ES2232805T3 - Pirazolopiridinonas como intermediarios. - Google Patents
Pirazolopiridinonas como intermediarios.Info
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Abstract
Un compuesto que comprende un miembro seleccionado del grupo consistente en la sal tosilato y la sal besilato de un compuesto pirazolopiridinona N-protegido por p-metoxibencilo, de Fórmulas (8.1.0) y (8.1.1), respectivamente, como sigue: **(Fórmula)**
Description
Pirazolopiridinonas como intermediarios.
La referencia se hace a la solicitud en
tramitación con Número de serie 08/973,590 archivada el 6 de junio
de 1995 (Expediente de Agente Nº PC9178), publicada como WO 96/39408
el 12 de Diciembre de 1996, cual revela que las
5,6-dihidro-9H-pirazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]
piridinas tricíclicas tienen actividad biológica como inhibidores de
la fosfodiesteras tipo IV (PDE4) y en la producción del factor de
necrosis tumoral (TNF), útil en el tratamiento del asma, bronquitis,
enfermedad pulmonar obstructiva crónica, rinitis alérgica,
psoriasis, dermatitis, artritis reumatoidea y otras enfermedades y
condiciones inflamatorias, alérgicas e inmunológicas. Varios
procedimientos para la preparación de dichos compuestos tricíclicos
son descritos en este escrito, pero nada de lo que se incluye
enseñará a una persona común el procedimiento mejorado de la
presente invención.
Los compuestos preparados de acuerdo con el
procedimiento de la presente invención son representados por las
siguientes Fórmulas (8.1.0) y (8.1.1)
Los descritos anteriormente son intermediarios en
un procedimiento sintético para
pentaaza-as-indacenas que tienen
actividad biológica como inhibidores de la fosfodiesterasa tipo IV
(PDE4) y la producción del factor de necrosis tumoral (TNF). Esa
actividad biológica hace útil a las llamadas
pentazaa-as-indacenas en el
tratamiento de varias enfermedades y condiciones inflamatorias,
alérgicas e inmunológicas, las cuales incluyen asma, bronquitis,
enfermedad pulmonar obstructiva crónica, rinitis alérgica,
psoriasis, dermatitis y artritis reumatoide. Las utilidades
terapéuticas mencionadas anteriormente de dichas
pentazaa-as-indacenas están bien
establecidas y aceptadas en la técnica, como se muestra, por
ejemplo: en la solicitud WO 96/39408 publicada y mencionada
anteriormente. El uso de los inhibidores de PDE4 y TNF en el
tratamiento de enfermedades y condiciones inflamatorias, alérgicas e
inmunológicas también es bien conocido en la técnica. Ver, por
ejemplo, WO 95/01980 publicada el 19 de Enero de 1995 (Expediente de
Agente Nº PC 84444 A) y WO 96/12720 publicado el 2 de Mayo de 1996
(Expediente de Agente No PC8444 C).
Un procedimiento para la preparación de
8-ciclopentil-6-etil-3-(substituido)-5,8-dihidro-4H-1,23a,7,8-pentaaza-as
indacenas, el cuales se conoce en la especialidad y se describe en
la solicitud WO 96/39408 publicada que se menciona anteriormente,
usa un grupo N-protector
p-metoxifenilo en las etapas iniciales de la
síntesis. El procedimiento de preparación completo representado por
las especies donde R^{1} es 2-tienilo, es
representado por el esquema de reacción 1 que se expone más
adelante.
En la etapa a de la síntesis completa,
2-pirrolidona y 4-iodoanisol son
calentados en presencia de polvo de cobre y carbonato de calcio para
dar
N-(4-metoxifenil)pirrolidin-2-ona,
el que en la etapa b es tratado con reactivo Grignard bromuro de
etil magnesio para dar una cetona alifática luego de la apertura del
anillo de la pirrolidinona. Esta cetona es aislada y luego
experimenta el cierre del anillo para formar el intermediario
3-hidroxi-1,2,5,6-tetrahidropiridin-2-ona
en la etapa c y d usando etil oxalil cloruro e hidróxido de sodio en
la etapa c y etóxido de sodio y en etanol en la etapa d. El
correspondiente intermediario 3-metoxi es obtenido
en la etapa e por tratamiento con
3-metil-p-toliltriacina,
luego del cual en la etapa f el intermediario
4,5,6,7-tetrahidro-7-oxo-1H-pirazolo[3,4-c]piridina
es obtenido por cierre del anillo usando hidrocloruro de
ciclopentil-hidracina. El grupo N protector
4-metoxifenilo es removido en la etapa g por
tratamiento con nitrato de cerio (4) y amonio para dar el
intermediario lactámico, luego del cual en la etapa h el
intermediario lactámico es convertido al correspondiente
intermediario tiolactámico por tratamiento con pentasulfuro
fosforoso. El producto final tricíclico es preparado en las etapas
i, j, y k por tratamiento con hidracina anhidra en la etapa i,
seguido por tratamiento con cloruro de
2-tiofenocarbonilo en la etapa j y en reflujo en la
etapa k.
Esquema
1
Por otro lado el método descrito anteriormente
tiene un serie de desventajas. La etapa a, por ejemplo, es una
reacción limpia llevada a cabo en presencia de polvo de cobre y
carbonato de potasio a temperatura de alrededor de 150ºC. Cuando se
la lleva a cabo a una escala mayor que la usada para la síntesis
exploratoria, la reacción de la etapa a se vuelve exotérmica y puede
formar una masa sólida inmanejable al enfriarse al menos que
solvente, por ejemplo acetato de etilo, se agregue inmediatamente al
derretido crudo que comprende la mezcla de reacción. Después, en la
etapa e el costo del reactivo triacina,
3-metil-p-toliltriacina,
es suficientemente alto para crear un problema en economía global
del procedimiento en el esquema 1, especialmente cuando es
considerado a la luz de los hechos que el rendimiento, virtualmente,
en todas las etapas del procedimiento del esquema 1 no son
óptimos.
Más aún en la etapa b, la cetona alifática
preparada con la ayuda del reactivo de Grignard, bromuro de etil
magnesio, puede ser llevada a cabo en éter etílico sin problemas
sustanciales, pero en tetrahidrofurano, un solvente mucho menos
problemático, existe una tendencia a que tengan lugar reacciones
paralelas, llevando a productos paralelos y problemas potenciales en
la estabilidad. La amino cetona protegida
p-metoxifenil preparada en la etapa b puede ser
suficientemente inestable como para no poder ser almacenada. Pueden
surgir otros problemas con respecto a la síntesis y purificación y
reactivo ciclopentilhidracina; y la desprotección de la
p-metoxifenilamida con el nitrato de cerio y
amonio.
Aún más problemas pueden encontrarse con el
procedimiento en el uso del químico tiolactámico para introducir el
componente triazol del núcleo tricíclico de los productos finales.
Estos incluyen el uso de hidracina anhidra cuando se introduce el
anillo triazol con cloruro de tienoílo. La hidracina anhidra es una
sustancia química peligrosa, fumante y capaz de explotar durante la
destilación si hay trazas de aire presentes. De acuerdo a esto
existe una actual necesidad en la materia de un procedimiento para
preparar
8-ciclopentil-6-etil-3-[sustituido]-5.8-dihidro-4H-1,2,3a,7,8-pentaaza-as-indacenas
que sea menos problemático, más fácil y que tenga una mayor
viabilidad económica. En respuesta a esta necesidad el procedimiento
de preparación de la presente invención es presentado en detalle
aquí.
