DE60015819T2

DE60015819T2 - Pyrazolopyridinon als Zwischenprodukt

Info

Publication number: DE60015819T2
Application number: DE60015819T
Authority: DE
Inventors: Frank John Groton Urban
Original assignee: Pfizer Products Inc
Current assignee: Pfizer Products Inc
Priority date: 1999-04-30
Filing date: 2000-04-07
Publication date: 2005-12-08
Anticipated expiration: 2020-04-08
Also published as: EP1048667A1; DK1380585T3; CN1274724A; MXPA00004214A; HK1062678A1; DE60006026T2; PL339985A1; US6326495B2; CN1160353C; CA2307080A1; ES2232805T3; CN1249064C; HK1031881A1; ATE252582T1; KR100346619B1; AR029450A1; AU3018000A; HUP0001700A3; DK1048667T3; RU2189985C2

Description

Bezugnahme auf co-anhängige Anmeldungen
Es wird sich auf die co-anhängige Anmeldung mit der Serien Nr. 08/973,590, eingereicht am 6. Juni 1995 (Anwaltsaktennummer PC9178), veröffentlicht als WO 96/39408 am 12. Dezember 1996, bezogen, daß tricyclische 5,6-Dihydro-9H-pyrazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine mit biologischer Aktivität als Inhibitoren des Phosphodiesterase-Typs IV (PDE4) und die Herstellung von Tumor-Nekrose-Faktor (TNF), der bei der Behandlung von Asthma, Bronchitis, chronischer obstruktiver Lungenerkrankung, allergischem Schnupfen, Schuppenflechte, Dermatitis, chronischem Gelenkrheumatismus und anderen allergischen und immunologischen Entzündungskrankheiten und – zuständen geeignet ist, offenbart. Hierin werden mehrere Verfahren zur Herstellung der tricyclischen Verbindungen beschrieben, jedoch lehrt keines der offenbarten einem Fachmann das verbesserte Verfahren der vorliegenden Erfindung.
Hintergrund der Erfindung
Die Verbindungen, die gemäß dem Verfahren der vorliegenden Erfindung hergestellt wurden, werden durch die folgenden Formeln (8.1.0) und (8.1.1) dargestellt:
Die oben beschriebenen sind Zwischenprodukte in einem Syntheseverfahren von Pentaaza-as-indacenen mit biologischer Aktivität als Inhibitoren vom Phosphodiesterase-Typ IV (PDE4) und der Herstellung von Tumor-Nekrose-Faktor (TNF). Diese biologische Aktivität macht die Pentaaza-as-indacene bei der Behandlung verschiedener allergischer und immunologischer Entzündungskrankheiten und -zustände nützlich, die Asthma, Bronchitis, chronische obstruktive Lungenerkrankung, allergischen Schnupfen, Schuppenflechte, Dermatitis und chronischen Gelenkrheumatismus umfassen. Die oben genannten therapeutischen Nutzungsmöglichkeiten der Pentaaza-as-indacene sind allgemein anerkannt und in der Technik akzeptiert, wie zum Beispiel von der veröffentlichten Anmeldung WO 96/39408 bereitsweiter oben angemerkt. Die Verwendung von Inhibitoren von PDE4 und TNF bei der Behandlung von allergischen und immunologischen Entzündungskrankheiten und -zuständen ist in der Technik ebenso allgemein bekannt. Siehe z. B. WO 95/01980, veröffentlicht am 19. Januar 1995 (Anwaltsaktennummer PC8444A), und WO 96/12720, veröffentlicht am 2. Mai 1996 (Anwaltsaktennummer PC8444C).
Ein Herstellungsverfahren für 8-Cyclopentyl-6-ethyl-3-[substituierte]-5,8-dihydro-4H-1,2,3a,7,8-pentaaza-as-indacene, das in der Technik bekannt ist und in der oben genannten veröffentlichten Anmeldung WO 96/39408 beschrieben wird, verwendet eine p-Methoxyphenyl-N-Schutzgruppe in den Anfangsstadien der Synthese. Das gesamte Herstellungsverfahren, das für die Spezies, wo R¹ 2-Thienyl ist, beschrieben wird, wird durch das Reaktionsschema 1, das nachstehend angegeben wird, dargestellt.
In Schritt a der Gesamtsynthese werden 2-Pyrrolidinon und 4-Iodanisol in Gegenwart von Kupferpulver und Kaliumcarbonat erwärmt, um das N-(4-Methoxyphenyl)pyrrolidin-2-on zu erhalten, das in Schritt b mit Ethylmagnesiumbromid-Grignard-Reagens behandelt wird, um nach der Ringöffnung des Pyrrolidinons ein aliphatisches Keton zu erhalten. Dieses Keton wird isoliert und dann einem Ringschluß unterzogen, um das 3-Hydroxy-1,2,5,6-tetrahydropyridin-2-on-Zwischenprodukt in den Schritten c und d unter Verwendung von Ethyloxalylchlorid und Natriumhydroxid in Schritt c und Natriumethoxid und Ethanol in Schritt d zu bilden. Das entsprechende 3-Methoxy-Zwischenprodukt wird in Schritt e durch die Behandlung mit 3-Methyl-p-tolyltriazin erhalten, woraufhin in Schritt f das 4,5,6,7-Tetrahydro-7-oxo-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridin-Zwischenprodukt durch Ringschluß unter Verwendung von Cyclopentylhydrazinhydrochlorid erhalten wird. Die 4-Methoxyphenyl-N-Schutzgruppe wird in Schritt g durch Behandlung mit Cer(IV)ammoniumnitrat entfernt, um das Lactam-Zwischenprodukt zu erhalten, woraufhin in Schritt h das Lactam-Zwischenprodukt zu dem entsprechenden Thiolactam-Zwischenprodukt durch Behandlung mit Phosphorpentasulfid umgewandelt wird. Das tricyclische Endprodukt wird in den Schritten i, j und k durch Behandlung mit wasserfreiem Hydrazin in Schritt i, gefolgt von der Behandlung mit 2-Thiophencarbonylchlorid in Schritt j und Erwärmen unter Rückfluß in Schritt k hergestellt.
Schema 1
Das oben beschriebene Verfahren der Technik leidet jedoch unter einer Vielzahl von Nachteilen. Schritt a zum Beispiel ist eine saubere Reaktion, die in der Gegenwart von Kupferpulver und Kaliumcarbonat bei einer Temperatur von etwa 150 °C durchgeführt wird. Wird sie in einem Umfang durchgeführt, der größer ist als der, der für die explorative Synthese verwendet wird, wird die Reaktion aus Schritt a exotherm und kann beim Kühlen eine schwer zu bearbeitende feste Masse bilden, sofern nicht das Lösungsmittel, zum Beispiel Ethylacetat, unmittelbar zu der unbearbeiteten Schmelze, umfassend das Reaktionsgemisch, zugegeben wird. Ferner sind in Schritt e die Kosten des Triazinreaktanten, 3-Methyl-p-tolyltriazin, ausreichend hoch, daß dies ein Problem für die Gesamtwirtschaftlichkeit des Verfahrens in Schema 1, insbesondere bei der Betrachtung im Lichte der Tatsache, daß die Ausbeuten in so gut wie allen Schritten in dem Verfahren aus Schema 1 sub-optimal sind, darstellt.
Überdies kann in Schritt b das aliphatische Keton, das mit Hilfe des Grignard-Reagens, Ethylmagnesiumbromid, hergestellt wurde, in Ethylether im wesentlichen ohne Probleme durchgeführt werden, jedoch in Tetrahydrofuran, einem weit weniger problematischen Lösungsmittel, besteht die Tendenz, das Nebenreaktionen stattfinden, was zu Nebenprodukten und potentiellen Stabilitätsproblemen führt. Das p-Methoxyphenyl-geschützte Aminoketon, das in Schritt b hergestellt wird, kann genügend instabil sein, daß es nicht gelagert werden kann. Andere Probleme können in bezug auf die Synthese und Reinigung des Cyclopentylhydrazinreaktanten und der Cerammoniumnitratentschützung des p-Methoxyphenylamids erwachsen.
Auf noch weitere Probleme kann man mit den Verfahren treffen, die bei der Verwendung von Thiolactamchemie zur Einführung der Triazolkomponente des tricyclischen Kerns der Endprodukte erforderlich sind. Diese umfassen die Verwendung von wasserfreiem Hydrazin, wenn der Triazolring mit Thienoylchlorid eingeführt wird. Wasserfreies Hydrazin ist eine gefährliche chemische Substanz, die an Luft raucht und während der Destillation explodieren kann, wenn Spuren von Luft vorhanden sind. Demgemäß besteht ein momentan unerfüllter Bedarf in der Technik nach einem Verfahren zur Herstellung von 8-Cyclopentyl-6-ethyl-3-[substituierten]-5,8-dihydro-4H-1,2,3a,7,8-pentaaza-as-indacenen, das weniger problematisch ist, leichter ist und eine größere wirtschaftliche Realisierbarkeit aufweist. Diesem Bedarf entsprechend wird das Herstellungsverfahren der vorliegenden Erfindung hierin ausführlich dargestellt.
