CN1249064C - 吡唑并吡啶酮化合物的甲苯磺酸盐和苯磺酸盐 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及对甲氧基苄基N-保护的吡唑并吡啶酮化合物的甲苯磺酸盐和苯磺酸盐，其为制备8-环戊基-6-乙基-3-[取代的]-5，8-二氢-4 H-1，2，3A，7，8-五氮杂-不对称引达省的中间体。
Description
本发明是申请日为2000年4月28日的中国专利申请00108140.3的分案申请，原案的发明名称为“8-环戊基-6-乙基-3-[取代的]-5，8-二氢-4H-1，2，3A，7，8-五氮杂-不对称引达省的制备方法及其中间体”。
技术领域
本发明涉及合成制备8-环戊基-6-乙基-3-[取代的]-5，8-二氢-4H-1，2，3a，7，8-五氮杂-不对称引达省的方法。
背景技术
本申请引用1995年6月6日提交、1996年12月12日公开的申请号为08/973,590(代理人卷号PC9178)的WO 96/39408，其中公开了三环化合物5，6-二氢-9H-吡唑并[3，4-c]-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶，该三环化合物具有作为IV型磷酸二酯酶抑制剂和肿瘤坏死因子(TNF)生产抑制剂的生物活性，适用于治疗哮喘、支气管炎、慢性阻塞性肺病、过敏性鼻炎、牛皮癣、皮炎、类风湿性关节炎、以及其它炎性、过敏性和免疫疾病和适应症。其中描述了几种制备所述三环化合物的方法，但是其中没有公开任何教导本领域专业人员本发明改进方法的内容。
本发明制备的此类化合物在本文中被称作8-环戊基-6-乙基-3-[取代的]-5，8-二氢-4H-1，2，3a，7，8-五氮杂-不对称引达省，尽管该类化合物在本领域中被命名为三环5，6-二氢-9H-吡唑并[3，4-c]-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶。无论所述该类化合物如何命名更好，按照本发明方法制备的化合物以下式(1.0.0)表示：
其中R1选自氢；(C1-C6)烷基；(C1-C4)烷氧基；(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基；(C2-C8)链烯基；(C3-C7)环烷基及其1’-甲基；(C3-C7)环烷基(C1-C2)烷基；饱和或不饱和的(C4-C7)杂环(CH2)m-基团，其中m是0、1或2，该基团含有-或两个选自以下所述的杂原子：O、S、S(＝O)2、N、NR3、O加N或NR3、S或S(＝O)2加N或NR3、以及N或NR3加N或NR3，其中R3是氢或(C1-C4)烷基；以及式(1.1.0)基团：
其中a是1-5，b和c是0或1；R5是氢、羟基、(C1-C4)烷基、(C2-C4)链烯基、(C1-C4)烷氧基、(C3-C6)环烷氧基、卤素、三氟甲基、CO2R3a、CONR3aR3b、NR3aR3b、NO2、或SO2NR3aR3b；其中R3a和R3b彼此独立地为氢或(C1-C4)烷基；Z是O、S、S(＝O)2、C(＝O)、或者NR3；并且Y是-(C1-C4)亚烷基-或-(C2-C4)亚烯基-，它们可以选择性地被羟基单取代；其中上面所述的每个烷基、链烯基、环烷基、烷氧基烷基和杂环基被0-3个选自(C1-C2)烷基、三氟甲基和卤素的取代基取代。
上述五氮杂-不对称引达省是已知化合物，它们具有作为IV型磷酸二酯酶(PDE4)抑制剂和肿瘤坏死因子(TNF)生产抑制剂的生物活性。该生物活性使得所述五氮杂-不对称引达省适用于治疗各种炎症、变应性和免疫疾病及适应症，包括哮喘、支气管炎、慢性阻塞性肺病、过敏性鼻炎、牛皮癣、皮炎和类风湿性关节炎。所述五氮杂-不对称引达省的上述治疗应用是已经确定的，并且为本领域所接受，正如例如在已经公布的WO96/39408中所揭示的。PDE4和TNF抑制剂在治疗炎症、变应性和免疫疾病及适应症中的应用也是本领域公知的。参见例如1995年1月19日公布的WO 95/01980(代理人卷号PC8444A)和1996年5月2日公布的WO 96/12720(代理人卷号PC8444C)。
8-环戊基-6-乙基-3-[取代的]-5，8-二氢-4H-1，2，3a，7，8-五氮杂-不对称引达省的一种制备方法是本领域已知的，并且在上述已经公布的WO 96/39408中有所描述，该制备方法在合成的开始阶段使用了对甲氧基苯基N-保护基。由下面列出的反应方案说明整个制备方法，该方案描述了其中R1是2-噻吩基的具体情况。
在整个合成的步骤
a中，将2-吡咯烷酮和4-碘苯甲醚在铜粉和碳酸钾存在下加热，得到N-(4-甲氧基苯基)吡啶-2-酮，该产物在步骤b中用溴化乙基镁格氏试剂处理，使吡咯烷酮开环后得到脂族酮。将该酮分离，然后在步骤
c和
d中使用乙基草酰氯、并且在步骤
c中使用氢氧化钠和在步骤
d中使用乙醇钠和乙醇使其闭环，形成3-羟基-1，2，5，6-四氢吡啶-2-酮中间体。通过用3-甲基-对甲苯基三嗪处理，在步骤
e中得到相应的3-甲氧基中间体，然后在步骤
f中，通过使用环戊基肼盐酸盐闭环，得到4，5，6，7-四氢-7-氧代-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶中间体。通过用硝酸铈(IV)铵处理，在步骤
g中除去4-甲氧基苯基N-保护基，得到内酰胺中间体，然后在步骤
h中通过用五硫化磷处理将内酰胺中间体转化为相应的硫代内酰胺中间体。通过在步骤
i中用无水肼处理、然后在步骤
j中用2-噻吩羰基氯处理以及在步骤
k中回流，在步骤
i、
j、
k中制备三环终产物。
反应方案1
但是，上述现有技术的方法具有许多缺点。例如，步骤
a是在铜粉和碳酸钾存在下、于大约150℃的温度下进行的无溶剂反应。当以超出实验室合成的规模进行该反应时，步骤
a的反应成为放热反应，并且一经冷却即形成棘手的固体物质，除非立即向含有反应混合物的粗熔融体中加入溶剂例如乙酸乙酯。再者，在步骤
e中，三嗪反应物-即3-甲基-对甲苯基三嗪的价格非常高，使得反应方案1的方法总体上产生经济问题，特别是当实际上反应方案1的所有步骤的产率不是最佳时更是如此。
此外，在步骤
b中，在乙醚中用格氏试剂-溴化乙基镁制备脂族酮基本上没有问题，但是如果使用更少有问题的溶剂-四氢呋喃，则趋于发生副反应，结果导致生成副产物和出现潜在的不稳定问题。在步骤
b中制备的对甲氧基苯基保护的氨基酮不稳定到无法贮藏。在环戊基肼反应物的合成和纯化过程中以及对甲氧基苯基酰胺的硝酸铈铵脱保护时会出现其它问题。
在应用硫代内酰胺化学为终产物的三环核引入三唑部分所需的方法中还会遇到其它的问题。这些问题包括在用噻吩甲酰氯引入三唑环时使用无水肼。无水肼是危险的化学物质，在空气中会雾化，并且在蒸馏过程中如果存在微量的空气会引起爆炸。因此，目前还没有满足本领域以少问题、更容易并且具有更大经济可行性的8-环戊基-6-乙基-3-[取代的]-5，8-二氢-4H-1，2，3a，7，8-五氮杂-不对称引达省的制备方法的需求。正是为了适应这种需求，本文详细提供了本发明的制备方法。
本发明涉及合成制备8-环戊基-6-乙基-3-[取代的]-5，8-二氢-4H-1，2，3a，7，8-五氮杂-不对称引达省所用的方法，该化合物是已知化合物，它们具有作为IV型磷酸二酯酶(PDE)抑制剂和肿瘤坏死因子(TNF)生产抑制剂的生物活性。因此，本发明方法在为本领域提供制备该化合物的改进方法中具有直接有益的应用，已知该化合物适用于治疗哮喘、关节炎、支气管炎、慢性阻塞性肺病、牛皮癣、过敏性鼻炎、皮炎、以及其它炎性疾病、AIDS、脓毒性休克和其它哺乳动物、特别是人的疾病。
