ES2207464T3 - Procedimiento para preparar 8-ciclopentil-6-etil-3-(sustituido)-5,8-dihidro-4h-1,2,3a,7,8,pentaaza-as-indacenos y productos intermedios utiles en el mismo. - Google Patents
Procedimiento para preparar 8-ciclopentil-6-etil-3-(sustituido)-5,8-dihidro-4h-1,2,3a,7,8,pentaaza-as-indacenos y productos intermedios utiles en el mismo.Info
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Abstract
Un procedimiento para preparar un compuesto 8- ciclopentil-6-etil-3-[sustituido]-5, 8-dihidro-4H- 1, 2, 3a, 7, 8-pentaaza-as-indaceno de **Fórmula** y sus formas de sal farmacéuticamente aceptables, en la que -R1 es un miembro independientemente seleccionado del grupo formado por hidrógeno, alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C4); alcoxi(C1-C4)-alquilo(C1-C4); alquenilo (C2-C6); cicloalquilo (C3-C7) y su 1''-metilo; cicloalquil(C3-C7)- alquilo(C1-C2); un grupo heterociclo(C4-C7)-(CH2)m- saturado o insaturado, donde n es un número entero seleccionado de 0, 1 y 2, que comprende uno o dos heteroátomos independientemente seleccionados de O, S, S(=O)2, N, NR3, O junto con N o NR3, S o S(=O)2 junto con N o NR3, y N o NR3 junto con N o NR3.
Description
Procedimiento para preparar
8-ciclopentil-6-etil-3-[sustituido]-5,8-dihidro-4H-1,2,3a,7,8-pentaaza-as-indacenos
y productos intermedios útiles en el mismo.
Se hace referencia a la solicitud en tramitación
junto con la presente nº de serie 08/973.590 presentada el 6 de
junio de 1995 (Expediente de agente nº PC9178), publicada como
documento WO 96/39408 el 12 de diciembre de 1996, que describe
5,6-dihidro-9H-pirazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridinas
tricíclicas que tienen actividad biológica como inhibidores de la
fosfodiesterasa de tipo IV (PDE4) y de la producción del factor de
necrosis tumoral (TNF), útiles en el tratamiento del asma,
bronquitis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, rinitis
alérgica, psoriasis, dermatitis, artritis reumatoide, y otras
enfermedades y procesos inflamatorios, alérgicos e inmunológicos.
Se describen en la presente memoria varios procedimientos para
preparar dichos compuestos tricíclicos, pero no se describe nada que
enseñe al experto en la técnica el procedimiento mejorado de la
presente invención.
La clase de compuestos preparados de acuerdo con
la presente invención se han nombrado en la presente memoria
8-ciclopentil-6-etil-3-[sustituido]-5,8-dihidro-4H-1,2,3a,7,8-pentaaza-as-indacenos,
aunque esta clase de compuestos se han denominado en la técnica
5,6-dihidro-9H-pirazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridinas.
Sin embargo, de cualquiera de las formas preferidas que se nombren
estos compuestos, los compuestos preparados de acuerdo con el
procedimiento de la presente invención se representan por la
siguiente Fórmula (1.0.0):
donde R^{1} es un miembro seleccionado del
grupo formado por hidrógeno, alquilo
(C_{1}-C_{6}), alcoxi
(C_{1}-C_{4});
alcoxi(C_{1}-C_{4})-alquilo(C_{1}-C_{4});
alquenilo (C_{2}-C_{6}); cicloalquilo
(C_{3}-C_{7}) y su 1'-metilo;
cicloalquil(C_{3}-C_{7})-alquilo(C_{1}-C_{2});un
grupo
heterociclo(C_{4}-C_{7})-(CH_{2})_{m}-
saturado o insaturado, donde m es 0, 1 ó 2, que comprende uno o dos
heteroátomos seleccionados de O, S, S(=O)_{2}, N, NR^{3},
O y N o NR^{3}, S o S(=O)_{2} y N o NR^{3}, y N o
NR^{3} y N o NR^{3}, donde R^{3} es hidrógeno o alquilo
(C_{1}-C_{4}); y un grupo de Fórmula
(1.1.0).
donde a es 1-5, y b y c son 0 ó
1; R^{5} es hidrógeno, hidroxi, alquilo
(C_{1}-C_{4}), alquenilo
(C_{2}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{4}), cicloalcoxi
(C_{3}-C_{6}), halógeno, trifluorometilo,
CO_{2}R^{3a}, CONR^{3a}R^{3b}, NR^{3a}R^{3b}, NO_{2} o
SO_{2}NR^{3a}R^{3b}; donde R^{3a} y R^{3b} son
independientemente hidrógeno o alquilo
(C_{1}-C_{4}); Z es O, S, S(=O)_{2},
C(=O), o NR^{3}; e Y es -alquileno
(C_{1}-C_{4})- o -alquenileno
(C_{2}-C_{4})-, cualquiera de los cuales está
opcionalmente monosustituido con hidroxi; en los que cada uno de los
grupos alquilo, alquenilo, cicloalquilo, alcoxialquilo o
heterocíclico antes mencionados, está sustituido con 0 a 3
sustituyentes seleccionados de alquilo
(C_{1}-C_{2}), trifluorometilo, y
halógeno.
Los
pentaaza-as-indacenos antes
descritos son compuestos conocidos que tienen actividad biológica
como inhibidores de la fosfodiesterasa de tipo IV (PDE4) y de la
producción del factor de necrosis tumoral (TNF). La actividad
biológica hace que estos
pentaaza-as-indacenos sean útiles
para tratar diferentes enfermedades y estados inflamatorios,
alérgicos e inmunológicos, que incluyen asma, bronquitis, enfermedad
pulmonar obstructiva crónica, rinitis alérgica, psoriasis,
dermatitis, y artritis reumatoide. Las utilidades terapéuticas
mencionadas de dichos
pentaaza-as-indacenos están bien
establecidas y aceptadas en la técnica, como se muestra, por
ejemplo, en la solicitud publicada WO 96/39408 ya indicada en lo que
antecede. El uso de inhibidores de la PDE4 y del TNF en el
tratamiento de enfermedades y estados inflamatorios, alérgicos e
inmunológicos, también es bien conocido en la técnica. Véase, por
ejemplo el documento WO 95/01980 publicado el 19 de enero de 1995
(Expediente de agente nº PC8444A), y WO 96/12720 publicado el 2 de
mayo de 1996 (Expediente de agente nº PC8444C).
Un procedimiento de preparación para los
8-ciclopentil-6-etil-3-[sustituido]-5,8-dihidro-4H-1,2,3a,7,8-pentaaza-as-indacenos
que se conoce en la técnica y descrito en la solicitud publicada WO
96/39408 antes mencionada, usa un grupo protector de N
p-metoxifenilo en las etapas iniciales de la
síntesis. Los procedimientos de preparación globales, descritos para
las especies donde R^{1} es 2-tienilo, se
representan en el Esquema de reacción 1 expuesto a
continuación.
En la etapa a de la síntesis global, se
calientan 2-pirrolidinona y
4-yodoanisol en presencia de polvo de cobre y
carbonato potásico para dar la
N-(4-metoxifenil)pirrolidin-2-ona,
que en la etapa b se trata con el reactivo de Grignard
bromuro de etilmagnesio para dar una cetona alifática después de
apertura del anillo de pirrolidinona. Esta cetona se aísla y
después se somete a cierre de anillo para formar el producto
intermedio
3-hidroxi-1,2,5,6-tetrahidropiridin-2-ona
en las etapas c y d, usando cloruro de
etil-oxalilo e hidróxido sódico en la etapa
c, y etóxido sódico y etanol en la etapa d. El
correspondiente producto intermedio 3-metoxi se
obtiene en la etapa e por tratamiento con
3-metil-p-toliltriazina,
después de lo cual en la etapa f se obtiene el producto
intermedio
4,5,6,7-tetrahidro-7-oxo-1H-pirazolo[3,4-c]piridina,
por cierre del anillo usando hidrocloruro de
ciclopentil-hidrazona. El grupo protector de N
4-metoxifenilo se elimina en la etapa g por
tratamiento con nitrato de cerio (IV) y amonio para dar el producto
intermedio lactama, después de lo cual en la etapa h el
producto intermedio lactama se convierte en el correspondiente
producto intermedio tiolactama por tratamiento con pentasulfuro de
fósforo. El producto final tricíclico se prepara en las etapas
i, j y k por tratamiento con hidracina anhidra
en la etapa i, seguido de tratamiento con cloruro de
2-tiofeno-carbonilo en la etapa
j y reflujo en la etapa k.
Esquema
1
Sin embargo, el procedimiento antes descrito de
la técnica anterior tiene una serie de desventajas. Por ejemplo, la
etapa a es una reacción pura llevada a cabo en presencia de polvo
de cobre y carbonato potásico a una temperatura de aproximadamente
150ºC. Cuando se lleva a cabo a una escala mayor que la usada para
la síntesis de sondeo, la reacción de la etapa a se vuelve
exotérmica y puede formar una masa sólida intratable después de
enfriarla salvo que se añada inmediatamente el disolvente, por
ejemplo, acetato de etilo, al bruto fundido que comprende la mezcla
de reacción. Además, en la etapa e el coste de la sustancia
reaccionante, la
3-metil-p-toliltriazina,
es suficientemente alto de forma que crea un problema en la
economía global del procedimiento del Esquema 1, especialmente
cuando se considera a la luz del hecho de que los rendimientos en
casi todas las etapas del procedimiento del Esquema 1 están por
debajo del óptimo.
Además, en la etapa b la cetona alifática
preparada con ayuda del reactivo de Grignard, el bromuro de
etilmagnesio, se puede llevar a cabo en éter dietílico
sustancialmente sin problemas, pero en tetrahidrofurano, un
disolvente mucho menos problemático, hay una tendencia a que se
produzcan reacciones secundarias, que conducen a productos
secundarios y potenciales problemas de estabilidad. La
amino-cetona protegida con
p-metoxifenilo preparada en la etapa b puede
ser suficientemente inestable para que no se pueda almacenar. Se
pueden encontrar otros problemas en relación con la síntesis y
purificación de la sustancia reaccionante
ciclopentil-hidracina; y la desprotección con
nitrato de cerio y amonio de la
p-metoxifenil-amida.
Todavía se pueden encontrar más problemas con los
procedimientos implicados en el uso de la química de tiolactamas
para introducir el componente triazol del núcleo tricíclico de los
productos finales. Éstos incluyen el uso de hidracina anhidra cuando
se introduce el anillo de triazol con cloruro de tienoilo. La
hidracina anhidra es una sustancia química peligrosa, que humea con
el aire, y puede explotar durante la destilación si hay presentes
trazas de aire. De acuerdo con esto, actualmente existe una
necesidad pendiente en la técnica de un procedimiento para preparar
8-ciclopentil-6-etil-3-[sustituido]-5,8-dihidro-4H-1,2,3a,7,8-pentaaza-as-indacenos
que sea menos problemático, que sea más fácil, y que tenga una
mayor viabilidad económica. Como respuesta a esta necesidad, se
presenta con detalle el procedimiento de preparación de la presente
invención en la presente memoria.
La presente invención está en el campo de los
procedimientos usados para la preparación sintética de
8-ciclopentil-6-etil-3-[sustituido]-5,8-dihidro-4H-1,2,3a,7,8-pentaaza-as-indacenos,
que son compuestos conocidos, que tienen actividad biológica como
inhibidores selectivos de fosfodiesterasa (PDE) de tipo IV y de la
producción del factor de necrosis tumoral (TNF). Por consiguiente,
el procedimiento de la invención tiene utilidad beneficiosa directa
al proporcionar a la técnica un procedimiento mejorado para obtener
compuestos, que a su vez se sabe que son útiles en el tratamiento
del asma, artritis, bronquitis, enfermedad obstructiva crónica de
las vías aéreas, psoriasis, rinitis alérgica, dermatitis, y otras
enfermedades inflamatorias, SIDA, choque séptico y otras
enfermedades en mamíferos, especialmente seres humanos.
Desde el reconocimiento de que el fosfato de
adenosina cíclico (AMP) es un segundo mensajero intracelular, por
ejemplo, en Pharmacol. Rev., 12, 265, (1960), E.W.
Sutherland y T.W. Rall, la inhibición de las fosfodiesterasas ha
sido un objetivo para modular, y por consiguiente para la
intervención terapéutica en una variedad de procedimientos
patológicos. Más recientemente, se han reconocido distintas clases
de PDE, por ejemplo en TIPS, 11, 150, (1990) J.A. Beavo y
col., y su inhibición selectiva ha conducido a una terapia de
fármacos mejorada. Véase, por ejemplo, TIPS, 12, 19 (1991),
C.D. Nicholson, M.S. Hahid. Más particularmente, se ha reconocido
que la inhibición de la PDE de tipo IV puede conducir a la
inhibición de la liberación del mediador inflamatorio, por ejemplo,
en J. Mol. Cell Cardiol. 12 (Suppl. II), S 61 (1989) M.W.
Verghese y col., y la relajación del músculo liso de las vías
aéreas, por ejemplo en "Directions for New
Anti-Asthma Drugs" T.J. Torphy, eds. S.R.
O'Donnell and C.G.A. Persson, 1988, 37
Birkhauser-Verlag.
Por lo tanto, los compuestos tales como los
8-ciclopentil-6-etil-3-[sustituido]-5,8-dihidro-4H-1,2,3a,7,8-pentaaza-as-indacenos
antes mencionados, que inhiben la PDE de tipo IV pero tienen poca
actividad frente a otros tipos de PDE, pueden inhibir la liberación
de mediadores inflamatorios y relajar el músculo liso de las vías
aéreas, sin producir efectos cardiovasculares o antiplaquetas
indeseados. Los
8-ciclopentil-6-etil-3-[sustituido]-5,8-dihidro-4H-1,2,3a,7,8-pentaaza-as-indacenos
también son útiles como inhibidores de la producción del TNF, que se
reconoce que está implicado en muchas enfermedades infecciosas y
autoinmunes. Véase, por ejemplo, W. Friers, FEBS Letters,
285, 199, (1991). Además, se ha mostrado que el TNF es el mediador
principal de la respuesta inflamatoria observada en la sepsis y
choque séptico. Véase, por ejemplo C.E. Spooner y col., Clinical
Immunology and Immunopathology, 62, S11, (1992).
