TW202328074A - 製備取代之吡唑并嘧啶之方法 - Google Patents

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Abstract

本揭露提供了具有式I之化合物： 及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物，其中R 1之定義如本說明書中所闡述。本揭露亦提供了製備式(VI)化合物之方法：

Description

製備取代之吡唑并嘧啶之方法
本揭露係關於用於製備取代之吡唑并嘧啶及取代之嘌呤之方法，其可用作泛素特異性加工蛋白酶1 (USP1)抑制劑。 相關申請案之交互參照
本申請案主張2021年12月9日申請之美國臨時申請案第63/287,623號之優先權益，該申請案特此以引用方式整體併入本文。
取代之吡唑并嘧啶，諸如6-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1-(4-(1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶為USP1之抑制劑。
另外，取代之吡唑并嘧啶，諸如6-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1-(4-(1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶之分離及工業規模製備存在許多挑戰。例如，需要昂貴純化方法(諸如層析法)之方法會產生大量雜質，或使用大量昂貴且不需要之試劑，通常不適合商業規模生產。
化合物6-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1-(4-(1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶揭示於國際公開案第WO 2020/132269號中。6-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1-(4-(1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶及其醫藥學上可接受的鹽及共晶之固態形式揭示於國際申請案第PCT/US2021/057072號中。用6-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1-(4-(1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶治療癌症的方法揭示於國際公開案第WO2021/163530號中。用於合成6-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1-(4-(1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶的方法揭示於WO 2020/132269中且示於下文中。
雖然該方法允許小規模製備6-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1-(4-(1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶，但它在烷基化反應中形成式XIV化合物之選擇性較差，導致在合成後期之產率損失很大。分離所得之N1及N2區域異構物需要層析法，這在大型公斤級規模上非常耗時且效率低下。另外，中間物XXII在商業上不易獲得，無法支持大型公斤級規模製備。
因此，目前需要一或多種用於製備取代之吡唑并嘧啶，諸如6-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1-(4-(1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶之方法，以避免昂貴且不希望的挑戰。
本文揭示製備6-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1-(4-(1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶之改進方法，以及可用於其合成之新型中間物。此等方法及新型中間物能夠以大型公斤級規模高效生產6-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1-(4-(1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶。
申請人已經發現使用顯著減少合成該等取代之吡唑并嘧啶所需之步驟數的中間物及方法來合成取代之吡唑并嘧啶，諸如6-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1-(4-(1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶之反應途徑。另外，申請人還發現了若干中間化合物(本文亦稱為本揭露之化合物)，該等中間化合物允許更有效之方法來製備此等取代之吡唑并嘧啶，諸如6-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1-(4-(1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶。
此外，申請人亦發現了製備式XIV化合物之反應途徑： 式XIV， 其產生最小量(例如，與式XIV化合物之AUC相比小於約5%該面積)之式XVII雜質化合物： 式XVII。
在一個態樣中，本揭露係關於本揭露之化合物，該化合物為具有式I之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物： I； 式I， 其中： R 1選自氰基、-CHO、CH 2NR 2R 3及-CH 2R 4； R 2選自氫、視情況取代之芳基及視情況取代之雜芳基； R 3選自氫、胺基及-NR 5R 6； R 4選自式II及式III： ； 式II       式III R 5及R 6個別地選自氫及胺保護基； R 7選自視情況取代之芳基及視情況取代之雜芳基； R 8選自羰基、烷氧基及磺酸酯；且 R 9選自羥基、烷氧基、磺酸酯及脫離基。
在一些實施例中，本揭露之化合物為具有式I之化合物，其中R 5及R 6中之一者為氫，且R 5及R 6中之另一者為選自三級丁氧羰基(Boc)、茀基甲氧羰基(Fmoc)、苄氧基羰基(Cbz)、乙醯基、三氟乙醯胺、酞醯亞胺、苄基、三苯甲基、亞苄基胺及甲苯磺酸酯之胺保護基。在一些實施例中，胺保護基為三級丁氧羰基(Boc)。
在一些實施例中，本揭露之化合物為具有式I之化合物，其中R 1為-CH 2NR 2R 3，R 2為氫，且R 3為胺基。
在一些實施例中，本揭露之化合物為具有式I之化合物，其中R 1為-CH 2NR 2R 3，且R 2為視情況取代之嘧啶基。
在一些實施例中，本揭露之化合物為具有式I之化合物，其中R 7具有式XIX： 式XIX， 其中R 12及R 13個別地選自氫、羥基、烷基、烷氧基及環烷基。在一些實施例中，R 12為環丙基且R 13為甲氧基。
在一些實施例中，本揭露之化合物為具有式I之化合物，其中脫離基選自三氟甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯及鹵素。在一些實施例中，脫離基為三氟甲磺酸酯。
在一些實施例中，本揭露之化合物為具有式I之化合物，選自由以下組成之群： ，其中R 9為脫離基，且其中R 14為胺保護基。
在一些實施例中，本揭露之化合物為具有式I之化合物，選自由以下組成之群： ，或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，本揭露係關於本揭露之化合物，該化合物為具有式IV之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物： IV； 式IV 其中： R 10為 或 ；且 R 11為氫或烷基。
在一些實施例中，本揭露之化合物為具有式IV之化合物，選自由以下組成之群： 及 。 式XXV                         式XXVI
在另一態樣中，本揭露係關於本揭露之化合物，該化合物為具有式XIV之化合物，或其鹽或溶劑合物： 。 式XIV
在另一態樣中，本揭露係關於本揭露之化合物，該化合物為具有式XVII之化合物，或其鹽或溶劑合物： 。 式XVII
在另一態樣中，本揭露係關於本揭露之化合物，該化合物為具有式XX之化合物，或其鹽或溶劑合物： 。 式XX
在另一態樣中，本揭露係關於本揭露之化合物，該化合物為具有式XXVIII之化合物，或其鹽或溶劑合物： 式XXVIII。
在另一態樣中，本揭露係關於本揭露之化合物，該化合物為具有式XXVIV之化合物，或其鹽或溶劑合物： 式XXVIV。
在另一態樣中，本揭露係關於本揭露之化合物，該化合物為具有式XXX之化合物，或其鹽或溶劑合物： 式XXX。
在另一態樣中，本揭露係關於製備式VIb化合物之方法： 式VIb， 其包含還原式Vb化合物： 式Vb； 其中R 16選自氫、烷基及胺保護基。
在該方法之一些實施例中，R 16為氫。在一些實施例中，R 16為胺保護基。在一些實施例中，R 16為烷基。在一些實施例中，R 16為(C 1-C 5)烷基。在一些實施例中，R 16為甲基。在一些實施例中，R 16為乙基。在一些實施例中，R 16為正丙基。在一些實施例中，R 16為異丙基。
在該方法之一些實施例中，式VIb為式VI： 式VI。
在該方法之一些實施例中，式Vb為式V： 式V。
在一些實施例中，該還原在鈀催化劑及三烷基矽烷存在下發生。
在一些實施例中，該還原在鈀催化劑及三乙基矽烷存在下發生。
在一些實施例中，該還原在鈀催化劑、三乙基矽烷及鹼存在下發生。在一些實施例中，鹼為三乙胺。
在另一態樣中，本揭露係關於一種方法，該方法包含將式VI化合物與龍膽酸於溶劑中混合以形成式XVIII化合物： 式XVIII。
在一些實施例中，式XVIII化合物為共晶。
在一些實施例中，使式VI化合物在溶劑存在下與龍膽酸混合。在一些實施例中，溶劑為異丙醇及庚烷之混合物。
在一些實施例中，將式XVIII化合物自溶劑分離。在一些實施例中，藉由沉澱將式XVIII化合物自溶劑分離。在一些實施例中，藉由蒸發將式XVIII化合物自溶劑分離。在一些實施例中，藉由結晶將式XVIII化合物自溶劑分離。在一些實施例中，使用一或多種溶劑使式XVIII化合物重結晶。
在另一態樣中，本揭露係關於製備式Vab化合物之方法： 式Vab， 其中R 9為選自三氟甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯之脫離基； 該方法包含使式VIIb化合物： 式VIIb， 與甲苯磺酸酐、甲苯磺醯氯、甲磺酸酐、甲磺醯氯、三氟甲磺酸酐或三氟甲磺醯氯反應以形成式Vab化合物。
在一些實施例中，式Vab為式Va： 式Va。
在一些實施例中，式VIIb為式VII： 式VII。
在一些實施例中，使式VII化合物與三氟甲磺酸酐或三氟甲磺醯氯反應。
在另一態樣中，本揭露係關於製備式VIIb化合物之方法： 式VIIb， 其包含使式VIIIb化合物： 式VIIIb， 或其鹽與酸反應以形成式VIIb化合物，其中R 14為胺保護基。在一些實施例中，酸為三氟乙酸。
在一些實施例中，式VIIIb為式VIII： 式VIII。
在一些實施例中，該反應在甲苯作為溶劑存在下發生。在一些實施例中，將式VII或VIIb化合物自溶劑分離。在一些實施例中，藉由沉澱將式VII或VIIb化合物自溶劑分離。在一些實施例中，藉由蒸發將式VII或VIIb化合物自溶劑分離。在一些實施例中，藉由結晶將式VII或VIIb化合物自溶劑分離。
在一些實施例中，該反應在約20℃至約55℃之溫度下發生。
在另一態樣中，本揭露係關於製備式VIIIb化合物： 式VIIIb， 或其鹽之方法，其包含使式IXb化合物： 式IXb， 或其鹽與(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)硼酸偶合以形成式VIIIb化合物，其中R 14為胺保護基。
在一些實施例中，式IXb為式IX： 式IX。
在一些實施例中，該偶合在鈀催化劑存在下發生。
在一些實施例中，該偶合在選自1,4-二噁烷、水及其混合物之溶劑存在下發生。
在一些實施例中，該偶合在約20℃至約65℃之溫度下發生。
在另一態樣中，本揭露係關於製備式IXb化合物： 式IXb， 或其鹽之方法，其包含使式Xb化合物： 式Xb， 或其鹽與2,4-二氯嘧啶-5-羧酸酯反應以形成式IXb化合物，其中R 14為胺保護基。
在一些實施例中，式Xb為式X： 式X。
在一些實施例中，2,4-二氯嘧啶-5-羧酸酯為2,4-二氯嘧啶-5-羧酸乙酯。
在一些實施例中，2,4-二氯嘧啶-5-羧酸酯為2,4-二氯嘧啶-5-羧酸異丙酯。
在一些實施例中，使式X化合物在鹼及溶劑存在下與2,4-二氯嘧啶-5-羧酸酯反應。在一些實施例中，鹼為胺鹼，且溶劑為醇溶劑。在一些實施例中，胺鹼為2,6-二甲基吡啶。在一些實施例中，溶劑為異丙醇。
在一些實施例中，胺保護基為三級丁氧羰基(Boc)。
在另一態樣中，本揭露係關於製備式Xb化合物： 式Xb， 或其鹽之方法，其包含使式XI化合物： 式XIb， 與肼基甲酸三級丁酯及還原劑反應以形成式Xb化合物。
在一些實施例中，式XIb為式XI： 式XI。
在一些實施例中，使式XI化合物在氰基硼氫化鈉存在下與肼基甲酸三級丁酯反應。
在一些實施例中，使式XI化合物在氫氣及過渡金屬催化劑存在下與肼基甲酸三級丁酯反應。
在另一態樣中，本揭露係關於製備式XIb化合物之方法： 式XIb， 其包含使式XIIb化合物： 式XIIb， 與還原劑反應以形成式XIb化合物。
在一些實施例中，式XIIb為式XII： 式XII。
在一些實施例中，還原劑為二異丁基氫化鋁。
在另一態樣中，本揭露係關於製備式XII化合物之方法： 式XII， 其包含使式XIII化合物： 式XIII， 與烷化劑反應以形成式XII化合物。
在一些實施例中，烷化劑選自2-碘丙烷、2-溴丙烷、甲磺酸2-異丙酯及甲苯磺酸2-異丙酯。在一些實施例中，烷化劑為2-碘丙烷。
在另一態樣中，本揭露係關於製備式XIVb化合物之方法： 式XIVb， 其包含使式XVb化合物： 式XVb， 或其鹽與式XVI化合物反應： 式XVI， 以形成式XIVb化合物； 其中R 16選自氫、烷基及胺保護基。
在該方法之一些實施例中，R 16為氫。在一些實施例中，R 16為胺保護基。在一些實施例中，R 16為烷基。在一些實施例中，R 16為(C 1-C 5)烷基。在一些實施例中，R 16為甲基。在一些實施例中，R 16為乙基。在一些實施例中，R 16為正丙基。在一些實施例中，R 16為異丙基。
在該方法之一些實施例中，式XIVb為式XIV： 式XIV。
在該方法之一些實施例中，式XVb為式XV： 式XV。
在一些實施例中，使式XV化合物在溶劑及鹼存在下與式XVI化合物反應。在一些實施例中，溶劑選自乙醇、異丙醇及四氫呋喃。在一些實施例中，鹼為胺鹼。在一些實施例中，鹼選自三乙胺及二異丙基乙胺。
在一些實施例中，使式XV化合物在-20℃至25℃之溫度下與式XVI化合物反應。
在一些實施例中，式XV化合物與式XVI化合物之反應亦形成式XVII化合物： 式XVII。
