CN104662002A - 取代脲类化合物的合成方法 - Google Patents

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Abstract

一种式II或式I的取代脲类化合物或其药学上可接受盐或酯的制备方法。式II化合物，式I化合物的制备方法包括中间体式II’或式1’，在本质上含有吡啶的溶剂中，式II’，式I’，与式R1R2NC(＝O)Hal的氨基甲酰卤的反应，其中Hal代表Cl、F、I或Br，其中A环和R1、R2、R5、V、W、X、Y、Z如文中定义。

Description

取代脲类化合物的合成方法
本发明涉及取代脲类化合物和用于制备该类化合物的中间体的合成方法。特别地，但不限于，本发明涉及具有杂芳基N-甲酰胺母核的某些活性药物成分的合成方法和用于此方法的新型中间体。
含有脲官能团的分子在药物化学中是很有趣的。这些分子的常用制备方法是将第一个胺组分转化为异氰酸酯或活性化的氨基甲酸酯，之后与第二个胺组分反应。然而，当胺组分均不是一级胺时，此方法是不适用的。特别地，二级胺不能转化为异氰酸酯，且众所周知在与第二个胺组分发生的亲核取代反应中二级氨基甲酸酯活性低(见Lee等(2004)Tetrahedron 60,3439)。因此复杂或者严苛的方法用于此种情况，例如Lee等报道的氨基铝方法(同上)。
WO2010/074588披露了一系列具有脂肪酰胺水解酶(FAAH)抑制活性的含有脲官能团的分子，因此，此处引用该专利的全部内容，特别是其要求保护化合物的详细信息。例如，该专利公开了一小部分包含咪唑-1-甲酰胺片段的化合物。这些化合物通常使用1H-咪唑衍生物与氨基甲酰氯的氨基甲酰化反应制备。为了便于说明，3-(1-(环己基(甲基)氨基甲酰)1H-咪唑-4-基)吡啶-1-氧化物，下文称为化合物A，通过咪唑吡啶盐酸盐与叔丁醇钾在四氢呋喃(THF)和二甲基甲酰胺(DMF)混合溶剂中反应，之后加入催化量吡啶和N,N-二甲基吡啶-4-胺，之后再加入环己基(甲基)氨基甲酰氯反应制得。混合物保持高温过夜，之后以低收率提取得到非氧化中间体。此中间体氧化得到化合物A。Koga等(1998)Bioorg.Med.Chem.Lett.8,1471报道了使用环己基(甲基)氨基甲酰氯制备脲的类似方法。此例中制备脲的溶剂是DMF。
WO2010/074588披露的上述步骤的主要缺陷是总收率非常低。WO2012/015324解决了这一问题，其中WO2010/074588中的脲类化合物是用替代方法合成，该方法是基于含氮杂芳基的氨基甲酸苯酯衍生物与一级或二级胺的反应。据报道使用氨基甲酸苯酯的方法大大提高收率，并且WO2012/015324不鼓励使用氨基甲酰氯的方法。
因此，本领域亟需一种有效方法来制备取代脲类化合物，特别(但不限于)包含咪唑-1-甲酰胺母核的取代脲类化合物。
根据本发明的一个方面，提供了一种式II或式I的取代脲类化合物，或其药学可接受盐或酯的制备方法，
所述的方法包括在本质上含有吡啶的溶剂中，中间体式II’或式I’，与式R1R2NC(＝O)Hal的氨基甲酰卤的反应，
其中Hal代表Cl，F，I或Br，
其中R1和R2可各自独立地选自氢、C1-20烷基、C1-6烷氧基、芳基、杂芳基、部分或者全部饱和的杂环基、C3-10环烷基、芳基取代的C1-6烷基、杂芳基取代的C1-6烷基、杂环基取代的C1-6烷基、C3-10环烷基取代的C1-6烷基、R1a、卤素、OH、OR1a、OCOR1a、SH、SR1a、SCOR1a、NH2、NHR1a、NHSO2NH2、NHSO2R1a、NR1aCOR1b、NHCOR1a、NR1aR1b、COR1a、CSR1a、CN、COOH、COOR1a、CONH2、CONHOH、CONHR1a、CONHOR1a、SO2R1a、SO3H、SO2NH2、CONR1aR1b、SO2NR1aR1b，其中，R1a和R1b独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或R1a和R1b与其相连的杂原子一起可形成杂环基，
其中，当R1或R2为C1-20烷基、烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、C3-10环烷基、芳基取代的C1-6烷基、杂芳基取代的C1-6烷基、杂环基取代的C1-6烷基、C3-10环烷基取代的C1-6烷基，或包含一个或多个这些部分(these moieties)的基团(group)时，这些部分中的每一个可选地被选自R1c、卤素、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、芳基取代的C1-6烷基、杂芳基取代的C1-6烷基、杂环基取代的C1-6烷基、芳基取代的C1-6烷氧基、杂芳基取代的C1-6烷氧基、杂环基取代的C1-6烷氧基、C1-6烷基胺基、C1-6二烷基胺基、C1-10烷基、OH、OR1c、OCOR1c、SH、SR1c、SCOR1c、NH2、NO2、NHR1c、NHSO2NH2、NHSO2R1c、NR1cCOR1d、NHC(NH)NH2、NHCOR1c、NR1cR1d、COR1c、CSR1c、CN、COOH、COOR1c、CONH2、CONHOH、CONHR1c、CONHOR1c、C(NOH)NH2、CONR1cR1d、SO2R1c、SO3H、SO2NH2、SO2NR1cR1d中的一个或多个所取代，其中R1c和R1d独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或R1c和R1d与其相连的杂原子一起可形成杂环基；
其中，当R1或R2的取代基为C1-10烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、芳基取代的C1-6烷基、芳基取代的C1-6烷氧基、杂芳基取代的C1-6烷氧基、杂环基取代的C1-6烷氧基、C1-6烷基胺基、C1-6二烷基胺基、C1-6烷基、C3-8环烷基，或包含一个或多个这些部分(these moieties)的基团(group)时，这些部分中的每一个可选地被选自R1e、卤素、C1-10烷基、OH、OR1e、OCOR1e、SH、SR1e、SCOR1e、NH2、NO2、NHR1e、NHSO2NH2、NHSO2R1e、NR1eCOR1f、NHC(NH)NH2、NHCOR1e、NR1eR1f、COR1e、CSR1e、CN、COOH、COOR1e、CONH2、CONHOH、CONHR1e、CONHOR1e、C(NOH)NH2、CONR1eR1f、SO2R1e、SO3H、SO2NH2、SO2NR1eR1f中的一个或多个所取代，其中R1e和R1f独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或者R1e和R1f与其相连的杂原子一起可形成杂环基；
不过，R1和R2不同时为H；
或者
R1和R2与其相连的N一起可形成杂芳基或者杂环基，上述任一基团可选地被一个或多个氧原子或被选自芳基、杂芳基、部分或者全部饱和的杂环基、C3-8环烷基、C1-6烷基、芳基取代的C1-6烷基、杂芳基取代的C1-6烷基、杂环基取代的C1-6烷基、C3-8环烷基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、R2a、卤素、OH、OR2a、OCOR2a、SH、SR2a、SCOR2a、NH2、NO2、NHR2a、NHSO2NH2、NHSO2R2a、NR2aCOR2b、NHC(NH)NH2、NHCOR2a、NR2aR2b、COR2a、CSR2a、CN、COOH、COOR2a、CONH2、CONHOH、CONHR2a、CONHOR2a、C(NOH)NH2、CONR2aR2b、SO2R2a、SO3H、SO2NH2、SO2NR2aR2b中的一个或多个所取代，其中，R2a和R2b独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或R2a和R2b与其相连的杂原子一起可形成杂环基；
其中，当R1和R2一起形成的杂芳基或杂环基的取代基为芳基、杂芳基、杂环基、C3-8环烷基、C1-6烷基、芳基取代的C1-6烷基、杂芳基取代的C1-6烷基、杂环基取代的C1-6烷基、C3-8环烷基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基，或包含一个或多个这些部分(these moieties)的基团(group)时，这些部分中的每一个可选地被选自卤素、OH、C1-6烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C3-8环烷基、C1-4烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、C3-8环烷氧基、芳基取代的C1-4烷氧基、杂芳基取代的C1-6烷氧基、杂环基取代的C1-4烷氧基、C3-8环烷基取代的C1-4烷氧基、R2c、OR2c、OCOR2c、SH、SR2c、SCOR2c、NH2、NO2、NHR2c、NHSO2NH2、NHSO2R2c、NR2cCOR2d、NHC(NH)NH2、NHCOR2c、NR2cR2d、COR2c、CSR2c、CN、COOH、COOR2c、CONH2、CONHOH、CONHR2c、CONHOR2c、C(NOH)NH2、CONR2cR2d、SO2R2c、SO3H、SO2NH2、SO2NR2cR2d中的一个或多个所取代，其中，R2c和R2d独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基或R2c和R2d与其相连的杂原子一起可形成杂环基；
其中，当R1和R2一起形成的杂芳基或杂环基的取代基的取代基为C1-6烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、C3-8环烷氧基、芳基取代的C1-4烷氧基、杂芳基取代的C1-4烷氧基、杂环基取代的C1-4烷氧基、C3-8环烷基取代的C1-4烷氧基，或包含一个或多个这些部分(these moieties)的基团(group)时，这些部分中的每一个可选地被选自C1-4烷氧基、R2e、卤素、OH、OR2e、OCOR2e、SH、SR2e、SCOR2e、NH2、NO2、NHR2e、NHSO2NH2、NHSO2R2e、NR2eCOR2f、NHC(NH)NH2、NR2eR2f、NHCOR2e、COR2e、CSR2e、CN、COOH、COOR2e、CONH2、CONHOH、CONHR2e、CONHOR2e、C(NOH)NH2、CONR2eR2f、SO2R2e、SO3H、SO2NH2、SO2NR2eR2f中的一个或多个所取代，其中，R2e和R2f独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或R2e和R2f与其相连的杂原子一起可形成杂环基；
A环选自芳基、杂芳基和杂环基部分，上述任一部分可选地被选自卤素、C1-6烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、Ra、C1-10烷基、OH、ORa、OCORa、SH、SRa、SCORa、NH2、NO2、NHRa、NHSO2NH2、NHSO2Ra、NRaCORb、NHCORa、NHC(NH)NH2、NRaRb、CORa、CSRa、CN、COOH、COORa、CONH2、CONHOH、CONHRa、CONHORa、C(NOH)NH2、CONRaRb、SO2Ra、SO3H、SO2NH2、SO2NRaRb中的一个或多个所取代，其中，Ra和Rb独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基或Ra和Rb与其相连的杂原子一起可形成杂环基；
其中，当A环被C1-6烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、C1-10烷基、C3-8环烷基所取代，或被包含一个或多个这些部分(thesemoieties)的基团(group)所取代时，这些部分中的每一个可选地被选自卤素、Rc、C1-10烷基、芳基取代的C1-6烷基、杂芳基取代的C1-6烷基、杂环基取代的C1-6烷基、OH、ORc、OCORc、SH、SRc、SCORc、NH2、NO2、NHRc、NHSO2NH2、NHSO2Rc、NRcCORd、NHCORc、NHC(NH)NH2、NRcRd、CORc、CSRc、CN、COOH、COORc、CONH2、CONHOH、CONHRc、CONHORc、C(NOH)NH2、CONRcRd、SO2Rc、SO3H、SO2NH2、SO2NRcRd中的一个或多个所取代，其中，Rc和Rd独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或Rc和Rd与其相连的杂原子一起可形成杂环基；
V可为N，CH或C-R3，其中R3为卤素、C1-10烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、R3a、OH、OR3a、SH、SR3a、OCOR3a、SCOR3a、NH2、NO2、NHR3a、NHSO2NH2、NHSO2R3a、NR3aCOR3b、NHCOR3a、NHC(NH)NH2、NR3aR3b、COR3a、CSR3a、CN、COOH、COOR3a、CONH2、CONHOH、CONHR3a、CONHOR3a、C(NOH)NH2、CONR3aR3b、SO2R3a、SO3H、SO2NH2、SO2NR3aR3b，其中，R3a和R3b独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或R3a和R3b与其相连的杂原子一起可形成杂环基；
其中，当R3为C1-10烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、C1-6烷基、C3-8环烷基，或包含一个或多个这些部分(these moieties)的基团(group)时，这些部分中的每一个可选地被选自卤素、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、R3c、C1-10烷基、OH、OR3c、OCOR3c、SH、SR3c、SCOR3c、NH2、NO2、NHR3c、NHSO2NH2、NHSO2R3c、NR3cCOR3d、NHCOR3c、NHC(NH)NH2、NR3cR3d、COR3c、CSR3c、CN、COOH、COOR3c、CONH2、CONHOH、CONHR3c、CONHOR3c、C(NOH)NH2、CONR3cR3d、SO2R3c、SO3H、SO2NH2、SO2NR3cR3d中的一个或多个所取代，其中，R3c和R3d独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或R3c和R3d与其相连的杂原子一起可形成杂环基；
其中，当R3的取代基为C1-10烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、C1-6烷基、C3-8环烷基，或包含一个或多个这些部分(these moieties)的基团(group)时，这些部分中的每一个可选地被选自卤素、R3e、C1-10烷基、OH、OR3e、OCOR3e、SH、SR3e、SCOR3e、NH2、NO2、NHR3e、NHSO2NH2、NHSO2R3e、NR3eCOR3f、NHCOR3e、NHC(NH)NH2、NR3eR3f、COR3e、CSR3e、CN、COOH、COOR3e、CONH2、CONHOH、CONHR3e、CONHOR3e、C(NOH)NH2、CONR3eR3f、SO2R3e、SO3H、SO2NH2、SO2NR3eR3f中的一个或多个所取代，其中，R3e和R3f独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或R3e和R3f与其相连的杂原子一起可形成杂环基；
W可为N、CH或C-R4，其中R4为卤素、C1-10烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、C3-8环烷基、R4a、OH、OR4a、SH、SR4a、OCOR4a、SCOR4a、NH2、NO2、NHR4a、NHSO2NH2、NHSO2R4a、NR4aCOR4b、NHCOR4a、NHC(NH)NH2、NR4aR4b、COR4a、CSR4a、CN、COOH、COOR4a、CONH2、CONHOH、CONHR4a、CONHOR4a、C(NOH)NH2、CONR4aR4b、SO2R4a、SO3H、SO2NH2、SO2NR4aR4b，其中，R4a和R4b独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或R4a和R4b与其相连的杂原子一起可形成杂环基；
其中，当R4为C1-10烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、C1-6烷基、C3-8环烷基，或包含一个或多个这些部分(these moieties)的基团(group)时，这些部分中的每一个可选地被选自卤素、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、R4c、C1-10烷基、OH、OR4c、OCOR4c、SH、SR4c、SCOR4c、NH2、NO2、NHR4c、NHSO2NH2、NHSO2R4c、NR4cCOR4d、NHCOR4c、NHC(NH)NH2、NR4cR4d、COR4c、CSR4c、CN、COOH、COOR4c、CONH2、CONHOH、CONHR4c、CONHOR4c、C(NOH)NH2、CONR4cR4d、SO2R4c、SO3H、SO2NH2、SO2NR4cR4d中的一个或多个所取代，其中，R4c和R4d独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或R4c和R4d与其相连的杂原子一起可形成杂环基；
其中，当R4的取代基为C1-10烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、C1-6烷基、C3-8环烷基，或包含一个或多个这些部分(these moieties)的基团(group)时，这些部分中的每一个可选地被选自卤素、R4e、C1-10烷基、OH、OR4e、OCOR4e、SH、SR4e、SCOR4e、NH2、NO2、NHR4e、NHSO2NH2、NHSO2R4e、NR4eCOR4f、NHCOR4e、NHC(NH)NH2、NR4eR4f、COR4e、CSR4e、CN、COOH、COOR4e、CONH2、CONHOH、CONHR4e、CONHOR4e、C(NOH)NH2、CONR4eR4f、SO2R4e、SO3H、SO2NH2、SO2NR4eR4f中的一个或多个所取代，其中，R4e和R4f独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或R4e和R4f与其相连的杂原子一起可形成杂环基；
R5与其连接的C一起，与式II中的双键相应重排可形成羰基，或者R5选自氢、C1-6烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、R5a、卤素、OH、OR5a、SH、SR5a、OCOR5a、SCOR5a、NH2、NO2、NHR5a、NHSO2NH2、NHSO2R5a、NR5aCOR5b、NHCOR5a、NHC(NH)NH2、NR5aR5b、COR5a、CSR5a、CN、COOH、COOR5a、CONH2、CONHOH、CONHR5a、CONHOR5a、C(NOH)NH2、CONR5aR5b、SO2R5a、SO3H、SO2NH2、SO2NR5aR5b，其中，R5a和R5b独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或R5a和R5b与其相连的杂原子一起可形成杂环基；
其中，当R5为C1-6烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、C1-6烷基、C3-8环烷基，或包含一个或多个这些部分(these moieties)的基团(group)时，这些部分中的每一个可选地被选自卤素、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、R5c、C1-6烷基、OH、OR5c、OCOR5c、SH、SR5c、SCOR5c、NH2、NO2、NHR5c、NHSO2NH2、NHSO2R5c、NR5cCOR5d、NHCOR5c、NHC(NH)NH2、NR5cR5d、COR5c、CSR5c、CN、COOH、COOR5c、CONH2、CONHOH、CONHR5c、CONHOR5c、C(NOH)NH2、CONR5cR5d、SO2R5c、SO3H、SO2NH2、SO2NR5cR5d中的一个或多个所取代，其中，R5c和R5d独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或R4c和R4d与其相连的杂原子一起可形成杂环基；
其中，当R5的取代基为C1-6烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、C3-8环烷基，或包含一个或多个这些部分(these moieties)的基团(group)时，这些部分中的每一个可选地被选自卤素、R5e、C1-6烷基、OH、OR5e、OCOR5e、SH、SR5e、SCOR5e、NH2、NO2、NHR5e、NHSO2NH2、NHSO2R5e、NR5eCOR5f、NHCOR5e、NHC(NH)NH2、NR5eR5f、COR5e、CSR5e、CN、COOH、COOR5e、CONH2、CONHOH、CONHR5e、CONHOR5e、C(NOH)NH2、CONR5eR5f、SO2R5e、SO3H、SO2NH2、SO2NR5eR5f中的一个或多个所取代，其中，R5e和R5f独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或R5e和R5f与其相连的杂原子一起可形成杂环基；
X可为O(与式II中的双键相应重排)、N、CH或C-R6，其中R6选自C1-6烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、R6a、卤素、OH、OR6a、SH、SR6a、OCOR6a、SCOR6a、NH2、NO2、NHR6a、NHSO2NH2、NHSO2R6a、NR6aCOR6b、NHCOR6a、NHC(NH)NH2、NR6aR6b、COR6a、CSR6a、CN、COOH、COOR6a、CONH2、CONHOH、CONHR6a、CONHOR6a、C(NOH)NH2、CONR6aR6b、SO2R6a、SO3H、SO2NH2、SO2NR6aR6b，其中，R6a和R6b独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或R6a和R6b与其相连的杂原子一起可形成杂环基；
其中，当R6为杂芳基或杂环基时，这些部分中的每一个均可选地被一个或多个氧原子所取代，当R6为C1-6烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、C3-8环烷基，或包含一个或多个这些部分(these moieties)的基团(group)时，这些部分中的每一个可选地被选自卤素、R6c、C1-6烷基、C1-6炔基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、芳基取代的C1-6烷基、杂芳基取代的C1-6烷基、杂环基取代的C1-6烷基、芳基取代的C1-6烷氧基、杂芳基取代的C1-6烷氧基、杂环基取代的C1-6烷氧基、OH、OR6c、OCOR6c、SH、SR6c、SCOR6c、NH2、NO2、NHR6c、NHSO2NH2、NHC(NH)NH2、NHSO2R6c、NR6cCOR6d、NHCOR6c、NR6cR6d、COR6c、CSR6c、CN、COOH、COOR6c、CONH2、CONHR6c、CONHOR6c、CONHOH、C(NOH)NH2、CONR6cR6d、SO2R6c、SO3H、SO2NH2、SO2NR6cR6d中的一个或多个所取代，其中，R6c和R6d独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或R6c和R6d与其相连的杂原子一起可形成杂环基；
其中，当R6的取代基为杂芳基或杂环基时，这些部分的每一个均可选地被一个或多个氧原子所取代，或者当R6的取代基为C1-6烷基、C1-6炔基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、芳基取代的C1-6烷基、杂芳基取代的C1-6烷基、杂环基取代的C1-6烷基、芳基取代的C1-6烷氧基、杂芳基取代的C1-6烷氧基、杂环基取代的C1-6烷氧基、C3-8环烷基，或包含一个或多个这些部分(these moieties)的基团(group)时，这些部分中的每一个可选地被选自卤素、R6e、C1-6烷基、C1-4烷氧基、OH、OR6e、OCOR6e、SH、SR6e、SCOR6e、NH2、NO2、NHR6e、NHSO2NH2、NHC(NH)NH2、NHSO2R6e、NR6eCOR6f、NHCOR6e、NR6eR6f、COR6e、CSR6e、CN、COOH、COOR6e、CONH2、CONHOH、CONHR6e、CONHOR6e、C(NOH)NH2、CONR6eR6f、SO2R6e、SO3H、SO2NH2、SO2NR6eR6f中的一个或多个所取代，其中，R6e和R6f独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或R6e和R6f与其相连的杂原子一起可形成杂环基；
Y可为N、CH或C-R7，其中R7选自C1-6烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、R7a、卤素、OH、OR7a、SH、SR7a、OCOR7a、SCOR7a、NH2、NO2、NHR7a、NHSO2NH2、NHSO2R7a、NR7aCOR7b、NHCOR7a、NHC(NH)NH2、NR7aR7b、COR7a、CSR7a、CN、COOH、COOR7a、CONH2、CONHOH、CONHR7a、CONHOR7a、C(NOH)NH2、CONR7aR7b、SO2R7a、SO3H、SO2NH2、SO2NR7aR7b，其中，R7a和R7b独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或R7a和R7b与其相连的杂原子一起可形成杂环基；
其中，当R7为杂芳基或杂环基时，这些部分的每一个可选地被一个或多个氧原子所取代，当R7为C1-6烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、C3-8环烷基，或包含一个或多个这些部分(these moieties)的基团(group)时，这些部分中的每一个可选地被选自卤素、R7c、C1-6烷基、C1-6炔基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、芳基取代的C1-6烷基、杂芳基取代的C1-6烷基、杂环基取代的C1-6烷基、芳基取代的C1-6烷氧基、杂芳基取代的C1-6烷氧基、杂环基取代的C1-6烷氧基、OH、O7c、OCOR7c、SH、SR7c、SCOR7c、NH2、NO2、NHR7c、NHSO2NH2、NHC(NH)NH2、NHSO2R7c、NR7cCOR7d、NHCOR7c、NR7cR7d、COR7c、CSR7c、CN、COOH、COOR7c、CONH2、CONHR7c、CONHOR7c、CONHOH、C(NOH)NH2、CONR7cR7d、SO2R7c、SO3H、SO2NH2、SO2NR7cR7d中的一个或多个所取代，其中，R7c和R7d独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或R7c和R7d与其相连的杂原子一起可形成杂环基；
其中，当R7的取代基为杂芳基或杂环基时，这些部分的每一个均可选地被一个或多个氧原子取代，或者当R7的取代基为C1-6烷基、C1-6炔基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、芳基取代的C1-6烷基、杂芳基取代的C1-6烷基、杂环基取代的C1-6烷基、芳基取代的C1-6烷氧基、杂芳基取代的C1-6烷氧基、杂环基取代的C1-6烷氧基、C3-8环烷基，或包含一个或多个这些部分(these moieties)的基团(group)时，这些部分中的每一个可选地被选自卤素、芳基、杂芳基、杂环基、芳基取代的C1-6烷基、杂芳基取代的C1-6烷基、杂环基取代的C1-6烷基、C1-4烷氧基、R7e、C1-6烷基、OH、OR7e、OCOR7e、SH、SR7e、SCOR7e、NH2、NO2、NHR7e、NHSO2NH2、NHSO2R7e、NHC(NH)NH2、NR7eCOR7f、NHCOR7e、NR7eR7f、COR7e、CSR7e、CN、COOH、COOR7e、CONH2、CONHOH、CONHR7e、CONHOR7e、C(NOH)NH2、CONR7eR7f、SO2R7e、SO3H、SO2NH2、SO2NR7eR7f中的一个或多个所取代，其中，R7e和R7f独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或R7e和R7f与其相连的杂原子可形成杂环基；
Z可为N、CH或C-R8，其中R8选自C1-10烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、R8a、卤素、OH、OR8a、SH、SR8a、OCOR8a、SCOR8a、NH2、NO2、NHR8a、NHSO2NH2、NHSO2R8a、NR8aCOR8b、NHCOR8a、NHC(NH)NH2、NR8aR8b、COR8a、CSR8a、CN、COOH、COOR8a、CONH2、CONHOH、CONHR8a、CONHOR8a、C(NOH)NH2、CONR8aR8b、SO2R8a、SO3H、SO2NH2、SO2NR8aR8b，其中，R8a和R8b独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或R8a和R8b与其相连的杂原子一起可形成杂环基；
其中，当R8为C1-6烷基、C1-10烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、C3-8环烷基，或包含一个或多个这些部分(these moieties)的基团(group)时，这些部分中的每一个可选地被选自卤素、R8c、C1-6烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、芳基取代的C1-6烷基、杂芳基取代的C1-6烷基、杂环基取代的C1-6烷基、芳基取代的C1-6烷氧基、杂芳基取代的C1-6烷氧基、杂环基取代的C1-6烷氧基、OH、OR8c、OCOR8c、SH、SR8c、SCOR8c、NH2、NO2、NHR8c、NHSO2NH2、NHSO2R8c、NR8cCOR8d、NHCOR8c、NHC(NH)NH2、NR8cR8d、COR8c、CSR8c、CN、COOH、COOR8c、CONH2、CONHOH、CONHR8c、CONHOR8c、C(NOH)NH2、CONR8cR8d、SO2R8c、SO3H、SO2NH2、SO2NR8cR8d中的一个或多个所取代，其中，R8c和R8d独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或R8c和R8d与其相连的杂原子可形成杂环基；
其中，当R8的取代基为C1-6烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、芳基取代的C1-6烷基、杂芳基取代的C1-6烷基、杂环基取代的C1-6烷基、芳基取代的C1-6烷氧基、杂芳基取代的C1-6烷氧基、杂环基取代的C1-6烷氧基、C3-8环烷基，或包含一个或多个这些部分(these moieties)的基团(group)时，这些部分中的每一个可选地被选自卤素、R8e、C1-6烷基、OH、OR8e、OCOR8e、SH、SR8e、SCOR8e、NH2、NO2、NHR8e、NHSO2NH2、NHSO2R8e、NR8eCOR8f、NHCOR8e、NHC(NH)NH2、NR8eR8f、COR8e、CSR8e、CN、COOH、COOR8e、CONH2、CONHOH、CONHR8e、CONHOR8e、C(NOH)NH2、CONR8eR8f、SO2R8e、SO3H、SO2NH2、SO2NR8eR8f中的一个或多个所去取代，其中，R8e和R8f独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或R8e和R8f与其相连的杂原子一起可形成杂环基；
其中，X、Y和Z表示的原子或基团最多两个可为N；
其中，当W为N时，CONR1R2可以与W连接，式I中的双键相应重排。
对比现有技术报道的方法，本发明提供的生产式II或式I脲类化合物的方法具有出乎意料好的效果。通过使用吡啶做为形成脲类化合物反应的溶剂，实现了收率的显著提高(可能高于90％)。相比WO2010/074588报道的约7％的收率(其中，在DMF/THF溶剂中使用催化量的吡啶)和WO2012/015324报道的使用氨基甲酸苯酯的方法的约50％的收率是非常有利的。与氨基甲酸苯酯方法相比，本发明方法还显著节省投料成本(约50％)。考虑到之前描述的方法，本发明方法简化和有益地效果是出乎意料的。
如上所述，本发明方法可用于制备具有FAAH抑制活性且包含脲官能团的化合物，特别是WO2010/074588所披露的化合物，其全文，特别是其保护的化合物的详细信息列入本文中作为参考。WO2010/074588的化合物可用于与内源性大麻素系统相关的多种疾病或病况。此病况包括，例如，疼痛，比如癌症疼痛。
用于式II’或I’中间体与氨基甲酰卤反应的溶剂本质上包含吡啶，本发明中，本质上包含吡啶是指反应所用溶剂中包含至少10％v/v的吡啶和其他溶剂，所述其他溶剂优选易与吡啶混溶的溶剂。所述其他溶剂可包含，例如，二氯甲烷或二甲基甲酰胺。所述其他溶剂可进一步包含异丙醇、2-甲基四氢呋喃、丙腈或三氟甲基苯。在特定实施例中，所述的溶剂包含至少20％，至少25％，至少30％，至少40％，至少50％，至少60％，至少70％，至少75％，至少80％或至少90％v/v的吡啶。如本文所述的方法所证明，允许反应溶剂包含其他溶剂是指除了吡啶这一溶剂，一种或两种反应物可通过非吡啶溶剂的形式被引入，条件是反应所使用的溶剂包含足够的吡啶以使收率提高。所述的溶剂中吡啶的含量越高，收率提升越高。由吡啶作溶剂，产生的脲类化合物的纯度也得以提高。
本发明使用的术语“Cx-y烷基”是指一个含有x到y个碳原子的直链或支链饱和烃基。例如，C1-6烷基是指一个含有1至6个碳原子的直链或支链饱和烃基。C1-6烷基的例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基和己基。较佳地，烃基是直链的。C1-10烷基较佳地为C1-6烷基。术语“Cx-y烷基”还用于指一个含有x到y个碳原子的直链或支链饱和烃基，其中末端甲基进一步被取代，即成为Cx-y亚烷基。
本发明使用的术语“Cx-y炔基”是指一个含有x到y个碳原子且至少一个碳碳三键的直链或支链烃基。例如，C1-6炔基是指一个含有1至6个碳原子的直链或支链烃基。C1-6炔基的例子包括乙炔基、甲基丁炔基(例如，3-甲基-1-丁炔基)、1,3-丁二炔基和1,3,5-己三炔基。
本发明使用的术语“芳基”是指其中至少一个环是芳香环的C6-12单环或双环烃环。此基团的例子包括苯基、萘基和四氢萘基。