La presente invención está en el campo de los
métodos usados para la síntesis de
8-ciclopentil-6-etil-3-[sustituido]-5.8-dihidro-4H-1,2,3a,7,8-pentaaza-as-indacenas,
las cuales son compuestos conocidos que poseen actividad biológica
como inhibidores de fosfodiesterasa tipo IV (PDE) y la producción de
factor de necrosis tumoral (TNF). Consecuentemente, el procedimiento
de la presente invención tiene utilidad beneficiosa directa en
proveer a la técnica de un método mejorado para obtener compuestos
que se sabe son útiles en el tratamiento de asma, artritis,
bronquitis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, psoriasis,
rinitis alérgica, dermatitis y otras enfermedades inflamatorias,
sida, shock séptico y otras enfermedades en mamíferos, especialmente
humanos.
Desde el reconocimiento que el adenosinfosfato
cíclico (AMP) es un segundo mensajero intracelular, por ejemplo, en
E.W. Sutherland, y T.W. Rall. Pharmacol. Rev., 12,265, (1960), la
inhibición de las fosfodiesterasas ha sido un objetivo para la
modulación y por consiguiente la intervención terapéutica en una
serie de enfermedades. Más recientemente, se han reconocido
distintas clases de PDE, por ejemplo, en J.A.Beavo y col., TiPS, 11,
150, (1990), y su inhibición selectiva ha llevado a una terapia
farmacológica mejorada. Ver, por ejemplo, C.D. Nicholson, M.S.
Hahid, TiPS, 12, 19 (1991). Más particularmente, se ha reconocido
que la inhibición de PDE tipo IV puede llevar a la inhibición de la
liberación de mediadores inflamatorios, por ejemplo, en M.W.Verghese
y col. J. Mol. Cell Cardiol. 12 (Suppl. II), S 61. (1989) y
relajación del músculo liso en la vía aérea, por ejemplo en T.J.
Thorphy, "Direction for New Anti-Asthma Drugs",
eds S.R.O'Donnell C.G.A. Persson, 1988, 37
Birkhauser-Verlag.
De este modo, los compuestos como
8-ciclopentil-6-etil-3-[sustituido]-5.8-dihidro-4H-1,2,3a,7,8-pentaaza-as-indacenas,
mencionados anteriormente, que inhiben la PDE tipo IV pero tienen
pobre actividad contra otros tipos de PDE, son capaces de inhibir la
liberación de liberadores inflamatorios y relajar la musculatura
lisa de la vía aérea sin causar efectos cardiovasculares o
antiplaquetarios indeseados. Las
8-ciclopentil-6-etil-3-[sustituido]-5.8-dihidro-4H-1,2,3a,7,8-pentaaza-as-indacenas
son también útiles como inhibidores de la producción de TNF, que se
sabe están involucrados en muchas enfermedades infecciosas y
autoinmunes. Ver, por ejemplo, W. Friers, FEBS Letters, 285, 199,
(1991). Más aún, se ha demostrado que TNF es el primer mediador de
la respuesta inflamatoria en la sepsis y el shock séptico. Ver, por
ejemplo, C. E. Spooner y col., Clinical Immunology and
Immunopathology, 62, S11, (1992).
La presente invención concierne a un grupo de
nuevos intermediarios, los cuales son útiles en los procedimientos
descritos anteriormente para preparar una
8-ciclopentil-6-etil-3-[sustituido]-5.8-dihidro-4H-1,2,3a,7,8-pentaaza-as-indacena
de Fórmula (1.0.0). Este grupo de nuevos intermediarios comprende
sales tosilato y besilato de un compuesto pirazolopiridinona
N-protegido por p-metoxibencilo, de
Fórmulas (8.1.0) y (8.1.1), respectivamente:
El uso de los compuestos de la presente invención
para la preparación de compuestos de Fórmula (1.0.0) puede ser
ilustrado por el siguiente Esquema 2 de reacción que muestra la
preparación de especies de Fórmula (1.0.0) en las que R^{1} es
2-tienilo:
Esquema
2
En la primera etapa, Etapa (a) en el Esquema 2
que se ilustra anteriormente, se forma una mezcla de reacción de
\gamma-caprolactona y
p-metoxibencilamina, la cual es calentada con el fin
de producir un compuestos amino alcohol N-protegido
por p-metoxibencilo, de Fórmula (2.0.0). La
secuencia de reacción de esta Etapa (a) puede ser ilustrada como
sigue:
La \gamma-caprolactona de
Fórmula (2.1.0) reacciona con la 4-metoxibencilamina
de Fórmula (2.2.0) NEAT, por ejemplo sin un solvente, y es calentada
a una temperatura en el intervalo de 70ºC a 95ºC, preferiblemente de
80º a 85ºC, y se lo mantiene a esa temperatura durante 12 a 24 h,
preferiblemente 16 horas. El producto amida de Fórmula (2.0.0) es
obtenido usando procedimientos de separación convencionales como un
sólido cristalino. Esta etapa mejora sobre los procedimientos, como
por ejemplo, la reducción de la
\gamma-caprolactona de Fórmula (2.1.0) usando
hidruro di-iso-butilaluminio
(DiBAI-H) en cloruro de metileno seguido por
aminación reductiva del lactol resultante con
p-metoxibencilamina y triactoxiborohidruro de sodio
[NaHB(OAc)_{3}], en términos de la eliminación del
agente reductor y solvente que de otra manera hubieran sido
necesarios en la primera etapa.
La segunda etapa también resulta en la producción
de un producto intermedio aminoalcohol más estable de Fórmula
(3.0.0), cabe aclarar que ha sido empleado el reactivo
p-metoxibencilamina de Fórmula (2.2.0), en lugar de
la correspondiente p-metoxifenilamina. Se ha
descubierto que cuando dicho grupo p-metoxifenilo
reemplaza al grupo p-metoxibencilo unido al átomo de
hidrógeno del amino alcohol intermedio de Fórmula (3.0.0), el
compuesto resultante es inestable cuando es expuesto a radiación
ultravioleta (UV). La etapa involucrada en esta reacción Etapa (b)
del Esquema 2 anterior es descrita en el párrafo que sigue.
El producto intermediario amida de Fórmula
(2.0.0) preparado en la primera etapa del procedimiento de la
presente invención descrita anteriormente es luego reducido para
formar el correspondiente amino alcohol de Fórmula (3.0.0) el cual
es N-protegido por p-metoxibencilo,
como ya se ha descrito. La reacción de Etapa (b) puede ser ilustrada
como sigue:
La reducción ilustrada anteriormente llevada a
cabo en la Etapa (b) es aquella de una amida
N-sustituida a la correspondiente amina y es
alcanzada usando un agente reductor para amidas. Dichos agentes
reductores son conocidos por los expertos y usualmente consisten en
el tipo hidruro, por ejemplo, complejo
borano-amoniaco, BH_{3}\cdotNH_{3} ; complejo
borano-tert-butilamina,
(CH_{3})3CNH_{2}\cdotBH_{3}; complejo
borano-trimetilamina,
(CH_{3})_{3}N\cdotBH_{3}; hidruro de alumino,
AlH_{3}; hidruro
bis(2-metoxietoxi)aluminio y sodio,
[(CH_{3}OCH_{2}CH_{2}O)_{2}AlH_{2}]Na; o
borohidruro de sodio, NaBH_{4}.