Beschreibung des Standes der Technik
Die vorliegende Erfindung liegt im Bereich von Verfahren, die für die synthetische Herstellung von 8-Cyclopentyl-6-ethyl-3-[substituierten]-5,8-dihydro-4H-1,2,3a,7,8-pentaaza-as-indacenen, die bekannte Verbindungen sind, die biologische Aktivität als selektive Inhibitoren vom Phosphodiesterase (PDE)-Typ IV haben und die Erzeugung von Tumor-Nekrose-Faktor (TNF), verwendet werden. Demzufolge findet das Verfahren der vorliegenden Erfindung direkt vorteilhaften Nutzen, indem es die Technik mit einem verbesserten Verfahren für den Erhalt von Verbindungen versorgt, die wiederum bekanntermaßen bei der Behandlung von Asthma, Arthritis, Bronchitis, chronischer obstruktiver Lungenerkrankung, Schuppenflechte, allergischer Rhinitis, Dermatitis und anderen Entzündungskrankheiten, AIDS, septischem Schock und anderen Krankheiten bei Säugern, insbesondere Menschen, verwendbar sind.
Seitdem erkannt worden ist, daß cyclisches Adenosinphosphat (AMP) ein intrazellulärer zweiter Messenger ist, z. B. in E. W. Sutherland und T. W. Rall, Pharmacol. Rev., 12, 265, (1960), ist die Inhibierung der Phosphodiesterasen ein Ziel für die Modulation und demgemäß die therapeutische Intervention in einem Bereich von Krankheitsverfahren geworden. Vor kurzem sind verschiedene Klassen von PDE erkannt worden, z. B. in J. A. Beavo et al., TiPS, 11, 150, (1990), und ihre selektive Inhibierung führte zu einer verbesserten Medikamententherapie. Siehe z. B. C. D. Nicholson, M. S. Hahid, TiPS, 12, 19, (1991). Genauer gesagt ist erkannt worden, daß die Inhibierung des PDE-Typs IV zur Inhibierung von Entzündungsüberträgerfreisetzung, zum Beispiel in M. W. Verghese et al., J. Mol. Cell Cardiol., 12 (Suppl. II), S. 61, (1989) und zur Erschlaffung glatter Muskeln der Atemwege führt, zum Beispiel in T. J. Torphy, „Directions for New Anti-Asthma Drugs", Herausgeber S. R. O'Donnell und C. G. A. Persson, 1988, 37 Birkhauser-Verlag.
Daher können Verbindungen wie die oben genannten 8-Cyclopentyl-6-ethyl-3-[substituierten]-5,8-dihydro-4H-1,2,3a,7,8-pentaaza-as-indacene, die den PDE-Typ IV inhibieren, jedoch eine schlechte Wirkung gegenüber anderen PDE-Typen aufweisen, die Freisetzung von Entzündungsüberträgern inhibieren und die glatten Muskeln der Atemwege erschlaffen, ohne unerwünschte kardiovaskuläre oder antithrombozytäre Wirkungen zu verursachen. Die 8-Cyclopentyl-6-ethyl-3-[substituierten]-5,8-dihydro-4H-1,2,3a,7,8-pentaaza-as-indacene sind ebenso als Inhibitoren der TNF-Erzeugung nützlich, die mit vielen infektiösen und Autoimmunerkrankungen in Verbindung steht. Siehe zum Beispiel W. Friers, FEBS Letters, 285, 199, (1991). Ferner ist gezeigt worden, daß TNF der Hauptüberträger der Entzündungsantwort, die bei Sepsis und septischem Schock anzutreffen ist, ist. Siehe zum Beispiel C. E. Spooner et al., Clinical Immunology and Immunopathology, 62, S. 11, (1992).
Zusammenfassung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung befaßt sich mit einer Gruppe von neuen Zwischenprodukten, die in dem oben beschriebenen Verfahren zur Herstellung einer 8-Cyclopentyl-6-ethyl-3-[substituierten]-5,8-dihydro-4H-1,2,3a,7,8-pentaaza-as-indacen-Verbindung der Formel (1.0.0) nützlich sind. Diese Gruppe von neuen Zwischenprodukten umfaßt Tosylat- und Besylatsalze einer Pyrazolopyrridinon-Verbindung, die durch p-Methoxybenzyl N-geschützt ist, der Formeln (8.1.0) bzw. (8.1.1):
Ausführliche Beschreibung der Erfindung
Die Verwendung der Verbindung der vorliegenden Erfindung für die Herstellung einer Verbindung der Formel (1.0.0) kann durch das folgende Reaktionsschema 2 veranschaulicht werden, das die Herstellung der Spezies der Formel (1.0.0) zeigt, worin R¹ 2-Thienyl ist:
Schema 2
In dem ersten Schritt, Schritt (a) in Schema 2 oben veranschaulicht, wird ein Reaktionsgemisch aus γ-Caprolacton und p-Methoxybenzylamin gebildet, das der Erwärmung unterzogen wird, um eine Aminoalkohol-Verbindung der Formel (2.0.0) herzustellen, die durch p-Methoxybenzyl N-geschützt ist. Die Reaktionssequenz dieses Schrittes (a) kann wie folgt veranschaulicht werden:
Das γ-Caprolacton der Formel (2.1.0) wird mit dem 4-Methoxybenzylamin der Formel (2.2.0) pur, zum Beispiel ohne ein Lösungsmittel, umgesetzt und auf eine Temperatur im Bereich von 70 °C bis 95 °C, bevorzugt 80 °C bis 85 °C erwärmt, und bei dieser Temperatur 12 bis 24 Stunden, bevorzugt 16 Stunden, gehalten. Das Amidprodukt der Formel (2.0.0) wird unter Verwendung herkömmlicher Trennungsverfahren als ein kristalliner Feststoff erhalten. Dieser Schritt übertrifft solche Verfahren, wie zum Beispiel die Reduktion des γ-Caprolactons der Formel (2.1.0) unter Verwendung von Di-iso-butylaluminiumhydrid (DiBAl-H) in Methylenchlorid, gefolgt von der reduktiven Aminierung des resultierenden Lactols mit p-Methoxybenzylamin und Natriumtriacoxyborhydrid [NaHB(OAc)₃], im Hinblick auf die Eliminierung des Reduktionsmittels und des Lösungsmittels, die andererseits im ersten Schritt erforderlich waren.
Der zweite Schritt resultiert ebenso in der Herstellung eines stabileren Aminoalkohol-Zwischenproduktes der Formel (3.0.0). Es sollte angemerkt werden, daß der p-Methoxybenzylaminreaktant der Formel (2.2.0) eingesetzt worden ist, eher als das entsprechende p-Methoxyphenylamin. Es ist herausgefunden worden, daß, wo eine p-Methoxyphenylgruppe die p-Methoxybenzylgruppe ersetzt, die an das Stickstoffatom des Aminoalkohol-Zwischenproduktes der Formel (3.0.0) angelagert ist, die resultierende Verbindung instabil ist, wenn sie ultravioletter (UV) Strahlung ausgesetzt wird. Der in dieser Reaktion involvierte Schritt, Schritt (b) in Schema 2 oben, wird in dem unmittelbar nachstehenden Absatz beschrieben.
Das Amid-Zwischenprodukt der Formel (2.0.0), das in dem oben beschriebenen ersten Schritt des Verfahrens der vorliegenden Erfindung hergestellt wurde, wird als nächstes reduziert, um den entsprechenden Aminoalkohol der Formel (3.0.0) zu bilden, der durch p-Methoxybenryl N-geschützt ist, wie bereits beschrieben. Die Reaktion von Schritt (b) kann wie folgt veranschaulicht werden:
Die oben veranschaulichte Reduktion, die in Schritt (b) durchgeführt wird, ist die eines N-substituierten Amids zu dem entsprechenden Amin und wird unter Verwendung eines Reduktionsmittels für Amide herbeigeführt. Solche Reduktionsmittel sind einem Fachmann bekannt und bestehen üblicherweise aus dem Hydrid-Typ, z. B. dem Boran-Ammoniak-Komplex, BH₃·NH₃; Boran-tert-Butylamin-Komplex, (CH₃)₃CNH₂·BH₃; Boran-Trimethylamin-Komplex, (CH₃)₃N·BH₃; Aluminiumhydrid, AlH₃; Natrium-bis(2-methoxy-ethoxy)aluminiumhydrid, [(CH₃OCH₂CH₂O)₂AlH₂]Na; oder Natriumborhydrid, NaBH₄.
