JP2015528013A - 置換ウレア化合物の合成方法 - Google Patents

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Abstract

式II又は式Iの置換ウレア化合物、又は、その医薬上許容される塩もしくはエステルの調製方法であって、該方法は、本質的にピリジンからなる溶媒中で式II’又は式I’の中間体を式: R1R2NC(=O)Halのカルバモイルハロゲン化物と反応させることを含み、上式中、HalはCl、F、I又はBrを表し、環Ａ及びR1、R2、R5、V、W、X、Y及びZは明細書中に規定される通りである、方法。

Description

本発明は、置換ウレア化合物の合成方法及びそのような化合物の製造に有用な中間体の合成方法に関する。排他的ではないが、特に、本発明は、ヘテロＮ−カルボキサミドコアを有する特定の活性医薬成分の合成方法、及び、そのような方法に使用される新規な中間体の合成方法に関する。
ウレア官能基を含む分子は医薬品化学において興味深い。その調製のための一般的な方法は、第一のアミン成分をイソシアネート又は活性化カルバメートに転化し、次いで、第二のアミン成分と反応させることである。しかしながら、アミン成分のいずれもが第一級アミンでないときには、このアプローチは利用可能でない。特に、第二級アミンをイソシアネートに転化することができず、第二級カルバメートは第二アミン成分との必要な求核置換反応における反応性が低いことに悩まされることが知られている(Leeら(2004) Tetrahedron 60, 3439を参照されたい)。このため、複雑な又は厳しいアプローチは、このような状況で使用されており、例えば、Leeら（上述）によって記載されたアルミニウムアミドアプローチは使用されている。
脂肪酸アミドヒドロラーゼ（ＦＡＡＨ）阻害活性を有し、そしてウレア基を含有する多数の分子は、ＷＯ２０１０／０７４５８８に開示されており、その全内容、特に、その中で特許請求されている化合物の詳細を本明細書中に取り込む。例えば、この文献に開示された化合物のサブグループは、イミダゾール−１−カルボキサミドモチーフを含む。これらの化合物は、一般に、塩化カルバモイルによる１Ｈ−イミダゾール誘導体のカルバモイル化を含むアプローチを使用して調製される。例示的な目的で、以下において化合物Ａと呼ばれる、3-（1-（シクロヘキシル（メチル）カルバモイル）-1H-イミダゾール-4-イル）ピリジン-1-オキシドは、テトラヒドロフラン（THF）及びジメチルホルムアミド（DMF）の混合溶媒中でカリウム2-メチルプロパン-2-オラートとイミダゾリルピリジンヒドロクロリドと反応させ、次いで、触媒量のピリジン及びN,N-ジメチルピリジン-4-アミンを添加し、この工程に次いで、シクロヘキシル（メチル）カルバミン酸クロリドを添加することにより調製される。この混合物を一晩、高温維持し、その後、非酸化中間体を低収率で抽出することができる。次いで、この中間体を酸化して、化合物Ａを提供する。シクロヘキシル（メチル）カルバミン酸クロリドを使用するウレア形成への同様のアプローチはKogaらの(1998) Bioorg. Med. Chem. Lett. 8, 1471に記載されている。この場合のウレア形成に使用される溶媒はDMFである。
WO2010/074588号パンフレットに開示されている上記の手順の主な制限は非常に低い全体収率である。この問題はWO2012/015324で対処されており、ここで、WO2010/074588のウレア類は第一級又は第二級アミンを有するＮ−含有ヘテロアリール基のフェニルカルバメート誘導体の反応に基づく別のアプローチを使用して合成される。フェニルカルバメートのアプローチを使用して収率が大幅に改善されることが報告されており、WO2012/015324は、塩化カルバモイルアプローチの使用を止めるように仕向けている。
したがって、置換ウレア、特に（排他的ではないが）、イミダゾール-1-カルボキサミドコアを含む置換ウレアの生成のための効率的なアプローチを提供する必要性が存在する。
本発明の１つの態様によると、
の式ＩＩ又はＩの置換ウレア化合物、あるいは、その医薬上許容される塩又はエステルの調製方法が提供され、該方法は、
の式ＩＩ’又はＩ’の中間体を式: R1R2NC(=O)Halのカルバモイルハロゲン化物と、ピリジンから本質的になる溶媒中で反応させることを含み、
ここで、HalはCl、F、I又はBrを表し、
R1及びR2は各々独立して、H、C1-20アルキル、C1-6 アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、部分的に又は完全に飽和のヘテロシクリル、C3-10シクロアルキル、アリールC1-6アルキル、ヘテロアリールC1-6アルキル、ヘテロシクリルC1-6アルキル、C3-10シクロアルキルC1-6アルキル、R1a、ハロゲン、OH、OR1a、OCOR1a、SH、SR1a、SCOR1a、NH2、NHR1a、NHSO2NH2、NHSO2R1a、NR1aCOR1b、NHCOR1a、NR1aR1b、COR1a、CSR1a、CN、COOH、COOR1a、CONH2、CONHOH、CONHR1a、CONHOR1a、SO2R1a、SO3H、SO2NH2、CONR1aR1b、SO2NR1aR1bから選ばれることができ、ここで、R1a及びR1bは、独立して、C1-6 アルキル、置換C1-6 アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-8シクロアルキル及びヘテロシクリルから選ばれ、又は、R1a及びR1bはそれらが結合しているヘテロ原子と一緒になってヘテロシクリルを形成することができ、
ここで、R1又はR2がC1-20 アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C3-10シクロアルキル、アリールC1-6アルキル、ヘテロアリールC1-6アルキル、ヘテロシクリルC1-6アルキル、C3-10シクロアルキルC1-6アルキルであり、又は、１個以上のこれらの部分を含む基であるときに、これらの部分の各々は、場合により、R1c、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1-6アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールC1-6アルキル、ヘテロアリールC1-6アルキル、ヘテロシクリルC1-6アルキル、アリールC1-6アルコキシ、ヘテロアリールC1-6アルコキシ、ヘテロシクリルC1-6アルコキシ、C1-6アルキルアミノ、C1-6ジアルキルアミノ、C1-10アルキル、OH、OR1c、OCOR1c、SH、SR1c、SCOR1c、NH2、NO2、NHR1c、NHSO2NH2、NHSO2R1c、NR1cCOR1d、NHC(NH)NH2、NHCOR1c、NR1cR1d、COR1c、CSR1c、CN、COOH、COOR1c、CONH2、CONHOH、CONHR1c、CONHOR1c、C(NOH)NH2、CONR1cR1d、SO2R1c、SO3H、SO2NH2、SO2NR1cR1dから選ばれる１個以上の基により置換されていてよく、ここで、R1c及びR1dは独立して、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-8シクロアルキル及びヘテロシクリルから選ばれ、又は、R1c及びR1dはそれらが結合しているヘテロ原子と一緒にヘテロシクリルを形成することができ、
ここで、R1又はR2の置換基がC1-10アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1-6アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールC1-6アルキル、ヘテロアリールC1-6アルキル、ヘテロシクリルC1-6アルキル、アリールC1-6アルコキシ、ヘテロアリールC1-6アルコキシ、ヘテロシクリルC1-6 アルコキシ、C1-6アルキルアミノ、C1-6ジアルキルアミノ、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキルであり、又は、１個以上のこれらの部分を含む基であるときに、これらの部分の各々は、場合により、R1e、ハロゲン、C1-10アルキル、OH、OR1e、OCOR1e、SH、SR1e、SCOR1e、NH2、NO2、NHR1e、NHSO2NH2、NHSO2R1e、NR1eCOR1f、NHC(NH)NH2、NHCOR1e、NR1eR1f、COR1e、CSR1e、CN、COOH、COOR1e、CONH2、CONHOH、CONHR1e、CONHOR1e、C(NOH)NH2、CONR1eR1f、SO2R1e、SO3H、SO2NH2、SO2NR1eR1fから選ばれる１個以上の基により置換されていてよく、ここで、R1e及びR1fは独立して、C1-6アルキル、置換C1-6 アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-8シクロアルキル及びヘテロシクリルから選ばれ、又は、R1e及びR1fはそれらが結合しているヘテロ原子と一緒になってヘテロシクリルを形成することができ、
ただし、R1及びR2は両方がHであることはなく、
又は、
R1及びR2はそれらが結合しているNと一緒になってヘテロアリール又はヘテロシクリル基を形成することができ、その各々は、場合により、１個以上の酸素原子又はアリール、ヘテロアリール、部分的に又は完全に飽和のヘテロシクリル、C3-8シクロアルキル、C1-6アルキル、アリールC1-6アルキル、ヘテロアリールC1-6アルキル、ヘテロシクリルC1-6アルキル、C3-8シクロアルキルC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、R2a、ハロゲン、OH、OR2a、OCOR2a、SH、SR2a、SCOR2a、NH2、NO2、NHR2a、NHSO2NH2、NHSO2R2a、NR2aCOR2b、NHC(NH)NH2、NHCOR2a、NR2aR2b、COR2a、CSR2a、CN、COOH、COOR2a、CONH2、CONHOH、CONHR2a、CONHOR2a、C(NOH)NH2、CONR2aR2b、SO2R2a、SO3H、SO2NH2、SO2NR2aR2bから選ばれる１個以上の基により置換されていてよく、ここで、R2a及びR2bは独立して、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-8シクロアルキル及びヘテロシクリルから選ばれ、又は、R2a及びR2bはそれらが結合しているヘテロ原子と一緒になってヘテロシクリルを形成することができ、
ここで、R1及びR2により一緒に形成されるヘテロアリール又はヘテロシクリルの置換基がアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C3-8シクロアルキル、C1-6アルキル、アリールC1-6アルキル、ヘテロアリールC1-6アルキル、ヘテロシクリルC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシであり、又は、１個以上のこれらの部分を含む基であるときに、これらの部分の各々は、場合により、ハロゲン、ヒドロキシル、C1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C3-8シクロアルキル、C1-4アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、C3-8シクロアルキルオキシ、アリールC1-4アルコキシ、ヘテロアリールC1-6アルコキシ、ヘテロシクリルC1-4 アルコキシ、C3-8シクロアルキルC1-4アルコキシ、R2c、OR2c、OCOR2c、SH、SR2c、SCOR2c、NH2、NO2、NHR2c、NHSO2NH2、NHSO2R2c、NR2cCOR2d、NHC(NH)NH2、NHCOR2c、NR2cR2d、COR2c、CSR2c、CN、COOH、COOR2c、CONH2、CONHOH、CONHR2c、CONHOR2c、C(NOH)NH2、CONR2cR2d、SO2R2c、SO3H、SO2NH2、SO2NR2cR2dから選ばれる１個以上の基により置換されていてよく、ここで、R2c及びR2dは独立して、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-8シクロアルキル及びヘテロシクリルから選ばれ、又は、R2c及びR2dはそれらが結合しているヘテロ原子と一緒になってヘテロシクリルを形成することができ、
R1及びR2により一緒に形成されるヘテロアリール又はヘテロシクリルの置換基の置換基がC1-6 アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C3-8シクロアルキル、C1-6アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、C3-8シクロアルキルオキシ、アリールC1-4アルコキシ、ヘテロアリールC1-4 アルコキシ、ヘテロシクリルC1-4アルコキシ、C3-8シクロアルキルC1-4アルコキシであり、又は、１個以上のこれらの部分を含む基であるときに、これらの部分の各々は、場合により、C1-4アルコキシ、R2e、ハロゲン、OH、OR2e、OCOR2e、SH、SR2e、SCOR2e、NH2、NO2、NHR2e、NHSO2NH2、NHSO2R2e、NR2eCOR2f、NHC(NH)NH2、NR2eR2f、NHCOR2e、COR2e、CSR2e、CN、COOH、COOR2e、CONH2、CONHOH、CONHR2e、CONHOR2e、C(NOH)NH2、CONR2eR2f、SO2R2e、SO3H、SO2NH2、SO2NR2eR2fから選ばれる１個以上の基により置換されていてよく、ここで、R2e及びR2fは、独立して、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-8シクロアルキル及びヘテロシクリルから選ばれ、又は、R2e及びR2fはそれらが結合しているヘテロ原子と一緒になってヘテロシクリルを形成することができ、
環Ａはアリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリル部分から選ばれ、その各々は、場合により、ハロゲン、C1-6 アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1-6アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、Ra、C1-10アルキル、OH、ORa、OCORa、SH、SRa、SCORa、NH2、NO2、NHRa、NHSO2NH2、NHSO2Ra、NRaCORb、NHCORa、NHC(NH)NH2、NRaRb、CORa、CSRa、CN、COOH、COORa、CONH2、CONHRa、CONHOH、CONHORa、C(NOH)NH2、CONRaRb、SO2Ra、SO3H、SO2NH2、SO2NRaRbから選ばれる１個以上の基により置換されていてよく、ここで、Ra及びRbは、独立して、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-8 シクロアルキル及びヘテロシクリルから選ばれ、又は、Ra及びRbはそれらが結合しているヘテロ原子と一緒になってヘテロシクリルを形成することができ、
ここで、環ＡがC1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1-6アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、C1-10アルキル、C3-8シクロアルキルにより置換され、又は、１個以上のこれらの部分を含む基により置換されているときに、これらの部分の各々は、場合により、ハロゲン、Rc、C1-10アルキル、アリールC1-6アルキル、ヘテロアリールC1-6アルキル、ヘテロシクリルC1-6アルキル、OH、ORc、OCORc、SH、SRc、SCORc、NH2、NO2、NHRc、NHSO2NH2、NHSO2Rc、NRcCORd、NHCORc、NHC(NH)NH2、NRcRd、CORc、CSRc、CN、COOH、COORc、CONH2、CONHOH、CONHRc、CONHORc、C(NOH)NH2、CONRcRd、SO2Rc、SO3H、SO2NH2、SO2NRcRdから選ばれる１個以上の基により置換されていてよく、ここで、Rc及びRdは独立して、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-8シクロアルキル及びヘテロシクリルから選ばれ、又は、Rc及びRdはそれらが結合しているヘテロ原子と一緒になってヘテロシクリルを形成することができ、
VはN、CH又はC-R3であることができ、ここで、R3はハロゲン、C1-10アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C3-8シクロアルキル、C1-6アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、R3a、OH、OR3a、SH、SR3a、OCOR3a、SCOR3a、NH2、NO2、NHR3a、NHSO2NH2、NHSO2R3a、NR3aCOR3b、NHCOR3a、NHC(NH)NH2、NR3aR3b、COR3a、CSR3a、CN、COOH、COOR3a、CONH2、CONHOH、CONHR3a、CONHOR3a、C(NOH)NH2、CONR3aR3b、SO2R3a、SO3H、SO2NH2、SO2NR3aR3bであり、ここで、R3a及びR3bは独立して、C1-6アルキル、置換C1-6 アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-8シクロアルキル及びヘテロシクリルから選ばれ、又は、R3a及びR3bはそれらが結合しているヘテロ原子と一緒になってヘテロシクリルを形成することができ、
ここで、R3がC1-10 アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1-6アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキルであり、又は、１個以上のこれらの部分を含む基であるときには、これらの部分の各々は、場合により、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1-6アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、R3c、C1-10アルキル、OH、OR3c、OCOR3c、SH、SR3c、SCOR3c、NH2、NO2、NHR3c、NHSO2NH2、NHSO2R3c、NR3cCOR3d、NHCOR3c、NHC(NH)NH2、NR3cR3d、COR3c、CSR3c、CN、COOH、COOR3c、CONH2、CONHOH、CONHR3c、CONHOR3c、C(NOH)NH2、CONR3cR3d、SO2R3c、SO3H、SO2NH2、SO2NR3cR3dから選ばれる１個以上の基により置換されていてよく、ここで、R3c及びR3dは独立して、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-8 シクロアルキル及びヘテロシクリルから選ばれ、又は、R3c及びR3dはそれらが結合しているヘテロ原子と一緒になってヘテロシクリルを形成することができ、
ここで、R3の置換基がC1-10アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1-6アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキルであり、又は、１個以上のこれらの部分を含む基であるときには、これらの部分の各々は、場合により、ハロゲン、R3e、C1-10 アルキル、OH、OR3e、OCOR3e、SH、SR3e、SCOR3e、NH2、NO2、NHR3e、NHSO2NH2、NHSO2R3e、NR3eCOR3f、NHCOR3e、NHC(NH)NH2、NR3eR3f、COR3e、CSR3e、CN、COOH、COOR3e、CONH2、CONHOH、CONHR3e、CONHOR3e、C(NOH)NH2、CONR3eR3f、SO2R3e、SO3H、SO2NH2、SO2NR3eR3fから選ばれる１個以上の基により置換されていてよく、ここで、R3e及びR3fは、独立して、C1-6 アルキル、置換C1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-8シクロアルキル及びヘテロシクリルから選ばれ、又は、R3e及びR3fはそれらが結合しているヘテロ原子と一緒になってヘテロシクリルを形成することができ、
WはN、CH又はC-R4であることができ、ここで、R4はハロゲン、C1-10 アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1-6 アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、C3-8シクロアルキル、R4a、OH、OR4a、SH、SR4a、OCOR4a、SCOR4a、NH2、NO2、NHR4a、NHSO2NH2、NHSO2R4a、NR4aCOR4b、NHCOR4a、NHC(NH)NH2、NR4aR4b、COR4a、CSR4a、CN、COOH、COOR4a、CONH2、CONHOH、CONHR4a、CONHOR4a、C(NOH)NH2、CONR4aR4b、SO2R4a、SO3H、SO2NH2、SO2NR4aR4bであり、ここで、R4a及びR4bは、独立して、C1-6アルキル、置換C1-6 アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-8シクロアルキル及びヘテロシクリルから選ばれ、又は、R4a及びR4bは、それらが結合しているヘテロ原子と一緒になってヘテロシクリルを形成することができ、
ここで、R4がC1-10 アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1-6 アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、C1-6 アルキル、C3-8シクロアルキルであり、又は、１個以上のこれらの部分を含む基であるときに、これらの部分の各々は、場合により、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1-6アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、R4c、C1-10アルキル、OH、OR4c、OCOR4c、SH、SR4c、SCOR4c、NH2、NO2、NHR4c、NHSO2NH2、NHSO2R4c、NR4cCOR4d、NHCOR4c、NHC(NH)NH2、NR4cR4d、COR4c、CSR4c、CN、COOH、COOR4c、CONH2、CONHOH、CONHR4c、CONHOR4c、C(NOH)NH2、CONR4cR4d、SO2R4c、SO3H、SO2NH2、SO2NR4cR4dから選ばれる１個以上の基により置換されていてよく、ここで、R4c及びR4d は独立して、C1-6 アルキル、置換C1-6 アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-8 シクロアルキル及びヘテロシクリルから選ばれ、又は、R4c及びR4dはそれらが結合しているヘテロ原子と一緒になってヘテロシクリルを形成することができ、
ここで、R4の置換基がC1-10 アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1-6アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、C1-6 アルキル、C3-8シクロアルキルであり、又は、１個以上のこれらの部分を含む基であるときに、これらの部分の各々は、場合により、ハロゲン、R4e、C1-10アルキル、OH、OR4e、OCOR4e、SH、SR4e、SCOR4e、NH2、NO2、NHR4e、NHSO2NH2、NHSO2R4e、NR4eCOR4f、NHCOR4e、NHC(NH)NH2、NR4eR4f、COR4e、CSR4e、CN、COOH、COOR4e、CONH2、CONHOH、CONHR4e、CONHOR4e、C(NOH)NH2、CONR4eR4f、SO2R4e、SO3H、SO2NH2、SO2NR4eR4fから選ばれる１個以上の基により置換されていてよく、ここで、R4e及びR4fは独立して、C1-6アルキル、置換C1-6 アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-8 シクロアルキル及びヘテロシクリルから選ばれ、又は、R4e及びR4fはそれらが結合しているヘテロ原子と一緒になってヘテロシクリルを形成することができ、
R5はそれが結合されているCと一緒になって、式ＩＩ中の二重結合が適宜に転位されて、カルボニル基を形成することができ、又は、R5はH、C1-6 アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C3-8 シクロアルキル、C1-6 アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、R5a、ハロゲン、OH、OR5a、SH、SR5a、OCOR5a、SCOR5a、NH2、NO2、NHR5a、NHSO2NH2、NHSO2R5a、NR5aCOR5b、NHCOR5a、NHC(NH)NH2、NR5aR5b、COR5a、CSR5a、CN、COOH、COOR5a、CONH2、CONHOH、CONHR5a、CONHOR5a、C(NOH)NH2、CONR5aR5b、SO2R5a、SO3H、SO2NH2、SO2NR5aR5bから選ばれ、ここで、R5a及びR5bは、独立して、C1-6 アルキル、置換C1-6 アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-8 シクロアルキル及びヘテロシクリルから選ばれ、又は、R5a及びR5bは、それらが結合しているヘテロ原子と一緒になってヘテロシクリルを形成することができ、
ここで、R5がC1-6 アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1-6アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキルであり、又は、１個以上のこれらの部分を含む基であるときに、これらの部分の各々は、場合により、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1-6アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、R5c、C1-6アルキル、OH、OR5c、OCOR5c、SH、SR5c、SCOR5c、NH2、NO2、NHR5c、NHSO2NH2、NHSO2R5c、NR5cCOR5d、NHCOR5c、NHC(NH)NH2、NR5cR5d、COR5c、CSR5c、CN、COOH、COOR5c、CONH2、CONHOH、CONHR5c、CONHOR5c、C(NOH)NH2、CONR5cR5d、SO2R5c、SO3H、SO2NH2、SO2NR5cR5dから選ばれる１個以上の基により置換されていてよく、ここで、R5c及びR5dは独立して、C1-6 アルキル、置換C1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-8シクロアルキル及びヘテロシクリルから選ばれ、又は、R5c及びR5dはそれらが結合しているヘテロ原子と一緒になってヘテロシクリルを形成することができ、
R5の置換基がC1-6 アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1-6アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、C3-8シクロアルキルであり、又は、１個以上のこれらの部分を含む基であるときに、これらの部分の各々は、場合により、ハロゲン、R5e、C1-6 アルキル、OH、OR5e、OCOR5e、SH、SR5e、SCOR5e、NH2、NO2、NHR5e、NHSO2NH2、NHSO2R5e、NR5eCOR5f、NHCOR5e、NHC(NH)NH2、NR5eR5f、COR5e、CSR5e、CN、COOH、COOR5e、CONH2、CONHOH、CONHR5e、CONHOR5e、C(NOH)NH2、CONR5eR5f、SO2R5e、SO3H、SO2NH2、SO2NR5eR5fから選ばれる１個以上の基により置換されていてよく、ここで、R5e及びR5fは、独立して、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-8シクロアルキル及びヘテロシクリルから選ばれ、又は、R5e及びR5fはそれらが結合しているヘテロ原子と一緒になってヘテロシクリルを形成することができ、
XはO (式ＩＩ中の二重結合が適宜に転位される)、N、CH又はC-R6であることができ、ここで、R6はC1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1-6アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、R6a、ハロゲン、OH、OR6a、SH、SR6a、OCOR6a、SCOR6a、NH2、NO2、NHR6a、NHSO2NH2、NHSO2R6a、NR6aCOR6b、NHCOR6a、NHC(NH)NH2、NR6aR6b、COR6a、CSR6a、CN、COOH、COOR6a、CONH2、CONHOH、CONHR6a、CONHOR6a、C(NOH)NH2、CONR6aR6b、SO2R6a、SO3H、SO2NH2、SO2NR6aR6bから選ばれ、ここで、R6a及びR6bは独立して、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-8 シクロアルキル及びヘテロシクリルから選ばれ、又は、R6a及びR6bはそれらが結合しているヘテロ原子と一緒になってヘテロシクリルを形成することができ、
ここで、R6がヘテロアリール又はヘテロシクリルであるときに、これらの部分の各々は、場合により、１個以上の酸素原子により置換されていてよく、そしてR6がC1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1-6アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、C3-8シクロアルキルであり、又は、１個以上のこれらの部分を含む基であるときに、これらの部分の各々は、場合により、ハロゲン、R6c、C1-6 アルキル、C1-6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1-6アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールC1-6アルキル、ヘテロアリールC1-6アルキル、ヘテロシクリルC1-6アルキル、アリールC1-6アルコキシ、ヘテロアリールC1-6アルコキシ、ヘテロシクリルC1-6 アルコキシ、OH、OR6c、OCOR6c、SH、SR6c、SCOR6c、NH2、NO2、NHR6c、NHSO2NH2、NHC(NH)NH2、NHSO2R6c、NR6cCOR6d、NHCOR6c、NR6cR6d、COR6c、CSR6c、CN、COOH、COOR6c、CONH2、CONHR6c、CONHOR6c、CONHOH、C(NOH)NH2、CONR6cR6d、SO2R6c、SO3H、SO2NH2、SO2NR6cR6dから選ばれる１個以上の基により置換されていてよく、ここで、R6c及びR6dは独立して、C1-6アルキル、置換C1-6 アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-8シクロアルキル及びヘテロシクリルから選ばれ、又は、R6c及びR6dはそれらが結合しているヘテロ原子と一緒になってヘテロシクリルを形成することができ、
ここで、R6の置換基がヘテロアリール又はヘテロシクリルであるときに、これらの部分の各々は、場合により、１個以上の酸素原子により置換されていてよく、又は、R6の置換基がC1-6アルキル、C1-6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1-6アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールC1-6 アルキル、ヘテロアリールC1-6 アルキル、ヘテロシクリルC1-6 アルキル、アリールC1-6アルコキシ、ヘテロアリールC1-6アルコキシ、ヘテロシクリルC1-6アルコキシ、C3-8シクロアルキルであり、又は、１個以上のこれらの部分を含む基であるときに、これらの部分の各々は、場合により、ハロゲン、R6e、C1-6アルキル、C1-4アルコキシ、OH、OR6e、OCOR6e、SH、SR6e、SCOR6e、NH2、NO2、NHR6e、NHSO2NH2、NHC(NH)NH2、NHSO2R6e、NR6eCOR6f、NHCOR6e、NR6eR6f、COR6e、CSR6e、CN、COOH、COOR6e、CONH2、CONHOH、CONHR6e、CONHOR6e、C(NOH)NH2、CONR6eR6f、SO2R6e、SO3H、SO2NH2、SO2NR6eR6fから選ばれる１個以上の基により置換されていてよく、ここで、R6e及びR6fは独立して、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-8シクロアルキル及びヘテロシクリルから選ばれる１個以上の基により置換されていてよく、又は、R6e及びR6fはそれらが結合しているヘテロ原子と一緒になってヘテロシクリルを形成することができ、
YはN、CH又はC-R7であることができ、ここで、R7はC1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1-6アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、R7a、ハロゲン、OH、OR7a、SH、SR7a、OCOR7a、SCOR7a、NH2、NO2、NHR7a、NHSO2NH2、NHSO2R7a、NR7aCOR7b、NHCOR7a、NHC(NH)NH2、NR7aR7b、COR7a、CSR7a、CN、COOH、COOR7a、CONH2、CONHOH、CONHR7a、CONHOR7a、C(NOH)NH2、CONR7aR7b、SO2R7a、SO3H、SO2NH2、SO2NR7aR7bから選ばれ、ここで、R7a及びR7bは独立して、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-8シクロアルキル及びヘテロシクリルから選ばれ、又は、R7a及びR7bはそれらが結合しているヘテロ原子と一緒になってヘテロシクリルを形成することができ、
ここで、R7がヘテロアリール又はヘテロシクリルであるときに、これらの部分の各々は、場合により、１個以上の酸素原子により置換されていてよく、そしてR7がC1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1-6アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、C3-8シクロアルキルであり、又は、１個以上のこれらの部分を含む基であるときに、これらの部分の各々は、場合により、ハロゲン、R7c、C1-6アルキル、C1-6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1-6アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールC1-6アルキル、ヘテロアリールC1-6アルキル、ヘテロシクリルC1-6アルキル、アリールC1-6アルコキシ、ヘテロアリールC1-6アルコキシ、ヘテロシクリルC1-6アルコキシ、OH、O7c、OCOR7c、SH、SR7c、SCOR7c、NH2、NO2、NHR7c、NHSO2NH2、NHC(NH)NH2、NHSO2R7c、NR7cCOR7d、NHCOR7c、NR7cR7d、COR7c、CSR7c、CN、COOH、COOR7c、CONH2、CONHR7c、CONHOR7c、CONHOH、C(NOH)NH2、CONR7cR7d、SO2R7c、SO3H、SO2NH2、SO2NR7cR7dから選ばれる１個以上の基により置換されていてよく、ここで、R7c及びR7dは独立して、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-8シクロアルキル及びヘテロシクリルから選ばれ、又は、R7c及びR7dはそれらが結合しているヘテロ原子と一緒になってヘテロシクリルを形成することができ、
ここで、R7の置換基がヘテロアリール又はヘテロシクリルであるときに、これらの部分の各々は、場合により、１個以上の酸素原子により置換されていてよく、又は、R7 の置換基がC1-6アルキル、C1-6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1-6アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールC1-6アルキル、ヘテロアリールC1-6アルキル、ヘテロシクリルC1-6アルキル、アリールC1-6アルコキシ、ヘテロアリールC1-6アルコキシ、ヘテロシクリルC1-6アルコキシ、C3-8シクロアルキルであり、又は、１個以上のこれらの部分を含む基であるときに、これらの部分の各々は、場合により、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールC1-6アルキル、ヘテロアリールC1-6アルキル、ヘテロシクリル C1-6アルキル、C1-4アルコキシ、R7e、C1-6アルキル、OH、OR7e、OCOR7e、SH、SR7e、SCOR7e、NH2、NO2、NHR7e、NHSO2NH2、NHSO2R7e、NHC(NH)NH2、NR7eCOR7f、NHCOR7e、NR7eR7f、COR7e、CSR7e、CN、COOH、COOR7e、CONH2、CONHOH、CONHR7e、CONHOR7e、C(NOH)NH2、CONR7eR7f、SO2R7e、SO3H、SO2NH2、SO2NR7eR7fから選ばれる１個以上の基により置換されていてよく、ここで、R7e及びR7fは独立して、C1-6アルキル、置換C1-6 アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-8シクロアルキル及びヘテロシクリルから選ばれ、又は、R7e及びR7fはそれらが結合しているヘテロ原子と一緒になってヘテロシクリルを形成することができ、
ZはN、CH又はC-R8であることができ、ここで、R8はC1-10アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1-6アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、R8a、ハロゲン、OH、OR8a、SH、SR8a、OCOR8a、SCOR8a、NH2、NO2、NHR8a、NHSO2NH2、NHSO2R8a、NR8aCOR8b、NHCOR8a、NHC(NH)NH2、NR8aR8b、COR8a、CSR8a、CN、COOH、COOR8a、CONH2、CONHOH、CONHR8a、CONHOR8a、C(NOH)NH2、CONR8aR8b、SO2R8a、SO3H、SO2NH2、SO2NR8aR8bから選ばれ、ここで、R8a及びR8bは独立して、C1-6 アルキル、置換C1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-8シクロアルキル及びヘテロシクリルから選ばれ、又は、R8a及びR8bはそれらが結合しているヘテロ原子と一緒になってヘテロシクリルを形成することができ、
ここで、R8がC1-6アルキル、C1-10アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1-6アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、C3-8シクロアルキルであり、又は、１個以上のこれらの部分を含む基であるときに、これらの部分の各々は、場合により、ハロゲン、R8c、C1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1-6アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールC1-6アルキル、ヘテロアリールC1-6アルキル、ヘテロシクリルC1-6アルキル、アリールC1-6アルコキシ、ヘテロアリールC1-6アルコキシ、ヘテロシクリルC1-6アルコキシ、OH、OR8c、OCOR8c、SH、SR8c、SCOR8c、NH2、NO2、NHR8c、NHSO2NH2、NHSO2R8c、NR8cCOR8d、NHCOR8c、NHC(NH)NH2、NR8cR8d、COR8c、CSR8c、CN、COOH、COOR8c、CONH2、CONHOH、CONHR8c、CONHOR8c、C(NOH)NH2、CONR8cR8d、SO2R8c、SO3H、SO2NH2、SO2NR8cR8dから選ばれる１個以上の基により置換されていてよく、ここで、R8c及びR8dは独立して、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-8シクロアルキル及びヘテロシクリルから選ばれ、又は、R8c及びR8dはそれらが結合しているヘテロ原子と一緒になってヘテロシクリルを形成することができ、
ここで、R8の置換基がC1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1-6アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールC1-6 アルキル、ヘテロアリールC1-6 アルキル、ヘテロシクリルC1-6 アルキル、アリールC1-6アルコキシ、ヘテロアリールC1-6アルコキシ、ヘテロシクリルC1-6アルコキシ、C3-8 シクロアルキルであり、又は、１個以上のこれらの部分を含む基であるときに、これらの部分の各々は、場合により、ハロゲン、R8e、C1-6アルキル、OH、OR8e、OCOR8e、SH、SR8e、SCOR8e、NH2、NO2、NHR8e、NHSO2NH2、NHSO2R8e、NR8eCOR8f、NHCOR8e、NHC(NH)NH2、NR8eR8f、COR8e、CSR8e、CN、COOH、COOR8e、CONH2、CONHOH、CONHR8e、CONHOR8e、C(NOH)NH2、CONR8eR8f、SO2R8e、SO3H、SO2NH2、SO2NR8eR8fから選ばれる１個以上の基により置換されていてよく、ここで、R8e及びR8fは独立して、C1-6 アルキル、置換C1-6 アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-8シクロアルキル及びヘテロシクリルから選ばれ、又は、R8e及びR8fはそれらが結合しているヘテロ原子と一緒になってヘテロシクリルを形成することができ、
最高で、２個の、X、Y及びZで表される原子又は基はNであることができ、
ここで、WがNであるときに、式Ｉ中の二重結合が適宜に転位されて、CONR1R2基が代わりにWに結合していてよい。
先行技術に記載された方法と比較して、本発明の方法は式II又はIのウレア類の製造に驚くほど有益なアプローチを提供する。ウレア形成反応のための溶媒としてピリジンを使用することにより、収率の顕著な改善（潜在的に９０％を超える）が達成される。これは、WO2010/074588（ピリジンを触媒量でDMF/THF溶媒中にて使用する）で報告されている約７％の収率、及び、WO2012/015324で報告されているフェニルカルバメートのアプローチを使用した約５０％の収率と非常によく比較される。本発明の方法はまた、フェニルカルバメートのアプローチと比較して、導入材料のコストの著しい節約（５０％程度）をもたらす。本発明の方法の単純さ及び有益な結果は、以前に記載された方法を前提として驚くべきことである。
上述のように、本発明の方法は、FAAH阻害活性を有する、ウレア基を含む化合物を調製するのに有用であり、特に、WO2010/074588に開示の化合物の調製に有用であり、WO2010/074588の全体の内容、特に、そこで特許請求されている化合物の詳細を参照により本明細書中に取り込む。WO2010/074588の化合物は、内因性カンナビノイド系が関与する様々な疾患又は病態で使用することができる。このような病態としては、例えば、ガン性疼痛などの疼痛があげられる。
式II’又はI’の中間体とカルバモイルハロゲン化物との反応に使用される溶媒はピリジンから本質的になる。本発明の関係で、「ピリジンから本質的になる」とは、反応のために使用される溶媒が少なくとも１０％v/vのピリジンを、他の、好ましくは混和性の溶媒とともに含むことを意味する。このような他の溶媒は、例えば、ジクロロメタン又はジメチルホルムアミドを含む。さらに、このような溶媒としては、イソプロピルアルコール、2-メチルテトラヒドロフラン、プロピオニトリル又はトリフルオロトルエンが挙げられる。特定の実施形態において、溶媒は少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%又は少なくとも90% v/vのピリジンを含む。反応溶媒は他の溶媒を含むことができるとは、反応用溶媒が本明細書中に記載される方法により示されるとおりに収量の改良を生じさせるために十分なピリジンを含む限り、ピリジン以外の溶媒中に反応種の一方又はその両方を導入することができることを意味する。しかしながら、溶媒中のピリジンの含有量が高いほど、収量の改良が大きい。製造されるウレア類の純度もピリジン溶媒により向上される。
本明細書で用いる「Cx-yアルキル」という用語は、X〜Y個の炭素原子を含む直鎖又は枝分かれ飽和炭化水素基を指す。例えば、C1-6アルキルとは、１〜６個の炭素原子を含む直鎖又は枝分かれ飽和炭化水素基を指す。C1-6アルキル基の例として、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル及びヘキシルが挙げられる。好ましくは、この炭化水素基は直鎖である。C1-10アルキル基は、好ましくはC1-6アルキルである。また、「Cx-yアルキル」という用語は、X〜Y個の炭素原子を含む直鎖又は枝分かれ飽和炭化水素基であって、Cx-yアルキレン基となるように、末端メチル基がさらに置換されるものを意味する。
本明細書で用いる「Cx-yアルキニル」という用語は、X〜Y個の炭素原子及び少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含む直鎖又は枝分かれ炭化水素基を指す。例えば、C1-6アルキニルとは、１〜６個の炭素原子を含む直鎖又は枝分かれ炭化水素基を指す。C1-6アルキニル基の例として、エチニル、メチルブチニル（例えば3-メチル-1-ブチニル）、1,3-ブタジイニル及び1,3,5-ヘキサトリイニルが挙げられる。
本明細書で用いる「アリール」という用語は、少なくとも１つの環が芳香族であるC6-12の単環式又は二環式の炭化水素環を指す。かかる基の例として、フェニル、ナフタレニル及びテトラヒドロナフタレニルが挙げられる。