El agente reductor preferido es el borohidruro de
sodio, NaBH_{4}, mientras que otros agentes reductores son menos
preferibles, por ejemplo, el hidruro de litio y aluminio,
LiAlH_{4}, porque produciría una reacción muy vigorosa. El agente
reductor es usado junto a un dador de protones, el que es agregado
subsecuentemente y que es preferiblemente un ácido débil o una
solución THF de dicho ácido como por ejemplo, ácido acético. El
agente reductor y el dador de protones son agregados a un solvente
apropiado como metanol, etanol, dietiléter, ácido fórmico, ácido
acético, formamida y tetrahidrofurano, THF. El solvente preferido es
el THF.
En la forma preferible de llevar a cabo la Etapa
(b), el agente reductor hidruro de boro y sodio es agregado al
solvente THF, luego del cual se agrega el ácido
4-hidroxihexanoico 4-bencilamida de
Fórmula (2.0.0) preparado en la Etapa (a) como un sólido. La mezcla
de reacción es luego enfriada, se le agrega ácido acético en THF y
esa mezcla es calentada a reflujo a una temperatura en el intervalo
de 60º a 70ºC por un período de tiempo de 14 a 18 hs.,
preferiblemente 16 horas. Se elimina gas Hidrógeno durante esta
reacción y la amida sin reaccionar se retira por extracción con etil
acetato luego de la adición de HCl 1N para descomponer el exceso de
reactivo. Posteriormente, se eleva el pH de la reacción a 11 con el
objeto de permitir la extracción del producto amino alcohol
intermedio de Fórmula (3.0.0) en etil acetato y de mantenerlo para
su uso en la Etapa (c) siguiente.
La Etapa (c) del procedimiento puede ser
ilustrada por el esquema de reacción siguiente:
La acilación llevada a cabo en la ilustración
anterior en la Etapa (c) es aquella de una amina con un cloruro
ácido en una solución alcalina acuosa en concordancia con las
condiciones bien conocidas de la "reacción
Schotten-Baumann". Ver Schotten, Ber. 17, 2544
(1884); y Georg, Bioorg. Med. Chem. Letters,.4, 335 (1994). El
álcali acuoso es agregado con el objeto de combinarse con el HCl que
es liberado durante la reacción. En una manera preferible de llevar
a cabo la reacción de acilación de la Etapa (c) se utiliza una
solución acuosa de bicarbonato de sodio para este fin. Un solvente
adicional, preferiblemente etil acetato, es empleado para preparar
una solución del reactivo etil oxalil cloruro de Fórmula (3.1.0),
mientras la mezcla de reacción comience como una solución etil
acetato del producto intermedio amino alcohol de Fórmula (3.0.0),
preparado en la Etapa (b).
El reactivo cloruro ácido, usado en la Etapa (c)
es etil oxalil cloruro de Fórmula (3.1.0). La reacción es
exotérmica; por consiguiente el etil oxalil cloruro es agregado con
posterioridad, preferentemente de 20 a 30 minutos, mientras al mismo
tiempo la temperatura de reacción es mantenida, preferiblemente de
0º a 5ºC. La reacción se completa en un período de tiempo corto de 1
a 2 horas, pero la mezcla de reacción es agitada opcionalmente a
temperatura ambiente de 20 a 25ºC por un período de tiempo adicional
de 14 a 18 horas, preferiblemente 16 horas, con el fin de permitir
que cualquier residuo de etil oxalil cloruro sin reaccionar pueda
ser removido por descomposición.
El producto de Fórmula (4.0.0), un aceite, es
obtenido usando procedimientos de separación convencionales, y es
estructuralmente un etil éster de ácido oxalámico, el cual es
N-protegido por el grupo
p-metoxibencilo. El producto intermedio es usado
como reactivo en la etapa siguiente esencialmente sin purificación
adicional.
La Etapa (d) del procedimiento puede ser
ilustrada por el siguiente esquema de reacción:
La oxidación ilustrada anteriormente llevada a
cabo en la Etapa (d) es la de una mitad alcohol secundario a una
mitad ceto, la cual puede ser llevada a cabo usando agentes
oxidantes fuertes bajo condiciones apropiadas de oxidación de
acuerdo con los métodos bien conocidos por los expertos. Por
ejemplo, la "reacción de oxidación de Jones", que es llevada a
cabo en presencia de ácido crómico, ácido sulfúrico acuoso y
acetona, es apropiada. Ver, por ejemplo; Bouden y col., J. Chem. y
Soc., 39 (1946); o Ley y Madin, Comp. Org. Syn., 7,
253-256 (1991). El método es especialmente útil ya
que es rápido de rendimiento alto y no ataca ningún otro doble
enlace presente. El método es también muy directo, ya que solo
requiere que el alcohol secundario de Fórmula (4.0.0) sea disuelto
en acetona y luego titulado con el "reactivo Jones" consistente
en una solución de ácido crómico y ácido sulfúrico en agua.
Otro tipo de procedimiento de oxidación apropiado
para el uso en la Etapa (d) es aquel que involucra el uso de
dicromato ácido, H_{2}CrO_{4}; y varias otras composiciones
catalíticas de oxidación que contienen cromo, por ejemplo, óxido de
cromo, Cr_{2}O_{3}; hidróxido crómico,
Cr(OH)_{3}\cdotnH_{2}O; acetato crómico,
Cr(CH_{3}COO)_{3}. Ver Cainelli; Carillo Chromium
Oxidations in Organic Chemistry; Springer: New York, 1984 para
mayores detalles concernientes a los catalizadores de oxidación con
cromo y los procedimientos para usarlos. Otro procedimiento bien
conocido para oxidar alcoholes secundarios a cetonas son apropiados
para llevar al cabo la Etapa (d) es la "reacción de oxidación
Sarett", que usa un complejo CrO_{3}-piridina
como catalizador de la oxidación. Ver, por ejemplo, Poos y col.,
J.Am. Chem. Soc. 75, 422 (1953); o Hasan y Rocek, J. Am. Chem. Soc.,
97, 1444, 3762 (1975).
Otros tipos de catalizadores de oxidación fuertes
y procedimientos para usarlos, para convertir un alcohol secundario
como el de Fórmula (4.0.0) a la correspondiente cetona, como la de
la Fórmula (5.0.0), incluyen pero no están limitados a permanganato
de potasio, KMnO_{4}; bromina, Br_{2}; y tetróxido de rutenio,
RuO_{4}.
Otro ejemplo más de catalizadores de oxidación
apropiados y procedimientos para usarlo para convertir un alcohol
secundario como el de Fórmula (4.0.0) a la correspondiente cetona,
como la de la Fórmula (5.0.0), y uno que es preferible para su uso
en la Etapa (d) del procedimiento incluye, pero no está limitado, al
uso de agente oxidante hipoclorito de sodio en presencia del
catalizador
2,2,6,6-tetrametil-1-piperidiniloxi,
radical libre (TEMPO). La estructura del catalizador TEMPO puede ser
representada por la siguiente Fórmula (4.1.0):
En esta manera preferible de llevar a cabo la
oxidación apropiada y procedimientos para usarlo para convertir un
alcohol secundario como el de Fórmula (4.0.0) a la correspondiente
cetona, como la de la Fórmula (5.0.0), también se prefiere que la
solución de hipoclorito de sodio sea fresca cuando se lleve a cabo
la Etapa (d) disolviendo hipoclorito de calcio y carbonato de sodio
en agua y ajustando el pH de la solución resultante entre 9 y 10,
preferiblemente 9,5 con bicarbonato de sodio, seguido por filtración
de dicha solución para eliminar el carbonato de cal producido en la
solución.