La presente invención se refiere a un
procedimiento mejorado para preparar un compuesto
8-ciclopentil-6-etil-3-[sustituido]-5,8-dihidro-4H-1,2,3a,7,8-pentaaza-as-indaceno
de Fórmula (1.0.0)
y sus formas de sal farmacéuticamente aceptables,
en la
que
- R^{1} es un miembro independientemente
seleccionado del grupo formado por hidrógeno, alquilo
(C_{1}-C_{6}), alcoxi
(C_{1}-C_{4});
alcoxi(C_{1}-C_{4})-alquilo(C_{1}-C_{4});
alquenilo (C_{2}-C_{6}); cicloalquilo
(C_{3}-C_{7}) y su 1'-metilo;
cicloalquil(C_{3}-C_{7})-alquilo(C_{1}-C_{2});un
grupo
heterociclo(C_{4}-C_{7})-(CH_{2})_{m}-
saturado o insaturado, donde n es un número entero seleccionado de
0, 1 y 2, que comprende uno o dos heteroátomos independientemente
seleccionados de O, S, S(=O)_{2}, N, NR^{3}, O junto con
N o NR^{3}, S o S(=O)_{2} junto con N o NR^{3}, y N o
NR^{3} junto con N o NR^{3}, donde
- R^{3} es hidrógeno o alquilo
(C_{1}-C_{4}); o
- R^{1} es un grupo de Fórmula (1.1.0):
en la
que:
- a es un número entero seleccionado de 1 a 5,
inclusive;
- b y c son cada uno independientemente un número
entero seleccionado de 0 y 1;
- R^{5} es un miembro independientemente
seleccionado del grupo formado por hidrógeno; hidroxi; alquilo
(C_{1}-C_{4}); alquenilo
(C_{2}-C_{4}); alcoxi
(C_{1}-C_{4}); cicloalcoxi
(C_{3}-C_{6}); halógeno; trifluorometilo;
CO_{2}R^{3a}; CONR^{3a}R^{3b}; NR^{3a}R^{3b}; NO_{2}
y SO_{2}NR^{3a}R^{3b}; donde
- R^{3a} y R^{3b} se selecciona cada uno
independientemente del grupo formado por hidrógeno y alquilo
(C_{1}-C_{4});
- Z es O, S, S(=O)_{2}, C(=O), o
NR^{3}; e
- Y es -alquileno
(C_{1}-C_{4})- o -alquenileno
(C_{2}-C_{4})-, cualquiera de los cuales está
opcionalmente monosustituido con hidroxi; en los que:
- cada uno de los grupos alquilo, alquenilo,
cicloalquilo, alcoxialquilo o heterocíclico antes mencionados, está
sustituido con 0 a 3 sustituyentes que consisten en un miembro
independientemente seleccionado del grupo formado por alquilo
(C_{1}-C_{2}), trifluorometilo, y halógeno.
que comprende:
(a) someter una mezcla de reacción sin disolvente
de \gamma-caprolactona y
p-metoxibencilamina a calentamiento de forma que se
produce un compuesto amida N-protegido con
p-metoxibencilo de Fórmula (2.0.0):
(b) reducir dicho compuesto amida de Fórmula
(2.0.0) de forma que se produce un compuesto
amino-alcohol N-protegido con
p-metoxibencilo, de Fórmula (3.0.0):
(c) acilar dicho compuesto
amino-alcohol de Fórmula (3.0.0) con cloruro de
etil-oxalilo de forma que se produce un compuesto
éster etílico del ácido oxalámico N-protegido con
p-metoxibencilo, de Fórmula (4.0.0):
(d) oxidar dicho compuesto éster etílico del
ácido oxalámico de Fórmula (4.0.0) de forma que se produce un
compuesto oxalamida-cetona
N-protegida con p-metoxibencilo, de
Fórmula (5.0.0):
(e) cerrar el anillo de dicho compuesto
oxalamida-cetona de Fórmula (5.0.0) de forma que se
produce un compuesto piridinona N-protegido con
p-metoxibencilo, de Fórmula (6.0.0).
(f) O-metilar dicho compuesto
piridinona de Fórmula (6.0.0) de forma que se produce un compuesto
3-metoxi-piridinona
N-protegido con p-metoxibencilo, de
Fórmula (7.0.0):
(g) tratar dicho compuesto
3-metoxi-piridinona de Fórmula
(7.0.0) con ciclipentilhidracina, de forma que se produce un
compuesto pirazolopiridinona N-protegido con
p-metoxibencilo, de Fórmula (8.0.0):
(h) desproteger dicho compuesto de
pirazolopiridinona de Fórmula (8.0.0) eliminando dicho grupo
p-metoxibencilo del compuesto, de forma que se
produce un compuesto lactama de Fórmula (9.0.0):
(i) esterificar dicho compuesto lactama de
Fórmula (9.0.0) de forma que se produce el correspondiente compuesto
imino-éster (imidato) de Fórmula (10.0.0):
(j) tratar dicho compuesto imino-éster (imidato)
de Fórmula (10.0.0) con un compuesto hidracida de ácido carboxílico
de Fórmula (11.0.0):
donde R^{1} tiene el mismo significado expuesto
antes; de forma que se produce dicho compuesto
8-ciclopentil-6-etil-3-[sustituido]-5,8-dihidro-4H-1,2,3a,7,8-pentaaza-as-indaceno
de Fórmula
(1.0.0).
La presente invención también se refiere a varios
grupos diferentes de productos intermedios nuevos que son útiles en
el procedimiento antes descrito para preparar un compuesto
8-ciclopentil-6-etil-3-[sustituido]-5,8-dihidro-4H-1,2,3a,7,8-pentaaza-as-indaceno
de Fórmula (1.0.0).
Otro grupo de productos intermedios nuevos de la
presente invención comprende un compuesto imino-éster (imidato) de
fórmula (10.1.0):
y sus formas de sal farmacéuticamente aceptables,
incluyendo especialmente sus sales de tosilato y
besilato.
El procedimiento mejorado de preparación de la
presente invención está relacionado con la preparación de compuestos
terapéuticamente útiles de Fórmula (1.0.0):
y sus formas de sal farmacéuticamente aceptables,
en la que R^{1} es, entre otros, un miembro independientemente
seleccionado del grupo formado por hidrógeno, alquilo
(C_{1}-C_{6}), alcoxi
(C_{1}-C_{4});
alcoxi(C_{1}-C_{4})-alquilo(C_{1}-C_{4});
alquenilo (C_{2}-C_{6}); cicloalquilo
(C_{3}-C_{7}) y su 1'-metilo;
cicloalquil(C_{3}-C_{7})-alquilo(C_{1}-C_{2});un
grupo
heterociclo(C_{4}-C_{7})-(CH_{2})_{m}-
saturado o insaturado, donde n es un número entero seleccionado de
0, 1 y 2, que comprende uno o dos heteroátomos independientemente
seleccionados de O, S, S(=O)_{2}, N, NR^{3}, O junto con
N o NR^{3}, S o S(=O)_{2} junto con N o NR^{3}, y N o
NR^{3} junto con N o NR^{3}, donde R^{3} es hidrógeno o
alquilo
(C_{1}-C_{4}).
Los compuestos de Fórmula (1.0.0) antes citados,
se denominan en la presente memoria colectivamente
8-ciclopentil-6-etil-3-[sustituido]-5,8-dihidro-4H-1,2,3a,7,8-pentaaza-as-indacenos,
y como ya se ha discutido, tienen actividad biológica como
inhibidores de la PDE4 y de la producción de TNF. El procedimiento
de preparación mejorado de la presente invención es adecuado para
preparar dichos compuestos donde el resto R^{1} tiene el
significado de alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi
(C_{1}-C_{4});
alcoxi(C_{1}-C_{4})-alquilo(C_{1}-C_{4});
alquenilo (C_{2}-C_{6}); cicloalquilo
(C_{3}-C_{7}) y su 1'-metilo; o
cicloalquil(C_{3}-C_{7})-alquilo(C_{1}-C_{2}).
La expresión "y su
1'-metilo" usado conjuntamente con la definición
de cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) de R^{1}
significa que hay un grupo metilo opcionalmente unido al mismo
carbono por el que dicho grupo cicloalquilo
(C_{3}-C_{7}) está unido al núcleo tricíclico
de los compuestos de Fórmula (1.0.0). Como se comprenderá, dicha
definición de R^{1} se puede distinguir fácilmente del significado
de
"cicloalquil(C_{3}-C_{7})-alquilo(C_{1}-C_{2})",
en cuyo caso hay interpuesto un puente alquileno, por ejemplo,
metileno, entre dicho grupo cicloalquilo
(C_{3}-C_{7}) y dicho núcleo tricíclico. De
acuerdo con esto, cuando cicloalquilo
(C_{3}-C_{7}) tiene el significado de
ciclohexilo, y hay presente un grupo 1'-metilo,
R^{1} se definirá como un resto de Fórmula (1.2.0)
y se nombrará
3-metil-3-ciclohexilo.
En realizaciones preferidas, el procedimiento de
la presente invención es especialmente adecuado para preparar
compuestos de Fórmula (1.0.0) donde R^{1} tiene el significado de
metilo, etilo, n-propilo,
iso-propilo, terc-butilo,
ciclopentilo, ciclohexilo, y
3-metil-3-ciclohexilo.
El procedimiento de preparación mejorado de la
presente invención, además es adecuado para preparar compuestos de
Fórmula (1.0.0) donde el resto R^{1} tiene el significado de un
grupo
heterociclil(C_{4}-C_{7})-(CH_{2})_{n}-
donde n es un número entero seleccionado de 0, 1 y 2, que comprende
uno o dos heteroátomos independientemente seleccionados de O, S,
S(=O)_{2}, N, NR^{3}, O junto con N o NR^{3}, S o
S(O)_{2} junto con N o NR^{3}, y N o NR^{3}
junto con N o NR^{3}; donde R^{3} es hidrógeno o alquilo
(C_{1}-C_{4}).
En realizaciones preferidas, el procedimiento de
la presente invención es especialmente adecuado para preparar
compuestos de Fórmula (1.0.0) donde R^{1} tiene el significado de
uno de los siguientes grupos
heterociclil(C_{5}-C_{6})-(CH_{2})_{n}-
insaturados:
El procedimiento de preparación mejorado de la
presente invención también es adecuado para preparar compuestos de
Fórmula (1.0.0) donde el resto R^{1} tiene el significado de un
grupo de Fórmula (1.1.0)
en la que: a es un número entero seleccionado de
1 a 5, ambos incluidos; b y c son cada uno independientemente un
número entero seleccionado de 0 y 1; R^{5} es un miembro
seleccionado independientemente del grupo formado por hidrógeno;
hidroxi; alquilo (C_{1}-C_{4}); alquenilo
(C_{2}-C_{4}); alcoxi
(C_{1}-C_{4}); cicloalcoxi
(C_{3}-C_{6}); halógeno; trifluorometilo;
CO_{2}R^{3a}; CONR^{3a}R^{3b}; NR^{3a}R^{3b}; NO_{2}
y SO_{2}NR^{3a}R^{3b}; donde R^{3a} y R^{3b} se
seleccionan cada uno independientemente del grupo formado por
hidrógeno y alquilo (C_{1}-C_{4}); Z es O, S,
S(=O)_{2}, C(=O), o NR^{3}; e Y es -alquileno
(C_{1}-C_{4})- o -alquenileno
(C_{2}-C_{4})-, cualquiera de los cuales está
opcionalmente monosustituido con
hidroxi.
En realizaciones preferidas, el procedimiento de
la presente invención es especialmente adecuado para preparar
compuestos de Fórmula (1.0.0) donde a es 1 ó 2; b es 1; c es 0; Y
es -alquileno (C_{1}-C_{2})-; y R^{5} es
metilo, metoxi, hidroxi, cloro, yodo o trifluorometilo. De acuerdo
con esto, en realizaciones más preferidas de compuestos
especialmente adecuados para preparar por el procedimiento de la
presente invención, R^{1} tiene el significado de uno de los
siguientes grupos:
\newpage
El procedimiento mejorado de la presente
invención para preparar un compuesto de Fórmula (1.0.0) se puede
ilustrar por el siguiente Esquema de reacción 2, que muestra la
preparación de la especie de Fórmula (1.0.0) donde R^{1} es
2-tienilo:
Esquema
2
En la primera etapa, Etapa (a) en el Esquema 2
antes ilustrado, se forma una mezcla de reacción de
\gamma-caprolactama y
p-metoxibencilamina que se somete a calentamiento
con el fin de producir un compuesto amino-alcohol
N-protegido con p-metoxibencilo, de
Fórmula (2.0.0). La secuencia de reacción de la Etapa (a) se puede
ilustrar como sigue:
La \gamma-caprolactama de
Fórmula (2.1.0) se hace reaccionar con
4-metoxibencilamina de Fórmula (2.2.0) solos, es
decir, sin disolvente, y se calientan a una temperatura en el
intervalo de 70º a 95ºC, preferiblemente de 80º a 85ºC, y se
mantienen a esta temperatura durante 12 a 24 horas, preferiblemente
16 horas. El producto amida de Fórmula (2.0.0) se obtiene usando
procedimientos de separación convencionales en forma de un sólido
cristalino. Esta etapa mejora frente a procedimientos tales como,
por ejemplo, reducción de la \gamma-caprolactona
de Fórmula (2.1.0) usando hidruro de
di-iso-butilaluminio
(DIBAL-H) en cloruro de metileno, seguido de
aminación reductora del lactol resultante con p- metoxibencilamina y
triacetoxiborohidruro sódico [NaHB(OAc)_{3}], en
términos de eliminación del agente de reducción y disolvente, que
de otra forma hubieran sido necesarios en la primera etapa.
La segunda etapa también da como resultado la
producción de un producto intermedio amino-alcohol
más estable de Fórmula (3.0.0). Hay que indicar que se ha usado la
sustancia reaccionante p-metoxibencilamina de
Fórmula (2.2.0), en lugar de la correspondiente
p-metoxifenilamina. Se ha encontrado que cuando
dicho grupo p-metoxifenilo sustituye al grupo
p-metoxibencilo unido al átomo de nitrógeno del
producto intermedio amino-alcohol de Fórmula
(3.0.0), el compuesto resultante es inestable cuando se expone a la
radiación ultravioleta (UV). La etapa implicada en esta reacción,
Etapa (b) en el Esquema 2 anterior, se describe en el párrafo
inmediatamente a continuación.
