KR20210100149A - 5-브로모-1,3-디클로로-2-플루오로-벤젠의 제조 방법 - Google Patents

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KR20210100149A
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미하엘 락
파스칼 빈드셰들러
마틴 존 맥러플린
비르기트 고켈
데벤드라 브야스
세바슈티안 죄어겔
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바스프 에스이
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Abstract

본 발명은 1,3-디클로로-2-플루오로-4-니트로-벤젠이 환원되어 얻어지는 2,4-디클로로-3-플루오로-아닐린을 브롬화하여 얻어지는 6-브로모-2,4-디클로로-3-플루오로-아닐린을 디아조화 및 환원시켜 5-브로모-1,3-디클로로-2-플루오로-벤젠을 제조하는 방법 및 화학식 V 의 활성 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다
Figure pct00021

상기 식에서, 변수는 본 발명에 따른 방법에 의해 2,4-디클로로-3-플루오로-아닐린으로부터 수득된 5-브로모-1,3-디클로로-2-플루오로-벤젠을 추가로 전환시킴으로써 명세서에 정의된다.

Description

5-브로모-1,3-디클로로-2-플루오로-벤젠의 제조 방법
본 발명은 화학식 I 의 5-브로모-1,3-디클로로-2-플루오로-벤젠의 제조 방법에 관한 것으로,
Figure pct00001
화학식 II 의 6-브로모-2,4-디클로로-3-플루오로-아닐린의 디아조화 및 환원에 의한, 제조 방법에 관한 것이다:
Figure pct00002
화학식 II 의 6-브로모-2,4-디클로로-3-플루오로-아닐린은 화학식 III 의 2,4-디클로로-3-플루오로-아닐린의 브롬화에 의해 수득된다.
Figure pct00003
화학식 III 의 2,4-디클로로-3-플루오로-아닐린은 화학식 IV 의 1,3-디클로로-2-플루오로-4-니트로-벤젠의 환원에 의해 수득된다.
Figure pct00004
화학식 I 의 화합물은 화학식 V 의 활성 화합물의 제조에 유용한 중간체이다:
Figure pct00005
식 중,
X 는 CH, O 또는 S 이고,
U 는 CH 또는 N 이고;
G1, G2 는 각각 CR3 이거나, 함께 황 원자를 형성하고;
각각의 R3 은 독립적으로 H, 할로겐, CN, N3, NO2, SCN, SF5, C1-C6-알킬, C3-C8-시클로알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐 (이들 기는 비치환되거나, 부분적으로 또는 완전히 할로겐화됨, 및/또는 하나 이상의 동일한 또는 상이한 R8 로 치환됨), Si(R12)3, OR9, S(O)nR9, NR10aR10b, 비치환되거나, R11 로 부분적으로 또는 완전히 치환된 페닐, 및 고리원으로서 1, 2, 3 또는 4 개의 헤테로 원자 N, O 및/또는 S 를 함유하는 3-원 내지 10-원 포화된, 부분적으로 또는 완전히 불포화된 헤테로모노시클릭 또는 헤테로바이시클릭 고리 (이 고리는 비치환되거나, 하나 이상의 동일한 또는 상이한 R11 로 치환됨), 바람직하게는 비치환된 또는 치환된 HET 이고;
n 은 0, 1 또는 2 이고;
또는 인접한 탄소 원자에 결합된 2 개의 R3 은 5-원 또는 6-원 포화된, 부분적으로 또는 완전히 불포화된 카르보시클릭 고리, 또는 디히드로푸란을 형성할 수 있고, 또는
위치 G1 에서 탄소 원자에 결합된 R3 은 기 A2 에서 사슬 *-Q-Z- 에 대한 결합을 형성하고;
A 는 기 A1, A2, A3, 또는 A4 이고; 식 중,
A1 은 C(=W)Y 이고;
W 는 O 또는 S 이고;
Y 는 N(R5)R6, 또는 OR9 이고;
A2 는 하기이고
Figure pct00006
식 중 # 은 기 A 의 결합을 나타내고, % 는 G1 에 대한 결합을 나타내고;
Q-Z 는 %-CH2-O-*, %-CH2-S(O)n-*, 또는 %-C(=O)-O-* 이고, 식 중 % 는 페닐에 대한 Q 의 결합을 나타내고, * 는 아제티딘에 대한 Z 의 결합을 나타내고;
RA4 는 H 또는 C(=O)R4A 이고, 식 중,
R4A 는 H, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-할로알케닐, C2-C6-알키닐, C2-C6-할로알키닐, C1-C4-알킬카르보닐 (이들 지방족 기는 비치환되거나, 하나 이상의 라디칼 R41 로 치환됨);
C3-C6-시클로알킬, C3-C6-할로시클로알킬 (이들 시클릭 기는 비치환되거나, 하나 이상의 R42 로 치환됨);
C(=O)N(R43)R44, N(R43)R45, CH=NOR46;
페닐, 헤테로사이클, 또는 헤트아릴 HET (이들 고리는 비치환되거나, RA 로 부분적으로 또는 완전히 치환됨) 이고;
R41 은 독립적으로 OH, CN, C1-C6-알콕시, C1-C6-할로알콕시, S(O)n-C1-C6-알킬, S(O)n-C1-C6-할로알킬, C(=O)N(R43)R44,
C3-C6-시클로알킬, 또는 C3-C6-할로시클로알킬 (이들 사이클은 비치환되거나, 하나 이상의 R411 로 치환됨); 또는
페닐, 헤테로사이클, 또는 헤트아릴 HET (이들 고리는 비치환되거나, RA 로 부분적으로 또는 완전히 치환됨) 이고;
R411 는 독립적으로 OH, CN, C1-C2-알킬 또는 C1-C2-할로알킬이고;
R43 은 H, 또는 C1-C6-알킬이고,
R44 는 H, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-할로알케닐, C2-C6-알키닐, C2-C6-할로알키닐, 또는 C3-C6-시클로알킬, C3-C6-할로시클로알킬, C3-C6-시클로알킬메틸, 또는 C3-C6-할로시클로알킬메틸 (이들 고리는 비치환되거나, 시아노로 치환됨) 이고;
R45 는 H, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C2-C4-알케닐, C2-C4-알키닐, CH2-CN, C3-C6-시클로알킬, C3-C6-할로시클로알킬, C3-C6-시클로알킬메틸, C3-C6-할로시클로알킬메틸, 페닐 및 헤트아릴 HET (이들 방향족 고리는 비치환되거나, RA 로 부분적으로 또는 완전히 치환됨) 이고;
R42 는 C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, 또는 R41 에 대해 정의된 바와 같은 기이고;
R46 는 독립적으로 H, C1-C6-알킬, 또는 C1-C6-할로알킬이고;
RA 는 독립적으로 할로겐, CN, NO2, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C2-C4-알케닐, C2-C4-할로알케닐, C2-C4-알키닐, C2-C4-할로알키닐, C3-C6-시클로알킬, C3-C6-할로시클로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, S(O)n-C1-C4-알킬, S(O)n-C1-C4-할로알킬, C1-C4-알킬카르보닐, C1-C4-할로알킬카르보닐, C(=O)N(R43)R44 로부터 선택되고; 또는
포화 또는 부분적 포화 고리의 동일한 탄소 원자 상에 존재하는 2 개의 RA 은 함께 =O 또는 =S 를 형성할 수 있고; 또는
헤테로시클릭 고리의 동일한 S 또는 SO 고리 원 상에 존재하는 2 개의 RA 은 함께 기 =N(C1-C6-알킬), =NO(C1-C6-알킬), =NN(H)(C1-C6-알킬) 또는 =NN(C1-C6-알킬)2 를 형성할 수 있고;
A3 은 CH2-NR5C(=W)R6 이고;
A4 는 시아노이고;
R5 는 R2 에 대해 언급된 의미로부터 독립적으로 선택되고;
R6 은 H, CN, C1-C10-알킬, C3-C8-시클로알킬, C2-C10-알케닐, C2-C10-알키닐 (이들 기는 비치환되거나, 부분적으로 또는 완전히 할로겐화됨 및/또는 하나 이상의 동일한 또는 상이한 R8 로 치환됨);
또는 S(O)nR9 , 또는 C(=O)R8;
3- 내지 8-원 포화된, 부분적으로 또는 완전히 불포화된 헤테로시클릭 고리 (이 고리는 고리 원으로서 1, 2, 3, 또는 4 개의 헤테로원자 O, S, N, C=O 및/또는 C=S 를 함유할 수 있고, 헤테로시클릭 고리는 비치환되거나, 동일한 또는 상이한 할로겐, CN, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-할로알콕시, C1-C6-알킬티오, C1-C6-할로알킬티오, C3-C8-시클로알킬, C3-C8-할로시클로알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-할로알케닐, C2-C6-알키닐, C2-C6-할로알키닐로 부분적으로 또는 완전히 치환되고, 이들 기는 비치환되거나, 동일한 또는 상이한 R8 로 부분적으로 또는 완전히 치환됨), 또는 R11 로 부분적으로 또는 완전히 치환될 수 있는 페닐이고;
또는 R5 및 R6 은 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 3- 내지 8-원 포화된, 부분적으로 또는 완전히 불포화된 헤테로시클릭 고리 (이 고리는 고리 원으로서 1, 2, 3, 또는 4 개의 헤테로원자 O, S, N, C=O 및/또는 C=S 를 함유할 수 있고, 헤테로시클릭 고리는 비치환되거나, 동일한 또는 상이한 할로겐, CN, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-할로알콕시, C1-C6-알킬티오, C1-C6-할로알킬티오, C3-C8-시클로알킬, C3-C8-할로시클로알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-할로알케닐, C2-C6-알키닐, C2-C6-할로알키닐로 부분적으로 또는 완전히 치환되고, 이들 기는 비치환되거나, 동일한 또는 상이한 R8 로 부분적으로 또는 완전히 치환됨), 또는 R11 로 부분적으로 또는 완전히 치환될 수 있는 페닐이고;
또는 R5 와 R6 은 함께 기 =C(R8)2, =S(O)m(R9)2, =NR10a, 또는 =NOR9 를 형성하고;
R7a, R7b 는 각각 독립적으로 H, 할로겐, CN, C1-C6-알킬, C3-C8-시클로알킬, C2-C6-알케닐, 또는 C2-C6-알키닐 (이들 기는 비치환되거나, 부분적으로 또는 완전히 할로겐화된 및/또는 동일한 또는 상이한 R8 로 치환됨) 이고;
각각의 R8 은 독립적으로 CN, N3, NO2, SCN, SF5, C3-C8-시클로알킬, C3-C8-할로시클로알킬 (식 중, 탄소 사슬은 하나 이상의 R13 으로 치환될 수 있음); Si(R12)3, OR9, OSO2R9, S(O)nR9, N(R10a)R10b, C(=O)N(R10a)R10b, C(=S)N(R10a)R10b, C(=O)OR9, CH=NOR9,
페닐 (이것은 비치환되거나, 동일한 또는 상이한 R16 로 부분적으로 또는 완전히 치환됨),
또는 고리 원으로서 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자 N, O, 및/또는 S 를 포함하는, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 포화, 부분적으로 또는 완전히 불포화된 헤테로시클릭 고리 (이 고리는 비치환되거나, 동일한 또는 상이한 R16 로 부분적으로 또는 완전히 치환됨) 이고, 또는
알킬, 알케닐, 알키닐 또는 시클로알킬 기의 동일한 탄소 원자 상에 존재하는 2 개의 R8 는 함께 기 =O, =C(R13)2; =S; =S(O)m(R15)2, =S(O)mR15N(R14a)R14b, =NR10a, =NOR9; 또는 =NN(R10a)R10b 를 형성하고; 또는
2 개의 라디칼 R8 은, 이들이 결합된 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 시클로알킬 기의 탄소 원자와 함께, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-원 포화 또는 부분 불포화 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 이 헤테로시클릭 고리는 고리 원으로서 1, 2, 3 또는 4 개의 헤테로원자 N, O 및/또는 S 를 포함하고, 이 고리는 비치환되거나, 동일한 또는 상이한 R16 으로 부분적으로 또는 완전히 치환되고;
시클로알킬 고리 상의 치환기로서의 R8 은 부가적으로는 C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-할로알케닐, C2-C6-알키닐, 및 C2-C6-할로알키닐일 수 있고, 이들 기는 비치환되거나, 동일한 또는 상이한 R13 으로 부분적으로 또는 완전히 치환되고;
기 C(=O)R8 및 =C(R8)2 중의 R8 은 부가적으로는 H, 할로겐, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-할로알케닐, C2-C6-알키닐, 또는 C2-C6-할로알키닐일 수 있고, 이들 기는 비치환되거나, 동일한 또는 상이한 R13 으로 부분적으로 또는 완전히 치환되고;
각각의 R9 는 독립적으로 H, CN, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C3-C8-시클로알킬, C3-C8-시클로알킬-C1-C4-알킬-, C3-C8-할로시클로알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-할로알케닐, C2-C6-알키닐, 또는 C2-C6-할로알키닐 (이들 기는 비치환되거나, 동일한 또는 상이한 R13 으로 부분적으로 또는 완전히 치환됨), 또는
C1-C6-알킬-C(=O)OR15, C1-C6-알킬-C(=O)N(R14a)R14b, C1-C6-알킬-C(=S)N(R14a)R14b,
C1-C6-알킬-C(=NR14)N(R14a)R14b, Si(R12)3, S(O)nR15, S(O)nN(R14a)R14b, N(R10a)R10b, N=C(R13)2, C(=O)R13, C(=O)N(R14a)R14b, C(=S)N(R14a)R14b, C(=O)OR15, 또는
페닐 (이는 비치환되거나, R16 으로 부분적으로 또는 완전히 치환됨); 및
고리 원으로서 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자 N, O 및/또는 S 를 포함하는 3- 내지 7-원 포화, 부분적으로 또는 완전히 불포화된 헤테로시클릭 고리 (이 고리는 비치환되거나, 동일한 또는 상이한 R16 으로 부분적으로 또는 완전히 치환됨) 이고;
기 S(O)nR9 및 OSO2R9 중의 R9 는 부가적으로 C1-C6-알콕시, 또는 C1-C6-할로알콕시일 수 있고;
R10a, R10b 는 서로 독립적으로 H, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C3-C8-시클로알킬, C3-C8-할로시클로알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-할로알케닐, C2-C6-알키닐, C2-C6-할로알키닐 (이들 기는 비치환되거나, 동일한 또는 상이한 R13 으로 부분적으로 또는 완전히 치환됨);
C1-C6-알킬-C(=O)OR15, C1-C6-알킬-C(=O)N(R14a)R14b, C1-C6-알킬-C(=S)N(R14a)R14b,
C1-C6-알킬-C(=NR14)N(R14a)R14b, C1-C6-알콕시, C1-C6-할로알콕시, C1-C6-알킬티오, C1-C6-할로알킬티오, S(O)nR15, S(O)nN(R14a)R14b, C(=O)R13, C(=O)OR15, C(=O)N(R14a)R14b,
C(=S)R13, C(=S)SR15, C(=S)N(R14a)R14b, C(=NR14)R13;
페닐 (이는 비치환되거나, 동일한 또는 상이한 R16 으로 부분적으로 또는 완전히 치환됨); 및
고리 원으로서 1, 2, 3 또는 4 개의 헤테로원자 N, O 및/또는 S 를 포함하는 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 포화, 부분적으로 또는 완전히 불포화된 헤테로시클릭 고리 (이 고리는 비치환되거나, 동일한 또는 상이한 R16 으로 부분적으로 또는 완전히 치환됨), 바람직하게는 비치환된 또는 치환된 HET 이고; 또는
R10a 및 R10b 은 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 3- 내지 8-원 포화된, 부분적으로 또는 완전히 불포화된 헤테로시클릭 고리 (이 고리는 고리 원으로서 1 또는 2 개의 헤테로원자 N, O 및/또는 S 를 부가적으로 함유할 수 있고, 이 고리는 비치환되거나, 동일한 또는 상이한 할로겐, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-할로알콕시, C1-C6-알킬티오, C1-C6-할로알킬티오, C3-C8-시클로알킬, C3-C8-할로시클로알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-할로알케닐, C2-C6-알키닐, C2-C6-할로알키닐로 부분적으로 또는 완전히 치환됨), R16 으로 부분적으로 또는 완전히 치환될 수 있는 페닐 및 고리 원으로서 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자 N, O 및/또는 S 를 포함하는 3-, 4-, 5-, 6,- 또는 7-원 포화된, 부분적으로 또는 완전히 불포화된 헤테로시클릭 고리 (이 고리는 비치환되거나, 동일한 또는 상이한 R16 으로 부분적으로 또는 완전히 치환됨) 이고; 또는