本发明使用的术语“杂芳基”是指5-6元单环芳香环或稠合的8-10元双环芳香环，此单环或双环含有1至4个选自氧、氮及硫的杂原子。此类单环芳香环的例子包括噻吩基、呋喃基、呋吖基、吡咯基、三唑基、四唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、异噻唑基、异噁唑基、噻二唑基、吡喃基、吡唑基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吡啶基、三嗪基、四嗪基、其类似物等。此类双环芳香环的例子包含喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、喋啶基、噌嗪基、酞嗪基、萘啶基、吲哚基、异吲哚基、氮杂吲哚基、吲哚嗪基、吲唑基、嘌呤基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基和咪唑并吡啶基。
本发明使用的术语“一个或多个氧原子取代的杂芳基”是指杂芳环上有一个或多个氧原子与环键合。并不是指杂芳环含有一个或多个氧原子作为环原子，虽然在一些实施例中，可能存在这种情况。较佳地，所述的一个或多个氧原子键合到杂芳环的氮杂原子上。被氧原子取代的杂芳基可包含N-氧化物。被一个或多个氧原子取代的杂芳基的例子为1-氧代吡啶基，其中吡啶基中的氮是氧化的。
本发明使用的术语“杂环基”是指饱和或部分不饱和的3-8元(较佳地，4-8元，更佳地，4-7元)单环或稠合的8-10元双环，此单环或双环含有1至4个选自氧、氮、硅或硫的杂原子。此类单环的例子包括氮氧环丙烷基、环氧乙烷基、二氧杂环丙烷基、氮丙啶基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、己内酰脲基、戊内酰胺基、环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、二氧戊环基、二氧己环基、氧硫杂环戊基(oxathiolanyl)、氧硫杂环己基(oxathianyl)、二噻烷基(dithianyl)、二氢呋喃基、四氢呋喃基、二氢吡喃基、吡喃基、四氢吡啶基、四氢嘧啶基、四氢噻吩基、四氢噻喃基、二氮杂环庚烷基(diazepanyl)、氮杂环庚烷基(azepanyl)等。这种二环的实例包括二氢吲哚基、异二氢吲哚基、苯并吡喃基、奎宁环基、2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓、4-(1,3-苯并[d]二氧杂环戊烯-5-基甲基)哌嗪-1-基、四氢异喹啉基等
本发明使用的术语“一个或多个氧原子取代的杂环基”是指有一个或多个氧原子与环键合的杂环基。并不是指杂环基含有一个或多个氧原子作为环原子，虽然一些实施例中，可能存在这种情况。较佳地，所述的一个或多个氧原子键合到杂原子上，例如杂环基环上的氮原子或硫原子。被一个或多个氧原子取代的杂环基的例子是1,1-二氧代-1,3-噻唑烷基。
双环的情况下，术语“双环”“稠合”是指两个环经两个原子间的单键连接在一起(例如，萘)，经一系列原子结合在一起形成一桥(例如，奎宁环)，或单个原子在一起形成螺环化合物(例如，1,4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸烷及N,3,3-二甲基-1,5-二氧杂螺[5.5]十一烷-9-基)。
本发明使用的术语“Cx-y环烷基”是指一个具有x至y个碳原子的饱和烃环，其可为单环、双环或三环。例如，C3-10环烷基是指一个具有3至10个碳原子的饱和单环、双环或三环烃环。C3-10环烷基的例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基和金刚烷基。
本发明使用的术语“芳基取代的Cx-y烷基”是指上文定义的芳基与上文定义的Cx-y烷基连接。例如，芳基取代的C1-6烷基是指一个芳基与一个含有1至6个碳原子的直链或支链饱和烃基结合。芳基取代的C1-6烷基的例子包括苄基、苯乙基、苯丙基、苯丁基、苯戊基和苯己基。
本发明使用的术语“杂芳基取代的Cx-y烷基”、“杂环基取代的Cx-y烷基”、“Cx-y环烷基取代的Cx-y烷基”是指上文定义的杂芳基、杂环基或Cx-y环烷基连接到上文定义的Cx-y烷基。
本发明使用的术语“Cx-y烷氧基”是指一个-O-Cx-y烷基，其中Cx-y烷基如上文定义。此类基团的例子包含甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基和己氧基。
本发明使用的术语“芳氧基”是指一个-O-芳基。此类基团的例子包含苯氧基。本发明使用的术语“杂芳基氧基”和“杂环氧基”分别是指一个-O-杂芳基和-O-杂环基。
本发明使用的术语“卤素”除非特别说明，是指一个氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
本发明使用的术语“Cx-y烷基胺基”是指一个二级胺(-NH(R))，其中，R选自一个含有x至y个碳原子的直链或支链饱和烃基。Cx-y烷基胺基基团的例子包括甲胺基、乙胺基和丙胺基。
本发明使用的术语“Cx-y二烷基胺基”是指一个三级胺(-NR(R*))，其中，R和R*各自独立地选自一个含有x至y个碳原子的直链或支链饱和烃基。Cx-y二烷基胺基基团的例子包括二甲胺基、甲基乙基胺基和二乙胺基。
本发明使用的术语“取代的C1-6烷基”参照各种定义为R的基团(例如，在句中“其中，R8e和R8f独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基”)，是指特定的R基团(例如，R1a、R2c、R4d、R5e等)可以被一个或多个下述基团所取代：R'、卤素、OH、OR'、SH、SR'、OCOR'、SCOR'、NH2、NO2、NHR'、NHSO2NH2、NHSO2R'、NR'COR”、NHC(NH)NH2、NHCOR'、NR'R”、COR'、CSR'、CN、COOH、COOR'、CONH2、CONHOH、CONHR'、CONR'R”、CONHOR'、C(NOH)NH2、SO2R'、SO3H、SO2NH2、SO2NR'R”，其中，R'和R”独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或R'和R”与其相连的杂原子可形成杂环基。
依据本发明制备的化合物的“药学上可接受的盐”包含无机碱的盐、有机碱的盐、无机酸的盐、有机酸的盐和与酸性或碱性氨基酸的盐。特别地，在一些实施例中可使用与酸成的盐。典型的盐包括盐酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、甲磺酸盐、2-羟基丙烷-1,2,3-三羧酸盐、(2R,3R)-2,3-二羟基琥珀酸盐、磷酸盐和草酸盐。本发明的化合物可为溶剂化物(例如，水合物)形式或非溶剂化物(例如，非水合物)形式。当是溶剂化物形式时，另外的溶剂可为醇类，比如，异丙醇。
依据本发明制备的化合物的“药学上可接受的酯”是指所述化合物中一个或多个羧基基团(如-C(O)OH)与U-OH中的醇部分通过反应进行修饰得到-C(O)OU基团的衍生物。其中，U可以为C1-18烷基(例如，C1-6烷基)、芳基、杂芳基、C3-8环烷基或它们的组合。
制备盐及酯的一般方法是本领域技术人员熟知的。盐及酯的药学可接受性取决于多种因素，包括制剂的加工特性和体内行为，考虑到本发明披露的内容，技术人员能够容易评估这些因素。
依据本发明制备的化合物存在不同的对映异构体和/或非对映异构体(包括双键的几何异构体)，这些化合物可制备成异构体混合物或消旋体，虽然本发明涉及所有对映异构体或异构体，不管是以光学纯形式存在或与其他异构体一起作为混合物存在。单个对映异构体或异构体可通过本领域技术人员熟知的方法得到，例如产物或中间体的光学拆分(例如手性色谱分离(例如，手性HPLC))，或者对映选择性合成方法。类似的，当依据本发明制备的化合物存在可替代互变异构体时(例如，酮/烯醇、酰胺/亚胺酸)，本发明涉及制备分离后的单个互变异构体，和所有比例的互变异构体混合物。
本发明的方法的特定实施例中，制得式II化合物。
在一实施例中，在式I化合物中，当R1和R2共同形成哌啶基时，哌啶基不被下述基团取代：甲基、二甲基、乙基、异丙基、叔丁基、甲氧羰基、三氟甲基、氯代、溴代或者苄基。在另一实施例中，在式I的化合物中，R1和R2一起不能形成6,7-二甲氧基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基、6-甲氧基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基、7-甲氧基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基、7-胺基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基、7-硝基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基、3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基、3,4-二氢-1H-异喹啉-1-基、3,4-二氢-2H-喹啉-1-基、吡咯烷-1-基,3,6-二氢-2H-吡啶-1-基,8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基、1,3-二氢异吲哚-2-基、八氢异吲哚-2-基、1,2,6-三氮杂-螺[2.5]辛-1-烯-6-基或氮杂环庚烷-1-基。在进一步实施例中，当R1或R2为甲基，另一R1或R2不为4-氯丁基、4-叠氮基丁基或4-硫代异氰酸酯丁基(4-isothiocyanatobutyl)。另一实施例中，当R1和R2与其相连的N原子一起形成哌啶基、哌嗪基、取代的哌啶基或取代的哌嗪基时，在式I的化合物中A环不形成吡啶、嘧啶、取代的吡啶或取代的嘧啶。进一步的实施例中，本发明方法制备的化合物不为(4-苯基-1H-咪唑-1-基)(4-(喹啉-2-基甲基)哌嗪-1-基)甲酮。
式II化合物中，X、Y和Z表示的原子或基团中的0、1或2个可以为N。
特定实施例中，本发明的方法可用于制备选自式II或式I的化合物：
其中，
R1和R2各自独立地选自氢、C1-20烷基、烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、C3-10环烷基、芳基取代的C1-6烷基、杂芳基取代的C1-6烷基、杂环基取代的C1-6烷基、C3-10环烷基取代的C1-6烷基，除了氢以外，上述任一基团可选地被选自卤素、C1-6烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、芳基取代的C1-6烷基、杂芳基取代的C1-6烷基、杂环基取代的C1-6烷基、芳基取代的C1-6烷氧基、杂芳基取代的C1-6烷氧基、杂环基取代的C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基胺基和C1-6二烷基胺基中的一个或多个所取代，不过，R1和R2不同时为氢，或者
R1和R2与其相连的N原子一起形成杂芳基或者杂环基，其可选地被选自羟基、芳基、杂芳基、杂环基、C3-8环烷基、C1-6烷基、芳基取代的C1-6烷基、杂芳基取代的C1-6烷基、杂环基取代的C1-6烷基、C3-8环烷基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基和杂环氧基中的一种或多种所取代，上述任一基团均可选地被选自卤素、羟基、C1-4烷基、芳基、杂芳基、C1-4烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、芳基取代的C1-4烷氧基和杂芳基取代的C1-4烷氧基的取代基所取代，其中除了卤素和羟基，上述任一取代基均可选地被C1-4烷氧基所取代；
A环选自芳基、杂芳基和杂环基部分，上述任一部分可选地被选自卤素、羟基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基和杂环氧基取代基中的一个或多个所取代，其中除了卤素和羟基，上述任一取代基均可选地被卤素、氰基、酰胺和羧酸所取代；
V可为N，CH或C-R3，其中R3为卤素、芳基、杂芳基、杂环基或C3-8环烷基，其中除了卤素，上述任一基团均可选地被卤素所取代；
W可为N、CH或C-R4，其中R4为C1-10烷基、芳基、杂芳基、杂环基或C3-8环烷基，上述任一基团均可选地被卤素所取代；
R5选自氢、C1-6烷基、芳基、杂芳基、杂环基和C3-8环烷基，除了H，上述任一基团均可选地被卤素所取代；
X可为N、CH或C-R6，其中R6选自C1-6烷基、芳基、杂芳基和杂环基，其中除了H，上述任一基团均可选地被选自卤素、羟基、氨基、硝基、酰胺、氰基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、芳基取代的C1-6烷基、杂芳基取代的C1-6烷基、杂环基取代的C1-6烷基、芳基取代的C1-6烷氧基、杂芳基取代的C1-6烷氧基和杂环基取代的C1-6烷氧基中的一种或多种所取代；
Y可为N、CH或C-R7，其中R7选自C1-6烷基、芳基、杂芳基和杂环基，其中除了H，上述任一基团均可选地被选自卤素、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、芳基取代的C1-6烷基、杂芳基取代的C1-6烷基、杂环基取代的C1-6烷基、芳基取代的C1-6烷氧基、杂芳基取代的C1-6烷氧基和杂环基取代的C1-6烷氧基取代基中的一种或多种所取代；上述任一取代基均可选地被选自C1-4烷基、氰基、氨基、酰胺、卤素、芳基、杂芳基、杂环基、芳基取代的C1-6烷基、杂芳基取代的C1-6烷基和杂环基取代的C1-6烷基的基团所取代；
Z可为N、CH或C-R8，其中R8选自C1-10烷基、芳基、杂芳基、杂环基或C3-8环烷基，上述任一基团均可选地被卤素所取代；
或其药学上可接受的盐或酯；
条件是当式I化合物中R1和R2一起形成哌啶基时，所述的哌啶基不被甲基、二甲基、乙基、异丙基、叔丁基、三氟甲基、氯原子、溴原子或者苄基所取代。
在本发明的一实施例中，该方法用于制备式I或式II化合物：
其中：
R1和R2各自独立地选自氢、C1-20烷基、烷氧基、芳基、杂芳基、部分或全部饱和的杂环基、C3-10环烷基、芳基取代的C1-6烷基、杂芳基取代的C1-6烷基、杂环基取代的C1-6烷基、C3-10环烷基取代的C1-6烷基，R1a，卤素、OH、OR1a、SH、SR1a、OCOR1a、SCOR1a、NH2、NHR1a、NR1aR1b、COR1a、CSR1a、CN、COOH、COOR1a、CONH2、SO2R1a、SO3H、SO2NH2、CONR1aR1b、SO2NR1aR1b，其中，R1a和R1b独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，和R1a和R1b及与其相连的杂原子可形成杂环基，
其中，当R1或R2为C1-20烷基(例如C1-6烷基)、烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、C3-10环烷基(例如C3-8环烷基)、芳基取代的C1-6烷基、杂芳基取代的C1-6烷基、杂环基取代的C1-6烷基、C3-10环烷基取代的C1-6烷基，或包含一个或多个这些部分(these moieties)的基团(group)时，这些部分中的每一个可选地被选自R1c、卤素、C1-6烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、芳基取代的C1-6烷基、杂芳基取代的C1-6烷基、杂环基取代的C1-6烷基、芳基取代的C1-6烷氧基、杂芳基取代的C1-6烷氧基、杂环基取代的C1-6烷氧基、C1-6烷基胺基、C1-6二烷基胺基、C1-10烷基、OH、OR1c、OCOR1c、SH、SR1c、SCOR1c、NH2、NHR1c、NR1cR1d、COR1c、CSR1c、CN、COOH、COOR1c、CONH2、SO2R1c、SO3H、SO2NH2、CONR1cR1d、SO2NR1cR1d中的一个或多个所取代，其中R1c和R1d独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、C3-8环烷基和杂环基，和R1c和R1d及与其相连的杂原子可形成杂环基，
其中，当R1或R2的取代基为C1-10烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、芳基取代的C1-6烷基、杂芳基取代的C1-6烷基、杂环基取代的C1-6烷基、芳基取代的C1-6烷氧基、杂芳基取代的C1-6烷氧基、杂环基取代的C1-6烷氧基、C1-6烷基胺基、C1-6二烷基胺基、C1-6烷基、C3-8环烷基，或包含一个或多个这些部分(these moieties)的基团(group)时，这些部分中的每一个可选地被选自R1e、C1-10烷基、OH、OR1e、OCOR1e、SH、SR1e、SCOR1e、NH2、NHR1e、NR1eR1f、COR1e、CSR1e、CN、COOH、COOR1e、CONH2、SO2R1e、SO3H、SO2NH2、CONR1eR1f、SO2NR1eR1f中的一个或多个所取代，其中R1e和R1f独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、C3-8环烷基和杂环基，和R1e和R1f与其相连的杂原子可形成杂环基，除了R1和R2不同时为氢，或者
R1和R2与其相连的N原子形成杂芳基或者杂环基，上述任一基团均可选地被选自羟基、芳基、杂芳基、部分或全部饱和的杂环基、C3-8环烷基、C1-6烷基、芳基取代的C1-6烷基、杂芳基取代的C1-6烷基、杂环基取代的C1-6烷基、C3-8环烷基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、R2a、卤素、OH、OR2a、SH、SR2a、OCOR2a、SCOR2a、NH2、NHR2a、NR2aR2b、COR2a、CSR2a、CN、COOH、COOR2a、CONH2、SO2R2a、SO3H、SO2NH2、CONR2aR2b、SO2NR2aR2b中的一种或多种所取代，其中，R2a和R2b独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、C3-8环烷基和杂环基，且R2a和R2b与其相连的杂原子可形成杂环基，
其中，当R1和R2一起形成的杂环基或杂芳基的取代基为芳基、杂芳基、杂环基、C3-8环烷基、C1-6烷基、芳基取代的C1-6烷基、杂芳基取代的C1-6烷基、杂环基取代的C1-6烷基、C3-8环烷基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基，或包含一个或多个这些部分(these moieties)的基团(group)时，这些部分中的每一个可选地被选自卤素、羟基、C1-6烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C3-8环烷基、C1-4烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、C3-8环烷氧基、芳基取代的C1-4烷氧基、杂芳基取代的C1-6烷氧基、杂环基取代的C1-4烷氧基、C3-8环烷基取代的C1-4烷氧基、R2c、OR2c、SH、SR2c、OCOR2c、SCOR2c、NH2、NHR2c、NR2cR2d、COR2c、CSR2c、CN、COOH、COOR2c、CONH2、SO2R2c、SO3H、SO2NH2、CONR2cR2d、SO2NR2cR2d中的一种或多种所取代，其中，R2c和R2d独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、C3-8环烷基和杂环基，且R2c和R2d与其相连的杂原子一起可形成杂环基，
其中，当R1和R2一起形成的杂环基或杂芳基的取代基的取代基为C1-4烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C3-8环烷基、C1-4烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、C3-8环烷氧基、芳基取代的C1-4烷氧基、杂芳基取代的C1-4烷氧基、杂环基取代的C1-4烷氧基、C3-8环烷基取代的C1-4烷氧基，或包含一个或多个这些部分(these moieties)的基团(group)时，这些部分中的每一个可选地被选自C1-4烷氧基、R2e、卤素、OH、OR2e、SH、SR2e、OCOR2e、SCOR2e、NH2、NHR2e、NR2eR2f、COR2e、CSR2e、CN、COOH、COOR2e、CONH2、SO2R2e、SO3H、SO2NH2、CONR2eR2f、SO2NR2eR2f中的一种或多种所取代，其中，R2e和R2f独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、C3-8环烷基和杂环基，且R2e和R2f与其相连的杂原子一起可形成杂环基，
A环选自芳基、杂芳基、杂环基部分，上述任一基团可选地被选自卤素、C1-6烷基、羟基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、Ra、C1-10烷基、OH、ORa、OCORa、SH、SRa、SCORa、NH2、NHRa、NRaRb、CORa、CSRa、CN、COOH、COORa、CONH2、SO2Ra、SO3H、SO2NH2、CONRaRb、SO2NRaRb中的一种或多种所取代，其中，Ra和Rb独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、C3-8环烷基和杂环基，且Ra和Rb与其相连的杂原子一起可形成杂环基，
其中，当A环被C1-6烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、C1-10烷基、C3-8环烷基，或包含一个或多个这些部分(these moieties)的基团(group)时，这些部分中的每一个可选地被选自Rc、C1-10烷基、OH、ORc、OCORc、SH、SRc、SCORc、NH2、NHRc、NRcRd、CORc、CSRc、CN、COOH、COORc、CONH2、SO2Rc、SO3H、SO2NH2、CONRcRd、SO2NRcRd中的一种或多种所取代，其中，Rc和Rd独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、C3-8环烷基和杂环基，且Rc和Rd与其相连的杂原子一起可形成杂环基，
V可为N，CH或C-R3，其中R3是卤素、C1-10烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、R3a、OH、OR3a、SH、SR3a、OCOR3a、SCOR3a、NH2、NHR3a、NR3aR3b、COR3a、CSR3a、CN、COOH、COOR3a、CONH2、SO2R3a、SO3H、SO2NH2、CONR3aR3b、SO2NR3aR3b，其中，R3a和R3b独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、C3-8环烷基和杂环基，且R3a和R3b与其相连的杂原子一起可形成杂环基，
其中，当R3为C1-10烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、C1-6烷基、C3-8环烷基，或包含一个或多个这些部分(these moieties)的基团(group)时，这些部分中的每一个可选地被选自芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、R3c、C1-10烷基、OH、OR3c、OCOR3c、SH、SR3c、SCOR3c、NH2、NHR3c、NR3cR3d、COR3c、CSR3c、CN、COOH、COOR3c、CONH2、SO2R3c、SO3H、SO2NH2、CONR3cR3d、SO2NR3cR3d中的一个或多个所取代，其中，R3c和R3d独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、C3-8环烷基和杂环基，且R3c和R3d与其相连的杂原子一起可形成杂环基，
其中，当R3的取代基为C1-10烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、C1-6烷基、C3-8环烷基，或包含一个或多个这些部分(these moieties)的基团(group)时，这些部分中的每一个可选地被选自R3e、C1-10烷基、OH、OR3e、OCOR3e、SH、SR3e、SCOR3e、NH2、NHR3e、NR3eR3f、COR3e、CSR3e、CN、COOH、COOR3e、CONH2、SO2R3e、SO3H、SO2NH2、CONR3eR3f、SO2NR3eR3f中的一种或多种所取代，其中，R3e和R3f独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，且R3e和R3f与其相连的杂原子一起可形成杂环基，
W可为N、CH或C-R4，其中R4是卤素、C1-10烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、C3-8环烷基、R4a、OH、OR4a、SH、SR4a、OCOR4a、SCOR4a、NH2、NHR4a、NR4aR4b、COR4a、CSR4a、CN、COOH、COOR4a、CONH2、SO2R4a、SO3H、SO2NH2、CONR4aR4b、SO2NR4aR4b，其中，R4a和R4b独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、C3-8环烷基和杂环基，且R4a和R4b与其相连的杂原子一起可形成杂环基，
其中，当R4为C1-10烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、C1-6烷基、C3-8环烷基，或包含一个或多个这些部分(these moieties)的基团(group)时，这些部分中的每一个可选地被选自芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、R4c、C1-10烷基、OH、OR4c、OCOR4c、SH、SR4c、SCOR4c、NH2、NHR4c、NR4cR4d、COR4c、CSR4c、CN、COOH、COOR4c、CONH2、SO2R4c、SO3H、SO2NH2、CONR4cR4d、SO2NR4cR4d中的一种或多种所取代，其中，R4c和R4d独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、C3-8环烷基和杂环基，且R4c和R4d与其相连的杂原子一起可形成杂环基，
其中，当R4的取代基为C1-10烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、C1-6烷基、C3-8环烷基，或包含一个或多个这些部分(these moieties)的基团(group)时，这些部分中的每一个可选地被选自R4e、C1-10烷基、OH、OR4e、OCOR4e、SH、SR4e、SCOR4e、NH2、NHR4e、NR4eR4f、COR4e、CSR4e、CN、COOH、COOR4e、CONH2、SO2R4e、SO3H、SO2NH2、CONR4eR4f、SO2NR4eR4f中的一种或多种所取代，其中，R4e和R4f独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、C3-8环烷基和杂环基，且R4e和R4f与其相连的杂原子一起可形成杂环基，
R5选自氢、C1-6烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、R5a、卤素、OH、OR5a、SH、SR5a、OCOR5a、SCOR5a、NH2、NHR5a、NR5aR5b、COR5a、CSR5a、CN、COOH、COOR5a、CONH2、SO2R5a、SO3H、SO2NH2、CONR5aR5b、SO2NR5aR5b，其中，R5a和R5b独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、C3-8环烷基和杂环基，且R5a和R5b与其相连的杂原子一起可形成杂环基，
其中，当R5为C1-6烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、C1-6烷基、C3-8环烷基，或包含一个或多个这些部分(these moieties)的基团(group)时，这些部分中的每一个可选地被选自芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、R5c、C1-6烷基、OH、OR5c、OCOR5c、SH、SR5c、SCOR5c、NH2、NHR5c、NR5cR5d、COR5c、CSR5c、CN、COOH、COOR5c、CONH2、SO2R5c、SO3H、SO2NH2、CONR5cR5d、SO2NR5cR5d中的一种或多种所取代，其中，R5c和R5d独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、C3-8环烷基和杂环基，且R5c和R5d与其相连的杂原子一起可形成杂环基，
其中，当R5的取代基为C1-6烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、C3-8环烷基，或包含一个或多个这些部分(these moieties)的基团(group)时，这些部分中的每一个可选地被选自R5e、C1-6烷基、OH、OR5e、OCOR5e、SH、SR5e、SCOR5e、NH2、NHR5e、NR5eR5f、COR5e、CSR5e、CN、COOH、COOR5e、CONH2、SO2R5e、SO3H、SO2NH2、CONR5eR5f、SO2NR5eR5f中的一个或多个所取代，其中，R5e和R5f独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、C3-8环烷基和杂环基，或R5e和R5f与其相连的杂原子一起可形成杂环基，
X可为N、CH或C-R6，其中R6选自C1-6烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、R6a、卤素、OH、OR6a、SH、SR6a、OCOR6a、SCOR6a、NH2、NHR6a、NR6aR6b、COR6a、CSR6a、CN、COOH、COOR6a、CONH2、SO2R6a、SO3H、SO2NH2、CONR6aR6b、SO2NR6aR6b，其中，R6a和R6b独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、C3-8环烷基和杂环基，且R6a和R6b与其相连的杂原子一起可形成杂环基，
其中，当R6为C1-6烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、C3-8环烷基，或包含一个或多个这些部分(these moieties)的基团(group)时，这些部分中的每一个可选地被选自R6c、C1-6烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、芳基取代的C1-6烷基、杂芳基取代的C1-6烷基、杂环基取代的C1-6烷基、芳基取代的C1-6烷氧基、杂芳基取代的C1-6烷氧基、杂环基取代的C1-6烷氧基、OH、OR6c、OCOR6c、SH、SR6c、SCOR6c、NO2、NH2、NHR6c、NR6cR6d、COR6c、CSR6c、CN、COOH、COOR6c、CONH2、SO2R6c、SO3H、SO2NH2、CONR6cR6d、SO2NR6cR6d中的一种或多种所取代，其中，R6c和R6d独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、C3-8环烷基和杂环基，且R6c和R6d与其相连的杂原子一起可形成杂环基；
其中，当R6的取代基为C1-6烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、芳基取代的C1-6烷基、杂芳基取代的C1-6烷基、杂环基取代的C1-6烷基、芳基取代的C1-6烷氧基、杂芳基取代的C1-6烷氧基、杂环基取代的C1-6烷氧基、C3-8环烷基，或包含一个或多个这些部分(these moieties)的基团(group)时，这些部分中的每一个可选地被选自R6e、C1-6烷基、OH、OR6e、OCOR6e、SH、SR6e、SCOR6e、NH2、NHR6e、NR6eR6f、COR6e、CSR6e、CN、COOH、COOR6e、CONH2、SO2R6e、SO3H、SO2NH2、CONR6eR6f、SO2NR6eR6f中的一种或多种所取代，其中，R6e和R6f独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、C3-8环烷基和杂环基，且R6e和R6f与其相连的杂原子一起可形成杂环基，
Y可为N、CH或C-R7，其中R7选自C1-6烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、R7a、卤素、OH、OR7a、SH、SR7a、OCOR7a、SCOR7a、NH2、NHR7a、NR7aR7b、COR7a、CSR7a、CN、COOH、COOR7a、CONH2、SO2R7a、SO3H、SO2NH2、CONR7aR7b、SO2NR7aR7b，其中，R7a和R7b独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、C3-8环烷基和杂环基，且R7a和R7b与其相连的杂原子一起可形成杂环基，
其中，当R7为C1-6烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、C3-8环烷基，或包含一个或多个这些部分(these moieties)的基团(group)时，这些部分中的每一个可选地被选自R7c、C1-6烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、芳基取代的C1-6烷基、杂芳基取代的C1-6烷基、杂环基取代的C1-6烷基、芳基取代的C1-6烷氧基、杂芳基取代的C1-6烷氧基、杂环基取代的C1-6烷氧基、OH、O7c、OCOR7c、SH、SR7c、SCOR7c、NH2、NHR7c、NR7cR7d、COR7c、CSR7c、CN、COOH、COOR7c、CONH2、SO2R7c、SO3H、SO2NH2、CONR7cR7d、SO2NR7cR7d中的一种或多种所取代，其中，R7c和R7d独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、C3-8环烷基和杂环基，且R7c和R7d与其相连的杂原子一起可形成杂环基，
其中，当R7的取代基为C1-6烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、芳基取代的C1-6烷基、杂芳基取代的C1-6烷基、杂环基取代的C1-6烷基、芳基取代的C1-6烷氧基、杂芳基取代的C1-6烷氧基、杂环基取代的C1-6烷氧基、C3-8环烷基，或包含一个或多个这些部分(these moieties)的基团(group)时，这些部分中的每一个可选地被选自R7e、C1-6烷基、OH、OR7e、OCOR7e、SH、SR7e、SCOR7e、NH2、NHR7e、NR7eR7f、COR7e、CSR7e、CN、COOH、COOR7e、CONH2、SO2R7e、SO3H、SO2NH2、CONR7eR7f、SO2NR7eR7f中的一种或多种所取代，其中，R7e和R7f独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、C3-8环烷基和杂环基，且R7e和R7f与其相连的杂原子一起可形成杂环基，
Z可为N、CH或C-R8，其中R8选自C1-6烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、R8a、卤素、OH、OR8a、SH、SR8a、OCOR8a、SCOR8a、NH2、NHR8a、NR8aR8b、COR8a、CSR8a、CN、COOH、COOR8a、CONH2、SO2R8a、SO3H、SO2NH2、CONR8aR8b、SO2NR8aR8b，其中，R8a和R8b独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、C3-8环烷基和杂环基，且8a和R8b与其相连的杂原子一起可形成杂环基，