在一些實施例中，與式XIV化合物之AUC相比，式XVII化合物形成之量為小於5%該面積。在一些實施例中，與式XIV化合物之AUC相比，式XVII化合物形成之量為小於3%該面積。
在一些實施例中，分離之式XIV化合物含有小於1%、小於0.5%、小於0.25%或小於0.15% AUC之式XVII化合物。在一些實施例中，分離之式XIV化合物含有小於0.15% AUC之式XVII化合物。在一些實施例中，分離之式XIV化合物含有偵測不到量AUC之式XVII化合物。
在另一態樣中，本揭露係關於製備式XIVb化合物之方法： 式XIVb， 其包含使式Xb化合物： 式Xb， 或其鹽與式XVI化合物反應： 式XVI， 以形成式XIVb化合物。
在一些實施例中，式Xb為式X： 式X。
在一些實施例中，式XIVb為式XIV： 式XIV。
在另一態樣中，本揭露係關於一種方法，該方法包含使式XIV化合物與式XXI化合物反應 式XXI， 以得到式VI化合物 式VI。
在另一態樣中，本揭露係關於一種方法，該方法包含將式VI化合物與龍膽酸於溶劑中混合以形成式XVIII化合物： 式XVIII。
在一些實施例中，式XVIII化合物為共晶。
在另一態樣中，本揭露係關於製備式XXX化合物之方法： 式XXX 其包含： 使式XXVIV化合物： 式XXVIV， 或其鹽， 與式XVI化合物反應： 式XVI， 以形成式XXX化合物。
在一些實施例中，使式XXVIV化合物在溶劑及鹼存在下與式XVI化合物反應。在一些實施例中，溶劑選自乙醇、異丙醇或THF。在一些實施例中，鹼為胺鹼。在一些實施例中，鹼選自三乙胺及二異丙基乙胺。在一些實施例中，反應在-20℃與25℃之間的溫度下進行。
在一些實施例中，該方法進一步包含使式XXX化合物與式XXI化合物反應： 式XXI 以形成式XXXI化合物： 式XXXI。
在一些實施例中，該方法進一步包含使式XXXI化合物與 反應， 其中X為脫離基，且R 15為烷基； 以形成式XXXII化合物： 式XXXII， 或其鹽。
在一些實施例中，R 15為異丙基。在一些實施例中，R 15為甲基。
在另一態樣中，本揭露係關於製備式XXVIV化合物： 式XXVIV， 或其鹽之方法， 其包含： 使式XXVIII化合物 式XXVIII 與酸反應以形成式XXVIV化合物或其鹽。
在一些實施例中，酸選自鹽酸(HCl)、氫溴酸(HBr)、甲磺酸、甲苯磺酸、三氟乙酸及三氟甲磺酸。在一些實施例中，反應在0℃與75℃之間的溫度下進行。
在另一態樣中，本揭露係關於製備式XXVIII化合物： 式XXVIII 或其鹽之方法， 其包含： 使式XXVII化合物： 式XXVII， 與肼基甲酸三級丁酯及還原劑反應以形成式XXVIII化合物。
在一些實施例中，使式XXVII化合物在氫氣及過渡金屬催化劑存在下與肼基甲酸三級丁酯反應。
本揭露之附加實施例及優點將部分地在隨後之描述中闡述，且將從描述中產生，或者可藉由本揭露之實踐來學習。本揭露之實施例及優點將藉由所附發明申請專利範圍中特別指出之要素及組合來實現且達成。
應當理解，前述發明內容及以下實施方式都只為示範性及解釋性，且不限制所主張之發明。
在一個態樣中，本揭露係關於本揭露之化合物，該化合物為具有式I之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物： I； 式I， 其中： R 1選自氰基、-CHO、CH 2NR 2R 3及-CH 2R 4； R 2選自氫、視情況取代之芳基及視情況取代之雜芳基； R 3選自氫、胺基及-NR 5R 6； R 4選自式II及式III： ； 式II     式III R 5及R 6個別地選自氫及胺保護基； R 7選自視情況取代之芳基及視情況取代之雜芳基； R 8選自羰基、烷氧基及磺酸酯；且 R 9選自羥基、烷氧基、磺酸酯及脫離基。
在一些實施例中，本揭露之化合物為具有式I之化合物，其中R 1為氰基。在一些實施例中，R 1為     -CH 2NR 2R 3。在一些實施例中，R 1為-CH 2R 4。
在一些實施例中，本揭露之化合物為具有式I之化合物，其中R 2為氫。在一些實施例中，R 2為視情況取代之芳基。在一些實施例中，R 2為視情況取代之雜芳基。
在一些實施例中，本揭露之化合物為具有式I之化合物，其中R 2為視情況取代之C 6芳基。在一些實施例中，R 2為視情況取代之6員雜芳基。
在一些實施例中，本揭露之化合物為具有式I之化合物，其中R 2為視情況取代之苯基。在一些實施例中，R 2為視情況取代之嘧啶基。在一些實施例中，R 2為視情況取代之吡啶基。在一些實施例中，R 2為視情況取代之吡嗪基。在一些實施例中，R 2為視情況取代之噠嗪基。在一些實施例中，R 2為視情況取代之吡唑基。
在一些實施例中，本揭露之化合物為具有式I之化合物，其中R 2上之視情況選用之取代基獨立地選自氫、鹵基、羥基、烷基、烷氧基、烷氧基羰基、環烷基、視情況取代之芳基及視情況取代之雜芳基。
在另一實施例中，R 2上之視情況選用之取代基獨立地選自氫、鹵基、羥基、(C 1-C 6)烷基、(C 1-C 6)烷氧基、(C 1-C 4)烷氧基羰基、視情況取代之C 6芳基及視情況取代之6員雜芳基。在一些實施例中，視情況取代之C 6芳基及視情況取代之6員雜芳基經烷氧基及環烷基取代。在一些實施例中，視情況取代之C 6芳基及視情況取代之6員雜芳基經甲氧基及環丙基取代。
在一些實施例中，本揭露之化合物為具有式I之化合物，其中R 3為氫。在一些實施例中，本揭露之化合物為具有式I之化合物，其中R 3為胺基。在一些實施例中，本揭露之化合物為具有式I之化合物，其中R 3為     -NR 5R 6。
在一些實施例中，本揭露之化合物為具有式I之化合物，其中R 1為-CH 2NR 2R 3，R 2為氫，且R 3為胺基。
在一些實施例中，本揭露之化合物為具有式I之化合物，其中R 1為-CH 2NR 2R 3，且R 2為視情況取代之嘧啶基。
在一些實施例中，本揭露之化合物為具有式I之化合物，其中R 4為式II： 。 式II
在一些實施例中，本揭露之化合物為具有式I之化合物，其中R 4為式III： 。 式III
在一些實施例中，本揭露之化合物為具有式I之化合物，其中R 5為氫。在一些實施例中，R 5為胺保護基。在一些實施例中，胺保護基選自三級丁氧基羰基(Boc)、茀基甲氧基羰基(Fmoc)、苄氧基羰基(Cbz)、乙醯基、三氟乙醯胺、酞醯亞胺、苄基、三苯甲基、亞苄基胺及甲苯磺酸酯。在一些實施例中，胺保護基為三級丁氧羰基(Boc)。在一些實施例中，胺保護基為茀基甲氧基羰基(Fmoc)。在一些實施例中，胺保護基為苄氧基羰基(Cbz)。在一些實施例中，胺保護基為乙醯基。在一些實施例中，胺保護基為三氟乙醯胺。在一些實施例中，胺保護基為酞醯亞胺。在一些實施例中，胺保護基為苄基。在一些實施例中，胺保護基為三苯甲基。在一些實施例中，胺保護基為亞苄基胺。在一些實施例中，胺保護基為甲苯磺酸酯。
在一些實施例中，本揭露之化合物為具有式I之化合物，其中R 6為氫。在一些實施例中，R 6為胺保護基。在一些實施例中，胺保護基選自三級丁氧基羰基(Boc)、茀基甲氧基羰基(Fmoc)、苄氧基羰基(Cbz)、乙醯基、三氟乙醯胺、酞醯亞胺、苄基、三苯甲基、亞苄基胺及甲苯磺酸酯。在一些實施例中，胺保護基為三級丁氧羰基(Boc)。在一些實施例中，胺保護基為茀基甲氧基羰基(Fmoc)。在一些實施例中，胺保護基為苄氧基羰基(Cbz)。在一些實施例中，胺保護基為乙醯基。在一些實施例中，胺保護基為三氟乙醯胺。在一些實施例中，胺保護基為酞醯亞胺。在一些實施例中，胺保護基為苄基。在一些實施例中，胺保護基為三苯甲基。在一些實施例中，胺保護基為亞苄基胺。在一些實施例中，胺保護基為甲苯磺酸酯。
在一些實施例中，本揭露之化合物為具有式I之化合物，其中R 5及R 6中之一者為氫，且R 5及R 6中之另一者為選自三級丁氧羰基(Boc)、茀基甲氧羰基(Fmoc)、苄氧基羰基(Cbz)、乙醯基、三氟乙醯胺、酞醯亞胺、苄基、三苯甲基、亞苄基胺及甲苯磺酸酯之胺保護基。在一些實施例中，胺保護基為三級丁氧羰基(Boc)。
在一些實施例中，本揭露之化合物為具有式I之化合物，其中R 5及R 6為氫。在一些實施例中，R 5及R 6為胺保護基。在一些實施例中，R 5為氫且R 6為胺保護基。在一些實施例中，R 6為氫且R 5為胺保護基。在一些實施例中，胺保護基選自三級丁氧基羰基(Boc)、茀基甲氧基羰基(Fmoc)、苄氧基羰基(Cbz)、乙醯基、三氟乙醯胺、酞醯亞胺、苄基、三苯甲基、亞苄基胺及甲苯磺酸酯。在一些實施例中，胺保護基為三級丁氧羰基(Boc)。
在一些實施例中，本揭露之化合物為具有式I之化合物，其中R 7為視情況取代之芳基。在一些實施例中，R 7為視情況取代之雜芳基。
在一些實施例中，本揭露之化合物為具有式I之化合物，其中R 7為視情況取代之C 6芳基。在一些實施例中，R 7為視情況取代之6員雜芳基。
在一些實施例中，本揭露之化合物為具有式I之化合物，其中R 7上之視情況選用之取代基獨立地選自氫、鹵基、羥基、烷基、烷氧基及環烷基。
在另一實施例中，R 7上之視情況選用之取代基獨立地選自氫、鹵基、羥基、(C 1-C 6)烷基、(C 1-C 6)烷氧基及(C 1-C 6)環烷基。
在一些實施例中，本揭露之化合物為具有式I之化合物，其中R 7具有式XIX： 。 式XIX
在一些實施例中，本揭露之化合物為具有式I之化合物，其中R 8為羰基。在一些實施例中，R 8為烷氧基。在一些實施例中，R 8為磺酸酯。在一些實施例中，R 8為(C 1-C 6)烷氧基。
在一些實施例中，本揭露之化合物為具有式I之化合物，其中R 9為羥基。在一些實施例中，R 9為烷氧基。在一些實施例中，R 9為磺酸酯。在一些實施例中，R 9為脫離基。在一些實施例中，R 9為(C 1-C 6)烷氧基。式I化合物(其中R 9為羥基)為式I化合物(其中R 8為羰基)之互變異構物。同樣地，式I化合物(其中R 8為羰基)為式I化合物(其中R 9為羥基)之互變異構物。
在一些實施例中，R 9為選自三氟甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯及鹵素之脫離基。在一些實施例中，脫離基為三氟甲磺酸酯。在一些實施例中，脫離基為甲苯磺酸酯。在一些實施例中，脫離基為甲磺酸酯。在一些實施例中，脫離基為鹵素。
R 9羥基與R 8作為羰基為互變異構物
在一些實施例中，本揭露之化合物為具有式I之化合物，其中R 12及R 13個別地選自氫、羥基、烷基、烷氧基及環烷基。
在一些實施例中，R 12及R 13個別地選自氫、羥基、(C 1-C 6)烷基、(C 1-C 6)烷氧基及(C 1-C 6)環烷基。在一些實施例中，R 12及R 13中之一者為環丙基。在一些實施例中，R 12及R 13中之一者為甲氧基。在一些實施例中，R 12及R 13中之一者為環丙基，且R 12及R 13中之另一者為甲氧基。
在一些實施例中，本揭露之化合物為具有式I之化合物，選自由以下組成之群： 、 、 及 。
在一些實施例中，本揭露之化合物為具有式I之化合物，選自由以下組成之群： ，或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，R 9為脫離基。在一些實施例中，該脫離基選自三氟甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯及鹵素。在一些實施例中，R 9為三氟甲磺酸酯。
在一些實施例中，R 14為胺保護基。在一些實施例中，胺保護基選自三級丁氧基羰基(Boc)、茀基甲氧基羰基(Fmoc)、苄氧基羰基(Cbz)、乙醯基、三氟乙醯胺、酞醯亞胺、苄基、三苯甲基、亞苄基胺及甲苯磺酸酯。在一些實施例中，胺保護基為三級丁氧羰基(Boc)。
在一些實施例中，本揭露之化合物為具有式I之化合物，選自由以下組成之群： ，或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，本揭露係關於本揭露之化合物，該化合物為具有式IV之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物： IV。 式IV
在一些實施例中，本揭露之化合物為具有式IV之化合物，其中R 10為 或 。在一些實施例中，R 10為 。在一些實施例中，R 10為 。
在一些實施例中，本揭露之化合物為具有式IV之化合物，其中R 11為氫或烷基。在一些實施例中，R 11為氫。在一些實施例中，R 11為烷基。在一些實施例中，R 11為(C 1-C 6)烷基。在一些實施例中，R 11為甲基。
在一些實施例中，本揭露之化合物為具有式IV之化合物，選自由以下組成之群： 及 。 式XXV                     式XXVI
在一些實施例中，該化合物為： 。 式XXV
在一些實施例中，該化合物為： 。 式XXVI
在另一態樣中，本揭露係關於本揭露之化合物，該化合物為具有式XIV之化合物，或其鹽或溶劑合物： 。 式XIV
在另一態樣中，本揭露係關於本揭露之化合物，該化合物為具有式XVII之化合物，或其鹽或溶劑合物： 。 式XVII
在另一態樣中，本揭露係關於本揭露之化合物，該化合物為具有式XX之化合物，或其鹽或溶劑合物： 。 式XX
在另一態樣中，本揭露係關於本揭露之化合物，該化合物為具有式XXVIII之化合物，或其鹽或溶劑合物： 式XXVIII。
在另一態樣中，本揭露係關於本揭露之化合物，該化合物為具有式XXVIV之化合物，或其鹽或溶劑合物： 式XXVIV。
在另一態樣中，本揭露係關於本揭露之化合物，該化合物為具有式XXX之化合物，或其鹽或溶劑合物： 式XXX。
在另一態樣中，本揭露係關於製備式VIb化合物之方法： 。 式VIb， 其包含還原式Vb化合物： 式Vb， 其中R 16選自氫、烷基及胺保護基。
在該方法之一些實施例中，R 16為氫。在一些實施例中，R 16為胺保護基。在一些實施例中，R 16為烷基。在一些實施例中，R 16為(C 1-C 5)烷基。在一些實施例中，R 16為甲基。在一些實施例中，R 16為乙基。在一些實施例中，R 16為正丙基。在一些實施例中，R 16為異丙基。
在該方法之一些實施例中，式VIb為式VI： 式VI。
在該方法之一些實施例中，式Vb為式V： 式V。
在一些實施例中，製備式VI化合物之方法包含在鈀催化劑及三烷基矽烷或二烷基矽烷存在下還原式V化合物。在一些實施例中，鈀催化劑為(dppf)PdCl 2。在一些實施例中，鈀催化劑為(dppf)Pd(OAc) 2。在一些實施例中，鈀催化劑為Pd(PPh 3) 4。在一些實施例中，鈀催化劑為帶有XPhos之(dba) 3Pd 2。在一些實施例中，三烷基矽烷或二烷基矽烷選自三乙基矽烷、三甲基矽烷及二乙基矽烷。在一些實施例中，三烷基矽烷為三乙基矽烷。
在一些實施例中，製備式VI化合物之方法包含在鈀催化劑及銨化合物存在下還原式V化合物。在一些實施例中，鈀催化劑為Pd/C且銨化合物為甲酸銨。
在一些實施例中，製備式VI化合物之方法包含在鈀催化劑及三乙基矽烷存在下還原式V化合物。在一些實施例中，製備式VI化合物之方法包含在(dppf)PdCl 2及三乙基矽烷存在下還原式V化合物。
在一些實施例中，製備式VI化合物之方法包含在鈀催化劑、三烷基矽烷及鹼存在下還原式V化合物。在一些實施例中，鈀催化劑為(dppf)PdCl 2。在一些實施例中，三烷基矽烷選自三乙基矽烷及三甲基矽烷。在一些實施例中，三烷基矽烷為三乙基矽烷。在一些實施例中，鹼為胺鹼。在一些實施例中，胺鹼選自但不限於三乙胺、三丁胺、2,6-二甲基吡啶、N,N-二異丙基乙胺、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)及1,5-二氮雜雙環[4.3.0]壬-5-烯(DBN)。在一些實施例中，胺鹼為三級胺鹼，諸如三乙胺或N,N-二異丙基乙胺。在一些實施例中，胺鹼為三乙胺。