Además en esta manera preferible de llevar a cabo
la Etapa (d), la mezcla de reacción comprende el alcohol secundario
de Fórmula (4.0.0) disuelto en cloruro de metileno,
CH_{2}Cl_{2}; y bromuro de potasio, KBr; disueltos en agua. El
catalizador TEMPO se añade a la mezcla de reacción, la que luego es
enfriada a temperatura de 0 a 10ºC, preferiblemente 0º a 5ºC, luego
de la cual se añade lentamente el agente oxidante, hipoclorito de
sodio, a la mezcla de reacción, la cual es mantenida a temperatura
de 10º a 20ºC, preferiblemente 10º a 15ºC. El producto es un aceite,
que es obtenido usando procedimientos de separación convencionales,
y que es usado en la siguiente etapa del procedimiento sin
purificación adicional.
Una manera aún más preferible de llevar a cabo la
Etapa (d), como se describe anteriormente, involucra el uso de un
polímero para soportar al agente oxidante, hipoclorito de sodio como
el ion activo OCl^{-}, y/o el catalizador TEMPO. Ver, McKillop;
Young, Synthesys, 401-422 (1979). Dicha manera aún
más preferible de llevar a cabo la Etapa (d), también involucra el
uso de una catálisis de transferencia de fase, dado que la reacción
que tiene lugar es una sustitución nucleofílica en la que el
sustrato es relativamente insoluble en agua y otros solventes
polares, mientras el nucleofílico es un anión que es soluble en agua
pero no en el sustrato u otros solventes orgánicos. Ver, Dehmlow;
Dehmlow Phase Transfer Catalysis, 2nd ed.; Verlag Chemie:
Deer-field Beach, Fl (1983).
La Etapa (e) del procedimiento puede ser
ilustrada por el siguiente esquema de reacción:
El cierre del anillo ilustrado anteriormente,
llevado a cabo en la Etapa (e) comprende una ciclización catalizada
por una base de ésteres ácidos dicarboxílicos para formar un éster
\beta-ceto. El asterisco ("*") en el ácido
dicarboxílico de Fórmula (5.0.0) indica el punto de separación de
uno de los ésteres para formar un producto secundario etanol, no
mostrado en el esquema de la reacción antes citado. El cierre del
anillo es una reacción orgánica referida como la "reacción de
condensación Dieckmann". Ver, Dieckmann, Ber. 27, 102, 965
(1894); o Davis and Garrett, Comp. Org. Syn. 2,
806-829 (1991).
La reacción es llevada a cabo en presencia de una
base relativamente fuerte como el etóxido de sodio o
tert-butóxido de potasio, en un solvente apropiado,
por ejemplo tetrahidrofurano seco,
di-iso-propil éter, metil
tert-butil éter y tolueno. La base es agregada
gradualmente durante un período de 15 a 45 minutos, preferiblemente
30 minutos, mientras se mantiene a la mezcla de reacción por debajo
de 30º a 40ºC, preferiblemente debajo de 35ºC. Posteriormente, la
reacción procede hasta completarse en desde 0,5 a 1,5 horas,
usualmente 1,0 hora con la mezcla de reacción a temperatura
ambiente, por ejemplo, de 20º a 25ºC. El producto, un sólido, es
aislado por filtración.
La Etapa (f) del procedimiento puede ser
ilustrada por el siguiente esquema de reacción:
La reacción ilustrada anteriormente involucra la
O-metilación de un compuesto piridinona de Fórmula
(6.0.0) en la que es producido un compuesto
3-metoxi-piridinona
N-protegido por p-metoxibencilo, de
Fórmula (7.0.0). Es deseable obtener O-metilación
selectiva del grupo alcohol sin la correspondiente
C-metilación; consecuentemente, algunas reacciones
han probado ser inapropiadas, por ejemplo, el tratamiento con ioduro
de metilo en acetona con carbonato de potasio.
Una aproximación satisfactoria que representa una
aplicación preferida del procedimiento, es la alquilación del grupo
alcohol con un éster inorgánico, específicamente, metilación con
dimetilsulfato. En una aplicación preferida, esta reacción se lleva
a cabo en dimetilformamida (DMF) como solvente en presencia de
carbonato de cesio, Cs_{2}CO_{3}, con adición gradual del
dimetil sulfato durante un período de 15 a 45 minutos,
preferiblemente 30 minutos mientras se mantiene a la mezcla de
reacción a temperatura de 15º a 30ºC, preferiblemente debajo de 20º
a 25ºC. Posteriormente, la mezcla de reacción es mantenida a esta
temperatura y agitada por espacio de 12 a 20 horas, usualmente 16
hs. El producto, un aceite, es obtenido usando procedimientos de
separación convencionales.
La Etapa (g) del procedimiento puede ser
ilustrada por el siguiente esquema de reacción:
La reacción ilustrada anteriormente involucra la
preparación de un compuesto que contiene pirazol de Fórmula (8.0.0)
por tratamiento de un compuesto
3-metoxi-piridinona de Fórmula
(7.0.0) con el dihidrocloruro de ciclopentilhidracina de Fórmula
(7.1.0). En una aplicación preferida, esta reacción se lleva a cabo
en solvente tetrahidrofurano (THF) calentando la mezcla de reacción
de 75º a 95ºC, preferiblemente 88ºC, por espacio de 8 a 16 horas,
preferiblemente 12 horas, mientras la mezcla de reacción es barrida
por nitrógeno con el fin de extraer metanol, THF y HCl. El producto
es un aceite espeso y oscuro que puede ser usado en la siguiente
etapa del procedimiento de la presente invención si otro
tratamiento, o alternativamente, puede ser purificado como un ácido
p-toluensulónico o sal ácida bencensulfónica, usando
procedimientos de separación convencionales.
Donde el compuesto de Fórmula (8.0.0) debe ser
purificado para el ácido p-toluensulónico o sal
ácida bencensulfónica, en una aplicación preferida es disuelto en
etil acetato y tratado con ácido p-toluensulónico
anhidro o ácido bencensulfónico anhidro disuelto en etil acetato. La
sal respectiva cristaliza de la mezcla de reacción, la que luego es
enfriada y filtrada para obtener el tosilato puro o la sal
bencensulfonato.
Un reactivo clave en la Etapa (g) descrita
anteriormente es el dihidrocloruro de ciclopentilhidracina de
Fórmula (7.1.0), el que puede ser preparado de acuerdo a varios
métodos conocidos en la literatura. En una aplicación preferida el
método descrito en Syn. Comm. 11,43 (1981) es usado en el que el
ciclo pentanol es tratado con
di-tert-butilazodicarboxilato y
trifenilfosfina de acuerdo con el esquema de reacción que es
ilustrado a continuación:
La reacción descrita anteriormente está basada en
una reacción orgánica referida como "reacción Mitsonobu" que
involucra la condensación de alcoholes y componentes acídicos en
tratamiento con dialquil azodicarboxilatos y trialquil- o
triarilfosfinas, que ocurre primariamente con inversión de
configuración vía una sal oxifosfonio intermediaria. Ver, Mitsonobu
y col., Bull. Chem. Soc. Japan 40, 935 (1967); Brown y col.,
Tetrahdron 50, 5469 (1994); Edwards y col., ibid. 5559; y Hughes,
Org. React. 42, 335-656 (1992).