本明細書で用いる「ヘテロアリール」という用語は、酸素、窒素及び硫黄から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含む、5〜6員の単環式芳香族又は8〜10員の二環式縮合芳香族の環を指す。かかる単環式芳香族環の例として、チエニル、フリル、フラザニル、ピロリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、チアジアゾリル、ピラニル、ピラゾリル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリジル、トリアジニル、テトラジニル等が挙げられる。かかる二環式芳香族環の例として、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、プテリジニル、シンノリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、インドリル、イソインドリル、アザインドリル、インドリジニル、インダゾリル、プリニル、ピロロピリジニル、フロピリジニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル及びイミダゾピリジルが挙げられる。
「１個以上の酸素原子で置換されているヘテロアリール」という用語は、１つ以上の酸素原子が環に結合しているヘテロアリール環を指す。これは、ヘテロアリール環が１個以上の酸素原子を環原子として含有することを意味するのではないが、いくつかの実施形態においては、このような場合であってもよい。好ましくは、１個以上の酸素原子は、ヘテロアリール環中の窒素へテロ原子に結合している。酸素原子で置換されているヘテロアリールはN-オキシドを含むことができる。かかる１個以上の酸素原子で置換されているヘテロアリールの例は、ピリジル窒素が酸化された1-オキシドピリジルである。
「ヘテロシクリル」という用語は、酸素、窒素及び硫黄から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含む、飽和であり又は部分的に不飽和である、3〜8員（好ましくは4〜8員であり、より好ましくは4〜7員である）の単環又は縮合した8〜12員の二環を指す。かかる単環の例として、オキサジリジニル、オキシラニル、ジオキシラニル、アジリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、ヒダントイニル、バレロラクタミル、オキシラニル、オキセタニル、ジオキソラニル、ジオキサニル、オキサチオラニル、オキサチアニル、ジチアニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、ジアゼパニル及びアゼパニルが挙げられる。かかる二環の例として、インドリニル、イソインドリニル、ベンゾピラニル、キヌクリジニル、2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-3-ベンゾアゼピン、4-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルメチル)ピペラジン-1-イル及びテトラヒドロイソキノリニルが挙げられる。
「１個以上の酸素原子で置換されているヘテロシクリル」という用語は、１個以上の酸素原子が環に結合しているヘテロシクリル環を指す。これは、ヘテロシクリル環が１個以上の酸素原子を環原子として含有することを意味するものではないが、いくつかの実施形態においては、このような場合であってもよい。好ましくは、１個以上の酸素原子は、ヘテロシクリル環において、窒素又は硫黄などのヘテロ原子に結合している。かかる１個以上の酸素原子で置換されているヘテロシクリルの例は1,1-ジオキシド-1,3-チアゾリジニルである。
二環の関係で「二環」及び「縮合した」という用語は、２つの原子間の結合にわたって結合した（例えば、ナフタレン）、橋掛けを形成する原子の配列にわたって結合した（例えば、キヌクリジン）、又は、スピロ化合物を形成する単一の原子に結合した（例えば、1,4-ジオキサ-8-アザ-スピロ[4.5]デカン及びN,3,3-ジメチル-1,5-ジオキサスピロール[5.5]ウンデカン-9-イル）、２つの環を指す。
本明細書で用いる「Cx-yシクロアルキル」という用語は、単環式、二環式又は三環式であることができる、x〜y個の炭素原子の飽和炭化水素環を指す。例えば、C3-10シクロアルキルは、３〜１０個の炭素原子を含む、飽和の単環式、二環式又は三環式の炭化水素環を指す。C3-10シクロアルキル基の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル及びアダマンチルが挙げられる。
本明細書で用いる「アリールCx-yアルキル」という用語は、上述にて定義したとおりのCx-yアルキルに結合した、上述にて定義したとおりのアリール基を指す。例えば、アリールC1-6アルキルは、１〜６個の炭素原子を含む直鎖又は枝分かれの飽和炭化水素基に結合したアリール基を指す。アリールC1-6アルキル基の例として、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、フェニルブチル、フェニルペンチル及びフェニルヘキシルが挙げられる。
本明細書で用いる「ヘテロアリールCx-yアルキル」、「ヘテロシクリルCx-yアルキル」及び「Cx-yシクロアルキルCx-yアルキル」という用語は、上述にて定義したとおりのCx-yアルキルに結合した、上述にて定義したとおりのヘテロアリール、ヘテロシクリル又はCx-yシクロアルキル基を指す。
本明細書で用いる「Cx-yアルコキシ」という用語は、-O-Cx-yアルキル基を指し、ここでCx-yアルキルは上述にて定義した通りである。かかる基の例として、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ及びヘキソキシが挙げられる。
本明細書で用いる「アリールオキシ」という用語は、-O-アリール基を指す。かかる基の例として、フェノキシが挙げられる。本明細書で用いる「ヘテロアリールオキシ」及び「ヘテロシクリルオキシ」という用語は、それぞれ-O-ヘテロアリール及び-O-ヘテロシクリル基を指す。
本明細書で用いる「ハロゲン」という用語は、特に特定しない限り、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を指す。
本明細書で用いる「Cx-yアルキルアミノ」という用語は、第二級アミン基（-NH(R)）を指し、ここで、R基は、x〜y個の炭素原子を含む直鎖又は枝分かれの飽和炭化水素基から選ばれる。Cx-yアルキルアミノ基の例として、メチルアミノ、エチルアミノ及びプロピルアミノが挙げられる。
本明細書で用いる「Cx-yジアルキルアミノ」という用語は、第三級アミン基（-NR(R*)）を指し、ここで、R及びR*基は、x〜y個の炭素原子を含む直鎖又は枝分かれの飽和炭化水素基からそれぞれ独立して選ばれる。Cx-yジアルキルアミノ基の例として、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ及びジエチルアミノが挙げられる。
Rとして特定される様々な基の特定に関して参照して本明細書で用いる「置換C1-6アルキル」という用語（例えば、「ここで、R8e及びR8fは独立してC1-6アルキル、置換C1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-8シクロアルキル及びヘテロシクリルシから選ばれる」というフレーズにおいて）は、特定のRの官能基（例えばR1a、R2c、R4d、R5eなど）が、R'、ハロゲン、OH、OR'、SH、SR'、OCOR'、SCOR'、NH2、NO2、NHR'、NHSO2NH2、NHSO2R'、NR'COR''、NHC(NH)NH2、NHCOR'、NR'R''、COR'、CSR'、CN、COOH、COOR'、CONH2、CONHOH、CONHR'、CONR'R''、CONHOR'、C(NOH)NH2、SO2R'、SO3H、SO2NH2、SO2NR'R''から選ばれる１個以上の基により置換されていてよいことを意味し、ここで、R’及びR’’は独立してC1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-8シクロアルキル及びヘテロシクリルから選ばれ、又は、R’及びR’’はそれらが結合しているヘテロ原子と一緒になってヘテロシクリルを形成することができる。
本発明により調製される化合物の「医薬上許容される塩」としては、無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、及び、塩基性又は酸性アミノ酸との塩が挙げられる。いくつかの例では、特に酸との塩を用いることができる。例示の塩として、塩酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、メタンスルホン酸塩、2-ヒドロキシプロパン-1,2,3-トリカルボン酸塩、（2R,3R）-2,3-ジヒドロキシコハク酸塩、リン酸塩及びシュウ酸塩が挙げられる。本発明の化合物は、溶媒和物（例えば、水和物）又は無溶媒和物（例えば、無水和物）のどちらの形態であってもよい。溶媒和物の形態であるときは、追加溶媒はプロパン-2-オールなどのアルコールであることができる。
本発明により調製される化合物の「医薬上許容されるエステル」とは、かかる化合物の１つ以上のカルボキシル（すなわち-C(O)OH）基が、アルコール部分U-OHとの反応によって変性され、-C(O)OU基を生成した誘導体であり、ここで、Uは、C1-18アルキル（例えばC1-6アルキル）、アリール、ヘテロアリール、C3-8シクロアルキル又はそれらの組み合わせであることができる。
塩及びエステルの調製の一般的方法は、当業者に周知である。塩及びエステルの医薬上許容可能性は、製剤加工特性及び生体内挙動を含む様々な要因に依存し、当業者は、本開示を考慮して、かかる要因を容易に評価することができるであろう。
本発明により調製される化合物が様々なエナンチオマー及び／又はジアステレオマーの形態で存在する場合（二重結合に関する幾何学性を含む）、これらの化合物を異性体混合物又はラセミ体として調製してもよいが、本発明は、全てのかかるエナンチオマー又は異性体に関するものであり、光学的に純粋な形態として存在しているか、又は、他の異性体との混合物として存在しているかどうかに関わらない。個々のエナンチオマー又は異性体を、生成物又は中間体の光学分割（例えばクロマトグラフィによるキラル分離（例えばキラルHPLC））、又は、エナンチオマー合成法など、当該技術分野において既知の方法で得ることができる。同様に、本発明により調製される化合物が二者択一的な互変異性型（例えばケト／エノール、アミド／イミド酸）として存在することができる場合には、本発明は、分離した個々の互変異性体の調製、及び、あらゆる割合の互変異性体の混合物の調製に関する。
本発明の方法の特定の実施形態において、式ＩＩに係る化合物が調製される。
ある実施形態において、R1及びR2が式Iを有する化合物において一緒にピペリジニルを形成するときに、ピペリジニルはメチル、ジメチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチル、メトキシカルボニル、トリフルオロメチル、クロロ、ブロモ又はベンジルで置換されていない。別の実施形態において、R1及びR2は、式Iを有する化合物で6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル、6-メトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル、7-メトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル、7-アミノ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル、7-ニトロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル、3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル、3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-1-イル、3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イル、ピロリジン-1-イル、3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル、8-アザ-スピロ[4.5]デス-8-イル、1,3-ジヒドロイソインドール-2-イル、オクタヒドロイソインドール-2-イル1,2,6-トリアザ-スピロ[2.5]オクト-1-エン-6-イル、又は、アゼパン-1-イルを形成しない。さらなる実施形態において、R1又はR2がメチルであるときに、R1又はR2の他方は、4-クロロブチル、4-アジドブチル又は4-イソチオシアナトブチルではない。別の実施形態において、R1及びR2がそれらが結合しているNと一緒になって、ピペリジニル、ピペラジニル、置換ピペリジニル又は置換ピペラジニルを形成するときに、式Iを有する化合物中の環Ａは、ピリジン、ピリミジン、置換ピリジン又は置換ピリミジンを形成しない。さらなる実施形態において、本発明の方法によって調製される化合物は、（4-フェニル-1H-イミダゾール-1-イル）（4-（キノリン-2-イルメチル）ピペラジン-1-イル）メタノンではない。
式IIの化合物において、Ｘ, Ｙ及びＺにより表される原子又は基のうちの０、１又は２個はＮであることができる。
特定の実施形態では、本発明の方法は、式I又は式IIから選ばれる式
（上式中、R1及びR2は各々独立して、H, C1-20アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C3-10 シクロアルキル、アリールC1-6アルキル、ヘテロアリールC1-6アルキル、ヘテロシクリルC1-6アルキル及びC3-10シクロアルキルC1-6 アルキルから選ばれることができ、その各々は、Hの場合を除いて、場合により、ハロゲン、C1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1-6アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールC1-6アルキル、ヘテロアリールC1-6アルキル、ヘテロシクリルC1-6アルキル、アリールC1-6アルコキシ、ヘテロアリールC1-6アルコキシ、ヘテロシクリルC1-6アルコキシ、アミノ、C1-6アルキルアミノ及びC1-6ジアルキルアミノから選ばれる１個以上の基により置換されていてよく、ただし、R1及びR2は両方ともHであることはなく、又は、
R1及びR2はそれらが結合しているNと一緒になってヘテロアリール又はヘテロシクリル基を形成することができ、その各々は、場合により、ヒドロキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C3-8シクロアルキル、C1-6アルキル、アリールC1-6アルキル、ヘテロアリールC1-6アルキル、ヘテロシクリルC1-6アルキル、C3-8シクロアルキルC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ及びヘテロシクリルオキシから選ばれる１個以上の基により置換されていてよく、その各々は、場合により、ハロゲン、ヒドロキシル、C1-4アルキル、アリール、ヘテロアリール、C1-4アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールC1-4アルコキシ及びヘテロアリールC1-4アルコキシから選ばれる１個以上の基により置換されていてよく、その各々は、ハロゲン及びヒドロキシルを除いて、場合により、C1-4アルコキシにより置換されていてよく、
環Ａはアリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリル部分から選ばれ、その各々は、場合により、ハロゲン、ヒドロキシル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1-6アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ及びヘテロシクリルオキシから選ばれる１個以上の基により置換されていてよく、その各々は、ハロゲン及びヒドロキシルの場合を除いて、場合により、ハロゲン、シアノ、アミド及びカルボン酸により置換されていてよく、
VはN, CH又はC-R3であることができ、ここで、R3はハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル又はC3-8 シクロアルキルであり、その各々は、ハロゲンの場合を除いて、場合により、ハロゲンにより置換されていてよく、
WはN, CH又はC-R4であることができ、ここで、R4はC1-10アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル又はC3-8シクロアルキルであり、その各々は、場合により、ハロゲンにより置換されていてよく、
R5はH, C1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びC3-8シクロアルキルから選ばれ、その各々は、Hである場合を除いて、場合により、ハロゲンにより置換されていてよく、
XはN, CH又はC-R6であることができ、ここで、R6はC1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルから選ばれ、その各々は、Hである場合を除いて、場合により、ハロゲン、ヒドロキシル、アミン、ニトロ、アミド、シアノ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1-6アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールC1-6アルキル、ヘテロアリールC1-6アルキル、ヘテロシクリルC1-6アルキル、アリールC1-6アルコキシ、ヘテロアリールC1-6アルコキシ及びヘテロシクリルC1-6アルコキシから選ばれる１個以上の基により置換されていてよく、
YはN, CH又はC-R7であることができ、ここで、R7はC1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルから選ばれ、その各々は、Hである場合を除いて、場合により、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1-6アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールC1-6アルキル、ヘテロアリールC1-6アルキル、ヘテロシクリルC1-6アルキル、アリールC1-6アルコキシ、ヘテロアリールC1-6アルコキシ及びヘテロシクリルC1-6アルコキシから選ばれる１個以上の基により置換されていてよく、その各々は、場合により、C1-4アルキル、シアノ、アミン、アミド、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールC1-6アルキル、ヘテロアリールC1-6アルキル及びヘテロシクリルC1-6アルキルにより置換されていてよく、
ZはN、CH又はC-R8であることができ、ここで、R8はC1-10アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル又はC3-8シクロアルキルから選ばれ、その各々は、場合により、ハロゲンにより置換されていてよく、
ただし、R1及びR2が一緒に式Ｉを有する化合物においてピペリジニルを形成するときに、該ピペリジニルはメチル、ジメチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチル、トリフルオロメチル、クロロ、ブロモ又はベンジルによって置換されていない）
を有する化合物、又は、その医薬上許容される塩又はエステルを調製するために使用される。
本発明の実施形態において、本方法は下記の式I又は式II:
（上式中、R1及びR2は各々独立して、H、C1-20アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、部分的に又は完全に飽和のヘテロシクリル、C3-10シクロアルキル、アリールC1-6アルキル、ヘテロアリールC1-6 アルキル、ヘテロシクリルC1-6アルキル、C3-10シクロアルキルC1-6アルキル、R1a、ハロゲン、OH、OR1a、SH、SR1a、OCOR1a、SCOR1a、NH2、NHR1a、NR1aR1b、COR1a、CSR1a、CN、COOH、COOR1a、CONH2、SO2R1a、SO3H、SO2NH2、CONR1aR1b、SO2NR1aR1bから選ばれることができ、ここで、R1a及びR1bは独立して、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル及びヘテロシクリルから選ばれ、また、R1a及びR1bは隣接したヘテロ原子と一緒になってヘテロシクリルを形成することができ、
ここで、R1又はR2がC1-20アルキル (例えば、C1-6アルキル)、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C3-10シクロアルキル(例えば、C3-8シクロアルキル)、アリールC1-6アルキル、ヘテロアリールC1-6アルキル、ヘテロシクリルC1-6アルキル、C3-10シクロアルキルC1-6アルキルであり、又は、１個以上のこれらの部分を含む基であるときに、これらの部分の各々は、場合により、R1c、ハロゲン、C1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1-6アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールC1-6アルキル、ヘテロアリールC1-6アルキル、ヘテロシクリルC1-6アルキル、アリールC1-6アルコキシ、ヘテロアリールC1-6アルコキシ、ヘテロシクリルC1-6アルコキシ、C1-6アルキルアミノ、C1-6ジアルキルアミノ、C1-10アルキル、OH、OR1c、OCOR1c、SH、SR1c、SCOR1c、NH2、NHR1c、NR1cR1d、COR1c、CSR1c、CN、COOH、COOR1c、CONH2、SO2R1c、SO3H、SO2NH2、CONR1cR1d、SO2NR1cR1dにより置換されていてよく、ここで、R1c及びR1dは独立して、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル及びヘテロシクリルから選ばれ、そしてR1c及びR1dは隣接するヘテロ原子とともにヘテロシクリルを形成することができ、
ここで、R1又はR2の置換基がC1-10 アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1-6アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールC1-6アルキル、ヘテロアリールC1-6アルキル、ヘテロシクリルC1-6アルキル、アリールC1-6アルコキシ、ヘテロアリールC1-6アルコキシ、ヘテロシクリルC1-6アルコキシ、C1-6アルキルアミノ、C1-6ジアルキルアミノ、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキルであり、又は、１個以上のこれらの部分を含む基であるときに、これらの部分の各々は、場合により、R1e、C1-10アルキル、OH、OR1e、OCOR1e、SH、SR1e、SCOR1e、NH2、NHR1e、NR1eR1f、COR1e、CSR1e、CN、COOH、COOR1e、CONH2、SO2R1e、SO3H、SO2NH2、CONR1eR1f、SO2NR1eR1fにより置換されていてよく、ここで、R1e及びR1fは独立して、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル及びヘテロシクリルから選ばれ、そしてR1e及びR1fは隣接したヘテロ原子とともにヘテロシクリルを形成することができ、ただし、R1及びR2は両方ともHであることはなく、又は、
R1及びR2はそれらが結合しているNと一緒になって、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基を形成することができ、その各々は、場合により、ヒドロキシ、アリール、ヘテロアリール、部分的に又は完全に飽和のヘテロシクリル、C3-8シクロアルキル、C1-6アルキル、アリールC1-6アルキル、ヘテロアリールC1-6アルキル、ヘテロシクリルC1-6アルキル、C3-8シクロアルキルC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、R2a、ハロゲン、OH、OR2a、SH、SR2a、OCOR2a、SCOR2a、NH2、NHR2a、NR2aR2b、COR2a、CSR2a、CN、COOH、COOR2a、CONH2、SO2R2a、SO3H、SO2NH2、CONR2aR2b、SO2NR2aR2bから選ばれる１個以上の基により置換されていてよく、ここで、R2a及びR2bは独立して、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル及びヘテロシクリルから選ばれ、そしてR2a及びR2bは隣接したヘテロ原子とともにヘテロシクリルを形成することができ、
ここで、R1及びR2が一緒になって形成されるヘテロアリール又はヘテロシクリルの置換基がアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C3-8シクロアルキル、C1-6アルキル、アリールC1-6アルキル、ヘテロアリールC1-6アルキル、ヘテロシクリルC1-6アルキル、C3-8シクロアルキルC1-6 アルキル、C1-6アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシであり、又は、１個以上のこれらの部分を含む基であるときに、これらの部分の各々は、場合により、ハロゲン、ヒドロキシル、C1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C3-8シクロアルキル、C1-4アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、C3-8シクロアルキルオキシ、アリールC1-4アルコキシ、ヘテロアリールC1-4アルコキシ、ヘテロシクリルC1-4アルコキシ、C3-8シクロアルキルC1-4アルコキシ、R2c、OR2c、SH、SR2c、OCOR2c、SCOR2c、NH2、NHR2c、NR2cR2d、COR2c、CSR2c、CN、COOH、COOR2c、CONH2、SO2R2c、SO3H、SO2NH2、CONR2cR2d、SO2NR2cR2dから選ばれる基により置換されていてよく、ここで、R2c及びR2dは独立して、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル及びヘテロシクリルから選ばれ、そしてR2c及びR2dは隣接するヘテロ原子とともにヘテロシクリルを形成することができ、
ここで、R1及びR2が一緒になって形成されるヘテロアリール又はヘテロシクリルの置換基の置換基がC1-4アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C3-8シクロアルキル、C1-4アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、C3-8シクロアルキルオキシ、アリールC1-4アルコキシ、ヘテロアリールC1-4アルコキシ、ヘテロシクリルC1-4アルコキシ、C3-8シクロアルキルC1-4アルコキシであり、又は、１個以上のこれらの部分を含む基であるときに、これらの部分の各々は、場合により、C1-4アルコキシ、R2e、ハロゲン、OH、OR2e、SH、SR2e、OCOR2e、SCOR2e、NH2、NHR2e、NR2eR2f、COR2e、CSR2e、CN、COOH、COOR2e、CONH2、SO2R2e、SO3H、SO2NH2、CONR2eR2f、SO2NR2eR2fにより置換されていてよく、ここで、R2e及びR2fは独立して、C1-6 アルキル、置換C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル及びヘテロシクリル選ばれ、そしてR2e 及びR2fは隣接するヘテロ原子とともにヘテロシクリルを形成することができ、
環Ａはアリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリル部分から選ばれ、その各々は、場合により、ハロゲン、C1-6アルキル、ヒドロキシル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1-6アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、Ra、C1-10アルキル、OH、ORa、OCORa、SH、SRa、SCORa、NH2、NHRa、NRaRb、CORa、CSRa、CN、COOH、COORa、CONH2、SO2Ra、SO3H、SO2NH2、CONRaRb、SO2NRaRbから選ばれる１個以上の基により置換されていてよく、ここで、Ra及びRbは独立して、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル及びヘテロシクリルから選ばれ、そしてRa及びRbは隣接するヘテロ原子とともにヘテロシクリルを形成することができ、
ここで、環ＡがC1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1-6アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、C1-10アルキル、C3-8シクロアルキルにより置換されており、又は、１個以上のこれらの部分を含む基により置換されているときに、これらの部分の各々は、場合により、Rc、C1-10アルキル、OH、ORc、OCORc、SH、SRc、SCORc、NH2、NHRc、NRcRd、CORc、CSRc、CN、COOH、COORc、CONH2、SO2Rc、SO3H、SO2NH2、CONRcRd、SO2NRcRdにより置換されていてよく、ここで、Rc及びRdは独立して、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル及びヘテロシクリルから選ばれ、そしてRc及びRdは、隣接したヘテロ原子とともにヘテロシクリルを形成することができ、
VはN、CH又はC-R3であることができ、ここで、R3はハロゲン、C1-10アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C3-8シクロアルキル、C1-6アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、R3a、OH、OR3a、SH、SR3a、OCOR3a、SCOR3a、NH2、NHR3a、NR3aR3b、COR3a、CSR3a、CN、COOH、COOR3a、CONH2、SO2R3a、SO3H、SO2NH2、CONR3aR3b、SO2NR3aR3bであり、ここで、R3a及びR3bは独立して、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル及びヘテロシクリルから選ばれ、そしてR3a及びR3bは隣接するヘテロ原子とともにヘテロシクリルを形成することができ、
ここで、R3がC1-10アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1-6アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキルであり、又は、１個以上のこれらの部分を含む基であるときに、これらの部分の各々は、場合により、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1-6アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、R3c、C1-10アルキル、OH、OR3c、OCOR3c、SH、SR3c、SCOR3c、NH2、NHR3c、NR3cR3d、COR3c、CSR3c、CN、COOH、COOR3c、CONH2、SO2R3c、SO3H、SO2NH2、CONR3cR3d、SO2NR3cR3dにより置換されていてよく、ここで、R3c及びR3dは独立して、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル及びヘテロシクリルから選ばれ、そしてR3c及びR3dは隣接するヘテロ原子とともにヘテロシクリルを形成することができ、
ここで、R3の置換基がC1-10アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1-6アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキルであり、又は、１個以上のこれらの部分を含む基であるときに、これらの部分の各々は、場合により、R3e、C1-10アルキル、OH、OR3e、OCOR3e、SH、SR3e、SCOR3e、NH2、NHR3e、NR3eR3f、COR3e、CSR3e、CN、COOH、COOR3e、CONH2、SO2R3e、SO3H、SO2NH2、CONR3eR3f、SO2NR3eR3fにより置換されていてよく、ここで、R3e及びR3fは独立して、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル及びヘテロシクリルから選ばれ、そしてR3e及びR3fは隣接するヘテロ原子とともにヘテロシクリルを形成することができ、
WはN、CH又はC-R4であることができ、ここで、R4はハロゲン、C1-10アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1-6アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、C3-8シクロアルキル、R4a、OH、OR4a、SH、SR4a、OCOR4a、SCOR4a、NH2、NHR4a、NR4aR4b、COR4a、CSR4a、CN、COOH、COOR4a、CONH2、SO2R4a、SO3H、SO2NH2、CONR4aR4b、SO2NR4aR4bであり、ここで、R4a及びR4bは独立して、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル及びヘテロシクリルから選ばれ、そしてR4a及びR4bは隣接するヘテロ原子とともにヘテロシクリルを形成することができ、
ここで、R4がC1-10アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1-6アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキルであり、又は、１個以上のこれらの部分を含む基であるときに、これらの部分の各々は、場合により、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1-6アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、R4c、C1-10アルキル、OH、OR4c、OCOR4c、SH、SR4c、SCOR4c、NH2、NHR4c、NR4cR4d、COR4c、CSR4c、CN、COOH、COOR4c、CONH2、SO2R4c、SO3H、SO2NH2、CONR4cR4d、SO2NR4cR4dにより置換されていてよく、ここで、R4c及びR4dは独立して、C1-6アルキル、置換C1-6 アルキル、C3-8シクロアルキル及びヘテロシクリルから選ばれ、そしてR4c及びR4dは隣接するヘテロ原子とともにヘテロシクリルを形成することができ、
ここで、R4の置換基がC1-10アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1-6アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、C1-6 アルキル、C3-8 シクロアルキルであり、又は、１個以上のこれらの部分を含む基であるときに、これらの部分の各々は、場合により、R4e、C1-10アルキル、OH、OR4e、OCOR4e、SH、SR4e、SCOR4e、NH2、NHR4e、NR4eR4f、COR4e、CSR4e、CN、COOH、COOR4e、CONH2、SO2R4e、SO3H、SO2NH2、CONR4eR4f、SO2NR4eR4fにより置換されていてよく、ここで、R4e及びR4fは独立して、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル及びヘテロシクリルから選ばれ、そしてR4e及びR4fは隣接するヘテロ原子とともにヘテロシクリルを形成することができ、
R5はH、C1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C3-8シクロアルキル、C1-6アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、R5a、ハロゲン、OH、OR5a、SH、SR5a、OCOR5a、SCOR5a、NH2、NHR5a、NR5aR5b、COR5a、CSR5a、CN、COOH、COOR5a、CONH2、SO2R5a、SO3H、SO2NH2、CONR5aR5b、SO2NR5aR5bから選ばれ、ここで、R5a及びR5bは独立して、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、C3-8 シクロアルキル及びヘテロシクリルから選ばれ、そしてR5a及びR5bは隣接するヘテロ原子とともにヘテロシクリルを形成することができ、
ここで、R5がC1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1-6アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキルであり、又は、１個以上のこれらの部分を含む基であるときに、これらの部分の各々は、場合により、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1-6アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、R5c、C1-6アルキル、OH、OR5c、OCOR5c、SH、SR5c、SCOR5c、NH2、NHR5c、NR5cR5d、COR5c、CSR5c、CN、COOH、COOR5c、CONH2、SO2R5c、SO3H、SO2NH2、CONR5cR5d、SO2NR5cR5dにより置換されていてよく、ここで、R5c及びR5dは独立して、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル及びヘテロシクリルから選ばれ、ここで、R5c及びR5dは隣接するヘテロ原子とともにヘテロシクリルを形成することができ、
ここで、R5の置換基がC1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1-6アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、C3-8シクロアルキルであり、又は、１個以上のこれらの部分を含む基であるときに、これらの部分の各々は、場合により、R5e、C1-6アルキル、OH、OR5e、OCOR5e、SH、SR5e、SCOR5e、NH2、NHR5e、NR5eR5f、COR5e、CSR5e、CN、COOH、COOR5e、CONH2、SO2R5e、SO3H、SO2NH2、CONR5eR5f、SO2NR5eR5fにより置換されていてよく、ここで、R5e及びR5fは独立して、C1-6アルキル、置換C1-6 アルキル、C3-8シクロアルキル及びヘテロシクリルから選ばれ、そしてR5e及びR5fは隣接するヘテロ原子とともにヘテロシクリルを形成することができ、
XはN、CH又はC-R6であることができ、ここで、R6はC1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1-6アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、R6a、ハロゲン、OH、OR6a、SH、SR6a、OCOR6a、SCOR6a、NH2、NHR6a、NR6aR6b、COR6a、CSR6a、CN、COOH、COOR6a、CONH2、SO2R6a、SO3H、SO2NH2、CONR6aR6b、SO2NR6aR6bから選ばれ、ここで、R6a及びR6bは独立して、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル及びヘテロシクリルから選ばれ、そしてR6a及びR6bは隣接するヘテロ原子とともにヘテロシクリルを形成することができ、
ここで、R6がC1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1-6アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、C3-8シクロアルキルであり、又は、１個以上のこれらの部分を含む基であるときに、これらの部分の各々は、場合により、R6c、C1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1-6アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールC1-6アルキル、ヘテロアリールC1-6アルキル、ヘテロシクリルC1-6アルキル、アリールC1-6アルコキシ、ヘテロアリールC1-6アルコキシ、ヘテロシクリルC1-6アルコキシ、OH、OR6c、OCOR6c、SH、SR6c、SCOR6c、NO2、NH2、NHR6c、NR6cR6d、COR6c、CSR6c、CN、COOH、COOR6c、CONH2、SO2R6c、SO3H、SO2NH2、CONR6cR6d、SO2NR6cR6dにより置換されていてよく、ここで、R6c及びR6dは独立して、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル及びヘテロシクリルから選ばれ、そしてR6c及びR6dは隣接するヘテロ原子とともにヘテロシクリルを形成することができ、
ここで、R6の置換基がC1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1-6アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールC1-6アルキル、ヘテロアリールC1-6アルキル、ヘテロシクリルC1-6アルキル、アリールC1-6アルコキシ、ヘテロアリールC1-6アルコキシ、ヘテロシクリルC1-6アルコキシ、C3-8シクロアルキルであり、又は、１個以上のこれらの部分を含む基であるときに、これらの部分の各々は、場合により、R6e、C1-6アルキル、OH、OR6e、OCOR6e、SH、SR6e、SCOR6e、NH2、NHR6e、NR6eR6f、COR6e、CSR6e、CN、COOH、COOR6e、CONH2、SO2R6e、SO3H、SO2NH2、CONR6eR6f、SO2NR6eR6fにより置換されていてよく、ここで、R6e及びR6fは独立して、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル及びヘテロシクリルから選ばれ、そしてR6e及びR6fは隣接するヘテロ原子とともにヘテロシクリルを形成することができ、
YはN、CH又はC-R7であることができ、ここで、R7はC1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1-6アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、R7a、ハロゲン、OH、OR7a、SH、SR7a、OCOR7a、SCOR7a、NH2、NHR7a、NR7aR7b、COR7a、CSR7a、CN、COOH、COOR7a、CONH2、SO2R7a、SO3H、SO2NH2、CONR7aR7b、SO2NR7aR7bから選ばれ、ここで、R7a及びR7bは独立して、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル及びヘテロシクリルから選ばれ、そしてR7a及びR7bは隣接するヘテロ原子とともにヘテロシクリルを形成することができ、
ここで、R7がC1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1-6アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、C3-8シクロアルキルであり、又は、１個以上のこれらの部分を含む基であるときに、これらの部分の各々は、場合により、R7c、C1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1-6アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールC1-6アルキル、ヘテロアリールC1-6アルキル、ヘテロシクリルC1-6アルキル、アリールC1-6アルコキシ、ヘテロアリールC1-6アルコキシ、ヘテロシクリルC1-6アルコキシ、OH、O7c、OCOR7c、SH、SR7c、SCOR7c、NH2、NHR7c、NR7cR7d、COR7c、CSR7c、CN、COOH、COOR7c、CONH2、SO2R7c、SO3H、SO2NH2、CONR7cR7d、SO2NR7cR7dにより置換されていてよく、ここで、R7c及びR7dは独立して、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル及びヘテロシクリルから選ばれ、そしてR7c及びR7dは隣接するヘテロ原子とともにヘテロシクリルを形成することができ、
ここで、R7の置換基がC1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1-6アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールC1-6アルキル、ヘテロアリールC1-6アルキル、ヘテロシクリルC1-6 アルキル、アリールC1-6アルコキシ、ヘテロアリールC1-6アルコキシ、ヘテロシクリルC1-6アルコキシ、C3-8シクロアルキルであり、又は、１個以上のこれらの部分を含む基であるときに、これらの部分の各々は、場合により、R7e、C1-6アルキル、OH、OR7e、OCOR7e、SH、SR7e、SCOR7e、NH2、NHR7e、NR7eR7f、COR7e、CSR7e、CN、COOH、COOR7e、CONH2、SO2R7e、SO3H、SO2NH2、CONR7eR7f、SO2NR7eR7fにより置換されていてよく、ここで、R7e及びR7f は独立して、C1-6アルキル、置換C1-6 アルキル、C3-8シクロアルキル及びヘテロシクリルから選ばれ、そしてR7e及びR7fは隣接するヘテロ原子とともにヘテロシクリルを形成することができ、