在另一態樣中，本揭露係關於一種方法，該方法包含將式VI化合物與龍膽酸於溶劑中混合以形成式XVIII化合物： 式XVIII。
在一些實施例中，式XVIII化合物為共晶。
在一些實施例中，使式VI化合物在溶劑存在下與龍膽酸混合。在一些實施例中，溶劑選自但不限於乙酸乙酯、庚烷、丙酮、異丙醇及其組合。在一些實施例中，溶劑為異丙醇。在一些實施例中，溶劑為庚烷。在一些實施例中，溶劑為異丙醇及庚烷之混合物。
在一些實施例中，將式XVIII化合物自溶劑分離。在一些實施例中，藉由沉澱將式XVIII化合物自溶劑分離。在一些實施例中，藉由蒸發將式XVIII化合物自溶劑分離。在一些實施例中，藉由結晶將式XVIII化合物自溶劑分離。在一些實施例中，使用一或多種溶劑使式XVIII化合物重結晶。
在一些實施例中，可使用美國申請公開案第2022/0162213號中揭示之方法將式VI化合物與龍膽酸混合，該公開案之揭露以引用之方式併入。
在另一態樣中，本揭露係關於製備式Vab化合物之方法： 。 式Vab， 其中R 9為選自三氟甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯之脫離基； 該方法包含使式VIIb化合物： 式VIIb， 與磺化劑反應以形成式Vab化合物。
在一些實施例中，式Vab為式Va： 式Va。
在一些實施例中，式VIIb為式VII： 式VII。
在一些實施例中，磺化劑選自甲苯磺酸酐、甲苯磺醯氯、甲磺酸酐、甲磺醯氯、三氟甲磺酸酐或三氟甲磺醯氯。在一些實施例中，磺化劑為甲苯磺酸酐。在一些實施例中，磺化劑為甲苯磺醯氯。在一些實施例中，磺化劑為甲磺酸酐。在一些實施例中，磺化劑為甲磺醯氯。在一些實施例中，磺化劑為三氟甲磺酸酐。在一些實施例中，磺化劑為三氟甲磺醯氯。
在一些實施例中，使式VII化合物與三氟甲磺酸酐或三氟甲磺醯氯反應以形成式V化合物。在一些實施例中，使式VII化合物與三氟甲磺酸酐反應以形成式V化合物。在一些實施例中，使式VII化合物與三氟甲磺醯氯反應以形成式V化合物。
在一些實施例中，使式VII化合物與磺化劑及鹼反應以形成式Va化合物。在一些實施例中，鹼為胺鹼。在一些實施例中，胺鹼選自但不限於三乙胺、三丁胺、2,6-二甲基吡啶、N,N-二異丙基乙胺、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)及1,5-二氮雜雙環[4.3.0]壬-5-烯(DBN)。
在另一態樣中，本揭露係關於製備式VIIb化合物之方法： 式VIIb， 其包含使式VIIIb化合物： 式VIIIb， 或其鹽與酸反應以形成式VIIb化合物。在一些實施例中，酸選自但不限於三氟乙酸、鹽酸、甲磺酸及三氟甲磺酸。在一些實施例中，酸為三氟乙酸。
在一些實施例中，式VIIIb為式VIII： 式VIII。
在一些實施例中，R 14為胺保護基。在一些實施例中，胺保護基選自三級丁氧基羰基(Boc)、茀基甲氧基羰基(Fmoc)、苄氧基羰基(Cbz)、乙醯基、三氟乙醯胺、酞醯亞胺、苄基、三苯甲基、亞苄基胺及甲苯磺酸酯。在一些實施例中，胺保護基為三級丁氧羰基(Boc)。在一些實施例中，胺保護基為茀基甲氧基羰基(Fmoc)。在一些實施例中，胺保護基為苄氧基羰基(Cbz)。在一些實施例中，胺保護基為乙醯基。在一些實施例中，胺保護基為三氟乙醯胺。在一些實施例中，胺保護基為酞醯亞胺。在一些實施例中，胺保護基為苄基。在一些實施例中，胺保護基為三苯甲基。在一些實施例中，胺保護基為亞苄基胺。在一些實施例中，胺保護基為甲苯磺酸酯。
在一些實施例中，式VIII化合物為式VIIIa化合物： 。 式VIIIa
在一些實施例中，使式VIII化合物或其鹽在溶劑存在下與酸反應以形成式VII化合物。在一些實施例中，溶劑選自但不限於甲苯、二甲苯、二甲基亞碸(DMSO)、乙腈、二噁烷、N-甲基吡咯啶酮(NMP)及二氯甲烷(DCM)。在一些實施例中，溶劑為甲苯。在一些實施例中，溶劑為二甲苯。在一些實施例中，溶劑為DMSO。在一些實施例中，溶劑為乙腈。在一些實施例中，溶劑為二噁烷。在一些實施例中，溶劑為NMP。在一些實施例中，溶劑為DCM。
在一些實施例中，將式VII或VIIb化合物自溶劑分離。在一些實施例中，藉由沉澱將式VII或VIIb化合物自溶劑分離。在一些實施例中，藉由蒸發將式VII或VIIb化合物自溶劑分離。在一些實施例中，藉由結晶將式VII或VIIb化合物自溶劑分離。
在一些實施例中，使式VIII化合物或其鹽在約0℃至約100℃之溫度下與酸反應以形成式VII化合物。在一些實施例中，溫度為約10℃至約75℃。在一些實施例中，溫度為約20℃至約55℃。在一些實施例中，溫度為約25℃至約50℃。在一些實施例中，溫度為約30℃至約45℃。在一些實施例中，溫度為約0℃、約10℃、約20℃、約30℃、約40℃、約50℃、約60℃、約70℃、約80℃、約90℃、約100℃或其溫度值之任何範圍。
在另一態樣中，本揭露係關於製備式VIIIb化合物： 式VIIIb， 或其鹽之方法，其包含使式IXb化合物： 式IXb， 或其鹽與(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)硼酸偶合以形成式VIIIb化合物。
在一些實施例中，式IXb為式IX： 式IX。
在一些實施例中，R 14為胺保護基。在一些實施例中，胺保護基選自三級丁氧基羰基(Boc)、茀基甲氧基羰基(Fmoc)、苄氧基羰基(Cbz)、乙醯基、三氟乙醯胺、酞醯亞胺、苄基、三苯甲基、亞苄基胺及甲苯磺酸酯。在一些實施例中，胺保護基為三級丁氧羰基(Boc)。在一些實施例中，胺保護基為茀基甲氧基羰基(Fmoc)。在一些實施例中，胺保護基為苄氧基羰基(Cbz)。在一些實施例中，胺保護基為乙醯基。在一些實施例中，胺保護基為三氟乙醯胺。在一些實施例中，胺保護基為酞醯亞胺。在一些實施例中，胺保護基為苄基。在一些實施例中，胺保護基為三苯甲基。在一些實施例中，胺保護基為亞苄基胺。在一些實施例中，胺保護基為甲苯磺酸酯。
在一些實施例中，式VIII化合物為式VIIIa化合物： ， 式VIIIa 且式IX化合物為式IXa化合物： 。 式IXa
在一些實施例中，使式IX化合物在鈀催化劑存在下與(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)硼酸偶合以形成式VIII化合物。在一些實施例中，鈀催化劑為(dppf)PdCl 2。
在一些實施例中，使式IX化合物在溶劑存在下與(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)硼酸偶合以形成式VIII化合物。在一些實施例中，溶劑選自但不限於1,4-二噁烷、水、四氫呋喃(THF)、2-甲基四氫呋喃及其混合物。在一些實施例中，溶劑為1,4-二噁烷。在一些實施例中，溶劑為水。在一些實施例中，溶劑為THF。在一些實施例中，溶劑為2-甲基四氫呋喃。在一些實施例中，溶劑為1,4-二噁烷及水之混合物。
在一些實施例中，使式IX化合物在約0℃至約100℃之溫度下與(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)硼酸偶合以形成式VIII化合物。在一些實施例中，溫度為約10℃至約80℃。在一些實施例中，溫度為約20℃至約65℃。在一些實施例中，溫度為約20℃至約55℃。在一些實施例中，溫度為約25℃至約50℃。在一些實施例中，溫度為約30℃至約45℃。在一些實施例中，溫度為約0℃、約10℃、約20℃、約30℃、約40℃、約50℃、約60℃、約70℃、約80℃、約90℃、約100℃或其溫度值之任何範圍。
在一些實施例中，使式IX化合物在鹼存在下與(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)硼酸偶合以形成式VIII化合物。在一些實施例中，鹼選自碳酸鈉、碳酸鉀及碳酸銫。在一些實施例中，鹼為碳酸銫。
在另一態樣中，本揭露係關於製備式IXb化合物： 式IXb， 或其鹽之方法，其包含使式Xb化合物： 式Xb， 或其鹽與2,4-二氯嘧啶-5-羧酸酯反應以形成式IXb化合物。
在一些實施例中，式Xb為式X： 式X。
在一些實施例中，2,4-二氯嘧啶-5-羧酸酯選自但不限於2,4-二氯嘧啶-5-羧酸甲酯、2,4-二氯嘧啶-5-羧酸乙酯及2,4-二氯嘧啶-5-羧酸異丙酯。在一些實施例中，2,4-二氯嘧啶-5-羧酸酯為2,4-二氯嘧啶-5-羧酸甲酯。在一些實施例中，2,4-二氯嘧啶-5-羧酸酯為2,4-二氯嘧啶-5-羧酸乙酯。在一些實施例中，2,4-二氯嘧啶-5-羧酸酯為2,4-二氯嘧啶-5-羧酸異丙酯。
在一些實施例中，R 14為胺保護基。在一些實施例中，胺保護基選自三級丁氧基羰基(Boc)、茀基甲氧基羰基(Fmoc)、苄氧基羰基(Cbz)、乙醯基、三氟乙醯胺、酞醯亞胺、苄基、三苯甲基、亞苄基胺及甲苯磺酸酯。在一些實施例中，胺保護基為三級丁氧羰基(Boc)。在一些實施例中，胺保護基為茀基甲氧基羰基(Fmoc)。在一些實施例中，胺保護基為苄氧基羰基(Cbz)。在一些實施例中，胺保護基為乙醯基。在一些實施例中，胺保護基為三氟乙醯胺。在一些實施例中，胺保護基為酞醯亞胺。在一些實施例中，胺保護基為苄基。在一些實施例中，胺保護基為三苯甲基。在一些實施例中，胺保護基為亞苄基胺。在一些實施例中，胺保護基為甲苯磺酸酯。
在一些實施例中，使式X化合物在鹼及溶劑存在下與2,4-二氯嘧啶-5-羧酸酯反應以形成式IX化合物。
在一些實施例中，鹼為胺鹼。胺鹼選自但不限於三乙胺、三丁胺、2,6-二甲基吡啶、N,N-二異丙基乙胺、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1,5-二氮雜雙環[4.3.0]壬-5-烯(DBN)及1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(DABCO)。在一些實施例中，胺鹼為2,6-二甲基吡啶。
在一些實施例中，溶劑為醇溶劑。在一些實施例中，醇溶劑選自但不限於乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇及三級丁醇。在一些實施例中，溶劑為異丙醇。
在一些實施例中，溶劑為有機溶劑。在一些實施例中，有機溶劑選自但不限於甲苯、甲基三級丁基醚(MTBE)、乙腈及THF。
在另一態樣中，本揭露係關於製備式Xb化合物： 式Xb， 或其鹽之方法，其包含使式XIb化合物： 式XIb， 與肼基甲酸三級丁酯及還原劑反應以形成式Xb化合物。
在一些實施例中，式XIb為式XI： 式XI。
在一些實施例中，使式XI化合物在選自但不限於氰基硼氫化鈉、三乙醯氧基硼氫化鈉、二異丁基氫化鋁、氫化鋁鋰、硼氫化鈉及雙(2-甲氧基乙氧基)氫化鋁鈉之還原劑存在下與肼基甲酸三級丁酯反應以形成式X化合物。在一些實施例中，還原劑為氰基硼氫化鈉。
在一些實施例中，使式XI化合物在氫氣或甲酸鈉及過渡金屬催化劑存在下與肼基甲酸三級丁酯反應以形成式X化合物。在一些實施例中，過渡金屬催化劑為鈀催化劑。在一些實施例中，鈀催化劑為碳載鈀(Pd/C)。
在另一態樣中，本揭露係關於製備式XIb化合物之方法： 式XIb， 其包含使式XIIb化合物： 式XIIb， 與還原劑反應以形成式XI化合物。
在一些實施例中，式XIIb為式XII： 式XII。
在一些實施例中，使式XII化合物與選自但不限於二異丁基氫化鋁及氫化鋁鋰之還原劑反應以形成式XI化合物。在一些實施例中，還原劑為二異丁基氫化鋁。
在另一態樣中，本揭露係關於製備式XII化合物之方法： 式XII， 其包含使式XIII化合物： 式XIII， 與烷化劑反應以形成式XII化合物。
在一些實施例中，烷化劑選自2-碘丙烷、2-溴丙烷、2-氯丙烷、甲磺酸2-異丙酯及甲苯磺酸2-異丙酯。在一些實施例中，烷化劑為2-碘丙烷。在一些實施例中，烷化劑為2-溴丙烷。在一些實施例中，烷化劑為2-氯丙烷。在一些實施例中，烷化劑為甲磺酸2-異丙酯。在一些實施例中，烷化劑為甲苯磺酸2-異丙酯。
在另一態樣中，本揭露係關於製備式XIVb化合物之方法： 式XIVb， 其包含使式XVb化合物： 式XVb， 或其鹽與式XVI化合物反應： 式XVI， 以形成式XIVb化合物； 其中R 16選自氫、烷基及胺保護基。
在該方法之一些實施例中，R 16為氫。在一些實施例中，R 16為胺保護基。在一些實施例中，R 16為烷基。在一些實施例中，R 16為(C 1-C 5)烷基。在一些實施例中，R 16為甲基。在一些實施例中，R 16為乙基。在一些實施例中，R 16為正丙基。在一些實施例中，R 16為異丙基。
在該方法之一些實施例中，式XIVb為式XIV： 式XIV。
在該方法之一些實施例中，式XVb為式XV： 式XV。
在一些實施例中，使式XV化合物在溶劑及鹼存在下與式XVI化合物反應以形成式XIV化合物。在一些實施例中，溶劑選自但不限於甲醇、乙醇、異丙醇及四氫呋喃。在一些實施例中，溶劑為甲醇。在一些實施例中，溶劑為乙醇。在一些實施例中，溶劑為異丙醇。在一些實施例中，溶劑為四氫呋喃。
在一些實施例中，鹼為胺鹼。在一些實施例中，胺鹼為三乙胺、三丁胺、2,6-二甲基吡啶、N,N-二異丙基乙胺、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)及1,5-二氮雜雙環[4.3.0]壬-5-烯(DBN)。在一些實施例中，鹼為三乙胺。在一些實施例中，鹼為N,N-二異丙基乙胺。
在一些實施例中，使式XV化合物在約-50℃至約50℃之溫度下與式XVI化合物反應以形成式XIV化合物。在一些實施例中，溫度為約-30℃至約30℃。在一些實施例中，溫度為約-20℃至約25℃。在一些實施例中，溫度為約-50℃、約-40℃、約-30℃、約-20℃、約-10℃、約0℃、約10℃、約20℃、約30℃、約40℃、約50℃或其溫度值之任何範圍。
在一些實施例中，式XV化合物與式XVI化合物之反應亦形成式XVII化合物： 式XVII。
在一些實施例中，與式XIV化合物之AUC相比，式XVII化合物形成之量為小於10%該面積。在一些實施例中，與式XIV化合物之AUC相比，式XVII化合物形成之量為小於10%、或小於9%、或小於8%、或小於7%、或小於6%、或小於5%、或小於4%、或小於3%、或小於2%、或小於1%該面積。在一些實施例中，與式XIV化合物之AUC相比，式XVII化合物形成之量為小於5%該面積。在一些實施例中，與式XIV化合物之AUC相比，式XVII化合物形成之量為小於3%該面積。在一些實施例中，與式XIV化合物之AUC相比，式XVII化合物形成之量為小於1%該面積。
在一些實施例中，與式XIV化合物之AUC相比，式XVII化合物形成之量為0.1%至10%該面積。在一些實施例中，與式XIV化合物之AUC相比，式XVII化合物形成之量為0.1%至5%該面積。在一些實施例中，與式XIV化合物之AUC相比，式XVII化合物形成之量為0.1%至3%該面積。在一些實施例中，與式XIV化合物之AUC相比，式XVII化合物形成之量為0.1%、或0.15%、或0.25%、或0.5%、或1%、或2%、或3%、或4%、或5%、或6%、或7%、或8%、或9%、或10%或其值之任何範圍的該面積。在一些實施例中，式XVII化合物以痕量形式形成。
