ES2644367T3 - Nuevos compuestos de pirimidina condensados sustituidos - Google Patents

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ES2644367T3
ES2644367T3 ES14752780.8T ES14752780T ES2644367T3 ES 2644367 T3 ES2644367 T3 ES 2644367T3 ES 14752780 T ES14752780 T ES 14752780T ES 2644367 T3 ES2644367 T3 ES 2644367T3
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Florian JAKOB
Ingo Konetzki
Tobias CRAAN
Antonio Nardi
Christian Hesslinger
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

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DESCRIPCION
Nuevos compuestos de pirimidina condensados sustituidos
La presente invencion se refiere a nuevos compuestos de pirimidina condensados sustituidos y a su uso como productos farmaceuticos (medicamentos).
Es sabido que determinados compuestos de pirimidina son adecuados para inhibir fosfodiesterasas (abreviadas como PDE) espedficas. Las fosfodiesterasas, o mas exactamente las 3',5'-ciclonucleotido-fosfodiesterasas, son enzimas que catalizan la hidrolisis de los segundos mensajeros AMPc (adenosin monofosfato dclico) y GMPc (guanosin monofosfato dclico) en 5'-AMP (5'-adenosin monofosfato) y 5'-GMP (5'-guanosin monofosfato). Asf, la inhibicion de fosfodiesterasas representa un mecanismo para modular procesos celulares y puede emplearse para aliviar o curar enfermedades.
Por ejemplo, el documento WO 95/01338 A1 describe como se pueden utilizar inhibidores de PDE adecuados para tratar enfermedades respiratorias inflamatorias, dermatosis y otras enfermedades de la piel proliferativas, inflamatorias y alergicas. El documento WO 95/01338 A1 propone ademas que dichos inhibidores de PDE pueden emplearse en el tratamiento de enfermedades basadas en una liberacion excesiva de TNF y leucotrienos, por ejemplo enfermedades del espectro de la artritis (artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, osteoartritis y otras enfermedades artnticas). La publicacion internacional propone ademas el uso de inhibidores de PDE adecuados como medicamentos para enfermedades del sistema inmunitario (por ejemplo SIDA), smtomas de shock, asf como inflamaciones generalizadas del sistema gastrointestinal (por ejemplo enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa), enfermedades basadas en reacciones adversas inmunologicas alergicas y/o cronicas en el tracto respiratorio superior (espacio farrngeo lateral, nariz) y regiones adyacentes (senos, ojos), por ejemplo rinitis/sinusitis alergicas, rinitis/sinusitis cronicas, conjuntivitis alergica y polipos nasales, pero tambien enfermedades del corazon que pueden tratarse con inhibidores de PDE, por ejemplo insuficiencia cardfaca, o enfermedades que pueden tratarse gracias al efecto relajante de tejidos de los inhibidores de PDE, por ejemplo colico renal y uretral conjuntamente con calculos renales.
Las fosfodiesterasas son un grupo de enzimas que incluye 11 familias de genes (PDE1-11), que difieren, entre otras cosas, en su afinidad por AMPc y GMPc.
La inhibicion de las familias de genes individuales con sustancias adecuadas es objeto de amplias investigaciones. Un inhibidor de PDE5 conocido es sildenafilo, comercialmente disponible bajo el nombre comercial Viagra™, y que se utiliza principalmente para el tratamiento de la disfuncion erectil.
El descubrimiento de que el segundo mensajero AMPc representa un papel importante en muchos procesos inflamatorios y que la PDE4 se expresa claramente en celulas que controlan procesos inflamatorios (vease, entre otros, Schudt, C. et al. (1995). PDE isoenzymes as targets for anti-asthma drugs. European Respiratory Journal 8, 1179-1183), ha conducido al desarrollo de inhibidores de PDE4 que tienen un efecto antiinflamatorio. Uno de estos inhibidores de PDE4 de efecto antiinflamatorio es, por ejemplo, roflumilast (conocido bajo el nombre comercial Daxas®), que fue aprobado como medicamento para el tratamiento de la EPOC (enfermedad pulmonar obstructiva cronica). Sin embargo, ademas del efecto antiinflamatorio deseado del roflumilast, tambien se observan efectos secundarios como nauseas, diarrea y cefaleas, que limitan la dosis en humanos.
Con otros inhibidores de PDE4 tambien se han observado efectos secundarios no deseados en humanos, de modo que el espectro terapeutico (margen terapeutico) de estos medicamentos es relativamente estrecho. Por tanto, sena deseable proporcionar inhibidores de PDE4 con efectos secundarios y un mejor margen terapeutico.
La fosfodiesterasa 4 (PDE4) es espedfica de AMPc e incluye 4 subtipos diferentes (PDE4A, PDE4B, PDE4C y PDE4D). Tal como se describe mas abajo, se han hecho esfuerzos por encontrar inhibidores de PDE4 selectivos de subtipos, en especial inhibidores selectivos de PDE4B, que tengan efectos secundarios menos graves o que no tengan efectos secundarios, para aumentar significativamente el espectro terapeutico de estos compuestos.
La inhibicion de PDE4D esta asociada a la aparicion de efectos secundarios no deseados, por ejemplo diarrea, vomitos y nauseas (a este respecto, vease Mori, F. et al. (2010). The human area postrema and other nuclei related to the emetic reflex express cAMP phosphodiesterases 4B and 4D. Journal of Chemical Neuroanatomy 40, 36-42; Press, N.J.; Banner K. H (2009). PdE4 inhibitors - A review of the current field. Progress in Medicinal Chemistry 47, 37-74; Robichaud, A. et al. (2002). Deletion of phosphodiesterase 4D in mice shortens a2- adrenoceptor-mediated anesthesia, a behavioral correlate of emesis. The Journal of Clinical Investigation 110, 1045-52; o Lee et al., (2007). Dynamic regulation of CFTR by competitive interactions of molecular adaptors. Journal of Biological Chemistry 282, 10414-10422); o Giembycz, M.A. (2002). 4D or not 4D - the emetogenic basis of PDE4 inhibitors uncovered? Trends in Pharmacological Sciences 23, 548).
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En un artfculo titulado "Discovery of selective PDE4B inhibitors" publicado en Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 19 (2009) p. 3174-3176, Kenji et al. describen treinta y cinco compuestos de pirimidina que tienen selectividad por PDE4B. Segun se indica, algunos de los compuestos citados tienen una actividad inhibidora 10 veces mayor contra la PDE4B que contra la PDE4D.
Los compuestos examinados por Kenji et al. estan basicamente incluidos en la formula general descrita en el documento US 2006/0293343a 1. El documento US 2006/0293343A1 describe compuestos de pirimidina inhibidores de PDE4 espedficos, farmaceuticamente eficaces, que tienen efecto antiinflamatorio.
El documento WO 03/087064 describe determinados compuestos de pirimidina sustituidos que tienen afinidad por el receptor muscarrnico m3 humano en concentraciones que van desde 100 nM hasta casi 1 nM y que incorporan actividad como inhibidores de PDE4 selectivos en concentraciones que van desde 2,5 pM hasta casi 50 nM.
En base a este estado de la tecnica anterior, el objeto era ahora encontrar compuestos que fueran preferiblemente selectivos de PDE4B (es decir, compuestos activos que, con una cantidad particular de principio activo, inhibieran PDE4B pero sin inhibir o inhibiendo solo debilmente el subtipo PDE4D). La ventaja de esta selectividad de PDE4B, tal como se menciona mas arriba, es que no se producen diversos efectos secundarios (no se debenan producir) o solo se producen en pequena medida y, por consiguiente, se obtiene (se debena obtener) un espectro terapeutico (= margen terapeutico) mayor del principio activo farmaceutico. El espectro terapeutico de un principio activo farmaceutico o medicamento describe el intervalo entre su dosis terapeutica y una dosis que conducina a un efecto toxico o no deseado. Cuanto mayor es el espectro terapeutico, menos frecuente o menos probable es la aparicion de determinados efectos secundarios toxicos o no deseados y, por consiguiente, mas seguro y mas tolerable es el principio activo farmaceutico o medicamento. El espectro terapeutico tambien se denomina con frecuencia margen terapeutico o mdice terapeutico. Estos nombres se utilizan como sinonimos en la presente solicitud.
Los inventores han encontrado ahora compuestos de pirimidina que tienen la propiedad inhibidora y selectiva de PDE4B deseada y son superiores a los compuestos de pirimidina correspondientes del estado anterior de la tecnica. Por tanto, son particularmente adecuados para el tratamiento de enfermedades y afecciones en las que resulta ventajosa una inhibicion de la enzima PDE4, en particular la enzima PDE4B.