R10a 및 R10b 는 함께 기 =C(R13)2, =S(O)m(R15)2, =S(O)mR15N(R14a)R14b, =NR14, 또는 =NOR15 를 형성하고;
R11 은 할로겐, CN, N3, NO2, SCN, SF5, C1-C10-알킬, C3-C8-시클로알킬, C2-C10-알케닐, 또는 C2-C10-알키닐 (이들 기는 비치환되거나, 부분적으로 또는 완전히 할로겐화됨 및/또는 동일한 또는 상이한 R8 로 치환될 수 있음), 또는
OR9, NR10aR10b, S(O)nR9, Si(R12)3;
페닐 (이는 비치환되거나, 동일한 또는 상이한 R16 으로 부분적으로 또는 완전히 치환됨); 및
고리 원으로서 1, 2, 3 또는 4 개의 헤테로원자 N, O 및/또는 S 를 포함하는 3- 내지 7-원 포화, 부분적으로 또는 완전히 불포화된 방향족 헤테로시클릭 고리 (이 고리는 비치환되거나, 동일한 또는 상이한 R16 으로 부분적으로 또는 완전히 치환됨) 이고; 또는
불포화 또는 부분적 불포화 헤테로시클릭 고리의 동일한 고리 탄소 원자 상에 존재하는 2 개의 R11 는 함께 기 =O, =C(R13)2, =S, =S(O)m(R15)2, =S(O)mR15N(R14a)R14b, =NR14, =NOR15, 또는 =NN(R14a)R14b 를 형성하고;
또는 인접 고리 원자 상에 결합된 2 개의 R11 은 이들이 결합된 고리 원자와 함께, 포화된 3- 내지 9-원 고리를 형성하고, 이 고리는 고리 원으로서 1 또는 2 개의 헤테로원자 O, S, N, 및/또는 NR14, 및/또는 1 또는 2 개의 기 C=O, C=S, C=NR14 를 함유할 수 있고, 이 고리는 비치환되거나, 동일한 또는 상이한 할로겐, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-할로알콕시, C1-C6-알킬티오, C1-C6-할로알킬티오, C3-C8-시클로알킬, C3-C8-할로시클로알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-할로알케닐, C2-C6-알키닐, C2-C6-할로알키닐, 동일한 또는 상이한 R16 으로 부분적으로 또는 완전히 치환될 수 있는 페닐, 및 고리 원으로서 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자 N, O 및/또는 S 를 함유하는 3- 내지 7-원 포화된, 부분적으로 또는 완전히 불포화된 헤테로시클릭 고리 (이 고리는 비치환되거나, 동일한 또는 상이한 R16 으로 부분적으로 또는 완전히 치환됨) 을 형성하고;
각각의 R12 는 독립적으로 C1-C4-알킬 및 비치환되거나, 동일한 또는 상이한 C1-C4-알킬로 부분적으로 또는 완전히 치환된 페닐이고;
각각의 R13 은 독립적으로 CN, NO2, OH, SH, SCN, SF5, C1-C6-알콕시, C1-C6-할로알콕시, SOn-C1-C6-알킬, SOn-C1-C6-할로알킬, Si(R12)3, -C(=O)N(R14a)R14b,
비치환되거나, 부분적으로 또는 완전히 할로겐화되거나 1 또는 2 개의 동일한 또는 상이한 C1-C4-알킬, C3-C4-시클로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시 및/또는 옥소로 치환된 C3-C8-시클로알킬; 페닐, 벤질, 페녹시 (여기서 페닐 부분은 하나 이상의 동일한 또는 상이한 R16 으로 치환될 수 있음); 및 고리 원으로서 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자 N, O 및/또는 S 를 함유하는 3- 내지 7-원 포화, 부분적 또는 완전 불포화 헤테로시클릭 고리 (이 고리는 비치환되거나, 동일한 또는 상이한 R16 으로 부분적으로 또는 완전히 치환됨) 이고; 또는
알킬, 알케닐, 알키닐 또는 시클로알킬 기의 동일한 탄소 원자 상에 존재하는 2 개의 R13 는 함께 =O, =CH(C1-C4-알킬), =C(C1-C4-알킬)C1-C4-알킬, =N(C1-C6-알킬) 또는 =NO(C1-C6-알킬) 일 수 있고;
시클로알킬 고리의 치환기로서 R13 는 부가적으로 C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐 또는 C2-C6-알키닐일 수 있으며, 이들 기는 비치환되거나, 부분적으로 또는 완전히 할로겐화되거나 1 또는 2 개의 CN, C3-C4-시클로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, 및 옥소로 치환되고;
기 =C(R13)2, N=C(R13)2, C(=O)R13, C(=S)R13, 및 C(=NR14)R13 중의 R13 은 부가적으로 H, 할로겐, C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐 또는 C2-C6-알키닐일 수 있으며, 이들 기는 비치환되거나, 부분적으로 또는 완전히 할로겐화되거나 1 또는 2 개의 CN, C3-C4-시클로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, 및 옥소로 치환되고;
각각의 R14 는 독립적으로 H, CN, C1-C6-알콕시, C1-C6-할로알콕시, SOn-C1-C6-알킬, SOn-C1-C6-할로알킬, Si(R12)3;
C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐 (이들 기는 비치환되거나, 부분적으로 또는 완전히 할로겐화되거나 1 또는 2 개의 CN, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, SOn-C1-C4-알킬, C3-C6-시클로알킬 (이는 비치환되거나 1 또는 2 개의 치환기 할로겐 및 CN 으로 치환됨); 및 옥소로 치환됨);
비치환되거나, 부분적으로 또는 완전히 할로겐화되거나 1 또는 2 개의 CN 으로 치환된 C3-C8-시클로알킬, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, SOn-C1-C6-알킬, C3-C4-시클로알킬, C3-C4-시클로알킬-C1-C4-알킬 (이들 기는 비치환되거나, 할로겐 및 CN 으로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환기로 치환됨);
페닐, 벤질, 피리딜, 페녹시 (이들 시클릭 부분은 비치환되거나, 하나 이상의 동일한 또는 상이한 할로겐, CN, NO2, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-할로알콕시, C1-C6-알킬티오, C1-C6-할로알킬티오, C2-C4-알케닐, C2-C4-할로알케닐, C2-C4-알키닐, C2-C4-할로알키닐, C3-C6-시클로알킬, C3-C6-할로시클로알킬, 및 C1-C6-알콕시카르보닐로 치환됨); 및 고리 원으로서 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자 N, O 및/또는 S 를 포함하는 3-, 4-, 5- 또는 6-원 포화, 부분적 또는 완전 불포화 헤테로시클릭 고리 (이 고리는 비치환되거나, 동일한 또는 상이한 R16 으로 부분적으로 또는 완전히 치환됨) 이고;
R14a 및 R14b 는 서로 독립적으로 R14 에 대해 주어진 의미 중 하나를 갖고; 또는
R14a 및 R14b 는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 3- 내지 7-원 포화, 부분적, 또는 완전 불포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 이 고리는 부가적으로 고리 원으로서 1 또는 2 개의 헤테로원자 N, O 및/또는 S 를 함유할 수 있고, 이 고리는 비치환되거나, 동일한 또는 상이한 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, 또는 C1-C4-할로알콕시로 부분적으로 또는 완전히 치환되고; 또는
R14a 및 R14 또는 R14b 및 R14 는 이들이 기 C(=NR14)N(R14a)R14b 에서 결합된 질소 원자와 함께 3- 내지 7-원 부분적, 또는 완전 불포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 이 고리는 부가적으로 고리 원으로서 1 또는 2 개의 헤테로원자 N, O 및/또는 S 를 함유할 수 있고, 이 고리는 비치환되거나, 동일한 또는 상이한 할로겐, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, 또는 C1-C4-할로알콕시로 부분적으로 또는 완전히 치환되고;
각각의 R15 은 독립적으로 H, CN, Si(R12)3,
C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐 (이들 기는 비치환되거나, 부분적으로 또는 완전히 할로겐화되거나 1 또는 2 개의 라디칼 C3-C4-시클로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, SOn-C1-C6-알킬, 또는 옥소로 치환됨);
비치환되거나, 부분적으로 또는 완전히 할로겐화되거나 1 또는 2 개의 라디칼 C1-C4-알킬, C3-C4-시클로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, SOn-C1-C6-알킬 또는 옥소로 치환된 C3-C8-시클로알킬;
페닐, 벤질, 피리딜 및 페녹시 (이들 고리는 비치환되거나, 부분적으로 또는 완전히 할로겐화되거나 1, 2 또는 3 개의 치환기 C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-할로알콕시, 또는 (C1-C6-알콕시)카르보닐로 치환됨) 이고;
각각의 R16 은 독립적으로 할로겐, NO2, CN, OH, SH, C1-C6-알콕시, C1-C6-할로알콕시, SOn-C1-C6-알킬, SOn-C1-C6-할로알킬, C1-C4-알킬카르보닐, C1-C4-할로알킬카르보닐, C1-C4-알콕시카르보닐, C1-C4-할로알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, C1-C4-알킬아미노카르보닐, 디-(C1-C4-알킬)-아미노카르보닐, Si(R12)3;
C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐 (이들 기는 비치환되거나, 부분적으로 또는 완전히 할로겐화되거나 1 또는 2 개의 라디칼 CN, C3-C4-시클로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, 또는 옥소로 치환됨);
비치환되거나, 부분적으로 또는 완전히 할로겐화되거나 1 또는 2 개의 라디칼 CN, C1-C4-알킬, C3-C4-시클로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, 또는 옥소로 치환된 C3-C8-시클로알킬;
페닐, 벤질, 피리딜 및 페녹시 (이들 고리는 비치환되거나, 부분적으로 또는 완전히 할로겐화되거나 1, 2 또는 3 개의 치환기 C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-할로알콕시, 또는 (C1-C6-알콕시)카르보닐로 치환됨) 이고; 또는
불포화 또는 부분적 불포화 고리의 동일한 원자 상에 함께 존재하는 2 개의 R16 은 =O, =S, =N(C1-C6-알킬), =NO-C1-C6-알킬, =CH(C1-C4-알킬), 또는 =C(C1-C4-알킬)2 일 수 있고; 또는
2 개의 인접 탄소 원자 상의 2 개의 R16 은 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 4- 내지 8-원 포화, 부분적 또는 완전 불포화 고리를 형성하고, 이 고리는 고리 원으로서 1 또는 2 개의 헤테로원자 N, O 및/또는 S 를 함유할 수 있고, 이 고리는 비치환되거나, 동일한 또는 상이한 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, 또는 C1-C4-할로알콕시로 부분적으로 또는 완전히 치환되고;
각각의 m 은 독립적으로 0, 또는 1 이다.
화합물 V 는 살충 활성을 갖는 것으로 WO 2013/026929, WO　2012/163959, WO　2012/007426, WO 2011/067272, WO 2010/149506, WO 2010/020522, WO　2009/080250, WO 2016/102482, 및 EP-A-1731512 로부터 공지되어 있다.
CN 103664511 에는 3,5-디클로로-4-플루오로-아닐린 VI 로부터 출발하여 플루오린 샌드마이어 반응에 의한 화합물 I 의 제조 방법이 개시되어 있다. 그러나, 상기 방법의 화합물 VI 는 비선택적 질화 반응에서 디클로로플루오로벤젠의 질화 반응에 의해 형성되며, 이는 수율이 낮고 니트로 이성질체의 혼합물을 제공한다. 원하는 이성질체의 분리 및 단리 및 니트로 기의 환원 후, 아닐린 화합물 VI 를 수득할 수 있다.
WO 2016/058895 호에는 마그네슘 아미드 염기로의 1-브로모-4-플루오로-벤젠의 탈양성자화 및 할로겐화제와의 반응으로 화합물 I 을 수득하는 것이 개시되어 있다. 그러나, 사용되는 염기는 대규모로 비싼 리튬 염을 포함한다. 기재된 촉매는 발암성이 높은 헥사메틸 인산 트리아미드를 포함한다. 제공된 프로토콜에 기재된 바와 같은 염소화의 선택성은 12:1 까지이며, 실리카 겔 크로마토그래피에 의한 정제 조치를 필요로 한다. 이러한 정제는 대규모로 수행되기 어렵다. 따라서 이 공정은 산업적 규모의 제조에 적용할 수 없다.
본 발명의 목적 과제는 5-브로모-1,3-디클로로-2-플루오로-벤젠의 합성을 위한 경제적이고, 산업적으로 적용가능한 제조 공정을 제공하는 것이다. 따라서, 상기 정의된 공정을 발견하였다.
본 발명의 방법에서, 5-브로모-1,3-디클로로-2-플루오로-벤젠 6-브로모-2,4-디클로로-3-플루오로-아닐린을 산성 조건 하에 화학식 IIa 의 염 (식 중, X- 는 산의 반대음이온, 바람직하게는 클로라이드 음이온임) 으로 디아조화시키고, 이어서 염을 5-브로모-1,3-디클로로-2-플루오로-벤젠으로 환원시킨다
Figure pct00007
디아조화는 통상적으로 불활성 용매 중에서, 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 니트라이트 또는 유기 니트라이트, 예컨대 메틸 니트라이트, 에틸 니트라이트, n-프로필 니트라이트, 이소프로필 니트라이트, n-부틸니트라이트, sec-부틸 니트라이트, 이소부틸 니트라이트, tert-부틸 니트라이트, 이소아밀 니트라이트, tert-아밀니트라이트 및 산, 바람직하게는 HCl 의 존재 하에 -20℃ 내지 +20℃, 바람직하게는 -10℃ 내지 +10℃ 의 온도에서 수행된다 [참조: Organic Syntheses, 31, 96-101; 1951].
적합한 용매는 물, 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올 및 tert.-부탄올, 더욱이 디메틸 술폭시드 (DMSO), 디메틸 포름아미드 (DMF) 및 디메틸아세트아미드 (DMA), 바람직하게는 물 및 메탄올 또는 에탄올이고, 특히 바람직하게는 물이다. 또한, 언급된 용매의 혼합물을 사용할 수 있다.
적합한 산 및 산성 촉매는 일반적으로 불산 (HF), 염산 (HCl), 브롬화수소산 (HBr), 황산 (H2SO4), (HBF4) 테트라플루오로 붕산 및 과염소산 (HClO4) 과 같은 무기산이다. 산은 일반적으로 화학량론적 양으로 이용되지만, 이들은 또한 등몰량으로, 과량으로 사용될 수 있거나, 적절한 경우, 용매로서 사용될 수 있다.
알칼리 또는 알칼리 토금속 니트라이트는 바람직하게는 NaNO2, KNO2, 또는 Ca(NO2)2 이다. 유기 니트라이트는 바람직하게는 메틸 니트라이트, 에틸 니트라이트, n-프로필 니트라이트, 이소프로필 니트라이트, n-부틸니트라이트, sec-부틸 니트라이트, 이소부틸 니트라이트, tert-부틸 니트라이트, 이소아밀 니트라이트, tert-아밀니트라이트이다.
출발 물질은 일반적으로 등몰량으로 서로 반응한다. 수율의 관점에서, II 에 기초하여 과량의 알칼리 또는 알칼리 토금속 니트라이트 또는 유기 니트라이트를 사용하는 것이 유리할 수 있다.
IIa 를 환원시켜 I 을 수득하는 것은 통상 환원제의 존재 하에 불활성 용매 중에서 +20℃ 내지 +100℃, 바람직하게는 50℃ 내지 95℃ 의 온도에서 수행된다 [참조: Tetrahedron Letters, 41(29), 5567-5569; 2000].
적합한 용매는 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올 및 tert.-부탄올, 더욱이 DMSO, DMF, 및 DMA, 및 물; 바람직하게는 DMF 및 물이다. 또한, 언급된 용매의 혼합물을 사용할 수 있다.
적합한 환원제는 하이포아인산 또는 철 (II) 술페이트와 같은 화합물이다.
환원제는 일반적으로 화학량론적 양으로 이용되지만; 이들은 또한 과량으로 사용될 수 있거나, 적절한 경우, 용매로서 사용될 수 있다.
출발 물질은 일반적으로 등몰량으로 서로 반응한다. 수율의 관점에서, IIa 에 기초하여 과량의 환원제를 사용하는 것이 유리할 수 있다.
화학식 II 의 6-브로모-2,4-디클로로-3-플루오로-아닐린은 화학식 III 의 2,4-디클로로-3-플루오로-아닐린의 브롬화에 의해 수득된다:
Figure pct00008
적합한 반응 조건은 문헌 (참조: US2010/196321) 에 기재되어 있다. 적합한 브롬화제는 브롬, N-브로모숙신이미드 ("NBS"), 디메틸 디브로모 히단토인 (DBDMH), 디브로모이소시아누르산 (DBI), 페닐트리메틸암모늄 트리브로마이드, 구리 (II) 브로마이드이다. 브롬화제는 바람직하게는 브롬, DBDMH 및 NBS 로부터 선택된다. 선택적으로, 브뢴스테드 산, 예컨대 아세트산, HBr, HCl, H2SO4, 상이한 SO3-함량을 가진 올름, 톨루엔 설폰산 (TsOH), 메탄 술폰산 또는 루이스 산, AlCl3.AlBr3, AlCF3, Fe-분말, FeCl3, 및 FeBr3 과 같은 산이 반응에 사용될 수 있다. 적합한 용매는 할로겐화 탄화수소, 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 또는 에테르, 예컨대 테트라히드로푸란 (THF), 디에틸에테르, tert.-부틸메틸에테르 (TBME), 1,4-디옥산, 또는 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올 등, 또는 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트, 아세트산, 또한 디메틸 술폭시드 (DMSO), 디메틸 포름아미드 (DMF), N-메틸피롤리돈 NMP, 디메틸피롤리딘디온 DMI 및 디메틸아세트아미드 (DMA), 아세토니트릴 (AN) 또는 물, 또는 이들의 혼합물이다.
이 변환은 통상 과산화수소의 존재 하에, 불활성 용매 중에서 0℃ 내지 +110℃, 바람직하게는 10℃ 내지 +50℃ 의 온도에서 수행된다 [참조: CN 103224452].
적합한 용매는 물, 지방족 탄화수소, 예컨대 펜탄, 헥산, 시클로헥산 및 석유 에테르, 방향족 탄화수소, 예컨대 톨루엔, o-, m- 및 p-크실렌, 할로겐화 탄화수소, 예컨대 메틸렌 클로라이드, 클로로포름 및 클로로벤젠, 에테르, 예컨대 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, TBME, 디옥산, 아니솔 및 THF, 니트릴, 예컨대 아세토니트릴 및 프로피오니트릴, 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올 및 tert.-부탄올, 또한 DMSO, DMF, 아세트산 및 DMA, 바람직하게는 물 및 아세트산이다. 또한, 언급된 용매의 혼합물을 사용할 수 있다.
적합한 산 및 산성 촉매는 일반적으로 유기 산, 예컨대 포름산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, TsOH, 벤젠 술폰산, 캠포르 술폰산, 시트르산, 및 트리플루오로 아세트산 (TFA) 이다. 산은 일반적으로 촉매적 양으로 이용되지만, 이들은 또한 등몰량으로, 과량으로 사용될 수 있거나, 적절한 경우, 용매로서 사용될 수 있다.
출발 물질은 일반적으로 등몰량으로 서로 반응한다.
화학식 III 의 2,4-디클로로-3-플루오로-아닐린은 화학식 IV 의 1,3-디클로로-2-플루오로-4-니트로-벤젠의 환원에 의해 수득된다.
Figure pct00009
이 변환은 통상 수소 및 촉매의 존재 하에 불활성 용매 중에서 0℃ 내지 +120℃, 바람직하게는 10℃ 내지 70℃, 더욱 바람직하게는 10℃ 내지 40℃ 의 온도에서 수행된다 [참조: Topics in Catalysis, 55(7-10), 505-511; 2012].
적합한 용매는 물, 지방족 탄화수소, 예컨대 펜탄, 헥산, 시클로헥산, 시클로헵탄 및 석유 에테르, 방향족 탄화수소, 예컨대 톨루엔, o-, m- 및 p-크실렌, 메시틸렌, 할로겐화 탄화수소, 예컨대 메틸렌 클로라이드, 클로로포름 및 클로로벤젠, 디클로로 벤젠, 벤조트리플루오라이드, 에테르, 예컨대 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, tert.-부틸메틸에테르, 디옥산, 아니솔 및 THF, 메틸테트라히드로푸란, 시클로펜틸메틸에테르, 에스테르, 예컨대 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트, 에틸 프로피오네이트, 에틸렌 카르보네이트, 프로필렌 카르보네이트 등, 니트릴, 예컨대 아세토니트릴 및 프로피오니트릴, 케톤, 예컨대 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 디에틸 케톤 및 tert.-부틸 메틸 케톤, 메틸 이소프로필 케톤, 아세토페논, 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올 및 tert.-부탄올, 또한 DMSO, 술포란, DMF, 디에틸 포름아미드, NMP, DMI, DMPU 및 DMA, 바람직하게는 물, 메탄올, 에탄올, 에틸 아세테이트 또는 톨루엔이다. 또한, 언급된 용매의 혼합물을 사용할 수 있다.
적합한 염기는 일반적으로, 무기 화합물, 예컨대 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 수산화물, 예컨대 LiOH, NaOH, KOH 및 Ca(OH)2, 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 산화물, 예컨대 Li2O, Na2O, CaO, 및 MgO, 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 수소화물, 예컨대 LiH, NaH, KH, 및 CaH2, 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 카보네이트, 예컨대 Li2CO3, Na2CO3, K2CO3 및 CaCO3, 및 또한 알칼리 금속 바이카보네이트, 예컨대 NaHCO3, 또한, 유기 염기, 예를 들어 3 급 아민, 예컨대 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 및 N-메틸피페리딘, 피리딘, 치환된 피리딘, 예컨대 콜리딘, 루티딘 및 4-디메틸아미노피리딘, 및 또한 바이시클릭 아민이다.
적합한 환원제 및 조건의 예는 문헌으로부터 공지되어 있으며, 그 중에서도 문헌 [Advanced Organic Chemistry (ed. J. March), 4th edition, Wiley-Interscience, NY 1992, p.1216 ff; or Organikum, 22nd edition, Wiley-VCH, Weinheim 2004, p. 626 ff] 에서 찾을 수 있다.
바람직한 예는 니켈, 팔라듐, 백금, 코발트, 로듐 또는 이리듐 및 구리의 금속 염으로부터 균질 또는 불균질 촉매와 조합된 분자 수소, 히드라진, 보란 또는 보로하이드라이드와 같은 환원제이다. 구체적인 예는 목탄 상의 팔라듐, 알루미나 상의 팔라듐, 목탄 상의 백금, 백금(IV) 산화물, 라니 니켈, 알루미나 상의 로듐을 포함한다.
적합한 촉매는 백금, 팔라듐; 니켈 및 몰리브덴이다.
염기는 일반적으로 촉매적 양으로 이용되지만, 이들은 또한 등몰량으로, 과량으로 사용될 수 있거나, 적절한 경우, 용매로서 사용될 수 있다.
적합한 산 및 산성 촉매는 일반적으로 무기 산, 예컨대 HF, HCl, HBr, H2SO4 및 HClO4, 루이스 산, 예컨대 BF3, AlCl3, FeCl3, SnCl4, TiCl4 및 ZkCl2, 또한 유기 산, 예컨대 포름산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, TsOH, 벤젠 술폰산, 캠포르 술폰산, 시트르산, 및 TFA 이다.
산은 일반적으로 촉매적 양으로 이용되지만, 이들은 또한 등몰량으로, 과량으로 사용될 수 있거나, 적절한 경우, 용매로서 사용될 수 있다.
출발 물질은 일반적으로 등몰량으로 서로 반응한다. 수율의 관점에서, III 에 기초하여, 과량의 II 를 사용하는 것이 유리할 수 있다.
출발 물질 1,3-디클로로-2-플루오로-4-니트로-벤젠은 시판되고 있거나 문헌[참조: Journal of the American Chemical Society (1959), 81, 94-101] 로부터 공지되어 있거나, 인용된 문헌에 따라 제조될 수 있다. 6-브로모-2,4-디클로로-3-플루오로-아닐린은 당업계에 공지되어 있다 (CAS 1360438-57-8).
화합물 I 로부터 화학식 V 의 활성 화합물로의 전환은 당업계에 공지되어 있다.
Figure pct00010
반응 I -> VI 은 통상 그리냐드 시약의 존재 하에, 불활성 용매 중에서 -10℃ 내지 110℃, 바람직하게는 0℃ 내지 60℃ 의 온도에서 수행된다 [참조: WO 2010125130]. 반응 VI -> VII 은 통상 염기의 존재 하에, 불활성 용매 중에서 20℃ 내지 130℃, 바람직하게는 50℃ 내지 110℃ 의 온도에서 수행된다 [참조: WO 2009126668].
화합물 VII 은 E- 및 Z-이성질체의 혼합물로서 형성되며, 일반적으로 E-이성질체가 대부분을 차지한다. 명확성을 위해, 화학식 VII 은 Z-이성질체로만 도시된다.
반응 VII -> V 은 통상 염기 및 촉매의 존재 하에, 불활성 용매 중에서 -20℃ 내지 +20℃, 바람직하게는 -10℃ 내지 +5℃ 의 온도에서 수행된다 [참조: WO 2011067272].
반응 혼합물은, 예를 들어 물과 혼합하고, 상을 분리하고, 적절하다면 미정제 생성물을 크로마토그래피 정제함으로써, 통상적 방식으로 워크업 (work up) 된다. 중간체 및 최종 생성물 중 일부는 무색 또는 약간 갈색을 띤 점성 오일의 형태로 수득되고, 이는 정제되거나, 감압 하에 및 중간 정도로 상승된 온도에서 휘발성 성분이 제거된다. 중간체 및 최종 생성물이 고체로서 수득되는 경우, 정제는 또한 재결정화 또는 소화에 의해 수행될 수 있다.
상기 변수의 정의에서 언급한 유기 부분 - 예를 들어, 용어 할로겐 - 은 개별 기 구성원의 개별 목록에 대한 집합적인 용어이다. 접두어 Cn-Cm 은 각각의 경우, 기에서의 가능한 탄소 원자의 수를 나타낸다.
용어 할로겐은 각각의 경우에, 불소, 브롬, 염소 또는 요오드, 특히 불소, 염소 또는 브롬을 나타낸다.
본원에 사용된 바, 및 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐 등의 알킬 부분에서의 용어 "알킬" 은, 1 내지 2 개 ("C1-C2-알킬"), 1 내지 3 개 ("C1-C3-알킬"), 1 내지 4 개 ("C1-C4-알킬") 또는 1 내지 6 개 ("C1-C6-알킬") 를 갖는, 포화 직쇄 또는 분지형 탄화수소 라디칼을 나타낸다. C1-C4-알킬은 메틸 (Me), 에틸 (Et), 프로필, 이소프로필, 부틸, 1-메틸프로필 (sec-부틸), 2-메틸프로필 (이소부틸) 또는 1,1-디메틸에틸 (tert-부틸, tBu) 이다.
또한 "부분적으로 또는 완전히 할로겐화된 알킬" 로도 표현되는 "할로알킬" 이라는 용어는 1 내지 4 개 ("C1-C4-할로알킬") 의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 알킬기 (상기 언급된 바와 같음) 를 의미하며, 여기서 이들 기 내의 수소 원자의 일부 또는 전부는 상기 언급된 바와 같은 할로겐 원자로 대체된다: 특히 C1-C2-할로알킬.
"할로메틸" 은 1 개, 2 개 또는 3 개의 수소 원자가 할로겐 원자로 대체되는 메틸이다. 그 예는 브로모메틸, 클로로메틸, 플루오로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로플루오로메틸, 디클로로플루오로메틸, 클로로디플루오로메틸 등이다.
본원에 사용된 바, 용어 "알케닐" 은, 2 내지 3 개 ("C2-C3-알케닐"), 2 내지 4 개 ("C2-C4-알케닐") 의 탄소 원자 및 임의의 위치에 이중 결합을 갖는 단일불포화 직쇄 또는 분지형 탄화수소 라디칼을 말한다.
본원에 사용된 바, 용어 "알키닐" 은, 2 내지 3 개 ("C2-C3-알키닐"), 2 내지 4 개 ("C2-C4-알키닐") 의 탄소 원자 및 임의의 위치에 1 또는 2 개의 삼중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지형 탄화수소 기로서, 예를 들어 C2-C4-알키닐, 예컨대 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-메틸-2-프로피닐 등이다. 본원에 사용된 바, 용어 "시클로알킬" 은, 3 내지 8 개 ("C3-C8-시클로알킬"), 특히 3 내지 6 개 ("C3-C6-시클로알킬") 또는 3 내지 5 개 ("C3-C5-시클로알킬") 의 탄소 원자를 갖는 모노- 또는 바이- 또는 폴리시클릭 포화 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 3 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 모노시클릭 라디칼의 예는 시클로프로필 (c-C3H5), 시클로부틸 (c-C4H7), 시클로펜틸 (c-C5H9) 및 시클로헥실 (c-C6H11) 을 포함한다. 7 또는 8 개의 탄소 원자를 갖는 바이시클릭 라디칼의 예는 비시클로[2.2.1]헵틸, 비시클로[3.1.1]헵틸, 비시클로[2.2.2]옥틸 및 비시클로[3.2.1]옥틸을 포함한다. 바람직하게는, 용어 시클로알킬은 모노시클릭 포화 탄화수소 라디칼을 나타낸다.
용어 "시클로알킬-C1-C4-알킬" 은, 상기에서 정의하는 바와 같은 C1-C4-알킬기를 통해 분자의 나머지 부분에 결합하는, 상기에서 정의하는 바와 같은 C3-C8-시클로알킬기 ("C3-C8-시클로알킬-C1-C4-알킬"), 바람직하게는 C3-C6-시클로알킬기 ("C3-C6-시클로알킬-C1-C4-알킬"), 보다 바람직하게는 C3-C4-시클로알킬기 ("C3-C4-시클로알킬-C1-C4-알킬") (바람직하게는, 모노시클릭 시클로알킬기) 를 나타낸다.
용어 "C1-C2-알콕시" 는 산소 원자를 통해 부착되는, 상기에서 정의하는 바와 같은 C1-C2-알킬기이다. 용어 "C1-C4-알콕시" 는 산소 원자를 통해 부착되는, 상기에서 정의하는 바와 같은 C1-C4-알킬기이다. 용어 "C1-C6-알콕시" 는 산소 원자를 통해 부착되는, 상기에서 정의하는 바와 같은 C1-C6-알킬기이다. 용어 "C1-C10-알콕시" 는 산소 원자를 통해 부착되는, 상기에서 정의하는 바와 같은 C1-C10-알킬기이다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "C1-C4-알콕시-메틸" 은, 하나의 수소 원자가 상기에서 정의하는 바와 같은 C1-C4-알콕시기로 대체되는, 메틸을 나타낸다. 본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "C1-C6-알콕시-메틸" 은, 하나의 수소 원자가 상기에서 정의하는 바와 같은 C1-C6-알콕시기로 대체되는, 메틸을 나타낸다.
용어 "SOn-C1-C6-알킬" 은 n 이 0 인 경우에 황 원자를 통해 부착된, 상기 정의한 바와 같은 C1-C6-알킬기이다 (알킬티오기라고도 한다). n 이 1 인 경우, 이 용어는 술피닐기를 통해 부착된 C1-C6-알킬기를 의미한다 (알킬술피닐기라고도 한다). n 이 2 인 경우, 이 용어는 술포닐기를 통해 부착된 C1-C6-알킬기를 의미한다 (알킬술포닐기라고도 한다).
치환기 "옥소" 는 C(=O) 기로 CH2 기를 대체시킨다.
용어 "알킬카르보닐" 은 카르보닐 [C(=O)] 기를 통해 부착된, 위에서 정의된 바와 같은, C1-C6-알킬 ("C1-C6-알킬카르보닐"), 바람직하게는 C1-C4-알킬 ("C1-C4-알킬카르보닐") 기이다. 그 예는 아세틸 (메틸카르보닐), 프로피오닐 (에틸카르보닐), 프로필카르보닐, 이소프로필카르보닐, n-부틸카르보닐 등이다. 용어 "할로알킬카르보닐" 은 카르보닐 [C(=O)] 기를 통해 부착된, 위에서 정의된 바와 같은, C1-C6-할로알킬 ("C1-C6-할로알킬카르보닐"), 바람직하게는 C1-C4-할로알킬 ("C1-C4-할로알킬카르보닐") 기이다.
용어 "알콕시카르보닐" 은 카르보닐 [C(=O)] 기를 통해 부착된, 위에서 정의된 바와 같은, C1-C6-알콕시 ("C1-C6-알콕시카르보닐"), 바람직하게는 C1-C4-알콕시 ("C1-C4-알콕시카르보닐") 기이다. 용어 "C1-C4-알킬아미노" 는 기 -N(H)C1-C4-알킬이다.
용어 "C1-C4-알킬아미노카르보닐" 은 기 -C(O)N(H)C1-C4-알킬이다.
"고리 원으로서 1, 2 또는 3 개 (또는 4 개) 의 헤테로원자 N, O, 및/또는 S 를 함유하는, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- 또는 10-원의 포화, 부분 또는 완전 불포화 헤테로시클릭 고리" 는 고리 원으로서 N, O, 및 S 로부터 선택된 1, 2 또는 3 개 (또는 4 개) 의 헤테로원자를 함유하는, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-원의 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 헤테로모노시클릭 고리 또는 8-, 9- 또는 10-원의 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 헤테로바이시클릭 고리를 의미한다. 불포화 고리는 적어도 하나의 C-C 및/또는 C-N 및/또는 N-N 이중 결합(들)을 함유한다. 완전 불포화 고리는 고리 크기에 의해 허용되는 만큼 많은 접합된 C-C 및/또는 C-N 및/또는 N-N 이중 결합을 함유한다. 완전 불포화된 것은 방향족 헤테로시클릭 고리를 포함한다. 헤테로시클릭 고리는 분자의 나머지에 탄소 고리원을 통해 또는 질소 고리원을 통해 부착될 수 있다. 물론, 헤테로시클릭 고리는 적어도 하나의 탄소 고리 원자를 함유한다. 고리가 한 개 초과의 O 고리 원자를 함유하는 경우에, 이들은 인접하지 않다. 달리 언급되지 않는 한, N 및 S 고리 원자는 산화될 수 있다. 산화된 고리 원자는 N-옥시드, 술폭시드 (SO), 및 술폰 (SO2) 을 각각 구성하고, 여기서 N- 또는 S 원자만이 고리 원이다.