在一些實施例中，使式XV化合物與式XVI化合物反應以提供式XIV化合物，其中分離之式XIV化合物含有小於3%、或小於2%、或小於1%、或小於0.5%、小於0.25%、或小於0.15%或其值之任何範圍AUC之式XVII化合物。在一些實施例中，分離之式XIV化合物含有小於1% AUC之式XVII化合物。在一些實施例中，分離之式XIV化合物含有小於0.5% AUC之式XVII化合物。在一些實施例中，分離之式XIV化合物含有小於0.25% AUC之式XVII化合物。在一些實施例中，分離之式XIV化合物含有小於0.15% AUC之式XVII化合物。在一些實施例中，分離之式XIV化合物含有偵測不到量AUC之式XVII化合物。
在另一態樣中，本揭露係關於製備式XIVb化合物之方法： 式XIVb， 其包含使式Xb化合物： 式Xb， 或其鹽與式XVI化合物反應： 式XVI， 以形成式XIVb化合物。
在一些實施例中，使式Xb化合物在溶劑及鹼存在下與式XVI化合物反應以形成式XIVb化合物。在一些實施例中，溶劑選自但不限於甲醇、乙醇、異丙醇及四氫呋喃。在一些實施例中，溶劑為甲醇。在一些實施例中，溶劑為乙醇。在一些實施例中，溶劑為異丙醇。在一些實施例中，溶劑為四氫呋喃。
在一些實施例中，鹼為胺鹼。在一些實施例中，胺鹼為三乙胺、三丁胺、2,6-二甲基吡啶、N,N-二異丙基乙胺或1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)及1,5-二氮雜雙環[4.3.0]壬-5-烯(DBN)。在一些實施例中，鹼為三乙胺。在一些實施例中，鹼為N,N-二異丙基乙胺。在一些實施例中，鹼為2,6-二甲基吡啶。
在一些實施例中，式XIVb為式XIV： 式XIV。
在一些實施例中，式Xb為式X： 式X。
在另一態樣中，本揭露係關於一種方法，該方法包含使式XIV化合物與式XXI化合物反應 式XXI， 以得到式VI化合物 式VI。
在一些實施例中，使式XIV化合物在鈀催化劑存在下與式XXI化合物反應以形成式VI化合物。在一些實施例中，鈀催化劑為(dppf)PdCl 2。在一些實施例中，鈀催化劑為P(t-Bu) 3Pd。在一些實施例中，鈀催化劑為PdCl 2(dtbpf)。在一些實施例中，鈀催化劑為帶有A-PHOS之Pd(OAc) 2。在一些實施例中，鈀催化劑為Pd-168。
在一些實施例中，使式XIV化合物在溶劑存在下與式XXI化合物反應以形成式VI化合物。在一些實施例中，溶劑選自但不限於1,4-二噁烷、水、THF、2-甲基四氫呋喃及其混合物。在一些實施例中，溶劑為1,4-二噁烷。在一些實施例中，溶劑為水。在一些實施例中，溶劑為THF。在一些實施例中，溶劑為2-甲基四氫呋喃。在一些實施例中，溶劑為1,4-二噁烷及水之混合物。
在一些實施例中，使式XIV化合物在鹼存在下與式XXI化合物反應以形成式VI化合物。在一些實施例中，鹼選自碳酸鈉、碳酸鉀及碳酸銫。在一些實施例中，鹼為碳酸銫。
在一些實施例中，使式XV化合物與式XVI化合物反應以形成式XIV化合物，且使式XIV化合物與式XXI化合物反應以形成式VI化合物，其中式VI化合物包含痕量之式XX化合物。在一些實施例中，使式XIV化合物與式XXI化合物反應以形成式VI化合物，其中式VI化合物包含痕量之式XX化合物。
在另一態樣中，本揭露係關於一種方法，該方法包含將式VI化合物與龍膽酸於溶劑中混合以形成式XVIII化合物： 式XVIII。
在一些實施例中，式XVIII化合物為共晶。
在一些實施例中，使式VI化合物在溶劑存在下與龍膽酸混合以提供式XVIII化合物。在一些實施例中，溶劑選自但不限於乙酸乙酯、庚烷、丙酮、異丙醇及其組合。在一些實施例中，溶劑為異丙醇。在一些實施例中，溶劑為庚烷。在一些實施例中，溶劑為異丙醇及庚烷之混合物。
在一些實施例中，將式XVIII化合物自溶劑分離。在一些實施例中，藉由沉澱將式XVIII化合物自溶劑分離。在一些實施例中，藉由蒸發將式XVIII化合物自溶劑分離。在一些實施例中，藉由結晶將式XVIII化合物自溶劑分離。在一些實施例中，使用一或多種溶劑使式XVIII化合物重結晶。
在一些實施例中，可使用美國申請公開案第2022/0162213號中揭示之方法將式VI化合物與龍膽酸混合，該公開案之揭露以引用之方式併入。
在另一態樣中，本揭露係關於製備式XXX化合物之方法： 式XXX 其包含： 使式XXVIV化合物： 式XXVIV， 或其鹽， 與式XVI化合物反應： 式XVI， 以形成式XXX化合物。
在一些實施例中，式XXVIV化合物在溶劑及鹼存在下與式XVI化合物反應。在一些實施例中，溶劑選自乙醇、異丙醇或THF。在一些實施例中，鹼為胺鹼。在一些實施例中，鹼選自三乙胺及二異丙基乙胺。在一些實施例中，反應在-20℃與25℃之間的溫度下進行。
在一些實施例中，該方法進一步包含使式XXX化合物與式XXI化合物反應： 式XXI 以形成式XXXI化合物： 式XXXI。
在一些實施例中，該方法進一步包含使式XXXI化合物與 反應， 其中X為脫離基，且R 15為烷基； 以形成式XXXII化合物： 式XXXII， 或其鹽。
在一些實施例中，R 15為異丙基。在一些實施例中，R 15為甲基。
在另一態樣中，本揭露係關於製備式XXVIV化合物： 式XXVIV， 或其鹽之方法， 其包含： 使式XXVIII化合物 式XXVIII 與酸反應以形成式XXVIV化合物或其鹽。
在一些實施例中，酸選自鹽酸(HCl)、氫溴酸(HBr)、甲磺酸、甲苯磺酸、三氟乙酸及三氟甲磺酸。在一些實施例中，反應在0℃與75℃之間的溫度下進行。
在另一態樣中，本揭露係關於製備式XXVIII化合物： 式XXVIII 或其鹽之方法， 其包含： 使式XXVII化合物： 式XXVII， 與肼基甲酸三級丁酯及還原劑反應以形成式XXVIII化合物。
在一些實施例中，式XXVII化合物在氫氣及過渡金屬催化劑存在下與肼基甲酸三級丁酯反應。 定義
如本文所用，單數形式「一個/種(a/an)」及「該/該等(the)」包括複數指示物，除非另外指定。本文中術語「或」之使用並不意味著替代方案為相互排斥的。
在本申請案中，「或」之使用意指「及/或」，除非熟習此項技術者明確說明或理解。在多項從屬請求項之上下文中，「或」之使用指回多於一個在前的獨立請求項或從屬請求項。
本文所用之術語「約」包括所引用之數字±10%。因此，「約10」表示9至11。如熟習此項技術者所理解，本文中對「約」值或參數之引用包括(且描述)針對該值或參數本身之實例。例如，提及「約X」之描述包括對「X」之描述。
出於本揭露之目的，術語「脫離基」或「LG」係指在特定反應中自被認為係分子之殘餘或主要部分之原子或原子團分離之原子或原子團。非限制性示範性脫離基包括-Cl、-I、-Br、-OTf、-OMs及-OTs。
出於本揭露之目的，單獨使用或作為另一基團之一部分使用之術語「鹵基」係指鹵素原子。非限制性示範性鹵基包括氟基、氯基、溴基及碘基。
出於本揭露之目的，單獨使用或作為另一基團之一部分使用之術語「氰基」係指-CN。
出於本揭露之目的，單獨使用或作為另一基團之一部分使用之術語「羥基」係指-OH。
出於本揭露之目的，單獨使用或作為另一基團之一部分使用之術語「胺基」係指-NH 2。
出於本揭露之目的，單獨使用或作為另一基團之一部分使用之術語「烷基」係指含有一至十二個碳原子( 亦即，C 1-12烷基)或指定數目的碳原子之直鏈或支鏈脂族烴( 亦即，C 1烷基諸如甲基、C 2烷基諸如乙基、C 3烷基諸如丙基或異丙基等)。烷基可適當地選自直鏈C 1-10烷基、支鏈C 3-10烷基、直鏈C 1-6烷基、支鏈C 3-6烷基、直鏈C 1-4烷基、支鏈C 3-4烷基、直鏈或支鏈C 3-4烷基。烷基可部分或完全氘化， 亦即烷基之一或多個氫原子經氘原子取代。非限制性示範性C 1-10烷基包括甲基(包括-CD 3)、乙基、丙基、異丙基、丁基、 二級丁基、 三級丁基、 異丁基、3-戊基、己基、庚基、辛基、壬基及癸基。非限制性示範性C 1-4烷基包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、 二級丁基、 三級丁基及 異丁基。
出於本揭露之目，單獨使用或作為另一基團之一部分使用之術語「烷氧基」係指連接至末端氧原子之視情況取代之烷基、視情況取代之環烷基、視情況取代之雜環、視情況取代之烯基或視情況取代之炔基。烷氧基可選自連接至末端氧原子之C 1-4烷氧基及C 1-4烷基， 例如甲氧基、乙氧基及 三級丁氧基。
出於本揭露之目的，單獨使用或作為另一基團之一部分使用之術語「芳基」係指具有六至十四個碳原子之單環或雙環芳環系統( 亦即，C 6-14芳基)。雙環芳環系統可為稠合的。芳基可選自C 6-14芳基及C 6-10芳基。非限制性示範性芳基包括苯基(簡稱為「Ph」)、萘基、菲基、蒽基、茚基、薁基、聯苯基、伸聯苯基及茀基。芳基可選自苯基或萘基。芳基可為苯基。
出於本揭露之目的，本文中單獨使用或作為另一基團之一部分使用之術語「視情況取代之芳基」，意指如上所定義之芳基未經取代或經一至五個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：氫、鹵基、羥基、烷氧基、烷基、烷氧基羰基、環烷基、視情況取代之芳基、及視情況取代之雜芳基。視情況選用之取代基可為烷氧基及環烷基。
出於本揭露之目的，術語「雜芳基」或「雜芳族」係指具有5至14個環原子( 亦即，C 5-14雜芳基)及1、2、3或4個獨立地選自氧、氮或硫之雜原子之單環及雙環芳環系統。雜芳基可選自C 5-14雜芳基及C 3-6雜芳基。雜芳基可具有三個雜原子、兩個雜原子或一個雜原子。雜芳基可為C 5雜芳基或C 6雜芳基。非限制性示範性雜芳基包括噻吩基、苯并[b]噻吩基、萘并[2,3-b]噻吩基、噻嗯基、呋喃基、苯并呋喃基、哌喃基、異苯并呋喃基、苯并噁唑基、色烯基、呫噸基、2 H-吡咯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、異吲哚基、3 H-吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、異喹啉基、喹啉基、酞嗪基、萘啶基、肉桂基、喹唑啉基、喋啶基、4a H-咔唑基、咔唑基、β-咔啉基、啡啶基、吖啶基、啡啉基、啡嗪基、噻唑基、異噻唑基、啡噻唑基、異噁唑基、呋喃基、三唑基、四唑基及啡噁嗪基。雜芳基可選自噻吩基( 例如，噻吩-2-基及噻吩-3-基)、呋喃基( 例如，2-呋喃基及3-呋喃基)、吡咯基( 例如，1H-吡咯基-2-基及1H-吡咯-3-基)、咪唑基( 例如，2H-咪唑-2-基及2H-咪唑-4-基)、吡唑基( 例如，1H-吡唑-3-基、1H-吡唑-4-基及1H-吡唑-5-基)、吡啶基( 例如，吡啶-2-基、吡啶-3-基及吡啶-4-基)、嘧啶基( 例如，嘧啶-2-基、嘧啶-4-基及嘧啶-5-基)、噻唑基( 例如，噻唑-2-基、噻唑-4-基及噻唑-5-基)、異噻唑基( 例如，異噻唑-3-基、異噻唑-4-基及異噻唑-5-基)、噁唑基( 例如，噁唑-2-基、噁唑-4-基及噁唑-5-基)、異噁唑基( 例如，異噁唑-3-基、異噁唑-4-基及異噁唑-5-基)、三唑基( 例如，1,2,4-三唑基及1,2,3-三唑基)。術語「雜芳基」亦意在包括可能之N-氧化物。示範性N-氧化物包括吡啶基N-氧化物。
出於本揭露之目的，單獨使用或作為另一基團之一部分使用之術語「視情況取代之雜芳基」，意指如上所定義之雜芳基未經取代或經一至四個( 例如，一或兩個)獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：氫、鹵基、羥基、烷氧基、烷基、烷氧基羰基、環烷基、視情況取代之芳基、及視情況取代之雜芳基。視情況選用之取代基可為烷氧基及環烷基。
出於本揭露之目的，單獨使用或作為另一基團之一部分使用之術語「烷氧基羰基」係指經烷氧基取代之羰基， 亦即-C(=O)-。非限制性示範性烷氧基羰基為   -CO 2Me及-CO 2Et。
出於本揭露之目的，單獨使用或作為另一基團之一部分使用之術語「環烷基」係指飽和及部分不飽和(含有一或兩個雙鍵)之環狀脂族烴，其含有一至三個具有三至十二個碳原子( 亦即，C 3-12環烷基)或指定數目的碳之環。環烷基可具有兩個環或一個環。環烷基可選自C 3-8環烷基及C 3-6環烷基。環烷基可含有一或多個碳-碳雙鍵或一個碳-碳雙鍵。非限制性示範性環烷基包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、降莰基、十氫萘、金剛烷基、環己烯基及螺[3.3]庚烷。
出於本揭露之目的，如本文所使用之術語「胺保護基」係指在對分子之其他官能基或部分進行反應時阻斷(亦即，保護)胺官能度之基團。熟習此項技術者將熟悉胺保護基之選擇、連接及裂解，且將理解不同胺保護基為此項技術已知的，一種胺保護基或另一種胺保護基之適用性取決於所計劃之特定合成方案。有關該標的之論文可供查閱，諸如Wuts, 「Greene's Protective Groups in Organic Synthesis」, 第5版, J. Wiley & Sons, Inc., NY, 2014。合適的胺保護基包括但不限於，三級丁氧基羰基(Boc)、茀基甲氧基羰基(Fmoc)、苄氧基羰基(Cbz)、乙醯基、三氟乙醯胺、酞醯亞胺、苄基、三苯甲基、亞苄基胺及甲苯磺酸酯。
出於本揭露之目的，如本文所使用之術語「鹼」係指有機質子受體。非限制性鹼包括「胺鹼」，諸如非親核三級胺，例如三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉及含氮雜芳族基團，諸如吡啶及吡啶之衍生物，例如2,4,6-三甲基吡啶及2,6-二甲基吡啶。
出於本揭露之目的，如本文所使用之術語「偶合(coupling)」或「偶合(coupled)」係指化學反應，其中兩個片段或化合物經由碳-碳鍵連接在一起，視情況藉助催化劑，諸如金屬催化劑(例如，鈀催化劑)。本文所揭示之偶合反應可在鈀催化劑存在下發生。
出於本揭露之目的，如本文所使用之術語「磺化劑」係指用於在磺酸酯基團中之氧原子與硫原子之間形成鍵之試劑或試劑組合。磺化劑可用於形成脫離基，諸如三氟甲磺酸酯基團、甲磺酸酯基團或甲苯磺酸酯基團。三氟甲磺酸酯基團係指-SO 3CF 3或-OTf。甲磺酸酯基團係指-SO 3CH 3或-OMs。甲苯磺酸酯基團係指SO 3C 6H 4CH 3或-OTs。磺化劑為此項技術所熟知。此項技術已知之任何磺化劑都可用於在本揭露之化合物及本文所揭示之方法中形成脫離基。非限制性示範性磺化劑包括甲苯磺酸酐、甲苯磺醯氯、甲磺酸酐、甲磺醯氯、三氟甲磺酸酐及三氟甲磺醯氯。
出於本揭露之目的，如本文所使用之術語「烷化劑」係指用於用烷基替換氫之試劑或試劑組合。烷化劑可用於用烷基替換與氮鍵合之氫。非限制性示範性烷化劑包括2-碘丙烷、2-溴丙烷、甲磺酸2-異丙酯及甲苯磺酸2-異丙酯。
出於本揭露之目的，如本文所使用之術語「還原(reducing)」、「還原(reduced)」或「還原(reduction)」係指導致化合物中一或多個原子的電子獲得或氧化態降低的化學過程。當自式V化合物中去除三氟甲磺酸酯基團(-OTf)以形成式VI化合物時，發生「還原」之一個實例，如本文所本揭露。當式XII化合物中之氰基轉化為式XI化合物中之醛基時，發生「還原」之另一個實例。化合物可在例如鈀催化劑存在下還原。
出於本揭露之目的，如本文所使用之術語「還原劑」係指用於用將電子提供給電子接受體之試劑或試劑組合。還原劑可用於例如將式XII化合物中之氰基轉化為式XI化合物中之醛基。還原劑亦可用於例如自式V化合物中去除三氟甲磺酸酯基團以形成式VI化合物。非限制性示範性還原劑包括氰基硼氫化鈉、二異丁基氫化鋁、鈀及三烷基矽烷、氫及鈀催化劑、氫化鋁鋰、硼氫化鈉，以及雙(2-甲氧基乙氧基)氫化鋁鈉。
