DE60006026T2 - Verfahren zur Herstellung von 8-cyclopentyl-6-ethyl-3 (substituierten)-5,8-dihydro-4H-1,2,3A,7,8-penta aza-as-Indacenen und dafür geeigneter Zwischenprodukte - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 8-cyclopentyl-6-ethyl-3 (substituierten)-5,8-dihydro-4H-1,2,3A,7,8-penta aza-as-Indacenen und dafür geeigneter Zwischenprodukte Download PDF

Info

Publication number
DE60006026T2
DE60006026T2 DE60006026T DE60006026T DE60006026T2 DE 60006026 T2 DE60006026 T2 DE 60006026T2 DE 60006026 T DE60006026 T DE 60006026T DE 60006026 T DE60006026 T DE 60006026T DE 60006026 T2 DE60006026 T2 DE 60006026T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
formula
compound
reaction mixture
ethyl
methoxybenzyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
DE60006026T
Other languages
English (en)
Other versions
DE60006026D1 (de
Inventor
Frank John Groton Urban
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pfizer Products Inc
Original Assignee
Pfizer Products Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Products Inc filed Critical Pfizer Products Inc
Application granted granted Critical
Publication of DE60006026D1 publication Critical patent/DE60006026D1/de
Publication of DE60006026T2 publication Critical patent/DE60006026T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