Asf, en un primer aspecto, la invencion se refiere a compuestos de pirimidina condensados de la siguiente formula general (I)
imagen1
donde
G es un fenilo opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente Z o un heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente Z; G preferiblemente es fenilo, tienilo, furanilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, piridilo, pirimidinilo, benzofuranilo, benzodioxazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, benzodioxazolilo; de forma especialmente preferente G se selecciona entre uno de los siguientes grupos G1 a G39
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7j>r' A M—s
Zk^O o^rZk fr Z
G1
G2 G3 G4 G5
n Vs
fV S^A A \i—s A ^0 fV’ o-* A
G6
G7 G8 G9 G10
,*!V’ A \l_o
N-S <c » S-N N^V* s—^ Zk N-O
G11
G12 G13 G14 G15
O-N
N^' bjZ> \X zk n Jr N—\ A wv N'S
G16
G17 G18 G19 G20
a W S"N
WV N-N z*'fV* O'N sV N'O N-N
G21
G22 G23 G24 G25
,jrv*
^-Of N 2 1 * f]tA< ,j:V’ N x* zjrV Zk ^ J N
G26
G27 G28 G29 G30
N^Vl* 1 *TZk N
♦ Zi^n"n ryi N 'N A 5 * 3 sifV 4jl J2 Z'if z
G31
G32 G33 G34 G35
vv * Xjj A
Op" Zk * vV 4 Op" A
G36
G37 G38 G39
donde el sitio marcado con un asterisco (*) indica el sitio de union en la posicion 2 del anillo de pirimidina;
G se selecciona de forma particularmente preferente entre G1, G2, G3, G4, G5, G6, G7, G8, G9, G10, G11, G12, G13, G14, G15, G16, G17, G26, G27, G28, G34, G35, G36, G37 y G38; G se selecciona de forma totalmente preferente entre G1, G2, G5, G26, G27, G28, G34 y G35;
Z es, independientemente entre sf, alquilo(Ci-C6), hidroxialquilo(Ci-C6), alcoxi(Ci-C6), haloalquilo(Ci- C6), haloalcoxi(Ci-C6), S-alquilo(Ci-C6), SO(alquilo(Ci-C6)), SO2(alquilo(Ci-Ca)), halogeno, hidroxilo o ciano, donde los alquilos mencionados son lineales o ramificados y pueden estar sustituidos; preferiblemente Z es, independientemente entre sf, alcoxi(Ci-C4), Cl, F, Br, alquilo(Ci-C4), haloalquilo(Ci-C4), haloalcoxi(Ci-C4), S-alquilo(Ci-C4), SO-alquilo(Ci-C4), SO2-alquilo(Ci-C4); de
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forma particularmente preferente, independientemente entre sf, CH3, OCH3, CF3, CHF2, CH2F, OCF3, OCHF2, OCH2F, SCH3, SOCH3, Br, Cl, F, OH y CN;
k es 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6; si G es un heteroarilo de 5 a 10 miembros, entonces k es preferiblemente 1,2, 3
o 4; si G es un fenilo, entonces k es preferiblemente 1 o 2;
R1 es alquilo(C1-C4) (preferiblemente metilo o etilo), alcoxi(C1-C4) (preferiblemente OCH3), cicloalquilo(C3-
C6) (preferiblemente ciclopropilo), S(O)x-alquilo(C1-C4) (preferiblemente S(O)xCH3) o alquil(C1-C4)- S(O)x-alquilo(C1-C4);
si el elemento estructural--------* representa un enlace doble, entonces R2 representa hidrogeno, alquilo(Cr
C4) (preferiblemente metilo o etilo), S(O)x-alquilo(C1-C4) (preferiblemente S(O)xCH3) o alquil(C1-C4)- S(o)x-alquilo(C1-C4);
si el elemento estructural--------- representa un enlace simple, entonces R2 representa R2a y R2b, que son,
independientemente entre sf, hidrogeno, alquilo(C1-C4) (preferiblemente metilo o etilo), S(O)x- alquilo(C1-C4) (preferiblemente S(O)xCH3) o alquil(C1-C4)-S(O)x-alquilo(C1-C4), con la condicion de que unicamente uno de R2a y R2b sea S(O)x-alquilo(C1-C4) o alquil(C1-C4)-S(O)x-alquilo(C1-C4) al mismo tiempo, o donde R2a y R2b, junto con el atomo de carbono al que estan unidos, forman un carbociclo de 3 a 6 miembros saturado o insaturado (preferiblemente un anillo de 3 o 4 miembros), o un heterociclo de 3 a 6 miembros (preferiblemente un anillo de 3 o 4 miembros) que contiene al menos un heteroatomo seleccionado entre O, N y S, pudiendo el atomo de azufre estar oxidado para formar un agrupamiento qmmico SO o SO2;
x es 0, 1 o 2;
Q es fenilo sustituido con un sustituyente X1 y opcionalmente con al menos un sustituyente X;
X1 se selecciona entre los siguientes agrupamientos qmmicos: L-CO2R3, O-L-CO2R3, O-L-COR4, NH-L-
CO2R3, y N((alquil(C1-C4))-L-CO2R3; X1 representa preferiblemente CO2R3, CH2-CO2R3, (CH2)2- CO2R3, CH=CH-CO2R3, CHCH3-CO2R3, C(CH2CH3)2-CO2R3, C(CH3)2-CO2R3, CHF-CO2R3, CF2- CO2R3, O-CH2-CO2R3, O-CH2-COR4, NH-CH2-CO2R3, N(CH3)-CH2-CO2R3, O-CON(CH3)2, u O-CH2- CON(CH3)2; de forma particularmente preferente, X1 representa CO2H, CH2-CO2H, (Ch2)2-CO2H, CH=CH-CO2H, CHCH3-CO2H, C(CH2CH3)2-CO2H, C(CH3)2-CO2H, CHF-CO2H, CF2-CO2H, O-CH2- CO2H, O-CH2-CONMe2, NH-CH2-CO2H, N(CH3)-CH2-CO2H, u O-CH2-CON(CH3)2;
Q se selecciona preferiblemente entre los siguientes grupos Q1 a Q14, donde el sitio marcado con un asterisco indica el sitio de union en el atomo de nitrogeno, de forma particularmente preferente Q representa Q2, Q3, Q8, Q9 o Q14; de forma totalmente preferente Q representa Q2, Q3 o Q14;
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imagen3
R3 es hidrogeno o alquilo(Ci-C6) (preferiblemente metilo o etilo); preferiblemente R3 es hidrogeno o metilo;
R4 es NH2, NHR5, NR5R6, donde R5 y R6 son, independientemente entre s^ alquilo(C1-C6),
hidroxialquilo(C1-C6) (preferiblemente hidroximetilo, hidroxietilo o hidroxipropilo), cicloalquilo(C3-C6) (preferiblemente ciclopropilo o ciclobutilo), alquil(C1-C4)cicloalquilo(C3-C6) (preferiblemente CH2- ciclopropilo), heterociclo de 3 a 6 miembros con al menos un heteroatomo seleccionado entre nitrogeno, oxfgeno o azufre (los heterociclos preferibles son oxetanilo, tetrahidrofuranilo, piperazinilo); o R5 y R6, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un heterociclo saturado de 3 a 6 miembros, que opcionalmente contiene al menos otro heteroatomo seleccionado entre nitrogeno, oxfgeno o azufre, y pudiendo el heterociclo estar sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre hidroxilo o alquilo(Ci-C6) lineal o ramificado; preferiblemente R5 y R6, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman azetidinilo, piperazinilo, morfolinilo;
R4 es preferiblemente NH2, NHCH3, N(CH3)2, NHC2H5, NHCH(CH3)2, NHCH2CH2OH o uno de los
siguientes grupos R4-1 a R4-9
imagen4
L es un enlace, un grupo alquileno(Ci-C4) o alquenileno(C2-C4), lineal o ramificado, pudiendo estos
grupos alquileno o alquenileno estar sustituidos con al menos un sustituyente seleccionado entre alquilo(Ci-C6), cicloalquilo(C3-C6), alcoxi(Ci-C6), cicloalcoxi(C3-C6), haloalquilo(Ci-C6), haloalcoxi(Ci- C6), halogeno, hidroxilo, amino o ciano; preferiblemente L es un enlace o -CH2-, -CHCH3-, -CHF-, - CF2-, -C(CH3)2-, C(CH2CH3)2, -CH=CH-, o -CH2-CH2-; de forma particularmente preferente L es un enlace o -CH2- (metileno);
X es, independientemente entre sf, alquilo(Ci-C6), cicloalquilo(C3-C6), alcoxi(Ci-C6), cicloalcoxi(C3-C6), haloalquilo(Ci-C6), haloalcoxi(Ci-C6), halogeno, hidroxilo, ciano, carboxilo, -NH2, -NH-alquilo(Ci-C6), - N(alquilo(Ci-C6))2, N-pirrolidinilo, N-piperidinilo, N-morfolinilo, -NH-C(O)-alquilo(Ci-C6), -C(O)-NH2, - C(O)-NH-alquilo(Ci-C6), -C(O)-N(alquilo(Ci-C6))2, -S(O)2-NH2, -S-alquilo(Ci-C6), -S(O)-alquilo(Ci-C6)
o -S(O)2-alquilo(Ci-C6), donde las cadenas alquilo mencionadas son lineales o ramificadas y pueden estar sustituidas; y
p es 0, 1,2, 3 o 4; preferiblemente p es 0 o 1;
asf como sales farmacologicamente tolerables, diastereoisomeros, enantiomeros, racematos, hidratos o 5 solvatos de los mismos.
Compuestos preferentes de acuerdo con la invencion tienen las siguientes formulas generales (l-A), (l-B), (l-B- 1), (I-B-2) o (l-B-3)
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donde
n representa 1, 2, 3 o 4, preferiblemente n representa 1 o 2, de forma totalmente preferente n representa
1;
n' representa 1,2 o 3; preferiblemente n representa 1 o 2;
V representa N o S(O)x';
W representa O, N o S(O)x'; cuando W representa O, n' preferiblemente es 1; x' es 0, 1 o 2; y
todos los demas sustituyentes, agrupamientos qmmicos e indices son tal como se han definido en el contexto de los compuestos de formula (I).
Si el elemento estructural--------- representa un enlace doble y Q representa un fenilo sustituido que tiene
20 como sustituyente X1 CO2H, entonces R2 es preferiblemente H (hidrogeno) y todos los demas sustituyentes y agrupamientos qmmicos son tal como se han definido para los compuestos de formula general (I).