出於本揭露之目的，如本文所使用之術語「鈀催化劑」係指含有鈀之試劑或試劑組合，其用於加速化學反應，諸如加氫、脫氫及碳-碳鍵形成，諸如偶合反應中。鈀催化劑可用於催化或加速反應，從而自式V化合物中去除三氟甲磺酸酯基團以形成式VI化合物。鈀催化劑亦可用於催化或加速式XIV化合物與式XXI化合物之間的偶合反應，或式IX化合物與式XXI化合物之間的偶合反應。非限制性示範性鈀催化劑包括(dppf)PdCl 2、Pd 2(dba) 3及Pd(PPh 3) 4。
出於本揭露之目的，如本文所使用之術語「% AUC」意指曲線下面積之百分比。% AUC係指一種用於確定化學反應後特定產物之相對量的方法，如高效液相層析(HPLC)純化及/或量測所產生之曲線下面積所示。例如，與式XIV化合物相比，導致式XVII化合物之量為小於5% AUC之反應意指式XVII化合物形成之量小於式XIV化合物形成之量的5%，如對應於式XVII及式XIV之峰之正規化積分後的曲線下面積所示。
在另一態樣中，本揭露係關於製備如方案1所示之式XVIII化合物之方法： 。
在另一態樣中，本揭露係關於製備如方案2所示之式XVIII化合物之方法： 。
在另一態樣中，本揭露係關於製備如方案3所示之式XI化合物之方法： 實例 實例1：4-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苯甲腈(XIII)之合成
將100 L反應器脫氣且重新填充N 2三次。充入水(61.8 kg)及NaOAc (18.8 kg，246.3 mol，4.0當量)。開始攪拌，且添加1,1-二溴-3,3,3-三氟丙酮(30.9 kg，258.6 mol，2.0當量)。將批料加熱至回流，攪拌40 min，且然後冷卻至20℃-25℃。在300 L反應器中，將所得淺黃色溶液添加到4-甲醯基苯甲腈(7.5 kg，57.2 mol)於MeOH (88.9 kg，15.0體積)及25% NH 4OH水溶液(35.0 kg，514.7 mol，9.0當量)中之溶液中，保持內部溫度≤45℃。將混合物冷卻至20℃-25℃且攪拌16 h。小心地將水(24.5 kg)添加到混合物中且攪拌1 h。將所得漿料過濾且用50% MeOH/H 2O沖洗。將濕濾餅在40℃真空下乾燥，以得到9.3 kg呈黃色固體狀之4-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苯甲腈(XIII)。(產率68.6%，HPLC純度98.9%)。LC-MS (ESI+): m/z 238.2 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 13.49 (br, 1H), 8.19 - 8.11 (m, 2H), 8.06 (q, J= 1.3 Hz, 1H), 8.01 - 7.93 (m, 2H)。 實例2：4-(1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苯甲腈(XII)之合成
將200 L反應器脫氣且重新填充N 2三次，然後充入4-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苯甲腈(XIII，10.4 Kg，43.8 mol)及乙腈(66.4 kg，8.0體積)。開始攪拌且向所得溶液中添加Cs 2CO 3(42.9 kg，131.5 mol，3.0當量)及2-碘丙烷(37.3 kg，219.2 mol，5.0當量)。將批料加熱至74℃-77℃且攪拌4 h。然後將批料冷卻至20℃且過濾。將濾液在40℃-45℃真空下濃縮至最小可攪拌體積。然後用乙酸乙酯(75.6 kg，8.0體積)稀釋批料且用水(21.0 kg)及鹽水(14.3 kg)依次洗滌。在40℃-45℃下減壓去除溶劑，然後將所得固體用正庚烷(35.7 kg，5.0體積)研磨1 h且過濾。將濾餅在45℃真空烘箱中乾燥，以得到10.6 kg呈黃色固體狀之4-(1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苯甲腈(XII) (產率86.6%，HPLC純度96.9%)。LC-MS (ESI+): m/z 280.3 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.83 - 7.75 (m, 2H), 7.75 - 7.66 (m, 2H), 7.48 (q, J = 1.2 Hz, 2H), 4.55 (hept, J = 6.7 Hz, 1H), 1.50 (d, J = 6.7 Hz, 6H)。 實例3：4-(1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苯甲醛(XI)之合成
將200 L反應器脫氣且重新填充N 2三次。向反應器中充入4-(1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苯甲腈(XII，10.4 Kg，37.2 mol)，接著充入二氯甲烷(137.8 kg，10.0體積)。開始攪拌且將所得溶液冷卻至-15℃。在2小時內向批料中添加1.0 M DIBAL-H己烷溶液(38.4 kg，55.9 mol，1.5當量)，保持內部溫度≤0℃。添加完成後，將批料在-10℃下攪拌1 h。在500 L反應器中將反應物緩慢淬滅至冷(0℃-5℃) 5% H 2SO 4水溶液(10.4 kg，106.0 mol，2.85當量，水：197.6 kg)中，保持內部溫度＜15℃。然後將批料加熱至30℃持續24 h且使其沉降。分離且保存有機層，且將水層進一步用二氯甲烷(137.8 kg，10.0體積)萃取。將有機層合併，經Na 2SO 4(15.0kg)乾燥且過濾。將濾液在35℃-40℃真空下濃縮至最小體積，然後用EtOH (71.0 kg)稀釋。將所得溶液(含有10.5 kg 4-(1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苯甲醛(XI，產率99.9%，HPLC純度93.3%)之81.5 kg溶液)直接推進到下一步。LC-MS (ESI+): m/z 283.3 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 10.02 (s, 1H), 7.98 - 7.89 (m, 2H), 7.72 - 7.65 (m, 2H), 7.41 (q, J = 1.2 Hz, 1H), 4.53 (hept, J = 6.7 Hz, 1H), 1.43 (d, J = 6.7 Hz, 6H)。 實例4：2-(4-(1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)肼-1-羧酸 三級丁酯(X)之合成
將300 L反應器脫氣且重新填充N 2三次，然後以EtOH溶液(72.1 kg)形式充入4-(1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苯甲醛(XI，17.3 kg，61.3 mol)。將肼基甲酸三級丁酯(8.5 kg，64.3 mol，1.05當量)及AcOH (0.37 kg，6.16 mol，0.1當量)以乙醇溶液(81.8 kg)形式添加到批料中。將批料在25℃下攪拌2小時以使其形成中間物腙，然後添加三乙胺(0.62 kg，6.13 mol，0.1當量)。將批料攪拌30 min，然後在N 2下充入10% Pd/C (2.3 kg)。將反應器用氫氣吹掃3次，且內部壓力保持在0.002-0.008 MPa之間。將反應物在25℃下攪拌17 h。將反應器用N 2吹掃3次，且將反應混合物通過矽藻土過濾且用EtOH (27.3 kg，2.0體積)洗滌。將濾液在40℃-45℃真空下濃縮至最小體積，然後充入乙酸乙酯(138.1 L，8.0體積)，且用水(17.3 kg，1.0體積)洗滌批料。將各層分離，且將有機層在40℃-45℃真空下濃縮至最小體積。然後充入乙酸乙酯(31.1 kg，2.0體積)，且將批料加熱至50℃-55℃。向所得溶液中小心地添加正庚烷(138.4 L，8.0體積)，保持內部溫度不小於50℃。將混合物經2小時冷卻至20℃-25℃，且然後進一步冷卻至0℃-5℃。將所得漿料在0℃-5℃下攪拌1 h，過濾，且用20%體積/體積乙酸乙酯/正庚烷(17.6 kg)洗滌。將濕濾餅在40℃-45℃真空下乾燥，以得到19.4 kg呈灰白色固體狀之2-(4-(1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)肼-1-羧酸 三級丁酯(X)。(產率79.4%，HPLC純度99.2%)。LC-MS (ESI+): m/z 399.3 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.55 - 7.44 (m, 4H), 7.42 (q, J= 1.2 Hz, 1H), 6.02 (s, 1H), 4.57 (hept, J= 6.7 Hz, 1H), 4.27 (s, 1H), 4.06 (s, 2H), 1.49 - 1.43 (m, 15H)。 實例5：4-(2-( 三級丁氧基羰基)-1-(4-(1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)肼基)-2-氯嘧啶-5-羧酸乙酯(IXa)之合成
在30±5℃下向2-(4-(1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)肼-1-羧酸 三級丁酯(X，27 kg，1當量)於異丙醇(129.6 L，4.8體積)中之漿液中添加2,6-二甲基吡啶(1.1當量)。將添加管線用異丙醇(5.4 L，0.2體積)沖洗。然後添加2,4-二氯嘧啶-5-羧酸乙酯(16.5 kg，1.1當量)於異丙醇(135 L，5體積)中之溶液，保持溫度在30±5℃。將澄清溶液攪拌3 h，然後采樣以藉由HPLC完成反應。
一旦反應完成，將批料加熱至50±5℃，然後經至少1小時添加水(270 L，10體積)，將批料溫度保持在50±5℃。水完全添加後，將批料在此溫度下攪拌至少20 min，在此期間固體沉澱。然後將批料冷卻至30±5℃，再攪拌4 h，然後過濾。將濕濾餅用50%異丙醇/水(81 L，3體積)洗滌，然後在55℃-65℃真空下乾燥8-10小時，以提供呈灰白色固體之4-(2-( 三級丁氧羰基)-1-(4-(1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)肼基)-2-氯嘧啶-5-羧酸乙酯(IXa) (34.3 kg，產率86%，HPLC純度99.4%)。LC-MS (ESI+): m/z 583.2 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.78 (s, 1H), 9.32 (br s, 0.24H), 8.33 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.57 - 7.36 (m, 4H), 5.20 - 4.96 (m, 1H), 4.87 - 4.64 (m, 1H), 4.54 - 4.31 (m, 1H), 4.24-4.22 (m, 2H), 1.51 - 1.18 (m, 18H)。 實例6：4-(2-(三級丁氧基羰基)-1-(4-(1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)肼基)-4'-環丙基-6'-甲氧基-[2,5'-聯嘧啶]-5-羧酸乙酯(VIIIa)之合成
在30±5℃下，向4-(2-( 三級丁氧羰基)-1-(4-(1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)肼基)-2-氯嘧啶-5-羧酸乙酯(IXa) (34 kg，1當量)及碳酸銫(56.8 kg，3當量)於1,4-二噁烷(544 L，16體積)及水(136 L，4體積)中之混合物中添加(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)硼酸XXI (22.6 kg，2當量)。將批料攪拌15分鐘以產生澄清溶液，然後用氮氣/氬氣吹掃該批料30分鐘。在惰性氣氛下，將(dppf)PdCl 2(3.2 kg，7.5 mol%)以固體形式裝入，且用氮氣/氬氣再吹掃批料15分鐘。然後將批料加熱至60℃-65℃持續2小時，然後定期采樣以完成反應。
反應完成後，將批料冷卻至30±5℃，且經用乙酸乙酯製備之hyflow床過濾。將濾餅用乙酸乙酯(68 L，2體積)洗滌，然後將合併之濾液蒸餾至3.5±0.5體積，保持溫度低於60℃。將批料冷卻至30±5℃，然後添加乙酸乙酯(340 L，10體積)及水(340 L，10體積)，且攪拌該批料至少30 min。將各層沉降且分離，然後用5%鹽水溶液(340 L，10體積×2)洗滌有機層兩次。
在30±5℃之間，將木炭(Norit CGP super，6.8 kg，0.2重量當量)以於乙酸乙酯(102 L，3體積)中之漿料形式充入有機層，且將批料攪拌不少於2 h。然後將批料通過用乙酸乙酯製備之hyflow床過濾，且用乙酸乙酯(102 L，3體積)洗滌濾餅。將合併之濾液蒸餾至4.0±0.5體積，保持溫度低於60℃。一旦蒸餾完成，將正庚烷(340 L，10體積)添加到批料中，且將該批料加熱至60±5℃以產生澄清溶液。然後將批料在至少4 h內冷卻至5±5℃，在此期間該批料結晶。將批料在此溫度下攪拌至少12 h，然後過濾，用正庚烷(102 L，3體積)洗滌。將固體在45℃-55℃真空下乾燥8小時，以提供呈淺棕色固體狀之4-(2-(三級丁氧羰基)-1-(4-(1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)肼基)-4'-環丙基-6'-甲氧基-[2,5'-聯嘧啶]-5-羧酸乙酯(VIIIa) (34.3 kg，84%，HPLC純度97.5%)。請注意，該化合物藉由 1H NMR呈現為旋轉異構物。LC-MS (ESI+): m/z 697.2 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.67 (s, 0.61H), 9.23 (s, 0.18H), 8.72 - 8.64 (m, 1H), 8.60 - 8.43 (m, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.61 - 7.19 (m, 4H), 5.32 - 5.20 (m, 0.50H), 5.06-5.02 (m, 0.22H), 4.90 - 4.72 (m, 0.22H), 4.72 - 4.55 (m, 0.50H), 4.48 - 4.36 (m, 1H), 4.34 - 4.19 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 1.76 - 1.63 (m, 1H), 1.44 - 1.37 (m, 12H), 1.34-1.31 (m, 3H), 1.08 - 0.98 (m, 4.76H), 0.94 - 0.81 (m, 2H)。 實例7：6-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1-(4-(1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-1,2-二氫-3H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-酮(VII)之合成