Das bevorzugte Reduktionsmittel ist Natriumborhydrid, NaBH₄, während andere Reduktionsmittel weniger bevorzugt sind, z. B. Lithiumaluminiumhydrid, LiAlH₄, weil es die Reaktion zu heftig machen würde. Das Reduktionsmittel wird in Verbindung mit einer Protonenquelle verwendet, die anschließend zugegeben wird, und die bevorzugt eine schwache Säure oder THF-Lösung aus einer solchen Säure, z. B. Essigsäure ist. Das Reduktionsmittel und die Protonenquelle werden zu einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Diethylether, Ameisensäure, Essigsäure, Formamid und Tetrahydrofuran, THF zugegeben. Das bevorzugte Lösungsmittel ist THF.
In der bevorzugten Art der Durchführung des Schrittes (b) wird das Natriumborhydrid-Reduktionsmittel zu dem THF-Lösungsmittel zugegeben, wonach das 4-Hydroxyhexansäure-4-benzylamid der Formel (2.0.0), hergestellt in Schritt (a), als ein Feststoff zugegeben wird. Das Reaktionsgemisch wird danach abgekühlt, Essigsäure in THF wird zugegeben, und das Reaktionsgemisch wird auf eine mäßige Rückflußtemperatur im Bereich von 60 bis 70 °C für einen Zeitraum von 14 bis 18 Stunden, bevorzugt 16 Stunden, erwärmt. Wasserstoffgas wird während der Reaktion entfernt, und nicht umgesetztes Amid wird durch Extraktion mit Ethylacetat nach der Zugabe von 1N HCl, um überschüssiges Reagens zu zersetzen, entfernt. Danach wird der pH des Reaktionsgemisches auf 11 erhöht, damit das Aminoalkohol-Zwischenprodukt der Formel (3.0.0) in Ethylacetat extrahiert und im nachfolgenden Schritt (c) verwendet werden kann.
Schritt (c) des Verfahrens der vorliegenden Erfindung kann durch das folgende Reaktionsschema veranschaulicht werden:
Die oben veranschaulichte Acylierung, die in Schritt (c) durchgeführt wird, ist die eines Amins mit einem Säurechlorid in einer wässerigen Alkalilösung in Verbindung mit den allgemein bekannten Bedingungen der „Schotten-Baumann-Reaktion". Siehe Schotten, Ber. 17, 2544 (1884); und Georg, Bioorg. Med. Chem. Letters, 4, 335 (1994). Das wässerige Alkali wird zugegeben, damit es sich mit HCl vereinigt, das während der Reaktion freigesetzt wird. In einer bevorzugten Durchführungsart der Acylierungsreaktion von Schritt (c) wird eine wässerige Lösung aus Natriumbicarbonat für diesen Zweck genutzt. Ein zusätzliches Lösungsmittel, bevorzugt Ethylacetat, wird eingesetzt, um eine Lösung aus dem Ethyloxalylchlorid-Reaktanten der Formel (3.1.0) herzustellen, da das Reaktionsgemisch als eine Ethylacetatlösung aus dem Aminoalkohol-Zwischenprodukt der Formel (3.0.0) anfing, das in Schritt (b) hergestellt wurde.
Der Säurechlorid-Reaktant, der in Schritt (c) verwendet wird, ist das Ethyloxalylchlorid der Formel (3.1.0). Die Reaktion ist exotherm; demgemäß wird das Ethyloxalylchlorid über einen gewissen Zeitraum, bevorzugt 20 bis 30 Minuten, zugegeben, während zur gleichen Zeit die Reaktionstemperatur bevorzugt bei 0 bis 5 °C gehalten wird. Die Reaktion wird innerhalb eines kurzen Zeitraumes von 1 bis 2 Stunden vollendet, aber das Reaktionsgemisch wird gegebenenfalls bei Raumtemperatur von 20 bis 25 °C für einen weiteren Zeitraum von 14 bis 18 Stunden, bevorzugt 16 Stunden, gerührt, damit jegliches restliches Ethyloxalylchlorid, das nicht umgesetzt wurde, durch Zersetzung entfernt werden kann. Das Produkt der Formel (4.0.0), ein Öl, wird unter Verwendung herkömmlicher Trennungsverfahren erhalten und ist strukturell ein Oxaminsäureethylester, der durch die p-Methoxybenzylgruppe N-geschützt ist. Die ses Zwischenprodukt wird als das Ausgangsmaterial in dem nächsten Schritt im wesentlichen ohne weitere Reinigung verwendet.
Schritt (d) des Verfahrens der vorliegenden Erfindung kann durch das folgende Reaktionsschema veranschaulicht werden:
Die oben veranschaulichte Oxidation, die in Schritt (d) durchgeführt wird, ist die einer sekundären Alkoholeinheit zu einer Ketoeinheit, die unter Verwendung starker Oxidationsmittel unter geeigneten Oxidationsbedingungen nach Verfahren, die dem Fachmann allgemein bekannt sind, durchgeführt werden. Beispielsweise ist die „Jones-Oxidationsreaktion", die in der Gegenwart von Chromsäure, wässeriger Schwefelsäure und Aceton durchgeführt wird, geeignet. Siehe zum Beispiel Bowden et al., J. Chem. Soc., 39 (1946); oder Ley and Madin, Comp. Org. Syn., 7, 253-256 (1991). Das Verfahren ist besonders nützlich, da es schnell mit hohen Ausbeuten verläuft und keine der anderen gegenwärtigen Doppelbindungen stört. Das Verfahren ist ebenso sehr einfach, da nur der sekundäre Alkohol der Formel (4.0.0) in Aceton gelöst und dann mit dem „Jones-Reagens", das aus einer Lösung aus Chromsäure und Schwefelsäure in Wasser besteht, titriert werden muß.
Eine andere Art Oxidationsverfahren, die zur Verwendung in Schritt (d) der vorliegenden Erfindung geeignet ist, ist die, die die Verwendung von Säuredichromat, H₂CrO₄; und verschiedenen anderen Oxidationskatalysatorzusammensetzungen, umfassend Chrom, z. B. Chromoxid, Cr₂O₃; Chromhydroxid, Cr(OH)₃·nH₂O; Chromacetat, Cr(CH₃COO)₃ einbezieht. Siehe Cainelli; Cardillo Chromium Oxidations in Organic Chemistry; Springer: New York, 1984 für weitere Details, die die Chromoxidationskatalysatoren und Verfahren zur deren Verwendung betreffen. Ein anderes allgemein bekanntes Verfahren zur Oxidation sekundärer Alkohole zu Ketonen, das zur Durchführung von Schritt (d) geeignet ist, ist die „Sarett-Oxidationsreaktion", die einen CrO₃-Pyridinkomplex als den Oxidationskatalysator einsetzt. Siehe z. B. Poos et al., J. Am. Chem. Soc. 75, 422 (1953); oder Hasan und Rocek, J. Am. Chem. Soc., 97, 1444, 3762 (1975).
Andere Arten starker Oxidationskatalysatoren und Verfahren zur Verwendung dieser zur Umwandlung sekundären Alkohols wie den der Formel (4.0.0) zu dem entsprechenden Keton wie das der Formel (5.0.0) umfassen Kaliumpermanganat, KMnO₄; Brom, Br₂; und Rutheniumtetroxid, RuO₄; sind aber nicht auf diese beschränkt.
Ein weiteres Beispiel für geeignete Oxidationskatalysatoren und Verfahren zur Verwendung dieser zur Umwandlung eines sekundären Alkohols der Formel (4.0.0) zu dem entsprechenden Keton der Formel (5.0.0) und einer, der zur Verwendung in Schritt (d) des Verfahrens der vorliegenden Erfindung geeignet ist, umfassen die Verwendung von Natriumhypochlorit-Oxidationsmittel in der Gegenwart des Katalysators 2,2,6,6-Tetramethyl-1-piperidinyloxy, freies Radikal (TEMPO), sind aber nicht darauf beschränkt. Die Struktur des TEMPO-Katalysators kann durch die folgende Formel (4.1.0) dargestellt werden:
In dieser bevorzugten Durchführungsart der Oxidation des sekundären Alkohols der Formel (4.0.0) zu dessen Umwandlung zu dem Keton der Formel (5.0.0) ist es ebenso bevorzugt, daß die Natriumhypochloritlösung frisch hergestellt wird, wenn Schritt (d) durchgeführt wird, indem Calciumhypochlorit und Natriumcarbonat in Wasser aufgelöst werden, und der pH der resultierenden Lösung auf 9,0 bis 10,0, bevorzugt 9,5 mit Natriumbicarbonat eingestellt wird, gefolgt von der Filtration der Lösung zur Entfernung des verbleibenden Kaliumcarbonat-Nebenproduktes in der Lösung.