ZはN、CH又はC-R8であることができ、ここで、R8はC1-6 アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1-6アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、R8a、ハロゲン、OH、OR8a、SH、SR8a、OCOR8a、SCOR8a、NH2、NHR8a、NR8aR8b、COR8a、CSR8a、CN、COOH、COOR8a、CONH2、SO2R8a、SO3H、SO2NH2、CONR8aR8b、SO2NR8aR8bから選ばれ、ここで、R8a及びR8bは独立して、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル及びヘテロシクリルから選ばれ、そしてR8a及びR8bは隣接するヘテロ原子とともにヘテロシクリルを形成することができ、
ここで、R8がC1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1-6アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、C3-8シクロアルキルであり、又は、１個以上のこれらの部分を含む基であるときに、これらの部分の各々は、場合により、R8c、C1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1-6アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールC1-6アルキル、ヘテロアリールC1-6アルキル、ヘテロシクリルC1-6アルキル、アリールC1-6アルコキシ、ヘテロアリールC1-6アルコキシ、ヘテロシクリルC1-6アルコキシ、OH、OR8c、OCOR8c、SH、SR8c、SCOR8c、NH2、NHR8c、NR8cR8d、COR8c、CSR8c、CN、COOH、COOR8c、CONH2、SO2R8c、SO3H、SO2NH2、CONR8cR8d、SO2NR8cR8dにより置換されていてよく、ここで、R8c及びR8dは独立して、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル及びヘテロシクリルから選ばれ、そしてR8c及びR8dは隣接するヘテロ原子とともにヘテロシクリルを形成することができ、
ここで、R8の置換基がC1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1-6アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールC1-6 アルキル、ヘテロアリールC1-6 アルキル、ヘテロシクリルC1-6アルキル、アリールC1-6アルコキシ、ヘテロアリールC1-6アルコキシ、ヘテロシクリルC1-6アルコキシ、C3-8シクロアルキルであり、又は、１個以上のこれらの部分を含む基であるときに、これらの部分の各々は、場合により、R8e、C1-6アルキル、OH、OR8e、OCOR8e、SH、SR8e、SCOR8e、NH2、NHR8e、NR8eR8f、COR8e、CSR8e、CN、COOH、COOR8e、CONH2、SO2R8e、SO3H、SO2NH2、CONR8eR8f、SO2NR8eR8fにより置換されていてよく、ここで、R8e及びR8fは独立して、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル及びヘテロシクリルから選ばれ、そしてR8e及びR8fは隣接するヘテロ原子とともにヘテロシクリルを形成することができる）を有する化合物又はその医薬上許容される塩もしくはエステルを調製するために使用される。
このような実施形態において、化合物は下記の例外により限定されうる。
ただし、R1及びR2が一緒に式Ｉを有する化合物においてピペリジニルを形成するときに、該ピペリジニルはメチル、ジメチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチル、トリフルオロメチル、クロロ、ブロモ又はベンジルによって置換されていない。
ただし、R1及びR2が一緒に式Ｉを有する化合物において6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル、6-メトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル、7-メトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル、7-アミノ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル、7-ニトロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル、3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル、3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-1-イル、3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イル、ピロリジン-1-イル、3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル、8-アザ-スピロ[4.5]デシ-8-イル、1,3-ジヒドロイソインドール-2-イル、オクタヒドロイソインドール-2-イル、1,2,6-トリアザ-スピロ[2.5]オクテ-1-エン-6-イル又はアゼパン-1-イルを形成しない。及び／又は、
ただし、R1及びR2が一緒にそれらに結合しているNと一緒になってピペリジニル、ピペラジニル、置換ピペリジニル又は置換ピペラジニルを形成するときに、式Ｉを有する化合物中の環Ａはピリジン、ピラジン、置換ピリジン又は置換ピラジンを形成しない。
本発明の更なる実施形態によると、本方法は式I又は式II
（上式中、R1及びR2は各々独立して、H、C1-20アルキル、C1-6アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、部分的に又は完全に飽和のヘテロシクリル、C3-10シクロアルキル、アリールC1-6アルキル、ヘテロアリールC1-6アルキル、ヘテロシクリルC1-6アルキル、C3-10シクロアルキルC1-6アルキル、R1a、ハロゲン、OH、OR1a、SH、SR1a、OCOR1a、SCOR1a、NH2、NHR1a、NR1aR1b、COR1a、CSR1a、CN、COOH、COOR1a、CONH2、SO2R1a、SO3H、SO2NH2、CONR1aR1b、SO2NR1aR1bから選ばれることができ、ここで、R1a及びR1bは独立して、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-8シクロアルキル及びヘテロシクリルから選ばれ、又は、R1a及びR1bはそれらが結合しているヘテロ原子と一緒になってヘテロシクリルを形成することができ、
ここで、R1又はR2がC1-20アルキル(例えば、C1-6アルキル)、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C3-10シクロアルキル(例えば、C3-8シクロアルキル)、アリールC1-6アルキル、ヘテロアリールC1-6アルキル、ヘテロシクリルC1-6アルキル、C3-10シクロアルキルC1-6アルキルであり、又は、１個以上のこれらの部分を含む基であるときに、これらの部分の各々は、場合により、R1c、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1-6アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールC1-6アルキル、ヘテロアリールC1-6アルキル、ヘテロシクリルC1-6アルキル、アリールC1-6アルコキシ、ヘテロアリールC1-6アルコキシ、ヘテロシクリルC1-6アルコキシ、C1-6アルキルアミノ、C1-6ジアルキルアミノ、C1-10アルキル、OH、OR1c、OCOR1c、SH、SR1c、SCOR1c、NH2、NO2、NHR1c、NR1cR1d、COR1c、CSR1c、CN、COOH、COOR1c、CONH2、SO2R1c、SO3H、SO2NH2、CONR1cR1d、SO2NR1cR1dから選ばれる１個以上の基により置換されていてよく、ここで、R1c及びR1dは独立して、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-8シクロアルキル及びヘテロシクリルから選ばれ、又は、R1c及びR1dはそれらが結合しているヘテロ原子と一緒になってヘテロシクリルを形成することができ、
ここで、R1又はR2の置換基がC1-10アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1-6アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールC1-6アルキル、ヘテロアリールC1-6アルキル、ヘテロシクリルC1-6アルキル、アリールC1-6アルコキシ、ヘテロアリールC1-6アルコキシ、ヘテロシクリルC1-6アルコキシ、C1-6アルキルアミノ、C1-6ジアルキルアミノ、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキルであり、又は、１個以上のこれらの部分を含む基であるときに、これらの部分の各々は、場合により、R1e、ハロゲン、C1-10アルキル、OH、OR1e、OCOR1e、SH、SR1e、SCOR1e、NH2、NO2、NHR1e、NR1eR1f、COR1e、CSR1e、CN、COOH、COOR1e、CONH2、SO2R1e、SO3H、SO2NH2、CONR1eR1f、SO2NR1eR1fから選ばれる１個以上の基により置換されていてよく、ここで、R1e及びR1fは独立して、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-8シクロアルキル及びヘテロシクリルから選ばれ、又は、R1e及びR1fはそれらが結合しているヘテロ原子と一緒になってヘテロシクリルを形成することができ、
ただし、R1及びR2は両方ともHであることはなく、
又は、
R1及びR2はそれらが結合しているNと一緒になってヘテロアリール又はヘテロシクリル基を形成することができ、その各々は、場合により、１個以上の酸素原子により置換されていてよく、又は、ヒドロキシ、アリール、ヘテロアリール、部分的に又は完全に飽和のヘテロシクリル、C3-8シクロアルキル、C1-6アルキル、アリールC1-6アルキル、ヘテロアリールC1-6アルキル、ヘテロシクリルC1-6アルキル、C3-8シクロアルキルC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、R2a、ハロゲン、OH、OR2a、SH、SR2a、OCOR2a、SCOR2a、NH2、NO2、NHR2a、NR2aR2b、COR2a、CSR2a、CN、COOH、COOR2a、CONH2、SO2R2a、SO3H、SO2NH2、CONR2aR2b、SO2NR2aR2bから選ばれる１個以上の基により置換されていてよく、ここで、R2a及びR2bは独立して、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-8シクロアルキル及びヘテロシクリルから選ばれる１個以上の基により置換されていてよく、又は、R2a及びR2bはそれらが結合しているヘテロ原子と一緒になってヘテロシクリルを形成することができ、
ここで、R1及びR2が一緒になって形成されるヘテロアリール又はヘテロシクリルの置換基がアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C3-8シクロアルキル、C1-6アルキル、アリールC1-6アルキル、ヘテロアリールC1-6アルキル、ヘテロシクリルC1-6アルキル、C3-8シクロアルキルC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシであり、又は、１個以上のこれらの部分を含む基であるときに、これらの部分の各々は、場合により、ハロゲン、ヒドロキシル、C1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C3-8シクロアルキル、C1-4アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、C3-8シクロアルキルオキシ、アリールC1-4アルコキシ、ヘテロアリールC1-6アルコキシ、ヘテロシクリルC1-4アルコキシ、C3-8シクロアルキルC1-4アルコキシ、R2c、OR2c、SH、SR2c、OCOR2c、SCOR2c、NH2、NO2、NHR2c、NR2cR2d、COR2c、CSR2c、CN、COOH、COOR2c、CONH2、SO2R2c、SO3H、SO2NH2、CONR2cR2d、SO2NR2cR2dから選ばれる１個以上の基により置換されていてよく、ここで、R2c及びR2dは独立して、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-8シクロアルキル及びヘテロシクリルから選ばれ、又は、R2c及びR2dはそれらが結合しているヘテロ原子と一緒になってヘテロシクリルを形成することができ、
ここで、R1及びR2が一緒になって形成されるヘテロアリール又はヘテロシクリルの置換基の置換基がC1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C3-8シクロアルキル、C1-6アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、C3-8シクロアルキルオキシ、アリールC1-4アルコキシ、ヘテロアリールC1-4アルコキシ、ヘテロシクリルC1-4アルコキシ、C3-8シクロアルキルC1-4アルコキシであり、又は、１個以上のこれらの部分を含む基であるときに、これらの部分の各々は、場合により、C1-4アルコキシ、R2e、ハロゲン、OH、OR2e、SH、SR2e、OCOR2e、SCOR2e、NH2、NO2、NHR2e、NR2eR2f、NHCOR2e、COR2e、CSR2e、CN、COOH、COOR2e、CONH2、SO2R2e、SO3H、SO2NH2、CONR2eR2f、SO2NR2eR2fから選ばれる１個以上の基により置換されていてよく、ここで、R2e及びR2fは独立して、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-8シクロアルキル及びヘテロシクリルから選ばれ、又は、R2e及びR2fはそれらが結合しているヘテロ原子と一緒になってヘテロシクリルを形成することができ、
環Ａはアリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリル部分から選ばれ、その各々は、場合により、ハロゲン、C1-6アルキル、ヒドロキシル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1-6アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、Ra、C1-10アルキル、OH、ORa、OCORa、SH、SRa、SCORa、NH2、NO2、NHRa、NRaRb、CORa、CSRa、CN、COOH、COORa、CONH2、CONHOH、CONHORa、SO2Ra、SO3H、SO2NH2、CONRaRb、SO2NRaRbから選ばれる１個以上の基により置換されていてよく、ここで、Ra及びRbは独立して、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-8シクロアルキル及びヘテロシクリルから選ばれ、又は、Ra及びRbはそれらが結合しているヘテロ原子と一緒になってヘテロシクリルを形成することができ、
ここで、環ＡがC1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1-6アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、C1-10アルキル、C3-8シクロアルキルにより置換されており、又は、１個以上のこれらの部分を含む基により置換されているときに、これらの部分の各々は、場合により、ハロゲン、Rc、C1-10アルキル、アリールC1-6アルキル、OH、ORc、OCORc、SH、SRc、SCORc、NH2、NO2、NHRc、NRcRd、CORc、CSRc、CN、COOH、COORc、CONH2、SO2Rc、SO3H、SO2NH2、CONRcRd、SO2NRcRdから選ばれる１個以上の基により置換されていてよく、ここで、Rc及びRdは独立して、C1-6 アルキル、置換C1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-8シクロアルキル及びヘテロシクリルから選ばれ、又は、Rc及びRdはそれらが結合しているヘテロ原子とともにヘテロシクリルを形成することができ、
VはN、CH又はC-R3であることができ、ここで、R3はハロゲン、C1-10アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C3-8シクロアルキル、C1-6アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、R3a、OH、OR3a、SH、SR3a、OCOR3a、SCOR3a、NH2、NO2、NHR3a、NR3aR3b、COR3a、CSR3a、CN、COOH、COOR3a、CONH2、SO2R3a、SO3H、SO2NH2、CONR3aR3b、SO2NR3aR3bであり、ここで、R3a及びR3bは独立して、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-8シクロアルキル及びヘテロシクリルから選ばれ、又は、R3a及びR3bはそれらが結合しているヘテロ原子とともにヘテロシクリルを形成することができ、
ここで、R3がC1-10アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1-6アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキルであり、又は、１個以上のこれらの部分を含む基であるときに、これらの部分の各々は、場合により、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1-6アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、R3c、C1-10アルキル、OH、OR3c、OCOR3c、SH、SR3c、SCOR3c、NH2、NO2、NHR3c、NR3cR3d、COR3c、CSR3c、CN、COOH、COOR3c、CONH2、SO2R3c、SO3H、SO2NH2、CONR3cR3d、SO2NR3cR3dから選ばれる１個以上の基により置換されていてよく、ここで、R3c及びR3d は独立して、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-8シクロアルキル及びヘテロシクリルから選ばれ、又は、R3c及びR3dはそれらが結合しているヘテロ原子と一緒になってヘテロシクリルを形成することができ、
ここで、R3の置換基がC1-10アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1-6アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキルであり、又は、１個以上のこれらの部分を含む基であるときに、これらの部分の各々は、場合により、ハロゲン、R3e、C1-10アルキル、OH、OR3e、OCOR3e、SH、SR3e、SCOR3e、NH2、NO2、NHR3e、NR3eR3f、COR3e、CSR3e、CN、COOH、COOR3e、CONH2、SO2R3e、SO3H、SO2NH2、CONR3eR3f、SO2NR3eR3fから選ばれる１個以上の基により置換されていてよく、ここで、R3e及びR3fは独立して、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-8シクロアルキル及びヘテロシクリルから選ばれ、又は、R3e及びR3fはそれらが結合しているヘテロ原子と一緒になってヘテロシクリルを形成することができ、
WはN、CH又はC-R4であることができ、ここで、R4は ハロゲン、C1-10アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1-6アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、C3-8シクロアルキル、R4a、OH、OR4a、SH、SR4a、OCOR4a、SCOR4a、NH2、NO2、NHR4a、NR4aR4b、COR4a、CSR4a、CN、COOH、COOR4a、CONH2、SO2R4a、SO3H、SO2NH2、CONR4aR4b、SO2NR4aR4bであり、ここで、R4a及びR4bは独立して、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-8シクロアルキル及びヘテロシクリルから選ばれ、又は、R4a及びR4bはそれらが結合しているヘテロ原子と一緒になってヘテロシクリルを形成することができ、
ここで、R4がC1-10アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1-6アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキルであり、又は、１個以上のこれらの部分を含む基であるときに、これらの部分の各々は、場合により、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1-6アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、R4c、C1-10アルキル、OH、OR4c、OCOR4c、SH、SR4c、SCOR4c、NH2、NO2、NHR4c、NR4cR4d、COR4c、CSR4c、CN、COOH、COOR4c、CONH2、SO2R4c、SO3H、SO2NH2、CONR4cR4d、SO2NR4cR4dから選ばれる１個以上の基により置換されていてよく、ここで、R4c及びR4dは独立して、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-8シクロアルキル及びヘテロシクリルから選ばれ、又は、R4c及びR4dはそれらが結合しているヘテロ原子と一緒になってヘテロシクリルを形成することができ、
ここで、R4の置換基がC1-10アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1-6アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキルであり、又は、１個以上のこれらの部分を含む基であるときに、これらの部分の各々は、場合により、ハロゲン、R4e、C1-10アルキル、OH、OR4e、OCOR4e、SH、SR4e、SCOR4e、NH2、NO2、NHR4e、NR4eR4f、COR4e、CSR4e、CN、COOH、COOR4e、CONH2、SO2R4e、SO3H、SO2NH2、CONR4eR4f、SO2NR4eR4fから選ばれる１個以上の基により置換されていてよく、ここで、R4e及びR4fは独立して、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-8シクロアルキル及びヘテロシクリルから選ばれ、又は、R4e及びR4fはそれらが結合しているヘテロ原子と一緒になってヘテロシクリルを形成することができ、
R5はH、C1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C3-8シクロアルキル、C1-6アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、R5a、ハロゲン、OH、OR5a、SH、SR5a、OCOR5a、SCOR5a、NH2、NO2、NHR5a、NR5aR5b、COR5a、CSR5a、CN、COOH、COOR5a、CONH2、SO2R5a、SO3H、SO2NH2、CONR5aR5b、SO2NR5aR5bから選ばれ、ここで、R5a及びR5bは独立して、C1-6アルキル、置換 C1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-8シクロアルキル及びヘテロシクリルから選ばれ、又は、R5a及びR5bはそれらが結合しているヘテロ原子と一緒になってヘテロシクリルを形成することができ、
ここで、R5がC1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1-6アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキルであり、又は、１個以上のこれらの部分を含む基であるときに、これらの部分の各々は、場合により、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1-6アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、R5c、C1-6アルキル、OH、OR5c、OCOR5c、SH、SR5c、SCOR5c、NH2、NO2、NHR5c、NR5cR5d、COR5c、CSR5c、CN、COOH、COOR5c、CONH2、SO2R5c、SO3H、SO2NH2、CONR5cR5d、SO2NR5cR5dから選ばれる１個以上の基により置換されていてよく、ここで、R5c及びR5dは 独立して、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-8シクロアルキル及びヘテロシクリルから選ばれ、又は、R5c及びR5dはそれらが結合しているヘテロ原子と一緒になってヘテロシクリルを形成することができ、
R5の置換基がC1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1-6アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、C3-8シクロアルキルであり、又は、１個以上のこれらの部分を含む基であるときに、これらの部分の各々は、場合により、ハロゲン、R5e、C1-6アルキル、OH、OR5e、OCOR5e、SH、SR5e、SCOR5e、NH2、NO2、NHR5e、NR5eR5f、COR5e、CSR5e、CN、COOH、COOR5e、CONH2、SO2R5e、SO3H、SO2NH2、CONR5eR5f、SO2NR5eR5fから選ばれる１個以上の基により置換されていてよく、ここで、R5e及びR5fは独立して、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-8シクロアルキル及びヘテロシクリルから選ばれ、又は、R5e及びR5fはそれらが結合しているヘテロ原子と一緒になってヘテロシクリルを形成することができ、
XはN、CH又はC-R6であることができ、ここで、R6はC1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1-6アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、R6a、ハロゲン、OH、OR6a、SH、SR6a、OCOR6a、SCOR6a、NH2、NO2、NHR6a、NR6aR6b、COR6a、CSR6a、CN、COOH、COOR6a、CONH2、SO2R6a、SO3H、SO2NH2、CONR6aR6b、SO2NR6aR6bから選ばれ、ここで、R6a及びR6bは独立して、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-8シクロアルキル及びヘテロシクリルから選ばれ、又は、R6a及びR6bはそれらが結合しているヘテロ原子と一緒になってヘテロシクリルを形成することができ、
ここで、R6がヘテロアリール又はヘテロシクリルであるときに、これらの部分の各々は、場合により、１個以上の酸素原子により置換されていてよく、そしてR6がC1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1-6アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、C3-8シクロアルキルであり、又は、１個以上のこれらの部分を含む基であるときに、これらの部分の各々は、場合により、ハロゲン、R6c、C1-6アルキル、C1-6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1-6アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールC1-6アルキル、ヘテロアリールC1-6アルキル、ヘテロシクリルC1-6アルキル、アリールC1-6アルコキシ、ヘテロアリールC1-6アルコキシ、ヘテロシクリルC1-6アルコキシ、OH、OR6c、OCOR6c、SH、SR6c、SCOR6c、NH2、NO2、NHR6c、NR6cR6d、COR6c、CSR6c、CN、COOH、COOR6c、CONH2、CONHOH、C(NOH)NH2、SO2R6c、SO3H、SO2NH2、CONR6cR6d、SO2NR6cR6dから選ばれる１個以上の基により置換されていてよく、ここで、R6c及びR6dは独立して、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-8シクロアルキル及びヘテロシクリルから選ばれ、又は、R6c及びR6dはそれらが結合しているヘテロ原子と一緒になってヘテロシクリルを形成することができ、
ここで、R6の置換基がヘテロアリール又はヘテロシクリルであるときに、これらの部分の各々は、場合により、１個以上の酸素原子により置換されていてよく、又は、R6の置換基がC1-6アルキル、C1-6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1-6アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールC1-6アルキル、ヘテロアリールC1-6アルキル、ヘテロシクリルC1-6アルキル、アリールC1-6アルコキシ、ヘテロアリールC1-6アルコキシ、ヘテロシクリルC1-6アルコキシ、C3-8シクロアルキルであり、又は、１個以上のこれらの部分を含む基であるときに、これらの部分の各々は、場合により、ハロゲン、R6e、C1-6アルキル、C1-4アルコキシ、OH、OR6e、OCOR6e、SH、SR6e、SCOR6e、NH2、NO2、NHR6e、NR6eR6f、COR6e、CSR6e、CN、COOH、COOR6e、CONH2、C(NOH)NH2、SO2R6e、SO3H、SO2NH2、CONR6eR6f、SO2NR6eR6fから選ばれる１個以上の基により置換されていてよく、ここで、R6e及びR6fは独立して、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-8シクロアルキル及びヘテロシクリルから選ばれ、又は、R6e及びR6fはそれらが結合しているヘテロ原子と一緒になってヘテロシクリルを形成することができ、
YはN、CH又はC-R7であることができ、ここで、R7はC1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1-6アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、R7a、ハロゲン、OH、OR7a、SH、SR7a、OCOR7a、SCOR7a、NH2、NO2、NHR7a、NR7aR7b、COR7a、CSR7a、CN、COOH、COOR7a、CONH2、SO2R7a、SO3H、SO2NH2、CONR7aR7b、SO2NR7aR7bから選ばれ、ここで、R7a及びR7bは独立して、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-8シクロアルキル及びヘテロシクリルから選ばれ、又は、R7a及びR7bはそれらが結合しているヘテロ原子と一緒になってヘテロシクリルを形成することができ、
ここで、R7がヘテロアリール又はヘテロシクリルであるときに、これらの部分の各々は、場合により、１個以上の酸素原子により置換されていてよく、そしてR7がC1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1-6アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、C3-8シクロアルキルであり、又は、１個以上のこれらの部分を含む基であるときに、これらの部分の各々は、場合により、ハロゲン、R7c、C1-6アルキル、C1-6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1-6アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールC1-6アルキル、ヘテロアリールC1-6アルキル、ヘテロシクリルC1-6アルキル、アリールC1-6アルコキシ、ヘテロアリールC1-6アルコキシ、ヘテロシクリルC1-6アルコキシ、OH、O7c、OCOR7c、SH、SR7c、SCOR7c、NH2、NO2、NHR7c、NR7cR7d、COR7c、CSR7c、CN、COOH、COOR7c、CONH2、CONHOH、C(NOH)NH2、SO2R7c、SO3H、SO2NH2、CONR7cR7d、SO2NR7cR7dから選ばれる１個以上の基により置換されていてよく、ここで、R7c及びR7dは独立して、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-8シクロアルキル及びヘテロシクリルから選ばれ、又は、R7c及びR7dはそれらが結合しているヘテロ原子と一緒になってヘテロシクリルを形成することができ、
ここで、R7の置換基がヘテロアリール又はヘテロシクリルであるときに、これらの部分の各々は、場合により、酸素原子により置換されていてよく、又は、R7の置換基がC1-6アルキル、C1-6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1-6アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールC1-6アルキル、ヘテロアリールC1-6アルキル、ヘテロシクリルC1-6アルキル、アリールC1-6アルコキシ、ヘテロアリールC1-6アルコキシ、ヘテロシクリルC1-6アルコキシ、C3-8シクロアルキルであり、又は、１個以上のこれらの部分を含む基であるときに、これらの部分の各々は、場合により、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールC1-6アルキル、ヘテロアリールC1-6アルキル、ヘテロシクリルC1-6アルキル、C1-4アルコキシ、R7e、C1-6アルキル、OH、OR7e、OCOR7e、SH、SR7e、SCOR7e、NH2、NO2、NHR7e、NR7eR7f、COR7e、CSR7e、CN、COOH、COOR7e、CONH2、C(NOH)NH2、SO2R7e、SO3H、SO2NH2、CONR7eR7f、SO2NR7eR7fから選ばれる１個以上の基により置換されていてよく、ここで、R7e及びR7fは独立して、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-8シクロアルキル及びヘテロシクリルから選ばれ、又は、R7e及びR7fはそれらが結合しているヘテロ原子と一緒になってヘテロシクリルを形成することができ、
ZはN、CH又はC-R8であることができ、ここで、R8はC1-10アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1-6アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、R8a、ハロゲン、OH、OR8a、SH、SR8a、OCOR8a、SCOR8a、NH2、NO2、NHR8a、NR8aR8b、COR8a、CSR8a、CN、COOH、COOR8a、CONH2、SO2R8a、SO3H、SO2NH2、CONR8aR8b、SO2NR8aR8bから選ばれ、ここで、R8a及びR8bは独立して、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-8シクロアルキル及びヘテロシクリルから選ばれ、又は、R8a及びR8bはそれらが結合しているヘテロ原子と一緒になってヘテロシクリルを形成することができ、
ここで、R8がC1-6アルキル、C1-10アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1-6アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、C3-8シクロアルキルであり、又は、１個以上のこれらの部分を含む基であるときに、これらの部分の各々は、場合により、ハロゲン、R8c、C1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1-6アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールC1-6アルキル、ヘテロアリールC1-6アルキル、ヘテロシクリルC1-6アルキル、アリールC1-6アルコキシ、ヘテロアリールC1-6アルコキシ、ヘテロシクリルC1-6アルコキシ、OH、OR8c、OCOR8c、SH、SR8c、SCOR8c、NH2、NO2、NHR8c、NR8cR8d、COR8c、CSR8c、CN、COOH、COOR8c、CONH2、SO2R8c、SO3H、SO2NH2、CONR8cR8d、SO2NR8cR8dから選ばれる１個以上の基により置換されていてよく、ここで、R8c及びR8dは独立して、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-8シクロアルキル及びヘテロシクリルから選ばれ、又は、R8c及びR8dはそれらが結合しているヘテロ原子と一緒になってヘテロシクリルを形成することができ、
ここで、R8の置換基がC1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1-6アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールC1-6アルキル、ヘテロアリールC1-6アルキル、ヘテロシクリルC1-6アルキル、アリールC1-6アルコキシ、ヘテロアリールC1-6アルコキシ、ヘテロシクリルC1-6アルコキシ、C3-8シクロアルキルであり、又は、１個以上のこれらの部分を含む基であるときに、これらの部分の各々は、場合により、ハロゲン、R8e、C1-6アルキル、OH、OR8e、OCOR8e、SH、SR8e、SCOR8e、NH2、NO2、NHR8e、NR8eR8f、COR8e、CSR8e、CN、COOH、COOR8e、CONH2、SO2R8e、SO3H、SO2NH2、CONR8eR8f、SO2NR8eR8fから選ばれる１個以上の基により置換されていてよく、ここで、R8e及びR8fは独立して、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-8シクロアルキル及びヘテロシクリルから選ばれ、又は、R8e及びR8fはそれらが結合しているヘテロ原子と一緒になってヘテロシクリルを形成することができ、
最高で、２個の、X、Y及びZで表される原子又は基はNであることができ、
ここで、WがNであるときに、式Ｉ中の二重結合が適宜に転位され、CONR1R2基が代わりにWに結合していてよい）
を有する化合物又は医薬上許容される塩もしくはエステルを調製するために使用される。
このような実施形態において、化合物は以下の例外により限定されうる。
ただし、R1及びR2が一緒に式Ｉを有する化合物においてピペリジニルを形成するときに、該ピペリジニルはメチル、ジメチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチル、メトキシカルボニル、トリフルオロメチル、クロロ、ブロモ又はベンジルによって置換されていない。
ただし、R1及びR2が一緒に式Ｉを有する化合物において6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル、6-メトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル、7-メトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル、7-アミノ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル、7-ニトロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル、3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル、3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-1-イル、3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イル、ピロリジン-1-イル、3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル、8-アザ-スピロ[4.5]デシ-8-イル、1,3-ジヒドロイソインドール-2-イル、オクタヒドロイソインドール-2-イル、1,2,6-トリアザ-スピロ[2.5]オクテ-1-エン-6-イル又はアゼパン-1-イルを形成しない、及び／又は、
ただし、R1及びR2が一緒にそれらが結合しているNと一緒になってピペリジニル、ピペラジニル、置換ピペリジニル又は置換ピペラジニルを形成するときに、式Ｉを有する化合物中の環Ａはピリジン、ピリミジン、置換ピリジン又は置換ピリミジンを形成しない。
先行の実施形態及び以下の実施形態において、式II又は式Iの特定の群の化合物を調製するために使用される方法は、式II又は式Iの-CONR1R2基がHにより置換されている、対応する構造を有する式II’又は式I’の中間体を用いることが理解されるであろう。
好ましくは、本発明の方法により調製される化合物は式I、式IIa、式IIc及び式IIdから選ばれる式を有する。
また、好ましくは、式II又は式Iの化合物は式Ia、式IIa、式IIb、式IIc及び式IIdから選ばれる式を有する。
及び式II’又は式I’の中間体は、式IIa-d又は式Iaの-CONR1R2基が式II’又は式I’のHにより置換されている、対応する構造を有する。特定の実施形態において、化合物は式IIaを有し、ここで、式II’の中間体は、式IIaの-CONR1R2基がHにより置換されている、対応する構造を有する。
本発明の１つの実施形態において、R1は、好ましくはH及びC1-4アルキルから選ばれる。より好ましくは、R1はH及びC1-3アルキルから選ばれ、さらにより好ましくは、R1はH、メチル及びエチルから選ばれ、最も好ましくは、R1は、H及びメチルから選ばれる。
R2は、好ましくはC1-4アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C3-10シクロアルキル、アリールC1-6アルキル、ヘテロアリールC1-6アルキル、ヘテロシクリルC1-6アルキル及びC3-10シクロアルキルC1-6アルキルから選ばれ、そのそれぞれ置換又は無置換であることができる。好ましくは、かかるアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びC3-10シクロアルキル（アリールC1-6アルキル、ヘテロアリールC1-6アルキル、ヘテロシクリルC1-6アルキル及びC3-10シクロアルキルC1-6アルキル中に含む）は6員の単環構造を有する。より好ましくは、かかるアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びC3-10シクロアルキル（アリールC1-6アルキル、ヘテロアリールC1-6アルキル、ヘテロシクリルC1-6アルキル及びC3-10シクロアルキルC1-6アルキル中に含む）はフェニル、シクロヘキシル、フェニルC1-6アルキル及びシクロヘキシルC1-6アルキルから選ばれ、そのそれぞれは置換又は無置換とすることができる。好ましくは、かかるアリールC1-6アルキル、ヘテロアリールC1-6アルキル、ヘテロシクリルC1-6アルキル及びC3-10シクロアルキルC1-6アルキルのそれぞれのC1-6アルキルは直鎖アルキルである。
又は、R2はアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールC1-6アルキル、ヘテロアリールC1-6アルキル及びヘテロシクリルC1-6アルキルから選ぶことができ、そのそれぞれは置換であっても無置換であってもよく、ここで、かかるアリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリル（アリールC1-6アルキル、ヘテロアリールC1-6アルキル及びヘテロシクリルC1-6アルキル中に含む）は二環構造を有し、好ましくは10員の二環構造を有する。より好ましくは、R2はナフタレニル及びナフタレニルC1-6アルキルから選ばれる。
R2のアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びC3-10シクロアルキル基の各々（アリールC1-6アルキル、ヘテロアリールC1-6アルキル、ヘテロシクリルC1-6アルキル及びC3-10シクロアルキルC1-6アルキル中に含む）は１個以上のハロゲンで置換することができる。
或いは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びC3-10シクロアルキル基の各々（アリールC1-6アルキル、ヘテロアリールC1-6アルキル、ヘテロシクリルC1-6アルキル及びC3-10シクロアルキルC1-6アルキル中に含む）はC1-4アルコキシ又はアリールオキシで置換することができる。好ましくは、C1-4アルコキシはメトキシ又はエトキシである。好ましくは、アリールオキシは単環式のアリールオキシであり、より好ましくは、フェノキシである。