  • BEZUG AUF ANHÄNGIGE ANMELDUNGEN
  • Bezug erfolgt auf die ebenfalls anhängige Anmeldung Serien Nr. 08/973 590, eingereicht am 6. Juni 1995 (Anwaltsaktenzeichen PC9178), veröffentlicht als WO 96/39408 am 12. Dezember 1996, welche tricyclische 5,6-Dihydro-9H-pyrazo-lo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine mit biologischer Wirksamkeit als Inhibitoren von Phosphodiesterase Typ IV (PDE4) und der Erzeugung von Tumornekrosefaktor (TNF) offenbart, die bei der Behandlung von Asthma, Bronchitis, chronischer obstruktiver Luftwegserkrankung, allergischem Schnupfen, Psoriasis, Dermatitis, rheumatischer Arthritis und anderen entzündlichen, allergischen und immunologischen Erkrankungen und Zuständen nützlich sind. Verschiedene Verfahren zum Herstellen der tricyclischen Verbindungen werden darin beschrieben, jedoch lehrt die Offenbarung den Fachmann das erfindungsgemäße verbesserte Verfahren nicht.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Die Klasse von gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellten Verbindungen wurde hierin als 8-Cyclopentyl-6-ethyl-3-[substituierte]-5,8-dihydro-4H-1,2,3a,7,8-pentaaza-as-indacene bezeichnet, obwohl diese Klasse von Verbindungen auf dem Fachgebiet auch als tricyclische 5,6-Dihydro-9Hpyrazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine bezeichnet wurde. Gleichgültig aber, wie auch die Klasse dieser Verbindungen genannt wird, werden die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Verbindungen durch die nachstehende Formel (1.0.0) wiedergegeben:
    Figure 00020001
    wobei R1 ein Glied ist, das ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, (C1-C6)Alkyl, (C1-C4)Alkoxy; (C1-C4)Alkoxy(C1-C4)alkyl; (C2-C8)Alkenyl; (C3-C7)-Cycloalkyl und 1'-Methyl desselben; (C3-C7) Cycloalkyl (C1-C2)-alkyl, einer gesättigten oder ungesättigten (C4-C7)-heterocyclischen-(CH2)m-Gruppe, wobei m 0, 1 oder 2 ist, umfassend ein oder zwei Heteroatome, ausgewählt aus O, S, S(=O)2, N, NR3, O und N oder NR3, S oder S(=O)2 und N oder NR3 und N oder NR3 und N oder NR3, wobei R3 für Wasserstoff oder (C1-C4)Alkyl steht; und eine Gruppe der Formel (1.1.0),
    Figure 00020002
    wobei a 1-5 ist und b und c 0 oder 1 sind; R5 für Wasserstoff, Hydroxy, (C1-C4)Alkyl, (C2-C4)Alkenyl, (C1-C4)Alkoxy, (C3-C6) Cycloalkoxy, Halogen, Trifluormethyl, CO2R3a, CONR3aR3b, NR3aR3b, NO2 oder SO2NR3aR3b Steht, wobei R3a und R3b unabhängig für Wasserstoff oder (C1-C4)Alkyl stehen, Z für O, S, S(=O)2, C(=O) oder NR3 steht; und Y für –(C1-C4)Alkylen- oder -(C2-C4)Alkenylen- steht, von denen jedes wahlweise durch Hydroxy mono-substituiert ist; wobei jede der vorstehend erwähnten Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl-, Alkoxyalkyl- oder heterocyclischen Gruppe durch 0 bis 3 Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus (C1-C2)Alkyl, Trifluormethyl und Halogen.
  • Die vorstehend beschriebenen Pentaaza-as-indacene sind bekannte Verbindungen mit biologischer Wirksamkeit als Inhibitoren von Phosphodiesterase Typ IV (PDE4) und der Erzeugung von Tumornekrosefaktor (TNF). Die biologische Wirksamkeit macht die Pentaaza-as-indacene bei der Behandlung von verschiedenen entzündlichen, allergischen und immunologischen Erkrankungen und Zuständen, die Asthma, Bronchitis, chronische obstruktive Luftwegserkrankung, allergischen Schnupfen, Psoriasis, Dermatitis, rheumatische Arthritis einschließen, verwendbar. Die vorstehend erwähnten therapeutischen Anwendbarkeiten der Pentaaza-as-indacene sind auf dem Fachgebiet anerkannt, wie beispielsweise durch die veröffentlichte Anmeldung WO 96/39408, die bereits vorstehend angeführt wurde, gezeigt. Die Verwendung von Inhibitoren von PDE4 und TNF bei der Behandlung von entzündlichen, allergischen und immunologischen Erkrankungen und Zuständen ist auf dem Fachgebiet gut bekannt, siehe z.B. WO 95/01980, veröffentlicht am 19. Januar 1995 (Anwaltsaktenzeichen PC8444A) und WO 96/12720, veröffentlicht am 2. Mai 1996 (Anwaltsaktenzeichen PC8444C).
  • Ein Herstellungsverfahren für 8-Cyclopentyl-6-ethyl-3-[substituierte]-5,8-dihydro-4H-1,2,3a,7,8-pentaaza-as-indazene, das auf dem Fachgebiet gut bekannt ist und in der vorstehend erwähnten veröffentlichten Anmeldung WO 96/39408 beschrieben ist, verwendet eine p-Methoxyphenyl-N-Schutzgruppe in den Anfangsstufen der Synthese. Das gesamte Herstellungsverfahren, das für die Spezies beschrieben wird, worin R1 2-Thienyl darstellt, wird durch das nachstehend weiter ausgewiesene Reaktionsschema 1 wiedergegeben.
  • In Schritt a der Gesamtsynthese werden 2-Pyrrolidinon und 4-Jodanisol in Gegenwart von Kupferpulver und Kaliumcarbonat zur Gewinnung des N-(4-Methoxyphenyl)pyrrolidin-2-ons erhitzt, welches in Schritt b mit Ethylmagnesiumbromid-Grignard-Reagenz zur Gewinnung eines aliphatischen Ketons nach Ringöffnung des Pyrrolidinons behandelt wird. Dieses Keton wird isoliert und unterliegt dann Ringschluss, unter Bildung des 3-Hydroxy-1,2,5,6-tetrahydropyridin-2-on-Zwischenprodukts in Schritten c und d, unter Verwendung von Ethyloxalylchlorid und Natriumhydroxid in Schritt c und Natriumethoxid und Ethanol in Schritt d. Das entsprechende 3-Methoxy-Zwischenprodukt wird in Schritt e durch Behandlung mit 3-Methyl-p-tolyltriazin erhalten, wonach in Schritt f das 4,5,6,7-Tetrahydro-7-oxo-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridin-Zwischenprodukt durch Ringschluss, unter Verwendung von Cyclopentylhydrazinhydrochlorid, erhalten wird. Die 4-Methoxyphenyl-N-Schutzgruppe wird in Schritt g durch Behandlung mit Cer(IV)ammoniumnitrat entfernt, unter Gewinnung des Lactam-Zwischenprodukts, wonach in Schritt h das Lactam-Zwischenprodukt zu dem entsprechenden Thiolactam-Zwischenprodukt durch Behandlung mit Phosphorpentasulfid umgewandelt wird. Das tricyclische Endprodukt wird in Schritten i, j und k durch Behandlung mit wasserfreiem Hydrazin in Schritt i, gefolgt von Behandlung mit 2-Thiophencarbonylchlorid in Schritt j und Erhitzen unter Rückfluss in Schritt k, hergestellt.
  • SCHEMA 1
    Figure 00040001
  • Die vorstehend beschriebene Methode des Standes der Technik weist jedoch eine Vielzahl von Nachteilen auf. Schritt a ist beispielsweise eine Reaktion ohne Einsatz von Lösungsmitteln, die in Gegenwart von Kupferpulver und Kalium carbonat bei einer Temperatur von etwa 150°C ausgeführt wird. Falls in einem größeren Maßstab ausgeführt als für die Forschungssynthese verwendet, wird die Reaktion von Schritt a exotherm und kann nach dem Kühlen eine schwer zu bearbeitende feste Masse bilden, sofern nicht das Lösungsmittel, z.B. Essigsäureethylester, sofort zu der das Reaktionsgemisch umfassenden rohen Schmelze gegeben wird. Weiterhin sind in Schritt e die Kosten des Triazinreaktanten, 3-Methyl-p-tolyltriazin, so hoch, dass die Gesamtökonomie des Verfahrens von Schema 1 problematisch wird, insbesondere, wenn im Lichte der Tatsache, dass die eigentlichen Ausbeuten von allen Schritten in dem Verfahren von Schema 1 nicht unbedingt optimal sind.
  • Darüber hinaus kann in Schritt b das mit Hilfe des Grignard-Reagenz hergestellte aliphatische Keton, Ethylmagnesiumbromid, in Ethylether ohne wesentliche Probleme ausgeführt werden, jedoch gibt es bei Tetrahydrofuran ein viel weniger problematisches Lösungsmittel eine Tendenz zu Nebenreaktionen, was zu Nebenprodukten und potenziellen Stabilitätsproblemen führt. Das in Schritt b hergestellte p-Methoxyphenyl-geschützte Aminoketon kann so instabil sein, dass es nicht aufbewahrt werden kann. Andere Probleme können bezüglich der Synthese und Reinigung des Cyclopentylhydrazinreaktanten, und der Schutzgruppenentfernung von p-Methoxyphenylamid mit Cerammoniumnitrat auftreten.
  • Weiteren Problemen kann man außerdem bei Vorgängen begegnen, die bei der Anwendung von Thiolactamchemie zum Einführen der Triazolkomponente des tricyclischen Kerns in die Endprodukte vorkommen. Diese schließen die Verwendung von wasserfreiem Hydrazin ein, wenn der Triazolring mit Thienoylchlorid eingeführt wird. Wasserfreies Hydrazin ist eine gefährliche chemische Substanz, die an der Luft brennt und während der Destillation explodieren kann, wenn Luftspuren vorliegen. Folglich gibt es einen gegenwärtig unerfüllten Bedarf auf dem Fachgebiet nach einem Verfahren zum Herstellen von 8-Cyclopentyl-6-ethyl-3-[substituierten]-5,8-dihydro-4H-1,2,3a,7,8-pentaaza-as-indacenen, welches weniger problema tisch ist und einfacher ist und größere ökonomische Ausführbarkeit aufweist. Als Antwort auf diesen Bedarf wird das Herstellungsverfahren der vorliegenden Erfindung hierin genauer dargestellt.
  • BESCHREIBUNG DES STANDES DER TECHNIK
  • Die vorliegende Erfindung liegt auf dem Gebiet der Methoden bzw. Verfahren, die für die synthetische Herstellung von 8-Cyclopentyl-6-ethyl-3-[substituierten]-5,8-dihydro-4H-1,2,3a,7,8-pentaaza-as-indacenen verwendet werden, welche bekannte Verbindungen darstellen, die biologische Wirksamkeit als selektive Inhibitoren von Phosphodiesterase (PDE) Typ IV und die Herstellung von Tumornekrosefaktor (TNF) besitzen. Folglich hat das erfindungsgemäße Verfahren einen direkten vorteilhaften Nutzen beim Bereichern des Fachgebiets mit einer verbesserten Methode zum Gewinnen von Verbindungen, die ihrerseits dafür bekannt sind, dass sie bei der Behandlung von Asthma, Arthritis, Bronchitis, chronischer obstruktiver Luftwegserkrankung, Psoriasis, allergischem Schnupfen, Dermatitis und anderen entzündlichen Erkrankungen, AIDS, septischem Schock und anderen Erkrankungen bei Säugern, insbesondere beim Menschen, verwendbar sind.
  • Seit der Erkenntnis, dass cyclisches Adenosinphosphat (AMP) ein intrazellulärer zweiter Bote ist, z.B. in E.W. Sutherland und T.W. Rall, Pharmacol. Rev., 12, 265 (1960), wurde die Inhibierung der Phosphodiesterasen zu einem Ziel für die Modulierung und folglich einen therapeutischen Eingriff in eine Vielzahl von Krankheitsvorgängen. Vor einiger Zeit wurden verschiedene Klassen von PDE erkannt, z.B. in J.A. Beavo et al., TiPS, 11, 150 (1990), und deren selektive Inhibierung führte zu einer verbesserten Arzneimitteltherapie. Siehe z.B. C.D. Nicholson, M.S. Hahid, TiPS, 12, 19 (1991). Insbesondere wurde erkannt, dass eine Inhibierung von PDE Typ IV zu Inhibierung von entzündlich vermittelter Freisetzung führen kann; z.B. in M.W. Verghese et al., J. Mol. Cell Cardiol., 12 (Suppl. II), Seite 61 (1989), und Luftwegsglattmuskelentspan nung, z.B. in T.J. Torphy, „Directions for New Anti-Asthma Drugs", Hrsg. S.R. O'Donnell und C.G.A. Persson, 1988, 37 Birkhauser-Verlag.
  • Somit können Verbindungen, wie die vorstehend erwähnten 8-Cyclopentyl-6-ethyl-3-[substituierten]-5,8-dihydro-4H-1,2,3a,7,8-pentaaza-as-indacene, die PDE Typ IV inhibieren, jedoch schlechte Wirksamkeit gegen andere PDE-Typen aufweisen, die Freisetzung von Entzündungsvermittlern und Luftwegsglattmuskel ohne Verursachen von unerwünschten cardiovaskulären oder Antithrombozyten-Wirkungen inhibieren. Die 8-Cyclopentyl-6-ethyl-3-(substituierten]-5,8-dihydro-4H-1,2,3a,7,8-pentaaza-as-indacene sind auch als Inhibitoren der TNF-Erzeugung verwendbar, von der erkannt wurde, dass sie in viele infektiöse und Autoimmunerkrankungen einbezogen ist, siehe z.B. W. Friers, FEBS Leiters, 285, 199 (1991). Weiterhin hat sich gezeigt, dass TNF der primäre Vermittler von entzündlichen Reaktionen, die man bei Sepsis und septischem Schock beobachtet, ist. Siehe z.B. C.E. Spooner et al., Clinical Immunology and Immunopathology, 62, Seite 11 (1992).
  • KURZDARSTELLUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine verbesserte Methode für die Zubereitung einer 8-Cyclopentyl-6-ethyl-3-[substituierten]-5,8-dihydro-4H-1,2,3a,7,8-pentaaza-as-indazen-Verbindung der Formel (1.0.0):
    Figure 00070001
    und pharmazeutisch akzeptabler Salzformen derselben, wobei:
    -R1 ein Glied ist, das unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkoxy(C1-C4) -alkyl, (C2-C8)-Alkenyl, (C3-C7)-Cycloalkyl und 1' -Methyl desselben; (C3-C7)-Cycloalkyl (C1-C2)- alkyl, einer gesättigten oder ungesättigten (C4-C7)-heterocyclischen-(CH2)n-Gruppe, wobei n eine ganze Zahl ist, ausgewählt unter 0, 1 und 2, umfassend ein oder zwei Heteroatome, unabhängig ausgewählt unter O, S, S(=O)2, N, NR3, O in Verbindung mit N oder NR3, S oder S(=O)2 in Verbindung mit N oder NR3 und N oder NR3 in Verbindung mit N oder NR3, wobei:
    --R3 für Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl steht oder
    -R1 für eine Gruppe der Formel (1.1.0) steht:
    Figure 00080001
    --a eine ganze Zahl ist, ausgewählt unter 1 bis einschließlich 5,
    --b und c jeweils unabhängig eine ganze Zahl sind, ausgewählt zwischen 0 und 1,
    --R5 ein Glied ist, das unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Wasserstoff, Hydroxy, (C1-C4)-Alkyl, (C2-C4)-Alkenyl, (C1-C4)-Alkoxy, (C3-C6)-Cycloalkoxy, Halogen, Trifluormethyl, CO2R3a, CONR3aR3b, NR3aR3b, NO2 und SO2NR3aR3b, wobei
    ---R3a und R3b jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und (C1-C4)-Alkyl,
    ---Z für O, S, S(=O)2, C (=O) oder NR3 steht und
    ---Y für – (C1-C4)-Alkylen- oder – (C2-C4)-Alkenylen steht, von denen ein jedes wahlweise durch Hydroxy monosubstituiert ist, wobei:
    --jede der oben erwähnten Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl-, Alkoxyalkyl- und heterocyclischen Gruppe durch 0 bis 3 Substituenten substituiert ist, die ein Glied umfassen, das unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus (C1-C2)-Alkyl, Trifluormethyl und Halogen, umfassend:
  • (a) Unterwerfen einer lösungsmittelfreien Reaktionsmischung von γ-Caprolacton und p-Methoxybenzylamin einer Erhitzung, wobei eine durch p-Methoxybenzyl N-geschützte Amidverbindung der Formel (2.0.0) hergestellt wird:
    Figure 00090001
  • (b) Reduzieren der Amidverbindung der Formel (2.0.0), wobei eine durch p-Methoxybenzyl N-geschützte Aminoalkoholverbindung der Formel (3.0.0) hergestellt wird:
    Figure 00090002
  • (c) Acylieren der Aminoalkoholverbindung der Formel (3.0.0) mit Ethyloxalylchlorid, wobei eine durch p-Methoxybenzyl N-geschützte Oxalamsäureethylesterverbindung der Formel (4.0.0) hergestellt wird:
    Figure 00090003
  • (d) Oxidieren der Oxalamsäureethylesterverbindung der Formel (4.0.0), wobei eine durch p-Methoxybenzyl N-geschützte Oxalamidketonverbindung der Formel (5.0.0) hergestellt wird:
    Figure 00090004
  • (e) Ringschließen der Oxalamidketonverbindung der Formel (5.0.0), wobei eine durch p-Methoxybenzyl N-geschützte Pyridinonverbindung der Formel (6.0.0) hergestellt wird:
    Figure 00100001
  • (f) O-Methylieren der Pyridinonverbindung der Formel (6.0.0), wobei eine durch p-Methoxybenzyl N-geschützte 3-Methoxypyridinonverbindung der Formel (7.0.0) hergestellt wird:
    Figure 00100002
  • (g) Behandeln der 3-Methoxypyridinonverbindung der Formel (7.0.0) mit Cyclopentylhydrazin, wobei eine durch p-Methoxybenzyl N-geschützte Pyrazolopyridinon-Verbindung der Formel (8.0.0) hergestellt wird:
    Figure 00100003
  • (h) Entfernen des Schutzes von der Pyrazolpyridinon-Verbindung der Formel (8.0.0) durch Entfernen der p-Methoxybenzylgruppe davon, wobei eine Lactamverbindung der Formel (9.0.0) hergestellt wird:
    Figure 00100004
  • (i) Verestern der Lactamverbindung der Formel (9.0.0), wobei eine entsprechende Iminoester-(imidat-)-Verbindung der Formel (10.0.0) hergestellt wird:
    Figure 00110001
  • (j) Behandeln der Iminoester-(imidat-)Verbindung der Formel (10.0.0) mit einer Carboxylhydrazid-Verbindung der Formel (11.0.0)
    Figure 00110002
    wobei R1 die gleiche Bedeutung aufweist wie oben aufgezeigt, wobei die 8-Cyclopentyl-6-ethyl-3-[substituierte]-5,8-dihydro-4H-1,2,3a,7,8-pentaaza-as-indacen-Verbindung der Formel (1.0.0) hergestellt wird.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch verschiedene unterschiedliche Gruppen von neuen Zwischenprodukten, die in dem vorstehend beschriebenen Verfahren des Zubereitens von einer Verbindung 8-Cyclopentyl-6-ethyl-3-[substituiertes]-5,8-dihydro-4H-1,2,3a,7,8-pentaaza-as-indacen der Formel (1.0.0) verwendbar sind.
  • Eine weitere Gruppe von neuen Zwischenprodukten der vorliegenden Erfindung umfasst eine Iminoester-(imidat-)Verbindung der Formel (10.1.0):
    Figure 00110003
    und pharmazeutisch verträgliche Salzformen davon, einschließlich insbesondere die Tosylat- und Besylatsalze davon.
  • BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG IM EINZELNEN
  • Das verbesserte Verfahren zur Herstellung der vorliegenden Erfindung betrifft das Herstellen von therapeutisch verwendbaren Verbindungen der Formel (1.0.0):
    Figure 00120001