Ferner umfaßt in dieser bevorzugten Ausführungsform der Durchführung von Schritt (d) das Reaktionsgemisch den sekundären Alkohol der Formel (4.0.0), gelöst in Methylenchlorid, CH₂Cl₂; und Kaliumbromid, KBr, gelöst in Wasser. Der TEMPO-Katalysator wird zu dem Reaktionsgemisch zugegeben, das dann auf eine Temperatur von 0 bis 10 °C, bevorzugt 0 bis 5 °C abgekühlt wird, wonach das Natriumhypochlorit-Oxididationsmittel langsam zu dem Reaktionsgemisch zugegeben wird, das bei einer Temperatur von 10 bis 20 °C, bevorzugt 10 bis 15 °C gehalten wird. Das Produkt ist ein Öl, das unter Verwendung herkömmlicher Trennungsverfahren erhalten wird, und das in dem nächsten Schritt des Verfahrens ohne weitere Reinigung verwendet wird.
Eine noch stärker bevorzugte Ausführungsart von Schritt (d) wie oben beschrieben, umfaßt die Verwendung eines Polymers zur Unterstützung des Oxidationsmittels, Natriumhypochlorit als das aktive Ion OCl^–, und/oder des TEMPO-Katalysators. Siehe McKillop; Young, Synthesis, 401 bis 422 (1979). Diese stärker bevorzugte Ausführungsart von Schritt (d) umfaßt ebenso die Verwendung der Phasentransferkatalyse, da die Reaktion, die stattfindet, eine nukleophile Substitution ist, worin das Substrat in Wasser und anderen polaren Lösungsmitteln relativ unlöslich ist, während das Nukleophil ein Anion ist, das in Wasser, aber nicht in dem Substrat oder anderen organischen Lösungsmitteln löslich ist. Siehe Dehmlow; Dehmlow Phase Transfer Catalysis, 2 Aufl.; Verlag Chemie: Deerfield Beach, FL (1983).
Schritt (e) des Verfahrens der vorliegenden Erfindung kann durch das folgende Reaktionsschema veranschaulicht werden:
Der oben veranschaulichte Ringschluß, der in Schritt (e) durchgeführt wird, umfaßt eine Basen-katalysierte Cyclisierung von Dicarbonsäureestern, um einne β-Ketoester zu bilden. Das Sternchen („*") in der Dicarbonsäure der Formel (5.0.0) zeigt den Punkt der Trennung eines der Ester an, um ein Ethanolnebenprodukt zu bilden, das in dem oben angegebenen Reaktionsschema nicht gezeigt wird. Der involvierte Ringschluß ist eine organische Namensreakti on, die als „Dieckmann-Kondensationsreaktion" bezeichnet wird. Siehe Dieckmann, Ber. 27, 102, 965 (1894); oder Davis und Garrett, Comp. Org. Syn. 2, 806 bis 829 (1991).
Die Reaktion wird in der Gegenwart einer relativ starken Base wie Natriumethoxid oder Kalium-tert-butoxid und in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. trockenem Tetrahydrofuran, Di-iso-propylether, Methyltert-butylether und Toluol durchgeführt. Die Base wird stufenweise über einen Zeitraum von 15 bis 45 Minuten, bevorzugt 30 Minuten, zugegeben, während die Reaktionsgemischtemperatur unter 30 bis 40 °C, bevorzugt unter 35 °C gehalten wird. Danach läuft die Reaktion zur Vollendung in 0,5 bis 1,5 Stunden, normalerweise 1,0 Stunden weiter, wobei das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur, z. B. 20 bis 25 °C, vorliegt. Das Produkt, ein Feststoff, wird durch Filtration isoliert.
Schritt (f) des Verfahrens der vorliegenden Erfindung kann durch das folgende Reaktionsschema veranschaulicht werden:
Die oben veranschaulichte Reaktion umfaßt die O-Methylierung einer Pyridinonverbindung der Formel (6.0.0), wobei hierbei eine 3-Methoxy-pyridinonverbindung, N-geschützt durch p-Methoxybenryl, der Formel (7.0.0) erzeugt wird. Wünschenswerterweise wird eine selektive O-Methylierung der Alkoholgruppe ohne entsprechende C-Methylierung erhalten; dem zufolge ist nachgewiesen worden, daß einige Reaktionen ungeeignet sind, z. B. Behandlung mit Methyliodid in Aceton mit Kaliumcarbonat.
Ein erfolgreicher Ansatz, der eine bevorzugte Ausführungsform des Verfahrens der vorliegenden Erfindung darstellt, ist die Alkylierung der Alkoholgruppe mit einem anorganischen Ester, insbesondere die Methylierung mit Dimethylsulfat. In einer bevorzugten Ausführungsform wird diese Reaktion in Dimethylformamid (DMF) als ein Lösungsmittel in der Gegenwart von Cesiumcarbonat, Cs₂CO₃, unter der stufenweisen Zugabe des Dimethylsufats über einen Zeitraum von 15 bis 45 Minuten, bevorzugt 30 Minuten, durchgeführt, während die Reaktionsgemischtemperatur bei 15 bis 30 °C, bevorzugt 20 bis 25 °C gehalten wird. Danach wird das Reaktionsgemisch bei dieser Temperatur gehalten und 12 bis 20 Stunden, üblicherweise 16 Stunden, gerührt. Das Produkt, ein Öl, wird unter Verwendung herkömmlicher Trennungsverfahren erhalten.
Schritt (g) des Verfahrens der vorliegenden Erfindung kann durch das folgende Reaktionsschema veranschaulicht werden:
Die oben veranschaulichte Reaktion umfaßt die Herstellung der Pyrazol-enthaltenden Verbindung der Formel (8.0.0) durch die Behandlung der 3-Methoxy-pyridinonverbindung der Formel (7.0.0) mit dem Cyclopentylhydrazindihydrochlorid der Formel (7.1.0). In einer bevorzugten Ausführungsform wird diese Reaktion in Tetrahydrofuran (THF)-Lösungsmittel unter Erwärmung des Reaktionsgemisches auf 75 bis 95 °C, bevorzugt 88 °C, für 8 bis 16 Stunden, bevorzugt 12 Stunden, durchgeführt, während das Reaktionsgemisch durch Stickstoffgespült wird, um das Methanol, THF und HCl zu entfernen. Das Produkt ist ein dickes, dunkles Öl, das in dem nächsten Schritt des Verfahrens der vorliegenden Erfindung ohne weitere Behandlung verwendet werden kann, oder das alternativ als ein p-Toluolsulfonsäure- oder Benzolsulfonsäuresalz unter Verwendung herkömmlicher Trennungsverfahren gereinigt werden kann.
Wo die Verbindung der Formel (8.0.0) als das p-Toluolsulfonsäure- oder Benzolsulfonsäuresalz gereinigt werden soll, wird sie in einer bevorzugten Ausführungsform in Ethylacetat gelöst und mit wasserfreier p-Toluolsulfonsäure oder wasserfreier Benzolsulfonsäure, gelöst in Ethylacetat, behandelt. Das jeweilige Salz kristallisiert aus dem Reaktionsgemisch, das dann abgekühlt und filtriert wird, um das reine Tosylat- oder Benzolsulfonatsalz bereitzustellen.
Ein Schlüsselreaktant in Schritt (g), der oben beschrieben wird, ist das Cyclopentylhydrazindihydrochlorid der Formel (7.1.0), das nach mehreren Verfahren, die in der Literatur bekannt sind, hergestellt werden kann. In einer bevorzugten Ausführungsform wird das in Syn. Comm. 11, 43 (1981) beschriebene Verfahren verwendet, worin Cyclopentanol mit Di-tert-butylazodicarboxylat und Triphenylphosphin nach dem Reaktionsschema, das wie folgt dargestellt werden kann, behandelt wird:
Die oben beschriebene Reaktion basiert auf einer organischen Namensreaktion, die als die „Mitsunobu-Reaktion" bezeichnet wird, die die Kondensation von Alkoholen und sauren Komponenten bei der Behandlung mit Dialkylazodicarboxylaten und Trialkyl- oder Triarylphosphinen, die hauptsächlich mit der Umwandlung der Konfigura tion mittels eines intermediären Oxyphosphoniumsalzes auftreten, umfaßt. Siehe Mitsunobu et al., Bull. Chem. Soc. Japan 40, 935 (1967); Brown et al., Tetrahedron 50, 5469 (1994); Edwards et al., ibid. 5579; und Hughes, Org. React. 42, 335 bis 656 (1992).