好ましい実施形態において、R1はH及びC1-4アルキルから選ばれ、R2はアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C3-10シクロアルキル、アリールC1-6アルキル、ヘテロアリールC1-6アルキル、ヘテロシクリルC1-6アルキル及びC3-10シクロアルキルC1-6アルキルから選ばれ、そのそれぞれは置換又は無置換であることができる。より好ましくは、R1はH、メチル及びエチルから選ばれ、R2はアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びC3-10シクロアルキルから選ばれ、そのそれぞれは置換又は無置換であることができる。より好ましくは、R1はメチルである。より好ましくは、R2はアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びC5-8シクロアルキルから選ばれ、そのそれぞれは単環式であり、そして置換又は無置換であることができる。さらにより好ましくは、R2は飽和ヘテロシクリル及びC5-8シクロアルキルから選ばれ、そのそれぞれは単環式であり、そして置換又は無置換であることができる。R2が単環式のC5-8シクロアルキルであるときに、それは、好ましくは無置換である。好ましくは、R2は無置換シクロヘキシルなどのシクロヘキシルである。R2が単環式の飽和ヘテロシクリルであるときに、ヘテロシクリル環は、好ましくは単一のヘテロ原子を含む。好ましくは、へテロ原子は窒素又は酸素原子である。より好ましくは、ヘテロシクリルはピペリジニル又はテトラヒドロピラニル基などの6員環である。もしヘテロ原子が酸素原子であれば、ヘテロシクリルは、好ましくは無置換である。もしヘテロ原子が窒素原子であれば、窒素へテロ原子は置換又は無置換であることができる。もし窒素へテロ原子が置換されているならば、それは好ましくはC1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C3-10シクロアルキル、アリールC1-6アルキル、ヘテロアリールC1-6アルキル、ヘテロシクリルC1-6アルキル及びC3-10シクロアルキルC1-6アルキルから選ばれる基で置換され、そのそれぞれは置換又は無置換であることができる。より好ましくは、窒素へテロ原子はC1-4アルキル、アリールC1-4アルキル、ヘテロアリールC1-4アルキル、ヘテロシクリルC1-4アルキル及びC5-8シクロアルキルC1-4アルキルから選ばれる基で置換される。より好ましくは、窒素へテロ原子はアリールC1-4アルキル及びヘテロアリールC1-4アルキルから選ばれる基で置換され、ここで、アリール及びヘテロアリールは単環式であり、好ましくは6員環である。好ましくは、窒素へテロ原子はフェニルC1-2アルキル及びピリジルC1-2アルキルから選ばれる基で置換される。好ましくは、ヘテロシクリル基中のヘテロ原子はヘテロシクリル基R2のウレア窒素への結合位置に対し4位にある。R1及びR2が、この段落に定義された通りであるときに、化合物は好ましくは式IIaを有する。好ましくは、R1及びR2がこの段落に定義された通りであるときに、R6は置換又は無置換アリール又はヘテロアリールであり、好ましくは置換又は無置換の単環式アリール又はヘテロアリールである。単環式アリール又はヘテロアリールは、好ましくは6員環である。１つの実施形態において、R6は置換又は無置換アリール（フェニルなど）であり、好ましくは無置換である。別の実施形態において、R6は置換又は無置換ヘテロアリールであり、好ましくは置換又は無置換ピリジルである。１つの実施形態において、ヘテロアリールは酸素原子で置換されている。例えば、酸化のためにピリジルの窒素へテロ原子が酸素原子で置換されることができ、すなわちN-オキシドが形成される。
前の段落におけるR1及びR2の選択性をもった化合物は、FAAHに対して比較的高い特異性を示すことが見出された。さらに、R2がピペリジニル又はテトラヒドロピラニルなどのヘテロシクリルである化合物は、比較的に代謝的に安定であることが見出された。
別の実施形態において、R2は、好ましくはC2-20アルキルである。より好ましくは、R2はC3-16アルキルであり、さらにより好ましくは、R2はC4-12アルキルである。好ましくは、このアルキルは直鎖アルキルである。
好ましい実施形態において、R1はH及びC1-4アルキルから選ばれ、R2はC2-20アルキルである。
種々の実施形態において、R1がH又はC1-4アルキルであり、H又はC1-3アルキルであり、H、メチル又はエチルであり、H又はメチルであり、又は、メチルであるときに、R2はC1-6アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、部分的又は完全に飽和のヘテロシクリル、C3-10シクロアルキル、アリールC1-6アルキル、ヘテロアリールC1-6アルキル、ヘテロシクリルC1-6アルキル、C3-10シクロアルキルC1-6アルキル、ハロゲン、OH、OR1a、OCOR1a、SH、SR1a、SCOR1a、NH2、NHR1a、NHSO2NH2、NHSO2R1a、NR1aCOR1b、NHCOR1a、NR1aR1b、COR1a、CSR1a、CN、COOH、COOR1a、CONH2、CONHOH、CONHR1a、CONHOR1a、SO2R1a、SO3H、SO2NH2、CONR1aR1b、SO2NR1aR1bから選ぶことができ、ここで、R1a及びR1bは独立して、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-8シクロアルキル及びヘテロシクリルから選ばれ、又は、R1a及びR1bはそれらが結合しているヘテロ原子と一緒になってヘテロシクリルを形成することができ、ここでR2は、置換又は無置換であることができる。
或いは、他の実施形態において、R1がH及びC1-4アルキルであり、H及びC1-3アルキルであり、H、メチル及びエチルであり、H及びメチルであり、又は、メチルであるときに、R2はアリール、ヘテロアリール、部分的に又は完全に飽和のヘテロシクリル、C3-10シクロアルキル、アリールC1-6アルキル、ヘテロアリールC1-6アルキル、ヘテロシクリルC1-6アルキル及びC3-10シクロアルキルC1-6アルキルから選ぶことができ、ここでR2は置換又は無置換であることができる。
好ましい実施形態において、R1及びR2はそれらが結合しているNとともに、置換又は無置換であることができるヘテロシクリル基を形成する。好ましくは、ヘテロシクリルは5又は6員の単環であり、より好ましくは5員の単環である。ある実施形態において、前記ヘテロシクリルは１個又は２個、好ましくは１個の追加のヘテロ原子（すなわち、Nに加えて）を含む。これらの追加のへテロ原子は、例えばN、O及び／又はSであることができる。好ましくは、ヘテロシクリルはオキサゾリジニルである。好ましくは、オキサゾリジニル中の酸素原子はウレア窒素に対し3位にある。好ましくは、オキサゾリジニルは１個、２個又は３個のメチル又はエチル基で置換されている。より好ましくは、オキサゾリジニルは２個のメチル又はエチル基で置換されている。さらにより好ましくは、オキサゾリジニルは同じ炭素原子上で２個のメチル基で置換されている。より好ましくは、オキサゾリジニルは4,4-ジメチルオキサゾリジン-3-イルである。R1及びR2がこの段落に定義された通りであるときに、化合物は、好ましくは式Ia又はIIaを有する。好ましくは、R1及びR2が、この段落に定義された通りであり、化合物が式IIaを有するときに、R6は置換又は無置換アリールであり、より好ましくはフェニルである。R1及びR2がこの段落に定義された通りであり、化合物が式Iaを有するとき、環Ａは、好ましくは無置換又は置換ベンゾ部分である。
以前の段落に定義されたとおりのR1及びR2を有する化合物は、比較的強力なFAAHの阻害剤であることが見出された。また、それらは、比較的に高い特異性を示すことも見出された。
別の実施形態において、R1及びR2はそれらが結合しているNとともに、置換又は無置換であることができるヘテロシクリル基を形成する。好ましくは、ヘテロシクリルは、5又は6員の単環であり、より好ましくは、6員の単環である。好ましくは、R1及びR2は一緒になって、モルホリノ、ピペラジニル、オキサゾリジニル、ピロリジニル又はピペリジニルを形成する。より好ましくは、R1及びR2は一緒になって、モルホリノ又はピペラジニルを形成する。
好ましくは、R1及びR2が一緒になったヘテロシクリルはC1-4アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-8シクロアルキル、アリールC1-6アルキル、ヘテロアリールC1-6アルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールC1-6アルコキシ又はヘテロアリールC1-6アルコキシで置換され、そのそれぞれは、場合により、１個以上のハロゲン又はC1-4アルキル基により置換されていてよい。好ましくは、置換基のアリール、ヘテロアリール又はC3-8シクロアルキルは、5又は6員の単環である。より好ましくは、R1及びR2が一緒になったヘテロシクリルはアリール、アリールC1-6アルキル又はアリールオキシで置換され、そのそれぞれは、場合により、１個以上のハロゲンで置換されていてよい。さらにより好ましくは、R1及びR2が一緒になったヘテロシクリルはフェニル、フェニルC1-6アルキル又はフェノキシで置換され、そのそれぞれは、場合により、１個以上のハロゲンで置換されていてよい。
或いは、R1及びR2が一緒になったヘテロシクリルは、ヘテロアリール又はヘテロアリールC1-6アルキルで置換されてもよい。１つの実施形態において、ヘテロアリールは、例えばベンゾジオキソリルメチルなどの二環構造を有する。又は、ヘテロアリールは、例えばピリジルなどの単環式であってもよい。
別の代替形態において、R1及びR2が一緒になったヘテロシクリルはC3-8シクロアルキルで置換されていてよい。好ましくは、C3-8シクロアルキルはシクロヘキシルなどの単環式のシクロアルキルである。
１つの実施形態において、R1及びR2が一緒になったヘテロシクリルは、1,4-ジオキサ-8-アザ-スピロ[4.5]デカン-8-イル、ジメチルオキサゾリジニル、メチルピペラジニル、ベンジルオキシフェニルピペラジニル、トリルオキシピペリジニル、ピロリジニルC1-4アルキル、ピペリジニル、ピリジルピペリジニル、ピリジルオキサジアゾール-5-イルピペリジニル又はベンジルオキシピペリジニルであることができる。
１つの実施形態において、R1及びR2が一緒になったヘテロシクリルは、フェノキシ又はフェニルC1-4アルコキシで置換されたピペリジニルであり、ここで、フェニルは場合によりハロゲンで置換されていてよい。
本発明の１つの実施形態において、VがC-R3であるときに、R3はH又はハロゲンである。
本発明の別の実施形態において、WがC-R4であるときに、R4はH及びアリールから選ばれる。好ましくは、R4はH及びフェニルから選ばれる。より好ましくは、R4はHである。
本発明により調製される化合物において、環Ａは、好ましくは置換又は無置換の単環式アリール又はヘテロアリール部分であり、より好ましくは単環式アリール部分である。好ましくは、環Ａは置換又は無置換ベンゾ部分である。環Ａの単環式アリールが置換されているときに、置換基は1個以上のハロゲン、C1-6アルキル又はアリールであり、それは、場合により、1個以上のハロゲン、シアノ、カルボン酸又はアミドにより置換されていてよい。好ましくは、置換基のアリールは単環式アリールであり、より好ましくはフェニルである。好ましい実施形態において、この段落に定義された通りの環Ａを有する化合物は式Iaを有する。
１つの実施形態において、環ＡはC1-6アルコキシ、C1-6アルコキシC1-6アルキル及びC0-6アルキル-CO-C0-6アルキルから選ばれる部分で置換されており、ここで、C1-6アルコキシ、C1-6アルコキシC1-6アルキル又はC0-6アルキル-CO-C0-6アルキルはアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びC3-10シクロアルキルから選ばれる部分で置換されており、ここで、これら部分の各々は、場合により、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C3-10シクロアルキル、アリールC1-6アルキル、ヘテロアリールC1-6アルキル、ヘテロシクリルC1-6アルキル又はC3-10シクロアルキルC1-6アルキルにより置換されていてよい。好ましくは、環ＡはC0-6アルキル-CO-C0-6アルキルで置換されており、ここで、C0-6アルキル-CO-C0-6アルキルはアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びC3-10シクロアルキルから選ばれる部分で置換されており、ここで、これら部分の各々は、場合により、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C3-10シクロアルキル、アリールC1-6アルキル、ヘテロアリールC1-6アルキル、ヘテロシクリルC1-6アルキル及びC3-10シクロアルキルC1-6アルキルで置換されていてよい。好ましくは、環Ａはカルボニル部分（すなわち、C0アルキル-CO-C0アルキル）で置換されている。好ましくは、C0アルキル-CO-C0アルキルはヘテロシクリルで置換されており、より好ましくは単環式ヘテロシクリルで置換されており、さらにより好ましくは、１個又は２個の窒素へテロ原子を有するヘテロシクリルで置換されており、なおより好ましくは6員のヘテロシクリルで置換されており、最も好ましくはピペラジンにより置換されている。好ましくは、C1-6アルコキシ、C1-6アルコキシC1-6アルキル又はC0-6アルキル-CO-C0-6アルキルは直鎖である。好ましくは、この段落に定義された通りの化合物は式Iaを有する。
別の実施形態において、環Ａはハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、OH、ORa、OCORa、SH、SRa、SCORa、NH2、NO2、NHRa、NHSO2NH2、NHSO2Ra、NRaCORb、NHCORa、NHC(NH)NH2、NRaRb、CORa、CSRa、CN、COOH、COORa、CONH2、CONHRa、CONHOH、CONHORa、C(NOH)NH2、CONRaRb、SO2Ra、SO3H、SO2NH2、SO2NRaRbから選ばれる１個以上の基により置換されており、ここで、Ra及びRbはC1-6 アルキルである。好ましくは、環Ａは、ハロゲン、OH、SH、NH2、NO2、NHC(NH)NH2、CN、COOH、CONH2、CONHOH、C(NOH)NH2、SO3H及びSO2NH2から選ばれる１個以上の基により置換されている。より好ましくは、環Ａはハロゲン、OH、NH2、NO2、NHC(NH)NH2、CN、COOH、CONH2、CONHOH、C(NOH)NH2、SO3H及びSO2NH2から選ばれる１個以上の基により置換されている。好ましくは、この段落に定義された通りの化合物は式Iaを有する。
好ましくは、本発明により調製された化合物において、R5はH又はハロゲンであり、より好ましくは、R5はHである。
１つの実施形態において、R5はそれが結合されている環炭素とともにカルボニル基を形成しない。この化合物は上記の式IIを有する。
別の実施形態において、XはOではない。この化合物は上記の式IIを有する。
式IIを有する化合物において、XがC-R6であるときに、R6は、好ましくは置換又は無置換アリール、又は、置換又は無置換ヘテロアリールである。好ましくは、アリールR6はフェニル又はナフタレニルである。より好ましくは、アリールR6はフェニルである。好ましくは、アリールR6は、ハロゲン、C1-4アルコキシ、ヒドロキシル、アミド、ニトロ、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールオキシから選ばれる１個以上の基で置換されており、その各々は置換又は無置換であることができる。好ましくは、R6のアリール置換基は置換又は無置換であることができるフェニルである。R6がこの段落に定義された通りであるとき、式IIの化合物は、好ましくはイミダゾールである（すなわち、XはCH又はC-R6であり、YはNであり、そしてZはCH又はC-R8である）、又は、1,2,3-トリアゾールである（すなわち、XはCH又はC-R6であり、YはNであり、そしてZはNである）。より好ましくは、化合物は式IIaを有する。
或いは、R6は、好ましくはH、ハロゲン又はアリールであり、より好ましくはHである。R6がこの段落に定義された通りであるときに、式IIの化合物は、好ましくはピラゾールである（すなわち、XはCH又はC-R6であり、YはCH又はC-R7であり、そしてZはNである）。
本発明の１つの実施形態において、YがC-R7であるときに、R7はアリール及びヘテロアリールから選ばれ、その各々は置換又は無置換であることができる。好ましくは、アリール及びヘテロアリールは単環式である。好ましくは、アリール又はヘテロアリールは１個以上のハロゲンで置換されている。本発明の好ましい実施形態において、R7は置換又は無置換アリールである。R7がこの段落に定義された通りであるときに、式IIの化合物は、好ましくはピラゾールであり（すなわち、XはCH又はC-R6であり、YはCH又はC-R7であり、そしてZはNである）、又は、1,2,4-トリアゾールである（すなわち、XはNであり、YはCH又はC-R7であり、そしてZはNである）。
１つの実施形態において、YがC-R7であるときに、R7はHである。
本発明の別の実施形態において、ZがC-R8であるときに、R8はH及びアリールから選ばれる。好ましくは、R8はH及びフェニルから選ばれる。より好ましくは、R8はHである。
本発明の１つの実施形態において、R6はアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びC3-10シクロアルキルから選ばれる基であり、ここで、R6の基はC1-6アルコキシ、C1-6アルコキシC1-6アルキル及びC0-6アルキル-CO-C0-6アルキルから選ばれる基で置換されており、ここで、C1-6アルコキシ、C1-6アルコキシC1-6アルキル又はC0-6アルキル-CO-C0-6アルキル基はアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びC3-10シクロアルキルから選ばれる基で置換されている。好ましくは、R6はアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C3-10シクロアルキルから選ばれる基であり、ここで、R6の基はC1-6アルコキシ及びC1-6アルコキシC1-6アルキルから選ばれる基で置換されており、ここで、C1-6アルコキシ又はC1-6アルコキシC1-6アルキルは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C3-10シクロアルキルから選ばれる基で置換されている。好ましくは、R6はアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C3-10シクロアルキルから選ばれる基であり、ここで、R6の基はC1-6アルコキシ及びC1-6アルコキシC1-6アルキルから選ばれる基で置換されており、ここで、C1-6アルコキシ又はC1-6アルコキシC1-6アルキルはヘテロシクリルで置換されている。より好ましくは、R6はアリールであり、それはC1-6アルコキシ及びC1-6アルコキシC1-6アルキルから選ばれる基で置換されており、ここで、C1-6アルコキシ又はC1-6アルコキシC1-6アルキルはヘテロシクリルで置換されている。さらにより好ましくは、R6はC1-6アルコキシで置換されているアリールであり、ここで、C1-6アルコキシはヘテロシクリルで置換されている。
好ましくは、R6はアリール又はヘテロアリールである。好ましくは、R6は単環式アリールなどの単環構造を有する。１つの実施形態において、R6はフェニル又はピリジルなどの6員環構造を有する。
好ましくは、C1-6アルコキシ、C1-6アルコキシC1-6アルキル又はC0-6アルキル-CO-C0-6アルキル基は直鎖である。
好ましくは、C1-6アルコキシ又はC1-6アルコキシC1-6アルキルの置換基は単環式である。好ましくは、C1-6アルコキシ又はC1-6アルコキシC1-6アルキルの置換基は6員環である。好ましくは、C1-6アルコキシ又はC1-6アルコキシC1-6アルキルの置換基はヘテロシクリルである。好ましくは、ヘテロシクリルは完全に飽和である。好ましくは、ヘテロシクリルは窒素又は酸素などの１個又は２個のヘテロ原子を含む。好ましくは、ヘテロシクリルは少なくとも１個の窒素へテロ原子を含む。１つの実施形態において、ヘテロシクリルはピペリジニル、ピペラジニル又はテトラヒドロピラニルである。この実施形態において、化合物は、好ましくは式IIaを有する。
１つの実施形態において、WがNであるときに、CONR1R2基をWに結合していなくてよい。この実施形態において、化合物は上記のとおりの式Ｉを有する。
式Ｉ及びＩａ
式Iを有する化合物、特に式Iaを有する化合物において、環Ａは、好ましくは置換又は無置換アリール又はヘテロアリール部分である。より好ましくは、環Ａは置換又は無置換の単環式アリール又はヘテロアリール部分である。さらにより好ましくは、環Ａは置換又は無置換の6員アリール又はヘテロアリール部分である。最も好ましくは、環Ａはベンゾ部分などの置換又は無置換の単環式アリール部分である。
環Ａが置換されているときに、置換基はハロゲン、OH、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、SH、NH2、NO2、CN、COOH、CONH2、CONHOH、ベンゾキシアミノカルボニル、SO3H、SO2NH2、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びC3-8シクロアルキルから選ばれる１個以上の基で置換されていてよい。置換基がC1-4アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル又はC3-8シクロアルキルであるときに、これら部分の各々は、場合により、ハロゲン、OH、SH、NH2、NO2、CN、COOH、CONH2、SO3H、SO2NH2、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ及びベンジルから選ばれる１個以上の基により置換されていてよい。
好ましくは、環Ａの置換基はハロゲン、OH、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、NH2、NO2、CN、COOH、CONH2、単環式アリール、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクリル及びC5-8シクロアルキルから選ばれる１個以上の基である。置換基がC1-3アルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクリル又はC5-8シクロアルキルであるときに、これら部分の各々は、場合により、ハロゲン、CN、COOH、CONH2及びC1-3アルコキシから選ばれる１個以上の基により置換されていてよい。
より好ましくは、環Ａの置換基はハロゲン、OH、C1-2アルキル、C1-2アルコキシ及びフェニルから選ばれる１個以上の基である。置換基がC1-2アルキル又はフェニルであるときに、これら部分の各々は、場合により、ハロゲン、CN、COOH、CONH2及びC1-3アルコキシから選ばれる１個以上の基により置換されていてよい。
式Iを有する化合物、特に式Iaを有する化合物の好ましい実施形態において、R1及びR2はそれらが結合しているNとともに、置換又は無置換であることができるヘテロシクリル基を形成する。好ましくは、ヘテロシクリルは5又は6員の単環であり、より好ましくは6員の単環である。ある実施形態において、前記ヘテロシクリルは１個又は２個、好ましくは１個の追加のヘテロ原子（すなわち、Nに加えて）を含む。これらの追加へテロの原子は、例えばN、O及び／又はSであることができる。１つの実施形態において、ヘテロシクリルはモルホリノである。別の実施形態において、ヘテロシクリルはピペラジニルである。他の実施形態において、ヘテロシクリルは追加のへテロ原子を含まない（すなわち、単一のN原子を含む）。１つの実施形態において、ヘテロシクリルはピペリジニルである。ヘテロシクリルが置換されているときに、それは、好ましくはアリール又はアリールC1-4アルキルで置換されており、ここで、アリールは、好ましくは単環式であり、より好ましくはフェニルである。アルキルは、好ましくは直鎖である。より好ましくは、ヘテロシクリルはアリール又はアリールC1-2アルキルで置換されており、ここで、アリールは、好ましくは単環式であり、より好ましくはフェニルである。
式Iを有する化合物、特に式Iaを有する化合物の好ましい実施形態において、R1はH及びC1-4アルキルから選ばれ、R2はアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C3-10シクロアルキル、アリールC1-6アルキル、ヘテロアリールC1-6アルキル、ヘテロシクリルC1-6アルキル及びC3-10シクロアルキルC1-6アルキルから選ばれ、その各々は置換又は無置換であることができる。１つの実施形態において、R1はH、メチル及びエチルから選ばれ、R2はアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びC5-8シクロアルキルから選ばれ、その各々は単環式であり、そして置換又は無置換であることができる。より好ましくは、R1はH及びメチルから選ばれる。１つの実施形態において、R1はメチルである。別の実施形態において、R1はHである。より好ましくは、R2は飽和ヘテロシクリル及びC5-8シクロアルキルから選ばれ、その各々は単環式であり、そして置換又は無置換であることができる。R2が単環式C5-8シクロアルキルであるときに、それは好ましくは置換されていない。好ましくは、R2はシクロペンチル又はシクロヘキシルである。より好ましくは、R2は無置換シクロヘキシルなどのシクロヘキシルである。R2が単環式飽和ヘテロシクリルであるときに、ヘテロシクリル環は、好ましくは単一のヘテロ原子を含む。より好ましくは、ヘテロシクリルはピペリジニル又はテトラヒドロピラニル基などの6員環である。窒素ヘテロ原子は置換又は無置換であることができる。
別の実施形態において、R1はH、メチル及びエチルから選ばれ、R2はアリールC1-6アルキル、ヘテロアリールC1-6アルキル、ヘテロシクリルC1-6アルキル及びC5-8シクロアルキルC1-6アルキルから選ばれ、その各々は単環式であり、そして置換又は無置換であることができる。より好ましくは、R2はアリールC1-6アルキルであり、ここで、アリールは単環式であり、そして置換又は無置換であることができる。さらにより好ましくは、R2はアリールC1-6アルキルであり、ここで、アリールは単環式であり、そして置換又は無置換であることができ、C1-6アルキルは直鎖である。なおより好ましくは、R2は置換又は無置換であることができるフェニルC1-6アルキルであり、C1-6アルキルは直鎖である。１つの実施形態において、フェニルは置換されていない。
別の実施形態において、R1はH、メチル及びエチルから選ばれ、R2はアリールC1-4アルコキシ、ヘテロアリールC1-4アルコキシ、ヘテロシクリルC1-4アルコキシ及びC5-8シクロアルキルC1-4アルコキシから選ばれる基で置換されているC1-4アルキルであり、その各々は単環式であり、そして置換又は無置換であることができる。好ましくは、R2は置換C1-3アルキルである。１つの実施形態において、R2はC1-2アルキルである。好ましくは、R2の置換基はアリールC1-4アルコキシであり、ここで、アリールは単環式であり、そして置換又は無置換であることができる。さらにより好ましくは、R2の置換基はアリールC1-4アルコキシであり、ここで、アリールは単環式であり、そして置換又は無置換であることができ、C1-4アルコキシは直鎖である。なおより好ましくは、R2の置換基は置換又は無置換であることができるフェニルC1-4アルコキシであり、C1-4アルコキシは直鎖である。１つの実施形態において、R2の置換基はアリールC1-3アルコキシであり、ここで、アリールは単環式（例えば、フェニル）であり、そして置換又は無置換であることができ、C1-3アルコキシは直鎖である。いくつかの実施形態において、フェニルは置換されていない。
式Iを有する化合物、特に式Iaを有する化合物のさらに別の実施形態において、R1はH及びC1-4アルキルから選ばれ、R2は置換又は無置換であることができるヘテロシクリルから選ばれる。好ましくは、R1はH、メチル又はエチルであり、R2は置換又は無置換であることができる二環式ヘテロシクリルである。より好ましくは、R1はH又はメチルであり、R2は置換又は無置換であることができる二環式ヘテロシクリルであり、ここで、ヘテロシクリルの環の１つは２個の酸素原子を含む。１つの実施形態において、R2は3,3-ジメチル-1.5-ジオキサスピロ[5.5]ウンデシ-9-イルである。
式Iを有する化合物、特に式Iaを有する化合物の別の好ましい実施形態において、R1はH及びC1-4アルキルから選ばれ、R2はC2-20アルキルである。より好ましくは、R1はH、メチル又はエチルであり、さらにより好ましくは、R1はH又はメチルである。好ましくは、R2はC3-16アルキルであり、ここで、アルキルは直鎖アルキルである。より好ましくは、R2はC4-14アルキルであり、ここで、アルキルは直鎖アルキルである。
式ＩＩａ
式IIaを有する化合物の好ましい実施形態において、R1はH及びC1-4アルキルから選ばれ、R2はC1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C3-10シクロアルキル、アリールC1-6アルキル、ヘテロアリールC1-6アルキル、ヘテロシクリルC1-6アルキル及びC3-10シクロアルキルC1-6アルキルから選ばれ、その各々は置換又は無置換であることができる。より好ましくは、R1はH、メチル及びエチルから選ばれ、R2はアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びC3-10シクロアルキルから選ばれ、その各々は置換又は無置換であることができる。より好ましくは、R1はメチルである。より好ましくは、R2はアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びC5-8シクロアルキルから選ばれ、その各々は単環式であり、そして置換又は無置換であることができる。さらにより好ましくは、R2はフェニルなどのアリール、飽和ヘテロシクリル及びC5-8シクロアルキルから選ばれ、その各々は単環式であり、そして置換又は無置換であることができる。R2が単環式C5-8シクロアルキル（すなわち、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチル）又はアリールであるときに、それは、好ましくは置換されていない。好ましくは、R2は無置換シクロヘキシルなどのシクロヘキシルである。R2が単環式飽和ヘテロシクリルであるときに、ヘテロシクリル環は、好ましくは、窒素又は酸素などの単一ヘテロ原子を含む。より好ましくは、ヘテロシクリルはピペリジニル又はテトラヒドロピラニル基などの6員環である。１つの実施形態において、へテロ原子は置換又は無置換であることができる窒素へテロ原子である。好ましくは、前記ヘテロシクリル基中のヘテロ原子は、ヘテロシクリル基R2のウレア窒素への結合位置に対し4位にある。１つの実施形態において、窒素原子は単環式アリール（好ましくは、フェニル）C1-3アルキルで置換されており、好ましくは、窒素原子はベンジル又はフェニルエチルで置換されており、より好ましくは、窒素原子はベンジルで置換されている。
式IIaを有する化合物の別の好ましい実施形態において、R1及びR2はそれらが結合しているNとともに、置換又は無置換であることができるヘテロシクリル基を形成する。好ましくは、ヘテロシクリルは5又は6員単環であり、より好ましくは5員単環である。ある実施形態において、前記ヘテロシクリルは、１個又は２個、好ましくは１個の追加のヘテロ原子（すなわち、Nに加えて）を含む。これらの追加のへテロ原子は、例えばN、O及び／又はSであることができる。好ましくは、ヘテロシクリルはオキサゾリジニルである。好ましくは、オキサゾリジニル中の酸素原子はウレア窒素に対し3位にある。好ましくは、オキサゾリジニルは１個、２個又は３個のメチル又はエチル基で置換されている。より好ましくは、オキサゾリジニルは２個のメチル又はエチル基で置換されている。さらにより好ましくは、オキサゾリジニルは同じ炭素原子上で２個のメチル基で置換されている。より好ましくは、オキサゾリジニルは4,4-ジメチルオキサゾリジン-3-イルである。
式IIaを有する化合物のさらに別の好ましい実施形態において、R1及びR2はそれらが結合しているNとともに、置換又は無置換であることができるヘテロシクリル基を形成する。好ましくは、ヘテロシクリルは5又は6員単環であり、より好ましくは6員単環である。ある実施形態において、前記ヘテロシクリルは１個又は２個、好ましくは１個の追加のヘテロ原子（すなわち、Nに加えて）を含む。これらの追加のへテロ原子は、例えばN、O及び／又はSであることができる。１つの実施形態において、ヘテロシクリルはモルホリノである。別の実施形態において、ヘテロシクリルはピペラジニルである。別の実施形態において、前記ヘテロシクリルは追加のへテロ原子を含まない（すなわち、単一のN原子を含む）。１つの実施形態において、ヘテロシクリルはピペラジニルである。ヘテロシクリルが置換されているときには、それは、好ましくはアリール、アリールC1-4アルキル、C5-6シクロアルキル又はC5-6シクロアルキルC1-4アルキルで置換されており、ここで、アリールは、好ましくは単環式であり、より好ましくはフェニルであり、そしてシクロアルキルは、好ましくはシクロヘキシルである。アルキルは、好ましくは直鎖である。１つの実施形態において、ヘテロシクリルはアリール又はアリールC1-4アルキル（好ましくは、C1-2アルキル）で置換されており、ここで、アリールは、好ましくは単環式であり、より好ましくはフェニルである。アリールは、場合により、１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい。
式IIaを有する化合物において、R5は、好ましくはH、C1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C3-8シクロアルキル、C1-6アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、R5a、ハロゲン、OH、OR5a、SH、SR5a、OCOR5a、SCOR5a、NH2、NO2、NHR5a、NR5aR5b、COR5a、CSR5a、CN、COOH、COOR5a、CONH2、SO2R5a、SO3H、SO2NH2、CONR5aR5b、SO2NR5aR5bから選ばれ、ここで、R5a及びR5bは独立して、C1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-8シクロアルキル及びヘテロシクリルから選ばれ、そして、R5a及びR5bはそれらが結合しているヘテロ原子と一緒になってヘテロシクリルを形成することができる。より好ましくは、R5はH、C1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C3-8シクロアルキル、C1-6アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、ハロゲン、OH、SH、NH2、NO2、CN、COOH、CONH2、SO3H、SO2NH2から選ばれる。さらにより好ましくは、R5はH、C1-4アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C5-8シクロアルキル、C1-4アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、ハロゲン、OH、SH、NH2、NO2、CN、COOH、CONH2、SO3H、SO2NH2から選ばれ、ここで、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びC5-8シクロアルキル基は単環式である。なおより好ましくは、R5はH、C1-3アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C5-8シクロアルキル、ハロゲン、OH、NH2、COOH及びCONH2から選ばれ、ここで、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びC5-8シクロアルキル基は単環式である。さらにより好ましくは、R5はH、C1-2アルキル及びハロゲンから選ばれる。なおより好ましくは、R5はH及び、F、Cl及びBrなどのハロゲンから選ばれる。１つの実施形態において、R5はHである。
式IIaを有する化合物において、R6は、好ましくは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びC3-8シクロアルキルから選ばれ、その各々は置換又は無置換であることができる。より好ましくは、R6はアリール及びヘテロアリールから選ばれ、その各々は置換又は無置換であることができる。１つの実施形態において、ヘテロアリールは、例えば酸素又は窒素原子などの１個のヘテロ原子を含む。好ましくは、アリール又はヘテロアリールは単環式である。より好ましくは、アリール又はヘテロアリールは6員単環であり、例えばフェニル又はピリジルである。１つの実施形態において、ヘテロアリールはオキシドピリジルなどの酸素原子で置換されている窒素原子を含む。別の実施形態において、R6はフェニルなどの無置換単環式アリール、又はハロゲン、C1-2アルコキシ（場合により、１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい）又はOHから選ばれる１個以上の基で置換されているフェニルなどの単環式アリールである。
１つの実施形態において、R6は無置換又は置換2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾリルである。
R6が置換されているときに、置換基は、好ましくはハロゲン、C1-4アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、OH、CN、CONH2、NH2、ヘテロシクリルC1-4アルコキシ、アリールC1-4アルコキシ、ヘテロアリールC1-4アルコキシ、NO2、SO2NH2、SO3、C(NOH)NH2、CONHOH、2H-テトラゾール-5-イル、ジメチルアミノ、ベンジルアミノ、メチルスルホニル、モルホリノスルホニル及びピペリジニルスルホニルから選ばれる１個以上の基である。ピペリジニルスルホニルは、場合により、アリールメトキシ（好ましくは、ベンゾキシ）又はOHで置換されていてよい。好ましくは、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルは単環式である。１つの実施形態において、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルは6員単環である。R6が単環式アリールである特定の実施形態において、それは、場合により、ハロゲン、OH、C1-3アルコキシ（好ましくは、C1-2アルコキシ）、アリール（例えばフェニルなどの単環式アリール）、ヘテロアリール（例えば、１個又は２個の窒素原子又は１個の酸素原子を含む単環式ヘテロアリール）、ヘテロシクリル（例えば、ピペラジニル、ピペラディニル又はモルホリノ）C1-3アルコキシ（好ましくは、C1-2アルコキシ）、アリール（例えばフェニルなどの単環式アリール）C1-3アルコキシ（好ましくは、C1-2アルコキシ）、CONH2、NH2、NO2、OCHF2、SO2NH2、モルホリノスルホニル及びC(NOH)NH2から選ばれる１個以上の基で置換されていてよい。
R6が単環式アリールである別の実施形態において、それは、場合により、ハロゲン、OH、メトキシ、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピラニル、ピペラジニルメトキシ、ピペラディニルメトキシ、モルホリノメトキシ、ベンジルオキシ、CONH2、NH2、NO2、OCHF2、SO2NH2、モルホリノスルホニル及びC(NOH)NH2から選ばれた１個以上の基で置換されていてよい。
１つの実施形態において、R6がフェニルなどの単環式アリールであるときに、R6の置換基はアリールであり、好ましくはフェニルなどの単環式アリールであり、それは置換又は無置換であることができる。置換されているときに、好ましくはCONH2で置換されている。
R6の置換基がC1-4アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC1-4アルコキシ、アリールC1-4アルコキシ、ヘテロアリールC1-4アルコキシ又はSO3であるときに、これら部分の各々は、場合により、ハロゲン、OH、C1-3アルコキシ（１個以上のハロゲンで置換されていてよい）、CONH2、CN、NCH3CH3、NHCOCH3、メチルヒドロキシブチル及びメチルヒドロキシブチニルから選ばれた１個以上の基で置換されていてよい。
式IIaを有する化合物において、R8は、好ましくはH、C1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C3-8シクロアルキル、C1-6アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、R8a、ハロゲン、OH、OR8a、SH、SR8a、OCOR8a、SCOR8a、NH2、NO2、NHR8a、NR8aR8b、COR8a、CSR8a、CN、COOH、COOR8a、CONH2、SO2R8a、SO3H、SO2NH2、CONR8aR8b、SO2NR8aR8bから選ばれ、ここで、R8a及びR8bは独立して、C1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-8シクロアルキル及びヘテロシクリルから選ばれ、そしてR8a及びR8bはそれらが結合しているヘテロ原子とともにヘテロシクリルを形成することができる。より好ましくは、R8は、H、C1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C3-8シクロアルキル、C1-6アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、ハロゲン、OH、SH、NH2、NO2、CN、COOH、CONH2、SO3H、SO2NH2から選ばれる。さらにより好ましくは、R8は、H、C1-4アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C5-8シクロアルキル、C1-4アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、ハロゲン、OH、SH、NH2、NO2、CN、COOH、CONH2、SO3H、SO2NH2から選ばれ、ここで、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びC5-8シクロアルキル基は単環式である。なおより好ましくは、R8は、H、C1-3アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C5-8シクロアルキル、ハロゲン、OH、NH2、COOH及びCONH2から選ばれ、ここで、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びC5-8シクロアルキル基は単環式である。さらにより好ましくは、R8はH、C1-2アルキル及び、F、Cl及びBrなどのハロゲンから選ばれる。さらになおも好ましくは、R8はH及び、F、Cl及びBrなどのハロゲンから選ばれる。１つの実施形態において、R8はHである。
式IIaを有する化合物の１つの実施形態において、R1はH及びC1-4アルキルから選ばれる。
R2はアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C3-10シクロアルキル、アリールC1-6アルキル、ヘテロアリールC1-6アルキル、ヘテロシクリルC1-6アルキル及びC3-10シクロアルキルC1-6 アルキルから選ばれ、その各々は、場合により、R2a、ハロゲン、OH、OR2a、OCOR2a、SH、SR2a、SCOR2a、NH2、NHR2a、NHSO2NH2、HSO2R2a、NR2aCOR2b、NHC(NH)NH2、NHCOR2a、NR2aR2b、COR2a、CSR2a、CN、COOH、COOR2a、CONH2、CONHOH、CONHR2a、CONHOR2a、C(NOH)NH2、SO2R2a、SO3H、SO2NH2、CONR2aR2b、SO2NR2aR2bから選ばれた１個以上の基で置換されていてよく、ここで、R2a及びR2bは独立して、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-8シクロアルキル及びヘテロシクリルから選ばれ、又は、R2a及びR2bはそれらが結合しているヘテロ原子とともにヘテロシクリルを形成することができる。
ここでR2の置換基がC1-6アルキル、置換C1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-8シクロアルキル、ヘテロシクリル、又は１個以上のこれら部分を含む基であるときに、これら部分の各々は、場合により、R2c、ハロゲン、OH、OR2c、OCOR2c、SH、SR2c、SCOR2c、NH2、NHR2c、NHSO2NH2、NHSO2R2c、NR2cCOR2d、NHC(NH)NH2、NHCOR2c、NR2cR2d、COR2c、CSR2c、CN、COOH、COOR2c、CONH2、CONHOH、CONHR2c、CONHOR2c、C(NOH)NH2、SO2R2c、SO3H、SO2NH2、CONR2cR2d、SO2NR2cR2dから選ばれた１個以上の基で置換されていてよく、ここで、R2c及びR2dは独立して、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-8シクロアルキル及びヘテロシクリルから選ばれ、又はR2c及びR2dはそれらが結合しているヘテロ原子とともにヘテロシクリルを形成することができる。
R5はH、R5a、ハロゲン、OH、OR5a、OCOR5a、SH、SR5a、SCOR5a、NH2、NHR5a、NHSO2NH2、NHSO2R5a、NR5aCOR5b、NHC(NH)NH2、NHCOR5a、NR5aR5b、COR5a、CSR5a、CN、COOH、COOR5a、CONH2、CONHOH、CONHR5a、CONHOR5a、C(NOH)NH2、SO2R5a、SO3H、SO2NH2、CONR5aR5b、SO2NR5aR5bから選ばれ、ここで、R5a及びR5bは独立して、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-8シクロアルキル及びヘテロシクリルから選ばれ、又は、R5a及びR5bはそれらが結合しているヘテロ原子とともにヘテロシクリルを形成することができる。
R6はアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びC3-10シクロアルキルから選ばれ、その各々は、場合により、R6a、ハロゲン、OH、OR6a、OCOR6a、SH、SR6a、SCOR6a、NO2、NH2、NHR6a、NHSO2NH2、NHSO2R6a、NR6aCOR6b、NHC(NH)NH2、NHCOR6a、NR6aR6b、COR6a、CSR6a、CN、COOH、COOR6a、CONH2、CONHOH、CONHR6a、CONHOR6a、C(NOH)NH2、SO2R6a、SO3H、SO2NH2、CONR6aR6b、SO2NR6aR6bから選ばれた１個以上の基で置換されていてよく、ここで、R6e及びR6fは独立して、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-8シクロアルキル及びヘテロシクリルから選ばれ、又は、R6e及びR6fはそれらが結合しているヘテロ原子とともにヘテロシクリルを形成することができ、またR6がヘテロアリール又はヘテロシクリルであるときに、これら部分の各々は、場合により、１個以上の酸素原子で置換されていてよい。