其中，当R8为C1-6烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、C3-8环烷基，或包含一个或多个这些部分(these moieties)的基团(group)时，这些部分中的每一个可选地被选自R8c、C1-6烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、芳基取代的C1-6烷基、杂芳基取代的C1-6烷基、杂环基取代的C1-6烷基、芳基取代的C1-6烷氧基、杂芳基取代的C1-6烷氧基、杂环基取代的C1-6烷氧基、OH、OR8c、OCOR8c、SH、SR8c、SCOR8c、NH2、NHR8c、NR8cR8d、COR8c、CSR8c、CN、COOH、COOR8c、CONH2、SO2R8c、SO3H、SO2NH2、CONR8cR8d、SO2NR8cR8d中的一种或多种所取代，其中，R8c和R8d独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、C3-8环烷基和杂环基，且8c和R8d与其相连的杂原子一起可形成杂环基，
其中，当R8的取代基为C1-6烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、芳基取代的C1-6烷基、杂芳基取代的C1-6烷基、杂环基取代的C1-6烷基、芳基取代的C1-6烷氧基、杂芳基取代的C1-6烷氧基、杂环基取代的C1-6烷氧基、C3-8环烷基，或包含一个或多个这些部分(these moieties)的基团(group)时，这些部分中的每一个可选地被选自R8e、C1-6烷基、OH、OR8e、OCOR8e、SH、SR8e、SCOR8e、NH2、NHR8e、NR8eR8f、COR8e、CSR8e、CN、COOH、COOR8e、CONH2、SO2R8e、SO3H、SO2NH2、CONR8eR8f、SO2NR8eR8f中的一种或多种所取代，其中，R8e和R8f独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、C3-8环烷基和杂环基，且8e和R8f与其相连的杂原子一起可形成杂环基，
或其药学上可以接受的盐或酯。
在该实施例中，通过下述例外对化合物进行限定：
条件是当式I化合物中，R1和R2一起形成哌啶基时，哌啶基不被甲基、二甲基、乙基、异丙基、叔丁基、甲氧羰基、三氟甲基、氯原子、溴原子或者苄基所取代，
条件是式I化合物中，R1和R2一起不形成6,7-二甲氧基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基、6-甲氧基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基、7-甲氧基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基、7-胺基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基、7-硝基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基、3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基、3,4-二氢-1H-异喹啉-1-基、3,4-二氢-2H-喹啉-1-基、吡咯烷-1-基、3,6-二氢-2H-吡啶-1-基、8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基、1,3-二氢异吲哚-2-基、八氢异吲哚-2-基、1,2,6-三氮杂-螺[2.5]辛-1-烯-6-基或氮杂环庚烷-1-基，和/或
条件是当R1和R2与其相连的N原子一起形成哌啶基、哌嗪基、取代的哌啶基或取代的哌嗪基时，式I化合物中A环不形成吡啶、吡嗪、取代的吡啶或取代的吡嗪。
依据本发明的进一步实施例，该方法用于制备式I或式II化合物：
其中：
R1和R2各自独立地选自氢、C1-20烷基、C1-6烷氧基、芳基、杂芳基、部分或全部饱和的杂环基、C3-10环烷基、芳基取代的C1-6烷基、杂芳基取代的C1-6烷基、杂环基取代的C1-6烷基、C3-10环烷基取代的C1-6烷基、R1a、卤素、OH、OR1a、SH、SR1a、OCOR1a、SCOR1a、NH2、NHR1a、NR1aR1b、COR1a、CSR1a、CN、COOH、COOR1a、CONH2、SO2R1a、SO3H、SO2NH2、CONR1aR1b、SO2NR1aR1b，其中，R1a和R1b各自独立的选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基或R1a和R1b及与其相连的杂原子可形成杂环基，
其中，当R1或R2为C1-20烷基(例如C1-6烷基)、烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、C3-10环烷基(例如C3-8环烷基)、芳基取代的C1-6烷基、杂芳基取代的C1-6烷基、杂环基取代的C1-6烷基、C3-10环烷基取代的C1-6烷基，或包含一个或多个这些部分(these moieties)的基团(group)时，这些部分中的每一个可选地被选自R1c、卤素、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、芳基取代的C1-6烷基、杂芳基取代的C1-6烷基、杂环基取代的C1-6烷基、芳基取代的C1-6烷氧基、杂芳基取代的C1-6烷氧基、杂环基取代的C1-6烷氧基、C1-6烷基胺基、C1-6二烷基胺基、C1-10烷基、OH、OR1c、OCOR1c、SH、SR1c、SCOR1c、NH2、NO2、NHR1c、NR1cR1d、COR1c、CSR1c、CN、COOH、COOR1c、CONH2、SO2R1c、SO3H、SO2NH2、CONR1cR1d、SO2NR1cR1d中的一种或多种所取代，其中R1c和R1d独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或R1c和R1d与其相连的杂原子一起可形成杂环基，
其中，当R1或R2的取代基为C1-10烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、芳基取代的C1-6烷基、杂芳基取代的C1-6烷基、杂环基取代的C1-6烷基、芳基取代的C1-6烷氧基、杂芳基取代的C1-6烷氧基、杂环基取代的C1-6烷氧基、C1-6烷基胺基、C1-6二烷基胺基、C1-6烷基、C3-8环烷基，或包含一个或多个这些部分(these moieties)的基团(group)时，这些部分中的每一个可选地被选自R1e、卤素、C1-10烷基、羟基、OR1e、OCOR1e、SH、SR1e、SCOR1e、NH2、NO2、NHR1e、NR1eR1f、COR1e、CSR1e、CN、COOH、COOR1e、CONH2、SO2R1e、SO3H、SO2NH2、CONR1eR1f、SO2NR1eR1f中的一种或多种所取代，其中R1e和R1f独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或R1e和R1f与其相连的杂原子一起可形成杂环基，
不过，R1和R2不同时为氢，
或者
R1和R2与其相连的N原子一起可形成杂芳基或者杂环基，上述任一基团均可选地被一个或多个氧原子所取代，或被选自羟基、芳基、杂芳基、部分或全部饱和的杂环基、C3-8环烷基、C1-6烷基、芳基取代的C1-6烷基、杂芳基取代的C1-6烷基、杂环基取代的C1-6烷基、C3-8环烷基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、R2a、卤素、OH、OR2a、SH、SR2a、OCOR2a、SCOR2a、NH2、NO2、NHR2a、NR2aR2b、COR2a、CSR2a、CN、COOH、COOR2a、CONH2、SO2R2a、SO3H、SO2NH2、CONR2aR2b、SO2NR2aR2b中的一种或多种所取代，其中，R2a和R2b独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或R2a和R2b与其相连的杂原子一起可形成杂环基，
其中，当R1和R2一起形成的杂环基或杂芳基的取代基为芳基、杂芳基、杂环基、C3-8环烷基、C1-6烷基、芳基取代的C1-6烷基、杂芳基取代的C1-6烷基、杂环基取代的C1-6烷基、C3-8环烷基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基，或包含一个或多个这些部分(these moieties)的基团(group)时，这些部分中的每一个可选地被选自卤素、羟基、C1-6烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C3-8环烷基、C1-4烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、C3-8环烷氧基、芳基取代的C1-4烷氧基、杂芳基取代的C1-6烷氧基、杂环基取代的C1-4烷氧基、C3-8环烷基取代的C1-4烷氧基、R2c、OR2c、SH、SR2c、OCOR2c、SCOR2c、NH2、NO2、NHR2c、NR2cR2d、COR2c、CSR2c、CN、COOH、COOR2c、CONH2、SO2R2c、SO3H、SO2NH2、CONR2cR2d、SO2NR2cR2d中的一种或多种所取代，其中，R2c和R2d独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、C3-8环烷基和杂环基，或R2c和R2d与其相连的杂原子一起可形成杂环基，
其中，当R1和R2一起形成的杂环基或杂芳基的取代基的取代基为C1-6烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、C3-8环烷氧基、芳基取代的C1-4烷氧基、杂芳基取代的C1-4烷氧基、杂环基取代的C1-4烷氧基、C3-8环烷基取代的C1-4烷氧基，或包含一个或多个这些部分(these moieties)的基团(group)时，这些部分中的每一个可选地被选自C1-4烷氧基、R2e、卤素、OH、OR2e、SH、SR2e、OCOR2e、SCOR2e、NH2、NO2、NHR2e、NR2eR2f、COR2e、CSR2e、CN、COOH、COOR2e、CONH2、SO2R2e、SO3H、SO2NH2、CONR2eR2f、SO2NR2eR2f中的一种或多种所取代，其中，R2e和R2f独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或R2e和R2f与其相连的杂原子一起可形成杂环基，
A环选自芳基、杂芳基、杂环基部分，其中每一部分可选地被选自卤素、C1-6烷基、羟基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、Ra、C1-10烷基、OH、ORa、OCORa、SH、SRa、SCORa、NH2、NO2、NHRa、NRaRb、CORa、CSRa、CN、COOH、COORa、CONH2、SO2Ra、SO3H、SO2NH2、CONRaRb、SO2NraRb中的一个或多个所取代，其中，Ra和Rb独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或Ra和Rb与其相连的杂原子一起可形成杂环基，
其中，当A环被C1-6烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、C1-10烷基、C3-8环烷基所取代，或被包含一个或多个这些部分(thesemoieties)的基团(group)所取代时，这些部分中的每一个可选地被选自卤素、Rc、C1-10烷基、芳基取代的C1-6烷基、OH、ORc、OCORc、SH、SRc、SCORc、NH2、NO2、NHRc、NRcRd、CORc、CSRc、CN、COOH、COORc、CONH2、SO2Rc、SO3H、SO2NH2、CONRcRd、SO2NRcRd中的一种或多种所取代，其中，Rc和Rd独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或Rc和Rd与其相连的杂原子一起可形成杂环基，
V可为N，CH或C-R3，其中R3为卤素、C1-10烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、R3a、OH、OR3a、SH、SR3a、OCOR3a、SCOR3a、NH2、NO2、NHR3a、NR3aR3b、COR3a、CSR3a、CN、COOH、COOR3a、CONH2、SO2R3a、SO3H、SO2NH2、CONR3aR3b、SO2NR3aR3b，其中，R3a和R3b独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，且R3a和R3b与其相连的杂原子一起可形成杂环基，
其中，当R3为C1-10烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、C1-6烷基、C3-8环烷基，或包含一个或多个这些部分(these moieties)的基团(group)时，这些部分中的每一个可选地被选自卤素、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、R3c、C1-10烷基、OH、OR3c、OCOR3c、SH、SR3c、SCOR3c、NH2、NO2、NHR3c、NR3cR3d、COR3c、CSR3c、CN、COOH、CONH2、SO2R3c、SO3H、SO2NH2、CONR3cR3d、SO2NR3cR3d中的一种或多种所取代，其中，R3c和R3d独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、C3-8环烷基和杂环基，或R3c和R3d与其相连的杂原子一起可形成杂环基，
其中，当R3的取代基为C1-10烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、C1-6烷基、C3-8环烷基，或包含一个或多个这些部分(these moieties)的基团(group)时，这些部分中的每一个可选地被选自卤素、R3e、C1-10烷基、OH、OR3e、OCOR3e、SH、SR3e、SCOR3e、NH2、NO2、NHR3e、NR3eR3f、COR3e、CSR3e、CN、COOH、COOR3e、CONH2、SO2R3e、SO3H、SO2NH2、CONR3eR3f、SO2NR3eR3f中的一种或多种所取代，其中，R3e和R3f独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，且R3e和R3f与其相连的杂原子一起可形成杂环基，
W可为N、CH或C-R4，其中R4为卤素、C1-10烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、C3-8环烷基、R4a、OH、OR4a、SH、SR4a、OCOR4a、SCOR4a、NH2、NO2、NHR4a、NR4aR4b、COR4a、CSR4a、CN、COOH、COOR4a、CONH2、SO2R4a、SO3H、SO2NH2、CONR4aR4b、SO2NR4aR4b，其中，R4a和R4b独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，且R4a和R4b与其相连的杂原子一起可形成杂环基，
其中，当R4为C1-10烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、C1-6烷基、C3-8环烷基，或包含一个或多个这些部分(these moieties)的基团(group)时，这些部分中的每一个可选地被选自卤素、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、R4c、C1-10烷基、OH、OR4c、OCOR4c、SH、SR4c、SCOR4c、NH2、NO2、NHR4c、NR4cR4d、COR4c、CSR4c、CN、COOH、COOR4c、CONH2、SO2R4c、SO3H、SO2NH2、CONR4cR4d、SO2NR4cR4d中的一种或多种所取代，其中，R4c和R4d独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、C3-8环烷基和杂环基，且R4c和R4d与其相连的杂原子一起可形成杂环基，
其中，当R4的取代基为C1-10烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、C1-6烷基、C3-8环烷基，或包含一个或多个这些部分(these moieties)的基团(group)时，这些部分中的每一个可选地被选自卤素、R4e、C1-10烷基、OH、OR4e、OCOR4e、SH、SR4e、SCOR4e、NH2、NO2、NHR4e、NR4eR4f、COR4e、CSR4e、CN、COOH、COOR4e、CONH2、SO2R4e、SO3H、SO2NH2、CONR4eR4f、SO2NR4eR4f中的一种或多种所取代，其中，R4e和R4f独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，且R4e和R4f与其相连的杂原子一起可形成杂环基，
R5选自氢、C1-6烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、R5a、卤素、OH、OR5a、SH、SR5a、OCOR5a、SCOR5a、NH2、NO2、NHR5a、NR5aR5b、COR5a、CSR5a、CN、COOH、COOR5a、CONH2、SO2R5a、SO3H、SO2NH2、CONR5aR5b、SO2NR5aR5b，其中，R5a和R5b独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、C3-8环烷基和杂环基，或R5a和R5b与其相连的杂原子一起可形成杂环基，
其中，当R5为C1-6烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、C1-6烷基、C3-8环烷基，或包含一个或多个这些部分(these moieties)的基团(group)时，这些部分中的每一个可选地被选自卤素、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、R5c、C1-6烷基、OH、OR5c、OCOR5c、SH、SR5c、SCOR5c、NH2、NO2、NHR5c、NR5cR5d、COR5c、CSR5c、CN、COOH、COOR5c、CONH2、SO2R5c、SO3H、SO2NH2、CONR5cR5d、SO2NR5cR5d中的一种或多种所取代，其中，R5c和R5d独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或R5c和R5d与其相连的杂原子一起可形成杂环基，
其中，当R5的取代基为C1-6烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、C3-8环烷基，或包含一个或多个这些部分(these moieties)的基团(group)时，这些部分中的每一个可选地被选自卤素、R5e、C1-6烷基、OH、OR5e、OCOR5e、SH、SR5e、SCOR5e、NH2、NO2、NHR5e、NR5eR5f、COR5e、CSR5e、CN、COOH、COOR5e、CONH2、SO2R5e、SO3H、SO2NH2、CONR5eR5f、SO2NR5eR5f中的一种或多种所取代，其中，R5e和R5f独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或R5e和R5f与其相连的杂原子一起可形成杂环基，
X可为N、CH或C-R6，其中R6选自C1-6烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、R6a、卤素、OH、OR6a、SH、SR6a、OCOR6a、SCOR6a、NH2、NO2、NHR6a、NR6aR6b、COR6a、CSR6a、CN、COOH、COOR6a、CONH2、SO2R6a、SO3H、SO2NH2、CONR6aR6b、SO2NR6aR6b，其中，R6a和R6b独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或R6a和R6b与其相连的杂原子一起可形成杂环基，
其中，当R6为杂芳基或杂环基时，这些部分的每一个均可被一个或多个氧原子所取代，当R6为C1-6烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、C3-8环烷基，或包含一个或多个这些部分(these moieties)的基团(group)时，这些部分中的每一个可选地被选自卤素、R6c、C1-6烷基、C1-6炔基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、芳基取代的C1-6烷基、杂芳基取代的C1-6烷基、杂环基取代的C1-6烷基、芳基取代的C1-6烷氧基、杂芳基取代的C1-6烷氧基、杂环基取代的C1-6烷氧基、OH、OR6c、OCOR6c、SH、SR6c、SCOR6c、NH2、NO2、NHR6c、NR6cR6d、COR6c、CSR6c、CN、COOH、COOR6c、CONH2、CONHOH、C(NOH)NH2、SO2R6c、SO3H、SO2NH2、CONR6cR6d、SO2NR6cR6d中的一个或多个所取代，其中，R6c和R6d独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，且R6c和R6d与其相连的杂原子一起可形成杂环基；
其中，当R6的取代基为杂芳基或杂环基时，这些部分中的每一个均可被一个或多个氧原子所取代，当R6的取代基为C1-6烷基、C1-6炔基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、芳基取代的C1-6烷基、杂芳基取代的C1-6烷基、杂环基取代的C1-6烷基、芳基取代的C1-6烷氧基、杂芳基取代的C1-6烷氧基、杂环基取代的C1-6烷氧基、C3-8环烷基，或包含一个或多个这些部分(these moieties)的基团(group)时，这些部分中的每一个可选地被选自卤素、R6e、C1-6烷基、C1-4烷氧基、OH、OR6e、OCOR6e、SH、SR6e、SCOR6e、NH2、NO2、NHR6e、NR6eR6f、COR6e、CSR6e、CN、COOH、COOR6e、CONH2、C(NOH)NH2、SO2R6e、SO3H、SO2NH2、CONR6eR6f、SO2NR6eR6f中的一个或多个所取代，其中，R6e和R6f独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或R6e和R6f与其相连的杂原子一起可形成杂环基，
Y可为N、CH或C-R7，其中R7选自C1-6烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、R7a、卤素、OH、OR7a、SH、SR7a、OCOR7a、SCOR7a、NH2、NO2、NHR7a、NR7aR7b、COR7a、CSR7a、CN、COOH、COOR7a、CONH2、SO2R7a、SO3H、SO2NH2、CONR7aR7b、SO2NR7aR7b，其中，R7a和R7b独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，且R7a和R7b与其相连的杂原子一起可形成杂环基，
其中，当R7为杂芳基或杂环基时，这些部分中的每一个均可被一个或多个氧原子所取代，当R7是C1-6烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、C3-8环烷基，或包含一个或多个这些部分(these moieties)的基团(group)时，这些部分中的每一个可选地被选自卤素、R7c、C1-6烷基、C1-6炔基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、芳基取代的C1-6烷基、杂芳基取代的C1-6烷基、杂环基取代的C1-6烷基、芳基取代的C1-6烷氧基、杂芳基取代的C1-6烷氧基、杂环基取代的C1-6烷氧基、OH、O7c、OCOR7c、SH、SR7c、SCOR7c、NH2、NO2、NHR7c、NR7cR7d、COR7c、CSR7c、CN、COOH、COOR7c、CONH2、CONHOH、C(NOH)NH2、SO2R7c、SO3H、SO2NH2、CONR7cR7d、SO2NR7cR7d中的一个或多个所取代，其中，R7c和R7d独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或R7c和R7d与其相连的杂原子一起可形成杂环基，
其中，当R7的取代基为杂芳基或杂环基时，这些部分中的每一个均可被一个或多个氧原子所取代，或当R7的取代基为C1-6烷基、C1-6炔基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、芳基取代的C1-6烷基、杂芳基取代的C1-6烷基、杂环基取代的C1-6烷基、芳基取代的C1-6烷氧基、杂芳基取代的C1-6烷氧基、杂环基取代的C1-6烷氧基、C3-8环烷基，或包含一个或多个这些部分(these moieties)的基团(group)时，这些部分中的每一个可选地被选自卤素、芳基、杂芳基、杂环基、芳基取代的C1-6烷基、杂芳基取代的C1-6烷基、杂环基取代的C1-6烷基、C1-4烷氧基、R7e、C1-6烷基、OH、OR7e、OCOR7e、SH、SR7e、SCOR7e、NH2、NO2、NHR7e、NR7eR7f、COR7e、CSR7e、CN、COOH、COOR7e、CONH2、C(NOH)NH2、SO2R7e、SO3H、SO2NH2、CONR7eR7f、SO2NR7eR7f中的一个或多个所取代，其中，R7e和R7f独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或R7e和R7f与其相连的杂原子一起可形成杂环基，
Z可为N、CH或C-R8，其中R8选自C1-10烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、R8a、卤素、OH、OR8a、SH、SR8a、OCOR8a、SCOR8a、NH2、NO2、NHR8a、NR8aR8b、COR8a、CSR8a、CN、COOH、COOR8a、CONH2、SO2R8a、SO3H、SO2NH2、CONR8aR8b、SO2NR8aR8b，其中，R8a和R8b独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或8a和R8b与其相连的杂原子一起可形成杂环基，
其中，当R8为C1-6烷基、C1-10烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、C3-8环烷基，或包含一个或多个这些部分(these moieties)的基团(group)时，这些部分中的每一个可选地被选自卤素、R8c、C1-6烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、芳基取代的C1-6烷基、杂芳基取代的C1-6烷基、杂环基取代的C1-6烷基、芳基取代的C1-6烷氧基、杂芳基取代的C1-6烷氧基、杂环基取代的C1-6烷氧基、OH、OR8c、OCOR8c、SH、SR8c、SCOR8c、NH2、NO2、NHR8c、NR8cR8d、COR8c、CSR8c、CN、COOH、COOR8c、CONH2、SO2R8c、SO3H、SO2NH2、CONR8cR8d、SO2NR8cR8d中的一个或多个所取代，其中，R8c和R8d独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或R8c和R8d与其相连的杂原子一起可形成杂环基，
其中，当R8的取代基为C1-6烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、芳基取代的C1-6烷基、杂芳基取代的C1-6烷基、杂环基取代的C1-6烷基、芳基取代的C1-6烷氧基、杂芳基取代的C1-6烷氧基、杂环基取代的C1-6烷氧基、C3-8环烷基，或包含一个或多个这些部分(these moieties)的基团(group)时，这些部分中的每一个可选地被选自卤素、R8e、C1-6烷基、OH、OR8e、OCOR8e、SH、SR8e、SCOR8e、NH2、NO2、NHR8e、NR8eR8f、COR8e、CSR8e、CN、COOH、COOR8e、CONH2、SO2R8e、SO3H、SO2NH2、CONR8eR8f、SO2NR8eR8f中的一种或多种所取代，其中，R8e和R8f独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，且8e和R8f与其相连的杂原子一起可形成杂环基，
其中，X、Y和Z表示的原子或基团中最多两个可为N，
其中，当W为N时，CONR1R2与W连接，式I中的双键相应重排，
或其药学上可以接受的盐或酯。
在这一实施例中，通过下述例外对化合物进行限定：
条件是当式I化合物中R1和R2一起形成哌啶基时，哌啶基不被甲基、二甲基、乙基、异丙基、叔丁基、甲氧羰基、三氟甲基、氯原子、溴原子或者苄基所取代，
条件是式I化合物的R1和R2不形成6,7-二甲氧基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基、6-甲氧基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基、7-甲氧基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基、7-胺基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基、7-硝基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基、3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基、3,4-二氢-1H-异喹啉-1-基、3,4-二氢-2H-喹啉-1-基、吡咯烷-1-基、3,6-二氢-2H-吡啶-1-基、8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基、1,3-二氢异吲哚-2-基、八氢异吲哚-2-基、1,2,6-三氮杂-螺[2.5]辛-1-烯-6-基或氮杂环庚烷-1-基，和/或
条件是当R1和R2与其相连的N原子形成哌啶基、哌嗪基、取代的哌啶基或取代的哌嗪基时，式I化合物中A环不形成吡啶、嘧啶、取代的吡啶或取代的嘧啶。
在前面的实施例中和基于其的实施例中，应当理解的是，用于制备含有式II和式I化合物的特定官能团的方法中，使用的式II’和式I’中间体与其具有类似结构，即式II或式I化合物的-CONR1R2基团被H替代。
较佳地，本发明方法制备的化合物选自式I、式IIa、式IIb、式IIc和式IId。
同样较佳地，式I或式II化合物选自式Ia、式IIa、式IIb、式IIc和式IId。
且式II’或式I’中间体具有相应的结构，其为式IIa-d或式Ia中的-CONR1R2基团被式II’或式I’中的H所取代。在特定实施例中，所述的化合物为式IIa，其中式II’中间体具有相应的结构，其为式IIa中的-CONR1R2基团被H所取代。
在本发明的一实施例中，R1较佳地选自H和C1-4烷基。更佳地，R1选自H和C1-3烷基，进一步更佳地，R1选自H、甲基和乙基，最佳地，R1选自H和甲基。
R2较佳地选自C1-4烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C3-10环烷基、芳基取代的C1-6烷基、杂芳基取代的C1-6烷基、杂环基取代的C1-6烷基和C3-10环烷基取代的C1-6烷基，上述任一基团可为取代或未取代的。较佳地，所述的芳基、杂芳基、杂环基和C3-10环烷基(包括芳基取代的C1-6烷基、杂芳基取代的C1-6烷基、杂环基取代的C1-6烷基和C3-10环烷基取代的C1-6烷基)具有6元单环结构。更佳地，所述的芳基、杂芳基、杂环基和C3-10环烷基(包括芳基取代的C1-6烷基、杂芳基取代的C1-6烷基、杂环基取代的C1-6烷基和C3-10环烷基取代的C1-6烷基)选自苯基、环己基、苯基取代的C1-6烷基和环己基取代的C1-6烷基，上述任一基团可为取代或未取代的。较佳地，芳基取代的C1-6烷基、杂芳基取代的C1-6烷基、杂环基取代的C1-6烷基和C3-10环烷基取代的C1-6烷基中的C1-6烷基为直链烷基。
可替代地，R2可选自芳基、杂芳基、杂环基、芳基取代的C1-6烷基、杂芳基取代的C1-6烷基和杂环基取代的C1-6烷基，上述任一基团可为取代或未取代的，其中所述的芳基、杂芳基和杂环基(包括芳基取代的C1-6烷基、杂芳基取代的C1-6烷基和杂环基取代的C1-6烷基)具有双环结构，较佳地，是10元双环结构。更佳地，R2选自萘基和萘基取代的C1-6烷基。
R2中的芳基、杂芳基、杂环基和C3-10环烷基(包括芳基取代的C1-6烷基、杂芳基取代的C1-6烷基、杂环基取代的C1-6烷基和C3-10环烷基取代的C1-6烷基)可被一个或多个卤素所取代。
可替代地，芳基、杂芳基、杂环基和C3-10环烷基(包括芳基取代的C1-6烷基、杂芳基取代的C1-6烷基、杂环基取代的C1-6烷基和C3-10环烷基取代的C1-6烷基)可被C1-4烷氧基或芳氧基所取代。较佳地，C1-4烷氧基是甲氧基或乙氧基。较佳地，芳氧基是单环芳氧基，更佳地，是苯氧基。
在一较佳实施例中，R1选自H和C1-4烷基，R2选自芳基、杂芳基、杂环基、C3-10环烷基、芳基取代的C1-6烷基、杂芳基取代的C1-6烷基、杂环基取代的C1-6烷基和C3-10环烷基取代的C1-6烷基，上述任一基团可为取代或未取代的。更佳地，R1选自H、甲基和乙基，R2选自芳基、杂芳基、杂环基、芳基取代的C1-6烷基、杂芳基取代的C1-6烷基和杂环基取代的C1-6烷基和C3-10环烷基，上述任一基团可为取代或未取代的。更佳地，R1为甲基。更佳地，R2选自芳基、杂芳基、杂环基和C5-8环烷基，上述任一基团是单环且可为取代或未取代的。进一步较佳地，R2选自饱和杂环基和C5-8环烷基，上述任一基团是单环且可为取代或未取代的。当R2为单环C5-8环烷基时，较佳地为未取代的。较佳地，R2为环己基，例如未取代的环己基。当R2是单环饱和杂环基时，杂环基较佳地包含单个杂原子。较佳地，杂原子为氮原子或氧原子。进一步较佳地，杂环基为六元的，例如哌啶基或四氢吡喃基。如果杂原子为氧原子，杂环基较佳地为未取代的。如果杂原子为氮原子，氮杂原子可为取代或未取代的。如果氮原子为取代的，较佳地被选自C1-6烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C3-10环烷基、芳基取代的C1-6烷基、杂芳基取代的C1-6烷基、杂环基取代的C1-6烷基和C3-10环烷基取代的C1-6烷基基团所取代，上述任一基团可为取代或未取代的。更佳地，氮原子被选自C1-4烷基、芳基取代的C1-4烷基、杂芳基取代的C1-4烷基、杂环基取代的C1-4烷基和C5-8环烷基取代的C1-4烷基基团所取代。更佳地，氮原子被选自芳基取代的C1-4烷基和杂芳基取代的C1-4烷基所取代，其中芳基和杂芳基是单环的，较佳地，是六元环。较佳地，氮原子被选自苯基取代的C1-2烷基和吡啶取代的C1-2烷基基团所取代。较佳地，相对于杂环基R2连接到脲中氮的位置，所述杂环基中的杂原子在4位。当R1和R2如此段所定义时，化合物较佳地具有式IIa结构。较佳地，当R1和R2如此段所定义时，R6为取代或未取代的芳基或杂芳基，较佳地为取代或未取代的单环芳基或杂芳基。单环芳基或杂芳基较佳地为六元的。在一实施例中，R6为取代或未取代的芳基(例如苯基)，较佳地为未取代的。在另一实施例中，R6为取代或未取代的杂芳基，较佳地为取代或未取代的吡啶基。在一实施例中，杂芳基被一个氧原子所取代。例如，吡啶基的氮杂原子可以被一个氧原子所取代，也就是吡啶基被氧化，即形成N-氧化物。