바람직한 헤테로사이클 기는 다음과 같다: 2-피리딜 (E-1), 3-피리딜 (E-2), 4-피리딜 (E-3), 3-피리다지닐 (E-4), 4-피리미디닐 (E-5), 2-피라지닐 (E-6), 2-피리미디닐 (E-7), 티오펜-2-일 (E-8), 티오펜-3-일 (E-9), 푸란-2-일 (E-10), 및 푸란-3-일 (E-11); 헤테로사이클 E-1, E-2, 및 E-7 이 특히 바람직하고, 이들 고리 E-1 내지 E-11 은 비치환되거나 3 개 이하의 동일한 또는 상이한 치환기로 치환된다.
또다른 특히 바람직한 헤테로사이클은 1,2,4-트리아졸-1-일이다.
고리 원으로서 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자 N, O 및/또는 S 를 포함하는 바람직한 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 포화, 부분 또는 완전 불포화 헤테로시클릭 고리 (HET) 는 하기, 화학식 I 의 임의의 위치에 있다: 아제티딘-3-일 (H-1), 디옥신-6-일 (H-2), 1,3-디옥솔란-2-일 (H-3), 1,1-디옥소테트라히드로티오펜-3-일 (H-4), 1,1-디옥소티오에탄-2-일 (H-5), 1,1-디옥소티오에탄-3-일 (H-6), 이미다졸-2-일 (H-7), 이미다졸-4-일 (H-8), 이미다졸-5-일 (H-9), 이소티아졸-3-일 (H-10), 이소티아졸-4-일 (H-11), 이소티아졸-5-일 (H-12), 이속사졸-3-일 (H-13), 이속사졸-4-일 (H-14), 이소티아졸 5-일 (H-15), 이속사졸리딘-4-일 (H-16), 옥사졸-2-일 (H-17), 옥사졸-4-일 (H-18), 옥사졸-5-일 (H-19), 옥세탄-3-일 (H-20), 3-옥소이속사졸리딘-4-일 (H-21), 2-옥소피롤리딘-3-일 (H-22), 2-옥소테트라히드로퓨란-3-일 (H-23), [1,3,4]-티아디아졸-2-일 (H-24), [1,2,3]-티아디아졸-4-일 (H-25), [1,2,3]-티아디아졸-5-일 (H-26), 티아졸-2-일 (H-27), 티아졸-4-일 (H-28), 티아졸-5-일 (H-29), 티엔-2-일 (H-30), 티엔-3-일 (H-31), 티에탄-2-일 (H-32), 티에탄-3-일 (H-33), 1-옥소티에탄-2-일 (H-34), 1-옥소티에탄-3-일 (H-35), 1-옥소테트라히드로티오펜-3-일 (H-36), 테트라히드로푸란-2-일 (H-37), 테트라히드로푸란-3-일 (H-38), 테트라히드로티오펜-3-일 (H-39), 피라진-2-일 (E-6), 피라졸-3-일 (H-40), 2-피리딜 (E-1), 3-피리딜 (E-2), 4-피리딜 (E-3), 피리다진-3-일 (E-4), 피리다진-4-일 (H-41), 2-피리미디닐 (E-7), 4-피리미디닐 (E-5), 5-피리미디닐 (H-42), 및 피롤리딘-3-일 (H-43). 보다 바람직한 고리 HET 는 다음과 같다: E-1, E-7 및 H-6, H-21, H-33 및 H-35. 고리 E-2 및 E-7 이 특히 바람직하다.
특정 구현예에서, 화학식 V 의 화합물의 변수는 하기 의미를 가지며, 이들 의미는 둘 다 그 자체로 및 서로 조합하여 본 발명의 방법의 특정 구현예이다.
이 방법은 A 가 A1, A2 및 A3 으로부터 선택되는 화합물 V 에 특히 적합하다.
본 발명의 방법의 화합물에서, R1 은 바람직하게는 플루오로메틸, 특히 CF3 이다.
R3 는 바람직하게는 H, 할로겐, 또는 CH3 이다.
바람직한 구현예에서, G1 및 G2 는 각각 CR3 을 나타내고, 특히 G1 은 CH 이고, G2 는 C-Cl, 또는 C-CH3 이다.
또다른 구현예에서, G1 및 G2 는 각각 CR3 을 나타내고, 여기서 2 개의 R3 은 5- 또는 6-원 포화 카르보시클릭 고리, 또는 디히드로푸란을 형성한다.
또다른 구현예에서, G1 및 G2 는 함께 황 원자를 형성한다.
바람직한 구현예는 A 가 A1 인 화합물 I 을 수득하는 방법에 관한 것이다.
A 가 A1 인 화합물 V 를 얻는 방법은 바람직하게는 A 가 C(=O)Y 이고, Y 가 OR9, 바람직하게는 OH, 또는 C1-C4-알콕시, 또는 NR5R6 이고, 식 중, R5 및 R6 은 H 또는 C1-C4-알킬이고, 바람직하게는 Y 는 NHCH3 인 화학식 II 의 화합물로부터 시작한다. 화합물 I 및 그의 중간체에서 특히 바람직한 A 기는 C1-C4-알킬에스테르, 예컨대 C(=O)OCH3 이다.
A1 에서, 변수 R5 및 R6 은 바람직하게는 하기 의미를 갖는다:
R5 은 바람직하게는 H, C1-C4-알킬이고;
R6 은 바람직하게는 H, C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐이고, 이들 기는 하나 이상의 동일한 또는 상이한 R8 로 치환되고,
R8 은 바람직하게는 C3-C8-시클로알킬, C3-C8-할로시클로알킬 (식 중, 탄소 사슬은 하나 이상의 R13 으로 치환될 수 있음);
S(O)nR9, N(R10a)R10b, C(=O)N(R10a)R10b, C(=S)N(R10a)R10b, C(=O)OR9, CH=NOR9,
페닐 (이는 비치환되거나, 동일한 또는 상이한 R16 으로 부분적으로 또는 완전히 치환됨), 또는
고리 원으로서 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자 N, O 및/또는 S 를 포함하는 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 포화, 부분적으로 또는 완전히 불포화된 헤테로시클릭 고리 (이 고리는 비치환되거나, 동일한 또는 상이한 R16 으로 부분적으로 또는 완전히 치환됨), 또는
고리 원으로서 1, 또는 2 개의 헤테로원자 N, O 및/또는 S 를 함유하는 5-원 포화된 헤테로모노시클릭 고리 (이 고리는 비치환되거나, 하나 이상의 동일한 또는 상이한 R11 으로 치환됨), 바람직하게는 비치환된 또는 치환된 HET 이고;
알킬, 알케닐, 알키닐 또는 시클로알킬 기의 동일한 탄소 원자 상에 존재하는 2 개의 R8 는 함께 기 =O, =C(R13)2; =S; =S(O)m(R15)2, =S(O)mR15N(R14a)R14b, =NR10a, =NOR9; 또는 =NN(R10a)R10b 를 형성하고;
R9 는 바람직하게 H, CN, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬이고;
R11 C1-C10-알킬 (이것은 비치환되거나, 부분적으로 또는 완전히 할로겐화됨, 및/또는 동일한 또는 상이한 R8 로 치환될 수 있음), 또는
OR9, NR10aR10b, S(O)nR9;
불포화 또는 부분적 불포화 헤테로시클릭 고리의 동일한 고리 탄소 원자 상에 존재하는 2 개의 R11 는 함께 기 =O, =C(R13)2, =S, =S(O)m(R15)2, =S(O)mR15N(R14a)R14b, =NR14, =NOR15, 또는 =NN(R14a)R14b 를 형성한다.
또다른 구현예는 A 가 A2 이고, 바람직하게는 Q-Z 가 %-CH2-O-* 이고, R4 가 C1-C4-알킬카르보닐이고, 여기서 알킬의 말단 C-원자가 S(O)n-C1-C4-알킬로 치환된 화합물 V 를 수득하는 방법에 관한 것이다.
또다른 구현예는 A 가 A3, 바람직하게는 CH2-NR5C(=O)R6 이고, R5 가 H 또는 CH3 이고, R6 이 H, C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐 (이들 기는 하나 이상의 동일한 또는 상이한 R8 로 치환됨) 이고, R8 은 상기 정의되고 바람직한 바와 같은 화합물 V 를 수득하는 방법에 관한 것이다.
A 가 A4 인 화합물 V 및 이의 하위 화학식은 본 발명의 방법의 중간체이다.
이 방법은 화학식 V.A 및 V.B 에 상응하는 하기 화학식 V 의 활성 화합물의 합성에 특히 적합하며, 여기서 변수는 상기 정의되고 바람직한 바와 같다:
Figure pct00011
식 중, W 는 CH 또는 O 이고;
Figure pct00012
식 중 p 는 1 또는 2 이고; Rx5 는 H 또는 CH3 이고, Rx6 은 C1-C6-알킬, C1-C4-할로알킬, C3-C6-알케닐, C3-C6-알키닐 (이들 기는 C(=O)ORa1, C(=O)N(Ra2)Ra3, CH=NORa1 로 치환될 수 있음), 및 페닐, 벤질 (이들 고리는 비치환되거나 할로겐, C1-C4-알킬, 또는 C1-C4-할로알킬로 치환됨) 이고; 식 중 Ra1 은 C1-C6-알킬이고, Ra2 및 Ra3 은 각각 H 또는 C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C2-C4-알케닐, C2-C4-알키닐이다.
바람직하게는 Rx6 는 CH3, C2H5, CH2(CH3)2, CH2CH=CH2, CH2CF3, CH2CH2CF3, CH2C6H5, 또는 CH2C(=O)OCH3 이다.
바람직하게는 G1, 및 G2 는 각각 CR3 이고; 여기서 각각의 R3 은 H, 할로겐 또는 C1-C6-알킬이고, 특히 G1 은 CH 이고, G2 는 CR3이고; 식 중 R3 은 할로겐, 또는 C1-C2-알킬이다.
이 방법은 또한 당업계에 공지된 하기 화학식 V 의 활성 화합물 V.1 및 V.2 의 합성에 특히 적합하다 (참조: WO 2011/067272; WO 2012/120399):
Figure pct00013
따라서, 이 방법은 또한 화학식 V 의 화합물의 합성에 특히 적합하며, 식 중
R1 이 CF3 이고;
R2a 는 F, Cl, Br, CF3 또는 OCF3 이며;
R2b 및 R2c 는 서로 독립적으로 H, F, Cl, Br, CF3 또는 OCF3 이고;
A 는 A1, A2, 또는 A3 이고; 식 중,
A1 은 C(=O)N(R5)R6, C(=O)OR9 이고, 식 중,
A2 는 하기이고
Figure pct00014
식 중 # 은 기 A 의 결합을 나타내고, % 는 G1 에 대한 결합을 나타내고;
Q-Z 는 %-CH2-O-* 이고, 식 중 % 는 페닐에 대한 Q 의 결합을 나타내고, * 는 아제티딘에 대한 Z 의 결합을 나타내고;
RA4 는 H, 또는 C(=O)R4A 이고, 식 중,
R4A 는 H, C1-C4-알킬카르보닐이고, 이는 비치환되거나 S(O)n-C1-C6-알킬로 치환되고;
A3 은 CH2-NR5C(=W)R6 이고;
G1 및, G2 는 각각 CR3 이거나, 함께 황 원자를 형성하고;
R3 은 H 또는 C1-C4-알킬이고, 또는 인접한 탄소 원자에 결합된 2 개의 R3 은 5-원 또는 6-원 포화 또는 방향족 카르보시클릭 고리, 또는 디히드로푸란을 형성할 수 있거나, 또는
위치 G1 에서 탄소 원자에 결합된 R3 은 기 A2 에서 사슬 *-Q-Z- 에 대한 결합을 형성하고;
R5 는 H 이고;
R6 는 H, 또는 비치환되거나 1 또는 2 개의 R8 로 치환되는 C1-C6 알킬이고;
또는 R5 및 R6 은 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 5- 내지 6-원 포화된, 헤테로시클릭 고리 (이 고리는 고리 원으로서 O, S, N, 및 C=O 로부터 선택된 1 또는 2 개의 기를 함유할 수 있고, 헤테로시클릭 고리는 비치환되거나, 동일한 또는 상이한 C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-할로알콕시, C1-C6-알킬티오, C1-C6-할로알킬티오, C3-C8-시클로알킬, C3-C8-할로시클로알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-할로알케닐, C2-C6-알키닐, C2-C6-할로알키닐로 부분적으로 치환됨) 를 형성하고;
각각의 R8 은 C(=O)N(R10a)R10b 이고, 또는
알킬 기의 동일한 탄소 원자 상에 존재하는 2 개의 R8 은 함께 =NOR9 를 형성하고;
R9 는 C1-C4-알킬이고;
R10a, R10b 는 서로 독립적으로 H, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-할로알케닐, C2-C6-알키닐, C2-C6-할로알키닐이다.
이러한 화합물은 화학식 Va 를 나타낸다.
하기 실시예는 본 발명을 설명한다.
실시예
A. 제조예
출발 물질의 적절한 변형으로, 합성 설명에 제시된 절차를 사용하여 추가 화합물 I 을 수득하였다. 이에 따라 수득된 화합물을 물리적 데이터와 함께 아래 표에 열거한다.
하기 나타낸 생성물을, HPLC-MS 또는 HPLC 분광법에 의해 결정된 질량 ([m/z]) 또는 체류 시간 (RT; [min.]) 에 의해 또는 NMR 분광법에 의해, 융점 측정에 의해 특징화하였다.
HPLC-MS = 고성능 액체 크로마토그래피-결합 질량 분광법;
HPLC 방법 A: HPLC Phenomenex Kinetex 1,7μm XB-C18 100A, 50 x 2,1mm", Mobile Phase: A: 물 + 0,1% TFA; B:CAN; 온도: 60℃; 구배: 5% B 에서 100% B, 1,50분 내; 100% B 0,25분; 유량: 0,8ml/분 내지 1,0ml/분, 1,51분 내; MS 방법: ESI 양성; 질량 범위 (m/z): 100-700".
HPLC 방법 B: HPLC 방법: Phenomenex Kinetex 1.7 μm XB-C18 100A; 50 x 2.1 mm; mobile phase: A: 물 + 0.1% 트리플루오로아세트산 (TFA); B: 아세토니트릴; 구배: 5-100% B, 1.50분 내; 100% B 0.25분; 유량: 0.8-1.0ml/분, 60℃ 에서 1.51분 내. MS: ESI 양성, m/z 100-1400.
실시예 1: 2,4-디클로로-3-플루오로-아닐린의 제조
1,3-디클로로-2-플루오로-4-니트로-벤젠 (24.9 g, 0.119 mol, 1.00 equiv.), Pt/C 5%/V 2.5% (2.00 g) 및 메탄올 (250 mL) 의 혼합물을 수소화 장치에 넣고 수소 가스로 플러싱하였다. 0.1 bar 수소의 일정한 압력을 반응 내내 유지시키고, 혼합물을 냉각에 의해 24-27℃ 사이의 온도를 유지하면서 2000 rpm 에서 교반하였다. 0.5 시간 후, 반응을 완료하고, 셀라이트 플러그를 사용하여 촉매를 여과하였다. 여과액을 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 산출하였다 (21.1 g, 순도 93%, 수율 92%).
1H NMR: (400 MHz, CDCl3): δ 4.09 (br. s, 2H), 6.60 (m, 1H), 7.06 (m, 1H) ppm.
실시예 2: 6-브로모-2,4-디클로로-3-플루오로-아닐린의 제조
2,4-디클로로-3-플루오로-아닐린 (20.9 g, 0.110 mmol, 1.00 당량) 및 빙초산 (92.7 g, 1.54 mol, 14 당량) 의 혼합물에 브롬 (10.58 g, 0.066 mol, 0.600 당량) 을 20-22℃ 에서 25 분 내에 첨가하였다. 5 분 후, 과산화수소 용액 (물 중 50%, 4.502 g, 0.066 mol, 0.600 당량) 을 첨가하고 온도를 20-22℃ 사이로 유지하였다. 15 분 후, 반응을 완료하고 빙수 (300 mL) 에 부었다. 과량의 브롬을 나트륨 술파이트 수용액의 첨가에 의해 켄칭하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세정하였다. 40℃ 에서 진공 건조하여 표제 화합물을 수득하였다 (29.60 g, 순도 95%, 수율 99%)
1H NMR: (400 MHz, CDCl3): δ 4.61 (br. s, 2H), 7.40 (m, 1H) ppm.
실시예 3: 5-브로모-1,3-디클로로-2-플루오로-벤젠의 제조
6-브로모-2,4-디클로로-3-플루오로-아닐린 (29.5 g, 0.108 mmol, 1.00 당량) 및 진한 염산 (물 중 32%, 117 mL. 1.19 mol, 11 당량) 의 혼합물을 50℃ 에서 10 분 동안 유지하고 물을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 0℃ 로 냉각시키고, 나트륨 니트라이트 수용액 (40.62 g, 25%, 0.147 mol, 1.40 당량) 을 30 분 내에 첨가하여, 온도를 0-2℃ 로 1 시간 동안 유지시켰다.
제 2 플라스크에서, 하이포인산의 수용액 (528 g, 50%, 4.01 mol, 37 당량) 을 90℃ 로 가열하고, 상기로부터의 디아조늄 용액을 10 분 내에 첨가하였다. 85-90℃ 에서 추가로 20 분 후, 반응이 완료되었다. 혼합물을 냉각시키고, 메틸렌 클로라이드로 추출하고, 조합한 유기층을 물로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 여과 후, 모액을 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 산출하였다 (23.5 g, 순도 93%, 수율 83%).
1H NMR: (400 MHz, CDCl3): δ 7.46 (m, 1H) ppm.