In einer bevorzugten Ausführungsform der Herstellung des Cyclopentylhydrazindihydrochlorids der Formel (7.1.0) werden das Cyclopentanol der Formel (7.1.1) und Triphenylphosphin zusammen in einem geeigneten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran (THF) gelöst, und danach wird das Reaktionsgemisch auf eine Temperatur von 2 bis 8 °C, bevorzugt 5 °C abgekühlt. Di-tert-butylazodicarboxylat, gelöst in THF, wird dann zu dem Reaktionsgemisch über einen Zeitraum von 1 bis 3 Stunden, bevorzugt 2 Stunden, zugegeben, während die Temperatur des Reaktionsgemisches unter 6 °C gehalten wird. Das Reaktionsgemisch kann auf Raumtemperatur, das heißt, 20 bis 25 °C, steigen und wird 4 bis 6 Stunden, bevorzugt 5 Stunden, gerührt, wonach 6N HCl zum dem Reaktionsgemisch gegeben wird, um die BOC-Gruppen aus dem Produkt zu entfernen. Das Reaktionsgemisch wird dann für einen weiteren Zeitraum von 18 bis 30 Stunden, bevorzugt 24 Stunden, gerührt. Ein festes Produkt wird dann als das Dihydrochloridsalz unter Verwendung herkömmlicher Trennungsverfahren isoliert. Es sollte angemerkt werden, daß das Hauptprodukt entweder das Dihydrochloridsalz oder das Monohydrochloridsalz sein kann, was von der Stöchiometrie der Menge von 6N HCl, das zugegeben wird, abhängt. Beide Salze verhalten sich in der Reaktion des oben beschriebenen Schrittes (g) gut.
Schritt (h) des Verfahrens der vorliegenden Erfindung kann durch das folgende Reaktionsschema veranschaulicht werden:
Die oben veranschaulichte Reaktion umfaßt die Entschützung der Pyrazolopyridinonverbindung der Formel (8.0.0) durch die Entfernung der p-Methoxybenzylgruppe daraus, wobei hierbei die Lactamverbindung der Formel (9.0.0) gebildet wird. Die Entfernung der p-Methoxybenzylgruppe wird nach allgemein bekannten Verfahren für die Entschützung von Aminen, wo die Schutzgruppe eine p-Methoxybenzylgruppe ist, erreicht. Es ist ferner anzumerken, daß die Reaktion in Schritt (g), der oben ausführlich beschrieben wurde, und die Entschützung in Schritt (h) ohne Isolierung des Produktes aus Schritt (g) durchgeführt werden können, d. h. beide Reaktionen können gemeinsam in dem gleichen Reaktionsgefäß durchgeführt werden.
Nach einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens der vorliegenden Erfindung wird Schritt (h) bei einer Temperatur von 50 bis 60 °C, bevorzugt 55 °C, durchgeführt, was normalerweise das Kühlen des Reaktionsgemisches nach der Beendigung des Schrittes (g) erfordert. Danach wird Trifluoressigsäure (TFA) langsam zu dem Reaktionsgemisch gegeben, während seine Temperatur bei 50 bis 60 °C gehalten wird, wobei die anfängliche Charge von TFA exotherme Reaktionsbedingungen verursacht, die externes Kühlen erforderlich machen. Methansulfonsäure, CH₃SO₃H, wird als nächstes zu dem Reaktionsgemisch gegeben, dessen Temperatur nun auf 65 bis 75 °C, bevorzugt 70 °C, erhöht wird, wobei das Reaktionsgemisch bei dieser Temperatur 1 1/2 bis 2 1/2 Stunden, bevorzugt 2 Stunden, gehalten wird. Danach wird das Reaktionsgemisch auf eine Temperatur von 15 bis 30 °C, bevorzugt 20 bis 25 °C abgekühlt, wonach ein festes Produktlactam der Formel (9.0.0) durch herkömmliche Trennungsverfahren erhalten wird.
Schritt (i) des Verfahrens kann durch das folgende Reaktionsschema veranschaulicht werden:
Die oben veranschaulichte Reaktion umfaßt die Veresterung der Lactamverbindung der Formel (9.0.0) zu dem entsprechenden Iminoester, d. h., der Imidatverbindung der Formel (10.0.0). Diese Veresterung wird unter Verwendung von Triethyloxoniumtetrafluorborat, (CH₃CH₂)₃OBF₄, ein Mittel, das bei der Herstellung von ω-Aminoestern aus Lactamen verwendet wird, erreicht. Siehe Synth. Commun. 18, 1625 (1988).
In einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens der vorliegenden Erfindung zur Durchführung von Schritt (i) wird eine Lösung aus Triethyloxoniumtetrafluorborat, (CH₃CH₂)₃OBF₄, in Methylenchlorid langsam zu einer Suspension aus der Lactamverbindung der Formel (9.0.0) in Methylenchlorid über einen Zeitraum von 30 bis 50 Minuten, bevorzugt 40 Minuten, zugegeben. Danach wird das Reaktionsgemisch bei einer Temperatur von 15 bis 25 °C, bevorzugt 18 bis 22 °C, für einen Zeitraum von 18 bis 24 Stunden, bevorzugt 21 Stunden, gehalten. Das Produkt, ein Öl, wird unter Verwendung herkömmlicher Trennungsverfahren erhalten.
Schritt (j) des Verfahrens kann durch das folgende Reaktionsschema veranschaulicht werden:
In einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens zur Durchführung von Schritt (j) wird eine Lösung aus der Verbindung der Formel (10.0.0) in 1-Butanol und aus 2-Thiophencarbonsäurehydrazid, oder alternativ aus 2,2-Dimethylpropioncarbonsäurehydrazid bei einer Temperatur von 85 bis 95 °C, bevorzugt 90 °C, über einen Zeitraum von 36 bis 60 Stunden, bevorzugt 48 Stunden, erwärmt. Das Produkt, ein weißer Feststoff bzw. ein weißgrauer Feststoff wird unter Verwendung herkömmlicher Trennungsverfahren erhalten.
Die Wahl des Lösungsmittels, in dem die Verbindung der Formel (10.0.0) gelöst werden soll, und das bestimmte Carbonsäurehydrazid, das zur Herstellung der gewünschten Verbindung der Formel (1.0.0) verwendet werden soll, wird größtenteils von der Fähigkeit des in Frage kommenden Lösungsmittels, die oben genannten Reaktanten adäquat zu lösen, ebenso wie von dem wünschenswert geringen Siedepunkt abhängen, so daß das Reaktionsgemisch für lange Zeiträume unter Rückfluß erhitzt werden kann, ohne die Gefahr, daß entweder die Reaktanten oder das Endprodukt zersetzt werden. Das Lösungsmittel sollte in hoher Reinheit und zu angemessenen Kosten erhältlich sein. 1-Butanol ist als eine Lösung aus 63 % Alkohol und 37 % Wasser besonders geeignet, was ein konstantes Siedegemisch bildet, das bei 92 °C siedet. Andere geeignete Lösungsmittel umfassen die, die aus der Gruppe, bestehend aus n-Amylether, Iso-amylacetat, Iso-pentylalkohol und Iso-propylalkohol, ausgewählt werden.
Es wird zu beobachten sein, daß sich die Schritte (a) bis (i) des Verfahrens der vorliegenden Erfindung, die oben ausführlich beschrieben wurden, alle und jeweils auf spezifische Verbindungen beziehen, die durch jede der Reaktionen, die in den oben genannten Schritten angegeben werden, übertragen werden. Diese Schritte haben demgemäß keine generischen Auswirkungen. Der nächste und oben veranschaulichte letzte Schritt, Schritt (j), ist andererseits der Punkt des Verfahrens der vorliegenden Erfindung, wo die unterschiedlichen Substituenten, die die R¹-Gruppe definieren, in die Struktur des Endproduktes, das durch die Formel (1.0.0) definiert wird, aufgenommen werden. Daher umfaßt das Zwischenprodukt des letzten Schrittes, und demzufolge ein Schlüssel-Zwischenprodukt, in dem Verfahren der vorliegenden Erfindung die Iminoester (Imidat)-Verbindung der Formel (10.0.0):
und pharmazeutisch akzeptable Salzformen hiervon, einschließlich insbesondere den Tosylat- und Besylatsalzen hiervon.