已发现，根据之前段落选择R1和R2的化合物显示出相当高的FAAH特异性。进一步地，已发现当化合物中R2为杂环基时，例如哌啶基或四氢吡喃基，具有相当的代谢稳定性。
在一可替代实施例中，R2较佳地为C2-20烷基。更佳地，R2为C3-16烷基，进一步更佳地，R2为C4-12烷基。较佳地，所述的烷基为直链烷基。
在一较佳地实施例中，R1选自H和C1-4烷基，R2为C2-20烷基。
在多个实施例中，当R1为H或C1-4烷基；H或C1-3烷基；H、甲基或乙基；H或甲基；或甲基时，R2可选自C1-6烷氧基、芳基、杂芳基、部分或全部饱和的杂环基、C3-10环烷基、芳基取代的C1-6烷基、杂芳基取代的C1-6烷基、杂环基取代的C1-6烷基、C3-10环烷基取代的C1-6烷基、卤素、OH、OR1a、OCOR1a、SH、SR1a、SCOR1a、NH2、NHR1a、NHSO2NH2、NHSO2R1a、NR1aCOR1b、NHCOR1a、NR1aR1b、COR1a、CSR1a、CN、COOH、COOR1a、CONH2、CONHOH、CONHR1a、CONHOR1a、SO2R1a、SO3H、SO2NH2、CONR1aR1b、SO2NR1aR1b，其中，R1a和R1b独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或R1a和R1b与其相连的杂原子一起可形成杂环基，其中R2可为取代或未取代的。
可替代的，在其他实施例中，当R1为H和C1-4烷基；H和C1-3烷基；H、甲基和乙基；H和甲基；或甲基时，R2可选自芳基、杂芳基、部分或全部饱和的杂环基、C3-10环烷基、芳基取代的C1-6烷基、杂芳基取代的C1-6烷基、杂环基取代的C1-6烷基和C3-10环烷基取代的C1-6烷基，其中R2可为取代或未取代的。
在一较佳地实施例中，R1和R2与其相连的N原子一起形成杂环基，其可为取代或未取代的。较佳地，杂环基是5元或6元单环，且进一步较佳地为5元单环。在具体实施例中，所述的杂环基包含一个或两个，较佳地1个，另外的杂原子(即，除了N之外)。这些另外的杂原子可为，例如，N、O和/或S。较佳地，所述的杂环基为噁唑烷基。较佳地，相对于脲中氮，所述的噁唑烷基中的氧在3位。较佳地，所述的噁唑烷基被一个、两个或三个甲基或乙基所取代。更佳地，所述的噁唑烷基被两个甲基或乙基所取代。进一步较佳地，所述的噁唑烷基在同一碳原子上被两个甲基所取代。更佳地，所述的噁唑烷基为4,4-二甲基噁唑烷-3-基。当R1和R2如本段所定义时，化合物为式Ia或式IIa，R6为取代或未取代的芳基，更佳地为苯基。当R1和R2如本段所定义时，化合物具有式Ia结构，环A较佳地取代或未取代的苯并部分。
已发现，具有之前段落中定义的R1和R2的化合物为相对有效的FAAH抑制剂，还发现它们具有相对较高的FAAH特异性。
在一可替换实施例中，R1和R2与其相连的N原子一起形成杂环基，其可为取代或未取代的。较佳地，杂环基为5元或6元单环，且进一步较佳地为6元单环。较佳地，R1和R2一起形成吗啉基、哌嗪基、噁唑烷基、吡咯烷基或哌啶基。进一步较佳地，R1和R2一起形成吗啉基或哌嗪基。
较佳地，R1和R2一起形成的杂环基被C1-4烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基、芳基取代的C1-6烷基、杂芳基取代的C1-6烷基、芳氧基、杂芳氧基、芳基取代的C1-6烷氧基和杂芳基取代的C1-6烷氧基取代，上述任一基团可任意被一个或多个卤素或C1-4烷基所取代。较佳地，所述的取代的芳基、杂芳基、C3-8环烷基为5元或6元单环。更佳地，R1和R2一起形成的杂环基被芳基、芳基取代的C1-6烷基和芳氧基所取代，上述任一基团可任意被一个或多个卤素所取代。进一步较佳地，R1和R2一起形成的杂环基被苯基、苯基取代的C1-6烷基或苯氧基所取代，上述任一基团可任意被一个或多个卤素所取代。
可替代地，R1和R2一起形成的杂环基可被杂芳基或杂芳基取代的C1-6烷基所取代。在一实施例中，杂芳基可为双环结构，例如，苯并二噁唑甲基。可替代地，杂芳基可为单环，例如吡啶基。
另一可替代方案中，R1和R2一起形成的杂环基可被C3-8环烷基所取代。较佳地，所述的C3-8环烷基为单环环烷基，例如环己基。
在一实施例中，R1和R2一起形成的杂环基可为1,4-二氧-8-氮杂螺[4,5]十-8-基，二甲基噁唑烷基、甲基哌嗪基、苄氧苯基哌嗪基、对甲基苯氧基哌啶基、吡咯烷基取代的C1-4烷基取代的哌啶基、吡啶基哌啶基、吡啶基噁二唑-5-基哌啶基或苄氧基哌啶基。
在一实施例中，R1和R2一起形成的杂环基为哌啶基被苯氧基或苯基取代的C1-4烷氧基，其中所述的苯基可任意被卤素所取代。
本发明的一个实施例中，当V是C-R3时，R3为H或卤素。
本发明的另一实施例中，当W为C-R4时，R4选自H和芳基。较佳地，R4选自H和苯基。更佳地，R4为H。
依据本发明制备的化合物中，A环较佳地为取代或未取代的单环芳基或杂芳基部分，更佳地为单环芳基部分。较佳地，A环为取代或未取代的苯并部分。当A环的单环芳基为取代的时，所述的取代基为下述取代中的一个或多个：卤素、C1-6烷基或芳基，上述任一取代基可以被一个或多个卤素、氰基、羧酸或酰胺所取代。较佳地，取代的芳基为单环芳基，更佳地为苯基。在一较佳地实施例中，具有本段定义的A环的化合物为式Ia。
在一实施例中，A环被选自C1-6烷氧基、C1-6烷氧基取代的C1-6烷基和C0-6烷基-CO-C0-6烷基部分的取代基所取代，其中，所述的C1-6烷氧基、C1-6烷氧基取代的C1-6烷基或C0-6烷基-CO-C0-6烷基被选自芳基、杂芳基、杂环基和C3-10环烷基部分的取代基所取代，其中这些部分的中的每一个可选地被芳基、杂芳基、杂环基、C3-10环烷基、芳基取代的C1-6烷基、杂芳基取代的C1-6烷基、杂环基取代的C1-6烷基和C3-10环烷基取代的C1-6烷基所取代。较佳地，A环被C0-6烷基-CO-C0-6烷基所取代，其中C0-6烷基-CO-C0-6烷基被选自芳基、杂芳基、杂环基和C3-10环烷基的部分所取代，其中这些部分中的每一个可选地被芳基、杂芳基、杂环基、C3-10环烷基、芳基取代的C1-6烷基、杂芳基取代的C1-6烷基、杂环基取代的C1-6烷基和C3-10环烷基取代的C1-6烷基所取代。较佳地，A环被一个羰基部分(即C0烷基-CO-C0烷基)所取代。较佳地，所述的C0烷基-CO-C0烷基被杂环基所取代，更佳地为被单环杂环基所取代，进一步较佳地为被包含一个或两个氮杂原子的杂环基所取代，进一步更佳地为被六元杂环基所取代，最佳地为被哌嗪所取代。较佳地，所述的C1-6烷氧基、C1-6烷氧基取代的C1-6烷基或C0-6烷基-CO-C1-6烷基为直链的。较佳地，本段所述化合物如式Ia所示。
在另一实施例中，A环被选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、OH、ORa、OCORa、SH、SRa、SCORa、NH2、NO2、NHRa、NHSO2NH2、NHSO2Ra、NRaCORb、NHCORa、NHC(NH)NH2、NRaRb、CORa、CSRa、CN、COOH、COORa、CONH2、CONHRa、CONHOH、CONHORa、C(NOH)NH2、CONRaRb、SO2Ra、SO3H、SO2NH2、SO2NRaRb中的一个或多个所取代，其中，Ra和Rb为C1-6烷基。较佳地，A环被选自卤素、OH、SH、NH2、NO2、NHC(NH)NH2、CN、COOH、CONH2、CONHOH、C(NOH)NH2、SO3H和SO2NH2中的一个或多个所取代。更佳地，A环被选自卤素、OH、NH2、NO2、NHC(NH)NH2、CN、COOH、CONH2、CONHOH、C(NOH)NH2、SO3H和SO2NH2中的一个或多个所取代。较佳地，本段所述化合物为式Ia。
较佳地，依据本发明制备的化合物中，R5为H或卤素，更佳地，R5为H。
在一实施例中，R5与其相连的环碳不形成羰基。该化合物为如上所指的式II所示化合物。
在另一实施例中，X不为O。该化合物为如上所指的式II化合物。
式II化合物中，当X为C-R6时，R6较佳地为取代或未取代的芳基或者取代或取代的杂芳基。较佳地，芳基R6为苯基或萘基。更佳地，芳基R6是苯基。较佳地，芳基R6被选自卤素、C1-4烷氧基、羟基、酰胺、硝基、芳基、杂环基、杂芳基、杂环基、芳氧基取代基中的一个或多个取代，上述取代基中的每一个可为取代的或者未取代的。较佳地，R6的芳基取代基为苯基，其可为取代的或未取代。当R6如本段所定义时，式II化合物较佳地为咪唑(即，X为CH或C-R6，Y为N，Z为CH或C-R8)或者1,2,3-三唑(即，X为CH或C-R6，Y为N，Z为N)。更佳地，化合物为式Iia。
可选地，R6较佳地为H、卤素或芳基，更佳地H。当R6如本段所定义时，式II化合物较佳地为吡唑(即，X为CH或C-R6，Y为CH或C-R7，ZN)。
本发明的一实施例中，当Y为C-R7时，R7选自芳基或杂芳基，上述任一基团可为取代或未取代的。较佳地，所述的芳基和杂芳基为单环。较佳地，所述的芳基或杂芳基被一个或多个卤素所取代。本发明的一较佳实施例中，R7为取代或未取代的芳基。当R7如本段所定义时，式II化合物较佳地为吡唑(即，X为CH或C-R6，Y为CH或C-R7，Z为N)或1,2,4-三唑(即，X为N，Y为CH或C-R7，Z为N)。
在一实施例中，当Y为C-R7时，R7为H。
在本发明的另一实施例中，当Z为C-R8时，R8选自H和芳基。较佳地，R8选自H或苯基。更佳地，R8为H。
在本发明的一个实施例中，R6选自芳基、杂芳基、杂环基、C3-10环烷基，其中R6基团被选自C1-6烷氧基、C1-6烷氧基取代的C1-6烷基和C0-6烷基-CO-C0-6烷基的基团所取代，其中，C1-6烷氧基、C1-6烷氧基取代的C1-6烷基或C0-6烷基-CO-C0-6烷基被选自芳基、杂芳基、杂环基和C3-10环烷基的基团所取代。较佳地，R6选自芳基、杂芳基、杂环基、C3-10环烷基，其中R6基团被选自C1-6烷氧基和C1-6烷氧基取代的C1-6烷基的基团所取代，其中C1-6烷氧基或C1-6烷氧基取代的C1-6烷基被选自芳基、杂芳基、杂环基和C3-10环烷基的基团所取代。较佳地，R6选自芳基、杂芳基、杂环基、C3-10环烷基，其中所述的R6基团被选自C1-6烷氧基和C1-6烷氧基取代的C1-6烷基的基团所取代，其中所述的C1-6烷氧基或C1-6烷氧基取代的C1-6烷基被杂环基所取代。更佳地，R6为芳基，其被选自C1-6烷氧基和C1-6烷氧基取代的C1-6烷基的基团所取代，其中所述的C1-6烷氧基或C1-6烷氧基取代的C1-6烷基被杂环基所取代。更进一步较佳地，R6为芳基，其被C1-6烷氧基所取代，其中所述的C1-6烷氧基被杂环基所取代。
较佳地，R6为芳基或杂芳基。较佳地R6为单环结构，例如单环芳基或杂芳基。在一实施例中，R6为六元环结构，例如苯基或吡啶基。
较佳地，所述的C1-6烷氧基、C1-6烷氧基取代的C1-6烷基或C0-6烷基取代的C0-6烷基为直链的。
较佳地，C1-6烷氧基或C1-6烷氧基取代的C1-6烷基的取代基为单环。较佳地，C1-6烷氧基或C1-6烷氧基取代的C1-6烷基的取代基为六元的。较佳地，C1-6烷氧基或C1-6烷氧基取代的C1-6烷基的取代基为杂环基。较佳地，所述的杂环基是完全饱和的。较佳地，所述的杂环基包含一个或两个杂原子，例如氮或氧。较佳地，所述的杂环基包括至少一个氮原子。在一实施例中，所述的杂环基为哌啶基、哌嗪基或四氢吡喃基。在该实施例中，化合物较佳地为式IIa。
在一实施例中，当W为N时，可替代地，所述的CONR1R2基团可不与W相连。在该实施例中，该化合物为如上所指的式I化合物。
式I和Ia
式I化合物，特别是式Ia化合物中，A环较佳地为取代或未取代的芳基或杂芳基部分。更佳地，A环为取代或未取代的单环芳基或杂芳基部分。进一步较佳地，A环为取代或未取代的六元芳基或杂芳基部分。最佳地，A环为取代或未取代的单环芳基，例如苯并部分。
当A环被取代时，所述的取代基可选自卤素、OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、SH、NH2、NO2、CN、COOH、CONH2、CONHOH、苄氧氨基甲酰基、SO3H、SO2NH2、芳基、杂芳基、杂环基和C3-8环烷基中的一个或多个。当所述的取代基为C1-4烷基、芳基、杂芳基、杂环基或C3-8环烷基时，这些部分中的每一个可选地被选自卤素、OH、SH、NH2、NO2、CN、COOH、CONH2、SO3H、SO2NH2、C1-3烷基、C1-3烷氧基和苄基中的一个或多个取代。
较佳地，A环的取代基选自卤素、OH、C1-3烷基、C1-3烷氧基、NH2、NO2、CN、COOH、CONH2、单环芳基、单环杂芳基、单环杂环基和C5-8环烷基中的一个或多个。当取代基为C1-3烷基、单环芳基、单环杂芳基、单环杂环基或C5-8环烷基时，这些部分中的每一个可选地被选自卤素、CN、COOH、CONH2和C1-3烷氧基中的一个或多个所取代。
更佳地，A环的取代基选自卤素、OH、C1-2烷基、C1-2烷氧基和苯基中的一个或多个。当取代基为C1-2烷基或苯基时，这些部分中的每一个可选地被选自卤素、CN、COOH、CONH2和C1-3烷氧基中的一个或多个所取代。
式I化合物，特别是式Ia化合物的一较佳实施例中，R1和R2与其相连的N原子一起形成杂环基，所述的杂环基可为取代或未取代的。较佳地，所述的杂环基为5元或6元单环，更佳地为6元单环。在具体实施例中，所述的杂环基包括一个或两个，较佳地1个，另外的杂原子(即，除了N之外)。这些另外的杂原子可为，例如，N、O和/或S。在一实施例中，所述的杂环基为吗啉基。在可替代实施例中，所述的杂环基为哌嗪基。在其它实施例中，所述的杂环基不包括另外杂原子(即只包含一个N原子)。在一实施例中，所述的杂环基为哌啶基。当所述的杂环基被取代时，较佳地被芳基或芳基取代的C1-4烷基所取代，其中所述芳基较佳地为单环，更佳地为苯基。所述烷基较佳地为直链的。更佳地，所述的杂环基被芳基或芳基取代的C1-2烷基所取代，其中芳基较佳地谓单环，更佳地为苯基。
式I化合物，特别是式Ia化合物的一较佳实施例中，R1选自H和C1-4烷基，R2选自芳基、杂芳基、杂环基、C3-10环烷基、芳基取代的C1-6烷基、杂芳基取代的C1-6烷基、杂环基取代的C1-6烷基和C3-10环烷基取代的C1-6烷基，上述任一基团可为取代或未取代的。在一实施例中，R1选自H、甲基和乙基，R2选自芳基、杂芳基、杂环基和C5-8环烷基，上述任一基团是单环且可为取代或未取代的。更佳地，R1选自H和甲基。在一实施例中，R1为甲基。在一可替换的实施例中，R1为H。更佳地，R2选自饱和的杂环基和C5-8环烷基，上述任意基团为单环且可为取代或未取代的。当R2为单环C5-8环烷基时，其较佳地为未取代的。较佳地，R2为环戊基或环己基。更佳地，R2为环己基，例如未取代的环己基。当R2是饱和单环杂环基时，所述的杂环基的环较佳地含有一个杂原子。更佳地，所述的杂环基为六元的，例如哌啶基或四氢吡喃基。氮杂原子可为取代或未取代的。
在一可替代实施例中，R1选自H、甲基和乙基，R2选自芳基取代的C1-6烷基、杂芳基取代的C1-6烷基、杂环基取代的C1-6烷基和C5-8环烷基取代的C1-6烷基，上述任一基团是单环且可为取代或未取代的。更佳地，R2为芳基取代的C1-6烷基，其中芳基为单环的，且可为取代或未取代的。进一步较佳地，R2是芳基取代的C1-6烷基，其中芳基为单环的，且可为取代或未取代的，且C1-6烷基为直链的。更佳地，R2是苯基取代的C1-6烷基，其可为取代或未取代的，且C1-6烷基为直链的。在一实施例中，苯基是未取代的。
在一可替代实施例中，R1选自H、甲基和乙基，R2选自C1-4烷基，所述C1-4烷基被下述基团所取代：芳基取代的C1-4烷氧基、杂芳基取代的C1-4烷氧基、杂环基取代的C1-4烷氧基、C5-8杂环基取代的C1-4烷氧基，上述任一基团为单环且可为取代或未取代的。较佳地，R2为取代的C1-3烷基。在一实施例中，R2为取代的C1-2烷基。较佳地，R2的取代基为芳基取代的C1-4烷氧基，其中芳基为单环的，且可为取代或未取代的。进一步较佳地，R2的取代基是芳基取代的C1-4烷氧基，其中芳基为单环的，且可为取代或未取代的，且C1-4烷氧基是直链的。更进一步较佳地，R2的取代基是苯基取代的C1-4烷氧基，所述基团可为取代或未取代的，且C1-4烷氧基是直链的。在一实施例中，R2的取代基是芳基取代的C1-3烷氧基，其中所述芳基为单环的(例如苯基)，且可为取代或未取代的，且C1-3烷氧基是直链的。在一些实施例中，苯基为未取代的。
式I化合物，特别是式Ia化合物的其他实施例中，R1选自H和C1-4烷基，R2选自取代或未取代的杂环基。较佳地，R1选自H、甲基或乙基，且R2为取代或未取代的双环杂环基。较佳地，R1选自H或甲基，且R2为取代或未取代的双环杂环基，其中，所述杂环基中的一个环包括两个氧原子。在一实施例中，R2为3,3-二甲基-1,5-二氧螺[5,5]十一-9-基。
式I化合物，特别是式Ia化合物的可替代较佳实施例中，R1选自H和C1-4烷基，R2为C2-20烷基。更佳地，R1为H、甲基或乙基，更进一步较佳地，R1为H或甲基。较佳地，R2为C3-16烷基，其中所述的烷基为直链烷基。更佳地，R2为C4-14烷基，其中所述的烷基是直链型的烷基。
式IIa
式IIa化合物的一较佳实施例中，R1选自H和C1-4烷基，R2选自C1-6烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C3-10环烷基、芳基取代的C1-6烷基、杂芳基取代的C1-6烷基、杂环基取代的C1-6烷基和C3-10环烷基取代的C1-6烷基，上述任一基团可为取代或未取代的。更佳地，R1选自H、甲基和乙基，且R2选自芳基、杂芳基、杂环基和C3-10环烷基，上述任一基团可为取代或未取代的。更佳地，R1为甲基。更佳地，R2选自芳基、杂芳基、杂环基和C5-8环烷基，上述任一基团为单环且可为取代或未取代的。进一步较佳地，R2选自芳基例如苯基、饱和杂环基和C5-8环烷基，上述任一基团为单环且可为取代或未取代的。当R2为单环C5-8环烷基(例如，环戊基、环己基、环庚基或环辛基)或芳基，其较佳地为未取代的。较佳地，R2为环己基，例如未取代的环己基。当R2为单环饱和杂环基时，杂环基的环较佳地包括一个杂原子，例如氮原子或氧原子。更佳地，杂环基为六元的，例如哌啶基或四氢吡喃基。在一实施例中，杂原子为氮杂原子，所述氮杂原子可为取代或未取代的。较佳地，相对于所述的杂环基R2与脲中N原子连接的位置，杂原子位于所述的杂环基的4-位。在一实施例中，所述的N原子被单环芳基(较佳地为苯基)取代的C1-3烷基所取代；较佳地，N原子被苄基或苯乙基所取代；且更佳地，氮原子被苄基所取代。
式IIa化合物的一可替代较佳实施例中，R1和R2与其相连的N原子一起形成取代或未取代的杂环基。较佳地，所述的杂环基为5元或6元单环，更佳地为5元单环。在某些实施例中，所述杂环基包括一个或两个，较佳地1个，另外的杂原子(即，除了N之外)。这些另外的杂原子可为，例如，N、O和/或S。较佳地，所述的杂环基为噁唑烷基。较佳地，相对于脲中氮，所述的噁唑烷基中的氧在3位。较佳地，所述的噁唑烷基被一个、两个或三个甲基或乙基所取代。更佳地，所述的噁唑烷基被两个甲基或乙基所取代。进一步较佳地，所述的噁唑烷基在同一碳原子上被两个甲基所取代。更佳地，所述的噁唑烷基为4,4-二甲基噁唑烷-3-基。
式IIa化合物的另一可替代较佳实施例中，R1和R2与其相连的N原子一起形成取代或未取代的杂环基。较佳地，所述的杂环基为5元或6元单环，更佳地为6元单环。在某些实施例中，所述杂环基包括一个或两个，较佳地1个，另外的杂原子(即，除了N之外)。这些另外的杂原子可为，例如，N、O和/或S。在一实施例中，所述的杂环基为吗啉基。在可替代实施例中，所述的杂环基为哌嗪基。在其它实施例中，所述的杂环基不包括另外杂原子(即只包含一个N原子)。在一实施例中，所述的杂环基为哌啶基。当所述的杂环基为被取代的时，较佳地为被芳基、芳基取代的C1-4烷基、C5-6环烷基或C5-6环烷基取代的C1-4烷基所取代，其中所述的芳基较佳地为单环，更佳地为苯基，所述的环烷基较佳地为环己基。所述的烷基较佳地为直链的。在一实施例中，所述的杂环基被芳基或芳基取代的C1-4烷基(较佳地为C1-2烷基)所取代，其中所述芳基较佳地为单环，更较佳地苯基。所述的芳基可选的被一个或多个卤素所取代。
式IIa的化合物中，R5较佳地选自氢、C1-6烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、R5a、卤素、OH、OR5a、SH、SR5a、OCOR5a、SCOR5a、NH2、NO2、NHR5a、NR5aR5b、COR5a、CSR5a、CN、COOH、COOR5a、CONH2、SO2R5a、SO3H、SO2NH2、CONR5aR5b、SO2NR5aR5b，其中，R5a和R5b独立地选自C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，且R5a和R5b与其相连的杂原子一起可形成杂环基。更佳地，R5选自氢、C1-6烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、卤素、OH、SH、NH2、NO2、CN、COOH、CONH2、SO3H、SO2NH2。更进一步较佳地，R5选自氢、C1-4烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C5-8环烷基、C1-4烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、卤素、OH、SH、NH2、NO2、CN、COOH、CONH2、SO3H、SO2NH2，其中所述的芳基、杂芳基、杂环基和C5-8环烷基为单环。更进一步较佳地，R5选自氢、C1-3烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C5-8环烷基、卤素、OH、NH2、NO2、COOH和CONH2，其中所述的芳基、杂芳基、杂环基和C5-8环烷基为单环。更进一步较佳地，R5选自氢、C1-2烷基和卤素。更进一步较佳地，R5选自氢和卤素，例如F、Cl和Br。在一实施例中，R5为氢。
式IIa的化合物中，R6较佳地自芳基、杂芳基、杂环基和C3-8环烷基，上述任一基团可为取代或未取代的。更佳地，R6选自取代或未取代的芳基或杂芳基。在一实施例中，所述的杂芳基包含一个杂原子，例如氧原子或氮原子。较佳地，所述芳基或杂芳基为单环。更佳地，所述的芳基或杂芳基是为元环，例如苯基或吡啶基。在一实施例中，所述的杂芳基包括一个氮原子，氮原子被一个氧原子所取代，例如氧代吡啶。在另一实施例中，R6为未取代的单环芳基，例如被卤素、C1-2烷氧基(可选地被一个或多个卤素取代)或OH中一个或多个所取代的苯基。
在一实施例中，R6为未取代或取代的2-氧-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑基。
当R6为取代的时，取代基较佳地为卤素、C1-4烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、OH、CN、CONH2、NH2、杂环基取代的C1-4烷氧基、芳基取代的C1-4烷氧基、杂芳基取代的C1-4烷氧基、NO2、SO2NH2、SO3、C(NOH)NH2、CONHOH、2H-四唑-5-基、二甲基胺基、苄基胺基、甲基磺酰基、吗啉磺酰基和哌啶基磺酰基中的一个或多个。所述的哌啶基磺酰基可选地被芳基甲氧基(较佳地苄氧基)或OH所取代。较佳地，所述芳基、杂芳基和环烷基为单环。在一实施例中，所述芳基、杂芳基和环烷基为六元单环。在一特定实施例中，R6为单环芳基，其可选地被下述基团中的一个或多个所取代：卤素、OH、C1-3烷氧基(较佳地C1-2烷氧基)、芳基(例如，单环芳基，比如苯基)、杂芳基(例如单环杂芳基，包含一个或两个氮原子，或一个氧原子)、杂环基(例如哌嗪基、哌啶基或吗啉基)取代的C1-3烷氧基(较佳地C1-2烷氧基)、芳基(例如单环芳基，例如苯基)取代的C1-3烷氧基(较佳地C1-2烷氧基)、CONH2、NH2、NO2、OCHF2、SO2NH2、吗啉磺酰基和C(NOH)NH2。
在另一实施例中，R6为单环芳基，其可选地被选自下述基团中的一个或多个所取代：卤素、OH、甲氧基、苯基、吡啶基、吡嗪基、吡喃基、哌嗪基甲氧基、哌啶基甲氧基、吗啉甲氧基、苄基氧基、CONH2、NH2、NO2、OCHF2、SO2NH2、吗啉磺酰基和C(NOH)NH2。
在一实施例中，当R6为单环芳基，例如苯基，R6的取代基为芳基，较佳地我单环芳基，例如取代或未取代的苯基。当单环芳基被取代时，较佳地为被CONH2所取代。
当R6的取代基为C1-4烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、杂环基取代的C1-4烷氧基、芳基取代的C1-4烷氧基、杂芳基取代的C1-4烷氧基或SO3时，这些部分中的每一个可选地被选自下述基团的一个或多个所取代：卤素、OH、C1-3烷氧基(可被一个或多个卤素所取代)、CONH2、CN、NCH3CH3、NHCOCH3、甲基羟基丁基和甲基羟基丁炔基。
式IIa的化合物中，R8较佳地选自H、C1-6烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、R8a、卤素、OH、OR8a、SH、SR8a、OCOR8a、SCOR8a、NH2、NO2、NHR8a、NR8aR8b、COR8a、CSR8a、CN、COOH、COOR8a、CONH2、SO2R8a、SO3H、SO2NH2、CONR8aR8b、SO2NR8aR8b，其中，R8a和R8b独立地选自C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，和R8a和R8b与其相连的杂原子一起可形成杂环基。更佳地，R8选自H、C1-6烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、卤素、OH、SH、NH2、NO2、CN、COOH、CONH2、SO3H、SO2NH2。更进一步较佳地，R8选自H、C1-4烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C5-8环烷基、C1-4烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、卤素、OH、SH、NH2、NO2、CN、COOH、CONH2、SO3H、SO2NH2，其中所述芳基、杂芳基、杂环基和C5-8环烷基为单环。更进一步较佳地，R8选自H、C1-3烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C5-8环烷基、卤素、OH、NH2、COOH和CONH2，其中所述芳基、杂芳基、杂环基和C5-8环烷基为单环。更进一步较佳地，R8选自H、C1-2烷基、卤素、单环芳基例如苯基。更进一步较佳地，R8选自H、C1-2烷基和卤素，例如F、Cl和Br。更进一步较佳地，R8选自H和卤素，例如F、Cl和Br。在一实施例中，R8为氢。
在一式IIa化合物的实施例中，R1选自H和C1-4烷基，
R2选自芳基、杂芳基、杂环基、C3-10环烷基、芳基取代的C1-6烷基、杂芳基取代的C1-6烷基、杂环基取代的C1-6烷基和C3-10环烷基取代的C1-6烷基，上述任一基团可选地被下述基团中的一个或多个所取代：R2a、卤素、OH、OR2a、OCOR2a、SH、SR2a、SCOR2a、NH2、NHR2a、NHSO2NH2、NHSO2R2a、NR2aCOR2b、NHC(NH)NH2、NHCOR2a、NR2aR2f、COR2a、CSR2a、CN、COOH、COOR2a、CONH2、CONHOH、CONHR2a、CONHOR2a、C(NOH)NH2、SO2R2a、SO3H、SO2NH2、CONR2aR2b、SO2NR2aR2b，其中，R2a和R2b独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或R2a和R2b与其相连的杂原子一起可形成杂环基。
其中，当R2的取代基为C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基、杂环基，或包含一个或多个这些部分(these moieties)的基团(group)时，这些部分中的每一个可选地被选自R2c、卤素、OH、OR2c、OCOR2c、SH、SR2c、SCOR2c、NH2、NHR2c、NHSO2NH2、NHSO2R2c、NR2cCOR2d、NHC(NH)NH2、NHCOR2c、NR2cR2d、COR2c、CSR2c、CN、COOH、COOR2c、CONH2、CONHOH、CONHR2c、CONHOR2c、C(NOH)NH2、SO2R2c、SO3H、SO2NH2、CONR2cR2d、SO2NR2cR2d中的一种或多种所取代，其中，R2c和R2d独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或R2c和R2d与其相连的杂原子一起可形成杂环基，
R5选自氢、R5a、卤素、OH、OR5a、OCOR5a、SH、SR5a、SCOR5a、NH2、NHR5a、NHSO2NH2、NHSO2R5a、NR5aCOR5b、NHC(NH)NH2、NHCOR5a、NR5aR5b、COR5a、CSR5a、CN、COOH、COOR5a、CONH2、CONHOH、CONHR5a、CONHOR5a、C(NOH)NH2、SO2R5a、SO3H、SO2NH2、CONR5aR5b、SO2NR5aR5b，其中，R5a和R5b独立地选自C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或R5a和R5b与其相连的杂原子一起可形成杂环基，
R6选自芳基、杂芳基、杂环基、C3-8环烷基，上述任一基团可选地被选自R6a、卤素、OH、OR6a、OCOR6a、SH、SR6a、SCOR6a、NO2、NH2、NHR6a、NHSO2NH2、NHSO2R6a、NR6aCOR6b、NHC(NH)NH2、NHCOR6a、NR6aR6b、COR6a、CSR6a、CN、COOH、COOR6a、CONH2、CONHOH、CONHR6a、CONHOR6a、C(NOH)NH2、SO2R6a、SO3H、SO2NH2、CONR6aR6b、SO2NR6aR6b，其中，R6a和R6b独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、和杂环基，或R6a和R6b与其相连的杂原子一起可形成杂环基；其中当R6为杂芳基或杂环基时，上述任一基团可选地被一个或多个氧原子所取代，
其中，当R6的取代基为C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基、杂环基，或包含一个或多个这些部分(these moieties)的基团(group)时，这些部分中的每一个可选地被选自R6c、卤素、OH、OR6c、OCOR6c、SH、SR6c、SCOR6c、NH2、NHR6c、NHSO2NH2、NHSO2R6c、NR6cCOR6d、NHC(NH)NH2、NHCOR6c、NR6cR6d、COR6c、CSR6c、CN、COOH、COOR6c、CONH2、CONHOH、CONHR6c、CONHOR6c、C(NOH)NH2、SO2R6c、SO3H、SO2NH2、CONR6cR6d、SO2NR6cR6d中的一种或多种所取代，其中，R6c和R6d独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或R2c和R2d与其相连的杂原子一起可形成杂环基，其中，当R6为杂芳基或杂环基时，上述任一基团可选地被一个或多个氧原子取代，且
R8选自H、R8a、卤素、OH、OR8a、OCOR8a、SH、SR8a、SCOR8a、NH2、NHR8a、NHSO2NH2、NHSO2R8a、NR8aCOR8b、NHC(NH)NH2、NHCOR8a、NR8aR8b、COR8a、CSR8a、CN、COOH、COOR8a、CONH2、CONHOH、CONHR8a、CONHOR8a、C(NOH)NH2、SO2R8a、SO3H、SO2NH2、CONR8aR8b、SO2NR8aR8b，其中，R8a和R8b独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或R8a和R8b与其相连的杂原子一起可形成杂环基。
在以上实施例中，较佳地，R1选自H、甲基和乙基，R2选自芳基、杂芳基、杂环基和C3-10环烷基，上述任一基团可为取代或未取代的。更佳地，R1为甲基。更佳地，R2选自芳基、杂芳基、杂环基和C5-8环烷基，上述任一基团为单环且可为取代或未取代的。进一步较佳地，R2选自杂环基和C5-8环烷基，上述任一基团为单环且可为取代或未取代的。较佳地，杂环基为完全饱和的。当R2为单环C5-8环烷基(即，环戊基、环己基、环庚基或环辛基)时，其较佳地为未取代的。在一实施例中，R2为环戊基或环己基，例如未取代的环戊基或未取代的环己基。当R2为饱和单环杂环基时，所述的杂环基的环较佳地含有一个杂原子，例如氮原子或氧原子。较佳地，所述的杂环基为六元，例如哌啶基或四氢吡喃基。较佳地，相对于所述的杂环基R2与脲中N原子连接的位置，杂原子位于所述的杂环基的4-位。在一实施例中，所述的杂原子为取代或未取代的氮原子。
在一特定实施例中，所述的氮原子被选自下述基团中的一个或多个所取代：CN、CONH2、C(NOH)NH2、SO2-C1-4烷基、SO2-芳基(可选地被C1-4烷基或C1-4卤代烷基所取代，例如三氟甲基)、CO-杂芳基(可选地被杂芳基或卤素所取代)、CO-C1-4烷基、COO-C1-4烷基、C1-4烷基(可选地被OH、CN、COOH所取代)、芳基取代的C1-3烷基、杂芳基取代的C1-3烷基例如吡啶取代的C1-3烷基(可选地被COO-C1-3烷基所取代)、杂环基取代的C1-3烷基、芳基、杂芳基(可选地被一个或多个卤素所取代，例如氯原子)和杂环基。较佳地，所述的氮原子被下述基团所取代：CN、CONH2、C(NOH)NH2、SO2-C1-4烷基、SO2-单环芳基(可选地被一个C1-4卤烷基所取代，例如三氟甲基)、CO-单环杂芳基(可选地被一个单环杂芳基或卤素所取代)、CO-C1-4烷基、COO-C1-4烷基、C1-4烷基(可选地被OH、CN、COOH所取代)、单环芳基取代的C1-3烷基、单环杂芳基取代的C1-3烷基例如吡啶取代的C1-3烷基(可选地被COO-C1-3烷基所取代)、单环杂环基取代的C1-3烷基、单环芳基、单环杂芳基(可选地被一个或多个卤素所取代，例如氯原子)和单环杂环基。更佳地，所述的氮原子被下述基团所取代：CN、C1-4烷基(可选地被OH、CN、COOH所取代)、单环芳基取代的C1-3烷基和单环杂芳基取代的C1-3烷基(较佳地为哌啶基取代的C1-3烷基)。更进一步较佳地，氮原子被下述范围的基团取代：C1-4烷基(任意被OH、CN、COOH取代)、单环芳基取代的C1-3烷基和单环杂芳基取代的C1-3烷基(较佳地为哌啶基取代的C1-3烷基)。
在一实施例中，氮原子被单环芳基(较佳地为苯基)取代的C1-3烷基所取代；较佳地，氮原子被苄基或苯乙基所取代；且，更佳地，氮原子被苄基所取代。
在一实施例中，R5为H、卤素、OH或C1-4烷基。较佳地，R5为H。
在另一实施例中，R6选自取代或未取代的芳基、杂芳基或杂环基。较佳地，R6选自单环芳基(例如苯基)、单环杂芳基(例如吡啶基)和杂环基，上述任一基团为取代或未取代的。在一实施例中，R6为未取代的芳基。当R6为取代的芳基时，较佳地被选自卤素、R6a、OH、OR6a、NH2、NO2、NHC(NH)NH2、NHR6a、NR6aR6b、C(NOH)NH2、COR6a、COOH、COOR6a、CONH2、CONHOH、SO2R6a、SO2NR6aR6b中的一种或多种，其中，R6a和R6b独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，