由于认识到环磷酸腺苷(AMP)是细胞内的第二信使，例如参见E.W.Sutherland和T.W.Rall，Pharmacol.Rev.，12，265，(1960)，因此抑制磷酸二酯酶是调节的靶标，从而是介入治疗许多疾病进程的靶标。最近，识别出了不同类型的PDE，例如参见J.A.Beavo等，TiPS，11，150，(1990)，并且其选择性抑制作用导致了改进的药物治疗。参见例如C.D.Nicholson，M.S.Hahid，TiPS，12，19，(1991)。尤其是，已经认识到对IV型PDE的抑制可以导致抑制炎性介质的释放[例如参见M.W.Verghese等，J.Mol.Cell Cardiol.，12(Suppl.II)，S61，(1989)]和呼吸道平滑肌的松弛[例如参见T.J.Torphy，“新的抗哮喘药物的发展方向，”S.R.O’Donnell和C.G.A.Persson，编1988，37 Birkhauser-Verlag]。
因此，抑制IV型PDE、而对其它类型PDE活性差的化合物、例如8-环戊基-6-乙基-3-[取代的]-5，8-二氢-4H-1，2，3a，7，8-五氮杂-不对称引达省，能够抑制炎性介质的释放并且使呼吸道平滑肌松弛、而不会引起不希望的心血管或抗血小板作用。8-环戊基-6-乙基-3-[取代的]-5，8-二氢-4H-1，2，3a，7，8-五氮杂-不对称引达省还适宜用作TNF产生的抑制剂，在许多传染性疾病和自身免疫疾病中涉及该因子。参见例如W.Friers，FEBS Letters，285，199，(1991)。再者，已经表明TNF是脓毒病和脓毒性休克中所见炎性应答的主要介质。参见例如C.E.Spooner等，《临床免疫学和免疫病理学》，62，S11，(1992)。
发明内容
本发明涉及式(1.0.0)的8-环戊基-6-乙基-3-[取代的]-5，8-二氢-4H-1，2，3a，7，8-五氮杂-不对称引达省化合物及其可药用盐的改进的制备方法：
其中：
-R1独立地选自氢；(C1-C6)烷基；(C1-C4)烷氧基；(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基；(C2-C8)链烯基；(C3-C7)环烷基及其1’-甲基；(C3-C7)环烷基(C1-C2)烷基；饱和或不饱和的(C4-C7)杂环(CH2)n-基团，其中n是选自0、1和2的整数，该基团含有-或两个选自以下所述的杂原子：O、S、S(＝O)2、N、NR3、O加N或NR3、S或S(＝O)2加N或NR3、以及N或NR3加N或NR3；其中：
--R3是氢或(C1-C4)烷基；或者
-R1是式(1.1.0)基团：
其中：
--a是选自1-5的整数；
--b和c彼此独立地为选自0和1的整数；
--R5选自氢；羟基；(C1-C4)烷基；(C2-C4)链烯基；(C1-C4)烷氧基；(C3-C6)环烷氧基；卤素；三氟甲基；CO2R3a；CONR3aR3b；NR3aR3b；NO2；和SO2NR3aR3b；
其中：
---R3a和R3b彼此独立地选自氢和(C1-C4)烷基；
---Z是O、S、S(＝O)2、C(＝O)、或者NR3；并且
---Y是-(C1-C4)亚烷基-或-(C2-C4)亚烯基-，它们可以选择性地被羟基单取代；其中：
--上面所述的每个烷基、链烯基、环烷基、烷氧基烷基和杂环基被0-3个独立地选自(C1-C2)烷基、三氟甲基和卤素的取代基取代；该方法包括：
(a)将γ-己内酯和对甲氧基苄胺的无溶剂反应混合物加热，以产生式(2.0.0)的由对甲氧基苄基进行N-保护的酰胺化合物：
(b)将所述式(2.0.0)的酰胺化合物还原，以产生式(3.0.0)的由对甲氧基苄基进行N-保护的氨基醇化合物：
(c)用乙基草酰氯将所述式(3.0.0)的氨基醇化合物酰化，以产生式(4.0.0)的由对甲氧基苄基进行N-保护的氨基草酸乙基酯(oxalamic acid ethyl ester)化合物：
(d)将所述式(4.0.0)的氨基草酸乙基酯化合物氧化，以产生式(5.0.0)的由对甲氧基苄基进行N-保护的草酰胺酮化合物：
(e)将所述式(5.0.0)的草酰胺酮化合物闭环，以产生式(6.0.0)的由对甲氧基苄基进行N-保护的吡啶酮化合物：
(f)将所述式(6.0.0)的吡啶酮化合物O-甲基化，以产生式(7.0.0)的由对甲氧基苄基进行N-保护的3-甲氧基吡啶酮化合物：
(g)用环戊基肼处理式(7.0.0)的3-甲氧基吡啶酮化合物，以产生式(8.0.0)的由对甲氧基苄基进行N-保护的吡唑并吡啶酮化合物：
(h)通过除去对甲氧基苄基使式(8.0.0)的吡唑并吡啶酮化合物脱保护，以产生式(9.0.0)的内酰胺化合物：
(i)将所述式(9.0.0)的内酰胺化合物酯化，以产生相应的式(10.0.0)的亚氨基酯(亚氨酸酯)化合物：
(j)用式(11.0.0)的酰肼化合物处理式(10.0.0)的亚氨基酯(亚氨酸酯)化合物：
其中R1的含义如上所述；由上述反应产生所述式(1.0.0)的8-环戊基-6-乙基-3-[取代的]-5，8-二氢-4H-1，2，3a，7，8-五氮杂-不对称引达省。
本发明还涉及几组不同的新中间体，这些中间体适用于上述式(1.0.0)的8-环戊基-6-乙基-3-[取代的]-5，8-二氢-4H-1，2，3a，7，8-五氮杂-不对称引达省化合物的制备方法。一组这样的新中间体包括分别为式(8.1.0)和(8.1.1)的对甲氧基苄基进行N-保护的吡唑并吡啶酮化合物的甲苯磺酸盐和苯磺酸盐：
本发明另一组新的中间体包括式(10.1.0)的亚氨基酯(亚氨酸酯)化合物及其可药用盐，特别是包括其甲苯磺酸盐和苯磺酸盐：
本发明的改进制备方法涉及制备治疗用的式(1.0.0)化合物及其可药用盐：
其中R1尤其选自氢；(C1-C6)烷基；(C1-C4)烷氧基；(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基；(C2-C8)链烯基；(C3-C7)环烷基及其1’-甲基；(C3-C7)环烷基(C1-C2)烷基；饱和或不饱和的(C4-C7)杂环(CH2)n-基团，其中n是选自0、1和2的整数，该基团含有一或两个选自以下所述的杂原子：O、S、S(＝O)2、N、NR3、与N或NR3结合的O、与N或NR3结合的S或S(＝O)2、以及与N或NR3结合的N或NR3；其中R3是氢或(C1-C4)烷基。
上述式(1.0.0)化合物在本文中统称为8-环戊基-6-乙基-3-[取代的]-5，8-二氢-4H-1，2，3a，7，8-五氮杂-不对称引达省，并且正如前面所讨论的，它们具有作为PDE4和TNF生产抑制剂的生物活性。本发明的改进制备方法适用于制备其中R1为(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、(C2-C8)链烯基、(C3-C7)环烷基及其1’-甲基、或者(C3-C7)环烷基(C1-C2)烷基的所述化合物。
与R1中(C3-C7)环烷基定义有关的术语“及其1’-甲基”是指一个甲基选择性地与所述(C3-C7)环烷基相连，其所连结的碳原子是(C3-C7)环烷基与式(1.0.0)化合物的三环核相连的同一个碳原子。应该理解，这样的R1的定义可以容易地与“(C3-C7)环烷基(C1-C2)烷基”相区别，在后一种情况下，一个亚烷基桥例如亚甲基将所述(C3-C7)环烷基和所述三环核间隔。因此，当(C3-C7)环烷基含义为环己基并且存在1’-甲基时，R1被定义为式(1.2.0)基团并且被命名为3-甲基-3-环己基：
在优选的实施方案中，本发明方法特别适用于制备其中R1为甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、环戊基、环己基和3-甲基-3-环己基的式(1.0.0)化合物。