在30±10℃下，向4-(2-(三級丁氧羰基)-1-(4-(1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)肼基)-4'-環丙基-6'-甲氧基-[2,5'-聯嘧啶]-5-羧酸乙酯(VIIIa) (34.3 kg，1當量)及甲苯(343 L，10體積)之混合物中添加TFA (56.2 kg，10當量)，保持溫度低於40℃。然後將批料加熱至50℃-55℃且在該溫度下攪拌至少1 h。然後定期對批料進行采樣以完成反應。
一旦反應完成，將批料冷卻至30℃-35℃且用乙酸乙酯(412 L，12體積)稀釋。然後隨著時間推移小心地添加碳酸鈉水溶液(31.3 kg Na 2CO 3於6體積水中)，將批料溫度保持在30℃-35℃之間。添加完成後，將批料再攪拌30 min，然後分離各層。將水層用乙酸乙酯(172 L，5體積)反萃取，且然後用10%氯化鈉水溶液(172 L，5體積)洗滌合併之有機層。然後將批料在真空下蒸餾至3.0±0.5體積，保持內部溫度低於60℃。然後將該批料冷卻至30±5℃，且添加正庚烷(343L，10體積)以產生漿料。然後將批料在此溫度下攪拌至少4 h，過濾，且用正庚烷(69 L，2體積)洗滌。將濕濾餅在50℃-60℃真空下乾燥8小時，以提供呈淺棕色固體狀之6-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1-(4-(1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-1,2-二氫-3H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-酮(VII) (23.2 kg，86%，HPLC純度96.8%)。LC-MS (ESI+): m/z 551.2 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ12.31-11.43 (m, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.52 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.39 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 5.52 (s, 2H), 4.50 - 4.30 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 1.77 - 1.62 (m, 1H), 1.38 (d, J= 6.7 Hz, 6H), 1.08 - 0.99 (m, 2H), 0.88-0.86 (m, 2H)。 實例8：6-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1-(4-(1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基三氟甲磺酸酯(V)之合成
在30±5℃下，向6-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1-(4-(1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-1,2-二氫-3H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-酮(VII) (7.46 kg，1當量)於二氯甲烷(75 L，10體積)中之溶液中添加三乙胺(2.8 kg，1.5當量)，且將澄清溶液冷卻至0±5℃。
然後將三氟甲磺酸酐(5.74 kg，1.5當量)小心地添加到批料中，保持溫度在0±5℃之間。將澄清之反應混合物在該溫度下攪拌至少1 h，然後定期采樣以完成反應。一旦反應完成，隨著時間推移小心地添加水(75 L，10體積)，將批料溫度保持在0±5℃之間。然後將批料溫熱至30±5℃，在此溫度下攪拌至少15 min，且將各層分離。將水層用二氯甲烷(37.3 L，5體積)萃取，然後用水(75 L，10體積)洗滌合併之有機層。然後將溶劑在真空下蒸餾至3.0±0.5體積，保持溫度低於40℃。然後經至少3小時將批料小心地添加到預冷(0℃-5℃)正庚烷(149 L，20體積)中。將所得漿料在此溫度下攪拌至少2 h，然後溫熱至30±5℃且再攪拌3 h。然後將漿料過濾，且在40℃-45℃真空下乾燥8小時，以提供呈淺棕色固體狀之6-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1-(4-(1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基三氟甲磺酸酯(V) (8.5 kg，92%，HPLC純度93%)。LC-MS (ESI+): m/z 683.2 [M+H] +；δ 9.69 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.59-7.52 (m, 2H), 7.45 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 5.81 (s, 2H), 4.45-4.40 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 1.76-1.74 (m, 1H), 1.38 (d, J= 6.6 Hz, 6H), 1.17 - 1.05 (m, 2H), 1.00 - 0.80 (m, 2H)。 實例9：6-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1-(4-(1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(VI)自6-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1-(4-(1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基三氟甲磺酸酯(V)之合成
在30±5℃下，向經攪拌之6-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1-(4-(1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基三氟甲磺酸酯(V) (7.2 kg，1當量)於1,4-二噁烷(72 L，10體積)中之溶液中添加(dppf)PdCl2 (230 g，3 mol%)。將批料加熱至75℃-85℃，然後將三乙基矽烷(3.74 kg，2.5當量)及三乙胺(1.3 kg，1.2當量)於二噁烷(14 L，2體積)中之溶液添加到反應混合物中，保持溫度在75℃-85℃之間。將批料在該溫度下加熱2 h，然後定期采樣以完成反應。
一旦反應完成，將批料在真空下蒸餾至2-3體積，然後添加MTBE (144 L，20體積)及水(72 L，10體積)。將批料之溫度調節至30±5℃，在該溫度下攪拌30 min，然後通過hyflow床過濾。然後將所得層分離，且用水(72 L，10體積)洗滌有機層。用活性碳(1.4 kg，20%重量/重量)處理有機層，且將所得漿料在30±5℃下保持至少4小時。將批料通過hyflow床過濾，然後在真空下蒸餾至5體積。將批料之溫度調節至45℃-55℃，然後添加正庚烷(108 L，15體積)，在添加過程中保持溫度在該範圍內。添加完成後，將批料在該溫度下攪拌30 min，然後冷卻至30±5℃。將批料在該溫度下再攪拌2-3小時，然後過濾，且用正庚烷(14 L，2體積)洗滌濕餅。將濕濾餅在45℃-50℃真空下乾燥，以提供粗產物(4.25 kg)。
然後使用以下製程對粗產物進行重結晶。使用之體積及當量與粗產物相關，而不與式V之初始輸入相關。
將粗式(VI) (4.25 kg，1當量)溶解於甲醇(34 L，8體積)及二氯甲烷(8.5 L，2體積)中，然後添加活性碳(0.72 kg，10%重量/重量)。將批料在30±5℃下攪拌不少於2小時，然後通過hyflow床過濾。將批料在真空下蒸餾至2.5體積，然後添加甲醇(10.6 L，2.5體積)及三乙胺(4.2 L，1體積)，且將溫度調節至50±5℃。經至少1 h向澄清溶液中添加水(21.2 L，5體積)。將批料在該溫度下攪拌30 min，然後經至少4 h冷卻至0℃-5℃。將所得固體過濾，用50%甲醇:水(8.5 L，2體積)洗滌，然後在45℃-55℃下乾燥，以提供呈淡黃色固體狀之6-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1-(4-(1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(VI) (3.5 kg，62%，HPLC純度98.8%)。LC-MS (ESI+): m/z 535.2 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.49 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.51 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 7.40 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 5.77 (s, 2H), 4.45-4.34 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 1.60-1.67 (m, 1H), 1.35 (d, J= 6.8 Hz, 6H), 1.04 (m, 2H), 0.83 (m, 2H)。 實例10：6-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1-(4-(1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶龍膽酸共晶(XVIII)之合成
在30±5℃下，向6-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1-(4-(1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(VI) (5.0 kg，1當量)於異丙醇(30 L，6體積)中之漿料中添加龍膽酸(1.44 kg，1當量)。將所得漿料加熱至72.5±2.5℃持續30 min以產生澄清溶液。經至少2小時向溶液中添加正庚烷(50 L，10體積)。正庚烷完全添加後，將批料在72.5±2.5℃下攪拌30 min，然後經2-4小時冷卻至30±5℃。將批料在該溫度下攪拌16-20小時，然後過濾，用正庚烷(10 L，2體積)洗滌且在60±5℃真空下乾燥8 h，以提供呈白色固體狀之6-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1-(4-(1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶龍膽酸共晶(XVIII) (5.82 kg，90%，HPLC純度99.1%)。LC-MS (ESI+): m/z 535.2 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.736 (s, 1H), 10.642 (s, 1H), 9.509 (s, 1H), 9.131 (s, 1H), 8.709 (s, 1H), 8.520 (s, 1H), 8.156 (s, 1H), 7.528 (d, J= 8 Hz, 2H), 7.425 (d, J= 8 Hz, 2H), 7.153 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 6.956 (dd, J= 8.8, 2.8 Hz, 1H), 6.780 (d, J= 8 Hz, 1H), 5.792 (s, 2H), 4.409 (sept, J= 6.8 Hz, 1H), 3.853 (s, 3H), 1.660 (m, 1H), 1.373 (d, J= 6.8 Hz, 6H), 1.060 (m, 2H), 0.850 (m, 2H)。 實例11：2-(4-(肼基甲基)苯基)-1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑二鹽酸鹽(XV)之合成
用N 2吹掃20 L四頸燒瓶三次。充入2-(4-(1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)肼-1-羧酸 三級丁酯(X) (1.25 Kg，3.14 mol)及異丙醇(6.25 L，5.0體積)。開始攪拌且將批料加熱至75℃-80℃。經2小時小心地添加於異丙醇(3.14 L，12.56 mol，4.0當量)中之4M HCl。將該批料在75℃-80℃攪拌下再保持3小時。一旦反應完成，在4小時內將批料冷卻至25℃-30℃。過濾所得漿料，且用異丙醇(2.5 L，2體積)沖洗固體。收集固體且在40℃-45℃真空下乾燥22小時，以得到呈灰白色固體狀之2-(4-(肼基甲基)苯基)-1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑二鹽酸鹽(XV) (1.10 kg，產率94%，HPLC之AUC 98.6%)。LC-MS (ESI+): m/z 298.8 (C 14H 17F 3N 4+H) +； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.21 (q, J= 1.2 Hz, 1H), 7.59 (s, 4H), 6.89 (br, 5H), 4.48 (hept, J= 6.5 Hz, 1H), 4.16 (s, 2H), 1.42 (d, J= 6.6 Hz, 6H)。 實例12：6-氯-1-(4-(1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(XIV)之合成
於合適之反應器中充入2-(4-(肼基甲基)苯基)-1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑二鹽酸鹽(XV) (72 g，1當量)及無水乙醇(20體積)。將反應混合物冷卻至-10℃且用氬氣惰性化。向反應器中添加三乙胺(81.2mL，3當量)，同時保持溫度低於-5℃。完全添加後，將混合物冷卻至-10℃。經30-40分鐘，向冷卻之批料中以固體形式分批添加2,4-二氯嘧啶-5-甲醛XVI (41.2 g，1.2當量)。在-10℃下攪拌批料，直至HPLC監測到反應完成。
反應完成後，將其溫熱至室溫，且在真空下於旋轉蒸發儀(60℃)上去除溶劑。以下所有體積參考均相對於濃縮後獲得之粗固體。