Das Zwischenprodukt der Formel (10.0.0) des Schlüssel- und letzten Schrittes wird mit einem Hydrazin mit der entsprechenden Struktur umgesetzt, um die gewünschte Bedeutung von R¹ in den Endprodukten der Formel (1.0.0) bereitzustellen. Die Reaktion dient nicht nur dazu, den gewünschten Substituenten R¹ in die Verbindung der Formel (10.0.0) aufzunehmen, sondern sie dient ebenfalls für einen weiteren Ringschluß, um die „Triazolyl-„ Komponente des tricyclischen Endproduktes der Formel (1.0.0) zu bilden. Wie bereits weiter oben angezeigt, sind die Endprodukte der Formel (1.0.0) vorstehend als 5,6-Dihydro-9H-pyrazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine bezeichnet worden, obgleich es hierin bevorzugt ist, die Verbindungen der Formel (1.0.0) mit 8-Cyclopentyl-6-ethyl-3-[substituierte]-5,8-dihydro-4H-1,2,3a,7,8-pentaaza-as-indacene zu bezeichnen.
Das oben genannte Hydrazin mit der entsprechenden Struktur zur Bereitstellung der gewünschten Bedeutung von R¹ ist eine Carbonsäurehydrazidverbindung der Formel (11.0.0):
worin R¹ dieselbe Bedeutung hat, wie oben angegeben. In bevorzugen Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung ist die geeignete Carbonsäurehydrazidverbindung der Formel (11.0.0) ein Mitglied, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus denen, die nachstehend angegeben werden:
Viele der oben beschriebenen Carbonsäurehydrazid-Reaktanten der Formel (11.0.0) sind kommerziell erhältlich. Beispielsweise ist 2-Thiophencarbonsäurehydrazid von der Aldrich Chemical Company, St. Louis, MO 63178-9916, unter der Katalog Nr. T3,261-1 erhältlich. Wenn ein Carbonsäurehydrazid nicht kommerziell erhältlich ist, zum Beispiel das tert-Butylcarbonsäurehydrazid, kann es unter Verwendung der Verfahren, die in der technischen Literatur veröffentlicht sind und einem Fachmann der Synthese solcher organischer Verbindungen allgemein bekannt sind, hergestellt werden. Solch ein Verfahren wurde zur Herstellung des tert-Butylcarbonsäurehydrazids, das genauer gesagt als das 2,2-Dimethylpropioncarbonsäurehydrazid bezeichnet wird, entwickelt worden. Das Verfahren wird nachstehend beschrieben.
Das Verfahren, das zur Herstellung von 2,2-Dimethylpropioncarbonsäurehydrazid entwickelt worden ist, ist eine Modifikation eines Verfahrens, das in der veröffentlichten europäischen Anmeldung EP 653 419 (1995), erteilt an Shell Oil [Chem. Abs. 123: 32678b (1995)], beschrieben wurde, das Pivalinsäure, Hydrazinhydrat und katalytisches TiO₂ nutzt. Die Reaktion wurde unter Verwendung von n-Propanol als das Lösungsmittel zusammen mit 1 mol-% Ti(i-PrO)₄ durchgeführt, das unmittelbar bei der Zugabe zu dem Reaktionsgemisch hydrolysiert, wodurch ein amorpher aktiver TiO₂-Katalysator erhalten wurde. Nachdem das Reaktionsgemisch 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt wurde, wird das n-Propanol-Lösungsmittel aus dem Reaktionsgefäß abdestilliert, wodurch azeotrop Wasser aus dem Reakti onsgemisch entfernt wird. Nach der Verdünnung des Reaktionsgemisches mit frischem n-Propanol kann der feste aktive TiO₂-Katalysator aus dem Reaktionsgemisch abfiltriert werden. Der Rückstand kann abgezogen und in Petroleumether wieder aufgeschlämmt werden, wodurch das gewünschte 2,2-Dimethylpropioncarbonsäurehydrazid mit hoher Reinheit und einer Ausbeute von 88 % erhalten wird.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich ebenso auf neue Zwischenverbindungen, die in den oben beschriebenen Verfahrensschritten zur Herstellung einer 8-Cyclopentyl-6-ethyl-3-[substituierten]-5,8-dihydro-4H-1,2,3a,7,8-pentaaza-as-indacen-Verbindung der Formel (1.0.0) genutzt werden. Eine Gruppe dieser neuen Zwischenprodukte umfaßt ein Mitglied, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus den Tosylat- und Besylatsalzen einer durch p-Methoxybenryl N-geschützten Pyrazolopyridinonverbindung der Formeln (8.1.0) bzw. (8.1.1):
Die oben beschriebenen Zwischenproduktsalze der Formel (8.1.0) und der Formel (8.1.1) werden in Schritt (h) verwendet, wie oben ausführlicher beschrieben.
Beispielhafte bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung
Es folgen Herstellungs- und Arbeitsbeispiele der bevorzugten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung zum Zwecke der Veranschaulichung und um dem Fach die Art der Durchführung des Verfahrens zur Herstellung der vorliegenden Erfindung noch deutlicher zu machen. Die Beispiele sind jedoch nur dafür vorgesehen, einem Fachmann die vorliegende Erfindung zu demonstrieren und sollen den Umfang und die Inhalte der vorliegenden Erfindung, zur deren Ende die anhängenden Ansprüche führen, nicht einschränken.
Herstellung 1 4-Hydroxyhexansäure-4-methoxybenzylamid (2.0.0)
Gamma-Caprolacton (28,745 kg, 251,8 mol) und 4-Methoxybenzylamin (38,0 kg, 277 mol) wurden in einen 100-Gallonen-Tank mit Glasauskleidung geladen. Die Lösung wurde auf 80 bis 85 °C erwärmt und bei dieser Temperatur 16 Stunden gehalten. Die DC auf Kieselgelplatten zeigte, daß die Reaktion beendet war. Das DC-System umfaßte: Ethylacetat mit Detektion bei 254 nm. Ethylacetat (18 gal, 68 l) wurde nach dem Kühlen auf 60 °C langsam in den Reaktionstopf gegeben. Hexane (insgesamt 18 gal, 68 l) wurden zugegeben, bis ein Nebel erhalten wurde. Nach ½ Stunden wurden die restlichen Hexane zugegeben, damit die Kristallisation beginnen konnte. Die Aufschlämmung wurde auf 25 °C gekühlt und 3 Stunden gerührt. Der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und mit einem 1 : 1-Gemisch aus Ethylacetat und Hexanen gewaschen. Der nasse Kuchen wurde vakuumgetrocknet, wobei nicht weiter erwärmt wurde, wodurch 46,05 kg (72,8 %) des gewünschten Amids erzeugt wurden; Smp. 81 bis 82 °C.
¹HMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 7,18 (d, 2), 6,84 (d, 2), 6,27 (bs, 1), 4,32 (d, 2), 3,79 (s, 3), 3,50 (m, 1), 3,19 (bs, 1), 2,35 (t, 2), 1,85 (m, 1), 1,67 (m, 1), 1,49 (m, 2), 0,92 (t, 3).
Anal. berechn. für C₁₄H₂₁NO₃: C, 66,91; H, 8,42; N, 5,57. Gef.: C, 67,26; H, 8,71; N, 5,55.
Herstellung 2 6-(4-Methoxybenrylamino)hexan-3-ol(3.0.0)
Tetrahydrofuran (121 gal, 458 l) und Natriumborhydrid (22,154 kg, 585,6 mol) wurden in einen sauberen und mit trockenem Stickstoff gespülten 500-Gallonen-Tank mit Glasauskleidung geladen. Die Suspension wurde 30 Minuten bei 20 bis 25 °C gerührt, danach wurde 4-Hydroxyhexansäure-4-methoxybenzylamid (45,75 kg, 182 mol) als ein Feststoff zugegeben. Nach 30 Minuten wurde die Reaktion auf 5 bis 10 °C abgekühlt und für einen Zeitraum von 4 bis 8 Stunden wurde eine Lösung aus Essigsäure (9,1 Gallonen, 34,4 l) in Tetrahydrofuran (12 gal, 45,4 l) zugegeben, wobei die Temperatur bei 0 bis 10 °C gehalten wurde. Es wurde eine leichte Stickstoffentlüftung an dem Tank aufrechterhalten, um den Wasserstoff zu entfernen. Als die Zugabe beendet war, wurde die Reaktion auf 20 bis 25 °C erwärmt und eine Stunde gerührt. Die Temperatur der Reaktion wurde langsam auf einen vorsichtigen Rückfluß erhöht (~ 66 °C) und dort 16 Stunden gehalten. Die Reaktion wurde durch die Zugabe von 1N HCl abgeschreckt, wobei die Temperatur < 25 °C gehalten wurde. Überschüssiges Tetrahydrofuran wurde durch atmosphärische Destillation entfernt. Ethylacetat wurde zu der resultierenden wässerigen Lösung zugegeben, um nicht umgesetztes Amid zu extrahieren. Die saure wässerige Lösung wurde dann auf einen pH von 11 gebracht, damit das Produktamin in Ethylacetat extrahiert und für die Verwendung im nächsten Schritt gehalten werden konnte. Ein Aliquot der Ethylacetatlösung des Produktes wurde so aufgearbeitet, das es die endgültige Ausbeute und Konzentration zeigt. Die Ausbeute für diesen Großmaßstabsdurchlauf betrug 55,0 %, was weniger war, als die, die mit kleinen Herstellungen erreicht wurde (78,8 %). Das Großmaßstabsverfahren wies 12,8 % nicht umgesetztes Amidausgangsmaterial nach der Abschreckung auf, was ein Grund für die geringe Ausbeute ist.