El producto intermedio amida de Fórmula (2.0.0)
preparado en la primera etapa antes descrita del procedimiento de la
presente invención, después se reduce para formar el
correspondiente amino-alcohol de Fórmula (3.0.0) que
está N-protegido con
p-metoxibencilo como ya se ha descrito. La reacción
de la Etapa (b) se puede ilustrar como sigue:
La reacción antes ilustrada llevada a cabo en la
Etapa (b), es la de una amida N-sustituida a la
correspondiente amina, y se lleva a cabo usando un agente de
reducción para amidas. Dichos agentes de reducción son conocidos por
los expertos y normalmente consisten en tipo hidruro, por ejemplo,
complejo de borano-amoniaco, BH_{3}.NH_{3};
complejo de borano-terc-butilamina,
(CH_{3})_{3}CNH_{2}.BH_{3}; complejo de
borano-trimetilamina,
(CH_{3})_{3}N.BH_{3}; hidruro de aluminio, AlH_{3};
hidruro de bis(2-metoxietoxi)aluminio
sódico,
[(CH_{3}OCH_{2}CH_{2}O)_{2}AlH_{2}]Na; o
borohidruro sódico, NaBH_{4}.
El agente de reducción preferido es el
borohidruro sódico, NaBH_{4}, mientras que otros agentes de
reducción son menos preferidos, por ejemplo, el hidruro de litio y
aluminio, LiAlH_{4}, porque produciría una reacción demasiado
vigorosa. El agente de reducción se usa junto con una fuente de
protones que se añade posteriormente, y que preferiblemente es un
ácido débil o solución de dicho ácido en THF, por ejemplo, ácido
acético. El agente de reducción y la fuente de protones se añaden a
un disolvente adecuado tal como metanol, etanol, éter dietílico,
ácido fórmico, ácido acético, formamida, y tetrahidrofurano, THF.
El disolvente preferido es THF.
En la forma preferida de llevar a cabo la Etapa
(b), el agente de reducción borohidruro sódico se añade al
disolvente THF, después de lo cual se añade en forma de sólido la
4-bencilamida del ácido
4-hidroxibenzoico de Fórmula (2.0.0) preparada en
la Etapa (a). Después la mezcla de reacción se enfría, se añade
ácido acético en THF, y la mezcla de reacción se calienta a una
temperatura de reflujo suave en el intervalo de 60º a 70ºC, durante
un periodo de tiempo de 14 a 18 horas, preferiblemente 16 horas. Se
separa el hidrógeno gaseoso durante la reacción y la amida sin
reaccionar se separa por extracción con acetato de etilo después de
añadir HCl 1 N para descomponer el exceso de reactivo. Después, el
pH de la mezcla de reacción se sube a 11 con el fin de permitir que
el producto intermedio amino-alcohol de Fórmula
(3.0.0) se extraiga en el acetato de etilo y se guarde para usar en
la posterior Etapa (c).
La Etapa (c) del procedimiento de la presente
invención se puede ilustrar por el siguiente esquema de
reacción:
La acilación antes ilustrada llevada a cabo en la
Etapa (c) es la de una amina con un cloruro de ácido en una solución
alcalina acuosa de acuerdo con las condiciones de la "reacción de
Schotten-Baumann" conocidas. Véase, Schotten,
Ber. 17, 2544 (1884); y Georg, Bioorg. Med. Chem.
Letters, 4, 335 (1994). El álcali acuoso se añade con el fin de
que se combine con el HCl que es liberado durante la reacción. En
una forma preferida de llevar a cabo la reacción de acilación de la
Etapa (c), se usa para este propósito una solución acuosa de
bicarbonato sódico. Se usa un disolvente adicional, preferiblemente
acetato de etilo, para preparar una solución de la sustancia
reaccionante cloruro de etil-oxalilo de Fórmula
(3.1.0), puesto que la mezcla de reacción empieza como una solución
en acetato de etilo del producto intermedio
amino-alcohol de Fórmula (3.0.0), preparado en la
Etapa (b).
La sustancia reaccionante cloruro de ácido en la
Etapa (c) es el cloruro de etil-oxalilo de Fórmula
(3.1.0). La reacción es exotérmica; de acuerdo con esto, el cloruro
de etil-oxalilo se añade en un periodo de tiempo,
preferiblemente de 20 a 30 minutos, mientras que al mismo tiempo la
temperatura de la reacción se mantiene preferiblemente de 0º a 5ºC.
La reacción se completa en un periodo de tiempo corto de 1 a 2
horas, pero la mezcla de reacción se agita opcionalmente a
temperatura ambiente de 20º a 25ºC durante un periodo de tiempo
adicional de 14 a 18 horas, preferiblemente 16 horas, con el fin de
permitir que se pueda eliminar por descomposición cualquier cloruro
de etil-oxalilo residual sin reaccionar. El
producto de Fórmula (4.0.0), un aceite, se obtiene usando
procedimientos de separación convencionales, y estructuralmente es
un éster etílico de ácido oxalámico que está
N-protegido con el grupo
p-metoxibencilo. Este producto intermedio se usa
como materia prima en la siguiente etapa esencialmente sin
purificación adicional.
La Etapa (d) del procedimiento de la presente
invención se puede ilustrar con el siguiente esquema de
reacción.
La oxidación ilustrada llevada a cabo
anteriormente en la Etapa (d) es la de un resto alcohol secundario a
un resto ceto, que se puede llevar a cabo usando agentes oxidantes
fuertes en condiciones de oxidación adecuadas de acuerdo con
procedimientos que el experto en la técnica conoce bien. Por
ejemplo, es adecuada la "reacción de oxidación de Jones", que
se lleva a cabo en presencia de ácido crómico, ácido sulfúrico
acuoso, y acetona. Véase, por ejemplo, Bowden et al., J. Chem.
Soc., 39 (1946); o Ley and Madin, Comp. Org. Syn., 7,
253-256 (1991). El procedimiento es especialmente
útil puesto que transcurre rápidamente con altos rendimientos y no
altera a ninguno de los otros dobles enlaces presentes. El
procedimiento también es muy directo, puesto que sólo requiere que
el alcohol secundario de Fórmula (4.0.0) se disuelva en acetona y
después se valore con el "reactivo de Jones" que comprende una
solución de ácido crómico y ácido sulfúrico en agua.
Otro tipo de procedimiento de oxidación para usar
en la Etapa (b) de la presente invención, es el que implica el uso
de dicromato ácido, H_{2}CrO_{4}; y otras composiciones
diferentes de catalizador de oxidación que implican cromo, por
ejemplo, óxido crómico, Cr_{2}O_{3}; hidróxido crómico,
Cr(OH)_{3}.nH_{2}O; acetato crómico,
Cr(CH_{3}COO)_{3}. Véase Cainelli; Cardillo,
Chromium Oxidations in Organic Chemistry, Springer, New
York, 1984, para detalles adicionales relacionados con
catalizadores de oxidación de cromo y procedimientos para usarlos.
Otro procedimiento conocido de oxidación de alcoholes secundarios a
cetonas que es adecuado para llevar a cabo en la Etapa (d) es la
"reacción de oxidación de Sarrett", que usa un complejo de
CrO_{3}-piridina como catalizador de oxidación.
Véase, por ejemplo, Poos y col., J. Am. Chem. Soc. 75, 422
(1953); o Hasan y Rocket, J. Am. Chem. Soc., 97, 1444, 3762
(1975).
Entre otros tipos de catalizadores de oxidación
fuertes y procedimientos para usarlos para convertir un alcohol
secundario tal como el de Fórmula (4.0.0) en la correspondiente
cetona, tal como la de Fórmula (5.0.0), se incluyen, pero no se
limita, permanganato potásico, KMnO_{4}; bromo, Br_{2}; y
tetróxido de rutenio, RuO_{4}.
Todavía otro ejemplo de catalizadores de
oxidación adecuados y procedimientos para usarlos para convertir un
alcohol secundario tal como el de Fórmula (4.0.0) en la
correspondiente cetona, tal como la de Fórmula (5.0.0), y uno que
es preferido para usar en la Etapa (d) del procedimiento de la
presente invención, incluye, pero no se limita, al uso del agente
oxidante hipoclorito sódico en presencia del catalizador
2,2,6,6-tetrametil-1-piperidiniloxi,
radical libre (TEMPO). La estructura del catalizador TEMPO se puede
representar por la siguiente Fórmula (4.1.0):
En esta forma preferida de llevar a cabo la
oxidación del alcohol secundario de Fórmula (4.0.0) con el fin de
convertirlo en la cetona de Fórmula (5.0.0), también se prefiere
que la solución de hipoclorito sódico sea reciente cuando se lleva a
cabo la Etapa (d), disolviendo hipoclorito cálcico y carbonato
sódico en agua y ajustando el pH de la solución resultante de 9,0 a
10,0, preferiblemente 9,5, con bicarbonato sódico, seguido de
filtración de dicha solución para separar el producto secundario
carbonato cálcico que queda en la solución.
Además, en esta forma preferida de llevar a cabo
la Etapa (d), la mezcla de reacción comprende el alcohol secundario
de Fórmula (4.0.0) disuelto en cloruro de metileno,
CH_{2}Cl_{2}; y bromuro potásico, KBr, disuelto en agua. El
catalizador TEMPO se añade a la mezcla de reacción, la cual después
se enfría a una temperatura de 0ºC a 10ºC, preferiblemente de 0ºC a
5ºC, después de lo cual se añade lentamente el agente oxidante
hipoclorito sódico a la mezcla de reacción, que se mantiene a una
temperatura de 10º a 20ºC, preferiblemente de 10ºC a 15ºC. El
producto es un aceite, que se obtiene usando procedimientos de
separación convencionales, y que se usa en la siguiente etapa del
procedimiento sin purificación adicional.
Todavía una forma más preferida de llevar a cabo
la Etapa (d) como se ha descrito antes, implica el uso de un
polímero para soportar el agente oxidante, el hipoclorito sódico
como ion activo OCl^{-}, y/o el catalizador TEMPO. Véase McKillop;
Young, Synthesis, 401-422 (1979). Esta forma
todavía más preferida de llevar a cabo la Etapa (d), también
implica el uso de catalizador de transferencia de fase, puesto que
la reacción que se produce es una sustitución nucleófila en la que
el sustrato es relativamente insoluble en agua y otros disolventes
polares, mientras que el nucleófilo es un anión que es soluble en
agua pero no en el sustrato u otros disolventes orgánicos. Véase,
Dehmlow; Dehmlow Phase Transfer Catalysis, 2^{nd} ed.;
Verlag Chemie: Deerfield Beach, FL (1983).
La Etapa (e) del procedimiento de la presente
invención se puede ilustrar por el siguiente esquema de
reacción:
El cierre de anillo antes ilustrado llevado a
cabo en la Etapa (e) comprende una ciclación catalizada por base de
ésteres de ácido dicarboxílico para formar un
\beta-ceto-éster. El asterisco ("*") en el
ácido dicarboxílico de Fórmula (5.0.0) indica el punto de
separación de uno de los ésteres para formar un producto secundario
etanol que no se muestra en el esquema de reacción antes citado. El
cierre de anillo implicado es una reacción orgánica denominada
"reacción de condensación de Dieckmann". Véase Dieckmann,
Ber. 27, 102, 965 (1894); o Davis and Garrett, Comp. Org.
Syn. 2, 806-829 (1991).
La reacción se lleva a cabo en presencia de una
base relativamente fuerte tal como etóxido sódico o
terc-butóxido potásico, y en un disolvente adecuado,
por ejemplo, tetrahidrofurano seco, éter diisopropílico,
metil-terc-butil-éter, y tolueno.
La base se añade gradualmente en un periodo de 15 a 45 minutos,
preferiblemente 30 minutos, mientras la temperatura de la mezcla de
reacción se mantiene por debajo de 30º a 40ºC, preferiblemente por
debajo de 35ºC. Después, la reacción transcurre hasta completarse en
0,5 a 1,5 horas, normalmente 1,0 hora estando la mezcla de reacción
a temperatura ambiente, es decir, de 20º a 25ºC. El producto, un
sólido, se aísla por filtración.
La Etapa (f) del procedimiento de la presente
invención se puede ilustrar por el siguiente esquema de
reacción:
La reacción antes ilustrada implica la
O-metilación de un compuesto de piridinona de
Fórmula (6.0.0), de forma que se produce un compuesto
3-metoxi-piridinona
N-protegido con p-metoxibencilo, de
Fórmula (7.0.0). Es conveniente obtener la
O-metilación selectiva del grupo alcohol sin la
correspondiente C-metilación; por lo tanto, algunas
reacciones han probado ser inadecuadas, por ejemplo, el tratamiento
con yoduro de metilo en acetona con carbonato potásico.
Un enfoque satisfactorio, que representa una
realización preferida del procedimiento de la presente invención, es
la alquilación del grupo alcohol con un éster inorgánico,
específicamente metilación con sulfato de dimetilo. En una
realización preferida, esta reacción se lleva a cabo en
dimetilformamida (DMF) como disolvente en presencia de carbonato de
cesio, Cs_{2}CO_{3}, con adición gradual del sulfato de
dimetilo en un periodo de 15 a 45 minutos, preferiblemente 30
minutos, mientras la temperatura de reacción se mantiene de 15º a
30ºC, preferiblemente de 20º a 25ºC. Después, la mezcla de reacción
se mantiene a esta temperatura y se agita de 12 a 20 horas,
normalmente 16 horas. El producto, un aceite, se obtiene usando
procedimientos de separación convencionales.
La Etapa (g) del procedimiento de la presente
invención se puede ilustrar con el siguiente esquema de
reacción:
La reacción antes ilustrada implica la
preparación del compuesto que contiene pirazol de Fórmula (8.0.0)
por tratamiento del compuesto
3-metoxi-piridinona de Fórmula
(7.0.0) con el dihidrocloruro de ciclopentilhidracina de Fórmula
(7.1.0). En una realización preferida, esta reacción se lleva a cabo
en el disolvente tetrahidrofurano (THF) calentando la mezcla de
reacción de 75ºC a 95ºC, preferiblemente a 88ºC, durante 8 a 16
horas, preferiblemente 12 horas, mientras la mezcla de reacción es
barrida con nitrógeno con el fin de eliminar el metanol, THF y HCl.
El producto es un aceite espeso y oscuro que se puede usar en la
siguiente etapa del procedimiento de la presente invención sin
tratamiento posterior, o que alternativamente, se puede purificar
en forma de una sal de ácido p-toluenosulfónico o
ácido bencenosulfónico, usando procedimientos de separación
convencionales.