    und pharmazeutisch akzeptable Salzformen davon, wobei R1 unter anderem ein Glied bedeutet, das unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, (C1-C6)Alkyl, (C1-C4) Alkoxy, (C1-C4)Alkoxy(C1-C4)alkyl, (C2-C8)Alkenyl, (C3-C7) Cycloalkyl und 1' -Methyl desselben; (C3-C7)Cycloalkyl(C1-C2)alkyl, einer gesättigten oder ungesättigten (C4-C7)-heterocyclischen-(CH2)n-Gruppe, wobei n eine ganze Zahl von 0, 1 oder 2 ist, umfassend ein oder zwei Heteroatome, unabhängig ausgewählt aus O, S, S(=O)2, N, NR3, O zusammen mit N oder NR3, S oder S(=O) a und zusammen mit N oder NR3 und N oder NR3 zusammen mit N oder NR3, wobei R3 für Wasserstoff oder (C1-C4) Alkyl steht.
  • Die vorstehend angeführten Verbindungen der Formel (1.0.0) werden hierin insgesamt als 8-Cyclopentyl-6-ethyl-3-[substituierte)-5,8-dihydro-4H-1,2,3a,7,8-pentaaza-as-indacene bezeichnet und, wie bereits erörtert, besitzen sie biologische Wirksamkeit als Inhibitoren von PDE4 und TNF-Erzeugung. Die verbesserte Methode zur Herstellung der vorliegenden Erfindung ist geeignet für das Zubereiten der Verbindungen, worin die Einheit R1 die Bedeutung von (C1-C6)Alkyl, (C1-C4)Alkoxy(C1-C4)alkyl, (C2-C8)Alkenyl, (C3-C7)Cycloalkyl und 1'-Methyl desselben aufweist; oder (C3-C7)Cycloalkyl(C1-C2)alkyl. Der in Verbindung mit der Definition von (C3-C7)Cycloalkyl von R1 verwendete Ausdruck „und 1'-Methyl desselben" bedeutet, dass gegebenenfalls eine Methylgruppe an das gleiche Kohlenstoffatom, durch das die (C3-C7)Cycloalkylgruppe gebunden ist, an den tricyclischen Kern der Verbindungen der Formel (1.0.0) gebunden ist. Eine solche Definiti on von R1 ist leicht von der Bedeutung von „(C3-C7) Cycloalkyl(C1-C2)alkyl" unterscheidbar, wobei in dem Fall eine Alkylenbrücke, z.B. Methylen, zwischen der (C3-C7)Cycloalkylgruppe und dem tricyclischen Kern angeordnet ist. Folglich wird, wenn (C3-C7)Cycloalkyl die Bedeutung von Cyclohexyl aufweist und eine 1'-Methylgruppe vorliegt, R1 als eine Einheit der Formel (1.2.0) definiert:
    Figure 00130001
    und wird als 3-Methyl-3-cyclohexyl bezeichnet.
  • In bevorzugten Ausführungsformen ist das erfindungsgemäße Verfahren insbesondere zum Herstellen von Verbindungen der Formel (1.0.0) geeignet, worin R1 die Bedeutung von Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, tert-Butyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und 3-Methyl-3-cyclohexyl aufweist.
  • Die verbesserte Methode der Zubereitung der vorliegenden Erfindung ist außerdem zum Zubereiten von Verbindungen der Formel (1.0.0) geeignet, worin die Einheit R1 die Bedeutung einer gesättigten oder ungesättigten (C4-C7)heterocyclischen-(CH2)n-Gruppe aufweist, worin n eine ganze Zahl, ausgewählt aus 0, 1 und 2, ist, umfassend ein oder zwei Heteroatome, unabhängig ausgewählt aus O, S, S(=O)2, N, NR3, O, zusammen mit N oder NR3, S oder S(=O)2, zusammen mit N oder NR3, und N oder NR3, zusammen mit N oder NR3, wobei R3 für Wasserstoff oder (C1-C4)Alkyl steht.
  • In bevorzugten Ausführungsformen ist die erfindungsgemäße Methode insbesondere zum Zubereiten von Verbindungen der Formel (1.0.0) geeignet, worin R1 die Bedeutung von einer der nachstehenden ungesättigten (C5-C6)heterocyclischen (CH2)n-Gruppen aufweist:
    Figure 00130002
  • Die verbesserte Methode der Zubereitung der vorliegenden Erfindung ist außerdem für die Zubereitung von Verbindungen der Formel (1.0.0) geeignet, worin die Einheit R1 die Bedeutung einer Gruppe der Formel (1.1.0) aufweist
    Figure 00140001
    wobei: a eine ganze Zahl ist, ausgewählt unter 1 bis einschließlich 5; b und c jeweils unabhängig eine ganze Zahl sind, ausgewählt zwischen 0 und 1; R5 ein Glied ist, das unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Wasserstoff, Hydroxy, (C1-C4) -Alkyl, (C2-C4) -Alkenyl, (C1-C4) -Alkoxy, (C3-C6) -Cycloalkoxy, Halogen, Trifluormethyl, CO2R3a, CONR3aR3b, NR3aR3b, NO2 und SO2NR3aR3b, wobei R3a und Rab jeweils unabhängig aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und (C1-C4)-Alkyl, ausgewählt sind; Z für O, S, S(=O)2, C(=O) oder NR3 steht und Y für – (C1-C4) -Alkylen- oder – (C2-C4)-Alkenylen- steht, von denen ein jedes wahlweise durch Hydroxy monosubstituiert ist.
  • In bevorzugten Ausführungsformen ist die erfindungsgemäße Methode besonders geeignet zum Herstellen von Verbindungen der Formel (1.0.0), wobei a 1 oder 2 ist, b 1 ist, c 0 ist, Y für -(C1-C2)-Alkylen- steht und R5 für Methyl, Methoxy, Hydroxy, Chlor, Jod oder Trifluormethyl steht. Folglich hat R1 in bevorzugteren Ausführungsformen von Verbindungen, die besonders für die Zubereitung durch die erfindungsgemäße Methode geeignet sind, die Bedeutung von einer der nachstehenden Gruppen:
    Figure 00140002
  • Das verbesserte erfindungsgemäße Verfahren zum Zubereiten einer Verbindung der Formel (1.0.0) kann durch das nachstehende Reaktionsschema 2 erläutert werden, welches die Zubereitung der Arten der Formel (1.0.0), worin R1 2-Thienyl darstellt, zeigt: SCHEMA 2
    Figure 00150001
  • In dem ersten Schritt, Schritt (a) in vorstehend erläutertem Schema 1, wird ein Reaktionsgemisch von γ-Caprolacton und p-Methoxybenzylamin gebildet, das Erhitzen unterworfen wird, um eine Aminoalkoholverbindung, die durch p-Methoxybenzyl N-geschützt ist, der Formel (2.0.0) zu erzeugen. Die Reaktionsfolge dieses Schritts (a) kann wie nachstehend veranschaulicht werden:
    Figure 00160001
  • Das γ-Caprolacton der Formel (2.1.0) wird mit dem 4-Methoxybenzylamin der Formel (2.2.0) unverdünnt; d.h. ohne ein Lösungsmittel, umgesetzt und auf eine Temperatur im Bereich von 70° bis 95°C, vorzugsweise 80° bis 85°C, erhitzt und bei der Temperatur 12 bis 24 Stunden, vorzugsweise 16 Stunden, gehalten. Das Amidprodukt der Formel (2.0.0) wird unter Verwendung üblicher Trennverfahren als ein kristalliner Feststoff erhalten. Dieser Schritt verbessert solche Verfahren, wie z.B. Reduktion des γ-Caprolactons der Formel (2.1.0), unter Verwendung von Diisobutylaluminiumhydrid (Di-BAI-H) in Methylenchlorid, gefolgt von reduktiver Aminierung des erhaltenen Lactols mit p-Methoxybenzylamin und Natriumtriacetoxyborhydrid [NaHB(OAc)3] bezüglich der Entfernung des Reduziermittels und Lösungsmittels, was sonst im ersten Schritt erforderlich wäre.
  • Der zweite Schritt ergibt auch die Herstellung eines stabileren Aminoalkohol-Zwischenprodukts der Formel (3.0.0). Es wird angemerkt, dass der p-Methoxybenzylaminreaktant der Formel (2.2.0) angewendet wurde, anstatt des entsprechenden p-Methoxyphenylamins. Es wurde gefunden, dass, wenn eine solche p-Methoxyphenylgruppe die p-Methoxybenzylgruppe ersetzt, die an das Stickstoffatom des Aminoalkoholzwischenprodukts der Formel (3.0.0) gebunden ist, die erhaltene Verbindung instabil ist, wenn sie Ultraviolett-(UV)-Strahlung ausgesetzt ist. Der in diese Reaktion einbezogene Schritt, Schritt (b) in vorstehendem Schema 2, wird in dem unmittelbar nachstehenden Absatz beschrieben.
  • Das Amidzwischenprodukt der Formel (2.0.0), das gemäß dem vorstehend beschriebenen ersten Schritt des erfindungsgemäßen Verfahrens hergestellt wird, wird nun unter Bildung des entsprechenden Aminoalkohols der Formel (3.0.0) reduziert, welcher N-geschützt ist durch p-Methoxybenzyl, wie bereits beschrieben. Die Reaktion von Schritt (b) kann wie nachstehend veranschaulicht werden:
    Figure 00170001
  • Die vorstehend erläuterte, in Schritt (b) ausgeführte Reduktion ist jene eines N-substituierten Amids zu dem entsprechenden Amin und wird unter Verwendung eines Reduziermittels für Amide ausgeführt. Solche Reduziermittel sind dem Fachmann bekannt und bestehen gewöhnlich aus dem Hydridtyp, z.B. Boran-Ammoniak-Komplex, BH3·NH3; Boran-tert-Butylamin-Komplex, (CH3)3CNH2·BH3; Boran-Trimethylamin-Komplex, (CH3)3N·BH3; Aluminiumhydrid, AlH3; Natriumbis (2-methoxyethoxy)aluminiumhydrid, [(CH3OCH2CH2O)2AlH2] Na; oder Natriumborhydrid, NaBH4.
  • Das bevorzugte Reduziermittel ist Natriumborhydrid, NaBH4, während andere Reduziermittel weniger bevorzugt sind, z.B. Lithiumaluminiumhydrid, LiAlH4, weil es eine zu heftige Reaktion erzeugen würde. Das Reduziermittel wird in Verbindung mit einer Protonenquelle verwendet, die anschließend zugegeben wird und die vorzugsweise eine schwache Säure oder THF-Lösung einer solchen Säure, z.B. Essigsäure, ist. Das Reduziermittel und die Protonenquelle werden zu einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol, Ethanol, Diethylether, Ameisensäure, Essigsäure, Formamid und Tetrahydrofuran, THF, gegeben. Das bevorzugte Lösungsmittel ist THF.
  • In einer bevorzugten Weise des Ausführens von Schritt (b) wird das Natriumborhydrid-Reduziermittel zu dem THF-Lösungsmittel gegeben, wonach das in Schritt (a) hergestellte 4-Hydroxyhexansäure-4-benzylamid der Formel (2.0.0) als ein Feststoff zugegeben wird. Das Reaktionsgemisch wird anschließend gekühlt, Essigsäure in THF wird zugegeben und das Reaktionsgemisch wird zu einer milden Rückflusstemperatur im Be reich von 60° bis 70°C für einen Zeitraum von 14 bis 18 Stunden, vorzugsweise 16 Stunden, erhitzt. Wasserstoffgas wird während der Reaktion entfernt und nicht-umgesetztes Amid wird durch Extraktion mit Essigsäureethylester nach Zugabe von 1N HCl zum Zersetzen von überschüssigem Reagenz entfernt. Anschließend wird der pH-Wert des Reaktionsgemisches auf 11 erhöht, damit das Aminoalkoholzwischenprodukt der Formel (3.0.0) in Essigsäureethylester extrahiert werden kann und zur Verwendung in anschließendem Schritt (c) gehalten zu werden.
  • Schritt (c) in dem erfindungsgemäßen Verfahren kann durch das nachstehende Reaktionsschema erläutert werden:
    Figure 00180001
  • Die vorstehend erläuterte, in Schritt (c) ausgeführte Acylierung ist jene eines Amins mit einem Säurechlorid in einer wässrigen alkalischen Lösung gemäß gut bekannten Bedingungen der „Schotten-Baumann-Reaktion". Siehe Schotten, Berichte 17, 2544 (1884); und Georg, Bioorg. Med. Chem. Leiters, 4, 335 (.1994). Der wässrige Alkali wird zugegeben, um mit der HCl zu kombinieren, die während der Reaktion freigesetzt wird. In einer bevorzugten Weise des Ausführens der Acylierung wird die Reaktion von Schritt (c) einer wässrigen Lösung von Natriumbicarbonat für diesen Zweck angewendet. Ein zusätzliches Lösungsmittel, vorzugsweise Essigsäureethylester, wird angewendet, um eine Lösung des Ethyloxalylchloridreaktanten der Formel (3.1.0) herzustellen, da das Reaktionsgemisch als eine Essigsäureethylesterlösung des Aminoalkoholzwischenprodukts der Formel (3.0.0), die in Schritt (b) hergestellt wird, begann.
  • Der in Schritt (c) verwendete Säurechloridreaktant ist Ethyloxalylchlorid der Formel (3.1.0). Die Reaktion ist exotherm; folglich wird das Ethyloxalylchlorid über eine gewisse Zeit, vorzugsweise 20 bis 30 Minuten, zugegeben, während bei der gleichen Zeit die Reaktionstemperatur vorzugsweise bei 0° bis 5°C gehalten wird. Die Reaktion ist innerhalb eines kurzen Zeitraums von 1 bis 2 Stunden vollständig, jedoch wird das Reaktionsgemisch gegebenenfalls bei Raumtemperatur von 20° bis 25°C für einen weiteren Zeitraum von 14 bis 18 Stunden, vorzugsweise 16 Stunden, gerührt, damit das restliche, nicht umgesetzte Ethyloxalylchlorid, durch Zersetzung entfernt werden kann. Das Produkt der Formel (4.0.0), ein Öl, wird unter Verwendung üblicher Trennverfahren erhalten und ist strukturell ein Oxalamidsäureethylester, der durch die p-Methoxybenzylgruppe N-geschützt ist. Dieses Zwischenprodukt wird im Wesentlichen ohne zusätzliche Reinigung im nächsten Schritt als Ausgangsmaterial verwendet.
  • Schritt (d) des erfindungsgemäßen Verfahrens kann durch das nachstehende Reaktionsschema erläutert werden:
    Figure 00190001
  • Die vorstehend erläuterte, in Schritt (d) ausgeführte Oxidation ist jene einer sekundären Alkoholeinheit zu einer Ketoeinheit, die unter Verwendung von starken Oxidationsmitteln unter geeigneten Oxidationsbedingungen gemäß Verfahren ausgeführt werden kann, die dem Fachmann gut bekannt sind. Beispielsweise ist die „Jones-Oxidationsreaktion", die in Gegenwart von Chromsäure, wässriger Schwefelsäure und Aceton ausgeführt wird, geeignet. Siehe z.B. Bowden et al., J. Chem. Soc., 39 (1946); oder Ley und Madin, Comp. Org. Syn., 7, 253-256 (1991). Die Methode ist besonders verwendbar, da sie schnell in hohen Ausbeuten verläuft und nicht durch beliebige andere vorliegende Doppelbindungen gestört wird. Die Methode ist auch sehr geradlinig, da sie nur erfordert, dass der sekundäre Alkohol der Formel (4.0.0) in Aceton gelöst wird und dann mit „Jones-Reagenz", das aus einer Lösung von Chromsäure und Schwefelsäure in Wasser besteht, titriert wird.
  • Ein weiterer Typ von Oxidationsverfahren, das zur Verwendung in Schritt (d) der vorliegenden Erfindung geeignet ist, ist jener des Einbeziehens der Verwendung von Dichromsäure, H2CrO4; und verschiedenen anderen Oxidationskatalysatorzusammensetzungen, die Chrom einbeziehen, z.B. Chromoxid, Cr2O3; Chromhydroxid, Cr(OH)3·H2O; Chromacetat, Cr(CH3COO)3. Siehe Cainelli; Cardillo Chromium Oxidations in Organic Chemistry; Springer: New York; 1984, für weitere Einzelheiten, die Chromoxidationskatalysatoren und Verfahren zum Anwenden derselben betreffen. Ein weiteres gut bekanntes Verfahren zum Oxidieren von sekundären Alkoholen zu Ketonen, das zum Ausführen von Schritt (d) geeignet ist, ist die „Sarett-Oxidationsreaktion", die einen CrO3-Pyridin-Komplex als den Oxidationskatalysator verwendet. Siehe z.B. Poos et al., J. Am. Chem. Soc. 75, 422 (1953); oder Hasan und Rocek, J. Am. Chem. Soc. 97, 1444, 3762 (1975).
  • Andere Arten von starken Oxidationskatalysatoren und Verfahren zum Verwenden derselben, um einen sekundären Alkohol, wie jenen der Formel (4.0.0), zu dem entsprechenden Keton, wie jenem der Formel (5.0.0), umzuwandeln, schließen Kaliumpermanganat, KMnO4; Brom, Br2; und Rutheniumtetroxid, RuO4 ein, sind jedoch nicht darauf begrenzt.
  • Ein weiteres Beispiel für geeignete Oxidationskatalysatoren und Verfahren zum Verwenden derselben, um einen sekundären Alkohol der Formel (4.0.0) zu dem entsprechenden Keton der Formel (5.0.0) umzuwandeln, und eines, das zur Verwendung in Schritt (d) des erfindungsgemäßen Verfahrens bevorzugt ist, schließen die Verwendung von Natriumhypochlorit-Oxidationsmittel, in Gegenwart des Katalysators 2,2,6,6-Tetramethyl-1-piperidinyloxy, freies Radikal (TEMPO) ein, sind jedoch nicht darauf begrenzt. Die Struktur des TEMPO- Katalysators kann durch die nachstehende Formel (4.1.0) wiedergegeben werden:
    Figure 00210001
  • In dieser bevorzugten Weise des Ausführens einer Oxidation des sekundären Alkohols der Formel (4.0.0), um denselben zu dem Keton der Formel (5.0.0) umzuwandeln, ist es auch bevorzugt, dass die Natriumhypochloritlösung beim Ausführen von Schritt (d) frisch hergestellt wird durch Auflösen von Calciumhypochlorit und Natriumcarbonat in Wasser und Einstellen des pH-Werts der erhaltenen Lösung auf 9,0 bis 10,0, vorzugsweise 9,5, mit Natriumbicarbonat, gefolgt von Filtrieren der Lösung zum Entfernen von verbleibendem Calciumcarbonatnebenprodukt in der Lösung.
  • Weiterhin umfasst in dieser bevorzugten Weise des Ausführens von Schritt (d) das Reaktionsgemisch den sekundären Alkohol der Formel (4.0.0), gelöst in Methylenchlorid, CH2Cl2; und Kaliumbromid, KBr, gelöst in Wasser. Der TEMPO-Katalysator wird zu dem Reaktionsgemisch gegeben, welches dann auf eine Temperatur von 0° bis 10°C, vorzugsweise 0° bis 5°C, gekühlt wird, wonach das Natriumhypochlorit-Oxidationsmittel langsam zu dem Reaktionsgemisch gegeben wird, welches bei einer Temperatur von 10° bis 20°C, vorzugsweise 10° bis 15°C, gehalten wird. Das Produkt ist ein Öl, welches unter Verwendung von üblichen Trennverfahren erhalten wird und welches im nächsten Schritt des Verfahrens, ohne zusätzliche Reinigung, angewendet wird.
  • Eine bevorzugtere Weise des Ausführens des vorstehend beschriebenen Schritts (d) beinhaltet die Verwendung eines Polymers zum Tragen des Oxidationsmittels, Natriumhypochlorit als das aktive Ion, OCl-, und/oder den TEMPO-Katalysator. Siehe McKillop; Young, Synthesis, 401-422 (1979). Die bevorzugtere Weise des Ausführens von Schritt (d) beinhaltet außerdem auch die Verwendung von Phasentransferkatalyse, da die stattfindende Reaktion eine nukleophile Substitution ist, worin das Substrat relativ unlöslich in Wasser und anderen polaren Lösungsmitteln ist, während das Nukleophil ein Anion darstellt, das in Wasser löslich ist, jedoch in dem Substrat oder anderen organischen Lösungsmitteln nicht. Siehe Dehmlow; Dehmlow Phase Transfer Catalysis, 2. Ausgabe; Verlag Chemie: Deerfield Beach, FL (1983).
  • Schritt (e) des erfindungsgemäßen Verfahrens kann durch das nachstehende Reaktionsschema erläutert werden:
    Figure 00220001
  • Der vorstehend erläuterte, in Schritt (e) ausgeführte Ringschluss umfasst eine Basen-katalysierte Cyclisierung von Dicarbonsäureestern, unter Bildung eines β-Ketoesters. Der Stern (* * *) in der Dicarbonsäure der Formel (5.0.0) weist den Trennpunkt von einem der Ester aus, unter Bildung eines Ethanolnebenprodukts, das in dem vorstehend angeführten Reaktionsschema nicht gezeigt ist. Der einbezogene Ringschluss ist eine organische Namensreaktion, die als die „Dieckmann-Kondensationsreaktion" bezeichnet wird. Siehe Dieckmann, Ber. 27, 102, 965 (1894); oder Davis und Garrett, Comp. Org. Syn. 2, 806-829 (1991).
  • Die Reaktion wird in Gegenwart einer relativ starken Base, wie Natriumethoxid oder Kalium-tert-butoxid, und in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. trockenem Tetrahydrofuran, Diisopropylether, Methyl-tert-butylether und Toluol, ausgeführt. Die Base wird allmählich über einen Zeitraum von 15 bis 45 Minuten, vorzugsweise 30 Minuten, zugegeben, während die Temperatur des Reaktionsgemisches unter 30° bis 40°C, vorzugsweise unter 35°C, gehalten wird. Anschließend verläuft die Reaktion bis zur Vollständigkeit in 0,5 bis 15 Stunden, gewöhnlich 1,0 Stunde, wobei das Reaktionsgemisch bei Raum temperatur; d.h. 20° bis 25°C, gehalten wird. Das Produkt, ein Feststoff, wird durch Filtration isoliert.
  • Schritt (f) des erfindungsgemäßen Verfahrens kann durch das nachstehende Reaktionsschema erläutert werden:
    Figure 00230001
  • Die vorstehend erläuterte Reaktion beinhaltet die O-Methylierung einer Pyridinonverbindung der Formel (6.0.0), wobei eine 3-Methoxy-Pyridinon-Verbindung, N-geschützt durch p-Methoxybenzyl, der Formel (7.0.0) hergestellt wird. Es ist erwünscht, selektive O-Methylierung der Alkoholgruppe ohne entsprechende C-Methylierung zu erhalten; folglich haben einige Reaktionen sich als ungeeignet erwiesen, z.B. Behandlung mit Methyljodid in Aceton mit Kaliumcarbonat.
  • Ein erfolgreicher Versuch, der eine bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wiedergibt, ist Alkylierung der Alkoholgruppe mit einem anorganischen Ester, insbesondere Methylierung mit Dimethylsulfat. In einer bevorzugten Ausführungsform wird diese Reaktion in Dimethylformamid (DMF), als Lösungsmittel, in Gegenwart von Cäsiumcarbonat, Cs2CO3, bei allmählicher Zugabe von Dimethylsulfat über einen Zeitraum von 15 bis 45 Minuten, vorzugsweise 30 Minuten, ausgeführt, während die Reaktionsgemischtemperatur bei 15° bis 30°C, vorzugsweise 20° bis 25°C, gehalten wird. Anschließend wird das Reaktionsgemisch bei dieser Temperatur gehalten und 12 bis 20 Stunden, gewöhnlich 16 Stunden, gerührt. Das Produkt, ein Öl, wird unter Verwendung von üblichen Trennverfahren erhalten.
  • Schritt (g) des erfindungsgemäßen Verfahrens kann durch das nachstehende Reaktionsschema erläutert werden:
    Figure 00240001
  • Die vorstehend erörterte Reaktion beinhaltet die Herstellung der Pyrazol-enthaltenden Verbindung der Formel (8.0.0) durch Behandeln der 3-Methoxy-Pyridinon-Verbindung der Formel (7.0.0) mit dem Cyclopentylhydrazindihydrochlorid der Formel (7.1.0). In einer bevorzugten Ausführungsform wird diese Reaktion in Tetrahydrofuran-(THF)-Lösungsmittel, unter Erhitzen des Reaktionsgemisches von 75° auf 95°C, vorzugsweise 88°C, für 8 bis 16 Stunden, vorzugsweise 12 Stunden, ausgeführt, während das Reaktionsgemisch unter Stickstoff gehalten wird, um Methanol, THF und HCl zu entfernen. Das Produkt ist ein dickes, dunkles Öl, das im nächsten Schritt des erfindungsgemäßen Verfahrens ohne weitere Behandlung verwendet werden kann, oder das alternativ als ein p-Toluolsulfonsäure- oder Benzolsulfonsäuresalz, unter Verwendung von üblichen Trennverfahren, gereinigt werden kann.
  • Wenn die Verbindung der Formel (8.0.0) als das p-Toluolsulfonsäure- oder Benzolsulfonsäuresalz gereinigt werden soll, wird es in einer bevorzugten Ausführungsform in Essigsäureethylester gelöst und mit wasserfreier p-Toluol-sulfonsäure oder wasserfreier Benzolsulfonsäure, die in Essigsäureethylester gelöst ist, behandelt. Das entsprechende Salz kristallisiert aus dem Reaktionsgemisch, welches dann gekühlt und filtriert wird, unter Bereitstellung des reinen Tosylat- oder Benzolsulfonatsalzes.
  • Ein Schlüsselreaktant in vorstehend beschriebenem Schritt (g) ist das Cyclopentylhydrazindihydrochlorid der Formel (7.1.0), welches gemäß verschiedenen, in der Literatur bekannten Verfahren hergestellt werden kann. In einer bevorzugten Ausführungsform wird das in Syn. Comm. 11, 43 (1981) beschriebene Verfahren verwendet, worin Cyclopentanol mit Di-tert-butylazodicarboxylat und Triphenylphosphin gemäß dem Reaktionsschema, das nachstehend erläutert werden kann, behandelt wird:
    Figure 00250001
  • Die vorstehend beschriebene Reaktion basiert auf einer organischen Namensreaktion, die als „Mitsunobu-Reaktion" bezeichnet wird, welche die Kondensation von Alkoholen und sauren Komponenten bei Behandlung mit Dialkylazodicarboxylaten und Trialkyl- oder Triarylphosphinen beinhaltet, was hauptsächlich mit Inversion der Konfiguration über das intermediäre Oxyphosphoniumsalz stattfindet. Siehe Mitsunobu et al., Bull. Chem. Soc. Japan 40, 935 (1967); Brown et al., Tetrahedron 50, 5469 (1994) ; Edwards et al., ebenda 5579; und Hughes, Org. React. 42, 335-656 (1992).
  • In einer bevorzugten Ausführungsform für die Herstellung des Cyclopentylhydrazindihydrochlorids der Formel (7.1.0) werden das Cyclopentanol der Formel (7.1.1) und Triphenylphosphin zusammen in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran (THF), gelöst und anschließend wird das Reaktionsgemisch auf eine Temperatur von 2° bis 8°C, vorzugsweise 5°C, gekühlt. In THF gelöstes Di-tert-butylazodicarboxylat wird dann zu dem Reaktionsgemisch innerhalb eines Zeitraums von 1 Stunde bis 3 Stunden, vorzugsweise 2 Stunden, gegeben, während die Temperatur des Reaktionsgemisches unter 6°C gehalten wird. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur; d.h. 20° bis 25°C, ansteigen lassen und wird 4 Stunden bis 6 Stunden, vorzugsweise 5 Stunden, gerührt, wonach 6N HCl zu dem Reaktionsgemisch gegeben wird, um die BOC-Gruppen von dem Produkt zu entfernen. Das Reaktionsgemisch wird dann für einen weiteren Zeitraum von 18 bis 30 Stunden, vorzugsweise 24 Stunden, gerührt. Ein festes Produkt wird dann als das Dihydrochloridsalz, unter Verwendung üblicher Trennverfahren, isoliert. Es sollte angemerkt werden, dass das Hauptprodukt entweder das Dihydrochloridsalz oder das Monohydrochloridsalz sein kann, in Abhängigkeit von der Stöchiometrie der Menge an zugegebener 6N HCl. Jedes Salz führt die Reaktion des vorstehend beschriebenen Schritts (g) gut aus.
  • Schritt (h) in dem erfindungsgemäßen Verfahren kann durch das nachstehende Reaktionsschema erläutert werden:
    Figure 00260001
  • Die vorstehend erläuterte Reaktion beinhaltet Schutzgruppenentfernung der Pyrazolopyridinonverbindung der Formel (8.0.0) durch Entfernung der p-Methoxybenzylgruppe daraus, wobei die Lactamverbindung der Formel (9.0.0) gebildet wird. Die Entfernung der p-Methoxybenzylgruppe wird gemäß gut bekannten Verfahren für die Schutzgruppenentfernung von Aminen ausgeführt, wobei die Schutzgruppe eine p-Methoxybenzylgruppe darstellt. Es wird weiterhin angemerkt, dass die Reaktion von vorstehend im Einzelnen weiter beschriebenen Schritt (g) und die Schutzgruppenentfernung von Schritt (h) ohne Isolierung des Produkts von Schritt (g) ausgeführt werden kann; d.h. beide Reaktionen können im Tandem in dem gleichen Reaktionsgefäß ausgeführt werden.
  • Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird Schritt (h) bei einer Temperatur von 50° bis 60°C, vorzugsweise 55°C, ausgeführt, was gewöhnlich Kühlen des Reaktionsgemisches nach Beendigung von Schritt (g) erfordert. Anschließend wird Trifluoressigsäure (TFA) langsam zu dem Reaktionsgemisch, unter Halten seiner Temperatur bei 50° bis 60°C, gegeben, wobei die Anfangscharge an TFA exotherme Reaktionsbedingungen verursacht, die äußeres Kühlen erfordern. Methansulfonsäure, CH3SO3H, wird nun zu dem Reaktionsgemisch gegeben, dessen Temperatur sich nun von 65° auf 75°C, vorzugsweise 70°C, erhöht, wobei die Temperatur des Reaktionsgemisches für 1 ½ bis 2 ½ Stunden, vorzugsweise 2 Stunden, gehalten wird. Anschließend wird das Reaktionsgemisch auf eine Temperatur von 15° bis 30°C, vorzugsweise 20° bis 25°C, gekühlt, wonach ein festes Lactamprodukt der Formel (9.0.0) durch übliche Trennverfahren erhalten wird.
  • Schritt (i) des erfindungsgemäßen Verfahrens kann durch das nachstehende Reaktionsschema erläutert werden:
    Figure 00270001
  • Die vorstehend erläuterte Reaktion beinhaltet Veresterung der Lactamverbindung der Formel (9.0.0) zu dem entsprechenden Iminoester; d.h. Imidatverbindung der Formel (10.0.0). Diese Veresterung wird unter Verwendung von Triethyloxoniumtetrafluoroborat, (CH3CH2)3OBF4, als Mittel, das bei der Herstellung von ω-Aminoestern aus Lactamen verwendet wird, ausgeführt. Siehe Synth. Commun. 18, 1625 (1988).
  • In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens zum Ausführen von Schritt (i) wird langsam eine Lösung von Triethyloxoniumtetrafluoroborat, (CH3CH2)3OBF4 in Methylenchlorid, zu einer Suspension der Lactamverbindung der Formel (9.0.0) in Methylenchlorid über einen Zeitraum von 30 bis 50 Minuten, vorzugsweise 40 Minuten, gegeben. Anschließend wird das Reaktionsgemisch bei einer Temperatur von 15° bis 25°C, vorzugsweise 18° bis 22°C, für einen Zeitraum von 18 bis 24 Stunden, vorzugsweise 21 Stunden, gehalten. Das Produkt, ein Öl, wird unter Verwendung von üblichen Trennverfahren erhalten.
  • Schritt (j) des erfindungsgemäßen Verfahrens kann durch das nachstehende Reaktionsschema erläutert werden:
    Figure 00280001
  • In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens zum Ausführen von Schritt (j) wird eine Lösung der Verbindung der Formel (10.0.0) in 1-Butanol und 2-Thiophencarbonsäurehydrazid, oder alternativ 2,2-Dimethylpropionsäurecarbonsäurehydrazid, bei einer Temperatur von 85° bis 95°C, vorzugsweise 90°C, über einen Zeitraum von 36 bis 60 Stunden, vorzugsweise 48 Stunden, erhitzt. Das Produkt, ein weißer Feststoff bzw. ein weißlicher Feststoff, wird unter Verwendung üblicher Trennverfahren erhalten.
  • Die Auswahl des Lösungsmittels, um die Verbindung der Formel (10.0.0) und das bestimmte, zur Herstellung der gewünschten Verbindung der Formel (1.0.0) verwendete Carbonsäurehydrazid zu lösen, ist stark von der Fähigkeit des in Frage kommenden Lösungsmittels zum hinreichenden Lösen der vorstehend erwähnten Reaktanten, sowie von einem gewünschten niedrigen Siedepunkt, sodass das Reaktionsgemisch über längere Zeiträume ohne Gefahr des Abbaus von einem der Reaktanten oder des Endprodukts unter Rückfluss erhitzt werden kann, abhängig. Das Lösungsmittel sollte in hoher Reinheit und bei angemessenen Kosten verfügbar sein. 1-Butanol ist besonders als eine Lösung von 63% Alkohol und 37% Wasser geeignet, welches ein konstant bei 92°C siedendes Gemisch bildet. Andere geeignete Lösungsmittel schließen jene, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus n-Amylether, Isoamylacetat, Isopentylalkohol und Isopropylalkohol, ein.
  • Es wird beobachtet, dass Schritte (a) bis (i) des erfindungsgemäßen Verfahrens, die vorstehend genauer beschrieben wurden, insgesamt und einzeln spezielle Verbindungen betreffen, die durch jede der in den vorstehend erwähnten Schritten angeführten Reaktionen umgewandelt werden können.
  • Diese Schritte haben folglich keine generischen Implikationen. Der nächste und vorstehend erläuterte letzte Schritt, Schritt (j), ist andererseits der Punkt des erfindungsgemäßen Verfahrens, wo die verschiedenen Substituenten, welche die Gruppe R1 definieren, in die Struktur des durch Formel (1.0.0) definierten Endprodukts eingeführt werden. Somit umfasst das Zwischenprodukt des letzten Schritts, und folglich ein Schlüssel-Zwischenprodukt in dem erfindungsgemäßen Verfahren, die Iminoester-(Imidat)-Verbindung der Formel (10.0.0):
    Figure 00290001
    und pharmazeutisch verträgliche Salzformen davon, einschließlich insbesondere die Tosylat- und Besylatsalze davon.
  • Das Schlüssel-Zwischenprodukt, letzter Schritt der Formel (10.0.0), wird mit einem Hydrazin geeigneter Struktur umgesetzt, um die gewünschte Bedeutung von R1 in den Endprodukten der Formel (1.0.0) bereitzustellen. Die Reaktion dient nicht nur dazu, um den gewünschten Substituenten R1 in die Verbindung der Formel (10.0.0) einzuführen, sondern dient auch dazu, um einen weiteren Ringschluss bereitzustellen, unter Bildung der „Triazolyl"-Komponente des tricyclischen Endprodukts der Formel (1.0.0). Wie bereits vorstehend weiter ausgewiesen, wurden die Endprodukte der Formel (1.0.0) bislang als 5,6-Dihydro-9H-pyrazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine angeführt, obwohl es hierin bevorzugt ist, die Verbindungen der Formel (1.0.0) als 8-Cyclopentyl-6-ethyl-3-[substituierten]-5,8-dihydro-4H-1,2,3a,7,8-pentaaza-asindacene zu bezeichnen.
  • Das vorstehend erwähnte Hydrazin geeigneter Struktur, um die gewünschte Bedeutung von R1 bereitzustellen, ist eine Carbonsäurehydrazidverbindung der Formel (11.0.0):
    Figure 00300001
    worin R1 die gleiche Bedeutung wie weiter vorstehend ausgewiesen aufweist. In bevorzugten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung ist die geeignete Carbonsäurehydrazidverbindung der Formel (11.0.0) ein Glied, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus jenen, wie nachstehend angeführt:
    Figure 00300002
    Figure 00310001
    Figure 00320001
  • Viele der vorstehend beschriebenen Carbonsäurehydrazidreaktanten der Formel (11.0.0) sind kommerziell erhältlich. Beispielsweise ist 2-Thiophencarbonsäurehydrazid von Aldrich Chemical Company, St. Louis, MO 63178-9916, unter der Katalog-Nummer T3,261-1 erhältlich. Wenn ein Carbonsäurehydrazid kommerziell nicht erhältlich ist, z.B. das tert-Butylcarbonsäurehydrazid, kann es unter Verwendung von in der technischen Literatur veröffentlichten und dem Fachmann der Synthese solcher organischen Verbindungen gut bekannten Methoden hergestellt werden. Eine solche Methode wurde zum Herstellen von tert-Butylcarbonsäurehydrazid entwickelt, welches geeigneter 2,2-Dimethylpropionsäurecarbonsäurehydrazid genannt wird. Die Methode wird nachstehend beschrieben.
  • Die zum Herstellen von 2,2-Dimethylpropionsäurecarbonsäurehydrazid entwickelte Methode ist eine Modifizie rung der in der veröffentlichten Europäischen Anmeldung EP 653- 419 (1995), eingereicht von Shell Oil [Chem. Abs. 123:32678b (1995)], beschriebenen Methode, welche Pivalinsäure, Hydrazinhydrat und katalytisches TiO2 verwendet. Die Reaktion wurde unter Verwendung von n-Propanol als dem Lösungsmittel, zusammen mit 1 Mol% Ti(i-PrO)4, ausgeführt, welches sofort nach Zugabe zu dem Reaktionsgemisch hydrolysiert, unter Gewinnung von amorphem TiO2-aktivem Katalysator. Nachdem das Reaktionsgemisch 24 Stunden unter Rückfluss erhitzt wird, wird das n-Propanollösungsmittel aus dem Reaktionsgefäß, unter azeotropem Entfernen von Wasser aus dem Reaktionsgemisch, abdestilliert. Nach Verdünnung des Reaktionsgemisches mit frischem n-Propanol kann der feste TiO2-aktive Katalysator von dem Reaktionsgemisch filtriert werden. Der Rückstand kann abgestreift und erneut in Petrolether aufgeschlämmt werden, unter Gewinnung des gewünschten 2,2-Dimethylpropioncarbonsäurehydrazids in hoher Reinheit und in einer 88%igen Ausbeute.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch die neuen, in den vorstehend beschriebenen Verfahrensschritten zum Herstellen von 8-Cyclopentyl-6-ethyl-3-[substituierten]-5,8-dihydro-4H-1,2,3a,7,8-pentaaza-as-indacen-Verbindung der Formel (1.0.0) angewendeten Zwischenproduktverbindungen.
  • Die vorstehend beschriebenen Zwischenproduktsalze der Formel (8.1.0) und der Formel (8.1.1) werden in Schritt (h), wie vorstehend weiter genauer beschrieben, verwendet.
  • Eine weitere Gruppe von neuen Zwischenprodukten der vorliegenden Erfindung umfasst eine Iminoester-(Imidat)-Verbindung der Formel (10.0.0):
    Figure 00330001
    und pharmazeutisch verträgliche Salzformen davon, einschließlich insbesondere die Tosylat- und Besylatsalze davon. Die Tosylat- und Besylatsalze können durch Formeln (10.1.0) und (10.2.0) wie nachstehend wiedergegeben werden:
    Figure 00340001
  • Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft ein Verfahren zum Herstellen von Verbindungen der Formel (1.0.0), bestehend aus nur zwei Schritten, welches mit Ausgangsverbindungen der Formel (9.0.0) beginnt, die, wie weiter vorstehend genauer in Schema 1 beschrieben, bekannt sind. Dieses Zwei-Schritt-Verfahren kann durch Schema 3 wie nachstehend wiedergegeben werden: SCHEMA 3