En una aplicación preferida de la preparación del
dihidrocloruro de ciclopentilhidracina de Fórmula (7.1.0), el ciclo
pentanol de Fórmula (7.1.1) y la trifenilfosfina son disueltas
juntas en un solvente apropiado como el tetrahidrofurano (THF), y
posteriormente la mezcla de reacción es enfriada a temperatura de 2
a 8ºC, preferiblemente 5ºC. Luego se agrega
di-tert-butilazodicarboxilato
disuelto en THF a la mezcla de reacción durante un período de 1 a 3
horas, preferiblemente 2 horas, mientras la temperatura de la mezcla
de reacción se mantiene debajo de 6ºC. Se permite que la mezcla de
reacción llegue a temperatura ambiente, por ejemplo, 20º a 25ºC y es
agitada por espacio de 4 a 6 horas, preferiblemente 5 horas,
posteriormente, se agrega HCl 6N a la mezcla de reacción con el fin
de extraer los grupos BOC del producto. La mezcla de reacción es
luego agitada por un período adicional de 18 a 30 horas,
preferiblemente 24 horas. Se aisla luego un producto sólido como la
sal dihidrocloruro usando procedimientos de separación
convencionales. Cabe aclarar que el producto más importante puede
ser la sal dihidrocloruro o la sal monohidrocloruro, dependiendo de
la estequiometría de la cantidad de HCl 6N que se han agregado.
Cualquiera de las sales se comporta bien en la reacción descrita
anteriormente en la Etapa (g).
La Etapa (h) del procedimiento puede ser
ilustrada por el siguiente esquema de reacción:
La reacción ilustrada anteriormente involucra la
desprotección del compuesto pirazolopiridinona de Fórmula (8.0.0)
por la remoción del mismo, del grupo
p-metoxibencilo, dando como resultado la formación
del compuesto lactamico de Fórmula (9.0.0). La remoción del grupo
p-metoxibencilo es llevada a cabo de acuerdo con
métodos bien conocidos de desprotección de aminas donde el grupo
protector es un grupo p-metoxibencilo. Cabe aclarar
que la reacción de la Etapa (g) descrita en detalle anteriormente, y
la desprotección de la Etapa (h) pueden ser llevadas a cabo sin
aislamiento del producto de la reacción de la Etapa (g), por
ejemplo, ambas reacciones pueden tener lugar en tandem en el mismo
vaso de reacción.
De acuerdo con una aplicación preferida del
procedimiento, la Etapa (h) es llevada a cabo a temperatura de 50º a
60ºC, preferiblemente a 55ºC, lo que habitualmente requiere el
enfriamiento de la mezcla de reacción luego de completado la Etapa
(g). Posteriormente, se agrega lentamente ácido trifluoroacético
(TFA) a la mezcla de reacción mientras la temperatura es mantenida
de 50º a 60ºC, causando la primera carga de TFA condiciones de
reacción exotérmica que requiere enfriamiento externo. Luego, se
agrega a la mezcla de reacción ácido metansulfónico, y la
temperatura es ahora elevada hasta 65º a 75ºC. preferiblemente 70ºC,
la mezcla de reacción es mantenida a esta temperatura por espacio de
1 1/2 a 2 1/2 horas, preferiblemente 2 horas. Posteriormente, la
mezcla de reacción es enfriada a temperatura de 15º a 30ºC,
preferiblemente de 20º a 25ºC, luego de lo cual, se obtiene un
producto lactamo sólido de Formula (9.0.0) por procedimientos de
separación convencionales.
La Etapa (i) del procedimiento puede ser
ilustrada por el siguiente esquema de reacción:
La reacción ilustrada anteriormente involucra la
esterificación del compuesto lactamo de Fórmula (9.0.0) para dar el
correspondiente imino éster, por ejemplo, el compuesto imidato de
Fórmula (10.0.0). Esta esterificación es llevada a cabo usando
trietiloxonio tetrafluoroborato,
(CH_{3}CH_{2})_{3}OBF_{4}, un agente usado en la
preparación de W-aminoésteres desde lactamos. Ver
Synth. Commun. 18, 1625 (1988).
En una aplicación preferida del procedimiento
para llevar a cabo la Etapa (i), se agrega lentamente una solución
de trietiloxonio tetrafluoroborato,
(CH_{3}CH_{2})_{3}OBF_{4} en cloruro de metileno a
una suspensión del compuesto lactamo de Fórmula (9.0.0) en cloruro
de metileno durante un periodo de tiempo de 30 a 50 minutos,
preferiblemente 40 minutos. Posteriormente, la mezcla de reacción es
mantenida a temperatura de 15º a 25ºC, preferiblemente de 18º a
22ºC, por unas 18 a 24 horas, preferiblemente 21 horas. El producto,
un aceite, es obtenido por procedimientos de separación
convencionales.
La Etapa (j) del procedimiento puede ser
ilustrada por el siguiente esquema de reacción:
En una aplicación preferida del procedimiento
para llevar a cabo la Etapa (j), se calienta una solución del
compuesto de Fórmula (10.0.0) en 1-butanol, y de
hidrazida 2-tiofenecarboxílica, o alternativamente,
de hidrazida 2,2-dimetilpropionica carboxílica, a
temperatura de 85º a 95ºC, preferiblemente a 90ºC durante un periodo
de tiempo de 36 a 60 horas, preferiblemente 48 horas. El producto,
un sólido blanco y un sólido color marfil, respectivamente, son
obtenidos usando procedimientos de separación convencionales.
La elección del solvente en el que disolver el
compuesto de Fórmula (10.0.0) y la hidrazida carboxílica en
particular que será usado para preparar el compuesto deseado de
Fórmula (1.0.0), depende largamente de la capacidad del solvente
candidato de disolver adecuadamente dichos compuestos mencionados,
como así también al hecho de tener un punto de ebullición
suficientemente bajo como para que la reacción pueda permanecer en
reflujo por largos periodos de tiempo sin poner en peligro ni
degradar los reactivos ni el producto final. El solvente debe estar
disponible en alta pureza y a costo razonable. El
1-butanol es especialmente apropiado como una
solución de 63% alcohol y 37% de agua, lo que forma una mezcla de
ebullición constante, hirviendo a 92ºC. Otros solventes adecuados
incluyen aquellos seleccionados del grupo consistente en
n-amil éster, iso-amil acetato,
iso-pentil alcohol e iso-propil
alcohol.
Cabe aclarar que las Etapas (a) hasta (i) del
procedimiento, descritas en detalle anteriormente, todas y cada una
se refieren a compuestos específicos transformados a través de cada
una de las reacciones expuestas en las Etapas mencionadas
anteriormente. Estas Etapas, no tienen implicaciones genéricas. Por
otro lado, la próxima y la última etapa ilustrada anteriormente,
Etapa (j), es el punto del procedimiento de la presente invención
donde los diferentes sustituyentes que definen al grupo R^{1}son
introducidos a la estructura del producto final definido por la
Fórmula (1.0.0). De esta manera, el intermediario de la última
etapa, y consecuentemente un intermediario clave, en el
procedimiento comprende el compuesto imino éster (imidato) de
Fórmula (10.0.0) :
y sales farmacéuticamente
aceptables del mismo, incluyendo especialmente las sales tosilato y
besilato del
mismo.