Otros compuestos preferentes de acuerdo con la invencion tienen las siguientes formulas generales (I-C) o (ID), en las que todos los sustituyentes, agrupamientos qmmicos e indices son como se han definido en el contexto de los compuestos de formula (I)
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En una Trealizacion A1. la invencion se refiere a compuestos de formula general (I-C), donde k representa 2 y al menos una Z es un atomo halogeno (preferiblemente F o Cl). que preferiblemente esta unido en la posicion 3 en el anillo fenilo. y la otra Z es un halogeno (preferiblemente F o Cl) o un grupo alcoxi(Ci-C6) (preferiblemente metoxi), que preferiblemente esta unido en la posicion 4 del anillo fenilo. y donde R1 es un grupo alquilo(Ci-C6) (preferiblemente metilo, etilo, propilo o ciclopropilo) o un grupo S(O)x-alquilo(Ci-C4) (preferiblemente SCH3, S0CH3, y SO2CH3) o un grupo alquil(Ci-C4)-S(O)x-alquilo(Ci-C4) (preferiblemente CH2-SCH3, CH2-SOCH3 y CH2-SO2CH3), y R2 o R2a y R2b son en cada caso hidrogeno, y donde Q es un grupo fenilo sustituido con el sustituyente Xi y opcionalmente con al menos un sustituyente X.
En una Trealizacion B1, la invencion se refiere a compuestos de formula general (I-D), en la que k representa i, y Z es un atomo halogeno (preferiblemente F o Cl), que preferiblemente esta unido en la posicion 5 en el anillo tienilo, y en la que Ri es un grupo alquilo(Ci-C6) (preferiblemente metilo, etilo, propilo o ciclopropilo) o un grupo S(O)x-alquilo(Ci-C4) (preferiblemente SCH3, SOCH3, y SO2CH3) o un grupo alquil(Ci-C4)-S(O)x-alquilo(Ci-C4) (preferiblemente CH2-SCH3, CH2-SOCH3 y CH2-SO2CH3), y R2 o R2a y R2b son en cada caso hidrogeno, y donde Q es un grupo fenilo sustituido con un sustituyente Xi y opcionalmente con al menos un sustituyente X.
En una Trealizacion C1, la invencion se refiere a compuestos de acuerdo con la formula general (I-A) donde G representa un anillo fenilo sustituido G34 en el que k representa 2 y al menos una Z es un atomo halogeno (preferiblemente F o Cl), que preferiblemente esta unido en la posicion 3 en el anillo fenilo, y la otra Z es un halogeno (preferiblemente F o Cl) o un grupo alcoxi(Ci-C6) (preferiblemente metoxi), que preferiblemente esta unido en la posicion 4 en el anillo fenilo, y en la que Ri es un grupo alquilo(Ci-C6) (preferiblemente metilo, etilo, propilo o ciclopropilo), o un grupo S(O)x-alquilo(Ci-C4) (preferiblemente SCH3, SOCH3, y SO2CH3) o un grupo alquil(Ci-C4)-S(O)x-alquilo(Ci-C4) (preferiblemente CH2-SCH3, CH2-SOCH3 y CH2-SO2CH3), y R2 representa hidrogeno, alquilo(Ci-C4) (preferiblemente metilo y etilo), S(O)x-alquilo(Ci-C4) (preferiblemente SCH3, SOCH3, y SO2CH3) o un grupo alquil(Ci-C4)-S(O)x-alquilo(Ci-C4) (preferiblemente CH2-SCH3, CH2-SOCH3 y CH2- SO2CH3), y donde Q es un grupo fenilo sustituido con un sustituyente Xi y opcionalmente con al menos un sustituyente X.
En una Trealizacion D1, la invencion se refiere a compuestos de acuerdo con la formula general (I-A) donde G representa el grupo tienilo Gi en el que k representa i, y una Z es un atomo halogeno (preferiblemente F o Cl), que preferiblemente esta unido en la posicion 5 en el anillo tienilo, y en la que Ri es un grupo alquilo(Ci-C6) (preferiblemente metilo, etilo, propilo o ciclopropilo) o un grupo S(O)x-alquilo(Ci-C4) (preferiblemente SCH3, S0CH3 y SO2CH3) o un grupo alquil(Ci-C4)-S(O)x-alquilo(Ci-C4) (preferiblemente CH2-SCH3, CH2-SOCH3 y CH2-SO2CH3), y R2 representa hidrogeno, alquilo(Ci-C4) (preferiblemente metilo y etilo), S(O)x-alquilo(Ci-C4) (preferiblemente SCH3, SOCH3 y SO2CH3) o un grupo alquil(Ci-C4)-S(O)x-alquilo(Ci-C4) (preferiblemente CH2- SCH3, CH2-SOCH3 y CH2-SO2CH3), y donde Q es un grupo fenilo sustituido con un sustituyente Xi y opcionalmente con al menos un sustituyente X.
En una Trealizacion E1, la invencion se refiere a compuestos de acuerdo con la formula general (I-B) en la que G representa un anillo fenilo sustituido G34 en el que k representa 2, y al menos una Z es un atomo halogeno (preferiblemente F o Cl), que preferiblemente esta unido en la posicion 3 en el anillo fenilo, y la otra Z es un halogeno (preferiblemente F o Cl) o un grupo alcoxi(Ci-C6) (preferiblemente metoxi), que preferiblemente esta unido en la posicion 4 en el anillo fenilo, y en la que Ri es un grupo alquilo(Ci-C6) (preferiblemente metilo, etilo, propilo o ciclopropilo) o un grupo S(O)x-alquilo(Ci-C4) (preferiblemente SCH3, SOCH3 y SO2CH3) o un grupo alquil(Ci-C4)-S(o)x-alquilo(Ci-C4) (preferiblemente CH2-SCH3, CH2-SOCH3 y CH2-SO2CH3), y R2 representa R2a y R2b, que son, independientemente entre sf, hidrogeno, alquilo(Ci-C4) (preferiblemente metilo y etilo), S(O)x-alquilo(Ci-C4) (preferiblemente SCH3, SOCH3 y SO2CH3) o un grupo alquil(Ci-C4)-S(O)x-alquilo(Ci-C4) (preferiblemente CH2-SCH3, CH2-SOCH3 y CH2-SO2CH3), con la condicion de que unicamente uno de R2a y R2b sea S(O)x-alquilo(Ci-C4) o alquil(Ci-C4)-S(O)x-alquilo(Ci-C4) al mismo tiempo, y donde Q es un grupo fenilo sustituido con un sustituyente Xi y opcionalmente con al menos un sustituyente X.
En una Trealizacion F1, la invencion se refiere a compuestos de acuerdo con la formula general (I-B) donde G representa el grupo tienilo Gi en el que k representa i, y Z es un atomo halogeno (preferiblemente F o Cl), que preferiblemente esta unido en la posicion 5 en el anillo tienilo, y en la que Ri es un grupo alquilo(Ci-C6) (preferiblemente metilo, etilo, propilo o ciclopropilo) o un grupo S(O)x-alquilo(Ci-C4) (preferiblemente SCH3, S0CH3 y SO2CH3) o un grupo alquil(Ci-C4)-S(O)x-alquilo(Ci-C4) (preferiblemente CH2-SCH3, CH2-SOCH3 y CH2-SO2CH3), y R2 representa R2a y R2b, que son, independientemente entre sf, hidrogeno, alquilo(Ci-C4) (preferiblemente metilo y etilo), S(O)x-alquilo(Ci-C4) (preferiblemente SCH3, SOCH3 y SO2CH3) o un grupo alquil(Ci-C4)-S(O)x-alquilo(Ci-C4) (preferiblemente CH2-SCH3, CH2-SOCH3 y CH2-SO2CH3), con la condicion de que unicamente uno de R2a y R2b sea S(O)x-alquilo(Ci-C4) o alquil(Ci-C4)-S(O)x-alquilo(Ci-C4) al mismo tiempo, y donde Q es un grupo fenilo sustituido con un sustituyente Xi y opcionalmente con al menos un sustituyente X.
En una Trealizacion G1, la invencion se refiere a compuestos de acuerdo con las formulas generales (I-B-i), (IB-2), (I-B-3) donde G representa un anillo fenilo sustituido G34 en el que k representa 2, y al menos una Z es un atomo halogeno (preferiblemente F o Cl), que preferiblemente esta unido en la posicion 3 en el anillo fenilo,
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y la otra Z es un halogeno (preferiblemente F o Cl) o un grupo alcoxi(Ci-C6) (preferiblemente metoxi), que preferiblemente esta unido en la posicion 4 en el anillo fenilo, y en la que R1 es un grupo alquilo(Ci-C6) (preferiblemente metilo, etilo, propilo o ciclopropilo) o un grupo S(O)x-alquilo(Ci-C4) (preferiblemente SCH3, SOCH3 y SO2CH3) o un grupo alquil(Ci-C4)-S(O)x-alquilo(Ci-C4) (preferiblemente CH2-SCH3, CH2-SOCH3 y CH2-SO2CH3), y donde Q es un grupo fenilo sustituido con un sustituyente Xi y opcionalmente con al menos un sustituyente X.