Cuando el compuesto de Fórmula (8.0.0) se va a
purificar en forma de la sal de ácido
p-toluenosulfónico o de ácido bencenosulfónico, en
una realización preferida se disuelve en acetato de etilo y se trata
con ácido p-toluenosulfónico anhidro o ácido
bencenosulfónico anhidro disuelto en acetato de etilo. Las sales
respectivas cristalizan de la mezcla de reacción, la cual después se
enfría y filtra para proporcionar la sal de tosilato o
bencenosulfonato pura.
Una sustancia reaccionante clave en la Etapa (g)
antes descrita, es el dihidrocloruro de ciclopentilhidracina de
Fórmula (7.1.0), que se puede preparar de acuerdo con varios
procedimientos conocidos en la bibliografía. En una realización
preferida, se usa el procedimiento descrito en Syn. Comm. 11,
43 (1981), en el que el ciclopentanol se trata con azodicarboxilato
de di-terc-butilo y trifenilfosfina
de acuerdo con el esquema de reacción que se puede ilustrar como
sigue:
La reacción antes descrita se basa en una
reacción orgánica denominada la "reacción de Mitsunobu", que
implica la condensación de alcoholes y componentes ácido en el
tratamiento con azodicarboxilato de dialquilo y trialquil o
triarilfosfinas, que se produce principalmente con inversión de la
configuración por una sal de oxifosfonio intermedia. Véase,
Mitsunobu y col., Bull. Chem. Soc., Japan 40, 935 (1967);
Brown y col., Tetrahedron 50, 5469 (1994); Edwards y col.,
ibíd, 5579; y Hughes, Org. React. 42,
335-656 (1992).
En una realización preferida para preparar el
dihidrocloruro de ciclopentilhidracina de Fórmula (7.1.0), el
ciclopentanol de Fórmula (7.1.1) y la trifenilfosfina se disuelven
juntos en un disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano (THF), y
después la mezcla de reacción se enfría a una temperatura de 2º a
8ºC, preferiblemente a 5ºC. Después, se añade el azodicarboxilato de
di-terc-butilo disuelto en THF a la
mezcla de reacción en un periodo de 1 hora a 3 horas,
preferiblemente 2 horas, mientras la temperatura de la mezcla de
reacción se mantiene por debajo de 6ºC. La mezcla de reacción se
deja que alcance la temperatura ambiente, es decir, de 20º a 25ºC y
se agita durante 4 horas a 6 horas, preferiblemente 5 horas, y
después se añade HCl 6 N a la mezcla de reacción con el fin de
eliminar los grupos BOC del producto. Después, la mezcla de
reacción se agita durante un periodo adicional de 18 a 30 horas,
preferiblemente 24 horas. Después se aísla un producto sólido en
forma de la sal de dihidrocloruro usando procedimientos de
separación convencionales. Hay que indicar que el producto
mayoritario puede ser la sal de dihidrocloruro o la sal de
monohidrocloruro, dependiendo de la estequiometría de la cantidad de
HCl 6 N que se añada. Cualquiera de las sales tiene un buen
rendimiento en la reacción antes descrita de la Etapa (g).
La etapa (h) del procedimiento de la presente
invención se puede ilustrar con el siguiente esquema de
reacción:
La reacción antes ilustrada implica la
desprotección del compuesto de pirazolopiridinona de Fórmula (8.0.0)
por eliminación del grupo p-metoxibencilo del
compuesto, de forma que se forma el compuesto lactama de Fórmula
(9.0.0). La eliminación del grupo p-metoxibencilo se
lleva a cabo de acuerdo con procedimientos conocidos para la
desprotección de aminas, en las que el grupo protector es un grupo
p-metoxibencilo. Además hay que indicar, que la
reacción de la Etapa (g) descrita con más detalle antes, y la
desprotección de la Etapa (h) se pueden llevar a cabo sin aislar el
producto de la Etapa (g), es decir, se pueden llevar a cabo ambas
reacciones seguidas en el mismo recipiente de reacción.
De acuerdo con una realización preferida del
procedimiento de la presente invención, la Etapa (h) se lleva a cabo
a una temperatura de 50ºC a 60ºC, preferiblemente 55ºC, que
normalmente requiere enfriamiento de la mezcla de reacción después
de completarse la Etapa (g). Después, se añade lentamente ácido
trifluoroacético (TFA) a la mezcla de reacción, mientras la
temperatura se mantiene de 50º a 60ºC, produciendo la carga inicial
de TFA condiciones de reacción exotérmicas que requieren
enfriamiento externo. Después se añade ácido metanosulfónico,
CH_{3}SO_{3}H, a la mezcla de reacción, cuya temperatura ahora
se eleva a 65º - 75ºC, preferiblemente 70ºC, a cuya temperatura la
mezcla de reacción se mantiene durante 1 1/2 a 2 1/2 horas,
preferiblemente 2 horas. Después, la mezcla de reacción se enfría a
una temperatura de 15º a 30ºC, preferiblemente 20º a 25ºC, después
de lo cual se obtiene un producto sólido, la lactama de Fórmula
(9.0.0), por procedimientos de separación convencionales.
La Etapa (i) del procedimiento de la presente
invención se puede ilustrar por el siguiente esquema de
reacción:
La reacción antes ilustrada implica
esterificación del compuesto lactama de Fórmula (9.0.0) al
correspondiente compuesto imino-éster, es decir, imidato de Fórmula
(10.0.0). Esta esterificación se lleva a cabo usando
tetrafluoroborato de trietiloxonio,
(CH_{3}CH_{2})_{3}OBF_{4}, un agente usado en la
preparación de \omega-aminoésteres a partir de
lactamas. Véase Synth. Commun. 18, 1625 (1988).
En una realización preferida del procedimiento de
la presente invención para llevar a cabo la Etapa (i), se añade
lentamente una solución de tetrafluoroborato de trietiloxonio,
(CH_{3}CH_{2})_{3}OBF_{4} en cloruro de metileno a
una suspensión del compuesto lactama de Fórmula (9.0.0) en cloruro
de metileno en un periodo de 30 a 50 minutos, preferiblemente 40
minutos. Después, la mezcla de reacción se mantiene a una
temperatura de 15º a 25ºC, preferiblemente de 18º a 22ºC, durante un
periodo de 18 a 24 horas, preferiblemente 21 horas. El producto, un
aceite, se obtiene usando procedimientos de separación
convencionales.
La Etapa (j) del procedimiento de la presente
invención se puede ilustrar por el siguiente esquema de
reacción:
En una realización preferida del procedimiento de
la presente invención para llevar a cabo la Etapa (j), una solución
del compuesto de Fórmula (10.0.0) en 1-butanol e
hidracida del ácido 2-tiofenocarboxílico, o
alternativamente, hidracida del ácido
2,2-dimetilpropiónico-carboxílico,
se calienta a una temperatura de 85º a 95ºC, preferiblemente 90ºC en
un periodo de 36 a 60 horas, preferiblemente 48 horas. El producto,
un sólido blanco y un sólido de color hueso, respectivamente, se
obtiene usando procedimientos de separación convencionales.
La elección del disolvente en el que se disuelve
el compuesto de Fórmula (10.0.0) y la hidracida de ácido carboxílico
particular que se va a usar para preparar el compuesto deseado de
Fórmula (1.0.0), depende en gran medida de la capacidad del
disolvente candidato de disolver adecuadamente las sustancias
reaccionantes mencionadas, así como de tener un punto de ebullición
conveniente para que la mezcla de reacción se pueda refluir durante
periodos de tiempo largos sin peligro de que se degraden las
sustancias reaccionantes o el producto final. El disolvente debe
estar disponible con una alta pureza y con un coste razonable. El
1-butanol es especialmente adecuado en forma de una
solución de 63% de alcohol y 37% de agua, que forma una mezcla de
punto de ebullición constante, que hierve a 92ºC. Entre otros
disolventes adecuados se incluyen los seleccionados del grupo que
comprende éter n-amílico, acetato de
iso-amilo, alcohol iso-pentílico, y
alcohol iso-propílico.
Se observará que las Etapas (a) a (j) del
procedimiento de la presente invención, descrita con más detalle
antes, todas y cada una de ellas se refieren a compuestos
específicos transformados mediante cada una de las reacciones
citadas en las Etapas antes mencionadas. De acuerdo con esto, estas
Etapas no tienen implicaciones genéricas. Por otra parte, la
siguiente y la última etapa antes ilustrada, Etapa (j), es el punto
en el procedimiento de la presente invención donde se introducen los
diferentes sustituyentes que definen el grupo R^{1}, en la
estructura del producto final definida por la Fórmula (1.0.0). Por
lo tanto, el producto intermedio de la última etapa, y por
consiguiente un producto intermedio clave, en el procedimiento de
la presente invención, comprende el compuesto imino-éster (imidato)
de Fórmula (10.0.0):
y sus formas de sal farmacéuticamente aceptables,
incluyendo especialmente sus sales de tosilato y
besilato.
El producto intermedio clave de la última etapa,
de Fórmula (10.0.0), se hace reaccionar con una hidracina de
estructura adecuada para proporcionar el significado deseado de
R^{1} en los productos finales de Fórmula (1.0.0). La reacción no
sólo sirve para introducir el sustituyente R^{1} deseado en el
compuesto de Fórmula (10.0.0), si no que también sirve para
proporcionar un cierre de anillo adicional para formar el componente
"triazol" del producto tricíclico final de Fórmula (1.0.0).
Como ya se ha indicado antes, los productos finales de Fórmula
(1.0.0) se han denominado hasta ahora
5,6-dihidro-9H-pirazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridinas,
aunque en la presente memoria se prefiere denominar a dichos
compuestos de Fórmula (1.0.0) como
8-ciclopentil-6-etil-3-[sustituido]-5,8-dihidro-4H-1,2,3a,7,8-pentaaza-as-indacenos.
La hidracina de estructura adecuada antes
mencionada para proporcionar el significado deseado de R^{1} es un
compuesto hidracida de ácido carboxílico de Fórmula (11.0.0):
donde R^{1} tiene el mismo significado expuesto
antes. En realizaciones preferidas de la presente invención, un
compuesto hidracida de ácido carboxílico adecuado de Fórmula
(11.0.0) es un miembro seleccionado del grupo formado por los
citados a
continuación:
(Tabla pasa a página
siguiente)
Muchas de las sustancias reaccionantes hidracida
de ácido carboxílico de Fórmula (11.0.0) están disponibles en el
comercio. Por ejemplo la hidracida del ácido
2-tiofenocarboxílico está disponible en Aldrich
Chemical Company, St. Louis, MO 63178-9916, con el
nº de catálogo T3.261-1. Cuando una hidracida de
ácido carboxílico no está disponible en el comercio, por ejemplo la
hidracida del ácido terc-butilcarboxílico, se puede
preparar usando procedimientos publicados en la bibliografía técnica
y conocidos por un experto en la técnica de la síntesis de dichos
compuestos orgánicos. Dicho procedimiento fue desarrollado para
preparar la hidracida del ácido
tec-butilcarboxílico, que se denomina de forma más
adecuada hidracida del ácido
2,2-dimetilpropiónico-carboxílico.
El procedimiento se describe a continuación.
El procedimiento desarrollado para preparar la
hidracida del ácido
2,2-dimetilpropiónico-carboxílico es
una modificación de un procedimiento descrito en la solicitud
Europea publicada EP 653 419 (1995) cedida a Shell Oil [Chem.
Abs. 123: 32678b (1995)] que usa ácido piválico, hidrato de
hidracina, y TiO_{2} catalítico. La reacción se llevó a cabo
usando n-propanol como disolvente, junto con
Ti(i-PrO)_{4} al 1% en moles, que se
hidroliza inmediatamente cuando se añade a la mezcla de reacción
para dar el catalizador activo TiO_{2} amorfo. Después la mezcla
de reacción se refluye durante 24 horas, el disolvente
n-propanol se destila del recipiente de reacción,
separándose el agua de la mezcla de reacción por formación del
azeótropo. Después de diluir la mezcla de reacción con
n-propanol reciente, el catalizador activo
TiO_{2} sólido se puede filtrar de la mezcla de reacción. El
residuo se puede separar y volver a suspender en éter de petróleo
para dar la hidracida del ácido
2,2-dimetilpropiónico-carboxílico
deseada con alta pureza y con un rendimiento de 88%.
La presente invención también se refiere a nuevos
compuestos intermedios usados en las etapas del procedimiento antes
descrito, para preparar un compuesto
8-ciclopentil-6-etil-3-[sustituido]-5,8-dihidro-4H-1,2,3a,7,8-pentaaza-as-indaceno
de Fórmula (1.0.0).
Las sales de productos intermedios antes
descritos de Fórmula (8.1.0) y de Fórmula (8.1.1) se usan en la
Etapa (h) como se describe con más detalle a continuación.
Otro grupo de productos intermedios nuevos de la
presente invención comprende un compuesto imino-éster (imidato) de
Fórmula (10.0.0):
y sus formas de sal farmacéuticamente aceptables,
incluyendo especialmente sus sales de tosilato y besilato. Las sales
de tosilato y besilato se pueden representar por las siguientes
Fórmulas (10.1.0) y
(10.2.0):
Una realización adicional preferida de la
presente invención se refiere a un procedimiento para preparar
compuestos de Fórmula (1.0.0), que consta sólo de dos etapas, que
empieza con los compuestos de partida de Fórmula (9.0.0), que son
conocidos como se describe en el Esquema 1 antes detallado. Este
procedimiento de dos etapas se puede representar por el siguiente
Esquema 3:
Esquema
3
De acuerdo con esto, la presente invención se
refiere además a un procedimiento mejorado para preparar un
compuesto
8-ciclopentil-6-etil-3-[sustituido]-5,8-dihidro-4H-1,2,3a,7,8-pentaaza-as-indaceno
de Fórmula (1.0.0):
y sus formas de sal farmacéuticamente aceptables,
en la que R^{1} es como se ha definido antes, que
comprende:
(a) esterificar un compuesto lactama de Fórmula
(9.0.0):
de forma que se produce el correspondiente
compuesto imino-éster (imidato) de Fórmula
(10.0.0):
y
(b) tratar dicho compuesto imino-éster (imidato)
de Fórmula (10.0.0) con un compuesto hidracida de ácido carboxílico
de Fórmula (11.0.0):
donde R^{1} tiene el mismo significado expuesto
antes; de forma que se produce dicho compuesto
8-ciclopentil-6-etil-3-[sustituido]-5,8-dihidro-4H-1,2,3a,7,8-pentaaza-as-indaceno
de Fórmula
(1.0.0).
Una realización adicional todavía preferida de la
presente invención se refiere a un procedimiento para preparar
compuestos de Fórmula (1.0.0), que comprende una sola etapa, que
empieza con el producto intermedio nuevo de Fórmula (10.0.0), que
se puede preparar de acuerdo con las etapas del procedimiento, y
procedimiento detallados antes. El procedimiento de una sola etapa
se puede representar por el siguiente Esquema 4:
\newpage
Esquema
4
De acuerdo con esto, la presente invención se
refiere además todavía a un procedimiento mejorado para preparar un
compuesto
8-ciclopentil-6-etil-3-[sustituido]-5,8-dihidro-4H-1,2,3a,7,8-pentaaza-as-indaceno
de Fórmula (1.0.0):
y sus formas de sal farmacéuticamente aceptables,
en la que R^{1} es como se ha definido antes, que
comprende:
tratar un compuesto imino-éster (imidato) de
Fórmula (10.0.0):
con un compuesto hidracida de ácido carboxílico
de Fórmula
(11.0.0):
donde R^{1} tiene el mismo significado expuesto
antes; de forma que se produce dicho compuesto
8-ciclopentil-6-etil-3-[sustituido]-5,8-dihidro-4H-1,2,3a,7,8-pentaaza-as-indaceno
de Fórmula
(1.0.0).
En la presente memoria se han descrito
realizaciones preferidas para llevar a cabo diferentes etapas del
procedimiento de la presente invención. De acuerdo con esto, hay
realizaciones preferidas para llevar a cabo el procedimiento global
de la presente invención. A continuación se describe una de las más
preferidas de dichas realizaciones preferidas.
Un procedimiento mejorado para preparar un
compuesto
8-ciclopentil-6-etil-3-[sustituido]-5,8-dihidro-4H-1,2,3a,
7,8-pentaaza-as-indaceno de Fórmula (1.0.0):
7,8-pentaaza-as-indaceno de Fórmula (1.0.0):
y sus formas de sal farmacéuticamente aceptables,
en la que R^{1} es como se ha descrito antes;
comprende:
(a) someter una mezcla de reacción sin disolvente
de \gamma-caprolactona y
p-metoxibencilamina a calentamiento a una
temperatura en el intervalo de 70º a 95º, preferiblemente de 80º a
85ºC, y mantenerla a esta temperatura de 12 a 24 horas,
preferiblemente 16 horas, de forma que se produce un compuesto amida
N-protegido con p-metoxibencilo, de
Fórmula (2.0.0):
(b) reducir dicho compuesto amida de Fórmula
(2.0.0) usando un agente de reducción seleccionado del grupo formado
por complejo de borano-amoniaco, BH_{3}.NH_{3};
complejo de borano-terc-butilamina,
(CH_{3})_{3}CNH_{2}.BH_{3}; complejo de
borano-trimetilamina,
(CH_{3})_{3}N.BH_{3}; hidruro de aluminio, AlH_{3};
hidruro de bis(2-metoxietoxi)aluminio
sódico,
[(CH_{3}OCH_{2}CH_{2}O)_{2}AlH_{2}]Na; y
borohidruro sódico, NaBH_{4}, preferiblemente borohidruro
sódico;
usándose dicho agente de reducción junto con una
fuente de protones que comprende un ácido débil o solución en
tetrahidrofurano (THF) de dicho ácido, preferiblemente ácido
acético, y añadiéndose dicho agente de reducción y fuente de
protones a un disolvente seleccionado del grupo formado por metanol,
etanol, éter dietílico, ácido fórmico, ácido acético, formamida, y
tetrahidrofurano, THF, preferiblemente THF;
en el que después de añadir dicho agente de
reducción a dicho disolvente, dicha amida de Fórmula (2.0.0) se
añade en forma de un sólido a dicha mezcla de reacción, la cual
después se enfría; dicha fuente de protones en dicho disolvente se
añade a dicha mezcla de reacción, la cual después se calienta a una
temperatura de reflujo suave en el intervalo de 60º a 70ºC durante
un periodo de tiempo de 14 a 18 horas, preferiblemente 16 horas;
eliminándose el hidrógeno gaseoso como un subproducto, y
eliminándose la amida sin reaccionar por extracción con acetato de
etilo después de añadir HCl 1 N con el fin de descomponer el exceso
de reactivo; y después se eleva el pH de dicha mezcla de reacción a
10 a 12, preferiblemente 11 con el fin de permitir que el producto
de Fórmula (3.0.0) se extraiga en acetato de etilo y se guarde para
usar en la siguiente etapa;
de forma que se produce un compuesto
amino-alcohol N-protegido con
p-metoxibencilo, de Fórmula (3.0.0):
(c) acilar dicho compuesto
amino-alcohol de Fórmula (3.0.0) de acuerdo con las
condiciones de reacción de Schotten-Baumann para
tratar una amina con un cloruro de ácido en una solución acuosa
alcalina, preferiblemente una solución acuosa de bicarbonato sódico,
en el que dicho cloruro de ácido preferiblemente es cloruro de
etil-oxalilo añadido en forma de una solución en un
disolvente que preferiblemente es acetato de etilo;
en el que la reacción que se produce es
exotérmica, con lo cual dicho cloruro de ácido, preferiblemente
cloruro de etil-oxalilo, se añade en un periodo de
tiempo, preferiblemente de 20 a 30 minutos, y dicha temperatura de
reacción se mantiene de 0º a 5ºC hasta que dicha reacción se
completa en 1 a 2 horas; después de lo cual, dicha mezcla de
reacción se agita opcionalmente de 20º a 25ºC durante 14 a 18 horas,
preferiblemente 16 horas, para permitir que el cloruro de ácido sin
reaccionar, preferiblemente el cloruro de
etil-oxalilo, sea eliminado por descomposición.
de forma que se produce un compuesto éster
etílico del ácido oxalámico N-protegido con
p-metoxibencilo, de Fórmula (4.0.0):
(d) oxidar dicho compuesto éster etílico del
ácido oxalámico de Fórmula (4.0.0) usando agentes oxidantes fuertes
en condiciones de oxidación adecuadas; en el que dicha oxidación se
lleva a cabo:
(i) en condiciones de reacción de oxidación de
Jones llevada a cabo en presencia de ácido crómico, ácido sulfúrico
acuoso, y acetona; o
(ii) usando el agente oxidante hipoclorito sódico
en presencia del catalizador
2,2,6,6-tetrametil-1-piperidiniloxi,
radical libre (TEMPO), en el que dicha solución de hipoclorito
sódico que se debe hacer en el momento de llevar a cabo dicha
oxidación, comprende: disolver hipoclorito cálcico y carbonato
sódico en agua y ajustar el pH de la solución resultante de 9,0 a
10,0, preferiblemente 9,5 con bicarbonato sódico, seguido de
filtración de dicha solución para eliminar el producto secundario
carbonato cálcico que queda en dicha solución; y además
en la que se establece una mezcla de reacción en
forma de una solución de dicho compuesto de Fórmula (4.0.0) en
cloruro de metileno, CH_{2}Cl_{2}; además de bromuro potásico,
KBr, disuelto en agua; al que se añade dicho catalizador TEMPO y
dicha mezcla de reacción se enfría a una temperatura de 0º a 10ºC,
preferiblemente de 0ºC a 5ºC; después de lo cual se añade lentamente
dicho agente oxidante hipoclorito sódico mientras dicha mezcla de
reacción se mantiene a una temperatura de 10º a 20ºC,
preferiblemente de 10º a 15ºC;
de forma que se produce un compuesto
oxalamida-cetona N-protegido con
p-metoxibencilo, de Fórmula (5.0.0):
(e) cerrar el anillo de este compuesto
oxalamida-cetona de Fórmula (5.0.0) en condiciones
de reacción de condensación de Dieckmann, en las que una reacción se
lleva a cabo en presencia de una base relativamente fuerte
seleccionada del grupo formado por etóxido sódico y
terc-butóxido potásico, en un disolvente adecuado
que comprende tetrahidrofurano seco, éter
di-iso-propílico, éter
metil-terc-butílico, o tolueno; en
el que dicha base se añade gradualmente en un periodo de 15 a 45
minutos, preferiblemente 30 minutos, mientras dicha temperatura de
la mezcla de reacción se mantiene por debajo de 30º a 40ºC,
preferiblemente por debajo de 35ºC, y dicha reacción transcurre
hasta completarse en 0,5 a 1,5 horas, normalmente 1,0 hora, estando
dicha mezcla de reacción de 20º a 25ºC;
de forma que se produce un compuesto piridinona
N-protegido con p-metoxibencilo de
Fórmula (6.0.0):
(f) O-metilar dicho compuesto
piridinona de Fórmula (6.0.0) por metilación con sulfato de
dimetilo; en el que se establece una mezcla de reacción con el
disolvente dimetilformamida (DMF) en presencia de carbonato de
cesio, Cs_{2}CO_{3}, con adición gradual de dicho sulfato de
dimetilo en un periodo de 15 a 45 minutos, preferiblemente 30
minutos, mientras que dicha temperatura de la mezcla de reacción se
mantiene de 15º a 30ºC, preferiblemente de 20º a 25ºC; y después,
dicha mezcla de reacción se mantiene a dicha temperatura y se agita
de 12 a 20 horas, normalmente 16 horas;
de forma que se produce un compuesto
3-metoxi-piridinona
N-protegido con p-metoxibencilo, de
Fórmula (7.0.0):
(g) tratar dicho compuesto
3-metoxi-piridinona de Fórmula
(7.0.0) con dihidrocloruro de ciclopentilhidracina; en el que se
establece una mezcla de reacción con el disolvente tetrahidrofurano
(THF) y se calienta dicha mezcla de reacción de 75ºC a 95ºC,
preferiblemente 88ºC, de 8 a 16 horas, preferiblemente 12 horas,
mientras que dicha mezcla de reacción se barre con nitrógeno con el
fin de eliminar el metanol, THF y HCl;
de forma que se produce un compuesto
pirazolopiridinona N-protegido con
p-metoxibencilo, de Fórmula (8.0.0):
en el que dicho compuesto de Fórmula (8.0.0) se
puede usar en la siguiente etapa del procedimiento sin tratamiento
adicional, o alternativamente, se puede purificar como una sal de
ácido p-toluenosulfónico o ácido bencenosulfónico,
disolviendo dicho compuesto de Fórmula (8.0.0) en acetato de etilo,
y después tratándolo con ácido p-toluenosulfónico
anhidro disuelto en acetato de etilo o ácido bencenosulfónico
anhidro disuelto en acetato de etilo; después de lo cual cristalizan
las respectivas sales de la mezcla de reacción así formada, la cual
después se enfría y filtra para proporcionar la sal de tosilato o
bencenosulfonato
pura;
(h) desproteger dicho compuesto
pirazolopiridinona de Fórmula (8.0.0) eliminando dicho grupo
p-metoxibencilo del compuesto; en el que se
establece una mezcla de reacción a una temperatura de 50º a 60ºC,
preferiblemente 55ºC; después de lo cual se añade lentamente ácido
trifluoroacético (TFA), produciendo la adición inicial de TFA
condiciones de reacción exotérmicas que requieren el enfriamiento
externo; después de lo cual, se añade ácido metanosulfónico,
CH_{3}SO_{3}H, a dicha mezcla de reacción, cuya temperatura se
eleva a 65º - 75ºC, preferiblemente 70ºC, a cuya temperatura dicha
mezcla de reacción se mantiene de 1 1/2 a 2 1/2 horas,
preferiblemente 2 horas; y después dicha mezcla de reacción se
enfría de 15º a 30ºC, preferiblemente 20º a 25ºC;
de forma que se produce un compuesto lactama de
Fórmula (9.0.0):
(i) esterificar dicho compuesto lactama de
Fórmula (9.0.0) usando tetrafluoroborato de trietiloxonio,
(CH_{3}CH_{2})_{3}
OBF_{4}; en el que se establece una mezcla de reacción añadiendo lentamente una solución de tetrafluoroborato de trietiloxonio, (CH_{3}CH_{2})_{3}OBF_{4} en cloruro de metileno a una suspensión de dicho compuesto lactama de Fórmula (9.0.0) en cloruro de metileno en un periodo de 30 a 50 minutos, preferiblemente 40 minutos; y después mantener dicha mezcla de reacción a una temperatura de 15º a 25ºC, preferiblemente de 18º a 22ºC, durante un periodo de 18 a 24 horas, preferiblemente 21 horas;
OBF_{4}; en el que se establece una mezcla de reacción añadiendo lentamente una solución de tetrafluoroborato de trietiloxonio, (CH_{3}CH_{2})_{3}OBF_{4} en cloruro de metileno a una suspensión de dicho compuesto lactama de Fórmula (9.0.0) en cloruro de metileno en un periodo de 30 a 50 minutos, preferiblemente 40 minutos; y después mantener dicha mezcla de reacción a una temperatura de 15º a 25ºC, preferiblemente de 18º a 22ºC, durante un periodo de 18 a 24 horas, preferiblemente 21 horas;
de forma que se produce el correspondiente
compuesto imino-éster (imidato) de Fórmula (10.0.0):
(j) tratar dicho compuesto imino-éster (imidato)
de Fórmula (10.0.0) con un compuesto hidracida de ácido carboxílico
de Fórmula (11.0.0):
en la que R^{1} es 2-tiofeno o
terc-butilo; en el que se establece una mezcla de
reacción con una solución de dicho compuesto de Fórmula (10.0.0) en
1-butanol, y de hidracida del ácido
2-tiofenocarboxílico, o alternativamente, hidracida
del ácido
2,2-dimetilpropiónico-carboxílico; y
dicha mezcla de reacción se calienta a una temperatura de 85º a
95ºC, preferiblemente 90ºC en un periodo de 36 a 60 horas,
preferiblemente 48
horas;
de forma que se produce el
8-ciclopentil-6-etil-3-tiofeno-5,8-dihidro-4H-1,2,3a,7,8-pentaaza-as-indaceno
de Fórmula (1.0.1), y el
8-ciclopentil-6-etil-3-t-butil-5,8-dihidro-4H-1,2,3a,7,8-pentaaza-as-indaceno
de Fórmula (1.0.2):
\newpage
A continuación se dan ejemplos de preparación y
de trabajo de las realizaciones preferidas de la presente invención
con el propósito de ilustrar y con el fin de dejar incluso más
claro al experto en la técnica, la forma de llevar a cabo el
procedimiento de preparación de la presente invención. Sin embargo,
los ejemplos sólo se pretende que tengan el propósito de demostrar
la presente invención a dicho experto, y no se deben considerar de
ninguna forma limitantes del alcance y contenidos de la presente
invención, a la que las que se dirigen las reivindicaciones
adjuntas.
Se pusieron gamma-caprolactona
(28,745 Kg, 251,8 moles) y 4-metoxibencilamina (38,0
Kg, 277 moles) en un depósito revestido de vidrio de 78,50 litros.
La solución se calentó a 80-85ºC y se mantuvo a esta
temperatura durante 16 horas. La TLC en placas de gel de sílice
mostró que la reacción se había completado. El sistema de TLC
comprendía: acetato de etilo con detección a 254 nm. Se cargó
lentamente acetato de etilo (68 litros) en el recipiente de reacción
después de enfriar a 60ºC. Se añadieron hexanos (un total de 68
litros) hasta que se alcanzó la turbidez. Después de 1/2 hora, para
permitir que la cristalización empezara, se añadieron el resto de
los hexanos. La suspensión se enfrió a 25ºC y se granuló durante 3
horas. El sólido se recogió por filtración y se lavó con una mezcla
de acetato de etilo y hexanos 1:1. La torta húmeda se secó sobre
vacío sin calor adicional, para producir 46,05 kg (72,8%) de la
amida deseada, p.f. 81- 82ºC.
^{1}HMR (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 7,18 (d,
2), 6,84 (d, 2), 6,27 (s ancho, 1), 4,32 (d, 2), 3,79 (s, 3), 3,50
(m, 1), 3,19 (s ancho, 1), 2,35 (t, 2), 1,85 (m, 1), 1,67 (m, 1),
1,49 (m, 2), 0,92 (t, 3).
Análisis calculado para C_{14}H_{21}NO_{3}:
C, 66,91; H, 8,42; N, 5,57. Encontrado: C, 67,26, H, 8,71; N,
5,55
Se cargaron tetrahidrofurano (485 litros) y
borohidruro sódico (22,154 kg, 585,6 moles) en un depósito revestido
de vidrio de 1893 litros purgado con nitrógeno, limpio y seco. La
suspensión se dejó agitar durante 30 minutos a 20- 25ºC, y después
se añadió la 4-metoxibencilamida del ácido
4-hidroxihexanoico (45,75 kg, 182 moles) en forma de
sólido. Después de 30 minutos, la reacción se enfrió a 5 - 10ºC y se
añadió una solución de ácido acético (34,4 litros) en
tetrahidrofurano (45,4 litros) en un periodo de 4 a 8 horas,
manteniendo la temperatura a 0 - 10ºC. Se mantuvo una ligera
corriente de nitrógeno en el depósito para ayudar a eliminar el
hidrógeno. Cuando se completó la adición, la reacción se calentó a
20 - 25ºC y se agitó durante una hora. La temperatura de la
reacción se aumentó lentamente hasta un reflujo ligero (\sim66ºC)
y se mantuvo a esta temperatura durante 16 horas. La reacción se
hidrolizó por adición de HCl 1 N, manteniendo la temperatura
<25ºC. Se eliminó el exceso de tetrahidrofurano por destilación a
presión atmosférica. Se añadió acetato de etilo a la solución
acuosa resultante para extraer la amida sin reaccionar. Después la
solución acuosa ácida se llevó a pH 11 para permitir que el
producto amina se extrajera en el acetato de etilo y guardarlo para
usar en la siguiente etapa. Se trató una parte alícuota de la
solución de acetato de etilo para obtener el rendimiento y
concentración finales. El rendimiento para esta gran escala
realizada fue 55,0%, que era menor que el logrado con preparaciones
a pequeña escala (78,8%). El procedimiento a gran escala tenía
12,8% de la materia prima amida sin reducir después de hidrólisis,
lo cual explica en parte el menor rendimiento.
^{1}HMR (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 7,21 (d,
2), 6,83 (d, 2), 3,78 (s, 3), 3,69 (s, 2), 3,41 (m, 2), 2,78 (m,
1), 2,58 (m, 1), 1,71 (m, 2), 1,45 (m, 4), 0,95 (t, 3). Espectro de
masas-CG: m/e 237 (M^{+}).
Se cargó
6-(4-metoxibencilamino)-hexan-3-ol
(24 kg, 101,1 moles) en acetato de etilo (598 litros) en un depósito
de 1892,5 litros purgado con nitrógeno, limpio y seco. Esta
solución se enfrió a 0 - 5ºC, y después se añadió una solución de
bicarbonato sódico (16,988 kg, 202,2 moles en 193 litros de agua),
manteniendo una temperatura de 0 a 5ºC. Se añadió una solución de
cloruro de etil-oxalilo (16,566 kg, 121,4 moles) en
acetato de etilo (75,7 litros), mientras se mantenía una temperatura
de 0 - 5ºC, en un periodo de tiempo de aproximadamente 25 minutos.
La reacción se dejó calentar a 20-25ºC, momento en
el que se había completado por HPLC. La reacción se agitó durante 16
horas adicionales para dejar que se descompusiera el cloruro de
etil-oxalilo residual. La capa acuosa inferior se
desechó y el acetato de etilo se lavó con 185,5 litros de agua. Las
capas se separaron. El resto del acetato de etilo se lavó con una
solución de HCl 2 N (21,2 litros de HCl concentrado más 107,5 litros
de agua). El resto del acetato de etilo se separó a vacío para
obtener un producto amida bruto en forma de un aceite, 29,296 kg
(85,9% de la teoría).
^{1}HMR (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 7,18 (m,
2), 6,83 (m, 2), 4,41 (m, 1), 4,31 (m, 3), 3,76 (d, 3), 3,43 (m,
1), 3,25 (m, 1), 3,13 (t, 1), 2,00 (s ancho, 1), 1,80 - 1,26 (m,
8), 0,87 (t, 3). IR (solo) 3456, 1739, 1654, 1513 cm^{-1}.
^{13}CMR (CDCl_{3}, 100 MHz) \delta 163,5, 162,1, 159,7,
159,0, 129,6, 129,2, 128,0, 127,1, 114,2, 114,1, 72,6, 72,5, 62,1,
56,3, 50,9, 47,0, 46,3, 43,6, 33,5, 33,4, 30,3, 30,2, 24,3, 22,9,
14,0, 9,9. Espectro de masas-CG: m/e, 337
(M^{+}).
Se disolvió bromuro potásico (593 g, 5 moles) en
agua (18,9 litros) en un depósito de 378,5 litros. Se añadió una
solución del producto oxalamida-alcohol (33,62 kg,
99,6 moles) en cloruro de metileno (128,7 litros). Se añadió el
catalizador radical libre
2,2,6,6-tetrametil-1-piperidiniloxi
(TEMPO) (150 g) y la reacción se enfrió a 0 - 5ºC. Se añadió
lentamente solución de hipoclorito sódico recién preparado
(preparado a partir de hipoclorito cálcico (12,11 kg) y carbonato
sódico (17,96 kg) en agua (378,5 litros) ajustado a pH 9,5 con
bicarbonato sódico (1,7 kg) y filtrado para separar el carbonato
cálcico) manteniendo la temperatura a 10 -15ºC. Cuando la reacción
se había completado, las capas se separaron y la capa acuosa se
extrajo con 30,28 litros de cloruro de metileno adicional. Las capas
orgánicas combinadas se lavaron con una solución preparada con HCl
concentrado (5,4 litros) y yoduro potásico (331 g) en agua (14,5
litros). Después la capa orgánica se lavó con una solución de
tiosulfato sódico (1197 g) en agua (20 litros). El cloruro de
metileno se lavó con 37,85 litros de agua, y después se destiló sin
vacío hasta un aceite. Se volvió a destilar el aceite después de
transferirlo al reactor de 50 litros. Se obtuvo un rendimiento de
33,407 kg de producto, pero este material contenía 15% en peso de
cloruro de metileno (por rmn). El rendimiento corregido era 28,396
kg (85,0% de la teoría).
\newpage
^{1}HMR (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 7,18
(dd, 2), 6,82 (dd, 2), 4,49 (s, 1), 4,27 (m, 3), 3,74 (d, 3), 3,22
(t, 1), 3,10 (t, 1), 2,34 (m, 4), 1,77 (m, 2), 1,29 (m, 3), 0,98
(t, 3). ^{13}CMR (CDCl_{3}, 100 MHz) \delta 163,2, 163,1,
162,3, 159,5, 159,2, 145,6, 129,7, 129,2, 127,96, 127,1, 114,2,
114,1, 112,1, 62,1, 55,2, 50,6, 46,1, 46,1, 42,7, 39,0, 38,1, 35,8,
21,5, 20,6, 13,9, 7,7. Espectro de masas-CG: m/e 335
(M^{+}).
Se disolvió la oxalamida-cetona
(28,296 kg, 84,4 moles) en tetrahidrofurano seco (106 litros) en un
depósito de 378,50 litros limpio y seco. Esta solución se añadió a
una solución de t-butóxido potásico (10,392 kg) en
tetrahidrofurano (159 litros) en un depósito de 1135,5 litros en un
periodo de 30 minutos, manteniendo la temperatura <35ºC. Después
de 1 hora a 20 - 25ºC, la reacción se había completado por HPLC. Se
añadió agua (371 litros) a la reacción, seguido de éter isopropílico
(90,8 litros). Las capas se separaron y la capa acuosa que contenía
el producto en forma de su sal potásica se lavó una segunda vez con
éter isopropílico. La capa acuosa se evaporó parcialmente a vacío
para eliminar cualquier THF residual y se acidificó a pH 2,1 por
adición de HCl 6 N (15,1 litros). La suspensión resultante se
filtró y los sólidos se lavaron con agua. El producto se secó al
aire a 50ºC para proporcionar 17,9 kg de producto (73%): p.f.
102-103ºC.
^{1}HMR (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 7,20 (d,
2), 6,86 (d, 2), 4,60 (s, 2), 3,70 (s, 3), 3,33 (t, 2), 2,69 (c,
2), 2,56 (t, 2), 1,13 (t, 3).
Se añadieron la
3-hidroxi-1-(4-metoxibencil)-4-propionil-5,6-dihidro-1H-piridin-2-ona
(17,35 kg, 60 moles) y carbonato de cesio (22,126 kg, 67,9 moles) a
dimetilformamida seca (90,8 litros) en un depósito de 378,50 litros
limpio y seco. La suspensión se agitó media hora para asegurar la
dispersión. Se añadió sulfato de dimetilo (8,552 kg, 67,8 moles) en
un periodo de 30 minutos, manteniendo la temperatura a 20 - 25ºC.
Cuando se completó la carga, el embudo de adición se aclaró en el
depósito con DMF adicional (500 ml). La reacción se dejó agitar a
20 - 25ºC durante 16 horas. La reacción se diluyó con acetato de
etilo (408,8 litros) y se lavó con agua (4 x 83,3 litros). La
solución de acetato de etilo se lavó con una solución preparada con
6,94 litros de hidróxido sódico al 50% en 83,3 litros de agua,
seguido de lavado con una solución preparada con 6,94 litros de HCl
concentrado en 83,3 litros de agua. La solución orgánica se secó
lavando con salmuera (53 litros). Se destiló el acetato de etilo a
vacío hasta un aceite que era adecuado para usar en la siguiente
etapa. El rendimiento calculado, basándose en el análisis de RMN del
disolvente residual era 89%. Se aisló una muestra pequeña para la
caracterización.
^{1}HMR (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 7,14 (d,
2), 6,78 (d, 2), 4,51 (s, 2), 3,88 (s, 3), 3,71 (s, 3), 3,2 (t, 2),
2,81 (c, 2), 2,42 (t, 2), 1,02 (t, 3). ^{13}CMR (CDCl_{3}, 100
MHz) \delta 201,8, 159,1, 145,6, 129,3, 128,7, 126,5, 114,1, 60,2,
55,2, 49,6, 43,8, 37,0, 22,8, 8,1. Espectro de
masas-CG: m/e 303 (M^{+}).
Se disolvieron ciclopentanol (6,127 kg, 71,1
moles) y trifenilfosfina (18,667 kg, 71,25 moles) en
tetrahidrofurano (151,4 litros) en un depósito de 378,5 litros
purgado con nitrógeno, limpio y seco, y la mezcla de reacción se
enfrió a 5ºC. Se añadió una solución de azodicarboxilato de
di-t-butilo (14,9 kg, 64,7 moles) en
tetrahidrofurano (36 litros) en aproximadamente 2 horas, manteniendo
la temperatura <6ºC. La reacción se dejó agitar durante 5 horas
mientras la temperatura se dejaba subir lentamente a 20 - 25ºC. Se
añadió HCl 6 N (26,5 litros) a la reacción que estaba a 20ºC. La
reacción se dejó agitar 24 horas a 20 - 25ºC, momento en el que
había reaccionado la materia prima. Se añadió agua (37,85 litros) y
se separó el tetrahidrofurano por destilación a vacío. Durante la
concentración, precipitó el óxido de trifenilfosfina y se añadieron
75,7 litros adicionales de agua. La reacción se enfrió y se añadió
cloruro de metileno (113,6 litros). Las capas se separaron y la capa
acuosa se extrajo dos veces más con cloruro de metileno (37,85
litros). La capa acuosa se destiló para separar el agua. Cuando se
redujo el volumen, se añadió isopropanol (3 x 75,7 litros) para
separar el agua residual formando el azeótropo. La suspensión
resultante se filtró y los sólidos se secaron en un horno a vacío
para dar 7,682 kg (68,6% de la teoría) en múltiples cosechas. Este
material se caracterizó como la sal de dihidrocloruro; p.f.
189-194ºC.
^{1}HMR (DMSO-d_{6}, 300 MHz)
\delta 3,48 (m, 1), 1,79 (m, 2), 1,64 (m, 4), 1,49 (m, 2).
Se disolvió
3-metoxi-1-(4-metoxibencil)-4-propionil-5,6-dihidro-1H-piridin-2-ona
(14,471 kg, 47,76 moles) en tetrahidrofurano (39,7 litros) en un
depósito de 378,50 litros limpio y seco. Se añadió dihidrocloruro de
la ciclopentilhidracina (7,664 kg, 44,3 moles) y la mezcla de
reacción se calentó lentamente a \sim88ºC, mientras se barría con
nitrógeno la reacción para separar el metanol, THF, y HCl. La
reacción se controló por HPLC hasta que se completó la conversión,
lo cual requirió calentamiento toda la noche en la mayoría de los
casos. El producto de reacción en el recipiente era un aceite
espeso y oscuro. Se aisló para la caracterización una muestra de
1-ciclopentil-3-etil-6-(4-metoxibencil)-1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-c]piridin-7-ona.
^{1}HMR (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 7,23 (d,
2), 6,86 (d, 2), 5,72 (m, 1), 4,62 (s, 2), 3,77 (s, 3), 3,44 (t,
2), 2,62 (t y c, 4), 2,06 (m, 4), 1,89 (m, 2), 1,67 (m, 2), 1,17
(t, 3). ^{13}CMR (CDCl_{3}, 100 MHz) \delta 159,5, 159,0,
148,0, 145,6, 129,6, 129,3, 118,5, 114,0, 112,9, 60,4, 55,2, 48,6,
47,2, 32,7, 24,4, 20,2, 19,9, 13,8. Espectro de
masas-CG: m/e, 353 (M^{+}). El producto de esta
etapa se podía usar directamente en la siguiente etapa o purificar
en forma de una sal de ácido p-toluenosulfónico o
ácido bencenosulfónico como se ha descrito.
Se disolvió la lactama bruta (1 g, 2,83 mmoles)
en acetato de etilo (5 ml) y se trató con una solución de ácido
p-toluenosulfónico anhidro (0,487 g, 2,83 mmoles)
en acetato de etilo (2 ml). La sal cristalizó de la mezcla que
después se enfrió y filtró para proporcionar 1,21 g de la sal de
tosilato bruta en forma de un sólido blanco con 81% de rendimiento;
p.f. 110-113,8ºC.
\newpage
Análisis calculado para
C_{28}H_{35}N_{3}O_{5}S: C, 63,98; H, 6,71; N, 7,99; S,
6,10. Encontrado: C, 63,83; H, 6,69; N, 8,02; S, 6,14.
La sal del ácido bencenosulfónico se formó de la
misma forma; p.f. 126,6-131,4ºC.
Análisis calculado para
C_{27}H_{33}N_{3}O_{5}S: C, 63,38, H, 6,50: N, 8,21.
Encontrado: C, 63,09, H, 6,48, N, 8,21.
Se puede usar cualquiera de estas sales
cristalinas en la reacción de desprotección con ácido
trifluoroacético y ácido metanosulfónico descrita en el siguiente
ejemplo.
La mezcla de reacción del Ejemplo 8 se enfrió a
55ºC y se le añadió lentamente ácido trifluoroacético (87,3 kg, 764
moles) mientras se mantenía la temperatura entre 50 - 60ºC. El
primero 1/3 de la carga fue exotérmica y requirió enfriamiento
externo. Se añadió ácido metanosulfónico (6342 ml, 97,7 moles) y la
reacción se calentó a \sim70ºC durante dos horas. La reacción se
enfrió a 20 -25ºC, y se añadió cloruro de metileno (64 litros)
seguido de la adición lenta de agua (64 litros). Las capas se
separaron y la capa acuosa se diluyó más con agua (22,7 litros) y
después se volvió a extraer con cloruro de metileno (22,7 litros).
Las capas de cloruro de metileno combinadas se mezclaron con agua
(110 litros) y después se llevó a pH \sim7,0 por adición de
solución saturada de bicarbonato sódico (aproximadamente 170
litros). Las capas se separaron y el cloruro de metileno se destiló
a presión atmosférica hasta aproximadamente 35 litros. Se añadió
acetato de etilo (49 litros) y la mezcla de reacción se destiló
hasta aproximadamente 35 litros. La suspensión resultante se enfrió
y granuló. Los sólidos se recogieron por filtración, se lavaron con
acetato de etilo y se secaron a vacío a 40ºC con vacío completo. El
rendimiento fue 7,91 kg, 71,2%; p.f. 152-153ºC.
^{1}HMR (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 5,61 (m,
2), 3,51 (dt, 2), 2,72 (t, 2), 2,62 (c, 2), 2,08 (m, 4), 1, 90 (m,
2), 1,65 (m, 2), 1,40 (t, 3).
Se añadió lentamente una solución de
tetrafluoroborato de trietiloxonio (3,371 kg, 17,74 moles) en
cloruro de metileno (10,8 litros) a una suspensión de
1-ciclopentil-3-etil-1,4,5,6-tetrahidro-pirazolo[3,4-c]piridin-7-ona
(3,6 kg, 15,43 moles) en cloruro de metileno (7,2 litros) en un
periodo de aproximadamente 40 minutos. Después la solución se dejó
reaccionar durante aproximadamente 21 horas a
18-22ºC. Después de completarse la reacción, la
solución orgánica se lavó con solución acuosa de carbonato sódico al
10% (36 litros) y se evaporó hasta un aceite que se usó
directamente en la siguiente etapa. El rendimiento para esta etapa
fue 92,9%.
^{1}HMR (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 5,14
(quintete, 1), 4,25 (c, 2), 3,62 (t, 2), 2,58 (m, 4), 2,07 (m, 4),
1,88 (m, 2), 1,61 (m, 2), 1,35 (t, 3), 1,19 (t, 3). Espectro de
masas-CG: m/e, 261 (M^{+}).
Una solución de
1-ciclopentil-7-etoxi-3-etil-4,5-dihidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridina
(6,739 kg, 14,3 moles) e hidracida del ácido
2-tiofenocarboxílico (2,237 kg, 15,8 moles) se
calentó en una solución de 1-butanol (37 litros) a
\sim90ºC en un depósito de 189,25 litros durante 48 horas. En
este momento, se destiló algo de 1-butanol para
eliminar el agua formando el azeótropo. La reacción se concentró a
un pequeño volumen y se añadieron 15 litros de cloruro de metileno.
Los productos orgánicos se lavaron dos veces con HCl 1 N (30,3
litros) y se concentraron por destilación a un volumen pequeño. Se
añadió isopropanol (16 litros) al concentrado, y la suspensión
resultante se enfrió y granuló. El producto se recogió por
filtración y se secó en un horno a vacío a 40ºC. El rendimiento
fueron 3,25 kg (67%) de un sólido blanco; p.f. 126ºC.
^{1}HMR (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 7,51 (m,
2), 7,28 (s, 1), 7,20 (dd, 1), 5,61 (m, 1), 4,35 (t, 2), 3, 00 (t,
2), 2,70 (c, 2), 2,18 (m, 4), 1,97 (m, 2), 1,62 (m, 2), 1,29 (t,
3).
Análisis calculado para C_{18}H_{21}N_{5}S:
C, 63,69; H, 6,24; N, 20,63. Encontrado: C, 63,82; H, 6,30; N,
20,77.
Una solución de
1-ciclopentil-7-etoxi-3-etil-4,5-dihidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridina
(5 g, 19,4 mmoles) e hidracida del ácido
2,2-dimetilpropiónico-carboxílico
(2,48 g, 21,4 mmoles), se calentó en una solución de
1-butanol (30 ml) a reflujo durante 48 horas. El
disolvente se evaporó a presión reducida y el aceite residual se
disolvió en cloruro de metileno. La solución orgánica se lavó con
HCl 1 N (50 ml) y se secó sobre cloruro cálcico. La solución se
filtró, se evaporó a vacío y el producto bruto se cristalizó en
isopropanol. El rendimiento fue 2,76 g (45%) de un sólido de color
hueso; p.f. 150-151ºC.
^{1}HMR (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 5,50 (m,
1), 4,49 (t, 2), 3,15 (t, 2), 2,68 (c, 2), 2,13 (m, 4), 1, 93 (m,
2), 1,70 (m, 2), 1,60 (s, 9), 1,24 (t, 3).
Análisis calculado para C_{18}H_{27}N_{5}:
C, 68,97; H, 8,68; N, 22,34. Encontrado: C, 69,05, H, 8,89: N,
22,46.
Claims (9)
1. Un procedimiento para preparar un compuesto
8-ciclopentil-6-etil-3-[sustituido]-5,8-dihidro-4H-1,2,3a,7,8-pentaaza-as-indaceno
de Fórmula (1.0.0):
y sus formas de sal farmacéuticamente aceptables,
en la
que
- R^{1} es un miembro independientemente
seleccionado del grupo formado por hidrógeno, alquilo
(C_{1}-C_{6}), alcoxi
(C_{1}-C_{4});
alcoxi(C_{1}-C_{4})-alquilo(C_{1}-C_{4});
alquenilo (C_{2}-C_{6}); cicloalquilo
(C_{3}-C_{7}) y su 1'-metilo;
cicloalquil(C_{3}-C_{7})-alquilo(C_{1}-C_{2});un
grupo
heterociclo(C_{4}-C_{7})-(CH_{2})_{m}-
saturado o insaturado, donde n es un número entero seleccionado de
0, 1 y 2, que comprende uno o dos heteroátomos independientemente
seleccionados de O, S, S(=O)_{2}, N, NR^{3}, O junto con
N o NR^{3}, S o S(=O)_{2} junto con N o NR^{3}, y N o
NR^{3} junto con N o NR^{3}, donde
- R^{3} es hidrógeno o alquilo
(C_{1}-C_{4}); o
- R^{1} es un grupo de Fórmula (1.1.0).
en la
que:
- a es un número entero seleccionado de 1 a 5,
inclusive;
- b y c son cada uno independientemente un número
entero seleccionado de 0 y 1;
- R^{5} es un miembro independientemente
seleccionado del grupo formado por hidrógeno; hidroxi; alquilo
(C_{1}-C_{4}); alquenilo
(C_{2}-C_{4}); alcoxi
(C_{1}-C_{4}); cicloalcoxi
(C_{3}-C_{6}); halógeno; trifluorometilo;
CO_{2}R^{3a}; CONR^{3a}R^{3b}; NR^{3a}R^{3b}; NO_{2}
y SO_{2}NR^{3a}R^{3b}; donde
- R^{3a} y R^{3b} se selecciona cada uno
independientemente del grupo formado por hidrógeno y alquilo
(C_{1}-C_{4});
- Z es O, S, S(=O)_{2}, C(=O), o
NR^{3}; e
- Y es -alquileno
(C_{1}-C_{4})- o -alquenileno
(C_{2}-C_{4})-, cualquiera de los cuales está
opcionalmente monosustituido con hidroxi; en los que:
- cada uno de los grupos alquilo, alquenilo,
cicloalquilo, alcoxialquilo y heterocíclico antes mencionados, está
sustituido con 0 a 3 sustituyentes que consisten en un miembro
independientemente seleccionado del grupo formado por alquilo
(C_{1}-C_{2}), trifluorometilo, y halógeno;
que comprende:
(a) someter una mezcla de reacción sin disolvente
de \gamma-caprolactona y
p-metoxibencilamina a calentamiento de forma que se
produce un compuesto amida N-protegido con
p-metoxibencilo de Fórmula (2.0.0):
(b) reducir dicho compuesto amida de Fórmula
(2.0.0) de forma que se produce un compuesto
amino-alcohol N-protegido con
p-metoxibencilo, de Fórmula (3.0.0):
(c) acilar dicho compuesto
amino-alcohol de Fórmula (3.0.0) con cloruro de
etil-oxalilo de forma que se produce un compuesto
éster etílico del ácido oxalámico N-protegido con
p-metoxibencilo, de Fórmula (4.0.0):
(d) oxidar dicho compuesto éster etílico del
ácido oxalámico de Fórmula (4.0.0) de forma que se produce un
compuesto oxalamida-cetona
N-protegida con p-metoxibencilo, de
Fórmula (5.0.0):
(e) cerrar el anillo de dicho compuesto
oxalamida-cetona de Fórmula (5.0.0) de forma que se
produce un compuesto piridinona N-protegido con
p-metoxibencilo, de Fórmula (6.0.0).
(f) O-metilar dicho compuesto
piridinona de Fórmula (6.0.0) de forma que se produce un compuesto
3-metoxi-piridinona
N-protegido con p-metoxibencilo, de
Fórmula (7.0.0):
(g) tratar dicho compuesto
3-metoxi-piridinona de Fórmula
(7.0.0) con ciclipentilhidracina, de forma que se produce un
compuesto pirazolopiridinona N-protegido con
p-metoxibencilo, de Fórmula (8.0.0):
(h) desproteger dicho compuesto
pirazolopiridinona de Fórmula (8.0.0) eliminando dicho grupo
p-metoxibencilo del compuesto, de forma que se
produce un compuesto lactama de Fórmula (9.0.0):
(i) esterificar dicho compuesto lactama de
Fórmula (9.0.0) de forma que se produce un correspondiente compuesto
imino-éster (imidato) de Fórmula (10.0.0):
(j) tratar dicho compuesto imino-éster (imidato)
de Fórmula (10.0.0) con un compuesto hidracida de ácido carboxílico
de Fórmula (11.0.0):
donde R^{1} tiene el mismo significado expuesto
antes; de forma que se produce dicho compuesto
8-ciclopentil-6-etil-3-[sustituido]-5,8-dihidro-4H-1,2,3a,7,8-pentaaza-as-indaceno
de Fórmula
(1.0.0).
2. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que en la etapa (j) para dicho compuesto
hidracida de ácido carboxílico de Fórmula (11.0.0):
R^{1} es 2-tiofeno o
terc-butilo; en el que se establece una mezcla de
reacción con una solución de dicho compuesto de Fórmula (9.0.0) en
1-butanol, y de hidracida del ácido
2-tiofenocarboxílico, o alternativamente, hidracida
del ácido
2,2-dimetilpropiónico-carboxílico; y
en el que dicha mezcla de reacción se calienta a una temperatura de
85º a 95ºC, preferiblemente 90ºC en un periodo de 36 a 60 horas,
preferiblemente 48 horas.
3. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 2, en el que dicha mezcla de reacción se calienta a
una temperatura de 90ºC durante un periodo de 48 horas.
4. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 2, en el que se produce el
8-ciclopentil-6-etil-3-tiofen-2-il-5,8-dihidro-4H-1,2,3a,7,8-pentaaza-as-indaceno
de Fórmula (1.0.1), y el
8-ciclopentil-6-etil-3-t-butil-5,8-dihidro-4H-1,2,3a,7,8-pentaaza-as-indaceno
de Fórmula (1.0.2):
5. Un procedimiento para preparar un compuesto
8-ciclopentil-6-etil-3-[sustituido]-5,8-dihidro-4H-1,2,3a,7,8-pentaaza-as-indaceno
de Fórmula (1.0.0)
y sus formas de sal farmacéuticamente aceptables,
en la
que
- R^{1} es un miembro independientemente
seleccionado del grupo formado por hidrógeno, alquilo
(C_{1}-C_{6}), alcoxi
(C_{1}-C_{4});
alcoxi(C_{1}-C_{4})-alquilo(C_{1}-C_{4});
alquenilo (C_{2}-C_{6}); cicloalquilo
(C_{3}-C_{7}) y su 1'-metilo;
cicloalquil(C_{3}-C_{7})-alquilo(C_{1}-C_{2});un
grupo
heterociclo(C_{4}-C_{7})-(CH_{2})_{m}-
saturado o insaturado, donde n es un número entero seleccionado de
0, 1 y 2, que comprende uno o dos heteroátomos independientemente
seleccionados de O, S, S(=O)_{2}, N, NR^{3}, O junto con
N o NR^{3}, S o S(=O)_{2} junto con N o NR^{3}, y N o
NR^{3} junto con N o NR^{3}, donde
- R^{3} es hidrógeno o alquilo
(C_{1}-C_{4}); o
- R^{1} es un grupo de Fórmula (1.1.0).
en la
que:
- a es un número entero seleccionado de 1 a 5,
inclusive;
- b y c son cada uno independientemente un número
entero seleccionado de 0 y 1;
- R^{5} es un miembro independientemente
seleccionado del grupo formado por hidrógeno; hidroxi; alquilo
(C_{1}-C_{4}); alquenilo
(C_{2}-C_{4}); alcoxi
(C_{1}-C_{4}); cicloalcoxi
(C_{3}-C_{6}); halógeno; trifluorometilo;
CO_{2}R^{3a}; CONR^{3a}R^{3b}; NR^{3a}R^{3b}; NO_{2}
y SO_{2}NR^{3a}R^{3b}; donde
- R^{3a} y R^{3b} se selecciona cada uno
independientemente del grupo formado por hidrógeno y alquilo
(C_{1}-C_{4});
- Z es O, S, S(=O)_{2}, C(=O), o
NR^{3}; e
- Y es -alquileno
(C_{1}-C_{4})- o -alquenileno
(C_{2}-C_{4})-, cualquiera de los cuales está
opcionalmente monosustituido con hidroxi; en los que:
- cada uno de los grupos alquilo, alquenilo,
cicloalquilo, alcoxialquilo y heterocíclico antes citados, está
sustituido con 0 a 3 sustituyentes que consisten en un miembro
independientemente seleccionado del grupo formado por alquilo
(C_{1}-C_{2}), trifluorometilo, y halógeno;
que comprende:
(a) someter una mezcla de reacción sin disolvente
de \gamma-caprolactona y
p-metoxibencilamina a calentamiento a una
temperatura en el intervalo de 80º a 85ºC, durante16 horas, de forma
que se produce un compuesto amida N-protegido con
p-metoxibencilo, de Fórmula (2.0.0):
\newpage
(b) reducir dicho compuesto amida de Fórmula
(2.0.0) usando como agente de reducción borohidruro sódico,
NaBH_{4}; junto con una fuente de protones que comprende ácido
acético o una solución en tetrahidrofurano (THF) de dicho ácido
acético; ambos en un disolvente que consiste en tetrahidrofurano,
THF, en el que dicho borohidruro sódico se añade a dicho THF, dicha
amida de Fórmula (2.0.0) se añade en forma de un sólido a dicha
mezcla de reacción, la cual después se enfría; dicho ácido acético
en THF se añade a dicha mezcla de reacción, la cual después se
calienta a una temperatura de reflujo suave en el intervalo de 60º a
70ºC durante un periodo de 16 horas; el hidrógeno gaseoso se elimina
como un subproducto, y la amida sin reaccionar se elimina por
extracción con acetato de etilo, después de añadir HCl 1 N con el
fin de descomponer el exceso de reactivo; y después se eleva el pH
de dicha mezcla de reacción a 11 con el fin de permitir que el
producto de Fórmula (3.0.0) se extraiga en acetato de etilo y se
guarde para usar en la siguiente etapa; de forma que se produce un
compuesto amino-alcohol N-protegido
con p-metoxibencilo, de Fórmula (3.0.0):
(c) acilar dicho compuesto
amino-alcohol de Fórmula (3.0.0) con cloruro de
etil-oxalilo en forma de una solución en acetato de
etilo, de acuerdo con las condiciones de reacción de
Schotten-Baumann para tratar una solución acuosa de
bicarbonato sódico; en el que la reacción que se produce es
exotérmica, con lo cual dicho cloruro de
etil-oxalilo se añade en un periodo de tiempo de 20
a 30 minutos, y dicha temperatura de reacción se mantiene de 0º a
5ºC hasta que dicha reacción se completa en 1 a 2 horas; después
dicha mezcla de reacción se agita de 20º a 25ºC durante 16 horas,
para permitir que el cloruro de etil-oxalilo sea
eliminado por descomposición; de forma que se produce un compuesto
éster etílico del ácido oxalámico N-protegido con
p-metoxibencilo, de Fórmula (4.0.0):
(d) oxidar dicho compuesto éster etílico del
ácido oxalámico de Fórmula (4.0.0) usando el agente oxidante
hipoclorito sódico en presencia del catalizador
2,2,6,6-tetrametil-1-piperidiniloxi,
radical libre (TEMPO), en el que dicha solución de hipoclorito
sódico que se hace en el momento de llevar a cabo dicha oxidación,
y comprende: disolver hipoclorito cálcico y carbonato sódico en agua
y ajustar el pH de la solución resultante a 9,5 con bicarbonato
sódico, seguido de filtración de dicha solución para eliminar el
producto secundario carbonato cálcico que queda en dicha solución;
y además en el que se establece una mezcla de reacción en forma de
una solución de dicho compuesto de Fórmula (4.0.0) en cloruro de
metileno, CH_{2}Cl_{2}; además de bromuro potásico, KBr,
disuelto en agua; al que se añade dicho catalizador TEMPO y dicha
mezcla de reacción se enfría a una temperatura de 0ºC a 5ºC; después
de lo cual se añade lentamente dicho agente oxidante hipoclorito
sódico mientras dicha mezcla de reacción se mantiene a una
temperatura de 10º a 15ºC; de forma que se produce un compuesto
oxalamida-cetona N-protegido con
p-metoxibencilo, de Fórmula (5.0.0):
(e) cerrar el anillo de este compuesto
oxalamida-cetona de Fórmula (5.0.0) en condiciones
de reacción de condensación de Dieckmann, en las que una reacción se
lleva a cabo en presencia de una base relativamente fuerte que
comprende terc-butóxido potásico, en
tetrahidrofurano, éter
di-iso-propílico, éter
metil-terc-butílico, o tolueno; en
el que dicha base se añade gradualmente en un periodo de 30 minutos,
mientras dicha temperatura de la mezcla de reacción se mantiene por
debajo de 35ºC, y dicha reacción transcurre hasta completarse en 1,0
hora, estando dicha mezcla de reacción de 20º a 25ºC; de forma que
se produce un compuesto piridinona N-protegido con
p-metoxibencilo de Fórmula (6.0.0):
(f) O-metilar dicho compuesto
piridinona de Fórmula (6.0.0) por metilación con sulfato de
dimetilo; en el que se establece una mezcla de reacción con el
disolvente dimetilformamida (DMF) en presencia de carbonato de
cesio, Cs_{2}CO_{3}, con adición gradual de dicho sulfato de
dimetilo en un periodo de 30 minutos, mientras que dicha
temperatura de la mezcla de reacción se mantiene de 20º a 25ºC; y
después, dicha mezcla de reacción se mantiene a dicha temperatura y
se agita durante 16 horas; de forma que se produce un compuesto
3-metoxi-piridinona
N-protegido con p-metoxibencilo, de
Fórmula (7.0.0):
(g) tratar dicho compuesto
3-metoxi-piridinona de Fórmula
(7.0.0) con dihidrocloruro de ciclopentilhidracina; en el que se
establece una mezcla de reacción con el disolvente tetrahidrofurano
(THF) y se calienta dicha mezcla de reacción a 88ºC, durante 12
horas, mientras que dicha mezcla de reacción se barre con nitrógeno
con el fin de eliminar el metanol, THF y HCl; de forma que se
produce un compuesto pirazolopiridinona N-protegido
con p-metoxibencilo, de Fórmula (8.0.0):
en el que dicho compuesto de Fórmula (8.0.0) se
puede usar en la siguiente etapa del procedimiento sin tratamiento
adicional, o alternativamente, se puede purificar como una sal de
ácido p-toluenosulfónico o ácido bencenosulfónico,
disolviendo dicho compuesto de Fórmula (8.0.0) en acetato de etilo,
y después tratándolo con ácido p-toluenosulfónico
anhidro disuelto en acetato de etilo o ácido bencenosulfónico
anhidro disuelto en acetato de etilo; después de lo cual cristalizan
las respectivas sales de la mezcla de reacción así formada, la cual
después se enfría y filtra para proporcionar la sal de tosilato o
bencenosulfonato
pura;
(h) desproteger dicho compuesto de
pirazolopiridinona de Fórmula (8.0.0) eliminando dicho grupo
p-metoxibencilo del compuesto; en el que se
establece una mezcla de reacción a una temperatura de 55ºC; después
de lo cual se añade lentamente ácido trifluoroacético (TFA),
produciendo la adición inicial de TFA condiciones de reacción
exotérmicas que requieren el enfriamiento externo; después de lo
cual, se añade ácido metanosulfónico, CH_{3}SO_{3}H, a dicha
mezcla de reacción, cuya temperatura se eleva a 70ºC, a cuya
temperatura dicha mezcla de reacción se mantiene durante 2 horas; y
después dicha mezcla de reacción se enfría de 20º a 25ºC; de forma
que se produce un compuesto lactama de Fórmula (9.0.0):
y
(i) esterificar dicho compuesto lactama de
Fórmula (9.0.0) usando tetrafluoroborato de trietiloxonio,
(CH_{3}CH_{2})_{3}
OBF_{4}; en el que se establece una mezcla de reacción añadiendo lentamente una solución de tetrafluoroborato de trietiloxonio, (CH_{3}CH_{2})_{3}OBF_{4} en cloruro de metileno a una suspensión de dicho compuesto lactama de Fórmula (9.0.0) en cloruro de metileno en un periodo de 40 minutos; y después mantener dicha mezcla de reacción a una temperatura de 18º a 22ºC, durante un periodo de 21 horas; de forma que se produce el correspondiente compuesto imino-éster (imidato) de Fórmula (10.0.0):
OBF_{4}; en el que se establece una mezcla de reacción añadiendo lentamente una solución de tetrafluoroborato de trietiloxonio, (CH_{3}CH_{2})_{3}OBF_{4} en cloruro de metileno a una suspensión de dicho compuesto lactama de Fórmula (9.0.0) en cloruro de metileno en un periodo de 40 minutos; y después mantener dicha mezcla de reacción a una temperatura de 18º a 22ºC, durante un periodo de 21 horas; de forma que se produce el correspondiente compuesto imino-éster (imidato) de Fórmula (10.0.0):
(j) tratar dicho compuesto imino-éster (imidato)
de Fórmula (10.0.0) con un compuesto hidracida de ácido carboxílico
de Fórmula (11.0.0):
en la que R^{1} es 2-tiofeno o
terc-butilo; en el que se establece una mezcla de
reacción con una solución de dicho compuesto de Fórmula (9.0.0) en
1-butanol, y de hidracida del ácido
2-tiofenocarboxílico, o alternativamente, de
hidracida del ácido
2,2-dimetilpropiónico-carboxílico; y
dicha mezcla de reacción se calienta a una temperatura de 90ºC en un
periodo de 48 horas; de forma que se produce el
8-ciclopentil-6-etil-3-tiofen-2-il-5,8-dihidro-4H-1,2,3a,7,8-pentaaza-as-indaceno
de Fórmula (1.0.1), y el
8-ciclopentil-6-etil-3-t-butil-5,8-dihidro-4H-1,2,3a,7,8-pentaaza-as-indaceno
de Fórmula
(1.0.2):
6. Un procedimiento mejorado para preparar un
compuesto
8-ciclopentil-6-etil-3-[sustituido]-5,8-dihidro-4H-1,2,3a,7,8-pentaaza-as-indaceno
de Fórmula (1.0.0)
y sus formas de sal farmacéuticamente aceptables,
en la que R^{1} es como se define en la reivindicación 1, que
comprende:
(a) esterificar un compuesto lactama de Fórmula
(9.0.0):
de forma que se produce el correspondiente
compuesto imino-éster (imidato) de Fórmula
(10.0.0):
y
(b) tratar dicho compuesto imino-éster (imidato)
de Fórmula (10.0.0) con un compuesto hidracida de ácido carboxílico
de Fórmula (11.0.0):
en la que R^{1} es como se define en la
reivindicación 1; de forma que se produce dicho compuesto
8-ciclopentil-6-etil-3-[sustituido]-5,8-dihidro-4H-1,2,3a,7,8-pentaaza-as-indaceno
de Fórmula
(1.0.0).
7. Un procedimiento mejorado para preparar un
compuesto
8-ciclopentil-6-etil-3-[sustituido]-5,8-dihidro-4H-1,2,3a,7,8-pentaaza-as-indaceno
de Fórmula (1.0.0):
y sus formas de sal farmacéuticamente aceptables,
en la que R^{1} es como se define en la reivindicación 1, que
comprende:
tratar un compuesto imino-éster (imidato) de
Fórmula (10.0.0):
con un compuesto hidracida carboxílico de Fórmula
(11.0.0):
en la que R^{1} es como se define en la
reivindicación 1; de forma que se produce dicho compuesto
8-ciclopentil-6-etil-3-[sustituido]-5,8-dihidro-4H-1,2,3a,7,8-pentaaza-as-indaceno
de Fórmula
(1.0.0).
8. Un imino-éster (imidato) de Fórmula
(10.0.0):
y sus formas de sal farmacéuticamente
aceptables.
9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
8, seleccionado de las sales de tosilato y besilato del mismo de las
siguientes Fórmulas (10.1.0) y (10.2.0):
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2004
- 2004-07-27 HK HK04105520A patent/HK1062678A1/xx not_active IP Right Cessation
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