其中，当R6的取代基为C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基、杂环基，或包含一个或多个这些部分(these moieties)的基团(group)时，这些部分中的每一个可选地被选自OR6c、OH和CONH2中的一种或多种所取代，其中，R6c和R6d独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，且其中，当R6的取代基为杂芳基或杂环基时，上述任一基团可选地被一个或多个氧原子所取代。
较佳地，当R6为取代的芳基时，其被选自卤素、OH、C1-4烷氧基、CONH2、C(NOH)NH2、CONHOH、SO2-C1-4烷基、杂环基(可选地被一个氧原子所取代)和芳基(可选地被CONH2所取代)中的一种或多种所取代。在一实施例中，R6可被选自5-氧-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基、3-氨基甲酰基苯基、2H-四氮唑-5-基、C1-4烷氧基、卤素、OH、CONHOH中的一种或多种所取代。
当R6为杂环基时，其较佳地被一个氧原子所取代。所述的R6的取代基可为2-氧-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基或2-氧-2,3-二氢-苯并[d]噁唑-5-基。
当R6为杂芳基时，其较佳地为未取代的或被一个氧原子所取代。例如，所述杂环基可包含N-氧化物。在一实施例中，R6为吡啶基或吡啶氧化物。
在另一实施例中，R8为H、卤素、OH或C1-4烷基。较佳地，R8为H。
式IIb
式IIb化合物的一个较佳实施例中，R1选自H和C1-4烷基，R2选自芳基、杂芳基、杂环基、C3-10环烷基、芳基取代的C1-6烷基、杂芳基取代的C1-6烷基、杂环基取代的C1-6烷基和C3-10环烷基取代的C1-6烷基，上述任一基团可为取代或未取代的。更佳地，R1选自H、甲基和乙基，且R2选自芳基、杂芳基、杂环基和C3-10环烷基，上述任一基团可为取代或未取代的。进一步较佳地，R1是甲基。更佳地，R2选自芳基、杂芳基、杂环基和C5-8环烷基，上述任一基团为单环且可为取代或未取代的。进一步较佳地，R2选自单环芳基例如苯基，可为取代或未取代的。当R2为取代的时，取代基可为芳基、C1-4烷氧基或芳氧基。较佳地，R2的取代基为芳基、C1-3烷氧基或芳基取代的C1-3烷氧基，其中芳基为单环的，更佳地为苯基。
当R2为单环C5-8环烷基或芳基，其较佳地为未取代的。较佳地，R2为环己基，例如未取代的环己基。当R2为单环饱和杂环基时，所述的杂环基的环较佳地包括一个杂原子，例如氮原子或氧原子。更佳地，所述的杂环基为六元的，例如哌啶基或四氢吡喃基。在一实施例中，杂原子为氮杂原子，其可为取代或未取代的。较佳地，相对于所述的杂环基R2与脲中N原子连接的位置，杂原子位于所述的杂环基的4-位。在一实施例中，N原子被单环芳基(较佳地为苯基)取代的C1-3烷基所取代。
式IIb化合物的另一可替代较佳实施例中，R1和R2与其相连的N原子一起形成取代或未取代的杂环基。较佳地，所述的杂环基为5元或6元单环，更佳地为5元单环。在特定实施例中，所述杂环基包括一个或两个，较佳地1个，另外的杂原子(即，除了N之外)。这些另外的杂原子可为，例如，N、O和/或S。较佳地，所述的杂环基为噁唑烷基。较佳地，相对于脲中的氮，所述的噁唑烷基中的氧在3位。较佳地，所述的噁唑烷基被一个、两个或三个甲基或乙基所取代。更佳地，所述的噁唑烷基被两个甲基或乙基所取代。进一步较佳地，所述的噁唑烷基在同一碳原子上被两个甲基所取代。更佳地，所述的噁唑烷基为4,4-二甲基噁唑烷-3-基。
式IIb化合物的另一较佳实施例中，R1和R2与其相连的N原子一起形成取代或未取代的杂环基。较佳地，所述的杂环基为5元或6元单环，更佳地为6元单环。在特定实施例中，所述杂环基包括一个或两个，较佳地1个，另外的杂原子(即，除了N之外)。这些另外的杂原子可为，例如，N、O和/或S。在一实施例中，杂环基是吗啡啉基。在可替代实施例中，所述的杂环基是哌嗪基。在其它实施例中，所述的杂环基不包括另外杂原子(即只包含一个N原子)。在一实施例中，所述的杂环基为哌啶基。当杂环基为取代的时，较佳地被芳基、芳基取代的C1-4烷基、C5-6环烷基或C5-6环烷基取代的C1-4烷基所取代，其中所述的芳基较佳地为单环，更佳地为苯基，且所述的环烷基较佳地为环己基。所述的烷基较佳地为直链的。在一实施例中，所述的杂环基被芳基或芳基取代的C1-4烷基(较佳地为C1-2烷基)所取代，其中所述的芳基较佳地为单环，更佳地为苯基。所述的芳基可任选地被一个或多个卤素所取代。
式IIb的化合物中，R5较佳地选自氢、C1-6烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、R5a、卤素、OH、OR5a、SH、SR5a、OCOR5a、SCOR5a、NH2、NO2、NHR5a、NR5aR5b、COR5a、CSR5a、CN、COOH、COOR5a、CONH2、SO2R5a、SO3H、SO2NH2、CONR5aR5b、SO2NR5aR5b，其中，R5a和R5独立地选自C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，且R5a和R5b与其相连的杂原子一起可形成杂环基。更佳地，R5选自氢、C1-6烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、卤素、OH、SH、NH2、NO2、CN、COOH、CONH2、SO3H、SO2NH2。进一步较佳地，R5选自氢、C1-4烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C5-8环烷基、C1-4烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、卤素、OH、SH、NH2、NO2、CN、COOH、CONH2、SO3H、SO2NH2，其中所述的芳基、杂芳基、杂环基和C5-8环烷基为单环。更进一步较佳地，R5选自氢、C1-3烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C5-8环烷基、卤素、OH、NH2、COOH和CONH2，其中所述的芳基、杂芳基、杂环基和C5-8环烷基为单环。进一步较佳地，R5选自氢、C1-2烷基和卤素。更进一步较佳地，R5选自氢和卤素，例如F、Cl和Br。在一实施例中，R5为氢。
式IIb化合物中，R6较佳地选自氢、C1-6烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、R6a、卤素、OH、OR6a、SH、SR6a、OCOR6a、SCOR6a、NH2、NO2、NHR6a、NR6aR6b、COR6a、CSR6a、CN、COOH、COOR6a、CONH2、SO2R6a、SO3H、SO2NH2、CONR6aR6b、SO2NR6aR6b，其中，R6a和R6b独立地选自C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，和R6a和R6b与其相连的杂原子一起可形成杂环基。更佳地，R6选自氢、C1-6烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、卤素、OH、SH、NH2、NO2、CN、COOH、CONH2、SO3H、SO2NH2。更进一步较佳地，R6选自氢、C1-4烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C5-8环烷基、C1-4烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、卤素、OH、SH、NH2、NO2、CN、COOH、CONH2、SO3H、SO2NH2，其中所述的芳基、杂芳基、杂环基和C5-8环烷基为单环。更进一步较佳地，R6选自氢、C1-3烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C5-8环烷基、卤素、OH、NH2、COOH和CONH2，其中所述的芳基、杂芳基、杂环基和C5-8环烷基为单环。进一步较佳地，R6选自氢、C1-2烷基和卤素。更进一步较佳地，R6选自氢和卤素，例如F、Cl和Br。在一实施例中，R6为氢。
式IIb化合物中，R7较佳地选自芳基、杂芳基、杂环基、C3-8环烷基、上述任一基团可为取代或未取代的。更佳地，R7选自取代或未取代的芳基或杂芳基。在一实施例中，所述的杂芳基包含一个杂原子，例如氧原子或氮原子。较佳地，所述的芳基或杂芳基为单环。更佳地，所述的芳基或杂芳基为六元环。在一实施例中，所述的杂芳基包括一个被一个氧原子取代的氮原子，例如吡啶氧化物。在另一实施例中，R7为未取代的单环芳基例如苯基，或单环芳基，例如被选自单环芳基(例如苯基)：卤素、C1-2烷氧基(任意被一个或多个卤素原子取代)或OH中一个或多个所取代的苯基。在一特定实施例中，R7为未取代的单环芳基，例如苯基。
当R7为取代的时，取代基较佳地为下述基团中的一个或多个：卤素、C1-4烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、OH、CONH2、NH2、杂环基取代的C1-4烷氧基、芳基取代的C1-4烷氧基、杂芳基取代的C1-4烷氧基、NO2、SO2NH2、SO3、C(NOH)NH2和吗啡啉磺酰基。较佳地，所述的芳基、杂芳基和杂环基为单环。在一实施例中，所述的芳基、杂芳基和杂环基为六元单环。在一特定实施例中，R7为单环芳基，其可选地被芳基或杂芳基所取代，上述任一基团均为单环。
式IIc
式IIc化合物的一较佳实施例中，R1选自H和C1-4烷基，R2选自芳基、杂芳基、杂环基、C3-10环烷基、芳基取代的C1-6烷基、杂芳基取代的C1-6烷基、杂环基取代的C1-6烷基和C3-10环烷基取代的C1-6烷基，上述任一基团可为取代或未取代的。更佳地，R1选自H、甲基和乙基，且R2选自芳基、杂芳基、杂环基和C3-10环烷基，上述任一基团可为取代或未取代的。更佳地，R1为甲基。更佳地，R2选自芳基、杂芳基、杂环基和C5-8环烷基，上述任一基团为单环且可为取代或未取代的。进一步较佳地，R2选自单环芳基例如苯基、饱和杂环基和C5-8环烷基，上述任一基团为单环且可为取代或未取代的。当R2为单环C5-8环烷基或芳基时，其较佳地为未取代的。较佳地，R2为环己基，例如未取代的环己基。当R2为单环饱和杂环基时，所述的杂环基的环较佳地包括一个杂原子，例如氮原子或氧原子。更佳地，所述的杂环基为六元，例如哌啶基或四氢吡喃基。在一实施例中，所述的杂原子为氮杂原子，氮杂原子可为取代或未取代的。较佳地，相对于所述的杂环基R2与脲中N原子连接的位置，杂原子位于所述的杂环基的4-位。在一个实施例中，所述的N原子被单环芳基(较佳地为苯基)取代的C1-3烷基所取代。
式IIc化合物的另一较佳可替代的实施例中，R1和R2与其相连的N原子一起形成取代或未取代的杂环基。较佳地，所述的杂环基为5元或6元单环，更佳地为5元单环。在特定实施例中，所述杂环基包括一个或两个，较佳地1个，另外的杂原子(即，除了N之外)。这些另外的杂原子可为，例如，N、O和/或S。较佳地，所述的杂环基为噁唑烷基。较佳地，相对于脲中氮，所述的噁唑烷基中的氧在3位。较佳地，所述的噁唑烷基被一个、两个或三个甲基或乙基所取代。更佳地，所述的噁唑烷基被两个甲基或乙基素所取代。进一步较佳地，所述的噁唑烷基在同一碳原子上被两个甲基所取代。更佳地，噁唑烷基为4,4-二甲基噁唑烷-3-基。
式IIc化合物的另一较佳实施例中，R1和R2与其相连的N原子一起形成取代或未取代的杂环基。较佳地，所述的杂环基为5元或6元单环，更佳地为6元单环。在特定实施例中，所述杂环基包括一个或两个，较佳地1个，另外的杂原子(即，除了N之外)。这些另外的杂原子可为，例如，N、O和/或S。在一实施例中，所述的杂环基为吗啡啉基。在可替代实施例中，所述的杂环基为哌嗪基。在其它实施例中，所述的杂环基不包括另外杂原子(即只包含一个N原子)。在一实施例中，所述的杂环基为哌啶基。当所述的杂环基为取代的时，较佳地为被芳基、芳基取代的C1-4烷基、C5-6环烷基或C5-6环烷基取代的C1-4烷基所取代，其中所述的芳基较佳地为单环，更佳地为苯基，且所述的环烷基较佳地为环己基。所述的烷基较佳地为直链的。在一实施例中，所述的杂环基被芳基或芳基取代的C1-4烷基(较佳地为C1-2烷基)所取代，其中所述的芳基较佳地为单环，更佳地为苯基。所述的芳基可选地被一个或多个卤素所取代。
式IIc化合物中，R5较佳地选自氢、C1-6烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、R5a、卤素、OH、OR5a、SH、SR5a、OCOR5a、SCOR5a、NH2、NO2、NHR5a、NR5aR5b、COR5a、CSR5a、CN、COOH、COOR5a、CONH2、SO2R5a、SO3H、SO2NH2、CONR5aR5b、SO2NR5aR5b，其中，R5a和R5b独立地选自C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，且R5a和R5b与其相连的杂原子一起可形成杂环基。更佳地，R5选自氢、C1-6烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、卤素、OH、SH、NH2、NO2、CN、COOH、CONH2、SO3H、SO2NH2。进一步较佳地，R5选自氢、C1-4烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C5-8环烷基、C1-4烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、卤素、OH、SH、NH2、NO2、CN、COOH、CONH2、SO3H、SO2NH2，其中所述的芳基、杂芳基、杂环基和C5-8环烷基为单环。更进一步较佳地，R5选自氢、C1-3烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C5-8环烷基、卤素、OH、NH2、COOH和CONH2，其中所述的芳基、杂芳基、杂环基和C5-8环烷基为单环。更进一步较佳地，R5选自氢、C1-2烷基和卤素。更进一步较佳地，R5选自氢和卤素，例如F、Cl和Br。在一实施例中，R5为氢。
式IIc化合物中，R6较佳地选自芳基、杂芳基、杂环基和C3-8环烷基，上述任一基团可为取代或未取代的。更佳地，R6选自取代或未取代的芳基或杂芳基。在一实施例中，所述的杂芳基包含一个杂原子，例如氧原子或氮原子。较佳地，所述的芳基或杂芳基为单环。更佳地，所述的芳基或杂芳基为六元环。在一实施例中，所述的杂芳基包括一个氮原子，其被一个氧原子取代，例如吡啶氧化物。在另一实施例中，R6为未取代的单环芳基，例如苯基，或被卤素、C1-2烷氧基(任意被一个或多个卤素原子取代)或OH中的一个或多个所取代的单环芳基(例如苯基)。在一较佳实施例中，R6为未取代的芳基，较佳地为单环芳基，例如苯基。
当R6为取代的时，取代基较佳地为卤素、C1-4烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、OH、CONH2、NH2、杂环基取代的C1-4烷氧基、芳基取代的C1-4烷氧基、杂芳基取代的C1-4烷氧基、NO2、SO2NH2、SO3、C(NOH)NH2、吗啡啉磺酰基中的一个或多个。较佳地，所述的芳基、杂芳基和环烷基为单环。在一实施例中，所述的芳基、杂芳基和环烷基为六元单环。在一特定实施例中，R6为单环芳基，其可以任选地被选自卤素、OH、C1-3烷氧基、芳基(例如，单环芳基，例如苯基)、杂芳基(例如单环杂芳基，包含一个或两个氮原子，或一个氧原子)、杂环基(例如哌嗪基、哌啶基或吗啡啉基)取代的C1-3烷氧基、芳基(例如单环芳基，例如苯基)取代的C1-3烷氧基、CONH2、NH2、NO2、OCHF2、SO2NH2、吗啡啉磺酰基和C(NOH)NH2中的一种或多种所取代。
在一实施例中，当R6为单环芳基例如苯基时，R6的取代基为芳基，较佳地为单环芳基例如苯基，上述基团可为取代或未取代的。当上述基团可为取代的时，较佳地被CONH2所取代。
当R6的取代基为C1-4烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、杂环基取代的C1-4烷氧基、芳基取代的C1-4烷氧基、杂芳基取代的C1-4烷氧基或SO3时，这些部分中的每一个可选地被选自卤素、OH、C1-3烷氧基(其可以被一个或多个卤素所取代)、CONH2、CN、NCH3CH3、NHCOCH3、甲基羟基丁基和甲基羟基丁炔基中的一种或多种所取代。
式IId
式IId化合物的一较佳实施例中，R1选自H和C1-4烷基，R2选自芳基、杂芳基、杂环基、C3-10环烷基、芳基取代的C1-6烷基、杂芳基取代的C1-6烷基、杂环基取代的C1-6烷基和C3-10环烷基取代的C1-6烷基，上述任一基团可为取代或未取代的。更佳地，R1选自H、甲基和乙基，R2选自芳基、杂芳基、杂环基和C3-10环烷基，上述任一基团可为取代或未取代的。更佳地，R1为甲基。更佳地，R2选自芳基、杂芳基、杂环基和C5-8环烷基，上述任一基团是单环且可为取代或未取代的。进一步较佳地，R2选自单环芳基例如苯基、饱和杂环基和C5-8环烷基，上述任一基团为单环且可为取代或未取代的。更进一步较佳地，当R2为芳基例如苯基时，其为单环且可为取代或未取代的。当R2为取代的时，取代基较佳地为一个或多个卤素。
在一实施例中，R2为环己基，例如未取代的环己基。当R2为单环饱和杂环基时，所述的杂环基的环较佳地包括一个杂原子，例如氮原子或氧原子。更佳地，所述的杂环基为六元，例如哌啶基或四氢吡喃基。在一实施例中，所述的杂原子为氮杂原子，所述的氮杂原子可为取代或未取代的。较佳地，相对于所述的杂环基R2与脲中N原子连接的位置，杂原子位于所述的杂环基的4-位。在一实施例中，所述的N原子被单环芳基(较佳地为苯基)取代的C1-3烷基所取代。
式IId化合物的另一较佳可替代的实施例中，R1和R2与其相连的N原子一起形成取代或未取代的杂环基。较佳地，所述的杂环基5元或6元单环，更佳地为5元单环。在特定实施例中，所述杂环基包括一个或两个，较佳地1个，另外的杂原子(即，除了N之外)。这些另外的杂原子可为，例如，N、O和/或S。较佳地，所述的杂环基为噁唑烷基。较佳地，相对于脲中氮，所述的噁唑烷基中的氧在3位。较佳地，所述的噁唑烷基被一个、两个或三个甲基或乙基所取代。更佳地，所述的噁唑烷基被两个甲基或乙基所取代。进一步较佳地，所述的噁唑烷基在同一碳原子上被两个甲基所取代。进一步较佳地，所述的噁唑烷基为4,4-二甲基噁唑烷-3-基。
式IId化合物的另一较佳实施例中，R1和R2与其相连的N原子一起形成取代或未取代的杂环基。较佳地，所述的杂环基为5元或6元单环，更佳地为6元单环。在特定实施例中，所述杂环基包括一个或两个，较佳地1个，另外的杂原子(即，除了N之外)。这些另外的杂原子可为，例如，N、O和/或S。在一实施例中，所述的杂环基为吗啡啉基。在可替代实施例中，所述的杂环基为哌嗪基。在其它实施例中，所述的杂环基不包括另外杂原子(即只包含一个N原子)。在一实施例中，所述的杂环基为哌啶基。当所述的杂环基为取代的时，较佳地为被芳基、芳基取代的C1-4烷基、C5-6环烷基或C5-6环烷基取代的C1-4烷基所取代，其中所述的芳基较佳地为单环，更佳地为苯基，且所述的环烷基较佳地为环己基。所述的烷基较佳地为直链的。在一实施例中，所述的杂环基被芳基或芳基取代的C1-4烷基(较佳地为C1-2烷基)所取代，其中所述的芳基较佳地为单环，更佳地为苯基。所述的芳基可任选地被一个或多个卤素所取代。
式IId化合物中，R5较佳地选自氢、C1-6烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、R5a、卤素、OH、OR5a、SH、SR5a、OCOR5a、SCOR5a、NH2、NO2、NHR5a、NR5aR5b、COR5a、CSR5a、CN、COOH、COOR5a、CONH2、SO2R5a、SO3H、SO2NH2、CONR5aR5b、SO2NR5aR5b，其中，R5a和R5b独立地选自C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，且R5a和R5b与其相连的杂原子一起可形成杂环基。更佳地，R5选自氢、C1-6烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、卤素、OH、SH、NH2、NO2、CN、COOH、CONH2、SO3H、SO2NH2。进一步较佳地，R5选自氢、C1-4烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C5-8环烷基、C1-4烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、卤素、OH、SH、NH2、NO2、CN、COOH、CONH2、SO3H、SO2NH2，其中芳基、杂芳基、杂环烃基和C5-8环烷基基团为单环。更进一步较佳地，R5选自氢、C1-3烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C5-8环烷基、卤素、OH、NH2、COOH和CONH2，其中所述的芳基、杂芳基、杂环基和C5-8环烷基为单环。进一步较佳地，R5选自氢、C1-2烷基和卤素。更进一步较佳地，R5选自氢和卤素，例如F、Cl和Br。在一实施例中，R5为氢。
式IId化合物中，R7较佳地选自芳基、杂芳基、杂环基和C3-8环烷基，上述任一基团可为取代或未取代的。更佳地，R7选自取代或未取代的芳基或杂芳基。在一实施例中，所述的杂芳基包含一个杂原子，例如氧原子或氮原子。较佳地，所述的芳基或杂芳基为单环。更佳地，所述的芳基或杂芳基为六元单环。在一实施例中，所述的杂芳基包括一个氮原子，氮原子被一个氧原子所取代，例如吡啶氧化物。在另一实施例中，R7为未取代的单环芳基，例如苯基，或被卤素、C1-2烷氧基(任意被一个或多个卤素原子取代)或OH中的一个或多个所取代的单环芳基(例如苯基)。
当R7为取代的时，取代基较佳地为卤素、C1-4烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、OH、CONH2、NH2、杂环基取代的C1-4烷氧基、芳基取代的C1-4烷氧基、杂芳基取代的C1-4烷氧基、NO2、SO2NH2、SO3、C(NOH)NH2、吗啡啉磺酰基中的一个或多个。较佳地，所述的芳基、杂芳基和杂环基为单环。在一实施例中，所述的芳基、杂芳基和杂环基为六元单环。在一特定实施例中，R7为单环芳基，其可选地被选自卤素、OH、C1-3烷氧基、芳基(例如，单环芳基，例如苯基)、杂芳基(例如单环杂芳基，包含一个或两个氮原子，或一个氧原子)、杂环基(例如哌嗪基、哌啶基或吗啡啉基)取代的C1-3烷氧基、芳基(例如单环芳基比如苯基)取代的C1-3烷氧基、CONH2、NH2、NO2、OCHF2、SO2NH2、吗啡啉磺酰基和C(NOH)NH2中的一种或多种所取代。在一实施例中，当R7为单环芳基例如苯基时，R7的取代基为芳基(例如单环芳基,例如为苯基)取代的C1-3烷氧基。
当R7的取代基为C1-4烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、杂环基取代的C1-4烷氧基、芳基取代的C1-4烷氧基、杂芳基取代的C1-4烷氧基或SO3时，这些部分中的每一个可选地被选自卤素、OH、C1-3烷氧基(其可以被一个或多个卤素所取代)、CONH2、CN、NCH3CH3、NHCOCH3、甲基羟基丁基和甲基羟基丁炔基中的一个或多个所取代。
本发明方法的一可替代实施例中，制备的化合物如式I或式II所示：
其中，R1、R2、R5、环A、V、W、X、Y和Z如上所定义。
或其药学上可接受的盐或酯；
条件是当R1和R2与其相连的N原子一起形成哌啶基、哌嗪基、取代的哌啶基或取代的哌嗪基时，式I的化合物中A环不形成吡啶基、嘧啶、取代的吡啶或取代的嘧啶，
条件是A环不为未取代的苯并、羟基苯并、苯氧基苯并、氟氯苯并、氯苯并、溴苯并、硝基苯并、氨基苯并、氰基苯并、甲基苯并、三氟甲基苯并、三氟甲基氯苯并、苯基酮苯并、苯基羟基甲基苯并、环己基巯基苯并、甲氧羰基苯并或甲氧基苯并，
条件是当R1或R2是甲基时，其它的R1或R2不是4-氯丁基、4-叠氮基丁基或4-硫代异氰酸酯丁基(4-isothiocyanatobutyl)，和/或
条件是所述的化合物不为(4-苯基-1H-咪唑-1-基)(4-(喹啉-2-基甲基)哌嗪-1-基)甲酮。
在一较佳地特定实施例中，所述的化合物如式IIa所示，且式II’中间体具有相应的结构，其中式IIa中的-CONR1R2基团被式II’中的H替代。
在这样的实施例中，例如，所述的化合物可为IIa，其中：
R1选自H和C1-4烷基，
R2选自C1-6烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C3-10环烷基、芳基取代的C1-6烷基、杂芳基取代的C1-6烷基、杂环基取代的C1-6烷基和C3-10环烷基取代的C1-6烷基，上述任一基团可选地被选自R2a、卤素、OH、OR2a、OCOR2a、SH、SR2a、SCOR2a、NH2、NHR2a、NHSO2NH2、NHSO2R2a、NR2aCOR2b、NHC(NH)NH2、NHCOR2a、NR2aR2b、COR2a、CSR2a、CN、COOH、COOR2a、CONH2、CONHOH、CONHR2a、CONHOR2a、C(NOH)NH2、SO2R2a、SO3H、SO2NH2、CONR2aR2b、SO2NR2aR2b中的一种或多种所取代，其中，R2a和R2b独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或R2a和R2b与其相连的杂原子一起可形成杂环基，
其中，当R2的取代基为C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基、杂环基，或包含一个或多个这些部分(these moieties)的基团(group)时，这些部分中的每一个可选地被选自R2c、卤素、OH、OR2c、OCOR2c、SH、SR2c、SCOR2c、NH2、NHR2c、NHSO2NH2、NHSO2R2c、NR2cCOR2d、NHC(NH)NH2、NHCOR2c、NR2cR2d、COR2c、CSR2c、CN、COOH、COOR2c、CONH2、CONHOH、CONHR2c、CONHOR2c、C(NOH)NH2、SO2R2c、SO3H、SO2NH2、CONR2cR2d、SO2NR2cR2d中的一种或多种所取代，其中，R2c和R2d独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或R2c和R2d与其相连的杂原子一起可形成杂环基；
R5选自H、R5a、卤素、OH、OR5a、OCOR5a、SH、SR5a、SCOR5a、NH2、NHR5a、NHSO2NH2、NHSO2R5a、NR5aCOR5b、NHC(NH)NH2、NHCOR5a、NR5aR5b、COR5a、CSR5a、CN、COOH、COOR5a、CONH2、CONHOH、CONHR5a、CONHOR5a、C(NOH)NH2、SO2R5a、SO3H、SO2NH2、CONR5aR5b、SO2NR5aR5b，其中，R5a和R5b独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或R5a和R5b与其相连的杂原子一起可形成杂环基；
R6选自芳基、杂芳基、杂环基、C3-10环烷基，上述任一基团可选地被选自R6a、卤素、OH、OR6a、OCOR6a、SH、SR6a、SCOR6a、NO2、NH2、NHR6a、NHSO2NH2、NHSO2R6a、NR6aCOR6b、NHC(NH)NH2、NHCOR6a、NR6aR6b、COR6a、CSR6a、CN、COOH、COOR6a、CONH2、CONHOH、CONHR6a、CONHOR6a、C(NOH)NH2、SO2R6a、SO3H、SO2NH2、CONR6aR6b、SO2NR6aR6b中的一种或多种所取代，其中，R6a和R6b独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或R6a和R6b与其相连的杂原子一起可形成杂环基，其中，当R6为杂芳基或杂环基时，上述任一基团可被一个或多个氧原子所取代，
其中，当R6的取代基为C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基、杂环基，或包含一个或多个这些部分(these moieties)的基团(group)时，这些部分中的每一个可选地被选自R6c、卤素、OH、OR6c、OCOR6c、SH、SR6c、SCOR6c、NH2、NHR6c、NHSO2NH2、NHSO2R6c、NR6cCOR6d、NHC(NH)NH2、NHCOR6c、NR6cR6d、COR6c、CSR6c、CN、COOH、COOR6c、CONH2、CONHOH、CONHR6c、CONHOR6c、C(NOH)NH2、SO2R6c、SO3H、SO2NH2、CONR6cR6d、SO2NR6cR6d中的一种或多种所取代，其中，R6c和R6d独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或R6c和R6d与其相连的杂原子一起可形成杂环基，其中，当R6为杂芳基或杂环基时，上述任一基团可被一个或多个氧原子所取代，和；
R8选自H、R8a、卤素、OH、OR8a、OCOR8a、SH、SR8a、SCOR8a、NH2、NHR8a、NHSO2NH2、NHSO2R8a、NR8aCOR8b、NHC(NH)NH2、NHCOR8a、NR8aR8b、COR8a、CSR8a、CN、COOH、COOR8a、CONH2、CONHOH、CONHR8a、CONHOR8a、C(NOH)NH2、SO2R8a、SO3H、SO2NH2、CONR8aR8b、SO2NR8aR8b，其中，R8a和R8b独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或R8a和R8b与其相连的杂原子一起可形成杂环基。
在该较佳实施例的特定情况中，R1可选自H、甲基和乙基，且R2可选自芳基、杂芳基、杂环基和C3-10环烷基，上述任一基团可为取代或未取代的。R2可以，例如，选自完全饱和的杂环基和C5-8环烷基，上述任一基团为单环且可为取代或未取代的。通过进一步的举例，R2可为未取代的环戊基或未取代的环己基。作为一替代例实施例，R2可为完全饱和的杂环基，其中所述杂环基的环包括一个杂原子，例如氮原子或氧原子。在该实施例中，所述的杂环基R2可为六元的，并且相对于所述的杂环基R2与脲中N原子连接的位置，杂原子位于所述的杂环基的4-位。在特定实施例中，所述的杂环基中的杂原子可为氮原子，所述氮原子可以被选自CN、CONH2、C(NOH)NH2、SO2-C1-4烷基、SO2-芳基、CO-杂芳基、CO-C1-4烷基、COO-C1-4烷基、COO-芳基、C1-4烷基、芳基取代的C1-3烷基、杂芳基取代的C1-3烷基、杂环基取代的C1-3烷基、芳基、杂芳基和杂环基中的一种或多种所取代，其中，所述的C1-4烷基可任选地被OH、CN和COOH所取代，所述的SO2-芳基可任选地被C1-4烷基或C1-4卤烷基所取代，所述的CO-杂芳基可任选地被杂芳基或卤素所取代，所述的杂芳基取代的C1-3烷基可任选地被COO-C1-3烷基所取代，所述的杂芳基可任选地被一个或多个卤素所取代。例如，所述的杂环基R2中的N原子被苯基取代的C1-3烷基所取代。
本发明方法的特定实施例中，R6选自单环芳基、单环杂芳基和杂环基，上述任一基团为取代或未取代的。例如，R6可为取代的芳基，其中所述的芳基可以被选自卤素、R6a、OH、OR6a、NH2、NO2、NHC(NH)NH2、NHR6a、NR6aR6b、C(NOH)NH2、COR6a、COOH、COOR6a、CONH2、CONHOH、SO2R6a、SO2NR6aR6b，其中，R6a和R6b独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，
其中，当R6的取代基为C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基、杂环基，或包含一个或多个这些部分(these moieties)的基团(group)时，这些部分中的每一个可选地被选自OR6c、OH和CONH2，其中R6c选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基中的一种或多种所取代，且其中，当R6的取代基为杂芳基或杂环基时，上述任一基团可任意地被一个或多个氧原子所取代。
在特定实施例中，当R6为取代的芳基时，R6可被选自卤素、OH、NO2、C1-4烷氧基、CONH2、C(NOH)NH2、CONHOH、SO2-C1-4烷基、杂环基和芳基中的一种或多种所取代。其中，R6上的杂环基取代基可选地被一个氧原子所取代，和R6上的芳基取代基可选地被CONH2所取代。
R6为杂环基的特定实施例中，R6可选地被一个氧原子所取代。类似的，R6为单环杂芳基的特定实施例中，R6可选地被一个氧原子所取代。
本发明方法的特定实施例中，R8为H。在一特定实施例中，R5为H。本发明方法的特定实施例中，R5和R8均为H。
在实施例的特定部分，如上文所述，本发明提供了一种用于制备式IIa所示的取代的脲类化合物，或其药学可接受盐或酯的方法，该方法包括具有与式IIa相应结构的式II’的咪唑中间体，其中式IIa的-CONR1R2基团被式II’的H替代，
与式：R1R2NC(＝O)Hal的氨基甲酰氯反应，
其中R8为H；
R1和R2可各自独立地选自氢、C1-20烷基、C1-6烷氧基、芳基、杂芳基、部分或者全部饱和的杂环基、C3-10环烷基、芳基取代的C1-6烷基、杂芳基取代的C1-6烷基、杂环基取代的C1-6烷基、C3-10环烷基取代的C1-6烷基，其中，上述任一基团可选地被取代，或R1和R2与其相连的N原子一起可形成杂芳基或杂环基，上述任一基团可选地被取代，或R1和R2可各自独立地选自R1a、卤素、OH、OR1a、OCOR1a、SH、SR1a、SCOR1a、NH2、NHR1a、NHSO2NH2、NHSO2R1a、NR1aCOR1b、NHCOR1a、NR1aR1b、COR1a、CSR1a、CN、COOH、COOR1a、CONH2、CONHOH、CONHR1a、CONHOR1a、SO2R1a、SO3H、SO2NH2、CONR1aR1b、SO2NR1aR1b，其中，R1a和R1b独立地可选地选自取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或R1a和R1b与其相连的杂原子一起可形成杂环基，
除了，R1和R2不同时为H；
R5选自H、C1-6烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、R5a、卤素、OH、OR5a、SH、SR5a、OCOR5a、SCOR5a、NH2、NO2、NHR5a、NHSO2NH2、NHSO2R5a、NR5aCOR5b、NHCOR5a、NHC(NH)NH2、NR5aR5b、COR5a、CSR5a、CN、COOH、COOR5a、CONH2、CONHOH、CONHR5a、CONHOR5a、C(NOH)NH2、CONR5aR5b、SO2R5a、SO3H、SO2NH2、SO2NR5aR5b，其中，R5a和R5b独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或R5a和R5b与其相连的杂原子一起可形成杂环基，