En una Trealizacion HI. la invencion se refiere a compuestos de acuerdo con las formulas generales (I-B-i), (IB-2), (I-B-3) en las que G representa el grupo tienilo Gi, donde k representa i, y Z es un atomo halogeno (preferiblemente F o Cl), que preferiblemente esta unido en la posicion 5 en el anillo tienilo, y en la que Ri es un grupo alquilo(Ci-Ca) (preferiblemente metilo, etilo, propilo o ciclopropilo) o un grupo S(O)x-alquilo(Ci-C4) (preferiblemente SCH3, SOCH3 y SO2CH3) o un grupo alquil(Ci-C4)-S(O)x-alquilo(Ci-C4) (preferiblemente CH2- SCH3, CH2-SOCH3 y CH2-SO2CH3), y donde Q es un grupo fenilo sustituido con un sustituyente Xi y opcionalmente con al menos un sustituyente X.
En el contexto de la presente invencion, y a no ser que se especifique aqu otra cosa, el termino "halogeno" representa preferiblemente los grupos F, Cl, Br e I, en particular F y Cl.
A no ser que se especifique otra cosa, se entiende que la expresion alquilo(Ci-C6) se refiere a grupos alquilo lineales y ramificados consistentes en i a 6 atomos de hidrocarburo. Ejemplos de grupos alquilo(Ci-C6) son metilo, etilo, n-propilo, i-metiletilo (isopropilo), n-butilo, i-metilpropilo, 2-metilpropilo, i,i-dimetiletilo (terc- butilo), n-pentilo, i-metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, i,i-dimetilpropilo, i,2-dimetilpropilo, 2,2- dimetilpropilo, n-hexilo, i-metilpentilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo. Son preferentes los grupos alquilo(Ci-C4), siendo particularmente preferentes los grupos alquilo(Ci-C3), en particular metilo, etilo y propilo. A no ser que se especifique otra cosa, las definiciones de propilo, butilo, pentilo y hexilo incluyen todas las formas isomericas posibles de los grupos individuales.
A no ser que se especifique otra cosa, se entiende que un grupo haloalquilo es un grupo alquilo en el que al menos un hidrogeno se cambiado por un atomo halogeno, preferiblemente fluor, cloro, bromo, de forma particularmente preferible fluor. Los grupos haloalquilo pueden ser lineales o ramificados y opcionalmente monosustituidos o polisustituidos. Grupos haloalquilo preferentes son CHF2, CH2F, CF3, CH2-CH2F, CH2-CHF2, CH2CF3. Son preferentes los grupos haloalquilo(Ci-C6), en especial haloalquilo(Ci-C4) y en particular los haloalquilo(Ci-C3), en particular CHF2, CH2F, CF3, CH2-CH2F, CH2-CHF2 y CH2CF3.
A no ser que se especifique otra cosa, se entiende que un grupo haloalcoxi es un grupo alcoxi en el que al menos un hidrogeno se ha cambiado por un atomo halogeno, preferiblemente fluor, cloro, bromo, de forma particularmente preferible fluor. Los grupos haloalcoxi pueden ser lienales o ramificados y opcionalmente monosustituidos o polisustituidos. Grupos haloalcoxi preferentes son OCHF2, OCH2F, OCF3, OCH2-CFH2, OCH2-CF2H, OCH2CF3. Son preferentes los grupos haloalcoxi(Ci-C6), siendo particularmente preferentes los grupos haloalcoxi(Ci-C4) y totalmente preferentes los grupos haloalcoxi(Ci-C3), en particular OCHF2, OCH2F, OCF3, OCH2-CFH2, OCH2-CF2H y OCH2CF3.
A no ser que se especifique otra cosa, se entiende que la expresion alquenilo(C2-C6) significa grupos alquilo lineales o ramificados consistentes en 2 a 6 atomos de hidrocarburo y que tienen al menos un enlace doble. Ejemplos de alquenilo(C2-C6) son etenilo (tambien denominado vinilo), prop-i-enilo, prop-2-enilo (tambien denominado alilo), but-i-enilo, but-2-enilo, but-3-enilo, pent-i-enilo y hex-i-enilo. La designacion alquenilo(C2- C6) incluye todos los isomeros posibles, es decir, isomeros estructurales (isomeros constitucionales) y estereoisomeros (isomeros (Z) y (E)). A no ser que se especifique otra cosa, se entiende que la expresion "alquinilo(C2-C6)" significa grupos alquilo insaturados lineales y ramificados consistentes en 2 a 6 atomos de hidrocarburo y que tienen al menos un enlace triple. Un ejemplo de alquenilo(C2-C6) es etinilo.
A no ser que se especifique otra cosa, se entiende que el termino carbociclo significa preferiblemente anillos de 3 a 7 miembros consistentes en grupos hidrocarburo, pudiendo estos anillos ser saturados o insaturados. Anillos saturados son, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo.
A no ser que se especifique otra cosa, se entiende que el termino heterociclo significa preferiblemente anillos de 3 a i0 miembros (preferiblemente de 3 a 6 miembros) que consisten en grupos hidrocarburo y que contienen uno o mas heteroatomos seleccionados entre el grupo que comprende nitrogeno, oxfgeno y azufre, preferiblemente nitrogeno y/u oxfgeno, y que pueden ser saturados o insaturados. Ejemplos de heterociclos saturados son i,4-dioxano, tetrahidrofurano, i,4-oxatiano, azetidinilo, morfolinilo, piperazinilo, oxetanilo.
A no ser que se especifique otra cosa, se entiende que la expresion "heteroarilo de 5 a i0 miembros" representa un residuo (condensado) aromatico cfclico de 5 a i0 miembros, que contiene al menos i, en caso apropiado tambien 2, 3, 4 o 5 heteroatomos, preferiblemente seleccionandose los heteroatomos en cada caso independientemente entre sf entre el grupo S, N y O, mientras que el atomo de azufre puede estar presente en forma oxidada como un grupo SO o SO2, y el residuo heteroarilo puede estar no sustituido o monosustituido o polisustituido; por ejemplo sustituido con 2, 3, 4 o 5 sustituyentes, pudiendo los sustituyentes ser iguales o
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diferentes y estar en cualquier posicion deseada y posible del heteroarilo. Heteroarilos preferentes son heteroarilos de 5 o 6 miembros, como furilo (furanilo), imidazolilo, indazolilo, indolizinilo, indolilo, isoquinolinilo, isoxazoflo, isotiazolilo, indolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, fenazinilo, pirazolilo, piridilo (2-piridilo, 3-piridilo, 4- piridilo), pirrolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, purinilo, fenazinilo, tienilo (tiofenilo), triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo y triazinilo. La union de la estructura general superior se pude llevar a cabo a traves de cualquier elemento de anillo deseado y posible del residuo heteroarilo si no se indica otra cosa. El heteroarilo puede estar no sustituido o monosustituido o polisustituido; por ejemplo sustituido con 2, 3, 4 o 5 sustituyentes, pudiendo los sustituyentes ser iguales o diferentes y estar en cualquier posicion deseada y posible.
Debido a su excelente actividad farmacologica, los compuestos de acuerdo con el primer aspecto de la invencion, en particular segun la estructura general de formulas (I), (I-A), (I-B), (I-B-1), (I-B-2), (I-B-3), (I-C) e (ID), son adecuados para el tratamiento de diversas enfermedades o afecciones en las que la inhibicion de la enzima PDE4 resulta ventajosa.
Estas afecciones y enfermedades son, entre otras,
- enfermedades inflamatorias de las articulaciones, en particular artritis reumatoide, artritis psoriasica, espondilitis anquilosante (enfermedad de Bechterew), gota, osteoartritis;
- enfermedades inflamatorias de la piel, en particular psoriasis, dermatitis atopica, liquen plano;
- enfermedades inflamatorias oculares, en particular uveitis;
- enfermedades y dolencias gastrointestinales, en particular enfermedades inflamatorias de los organos digestivos, en particular enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, e inflamaciones agudas y cronicas de la vesmula biliar y los conductos biliares, de pseudopolipos y polipos juveniles;
- enfermedades inflamatorias de los organos internos, en particular LES (lupus eritematoso sistemico) incluyendo nefritis lupica, prostatitis cronica, cistitis intersticial;
- enfermedades hiperplasicas, en particular hiperplasia prostatica benigna;
- enfermedades respiratorias o pulmonares asociadas a una produccion elevada de moco, inflamacion y/u obstruccion del tracto respiratorio, en particular EPOC (enfermedad pulmonar obstructiva cronica), bronquitis cronica, asma, fibrosis pulmonar, rinitis alergica y no alergica, apnea obstructiva del sueno, fibrosis qrnstica, sinusitis cronica, enfisema, tos, alveolitis, ARDS (smdrome de dificultad respiratoria aguda), edema pulmonar, bronquiectasia, neumorna;
- enfermedades del espectro fibrotico, en particular fibrosis hepatica, esclerosis sistemica, esclerodermia;
- canceres, en particular canceres hematopoyeticos, entre otros linfoma de celulas B, linfoma de celulas T, en particular LLC y LMC (leucemia linfoblastica cronica y leucemia mieloide cronica), LLA y LMA (leucemia linfoblastica aguda y leucemia mieloide aguda) y gliomas;
- enfermedades metabolicas, en particular diabetes tipo 2, smdrome metabolico, obesidad/adiposidad, esteatosis hepatica (no inducida por alcohol), y enfermedades cardiovasculares, en particular arteriosclerosis, PAH (hipertension arterial pulmonar);
- trastornos psicologicos, en particular esquizofrenia, depresion, en particular depresion bipolar o enfermedad maniacodepresiva, demencia, perdida de memoria, trastorno de ansiedad generalizada (GAD); y
- enfermedades del sistema nervioso periferico o central, en particular enfermedad de Parkinson, esclerosis multiple, enfermedad de Alzheimer, apoplejfa, ELA (esclerosis lateral amiotrofica).