    Figure 00340002
  • Folglich betrifft die vorliegende Erfindung weiterhin eine verbesserte Methode für die Zubereitung einer 8-Cyclopentyl-6-ethyl-3-[substituierten]-5,8-dihydro-4H-1,2,3a,7,8-pentaaza-as-indacen-Verbindung der Formel (1.0.0):
    Figure 00340003
    und pharmazeutisch akzeptabler Salzformen derselben, worin R1 wie weiter vorstehend definiert ist, umfassend:
  • (a) das Verestern einer Lactamverbindung der Formel 9.0.0
    Figure 00350001
    wobei eine entsprechende Iminoester-(Imidat-)-Verbindung der Formel (10.0.0) hergestellt wird:
    Figure 00350002
    - und -
  • (b) Behandeln der Iminoester-(Imidat-)Verbindung der Formel (10.0.0) mit einer Carboxylhydrazid-Verbindung der Formel (11.0.0)
    Figure 00350003
    wobei R1 die vorstehend angegebene Definition besitzt, wobei die 8-Cyclopentyl-6-ethyl-3-[substituierte]-5,8-dihydro-4H-1,2,3a,7,8-pentaaza-as-indacen-Verbindung der Formel (1.0.0) hergestellt wird.
  • Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft überdies ein Verfahren für das Zubereiten von Verbindungen der Formel (1.0.0), bestehend aus einem einzigen Schritt, welcher mit dem neuen Zwischenprodukt der Formel (10.0.0) beginnt, das gemäß den Verfahrensschritten und weiter vorstehend im Einzelnen angegebenen Verfahren hergestellt werden kann. Das Ein-Schritt-Verfahren kann durch Schema 4, wie nachstehend, wiedergegeben werden: SCHEMA 4
    Figure 00360001
  • Folglich betrifft die vorliegende Erfindung weiterhin eine verbesserte Methode zum Zubereiten einer 8-Cyclopentyl-6-ethyl-3-[substituierten]-5,8-dihydro-4H-1,2,3a,7,8-pentaaza-as-indacen-Verbindung der Formel (1.0.0):
    Figure 00360002
    und pharmazeutisch akzeptabler Salzformen derselben, worin R1 wie weiter vorstehend definiert ist, umfassend:
    das Behandeln einer Iminoester-(Imidat)-Verbindung der Formel (10.0.0):
    Figure 00360003
    mit einer Carbonsäurehydrazidverbindung der Formel (11.0.0):
    Figure 00360004
    wobei R1 die vorstehend angegebene Definition besitzt, wobei die 8-Cyclopentyl-6-ethyl-3-[substituierte]-5,8-dihydro-4H-1,2,3a,7,8-pentaaza-as-indacen-Verbindung der Formel (1.0.0) hergestellt wird.
  • Bevorzugte Ausführungsformen zum Ausführen der verschiedenen Schritte des erfindungsgemäßen Verfahrens wurden hierin beschrieben. Folglich gibt es bevorzugte Ausführungsformen zum Ausführen des erfindungsgemäßen Gesamtverfahrens. Eine bevorzugtere von solchen Ausführungsformen wird nachstehend beschrieben.
  • Eine verbesserte Methode für die Zubereitung einer 8-Cyclopentyl-6-ethyl-3-[substituierten]-5,8-dihydro-4H-1,2,3a,7,8-pentaaza-as-indacen-Verbindung der Formel (1.0.0):
    Figure 00370001
    und pharmazeutisch akzeptabler Salzformen derselben, wobei R1 wie weiter vorstehend definiert ist, umfassend:
  • (a) Unterwerfen einer lösungsmittelfreien Reaktionsmischung von γ-Caprolacton und p-Methoxybenzylamin Erhitzen auf eine Temperatur im Bereich von 70° bis 95°C, vorzugsweise 80° bis 85°C, und Halten bei der Temperatur für 12 bis 24 Stunden, vorzugsweise 16 Stunden, wobei eine durch p-Methoxybenzyl N-geschützte Amidverbindung der Formel (2.0.0) hergestellt wird:
    Figure 00370002
  • (b) Reduzieren der Amidverbindung der Formel (2.0.0) unter Verwendung von einem Reduziermittel, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Boran-Ammoniak-Komplex, BH3·NH3; Borantert-Butylamin-Komplex, (CH3)3CNH2·BH3; Boran-Trimethylamin-Komplex, (CH3)3N·BH3; Aluminiumhydrid, AlH3; Natriumbis (2-methoxyethoxy) aluminiumhydrid, [(CH3OCH2CH2O)2AlH2]Na; und Natriumborhydrid, NaBH4, vorzugsweise Natriumborhydrid;
    wobei das Reduziermittel in Verbindung mit einer Protonenquelle, umfassend eine schwache Säure oder Tetrahydrofu ran-(THF)-Lösung einer solchen Säure, vorzugsweise Essigsäure, verwendet wird, und das Reduziermittel und die Protonenquelle zu einem Lösungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Methanol, Ethanol, Diethylether, Ameisensäure, Essigsäure, Formamid und Tetrahydrofuran, THF, vorzugsweise THF, zugegeben werden;
    wobei nach Zusatz des Reduziermittels zu dem Lösungsmittel das Amid der Formel (2.0.0) als Feststoff der Reaktionsmischung zugesetzt wird, wobei die Protonenquelle in dem Lösungsmittel der Reaktionsmischung zugegeben wird, die daraufhin für eine Zeitspanne von 14 bis 18 Stunden, vorzugsweise 16 Stunden, auf eine milde Rückflusstemperatur im Bereich 60° bis 70°C erhitzt wird; Wasserstoffgas als Nebenprodukt entfernt wird und nichtumgesetztes Amid durch Extrahieren mit Ethylacetat entfernt wird, auf den Zusatz von 1N HCl hin, um überschüssiges Reagenz zu zersetzen und der pH-Wert der Reaktionsmischung daraufhin auf 10 bis 12, vorzugsweise 11, erhöht wird, damit das Produkt der Formel (3.0.0) in Ethylacetat extrahiert und für die Verwendung im nächsten Schritt bereitgehalten werden kann;
    wobei eine durch p-Methoxybenzyl N-geschützte Aminoalkoholverbindung der Formel (3.0.0) hergestellt wird:
    Figure 00380001
  • (c) Acylieren der Aminoalkoholverbindung der Formel (3.0.0) bei den Reaktionsbedingungen nach Schotten-Baumann für die Behandlung eines Amins mit einem Säurechlorid in einer wässrigen Alkalilösung, vorzugsweise einer wässrigen Lösung von Natriumbicarbonat, wobei das Säurechlorid vorzugsweise Ethyloxalylchlorid ist, das als Lösung in einem Lösungsmittel, welches vorzugsweise Ethylacetat ist, zugegeben wird;
    wobei die Reaktion, die stattfindet, exotherm ist, woraufhin das Säurechlorid, vorzugsweise Ethyloxalylchlorid, über einen Zeitraum, vorzugsweise 20 bis 30 Minuten, zugegeben wird und die Reaktionstemperatur so lange bei 0° bis 5°C gehalten wird, bis die Reaktion in 1 bis 2 Stunden abgeschlossen ist, wonach die Reaktionsmischung daraufhin 14 bis 18 Stunden, vorzugsweise 16 Stunden, bei 20° bis 25°C gerührt wird, um die Entfernung des nichtumgesetzten Säurechlorids, vorzugsweise Ethyloxalylchlorid, durch Zersetzung zu gestatten;
    wobei eine durch p-Methoxybenzyl N-geschützte Oxalamsäureethylesterverbindung der Formel (4.0.0) hergestellt wird:
    Figure 00390001
  • (d) Oxidieren der Oxalamsäureethylesterverbindung der Formel (4.0.0) unter Verwendung starker Oxidationsmittel, unter geeigneten Oxidationsbedingungen; wobei das Oxidieren ausgeführt wird:
    (i) unter Jones-Oxidationsreaktions-Bedingungen, die in Gegenwart von Chromsäure, wässriger Schwefelsäure und Aceton ausgeführt werden; oder
    (ii) unter Verwendung von Natriumhypochlorit-Oxidationsmittel, in Gegenwart des freie Radikale enthaltenden Katalysators 2,2,6,6-Tetramethyl-1-piperidinyloxy (TEMPO), wobei die Natriumhypochloritlösung während des Oxidierens frisch hergestellt wird, umfassend: Lösen von Calciumhypochlorit und Natriumcarbonat in Wasser und Einstellen des pH-Werts der dabei gebildetenen Lösung auf 9,0 bis 10,0, vorzugsweise 9,5, mit Natriumbicarbonat, gefolgt von Filtrieren der Lösung zum Entfernen des verbleibenden Calciumcarbonatnebenprodukts in der Lösung; und weiter
    wobei eine Reaktionsmischung des weiteren als Lösung der Verbindung der Formel (4.0.0) in Methylenchlorid, CH2Cl2, zusätzlich zu Kaliumbromid, KBr, in Wasser gelöst, herge stellt wird, zu der der TEMPO-Katalysator zugegeben wird, und die Reaktionsmischung auf eine Temperatur von 0° bis 10°C, vorzugsweise 0° bis 5°C, gekühlt wird, wonach das Natriumhypochlorit-Oxidationsmittel langsam zugesetzt wird, während die Reaktionsmischung bei einer Temperatur von 10° bis 20°C, vorzugsweise 10° bis 15°C, gehalten wird;
    wobei eine durch p-Methoxybenzyl N-geschützte Oxal-amidketonverbindung der Formel (5.0.0) hergestellt wird:
    Figure 00400001
  • (e) Ringschließen der Oxalamidketonverbindung der Formel (5.0.0) unter Dieckmann-Kondensationsreaktions-Bedingungen, wobei eine Reaktion ausgeführt wird in Gegenwart einer relativ starken Base, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Natriumethoxid und Kalium-tert-butoxid, in einem geeigneten Lösungsmittel, umfassend trockenes Tetrahydrofuran, Diisopropylether, Methyl-tert-butylether oder Toluol, wobei die Base langsam im Laufe von 15 bis 45 Minuten, vorzugsweise 30 Minuten, zugesetzt wird, während die Temperatur der Reaktionsmischung unter 30° bis 40°C, vorzugsweise unter 35°C, gehalten wird und die Reaktion bis zum Abschluss in 0, 5 bis 1,5 Stunden, gewöhnlich 1,0 Stunde, weitergeführt wird, wobei die Reaktionsmischung sich bei 20° bis 25°C befindet;
    wobei eine durch p-Methoxybenzyl N-geschützte Pyridinonverbindung der Formel (6.0.0) hergestellt wird:
    Figure 00400002
  • (f) O-Methylieren der Pyridinonverbindung der Formel (6.0.0) durch Methylieren mit Dimethylsulfat; wobei eine Reaktionsmischung mit Dimethylformamid-(DMF)-Lösungsmittel in Gegenwart von Cäsiumcarbonat, Cs2CO3, hergestellt wird, un ter allmählichem Zusatz des Dimethylsulfats im Laufe von 15 bis 45 Minuten, vorzugsweise 30 Minuten, während die Temperatur der Reaktionsmischung bei 15° bis 30°C, vorzugsweise 20° bis 25°C, gehalten wird und die Reaktionsmischung daraufhin bei dieser Temperatur 12 bis 20 Stunden, gewöhnlich 16 Stunden, gehalten und gerührt wird;
    wobei eine durch p-Methoxybenzyl N-geschützte 3-Methoxy-Pyridinon-Verbindung der Formel (7.0.0) hergestellt wird:
    Figure 00410001
  • (g) Behandeln der 3-Methoxy-Pyridinon-Verbindung der Formel (7.0.0) mit Cyclopentylhydrazindihydrochlorid, wobei die Reaktionsmischung mit Tetrahydrofuran-(THF)-Lösungsmittel hergestellt und diese Reaktionsmischung 8 bis 16 Stunden, vorzugsweise 12 Stunden, auf 75° auf 95°C, vorzugsweise 88°C, erhitzt wird, während die Reaktionsmischung mit Stickstoff überspült wird, um das Methanol, THF und HCl zu entfernen;
    wobei eine durch p-Methoxybenzyl N-geschützte Pyrazo-lo-Pyridinon-Verbindung der Formel (8.0.0) hergestellt wird:
    Figure 00410002
    wobei die Verbindung der Formel (8.0.0) ohne weitere Behandlung im nächsten Schritt verwendet oder alternativ als p-Toluolsulfonsäure- oder Benzolsulfonsäuresalz durch Lösen der Verbindung der Formel (8.0.0) in Ethylacetat und darauf folgendes Behandeln mit wasserfreier, in Ethylacetat gelöster p-Toluolsulfonsäure und wasserfreier, in Ethylacetat gelöster Benzolsulfonsäure, gereinigt werden kann, woraufhin das entsprechende Salz sich aus der so gebildeten Reaktionsmischung auskristallisiert, das daraufhin gekühlt und filtriert wird, um reines Tosylat- oder Benzolsulfonatsalz zu bieten;
  • (h) Entfernen des Schutzes von der Pyrazolo-Pyridinon-Verbindung der Formel (8.0.0) durch Entfernen der p-Methoxybenzylgruppe daraus; wobei eine Reaktionsmischung bei einer Temperatur von 50° bis 60°C, vorzugsweise 55°C, hergestellt wird; woraufhin Trifluoressigsäure (TFE) langsam hinzugegeben wird, wobei der anfängliche Zusatz der TFE exotherme Reaktionsbedingungen schafft, die Kühlen von Außen erforderlich machen, woraufhin Methansulfonsäure, CH3SO3H, der Reaktionsmischung hinzugegeben wird, deren Temperatur auf 65° auf 75°C, vorzugsweise 70°C, erhöht wird, bei welcher Temperatur die Reaktionsmischung 1 ½ bis 2 ½ Stunden, vorzugsweise 2 Stunden, gehalten wird; woraufhin die Reaktionsmischung auf eine Temperatur von 15° bis 30°C, vorzugsweise 20° bis 25°C, gekühlt wird;
    wobei eine Lactamverbindung der Formel (9.0.0) hergestellt wird:
    Figure 00420001
  • (i) Verestern der Lactamverbindung der Formel (9.0.0) mit Hilfe von Triethyloxoniumtetrafluoroborat, (CH3CH2)3OBF4, wobei eine Reaktionsmischung hergestellt wird, durch langsames Zugeben von Triethyloxoniumtetrafluoroborat, (CH3CH2)3OBF4, in Methylenchlorid zu einer Suspension der Lactamverbindung der Formel (9.0.0) in Methylenchlorid im Laufe von 30 bis 50 Minuten, vorzugsweise 40 Minuten, und die Reaktionsmischung daraufhin für eine Zeitspanne von 18 bis 24 Stunden, vorzugsweise 21 Stunden, bei einer Temperatur von 15° bis 25°C, vorzugsweise 18° bis 22°C, gehalten wird;
    wobei eine entsprechende Iminoester(Imidat)-Verbindung der Formel (10.0.0) hergestellt wird:
    Figure 00430001
    - und -
  • (j) Behandeln der Iminoester(Imidat)-Verbindung der Formel (10.0.0) mit einer Carboxylhydrazidverbindung der Formel (11.0.0)
    Figure 00430002
    wobei R1 2-Thiophen oder tert-Butyl ist; wobei eine Reaktionsmischung mit einer Lösung der Verbindung der Formel (10.0.0) in 1-Butanol und von 2-Thiophencarboxylhydrazid, oder alternativ 2,2-Dimethylpropioncarboxylhydrazid, hergestellt wird und die Reaktionsmischung im Laufe von 36 bis 60 Stunden, vorzugsweise 48 Stunden, auf eine Temperatur von 85° bis 95°C, vorzugsweise 90°C, erhitzt wird;
    wobei 8-Cyclopentyl-6-ethyl-3-thiophen-2-yl-5,8-dihydro-4H-1,2,3a,7,8-pentaaza-as-indacen der Formel (1.0.1) und 8-Cyclopentyl-6-ethyl-3-t-butyl-5,8-dihydro-4H-1,2,3a,7,8-pentaaza-as-indacen der Formel (1.0.2) hergestellt wird:
    Figure 00430003
  • BEISPIELHAFT BEVORZUGTE AUSFÜHRUNGSFORMEN DER ERFINDUNG
  • Es folgen Herstellungs- und Arbeitsbeispiele von bevorzugten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung zum Zweck der Erläuterung und um dem Fachmann das Ausführen des erfindungsgemäßen Zubereitungsverfahrens zu verdeutlichen. Jedoch sind die Beispiele nur zum Zweck des Demonstrierens der vorliegenden Erfindung für den Fachmann vorgesehen und sollten nicht als Begrenzung des Umfangs und Inhalts der vorliegenden Erfindung, worauf am Ende die beigefügten Ansprüche gerichtet sind, aufzufassen sein.
  • BEISPIEL 1
  • 4-Hydroxyhexansäure-4-methoxybenzylamid (2.0.0)
    Figure 00440001
  • Gamma-Caprolacton (28,745 kg, 251,8 Mol) und 4-Methoxybenzylamin (38,0 kg, 277 Mol) wurden in einen mit Glas ausgekleideten 100-Gallon-Behälter gegeben. Die Lösung wurde auf 80 – 85°C erhitzt und bei dieser Temperatur 16 Stunden gehalten. DC an Kieselgelplatten zeigte, dass die Reaktion vollständig war. Das DC-System umfasste: Essigsäureethylester mit Nachweis bei 254 nm. Essigsäureethylester (18 Gal, 68 l) wurde langsam zu dem Reaktionstopf nach Kühlen auf 60°C gegeben. Hexane (insgesamt 18 Gal, 68 l) wurden zugegeben, bis eine Trübung erreicht wurde. Nach ½ Stunde wurde, um die Kristallisation beginnen zu lassen, der Rest der Hexane zugegeben. Die Aufschlämmung wurde auf 25°C gekühlt und 3 Stunden granuliert. Der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und mit einem 1:1-Gemisch von Essigsäureethylester und Hexanen gewaschen. Der feuchte Kuchen wurde im Vakuum getrocknet, ohne zusätzliche Wärme, unter Erzeugung von 46,05 kg (72,8%) des gewünschten Amids; Fp. 81-82°C.
    • 1HNMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,18 (d, 2), 6,84 (d, 2), 6,27 (bs, 1), 4,32 (d, 2), 3,79 (s, 3), 3,50 (m, 1), 3,19 (bs, 1) , 2, 35 (t, 2) , 1, 85 (m, 1) , 1, 67 (m, 1) , 1, 49 (m, 2) , 0, 92 (t, 3). Analyse berechnet für C14H21NO3: C 66, 91; H 8, 42; N 5,57. Gefunden: C 67,26; H 8,71; N 5,55.
  • BEISPIEL 2
  • 6-(4-Methoxybenzylamino)hexan-3-ol (3.0.0)
    Figure 00450001
  • Tetrahydrofuran (121 Gal, 458 l) und Natriumborhydrid (22,154 kg, 585,6 Mol) wurden zu einem sauberen und trockenen, mit Stickstoff gespülten mit Glas ausgekleideten 500-Gallon-Behälter gegeben. Die Suspension wurde 30 Minuten bei 20 – 25°C rühren lassen, dann wurde 4-Hydroxyhexansäure-4-methoxybenzylamid (45,75 kg, 182 Mol) als ein Feststoff zugegeben. Nach 30 Minuten wurde die Reaktion auf 5 – 10°C gekühlt, und über einen Zeitraum von 4 bis 8 Stunden wurde eine Lösung von Essigsäure (9,1 Gallon, 34,4 l) in Tetrahydrofuran (12 Gal, 45,4 l), unter Halten der Temperatur bei 0 – 10°C, zugegeben. Eine leichte Stickstoffspülung wurde auf dem Behälter gehalten, um den Wasserstoff zu entfernen. Wenn die Zugabe vollständig war, wurde die Reaktion auf 20 – 25°C erwärmt und 1 Stunde gerührt. Die Temperatur der Reaktion wurde langsam auf einen milden Rückfluss (≈66°C) erhöht und 16 Stunden hier gehalten. Die Reaktion wurde durch die Zugabe von 1N HCl, unter Halten der Temperatur bei <25°C, gestoppt. Überschüssiges Tetrahydrofuran wurde durch atmosphärische Destillation entfernt. Essigsäureethylester wurde zu der erhaltenen wässrigen Lösung gegeben, um nicht-umgesetztes Amid zu extrahieren. Die saure wässrige Schicht wurde dann auf pH 11 gebracht, um das Produkt Amin in Essigsäureethylester ex trahieren zu lassen und zur Verwendung im nächsten Schritt gehalten. Eine aliquote Menge der Essigsäureethylesterlösung des Produkts wurde aufgearbeitet, um die Endausbeute und Konzentration aufzuzeigen. Die Ausbeute für diesen Großmaßstabsversuch war 55,0%, was weniger als jene war, die mit Zubereitungen im kleinen Maßstab erreicht wurde (78,8%. Das Großmaßstabsverfahren hatte 12,8% nicht-reduziertes Amid-Ausgangsmaterial nach dem Stoppen, was zum Teil für die niedrigere Ausbeute verantwortlich ist.
    • 1HNMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,21 (d, 2), 6,83 (d, 2), 3, 78 (s, 3) , 3, 69 (s, 2) , 3, 41 (m, 2) , 2, 78 (m, 1) , 2, 58 (m, 1), 1,71 (m, 2), 1,45 (m, 4), 0,95 (t, 3). GC-Massenspektrum: m/e 237 (M+) .
  • BEISPIEL 3
  • N-(4-Hydroxyhexyl)-N-(4-methoxybenzyl)oxalamsäureethylester (4.0.0)
    Figure 00460001
  • 6-(4-Methoxybenzylamino)hexan-3-ol (24 kg, 101,1 Mol) in Essigsäureethylester (158 Gal, 598 l) wurde zu einem sauberen und trockenen, mit Stickstoff gespülten 500-Gallon-Behälter gegeben. Diese Lösung wurde auf 0 – 5°C gekühlt, dann wurde eine Lösung von Natriumbicarbonat (16,988 kg, 202,2 Mol in 51 Gal (193 l) Wasser) unter Halten einer Temperatur von 0 bis 5°C zugegeben. Eine Lösung von Ethyloxalylchlorid (16,566 kg, 121,4 Mol) in Essigsäureethylester (20 Gal, 75,7 l) wurde unter Halten einer Temperatur von 0 – 5°C in einem Zeitraum von etwa 25 Minuten zugegeben. Die Reaktion wurde auf 20 – 25°C erwärmen lassen, wobei sie an dem Punkt laut HPLC vollständig war. Die Reaktion wurde weitere 16 Stunden gerührt, um restliches Ethyloxalylchlorid zersetzen zu lassen. Die untere wässrige Schicht wurde verworfen und der Essigsäureethylester wurde mit 49 Gal (185,5 l) Wasser gewaschen. Die Schichten wurden getrennt. Der verbleibende Essigsäureethylester wurde mit einer Lösung von 2N HCl (5,6 Gal (21,2 l) konzentrierte HCl plus 28,4 Gal (107,5 l) Wasser) gewaschen. Der verbleibende Essigsäureethylester wurde Vakuum-abgestreift, unter Gewinnung des Amid-Rohprodukts als ein Öl, 29,296 kg (85,9% Theorie).
    • 1HNMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7,18 (m, 2), 6,83 (m, 2), 4,41 (m, 1), 4,31 (m, 3), 3,76 (d, 3), 3,43 (m, 1), 3,25 (m, 1), 3,13 (t, 1) , 2,00 (bs, 1) , 1,80 – 1,26 (m, 8) , 0,87 (t, 3). IR (rein) 3456, 1739, 1654, 1513 cm-1. 13CNMR (CDCl3, 100 MHz) δ 163,5, 162,1, 159,7, 159,0, 129,6, 129,2, 128,0, 127,1, 114,2, 114,1, 72,6, 72,5, 62,1, 55,3, 50,9, 47,0, 46,3, 43,6, 33,5, 33,4, 30,3, 30,2, 24,3, 22,9, 14,0, 9,9. GC-Massenspektrum: m/e 337 (M+).
  • BEISPIEL 4
  • N-(4-Methoxybenzyl)-N-(4-oxo-hexyl)oxalamsäureethylester (5.0.0)
    Figure 00470001
  • Kaliumbromid (593 g, 5 Mol) wurde in Wasser (5 Gal, 18,9 l) in einem 100-Gallon-Behälter gelöst. Eine Lösung von Oxalamidalkohol (33,62 kg, 99,6 Mol) in Methylenchlorid (34 Gal, 128,7 l) wurde zugegeben. Der freie radikalische 2,2,6,6-Tetramethyl-1-piperidinyloxy-(TEMPO)-Katalysator (150 g) wurde zugegeben und die Reaktion auf 0 – 5°C gekühlt. Frische Natriumhypochloritlösung (hergestellt aus Calciumhypochlorit (12,11 kg) und Natriumcarbonat (17,96 kg) in Wasser (100 Gal, 378,5 l), eingestellt auf pH 9,5 mit Natriumbicarbonat (1,7 kg) und filtriert unter Entfernung von Calciumcarbonat), wurde langsam unter Halten der Temperatur bei 10-15°C zugegeben. Wenn die Reaktion vollständig war, wurden die Schichten getrennt und die wässrige mit 8 Gallon weiterem Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit einer aus konzentrierter HCl (5,4 l) und Kaliumjodid (331 g) in Wasser (3,84 Gal, 14,5 l) hergestellten Lösung gewaschen. Die organische Schicht wurde dann mit einer Lösung von Natriumthiosulfat (1197 g) in Wasser (5,3 Gal, 20 l) gewaschen. Das Methylenchlorid wurde mit 10 Gal (37,85 l) Wasser gewaschen und dann ohne Vakuum zu einem Öl abgestreift. Das Öl wurde weiter abgestreift, nachdem es zu einem 50-Liter-Reaktor überführt wurde. Eine Ausbeute von 33,407 kg Produkt wurde erhalten, jedoch enthielt dieses Material 15 Gewichtsprozent Methylenchlorid (laut NMR). Die korrigierte Ausbeute war 28,396 kg (85,0% der Theorie).
    • 1HNMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7, 18 (dd, 2), 6, 82 (dd, 2), 4,49 (s, 1), 4,27 (m, 3), 3,74 (d, 3), 3,22 (t, 1), 3,10 (t, 1), 2,34 (m, 4), 1,77 (m, 2), 1,29 (m, 3), 0,98 (t, 3). 13HNMR (CDCl3, 100 MHz) δ 163,2, 163,1, 162,3, 159,5, 159,2, 145,6, 129,7, 129,2, 127,96, 127,1, 114,2, 114,1, 112,1, 62,1, 55,2, 50,6, 46,1, 46,1, 42,7, 39,0, 38,1, 35,8, 21,5, 20,6, 13,9, 7,7. GC-Massenspektrum: m/e 335 (M+).
  • BEISPIEL 5
  • 3-Hydroxy-1-(4-methoxybenzyl)-4-propionyl-5,6-dihydro-1H-pyridin-2-on (6.0.0)
    Figure 00480001
  • Oxalamidketon (28,296 kg, 84,4 Mol) wurde in trockenem Tetrahydrofuran (28 Gal, 106 l) in einem sauberen und trockenen 100-Gallon-Behälter gelöst. Diese Lösung wurde zu einer Lösung von Kalium-t-butoxid (10,392 kg) in Tetrahydrofuran (42 Gal, 159 l) in einem 300-Gallon-Behälter innerhalb eines Zeitraums von 30 Minuten unter Halten der Temperatur bei <35°C gegeben. Nach einer Stunde bei 20 – 25°C war die Reaktion laut HPLC vollständig. Wasser (98 Gal, 371 l) wurde zu der Reaktion gegeben, gefolgt von Isopropylether (24 Gal, 90,8 l). Die Schichten wurden getrennt und die das Produkt als ihr Kaliumsalz enthaltende wässrige Schicht wurde ein zweites Mal mit Isopropylether gewaschen. Die wässrige Schicht wurde teilweise im Vakuum eingedampft, unter Entfernung von jeglichem zurückbleibendem THF und durch die Zugabe von 6N HCl (4 Gal, 15,1 l) auf pH 2,1 angesäuert. Die sich ergebende Aufschlämmung wurde filtriert und die Feststoffe mit Wasser gewaschen. Das Produkt wurde bei 50°C an der Luft getrocknet, unter Bereitstellung von 17,9 kg Produkt (73%); Fp. 102-103°C.
    • 1HNMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,20 (d, 2), 6,86 (d, 2), 4,60 (s, 2), 3,70 (s, 3), 3,33 (t, 2), 2,69 (q, 2), 2,56 (t, 2), 1,13 (t, 3).
  • BEISPIEL 6
  • 3-Methoxy-1-(4-methoxybenzyl)-4-propionyl-5,6-dihydro-1H-pyridin-2-on (7.0.0)
    Figure 00490001
  • 3-Hydroxy-1-(4-methoxybenzyl)-4-propionyl-5,6-dihydro-1H-pyridin-2-on (17,35 kg, 60 Mol) und Cäsiumcarbonat (22,126 kg, 67,9 Mol) wurden zu trockenem Dimethylformamid (24 Gal, 90,8 l) in einem sauberen, trockenen 100-Gallon-Behälter gegeben. Die Suspension wurde eine halbe Stunde, um Dispersion zu sichern, gerührt. Dimethylsulfat (8,552 kg, 67,8 Mol) wurde rein über einen Zeitraum von 30 Minuten, unter Halten der Temperatur bei 20 – 25°C, zugegeben. Wenn die Charge vollständig war, wurde der Zugabetrichter in den Behälter mit weiterem DMF (500 ml) gespült. Die Reaktion wurde 16 Stünden bei 20 – 25°C rühren lassen. Die Reaktion wurde mit Essigsäureethylester (108 Gal, 408,8 l) verdünnt und wurde mit Wasser (4 × 22 Gal (83,3 l)) gewaschen. Die Essigsäureethylesterlösung wurde mit einer aus 6,94 Litern 50%igem Natriumhydroxid in 22 Gal (83,3 l) Wasser hergestellten Lösung gewaschen, gefolgt von Waschen mit einer aus 6,94 Litern konzentrierter HCl in 22 Gal (83,3 l) Wasser hergestellten Lösung. Die organische Lösung wurde durch Waschen mit Salzlösung (14 Gal, 53 l) getrocknet. Der Essigsäureethylester wurde unter Vakuum abgestreift zu einem Öl, welches für die Verwendung im nächsten Schritt geeignet war. Die geschätzte Ausbeute, basierend auf NMR-Analyse des zurückbleibenden Lösungsmittels, war 89%. Eine kleine Probe wurde zur Charakterisierung isoliert.
    • 1HNMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,14 (d, 2), 6,78 (d, 2), 4,51 (s, 2), 3,88 (s, 3), 3,71 (s, 3), 3,2 (t, 2), 2,81 (q, 2), 2,42 (t, 2), 1,02 (t, 3). 13CNMR (CDCl3, 100 MHz) δ 201,8, 159,1, 145,6, 129,3, 128,7, 126,5, 114,1, 60,2, 55,2, 49,6, 43,8, 37,0, 22,8, 8,1. GC-Massenspektrum: m/e 303 (M+).
  • BEISPIEL 7
  • Cyclopentylhydrazindihydrochlorid
    Figure 00500001
  • Cyclopentanol (6,127 kg, 71,1 Mol) und Triphenylphosphin (18,667 kg, 71,25 Mol) wurden in Tetrahydrofuran (40 Gal) in einem sauberen und trockenen, mit Stickstoff gespülten 100-Gallon-Behälter gelöst und das Reaktionsgemisch wurde auf 5°C gekühlt. Eine Lösung von Di-t-butylazodicarboxylat (14,9 kg, 64,7 Mol) in Tetrahydrofuran (36 l) wurde innerhalb etwa 2 Stunden, unter Halten der Temperatur <6°C, zugegeben. Die Reaktion wurde 5 Stunden rühren lassen, während die Temperatur sich langsam auf 20 – 25°C erhöhen lassen wurde. 6N HCl (26,5 l) wurde zu der Reaktion gegeben, welche bei 20°C war. Die Reaktion wurde 24 Stunden bei 20 – 25°C rühren lassen, wobei an dem Punkt das Ausgangsmaterial reagiert hatte. Wasser (10 Gal, 37,85 l) wurde zugegeben und das Tetrahydrofuran wurde durch Vakuumdestillation entfernt. Während der Aufkonzentrierung fiel Triphenylphosphinoxid aus und weitere 20 Gallon (75,7 l) Wasser wurden zugegeben. Die Reaktion wurde gekühlt und Methylenchlorid (30 Gal, 113,6 l) wurde zugegeben. Die Schichten wurden abgetrennt und die wässrige wurde zwei weitere Male mit Methylenchlorid (10 Gal, 37,85 l) extrahiert. Die wässrige Schicht wurde destilliert, um Wasser zu entfernen. Als sich das Volumen verminderte, wurde Isopropanol (3 × 20 Gal (75,7 l)) zum azeotropen Entfernen von Restwasser zugegeben. Die erhaltene Aufschlämmung wurde filtriert und die Feststoffe wurden in einem Vakuumofen getrocknet, unter Gewinnung von 7,682 kg (68,6% der Theorie) über Mehrfachchargen. Dieses Material wurde als das Dihydrochloridsalz charakterisiert; Fp. 189-194°C.
    • 1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3,48 (m, 1), 1,79 (m, 2), 1,64 (m, 4) , 1,49 (m, 2).
  • BEISPIEL 8
  • 1-Cyclopentyl-3-ethyl-6-(4-methoxybenzyl)-1,4,5,6-tetrahydro-pyrazolo[3,4-c]pyridin-7-on (8.0.0)
    Figure 00510001
  • 3-Methoxy-1-(4-methoxybenzyl)-4-propionyl-5,6-dihydro-1H-pyridin-2-on (14,471 kg, 47,76 Mol) wurde in Tetrahydrofuran (10,5 Gal, 39,7 l) in einem sauberen und trockenen 100-Gallon-Behälter gelöst. Cyclopentylhydrazindihydrochlorid (7,664 kg, 44,3 Mol) wurde zugegeben und das Reaktionsgemisch langsam auf ≈88°C erwärmt, während Stickstoff über die Reaktion gespült wurde, um Methanol, THF und HCl zu entfernen. Die Reaktion wurde durch HPLC verfolgt, bis die Umwandlung vollständig war, was Erhitzen über Nacht in den meisten Fällen erforderte. Das Topf-Reaktionsprodukt war ein dickes, dunkles Öl. Eine Probe von 1-Cyclopentyl-3-ethyl-6-(4-meth oxybenzyl)-1,4,5,6-tetrahydropyrazolo[3,4-c]pyridin-7-on wurde zur Charakterisierung isoliert.
    • 1HNMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,23 (d, 2), 6,85 (d, 2), 5,72 (m, 1), 4,62 (s, 2), 3,77 (s, 3), 3,44 (t, 2), 2,62 (t und q, 4), 2,06 (m, 4), 1,89 (m, 2), 1,67 (m, 2), 1,17 (t, 3). 13CNMR (CDCl3, 100 MHz) δ 159,5, 159,0, 148,0, 145,6, 129,6, 129,3, 118,5, 114,0, 112,9, 60,4, 55,2, 48,6, 47,2, 32,7, 24,4, 20,2, 19,9, 13,8. GC-Massenspektrum: m/e 353 (M+). Das Produkt dieses Schritts könnte direkt im nächsten Schritt verwendet oder als ein p-Toluolsulfonsäure- oder Benzolsulfonsäuresalz, wie beschrieben, gereinigt werden.
  • BEISPIEL 9
  • Zubereitung von p-Toluolsulfonsäure- und Benzolsulfonsäuresalzen von 1-Cyclopentyl-3-ethyl-6-(4-methoxybenzyl)-1,4,5,6-tetrahydropyrazolo[3,4-c]pyridin-7-on
  • Das rohe Lactam (1 g, 2,83 mMol) wurde in Essigsäureethylester (5 ml) gelöst und mit einer Lösung von wasserfreier p-Toluolsulfonsäure (0,487 g, 2,83 mMol) in Essigsäureethylester (2 ml) behandelt. Das Salz kristallisierte aus dem Gemisch, das dann gekühlt und filtriert wurde, unter Bereitstellung von 1,21 g reinem Tosylatsalz als einen weißen Feststoff in 81%iger Ausbeute; Fp. 110-113,8°C.
  • Analyse berechnet für C28H35N3O5S : C 63,98 ; H 6,71 ; N 7,99; S 6,10. Gefunden: C 63,83; H 6,69; N 8,02; S 6,14.
  • Das Benzolsulfonsäuresalz wurde in der gleichen Weise gebildet; Fp. 126,6-131,4°C.
  • Analyse berechnet für C27H33N3O5S : C 63,38; H 6,50 ; N 8,21. Gefunden: C 63,09; H 6,48; N 8,21.
  • Jedes von diesen kristallinen Salzen kann in der im nächsten Beispiel beschriebenen Schutzgruppenentfernungsreaktion mit Trifluoressigsäure und Methansulfonsäure verwendet werden.
  • BEISPIEL 10
  • 1-Cyclopentyl-3-ethyl-1,4,5,6-tetrahydropyrazolo[3,4-c]pyridin-7-on (9.0.0)
    Figure 00530001
  • Das Reaktionsgemisch von Beispiel 8 wurde auf 55°C gekühlt und langsam wurde dazu Trifluoressigsäure (87,3 kg, 764 Mol), unter Halten der Temperatur zwischen 50 – 60°C, gegeben. Das erste Drittel der Charge war exotherm und erforderte äußeres Kühlen. Methansulfonsäure (6342 ml, 97,7 Mol) wurde zugegeben und die Reaktion für zwei Stunden auf ≈70°C erwärmt. Die Reaktion wurde auf 20 bis 25°C gekühlt und Methylenchlorid (17 Gal, 64 l) wurde zugegeben, gefolgt von langsamer Wasserzugabe (17 Gal, 64 l). Die Schichten wurden getrennt und die wässrige Schicht wurde weiter mit Wasser (6 Gal, 22,7 l) verdünnt und dann erneut mit Methylenchlorid (6 Gal, 22,7 l) extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridschichten wurden mit Wasser (29 Gal, 110 l) vermischt und dann auf pH ≈7,0 durch die Zugabe von gesättigtem Natriumbicarbonat (ca. 45 Gal, 170 l) gebracht. Die Schichten wurden getrennt und das Methylenchlorid atmosphärisch destilliert zu etwa 9 Gal (35 l). Essigsäureethylester (13 Gal, 49 l) wurde zugegeben und das Reaktionsgemisch zu etwa 9 Gal (35 l) destilliert. Die erhaltene Aufschlämmung wurde gekühlt und granuliert. Die Feststoffe wurden durch Filtration gesammelt, mit Essigsäureethylester gewaschen und bei 40°C unter Vollvakuum Vakuum-getrocknet. Die Ausbeute war 7,91 kg, 71,2%; Fp. 152-153°C.
    • 1HNMR (CDCl3, 300 MHz) δ 5,61 (m, 2), 3,51 (dt, 2), 2,72 (t, 2), 2,62 (q, 2), 2,08 (m, 4), 1,90 (m, 2), 1,65 (m, 2), 1,40 (t, 3).
  • BEISPIEL 11
  • 1-Cyclopentyl-7-ethoxy-3-ethyl-4,5-dihydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridin (10.0.0)
    Figure 00540001
  • Eine Lösung von Triethyloxoniumtetrafluoroborat (3,371 kg, 17,74 Mol) in Methylenchlorid (10,8 l) wurde langsam zu einer Suspension von 1-Cyclopentyl-3-ethyl-1,4,5,6-tetrahydro-pyrazolo[3,4-c]pyridin-7-on (3,6 kg, 15,43 Mol) in Methylenchlorid (7,2 l) über einen Zeitraum von etwa 40 Minuten gegeben. Die Lösung wurde dann für etwa 21 Stunden bei 18-22°C reagieren lassen. Nachdem die Reaktion vollständig war, wurde die organische Lösung mit wässrigem 10%igem Natriumcarbonat (36 l) gewaschen und zu einem Öl eingedampft, das direkt im nächsten Schritt verwendet wurde. Die Ausbeute für diesen Schritt war 92,9%.
    • 1HNMR (CDCl3, 300 MHz) δ 5,14 (Quintett, 1), 4,25 (q, 2), 3,62 (t, 2), 2,58 (m, 4), 2,07 (m, 4), 1,88 (m, 2), 1,61 (m, 2), 1,35 (t, 3), 1,19 (t, 3). GC-Massenspektrum: m/e 261 (M+).
  • BEISPIEL 12
  • 8-Cyclopentyl-6-ethyl-3-thiophen-2-yl-5,8-dihydro-4H-1,2,3a,7,8-pentaaza-as-indacen
    Figure 00540002
  • Eine Lösung von 1-Cyclopentyl-7-ethoxy-3-ethyl-4,5-dihydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridin (3,739 kg, 14,3 Mol) und 2-Thiophencarbonsäurehydrazid (2,237 kg, 15,8 Mol) wurde in einer Lösung in 1-Butanol (37 l) auf ≈90°C in einem 50-Gallon-Behälter für 48 Stunden erhitzt. An diesem Punkt wurde etwas 1-Butanol abdestilliert, um Wasser azeotrop zu entfernen. Die Reaktion wurde auf ein niedriges Volumen aufkonzentriert und 4 Gallon Methylenchlorid (4 Gal, 15 l) wurden zugegeben. Die organischen Stoffe wurden zweimal mit 1N HCl (8 Gal, 30,3 l) gewaschen und durch Destillation auf niedriges Volumen aufkonzentriert. Isopropanol (16 l) wurde zu dem Konzentrat gegeben und die erhaltene Aufschlämmung wurde gekühlt und granuliert. Das Produkt wurde durch Filtration gesammelt und bei 40°C im Vakuumofen getrocknet. Die Ausbeute war 3,25 kg (67%) eines weißen Feststoffs; Fp. 126°C.
    • 1HNMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,51 (m, 2), 7,28 (s, 1), 7,20 (dd, 1), 5,61 (m, 1), 4,35 (t, 2), 3,00 (t, 2), 2,70 (q, 2), 2,18 (m, 4), 1,97 (m, 2), 1,62 (m, 2), 1,29 (t, 3). Analyse berechnet für C18H21N5S : C 63,69 ; H 6,24 ; N 20,63. Gefunden: C 63,82; H 6,30; N 20,77.
  • BEISPIEL 13
  • 3-tert-Butyl-8-cyclopentyl-6-ethyl-5,8-dihydro-4H-1,2,3a,7,8-pentaaza-as-indacen
    Figure 00550001
  • Eine Lösung von 1-Cyclopentyl-7-ethoxy-3-ethyl-4,5-dihydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridin (5 g, 19,4 mMol) und 2,2-Dimethylpropioncarbonsäurehydrazid (2,48 g, 21,4 mMol) wurde in einer Lösung in 1-Butanol (30 ml) 48 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck verdampft und das zurückbleibende Öl wurde in Methylenchlorid gelöst. Die organische Lösung wurde mit 1N HCl (50 ml) gewaschen und über Calciumchlorid getrocknet. Die Lösung wurde filtriert, im Vakuum eingedampft und das Rohprodukt wurde aus Isopropanol kristallisiert. Die Ausbeute war 2,76 g (45%) eines weißlichen Feststoffs; Fp. 150-151°C.
    • 1HNMR (CDCl3, 300 MHz) δ 5,50 (m, 1), 4,49 (t, 2), 3,15 (t, 2), 2,68 (q, 2), 2,13 (m, 4), 1,93 (m, 2), 1,70 (m, 2), 1,60 (s, 9), 1,24 (t, 3). Analyse berechnet für C18H27N5: C 68, 97; H 8, 68; N 22,34. Gefunden: C 69,05; H 8,89; N 22,46.

Claims (9)

  1. Methode für die Zubereitung einer 8-Cyclopentyl-6-ethyl-3-[substituiertenJ-5,8-dihydro-9H-1,2,3a,7,8-pentaaza-as-indacen-Verbindung der Formel (1.0.0):
    Figure 00570001
    und pharmazeutisch akzeptabler Salzformen derselben, wobei: -R1 ein Glied ist, das unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkoxy(C1-C4)-alkkyl , (C2-C8)-Alkenyl, (C3-C7)-Cycloalkyl und 1'-Methyl desselben, (C3-C7)-Cycloalkyl (C1-C2)-alkyl, einer gesättigten oder ungesättigten (C4-C7)-heterocyclischen (CH2)n_Gruppe, wobei n eine ganze Zahl ist, ausgewählt unter 0, 1 und 2, umfassend ein oder zwei Heteroatome unabhängig ausgewählt unter O, S, S(=O)2, N, NR3, O in Verbindung mit N oder NR3, S oder S(=O)2 in Verbindung mit N oder NR3 und N oder NR3 in Verbindung mit N oder NR3, wobei: --R3 für Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl steht, oder -R1 für eine Gruppe der Formel (1.1.0) steht:
    Figure 00580001
    wobei: --a eine ganze Zahl ist ausgewählt unter 1 bis einschließlich 5 --b und c jeweils unabhängig eine ganze Zahl sind ausgewählt zwischen 0 und 1, --R5 ein Glied ist, das unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist bestehend aus Wasserstoff, Hydroxy, (C1-C4)-Alkyl, (C2-C4)-Alkenyl, (C1-C4) -Alkoxy, (C3-C6)-Cycloalkoxy, Halogen, Trifluormethyl, CO2R3a, CONR3aR3b, NR3aR3b, NO2 und SO2NR3aR3b, wobei ---R3a und R3b jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und (C1-C9)-Alkyl, ---Z für O, S, S(=O)2, C(=O) oder NR3 steht und ---Y für –(C1-C4)-Alkylen- oder –(C2-C4)-Alkenylensteht, von denen ein jedes wahlweise durch Hydroxy monosubstituiert ist, wobei: --jede der oben erwähnten Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl-, Alkoxyalkyl- und heterocyclischen Gruppe durch 0 bis 3 Substituenten substituiert ist, die ein Glied umfassen, das unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus (C1-C2)-Alkyl, Trifluoromethyl und Halogen, umfassend: (a) Unterwerfen einer lösungsmittelfreien Reaktionsmischung von γ-Caprolacton und p-Methoxybenzylamin einer Erhitzung, wobei eine durch p-Methoxybenzyl N-geschützte Amidverbindung der Formel (2.0.0) hergestellt wird:
    Figure 00590001
    (b) Reduzieren der Amidverbindung der Formel (2.0.0), wobei eine durch p-Methoxybenzyl N-geschützte Aminoalkoholverbindung der Formel (3.0.0) hergestellt wird:
    Figure 00590002
    (c) Acylieren der Aminoalkoholverbindung der Formel (3.0.0) mit Ethyloxalylchlorid, wobei eine durch p-Methoxybenzyl N-geschützte Oxalamsäureethylesterverbindung der Formel (9.0.0) hergestellt wird:
    Figure 00600001
    (d) Oxidieren der Oxalamsäureethylesterverbindung der Formel (4.0.0), wobei eine durch p-Methoxybenzyl N-geschützte Oxalamidketonverbindung der Formel (5.0.0) hergestellt wird:
    Figure 00600002
    (e) Ringschließen der Oxalamidketonverbindung der Formel (5.0.0), wobei eine durch p-Methoxybenzyl N-geschützte Pyridinonverbindung der Formel (6.0.0) hergestellt wird:
    Figure 00600003
    (f) O-Methylieren der Pyridinonverbindung der Formel (6.0.0), wobei eine durch p-Methoxybenzyl N- geschützte 3-Methoxypyridinonverbindung der Formel (7.0.0) hergestellt wird:
    Figure 00610001
    (g) Behandeln der 3-Methoxypyridinonverbindung der Formel (7.0.0) mit Cyclopentylhydrazin, wobei eine durch p-Methoxybenzyl N-geschützte Pyrazolopyridinon-Verbindung der Formel (8.0.0) hergestellt wird:
    Figure 00610002
    (h) Entfernen des Schutzes von der Pyrazolpyridinon-Verbindung der Formel (8.0.0) durch Entfernen der p-Methoxybenzylgruppe davon, wobei eine Lactamverbindung der Formel (9.0.0) hergestellt wird:
    Figure 00610003
    (i) Verestern der Lactamverbindung der Formel (9.0.0), wobei eine entsprechende Iminoester-(imidat-) Verbindung der Formel (10.0.0) hergestellt wird:
    Figure 00620001
    (j) Behandeln der Iminoester-(imidat-)Verbindung der Formel (10.0.0) mit einer Carboxylhydrazid-Verbindung der Formel (11.0.0):
    Figure 00620002
    wobei R1 die gleiche Bedeutung aufweist wie oben aufgezeigt, wobei die 8-Cyclopentyl-6-ethyl-3-(substituierte]-5,8-dihydro-4N-1,2,3a,7,8-pentaazaas-indacen-Verbindung der Formel (1.0.0) hergestellt wird.
  2. Methode nach Anspruch 1, wobei in Schritt (j) für die Carboxylhydrazidverbindung der Formel (11.0.0):
    Figure 00630001
    R1 für 2-Thiophen oder tert.-Butyl steht, wobei eine Reaktionsmischung mit einer Lösung der Verbindung der Formel (9.0.0) in 1-Butanol und von 2-Thiophencarboxylhydrazide, oder alternativ, von 2,2-Dimethylpropioncarboxylhydrazid hergestellt wird, und wobei die Reaktionsmischung über eine Zeitspanne von 36 bis 60 Stunden, bevorzugt 48 Stunden auf eine Temperatur von 85° bis 95°C, bevorzugt 90°C erhitzt wird.
  3. Methode nach Anspruch 2, wobei die Reaktionsmischung im Laufe einer Zeitspanne von 48 Stunden auf eine Temperatur von 90°C erhitzt wird.
  4. Methode nach Anspruch 2, wobei 8-Cyclopentyl-6-ethyl-3-thiophen-2-yl-5,8-dihydro-4N-1,2,3a,7,8-pentaaza-as-indacen der Formel (1.0.1) und 8-Cyclopentyl-6-ethyl-3-t-butyl-5,8-dihydro-9N-1,2,3a,7,8-pentaaza-as-indacen der Formel (1.0.2) hergestellt wird:
    Figure 00640001
  5. Methode für das Zubereiten einer 8-Cyclopentyl-6-ethyl-3-[substituierten]-5,8-dihydro-4H-7.,2,3a,7,8-pentaaza-as-indacen-Verbindung der Formel (1.0.0):
    Figure 00640002
    und pharmazeutisch akzeptabler Salzformen derselben, wobei: -R1 ein Glied ist, das unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkoxy(C1-C4)-alkyl , (C2-C8)-Alkenyl, (C3-C7)-Cycloalkyl und 1'-Methyl desselben, (C3-C7)-Cycloalkyl (C1-C2)-alkyl, einer gesättigten oder ungesättigten (C4-C7)-heterocyclischen (CH2)n_Gruppe, wobei n eine ganze Zahl ist, ausgewählt unter 0, 1 und 2, umfassend ein oder zwei Heteroatome unabhängig ausgewählt unter O, S, S(=O)2, N, NR3, O in Verbindung mit N oder NR3, S oder S(=O)2 in Verbindung mit N oder NR3 und N oder NR3 in Verbindung mit N oder NR3, wobei: --R3 für Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl steht, oder -R1 für eine Gruppe der Formel (1.1.0) steht:
    Figure 00650001
    wobei: --a eine ganze Zahl ist ausgewählt unter 1 bis einschließlich 5 --b und c jeweils unabhängig eine ganze Zahl sind ausgewählt zwischen 0 und 1, --R5 ein Glied ist, das unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist bestehend aus Wasserstoff, Hydroxy, (C1-C4)-Alkyl, (C2-C4)-Alkenyl, (C1-C4) -Alkoxy, (C3-C6)-Cycloalkoxy, Halogen, Trifluormethyl, CO2R3a, CONR3aR3b, NR3aR3b, NO2 und SO2NR3aR3b, wobei ---R3a und R3b jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und (C1-C9)-Alkyl, ---Z für O, S, S(=O)2, C(=O) oder NR3 steht und ---Y für –(C1-C4)-Alkylen- oder –(C2-C4)-Alkenylensteht, von denen ein jedes wahlweise durch Hydroxy monosubstituiert ist, wobei: --jede der oben erwähnten Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl-, Alkoxyalkyl- und heterocyclischen Gruppe durch 0 bis 3 Substituenten substituiert ist, die ein Glied umfassen, das unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus (C1-C7)-Alkyl, Trifluoromethyl und Halogen, umfassend: (a) Unterwerfen einer lösungsmittelfreien Reaktionsmischung von γ-Caprolacton und p-Methoxybenzylamin einer Erhitzung über 16 Stunden auf eine Temperatur im Bereich von 80° bis 85°C, wobei eine durch p-Methoxybenzyl N-geschützte Amidverbindung der Formel (2.0.0) hergestellt wird:
    Figure 00660001
    (b) Reduzieren der Amidverbindung der Formel (2.0.0) unter Verwendung von Natriumborhydrid, NaBH4, als Reduziermittel, in Verbindung mit einer Protonenquelle umfassend Essigsäure oder eine Tetrahydrofuran-(THF)Lösung der Essigsäure, beide zusammen in einem Lösungsmittel bestehend aus Tetrahydrofuran, THF, wobei nach Zusatz des Natriumborhydrids zum THF das Amid der Formel (2.0.0) als Feststoff der Reaktionsmischung zugesetzt wird, die daraufhin gekühlt wird, wobei Essigsäure in THF der Reaktionsmischung zugegeben wird, die daraufhin für eine Zeitspanne von 16 Stunden auf eine milde Rückflusstemperatur im Bereich 60° bis 70°C erhitzt wird, Wasserstoffgas als Nebenprodukt entfernt wird und nichtreagiertes Amid durch Extrahieren mit Ethylacetat entfernt wird auf den Zusatz von 1N HCl hin, um überschüssiges Reagens zu zersetzen, und der pH-Wert der Reaktionsmischung daraufhin auf 11 erhöht wird, damit das Produkt der Formel (3.0.0) in Ethylacetat extrahiert und für die Verwendung im nächsten Schritt bereitgehalten werden kann, wobei eine durch p-Methoxybenzyl N-geschützte Aminoalkoholverbindung der Formel (3.0.0) hergestellt wird:
    Figure 00670001
    (c) Acylieren der Aminoalkoholverbindung der Formel (3.0.0) mit Ethyloxalylchlorid als Lösung in Ethylacetat den Reaktionsbedingungen von Schotten-Baumannn für die Behandlung einer wässrigen Lösung von Natriumbicarbonat entsprechend, wobei die Reaktion, die stattfindet, exotherm ist, woraufhin das Ethyloxalylchlorid im Laufe von 20 bis 30 Minuten hinzugegeben und die Reaktionstemperatur so lange bei 0° bis 5°C gehalten wird, bis die Reaktion in 1 bis 2 Stunden abgeschlossen ist, die Reaktionsmischung daraufhin 16 Stunden bei 20° bis 25°C gerührt wird, um die Entfernung des nichtreagierten Ethyloxalylchlorid durch Zersetzung zu gestatten, wobei eine durch p-Methoxybenzyl N-geschützte Oxalamsäureethylesterverbindung der Formel (4.0.0) hergestellt wird:
    Figure 00680001
    d) Oxidieren der Oxalamsäureethylesterverbindung der Formel (4.0.0) unter Verwendung von Natriumhypochlorit-Oxidationsmittel in Gegenwart des freie Radikale enthaltenden Katalysators 2,2,6,6-Tetramethyl-1-piperidinyloxy (TEMPO), wobei die Natriumhypochloritlösung während des Oxidierens frisch hergestellt wird, umfassend: das Lösen von Calciumhypochlorit und Natriumcarbonate in Wasser und Einstellen des pH-Werts der dabei gebildeten Lösung mit Natriumbicarbonat auf 9,5, gefolgt vom Filtrieren der Lösung zum Entfernen des verbleibenden Calciumcarbonat Nebenprodukts in der Lösung, und wobei eine Reaktionsmischung des Weiteren als Lösung der Verbindung der Formel (4.0.0) in Methylenchlorid, CH2Cl2, zusätzlich zu Kaliumbromide, KBr, in Wasser gelöst, hergestellt wird, der der TEMPO-Katalysator zugegeben wird und die Reaktionsmischung auf eine Temperatur von 0° bis 5°C gekühlt wird, woraufhin das Natriumhypochlorit-Oxidationsmittel langsam zugesetzt wird, während die Reaktionsmischung bei einer Temperatur von 10° bis 15°C gehalten wird, wobei eine durch p-Methoxybenzyl N-geschützte Oxalamidketonverbindung der Formel (5.0.0) hergestellt wird:
    Figure 00690001
    (e) Ringschließen der Oxalamidketonverbindung der Formel (5.0.0) unter Dieckmann-Kondensationsreaktionsbedingungen, wobei eine Reaktion ausgeführt wird in Gegenwart einer relativ starken Base bestehend aus Kalium-tert.-Butoxide in Tetrahydrofuran, Di-iso-propylether, Methyl-tert.-Butylether oder Toluol, wobei die Base langsam im Laufe von 30 Minuten zugesetzt wird, während die Temperatur der Reaktionsmischung unter 35°C gehalten wird und die Reaktion bis zum Abschluss innerhalb von 1,0 Stunden weitergeführt wird, wobei die Reaktionsmischung sich bei 20° bis 25°C befindet, wobei eine durch p-Methoxybenzyl N-geschützte Pyridinonverbindung der Formel (6.0.0) hergestellt wird:
    Figure 00690002
    (f) O-Methylieren der Pyridinonverbindung der Formel (6.0.0) durch Methylieren mit Dimethylsulfat, wobei eine Reaktionsmischung mit Dimethylformamid-(DMF)- Lösungsmittel in Gegenwart von Cäsesiumcarbonat, CS2CO3 hergestellt wird unter allmählichem Zusatz des Dimethylsulfats im Laufe von 30 Minuten, während die Temperatur der Reaktionsmischung bei 20° bis 25°C gehalten wird und die Reaktionsmischung daraufhin 16 Stunden bei dieser Temperatur gehalten und gerührt wird, wobei eine durch p-Methoxybenzyl N-geschützte 3-Methoxypyridinonverbindung der Formel (7.0.0) hergestellt wird:
    Figure 00700001
    (g) Behandeln der 3-Methoxy-pyridinonverbindung der Formel (7.0.0) mit Cyclopentylhydrazindihydrochlorid, wobei eine Reaktionsmischung mit Tetrahydrofuran-(THF)-Lösungsmittel hergestellt und diese Reaktionsmischung 12 Stunden auf 88°C erhitzt wird, während die Reaktionsmischung mit Stickstoff überspült wird, um das Methanol, THF und HCl zu entfernen, wobei eine durch p-Methoxybenzyl N-geschützte Pyrazolpyridinon-Verbindung der Formel (8.0.0) hergestellt wird:
    Figure 00700002
    wobei die Verbindung der Formel (8.0.0) ohne weitere Behandlung im nächsten Schritt verwendet oder alternativ als p-Toluolsulfonsäure oder Benzolsulfonsäuresalz durch Lösen der Verbindung der Formel (8.0.0) in Ethylacetat und darauffolgendes Behandeln mit wasserfreier in Ethylacetat gelöster p-Toluolsulfonsäure oder wasserfreier in Ethylacetat gelöster Benzolsulfonsäure gereinigt werden kann, woraufhin das entsprechende Salz sich aus der so gebildeten Reaktionsmischung auskristallisiert, das daraufhin gekühlt und filtriert wird, um reines Tosylat- oder Benzolsulfonatsalz zu bieten; (h) Entfernen des Schutzes von der Pyrazolpyridinon-Verbindung der Formel (8.0.0) durch Entfernen der p-Methoxybenzylgruppe davon, wobei eine Reaktionsmischung bei einer Temperatur von 55°C hergestellt wird, woraufhin Trifluoressigsäure (TFE) langsam hinzugegeben wird, wobei der anfängliche Zusatz der TFE exotherme Reaktionsbedingungen schafft, die Kühlen von außen erforderlich machen, woraufhin Methansulfonsäure CH3SO3H der Reaktionsmischung hinzugegeben wird, deren Temperatur auf 70°C erhöht wird, bei welcher Temperatur die Reaktionsmischung 2 Stunden gehalten wird, woraufhin die Reaktionsmischung auf eine Temperatur von 20°C bis 25°C gekühlt wird, wobei eine Lactamverbindung der Formel (9.0.0) hergestellt wird:
    Figure 00720001
    (i) Verestern der Lactamverbindung der Formel (9.0.0) mit Hilfe von Triethyloxoniumtetrafluoroborat, (CH3CH2)3OBF4, wobei eine Reaktionsmischung hergestellt wird durch langsames Zugeben von Triethyloxoniumtetrafluoroborat, (CH3CH2)3OBF4 in Methylenchlorid zu einer Suspension der Lactamverbindung der Formel (9.0.0) in Methylenchloride im Laufe von 40 Minuten, und die Reaktionsmischung daraufhin für eine Zeitspanne von 21 Stunden bei einer Temperatur von 18° bis 22°C gehalten wird, wobei eine entsprechende Iminoester-(imidat-)Verbindung der Formel (10.0.0) hergestellt wird:
    Figure 00720002
    (j) Behandeln der Iminoester-(imidat-)Verbindung der Formel (10.0.0) mit einer Carboxylhydrazid-Verbindung der Formel (11.0.0):
    Figure 00730001
    wobei R1 2-Thiophen oder tert.-Butyl ist, wobei eine Reaktionsmischung mit einer Lösung der Verbindung der Formel (9.0.0) in 1-Butanol und von 2-Thiophencarboxylhydrazid oder alternativ von 2,2-Dimethylpropioncarboxylhydrazid hergestellt wird und die Reaktionsmischung in Laufe von 98 Stunden auf eine Temperatur von 90°C erhitzt wird, wobei 8-Cyclopentyl-6-ethyl-3-thiophen-2-y1-5,8-dihydro-9H-1,2,3a,7,8-pentaaza-as-indacen der Formel (1.0.1) und 8-Cyclopentyl-6-ethyl-3-tert.-butyl-5,8-dihydro-4H-1,2,3a,7,8-pentaaza-as-indacen der Formel (1.0.2) hergestellt wird.
  6. Verbesserte Methode für das Zubereiten einer 8-Cyclopentyl-6-ethyl-3-[substituierten]-5,8-dihydro-4N-1,2,3a,7,8-pentaaza-as-indacen-Verbindung der Formel (1.0.0):
    Figure 00730002
    und einer pharmazeutisch akzeptablen Salzform derselben, wobei R1 wie in Anspruch 1 definiert ist, umfassend: (a) das Verestern einer Lactamverbindung der Formel (9.0.0):
    Figure 00740001
    wobei eine entsprechende Iminoester-(imidat-) Verbindung der Formel (10.0.0) hergestellt wird:
    Figure 00740002
    -und (b) Behandeln der Aminoester-(imidat-)Verbindung der Formel (10.0.0) mit einer Carboxylhydrazidverbindung der Formel (11.0.0)
    Figure 00740003
    wobei R1 die in Anspruch 1 angegebene Definition besitzt, wobei die 8-Cyclopentyl-6-ethyl-3- [substituierte]-5,8-dihydro-9N-1,2,3a,7,8-pentaaza-asindacen-Verbindung der Formel (1.0.0) hergestellt wird.
  7. Verbesserte Methode für das Zubereiten einer 8-Cyclopentyl-6-ethyl-3-[substituierten]-5,8-dihydro-9N-1,2,3a,7,8-pentaaza-as-indacen-Verbindung der Formel (1.0.0):
    Figure 00750001
    und pharmazeutisch akzeptabler Salzformen derselben, wobei R1 die in Anspruch 1 angegebene Definition besitzt, umfassend: das Behandeln einer Iminoester-(imidat-)-Verbindung der Formel (10.0.0):
    Figure 00750002
    mit einer Carboxylhydrazidverbindung der Formel (11.0.0):
    Figure 00760001
    wobei R1 die in Anspruch 1 angegebene Definition besitzt, wobei die 8-Cyclopentyl-6-ethyl-3-[substituierte]- 5,8-dihydro-4N-1,2,3a,7,8-pentaaza-as-indacen-Verbindung der Formel (1.0.0) hergestellt wird.
  8. Iminoester-(imidat) der Formel (10.0.0):
    Figure 00760002
    und pharmazeutisch akzeptable Salzformen desselben.
  9. Verbindung nach Anspruch 8, ausgewählt unter den Tosylat- und Besylatsalzen derselben, der folgenden Formeln (10.1.0) und (10.2.0):
    Figure 00760003
DE60006026T 1999-04-30 2000-04-07 Verfahren zur Herstellung von 8-cyclopentyl-6-ethyl-3 (substituierten)-5,8-dihydro-4H-1,2,3A,7,8-penta aza-as-Indacenen und dafür geeigneter Zwischenprodukte Expired - Fee Related DE60006026T2 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US13194999P 1999-04-30 1999-04-30
US131949P 1999-04-30

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE60006026D1 DE60006026D1 (de) 2003-11-27
DE60006026T2 true DE60006026T2 (de) 2004-06-17

Family

ID=22451736

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE60015819T Expired - Fee Related DE60015819T2 (de) 1999-04-30 2000-04-07 Pyrazolopyridinon als Zwischenprodukt
DE60006026T Expired - Fee Related DE60006026T2 (de) 1999-04-30 2000-04-07 Verfahren zur Herstellung von 8-cyclopentyl-6-ethyl-3 (substituierten)-5,8-dihydro-4H-1,2,3A,7,8-penta aza-as-Indacenen und dafür geeigneter Zwischenprodukte

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE60015819T Expired - Fee Related DE60015819T2 (de) 1999-04-30 2000-04-07 Pyrazolopyridinon als Zwischenprodukt

Country Status (25)

Country Link
US (1) US6326495B2 (de)
EP (1) EP1048667B1 (de)
JP (1) JP3510560B2 (de)
KR (1) KR100346619B1 (de)
CN (2) CN1249064C (de)
AR (1) AR029450A1 (de)
AT (2) ATE282039T1 (de)
AU (1) AU761391B2 (de)
BR (1) BR0002070A (de)
CA (1) CA2307080C (de)
DE (2) DE60015819T2 (de)
DK (2) DK1048667T3 (de)
ES (2) ES2207464T3 (de)
HK (2) HK1031881A1 (de)
HU (1) HUP0001700A3 (de)
ID (1) ID25705A (de)
IL (1) IL135809A0 (de)
IN (1) IN192746B (de)
MX (1) MXPA00004214A (de)
PL (1) PL339985A1 (de)
PT (2) PT1048667E (de)
RU (1) RU2189985C2 (de)
TR (1) TR200001161A2 (de)
TW (1) TWI256392B (de)
ZA (1) ZA200002057B (de)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE557044T1 (de) 2009-08-13 2012-05-15 China Petroleum & Chemical Katalysatorkomponente zur olefinpolymerisierung und katalysator damit
WO2012033225A1 (en) 2010-09-08 2012-03-15 Sumitomo Chemical Company, Limited Method for producing pyridazinone compounds and intermediate thereof

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2131876C1 (ru) 1993-07-06 1999-06-20 Пфайзер Инк. Бициклические тетрагидропиразолпиридины или их фармацевтически приемлемые соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования фосфодиэстеразы, способ лечения
HUT77517A (hu) 1994-10-20 1998-05-28 Pfizer Inc. Biciklusos tetrahidro-pirazolo-piridin-származékok, alkalmazásuk és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények
WO1996039408A1 (en) 1995-06-06 1996-12-12 Pfizer Inc. TRICYCLIC 5,6-DIHYDRO-9H-PYRAZOLO[3,4-c]-1,2,4-TRIAZOLO[4,3-α]PYRIDINES

Also Published As

Publication number Publication date
PT1380585E (pt) 2005-03-31
ID25705A (id) 2000-11-02
CA2307080A1 (en) 2000-10-30
AU761391B2 (en) 2003-06-05
RU2189985C2 (ru) 2002-09-27
HK1031881A1 (en) 2001-06-29
HUP0001700A2 (en) 2001-03-28
PL339985A1 (en) 2000-11-06
IN192746B (de) 2004-05-15
AR029450A1 (es) 2003-07-02
JP2000344771A (ja) 2000-12-12
HUP0001700A3 (en) 2001-05-28
AU3018000A (en) 2000-11-02
BR0002070A (pt) 2000-10-31
MXPA00004214A (es) 2002-03-08
HK1062678A1 (en) 2004-11-19
ZA200002057B (en) 2001-10-26
CN1249064C (zh) 2006-04-05
DK1048667T3 (da) 2004-03-01
ES2232805T3 (es) 2005-06-01
ES2207464T3 (es) 2004-06-01
TWI256392B (en) 2006-06-11
CA2307080C (en) 2003-12-23
EP1048667B1 (de) 2003-10-22
DE60015819D1 (de) 2004-12-16
JP3510560B2 (ja) 2004-03-29
US20010039347A1 (en) 2001-11-08
EP1048667A1 (de) 2000-11-02
TR200001161A2 (tr) 2000-12-21
US6326495B2 (en) 2001-12-04
ATE282039T1 (de) 2004-11-15
CN1478779A (zh) 2004-03-03
DE60015819T2 (de) 2005-12-08
DE60006026D1 (de) 2003-11-27
CN1160353C (zh) 2004-08-04
KR20010029673A (ko) 2001-04-06
PT1048667E (pt) 2004-03-31
ATE252582T1 (de) 2003-11-15
KR100346619B1 (ko) 2002-07-26
IL135809A0 (en) 2001-05-20
HU0001700D0 (en) 2000-07-28
DK1380585T3 (da) 2005-03-07
CN1274724A (zh) 2000-11-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE60308040T2 (de) Herstellung von 1H-Imidazo-4,5-C]-Chinolin-4-Aminen Ber 1H-Imidazo-4,5-C]-Chinolin-4-Phthalimid-Zwischenprodukten
DE69325199T2 (de) Triazolopyridazine als Antiasthmatika
EP1778691A1 (de) Hydrate und polymorphe des 4-[[(7r)-8-cyclopentyl-7-ethyl-5,6,7,8-tetrahydro-5-methyl-4-6-oxo-2-piperidinyl|]amino]-3-methoxy-n-(1-methyl-4-piperidinyl)-benzamid, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
DE2636614A1 (de) N-eckige klammer auf (1-piperidinyl)-alkyl eckige klammer zu-arylcarboxamide und deren salze mit saeuren, verfahren zu ihrer herstellung und arzneipraeparate
DE2727469A1 (de) Neue hexahydropyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel, die diese verbindungen enthalten
DE2130408A1 (de) Pharmazeutische Zusammensetzungen
DE69910568T2 (de) Furopyridinderivate und ihre therapeutische verwendung
DE1695929C3 (de) 1 ^-Dihydro-1 -hydroxy^-imino^-amino-6-methylpyrimidine sowie ein Verfahren zu deren Herstellung
DE60006026T2 (de) Verfahren zur Herstellung von 8-cyclopentyl-6-ethyl-3 (substituierten)-5,8-dihydro-4H-1,2,3A,7,8-penta aza-as-Indacenen und dafür geeigneter Zwischenprodukte
DE2264668A1 (de) Propenylaminderivate und verfahren zu dereb herstellung
DE2617955A1 (de) Neue l-substituierte -aroyl-4-hydroxypiperidine, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel
DE3204403A1 (de) Neue pyridobenzodiazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE19816857A1 (de) Neue unsymmetrisch substituierte Xanthin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE69328701T2 (de) Diazabicycloderivate als 5-HT3-Antagonisten
DD257430A5 (de) Verfahren zur herstellung von pyrrolo(1,2-a)(4,1)benzoxarepinen
DE69729631T2 (de) Verfahren zur herstellung von granisetron
WO2007048843A2 (de) Imidazo-pyridin-haltige beta-agonisten, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
DE69324794T2 (de) Phenyl imidazolinon-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als 5-ht3-rezeptor-antagonisten
EP1380585B1 (de) Pyrazolopyridinon als Zwischenprodukt
WO2008101728A1 (de) Verfahren zur herstellung von azoniaspironortropinestern und von nortropan-3-on verbindungen
DD258604A5 (de) Verfahren zur herstellung von neuen ungesaettigten verbindungen
DE2308064B2 (de) Benzotriazocine, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
WO1995015324A1 (de) Substituierte aminoalkylaminopyridine
DE1814332C3 (de) Verfahren zur Herstellung von 1,5-Benzo-diazocinen oder 1,6-Benzodiazoninen
DE2015731C3 (de) Azamorphinanverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zubereitungen

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition
8339 Ceased/non-payment of the annual fee