將粗化合物XIV溶解於DCM (5體積)中且用水(5體積×2)洗滌，接著用2%之HCl水溶液(5體積)洗滌。將有機層用硫酸鈉乾燥，然後在35℃真空下去除溶劑。將粗化合物溶解於乙醇(7體積)中且回流2小時，然後將批料冷卻至75℃，且在相同溫度下在一小時內添加水(3體積)。然後將批料經4小時冷卻至20℃-25℃，且然後進一步冷卻至-10℃。將所得漿料在-10℃下攪拌12小時。將固體過濾且用冷1:1乙醇/水混合物(1體積)洗滌。將固體在50℃-55℃真空下乾燥，以得到呈黃色固體狀之6-氯-1-(4-(1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(XIV)。(71.1 g，產率87.1%，HPLC之AUC 94.7%，含有＜0.1% N2異構物式XVII之AUC)。LC-MS (ESI+): m/z 420.9 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 9.06 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.54 - 7.50 (m, 2H), 7.47 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.23 (s, 1H), 5.69 (s, 2H), 4.51 (hept, J= 6.7 Hz, 1H), 1.43 (d, J= 6.7 Hz, 6H)。 實例13：6-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1-(4-(1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(VI)自6-氯-1-(4-(1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)芐基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(XIV)之合成
在20℃-25℃、氮氣氣氛下，向合適之反應器中充入6-氯-1-(4-(1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(XIV) (50 g，1.0當量)、(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)硼酸XXI (27.7 g，1.2當量)及(dppf)PdCl 2(6.52 g，7.5 mol%)，接著充入脫氣1,4-二噁烷(16體積)。所得混合物使用三個真空/氮氣循環進一步脫氣。將反應混合物加熱至35℃-40℃後，逐滴添加與脫氣去離子水(4體積)中之Cs 2CO 3(3當量)。將反應溫度升至75℃且繼續攪拌直至反應完成。
反應完成後，將反應混合物冷卻至20℃-25℃，通過矽藻土墊過濾，且依序用乙酸乙酯(2體積)洗滌。然後在減壓下去除溶劑。以下所有體積參考均相對於濃縮後獲得之化合物VI。
將粗品(VI)溶解於乙酸乙酯(10體積)中，且將有機層用水(10體積×2)然後用鹽水(10體積)洗滌。以乙酸乙酯(3體積)中之漿料形式充入活性碳(Acticarbone ®ENO-PC，10%重量/重量)，且將反應混合物在30±5℃下攪拌2小時。將反應混合物通過矽藻土墊過濾，且用乙酸乙酯(3體積)沖洗。然後重複上述碳處理。
在第二次碳處理之後，在60℃下去除溶劑以獲得固體。藉由添加乙酸乙酯(3體積)且加熱至78℃持續1小時來對固體重結晶。在70℃-75℃下向批料中緩慢添加正庚烷(7體積)到反應混合物中，且將所得混合物在該溫度下攪拌1小時。將混合物經3-4小時時間段冷卻至25℃，然後在該溫度下攪拌12小時。將漿料過濾且用正庚烷(2體積)洗滌，然後在50℃-55℃真空下乾燥隔夜，以得到呈淺黃色固體狀之6-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1-(4-(1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(VI)。(43 g，產率67.7%；HPLC之AUC 98.8%)。LC-MS (ESI+): m/z 535.2 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 9.35 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.57 - 7.47 (m, 4H), 7.40 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 5.77 (s, 2H), 4.50 (hept, J= 6.7 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 1.69 (tt, J= 8.3, 4.6 Hz, 1H), 1.43 (d, J= 6.7 Hz, 6H), 1.30 - 1.20 (m, 2H), 0.89 (dt, J= 8.1, 3.4 Hz, 2H)。 實例14：6-環丙基-5-(1-(4-(1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)嘧啶-4-醇(XXV)之合成
將6-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1-(4-(1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(VI) (10 g，1當量)於2 N HCl (10體積)中之溶液加熱至65℃-70℃並攪拌3 h。完成後，將反應冷卻至20℃-25℃且用EtOAc (5體積)洗滌。用10%碳酸鈉水溶液(5體積)將水層pH值調節至7.5 - 8.0，然後用EtOAc (2 x 10體積)萃取產物。將有機層在50℃真空下蒸餾，且將固體懸浮於乙酸乙酯(1體積)及正庚烷(2體積)中。將所得漿料加熱至50℃-55℃，攪拌1小時，且然後冷卻至室溫。將固體過濾，然後在55℃-60℃真空下乾燥，以得到6-環丙基-5-(1-(4-(1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)嘧啶-4-醇(XXV) (7 g，72%，HPLC之AUC 97.4%)。LC-MS (ESI+): m/z 521.0 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 12.61 (br s, 1H), 9.47 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.16 (d, J= 4.9 Hz, 2H), 7.53-7.51 (m, 2H), 7.42-7.40 (m, 2H), 5.78 (s, 2H), 4.45-4.39 (m, 1H), 1.59 - 1.46 (m, 1H), 1.37 (d, J= 6.7 Hz, 6H), 1.01-0.99 (m, 2H), 0.78-0.75 (m, 2H)。 實例15：6-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1-(4-(1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(XXVI)之合成
向6-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1-(4-(1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(VI) (10 g，1當量)於THF (5體積)中之溶液中充入硼氫化鈉(5當量)並攪拌15分鐘。將反應混合物冷卻至0℃-5℃且逐滴添加乙酸(0.1體積)。反應完成後，用碳酸氫鈉對批料進行鹼化，且分離各層。將水層用乙酸乙酯(10體積)萃取，然後合併有機層並用鹽水(10體積)洗滌。在真空下去除溶劑，且藉由使用中性氧化鋁之管柱層析(80%至90%之EtOAc/正庚烷)純化所得粗品。在50℃-55℃下將自管柱層析得到之產物在乙酸乙酯(1體積)及正庚烷(2體積)中漿化，攪拌1小時，且然後冷卻至室溫。將固體過濾且在真空下乾燥，以得到6-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1-(4-(1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(XXVI) (9 g，89%，HPLC之AUC 98%)。LC-MS (ESI+): m/z 537.2 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.62 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.50 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.32 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.15 (s, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.74 (s, 2H), 4.44-4.41 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.18 - 2.08 (m, 1H), 1.47 - 1.32 (m, 6H), 1.03-1.01 (m, 2H), 0.98 - 0.87 (m, 2H)。 實例16：6-氯-2-(4-(1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(XVII)之合成
步驟1：在0℃下，向醛(XI) (5 g，1.0當量)於甲醇(10體積)中之溶液中添加硼氫化鈉(3.35 g，5當量)，且藉由TLC (乙酸乙酯/己烷=1:1)監測反應進度。反應完成後，將批料倒入水(20體積)中且攪拌3 h。將沉澱之固體過濾且在60℃真空下乾燥，以提供醇(XXIII) (4.5 g，產率89.3%，HPLC之AUC 96.3%)。
步驟2：在室溫下，向醇(XXIII) (4 g，1當量)於1,2-二氯乙烷(8體積)中之混合物中添加亞硫醯氯(3當量)，且在該溫度下攪拌反應4 h。反應完成後，將正庚烷(10體積)添加到反應混合物中，且攪拌2 h。將沉澱之固體過濾且在室溫真空下乾燥，以提供氯化苄(XXIV) (4.25 g，99%，HPLC純度97.8%)。
步驟3：向氯化苄(XXIV) (1 g，1當量)於DMF (10 mL，10體積)中之溶液中添加6-氯吡唑并嘧啶(2.06 g，1.05當量)及K 2CO 3(1.37 g，3.0當量)。在室溫下攪拌8小時後，用水淬滅混合物且用乙酸乙酯(100 mL x 2)萃取。將合併之有機相用水及鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮。將所得殘餘物藉由矽膠層析(石油醚:乙酸乙酯=8:3)純化，以得到1.2:1比之式(XIV)及(XVII)之區域異構物。
式XVII之表徵資料：LC-MS (ESI+): m/z 421.3 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.46 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.60 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.51 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 5.85 (s, 2H), 4.43 (hept, 1H), 1.36 (d, 6H)。 實例17：6-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-2-(4-(1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(XX)
向式(XVII) (20 g，1當量)於1,4-二噁烷(16體積)及水(4體積)中之溶液中添加(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)硼酸(XXI，2當量)，且將批料用氬氣吹掃45分鐘。向批料中充入碳酸銫(3當量)，接著在室溫下充入Pd(dppf)Cl 2(0.075當量)，且將該批料用氬氣吹掃15 min。
將該批料加熱至65±5℃持續2 h。消耗起始材料後，將批料冷卻至室溫。將反應混合物通過hyflo床過濾且用乙酸乙酯(3體積)洗滌該床。將濾液在≤60℃減壓下濃縮最多至2.5±0.5體積。將批料用乙酸乙酯(10體積)稀釋且用水(10體積)洗滌。將水層用乙酸乙酯(10體積)重新萃取。將合併之有機層用10%氯化鈉溶液(10體積)洗滌，然後濃縮至乾。將粗產物藉由使用中性氧化鋁之管柱層析，藉由在50%至80%之乙酸乙酯/正庚烷下溶析產物進行純化，以得到呈淡黃色固體狀之式(XX) (10 g，40%，HPLC之AUC 99.2%)。LC-MS (ESI+): m/z 535.0 [M+H] +。 實例18：6-氯-1-(4-(1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(XIV)自2-(4-(1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)肼-1-羧酸 三級丁酯(X)之合成
將式(X) (10.0 g，1.0當量)、異丙醇(200 mL，20體積)及2,6-二甲基吡啶(3.0 g，1.1當量)充入圓底燒瓶中以形成反應混合物，且用氮氣/真空循環三次。在20℃-25℃下將式(XVI) (4.9 g，1.1當量)以固體形式分批添加到反應混合物中。然後將反應混合物加熱至50℃-55℃且攪拌16小時。使用HPLC來監測反應之進展。然後將濃HCl (4.9 g，2.0當量)添加到混合物中且再攪拌4小時以完成Boc脫保護及縮合從而形成吡唑并嘧啶核心。
將反應混合物冷卻至20℃-25℃，然後使用旋轉蒸發器在40℃-45℃下減壓濃縮至乾。將粗化合物於乙酸乙酯(100 mL)及水(100 mL)之間分配且攪拌30 min。將水相用乙酸乙酯(50 mL)進一步萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，且在40℃-45℃減壓下乾燥，以得到固體(11.9 g)。將固體藉由管柱層析(矽膠；己烷/乙酸乙酯，3:1)純化，以得到呈淡黃色固體狀之式(XIV) (3.5 g，產率33.2%)。(HPLC 96.5%)。 實例19：2-(4-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)肼-1-羧酸三級丁酯(XXVIII)之合成