El intermediario clave de Fórmula (10.0.0)
reacciona con una hidrazina de estructura apropiada para proveer el
R^{1} deseado en los productos finales de la Fórmula (1.0.0). La
reacción no solo sirve para insertar el sustituyente deseado
R^{1}, sino también para proveer un posterior cerrado de anillo
para formar el componente "triazolil" del producto final
tricíclico de Fórmula (1.0.0). Como ya se ha indicado anteriormente,
los productos finales de Fórmula (1.0.0) han sido referidos hasta
ahora como
5,6-dihidro-9H-pirazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridinas,
a pesar de que es preferido aquí referir a dichos compuestos de
Fórmula (1.0.0) como
8-ciclopentil-6-etil-3-[sustituidos]-5,8-dihidro-4H-1,2,3a,7,8-pentaaza-as-indacenas.
La hidrazina de estructura apropiada para proveer
el R^{1} deseado mencionada anteriormente, es un compuesto
hidrazida carboxílico de Fórmula (11.0.0):
en el que R^{1} tiene el mismo
significado que el dado anteriormente. En aplicaciones preferidas,
el compuesto hidrazida carboxílico de Fórmula (11.0.0) es uno
seleccionado del grupo consistente en los que se detallan a
continuación:
Muchos de los reactivos hidrazida carboxílicos de
Fórmula (11.0.0) expuestos anteriormente están disponibles
comercialmente. Por ejemplo, la hidrazida
2-tiofenilcarboxílica puede conseguirse de Aldrich
Chemical Company, St. Luis, MO 63178-9916, en
catálogo bajo el Nº T3,261-1. En el caso en el que
una hidrazida carboxílica no esté disponible comercialmente, por
ejemplo, la hidrazida tert-butilcarboxílica, ésta
puede ser preparada usando métodos publicados en la literatura
técnica bien conocidos por expertos en la tarea de sintetizar dichos
compuestos orgánicos. Se ha desarrollado un método para obtener
hidrazida tert-butilcarboxílica, más apropiadamente
llamada hidrazida 2,2-dimetilpropiónica carboxílica.
Dicho método se describe más adelante.
El método desarrollado para preparar hidrazida
2,2-dimetilpropiónica carboxílica es una
modificación de un método descrito y publicado en la Solicitud
Europea EP 653 419 (1995) asignada a Shell Oil [Chem. Abs. 123:
32678b (1995)], que utiliza ácido piválico, hidrato de hidrazina, y
TiO_{2} catalítico. La reacción fue llevada a cabo usando
n-propanol como solvente, con 1 mol% de
Ti(i-PrO)_{4}, el cual hidroliza
inmediatamente luego de su adición a la mezcla de reacción para dar
el catalizador activo TiO_{2} amorfo. Luego de la reacción, la
mezcla es tenida en reflujo por 24 horas, el solvente
n-propanol es destilado del vaso de reacción,
removiendo el agua azeotrópicamente de la mezcla de reacción. Luego
de la dilución de la mezcla de reacción con
n-propanol fresco, el catalizador activo TiO_{2}
sólido puede ser filtrado de la mezcla de reacción. El residuo puede
ser tratado en petróleo para poder obtener la hidrazida
2,2-dimetilpropiónica carboxílica deseada en estado
de alta pureza y con un rendimiento de un 88%.
La presente invención se refiere a compuestos
intermediarios nuevos utilizados en las etapas del procedimiento
descrito anteriormente para preparar compuestos
8-ciclopentil-6-etil-3-[sustituidos]-5,8-dihidro-4H-1,2,3a,7,8-pentaaza-as-indacenas
de Fórmula (1.0.0). Un grupo de dichos intermediarios nuevos
comprende un miembro seleccionado del grupo consistente en las sales
tosilato y besilato de un compuesto pirazolopiridinona
N-protegido por p-metoxibencilo, de
Fórmulas (8.1.0) y (8.1.1), respectivamente:
Las sales intermediarias de Fórmula (8.1.0) y de
Fórmula (8.1.1) son usadas en la Etapa (h) como se ha descrito
anteriormente.
A continuación se detallan ejemplos de trabajo y
preparación de las aplicaciones preferidas de la presente invención
con el fin de ilustrar y de aclarar aún más a los técnicos, la
manera de llevar a cabo el método de preparación de la presente
invención. De todos modos, los ejemplos solo tienen el propósito de
demostrar la presente invención a dichos técnicos y no deben ser
tomados de ninguna manera como limitaciones del alcance y contenidos
de la presente invención, a cuyo fin están dedicadas las
reivindicaciones del apéndice.
Preparación
1
La gamma-caprolactona (28.745 Kg,
251.8 moles) y la 4-metoxibenzilamina (38.0 kg, 277
moles) se dispusieron en un tanque aforado de vidrio de 370 l de
volumen. La solución se calentó hasta alcanzar los
80-85ºC y se mantuvo a esa temperatura durante 16
horas. La Cromatografía en Capa Fina (TLC) sobre los platillos con
sílica gel mostró que la reacción se había completado. El sistema de
TLC comprendió: acetato de etilo con detección a 254 nm. El acetato
de etilo (18 galones, 68 l) se fue agregando lentamente al
recipiente que contiene reacción luego de haberlo enfriado a 60ºC.
Se agregaron hexanos (un total de 18 galones, 68 l), hasta que se
logró vapor. Luego de pasada media hora, para permitir que comience
la cristalización, se agregó el remanente de los hexanos. La
suspensión se enfrió hasta los 25ºC y se formaron gránulos durante 3
horas. El sólido se recogió por filtración y se lavó con una mezcla
1:1 de acetato de etilo y hexanos. El bloque sólido y húmedo fue
secado al vacío sin adicionar calor al mismo, produciendo 46.05 kg
(72.8%) de la amida deseada; pf 81-82ºC.
^{1}HMR(CDCl_{3}, 300MHz), \delta
7.18 (d, 2), 6.84 (d,2), 6.27 (bs, 1), 4.32 (d, 2), 3.79 (s,3), 3.50
(m, 1), 3.19 (bs, 1), 2.35 (t, 2), 1.85 (m, 1), 1.67 (m, 1), 1.49
(m, 2), 0.92 (t, 3).
Calculado Analiticamente para C14H21NO3: C,
66.91; H, 8.42; N, 5.57. Hallado: C, 67.26; H, 8.71; N, 5.55.
Preparación
2
Se agregaron el tetrahidrofurano (121 galones,
458 l) y borohidrato de sodio (22.154 kg, 585.6 moles) a un tanque
aforado de vidrio de 185 l de volumen, limpio y seco purgado con
nitrógeno. La suspensión se dejó descansar 30 minutos a
20-25ºC luego se agregó como un sólido la
4-metoxibenzilamida del ácido
4-hidroxihexanóico (45.75 kg, 182 moles). Luego de
30 minutos la reacción se enfrió hasta 5-10ºC y
durante un período de 4 a 8 horas se agregó una solución de ácido
acético (9.1 galones, 34.4 l) en tetrahidrofurano (12 galones, 45.4
l) manteniendo la temperatura entre 0-10ºC. Una
ligera cantidad de nitrógeno se mantuvo en el tanque para ayudar a
remover el hidrógeno. Una vez que la adición estaba completa, la
reacción se entibió hasta los 20-25ºC y se mantuvo
durante una hora. La temperatura de la reacción fue incrementándose
lentamente en reflujo suave (\sim66ºC) y se mantuvo allí durante
16 horas. La reacción se completó con la adición de HCl 1N,
manteniéndose una temperatura < 25ºC. El exceso de
tetrahidrofurano se retiró por destilación atmosférica. El acetato
de etilo se agregó a la solución acuosa resultante para extraer la
amida no reaccionante. Luego la solución acuosa ácida fue llevada a
pH 11 para permitir que el producto amina fuera extraído en acetato
de etilo y se lo guardó para usarlo en la próxima etapa. Una parte
proporcional de la solución de acetato etílico del producto fue
separada para proyectar el rendimiento y la concentración final. El
rendimiento conseguido para preparaciones a gran escala fue del
55,0%, el cual fue menor que el alcanzado con preparaciones a
pequeña escala (78.8%). El procedimiento a gran escala tuvo como
reactivo amida no reducida en un 12.8% después de finalizado, la que
tuvo que ver, en parte, en el bajo rendimiento.
^{1}HMR(CDCl_{3}, 300MHz), \delta
7.21 (d, 2), 6.83 (d, 2), 3.78 (s, 3), 3.69 (s, 2), 3.41 (m,2), 2.78
(m, 1), 2.58 (m, 1), 1.71 (m, 2), 1.45 (m, 4), 0.95 (t, 3).
Cromatografía Gaseosa acoplada a Espectrometría de Masa: m/e, 237
(M+).
Preparación
3
Se agregó
6-(4-metoxibenzilamino)hexan-3-ol
(24 kg, 101.1 moles) en acetato de etilo( 158 galones, 598 l) a un
depósito de 185 l, depurado con nitrógeno. La solución se enfrió a
0-5ºC, luego se agregó una solución de bicarbonato
de sodio (16.988 kg, 202.2 moles en 51 galones (193 l) de agua)
manteniendo la temperatura a 0-5ºC. Una solución de
de etil oxalil cloruro (16.566 kg, 121.4) moles en acetato de etilo
(20 galones, 75.7 l) se agregó mientras se mantenía la temperatura a
0-5ºC durante un período de tiempo de unos 25
minutos. Se permitió que la reacción se entibie hasta
20-25ºC, en dicho punto se completó con HPLC. La
reacción se agitó durante 16 horas más para permitir que el de etil
oxalil cloruro se descomponga. La fase acuosa inferior fue
manipulada y el acetato de etilo se lavo con 49 galones (185.5 l) de
agua. Las fases se separaron. El acetato de etilo remanente se lavó
con una solución de HCl 2N (5.6 galones (21.2 l) de HCl concentrado
más 28.4 galones, (107.5 l) de agua). El acetato de etilo remanente
se extrajo mediante vacío para obtener el producto amida crudo, en
forma de aceite, 29.296 kg (en teoría 85.9% ).
^{1}HMR(CDCl_{3}, 400MHz), \delta
7.18 (m, 2), 6.83 (m, 2), 4.41 (m, 1), 4.31 (m, 3), 3.76 (d, 3),
3.43 (m, 1), 3.25 (m, 1), 3.13 (t, 1), 2.00 (bs, 1),
1.80-1.26 (m, 8), 0.87 (t, 3). Referencia Interna IR
(neat) 3456, 1739, 1654, 1513 cm-1.
^{13}CMR(CDCl_{3}, 100MHz), \delta 163.5, 162.1, 159.7,
159.0, 129.6, 129.2, 128.0, 127.1, 114.2,114.1, 72.6, 72.5, 62.1,
55.3, 50.9, 47.0, 46.3, 46.6, 33.5, 33.4, 30.3, 30.2, 24.3, 22.9,
14.0, 9.9. Cromatografía Gaseosa acoplada a Espectrometría de Masa:
m/e, 337 (M+).
Preparación
4
El bromuro de potasio (593 g, 5 moles) fue
disuelto en agua (5 galones, 18.9 l) en un recipiente de 370 l. Se
agregó una solución de alcohol oxalamida (33.62 kg, 99.6 moles) en
cloruro de metileno (34 galones, 128.7 l). Se agregó el catalizador
radical libre (TEMPO)
2,2,6,6,-tetrametil-1-piperidiniloxi
(150 g) y la reacción se enfrió a 0-5ºC. Se agregó
una solución de hipoclorito de sodio fresco (preparada a partir de
hipoclorito de calcio (12.11 kg) y carbonato de sodio (17.96 kg) en
agua (100 galones, 378.5 l) ajustada hasta un pH 9,5 con bicarbonato
de sodio (1.7 kg) y filtrada para separar el carbonato de calcio)
lentamente manteniendo la temperatura a 10-15ºC. Una
vez terminada la reacción, las fases fueron separadas y la solución
acuosa extraída con 32 l adicionales de cloruro de metileno. Las
fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución preparada con
HCl concentrado (5.4 l) e ioduro de potasio (331 g) en agua (3.84
galones, 14.5 l). Luego la fase orgánica fue lavada con una solución
de tiosulfato de sodio (1197 g) en agua (5.3 galones, 29 l). El
cloruro de metileno se lavó con 10 galones (37.85 l) de agua y luego
se extrajo un aceite sin vacío. El aceite fue extraído más tarde
siendo transferido al reactor de 50 l de capacidad. Se obtuvo un
rendimiento de 33.407 kg de producto, pero este material contenía
15% del peso total de cloruro de metileno (por RMN). El rendimiento
corregido ha sido 28.396 kg (teóricamente el 85%).
^{1}HMR(CDCl_{3}, 300MHz), \delta
7.18 (dd, 2), 6.82 (dd, 2), 4.49 (s, 1), 4.27 (m, 3), 3.74 (d, 3),
3.22 (t, 1), 3.10 (t, 1), 2.34 (m, 4), 1.77 (m, 2), 1.29(m,
3), 0.98 (t, 3). ^{13}CMR (CDCl_{3}, 100MHz), \delta 163.2,
163.1, 162.3, 159.5, 159.5, 159.2, 145.6, 129.7, 129.2,127.96,
127.1, 114.2, 114.1, 112.1, 62.1, 55.2, 50.6, 46.1, 46.1, 42.7,
39.0, 38.1, 35.8, 21.5, 20.6, 13.9, 7.7. Cromatografía Gaseosa
acoplada a Espectrometría de Masa: m/e, 335 (M+).
Preparación
5
La cetona oxalalamida (28.296 kg, 84.4 moles) fue
disuelta en tetrahidrofurano anhidro (28 galones, 106 l) en un
recipiente limpio y seco de 100 galones de capacidad. Esta solución
se agregó a una solución de t-butóxido de potasio
(10.392 kg) en tetrahidrofurano (42 galones, 159 l) en un recipiente
de 300 galones de capacidad durante un período de 30 minutos
manteniéndola a una temperatura <35ºC. Luego, una hora a
20-25ºC, la reacción finalizó por HPLC. Se agregó
agua (98 gal, 371 l) a la reacción, seguida por
iso-propil éter (24 gal, 90.8 l). Las fases fueron
separadas, y la acuosa, conteniendo el producto como su sal
potásica, fue lavada por una segunda vez con
iso-propil éter. La fase acuosa fue evaporada
parcialmente en vacío para remover cualquier residuo de THF y
acidificada hasta pH 2.1 por la adición de HCl 6N (4 gal, 15.1l). La
suspensión resultante fue filtrada y los sólidos fueron lavados con
agua. El producto fue secado al aire a 50ºC para proveer 17.9 Kg de
producto (73%); pf 102-103ºC.
