ES2936827T3 - Moduladores alostéricos positivos del receptor muscarínico de acetilcolina M4 - Google Patents

Moduladores alostéricos positivos del receptor muscarínico de acetilcolina M4 Download PDF

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Abstract

En el presente documento se describen compuestos tricíclicos, incluidos pirimido[4',5':4,5]tieno[2,3- c]piridazina-8-amina, pirido[3',2M,5]tieno[3,2-d] pirimidina-4-amina, pirazino[2',3':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-4-amina, pirido[3',2':4,5]furo[3,2- compuestos de d]pirimidin-4-amina y pirimido[4',5':4,5]furo[2,3-c]piridazin-8-amina, que pueden ser útiles como moduladores alostéricos positivos del receptor muscarínico de acetilcolina M4 (mAChR M4). También se describen en este documento métodos para preparar los compuestos, composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos y métodos para tratar trastornos neurológicos y psiquiátricos asociados con la disfunción del receptor muscarínico de acetilcolina usando los compuestos y las composiciones. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Moduladores alostéricos positivos del receptor muscarínico de acetilcolina M4
Campo técnico
La presente divulgación se refiere a compuestos, composiciones y métodos para tratar trastornos neurológicos y psiquiátricos asociados con la disfunción del receptor muscarínico de acetilcolina. Las referencias a los métodos de tratamiento en los párrafos siguientes de la presente memoria descriptiva deben interpretarse como referencias a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para su uso en un método para el tratamiento del cuerpo humano (o animal) mediante terapia (o para diagnóstico).
Antecedentes
La neurotransmisión colinérgica implica la activación de los receptores de acetilcolina nicotínicos (nAChR) o los receptores muscarínicos de acetilcolina (mAChR) mediante la unión del agonista ortostérico endógeno acetilcolina (ACh). Las afecciones asociadas con el deterioro cognitivo, tal como la enfermedad de Alzheimer, van acompañadas de una reducción del contenido de acetilcolina en el cerebro. Se cree que esto es el resultado de la degeneración de las neuronas colinérgicas del prosencéfalo basal, que inervan ampliamente múltiples áreas del cerebro, incluyendo la cortezas y el hipocampo de asociación, que están críticamente implicados en los procesos superiores. Los datos clínicos respaldan que la hipofunción colinérgica contribuye a los déficits cognitivos de los pacientes que padecen esquizofrenia. Los esfuerzos para aumentar los niveles de acetilcolina se han centrado en aumentar los niveles de colina, el precursor de la síntesis de acetilcolina y en el bloqueo de la acetilcolinesterasa (AChE), la enzima que metaboliza la acetilcolina. Como resultado, los inhibidores de la acetilcolinesterasa (AChE), que inhiben la hidrólisis de ACh, han sido aprobados en Estados Unidos para su uso en el tratamiento paliativo, pero no modificador de la enfermedad, de los déficits cognitivos en pacientes con EA.
Los intentos de aumentar la función colinérgica central mediante la administración de colina o fosfatidilcolina no han tenido éxito. Los inhibidores de AChE han demostrado eficacia terapéutica, pero se ha descubierto que tienen efectos secundarios colinérgicos frecuentes debido a la estimulación periférica de acetilcolina, incluyendo calambres abdominales, náuseas, vómitos y diarrea. Estos efectos secundarios gastrointestinales se han observado en aproximadamente un tercio de los pacientes tratados. Además, algunos inhibidores de AChE, tal como tacrina, también se ha descubierto que causan hepatotoxicidad significativa con observación de transaminasas hepáticas elevadas en aproximadamente el 30 % de los pacientes. Los efectos adversos de los inhibidores de AChE han limitado mucho su utilidad clínica. Un enfoque alternativo para atacar farmacológicamente la hipofunción colinérgica es la activación de mAChR, que se expresan ampliamente en todo el cuerpo.
Los mAChR son miembros de los receptores acoplados a proteína G de clase A (GPCR) e incluyen cinco subtipos, designados MrMs . Los subtipos M3 y M5 principalmente se acoplan a Gq y activan la fosfolipasa C, mientras que los subtipos M2 y M4 se acoplan principalmente a Gi/0 y sistemas efectores asociados. Estos cinco subtipos distintos de mAChR se han identificado en el sistema nervioso central de los mamíferos, donde prevalecen y se expresan diferencialmente. M1-M5 tienen diferentes papeles en las funciones cognitiva, sensorial, motora y autonómica. Así pues, sin desear quedar ligados a una teoría en particular, se cree que los agonistas selectivos de los subtipos de mAChR que regulan los procesos implicados en la función cognitiva podrían resultar ser terapias superiores para el tratamiento de la psicosis, la esquizofrenia y trastornos relacionados. Se ha demostrado que el receptor muscarínico M4 tiene un papel importante en el procesamiento cognitivo y se cree que tiene un papel importante en la fisiopatología de los trastornos psicóticos, incluida la esquizofrenia.
La evidencia sugiere que los efectos adversos más prominentes de los inhibidores de AChE y otros agentes colinérgicos están mediados por la activación de los mAChR M2 y M3 periféricos e incluyen bradicardia, malestar GI, salivación excesiva y sudoración. Por el contrario, se ha visto al M4 como el subtipo más probable para mediar en los efectos de la disfunción del receptor muscarínico de acetilcolina en los trastornos psicóticos, incluidos esquizofrenia, trastornos cognitivos y dolor neuropático. Debido a esto, se ha centrado un esfuerzo considerable en el desarrollo de agonistas selectivos de M4 para el tratamiento de estos trastornos. Lamentablemente, estos esfuerzos han fracasado en gran medida debido a los compuestos que son altamente selectivos para el mAChR M4. Debido a esto, los agonistas de mAChR que se han probado en estudios clínicos inducen varios efectos adversos mediante la activación de mAChR periféricos. Para comprender completamente las funciones fisiológicas de los subtipos individuales de mAChR y explorar más a fondo la utilidad terapéutica de los ligandos de mAChR en psicosis, incluidos esquizofrenia, trastornos cognitivos y otros trastornos, puede ser importante desarrollar compuestos que sean activadores altamente selectivos de mAChR M4 y otros subtipos individuales de mAChR.
Los intentos previos de descubrir y desarrollar agonistas que sean altamente selectivos para los subtipos individuales de mAChR han fracasado debido a la alta conservación del sitio de unión ortostérico de ACh. Se cree que el desarrollo de compuestos que actúan en sitios alostéricos en mAChR que se eliminan del sitio ortostérico y están menos conservados podría sortear los problemas asociados con el objetivo del sitio de unión de ACh ortostérico altamente conservado. Se ha demostrado que este enfoque ha tenido un gran éxito en el desarrollo de ligandos selectivos para múltiples subtipos de GPCR. En el caso de los mAChR, un objetivo principal ha sido desarrollar ligandos alostéricos que aumenten selectivamente la actividad de mAChR M4 u otros subtipos de mAChR. Los activadores alostéricos pueden incluir agonistas alostéricos, que actúan en un sitio retirado del sitio ortostérico para activar directamente el receptor en ausencia de ACh, así como moduladores alostéricos positivos (PAM), que no activan el receptor directamente pero potencian la activación del receptor por el agonista ortostérico endógeno ACh. Asimismo, es posible que una sola molécula tenga actividad tanto de potenciador alostérico como de agonista alostérico.
Más recientemente, se ha demostrado que los agonistas muscarínicos, incluida la xanomelina, son activos en modelos animales con perfiles similares a los fármacos antipsicóticos conocidos, pero sin causar catalepsia (Bymaster et al., Eur. J. Pharmacol. 1998, 356, 109, Bymaster et al., Life Sci. 1999, 64, 527; Shannon et al., J. Pharmacol. Exp. Ther.
1999, 290, 901; Shannon et al, Schizophrenia Res. 2000, 42, 249). Adicionalmente, se demostró que la xanomelina reduce los síntomas conductuales psicóticos, tales como delirios, desconfianza, arrebatos vocales y alucinaciones en pacientes con enfermedad de Alzheimer (Bodick et al., Arch. Neurol. 1997, 54, 465), sin embargo, los efectos secundarios inducidos por el tratamiento, por ejemplo, efectos gastrointestinales, han limitado considerablemente la utilidad clínica de este compuesto.
El documento WO 2005/035537 desvela compuestos heterocíclicos tricíclicos sustituidos, que son activos como agentes antiinflamatorios.
El documento US 2014/364409 desvela análogos de pirazolo[3',4':4,5]tieno[2,3-c]piridazina-3-amina sustituidos, derivados de los mismos y compuestos relacionados, que son útiles como moduladores alostéricos positivos del receptor muscarínico de acetilcolina M4.
A pesar de los avances en la investigación del receptor muscarínico de acetilcolina, todavía hay escasez de compuestos que sean potentes y eficaces activadores selectivos de mAChR M4 y también eficaces en el tratamiento de trastornos neurológicos y psiquiátricos asociados con actividad colinérgica y enfermedades en las que el receptor muscarínico M4 está implicado.
Sumario
En un aspecto, se desvelan compuestos de fórmula (I),
Figure imgf000003_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde:
B es O o S;
X es N;
Z es N o CR3 ;
R2 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, hidroxialquilo C1-C4, acetoxialquilo C1-C4, halo y -ORb; R3 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-C4;
R4 se selecciona entre hidrógeno y metilo;
R5 se selecciona entre alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, un heterociclo de 3 a 6 miembros que tiene un heteroátomo seleccionado entre N y O, y -(CRcRd)n-Y;
R6 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-C4;
cada Y se selecciona entre -OR, arilo, cicloalquilo C3-C6 y un heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S;
n es 1, 2 o 3;
Rb se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclo; Rc y Rd son cada uno hidrógeno; y
cada R es alquilo C1-C4;
en donde cada arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterociclo está independientemente sin sustituir o sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-C4, hidroxialquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, halo, hidroxi, arilo, cicloalquilo C3-C6, un heterociclo de 3 a 6 miembros que tiene un heteroátomo independientemente seleccionado entre N y O, y un heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S.
También se desvelan composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos, métodos para preparar los compuestos, kits que comprenden los compuestos y métodos para usar los compuestos, composiciones y kits para el tratamiento de trastornos, tales como trastornos neurológicos y/o psiquiátricos, asociados con la disfunción del receptor muscarínico de acetilcolina en un mamífero.
Breve descripción de los dibujos
La figura 1 muestra una ilustración esquemática de los sitios de unión del ligando, incluyendo el sitio ortostérico y un sitio alostérico, en el receptor muscarínico de acetilcolina.
La figura 2 muestra cierta actividad biológica para un compuesto de ejemplo.
Descripción detallada
En el presente documento se desvelan moduladores alostéricos positivos (es decir, potenciadores) del receptor muscarínico de acetilcolina M4 (M4 mAChR), métodos de elaboración de los mismos, composiciones farmacéuticas que los comprenden y métodos para tratar trastornos neurológicos y psiquiátricos asociados con la disfunción del receptor muscarínico de acetilcolina usando las mismas. Los compuestos incluyen compuestos pirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-C]piridazina-8-amina, pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-4-amina, pirazino[2',3':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-4-amina, pirido[3',2':4,5]furo[3,2-d]pirimidin-4-amina y pirimido[4',5':4,5]furo[2,3-c]piridazin-8-amina.
El receptor muscarínico de acetilcolina humano M4 (mAChR M4) es una proteína de 479 aminoácidos codificada por el gen CHRM4. El peso molecular de la proteína no glicosilada es de aproximadamente 54 kDa y es un GPCR transmembrana. Como se ha descrito anteriormente, el mAChR M4 es un miembro de GPCR de clase A o los GPCR similares a la rodopsina, que se caracterizan por características estructurales similares a la rodopsina, tales como siete segmentos transmembrana. Los receptores muscarínicos de acetilcolina tienen el extremo N orientado hacia la cara extracelular de la membrana y el extremo C ubicado en la cara citoplásmica. Un esquema de la estructura de mAChR M4 se muestra en la figura 1, con los segmentos transmembrana mostrados como formas cilíndricas (que abarcan la bicapa lipídica de la membrana celular). La unión ortostérica para el ligando natural, acetilcolina, para mAChR está dentro de un bolsillo ubicado en los segmentos transmembrana como se muestra en la figura 1.
Los intentos previos de descubrir y desarrollar agonistas que sean altamente selectivos para los subtipos individuales de mAChR han fracasado debido a la alta conservación del sitio de unión ortostérico de ACh. Se cree que el desarrollo de compuestos que actúan en sitios alostéricos en los compuestos mAChR que se eliminan del sitio ortostérico y están menos conservados podría sortear los problemas asociados con el objetivo del sitio de unión de ACh ortostérico altamente conservado. Sin desear quedar ligados a una teoría en particular, se cree que los compuestos y productos desvelados de los métodos desvelados se unen a un sitio alostérico distinto del sitio de unión ortostérico. Por ejemplo, un compuesto desvelado puede unirse en el sitio de unión como se ilustra en la figura 1.
1. Definiciones
A menos que se defina de otro modo, todos los términos técnicos y científicos utilizados en el presente documento tienen el mismo significado que entiende normalmente un experto habitual en la materia. En caso de conflicto, prevalecerá el presente documento, incluyendo las definiciones, prevalecerá. A continuación, se describen métodos y materiales preferidos, aunque en la práctica o el ensayo de la presente invención, pueden usarse métodos y materiales similares o equivalentes a los descritos en el presente documento. Todas las publicaciones, solicitudes de patente, patentes y otras referencias mencionadas en el presente documento se incorporan por referencia en su totalidad. Los materiales, métodos y ejemplos divulgados en el presente documento son solamente ilustrativos y no se pretende que sean limitantes.
Las expresiones "comprende(n)", "incluye(n)", "que tiene(n)", "tiene", "puede(n)". "contiene(n)", y variantes de las mismas, como se usan en el presente documento, se pretende que sean expresiones, términos o palabras de transición abierta que no excluyen la posibilidad de actos o estructuras adicionales. Las formas singulares "un", "una/o", "el" y "la" incluyen referencias en plural a menos que el contexto indique claramente otra cosa. La presente divulgación también contempla otras realizaciones "que comprenden", "que consisten en" y "que consisten esencialmente en", las realizaciones o elementos presentados en el presente documento, ya sea expuesto explícitamente o no.
El modificador "aproximadamente" usado en relación con una cantidad incluye el valor establecido y tiene el significado dictado por el contexto (por ejemplo, incluye al menos el grado de error asociado con la medición de la cantidad particular). También se debe considerar que el modificador "sobre" desvela el intervalo definido por los valores absolutos de los dos puntos finales. Por ejemplo, la expresión "de aproximadamente 2 a aproximadamente 4" también desvela el intervalo "de 2 a 4". El término "aproximadamente" puede referirse a más o menos el 10 % del número indicado. Por ejemplo, "aproximadamente el 10 %" puede indicar un intervalo del 9 % al 11 %, y "aproximadamente el 1" puede significar del 0,9 al 1,1. Otros significados de "aproximadamente" pueden ser evidentes a partir del contexto, tales como el redondeo, por lo que, por ejemplo, "aproximadamente 1" puede significar también de 0,5 a 1,4.
Las definiciones de grupos funcionales específicos y términos químicos se describen a continuación con más detalle. Para los fines de esta divulgación, los elementos químicos se identifican de acuerdo con la Tabla Periódica de los Elementos, versión CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75a ed., portada interior y los grupos funcionales específicos se definen normalmente como se describe en la misma. Adicionalmente, los principios generales de la química orgánica, así como los restos funcionales específicos y la reactividad, se describen en Organic Chemistry, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith y en March March's Advanced Organic Chemistry, 5a edición, John Wiley & Sons, Inc., Nueva York, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., Nueva York, 1989; Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3a Edición, Cambridge University Press, Cambridge, 1987; cuyo contenido completo de cada uno de los cuales se ha incorporado por referencia en el presente documento.
El término "acetoxialquilo", como se usa en el presente documento, significa que al menos un grupo acetoxi (-OC(O)CH3), se adjunta al resto molecular principal a través de un grupo alquileno, como se define en el presente documento.
El término "alcoxi", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo, como se define en el presente documento, añadido al resto molecular precursor a través de un átomo de oxígeno. Los ejemplos representativos de alcoxi incluyen, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, propoxi, 2-propoxi, butoxi y ferc-butoxi.
El término "alquilo", como se usa en el presente documento, significa una cadena de hidrocarburo saturada lineal o ramificada que contiene de 1 a 10 átomos de carbono. La expresión "alquilo inferior" o "alquilo C1-C6" significa un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 6 átomos de carbono. La expresión "alquilo C1-C3" significa un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 3 átomos de carbono. Los ejemplos representativos de alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, /sopropilo, n-butilo, sec-butilo, /so­ butilo, ferc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, 3-metilhexilo, 2,2-dimetilpentilo, 2,3-dimetilpentilo, nheptilo, n-octilo, n-nonilo y n-decilo.
El término "alquenilo", como se usa en el presente documento, significa una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono y de 1 a 10 átomos de carbono.
El término "alcoxialquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alcoxi, como se define en el presente documento, añadido al resto molecular precursor a través de un grupo alquilo, como se define en el presente documento.
El término "alcoxifluoroalquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alcoxi, como se define en el presente documento, unido al resto molecular precursor a través de un grupo fluoroalquilo, como se define en el presente documento.
El término "alquileno", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo divalente obtenido a partir de hidrocarburo de cadena lineal o ramificada de 1 a 10 átomos de carbono, por ejemplo, de 2 a 5 átomos de carbono. Los ejemplos representativos de alquileno incluyen, pero no se limitan a, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-y -CH2CH2CH2CH2CH2-.
El término "alquilamino", como se usa en el presente documento, significa al menos un grupo alquilo, como se define en el presente documento, se adjunta al resto molecular principal a través de un grupo amino, como se define en el presente documento.
El término "amida", como se usa en el presente documento, significa -C(O)NR- o -NRC(O)-, en donde R puede ser hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, alquenilo o heteroalquilo.
El término "aminoalquilo", como se usa en el presente documento, significa al menos un grupo amino, como se define en el presente documento, se adjunta al resto molecular principal a través de un grupo alquileno, como se define en el presente documento.
El término "amino", como se usa en el presente documento, significa -NRxRy, en donde Rx y Ry puede ser hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, alquenilo o heteroalquilo. En el caso de un grupo aminoalquilo o cualquier otro resto en el que amino se une a otros dos restos, amino puede ser -NRx-, en donde Rx puede ser hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, alquenilo o heteroalquilo.
El término "arilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo fenilo o un sistema de anillo condensado bicíclico. Los sistemas de anillos condensados bicíclicos se ejemplifican mediante un grupo fenilo adjunto al resto molecular principal y condensado con un grupo cicloalquilo, como se define en el presente documento, un grupo fenilo, un grupo heteroarilo, como se define en el presente documento, o un heterociclo, como se define en el presente documento. Los ejemplos representativos de arilo incluyen, pero no se limitan a, indolilo, naftilo, fenilo, dihidrobenzofurano, dihidroisobenzofurano y tetrahidroquinolinilo.
El término "cianoalquilo", como se usa en el presente documento, significa al menos un grupo -CN, se adjunta al resto molecular principal a través de un grupo alquileno, como se define en el presente documento.
El término "cianofluoroalquilo", como se usa en el presente documento, significa al menos un grupo -CN, se adjunta al resto molecular principal a través de un grupo fluoroalquilo, como se define en el presente documento.
El término "cicloalcoxi", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo cicloalquilo, como se define en el presente documento, añadido al resto molecular precursor a través de un átomo de oxígeno.
El término "cicloalquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un sistema de anillo carbocíclico que contiene de tres a diez átomos de carbono, cero heteroátomos y cero dobles enlaces. Los ejemplos representativos de cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo y ciclodecilo, y cicloalquilos bicíclicos tales como biciclo[1.1.1]pentanilo. "Cicloalquilo" también incluye sistemas de anillos carbocíclicos en los que un grupo cicloalquilo se adjunta al resto molecular principal y se condensa con un grupo arilo como se define en el presente documento (por ejemplo, un grupo fenilo), un grupo heteroarilo como se define aquí, o un heterociclo como se define en el presente documento. Los ejemplos representativos de tales grupos cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, 2,3-dihidro-1H-indenilo (por ejemplo, 2,3-dihidro-1H-inden-1-ilo y 2,3-dihidro-1H-inden-2-ilo), 6,7-dihidro-5H-ciclopenta[6]piridinilo (por ejemplo, 6,7-dihidro-5H-ciclopenta[6]piridin-6-ilo) y 5,6,7,8-tetrahidroquinolinilo (por ejemplo, 5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-ilo).
El término "cicloalquenilo", como se usa en el presente documento, significa un sistema de anillo monocíclico o multicíclico no aromático que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono y que tiene preferiblemente de 5 a 10 átomos de carbono por anillo. Los ejemplos de anillos de cicloalquenilo monocíclicos incluyen ciclopentenilo, ciclohexenilo o cicloheptenilo.
El término "fluoroalquilo", como se usa en el presente documento, significa un grupo alquilo, como se define en el presente documento, en el cual uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete u ocho átomos de hidrógeno se reemplazan por flúor. Los ejemplos representativos de fluoroalquilo incluyen, pero no se limitan a, 2-fluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, trifluorometilo, difluorometilo, pentafluoroetilo y trifluoropropilo, tal como 3,3,3-trifluoropropilo.
El término "fluoroalcoxi", como se usa en el presente documento, significa al menos un grupo fluoroalquilo, como se define en el presente documento, se adjunta al resto molecular original a través de un átomo de oxígeno. Los ejemplos representativos de fluoroalcoxi incluyen, pero no se limitan a, difluorometoxi, trifluorometoxi y 2,2,2-trifluoroetoxi.
El término "halógeno" o "halo", como se usa en el presente documento, significa Cl, Br, I o F.
El término "haloalquilo", como se usa en el presente documento, significa un grupo alquilo, como se define en el presente documento, en el cual uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete u ocho átomos de hidrógeno están reemplazados por un halógeno.
El término "haloalcoxi", como se usa en el presente documento, significa al menos un grupo haloalquilo, como se define en el presente documento, se adjunta al resto molecular original a través de un átomo de oxígeno.
El término "halocicloalquilo", como se usa en el presente documento, significa un grupo cicloalquilo, como se define en el presente documento, en el que uno o más átomos de hidrógeno se reemplazan por un halógeno.
El término "heteroalquilo", como se usa en el presente documento, significa un grupo alquilo, como se define en el presente documento, en el que uno o más de los átomos de carbono ha sido reemplazado por un heteroátomo seleccionado independientemente entre S, O, P y N. Los ejemplos representativos de heteroalquilos incluyen, pero no se limitan a, éteres de alquilo, alquilaminas secundarias y terciarias, amidas y sulfuros de alquilo.
El término "heteroarilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un anillo monocíclico aromático o un sistema de anillo bicíclico aromático. Los anillos monocíclicos aromáticos son anillos de cinco o seis miembros que contienen al menos un heteroátomo independientemente seleccionado entre N, O y S (por ejemplo, 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, S y N). Los anillos monocíclicos aromáticos de cinco miembros tienen dos enlaces dobles y los anillos monocíclicos aromáticos de seis miembros tienen tres enlaces dobles. Los grupos heteroarilo bicíclicos se ejemplifican mediante un anillo heteroarilo monocíclico adjunto al resto molecular principal y condensado con un grupo cicloalquilo monocíclico, como se define en el presente documento, un grupo arilo monocíclico, como se define en el presente documento, un grupo heteroarilo monocíclico, como se define en el presente documento, o un heterociclo monocíclico, como se define en el presente documento. Los ejemplos representativos de heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, indolilo, piridinilo (incluyendo piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo), pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirazolilo, pirrolilo, benzopirazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, imidazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tienilo, benzoimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, benzotienilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, purinilo, isoindolilo, quinoxalinilo, indazolilo, quinazolinilo, 1,2,4-triazinilo, 1,3,5-triazinilo, isoquinolinilo, quinolinilo, 6,7-dihidro-1,3-benzotiazolilo, 6,7-dihidro-5H-ciclopenta[£)]piridinilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, naftiridinilo, piridoimidazolilo, tiazolo[5,4-£)]piridin-2-ilo, tiazolo[5,4-d]pirimidin -2-ilo.
El término "heterociclo" o "heterocíclico", como se usa en el presente documento, significa un heterociclo monocíclico, un heterociclo bicíclico o un heterociclo tricíclico. El heterociclo monocíclico es un anillo de tres, cuatro, cinco, seis, siete u ocho miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado independientemente entre O, N y S. El anillo de tres o cuatro miembros contiene cero o un doble enlace y un heteroátomo seleccionado entre O, N y S. El anillo de cinco miembros contiene cero o un doble enlace y uno, dos o tres heteroátomos seleccionados independientemente entre O, N y S. El anillo de seis miembros contiene cero, uno o dos dobles enlaces y uno, dos o tres heteroátomos seleccionados independientemente entre O, N y S. Los anillos de siete y ocho miembros contienen cero, uno, dos o tres dobles enlaces y uno, dos o tres heteroátomos seleccionados independientemente entre O, N y S. Los ejemplos representativos de heterociclos monocíclicos incluyen, pero no se limitan a, azetidinilo, azepanilo, aziridinilo, diazepanilo, 1,3-dioxanilo, 1,3-dioxolanilo, 1,3-ditiolanilo, 1,3-ditianilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, isotiazolinilo, isotiazolidinilo, isoxazolinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, 2-oxo-3-piperidinilo, 2-oxoazepan-3-ilo, oxadiazolinilo, oxadiazolidinilo, oxazolinilo, oxazolidinilo, oxetanilo, oxepanilo, oxocanilo, piperazinilo, piperidinilo, piranilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidropiridinilo, tetrahidrotienilo, tiadiazolinilo, tiadiazolidinilo, 1,2-tiazinanilo, 1,3-tiazinanilo, tiazolinilo, tiazolidinilo, tiomorfolinilo, 1,1-dioxidotiomorfolinilo (tiomorfolina sulfona), tiopiranilo y tritianilo. El heterociclo bicíclico es un heterociclo monocíclico condensado con un grupo fenilo, o un heterociclo monocíclico condensado con un cicloalquilo monocíclico, o un heterociclo monocíclico condensado con un cicloalquenilo monocíclico, o un heterociclo monocíclico condensado con un heterociclo monocíclico, o un grupo heterociclo espiro, o un sistema de anillo de heterociclo monocíclico con puente en el que dos átomos no adyacentes del anillo están unidos por un puente alquileno de 1,2, 3 o 4 átomos de carbono, o un puente alquenileno de dos, tres o cuatro átomos de carbono. Ejemplos representativos de heterociclos bicíclicos incluyen, pero no se limitan a, benzopiranilo, benzotiopiranilo, cromanilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, 2,3-dihidrobenzotienilo, 2,3-dihidroisoquinolina, 2-azaespiro[3.3]heptan-2-ilo, 2-oxaespiro[3.3]heptan-6-ilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptan-6-ilo, azabiciclo[2.2.1]heptilo (incluyendo 2-azabiciclo[2.2.1]hept-2-ilo), azabiciclo[3.1.0]hexanilo (incluyendo 3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-ilo), 2,3-dihidro-1H-indolilo, isoindolinilo, octahidrociclopen-ta[c]pirrolilo, octahidropirrolopiridinilo y tetrahidroisoquinolinilo. Los heterociclos tricíclicos se ejemplifican mediante un heterociclo bicíclico condensado con un grupo fenilo, o un heterociclo bicíclico condensado con un cicloalquilo monocíclico, o un heterociclo bicíclico condensado con un cicloalquenilo monocíclico, o un heterociclo bicíclico condensado con un heterociclo monocíclico, o un heterociclo bicíclico en el que dos átomos no adyacentes del anillo bicíclico están unidos por un puente alquileno de 1, 2, 3 o 4 átomos de carbono, o un puente alquenileno de dos, tres o cuatro átomos de carbono. Ejemplos de heterociclos tricíclicos incluyen, pero no se limitan a, octahidro-2,5-epoxipentaleno, hexahidro-2H-2,5-metanociclopenta[6]furano, hexahidro-1 H-7,4-metanociclopen-ta[c]furano, aza-adamantano (1-azatriciclo[3.3.1,13,7]decano) y oxa-adamantano (2-oxatriciclo[3.3.1,13,7]decano). Los heterociclos monocíclicos, bicíclicos y tricíclicos están conectados al resto molecular principal a través de cualquier átomo de carbono o cualquier átomo de nitrógeno contenido dentro de los anillos, y pueden estar sin sustituir o sustituidos.
El término "hidroxilo" o "hidroxi", como se usa en el presente documento, significa un grupo -OH.
El término "hidroxialquilo", como se usa en el presente documento, significa al menos un grupo -OH, se adjunta al resto molecular principal a través de un grupo alquileno, como se define en el presente documento.
El término "hidroxifluoroalquilo", como se usa en el presente documento, significa al menos un grupo -OH, se adjunta al resto molecular principal a través de un grupo fluoroalquilo, como se define en el presente documento.
En algunos casos, el número de átomos de carbono en un sustituyente hidrocarbilo (por ejemplo, alquilo o cicloalquilo) se indica mediante el prefijo "Cx-Cy-", en donde x es el número mínimo e y es el número máximo de átomos de carbono en el sustituyente. Por lo tanto, por ejemplo, "alquilo C1-C3" se refiere a un sustituyente alquilo que contiene de 1 a 3 átomos de carbono.
El término "sulfonamida", como se usa en el presente documento, significa -S(O)2NRd- o -NRdS(O)-, en donde Rd puede ser hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, alquenilo o heteroalquilo.
El término "sustituyentes" se refiere a un grupo "sustituido" en un grupo arilo, heteroarilo, fenilo o piridinilo en cualquier átomo de ese grupo. Cualquier átomo puede estar sustituido.
El término "sustituido" se refiere a un grupo que puede estar además sustituido con uno o más grupos sustituyentes que no son hidrógeno. Los grupos sustituyentes incluyen, pero no se limitan a, halógeno, =O (oxo), =S (tioxo), ciano, isociano, nitro, fluoroalquilo, alcoxifluoroalquilo, fluoroalcoxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, haloalcoxi, heteroalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilalquilo, heteroarilalquilo, arilalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alquileno, ariloxi, fenoxi, benciloxi, amino, alquilamino, acilamino, aminoalquilo, arilamino, sulfonilamino, sulfinilamino, sulfanilo, sulfonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, aminosulfonilo, sulfinilo, -COOH, cetona, amida, carbamato y acilo. Por ejemplo, si un grupo se describe como "opcionalmente sustituido" (tal como un alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heteroalquilo, heterociclo u otro grupo tal como un grupo R), puede tener 0, 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, =O (oxo), =S (tioxo), ciano, nitro, fluoroalquilo, alcoxifluoroalquilo, fluoroalcoxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, haloalcoxi, heteroalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilalquilo, heteroarilalquilo, arilalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alquileno, ariloxi, fenoxi, benciloxi, amino, alquilamino, acilamino, aminoalquilo, arilamino, sulfonilamino, sulfinilamino, sulfonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, aminosulfonilo, sulfinilo, -COOH, cetona, amida, carbamato y acilo.
El término
designa un enlace sencillo
Figure imgf000008_0001
o un enlace doble
Figure imgf000008_0002
Para los compuestos descritos en el presente documento, los grupos y los sustituyentes de los mismos se pueden seleccionar de acuerdo con la valencia permitida de los átomos y los sustituyentes, de modo que las selecciones y sustituciones den como resultado un compuesto estable, por ejemplo, que no experimente una transformación espontánea, como por reordenamiento, ciclación, eliminación, etc.
La expresión "sitio alostérico" tal como se usa en el presente documento se refiere a un sitio de unión a ligando que es topográficamente distinto del sitio de unión ortostérico.
El término "modulador" como se usa en el presente documento se refiere a una entidad molecular (por ejemplo, pero sin limitarse a, un ligando y un compuesto divulgado) que modula la actividad de la proteína receptora diana.
El término "ligando", como se usa en el presente documento, se refiere a una entidad molecular natural o sintética que es capaz de asociarse o unirse a un receptor para formar un complejo y mediar, prevenir o modificar un efecto biológico. Por lo tanto, el término "ligando" abarca moduladores alostéricos, inhibidores, activadores, agonistas, antagonistas, sustratos naturales y análogos de sustratos naturales.
Las expresiones "ligando natural" y "ligando endógeno" tal como se usan en el presente documento se usan indistintamente y se refieren a un ligando de origen natural, que se encuentra en la naturaleza, que se une a un receptor.
La expresión "sitio ortostérico" como se usa en el presente documento se refiere al sitio de unión primario en un receptor que es reconocido por el ligando o agonista endógeno para ese receptor. Por ejemplo, el sitio ortostérico en el receptor mAChR M4 es el sitio al que se une la acetilcolina.
La expresión "modulador alostérico positivo del receptor de mAChR M4" como se usa en el presente documento se refiere a cualquier compuesto o agente administrado exógenamente que directa o indirectamente aumenta la actividad del receptor mAChR M4 en presencia o ausencia de acetilcolina u otro agonista, en un animal, en particular, un mamífero, por ejemplo, un ser humano. Por ejemplo, un modulador alostérico positivo del receptor mAChR M4 puede aumentar la actividad del receptor mAChR M4 en una célula en presencia de acetilcolina extracelular. La célula puede ser células de ovario de hámster chino (CHO-K1) transfectadas con mAChR M4 humano. La célula puede ser células de ovario de hámster chino (CHO-K1) transfectadas con receptor mAChR M4 de rata. La célula puede ser células de ovario de hámster chino (CHO-K1) transfectadas con un mAChR M4 de mamífero. La expresión "modulador alostérico positivo del receptor mAChR M4" incluye un compuesto que es un "potenciador alostérico del receptor mAChR M4" o un "agonista alostérico del receptor mAChR M4", así como un compuesto que tiene actividad mixta que comprende la farmacología de un "potenciador alostérico del receptor mAChR M4" y un "agonista alostérico del receptor mAChR M4". La expresión "modulador alostérico positivo del receptor mAChR M4" también incluye un compuesto que es un "potenciador alostérico del receptor mAChR M4".
La expresión "potenciador alostérico del receptor mAChR M4", como se usa en el presente documento, se refiere a cualquier compuesto o agente administrado exógenamente que aumenta directa o indirectamente la respuesta producida por el ligando endógeno (tal como acetilcolina) cuando el ligando endógeno se une al sitio ortostérico del receptor mAChR M4 en un animal, en particular, un mamífero, por ejemplo, un ser humano. El potenciador alostérico del receptor mAChR M4 se une a un sitio diferente al sitio ortostérico, es decir, un sitio alostérico, y aumenta positivamente la respuesta del receptor a un agonista o al ligando endógeno. En algunas realizaciones, un potenciador alostérico no induce la desensibilización del receptor, la actividad de un compuesto como un potenciador alostérico del receptor mAChR M4 proporciona ventajas sobre el uso de un agonista ortostérico del receptor mAChR M4 puro. Tales ventajas pueden incluir, por ejemplo, mayor margen de seguridad, mayor tolerabilidad, disminución del potencial de abuso y reducción de la toxicidad.
La expresión "potenciador alostérico del receptor mAChR M4" tal como se usa en el presente documento se refiere a cualquier compuesto o agente administrado de forma exógena que aumenta directa o indirectamente la respuesta producida por el ligando endógeno (tal como acetilcolina) en un animal, en particular, un mamífero, por ejemplo, un ser humano. En algunas realizaciones, el potenciador alostérico aumenta la afinidad del ligando o agonista natural por el sitio ortostérico. En algunas realizaciones, un potenciador alostérico aumenta la eficacia del agonista. El potenciador alostérico del receptor mAChR M4 se une a un sitio que no sea el sitio ortostérico, es decir, un sitio alostérico, y aumenta positivamente la respuesta del receptor a un agonista o al ligando endógeno. Un potenciador alostérico no tiene efecto sobre el receptor por sí mismo y requiere la presencia de un agonista o el ligando natural para realizar un efecto de receptor.
La expresión "agonista alostérico del receptor mAChR M4", como se usa en el presente documento, se refiere a cualquier compuesto o agente administrado de forma exógena que activa directamente la actividad del receptor mAChR M4 en ausencia del ligando endógeno (tal como acetilcolina) en un animal, en particular, un mamífero, por ejemplo, un ser humano. El agonista alostérico del receptor mAChR M4 se une a un sitio que es distinto del sitio de acetilcolina ortostérico del receptor mAChR M4. Debido a que no requiere la presencia del ligando endógeno, la actividad de un compuesto como un agonista alostérico del receptor mAChR M4 proporciona ventajas si el tono colinérgico en una sinapsis determinada es bajo.
La expresión "ligando alostérico neutro del receptor mAChR M4" como se usa en el presente documento se refiere a cualquier compuesto o agente administrado exógenamente que se une a un sitio alostérico sin afectar a la unión o la función de los agonistas o el ligando natural en el sitio ortostérico en un animal, en particular, un mamífero, por ejemplo, un ser humano. No obstante, un ligando alostérico neutro puede bloquear la acción de otros moduladores alostéricos que actúan a través del mismo sitio.
Para la recitación de intervalos numéricos en el presente documento, se contempla de manera explícita cada número intermedio entre ellos con el mismo grado de precisión. Por ejemplo, para el intervalo de 6-9, se contemplan los números 7 y 8 además de 6 y 9, y para el intervalo 6,0-7,0, se contemplan de manera explícita los números 6,0, 6,1, 6,2, 6,3, 6,4, 6,5, 6,6, 6,7, 6,8, 6,9 y 7,0.
2. Compuestos
En un aspecto, se desvela un compuesto de fórmula (I):
Figure imgf000009_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
B es O S;
X es N o CR1;
Z es N o CR3 ;
R1 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, halo y -ORb;
R2 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, hidroxialquilo C1-C4, acetoxialquilo C1-C4, halo y -ORb; R3 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-C4;
R4 y R5 cada uno de se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heteroalquilo, heterociclo y -(CRcRd)n-Y, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido;
o R4 y R5 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido;
R6 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-C4;
cada Y se selecciona independientemente entre halo, -OR, -SR, -C(O)R, -C(O)OR, -S(O)R, -SO2R, -NR2, C(O)NR2, -NRC(O)R, -S(O)2NR2, -NRS(O)2R, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido;
n es 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8;
Rb se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclo; Rc y Rd cada uno de se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4 y halo; y cada R se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo y heteroalquilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido.
En algunas realizaciones, Y se selecciona entre halo, -OR, -SR, -C(O)R, -C(O)OR, -S(O)R, -SO2R, -NR2, -C(O)NR2, -S(O)2NR2, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, el compuesto es un compuesto de fórmula (la):
Figure imgf000010_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, el compuesto es un compuesto de fórmula (Ib):
Figure imgf000010_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, X es N.
En algunas realizaciones, X es CR1. En algunas realizaciones, R1 es hidrógeno. En algunas realizaciones, R1 es alquilo C1-C4. En algunas realizaciones, R1 es metilo.
En algunas realizaciones, R2 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, halo y -ORb.
En algunas realizaciones, R2 es hidrógeno.
En algunas realizaciones, R2 se selecciona de alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, halo y -ORb
En algunas realizaciones, R2 es alquilo C1-C4. En algunas realizaciones, R2 es metilo.
En algunas realizaciones, R2 es halo. En algunas realizaciones, R2 es cloro.
En algunas realizaciones, R2 es -ORb. En algunas realizaciones, Rb es alquilo C1-C4. En algunas realizaciones, Rb es metilo.
En algunas realizaciones, R2 es hidroxi-alquilo C1-C4. En algunas realizaciones, R2 es hidroximetilo.
En algunas realizaciones, R2 es acetoxi-alquilo C1-C4. En algunas realizaciones, R2 es acetoximetilo.
En algunas realizaciones, R2 es hidrógeno.
En algunas realizaciones, Z es CR3 En algunas realizaciones, R3 es alquilo C1-C4. En algunas realizaciones, R3 es metilo. En algunas realizaciones, R3 es hidrógeno.
En algunas realizaciones, Z es N.
En algunas realizaciones, X es N, R2 es alquilo C1-C4 (por ejemplo, metilo), Z es CR3 y R3 es alquilo C1-C4 (por ejemplo, metilo).
En algunas realizaciones, X es CR1, R1 es alquilo C1-C4 (por ejemplo, metilo), R2 es halo (por ejemplo, cloro), Z es CR3 y R3 es alquilo C1-C4 (por ejemplo, metilo).
En algunas realizaciones, X es CR1, R1 es hidrógeno, R2 es alquilo C1-C4 (por ejemplo, metilo), Z es CR3 y R3 es hidrógeno.
En algunas realizaciones, X es CR1, R1 es alquilo C1-C4 (por ejemplo, metilo), R2 es hidrógeno, Z es CR3 y R3 es alquilo C1-C4 (por ejemplo, metilo).
En algunas realizaciones, X es CR1, R1 es hidrógeno, R2 es hidrógeno y Z es N.
En algunas realizaciones, X es N, R2 es halo (por ejemplo, cloro), Z es CR3 y R3 es alquilo C1-C4 (por ejemplo, metilo). En algunas realizaciones, X es CR1, R1 es hidrógeno, R2 es halo (por ejemplo, cloro), Z es CR3 y R3 es alquilo C1-C4 (por ejemplo, metilo).
En algunas realizaciones, X es N, R2 es -ORb, Rb es alquilo C1-C4 (por ejemplo, metilo), Z es CR3 y R3 es alquilo C1-C4 (por ejemplo, metilo).
En algunas realizaciones, X es N, R2 es hidroxialquilo C1-C4 (por ejemplo, hidroximetilo), Z es CR3 y R3 es alquilo C1-C4 (por ejemplo, metilo).
En algunas realizaciones, X es N, R2 es acetoxialquilo C1-C4 (por ejemplo, acetoximetilo), Z es CR3 y R3 es alquilo C1-C4 (por ejemplo, metilo).
En algunas realizaciones, R4 es hidrógeno o alquilo y R5 se selecciona entre alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heteroalquilo, heterociclo y -(CRcRd)n-Y, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido.
En algunas realizaciones, R4 se selecciona entre hidrógeno y metilo; R5 se selecciona entre alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, un heterociclo de 3 a 6 miembros que tiene un heteroátomo seleccionado entre N y O, y -(CRcRd)n-Y; n es 1,2 o 3; Rc y Rd son cada uno hidrógeno; Y se selecciona entre -OR, arilo, cicloalquilo C3-C6, un heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, un heterociclo de 3 a 6 miembros que tiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, sulfanilo, -COR, -C(O)NR2 y -SO2R; en donde cada alquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterociclo está independientemente sin sustituir o sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-C4, hidroxialquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, alcoxi C1-C4-alquilo C1-C4, aminoalquilo C1-C4, -CONR2, halo, hidroxi, arilo, cicloalquilo C3-C6, un heterociclo de 3 a 6 miembros que tiene un heteroátomo independientemente seleccionado entre N y O, y un heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S; y cada R se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C4, hidroxialquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4-alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, un grupo heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, S y O, un heterociclo de 3 a 6 miembros que tiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente entre N y O, o un heterociclo bicíclico, cicloalquilo C3-C6.
En algunas realizaciones, R4 se selecciona entre hidrógeno y metilo; R5 se selecciona entre alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, un heterociclo de 3 a 6 miembros que tiene un heteroátomo seleccionado entre N y O, y -(CRcRd)n-Y; n es 1,2 o 3; Rc y Rd son cada uno hidrógeno; Y se selecciona entre -OR, arilo, cicloalquilo C3-C6 y un heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S; y R es alquilo C1-C4; en donde cada arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterociclo está independientemente sin sustituir o sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-C4, hidroxialquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, halo, hidroxi, arilo, cicloalquilo C3-C6, un heterociclo de 3 a 6 miembros que tiene un heteroátomo seleccionado entre N y O, y un heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S. En algunas realizaciones, R4 es alquilo y R5 se selecciona entre alquilo y heteroalquilo. En algunas realizaciones, R4 es metilo y R5 es metilo. En algunas realizaciones, R4 es metilo y R5 es 2-metoxi etilo.
En algunas realizaciones, R4 es hidrógeno y R5 se selecciona entre cicloalquilo, heterociclo y -(CRcRd)n-Y, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido.
En algunas realizaciones, R4 es hidrógeno y R5 es alquilo C1-C4, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo o isobutilo.
En algunas realizaciones, R4 es hidrógeno y R5 es un grupo cicloalquilo seleccionado entre ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R4 es hidrógeno y R5 es un grupo cicloalquilo seleccionado entre ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-C4, arilo y halo. Por ejemplo, en algunas realizaciones, R5 es ciclopropilo que está sin sustituir o sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-C4, arilo y halo. En algunas realizaciones, R5 es ciclopropilo que está sustituido con un grupo fenilo, en donde el grupo fenilo puede estar opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R5 es ciclopropilo que está sustituido con un grupo fenilo, en donde el grupo fenilo está sustituido con un grupo metoxi o con 1 o 2 halo (por ejemplo, flúor). En algunas realizaciones, R5 es ciclobutilo que está sin sustituir o sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo (por ejemplo, flúor). En algunas realizaciones, R5 es 2-oxaespiro[3.3]heptan-6-ilo. En algunas realizaciones, R5 es 2-azaespiro[3.3]heptan-6-ilo, que puede estar sin sustituir o sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en -C(O)R, un grupo heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1,2 o 3 heteroátomos seleccionados entre N, S y O, y un heterociclo de 3 a 6 miembros que tiene un heteroátomo seleccionado entre N y O, en donde R se selecciona entre alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, arilo y un grupo heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, S y O, en donde los grupos alquilo, arilo, heteroarilo y heterociclo pueden estar opcionalmente sustituidos (por ejemplo, con un sustituyente seleccionado entre alquilo y halo).
En algunas realizaciones, R4 es hidrógeno y R5 es un heterociclo seleccionado entre azetidinilo, pirrolidinilo y tetrahidropiranilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido. Por ejemplo, en algunas realizaciones, R5 es azetidinilo que está sustituido con un sustituyente. En algunas realizaciones, R5 es azetidinilo que está sustituido con un grupo acilo. En algunas realizaciones, R5 es azetidinilo que está sustituido con un grupo heteroarilo, en donde el grupo heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R5 es azetidinilo que está sustituido con un grupo heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, S y O, en donde el grupo heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R5 es azetidinilo que está sustituido con un grupo piridinilo o un grupo pirimidinilo, en donde el grupo piridinilo o el grupo pirimidinilo está sin sustituir o sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, hidroxi, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, alcoxi C1-C4 y haloalquilo C1-C4. En algunas realizaciones, R5 es azetidinilo que está sustituido con un grupo piridinilo o un grupo pirimidinilo, en donde el grupo piridinilo o el grupo pirimidinilo está sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alcoxi C1-C4 y haloalquilo C1-C4. En algunas realizaciones, R5 es azetidinilo que está sustituido con un grupo piridinilo o un grupo pirimidinilo, en donde el grupo piridinilo o el grupo pirimidinilo está sustituido con un grupo isopropoxi. En algunas realizaciones, R5 es azetidinilo que está sustituido con un grupo piridinilo o un grupo pirimidinilo, en donde el grupo piridinilo o el grupo pirimidinilo está sustituido con un grupo trifluorometilo. En algunas realizaciones, R5 es pirrolidinilo que está sustituido con un grupo fenilo. En algunas realizaciones, R5 es tetrahidropiranilo.
En algunas realizaciones, R4 es hidrógeno y R5 es -(CRcRd)n-Y, en donde Y puede estar opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, Rc y Rd son hidrógeno y n es 1,2 o 3. En algunas realizaciones, Rc y Rd son hidrógeno y n es 1. En algunas realizaciones, Rc es hidrógeno, Rd es metilo y n es 1.
En algunas realizaciones, Y es arilo, que puede estar opcionalmente sustituida. En algunas realizaciones, Y es fenilo, que puede estar opcionalmente sustituida. En algunas realizaciones, Y es fenilo sustituido con 0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, halo, hidroxialquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, sulfanilo, -OR, -SR, -C(O)R, -C(O)OR, -S(O)R, -SO2R, -NR2, -C(O)NR2 y -S(O)2NR2.
En algunas realizaciones, Y es fenilo sustituido con 0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre: halo (por ejemplo, flúor o cloro); hidroxialquilo (por ejemplo, hidroxi-alquilo C1-C6, por ejemplo, hidroxiisopropilo, tal como 2-hidroxiisopropilo, o hidroxipentanilo, tal como 3-hidroxi-pentan-3-ilo); alcoxialquilo (por ejemplo, alcoxi C1-C4-alquilo C1-C4, por ejemplo, 1-metil-1-metoxietilo); aminoalquilo (por ejemplo, amino-alquilo C1-C4, por ejemplo, 1-amino-1-metiletilo); un grupo heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, S y O (por ejemplo, tiazolilo, piridilo, pirimidinilo, imidazolilo, tiofenilo, pirrolilo o pirazolilo); un heterociclo de 3 a 6 miembros que tiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente entre N, S y O (por ejemplo, oxetanilo, morfolino o piperazinilo); sulfanilo, tal como pentafluorosulfanilo; -OR en donde R se selecciona entre hidrógeno, alquilo (por ejemplo, alquilo C1-C4, tal como metilo), un grupo heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, S y O (por ejemplo, piridilo); -COR en donde R se selecciona entre un heterociclo de 3 a 6 miembros que tiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente entre N y O (por ejemplo, azetidinilo, morfolino, piperidinilo o pirrolidinilo) o un heterociclo bicíclico (por ejemplo, 2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptan-6-ilo); -C(O)NR2 en donde cada R se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo (por ejemplo, alquilo C1-C4, tal como metilo, etilo, isopropilo o isobutilo), haloalquilo (por ejemplo, haloalquilo C1-C4, tal como trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo o 2,2,2-trifluoro-1 -metiletilo), hidroxialquilo (por ejemplo, 3-hidroxi-1,2,2-trimetil-propilo), arilo (por ejemplo, fenilo), arilalquilo (por ejemplo, bencilo), cicloalquilo (por ejemplo, cicloalquilo C3-C6, tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo o un cicloalquilo condensado, tal como 2-oxaespiro[3.3]heptan-6-ilo) y heteroalquilo (por ejemplo, 2-metoxietilo); y -SO2R en donde R es alquilo C1-C4 (por ejemplo, metilo); y en donde cada grupo alquilo, arilo, heteroarilo, heterociclo o cicloalquilo está opcionalmente sustituido, por ejemplo, con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes.
En algunas realizaciones, Y es fenilo sustituido con 0, 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alcoxi, hidroxialquilo, cicloalquilo y heteroarilo. En algunas realizaciones, Y es fenilo sustituido con 0, 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alcoxi y heteroarilo. En algunas realizaciones, Y es fenilo sustituido con flúor y metoxi. En algunas realizaciones, Y es fenilo sustituido con cicloalquilo C3-C6 (por ejemplo, ciclobutilo) que está sin sustituir o sustituido con hidroxi. En algunas realizaciones, Y es fenilo sustituido con hidroxialquilo C1-C4 (por ejemplo, hidroxiisopropilo, tal como 2-hidroxiisopropilo). En algunas realizaciones, Y es fenilo sustituido con un grupo piridilo, en donde el grupo piridilo puede estar opcionalmente sustituido (por ejemplo, con un grupo halo, tal como flúor).
En algunas realizaciones, Y es heteroarilo, que puede estar opcionalmente sustituida. En algunas realizaciones, Y es un grupo heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, S y O, que puede estar opcionalmente sustituida. En algunas realizaciones, Y se selecciona entre piridinilo y pirimidinilo, cada uno de los cuales está independientemente sin sustituir o sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-C4 (por ejemplo, metilo), hidroxialquilo C1-C4 (por ejemplo, hidroxiisopropilo, tal como 2-hidroxiisopropilo), haloalquilo C1-C4 (por ejemplo, trifluorometilo), haloalcoxi C1-C4 (por ejemplo, difluorometoxi) e isociano. En algunas realizaciones, Y se selecciona entre piridinilo y pirimidinilo, cada uno de los cuales está independientemente sin sustituir o sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-C4 (por ejemplo, metilo) e hidroxialquilo C1-C4 (por ejemplo, hidroxiisopropilo, tal como 2-hidroxiisopropilo).
En algunas realizaciones, Y es cicloalquilo C3-C6 (por ejemplo, ciclobutilo o biciclo[1.1.1]pentanilo), que puede estar opcionalmente sustituido, por ejemplo, con un sustituyente seleccionado entre halo (por ejemplo, flúor), -OR en donde R es alquilo C1-C4 (por ejemplo, metilo) y -COOR en donde R es alquilo C1-C4 (por ejemplo, metilo). En algunas realizaciones, Y es un heterociclo de 3 a 6 miembros que tiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente entre N y O (por ejemplo, tetrahidrofuranilo). En algunas realizaciones, Y es -OR, en donde R es alquilo C1-C4 (por ejemplo, metilo).
En algunas realizaciones, R4 y R5 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un grupo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo o piperazinilo, que puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heteroalquilo, heterociclo, ciano, hidroxialquilo, alcoxialquilo y -(CRcRd)p-Y, en donde p es 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8.
En algunas realizaciones, R4 y R5 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un grupo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo o piperazinilo, que puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heteroalquilo, heterociclo y -(CRcRd)p-Y, en donde p es 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8.
En algunas realizaciones, R4 y R5 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un grupo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo o piperazinilo, cada uno de los cuales está independientemente sin sustituir o sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, arilo, un heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, un heterociclo de 3 a 6 miembros que tiene un heteroátomo independientemente seleccionado entre N y O, oxo y -(CRcRd)p-Y; p es 0 o 1; Rc y Rd son cada uno hidrógeno; cada Y se selecciona independientemente entre alquilo C1-C4, arilo, -OR, -NR2; y cada R se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C4, arilo y un heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S; en donde cada arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterociclo está independientemente sin sustituir o sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, ciano y halo.
En algunas realizaciones, R4 y R5 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un grupo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo o piperazinilo, cada uno de los cuales está independientemente sin sustituir o sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, arilo, un heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, un heterociclo de 3 a 6 miembros que tiene un heteroátomo independientemente seleccionado entre N y O, oxo y -(CRcRd)p-Y; p es 0 o 1; Rc y Rd son cada uno hidrógeno o alquilo C1-C4; Y se selecciona entre alquilo C1-C4, arilo, -OR, -NR2, -C(O)OR, -C(O)NR2 y -NRC(O)R; y cada R se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C4, arilo y un heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, 0 y S; en donde cada arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterociclo está independientemente sin sustituir o sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-C4, hidroxi, ciano, haloalquilo C1-C4 y halo.
En algunas realizaciones, R4 y R5 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un grupo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo o piperazinilo, cada uno de los cuales está independientemente sin sustituir o sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, arilo, un heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, un heterociclo de 3 a 6 miembros que tiene un heteroátomo independientemente seleccionado entre N y O, oxo y -(CRcRd)p-Y; p es 0 o 1; Rc y Rd son cada uno hidrógeno; Y se selecciona entre alquilo C1-C4, arilo, -OR, -NR2; y cada R se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-C4; en donde cada arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterociclo están independientemente sin sustituir o sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-C4 y halo.
En algunas realizaciones, R4 y R5 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un grupo piperidinilo. En algunas realizaciones, el grupo piperidinilo está sin sustituir.
En algunas realizaciones, R4 y R5 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un grupo piperazinilo, que puede estar opcionalmente sustituida. Por ejemplo, el anillo de piperazinilo puede estar sustituido con un grupo cicloalquilo, tal como ciclopropilo.
En algunas realizaciones, R4 y R5 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un grupo pirrolidinilo, que puede estar opcionalmente sustituida. En algunas realizaciones, el grupo pirrolidinilo está sin sustituir. En algunas realizaciones, el grupo pirrolidinilo puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, arilo y -(CRcRd)p-Y. En algunas realizaciones, el grupo pirrolidinilo está sustituido con un grupo fenilo. En algunas realizaciones, el grupo pirrolidinilo está sustituido con dos grupos halo (por ejemplo, flúor). En algunas realizaciones, el grupo pirrolidinilo está sustituido con un grupo que es -(CRcRd)p-Y, en donde p es 0 e Y es -NR2 y cada R es independientemente alquilo (por ejemplo, metilo).
En algunas realizaciones, R4 y R5 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un grupo azetidinilo, que puede estar opcionalmente sustituida. En algunas realizaciones, el grupo azetidinilo está sin sustituir. En algunas realizaciones, el grupo azetidinilo puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, halo, heteroalquilo, heteroarilo, oxo y -(CRcRd)p-Y. En algunas realizaciones, el grupo azetidinilo está sustituido con un grupo heteroalquilo, tales como un grupo metoximetilo. En algunas realizaciones, el grupo azetidinilo está sustituido con un grupo heteroarilo, tal como un grupo piridinilo o pirimidinilo. En algunas realizaciones, el grupo heteroarilo (como el grupo piridinilo o pirimidinilo) está sin sustituir o sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-C4, halo, haloalquilo, cicloalquilo C3-C6 y -OR, en donde R es hidrógeno o alquilo C1-C4. En algunas realizaciones, el grupo azetidinilo está sustituido con un grupo oxo. En algunas realizaciones, el grupo azetidinilo está sustituido con dos grupos halo (por ejemplo, flúor). En algunas realizaciones, el grupo azetidinilo está sustituido con un grupo que es -(CRcRd)p-Y, en donde p es 0 e Y es -OR, en donde R es arilo que puede estar opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R es fenilo sin sustituir. En algunas realizaciones, R es fenilo sustituido con un grupo halo (por ejemplo, flúor). En algunas realizaciones, el grupo azetidinilo está sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo (por ejemplo, metilo) y -(CRcRd)p-Y, en donde p es 0 e Y es -OR, en donde R es hidrógeno.
En algunas realizaciones, R4 y R5 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un grupo heterocíclico bicíclico condensado. Por ejemplo, en algunas realizaciones, R4 y R5 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un grupo 3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-ilo o un grupo isoindolinilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido.
En algunas realizaciones, R4 y R5 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un grupo espiroheterocíclico. Por ejemplo, en algunas realizaciones, R4 y R5 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un grupo 2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptan-6-ilo o un grupo 2,6-diazaespiro[3.3]heptan-2-ilo.
En algunas realizaciones, R6 es hidrógeno.
En otro aspecto, el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (Ic):
Figure imgf000014_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
R2 se selecciona de alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, halo y -ORb.
En otro aspecto, el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (Id):
Figure imgf000015_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
R7 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-C4 y halo;
R8 está opcionalmente sustituido arilo, heteroarilo, ariloxi o heteroariloxi; y m es 1, 2 o 3.
En otro aspecto, el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (le):
Figure imgf000015_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
R7 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-C4 y halo; y
R8 es arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido.
En algunas realizaciones, R8 es fenilo opcionalmente sustituido.
En otro aspecto, el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (If):
Figure imgf000015_0003
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
A es un cicloalquilo o heterociclo de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros; y
R9 es un arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido.
En otro aspecto, el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (Ig):
Figure imgf000016_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
R1 es alquilo C1-C4;
R2 se selecciona entre hidrógeno y halo; y
R3 es alquilo C1-C4.
En algunas realizaciones, R1 es metilo, R2 es cloro y R3 es metilo.
En otro aspecto, el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (Ih):
Figure imgf000016_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
R2 es alquilo C1-C4; y
R3 es alquilo C1-C4.
En otro aspecto, el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (li):
Figure imgf000016_0003
A se selecciona entre arilo, cicloalquilo, heterociclilo o heteroarilo;
q es 1, 2 o 3; y
cada R9 se selecciona independientemente entre alquilo, halo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, sulfanilo, -(CRcRd)p-Y, -OR, -SR, -C(O)R, -C(O)OR, -S(O)R, -SO2R, -NR2, -C(O)NR2 y -S(O)2NR2, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido.
En algunas realizaciones, A se selecciona entre fenilo, un cicloalquilo C3-C6, un heterociclo de 3 a 6 miembros que tiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente entre N, S y O, y un heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S.
En algunas realizaciones, A es fenilo, y cada R9 se selecciona independientemente entre halo (por ejemplo, flúor o cloro); hidroxialquilo (por ejemplo, hidroxi-alquilo C1-C6, por ejemplo, hidroxiisopropilo, tal como 2-hidroxiisopropilo, o hidroxipentanilo, tal como 3-hidroxi-pentan-3-ilo); alcoxialquilo (por ejemplo, alcoxi Cr C4-alquilo C1-C4, por ejemplo, 1-metil-1-metoxietilo); aminoalquilo (por ejemplo, amino-alquilo C1-C4, por ejemplo, 1-amino-1-metiletilo); un grupo heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1,2 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, S y O (por ejemplo, tiazolilo, piridilo, pirimidinilo, imidazolilo, tiofenilo, pirrolilo o pirazolilo); un heterociclo de 3 a 6 miembros que tiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente entre N, S y O (por ejemplo, oxetanilo, morfolino o piperazinilo); sulfanilo, tal como pentafluorosulfanilo; -OR en donde R se selecciona entre hidrógeno, alquilo (por ejemplo, alquilo C1-C4, tal como metilo), un grupo heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, S y O (por ejemplo, piridilo); -COR en donde R se selecciona entre un heterociclo de 3 a 6 miembros que tiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente entre N y O (por ejemplo, azetidinilo, morfolino, piperidinilo o pirrolidinilo) o un heterociclo bicíclico (por ejemplo, 2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptan-6-ilo); -C(O)NR2 en donde cada R se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo (por ejemplo, alquilo C1-C4, tal como metilo, etilo, isopropilo o isobutilo), haloalquilo (por ejemplo, haloalquilo C1-C4, tal como trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo o 2,2,2-trifluoro-1 -metiletilo), hidroxialquilo (por ejemplo, 3-hidroxi-1,2,2-trimetilpropilo), arilo (por ejemplo, fenilo), arilalquilo (por ejemplo, bencilo), cicloalquilo (por ejemplo, cicloalquilo C3-C6, tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo o un cicloalquilo condensado, tal como 2-oxaespiro[3.3]heptan-6-ilo) y heteroalquilo (por ejemplo, 2-metoxietilo); y -SO2R en donde R es alquilo C1-C4 (por ejemplo, metilo); y en donde cada grupo alquilo, arilo, heteroarilo, heterociclo o cicloalquilo está opcionalmente sustituido, por ejemplo, con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes.
En algunas realizaciones, A es fenilo, y cada R9 se selecciona independientemente entre alquilo C1-C6, halo, hidroxialquilo C1-C6, alcoxi C1-C6-alquilo C1-C6, fenilo, cicloalquilo C3-C6, un heterociclo de 3 a 6 miembros que tiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, un heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, -(CRcRd)p-Y, -OR, -C(O)R, -C(O)NR2, -SO2R; cada Y se selecciona independientemente entre cicloalquilo C3-C6, un heterociclo de 3 a 6 miembros que tiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, y un heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S; p es 1; Rc y Rd son hidrógeno; cada R se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C6, hidroxi, cicloalquilo C3-C6, un heterociclo de 3 a 6 miembros que tiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S y un heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S; y cada alquilo, fenilo, cicloalquilo, heterociclilo y heteroarilo está independientemente sin sustituir o sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, hidroxi, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, alcoxi C1-C4 y haloalcoxi C1-C4.
Los compuestos representativos de la presente divulgación incluyen, pero no se limitan a, los siguientes compuestos enumerados. Los compuestos enumerados a continuación que están de acuerdo con la fórmula (I) y que caen dentro del alcance de las reivindicaciones pendientes están de acuerdo con la presente invención reivindicada. Ciertos compuestos enumerados a continuación no se encuentran dentro del alcance de las reivindicaciones pendientes y se enumeran con fines de referencia. Por ejemplo, los compuestos en donde X de fórmula (I) es distinto de nitrógeno no están de acuerdo con la invención reivindicada:
W,W,3,4-tetrametilpirimido[4’,5’:4,5]tieno[2,3-c]piridazin-8-amina;
W-ciclohexil-3,4-dimetilpirimido[4’,5’:4,5]tieno[2,3-c]piridazin-8-amina;
3.4- dimetil-W-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirimido[4’,5’:4,5]tieno[2,3-c]piridazin-8-amina;
3.4- dimetil-8-(piperidin-1-il)pirimido[4’,5’:4,5]tieno[2,3-c]piridazina;
W-ciclobutil-3,4-dimetilpirimido[4’,5’:4,5]tieno[2,3-c]piridazin-8-amina;
3.4- dimetil-8-(pirrolidin-1-il)pirimido[4’,5’:4,5]tieno[2,3-c]piridazina;
3.4- dimetil-W-(1-(5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)azetidin-3-il)pirimido[4’,5’:4,5]tieno[2,3-c]piridazin-8-amina;
8-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)-3,4-dimetilpirimido[4’,5’:4,5]tieno[2,3-c]piridazina;
8-(azetidin-1-il)-3,4-dimetilpirimido[4’,5’:4,5]tieno[2,3-c]piridazina;
8-(3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il)-3,4-dimetilpirimido[4’,5’:4,5]tieno[2,3-c]piridazina;
1-(3,4-dimetilpirimido[4’,5’:4,5]tieno[2,3-c]piridazin-8-il)-W,W-dimetilpirrolidin-3-amina;
W-(2-metoxietil)-A/,3,4-trimetilpirimido[4’,5’:4,5]tieno[2,3-c]piridazin-8-amina;
6-(3,4-dimetilpirimido[4’,5’:4,5]tieno[2,3-c]piridazin-8-il)-2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptano;
8-(3-(metoximetil)azetidin-1-il)-3,4-dimetilpirimido[4’,5’:4,5]tieno[2,3-c]piridazina;
8-metil-4-(pirrolidin-1-il)pirido[3’,2’:4,5]tieno[3,2-d]pirimidina;
4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-8-metilpirido[3’,2’:4,5]tieno[3,2-d]pirimidina;
8-metil-W-(1-(5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)azetidin-3-il)pirido[3’,2’:4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-4-amina;
4-(azetidin-1-il)-8-metilpirido[3’,2’:4,5]tieno[3,2-d]pirimidina;
6-(8-metilpirido[3’,2’:4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptano;
W-(1-(5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)azetidin-3-il)pirazino[2’,3’:4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-4-amina;
8-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-3,4-dimetilpirimido[4’,5’:4,5]tieno[2,3-c]piridazina;
3.4- dimetil-W-(1-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)azetidin-3-il)pirimido[4’,5’:4,5]tieno[2,3-c]piridazin-8-amina; 3.4- d¡met¡l-N-(1-femlp¡rrol¡d¡n-3-¡l)p¡nm¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]pmdaz¡n-8-am¡na;
3.4- dimetil-8-(3-(piridin-4-il)azetidin-1-il)pirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazina;
N-ddoprop¡l-3,4-d¡met¡lp¡nm¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]p¡ndaz¡n-8-am¡na;
N-(2-(4-metox¡feml)ddoprop¡l)-3,4-d¡met¡lpmm¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]p¡ndaz¡n-8-am¡na;
N-(3-fluoro-4-metox¡bendl)-3,4-d¡met¡lp¡nm¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]p¡ndaz¡n-8-am¡na;
3.4- d¡met¡l-8-(3-fen¡lp¡rrol¡d¡n-1-¡l)p¡r¡m¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]p¡r¡daz¡na;
N-(4-(2-fluorop¡nd¡n-3-¡l)bendl)-3,4-d¡met¡lpmm¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]p¡ndaz¡n-8-am¡na;
8-(3-(4-fluorofenox¡)azet¡d¡n-1-¡l)-3,4-d¡met¡lp¡r¡m¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]p¡r¡daz¡na;
8-(3-(2-fluorofenox¡)azet¡d¡n-1-¡l)-3,4-d¡met¡lp¡r¡m¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]p¡r¡daz¡na;
8-(3-(3-fluorofenox¡)azet¡d¡n-1-¡l)-3,4-d¡met¡lp¡r¡m¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]p¡r¡daz¡na;
3.4- d¡met¡l-8-(3-fenox¡azet¡d¡n-1-¡l)p¡r¡m¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]p¡r¡daz¡na;
1-(3,4-d¡met¡lp¡r¡m¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]p¡r¡daz¡n-8-¡l)-3-met¡lazet¡d¡n-3-ol;
1-(3-((3,4-d¡met¡lp¡r¡m¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]p¡r¡daz¡n-8-¡l)am¡no)azet¡d¡n-1-¡l)etan-1-ona;
1- (3,4-d¡met¡lp¡r¡m¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]p¡r¡daz¡n-8-¡l)azet¡d¡n-3-ona;
8-cloro-N-(3,3 -d¡fluoroddobut¡l)-7,9-d¡met¡l-p¡ndo[3’,2’:4,5]furo[3,2-d]pmm¡d¡n-4-am¡na;
8-doro-N-c¡doprop¡l-7,9-d¡met¡l-p¡r¡do[3’,2’:4,5]furo[3,2-d]p¡r¡m¡d¡n-4-am¡na;
2- [4-[[(8-doro-7,9-d¡met¡l-p¡ndo[3’,2’:4,5]furo[3,2-d]pmm¡d¡n-4-¡l)ammo]met¡l]feml]propan-2-ol;
8-doro-N-(2,2-d¡met¡lc¡doprop¡l)-7,9-d¡met¡l-p¡r¡do[3’,2’:4,5]furo[3,2-d]p¡r¡m¡d¡n-4-am¡na;
8-doro-N-(2-et¡lddoprop¡l)-7,9-d¡met¡l-p¡ndo[3’,2’:4,5]furo[3,2-d]pmm¡d¡n-4-am¡na;
4-(azet¡d¡n-1-¡l)-8-doro-7,9-d¡met¡l-p¡ndo[3’,2’:4,5]furo[3,2-d]pmm¡d¡na;
8-doro-N,N,7,9-tetramet¡l-p¡r¡do[3’,2’:4,5]furo[3,2-d]p¡r¡m¡d¡n-4-am¡na;
8-doro-N,7,9-tr¡met¡l-p¡r¡do[3’,2’:4,5]furo[3,2-d]p¡r¡m¡d¡n-4-am¡na;
8-doro-7,9-d¡met¡l-N-prop¡l-p¡r¡do[3’,2’:4,5]furo[3,2-d]p¡r¡m¡d¡n-4-am¡na;
8-doro-N-¡sobut¡l-7,9-d¡met¡l-p¡r¡do[3’,2’:4,5]furo[3,2-d]p¡r¡m¡d¡n-4-am¡na;
8-doro-N-et¡l-7,9-d¡met¡l-p¡ndo[3’,2’:4,5]furo[3,2-d]pmm¡d¡n-4-am¡na;
8-doro-7,9-d¡met¡l-4-p¡rrol¡d¡n-1-¡l-p¡r¡do[3’,2’:4,5]furo[3,2-d]p¡r¡m¡d¡na;
8-doro-N-c¡dobut¡l-7,9-d¡met¡l-p¡r¡do[3’,2’:4,5]furo[3,2-d]p¡r¡m¡d¡n-4-am¡na;
8-doro-N-c¡dopent¡l-7,9-d¡met¡l-p¡r¡do[3’,2’:4,5]furo[3,2-d]p¡r¡m¡d¡n-4-am¡na;
8-doro-N-[2-(3,4-d¡fluorofen¡l)c¡doprop¡l]-7,9-d¡met¡l-p¡r¡do[3’,2’:4,5]furo[3,2-d]p¡r¡m¡d¡n-4-am¡na;
8-doro-N-(ddobut¡lmet¡l)-7,9-d¡met¡l-p¡ndo[3’,2’:4,5]furo[3,2-d]pmm¡d¡n-4-am¡na;
8-doro-N-(3-metox¡prop¡l)-7,9-d¡met¡l-p¡ndo[3’,2’:4,5]furo[3,2-d]p¡nm¡d¡n-4-am¡na;
8-doro-7,9-d¡met¡l-N-[(2-met¡lp¡r¡m¡d¡n-5-¡l)met¡l]p¡r¡do[3’,2’:4,5]furo[3,2-d]p¡r¡m¡d¡n-4-am¡na;
N-c¡dobut¡l-7,9-d¡met¡l-p¡r¡do[3’,2’:4,5]furo[3,2-d]p¡r¡m¡d¡n-4-am¡na;
7,9-d¡met¡l-4-(2-oxa-6-azaesp¡ro[3.3]heptan-6-¡l)p¡r¡do[3’,2’:4,5]furo[3,2-d]p¡r¡m¡d¡na;
2-[3-[[(7,9-d¡met¡lp¡ndo[3’,2’:4,5]furo[3,2-d]p¡rim¡d¡n-4-¡l)am¡no]met¡l]feml]propan-2-ol;
N-[1-(5 -¡sopropox¡p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)azet¡d¡n-3-¡l]-7,9-d¡met¡l-p¡r¡do[3’,2’:4,5]furo[3,2-d]p¡r¡m¡d¡n-4-am¡na; N-[l-(5-fluorop¡r¡m¡d¡n-2-¡l)azet¡d¡n-3-¡l]-7,9-d¡met¡l-p¡r¡do[3’,2’:4,5]furo[3,2-d]p¡r¡m¡d¡n-4-am¡na;
N-[l-(2,5-d¡doro-4-p¡nd¡l)azet¡d¡n-3-¡l]-7,9-d¡met¡l-p¡ndo[3’,2’:4,5]furo[3,2-d]pmm¡d¡n-4-am¡na;
N-[2-(3,4-d¡fluorofeml)ddoprop¡l]-7,9-d¡met¡l-p¡ndo[3’,2’:4,5]furo[3,2-d]pmm¡d¡n-4-am¡na;
N-c¡doprop¡l-7,9-d¡met¡l-p¡r¡do[3’,2’:4,5]furo[3,2-d]p¡r¡m¡d¡n-4-am¡na;
N-[1-(5-ffuorop¡r¡m¡d¡n-2-¡l)azet¡d¡n-3-¡l]-3,4-d¡met¡l-p¡r¡m¡do[4’,5’:4,5]furo[2,3-c]p¡r¡daz¡n-8-am¡na;
1- [4-[[(3,4-d¡met¡lp¡r¡m¡do[4’,5’:4,5]furo[2,3-c]p¡r¡daz¡n-8-¡l)am¡no]met¡l]fen¡l]c¡clobutanol;
2- [4-[[(3,4-d¡met¡lp¡r¡m¡do[4’,5’:4,5]furo[2,3-c]p¡r¡daz¡n-8-¡l)am¡no]met¡l]fen¡l]propan-2-ol;
1- [3-[[(3,4-d¡met¡lp¡rim¡do[4’,5’:4,5]furo[2,3-c]p¡ndaz¡n-8-¡l)am¡nojmet¡l]feml]ddobutanol;
2- [3-[[(3,4-d¡met¡lp¡r¡m¡do[4’,5’:4,5]furo[2,3-c]p¡r¡daz¡n-8-¡l)am¡no]met¡l]fen¡l]propan-2-ol;
N-c¡doprop¡l-3,4-d¡met¡l-p¡r¡m¡do[4’,5’:4,5]furo[2,3-c]p¡r¡daz¡n-8-am¡na;
N-c¡dobut¡l-3,4-d¡met¡l-p¡r¡m¡do[4’,5’:4,5]furo[2,3-c]p¡r¡daz¡n-8-am¡na;
N-c¡dopent¡l-3,4-d¡met¡l-p¡r¡m¡do[4’,5’:4,5]furo[2,3-c]p¡r¡daz¡n-8-am¡na;
3.4- d¡met¡l-N-(2-oxaesp¡ro[3.3]heptan-6-¡l)p¡r¡m¡do[4’,5’:4,5]furo[2,3-c]p¡r¡daz¡n-8-am¡na;
N-(3,3-d¡fluoroc¡dobut¡l)-3,4-d¡met¡l-p¡r¡m¡do[4’,5’:4,5]furo[2,3-c]p¡r¡daz¡n-8-am¡na;
3.4- d¡met¡l-8-(2-oxa-6-azaesp¡ro[3.3]heptan-6-¡l)p¡r¡m¡do[4’,5’:4,5]furo[2,3-c]p¡r¡daz¡na;
2-[5-[[(3,4-d¡met¡lp¡r¡m¡do[4’,5’:4,5]furo[2,3-c]p¡r¡daz¡n-8-¡l)am¡no]met¡l]-2-p¡r¡d¡l]propan-2-ol;
N-[(3-fluoro-4-metox¡-fen¡l)met¡l]-3,4-d¡met¡l-p¡r¡m¡do[4’,5’:4,5]furo[2,3-c]p¡r¡daz¡n-8-am¡na;
2- [4-[[(3,4-d¡met¡lp¡r¡m¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]p¡r¡daz¡n-8-¡l)am¡no]met¡l]fen¡l]propan-2-ol;
N-(2-(4-metox¡feml)ddoprop¡l)-3,4-d¡met¡lp¡nm¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]p¡ndaz¡n-8-am¡na;
N-(3-fluoro-4-metox¡benc¡l)-3,4-d¡met¡lp¡r¡m¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]p¡r¡daz¡n-8-am¡na;
N-(4-(2-fluorop¡r¡d¡n-3-¡l)benc¡l)-3,4-d¡met¡lp¡r¡m¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]p¡r¡daz¡n-8-am¡na;
1-(3,4-d¡met¡lp¡r¡m¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]p¡r¡daz¡n-8-¡l)-3-met¡l-azet¡d¡n-3-ol;
N-[1-(2,3-d¡fluorofeml)p¡rrol¡d¡n-3-¡l]-3,4-d¡met¡l-p¡nm¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]pmdaz¡n-8-am¡na;
N-[l-(3-doro-5-c¡doprop¡l-2-p¡r¡d¡l)azet¡d¡n-3-¡l]-3,4-d¡met¡l-p¡r¡m¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]p¡r¡daz¡n-8-am¡na; N-[l-(6-c¡doprop¡l-2-met¡l-3-p¡r¡d¡l)azet¡d¡n-3-¡l]-3,4-d¡met¡l-p¡r¡m¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]p¡r¡daz¡n-8-am¡na; N-[l-(5-fluorop¡r¡m¡d¡n-2-¡l)azet¡d¡n-3-¡l]-3,4-d¡met¡l-p¡r¡m¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]p¡r¡daz¡n-8-am¡na;
N-[l-(2,5-d¡doro-4-p¡r¡d¡l)azet¡d¡n-3-¡l]-3,4-d¡met¡l-p¡r¡m¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]p¡r¡daz¡n-8-am¡na;
N-[l-(5-ddoprop¡lp¡raz¡n-2-¡l)azet¡d¡n-3-¡l]-3,4-d¡met¡l-p¡nm¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]pmdaz¡n-8-am¡na; 3- [(3,4-d¡met¡lp¡r¡m¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]p¡r¡daz¡n-8-¡l)am¡no]azet¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo; N-(azet¡d¡n-3-¡l)-3,4-d¡met¡l-p¡r¡m¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]p¡r¡daz¡n-8-am¡na;
W-[1-(5-¡sopropox¡p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)azet¡d¡n-3-¡l]-3,4-d¡met¡l-p¡r¡m¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]p¡r¡daz¡n-8-am¡na;
W-[[6-(d¡fluorometox¡)-3-p¡r¡d¡l]met¡l]-3,4-d¡met¡l-p¡r¡m¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]p¡r¡daz¡n-8-am¡na;
W-[[4-(ddoprop¡lmetox¡)-3-fluoro-feml]met¡l]-3,4-d¡met¡l-p¡r¡m¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]p¡r¡daz¡n-8-am¡na;
3.4- d¡met¡l-W-[[4-(pentafluoro-l6-sulfaml)feml]met¡l]p¡r¡m¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]p¡r¡daz¡n-8-am¡na;
3.4- d¡met¡l-W-[(4-met¡lsulfomlfeml)met¡l]p¡r¡m¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]p¡r¡daz¡n-8-am¡na;
W-[(3,4-d¡metox¡feml)met¡l]-3,4-d¡met¡l-p¡nm¡do[4’,5’:4,5]í¡eno[2,3-c]p¡ndaz¡n-8-am¡na;
1-(3,4-d¡met¡lp¡r¡m¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]p¡r¡daz¡n-8-¡l)azet¡d¡n-3-am¡na;
W-[1-(3,4-d¡met¡lp¡r¡m¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]p¡r¡daz¡n-8-¡l)azet¡d¡n-3-¡l]acetam¡da;
W-[l-(3,4-d¡met¡lp¡r¡m¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]p¡r¡daz¡n-8-¡l)azet¡d¡n-3-¡l]p¡r¡d¡n-4-carboxam¡da;
1- (3,4-d¡met¡lp¡r¡m¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]p¡r¡daz¡n-8-¡l)-3-met¡l-azet¡d¡n-3-am¡na;
(3R)-1-(3,4-d¡met¡lp¡r¡m¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]p¡r¡daz¡n-8-¡l)p¡rrol¡d¡n-3-am¡na;
2- [4-[1-[(3,4-d¡met¡lp¡r¡m¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]p¡r¡daz¡n-8-¡l)am¡no]et¡l]fen¡l]propan-2-ol;
1-[4-[l-[(3,4-d¡met¡lp¡r¡m¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]p¡r¡daz¡n-8-¡l)am¡no]et¡l]fen¡l]c¡clobutanol;
1-[3-[[(3,4-d¡met¡lp¡r¡m¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]p¡r¡daz¡n-8-¡l)am¡no]met¡l]fen¡l]c¡clobutanol;
3- c¡cloprop¡l-1-(3,4-d¡met¡lp¡r¡m¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]p¡r¡daz¡n-8-¡l)azet¡d¡n-3-ol;
1- (3,4-d¡met¡lp¡r¡m¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]p¡r¡daz¡n-8-¡l)azet¡d¡n-3-carboxam¡da;
8-(2,6-d¡azaesp¡ro[3.3]heptan-2-¡l)-3,4-d¡met¡l-p¡r¡m¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]p¡r¡daz¡na;
2- [5-[[(3,4-d¡met¡lp¡r¡m¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]p¡r¡daz¡n-8-¡l)am¡no]met¡l]-2-p¡r¡d¡l]propan-2-ol;
2-[4-[[(3,4-d¡met¡lp¡r¡m¡do[4,5]t¡eno[1,2-c]p¡r¡daz¡n-8-¡l)am¡no]met¡l]-3-fluorofeml]propan-2-ol;
3.4- d¡met¡l-W-[[4-(morfol¡nomet¡l)feml]met¡l]p¡r¡m¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]p¡r¡daz¡n-8-am¡na;
3.4- d¡met¡l-W-[[4-(2-p¡nd¡l)feml]met¡l]pmm¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]p¡ndaz¡n-8-am¡na;
3.4- d¡met¡l-W-[[4-(2-p¡r¡d¡lox¡)feml]met¡l]p¡r¡m¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]p¡r¡daz¡n-8-am¡na;
3.4- d¡met¡l-W-[[4-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)feml]met¡l]p¡r¡m¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]p¡r¡daz¡n-8-am¡na;
2-[4-[[(3,4-d¡met¡lp¡r¡m¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]p¡r¡daz¡n-8-¡l)am¡no]met¡l]-2-fluoro-fen¡l]propan-2-ol;
2-[4-[[(3,4-d¡met¡lp¡r¡m¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]p¡r¡daz¡n-8-¡l)am¡no]met¡l]fen¡l]-1,1,1-tr¡fluoro-propan-2-ol;
1- [4-[[(3,4-d¡met¡lp¡r¡m¡do[4’,5’:4,5jt¡eno[2,3-c]p¡r¡daz¡n-8-¡l)am¡no]met¡l]fen¡l]c¡clobutanol;
2- [4-[[(3,4-d¡met¡lp¡r¡m¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]p¡r¡daz¡n-8-¡l)am¡no]met¡l]-3-fluoro-fen¡l]butan-2-ol;
2-[4-[[(3,4-d¡met¡lp¡r¡m¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]p¡r¡daz¡n-8-¡l)am¡no]met¡l]fen¡l]butan-2-ol;
2- [l-[[4-[[(3,4-d¡met¡lp¡r¡m¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]p¡r¡daz¡n-8-¡l)am¡no]met¡l]fen¡l]met¡l]p¡rrol¡d¡n-2-¡l]propan-2-ol; 3.4- d¡met¡l-W-[(4-p¡peraz¡n-1-¡lfeml)met¡l]p¡r¡m¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]p¡r¡daz¡n-8-am¡na;
W-[2-(3,4-d¡fluorofeml)ddoprop¡l]-3,4-d¡met¡l-p¡r¡m¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]p¡r¡daz¡n-8-am¡na;
W-[[4-[4-(2-metox¡et¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]fen¡l]met¡l]-3,4-d¡met¡l-p¡r¡m¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]p¡r¡daz¡n-8-am¡na;
W-[(2,6-d¡fluoro-4-metox¡-feml)met¡l]-3,4-d¡met¡l-p¡r¡m¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]p¡r¡daz¡n-8-am¡na;
[4-[[(3,4-d¡met¡lp¡r¡m¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]p¡r¡daz¡n-8-¡l)am¡no]met¡l]fen¡l]-p¡rrol¡d¡n-1-¡l-metanona;
[4-[[(3,4-d¡met¡lp¡r¡m¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]p¡r¡daz¡n-8-¡l)am¡no]met¡l]fen¡l]-morfol¡n-metanona;
[4-[[(3,4-d¡met¡lp¡r¡m¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]p¡r¡daz¡n-8-¡l)am¡no]met¡l]fen¡l]-(2-oxa-6-azaesp¡ro[3.3]heptan-6-¡l)metanona;
[4-[[(3,4-d¡met¡lp¡r¡m¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]p¡r¡daz¡n-8-¡l)am¡no]met¡l]fen¡l]-(1-p¡per¡d¡l)metanona;
3- azab¡c¡clo[3.1.0]hexan-3-¡l-[4-[[(3,4-d¡met¡lp¡r¡m¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]p¡r¡daz¡n-8-¡l)am¡no]met¡l]fen¡l]metanona;
[4-[[(3,4-d¡met¡lp¡r¡m¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]p¡r¡daz¡n-8-¡l)am¡no]met¡l]fen¡l]-[3-(metox¡met¡l)azet¡d¡n-1-¡l]metanona;
[4-[[(3,4-d¡met¡lp¡r¡m¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]p¡r¡daz¡n-8-¡l)am¡no]met¡l]fen¡l]-[(3S)-3-fluorop¡rrol¡d¡n-1-¡l]metanona;
[4-[[(3,4-d¡met¡lp¡r¡m¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]p¡r¡daz¡n-8-¡l)am¡no]met¡l]fen¡l]-[(3R)-3-fluorop¡rrol¡d¡n-1-¡l]metanona; (4,4-d¡fluoro-1-p¡per¡d¡l)-[4-[[(3,4-d¡met¡lp¡r¡m¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]p¡r¡daz¡n-8-¡l)am¡no]met¡l]fen¡l]metanona; azet¡d¡n-1-¡l-[4-[[(3,4-d¡met¡lp¡r¡m¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]p¡r¡daz¡n-8-¡l)am¡no]met¡l]fen¡l]metanona;
W-ddoprop¡l-4-[[(3,4-d¡met¡lp¡r¡m¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]p¡r¡daz¡n-8-¡l)am¡no]met¡l]-A/-met¡l-benzam¡da;
W-ddoprop¡l-4-[[(3,4-d¡met¡lp¡r¡m¡do[4’,5’:4,5"]t¡eno[2,3-c]p¡r¡daz¡n-8-¡l)am¡no]met¡l]benzam¡da;
(3,3-d¡fluorop¡rrol¡d¡n-1-¡l)-[4-[[(3,4-d¡met¡lp¡r¡m¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]p¡r¡daz¡n-8-¡l)am¡no]met¡l]fen¡l]metanona; W-[(4-metox¡fen¡l)met¡l]-3,4-d¡met¡l-p¡r¡m¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]p¡r¡daz¡n-8-am¡na;
W-[(3,5-d¡fluoro-4-metox¡-feml)met¡l]-3,4-d¡met¡l-p¡r¡m¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]p¡r¡daz¡n-8-am¡na;
2-[4-[[(3,4-d¡met¡lp¡r¡m¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]p¡r¡daz¡n-8-¡l)-met¡l-am¡no]met¡l]fen¡l]propan-2-ol;
2-[l-[[(3,4-d¡met¡lp¡r¡m¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]p¡r¡daz¡n-8-¡l)am¡no]met¡l]-3-b¡c¡do[1.1.1]pentan¡l]propan-2-ol;
W-(3-íluoro-1-b¡ddo[1.1.1]pentaml)-3,4-d¡met¡l-p¡r¡m¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]p¡r¡daz¡n-8-am¡na;
1- [[(3,4-d¡met¡lp¡r¡m¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]p¡r¡daz¡n-8-¡l)am¡no]met¡l]b¡c¡clo[1.1.1]pentano-3-carbox¡lato de met¡lo; 2- ((1-(3,4-d¡met¡lp¡r¡m¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]p¡r¡daz¡n-8-¡l)azet¡d¡n-3-¡l)am¡no)n¡cot¡non¡tr¡lo;
2- [2-(3,4-d¡met¡lp¡r¡m¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]p¡r¡daz¡n-8-¡l)¡so¡ndol¡n-5-¡l]propan-2-ol;
1-c¡doprop¡l-1-[4-[[(3,4-d¡met¡lp¡r¡m¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]p¡r¡daz¡n-8-¡l)am¡no]met¡l]fen¡l]etanol;
3- [4-[[(3,4-d¡met¡lp¡r¡m¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]p¡r¡daz¡n-8-¡l)am¡no]met¡l]fen¡l]pentan-3-ol;
4- [[(3,4-d¡met¡lp¡r¡m¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]p¡r¡daz¡n-8-¡l)am¡no]met¡l]-W-met¡l-benzam¡da;
3.4- d¡met¡l-W-[[6-(tr¡fluoromet¡l)-3-p¡r¡d¡l]met¡l]p¡r¡m¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]p¡r¡daz¡n-8-am¡na;
W-[(4,6-d¡met¡l-3-p¡r¡d¡l)met¡l]-3,4-d¡met¡l-p¡r¡m¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]p¡r¡daz¡n-8-am¡na;
W-[(5,6-d¡met¡l-3-p¡r¡d¡l)met¡l]-3,4-d¡met¡l-p¡r¡m¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]p¡r¡daz¡n-8-am¡na;
4-[[(3,4-d¡met¡lp¡r¡m¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]p¡r¡daz¡n-8-¡l)am¡no]met¡l]-W-(1-met¡lc¡cloprop¡l)benzam¡da;
W-ddobut¡l-4-[[(3,4-d¡met¡lp¡r¡m¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]p¡r¡daz¡n-8-¡l)am¡no]met¡l]benzam¡da;
4-[[(3,4-d¡met¡lp¡r¡m¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]p¡r¡daz¡n-8-¡l)am¡no]met¡l]-W-(3-fluoroc¡clobut¡l)benzam¡da;
W-(3,3-d¡fluoroddobut¡l)-4-[[(3,4-d¡met¡lp¡r¡m¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]p¡r¡daz¡n-8-¡l)am¡no]met¡l]benzam¡da;
W-ddopent¡l-4-[[(3,4-d¡met¡lp¡r¡m¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]p¡r¡daz¡n-8-¡l)am¡no]met¡l]benzam¡da; 4-[[(3,4-d¡met¡lp¡rim¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]p¡ndaz¡n-8-¡l)am¡no]met¡l]-W-(2-oxaesp¡ro[3.3]heptan-6-¡l)benzam¡da; 4-[[(3,4-d¡met¡lp¡rim¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]p¡ridaz¡n-8-¡l)am¡no]met¡l]-W-¡soprop¡l-benzam¡da;
(3,3-d¡fluoroazet¡d¡n-1-¡l)-[4-[[(3,4-d¡met¡lp¡r¡m¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]p¡r¡daz¡n-8-¡l)am¡no]met¡l]fen¡l]metanona; 4-[[(3,4-d¡met¡lpmm¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]p¡ndaz¡n-8-¡l)am¡no]met¡l]-W-[(1R)-2,2,2-tnfluoro-1-met¡l-et¡l]benzam¡da; 4- [[(3,4-d¡met¡lp¡rim¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]p¡ndaz¡n-8-¡l)am¡no]met¡l]-W-(3-h¡drox¡-1,2,2-tnmet¡l-prop¡l)benzam¡da; W-ddohex¡l-4-[[(3,4-d¡met¡lpmm¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]p¡ridaz¡n-8-¡l)am¡no]met¡l]benzam¡da;
W-(4,4-d¡met¡lddohex¡l)-4-[[(3,4-d¡met¡lpmm¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]p¡ndaz¡n-8-¡l)am¡no]met¡l]benzam¡da;
W-[1-(3,4-d¡met¡lpmm¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]p¡ndaz¡n-8-¡l)azet¡d¡n-3-¡l]-2,3-d¡fluoro-p¡rid¡n-4-am¡na;
W-[2-(3,5-d¡doro-2-p¡rid¡l)-2-azaesp¡ro[3.3]heptan-6-¡l]-3,4-d¡met¡l-p¡nm¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]pmdaz¡n-8-am¡na; W-[2-(3-doro-5-fluoro-2-p¡nd¡l)-2-azaesp¡ro[3.3]heptan-6-¡l]-3,4-d¡met¡l-p¡nm¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]pmdaz¡n-8-am¡na;
W-[2-(5-doro-3-fluoro-2-p¡nd¡l)-2-azaesp¡ro[3.3]heptan-6-¡l]-3,4-d¡met¡l-p¡nm¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]pmdaz¡n-8-am¡na;
3.4- d¡met¡l-W-[2-(5-met¡lp¡nm¡d¡n-2-¡l)-2-azaesp¡ro[3.3]heptan-6-¡l]p¡nm¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]pmdaz¡n-8-am¡na; 3.4- d¡met¡l-W-[2-[(2-met¡lp¡nm¡d¡n-5-¡l)met¡l]-2-azaesp¡ro[3.3]heptan-6-¡l]p¡rim¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]p¡ndaz¡n-8-am¡na;
3.4- d¡met¡l-W-[2-[[2-(trifluoromet¡l)p¡nm¡d¡n-5-¡l]met¡l]-2-azaesp¡ro[3.3]heptan-6-¡l]p¡rim¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]p¡r¡daz¡n-8-am¡na;
1-[6-[(3,4-d¡met¡lp¡r¡m¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]p¡r¡daz¡n-8-¡l)am¡no]-2-azaesp¡ro[3.3]heptan-2-¡l]-3,3,3-tr¡fluoropropan-1 -ona;
[6-[(3,4-d¡met¡lp¡r¡m¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]p¡r¡daz¡n-8-¡l)am¡no]-2-azaesp¡ro[3.3]heptan-2-¡l]-tetrah¡drop¡ran-4-¡lmetanona;
1- [6-[(3,4-d¡met¡lp¡r¡m¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]p¡r¡daz¡n-8-¡l)am¡no]-2-azaesp¡ro [3.3]heptan-2-¡l]hexan-1-ona; 2- [l-(3,4-d¡met¡lp¡r¡m¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]p¡r¡daz¡n-8-¡l)p¡rrol¡d¡n-3-¡l]propan-2-ol;
[6-[(3,4-d¡met¡lp¡r¡m¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]p¡r¡daz¡n-8-¡l)am¡no]-2-azaesp¡ro[3.3]heptan-2-¡l]-[4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l]metanona;
1-(3,4-d¡met¡lpmm¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]p¡ndaz¡n-8-¡l)-A/-[4-(trifluoromet¡l)feml]p¡rrol¡d¡n-3-carboxam¡da;
1- (3,4-d¡met¡lpmm¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]p¡ndaz¡n-8-¡l)-A/-(2-p¡nd¡l)p¡md¡d¡n-3-carboxam¡da;
2- [5-[[(3,4-d¡met¡lp¡r¡m¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]p¡r¡daz¡n-8-¡l)am¡no]met¡l]-2-fluoro-fen¡l]propan-2-ol;
W-ddoprop¡l-5-[[(3,4-d¡met¡lpmm¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]p¡ndaz¡n-8-¡l)am¡no]met¡l]-2-fluoro-benzam¡da;
W-ddobut¡l-5-[[(3,4-d¡met¡lpmm¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]p¡ndaz¡n-8-¡l)am¡no]met¡l]-2-fluoro-benzam¡da;
W-ddopent¡l-5-[[(3,4-d¡met¡lpmm¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]p¡ndaz¡n-8-¡l)am¡no]met¡l]-2-fluoro-benzam¡da;
5- [[(3,4-d¡met¡lpmm¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]p¡ndaz¡n-8-¡l)am¡no]met¡l]-2-fluoro-W-¡soprop¡l-benzam¡da;
5-[[(3,4-d¡met¡lp¡r¡m¡do[4’,5’:4,5Ít¡eno[2,3-c]p¡r¡daz¡n-8-¡l)am¡no]met¡l]-2-fluoro-W-¡sobut¡l-benzam¡da;
W-(2,2-d¡met¡lddoprop¡l)-5-[[(3,4-d¡met¡lpmm¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]pmdaz¡n-8-¡l)am¡no]met¡l]-2-fluorobenzam¡da; 5-[[(3,4-d¡met¡lpmm¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]p¡ndaz¡n-8-¡l)am¡no]met¡l]-2-fluoro-W-[(lR)-2,2,2-tnfluoro-1-met¡let¡l]benzam¡da;
5-[[(3,4-d¡met¡lpmm¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]p¡ndaz¡n-8-¡l)am¡no]met¡l]-2-fluoro-W-(3-fluoroddobut¡l)benzam¡da; W-(3,3-d¡fluoroddobut¡l)-5-[[(3,4-d¡met¡lp¡nm¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]p¡ndaz¡n-8-¡l)am¡no]met¡l]-2-fluorobenzam¡da; 5-[[(3,4-d¡met¡lp¡r¡m¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]p¡r¡daz¡n-8-¡l)am¡no]met¡l]-2-fluoro-N-(3-h¡drox¡-1,2,2-tr¡met¡lprop¡l)benzam¡da;
5-[[(3,4-d¡met¡lp¡r¡m¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]p¡r¡daz¡n-8-¡l)am¡no]met¡l]-2-fluoro-W-(2-metox¡et¡l)benzam¡da;
5- [[(3,4-d¡met¡lp¡r¡m¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]p¡r¡daz¡n-8-¡l)am¡no]met¡l]-2-fluoro-W-met¡l-benzam¡da;
2-[2-doro-4-[[(3,4-d¡met¡lp¡r¡m¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]p¡r¡daz¡n-8-¡l)am¡no]met¡l]fen¡l]propan-2-ol;
2-[3-doro-4-[[(3,4-d¡met¡lpmm¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]pmdaz¡n-8-¡l)am¡no]met¡ljfemljpropan-2-ol;
3.4- d¡met¡l-W-[[4-(2-t¡eml)feml]met¡l]p¡rim¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]pmdaz¡n-8-am¡na;
3.4- d¡met¡l-W-[[4-(lH-p¡rrol-2-¡l)feml]met¡l]pmm¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]p¡ndaz¡n-8-am¡na;
3.4- d¡met¡l-W-[[4-(1-met¡lp¡razol-3-¡l)feml]met¡l]p¡nm¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]p¡ndaz¡n-8-am¡na;
3.4- d¡met¡l-W-[[4-(2-met¡lp¡razol-3-¡l)feml]met¡l]p¡nm¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]p¡ndaz¡n-8-am¡na;
4-[3-(metox¡met¡l)azet¡d¡n-1-¡l]-7,9-d¡met¡l-p¡ndo[3’,2’:4,5]t¡eno[3,2-d]pmm¡d¡na;
6- (7,9-d¡met¡lp¡r¡do[3’,2’:4,5]t¡eno[3,2-djp¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-2-oxa-6-azaesp¡ro[3.3]heptano;
4-(3-azab¡c¡do[3.1.0]hexan-3-¡l)-7,9-d¡met¡l-p¡r¡do[3’,2’:4,5]t¡eno[3,2-djp¡r¡m¡d¡na;
4-(azet¡d¡n-1 -¡l)-7,9-d¡met¡l-p¡r¡do[3’,2’:4,5]t¡eno[3,2-d]p¡r¡m¡d¡na;
4-(3,3-d¡fluoroazet¡d¡n-1-¡l)-7,9-d¡met¡l-p¡ndo[3’,2’:4,5]t¡eno[3,2-d]pmm¡d¡na;
7.9- d¡met¡l-4-p¡rrol¡d¡n-1-¡l-p¡ndo[3’,2’:4,5]t¡eno[3,2-d]pmm¡d¡na;
W-ddobut¡l-7,9-d¡met¡l-p¡ndo[3’,2’:4,5]t¡eno[3,2-d]pmm¡d¡n-4-am¡na;
7.9- d¡met¡l-4-[3-(4-p¡r¡d¡l)azet¡d¡n-1-¡l]p¡r¡do[3’,2’:4,5]t¡eno[3,2-d]p¡r¡m¡d¡na;
W-[2-(4-metox¡feml)ddoprop¡l]-7,9-d¡met¡l-p¡^do[3’,2’:4,5]t¡eno[3,2-djp¡rim¡d¡n-4-am¡na;
W-[[6-(d¡fluorometox¡)-3-p¡rid¡l]met¡l]-7,9-d¡met¡l-p¡ndo[3’,2’:4,5]t¡eno[3,2-d]pmm¡d¡n-4-am¡na;
7.9- d¡met¡l-W-[(4-met¡lsulfomlfeml)met¡l]p¡ndo[3’,2’:4,5]t¡eno[3,2-d]pmm¡d¡n-4-am¡na;
7.9- d¡met¡l-W-[(2-met¡lp¡r¡m¡d¡n-5-¡l)met¡l]p¡r¡do[3’,2’:4,5]t¡eno[3,2-djp¡r¡m¡d¡n-4-am¡na;
2- [4-[[(7,9-d¡met¡lp¡r¡do[3’,2’:4,5]t¡eno[3,2-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no]met¡l]fen¡l]propan-2-ol;
7.9- d¡met¡l-W-[1-[5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l]azet¡d¡n-3-¡l]p¡r¡do[3’,2’:4,5]t¡eno[3,2-djp¡r¡m¡d¡n-4-am¡na;
1-[4-[3-[(7,9-d¡met¡lp¡r¡do[3’,2’:4,5]t¡eno[3,2-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no]azet¡d¡n-1-¡l]-2-p¡r¡d¡l]c¡dobutanol;
3- doro-4-met¡l-8-p¡rrol¡d¡n-1-¡l-p¡r¡m¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]p¡r¡daz¡na;
3-doro-W-ddobut¡l-4-met¡l-p¡nm¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]p¡ndaz¡n-8-am¡na;
-doro-W-[[6-(d¡fluorometox¡)-3-p¡r¡d¡l]met¡l]-4-met¡l-p¡r¡m¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]p¡r¡daz¡n-8-am¡na;
-doro-W-[(3-¡luoro-4-metox¡-feml)met¡l]-4-met¡l-p¡r¡m¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]p¡r¡daz¡n-8-am¡na;
- [4-[[(3-doro-4-met¡l-p¡r¡m¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]p¡r¡daz¡n-8-¡l)ammo]met¡l]feml]propan-2-ol;
- doro-4-met¡l-W-[1-[5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l]azet¡d¡n-3-¡l]p¡r¡m¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]p¡r¡daz¡n-8-am¡na; -doro-9-met¡l-4-p¡rrol¡d¡n-1-¡l-p¡r¡do[3’,2’:4,5]t¡eno[3,2-d]p¡r¡m¡d¡na;
-doro-4-(3,3-d¡fluorop¡rrol¡d¡n-1-¡l)-9-met¡l-p¡r¡do[3’,2’:4,5]t¡eno[3,2-d]p¡r¡m¡d¡na;
-(8-doro-9-met¡l-p¡r¡do[3’,2’:4,5]t¡eno[3,2-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)azet¡d¡n-3-carbomtr¡lo;
-doro-4-[3-(metox¡met¡l)azet¡d¡n-1-¡l]-9-met¡l-p¡r¡do[3’,2’:4,5]t¡eno[3,2-d]p¡r¡m¡d¡na;
- (3-azab¡c¡do[3.1.0]hexan-3-¡l)-8-doro-9-met¡l-p¡r¡do[3’,2’:4,5]t¡eno[3,2-d]p¡r¡m¡d¡na;
-doro-4-(3-fluorop¡rrol¡d¡n-1-¡l)-9-met¡l-p¡r¡do[3’,2’:4,5]t¡eno[3,2-d]p¡r¡m¡d¡na;
-(azet¡d¡n-1-¡l)-8-doro-9-met¡l-p¡r¡do[3’,2’:4,5]t¡eno[3,2-d]p¡r¡m¡d¡na;
-(8-doro-9-met¡l-p¡r¡do[3’,2’:4,5]t¡eno[3,2-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-2-oxa-6-azaesp¡ro[3.3]heptano;
-doro-4-(3,3-d¡fluoroazet¡d¡n-1-¡l)-9-met¡l-p¡r¡do[3’,2’:4,5]t¡eno[3,2-d]p¡r¡m¡d¡na;
-doro-9-met¡l-4-[3-(4-p¡r¡d¡l)azet¡d¡n-1-¡l]p¡r¡do[3’,2’:4,5]t¡eno[3,2-d]p¡r¡m¡d¡na;
-doro-W-[1-(5-fluorop¡r¡m¡d¡n-2-¡l)azet¡d¡n-3-¡l]-9-met¡l-p¡r¡do[3’,2’:4,5]t¡eno[3,2-d]p¡r¡m¡d¡n-4-am¡na;
-doro-9-met¡l-W-(1-met¡lddoprop¡l)p¡rido[3’,2’:4,5]t¡eno[3,2-d]pmm¡d¡n-4-am¡na;
-doro-W-(2,2-d¡met¡lddoprop¡l)-9-met¡l-p¡r¡do[3’,2’:4,5]t¡eno[3,2-d]p¡r¡m¡d¡n-4-am¡na;
-doro-W-ddobut¡l-9-met¡l-p¡r¡do[3’,2’:4,5]t¡eno[3,2-d]p¡r¡m¡d¡n-4-am¡na;
-[[(8-doro-9-met¡l-p¡r¡do[3’,2’:4,5]t¡eno[3,2-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no]met¡l]-W,W-d¡met¡l-benzam¡da;
-doro-W-[(3,5-d¡metox¡feml)met¡l]-9-met¡l-p¡r¡do[3’,2’:4,5]t¡eno[3,2-d]p¡r¡m¡d¡n-4-am¡na;
-doro-W-[1-(2,5-d¡doro-4-p¡r¡d¡l)azet¡d¡n-3-¡l]-9-met¡l-p¡r¡do[3’,2’:4,5]t¡eno[3,2-d]p¡r¡m¡d¡n-4-am¡na;
-doro-9-met¡l-W-[[4-(morfol¡nomet¡l)feml]met¡l]p¡r¡do[3’,2’:4,5]t¡eno[3,2-d]p¡r¡m¡d¡n-4-am¡na;
-doro-W-[(2,2-d¡met¡l-3H-benzofuran-5-¡l)met¡l]-9-met¡l-p¡r¡do[3’,2’:4,5]t¡eno[3,2-d]p¡r¡m¡d¡n-4-am¡na;
-doro-W-(l,3-d¡h¡dro¡sobenzofuran-5-¡lmet¡l)-9-met¡l-p¡r¡do[3’,2’:4,5]t¡eno[3,2-d]p¡r¡m¡d¡n-4-am¡na;
-doro-W-(6,7-d¡h¡dro-5H-ddopenta[b]p¡r¡d¡n-3-¡lmet¡l)-9-met¡l-p¡r¡do[3’,2’:4,5]t¡eno[3,2-d]p¡r¡m¡d¡n-4-am¡na; -doro-W-[2-(4-metox¡feml)ddoprop¡l]-9-met¡l-p¡r¡do[3’,2’:4,5]t¡eno[3,2-d]p¡r¡m¡d¡n-4-am¡na;
-doro-9-met¡l-W-[(4-met¡lsulfomlfeml)met¡l]p¡r¡do[3’,2’:4,5]t¡eno[3,2-d]p¡r¡m¡d¡n-4-am¡na;
-doro-9-met¡l-W-[(2-met¡lp¡r¡m¡d¡n-5-¡l)met¡l]p¡r¡do[3’,2’:4,5]t¡eno[3,2-d]p¡r¡m¡d¡n-4-am¡na;
- [4-[3-[(8-doro-7,9-d¡met¡l-p¡r¡do[3’,2’:4,5]t¡eno[3,2-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no]azet¡d¡n-1-¡l]-2-p¡r¡d¡l]c¡clobutanol; - [4-[[(8-cloro-7,9-d¡met¡l-p¡r¡do[3’,2’:4,5]t¡eno[3,2-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no]met¡l]fen¡l]propan-2-ol;
-doro-7,9-d¡met¡l-W-[1-[5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l]azet¡d¡n-3-¡l]p¡r¡do[3’,2’:4,5]furo[3,2-d]p¡r¡m¡d¡n-4-am¡na; -cloro-7,9-d¡met¡l-4-p¡rrol¡d¡n-1 -¡l-p¡r¡do[3’,2’:4,5]furo[3,2-d]p¡r¡m¡d¡na;
-doro-W-ddobut¡l-7,9-d¡met¡l-p¡r¡do[3’,2’:4,5]furo[3,2-d]p¡r¡m¡d¡n-4-am¡na;
-doro-W-(3,3-d¡fluoroddobut¡l)-7,9-d¡met¡l-p¡r¡do[3’,2’:4,5]furo[3,2-d]p¡r¡m¡d¡n-4-am¡na;
-doro-W-ddoprop¡l-7,9-d¡met¡l-p¡r¡do[3’,2’:4,5]furo[3,2-d]p¡r¡m¡d¡n-4-am¡na;
-doro-W-ddopent¡l-7,9-d¡met¡l-p¡r¡do[3’,2’:4,5]furo[3,2-d]p¡r¡m¡d¡n-4-am¡na;
-doro-W-[2-(3,4-d¡fluorofeml)ddoprop¡l]-7,9-d¡met¡l-p¡r¡do[3’,2’:4,5]furo[3,2-d]p¡r¡m¡d¡n-4-am¡na;
-doro-7,9-d¡met¡l-W-[(4-met¡lsulfon¡lfeml)met¡l]p¡r¡do[3’,2’:4,5]furo[3,2-d]p¡r¡m¡d¡n-4-am¡na;
-doro-W-(ddobut¡lmet¡l)-7,9-d¡met¡l-p¡r¡do[3’,2’:4,5]furo[3,2-d]p¡r¡m¡d¡n-4-am¡na;
-doro-W-(3-metox¡prop¡l)-7,9-d¡met¡l-p¡r¡do[3’,2’:4,5]furo[3,2-d]p¡r¡m¡d¡n-4-am¡na;
-[4-[[(8-cloro-7,9-d¡met¡l-p¡r¡do[3’,2’:4,5]furo[3,2-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no]met¡l]fen¡l]propan-2-ol;
-doro-7,9-d¡met¡l-W-[(2-met¡lp¡r¡m¡d¡n-5-¡l)met¡l]p¡r¡do[3’,2’:4,5]furo[3,2-d]p¡r¡m¡d¡n-4-am¡na;
-doro-W-[(3-fluoro-4-metox¡-feml)met¡l]-7,9-d¡met¡l-p¡r¡do[3’,2’:4,5]furo[3,2-d]p¡r¡m¡d¡n-4-am¡na;
-doro-7,9-d¡met¡l-4-p¡rrol¡d¡n-1-¡l-p¡r¡do[3’,2’:4,5]t¡eno[3,2-d]p¡r¡m¡d¡na;
-doro-4-(3,3-d¡fluorop¡rrol¡d¡n-1-¡l)-7,9-d¡met¡l-p¡r¡do[3’,2’:4,5]t¡eno[3,2-d]p¡r¡m¡d¡na;
-(8-doro-7,9-d¡met¡l-p¡r¡do[3’,2’:4,5]t¡eno[3,2-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)azet¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo;
-(3-azab¡c¡do[3.1.0]hexan-3-¡l)-8-doro-7,9-d¡met¡l-p¡r¡do[3’,2’:4,5]t¡eno[3,2-d]p¡r¡m¡d¡na;
-doro-4-(3-fluorop¡rrol¡d¡n-1-¡l)-7,9-d¡met¡l-p¡r¡do[3’,2’:4,5]t¡eno[3,2-d]p¡r¡m¡d¡na;
-(azet¡d¡n-1-¡l)-8-doro-7,9-d¡met¡l-p¡r¡do[3’,2’:4,5]t¡eno[3,2-d]p¡r¡m¡d¡na;
-(8-doro-7,9-d¡met¡l-p¡r¡do[3’,2’:4,5]t¡eno[3,2-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-2-oxa-6-azaesp¡ro[3.3]heptano;
-doro-4-(3,3-d¡fluoroazet¡d¡n-1-¡l)-7,9-d¡met¡l-p¡r¡do[3’,2’:4,5]t¡eno[3,2-d]p¡r¡m¡d¡na;
-doro-7,9-d¡met¡l-4-[3-(4-p¡r¡d¡l)azet¡d¡n-1-¡l]p¡r¡do[3’,2’:4,5]t¡eno[3,2-d]p¡r¡m¡d¡na;
-doro-W-[1-(5-fluorop¡r¡m¡d¡n-2-¡l)azet¡d¡n-3-¡l]-7,9-d¡met¡l-p¡r¡do[3’,2’:4,5]t¡eno[3,2-d]p¡r¡m¡d¡n-4-am¡na;
-doro-7,9-d¡met¡l-N-(1-met¡lc¡doprop¡l)p¡r¡do[3’,2’:4,5]t¡eno[3,2-d]p¡r¡m¡d¡n-4-am¡na;
-doro-W-(2,2-d¡met¡lddoprop¡l)-7,9-d¡met¡l-p¡r¡do[3’,2’:4,5]t¡eno[3,2-d]p¡r¡m¡d¡n-4-am¡na;
-doro-W-ddobut¡l-7,9-d¡met¡l-p¡r¡do[3’,2’:4,5]t¡eno[3,2-d]p¡r¡m¡d¡n-4-am¡na;
-doro-W-[(3,4-d¡metox¡feml)met¡l]-7,9-d¡met¡l-p¡r¡do[3’,2’:4,5]t¡eno[3,2-d]p¡r¡m¡d¡n-4-am¡na;
-doro-W-[(4-¡m¡dazol-1-¡lfen¡l)met¡l]-7,9-d¡met¡l-p¡r¡do[3’,2’:4,5]t¡eno[3,2-d]p¡r¡m¡d¡n-4-am¡na;
-doro-7,9-d¡met¡l-W-[[4-(morfol¡nomet¡l)feml]met¡l]p¡r¡do[3’,2’:4,5]t¡eno[3,2-d]p¡r¡m¡d¡n-4-am¡na;
-doro-W-[(2,2-d¡met¡l-3H-benzofuran-5-¡l)met¡l]-7,9-d¡met¡l-p¡r¡do[3’,2’:4,5]t¡eno[3,2-d]p¡r¡m¡d¡n-4-am¡na; -doro-7,9-d¡met¡l-W-[(2-met¡lp¡r¡m¡d¡n-5-¡l)met¡l]p¡r¡do[3’,2’:4,5]t¡eno[3,2-d]p¡r¡m¡d¡n-4-am¡na;
-doro-7,9-d¡met¡l-W-[l-[5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l]azet¡d¡n-3-¡l]p¡r¡do[3’,2’:4,5]t¡eno[3,2-d]p¡r¡m¡d¡n-4-am¡na; -doro-7,9-d¡met¡l-W-(tetrah¡drofurano-3-¡lmet¡l)p¡r¡do[3’,2’:4,5]t¡eno[3,2-d]p¡r¡m¡d¡n-4-am¡na;
-doro-W-(3,3-d¡fluoroddobut¡l)-7,9-d¡met¡l-p¡r¡do[3’,2’:4,5]t¡eno[3,2-d]p¡r¡m¡d¡n-4-am¡na;
-doro-W-ddoprop¡l-7,9-d¡met¡l-p¡r¡do[3’,2’:4,5]t¡eno[3,2-d]p¡r¡m¡d¡n-4-am¡na;
-[4-[[(8-cloro-7,9-d¡met¡l-p¡r¡do[3’,2’:4,5]t¡eno[3,2-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no]met¡l]fen¡l]c¡clobutanol;
1- [3-[[(8-doro-7,9-dimetil-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)amino]metil]fenil]cidobutanol;
2- [4-[[(8-doro-7,9-dimetil-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)amino]metil]-2-fluoro-fenil]propan-2-ol;
2-[4-[[(8-doro-7,9-dimetil-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)amino]metil]-3-fluoro-fenil]propan-2-ol;
2- [4-[[(3-metoxi-4-metil-pirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazin-8-il)amino]metil]fenil]propan-2-ol;
3- metox¡-4-met¡l-8-p¡rrol¡d¡n-1-¡l-p¡nm¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]pmdaz¡na;
3-metox¡-4-met¡l-W-[1-[5-(trifluoromet¡l)p¡nm¡d¡n-2-¡l]azet¡d¡n-3-¡l]p¡nm¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]pmdaz¡n-8-am¡na; 8-doro-W-(2,2-d¡met¡lddoprop¡l)-7,9-d¡met¡l-p¡ndo[3’,2’:4,5]furo[3,2-d]pmm¡d¡n-4-am¡na;
8-doro-W-(2-et¡lddoprop¡l)-7,9-d¡met¡l-p¡ndo[3’,2’:4,5]furo[3,2-d]pmm¡d¡n-4-am¡na;
8-doro-7,9-d¡met¡l-W-prop¡l-p¡ndo[3’,2’:4,5]furo[3,2-d]pmm¡d¡n-4-am¡na;
8-doro-W-¡sobut¡l-7,9-d¡met¡l-p¡ndo[3’,2’:4,5]furo[3,2-d]p¡rim¡d¡n-4-am¡na;
8-doro-W-et¡l-7,9-d¡met¡l-p¡ndo[3’,2’:4,5]furo[3,2-d]p¡nm¡d¡n-4-am¡na;
2-[3-[[(8-doro-7,9-d¡met¡l-p¡rido[3’,2’:4,5]furo[3,2-d]p¡rim¡d¡n-4-¡l)ammo]met¡l]feml]propan-2-ol;
W-[1-(5-fluoropmm¡d¡n-2-¡l)azet¡d¡n-3-¡l]-7,9-d¡met¡l-p¡ndo[3’,2’:4,5]furo[3,2-d]pmm¡d¡n-4-am¡na;
W-[l-(2,5-d¡doro-4-p¡nd¡l)azet¡d¡n-3-¡l]-7,9-d¡met¡l-p¡ndo[3’,2’:4,5]furo[3,2-d]pmm¡d¡n-4-am¡na;
7.9- d¡met¡l-W-[1-[5-(trifluoromet¡l)p¡raz¡n-2-¡l]azet¡d¡n-3-¡l]p¡rido[3’,2’:4,5]furo[3,2-d]pmm¡d¡n-4-am¡na;
7.9- d¡met¡l-W-[(4-met¡lsulfomlfeml)met¡l]pmdo[3’,2’:4,5]furo[3,2-d]pmm¡d¡n-4-am¡na;
W-ddobut¡l-7,9-d¡met¡l-p¡ndo[3’,2’:4,5]furo[3,2-d]pmm¡d¡n-4-am¡na;
W-[2-(3,4-d¡fluorofeml)ddoprop¡l]-7,9-d¡met¡l-p¡ndo[3’,2’:4,5]furo[3,2-d]pmm¡d¡n-4-am¡na;
W-ddoprop¡l-7,9-d¡met¡l-p¡ndo[3’,2’:4,5]furo[3,2-d]pmm¡d¡n-4-am¡na;
7.9- d¡met¡l-4-(2-oxa-6-azaesp¡ro[3.3]heptan-6-¡l)p¡r¡do[3’,2’:4,5]furo[3,2-d]p¡r¡m¡d¡na;
1- [4-[[(3,4-d¡met¡lpmm¡do[4’,5’:4,5]furo[2,3-c]p¡ndaz¡n-8-¡l)am¡no]met¡l]feml]ddobutanol;
2- [4-[[(3,4-d¡met¡lp¡rim¡do[4’,5’:4,5]furo[2,3-c]p¡ridaz¡n-8-¡l)ammo]met¡l]feml]propan-2-ol;
1- [3-[[(3,4-d¡met¡lp¡rim¡do[4’,5’:4,5]furo[2,3-c]p¡ridaz¡n-8-¡l)am¡nojmet¡l]feml]ddobutanol;
2- [3-[[(3,4-d¡met¡lp¡rim¡do[4’,5’:4,5]furo[2,3-c]p¡ridaz¡n-8-¡l)ammo]met¡l]feml]propan-2-ol;
W-ddoprop¡l-3,4-d¡met¡l-p¡nm¡do[4’,5’:4,5]furo[2,3-c]pmdaz¡n-8-am¡na;
W-ddobut¡l-3,4-d¡met¡l-p¡nm¡do[4’,5’:4,5]furo[2,3-c]pmdaz¡n-8-am¡na;
W-ddopent¡l-3,4-d¡met¡l-p¡nm¡do[4’,5’:4,5]furo[2,3-c]pmdaz¡n-8-am¡na;
3.4- d¡met¡l-W-(2-oxaesp¡ro[3.3]heptan-6-¡l)p¡rim¡do[4’,5’:4,5]furo[2,3-c]p¡ndaz¡n-8-am¡na;
W-(3,3-d¡fluoroddobut¡l)-3,4-d¡met¡l-p¡nm¡do[4’,5’:4,5]furo[2,3-c]pmdaz¡n-8-am¡na;
3.4- d¡met¡l-8-(2-oxa-6-azaesp¡ro[3.3]heptan-6-¡l)p¡r¡m¡do[4’,5’:4,5]furo[2,3-c]p¡r¡daz¡na;
2-[5-[[(3,4-d¡met¡lp¡r¡m¡do[4’,5’:4,5]furo[2,3-c]p¡r¡daz¡n-8-¡l)am¡no]met¡l]-2-p¡r¡d¡l]propan-2-ol;
W-[(4-metox¡feml)met¡l]-3,4-d¡met¡l-p¡nm¡do[4’,5’:4,5]furo[2,3-c]pmdaz¡n-8-am¡na;
W-[(2,6-d¡fluoro-4-metox¡-feml)met¡l]-3,4-d¡met¡l-p¡nm¡do[4’,5’:4,5]furo[2,3-c]pmdaz¡n-8-am¡na;
W-[(3,5-d¡fluoro-4-metox¡-feml)met¡l]-3,4-d¡met¡l-p¡nm¡do[4’,5’:4,5]furo[2,3-c]pmdaz¡n-8-am¡na;
2-[4-[[(3,4-d¡met¡lp¡r¡m¡do[4’,5’:4,5]furo[2,3-c]p¡r¡daz¡n-8-¡l)am¡no]met¡l]fen¡l]-1,1,1-tr¡fluoro-propan-2-ol;
W-[1-(3,4-d¡fluoroíen¡l)azet¡d¡n-3-¡l]-3,4-d¡meí¡l-p¡nm¡do[4’,5’:4,5]furo[2,3-c]pmdaz¡n-8-am¡na;
2-doro-W-ddoprop¡l-4-[[(3,4-d¡met¡lpmm¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]p¡ndaz¡n-8-¡l)am¡no]met¡l]benzam¡da;
W-[1-(3,5-d¡doro-2-p¡nd¡l)azet¡d¡n-3-¡l]-3,4-d¡met¡l-p¡nm¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]p¡ndaz¡n-8-am¡na;
W-[l-(5-doro-3-fluoro-2-p¡nd¡l)azet¡d¡n-3-¡l]-3,4-d¡met¡l-p¡nm¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]p¡ndaz¡n-8-am¡na;
2-doro-W-ddobut¡l-4-[[(3,4-d¡met¡lpmm¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]pmdaz¡n-8-¡l)am¡no]met¡l]benzam¡da;
2-doro-W-ddopent¡l-4-[[(3,4-d¡met¡lpmm¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]pmdaz¡n-8-¡l)am¡no]met¡l]benzam¡da;
2-doro-4-[[(3,4-d¡met¡lpmm¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]p¡ndaz¡n-8-¡l)ammo]met¡l]-A/-¡soprop¡l-benzam¡da;
2-doro-W-(2,2-d¡met¡lddoprop¡l)-4-[[(3,4-d¡met¡lp¡nm¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]p¡ndaz¡n-8-¡l)am¡no]met¡l]benzam¡da; 2-doro-4-[[(3,4-d¡met¡lp¡rim¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]p¡ndaz¡n-8-¡l)ammo]met¡l]-A/-[(1R)-2,2,2-tnfluoro-1-met¡let¡l]benzam¡da;
2-doro-4-[[(3,4-d¡met¡lpmm¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]p¡ndaz¡n-8-¡l)ammo]met¡l]-A/-(3-fluoroddobut¡l)benzam¡da; 2-doro-W-(3,3-d¡fluoroddobut¡l)-4-[[(3,4-d¡met¡lpmm¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]pmdaz¡n-8-¡l)am¡no]met¡l]benzam¡da; 2-doro-4-[[(3,4-d¡met¡lpmm¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]p¡ndaz¡n-8-¡l)ammo]met¡l]-A/-[1-[1-(h¡drox¡met¡l)c¡cloprop¡l]et¡l]benzam¡da;
2-doro-4-[[(3,4-d¡met¡lpmm¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]p¡ndaz¡n-8-¡l)ammo]met¡l]-A/-(2-metox¡et¡l)benzam¡da;
2-doro-4-[[(3,4-d¡met¡lpmm¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]p¡ndaz¡n-8-¡l)ammo]met¡l]-A/-met¡l-benzam¡da;
3.4- d¡met¡l-W-[(4-t¡azol-2-¡lfeml)met¡l]p¡nm¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]p¡ndaz¡n-8-am¡na;
3.4- d¡met¡l-W-[(3-p¡rim¡d¡n-2-¡lfeml)met¡l]p¡nm¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]pmdaz¡n-8-am¡na;
3.4- d¡met¡l-W-[(3-p¡razoM-¡lfeml)met¡l]p¡rim¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]p¡ndaz¡n-8-am¡na;
8-[(3S)-3-[(2-doro-4-p¡r¡d¡l)ox¡]p¡rrol¡d¡n-1-¡l]-3,4-d¡met¡l-p¡r¡m¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]p¡r¡daz¡na;
3.4- d¡met¡l-8-[(3S)-3-[(2-met¡l-4-p¡r¡d¡l)ox¡]p¡rrol¡d¡n-1-¡l]p¡r¡m¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]p¡r¡daz¡na;
3.4- d¡met¡l-8-[(3S)-3-[[2-(tr¡fluoromet¡l)-4-p¡r¡d¡l]ox¡]p¡rrol¡d¡n-1-¡l]p¡r¡m¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]p¡r¡daz¡na;
3.4- d¡met¡l-8-[(3S)-3-(3-p¡r¡d¡lox¡)p¡rrol¡d¡n-1-¡l]p¡r¡m¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]p¡r¡daz¡na;
5-[[(3,4-d¡met¡lpmm¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]p¡ndaz¡n-8-¡l)(met¡l)ammo]met¡l]-2-fluoro-A/-met¡l-benzam¡da;
2-[4-[[(3,4-d¡met¡lp¡r¡m¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]p¡r¡daz¡n-8-¡l)am¡no]met¡l]-2-met¡l-fen¡l]propan-2-ol;
2- [4-[[(3,4-d¡met¡lp¡r¡m¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]p¡r¡daz¡n-8-¡l)am¡no]met¡l]-3-met¡l-fen¡l]propan-2-ol;
8-[(3R)-3-[(2-doro-4-p¡nd¡l)ox¡]p¡md¡d¡n-1-¡l]-3,4-d¡met¡l-p¡nm¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]pmdaz¡na;
3.4- d¡met¡l-8-[(3R)-3-[[2-(trifluoromet¡l)-4-p¡nd¡l]ox¡]p¡md¡d¡n-1-¡l]p¡nm¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]pmdaz¡na;
3.4- d¡met¡l-8-[(3R)-3-[(2-met¡l-4-p¡r¡d¡l)ox¡]p¡rrol¡d¡n-1-¡l]p¡r¡m¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]p¡r¡daz¡na;
3- [(3,4-d¡met¡lp¡r¡m¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]p¡r¡daz¡n-8-¡l)am¡no]-1-(4-fluorofen¡l)c¡clobutanol;
3.4- d¡met¡l-8-[(3R)-3-(3-p¡nd¡lox¡)p¡rrol¡d¡n-1-¡l]p¡rim¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]pmdaz¡na;
3.4- d¡met¡l-W-[[4-(1-met¡lp¡n'ol-2-¡l)fen¡l]met¡l]p¡nm¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]pmdaz¡n-8-am¡na;
W-[[4-(2,4-d¡met¡lp¡razol-3-¡l)fen¡l]met¡l]-3,4-d¡met¡l-p¡nm¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]p¡ndaz¡n-8-am¡na;
W-[[4-(2-et¡lp¡razol-3-¡l)fen¡l]met¡l]-3,4-d¡met¡l-p¡nm¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]pmdaz¡n-8-am¡na;
W-[[2-fluoro-4-(2-met¡lp¡razol-3-¡l)fen¡l]met¡l]-3,4-d¡met¡l-p¡nm¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]p¡ndaz¡n-8-am¡na;
3.4- d¡met¡l-W-[(4-p¡razol-1-¡lfen¡l)met¡l]p¡nm¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]p¡ndaz¡n-8-am¡na;
8-[4-[(2-cloro-4-p¡r¡d¡l)ox¡]-1-p¡per¡d¡l]-3,4-d¡met¡l-p¡r¡m¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]p¡r¡daz¡na;
8-[3-[(2-cloro-4-p¡r¡d¡l)ox¡met¡l]p¡rrol¡d¡n-1-¡l]-3,4-d¡met¡l-p¡r¡m¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]p¡r¡daz¡na;
8-[3-[(2-cloro-4-p¡nd¡l)ox¡met¡l]azet¡d¡n-1-¡l]-3,4-d¡met¡l-p¡nm¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]p¡r¡daz¡na;
8-[3-[(2-cloro-4-p¡r¡d¡l)ox¡]azet¡d¡n-1-¡l]-3,4-d¡met¡l-p¡r¡m¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]p¡r¡daz¡na;
3.4- d¡met¡l-8-(3-p¡raz¡n-2-¡lox¡azet¡d¡n-1-¡l)p¡r¡m¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]p¡r¡daz¡na;
8-[3-[(4,6-d¡met¡l-3-p¡r¡d¡l)ox¡]azet¡d¡n-1-¡l]-3,4-d¡met¡l-p¡r¡m¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]p¡r¡daz¡na;
1,1,1,3,3,3-hexadeuter¡o-2-[4-[[(3,4-d¡met¡lp¡r¡m¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]p¡r¡daz¡n-8-¡l)am¡no]met¡l]fen¡l]propan-2-ol; 2-[(3R)-1-(3,4-d¡met¡lp¡rim¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]p¡ndaz¡n-8-¡l)p¡rrol¡d¡n-3-¡l]propan-2-ol;
2-[(3s)-1-(3,4-d¡met¡lp¡r¡m¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]p¡r¡daz¡n-8-¡l)p¡rrol¡d¡n-3-¡l]propan-2-ol;
5-[l-(3,4-d¡met¡lp¡r¡m¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]p¡r¡daz¡n-8-¡l)azet¡d¡n-3-¡l]ox¡p¡r¡d¡n-2-carbon¡tr¡lo;
3.4- d¡met¡l-8-[3-(3-p¡r¡d¡lox¡)azet¡d¡n-1-¡l]p¡r¡m¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]p¡r¡daz¡na;
3.4- d¡met¡l-8-[3-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)ox¡azet¡d¡n-1-¡l]p¡r¡m¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]p¡r¡daz¡na;
3.4- d¡met¡l-8-[(3S,4R)-3-met¡l-4-[(2-met¡l-4-p¡nd¡l)ox¡]p¡rrol¡d¡n-1-¡l]p¡nm¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]pmdaz¡na;
3.4- d¡met¡l-8-[(3S)-3-(2-p¡r¡d¡lox¡)p¡rrol¡d¡n-1-¡l]p¡r¡m¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]p¡r¡daz¡na;
3.4- d¡met¡l-8-[(3S)-3-[[5-(tr¡fluoromet¡l)-2-p¡r¡d¡l]ox¡]p¡rrol¡d¡n-1-¡l]p¡r¡m¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]p¡r¡daz¡na;
3.4- d¡met¡l-8-[(3S)-3-p¡raz¡n-2-¡lox¡p¡rrol¡d¡n-1-¡l]p¡r¡m¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]p¡r¡daz¡na;
3.4- d¡met¡l-8-[(3S)-3-[[6-(tr¡fluoromet¡l)-3-p¡r¡d¡l]ox¡]p¡rrol¡d¡n-1-¡l]p¡r¡m¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]p¡r¡daz¡na;
4-[(3S)-1-(3,4-d¡met¡lp¡r¡m¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]p¡r¡daz¡n-8-¡l)p¡rrol¡d¡n-3-¡l]ox¡benzon¡tr¡lo;
3.4- d¡met¡l-8-[(3S)-3-[(6-met¡l-3-p¡r¡¡l)ox¡]p¡rrol¡d¡n-1-¡l]p¡r¡m¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]p¡r¡daz¡na;
3.4- d¡met¡l-8-[(2R,4S)-2-met¡l-4-[(2-met¡l-4-p¡nd¡l)ox¡]p¡rrol¡d¡n-1-¡l]p¡nm¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]pmdaz¡na;
3.4- d¡met¡l-8-[3-(4-p¡r¡d¡lox¡)-3-(tr¡fluoromet¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l]p¡r¡m¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]p¡r¡daz¡na;
W-[[4-(1-metox¡-1-met¡l-et¡l)fen¡l]met¡l]-3,4-d¡met¡l-p¡r¡m¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]p¡ridaz¡n-8-am¡na;
2-[4-[[(3,4-d¡met¡lp¡r¡m¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]p¡r¡daz¡n-8-¡l)am¡no]met¡l]-3-fluoro-fen¡l]-2-met¡l-propan-1-ol;
2-[4-[d¡deuter¡o-[(3,4-d¡met¡lp¡r¡m¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]p¡r¡daz¡n-8-¡l)am¡no]met¡l]fen¡l]propan-2-ol;
3.4- d¡met¡l-W-[[4-[1-met¡l-1-(trideuteriometox¡)et¡l]fen¡l]met¡l]p¡rim¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]p¡ndaz¡n-8-am¡na;
W-[[4-(1-am¡no-1-met¡l-et¡l)fen¡l]met¡l]-3,4-d¡met¡l-p¡nm¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]pmdaz¡n-8-am¡na;
W-[(1,1-d¡met¡l-3H-¡sobenzofuran-5-¡l)met¡l]-3,4-d¡met¡l-p¡nm¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]p¡ndaz¡n-8-am¡na;
2-[4-[[(3,4-d¡met¡lp¡r¡m¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]p¡r¡daz¡n-8-¡l)am¡no]met¡l]fen¡l]propano-1,2-d¡ol;
3.4- d¡met¡l-W-[[4-(oxetan-3-¡l)fen¡l]met¡l]pmm¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]p¡ndaz¡n-8-am¡na;
2-[4-[[(3,4-d¡met¡lp¡r¡m¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]p¡r¡daz¡n-8-¡l)am¡no]met¡l]fen¡l]-2-met¡l-propan-1-ol;
acetato de [8-[[4-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)benc¡l]am¡no]-4-met¡l-p¡r¡m¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]p¡r¡daz¡n-3-¡l]met¡lo; y 2-[4-[[[3-(h¡drox¡met¡l)-4-met¡l-p¡r¡m¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]p¡r¡daz¡n-8-¡l]am¡no]met¡l]fen¡l]propan-2-ol, o una sal farmacéut¡camente aceptable del m¡smo.
Los nombres de los compuestos se as¡gnan med¡ante el algor¡tmo de denom¡nac¡ón Struct=Name como parte de CHEMDRAW® ULTRA v. 12.0.
El compuesto puede ex¡st¡r como un estereo¡sómero en el que están presentes centros as¡métr¡cos o qu¡rales. El estereo¡sómero es "R" o "S" según la conf¡gurac¡ón de los sust¡tuyentes alrededor del átomo de carbono qu¡ral. Los térm¡nos "R" y "S" usados en el presente documento son conf¡gurac¡ones def¡n¡das en las Recomendac¡ones IUPAC 1974 para la Secc¡ón E, Estereoquím¡ca fundamental, en Pure Appl. Chem., 1976, 45: 13-30. La d¡vulgac¡ón contempla var¡os estereo¡sómeros y mezclas de los m¡smos y estos se ¡ncluyen específicamente dentro del alcance de esta ¡nvenc¡ón. Los estereo¡sómeros ¡ncluyen enant¡ómeros y d¡astereómeros y mezclas de enant¡ómeros o d¡astereómeros. Los estereo¡sómeros ¡nd¡v¡duales de los compuestos se pueden preparar s¡ntét¡camente a part¡r de mater¡ales de part¡da comerc¡almente d¡spon¡bles, que cont¡enen centros as¡métr¡cos o qu¡rales o med¡ante la preparac¡ón de mezclas racém¡cas segu¡das de métodos de resoluc¡ón b¡en conoc¡dos por los expertos en la mater¡a. Estos métodos de resoluc¡ón se ejempl¡f¡can med¡ante (1) la un¡ón de una mezcla de enant¡ómeros a un aux¡l¡ar qu¡ral, separac¡ón de la mezcla resultante de d¡astereómeros por recr¡stal¡zac¡ón o cromatografía y l¡berac¡ón opc¡onal del producto ópt¡camente puro del aux¡l¡ar como se descr¡be en Furn¡ss, Hannaford, Sm¡th y Tatchell, "Vogel’s Textbook of Pract¡cal Organ¡c Chem¡stry", 5a ed¡c¡ón (1989), Longman Sc¡ent¡f¡c & Techn¡cal, Essex CM202JE, Inglaterra, o (2) separac¡ón d¡recta de la mezcla de enant¡ómeros ópt¡cos en columnas cromatográficas qu¡rales, o (3) métodos de recr¡stal¡zac¡ón fracc¡onada.
Debe entenderse que el compuesto puede poseer formas tautomér¡cas, así como ¡sómeros geométr¡cos, y que estos tamb¡én const¡tuyen real¡zac¡ones de la d¡vulgac¡ón.
La presente d¡vulgac¡ón tamb¡én ¡ncluye un compuesto marcado ¡sotóp¡camente, que es ¡dént¡co a los enumerados en la fórmula (I), pero por el hecho de que uno o más átomos se reemplazan por un átomo que t¡ene una masa atóm¡ca o número de masa d¡ferente de la masa atóm¡ca o número de masa que normalmente se encuentra en la naturaleza. Los ejemplos de ¡sótopos adecuados para su ¡nclus¡ón en los compuestos de la ¡nvenc¡ón son h¡drógeno, carbono, n¡trógeno, oxígeno, fósforo, azufre, flúor y cloro, tales como, pero no se l¡m¡tan a 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F y 36Cl, respectivamente. La sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, es decir 2H, puede producir ciertas ventajas terapéuticas generadas por una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, semivida in vivo aumentada o requerimientos de dosificación reducidos y, por tanto, puede preferirse en algunas circunstancias. El compuesto puede incorporar isótopos emisores de positrones para imágenes médicas y estudios de tomografía emisora de positrones (PET) para determinar la distribución de receptores. Los isótopos emisores de positrones adecuados que se pueden incorporar en los compuestos de fórmula (I) son 11C, 13N, 15O y 18F. Los compuestos de fórmula (I) marcados isotópicamente se pueden preparar generalmente mediante técnicas convencionales conocidas por los expertos en la materia o mediante procesos análogos a los descritos en los ejemplos adjuntos usando un reactivo marcado isotópicamente en lugar de un reactivo no marcado isotópicamente.
En ciertas realizaciones, en los compuestos de fórmula (I), cualquier átomo de hidrógeno puede ser deuterio. En ciertas realizaciones, R1 es deuterio. En ciertas realizaciones, R3 es deuterio. En ciertas realizaciones, R6 es deuterio. En ciertas realizaciones, R4 es hidrógeno y R5 es -(CRcRd)n-Y, en donde Rc es deuterio y Rd es deuterio. En ciertas realizaciones, R4 es hidrógeno y R5 es -(CRcRd)n-Y, n es 1 e Y es fenilo que está sustituido con un grupo hidroxialquilo C1-C4 o un alcoxi C1-C4-alquilo C1-C4, en donde al menos un hidrógeno del hidroxialquilo C1-C4 o un grupo alcoxi Ci -C4-alquilo C1-C4 es deuterio.
a. Sales farmacéuticamente aceptables
Los compuestos desvelados pueden existir como sales farmacéuticamente aceptables. La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a sales o zwitteriones de los compuestos que son solubles o dispersables en agua o aceite, adecuados para el tratamiento de trastornos sin toxicidad indebida, irritación y respuesta alérgica, acordes con una relación beneficio/riesgo razonable y efectivos. para su uso previsto. Las sales se pueden preparar durante el aislamiento y la purificación finales de los compuestos o por separado haciendo reaccionar un grupo amino de los compuestos con un ácido adecuado. Por ejemplo, un compuesto puede disolverse en un disolvente adecuado, tal como metanol y agua, entre otros, y tratarse con al menos un equivalente de un ácido, como ácido clorhídrico. La sal resultante puede precipitar y aislarse por filtración y secarse a presión reducida. Como alternativa, el disolvente y el exceso de ácido se pueden retirar a presión reducida para proporcionar una sal. Las sales representativas incluyen acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, alcanforato, alcanforsulfonato, digluconato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, formiato, isetionato, fumarato, lactato, maleato, metanosulfonato, naftilensulfonato, nicotinato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, oxalato, maleato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tricloroacetato, trifluoroacetato, glutamato, para-toluenosulfonato, undecanoato, clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico y similares. Los grupos amino de los compuestos también se pueden cuaternizar con cloruros, bromuros y yoduros de alquilo, tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, laurilo, miristílico, estearilo y similares.
Las sales de adición básicas se pueden preparar durante el aislamiento final y la purificación de los compuestos descritos mediante la reacción de un grupo carboxilo con una base adecuada como el hidróxido, carbonato o bicarbonato de un catión metálico, tal como litio, sodio, potasio, calcio, magnesio o aluminio o una amina orgánica primaria, secundaria o terciaria. Se pueden preparar sales de aminas cuaternarias, tales como las obtenidas a partir de metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, dietilamina, etilamina, tributilamina, piridina, N,N-dimetilanilina, N-metilpiperidina, N-metilmorfolina, diciclohexilamina, procaína, dibencilamina, W,W-dibencilfenetilamina, 1-efenamina y N,N'-dibenciletilendiamina, etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, piperidina, piperazina y similares.
En algunas realizaciones, un compuesto descrito en el presente documento puede ser una sal de clorhidrato o una sal de diclorhidrato. En algunas realizaciones, un compuesto desvelado en el presente documento puede ser una sal de trifluoroacetato.
b. Síntesis general
Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse por procesos de síntesis o por procesos metabólicos. La preparación de los compuestos por procesos metabólicos incluye los que ocurren en el cuerpo humano o animal (in vivo) o los procesos que ocurren in vitro.
Las abreviaturas que se han usado en las descripciones de los Esquemas que siguen son: IPA es alcohol isopropílico; AcOH es ácido acético; DCE es 1,2-dicloroetano; DIEA es W,W-diisopropiletilamina; HATU es hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio; MeOH es metanol; NMP es N-metil-2-pirrolidona; y MW es microondas (refiriéndose a un reactor de microondas).
Los compuestos de fórmula (I), específicamente los compuestos de fórmula (Ia), se pueden sintetizar como se muestra en el Esquema 1.
Esquema 1
Figure imgf000025_0001
Como se muestra en el esquema 1, la reacción de un compuesto I y tioglicolato de etilo II puede proporcionar un compuesto III. La reacción del compuesto III con acetato de formamidina proporciona el compuesto IV, y la reacción con oxicloruro de fósforo proporciona el compuesto V . El acoplamiento del compuesto V con un compuesto de amina apropiado VI proporciona un compuesto VII, que corresponde a un compuesto de fórmula (I) en donde R6 es hidrógeno.
Los compuestos de fórmula (I) también se pueden sintetizar como se muestra en el Esquema 2.
Esquema 2
Figure imgf000025_0002
Como se muestra en el esquema 2, el compuesto de reacción III con una base seguido del acoplamiento de cloruro de amonio con un agente de acoplamiento, tal como HATU proporciona el compuesto IIIA, y la reacción con ortoformiato de trietilo proporciona el compuesto IV. La reacción con oxicloruro de fósforo proporciona el compuesto V , y el acoplamiento del compuesto V con un compuesto de amina apropiado VI proporciona el compuesto VII, que corresponde a un compuesto de fórmula (I) en donde R6 es hidrógeno.
Los compuestos de fórmula (I), específicamente los compuestos de fórmula (Ig), se pueden sintetizar como se muestra en el Esquema 3.
Figure imgf000026_0001
Como se muestra en el esquema 3, la reacción del compuesto VIII (en donde R2 es hidrógeno o cloro) con 2-hidroxiacetato de etilo puede proporcionar un compuesto IX. La reacción del compuesto IX con acetato de formamidina proporciona el compuesto X , que se puede hacer reaccionar con oxicloruro de fósforo para proporcionar el compuesto XI. El acoplamiento del compuesto XI con una amina apropiada, usando un agente de acoplamiento adecuado, proporciona un compuesto XII, que corresponde a un compuesto de fórmula (Ig) en donde R1 es metilo, R2 es hidrógeno o cloro, R3 es metilo y R6 es hidrógeno.
Los compuestos de fórmula (I), específicamente los compuestos de fórmula (Ih), se pueden sintetizar como se muestra en el Esquema 4.
Esquema 4
Figure imgf000026_0002
Como se muestra en el esquema 4, la reacción del compuesto XIII y el 2-hidroxiacetato de etilo puede proporcionar un compuesto XIV. La reacción del compuesto XIV con acetato de formamidina proporciona el compuesto XV. El acoplamiento del compuesto XV con una amina apropiada, usando un agente de acoplamiento adecuado, proporciona un compuesto XVI, que corresponde a un compuesto de fórmula (Ih) en donde R2 es metilo, R3 es metilo y R6 es hidrógeno.
Figure imgf000027_0001
Como se muestra en el esquema 5, otra forma de preparar un compuesto de XVI implica la reacción del compuesto XV con oxicloruro de fósforo para generar un compuesto de XV'. La reacción del compuesto XV' con una amina apropiada, usando un agente de acoplamiento adecuado, proporciona un compuesto XVI.
En cada uno de los esquemas anteriores, se puede usar una amplia variedad de aminas HNR4R5. Tales aminas pueden estar disponibles comercialmente o pueden sintetizarse usando métodos conocidos por los expertos en la materia.
Los compuestos y los intermedios pueden aislarse y purificarse mediante métodos bien conocidos por los expertos en la materia de la síntesis orgánica. Ejemplos de métodos convencionales para aislar y purificar compuestos pueden incluir, pero no se limitan a, cromatografía en soportes sólidos como gel de sílice, alúmina o sílice derivatizada con grupos alquilsilano, por recristalización a alta o baja temperatura con un pretratamiento opcional con carbón activado, cromatografía de capa fina, destilación a diversas presiones, sublimación al vacío y trituración, como se describe por ejemplo en "Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry", 5a edición (1989), de Furniss, Hannaford, Smith y Tatchell, pub. Longman Scientific & Technical, Essex CM202JE, Inglaterra.
Un compuesto desvelado puede tener al menos un nitrógeno básico por lo que el compuesto puede tratarse con un ácido para formar una sal deseada. Por ejemplo, se puede hacer reaccionar un compuesto con un ácido a temperatura ambiente o superior para proporcionar la sal deseada, que se deposita y se recoge por filtración después de enfriar. Los ejemplos de ácidos adecuados para la reacción incluyen, pero no se limitan a ácido tartárico, ácido láctico, ácido succínico, así como ácido mandélico, atroláctico, metanosulfónico, etanosulfónico, toluenosulfónico, naftalenosulfónico, bencenosulfónico, carbónico, fumárico, maleico, glucónico, acético, propiónico, salicílico, clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, sulfúrico, cítrico, hidroxibutírico, alcanforsulfónico, málico, fenilacético, aspártico o glutámico, y similares.
Las condiciones de reacción y los tiempos de reacción para cada etapa individual pueden variar según los reactivos particulares empleados y los sustituyentes presentes en los reactivos usados. Los procedimientos específicos se proporcionan en la sección de Ejemplos. Las reacciones pueden elaborarse de manera convencional, por ejemplo, eliminando el disolvente del residuo y purificado adicionalmente de acuerdo con metodologías generalmente conocidas en la técnica, tales como, pero no se limita a, cristalización, destilación, extracción, trituración y cromatografía. A menos que se describa de otro modo, los materiales de partida y los reactivos están disponibles comercialmente o pueden ser preparados por un experto en la materia a partir de materiales disponibles comercialmente usando métodos descritos en la bibliografía química. Los materiales de partida, si no está disponible comercialmente, se puede preparar mediante procedimientos seleccionados de técnicas químicas orgánicas estándar, técnicas que son análogas a la síntesis de compuestos estructuralmente similares conocidos, o técnicas que son análogas a los esquemas descritos anteriormente o los procedimientos descritos en la sección de ejemplos de síntesis.
Las experimentaciones rutinarias, incluida la manipulación adecuada de las condiciones de reacción, los reactivos y la secuencia de la ruta de síntesis, la protección de cualquier funcionalidad química que no pueda ser compatible con las condiciones de reacción y la desprotección en un punto adecuado de la secuencia de reacción del método están incluidas en el alcance de la invención. Los grupos protectores adecuados y los métodos para proteger y desproteger diferentes sustituyentes usando tales grupos protectores adecuados son bien conocidos por los expertos en la materia; ejemplos de los cuales se pueden encontrar en PGM Wuts y TW Greene, en el libro de Greene titulado Protective Groups in Organic Synthesis (4a ed.), John Wiley & Sons, NY (2006), que se incorpora en el presente documento por referencia en su totalidad. La síntesis de los compuestos de la invención se puede realizar mediante métodos análogos a los descritos en los esquemas de síntesis descritos anteriormente y en ejemplos específicos.
Cuando se requiere una forma ópticamente activa de un compuesto divulgado, se puede obtener llevando a cabo uno de los procedimientos descritos en este documento utilizando un material de partida ópticamente activo (preparado, por ejemplo, por inducción asimétrica de un paso de reacción adecuado), o por resolución de una mezcla de los estereoisómeros del compuesto o intermedios usando un procedimiento estándar (tal como separación cromatográfica, recristalización o resolución enzimática).
De manera similar, cuando se requiere un isómero geométrico puro de un compuesto, se puede obtener realizando uno de los procedimientos anteriores utilizando un isómero geométrico puro como material de partida, o mediante la resolución de una mezcla de los isómeros geométricos del compuesto o intermedios usando un procedimiento estándar como la separación cromatográfica.
Puede apreciarse que los esquemas de síntesis y los ejemplos específicos que se describen son ilustrativos y no deben interpretarse como limitativos del alcance de la invención tal como se define en las reivindicaciones adjuntas. Todas las alternativas, modificaciones y equivalentes de los métodos de síntesis y ejemplos específicos están incluidos dentro del alcance de las reivindicaciones.
c. Actividad del receptor muscarínico de acetilcolina M4
En algunas realizaciones, los compuestos desvelados potencian la respuesta agonista (por ejemplo, acetilcolina) de mAChR M4. En algunas realizaciones, los compuestos desvelados aumentan la respuesta de mAChR M4 a concentraciones no máximas de agonista en presencia del compuesto en comparación con la respuesta al agonista en ausencia del compuesto. La potenciación de la actividad de mAChR M4 puede demostrarse mediante metodología conocida en la técnica. Por ejemplo, la activación de la actividad de mAChR M4 se puede determinar midiendo el flujo de calcio en respuesta al agonista, por ejemplo, acetilcolina, en células cargadas con un pigmento fluorescente sensible a Ca2+(por ejemplo, Fluo-4) y coexpresión de una proteína G quimérica o promiscua. En algunas realizaciones, el flujo de calcio se midió como un aumento en la relación estática fluorescente. En algunas realizaciones, la actividad moduladora alostérica positiva se analizó como un aumento dependiente de la concentración en la respuesta CE20 de acetilcolina (es decir, la respuesta de mAChR M4 a una concentración de acetilcolina que produzca el 20 % de la respuesta máxima).
En algunas realizaciones, los compuestos desvelados activan la respuesta de mAChR M4 como un aumento en la fluorescencia de calcio en células CHO-K1 transfectadas con mAChR M4 en presencia del compuesto, en comparación con la respuesta de células CHO-K1 equivalentes en ausencia del compuesto. En algunas realizaciones, un compuesto desvelado activa la respuesta de mAChR M4 con una CE50 de menos de aproximadamente 10 pM, menos de aproximadamente 5 pM, menos de aproximadamente 1 pM, menos de aproximadamente 500 nM, de menos de aproximadamente 100 nM o menos de aproximadamente 50 nM. En algunas realizaciones, las células CHO-K1 transfectadas con mAChR M4 se transfectan con mAChR M4 humano. En algunas realizaciones, las células CHO-K1 transfectadas con mAChR M4 se transfectan con mAChR M4 de rata.
Los compuestos desvelados pueden exhibir una modulación alostérica positiva de respuesta de mAChR M4 a la acetilcolina como un aumento en la respuesta a concentraciones no máximas de acetilcolina en células CHO-K1 transfectadas con un mAChR M4 en presencia del compuesto, en comparación con la respuesta a acetilcolina en ausencia del compuesto. En algunas realizaciones, los compuestos desvelados exhiben una modulación alostérica positiva de la respuesta de mAChR M4 a acetilcolina con una CE50 de menos de aproximadamente 10 pM, menos de aproximadamente 5 pM, menos de aproximadamente 1 pM, menos de aproximadamente 500 nM o menos de aproximadamente 100 nM. En algunas realizaciones, la CE50 para la modulación alostérica positiva se determina en células CHO-K1 que se transfectan con un mAChR M4. En algunas realizaciones, el mAChR M4 transfectado es mAChR M4 humano. En algunas realizaciones, el mAChR M4 transfectado es mAChR M4 de rata.
Los compuestos desvelados pueden activar la respuesta de mAChR M4 en células CHO-K1 transfectadas con mAChR M4 con una CE50 menor que la CE50 para uno o más de células CHO-K1 transfectadas con mAChR M1 , M2, M3 o Ms. Esto es, un compuesto desvelado puede tener selectividad para el receptor mAChR M4 frente a uno o más de los receptores mAChR M1 , M2, M3 o M5. Por ejemplo, en algunas realizaciones, un compuesto desvelado puede activar la respuesta de mAChR M4 con una CE50 de aproximadamente 5 veces menos, aproximadamente 10 veces menos, aproximadamente 20 veces menos, aproximadamente 30 veces menos, aproximadamente 50 veces menos, aproximadamente 100 veces menos, aproximadamente 200 veces menos, aproximadamente 300 veces menos, aproximadamente 400 veces menos o más de aproximadamente 500 veces menos que la del mAChR M1. En algunas realizaciones, un compuesto desvelado puede activar la respuesta de mAChR M4 con una CE50 de aproximadamente 5 veces menos, aproximadamente 10 veces menos, aproximadamente 20 veces menos, aproximadamente 30 veces menos, aproximadamente 50 veces menos, aproximadamente 100 veces menos, aproximadamente 200 veces menos, aproximadamente 300 veces menos, aproximadamente 400 veces menos o más de aproximadamente 500 veces menos que la del mAChR M2. En algunas realizaciones, un compuesto desvelado puede activar la respuesta de mAChR M4 con una CE50 de aproximadamente 5 veces menos, aproximadamente 10 veces menos, aproximadamente 20 veces menos, aproximadamente 30 veces menos, aproximadamente 50 veces menos, aproximadamente 100 veces menos, aproximadamente 200 veces menos, aproximadamente 300 veces menos, aproximadamente 400 veces menos o más de aproximadamente 500 veces menos que la del mAChR M3. En algunas realizaciones, un compuesto desvelado puede activar la respuesta de mAChR M4 con una CE50 de aproximadamente 5 veces menos, aproximadamente 10 veces menos, aproximadamente 20 veces menos, aproximadamente 30 veces menos, aproximadamente 50 veces menos, aproximadamente 100 veces menos, aproximadamente 200 veces menos, aproximadamente 300 veces menos, aproximadamente 400 veces menos o más de aproximadamente 500 veces menos que la del mAChR M5. En algunas realizaciones, un compuesto desvelado puede activar la respuesta de mAChR M4 con una CE50 de 5 veces menos, aproximadamente 10 veces menos, aproximadamente 20 veces menos, aproximadamente 30 veces menos que el de los receptores M2-M5, de aproximadamente 50 veces menos, aproximadamente 100 veces menos, aproximadamente 200 veces menos, aproximadamente 300 veces menos, aproximadamente 400 veces menos o más de aproximadamente 500 veces menos que la de los receptores mAChR M1 , M2, M3 o M5.
Los compuestos desvelados pueden activar la respuesta de mAChR M4 en células CHO-K1 transfectadas con M4 con una CE50 de menos de aproximadamente 10 pM y exhibe una selectividad para el receptor M4 frente a uno o más de los receptores mAChR M1 , M2, M3, o M5. Por ejemplo, en algunas realizaciones, el compuesto puede tener una CE50 de menos de aproximadamente 10 pM, de menos de aproximadamente 5 pM, de menos de aproximadamente 1 pM, de menos de aproximadamente 500 nM, de menos de aproximadamente 100 nM o de menos de aproximadamente 50 nM; y el compuesto también puede activar la respuesta de mAChR M4 con una CE50 de aproximadamente 5 veces menos, 10 veces menos, 20 veces menos, 30 veces menos, 50 veces menos, 100 veces menos, 200 veces menos, 300 veces menos, 400 veces menos o más de aproximadamente 500 veces menos que para mAChR M1. En algunas realizaciones, el compuesto puede tener una CE50 de menos de aproximadamente 10 pM, de menos de aproximadamente 5 pM, de menos de aproximadamente 1 pM, de menos de aproximadamente 500 nM, de menos de aproximadamente 100 nM o de menos de aproximadamente 50 nM; y el compuesto también puede activar la respuesta de mAChR M4 con una CE50 de aproximadamente 5 veces menos, aproximadamente 10 veces menos, aproximadamente 20 veces menos, aproximadamente 30 veces menos, aproximadamente 50 veces menos, aproximadamente 100 veces menos, aproximadamente 200 veces menos, aproximadamente 300 veces menos, aproximadamente 400 veces menos o más de aproximadamente 500 veces menos que la del mAChR M2. En algunas realizaciones, el compuesto puede tener una CE50 de menos de aproximadamente 10 pM, de menos de aproximadamente 5 pM, de menos de aproximadamente 1 pM, de menos de aproximadamente 500 nM, de menos de aproximadamente 100 nM o de menos de aproximadamente 50 nM; y el compuesto también puede activar la respuesta de mAChR M4 con una CE50 de aproximadamente 5 veces menos, aproximadamente 10 veces menos, aproximadamente 20 veces menos, aproximadamente 30 veces menos, aproximadamente 50 veces menos, aproximadamente 100 veces menos, aproximadamente 200 veces menos, aproximadamente 300 veces menos, aproximadamente 400 veces menos o más de aproximadamente 500 veces menos que la del mAChR M3. En algunas realizaciones, el compuesto puede tener una CE50 de menos de aproximadamente 10 pM, de menos de aproximadamente 5 pM, de menos de aproximadamente 1 pM, de menos de aproximadamente 500 nM, de menos de aproximadamente 100 nM o de menos de aproximadamente 50 nM; y el compuesto también puede activar la respuesta de mAChR M4 con una CE50 de aproximadamente 5 veces menos, aproximadamente 10 veces menos, aproximadamente 20 veces menos, aproximadamente 30 veces menos, aproximadamente 50 veces menos, aproximadamente 100 veces menos, aproximadamente 200 veces menos, aproximadamente 300 veces menos, aproximadamente 400 veces menos o más de aproximadamente 500 veces menos que la del mAChR M5. En algunas realizaciones, el compuesto puede tener una CE50 de menos de aproximadamente 10 pM, de menos de aproximadamente 5 pM, de menos de aproximadamente 1 pM, de menos de aproximadamente 500 nM, de menos de aproximadamente 100 nM o de menos de aproximadamente 50 nM; y el compuesto también puede activar la respuesta de mAChR M4 con una CE50 de 5 veces menos, aproximadamente 10 veces menos, aproximadamente 20 veces menos, aproximadamente 30 veces menos que el de los receptores M2-M5, de aproximadamente 50 veces menos, aproximadamente 100 veces menos, aproximadamente 200 veces menos, aproximadamente 300 veces menos, aproximadamente 400 veces menos, los receptores M2, M3 o M5, o más que aproximadamente 500 veces menos que la de los receptores mAChR M1 , M2, M3, o M5.
La eficacia in vivo de los compuestos desvelados se puede medir en una serie de modelos de comportamiento preclínicos en ratas cuando los antipsicóticos conocidos clínicamente útiles muestran respuestas positivas similares. Por ejemplo, los compuestos desvelados pueden revertir la hiperlocomoción inducida por anfetaminas en ratas macho Sprague-Dawley en dosis que oscilan entre 1 y 100 mg/kg por vía oral.
3. Composiciones y formulaciones farmacéuticas
Los compuestos desvelados pueden incorporarse en composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración a un sujeto (tal como un paciente, que puede ser humano o no humano). Los compuestos desvelados también se pueden proporcionar como formulaciones, tales como formulaciones de dispersión secadas por aspersión.
Las composiciones y formulaciones farmacéuticas pueden incluir una "cantidad terapéuticamente eficaz" o una "cantidad profilácticamente eficaz" del agente. Una "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a una cantidad eficaz, a las dosificaciones y durante los periodos de tiempo necesarios, para lograr el resultado terapéutico deseado. Un experto en la materia puede determinar una cantidad terapéuticamente eficaz de la composición y puede variar según factores tales como el estado de la enfermedad, la edad, el sexo y el peso del individuo y de la capacidad de la composición para desencadenar una respuesta deseada en el individuo. Una cantidad terapéuticamente eficaz también es una en la que los efectos tóxicos o perjudiciales de un compuesto de la invención (por ejemplo, un compuesto de fórmula (I)) quedan superados por los efectos terapéuticamente beneficiosos. Una "cantidad profilácticamente eficaz" se refiere a una cantidad que es eficaz, a las dosificaciones y durante los periodos de tiempo necesarios, para lograr el resultado profiláctico deseado. Habitualmente, dado que se usa una dosis profiláctica en sujetos antes de o en una etapa más temprana de la enfermedad, la cantidad profilácticamente eficaz será menor que la cantidad terapéuticamente eficaz.
Por ejemplo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), puede ser de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 1000 mg/kg, de aproximadamente 5 mg/kg a aproximadamente 950 mg/kg, de aproximadamente 10 mg/kg a aproximadamente 900 mg/kg, de aproximadamente 15 mg/kg a aproximadamente 850 mg/kg, de aproximadamente 20 mg/kg a aproximadamente 800 mg/kg, de aproximadamente 25 mg/kg a aproximadamente 750 mg/kg, de aproximadamente 30 mg/kg a aproximadamente 700 mg/kg, de aproximadamente 35 mg/kg a aproximadamente 650 mg/kg, de aproximadamente 40 mg/kg a aproximadamente 600 mg/kg, de aproximadamente 45 mg/kg a aproximadamente 550 mg/kg, de aproximadamente 50 mg/kg a aproximadamente 500 mg/kg, de aproximadamente 55 mg/kg a aproximadamente 450 mg/kg, de aproximadamente 60 mg/kg a aproximadamente 400 mg/kg, de aproximadamente 65 mg/kg a aproximadamente 350 mg/kg, de aproximadamente 70 mg/kg a aproximadamente 300 mg/kg, de aproximadamente 75 mg/kg a aproximadamente 250 mg/kg, de aproximadamente 80 mg/kg a aproximadamente 200 mg/kg, de aproximadamente 85 mg/kg a aproximadamente 150 mg/kg y de aproximadamente 90 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg.
Las composiciones y formulaciones farmacéuticas pueden incluir vehículos farmacéuticamente aceptables. La expresión "vehículo farmacéuticamente aceptable", como se utiliza en el presente documento, significa una carga no tóxica, sólida inerte, semisólida o líquida, diluyente, material encapsulante o formulación auxiliar de cualquier tipo. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como vehículos farmacéuticamente aceptables son azúcares tales como, aunque sin limitaciones, lactosa, glucosa y sacarosa; almidones, tales como, aunque sin limitaciones, almidón de maíz y almidón de patata; celulosa y sus derivados, tales como, aunque sin limitaciones, carboximetilcelulosa sódica, etilcelulosa y acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; excipientes tales como, aunque sin limitaciones, manteca de cacao y ceras de supositorio; aceites tales como, aunque sin limitaciones, aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de cártamo, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soja; glicoles; tales como propilenglicol; ésteres, tales como, aunque sin limitaciones, oleato de etilo y laurato de etilo; agar; agentes tampón, tales como, aunque sin limitaciones, hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; ácido algínico; agua libre de pirógenos; solución salina isotónica; solución de Ringer; alcohol etílico y soluciones de tampón fosfato, así como otros lubricantes compatibles no tóxicos, tales como, aunque sin limitaciones, lauril sulfato de sodio y estearato de magnesio, así como agentes colorantes, agentes de liberación, agentes de recubrimiento, agentes edulcorantes, aromatizantes y perfumantes, conservantes y antioxidantes también pueden estar presentes en la composición, de acuerdo con el criterio del formulador.
Así pues, los compuestos y sus sales fisiológicamente aceptables pueden formularse para su administración mediante, por ejemplo, dosificación sólida, colirio, en una formulación tópica a base de aceite, inyección, inhalación (ya sea por la boca o la nariz), implantes o administración oral, bucal, parenteral o rectal. Técnicas y formulaciones en general se pueden encontrar en "Remmington's Pharmaceutical Sciences", (Meade Publishing Co., Easton, Pa.). Normalmente, las composiciones terapéuticas deben ser estériles y estables en las condiciones de fabricación y almacenamiento.
La vía por la que se administran los compuestos desvelados y la forma de la composición dictarán el tipo de vehículo a utilizar. La composición puede encontrarse en diversas formas, adecuadas, por ejemplo, para la administración sistémica (por ejemplo, oral, rectal, nasal, sublingual, bucal, implantes, o parenteral) o administración tópica (por ejemplo, dérmica, pulmonar, nasal, ótica, ocular, sistemas de administración en liposomas o iontoforesis).
Los vehículos para administración sistémica suelen incluir al menos uno de diluyentes, lubricantes, aglutinantes, disgregantes, colorantes, aromas, edulcorantes, antioxidantes, conservantes, deslizantes, disolventes, agentes de suspensión, agentes humectantes, tensioactivos, combinaciones de los mismos y otros. Todos los vehículos son opcionales en las composiciones.
Los diluyentes adecuados incluyen azúcares tales como glucosa, lactosa, dextrosa y sacarosa; dioles, tales como propilenglicol; carbonato de calcio; carbonato de sodio; alcoholes de azúcar, tal como glicerina; manitol; y sorbitol. La cantidad de diluyente(s) en una composición sistémica o tópica es normalmente de aproximadamente 50 a aproximadamente 90 %.
Los lubricantes adecuados incluyen sílice, talco, ácido esteárico y sus sales de magnesio y sales de calcio, sulfato de calcio; y lubricantes líquidos, tales como polietilenglicol, y aceites vegetales como aceite de maní, aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de teobroma. La cantidad de lubricante(s) en una composición sistémica o tópica es normalmente de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 %.
Los aglutinantes adecuados incluyen polivinilpirrolidona; silicato de magnesio y aluminio; almidones, tales como almidón de maíz y almidón de patata; gelatina; tragacanto; y celulosa y sus derivados, tal como carboximetilcelulosa de sodio, etilcelulosa, metilcelulosa, celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa sódica. La cantidad de aglutinante(s) en una composición sistémica es normalmente de aproximadamente 5 a aproximadamente 50 %.
Los disgregantes adecuados incluyen agar, ácido algínico y la sal de sodio del mismo, mezclas efervescentes, croscarmelosa, crospovidona, carboximetil almidón de sodio, almidón glicolato sódico, arcillas y resinas de intercambio iónico. La cantidad de disgregante(s) en una composición sistémica o tópica es normalmente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 %.
Los colorantes adecuados incluyen un colorante tal como un tinte FD&C. Cuando se utiliza, la cantidad de colorante en una composición sistémica o tópica es normalmente de aproximadamente 0,005 a aproximadamente 0,1 %.
Los aromas adecuados incluyen aromas de mentol, menta y frutas. La cantidad de aroma(s), cuando se utilizan, en una composición sistémica o tópica es normalmente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1,0 %.
Los edulcorantes adecuados incluyen aspartamo y sacarina. La cantidad de edulcorante(s) en una composición sistémica o tópica es normalmente de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 1 %.
Los antioxidantes adecuados incluyen hidroxianisol butilado ("BHA"), hidroxitolueno butilado ("BHT") y vitamina E. La cantidad de antioxidante(s) en una composición sistémica o tópica es normalmente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 5 %.
Los conservantes adecuados incluyen cloruro de benzalconio, metilparabeno y benzoato de sodio. La cantidad de conservante(s) en una composición sistémica o tópica es normalmente de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 5 %.
Los deslizantes adecuados incluyen dióxido de silicio. La cantidad de deslizante(s) en una composición sistémica o tópica es normalmente de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 %.
Los disolventes adecuados incluyen agua, solución salina isotónica, oleato de etilo, glicerina, aceites de ricino hidroxilados, alcoholes como etanol y soluciones tampón de fosfato. La cantidad de disolvente(s) en una composición sistémica o tópica es normalmente de aproximadamente 0 a aproximadamente 100 %.
Los agentes de suspensión adecuados incluyen AVICEL RC-591 (de FMC Corporation de Filadelfia, PA) y alginato de sodio. La cantidad de agente(s) de suspensión en una composición sistémica o tópica es normalmente de aproximadamente 1 a aproximadamente 8 %.
Los tensioactivos adecuados incluyen lecitina, Polisorbato 80 y laurilsulfato de sodio y TWEENS de Atlas Powder Company de Wilmington, Delaware. Los tensioactivos adecuados incluyen los desvelados en el documento C.T.F.A. Cosmetic Ingredient Handbook, 1992, pág.587-592; Remington's Pharmaceutical Sciences, 15a Ed. 1975, pág. 335­ 337; y McCutcheon's Volume 1, Emulsifiers & Detergents, 1994, Edición norteamericana, pág. 236-239. La cantidad de tensioactivo(s) en la composición sistémica o tópica es normalmente de aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 5 %.
Aunque las cantidades de componentes en las composiciones sistémicas pueden variar según el tipo de composición sistémica preparada, en general, las composiciones sistémicas incluyen del 0,01 % al 50 % de un compuesto activo (por ejemplo, un compuesto de fórmula (I)) y del 50 % al 99,99 % de uno o más vehículos. Las composiciones para administración parenteral normalmente incluyen del 0,1 % al 10 % de principios activos y del 90 % al 99,9 % de un vehículo que incluye un diluyente y un disolvente.
Las composiciones para administración oral pueden tener varias formas de dosificación. Por ejemplo, las formas sólidas incluyen comprimidos, cápsulas, gránulos y polvos a granel. Estas formas farmacéuticas orales incluyen una cantidad segura y eficaz, normalmente al menos aproximadamente del 5 %, y más particularmente desde aproximadamente el 25 % hasta aproximadamente el 50 % de los principios activos. Las composiciones de dosificación oral incluyen de aproximadamente un 50 % a aproximadamente un 95 % de vehículos y, más particularmente, de aproximadamente el 50 % a aproximadamente el 75 %.
Los comprimidos pueden comprimirse, triturarse en comprimidos, recubrirse entéricamente, recubrirse con azúcar, recubrirse con una película o comprimirse de forma múltiple. Los comprimidos generalmente incluyen un componente activo y un vehículo que comprende ingredientes seleccionados entre diluyentes, lubricantes, aglutinantes, disgregantes, colorantes, aromas, edulcorantes, deslizantes y combinaciones de los mismos. Entre los diluyentes específicos se incluyen carbonato de calcio, carbonato de sodio, manitol, lactosa y celulosa. Los aglutinantes específicos incluyen almidón, gelatina y sacarosa. Los disgregantes específicos incluyen ácido algínico y croscarmelosa. Entre los lubricantes específicos se incluyen estearato de magnesio, ácido esteárico y talco. Los colorantes específicos son los tintes FD&C, que se pueden añadir para el aspecto. Los comprimidos masticables contienen preferentemente edulcorantes como aspartamo y sacarina, o aromatizantes como aromas de mentol, menta, frutas, o una combinación de los mismos.
Las cápsulas (incluidos los implantes, las formulaciones de liberación prolongada y de liberación sostenida) normalmente incluyen un compuesto activo (por ejemplo, un compuesto de fórmula (I)) y un vehículo que incluye uno o más diluyentes desvelados anteriormente en una cápsula que comprende gelatina. Los gránulos normalmente comprenden un compuesto desvelado y preferentemente deslizantes tales como dióxido de silicio para mejorar las características de flujo. Los implantes pueden ser del tipo biodegradable o no biodegradable.
La selección de ingredientes en el vehículo para composiciones orales depende de consideraciones secundarias tales como el sabor, el coste y la estabilidad durante el almacenamiento, que no son críticos para los fines de la presente invención.
Las composiciones sólidas se pueden recubrir por métodos convencionales, normalmente con recubrimientos dependientes del pH o del tiempo, de tal manera que un compuesto desvelado se libere en el tracto gastrointestinal cerca de la aplicación deseada o en varios puntos y momentos para prolongar la acción deseada. Los recubrimientos suelen incluir uno o más componentes seleccionados entre ftalato de acetato de celulosa, poli(acetato ftalato de vinilo), ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, etilcelulosa, recubrimientos EUDRAGIT® (disponibles en Evonik Industries de Essen, Alemania), ceras y laca.
Las composiciones para administración oral pueden tener formas líquidas. Por ejemplo, las formas líquidas adecuadas incluyen soluciones acuosas, emulsiones, suspensiones, soluciones reconstituidas a partir de gránulos no efervescentes, suspensiones reconstituidas a partir de gránulos no efervescentes, preparados efervescentes reconstituidos a partir de gránulos efervescentes, elixires, tinturas, jarabes y similares. Las composiciones líquidas administradas por vía oral normalmente incluyen un compuesto desvelado y un vehículo, a saber, un vehículo seleccionado entre diluyentes, colorantes, aromas, edulcorantes, conservantes, disolventes, agentes de suspensión y tensioactivos. Las composiciones líquidas perorales incluyen, preferentemente, uno o más ingredientes seleccionados entre colorantes, saporíferos y edulcorantes.
Otras composiciones útiles para lograr la administración sistémica de los compuestos objeto incluyen formas de dosificación sublingual, bucal y nasal. Dichas composiciones incluyen normalmente una o más sustancias de carga solubles tales como diluyentes, incluyendo sacarosa, sorbitol y manitol; y aglutinantes tales como goma arábiga, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa. Tales composiciones pueden incluir además lubricantes, colorantes, aromas, edulcorantes, antioxidantes y deslizantes.
Los compuestos desvelados se pueden administrar por vía tópica. Las composiciones tópicas que se pueden aplicar localmente a la piel pueden estar en cualquier forma, incluidos sólidos, soluciones, aceites, cremas, pomadas, geles, lociones, champús, acondicionadores para el cabello sin aclarar y sin enjuague, leches, limpiadores, hidratantes, pulverizadores, parches para la piel, y similares. Las composiciones tópicas incluyen: un compuesto desvelado (por ejemplo, un compuesto de fórmula (I)), y un vehículo. El vehículo de la composición tópica preferentemente ayuda a la penetración de los compuestos en la piel. El vehículo puede incluir además uno o más componentes opcionales.
La cantidad de vehículo empleado junto con un compuesto desvelado es suficiente para proporcionar una cantidad práctica de composición para la administración por unidad de dosis del compuesto. Las técnicas y composiciones para elaborar formas de dosificación útiles en los métodos de la presente invención se describen en las siguientes referencias: Modern Pharmaceutics, Capítulos 9 y 10, Banker y Rhodes, eds. (1979); Lieberman et al., Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (1981); y Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 2a ed., (1976).
Un vehículo puede incluir un solo ingrediente o una combinación de dos o más ingredientes. En las composiciones tópicas, el vehículo incluye un vehículo tópico. Los vehículos tópicos adecuados incluyen uno o más ingredientes seleccionados entre solución salina tamponada con fosfato, agua isotónica, agua desionizada, alcoholes monofuncionales, alcoholes simétricos, gel de aloe vera, alantoína, glicerina, aceites de vitamina A y E, aceite mineral, propilenglicol, propionato de miristilo PPG-2, dimetil isosorbida, aceite de ricino, combinaciones de los mismos y similares. Más particularmente, los vehículos para aplicaciones en la piel incluyen propilenglicol, isosorbida de dimetilo y agua y aún más particularmente, solución salina tamponada con fosfato, agua isotónica, agua desionizada, alcoholes monofuncionales y alcoholes simétricos.
El vehículo de una composición tópica puede incluir además uno o más ingredientes seleccionados entre emolientes, propulsores, disolventes, humectantes, espesantes, polvos, fragancias, pigmentos y conservantes, todos los cuales son opcionales.
Los emolientes adecuados incluyen alcohol estearílico, monoricinoleato de glicerilo, monoestearato de glicerilo, propano-1,2-diol, butan-1,3-diol, aceite de visón, alcohol cetílico, isoesterato de isopropilo, ácido esteárico, palmitato de isobutilo, estearato de isocetilo, alcohol oleílico, laurato de isopropilo, laurato de hexilo, oleato de decilo, octadecan-2-ol, alcohol isocetílico, palmitato de cetilo, sebacato de di-n-butilo, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, estearato de isopropilo, estearato de butilo, polietilenglicol, trietilenglicol, lanolina, aceite de sésamo, aceite de coco, aceite de cacahuete, aceite de ricino, alcoholes de lanolina acetilados, vaselina, aceite mineral, miristato de butilo, ácido isoesteárico, ácido palmítico, linoleato de isopropilo, lactato de laurilo, lactato de miristilo, oleato de decilo, miristato de miristilo, y combinaciones de los mismos. Los emolientes específicos para la piel incluyen alcohol estearílico y polidimetilsiloxano. La cantidad de emolientes) en una composición tópica basada en la piel es normalmente de aproximadamente un 5 % a aproximadamente un 95 %.
Los propulsores adecuados incluyen propano, butano, isobutano, éter de dimetilo, dióxido de carbono, óxido nitroso y combinaciones de los mismos. La cantidad de propulsor(es) en una composición tópica es normalmente de aproximadamente 0 % a aproximadamente 95 %.
Los disolventes adecuados incluyen agua, alcohol etílico, cloruro de metileno, isopropanol, aceite de ricino, etilenglicol monoetiléter, dietilenglicol monobutil éter, dietilenglicol monoetil éter, dimetilsulfóxido, dimetilformamida, tetrahidrofurano y combinaciones de los mismos. Los disolventes específicos incluyen alcohol etílico y alcoholes homotópicos. La cantidad de disolvente(s) en una composición tópica es normalmente de aproximadamente 0 % a aproximadamente 95 %.
Los humectantes adecuados incluyen glicerina, sorbitol, 2-pirrolidon-5-carboxilato sódico, colágeno soluble, ftalato de dibutilo, gelatina y combinaciones de los mismos. Los humectantes específicos incluyen glicerina. La cantidad de humectante(s) en una composición tópica normalmente es de 0 % a 95 %.
La cantidad de espesante(s) en una composición tópica es normalmente de aproximadamente 0 % a aproximadamente 95 %.
Los polvos adecuados incluyen beta-ciclodextrinas, hidroxipropilciclodextrinas, creta, talco, tierra de batán, caolín, almidón, gomas, dióxido de silicio coloidal, poliacrilato de sodio, esmectitas de tetraalquilamonio, esmectitas de trialquilarilamonio, silicato de aluminio y magnesio modificado químicamente, arcilla de tipo montmorillonita modificada orgánicamente, silicato de aluminio hidratado, sílice pirógena, polímero de carboxivinilo, carboximetilcelulosa sódica, monoestearato de etilenglicol y combinaciones de los mismos. La cantidad de polvo(s) en una composición tópica normalmente es de 0 % a 95 %.
La cantidad de fragancia en una composición tópica normalmente es de aproximadamente 0 % a aproximadamente 0,5 %, particularmente, de aproximadamente 0,001 % a aproximadamente 0,1 %.
Los aditivos adecuados para ajustar el pH incluyen HCl o NaOH en cantidades suficientes para ajustar el pH de una composición farmacéutica tópica.
La composición o formulación farmacéutica puede exhibir una modulación alostérica positiva de mAChR M4 con una CE50 de menos de aproximadamente 10 pM, menos de aproximadamente 5 pM, menos de aproximadamente 1 pM, menos de aproximadamente 500 nM o menos de aproximadamente 100 nM. La composición o formulación farmacéutica puede exhibir una modulación alostérica positiva de mAChR M4 con una CE50 de entre aproximadamente 10 pM y aproximadamente 1 nM, aproximadamente 1 pM y aproximadamente 1 nM, aproximadamente 100 M y aproximadamente 1 nM o entre aproximadamente 10 nM y aproximadamente 1 nM.
a. Formulaciones de dispersión secadas por pulverización
Los compuestos desvelados pueden formularse como una dispersión secada por pulverización (SDD). Una SDD es una dispersión molecular amorfa monofásica de un fármaco en una matriz polimérica. Es una solución sólida con el compuesto molecularmente "disuelto" en una matriz sólida. Las SDD se obtienen disolviendo el fármaco y un polímero en un disolvente orgánico y luego secando la solución por pulverización. El uso de secado por pulverización para aplicaciones farmacéuticas puede resultar en dispersiones amorfas con mayor solubilidad de los fármacos del Sistema de Clasificación Biofarmacéutica (BCS) clase II (alta permeabilidad, baja solubilidad) y clase IV (baja permeabilidad, baja solubilidad). Las condiciones de formulación y proceso se seleccionan de modo que el disolvente se evapore rápidamente de las gotículas, permitiendo así un tiempo insuficiente para la separación de fases o la cristalización. Las SDD han demostrado estabilidad y capacidad de fabricación a largo plazo. Por ejemplo, se han demostrado semividas de más de 2 años con SDD. Las ventajas de las SDD incluyen, aunque sin limitación, mayor biodisponibilidad oral de compuestos poco solubles en agua, administración utilizando formas de dosificación sólidas tradicionales (por ejemplo, comprimidos y cápsulas), un proceso de fabricación reproducible, controlable y escalable y amplia aplicabilidad a compuestos insolubles estructuralmente diversos con una amplia gama de propiedades físicas.
En una realización, la divulgación puede proporcionar una formulación de dispersión secada por pulverización que comprende un compuesto de fórmula (I).
4. Métodos de uso
Los compuestos, composiciones y formulaciones farmacéuticas desvelados pueden usarse en métodos para el tratamiento de trastornos, tales como trastornos neurológicos y/o psiquiátricos, asociados con la disfunción del receptor muscarínico de acetilcolina. Los compuestos y composiciones farmacéuticas desvelados también se pueden usar en métodos para potenciar la actividad del receptor muscarínico de acetilcolina en un mamífero y en métodos para mejorar la cognición en un mamífero. Los métodos incluyen además métodos coterapéuticos para mejorar los resultados del tratamiento en el contexto de la terapia cognitiva o conductual. En los métodos de uso descritos en el presente documento, se pueden administrar agente(s) terapéutico(s) adicional(es) de forma simultánea o secuencial con los compuestos y composiciones desvelados.
a. Tratamiento de trastornos
Los compuestos, composiciones y formulaciones farmacéuticas desvelados pueden usarse en métodos para el tratamiento de trastornos, tales como trastornos neurológicos y/o psiquiátricos, asociados con la disfunción del receptor muscarínico de acetilcolina. Los métodos de tratamiento pueden comprender administrar a un sujeto que necesite dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de fórmula (I) o una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I).
En algunas realizaciones, la divulgación proporciona un método para mejorar la cognición en un mamífero, que comprende la etapa de administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de fórmula (I) o una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I).
Los compuestos y composiciones desvelados en el presente documento pueden ser útiles para tratar, prevenir, mejorar, controlar o reducir el riesgo de diversos trastornos asociados con la activación del receptor mAChR M4 selectivo. Por ejemplo, un tratamiento puede incluir la activación del receptor mAChR M4 selectivo en un grado efectivo para afectar a la actividad colinérgica. Un trastorno puede estar asociado con actividad colinérgica, por ejemplo hipofunción colinérgica. Así pues, se proporciona un método para tratar o prevenir un trastorno en un sujeto, que comprende la etapa de administrar al sujeto al menos un compuesto desvelado o al menos una composición farmacéutica desvelada, en una cantidad eficaz para tratar el trastorno en el sujeto.
También se proporciona un método para el tratamiento de uno o más trastornos asociados con la actividad del receptor mAChR M4 en un sujeto, que comprende la etapa de administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de fórmula (I) o una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I).
En algunas realizaciones, la divulgación proporciona un método para el tratamiento de un trastorno asociado con la disfunción del receptor muscarínico de acetilcolina en un mamífero, que comprende la etapa de administrar al mamífero una cantidad eficaz de al menos un compuesto desvelado o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto desvelado o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, los compuestos y composiciones desvelados tienen utilidad en el tratamiento de diversos trastornos neurológicos, trastornos psiquiátricos y cognitivos asociados con el receptor mAChR M4, que incluyen una o más de las siguientes afecciones o enfermedades: esquizofrenia, trastorno psicótico SAI, trastorno psicótico breve, trastorno esquizofreniforme, trastorno esquizoafectivo, trastorno delirante, trastorno psicótico compartido, esquizofrenia catastrófica, psicosis posparto, depresión psicótica, brote psicótico, psicosis tardía, psicosis mixedematosa, psicosis ocupacional, psicosis menstrual, trastorno psicótico secundario, trastorno bipolar I con características psicóticas y trastorno psicótico inducido por sustancias. En algunas realizaciones, el trastorno psicótico es una psicosis asociada a una enfermedad seleccionada entre trastorno depresivo mayor, trastorno afectivo, trastorno bipolar, trastorno electrolítico, enfermedad de Alzheimer, trastorno neurológico, hipoglucemia, SIDA, lupus y trastorno de estrés postraumático.
En algunas realizaciones, el trastorno es un trastorno neurológico seleccionado entre tumor cerebral, demencia con cuerpos de Lewy, esclerosis múltiple, sarcoidosis, enfermedad de Lyme, sífilis, enfermedad de Alzheimer, Enfermedad de Parkinson y encefalitis del receptor anti-NMDA.
En algunas realizaciones, el trastorno es un trastorno psicótico seleccionado entre esquizofrenia, trastorno psicótico breve, trastorno esquizofreniforme, trastorno esquizoafectivo, trastorno delirante y trastorno psicótico compartido. En algunas realizaciones, la esquizofrenia se selecciona entre esquizofrenia catastrófica, esquizofrenia catatónica, esquizofrenia paranoide, esquizofrenia residual, esquizofrenia desorganizada y esquizofrenia indiferenciada. En algunas realizaciones, el trastorno se selecciona entre trastorno esquizoide de la personalidad, trastorno esquizotípico de la personalidad y trastorno paranoico de la personalidad. En algunas realizaciones, el trastorno psicótico se debe a una afección médica general e inducido por sustancias o inducido por fármacos (fenciclidina, ketamina y otros anestésicos disociativos, anfetamina y otros psicoestimulantes, y cocaína).
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona un método para el tratamiento de un trastorno cognitivo, que comprende administrar a un paciente que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto o una composición de la presente divulgación. En algunas realizaciones, los trastornos cognitivos incluyen demencia (asociada con enfermedad de Alzheimer, isquemia, demencia multiinfarto, traumatismo, problemas vasculares o ictus, enfermedad del VIH, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Pick, enfermedad de Creutzfeldt-Jacob, hipoxia perinatal, otras afecciones médicas generales o drogadicción), delirios, trastorno amnésico, delirio persistente inducido por sustancias, demencia debida a la enfermedad del VIH, demencia debida a la enfermedad de Huntington, demencia debida a la enfermedad de Parkinson, complejo demencial parkinsoniano-ELA, demencia del tipo Alzheimer, deterioro cognitivo relacionado con la edad y deterioro cognitivo leve.
La revisión del texto de la cuarta edición del Diagnostic y Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV-TR) (2000, American Psychiatric Association, Washington DC) proporciona una herramienta de diagnóstico que incluye trastornos cognitivos, incluyendo demencia, delirios, trastornos amnésicos y deterioro cognitivo relacionado con la edad. La quinta edición del Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales (DSM-5) (2013, American Psychiatric Association, Washington DC) proporciona una herramienta de diagnóstico para los trastornos neurocognitivos (NCD) que incluyen delirio, seguido de los síndromes de NCD mayor, NCD leve y sus subtipos etiológicos. Los subtipos de NCD mayores o leves incluyen NCD debido a la enfermedad de Alzheimer, NCD vascular, NCD con cuerpos de Lewy, NCD por enfermedad de Parkinson, NCD frontotemporal, NCD por lesión cerebral traumática, NCD por infección por VIH, NCD inducido por sustancias/medicamentos, NCD por enfermedad de Huntington, NCD por enfermedad priónica, NCD por otra afección médica, NCD por múltiples etiologías y NCD no especificado. La categoría NCD en el DSM-5 abarca el grupo de trastornos en los que el déficit clínico primario está en la función cognitiva, y que son adquiridos en lugar del desarrollo. Como se usa en el presente documento, la expresión "trastornos cognitivos" incluye el tratamiento de esos trastornos cognitivos y trastornos neurocognitivos como se describe en DSM-IV-TR o DSM-5. El experto en la técnica reconocerá que hay nomenclaturas alternativas, nosologías y sistemas de clasificación de los trastornos mentales, y que estos sistemas evolucionan con el progreso médico y científico. Por lo tanto, la expresión "trastornos cognitivos" pretende incluir trastornos similares que se describen en otras fuentes de diagnóstico.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona un método para tratar la esquizofrenia o la psicosis, que comprende administrar a un paciente que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto o composición de la presente divulgación. Las patologías particulares de esquizofrenia o psicosis son esquizofrenia paranoide, desorganizada, catatónica o indiferenciada y trastorno psicótico inducido por sustancias. El DSM-IV-TR proporciona una herramienta de diagnóstico que incluye esquizofrenia paranoide, desorganizada, catatónica, indiferenciada o residual, y trastorno psicótico inducido por sustancias. El DSM-5 eliminó los subtipos de esquizofrenia y, en cambio, incluye un enfoque dimensional para calificar la gravedad de los síntomas centrales de la esquizofrenia, para capturar la heterogeneidad en el tipo de síntoma y la gravedad expresada entre individuos con trastornos psicóticos. Como se usa en el presente documento, la expresión "esquizofrenia o psicosis" incluye el tratamiento de dichos trastornos mentales como se describe en el DSM-IV-TR o DSM-5. El experto en la técnica reconocerá que hay nomenclaturas alternativas, nosologías y sistemas de clasificación de los trastornos mentales, y que estos sistemas evolucionan con el progreso médico y científico. Por lo tanto, la expresión "esquizofrenia o psicosis" pretende incluir trastornos similares que se describen en otras fuentes de diagnóstico.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona un método de tratamiento del dolor, que comprende administrar a un paciente que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto o composición de la presente divulgación. Las realizaciones particulares de dolor son osteodinia y artralgia (artrosis), dolor por movimientos repetitivos, odontalgia, dolor oncológico, dolor miofascial (lesión muscular, fibromialgia), dolor perioperatorio (cirugía general, ginecológica), dolor crónico y dolor neuropático.
Los compuestos y composiciones pueden ser útiles además en un método para la prevención, tratamiento, control, mejoría o reducción del riesgo de las enfermedades, trastornos y afecciones que se indican en el presente documento. Los compuestos y composiciones pueden ser útiles además en un método para la prevención, tratamiento, control, mejoría o reducción del riesgo de las enfermedades mencionadas anteriormente, trastornos y afecciones, en combinación con otros agentes.
En el tratamiento de afecciones que requieren la activación de mAChR M4, un nivel de dosificación adecuado puede ser de aproximadamente 0,01 a 500 mg por kg de peso corporal del paciente al día, que pueden administrarse en dosis únicas o múltiples. El nivel de dosificación puede ser de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 250 mg/kg al día o de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 100 mg/kg al día. Un nivel de dosificación adecuado puede ser de aproximadamente 0,01 a 250 mg/kg al día, de aproximadamente 0,05 a 100 mg/kg al día o de aproximadamente 0,1 a 50 mg/kg al día. Dentro de este intervalo, la dosificación puede ser de 0,05 a 0,5, de 0,5 a 5 o de 5 a 50 mg/kg al día. Para la administración oral, las composiciones se pueden proporcionar en forma de comprimidos que contienen de 1,0 a 1000 miligramos del principio activo, particularmente 1,0, 5,0, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 600, 750, 800, 900 o 1000 miligramos del principio activo para el ajuste sintomático de la dosificación al paciente que se va a tratar. Los compuestos se pueden administrar en un régimen de 1 a 4 veces al día, preferentemente una o dos veces al día. Este régimen de dosificación puede ajustarse para proporcionar la respuesta terapéutica óptima. Se entenderá, sin embargo, que el nivel de dosis y la frecuencia de dosificación específicos para cualquier paciente particular puede variarse y dependerán de diversos factores, que incluyen la actividad del compuesto específico empleado, la estabilidad metabólica y la duración de la acción de ese compuesto, la edad, el peso corporal, el estado de salud general, el sexo, la dieta, el modo y el tiempo de administración, la tasa de excreción, la combinación de fármacos, la gravedad de la afección particular y el hospedador que se somete a la terapia.
Así pues, en algunas realizaciones, la divulgación se refiere a un método para activar la actividad del receptor mAChR M4 en al menos una célula, que comprende la etapa de poner en contacto al menos una célula con al menos un compuesto desvelado o al menos un producto de un método desvelado en una cantidad efectiva para activar el mAChR M4 en al menos una célula. En algunas realizaciones, la célula es de mamífero, por ejemplo, ser humano. En algunas realizaciones, la célula ha sido aislada de un sujeto antes de la etapa de contacto. En algunas realizaciones, el contacto es vía administración a un sujeto.
En algunas realizaciones, la invención se refiere a un método para activar la actividad del mAChR M4 en un sujeto, que comprende la etapa de administrar al sujeto al menos un compuesto desvelado o al menos un producto de un método desvelado en una dosis y cantidad efectiva para activar la actividad del mAChR M4 en el sujeto. En algunas realizaciones, el sujeto es un mamífero, por ejemplo, ser humano. En algunas realizaciones, se ha diagnosticado que el mamífero necesita agonismo de mAChR M4 antes de la etapa de administración. En algunas realizaciones, se ha diagnosticado que el mamífero necesita activación del mAChR M4 antes de la etapa de administración. En algunas realizaciones, el método comprende además la etapa de identificar un sujeto que necesita agonismo del mAChR M4.
En algunas realizaciones, la invención se refiere a un método para el tratamiento de un trastorno asociado con la activación selectiva del mAChR M4, por ejemplo, un trastorno asociado con la actividad colinérgica, en un mamífero que comprende la etapa de administrar al mamífero al menos un compuesto desvelado o al menos un producto de un método desvelado en una dosis y cantidad efectiva para tratar el trastorno en el mamífero. En algunas realizaciones, el mamífero es un ser humano. En algunas realizaciones, el mamífero ha sido diagnosticado con una necesidad de tratamiento para el trastorno antes de la etapa de administración. En algunas realizaciones, el método comprende además la etapa de identificar un sujeto que necesita tratamiento para el trastorno.
En algunas realizaciones, el trastorno se puede seleccionar entre psicosis, esquizofrenia, trastorno de conducta, trastorno disruptivo de la conducta, trastorno bipolar, episodios psicóticos de ansiedad, ansiedad asociada con la psicosis, trastornos del estado de ánimo psicóticos tales como trastorno depresivo mayor grave; trastornos del estado de ánimo asociados con trastornos psicóticos, manía aguda, depresión asociada con el trastorno bipolar, trastornos del estado de ánimo asociados con esquizofrenia, manifestaciones conductuales del retraso mental, trastorno autista, discinesias, síndrome de Tourette, síndrome acinético-rígido, discinesia asociada a la enfermedad de Parkinson, discinesia tardía, discinesias inducidas por fármacos y basadas en neurodegeneración, trastorno por déficit de atención con hiperactividad, trastornos cognitivos, demencias y trastornos de la memoria.
En algunas realizaciones, el trastorno es enfermedad de Alzheimer.
b. Potenciación de la actividad del receptor muscarínico de acetilcolina
En algunas realizaciones, la divulgación se refiere a un método para potenciar la actividad del receptor muscarínico de acetilcolina en un mamífero que comprende la etapa de administrar al mamífero una cantidad eficaz de al menos un compuesto desvelado o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto desvelado o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, la potenciación de la actividad del receptor muscarínico de acetilcolina aumenta la actividad del receptor muscarínico de acetilcolina. En algunas realizaciones, la potenciación de la actividad del receptor muscarínico de acetilcolina es el agonismo parcial del receptor muscarínico de acetilcolina. En algunas realizaciones, la potenciación de la actividad del receptor muscarínico de acetilcolina es la modulación alostérica positiva del receptor muscarínico de acetilcolina.
En algunas realizaciones, el compuesto administrado exhibe potenciación de mAChR M4 con una CE50 de menos de aproximadamente 10 pM, menos de aproximadamente 5 pM, menos de aproximadamente 1 pM, menos de aproximadamente 500 nM o menos de aproximadamente 100 nM. En algunas realizaciones, el compuesto administrado exhibe potenciación de mAChR M4 con una CE50 de entre aproximadamente 10 pM y aproximadamente 1 nM, aproximadamente 1 pM y aproximadamente 1 nM, aproximadamente 100 nM y aproximadamente 1 nM o aproximadamente 10 nM y aproximadamente 1 nM.
En algunas realizaciones, el mamífero es un ser humano. En algunas realizaciones, al mamífero se le ha diagnosticado una necesidad de potenciación de la actividad del receptor muscarínico de acetilcolina antes de la etapa de administración. En algunas realizaciones, el método comprende además la etapa de identificar un mamífero que necesita potenciar la actividad del receptor muscarínico de acetilcolina. En algunas realizaciones, la potenciación de la actividad del receptor muscarínico de acetilcolina trata un trastorno asociado con la actividad del receptor muscarínico de acetilcolina en el mamífero. En algunas realizaciones, el receptor muscarínico de acetilcolina es mAChR M4.
En algunas realizaciones, la potenciación de la actividad del receptor muscarínico de acetilcolina en un mamífero está asociada con el tratamiento de un trastorno neurológico y/o psiquiátrico asociado con una disfunción del receptor muscarínico, tal como un trastorno neurológico o psiquiátrico desvelado en el presente documento. En algunas realizaciones, el receptor muscarínico es mAChR M4.
En algunas realizaciones, la divulgación proporciona un método para la potenciación de la actividad del receptor muscarínico de acetilcolina en una célula, que comprende la etapa de poner en contacto la célula con una cantidad eficaz de al menos un compuesto desvelado o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, la célula es de mamífero (por ejemplo, ser humano). En algunas realizaciones, la célula ha sido aislada de un mamífero antes de la etapa de contacto. En algunas realizaciones, el contacto es a través de la administración a un mamífero.
c. Mejorar la cognición
En algunas realizaciones, la invención se refiere a un método para mejorar la cognición en un mamífero que comprende la etapa de administrar al mamífero una cantidad eficaz de al menos un compuesto desvelado; o una sal, hidrato, solvato o polimorfo farmacéuticamente aceptable, del mismo.
En algunas realizaciones, el mamífero es un ser humano. En algunas realizaciones, se ha diagnosticado que el mamífero necesita mejoría de la cognición antes de la etapa de administración. En algunas realizaciones, el método comprende además
la etapa de identificar un mamífero que necesita mejorar la cognición. En algunas realizaciones, la necesidad de mejorar la cognición se asocia con una disfunción del receptor muscarínico. En algunas realizaciones, el receptor muscarínico es mAChR M4.
En algunas realizaciones, la mejora de la cognición es un aumento estadísticamente significativo en el reconocimiento de objetos novedosos. En algunas realizaciones, la mejora de la cognición es un aumento estadísticamente significativo en el rendimiento de la prueba de clasificación de tarjetas de Wisconsin.
d. Métodos coterapéuticos
La presente invención está dirigida además a la administración de un activador selectivo de mAChR M4 para mejorar los resultados del tratamiento en el contexto de la terapia cognitiva o conductual. Esto es, en algunas realizaciones, la invención se refiere a un método coterapéutico que comprende una etapa de administración a un mamífero de una cantidad y dosificación efectivas de al menos un compuesto desvelado o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, la administración mejora los resultados del tratamiento en el contexto de la terapia cognitiva o conductual. La administración en relación con la terapia cognitiva o conductual puede ser continua o intermitente. La administración no necesita ser simultánea con la terapia y puede ser antes, durante y/o después de la terapia. Por ejemplo, la terapia cognitiva o conductual se puede proporcionar dentro de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 días antes o después de la administración del compuesto. Como ejemplo adicional, la terapia cognitiva o conductual se puede proporcionar dentro de 1, 2, 3 o 4 semanas antes o después de la administración del compuesto. Como un ejemplo más, la terapia cognitiva o conductual se puede proporcionar antes o después de la administración dentro de un período de tiempo de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 semividas del compuesto administrado.
Se entiende que los métodos coterapéuticos desvelados pueden usarse en relación con los compuestos, composiciones, kits y usos desvelados.
e. Terapias combinadas
En los métodos de uso descritos en el presente documento, se pueden administrar agente(s) terapéutico(s) adicional(es) de forma simultánea o secuencial con los compuestos y composiciones desvelados. La administración secuencial incluye la administración antes o después de los compuestos y composiciones desvelados. En algunas realizaciones, el agente o agentes terapéuticos adicionales pueden administrarse en la misma composición que los compuestos desvelados. En otras realizaciones, puede haber un intervalo de tiempo entre la administración del agente terapéutico adicional y los compuestos desvelados. En algunas realizaciones, la administración de un agente terapéutico adicional con un compuesto desvelado puede permitir dosis más bajas de los otros agentes terapéuticos y/o la administración a intervalos menos frecuentes. Cuando se usan en combinación con uno o más de otros principios activos, los compuestos de la presente invención y los otros principios activos puedan usarse en dosis más bajas que cuando cada uno de ellos se usa de manera individual. Por ello, las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen aquellas que contienen uno o más principios activos distintos, además de un compuesto de fórmula (I). Las combinaciones anteriores incluyen combinaciones de un compuesto de la presente invención no solamente con otro compuesto activo, sino también con dos o más compuestos activos diferentes.
Los compuestos desvelados pueden usarse como agentes individuales o en combinación con uno o más fármacos en el tratamiento, prevención, control, mejoría o reducción del riesgo de las enfermedades, trastornos y afecciones mencionadas anteriormente para los cuales el compuesto o los otros fármacos tienen utilidad, donde la combinación de fármacos juntos son más seguros o más eficaces que cualquier fármaco solo. Por lo tanto, el(los) otro(s) fármaco(s) puede(n) administrarse a través de una vía y en una cantidad habitualmente utilizadas, simultáneamente o secuencialmente con un compuesto desvelado. Cuando se usa simultáneamente un compuesto desvelado con uno o más de otros fármacos, se puede usar una composición farmacéutica en forma de dosificación unitaria que contiene dichos fármacos y el compuesto desvelado. No obstante, la terapia de combinación también se puede administrar en horarios superpuestos. También se prevé que la combinación de uno o más principios activos y un compuesto desvelado puede ser más eficaz que cualquiera de ellos como agente único. Así pues, cuando se usan en combinación con uno o más de otros principios activos, los compuestos desvelados y los otros principios activos se pueden usar en dosis más bajas que cuando cada uno se usa solo.
Las composiciones farmacéuticas y los métodos de la presente invención pueden comprender además otros compuestos terapéuticamente activos, como se indica en el presente documento, que normalmente se aplican en el tratamiento de las afecciones patológicas antes mencionadas.
Las combinaciones anteriores incluyen combinaciones de un compuesto desvelado no solo con otro compuesto activo, sino también con dos o más compuestos activos diferentes. Asimismo, los compuestos desvelados se pueden usar en combinación con otros fármacos que se usan en la prevención, tratamiento, control, mejoría o reducción del riesgo de las enfermedades o afecciones para las que son útiles los compuestos desvelados. Dichos otros fármacos pueden administrarse, por una vía y en una cantidad usada habitualmente para ello, de manera simultánea o secuencial con un compuesto de la presente invención. Cuando un compuesto de la presente invención se usa de manera simultánea con uno o más fármacos distintos, se prefiere una composición farmacéutica que contenga tales otros fármacos además del compuesto desvelado. Por ello, las composiciones farmacéuticas incluyen aquellas que contienen también uno o más principios activos diferentes, además de un compuesto de la presente invención.
La relación en peso de un compuesto desvelado con respecto al segundo principio activo puede variar y dependerá de la dosis eficaz de cada ingrediente. Generalmente, se usará una dosis eficaz de cada uno de ellos. Así pues, por ejemplo, cuando se combina un compuesto de la presente invención con otro agente, la relación en peso de un compuesto desvelado con respecto al otro agente variará generalmente de aproximadamente 1000:1 a aproximadamente 1:1000, preferentemente de aproximadamente 200:1 a aproximadamente 1:200. Las combinaciones de un compuesto de la presente invención y otros principios activos estarán generalmente dentro del intervalo mencionado anteriormente, pero en cada caso, debe usarse una dosis eficaz de cada principio activo.
En tales combinaciones, un compuesto desvelado y otros agentes activos pueden administrarse por separado o en conjunto. Además, la administración de un elemento puede ser anterior, concurrente o posterior a la administración de otro u otros agentes.
Por ello, los compuestos desvelados se pueden usar solos o en combinación con otros agentes que se sabe que son beneficiosos en las indicaciones del sujeto u otros fármacos que afectan a los receptores o enzimas que aumentan la eficacia, seguridad, conveniencia, o reducen los efectos secundarios no deseados o la toxicidad de los compuestos desvelados. El compuesto en cuestión y el otro agente pueden administrarse conjuntamente, ya sea en terapia concomitante o en una combinación fija.
En algunas realizaciones, el compuesto objeto puede emplearse junto con agentes anti-Alzheimer, inhibidores de la beta-secretasa, agentes colinérgicos, inhibidores de la gamma-secretasa, inhibidores de la HMG-CoA reductasa, agonistas alostéricos de M1, moduladores alostéricos positivos de M1, AINE, incluyendo ibuprofeno, vitamina E y anticuerpos antiamiloide. En otra realización, el compuesto objeto puede emplearse combinado con sedantes, hipnóticos, ansiolíticos, antipsicóticos (típicos y atípicos), agentes antiansiedad, ciclopirrolonas, imidazopiridinas, pirazolopirimidinas, tranquilizantes suaves, agonistas y antagonistas de melatonina, agentes melatoninérgicos, benzodiazepinas, barbitúricos, antagonistas de 5HT-2 y similares, tales como: adinazolam, alobarbital, alonimida, alprazolam, amisulprida, amitriptilina, amobarbital, amoxapina, aripiprazol, bentazepam, benzoctamina, brotizolam, bupropión, buspriona, butabarbital, butalbital, capurida, carbocloral, cloralbetaína, hidrato de cloral, clomipramina, clonazepam, cloperidona, clorazepato, clordiazepóxido, cloretato, clorpromazina, clozapina, ciprazepam, desipramina, dexclamol, diazepam, dicloralfenazona, divalproex, difenhidramina, doxepina, estazolam, etclorvinol, etomidato, fenobam, flunitrazepam, flupentixol, flufenazina, flurazepam, fluvoxamina, fluoxetina, fosazepam, glutetimida, halazepam, haloperidol, hidroxizina, imipramina, litio, lorazepam, lormetazepam, maprotilina, meclocualona, melatonina, mefobarbital, meprobamato, metaqualona, midaflur, midazolam, nefazodona, nisobamato, nitrazepam, nortriptilina, olanzapina, oxazepam, paraldehído, paroxetina, pentobarbital, perlapina, perfenazina, fenelzina, fenobarbital, prazepam, prometazina, propofol, protriptilina, quazepam, quetiapina, reclazepam, risperidona, roletamida, secobarbital, sertralina, suproclona, temazepam, tioridazina, tiotixeno, tracazolato, tranilcipromaína, trazodona, triazolam, trepipam, tricetamida, triclofós, trifluoperazina, trimetozina, trimipramina, uldazepam, venlafaxina, zaleplón, ziprasidona, zolazepam, zolpidem y sales de los mismos, y combinaciones de los mismos, y similares, o el compuesto en cuestión, puede administrarse junto con el uso de métodos físicos tales como fototerapia o estimulación eléctrica.
En algunas realizaciones, el compuesto puede emplearse en combinación con levodopa (con o sin un inhibidor selectivo de la descarboxilasa extracerebral tal como carbidopa o benserazida), anticolinérgicos, tal como biperideno (opcionalmente como su sal de clorhidrato o de lactato) y clorhidrato de trihexifenidilo (benzexol), inhibidores de la COMT tales como entacapona, inhibidores de MAO-B, antioxidantes, antagonistas de receptores de adenosina A2a, agonistas colinérgicos, antagonistas de receptores de NMDA, antagonistas de receptores de serotonina y agonistas de receptores de dopamina, tales como alentemol, bromocriptina, fenoldopam, lisurida, naxagolida, pergolida y pramipexol. Se apreciará que el agonista de la dopamina puede estar en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, bromhidrato de alentemol, mesilato de bromocriptina, mesilato de fenoldopam, clorhidrato de naxagolida y mesilato de pergolida. La lisurida y el pramipexol se utilizan habitualmente en forma no salina.
En algunas realizaciones, el compuesto se puede emplear en combinación con un compuesto de las clases fenotiazina, tioxanteno, dibenzazepina heterocíclica, butirofenona, clases de agentes neurolépticos difenilbutilpiperidina e indolona. Entre los ejemplos adecuados de fenotiazinas se incluyen clorpromazina, mesoridazina, tioridazina, acetofenazina, flufenazina, perfenazina y trifluoperazina. Entre los ejemplos adecuados de tioxantenos se incluyen clorprotixeno y tiotixeno. Un ejemplo de una dibenzazepina es clozapina. Un ejemplo de una butirofenona es haloperidol. Un ejemplo de una difenilbutilpiperidina es pimozida. Un ejemplo de una indolona es molindolona. Otros agentes neurolépticos incluyen loxapina, sulpirida y risperidona. Se apreciará que cuando los agentes neurolépticos se utilizan en combinación con el compuesto objeto, pueden estar en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, clorhidrato de clorpromazina, besilato de mesoridazina, clorhidrato de tioridazina, maleato de acetofenazina, clorhidrato de flufenazina, enantato de flurfenazina, decanoato de flufenazina, clorhidrato de trifluoperazina, clorhidrato de tiotixeno, decanoato de haloperidol, succinato de loxapina y clorhidrato de molindona. Perfenazina, clorprotixeno, clozapina, haloperidol, pimozida y risperidona comúnmente se usan en una forma no salina. Así pues, el compuesto en cuestión puede emplearse en combinación con acetofenazina, alentemol, aripiprazol, amisulprida, benzexol, bromocriptina, biperideno, clorpromazina, clorprotixeno, clozapina, diazepam, fenoldopam, flufenazina, haloperidol, levodopa, levodopa con benserazida, levodopa con carbidopa, lisurida, loxapina, mesoridazina, molindolona, naxagolida, olanzapina, pergolida, perfenazina, pimozida, pramipexol, quetiapina, risperidona, sulpirida, tetrabenazina, trihexifenidilo, tioridazina, tiotixeno, trifluoperazina o ziprasidona.
En algunas realizaciones, el compuesto se puede emplear en combinación con un agente antidepresivo o ansiolítico, incluyendo los inhibidores de la recaptación de norepinefrina (incluyendo tricíclicos de amina terciaria y de amina secundaria), inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (SSRI), inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO), inhibidores reversibles de monoamino oxidasa (RIMA), inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (SNRI), antagonistas del factor de liberación de corticotropina (CRF), antagonistas del aadrenorreceptor, antagonistas del receptor de neuroquinina-1, antidepresivos atípicos, benzodiazepinas, agonistas o antagonistas de 5-HT1A, especialmente agonistas parciales de 5-HT1A y antagonistas del factor de liberación de corticotropina (CRF). Entre los agentes específicos se incluyen: amitriptilina, clomipramina, doxepina, imipramina y trimipramina; amoxapina, desipramina, maprotilina, nortriptilina y protriptilina; fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina y sertralina; isocarboxazida, fenelzina, tranilcipromina y selegilina; moclobemida: venlafaxina; duloxetina; aprepitant; bupropión, litio, nefazodona, trazodona y viloxazina; alprazolam, clordiazepóxido, clonazepam, clorazepato, diazepam, halazepam, lorazepam, oxazepam y prazepam; buspirona, flesinoxano, gepirona e ipsapirona y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En algunas realizaciones, los compuestos se pueden coadministrar con agonistas muscarínicos ortostéricos, potenciadores muscarínicos o inhibidores de la colinesterasa. En algunas realizaciones, los compuestos se pueden coadministrar con inhibidores de GlyTI y similares, tales como, pero sin limitación: risperidona, clozapina, haloperidol, fluoxetina, prazepam, xanomelina, litio, fenobarbitol y sales de los mismos y combinaciones de los mismos.
f. Modos de administración
Los métodos de tratamiento pueden incluir cualquier número de modos de administrar una composición desvelada. Los modos de administración pueden incluir comprimidos, pastillas, grageas, cápsulas de gel duro y blando, gránulos, microgránulos, soluciones acuosas, lipídicas, oleosas u otras, emulsiones, tales como emulsiones de aceite en agua, liposomas, suspensiones acuosas u oleosas, jarabes, elixires, emulsiones sólidas, dispersiones sólidas o polvos dispersables. Para la preparación de composiciones farmacéuticas para administración oral, el agente puede mezclarse con adyuvantes y excipientes comúnmente conocidos y usados como, por ejemplo, goma arábiga, talco, almidón, azúcares (tales como, por ejemplo, manitosa, metilcelulosa, lactosa), gelatina, agentes tensioactivos, estearato de magnesio, disolventes acuosos o no acuosos, derivados de parafina, agentes de reticulación, dispersantes, emulsionantes, lubricantes, agentes conservantes, agentes aromatizantes (por ejemplo, aceites etéreos), potenciadores de la solubilidad (por ejemplo,, benzoato de bencilo o alcohol bencílico) o potenciadores de la biodisponibilidad (por ejemplo GelucireTM). En la composición farmacéutica, el agente también puede estar disperso en una micropartícula, por ejemplo, una composición de nanopartículas.
Para la administración parenteral, el agente puede disolverse o suspenderse en un diluyente fisiológicamente aceptable, tales como, por ejemplo, agua, tampón, aceites con o sin solubilizantes, agentes tensioactivos, dispersantes o emulsionantes. Como aceites, por ejemplo y sin limitación, se pueden usar aceite de oliva, aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de soja, aceite de ricino y aceite de sésamo. En términos más generales, para administración parenteral, el agente puede estar en forma de una solución o suspensión acuosa, lipídica, oleosa o de otro tipo o incluso administrado en forma de liposomas o nanosuspensiones.
El término "por vía parenteral", como se utiliza en el presente documento, se refiere a modos de administración que incluyen por vía intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, intraesternal, inyección e infusión subcutánea e intraarticular.
5. Kits
En un aspecto, la divulgación proporciona kits que comprenden al menos un compuesto desvelado o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y uno o más de:
(a) al menos un agente conocido por aumentar la actividad de mAChR M4;
(b) al menos un agente conocido por disminuir la actividad de mAChR M4;
(c) al menos un agente conocido para tratar un trastorno asociado con actividad colinérgica;
(d) instrucciones para tratar un trastorno asociado con actividad colinérgica;
(e) instrucciones para tratar un trastorno asociado con la actividad del receptor M4; o
(f) instrucciones para administrar el compuesto en relación con la terapia cognitiva o conductual.
En algunas realizaciones, el al menos un compuesto desvelado y el al menos un agente se formulan conjuntamente. En algunas realizaciones, el al menos un compuesto desvelado y el al menos un agente están empaquetados conjuntamente. Los kits también pueden comprender compuestos y/o productos empaquetados conjuntamente, formulados conjuntamente y/o liberados conjuntamente con otros componentes. Por ejemplo, un fabricante de fármacos, un distribuidor de fármacos, un médico, una tienda de fabricación de compuestos, o un farmacéutico, pueden proporcionar un kit que comprende un compuesto y/o producto desvelado y otro componente para su administración a un paciente.
Que los kits desvelados pueden emplearse en relación con los métodos de uso desvelados.
Los kits pueden contener información, instrucciones o ambas, que el uso del kit brindará tratamiento para condiciones médicas en mamíferos (particularmente seres humanos). La información e instrucciones pueden ser en forma de palabras, imágenes, o ambas, y similares. Además o como alternativa, el kit puede incluir el compuesto, una composición o ambas; e información, instrucciones, o ambos, con respecto a los métodos de aplicación del compuesto, o de la composición, preferentemente con el beneficio de tratar o prevenir afecciones médicas en mamíferos (por ejemplo, seres humanos).
Los compuestos y procesos de la invención se entenderán mejor con referencia a los siguientes ejemplos, que están destinados como ilustración y sin limitación el alcance de la invención.
6. Ejemplos
Todos los espectros de RMN se registraron en un espectrómetro de RMN AMX Bruker de 400 MHz. Los desplazamientos químicos de 1H se informan en valores de 5 en ppm campo abajo con el disolvente deuterado como estándar interno. Los datos se informan de la siguiente manera: desplazamiento químico, multiplicidad (s = singlete, sa = singlete ancho, d = doblete, t = triplete, c = cuartete, dd = doblete de dobletes, m = multiplete, ABc = cuarteto de AB), constante de acoplamiento, integración. El análisis CLEM de fase inversa se realizó usando un sistema Agilent 1200 compuesto por una bomba binaria con desgasificador, muestreador automático de alto rendimiento, compartimento de columna termorregulada, columna C18, detector de matriz de diodos (DAD) y un MSD Agilent 6150 con los siguientes parámetros. Las condiciones del gradiente fueron de acetonitrilo del 5 % al 95 % con la fase acuosa con un TFA al 0,1 % en agua durante 1,4 minutos. Las muestras se separaron en una columna Waters Acquity UPLC BEH C18 (1,7 pm, 1,0 x 50 mm) a 0,5 ml/min, con las temperaturas de la columna y del disolvente mantenidas a 55 °C. El DAD se configuró para barrer de 190 a 300 nm y las señales usadas fueron 220 nm y 254 nm (ambas con un ancho de banda de 4 nm). El detector de EM se configuró con una fuente de ionización por electropulverización y los espectros de masas de baja resolución se adquirieron barriendo de 140 a 700 AMU con un tamaño de etapa de 0,2 AMU a 0,13 ciclos/segundo y un ancho de pico de 0,008 minutos. El flujo de gas de secado se fijó en 13 litros por minuto a 300 °C y la presión del nebulizador se fijó en 0,21 MPa (30 psi). El voltaje de la aguja del capilar se fijó en 3000 V y el voltaje del fragmentador se fijó en 100 V. La adquisición de datos se realizó con el software Agilent Chemstation and Analytical Studio Reviewer.
Las abreviaturas que se han usado en las descripciones de los siguientes ejemplos son: IPA es alcohol isopropílico; AcOH es ácido acético; BOP es hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-iloxi)tris(dimetilamino)fosfonio; DBU es 1,8-diazabiciclo(5.4.0)undec-7-eno; DCM es diclorometano; DEAD es azodicarboxilato de dietilo (n.° CAS 1972-28-7); DIEA es N,N-diisopropiletilamina; DMF es N,N-dimetilformamida; DMSO es dimetilsulfóxido; EtOAc es acetato de etilo; EtOH es etanol; HATU es hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio; MeOH es metanol; NMP es N-metil-2-pirrolidona; MW es microondas (refiriéndose a un reactor de microondas); RBF es matraz de fondo redondo; TA es temperatura ambiente; y THF es tetrahidrofurano.
Ejemplo 1. Síntesis generales de amina
Las siguientes son síntesis ilustrativas de ciertas aminas utilizadas para preparar los compuestos desvelados en el presente documento.
Figure imgf000040_0001
4-(1-Metoxi-1-metil-etil)benzonitrilo (X1). A una solución de 4-(1-hidroxi-1-metil-etil)benzonitrilo (700 mg, 4,34 mmol, 1,0equiv.) en DMF (16,4 ml) a 5 °C, se le añadió hidruro sódico (al 60% en aceite mineral, 260 mg, 6,51 mmol, 1,5equiv.). Después de 1 h a 5 °C, se añadió yodometano (0,30 ml, 4,78 mmol, 1,1 equiv.). La mezcla se dejó calentar a TA. Después de 2 h, se añadió agua (20 ml), seguido de EtOAc (30 ml). Las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (EtOAc al 0-50 %/hexanos) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite viscoso (600 mg, rendimiento del 79 %). ES-EM [M+1]+: 176,6; RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 57,82 (ddd, J = 8,6, 1,8, 1,8 Hz, 2H), 7,58 (ddd, J = 8,6, 1,8, 1,8 Hz, 2H), 3,01 (s, 3H), 1,46 (s, 6H).
[4-(1-Metoxi-1-metil-etil)fenil]metanamina (X2). A una solución de X1 (600 mg, 3,42 mmol, 1,0equiv.) en THF (17 ml), se le añadió una solución de hidruro de litio y aluminio (1,0 M en THF, 10,27 ml, 10,27 mmol, 3,0 equiv.) gota a gota a 0 °C. Después de 30 min a 0 °C, el baño de hielo se retiró y la reacción se calentó a reflujo. Después de 30 min, se formó una pasta cremosa. El calor se retiró. A 0 °C, se añadió lentamente una solución saturada de sal de Rochelle (7,0 ml) seguido de MeOH (7,0 ml). La mezcla se agitó a TA durante 1 h y se filtró a través de una capa de Celite que se enjuagó además con MeOH al 10% en DCM. El filtrado recogido se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice usando una solución de DCM/MeOH/NH4OH (89:10:1) con DCM como un codisolvente para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite viscoso (350 mg, rendimiento del 57 %). ES-EM [M+1]+: 163,4; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 57,32-7,28 (m, 4H), 3,70 (s, 2H), 2,95 (s, 3H), 1,43 (s, 6H).
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4-(2-Metiloxiran-2-il)benzonitrilo (X4). A una suspensión de yoduro de trimetilsulfoxonio (1,82 g, 8,27 mmol, 1.2 equiv.) en DMSO (9,2 ml) a TA, se le añadió hidruro sódico (al 60% en aceite mineral, 330 mg, 8,27 mmol, 1.2 equiv.) en porciones pequeñas. Después de 1 h, se añadió una solución de 4-acetilbenzonitrilo, X3 (1,0 g, 6,89 mmol, 1,0 equiv.) en DMSO (2,21 ml). Después de 16 h a TA, la mezcla de reacción se vertió en agua enfriada con hielo (100 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (EtOAc al 0-30 %/hexanos) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite viscoso (900 mg, rendimiento del 74%). ES-EM [M+1]+: 160,2; RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 57,83 (ddd, J = 8,6, 1,8, 1,8 Hz, 2H), 7,55 (ddd, J = 8,6, 1,8, 1,8 Hz, 2H), 3,06 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 2,80 (dd, J = 5,7. 0,5 Hz, 1H), 1,68 (s, 3H).
[2-(4-Cianofenil)-2-hidroxi-propil]acetato (X5). A una solución de X4 (159 mg, 1,0 mmol, 1,0 equiv.) en ácido acético (4,0 ml), se le añadió acetato potásico (588 mg, 6,0 mmol, 3,0 equiv.). Después de 30 min a 80 °C, la mezcla de reacción se concentró a sequedad a presión reducida. El residuo se volvió a disolver en una mezcla de DCM y una solución saturada de NaHCOs (1:1, v/v). La capa orgánica se separó y se concentró. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice usando EtOAc al 0-60 %/hexanos para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite viscoso (160 mg, rendimiento del 73 %). ES-EM [M+1]+: 202,4; RMN 1H (400 MHz, DMSO-C6) 57,79 (ddd, J = 8,6, 1,8, 1,8 Hz, 2H), 7,69 (ddd, J = 8,6, 1,9, 1,9 Hz, 2H), 5,61 (s, 1H), 4,11 (dd, J = 11,2, 11,2 Hz, 2H), 1,94 (s, 3H), 1,46 (s, 3H).
2-[4-(Aminometil)fenil]propano-1,2-diol (X6). A una solución de X5 (183 mg, 0,835 mmol, 1,0 equiv.) en THF (4,2 ml), se le añadió una solución de hidruro de litio y aluminio (1,0 M en THF, 2,50 ml, 2,50 mmol, 3,0 equiv.) gota a gota a 0 °C. Después de 30 min a 0 °C, el baño de hielo se retiró y la reacción se calentó a reflujo. Después de 15 min, se formó una pasta cremosa. El calor se retiró. A 0 °C, se añadió lentamente una solución saturada de sal de Rochelle (2,0 ml) seguido de MeOH (3,0 ml). La mezcla se agitó a TA durante 1 h y se filtró a través de una capa de Celite que se enjuagó además con MeOH al 10 % en DCM. El filtrado recogido se pasó a través de un separador de fase y se concentró para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite viscoso que se usó en bruto en la siguiente etapa. ES-EM [M+1]+: 182,2.
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3-(Hidroximetil)-4-(1-hidroxi-1-metil-etil)benzonitrilo (X8). A una solución de 1-oxo-3H-isobenzofuran-5-carbonitrilo, X7 (1,0 g, 6,28 mmol, 1,0 equiv.) en THF (31,5 ml) a - 30 °C, se le añadió una solución de bromuro de metilmagnesio (3 M en THF, 12,57 ml, 37,7 mmol, 6,0 equiv.). Después de 1 h a -30 °C, se añadió una solución saturada de NH4CL La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (EtOAc al 0-50 %/hexanos) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite viscoso (1,05 g, rendimiento del 87 %). ES-EM [M+1]+: 174,2; RMN 1H (400 MHz, DMSOC) 5 7,94 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 8,2, 1,9 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,30-5,28 (m, 2H), 4,86 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 1,50 (s, 6H).
1,1-Dimetil-3H-isobenzofuran-5-carbonitrilo (X9). A una solución de X8 (1,05 g, 5,49 mmol, 1,0 equiv.) en tolueno (11,0 ml) a 0 °C, se le añadió una mezcla de ácido ortofosfórico (5,0 ml) y agua (1,0 ml). Después de agitar durante 16 h a TA, la capa de tolueno se separó. La capa acuosa se extrajo con tolueno (2 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución saturada de NaHCO3 y agua, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (EtOAc al 0-60 %/hexanos) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (730 mg, rendimiento del 76 %). ES-EM [M+1]+: 174,2; RMN 1H (400 MHz, DMSO-C6) 57,77-7,76 (m, 2H), 7,50 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,99 (s, 2H), 1,44 (s, 6H).
(1,1-Dimetil-3H-isobenzofuran-5-il)metanamina (X10). A una solución de X9 (730 mg, 4,21 mmol, 1,0 equiv.) en THF (28 ml), se le añadió una solución de hidruro de litio y aluminio (1,0 M en THF, 12,64 ml, 12,64 mmol, 3,0 equiv.) gota a gota a 5 °C. Después de 30 min a 5 °C, el baño de hielo se retiró y la reacción se calentó a reflujo. Después de 30 min, se formó una pasta cremosa. El calor se retiró. A 0 °C, se añadió lentamente una solución saturada de sal de Rochelle (5,0 ml) seguido de MeOH (5,0 ml). La mezcla se agitó a TA durante 1 h y se filtró a través de una capa de Celite que se enjuagó además con MeOH al 10 % en DCM. El filtrado recogido se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice usando una solución de DCM/MeOH/NH4OH (89:10:1) con DCM como un codisolvente para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido (450 mg, rendimiento del 60 %). ES-EM [M+1]+: 178,4; RMN 1H (400 MHz, DMSOC) 57,23-7,20 (m, 2H), 7,15 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 4,93 (s, 2H), 3,70 (s, 2H), 1,39 (s, 6H).
Figure imgf000042_0002
4-(Oxetan-3-il)benzonitrilo (X12). Una mezcla de ácido 4-cianofenilborónico, X11 (294 mg, 2,0 mmol, 2,0 equiv.), yoduro de níquel (II) (31,5 mg, 0,10 mmol, 0,10 equiv.), hexametildisilazano de sodio (366,7 mg, 2,0 mmol, 2,0 equiv.) y clorhidrato de trans-2-aminociclohexanol (15,2 mg, 0,10 mmol, 0,10 equiv.) en isopropanol (4,0 ml) se agitó en una atmósfera de nitrógeno. Después de 10 min, se añadió una solución de 3-yodooxetano (184 mg, 1,0 mmol, 1,0 equiv.) en isopropanol (0,25 ml). La mezcla resultante se sometió a un reactor de microondas a 80 °C. Después de 30 min, la mezcla se diluyó con EtOH y se filtró a través de una capa de Celite que se lavó minuciosamente con EtOH. El filtrado se concentró a presión reducida. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (EtOAc al 0-60 %/hexanos) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido cristalino (120 mg, rendimiento del 79 %). ES-EM [M+1]+: 160,2; RMN 1H (400 MHz, DMSOC) 7,77 (ddd, J = 8,4, 1,8, 1,8 Hz, 2H), 7,50 (ddd, J = 8,2 Hz, 1,8, 1,8 Hz, 2H), 4,88 (dd, J = 8,3, 6,0 Hz, 2H), 4,53 (dd, J = 6,4, 6,4 Hz, 1H), 4,27 (m, 1H).
[4-(Oxetan-3-il)fenil]metanamina (X13). A una solución de X12 (125 mg, 0,785 mmol, 1,0 equiv.) en THF (5,2 ml), se le añadió una solución de hidruro de litio y aluminio (1,0 M en THF, 2,35 ml, 2,35 mmol, 3,0 equiv.) gota a gota a 0 °C. Después de 30 min a 0 °C, el baño de hielo se retiró y la reacción se calentó a reflujo. Después de 15 min, se formó una pasta cremosa. El calor se retiró. A 0 °C, se añadió lentamente una solución saturada de sal de Rochelle (5,0 ml) seguido de MeOH (5,0 ml). La mezcla se agitó a TA durante 1 h y se filtró a través de una capa de Celite que se enjuagó además con MeOH al 10 % en DCM. El filtrado recogido se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice usando una solución de DCM/MeOH/NH4OH (89:10:1) con DCM como un codisolvente para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite viscoso (95 mg, rendimiento del 74 %, 67 % puro por RMN 1H). ES-EM [M+1]+: 164,2; RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 57,34-7,30 (m, 4H), 4,93 (dd, J = 8,4, 5,8 Hz, 2H), 4,60 (dd, J = 6,8, 5,8 Hz, 2H), 4,21 (m, 1H).
Figure imgf000043_0001
2-(4-Cianofenil)-2-metil-propanoato de etilo (X15). Una solución de 2-(4-cianofenil)acetato de etilo (1,32 g, 7,0 mmol, 1,0 equiv.) en THF (22,5 ml) se añadió gota a gota a una suspensión de hidruro sódico (al 60 % en aceite mineral, 588 mg, 14,7 mmol, 2,1 equiv.) en THF (60 ml) a 0 °C. Después de 30 min a 0 °C, la mezcla de reacción se dejó calentar a TA. Después de 15 min, se enfrió a 0 °C y se añadió yodometano (0,92 ml, 14,7 mmol, 2,1 equiv.). Después de agitar durante 1 h, la mezcla de reacción se acidificó con una solución 1 M de HCl y se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (EtOAc al 0­ 60 %/hexanos) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite viscoso (750 mg, rendimiento del 49 %). ES-EM [M+1]+: 218,2; RMN 1H (400 MHz, DMSO-Ce) 57,82 (ddd, J = 8,2, 1,7, 1,7 Hz, 2H), 7,52 (ddd, J = 8,2, 1,7, 1,7 Hz, 2H), 4,08 (c, 2H), 1,52 (s, 6H), 1,11 (t, 3H).
[4-(1-Metoxi-1-metil-etil)fenil]metanamina (X16). A una solución de X15 (750 mg, 3,45 mmol, 1,0 equiv.) en THF (23 ml), se le añadió una solución de hidruro de litio y aluminio (1,0 M en THF, 10,36 ml, 10,36 mmol, 3,0 equiv.) gota a gota a 0 °C. Después de 30 min a 0 °C, el baño de hielo se retiró y la reacción se calentó a reflujo. Después de 30 min, se formó una pasta cremosa. El calor se retiró. A 0 °C, se añadió lentamente una solución saturada de sal de Rochelle (7,0 ml) seguido de MeOH (7,0 ml). La mezcla se agitó a TA durante 1 h y se filtró a través de una capa de Celite que se enjuagó además con MeOH al 10 % en DCM. El filtrado recogido se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice usando una solución de DCM/MeOH/NH4OH (89:10:1) con DCM como un codisolvente para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite viscoso (400 mg, rendimiento del 65 %). ES-EM [M+1]+: 163,4 (eliminación fragmentación); RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 57,28 (dd, J = 8,4, 1,9 Hz, 2H), 7,22 (dd, J = 8,4, 1,8 Hz, 2H), 4,62 (s, 1H), 3,66 (s, 2H), 3,39 (s, 2H), 1,21 (s, 6H).
Figure imgf000043_0002
4-(2-Hidroxipropan-2-il)benzonitrilo (X18). A una solución de 4-yodobenzonitrilo X17 (10,0 g, 43,7 mmol, 1,0 equiv.) en THF (218 ml) a -78 °C, se le añadió n-butillitio (2,5 M en hexanos, 22,7 ml, 56,8 mmol, 1,3 equiv.) gota a gota para mantener la temperatura por debajo de -70 °C. Después de 1 h, se añadió acetona (32,0 ml, 436,6 mmol, 10,0 equiv.) mientras se mantenía la temperatura por debajo de -70 °C. El baño de hielo seco se retiró. Después de 16 horas a TA, se añadió una solución saturada de NH4G (100 ml), seguido de EtOAc (250 ml). Las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 200 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (EtOAc al 0-60 %/hexanos) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite viscoso (4,88 g, rendimiento del 69 %). ES-EM [M+1]+: 162,4; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 57,76 (dd, J = 10, 2 Hz, 2H), 7,66 (dd, J = 8,6, 2 Hz, 2H), 5,28 (s, 1H), 1,43 (s, 6H).
2-(4-(Aminometil)fenil)propan-2-ol (X19). A una solución de 4-(2-hidroxipropan-2-il)benzonitrilo (4,88 g, 30,3 mmol, 1,0 equiv.) en THF (200 ml), se le añadió una solución de hidruro de litio y aluminio (2,0 M en THF, 45,4 ml, 90,8 mmol) gota a gota a 0 °C. Después de 30 min a 0 °C, el baño de hielo se retiró y la reacción se calentó a reflujo. Después de 30 min, se formó una pasta cremosa. El calor se retiró. A 0 °C, se añadió lentamente una solución saturada de sal de Rochelle (50 ml) seguido de MeOH (50 ml). La mezcla se agitó a TA durante 1 h y se filtró a través de una capa de Celite que se enjuagó además con MeOH al 15% en DCM. El filtrado recogido se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice usando una solución de DCM/MeOH/NH4OH (89:10:1) con DCM como un codisolvente para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido cristalino de color blanco (4,25 g, rendimiento del 85 %). ES-EM [M+1]+: 166,3; RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 57,38 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,24 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,93 (s a, 1H), 3,68 (s, 2 H), 1,41 (s, 6H); RMN 13C (100 MHz, D M S O d) 5148,9, 142,1, 126,9, 124,7, 71, 45,9, 32,5.
Figure imgf000044_0001
(S)-3-(Piridin-3-iloxi)pirrolidin-1-carboxilato de íerc-butilo (X20). A una solución de DEAD (139,5 mg, 0,80 mmol, 1,5 equiv.) y PPh3 (210,1 mg, 0,80 mmol, 1,5 equiv.) en THF (4 ml) a temperatura ambiente, se le añadió (R)-(-)-Boc-3-pirrolidinol (100 mg, 0,53 mmol, 1,0 equiv.). Después de 10 min, se añadió gota a gota 3-piridinol (0,063 ml, 0,80 mmol, 1,5 equiv.) y la reacción se calentó a 50 °C. La reacción se controló mediante CLEM y después de 12 h, la reacción se filtró a través de un filtro de jeringa. El disolvente se eliminó al vacío. El residuo en bruto se disolvió en DMSO (4 ml) y se purificó por HPLC Gilson (50 x 250 mm, MeCN al 30-70 %/H2O con THA al 0,1 %). Las fracciones deseadas se concentraron para proporcionar (S)-3-(piridin-3-iloxi)pirrolidin-1-carboxilato de íerc-butilo. ES-EM [M+1]+: 265,4.
(S)-3-(Pirrolidin-3-iloxi)piridina (X21). A una solución de (S)-3-(piridin-3-iloxi)pirrolidin-1-carboxilato de íerc-butilo en DCM (10 ml), se le añadió TFA (2,0 ml) gota a gota a 0 °C. El baño de hielo se retiró y después de 30 min a TA, la CLEM confirmó que no quedaba material de partida. La reacción se concentró para proporcionar (S)-3-(pirrolidin-3-iloxi)piridina (173,1 mg, rendimiento del 83 % en 2 etapas). ES-EM [M+1]+: 165,2.
Figure imgf000044_0002
4-((2-Cloropiridin-4-il)oxi)piperidin-1-carboxilato de íerc-butilo (X22). A una solución de DEAD (97,4 mg, 0,56 mmol, 1,5 equiv.) y PPh3 (146,6 mg, 0,56 mmol, 1,5 equiv.) en THF (4 ml) a temperatura ambiente, se le añadió 1- Boc-4-hidroxipiperidina (75 mg, 0,37 mmol, 1,0 equiv.). Después de 10 min, se añadió 2-cloro-4-hidroxipiridina (72,4 mg, 0,56 mmol, 1,5 equiv.) y la reacción se calentó a 50 °C. La reacción se controló mediante CLEM y después de 12 h, la reacción se filtró a través de un filtro de jeringa. El disolvente se eliminó al vacío. El residuo en bruto se disolvió en DMSO (3 ml) y se purificó por HPLC Gilson (30 x 100 mm, MeCN al 40-100 %/H2O con THA al 0,1 %). Las fracciones deseadas se concentraron para proporcionar 4-((2-cloropiridin-4-il)oxi)piperidin-1 -carboxilato de íerc-butilo. ES-EM [M+1]+: 313,2.
2- Cloro-4-(piperidin-4-iloxi)piridina (X23). A una solución de 4-((2-cloropiridin-4-il)oxi)piperidin-1-carboxilato de íercbutilo en DCM (10 ml), se le añadió TFA (2,0 ml) gota a gota a 0 °C. El baño de hielo se retiró y después de 30 min a TA, la CLEM confirmó que no quedaba material de partida. La reacción se concentró para proporcionar 2-cloro-4-(piperidin-4-iloxi)piridina (80,5 mg, rendimiento del 49 %). ES-EM [M+1]+: 213,4.
Figure imgf000045_0001
3-(((2-Cloropiridin-4-il)oxi)metil)azetidin-1-carboxilato de íerc-butilo (X24). A una solución de DEAD (104,6 mg, 0,60 mmol, 1,5 equiv.) y PPh3 (157,6 mg, 0,60 mmol, 1,5 equiv.) en THF (4 ml) a temperatura ambiente, se le añadió 3-(hidroximetil)azetidin-1-carboxilato de íerc-butilo (75 mg, 0,40 mmol, 1,0 equiv.). Después de 10 min, se añadió 2-cloro-4-hidroxipiridina (77,8 mg, 0,60 mmol, 1,5 equiv.) y la reacción se calentó a 50 °C. La reacción se controló mediante CLEM y después de 12 h, la reacción se filtró a través de un filtro de jeringa. El disolvente se eliminó al vacío. El residuo en bruto se disolvió en DMSO (3 ml) y se purificó por HPLC Gilson (30 x 100 mm, MeCN al 40-90 %/H2O con THA al 0,1 %). Las fracciones deseadas se concentraron para proporcionar 3-(((2-cloropiridin-4-il)oxi)metil)azetidin-1-carboxilato de íerc-butilo. ES-EM [M+1]+: 299,2.
2-Cloro-4-(piperidin-4-iloxi)piridina (X25). A una solución de (S)-3-(piridin-3-iloxi)pirrolidin-1-carboxilato de íercbutilo en DCM (5 ml), se le añadió TFA (1,0 ml) gota a gota a 0 °C. El baño de hielo se retiró y después de 30 min a TA, la CLEM confirmó que no quedaba material de partida. La reacción se concentró para proporcionar 2-cloro-4-(piperidin-4-iloxi)piridina (69 mg, rendimiento del 40 %). ES-EM [M+1]+: 199,2.
Figure imgf000045_0002
3-(Pirazin-2-iloxi)azetidin-1-carboxilato de íerc-butilo (X26). A una solución de 1-Boc-3-yodoazetidina (75 mg, 0,26 mmol, 1,5 equiv.) y Cs2CO3 (434,2 mg, 1,32 mmol, 5,0 equiv.) en NMP (3 ml), se le añadió 2-hidroxipirazina (38 mg, 0,40 mmol, 1,5 equiv.). La reacción se calentó a 50 °C y después de 12 h, la reacción se filtró a través de un filtro de jeringa. La solución se purificó por HPLC Gilson (30 x 100 mm, MeCN al 15-60 %/H2O con TFA al 0,1 %). Las fracciones deseadas se concentraron para proporcionar 3-(pirazin-2-iloxi)azetidin-1-carboxilato de íerc-butilo. ES-EM [M+1]+: 252,2.
2-(Azetidin-3-iloxi)pirazina (X27). A una solución de 3-(pirazin-2-iloxi)azetidin-1-carboxilato de íerc-butilo en DCM (5 ml), se le añadió TFA (1,0 ml) gota a gota a 0 °C. El baño de hielo se retiró y después de 30 min a TA, la CLEM confirmó que no quedaba material de partida. La reacción se concentró para proporcionar 2-(azetidin-3-iloxi)pirazina (88 mg, rendimiento del 88 %). ES-EM [M+1]+: 152,2.
Figure imgf000045_0003
(1-(5-(Trifluorometil)pirimidin-2-il)azetidin-3-il)carbamato de tere-butilo (X28). A un vial de microondas, se le añadieron 3-Boc aminoazetidina HCl (1equiv.), 2-cloro-5-(trifluorometil)pirimidina (1,1equiv.), DIEA (3equiv.) y DMF (0,5 M). La reacción se calentó a 100 °C durante una noche. La CLEM confirmó la conversión completa. A la reacción se le añadió EtOAc:H2O (1:1). La capa orgánica se separó y se lavó con agua (2x). Las capas acuosas se volvieron a extraer con EtOAc (3x). Las capas orgánicas recogidas se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron al vacío. El material en bruto se purificó usando un sistema Biotage (carga sólida, columna 120G, EtOAc al 0-40 %/Hexanos, 25 min de ejecución). Las fracciones deseadas se concentraron. ES-EM [M+1]+: 319,2.
1-(5-(Trifluorometil)pirimidin-2-il)azetidin-3-amina (X29). La amina protegida con BOC se disolvió en DCM (0,2M) y ácido trifluoroacético (10 equiv.) y se agitó durante 2 horas. La CLEM mostró la reacción completa. El disolvente se retiró y la muestra en bruto se cargó en MeOH en cartuchos humedecidos con MeOH (SCX, 10G). Los cartuchos se aclararon con MeOH (3x) para eluir impurezas, después NH32 N/MeOH (2x) para eluir la amina. El disolvente se retiró para dar el producto deseado como una amina de base libre (rendimiento del 65-76 %). ES-EM [M+1]+: 219,2.
Ejemplo 2. N,N,3,4-tetrametilpirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazin-8-amina (Compuesto 1)
Figure imgf000046_0001
5-Amino-3,4-dimetiltieno[2,3-c]piridazin-6-carboxilato de etilo (A). A un vial de microondas de 20 ml, se le añadieron 3-cloro-5,6-dimetil-piridazin-4-carbonitrilo (1,20 g, 7,16 mmol), carbonato potásico (1,98 g, 14,3 mmol), IPA (15 ml) y tioglicolato de etilo (0,87 ml, 7,88 mmol). Después de 20 min a 105 °C en el reactor de microondas, la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió a agua (150 ml). Los sólidos se filtraron y se lavaron con agua 3X para producir A en forma de un polvo de color verde (1,42 g, rendimiento del 79%). ES-EM [M+1]+: 252,2; RMN 1H (400 MHz, CDCls) 56,18 (s, 2H), 4,41 (c, J = 7 Hz, 2H), 2,85 (s, 3H), 2,77 (s, 3H), 1,44 (t, J = 7,12 Hz, 3H).
3,4-dimetilpirimido[4’,5’:4,5]tieno[2,3-c]piridazin-8-ol (B). Una solución de A (1,41 g, 5,61 mmol) en formamida (10 ml, 252 mmol) se calentó en un recipiente abierto a 150 °C. A la reacción se le añadió acetato de formamidina (1,75 g, 16,8 mmol). A 150 °C, se añadió acetato de formamidina (1,75 g, 16,8 mmol) a la reacción cada 30 min durante 2,5 h. La reacción se retiró de la manta calefactora y se diluyó lentamente con agua fría. La solución se concentró parcialmente al vacío. El residuo se diluyó con agua, y los sólidos se filtraron y se lavaron con agua 3X y se secaron durante una noche en un horno de vacío. El filtrado se concentró parcialmente al vacío y se diluyó con agua. Los sólidos se filtraron y se lavaron con agua 3X. Los sólidos se combinaron para producir B (877 mg, rendimiento del 67,2 %). ES-EM [M+1]+: 233,2; RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO) 58,48 (s, 1H), 2,98 (s, 3H), 2,80 (s, 3H).
8-cloro-3,4-dimetilpirimido[4’,5’:4,5]tieno[2,3-c]piridazina (C). Una solución heterogénea de B (876 mg, 3,77 mmol) en oxicloruro de fósforo (18 ml, 193 mmol) se dividió en tres viales de microondas de 20 ml. Cada recipiente de reacción se calentó a 150 °C en el reactor de microondas durante 45 min. Las reacciones se diluyeron con DCM y se transfirieron a un matraz de fondo redondo y se concentraron al vacío para producir el compuesto del título en forma de un residuo pegajoso de color pardo/negro. El residuo se suspendió en NMP (20 ml) y se usó para reacciones futuras como la solución en bruto de C (~40 mg/ ml). Se extrajo una pequeña alícuota y se purificó mediante HPLC de fase inversa en un gradiente de MeCN:agua (0,5 ml de NH4OH/1 l de agua) para proporcionar una muestra pura para pruebas in vitro y datos espectrales. ES-EM [M+1]+: 251,3; RMN 1H (400 MHz, CDCls) 59,19 (s, 1H), 3,10 (s, 3H), 2,93 (s, 3H).
W,W,3,4-tetrametilpirimido[4’,5’:4,5]tieno [2,3-c]piridazin-8-amina
(Compuesto 1). A una solución de C (40 mg, 0,16 mmol) en NMP (1 ml), se le añadieron N,N-diisopropiletilamina (7087-68-5) (0,1 ml, 0,57 mmol) y dimetilamina (0,10 ml, 0,20 mmol). Después de 15 min a 180 °C en el reactor de microondas, las fracciones se separaron mediante HPLC de fase inversa en un gradiente de MeCN:agua (0,5 ml NH4OH/I l de agua). Las fracciones se concentraron para producir el Compuesto 1 (3,4 mg, rendimiento del 8,2 %). ES-EM [M+1]+: 260,2; RMN 1H (400 MHz, CDCh) ó 8,73 (s, 1H), 3,52 (s, 6H), 3,11 (s, 3H), 2,90 (s, 3H).
Ejemplo 3. 2-[4-[[(3,4-Dimetilpirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazin-8-il)amino]metil]fenil]propan-2-ol (Compuesto 76)
Figure imgf000047_0001
5-Amino-3,4-dimetNtieno[2,3-c]pmdazm-6-carboxamida (A’). A una suspensión de 5-amino-3,4-dimetil-tieno[2,3-c]piridazin-6-carboxilato de etilo (a , preparado como se describe en el Ejemplo 2) (5,0 g, 19,9 mmol, 1,0 equiv.) en THF (33,0 ml) y MeOH (10,0 ml), se le añadió una solución acuosa de LiOH (1 M, 99,5 ml, 5,0 equiv.). Después de 16 horas a temperatura ambiente, La CLEM confirmó la pérdida de material de partida. La reacción se enfrió a 0 °C y el sólido de color amarillo se filtró. El sólido se secó al vacío para proporcionar el carboxilato de litio (4,6 g) en forma de un polvo de color amarillo. ES-EM [M+1]+: 224,4; RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) ó 6,37 (s, 2H), 2,65 (s, 6). El filtrado se acidificó con HCl 4 M en dioxano para dar el ácido carboxílico correspondiente (950 mg). ES-EM [M+1]+: 224,3; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 57,01 (s a, 2H), 2,73 (s, 3H), 2,71 (s, 3H).
A una solución del carboxilato de litio (4,6 g, 20,0 mmol, 1,0 equiv.), HATU (9,16 g, 24,1 mmol, 1,1 equiv.) y DIEA (10,5 ml, 60,2 mmol, 3,0 equiv.) en NMP (73 ml, 2,75 M), se le añadió cloruro de amonio (1,61 g, 30,0 mmol, I , 5 equiv.). Después de 16 horas a temperatura ambiente, la mezcla se añadió lentamente a agua enfriada con hielo (300 ml) y se formó un precipitado de color amarillo. El precipitado se recogió por filtración y se lavó con agua (2 x 50 ml). Después de secar al vacío, se obtuvo un polvo de color naranja amarillo (3,5 g, rendimiento del 78 % en 2 etapas). ES-EM [M+1]+: 223,0; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 57,49 (s a, 2H), 6,95 (s, 2H), 2,72 (s, 3H), 2,70 (s, 3H).
3,4-Dimetilpirimido[4’,5’:4,5]tieno[2,3-c]piridazin-8-ol (B). En un matraz de fondo redondo de 500 ml, una suspensión del compuesto A' (3,5 g, 15,7 mmol) en ortoformiato de trietilo (100 ml, 600 mmol) se calentó a reflujo. Después de 6 horas, La CLEM mostró una conversión incompleta y la mezcla de reacción se concentró. Al residuo se le añadió más ortoformiato de trietilo (100 ml, 600 mmol) y la reacción se calentó a reflujo. Después de 16 horas, La CLEM mostró una conversión completa. La reacción se concentró a sequedad a presión reducida y se destiló azeotrópicamente con tolueno (2 x 100 ml). El material se llevó a cabo sin más purificación (3,5 g). ES-EM [M+1]+: 233,2; RMN 1H (400 MHz, D M S O d) 58,43 (s, 1H), 2,92 (s, 3H), 2,77 (s, 3H).
8-Cloro-3,4-dimetilpirimido[4’,5’:4,5]tieno[2,3-c]piridazina (C). A una suspensión del compuesto B (3,0 g, I I , 6 mmol, 1,0 equiv.) en 1,2-dicloroetano (58 ml), se le añadió trietilamina (2,4 ml, 17,4 mmol, 1,5 equiv.) seguido de la adición lenta de oxicloruro de fósforo (35 ml, 375,5 mmol, 32,3 equiv.). La mezcla de reacción se calentó a reflujo. Después de 16 horas, la mezcla de reacción se enfrió a TA y se concentró al vacío. El residuo se suspendió en DCM (150 ml) y se añadió trietilamina (5 ml). La solución resultante se filtró para eliminar las sales de fosfato insolubles. El filtrado se concentró a presión reducida para producir un residuo de color pardo oscuro que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (EtOAc al 0-50 %/DCM) para producir el compuesto del título en forma de un polvo esponjoso (1,63 g, rendimiento del 56 %). ES-EM [M+1]+: 251,0; RMN 1H (400 MHz, D M S O d) 59,33 (s, 1H), 3,02 (s, 3H), 2,83 (s, 3H); RMN 13C (100 MHz, CDCh) 5 162,4, 157,5, 157,1, 155,8, 154,6, 136,2, 132,9, 127,2,19,9, 14,5.
2-[4-[[(3,4-Dimetilpirimido[4’,5’:4,5]tieno[2,3-c]piridazin-8-il)amino]metil]fenil]propan-2-ol (Compuesto 76). Una solución del compuesto C (1,98 g, 7,88 mmol, 1,0 equiv.), 2-(4-(aminometil)fenil)propan-2-ol (X19) (2,12 g, 10,24 mmol, 1,3 equiv.) y DIEA (5,49 ml, 31,5 mmol, 4,0 equiv.) en NMP (39,4 ml, 2 m ) se sometió a un reactor de microondas de Biotage durante 30 min a 120 °C. Después de enfriar a TA, la mezcla se diluyó con DMSO y se filtró con jeringa para retirar las sales insolubles. El material en bruto se purificó usando HPLC de fase inversa para proporcionar el compuesto del título (1,78 g, rendimiento del 60 %) en forma de un polvo de color blanquecino. ES-EM [M+1]+: 380,0; RMN 1H (400 MHz, DMSO-Ce) 58,68 (t, 1H), 8,63 (s, 1H), 7,42 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 4,96 (s, 1H), 4,74 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 2,92 (s, 3H), 2,73 (s, 3H), 1,40 (s, 6H); RMN 13C (100 MHz, DMSO-cfe) 5 162,3,157,5,156,9,155,6,153,4,149,8,136,9,135,1, 127,9, 127,4, 125,0, 116,5, 71,0, 43,9, 32,4, 19,9, 14,1.
Ejemplo 4. 2-cloro-N-ciclopropil-4-[[(3,4-dimetilpirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazin-8-il)amino]metil]benzamida (Compuesto 313)
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2-cloro-4-[[(3,4-dimetNpmmido[4’,5’:4,5]tieno[2,3-c]piridazm-8-N)ammo]metN]benzoico (N). A una suspensión del compuesto M, que se preparó de una manera similar como el compuesto 76 (85 mg, 0,21 mmol, 1,0 equiv.) en THF (1,36 ml) y metanol (0,68 ml), se le añadió una solución de hidróxido de litio (1 N en agua, 1,03 ml, 5,0 equiv.). Después de 30 min a 50 °C, la mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se ajustó a pH ~3-4 usando HCl 4 M en una solución de 1,4-dioxano. Una suspensión de color amarillo brillante se concentró a sequedad a presión reducida. El material en bruto se llevó a la siguiente etapa como una sal de LiCl suponiendo un rendimiento cuantitativo. ES-EM [M+1]+: 400,2.
2-cloro-N-ciclopropil-4-[[(3,4-dimetilpirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazin-8-il)amino]metil]benzamida (Compuesto 313). A una suspensión del compuesto N (10 mg, 0,025 mmol, 1,0 equiv.) en DMF (1,0 ml), se le añadieron HATU (24 mg, 0,063 mmol, 2,5 equiv.) y N,N-diisopropiletilamina (60 pl, 0,34 mmol, 13,8 equiv.). Después de 5 min a TA, se añadió ciclopropilamina (8,7 pl, 0,13 mmol, 5,0 equiv.). La mezcla resultante se agitó durante 20 min. La purificación usando HPLC de fase inversa (método básico, a Cn al 33-64 %/Agua/NH4OH al 0,05 %) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo pálido (5,1 mg, rendimiento del 46 %). ES-EM [M+1]+: 438,8; RMN 1H (400 MHz, DMSO-Ce) 58,88 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 7,51 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,44-7,38 (m, 2H), 4,80 (s, 2H), 4,22-4,16 (m, 1H), 3,02 (s, 3H), 3,00-2,92 (m, 2H), 2,79 (s, 3H), 2,68-2,57 (m, 2H).
Los compuestos mostrados en la Tabla 1 se prepararon de manera similar a los establecidos en los Ejemplos 2-4 con los materiales de partida apropiados.
Tabla 1
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Ejemplo 5. 8-cloro-N-(3,3-difluorociclobutil)-7,9-dimetil-pirido[3’,2’:4,5]furo[3,2-C]pirimidin-4-amina (Compuesto 37)
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3-Ammo-5-cloro-4,6-dimetilfuro[2,3-ü]piridm-2-carboxilato de etilo (D). Se añadieron 2,5-cloro-4,6-dimetMnicotinolnitrilo (1,0 g, 6,0mmol, 1,0equiv.), glicolato de etilo (0,6 ml, 6,6 mmol, 1,1 equiv.) y Cs2CO3 (5,9 g, 18 mmol, 3,0 equiv.) a un RBF de 100 ml RBF con NMP (9,23 ml) y se dejó en agitación a 75 °C durante una noche. La mezcla de reacción se filtró a través de una capa de Celite que se aclaró con DCM y EtOAc. El filtrado se concentró y se purificó usando HPLC de fase inversa para proporcionar el compuesto del título (250 mg, 0,930 mmol, rendimiento del 15,5 %). RMN 1H (400 MHz, DMSOC): 56,09 (s, 2H), 4,34 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 2,72 (s, 3H), 2,61 (s, 3H), 1,34 (t, J = 7,0 Hz, 3H); ES-EM [M+1]+: 269,2.
8-Cloro-7,9-dimetilpirido[3’,2’ :4,5]furo[3,2-d]pirimidm-4-ol (E). Una solución del compuesto D (250 mg, 0,930 mmol, 1,0 equiv.) en formamida (1,65 ml, 41,4 mmol, 44,5 equiv.) se calentó en un vial tapado a 150 °C. A 150 °C, se añadió acetato de formamidina (290 mg, 2,79 mmol, 3,0 equiv.) a la reacción cada 30 min durante 1,5 h, para un total de 9 equivalentes. La reacción se retiró del calor y se enfrió a TA. La solución se añadió a H2O y se extrajo con CHCh/isopropanol (3:1). Las capas orgánicas se combinaron y se concentraron a presión reducida para producir el compuesto del título (230 mg, 0,921 mmol, rendimiento del 99 %) en forma de un sólido de color pardo. Se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación. ES-EM [M+1]+: 250,2.
4,8-Dicloro-7,9-dimetilpirido[3’,2’ :4,5]furo[3,2-d]pirimidma (F). Se cargaron el compuesto E (232 mg, 0,930 mmol) y POCls (2,64 ml, 28,2 mmol) en un RBF de 250 ml equipado con un condensador. La reacción se dejó en agitación a 120 °C hasta que se completó por CL-EM (4 horas). Se enfrió a temperatura ambiente y se transfirió a un vaso de precipitados grande. Se añadió NaHCO3 sat. (100 ml) y se añadió lentamente K2CO3 sólido en incrementos, lo que permitió controlar la producción de gas mientras se agitaba vigorosamente. Una vez que la mezcla alcanzó un pH de 8, se transfirió a un embudo de decantación. Se añadió agua y el producto deseado se extrajo con EA (3x). Las capas orgánicas se recogieron, se secaron con Mg2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (200 mg, 0,746 mmol, rendimiento del 80 %) en forma de un sólido de color pardo. RMN 1H (400 MHz, DMSO-Ce): 59,14 (s, 1H), 2,98 (s, 3H), 2,77 (s, 3H); ES-EM [M+1]+: 268,2.
C lorhidrato de 8-cloro-N-(3,3-difluorociclobutil)-7,9-dimetil-pirido[3’,2’ :4,5]furo[3,2-d]pirimidm-4-amma (37). Este compuesto se preparó de la misma manera que el compuesto 55 (véase a continuación) para proporcionar el compuesto del título (10,5 mg, rendimiento del 55 %) como la sal HCl. RMN 1H (400 MHz, DMSO-C6): 58,75 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 8,56 (s, 1H), 4,54-4,51 (m, 1H), 3,17 - 3,03 (m, 2H), 3,00 (s, 3H), 2,89-2,77 (m, 2H), 2,69 (s, 3H); ES-EM [M+1]+: 339,3.
Los compuestos mostrados en la Tabla 2 se prepararon de una manera análoga con los materiales de partida apropiados.
Tabla 2
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Ejemplo 6. N-Cidobutil-7,9-dimetil-pirido[3’,2’:4,5]furo[3,2-C]pirimidin-4-amina (Compuesto 55)
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3- Ammo-4,6-d¡metM-furo[2,3-6]p¡ridm-2-carbox¡lato de etilo (G). Se añadieron 2-cloro-4,6-dimetilnicotinonitrilo
(1,0 g, 6,0 mmol, 1,0 equiv.), glicolato de etilo (0,6 ml, 6,6 mmol, 1,1 equiv.) y CS2CO3 (5,9 g, 18 mmol, 3,0 equiv.) a un RBF de 100 ml con NMP (9,23 ml. 0,2 M) y se dejó en agitación a 75 °C durante una noche. La mezcla de reacción se filtró a través de una capa de Celite que se aclaró con DCM y EtOAc. El filtrado se concentró y se purificó usando HPLC de fase inversa para proporcionar el compuesto del título (501 mg, 2,14 mmol, rendimiento del 35,6 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 57,01 (s, 1H), 6,00 (s, 2H), 4,33 (c, J= 7,1 Hz, 2H), 2,65 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 1,34 (d, J = 7,1 Hz, 2 H); ES-EM [M+1]+: 235,2.
7,9-D¡met¡lp¡r¡do[3',2':4,5]furo[3,2-c/]p¡r¡m¡dm-4-ol (H). Una solución del compuesto G (361,79 mg, 1,54 mmol, 1,0 equiv.) en formamida (2,73 ml, 68,77 mmol, 44,5 equiv.) se calentó en un vial tapado a 150 °C. A 150 °C, se añadió acetato de formamidina (482,39 mg, 4,63 mmol, 3,0 equiv.) a la reacción cada 30 min durante 1,5 h, para un total de 9 equivalentes. La reacción se retiró del calor y se enfrió a TA. La solución se añadió a H2O y se extrajo con CHCh/isopropanol (3:1). Las capas orgánicas se combinaron y se concentraron a presión reducida para producir el compuesto del título (842 mg, 1,53 mmol, rendimiento del 98,8%) en forma de un sólido de color pardo. Se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación. ES-EM [M+1]+: 216,3.
4- Cloro-7,9-d¡met¡lp¡r¡do[3',2':4,5]furo[3,2-d]p¡r¡m¡d¡na (I). Se cargaron el compuesto H (330 mg, 1,53 mmol) y POCla (4,35 ml, 46,54 mmol) en un RBF de 250 ml, equipado con un condensador. La reacción se dejó en agitación a 120 °C hasta que se completó mediante CL-EM. La fuente de calor se retiró. Una vez que la reacción alcanzó la temperatura ambiente, se añadió tolueno y la reacción se concentró a presión reducida para retirar POCh. Después, se añadió H2O fría al matraz y la mezcla se sometió a sonicación y se agitó hasta que se formó un sólido de color pardo claro. Después, la mezcla heterogénea se filtró al vacío para producir el compuesto del título (358 mg, 1,53 mmol, rendimiento del 99,9 %) en forma de un sólido de color pardo claro. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 59,08 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 2,87 (s, 3H), 2,66 (s, 3H); ES-EM [M+1]+: 234,2.
Clorh¡drato de W-c¡clobutM-7,9-d¡met¡l-p¡r¡do [3',2':4,5]furo[3,2-d]p¡r¡m¡dm-4-amma (55). Una suspensión del compuesto I (10 mg, 0,040 mmol, 1,0 equiv.) y DiEa (29,82 pl, 0,170 mmol, 4,25 equiv.) en n Mp (0,500 ml) se añadió a un vial pequeño. Se añadió ciclobutilamina (3,35 mg, 0,050 mmol, 1,25 equiv.) y la reacción se dejó en agitación a 50 °C durante 2 h. Después, la reacción se enfrió a TA, y se diluyó con DMSO (0,5 ml) y se purificó usando HPLC de fase inversa. Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron. El residuo se disolvió en DCM (1,0 M) y se añadió HCl 4 M en dioxano (5 equiv.). Después de 30 min a TA, el disolvente se retiró para proporcionar la sal HCl del producto deseado (11,3 mg, 0,037 mmol, rendimiento del 86,6 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO -de): 58,50 (s, 1H), 8,50 (s, 1H) 7,28 (s, 1H), 4,74-4,70 (m, 1H), 2,81 (s, 3H), 2,60 (s, 3H), 2,37-2,30 (m, 2H), 2,20 -2,14 (m, 2H), 1,76-1,70 (m, 2H); ES-EM [M+1]+: 269,5.
Los compuestos mostrados en la Tabla 3 se prepararon de una manera análoga con los materiales de partida apropiados.
Tabla 3
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Ejemplo 7. N-[1-(5-Fluoropirimidin-2-il)azetidin-3-il]-3,4-dimetil-pirimido[4’,5’:4,5]furo[2,3-c]piridazin-8-amina (Compuesto 63)
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5-Amino-3,4-dimetil-furo[2,3-c]piridazin-6-carboxilato de isopropilo (J). Entre dos viales para microondas de 20 ml, se añadieron en cada uno 3-cloro-5,6-dimetilpiridazina-4-carbonitrilo (500 mg, 2,985 mmol, 1,1 equiv.), K2CO3 (1,675 g, 11,935 mmol, 4,0 equiv.) e isopropanol (10 ml). Se añadió glicolato de etilo (310 pl, 3,28 mmol, 1,1 equiv.) y los viales se taparon y se sometieron a un reactor de microondas durante 30 minutos a 150 °C. Las mezclas de reacción se enfriaron a TA y se diluyeron con DCM, se filtraron sobre Celite y se lavaron con DCM y EtOAc. El filtrado se concentró a presión reducida para producir un residuo de color negro. El producto en bruto se purificó usando cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (DCM al 0-75 %/EtOAc) para producir el compuesto del título (608 mg, 2,44 mmol, rendimiento del 41 %) en forma de un polvo de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe): 5 6,19 (s, 2H), 5,23 (m, 1H), 2,67 (s, 3H), 2,63 (s, 3H), 1,36 (d, J = 6,2 Hz, 6H); ES-EM [M+1]+: 250,4.
3,4-Dimetilpirim ido[4’,5’ :4,5]furo[2,3-c]piridazin-8-ol (K). Una solución del compuesto J (300 mg, 3,61 mmol, 1,0 equiv.) en formamida (2,12 ml, 53,6 mmol, 44,5 equiv.) se calentó en un vial tapado a 150 °C. A 150 °C, se añadió acetato de formamidina (376 mg, 3,61 mmol, 3,0 equiv.) a la reacción cada 30 min durante 1,5 h, para un total de 9 equivalentes. La reacción se retiró del calor y se enfrió a TA. La solución se añadió a H2O y se extrajo con CHCl3/isopropanol (3:1). Las capas orgánicas se combinaron y se concentraron a presión reducida para producir el compuesto del título (842 mg, 1,53 mmol, rendimiento del 98,8%) en forma de un sólido de color pardo. se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. ESEM [M+1]+: 217,3.
N-[1-(5-Fluoropirim idm-2-il)azetidm-3-il]-3,4-dimetil-pirim ido[4’,5’ :4,5]furo[2,3-c]piridazm-8-amma (63). Se añadieron en un vial una solución del compuesto K (20 mg, 0,090 mmol), BOP (49,51 mg, 0,110 mmol) y DBU (0,02 ml, 0,130 mmol) en NMP (2 ml). Se añadió 1-(5-fluoropirimidin-2-il)azetidin-3-amina (21,7 mg, 0,130 mmol) y la reacción se agitó a TA durante una noche. La reacción se filtró con jeringa y se purificó mediante HPLC de fase inversa para proporcionar el compuesto del título (1,1 mg, 0,003 mmol, rendimiento del 3,5 %) en forma a de un sólido de color blanco. ES-EM [M+1]+: 369,3.
Los compuestos mostrados en la Tabla 4 se prepararon de una manera análoga con los materiales de partida apropiados.
Tabla 4
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Ejemplo 8. 2-[4-[[(3,4-dimetilpirimido[4',5':4,5]furo[2,3-c]piridazin-8-il)amino]metil]fenil]propan-2-ol (Compuesto 65)
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8-cloro-3,4-dimetilpirim ido[4’,5’ :4,5]furo[2,3-c]piridazina (L). A una suspensión del compuesto K (0,46 g, 2,12 mmol, 1,0 equiv.) en oxicloruro de fósforo (4,0 ml) se le añadió pentacloruro de fósforo (89 mg, 0,43 mmol, 0,20 equiv.). La mezcla de reacción se calentó a 120 °C. Después de 16 horas, la mezcla de reacción se enfrió a TA y se concentró al vacío. Al residuo se le añadió tolueno (100 ml) y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se suspendió en DCM (100 ml) y se añadió lentamente trietilamina (4 ml). A la mezcla se le añadió agua (25 ml) y la capa orgánica se separó. La capa acuosa se volvió a extraer con DCM (3x) y las capas orgánicas combinadas se filtraron a través de una frita hidrófoba. La solución se concentró para producir un polvo de color parduzco, intermedio L, que se tomó sin más purificación. ES-EM [M+1]+: 235,4; RMN 1H (400 MHz, DMSO-Ce) 59,24 (s, 1H), 2,91 (s, 3H), 2,81 (s, 3H).
2-[4-[[(3,4-dimetilpirim ido[4’,5’ :4,5]furo[2,3-c]piridazin-8-il)amino]metil]fenil]propan-2-ol (Compuesto 65). Una solución del intermedio L (12 mg, 0,05 mmol, 1,0 equiv.), 2-(4-(aminometil)fenil)propan-2-ol (X19) (41 mg, 0,25 mmol, 5,0 equiv.) y DIEA (44 pl, 0,25 mmol, 5,0 equiv.) en NMP (0,5 ml, 0,1 M) se calentó a 60 °C durante 30 min o hasta que la CLEM confirmó la pérdida de material de partida. Después de enfriar a TA, la mezcla se diluyó con DMSO y se filtró con jeringa para retirar las sales insolubles. El material en bruto se purificó usando HPLC de fase inversa para proporcionar el compuesto del título (9,6 mg, rendimiento del 53 %) en forma de un polvo blanquecino. ES-EM [M+1]+: 364,2; RMN 1H (400 MHz, DMSO-Ce) 59,10 (m, 1H), 8,64 (s, 1H), 7,48 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 5,02 (s, 1H), 4,80 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,80 (s, 3H), 1,45 (s, 6H).
Los compuestos mostrados en la Tabla 4 se prepararon de una manera análoga con los materiales de partida apropiados.
Tabla 5
Figure imgf000114_0001
(continuación)
Figure imgf000115_0001
(continuación)
Figure imgf000116_0001
(continuación)
Figure imgf000117_0001
(continuación)
Figure imgf000118_0001
Ejemplo 9. acetato de [8-[[4-(2-hidroxipropan-2-il)bencil]amino]-4-metil-pirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazin-3-il]metilo (Compuesto 376) y 2-[4-[[[3-(hidroximetil)-4-metil-pirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazm-8-il]ammo]metil]feml]propan-2-ol (Compuesto 377)
Figure imgf000119_0001
3-(bromometil)-8-cloro-4-metil-pirim ido[4’,5’ :4,5]tieno[2,3-c]piridazina (M). A una solución de 8-cloro-3,4-dimetilpirimido[4’,5’:4,5]tieno[2,3-c]piridazina (Compuesto C) (100 mg, 0,40 mmol, 1,0 equiv.) y N-bromosuccinimida (78 mg, 0,44 mmol, 1,1 equiv.) en tetracloruro de carbono (4,0 ml), se le añadió peróxido de benzoílo (13,3 mg, 0,06 mmol, 0,14 equiv.). Después de 2 h a 83 °C, la mezcla de reacción se concentró. El material en bruto se purificó usando cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (EtOAc al 0-50 %/hexanos) para proporcionar el compuesto del título junto con el material de partida sin reaccionar y el subproducto de dibromación en forma de un sólido cristalino de color verde lima (100 mg, rendimiento del 74 %, 66 % pura por RMN 1H). ESEM [M+1]+: 330,8; RMN 1H (400 MHz, D M S O d) 69,45 (s, 1H), 5,62 (s, 2H), 2,97 (s, 3H).
Acetato de [8-[[4-(1-hidroxi-1-metil-etil)fenil]metilamino]-4-metil-pirimido[4’,5’:4,5]tieno[2,3-c]piridazin-3-il]metilo (Compuesto 376). Una mezcla del compuesto M (50 mg, 0,152 mmol, 1,0 equiv.) y acetato potásico (22,3 mg, 0,228 mmol, 1,5 equiv.) en DMF (0,76 ml) se agitó a TA. Después de 45 min, el intermedio de acetato se confirmó por CLEM (ES-EM [M+1]+: 308,9). Se añadieron 2-[4-(aminometil)fenil]propan-2-ol (27,6 mg, 0,17 mmol, 1,1 equiv.) y N,N-diisopropiletilamina (52,8 mI, 0,303 mmol, 2,0 equiv.). Después de 30 min a TA, la mezcla de reacción se diluyó con DMSO (2 ml) y se filtró usando un filtro de jeringa para retirar las sales insolubles. La purificación usando HPLC de fase inversa con método básico (MeCN al 35-65 %/agua/NH4OH al 0,05 %) para proporcionar el compuesto del título en forma de un polvo de color amarillo pálido (40 mg, rendimiento del 60 %). ES-EM [M+1]+: 438,4.
2-[4-[[[3-(hidroximetil)-4-metil-pirimido[4’,5’:4,5]tieno[2,3-c]piridazin-8-il]amino]metil]fenil]propan-2-ol (Compuesto 377). A una solución de acetato de [8-[[4-(1-hidroxi-1-metil-etil)fenil]metilamino]-4-metil-pirimido[4’,5’:4,5]tieno[2,3-c]piridazin-3-il]metilo (376) (40 mg, 0,091 mmol, 1,0 equiv.) en THF (1,22 ml), se le añadió una solución de hidruro de litio y aluminio (1,0 M en THF, 0,105 ml, 0,105 mmol, 1,15 equiv.) gota a gota a -78 °C. Después de 1 h a -78 °C, se añadió lentamente MeOH. La mezcla se concentró a sequedad a presión reducida. El material en bruto se suspendió en DMSO (2,0 ml) y se filtró con jeringa para retirar las sales insolubles. La purificación usando HPLC de fase inversa con método básico (MeCN al 15-50 %/agua/NH4OH al 0,05 %) para proporcionar el compuesto del título en forma de un polvo de color amarillo pálido (4,5 mg, rendimiento del 12 %). ES-EM [M+1]+: 396,0; RMN 1H (400 MHz, CDCh) 6 8,83 (s, 1H), 7,49 (dd, J = 8,3, 1,7, 2H), 7,43-7,35 (m, 3H), 5,53 (dd, J = 5,0, 5,0 Hz, 1H), 5,26 (dd, J = 7,2 Hz, 2H), 4,95 (dd, J = 5,6 Hz, 2H), 2,99 (s, 3H), 1,80 (s, 1H), 1,62 (s, 6H).
Ejemplo 10. Propiedades fisicoquím icas
Se determinaron ciertas propiedades fisicoquímicas para el Compuesto 76 y se exponen en la Tabla 6.
T l . Pr i fi i ími l m 7
Figure imgf000119_0002
continuación
Figure imgf000120_0001
Ejemplo 11. Actividad biológica
A. Líneas celulares que expresan receptores muscarínicos de acetilcolina
Se transfectaron ADNc de M4 ser humano, rata, perro, macaco ("macaco") junto con la proteína G quimérica Gq5 en células de ovario de hámster chino (CHO-K1) adquiridas de la Colección Americana de Cultivos Tipo utilizando Lipofectamine2000. hM4-Gqi5 las células se cultivaron en medio F-12 de Ham que contenía un 10 % de suero bovino fetal inactivado por calor (FBS), HEPES 20 mM, 50 pg/ml de sulfato de G418 y 500 pg/ml de higromicina B. Las células rM4-Gqi5 se cultivaron en DMEM que contenía 10 % de FBS inactivado por calor, HEPES 20 mM, 400 pg/ml de sulfato de G418 y 500 pg/ml de higromicina B.
B. Ensayo funcional basado en células de la actividad del receptor muscarínico de acetilcolina
Para la medición de alto rendimiento de los aumentos evocados por agonistas en el calcio intracelular, las células CHO-K1 que expresan receptores muscarínicos de forma estable se sembraron en placas en medio de crecimiento que carecía de G418 e higromicina a 15.000 células/20 pl/pocillo en placas de fondo transparente de pared negra tratadas con cultivo tisular (TC) de 384 pocillos de Greiner (VWR). Las células se incubaron durante la noche a 37 °C y 5 % de CO2. Al día siguiente, las células se lavaron usando un ELX 405 (BioTek) con tampón de ensayo; luego se aspiró el volumen final hasta 20 pl. A continuación, 20 pl de una reserva de 2,3 pM de Fluo-4/éster acetoximetílico (Invitrogen, Carlsbad, CA), preparado como una reserva de 2,3 mM en DMSO y mezclado en una proporción de 1:1 con Pluronic F-127 al 10 % (p/v) y diluido en tampón de ensayo, se añadió a los pocillos y las placas de células se incubaron durante 50 minutos a 37 °C y 5 % de CO2. El tinte se eliminó lavando con ELX 405 y el volumen final se aspiró a 20 pl. Las placas maestras de compuestos se formatearon en un formato de curva de concentración-respuesta (CRC) de 11 puntos (diluciones 1:3) en DMSO al 100% con una concentración inicial de 10 mM utilizando un manipulador de líquidos BRAVO (Agilent). Luego, los CRC del compuesto de prueba se transfirieron a placas hijas (240 nl) usando el reformateador de placas acústicas Echo (Labcyte, Sunnyvale, CA) y luego se diluyeron en tampón de ensayo (40 pl) a una reserva 2x usando un Thermo Fisher Combi (Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA).
El flujo de calcio se midió usando el Sistema Funcional de Detección de Drogas (FDSS) 6000 o 7000 (Hamamatsu Corporation, Tokio, Japón) como un aumento en la relación estática fluorescente. Los compuestos se aplicaron a las células (20 pl, 2x) utilizando el sistema automatizado del FDSS a los 2-4 s del protocolo y los datos se recopilaron a 1 Hz. A los 144 s, se añadieron 10 pl de una concentración CE20 del agonista del receptor muscarínico acetilcolina (5x), seguido de la adición de 12 pl de una concentración CEs0 de acetilcolina en el punto de tiempo de 230 s (5x). La actividad agonista se analizó como un aumento dependiente de la concentración en la movilización de calcio tras la adición del compuesto. La actividad moduladora alostérica positiva se analizó como un aumento dependiente de la concentración en la respuesta de CE20 de acetilcolina. La actividad antagonista se analizó como una disminución dependiente de la concentración en la respuesta de CEs0 de acetilcolina. Las curvas de concentración-respuesta se generaron utilizando una ecuación logística de cuatro parámetros en el software de ajuste de curvas XLFit (IDBS, Bridgewater, NJ) para Excel (Microsoft, Redmond, WA) o Prism (Software GraphPad, Inc., San Diego, CA).
El ensayo descrito anteriormente también se realizó en un segundo modo en el que se añadió a las células una concentración fija apropiada de los presentes compuestos después de establecer una línea base de fluorescencia durante aproximadamente 3 segundos, y se midió la respuesta en las células. 140 segundos después, se añadió la concentración apropiada de agonista y se midió la respuesta de calcio (respuesta máxima-mínima local). Los valores de CE50 para el agonista en presencia del compuesto de ensayo se determinaron mediante ajuste de curva no lineal. Una disminución del valor de CE50 del agonista con concentraciones crecientes de los presentes compuestos (un desplazamiento hacia la izquierda de la curva de concentración-respuesta del agonista) es una indicación del grado de modulación alostérica positiva muscarínica a una concentración dada del presente compuesto. Un aumento del valor de CE50 del agonista con concentraciones crecientes de los presentes compuestos (un desplazamiento hacia la derecha de la curva de concentración-respuesta del agonista) es una indicación del grado de antagonismo muscarínico a una concentración dada del presente compuesto. El segundo modo también indica si los presentes compuestos también afectan a la respuesta máxima del receptor muscarínico a los agonistas.
C. Actividad de los Compuestos en un ensayo basado en células de mAChR
Los compuestos se sintetizaron como se ha descrito anteriormente. La actividad (CE50 y Emáx) se determinó en el ensayo funcional basado en células mAChR como se ha descrito anteriormente y los datos se muestran en las Tablas 7-10. El número de compuesto se corresponde con los números de los compuestos en las Tablas 1-5.
También se determinó la actividad para el compuesto 76 en un ensayo análogo usando M2 humano. El compuesto 76 tiene una CE50 de M2 humano= 2800 nM (48 % Emáx).
Tabla 7. Datos com uestos
Figure imgf000121_0001
Figure imgf000121_0002
continuación
Figure imgf000122_0001
Figure imgf000122_0003
* % de ACh máximo a 30 pM.
ND = no determinado
Tabla 8. Datos com uestos adicionales N
Figure imgf000122_0002
continuación
Figure imgf000123_0002
T l . D r l m 7
Figure imgf000123_0003
Tabla 10. Datos compuestos adicionales
Figure imgf000123_0001
Figure imgf000123_0004
(continuación)
Figure imgf000124_0001
Figure imgf000124_0002
(continuación)
Figure imgf000125_0001
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(continuación)
Figure imgf000126_0001
Figure imgf000126_0002
(continuación)
Figure imgf000127_0001
Figure imgf000127_0003
* % de ACh máximo a 30 pM.
Tabla 11. Datos compuestos adicionales
Figure imgf000127_0002
Figure imgf000127_0004
continuación
Figure imgf000128_0002
Figure imgf000128_0001
* % de ACh máximo a 30 pM.
D. Efectos de los compuestos sobre la hiperlocomoción inducida por anfetaminas en ratas
La capacidad del compuesto 76 para revertir la hiperlocomoción inducida por anfetaminas, un modelo preclínico predictivo de actividad similar a los antipsicóticos (Stanhope et al. (2001) J Pharmacol Exp Ther. 299:782-792), se evaluó en ratas macho Sprague-Dawley.
Fármacos: El hemisulfato de d-anfetamina se obtuvo de Sigma (St. Louis, MO). Se usó la corrección de sal para determinar la cantidad correcta de la forma de hemisulfato de d-anfetamina en miligramos para agregar al agua estéril para producir una solución de 0,75 mg/ml, que se dosificaría a razón de 1 ml/kg de peso corporal de cada animal. El compuesto 76 y el compuesto de comparación VU0467154 (un mAChR M4 PAM indicado, Bubser et al. ACS Chem. Neurosci. 2014, 5(10):920-942) se formularon en volúmenes específicos para el número de animales dosificados cada día en la dosis particular. Las soluciones se formularon de modo que a los animales se les inyectara un volumen igual a 10 ml/kg de peso corporal para todos los compuestos. Se mezcló la cantidad adecuada según la dosis en Tween 80 (Sigma) al 10% en agua estéril. Luego, las mezclas se agitaron con vórtex y se almacenaron en un baño de ultrasonidos a 39 °C durante 1 hora, hasta en microsuspensión (excepto la dosis más alta, que era una suspensión).
Animales: Se usaron ratas macho Sprague-Dawley con un peso de 239 a 300 gramos y un promedio de 265 g (Harlan, Inc., Indianápolis, IN). Fueron alojados en el centro de cuidado de animales certificado por la Asociación Estadounidense para la Acreditación de Cuidado de Animales de Laboratorio (AALAC) bajo un ciclo de luz/oscuridad de 12 horas (luces encendidas: 6 de la mañana; luces apagadas: 6 de la tarde) y tuvieron libre acceso a alimentos y agua. Los animales usados en este experimento fueron privados de alimento la tarde anterior a la experimentación para la dosificación oral del compuesto/vehículo. Los protocolos experimentales realizados durante el ciclo de luz fueron aprobados por el Comité Institucional de Cuidado y Uso de Animales de la Universidad de Vanderbilt y se ajustaron a las pautas establecidas por la Guía del Consejo Nacional de Investigación para el Cuidado y Uso de Animales de Laboratorio.
Hiperlocomoción inducida por anfetaminas: Se habituaron ratas macho Harlan Sprague Dawley en cámaras de prueba de actividad locomotora Smart Open Field (Hamilton-Kinder, San Diego, CA) con haces de fotos de 16 x 16 para registrar automáticamente la actividad locomotora. Después de 30 minutos de seguimiento, los animales fueron dosificados por medio de sonda oral con vehículo o compuesto - ya sea compuesto 76 o VU0467154. Fueron seguidos durante 30 minutos adicionales y luego inyectados por vía subcutánea con vehículo o 1 mg/kg de anfetamina. Luego, los animales fueron seguidos durante 60 minutos adicionales, por un total de 120 minutos. Los datos se expresaron como cambios en la deambulación definidos como el número total de roturas del haz por intervalo de 5 minutos. Se recogieron muestras terminales de cerebro y plasma al final del estudio para el análisis farmacocinético.
Análisis de los datos: Los datos de comportamiento se analizaron utilizando un ANOVA de dos vías con efectos principales de tratamiento y tiempo. El análisis post hoc se realizó usando una prueba t de Dunnett con todos los grupos de tratamiento en comparación con el grupo VAMP usando GraphPad Prism V.5.04 (GraphPad Software, San Diego, CA). Los datos se representaron usando GraphPad Prism V.5.04 (GraphPad Software, San Diego, CA). Se tomó como nivel de significancia estadística una probabilidad de p < 0,05. Además, se calculó y representó el número total de roturas del haz desde la administración de anfetamina (65 min) hasta el final del estudio (120 min). El porcentaje de inversión se calculó de la siguiente manera usando Microsoft Excel: En cada animal, se sumó la deambulación total desde t=65 hasta t=120. La media de cada suma se calculó en el grupo VAMP. Luego, para cada animal, el porcentaje de inversión se calculó con la siguiente fórmula: Porcentaje de inversión =100 - {[(deambulación total en cada animal de t=65 a t=120)/(media de cada suma de t=65 a t=120 en el grupo VAMP)] * 100}. La inversión porcentual media, así como el error estándar, se calculó para cada grupo de dosis utilizando GraphPad Prism V5.04.
Resultados: Compuesto 76 dosificado a 0,1 mg/kg, 0,3 mg/kg, 0,56 mg/kg, 1 mg/kg, 3 mg/kg y 10 mg/kg, y VU0467154 dosificado a 10 mg/kg, hiperlocomoción inducida por anfetamina invertida con reversiones porcentuales de 8.1 %, 32,8 %, %, 25,6 %, 50,7 %, 44,3 %, 62,8 % y 58,9 % respectivamente. Los datos se ilustran en la Figura 2.
Conclusiones: La administración sistémica del compuesto PAM 76 causó una inversión significativa y sostenida de la hiperlocomoción inducida por anfetaminas en un grado similar al compuesto PAM de comparación VU0467154 a 10 mg/kg por vía oral, lo que sugiere que estos compuestos tienen efectos similares a los antipsicóticos en este modelo animal.
Ejemplo 12. Farmacología y Toxicidad secundaria in vitro
El compuesto 76 se probó con Eurofins LeadProfilingScreen®, que detecta actividad adversa potencial, actividad inesperada adicional y relativa selectividad y especificidad. El cribado incluye 68 objetivos moleculares primarios, incluyendo varios objetivos del SNC recomendados por la EMEA para evaluar el potencial de dependencia de fármacos. El compuesto 76 mostró < 50 % de inhibición de cada objetivo en el LeadProfilingScreen®, a 10 pM (unión) con la excepción de la adenosina A2a humana (50 % de inhibición a 10 pM).
El compuesto 76 se probó adicionalmente usando la prueba Eurofins Ames. La prueba de Ames es un ensayo bacteriano ampliamente utilizado para la identificación de compuestos que pueden producir mutaciones genéticas y muestra un alto valor predictivo con las pruebas de carcinogenicidad en roedores. La prueba de Ames utilizó cuatro cepas de Salmonella con mutaciones preexistentes que hicieron que las bacterias fueran incapaces de sintetizar el aminoácido esencial histidina y, como resultado, incapaces de crecer en medio libre de histidina. Si un compuesto induce mutaciones en estos genes en particular, puede restaurar la función del gen, permitiendo que las células recuperen la capacidad de sintetizar histidina y, por tanto, crecer en su ausencia ("ensayo de inversión"). El compuesto 76 dio un resultado limpio en este ensayo, a 5 -100 pM.
Por último, el compuesto 76 se analizó en un ensayo de citotoxicidad bacteriana. El compuesto 76 dio un resultado limpio en este ensayo, a 0,6 -100 pM.
Ejemplo 13. Metabolismo farmacológico y farmacocinética in vitro
El compuesto 76 se sometió a varios ensayos in vitro para investigar tanto el metabolismo como la farmacocinética. Estos ensayos se realizaron de acuerdo con métodos conocidos, como se describe generalmente en las siguientes referencias: Conde-Ceide et al. ACSMed. Chem. Lett. 2015, 6, 716-720; Morris et al. J. Med. Chem. 2014, 57, 10192­ 10197; y Bubser et al. ACS Chem. Neurosci. 2014, 5, 920-942. Los resultados se presentan en la Tabla 11.
T l 11. DPMK in vi r r l m 7
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Ejemplo 14. Metabolismo farmacológico y farmacocinética in vivo
El compuesto 76 se sometió a varios ensayos in vivo para investigar tanto el metabolismo como la farmacocinética. Los resultados se presentan en la Tabla 12.
T l 12. DMPK in viv r l m 7
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Se entiende que la descripción detallada anterior y los ejemplos acompañantes son simplemente ilustrativos y no deben tomarse como limitaciones del alcance de la invención, que se define de manera exclusiva por las reivindicaciones adjuntas.

Claims (18)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula (I),
Figure imgf000131_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
B es O o S;
X es N;
Z es N o CR3;
R2 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, hidroxialquilo C1-C4, acetoxialquilo C1-C4, halo y -ORb;
R3 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-C4;
R4 se selecciona entre hidrógeno y metilo;
R5 se selecciona entre alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, un heterociclo de 3 a 6 miembros que tiene un heteroátomo seleccionado entre N y O, y -(CRcRd)n-Y;
R6 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-C4;
cada Y se selecciona entre -OR, arilo, cicloalquilo C3-C6 y un heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S;
n es 1, 2 o 3;
Rb se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclo; Rc y Rd son cada uno hidrógeno; y cada R es alquilo C1-C4;
en donde cada arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterociclo está independientemente sin sustituir o sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-C4, hidroxialquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, halo, hidroxi, arilo, cicloalquilo C3-C6, un heterociclo de 3 a 6 miembros que tiene un heteroátomo independientemente seleccionado entre N y O, y un heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S.
2. El compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R2 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, halo y -ORb.
3. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R2 se selecciona entre alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, halo y -ORb.
4. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R2 es alquilo C1-C4.
5. El compuesto de la reivindicación 4 o una sal del farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R2 es metilo.
6. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Z es CR3.
7. El compuesto de la reivindicación 6 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R3 es alquilo C1-C4.
8. El compuesto de la reivindicación 7 o una sal del farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R3 es metilo.
9. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-8 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R6 es hidrógeno.
10. El compuesto de la reivindicación 1, seleccionado entre el grupo que consiste en:
N, N,3,4-tetrametilpirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazin-8-amina;
N-ciclohexil-3,4-dimetilpirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazin-8-amina;
3,4-dimetil-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirimido[4’,5’:4,5]tieno[2,3-c]piridazin-8-amina;
W-c¡clobut¡l-3,4-d¡met¡lp¡r¡m¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]p¡r¡daz¡n-8-am¡na;
3.4- d¡met¡l-W-(1-fen¡lp¡rrol¡d¡n-3-¡l)p¡r¡m¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]p¡r¡daz¡n-8-am¡na;
W-c¡cloprop¡l-3,4-d¡met¡lp¡r¡m¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]p¡r¡daz¡n-8-am¡na;
W-(3-fluoro-4-metox¡benc¡l)-3,4-d¡met¡lp¡r¡m¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]p¡r¡daz¡n-8-am¡na;
2-[4-[[(3,4-d¡met¡lp¡r¡m¡do[4’,5’:4,5]furo[2,3-c]p¡r¡daz¡n-8-¡l)am¡no]met¡l]fen¡l]propan-2-ol;
2-[3-[[(3,4-d¡met¡lp¡r¡m¡do[4’,5’:4,5]furo[2,3-c]p¡r¡daz¡n-8-¡l)am¡no]met¡l]fen¡l]propan-2-ol;
W-c¡cloprop¡l-3,4-d¡met¡l-p¡r¡m¡do[4’,5’:4,5]furo[2,3-c]p¡r¡daz¡n-8-am¡na;
W-c¡clobut¡l-3,4-d¡met¡l-p¡r¡m¡do[4’,5’:4,5]furo[2,3-c]p¡r¡daz¡n-8-am¡na;
W-c¡clopent¡l-3,4-d¡met¡l-p¡r¡m¡do[4’,5’:4,5]furo[2,3-c]p¡r¡daz¡n-8-am¡na;
W-(3,3-d¡fluoroc¡clobut¡l)-3,4-d¡met¡l-p¡r¡m¡do[4’,5’:4,5]furo[2,3-c]p¡r¡daz¡n-8-am¡na;
2-[5-[[(3,4-d¡met¡lp¡r¡m¡do[4’,5’:4,5]furo[2,3-c]p¡r¡daz¡n-8-¡l)am¡no]met¡l]-2-p¡r¡d¡l]propan-2-ol;
W-[(3-fluoro-4-metox¡-fen¡l)met¡l]-3,4-d¡met¡l-p¡r¡m¡do[4’,5’:4,5]furo[2,3-c]p¡r¡daz¡n-8-am¡na;
W-(azet¡d¡n-3-¡l)-3,4-d¡met¡l-p¡r¡m¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]p¡r¡daz¡n-8-am¡na;
W-[(3,4-d¡metox¡fen¡l)met¡l]-3,4-d¡met¡l-p¡r¡m¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]p¡r¡daz¡n-8-am¡na;
2-[5-[[(3,4-d¡met¡lp¡r¡m¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]p¡r¡daz¡n-8-¡l)am¡no]met¡l]-2-p¡r¡d¡l]propan-2-ol;
2-[4-[[(3,4-d¡met¡lp¡r¡m¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]p¡r¡daz¡n-8-¡l)am¡no]met¡l]-3-fluoro-fen¡l]propan-2-ol;
3.4- d¡met¡l-W-[[4-(2-p¡r¡d¡l)fen¡l]met¡l]p¡r¡m¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]p¡r¡daz¡n-8-am¡na;
2-[4-[[(3,4-d¡met¡lp¡r¡m¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]p¡r¡daz¡n-8-¡l)am¡no]met¡l]-2-fluoro-fen¡l]propan-2-ol;
2-[4-[[(3,4-d¡met¡lp¡r¡m¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]p¡r¡daz¡n-8-¡l)am¡no]met¡l]-3-fluoro-fen¡l]butan-2-ol;
2-[4-[[(3,4-d¡met¡lp¡r¡m¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]p¡r¡daz¡n-8-¡l)am¡no]met¡l]fen¡l]butan-2-ol;
3.4- d¡met¡l-W-[(4-p¡peraz¡n-1-¡lfen¡l)met¡l]p¡r¡m¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]p¡r¡daz¡n-8-am¡na;
W-[(4-metox¡fen¡l)met¡l]-3,4-d¡met¡l-p¡r¡m¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]p¡r¡daz¡n-8-am¡na;
W-[(4,6-d¡met¡l-3-p¡r¡d¡l)met¡l]-3,4-d¡met¡l-p¡r¡m¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]p¡r¡daz¡n-8-am¡na;
W-[(5,6-d¡met¡l-3-p¡r¡d¡l)met¡l]-3,4-d¡met¡l-p¡r¡m¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]p¡r¡daz¡n-8-am¡na;
2-[5-[[(3,4-d¡met¡lp¡r¡m¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]p¡r¡daz¡n-8-¡l)am¡no]met¡l]-2-fluoro-fen¡l]propan-2-ol;
2-[2-cloro-4-[[(3,4-d¡met¡lp¡r¡m¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]p¡r¡daz¡n-8-¡l)am¡no]met¡l]fen¡l]propan-2-ol;
2- [3-cloro-4-[[(3,4-d¡met¡lp¡r¡m¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]p¡r¡daz¡n-8-¡l)am¡no]met¡l]fen¡l]propan-2-ol;
3.4- d¡met¡l-W-[[4-(2-t¡en¡l)fen¡l]met¡l]p¡r¡m¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]p¡r¡daz¡n-8-am¡na;
3.4- d¡met¡l-W-[[4-(1H-p¡rrol-2-¡l)fen¡l]met¡l]p¡r¡m¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]p¡r¡daz¡n-8-am¡na;
3- cloro-W-c¡clobut¡l-4-met¡l-p¡r¡m¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]p¡r¡daz¡n-8-am¡na;
3-cloro-W-[(3-fluoro-4-metox¡-fen¡l)met¡l]-4-met¡l-p¡r¡m¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]p¡r¡daz¡n-8-am¡na;
2-[4-[[(3-cloro-4-met¡l-p¡r¡m¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]p¡r¡daz¡n-8-¡l)am¡no]met¡l]fen¡l]propan-2-ol;
2-[4-[[(3-metox¡-4-met¡l-p¡r¡m¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]p¡r¡daz¡n-8-¡l)am¡no]met¡l]fen¡l]propan-2-ol;
W-[(4-metox¡fen¡l)met¡l]-3,4-d¡met¡l-p¡r¡m¡do[4’,5’:4,5]furo[2,3-c]p¡r¡daz¡n-8-am¡na;
3.4- d¡met¡l-W-[(4-t¡azol-2-¡lfen¡l)met¡l]p¡r¡m¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]p¡r¡daz¡n-8-am¡na;
3.4- d¡met¡l-W-[(3-p¡r¡m¡d¡n-2-¡lfen¡l)met¡l]p¡r¡m¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]p¡r¡daz¡n-8-am¡na;
3.4- d¡met¡l-W-[(3-p¡razol-1-¡lfen¡l)met¡l]p¡r¡m¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]p¡r¡daz¡n-8-am¡na;
2-[4-[[(3,4-d¡met¡lp¡r¡m¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]p¡r¡daz¡n-8-¡l)am¡no]met¡l]-2-met¡l-fen¡l]propan-2-ol;
2-[4-[[(3,4-d¡met¡lp¡r¡m¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]p¡r¡daz¡n-8-¡l)am¡no]met¡l]-3-met¡l-fen¡l]propan-2-ol;
3.4- d¡met¡l-W-[(4-p¡razol-1-¡lfen¡l)met¡l]p¡r¡m¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]p¡r¡daz¡n-8-am¡na;
1,1,1,3,3,3-hexadeuter¡o-2-[4-[[(3,4-d¡met¡lp¡r¡m¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]p¡r¡daz¡n-8-¡l)am¡no]met¡l]fen¡l]propan-2-ol; 2-[4-[[(3,4-d¡met¡lp¡r¡m¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]p¡r¡daz¡n-8-¡l)am¡no]met¡l]-3-fluoro-fen¡l]-2-met¡l-propan-1-ol;
2-[4-[d¡deuter¡o-[(3,4-d¡met¡lp¡r¡m¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]p¡r¡daz¡n-8-¡l)am¡no]met¡l]fen¡l]propan-2-ol;
2-[4-[[(3,4-d¡met¡lp¡r¡m¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]p¡r¡daz¡n-8-¡l)am¡no]met¡l]fen¡l]propano-1,2-d¡ol;
3.4- d¡met¡l-W-[[4-(oxetan-3-¡l)fen¡l]met¡l]p¡r¡m¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]p¡r¡daz¡n-8-am¡na;
2-[4-[[(3,4-d¡met¡lp¡r¡m¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]p¡r¡daz¡n-8-¡l)am¡no]met¡l]fen¡l]-2-met¡l-propan-1-ol;
[8-[[4-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)benc¡l]am¡no]-4-met¡l-p¡r¡m¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]p¡r¡daz¡n-3-¡l]macetato de et¡lo; y 2-[4-[[[3-(h¡drox¡met¡l)-4-met¡l-p¡r¡m¡do[4’,5’:4,5]t¡eno[2,3-c]p¡r¡daz¡n-8-¡l]am¡no]met¡l]fen¡l]propan-2-ol, o una sal farmacéut¡camente aceptable del m¡smo.
11. El compuesto de una cualqu¡era de las re¡v¡nd¡cac¡ones 1-10 o una sal farmacéut¡camente aceptable del mismo, en donde el compuesto o la sal farmacéut¡camente aceptable del mismo están marcados ¡sotóp¡camente.
12. Un compuesto de acuerdo con cualqu¡era de las re¡v¡nd¡cac¡ones 1-11 o una sal farmacéut¡camente aceptable del m¡smo para su uso en terap¡a.
13. Un compuesto de acuerdo con cualqu¡era de las re¡v¡nd¡cac¡ones 1-11 o una sal farmacéut¡camente aceptable del m¡smo, para su uso en el tratam¡ento de un trastorno selecc¡onado entre el grupo que cons¡ste en enfermedad de Alzhe¡mer, esqu¡zofren¡a, un trastorno del sueño, un trastorno de dolor y un trastorno cogn¡t¡vo.
14. Un compuesto según una cualqu¡era de las re¡v¡nd¡cac¡ones 1-11 o una sal farmacéut¡camente aceptable del m¡smo para su uso en el tratam¡ento de un trastorno selecc¡onado entre el grupo que cons¡ste en ps¡cos¡s, esqu¡zofren¡a, trastorno de conducta, trastorno d¡srupt¡vo de la conducta, trastorno b¡polar, ep¡sod¡os ps¡cót¡cos de ans¡edad, ans¡edad asoc¡ada con la ps¡cos¡s, trastornos del estado de án¡mo ps¡cót¡cos tales como trastorno depres¡vo mayor grave; trastornos del estado de án¡mo asoc¡ados con trastornos ps¡cót¡cos, manía aguda, depres¡ón asoc¡ada con el trastorno b¡polar, trastornos del estado de án¡mo asoc¡ados con esqu¡zofren¡a, man¡festac¡ones conductuales del retraso mental, trastorno autista, discinesias, síndrome de Tourette, síndrome acinético-rígido, discinesias asociadas a la enfermedad de Parkinson, discinesia tardía, discinesias inducidas por fármacos y basadas en neurodegeneración, trastorno por déficit de atención con hiperactividad, trastornos cognitivos, demencias y trastornos de la memoria.
15. El compuesto de la reivindicación 1 o una sal del farmacéuticamente aceptable del mismo, seleccionado de N-(3-fluoro-4-metoxibencil)-3,4-dimetilpirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazin-8-amina.
16. El compuesto de la reivindicación 1 o una sal del farmacéuticamente aceptable del mismo, seleccionado de 2-[4-[[(3,4-Dimetilpirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazin-8-il)amino]metil]fenil]propan-2-ol.
17. El compuesto de la reivindicación 1 o una sal del farmacéuticamente aceptable del mismo, seleccionado de 3-cloro-A/-c¡clobut¡l-4-met¡l-p¡r¡m¡do[4’,5’:4,5]tieno[2,3-c]p¡r¡daz¡n-8-am¡na.
18. El compuesto de la reivindicación 1 o una sal del farmacéuticamente aceptable del mismo, seleccionado de 2-[5-[[(3,4-dimetilpirimido[4’,5’:4,5]tieno[2,3-c]piridazin-8-il)amino]metil]-2-piridil]propan-2-ol.
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