Claims (12)

  1. 6-브로모-2,4-디클로로-3-플루오로-아닐린의 디아조화 및 생성된 디아조늄 염의 환원으로 5-브로모-1,3-디클로로-2-플루오로-벤젠을 수득하는 것을 포함하는 5-브로모-1,3-디클로로-2-플루오로-벤젠의 제조 방법.
  2. 제 1 항에 있어서, 6-브로모-2,4-디클로로-3-플루오로-아닐린이 2,4-디클로로-3-플루오로-아닐린의 브롬화에 의해 수득되는 제조 방법.
  3. 제 2 항에 있어서, 2,4-디클로로-3-플루오로-아닐린이 1,3-디클로로-2-플루오로-4-니트로-벤젠의 환원에 의해 수득되는 제조 방법.
  4. 제 3 항에 있어서, 환원이 Pd/C 촉매 상에서 수소로 수행되는 제조 방법.
  5. 제 2 항에 있어서, 브롬화가 브롬 및 산화제로 수행되는 제조 방법.
  6. 제 5 항에 있어서, 산화제가 H2O2 인 제조 방법.
  7. 제 1 항에 있어서, 디아조화가 NaNO2 로 수행되는 제조 방법.
  8. 제 1 항 및 제 7 항에 있어서, 디아조늄 염의 환원이 하이포인산으로 수행되는 제조 방법.
  9. 6-브로모-2,4-디클로로-3-플루오로-아닐린.
  10. 화학식 V 의 화합물의 제조 방법으로서,
    Figure pct00015

    식 중,
    X 는 CH, O 또는 S 이고,
    U 는 CH 또는 N 이고; 각각의 R2 은 독립적으로 H, 할로겐, CN, N3, NO2, SCN, SF5, C1-C6-알킬, C3-C8-시클로알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐 (이들 기는 비치환되거나, 부분적으로 또는 완전히 할로겐화됨 및/또는 하나 이상의 동일한 또는 상이한 R8 로 치환됨),
    Si(R12)3, OR9, S(O)nR9, NR10aR10b,
    비치환되거나, R11 으로 부분적으로 또는 완전히 치환된 페닐, 및 고리 원으로서 1, 2, 3 또는 4 개의 헤테로원자 N, O 및/또는 S 를 함유하는 3- 내지 10-원 포화된, 부분적으로 또는 완전히 불포화된 헤테로모노시클릭 또는 헤테로바이시클릭 고리 (이 고리는 비치환되거나, 하나 이상의 동일한 또는 상이한 R11 으로 치환됨), 바람직하게는 비치환된 또는 치환된 HET 이고;
    n 은 0, 1 또는 2 이고;
    G1, G2 는 각각 CR3 이거나, 함께 황 원자를 형성하고;
    각각의 R3 는 R2 에 대해 언급된 의미로부터 독립적으로 선택되고,
    또는 인접한 탄소 원자에 결합된 2 개의 R3 은 5-원 또는 6-원 포화된, 부분적으로 또는 완전히 불포화된 카르보시클릭 고리, 또는 디히드로푸란을 형성할 수 있거나, 또는
    위치 G1 에서 탄소 원자에 결합된 R3 은 기 A2 에서 사슬 *-Q-Z- 에 대한 결합을 형성하고;
    A 는 기 A1, A2, A3, 또는 A4 이고; 식 중,
    A1 은 C(=W)Y 이고;
    W 는 O 또는 S 이고;
    Y 는 N(R5)R6, 또는 OR9 이고;
    A2 는 하기이고
    Figure pct00016

    식 중 # 은 기 A 의 결합을 나타내고, % 는 G1 에 대한 결합을 나타내고;
    Q-Z 는 %-CH2-O-*, %-CH2-S(O)n-*, 또는 %-C(=O)-O-* 이고, 식 중 % 는 페닐에 대한 Q 의 결합을 나타내고, * 는 아제티딘에 대한 Z 의 결합을 나타내고;
    RA4 는 H 또는 C(=O)R4A 이고, 식 중,
    R4A 는 H, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-할로알케닐, C2-C6-알키닐, C2-C6-할로알키닐, C1-C4-알킬카르보닐 (이들 지방족 기는 비치환되거나, 하나 이상의 라디칼 R41 로 치환됨);
    C3-C6-시클로알킬, C3-C6-할로시클로알킬 (이들 시클릭 기는 비치환되거나, 하나 이상의 R42 로 치환됨);
    C(=O)N(R43)R44, N(R43)R45, CH=NOR46;
    페닐, 헤테로사이클, 또는 헤트아릴 HET (이들 고리는 비치환되거나, RA 로 부분적으로 또는 완전히 치환됨) 이고;
    R41 은 독립적으로 OH, CN, C1-C6-알콕시, C1-C6-할로알콕시, S(O)n-C1-C6-알킬, S(O)n-C1-C6-할로알킬, C(=O)N(R43)R44, C3-C6-시클로알킬, 또는 C3-C6-할로시클로알킬 (이들 사이클은 비치환되거나, 하나 이상의 R411 로 치환됨); 또는
    페닐, 헤테로사이클, 또는 헤트아릴 HET (이들 고리는 비치환되거나, RA 로 부분적으로 또는 완전히 치환됨) 이고;
    R411 는 독립적으로 OH, CN, C1-C2-알킬 또는 C1-C2-할로알킬이고;
    R43 은 H, 또는 C1-C6-알킬이고,
    R44 는 H, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-할로알케닐, C2-C6-알키닐, C2-C6-할로알키닐, 또는 C3-C6-시클로알킬, C3-C6-할로시클로알킬, C3-C6-시클로알킬메틸, 또는 C3-C6-할로시클로알킬메틸 (이들 고리는 비치환되거나, 시아노로 치환됨) 이고;
    R45 는 H, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C2-C4-알케닐, C2-C4-알키닐, CH2-CN, C3-C6-시클로알킬, C3-C6-할로시클로알킬, C3-C6-시클로알킬메틸, C3-C6-할로시클로알킬메틸, 페닐 및 헤트아릴 HET (이들 방향족 고리는 비치환되거나, RA 로 부분적으로 또는 완전히 치환됨) 이고;
    R42 는 C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, 또는 R41 에 대해 정의된 바와 같은 기이고;
    R46 는 독립적으로 H, C1-C6-알킬, 또는 C1-C6-할로알킬이고;
    RA 는 독립적으로 할로겐, CN, NO2, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C2-C4-알케닐, C2-C4-할로알케닐, C2-C4-알키닐, C2-C4-할로알키닐, C3-C6-시클로알킬, C3-C6-할로시클로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, S(O)n-C1-C4-알킬, S(O)n-C1-C4-할로알킬, C1-C4-알킬카르보닐, C1-C4-할로알킬카르보닐, C(=O)N(R43)R44 로부터 선택되고; 또는
    포화 또는 부분적 포화 고리의 동일한 탄소 원자 상에 존재하는 2 개의 RA 은 함께 =O 또는 =S 를 형성할 수 있고; 또는
    헤테로시클릭 고리의 동일한 S 또는 SO 고리 원 상에 존재하는 2 개의 RA 은 함께 기 =N(C1-C6-알킬), =NO(C1-C6-알킬), =NN(H)(C1-C6-알킬) 또는 =NN(C1-C6-알킬)2 를 형성할 수 있고;
    A3 은 CH2-NR5C(=W)R6 이고;
    A4 는 시아노이고;
    R5 는 R2 에 대해 언급된 의미로부터 독립적으로 선택되고;
    R6 은 H, CN, C1-C10-알킬, C3-C8-시클로알킬, C2-C10-알케닐, C2-C10-알키닐 (이들 기는 비치환됨, 부분적으로 또는 완전히 할로겐화됨 및/또는 하나 이상의 동일한 또는 상이한 R8 로 치환됨);
    또는 S(O)nR9 , 또는 C(=O)R8;
    3- 내지 8-원 포화된, 부분적으로 또는 완전히 불포화된 헤테로시클릭 고리 (이 고리는 고리 원으로서 1, 2, 3, 또는 4 개의 헤테로원자 O, S, N, C=O 및/또는 C=S 를 함유할 수 있고, 헤테로시클릭 고리는 비치환되거나, 동일한 또는 상이한 할로겐, CN, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-할로알콕시, C1-C6-알킬티오, C1-C6-할로알킬티오, C3-C8-시클로알킬, C3-C8-할로시클로알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-할로알케닐, C2-C6-알키닐, C2-C6-할로알키닐로 부분적으로 또는 완전히 치환되고, 이들 기는 비치환되거나, 동일한 또는 상이한 R8 로 부분적으로 또는 완전히 치환됨), 또는 R11 로 부분적으로 또는 완전히 치환될 수 있는 페닐이고;
    또는 R5 및 R6 은 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 3- 내지 8-원 포화된, 부분적으로 또는 완전히 불포화된 헤테로시클릭 고리 (이 고리는 고리 원으로서 1, 2, 3, 또는 4 개의 헤테로원자 O, S, N, C=O 및/또는 C=S 를 함유할 수 있고, 헤테로시클릭 고리는 비치환되거나, 동일한 또는 상이한 할로겐, CN, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-할로알콕시, C1-C6-알킬티오, C1-C6-할로알킬티오, C3-C8-시클로알킬, C3-C8-할로시클로알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-할로알케닐, C2-C6-알키닐, C2-C6-할로알키닐로 부분적으로 또는 완전히 치환되고, 이들 기는 비치환되거나, 동일한 또는 상이한 R8 로 부분적으로 또는 완전히 치환됨), 또는 R11 로 부분적으로 또는 완전히 치환될 수 있는 페닐이고;
    또는 R5 와 R6 은 함께 기 =C(R8)2, =S(O)m(R9)2, =NR10a, 또는 =NOR9 를 형성하고;
    R7a, R7b 는 각각 독립적으로 H, 할로겐, CN, C1-C6-알킬, C3-C8-시클로알킬, C2-C6-알케닐, 또는 C2-C6-알키닐 (이들 기는 비치환되거나, 부분적으로 또는 완전히 할로겐화됨 및/또는 동일한 또는 상이한 R8 로 치환됨) 이고;
    각각의 R8 은 독립적으로 CN, N3, NO2, SCN, SF5, C3-C8-시클로알킬, C3-C8-할로시클로알킬 (식 중, 탄소 사슬은 하나 이상의 R13 으로 치환될 수 있음);
    Si(R12)3, OR9, OSO2R9, S(O)nR9, N(R10a)R10b, C(=O)N(R10a)R10b, C(=S)N(R10a)R10b, C(=O)OR9, CH=NOR9,
    페닐 (이는 비치환되거나, 동일한 또는 상이한 R16 으로 부분적으로 또는 완전히 치환됨), 또는
    고리 원으로서 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자 N, O 및/또는 S 를 포함하는 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 포화, 부분적으로 또는 완전히 불포화된 헤테로시클릭 고리 (이 고리는 비치환되거나, 동일한 또는 상이한 R16 으로 부분적으로 또는 완전히 치환됨) 이고, 또는
    알킬, 알케닐, 알키닐 또는 시클로알킬 기의 동일한 탄소 원자 상에 존재하는 2 개의 R8 는 함께 기 =O, =C(R13)2; =S; =S(O)m(R15)2, =S(O)mR15N(R14a)R14b, =NR10a, =NOR9; 또는 =NN(R10a)R10b 를 형성하고; 또는
    2 개의 라디칼 R8 은, 이들이 결합된 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 시클로알킬 기의 탄소 원자와 함께, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-원 포화 또는 부분 불포화 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 이 헤테로시클릭 고리는 고리 원으로서 1, 2, 3 또는 4 개의 헤테로원자 N, O 및/또는 S 를 포함하고, 이 고리는 비치환되거나, 동일한 또는 상이한 R16 으로 부분적으로 또는 완전히 치환되고;
    시클로알킬 고리 상의 치환기로서의 R8 은 부가적으로는 C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-할로알케닐, C2-C6-알키닐, 및 C2-C6-할로알키닐일 수 있고, 이들 기는 비치환되거나, 동일한 또는 상이한 R13 으로 부분적으로 또는 완전히 치환되고;
    기 C(=O)R8 및 =C(R8)2 중의 R8 은 부가적으로는 H, 할로겐, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-할로알케닐, C2-C6-알키닐, 또는 C2-C6-할로알키닐일 수 있고, 이들 기는 비치환되거나, 동일한 또는 상이한 R13 으로 부분적으로 또는 완전히 치환되고;
    각각의 R9 는 독립적으로 H, CN, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C3-C8-시클로알킬, C3-C8-시클로알킬-C1-C4-알킬-, C3-C8-할로시클로알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-할로알케닐, C2-C6-알키닐, 또는 C2-C6-할로알키닐 (이들 기는 비치환되거나, 동일한 또는 상이한 R13 으로 부분적으로 또는 완전히 치환됨), 또는
    C1-C6-알킬-C(=O)OR15, C1-C6-알킬-C(=O)N(R14a)R14b, C1-C6-알킬-C(=S)N(R14a)R14b, C1-C6-알킬-C(=NR14)N(R14a)R14b, Si(R12)3, S(O)nR15, S(O)nN(R14a)R14b, N(R10a)R10b, N=C(R13)2, C(=O)R13, C(=O)N(R14a)R14b, C(=S)N(R14a)R14b, C(=O)OR15, 또는
    페닐 (이는 비치환되거나, R16 으로 부분적으로 또는 완전히 치환됨); 및
    고리 원으로서 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자 N, O 및/또는 S 를 포함하는 3- 내지 7-원 포화, 부분적으로 또는 완전히 불포화된 헤테로시클릭 고리 (이 고리는 비치환되거나, 동일한 또는 상이한 R16 으로 부분적으로 또는 완전히 치환됨) 이고;
    기 S(O)nR9 및 OSO2R9 중의 R9 는 부가적으로 C1-C6-알콕시, 또는 C1-C6-할로알콕시일 수 있고;
    R10a, R10b 는 서로 독립적으로 H, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C3-C8-시클로알킬, C3-C8-할로시클로알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-할로알케닐, C2-C6-알키닐, C2-C6-할로알키닐 (이들 기는 비치환되거나, 동일한 또는 상이한 R13 으로 부분적으로 또는 완전히 치환됨);
    C1-C6-알킬-C(=O)OR15, C1-C6-알킬-C(=O)N(R14a)R14b, C1-C6-알킬-C(=S)N(R14a)R14b,
    C1-C6-알킬-C(=NR14)N(R14a)R14b, C1-C6-알콕시, C1-C6-할로알콕시, C1-C6-알킬티오, C1-C6-할로알킬티오, S(O)nR15, S(O)nN(R14a)R14b, C(=O)R13, C(=O)OR15, C(=O)N(R14a)R14b,
    C(=S)R13, C(=S)SR15, C(=S)N(R14a)R14b, C(=NR14)R13;
    페닐 (이는 비치환되거나, 동일한 또는 상이한 R16 으로 부분적으로 또는 완전히 치환됨); 및
    고리 원으로서 1, 2, 3 또는 4 개의 헤테로원자 N, O 및/또는 S 를 포함하는 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 포화, 부분적으로 또는 완전히 불포화된 헤테로시클릭 고리 (이 고리는 비치환되거나, 동일한 또는 상이한 R16 으로 부분적으로 또는 완전히 치환됨), 바람직하게는 비치환된 또는 치환된 HET 이고; 또는
    R10a 및 R10b 은 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 3- 내지 8-원 포화된, 부분적으로 또는 완전히 불포화된 헤테로시클릭 고리 (이 고리는 고리 원으로서 1 또는 2 개의 헤테로원자 N, O 및/또는 S 를 부가적으로 함유할 수 있고, 이 고리는 비치환되거나, 동일한 또는 상이한 할로겐, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-할로알콕시, C1-C6-알킬티오, C1-C6-할로알킬티오, C3-C8-시클로알킬, C3-C8-할로시클로알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-할로알케닐, C2-C6-알키닐, C2-C6-할로알키닐로 부분적으로 또는 완전히 치환됨), R16 으로 부분적으로 또는 완전히 치환될 수 있는 페닐, 및 고리 원으로서 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자 N, O 및/또는 S 를 포함하는 3-, 4-, 5-, 6,- 또는 7-원 포화된, 부분적으로 또는 완전히 불포화된 헤테로시클릭 고리 (이 고리는 비치환되거나, 동일한 또는 상이한 R16 으로 부분적으로 또는 완전히 치환됨) 이고; 또는
    R10a 및 R10b 는 함께 기 =C(R13)2, =S(O)m(R15)2, =S(O)mR15N(R14a)R14b, =NR14, 또는 =NOR15 를 형성하고;
    R11 은 할로겐, CN, N3, NO2, SCN, SF5, C1-C10-알킬, C3-C8-시클로알킬, C2-C10-알케닐, C2-C10-알키닐 (이들 기는 비치환되거나, 부분적으로 또는 완전히 할로겐화됨 및/또는 동일한 또는 상이한 R8 로 치환될 수 있음), 또는
    OR9, NR10aR10b, S(O)nR9, Si(R12)3;
    페닐 (이는 비치환되거나, 동일한 또는 상이한 R16 으로 부분적으로 또는 완전히 치환됨); 및
    고리 원으로서 1, 2, 3 또는 4 개의 헤테로원자 N, O 및/또는 S 를 포함하는 3- 내지 7-원 포화, 부분적으로 또는 완전히 불포화된 방향족 헤테로시클릭 고리 (이 고리는 비치환되거나, 동일한 또는 상이한 R16 으로 부분적으로 또는 완전히 치환됨) 이고;
    불포화 또는 부분적 불포화 헤테로시클릭 고리의 동일한 고리 탄소 원자 상에 존재하는 2 개의 R11 는 함께 기 =O, =C(R13)2, =S, =S(O)m(R15)2, =S(O)mR15N(R14a)R14b, =NR14, =NOR15, 또는 =NN(R14a)R14b 를 형성할 수 있고;
    또는 인접 고리 원자 상에 결합된 2 개의 R11 은 이들이 결합된 고리 원자와 함께, 포화된 3- 내지 9-원 고리 (이 고리는 고리 원으로서 1 또는 2 개의 헤테로원자 O, S, N, 및/또는 NR14, 및/또는 1 또는 2 개의 기 C=O, C=S, C=NR14 를 함유할 수 있고, 이 고리는 비치환되거나, 동일한 또는 상이한 할로겐, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-할로알콕시, C1-C6-알킬티오, C1-C6-할로알킬티오, C3-C8-시클로알킬, C3-C8-할로시클로알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-할로알케닐, C2-C6-알키닐, C2-C6-할로알키닐로 부분적으로 또는 완전히 치환됨), 동일한 또는 상이한 R16 으로 부분적으로 또는 완전히 치환될 수 있는 페닐, 및 고리 원으로서 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자 N, O 및/또는 S 를 함유하는 3- 내지 7-원 포화된, 부분적으로 또는 완전히 불포화된 헤테로시클릭 고리 (이 고리는 비치환되거나, 동일한 또는 상이한 R16 으로 부분적으로 또는 완전히 치환됨) 을 형성하고;
    각각의 R12 는 독립적으로 C1-C4-알킬 및 비치환되거나, 동일한 또는 상이한 C1-C4-알킬로 부분적으로 또는 완전히 치환된 페닐이고;
    각각의 R13 은 독립적으로 CN, NO2, OH, SH, SCN, SF5, C1-C6-알콕시, C1-C6-할로알콕시, SOn-C1-C6-알킬, SOn-C1-C6-할로알킬, Si(R12)3, -C(=O)N(R14a)R14b,
    비치환되거나, 부분적으로 또는 완전히 할로겐화되거나 1 또는 2 개의 동일한 또는 상이한 C1-C4-알킬, C3-C4-시클로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시 및/또는 옥소로 치환된 C3-C8-시클로알킬; 페닐, 벤질, 페녹시 (여기서 페닐 부분은 하나 이상의 동일한 또는 상이한 R16 으로 치환될 수 있음); 및 고리 원으로서 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자 N, O 및/또는 S 를 함유하는 3- 내지 7-원 포화, 부분적 또는 완전 불포화 헤테로시클릭 고리 (이 고리는 비치환되거나, 동일한 또는 상이한 R16 으로 부분적으로 또는 완전히 치환됨) 이고; 또는
    알킬, 알케닐, 알키닐 또는 시클로알킬 기의 동일한 탄소 원자 상에 존재하는 2 개의 R13 는 함께 =O, =CH(C1-C4-알킬), =C(C1-C4-알킬)C1-C4-알킬, =N(C1-C6-알킬) 또는 =NO(C1-C6-알킬) 일 수 있고;
    시클로알킬 고리의 치환기로서 R13 는 부가적으로 C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐 또는 C2-C6-알키닐일 수 있으며, 이들 기는 비치환되거나, 부분적으로 또는 완전히 할로겐화되거나 1 또는 2 개의 CN, C3-C4-시클로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, 및 옥소로 치환되고;
    기 =C(R13)2, N=C(R13)2, C(=O)R13, C(=S)R13, 및 C(=NR14)R13 중의 R13 은 부가적으로 H, 할로겐, C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐 또는 C2-C6-알키닐일 수 있으며, 이들 기는 비치환되거나, 부분적으로 또는 완전히 할로겐화되거나 1 또는 2 개의 CN, C3-C4-시클로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, 및 옥소로 치환되고;
    각각의 R14 은 독립적으로 H, CN, C1-C6-알콕시, C1-C6-할로알콕시, SOn-C1-C6-알킬, SOn-C1-C6-할로알킬, Si(R12)3;
    C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐 (이들 기는 비치환되거나, 부분적으로 또는 완전히 할로겐화되거나 1 또는 2 개의 CN, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, SOn-C1-C4-알킬, C3-C6-시클로알킬 (이는 비치환되거나, 1 또는 2 개의 치환기 할로겐 및 CN 으로 치환됨); 및 옥소로 치환됨);
    비치환되거나, 부분적으로 또는 완전히 할로겐화되거나 1 또는 2 개의 CN, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, SOn-C1-C6-알킬, C3-C4-시클로알킬, C3-C4-시클로알킬-C1-C4-알킬 (이들 기는 비치환되거나, 할로겐 및 CN 으로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환기로 치환됨) 로 치환된 C3-C8-시클로알킬;
    페닐, 벤질, 피리딜, 페녹시 (이들 시클릭 부분은 비치환되거나, 하나 이상의 동일한 또는 상이한 할로겐, CN, NO2, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-할로알콕시, C1-C6-알킬티오, C1-C6-할로알킬티오, C2-C4-알케닐, C2-C4-할로알케닐, C2-C4-알키닐, C2-C4-할로알키닐, C3-C6-시클로알킬, C3-C6-할로시클로알킬, 및 C1-C6-알콕시카르보닐로 치환됨); 및 고리 원으로서 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자 N, O 및/또는 S 를 포함하는 3-, 4-, 5- 또는 6-원 포화, 부분적 또는 완전 불포화 헤테로시클릭 고리 (이 고리는 비치환되거나, 동일한 또는 상이한 R16 으로 부분적으로 또는 완전히 치환됨) 이고;
    R14a 및 R14b 는 서로 독립적으로 R14 에 대해 주어진 의미 중 하나를 갖고; 또는
    R14a 및 R14b 는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 3- 내지 7-원 포화, 부분적, 또는 완전 불포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 이 고리는 부가적으로 고리 원으로서 1 또는 2 개의 헤테로원자 N, O 및/또는 S 를 함유할 수 있고, 이 고리는 비치환되거나, 동일한 또는 상이한 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, 또는 C1-C4-할로알콕시로 부분적으로 또는 완전히 치환되고; 또는
    R14a 및 R14 또는 R14b 및 R14 는 이들이 기 C(=NR14)N(R14a)R14b 에서 결합된 질소 원자와 함께 3- 내지 7-원 부분적, 또는 완전 불포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 이 고리는 부가적으로 고리 원으로서 1 또는 2 개의 헤테로원자 N, O 및/또는 S 를 함유할 수 있고, 이 고리는 비치환되거나, 동일한 또는 상이한 할로겐, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, 또는 C1-C4-할로알콕시로 부분적으로 또는 완전히 치환되고;
    각각의 R15 은 독립적으로 H, CN, Si(R12)3,
    C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐 (이들 기는 비치환되거나, 부분적으로 또는 완전히 할로겐화되거나 1 또는 2 개의 라디칼 C3-C4-시클로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, SOn-C1-C6-알킬, 또는 옥소로 치환됨);
    비치환되거나, 부분적으로 또는 완전히 할로겐화되거나 1 또는 2 개의 라디칼 C1-C4-알킬, C3-C4-시클로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, SOn-C1-C6-알킬 또는 옥소로 치환된 C3-C8-시클로알킬;
    페닐, 벤질, 피리딜 및 페녹시 (이들 고리는 비치환되거나, 부분적으로 또는 완전히 할로겐화되거나 1, 2 또는 3 개의 치환기 C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-할로알콕시, 또는 (C1-C6-알콕시)카르보닐로 치환됨) 이고;
    각각의 R16 은 독립적으로 할로겐, NO2, CN, OH, SH, C1-C6-알콕시, C1-C6-할로알콕시, SOn-C1-C6-알킬, SOn-C1-C6-할로알킬, C1-C4-알킬카르보닐, C1-C4-할로알킬카르보닐, C1-C4-알콕시카르보닐, C1-C4-할로알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, C1-C4-알킬아미노카르보닐, 디-(C1-C4-알킬)-아미노카르보닐, Si(R12)3;
    C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐 (이들 기는 비치환되거나, 부분적으로 또는 완전히 할로겐화되거나 1 또는 2 개의 라디칼 CN, C3-C4-시클로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, 또는 옥소로 치환됨);
    비치환되거나, 부분적으로 또는 완전히 할로겐화되거나 1 또는 2 개의 라디칼 CN, C1-C4-알킬, C3-C4-시클로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, 또는 옥소로 치환된 C3-C8-시클로알킬;
    페닐, 벤질, 피리딜 및 페녹시 (이들 고리는 비치환되거나, 부분적으로 또는 완전히 할로겐화되거나 1, 2 또는 3 개의 치환기 C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-할로알콕시, 또는 (C1-C6-알콕시)카르보닐로 치환됨) 이고; 또는
    불포화 또는 부분적 불포화 고리의 동일한 원자 상에 함께 존재하는 2 개의 R16 은 =O, =S, =N(C1-C6-알킬), =NO-C1-C6-알킬, =CH(C1-C4-알킬), 또는 =C(C1-C4-알킬)2 일 수 있고; 또는
    2 개의 인접 탄소 원자 상의 2 개의 R16 은 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 4- 내지 8-원 포화, 부분적 또는 완전 불포화 고리를 형성하고, 이 고리는 고리 원으로서 1 또는 2 개의 헤테로원자 N, O 및/또는 S 를 함유할 수 있고, 이 고리는 비치환되거나, 동일한 또는 상이한 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, 또는 C1-C4-할로알콕시로 부분적으로 또는 완전히 치환되고;
    각각의 m 은 독립적으로 0, 또는 1 임;
    제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 따른 5-브로모-1,3-디클로로-2-플루오로-벤젠의 제조, 이를 VI 로 추가로 전환시키고,
    Figure pct00017

    VI 를 VII 에 반응시키고,
    Figure pct00018

    VIII 의 고리화로 V 를 수득하는 것을 포함하는 제조 방법.
  11. 제 10 항에 있어서, 화학식 V 가 화학식 V.A 에 상응하는 제조 방법:
    Figure pct00019

    식 중, W 는 CH 또는 O 이고, R5 는 H 또는 CH3 이고, R6 은 H, C1-C6-알킬, 또는 C2-C6-알케닐임.
  12. 제 10 항에 있어서, 화학식 V 가 화학식 V.B 에 상응하는 제조 방법:
    Figure pct00020

    식 중, G1 은 CH 이고, G2 는 CR3 이고; 식 중 R3 은 할로겐, 또는 C1-C2-알킬이고; p 는 1 또는 2 이고; Rx5 는 H 또는 CH3 이고, Rx6 은 CH3, C2H5, CH2(CH3)2, CH2CH=CH2, CH2CF3, CH2CH2CF3, CH2C6H5, 또는 CH2C(=O)OCH3 임.
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Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112028736A (zh) * 2020-09-10 2020-12-04 内蒙古永太化学有限公司 一种3,5-二氯-4-氟溴苯化合物的制备方法

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005080343A2 (en) 2004-02-20 2005-09-01 Astrazeneca Ab 3-substituted 1,5-diphenylpyrazole derivatives useful as cb1 modulators
AU2005219788B2 (en) 2004-03-05 2010-06-03 Nissan Chemical Corporation Isoxazoline-substituted benzamide compound and noxious organism control agent
TWI411395B (zh) 2007-12-24 2013-10-11 Syngenta Participations Ag 殺蟲化合物
TWI455919B (zh) 2008-04-09 2014-10-11 Du Pont 製備３－三氟甲基查耳酮（ｃｈａｌｃｏｎｅ）之方法
US20110269804A1 (en) 2008-08-22 2011-11-03 Syngenta Crop Protection Llc Insecticidal compounds
US20100196321A1 (en) 2009-01-30 2010-08-05 Glaxosmithkline Llc Compounds
MX2011011079A (es) 2009-04-30 2011-11-04 Basf Se Procedimiento para preparar compuestos de isoxazolina sustituidos y sus precursores.
CN102803257B (zh) 2009-06-22 2015-10-14 先正达参股股份有限公司 杀虫化合物
TWI487486B (zh) 2009-12-01 2015-06-11 Syngenta Participations Ag 以異唑啉衍生物為主之殺蟲化合物
WO2012007426A1 (en) 2010-07-13 2012-01-19 Basf Se Azoline substituted isoxazoline benzamide compounds for combating animal pests
KR101565853B1 (ko) 2011-03-10 2015-11-05 조에티스 엘엘씨 항기생충제로서 스피로사이클릭 이속사졸린 유도체
UY34104A (es) 2011-05-31 2013-01-03 Syngenta Participations Ag ?compuestos derivados benzamídicos heterocíclicos, procesos e intermedios para su preparación, composiciones y métodos para su uso?.
WO2013026929A1 (en) 2011-08-25 2013-02-28 Syngenta Participations Ag Dihydropyrrole derivatives as insecticidal compounds
CN103224452B (zh) 2012-01-30 2015-07-15 江苏英力科技发展有限公司 一种2-溴-4,6-二氯苯胺的制备方法
CN103664511B (zh) 2013-12-13 2015-07-08 浙江林江化工股份有限公司 一种3,5-二氯-4-氟溴苯的制备方法
CN106795070B (zh) 2014-10-14 2023-03-14 先正达参股股份有限公司 用于制备卤代苯的方法
WO2016102488A1 (en) * 2014-12-22 2016-06-30 Basf Se Azoline compounds substituted by a carbocyclic condensed ring system
KR102487684B1 (ko) 2014-12-22 2023-01-11 바스프 에스이 축합 고리계로 치환된 아졸린 화합물
CN105801429B (zh) * 2014-12-31 2019-09-24 安徽新北卡化学有限公司 一种3,5-二氯-2,4-二氟苯胺的制备方法
GB2572267B (en) * 2015-01-16 2020-01-01 Avista Pharma Solutions Antiparasitic compounds
CN105439810B (zh) * 2015-02-15 2017-04-12 浙江永太科技股份有限公司 一种3,4,5‑三氟溴苯化合物的制备方法
WO2018197466A1 (en) * 2017-04-26 2018-11-01 Basf Se Substituted succinimide derivatives as pesticides

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