其中，当R5为C1-6烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、C1-6烷基、C3-8环烷基，或包含一个或多个这些部分(these moieties)的基团(group)时，这些部分中的每一个可选地被选自卤素、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、R5c、C1-6烷基、OH、OR5c、OCOR5c、SH、SR5c、SCOR5c、NH2、NO2、NHR5c、NHSO2NH2、NHSO2R5c、NR5cCOR5d、NHCOR5c、NHC(NH)NH2、NR5cR5d、COR5c、CSR5c、CN、COOH、COOR5c、CONH2、CONHOH、CONHR5c、CONHOR5c、C(NOH)NH2、CONR5cR5d、SO2R5c、SO3H、SO2NH2、SO2NR5cR5d中的一种或多种所取代，其中，R5c和R5d独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或R5c和R5d与其相连的杂原子一起可形成杂环基，
其中，当R5的取代基为C1-6烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、C3-8环烷基，或包含一个或多个这些部分(these moieties)的基团(group)时，这些部分中的每一个可选地被选自卤素、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、R5e、C1-6烷基、OH、OR5e、OCOR5e、SH、SR5e、SCOR5e、NH2、NO2、NHR5e、NHSO2NH2、NHSO2R5e、NR5eCOR5f、NHCOR5e、NHC(NH)NH2、NR5eR5f、COR5e、CSR5e、CN、COOH、COOR5e、CONH2、CONHOH、CONHR5e、CONHOR5e、C(NOH)NH2、CONR5eR5f、SO2R5e、SO3H、SO2NH2、SO2NR5eR5f中的一种或多种所取代，其中，R5e和R5f独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或R5e和R5f与其相连的杂原子一起可形成杂环基；
R6选自C1-6烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、R6a、卤素、OH、OR6a、SH、SR6a、OCOR6a、SCOR6a、NH2、NO2、NHR6a、NHSO2NH2、NHSO2R6a、NR6aCOR6b、NHCOR6a、NHC(NH)NH2、NR6aR6b、COR6a、CSR6a、CN、COOH、COOR6a、CONH2、CONHOH、CONHR6a、CONHOR6a、C(NOH)NH2、CONR6aR6b、SO2R6a、SO3H、SO2NH2、SO2NR6aR6b，其中，R6a和R6b独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或R6a和R6b与其相连的杂原子一起可形成杂环基，
其中，当R6为杂芳基或杂环基时，上述任一基团可选地被一个或多个氧原子所取代，且，当R6为C1-6烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、C3-8环烷基，或包含一个或多个这些部分(these moieties)的基团(group)时，这些部分中的每一个可选地被选自R6c、C1-6烷基、C1-6炔基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、芳基取代的C1-6烷基、杂芳基取代的C1-6烷基、杂环基取代的C1-6烷基、芳基取代的C1-6烷氧基、杂芳基取代的C1-6烷氧基、杂环基取代的C1-6烷氧基、OH、OR6c、OCOR6c、SH、SR6c、SCOR6c、NH2、NO2、NHR6c、NHSO2NH2、NHC(NH)NH2、NHSO2R6c、NR6cCOR6d、NHCOR6c、NR6cR6d、COR6c、CSR6c、CN、COOH、COOR6c、CONH2、CONHR6c、CONHOR6c、CONHOH、C(NOH)NH2、CONR6cR6d、SO2R6c、SO3H、SO2NH2、SO2NR6cR6d中的一种或多种所取代，其中，R6c和R6d独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或R6c和R6d与其相连的杂原子一起可形成杂环基，
其中，当R6的取代基为杂芳基或杂环基时，可选地被一个或多个氧原子所取代，或当R6的取代基为C1-6烷基、C1-6炔基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、芳基取代的C1-6烷基、杂芳基取代的C1-6烷基、杂环基取代的C1-6烷基、芳基取代的C1-6烷氧基、杂芳基取代的C1-6烷氧基、杂环基取代的C1-6烷氧基、C3-8环烷基，或包含一个或多个这些部分(these moieties)的基团(group)时，这些部分中的每一个可选地被选自R6e、C1-6烷基、C1-4烷氧基、OH、OR6e、OCOR6e、SH、SR6e、SCOR6e、NH2、NO2、NHR6e、NHSO2NH2、NHC(NH)NH2、NHSO2R6e、NR6eCOR6f、NHCOR6e、NR6eR6f、COR6e、CSR6e、CN、COOH、COOR6e、CONH2、CONHOH、CONHR6e、CONHOR6e、C(NOH)NH2、CONR6eR6f、SO2R6e、SO3H、SO2NH2、SO2NR6eR6f中的一种或多种所取代，其中，R6e和R6f独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，且R6e和R6f与其相连的杂原子一起可形成杂环基，
本发明方法的特定实施例中，例如上述提到的用于制备式IIa化合物实施例的特定部分中，R1和R2不同时为甲基。在特定实施例中，当R1或R2为甲基时，另一个R1或R2不为4-氯丁基、4-叠氮基丁基或4-硫代异氰酸酯丁基(4-isothiocyanatobutyl)。在一实施例中，所述的取代的脲类化合物不为(4-苯基-1H-咪唑-1-基)(4-(喹啉-2-基甲基)哌嗪-1-基)甲酮。
R1和R2，特别是上述提到的用于制备式IIa化合物实施例的特定部分中，可选地以WO2010/074588A2的权利要求1中所列的方式被取代。特别地，在较佳实施例中，当R1或R2为C1-20烷基、烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、C3-10环烷基、芳基取代的C1-6烷基、杂芳基取代的C1-6烷基、杂环基取代的C1-6烷基、C3-10环烷基取代的C1-6烷基、C1-6烷基、C3-8环烷基，或包含一个或多个这些部分(these moieties)的基团(group)时，这些部分中的每一个可选地被选自R1c、卤素、芳基、杂芳基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、芳基取代的C1-6烷基、杂芳基取代的C1-6烷基、杂环基取代的C1-6烷基、芳基取代的C1-6烷氧基、杂芳基取代的C1-6烷氧基、杂环基取代的C1-6烷氧基、C1-6烷基胺基、C1-6二烷基胺基、C1-10烷基、OH、OR1c、OCOR1c、SH、SR1c、SCOR1c、NH2、NO2、NHR1c、NHSO2NH2、NHSO2R1c、NR1cCOR1d、NHC(NH)NH2、NHCOR1c、NR1cR1d、COR1c、CSR1c、CN、COOH、COOR1c、CONH2、CONHOH、CONHR1c、CONHOR1c、C(NOH)NH2、CONR1cR1d、SO2R1c、SO3H、SO2NH2、SO2NR1cR1d中的一种或多种所取代，其中R1c和R1d独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或者R1c和R1d与其相连的杂原子一起可形成杂环基，
其中，当R1或R2的取代基为C1-10烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、芳基取代的C1-6烷基、杂芳基取代的C1-6烷基、杂环基取代的C1-6烷基、芳基取代的C1-6烷氧基、杂芳基取代的C1-6烷氧基、杂环基取代的C1-6烷氧基、C1-6烷基胺基、C1-6二烷基胺基、C1-6烷基、C3-8环烷基，或包含一个或多个这些部分(these moieties)的基团(group)时，这些部分中的每一个可选地被选自R1e、卤素、C1-10烷基、OH、OR1e、OCOR1e、SH、SR1e、SCOR1e、NH2、NO2、NHR1e、NHSO2NH2、NHSO2R1e、NR1eCOR1f、NHC(NH)NH2、NHCOR1e、NR1eR1f、COR1e、CSR1e、CN、COOH、COOR1e、CONH2、CONHOH、CONHR1e、CONHOR1e、C(NOH)NH2、CONR1eR1f、SO2R1e、SO3H、SO2NH2、SO2NR1eR1f中的一种或多种所取代，其中R1e和R1f独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或者R1e和R1f及与其相连的杂原子可形成杂环基，
或者，R1和R2与其相连的N原子一起可形成杂芳基或者杂环基，上述任一基团均可选地被一个或多个氧原子、或者被选自芳基、杂芳基、部分或者全部饱和的杂环基、C3-8环烷基、C1-6烷基、芳基取代的C1-6烷基、杂芳基取代的C1-6烷基、杂环基取代的C1-6烷基、C3-8环烷基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、R2a、卤素、OH、OR2a、OCOR2a、SH、SR2a、SCOR2a、NH2、NO2、NHR2a、NHSO2NH2、NHSO2R2a、NR2aCOR2b、NHC(NH)NH2、NHCOR2a、NR2aR2b、COR2a、CSR2a、CN、COOH、COOR2a、CONH2、CONHOH、CONHR2a、CONHOR2a、C(NOH)NH2、CONR2aR2b、SO2R2a、SO3H、SO2NH2、SO2NR2aR2b中的一种或多种所取代，其中，R2a和R2b独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或R2a和R2b与其相连的杂原子一起可形成杂环基，
其中，当R1和R2一起形成的杂环基或杂芳基的取代基为芳基、杂芳基、杂环基、C3-8环烷基、C1-6烷基、芳基取代的C1-6烷基、杂芳基取代的C1-6烷基、杂环基取代的C1-6烷基、C3-8环烷基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基，或包含一个或多个这些部分(these moieties)的基团(group)时，这些部分中的每一个可选地被选自卤素、羟基、C1-6烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C3-8环烷基、C1-4烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、C3-8环烷氧基、芳基取代的C1-4烷氧基、杂芳基取代的C1-6烷氧基、杂环基取代的C1-4烷氧基、C3-8环烷基取代的C1-4烷氧基、R2c、OR2c、OCOR2c、SH、SR2c、SCOR2c、NH2、NO2、NHR2c、NHSO2NH2、NHSO2R2c、NR2cCOR2d、NHC(NH)NH2、NHCOR2c、NR2cR2d、COR2c、CSR2c、CN、COOH、COOR2c、CONH2、CONHOH、CONHR2c、CONHOR2c、C(NOH)NH2、CONR2cR2d、SO2R2c、SO3H、SO2NH2、SO2NR2cR2d中的一种或多种所取代，其中，R2c和R2d独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或R2c和R2d与其相连的杂原子一起可形成杂环基，
其中，当R1和R2一起形成的杂环基或杂芳基的取代基为C1-6烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、C3-8环烷氧基、芳基取代的C1-4烷氧基、杂芳基取代的C1-4烷氧基、杂环基取代的C1-4烷氧基、C3-8环烷基取代的C1-4烷氧基，或包含一个或多个这些部分(these moieties)的基团(group)时，这些部分中的每一个可选地被选自C1-4烷氧基、R2e、卤素、OH、OR2e、OCOR2e、SH、SR2e、SCOR2e、NH2、NO2、NHR2e、NHSO2NH2、NHSO2R2e、NR2eCOR2f、NHC(NH)NH2、NR2eR2f、NHCOR2e、COR2e、CSR2e、CN、COOH、COOR2e、CONH2、CONHOH、CONHR2e、CONHOR2e、C(NOH)NH2、CONR2eR2f、SO2R2e、SO3H、SO2NH2、SO2NR2eR2f中的一种或多种所取代，其中，R2e和R2f独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或R2e和R2f与其相连的杂原子一起可形成杂环基。
用于制备式II化合物的本发明方法的特定实施例中，尤其是上述提到的制备式IIa化合物实施例的特定部分中，式II脲类化合物具有以下特征：
R1选自H和C1-4烷基，
R2选自芳基、杂芳基、杂环基、C3-10环烷基、芳基取代的C1-6烷基、杂芳基取代的C1-6烷基、杂环基取代的C1-6烷基和C3-10环烷基取代的C1-6烷基，上述任一基团可选地被选自R2a、卤素、OH、OR2a、OCOR2a、SH、SR2a、SCOR2a、NH2、NHR2a、NHSO2NH2、NHSO2R2a、NR2aCOR2b、NHC(NH)NH2、NHCOR2a、NR2aR2b、COR2a、CSR2a、CN、COOH、COOR2a、CONH2、CONHOH、CONHR2a、CONHOR2a、C(NOH)NH2、SO2R2a、SO3H、SO2NH2、CONR2aR2b、SO2NR2aR2b中的一种或多种所取代，其中，R2a和R2b独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或R2a和R2b与其相连的杂原子一起可形成杂环基，
其中，当R2的取代基为C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基、杂环基，或包含一个或多个这些部分(these moieties)的基团(group)时，这些部分中的每一个可选地被选自R2c、卤素、OH、OR2c、OCOR2c、SH、SR2c、SCOR2c、NH2、NHR2c、NHSO2NH2、NHSO2R2c、NR2cCOR2d、NHC(NH)NH2、NHCOR2c、NR2cR2d、COR2c、CSR2c、CN、COOH、COOR2c、CONH2、CONHOH、CONHR2c、CONHOR2c、C(NOH)NH2、SO2R2c、SO3H、SO2NH2、CONR2cR2d、SO2NR2cR2d中的一个或多个所取代，其中，R2c和R2d独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或R2c和R2d与其相连的杂原子一起可形成杂环基，
R5选自氢、R5a、卤素、OH、OR5a、OCOR5a、SH、SR5a、SCOR5a、NH2、NHR5a、NHSO2NH2、NHSO2R5a、NR5aCOR5b、NHC(NH)NH2、NHCOR5a、NR5aR5b、COR5a、CSR5a、CN、COOH、COOR5a、CONH2、CONHOH、CONHR5a、CONHOR5a、C(NOH)NH2、SO2R5a、SO3H、SO2NH2、CONR5aR5b、SO2NR5aR5b，其中，R5a和R5b独立地选自C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或R5a和R5b与其相连的杂原子一起可形成杂环基，
R6选自芳基、杂芳基、杂环基、C3-8环烷基，上述任一基团可选地被选自R6a、卤素、OH、OR6a、OCOR6a、SH、SR6a、SCOR6a、NH2、NHR6a、NHSO2NH2、NHSO2R6a、NR6aCOR6b、NHC(NH)NH2、NHCOR6a、NR6aR6b、COR6a、CSR6a、CN、COOH、COOR6a、CONH2、CONHOH、CONHR6a、CONHOR6a、C(NOH)NH2、SO2R6a、SO3H、SO2NH2、CONR6aR6b、SO2NR6aR6b中的一种或多种所取代，其中，R6a和R6b各自独立的选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或R6a和R6b与其相连的杂原子一起可形成杂环基；其中当R6为杂芳基或杂环基时，上述任一基团可任意被一个或多个氧原子所取代，
其中，当R6的取代基为C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基、杂环基，或包含一个或多个这些部分(these moieties)的基团(group)时，这些部分中的每一个可选地被选自R6c、卤素、OH、OR6c、OCOR6c、SH、SR6c、SCOR6c、NH2、NHR6c、NHSO2NH2、NHSO2R6c、NR6cCOR6d、NHC(NH)NH2、NHCOR6c、NR6cR6d、COR6c、CSR6c、CN、COOH、COOR6c、CONH2、CONHOH、CONHR6c、CONHOR6c、C(NOH)NH2、SO2R6c、SO3H、SO2NH2、CONR6cR6d、SO2NR6cR6d中的一种或多种所取代，其中，R6c和R6d独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或R2c和R2d与其相连的杂原子一起形成杂环基，其中，当R6为杂芳基或杂环基时，上述任一基团可选地被一个或多个氧原子所取代，
该实施例中，R1可选自H、甲基和乙基，且R2选自芳基、杂芳基、杂环基和C3-10环烷基，上述任一基团可为取代或未取代的。
特别地，R2可选自完全饱和的杂环基和C5-8环烷基，上述任一基团可为单环且可为取代或未取代的。较佳地，R2为未取代的环戊基或未取代的环己基。
该实施例中，可替代地，R2可为完全饱和的杂环基，其中，所述的杂环基包含单个杂原子，例如氮原子或氧原子。上述杂环基可为六元的，相对于所述的杂环基R2与脲中氮原子连接的位置，所述杂环基中的杂原子在4位。所述的在4位的杂原子可为氮原子，其被选自CN、CONH2、C(NOH)NH2、SO2-C1-4烷基、SO2-芳基、CO-杂芳基、CO-C1-4烷基、COO-C1-4烷基、C1-4烷基、芳基取代的C1-3烷基、杂芳基取代的C1-3烷基、杂环基取代的C1-3烷基、芳基、杂芳基和杂环基的基团所取代，其中所述的C1-4烷基可选地被OH、CN和COOH所取代，所述的SO2-芳基可选地被C1-4烷基或C1-4卤代烷基所取代，所述的CO-杂芳基可选地被杂芳基或卤素所取代，所述的杂芳基取代的C1-3烷基可选地被COO-C1-3烷基所取代，所述的杂芳基可选地被一个或多个卤素所取代。在特定实施例中，所述的氮杂原子被苯基取代的C1-3烷基所取代。
在特定实施例中，尤其是上述提到的制备式IIa化合物实施例的特定部分中，R6选自单环芳基、单环杂芳基和杂环基，上述任一基团可为取代或未取代的。在该实施例中，R6可为取代的芳基，其中所述芳基被下述基团中的一个或多个所取代：卤素、R6a、OH、OR6a、NH2、NO2、NHC(NH)NH2、NHR6a、NR6aR6b、C(NOH)NH2、COR6a、COOH、COOR6a、CONH2、CONHOH、SO2R6a、SO2NR6aR6b，其中，R6a和R6b独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，
其中，当R6的取代基为C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基、杂环基，或包含一个或多个这些部分(these moieties)的基团(group)时，这些部分中的每一个可选地被选自OR6c、OH和CONH2，其中，R6c选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基中的一种或多种所取代，且其中，当R6的取代基为杂芳基或杂环基时，上述任一基团可以被一个或多个氧原子所取代。特别地，R6可为取代的芳基，其被选自卤素、OH、C1-4烷氧基、CONH2、C(NOH)NH2、CONHOH、SO2-C1-4烷基、杂环基和芳基中的一种或多种所取代。其中，所述的杂环基可选地被一个氧原子所取代，且所述的芳基可选地被CONH2所取代。
在可替代实施例中，R6为被一个氧原子所取代的杂环基。在进一步的实施例中，R6为被一个氧原子取代的单环杂芳基(例如吡啶基)，即，N-氧代吡啶。
在较佳地实施例中，用于本发明方法的氨基甲酰卤中的卤(Hal)为氯。
本发明方法较佳地实施例中，氨基甲酰卤中的R1和R2都不为氢。
在特定实施例中，包括上述提到的制备式IIa化合物实施例的特定部分中，R1为C1-20烷基，较佳地为C1-10烷基，进一步较佳地为C1-6烷基，例如甲基。在特定实施例中，所述的烷基为未取代的。
在特定实施例中，包括上述提到的制备式IIa化合物实施例的特定部分中，R2为C3-10环烷基，较佳地为C3-8环烷基，例如环己基。在特定实施例中，所述的环烷基为未取代的。
在特定实施例中，包括上述提到的制备式IIa化合物实施例的特定部分中，R5为H。在特定实施例中，包括上述提到的制备式IIa化合物实施例的特定部分中，R6为杂芳基，所述的杂芳基R6为六元的。例如R6可为吡啶基，比如2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基(特别为3-吡啶基)。在上述实施例中，式II的脲类化合物可进一步进行R6吡啶的(或其他杂芳基)N氧化反应的步骤。特别的，所述的N氧化反应可以使用过氧酸例如过氧乙酸中进行。
本发明方法较佳地实施例中，本发明的方法用于3-(1-(环己基(甲基)氨基甲酰)-1H-咪唑-4-基)吡啶-1-氧化物(化合物A)的制备。另一实施例中，本发明的方法用于N-环己基-N-甲基-4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-甲酰胺的制备。
本发明方法的特定实施例中，氨基甲酰卤为氨基甲酰氯，通过使用光气试剂，例如三光气，与胺R1R2NH进行氨基甲酰化反应制得。
这样的氨基甲酰化反应步骤可在二氯甲烷中，碱的存在下，例如碳酸盐(例如Na)进行。
在特定实施例中，在加入式II’或式I’的中间体前，氨基甲酰氯不经分离。这些实施例中，式II’或式I’的中间体较佳地置于吡啶溶剂中。该实施例中，可实现“缩短”或一锅法，其可以进一步提高脲类化合物的总收率。
本发明方法的特定实施例中，式II’中间体如式i所示：
其中R5和R6如上所述。
在该实施例中，式i中间体可以特别地由具有如下结构的巯基咪唑或其咪唑硫酮互变异构体，使用雷尼镍或硝酸盐氧化步骤(例如，使用亚硝酸钠/硝酸混合物)制备：
其中，R5和R6如上定义。例如，Ganellin et al.((1995),J.Med.Chem.38,17)and LaMattina((1983)J.Heterocyclic Chem.20,533)报道了一种类似的脱硫步骤。此步骤可以，例如，在水中进行。
式i中间体，特别是当按照上述方法制备的，在较佳实施例中，可置于溶剂的溶液中，特别是有机溶剂。所述的溶剂可选自用于提高中间体的下游转化。因此，在较佳实施例中，式i中间体转入吡啶溶液中，这样可以更方便的用于上述方法中。因此本发明一方面提供了一种在有机溶剂溶液中的式i中间体，其中式i如上定义。适用的溶剂包括吡啶、异丙醇、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷、丙腈或三氟甲苯(或这些溶剂的混合物，可选地与化学合成中常用的其它有机溶剂组合)。
反过来，当巯基咪唑或其咪唑硫酮互变异构体的R5为氢时，其可通过处理式ii氨基酮或其盐，与硫氰酸盐制得，
其中R6如上所定义。所述硫氰酸盐，例如，为异硫氰酸盐，例如，异硫氰酸钾。此步骤可以，例如，在水中进行。
在一可替代实施例中，式i中间体，其中R5为氢，可通过式ii氨基酮，或其盐进行甲酰化，之后-NHCHO衍生物与铵盐反应制得
其中R6如上所定义。所述的甲酰化可以使用适合的甲酰酐，例如甲乙酐，在例如二氯甲烷的非极性溶剂中进行。铵盐可为有机物，例如醋酸铵，且此反应在例如甲苯的非极性溶剂中进行。加入对甲苯磺酸有助于此反应，因此得到式i中间体的对甲苯磺酸盐。
在实施例中，式ii氨基酮或其盐是通过酸解式iii氮丙啶衍生物制得，
其中R6如权利要求33所定义。所述的酸解可以在，例如，浓盐酸中，例如在醇/水溶剂中(例如乙醇/水)进行。所述的氮丙啶衍生物可能有较低的稳定性，只能存在于溶液中，较佳地在酸性溶液中。
式iii氮丙啶衍生物可通过碱处理式iv酮肟对甲苯磺酸酯衍生物制得，
其中R6如上所定义，OTs代表对甲苯磺酸酯。所述的碱可为有机碱或无机碱。例如，所述的有机碱可为烷氧盐，例如叔丁醇钾或钠、乙醇钾或钠，或甲醇钾或钠。适合的无机碱包括磷酸钾和碳酸钾。所述的碱处理，例如，可在醇溶剂，例如叔丁醇或甲醇，或一种醚类溶剂如甲基叔丁基醚中进行。例如，所述的无机碱可置于二氯甲烷中。
应当理解的是，本领域技术人员能够领会到从酮肟对甲苯磺酸酯到氨基酮的步骤顺序是Neber重排的一种形式。这个反应顺序例如，从上述提到的Ganellin et al.(1995)andLa Mattina(1983)中了解。
在特定实施例中，式iv酮肟对甲苯磺酸酯是通过相应的酮肟：R6C(＝N-OH)CH3与对甲苯磺酰氯反应制得，其中R6如上所定义。此反应可以，例如，使用吡啶做溶剂。
本发明方法实施例中包括由相应的从酮肟制备酮肟对甲苯磺酸酯(式iv)，从酮肟对甲苯磺酸酯制备氮丙啶衍生物(式iii)和从氮丙啶衍生物制备氨基酮(式ii)的步骤，较佳地R6代表如本文定义的芳基或杂芳基。
在特定实施例中，酮肟R6C(＝N-OH)CH3由相应的R6的乙酰基衍生物：R6-C(＝O)CH3与羟胺反应制得，其中R6如上定义。例如，此反应可发生于醇类溶剂，例如甲醇(可选地与水)。较佳地也可使用醋酸盐，例如醋酸钠。
在一可替代实施例中，式i中间体由R6的乙酰基衍生物：R6-C(＝O)CH3溴化(例如，使用HBr，可选地在醋酸中)得到R6-C(＝O)CH2Br，之后用二甲酰胺(或其钠盐)处理得到式ii氨基酮的二甲酰化衍生物(即–N(CHO)(CHO)衍生物)。它易于转化为甲酰基衍生物，其可以通过与如上所述的铵盐反应转化为式i中间体。作为进一步可替代的例子，溴乙酰衍生物R6-C(＝O)CH2Br可以用胺化试剂(例如乌洛托品)处理得到式ii的氨基酮。
本发明还提供了制备式i中间体的方法，该方法包括如上所述的式ii所示的氨基酮或其盐与硫氰酸酯反应得到如上所述的巯基咪唑或其咪唑硫酮互变异构体，然后使用雷尼镍或硝酸盐氧化步骤(例如，使用亚硝酸钠/硝酸混合物)，在溶剂的溶液中，例如有机溶剂，得到式i中间体。较佳地所述的溶剂包括吡啶、IPA(异丙醇)、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷、丙腈或三氟甲苯(或这些溶剂的混合物，可选地与化学合成中常用的其它有机溶剂组合)。如果式i中间体在非吡啶的有机溶剂中制备，较佳地需要进行溶剂置换的步骤，这样得到吡啶溶液。
第二方面，本发明提供了制备式ii氨基酮或其盐的方法，
其中R6如上所定义，该方法包括在包含C1-6醇的溶剂中，第一类碱的作用下，将相应的酮肟：R6C(＝N-OH)CH3与对甲苯磺酰氯进行对甲苯磺酰化反应，之后不经分离，在包含C1-6醇的溶剂中，第二类碱的作用下，处理所得的酮肟对甲苯磺酸酯，得到相应的式iii氮丙啶衍生物：
之后酸解所述的氮丙啶衍生物得到式ii的氨基酮或其盐。
依据第二方面，在对甲苯磺酰化步骤使用的第一类碱，较佳地为叔丁醇盐，例如叔丁醇钠。在对甲苯磺酰化步骤使用的溶剂较佳地包含丁醇，例如叔丁醇，可选地与甲基叔丁基醚混合一起。在一较佳地实施例中，所述的碱和醇溶剂加入到酮肟中，之后分批加入对甲苯磺酰氯。此方法能降低对甲苯磺酰化步骤中潜在放热的缺陷。在制备氮丙啶衍生物中使用的第二类碱可特别为甲醇盐，例如甲醇钠。该弱碱更适合于氮丙啶的生成。有利地是，在制备氮丙啶衍生物中使用的溶剂可为甲醇。
依据第二方面的方法适于“缩短”或“一锅法”从酮肟合成式ii的氨基酮。此方法中，在进行Neber重排前，没有必要分离酮肟对甲苯磺酸酯。此方法可以提高氨基酮的收率，缩短总反应时间和反应器容量利用率。通过使用这一方法，氨基酮收率可达90％。非缩短的方法得到氨基酮的典型收率为70-85％。
依据第二方面，制得的式ii的氨基酮可通过上述步骤，用于制备如上定义的式i中间体。
依据第三方面，提供了一种式ii的氨基酮或其盐的制备方法：
其中R6如上所定义。所述的方法包含在本质上含有吡啶的溶剂中，将相应的R6乙酰化衍生物：R6-C(＝O)CH3与羟胺反应，之后不经分离，使用对甲苯磺酰氯与产生的酮肟进行对甲苯磺酰化反应，之后在包括C1-6醇溶剂中，用碱处理所得的酮肟对甲苯磺酸酯，得到相应的式iii氮丙啶衍生物：
之后酸解所述的氮丙啶衍生物得到式ii氨基酮或其盐。
第三方面，所述的乙酰衍生物和羟胺之间的反应在本质上含有吡啶(其含义与第一方面的定义一样)的溶剂中进行。通过使用吡啶作为溶剂(例如替代醇溶剂)，所得的酮肟是在吡啶溶液中，可直接用于后续反应(对甲苯磺酰化)。这可避免分离步骤的使用(过滤和干燥，等等)，因而允许氨基酮合成方法的缩短，降低了工艺时间和成本。
由酮肟制备步骤得到的混合物中存在的吡啶嗡盐(例如当使用羟胺盐酸盐时的吡啶盐酸盐)对下一步反应没有不利影响。
第一方面优选的特征，特别是在R6的定义中的术语定义，同样的在第三方面优选。因此，在特定实施例中，R6可选地被芳基或杂芳基所取代。
第一、二和三方面某些实施例中，将酮肟对甲苯磺酸酯(式iv)转化为氮丙啶(式iii)所使用的碱包括1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(以下简称为DBU)。
在本发明的特定实施例中，当酮肟对甲苯磺酸酯经氮丙啶转化为氨基酮时，同时形成无机盐。此类无机盐可为，例如，由氮丙啶形成时的碱金属醇盐和水解氮丙啶所用的HCl产生。在试图从有机溶剂中，例如甲醇或乙醇，通过沉淀分离氨基酮时，这些无机盐可带来问题。所述的无机盐在所述的有机溶剂中溶解性很低，因此可与氨基酮一起保留在过滤器上。出乎意料地，使用DBU，可实现酮肟对甲苯磺酸酯的有效转化，生成的DBU盐可溶于例如甲醇或乙醇，因此可在氨基酮产物中洗去。DBU带来产生高纯度的氨基酮产物的方法，不需要沉淀/过滤去除无机盐杂质(例如，使用MTBE)。尝试了其他有机碱，但发现不能向一个有用的程度转化酮肟对甲苯磺酸酯。
第四方面，提供了一种式iii氮丙啶衍生物的制备方法
其中，R6如上定义，该方法包括用碱处理式iv酮肟对甲苯磺酸酯，
其中，所述碱包括DBU。
使用DBU转化酮肟对甲苯磺酸酯到氮丙啶的优势在之前方面已经进行了讨论。特别地，DBU的使用避免了需要在氮丙啶形成的下游产物中去除的无机盐副产物的产生。
第四方面的一实施例中，提供了一种式ii氨基酮的制备方法
其中，将依据第四方面制得的式iii氮丙啶衍生物进行酸水解。
本发明的另一方面，提供了一种如上定义的式II或式I取代脲类化合物，或其药学可接受盐或酯，其由上述定义的本发明方法制得或可制得。
基于本发明的方法，可形成一系列用于合成取代的脲类化合物的新型中间体。该新型中间体也是本发明的一方面。
本发明的另一方面，提供了如上定义的一种式II或式I取代脲类化合物，其由本发明第一方面方法制得或可制得，或由包含第二、第三或第四方面的任一方法制得或可制得。
在此方面的特定实施中，制得或可制得的取代脲类化合物为3-(1-(环己基(甲基)氨基甲酰)1H-咪唑-4-基)吡啶-1-氧化物(化合物A)。在另一实施例中，制得或可制得的取代脲类化合物为N-环己基-N-甲基-4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-甲酰胺。
本发明现将通过实施例的方式进行更详细地说明，关于附图，如下：
图1，表示本发明方法中使用的酮肟R6C(＝N-OH)CH3的1H NMR谱图；
图2，表示本发明方法中使用的酮肟R6C(＝N-OH)CH3的13C NMR谱图(峰位于151.2,149.5,146.7,133,132.6,123.5,11.4ppm)；
图3，表示与图1和图2酮肟对应的酮肟对甲苯磺酸酯的1H NMR谱图；
图4，表示与图1和图2的酮肟对应的酮肟对甲苯磺酸酯的13C NMR谱图(峰位于162.8,151.9,147.5,145.7,134.6,131.7,130.1,129.3,128.6,123.9,21.2,14ppm)；
图5，表示由图3和图4的酮肟对甲苯磺酸酯制备的式ii氨基酮的1H NMR谱图；
图6，表示由图3和图4的酮肟对甲苯磺酸酯制备的式ii氨基酮的13C NMR谱图(峰位于192.2,152.4,147.8,137.9,130,125,45.1ppm)；
图7，表示由图5和图6的氨基酮制备的巯基咪唑的1H NMR谱图；
图8，表示由图5和图6的氨基酮制备的巯基咪唑的13C NMR谱图(峰位于162.3,148.1,145.3,130.9,126.1,124.5,123.8,113.5ppm)；
图9，表示由图7和图8的巯基咪唑制备的式i中间体的1H NMR谱图；
图10，表示由图7和图8的巯基咪唑制备的式i中间体的13C NMR谱图(峰位于147.1,145.8,136.6,131.3,130.4,123.7,113.9ppm)；
图11，表示由本发明方法制备的式II化合物(N-环己基-N-甲基-4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-甲酰胺)的1H(a)和13C(b)NMR谱图(峰位于151.0,148.5,146.7,139.2,137.3,132.4,129.0,123.6,113.9,57.6,31.4,30.0,25.4,25.2)；
图12，表示用于制备式II化合物的咪唑基吡啶氨基甲酸苯酯衍生物的1H(a)和13C(b)NMR谱图(峰位于149.7,149.0,146.9,146.9,140.8,137.9,132.7,129.9,128.4,127.2,123.6,120.9,112.8)；
下述实施例通过合成化合物N-环己基-N-甲基-4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-甲酰胺及其中间体阐明本发明的方法。不同产物和中间体的NMR谱通过Bruker 400MHz DPX光谱仪在20℃记录，以溶剂(DMSO)作为内标。
实施例1.2-氨基-1-吡啶-3-基-乙酮.2HCl的制备
1.11-吡啶-3-基-乙酮肟的制备
3-乙酰基吡啶(1.0wt,1.00eq)加入到反应器中后，加入MeOH(6.0vol)。再加入羟胺盐酸盐(0.69wt,1.20eq)到反应器。加热混合物至回流，搅拌至少1小时。加入醋酸钠(1.09wt,1.61eq)搅拌回流至少1小时。大约3小时内冷却混合物到10℃，室温搅拌至少1小时。过滤悬浮液，冷MeOH(1.0vol)洗涤反应器/滤饼。所得滤液不高于60℃下真空蒸馏至～1.5vol。加入水(6.0vol)，将温度调整到10℃。在10℃搅拌浆状物至少2小时，过滤悬浮液，用冷水(2.0vol)洗涤滤饼。真空下干燥包含吡啶肟的滤饼。
产品的纯度由HPLC确定，结构通过NMR确定(见图1和图2)。几个生产批次中，收率一直为88-95％左右。
1.21-吡啶-3-基-乙酮肟氧-对甲苯磺酸酯的制备
吡啶肟(1.0wt,1.00eq)加入反应器后加入吡啶(3.7vol)。反应混合物冷却到5℃。缓慢加入对甲苯磺酰氯(1.54wt,1.10eq)。25℃搅拌到反应结束。保持温度低于10℃，在0℃把反应混合物加入蒸馏水(23.0vol)中。浆状物10℃下搅拌至少两小时。过滤悬浮液，冷水(5.0vol)洗涤反应器/滤饼。40℃下真空干燥包含酮肟对甲苯磺酸酯的滤饼。
产品的纯度由HPLC确定，结构通过NMR确定(见图3和图4)。几个生产批次中，收率一直为87-95％左右。
1.32-氨基-1-吡啶-3-基-乙酮.2HCl的制备