^{1}HMR (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 7.20 (d,
2), 6.86 (d, 2), 4.60 (s, 2), 3.70 (s, 3), 3.33 (t, 2), 2.69 (q, 2),
2.56 (t, 2), 1.13 (t,3).
\newpage
Preparación
6
Se agregaron
3-hidroxi-1-(4-metoxibencil)-4-propionil-5,6-dihidro-1H-piridin-2-ona
(17.35 kg, 60 moles) y carbonato de cesio (22.126 kg, 67.9 moles) a
dimetilformamida anhidra (24 gal, 90.8 l) en un tanque limpio y seco
de 100 galones. La suspensión fue agitada durante media hora para
garantizar la dispersión. Se agregó sulfato de dimetilo (8.522 kg,
67.8 moles) durante un periodo de 30 minutos manteniendo la
temperatura a 20-25ºC. Cuando se completó la carga,
se lavó el embudo con DMF adicional (500 ml), los que se adicionaron
dentro del tanque. La reacción fue agitada a 20-25ºC
durante 16 horas. Luego, la reacción fue diluida con acetato de
etilo (108 gal, 408.8 l) y lavada con agua (4 X 22 gal (83.3 l)). La
solución de acetato de etilo fue lavada con una solución hecha con
6,94 litros de hidróxido de sodio al 50% en 22 gal (83.3 l) de agua
y luego con una solución hecha con 6.94 litros de HCl concentrado en
22 gal (83.3 l) de agua. La solución orgánica fue secada por secado
con salmuera (14 gal, 53 l). El acetato de etilo fue extraído con
vacío a un aceite que fue apropiado para el uso en la siguiente
etapa. El rendimiento estimado basado en análisis RMN del solvente
residual fue del 89%. Se aisló una pequeña muestra para
caracterización.
^{1}HMR (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 7.14
(d,2), 6.78 (d,2), 4.51 (s,2), 3.88 (s,3), 3.71 (s,3), 3.2 (t,2),
2.81 (q,2), 2.42 (t,2), 1.02 (t,3). ^{13}CMR (CDCl_{3}, 100 MHz)
\delta 201.8, 159.1, 145.6, 129.3, 128.7, 126.5, 114.1, 60.2,
55.2, 49.6, 43.8, 37.0, 22.8, 8.1. Cromatografía Gaseosa acoplada a
Espectrometría de Masa: m/e, 303 (M^{+}).
Preparación
7
Se disolvieron ciclopentanil (6.127 kg, 71.1
moles) y trifenilfosfina (18.667 kg, 71.25 moles) en
tetrahidrofurano (40 gal) en un tanque de 100 galones limpio y seco,
purgado con nitrógeno, y la mezcla de reacción fue enfriada a 5ºC.
Se agregó una solución de di-t-butil
azodicarboxilato (14.9 kg, 64.7 moles) en tetrahidrofurano (36 l)
durante aproximadamente 2 horas manteniendo la temperatura por
debajo de 6ºC. Se agitó la reacción por espacio de 5 horas
permitiendo que la temperatura se eleve lentamente a
20-25ºC. Se agregó a la reacción HCl 6N (26.5 l) el
que estaba a 20ºC. Se agitó la reacción 24 horas a
20-25ºC, en este punto, los reactivos habían
reaccionado. Se agregó agua (10 gal, 37.85 l) y se removió el
tetrahidrofurano por destilación en vacío. Durante la concentración,
precipitó óxido de trifenilfosfina y se agregaron 20 galones (75.7
l) adicionales de agua. La reacción fue enfriada y se agregó cloruro
de metileno (30 gal, 113.6 l). Se separaron las fases, y la acuosa
fue sometida a extracción por dos veces más con cloruro de metileno
(10 gal, 37.85 l). La fase acuosa fue destilada para remover el
agua. Como el volumen fue reducido, se agregó isopropanol (3 X 20
gal (75.7l)) para formar una azeótropo con el agua residual. La
suspensión resultante fue filtrada y los sólidos secados en horno al
vacío para dar 7.682 Kg (68.6% teórico) sobre múltiples
producciones. Este material fue caracterizado como la sal
dihidrocloruro; pf 189-194ºC.
Se disolvió
3-metoxi-1-(4-metoxibencil)-4-propionil-5,6-dihidro-1H-piridin-2-ona
(14.471 kg, 47.76 moles) en tetrahidrofurano (10.5 gal, 39.7 l) en
un tanque de 100 galones limpio y seco. Se agregó dihidrocloruro de
coclopentilhidrazina (7.664 kg, 44.3 moles) y la mezcla de reacción
se calentó lentamente hasta aproximadamente 88ºC mientras la
reacción era barrida con nitrógeno para remover el metanol, THF y el
HCl. La reacción fue monitorizada por HPLC hasta que la conversión
fue completa, lo que requirió en muchos casos el calentamiento
durante toda la noche. El producto de la reacción fue un aceite
oscuro espeso. Se aisló una muestra de
1-ciclopentil-3-etil-6-(4-metoxibencil)-1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-c]piridin-7-ona
para caracterización.
^{1}HMR (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 7.23
(d,2), 6.85 (d,2), 5.72 (m,1), 4.62 (s,2), 3.77 (s,3), 3.44 (t,2),
2.62 (t y q, 4), 2.06 (m,4), 1.89 (m,2), 1.67 (m,2), 1.17 (t,3).
^{13}CMR (CDCl^{3}, 100 MHz) \delta 159.5, 159.0, 148.0,
145.6, 129.6, 129.3, 118.5, 114.0, 112.9, 60.4, 55.2, 48.6, 47.2,
32.7, 24.4, 20.2, 19.9, 13.8,. Cromatografía Gaseosa acoplada a
Espectrometría de Masa: m/e, 353 (M^{+}). El producto de esta
etapa pudo ser usado directamente en la siguiente etapa o purificado
como una sal ácida p-toluensulfónica o
bencensulfónica como se describe.
El lactamo crudo (1g, 2.83 mmoles) fue disuelto
en acetato de etilo (5 ml) y tratado con una solución de ácido
p-toluensulfónico anhidro (0.487 g, 2.83 mmoles) en
acetato de etilo (2 ml). La sal cristalizó de la mezcla, la que fue
luego enfriada y filtrada para proveer 1.21 g de sal tosilato pura
como un sólido blanco con un rendimiento de 81%; pf
110-113.8ºC.
Calculado Analíticamente para
C_{28}H_{35}N_{3}O_{5}S: C, 63.98; H, 6.71; N, 7.99; S,
6.10. Hallado: C, 63.83; H, 6.69; N, 8.02; S, 6.14.
La sal ácida bencensulfónica fue formada de la
misma manera; pf 136.6-131.4ºC.
Calculado Analíticamente para
C_{27}H_{33}N_{3}O_{5}S: C. 63.38; H, 6.50; N, 8.21.
Hallado: C, 63.09; H, 6.48; N, 8.21.
Cualquiera de estas dos sales cristalinas puede
se usada en la reacción de desprotección con ácido trifluoroacético
y ácido metansulfónico descritas en el siguiente ejemplo.
Claims (1)
1. Un compuesto que comprende un miembro
seleccionado del grupo consistente en la sal tosilato y la sal
besilato de un compuesto pirazolopiridinona
N-protegido por p-metoxibencilo, de
Fórmulas (8.1.0) y (8.1.1), respectivamente, como sigue:
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