ここで、R6の置換基がC1-6アルキル、置換C1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-8シクロアルキル、ヘテロシクリル、又は、１個以上のこれら部分を含む基であるときに、これら部分の各々は、場合により、R6c、ハロゲン、OH、OR6c、OCOR6c、SH、SR6c、SCOR6c、NH2、NHR6c、NHSO2NH2、NHSO2R6c、NR6cCOR6d、NHC(NH)NH2、NHCOR6c、NR6cR6d、COR6c、CSR6c、CN、COOH、COOR6c、CONH2、CONHOH、CONHR6c、CONHOR6c、C(NOH)NH2、SO2R6c、SO3H、SO2NH2、CONR6cR6d、SO2NR6cR6dから選ばれた１個以上の基で置換されていてよく、ここで、R6c及びR6dは独立して、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-8シクロアルキル及びヘテロシクリルから選ばれ、又は、R6c及びR6dはそれらが結合しているヘテロ原子とともにヘテロシクリルを形成することができ、またR6の置換基がヘテロアリール又はヘテロシクリルであるときに、これら部分の各々は、場合により、１個以上の酸素原子で置換されていてよい。
R8はH、R8a、ハロゲン、OH、OR8a、OCOR8a、SH、SR8a、SCOR8a、NH2、NHR8a、NHSO2NH2、NHSO2R8a、NR8aCOR8b、NHC(NH)NH2、NHCOR8a、NR8aR8b、COR8a、CSR8a、CN、COOH、COOR8a、CONH2、CONHOH、CONHR8a、CONHOR8a、C(NOH)NH2、SO2R8a、SO3H、SO2NH2、CONR8aR8b、SO2NR8aR8bから選ばれ、ここで、R8a及びR8bは独立して、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-8シクロアルキル及びヘテロシクリルから選ばれ、又は、R8a及びR8bはそれらが結合しているヘテロ原子とともにヘテロシクリルを形成することができる。
上記の実施形態において、好ましくは、R1はH、メチル及びエチルから選ばれ、R2はアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びC3-10シクロアルキルから選ばれる。より好ましくは、R1はメチルである。より好ましくは、R2はアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びC5-8シクロアルキルから選ばれ、その各々は単環式であり、そして置換又は無置換であることができる。さらにより好ましくは、R2はヘテロシクリル及びC5-8シクロアルキルから選ばれ、その各々は単環式であり、そして置換又は無置換であることができる。好ましくは、ヘテロシクリルは完全に飽和である。R2が単環式C5-8シクロアルキル（すなわち、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチル）であるときに、それは、好ましくは置換されていない。１つの実施形態において、R2は無置換シクロペンチル又は無置換シクロヘキシルなどのシクロペンチル又はシクロヘキシルである。R2が単環式飽和ヘテロシクリルであるときに、ヘテロシクリル環は、好ましくは窒素又は酸素などの単一のヘテロ原子を含む。好ましくは、ヘテロシクリルはピペリジニル又はテトラヒドロピラニル基などの6員環である。好ましくは、前記ヘテロシクリル基のヘテロ原子はヘテロシクリル基R2のウレア窒素への結合位置に対し4位にある。１つの実施形態において、へテロ原子は、置換又は無置換であることができる窒素へテロ原子である。
特定の実施形態において、窒素原子はCN、CONH2、C(NOH)NH2、SO2-C1-4アルキル、SO2-アリール（場合により、C1-4アルキル、又はトリフルオロメチルなどのC1-4ハロアルキルで置換されていてよい）、CO-ヘテロアリール（場合により、ヘテロアリール又はハロゲンで置換されていてよい）、CO-C1-4アルキル、COO-C1-4アルキル、C1-4アルキル（場合により、OH、CN又はCOOHで置換されていてよい）、アリールC1-3アルキル、ピペリジニルC1-3アルキルなどのヘテロアリールC1-3アルキル（場合により、COO-C1-3アルキルで置換されていてよい）、ヘテロシクリルC1-3アルキル、アリール、ヘテロアリール（場合により、塩素などの１個以上のハロゲンで置換されていてよい）及びヘテロシクリルから選ばれた基で置換されている。好ましくは、窒素原子はCN、CONH2、C(NOH)NH2、SO2-C1-4アルキル、SO2-単環式アリール（場合により、トリフルオロメチルなどのC1-4ハロアルキルで置換されていてよい）、CO-単環式ヘテロアリール（場合により、単環式ヘテロアリール又はハロゲンで置換されていてよい）、CO-C1-4アルキル、COO-C1-4アルキル、C1-4アルキル（場合により、OH、CN又はCOOHで置換されていてよい）、単環式アリールC1-3アルキル、ピペリジニルC1-3アルキルなどの単環式ヘテロアリールC1-3アルキル （場合により、COO-C1-3アルキルで置換されていてよい）、単環式ヘテロシクリルC1-3アルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリール（場合により、塩素などの１個以上のハロゲンで置換されていてよい）及び単環式ヘテロシクリルから選ばれた基で置換されている。より好ましくは、窒素原子はCN、C1-4アルキル（場合により、OH、CN又はCOOHで置換されていてよい）、単環式アリールC1-3アルキル及び単環式ヘテロアリールC1-3アルキル（好ましくは、ピペリジニルC1-3アルキル）から選ばれた基で置換されている。さらにより好ましくは、窒素原子はC1-4アルキル（場合により、OH、CN又はCOOHで置換されていてよい）、単環式アリールC1-3アルキル及び単環式ヘテロアリールC1-3アルキル（好ましくは、ピペリジニルC1-3アルキル）から選ばれた基で置換されている。
１つの実施形態において、窒素原子は単環式アリール（好ましくは、フェニル）C1-3アルキルで置換されており、好ましくは、窒素原子はベンジル又はフェニルエチルで置換されており、より好ましくは、窒素原子はベンジルで置換されている。
１つの実施形態において、R5はH、ハロゲン、OH又はC1-4アルキルである。好ましくは、R5はHである。
別の実施形態において、R6はアリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルから選ばれ、その各々は置換又は無置換であることができる。好ましくは、R6は単環式アリール（例えばフェニル）、単環式ヘテロアリール（例えばピリジル）及びヘテロシクリルから選ばれ、その各々は置換又は無置換であることができる。１つの実施形態において、R6は無置換アリールである。R6が置換アリールであるときに、それは、好ましくはハロゲン、R6a、OH、OR6a、NH2、NO2、NHC(NH)NH2、NHR6a、NR6aR6b、C(NOH)NH2、COR6a、COOH、COOR6a、CONH2、CONHOH、SO2R6a、SO2NR6aR6bから選ばれた１個以上の基で置換されており、ここで、R6a及びR6bは独立して、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-8シクロアルキル及びヘテロシクリルから選ばれる。
ここでR6の置換基がC1-6アルキル、置換C1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-8シクロアルキル、ヘテロシクリル、又は、１個以上のこれら部分を含む基であるときに、これら部分の各々は、場合により、OR6c,OH及びCONH2から選ばれる１個以上の基で置換されていてよく、ここで、R6c及びR6dは独立して、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-8シクロアルキル及びヘテロシクリルから選ばれ、またR6の置換基がヘテロアリール又はヘテロシクリルであるときに、これら部分の各々は、場合により、１個以上の酸素原子で置換されていてよい。
好ましくは、R6が置換アリールであるときに、それはハロゲン、OH、C1-4アルコキシ、CONH2、C(NOH)NH2、CONHOH、SO2-C1-4アルキル、ヘテロシクリル（場合により、酸素原子で置換されていてよい）及びアリール（場合により、CONH2で置換されていてよい）から選ばれる１個以上の基で置換されている。１つの実施形態において、R6は5-オキソ-4,5-ジヒドロ−1,2,4-オキサジアゾール-3-イル、3-カルバモイルフェニル、2H-テトラゾール-5-イル、C1-4アルコキシ、ハロゲン、OH及びCONHOHから選ばれる1個以上の基で置換されていてよい。
R6がヘテロシクリルであるときに、それは、好ましくは酸素原子で置換されている。R6の置換基は2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル又は2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イルであることができる。
R6がヘテロアリールであるときに、それは、好ましくは置換されておらず、又は、酸素原子で置換されている。例えば、ヘテロシクリルはN-オキシドを含むことができる。１つの実施形態において、R6はピリジル又はピリジルオキシドである。
別の実施形態において、R8はH、ハロゲン、OH又はC1-4アルキルである。好ましくは、R8はHである。
式ＩＩｂ
式IIbを有する化合物の好ましい実施形態において、R1はH及びC1-4アルキルから選ばれ、R2はアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C3-10シクロアルキル、アリールC1-4アルキル、ヘテロアリールC1-6アルキル、ヘテロシクリルC1-6アルキル及びC3-10シクロアルキルC1-6アルキルから選ばれ、その各々は置換又は無置換であることができる。より好ましくは、R1はH、メチル及びエチルから選ばれ、R2はアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びC3-10シクロアルキルから選ばれ、その各々はそれぞれ置換又は無置換であることができる。より好ましくは、R1はメチルである。より好ましくは、R2はアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びC5-8シクロアルキルから選ばれ、その各々は単環式であり、そして置換又は無置換であることができる。さらにより好ましくは、R2はフェニルなどの単環式アリールであり、置換又は無置換であることができる。R2が置換されているときに、置換基はアリール、C1-4アルコキシ、アリールC1-4アルコキシ又はアリールオキシであることができる。好ましくは、R2の置換基はアリール、C1-3アルコキシ、アリールC1-3アルコキシ又はアリールオキシであり、ここで、アリールは単環式であり、より好ましくはフェニルである。
R2が単環式C5-8シクロアルキル又はアリールであるときに、それは、好ましくは置換されていない。好ましくは、R2は無置換シクロヘキシルなどのシクロヘキシルである。R2が単環式飽和ヘテロシクリルであるときに、ヘテロシクリル環は、好ましくは窒素又は酸素などの単一のヘテロ原子を含む。より好ましくは、ヘテロシクリルはピペリジニル又はテトラヒドロピラニル基などの6員環である。１つの実施形態において、へテロ原子は置換又は無置換であることができる窒素へテロ原子である。好ましくは、ヘテロシクリル基中のヘテロ原子はヘテロシクリル基R2のウレア窒素への結合位置に対し4位にある。１つの実施形態において、窒素原子は単環式アリール（好ましくは、フェニル）C1-3アルキルで置換されている。
式IIbを有する化合物の別の好ましい実施形態において、R1及びR2はそれらが結合しているNとともに、置換又は無置換であることができるヘテロシクリル基を形成する。好ましくは、ヘテロシクリルは5又は6員単環であり、より好ましくは5員単環である。１つの実施形態において、ヘテロシクリルは、１個又は２個、好ましくは１個の追加のヘテロ原子（すなわち、Nに加えて）を含む。これらの追加のへテロ原子は、例えばN、O及び／又はSであることができる。好ましくは、ヘテロシクリルはオキサゾリジニルである。好ましくは、オキサゾリジニル中の酸素原子はウレア窒素に対し3位にある。好ましくは、オキサゾリジニルは１個、２個又は３個のメチル又はエチル基で置換されている。より好ましくは、オキサゾリジニルは２個のメチル又はエチル基で置換されている。さらにより好ましくは、オキサゾリジニルは同じ炭素原子上で２個のメチル基で置換されている。より好ましくは、オキサゾリジニルは4,4-ジメチルオキサゾリジン-3-イルである。
式IIbを有する化合物のさらに別の好ましい実施形態において、R1及びR2はそれらが結合しているNとともに、置換又は無置換であることができるヘテロシクリル基を形成している。好ましくは、ヘテロシクリルは5又は6員単環であり、より好ましくは6員単環である。１つの実施形態において、ヘテロシクリルは１個又は２個、好ましくは１個の追加のヘテロ原子（すなわち、Nに加えて）を含む。これらの追加のへテロ原子は、例えばN、O及び／又はSであることができる。１つの実施形態において、ヘテロシクリルはモルホリノである。別の実施形態において、ヘテロシクリルはピペラジニルである。別の実施形態において、前記ヘテロシクリルは追加のへテロ原子を含まない（すなわち、単一のN原子を含む）。１つの実施形態において、ヘテロシクリルはピペラディニルである。ヘテロシクリルが置換されているときに、それは、好ましくはアリール、アリールC1-4アルキル、C5-6シクロアルキル又はC5-6シクロアルキルC1-4アルキルで置換されており、ここで、アリールは、好ましくは単環式であり、より好ましくはフェニルであり、そして、シクロアルキルは、好ましくはシクロヘキシルである。アルキルは、好ましくは直鎖である。１つの実施形態において、ヘテロシクリルはアリール又はアリールC1-4アルキル（好ましくは、C1-2アルキル）で置換されており、ここで、アリールは、好ましくは単環式であり、より好ましくはフェニルである。アリールは、場合により、１個以上のハロゲンで置換されていてよい。
式IIbを有する化合物において、R5は、好ましくはH、C1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C3-8シクロアルキル、C1-6アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、R5a、ハロゲン、OH、OR5a、SH、SR5a、OCOR5a、SCOR5a、NH2、NO2、NHR5a、NR5aR5b、COR5a、CSR5a、CN、COOH、COOR5a、CONH2、SO2R5a、SO3H、SO2NH2、CONR5aR5b、SO2NR5aR5bから選ばれ、ここで、R5a及びR5bは独立して、C1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-8シクロアルキル及びヘテロシクリルから選ばれ、そして、R5a及びR5bはそれらが結合しているヘテロ原子と一緒になってヘテロシクリルを形成することができる。より好ましくは、R5はH、C1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C3-8シクロアルキル、C1-6アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、ハロゲン、OH、SH、NH2、NO2、CN、COOH、CONH2、SO3H、SO2NH2から選ばれる。さらにより好ましくは、R5はH、C1-4アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C5-8シクロアルキル、C1-4アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、ハロゲン、OH、SH、NH2、NO2、CN、COOH、CONH2、SO3H、SO2NH2から選ばれ、ここで、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びC5-8シクロアルキル基は単環式である。なおより好ましくは、R5はH、C1-3アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C5-8シクロアルキル、ハロゲン、OH、NH2、COOH、CONH2から選ばれ、ここで、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びC5-8シクロアルキル基は単環式である。さらにより好ましくは、R5はH、C1-2アルキル及びハロゲンから選ばれる。なおより好ましくは、R5はH及び、F、Cl及びBrなどのハロゲンから選ばれる。１つの実施形態において、R5はHである。
式IIbを有する化合物において、R6は、好ましくはH、C1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C3-8シクロアルキル、C1-6アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、R6a、ハロゲン、OH、OR6a、SH、SR6a、OCOR6a、SCOR6a、NH2、NO2、NHR6a、NR6aR6b、COR6a、CSR6a、CN、COOH、COOR6a、CONH2、SO2R6a、SO3H、SO2NH2、CONR6aR6b、SO2NR6aR6bから選ばれ、ここで、R6e及びR6fは独立して、C1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-8シクロアルキル及びヘテロシクリルから選ばれ、そしてR6e及びR6fは隣接するヘテロ原子とともにヘテロシクリルを形成することができる。より好ましくは、R6はH、C1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C3-8シクロアルキル、C1-6アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、ハロゲン、OH、SH、NH2、NO2、CN、COOH、CONH2、SO3H、SO2NH2から選ばれる。さらにより好ましくは、R6はH、C1-4アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C5-8シクロアルキル、C1-4アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、ハロゲン、OH、SH、NH2、NO2、CN、COOH、CONH2、SO3H、SO2NH2から選ばれ、ここで、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びC5-8シクロアルキル基は単環式である。なおより好ましくは、R6はH、C1-3アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C5-8シクロアルキル、ハロゲン、OH、NH2、COOH及びCONH2から選ばれ、ここで、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びC5-8シクロアルキル基は単環式である。さらにより好ましくは、R6はH、C1-2アルキル及びハロゲンから選ばれる。なおより好ましくは、R6はH及びF、Cl及びBrなどのハロゲンから選ばれる。１つの実施形態において、R6はHである。
式IIbを有する化合物において、R7は、好ましくはアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びC3-8シクロアルキルから選ばれ、その各々は置換又は無置換であることができる。より好ましくは、R7はアリール及びヘテロアリールから選ばれ、その各々は置換又は無置換であることができる。１つの実施形態において、ヘテロアリールは、例えば酸素又は窒素原子などの１個のヘテロ原子を含む。好ましくは、アリール又はヘテロアリールは単環式である。より好ましくは、アリール又はヘテロアリールは6員単環である。ヘテロアリールはオキシドピリジルなどの酸素原子で置換されている窒素原子を含む。別の実施形態において、R7はフェニルなどの無置換の単環式アリール、又はハロゲン、C1-2アルコキシ（場合により、１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい）及びOHから選ばれる1個以上の基で置換されているフェニルなどの単環式アリールである。特定の実施形態において、R7はフェニルなどの無置換の単環式アリールである。
R7が置換されているときに、置換基は、好ましくはハロゲン、C1-4アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、OH、CONH2、NH2、ヘテロシクリルC1-4アルコキシ、アリールC1-4アルコキシ、ヘテロアリールC1-4アルコキシ、NO2、SO2NH2、SO3、C(NOH)NH2及びモルホリノスルホニルから選ばれた1個以上の基である。好ましくは、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルは単環式である。１つの実施形態において、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルは6員単環である。R7が単環式アリールである特定の実施形態において、それは、場合により、アリール又はヘテロアリールで置換されていてよく、その各々は単環式である。
式ＩＩｃ
式IIcを有する化合物の好ましい実施形態において、R1はH及びC1-4アルキルから選ばれ、R2はアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C3-10シクロアルキル、アリールC1-6アルキル、ヘテロアリールC1-6アルキル、ヘテロシクリルC1-6アルキル及びC3-10シクロアルキルC1-6アルキルから選ばれ、その各々は置換又は無置換であることができる。より好ましくは、R1はH、メチル及びエチルから選ばれ、R2はアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びC3-10シクロアルキルから選ばれ、その各々は置換又は無置換であることができる。より好ましくは、R1はメチルである。より好ましくは、R2はアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びC5-8シクロアルキルから選ばれ、その各々は単環式であり、そして置換又は無置換であることができる。さらにより好ましくは、R2はフェニルなどのアリール、飽和ヘテロシクリル及びC5-8シクロアルキルから選ばれ、その各々は単環式であり、そして置換又は無置換であることができる。R2が単環式C5-8シクロアルキル又はアリールであるときに、好ましくは無置換である。好ましくは、R2は無置換シクロヘキシルなどのシクロヘキシルである。R2が単環式飽和ヘテロシクリルであるときに、ヘテロシクリル環は、好ましくは窒素又は酸素などの単一のヘテロ原子を含む。より好ましくは、ヘテロシクリルはピペリジニル又はテトラヒドロピラニル基などの6員環である。１つの実施形態において、へテロ原子は置換又は無置換であることができる窒素へテロ原子である。好ましくは、ヘテロシクリル基中のヘテロ原子はヘテロシクリル基R2のウレア窒素への結合位置に対し4位にある。１つの実施形態において、窒素原子は単環式アリール（好ましくは、フェニル）C1-3アルキルで置換されている。
式IIcを有する化合物の別の好ましい実施形態において、R1及びR2はそれらが結合しているNとともに、置換又は無置換であることができるヘテロシクリル基を形成している。好ましくは、ヘテロシクリルは5又は6員単環であり、より好ましくは5員単環である。特定の実施形態において、前記ヘテロシクリルは１個又は２個、好ましくは１個の追加のヘテロ原子（すなわち、Nに加えて）を含む。これらの追加のへテロ原子は、例えばN、O及び／又はSであることができる。好ましくは、ヘテロシクリルはオキサゾリジニルである。好ましくは、オキサゾリジニル中の酸素原子はウレア窒素に対し3位にある。好ましくは、オキサゾリジニルは１個、２個又は３個のメチル又はエチル基で置換されている。より好ましくは、オキサゾリジニルは２個のメチル又はエチル基で置換されている。さらにより好ましくは、オキサゾリジニルは同じ炭素原子上で２個のメチル基で置換されている。より好ましくは、オキサゾリジニルは4,4-ジメチルオキサゾリジン-3-イルである。
式IIcを有する化合物のさらに別の好ましい実施形態において、R1及びR2はそれらが結合しているNとともに、置換又は無置換であることができるヘテロシクリル基を形成している。好ましくは、ヘテロシクリルは5又は6員単環であり、より好ましくは6員単環である。特定の実施形態において、前記ヘテロシクリルは１個又は２個、好ましくは１個の追加のヘテロ原子（すなわち、Nに加えて）を含む。これらの追加のへテロ原子は、例えばN、O及び／又はSであることができる。１つの実施形態において、ヘテロシクリルはモルホリノである。別の実施形態において、ヘテロシクリルはピペラジニルである。別の実施形態において、前記ヘテロシクリルは追加のへテロ原子を含まない（すなわち、単一のN原子を含む）。１つの実施形態において、ヘテロシクリルはピペラディニルである。ヘテロシクリルが置換されているときに、それは、好ましくはアリール、アリールC1-4アルキル、C5-6シクロアルキル又はC5-6シクロアルキルC1-4アルキルで置換されており、ここで、アリールは、好ましくは単環式であり、より好ましくはフェニルであり、そしてシクロアルキルは、好ましくはシクロヘキシルである。アルキルは、好ましくは直鎖である。１つの実施形態において、ヘテロシクリルはアリール又はアリールC1-4アルキル（好ましくは、C1-2アルキル）で置換されており、ここで、アリールは、好ましくは単環式であり、より好ましくはフェニルである。アリールは、場合により、１個以上のハロゲンで置換されていてよい。
式IIcを有する化合物において、R5は、好ましくはH、C1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C3-8シクロアルキル、C1-6アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、R5a、ハロゲン、OH、OR5a、SH、SR5a、OCOR5a、SCOR5a、NH2、NO2、NHR5a、NR5aR5b、COR5a、CSR5a、CN、COOH、COOR5a、CONH2、SO2R5a、SO3H、SO2NH2、CONR5aR5b、SO2NR5aR5bから選ばれ、ここで、R5a及びR5bは独立して、C1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-8シクロアルキル及びヘテロシクリルから選ばれ、そしてR5a及びR5bはそれらが結合しているヘテロ原子とともにヘテロシクリルを形成することができる。より好ましくは、R5はH、C1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C3-8シクロアルキル、C1-6アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、ハロゲン、OH、SH、NH2、NO2、CN、COOH、CONH2、SO3H、SO2NH2から選ばれる。さらにより好ましくは、R5はH、C1-4アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C5-8シクロアルキル、C1-4アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、ハロゲン、OH、SH、NH2、NO2、CN、COOH、CONH2、SO3H、SO2NH2から選ばれ、ここで、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びC5-8シクロアルキル基は単環式である。なおより好ましくは、R5はH、C1-3アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C5-8シクロアルキル、ハロゲン、OH、NH2、COOH及びCONH2から選ばれ、ここで、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びC5-8シクロアルキル基は単環式である。さらにより好ましくは、R5はH、C1-2アルキル及びハロゲンから選ばれる。なおより好ましくは、R5はH及び、F、Cl及びBrなどのハロゲンから選ばれる。１つの実施形態において、R5はHである。
式IIcを有する化合物において、R6は、好ましくはアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びC3-8シクロアルキルから選ばれ、その各々は置換又は無置換であることができる。より好ましくは、R6は置換又は無置換であることができるアリール及びヘテロアリールから選ばれる。１つの実施形態において、ヘテロアリールは、例えば酸素又は窒素原子などの１個のヘテロ原子を含む。好ましくは、アリール又はヘテロアリールは単環式である。より好ましくは、アリール又はヘテロアリールは6員単環である。１つの実施形態において、ヘテロアリールはオキシドピリジルなどの酸素原子で置換されている窒素原子を含む。別の実施形態において、R6はフェニルなどの無置換の単環式アリール、又はハロゲン、C1-2アルコキシ（場合により、１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい）及びOHから選ばれる１個以上の基で置換されているフェニルなどの単環式アリールである。
R6が置換されているときに、置換基は、好ましくはハロゲン、C1-4アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、OH、CONH2、NH2、ヘテロシクリルC1-4アルコキシ、アリールC1-4アルコキシ、ヘテロアリールC1-4アルコキシ、NO2、SO2NH2、SO3、C(NOH)NH2及びモルホリノスルホニルから選ばれる１個以上の基である。好ましくはアリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルは単環式である。１つの実施形態において、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルは6員単環である。R6が単環式アリールである特定の実施形態において、それは、場合により、ハロゲン、OH、C1-3アルコキシ、アリール（例えばフェニルなどの単環式アリール）、ヘテロアリール（例えば１個又は２個の窒素原子又は１個の酸素原子を含む単環式ヘテロアリール）、ヘテロシクリル（例えばピペラジニル、ピペラディニル又はモルホリノ）C1-3アルコキシ、アリール（例えばフェニルなどの単環式アリール）C1-3アルコキシ、CONH2、NH2、NO2、OCHF2、SO2NH2、モルホリノスルホニル及びC(NOH)NH2から選ばれた１個以上の基で置換されていてよい。
１つの実施形態において、R6がフェニルなどの単環式アリールであるときに、R6の置換基はアリールであり、好ましくはフェニルなどの単環式アリールであり、それは置換又は無置換であることができる。それが置換されている場合には、好ましくはCONH2で置換されている。
R6の置換基がC1-4アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC1-4アルコキシ、アリールC1-4アルコキシ、ヘテロアリールC1-4アルコキシ又はSO3であるとき、これら部分の各々は、場合により、ハロゲン、OH、C1-3アルコキシ（１個以上のハロゲンで置換されていてよい）、CONH2、CN、NCH3CH3、NHCOCH3、メチルヒドロキシブチル及びメチルヒドロキシブチニルから選ばれる１個以上の基で置換されていてよい。
式ＩＩｄ
式IIdを有する化合物の好ましい実施形態において、R1はH及びC1-4アルキルから選ばれ、R2はアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C3-10シクロアルキル、アリールC1-6アルキル、ヘテロアリールC1-6アルキル、ヘテロシクリルC1-6アルキル及びC3-10シクロアルキルC1-6アルキルから選ばれ、その各々は置換又は無置換であることができる。より好ましくは、R1はH、メチル及びエチルから選ばれ、R2はアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びC3-10シクロアルキルから選ばれ、その各々は置換又は無置換であることができる。より好ましくは、R1はメチルである。より好ましくは、R2はアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びC5-8シクロアルキルから選ばれ、その各々は単環式であり、そして置換又は無置換であることができる。さらにより好ましくは、R2はフェニルなどのアリール、飽和ヘテロシクリル及びC5-8シクロアルキルから選ばれ、その各々は単環式であり、そして置換又は無置換であることができる。なおより好ましくは、R2はフェニルなどのアリールであり、それは単環式であり、そして置換又は無置換であることができる。R2が置換されているときに、置換基は、好ましくは１個以上のハロゲンである。
１つの実施形態において、R2は無置換シクロヘキシルなどのシクロヘキシルである。R2が単環式飽和ヘテロシクリルであるときに、ヘテロシクリル環は、好ましくは窒素又は酸素などの単一のヘテロ原子を含む。より好ましくは、ヘテロシクリルはピペリジニル又はテトラヒドロピラニル基などの6員環である。１つの実施形態において、へテロ原子は置換又は無置換であることができる窒素へテロ原子である。好ましくは、前記ヘテロシクリル基中のヘテロ原子はヘテロシクリル基R2のウレア窒素への結合位置に対し4位にある。１つの実施形態において、窒素原子は単環式アリール（好ましくはフェニル）C1-3アルキルで置換されている。
式IIdを有する化合物の別の好ましい実施形態において、R1及びR2はそれらが結合しているNとともに、置換又は無置換であることができるヘテロシクリル基を形成している。好ましくは、ヘテロシクリルは5又は6員単環であり、より好ましくは5員単環である。特定の実施形態において、前記ヘテロシクリルは１個又は２個、好ましくは１個の追加のヘテロ原子（すなわち、Nに加えて）を含む。これらの追加のへテロ原子は、例えばN、O及び／又はSであることができる。好ましくは、ヘテロシクリルはオキサゾリジニルである。好ましくは、オキサゾリジニル中の酸素原子はウレア窒素に対し3位にある。好ましくは、オキサゾリジニルは１個、２個又は３個のメチル又はエチル基で置換されている。より好ましくは、オキサゾリジニルは２個のメチル又はエチル基で置換されている。さらにより好ましくは、オキサゾリジニルは同じ炭素原子上で２個のメチル基で置換されている。より好ましくは、オキサゾリジニルは4,4-ジメチルオキサゾリジン-3-イルである。
式IIdを有する化合物のさらに別の好ましい実施形態において、R1及びR2はそれらが結合しているNとともに、置換又は無置換であることができるヘテロシクリル基を形成している。好ましくは、ヘテロシクリルは5又は6員単環であり、より好ましくは6員単環である。特定の実施形態において、ヘテロシクリルは１個又は２個、好ましくは１個の追加のヘテロ原子（すなわち、Nに加えて）を含む。これらの追加のへテロ原子は、例えばN、O及び／又はSであることができる。１つの実施形態において、ヘテロシクリルはモルホリノである。別の実施形態において、ヘテロシクリルはピペラジニルである。別の実施形態において、前記ヘテロシクリルは追加のへテロ原子を含まない（すなわち、単一のN原子を含む）。１つの実施形態において、ヘテロシクリルはピペラディニルである。ヘテロシクリルが置換されるときに、それは、好ましくはアリール、アリールC1-4アルキル、C5-6シクロアルキル又はC5-6シクロアルキルC1-4アルキルで置換されており、ここで、アリールは、好ましくは単環式であり、より好ましくはフェニルであり、そしてシクロアルキルは、好ましくはシクロヘキシルである。アルキルは、好ましくは直鎖である。１つの実施形態において、ヘテロシクリルはアリール又はアリールC1-4アルキル（好ましくはC1-2アルキル）で置換されており、ここで、アリールは、好ましくは単環式であり、より好ましくはフェニルである。アリールは、場合により、１個以上のハロゲンで置換されていてよい。
式IIdを有する化合物において、R5は、好ましくはH、C1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C3-8シクロアルキル、C1-6アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、R5a、ハロゲン、OH、OR5a、SH、SR5a、OCOR5a、SCOR5a、NH2、NO2、NHR5a、NR5aR5b、COR5a、CSR5a、CN、COOH、COOR5a、CONH2、SO2R5a、SO3H、SO2NH2、CONR5aR5b、SO2NR5aR5bから選ばれ、ここで、R5a及びR5bは独立して、C1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-8シクロアルキル及びヘテロシクリルから選ばれ、そしてR5a及びR5bはそれらが結合しているヘテロ原子とともにヘテロシクリルを形成することができる。より好ましくは、R5はH、C1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C3-8シクロアルキル、C1-6アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、ハロゲン、OH、SH、NH2、NO2、CN、COOH、CONH2、SO3H、SO2NH2から選ばれる。さらにより好ましくは、R5はH、C1-4アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C5-8シクロアルキル、C1-4アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、ハロゲン、OH、SH、NH2、NO2、CN、COOH、CONH2、SO3H、SO2NH2から選ばれ、ここで、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びC5-8シクロアルキル基は単環式である。なおより好ましくは、R5はH、C1-3アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C5-8シクロアルキル、ハロゲン、OH、NH2、COOH、CONH2から選ばれ、ここで、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びC5-8シクロアルキル基は単環式である。さらにより好ましくは、R5はH、C1-2アルキル及びハロゲンから選ばれる。なおより好ましくは、R5はH及び、F、Cl及びBrなどのハロゲンから選ばれる。１つの実施形態において、R5はHである。
式IIdを有する化合物において、R7は、好ましくはアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びC3-8シクロアルキルから選ばれ、その各々は置換又は無置換であることができる。より好ましくは、R7はアリール及びヘテロアリールから選ばれ、その各々は置換又は無置換であることができる。１つの実施形態において、ヘテロアリールは例えば酸素又は窒素原子などの１個のヘテロ原子を含む。好ましくは、アリール又はヘテロアリールは単環式である。より好ましくは、アリール又はヘテロアリールは6員単環である。１つの実施形態において、ヘテロアリールはオキシドピリジルなどの酸素原子で置換された窒素原子を含む。別の実施形態において、R7はフェニルなどの無置換の単環式アリール、又はハロゲン、C1-2アルコキシ（場合により、１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい）又はOHから選ばれた1個以上の基で置換されているフェニルなどの単環式アリールである。
R7が置換されているときに、置換基は、好ましくはハロゲン、C1-4アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、OH、CONH2、NH2、ヘテロシクリルC1-4アルコキシ、アリールC1-4アルコキシ、ヘテロアリールC1-4アルコキシ、NO2、SO2NH2、SO3、C(NOH)NH2及びモルホリノスルホニルから選ばれた１個以上の基である。好ましくは、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルは単環式である。１つの実施形態において、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルは6員単環である。R7が単環式アリールである特定の実施形態において、それは、場合により、ハロゲン、OH、C1-3アルコキシ、アリール（例えばフェニルなどの単環式アリール）、ヘテロアリール（例えば１個又は２個の窒素原子又は１個の酸素原子を含む単環式ヘテロアリール）、ヘテロシクリル（例えばピペラジニル、ピペラディニル又はモルホリノ）C1-3アルコキシ、アリール（例えばフェニルなどの単環式アリール）C1-3アルコキシ、CONH2、NH2、NO2、OCHF2、SO2NH2、モルホリノスルホニル及びC(NOH)NH2から選ばれた1個以上の基で置換されていてよい。１つの実施形態において、R7がフェニルなどの単環式アリールであるときに、R7の置換基はアリール（例えばフェニルなどの単環式アリール）C1-3アルコキシである。
R7の置換基がC1-4アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC1-4アルコキシ、アリールC1-4アルコキシ、ヘテロアリールC1-4アルコキシ又はSO3であるときに、これら部分の各々は、場合により、ハロゲン、OH、C1-3アルコキシ（１個以上のハロゲンで置換されていてよい）、CONH2、CN、NCH3CH3、NHCOCH3、メチルヒドロキシブチル及びメチルヒドロキシブチニルから選ばれた1個以上の基で置換されていてよい。
本発明の方法の別の実施形態において、式Ｉ又は式ＩＩ：
（式中、R1、R2、R5、環A、V、W、X、Y及びZは、上述にて定義した通りであり、
ただし、R1及びR2はそれらが結合しているNとともにピペリジニル、ピペラジニル、置換ピペリジニル又は置換ピペラジニルを形成するときに、式Ｉを有する化合物中の環Ａはピリジン、ピリミジン、置換ピリジン又は置換ピリミジンを形成しておらず、
ただし、環Ａは無置換ベンゾ、ヒドロキシベンゾ、フェノキシベンゾ、フルオロクロロベンゾ、クロロベンゾ、ブロモベンゾ、ニトロベンゾ、アミノベンゾ、シアノベンゾ、メチルベンゾ、トリフルオロメチルベンゾ、トリフルオロメチルクロロベンゾ、フェニルケトベンゾ、フェニルヒドロキシメチルベンゾ、シクロヘキシルチオベンゾ、メトキシカルボニルベンゾ又はメトキシベンゾでなく、
ただし、R1又はR2がメチルであるとき、R1又はR2の他方は4-クロロブチル、4-アジドブチル又は4-イソチオシアナトブチルでなく、及び／又は、
ただし、本化合物は(4-フェニル-1H-イミダゾール-1-イル)(4-(キノリン-2-イルメチル)ピペラジン-1-イル)メタノンではない］を有する化合物、又は、その医薬上許容される塩もしくはエステルが調製される。
特に好ましい実施形態において、本化合物は式IIaを有し、そして式II’の中間体は式IIaの-CONR1R2基が式II’のHにより置換されている、対応する構造を有する。
このような実施形態において、化合物は、例えば、式IIaを有し、ここで、以下のとおりである。
R1はH及びC1-4アルキルから選ばれる。
R2はC1-6 アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C3-10シクロアルキル、アリールC1-6アルキル、ヘテロアリールC1-6アルキル、ヘテロシクリルC1-6アルキル及びC3-10シクロアルキルC1-6アルキルから選ばれ、その各々は、場合により、R2a、ハロゲン、OH、OR2a、OCOR2a、SH、SR2a、SCOR2a、NH2、NHR2a、NHSO2NH2、NHSO2R2a、NR2aCOR2b、NHC(NH)NH2、NHCOR2a、NR2aR2b、COR2a、CSR2a、CN、COOH、COOR2a、CONH2、CONHOH、CONHR2a、CONHOR2a、C(NOH)NH2、SO2R2a、SO3H、SO2NH2、CONR2aR2b、SO2NR2aR2bから選ばれる１個以上の基により置換されていてよく、ここで、R2a及びR2bは独立して、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-8シクロアルキル及びヘテロシクリルから選ばれ、又は、R2a及びR2bはそれらが結合しているヘテロ原子と一緒になってヘテロシクリルを形成することができる。
ここで、R2の置換基がC1-6 アルキル、置換C1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-8シクロアルキル、ヘテロシクリルであり、又は、１個以上のこれらの部分を含む基であるときに、これらの部分の各々は、場合により、R2c、ハロゲン、OH、OR2c、OCOR2c、SH、SR2c、SCOR2c、NH2、NHR2c、NHSO2NH2、NHSO2R2c、NR2cCOR2d、NHC(NH)NH2、NHCOR2c、NR2cR2d、COR2c、CSR2c、CN、COOH、COOR2c、CONH2、CONHOH、CONHR2c、CONHOR2c、C(NOH)NH2、SO2R2c、SO3H、SO2NH2、CONR2cR2d、SO2NR2cR2dから選ばれる１個以上の基により置換されていてよく、ここで、R2c及びR2dは独立して、C1-6 アルキル、置換C1-6 アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-8シクロアルキル及びヘテロシクリルから選ばれ、又は、R2c及びR2dはそれらが結合しているヘテロ原子と一緒になってヘテロシクリルを形成することができる。
R5はH、R5a、ハロゲン、OH、OR5a、OCOR5a、SH、SR5a、SCOR5a、NH2、NHR5a、NHSO2NH2、NHSO2R5a、NR5aCOR5b、NHC(NH)NH2、NHCOR5a、NR5aR5b、COR5a、CSR5a、CN、COOH、COOR5a、CONH2、CONHOH、CONHR5a、CONHOR5a、C(NOH)NH2、SO2R5a、SO3H、SO2NH2、CONR5aR5b、SO2NR5aR5bから選ばれ、ここで、R5a及びR5bは独立して、C1-6 アルキル、置換C1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-8シクロアルキル及びヘテロシクリルから選ばれ、又は、R5a及びR5bはそれらが結合しているヘテロ原子と一緒になってヘテロシクリルを形成することができる。
R6はアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C3-10シクロアルキルから選ばれ、その各々は、場合により、R6a、ハロゲン、OH、OR6a、OCOR6a、SH、SR6a、SCOR6a、NO2、NH2、NHR6a、NHSO2NH2、NHSO2R6a、NR6aCOR6b、NHC(NH)NH2、NHCOR6a、NR6aR6b、COR6a、CSR6a、CN、COOH、COOR6a、CONH2、CONHOH、CONHR6a、CONHOR6a、C(NOH)NH2、SO2R6a、SO3H、SO2NH2、CONR6aR6b、SO2NR6aR6bから選ばれる１個以上の基により置換されていてよく、ここで、R6a及びR6bは独立して、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-8シクロアルキル及びヘテロシクリルから選ばれ、又は、R6a及びR6bはそれらが結合しているヘテロ原子と一緒になってヘテロシクリルを形成することができ、ここで、R6がヘテロアリール又はヘテロシクリルであるときに、これらの部分の各々は、場合により、１個以上の酸素原子により置換されていてよい。