叔丁醇钾(0.448wt,1.10eq)的甲醇(4.5vol)溶液中缓慢加入酮肟对甲苯磺酸酯(1.0wt,1.00eq)的甲醇(4.5vol)溶液，保持温度在10℃以下。加热反应混合物至25℃。25℃下搅拌至少2小时。加入MTBE(3.0vol)到反应混合物中。冷却混合物到10℃，搅拌1小时，过滤悬浮液后，溶液转入不同的反应器中。用MTBE(0.5vol)洗涤滤饼和反应器，合并滤液。向有机层中缓慢加入4N HCl(2.58vol)，保持温度在10℃以下。真空下浓缩溶液至～1.5vol。
为转化所产生的氮丙啶衍生物，加入浓HCl到浆状物中，80℃搅拌3小时。真空下浓缩至1vol。向反应器中加入蒸馏水(1.0vol)，加热至50℃。通过活性碳过滤，蒸馏水(1.0vol)洗涤。真空下浓缩水相至～1vol。加入乙醇(5.0vol)后继续浓缩至1vol。加入乙醇(10.0vol)后加热至回流。回流搅拌半小时后冷却到5℃。5℃下，搅拌浆状物至少2小时。过滤悬浮液，冷乙醇(1vol)洗涤滤饼和反应器，真空下干燥包含氨基酮的滤饼。
产品的纯度由HPLC确定，结构通过NMR确定(见图5和图6)。几个生产批次中，收率一直为77-85％左右。
实施例2.通过本发明缩短的方法由酮肟制备2-氨基-1-吡啶-3-基-乙酮.2HCl
此方法表明所述的酮肟可以在醇中进行对甲苯磺酰化反应，因而在推动反应朝向Neber重排之前，避免对甲苯磺酸酯的分离。
在甲醇中，使用2.2eq tBuOK进行一次尝试，不但利于对甲苯磺酰化反应的完全进行，由于过量，还参与氮丙啶的形成。生成了对甲苯磺酸酯，且朝向氮丙啶反应。
另一次尝试中，使用tBuOH作为溶剂。对甲苯磺酰化反应趋向于完全，之后的Neber重排成功得到期望的氨基酮。
此方法的较大规模重复中，反应物的添加顺序和碱的性质变得更加重要。已确定t.BuOH中t.BuONa/MTBE对于肟的对甲苯磺酰化反应有效，但是不利于Neber重排。因此Neber重排较佳地在MeONa/MeOH体系中进行。
依据本发明方法对甲苯磺酰化和Neber重排一锅法的较佳方法是在t.BuOH中，使用t.BuONa/MTBE进行对甲苯磺酰化，因此最初生成的是肟的钠盐，分批加入对甲苯磺酰氯，保持温度约20-22℃。Neber反应较佳地使用MeONa/MeOH作为碱。接下来水解氮丙啶后，不经分离酮肟对甲苯磺酸酯中间体，氨基酮的分离收率为90％。
实施例3.式i中间体3-(1H-咪唑-4基)-吡啶的制备
3.1巯基咪唑/咪唑硫酮中间体的制备
氨基酮2-氨基-1-吡啶-3-基-乙酮.2HCl(1.0wt；1.00eq)加入到反应器中，之后加入去离子水(3.0vol)。硫氰酸钾(0.535wt；1.15eq)加入到反应器中。反应混合物加热到90℃，搅拌至少30分钟。混合物冷却到15℃，室温下搅拌至少30分钟。过滤悬浮液，冷去离子水(1vol)洗涤滤饼和反应器。30℃下，湿的滤饼分批加入到碳酸氢钠(0.563wt；1.40eq)的去离子水(7.0vol)溶液中。30℃下，悬浮液搅拌至观察不到气体释放，浆状物冷却到15℃。15℃下搅拌1小时，过滤悬浮液，冷去离子水(2.0vol)洗涤滤饼和反应器。真空下干燥包含巯基咪唑4-(吡啶3-基)-1H-咪唑-2(3H)-硫酮的滤饼。
产品的纯度由HPLC确定，结构通过NMR确定(见图7和图8)。几个生产批次中，收率一直为71-79％左右。
3.23-(1H-咪唑-4-基)-吡啶的制备
上述3.1制得的4-(吡啶3-基)-1H-咪唑-2(3H)-硫酮(1.0wt；1.00eq)加入到反应器中，之后加入去离子水(8.0vol)。亚硝酸钠(0.58wt；1.5eq)加入到反应器中。反应混合物冷却到5℃。缓慢加入65％硝酸(1.97vol；5eq)。去离子水(2vol)冲洗管道和反应器。反应混合物1小时内加热到35℃，且保持在此温度下搅拌至少6小时。在一些实施例中，反应混合物可以加热到85℃(例如，超过3小时，再进一步搅拌2小时)。混合物冷却到15℃，缓慢加入碳酸钠(2.0wt)(可替代的碱，例如NaOH)。然后溶液加热到30℃，用氯化钠(2wt)饱和。水相加入异丙醇(4vol)。搅拌至少30分钟后(在一些实施例中，此期间温度可以增加到例如55/60℃)，分相，水相加入氯化钠(2wt)，重复萃取水相，一次用IPA(4vol)，一次用IPA(2vol)(一种可替代溶剂是，例如，2-甲基四氢呋喃)。混合物真空下浓缩至2vol。
产品的纯度由HPLC确定，结构通过NMR确定(见图9和图10)。几个生产批次中，收率一直为84-92％左右。
这部分方法的重要特征是能够在一种选择的溶剂中生成式i中间体溶液。因此，能够分离吡啶中的式i中间体，因此其可以用于本发明第一方面的方法，或如下所述的易被吡啶置换的可替代溶剂(在本例中为IPA)，或根据本发明定义的混合了足够的吡啶以提供所需的溶剂“本质上含有吡啶”。在此方式上能够与吡啶混合的特定的可替代溶剂包括2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷、丙腈和三氟甲苯。
实施例4.式II化合物N-环己基-N-甲基-4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-甲酰胺的制备
4.1氨基甲酰氯的形成
10℃下，向三光气(0.80wt；0.48eq)的DCM(6.0vol)溶液中，缓慢加入N-甲基环己基胺(0.83wt；1.3eq)的DCM(3.2vol)溶液。加入碳酸钠(1.55wt；2.6eq)，反应混合物加热到25℃。3小时后，过滤悬浮液，DCM(1vol)洗涤滤饼和反应器，得到N-环己基-N-甲基氨基甲酰氯溶液。
4.2脲的形成
由3.2制得的咪唑基吡啶的IPA溶液真空下浓缩到2vol。加入吡啶(4vol)后，继续浓缩到2vol。过滤溶液，再重复浓缩两次(或更多)至3vol。25℃下，将所得的咪唑基吡啶的吡啶溶液(3.0vol；1.00eq)加入到由上述4.1得到的氨基甲酰氯的DCM溶液中。混合物加热到50℃时蒸馏。50℃下30分钟后，混合物1小时内加热到90℃继续蒸馏。混合物90℃搅拌至少1小时。3小时内冷却到45℃，悬浮液中加入异丙醇(5.2vol)，45℃下继续搅拌30分钟，之后2小时内冷却到0℃，0℃下继续搅拌至少2小时后，过滤悬浮液，异丙醇(1.5vol)、去离子水(10.0vol)和冷异丙醇(1.5vol)洗涤滤饼和反应器。真空下干燥包含式II化合物的滤饼。
产品的纯度由HPLC确定，结构通过NMR确定(见图11)。几个生产批次中，收率一直为86-92％左右。
此例中所述的脲类化合物通过本发明方法在几个批次中制得超过12kg，纯度99.8％(HPLC)。在公斤级制备水平上，脲类化合物的总收率(基于从氨基酮和R1R2NH胺开始)最高达到了约40-60％，并还可以进一步提高。在方法效率方面，本发明方法的使用，有可能显著降低生产式I和式II化合物的成本，例如约75％。
实施例5.3-(1-(环己基(甲基)氨基甲酰)-1H-咪唑-4-基)吡啶-1-氧化物的制备(化合物A)
25℃下，将过氧乙酸(38％，浓度并非关键，可以变化)一次性加入到N-环己基-N-甲基-4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-甲酰胺的二氯甲烷溶液中。反应混合物保持在25℃下至少20小时，届时反应液水洗四次(在一些实施例中，萃取步骤中的水可以含有少量(例如1％)的醋酸，其可以有助于促进产品在二氯甲烷中的溶解度)。将二氯甲烷溶液过滤后加入异丙醇稀释。常压蒸馏除去二氯甲烷(50％)，届时按照收集的蒸馏物相同的速度加入异丙醇。继续蒸馏至收集到>90％的二氯甲烷。所得的悬浮液冷却到20℃，陈化至少30分钟，进一步陈化60分钟，再冷却到0℃。过滤反应混合物，另外的异丙醇洗涤产品。之后50℃真空干燥得到标题产物，为灰白色晶体状固体。
产品的纯度由HPLC确定，结构通过NMR确定。几个生产批次中，收率一直>80％。
实施例6.通过氨基甲酸苯酯中间体制备(N-环己基-N-甲基-4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-甲酰胺)(参考实施例)
6.1氨基甲酸苯酯的制备
在DCM中(0.1mmol)，3-(1H-咪唑-4-基)-吡啶(1)与正己烷中的氯甲酸苯酯(7)(0.1mmol)反应，或者较佳地在饱和NaHCO3水溶液(0.1mmol)中反应。反应规模最高为10mmol，表明氯甲酸苯酯在NaHCO3水溶液中水解，需要过量1.5当量以收率提高收率。在甲苯中(0.689mmol)分离得到合理收率的产品。结构通过NMR(图12)和LCMS(纯度96％)确定。THF中的固体NaHCO3可提高收率至99.1％(10mmol)。
使用异丙醇，不使用任何另外的碱(0.68mmol)出乎意料地使3-(1H-咪唑-4-基)-吡啶(1)完全转化为氨基甲酸苯酯HCl盐(8)，收率93.2％。规模扩大到10mmol得到类似的结果(收率93.6％；25mmol 94.9％)。
i：异丙醇，室温
为了检测碱的熔点，由3-(1H-咪唑-4-基)-吡啶(1)与甲酸二苯酯(9)在回流的2-MeTHF中合成氨基甲酸苯酯(熔点：153-155℃)。当使用甲苯(1mmol)、二甲苯(1mmol)时可得到类似的结果。
i：2-Me THF或甲苯或二甲苯，回流
6.2氨基甲酸苯酯的转化得到(N-环己基-N-甲基-4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-甲酰胺)
反应路线如下所示。氨基甲酸苯酯的盐酸盐(8)或碱(2)的反应中，条件经过筛选，其中显著得到减少或抑制3-(1H-咪唑-4-基)-吡啶(1，路线a)的形成。
25℃下，THF中，化合物8与10在三乙胺的存在下反应(7.763mmol；38.9％)。使用DCM作溶剂、在THF：水1:1中、在THF：饱和NaHCO3水溶液中、在AcOH/10形成的缓冲环境、在使用KI作为催化剂的THF中、在THF和活性碳中、在异丙醇中、在THF/MgCl2体系中、在MeCN/MgCl2体系中、在MeCN/ZnCl2体系中、在DCM/THF/ZnCl2体系中、在DCM/ZnCl2体系中、在甲苯/TEA中、在THF/Cu2+体系中、在原甲酸三甲酯作为溶剂的体系中、在THF/KH2PO4体系中、在甲苯/饱和NaHCO3水溶液中、在THF/DBU体系中、在THF/EtMgCl体系中可进行相同的反应。
实施例7.通过可替代的缩短路线和使用DBU制备氨基酮
第一步使用非吡啶溶剂(例如甲醇)意味着在发生对甲苯磺酰化反应之前需要分离酮肟(后续反应特别适合于以吡啶作为溶剂)。第一步使用吡啶做溶剂，反应良好，吡啶可以作为HCl清除剂。因为形成酮肟时产生1当量的水，需要在加入TsCl之前除去水(共沸蒸馏)。
在一典型的实例中，10g乙酰基吡啶与60ml吡啶混合，混合物冷却到5℃。加入羟胺盐酸盐(6.02g)，混合物加热到的65℃。真空蒸馏后，混合物冷却到0℃。加入对甲苯磺酰氯(18.9g)，混合物搅拌过夜。混合物中加到冰/水中，搅拌。过滤，水洗，得固体酮肟对甲苯磺酸酯产品，真空干燥得到浅粉红色固体(19.6g,摩尔收率82％)。NMR确认结构。
下一步，Neber重排和氨基酮的生成，典型地例子如下。吡啶酮肟对甲苯磺酸酯(18.8g)加入到MeOH(150ml)中。加入DBU(11.6ml)，保持温度在20℃以下。混合物25℃搅拌至反应结束(橙色溶液)。反应冷至0-5℃，4N HCl(48.6ml)淬灭，保持温度在20℃以下。真空下浓缩混合物，加入浓盐酸(44.7g)。混合物85℃下搅拌2小时。真空下浓缩混合物，加入水(37.6ml)。脱色(活性碳)后过滤，浓缩溶液，加入乙醇，65℃下搅拌1小时。冷至室温后，过滤，乙醇洗涤，得固体氨基酮产品，真空干燥。得到浅黄色固体(76％摩尔收率)。NMR确认结构。
实施例8.氨基酮的大规模制备
此例的主要目的是制造和证明成本效益好的制备100kg氨基酮双盐酸盐的中试方法。
步骤1：
批次规模：～50kg 3-乙酰基吡啶
期望的质量范围：89kg到98kg酮肟对甲苯磺酸酯
期望的摩尔收率：75～82％
期望的品质范围：NMR纯度NLT(不低于)92％
8.1方法概览
3-乙酰基吡啶(1.0wt,1.00eq)与吡啶(6vol)混合在一起，冷却到5℃。缓慢加入羟胺盐酸盐(0.60wt,1.05eq)，混合物加热到65℃。65℃下1.5小时后，混合物真空下浓缩至收集到2vol蒸馏物。混合物冷却到0℃，分批加入对甲苯磺酰氯(1.89wt,1.20eq)。室温搅拌12小时后，反应混合物中缓慢加入去离子水(18vol)，保持温度在15℃到25℃之间。10℃搅拌2小时后，过滤悬浮液，去离子水(10vol)洗涤。氮气吹扫下，在NMT(不高于)35℃下，真空干燥物料。
8.1.1方法细节
1.反应器A中加入3-乙酰基吡啶(1.0kg)到反应器
2.加入吡啶(6.0L)
3.冷却反应混合物在0℃到5℃之间
4.加入羟胺盐酸盐(0.6kg)，保持温度10℃以下(加入过程轻微放热)
5.反应混合物加热到65℃至70℃之间
6.65℃至70℃之间搅拌至少1.5小时
7.真空下浓缩，至收集到蒸馏物的体积为～2L
8.反应器中内容物冷却到0℃至5℃之间
9.缓慢加入对甲苯磺酰氯(1.89kg)，保持温度10℃以下(加入过程轻微放热)
10.不低于(NLT)1.5小时内加热到20℃至25℃之间
11.20℃至25℃之间搅拌至少12小时
12.反应器B中加入去离子水(18L)
13.反应器B中内容物冷却到10℃至15℃之间
14.转移反应器A中内容物至反应器B中，其转移速度使反应器B中的温度在10℃至15℃之间(加入过程是放热的，好的温度控制对于好的产品沉淀很重要)
15.用吡啶(0.5L)清洗反应器A和管道，转入反应器B中
16.调节温度在10℃至15℃之间，搅拌至少2小时
17.过滤，用去离子水(10L)洗涤反应器和滤饼
18.30℃至35℃之间，真空干燥，氮气吹扫，直到内容物中的去离子水含量经KF测得(Karl Fischer)不高于(MNT)1.0％。
8.1.2结果
外观：浅米黄色/粉红色的结晶固体
KF：0.14％
摩尔收率高达82％，NMR确定的纯度>92％。
步骤2目标
批次规模：～93kg步骤1中间体
期望的质量范围：49kg到54kg氨基酮双盐酸盐
期望的摩尔收率：72～80％
期望的品质范围：HPLC不低于(NLT)98％
8.2方法概览
DBU(0.62wt，1.2eq)缓慢加入酮肟对甲苯磺酸酯(1.0wt，1.00eq)与甲醇(8vol)的混合物中，保持温度在20℃以下。混合物室温搅拌至反应完全。混合物冷却到0/5℃，4N HCl(2.58vol，3.0eq)淬灭，保持温度低于20℃。
真空下浓缩混合物至1.5vol，随后加入浓盐酸(2vol，7.0eq)。混合物加热到85/90℃，搅拌2小时。然后真空下浓缩混合物至～1.5vol后，加入去离子水(1vol)。混合物温度调节到50℃，通过活性碳盒过滤脱色。去离子水(1vol)清洗反应器和过滤器，真空下浓缩混合物至～1.5vol。加入乙醇(5vol)，真空下再次浓缩混合物至～1.5vol。加入乙醇(10vol)，浆状物65℃下搅拌1小时。冷至室温后，过滤悬浮液，乙醇(1vol)洗涤。在温度不高于45℃下真空干燥物料至LOD<1.0％。
8.2.1方法细节
1.加入甲醇(8L)
2.加入酮肟对甲苯磺酸酯(1.0kg)
3.缓慢加入DBU(0.62vol)，保持温度在20℃以下(加入过程轻微放热，悬浮液随时间变成橙色溶液)
4.调节反应温度在20℃至25℃之间，搅拌至少2.5小时
5.冷却反应混合物到0℃至5℃之间
6.缓慢加入4N HCl(2.58L)溶液，保持温度在20℃以下(加入过程轻微放热。溶液颜色变深。此过程最大体积～12vol)
7.不高于60℃下，真空浓缩至～1.5vol(蒸馏结束时，得到深棕色浆状物。此过程最小体积～1.5vol)
8.向浆状物中加入37％HCl(2.0L)
9.混合物加热到到85℃和90℃之间
10.混合物在85℃和90℃之间搅拌约2小时
11.不高于60℃，真空下缩至～1.5vol(注意4)
12.加入去离子水(1.0L)
13.调节温度在55℃至50℃之间
14.过滤溶液，保持温度不高于40℃，通过活性碳盒转移溶液至一个不同的反应器
15.用去离子水(1.0L)清洗反应器、过滤器和管道，保持温度不高于40℃
16.不高于60℃，真空下浓缩至～1.5vol
17.加入乙醇(5.0L)，继续蒸馏至1.5vol(使用的乙醇是95％级)
18.加入乙醇(10.0L)
19.加热浆状物至77℃到83℃之间(应观察到回流)
20.在77℃到83℃之间搅拌～30分钟
21.冷却至20℃到25℃之间
22.20℃到25℃之间搅拌不少于2小时
23.过滤用乙醇(1.0L)洗涤反应器和滤饼(湿产品密度是0.36)
24.40℃至45℃下，真空干燥，氮气清扫直到干燥失重不高于1.0％(通常产品干燥20小时)
8.2.3结果
收率达到76％，通过NMR确定的纯度高达99.7％。
实施例9使用本发明方法制备另外的式I和II脲类化合物
9.1用于制备脲的可替代咪唑衍生物
N-环己基-4-(4-甲氧基苯基)-N-甲基-1H-咪唑-1-甲酰胺
N-环己基-4-(3,4-二硝基苯基)-N-甲基-1H-咪唑-1-甲酰胺
9.2非咪唑结构(参考实施例)
这表明本发明方法不限于制备基于咪唑骨架的脲类化合物。
1-苄基-3-环己基-1,3-二甲基脲
N-环己基-N-甲基哌啶-1-甲酰胺
9.3用于制备脲类化合物的可替代氨基甲酰氯
N-苄基-N-甲基-4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-甲酰胺
哌啶-1-基(4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基)甲酮
N,N-二乙基-4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-甲酰胺
(2-甲基吡咯烷-1-基)(4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基)甲酮
9.4制备脲类化合物中所用溶剂中吡啶水平的测试
本实施例的目的是为了确定本发明制备N-环己基-N-甲基-4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-甲酰胺(式II化合物)的方法是否能够在不同比例的溶剂/吡啶中进行。因此开发了一个矩阵，其中测试含有不同比例(25，50和75％的吡啶)的4中溶剂。下面列出了不同条件下的结果(收率为摩尔收率)。
标准工艺
在一管式反应器中加入：
3-(1H-咪唑-4-基)吡啶(1g,6.89mmol)、吡啶(1ml)，DCM(3ml)和环己基(甲基)氨基甲酰氯(1.529g,8.27mmol)。加热到85℃至反应完全。加入异丙醇(8.00ml)，室温搅拌至少3小时，过滤，水(8.00ml)和异丙醇(4.00ml)洗涤。真空干燥。
通过数据分析作为一般结论，降低反应混合物中吡啶的量(例如25％)导致反应时间延长和收率降低，有时由于转化率低。然而，即使在25％的吡啶中，品质不会受到影响。这表明如果反应混合物中存在的非吡啶溶剂不高于25％，反应可以进行的很好，不影响收率和时间。
在该实施例范围内，还研究了所使用的碱催化剂在所述的脲形成中的影响。标准操作中选择了吡啶的替代品(三乙胺、Hunig’s碱和DBU)做测试。所有情况下反应都得到了所期望的产物。3个情况下发现反应存在搅拌问题，在三乙胺的情况下产品品质受到了影响。下面的表格汇总了结果：
实施例9.1到9.4报道的结果表明了本发明制备式I和式II脲类化合物方法的通用性，相应的中间体化合物如本发明定义。这些例子还表明，其他例子所描述的方法的程度可在权利要求保护的范围内变化，且仍能提供有益结果。
本发明引用的所有文献以其整体作为参考文献列入本发明中。

Claims (51)

1.一种如式II或式I的取代脲类化合物，或其药学可接受盐或酯的制备方法，
所述的方法包括在本质上含有吡啶的溶剂中，中间体式II’或式I’，与式R1R2NC(＝O)Hal的氨基甲酰卤反应，
其中Hal代表Cl、F、I或Br，
其中R1和R2可各自独立地选自氢、C1-20烷基、C1-6烷氧基、芳基、杂芳基、部分或者全部饱和的杂环基、C3-10环烷基、芳基取代的C1-6烷基、杂芳基取代的C1-6烷基、杂环基取代的C1-6烷基、C3-10环烷基取代的C1-6烷基、R1a、卤素、OH、OR1a、OCOR1a、SH、SR1a、SCOR1a、NH2、NHR1a、NHSO2NH2、NHSO2R1a、NR1aCOR1b、NHCOR1a、NR1aR1b、COR1a、CSR1a、CN、COOH、COOR1a、CONH2、CONHOH、CONHR1a、CONHOR1a、SO2R1a、SO3H、SO2NH2、CONR1aR1b、SO2NR1aR1b，其中，R1a和R1b独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或R1a和R1b与其相连的杂原子一起可形成杂环基，
其中，当R1或R2为C1-20烷基、烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、C3-10环烷基、芳基取代的C1-6烷基、杂芳基取代的C1-6烷基、杂环基取代的C1-6烷基、C3-10环烷基取代的C1-6烷基，或包含一个或多个这些部分的基团时，这些部分中的每一个可选地被选自R1c、卤素、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、芳基取代的C1-6烷基、杂芳基取代的C1-6烷基、杂环基取代的C1-6烷基、芳基取代的C1-6烷氧基、杂芳基取代的C1-6烷氧基、杂环基取代的C1-6烷氧基、C1-6烷基胺基、C1-6二烷基胺基、C1-10烷基、OH、OR1c、OCOR1c、SH、SR1c、SCOR1c、NH2、NO2、NHR1c、NHSO2NH2、NHSO2R1c、NR1cCOR1d、NHC(NH)NH2、NHCOR1c、NR1cR1d、COR1c、CSR1c、CN、COOH、COOR1c、CONH2、CONHOH、CONHR1c、CONHOR1c、C(NOH)NH2、CONR1cR1d、SO2R1c、SO3H、SO2NH2、SO2NR1cR1d中的一种或多种所取代，其中R1c和R1d独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或者R1c和R1d与其相连的杂原子一起可形成杂环基，
其中，当R1或R2的取代基为C1-10烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、芳基取代的C1-6烷基、杂芳基取代的C1-6烷基、杂环基取代的C1-6烷基、芳基取代的C1-6烷氧基、杂芳基取代的C1-6烷氧基、杂环基取代的C1-6烷氧基、C1-6烷基胺基、C1-6二烷基胺基、C1-6烷基、C3-8环烷基，或包含一个或多个这些部分的基团时，这些部分中的每一个可选地被选自R1e、卤素、C1-10烷基、OH、OR1e、OCOR1e、SH、SR1e、SCOR1e、NH2、NO2、NHR1e、NHSO2NH2、NHSO2R1e、NR1eCOR1f、NHC(NH)NH2、NHCOR1e、NR1eR1f、COR1e、CSR1e、CN、COOH、COOR1e、CONH2、CONHOH、CONHR1e、CONHOR1e、C(NOH)NH2、CONR1eR1f、SO2R1e、SO3H、SO2NH2、SO2NR1eR1f中的一种或多种所取代，其中R1e和R1f独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或者R1e和R1f与其相连的杂原子一起可形成杂环基，
不过，R1和R2不同时为H；
或者
R1和R2与其相连的N一起可形成杂芳基或者杂环基，上述任一基团可选地被一个或多个氧原子所取代或被选自芳基、杂芳基、部分或者全部饱和的杂环基、C3-8环烷基、C1-6烷基、芳基取代的C1-6烷基、杂芳基取代的C1-6烷基、杂环基取代的C1-6烷基、C3-8环烷基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、R2a、卤素、OH、OR2a、OCOR2a、SH、SR2a、SCOR2a、NH2、NO2、NHR2a、NHSO2NH2、NHSO2R2a、NR2aCOR2b、NHC(NH)NH2、NHCOR2a、NR2aR2b、COR2a、CSR2a、CN、COOH、COOR2a、CONH2、CONHOH、CONHR2a、CONHOR2a、C(NOH)NH2、CONR2aR2b、SO2R2a、SO3H、SO2NH2、SO2NR2aR2b中的一个或多个所取代，其中，R2a和R2b独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或R2a和R2b与其相连的杂原子一起可形成杂环基；
其中，当R1和R2一起形成的杂芳基或杂环基的取代基为芳基、杂芳基、杂环基、C3-8环烷基、C1-6烷基、芳基取代的C1-6烷基、杂芳基取代的C1-6烷基、杂环基取代的C1-6烷基、C3-8环烷基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基，或包含一个或多个这些部分的基团时，这些部分中的每一个可选地被选自卤素、羟基、C1-6烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C3-8环烷基、C1-4烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、C3-8环烷氧基、芳基取代的C1-4烷氧基、杂芳基取代的C1-6烷氧基、杂环基取代的C1-4烷氧基、C3-8环烷基取代的C1-4烷氧基、R2c、OR2c、OCOR2c、SH、SR2c、SCOR2c、NH2、NO2、NHR2c、NHSO2NH2、NHSO2R2c、NR2cCOR2d、NHC(NH)NH2、NHCOR2c、NR2cR2d、COR2c、CSR2c、CN、COOH、COOR2c、CONH2、CONHOH、CONHR2c、CONHOR2c、C(NOH)NH2、CONR2cR2d、SO2R2c、SO3H、SO2NH2、SO2NR2cR2d中的一个或多个所取代，其中，R2c和R2d独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或R2c和R2d与其相连的杂原子一起可形成杂环基，
其中，当R1和R2一起形成的杂芳基或杂环基的取代基的取代基为C1-6烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、C3-8环烷氧基、芳基取代的C1-4烷氧基、杂芳基取代的C1-4烷氧基、杂环基取代的C1-4烷氧基、C3-8环烷基取代的C1-4烷氧基，或包含一个或多个这些部分的基团时，这些部分中的每一个可选地被选自C1-4烷氧基、R2e、卤素、OH、OR2e、OCOR2e、SH、SR2e、SCOR2e、NH2、NO2、NHR2e、NHSO2NH2、NHSO2R2e、NR2eCOR2f、NHC(NH)NH2、NR2eR2f、NHCOR2e、COR2e、CSR2e、CN、COOH、COOR2e、CONH2、CONHOH、CONHR2e、CONHOR2e、C(NOH)NH2、CONR2eR2f、SO2R2e、SO3H、SO2NH2、SO2NR2eR2f中的一个或多个所取代，其中，R2e和R2f独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或R2e和R2f与其相连的杂原子一起可形成杂环基；
A环选自芳基、杂芳基和杂环基部分，上述任一部分可选地被选自卤素、C1-6烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、Ra、C1-10烷基、OH、ORa、OCORa、SH、SRa、SCORa、NH2、NO2、NHRa、NHSO2NH2、NHSO2Ra、NRaCORb、NHCORa、NHC(NH)NH2、NRaRb、CORa、CSRa、CN、COOH、COORa、CONH2、CONHOH、CONHRa、CONHORa、C(NOH)NH2、CONRaRb、SO2Ra、SO3H、SO2NH2、SO2NRaRb中的一个或多个所取代，其中，Ra和Rb独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或Ra和Rb与其相连的杂原子一起可形成杂环基；
其中，当A环被C1-6烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、C1-10烷基、C3-8环烷基所取代，或被包含一个或多个这些部分的基团所取代时，这些部分中的每一个可选地被选自卤素、Rc、C1-10烷基、芳基取代的C1-6烷基、杂芳基取代的C1-6烷基、杂环基取代的C1-6烷基、OH、ORc、OCORc、SH、SRc、SCORc、NH2、NO2、NHRc、NHSO2NH2、NHSO2Rc、NRcCORd、NHCORc、NHC(NH)NH2、NRcRd、CORc、CSRc、CN、COOH、COORc、CONH2、CONHOH、CONHRc、CONHORc、C(NOH)NH2、CONRcRd、SO2Rc、SO3H、SO2NH2、SO2NRcRd中的一个或多个所取代，其中，Rc和Rd独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或Rc和Rd与其相连的杂原子一起可形成杂环基；
V可为N，CH或C-R3，其中R3为卤素、C1-10烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、R3a、OH、OR3a、SH、SR3a、OCOR3a、SCOR3a、NH2、NO2、NHR3a、NHSO2NH2、NHSO2R3a、NR3aCOR3b、NHCOR3a、NHC(NH)NH2、NR3aR3b、COR3a、CSR3a、CN、COOH、COOR3a、CONH2、CONHOH、CONHR3a、CONHOR3a、C(NOH)NH2、CONR3aR3b、SO2R3a、SO3H、SO2NH2、SO2NR3aR3b，其中，R3a和R3b独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或R3a和R3b与其相连的杂原子一起可形成杂环基；
其中，当R3为C1-10烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、C1-6烷基、C3-8环烷基，或包含一个或多个这些部分的基团时，这些部分可选地被选自卤素、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、R3c、C1-10烷基、OH、OR3c、OCOR3c、SH、SR3c、SCOR3c、NH2、NO2、NHR3c、NHSO2NH2、NHSO2R3c、NR3cCOR3d、NHCOR3c、NHC(NH)NH2、NR3cR3d、COR3c、CSR3c、CN、COOH、COOR3c、CONH2、CONHOH、CONHR3c、CONHOR3c、C(NOH)NH2、CONR3cR3d、SO2R3c、SO3H、SO2NH2、SO2NR3cR3d中的一个或多个所取代，其中，R3c和R3d独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或R3c和R3d与其相连的杂原子一起可形成杂环基；
其中，当R3的取代基为C1-10烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、C1-6烷基、C3-8环烷基，或包含一个或多个这些部分的基团时，这些部分中的每一个可选地被选自卤素、R3e、C1-10烷基、OH、OR3e、OCOR3e、SH、SR3e、SCOR3e、NH2、NO2、NHR3e、NHSO2NH2、NHSO2R3e、NR3eCOR3f、NHCOR3e、NHC(NH)NH2、NR3eR3f、COR3e、CSR3e、CN、COOH、COOR3e、CONH2、CONHOH、CONHR3e、CONHOR3e、C(NOH)NH2、CONR3eR3f、SO2R3e、SO3H、SO2NH2、SO2NR3eR3f中的一个或多个所取代，其中，R3e和R3f独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或R3e和R3f与其相连的杂原子一起可形成杂环基；
W可为N、CH或C-R4，其中R4为卤素、C1-10烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、C3-8环烷基、R4a、OH、OR4a、SH、SR4a、OCOR4a、SCOR4a、NH2、NO2、NHR4a、NHSO2NH2、NHSO2R4a、NR4aCOR4b、NHCOR4a、NHC(NH)NH2、NR4aR4b、COR4a、CSR4a、CN、COOH、COOR4a、CONH2、CONHOH、CONHR4a、CONHOR4a、C(NOH)NH2、CONR4aR4b、SO2R4a、SO3H、SO2NH2、SO2NR4aR4b，其中，R4a和R4b独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或R4a和R4b与其相连的杂原子一起可形成杂环基，
其中，当R4为C1-10烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、C1-6烷基、C3-8环烷基，或包含一个或多个这些部分的基团时，这些部分中的每一个可选地被选自卤素、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、R4c、C1-10烷基、OH、OR4c、OCOR4c、SH、SR4c、SCOR4c、NH2、NO2、NHR4c、NHSO2NH2、NHSO2R4c、NR4cCOR4d、NHCOR4c、NHC(NH)NH2、NR4cR4d、COR4c、CSR4c、CN、COOH、COOR4c、CONH2、CONHOH、CONHR4c、CONHOR4c、C(NOH)NH2、CONR4cR4d、SO2R4c、SO3H、SO2NH2、SO2NR4cR4d中的一个或多个所取代，其中，R4c和R4d独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或R4c和R4d与其相连的杂原子一起可形成杂环基，
其中，当R4的取代基为C1-10烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、C1-6烷基、C3-8环烷基，或包含一个或多个这些部分的基团时，这些部分中的每一个可选地被选自卤素、R4e、C1-10烷基、OH、OR4e、OCOR4e、SH、SR4e、SCOR4e、NH2、NO2、NHR4e、NHSO2NH2、NHSO2R4e、NR4eCOR4f、NHCOR4e、NHC(NH)NH2、NR4eR4f、COR4e、CSR4e、CN、COOH、COOR4e、CONH2、CONHOH、CONHR4e、CONHOR4e、C(NOH)NH2、CONR4eR4f、SO2R4e、SO3H、SO2NH2、SO2NR4eR4f中的一个或多个所取代，其中，R4e和R4f独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或R4e和R4f与其相连的杂原子一起可形成杂环基；
R5与其连接的C一起，与式II中的双键相应重排可形成羰基，或者R5选自氢、C1-6烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、R5a、卤素、OH、OR5a、SH、SR5a、OCOR5a、SCOR5a、NH2、NO2、NHR5a、NHSO2NH2、NHSO2R5a、NR5aCOR5b、NHCOR5a、NHC(NH)NH2、NR5aR5b、COR5a、CSR5a、CN、COOH、COOR5a、CONH2、CONHOH、CONHR5a、CONHOR5a、C(NOH)NH2、CONR5aR5b、SO2R5a、SO3H、SO2NH2、SO2NR5aR5b，其中，R5a和R5b独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或R5a和R5b与其相连的杂原子一起可形成杂环基，
其中，当R5为C1-6烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、C1-6烷基、C3-8环烷基，或包含一个或多个这些部分的基团时，这些部分中的每一个可选地被选自卤素、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、R5c、C1-6烷基、OH、OR5c、OCOR5c、SH、SR5c、SCOR5c、NH2、NO2、NHR5c、NHSO2NH2、NHSO2R5c、NR5cCOR5d、NHCOR5c、NHC(NH)NH2、NR5cR5d、COR5c、CSR5c、CN、COOH、COOR5c、CONH2、CONHOH、CONHR5c、CONHOR5c、C(NOH)NH2、CONR5cR5d、SO2R5c、SO3H、SO2NH2、SO2NR5cR5d中的一个或多个所取代，其中，R5c和R5d独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或R5c和R5d与其相连的杂原子一起可形成杂环基，
其中，当R5的取代基为C1-6烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、C3-8环烷基，或包含一个或多个这些部分的基团时，这些部分中的每一个可选地被选自卤素、R5e、C1-6烷基、OH、OR5e、OCOR5e、SH、SR5e、SCOR5e、NH2、NO2、NHR5e、NHSO2NH2、NHSO2R5e、NR5eCOR5f、NHCOR5e、NHC(NH)NH2、NR5eR5f、COR5e、CSR5e、CN、COOH、COOR5e、CONH2、CONHOH、CONHR5e、CONHOR5e、C(NOH)NH2、CONR5eR5f、SO2R5e、SO3H、SO2NH2、SO2NR5eR5f中的一个或多个所取代，其中，R5e和R5f独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基,或R5e和R5f与其相连的杂原子一起可形成杂环基；
X可为O(与式II中的双键相应重排)、N、CH或C-R6，其中R6选自C1-6烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、R6a、卤素、OH、OR6a、SH、SR6a、OCOR6a、SCOR6a、NH2、NO2、NHR6a、NHSO2NH2、NHSO2R6a、NR6aCOR6b、NHCOR6a、NHC(NH)NH2、NR6aR6b、COR6a、CSR6a、CN、COOH、COOR6a、CONH2、CONHOH、CONHR6a、CONHOR6a、C(NOH)NH2、CONR6aR6b、SO2R6a、SO3H、SO2NH2、SO2NR6aR6b，其中，R6a和R6b独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或R6a和R6b与其相连的杂原子一起可形成杂环基，
其中，当R6为杂芳基或杂环基时，这些部分中的每一个可选地被一个或多个氧原子所取代，当R6为C1-6烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、C3-8环烷基，或包含一个或多个这些部分的基团时，这些部分中的每一个可选地被选自卤素、R6c、C1-6烷基、C1-6炔基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、芳基取代的C1-6烷基、杂芳基取代的C1-6烷基、杂环基取代的C1-6烷基、芳基取代的C1-6烷氧基、杂芳基取代的C1-6烷氧基、杂环基取代的C1-6烷氧基、OH、OR6c、OCOR6c、SH、SR6c、SCOR6c、NH2、NO2、NHR6c、NHSO2NH2、NHC(NH)NH2、NHSO2R6c、NR6cCOR6d、NHCOR6c、NR6cR6d、COR6c、CSR6c、CN、COOH、COOR6c、CONH2、CONHR6c、CONHOR6c、CONHOH、C(NOH)NH2、CONR6cR6d、SO2R6c、SO3H、SO2NH2、SO2NR6cR6d中的一个或多个所取代，其中，R6c和R6d独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或R6c和R6d与其相连的杂原子一起可形成杂环基，
其中，当R6的取代基为杂芳基或杂环基时，这些部分中的每一个可选地被一个或多个氧原子所取代，或者当R6的取代基为C1-6烷基、C1-6炔基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、芳基取代的C1-6烷基、杂芳基取代的C1-6烷基、杂环基取代的C1-6烷基、芳基取代的C1-6烷氧基、杂芳基取代的C1-6烷氧基、杂环基取代的C1-6烷氧基、C3-8环烷基，包含一个或多个这些部分的基团时，这些部分中的每一个可选地被选自卤素、R6e、C1-6烷基、C1-4烷氧基、OH、OR6e、OCOR6e、SH、SR6e、SCOR6e、NH2、NO2、NHR6e、NHSO2NH2、NHC(NH)NH2、NHSO2R6e、NR6eCOR6f、NHCOR6e、NR6eR6f、COR6e、CSR6e、CN、COOH、COOR6e、CONH2、CONHOH、CONHR6e、CONHOR6e、C(NOH)NH2、CONR6eR6f、SO2R6e、SO3H、SO2NH2、SO2NR6eR6f中的一个或多个所取代，其中，R6e和R6f独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或R6e和R6f及与其相连的杂原子一起可形成杂环基；
Y可为N、CH或C-R7，其中R7选自C1-6烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、R7a、卤素、OH、OR7a、SH、SR7a、OCOR7a、SCOR7a、NH2、NO2、NHR7a、NHSO2NH2、NHSO2R7a、NR7aCOR7b、NHCOR7a、NHC(NH)NH2、NR7aR7b、COR7a、CSR7a、CN、COOH、COOR7a、CONH2、CONHOH、CONHR7a、CONHOR7a、C(NOH)NH2、CONR7aR7b、SO2R7a、SO3H、SO2NH2、SO2NR7aR7b，其中，R7a和R7b独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或R7a和R7b与其相连的杂原子一起可形成杂环基，
其中，当R7为杂芳基或杂环基时，这些部分中的每一个可选地被一个或多个氧原子所取代，当R7为C1-6烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、C3-8环烷基，或包含一个或多个这些部分的基团时，这些部分中的每一个可选地被选自卤素、R7c、C1-6烷基、C1-6炔基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、芳基取代的C1-6烷基、杂芳基取代的C1-6烷基、杂环基取代的C1-6烷基、芳基取代的C1-6烷氧基、杂芳基取代的C1-6烷氧基、杂环基取代的C1-6烷氧基、OH、O7c、OCOR7c、SH、SR7c、SCOR7c、NH2、NO2、NHR7c、NHSO2NH2、NHC(NH)NH2、NHSO2R7c、NR7cCOR7d、NHCOR7c、NR7cR7d、COR7c、CSR7c、CN、COOH、COOR7c、CONH2、CONHR7c、CONHOR7c、CONHOH、C(NOH)NH2、CONR7cR7d、SO2R7c、SO3H、SO2NH2、SO2NR7cR7d中的一个或多个所取代，其中，R7c和R7d独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或R7c和R7d与其相连的杂原子一起可形成杂环基，
其中，当R7的取代基为杂芳基或杂环基时，这些部分中的每一个可选地被一个或多个氧原子所取代，或者当R7的取代基为C1-6烷基、C1-6炔基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、芳基取代的C1-6烷基、杂芳基取代的C1-6烷基、杂环基取代的C1-6烷基、芳基取代的C1-6烷氧基、杂芳基取代的C1-6烷氧基、杂环基取代的C1-6烷氧基、C3-8环烷基，或包含一个或多个这些部分的基团时，这些部分中的每一个可选地被选自卤素、芳基、杂芳基、杂环基、芳基取代的C1-6烷基、杂芳基取代的C1-6烷基、杂环基取代的C1-6烷基、C1-4烷氧基、R7e、C1-6烷基、OH、OR7e、OCOR7e、SH、SR7e、SCOR7e、NH2、NO2、NHR7e、NHSO2NH2、NHSO2R7e、NHC(NH)NH2、NR7eCOR7f、NHCOR7e、NR7eR7f、COR7e、CSR7e、CN、COOH、COOR7e、CONH2、CONHOH、CONHR7e、CONHOR7e、C(NOH)NH2、CONR7eR7f、SO2R7e、SO3H、SO2NH2、SO2NR7eR7f中的一个或多个所取代，其中，R7e和R7f独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或R7e和R7f与其相连的杂原子一起可形成杂环基；
Z可为N、CH或C-R8，其中R8选自C1-10烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、R8a、卤素、OH、OR8a、SH、SR8a、OCOR8a、SCOR8a、NH2、NO2、NHR8a、NHSO2NH2、NHSO2R8a、NR8aCOR8b、NHCOR8a、NHC(NH)NH2、NR8aR8b、COR8a、CSR8a、CN、COOH、COOR8a、CONH2、CONHOH、CONHR8a、CONHOR8a、C(NOH)NH2、CONR8aR8b、SO2R8a、SO3H、SO2NH2、SO2NR8aR8b，其中，R8a和R8b独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或R8a和R8b与其相连的杂原子一起可形成杂环基，
其中，当R8为C1-6烷基、C1-10烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、C3-8环烷基，或包含一个或多个这些部分的基团时，这些部分中的每一个可选地被选自卤素、R8c、C1-6烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、芳基取代的C1-6烷基、杂芳基取代的C1-6烷基、杂环基取代的C1-6烷基、芳基取代的C1-6烷氧基、杂芳基取代的C1-6烷氧基、杂环基取代的C1-6烷氧基、OH、OR8c、OCOR8c、SH、SR8c、SCOR8c、NH2、NO2、NHR8c、NHSO2NH2、NHSO2R8c、NR8cCOR8d、NHCOR8c、NHC(NH)NH2、NR8cR8d、COR8c、CSR8c、CN、COOH、COOR8c、CONH2、CONHOH、CONHR8c、CONHOR8c、C(NOH)NH2、CONR8cR8d、SO2R8c、SO3H、SO2NH2、SO2NR8cR8d中的一个或多个所取代，其中，R8c和R8d独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或R8c和R8d与其相连的杂原子一起可形成杂环基，
其中，当R8的取代基为C1-6烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、芳基取代的C1-6烷基、杂芳基取代的C1-6烷基、杂环基取代的C1-6烷基、芳基取代的C1-6烷氧基、杂芳基取代的C1-6烷氧基、杂环基取代的C1-6烷氧基、C3-8环烷基，或包含一个或多个这些部分的基团时，这些部分中的每一个可选地被选自卤素、R8e、C1-6烷基、OH、OR8e、OCOR8e、SH、SR8e、SCOR8e、NH2、NO2、NHR8e、NHSO2NH2、NHSO2R8e、NR8eCOR8f、NHCOR8e、NHC(NH)NH2、NR8eR8f、COR8e、CSR8e、CN、COOH、COOR8e、CONH2、CONHOH、CONHR8e、CONHOR8e、C(NOH)NH2、CONR8eR8f、SO2R8e、SO3H、SO2NH2、SO2NR8eR8f中的一个或多个所取代，其中，R8e和R8f独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或R8e和R8f与其相连的杂原子一起可形成杂环基；
其中，X、Y和Z表示的原子或基团中最多两个可为N；
其中，当W为N时，CONR1R2基团可与W连接，式I中的双键相应重排。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，式II或式I化合物选自式IIa、式IIb、式IIc、式IId和式Ia，
其中，式II’或式I’中间体具有相应的结构，其为式IIa-d或式Ia的-CONR1R2基团被H所取代。
3.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述的化合物为式IIa，其中式II’中间体具有相应的结构，其为式IIa中的-CONR1R2基团被H所取代。
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述的化合物为式IIa，其中，
R1选自H和C1-4烷基，
R2选自C1-6烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C3-10环烷基、芳基取代的C1-6烷基、杂芳基取代的C1-6烷基、杂环基取代的C1-6烷基和C3-10环烷基取代的C1-6烷基，上述任一基团可选地被选自R2a、卤素、C1-6烷基、OH、OR2a、OCOR2a、SH、SR2a、SCOR2a、NH2、NHR2a、NHSO2NH2、NHSO2R2a、NR2aCOR2b、NHC(NH)NH2、NHCOR2a、NR2aR2f、COR2a、CSR2a、CN、COOH、COOR2a、CONH2、CONHOH、CONHR2a、CONHOR2a、C(NOH)NH2、SO2R2a、SO3H、SO2NH2、CONR2aR2b、SO2NR2aR2b中的一个或多个所取代，其中，R2a和R2b独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或R2a和R2b与其相连的杂原子一起可形成杂环基，
其中，当R2的取代基为C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基、杂环基，或包含一个或多个这些部分的基团时，这些部分中的每一个可选地被选自R2c、卤素、OH、OR2c、OCOR2c、SH、SR2c、SCOR2c、NH2、NHR2c、NHSO2NH2、NHSO2R2c、NR2cCOR2d、NHC(NH)NH2、NHCOR2c、NR2cR2d、COR2c、CSR2c、CN、COOH、COOR2c、CONH2、CONHOH、CONHR2c、CONHOR2c、C(NOH)NH2、SO2R2c、SO3H、SO2NH2、CONR2cR2d、SO2NR2cR2d中的一个或多个所取代，其中，R2c和R2d独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或R2c和R2d与其相连的杂原子一起可形成杂环基，
R5选自H、R5a、卤素、OH、OR5a、OCOR5a、SH、SR5a、SCOR5a、NH2、NHR5a、NHSO2NH2、NHSO2R5a、NR5aCOR5b、NHC(NH)NH2、NHCOR5a、NR5aR5b、COR5a、CSR5a、CN、COOH、COOR5a、CONH2、CONHOH、CONHR5a、CONHOR5a、C(NOH)NH2、SO2R5a、SO3H、SO2NH2、CONR5aR5b、SO2NR5aR5b，其中，R5a和R5b独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或R5a和R5b与其相连的杂原子一起可形成杂环基，
R6选自芳基、杂芳基、杂环基、C3-10环烷基，上述任一基团可选地被选自R6a、H、卤素、OH、OR6a、OCOR6a、SH、SR6a、SCOR6a、NO2、NH2、NHR6a、NHSO2NH2、NHSO2R6a、NR6aCOR6b、NHC(NH)NH2、NHCOR6a、NR6aR6b、COR6a、CSR6a、CN、COOH、COOR6a、CONH2、CONHOH、CONHR6a、CONHOR6a、C(NOH)NH2、SO2R6a、SO3H、SO2NH2、CONR6aR6b、SO2NR6aR6b中的一个或多个所取代，其中，R6a和R6b独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或R6a和R6b与其相连的杂原子一起可形成杂环基，其中，当R6为杂芳基或杂环基时，这些部分中的每一个可选地被一个或多个氧原子所取代，
其中，当R6的取代基为C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基、杂环基，或包含一个或多个这些部分的基团时，这些部分中的每一个可选地被选自R6c、卤素、OH、OR6c、OCOR6c、SH、SR6c、SCOR6c、NH2、NHR6c、NHSO2NH2、NHSO2R6c、NR6cCOR6d、NHC(NH)NH2、NHCOR6c、NR6cR6d、COR6c、CSR6c、CN、COOH、COOR6c、CONH2、CONHOH、CONHR6c、CONHOR6c、C(NOH)NH2、SO2R6c、SO3H、SO2NH2、CONR6cR6d、SO2NR6cR6d中的一个或多个所取代，其中，R6c和R6d独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或R6c和R6d与其相连的杂原子一起可形成杂环基，其中，当R6的取代基为杂芳基或杂环基时，上这些部分中的每一个可选地被一个或多个氧原子所取代，和
R8选自H、R5a、卤素、OH、OR5a、OCOR5a、SH、SR5a、SCOR5a、NH2、NHR5a、NHSO2NH2、NHSO2R5a、NR5aCOR5b、NHC(NH)NH2、NHCOR5a、NR5aR5b、COR5a、CSR5a、CN、COOH、COOR5a、CONH2、CONHOH、CONHR5a、CONHOR5a、C(NOH)NH2、SO2R5a、SO3H、SO2NH2、CONR5aR5b、SO2NR5aR5b，其中，R5a和R5b独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或R5a和R5b与其相连的杂原子一起可形成杂环基。
5.如权利要求4所述的方法，其特征在于，R1选自H、甲基和乙基，R2选自芳基、杂芳基杂环基和C3-10环烷基，上述任一基团可为取代或未取代的。
6.如权利要求4或5所述的方法，其特征在于，R2选自完全饱和的杂环基和C5-8环烷基，上述任一基团为单环且可为取代或未取代的。
7.如权利要求6所述的方法，其特征在于，R2为未取代的环戊基或未取代的环己基。
8.如权利要求6所述的方法，其特征在于，R2为完全饱和的杂环基，其中所述的杂环基的环包括单个杂原子，例如氮或氧。
9.如权利要求8所述的方法，其特征在于，所述的杂环基R2为六元的，和相对于杂环基R2与脲中氮连接的位置，所述的杂环基中的杂原子在4位。
10.如权利要求9所述的方法，其特征在于，所述的杂环基R2中的杂原子为氮杂原子，其被选自CN、CONH2、C(NOH)NH2、SO2-C1-4烷基、SO2-芳基、CO-杂芳基、CO-C1-4烷基、COO-C1-4烷基、COO-芳基、C1-4烷基、芳基取代的C1-3烷基、杂芳基取代的C1-3烷基、杂环基取代的C1-3烷基、芳基、杂芳基和杂环基的基团所取代，其中所述的C1-4烷基可选地被OH、CN和COOH所取代，所述的SO2-芳基可选地被C1-4烷基或C1-4卤烷基所取代，所述的CO-杂芳基可选地被杂芳基或卤素所取代，所述的杂芳基取代的C1-3烷基可选地被COO-C1-3烷基所取代，和所述的杂芳基可选地被一个或多个卤素所取代。
11.如权利要求10所述的方法，其特征在于，所述的氮杂原子被苯基取代的C1-3烷基所取代。
12.如权利要求4-11任一项所述的方法，其特征在于，R6选自单环芳基、单环杂芳基和杂环基，上述任一基团可为取代或未取代的。
13.如权利要求12所述的方法，其特征在于，R6为取代的芳基，其中，所述的芳基被选自卤素、R6a、OH、OR6a、NH2、NO2、NHC(NH)NH2、NHR6a、NR6aR6b、C(NOH)NH2、COR6a、COOH、COOR6a、CONH2、CONHOH、SO2R6a、SO2NR6aR6b中的一个或多个所取代，其中，R6a和R6b独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，
其中，当R6的取代基为C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基、杂环基，或包含一个或多个这些部分的基团时，这些部分中的每一个可选地被选自OR6c、OH和CONH2中的一个或多个所取代，其中，R6c选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，和其中，当R6的取代基为杂芳基或杂环基时，这些部分中的每一个可选地被一个或多个氧原子所取代。
14.如权利要求13所述的方法，其特征在于，R6为取代的芳基，其被选自卤素、OH、NO2、C1-4烷氧基、CONH2、C(NOH)NH2、CONHOH、SO2-C1-4烷基、杂环基和芳基中的一个或多个所取代，其中，所述的杂环基可选地被氧原子所取代，所述的芳基可选地被CONH2所取代。
15.如权利要求12所述的方法，其特征在于，R6为杂环基，其可选地被氧原子所取代。
16.如权利要求12所述的方法，其特征在于，R6为单环杂芳基，其可选地被氧原子所取代。
17.如权利要求3-16任一项所述的方法，其特征在于，R8为氢。
18.如权利要求3-17任一项所述的方法，其特征在于，R5为氢。
19.如前述权利要求中的任一项所述的方法，其特征在于，所述的式R1R2NC(＝O)Hal的氨基甲酰卤中的Hal为氯。
20.如权利要求1-3任一项所述的方法，其特征在于，所述的式R1R2NC(＝O)Hal的氨基甲酰卤中的R1和R2不同时为氢。
21.如权利要求1-3任一项所述的方法，其特征在于，R1为C1-20烷基。
22.如权利要求1-3任一项所述的方法，其特征在于，R2为C3-10环烷基。
23.如权利要求1-3任一项所述的方法，其特征在于，R6为杂芳基。
24.如权利要求23所述的方法，其特征在于，R6为吡啶基。
25.如权利要求24所述的方法，其特征在于，式IIa的脲的化合物进一步进行R6吡啶的N-氧化反应的步骤。
26.如权利要求25所述的方法，其特征在于，所述的N-氧化反应使用过氧酸，例如过氧乙酸中进行。
27.如权利要求25或26所述的方法，用于3-(1-(环己基(甲基)氨基甲酰-1H-咪唑-4-基)吡啶1-氧化物的制备。
28.如前述权利要求中的任一项所述的方法，其特征在于，所述氨基甲酰卤为氨基甲酰氯，通过使用光气试剂，如三光气，与胺R1R2NH进行氨基甲酰化反应制得。
29.如权利要求28所述的方法，其特征在于，所述的氨基甲酰化反应在二氯甲烷中，碱的存在条件下进行。
30.如权利要求28或29所述的方法，其特征在于，在加入所述的式II’或式I’中间体前，所述的氨基甲酰氯不经分离。
31.如前述权利要求中的任一项所述的方法，其特征在于，式II’中间体具有如式i的结构：
其中，R5和R6的定义如前述权利要求中的任一项所述。
32.如权利要求31所述的方法，其特征在于，式i中间体为由具有如下结构的巯基咪唑，或其咪唑硫酮互变异构体，用雷尼镍或亚硝酸钠/硝酸混合物制备：
其中，R5和R6的定义如权利要求31所述。
33.如权利要求32所述的方法，其特征在于，所述的巯基咪唑或其咪唑硫酮互变异构体的R5为氢，通过处理式ii氨基酮或其盐，与硫氰酸盐制得：
其中，R6的定义如权利要求32所述。
34.如权利要求31所述的方法，其特征在于，式i中间体，其中R5为氢，通过甲酰化如式ii的氨基酮或其盐，之后-NHCHO衍生物与铵盐反应制得：
其中，R6的定义如权利要求31所述。
35.如权利要求33所述的方法，其特征在于，式ii氨基酮或其盐是通过酸解式iii氮丙啶衍生物制得，
其中R6的定义如权利要求33所述。
36.如权利要求35所述的方法，其特征在于，式iii氮丙啶衍生物通过碱处理式iv酮肟对甲苯磺酸酯衍生物制得，
其中R6的定义如权利要求35所述，OTs代表对甲苯磺酸酯。
37.如权利要求36所述的方法，其特征在于，所述的式iv酮肟对甲苯磺酸酯是通过相应的酮肟：R6C(＝N-OH)CH3与对甲苯磺酰氯反应制得，其中R6的定义如权利要求36所述。
38.如权利要求37所述的方法，其特征在于，所述的酮肟：R6C(＝N-OH)CH3是通过相应的R6的乙酰基衍生物：R6-C(＝O)CH3与羟胺反应制得，其中R6如权利要求37所定义。
39.一种式ii氨基酮或其盐的制备方法，其特征在于
R6的定义如前述权利要求中的任一项所述，所述的方法包括在包含C1-6醇溶剂中，第一类碱的作用下，将相应的酮肟：R6C(＝N-OH)CH3与对甲苯磺酰氯进行对甲苯磺酰化反应，之后不经分离，在包括C1-6醇溶剂中，第二类碱的作用下，处理所得的酮肟对甲苯磺酸酯，得到相应的式iii氮丙啶衍生物：
之后酸解所述的氮丙啶衍生物得到式ii的氨基酮或其盐。
40.如权利要求39所述的方法，其特征在于，在对甲苯磺酰化步骤使用的第一类碱为叔丁醇盐，例如叔丁醇钠。
41.如权利要求39或40所述的方法，其特征在于，在对甲苯磺酰化步骤使用的溶剂包含丁醇，例如叔丁醇，可选地与甲基叔丁基醚一起。
42.如权利要求39-41任一项所述的方法，其特征在于，所述的碱和醇溶剂加入到酮肟中，之后分批加入对甲苯磺酰氯。
43.如权利要求39-42任一项所述的方法，其特征在于，在制备所述氮丙啶衍生物中使用的所述的第二类碱为甲醇盐，例如甲醇钠。
44.如权利要求39-43任一项所述的方法，其特征在于，在制备所述氮丙啶衍生物中使用的所述溶剂为甲醇。
45.如权利要求39-44任一项所述的方法，其特征在于，由此产生的式ii氨基酮通过如权利要求32和33，或如权利要求34所述步骤的方法，用于制备如权利要求31所述的式i中间体。
46.一种式ii氨基酮或其盐的制备方法，
R6的定义如前述权利要求中任一项所述，所述的方法包含在本质上含有吡啶的溶剂中，相应的R6乙酰衍生物：R6-C(＝O)CH3与羟胺反应，之后不经分离，使用对甲苯磺酰氯与产生的酮肟进行对甲苯磺酰化反应，之后在包括C1-6醇溶剂中，用碱处理所得的酮肟对甲苯磺酸酯，得到相应的式iii氮丙啶衍生物：
之后酸解所述的氮丙啶衍生物得到所述式ii氨基酮或其盐。
47.如权利要求46所述的方法，其特征在于，在所述酮肟对甲苯磺酸酯到所述氮丙啶衍生物的转化中使用的碱为DBU。
48.如权利要求36或39所述的方法，其特征在于，在所述酮肟对甲苯磺酸酯到所述氮丙啶衍生物的转化中使用的碱为DBU。
49.一种式iii的氮丙啶衍生物的制备方法，
其特征在于，R6的定义如前述权利要求中任一项所述，所述的方法包括用碱处理式iv酮肟对甲苯磺酸酯，
其中碱包括DBU。
50.一种式ii氨基酮的制备方法，
其特征在于，将根据权利要求49制得的式iii氮丙啶衍生物进行酸水解。
51.如权利要求1所定义的式II或式I取代脲类化合物，其通过权利要求1-38任一项所述的方法制备或可制备，或通过包含权利要求39-50任一项所述的方法的方法制备或可制备。
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Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB201401198D0 (en) 2014-01-24 2014-03-12 Bial Portela & Ca Sa Process for the syntheis of substituted urea compounds
US10774064B2 (en) 2016-06-02 2020-09-15 Cadent Therapeutics, Inc. Potassium channel modulators
AR110770A1 (es) 2017-01-23 2019-05-02 Cadent Therapeutics Inc Moduladores del canal de potasio
CN112384515A (zh) 2018-02-27 2021-02-19 因赛特公司 作为a2a/a2b抑制剂的咪唑并嘧啶和三唑并嘧啶
US11168089B2 (en) 2018-05-18 2021-11-09 Incyte Corporation Fused pyrimidine derivatives as A2A / A2B inhibitors
GEP20237548B (en) 2018-07-05 2023-10-10 Incyte Corp Fused pyrazine derivatives as a2a /a2b inhibitors
AU2019366312A1 (en) 2018-10-22 2021-05-20 Novartis Ag Crystalline forms of potassium channel modulators
TWI829857B (zh) 2019-01-29 2024-01-21 美商英塞特公司 作為a2a / a2b抑制劑之吡唑并吡啶及三唑并吡啶

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN86104173A (zh) * 1985-07-01 1987-01-28 詹森药业有限公司 新型5-咪唑羧酸衍生物的制备方法和它们的使用
US4973588A (en) * 1988-02-10 1990-11-27 Mitsui Petrochemical Industries, Ltd. Imidazole derivatives having anti-hypoxia properties
CN1800198A (zh) * 2006-01-18 2006-07-12 中国药科大学 一种制备大环内酯类半合成抗生素泰利霉素的方法
CN1914180A (zh) * 2004-02-02 2007-02-14 塞诺菲-安万特德国有限公司 作为激素敏感性脂肪酶抑制剂的吲唑衍生物
CN102333568A (zh) * 2008-12-24 2012-01-25 比亚尔-珀特拉和Ca股份公司 药物化合物

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1238971A (zh) * 1968-03-02 1971-07-14
DE2458965C3 (de) * 1974-12-13 1979-10-11 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 3-Amino-indazol-N-carbonsäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie sie enthaltende Arzneimittel
EP0014810A3 (en) * 1979-01-18 1980-11-26 Fbc Limited Pesticidal pyrazoles, their production, compositions and uses, as well as intermediates and their preparation
JPH01203368A (ja) * 1988-02-10 1989-08-16 Mitsui Petrochem Ind Ltd チオイミダゾール誘導体
FR2674855B1 (fr) * 1991-04-03 1994-01-14 Synthelabo Derives de piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique.
JP3457669B2 (ja) * 1992-10-28 2003-10-20 富山化学工業株式会社 新規な１，２−ベンゾイソオキサゾール誘導体またはその塩，それらからなる脳保護剤
US20030203862A1 (en) * 1998-03-26 2003-10-30 Miraglia Loren J. Antisense modulation of MDM2 expression
WO2001016312A2 (en) * 1999-08-31 2001-03-08 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. Nucleic acid based modulators of gene expression
CN101519386A (zh) * 2001-04-16 2009-09-02 田边三菱制药株式会社 高传导率钙-活化k通道开启剂
US7329662B2 (en) * 2003-10-03 2008-02-12 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrazolo-pyridine
WO2012015324A1 (en) 2010-07-29 2012-02-02 Bial - Portela & Ca, S.A. Process for the synthesis of substituted urea compounds

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN86104173A (zh) * 1985-07-01 1987-01-28 詹森药业有限公司 新型5-咪唑羧酸衍生物的制备方法和它们的使用
US4973588A (en) * 1988-02-10 1990-11-27 Mitsui Petrochemical Industries, Ltd. Imidazole derivatives having anti-hypoxia properties
CN1914180A (zh) * 2004-02-02 2007-02-14 塞诺菲-安万特德国有限公司 作为激素敏感性脂肪酶抑制剂的吲唑衍生物
CN1800198A (zh) * 2006-01-18 2006-07-12 中国药科大学 一种制备大环内酯类半合成抗生素泰利霉素的方法
CN102333568A (zh) * 2008-12-24 2012-01-25 比亚尔-珀特拉和Ca股份公司 药物化合物

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
C. ROBIN GANELLIN, ET AL.: "Design of Potent Non-Thiourea H3-Receptor Histamine Antagonists", 《JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY》 *
CONOR O"BRIEN: "THE REARRAYGEMEKT OF KETOXIME O-SULFONATES TO AMINO KETONES", 《CHEMICAL REVIEWS》 *
RAINER M. LUOND，ET AL.: "Assessment of the Active-Site Requirements of 5-Aminolaevulinic Acid Dehydratase: Evaluation of Substrate and Product Analogues as Competitive Inhibitors", 《J. ORG. CHEM.》 *
REGISTRY: "RN 1233855-18-9", 《STN COLUMBUS》 *

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