用N 2吹掃500 mL燒瓶，然後充入式XXVII (20 g，1.0當量)及EtOH (200 mL，10體積)，且開始攪拌。充入肼基甲酸三級丁酯(11.5 g，1.05當量)及乙酸(0.5 g，0.1當量)。然後將反應在25℃下攪拌2 h。充入三乙胺(0.84 g，0.1當量)及10% Pd/C (2.5 g，12.5%重量/重量)。然後將燒瓶用H 2氣體沖洗三次，且在1個大氣壓H 2下於25℃~30℃下攪拌大約6 h。反應完成後，將混合物通過矽藻土過濾且用EtOH (60 mL，3體積)沖洗。收集濾液並在大約45℃真空下濃縮。將所得材料溶解於乙酸乙酯(200 mL，10體積)中，然後用水(20 g，1體積)洗滌。分離各相。將有機相在大約45℃下濃縮，且充入正己烷(100.0 mL，5體積)。將混合物在20℃-25℃下攪拌1 h。過濾混合物，且用正己烷(20 mL，1體積)沖洗固體。將固體在~45℃真空下乾燥，以得到呈白色固體狀之式XXVIII (28.4 g，產率96%，HPLC純度98.3%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.13 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.93 - 7.87 (m, 3H), 7.46 - 7.39 (m, 2H), 4.87 - 4.80 (m, 1H), 3.91 (d, J= 4.2 Hz, 2H), 1.38 (s, 9H) 實例20：2-(4-(肼基甲基)苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑鹽酸鹽(XXVIV)自2-(4-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)肼-1-羧酸三級丁酯(XXVIII)之合成
用氮氣吹掃250 mL燒瓶，然後充入式XXVIII (5 g，1.0當量)及異丙醇(50 mL，10體積)。將所得溶液加熱至70℃-75℃，且經至少30分鐘逐滴添加HCl (4 M於異丙醇中，14.0 mL，4.0當量)。將反應物在70℃-75℃下保持攪拌至少2 h，然後緩慢冷卻至20℃-25℃。過濾混合物，且用異丙醇(30 mL，6體積)沖洗固體。將固體在45℃-50℃真空下乾燥，以得到呈白色固體狀之式XXVIV (3.6 g，產率78%，HPLC純度99.2%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.43 (s, 1H), 8.05 - 7.98 (m, 2H), 7.92 (m, 1H), 7.55 - 7.49 (m, 2H), 4.10 (s, 2H) 實例21：6-氯-1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(XXX)自2-(4-(肼基甲基)苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑鹽酸鹽(XXVIV)之合成
用氮氣吹掃250 mL燒瓶，然後充入式XXVIV (3 g，1.0當量)及乙醇(60 mL，20體積)，且開始攪拌。將溶液冷卻至大約-10℃。逐滴添加三乙胺(2.8 g，3.0當量)。然後，分批添加式XVI (1.94 g，1.2當量)，保持內部溫度低於-5℃。攪拌反應4小時，然後溫熱至20℃-25℃。將混合物在60℃下濃縮至乾，且向殘餘物質中充入二氯甲烷(30 mL，10體積)及水(15 mL，5體積)。過濾雙相混合物，然後分離各相。將有機相在40℃真空下濃縮，以得到黃色固體(2.9 g，產率82.9%，HPLC純度87.1%)。分析樣品(HPLC純度99%)可藉由在20℃-25℃下用10體積之MeOH研磨製成。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.20 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.98 - 7.89 (m, 3H), 7.40 - 7.33 (m, 2H), 5.69 (s, 2H)
應當理解，上述描述之實施例及範例並不旨在於任何方面限制本揭露之範疇，且本文提出之發明申請專利範圍旨在涵蓋所有實施例及範例，無論本文是否明確地提出。
本文引用之所有專利及出版物均以引用之方式整體完全併入。

Claims (78)

  1. 一種式I化合物： 式I， 或其醫藥學上可接受之鹽； 其中 R 1選自氰基、-CHO、CH 2NR 2R 3及-CH 2R 4； R 2選自氫、視情況取代之芳基及視情況取代之雜芳基； R 3選自氫、胺基及-NR 5R 6； R 4選自式II及式III： ； 式II       式III R 5及R 6個別地選自氫及胺保護基； R 7選自視情況取代之芳基及視情況取代之雜芳基； R 8選自羰基、烷氧基及磺酸酯；且 R 9選自羥基、烷氧基、磺酸酯及脫離基。
  2. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 5及R 6中之一者為氫，且R 5及R 6中之另一者為選自三級丁氧羰基(Boc)、茀基甲氧羰基(Fmoc)、苄氧基羰基(Cbz)、乙醯基、三氟乙醯胺、酞醯亞胺、苄基、三苯甲基、亞苄基胺及甲苯磺酸酯之胺保護基。
  3. 如請求項2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該胺保護基為三級丁氧羰基(Boc)。
  4. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1為-CH 2NR 2R 3，R 2為氫，且R 3為胺基。
  5. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1為-CH 2NR 2R 3，且R 2為視情況取代之嘧啶基。
  6. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 7具有式XIX： 式XIX， 其中R 12及R 13個別地選自氫、羥基、烷基、烷氧基及環烷基。
  7. 如請求項6之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 12為環丙基且R 13為甲氧基。
  8. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該脫離基選自三氟甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯及鹵素。
  9. 如請求項8之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該脫離基為三氟甲磺酸酯。
  10. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其選自由以下組成之群： 、 、 、及 ， 其中R 9為脫離基，且 其中R 14為胺保護基。
  11. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其選自由以下組成之群： ， 或其醫藥學上可接受之鹽。
  12. 一種式IV化合物： 式IV， 或其醫藥學上可接受之鹽； 其中 R 10為 或 ；且 R 11為氫或烷基。
  13. 如請求項12之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其選自 及 式XXV                        式XXVI。
  14. 一種製備式VI化合物之方法： 式VI， 其包含： 還原式V化合物： 式V。
  15. 如請求項14之方法，其中該還原在鈀催化劑及三烷基矽烷存在下發生。
  16. 如請求項14之方法，其中該還原在鈀催化劑及三乙基矽烷存在下發生。
  17. 如請求項14之方法，其進一步包含： 將該式VI化合物與龍膽酸於溶劑中混合以形成式XVIII化合物： 式XVIII。
  18. 如請求項17之方法，其中使該式VI化合物在溶劑存在下與龍膽酸混合。
  19. 如請求項18之方法，其中該溶劑為異丙醇及庚烷之混合物。
  20. 一種製備式Va化合物之方法： ， 式Va 其中R 9為選自三氟甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯之脫離基； 該方法包含： 使式VII化合物： 式VII， 與甲苯磺酸酐、甲苯磺醯氯、甲磺酸酐、甲磺醯氯、三氟甲磺酸酐或三氟甲磺醯氯反應以形成式Va化合物。
  21. 如請求項20之方法，其中使該式VII化合物與三氟甲磺酸酐或三氟甲磺醯氯反應。
  22. 一種製備式VII化合物之方法： 式VII， 其包含： 使式VIII化合物： 式VIII， 或其鹽， 與酸反應以形成式VII化合物， 其中R 14為胺保護基。
  23. 如請求項22之方法，其中該酸為三氟乙酸。
  24. 如請求項22之方法，其中該反應在甲苯作為溶劑存在下發生。
  25. 如請求項22之方法，其中該反應在約20℃至約55℃之溫度下發生。
  26. 一種製備式VIII化合物： 式VIII， 或其鹽之方法， 其包含： 使式IX化合物： 式IX， 或其鹽， 與(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)硼酸偶合以形成式VIII化合物， 其中R 14為胺保護基。
  27. 如請求項26之方法，其中該偶合在鈀催化劑存在下發生。
  28. 如請求項26之方法，其中該偶合在選自1,4-二噁烷、水及其混合物之溶劑存在下發生。
  29. 如請求項26之方法，其中該偶合在約20℃至約65℃之溫度下發生。
  30. 一種製備式IX化合物： 式IX， 或其鹽之方法， 其包含： 使式X化合物： 式X， 或其鹽， 與2,4-二氯嘧啶-5-羧酸酯反應以形成式IX化合物， 其中R 14為胺保護基。
  31. 如請求項30之方法，其中該2,4-二氯嘧啶-5-羧酸酯為2,4-二氯嘧啶-5-羧酸乙酯。
  32. 如請求項30之方法，其中該2,4-二氯嘧啶-5-羧酸酯為2,4-二氯嘧啶-5-羧酸異丙酯。
  33. 如請求項30之方法，其中使該式X化合物在鹼及溶劑存在下與該2,4-二氯嘧啶-5-羧酸酯反應。
  34. 如請求項33之方法，其中該鹼為胺鹼，且該溶劑為醇溶劑。
  35. 如請求項34之方法，其中該胺鹼為2,6-二甲基吡啶。
  36. 如請求項34之方法，其中該溶劑為異丙醇。
  37. 如請求項22-36中任一項之方法，其中該胺保護基為三級丁氧羰基(Boc)。
  38. 一種製備式X化合物： 式X， 或其鹽之方法， 其包含： 使式XI化合物： 式XI， 與肼基甲酸三級丁酯及還原劑反應以形成式X化合物。
  39. 如請求項38之方法，其中使該式XI化合物在氰基硼氫化鈉存在下與肼基甲酸三級丁酯反應。
  40. 如請求項38之方法，其中使該式XI化合物在氫氣及過渡金屬催化劑存在下與肼基甲酸三級丁酯反應。
  41. 一種製備式XI化合物之方法： 式XI， 其包含： 使式XII化合物： 式XII， 與還原劑反應以形成式XI化合物。
  42. 如請求項41之方法，其中該還原劑為二異丁基氫化鋁。
  43. 一種製備式XII化合物之方法： 式XII， 其包含： 使式XIII化合物： 式XIII， 與烷化劑反應以形成式XII化合物。
  44. 如請求項43之方法，其中該烷化劑選自2-碘丙烷、2-溴丙烷、甲磺酸2-異丙酯及甲苯磺酸2-異丙酯。
  45. 如請求項43之方法，其中該烷化劑為2-碘丙烷。
  46. 一種製備式XIV化合物之方法： 式XIV， 其包含： 使式XV化合物： 式XV， 或其鹽， 與式XVI化合物反應： 式XVI， 以形成式XIV化合物。
  47. 如請求項46之方法，其中使該式XV化合物在溶劑及鹼存在下與該式XVI化合物反應。
  48. 如請求項47之方法，其中該溶劑選自乙醇、異丙醇及四氫呋喃。
  49. 如請求項47之方法，其中該鹼為胺鹼。
  50. 如請求項49之方法，其中該鹼選自三乙胺及二異丙基乙胺。
  51. 如請求項46之方法，其中使該式XV化合物在-20℃至25℃之溫度下與該式XVI化合物反應。
  52. 如請求項46之方法，其中該式XV化合物與該式XVI化合物之反應亦形成式XVII化合物： 式XVII。
  53. 如請求項52之方法，其中與該式XIV化合物之AUC相比，該式XVII化合物形成之量為小於5%該面積。
  54. 如請求項52之方法，其中分離之該式XIV化合物含有小於1%、小於0.5%、小於0.25%或小於0.15% AUC之該式XVII化合物。
  55. 如請求項46之方法，其進一步包含使該式XIV化合物與式XXI化合物反應 式XXI， 以得到式VI化合物 式VI。
  56. 如請求項55之方法，其進一步包含將該式VI化合物與龍膽酸於溶劑中混合以形成式XVIII化合物： 式XVIII。
  57. 一種式XIV化合物 式XIV， 或其鹽，其由如請求項47之方法製備。
  58. 一種式XVII化合物： 式XVII， 或其鹽。
  59. 一種式XX化合物： 式XX， 或其鹽。
  60. 一種式XXVIII化合物： 式XXVIII 或其鹽。
  61. 一種式XXVIV化合物： 式XXVIV 或其鹽。
  62. 一種式XXX化合物： 式XXX 或其鹽。
  63. 一種製備式XIV化合物之方法： 式XIV， 其包含： 使式X化合物： 式X， 或其鹽， 與式XVI化合物反應： 式XVI， 以形成式XIV化合物； 其中R 14為胺保護基。
  64. 一種製備式XXX化合物之方法： 式XXX 其包含： 使式XXVIV化合物 式XXVIV， 或其鹽， 與式XVI化合物反應： 式XVI， 以形成式XXX化合物。
  65. 如請求項64之方法，其中使該式XXVIV化合物在溶劑及鹼存在下與該式XVI化合物反應。
  66. 如請求項65之方法，其中該溶劑選自乙醇、異丙醇或THF。
  67. 如請求項65之方法，其中該鹼為胺鹼。
  68. 如請求項67之方法，其中該鹼選自三乙胺及二異丙基乙胺。
  69. 如請求項64之方法，其中該反應在-20℃與25℃之間的溫度下進行。
  70. 一種製備式XXVIV化合物： 式XXVIV， 或其鹽之方法， 其包含： 使式XXVIII化合物 式XXVIII 與酸反應以形成式XXVIV化合物或其鹽。
  71. 如請求項70之方法，其中該酸選自鹽酸(HCl)、氫溴酸(HBr)、甲磺酸、甲苯磺酸、三氟乙酸及三氟甲磺酸。
  72. 如請求項70之方法，其中該反應在0℃與75℃之間的溫度下進行。
  73. 一種製備式XXVIII化合物： 式XXVIII 或其鹽之方法， 其包含： 使式XXVII化合物： 式XXVII， 與肼基甲酸三級丁酯及還原劑反應以形成式XXVIII化合物。
  74. 如請求項73之方法，其中使該式XXVII化合物在氫氣及過渡金屬催化劑存在下與肼基甲酸三級丁酯反應。
  75. 如請求項64之方法，其進一步包含使該式XXX化合物與式XXI化合物反應： 式XXI 以形成式XXXI化合物： 式XXXI。
  76. 如請求項75之方法，其進一步包含使該式XXXI化合物與 反應， 其中X為脫離基，且R 15為烷基； 以形成式XXXII化合物： 式XXXII， 或其鹽。
  77. 如請求項76之方法，其中R 15為異丙基。
  78. 如請求項76之方法，其中R 15為甲基。
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