ここで、R6の置換基がC1-6アルキル、置換C1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-8シクロアルキル、ヘテロシクリルであり、又は、１個以上のこれらの部分を含む基であるときに、その各々は、場合により、R6c、ハロゲン、OH、OR6c、OCOR6c、SH、SR6c、SCOR6c、NH2、NHR6c、NHSO2NH2、NHSO2R6c、NR6cCOR6d、NHC(NH)NH2、NHCOR6c、NR6cR6d、COR6c、CSR6c、CN、COOH、COOR6c、CONH2、CONHOH、CONHR6c、CONHOR6c、C(NOH)NH2、SO2R6c、SO3H、SO2NH2、CONR6cR6d、SO2NR6cR6dから選ばれる１個以上の基により置換されていてよく、ここで、R6c及びR6dは独立して、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-8シクロアルキル及びヘテロシクリルから選ばれ、又は、R2c及びR2dはそれらが結合しているヘテロ原子と一緒になってヘテロシクリルを形成することができ、そして、R6の置換基がヘテロアリール又はヘテロシクリルであるときに、これらの部分の各々は、場合により、１個以上の酸素原子により置換されていてよい。そして、
R8はH、R8a、ハロゲン、OH、OR8a、OCOR8a、SH、SR8a、SCOR8a、NH2、NHR8a、NHSO2NH2、NHSO2R8a、NR8aCOR8b、NHC(NH)NH2、NHCOR8a、NR8aR8b、COR8a、CSR8a、CN、COOH、COOR8a、CONH2、CONHOH、CONHR8a、CONHOR8a、C(NOH)NH2、SO2R8a、SO3H、SO2NH2、CONR8aR8b、SO2NR8aR8bから選ばれ、ここで、R8a及びR8bは独立して、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-8シクロアルキル及びヘテロシクリルから選ばれ、又は、R8a及びR8bはそれらが結合しているヘテロ原子と一緒になってヘテロシクリルを形成することができる。
この好ましい実施形態の特定の場合において、R1はH、メチル及びエチルから選ばれてよく、そしてR2はアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びC3-10シクロアルキルから選ばれてよく、その各々は置換又は無置換であることができる。R2は、例えば、完全に飽和のヘテロシクリル、及び、C5-8 シクロアルキルから選ばれてよく、その各々は単環式であり、そして置換又は無置換であることができる。更なる例として、R2は無置換シクロペンチル又は無置換シクロへキシルであることができる。別の例として、R2 は完全に飽和のヘテロシクリルであることができ、ここで、ヘテロシクリル環は窒素又は酸素などの単一のヘテロ原子を含む。このような実施形態において、ヘテロシクリル R2は6員環であることができ、そして前記ヘテロシクリル基中のヘテロ原子はヘテロシクリル基R2のウレア窒素への結合位置に対し4位にあることができる。特定の実施形態において、ヘテロシクリルR2中のヘテロ原子は窒素ヘテロ原子であることができ、それはCN、CONH2、C(NOH)NH2、SO2-C1-4アルキル、SO2-アリール、CO-ヘテロアリール、CO-C1-4アルキル、COO-C1-4アルキル、COO-アリール、C1-4アルキル、アリールC1-3アルキル、ヘテロアリールC1-3アルキル、ヘテロシクリルC1-3アルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルから選ばれる基により置換されていてよく、ここで、C1-4アルキルは、場合により、OH、CN、COOHにより置換されていてよく、SO2-アリールは、場合により、C1-4アルキル又はC1-4ハロアルキルにより置換されていてよく、CO-ヘテロアリールは、場合により、ヘテロアリール又はハロゲンにより置換されていてよく、ヘテロアリールC1-3アルキルは、場合により、COO-C1-3アルキルにより置換されていてよく、そしてヘテロアリールは1個以上のハロゲンにより置換されていてよい。例えば、ヘテロシクリル R2中の窒素ヘテロ原子はフェニルC1-3アルキルにより置換されていてよい。
本発明の方法の特定の実施形態において、R6は単環式アリール、単環式ヘテロアリール及びヘテロシクリルから選ばれてよく、その各々は置換又は無置換であることができる。例えば、R6は置換アリールであってよく、前記アリールはハロゲン、R6a、OH、OR6a、NH2、NO2、NHC(NH)NH2、NHR6a、NR6aR6b、C(NOH)NH2、COR6a、COOH、COOR6a、CONH2、CONHOH、SO2R6a、SO2NR6aR6bから選ばれる１個以上の基により置換されていてよく、ここで、R6a及びR6bは独立して、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-8シクロアルキル及びヘテロシクリルから選ばれる。
ここで、R6の置換基がC1-6アルキル、置換C1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-8シクロアルキル、ヘテロシクリルであり、又は、１個以上のこれらの部分を含む基であるときに、これらの部分の各々は、場合により、OR6c、OH及びCONH2から選ばれる１個以上の基により置換されていてよく、ここで、R6cはC1-6アルキル、置換C1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-8シクロアルキル及びヘテロシクリルから選ばれ、そして、ここで、R6の置換基がヘテロアリール 又はヘテロシクリルであるときに、これらの部分の各々は、場合により、１個以上の酸素原子により置換されていてよい。
R6が置換アリールである特定の実施形態において、R6は、ハロゲン、OH、NO2、C1-4アルコキシ、CONH2、C(NOH)NH2、CONHOH、SO2-C1-4アルキル、ヘテロシクリル及びアリールから選ばれる１個以上の基により置換されていてよく、ここで、R6上のヘテロシクリル置換基は、場合により、酸素原子により置換されていてよく、そしてR6上のアリール置換基は場合により、CONH2により置換されていてよい。
R6がヘテロシクリルである特定の実施形態において、R6は、場合により、酸素原子により置換されていてよい。同様に、R6が単環式ヘテロアリールである特定の実施形態において、R6は、場合により、酸素原子により置換されていてよい。
本発明の方法の特定の実施形態において、R8はHである。特定の実施形態において、R5はHである。本発明の方法の特定の例において、R5及びR8は両方ともHである。
実施形態の特定の群において、本発明は上記のとおりの式IIaの置換ウレア又はその医薬上許容される塩もしくはエステルの調製方法を提供し、該方法は式IIaの-CONR1R2基が式II’のHにより置換された式II’のイミダゾリル中間体と、式R1R2NC(=O)Halのカルバモイルハロゲン化物との反応を含み、ここで、
R8はHであり、
R1及びR2は各々独立して、H、C1-20アルキル、C1-6アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、部分的に又は完全に飽和のヘテロシクリル、C3-10シクロアルキル、アリールC1-6アルキル、ヘテロアリールC1-6アルキル、ヘテロシクリルC1-6アルキル及びC3-10シクロアルキル-C1-6アルキルから選ばれることができ、その各々は、場合により、置換されていてよく、又は、R1及びR2はそれらが結合しているNと一緒になってヘテロアリール又はヘテロシクリル基を形成することができ、その各々は、場合により、置換されていてよく、又は、R1及びR2は各々独立して、R1a、ハロゲン、OH、OR1a、OCOR1a、SH、SR1a、SCOR1a、NH2、NHR1a、NHSO2NH2、NHSO2R1a、NR1aCOR1b、NHCOR1a、NR1aR1b、COR1a、CSR1a、CN、COOH、COOR1a、CONH2、CONHOH、CONHR1a、CONHOR1a、SO2R1a、SO3H、SO2NH2、CONR1aR1b、SO2NR1aR1bから選ばれることができ、ここで、R1a及びR1bは独立して、場合により置換されているC1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-8シクロアルキル及びヘテロシクリルから選ばれ、又は、R1a及びR1bはそれらが結合しているヘテロ原子と一緒になってヘテロシクリルを形成することができ、
R1及びR2は両方ともHであることはなく、
R5はH、C1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C3-8シクロアルキル、C1-6アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、R5a、ハロゲン、OH、OR5a、SH、SR5a、OCOR5a、SCOR5a、NH2、NO2、NHR5a、NHSO2NH2、NHSO2R5a、NR5aCOR5b、NHCOR5a、NHC(NH)NH2、NR5aR5b、COR5a、CSR5a、CN、COOH、COOR5a、CONH2、CONHOH、CONHR5a、CONHOR5a、C(NOH)NH2、CONR5aR5b、SO2R5a、SO3H、SO2NH2、SO2NR5aR5bから選ばれ、ここで、R5a及びR5bは独立して、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-8シクロアルキル及びヘテロシクリルから選ばれ、又は、R5a及びR5bはそれらが結合しているヘテロ原子と一緒になってヘテロシクリルを形成することができ、
ここで、R5がC1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1-6アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキルであり、又は、１個以上のこれらの部分を含む基であるときに、これらの部分の各々は、場合により、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1-6アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、R5c、C1-6アルキル、OH、OR5c、OCOR5c、SH、SR5c、SCOR5c、NH2、NO2、NHR5c、NHSO2NH2、NHSO2R5c、NR5cCOR5d、NHCOR5c、NHC(NH)NH2、NR5cR5d、COR5c、CSR5c、CN、COOH、COOR5c、CONH2、CONHOH、CONHR5c、CONHOR5c、C(NOH)NH2、CONR5cR5d、SO2R5c、SO3H、SO2NH2、SO2NR5cR5dから選ばれる１個以上の基により置換されていてよく、ここで、R5c及びR5dは独立して、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-8シクロアルキル及びヘテロシクリルから選ばれ、又は、R5c及びR5dはそれらが結合しているヘテロ原子と一緒になってヘテロシクリルを形成することができ、
ここで、R5の置換基がC1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1-6アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、C3-8シクロアルキルであり、又は、１個以上のこれらの部分を含む基であるときに、これらの部分の各々は、場合により、ハロゲン、R5e、C1-6アルキル、OH、OR5e、OCOR5e、SH、SR5e、SCOR5e、NH2、NO2、NHR5e、NHSO2NH2、NHSO2R5e、NR5eCOR5f、NHCOR5e、NHC(NH)NH2、NR5eR5f、COR5e、CSR5e、CN、COOH、COOR5e、CONH2、CONHOH、CONHR5e、CONHOR5e、C(NOH)NH2、CONR5eR5f、SO2R5e、SO3H、SO2NH2、SO2NR5eR5fから選ばれる１個以上の基により置換されていてよく、ここで、R5e及びR5fは独立して、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-8シクロアルキル及びヘテロシクリルから選ばれ、又は、R5e及びR5fはそれらが結合しているヘテロ原子と一緒になってヘテロシクリルを形成することができ、
R6はC1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1-6アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、R6a、ハロゲン、OH、OR6a、SH、SR6a、OCOR6a、SCOR6a、NH2、NO2、NHR6a、NHSO2NH2、NHSO2R6a、NR6aCOR6b、NHCOR6a、NHC(NH)NH2、NR6aR6b、COR6a、CSR6a、CN、COOH、COOR6a、CONH2、CONHOH、CONHR6a、CONHOR6a、C(NOH)NH2、CONR6aR6b、SO2R6a、SO3H、SO2NH2、SO2NR6aR6bから選ばれ、ここで、R6a及びR6bは独立して、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-8シクロアルキル及びヘテロシクリルから選ばれ、又は、R6a及びR6bはそれらが結合しているヘテロ原子と一緒になってヘテロシクリルを形成することができ、
ここで、R6がヘテロアリール又はヘテロシクリルであるときに、これらの部分の各々は、場合により、１個以上の酸素原子により置換されていてよく、そしてR6がC1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1-6アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、C3-8シクロアルキルであり、又は、１個以上のこれらの部分を含む基であるときに、これらの部分の各々は、場合により、ハロゲン、R6c、C1-6アルキル、C1-6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1-6アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールC1-6アルキル、ヘテロアリールC1-6アルキル、ヘテロシクリルC1-6アルキル、アリールC1-6アルコキシ、ヘテロアリールC1-6アルコキシ、ヘテロシクリルC1-6アルコキシ、OH、OR6c、OCOR6c、SH、SR6c、SCOR6c、NH2、NO2、NHR6c、NHSO2NH2、NHC(NH)NH2、NHSO2R6c、NR6cCOR6d、NHCOR6c、NR6cR6d、COR6c、CSR6c、CN、COOH、COOR6c、CONH2、CONHR6c、CONHOR6c、CONHOH、C(NOH)NH2、CONR6cR6d、SO2R6c、SO3H、SO2NH2、SO2NR6cR6dから選ばれる１個以上の基により置換されていてよく、ここで、R6c及びR6dは独立して、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-8シクロアルキル及びヘテロシクリルから選ばれ、又は、R6c及びR6dはそれらが結合しているヘテロ原子と一緒になってヘテロシクリルを形成することができ、
ここで、R6の置換基がヘテロアリール又はヘテロシクリルであるときに、これらの部分の各々は、場合により、１個以上の酸素原子により置換されていてよく、又は、R6の置換基がC1-6アルキル、C1-6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1-6アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールC1-6アルキル、ヘテロアリールC1-6アルキル、ヘテロシクリルC1-6アルキル、アリールC1-6アルコキシ、ヘテロアリールC1-6アルコキシ、ヘテロシクリルC1-6アルコキシ、C3-8シクロアルキルであり、又は、１個以上のこれらの部分を含む基であるときに、これらの部分の各々は、場合により、ハロゲン、R6e、C1-6アルキル、C1-4アルコキシ、OH、OR6e、OCOR6e、SH、SR6e、SCOR6e、NH2、NO2、NHR6e、NHSO2NH2、NHC(NH)NH2、NHSO2R6e、NR6eCOR6f、NHCOR6e、NR6eR6f、COR6e、CSR6e、CN、COOH、COOR6e、CONH2、CONHOH、CONHR6e、CONHOR6e、C(NOH)NH2、CONR6eR6f、SO2R6e、SO3H、SO2NH2、SO2NR6eR6fから選ばれる１個以上の基により置換されていてよく、ここで、R6e及びR6fは独立して、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-8シクロアルキル及びヘテロシクリルから選ばれ、又は、R6e及びR6fはそれらが結合しているヘテロ原子と一緒になってヘテロシクリルを形成することができる。
本発明の方法の特定の実施形態において、例えば、式IIaの化合物の調製のための直前に記載された実施形態の特定の群において、R1及びR2は両方ともメチルであることはない。特定の実施形態において、R1又はR2がメチルであるときに、R1又はR2の他方は4-クロロブチル、4-アジドブチル又は4- イソチオシアナトブチルではない。実施形態において、置換ウレアは（4-フェニル-1H-イミダゾール-1-イル）（4-（キノリン-2-イルメチル）ピペラジン-1-イル）メタノンではない。
R1及びR2は、特に、式IIaの化合物の調製のための直前に記載された実施形態の特定の群において、WO 2010/074588 A2の請求項１に示したように、場合により置換されていてよい。特に好ましい実施形態において、R1又はR2がC1-20アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C3-10シクロアルキル、アリールC1-6アルキル、ヘテロアリールC1-6アルキル、ヘテロシクリルC1-6アルキル、C3-10シクロアルキルC1-6アルキル、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキルであり、又は、１個以上のこれらの部分を含む基であるときに、これらの部分の各々は、場合により、R1c、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1-6アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールC1-6アルキル、ヘテロアリールC1-6アルキル、ヘテロシクリルC1-6アルキル、アリールC1-6アルコキシ、ヘテロアリールC1-6アルコキシ、ヘテロシクリルC1-6アルコキシ、C1-6アルキルアミノ、C1-6ジアルキルアミノ、C1-10アルキル、OH、OR1c、OCOR1c、SH、SR1c、SCOR1c、NH2、NO2、NHR1c、NHSO2NH2、NHSO2R1c、NR1cCOR1d、NHC(NH)NH2、NHCOR1c、NR1cR1d、COR1c、CSR1c、CN、COOH、COOR1c、CONH2、CONHOH、CONHR1c、CONHOR1c、C(NOH)NH2、CONR1cR1d、SO2R1c、SO3H、SO2NH2、SO2NR1cR1dから選ばれる１個以上の基により置換されていてよく、ここで、R1c及びR1dは独立して、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-8シクロアルキル及びヘテロシクリルから選ばれ、又は、R1c及びR1dはそれらが結合しているヘテロ原子と一緒になってヘテロシクリルを形成することができ、
ここで、R1又はR2の置換基がC1-10アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1-6アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールC1-6アルキル、ヘテロアリールC1-6アルキル、ヘテロシクリルC1-6アルキル、アリールC1-6アルコキシ、ヘテロアリールC1-6アルコキシ、ヘテロシクリルC1-6アルコキシ、C1-6アルキルアミノ、C1-6ジアルキルアミノ、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキルであり、又は、１個以上のこれらの部分を含む基であるときに、これらの部分の各々は、場合により、R1e、ハロゲン、C1-10アルキル、OH、OR1e、OCOR1e、SH、SR1e、SCOR1e、NH2、NO2、NHR1e、NHSO2NH2、NHSO2R1e、NR1eCOR1f、NHC(NH)NH2、NHCOR1e、NR1eR1f、COR1e、CSR1e、CN、COOH、COOR1e、CONH2、CONHOH、CONHR1e、CONHOR1e、C(NOH)NH2、CONR1eR1f、SO2R1e、SO3H、SO2NH2、SO2NR1eR1fから選ばれる１個以上の基により置換されていてよく、ここで、R1e及びR1fは独立して、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-8シクロアルキル及びヘテロシクリルから選ばれ、又は、R1e及びR1fはそれらが結合しているヘテロ原子と一緒になってヘテロシクリルを形成することができ、
又は、R1及びR2はそれらが結合しているNと一緒になってヘテロアリール又はヘテロシクリル基を形成することができ、その各々は場合により、１個以上の酸素原子により置換されていてよく、又は、アリール、ヘテロアリール、部分的に又は完全に飽和のヘテロシクリル、C3-8シクロアルキル、C1-6アルキル、アリールC1-6アルキル、ヘテロアリールC1-6アルキル、ヘテロシクリルC1-6アルキル、C3-8シクロアルキルC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、R2a、ハロゲン、OH、OR2a、OCOR2a、SH、SR2a、SCOR2a、NH2、NO2、NHR2a、NHSO2NH2、NHSO2R2a、NR2aCOR2b、NHC(NH)NH2、NHCOR2a、NR2aR2b、COR2a、CSR2a、CN、COOH、COOR2a、CONH2、CONHOH、CONHR2a、CONHOR2a、C(NOH)NH2、CONR2aR2b、SO2R2a、SO3H、SO2NH2、SO2NR2aR2bから選ばれる１個以上の基により置換されていてよく、ここで、R2a及びR2bは独立して、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-8シクロアルキル及びヘテロシクリルから選ばれ、又は、R2a及びR2bはそれらが結合しているヘテロ原子と一緒になってヘテロシクリルを形成することができ、
ここで、R1及びR2が一緒になって形成されるヘテロアリール又はヘテロシクリルの置換基がアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C3-8シクロアルキル、C1-6アルキル、アリールC1-6アルキル、ヘテロアリールC1-6アルキル、ヘテロシクリルC1-6アルキル、C3-8シクロアルキルC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシであり、又は、１個以上のこれらの部分を含む基であるときに、これらの部分の各々は、場合により、ハロゲン、ヒドロキシル、C1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C3-8シクロアルキル、C1-4アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、C3-8シクロアルキルオキシ、アリールC1-4アルコキシ、ヘテロアリールC1-6アルコキシ、ヘテロシクリルC1-4アルコキシ、C3-8シクロアルキルC1-4アルコキシ、R2c、OR2c、OCOR2c、SH、SR2c、SCOR2c、NH2、NO2、NHR2c、NHSO2NH2、NHSO2R2c、NR2cCOR2d、NHC(NH)NH2、NHCOR2c、NR2cR2d、COR2c、CSR2c、CN、COOH、COOR2c、CONH2、CONHOH、CONHR2c、CONHOR2c、C(NOH)NH2、CONR2cR2d、SO2R2c、SO3H、SO2NH2、SO2NR2cR2dから選ばれる１個以上の基により置換されていてよく、ここで、R2c及びR2dは独立して、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-8シクロアルキル及びヘテロシクリルから選ばれ、又は、R2c及びR2dはそれらが結合しているヘテロ原子と一緒になってヘテロシクリルを形成することができ、
R1及びR2が一緒になって形成されるヘテロアリール又はヘテロシクリルの置換基の置換基がC1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C3-8シクロアルキル、C1-6アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、C3-8シクロアルキルオキシ、アリールC1-4アルコキシ、ヘテロアリールC1-4アルコキシ、ヘテロシクリルC1-4アルコキシ、C3-8シクロアルキルC1-4アルコキシであり、又は、１個以上のこれらの部分を含む基であるときに、これらの部分の各々は、場合により、C1-4アルコキシ、R2e、ハロゲン、OH、OR2e、OCOR2e、SH、SR2e、SCOR2e、NH2、NO2、NHR2e、NHSO2NH2、NHSO2R2e、NR2eCOR2f、NHC(NH)NH2、NR2eR2f、NHCOR2e、COR2e、CSR2e、CN、COOH、COOR2e、CONH2、CONHOH、CONHR2e、CONHOR2e、C(NOH)NH2、CONR2eR2f、SO2R2e、SO3H、SO2NH2、SO2NR2eR2fから選ばれる１個以上の基により置換されていてよく、ここで、R2e及びR2fは独立して、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-8シクロアルキル及びヘテロシクリルから選ばれ、又は、R2e及びR2fはそれらが結合しているヘテロ原子と一緒になってヘテロシクリルを形成することができる。
式IIの化合物の調製のための本発明の方法の特定の実施形態において、特に、式IIa の化合物の調製のための直前に記載された実施形態の特定の群において、式IIの化合物は下記の特徴を有する。
R1はH及びC1-4アルキルから選ばれ、
R2はアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C3-10シクロアルキル、アリール C1-6アルキル、ヘテロアリールC1-6アルキル、ヘテロシクリルC1-6アルキル及びC3-10シクロアルキルC1-6アルキルから選ばれ、その各々は、場合により、R2a、ハロゲン、OH、OR2a、OCOR2a、SH、SR2a、SCOR2a、NH2、NHR2a、NHSO2NH2、NHSO2R2a、NR2aCOR2b、NHC(NH)NH2、NHCOR2a、NR2aR2b、COR2a、CSR2a、CN、COOH、COOR2a、CONH2、CONHOH、CONHR2a、CONHOR2a、C(NOH)NH2、SO2R2a、SO3H、SO2NH2、CONR2aR2b、SO2NR2aR2bから選ばれる１個以上の基により置換されていてよく、ここで、R2a及びR2bは独立して、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-8シクロアルキル及びヘテロシクリルから選ばれ、又は、R2a及びR2bはそれらが結合しているヘテロ原子と一緒になってヘテロシクリルを形成することができ、
ここで、R2の置換基がC1-6アルキル、置換C1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-8シクロアルキル、ヘテロシクリルであり、又は、１個以上のこれらの部分を含む基であるときに、これらの部分の各々は、場合により、R2c、ハロゲン、OH、OR2c、OCOR2c、SH、SR2c、SCOR2c、NH2、NHR2c、NHSO2NH2、NHSO2R2c、NR2cCOR2d、NHC(NH)NH2、NHCOR2c、NR2cR2d、COR2c、CSR2c、CN、COOH、COOR2c、CONH2、CONHOH、CONHR2c、CONHOR2c、C(NOH)NH2、SO2R2c、SO3H、SO2NH2、CONR2cR2d、SO2NR2cR2dから選ばれる１個以上の基により置換されていてよく、ここで、R2c及びR2dは独立して、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-8シクロアルキル及びヘテロシクリルから選ばれ、又は、R2c及びR2dはそれらが結合しているヘテロ原子と一緒になってヘテロシクリルを形成することができ、
R5はH、R5a、ハロゲン、OH、OR5a、OCOR5a、SH、SR5a、SCOR5a、NH2、NHR5a、NHSO2NH2、NHSO2R5a、NR5aCOR5b、NHC(NH)NH2、NHCOR5a、NR5aR5b、COR5a、CSR5a、CN、COOH、COOR5a、CONH2、CONHOH、CONHR5a、CONHOR5a、C(NOH)NH2、SO2R5a、SO3H、SO2NH2、CONR5aR5b、SO2NR5aR5bから選ばれ、ここで、R5a及びR5bは独立して、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-8シクロアルキル及びヘテロシクリルから選ばれ、又は、R5a及びR5bはそれらが結合しているヘテロ原子と一緒になってヘテロシクリルを形成することができ、
R6はアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C3-10シクロアルキルから選ばれ、その各々は、場合により、R6a、ハロゲン、OH、OR6a、OCOR6a、SH、SR6a、SCOR6a、NH2、NHR6a、NHSO2NH2、NHSO2R6a、NR6aCOR6b、NHC(NH)NH2、NHCOR6a、NR6aR6b、COR6a、CSR6a、CN、COOH、COOR6a、CONH2、CONHOH、CONHR6a、CONHOR6a、C(NOH)NH2、SO2R6a、SO3H、SO2NH2、CONR6aR6b、SO2NR6aR6bから選ばれる１個以上の基により置換されていてよく、ここで、R6a及びR6bは独立して、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-8シクロアルキル及びヘテロシクリルから選ばれ、又は、R6a及びR6bはそれらが結合しているヘテロ原子と一緒になってヘテロシクリルを形成することができ、そしてここで、R6がヘテロアリール又はヘテロシクリルであるときに、これらの部分の各々は、場合により、１個以上の酸素原子により置換されていてよく、そして、
ここで、R6の置換基がC1-6アルキル、置換C1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-8シクロアルキル、ヘテロシクリルであり、又は、１個以上のこれらの部分を含む基であるときに、これらの部分の各々は、場合により、R6c、ハロゲン、OH、OR6c、OCOR6c、SH、SR6c、SCOR6c、NH2、NHR6c、NHSO2NH2、NHSO2R6c、NR6cCOR6d、NHC(NH)NH2、NHCOR6c、NR6cR6d、COR6c、CSR6c、CN、COOH、COOR6c、CONH2、CONHOH、CONHR6c、CONHOR6c、C(NOH)NH2、SO2R6c、SO3H、SO2NH2、CONR6cR6d、SO2NR6cR6dから選ばれる１個以上の基により置換されていてよく、ここで、R6c及びR6dは独立して、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-8シクロアルキル及びヘテロシクリルから選ばれ、又は、R2c及びR2dはそれらが結合しているヘテロ原子と一緒になってヘテロシクリルを形成することができ、そして、ここで、R6の置換基がヘテロアリール又はヘテロシクリルであるときに、これらの部分の各々は、場合により、１個以上の酸素原子により置換されていてよい。
このような実施形態において、R1はH、メチル及びエチルから選ばれることができ、R2はアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びC3-10シクロアルキルから選ばれることができ、その各々は置換又は無置換であることができる。
特に、R2は完全に飽和のヘテロシクリル及びC5-8シクロアルキルから選ばれることができ、その各々は単環式であり、そして置換又は無置換であることができる。好ましくは、R2は無置換シクロペンチる又は無置換シクロへキシルである。
或いは、このような実施形態において、R2は完全に飽和のヘテロシクリルであり、ここで、ヘテロシクリル環は窒素又は酸素などの単一のヘテロ原子を含む。このようなヘテロシクリルは6員環であることができ、前記ヘテロシクリル基中のヘテロ原子は、好ましくは、ヘテロシクリル基R2のウレア窒素に対する結合位置に対し4-位にある。4-位の前記ヘテロ原子は窒素ヘテロ原子であることができ、それは、CN、CONH2、C(NOH)NH2、SO2-C1-4アルキル、SO2-アリール、CO-ヘテロアリール、CO-C1-4アルキル、COO-C1-4アルキル、C1-4アルキル、アリールC1-3アルキル、ヘテロアリールC1-3アルキル、ヘテロシクリルC1-3アルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルから選ばれる基により置換されており、ここで、C1-4アルキルは、場合により、OH、CN、COOHにより置換されていてよく、SO2-アリールは、場合により、C1-4アルキル又はC1-4ハロアルキルにより置換されていてよく、CO-ヘテロアリールは、場合により、ヘテロアリール又はハロゲンにより置換されていてよく、ヘテロアリールC1-3アルキルは、場合により、COO-C1-3アルキルにより置換されていてよく、そしてヘテロアリールは、場合により、１個以上のハロゲンにより置換されていてよい。特定のこのような実施形態において、前記窒素ヘテロ原子はフェニルC1-3アルキルにより置換されている。
特定の実施形態、特に、式IIaの化合物の調製のための直前に記載された実施形態の特定の群において、R6は単環式アリール、単環式ヘテロアリール及びヘテロシクリルから選ばれ、その各々は置換又は無置換であることができる。このような実施形態において、R6は置換アリールであることができ、ここで、前記アリールはハロゲン、R6a、OH、OR6a、NH2、NO2、NHC(NH)NH2、NHR6a、NR6aR6b、C(NOH)NH2、COR6a、COOH、COOR6a、CONH2、CONHOH、SO2R6a、SO2NR6aR6bから選ばれる１個以上の基により置換されており、ここで、R6a及びR6bは独立して、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-8シクロアルキル及びヘテロシクリルから選ばれ、
ここで、R6の置換基がC1-6アルキル、置換C1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-8シクロアルキル、ヘテロシクリルであり、又は、１個以上のこれらの部分を含む基であるときに、これらの部分の各々は、場合により、OR6c、OH及びCONH2から選ばれる１個以上の基により置換されていてよく、ここで、R6cはC1-6アルキル、置換C1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-8シクロアルキル及びヘテロシクリルから選ばれ、ここで、R6の置換基がヘテロアリール又はヘテロシクリルであるときに、これらの部分の各々は、場合により、１個以上の酸素原子により置換されていてよい。特に、R6はハロゲン、OH、C1-4アルコキシ、CONH2、C(NOH)NH2、CONHOH、SO2-C1-4アルキル、ヘテロシクリル及びアリールから選ばれる１個以上の基により置換されている置換アリールであることができ、ここで、ヘテロシクリルは、場合により、酸素原子により置換されていてよく、そしてアリールは、場合により、CONH2により置換されていてよい。
別の実施形態において、R6は酸素原子により置換されたヘテロシクリルである。なおも更なる実施形態において、R6は単環式ヘテロアリール(例えば、ピリジル)であり、それは酸素原子により置換されている(すなわち、N-オキシドピリジル)。
好ましい実施形態において、本発明の方法で使用されるカルバモイルハロゲン中のHalはClである。
本発明の方法の好ましい実施形態において、カルバモイルハロゲン化物中のR1及びR2の両方とも、H以外である。
式IIaの化合物の調製のための直前に記載された実施形態の特定の群を含む特定の実施形態において、R1はC1-20アルキル、好ましくはC1-10アルキル、より好ましくはC1-6アルキル、例えば、メチルであることができる。特定の実施形態において、前記アルキルは無置換である。
式IIaの化合物の調製のための直前に記載された実施形態の特定の群を含む特定の実施形態において、R2はC3-10シクロアルキル、好ましくはC3-8シクロアルキル、例えば、シクロへキシルである。特定の実施形態において、前記シクロアルキルは無置換である。
式IIaの化合物の調製のための直前に記載された実施形態の特定の群を含む特定の実施形態において、R5はHである。式IIaの化合物の調製のための直前に記載された実施形態の特定の群を含む特定の実施形態において、R6はヘテロアリールである。前記ヘテロアリールR6は6員環であることができる。例えば、R6はピリジル、例えば、2-ピリジル、3-ピリジル又は4-ピリジル（特に3-ピリジル）であることができる。このような実施形態では、式IIのウレアはピリジン（又は他のヘテロアリール）R6のN-酸化のさらなる工程に付されてよい。具体的には、N-酸化は、過酢酸などのペルオキシ酸を使用して行うことができる。
本発明の好ましい実施形態において、本発明の方法は、3-(1-(シクロへキシル(メチル)カルバモイル-1H-イミダゾール-4-イル)ピリジン1-オキシド(化合物A)の調製のために使用される。別の実施形態において、本発明の方法はN-シクロへキシル-N-メチル-4-(ピリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-1-カルボキサミドの調製のために使用される。
本発明の方法の特定の実施形態において、カルバモイルハロゲン化物は塩化カルバモイルであり、それは、トリホスゲンなどのホスゲン試薬を用いてアミンR1R2NHをカルバモイル化に付すことにより調製される。
このようなカルバモイル化工程は炭酸塩（例えば、Na）などの塩基の存在下にジクロロメタン中で行うことができる。
特定の実施形態において、塩化カルバモイルは式II’又は式I’の中間体の添加の前に分離されない。式II’又は式I’の中間体は、これらの実施形態において、ピリジン中の溶液中に好ましくは存在することが理解されるであろう。このような実施形態において、「はめ込み（telescoped）」又はワンポット法を行うことができ、それにより、全体としてのウレア生成物の収量のさらなる向上をもたらすことができる。
本発明の方法の特定の実施形態において、式II’の中間体は式iによる構造を有する。
（上式中、R5及びR6は上記の通りである）。
このような実施形態において、式iの中間体は特に、ラネーニッケル又は硝酸塩酸化工程（例えば、亜硝酸ナトリウム／硝酸混合物を使用）を使用して、下記構造
（上式中、R5及びR6は上記の通りである）を有するメルカプトイミダゾール、又は、そのイミダゾールチオン互変異性体から調製されうる。類似の脱硫工程は、例えば、Ganellinら((1995), J. Med. Chem. 38, 17)及びLa Mattina ((1983) J. Heterocyclic Chem. 20, 533)に記載されている。この工程は、例えば、水中で行うことができる。
特に上記のとおりに製造されるときに、式iの中間体は、好ましい実施形態において、溶媒、特に有機溶媒中の溶液として存在することができる。その後、溶媒は、中間体の下流での転化を向上させるように選択されうる。このため、好ましい実施形態において、式iの中間体は、上記の方法においてより容易に用いることができるように、ピリジン中の溶液に移送される。本発明の態様は、それゆえ、式iが上記の通りである、式iの中間体を有機溶媒中の溶液として提供する。適切な溶媒としては、ピリジン、イソプロピルアルコール、2-メチルテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、プロピオニトリル又はトリフルオロトルエン(又は、これらの溶媒と、化学合成において使用される他の一般的な有機溶媒との組み合わせでの混合物)が挙げられる。
次いで、メルカプトイミダゾール又はイミダゾールチオン互変異性体がR5をHとして有する場合には、それは式ii
（上式中、R6は上記の通りである）のアミノケトン又はその塩のチオシアネートによる処理により調製されうる。
チオシアネートは、例えば、イソチオシアネート、例えば、カリウムイソチオシアネートであることができる。この工程は、例えば、水中で行われることができる。
別の実施形態において、式i（式中、R5はHである）の中間体は式ii:
（上式中、R6は上記の通りである）のアミノケトン又はその塩のホルミル化、次いで、そのように生成された-NHCHO誘導体とアンモニウム塩との反応により調製されうる。ホルミル化は酢酸ギ酸無水物などの適切なホルミル無水物を用いて行うことができ、また、例えば、ジクロロメタンなどの非極性溶媒中で行うことができる。アンモニウム塩は、酢酸アンモニウムなどの有機性であってよく、そしてこの反応は、例えば、トルエンなどの非極性溶媒中で行うことができる。この反応は、パラートルエンスルホン酸の添加により補助され、それにより、式iの中間体のトシレート塩が得られる。
ある実施形態において、式iiのアミノケトン又は塩は式iiiのアジリン誘導体の酸加水分解により調製される。
（上式中、R6は請求項３３に規定されるとおりである）。酸加水分解は、例えば、アルコール／水（例えば、エタノール／水）中の濃HClを用いて行うことができる。アジリン誘導体は安定性が低められていることがあり、そして溶液、好ましくは、酸性溶液中においてのみ存在すべきである。
式iiiのアジリン誘導体は、式iv
（上式中、R6は上記のとおりであり、そしてOTsはトルエンスルホネートである）のケトキシムトシレート誘導体を塩基による処理に付すことにより調製される。塩基は有機又は無機であってよい。有機塩基は、例えば、アルコキシド塩、例えば、カリウムもしくはナトリウムt-ブトキシド、エトキシド又はメトキシドであることができる。適切な無機塩基としては、リン酸カリウム及び炭酸カリウムが挙げられる。塩基による処理は、例えば、アルコール溶媒、例えば、t-ブタノール又はメタノール中で行うことができ、又は、エーテル、例えば、メチル-t-ブチルエーテル中で行うことができる。無機塩基は、例えば、ジクロロメタン中に存在することができる。
ケトキシムトシレートからアミノケトンへの工程シーケンスはネーバー転位の形態であることが当業者に理解されるであろう。このような反応シーケンスは、例えば、上記に参照したGanellinら (1995)及びLa Mattina (1983)により知られている。
特定の実施形態において、式ivのケトキシムトシレートは、対応するケトキシム: R6C(=N-OH)CH3（式中、R6は上記のとおりである）から、塩化トシルとの反応により調製される。このような反応は、例えば、溶媒としてピリジンを使用して行うことができる。
ケトキシムトシレート（式iv）の対応するケトキシムからの調製、それからアジリン誘導体（式iii）の調製及びアジリン誘導体からのアミノケトン（式ii）の調製の工程を含む、本発明の方法の実施形態において、R6は本明細書中に規定される通りのアリール又はヘテロアリール基を表すことが好ましい。
特定の実施形態において、ケトキシム R6C(=N-OH)CH3はR6の対応するアセチル誘導体: R6-C(=O)CH3（式中、R6は上記の通り）から、そのヒドロキシルアミンとの反応により調製される。この反応は、例えば、メタノールなどのアルコール溶媒（場合により、水を含む）中で行うことができる。酢酸ナトリウムなどの酢酸塩も好ましくは用いられる。
別の実施形態において、式iの中間体はR6のアセチル誘導体(R6-C(=O)CH3)から、臭素化により(例えば、HBrを、場合により、酢酸中で用いて)、R6-C(=O)CH2Brとし、次いで、ジホルマリルアミド（又はそのナトリウム塩）により処理し、式iiのアミノケトンのジホルミル誘導体(すなわち、-N(CHO)(CHO)誘導体)を生じることにより調製される。これは、容易にホルミル誘導体へと転化されることができ、それは、その後、上記のとおりに、アンモニウム塩との反応により、式iの中間体へ転化されることができる。更なる別法として、ブロモアセチル誘導体R6-C(=O)CH2Brをアミノ化試薬(例えば、ヘキサメチレンテトラミン)により処理し、式iiのアミノケトンを生成させることができる。
本発明は、また、式iの中間体の調製方法を提供し、該方法は、上記の通りの式iiのアミノケトン又はその塩を、チオシアネートと反応させ、上記の通りのメルカプトイミダゾール又はイミダゾールチオン互変異性体を生成し、その後、ラネーニッケル又は硝酸塩酸化工程（亜硝酸ナトリウム／硝酸混合物を用いて）を用いて、有機溶媒などの溶媒中の溶液として式iの中間体を生じさせることを含む。好ましい溶媒としては、ピリジン、IPA (イソプロピルアルコール)、2-メチルテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、プロピオニトリル又はトリフルオロトルエン (又は、場合により、化学合成において一般的に使用されている他の有機溶媒との組み合わせでの混合物)が挙げられる。もし式iの中間体がピリジン以外の有機溶媒中で生成されるならば、溶媒交換工程の工程は、その後、ピリジン溶液が生成されるように行われることが好ましい。
第二の態様において、本発明は式ii
（式中、R6は上記の通り）のアミノケトン又はその塩の調製方法を提供し、該方法は、第一の塩基の存在下に、C1-6アルコールを含む溶媒中で、塩化トシルを用いて、対応するケトキシム: R6C(=N-OH)CH3をトシル化し、次いで、得られたケトキシムトシレートを分離せず、C1-6アルコールを含む溶媒中の第二の塩基により処理し、式iiiの対応するアジリン誘導体を生成し、
次いで、アジリン誘導体を酸加水分解に付し、式iiのアミノケトン又はその塩を生じることを含む。
第二の態様によると、トシル化工程の間に用いられる第一の塩基は好ましくは、ナトリウムt-ブトキシドなどのブトシキド塩である。トシル化工程において用いられる溶媒は好ましくは、t-ブタノールなどのブタノールを、場合により、メチル-t-ブチルエーテルとともに含む。好ましい実施形態において、塩基及びアルコール性溶媒をケトキシムに添加し、次いで、塩化トシルを小分けして添加する。このアプローチはトシル化工程の潜在的に不利益な発熱を低減する。アジリン誘導体の製造の間に用いられる第二の塩基は、特に、ナトリウムメトキシドなどのメトキシド塩であることができる。この弱塩基はアジリン生成により適切である。有利には、アジリン誘導体の製造の間に用いられる溶媒はメタノールであることができる。
第二の態様による方法はケトキシムからの式iiのアミノケトンの「はめ込み（telescoped）」又はワンポット合成に適する。かかる方法において、ケトキシムトシレートにネーバー転位を受けさせる前に、ケトキシムトシレートを分離する必要がない。かかるアプローチはアミノケトンの収量の改良をもたらすことができ、そして全体の反応時間及び反応器容量の利用の低減をもたらすことができる。90％のアミノケトン収率はこの方法により得られた。非はめ込み法（non-telescoped process）は、典型的に、70〜85％のアミノケトンを生じさせることが期待されるであろう。
第二の態様によると、式iiの得られたアミノケトンは、上記の工程により、上記のとおりの式iの中間体を調製するために使用されうる。
第三の態様によると、式ii
（上式中、R6は上記の通りである）のアミノケトン又はその塩の調製方法が提供され、該方法は、ピリジンから本質的になる溶媒中で、対応するR6のアセチル誘導体: R6-C(=O)CH3をヒドロキシルアミンと反応させ、次いで、得られたケトキシムを、分離することなく、塩化トシルを用いてトシル化し、次いで、C1-6アルコールを含む溶媒中で、得られたケトキシムトシレートを塩基により処理し、式iii:
の対応するアジリン誘導体を生じさせ、次いで、アジリン誘導体を酸加水分解して、式iiのアミノケトン又はその塩を生じさせることを含む。
第三の態様において、アセチル誘導体とヒドロキシルアミンとの間の反応はピリジンから本質的になる溶媒（その意味は第一の態様に関して上述したのと同一である）中で行われる。溶媒としてピリジン（例えば、アルコールの代わりに）を用いることにより、生じるケトキシムはピリジン溶液中に得られ、その溶液は次の工程（トシル化）において直接使用できる。これにより、分離工程（ろ過及び乾燥など）の必要性が回避され、それにより、アミノケトンの「はめ込み」合成が可能になり、そしてプロセス時間及びコストが低減される。
ケトキシム調製工程から得られる混合物中に存在するピリジニウム塩(例えば、ヒドロキシルアミンHClを用いるときには、ピリジニウムHCl)は次の工程に対して悪影響を及ぼさない。
第一の態様の、特に、R6の規定に関する好ましい特徴は、第三の態様においても等しく好ましい。このため、R6は、特定の実施形態において、場合により置換されているアリール又はヘテロアリール基である。
第一、第二及び第三の態様の特定の実施形態において、ケトキシムトシレート(式iv)をアジリン（式iii）に転化させるのに使用される塩基は1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセ-7-エン (以下において、DBUと呼ぶ)を含む。
本発明の方法の特定の実施形態において、ケトキシムトシレートを、アジリンを経てアミノケトンに転化させるときに、無機塩生成が起こる。かかる無機塩は、例えば、アジリン生成のために使用されるアルカリ金属アルコキシド及びアジリンの加水分解のために使用されるHClから生じる。これらの無機塩はメタノール又はエタノールなどの有機溶媒から沈殿によりアミノケトンを分離しようと試みるときに問題を呈することがある。無機塩は前記有機溶媒中に低い溶解度を有し、そのため、アミノケトンとともにフィルタ上に保持されうる。驚くべきことに、DBUを使用することにより、ケトキシムトシレートの効率的な転化が達成でき、なおも、生成されるDBUの塩は、例えば、メタノール又はエタノール中に可溶性であり、このため、アミノケトン生成物から洗浄されうる。DBUは、このように、高純度のアミノケトン生成物を生じるが、無機塩不純物を除去するための沈殿／ろ過工程（例えば、MTBEを用いることによる）の必要性がない方法をもたらす。他の有機塩基を試験し、そしてケトキシムトシレートを有用な程度に転化することができないことが判明した。
第四の態様において、式iii
（上式中、R6は上記の通りである）のアジリン誘導体の調製方法が提供され
、該方法は、式iv:
のケトキシムトシレートに、DBUを含む塩基による処理を受けさせることを含む。
ケトキシムトシレートのアジリンへの転化のためにDBUを使用することの利点は先行の態様に関して上記に議論されている。具体的には、DBUの使用により、アジリンから得られる下流生成物から除去されなければならない、無機塩の副生成物としての生成が回避される。
第四の態様の実施形態において、第四の態様により調製された式iiiのアジリン誘導体に酸加水分解を受けさせる、式ii
のアミノケトンの調製方法が提供される。
別の態様において、本発明は、上記の通りの本発明の方法により得られた又は得ることができる、上記の式II又は式Iの置換ウレア又はその医薬上許容される塩もしくはエステルを提供する。
本発明の方法に基づいて、置換ウレアの合成において使用される多数の新規中間体が生成されることができる。このような新規中間体も本発明の態様である。
本発明の別の態様において、本発明の第一の態様の方法により、又は、第二、第三もしくは第四の態様のいずれかの方法を含む方法により、得られた又は得ることができる、上記の通りの式II又は式Iの置換ウレア化合物が提供される。
本態様の特定の実施形態において、得られた又は得ることができる、置換ウレア化合物は、3-(1-(シクロへキシル(メチル)カルバモイル-1H-イミダゾール-4-イル)ピリジン1-オキシド(化合物A)である。別の実施形態において、得られた又は得ることができる、置換ウレア化合物は、N-シクロへキシル-N-メチル-4-(ピリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-1-カルボキサミドである。
ここで、添付の図面を参照しながら、下記の通りに、例示のみでより詳細に本発明を説明することとする。
図１は、本発明の方法において使用されるケトキシム R6C(=N-OH)CH3の1H NMRスペクトルを示す。 図２は、本発明の方法において使用されるケトキシム R6C(=N-OH)CH3の13C NMRスペクトルを示す(ピーク151.2, 149.5, 146.7, 133, 132.6, 123.5, 11.4ppm)。 図３は、図１及び２のケトキシムに対応するケトキシムトシレートの1H NMRスペクトルを示す。 図４は、図１及び２のケトキシムに対応するケトキシムトシレートの13C NMRスペクトルを示す(ピーク162.8, 151.9, 147.5, 145.7, 134.6, 131.7, 130.1, 129.3, 128.6, 123.9, 21.2, 14ppm)。 図５は、図３及び４のケトキシムトシレートから製造された式iiのアミノケトンの1H NMRスペクトルを示す。 図６は、図３及び４のケトキシムトシレートから製造された式iiのアミノケトンの13C NMRスペクトルを示す(ピーク192.2, 152.4, 147.8, 137.9, 130, 125, 45.1ppm)。 図７は、図５及び６のアミノケトンから製造されたメルカプトイミダゾールの1H NMR スペクトルを示す。 図８は、図５及び６のアミノケトンから製造されたメルカプトイミダゾールの13C NMR スペクトルを示す(ピーク162.3, 148.1, 145.3, 130.9, 126.1, 124.5, 123.8, 113.5ppm)。 図９は、図７及び８のメルカプトイミダゾールから製造された式iの中間体の1H NMRスペクトルを示す。 図１０は、図７及び８のメルカプトイミダゾールから製造された式iの中間体の13C NMRスペクトルを示す(ピーク147.1, 145.8, 136.6, 131.3, 130.4, 123.7, 113.9ppm)。 図１１は、本発明の方法により調製された式IIの化合物(N-シクロへキシル-N-メチル-4-(ピリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-1-カルボキサミド)の1H (a)及び13C (b) NMRスペクトルを示す(ピーク151.0, 148.5, 146.7, 139.2, 137.3, 132.4, 129.0, 123.6, 113.9, 57.6, 31.4, 30.0, 25.4, 25.2)。 図１２は、式IIの化合物を調製するために使用されうるイミダゾーリルピリジンフェニルカルバメート誘導体の1H (a)及び13C (b) NMRスペクトルを示す(ピーク149.7, 149.0, 146.9, 146.9, 140.8, 137.9, 132.7, 129.9, 128.4, 127.2, 123.6, 120.9, 112.8)。
下記の実施例は化合物N-シクロへキシル-N-メチル-4-(ピリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-1-カルボキサミド及びその中間体の合成を参照しながら、本発明の方法を例示する。種々の中間体及び製品のNMRスペクトルを、20℃で内部標準として溶媒(DMSO)を使用したBruker 400 MHz DPX 分光計で記録した。
例１
2-アミノ-1-ピリジン-3-イル-エタノン2HClの調製
1.1: 1-ピリジン-3-イル-エタノンオキシムの調製
3-アセチルピリジン(1.0wt, 1.00当量)を反応器中に装填し、次いで、MeOH (6.0 vol)を装填する。ヒドロキシルアミンヒドロクロリド(0.69wt, 1.20当量)を反応器中に装填する。反応混合物を加熱還流し、1時間以上撹拌する。酢酸ナトリウム(1.09wt, 1.61当量)を装填し、還流下に1時間以上撹拌する。混合物を約3時間で10℃に冷却し、そしてその温度で1時間以上撹拌する。懸濁液をろ過し、そして反応器／ケークを冷MeOH (1.0 vol)で洗浄する。得られたろ液を真空下に60℃以下で約1.5volまで蒸留する。水(6.0 vol)を添加し、そして温度を10℃に調節する。10℃で2時間以上スラリーを撹拌した後に、懸濁液をろ過し、そしてケークを冷水(2.0 vol)で洗浄する。ピリジルオキシムを含むケークを真空下に乾燥する。
生成物の純度をHPLCにより確かめ、NMRにより同定確認可能であった(図１及び２を参照されたい)。収率はいくつかの製造試験で一貫して約88〜95％であった。
1.2: 1-ピリジン-3-イル-エタノンオキシムO-トシレートの調製
ピリジルオキシム (1.0wt, 1.00当量)を反応器中に装填し、次いで、ピリジン (3.7 vol)を装填する。反応混合物を5℃に冷却する。塩化トシル(1.54wt, 1.10当量)をゆっくりと加える。反応が完了するまで25℃で撹拌する。10℃未満に温度を維持している反応混合物を0℃の蒸留水(23.0 vol)中に装填する。2時間以上、10℃でスラリーを撹拌する。懸濁液をろ過し、そして反応器／ケークを冷水(5.0 vol)で洗浄する。ケトキシムトシレートを含むケークを真空下に40℃にて乾燥する。
生成物の純度をHPLCにより確かめ、NMRにより同定確認可能であった（(図３及び４を参照されたい)。収率はいくつかの製造試験で一貫して約87〜95％であった。
1.3: 2-アミノ-1-ピリジン-3-イル-エタノン2HClの調製
カリウムtert-ブトキシド(0.448wt, 1.10当量)のメタノール(4.5vol)中の溶液に、10℃未満に温度を維持していたケトキシムトシレート (1.0wt, 1.00当量)のメタノール(4.5vol)中の溶液をゆっくりと装填した。反応混合物を25℃に加熱する。２時間以上の間、25℃で撹拌する。MTBE (3.0vol)を反応混合物に装填する。混合物を10℃に冷却し、1時間撹拌し、そして溶液を異なる反応器に移しながら懸濁液をろ過する。ケーク及び反応器をMTBE (0.5vol)で洗浄し、そしてろ液と合わせる。10℃未満に温度を維持している4N HCl (2.58 vol)の溶液を有機層にゆっくりと装填する。約1.5volとなるまで溶液を真空下に濃縮する。
得られたアジリン誘導体の転化のために、濃HClをスラリーに装填し、80℃で3時間撹拌する。約1volまで真空下に濃縮する。反応器中の蒸留水(1.0 vol)を装填し、そして50℃に加熱する。活性炭を通してろ過し、蒸留水 (1.0 vol)で洗浄する。水性層を真空下に約1.0 volまで濃縮する。エタノール(5.0 vol)を装填し、約1.0volまで濃縮を継続する。エタノール(10.0 vol)を装填し、そして加熱還流する。還流下に0.5時間撹拌し、そすて5℃に冷却する。5℃で2時間以上スラリーを撹拌する。懸濁液をろ過し、そして反応器／ケークを冷エタノール(1.0 vol)で洗浄する。アミノケトンを含むケークを真空下に乾燥する。
生成物の純度をHPLCで確かめ、NMRにより同定確認可能であった(図５及び６を参照されたい)。収率はいくつかの製造試験において一貫して約77〜85%であった。
例２：本発明のはめ込み法によるケトキシムからの2-アミノ-1-ピリジン-3-イル-エタノン2HClの調製
本方法は、ケトキシムのトシル化をアルコール中で行うことができ、それにより、ネーバー転位に反応を持っていく前にトシレートの分離を回避することができることを実証する。
2.2当量のt.BuOKを用いて、トシル化の完了を促進するだけでなく、過剰のために、アジリン生成に参加させる、反応試験をメタノール中で行った。トシレートが生成し、そしてアジリンへと反応した。
別の試験において、t.BuOHを溶媒として使用した。トシル化を完了まで持っていき、そして続くネーバー転位は期待されるアミノケトンを提供するように成功した。
本方法のより大規模での再現では、試薬の添加シーケンス及び塩基の性質がより重要になる。t.BuOH中のt.BuONa/MTBEはオキシムのトシル化に効率が良いが、ネーバー転位のためにはあまり好ましくないものと決定した。それゆえ、ネーバー転位は好ましくはMeOH/MeONa系の中で行われる。
本発明に係るワンポットトシル化及びネーバー転位のための好ましいアプローチは、t.BuONa/MTBEを用いてt.BuOH中でトシル化を行うことであり、それにより、オキシムナトリウム塩が最初に生成され、それに、約20〜22℃に温度を維持するために小分けにして塩化トシルを添加する。それから、ネーバー反応は好ましくは、塩基としてNaOMe/MeOHを用いる。続いて行うアジリンの加水分解時に、中間体のケトキシムトシレートの分離を行わずに、アミノケトンの分離収率90％が得られた。
例３： 3-(1H-イミダゾール-4-イル)-ピリジン、式iの中間体の調製
3.1メルカプトイミダゾール/イミダゾールチオン中間体の調製
アミノケトンの2-アミノ-1-ピリジン-3-イル-エタノン2HCl (1.0wt; 1.00当量)を反応器中に装填し、次いで、脱イオン水(3.0 vol)を添加する。カリウムイソチオシアネート (0.535wt; 1.15当量)を反応器中に装填する。反応混合物を90℃に加熱し、30分以上撹拌する。混合物を15℃に冷却し、そしてその温度で30分以上撹拌する。懸濁液をろ過し、そして反応器／ケークを冷脱イオン水 (1.0 vol)で洗浄する。ウエットケークを重炭酸ナトリウム(0.563 wt; 1.40当量)の脱イオン水 (7.0 vol)中の溶液に30℃で小分けして添加する。ガス発生が観測されなくなるまで懸濁液を30℃で撹拌し、そしてスラリーを15℃に冷却する。15℃で1時間の撹拌の後に、懸濁液をろ過し、そして反応器／ケークを脱イオン水(2.0 vol)で洗浄する。メルカプトイミダゾール 4-(ピリジン3-イル)-1H-イミダゾール-2(3H)-チオンを含むケークを真空下に乾燥する。
生成物の純度をHPLCにより確かめ、NMRにより同定確認可能であった (図７及び８を参照されたい)。収率はいくつかの製造試験で一貫して約71〜79％であった。
3.2: 3-(1H-イミダゾール-4-イル)-ピリジンの調製
上記の3.1からの4-(ピリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-2(3H)-チオン(1.0wt; 1.00当量)を反応器に装填し、次いで、脱イオン水(8 vol)を装填する。亜硝酸ナトリウム(0.58wt; 1.5当量)を反応器に装填する。反応混合物を5℃に冷却する。65%硝酸 (1.97 vol; 5当量)をゆっくりと添加する。ライン及び反応器を脱イオン水(2 vol)で濯ぐ。反応混合物を35℃に1時間加熱し、6時間以上撹拌して、その温度を維持する。いくつかの実施形態において、反応混合物を85 ℃に加熱することができる (例えば、3時間を超え、さらに2時間撹拌する)。混合物を15℃に冷却し、そしてゆっくりと炭酸ナトリウム(2.0 wt) (別の塩基は、例えば、NaOH)を添加する。その後、溶液を30℃に加熱し、そして塩化ナトリウム(2 wt)で飽和させる。水性層にイソプロパノール(4 vol)を装填する。30分以上撹拌した後に(その間、いくつかの実施形態において、温度が、例えば、55/60 ℃に上昇することがある)、相を分離させ、水性層に塩化ナトリウム (2 wt)を装填し、そして水性層の抽出を1回IPA (4 vol)及び1回IPA (2 vol) (別の溶媒は、例えば、2-メチルテトラヒドロフランである)で繰り返す。混合物を真空下に2 volまで濃縮する。
生成物の純度をHPLCにより確かめ、NMRにより同定確認可能であった(図９及び１０を参照されたい)。収率はいくつかの製造試験で一貫して約84〜92％であった。
本方法のこの部分の重要な特徴は、選んだ溶媒中で式iの中間体の溶液中の製造が可能であることである。このため、ピリジン中の式iの中間体を分離することが可能であり、それにより、本発明の第一の態様の方法において容易に使用でき、又は、下記のようにピリジンと容易に交換され、又は、本発明により規定される通りの「本質的にピリジンからなる」要求される溶媒を提供するのに十分なピリジンと混合されうる別の溶媒(本例ではIPA)において行うことができる。このようにしてピリジンと混合されうる特定の別の溶媒としては2-メチルテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、プロピオニトリル及びトリフルオロトルエンが挙げられる。
例４： (N-シクロへキシル-N-メチル-4-(ピリジン-3−イル)-1H-イミダゾール-1-カルボキサミド)、式IIの化合物の調製
4.1 塩化カルバモイルの生成
トリホスゲン(0.80wt; 0.48当量)のDCM (6.0 vol)中の溶液に、10℃で、ゆっくりと、N メチルシクロへキシルアミン (0.83wt; 1.3当量)のDCM (3.2 vol)中の溶液を添加すした。炭酸ナトリウム(1.55wt; 2.6当量)を装填し、そして反応混合物を25℃に加熱した。3時間後に、懸濁液をろ過し、そして反応器／ケークをDCM (1 vol)で洗浄し、N-シクロへキシル-N-メチルカルバモイルクロリドの溶液を生じた。
4.2:ウレア生成
3.2からのイミダゾーリルピリジンのIPA溶液を真空下に2 volに濃縮する。ピリジンを装填し(4 vol)、そして2 volまで濃縮を継続する。溶液をろ過し、そして3 volまで濃縮をもう2回繰り返す。得られたイミダゾーリルピリジン (3.0vol; 1.00当量)のピリジン溶液に、25℃で、上記の4.1からの塩化カルバモイルのDCM溶液を装填する。混合物を蒸留しながら50℃に加熱する。50℃で30分後に、反応混合物を1時間の継続する蒸留の間に90℃に加熱する。混合物を90℃で1時間以上撹拌する。混合物を3時間で45℃に冷却する。その後、懸濁液に、イソプロパノール(5.2 vol)を添加し、そして45℃で30分間の撹拌の後に、混合物を2時間で0℃に冷却する。2時間以上0℃で撹拌した後に、懸濁液をろ過し、そして反応器／ケークを冷イソプロパノール(1.5 vol)、脱イオン水(10.0 vol)及び冷イソプロパノール(1.5 vol)で洗浄する。式IIの化合物を含むケークを真空下に乾燥する。
生成物の純度をHPLCにより確かめ、NMRにより同定確認可能であった(図11を参照されたい)。収率はいくつかの製造試験で一貫して約86〜92％であった。
本例で記載されるウレアは12 kgを超えるバッチでの本発明の方法により製造され、純度は99.8％であった(HPLCによる)。kg製造レベルで、ウレアの全体収率(アミノケトン及びR1R2NHアミンからの出発に基づく)は約40〜60%であり、さらに改良が可能である。プロセス効率の観点で、本発明の方法の使用は、式I及び式IIのウレア類の製造コストを有意に低減し、約75％低減する可能性がある。
例５: 3-(1-(シクロへキシル(メチル)カルバモイル-1H-イミダゾール-4-イル)ピリジン 1-オキシド(化合物 A)
N-シクロへキシル-N-メチル-4-(ピリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-1-カルボキサミドのジクロロメタン中の溶液に、25℃で、過酢酸(38%; 濃度は重要でなく、変更可能である)を1回分で添加した。その後、反応混合物を25℃に少なくとも20時間維持し、その時、反応物を4回、水で洗浄した(いくつかの実施形態において、抽出工程用の水を少量（例えば、1％）の酢酸とともに補充した。そのことは生成物のDCM中での溶解性を促進するのを支援する)。ジクロロメタン溶液を、その後、2-プロパノールでの希釈前にろ過した。その後、ジクロロメタン (50%)を大気圧下で留去し、そこで、蒸留物を回収する速度と同一の速度で2-プロパノールを装填した。>90%のジクロロメタンを回収するまで蒸留を続けた。その後、得られた懸濁液を20℃に冷却し、そして少なくとも30分間老化させ、その後、0℃に冷却し、そしてさらに60分間老化させた。その後、反応混合物をろ過し、そしてさらなる2-プロパノールで洗浄し、その後、50℃で真空下に乾燥し、題記の化合物をオフホワイトの結晶性固形分として提供した。
生成物の純度をHPLCにより確かめ、NMRにより同定確認可能であった。収率はいくつかの製造試験で一貫して>80％であった。
例６：フェニルカルバメート中間体を経た(N-シクロへキシル-N-メチル-4-(ピリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-1-カルボキサミド)の調製 (参考例)
6.1 フェニルカルバメートの調製
3-(1H-イミダゾール-4-イル)-ピリジン (1)を、フェニルクロロホルメート(7)と、ヘキサン(0.1 mmol)中、DCM (0.1 mmol)中、又は、好ましくは飽和NaHCO3 (0.1 mmol)中で反応させた。10mmolへのアップスケールは、フェニルクロロホルメートが水性NaHCO3中で加水分解することができることを示し、そして1.5当量の過剰は収率の改善を達成するのに要求された。トルエン(0.689 mmol)中で、生成物は合理的な収率で分離された。構造はNMR (図１２)及びLCMS (96%純度) により確かめられた。THF中の固形分NaHCO3 は収率を99.1% (10 mmol)に改善した。
2-プロパノールを用いて追加の塩基なしに(0.68 mmol)、驚くべきことに、3-(1H-イミダゾール-4-イル)-ピリジン (1)のフェニルカルバメートHCl塩 (8)の93.2%の完全転化となった。10 mmolへのスケールアップは同様の結果(93.6% 収率; 25 mmol 94.9%)を提供した。
塩基の融点を確認するために、2-Me THF (融点:153〜155°C)を還流させて、フェニルカルバメートを3-(1H-イミダゾール-4-イル)-ピリジン (1)及びジフェニルカーボネート(9)から合成した。同様の結果はトルエン(1 mmol)、キシレン(1 mmol)を用いたときに得られた。
6.2 フェニルカルバメートの(N-シクロへキシル-N-メチル-4-(ピリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-1-カルボキサミド)への転化
反応経路を下記に示す。フェニルカルバメートHCl (8)又は塩基 (2)の反応において、3-(1H-イミダゾール-4-イル)-ピリジン (1; 経路a)の生成が有意に低減又は抑制される条件を探求した。
化合物8を10と、THF中のトリエチルアミンの存在下に25℃で反応させた(7.763 mmol; 38.9%)。溶媒としてDCMを用いて、THF:水1:1中、THF:飽和水性NaHCO3中、緩衝環境を形成するAcOH/10中、KIを触媒として用いてTHF中で、THF及び活性炭中、2-プロパノール中、THF/MgCl2系中、MeCN/MgCl2系中、MeCN/ZnCl2 系中、DCM/THF/ZnCl2系中、DCM/ZnCl2系中、トルエン/TEA中、THF/Cu2+系中、溶媒としてトリメチルオルトホルメート中、THF/KH2PO4系中、トルエン/飽和水性NaHCO3系中、THF/DBU 系中、THF/EtMgCl系中で同一の反応を行うことができる。
例７ 別のはめ込み経路による、DBUを用いたアミノケトンの調製
第一の工程のためのピリジン以外の溶媒(例えば、メタノール)の使用は、ケトキシムはトシル化が起こる前に分離される必要があることを意味する(この反応は溶媒としてピリジン中が特に好ましい)。 第一の工程のための溶媒としてのピリジンの使用はうまく機能し、ピリジンがHClの掃去剤として作用する。オキシム生成は1当量の水を発生するので、これをTsClを添加する前に除去すべきである（共沸蒸留）。
典型的な例において、10gのアセチルピリジンを、60mlのピリジンと混合し、そして混合物を5℃まで冷却する。ヒドロキシルアミンHCl (6.02)gを添加し、そして混合物を65 ℃に加熱する。真空下に蒸留した後に、混合物を0℃に冷却する。トシルCl (18.9g)を添加し、そして混合物を一晩撹拌する。混合物を氷／水に添加し、そして撹拌する。固形分ケトキシムトシレート生成物をろ過し、そして水で洗浄し、その後、真空下に乾燥し、薄いピンク色の固形分(19.6g, モル収率82%)を得た。 同定確認をNMRにより行った。
次の工程、ネーバー転位及びアミノケトンの製造のために、典型的な例は下記の通りである。MeOH (150ml)中のピリジンケトキシムトシレート(18.8g)を装填する。DBU (11.6ml)を添加し、20℃未満に温度を維持する。反応が完了するまで（オレンジ色の溶液）、混合物を25℃で撹拌する。反応物を０〜５℃に冷却し、20℃未満に温度を維持している4N HCl (48.6 ml)でクエンチする。混合物を真空下に濃縮し、そして濃HClを添加する(44.7g)。混合物を85℃で2時間撹拌する。混合物を真空下に濃縮し、そして水(37.6ml)を添加する。脱色(チャコール)及びろ過の後に、溶液を濃縮しそして65℃で1時間撹拌しながらエタノールを装填する。室温に冷却した後に、固形分アミノケトンをろ過し、そしてエタノールで洗浄し、その後、真空下に乾燥する。薄い黄色の固形分(76 %モル収率)を得た。NMRにより同定確認を行った。
例８ アミノケトンの大規模生産
本例の第一の目的は100kgのアミノケトンジヒドロクロリドのためのコスト効率的なパイロット規模プロセスを製造しそして実証することである。
工程１：
バッチサイズ: 約50kgの3-アセチルピリジン
期待量範囲: 89 kg〜98 kgのケトキシムトシレート
期待モル収率: 75〜82%
期待量範囲: NMRにより92%以上（NLT (Not Lower Than)）
8.1 プロセス概要
3-アセチルピリジン (1.0wt, 1.00当量)及びピリジン (6vol)を混合し、そして5℃に冷却する。ヒドロキシルアミンヒドロクロリド (0.60wt, 1.05当量)をゆっくりと添加し、そして混合物を65℃に加熱する。65℃で1.5時間後に、2volの蒸留物が回収されるまで混合物を真空下に濃縮する。混合物を0℃に冷却し、そして塩化トシル (1.89wt, 1.20当量) を小分けして添加する。室温で12時間撹拌した後に、反応混合物を、15℃〜 25℃に温度を維持している脱イオン水(18vol)に添加する。10℃で2時間撹拌した後に、懸濁液をろ過しそして脱イオン水 (10vol)で洗浄する。材料を真空下に窒素ブリード下に35℃以下（NMT (Not More Than)で乾燥する。
8.1.1 プロセス詳細
１．反応器Ａで、3-アセチルピリジン (1.0 kg)を反応器に装填する。
２．ピリジン (6.0 L)を装填する。
３．反応混合物を0℃〜5℃に冷却する。
４．10℃未満に温度を維持しているヒドロキシルアミンヒドロクロリド(0.60 kg)を装填する(添加は若干発熱性である)。
５．反応混合物を65℃〜70℃の温度に加熱する。
６．65℃〜70℃の温度で1.5時間以上撹拌する。
７．蒸留物の体積が約2Lとなるまで真空下に濃縮する。
８．反応器の内容物を0℃〜5℃の温度に冷却する。
９．10℃未満の温度に維持している塩化トシル (1.89 kg)を添加する(添加は若干発熱性である)。
１０．温度を20℃〜25℃の温度に1.5時間以上加熱する。
１１．20℃〜25℃の温度で12時間以上撹拌する。
１２．反応器Ｂにおいて、脱イオン水 (18 L)を装填する。
１３．反応器Ｂの内容物を10℃〜15℃の温度に冷却する。
１４．反応器Ａの内容物を反応器Ｂに、反応器Ｂの温度が15℃〜25℃である速度で移す
(添加は発熱性であり、そして良好な温度制御は良好な生成物の沈殿を行うために重要である)。
１５．反応器Ｂに移している間に、反応器Ａ及びラインをピリジン (0.5 L)で濯ぐ。
１６．温度を10℃〜15℃に調節し、そして2時間以上撹拌する。
１７．反応器及びケークをろ過しそして脱イオン水(10 L)で洗浄する。
１８．真空下で窒素スイープ下に30℃〜35℃の温度で、KF (Karl Fischer)による脱イオン水の含有分が1.0％以下となるまで乾燥する。
8.1.2 結果
外観：薄いベージュ／ピンク系結晶固形分
KF: 0.14%
モル収率は82％以下であり、NMRにより確認した純度が>92%である。
工程2 目標
バッチサイズ: 約93 kgの工程１の中間体
期待量範囲: 49 kg〜54 kgのアミノケトンジヒドロクロリド
期待モル収率: 72〜80%
期待量範囲: HPLCにより98%以上
8.2 プロセス概要
ケトキシムトシレート(1.0wt, 1.00当量)及びメタノール (8vol)の混合物に、20℃未満に温度を維持しているDBU (0.62vol, 1.2当量)をゆっくりと添加する。反応の完了まで混合物を室温にて撹拌する。混合物を0/5℃に冷却し、そして20℃未満に温度を維持している4N HCl溶液(2.58vol, 3.0当量)でクエンチする。
反応混合物を1.5volに真空下に濃縮し、濃HCl (2vol, 7.0当量)を添加した。混合物を85/90°Cまで加熱し、そして2時間撹拌する。その後、混合物を真空下に約1.5volに濃縮し、次いで、脱イオン水(1vol)を添加する。混合物の温度を50℃に調節し、そしてチャコールカートリッジを通してろ過し、色を除去する。反応器及びフィルタを脱イオン水(1vol)で洗浄し、混合物を真空下に約1.5volに濃縮する。エタノール(5vol)を装填し、そして混合物を再び濃縮し、約1.5volとする。エタノール(10vol)を装填し、そしてスラリーを65℃で1時間撹拌する。室温に冷却した後に、懸濁液をろ過し、そしてEtOH (1vol)で洗浄する。LOD <1.0%となるまで材料を真空下に45°C以下で乾燥する。
8.2.1 プロセス詳細
１．メタノール(8 L)を装填する。
２．ケトキシムトシレート(1.0 kg)を装填する。
３．20℃未満に温度を維持しているDBU (0.62 vol)をゆっくりと添加する(添加は若干は発熱性であり、時間の経過とともに、懸濁液はオレンジ色の溶液になる)。
４．反応混合物の温度を20℃〜25℃に調節し、そして2.5時間以上撹拌する。
５．反応混合物を0℃〜5℃の温度に冷却する。
６．20℃未満に温度を維持している4N HCl 溶液(2.58 L)をゆっくりと添加する (添加は発熱性である、溶液の色は濃くなる。プロセス最大体積は
約12vol)。
７．60℃以下の温度で真空下に約1.5volに濃縮する(蒸留の最後に、暗褐色スラリーが観測されるべきである。プロセス最小体積約1.5vol)。
８．37% HCl (2.0 L)をスラリーに装填する。
９．混合物を85℃〜90℃の温度に加熱する。
１０．85℃〜90℃の温度で約2時間撹拌する。
１１．60℃以下の温度で約1.5volまで真空下に濃縮する(注 4)。
１２．脱イオン水(1.0 L)を装填する。
１３．温度を55℃〜50℃に調節する。
１４．溶液を異なる反応器に移している間に、40℃以上に温度を維持している溶液を活性炭カートリッジを通してろ過する。
１５．40℃以上に維持している反応器、フィルタ及びラインを蒸留脱イオン水(1.0 L)で濯ぐ。
１６．60℃以下の温度で約1.5volまで真空下に濃縮する。
１７．エタノール(5.0L)を装填し、そして約1.5 volまで蒸留を継続する(使用したエタノールは95%等級であった)。
１８．エタノール(10.0 L)を装填する。
１９．77℃〜83℃の温度にスラリーを加熱する (還流が観測されるべきである)。
２０．77℃〜83℃の温度で約30分間撹拌する。
２１．20℃〜25℃に温度を冷却する。
２２．20℃〜25℃の温度で2時間以上撹拌する。
２３．ろ過しそして反応器及びケークをエタノール(1.0 L)で洗浄する(湿潤製品の密度は0.36)。
２４. 40℃〜45℃の温度で窒素スイープ下に真空下に乾燥し、LOD NMT 1.0%(乾燥時の損失が1.0%以下)である (通常、生成物を20時間乾燥する)。
8.2.3 結果
収率は76%以下までであり、99.7%までのNMRによる純度を確認した。
例９本発明の方法を用いた式I及びIIの追加のウレア類の調製
9.1: ウレアを製造するために使用される別のイミダゾール誘導体
9.2 非イミダゾール構造(参考例)
本例は本発明の方法がイミダゾール骨格に基づくウレア類の製造に限定されないことを例示する。
9.3 ウレア類を製造するために使用される別のカルバモイルクロリド
9.4 ウレア生成のための溶媒中のピリジンレベルの試験
本例の目標はN-シクロへキシル-N-メチル-4-(ピリジン-3−イル)-1H-イミダゾール-1-カルボキサミド (式IIの化合物)の調製のための本発明の方法を溶媒/ピリジンの異なる割合で行うことができるどうかを特定することである。このように、マトリックスは４つの溶媒が異なる割合 (25、50及び75%のピリジン)で試験されるように開発された。下記は異なる条件での結果を示している(収率はモル収率である)。
標準手順
チューブ状反応器中に、3-(1H-イミダゾール-4-イル)ピリジン (1 g, 6.89 mmol)、ピリジン (1 ml)、DCM (3.00 ml)及びシクロへキシル(メチル)カルバミン酸クロリド(1.529 g, 8.27 mmol)を装填する。反応が完了するまで85℃に加熱する。イソプロパノール(8.00 ml)を装填し、そして室温で3時間以上洗浄する。ろ過し、そして水(8.00 ml)及びイソプロパノール(4.00 ml)で洗浄する。真空下に乾燥する。
データ分析からの一般的結論として、反応混合物中に存在する、減量されたピリジン(例えば、25%)は、時に、低転化率のために、より長い反応時間をもたらし、そしてより低収率となる。しかしながら、25%ピリジンであっても品質は影響を受けない。反応混合物中に存在する非-ピリジン溶媒の比が25%以下であるならば、収率及び時間に対する影響がなく反応を行うことができることも実証された。
本例の範囲内で、ウレア生成において使用される塩基触媒の効果も研究した。ピリジンに対する代替品を選択し(トリエチルアミン、ヒューニッヒ塩基及びDBU)、標準手順において試験した。すべての場合に、反応は期待生成物を提供する。３つの場合に、反応物の撹拌における問題は見出され、そしてトリエチルアミンの場合には、品質が影響を受ける。下記の表は結果を要約する。
例9.1〜9.4に報告した結果は、式I及びIIウレア、並びに、本明細書中に規定される関連中間体化合物の調製における本発明の方法の一般的な応用性を例示する。また、他の実施例に記載される方法は特許請求の範囲の範囲内で変化でき、そしてなおも有利な結果を提供する程度も例示している。
本明細書中に引用したすべての文献を参照により、ここに本明細書中にその全体を取り込む。

Claims (51)

  1. 式II又は式I
    の置換ウレア化合物、又は、その医薬上許容される塩もしくはエステルの調製方法であって、該方法は、本質的にピリジンからなる溶媒中で式II’又は式I’
    の中間体を式: R1R2NC(=O)Halのカルバモイルハロゲン化物と反応させることを含み、
    上式中、HalはCl、F、I又はBrを表し、
    R1及びR2は各々独立して、H、C1-20アルキル、C1-6 アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、部分的に又は完全に飽和のヘテロシクリル、C3-10シクロアルキル、アリールC1-6アルキル、ヘテロアリールC1-6アルキル、ヘテロシクリルC1-6アルキル、C3-10シクロアルキルC1-6アルキル、R1a、ハロゲン、OH、OR1a、OCOR1a、SH、SR1a、SCOR1a、NH2、NHR1a、NHSO2NH2、NHSO2R1a、NR1aCOR1b、NHCOR1a、NR1aR1b、COR1a、CSR1a、CN、COOH、COOR1a、CONH2、CONHOH、CONHR1a、CONHOR1a、SO2R1a、SO3H、SO2NH2、CONR1aR1b、SO2NR1aR1bから選ばれることができ、ここで、R1a及びR1bは、独立して、C1-6 アルキル、置換C1-6 アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-8シクロアルキル及びヘテロシクリルから選ばれ、又は、R1a及びR1bはそれらが結合しているヘテロ原子と一緒になってヘテロシクリルを形成することができ、
    ここで、R1又はR2がC1-20 アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C3-10シクロアルキル、アリールC1-6アルキル、ヘテロアリールC1-6アルキル、ヘテロシクリルC1-6アルキル、C3-10シクロアルキルC1-6アルキルであり、又は、１個以上のこれらの部分を含む基であるときに、これらの部分の各々は、場合により、R1c、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1-6アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールC1-6アルキル、ヘテロアリールC1-6アルキル、ヘテロシクリルC1-6アルキル、アリールC1-6アルコキシ、ヘテロアリールC1-6アルコキシ、ヘテロシクリルC1-6アルコキシ、C1-6アルキルアミノ、C1-6ジアルキルアミノ、C1-10アルキル、OH、OR1c、OCOR1c、SH、SR1c、SCOR1c、NH2、NO2、NHR1c、NHSO2NH2、NHSO2R1c、NR1cCOR1d、NHC(NH)NH2、NHCOR1c、NR1cR1d、COR1c、CSR1c、CN、COOH、COOR1c、CONH2、CONHOH、CONHR1c、CONHOR1c、C(NOH)NH2、CONR1cR1d、SO2R1c、SO3H、SO2NH2、SO2NR1cR1dから選ばれる１個以上の基により置換されていてよく、ここで、R1c及びR1dは独立して、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-8シクロアルキル及びヘテロシクリルから選ばれ、又は、R1c及びR1dはそれらが結合しているヘテロ原子と一緒にヘテロシクリルを形成することができ、
    ここで、R1又はR2の置換基がC1-10アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1-6アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールC1-6アルキル、ヘテロアリールC1-6アルキル、ヘテロシクリルC1-6アルキル、アリールC1-6アルコキシ、ヘテロアリールC1-6アルコキシ、ヘテロシクリルC1-6 アルコキシ、C1-6アルキルアミノ、C1-6ジアルキルアミノ、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキルであり、又は、１個以上のこれらの部分を含む基であるときに、これらの部分の各々は、場合により、R1e、ハロゲン、C1-10アルキル、OH、OR1e、OCOR1e、SH、SR1e、SCOR1e、NH2、NO2、NHR1e、NHSO2NH2、NHSO2R1e、NR1eCOR1f、NHC(NH)NH2、NHCOR1e、NR1eR1f、COR1e、CSR1e、CN、COOH、COOR1e、CONH2、CONHOH、CONHR1e、CONHOR1e、C(NOH)NH2、CONR1eR1f、SO2R1e、SO3H、SO2NH2、SO2NR1eR1fから選ばれる１個以上の基により置換されていてよく、ここで、R1e及びR1fは独立して、C1-6アルキル、置換C1-6 アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-8シクロアルキル及びヘテロシクリルから選ばれ、又は、R1e及びR1fはそれらが結合しているヘテロ原子と一緒になってヘテロシクリルを形成することができ、
    ただし、R1及びR2は両方がHであることはなく、
    又は、
    R1及びR2はそれらが結合しているNと一緒になってヘテロアリール又はヘテロシクリル基を形成することができ、その各々は、場合により、１個以上の酸素原子又はアリール、ヘテロアリール、部分的に又は完全に飽和のヘテロシクリル、C3-8シクロアルキル、C1-6アルキル、アリールC1-6アルキル、ヘテロアリールC1-6アルキル、ヘテロシクリルC1-6アルキル、C3-8シクロアルキルC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、R2a、ハロゲン、OH、OR2a、OCOR2a、SH、SR2a、SCOR2a、NH2、NO2、NHR2a、NHSO2NH2、NHSO2R2a、NR2aCOR2b、NHC(NH)NH2、NHCOR2a、NR2aR2b、COR2a、CSR2a、CN、COOH、COOR2a、CONH2、CONHOH、CONHR2a、CONHOR2a、C(NOH)NH2、CONR2aR2b、SO2R2a、SO3H、SO2NH2、SO2NR2aR2bから選ばれる１個以上の基により置換されていてよく、ここで、R2a及びR2bは独立して、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-8シクロアルキル及びヘテロシクリルから選ばれ、又は、R2a及びR2bはそれらが結合しているヘテロ原子と一緒になってヘテロシクリルを形成することができ、
    ここで、R1及びR2により一緒に形成されるヘテロアリール又はヘテロシクリルの置換基がアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C3-8シクロアルキル、C1-6アルキル、アリールC1-6アルキル、ヘテロアリールC1-6アルキル、ヘテロシクリルC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシであり、又は、１個以上のこれらの部分を含む基であるときに、これらの部分の各々は、場合により、ハロゲン、ヒドロキシル、C1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C3-8シクロアルキル、C1-4アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、C3-8シクロアルキルオキシ、アリールC1-4アルコキシ、ヘテロアリールC1-6アルコキシ、ヘテロシクリルC1-4 アルコキシ、C3-8シクロアルキルC1-4アルコキシ、R2c、OR2c、OCOR2c、SH、SR2c、SCOR2c、NH2、NO2、NHR2c、NHSO2NH2、NHSO2R2c、NR2cCOR2d、NHC(NH)NH2、NHCOR2c、NR2cR2d、COR2c、CSR2c、CN、COOH、COOR2c、CONH2、CONHOH、CONHR2c、CONHOR2c、C(NOH)NH2、CONR2cR2d、SO2R2c、SO3H、SO2NH2、SO2NR2cR2dから選ばれる１個以上の基により置換されていてよく、ここで、R2c及びR2dは独立して、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-8シクロアルキル及びヘテロシクリルから選ばれ、又は、R2c及びR2dはそれらが結合しているヘテロ原子と一緒になってヘテロシクリルを形成することができ、
    R1及びR2により一緒に形成されるヘテロアリール又はヘテロシクリルの置換基の置換基がC1-6 アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C3-8シクロアルキル、C1-6アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、C3-8シクロアルキルオキシ、アリールC1-4アルコキシ、ヘテロアリールC1-4 アルコキシ、ヘテロシクリルC1-4アルコキシ、C3-8シクロアルキルC1-4アルコキシであり、又は、１個以上のこれらの部分を含む基であるときに、これらの部分の各々は、場合により、C1-4アルコキシ、R2e、ハロゲン、OH、OR2e、OCOR2e、SH、SR2e、SCOR2e、NH2、NO2、NHR2e、NHSO2NH2、NHSO2R2e、NR2eCOR2f、NHC(NH)NH2、NR2eR2f、NHCOR2e、COR2e、CSR2e、CN、COOH、COOR2e、CONH2、CONHOH、CONHR2e、CONHOR2e、C(NOH)NH2、CONR2eR2f、SO2R2e、SO3H、SO2NH2、SO2NR2eR2fから選ばれる１個以上の基により置換されていてよく、ここで、R2e及びR2fは、独立して、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-8シクロアルキル及びヘテロシクリルから選ばれ、又は、R2e及びR2fはそれらが結合しているヘテロ原子と一緒になってヘテロシクリルを形成することができ、
    環Ａはアリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリル部分から選ばれ、その各々は、場合により、ハロゲン、C1-6 アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1-6アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、Ra、C1-10アルキル、OH、ORa、OCORa、SH、SRa、SCORa、NH2、NO2、NHRa、NHSO2NH2、NHSO2Ra、NRaCORb、NHCORa、NHC(NH)NH2、NRaRb、CORa、CSRa、CN、COOH、COORa、CONH2、CONHRa、CONHOH、CONHORa、C(NOH)NH2、CONRaRb、SO2Ra、SO3H、SO2NH2、SO2NRaRbから選ばれる１個以上の基により置換されていてよく、ここで、Ra及びRbは、独立して、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-8 シクロアルキル及びヘテロシクリルから選ばれ、又は、Ra及びRbはそれらが結合しているヘテロ原子と一緒になってヘテロシクリルを形成することができ、
    ここで、環ＡはC1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1-6アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、C1-10アルキル、C3-8シクロアルキルにより置換されており、又は、１個以上のこれらの部分を含む基により置換されているときに、これらの部分の各々は、場合により、ハロゲン、Rc、C1-10アルキル、アリールC1-6アルキル、ヘテロアリールC1-6アルキル、ヘテロシクリルC1-6アルキル、OH、ORc、OCORc、SH、SRc、SCORc、NH2、NO2、NHRc、NHSO2NH2、NHSO2Rc、NRcCORd、NHCORc、NHC(NH)NH2、NRcRd、CORc、CSRc、CN、COOH、COORc、CONH2、CONHOH、CONHRc、CONHORc、C(NOH)NH2、CONRcRd、SO2Rc、SO3H、SO2NH2、SO2NRcRdから選ばれる１個以上の基により置換されていてよく、ここで、Rc及びRdは独立して、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-8シクロアルキル及びヘテロシクリルから選ばれ、又は、Rc及びRdはそれらが結合しているヘテロ原子と一緒になってヘテロシクリルを形成することができ、
    VはN、CH又はC-R3であることができ、ここで、R3はハロゲン、C1-10アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C3-8シクロアルキル、C1-6アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、R3a、OH、OR3a、SH、SR3a、OCOR3a、SCOR3a、NH2、NO2、NHR3a、NHSO2NH2、NHSO2R3a、NR3aCOR3b、NHCOR3a、NHC(NH)NH2、NR3aR3b、COR3a、CSR3a、CN、COOH、COOR3a、CONH2、CONHOH、CONHR3a、CONHOR3a、C(NOH)NH2、CONR3aR3b、SO2R3a、SO3H、SO2NH2、SO2NR3aR3bであり、ここで、R3a及びR3bは独立して、C1-6アルキル、置換C1-6 アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-8シクロアルキル及びヘテロシクリルから選ばれ、又は、R3a及びR3bはそれらが結合しているヘテロ原子と一緒になってヘテロシクリルを形成することができ、
    ここで、R3がC1-10 アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1-6アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキルであり、又は、１個以上のこれらの部分を含む基であるときには、これらの部分の各々は、場合により、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1-6 アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、R3c、C1-10アルキル、OH、OR3c、OCOR3c、SH、SR3c、SCOR3c、NH2、NO2、NHR3c、NHSO2NH2、NHSO2R3c、NR3cCOR3d、NHCOR3c、NHC(NH)NH2、NR3cR3d、COR3c、CSR3c、CN、COOH、COOR3c、CONH2、CONHOH、CONHR3c、CONHOR3c、C(NOH)NH2、CONR3cR3d、SO2R3c、SO3H、SO2NH2、SO2NR3cR3dから選ばれる１個以上の基により置換されていてよく、ここで、R3c及びR3dは独立して、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-8 シクロアルキル及びヘテロシクリルから選ばれ、又は、R3c及びR3dはそれらが結合しているヘテロ原子と一緒になってヘテロシクリルを形成することができ、
    ここで、R3の置換基がC1-10アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1-6アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキルであり、又は、１個以上のこれらの部分を含む基であるときには、これらの部分の各々は、場合により、ハロゲン、R3e、C1-10 アルキル、OH、OR3e、OCOR3e、SH、SR3e、SCOR3e、NH2、NO2、NHR3e、NHSO2NH2、NHSO2R3e、NR3eCOR3f、NHCOR3e、NHC(NH)NH2、NR3eR3f、COR3e、CSR3e、CN、COOH、COOR3e、CONH2、CONHOH、CONHR3e、CONHOR3e、C(NOH)NH2、CONR3eR3f、SO2R3e、SO3H、SO2NH2、SO2NR3eR3fから選ばれる１個以上の基により置換されていてよく、ここで、R3e及びR3fは、独立して、C1-6 アルキル、置換C1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-8シクロアルキル及びヘテロシクリルから選ばれ、又は、R3e及びR3fはそれらが結合しているヘテロ原子と一緒になってヘテロシクリルを形成することができ、
    WはN、CH又はC-R4であることができ、ここで、R4はハロゲン、C1-10 アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1-6 アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、C3-8シクロアルキル、R4a、OH、OR4a、SH、SR4a、OCOR4a、SCOR4a、NH2、NO2、NHR4a、NHSO2NH2、NHSO2R4a、NR4aCOR4b、NHCOR4a、NHC(NH)NH2、NR4aR4b、COR4a、CSR4a、CN、COOH、COOR4a、CONH2、CONHOH、CONHR4a、CONHOR4a、C(NOH)NH2、CONR4aR4b、SO2R4a、SO3H、SO2NH2、SO2NR4aR4bであり、ここで、R4a及びR4bは、独立して、C1-6アルキル、置換C1-6 アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-8シクロアルキル及びヘテロシクリルから選ばれ、又は、R4a及びR4bは、それらが結合しているヘテロ原子と一緒になってヘテロシクリルを形成することができ、
    ここで、R4がC1-10 アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1-6 アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、C1-6 アルキル、C3-8シクロアルキルであり、又は、１個以上のこれらの部分を含む基であるときに、これらの部分の各々は、場合により、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1-6アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、R4c、C1-10アルキル、OH、OR4c、OCOR4c、SH、SR4c、SCOR4c、NH2、NO2、NHR4c、NHSO2NH2、NHSO2R4c、NR4cCOR4d、NHCOR4c、NHC(NH)NH2、NR4cR4d、COR4c、CSR4c、CN、COOH、COOR4c、CONH2、CONHOH、CONHR4c、CONHOR4c、C(NOH)NH2、CONR4cR4d、SO2R4c、SO3H、SO2NH2、SO2NR4cR4dから選ばれる１個以上の基により置換されていてよく、ここで、R4c及びR4d は独立して、C1-6 アルキル、置換C1-6 アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-8 シクロアルキル及びヘテロシクリルから選ばれ、又は、R4c及びR4dはそれらが結合しているヘテロ原子と一緒になってヘテロシクリルを形成することができ、
    ここで、R4の置換基がC1-10 アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1-6アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、C1-6 アルキル、C3-8シクロアルキルであり、又は、１個以上のこれらの部分を含む基であるときに、これらの部分の各々は、場合により、ハロゲン、R4e、C1-10アルキル、OH、OR4e、OCOR4e、SH、SR4e、SCOR4e、NH2、NO2、NHR4e、NHSO2NH2、NHSO2R4e、NR4eCOR4f、NHCOR4e、NHC(NH)NH2、NR4eR4f、COR4e、CSR4e、CN、COOH、COOR4e、CONH2、CONHOH、CONHR4e、CONHOR4e、C(NOH)NH2、CONR4eR4f、SO2R4e、SO3H、SO2NH2、SO2NR4eR4fから選ばれる１個以上の基により置換されていてよく、ここで、R4e及びR4fは独立して、C1-6アルキル、置換C1-6 アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-8 シクロアルキル及びヘテロシクリルから選ばれ、又は、R4e及びR4fはそれらが結合しているヘテロ原子と一緒になってヘテロシクリルを形成することができ、
    R5はそれが結合されているCと一緒になって、式ＩＩ中の二重結合が適宜に転位されて、カルボニル基を形成することができ、又は、R5はH、C1-6 アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C3-8 シクロアルキル、C1-6 アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、R5a、ハロゲン、OH、OR5a、SH、SR5a、OCOR5a、SCOR5a、NH2、NO2、NHR5a、NHSO2NH2、NHSO2R5a、NR5aCOR5b、NHCOR5a、NHC(NH)NH2、NR5aR5b、COR5a、CSR5a、CN、COOH、COOR5a、CONH2、CONHOH、CONHR5a、CONHOR5a、C(NOH)NH2、CONR5aR5b、SO2R5a、SO3H、SO2NH2、SO2NR5aR5bから選ばれ、ここで、R5a及びR5bは、独立して、C1-6 アルキル、置換C1-6 アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-8 シクロアルキル及びヘテロシクリルから選ばれ、又は、R5a及びR5bは、それらが結合しているヘテロ原子と一緒になってヘテロシクリルを形成することができ、
    ここで、R5がC1-6 アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1-6アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキルであり、又は、１個以上のこれらの部分を含む基であるときに、これらの部分の各々は、場合により、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1-6アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、R5c、C1-6アルキル、OH、OR5c、OCOR5c、SH、SR5c、SCOR5c、NH2、NO2、NHR5c、NHSO2NH2、NHSO2R5c、NR5cCOR5d、NHCOR5c、NHC(NH)NH2、NR5cR5d、COR5c、CSR5c、CN、COOH、COOR5c、CONH2、CONHOH、CONHR5c、CONHOR5c、C(NOH)NH2、CONR5cR5d、SO2R5c、SO3H、SO2NH2、SO2NR5cR5dから選ばれる１個以上の基により置換されていてよく、ここで、R5c及びR5dは独立して、C1-6 アルキル、置換C1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-8シクロアルキル及びヘテロシクリルから選ばれ、又は、R5c及びR5dはそれらが結合しているヘテロ原子と一緒になってヘテロシクリルを形成することができ、
    R5の置換基がC1-6 アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1-6アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、C3-8シクロアルキルであり、又は、１個以上のこれらの部分を含む基であるときに、これらの部分の各々は、場合により、ハロゲン、R5e、C1-6 アルキル、OH、OR5e、OCOR5e、SH、SR5e、SCOR5e、NH2、NO2、NHR5e、NHSO2NH2、NHSO2R5e、NR5eCOR5f、NHCOR5e、NHC(NH)NH2、NR5eR5f、COR5e、CSR5e、CN、COOH、COOR5e、CONH2、CONHOH、CONHR5e、CONHOR5e、C(NOH)NH2、CONR5eR5f、SO2R5e、SO3H、SO2NH2、SO2NR5eR5fから選ばれる１個以上の基により置換されていてよく、ここで、R5e及びR5fは、独立して、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-8シクロアルキル及びヘテロシクリルから選ばれ、又は、R5e及びR5fはそれらが結合しているヘテロ原子と一緒になってヘテロシクリルを形成することができ、
    XはO (式ＩＩ中の二重結合が適宜に転位される)、N、CH又はC-R6であることができ、ここで、R6はC1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1-6アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、R6a、ハロゲン、OH、OR6a、SH、SR6a、OCOR6a、SCOR6a、NH2、NO2、NHR6a、NHSO2NH2、NHSO2R6a、NR6aCOR6b、NHCOR6a、NHC(NH)NH2、NR6aR6b、COR6a、CSR6a、CN、COOH、COOR6a、CONH2、CONHOH、CONHR6a、CONHOR6a、C(NOH)NH2、CONR6aR6b、SO2R6a、SO3H、SO2NH2、SO2NR6aR6bから選ばれ、ここで、R6a及びR6bは独立して、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-8 シクロアルキル及びヘテロシクリルから選ばれ、又は、R6a及びR6bはそれらが結合しているヘテロ原子と一緒になってヘテロシクリルを形成することができ、
    ここで、R6がヘテロアリール又はヘテロシクリルであるときに、これらの部分の各々は、場合により、１個以上の酸素原子により置換されていてよく、そしてR6がC1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1-6アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、C3-8シクロアルキルであり、又は、１個以上のこれらの部分を含む基であるときに、これらの部分の各々は、場合により、ハロゲン、R6c、C1-6 アルキル、C1-6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1-6アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールC1-6アルキル、ヘテロアリールC1-6アルキル、ヘテロシクリルC1-6アルキル、アリールC1-6アルコキシ、ヘテロアリールC1-6アルコキシ、ヘテロシクリルC1-6 アルコキシ、OH、OR6c、OCOR6c、SH、SR6c、SCOR6c、NH2、NO2、NHR6c、NHSO2NH2、NHC(NH)NH2、NHSO2R6c、NR6cCOR6d、NHCOR6c、NR6cR6d、COR6c、CSR6c、CN、COOH、COOR6c、CONH2、CONHR6c、CONHOR6c、CONHOH、C(NOH)NH2、CONR6cR6d、SO2R6c、SO3H、SO2NH2、SO2NR6cR6dから選ばれる１個以上の基により置換されていてよく、ここで、R6c及びR6dは独立して、C1-6アルキル、置換C1-6 アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-8シクロアルキル及びヘテロシクリルから選ばれ、又は、R6c及びR6dはそれらが結合しているヘテロ原子と一緒になってヘテロシクリルを形成することができ、
    ここで、R6の置換基がヘテロアリール又はヘテロシクリルであるときに、これらの部分の各々は、場合により、１個以上の酸素原子により置換されていてよく、又は、R6の置換基がC1-6アルキル、C1-6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1-6アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールC1-6 アルキル、ヘテロアリールC1-6 アルキル、ヘテロシクリルC1-6 アルキル、アリールC1-6アルコキシ、ヘテロアリールC1-6アルコキシ、ヘテロシクリルC1-6アルコキシ、C3-8シクロアルキルであり、又は、１個以上のこれらの部分を含む基であるときに、これらの部分の各々は、場合により、ハロゲン、R6e、C1-6アルキル、C1-4アルコキシ、OH、OR6e、OCOR6e、SH、SR6e、SCOR6e、NH2、NO2、NHR6e、NHSO2NH2、NHC(NH)NH2、NHSO2R6e、NR6eCOR6f、NHCOR6e、NR6eR6f、COR6e、CSR6e、CN、COOH、COOR6e、CONH2、CONHOH、CONHR6e、CONHOR6e、C(NOH)NH2、CONR6eR6f、SO2R6e、SO3H、SO2NH2、SO2NR6eR6fから選ばれる１個以上の基により置換されていてよく、ここで、R6e及びR6fは独立して、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-8シクロアルキル及びヘテロシクリルから選ばれ、又は、R6e及びR6fはそれらが結合しているヘテロ原子と一緒になってヘテロシクリルを形成することができ、
    YはN、CH又はC-R7であることができ、ここで、R7はC1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1-6アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、R7a、ハロゲン、OH、OR7a、SH、SR7a、OCOR7a、SCOR7a、NH2、NO2、NHR7a、NHSO2NH2、NHSO2R7a、NR7aCOR7b、NHCOR7a、NHC(NH)NH2、NR7aR7b、COR7a、CSR7a、CN、COOH、COOR7a、CONH2、CONHOH、CONHR7a、CONHOR7a、C(NOH)NH2、CONR7aR7b、SO2R7a、SO3H、SO2NH2、SO2NR7aR7bから選ばれ、ここで、R7a及びR7bは独立して、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-8シクロアルキル及びヘテロシクリルから選ばれ、又は、R7a及びR7bはそれらが結合しているヘテロ原子と一緒になってヘテロシクリルを形成することができ、
    ここで、R7がヘテロアリール又はヘテロシクリルであるときに、これらの部分の各々は、場合により、１個以上の酸素原子により置換されていてよく、そしてR7がC1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1-6アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、C3-8シクロアルキルであり、又は、１個以上のこれらの部分を含む基であるときに、これらの部分の各々は、場合により、ハロゲン、R7c、C1-6アルキル、C1-6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1-6アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールC1-6アルキル、ヘテロアリールC1-6アルキル、ヘテロシクリルC1-6アルキル、アリールC1-6アルコキシ、ヘテロアリールC1-6アルコキシ、ヘテロシクリルC1-6アルコキシ、OH、O7c、OCOR7c、SH、SR7c、SCOR7c、NH2、NO2、NHR7c、NHSO2NH2、NHC(NH)NH2、NHSO2R7c、NR7cCOR7d、NHCOR7c、NR7cR7d、COR7c、CSR7c、CN、COOH、COOR7c、CONH2、CONHR7c、CONHOR7c、CONHOH、C(NOH)NH2、CONR7cR7d、SO2R7c、SO3H、SO2NH2、SO2NR7cR7dから選ばれる１個以上の基により置換されていてよく、ここで、R7c及びR7dは独立して、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-8シクロアルキル及びヘテロシクリルから選ばれ、又は、R7c及びR7dはそれらが結合しているヘテロ原子と一緒になってヘテロシクリルを形成することができ、
    ここで、R7の置換基がヘテロアリール又はヘテロシクリルであるときに、これらの部分の各々は、場合により、１個以上の酸素原子により置換されていてよく、又は、R7 の置換基がC1-6アルキル、C1-6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1-6アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールC1-6アルキル、ヘテロアリールC1-6アルキル、ヘテロシクリルC1-6アルキル、アリールC1-6アルコキシ、ヘテロアリールC1-6アルコキシ、ヘテロシクリルC1-6アルコキシ、C3-8シクロアルキルであり、又は、１個以上のこれらの部分を含む基であるときに、これらの部分の各々は、場合により、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールC1-6アルキル、ヘテロアリールC1-6アルキル、ヘテロシクリル C1-6アルキル、C1-4アルコキシ、R7e、C1-6アルキル、OH、OR7e、OCOR7e、SH、SR7e、SCOR7e、NH2、NO2、NHR7e、NHSO2NH2、NHSO2R7e、NHC(NH)NH2、NR7eCOR7f、NHCOR7e、NR7eR7f、COR7e、CSR7e、CN、COOH、COOR7e、CONH2、CONHOH、CONHR7e、CONHOR7e、C(NOH)NH2、CONR7eR7f、SO2R7e、SO3H、SO2NH2、SO2NR7eR7fから選ばれる１個以上の基により置換されていてよく、ここで、R7e及びR7fは独立して、C1-6アルキル、置換C1-6 アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-8シクロアルキル及びヘテロシクリルから選ばれ、又は、R7e及びR7fはそれらが結合しているヘテロ原子と一緒になってヘテロシクリルを形成することができ、
    ZはN、CH又はC-R8であることができ、ここで、R8はC1-10アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1-6アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、R8a、ハロゲン、OH、OR8a、SH、SR8a、OCOR8a、SCOR8a、NH2、NO2、NHR8a、NHSO2NH2、NHSO2R8a、NR8aCOR8b、NHCOR8a、NHC(NH)NH2、NR8aR8b、COR8a、CSR8a、CN、COOH、COOR8a、CONH2、CONHOH、CONHR8a、CONHOR8a、C(NOH)NH2、CONR8aR8b、SO2R8a、SO3H、SO2NH2、SO2NR8aR8bから選ばれ、ここで、R8a及びR8bは独立して、C1-6 アルキル、置換C1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-8シクロアルキル及びヘテロシクリルから選ばれ、又は、R8a及びR8bはそれらが結合しているヘテロ原子と一緒になってヘテロシクリルを形成することができ、
    ここで、R8がC1-6アルキル、C1-10アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1-6アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、C3-8シクロアルキルであり、又は、１個以上のこれらの部分を含む基であるときに、これらの部分の各々は、場合により、ハロゲン、R8c、C1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1-6アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールC1-6アルキル、ヘテロアリールC1-6アルキル、ヘテロシクリルC1-6アルキル、アリールC1-6アルコキシ、ヘテロアリールC1-6アルコキシ、ヘテロシクリルC1-6アルコキシ、OH、OR8c、OCOR8c、SH、SR8c、SCOR8c、NH2、NO2、NHR8c、NHSO2NH2、NHSO2R8c、NR8cCOR8d、NHCOR8c、NHC(NH)NH2、NR8cR8d、COR8c、CSR8c、CN、COOH、COOR8c、CONH2、CONHOH、CONHR8c、CONHOR8c、C(NOH)NH2、CONR8cR8d、SO2R8c、SO3H、SO2NH2、SO2NR8cR8dから選ばれる１個以上の基により置換されていてよく、ここで、R8c及びR8dは独立して、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-8シクロアルキル及びヘテロシクリルから選ばれ、又は、R8c及びR8dはそれらが結合しているヘテロ原子と一緒になってヘテロシクリルを形成することができ、
    ここで、R8の置換基がC1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1-6アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールC1-6 アルキル、ヘテロアリールC1-6 アルキル、ヘテロシクリルC1-6 アルキル、アリールC1-6アルコキシ、ヘテロアリールC1-6アルコキシ、ヘテロシクリルC1-6アルコキシ、C3-8 シクロアルキルであり、又は、１個以上のこれらの部分を含む基であるときに、これらの部分の各々は、場合により、ハロゲン、R8e、C1-6アルキル、OH、OR8e、OCOR8e、SH、SR8e、SCOR8e、NH2、NO2、NHR8e、NHSO2NH2、NHSO2R8e、NR8eCOR8f、NHCOR8e、NHC(NH)NH2、NR8eR8f、COR8e、CSR8e、CN、COOH、COOR8e、CONH2、CONHOH、CONHR8e、CONHOR8e、C(NOH)NH2、CONR8eR8f、SO2R8e、SO3H、SO2NH2、SO2NR8eR8fから選ばれる１個以上の基により置換されていてよく、ここで、R8e及びR8fは独立して、C1-6 アルキル、置換C1-6 アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-8シクロアルキル及びヘテロシクリルから選ばれ、又は、R8e及びR8fはそれらが結合しているヘテロ原子と一緒になってヘテロシクリルを形成することができ、
    最高で、２個の、X, Y及びZで表される原子又は基はNであることができ、
    ここで、WがNであるときに、式Ｉ中の二重結合が適宜に転位されて、CONR1R2基が代わりにWに結合していてよい、方法。
  2. 式II又は式Iの化合物は、式IIa、式IIb、式IIc、式IId及び式Ia
    から選ばれる式を有し、そして式II’又は式I’の中間体は式IIa-d又は式Iaの-CONR1R2基がHにより置換されている、対応する構造を有する、請求項１記載の方法。
  3. 前記化合物は式IIaを有し、式II’の中間体は式IIaの-CONR1R2基がHにより置換されている、対応する構造を有する、請求項１又は２記載の方法。
  4. 前記化合物は式IIaを有し、
    ここで、R1はH及びC1-4アルキルから選ばれ、
    R2はC1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C3-10シクロアルキル、アリールC1-6アルキル、ヘテロアリールC1-6アルキル、ヘテロシクリルC1-6アルキル及びC3-10シクロアルキルC1-6アルキルから選ばれ、その各々は、場合により、R2a、ハロゲン、OH、OR2a、OCOR2a、SH、SR2a、SCOR2a、NH2、NHR2a、NHSO2NH2、NHSO2R2a、NR2aCOR2b、NHC(NH)NH2、NHCOR2a、NR2aR2b、COR2a、CSR2a、CN、COOH、COOR2a、CONH2、CONHOH、CONHR2a、CONHOR2a、C(NOH)NH2、SO2R2a、SO3H、SO2NH2、CONR2aR2b、SO2NR2aR2bから選ばれる１個以上の基により置換されていてよく、ここで、R2a及びR2bは独立して、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-8シクロアルキル及びヘテロシクリルから選ばれ、又は、R2a及びR2bはそれらが結合しているヘテロ原子と一緒になってヘテロシクリルを形成することができ、
    ここで、R2の置換基がC1-6 アルキル、置換C1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-8シクロアルキル、ヘテロシクリルであり、又は、１個以上のこれらの部分を含む基であるときに、これらの部分の各々は、場合により、R2c、ハロゲン、OH、OR2c、OCOR2c、SH、SR2c、SCOR2c、NH2、NHR2c、NHSO2NH2、NHSO2R2c、NR2cCOR2d、NHC(NH)NH2、NHCOR2c、NR2cR2d、COR2c、CSR2c、CN、COOH、COOR2c、CONH2、CONHOH、CONHR2c、CONHOR2c、C(NOH)NH2、SO2R2c、SO3H、SO2NH2、CONR2cR2d、SO2NR2cR2dから選ばれる１個以上の基により置換されていてよく、ここで、R2c及びR2dは独立して、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-8シクロアルキル及びヘテロシクリルから選ばれ、又は、R2c及びR2dはそれらが結合しているヘテロ原子と一緒になってヘテロシクリルを形成することができ、
    R5はH、R5a、ハロゲン、OH、OR5a、OCOR5a、SH、SR5a、SCOR5a、NH2、NHR5a、NHSO2NH2、NHSO2R5a、NR5aCOR5b、NHC(NH)NH2、NHCOR5a、NR5aR5b、COR5a、CSR5a、CN、COOH、COOR5a、CONH2、CONHOH、CONHR5a、CONHOR5a、C(NOH)NH2、SO2R5a、SO3H、SO2NH2、CONR5aR5b、SO2NR5aR5bから選ばれ、ここで、R5a及びR5bは独立して、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-8シクロアルキル及びヘテロシクリルから選ばれ、又は、R5a及びR5bはそれらが結合しているヘテロ原子と一緒になってヘテロシクリルを形成することができ、
    R6はアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C3-10シクロアルキルから選ばれ、その各々は、場合により、R6a、ハロゲン、OH、OR6a、OCOR6a、SH、SR6a、SCOR6a、NO2、NH2、NHR6a、NHSO2NH2、NHSO2R6a、NR6aCOR6b、NHC(NH)NH2、NHCOR6a、NR6aR6b、COR6a、CSR6a、CN、COOH、COOR6a、CONH2、CONHOH、CONHR6a、CONHOR6a、C(NOH)NH2、SO2R6a、SO3H、SO2NH2、CONR6aR6b、SO2NR6aR6bから選ばれる１個以上の基により置換されていてよく、ここで、R6a及びR6bは独立して、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-8シクロアルキル及びヘテロシクリルから選ばれ、又は、R6a及びR6bはそれらが結合しているヘテロ原子と一緒になってヘテロシクリルを形成することができ、そしてR6がヘテロアリール又はヘテロシクリルであるときに、これらの部分の各々は、場合により、１個以上の酸素原子により置換されていてよく、
    ここで、R6の置換基がC1-6アルキル、置換C1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-8シクロアルキル、ヘテロシクリル、又は、１個以上のこれらの部分を含む基であるときに、これらの部分の各々は、場合により、R6c、ハロゲン、OH、OR6c、OCOR6c、SH、SR6c、SCOR6c、NH2、NHR6c、NHSO2NH2、NHSO2R6c、NR6cCOR6d、NHC(NH)NH2、NHCOR6c、NR6cR6d、COR6c、CSR6c、CN、COOH、COOR6c、CONH2、CONHOH、CONHR6c、CONHOR6c、C(NOH)NH2、SO2R6c、SO3H、SO2NH2、CONR6cR6d、SO2NR6cR6dから選ばれる１個以上の基により置換されていてよく、ここで、R6c及びR6dは独立して、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-8シクロアルキル及びヘテロシクリルから選ばれ、又は、R6c及びR6dはそれらが結合しているヘテロ原子と一緒になってヘテロシクリルを形成することができ、そして、R6の置換基がヘテロアリール又はヘテロシクリルであるときに、これらの部分の各々は、場合により、１個以上の酸素原子により置換されていてよく、そして、
    R8はH、R5a、ハロゲン、OH、OR5a、OCOR5a、SH、SR5a、SCOR5a、NH2、NHR5a、NHSO2NH2、NHSO2R5a、NR5aCOR5b、NHC(NH)NH2、NHCOR5a、NR5aR5b、COR5a、CSR5a、CN、COOH、COOR5a、CONH2、CONHOH、CONHR5a、CONHOR5a、C(NOH)NH2、SO2R5a、SO3H、SO2NH2、CONR5aR5b、SO2NR5aR5bから選ばれ、ここで、R5a及びR5bは独立して、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-8シクロアルキル及びヘテロシクリルから選ばれ、又は、R5a及びR5bはそれらが結合しているヘテロ原子と一緒になってヘテロシクリルを形成することができる、請求項３記載の方法。
  5. R1はH、メチル及びエチルから選ばれ、そしてR2はアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びC3-10シクロアルキルから選ばれ、その各々は置換又は無置換であることができる、請求項４記載の方法。
  6. R2は完全に飽和のヘテロシクリル及びC5-8シクロアルキルから選ばれ、その各々は単環式であり、そして置換又は無置換であることができる、請求項４又は５記載の方法。
  7. R2は無置換シクロペンチル又は無置換シクロへキシルである、請求項６記載の方法。
  8. R2は完全に飽和のヘテロシクリルであり、該ヘテロシクリル環は窒素又は酸素などの単一のヘテロ原子を含む、請求項６記載の方法。
  9. ヘテロシクリル R2は6員環であり、該ヘテロシクリル基中のヘテロ原子はウレア窒素に対するヘテロシクリル基R2の結合位置に対し4-位である、請求項８記載の方法。
  10. ヘテロシクリル R2中のヘテロ原子は窒素ヘテロ原子であり、それはCN、CONH2、C(NOH)NH2、SO2-C1-4アルキル、SO2-アリール、CO-ヘテロアリール、CO-C1-4アルキル、COO-C1-4アルキル、COO-アリール、C1-4アルキル、アリールC1-3アルキル、ヘテロアリールC1-3アルキル、ヘテロシクリルC1-3アルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルから選ばれる基により置換されており、ここで、C1-4アルキルは、場合により、OH、CN、COOHにより置換されていてよく、SO2-アリールは、場合により、C1-4アルキル又はC1-4ハロアルキルにより置換されていてよく、CO-ヘテロアリールは、場合により、ヘテロアリール又はハロゲンにより置換されていてよく、ヘテロアリールC1-3アルキルは、場合により、COO-C1-3アルキルにより置換されていてよく、そしてヘテロアリールは、場合により、1個以上のハロゲンにより置換されていてよい、請求項９記載の方法。
  11. 窒素ヘテロ原子はフェニルC1-3アルキルにより置換されている、請求項１０記載の方法。
  12. R6は単環式アリール、単環式ヘテロアリール及びヘテロシクリルから選ばれ、その各々は置換又は無置換であることができる、請求項４〜１１のいずれか1項記載の方法。
  13. R6は置換アリールであり、前記アリールはハロゲン、R6a、OH、OR6a、NH2、NO2、NHC(NH)NH2、NHR6a、NR6aR6b、C(NOH)NH2、COR6a、COOH、COOR6a、CONH2、CONHOH、SO2R6a、SO2NR6aR6bから選ばれる１個以上の基により置換されており、ここで、R6a及びR6bは独立して、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-8シクロアルキル及びヘテロシクリルから選ばれ、
    ここで、R6の置換基がC1-6アルキル、置換C1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-8シクロアルキル、ヘテロシクリルであり、又は、１個以上のこれらの部分を含む基であるときに、これらの部分の各々は、場合により、OR6c、OH及びCONH2から選ばれる１個以上の基により置換されていてよく、ここで、R6cはC1-6アルキル、置換C1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-8シクロアルキル及びヘテロシクリルから選ばれ、そしてR6の置換基がヘテロアリール又はヘテロシクリルであるときに、これらの部分の各々は、場合により、１個以上の酸素原子により置換されていてよい、請求項１２記載の方法。
  14. R6は置換アリールであり、該アリールはハロゲン、OH、NO2、C1-4アルコキシ、CONH2、C(NOH)NH2、CONHOH、SO2-C1-4アルキル、ヘテロシクリル及びアリールから選ばれる１個以上の基により置換されており、ここで、ヘテロシクリルは、場合により、酸素原子により置換されていてよく、そしてアリールは、場合により、CONH2により置換されていてよい、請求項１３記載の方法。
  15. R6はヘテロシクリルであり、該ヘテロシクリルは、場合により、酸素原子により置換されていてよい、請求項１２記載の方法。
  16. R6は単環式ヘテロアリールであり、該単環式ヘテロアリールは、場合により、酸素原子により置換されていてよい、請求項１２記載の方法。
  17. R8はHである、請求項３〜１６のいずれか１項記載の方法。
  18. R5はHである、請求項３〜１７のいずれか１項記載の方法。
  19. 式R1R2NC(=O)Halを有するカルバモイルハロゲン化物中のHalはClを表す、請求項１〜１８のいずれか１項記載の方法。
  20. 式R1R2NC(=O)Halを有するカルバモイルハロゲン化物において、R1及びR2の両方はH以外である、請求項１〜３のいずれか１項記載の方法。
  21. R1はC1-20アルキルである、請求項１〜３のいずれか１項記載の方法。
  22. R2はC3-10シクロアルキルである、請求項１〜３のいずれか１項記載の方法。
  23. R6はヘテロアリールである、請求項１〜３のいずれか１項記載の方法。
  24. R6はピリジルである、請求項２３記載の方法。
  25. 式IIaのウレアはピリジン R6のN-酸化の更なる工程を受ける、請求項２４記載の方法。
  26. N-酸化は過酢酸などの過酸を用いて行われる、請求項２５記載の方法。
  27. 3-(1-(シクロへキシル(メチル)カルバモイル-1H-イミダゾール-4-イル)ピリジン1-オキシドの調製のための請求項２５又は２６記載の方法。
  28. カルバモイルハロゲン化物は、トリホスゲンなどのホスゲン試薬を用いて、アミンR1R2NHにカルバモイル化を受けさせることにより調製される、塩化カルバモイルである、請求項１〜２７のいずれか１項記載の方法。
  29. カルバモイル化はジクロロメタン中で塩基の存在下に行われる、請求項２８記載の方法。
  30. 式II’又は式I’の中間体の添加の前に、塩化カルバモイルを分離しない、請求項２８又は２９記載の方法。
  31. 式II’の中間体は式i:
    （上式中、R5及びR6は請求項１〜３０のいずれか１項に規定される通りである）による構造を有する、請求項１〜３０のいずれか１項記載の方法。
  32. 式iの中間体は、ラネーニッケル又は亜硝酸ナトリウム／硝酸混合物を用いて、下記構造：
    （上式中、R5及びR6は請求項３１に規定される通りである）のメルカプトイミダゾール、又は、そのイミダゾールチオン互変異性体から調製される、請求項３１記載の方法。
  33. メルカプトイミダゾール又はそのイミダゾールチオン互変異性体はR5をHとして有し、そして、式ii:
    （上式中、R6は請求項３２に規定される通りである）のアミノケトン又はその塩のチオシアネートによる処理により調製される、請求項３２記載の方法。
  34. R5がHである式iの中間体は式ii:
    （上式中、R6は請求項３１に規定される通りである）のアミノケトン又はその塩をホルミル化し、次いで、そのようにして生成された-NHCHO誘導体をアンモニウム塩と反応させることにより調製される、請求項３１記載の方法。
  35. 式iiのアミノケトン又はその塩は式iii
    （上式中、R6は請求項３３に規定される通りである）のアジリン誘導体の酸加水分解により調製される、請求項３３記載の方法。
  36. 式iiiのアジリン誘導体は、式iv:
    （上式中、R6は請求項３５に規定される通りであり、OTsはトルエンスルホネートを表す）のケトキシムトシレート誘導体に塩基による処理を受けさせることにより調製される、請求項３５記載の方法。
  37. 式ivのケトキシムトシレートは、塩化トシルとの反応により、対応するケトキシム: R6C(=N-OH)CH3（式中、R6は請求項３６に規定される通りである）から調製される、請求項３６記載の方法。
  38. ケトキシム R6C(=N-OH)CH3は、ヒドロキシルアミンとの反応により、対応するR6のアセチル誘導体: R6-C(=O)CH3（式中、R6は請求項３７に規定される通りである）から調製される、請求項３７記載の方法。
  39. 式ii:
    （上式中、R6は請求項１〜３８のいずれか１項に規定される通りである）のアミノケトン又はその塩の調製方法であって、該方法は、第一の塩基の存在下に、C1-6アルコールを含む溶媒中で、塩化トシルを用いて、対応するケトキシム: R6C(=N-OH)CH3をトシル化し、次いで、得られたケトキシムトシレートを、分離することなく、C1-6アルコールを含む溶媒中で、第二の塩基により処理し、式iii:
    の対応するアジリン誘導体を生じさせ、次いで、アジリン誘導体を酸加水分解して、式iiのアミノケトン又はその塩を生じさせる、方法。
  40. トシル化工程の間に用いられる第一の塩基はナトリウムt-ブトキシドなどのブトキシド塩である、請求項３９記載の方法。
  41. トシル化工程において用いられる溶媒はt-ブタノールなどのブタノールを、場合によりメチル-t-ブチルエーテルとともに含む、請求項３９又は４０記載の方法。
  42. 塩基及びアルコール性溶媒をケトキシムに添加し、次いで、塩化トシルを小分けして添加する、請求項３９〜４１のいずれか１項記載の方法。
  43. アジリン誘導体の製造の間に用いられる第二の塩基はナトリウムメトキシドなどのメトキシド塩である、請求項３９〜４２のいずれか１項記載の方法。
  44. アジリン誘導体の製造の間に用いられる溶媒はメタノールである、請求項３９〜４３のいずれか１項記載の方法。
  45. 式iiの得られたアミノケトンを、請求項３２及び３３又は請求項３４の工程により、請求項３１記載の式iの中間体を製造するために用いる、請求項３９〜４４のいずれか１項記載の方法。
  46. 式ii：
    （上式中、R6は請求項１〜４５のいずれか１項に規定される通りである）のアミノケトン又はその塩の調製方法であって、該方法は、ピリジンから本質的になる溶媒中で、対応するR6のアセチル誘導体: R6-C(=O)CH3をヒドロキシルアミンと反応させ、次いで、得られたケトキシムを、分離することなく、塩化トシルを用いてトシル化し、次いで、得られたケトキシムトシレートを、C1-6アルコールを含む溶媒中で塩基により処理し、式iii：
    の対応するアジリン誘導体を生成し、次いで、アジリン誘導体を酸加水分解して、式iiのアミノケトン又はその塩を生じさせることを含む、方法。
  47. ケトキシムトシレートをアジリンに転化させるのに使用される塩基はDBUである、請求項４６記載の方法。
  48. ケトキシムトシレートをアジリンに転化させるのに使用される塩基はDBUである、請求項３６又は３９記載の方法。
  49. 式iii:
    （上式中、R6は請求項１〜４８のいずれか１項に規定される通りである）のアジリン誘導体の調製方法であって、該方法は、式iv:
    のケトキシムトシレートに、DBUを含む塩基による処理を受けさせることを含む、方法。
  50. 式ii
    のアミノケトンの調製方法であって、請求項４９により調製された式iiiのアジリン誘導体に酸加水分解を受けさせる、方法。
  51. 請求項１〜３８のいずれか１項記載の方法、又は、請求項３９〜５０のいずれか１項記載の方法が含まれる方法により得られた又は得ることができる、請求項１記載の式II又は式Iの置換ウレア化合物。
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