本发明改进的制备方法还适用于制备如下的式(1.0.0)化合物，其中R1为饱和或不饱和的(C4-C7)杂环-(CH2)n-基团，其中n是选自0、1和2的整数，该基团含有-或两个独立地选自以下所述的杂原子：O、S、S(＝O)2、N、NR3、与N或NR3结合的O、与N或NR3结合的S或S(＝O)2、以及与N或NR3结合的N或NR3；其中R3是氢或(C1-C4)烷基。
在优选的实施方案中，本发明的方法特别适用于制备如下的式(1.0.0)化合物，其中R1为下列不饱和(C5-C6)杂环-(CH2)n-基团之一：
本发明改进的制备方法还适用于制备如下式(1.0.0)化合物，其中R1为下式(1.1.0)的基团：
其中a是1-5的整数；b和c彼此独立地为选自0和1的整数；R5独立地选自氢、羟基、(C1-C4)烷基、(C2-C4)链烯基、(C1-C4)烷氧基、(C3-C6)环烷氧基、卤素、三氟甲基、CO2R3a、CONR3aR3b、NR3aR3b、NO2、和SO2NR3aR3b；其中R3a和R3b彼此独立地选自氢和(C1-C4)烷基；Z是O、S、S(＝O)2、C(＝O)、或者NR3；并且Y是-(C1-C4)亚烷基-或-(C2-C4)亚烯基-，它们可以选择性地被羟基单取代。
在优选的实施方案中，本发明方法特别适用于制备如下式(1.0.0)化合物，其中a是1或2；b是1；c是0；Y是-(C1-C2)亚烷基-；并且R5是甲基、甲氧基、羟基、氯、碘、或三氟甲基。因此，在更优选的特别适于通过本发明方法制备的化合物的实施方案中，R1为下列基团之一：
本发明改进的式(1.0.0)化合物的制备方法可以通过反应方案2进行说明，反应方案2表明了其中R1是2-噻吩基的式(1.0.0)化合物的制备方法：
反应方案2
在上述反应方案2的第1步-即步骤(a)中，将γ-己内酯和对甲氧基苄胺的反应混合物加热，以产生式(2.0.0)的由对甲氧基苄基进行N-保护的氨基醇化合物。下面对该步骤(a)的反应过程进行说明：
将式(2.1.0)的γ-己内酯与式(2.2.0)的4-甲氧基苄胺在无溶剂条件下加热至70-95℃、优选80-85℃，并在此温度保持12-24小时、优选16小时。通过常规分离方法得到结晶固体状的式(2.0.0)酰胺产物。该步骤相对例如以下方法作出了改进：在二氯甲烷中、用氢化二异丁基铝(DiBAl-H)将式(2.1.0)的γ-己内酯还原，然后用对甲氧基苄胺和三乙酰氧基硼氢化钠[NaHB(OAc)3]将所得内半缩醛还原胺化，因为在第一步反应中本来需要消除还原剂和溶剂。
第二步反应制得了更稳定的式(3.0.0)氨基醇中间体产物。需要注意的是该步骤使用式(2.0.0)的对甲氧基苄胺反应物，而非相应的对甲氧基苯胺。还发现如果用对甲氧基苯基代替对甲氧基苄基与式(3.0.0)氨基醇中间体的氮原子相连，则所得化合物在暴露于紫外(UV)辐射时是不稳定的。在下面一段中将描述该反应所涉及的该步骤，即上述反应方案2中的步骤(b)。
然后将上述本发明方法第一步制得的式(2.0.0)酰胺中间体产物还原，以形成相应的式(3.0.0)氨基醇，后者如上所述是用对甲氧基苄基N-保护的。下面对步骤(b)的反应进行说明：
上述步骤(b)进行的还原反应是用酰胺的还原剂将N-取代的酰胺还原成相应的胺。所述还原剂是本领域专业人员已知的，通常由以下物质组成：氢化物例如硼烷-氨配合物，BH3·NH3；硼烷-叔丁胺配合物，(CH3)3CNH2·BH3；硼烷-三甲胺配合物，(CH3)3N·BH3；氢化铝，AlH3；氢化二(2-甲氧基乙氧基)铝，[(CH3OCH2CH2O)2AlH2]Na；或者硼氢化钠，NaBH4。
优选的还原剂是硼氢化钠NaBH4，而其它还原剂则次之，例如氢化铝锂LiAlH4，因为它会引起过于剧烈的反应。还原剂与随后加入的质子源联用，优选的质子源是弱酸或弱酸如乙酸的THF溶液。将还原剂和质子源加入合适的溶剂例如甲醇、乙醇、乙醚、甲酸、乙酸、甲酰胺和四氢呋喃THF中。优选的溶剂是THF。
在实施步骤(b)的优选方式中，将硼氢化钠还原剂加入THF溶剂中，之后加入固体形式的步骤(a)制得的式(2.0.0)的4-羟基己酸4-苄基酰胺。然后使反应混合物冷却，加入在THF中的乙酸，并将反应混合物加热至60-70℃的适度回流温度14-18小时，优选16小时。在反应过程中除去氢气，加入1N HCl使过量的试剂分解后，用乙酸乙酯萃取以除去未反应的酰胺。然后，使反应混合物的pH值升高至11，以使得式(3.0.0)的氨基醇中间体产物萃取到乙酸乙酯中，准备用于下一步骤(c)中。
通过以下反应方案说明本发明方法的步骤(c)：
在上述步骤(c)中进行的酰化反应是按照众所周知的“Schotten-Baumann反应”条件由胺与酰氯在碱水溶液中进行。参见Schotten，Ber.17，2544(1884)；和Georg，Bioorg.Med.Chem.Letters，4，335(1994)。加入碱水溶液是为了结合在反应过程中释放的HCl。在实施步骤(c)的酰化反应的优选方式中使用碳酸氢钠水溶液来达到上述目的。使用另外的溶剂、优选乙酸乙酯来制备式(3.1.0)的乙基草酰氯反应物溶液，因为该反应混合物是以步骤(b)制备的式(3.0.0)氨基醇中间体产物的乙酸乙酯溶液开始的。
步骤(c)中所用的酰氯反应物是式(3.1.0)的乙基草酰氯。该反应为放热反应，因此用一段时间、优选20-30分钟加入乙基草酰氯，同时反应温度优选保持在0-5℃。该反应在1-2小时的短时间内完成，但是选择性地在20-25℃的室温下再搅拌反应混合物14-18小时、优选16小时，以使未反应的残余乙基草酰氯被分解掉。采用常规分离方法得到油状的式(4.0.0)产物，该产物是被对甲氧基苄基N-保护的氨基草酸(oxalamic acid)乙基酯。基本上无需进一步纯化，该中间体用作下一步反应的原料。
通过以下反应方案说明本发明方法的步骤(d)：
在上述步骤(d)中进行的氧化反应是按照本领域专业人员众所周知的方法、在合适的氧化条件下、用强氧化剂将仲醇部分转化为酮基部分。例如，适宜采用“Jones氧化反应”，该反应是在铬酸、硫酸水溶液和丙酮存在下进行的。参见例如Bowden等，J.Chem.Soc.，39(1946)；或者Ley和Madin，Comp.Org.Syn.，7，253-256(1991)。该方法特别适用，因为它以高产率快速进行而不破坏任何其它的双键。该方法也非常简单，因为它只需要将式(4.0.0)的仲醇溶解在丙酮中，然后用“Jones试剂”滴定，“Jones试剂”由铬酸和硫酸的水溶液组成。
另一种适用于本发明步骤(d)的氧化方法涉及使用重铬酸H2CrO4；以及各种其它的铬氧化催化剂，例如三氧化二铬Cr2O3；氢氧化铬Cr(OH)3·nH2O；乙酸铬Cr(CH3COO)3。参见Cainelli；“Cardillo有机化学中的铬氧化反应”；Springer：New York，1984，其中更详细地涉及到铬氧化反应催化剂以及使用这些催化剂的方法。另一种适用于实施步骤(d)的将仲醇氧化成酮的公知方法是“Sarett氧化反应”，其中使用CrO3-吡啶配合物作为氧化催化剂。参见例如Poos等，J.Am.Chem.Soc.75，422(1953)；或者Hasan和Rocek，J.Am.Chem.Soc.97，1444，3762(1975)。
用于将例如式(4.0.0)的仲醇转化为相应的酮例如式(5.0.0)的其它类型的强氧化催化剂及这些催化剂的使用方法包括但不限于高锰酸钾KMnO4、溴Br2和四氧化铑RuO4。
还有一类适用于将式(4.0.0)的仲醇转化为相应的式(5.0.0)酮的氧化催化剂及这些催化剂的使用方法，其中优选用于本发明方法步骤(d)的包括但不限于在催化剂2，2，6，6-四甲基-1-哌啶基氧自由基(TEMPO)存在下使用次氯酸钠氧化剂。TEMPO催化剂可以用下式(4.1.0)表示：
在此将式(4.0.0)的仲醇氧化使其转化为式(5.0.0)酮的优选实施方式中，还优选的是在实施步骤(d)时，将次氯酸钙和碳酸钠溶解在水中以制备新鲜的次氯酸钠溶液，并用碳酸氢钠调节所得溶液的pH至9.0-10.0，优选9.5，然后将所述溶液过滤，以除去溶液中剩余的碳酸钙副产物。
此外，在此优选的步骤(d)的实施方式中，反应混合物包括溶解在二氯甲烷CH2Cl2中的式(4.0.0)的仲醇和溶解在水中的溴化钾KBr。将TEMPO催化剂加入反应混合物中，然后冷却至0-10℃、优选0-5℃，之后向反应混合物中缓缓加入次氯酸钠氧化剂，在添加过程中保持反应温度在10-20℃、优选10-15℃。采用常规分离方法得到油状产物，该产物无需进一步纯化即用于下一步反应。
实施上述步骤(d)的另一种更优的选方式包括使用聚合物支持氧化剂作为活性离子OCl-的次氯酸钠和/或TEMPO催化剂。参见McKillop；Young，《合成》，401-422(1979)。所述实施步骤(d)的更优的选方式包括使用相转移催化剂，因为所发生的反应为亲核取代，其中的底物较不溶于水和其它极性溶剂，而亲核剂是溶于水、但不溶于底物或其它有机溶剂的阴离子。参见Dehmlow；“Dehmlow相转移催化剂”，第2版；Verlag Chemie：Deerfield Beach，FL(1983)。
通过以下反应方案说明本发明方法的步骤(e)：
在步骤(e)中进行的上述闭环反应包括二羧酸酯的碱催化环化，以形成□-酮酯。式(5.0.0)二羧酸中的星号(“*”)表示在上述反应方案中未指出的一个酯分离形成乙醇副产物的位点。该闭环反应是名为“Dieckmann缩合反应”的有机反应。参见Dieckmann，Ber.27，102，965(1984)；或者Davis和Garrett，Comp.Org.Syn.2，806-829(1991)。
该反应在较强的碱如乙醇钠或叔丁醇钾存在下，在合适的溶剂例如四氢呋喃、二异丙基醚、甲基叔丁基醚和甲苯中进行。用15-45分钟、优选30分钟逐渐加入碱，同时保持反应温度低于30-40℃、优选低于35℃。然后，反应混合物在室温-即20-25℃用0.5-1.5小时、通常为1.0小时使反应完全。过滤分离出固体产物。
通过以下反应方案说明本发明方法的步骤(f)：
上述反应包括将式(6.0.0)的吡啶酮化合物O-甲基化，产生式(7.0.0)的被对甲氧基苄基N-保护的3-甲氧基吡啶酮化合物。希望得到选择性O-甲基化的醇基团而不是相应的C-甲基化产物；因此某些反应是不适合的，例如用在丙酮中的碘甲烷和碳酸钾处理。
代表本发明方法优选实施方案的一个成功的方法是用无机酯使醇基烷基化，特别是用硫酸二甲酯进行甲基化。在优选的实施方案中，该反应在下述反应条件下进行：用二甲基甲酰胺作为溶剂，在碳酸铯Cs2CO3存在下，用15-45分钟、优选30分钟逐渐加入硫酸二甲酯，同时保持反应温度在15-30℃、优选20-25℃。之后，保持反应混合物在此温度并搅拌12-20小时、优选16小时。采用常规分离方法得到油状产物。
通过以下反应方案说明本发明方法的步骤(g)：
上述反应包括用式(7.1.0)的环戊基肼二盐酸盐处理式(7.0.0)的3-甲氧基吡啶酮化合物，制备式(8.0.0)的含吡唑化合物。在优选的实施方案中，该反应在四氢呋喃(THF)溶剂中进行，反应混合物被加热至75-95℃、优选88℃，保持8-16小时、优选12小时，同时用氮气吹扫反应混合物以除去甲醇、THF和HCl。所得产物是稠的黑色油状，该产物可以无需进一步纯化即用于本发明方法的下一步反应，或者可以采用常规分离方法，将产物以对甲苯磺酸盐或苯磺酸盐的形式纯化出来。
如果将式(8.0.0)化合物以对甲苯磺酸盐或苯磺酸盐的形式纯化，那么在优选的实施方案中，将式(8.0.0)化合物溶解在乙酸乙酯中，用溶解在乙酸乙酯中的无水对甲苯磺酸或无水苯磺酸处理。相应的盐从反应混合物中结晶，然后将其冷却并过滤，得到纯的甲苯磺酸盐或苯磺酸盐。
上述步骤(g)中关键的反应物是式(7.1.0)的环戊基肼二盐酸盐，该原料可以按照文献中记载的几种方法制备。在优选的实施方案中，采用Syn.Comm.11，43(1981)中所述的方法，其中按照下面的反应方案所述、用偶氮二羧酸二叔丁酯和三苯膦处理环戊醇：
上述反应是名为“Mitsunobu反应”的有机反应，包括用偶氮二羧酸二烷基酯和三烷基膦或三芳基膦进行处理，使醇与羧酸部分缩合，该反应主要是经中间体氧鏻盐(oxyphosphonium salt)发生构型反转实现的。参见Mitsunobu等，Bull.Chem.Soc.Japan 40，935(1967)；Brown等，“四面体”50，5469(1994)；Edwards等，ibid，5579；和Hughes，Org.React.42，335-656(1992)。
在制备式(7.1.0)的环戊基肼二盐酸盐的优选实施方案中，将式(7.1.1)的环戊醇和三苯膦一同溶解在合适的溶剂例如四氢呋喃(THF)中，然后将反应混合物冷却至2-8℃、优选5℃。然后用1-3小时、优选2小时，将溶解在THF中的偶氮二羧酸二叔丁酯加入反应混合物中，同时保持反应混合物的温度低于6℃。使反应混合物升至室温-即20-25℃，并搅拌4-6小时、优选5小时，之后向反应混合物中加入6N HCl以除去产物上的BOC基团。再搅拌反应混合物18-30小时、优选24小时。然后采用常规分离方法以二盐酸盐的形成分离固体产物。需要注意的是主要产物可以是二盐酸盐或一盐酸盐，这取决于所加入的6N盐酸量的化学计量量。在上述步骤(g)的反应中很好地得到了上述两种盐。
通过以下反应方案说明本发明方法的步骤(h)：
上述反应包括通过除去对甲氧基苄基使式(8.0.0)的吡唑并吡啶酮脱保护，形成式(9.0.0)的内酰胺化合物。采用公知的其中对甲氧基苄基作为保护基的胺脱保护方法除去对甲氧基苄基。另外需要注意的是上面更详细描述的步骤(g)的反应以及步骤(h)的脱保护可以无需将步骤(g)的产物分离，即两个反应可以在同一个反应容器中相继进行。
根据本发明方法的优选实施方案，步骤(h)在50-60℃、优选55℃温度下进行，在步骤(g)完成后通常需要将反应混合物冷却。然后，向反应混合物中缓缓加入三氟乙酸(TFA)，同时保持反应温度在50-60℃，开始加入TFA引起放热反应，这需要外部冷却。随后向反应混合物中加入甲磺酸CH3SO3H，此时温度升至65-75℃、优选70℃，使反应混合物在此温度保持1.5-2.5小时、优选2小时。然后使反应混合物冷却至15-30℃、优选20-25℃，之后采用常规分离方法得到固体产物式(9.0.0)的内酰胺。
通过以下反应方案说明本发明方法的步骤(i)：
上述反应包括将式(9.0.0)的内酰胺化合物酯化形成相应的亚氨基酯，即式(10.0.0)的亚氨酸酯。该酯化反应使用四氟硼酸三乙基氧鎓(CH3CH2)3OBF4-由内酰胺制备ω-氨基酯中所用的一种试剂-完成。参见Synth.Commun.18，1625(1988)。
在实施本发明方法的优选实施方案中，为实施步骤(i)，用30-50分钟、优选40分钟，将四氟硼酸三乙基氧鎓(CH3CH2)3OBF4的二氯甲烷溶液缓缓加入式(9.0.0)内酰胺化合物在二氯甲烷中的悬浮液中。然后，使该反应混合物在15-25℃、优选18-22℃的温度下保持18-24小时、优选21小时。采用常规分离方法得到油状产物。
通过以下反应方案说明本发明方法的步骤(j)：
在实施步骤(j)的本发明方法的优选实施方案中，将在1-丁醇中的式(10.0.0)化合物和2-噻吩甲酸酰肼或者2，2-二甲基丙酸酰肼的溶液在85-95℃、优选90℃加热36-60小时、优选48小时。采用常规分离方法分别得到白色和米色固体产物。
对于溶解式(9.0.0)化合物和制备所需式(1.0.0)化合物所用的具体酰肼所用溶剂的选择很大程度上取决于候选溶剂的以下特性：能够适当地溶解上述反应物，并且具有所需的低沸点，这样反应混合物可以长时间地回流而没有反应物和终产物降解的危险。所用溶剂应该是纯度高并且造价合理。1-丁醇的63％醇和37％水溶液是尤为适用的，它在92℃使混合物持续沸腾。其它适宜的溶剂包括选自以下的溶剂：正戊基醚、乙酸异戊酯、异戊基醇和异丙基醇。
可以看出上面详细描述的本发明方法的步骤(a)至(i)均涉及通过上述步骤中所述反应的具体化合物的转化。因此，这些步骤没有上位概念。相反，在下一步反应即上面所述的最后一步反应-即步骤(j)中，为式(1.0.0)所定义的终产物的结构引入了R1基团所定义的不同取代基。因此，在本发明方法中，最后一步的中间体-因此也是关键的中间体包括式(10.1.0)的亚氨基酯(亚氨酸酯)化合物及其可药用盐、特别是包括其甲苯磺酸盐和苯磺酸盐：
将关键的式(10.0.0)的最后一步的中间体与适宜结构的肼反应，提供在式(1.0.0)终产物中所需的R1，同时还实现进一步的闭环，以形成式(1.0.0)的三环终产物的“三唑基”部分。如上所述，在此之前式(1.0.0)终产物被称作5，6-二氢-9H-吡唑并[3，4-c]-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶，尽管在本文中优选将所述式(1.0.0)化合物称作8-环戊基-6-乙基-3-[取代的]-5，8-二氢-4H-1，2，3a，7，8-五氮杂-不对称引达省。
用于提供所需R1的上述适宜结构的肼是式(11.0.0)的酰肼化合物：
其中R1的含义如上所述。在优选的本发明的实施方案中，适宜的式(11.0.0)的酰肼化合物选自下面所述的化合物：
上述许多式(11.0.0)酰肼反应物是可以购买到的。例如2-噻吩甲酰肼可以从Aldrich化学公司(St.Louis，MO 63178-9916)以目录号T3，261-1购买到。如果某种酰肼不能购买到，例如叔丁基甲酰肼，则可以采用文献中公开的以及该类有机化合物合成领域的普通专业人员公知的方法进行制备。已经开发了这样的制备叔丁基甲酰肼的方法，该化合物更适宜命名为2，2-二甲基丙酰肼。该方法如下所述。
所开发的制备2，2-二甲基丙酰肼的方法是对在Shell Oil的欧洲专利申请公开EP 653 419(1995)中所述方法[化学文摘，123：32678b(1995)]的改进，该方法使用了新戊酸、肼水合物和催化的TiO2。使用正丙醇作为溶剂、用1mol％的Ti(i-PrO)4进行反应，一旦向反应混合物中加入Ti(i-PrO)4，立即发生水解，得到无定形的TiO2活性催化剂。反应混合物回流24小时后，从反应瓶中蒸馏掉正丙醇溶剂，从反应混合物中共沸除去水。用新制的正丙醇稀释反应混合物，从反应混合物中滤出固体TiO2活性催化剂。汽提除去残余物并在石油醚中再制成浆，得到高纯度的、产率88％的所需2，2-二甲基丙酰肼。
本发明还涉及在上述式(1.0.0)的8-环戊基-6-乙基-3-[取代的]-5，8-二氢-4H-1，2，3a，7，8-五氮杂-不对称引达省化合物的制备方法步骤中使用的新的中间体化合物。其中一类新的中间体包括分别由下式(8.1.0)和(8.1.1)所示的被对甲氧基苄基N-保护的吡唑并吡啶酮化合物的甲苯磺酸盐和苯磺酸盐：
上述式(8.1.0)和式(8.1.1)中间体用于上述步骤(h)中。
另一类本发明的新的中间体包括式(10.0.0)的亚氨基酯(亚氨酸酯)化合物及其可药用盐，尤其是包括其甲苯磺酸盐和苯磺酸盐：
甲苯磺酸和苯磺酸盐分别由式(10.1.0)和(10.2.0)表示如下：
本发明另一种优选的实施方案涉及式(1.0.0)化合物的制备方法，该方法仅包括两个步骤，从上面反应方案1中描述的式(9.0.0)化合物开始。如下通过反应方案3说明该两步法：
反应方案3
因此，本发明还涉及式(1.0.0)的8-环戊基-6-乙基-3-[取代的]-5，8-二氢-4H-1，2，3a，7，8-五氮杂-不对称引达省化合物及其可药用盐的改进的制备方法：
其中R1如上所定义，
该方法包括：
(a)将式(9.0.0)的内酰胺化合物酯化：
由此得到相应的式(10.0.0)的亚氨基酯(亚氨酸酯)化合物：
-以及-
(b)用式(11.0.0)的酰肼化合物处理所述式(10.0.0)的亚氨基酯(亚氨酸酯)化合物：
其中R1的含义如上所述；由此得到所述式(1.0.0)的8-环戊基-6-乙基-3-[取代的]-5，8-二氢-4H-1，2，3a，7，8-五氮杂-不对称引达省化合物。
本发明另一个优选的实施方案涉及式(1.0.0)化合物的制备方法，该方法由一个步骤组成，从上面反应方案1中描述的式(10.0.0)化合物开始。如下通过反应方案4说明该一步法：
反应方案4
因此，本发明还涉及式(1.0.0)的8-环戊基-6-乙基-3-[取代的]-5，8-二氢-4H-1，2，3a，7，8-五氮杂-不对称引达省化合物及其可药用盐的改进的制备方法：
其中R1如上所定义，
该方法包括：
用式(11.0.0)的酰肼化合物处理式(10.0.0)的亚氨基酯(亚氨酸酯)化合物：
其中R1的含义如上所述；由此得到所述式(1.0.0)的8-环戊基-6-乙基-3-[取代的]-5，8-二氢-4H-1，2，3a，7，8-五氮杂-不对称引达省化合物。
本文已经描述了实施本发明方法各个步骤的优选实施方案。因此，有实施本发明完整方法的优选实施方案。下面描述这些优选实施方案中更优选的一种。
一种改进的式(1.0.0)的8-环戊基-6-乙基-3-[取代的]-5，8-二氢-4H-1，2，3a，7，8-五氮杂-不对称引达省化合物及其可药用盐的制备方法：
其中R1如上所定义；
该方法包括：
(a)将γ-己内酯与对甲氧基苄胺的无溶剂反应混合物加热至70-95℃、优选80-85℃，并在此温度保持12-24小时、优选16小时，由此产生式(2.0.0)的由对甲氧基苄基进行N-保护的酰胺化合物：
(b)用还原剂将所述式(2.0.0)的酰胺化合物还原，所述还原剂选自：硼烷-氨配合物，BH3·NH3；硼烷-叔丁胺配合物，(CH3)3CNH2·BH3；硼烷-三甲胺配合物，(CH3)3N·BH3；氢化铝，AlH3；氢化二(2-甲氧基乙氧基)铝，[(CH3OCH2CH2O)2AlH2]Na；和硼氢化钠，NaBH4，优选硼氢化钠。
所述还原剂与质子源联用，所述质子源包括弱酸或弱酸、优选乙酸的THF溶液；并且将还原剂和质子源加入选自甲醇、乙醇、乙醚、甲酸、乙酸、甲酰胺和四氢呋喃THF的溶剂中，优选THF；
其中，在将所述还原剂加入所述溶剂中之后，将固体形式的所述式(2.0.0)的酰胺加入所述反应混合物中，然后使反应混合物冷却；向所述反应混合物中加入在所述溶剂中的所述质子源，然后将反应混合物加热至60-70℃的适度回流温度14-18小时，优选16小时；在反应过程中除去副产物氢气，加入1N HCl使过量的试剂分解后，用乙酸乙酯萃取以除去未反应的酰胺；然后，使反应混合物的pH值升高至10-12、优选11，以使得式(3.0.0)产物萃取到乙酸乙酯中，准备用于下一步骤；
由此得到式(3.0.0)的对甲氧基苄基N-保护的氨基醇化合物：
(c)采用“Schotten-Baumann反应”条件，在碱水溶液、优选碳酸氢钠水溶液中用酰氯处理胺，将所述式(3.0.0)的氨基醇化合物酰化，其中所述酰氯优选为在溶剂、优选乙酸乙酯中的乙基草酰氯溶液；
其中该反应为放热反应，因此用一段时间、优选20-30分钟加入酰氯、优选乙基草酰氯，并且反应温度保持在0-5℃直至反应在1-2小时内完全；之后选择性地在20-25℃搅拌反应混合物14-18小时、优选16小时，以使未反应的酰氯、优选乙基草酰氯被分解掉；
由此产生式(4.0.0)的对甲氧基苄基N-保护的氨基草酸乙基酯：
(d)在合适的氧化条件下，用强氧化剂使式(4.0.0)的氨基草酸乙基酯化合物氧化；所述氧化是如下实现的：
(i)在铬酸、硫酸水溶液和丙酮存在下，在Jones氧化反应条件下进行；或者
(ii)在催化剂2，2，6，6-四甲基-1-哌啶基氧自由基(TEMPO)存在下使用次氯酸钠氧化剂，其中在进行所述氧化时，所述次氯酸钠溶液可以新鲜配制，包括：将次氯酸钙和碳酸钠溶解在水中，用碳酸氢钠调节所得溶液的pH至9.0-10.0，优选9.5，然后将所述溶液过滤，以除去溶液中剩余的碳酸钙副产物；并且
其中反应混合物为溶解在二氯甲烷CH2Cl2中的式(4.0.0)的所述化合物的溶液和溶解在水中的溴化钾KBr；将TEMPO催化剂加入所述反应混合物中，然后冷却至0-10℃、优选0-5℃；之后向反应混合物中缓缓加入次氯酸钠氧化剂，在添加过程中保持反应温度在10-20℃、优选10-15℃；
由此产生式(5.0.0)的对甲氧基苄基N-保护的草酰胺酮化合物：
(e)在Diechmann缩合反应条件下使式(5.0.0)的草酰胺酮化合物闭环，其中反应在较强的碱(选自乙醇钠和叔丁醇钾)存在下，在合适的溶剂包括无水四氢呋喃、二异丙基醚、甲基叔丁基醚或甲苯中进行；其中用15-45分钟、优选30分钟逐渐加入碱，同时保持反应混合物的温度低于30-40℃、优选低于35℃，反应混合物在室温-即20-25℃用0.5-1.5小时、通常为1.0小时进行完全；
由此产生式(6.0.0)的对甲氧基苄基N-保护的吡啶酮化合物：
(f)通过用硫酸二甲酯进行甲基化将所述式(6.0.0)的吡啶酮化合物O-甲基化；其中反应混合物为在碳酸铯Cs2CO3存在下的以二甲基甲酰胺(DMF)作为溶剂的溶液，用15-45分钟、优选30分钟逐渐加入硫酸二甲酯，同时保持反应温度在15-30℃、优选20-25℃；之后，保持反应混合物在此温度并搅拌12-20小时、优选16小时；
由此产生式(7.0.0)的对甲氧基苄基N-保护的3-甲氧基吡啶酮化合物：
(g)用环戊基肼二盐酸盐处理式(7.0.0)的3-甲氧基吡啶酮化合物；其中用四氢呋喃(THF)溶剂配制反应混合物，并将所述反应混合物加热至75-95℃、优选88℃，保持8-16小时、优选12小时，同时用氮气吹扫反应混合物以除去甲醇、THF和HCl；
由此产生式(8.0.0)的对甲氧基苄基N-保护的吡唑并吡啶酮化合物：
其中所述式(8.0.0)化合物无需进一步纯化即用于本发明方法的下一步反应，或者可以通过下述方法将其以对甲苯磺酸盐或苯磺酸盐的形式纯化出来：将所述式(8.0.0)化合物溶解在乙酸乙酯中，然后用溶解在乙酸乙酯中的无水对甲苯磺酸或无水苯磺酸处理；相应的盐从反应混合物中结晶，然后将其冷却并过滤，得到纯的甲苯磺酸盐或苯磺酸盐；
(h)通过除去所述对甲氧基苄基使式(8.0.0)的吡唑并吡啶酮脱保护；其中在50-60℃、优选55℃准备反应混合物；之后缓缓加入三氟乙酸(TFA)，开始加入TFA引起放热反应，这需要外部冷却；随后向反应混合物中加入甲磺酸CH3SO3H，此时温度升至65-75℃、优选70℃，使反应混合物在此温度保持1.5-2.5小时、优选2小时；然后使反应混合物冷却至15-30℃、优选20-25℃；
由此产生式(9.0.0)的内酰胺化合物：
(i)用四氟硼酸三乙基氧鎓(CH3CH2)3OBF4将式(9.0.0)的内酰胺化合物酯化；其中用30-50分钟、优选40分钟，将四氟硼酸三乙基氧鎓(CH3CH2)3OBF4的二氯甲烷溶液缓缓加入式(9.0.0)内酰胺化合物在二氯甲烷中的悬浮液中配制反应混合物；然后，使该反应混合物在15-25℃、优选18-22℃的温度下保持18-24小时、优选21小时；
由此产生式(10.0.0)的亚氨基酯(亚氨酸酯)化合物：
-和-
(j)用式(11.0.0)的酰肼处理所述式(10.0.0)的亚氨基酯(亚氨酸酯)化合物
其中R1是2-噻吩或叔丁基；其中用在1-丁醇中的所述式(9.0.0)化合物和2-噻吩甲酰肼或者2，2-二甲基丙酰肼的溶液配制反应混合物；所述反应混合物在85-95℃、优选90℃加热36-60小时、优选48小时；
由此产生式(1.0.1)的8-环戊基-6-乙基-3-噻吩-2-基-5，8-二氢-4H-1，2，3a，7，8-五氮杂-不对称引达省和式(1.0.2)的8-环戊基-6-乙基-3-叔丁基-5，8-二氢-4H-1，2，3a，7，8-五氮杂-不对称引达省：
具体实施方式
下面的本发明优选实施方案的制备和处理实例旨在进行说明，以使本领域专业人员更清除地了解本发明制备方法的实施方式。然而，这些仅仅用于向本领域专业人员证明本发明，而非以任何方式限制本发明的范围和内容，在所附的权利要求中直接表明了本发明的范围和内容。
实施例1
4-羟基己酸4-甲氧基苄基酰胺(2.0.0)
将γ-己内酯(28.745千克，251.8摩尔)与对甲氧基苄胺(38.0千克，277摩尔)置于100加仑玻璃衬里罐中。将该溶液加热至80-85℃，并在此温度保持16小时。在硅胶板上进行的TLC显示反应完全。TLC系统由乙酸乙酯组成，并在254nm处测定。在冷却至60℃后，将乙酸乙酯(18加仑，68升)缓缓加入反应罐中。加入己烷(总计18加仑，68升)直至浑浊。半小时后开始结晶，加入剩余的己烷。将所得浆料冷却至25℃并成粒3小时。过滤收集所得固体，用1∶1乙酸乙酯和己烷的混合物洗涤。无需另外加热，将湿的滤饼真空干燥，得到46.05千克(72.8％)所需酰胺；熔点81-82℃。
1HMR(CDCl3，300MHz)δ7.18(d，2)，6.84(d，2)，6.27(bs，1)，4.32(d，2)，3.79(s，3)，3.50(m，1)，3.19(bs，1)，2.35(t，2)，1.85(m，1)，1.67(m，1)，1.49(m，2)，0.92(t，3).
C14H21NO3的计算值：C，66.91；H，8.42；N，5.57。实测值：C，67.26；H，8.71；N，5.55。
实施例2
6-(4-甲氧基苄氨基)己-3-醇(3.0.0)
将四氢呋喃(121加仑，458升)和硼氢化钠(22.154千克，585.6摩尔)加入干净和干燥的、用氮气吹扫的500加仑玻璃衬里的罐中。在20-25℃搅拌该悬浮液30分钟，然后加入固体状的4-羟基己酸4-甲氧基苄基酰胺(45.75千克，182摩尔)。30分钟后，使反应冷却至5-10℃，用48小时加入乙酸(9.1加仑，34.4升)的四氢呋喃(12加仑，45.4升)溶液，同时保持反应温度在0-10℃。继续用少量氮气吹扫反应罐以除去氢气。添加完成后，使反应温热至20-25℃并搅拌1小时。使反应混合物的温度缓缓升高至适度回流(～66℃)，并在此温度保持16小时。加入1N HCl终止反应，保持温度＜25℃。常压蒸馏除去过量四氢呋喃。向所得水溶液中加入乙酸乙酯，以萃取未反应的酰胺。然后调节该酸性水溶液的pH至11，以使得产物胺萃取至乙酸乙酯中，准备用于下一步反应。对一份产物的乙酸乙酯溶液进行处理以测定最终产率和浓度。该大规模生产的产率是55.0％，低于小规模制备所得到的产率(78.8％)。造成产率降低的部分原因是，大规模制备中在反应终止后有12.8％的未反应酰胺原料。
1HMR(CDCl3，300MHz)δ7.21(d，2)，6.83(d，2)，3.78(s，3)，3.69(s，2)，3.41(m，2)，2.78(m，1)，2.58(m，1)，1.71(m，2)，1.45(m，4)，0.95(t，3).GC 质谱m/e，237(M+).
实施例3
N-(4-羟基己基)-N-(4-甲氧基苄基)氨基草酸乙酯(4.0.0)
将在乙酸乙酯(158加仑，598升)中的6-(4-甲氧基苄氨基)己-3-醇(24千克，101.1摩尔)加入干净和干燥的、用氮气吹扫的500加仑反应罐中。将该溶液冷却至0-5℃，然后加入碳酸氢钠溶液(16.988千克，202.2摩尔，在51加仑(191升)水中)，保持反应温度在0-5℃。用大约25分钟加入在乙酸乙酯(20加仑，75.7升)中的乙基草酰氯(16.566千克，121.4摩尔)溶液，同时保持反应温度在0-5℃。使反应温热至20-25℃，此时由HPLC表明反应完全。再搅拌16小时以使任何残留的乙基草酰氯分解。排掉下面的水层，乙酸乙酯层用49加仑(185.5升)水洗涤。分离各层。所得乙酸乙酯层用2N HCl(5.6加仑(21.2升)浓盐酸加28.4加仑(107.5升)水)洗涤。真空汽提剩余的乙酸乙酯层，得到29.296千克油状粗产物(理论值的85.9％)。
1HMR(CDCl3，400MHz)δ7.18(m，2)，6.83(m，2)，4.41(m，1)，4.31(m，3)，3.76(d，3)，3.43(m，1)，3.25(m，1)，3.13(t，1)，2.00(bs，1)，1.80-1.26(m，8)，0.87(t，3).IR(无溶剂)3456，1739，1654，1513cm-1.13CMR(CDCl3，100MHz)δ163.5，162.1，159.7，159.0，129.6，129.2，128.0，127.1，114.2，114.1，72.6，72.5，62.1，55.3，50.9，47.0，46.3，43.6，33.5，33.4，30.3，30.2，24.3，22.9.14.0，9.9.
GC质谱：m/e，337(M+)。
实施例4
N-(4-甲氧基苄基)-N-(4-氧代己基)氨基草酸乙酯(5.0.0)
在100加仑反应罐中将溴化钾(593克，5摩尔)溶解在水(5加仑，18.9升)中。加入在二氯甲烷(34加仑，128.7升)中的草酰胺醇(33.62千克，99.6摩尔)。加入2，2，6，6-四甲基-1-哌啶基氧(TEMPO)自由基催化剂(150克)，并将反应物冷却至0-5℃。缓缓加入新鲜制备的次氯酸钠溶液(将次氯酸钙(12.11千克)和碳酸钠(17.96千克)溶解在水(100加仑，378.5升)中，用碳酸氢钠(1.7千克)调节所得溶液的pH至9.5，并过滤除去碳酸钙)，保持温度在10-15℃。当反应完全时，分离各层，水层用另外8加仑二氯甲烷萃取。合并的有机层用由浓盐酸(5.4升)和碘化钾(331克)在水(3.84加仑，14.5升)中配制的溶液洗涤。然后用硫代硫酸钠(1197克)的水(5.3加仑，20升)溶液洗涤有机层。用10加仑(37.85升)水洗涤二氯甲烷层，然后常压汽提得到油状产物，将该油状产物转入50升反应器中进一步汽提。得到33.407千克产物，但是其中含有15％(重量)的二氯甲烷(由nmr测定)。校正的产量为28.396千克(理论值的85.0％)。
1HMR(CDCl3，300MHz)δ7.18(dd，2)，682(dd，2)，4.49(s，1)，4.27(m，3)，3.74(d，3)，3.22(t，1)，3.10(t，1)，2.34(m，4)，1.77(m，2)，1.29(m，3)，0.98(t，3)13CMR(CDCl3，100MHz)δ163.2，163.1，162.3，159.5，159.2，145.6，129.7，1292，127.96，127.1，114.2，114.1，112.1，62.1，55.2，50.6，46.1，46.1，42.7，39.0，38.1，35.8，21.5，20.6，13.9，7.7.
GC质谱：m/e，335(M+)。
实施例5
3-羟基-1-(4-甲氧基苄基)-4-丙酰基-5，6-二氢-1H-吡啶-2-酮(6.0.0)
在干净和干燥的100加仑反应罐中，将草酰胺酮(28.296千克，84.4摩尔)溶解在无水四氢呋喃(28加仑，106升)中。用30分钟，将该溶液加入在300加仑反应罐中的叔丁醇钾(10.392千克)在四氢呋喃(42加仑，159升)中的溶液中，保持温度＜35℃。在20-25℃反应1小时后，HPLC分析表明反应完全。向反应物中加入水(98加仑，371升)，然后加入异丙基醚(24加仑，90.8升)。分离各层，用异丙基醚二次洗涤含有产物及其钾盐的水溶液。部分真空蒸发水层以除去残留的THF，并加入6N HCl(4加仑，15.1升)使其酸化至pH 2.1。过滤所得浆状物，用水洗涤所得固体。在50℃将产物风干，得到17.9千克产物(73％)；熔点102-103℃。
1HMR(CDCl3，300MHz)δ7.20(d，2)，6.86(d，2)，4.60(s，2)，3.70(s，3)，3.33(t，2)，2.69(q，2)，2.56(t，2)，1.13(t，3)
实施例6
3-甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-4-丙酰基-5，6-三氢-1H-吡啶-2-酮
(7.0.0)
在干净和干燥的100加仑反应罐中，将3-羟基-1-(4-甲氧基苄基)-4-丙酰基-5，6-二氢-1H-吡啶-2-酮(17.35千克，60摩尔)和碳酸铯(22.126千克，67.9摩尔)加入无水二甲基甲酰胺(24加仑，90.8升)中。将该悬浮液搅拌半小时以确保分散。用30分钟，加入纯的硫酸二甲酯(8.552千克，67.8摩尔)，保持温度在20-25℃。添加完成后，用另外500毫升DMF洗涤加液漏斗，并将洗液加入反应罐中。在20-25℃反应16小时。反应物用乙酸乙酯(108加仑，408.8升)稀释，并用水(4×22加仑，83.3升)洗涤。所得乙酸乙酯溶液用由6.94升50％氢氧化钠在22加仑(83.3升)水中配制的溶液洗涤，再用由6.94升浓盐酸在22加仑(83.3升)水中配制的溶液洗涤。用盐水(14加仑，53升)洗涤有机溶液。真空汽提乙酸乙酯层，得到油状产物，该产物适用于下一步反应。根据对残留溶剂的NMR分析，估计产率为89％。分离少量样品以用于测定其特性。
1HMR(CDCl3，300MHz)δ7.14(d，2)，6.78(d，2)，4.51(s，2)，3.88(s，3)，3.71(s，3)，3.2(t，2)，2.81(q，2)，2.42(t，2)，1.02(t，3).13CMR(CDCl3，100MHz)δ201.8，159.1，145.6，129.3，128.7，126.5，114.1，60.2，55.2，49.6，43.8，37.0，22.8，81.
GC质谱：m/e，303(M+)。
实施例7
环戊基肼二盐酸盐
在干净和干燥的、用氮气吹扫的100加仑反应罐中，将环戊醇(6.127千克，71.1摩尔)和三苯膦(18.667千克，71.25摩尔)溶解在四氢呋喃(40加仑)中，并将反应混合物冷却至5℃。用约2小时加入偶氮二羧酸二叔丁酯(14.9千克，64.7摩尔)在四氢呋喃(36升)中的溶液，并保持温度＜6℃。搅拌反应物5小时，同时使温度缓缓升至20-25℃。在20℃，向反应物中加入6N HCl(26.5升)。20-25℃搅拌反应物24小时，此时原料发生了反应。加入水(10加仑，37.85升)，真空蒸馏除去四氢呋喃。在浓缩过程中，氧化三苯膦沉淀出来，再加入20加仑(75.7升)水。使反应物冷却并加入二氯甲烷(30加仑，113.6升)。分离各层，再用二氯甲烷(10加仑，37.85升)萃取水层两次。蒸馏除去水层中的水。随着体积的减少，加入异丙醇(3×20加仑，75.7升)，以使残余的水共沸。过滤所得浆状物，用真空炉干燥固体，多批共得到7.682千克(理论值的68.6％)产物。该物质为二盐酸盐；熔点189-194℃。
1HMR(DMSO-d6，300MHz)δ3.48(m，1)，1.79(m，2)，1.64(m，4)，1.49(m，2).
实施例8
1-环戊基-3-乙基-6-(4-甲氧基苄基)-1，4，5，6-四氢吡唑并[3，4-c]
吡啶-7-酮(8.0.0)
在干净和干燥的100加仑反应罐中，将3-甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-4-丙酰基-5，6-二氢-1H-吡啶-2-酮(14.471千克，47.76摩尔)溶解在四氢呋喃(10.5加仑，39.7升)中。加入环戊基肼二盐酸盐(7.664千克，44.3摩尔)，并将反应混合物缓缓温热至～88℃，同时用氮气吹扫反应物以除去甲醇、THF和HCl。用HPLC监测反应直至转化完全，多数情况下这需要加热过夜。罐反应产物为稠的黑色油状。分离1-环戊基-3-乙基-6-(4-甲氧基苄基)-1，4，5，6-四氢吡唑并[3，4-c]吡啶-7-酮样品以测定其性质。
1HMR(CDCl3，300MHz)δ7.23(d，2)，6.85(d，2)，5.72(m，1)，4.62(s，2)，3.77(s，3)，3.44(t，2)，2.62(t and q，4)，2.06(m，4)，1.89(m，2)，1.67(m，2)，1.17(t，3).13CMR(CDCl3，100MHz)δ159.5，159.0，148.0，145.6，129.6，129.3，118.5，114.0，112.9，60.4，55.2，486，47.2，32.7，24.4，20.2，19.9，13.8.
GC质谱：m/e，353(M+)。该步骤的产物可以直接用于下一步反应，或者可以以对甲苯磺酸盐或苯磺酸盐的形式纯化出来。
实施例9
制备1-环戊基-3-乙基-6-(4-甲氧基苄基)-1，4，5，6-四氢吡唑并
[3，4-c]吡啶-7-酮的对甲苯磺酸盐和苯磺酸盐
将粗产物内酰胺(1克，2.83毫摩尔)溶解在乙酸乙酯(5毫升)中，用无水对甲苯磺酸(0.487克，2.83毫摩尔)在乙酸乙酯(2毫升)中的溶液处理。盐从混合物中结晶出来，然后将结晶的盐冷却并过滤，得到1.21克纯的甲苯磺酸盐，为白色固体，产率81％；熔点110-113.8℃。
C28H35N3O5S的分析，计算值：C，63.98；H，6.71；N，7.99；S，6.10。实测值：C，63.83；H，6.69；N，8.02；S，6.14。
以同样的方法制得苯磺酸盐；熔点126.6-131.4℃。
C27H33N3O5S的分析，计算值：C，63.38；H，6.50；N，8.21。实测值：C，63.09；H，6.48；N，8.21。
上述两种盐都可以在下一实施例中所述的用三氟乙酸和甲磺酸的脱保护反应中使用。
实施例10
1-环戊基-3-乙基-1，4，5，6-四氢吡唑并[3，4-c]吡啶-7-酮(9.0.0)
将前面制备实施例的反应混合物冷却至55℃，向其中缓缓加入三氟乙酸(87.3千克，764摩尔)，同时保持温度在50-60℃。首先加入的1/3是放热的，并且需要外部冷却。加入甲磺酸(6342毫升，97.7摩尔)，并使反应温热至～70℃，保持2小时。使反应物冷却至20-25℃，加入二氯甲烷(17加仑，64升)，然后缓缓加入水(17加仑，64升)。分离各层，水层用水(6加仑，22.7升)进一步稀释，然后用二氯甲烷(6加仑，22.7升)再次萃取。合并的二氯甲烷层与水(29加仑，110升)混合，然后加入饱和碳酸氢钠(约45加仑，170升)调节pH至～7.0。分离各层，将二氯甲烷层常压蒸馏至约9加仑(35升)。加入乙酸乙酯(13加仑，49升)，然后将反应混合物蒸馏至约9加仑(35升)。使所得浆料冷却并成粒。过滤收集所得固体，用乙酸乙酯洗涤，并在40℃高真空下进行真空干燥。产量7.91千克，71.2％；熔点152-153℃。
1HMR(CDCl3，300MHz)δ5.61(m，2)，3.51(dt，2)，2.72(t，2)，2.62(q，2)，2.08(m，4)，1.90(m，2)，1.65(m，2)，1.40(t，3).
实施例11
1-环戊基-7-乙氧基-3-乙基-4，5-二氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶
(10.0.0)
用大约40分钟，向1-环戊基-3-乙基-1，4，5，6-四氢吡唑并[3，4-c]吡啶-7-酮(3.6千克，15.43摩尔)在二氯甲烷(7.2升)中的悬浮液中缓缓加入四氟硼酸三乙基氧鎓(3.371千克，17.74摩尔)在二氯甲烷(10.8升)中的溶液。然后使该溶液在18-22℃反应约21小时。反应完全后，有机溶液用10％碳酸钠的水溶液(36升)洗涤，并蒸发得到油状物，该油状物直接用于下一步反应。该步骤的产率为92.9％。
1HMR(CDCl3，300MHz)δ5.14(四重峰1)，4.25(q，2)，3.62(t，2).2.58(m，4)，2.07(m，4)，1.88(m，2)，1.61(m，2)，135(t，3)，119(t，3).GC质谱：m/e，261(M+).
实施例12
8-环戊基-6-乙基-3-噻吩-2-基-5，8-二氢-4H-1，2，3a，7，8-五氮杂-不
对称引达省
在50加仑反应罐中，将1-环戊基-7-乙氧基-3-乙基-4，5-二氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶(3.739千克，14.3摩尔)和2-噻吩甲酰肼(2.237千克，15.8摩尔)在1-丁醇(37升)中的溶液中加热至～90℃，保持48小时。此时蒸发掉一部分1-丁醇以共沸除去水。将反应物浓缩至小体积，加入4加仑二氯甲烷(4加仑，15升)，有机物用1N HCl(8加仑，30.3升)洗涤两次，并蒸馏浓缩至小体积。向浓缩物中加入异丙醇(16升)，使所得浆状物冷却并成粒。过滤收集所得产物并在40℃真空炉干燥。得到3.25千克(67％)白色固体；熔点126℃。
1HMR(CDCl3，300MHz)δ7.51(m，2)，7.28(s，1)，7.20(dd，1)，5.61(m，1)，4.35(t，2)，3.00(t，2)，2.70(q，2)，218(m，4)，1.97(m，2)，1.62(m，2)，1.29(t，3).
C18H21N5S的分析，计算值：C，63.69；H，6.24；N，20.63。实测值：C，63.82；H，6.30；N，20.77。
实施例13
3-叔丁基-8-环戊基-6-乙基-5，8-二氢-4H-1.2，3a，7，8-五氮杂-不对
称引达省
将1-环戊基-7-乙氧基-3-乙基-4，5-二氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶(5克，19.4毫摩尔)和2，2-二甲基丙酰肼(2.48克，21.4毫摩尔)在1-丁醇(30毫升)中的溶液中加热回流48小时。减压蒸发溶剂，并将残留的油溶解在二氯甲烷中。有机溶液用1N HCl(50毫升)洗涤，并用氯化钙干燥。将该溶液过滤，真空蒸发，并从异丙醇中结晶出粗产物。得到2.76克(45％)米色固体；熔点150-151℃。
1HMR(CDCl3，300MHz)δ5.50(m，1)，4.49(t，2)，3.15(t，2)，2.68(q，2)，2.13(m，4)，1.93(m，2)，1.70(m，2)，1.60(s，9)，1.24(t，3).
C18H27N5的分析，计算值：C，68.97；H，8.68；N，22.34。实测值：C，69.05；H，8.89；N，22.46。
Claims (1)
1.式(8.1.0)的对甲氧基苄基N-保护的吡唑并吡啶酮化合物的甲苯磺酸盐或式(8.1.1)的对甲氧基苄基N-保护的吡唑并吡啶酮化合物的苯磺酸盐：
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