¹HMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 7,21 (d, 2), 6,83 (d, 2), 3,78 (s, 3), 3,69 (s, 2), 3,41 (m, 2), 2,78 (m, 1), 2,58 (m, 1), 1,71 (m, 2), 1,45 (m, 4), 0,95 (t, 3). GC-Massespektrum: m/e, 237 (M⁺).
Herstellung 3 N-(4-Hydroxyhexyl)-N-(4-methoxybenryl)oxaminsäureethylester (4.0.0)
6-(4-Methoxybenzylamino)hexan-3-ol (24 kg, 101,1 mol) in Ethylacetat (158 gal, 598 l) wurde in einen sauberen und mit trockenem Stickstoff gespülten 500-Gallonen-Tank geladen. Diese Lösung wurde auf 0 bis 5 °C abgekühlt, dann wurde eine Lösung aus Natriumbicarbonat (16,988 kg, 202,2 mol in 51 gal (193 l) Wasser) zugegeben, wobei eine Temperatur von 0 bis 5 °C aufrechterhalten wurde. Eine Lösung aus Ethyloxalylchlorid (16,566 kg, 121,4 mol) in Ethylacetat (20 gal, 75,7 l) wurde zugegeben, während eine Temperatur von 0 bis 5 °C über einen Zeitraum von etwa 25 Minuten aufrechterhalten wurde. Die Reaktion konnte sich auf 20 bis 25 °C erwärmen, wobei sie zu diesem Zeitpunkt durch HPLC beendet war. Die Reaktion wurde weitere 16 Stunden gerührt, damit sich jegliches restliches Ethyloxalylchlorid zersetzen konnte. Die untere wässerige Schicht wurde entsorgt und das Ethylacetat wurde mit 49 gal (185,5 l) Wasser gewaschen. Die Schichten wurden getrennt. Das verbleibende Ethylacetat wurde mit einer Lösung aus 2N HCl (5,6 gal (21,2 l) konzentrierter HCl plus 28,4 gal, (107,5 l) Wasser) gewaschen. Das verbleibende Ethylacetat wurde durch Vakuum abgezogen, wodurch das rohe Produktamid als ein Öl, 29,296 kg (85,9 % Theorie), erhalten wurde.
¹HMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7,18 (m, 2), 6,83 (m, 2), 4,41 (m, 1), 4,31 (m, 3), 3,76 (d, 3), 3,43 (m, 1), 3,25 (m, 1), 3,13 (t, 1 ), 2,00 (bs, 1), 1,80 – 1,26 (m, 8), 0,87 (t, 3). IR (nahe) 3456, 1739, 1654, 1513 cm^–1.
¹³CMR (CDCl₃, 100 MHz) δ 163,5, 162,1, 159,7, 159,0, 129,6, 129,2, 128,0, 127,1, 114,2, 114,1, 72,6, 72,5, 62,1, 55,3, 50,9, 47,0, 46,3, 43,6, 33,5, 33,4, 30,3, 30,2, 24,3, 22,9, 14,0, 9,9. GC-Massespektrum: m/e, 337 (M⁺).
Herstellung 4 N-(4-Methoxybenzyl)-N-(4-oxo-hexyl)oxaminsäureethylester (5.0.0)
Kaliumbromid (593 g, 5 mol) wurde in Wasser (5 gal, 18,9 l) in einem 100-Gallonen-Tank gelöst. Eine Lösung aus Oxalamidalkohol (33,62 kg, 99,6 mol) in Methylenchlorid (34 gal, 128,7 l) wurde zugegeben. Der 2,2,6,6-Tetramethyl-1-piperidinyloxy (TEMPO) -Radikal-Katalysator (150 g) wurde zugegeben und die Reaktion auf 0 bis 5 °C abgekühlt. Es wurde frische Natriumhypochloritlösung (hergestellt aus Calciumhypochlorit (12,11 kg) und Natriumcarbonat (17,96 kg) in Wasser (100 gal, 378,5 l), eingestellt auf pH 9,5 mit Natriumbicarbonat (1,7 kg) und filtriert, um Calciumcarbonat zu entfernen) langsam zugegeben, wobei die Temperatur bei 10 bis 15 °C gehalten wurde. Als die Reaktion beendet war, wurden die Schichten getrennt und die wässerige mit 8 Gallonen zusätzlichem Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit einer Lösung gewaschen, die mit konzentrierter HCl (5,4 1) und Kaliumiodid (331 g) in Wasser (3,84 gal, 14,5 l) erzeugt wurde. Die organische Schicht wurde dann mit einer Lösung aus Natriumthiosulfat (1197 g) in Wasser (5,3 gal, 20 l) gewaschen. Das Methylenchlorid wurde mit 10 gal (37,85 l) Wasser gewaschen und dann ohne Vakuum zu einem Öl abgezogen. Das Öl wurde weiter abgezogen, nachdem es in den 50-1-Reaktor überführt worden war. Eine Ausbeute von 33,407 kg des Produktes wurde erhalten, dieses Material enthielt jedoch 15 Gew.-% Methylenchlorid (durch NMR). Die korrigierte Ausbeute betrug 28,396 kg (85,0 %, theoretisch).
¹HMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 7,18 (dd, 2), 6,82 (dd, 2), 4,49 (s, 1), 4,27 (m, 3), 3,74 (d, 3), 3,22 (t, 1), 3,10 (t, 1), 2,34 (m, 4), 1,77 (m, 2), 1,29 (m, 3), 0,98 (r, 3).
¹³CMR (CDCl₃, 100 MHz) δ 163,2, 163,1, 162,3, 159,5, 159,2, 145,6, 129,7, 129,2, 127,96, 127,1, 114,2, 114,1, 112,1, 62,1, 55,2, 50,6, 46,1, 46,1, 42,7, 39,0, 38,1, 35,8, 21,5, 20,6, 13,9, 7,7. GC-Massespektrum: m/e, 335 (M⁺).
Herstellung 5 3-Hydroxy-1-(4-methoxybenzyl)-4-propionyl-5,6-dihydro-1H-pyridin-2-on (6.0.0)
Oxalamidketon (28,296 kg, 84,4 mol) wurde in trockenem Tetrahydrofuran (28 gal, 1061) in einem sauberen und trockenen 100-Gallonen-Tank gelöst. Diese Lösung wurde zu einer Lösung aus Kalium-t-butoxid (10,392 kg) in Tetrahydrofuran (42 gal, 159 l) in einem 300 Gallonen-Tank über einen Zeitraum von 30 Minuten zugegeben, wobei die Temperatur < 35 °C gehalten wurde. Nach einer Stunde bei 20 bis 25 °C war die Reaktion gemäß HPLC beendet. Wasser (98 gal, 371 l) wurde zu der Reaktion gegeben, gefolgt von Isopropylether (24 gal, 90,8 l). Die Schichten wurden getrennt und die wässerige, die das Produkt als sein Kaliumsalz enthielt, wurde ein zweites Mal mit Isopropylether gewaschen. Die wässerige wurde teilweise in Vakuum verdampft, um jegliches restliches THF zu entfernen, und auf einen pH von 2,1 durch die Zugabe von 6N HCl (4 gal, 15,1 l) angesäuert. Die resultierende Aufschlämmung wurde filtriert und die Feststoffe mit Wasser gewaschen. Das Produkt wurde bei 50 °C luftgetrocknet, wodurch 17,9 kg des Produktes (73 %) bereitgestellt wurden; Smp. 102 bis 103 °C.
¹HMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 7,20 (d, 2), 6,86 (d, 2), 4.60 (s, 2), 3,70 (s, 3), 3,33 (t, 2), 2,69 (q, 2), 2,56 (t, 2), 1,13 (t, 3).