Una de las ventajas de los compuestos de acuerdo con el primer aspecto de la invencion es que son inhibidores de PDE4B selectivos. La ventaja de esta selectividad radica en el hecho de que por ejemplo la enzima PDE4D no es inhibida o solo es inhibida parcialmente y, por tanto, el uso de dichos inhibidores de PDE4B selectivos no produce a efectos secundarios o los efectos secundarios se reducen sensiblemente. Efectos secundarios no deseados son, por ejemplo, emesis y nauseas, en particular indisposicion, vomitos y nauseas. Asf, el espectro terapeutico de los compuestos de acuerdo con la invencion es ventajoso.
Por tanto, en un segundo aspecto de la invencion, la invencion tambien proporciona una composicion farmaceutica (medicamento) que contiene al menos un compuesto de acuerdo con el primer aspecto de la invencion, en particular de acuerdo con la estructura general de formulas (I), (I-A), (I-B), (I-B-1), (I-B-2), (I-B-3), (I-C) e (I-D), en la forma presentada o en forma de sus acidos o bases, o en forma de sales farmaceuticamente seguras, en particular fisiologicamente aceptables, o en forma de sus solvatos, opcionalmente en forma de sus racematos, sus estereoisomeros puros, en particular enantiomeros o diastereoisomeros, o en forma de mezclas de estereoisomeros, en particular enantiomeros o diastereoisomeros, en cualquier proporcion de mezcla.
Asf, en un tercer aspecto, la invencion tambien proporciona un compuesto de acuerdo con el primer aspecto de la invencion, en particular de acuerdo con las formulas (I), (I-A), (I-B), (I-B-1), (I-B-2), (I-B-3), (I-C) e (I-D), en la forma presentada o en forma de sus acidos o bases, o en forma de sales farmaceuticamente seguras, en particular fisiologicamente aceptables, o en forma de sus solvatos, opcionalmente en forma de sus racematos, sus estereoisomeros puros, en particular enantiomeros o diastereoisomeros, o en forma de mezclas de estereoisomeros, en particular enantiomeros o diastereoisomeros, en cualquier proporcion de mezcla, para su
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uso como medicamento, en particular para el tratamiento de afecciones o enfermedades que pueden tratarse mediante la inhibicion de la enzima PDE4, en particular la enzima PDE4B.
Por tanto, en un cuarto aspecto de la invencion, la invencion tambien proporciona un compuesto de acuerdo con el primer aspecto de la invencion, en particular de acuerdo con las formulas (I), (I-A), (I-B), (I-B-1), (I-B-2), (I-B-3), (I-C) e (I-D), en la forma presentada o en forma de sus acidos o bases, o en forma de sales farmaceuticamente seguras, en particular fisiologicamente aceptables, o en forma de sus solvatos, opcionalmente en forma de sus racematos, sus estereoisomeros puros, en particular enantiomeros o diastereoisomeros, o en forma de mezclas de estereoisomeros, en particular enantiomeros o diastereoisomeros, en cualquier proporcion de mezcla, para el tratamiento de enfermedades inflamatorias de las articulaciones, en particular artritis reumatoide, artritis psoriasica, espondilitis anquilosante (enfermedad de Bechterew), gota, osteoartritis; y/o enfermedades inflamatorias de la piel, en particular psoriasis, dermatitis atopica, liquen plano; y/o enfermedades inflamatorias oculares, en particular uveitis; enfermedades y dolencias gastrointestinales, en particular enfermedades inflamatorias de los organos digestivos, sobre todo enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, e inflamaciones agudas y cronicas de la vesmula biliar y los conductos biliares, de pseudopolipos y polipos juveniles; enfermedades inflamatorias de los organos internos, en particular LES (lupus eritematoso sistemico) incluyendo nefritis lupica, prostatitis cronica, cistitis intersticial; y/o enfermedades hiperplasicas, en particular hiperplasia prostatica benigna; enfermedades respiratorias o pulmonares asociadas con una produccion elevada de moco, inflamacion y/u obstruccion del tracto respiratorio, en particular EPOC (enfermedad pulmonar obstructiva cronica), bronquitis cronica, asma, fibrosis pulmonar, rinitis alergica y no alergica, apnea obstructiva del sueno, fibrosis qrnstica, sinusitis cronica, enfisema, tos, alveolitis, ARDS (smdrome de dificultad respiratoria aguda), edema pulmonar, bronquiectasia, neumoma; enfermedades del espectro fibrotico, en particular fibrosis hepatica, esclerosis sistemica, esclerodermia; canceres, en particular canceres hematopoyeticos, entre otros linfomas de celulas B, linfomas de celulas T, en particular LLC y LMC (leucemia linfoblastica cronica y leucemia mieloide cronica), LLA y LMA (leucemia linfoblastica aguda y leucemia mieloide aguda), y gliomas; enfermedades metabolicas, en particular diabetes tipo 2, smdrome metabolico, obesidad/adiposidad, esteatosis hepatica (no inducida por alcohol), y enfermedades cardiovasculares, en particular arteriosclerosis, PAH (hipertension arterial pulmonar); trastornos psicologicos, en particular esquizofrenia, depresion, en particular depresion bipolar o enfermedad maniacodepresiva, demencia, perdida de memoria, trastorno de ansiedad generalizada (GAD); y/o enfermedades del sistema nervioso periferico o central, en particular enfermedad de Parkinson, esclerosis multiple, enfermedad de Alzheimer, apoplejfa, ELA (esclerosis lateral amiotrofica).
Asf en una realizacion preferente del cuarto aspecto de la invencion, la invencion proporciona un compuesto de acuerdo con el primer aspecto de la invencion, en particular de formulas (I), (I-A), (I-B), (I-B-1), (I-B-2), (I-B- 3), (I-C) e (I-D), en la forma presentada o en forma de sus acidos o bases, o en forma de sales farmaceuticamente seguras, en particular fisiologicamente aceptables, o en forma de sus solvatos, en particular hidratos, opcionalmente en forma de sus racematos, sus estereoisomeros puros, en particular enantiomeros o diastereoisomeros, o en forma de mezclas de estereoisomeros, en particular enantiomeros o diastereoisomeros, en cualquier proporcion de mezcla, para el tratamiento de enfermedades inflamatorias de las articulaciones (en particular artritis reumatoide, artritis psoriasica, espondilitis anquilosante (enfermedad de Bechterew), gota, osteoartritis), la piel (en particular psoriasis, dermatitis atopica, liquen plano) o los ojos (en particular uveftis), de enfermedades respiratorias o pulmonares asociadas con una produccion elevada de moco, inflamacion y/u obstruccion del tracto respiratorio, en particular EPOC (enfermedad pulmonar obstructiva cronica), bronquitis cronica, asma, fibrosis pulmonar, rinitis alergica y no alergica, apnea obstructiva del sueno, fibrosis qrnstica, sinusitis cronica, enfisema, tos, alveolitis, ARDS (smdrome de dificultad respiratoria aguda), edema pulmonar, bronquiectasia, neumoma; de enfermedades metabolicas, en particular diabetes de tipo 2, smdrome metabolico, obesidad/adiposidad, esteatosis hepatica (no inducida por alcohol), y/o enfermedades cardiovasculares, en particular arteriosclerosis, PAH (hipertension arterial pulmonar).
En otro aspecto de la invencion, la invencion tambien proporciona el uso de un compuesto de acuerdo con el primer aspecto de la invencion, en particular de acuerdo con la estructura general de formulas (I), (I-A), (I-B), (I-B-1), (I-B-2), (I-B-3), (I-C) e (I-D), en la forma presentada o en forma de sus acidos o bases, o en forma de sales farmaceuticamente seguras, en particular fisiologicamente aceptables, o en forma de sus solvatos, en particular hidratos, opcionalmente en forma de sus racematos, sus estereoisomeros puros, en particular enantiomeros o diastereoisomeros, o en forma de mezclas de estereoisomeros, en particular enantiomeros o diastereoisomeros, en cualquier proporcion de mezcla, para producir un medicamento para el tratamiento de enfermedades y afecciones de acuerdo con el cuarto aspecto de la invencion.
En otro aspecto mas de la invencion, la invencion tambien proporciona un metodo para el tratamiento de las enfermedades y afecciones de acuerdo con el cuarto aspecto de la invencion en un humano, caracterizado porque se administra una cantidad terapeuticamente eficaz de al menos un compuesto de acuerdo con el primer aspecto de la invencion, en particular de acuerdo con la estructura general de formulas (I), (I-A), (I-B), (I-B-1), (I-B-2), (I-B-3), (I-C) e (I-D), en la forma presentada o en forma de sus acidos o bases, o en forma de sales farmaceuticamente seguras, en particular fisiologicamente aceptables, o en forma de sus solvatos,
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opcionalmente en forma de sus racemates, sus estereoisomeros puros, en particular enantiomeros o diastereoisomeros, o en forma de mezclas de estereoisomeros, en particular enantiomeros o diastereoisomeros, en cualquier proporcion de mezcla.
La cantidad de principio activo a administrar a la persona o paciente es variable y depende del peso, la edad y el historial medico del paciente, y del tipo de administracion, la indicacion y la gravedad de la enfermedad. En general, se administran de 0,01 a 500 mg/kg, en particular de 0,05 a 50 mg/kg, preferiblemente de 0,1 a 25 mg/kg de peso corporal de al menos un compuesto de acuerdo con el primer aspecto de la invencion, en particular de acuerdo con la estructura general de formulas (I), (I-A), (I-B), (I-B-1), (I-B-2), (I-B-3), (I-C) e (I-D), en la forma presentada o en forma de sus acidos o bases, o en forma de sales farmaceuticamente seguras, en particular fisiologicamente aceptables, o en forma de sus solvatos, opcionalmente en forma de sus racematos, sus estereoisomeros puros, en particular enantiomeros o diastereoisomeros, o en forma de mezclas de estereoisomeros, en particular enantiomeros o diastereoisomeros, en cualquier proporcion de mezcla.
Todas las realizaciones, en particular las realizaciones preferentes, del primer aspecto de la invencion son aplicables mutatis mutandis a todos los otros aspectos de la invencion.
Los medicamentos, farmacos y composiciones farmaceuticas de acuerdo con la invencion pueden adoptar la forma y ser administrados como formas de dosificacion lfquidas, semisolidas o solidas, y por ejemplo como soluciones para inyeccion, gotas, jugos, jarabes, esprais, suspensiones, granulos, tabletas, pfldoras, sistemas terapeuticos transdermicos, capsulas, emplastos, supositorios, unguentos, cremas, lociones, geles, emulsiones o aerosoles, y pueden contener, ademas del al menos un compuesto de acuerdo con el primer aspecto de la invencion, en particular de acuerdo con la estructura general de formulas (I), (I-A), (I-B), (I-B-1), (I-B-2), (I-B-3), (I-C) e (I-D), en la forma presentada o en forma de sus acidos o bases, o en forma de sales farmaceuticamente seguras, en particular fisiologicamente aceptables, o en forma de sus solvatos, opcionalmente en forma de sus racematos, sus estereoisomeros puros, en particular enantiomeros o diastereoisomeros, o en forma de mezclas de estereoisomeros, en particular enantiomeros o diastereoisomeros, en cualquier proporcion de mezcla, de acuerdo con la forma farmaceutica y, dependiendo de la via de administracion, sustancias auxiliares farmaceuticas, por ejemplo materiales vehteulo, de relleno, disolventes, agentes diluyentes, tensioactivos, colorantes, conservantes, disgregantes, aditivos de deslizamiento, lubricantes, aromatizantes y/o aglutinantes.
La seleccion de las sustancias auxiliares y de la cantidad a utilizar de las mismas depende de la via de administracion del medicamento/farmaco, es decir, via oral, subcutanea, parenteral, intravenosa, vaginal, pulmonar, intraperitoneal, transdermica, intamuscular, nasal, bucal o rectal, o localmente, por ejemplo para infecciones de la piel, membranas mucosas y ojos. Las preparaciones en forma de, entre otras, tabletas, pastillas, capsulas, granulos, gotas, jugos y jarabes son adecuadas para la administracion oral; las soluciones, suspensiones, polvos facilmente reconstituibles para inhalacion y esprais son adecuadas para la administracion parenteral, topica y por inhalacion. Los compuestos de acuerdo con el primer aspecto de la invencion en una formulacion en un deposito, en forma disuelta o en un emplasto, opcionalmente con adicion de agentes promotores de la penetracion en la piel, son preparaciones adecuadas para la administracion percutanea. Las formas de preparacion que son adecuadas para la administracion via rectal, transmucosa, parenteral, oral o percutanea pueden suministrar los compuestos de acuerdo con el primer aspecto de la invencion en una forma de liberacion retardada.
La preparacion de los medicamentos y composiciones farmaceuticas de acuerdo con la invencion se realiza utilizando agentes, equipos, metodos y procedimientos bien conocidos del estado anterior de la tecnica de la formulacion farmaceutica, tal como se describe, por ejemplo, en "Remington's Pharmaceutical Sciences", Ed. A.R. Gennaro, edicion 17, Mack Publishing Company, Easton PD (1985), en particular parte 8, capttulos 76 a 93.
Los compuestos de la invencion se pueden producir del modo aqrn descrito o de un modo analogo.
A no ser que se indique otra cosa, los compuestos de acuerdo con el primer aspecto de la invencion se pueden sintetizar de acuerdo con los conocimientos generales en el campo de la qrnmica organica o de un modo aqrn descrito (veanse los esquemas de reaccion mas abajo) o de forma analoga. Las condiciones de reaccion en las vfas de smtesis aqrn descritas son conocidas por los expertos y aqrn se ilustran en algunos casos en los ejemplos de smtesis.
Los compuestos de acuerdo con el primer aspecto de la invencion se pueden sintetizar de acuerdo con los conocimientos generales en el campo de la qrnmica organica o de un modo aqrn descrito (veanse los esquemas de reaccion mas abajo) o de forma analoga. Las condiciones de reaccion en las vfas de smtesis aqrn descritas son conocidas por los expertos y aqrn estan ilustradas para algunos casos en los ejemplos de smtesis.
En los esquemas de reaccion se utilizan las siguientes abreviaturas: Tf = trifluorometanosulfonilo; Boc = terc- butoxicarbonilo, DMAP = 4-(dimetilamino)-piridina, DIPEA= diisopropiletilamina.
Si no se indica otra cosa, todos los agrupamientos qmmicos e indices en los compuestos mostrados en los siguientes esquemas de reaccion son como se han definido en el contexto del compuesto de formula (I).
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Esquema de reaccion 1:
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sustitucion
regioselectiva
imagen8
Acoplamiento de Suzuki
intermedio A-1
imagen9
El producto intermedio A-1 de formula general (IIa) se puede preparar sometiendo un compuesto de formula (V) a una sustitucion regioselectiva para producir un compuesto de formula (VI), que despues se somete a un acoplamiento de Suzuki para obtener el intermedio A-1 deseado.
En la tecnica se conocen en general reacciones de acoplamiento C-C regioselectivas para compuestos tales como (V) [vease S. Turnkevicius et al, Tetrahedron Lett., 2010, 3902]. En la tecnica tambien se conocen sustituciones regioselectivas con nucleofilos tales como MeSNa [vease H. Z. Yang et al, Journal of Heterocyclic Chemistry, 2007, 44, 967].
El acoplamiento de Suzuki es conocido en la tecnica [vease A. Suzuki, N. Miyaura, Chem. Rev., 1995, 95, 2457].
El compuesto de formula (V) se puede sintetizar a partir de una 2,4-dicloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (X) comercial, utilizando BOC-anhfdrido, DIPEA y cantidades catalfticas de DMAP en diclorometano [vease. T. W. Green, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-lnterscience, New York, 1999, 518-525].
Esquema de reaccion 2:
imagen10
Acoplamiento cruzado C-N
imagen11
imagen12
El producto intermedio A-2 de formula general (IIb) se pueden preparar sometiendo un compuesto de formula (VII) y un compuesto de formula (VIII) a una reaccion de ciclacion que produce un compuesto de formula (IX). Las condiciones para dicha reaccion de ciclacion son conocidas en la tecnica [vease L. Provins et al, Bioorg. Med. Chem. Lett, 2006, 16, 1834] y consisten por ejemplo en agitar los compuestos (VII) y (VIII) en tolueno a 100°C durante 16 horas. El precursor ciclado se puede modificar utilizando acido trifluorometanosulfonico y cantidades catalfticas de DMAP seguido por la adicion de BOC-anhndrido y DIPEA en diclorometano para obtener el compuesto de formula (IX).
5
10
15
20
25
El compuesto de la formula (IX) se somete despues a una reaccion de acoplamiento C-C que produce el intermedio A-2 de formula (IIb) Las reacciones de acoplamiento C-C son generalmente conocidas en la tecnica. Las reacciones de acoplamiento cruzada catalizadas por paladio o por hierro son reacciones de acoplamiento C-C adecuadas [vease M. S. Sigman et al, Chem. Rev. 2011, 111, 1417].
Esquema de reaccion 3:
imagen13
acoplamiento cruzado C-N
(X)
imagen14
sustitucion
regioselectiva
imagen15
^Suzuki
imagen16
El producto intermedio B-1 de formula (IIIa) se puede preparar mediante una reaccion de acoplamiento cruzado C-N a partir del compuesto comercial de formula (X).
En la tecnica se conocen reacciones de acoplamiento cruzado C-N adecuadas [vease P. Y. S. Lam et al, Synthesis, 2011, 829; S. L. Buchwald et al, Chem. Sci., 2011, 2, 27] y se puede llevar a cabo anadiendo un acido boronico, Cu(OAc)2 y trietilamina a una solucion agitada del compuesto comercial (X) en THF.
El compuesto de formula (XI) asf preparado se somete despues a una sustitucion regioselectiva que puede consistir en un acoplamiento cruzado C-C, pero tambien en un acoplamiento S-C utilizando NaSMe, para producir el producto intermedio B-1 de formula (IIIa) (vease la reaccion correspondiente mostrada en el esquema de reaccion 1).
Esquema de reaccion 4:
R’
R1
N
-0H c cloracion
X o z =<
cA*
0
<v> (XVI)
ciclacion
R1
A condensacion nh2
io NH
-Q ----------------- 2 0=K nh2
(XIV)
(XIII)
imagen17
Cl
H,N
(XXX)
imagen18
(XII)
imagen19
intermedio B-2
Suzuki
R1 R2
(IVb) Q R2 isH
El producto intermedio B-2 de formula (IIIb) se puede preparar sometiendo un compuesto de formula (XII) y un compuesto de formula (XIII) a una reaccion de condensacion para producir un compuesto de formula (XIV). En la tecnica se conocen reacciones de condensacion con urea [vease C. Podesva et al, Canadian Journal of Chemistry, 1962, 40, 1403] y se pueden llevar a cabo por ejemplo utilizando acido clorhndrico concentrado y etanol a temperatura elevada.
El compuesto de formula (XIV) asf preparado se somete despues a una reaccion de ciclacion para obtener el compuesto de formula (XV). Las reacciones de ciclacion son generalmente conocidas [vease J. D. Fissekis et al, JOC, 1964, 29, 2670]. Una reaccion de ciclacion adecuada se puede realizar por adicion de una base tal como metilato de sodio.
5
10
15
20
25
30
El compuesto de formula (XV) se somete despues a una reaccion de cloracion que produce un compuesto de formula (XVI). La cloracion se puede realizar utilizando tricloruro de fosforilo.
Despues, el compuesto de formula (XVI) se somete a reaccion con un compuesto de formula (XXX), obteniendose el intermedio B-2. Esta reaccion representa otra reaccion de ciclacion. La ciclacion puede tener lugar a temperatura elevada despues de la adicion de Na2CO3 a una solucion de un compuesto de formula (XVI) en DMF.
Los compuestos de formula (XXX) son comerciales y se pueden preparar de acuerdo con metodos conocidos en la tecnica.
Esquema de reaccion 5: Cl
v,, Cl R2
alq-uila_cion
CI^N^CI 0"| CI^N^CI 0v-|
' (XVIII)
(XVII)
imagen20
intermedio B-3 Suzuki
R1 R2
imagen21
Cl R2 (XIX)
R’ R2 sustitucion
imagen22
1
ci^n^H
(XXII)
imagen23
ciclacion
imagen24
(IVc)
El producto intermedio B-3 donde R2 no es hidrogeno se puede sintetizar alternativamente a partir del compuesto comercial de formula (XVII). R2 se puede introducir mediante alquilacion del enolato de ester previamente formado para producir (XVIII). La alquilacion de enolatos de ester es conocida en la tecnica [vease R. Bruckner: Reaktionsmechanismen. 3a edicion, Spektrum Akademischer Verlag, Munchen, 2004, 516]. El compuesto de formula (XVIII) se reduce para obtener el compuesto (XIX). El compuesto de formula (XIX) se somete despues a reaccion con (2,4-di-metoxifenil)metanoamina, obteniendose el compuesto (XX). Esta reaccion representa otra reaccion de ciclacion que es similar a la reaccion de (XVI) para obtener (IIIb) descrita mas arriba.
La modificacion del grupo protector de N del compuesto (XX) da como resultado el compuesto (XXI), que se puede someter a sustitucion regioselectiva. La proteccion de grupos amino es conocida en la tecnica [vease T. W. Green, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-lnterscience, New York, 1999, 494653]. Las sustituciones regioselectivas se pueden llevar a cabo bajo las condiciones de reaccion arriba descritas en la reaccion a partir del compuesto de formula (V) para producir el compuesto de formula (VI).
El compuesto de formula (XXII) asf preparado se somete despues a una reaccion de acoplamiento cruzado C- N. En la tecnica se conocen reacciones de acoplamiento cruzado C-N que se pueden realizar con Cul, K3PO4 y ciclohexa-1,2-diamina en 1,4-dioxano a temperatura elevada [vease I. P. Beletskaya et al., Coordination Chemistry Reviews, 2004, 2337].
5
10
15
20
25
30
Esquema de reaccion 6:
imagen25
R2
oxidacion
N
<A
imagen26
N
Q
(l-A)
Si asf se desea, un compuesto de formula (I-B) se puede oxidar para producir un compuesto de formula (I-A) sometiendo el compuesto de formula (I-B) a una reaccion de oxidacion en presencia de un agente oxidante. En la tecnica se conocen reacciones de oxidacion [vease Hudlicky, M., Oxidations in Organic Chemistry, ACS Monograph Series; American Chemical Society: Washington DC, 1990]. Un agente oxidante adecuado es, por ejemplo, MnO2 (vease tambien el esquema de reaccion 3).
Esquema de reaccion 7:
imagen27
yodacion
con R2 igual a H
imagen28
El compuesto de formula (IIa) donde R2 es hidrogeno se puede convertir en el compuesto de la misma estructura general donde R2 es tal como se ha definido mas arriba en el contexto del compuesto de formula (I), sin hidrogeno, mediante yodacion seguida por sustitucion nucleofila con nucleofilos como NaSMe o MeSO2Na.
En la tecnica se conocen yodaciones (vease Arotsky et al., J. Chem. Soc, Perkin Trans. 2, 1973, 595 - 599). La sustitucion nucleofila se puede realizar tal como se ha descrito mas arriba en el contexto de la reaccion del compuesto (V) para obtener el compuesto (VI).
Esquema de reaccion 8:
imagen29
Los compuestos de formula (I) donde Q representa Q1 y R3 representa CH3, CH2CH3 o C(CH3)3 se pueden convertir en los compuestos de formula (I) donde Q representa Q1 y R3 representa hidrogeno mediante una rotura del ester 'gacida o basica de acuerdo con metodos conocidos [vease T. W. Green, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-lnterscience, New York, 1999, 154-155].
Los compuestos de acuerdo con la invencion se pueden producir del modo aqrn descrito o de un modo analogo.
Los compuestos de acuerdo con la invencion se ilustran en la siguiente tabla, sin limitar la invencion a los mismos.
Tabla 1
Comp. n°
Estructura segun la formula G Z R1 R2 o ' R2a, R2b Q X P
1
l-A G35 3-F, 4-OMe Me H Q2 — 0
2
l-A G35 3-F, 4-OMe Et H Q2 — 0
3
l-A G35 3-F. 4-OMe Me H Q3 — 0
4
l-A G35 3-F. 4-OMe Et H Q3 — 0
5
l-B G35 3-F. 4-OMe Me H, H Q2 — 0
6
l-B G35 3-F. 4-OMe Et H, H Q2 0
7
l-B G35 3-F, 4-OMe Me H, H Q3 — 0
8
l-B G35 3-F, 4-OMe Et H, H Q3 — 0
10
l-B G35 3-F, 4-OMe Me Me. H 02 — 0
11
l-B G35 3-F, 4-OMe Et Me. H Q2 — 0
12
l-B G35 3-F, 4-OMe Me Me. H Q3 — 0
13
l-B G35 3-F, 4-OMe Et Me. H Q3 — 0
14
l-A G35 3-CI, 4-OMe Me H Q2 — 0
15
l-A G35 3-CI, 4-OMe Et H Q2 — 0
16
l-A G35 3-CI, 4-OMe Me H Q3 0
17
l-A G35 3-CI, 4-OMe Et H Q3 — 0
18
l-B G35 3-CI. 4-OMe Me H, H Q2 — 0
19
l-B G35 3-CI, 4-OMe Et H, H Q2 — 0
20
l-B G35 3-CI, 4-OMe Me H, H Q3 0
21
l-B G35 3-CI, 4-OMe Et H, H Q3 — 0
22
l-B G35 3-CI, 4-OMe Me Me, H Q2 “ 0
23
l-B G35 3-CI, 4-OMe Et Me. H Q2 — 0
24
l-B G35 3-CI, 4-OMe Me Me. H Q3 “ 0
25
l-B G35 3-CI, 4-OMe Et Me, H Q3 — 0
26
l-A G35 3-F, 4-F Me H Q2 0 —
27
l-A G35 3-F, 4-F Et H Q2 0 —
28
l-A G35 3-F, 4-F Me H Q3 — 0

Claims (5)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    Reivindicaciones
    Compuestos de pirimidina condensados de formula general (I)
    imagen1
    donde
    G es un fenilo opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente Z o un heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente Z;
    Z es, independientemente entre sf, alquilo(Ci-C6), hidroxialquilo(Ci-C6), alcoxi(Ci-C6), haloalquilo(Ci- Ca), haloalcoxi(Ci-C6), S-alquilo(Ci-Ca), SO-alquilo(Ci-Ca), SO2-alquilo(Ci-C6), halogeno, hidroxilo o ciano, donde los alquilos mencionados son lineales o ramificados y pueden estar sustituidos;
    R1 es alquilo(Ci-C4), alcoxi(Ci-C4), cicloalquilo(C3-Ca), S(O)x-alquiloCi-C4) o alquil(Ci-C4)-S(O)x- alquilo(Ci-C4);
    si el elemento estructural--------1 representa un enlace doble, entonces R2 representa hidrogeno,
    alquilo(Ci-C4), S(0)x-alquilo(Ci-C4) o alquil(Ci-C4)-S(0)x-alquilo(Ci-C4);
    si el elemento estructural--------1 representa un enlace simple, entonces R2 representa R2a y R2b, que
    son, independientemente entre sf, hidrogeno, alquilo(Ci-C4), S(O)x-alquilo(Ci-C4) o alquil(Ci-C4)- S(O)x-alquilo(Ci-C4), bajo la condicion de que unicamente uno de R2a y R2b sea S(O)x-alquilo(Ci-C4) o alquil(Ci-C4)-S(O)x-alquilo(Ci-C4) al mismo tiempo, o donde R2a y R2b, junto con el atomo de carbono al que estan unidos, forman un carbociclo de 3 a a miembros saturado o insaturado, o un heterociclo de 3 a a miembros que contiene al menos un heteroatomo seleccionado entre O, N y S, pudiendo el atomo de azufre estar oxidado para formar un agrupamiento qmmico SO o SO2;
    x es 0, 1 o 2;
    Q es fenilo sustituido con un sustituyente X1 y opcionalmente con al menos un sustituyente X;
    X1 se selecciona entre los siguientes agrupamientos qmmicos: L-CO2R3, O-L-CO2R3, O-L-COR4, NH- L-CO2R3, y N((Ci-C4)-alquilo)-L-CO2R3;
    R3 es hidrogeno o alquilo(Ci-Ca);
    R4 es NH2, NHR5, NR5Ra, mientras que
    R5 y Ra son, independientemente entre sf, alquilo(Ci-Ca), hidroxialquilo(Ci-Ca), cicloalquilo(C3-Ca), alquil(Ci-C4)-cicloalquilo(C3-Ca) o un heterociclo de 3 a a miembros que tiene al menos un heteroatomo seleccionado entre nitrogeno, oxfgeno o azufre, o
    R5 y Ra, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un heterociclo saturado de 3 a a miembros, que opcionalmente contiene al menos otro heteroatomo seleccionado entre nitrogeno, oxfgeno o azufre, y heterociclo que puede estar sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre hidroxilo o alquilo(Ci-Ca) lineal o ramificado;
    L es un enlace, un grupo alquilo(Ci-C4) o alquenilo(C2-C4) lineal o ramificado, pudiendo estos grupos alquilo o alquenilo estar sustituidos con al menos un sustituyente seleccionado entre alquilo(Ci-Ca), cicloalquilo(C3-Ca), alcoxi(Ci-Ca), cicloalcoxi(C3-Ca), haloalquilo(Ci-Ca), haloalcoxi(Ci-Ca), halogeno, hidroxilo, amino o ciano; y
    X es, independientemente entre sf, (alquilo(Ci-Ca), cicloalquilo(C3-Ca), alcoxi(Ci-Ca), cicloalcoxi(C3- Ca), haloalquilo(Ci-Ca), haloalcoxi(Ci-Ca), halogeno, hidroxilo, ciano, carboxilo, -NH2, -NHalquilo(Ci- Ca), -N(alquilo(Ci-Ca))2, N-pirrolidinilo, N-piperidinilo, N-morfolinilo, -NH-C(O)-alquilo(Ci-Ca), -c(o)- NH2, -C(O)-NH-alquilo(C1-Ca), -C(O)-N(alquilo(C1-Ca))2, -S(O)2-NH2, -S-alquilo(C1-Ca), -S(O)- alquilo(Ci-Ca) o -S(O)2-alquilo(Ci-Ca), donde las cadenas alquilo mencionadas son lineales o ramificadas y pueden estar sustituidas;
  2. 3.
    10
  3. 4.
    15
  4. 5.
    asf como sales farmacologicamente tolerables, diastereoisomeros, enantiomeros, racematos, hidratos o solvatos de los mismos.
    Compuestos de pirimidina condensados segun la reivindicacion 1, caracterizados porque G se selecciona entre fenilo, tienilo, furanilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, piridiilo, pirimidinilo, benzofuranilo, benzodioxazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, benzodioxazolilo.
    Compuestos de pirimidina condensados segun la reivindicacion 1, caracterizados porque G se selecciona entre los siguientes grupos G1 a G39
    4-Cr
    z.rQr P"
    G1
    G2 G3 G4 G5
    aA *
    N . %x N . zk N"V* N *
    G6
    G7 G8 G9 G10
    N * a4T
    Yr' Yr £-!/ 4 Yr'
    G11
    G12 G13 G14 G15
    Yr
    b-^ 4 N * K S * K 4 , N * Ai:r
    G16
    G17 G18 G19 G20
    7 N * XT G21
    ■7 s * 2xt G22 N * XT G23 7 N » XT G24 7 C) * 4~tr G25
    z Yf’ h V
    1 *> N * z iT Y k N * Y;r
    G26
    G27 G28 G29 G30
    V k
    z«YT *> Ziy 6 * :a 3 6 • 5fTY 4ll J2
    G31
    G32 G33 G34 G35
    cpr
    tpr Op'' Spr*
    4
    4
    4
    4
    G36
    G37 G38 G39
    donde el sitio marcado con asterisco (*) indica el sitio de union en la posicion 2 del anillo de pirimidina; y kes 0, 1,2, 3, 4, 5, 6.
    Compuestos de pirimidina condensados segun la reivindicacion 3, caracterizados porque G se selecciona entre G1, G2, G3, G4, G5, G6, G7, G8, G9, G10, G11 , G12, G13, G14, G15, G16, G17, G26, G27, G28, G34, G35, G36, G37 y G38; Z es, independientemente entre sf, alcoxi(C1-C4), CI, F, Br, alquilo(C-i-C4), haloalquilo(C-i-C4), haloalcoxi(C-i-C4), S-alquilo(CrC4), SO-alquilo(C-i-C4), SO2- alquilo(C-i-C4); Q es un fenilo sustituido con un sustituyente X1 y opcionalmente con al menos un sustituyente X.
    Compuestos de pirimidina condensados segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizados porque Q se selecciona entre los siguientes grupos Q1 a Q14, donde el sitio marcado con un asterisco indica el sitio de union en el atomo de nitrogeno;
    - 46 -
    5
    ^L-CC^H jQf *i>
    xt" XP Xpf xp jq~A"
    Q1
    Q2 Q3 Q4
    ch3 xrV" xp
    h3c ch3 Xrt" xp H3C^ /—CH, xfr xp jqrV *P
    Q5
    Q6 Q7 Q8
    jQfV xp Q9
    0 xp Q10 H 9 xp on ch3 0 *p Q12
    .xr^ xp Q13
    Q14
    p es 0, 1, 2, 3 o 4;
    R3 es hidrogeno o metilo o etilo;
    R4 es NH2, NHCH3, N(CH3)2, NHC2H5, NHCH(CH3)2, NHCH2CH2OH o uno de los siguientes grupos R4-1 a R4-9
    imagen2
    imagen3
    imagen4
    imagen5
    imagen6
    R4-6 R4-7 R4-8 R4-9
    Compuestos de pirimidina segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, de la siguiente formula general (I-A)
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    imagen7
    donde G, R1, R2 y Q son como se han definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.
    Compuestos de pirimidina segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, de siguiente formula general (I-B)
    imagen8
    donde G, R1, R2a, R2b y Q son como se han definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.
    Compuestos de pirimidina segun la reivindicacion 7, de las siguientes formulas generales (I-B-1), (I-B- 2) o (I-B-3)
    imagen9
    donde G, R1 y Q son como se han definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5; n representa 1,2, 3 o 4; n' representa 1, 2 o 3;
    V representa N o S(O)x';
    W representa O, N o S(O)x'; x' es 0, 1 o 2.
    Medicamento que contiene al menos un compuesto tal como se define en una de las reivindicaciones 1 a 8.
    Compuestos tal como se definen en una de las reivindicaciones 1 a 8, en la forma presentada o en forma de sus acidos o bases, o en forma de sales fisiologicamente tolerables, o en forma de sus solvatos, opcionalmente en forma de sus racematos, sus estereoisomeros puros, en particular enantiomeros o diastereoisomeros, o en forma de mezclas de estereoisomeros, en particular enantiomeros o diastereoisomeros, en cualquier proporcion de mezcla, para su uso como medicamentos para el tratamiento de afecciones o enfermedades seleccionadas entre las siguientes: artritis reumatoide, artritis psoriasica, espondilitis anquilosante, gota, osteoartritis, psoriasis, dermatitis atopica, liquen plano, uveftis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, e inflamaciones agudas y cronicas de la vesmula biliar y los conductos biliares, de pseudopolipos y polipos juveniles, lupus eritematoso sistemico, nefritis lupica, prostatitis cronica, cistitis intersticial, hiperplasia prostatica benigna, EPOC, bronquitis cronica, asma, fibrosis pulmonar, rinitis alergica y no alergica, apnea obstructiva del sueno, fibrosis qrnstica, sinusitis cronica, enfisema, tos, alveolitis, smdrome de dificultad respiratoria aguda, edema pulmonar, bronquiectasia, neumoma, fibrosis hepatica, esclerosis sistemica, esclerodermia, canceres, canceres hematopoyeticos, linfoma de celulas B, linfoma de celulas T, leucemia linfoblastica cronica y leucemia mieloide cronica, leucemia linfoblastica aguda y leucemia mieloide aguda, y gliomas, diabetes de tipo 2, smdrome metabolico, obesidad/adiposidad, esteatosis hepatica (no inducida por alcohol), y enfermedades cardiovasculares, en particular arteriosclerosis, hipertension arterial pulmonar, esquizofrenia, depresion, depresion bipolar o enfermedad maniacodepresiva, demencia, perdida de memoria, trastorno de ansiedad generalizada,
    enfermedad de Parkinson, esclerosis multiple, enfermedad de Alzheimer, apoplejfa, esclerosis lateral amiotrofica.
  5. 11. Compuestos para su uso como medicamentos segun la reivindicacion 10, seleccionandose las afecciones o enfermedades entre el siguiente grupo: enfermedades inflamatorias de las articulaciones, 5 la piel y los ojos, enfermedades y dolencias gastrointestinales, enfermedades inflamatorias de los
    organos internos; enfermedades hiperplasicas, enfermedades respiratorias o pulmonares asociadas con una produccion elevada de moco, inflamacion y/u obstruccion del tracto respiratorio, enfermedades del espectro fibrotico, canceres, enfermedades metabolicas, trastornos psicologicos, y enfermedades del sistema nervioso periferico o central.
    10
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