Herstellung 6 3-Methoxy-1-(4-methoxybenzyl)-4-propionyl-5,6-dihydro-1H-pyridin-2-on (7.0.0)
3-Hydroxy-1-(4-methoxybenzyl)-4-propionyl-5,6-dihydro-1H-pyridin-2-on (17,35 kg, 60 mol) und Cesiumcarbonat (22,126 kg, 67,9 mol) wurden zu trockenem Dimethylformamid (24 gal, 90,8 1) in einem sauberen, trockenen 100-Gallonen-Tank zugegeben. Die Suspension wurde eine halbe Stunde gerührt, um die Dispersion sicherzustellen. Dimethylsulfat (8,552 kg, 67,8 mol) wurde über einen Zeitraum von 30 Minuten pur zugegeben, wobei die Temperatur bei 20 bis 25 °C gehalten wurde. Als die Ladung komplett war, wurde der Zugabetrichter mit zusätzlichem DMF (500 ml) in den Tank gespült. Die Reaktion wurde bei 20 bis 25 °C 16 Stunden gerührt. Die Reaktion wurde mit Ethylacetat (108 gal, 408,8 l) verdünnt und mit Wasser (4 × 22 gal (83,3 l)) gewaschen. Die Ethylacetatlösung wurde mit einer Lösung, die aus 6,94 Litern 50%igem Natriumhydroxid in 22 gal (83,3 l) Wasser gemacht war, gewaschen, gefolgt von der Wäsche mit einer Lösung aus 6,94 Litern konzentrierter HCl in 22 gal (83,3 l) Wasser. Die organische Lösung wurde durch die Wäsche mit Salzlösung (14 gal, 53 l) getrocknet. Das Ethylacetat wurde unter Vakuum zu einem Öl abgezogen, das für die Verwendung im nächsten Schritt geeignet war. Die geschätzte Ausbeute, basierend auf der NMR-Analyse des restlichen Lösungsmittels, betrug 89 %. Eine kleine Probe wurde für die Charakterisierung isoliert.
¹HMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 7,14 (d, 2), 6,78 (d, 2), 4,51 (s, 2), 3,88 (s, 3), 3,71 (s, 3), 3,2 (t, 2), 2,81 (q, 2), 2,42 (t, 2), 1,02 (t, 3).
¹³CMR (CDCl₃, 100 MHz) δ 201,8, 159,1, 145,6, 129,3, 128,7, 126,5, 114,1, 60,2, 55,2, 49,6, 43,8, 37,0, 22,8, 8,1. GC-Massespektrum: m/e, 303 (M⁺).
Herstellung 7 Cyclopentylhydrazindihydrochlorid
Cyclopentanol (6,127 kg, 71,1 mol) und Triphenylphosphin (18,667 kg, 71,25 mol) wurden in Tetrahydrofuran (40 gal) in einem sauberen und trockenen, mit Stickstoff gespülten 100-Gallonen-Tank gelöst und das Reaktionsgemisch wurde auf 5 °C abgekühlt. Eine Lösung aus Di-t-butylazodicarboxylat (14,9 kg, 64,7 mol) in Tetrahydrofuran (36 l) wurde über etwa 2 Stunden zugegeben, wobei die Temperatur < 6 °C gehalten wurde. Die Reaktion wurde 5 Stunden gerührt, wobei die Temperatur langsam auf 20 bis 25 °C steigen konnte. 6N HCl (26,5 l) wurde zu der Reaktion zugegeben, die bei 20 °C vorlag. Die Reaktion wurde 24 Stunden bei 20 bis 25 °C gerührt, wobei zu diesem Zeitpunkt das Ausgangsmaterial umgesetzt war. Wasser (10 gal, 37,85 l) wurde zugegeben, und das Tetrahydrofuran wurde durch Vakuumdestillation entfernt. Während der Konzentration fiel Triphenylphosphinoxid aus und es wurden zusätzliche 20 gal (75,7 l) Wasser zugegeben. Die Reaktion wurde abgekühlt und Methylenchlorid (30 gal, 113,6 l) wurde zugegeben. Die Schichten wurden getrennt und die wässerige wurde weitere zwei Mal mit Methylenchlorid (10 gal, 37,85 l) extrahiert. Die wässerige wurde abdestilliert, um Wasser zu entfernen. Als das Volumen verringert war, wurde Isopropanol (3 × 20 gal (75,7 l)) zugegeben, um das restliche Wasser azeotrop zu binden. Die resultierende Aufschlämmung wurde filtriert, und die Feststoffe wurden unter Vakuum ofengetrocknet, wodurch 7,682 kg (68,6 % der Theorie) über mehrfache Kristallisationsprodukte erhalten wurden. Dieses Material wurde als das Dihydrochloridsalz charakterisiert; Smp. 189 bis 194 °C.
¹HNR (DMO-d₆, 300 MHz) δ 3.48 (m, 1), 1,79 (m, 2), 1,64 (m, 4), 1,49 (m, 2).
Beispiel 1 1-Cyclopentyl-3-ethyl-6-(4-methoxybenzyl)-1,4,5,6-tetrahydropyrazolo[3,4-c]pyridin-7-on
3-Methoxy-1-(4-methoxybenzyl)-4-propionyl-5,6-dihydro-1H-pyridin-2-on (14,471 kg, 47,76 mol) wurde in Tetrahydrofuran (10,5 gal, 39,7 l) in einem sauberen und trockenen 100-Gallonen-Tank gelöst. Cyclopentylhydrazindihydrochlorid (7,664 kg, 44,3 mol) wurde zugegeben und das Reaktionsgemisch langsam auf ~ 88 °C erwärmt, während Stickstoff über die Reaktion gespült wurde, um Methanol, THF und HCl zu entfernen. Die Reaktion wurde durch HPLC überwacht, bis die Umwandlung beendet war, was in den meisten Fällen die Erwärmung über Nacht erforderlich machte. Das Topfreaktionsprodukt war ein dickes dunkles Öl. Eine Probe aus 1-Cyclopentyl-3-ethyl-6-(4-methoxybenzyl)-1,4,5,6-tetrahydro-pyrazolo[3,4-c]pyridin-7-on wurde für die Charakterisierung isoliert.
¹HMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 7,23 (d, 2), 6,85 (d, 2), 5,72 (m, 1), 4,62 (s, 2), 3,77 (s, 3), 3,44 (t, 2), 2,62 (t und q, 4), 2,06 (m, 4), 1,89 (m, 2), 1,67 (m, 2), 1,17 (t, 3).
¹³CMR (CDCl₃, 100 MHz) δ 159,5, 159,0, 148,0, 145,6, 129,6, 129,3, 118,5, 114,0, 112,9, 60,4, 55,2, 48,6, 47,2, 32,7, 24,4, 20,2, 19,9, 13,8. GC-Massespektrum: m/e, 353 (M⁺).
Das Produkt aus diesem Schritt konnte direkt in dem nächsten Schritt oder gereinigt als ein p-Toluolsulfonsäure- oder Benzolsulfonsäuresalz, wie beschrieben verwendet werden.
Beispiel 2
Herstellung der p-Toluolsulfonsäure- und Benzolsulfonsäuresalze von 1-Cyclopentyl-3-ethyl-6-(4-methoxybenzyl)-1,4,5,6-tetrahydropyrazolo[3,4-c]pyridin-7-on
Das rohe Lactam (1 g, 2,83 mmol) wurde in Ethylacetat (5 ml) gelöst und mit einer Lösung aus wasserfreier p-Toluolsulfonsäure (0,487 g, 2,83 mmol) in Ethylacetat (2 ml) behandelt. Das aus dem Gemisch kristallisierte Salz wurde dann gekühlt und filtriert, um 1,21 g reines Tosylatsalz als einen weißen Feststoff in 81 %iger Ausbeute zu erhalten; Smp. 110 bis 113,8 °C.
Anal. berechn. für C₂₈H₃₅N₃O₅S: C, 63,98; H, 6,71; N, 7,99; S, 6.10. Gef.: C, 63,83; H, 6,69; N, 8,02; S, 6,14.
Das Benzolsulfonsäuresalz wurde auf dieselbe Weise gebildet; Smp. 126,6 – 131,4 °C.
Anal. Berechn. für C₂₇H₃₃N₃O₅S: C, 63,38; H, 6,50; N, 8,21. Gef.: C, 63,09; H, 6,48; N, 8,21.
Eines der beiden kristallinen Salze kann in der Entschützungsreaktion mit Trifluoressigsäure und Methansulfonsäure verwendet werden, wie im nächsten Beispiel beschrieben.

Claims

Verbindung umfassend ein Glied, das aus der Gruppe ausgewählt wird bestehend aus den Tosylat- und Besylatsalzen einer durch p-Methoxybenzyl N-geschützten Pyrazolpyridinonverbindung der Formeln (8.1.0) bzw. (8.1.1), wie folgt: