UA125874C2 - Позитивні алостеричні модулятори мускаринового ацетилхолінового рецептора м4 - Google Patents

Позитивні алостеричні модулятори мускаринового ацетилхолінового рецептора м4 Download PDF

Info

Publication number
UA125874C2
UA125874C2 UAA201812497A UAA201812497A UA125874C2 UA 125874 C2 UA125874 C2 UA 125874C2 UA A201812497 A UAA201812497 A UA A201812497A UA A201812497 A UAA201812497 A UA A201812497A UA 125874 C2 UA125874 C2 UA 125874C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
ipyridazin
amine
methyl
hyeno
dimethylpyrimido
Prior art date
Application number
UAA201812497A
Other languages
English (en)
Inventor
Крейґ Дабл'ю. Ліндслей
Крейг Дабл'ю. Линдслей
Пі. Джеффрі Конн
Пи. Джеффри Конн
Даррен Дабл'ю. Енджерз
Даррен Дабл'ю. Энджерз
Шон Боллінджер
Шон Боллинджер
Джеймс Сі. Тарр
Джеймс Си. Тарр
Пол Спірінґ
Пол Спиринг
Джулія Л. Енджерз
Джулия Л. Энджерз
Маделін Лонґ
Маделин Лонг
Томас М. Бріджез
Томас М. Бриджез
Original Assignee
Вандербілт Юніверсіті
Вандербилт Юниверсити
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=60675830&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=UA125874(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Вандербілт Юніверсіті, Вандербилт Юниверсити filed Critical Вандербілт Юніверсіті
Publication of UA125874C2 publication Critical patent/UA125874C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D495/14—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/5025—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/14—Ortho-condensed systems
    • C07D491/147—Ortho-condensed systems the condensed system containing one ring with oxygen as ring hetero atom and two rings with nitrogen as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/12—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D493/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Electrochromic Elements, Electrophoresis, Or Variable Reflection Or Absorption Elements (AREA)
  • Liquid Crystal Substances (AREA)
  • Control Of El Displays (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

У даному винаході розкриті трициклічні сполуки, що включають сполуки, які являють собою піримідо[4',5':4,5]тієно[2,3-с]піридазин-8-амін, піридо[3',2М,5]тієно[3,2-d]піримідин-4-амін, піразино[2',3':4,5]тієно[3,2-d]піримідин-4-амін, піридо[3',2':4,5]фуро[3,2-d]тримідин-4-амін і піримідо[4',5':4,5]фуро[2,3-с]піридазин-8-амін, які можуть бути застосовними як позитивні алостеричні модулятори мускаринового ацетилхолінового рецептора М4 (mAChR M4). У даному винаході також розкриті способи отримання цих сполук, фармацевтичні композиції, що містять дані сполуки, і способи лікування неврологічних і психічних розладів, що асоціюються з порушенням функції мускаринового ацетилхолінового рецептора, із застосуванням даних сполук і композицій.

Description

Перехресне посилання на споріднені заявки
Для цієї заявки заявляється пріоритет за попередньою заявкою на видачу патенту США Мо 62/353447, поданою 22 червня 2016 р., попередньою заявкою на патент США Мо 62/418638, поданою 7 листопада 2016 р., і попередньою заявкою на патент США Ме 62/471281, поданою 14 березня 2017 р., кожна з яких включена в даний опис винаходу шляхом посилання у її повному обсязі.
Декларація щодо державного інтересу
Цей винахід зроблений при державній підтримці за допомогою грантів МоМе 501 МНО7З3676 і 1019МНІТ06839-01, виданих Національними інститутами охорони здоров'я. Уряд володіє певними правами на цей винахід.
Галузь техніки
Цей винахід відноситься до сполук, композицій і способів, що стосуються лікування неврологічних і психічних розладів, що асоціюються з порушенням функції мускаринового ацетилхолінового рецептора.
Рівень техніки
Холінергічна нейропередача залучає активацію нікотинових ацетилхолінових рецепторів (ПАСИВ) або мускаринових ацетилхолінових рецепторів (тАСИР) шляхом зв'язування ендогенного ортостеричного агоніста ацетилхоліну (АС). Стани, що асоціюються з когнітивним порушенням, такі як хвороба Альцгеймера, супроводжуються зниженням вмісту ацетилхоліну в головному мозку. Вважається, що це є результатом дегенерації холінергічних нейронів в базальних відділах переднього мозку, які широко іннервують численні ділянки головного мозку, включаючи асоціативні зони кори головного мозку і гіпокамп, які грають критично важливу роль у вищих процесах. Клінічні дані підтверджують, що холінергічна гіпофункція вносить внесок до когнітивних дефіцитів у пацієнтів, страждаючих шизофренією. Зусилля по збільшенню рівнів ацетилхоліну були сфокусовані на збільшенні рівнів холіну, попередника в синтезі ацетилхоліну, і на блокуванні ацетилхолінестерази (АСПЕ), ферменту, який метаболізує ацетилхолін. В результаті цього інгібітори ацетилхолінестерази (АСНЕ), які інгібують гідроліз АСп, були схвалена в Сполучених Штатах для застосування в паліативному, але не змінюючому перебіг хвороби при лікуванні когнітивних дефіцитів у пацієнтів з АЮ.
Зо Спроби посилення центральної холінергічної функції за допомогою введення холіну або фосфатидилхоліну не були успішними. Інгібітори АСНЕ показали терапевтичну ефективність, проте було виявлено, що вони характеризуються частими холінергічними побічними ефектами внаслідок периферичної ацетилхолінової стимуляції, включаючи спазми в животі, нудоту, блювоту і діарею. Такі побічні ефекти з боку шлунково-кишкового тракту спостерігалися у приблизно третини пацієнтів, що отримували лікування. Крім того, також було виявлено, що деякі інгібітори АСНЕ, такі як такрин, викликають істотну гепатотоксичність, при цьому підвищені рівні трансаміназ печінки спостерігалися у приблизно 30 95 пацієнтів. Несприятливі ефекти інгібіторів АСПЕ значно обмежують їх клінічну застосовність. Альтернативним підходом до фармакологічного націлювання на холінергічну гіпофункцію є активація тАСНВ, які широко експресуються у всьому організмі. тАСНА є представниками класу А зв'язаних з (1- білюом рецепторів (аРСЕ) і включають п'ять підтипів, що позначаються Ми-М5. Підтипи Ми, Мз і М5 в основному зв'язані з С і активують фосфоліпазу С, тоді як підтипи М» і Ма в основному зв'язані з Со і асоційованими ефекторними системами. Дані п'ять різних підтипів тАСиИА було ідентифіковано в центральній нервовій системі ссавців, де вони переважають і диференційно експресуються. Мі-М5 грають різні ролі в когнітивних, сенсорних, моторних і вегетативних функціях. Таким чином, не обмежуючись конкретною теорією, вважають, що селективні агоністи певних підтипів тАСНВ, які регулюють процеси, пов'язані з когнітивною функцією, здатні бути найкращими терапевтичними засобами для лікування психозу, шизофренії і пов'язаних розладів. Було показано, що мускариновий рецептор Ма відіграє головну роль в когнітивному процесингу і, як вважають, відіграє головну роль в патофізіології психотичних розладів, включаючи шизофренію.
Наявні дані свідчать про те, що найбільш виражені небажані ефекти інгібіторів АСНЕ і інших холінергічних засобів опосередковуються активацією периферичних тАСпВ М:5 і Мз і включають брадикардію, розлад шлунково-кишкового тракту, підвищене слиновиділення і потовиділення.
На відміну від цього Ма розглядався як підтип, який найймовірніше опосередковує ефекти порушення функції мускаринового ацетилхолінового рецептора при психотичних розладах, включаючи шизофренію, розлади пізнавальної діяльності і невропатичний біль. Тому значне зусилля було направлене на розробку селективних агоністів Ма для лікування таких розладів.
На жаль, дані зусилля не увінчалися великим успіхом через сполуки, які Є високоселективними 60 відносно тАСНИА Ма. Через це агоністи тАСНИВ, які тестували в клінічних дослідженнях,
індукували ряд небажаних явищ за рахунок активації периферичних тАСНИА. Для повного розуміння фізіологічних ролей окремих підтипів тАСНЕ і додаткового вивчення терапевтичної користі лігандів тАСНЕ при психозі, включаючи шизофренію, розлади пізнавальної здатності і інші розлади, може бути важливим розробити сполуки, які є високоселективними активаторами тАСНВ Ме» і інших окремих підтипів тАСпН.
Попередні спроби відкриття і розробки агоністів, які є високо селективними відносно окремих підтипів тАСНВ, були невдалими через високу консервативність ортостеричної ділянки зв'язування АС. Вважають, що розробка сполук, які діють на алостеричні ділянки тАСпНР, які віддалені від ортостеричної ділянки і є менш висококонсервативними, здатна подолати проблеми, що асоціюються з націлюванням на висококонсервативну ортостеричну ділянку зв'язування АС. Даний підхід виявився вельми успішним при розробці селективних лігандів для декількох підтипів ЯРОВА. У разі тАСИА головна мета полягала в розробці алостеричних лігандів, які селективно збільшують активність тАСИА Ма або інших підтипів тАСНВ.
Алостеричні активатори можуть включати алостеричні агоністи, які діють на ділянку, віддалену від ортостеричної ділянки, з безпосередньою активацією рецептора за відсутності АСН, а також позитивні алостеричні модулятори (РАМ), які не активують рецептор безпосередньо, а потенціюють активацію рецептора за допомогою ендогенного ортостеричного агоніста АС.
Також можливо, щоб одна молекула володіла активністю як алостеричного потенціюючого засобу, так і алостеричного агоніста.
Зовсім недавно було показано, що мускаринові агоністи, включаючи ксаномелін, є активними в тваринних моделях з профілями, подібними профілям відомих антипсихотичних лікарських засобів, але не викликають каталепсії (Вутавієг еї аї, Єшиг. У. Рпагтасої. 1998, 356, 109, Вутавіег евї аї, ПТе осі. 1999, 64, 527; Зпаппоп еї аї., у). Рнаптасої. Ехр. Тнег. 1999, 290, 901;
Зпаппоп еї аї., 5спігорнгепіа НКев. 2000, 42, 249). Більш того, було показано, що ксаномелін знижує інтенсивність психотичних поведінкових симптомів, таких як напади марення, підозрілість, раптові скрики і галюцинації, у пацієнтів з хворобою Альцгеймера (Водіск еї аї.,
Агеп. Меигої. 1997, 54, 465), проте індуковані лікуванням побічні ефекти, наприклад, ефекти з боку шлунково-кишкового тракту, значно обмежували клінічну застосовність даної сполуки.
Незважаючи на успіхи в дослідженнях мускаринового ацетилхолінового рецептора, як і
Зо раніше бракує сполук, які є сильними ефективними і селективними активаторами тАСНИЕ М», а також ефективними в лікуванні неврологічних і психічних розладів, що асоціюються з холінергічною активністю, і захворювань, в які залучений мускариновий рецептор Ма.
Суть винаходу
У одному аспекті розкриті сполуки формули (1): 5
А з Мет ім А ЧИ; дв ие арх
Хо в М в
ЗБ Ф або їх фармацевтично прийнятна сіль, де:
В являє собою О або 5;
Х являє собою М або СВ'; 7 являє собою М або СВ;
В" вибраний з водню, С.і-Са-алкілу, Сі-С--галогеналкілу, галогену і -ОВЕ;
В? вибраний з водню, Сі-Са-алкілу, Сі-С«-галогеналкілу, Сі-Са-гідроксіалкілу, С1-Са- ацетоксіалкілу, галогену і -ОВ;
ВЗ вибраний з водню і Сі-Са-алкілу; кожен з В" і В» незалежно вибраний з водню, алкілу, алкенілу, алкінілу, арилу, гетероарилу, циклоалкілу, гетероалкілу, гетероциклу і -(СВеВеЗ).-М, кожен з яких може бути необов'язково заміщеним; або В" і В», узяті разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють необов'язково заміщене гетероциклічне кільце;
ВУ вибраний з водню і С1-Са-алкілу;
кожен У незалежно вибраний з галогену, -ОНВ, -585 -С(О)В, -С(О)ОВ, -530)8, -5028, -МР», -
С(О)МА», -МАС(О)В, -5Х0)2МА2, -МА5(О)28, арилу, гетероарилу, циклоалкілу і гетероциклу, кожен з яких може бути необов'язково заміщеним; п дорівнює 1, 2, 3, 4, 5,6, 7 або 8;
А: вибраний з водню, С:і-Са-алкілу, Сі-С4-галогеналкілу, арилу, гетероарилу, циклоалкілу і гетероциклу; кожен з В: і ВУ незалежно вибраний з водню, Сі-Са-алкілу Сі-С4-галогеналкілу і галогену; і кожен ВА незалежно вибраний з водню, алкілу, арилу, арилалкілу, циклоалкілу, циклоалкілалкілу, гетероциклу, гетероциклоалкілу, гетероарилу, гетероарилалкілу (р«І гетероалкілу, кожен з яких може бути необов'язково заміщеним.
Також розкриті фармацевтичні композиції, що містять сполуки, способи отримання сполук, набори, що містять сполуки, і способи застосування сполук, композицій і наборів для лікування розладів, таких як неврологічні і/або психічні розлади, асоційовані з порушенням функції мускаринового ацетилхолінового рецептора, у ссавця.
Стислий опис ілюстративних матеріалів
На Фіг. 1 показана схематична ілюстрація ліганд-зв'язувальних ділянок, включаючи ортостеричну ділянку і алостеричну ділянку, на мускариновому ацетилхоліновому рецепторі.
На Фіг. 2 показана певна біологічна активність ілюстративної сполуки.
Докладний опис винаходу
У даному описі винаходу розкриті позитивні алостеричні модулятори (тобто потенціюючі засоби) мускаринового ацетилхолінового рецептора Ма (тАСИА Мі), способи їх отримання, фармацевтичні композиції, що містять їх, і способи лікування неврологічних і психічних розладів, асоційованих з порушенням функції мускаринового ацетилхолінового рецептора, з їх застосуванням. Сполуки включають сполуки, що є сполуками піримідо|4",5"4,5Ігієно|2,3- с|Іпіридазин-8-аміну, піридо/3,274,5Ігієно|3,2-4|піримідин-4-аміну, піразиної(2',374,5|гієноїЇ3,2- д9|піримідин-4-аміну, піридо/3'2"4,5|фурої3,2-4|Іпіримідин-4-аміну і піримідо(|4",57:4,5|фуро|2,3- с|Іпіридазин-8-аміну.
Мускариновий ацетилхоліновий рецептор Ма людини (тАСпА Мі») являє собою білок з 479 амінокислот, кодований геном СНЕАМ»а. Молекулярна маса цього неглікозилованого білка
Зо складає приблизно 54 кДа, і він являє собою трансмембранний СРСАВ. Як описано вище, тАСНВ М» є представником класу А РОСА або родопсин-подібних СРСВ, які характеризуються структурними особливостями, як у родопсину, такими як сім трансмембранних сегментів.
Мускаринові ацетилхолінові рецептори мають М- кінець, спрямований до позаклітинної сторони мембрани, і С-кінець, розташований зі сторони цитоплазми. Схематичне зображення структури тАСИА Ми показане на фігурі 1, на якій трансмембранні сегменти показані у вигляді циліндричних елементів (які перетинають ліпідний подвійний шар клітинної мембрани).
Ортостеричне зв'язування природного ліганду тАСНЕВ, ацетилхоліну, відбувається в кишені, розташованій між трансмембранними сегментами, зображеними на фігурі 1.
Попередні спроби відкриття і розробки агоністів, які є високо селективними стосовно окремих підтипів тАСНВ, були невдалими через високу консервативність ортостеричної ділянки зв'язування АС. Вважають, що розробка сполук, які діють на алостеричні ділянки тАСНРЕ, які віддалені від ортостеричної ділянки і є менш висококонсервативними, здатна подолати проблеми, що асоціюються з націлюванням на висококонсервативну ортостеричну ділянку зв'язування АСИ. Не обмежуючись конкретною теорією, вважають, що розкриті сполуки і продукти, отримані за допомогою розкритих способів, зв'язуються з алостеричною ділянкою, що відрізняється від ортостеричної ділянки зв'язування. Наприклад, розкрита сполука здатна зв'язуватися в ділянці зв'язування, проілюстрованій на фігурі 1. 1. Визначення
Якщо не визначено іншим чином, всі технічні і наукові терміни, використовувані в даному описі винаходу, мають такі ж значення, які зазвичай розуміє середній фахівець в даній галузі техніки. У разі суперечностей слід керуватися цим описом винаходу, включаючи визначення.
Переважні способи і матеріали описані нижче, хоча способи і матеріали, аналогічні або еквівалентні описаним в даному описі винаходу, можна застосовувати на практиці або для тестування цього винаходу. Всі публікації, патентні заявки, патенти і інші посилання, згадані в даному описі винаходу, включені шляхом посилання у своєму повному обсязі. Матеріали, способи і приклади, розкриті в даному описі винаходу, є лише ілюстративними і не призначені для обмеження.
Мається на увазі, що використовувані в даному описі винаходу терміни "містять (містить)", "включають (включає)"" що має", "має", "здатний", "що складаються (що складається)" і їх 60 варіанти являють собою необмежені перехідні фрази, терміни або слова, які не унеможливлюють додаткових дій або структур. Граматичні форми однини включають об'єкти в множині, якщо в контексті явно не вказане інше. У цьому винаході також передбачаються інші варіанти здійснення: "що містять", "що складаються 3" і "що складаються в основному з" варіантів здійснення або елементів, представлених в даному описі винаходу, незалежно від того, чи викладені вони явним чином чи ні.
Модифікуюче слово "приблизно", використовуване по відношенню до кількості, включає вказане значення і має значення, яке визначене контекстом (наприклад, передбачає щонайменше деяку частку похибки, пов'язаної з вимірюванням конкретної кількості).
Модифікуюче слово "приблизно" слід також розглядати як розкриття діапазону, який визначений абсолютними значеннями двох кінцевих значень.
Наприклад, вираз "від приблизно 2 до приблизно 4" також розкриває діапазон "від 2 до 4".
Термін "приблизно" може відноситися до значення плюс або мінус 10 95 від вказаного числа.
Наприклад, "приблизно 10 95" може означати діапазон від 9 95 до 11 95, а "приблизно 1" може означати від 0,9 до 1,1. Інші значення терміну "приблизно", такі як округлення, можуть бути очевидні з контексту, таким чином, наприклад, "приблизно 1" може також означати від 0,5 до 1,4.
Визначення конкретних функціональних груп і хімічних термінів описані детальніше нижче.
Для цілей цього винаходу хімічні елементи визначені відповідно до Періодичної таблиці елементів за версією САБ, довідник Напароок ої СПпетізіу апа РнНувзісв, 75" Еадй., під обкладинкою, і конкретні функціональні групи зазвичай визначаються, як описано в ньому.
Додатково загальні принципи органічної хімії, а також певні функціональні фрагменти і реакційна здатність описані в роботах Огдапіс Спетівігу, Тпотав 5оїтеїЇ, Опімегейу Зсієпсе
ВоокКз5, Заизаїйно, 1999; тій апа Магсп Маїс Адмапсед Огдапіс Спетівігу, 5 Едйоп, доп
МУйеу б Боп5, Іпс., Мем мок, 2001; ГаюсК, Сотргенпепзіме Огдапіс Тгапетоптаїййопб5, УСН
Рибіївпеге, Іпс., Мему МогК, 1989; Сагтиїйег5, боте Модегп Меїнподь ої Огдапіс Зупіпевів, 39
Едайіоп, Сатьгідде Опімегейу Рге55, Сатрбгідде, 1987; повний зміст кожної з яких включено в даний опис за допомогою посилання.
Термін "ацетоксіалкіл", використовуваний в даному описі винаходу, означає щонайменше одну ацетокси-групу (-ОС(О)СНз), яка приєднана до основного молекулярного фрагмента за допомогою алкіленової групи, як визначено в даному описі винаходу.
Термін "алкокси", використовуваний в даному описі винаходу, відноситься до алкільної групи, як визначено в даному описі винаходу, приєднаної до основного молекулярного фрагмента за допомогою атома кисню. ілюстративні приклади алкокси включають без обмеження метокси, етокси, пропокси, 2-пропокси, бутокси і трет-бутокси.
Термін "алкіл", використовуваний в даному описі винаходу, означає прямий або розгалужений насичений вуглеводневий ланцюг, що містить від 1 до 10 атомів вуглецю. Термін "нижчий алкіл" або "Сі-Св-алкіл" означає вуглеводень з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю. Термін "Сі-Сз-алкіл" означає вуглеводень з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містить від 1 до З атомів вуглецю. Ілюстративні приклади алкілу включають без обмеження метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, втор-бутші, ізобутил, трет-бутпп, н-пентил, ізопентил, неопентил, н-гексил, З-метилгексил, 2,2-диметилпентил, 2,3- диметилпентил, н-гептил, н-октил, н-ноніл і н-децил.
Термін "алкеніл", використовуваний в даному описі винаходу, означає прямий або розгалужений вуглеводневий ланцюг, що містить щонайменше один подвійний зв'язок вуглець- вуглець і від 1 до 10 атомів вуглецю.
Термін "алкоксіалкіл", використовуваний в даному описі винаходу, відноситься до алкоксигрупи, як визначено в даному описі винаходу, приєднаної до основного молекулярного фрагмента за допомогою алкільної групи, як визначено в даному описі винаходу.
Термін "алкоксифторалкіл", використовуваний в даному описі винаходу, відноситься до алкоксигрупи, як визначено в даному описі винаходу, приєднаної до основного молекулярного фрагмента за допомогою фторалкільної групи, як визначено в даному описі винаходу.
Термін "алкілен", використовуваний в даному описі винаходу, відноситься до двовалентної групи, що походить від вуглеводню з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містить від 1 до 10 атомів вуглецю, наприклад, від 2 до 5 атомів вуглецю. Ілюстративні приклади алкілену включають без обмеження -СНаСН»е-, -«СНаСНеСН»е-, -СНЄСН.СНеСснН»- і-СНЄСН.СНСНеСнН»-.
Термін "алкіламіно", використовуваний в даному описі винаходу, означає щонайменше одну алкільну групу, як визначено в даному описі винаходу, яка приєднана до основного молекулярного фрагмента за допомогою аміногрупи, як визначено в даному описі винаходу.
Термін "амід", використовуваний в даному описі винаходу, означає -С(О)МА- або -МАС(О)-, де А може бути воднем, алкілом, циклоалкілом, арилом, гетероарилом, гетероциклом, алкенілом або гетероалкілом.
Термін "амінсалкіл", використовуваний в даному описі винаходу, означає щонайменше одну аміногрупу, як визначено в даному описі винаходу, яка приєднана до основного молекулярного фрагмента за допомогою алкіленової групи, як визначено в даному описі винаходу.
Термін "аміно", використовуваний в даному описі винаходу, означає -МАХНу, де Ах і Ву можуть бути воднем, алкілом, циклоалкілом, арилом, гетероарилом, гетероциклом, алкенілом або гетероалкілом. У разі аміноалкільної групи або будь-якого іншого фрагмента, де аміно приєднує разом два інші фрагменти, аміно може бути -МАх, де Ах може бути воднем, алкілом, циклоалкілом, арилом, гетероарилом, гетероциклом, алкенілом або гетероалкілом.
Термін "арил", використовуваний в даному описі винаходу, відноситься до фенільної групи або біциклічної сконденсованої кільцевої системи. Як приклад біциклічних сконденсованих кільцевих систем, наводиться фенільна група, що приєднана до основного молекулярного фрагмента і сконденсована з циклоалкільною групою, як визначено в даному описі винаходу, з фенільною групою, гетероарильною групою, як визначено в даному описі винаходу, або з гетероциклом, як визначено в даному описі винаходу. Ілюстративні приклади арилу включають без обмеження індоліл, нафтил, феніл, дигідробензофуран, дигідроіїзобензофуран Фі тетрагідрохінолініл.
Термін "ціаноалкіл", використовуваний в даному описі винаходу, означає щонайменше одну групу -СМ, яка приєднана до основного молекулярного фрагмента за допомогою алкіленової групи, як визначено в даному описі винаходу.
Термін "ці«анофторалкіл", використовуваний в даному описі винаходу, означає щонайменше одну групу -СМ, яка приєднана до основного молекулярного фрагмента за допомогою фторалкільної групи, як визначено в даному описі винаходу.
Термін "циклоалкокси", використовуваний в даному описі винаходу, відноситься до циклоалкільної групи, як визначено в даному описі винаходу, приєднаної до основного молекулярного фрагмента за допомогою атома кисню.
Термін "циклоалкіл", використовуваний в даному описі винаходу, відноситься до
Зо карбоциклічної кільцевої системи, що містить від трьох до десяти атомів вуглецю, при цьому не містить гетероатоми і подвійні зв'язки. Ілюстративні приклади циклоалкілу включають без обмеження циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклононіл і циклодецил, а також біциклічні циклоалкіли, як наприклад біцикло|(1.1.1|пентаніл.
Термін "циклоалкіл" також включає карбоциклічні кільцеві системи, в яких циклоалкільна група приєднана до основного молекулярного фрагмента і сконденсована з арильною групою, як визначено в даному описі винаходу (наприклад, фенільною групою), гетероарильною групою, як визначено в даному описі винаходу, або гетероциклом, як визначено в даному описі винаходу.
Ілюстративні приклади таких циклоалкільних груп включають без обмеження 2,3-дигідро-1 Н- інденіл (наприклад, 2,З-дигідро-1Н-інден-і-іл і 2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл), 6,7-дигідро-5Н- циклопента|Б|піридиніл (наприклад, 6б,7-дигідро-5Н-циклопента|б|піридин-б-іл)у і 5,6,7,8- тетрагідрохінолініл (наприклад, 5,6,7 ,8-тетрагідрохінолін-5-іл).
Термін "циклоалкеніл", використовуваний в даному описі винаходу, означає неароматичну моноциклічну або поліциклічну кільцеву систему, що містить щонайменше один подвійний зв'язок вуглець-вуглець і що переважно містить від 5 до 10 атомів вуглецю на кільце.
Ілюстративні моноциклічні циклоалкенільні кільця включають циклопентеніл, циклогексеніл або циклогептеніл.
Термін "фторалкіл", використовуваний в даному описі винаходу, означає алкільну групу, як визначено в даному описі винаходу, в якій один, два, три, чотири, п'ять, шість, сім або вісім атомів водню замінено фтором. Ілюстративні приклади фторалкілу включають без обмеження 2-фторетил, 2,2,2-трифторетил, трифторметил, дифторметил, пентафторетил і трифторпропіл, такий як 3,3,3-трифторпропіл.
Термін "фторалкокси", використовуваний в даному описі винаходу, означає щонайменше одну фторалкільну групу, як визначено в даному описі винаходу, яка приєднана до основного молекулярного фрагмента за допомогою атома кисню. Ілюстративні приклади фторалкокси включають без обмеження дифторметокси, трифторметокси і 2,2,2-трифторетокси.
Терміни "атом галогену" або "галоген", використовувані в даному описі винаходу, означають
СІ, Ве, Ї або Е.
Термін "галогеналкіл", використовуваний в даному описі винаходу, означає алкільну групу, як визначено в даному описі винаходу, в якій один, два, три, чотири, п'ять, шість, сім або вісім 60 атомів водню замінено галогеном.
Термін "галогеналкокси", використовуваний в даному описі винаходу, означає щонайменше одну галогеналкільну групу, як визначено в даному описі винаходу, яка приєднана до основного молекулярного фрагмента за допомогою атома кисню.
Термін "галогенциклоалкіл" використовуваний в даному описі винаходу, означає циклоалкільну групу, як визначено в даному описі винаходу, в якій один або декілька атомів водню замінено галогеном.
Термін "гетероалкіл", використовуваний в даному описі винаходу, означає алкільну групу, як визначено в даному описі винаходу, в якій один або декілька атомів вуглецю було замінено гетероатомом, незалежно вибраним з 5, 0, Р і М. Ілюстративні приклади гетероалкілів включають без обмеження алкілові етери, вторинні і третинні алкіламіни, аміди і алкілсульфіди.
Термін "гетероарил", використовуваний в даному описі винаходу, відноситься до ароматичного моноциклічного кільця або ароматичної біциклічної кільцевої системи. Ароматичні моноциклічні кільця являють собою п'яти - або шестичленні кільця, що містять щонайменше один гетероатом, незалежно вибраний з М, О їі 5 (наприклад, 1, 2, З або 4 гетероатоми, незалежно вибрані з О, 5 і М). П'ятичленні ароматичні моноциклічні кільця мають два подвійні зв'язки, а шестичленні ароматичні моноциклічні кільця мають три подвійні зв'язки. Як приклад біциклічних гетероарильних груп наводиться моноциклічне гетероарильноеє кільце, що приєднане до основного молекулярного фрагмента і сконденсоване з моноциклічною циклоалкільною групою, як визначено в даному описі винаходу, моноциклічною арильною групою, як визначено в даному описі винаходу, моноциклічною гетероарильною групою, як визначено в даному описі винаходу, або моноциклічним гетероциклом, як визначено в даному описі винаходу. Ілюстративні приклади гетероарилу включають без обмеження |індоліл, піридиніл (включаючи піридин-2-іл, піридин-З-іл, піридин-4-іл), піримідиніл, піразиніл, піридазиніл, піразоліл, піроліл, бензопіразоліл, 1,2,3-триазоліл, 1,3,4-тіадіазоліл, 1,2,4- тіадіазоліл, 1,3,4-оксадіазоліл, 1,2,4-оксадіазоліл, імідазоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, тієніл, бензімідазоліл, бензотіазоліл, бензоксазоліл, бензоксадіазоліл, бензотієніл, бензофураніл, ізобензофураніл, фураніл, оксазоліл, ізоксазоліл, пуриніл, ізоіндоліл, хіноксалініл, індазоліл, хіназолініл, 1,2,4-триазиніл, 1,3,5-триазиніл, ізохінолініл, хінолініл, б,7-дигідро-1,3-бензотіазоліл, 6,7-дигідро-5Н-циклопента|р|піридиніл, імідазо|(1,2-а|Іпіридиніл, нафтиридиніл, піридоіїмідазоліл,
Зо тіазоло|5,4-б|піридин-2-іл, тіазоло |5,4-4)піримідин-2-іл.
Терміни "гетероцикл" або "гетероциклічний", використовувані в даному описі винаходу, означають моноциклічний гетероцикл, біциклічний гетероцикл або трициклічний гетероцикл.
Моноциклічний гетероцикл являє собою три -, чотири -, п'яти -, шести -, семи - або восьмичленне кільце, що містить щонайменше один гетероатом, незалежно вибраний з0О, М і 5.
Три- або чотиричленне кільце не містить подвійний зв'язок або містить один подвійний зв'язок і один гетероатом, вибраний з О, М і 5. П'ятичленне кільце не містить подвійний зв'язок або містить один подвійний зв'язок і один, два або три гетероатоми, незалежно вибраніз О, Мі 5.
Шестичленне кільце не містить подвійний зв'язок або містить один або два подвійні зв'язки і один, два або три гетероатоми, незалежно вибрані з 0, М і 5. Семи- і восьмичленні кільця не містять подвійний зв'язок або містять один, два або три подвійні зв'язки і один, два або три гетероатоми, незалежно вибрані з 0, М і 5. Ілюстративні приклади моноциклічних гетероциклів включають без обмеження азетидиніл, азепаніл, азиридиніл, діазепаніл, 1,3-діоксаніл, 1,3- діоксоланіл, 1,3-дитіоланіл, 1,3-дитіаніл, імідазолініл, імідазолідиніл, ізотіазолініл, ізотіазолідиніл, ізоксазолініл, ізоксазолідиніл, морфолініл, 2-оксо-3-піперидиніл, 2-оксоазепан-3- іл, оксадіазолініл, оксадіазолідиніл, оксазолініл, оксазолідиніл, оксетаніл, оксепаніл, оксоканіл, піперазиніл, піперидиніл, піраніл, піразолініл, піразолідиніл, піролініл, піролідиніл, тетрагідрофураніл, тетрагідропіраніл, тетрагідропіридиніл, тетрагідротієніл, тіадіазолініл, тіадіазолідиніл, 1,2-тіазинаніл, 1,3-тіазинаніл, тіазолініл, тіазолідиніл, тіоморфолініл, 1,1- діоксидотіоморфолініл (тіоморфолінсульфон), тіопіраніл і тритіаніл. Біциклічний гетероцикл являє собою моноциклічний гетероцикл, сконденсований з фенільною групою, або моно циклічний гетероцикл, сконденсований з моноциклічним циклоалкілом, або моноциклічний гетероцикл, сконденсований з моноциклічним циклоалкенілом, або моноциклічний гетероцикл, сконденсований з моноциклічним гетероциклом, або спірогетероциклічну групу, або сполучену зв'язком-містком моноциклічну гетероциклічну кільцеву систему, в якій два несуміжні атоми кільця сполучено алкіленовим містком з 1, 2, З або 4 атомів вуглецю або алкеніленовим містком з двох, трьох або чотирьох атомів вуглецю. Ілюстративні приклади біциклічних гетероциклів включають без обмеження бензопіраніл, бензотіопіраніл, хроманіл, 2,3-дигідробензофураніл, 2,3-дигідробензотієніл, 2,3-дигідроізохінолін, 2-азаспіроЇ3.З|гептан-2-іл, 2-оксаспіроЇ3.З|гептан-6б- іл, 2-окса-6-азаспіро|3.З)гептан-б-іл, азабіцикло|2.2.1|)гептил (включаючи 2-азабіцикло|2.2.1|гепт- бо 2-ил), азабіцикло|3.1.0)гексаніл (включаючи 3-азабіциклої|3.1.0)гексан-З-іл), 2,3-дигідро-1 Н-
індоліл, ізоіндолініл, октагідроциклопента|с|піроліл, октагідропіролопіридиніл і тетрагідроіїзохінолініл. Як приклад трициклічних гетероциклів наводяться біциклічний гетероцикл, сконденсований з фенільною групою, або біциклічний гетероцикл, сконденсований з моноциклічним циклоалкілом, або біциклічний гетероцикл, сконденсований з моноциклічним циклоалкенілом, або біциклічний гетероцикл, сконденсований з моноциклічним гетероциклом, або біциклічний гетероцикл, в якому два несуміжні атоми біциклічного кільця сполучено алкіленовим містком з 1, 2, З або 4 атомів вуглецю або алкеніленовим містком з двох, трьох або чотирьох атомів вуглецю. Приклади трициклічних гетероциклів включають без обмеження октагідро-2,5-епоксипентален, гексагідро-2Н-2,5-метаноциклопента|р|фуран, гексагідро-1 Н-1,4- метаноциклопента|с|Іфуран, азаадамантан (1-азатрицикло|3.3.1.13,7|декан) і оксаадамантан(2- оксатрициклоїЇ3.3.1.13,7|декан). Моноциклічні, біциклічні і трициклічні гетероцикли сполучені з основним молекулярним фрагментом за допомогою будь-якого атома вуглецю або будь-якого атома азоту, що містяться в кільцях, і можуть бути незаміщеними або заміщеними.
Терміни "гідроксіл" або "гідрокси", використовувані в даному описі винаходу, означають групу -ОН.
Термін "гідроксіалкіл", використовуваний в даному описі винаходу, означає щонайменше одну групу -ОН, яка приєднана до основного молекулярного фрагмента за допомогою алкіленової групи, як визначено в даному описі винаходу.
Термін "гідроксифторалкіл", використовуваний в даному описі винаходу, означає щонайменше одну групу -ОН, яка приєднана до основного молекулярного фрагмента за допомогою фторалкільної групи, як визначено в даному описі винаходу.
В деяких випадках число атомів вуглецю в гідрокарбільному заміснику (наприклад, алкілі або циклоалкілі) позначається префіксом "Со-Су, де "х" є мінімальним числом, а "у" є максимальним числом атомів вуглецю в заміснику. Таким чином, наприклад, "С1-Сз- алкіл" відноситься до алкільного замісника, що містить від 1 до З атомів вуглецю.
Термін "сульфонамід", використовуваний в даному описі винаходу, означає -5(0)2МВ- або -
МАЗ5(О)-, де ВО може бути воднем, алкілом, циклоалкілом, арилом, гетероарилом, гетероциклом, алкенілом або гетероалкілом.
Термін "замісники" відноситься до групи, що передбачає "заміщення" арильної,
Зо гетероарильної, фенільної або піридинільної групи на будь-якому атомі даної групи. Будь-який атом може бути заміщеним.
Термін "заміщений" відноситься до групи, яка може бути додатково заміщена однією або декількома групами-замісниками, відмінних від водню. Групи-замісники включають без обмеження галоген, -О (оксо), -5 (тіоксо), ціано, ізоціано, нітро, фторалкіл, алкоксифторалкіл, фторалкокси, алкіл, алкеніл, алкініл, галогеналкіл, галогеналкокси, гетероалкіл, циклоалкіл, циклоалкеніл, арил, гетероарил, гетероцикл, циклоалкілалкіл, гетероарилалкіл, арилалкіл, гідрокси, гідроксіалкіл, алкокси, алкоксіалкіл, алкілен, арилокси, фенокси, бензилокси, аміно, алкіламіно, ациламіно, аміноалкіл, ариламіно, сульфоніламіно, сульфініламіно, сульфаніл, сульфоніл, алкілсульфоніл, арилсульфоніл, аміносульфоніл, сульфініл, -СООН, кетон, амід, карбамат і ацил. Наприклад, якщо група описується як "необов'язково заміщена" (така як алкільна, алкенільна, алкінільна, арильна, гетероарильна, циклоалкільна, гетероалкільна, гетероциклічна або інша група, така як В-група), вона може мати 0, 1, 2, 3, 4 або 5 замісників, незалежно вибраних з галогену, -0 (оксо), -5 (тіоксо), ціано, нітро, фторалкілу, алкоксифторалкілу, фторалкокси, алкілу, алкенілу, алкінілу, галогеналкілу, галогеналкокси, гетероалкілу, циклоалкілу, циклоалкенілу, арилу, гетероарилу, гетероциклу, циклоалкілалкілу, гетероарилалкілу, арилалкілу, гідрокси, гідроксіалкілу, алкокси, алкоксіалкілу, алкілену, арилокси, фенокси, бензилокси, аміно, алкіламіно, ациламіно, аміноалкілу, ариламіно, сульфоніламіно, сульфініламіно, сульфонілу, алкілсульфонілу, арилсульфонілу, аміносульфонілу, сульфінілу, -СООН, кетону, аміду, карбамату і ацилу. 5О Термін я" позначає одинарний зв'язок С-У або подвійний зв'язок 5
Для сполук, описаних в даному описі винаходу, групи і їх замісники можуть бути вибрані відповідно до допустимої валентності атомів і замісників таким чином, що результати вибору і заміщення приводять до отримання стабільної сполуки, наприклад, яка спонтанно не піддається трансформації, наприклад, за допомогою перегрупування, циклізації, відщеплення |і т. д.
Термін "алостерична ділянка", використовуваний в даному описі винаходу, відноситься до ліганд-зв'язувальної ділянки, яка з топографічної точки зору відрізняється від ортостеричної ділянки зв'язування.
Термін "модулятор", використовуваний в даному описі винаходу, відноситься до молекулярної структури (наприклад, без обмеження ліганду і розкритої сполуки), яка модулює бо активність цільового рецепторного білка.
Термін "ліганд", використовуваний в даному описі винаходу, відноситься до природної або синтетичної молекулярної структури, яка здатна асоціюватися або зв'язуватися з рецептором з утворенням комплексу і опосередковувати, запобігати або модифікувати біологічний ефект.
Таким чином, термін "ліганд" охоплює алостеричні модулятори, інгібітори, активатори, агоністи, антагоністи, природні субстрати і аналоги природних субстратів.
Терміни "природний ліганд" і "ендогенний ліганд", використовувані в даному описі винаходу, використовуються взаємозамінним чином і відносяться до ліганду, що зустрічається в природі, виявляється в природі, який зв'язується з рецептором.
Термін "ортостерична ділянка", використовуваний в даному описі винаходу, відноситься до основної ділянки зв'язування на рецепторі, яка розпізнається ендогенним лігандом або агоністом даного рецептора. Наприклад, ортостеричною ділянкою рецептора тАСИА Ма є ділянка, яку зв'язує ацетилхолін.
Термін "позитивний алостеричний модулятор рецептора тАСНА Ме", використовуваний в даному описі винаходу, відноситься до будь-якої сполуки або засобу, які вводяться екзогенно, які безпосередньо або опосередковано підсилюють активність рецептора тАСНА Ма в присутності або у відсутності ацетилхоліну або іншого агоніста у тварини, зокрема ссавця, наприклад, людини. Наприклад, позитивний алостеричний модулятор рецептора тАСИА Ма може збільшувати активність рецептора тАСНА Ма в клітині у присутності позаклітинного ацетилхоліну. Клітина може бути клітинами яєчника китайського хом'яка (СНО-КІ), трансфектованими за допомогою тАСНА Ма людини. Клітина може бути клітинами яєчника китайського хом'яка (СНО-КІ), трансфектованими за допомогою рецептора тАСпПА Ма щура.
Клітина може бути клітинами яєчника китайського хом'яка (СНО-К1), трансфектованими за допомогою тАСНЕА Ма» ссавця. Термін "позитивний алостеричний модулятор рецептора тАСНВА
М." включає сполуку, яка являє собою "алостеричний потенціюючий засіб рецептора тАСиА
МА" або "алостеричний агоніст рецептора тАСНА М", а також сполуку, яка володіє змішаною активністю, що передбачає фармакологічні властивості як "алостеричного потенціюючого засобу рецептора тАСНИА Ме", так і "алостеричного агоніста рецептора тАСиИА М". Термін "позитивний алостеричний модулятор рецептора тАСНА М-" також включає сполуку, яка являє собою "алостеричний підсилювач рецептора тАСНА Ме".
Зо Термін "алостеричний потенціюючий засіб рецептора тАСиИА Ме", використовуваний в даному описі винаходу, відноситься до будь-якої сполуки або засобу, які вводяться екзогенно, які безпосередньо або опосередковано підсилюють відповідь, викликану ендогенним лігандом (таким як ацетилхолін), коли цей ендогенний ліганд зв'язується з ортостеричною ділянкою рецептора тАСИА Ми, у тварини, зокрема ссавця, наприклад, людини. Алостеричний потенціюючий засіб рецептора тАСНИА Ми зв'язується з ділянкою, що відрізняється від ортостеричної ділянки, тобто з алостеричною ділянкою, і позитивно підсилює відповідь рецептора на агоніст або ендогенний ліганд. У деяких варіантах здійснення алостеричний потенціюючий засіб не викликає десенсибілізацію рецептора, при цьому активність сполуки як алостеричного потенціюючого засобу рецептора тАСИАН Ми забезпечує переваги над застосуванням чистого ортостеричного агоніста рецептора тАСпПА Ма. Такі переваги можуть включати, наприклад, збільшену межу безпеки, вищу переносність, знижену вірогідність зловживання і знижену токсичність.
Термін "алостеричний підсилювач рецептора тАСНА Мі", використовуваний в даному описі винаходу, відноситься до будь-якої сполуки або засобу, які вводяться екзогенно, які безпосередньо або опосередковано підсилюють відповідь, викликану ендогенним лігандом (таким як ацетилхолін), у тварини, зокрема ссавця, наприклад, людини. У деяких варіантах здійснення алостеричний підсилювач збільшує афінність природного ліганду або агоніста стосовно ортостеричної ділянки. У деяких варіантах здійснення алостеричний підсилювач збільшує ефективність агоніста. Алостеричний підсилювач рецептора тАСПА М»а зв'язується з ділянкою, що відрізняється від ортостеричної ділянки, тобто з алостеричною ділянкою, і позитивно підсилює відповідь рецептора на агоніст або ендогенний ліганд. Алостеричний підсилювач сам по собі не впливає на рецептор, а вимагає присутності агоніста або природного ліганду для реалізації ефекту, що спричиняється рецептором.
Термін "алостеричний агоніст рецептора тАСНИА Ми", використовуваний в даному описі винаходу, відноситься до будь-якої сполуки або засобу, які вводяться екзогенно, які безпосередньо активують активність рецептора тАСНИА М» у відсутність ендогенного ліганду (такого як ацетилхолін) у тварини, зокрема ссавця, наприклад, людини. Алостеричний агоніст рецептора тАСНЕА М» зв'язується з ділянкою, яка відрізняється від ортостеричної ділянки для ацетилхоліну на рецепторі тАСНА М». Оскільки присутність ендогенного ліганду не потрібна, то активність сполуки як алостеричного агоніста рецептора тАСпА Ма забезпечує переваги, якщо холінергічний тонус в конкретному синапсі є низьким.
Термін "нейтральний алостеричний ліганд рецептора тАСИА Ми", використовуваний в даному описі винаходу, відноситься до будь-якої сполуки або засобу, які вводяться екзогенно, які зв'язуються з алостеричною ділянкою, не впливаючи на зв'язування або функцію агоністів або природного ліганду на ортостеричній ділянці у тварини, зокрема ссавця, наприклад, людини. Проте нейтральний алостеричний ліганд може блокувати дію інших алостеричних модуляторів, які діють через ту ж саму ділянку.
Для перерахування числових діапазонів в даному описі винаходу кожне проміжне число в них явним чином передбачається з однаковим ступенем точності. Наприклад, для діапазону 6-9 числа 7 і 8 передбачаються на додаток до б і 9, а для діапазону 6,0-7,0 явним чином передбачаються числаб,0,6,1,6,2,6,3,6,4,6,5,6,6,6,7,6,8,6,91 7,0. 2. Сполуки
У одному аспекті розкрито сполуку формули (1): ро й й Ме,
Ви ее НИ
НА
Ж. Ко й мА па ді
Ф або її фармацевтично прийнятну сіль, де:
В являє собою О або 5;
Х являє собою М або СЕ"; 7 являє собою М або СВ;
В вибраний з водню, С1-Са-алкілу, Сі-С«-галогеналкілу, галогену і -ОНЄ;
В? вибраний з водню, Сі-Са-алкілу, Сі-С«-галогеналкілу, Сі-Са-гідроксіалкілу, С1-Са- ацетоксіалкілу, галогену і -ОРНЕ;
ВЗ вибраний з водню і С1-Са-алкілу; кожен з В" і В» незалежно вибраний з водню, алкілу, алкенілу, алкінілу, арилу, гетероарилу, циклоалкілу, гетероалкілу, гетероциклу і -(СВеВеЗ).-М, кожен з яких може бути необов'язково заміщеним; або В" і ВУ, узяті разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють необов'язково заміщене гетероциклічне кільце;
ВУ вибраний з водню і Сі-Са-алкілу;
Ко) кожен У незалежно вибраний з галогену, -ОНВ, -585 -С(О)В, -С(О)ОВ, -530)8, -5028, -МР», -
С(О)МА», -МАС(О)В, -5Х0)2МА2, -МА5(0О)28, арилу, гетероарилу, циклоалкілу і гетероциклу, кожен з яких може бути необов'язково заміщеним; п дорівнює 1, 2, 3, 4, 5,6, 7 або 8;
А вибраний з водню, С1-С4-алкілу, Сі-С--галогеналкілу, арилу, гетероарилу, циклоалкілу і гетероциклу; кожен з В: і ВУ незалежно вибраний з водню, С1-Са-алкілу, Сі-С--галогеналкілу і галогену; кожен ВА незалежно вибраний з водню, алкілу, арилу, арилалкілу, циклоалкілу, циклоалкілалкілу, гетероциклу, гетероциклоалкілу, гетероарилу, гетероарилалкілу ( гетероалкілу, кожен з яких може бути необов'язково заміщеним.
У деяких варіантах здійснення У вибраний з галогену, -ОВ, -58, -(О)В, -С(О)ОВ, -5(О)Н, -
ЗОВ, -МА», -С(О)МА», -550)2МВ», арилу, гетероарилу, циклоалкілу і гетероциклу, кожен з яких може бути необов'язково заміщеним.
У деяких варіантах здійснення сполука являє собою сполуку формули (Іа):
ве я т МУ, ;
Кз 7
Ша ЗАЙ
Х в р АЙ ще -455 м 5 ' ва. а) або її фармацевтично прийнятну сіль.
У деяких варіантах здійснення сполука являє собою сполуку формули (ІБ): де й
СДН п М в шк З у я. рі шия -- й га! М во в або її фармацевтично прийнятну сіль.
У деяких варіантах здійснення Х являє собою М.
У деяких варіантах здійснення Х являє собою СВ". У деяких варіантах здійснення В' являє собою водень. У деяких варіантах здійснення АВ" являє собою С:-С4-алкіл. У деяких варіантах здійснення В! являє собою метил.
У деяких варіантах здійснення Ве вибраний з водню, Сі-С4-алкілу, Сі-С--галогеналкілу, галогену і -ОРЕ.
У деяких варіантах здійснення В: являє собою водень.
У деяких варіантах здійснення В: вибраний з Сі-С.-алкілу, Сі-С--галогеналкілу, галогену і -
ОВУ.
У деяких варіантах здійснення В? являє собою Сі-Са алкіл. У деяких варіантах здійснення В? являє собою метил.
У деяких варіантах здійснення НВ? являє собою галоген. У деяких варіантах здійснення В? являє собою хлор.
У деяких варіантах здійснення Н2 являє собою -ОНЬ. У деяких варіантах здійснення В? являє собою С:-С--алкіл. У деяких варіантах здійснення Ве являє собою метил.
У деяких варіантах здійснення Н2 являє собою гідроксі-Сі--С.--апкіл. У деяких варіантах здійснення НВ: являє собою гідроксиметил.
У деяких варіантах здійснення В? являє собою ацетоксі-Сі-Са-алкіл. У деяких варіантах здійснення В? являє собою ацетоксиметил.
У деяких варіантах здійснення В? являє собою водень.
У деяких варіантах здійснення 7 являє собою СВ. У деяких варіантах здійснення ВЗ являє собою С.-С--алкіл. У деяких варіантах здійснення ВЗ являє собою метил. У деяких варіантах здійснення ВЗ являє собою водень.
У деяких варіантах здійснення 7 являє собою М.
Ко) У деяких варіантах здійснення Х являє собою М, Н2 являє собою С.1-Са алкіл (наприклад, метил), 7 являє собою СР, і ВЗ являє собою Сі1-С.-алкіл (наприклад, метил).
У деяких варіантах здійснення Х являє собою СВ", Щ' являє собою С.1-Сх алкіл (наприклад, метил), В2 являє собою галоген (наприклад, хлор), 7 являє собою СР, ії ВЗ являє собою С1-С4 алкіл (наприклад, метил).
У деяких варіантах здійснення Х являє собою СЕ", А" являє собою водень, НВ? являє собою
Сі-Салкіл (наприклад, метил), 7 являє собою СУ, і ВЗ являє собою водень.
У деяких варіантах здійснення Х являє собою СВ", Щ' являє собою С.1-Сх алкіл (наприклад, метил), В2 являє собою водень, 7 являє собою СР, і ВЗ являє собою С.1-Сх алкіл (наприклад, метил).
У деяких варіантах здійснення Х являє собою СВ', В" являє собою водень, НВ? являє собою водень, і 7 являє собою М.
У деяких варіантах здійснення Х являє собою М, В? являє собою галоген (наприклад, хлор), 7 являє собою СВУ, і ВЗ являє собою С:-Са алкіл (наприклад, метил).
У деяких варіантах здійснення Х являє собою СВ', В" являє собою водень, НВ? являє собою галоген (наприклад, хлор), 72 являє собою СВ, і ВЗ являє собою С1-С алкіл (наприклад, метил).
У деяких варіантах здійснення Х являє собою М, В2 являє собою -ОНЕ, Ве являє собою С1-С4 алкіл (наприклад, метил), 2 являє собою СВУ, і ВЗ являє собою Сі-Сл алкіл (наприклад, метил).
У деяких варіантах здійснення Х являє собою М, НВ? являє собою С|і-Са-гідроксіалкіл (наприклад, гідроксиметил), 7 являє собою СЕЗ, і ВЗ являє собою С1-Са4 алкіл (наприклад, метил).
У деяких варіантах здійснення Х являє собою М, В являє собою Сі1-С.4-ацетоксіалкіл (наприклад, ацетоксиметил), 7 являє собою СВУ, і ВЗ являє собою Сі-Са4 алкіл (наприклад, метил).
У деяких варіантах здійснення А являє собою водень або алкіл, і В? вибраний з алкілу, алкенілу, алкінілу, арилу, гетероарилу, циклоалкілу, гетероалкілу, гетероциклу і -(СВеВУ)-У, будь-який з яких може бути необов'язково заміщеним.
У деяких варіантах здійснення НВ" вибраний з водню і метилу; В» вибраний з С.1-Сх алкілу, Сз-
Св циклоалкілу, 3-6--ленного гетероциклу, що має один гетероатом, вибраний з Міо, - (СВУ) 0-У; при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; кожен з В: і ВУ являє собою водень; У вибраний з -
ОВ, арилу, Сз-Св циклоалкілу, 5-6--ленного гетероарилу, що має 1 або 2 гетероатоми, незалежно вибрані з М, О ії 5, 3-6--ленного гетероциклу, що має один або два гетероатоми, незалежно вибрані з М, О і 5, сульфанілу, -«СОВ, -С(О)МН2 і -502В8; де кожен алкіл, арил, циклоалкіл, гетероарил і гетероцикл незалежно є незаміщеним або заміщеним 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з С1-Са алкілу, С1-Са гідроксіалкілу, Сі-С4 алкокси, С1-Са4- алкоксі- Сі-Са-алкілу, Сі-С4-аміноалкілу -СОМН», галогену, гідрокси, арилу, Сз-Св циклоалкілу, 3-
Зо б-членного гетероциклу, що має один гетероатом, незалежно вибраний з М і 0, і 5-6-ч-ленного гетероарилу, що має 1 або 2 гетероатоми, незалежно вибрані з М, О і 5; і кожен А незалежно вибраний з водню, С1-Са алкілу, С1-Са гідроксіалкілу, С1-Са галогеналкілу, С1-Са -алкоксі- С1-Са- алкілу, Сз-Св циклоалкілу, 5-6-членної гетероарильної групи, що має 1, 2 або З гетероатоми, незалежно вибрані з М, 5 ії 0, 3-6-ч-ленного гетероциклу, що має один або два гетероатоми, незалежно вибрані з М і О, або біциклічного гетероциклу, Сз-Сє циклоалкілу.
У деяких варіантах здійснення НВ" вибраний з водню і метилу; В» вибраний з С.1-Сх алкілу, Сз-
Св циклоалкілу, 3-6--ленного гетероциклу, що має один гетероатом, вибраний з М іо, - (СВеВУ)0-У; при цьому п дорівнює 1, 2 або 3; кожен з В: і ВЗ являє собою водень; У вибраний з -
ОВ, арилу, Сз-Свє циклоалкілу і 5-6--ленного гетероарилу, що має 1 або 2 гетероатоми, незалежно вибрані з М, О і 5; і А являє собою С.і-Са4 алкіл; де кожен з арилу, циклоалкілу, гетероарилу і гетероциклу є незалежно незаміщеним або заміщеним 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з С.:-Са алкілу, С1-Са гідроксіалкілу, Сі-Са алкокси, галогену, гідрокси, арилу, Сз-Св циклоалкілу, 3-6--ленного гетероциклу, що має один гетероатом, вибраний змі о, і 5-6-ч-ленного гетероарилу, що має 1 або 2 гетероатоми, незалежно вибраніз М, О і 5.
У деяких варіантах здійснення В" являє собою алкіл, і В» вибраний з алкілу і гетероалкілу. У деяких варіантах здійснення НВ" являє собою метил, і В» являє собою метил. У деяких варіантах здійснення НВ" являє собою метил, і В? являє собою 2-метоксієтил.
У деяких варіантах здійснення ЯН? являє собою водень, і В? вибраний з циклоалкілу, гетероциклу і -«(СВУВУ)п-У, будь-який з яких може бути необов'язково заміщеним.
БО У деяких варіантах здійснення В" являє собою водень, і В? являє собою С:-Са алкіл, наприклад, метил, етил, н-пропіл або ізобутил.
У деяких варіантах здійснення В" являє собою водень, і В? являє собою циклоалкільну групу, вибрану з циклопропілу, циклобутилу, циклопентилу і циклогексилу, будь-який з яких може бути необов'язково заміщеним. У деяких варіантах здійснення В" являє собою водень, і В? являє собою циклоалкільну групу, вибрану з циклопропілу, циклобутилу, циклопентилу і циклогексилу, кожен з яких є незаміщеним або заміщеним 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з С:-Са алкілу, арилу і галогену. Наприклад, в деяких варіантах здійснення В»? являє собою циклопропіл, який є незаміщеним або заміщеним 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з С1-С:4 алкілу, арилу і галогену. У деяких варіантах здійснення НВ? являє собою бо циклопропіл, який заміщений фенільною групою, де фенільна група може бути необов'язково заміщеною. У деяких варіантах здійснення НК? являє собою циклопропіл, який заміщений фенільною групою, де фенільна група заміщена метоксигрупою або 1 або 2 атомами галогену (наприклад, фтору). У деяких варіантах здійснення НВ? являє собою циклобутил, який є незаміщеним або заміщеним 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з галогену (наприклад, фтору). У деяких варіантах здійснення В» являє собою 2-оксаспіро|3.З|гептан-б-іл. У деяких варіантах здійснення В? являє собою 2-азаспіро|3.З|гептан-б-іл, який може бути незаміщеним або заміщеним замісником, вибраним з групи, що складається з -С(О)А, 5-6-членної гетероарильної групи, що має 1, 2 або З гетероатоми, вибрані з М, 5 ї О, і 3-6б-членного гетероциклу, що має один гетероатом, вибраний з М і О, де В вибраний з С:-Са алкілу, С1-Са4 галогеналкілу, арилу і 5-6--ленної гетероарильної групи, що має 1, 2 або 3 гетероатоми, незалежно вибрані з М, 5 і О, де алкільна, арильна, гетероарильна і гетероциклічна групи можуть бути необов'язково додатково заміщені (наприклад, замісником, вибраним з алкілу і галогену).
У деяких варіантах здійснення НВ" являє собою водень, і НВ? являє собою гетероцикл, вибраний з азетидинілу, піролідинілу і тетрагідропіранілу, будь-який з яких може бути необов'язково заміщеним. Наприклад, в деяких варіантах здійснення НН? являє собою азетидиніл, який заміщений одним замісником. У деяких варіантах здійснення В? являє собою азетидиніл, який заміщений ацильною групою. У деяких варіантах здійснення В? являє собою азетидиніл, який заміщений гетероарильною групою, де гетероарильна група може бути необов'язково заміщеною. У деяких варіантах здійснення НВ? являє собою азетидиніл, який заміщений 5-6--ленною гетероарильною групою, що має 1, 2 або 3 гетероатоми, незалежно вибрані з М, 5 ії О, де гетероарильна група може бути необов'язково заміщеною. У деяких варіантах здійснення В? являє собою азетидиніл, який заміщений піридинільною групою або піримідинільною групою, де піридинільна група або піримідинільна група є незаміщеними або заміщеними одним або двома замісниками, незалежно вибраними з галогену, гідрокси, С1-С4 алкілу, Сз-Сє циклоалкілу, Сі-Са алкокси і Сі-С4 галогеналкілу. У деяких варіантах здійснення Но являє собою азетидиніл, який заміщений піридинільною групою або піримідинільною групою, де піридинільна група або піримідинільна група заміщені одним або двома замісниками, незалежно вибраними з галогену, Сі-Са алкокси і Сі-С4 галогеналкілу. У деяких варіантах здійснення В?
Зо являє собою азетидиніл, який заміщений піридинільною групою або піримідинільною групою, де піридинільна група або піримідинільна група заміщені ізопропокси-групою. У деяких варіантах здійснення НВ? являє собою азетидиніл, який заміщений піридинільною групою або піримідинільною групою, де піридинільна група або ппіримідинільна група заміщені трифторметильною групою. У деяких варіантах здійснення НВ? являє собою піролідиніл, який заміщений фенільною групою. У деяких варіантах здійснення В?» являє собою тетрагідропіраніл.
У деяких варіантах здійснення В" являє собою водень, і Во» являє собою -(СВ-ВУ)-У, де У може бути необов'язково заміщеним. У деяких варіантах здійснення Не і ВЗ являють собою водень, і п дорівнює 1, 2 або 3. У деяких варіантах здійснення В: і ВО являють собою водень, і п дорівнює 1. У деяких варіантах здійснення Ве являє собою водень, ВО являє собою метил, і п дорівнює 1.
У деяких варіантах здійснення У являє собою арил, який може бути необов'язково заміщеним. У деяких варіантах здійснення У являє собою феніл, який може бути необов'язково заміщеним. У деяких варіантах здійснення М являє собою феніл, заміщений 0, 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з алкілу, галогену, гідроксіалкілу, арилу, циклоалкілу, гетероарилу, гетероциклілу, сульфанілу, -ОВ, -58, -С(О)8, -С(О)ОВ, -5Х0)8, -5028, -МР», -
С(О)МР,» і -5(0)2МА».
У деяких варіантах здійснення У являє собою феніл, заміщений 0, 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з галогену (наприклад, фтору або хлору); гідроксіалкілу (наприклад, гідроксі- Сі-Св-алкілу, наприклад, гідроксіїзопропілу, такого як 2-гідроксіїзопропіл, або гідроксипентанілу, такого як З-гідроксипентан-3-іл); алкоксіалкілу (наприклад, С1-С.-алкоксі-С1-
С.-алкілу, наприклад, 1-метил-1-метоксіеєтилу); аміноалкілу (наприклад, аміно-Сі-С--алкілу, наприклад, 1-аміно-1-метилетилу); 5-6-ч-ленної гетероарильної групи, що має 1, 2 або З гетероатоми, незалежно вибрані з М, 5 ї О (наприклад, тіазолілу, піридилу, піримідинілу, імідазолілу, тіофенілу, піролілу або піразолілу); 3-6-членного гетероциклу, що має один або два гетероатоми, незалежно вибрані з М, 5 і О (наприклад, оксетанілу, морфоліно або піперазинілу); сульфанілу, такого як пентафторсульфаніл; -ОНВ, де В вибраний з водню, алкілу (наприклад, С1-
С. алкілу, такого як метил), 5-6-членної гетероарильної групи, що має 1, 2 або З гетероатоми, незалежно вибрані з М, 5 і О (наприклад, піридилу); -«СОВ, де АВ вибраний з 3-б-ч-ленного гетероциклу, що має один або два гетероатоми, незалежно вибрані з М ї О (наприклад, бо азетидинілу, морфоліно, піперидинілу або піролідинілу), або біциклічного гетероциклу
(наприклад, 2-окса-6б-азаспіро|3.З|гептан-б-ілу); -С(О)МАг, де кожен А незалежно вибраний з водню, алкілу (наприклад, С:і-С. алкілу, такого як метил, етил, ізопропіл або ізобутил), галогеналкілу (наприклад, С1-Са галогеналкілу, такого як трифторметил, 2,2,2-трифторетил або 2,2,2-трифтор-1-метилетил), гідроксіалкілу (наприклад, З-гідрокси-1,2,2-триметилпропілу), арилу (наприклад, фенілу), арилалкілу (наприклад, бензилу), циклоалкілу (наприклад, Сз-Св циклоалкілу, такого як циклопропіл, циклобутил, циклопентил або циклогексил, або сконденсованого циклоалкілу, такого як 2-оксаспіро|3.З|гептан-б-іл), і гетероалкілу (наприклад, 2-метоксіетилу); і -502А, де АВ являє собою Сі:-С4 алкіл (наприклад, метил); і де кожна з алкільної, арильної, гетероарильної, гетероциклічної або циклоалкільної груп необов'язково додатково заміщена, наприклад, 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками.
У деяких варіантах здійснення М являє собою феніл, заміщений 0, 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з галогену, алкокси, гідроксіалкілу, циклоалкілу і гетероарилу. У деяких варіантах здійснення У являє собою феніл, заміщений 0, 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з галогену, алкокси і гетероарилу. У деяких варіантах здійснення У являє собою феніл, заміщений фтором і метокси. У деяких варіантах здійснення У являє собою феніл, заміщений Сз-Сє циклоалкілом (наприклад, циклобутилом), який є незаміщеним або заміщеним гідрокси. У деяких варіантах здійснення У являє собою феніл, заміщений С.1-Са гідроксіалкілом (наприклад, гідроксіїізопропілом, таким як 2-гідроксіїзопропіл). У деяких варіантах здійснення У являє собою феніл, заміщений піридильною групою, де піридильна група може бути необов'язково заміщеною (наприклад, групою, що є атомом галогену, таким як фтор).
У деяких варіантах здійснення М являє собою гетероарил, який може бути необов'язково заміщеним. У деяких варіантах здійснення У являє собою 5-6-членну гетероарильну групу, що має 1, 2 або З гетероатоми, незалежно вибрані з М, 5 і О, яка може бути необов'язково заміщеною. У деяких варіантах здійснення У вибраний з піридинілу і піримідинілу, кожен з яких є незалежно незаміщеним або заміщеним 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з С1-С4 алкілу (наприклад, метилу), С1-Са гідроксіалкілу (наприклад, гідроксіїзопропілу, такого як 2- гідроксіїзопропіл), Сі-С4 галогеналкілу (наприклад, трифторметилу), С1-С4 галогеналкокси (наприклад, дифторметокси) і ізоціано. У деяких варіантах здійснення У вибраний з піридинілу і піримідинілу, кожен з яких є незалежно незаміщеним або заміщеним 1 або 2 замісниками,
Зо незалежно вибраними з С1-С4 алкілу (наприклад, метилу) і С1-Са гідроксіалкілу (наприклад, гідроксіїзопропілу, такого як 2-гідроксіїзопропіл).
У деяких варіантах здійснення У являє собою Сз-Свє циклоалкіл (наприклад, циклобутил або біцикло|(1.1.1|пентаніл), який може бути необов'язково заміщений, наприклад, замісником, вибраним з галогену (наприклад, фтору), -ОВ, де В являє собою Сі1-Са алкіл (наприклад, метил), і -СООВ, де В являє собою С.1-Са алкіл (наприклад, метил). У деяких варіантах здійснення У являє собою 3-б-членний гетероцикл, що має один або два гетероатоми, незалежно вибрані з М і О (наприклад, тетрагідрофураніл). У деяких варіантах здійснення У являє собою -ОВ, де В являє собою С1-С алкіл (наприклад, метил).
У деяких варіантах здійснення В" і В», узяті разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють азетидинільну, піролідинільну, піперидинільну або піперазинільну групу, яка може бути необов'язково заміщена 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з алкілу, алкенілу, алкінілу, арилу, гетероарилу, циклоалкілу, гетероалкілу, гетероциклу, ціано, гідроксіалкілу, алкоксіалкілу і -«СВеВУ)р-У, де р дорівнює 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 або 8.
У деяких варіантах здійснення В: і В», узяті разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють азетидинільну, піролідинільну, піперидинільну або піперазинільну групу, яка може бути необов'язково заміщена 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з алкілу, алкенілу, алкінілу, арилу, гетероарилу, циклоалкілу, гетероалкілу, гетероциклу і -(СВеВЯУ)р-М, де р дорівнює 0, 1,2,3,4, 5,6, 7 або 8.
У деяких варіантах здійснення В" і В», узяті разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють азетидинільну, піролідинільну, піперидинільну або піперазинільну групу, кожна з яких є незалежно незаміщеною або заміщеною 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з
С1-Сх алкілу, Сз-Свє циклоалкілу, арилу, 5-6-ч-ленного гетероарилу, що має 1 або 2 гетероатоми, незалежно вибрані з М, О і 5, 3-6--ленного гетероциклу, що має один гетероатом, незалежно вибраний з М і 0, оксо і -«СВеВУ)р-У; при цьому р дорівнює 0 або 1; кожен з В: і ВУ являє собою водень; кожен У незалежно вибраний з С.1-Са алкілу, арилу, -ОВ, -МА»; і кожен А незалежно вибраний з водню, С1-Са алкілу, арилу і 5-6-ч-ленного гетероарилу, що має 1 або 2 гетероатоми, незалежно вибрані з М, О і 5; де кожен з арилу, циклоалкілу, гетероарилу і гетероциклу є незалежно незаміщеним або заміщеним 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з С1-С4 алкілу, Сі-С.галогеналкілу, ціано і галогену.
У деяких варіантах здійснення В: і В», узяті разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють азетидинільну, піролідинільну, піперидинільну або піперазинільну групу, кожна з яких є незалежно незаміщеною або заміщеною 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з
С1-Сх алкілу, Сз-Свє циклоалкілу, арилу, 5-6-ч-ленного гетероарилу, що має 1 або 2 гетероатоми, незалежно вибрані з М, О і 5, 3-6--ленного гетероциклу, що має один гетероатом, незалежно вибраний з М і 0, оксо і -«СВеВУ)р-У; при цьому р дорівнює 0 або 1; кожен з В: і ВУ являє собою водень або С1-Са4 алкіл; М вибраний з С1-Са4 алкілу, арилу, -ОВ, -МА», -С(О)ОВ, -С(О)МВ» і-
МАС(О)А; і кожен АВ незалежно вибраний з водню, С1-С4 алкілу, арилу і 5-6-ч-ленного гетероарилу, що має 1 або 2 гетероатоми, незалежно вибрані з М, О їі 5; де кожен з арилу, циклоалкілу, гетероарилу і гетероциклу є незалежно незаміщеним або заміщеним 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з Сі-Са алкілу, гідрокси, ціано, Сі-С.--галогеналкілу і галогену.
У деяких варіантах здійснення В: і В», узяті разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють азетидинільну, піролідинільну, піперидинільну або піперазинільну групу, кожна з яких є незалежно незаміщеною або заміщеною 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з
С1-Сх алкілу, Сз-Свє циклоалкілу, арилу, 5-6-ч-ленного гетероарилу, що має 1 або 2 гетероатоми, незалежно вибрані з М, О і 5, 3-6--ленного гетероциклу, що має один гетероатом, незалежно вибраний з М і 0, оксо і -«СВеВУ)р-У; при цьому р дорівнює 0 або 1; кожен з В: і ВУ являє собою водень; У вибраний з Сі-Са алкілу, арилу, -ОВ, -МА»; і кожен А незалежно вибраний з водню і
Сі-С. алкілу; де кожен з арилу, циклоалкілу, гетероарилу і гетероциклу є незалежно незаміщеним або заміщеним 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з С:-Са алкілу і галогену.
У деяких варіантах здійснення В: і В», узяті разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють піперидинільну групу. У деяких варіантах здійснення піперидинільна група є незаміщеною.
У деяких варіантах здійснення В" і В», узяті разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють піперазинільну групу, яка може бути необов'язково заміщеною. Наприклад, піперазинільне кільце може бути заміщене циклоалкільною групою, такою як циклопропіл.
У деяких варіантах здійснення В" і В», узяті разом з атомом азоту, до якого вони приєднані,
Зо утворюють піролідинільну групу, яка може бути необов'язково заміщеною. У деяких варіантах здійснення піролідинільна група є незаміщеною. У деяких варіантах здійснення піролідинільна група може бути заміщена 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з галогену, арилу і - (СВ:В9)р-У. У деяких варіантах здійснення піролідинільна група заміщена фенільною групою. У деяких варіантах здійснення піролідинільна група заміщена двома групами, які являють собою атом галогену (наприклад, фтору). У деяких варіантах здійснення піролідинільна група заміщена однією групою, яка являє собою -(СВеВЗ)р-У, де р дорівнює 0, і М являє собою -МН», і кожен В незалежно являє собою алкіл (наприклад, метил).
У деяких варіантах здійснення В" і В», узяті разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють азетидинільну групу, яка може бути необов'язково заміщеною. У деяких варіантах здійснення азетидинільна група є не заміщеною. У деяких варіантах здійснення азетидинільна група може бути заміщеною 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з алкілу, галогену, гетероалкілу, гетероарилу, оксо і -«(СВУВУ)-У. У деяких варіантах здійснення азетидинільна група заміщена гетероалкільною групою, такою як метоксиметильна група. У деяких варіантах здійснення азетидинільна група заміщена гетероарильною групою, такою як піридинільна або піримідинільна група. У деяких варіантах здійснення гетероарильна група (така як піридинільна або піримідинільна група) є незаміщеною або заміщеною 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з С1-Са алкілу, галогену, галогеналкілу, Сз-Сє циклоалкілу і -ОВ, де В являє собою водень або Сі-С4 алкіл. У деяких варіантах здійснення азетидинільна група заміщена оксогрупою. У деяких варіантах здійснення азетидинільна група заміщена двома групами, які являють собою атом галогену (наприклад, фтору). У деяких варіантах здійснення азетидинільна група заміщена однією групою, яка являє собою -(СВеВУ)р-У, де р дорівнює 0, і М являє собою -
ОВ, де А являє собою арил, який може бути необов'язково заміщеним. У деяких варіантах здійснення А являє собою незаміщений феніл. У деяких варіантах здійснення В являє собою феніл, заміщений однією групою, що є атомом галогену (наприклад, фтору). У деяких варіантах здійснення азетидинільна група заміщена двома замісниками, незалежно вибраними з алкілу (наприклад, метилу) і -«(СВеНУр-М, де р дорівнює 0, і М являє собою -ОВ, де А являє собою водень.
У деяких варіантах здійснення В: і В», узяті разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють біциклічну сконденсовану гетероциклічну групу. Наприклад, в деяких варіантах 60 здійснення ВН? і В», узяті разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 3-
азабіцикло/3.1.0|гексан-З-ільну групу або ізоіїндолінільну групу, кожна з яких може бути необов'язково заміщеною.
У деяких варіантах здійснення В" і В», узяті разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють спірогетероциклічну групу. Наприклад, в деяких варіантах здійснення В" і В», узяті разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 2-окса-6-азаспіро|3.З|гептан-6б-ільну групу або 2,6-діазаспіро|З3.З|гептан-2-ільну групу.
У деяких варіантах здійснення Не являє собою водень.
У іншому аспекті сполука формули (І) являє собою сполуку формули (Іс): до з І. ки щ і Ма, ві А / М -о ж Кук, й й і Мн
Хосе ту т м 5 ; пре (с) або її фармацевтично прийнятну сіль, де:
Вг вибраний з С.-С4-алкілу, Сі-С4--галогеналкілу, галогену і -ОРЕ.
У іншому аспекті сполука формули (І) являє собою сполуку формули (Ід): ре
А Мат й А ї ; й и /х и шк
М длннй "н-
Ще І. М
М»р
У ре () або її фармацевтично прийнятну сіль, де:
В" вибраний з водню, С.-Сха алкілу і галогену;
В? являє собою необов'язково заміщений арил, гетероарил, арилокси або гетероарилокси; і т дорівнює 1, 2 або 3.
У іншому аспекті сполука формули (І) являє собою сполуку формули (є):
Вк й АК,
М. дб Ж моз г "вв
Пе або її фармацевтично прийнятну сіль, де:
В" вибраний з водню, С.1-Сха алкілу і галогену; і
ВУ? являє собою необов'язково заміщений арил або гетероарил.
У деяких варіантах здійснення НЯ являє собою необов'язково заміщений феніл. У іншому аспекті сполука формули (І) являє собою сполуку формули (І):
до
З с я й М
Ко ши вм Б М шити ша а п а ТО х, У пе ч у Ко й "ра в па або її фармацевтично прийнятну сіль, де:
А являє собою 3-, 4-, 5-, 6- або 7--ленний циклоалкіл або гетероцикл; і
В" являє собою необов'язково заміщений арил або гетероарил.
У іншому аспекті сполука формули (І) являє собою сполуку формули (Ід): до в чия ї и ще ун М На і ЩЕ ХК тні Мч
Ши Шен за
Кк бе або її фармацевтично прийнятну сіль, де:
В' являє собою С.-Са-алкіл;
В? вибраний з водню і галогену; і
ВЗ являє собою Сі-Са-алкіл.
У деяких варіантах здійснення В" являє собою метил, В? являє собою хлор, і ВЗ являє собою метил.
У іншому аспекті сполука формули (І) являє собою сполуку формули (ІН): що
Кі Й ! Мет се М з Хр хи
І мира ро
М. шив З й де
ПВ або її фармацевтично прийнятну сіль, де:
Вг2 являє собою С.:-Са-алкіл; і
ВЗ являє собою Сі-Са-алкіл.
У іншому аспекті сполука формули (І) являє собою сполуку формули (ЇЇ): во доз Я
КО с т, М, і х ті ц г Ятк Ко
Яка Коня
М ве і ї до ві Кк й кошни се дк (53,
По або її фармацевтично прийнятну сіль, де:
А вибраний з арилу, циклоалкілу, гетероциклілу або гетероарилу; а дорівнює 1, 2 або З; і кожен В? незалежно вибраний з алкілу, галогену, гідроксіалкілу, алкоксіалкілу, аміноалкілу, арилу, циклоалкілу, гетероарилу, гетероциклілу, сульфанілу, -(СВеВУ)р-У, - ОВ, -58, -С(О)В, -
С(ООВ, -5(О)В, -5028, -МА», -С(О)МА» ії -530)2МАг, кожен з яких може бути необов'язково заміщеним.
У деяких варіантах здійснення А вибраний з фенілу, Сз-Свє циклоалкілу, 3-6-ч-ленного гетероциклу, що має один або два гетероатоми, незалежно вибрані з М, 5 і 0, і 5-6-ч-ленного гетероарилу, що має 1 або 2 гетероатоми, незалежно вибраніз М, О і 5.
У деяких варіантах здійснення А являє собою феніл, і кожен В? незалежно вибраний з галогену (наприклад, фтору або хлору); гідроксіалкілу (наприклад, гідроксі-Сі-Св-алкілу, наприклад, гідроксіїзопропілу, такого як 2-гідроксіззопропіл, або гідроксипентанілу, такого як 3- гідроксипентан-3-іл); алкоксіалкілу (наприклад, Сі-С.-алкоксі- Сі-С.-алкілу, наприклад, 1 -метил- 1-метоксієтилу); аміноалкілу (наприклад, аміно-С1-С4-алкілу, наприклад, 1-аміно-1-метилетилу); 5-6-членної гетероарильної групи, що має 1, 2 або З гетероатоми, незалежно вибраніз М, Бі (наприклад, тіазолілу, піридилу, піримідинілу, імідазолілу, тіофенілу, піролілу або піразолілу); 3- б-членного гетероциклу, що має один або два гетероатоми, незалежно вибрані з М 5 іо (наприклад, оксетанілу, морфоліно або піперазинілу); сульфанілу, такого як пентафторсульфаніл; -ОВ, де В вибраний з водню, алкілу (наприклад, С1-Са алкілу, такого як метил), 5-6-членної гетероарильної групи, що має 1, 2 або З гетероатоми, незалежно вибрані з
М, 5 ї О (наприклад, піридилу); -СОВ, де В вибраний з 3-6-ч-ленного гетероциклу, що має один або два гетероатоми, незалежно вибрані з М ії О (наприклад, азетидинілу, морфоліно, піперидинілу або піролідинілу), або біциклічного гетероциклу (наприклад, 2-окса-6- азаспіро|З3.З)гептан-б-ілу); -С(О)МА», де кожен В незалежно вибраний з водню, алкілу (наприклад, С1і-С4 алкілу, такого як метил, етил, ізопропіл або ізобутил), галогеналкілу (наприклад, С1-Са галогеналкілу, такого як трифторметил, 2,2,2-трифторетил або 2,2,2-трифтор- 1-метилетил), гідроксіалкілу (наприклад, З-гідрокси-1,2,2-триметилпропілу), арилу (наприклад, фенілу), арилалкілу (наприклад, бензилу), циклоалкілу (наприклад, Сз-Сє циклоалкілу, такого як циклопропіл, циклобутил, циклопентил або циклогексил, або сконденсованого циклоалкілу, такого як 2-оксаспіро|3.З|гептан-б-іл), і гетероалкілу (наприклад, 2-метоксіетилу); і -5028, де В являє собою С1-Са алкіл (наприклад, метил); і де кожна з алкільної, арильної, гетероарильної, гетероциклічної або циклоалкільної груп необов'язково додатково заміщена, наприклад, 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками.
У деяких варіантах здійснення А являє собою феніл, і кожен А? незалежно вибраний з С1-Св алкілу, галогену, Сі-Св гідроксіалкілу, Сі-Св-алкоксі-Сі-Св-алкілу, фенілу, Сз-Свє циклоалкілу, 3-6- членного гетероциклу, що має один або два гетероатоми, незалежно вибрані з М, О і 5, 5-6- членного гетероарилу, що має 1 або 2 гетероатоми, незалежно вибрані з М, О і 5, -«СВУВЗ)р-У, -
ОВ, -С(О)В, -С(О)МА», -5028; при цьому кожен У незалежно вибраний з Сз-Свє циклоалкілу, 3-6- членного гетероциклу, що має один або два гетероатоми, незалежно вибрані з М, О ії 5, і 5-6- членного гетероарилу, що має 1 або 2 гетероатоми, незалежно вибрані з М, О і 5; р дорівнює 1;
В: ї ВУ являють собою водень; кожен В незалежно вибраний з водню, С1-Свє алкілу, гідрокси, Сз-
Св циклоалкілу, 3-6--ленного гетероциклу, що має один або два гетероатоми, незалежно вибрані з М, О і 5, і 5-6-ч-ленного гетероарилу, що має 1 або 2 гетероатоми, незалежно вибрані з
М, О і 5; і кожен алкіл, феніл, циклоалкіл, гетероцикліл і гетероарил є незалежно незаміщеним або заміщеним 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з галогену, гідрокси, С1-Са алкілу,
С1-Слгалогеналкілу, Сз-Свє циклоалкілу, Сі-С4 алкокси і Сі-С4 галогеналкокси.
Ілюстративні сполуки формули (І) включають без обмеження:
М, М,3,4-тетраметилпіримідої|4",574,5|гієно|2,3-с|Іпіридазин-8-амін;
М-циклогексил-3,4-диметилпіримідої|4",5":4,5|гієно|(2,3-с|Іпіридазин-8-амін;
З,4-диметил-М-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)піримідо|4",574,5|гієно|2,3-с|Іпіридазин-8-амін; 3,4-диметил-8-(піперидин-1-іл)піримідо|4",57:4,5Ігієно(2,3-с|піридазин;
М-циклобутил-3,4-диметилпіримідо|4",5"7:4,5|гієно(2,3-с|Іпіридазин-8-амін; 3,4-диметил-8-(піролідин-1-іл)піримідо|4",57:4,5|гієно(2,3-с|піридазин;
З,4-диметил-М-(1-(5-«трифторметил)піримідин-2-іл)азетидин-3-іл)піримідої|4",5":4,5Ігієно|2,3- с|Іпіридазин-8-амін; 8-(4-циклопропілпіперазин-1-іл)-3,4-диметилпіримідо|4",574,5|гієно|2,3-с|піридазин; 8-(азетидин-1-іл)-3,4-диметилпіримідо|4",57:4,5Ігієно(2,3-с|Іпіридазин; 8-(3-азабіциклої|3.1.0|гексан-3-іл)-3,4-диметилпіримідо|4",57:4,5Ігієно|2,3-с|Іпіридазин; 60 1-(3,4-диметилпіримідо|4",5":4,5|гієно(2,3-с|Іпіридазин-в8-іл)-М, М,-диметилпіролідин-3-амін;
М-(2-метоксієетил)-М, З,4-триметилпіримідо|4",5"7:4,5|гієно(2,3-с|Іпіридазин-8-амін; 6-(3,4-диметилпіримідої4",57:4,5Ігієно|(2,3-с|Іпіридазин-8-іл)-2-окса-6-азаспірої3.3) гептан; 8-(3-(метоксиметил)азетидин-1-іл)-3,4-диметилпіримідо|4",5"7:4,5Ігієно(2,3-с|Іпіридазин; 8-метил-4-(піролідин-1-іл)піридо/3,2"7:4,5Ігієно|3,2-4|піримідин; 4-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-Я-метилпіридої/3',2"74,5|гієно|3,2-4|піримідин; 8-метил-М-(1-(5-(трифторметил)піримідин-2-іл)лазетидин-З-іл)піридо|3",2"7:4,5Тгієно|3,2-
Ч|Іпіримідин-4-амін; 4-(азетидин-1-іл)-8-метилпіридо(|3,2"7:4,5Ігієно|3,2-4|піримідин; 6-(8-метилпіридої3"2":4,5|гієно|3,2-4|піримідин-4-іл)-2-окса-6-азаспіро|3.З|гептан;
М-(1-(5-«(трифторметил)піримідин-2-іл)азетидин-3-іл)піразино|2",3":4,5ІгієноЇ3,2-4|піримі дин- 4-амін; 8-(3,3-дифторазетидин-1-іл)-3,4-диметилпіримідо|4",5":4,5Ігієно(2,3-с|Іпіридазин;
З,4-диметил-М-(1-(б-«"«трифторметші)піридин-3-іл)лазетидин-3-іл)піримідо|4",574,5|гієно|2,3- с|Іпіридазин-8-амін;
З,4-диметил-М-(1-фенілпіролідин-З3-іл)піримідо|4",57:4,5Ігієно(2,3-с|Іпіридазин-8-амін;
З,4-диметил-8-(3-(піридин-4-іл)азетидин-1-іл)піримідо1|4",57:4,5Ігієно|2,3-с|Іпіридазин;
М-циклопропіл-3,4-диметилпіримідої(4",5":4,5|гієно|(2,3-с|Іпіридазин-8-амін;
М-2-(4-метоксифеніл)циклопропіл)-3,4-диметилпіримідо|4",574,5|гієно(2,3-с|піридазин-8-амін;
М-З-фтор-4-метоксибензил)-3,4-диметилпіримідо|4",57:4,5Ігієно|(2,3-с|Іпіридазин-8-амін;
З,4-диметил-8-(3-фенілпіролідин-1-іл)піримідо|4",574,5|гієно|2,3-с|Іпіридазин;
М-(4-(2-фторпіридин-3-іл)бензил)-3,4-диметилпіримідо|4",57:4,5Ігієно(2,3-с|Іпіридазин-8-амін; 8-(3-(4-фторфеноксі)азетидин-1-іл)-3,4-диметилпіримідо|4",5"7:4,5|гієно|(2,3-с|піридазин; 8-(3--2-фторфеноксі)азетидин-1-іл)-3,4-диметилпіримідо|4",5"7:4,5|гієно|(2,3-с|піридазин; 8-(3-(З-фторфеноксі)азетидин-1-іл)-3,4-диметилпіримідо|4",5"7:4,5|гієно|(2,3-с|піридазин;
З,4-диметил-8-(3-феноксіазетидин-1-іл)піримідо|(4,5"7:4,5|гієно(2,3-с|Іпіридазин; 1-(3,4-диметилпіримідо|4",5":4,5|гієно(2,3-с|Іпіридазин-8-іл)-3-метилазетидин-3-ол; 1-(3-(3,4-диметилпіримідо|4",574,5|гієно|(2,3-с|Іпіридазин-8-іл)аміно)азетидин-1-іл)етан-1-он; 1-(3,4-диметилпіримідо|4",5":4,5|гієно(2,3-с|Іпіридазин-8-іл)уазетидин-3-он; 8-хлор-М-(3,3-Дифторциклобутил)-7,9-диметилпіридої3",2":4,5)фурої|3,2-д|Іпіримідин-4-амін;
Зо 8-хлор-М-циклопропіл-7,9-диметилпіридоїЇ3",2":4,5|фуро|3,2-4д|піримідин-4-амін; 2-І4-((8-хлор-7,9-диметилпіридо/|3',27:4,5|фурої|3,2-4|піримідин-4- іл)уаміно|метилІ|феніл|Іпропан-2-ол; 8-хлор-М-(2,2-диметилциклопропіл)-7,9-диметилпіридо/327:4,5|фуро|3,2-4|піримідин-4-амін; 8-хлор-М-(2-етилциклопропіл)-7,9-диметилпіридо/3',2":4,5|фурої|3,2-4|піримідин-4-амін; 4-(азетидин-1-іл)-8-хлор-7,9-диметилпіридоїЇ3",27:4,5|фурої3,2-4|піримідин; 8-хлор-М, М,7,9-тетраметилпіридої3"2":4,5|фуро|3,2-4|піримідин-4-амін; 8-хлор-М, 7,9-триметилпіридо/3',2":4,5|фурої3,2-4|піримідин-4-амін; 8-хлор-7,9-диметил-М-пропілпіридо/3,274,5|фурої|3,2-д|піримідин-4-амін; 8-хлор-М-ізобутил-7,9-диметилпіридої|3",2":4,5Іфурої|3,2-д|піримідин-4-амін; 8-хлор-М-етил-7,9-диметилпіридо/3',274,5|фуро|3,2-д|піримідин-4-амін; 8-хлор-7,9-диметил-4-піролідин-1-ілпіридо/3',274,5|фурої|З3,2-д|піримідин; 8-хлор-М-циклобутил-7,9-диметилпіридо|3',27:4,5Іфурої3,2-4|піримідин-4-амін; 8-хлор-М-циклопентил-7,9-диметилпіридо/3',27:4,5|фурої|3,2-4д|піримідин-4-амш; 8-хлор-М-(2-(3,4-дифторфеніл)циклопропіл|-7,9-диметилпіридо/3',274,5Іфурої|3,2-д|піримідин- 4-амін; 8-хлор-М-(циклобутилметил)-7,9-диметилпіридої3",27:4,5|фурої|3,2-4|піримідин-4-амін; 8-хлор-М-(З-метоксипропіл)-7,9-диметилпіридої3",2":4,5|фурої|3,2-4|піримідин-4-амін; 8-хлор-7,9-диметил-М-(2-метилпіримідин-5-іл)метил|піридої3",2":4,5|фурої|3,2-4|піримідин-4- амін;
М-циклобутил-7,9-диметилпіридо/3',27:4,5Іфурої|3,2-4|піримідин-4-амін; 7,9-диметил-4-(2-окса-6-азаспіро|3.З)гептан-б-іл)піридо/3,27:4,5Іфурої|3,2-4|піримідин; 2-ІЗ-І(7,9-диметилпіридої3",27:4,5|фурої|3,2-4|піримідин-4-іл)яаміно|метил|феніл|пропан-2-ол;
М-(11-(5 -ізопропоксипіримідин-2-іл)азетидин-3-іл|-7,9-диметилпіридо/3',2"4,5|фурої3,2-
Ч|Іпіримідин-4-амін;
М-П1-(5-фторпіримідин-2-іл)азетидин-3-іл|-7,9-диметилпіридо|3,274,5І|фуроїЗ3,2-д|піримідин-4- амін;
М-(1-(2,5-дихлор-4-піридил)азетидин-3-іл|-7,9-диметилпіридої/3",27:4,5Іфурої|3,2-4|піримідин-4- амін;
М-(2-(3,4-дифторфеніл)циклопропіл|-7,9-диметилпіридо/327:4,5|фуро|3,2-д|піримідин-4-амін; бо М-циклопропіл-7,9-диметилпіридої|327:4,5|фурої|3,2-4д|піримідин-4-амін;
М-П1-(5-фторпіримідин-2-іл)азетидин-3-іл|-3,4-диметилпіримідо|4",5":4,51фуро|2,3-с|Іпіридазин- 8-амін; 1-І4-((3,4-диметилпіримідо|4",574,5|фурої|2,3-с|Іпіридазин-8- іл)аміно|метилІфеніл|циклобутанол; 2-І4-((3,4-диметилпіримідої|4",5":4,5|фурої|2,3-с|Іпіридазин-8-іл)яаміно|метил|феніл|пропан-2- ол; 1-ІЗ-(І(3,4-диметилпіримідо|4",574,5|фурої|2,3-с|Іпіридазин-8- іл)аміно|метилІфеніл|циклобутанол; 2-ІЗ-І(3,4-диметилпіримідої|4",5":4,5|фурої|2,3-с|Іпіридазин-8-іл)яаміно|метил|феніл|пропан-2- ол;
М-циклопропіл-3,4-диметилпіримідо|4",57:4,5|фуро|2,3-с|Іпіридазин-8-амін;
М-циклобутил-3,4-диметилпіримідо|4",574,5|фуро|2,3-с|Іпіридазин-8-амін;
М-циклопентил-3,4-диметилпіримідо|4",5":4,5|фурої|2,3-с|Іпіридазин-8-амін;
З,4-диметил-М-(2-оксаспіро|3.З|гептан-6-іл)піримідо1|4",57:4,5Іфуро|2,3-с|Іпіридазин-8-амін;
М-(3,3-дифторциклобутил)-3,4-диметилпіримідо|4",57:4,5фурої|2,3-с|Іпіридазин-8-амін;
З,4-диметил-8-(2-окса-6-азаспіро|3.З|гептан-б-іл)піримідо|4",574,5|фуро|2,3-с|піридазин; 2-І5-І(3,4-диметилпіримідої|4",5":4,5|фурої|2,3-с|Іпіридазин-8-іл)аміно|метил|-2-піридил|пропан- 2-ол;
М-КЗ-фтор-4-метоксифеніл)метил|-3,4-диметилпіримідої|4",57:4,5|фуро|2,3-с|Іпіридазин-8-амін; 2-І4-((3,4-диметилпіримідо|4",5":4,5|гієно(2,3-с|Іпіридазин-8-іл)аміно|метиліІ|феніл|пропан-2- ол;
М-(2-(4-метоксифеніл)циклопропіл)-3,4-диметилпіримідо|4",57:4,5|гієно|2,3-с|Іпіридазин-8- амін;
М-(3-фтор-4-метоксибензил)-3,4-диметилпіримідої|4",5":4,5І|гієно|2,3-с|Іпіридазин-8-амін;
М-(4-(2-фторпіридин-3-іл)бензил)-3,4-диметилпіримідо|4",57:4,5Ігієно|2,3-с|Іпіридазин-8-амін; 1-(3,4-диметилпіримідо|4",5":4,5|гієно(2,3-с|Іпіридазин-8-іл)-3-метилазетидин-3-ол;
М-П1-(2,3-дифторфеніл)піролідин-3-іл|-3,4-диметилпіримідо|4",574,5|гієно|2,3-с|Іпіридазин-8- амін;
М-П1-(З-хлор-5-циклопропіл-2-піридил)азетидин-3-іл|-3,4-диметилпіримідо|4",57:4,5|гієно|2,3-
Зо с|піридазин-8-амін;
М-П1-(6-циклопропіл-2-метил-З-піридил)азетидин-3-іл|-3,4-диметилпіримідо|4",57:4,5Ігієно|2,3- с|Іпіридазин-8-амін;
М-П1-(5-фторпіримідин-2-іл)азетидин-3-іл|-3,4-диметилпіримідо|4",5"7:4,5Ігієно(2,3-с|Іпіридазин- 8-амін;
М-11-(2,5-дихлор-4-піридил)азетидин-3-іл|-3,4-диметилпіримідо|4",5":4,5Ігієно(2,3-с|піридазин- 8-амін;
М-П1-(5-циклопропілпіразин-2-іл)азетидин-3-іл|-3,4-диметилпіримідої|4",5":4,5|гієно|2,3- с|Іпіридазин-8-амін; трет-бутил-3-((3,4-диметилпіримідо|4",57:4,5Ігієно|2,3-с|Іпіридазин-8-іл)аміно|)азетидин- 1- карбоксилат;
М-(азетидин-3-іл)-3,4-диметилпіримідо(|4",5":4,5Ігієно|2,3-с|піридазин-8-амін;
М-(11-(5 -ізопропоксипіримідин-2-іл)азетидин-3-іл|-3,4-диметилпіримідої|4",5":4,5Ігієно|2,3- с|Іпіридазин-8-амін;
М-((6б-(дифторметокси)-3-піридил|метил/|-3,4-диметилпіримідо!|4",57:4,5Ігієно|2,3-с|Іпіридазин- 8-амін;
М-((4-(циклопропілметокси)-3-фторфеніл|метил)|-3,4-диметилпіримідо|(4,5"7:4,5Ігієно|2,3- с|Іпіридазин-8-амін;
З,4-диметил-М-(4-(пентафтор-16-сульфаніл)феніл|метил|піримідо|4",57:4,5|гієно|2,3- с|піридазин-8-амін;
З,4-диметил-М-((4-метилсульфонілфеніл)метил|піримідо(|4",5":4,5|гієно|2,3-с|піридазин-8- амін;
М-(3,4-диметоксифеніл)метил)|-3,4-диметилпіримідо|4",5"7:4,5|гієно|(2,3-с|Іпіридазин-8-амін; 1-(3,4-диметилпіримідо|4",5":4,5|гієно(2,3-с|Іпіридазин-8-іл)уазетидин-3-амін;
М-(1-(3,4-диметилпіримідо|4",5":4,5Ігієно(2,3-с|Іпіридазин-8-іл)азетидин-3-іл|ацетамід;
М-(1-(3,4-диметилпіримідо|4",57:4,5Ігієно(2,3-с|Іпіридазин-8-іл)азетидин-3-іл|піридин-4- карбоксамід; 1-(3,4-диметилпіримідо|4",5"7:4,5|гієно(2,3-с|Іпіридазин-8-іл)-3-метилазетидин-3-амін; (38)-1-(3,4-диметилпіримідої|4",574,5Ігієно|(2,3-с|Іпіридазин-8-іл)піролідин-3-амін; 2-І4-(11-(3,4-диметилпіримідої|4",574,5|гієно(2,3-с|Іпіридазин-8-іл)яаміно|етил|Іфеніл|пропан-2- (516) ол;
1-4-1-(3,4-диметилпіримідо|4",574,5|гієно|2,3-с|піридазин-8- іл)аміно|ІетилІіфеніл|циклобутанол; 1-ІЗ-(І(3,4-диметилпіримідої|4",5":4,5|гієно(2,3-с|Іпіридазин-8-іл)аміно|метилі| фенілі циклобутанол;
З-циклопропіл-1-(3,4-диметилпіримідо|4",5":4,5Ігієно|(2,3-с|Іпіридазин-8-іл)уазетидин-3-ол; 1-(3,4-диметилпіримідої|4",5":4,5Ігієно(2,3-с|Іпіридазин-8-іл)уазетидин-3-карбоксамід; 8-(2,6-діазаспіро|3.З|)гептан-2-іл)-3,4-диметилпіримідої|4",5":4,5Ігієно|(2,3-с|Іпіридазин; 2-І5-І(3,4-диметилпіримідої4",5":4,5Ігієно|2,3-с|Іпіридазин-8-іл)аміно|метил)|-2-піридил|пропан- 2-ол; 2-І4-((3,4-диметилпіримідої4,5Ігієно|(1,2-с|Іпіридазин-8-іл)яаміно|метил|-3-фторфеніл|пропан- 2-ол;
З,4-диметил-М-(4-(морфолінометил)феніл|метилі|піримідої|4",5"7:4,5Ігієно|(2,3-с|Іпіридазин-8- амін;
З,4-диметил-М-(4-(2-піридил)феніл|метилі|піримідо|4",5"74,5|гієно|2,3-с|Іпіридазин-8-амін;
З,4-диметил-М-(4-(2-піридилокси)феніл|метил|піримідо|4",57:4,5|гієно|2,3-с|Іпіридазин-8-амін;
З,4-диметил-М-((4-(4-метилпіперазин-1-іл)феніл|метил|піримідо(|4",57:4,5|гієно|2,3- с|Іпіридазин-8-амін; 2-І4-((3,4-диметилпіримідо|4",5":4,5Ігієно(2,3-с|Іпіридазин-8-іл)аміно|метилі|-2- фторфеніл|пропан-2-ол; 2-І4-((3,4-диметилпіримідо|4",5":4,5|гієно(2,3-с|Іпіридазин-8-іл)аміно|метилі|фенілі|-1,1,1- трифторпропан-2-ол; 1-І4-((3,4-диметилпіримідо|4",5":4,5|гієно|(2,3-с|Іпіридазин-8- іл)аміно|метилІфеніл|циклобутанол; 2-І4-((3,4-диметилпіримідо|4",5":4,5Ігієно(2,3-с|Іпіридазин-8-іл)аміно|метилі|-3- фторфеніл|бутан-2-ол; 2-І4-((3,4-диметилпіримідої4",57:4,5Ігієно|(2,3-с|Іпіридазин-8-ілламіно|метилі|феніл|бутан-2-ол; 2-11-К4-((3,4-диметилпіримідо|4",574,5|гієно(2,3-с|Іпіридазин-8- іл)яуаміно|метилІіфеніл|метил|піролідин-2-іл|пропан-2-ол;
З,4-диметил-М-|(4-піперазин-1-ілфеніл)метил|піримідо|4",57:4,5|гієно|2,3-с|Іпіридазин-8-амін;
Зо М-(2-(3-4-дифторфеніл)циклопропіл|-3-4-диметилпіримідо(4",574,5|гієно(2,3-с|піридазин-8- амін;
М-((4-(4-(2-метоксіетил)піперазин-1-ілІфеніл|метил|-3,4-диметилпіримідо|4",5"7:4,5|гієно|2,3- с|Іпіридазин-8-амін;
М-К2,6-дифтор-4-метоксифеніл)метил|-3,4-диметилпіримідо|4",5":4,5Ігієно|2,3-с|піридазин-8- амін;
І4-І(З,4-диметилпіримідо|4",5":4,5Ігієно(2,3-с|Іпіридазин-в8-іл)аміно|метиліфеніл|піролідин-1- ілметанон;
І4-І(З,4-диметилпіримідо|4",5":4,5Ігієно(2,3-с|Іпіридазин-8- іл)аміно|метилІіфеніл|Іморфолінометанон;
І4-І(З,4-диметилпіримідої4",5":4,5Ігієно(2,3-с|Іпіридазин-в8-іл)аміно|метиліІфеніл|-(2-окса-6- азаспіроЇ3.З|гептан-б-іл)уметанон;
І4-І(З,4-диметилпіримідо|4",5":4,5Ігієно(2,3-с|Іпіридазин-в-іл)аміно|метиліфеніл|-(1- піперидил)метанон;
З-азабіциклої3.1.0)гексан-З-іл-І4-((3,4-диметилпіримідої|4",5":4,5)гієно|2,3-с|Іпіридазин-8- іл)яаміно|метилі|феніл|метанон;
І4-І(З,4-диметилпіримідо|4",5":4,5Ігієно(2,3-с|Іпіридазин-в8-іл)аміно|метиліфеніл|-(3- (метоксиметил)азетидин-1-іл|метанон;
І4-І((3,4-диметилпіримідої4",5":4,5Ігієно|(2,3-с|Іпіридазин-8-іл)аміно|метилі|феніл|-((35)-3- фторпіролідин-1-іл|метанон;
І4-І(З,4-диметилпіримідо|4",5":4,5Ігієно(2,3-с|Іпіридазин-в8-іл)аміно|метилі|феніл/|-(ЗА)-3- фторпіролідин-1-іл|метанон; (44-дифтор-1-піперидил)-(4-((3,4-диметилпіримідо|4",5"74,5|гієно|2,3-с|Іпіридазин-8- іл)уаміно|метиліфеніл|метанон; азетидин-1-іл-І4-((3,4-диметилпіримідо|4",57:4,5|гієно|2,3-с|Іпіридазин-8- іл)яаміно|метилі|феніл|метанон;
М-циклопропіл-4-|(3,4-диметилпіримідо|4",57:4,5|гієно|(2,3-с|Іпіридазин-8-іл)аміно|метил|-М- метилбензамід;
М-циклопропіл-4-|(З3,4-диметилпіримідо|4",57:4,5|гієно(2,3-с|Іпіридазин-8- іл)аміно|метилібензамід;
(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-І4-((3,4-диметилпіримідо|4",57:4,5|гієно|2,3-с|Іпіридазин-8- іл)уаміно|метиліфеніл|метанон;
М-К4-метоксифеніл)метил|-3,4-диметилпіримідо|4",5":4,5Ігієно|(2,3-с|Іпіридазин-8-амін;
М-К(З,5-дифтор-4-метоксифеніл)метил|-3,4-диметилпіримідо|4",5":4,5|гієно|2,3-с|піридазин-8- амін; 2-І4-((3,4-диметилпіримідо|4",5":4,5|гієно|(2,3-с|Іпіридазин-8- іл)уметиламіно|метилІфеніл|пропан-2-ол; 2-1-(І(3,4-диметилпіримідо|4",5":4,5Ігієно(2,3-с|Іпіридазин-8-іл)аміно|метилі|-3- біцикло!1.1.1|Іпентаніл|Іпропан-2-ол;
М-(3-фтор-1-біцикло|1.1.1|пентаніл)-3,4-диметилпіримідо|4",57:4,5Ігієно|2,3-с|Іпіридазин-8- амін; метил-1-((3,4-диметилпіримідо|4",5":4,5Ігієно(2,3-с|Іпіридазин-8- іллуаміно|метилібіциюіо|(1.1.1|пентан-З-карбоксилат; 2-(1-(3,4-диметилпіримідо|4",574,5|гієно|(2,3-с|піридазин-8-іляуазетидин-3- іл)аміно)нікотинонітрил; 2-(2-(3,4-диметилпіримідої|4",5":4,5Ігієно|2,3-с|Іпіридазин-8-іл)ізоіндолін-5-іл|Іпропан-2-ол; 1-циклопропіл-1-(4-((3,4-диметилпіримідо|4",57:4,5|гієно|2,3-с|Іпіридазин-8- іл)уаміно|метиліфеніл|етанол; 3-І4-((3,4-диметилпіримідої4",5":4,5Ігієно(2,3-с|Іпіридазин-8-іл)яаміно|метил|феніл|пентан-3-ол;
А-І(3,4-диметилпіримідо|4",57:4,5Їгієно|2,3-с|Іпіридазин-8-ілламіно|метил|-М-метилбензамід;
З,4-диметил-М-(б-(трифторметил)-3-піридил|метил|піримідої|4",5":4,5|гієно|2,3-с|піридазин-8- амін;
М-К4,6-диметил-З-піридил)метил/|-3,4-диметилпіримідо|4",57:4,5Ігієно|2,3-с|Іпіридазин-8-амін;
М-К5,6-диметил-З-піридил)метил/|-3,4-диметилпіримідо|4",57:4,5Ігієно|2,3-с|Іпіридазин-8-амін;
А-((З,4-диметилпіримідо(|4",57:4,5|гієно(2,3-с|Іпіридазин-8-іл)аміно|метил|-М-(1- метилциклопропіл)бензамід;
М-циклобутил-4-|((3,4-диметилпіримідої4",5":4,5Ігієно(2,3-с|Іпіридазин-8- іл)аміно|метилібензамід;
А-((З,4-диметилпіримідо(|4",57:4,5|гієно|(2,3-с|Іпіридазин-8-іл)аміно|метил|-М-(3-
Зо фторциклобутил)бензамід;
М-(3,3-дифторциклобутил)-4-(((3,4-диметилпіримідо|4",574,5)гієно(2,3-с|Іпіридазин-8- іл)аміно|метилібензамід;
М-циклопентил-4-|((3,4-диметилпіримідо|4",5":4,5Ігієно|2,3-с|Іпіридазин-8- іл)аміно|метилібензамід;
А-((З,4-диметилпіримідо(|4",57:4,5|гієно|(2,3-с|Іпіридазин-8-іл)аміно|метил|-М-(2- оксаспіро|3.З|гептан-б-іл)бензамід;
А-І(3,4-диметилпіримідо|4",57:4,5Ігієно|2,3-с|Іпіридазин-8-ілламіно|метил/|-М-ізопропілбензамід; (3,3-дифторазетидин-1-іл)-І4-((3,4-диметилпіримідої|4",5":4,5Ігієно|(2,3-с|Іпіридазин-8- іл)уаміно|метиліфеніл|метанон;
А-І(З,4-диметилпіримідо(|4",574,5Ігієно|(2,3-с|Іпіридазин-8-іл)аміно|метил|-М-(1 2)-2,2,2- трифтор-1-метил етилібензамід;
А-І(З,4-диметилпіримідо1|4",57:4,5)гієно(2,3-с|Іпіридазин-8-іл)аміно|метил|-М-(З-гідрокси-1,2,2- триметилпропіл)бензамід;
М-циклогексил-4-|(З3,4-диметилпіримідо|4",57:4,5|гієно(2,3-с|Іпіридазин-8- іллуаміно|метилі|бензамід;
М-(4,4-диметилциклогексил)-4-((3,4-диметилпіримідої|4",5":4,5|гієно|2,3-с|Іпіридазин-8- іл)аміно|метилібензамід;
М-(1-(3,4-диметилпіримідо|4",5":4,5Ігієно(2,3-с|Іпіридазин-8-іл)азетидин-3-іл|-2,3- дифторпіридин-4-амін;
М-(2-(3,5-дихлор-2-піридил)-2-азаспіро|3.З)гептан-6б-іл|-3,4-диметилпіримідо|4",57:4,5Ігієно|2,3- с|Іпіридазин-8-амін;
М-(2-(З-хлор-5-фтор-2-піридил)-2-азаспіро|3.3З|гептан-б-іл|-3,4- диметилпіримідо|4",57:4,5Ігієно(2,3-с|Іпіридазин-8-амін;
М-(2-(5-хлор-3-фтор-2-піридил)-2-азаспіро|3.3З|гептан-б-іл|-3,4- диметилпіримідо|4",57:4,5Ігієно(2,3-с|Іпіридазин-8-амін;
З,4-диметил-М-(2-(5-метилпіримідин-2-іл)-2-азаспіро|3.З|гептан-6б- іл|піримідо|4",5":4,5Ігієно|2,3-с|Іпіридазин-8-амін;
З,4-диметил-М-(2-(2-метилпіримідин-5-іл)уметил|-2-азаспіро|3.З|гептан-б- іл|піримідо|4",5":4,5Ігієно|2,3-с|Іпіридазин-8-амін;
З,4-диметил-М-(2-(2-«трифторметил)піримідин-5-іл|метил)|-2-азаспіро|3.З|гептан-б- іл|піримідо|4",5":4,5Ігієно|2,3-с|Іпіридазин-8-амін; 1-І6-КЗ,4-диметилпіримідої|4",5":4,5|гієно|2,3-с|Іпіридазин-8-іл)аміно|-2-азаспіро|3.З|гептан-2- іл|-3,3,3-трифторпропан-1-он;
І6-КЗ,4-диметилпіримідо|4",5":4,5|гієно(2,3-с|Іпіридазин-8-іл)аміно|-2-азаспіро|Ї3.З|гептан-2- іл|Ігетрагідропіран-4-ілметанон; 1-І(6-КЗ,4-диметилшримідо|4",574,5|гієно(2,3-с|Іпіридазин-8-іл)аміно|-2-азаспірої|3.3З|гептан-2- іл|Ігексан-1-он; 2-(1-(3,4-диметилпіримідо|4",57:4,5Ігієно|2,3-с|Іпіридазин-8-іл)піролідин-3-іл|Іпропан-2-ол;
І6-КЗ,4-диметилпіримідо|4",5":4,5|гієно(2,3-с|Іпіридазин-8-іл)аміно|-2-азаспіро|3.З|гептан-2-іл|-
І4-«трифторметил)феніл|метанон; 1-(3,4-диметилпіримідо|4",5"7:4,5|гієно(2,3-с|Іпіридазин-в8-іл)-М-|4- (трифторметил)феніл|піролідин-3-карбоксамід; 1-(3,4-диметилпіримідо|4",5":4,5|гієно(2,3-с|Іпіридазин-8-іл)-М-(2-піридил)піролідин-3- карбоксамід; 2-І5-І(3,4-диметилпіримідо|4",5":4,5Ігієно(2,3-с|Іпіридазин-8-іл)аміно|метилі|-2- фторфеніл|пропан-2-ол;
М-циклопропіл-5-|(3,4-диметилпіримідо|4",57:4,5|гієно|(2,3-с|Іпіридазин-8-іл)аміно|метилі/-2- фторбензамід;
М-циклобутил-5-|((3,4-диметилпіримідої4",5":4,5Ігієно(2,3-с|Іпіридазин-8-іл)ламіно|метилі-2- фторбензамід;
М-циклопентил-5-|((3,4-диметилпіримідої|4",5":4,5|гієно|2,3-с|Іпіридазин-8-іл)аміно|метил|-2- фторбензамід; 5-І(3,4-диметилпіримідо|4",57:4,5|гієно|2,3-с|Іпіридазин-8-іл)аміно|метил|-2-фтор-М- ізопропілбензамід; 5-І(3,4-диметилпіримідо|4",57:4,5|гієно|2,3-с|Іпіридазин-8-іл)аміно|метил|-2-фтор-М- ізобутилбензамід;
М-(2,2-диметилциклопропіл)-5-|(3,4-диметилпіримідо|4",5":4,5|гієноІ(2,3-с|Іпіридазин-8- іл)аміно|метилі|-2-фторбензамід;
Зо 5-І(3,4-диметилпіримідо|4",57:4,5|гієно|2,3-с|Іпіридазин-8-іл)аміно|метилі|-2-фтор-М-(1 Н)- 2,2,2-трифтор-1-метилетилібензамід; 5-І(3,4-диметилпіримідо|4",57:4,5|гієно|2,3-с|Іпіридазин-8-іл)аміно|метилі|-2-фтор-М-(3- фторциклобутил)бензамід;
М-(3,3-дифторциклобутил)-5-((3,4-диметилпіримідо|4",574,5)гієно(2,3-с|Іпіридазин-8- іллуаміно|метил|-2-фторбензамід; 5-І(3,4-диметилпіримідо|4",57:4,5|гієно|(2,3-с|Іпіридазин-8-іл)аміно|метилі|-2-фтор-М-(3- гідрокси-1,2,2-триметилпропіл)бензамід; 5-І(3,4-диметилпіримідо|4",57:4,5|гієно|2,3-с|Іпіридазин-8-іл)аміно|метилі|-2-фтор-М-(2- метоксіетил)бензамід; 5-І(3,4-диметилпіримідо|4",57:4,5|гієно|2,3-с|Іпіридазин-8-іл)аміно|метил|-2-фтор-М- метилбензамід; 2-(2-хлор-4-|Ї((3,4-диметилпіримідої|4",574,5Ігієно|(2,3-с|Іпіридазин-8- іл)уаміно|метилІ|феніл|Іпропан-2-ол; 2-ІЗ-хлор-4-|((3,4-диметилпіримідої|4",574,5Ігієно|(2,3-с|Іпіридазин-8- іл)яаміно|метилІфеніл|пропан-2-ол;
З,4-диметил-М-|(4-(2-тієніл/уфеніл|метилі|піримідо|4",5":4,5|гієно|2,3-с|Іпіридазин-8-амін;
З,4-диметил-М-((4-(1Н-пірол-2-ілуфеніл|метил|піримідо|4",57:4,5|гієно|2,3-с| піридазин- 8-амін;
З,4-диметил-М-(4-(1-метилпіразол-3-іл)феніл|метил|піримідої|4",5":4,5|гієно(2,3-с|піридазин-8- амін;
З,4-диметил-М-(4-(2-метилпіразол-3-іл)феніл|метил|піримідої|4",5":4,5|гієно(2,3-с|піридазин-8- амін; 4-Ї(З-- метоксиметил)азетидин-1-іл|-7,9-диметилпіридої3",27:4,5|гієно|3,2-4|піримідин; 6-(7,9-диметилпіридої3",2"7:4,5Ігієно|3,2-д|піримідин-4-іл)-2-окса-б-азаспіро І|3.3) гептан; 4-(3-азабіциклоЇ3.1.0)гексан-3-іл)-7,9-диметилпіридої|3",27:4,5|гієноЇЗ,2-4|піримідин; 4-(азетидин-1-іл)-7,9-диметилпіридоїЇ3",27:4,5ІгієноЇ3,2-д|піримідин; 4-(3,3-дифторазетидин-1-іл)-7,9-диметилпіридої3",2":4,5Ігієно|3,2-4д|піримідин; 7,9-диметил-4-піролідин-1-ілпіридо/3274,5|гієноЇЗ3,2-4|піримідин;
М-циклобутил-7,9-диметилпіридо/3,2":4,5|гієноїЇ3,2-д|Іпіримідин-4-амін; 7,9-диметил-4-|3-(4-піридил)азетидин-1-іл|піридо/3",274,5Ігієно|Ї3,2-4|піримідин; бо М-(2-(4-метоксифеніл)циклопропіл)|-7,9-диметилпіридої3",2":4,5ІгієноЇ3,2-д|піримідин-4-амін;
М-((6б-(дифторметокси)-3-піридил|метил)|-7,9-диметилпіридої3",2"7:4,5Ігієно|3,2-4| піримідин-4- амін; 7,9-диметил-М-(4-метилсульфонілфеніл)метилі|піридо|3,27:4,5ІгієноЇ3,2-4|піримідин-4-амін; 7,9-диметил-М-(2-метилпіримідин-5-іл)уметил|піридо|3',274,5|гієно|Ї3,2-д|піримідин-4-амін; 2-І4-І(7,9-диметилпіридої3",27:4,5ІгієноЇ3,2-4|Іпіримідин-4-іл)яаміно|метил|Іфеніл|пропан-2-ол; 7,9-диметил-М-(1-(5-«(трифторметил)піримідин-2-іл|Іазетидин-З3-іл|піридо(/3",27:4,5|гієної|3,2-
Ч|Іпіримідин-4-амін; 1-І4-І3-К(К7,9-диметилпіридої|3',2":4,5|гієноЇ3,2-4|піримідин-4-іл)аміно|азетидин- 1-ілі| -2- піридил|циклобутанол;
З-хлор-4-метил-8-піролідин-1-ілпіримідо|4",57:4,5Ігієно|2,3-с|піридазин;
З-хлор-М-циклобутил-4-метилпіримідо|4",5":4,5Ігієно(2,3-с|Іпіридазин-8-амін;
З-хлор-М- |((б-(дифторметокси)-3 -піридил| метил| -4-метилпіримідо1|4",57:4,5Ігієно|2,3- с|Іпіридазин-8-амін;
З-хлор-М-(3-фтор-4-метоксифеніл)метил|-4-метилпіримідої|4",57:4,5Ігієно|(2,3-с|Іпіридазин-8- амін; 2-І4-І(З-хлор-4-метилпіримідо|4",574,5|гієно(2,3-с|Іпіридазин-8-іл)аміно|метил|феніл|Іпропан- 2-ол;
З-хлор-4-метил-М-|1-(5-«трифторметил)піримідин-2-іл|іазетидин-3- іл|піримідо|4",5":4,5Ігієно|2,3-с|Іпіридазин-8-амін; 8-хлор-9-метил-4-піролідин-1-ілпіридо|3',2"7:4,5Ігієно|3,2-4|піримідин; 8-хлор-4-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-9-метилпіридої/3,2"74,5|гієно|3,2-4|Іпіримідин; 1-(8-хлор-9-метилпіридо(/3,27:4,5|гієноЇ3,2-4|піримідин-4-іллуазетидин-З-карбонітрил; 8-хлор-4-ІЗ--«метоксиметил)азетидин-1-іл|-9У-метилпіридо|3,2":4,5|гієно|3,2-4|піримідин; 4-(3З-азабіциклоЇ3.1.0)гексан-3-іл)-8-хлор-9-метилпіридої|3,27:4,5ТгієноЇ3,2-4|піримідин; 8-хлор-4-(З-фторпіролідин-1-іл)-9-метилпіридо|3',2":4,5ІгієноЇ3,2-4|піримідин; 4-(азетидин-1-іл)-8-хлор-9-метилпіридої3"2":4,5Ігієно|3,2-9|піримідин; 6-(8-хлор-9-метилпіридої3",2":4,5|гієноЇ3,2-4|Іпіримідин-4-іл)-2-окса-6б-азаспірої|3.З|гептан; 8-хлор-4-(3,3-дифторазетидин-1-іл)-9-метилпіридої|3",27:4,5Ігієно|3,2-4|піримідин; 8-хлор-9-метил-4-І3-(4-піридил)азетидин-1-іл|піридої3",2":4,5Ігієно|3,2-4|піримідин;
Зо 8-хлор-М-(1-(5-фторпіримідин-2-іл)лазетидин-3-іл|-У-метилпіридо|3,2"7:4,5ТгієноїЇ3,2- а|піримідин-4-амін; 8-хлор-9-метил-М-(1-метилциклопропіл)піридо/3",27:4,5|гієно|3,2-4|піримідин-4-амін; 8-хлор-М-(2,2-диметилциклопропіл)-9-метилпіридої3',2"74,5|гієно|Ї3,2-4|піримідин-4-амін; 8-хлор-М-циклобутил-9-метилпіридої|3",2":4,5Ігієно|3,2-4|Іпіримідин-4-амін; 4-І(8-хлор-9-метилпіридої3",2":4,5ІгієноЇ3,2-4|піримідин-4-іл)аміно|метилі/-М, М- диметилбензамід; 8-хлор-М-(З3,5-диметоксифеніл)метил)|-9-метилпіридої|3",27:4,5|гієно|3,2-4|піримідин-4-амін; 8-хлор-М-(1-(2,5-дихлор-4-піридил)азетидин-3-іл|-9У-метилпіридої3",2":4,5|гієної|3,2- д9|Іпіримідин-4-амін; 8-хлор-9-метил-М-(4-(морфолінометил)феніл|метилі|піридо(/3',2"7:4,5|гієно|Ї3,2-4|піримідин-4- амін; 8-хлор-М-(2,2-диметил-ЗН-бензофуран-5-іл)метил|-9-метилпіридої|3",274,5Ігієно|3,2- д9|Іпіримідин-4-амін; 8-хлор-М-(1,3-Дигідроїзобензофуран-5-ілметил)-9-метилпіридої3",274,5)гієно|3,2-4|Іпіримідин- 4-амін; 8-хлор-М-(6,7-дигідро-5Н-циклопента|б|Іпіридин-3-ілметил)-9-метилпіридоїЇ3",27:4,5Ігієної|3,2- д9|Іпіримідин-4-амін; 8-хлор-М-(2-(4-метоксифеніл)циклопропіл|-9-метилпіридоїЇ3",2":4,5ІгієноЇ3,2-4|піримідин-4- амін; 8-хлор-9-метил-М-((4-метилсульфонілфеніл)метил|піридої3,2":4,5Ігієно/3,2-4|піримідин-4- амін; 8-хлор-9-метил-М-(2-метилпіримідин-5-іл)уметил|піридої3",2":4,5Ігієно|3,2-4|піримідин-4-амін; 1-І4-І3-(8-хлор-7,9-диметилпіридої3",27:4,5|гієно|3,2-4|піримідин-4-іл)аміно|азетидин-1-іл|-2- піридил|циклобутанол; 2-І4-((8-хлор-7,9-диметилпіридо|3',2"7:4,5ТгієноЇ3,2-4|піримідин-4- іл)уаміно|метилІ|феніл|Іпропан-2-ол; 8-хлор-7,9-диметил-М-|1-(5-«трифторметил)піримідин-2-іліазетидин-3- іл|Іпіридо/3,2":4,5)|фурої|3,2-4|піримідин-4-амін; 8-хлор-7,9-диметил-4-піролідин-1-ілпіридо/3',274,5|фурої|З3,2-д|піримідин; бо 8-хлор-М-циклобутил-7,9-диметилпіридоїЇ3',27:4,5Іфурої|3,2-4|піримідин-4-амін;
8-хлор-М-(3,3-дифторциклобутил)-7,9-диметилпіридої3",27:4,5Іфурої|3,2-4|Іпіримідин-4-амін; 8-хлор-М-циклопропіл-7,9-диметилпіридоїЇ3",2":4,5|фуро|3,2-4|піримідин-4-амін; 8-хлор-М-циклопентил-7,9-диметилпіридо/|3',27:4,5|фуро!|3,2-4|піримідин-4-амін; 8-хлор-М-2-(3,4-дифторфеніл)циклопропіл|-7,9-диметилпіридо/3",27:4,5|фурої|3,2-4|піримідин- 4-амін; 8-хлор-7,9-диметил-М-(4-метилсульфонілфеніл)метилі|піридої3",2":4,5|фурої|3,2-4|піримідин- 4-амін; 8-хлор-М-(циклобутилметил)-7,9-диметилпіридої/3",27:4,5|фурої|3,2-4|піримідин-4-амін; 8-хлор-М-(З-метоксипропіл)-7,9-диметилпіридої3",2":4,5|фурої|3,2-4|піримідин-4-амін; 2-І4-((8-хлор-7,9-диметилпіридо/|3',27:4,5|фурої|3,2-4|піримідин-4- іл)уаміно|метилІ|феніл|Іпропан-2-ол; 8-хлор-7,9-диметил-М-(2-метилпіримідин-5-іл)метил|піридої3",2":4,5|фурої|3,2-4|піримідин-4- амін; 8-хлор-М-(З-фтор-4-метоксифеніл)метил)|-7,9-диметилпіридої3',2":4,5|фурої|3,2-4|піримідин- 4-амін; 8-хлор-7,9-диметил-4-піролідин-1-ілпіридоЇ3",274,5ІгієноЇ3,2-4|піримідин; 8-хлор-4-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-7,9-диметилпіридо|3',2"7:4,5Ігієно|Ї3,2-4|піримідин; 1-(8-хлор-7,9-диметилпіридоїЇ3',2"7:4,5Ігієно|3,2-д|піримідин-4-іл)уазетидин-3-карбонітрил; 4-(3З-азабіциклоЇ3.1.0)гексан-3-іл)-8-хлор-7,9-диметилпіридої3,2"4,5Ігієно|3,2-4|піримідин; 8-хлор-4-(З-фторпіролідин-1-іл)-7,9-диметилпіридої3,2"74,5|гієно|3,2-4|Іпіримідин; 4-(азетидин-1-іл)-8-хлор-7,9-диметилпіридоїЇ3,2"4,5|гієно|3,2-4|піримідин; 6-(8-хлор-7,9-диметилпіридо|3,2"74,5ІгієноЇ3,2-4|піримідин-4-іл)-2-окса-б-азаспіро|3.З|гептан; 8-хлор-4-(3,3-дифторазетидин-1-іл)-7,9-диметилпіридої/3",27:4,5|гієно|3,2-4|піримідин; 8-хлор-7,9-диметил-4-І3-(4-піридил)азетидин-1-іл|піридо/3",27:4,5|гієно|3,2-4|піримідин; 8-хлор-М-(1-(5-фторпіримідин-2-іл)іазетидин-3-іл|-7,9-диметилпіридо/3,2"7:4,5|гієної|3,2-
Ч|Іпіримідин-4-амін; 8-хлор-7,9-диметил-М-(1-метилциклопропіл)піридої/3',27:4,5|гієно|3,2-4|піримідин-4-амін; 8-хлор-М-(2,2-диметилциклопропіл)-7,9-диметилпіридої3',27:4,5|гієно|3,2-4|піримідин-4-амін; 8-хлор-М-циклобутил-7,9-диметилпіридої|3,27:4,5І|гієно|3,2-4|піримідин-4-амін;
Зо 8-хлор-М-(3,4-диметоксифеніл)метил)|-7,9-диметилпіридої3',27:4,5|гієно|3,2-4|піримідин-4- амін; 8-хлор-М-(4-імідазол-1-ілфеніл)метил)|-7,9-диметилпіридоїЇ3",2":4,5Ігієно|3,2-4|піримідин-4- амін; 8-хлор-7,9-диметил-М-(4-(морфолінометил)феніл|метил|піридо(|3",2"7:4,5Ігієної|3,2- д9|Іпіримідин-4-амін; 8-хлор-М-(2,2-диметил-ЗН-бензофуран-5-іл)метил|-7,9-диметилпіридої|3",27:4,5Ігієної3,2- д9|Іпіримідин-4-амін; 8-хлор-7,9-диметил-М-(2-метилпіримідин-5-іл)метил|піридої3",2":4,5Ігієно|3,2-4|піримідин-4- амін; 8-хлор-7,9-диметил-М-|1-(5-«трифторметил)піримідин-2-іліазетидин-3- іл|Іпіридо/3,2":4,5)гієно|З3,2-4|піримідин-4-амін; 8-хлор-7,9-диметил-М-(тетрагідрофуран-3-ілметил)піридої3"2":4,5І|гієно|3,2-4|піримідин-4- амін; 8-хлор-М-(3,3-дифторциклобутил)-7,9-диметилпіридої3",2"7:4,5Ігієно|3,2-4|піримідин-4-амін; 8-хлор-М-циклопропіл-7,9-диметилпіридоїЇ3",2":4,5Ігієно|3,2-4|Іпіримідин-4-амін; 1-І4-((в8-хлор-7,9-диметилпіридо/|3',2"7:4,5Ігієно|3,2-4|піримідин-4- іл)аміно|метилІфеніл|циклобутанол; 1-ІЗ-І(8-хлор-7,9-диметилпіридо/|3',2"7:4,5Ігієно|3,2-4|піримідин-4- іл)аміно|метилІфеніл|циклобутанол; 2-І4-((8-хлор-7,9-диметилпіридо/3',27:4,5Тгієно|3,2-4|піримідин-4-іл)аміно|метил|-2- фторфеніл|пропан-2-ол; 2-І4-((8-хлор-7,9-диметилпіридо/3',27:4,5Тгієно|3,2-4|піримідин-4-іл)аміно|метил||-3- фторфеніл|пропан-2-ол; 2-І4-І(З-метокси-4-метилпіримідо|4",5"74,5|гієно|2,3-с|Іпіридазин-8- іл)яаміно|метилІфеніл|пропан-2-ол;
З-метокси-4-метил-8-піролідин-1-ілпіримідо|4",57:4,5Ігієно|(2,3-с|піридазин;
З-метокси-4-метил-М-(1-(5-«трифторметил)піримідин-2-іл|Іазетидин-3- іл|піримідо|4",5":4,5Ігієно|2,3-с|Іпіридазин-8-амін; 8-хлор-М-(2,2-диметилциклопропіл)-7,9-диметилпіридо/327:4,5|фуро|3,2-д|піримідин-4-амін; бо 8-хлор-М-(2-етилциклопропіл)-7,9-диметилпіридо/3',2":4,5|фурої|3,2-4|піримідин-4-амін;
8-хлор-7,9-диметил-М-пропілпіридо/3,274,5|фурої|3,2-4|Іпіримідин-4-амін; 8-хлор-М-ізобутил-7,9-диметилпіридої|3",2":4,5Іфурої|3,2-д|піримідин-4-амін; 8-хлор-М-етил-7,9-диметилпіридої/3',274,5|фуро|3,2-4|Іпіримідин-4-амін; 2-ІЗ-І(8-хлор-7,9-диметилпіридо/|3",2":4,5|фурої|3,2-4д|піримідин-4- іл)яаміно|метилІфеніл|пропан-2-ол;
М-П1-(5-фторпіримідин-2-іл)азетидин-3-іл|-7,9-диметилпіридо|3',274,5|фуро|3,2-д|піримідин-4- амін;
М-11-(2,5-дихлор-4-піридил)азетидин-3-іл|-7,9-диметилпіридої/3",27:4,5Іфурої|3,2-4|піримідин-4- амін; 7,9-диметил-М- (1 -(5 -(трифторметил)піразин-2-іліІазетидин-З -іл|ІпіридоЇ3"27:4,5|фурої3,2-
Ч|Іпіримідин-4-амін; 7,9-диметил-М-(4-метилсульфонілфеніл)метилі|піридо|3",27:4,5|фурої|3,2-4|піримідин-4-амін;
М-циклобутил-7,9-диметилпіридо/3',27:4,5Іфурої|3,2-4|піримідин-4-амін;
М-(2-(3,4-дифторфеніл)циклопропіл|-7,9-диметилпіридо/327:4,5|фуро|3,2-4|піримідин-4-амін;
М-циклопропіл-7,9-диметилпіридоїЇ3",274,5|фурої|3,2-4д|піримідин-4-амін; 7,9-диметил-4-(2-окса-6-азаспіро|3.З)гептан-б-іл)піридо/3,27:4,5)фуро|3,2-4|піримідин; 1-І4-((3,4-диметилпіримідо|4",574,5|фурої|2,3-с|Іпіридазин-8- іл)аміно|метилІфеніл|циклобутанол; 2-І4-((3,4-диметилпіримідої|4",5":4,5|фурої|2,3-с|Іпіридазин-8-іл)яаміно|метил|феніл|пропан-2- ол; 1-ІЗ-(І(3,4-диметилпіримідо|4",574,5|фурої|2,3-с|Іпіридазин-8- іл)аміно|метилІфеніл|циклобутанол; 2-ІЗ-І(3,4-диметилпіримідої|4",5":4,5|фурої|2,3-с|Іпіридазин-8-іл)яаміно|метил|феніл|пропан-2- ол;
М-циклопропіл-3,4-диметилпіримідо|4",57:4,5|фуро|2,3-с|Іпіридазин-8-амін;
М-цикл обутил-3,4-диметилпіримідої|4",57:4,5|фурої|2,3-с|Іпіридазин-8-амін;
М-циклопентил-3,4-диметилпіримідо|4",5":4,5|фурої|2,3-с|Іпіридазин-8-амін;
З,4-диметил-М-(2-оксаспіро|3.З|гептан-6-іл)піримідо1|4",57:4,5Іфуро|2,3-с|Іпіридазин-8-амін;
М-(3,3-Дифторциклобутил)-3,4-диметилпіримідої|4",5":4,5|фурої|2,3-с|Іпіридазин-8-амін;
Зо З,4-диметил-8-(2-окса-6-азаспіро|3.З|гептан-6б-іл)піримідо|4",574,5|фуро|2,3-с|піридазин; 2-І5-І(3,4-диметилпіримідої|4",5":4,5|фурої|2,3-с|Іпіридазин-8-іл)аміно|метил|-2-піридил|пропан- 2-ол;
М-К4-метоксифеніл)метил|-3,4-димєтилпіримідої|4",5":4,5|фурої|2,3-с|Іпіридазин-8-амін;
М-К2,6-дифтор-4-метоксифеніл)метил|-3,4-диметилпіримідо|4",5":4,5|фурої|2,3-с|піридазин-8- амін;
М-(3,5-дифтор-4-метоксифеніл)метил|-3,4-диметилпіримідо|4",5":4,5|фурої|2,3-с|піридазин-8- амін; 2-І4-((3,4-диметилпіримідої|4",5":4,5|фурої|2,3-с|Іпіридазин-8-іл)аміно|метилі|феніл|-1,1,1 - трифторпропан-2-ол;
М-(1-(3,4-дифторфеніл)азетидин-3-іл|-3,4-диметилпіримідо(4",57":4,5|фуро(2,3-с|Іпіридазин-8- амін; 2-хлор-М-циклопропіл-4-|((3,4-диметилпіримідо|4",5":4,5Ігієно(2,3-с|Іпіридазин-8- іл)аміно|метилібензамід;
М-11-(3,5-дихлор-2-піридил)азетидин-3-іл|-3,4-диметилпіримідо|4",5":4,5Ігієно(2,3-с|піридазин- 8-амін;
М-П1-(5-хлор-3-фтор-2-піридил)азетидин-3-іл|-3,4-диметилпіримідо|4",57:4,5Ігієно|2,3- с|Іпіридазин-8-амін; 2-хлор-М-циклобутил-4-|(3,4-диметилпіримідої|4",5":4,5)гієно|2,3-с|Іпіридазин-8- іл)аміно|метилібензамід; 2-хлор-М-циклопентил-4-|((3,4-диметилпіримідо|4",57:4,5Ігієно|(2,3-с|Іпіридазин-8- іл)аміно|метилібензамід; 2-хлор-4-((3,4-диметилпіримідо|4",5":4,5|гієно(2,3-с|Іпіридазин-8-іл)аміно|метил|-М- ізопропілбензамід; 2-хлор-М-(2,2-диметилциклопропіл)-4-((3,4-диметилпіримідо|4",574,5Ігієно|2,3-с|піридазин-8- іллуаміно|метилі|бензамід; 2-хлор-4-((3,4-диметилпіримідо|4",5":4,5|гієно|(2,3-с|Іпіридазин-8-іл)аміно|метил/|-М-(1 Н)-2,2,2- трифтор-1-метилетилібензамід; 2-хлор-4-((3,4-диметилпіримідо|4",5":4,5|гієно(2,3-с|Іпіридазин-8-іл)аміно|метил/д|-М-(3- фторциклобутил)бензамід;
2-хлор-М-(3,3-дифторциклобутил)-4-((3,4-диметилпіримідо|4",57:4,5Ігієно(2,3-с|Іпіридазин-8- іл)аміно|метилібензамід; 2-хлор-4-((3,4-диметилпіримідо(|4",5":4,5|гієно(2,3-с|Іпіридазин-8-іл)аміно|метиліц|-М-/1-(1- (гідроксиметил)циклопропіл|Ієтил|бензамід; 2-хпор-4-І|(3,4-диметилпіримідої|4!, 5:4,5|гієно|2,3-с|Іпіридазин-8-іл)аміно|метил|-М-(2- метоксіетил)бензамід; 2-хлор-4-((3,4-диметилпіримідо|4",5":4,5|гієно(2,3-с|Іпіридазин-8-іл)аміно|метил|-М- метилбензамід;
З,4-диметил-М-|(4-тіазол-2-ілфеніл)метилі|піримідо|4",57:4,5Ігієно|(2,3-с|Іпіридазин-8-амін;
З,4-диметил-М-|(З-піримідин-2-ілфеніл)метил|піримідо|4",57:4,5|гієно|2,3-с|Іпіридазин-8-амін;
З,4-диметил-М-|(З-піразол-1-ілфеніл)метилі|піримідо (І4,5":4,5|гієно|(2,3 -с|Іпіридазин-8-амін; 8-(35)-3-(2-хлор-4-піридил)окси|піролідин-1-іл|-3,4-диметилпіримідо|4",57:4,5|гієно|2,3- с|Іпіридазин; 3,4-диметил-8- |(35)-3-(2-метил-4-піридил)окси|піролідин-і1 -іл|Іпіримідо|4",57:4,5)гієно|2,3- с|Іпіридазин; 3,4-диметил-8-((35)-3-Ц(2-(трифторметил)-4-піридилі|окси|піролідин- 1- іл|Іпіримідо|4",5":4,5Ігієно|2,3-с|піридазин; 3,4-диметил-8-((35)-3-(З-піридилокси)піролідин-1-іл|Іпіримідо|4",5":4,5|гієно|2,3-с|Іпіридазин; 5-І(3,4-диметилпіримідо|4",57:4,5|гієно|2,3-с|Іпіридазин-8-іл)у(метил)аміно|метил|-2-фтор-М- метилбензамід; 2-І4-((3,4-диметилпіримідо|4",5":4,5Ігієно(2,3-с|Іпіридазин-8-іл)аміно|метилі|-2- метилфеніл|пропан-2-ол; 2-І4-((3,4-диметилпіримідо!|4",57:4,5Ігієно|2,3-с|Іпіридазин-8-іл)аміно|метилі|-3- метилфеніл|пропан-2-ол; 8-(3А)-3-К2-хлор-4-піридил)окси|піролідин-1-іл|-3,4-диметилпіримідо(|4,5"7:4,5|гієно|2,3- с|Іпіридазин;
З,4-диметил-8-(3Н)-3-(2-«трифторметил)-4-піридилі|окси|піролідин-1- іл|Іпіримідо|4",5"74,5Ігієно|2,3-с|Іпіридазин;
З,4-диметил-8- |(3Н8)-3 - (2-метил-4-піридил)окси|піролідин-! -іл|піримідої|4",57:4,5Ігієно|2,3- с|Іпіридазин; 3-(3,4-диметилпіримідо|4",5":4,5|гієно|(2,3-с|Іпіридазин-8-іл)аміно|-1-(4- фторфеніл)циклобутанол;
З,4-диметил-8-(ЗА)-3-(З-піридилокси)піролідин-1-іл|піримідо|4",574,5|гієно|2,3-с|Іпіридазин;
З,4-диметил-М-|(4-(1-метилпірол-2-іл)/феніл|метилі|піримідо|4",5":4,5|гієно(2,3-с|Іпіридазин-8- амін;
М-((4-(2,4-диметилпіразол-3-ілуфеніл|метил/|-3,4-диметилпіримідої|4",5":4,5Ігієно|2,3- с|Іпіридазин-8-амін;
М-((4-(2-етилпіразол-3-іл/феніл|метил|-3,4-диметилпіримідо|4",57:4,5|гієно|2,3-с|Іпіридазин-8- амін;
М-(2г-фтор-4-(2-метилпіразол-3-іл)уфеніл|метил)|-3,4-диметилпіримідо|4,5"7:4,5Їгієно|2,3- с|Іпіридазин-8-амін;
З,4-диметил-М-|(4-піразол-1-ілфеніл)метил|піримідо|4",5":4,5Ігієно|(2,3-с|Іпіридазин-8-амін; 8-І4-(2-хлор-4-піридил)окси|-1-піперидил|-3,4-диметилпіримідо|4",574,5Ігієно|(2,3-с|Іпіридазин; 8-3 /-К2-хлор-4-піридил)оксиметил|піролідин-! -іл|-3,4-диметилпіримідої|4",5":4,5|гієно|2,3- с|Іпіридазин; 8-ІЗ-К2-хлор-4-піридил)оксиметиліазетидин-1-іл|-3,4-диметилпіримідо|4",57:4,5Ігієно|2,3- с|Іпіридазин; 8-ІЗ-К2-хлор-4-піридил)окси|азетидин-1-іл|-3,4-диметилпіримідої4",5":4,5|гієно|2,3- с|Іпіридазин;
З,4-диметил-8-(З-піразин-2-ілоксіазетидин-1-іл)піримідо|4",5":4,5Ігієно|2,3-с|Іпіридазин; 8-ІЗ - ((4,6-диметил-З-піридил)окси|азетидин-і -іл| -3,4-диметилпіримідої|4",5":4,5Ігієно|2,3- с|Іпіридазин; 1,1,1,3,3,3-гексадейтеріо-2-І4-((3,4-диметилпіримідої|4",5":4,5Ігієно|2,3-с|Іпіридазин-8- іл)уаміно|метилІ|феніл|пропан-2-ол; 2-(38)-1-(3,4-диметилпіримідо|4",57:4,5|гієно|2,3-с|Іпіридазин-8-іл)піролідин-3-іл|пропан-2-ол; 2-І((35)-1-(3,4-диметилпіримідої|4",5":4,5)гієно(2,3-с|Іпіридазин-8-іл)піролідин-З-іл|пропан-2-ол; 5-11-(3,4-диметилпіримідо|4",57:4,5Ігієно(2,3-с|Іпіридазин-8-іл)азетидин-3-іл|оксипіридин-2- карбонітрил;
З,4-диметил-8-І3-(З-піридилоксі)зазетидин-1-іл|піримідо|4",57:4,5Ігієно|2,3-с|Іпіридазин;
З,4-диметил-8-(3-(1-метилпіразол-4-іл)оксіазетидин-1-іл|піримідо|4",57:4,5|гієно|2,3- с|Іпіридазин; 3,4-диметил-8-((35, 48)-3-метил-4-((2-метил-4-піридил)окси|піролідин-1- іл|Іпіримідо|4",5":4,5Ігієно|2,3-с|піридазин; 3,4-диметил-8-((35)-3-(2-піридилокси)піролідин-1-іл|Іпіримідо|4",5":4,5|гієно(2,3-с|Іпіридазин; 3,4-диметил-8-((35)-3-(5-(трифторметил)-2-піридилі|окси|піролідин- 1- іл|Іпіримідо|4",5":4,5Ігієно|2,3-с|піридазин; 3,4-диметил-8-((35)-3-піразин-2-ілоксипіролідин-1-іл|піримідо|(4",57:4,5)гієно|2,3-с|піридазин; 3,4-диметил-8-((35)-3-(6-(трифторметил)-3-піридилі|окси|піролідин- 1- іл|піримідо|4",5":4,5Ігієно|2,3-с|Іпіридазин; 4А-((35)-1-(3,4-диметилпіримідої|4",5":4,5)гієно(2,3-с|Іпіридазин-8-іл)піролідин-3- іл|оксибензонітрил; 3,4-диметил-8-((35)-3-(б-метил-З-піридил)окси|піролідин-1-іл|Іпіримідо|4",574,5)гієно|2,3- с|Іпіридазин;
З,4-диметил-8-К2Н, 45)-2-метил-4-(2-метил-4-піридил)окси|піролідин- 1- іл|Іпіримідо|4",5":4,5Ігієно|2,3-с|піридазин;
З,4-диметил-8-І(3-(4-піридилокси)-3-«(трифторметил)піролідин-1-іл|Іпіримідо|4",57:4,5|гієно|2,3- с|Іпіридазин;
М-(4- (1 -метокси-1 -метилетил)феніл|метил/|-3,4-димєтилпіримідо|4",5"7:4,5|гієно|(2,3- с|Іпіридазин-8-амін; 2-І4-((3,4-диметилпіримідої4",5":4,5Ігієно(2,3-с|Іпіридазин-8-іл)аміно|метил|-3-фторфеніл|-2- метилпропан-1-ол; 2-І(І4-|дидейтеріо|(3,4-диметилпіримідо|4",574,5|гієно|2,3-с|Іпіридазин-8- іл)уаміно|метилІ|феніл|Іпропан-2-ол; 3,4-диметил-М-|((4-П1-метил-1- (тридейтеріометокси)етил|феніл|метил|піримідо|4",574,5Ігієно|2,3-с|Іпіридазин-8-амін;
М-((4-(1-аміно-1-метилетил)феніл|метил)|-3,4-диметилпіримідо(|4,5":4,5Ігієно(2,3-с|піридазин- 8-амін;
М- І -диметил-ЗН-ізобензофуран-5-ілуметил|-3,4-диметилпіримідо|4",574,5)гієно|2,3- с|Іпіридазин-8-амін; 2-І4-((3,4-диметилпіримідо|4",5":4,5|гієно(2,3-с|Іпіридазин-8-іл)аміно|метил|феніл|пропан-1,2- діол;
З,4-диметил-М-|(4-(оксетан-з-іл)уфеніл|метилі|піримідо|4",57:4,5Ігієно|2,3-с|піридазин-8-амін; 2-І4-((3,4-диметилпіримідої4",5":4,5Ігієно|(2,3-с|Іпіридазин-8-іл)аміно|метилі|феніл|)|-2- метилпропан-ї -ол;
І8-Ц4-(2-гідроксипропан-2-іл)бензил|аміно|-4-метилпіримідої|4",5":4,5Ігієно(2,3-с|Іпіридазин-3- іл|метилацетат і 2-І4-((З-(гідроксиметил)-4-метилпіримідо|4",574,5|гієно|2,3-с|Іпіридазин-8-іл| аміно|метил) фенілі| пропан-2-ол або їх фармацевтично прийнятні солі.
Назви сполук визначають за допомогою алгоритму привласнення найменувань бігисі-Мате, що є частиною СНЕМОНАМУФ ЦІ ТВА у. 12.0.
Сполука може існувати у вигляді стереоізомера, в якому присутні асиметричні або хіральні центри. Стереоіїзомер являє собою "НВ" або "5" залежно від конфігурації замісників навколо хірального атома вуглецю. Терміни "В" і "5", використовувані в даному описі винаходу, являють собою конфігурації, визначені в ІШРАС 1974 Весоттепаайоп5 ог Бесіоп Е, ЕРипдатепіа)
Зіегеоспетівігу в Риге Аррі. Спет., 1976, 45: 13-30. У цьому винаході передбачені різні стереоізомери і їх суміші, ії вони конкретно включені до обсягу цього винаходу. Стереоіїзомери включають енантіомери і діастереомери і суміші енантіомерів або діастереомерів. Окремі стереоїзомери сполук можна отримати шляхом синтезу з комерційно доступних початкових матеріалів, які містять асиметричні або хіральні центри, або шляхом отримання рацемічних сумішей з подальшим здійсненням способів розділення, добре відомих середнім фахівцям в даній галузі техніки. Як приклади даних способів розділення наводяться: (1) забезпечення приєднання суміші енантіомерів до хірального допоміжного реагенту, розділення отриманої суміші діастереомерів за допомогою перекристалізації або хроматографії і необов'язково виділення оптично чистого продукту з допоміжного реагенту, як описано в ЕРигппівв, Наппаїога, зЗтій, апа ТаїснеїІ, "Моде!5 Техіроок ої Ргасіїса! Огдапіс Спетівігу", Бій едйоп (1989), Гопдтап
Зсіепіййс а ТесНпісаи, Евзех СМ20 29Е, Епадіапа, або (2) пряме розділення суміші оптичних енантіомерів на хіральних хроматографічних колонках, або (3) способи фракційної бо перекристалізації.
Слід розуміти, що сполука може мати таутомерні форми, а також геометричні ізомери, і що вони також складають варіанти здійснення цього винаходу.
У цей винахід також включено мічену ізотопом сполуку, яка є ідентичною сполуці, вказаній у формулі (І), за винятком того, що один або декілька атомів замінено атомом з атомною масою або масовим числом, відмінними від атомної маси або масового числа, що зазвичай зустрічаються в природі. Прикладами ізотопів, придатних для включення в сполуки за цим винаходом, є водень, вуглець, азот, кисень, фосфор, сірка, фтор і хлор, такі як без обмеження
Н.Н, С, 16, 9М, 180, 170, зр, зер, 55, г ї СІ, відповідно. Заміщення важчими ізотопами, такими як дейтерій, тобто Н, здатне забезпечувати певні терапевтичні переваги унаслідок вищої стійкості до інактивації в процесі метаболізму, наприклад, збільшений період напіввиведення іп мімо або знижені вимоги до дози, і, отже, може бути переважним в деяких випадках. Сполука може включати позитронно-активні ізотопи для медичної візуалізації і досліджень за допомогою позитронно-емісійної томографії (РЕТ) для визначення розташування рецепторів. Підхожими позитронно-активними ізотопами, які можуть бути включені в сполуки формули (І), є "С, 13М, 50 і'8рг. Мічені ізотопом сполуки формули (І) зазвичай можна отримати за допомогою традиційних методик, відомих фахівцям в даній галузі технікию, або за допомогою способів, аналогічних способам, описаним в супутніх прикладах із застосуванням відповідного міченого ізотопом реагенту замість не міченого ізотопом реагенту.
У певних варіантах здійснення в сполуках формули (І) будь-який атом водню може бути дейтерієм. У певних варіантах здійснення НВ" являє собою дейтерій. У певних варіантах здійснення ВЗ являє собою дейтерій. У певних варіантах здійснення Не являє собою дейтерій. У певних варіантах здійснення В" являє собою водень, і В5 являє собою -(СВ2ВУ9)-У, де Ве являє собою дейтерій, і ВУ являє собою дейтерій. У певних варіантах здійснення НВ? являє собою водень, і В» являє собою -(СВУА)и-У, при цьому п дорівнює 1, і М являє собою феніл, який заміщений Сі-С4-гідроксіалкільною або Сі-С4-алкоксі-Сі-С--алкільною групою, де щонайменше один атом водню в Сі-Са-гідроксіалкільній або С1-С.-алкоксі-Сі-С--алкільній групі являє собою дейтерій. а. Фармацевтично прийнятні солі
Розкриті сполуки можуть існувати у вигляді фармацевтично прийнятних солей. Термін
Зо "фармацевтично прийнятна сіль" відноситься до солей або цвітер-іонів сполук, які є водорозчинними або жиророзчинними або такими, що диспергуються, придатними для лікування розладів без надмірної токсичності, подразнення і алергічної реакції, відповідними прийнятному співвідношенню користі/)ризику і ефективними для їх передбачуваного застосування. Солі можна отримувати під час остаточного виділення і очищення сполук або окремо шляхом здійснення реакції аміногрупи сполук з підхожою кислотою. Наприклад, сполуку можна розчинити у підхожому розчиннику, такому як без обмеження метанол і вода, і обробити щонайменше одним еквівалентом кислоти, такої як хлористоводнева кислота. Отримана сіль може випадати в осад, і її можна виділяти шляхом фільтрації і висушувати при зниженому тиску.
Альтернативно, розчинник і надлишок кислоти можна видалити при зниженому тиску з отриманням солі. Ілюстративні солі включають сіль оцтової кислоти, сіль адипінової кислоти, сіль альгінової кислоти, сіль лимонної кислоти, сіль аспарагінової кислоти, сіль бензойної кислоти, бензолсульфонат, бісульфат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, диглюконат, гліцерофосфат, гемісульфат, гептаноат, гексаноат, сіль мурашиної кислоти, ізетіонат, сіль фумарової кислоти, сіль молочної кислоти, сіль малеїнової кислоти, метансульфонат, нафтиленсульфонат, нікотинат, сіль щавлевої кислоти, памоат, пектинат, персульфат, 3- фенілпропіонат, сіль пікринової кислоти, сіль щавлевої кислоти, сіль малеїнової кислоти, півалат, пропіонат, сіль бурштинової кислоти, сіль винної кислоти, трихлорацетат, трифторацетат, глутамат, пара-толуолсульфонат, ундеканоат, хлористоводневу ««сіль, бромистоводневу сіль, сірчанокислу сіль, фосфорнокислу сіль і тому подібне. Аміногрупи сполук також можуть бути кватернізовані за допомогою алкілхлоридів, бромідів і йодидів, таких як метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, лаурил, міристил, стеарил і т. п.
Солі приєднання основ можна отримувати в ході остаточного виділення і очищення розкритих сполук шляхом здійснення реакції карбоксильної групи з відповідною основою, такою як гідроксид, карбонат або бікарбонат катіона металу, такого як літій, натрій, калій, кальцій, магній або алюміній, або органічним первинним, вторинним або третинним аміном. Можна отримувати солі четвертинного аміну, такі як солі, отримані з метиламіну, диметиламіну, триметиламіну, триетиламіну, діетиламіну, етиламіну, трибутиламіну, піридину, М, М- диметиланіліну, М-метилпіперидину, М-метилморфоліну, дициклогексиламіну, прокаїну, дибензиламіну, М,М-дибензилфенетиламіну, 1-ефенаміну і М, М-дибензилетилендіаміну, 60 етилендіаміну, етаноламіну, діетаноламіну, піперидину, піперазину і т. п.
У деяких варіантах здійснення сполука, розкрита в даному описі винаходу, може бути хлористоводневою сіллю або дихлоргідратною сіллю. У деяких варіантах здійснення сполука, розкрита в даному описі винаходу, може бути трифторацетатною сіллю. р. Загальний синтез
Сполуки формули (І) можуть бути отримані за допомогою способів синтезу або метаболічних способів. Отримання сполук за допомогою метаболічних способів включає способи, які мають місце в організмі людини або тварини (іп мімо), або способи, що мають місце іп міїго.
Скорочення, які використовують в описах наступних схем, являють собою: ІРА означає ізопропіловий спирт; АСОН означає оцтову кислоту; ОСЕ означає 1,2-дихлоретан; ОІЕА означає
М, М-діїізопропілетиламін; НАТО означає 1-Ібіс(диметиламіно)метилені-1 Н-1,2,3-триазолої4,5- б|Іпіридиній-3З-оксидгексафторфосфат; МеОонН означає метанол; ММР означає М-метил-2- піролідон; і МУУ/ означає мікрохвильовий (стосовно мікрохвильового реактора).
Сполуки формули (І), зокрема сполуки формули (Іа), можуть бути синтезовані як показано на схемі 1.
Схема 1
ВУХ «й їх ТРА, во, що М; їх Фермамія, - Мк,
Ка ей ще й х І, захво" зу Х се ги ; ач, зярож В х її Же р ї. ще я ПК круєть, пн Х. Я ка М пляж нтттттттнннтжююття ян «жк К Що в й
Ме а ка М і хе хх нази 4 "М З Я і ЕЕ В ден шк вась іа,
МУ, 5 ХВ. і о Ме ТКА, ММ, ще Мих, ру, Й що, МмУу, хв, Ше Би й ТУ, кож ху рот,
К. о Ме кине Кон у т я яко де чи «а М
Як показано на схемі 1, в результаті реакції сполуки І і етилтіогліколяту ЇЇ можна отримати сполуку ПІ. В результаті реакції сполуки ІЇЇ з адцетатом формамідину отримують сполуку ІМ ії в результаті реакції з оксихлоридом фосфору отримують сполуку М. В результаті реакції сполучення сполуки М із сполукою МІ, що є відповідним аміном, отримують сполуку МІЇ, яка відповідає сполуці формули (І), де НЯявляє собою водень.
Сполуки формули (І) також можна синтезувати як показано на схемі 2.
Схема 2 щих що
Водний Бе три В Па и з го г щі Оу о п, у Траетизортнвормівт ють я ше ТЕ т ФЕМ, ват Хо М. Св М зе тк " ЩА м і везе БЬМ т на й Мем, ІА, ММ, й Ме и ик: Ше а в хх 2 м М х Бе; я «В. ; осв ,
ЗЕ м У
Як показано на схемі 2, в результаті реакції сполуки І з основою з подальшою реакцією сполучення хлориду амонію із сполучальним агентом, таким як НАТИ, отримують сполуку ША і в результаті реакції з триетилортоформіатом отримують сполуку ІМ. В результаті реакції з оксихлоридом фосфору отримують сполуку М їі в результаті реакції сполучення сполуки М із
Зо сполукою МІ, що є відповідним аміном, отримують сполуку МІЇ, яка відповідає сполуці формули (І), де НЯ являє собою водень.
Сполуки формули (І), зокрема сполуки формули (Ід), можна синтезувати як показано на схемі 3.
Схема З і і і ЩА т Н ж щі ой я БО НУ і ще КУ ті щу,
АК ти ж: ми и о ЯК оон
Ше Її ПО «тон КОТ ех УМ Й км оса сй ач меж . Ка нх, С Б жи ВЕ "З пен нн її в Еф ще Ко НИ Мн» ще Же ч С
Овес, ММ нон: Й
Б їх ФфовмаМд Х
ІОВ ї в ! ше ше Ме ще Бач у. У зі ще й КУ мн г Ми х й н й й бонту й
Ї мк й й що М Є і мая де ру ЕХ ще що деле ууєтттия НЯ ние ве ре -ш н щі парчі чн,
Ж хі
Як показано на схемі 3, в результаті реакції сполуки МІ (де В? являє собою водень або хлор) з етил-2-гідроксіацетатом можна отримувати сполуку ІХ. В результаті реакції сполуки ІХ з ацетатом формамідину отримують сполуку Х, яку можна вводити в реакцію з оксихлоридом фосфору з отриманням сполуки ХІ. В результаті реакції сполучення сполуки Хі з відповідним аміном, із застосуванням підхожого сполучального агента, отримують сполуку ХІіІЇ, яка відповідає сполуці формули (Ід), де А' являє собою метил, В? являє собою водень або хлор, ВЗ являє собою метил, і НЯ являє собою водень.
Сполуки формули (І), зокрема сполуки формули (ІЙ), можна синтезувати як показано на схемі 4.
Схема 4 ей Ов ше о | ех йо: а в з я к Ме вк в ГЕ о Ше ке Но ї і: і ГЕТЕ |! у | ре с Й я У т тр МН ре
М ко А ж сю і ХЕ ко КО До нка Хмдох
Мові З Мене ЯК: 0-х ню" юн, Моще "в Си ходу пух х М На
М КС А Оті й
ХВ ХУ формам ху
І НК. 4 що і шу ех, ох сет Б х. нх З Ко -
М. ше у Щ-вй
М ще к хм Є 15 . " тав " " "
Як показано на схемі 4, в результаті реакції сполуки ХП ї етил-2-гідроксіацетату можна отримувати сполуку ХІМ. В результаті реакції сполуки ХІМ з ацетатом формамідину отримують сполуку ХУ. В результаті реакції сполучення сполуки ХМ з відповідним аміном, із застосуванням підхожого сполучального агента, отримують сполуку ХМ, яка відповідає сполуці формули (ІН), де В? являє собою метил, ВЗ являє собою метил, і ВУ являє собою водень.
Зо
Схема 5
Ме ! мех, ! М од а ВОСКУ Ме й ! М кн А «м шо ши: ни в ше НИ НО Мар в-кЕ
ХУ ХУ дао
Як показано на схемі 5, інший шлях отримання сполуки ХМІ включає реакцію сполуки ХМ з оксихлоридом фосфору з отриманням сполуки ХУ. В результаті реакції сполуки ХМ з відповідним аміном, із застосуванням підхожого сполучального агента, отримують сполуку ХМІ.
У кожній з наведених вище схем можна використовувати широку різноманітність амінів
НМА"ЯА». Такі аміни можуть бути комерційно доступними або можуть бути синтезовані із застосуванням способів, відомих середнім фахівцям в даній галузі техніки.
Сполуки і проміжні сполуки можна виділяти і очищати за допомогою способів, добре відомих фахівцям в галузі органічного синтезу. Приклади традиційних способів виділення і очищення сполук можуть включати без обмеження хроматографію на твердих носіях, таких як силікагель, оксид алюмінію або діоксид кремнію, дериватизований за допомогою алкілсиланових груп, шляхом перекристалізації при високій або низькій температурі з необов'язковою попередньою обробкою активованим вугіллям, тонкошарову хроматографію, дистиляцію при різних значеннях тиску, сублімацію під вакуумом і розтирання, як описано, наприклад, в "Моде!5 ТехіроокК ої
Ргасіїса! Огдапіс Спетівігу", БІЙ еййоп (1989), співавтори Ритів5, Наппаїога, 5тій, апа ТаїснеїЇ, риб. Гопдатап 5сієпійіс б Теснпіса!, Евзех СМ2О 2УЕ, Епдіапа.
Розкрита сполука може мати щонайменше один основний азот, за допомогою якого сполуку можна обробити кислотою з отриманням бажаної солі. Наприклад, сполуку можна піддавати реакції з кислотою при кімнатній температурі або вищій температурі з отриманням бажаної солі, яку осаджують і збирають за допомогою фільтрації після охолоджування. Приклади кислот, придатних для здійснення реакції, включають без обмеження винну кислоту, молочну кислоту, бурштинову кислоту, а також мигдалеву, атролактинову, метансульфонову, етансульфонову, толуолсульфонову, нафталенсульфонову, бензолсульфонову, карбонову, фумарову, малеїнову, глюконову, оцтову, пропіонову, саліцилову, хлористоводневу, бромистоводневу, фосфорну, сірчану, лимонну, гідроксимасляну, камфорсульфонову, яблучну, фенілоцтову, аспарагінову або глутамінову кислоти і т. п.
Умови реакції і періоди часу реакції для кожної окремої стадії можуть варіюватися залежно від конкретних використовуваних реагентів і замісників, присутніх у використовуваних
Зо реагентах. Конкретні процедури представлені в розділі прикладів. Реакційні суміші можуть бути оброблені за традиційним способом, наприклад, шляхом видалення розчинника із залишку і подальшого очищення відповідно до методик, загально відомих з рівня техніки, таких як, без обмеження, кристалізація, дистиляція, екстракція, розтирання і хроматографія. Якщо не вказане інше, початкові матеріали і реагенти є або комерційно доступними, або можуть бути отримані фахівцем в даній галузі техніки з комерційно доступних матеріалів із застосуванням способів, описаних в хімічній літературі. Початкові матеріали, якщо вони не є комерційно доступними, можуть бути отримані за допомогою способів, вибраних із стандартних методик органічної хімії, методик, аналогічних до синтезу відомих структурно схожих сполук, або методик, які аналогічні описаним вище схемам або способам, описаним в розділі прикладів синтезу.
Проведення звичайних експериментів, в тому числі відповідне управління умовами реакції, реагентами і послідовністю способу синтезу, захист будь-якої хімічної функціональної групи, яка не може бути сумісна з умовами реакції, і зняття захисту у відповідній точці послідовності реакції за способом включені до обсягу цього винаходу. Відповідні захисні групи і способи захисту різних замісників і зняття захисту з них із застосуванням таких відповідних захисних груп добре відомі фахівцям в даній галузі; приклади яких можна знайти в РЕМ МУцшіїв і. Ту
Стеепе, в книзі Стеєпе під назвою Ргоїесіїме Сгоирз іп Огдапіс бупіпевів (4 ед.), допп У/ву 4
Зоп5, МУ (2006), яка включена в даний опис в повному обсязі шляхом посилання. Синтез сполук за цим винаходом можна здійснювати за допомогою способів, аналогічних описаним в схемах синтезу, які описані в даному описі винаходу вище, і в конкретних прикладах.
Коли потрібна оптично активна форма розкритої сполуки, тоді її можна отримати здійсненням одного із способів, описаних в даному описі винаходу, із застосуванням оптично активного початкового матеріалу (отриманого, наприклад, шляхом асиметричної індукції відповідної стадії реакції) або шляхом розділення суміші стереоізомерів сполуки або проміжних сполук із застосуванням стандартного способу (такого як хроматографічне розділення, перекристалізація або ферментне розділення).
Так само, коли потрібний чистий геометричний ізомер сполуки, тоді його можна отримати здійсненням одного з вищезгаданих способів із застосуванням чистого геометричного ізомеру в якості початкового матеріалу або шляхом розділення суміші геометричних ізомерів сполуки або проміжних сполук із застосуванням стандартного способу, такого як хроматографічне розділення.
Слід розуміти, що схеми синтезу і конкретні приклади, які описані, є ілюстративними і не повинні розглядатися як такі, що обмежують обсяг винаходу, як він визначений у формулі винаходу, яка додається. Всі альтернативи, модифікації і еквіваленти способів синтезу і конкретні приклади включені до обсягу формули винаходу. с Активність мускаринового ацетилхолінового рецептора М4
У деяких варіантах здійснення розкриті сполуки потенціюють реакцію тАСИА Ма стосовно агоніста (наприклад, ацетилхоліну). У деяких варіантах здійснення розкриті сполуки підсилюють реакцію тАСНЕА М» на немаксимальні концентрації агоніста у присутності сполуки в порівнянні з реакцією стосовно агоніста за відсутності сполуки. Потенціювання активності тАСНА Ма може бути продемонстроване за допомогою методики, відомої з рівня техніки. Наприклад, активація активності тАСНА Ма може бути визначена шляхом вимірювання потоку кальцію у відповідь на агоніст, наприклад ацетилхолін, в клітинах з введеним чутливим до Са?" флуоресцентним барвником (наприклад, Ріпо-4), і сумісної експресії химерного або невибірного білка сх. У деяких варіантах здійснення потік кальцію вимірювали як збільшення флуоресцентного статичного співвідношення. У деяких варіантах здійснення активність позитивного алостеричного модулятора аналізували як залежне від концентрації посилення реакції при ЕСго ацетилхоліну (тобто реакції тАСНИА Ма при концентрації ацетилхоліну, яка забезпечує 20 95 максимальної реакції).
У деяких варіантах здійснення розкриті сполуки активують реакцію тАСИПА М»: у вигляді підвищення кальцієвої флуоресценції в трансфектованих за допомогою тАСпИА Ма клітинах
СНО-КІ у присутності сполуки в порівнянні з реакцією еквівалентних клітин СНО-КІ за відсутності сполуки. У деяких варіантах здійснення розкриті сполуки активують реакцію тАСНА
МА при ЕСво, що складає менше приблизно 10 мкМ, менше приблизно 5 мкМ, менше приблизно 1 мкМ, менше приблизно 500 нМ, менше приблизно 100 нМ або менше приблизно 50 нМ. У
Ко) деяких варіантах здійснення трансфектовані за допомогою тАСИАВ Ма клітини СНО-КІ є трансфектованими за допомогою тАСИА Ма. людини. У деяких варіантах здійснення трансфектовані тАСНА Ма клітини СНО-К1 є трансфектованими за допомогою тАСПА Ме щура.
Розкриті сполуки можуть виявляти позитивну алостеричну модуляцію реакції тАСНА Ма на ацетилхолін у вигляді посилення реакції на немаксимальні концентрації ацетилхоліну в клітинах
СНО-КІ, трансфектованих за допомогою тАСНИА Ми, у присутності сполуки в порівнянні з реакцією на ацетилхолін за відсутності сполуки. У деяких варіантах здійснення розкриті сполуки виявляють позитивну алостеричну модуляцію реакції тАСИА Ма на ацетилхолін з ЕС5о, що складає менше приблизно 10 мкМ, менше приблизно 5 мкМ, менше приблизно 1 мкМ, менше приблизно 500 нМ або менше приблизно 100 нМ. У деяких варіантах здійснення ЕС5О для позитивної алостеричної модуляції визначають в клітинах СНО-КІ1, які трансфектовані за допомогою тАСИПА Ма. У деяких варіантах здійснення трансфектовані тАСИПА Ми являють собою тАСНИА Ме людини. У деяких варіантах здійснення трансфектовані тАСИПА Ма являють собою тАСНЕА М». щура.
Розкриті сполуки можуть активувати реакцію тАСНА М»е в трансфектованих за допомогою тАСНА Ма клітинах СНО-КІ з ЕС5о, меншою, ніж ЕС5о для клітин СНО-К1, трансфектованих одним або декількома з тАСИА Ми, Ме, Мз або М5. Тобто розкрита сполука може володіти селективністю стосовно рецептора тАСНВЕ М»; в порівнянні з одним або декількома з рецепторів тАСРА Мі, Ме, Мз або М5. Наприклад, в деяких варіантах здійснення розкрита сполука може активувати реакцію тАСНА Ма з ЕСво, що складає приблизно в 5 разів менше, приблизно в 10 разів менше, приблизно в 20 разів менше, приблизно в 30 разів менше, приблизно в 50 разів менше, приблизно в 100 разів менше, приблизно в 200 разів менше, приблизно в 300 разів менше, приблизно в 400 разів менше або більш ніж приблизно в 500 разів менше, ніж така відносно тАСНЕ Мі. У деяких варіантах здійснення розкрита сполука може активувати реакцію тАСИА Ма з ЕСво, що складає приблизно в 5 разів менше, приблизно в 10 разів менше, приблизно в 20 разів менше, приблизно в 30 разів менше, приблизно в 50 разів менше, приблизно в 100 разів менше, приблизно в 200 разів менше, приблизно в 300 разів менше, приблизно в 400 разів менше або більш ніж приблизно в 500 разів менше, ніж така стосовно тАСНВ М». У деяких варіантах здійснення розкрита сполука може активувати реакцію тАСпВ
Ма з ЕСво, що складає приблизно в 5 разів менше, приблизно в 10 разів менше, приблизно в 20 60 разів менше, приблизно в 30 разів менше, приблизно в 50 разів менше, приблизно в 100 разів менше, приблизно в 200 разів менше, приблизно в 300 разів менше, приблизно в 400 разів менше або більш ніж приблизно в 500 разів менше, ніж така стосовно тАСНА М»з. У деяких варіантах здійснення розкрита сполука може активувати реакцію тАСНИВА Ма з ЕСзо, що складає приблизно в 5 разів менше, приблизно в 10 разів менше, приблизно в 20 разів менше, приблизно в 30 разів менше, приблизно в 50 разів менше, приблизно в 100 разів менше, приблизно в 200 разів менше, приблизно в 300 разів менше, приблизно в 400 разів менше або більш ніж приблизно в 500 разів менше, ніж така відносно тАСИА М»5. У деяких варіантах здійснення розкрита сполука може активувати реакцію тАСНИА Ма з ЕСбхо, що складає в 5 разів менше, приблизно в 10 разів менше, приблизно в 20 разів менше, приблизно в 30 разів менше, ніж така стосовно рецепторів М2-М5, приблизно в 50 разів менше, приблизно в 100 разів менше, приблизно в 200 разів менше, приблизно в 300 разів менше, приблизно в 400 разів менше або більш ніж приблизно в 500 разів менше, ніж така стосовно рецепторів тАСНВА Мі, М», Мз або М5.
Розкриті сполуки можуть активувати реакцію тАСИА Ми в Ма-трансфектованих клітинах
СНО-КІ з ЕС5о, що складає менше приблизно 10 мкМ, і виявляти селективність стосовно рецептора Ма в порівнянні з одним або декількома з рецепторів тАСИА Мі, Ме, Мз або М»5.
Наприклад, в деяких варіантах здійснення сполука може характеризуватися ЕСво, що складає менше приблизно 10 мкМ, менше приблизно 5 мкМ, менше приблизно 1 мкМ, менше приблизно 500 НМ, менше приблизно 100 нМ або менше приблизно 50 нМ; і сполука також може активувати реакцію тАСНА Ма з ЕСво, що складає приблизно в 5 разів менше, 10 разів менше, 20 разів менше, 30 разів менше, 50 разів менше, 100 разів менше, 200 разів менше, 300 разів менше, 400 разів менше або більш ніж приблизно в 500 разів менше, ніж така стосовно тАСНиА
Мі. У деяких варіантах здійснення сполука може характеризуватися ЕСхо, що складає менше приблизно 10 мкМ, менше приблизно 5 мкМ, менше приблизно 1 мкМ, менше приблизно 500
НМ, менше приблизно 100 нМ або менше приблизно 50 нМ; і сполука також може активувати реакцію тАСНА М»; з ЕСвхо, що складає приблизно в 5 разів менше, приблизно в 10 разів менше, приблизно в 20 разів менше, приблизно в 30 разів менше, приблизно в 50 разів менше, приблизно в 100 разів менше, приблизно в 200 разів менше, приблизно в 300 разів менше, приблизно в 400 разів менше або більш ніж приблизно в 500 разів менше, ніж така стосовно тАСРВА М». У деяких варіантах здійснення сполука може характеризуватися ЕСво, що складає
Зо менше приблизно 10 мкМ, менше приблизно 5 мкМ, менше приблизно 1 мкМ, менше приблизно 500 НМ, менше приблизно 100 нМ або менше приблизно 50 нМ; і сполука також може активувати реакцію тАСИА Ма з ЕСво, що складає приблизно в 5 разів менше, приблизно в 10 разів менше, приблизно в 20 разів менше, приблизно в 30 разів менше, приблизно в 50 разів менше, приблизно в 100 разів менше, приблизно в 200 разів менше, приблизно в 300 разів менше, приблизно в 400 разів менше або більш ніж приблизно в 500 разів менше, ніж така стосовно тАСНВА М». У деяких варіантах здійснення сполука може характеризуватися ЕСв5о, ЩО складає менше приблизно 10 мкМ, менше приблизно 5 мкМ, менше приблизно 1 мкМ, менше приблизно 500 нМ, менше приблизно 100 нМ або менше приблизно 50 нМ; і сполука також може активувати реакцію тАСпА Ма з ЕСво, Що складає приблизно в 5 разів менше, приблизно в 10 разів менше, приблизно в 20 разів менше, приблизно в 30 разів менше, приблизно в 50 разів менше, приблизно в 100 разів менше, приблизно в 200 разів менше, приблизно в 300 разів менше, приблизно в 400 разів менше або більш ніж приблизно в 500 разів менше, ніж така стосовно тАСНВА М»5. У деяких варіантах здійснення сполука може характеризуватися ЕС5о, ЩО складає менше приблизно 10 мкМ, менше приблизно 5 мкМ, менше приблизно 1 мкМ, менше приблизно 500 нМ, менше приблизно 100 нМ або менше приблизно 50 нМ; і сполука також може активувати реакцію тАСНВА Ма з ЕСво, що складає в 5 разів менше, приблизно в 10 разів менше, приблизно в 20 разів менше, приблизно в 30 разів менше, ніж така стосовно рецепторів Ме2-М5, приблизно в 50 разів менше, приблизно в 100 разів менше, приблизно в 200 разів менше, приблизно в 300 разів менше, приблизно в 400 разів менше, рецепторів Мо, Мз або М5 або більш ніж приблизно в 500 разів менше, ніж така стосовно рецепторів тАСНВА Мі, М», Мз або М5.
Іп мімо ефективність для розкритих сполук може бути виміряна у ряді доклінічних щурячих поведінкових моделей, де при застосуванні відомих клінічно застосовних антипсихотиків демонструються подібні позитивні реакції. Наприклад, розкриті сполуки можуть реверсувати викликану амфетаміном гіперлокомоцію у самців щурів лінії бргадие-Оамієу в дозах, що знаходяться в діапазоні від 1 до 100 мг/кг р.о. 3. Фармацевтичні композиції і склади
Розкриті сполуки можна включати у фармацевтичні композиції, придатні для введення суб'єктові (такому як пацієнт, який може бути людиною або пацієнтом, відмінним від людини).
Розкриті сполуки також можуть бути представлені у вигляді складів, таких як висушені 60 розпилюванням дисперсійні склади.
Фармацевтичні композиції і склади можуть включати "терапевтично ефективну кількість" або "профілактично ефективну кількість" засобу. "Терапевтично ефективна кількість" відноситься до кількості, ефективної при дозах і протягом періодів часу, необхідних для досягнення необхідного терапевтичного результату. Терапевтично ефективна кількість композиції може бути визначена фахівцем в даній галузі і може варіюватися залежно від таких чинників, як, наприклад, стан захворювання, вік, стать і вага індивідуума і здатність композиції викликати необхідну відповідь у індивідуума. Терапевтично ефективна кількість також є такою, при якій будь-які токсичні або шкідливі ефекти сполуки за цим винаходом (наприклад, сполуки формули () мають перевагу над терапевтично корисними ефектами. "Профілактично ефективна кількість" відноситься до кількості, ефективної при дозах і протягом періодів часу, необхідних для досягнення необхідного профілактичного результату. Як правило, оскільки профілактична доза застосовується по відношенню до суб'єктів перед захворюванням або на ранній стадії захворювання, профілактично ефективна кількість буде меншою за терапевтично ефективну кількість.
Наприклад, терапевтично ефективна кількість сполуки формули (ІЙ може складати від приблизно 1 мг/кг до приблизно 1000 мг/кг, від приблизно 5 мг/кг до приблизно 950 мг/кг, від приблизно 10 мг/кг до приблизно 900 мг/кг, від приблизно 15 мг/кг до приблизно 850 мг/кг, від приблизно 20 мг/кг до приблизно 800 мг/кг, від приблизно 25 мг/кг до приблизно 750 мг/кг, від приблизно 30 мг/кг до приблизно 700 мг/кг, від приблизно 35 мг/кг до приблизно 650 мг/кг, від приблизно 40 мг/кг до приблизно 600 мг/кг, від приблизно 45 мг/кг до приблизно 550 мг/кг, від приблизно 50 мг/кг до приблизно 500 мг/кг, від приблизно 55 мг/кг до приблизно 450 мг/кг, від приблизно 60 мг/кг до приблизно 400 мг/кг, від приблизно 65 мг/кг до приблизно 350 мг/кг, від приблизно 70 мг/кг до приблизно 300 мг/кг, від приблизно 75 мг/кг до приблизно 250 мг/кг, від приблизно 80 мг/кг до приблизно 200 мг/кг, від приблизно 85 мг/кг до приблизно 150 мг/кг і від приблизно 90 мг/кг до приблизно 100 мг/кг.
Фармацевтичні композиції і склади можуть включати фармацевтично прийнятні носії. Термін "фармацевтично прийнятний носій", використовуваний в даному описі винаходу, означає нетоксичний інертний твердий, напівтвердий або рідкий наповнювач, розріджувач, матеріал для інкапсулювання або допоміжний склад будь-якого типу.
Зо Деякі приклади матеріалів, які можуть виступати як фармацевтично прийнятні носії, являють собою цукри, такі як без обмеження лактоза, глюкоза і сахароза; різні види крохмалю, такі як без обмеження кукурудзяний крохмаль і картопляний крохмаль; целюлозу і її похідні, такі як без обмеження карбоксиметилцелюлоза натрію, етилцелюлоза і ацетатцелюлоза; порошкоподібний трагакант; солод; желатин; тальк; допоміжні речовини, такі як без обмеження масло какао і різні види воску для супозиторіїв; олії, такі як без обмеження арахісова олія, бавовняна олія, сафлорова олія, кунжутна олія, оливкова олія, кукурудзяна олія і соєва олія; гліколі, такі як пропіленгліколь; естери, такі як без обмеження етилолеат і етиллаурат; агар; буферні засоби, такі як без обмеження гідроксид магнію і гідроксид алюмінію; альгінову кислоту; апірогенну воду; ізотонічний розчин; розчин Рінгера; етиловий спирт і фосфатно-буферні розчини, а також інші нетоксичні сумісні змащувальні засоби, такі як без обмеження лаурилсульфат натрію і стеарат магнію, а також забарвлюючі засоби, антиадгезиви, засоби, для здійснення покриття, підсолоджувачі, смакові добавки і ароматизатори, консерванти і антиоксиданти також можуть бути присутніми в композиції, залежно від вирішення фахівця, який розробляє рецептури.
Таким чином, сполуки і їх фізіологічно прийнятні солі можуть бути в готовій суміші для введення, наприклад, шляхом дозування твердої лікарської форми, очних крапель, в складі для місцевого застосування на масляній основі, ін'єкції, інгаляції (або через рот, або через ніс), за допомогою імплантів або перорального, букального, парентерального або ректального введення. Методики і склади, як правило, можна знайти в "Нетіпдіоп'є Рнаптасешіса! Зсієпсев" (Меаде Рибіїєпіпу Со., Еавіоп, Ра.). Терапевтичні композиції, як правило, мають бути стерильними і стійкими в умовах виробництва і зберігання.
Шлях, за допомогою якого вводять розкриті сполуки, і форма композиції визначатимуть тип вживаного носія. Композиція може бути представлена в різних формах, придатних, наприклад, для системного введення (наприклад, перорального, ректального, назального, сублінгвального, букального, за допомогою імплантів або парентерального) або місцевого введення (наприклад, дермального, легеневого, назального, вушного, очного, за допомогою системи доставки ліпосом або іонтофорезу).
Носії для системного введення, як правило, включають щонайменше один з розріджувачів, змащувальних засобів, зв'язувальних речовин, розпушувачів, барвників, смакових добавок, підсолоджувачів, антиоксидантів, консервантів, ковзких речовин, розчинників, суспендувальних засобів, змочувальних речовин, поверхнево-активних речовин, їх комбінацій і тощо. Всі носії в композиціях є необов'язковими.
Придатні розріджувачі включають цукри, такі як глюкоза, лактоза, декстроза і сахароза; діоли, такі як пропіленгліколь; карбонат кальцію; карбонат натрію; цукрові спирти, такі як гліцерин; маніт і сорбіт. Кількість розріджувачас-ів) в композиції для системного або місцевого застосування, як правило, складає від приблизно 50 до приблизно 90 95.
Придатні змащувальні засоби включають діоксид кремнію, тальк, стеаринову кислоту і її магнієві солі і кальцієві солі, сульфат кальцію; і рідкі змащувальні засоби, такі як поліетиленгліколь, і рослинні олії, такі як арахісова олія, бавовняна олія, кунжутна олія, оливкова олія, кукурудзяна олія і масло какао. Кількість змащувального(-их) засобу(засобів) в композиції для системного або місцевого застосування, як правило, складає від приблизно 5 до приблизно 10 95.
Придатні зв'язувальні речовини включають полівінілпіролідон; алюмосилікат магнію; різні види крохмалю, такі як кукурудзяний крохмаль і картопляний крохмаль; желатин; трагакант і целюлозу і її похідні, такі як карбоксиметилцелюлоза натрію, етилцелюлоза, метилцелюлоза, мікрокристалічна целюлоза і карбоксиметилцелюлоза натрію. Кількість зв'язувальної(-их) речовини (речовин) в системній композиції, як правило, складає від приблизно 5 до приблизно 50 об.
Придатні розпушувачі включають агар, альгінову кислоту і її натрієву сіль, шипучі суміші, кроскармелозу, кросповідон, карбоксиметилкрохмаль натрію, крохмальгліколят натрію, глини і іонообмінні смоли. Кількість розпушувача(-ів) в композиції для системного або місцевого застосування, як правило, складає від приблизно 0,1 до приблизно 10 95.
Придатні барвники включають такі барвники, як барвник ЕО2С. Кількість барвника при застосуванні в композиції для системного або місцевого застосування, як правило, складає від приблизно 0,005 до приблизно 0,1 95.
Придатні ароматичні і смакові добавки включають ментол, перцеву м'яту і фруктові ароматичні і смакові добавки. Кількість ароматичної(-их) і смакової(-их) добавки (добавок) при застосуванні в композиції для системного або місцевого застосування, як правило, складає від приблизно 0,1 до приблизно 1,0 95.
Зо Придатні підсолоджувачі включають аспартам і сахарин. Кількість підсолоджувачас-ів) в композиції для системного або місцевого застосування, як правило, складає від приблизно 0,001 до приблизно 1 95.
Придатні антиоксиданти включають бутилований гідроксіанізол ("ВНА"), бутилований гідрокситолуол ("ВНТ") і вітамін Е. Кількість антиоксиданту(-ів) в композиції для системного або місцевого застосування, як правило, складає від приблизно 0,1 до приблизно 5 95.
Придатні консерванти включають хлорид бензалконію, метилпарабен і бензоат натрію.
Кількість консерванту(-ів) в композиції для системного або місцевого застосування, як правило, складає від приблизно 0,01 до приблизно 5 95.
Придатні ковзкі речовини включають діоксид кремнію. Кількість ковзкої(-их) речовини (речовин) в композиції для системного або місцевого застосування, як правило, складає від приблизно 1 до приблизно 5 95.
Придатні розчинники включають воду, ізотонічний розчин, етилолеат, гліцерин, гідроксиловані рицинові олії, спирти, такі як етанол, і фосфатно-буферні розчини. Кількість розчинника(-ів) в композиції для системного або місцевого застосування, як правило, складає від приблизно 0 до приблизно 100 95.
Придатні суспендувальні засоби включають АМІСЕЇ ВАОС-591 (від ЕМО Согрогаїйоп у
Філадельфії, Пенсільванія) і альгінат натрію. Кількість суспендувального(-их) засобу(засобів) в композиції для системного або місцевого застосування, як правило, складає від приблизно 1 до приблизно 8 95.
Придатні поверхнево-активні речовини включають лецитин, полісорбат 80, і лаурилсульфат натрію, і ТМ/ЕЕМ5 від Айаз Ромжмдег Сотрапу в Вілмінгтоні, Делавер. Придатні поверхнево- активні речовини включають ті, які розкриті в С.Т.Б.А. Соб5теїїс Іпагедієпі Напароок, 1992, рр.587-592; Ветіпдіоп'є Рпаптасешіса! Зсіепсе5, 15Ій Ед. 1975, рр. 335-337 і МеСшспеоп'є
Моїште 1, Етиїівйегє 5 ОЮеїегдепі5, 1994, Мопп Атегісап Еайоп, рр. 236-239. Кількість поверхнево-активної(-их) речовини (речовин) в композиції для системного або місцевого застосування, як правило, складає від приблизно 0,1 95 до приблизно 5 95.
Хоча кількості компонентів в композиціях для системного застосування можуть варіюватися залежно від типу отримуваної композиції для системного застосування, зазвичай композиції для системного застосування містять від 0,01 95 до 50 95 активної сполуки (наприклад, сполуки бо формули (І) і від 50 95 до 99,99 95 одного або декількох носіїв. Композиції для парентерального введення, як правило, містять від 0,1 95 до 10 95 активних речовин і від 90 95 до 99,9 95 носія, зокрема розріджувача і розчинника.
Композиції для перорального введення можуть мати різні лікарські форми. Наприклад, тверді форми включають пігулки, капсули, гранули і нерозфасовані порошки. Дані лікарські форми для перорального введення містять безпечну і ефективну кількість, зазвичай щонайменше приблизно 5 95 і, конкретніше, від приблизно 25 95 до приблизно 50 95 активних речовин. Композиції з певною дозою для перорального введення містять від приблизно 50 95 до приблизно 95 95 носіїв і, конкретніше, від приблизно 50 95 до приблизно 75 95.
Пігулки можна спресовувати, розтирати в порошок, покривати ентеросолюбільною оболонкою, покривати цукровою оболонкою, покривати плівковою оболонкою або спресовувати багато разів. Пігулки, як правило, містять активний компонент і носій, що містить інгредієнти, вибрані з розріджувачів, змащувальних засобів, зв'язувальних речовин, розпушувачів, барвників, ароматизаторів, підсолоджувачів, ковзких речовин і їх комбінацій. Конкретні розріджувачі включають карбонат кальцію, карбонат натрію, маніт, лактозу і целюлозу.
Конкретні зв'язувальні речовини включають крохмаль, желатин і сахарозу. Конкретні розпушувачі включають альгінову кислоту і кроскармелозу. Конкретні змащувальні засоби включають стеарат магнію, стеаринову кислоту і тальк. Конкретними барвниками є барвники
ЕОасС, які можна додавати для зовнішнього вигляду. Жувальні пігулки переважно містять підсолоджувачі, такі як аспартам і сахарин, або ароматичні і смакові добавки, такі як ментол, перцева м'ята, фруктові ароматичні і смакові добавки, або їх комбінацію.
Капсули (включаючи імпланти, склади з модифікованим вивільненням і склади із сповільненим вивільненням), як правило, містять активну сполуку (наприклад, сполуку формули (І)), і носій, що включає один або декілька розріджувачів, розкритих вище, в капсулі, що містить желатин. Гранули, як правило, містять розкриту сполуку і переважно ковзкі речовини, такі як діоксид кремнію, для поліпшення характеристик плинності. Імпланти можуть бути такими, що біорозкладаються або не розкладаються біологічним чином.
Вибір інгредієнтів в носієві для композицій для перорального введення залежить від вторинних чинників, таких як смак, вартість і стабільність при зберіганні, які не є вирішальними для цілей цього винаходу.
Зо Тверді композиції можна покривати за допомогою загальноприйнятих способів, як правило, за допомогою рН-залежних або змінних з часом покриттів таким чином, що розкрита сполука вивільняється в шлунково-кишковому тракті поблизу зони необхідного застосування або в різних місцях і в різні моменти часу для подовження необхідної дії. Покриття, як правило, містять один або декілька компонентів, вибраних з ацетатфталату целюлози, фталату полівінілацетату, фталату гідроксипропілметилцелюлози, етилцелюлози, покриттів ЕШОВАСІТО (доступних від Емопік Іпдивігієв5 в Ессені, Німеччина), різних видів воску і шелаку.
Композиції для перорального введення можуть знаходитися в рідких формах. Наприклад, придатні рідкі форми включають водні розчини, емульсії, суспензії, розчини, відновлені з нешипучих гранул, суспензії, відновлені з нешипучих гранул, шипучі препарати, відновлені з шипучих гранул, еліксири, настоянки, сиропи і т. п. Рідкі композиції для перорального введення, як правило, містять розкриту сполуку і носій, а саме носій, вибраний з розріджувачів, барвників, смакових та ароматичних добавок, підсолоджувачів, консервантів, розчинників, суспендувальних засобів і поверхнево-активних речовин. Рідкі композиції для перорального введення переважно містять один або декілька інгредієнтів, вибраних з барвників, смакових та ароматичних добавок і підсолоджувачів.
Інші композиції, застосовні для досягнення системної доставки заявлених сполук, включають сублінгвальні, букальні і назальні лікарські форми. Такі композиції, як правило, містять одну або декілька розчинних речовин, що є наповнювачами, таких як розріджувачі, включаючи сахарозу, сорбіт і маніт; і зв'язувальні речовини, такі як аравійська камедь, мікрокристалічна целюлоза, карбоксиметилцелюлоза і гідроксипропілметилцелюлоза. Такі композиції можуть додатково містити змащувальні засоби, барвники, смакові та ароматичні добавки, підсолоджувачі, антиоксиданти і ковзкі речовини.
Розкриті сполуки можна вводити шляхом місцевого застосування. Композиції для місцевого застосування, які можна локально наносити на шкіру, можуть бути в будь-якій формі, включаючи тверді речовини, розчини, масла, креми, мазі, гелі, лосьйони, шампуні, незмивні та змивні кондиціонери для волосся, різні види молочка, миючі засоби, зволожувачі, спреї, шкірні пластири і т. п. Композиції для місцевого застосування містять розкриту сполуку (наприклад, сполуку формули (І)) і носій. Носій композиції для місцевого застосування переважно сприяє проникненню сполук в шкіру. Носій може додатково містити один або декілька необов'язкових бо компонентів.
Кількість носія, вживаного разом з розкритою сполукою, є достатньою для забезпечення практичної кількості композиції для введення на одиницю дози сполуки. Методики і композиції для отримання лікарських форм, застосовних в способах за цим винаходом, описані в наступних роботах: Модегтп РНаптасецшіїіс5, Спарієїв 9 апа 10, ВапКег 8 ВАВНодевз, єдв. (1979);
Мерегптап сеї аїЇ., РІНаптасешіса! ЮОозаде опт: Тарієїв (1981) і Апв5еї, ІпігодисИйопо
Рнаптасеціїйса! Оозаде Еоптв, 2" Еа., (1976).
Носій може містити один інгредієнт або комбінацію з двох або більше інгредієнтів. У композиціях для місцевого застосування носій включає носій для місцевого застосування.
Придатні носії для місцевого застосування включають один або декілька інгредієнтів, вибраних з фосфатно-буферного сольового розчину, ізотонічної води, деїіонізованої води, монофункціональних спиртів, симетричних спиртів, гелю з алое вера, алантоїну, гліцерину, масел з вітамінами А ії Е, мінеральної оливи, пропіленгліколю, міристилпропіонату, РРОа-2, диметилізосорбіду, рицинової олії, їх комбінацій і т. п. Конкретніше, носії для засобів застосування на шкірі включають пропіленгліколь, диметилізосорбід і воду, і, ще конкретніше, фосфатно-буферний сольовий розчин, ізотонічну воду, деіонізовану воду, монофункціональні спирти і симетричні спирти.
Носій композиції для місцевого застосування може додатково містити один або декілька інгредієнтів, вибраних з пом'якшувальних засобів, пропелентів, розчинників, змочувальних засобів, загусників, порошків, ароматичних добавок, пігментів і консервантів, всі з яких є необов'язковими.
Придатні пом'якшувальні засоби включають стеариловий спирт, гліцерилмонорицинолеат, гліцерилмоностеарат, пропан-1,2-діол, бутан-1,3-діол, жир норки, цетиловий спирт, ізопропілізостеарат, стеаринову кислоту, ізобутилпальмітат, ізоцетилстеарат, олеїловий спирт, ізопропіллаурат, гексиллаурат, децилолеат, октадекан-2-ол, ізоцетиловий спирт, цетилпальмітат, ди-н-бутилсебацат, ізопропілміристат, ізопропілпальмітат, ізопропілстеарат, бутилстеарат, полієтиленгліколь, триетиленгліколь, ланолін, кунжутну олію, кокосову олію, арахісову олію, рицинову олію, ацетиловану спиртну фракцію ланоліну, петролеум, мінеральну оливу, бутилміристат, ізостеаринову кислоту, пальмітинову кислоту, ізопропіллінолеат, лауриллактат, міристиллактат, децилолеат, міристилміристат і їх комбінації. Конкретні
Зо пом'якшувальні засоби для шкіри включають стеариловий спирт і полідиметилсилоксан.
Кількість пом'якшувального(-их) засобу (засобів) в композиції для місцевого застосування стосовно шкіри, як правило, складає від приблизно 5 95 до приблизно 95 95.
Придатні пропеленти включають пропан, бутан, ізобутан, диметиловий етер, діоксид вуглецю, оксид азоту і їх комбінації. Кількість пропелента(-ів) в композиції для місцевого застосування, як правило, складає від приблизно 0 95 до приблизно 95 95.
Придатні розчинники включають воду, етиловий спирт, метиленхлорид, ізопропанол, рицинову олію, моноетиловий етер етиленгліколю, монобутиловий етер діетиленгліколю, моноетиловий етер діетиленгліколю, диметилсульфоксид, диметилформамід, тетрагідрофуран і їх комбінації. Конкретні розчинники включають етиловий спирт і гомотопні спирти. Кількість розчинника(-ів) в композиції для місцевого застосування, як правило, складає від приблизно 0 95 до приблизно 95 95.
Придатні змочувальні засоби включають гліцерин, сорбіт, 2-піролідон-5-карбоксилат натрію, розчинний колаген, дибутилфталат, желатин і їх комбінації. Конкретні змочувальні засоби включають гліцерин. Кількість змочувального(-их) засобу (засобів) в композиції для місцевого застосування, як правило, складає від 0 95 до 95 95.
Кількість загусника(-ів) в композиції для місцевого застосування, як правило, складає від приблизно 0 95 до приблизно 95 95.
Придатні порошки включають бета-циклодекстрини, гідроксипропілциклодекстрини, крейду, тальк, фулерову землю, каолін, крохмаль, камедь, колоїдний діоксид кремнію, поліакрилат натрію, тетраалкіламонієві смектити, триалкілариламонієві смектити, хімічно модифікований алюмосилікат магнію, органічно модифіковану монтморилонітову глину, гідратований алюмосилікат, пірогенний кремнезем, карбоксивініловий полімер, карбоксиметилцелюлозу натрію, етиленглікольмоностеарат і їх комбінації. Кількість порошку(-ів) в композиції для місцевого застосування, як правило, складає від О Фо до 95 95.
Кількість ароматичної добавки в композиції для місцевого застосування, як правило, складає від приблизно 0 95 до приблизно 0,5 95, конкретно, від приблизно 0,001 95 до приблизно 0,1 бо.
Придатні добавки, що регулюють рН, включають НСІ або Маон в кількостях, достатніх для бо регуляції рН фармацевтичної композиції для місцевого застосування.
Фармацевтична композиція або склад можуть виявляти позитивну алостеричну модуляцію тАСИА Ми з ЕСво, що складає менше приблизно 10 мкМ, менше приблизно 5 мкМ, менше приблизно 1 мкМ, менше приблизно 500 нМ або менше приблизно 100 нМ. Фармацевтична композиція або склад можуть виявляти позитивну алостеричну модуляцію тАСпПА Ме з ЕСво, шо складає від приблизно 10 мкМ до приблизно 1 нМ, від приблизно 1 мкМ до приблизно 1 нМ, від приблизно 100 нМ до приблизно 1 нМ або від приблизно 10 нМ до приблизно 1 нМ. а. Висушені розпилюванням дисперсійні склади
Розкриті сполуки можуть бути у складі у вигляді дисперсії, висушеної розпилюванням (500).
ЗОО являють собою однофазну, аморфну молекулярну дисперсію лікарського засобу в полімерній матриці. Вона являє собою твердий розчин із сполукою, молекулярно "розчиненою" в твердій матриці. 500 отримують за допомогою розчинення лікарського засобу і полімеру в органічному розчиннику і подальшого висушування розчину розпилюванням. Застосування висушування розпилюванням засобів для фармацевтичних застосування може приводити до отримання аморфних дисперсій із збільшеною розчинністю лікарських засобів класу ЇЇ (висока проникність, низька розчинність) і класу ІМ (низька проникність, низька розчинність) згідно з
Біофармацевтичною класифікаційною системою (ВС5). Умови складання і способу вибирають так, щоб розчинник швидко випаровувався з крапель, таким чином забезпечуючи недостатній час для фазового розділення або кристалізації За допомогою 500 продемонстровані довгострокова стабільність і технологічність. Наприклад, за допомогою 500 продемонстровані показники часу зберігання більше 2 років. Переваги 500 включають без обмеження підвищену біодоступність слаборозчинних у воді сполук при пероральному застосуванні, доставку із застосуванням традиційних твердих лікарських форм (наприклад, пігулок і капсул), відтворний, контрольований і масштабований спосіб виробництва і широку застосовність стосовно структурно різних нерозчинних сполук з широким діапазоном фізичних властивостей.
Таким чином, в одному варіанті здійснення цей винахід може передбачати висушений розпилюванням дисперсійний склад, що містить сполуку формули (1). 4. Способи застосування
Розкриті сполуки, фармацевтичні композиції і склади можна застосовувати в способах лікування розладів, таких як неврологічні і/або психічні розлади, що асоціюються з дисфункцією
Зо мускаринового ацетилхолінового рецептора. Розкриті сполуки і фармацевтичні композиції також можна застосовувати в способах потенціювання активності мускаринового ацетилхолінового рецептора у ссавця і в способах поліпшення когнітивних функцій у ссавця. Способи додатково включають котерапевтичні способи поліпшення результатів лікування в контексті когнітивної або поведінкової терапії У способах застосування, описаних в цьому описі винаходу,
З5 додатковий(-ї) терапевтичний(-ї) засіб (засоби) можна вводити одночасно або послідовно з розкритими сполуками і композиціями. а. Лікування розладів
Розкриті сполуки, фармацевтичні композиції і склади можна застосовувати в способах лікування розладів, таких як неврологічні і/або психічні розлади, що асоціюються з дисфункцією мускаринового ацетилхолінового рецептора. Способи лікування можуть передбачати введення суб'єктові, що потребує такого лікування, терапевтично ефективної кількості сполуки формули () або фармацевтичної композиції, що містить терапевтично ефективну кількість сполуки формули (1).
У деяких варіантах здійснення в цьому винаході представлений спосіб поліпшення когнітивних функцій у ссавця, який передбачає стадію введення ссавцеві терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І) або фармацевтичної композиції, що містить терапевтично ефективну кількість сполуки формули (1).
Сполуки і композиції, розкриті в даному описі винаходу, можуть бути застосовні для лікування, попередження, пом'якшення, контролю або зниження ризику виникнення ряду розладів, що асоціюються з активацією селективного рецептора тАСпПА Ме. Наприклад, лікування може передбачати активацію селективного рецептора тАСНИВ Ми до ступеня, ефективного для дії на холінергічну активність. Розлад може бути асоційований з холінергічною активністю, наприклад холінергічною гіпофункцією. Таким чином, передбачений спосіб лікування або попередження розладу у суб'єкта, який передбачає стадію введення суб'єктові щонайменше однієї розкритої сполуки або щонайменше однієї розкритої фармацевтичної композиції в кількості, ефективній для лікування розладу у суб'єкта.
Також передбачений спосіб лікування одного або декількох розладів, що асоціюються з активністю рецептора тАСНА Ме, у суб'єкта, який передбачає стадію введення суб'єктові терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І) або фармацевтичної композиції, що бо містить терапевтично ефективну кількість сполуки формули (1).
У деяких варіантах здійснення в цьому винаході передбачений спосіб лікування розладу, що асоціюється з дисфункцією мускаринового ацетилхолінового рецептора у ссавця, який передбачає стадію введення ссавцеві ефективної кількості щонайменше однієї розкритої сполуки або її фармацевтично прийнятній солі або фармацевтичної композиції, яка містить щонайменше одну розкриту сполуку або її фармацевтично прийнятну сіль.
У деяких варіантах здійснення розкриті сполуки і композиції характеризуються корисністю при лікуванні ряду неврологічних, психічних і когнітивних розладів, що асоціюються з рецептором тАСНИА Ми, включаючи один або декілька з наступних станів або захворювань: шизофренії, психотичного розладу МО5, короткочасного психотичного розладу, шизофреноформного розладу, шизоафективного розладу, маревного розладу, індукованого психотичного розладу, злоякісної шизофренії, післяродового психозу, психотичної депресії, психотичного спалаху, пізнього психозу, мікседематозного психозу, виробничого психозу, менструального психозу, вторинного психотичного розладу, біполярного розладу І типу з психотичними ознаками і психотичного розладу, викликаного вживанням психоактивних речовин. У деяких варіантах здійснення психотичним розладом є психоз, що асоціюється із захворюванням, вибраним з великого депресивного розладу, афективного розладу, біполярного розладу, розладу, пов'язаного з аномальним рівнем електролітів, хвороби Альцгеймера, неврологічного розладу, гіпоглікемії, СНІДу (АІЮ5), звичайного вовчаку і посттравматичного стресового розладу.
У деяких варіантах здійснення розладом є неврологічний розлад, вибраний з пухлини головного мозку, деменції з тільцями Леві, розсіяного склерозу, саркоїдозу, хвороби Дайма, сифілісу, хвороби Альцгеймера, хвороби Паркінсона, і анти-ММОА-рецепторного енцефаліту.
У деяких варіантах здійснення розладом є психотичний розлад, вибраний з шизофренії, короткочасного психотичного розладу, шизофреноформного розладу, шизоафективного розладу, маревного розладу і індукованого психотичного розладу. У деяких варіантах здійснення шизофренія вибрана із злоякісної шизофренії, кататонічної шизофренії, параноїдальної шизофренії, резидуальної шизофренії, гебефренічної шизофренії і недиференційованої шизофренії. У деяких варіантах здійснення розлад вибраний з шизоїдного розладу особистості, шизотипічного розладу особистості і параноїдального розладу особистості. У деяких варіантах здійснення психотичний розлад викликаний соматичним захворюванням і викликаний вживанням психоактивних речовин або викликаний вживанням лікарських засобів (фенциклідином, кетаміном і іншими дисоціативними анестетиками, амфетамінами і іншими психостимуляторами і кокатном).
У деяких варіантах здійснення цей винахід передбачає спосіб лікування когнітивного розладу, який передбачає введення пацієнтові, що потребує цього, ефективної кількості сполуки або композиції за цим винаходом. У деяких варіантах здійснення когнітивні розлади включають деменцію (асоційовану з хворобою Альцгеймера, ішемією, мультиінфарктною деменцією, травмою, судинними проблемами або інсультом, захворюванням ВІЛ (НІМ), хворобою Паркінсона, хворобою Хантінгтона, хворобою Піка, хворобою Крейтцфельдта-Якоба, перинатальною гіпоксією, іншими соматичними захворюваннями або зловживанням різними психоактивними речовинами), делірій, амнестичний розлад, викликаний вживанням психоактивних речовин довготривалий делірій, деменцію внаслідок захворювання ВІЛ (НІМ), деменцію внаслідок хвороби Хантінгтона, деменцію внаслідок хвороби Паркінсона, деменцію внаслідок комплексу паркінсонізму-АЇ 5 (боковий аміотрофічний склероз), деменцію за типом хвороби Альцгеймера, вікове зниження когнітивних здібностей і помірні когнітивні порушення.
Перероблене четверте видання Діагностичного і статистичного керівництва з розладів психічної діяльності (О5М-ІМ-ТЕА) (2000, Атетгісап Рзуспіатніс Ав5осіайоп, Мазпіпдіоп ОС) надає засіб діагностики, який передбачає когнітивні розлади, включаючи деменцію, делірій, амнестичні розлади і вікове зниження когнітивних здібностей. П'яте видання Діагностичного і статистичного керівництва з розладів психічної діяльності (ВО5М-5) (2013, Атегісап Рзуспіайніс
Аввзосіайоп, УМУазпіпдіоп ОС) надає засіб діагностики нейрокогнітивних розладів (МС), які включають делірій, за яким слідують синдроми великого МСО, помірного МСО і їх етіологічні підтипи. Підтипи великого або помірного МСО включають МСО внаслідок хвороби Альцгеймера, судинний МСО, МСО з тільцями Леві, МСО внаслідок хвороби Паркінсона, лобно-скроневий
МОО, МОСО внаслідок травматичного пошкодження головного мозку, МСО внаслідок інфекції ВІЛ (НІМ), МСО, індукований речовиною/лікарським препаратом, МСО внаслідок хвороби
Хантінгтона, МСО внаслідок пріонової хвороби, МСО внаслідок іншого патологічного стану, МСО внаслідок множинних етіологій і МСО невстановленого характеру. Категорія МСО в 05М-5 охоплює групу розладів, при яких в когнітивній функції спостерігається первинне клінічне бо порушення і які отримуються з часом на відміну від порушень розвитку. Використовуваний в даному описі винаходу термін "когнітивні розлади" включає лікування тих когнітивних розладів і нейрокогнітивних розладів, які описані в ЮО5М-ІМ-ТА або О5М-5. Кваліфікованому фахівцеві буде зрозуміло, що існують альтернативні номенклатури, нозології і системи класифікації розладів психічної діяльності, і що дані системи розвиваються разом з медичним і науковим прогресом. Таким чином, термін "когнітивні розлади" призначений для включення подібних розладів, які описані в інших діагностичних джерелах.
У деяких варіантах здійснення цей винахід передбачає спосіб лікування шизофренії або психозу, який передбачає введення пацієнтові, що потребує цього, ефективної кількості сполуки або композиції за цим винаходом. Конкретні патології шизофренії або психозу являють собою параноїдальну, гебефренічну, кататонічну або недиференційовану шизофренію і психотичний розлад, викликаний вживанням психоактивних речовин. ЮО5М-ЇМ-ТА надає засіб діагностики, який передбачає параноїдальну, гебефренічну, кататонічну, недиференційовану або резидуальну шизофренію і психотичний розлад, викликаний вживанням психоактивних речовин.
У О5М-5 виключені ці підтипи шизофренії і замість цього включений всебічний підхід до оцінки тяжкості головних симптомів шизофренії для охоплення гетерогенності симптоматичного типу і тяжкості, що виявляються серед індивідів з психотичними розладами. Використовуваний в даному описі винаходу термін "шизофренія або психоз" включає лікування тих розладів ментальної діяльності, які описані в О5М-ІМ-ТА або Ю5М-5. Кваліфікованому фахівцеві буде зрозуміло, що існують альтернативні номенклатури, нозології і системи класифікації розладів ментальної діяльності, і що дані системи розвиваються разом з медичним і науковим прогресом. Таким чином, термін "шизофренія або психоз" призначений для включення подібних розладів, які описані в інших діагностичних джерелах.
У деяких варіантах здійснення цей винахід передбачає спосіб лікування болю, який передбачає введення пацієнтові, що потребує цього, ефективної кількості сполуки або композиції за цим винаходом. Конкретні варіанти здійснення, що передбачають біль, являють собою біль в кістках і суглобах (остеоартрит), біль при русі, що повторюється, зубний біль, біль, пов'язаний 3 раковим захворюванням, міофасціальний больовий синдром (м'язове пошкодження, фіброміалгія), періопераційний біль (загальна хірургія, гінекологічний), хронічний біль і невропатичний біль.
Зо Сполуки і композиції можуть бути додатково застосовні в способі попередження, лікування, контролю, полегшення або зниження ризику виникнення захворювань, розладів і станів, згаданих в даному описі винаходу. Сполуки і композиції можуть бути додатково застосовні в способі попередження, лікування, контролю, полегшення або зниження ризику виникнення вищезгаданих захворювань, розладів і станів в комбінації з іншими засобами.
При лікуванні станів, при яких необхідна активація тАСНВ Ма, відповідний рівень дози може складати приблизно від 0,01 до 500 мг на кг ваги тіла пацієнта на добу, який можна вводити в одноразових або багатократних дозах. Рівень дози може складати від приблизно 0,1 до приблизно 250 мг/кг на добу або від приблизно 0,5 до приблизно 100 мг/кг на добу. Відповідний рівень дози може складати приблизно від 0,01 до 250 мг/кг на добу, приблизно від 0,05 до 100 мг/кг на добу або приблизно від 0,1 до 50 мг/кг на добу. В межах даного діапазону доза може складати від 0,05 до 0,5, від 0,5 до 5 або від 5 до 50 мг/кг на добу. Для перорального введення композиції можуть бути у формі пігулок, що містять від 1,0 до 1000 міліграм активного інгредієнта, зокрема 1,0, 5,0, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 600, 750, 800, 900 або 1000 міліграм активного інгредієнта, для симптоматичного коректування дози для пацієнта, що підлягає лікуванню. Сполуки можна вводити в рамках режиму від 1 до 4 разів на добу, переважно один раз або двічі на добу. Даний режим доз можна коректувати із забезпеченням оптимальної терапевтичної відповіді. Проте, буде зрозуміло, що конкретний рівень дози і частота введення доз для будь-якого окремого пацієнта можуть варіюватися і залежатимуть від ряду чинників, в тому числі активності конкретної вживаної сполуки, стійкості до інактивації в процесі метаболізму і тривалості дії такої сполуки, віку, ваги тіла, загального стану здоров'я, статі, раціону, способу і часу введення, швидкості екскреції, комбінації з лікарськими засобами, тяжкості певного стану і терапії, що вже проводиться для пацієнта.
Таким чином, в деяких варіантах здійснення цей винахід відноситься до способу активації активності рецептора тАСНИА Ми; щонайменше в одній клітині, який передбачає стадію приведення в контакт щонайменше однієї клітини з щонайменше однією розкритою сполукою або щонайменше одним продуктом розкритого способу в кількості, ефективній для активації тАСИА Ма в щонайменше одній клітині. У деяких варіантах здійснення клітиною є клітина ссавця, наприклад людини. У деяких варіантах здійснення клітина була виділена з суб'єкта перед стадією приведення в контакт. У деяких варіантах здійснення приведення в контакт 60 здійснюють шляхом введення суб'єктові.
У деяких варіантах здійснення цей винахід відноситься до способу активації активності тАСНВЕ М»5 у суб'єкта, який передбачає стадію введення суб'єктові щонайменше однієї розкритої сполуки або щонайменше одного продукту розкритого способу в дозі і кількості, ефективних для активації активності тАСНА М» у суб'єкта. У деяких варіантах здійснення суб'єктом є ссавець, наприклад людина. У деяких варіантах здійснення перед стадією введення у ссавця була діагностована необхідність в агонізмі тАСНА М». У деяких варіантах здійснення перед стадією введення у ссавця була діагностована необхідність в активації тАСНА М». У деяких варіантах здійснення спосіб додатково передбачає стадію ідентифікації суб'єкта як такого, що має потребу в агонізмі тАСНВ М».
У деяких варіантах здійснення цей винахід відноситься до способу лікування розладу, асоційованого з селективною активацією тАСНА Ми, наприклад розладу, асоційованого з холінергічною активністю, у ссавця, який передбачає стадію введення ссавцеві щонайменше однієї розкритої сполуки або щонайменше одного продукту розкритого способу в дозі і кількості, ефективних для лікування розладу у ссавця. У деяких варіантах здійснення ссавцем є людина.
У деяких варіантах здійснення перед стадією введення у ссавця була діагностована необхідність в лікуванні розладу. У деяких варіантах здійснення спосіб додатково передбачає стадію ідентифікації суб'єкта як такого, що потребує лікування розладу.
У деяких варіантах здійснення розлад може бути вибраний з психозу, шизофренії, кондуктивного розладу, розладу соціальної поведінки, біполярного розладу, психотичних епізодів тривожності, тривожності, асоційованої з психозом, психотичних розладів настрою, таких як великий депресивний розлад важкого ступеня; розладів настрою, асоційованих з психотичними розладами, гострого маніакального синдрому, депресії, асоційованої з біполярним розладом, розладів настрою, асоційованих з шизофренією, поведінкових проявів розумової відсталості, аутичного розладу, рухових розладів, синдрому Туретта, акінетико- ригідного синдрому, рухових розладів, асоційованих з хворобою Паркінсона, пізньої дискінезії, лікарської дискінезії і дискінезії, викликаної нейродегенерацією, синдрому дефіциту уваги і гіперактивності, когнітивних розладів, форм деменції і розладів пам'яті.
У деяких варіантах здійснення розладом є хвороба Альцгеймера. р. Потенціювання активності мускаринового ацетилхолінового рецептора
У деяких варіантах здійснення цей винахід відноситься до способу потенціювання активності мускаринового ацетилхолінового рецептора у ссавця, який передбачає стадію введення ссавцеві ефективної кількості щонайменше однієї розкритої сполуки або її фармацевтично прийнятної солі або фармацевтичної композиції, що містить щонайменше одну розкриту сполуку або її фармацевтично прийнятну сіль.
У деяких варіантах здійснення потенціювання активності мускаринового ацетилхолінового рецептора підвищує активність мускаринового ацетилхолінового рецептора. У деяких варіантах здійснення потенціювання активності мускаринового ацетилхолінового рецептора являє собою частковий агонізм мускаринового ацетилхолінового рецептора. У деяких варіантах здійснення потенціювання активності мускаринового ацетилхолінового рецептора являє собою позитивну алостеричну модуляцію мускаринового ацетилхолінового рецептора.
У деяких варіантах здійснення сполука, що вводиться, виявляє потенціювання тАСНЕ Ма з
ЕСвхо, що складає менше приблизно 10 мкМ, менше приблизно 5 мкМ, менше приблизно 1 мкМ, менше приблизно 500 нМ або менше приблизно 100 нМ. У деяких варіантах здійснення сполука, що вводиться, виявляє потенціювання тАСНИВА Ма з ЕСзо, що складає від приблизно 10 мкМ до приблизно 1 нМ, від приблизно 1 мкМ до приблизно 1 нМ, від приблизно 100 нМ до приблизно 1
НМ або від приблизно 10 нМ до приблизно 1 нМ.
У деяких варіантах здійснення ссавцем є людина. У деяких варіантах здійснення перед стадією введення у ссавця була діагностована необхідність в потенціюванні активності мускаринового ацетилхолінового рецептора. У деяких варіантах здійснення спосіб додатково передбачає стадію ідентифікації ссавця як такого, що потребує потенціювання активності мускаринового ацетилхолінового рецептора. У деяких варіантах здійснення шляхом потенціювання активності мускаринового ацетилхолінового рецептора здійснюють лікування розладу, асоційованого з активністю мускаринового ацетилхолінового рецептора, у ссавця. У деяких варіантах здійснення мускариновим ацетилхоліновим рецептором є тАСНВ М».
У деяких варіантах здійснення потенціювання активності мускаринового ацетилхолінового рецептора у ссавця асоційоване з лікуванням неврологічного і/або психічного розладу, асоційованого з дисфункцією мускаринового рецептора, такого як неврологічний або психічний розлад, розкритий в даному описі винаходу. У деяких варіантах здійснення мускариновим рецептором є тАСНВ М».
У деяких варіантах здійснення цей винахід передбачає спосіб потенціювання активності мускаринового ацетилхолінового рецептора в клітині, який передбачає стадію приведення в контакт клітини з ефективною кількістю щонайменше однієї розкритої сполуки або її фармацевтично прийнятної солі. У деяких варіантах здійснення клітиною є клітина ссавця (наприклад, людини). У деяких варіантах здійснення клітина була виділена з ссавця перед стадією приведення в контакт. У деяких варіантах здійснення приведення в контакт здійснюють шляхом введення ссавцеві. с. Поліпшення когнітивних функцій
У деяких варіантах здійснення цей винахід відноситься до способу поліпшення когнітивних функцій у ссавця, який передбачає стадію введення ссавцеві ефективної кількості щонайменше однієї розкритої сполуки або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату, сольвату або поліморфу.
У деяких варіантах здійснення ссавцем є людина. У деяких варіантах здійснення перед стадією введення у ссавця була діагностована необхідність в поліпшенні когнітивних функцій. У деяких варіантах здійснення спосіб додатково передбачає стадію ідентифікації ссавця як такого, що потребує поліпшення когнітивних функцій. У деяких варіантах здійснення необхідність в поліпшенні когнітивних функцій асоційована з дисфункцією мускаринового рецептора. У деяких варіантах здійснення мускариновим рецептором є тАСНЕ Ма».
У деяких варіантах здійснення поліпшення когнітивних функцій являє собою статистично значуще підвищення ступеня розпізнавання нових об'єктів. У деяких варіантах здійснення поліпшення когнітивних функцій являє собою статистично значуще підвищення ступеня виконання тесту Вісконсіна з сортування карток. й. Котерапевтичні способи
Цей винахід додатково направлений на введення селективного активатора тАСНВА Ма для поліпшення результатів лікування в контексті когнітивної або поведінкової терапії. Іншими словами, в деяких варіантах здійснення цей винахід відноситься до котерапевтичного способу, який передбачає стадію введення ссавцеві ефективної кількості і дози щонайменше однієї розкритої сполуки або її фармацевтично прийнятної солі.
У деяких варіантах здійснення введення покращує результати лікування в контексті когнітивної або поведінкової терапії. Введення у зв'язку із здійсненням когнітивної або поведінкової терапії може бути безперервним або переривистим. Введення необов'язково має бути одночасним з терапією і може проводитися перед, під час і/або після терапії. Наприклад, когнітивну або поведінкову терапію можна проводити в межах 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 днів до введення або після введення сполуки. Як додатковий приклад когнітивну або поведінкову терапію можна проводити в межах 1, 2, З або 4 тижнів до введення або після введення сполуки. Як інший додатковий приклад когнітивну або поведінкову терапію можна проводити до введення або після введення протягом періодів часу, що становлять 1, 2, 3,4, 5,6, 7, 8, 9 або 10 періодів напіввиведення введеної сполуки.
Зрозуміло, що розкриті котерапевтичні способи можна застосовувати разом з розкритими сполуками, композиціями, наборами і шляхами застосування. е. Види комбінованої терапії
У способах застосування, описаних в цьому описі винаходу, додатковий(-ї) терапевтичний -і) засіб (засоби) можна вводити одночасно або послідовно з розкритими сполуками і композиціями. Послідовне введення включає введення до або після розкритих сполук і композицій. У деяких варіантах здійснення додатковий терапевтичний засіб або додаткові терапевтичні засоби можна вводити в тій же композиції, що і розкриті сполуки. У інших варіантах здійснення може мати місце деякий інтервал часу між введенням додаткового терапевтичного засобу і розкритих сполук. У деяких варіантах здійснення введення додаткового терапевтичного засобу з розкритою сполукою може привести до нижчих доз інших терапевтичних засобів і/або введення з менш частими інтервалами. У разі застосування в комбінації з одним або декількома іншими активними інгредієнтами сполуки за цим винаходом і інші активні інгредієнти можна застосовувати при нижчих дозах, ніж у разі застосування кожного з них окремо. Відповідно, фармацевтичні композиції за цим винаходом включають такі композиції, які містять один або декілька інших активних інгредієнтів окрім сполуки формули (1).
Вищезгадані комбінації включають комбінації сполуки за цим винаходом не тільки з однією іншою активною сполукою, але також з двома або більше іншими активними сполуками.
Розкриті сполуки можна застосовувати як самостійні засоби або в комбінації з одним або декількома іншими лікарськими засобами при лікуванні, попередженні, контролі, полегшенні або зниженні ризику виникнення вищезгаданих захворювань, розладів і станів, для яких сполука або 60 інші лікарські засоби є корисними, де комбінація лікарських засобів разом є безпечнішою або ефективнішою, ніж кожен лікарський засіб окремо. Інший(-ї) лікарський(с-ї) засіб (засоби) можна вводити шляхом і в кількості, зазвичай вживаними для цього, одночасно або послідовно з розкритою сполукою. У випадку, якщо розкриту сполуку застосовують одночасно з одним або декількома іншими лікарськими засобами, можна застосовувати фармацевтичну композицію в стандартній лікарській формі, що містить такі лікарські засоби і розкриту сполуку. Проте, комбіновану терапію також можна проводити за графіками, що перекриваються. Також передбачається, що комбінація одного або декількох активних інгредієнтів і розкритої сполуки може бути ефективнішою, ніж кожен з них як окремий засіб. Таким чином, коли застосовують в комбінації з одним або декількома іншими активними інгредієнтами, тоді розкриті сполуки і інші активні інгредієнти можна застосовувати при нижчих дозах, ніж у разі застосування кожного з них окремо.
Фармацевтичні композиції і способи за цим винаходом можуть додатково містити інші терапевтично активні сполуки, як вказано в даному описі винаходу, які зазвичай застосовують при лікуванні вищезгаданих патологічних станів.
Вищезгадані комбінації включають комбінації розкритої сполуки не тільки з однією іншою активною сполукою, але також з двома або більше іншими активними сполуками. Так само розкриті сполуки можна застосовувати в комбінації з іншими лікарськими засобами, які застосовують при попередженні, лікуванні, контролі, полегшенні або зниженні ризику виникнення захворювань або станів, для лікування яких розкриті сполуки застосовні. Такі інші лікарські засоби можна вводити шляхом і в кількості, зазвичай вживаних для цього, одночасно або послідовно із сполукою за цим винаходом. У випадку, якщо сполуки за цим винаходом застосовують одночасно з одним або декількома іншими лікарськими засобами, переважною є фармацевтична композиція, що містить такі інші лікарські засоби на додаток до розкритої сполуки. Відповідно, фармацевтичні композиції включають ті, які також містять один або декілька інших активних інгредієнтів окрім сполуки за цим винаходом.
Вагове відношення розкритої сполуки до другого активного інгредієнта може варіюватися і залежатиме від ефективної дози кожного інгредієнта. Зазвичай застосовуватиметься ефективна доза кожного з них. Таким чином, наприклад, якщо сполуки за цим винаходом об'єднують з іншим засобом, вагове відношення розкритої сполуки до іншого засобу зазвичай знаходитиметься в діапазоні від приблизно 100011 до приблизно 1:1000, переважно від приблизно 200:1 до приблизно 1:200. Комбінації сполуки за цим винаходом і інших активних інгредієнтів зазвичай також знаходитимуться в межах вищезазначеного діапазону, але в кожному випадку необхідно застосовувати ефективну дозу кожного активного інгредієнта.
У таких комбінаціях розкриту сполуку і інші активні засоби можна вводити окремо або разом.
Крім того, введення одного елементу можна проводити до введення, одночасно з введенням або після введення іншого(-их) засобу (засобів).
Відповідно, розкриті сполуки можна застосовувати окремо або в комбінації з іншими засобами, які, як відомо, є корисними у зв'язку зі показниками стосовно суб'єкта, або іншими лікарськими засобами, які впливають на рецептори або ферменти, які або збільшують ефективність, безпеку, зручність застосування, або зменшують небажані побічні ефекти або токсичність розкритих сполук. Заявлену сполуку і інший засіб можна вводити разом, або при супутній терапії, або у складі фіксованої комбінації.
У деяких варіантах здійснення сполуку можна застосовувати в комбінації із засобами проти хвороби Альцгеймера, інгібіторами бета-секретази, холінергічними засобами, інгібіторами гамма-секретази, інгібіторами НМа-СоА редуктази, алостеричними агоністами Мі, позитивними алостеричними модуляторами Мі, М5АЇЮ, зокрема ібупрофеном, вітаміном Е і антитілами до амілоїду. У іншому варіанті здійснення заявлену сполуку можна застосовувати в комбінації із заспокійливими засобами, снодійними засобами, транквілізаторами, антипсихотиками (типовими і нетиповими), протитривожними засобами, циклопіролонами, імідазопіридинами, піразолопіримідинами, малими транквілізаторами, агоністами і антагоністами мелатоніну, мелатонергічними засобами, бензодіазепінами, барбітуратами, антагоністами 5НТ-2 і т. п., такими як адиназолам, алобарбітал, алонімід, алпразолам, амісульприд, амітриптилін, амобарбітал, амоксапін, арипіпразол, бентазепам, бензоктамін, бротизолам, бупропіон, буспірон, бутабарбітал, буталбітал, капурид, карбоклорал, хлоралбетаїн, хлоралгідрат, кломіпрамін, клоназепам, клоперидон, клоразепат, хлордіазепоксид, клоретат, хлорпромазин, клозапін, ципразепам, дезипрамін, декскламол, діазепам, дихлоралфеназон, дивальпроекс, дифенгідрамін, доксепін, естазолам, етхлорвінол, етомідат, фенобам, флунітразепам, флупентиксол, флуфеназин, флуразепам, флувоксамін, флуоксетин, фозазепам, глютетимід, галазепам, галоперидол, гідроксизин, іміпрамін, літій, лоразепам, лорметазепам, мапротилін, 60 меклоквалон, мелатонін, мефобарбітал, мепробамат, метаквалон, мідафлур, мідазолам,
нефазодон, нізобамат, нітразепам, нортриптилін, оланзапін, оксазепам, паральдегід, пароксетин, пентобарбітал, перлапін, перфеназин, фенелзин, фенобарбітал, празепам, прометазин, пропофол, протриптилін, квазепам, кветіапін, реклазепам, рисперидон, ролетамід, секобарбітал, сертралін, супроклон, темазепам, тіоридазин, тіотиксен, траказолат, транілципромаїн, тразодон, триазолам, трепіпам, трицетамід, триклофос, трифлуоперазин, триметозин, триміпрамін, ульдазепам, венлафаксин, залеплон, зипрасидон, золазепам, золпідем і їх солі, і їх комбінації і т. п., або досліджувану сполуку можна вводити у поєднанні із застосуванням фізичних способів, таких як фототерапія або електростимуляція.
У деяких варіантах здійснення сполуку можна застосовувати в комбінації з леводопою (з селективним екстрацеребральним інгібітором декарбоксилази, наприклад карбідопою або бенсеразидом, або без нього), антихолінергічними засобами, такими як біпериден (необов'язково у вигляді його хлористоводневої солі або солі молочної кислоти) і хлористоводневим тригексифенідилом (бензгексол), інгібіторами СОМТ, такими як ентакапон, інгібіторами МОА-В, антиоксидантами, антагоністами аденозинового рецептора Ага, холінергічними агоністами, антагоністами рецептора ММОА, антагоністами рецептора серотоніну і агоністами рецептора дофаміну, такими як алентемол, бромокриптин, фенолдопам, лізурид, наксаголід, перголід і праміпексол. Слід розуміти, що агоніст дофаміну може бути у формі фармацевтично прийнятної солі, наприклад гідроброміду алентемолу, мезилату бромокриптину, мезилату фенолдопаму, гідрохлориду наксаголіду і мезилату перголіду. Лізурид і праміпексол широко використовуються у формі, відмінній від солі.
У деяких варіантах здійснення сполуку можна використовувати в комбінації із сполукою з таких класів нейролептичних засобів, як фенотіазин, тіоксантен, гетероциклічний дибензазепін, бутирофенон, дифенілбутилпіперидин і індолон. Відповідні приклади фенотіазинів включають хлорпромазин, мезоридазин, тіоридазин, ацетофеназин, флуфеназин, перфеназин (іі трифлуоперазин. Відповідні приклади тіоксантенів включають хлорпротиксен і тіотиксен.
Прикладом дибензазепіну є клозапін. Прикладом бутирофенону є галоперидол. Прикладом дифенілбутилпіперидину є пімозид. Прикладом індолону є мол індолон. Інші нейролептичні засоби включають локсапін, сульпірид і рисперидон. Слід розуміти, що нейролептичні засоби при застосуванні в комбінації із заявленою сполукою можуть бути у формі фармацевтично
Зо прийнятної солі, наприклад, гідрохлориду хлорпромазину, безилату мезоридазину, гідрохлориду тіоридазину, малеїнату ацетофеназину, гідрохлориду флуфеназину, енантату флуфеназину, деканоату флуфеназину, гідрохлориду трифлуоперазину, гідрохлориду тіотиксену, деканоату галоперидолу, сукцинату локсапіну і гідрохлориду моліндону.
Перфеназин, хлорпротиксен, клозапін, галоперидол, пімозид і рисперидон широко використовуються у формі, відмінній від солі. Таким чином, заявлену сполуку можна застосовувати в комбінації з ацетофеназином, алентемолом, арипіпразолом, амісульпридом, бензгексолом, бромокриптином, біпериденом, хлорпромазином, хлорпротиксеном, клозапіном, діазепамом, фенолдопамом, флуфеназином, галоперидол ом, леводопою, леводопою з бенсеразидом, леводопою з карбідопою, лізуридом, локсапіном, мезоридазином, моліндолоном, наксаголідом, оланзапіном, перголідом, перфеназином, пімозидом, праміпексолом, кветіапіном, рисперидоном, сульпіридом, тетрабеназином, тригексифенідилом, тіоридазином, тіотиксеном, трифлуоперазином або зипрасидоном.
У деяких варіантах здійснення сполуку можна застосовувати в комбінації з антидепресантом або проти тривожним засобом, зокрема інгібіторами зворотного захоплення норепінефрину (включаючи третинні трициклічні аміни і вторинні трициклічні аміни), селективними інгібіторами зворотного захоплення серотоніну (55), інгібіторами моноаміноксидази (МАОЇ), зворотними інгібіторами моноаміноксидази (ВІМА), інгібіторами зворотного захоплення серотоніну і норадреналіну (ЗМВІ), антагоністами кортикотропін-рилізинг фактора (СВЕ), антагоністами а- адренорецепторів, антагоністами рецептора нейрокініну-і1, нетиповими антидепресантами,
БО бензодіазепінами, агоністами або антагоністами 5-НТ1А, особливо частковими агоністами 5-
НТА ії антагоністами кортикотропін-рилізинг фактора (СВЕ). Конкретні засоби включають: амітриптилін, кломіпрамін, доксепін, іміпрамін і триміпрамін; амоксапін, дезипрамін, мапротилін, нортриптилін і протриптилін; флуоксетин, флувоксамін, пароксетин і сертралін; ізокарбоксазид, фенелзин, транілципромін і селегілін; моклобемід; венлафаксин; дулоксетин; апрепітант; бупропіон, літій, нефазодон, тразодон і вілоксазин; алпразолам, хлордіазепоксид, клоназепам, клоразепат, діазепам, галазепам, лоразепам, оксазепам і празепам; буспірон, флесиноксан, гепірон і іпсапірон і їх фармацевтично прийнятні солі.
У деяких варіантах здійснення сполуки можна разом вводити з ортостеричними мускариновими агоністами, мускариновими потенціаторами або інгібіторами холіноестерази. У 60 деяких варіантах здійснення сполуки можна разом вводити з інгібіторами СУТІ і т. п., такими як без обмеження: рисперидон, клозапін, галоперидол, флуоксетин, празепам, ксаномелін, літій, фенобарбітол і їх солі і їх комбінації.
І. Способи введення
Способи лікування можуть включати будь-яку кількість способів введення розкритої композиції. Способи введення можуть включати пігулки, пілюлі, драже, тверді і м'які желатинові капсули, гранули, пелети, водні, ліпідні, масляні або інші розчини, емульсії, такі як емульсії за типом "масло у воді", ліпосоми, водні або масляні суспензії, сиропи, еліксири, тверді емульсії, тверді дисперсії або порошки, що диспергуються. Для отримання фармацевтичних композицій для перорального введення засіб можна змішувати із загальновідомими і широко використовуваними добавками і допоміжними речовинами, такими як, наприклад, аравійська камедь, тальк, крохмаль, цукри (такі як, наприклад, манітоза, метилцелюлоза, лактоза), желатин, поверхнево-активні засоби, стеарат магнію, водні або неводні розчинники, парафінові похідні, зв'язувальні засоби, диспергуючі засоби, емульгатори, змащувальні засоби, консерванти, смакові добавки (наприклад, ефірні олії), речовини, що підсилюють розчинність (наприклад, бензилбензоат або бензиловий спирт), або речовини, що збільшують біодоступність (наприклад, СеїЇйисіге.ТМ). У фармацевтичній композиції засіб також можна диспергувати в композиції на основі мікрочастинок, наприклад в композиції на основі наночастинок.
Для парентерального введення засіб може бути розчиненим або суспендованим у фізіологічно прийнятному розріджувачі, такому як, наприклад, вода, буфер, олії з солюбілізаторами або без них, поверхнево-активні засоби, диспергуючі засоби або емульгатори. Як олії, наприклад і без обмеження, можна використовувати оливкову олію, арахісову олію, бавовняну олію, соєву олію, рицинову олію і кунжутну олію. Якщо говорити загалом, для парентерального введення засіб може бути у формі водного, ліпідного, масляного розчину або розчину іншого виду або суспензії або навіть може вводитися у формі ліпосом або наносуспензій.
Термін "парентеральний", використовуваний в даному описі винаходу, відноситься до способів введення, які включають внутрівенну, внутрішньом'язову, інтраперитонеальну, внутрішньогру динну, підшкірну і в нутрі шньосу ставну ін'єкцію і інфузію.
Зо 5. Набори
У одному аспекті цей винахід передбачає набори, що містять щонайменше одну розкриту сполуку або її фармацевтично прийнятну сіль і одне або декілька з: (а) щонайменше одного засобу, який, як відомо, підвищує активність тАСНВ Ме; (б) щонайменше одного засобу, який, як відомо, знижує активність тАСНВА Ме; (с) щонайменше одного засобу, за допомогою якого, як відомо, здійснюють лікування розладу, асоційованого з холінергічною активністю; (а) інструкцій стосовно лікування розладу, асоційованого з холінергічною активністю; (є) інструкцій стосовно лікування розладу, асоційованого з активністю рецептора Ме; або ( інструкцій стосовно введення сполуки у зв'язку із здійсненням когнітивної або поведінкової терапії.
У деяких варіантах здійснення щонайменше одна розкрита сполука і щонайменше один засіб складені разом. У деяких варіантах здійснення щонайменше одна розкрита сполука і щонайменше один засіб упаковані разом. Набори також можуть містити сполуки і/або продукти, упаковані разом з іншими компонентами, складені разом з іншими компонентами і/або такими, що доставляються разом з ними. Наприклад, виробник лікарських засобів, особа, що здійснює перепродаж лікарських засобів, медик, виробнича аптека або фармацевт можуть надати набір, що містить розкриту сполуку і/або продукт і інший компонент для доставки пацієнтові.
Розкриті набори можна застосовувати у зв'язку з розкритими способами застосування.
Набори можуть містити інформацію, інструкції або і те, і інше, так що застосування набору забезпечить лікування патологічних станів у ссавців (зокрема, людей). Інформація і інструкції можуть бути у формі слів, малюнків або і того, і іншого і т. п. На додаток або як альтернатива набір може містити сполуку, композицію або і те, і інше; і інформацію, інструкції або і те, і інше стосовно способів застосування сполуки або композиції переважно із сприятливим ефектом лікування або попередження патологічних станів у ссавців (наприклад, людей).
Сполуки і способи за цим винаходом буде легко зрозуміти за допомогою посилань на наступні приклади, які призначені для ілюстрації і які не обмежують обсяг цього винаходу.
Приклади
Всі спектри ЯМР реєстрували на ЯМР-спектрометрі АМХ ВгикКег 400 МГц. Хімічні зсуви "Н у бік слабкого поля представлені в значеннях б у ррт з дейтерованим розчинником як бо внутрішнього стандарту. Дані представлені таким чином: хімічний зсув, мультиплетність (с -
синглет, шир. с - широкий синглет, д - дублет, т - триплет, к - квартет, дд - дублет дублетів, м ж мультиплет, АВд - АВ квартет), константа взаємодії, інтеграція. Аналіз за допомогою обернено-фазової | СМ5 виконували із застосуванням системи Адіїепі 1200, що містить насос для двокомпонентних сумішей з дегазатором, високоефективний автоматичний дозатор, відсік для термостатованої колонки, колонку С18, детектор на діодній матриці (ВАВ) їі Адіїєепі 6150
М50О з наступними параметрами. Градієнтні умови були наступними: від 595 до 9595 ацетонітрилу з водною фазою, що містить 0,1 95 ТЕА у воді, протягом 1,4 хвилини. Зразки розділяли на колонці М/аїєтз Асдийу ОРІ С ВЕН С18 (1,7 мкм, 1,0х50 мм) при 0,5 мл/хв. з підтримкою температури колонки і розчинника при 55 "С. САЮО настроювали на сканування від 190 до 300 нм, і вживані сигнали складали 220 нм і 254 нм (обидва з шириною смуги 4 нм). М5- детектор зконфігурований таким чином, що він має джерело іонізації електророзпилюванням, і мас-спектри з низькою роздільною здатністю отримували за допомогою сканування від 140 до 700 АМИ з розміром кроку 0,2 АМІИ при 0,13 циклу/секунда і з шириною піку 0,008 хвилини. Потік висушувального газу встановлювали на 13 літрів в хвилину при 300 "С і тиск розпилювача встановлювали на 30 фунтів/кв. дюйм. Напругу капілярної голки встановлювали на 3000 В, і напругу фрагментора встановлювали на 100 В. Збір даних проводили за допомогою програмного забезпечення Адіїепі Спетвіаїйоп і Апапуїса! 5щшаїйо Вемівуег.
Скорочення, які були використані в описах наступних прикладів, є наступними: ІРА означає ізопропіловий спирт; АсСОН означає оцтову кислоту; ВОР означає гексафторфосфат (бензотриазол-1-ілокси)утрис(ідиметиламіно)уфосфонію; ОВО означає 1,8-діазабіцикло(5.4.0) ундец-7-ен; ОСМ означає дихлорметан; ОЕАО означає діетилазодикарбоксилат (номер за СА5 1972-28-7); ОІЕА означає М, М-діїізопропілетиламін; ОМЕ означає М, М-диметилформамід; ОМБО означає диметилсульфоксид; ЕТОАс означає етилацетат; ЕН означає етанол; НАТИ означає гексафторфосфат 1-І(біс(диметиламіно)метилені|-1 Н-1,2,3-триазоло|4,5-6|піридиній-3-оксид;
Меон означає метанол; ММР означає УУ-метил-2-піролідон; ММР означає мікрохвильовий (мається на увазі мікрохвильовий реактор); АВЕ означає круглодонну колбу; к. т. означає кімнатну температуру; і ТНЕ означає тетрагідрофуран.
Приклад 1. Загальний синтез амінів
Подальше є ілюстративними синтезами деяких амінів, вживаних для отримання сполук,
Зо розкритих в даному описі винаходу.
Мо х Ме КЗ ; яри КЖ в анй сект. ди ФС - температура т Як 7 ше р Не фФуегми хх 4-(1-Метокси-1-метилетил)бензонітрил (ХІ). До розчину 4-(1-гідрокси-1- метилетил)бензонітрилу(700 мг, 4,34 ммоль, 1,0 екв.) в ОМЕ (16,4 мл) при 5 "С додавали гідрид натрію (6095 в мінеральній оливі, 260 мг, 6,51 ммоль, 1,5 екв.). Після 1 години при 5"С додавали йодметан (0,30 мл, 4,78 ммоль, 1,1 екв.). Забезпечували нагрівання суміші до кімнатної температури. Після 2 годин додавали воду (20 мл), а потім ЕЮАс (30 мл). Шари розділяли. Водний шар екстрагували за допомогою ЕІОАс (2х30 мл). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, висушували (Маг5О54), фільтрували і концентрували. Залишок очищали за допомогою колоночної флеш-хроматографії на силікагелі (0-50 95 ЕЮАс/гексани) з отриманням вказаної в заголовку сполуки у вигляді в'язкої оливи (600 мг, вихід 79 95). Е5-М5
ІМя-11": 176,6; "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) 5 7,82 (ддц, У-8,6, 1,8, 1,8 Гц, 2Н), 7,58 (ддц, У-8,6, 1,6, 1,8 Гц, 2Н), 3,01 (с, ЗН), 1,46 (с, 6Н).
І4-(1-Метокси-1-метилетил)феніл|метанамін (Х2). До розчину Х1 (600 мг, 3,42 ммоль, 1,0 екв.) в ТНЕ (17 мл) додавали по краплях розчин алюмогідриду літію (1,0 М в ТНЕ, 10,27 мл, 10,27 ммоль, 3,0 екв.) при 0 "С. Після 30 хв. при 0 "С льодяну баню видаляли і реакційну суміш нагрівали до температури флегми. Після 30 хв. утворювалася кремоподібна паста. Нагрівання припиняли. При 0 "С поволі додавали насичений розчин сегнетової солі (7,0 мл), а потім МЕОН (7,0 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години і фільтрували через шар з целіту, що додатково промивали за допомогою 10 95 МеоН в ОСМ. Зібраний фільтрат висушували (М4а5О»), фільтрували і концентрували. Залишок очищали за допомогою колоночної флеш-хроматографії на силікагелі із застосуванням розчину ОСМ/МеОНн/МНАСН (89:10:11) з ОСМ як співрозчинником з отриманням вказаної в заголовку сполуки у вигляді в'язкої оливи (350 мг, вихід 57 Ус). Е5-М5 (МА: 163,4; "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) б 7,32-7,28 (м, 4Н), 3,70 (с, 2Н), 2,95 (с, ЗН), 1,43 (с, 6Н).
у (нео ще Бас с еди оо ай УКО ко ше ом
МАН
ФС температура: ї фнегці нт й -, М М. ки 7. У "он хе 4-(2-Метилоксиран-2-іл)бензонітрил (Х4). До суспензії йодиду триметилсульфоксонію (1,82 г, 8,27 ммоль, 1,2 екв.) в ОМ5О (9,2 мл) при кімнатній температурі невеликими порціями додавали гідрид натрію (60 95 в мінеральній оливі, 330 мг, 8,27 ммоль, 1,2 екв.). Після 1 години додавали розчин 4-ацетилбензонітрилу, ХЗ (1,0 г, 6,89 ммоль, 1,0 екв.) в ОМ5О (2,21 мл). Після 16 годин при кімнатній температурі реакційну суміш виливали в крижану воду (100 мл) і екстрагували за допомогою ЕТОАс (3х100 мл). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, висушували (Маг50О04), фільтрували і концентрували. Залишок очищали за допомогою колон очної флеш-хроматографії на силікагелі (0-30 95 ЕОАс/гексани) з отриманням вказаної в заголовку сполуки у вигляді в'язкої оливи (900 мг, вихід 74 95). Е5-М5 (МТ: 160,2; "Н ЯМР (400
МГц, ОМ50О-ав) б 7,83 (ддд, 9У-8,6, 1,8, 1,8 Гц, 2Н), 7,55 (ддд, У-8,6, 1,8, 1,8 Гц, 2Н), 7,55 (ддд, 9-5,2 Гц, 1Н), 2,80 (дд, 9У-5,7. 0,5 Гц, 1Н), 1,68 (с, ЗН). (2-(4-Ціанофеніл)-2-гідроксипропіл|ацетат (Х5). До розчину ХА (159 мг, 1,0 ммоль, 1,0 екв.) в оцтовій кислоті (4,0 мл) додавали ацетат калію (588 мг, 6,0 ммоль, 3,0 екв.). Після 30 хв. при 80 "С реакційну суміш концентрували до сухого стану при зниженому тиску. Залишок повторно розчиняли в суміші ОСМ і насиченого розчину МанНсСоОз (1:1, об./06.). Органічний шар відокремлювали і концентрували. Неочищений матеріал очищали за допомогою колоночної флеш-хроматографії на силікагелі із застосуванням 0-6095 ЕАс/гексани з отриманням вказаної в заголовку сполуки у вигляді в'язкої оливи (160 мг, вихід 73 95). Е5-М5 Ма": 202,4;
І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) 5 7,79 (ддд, у-8,6, 1,8, 1,8 Гц, 2Н), 7,69 (ддд, 9У-8,6, 1,9, 1,9 Гц, 2Н), 5,61 (с, 1Н), 4,11 (дд, 9-11,2, 11,2 Гц, 2Н), 1,94 (с, ЗН), 1,46 (с, ЗН). 2-(4--Амінометил)феніл|пропан-1 2-діол (Хб). До розчину Х5 (183 мг, 0,835 ммоль, 1,0 екв.) в
ТНЕ (4,2 мл) по краплях додавали розчин алюмогідриду літію (1,0 М в ТНЕ, 2,50 мл, 2,50 ммоль, 3,0 екв.) при 0 "С. Після 30 хвилин при 0 "С льодяну баню видаляли і реакційну суміш нагрівали до температури флегми. Після 15 хв. утворювалася кремоподібна паста. Нагрівання припиняли.
При 0 "С поволі додавали насичений розчин сегнетової солі (2,0 мл), а потім Меон (3,0 мл).
Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години і фільтрували через шар з целіту, що додатково промивали за допомогою 1095 МеоОН в ОСМ. Зібраний фільтрат пропускали через фазовий сепаратор і концентрували з отриманням вказаної в заголовку
Зо сполуки у вигляді в'язкої оливи, яку використовували на наступній стадії в неочищеному вигляді.
ЕБЗ-М5ІМ-Н1І: 182,2.
Ти дням, Я гаваее КА, сс вк І Седих» с ше В, Її Й. м КВ ї В е в од Ше ТЕ поет я 7 ку Тетуєт Ши Ї Ко
Кк? ХВ ко і зн, і МС теми ума. фплесви хо
З3-(Гідроксиметил)-4-(1-гідрокси-1-метилетил)бензонітрил (Х8). До розчину 1-оксо-ЗН- ізобензофуран-5-карбонітрилу, Х7, (1,0 г, 6,28 ммоль, 1,0 екв.) в ТНЕ (31,5 мл) при -30"7С додавали розчин метилмагнійброміду (3 М в ТНЕ, 12,57 мл, 37,7 ммоль, 6,0 екв.). Після 1 години при -30 "С додавали насичений розчин МНАСі«. Суміш екстрагували за допомогою ЕТОАс (3х100 мл). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, висушували (Ма»5Озх), фільтрували і концентрували. Залишок очищали за допомогою колоночної флеш-хроматографії на силікагелі (0-50 95 ЕІОАс/гексани) з отриманням вказаної в заголовку сполуки у вигляді в'язкої оливи (1,05 г, вихід 87 95). Е5-М5 |(МА-1Ї": 174,2; "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) б 7,94 (д, 9-1,7 Гц, 1ТН), 7,64 (дд, 9У-8,2, 1,9 Гц, 1Н), 7,53 (д, 9У-8,2 Гц, 1Н), 5,30-5,28 (м, 2Н), 4,86 (д, 9У-5,6
Гу, 2Н), 1,50 (с, 6Н). 1,1-Диметил-ЗН-ізобензофуран-5-карбонітрил (Х9). До розчину Х8 (1,05 г, 5,49 ммоль, 1,0 екв.) в толуолі (11,0 мл) при 0 "С додавали суміш ортофосфорної кислоти (5,0 мл) і води (1,0 мл). Після перемішування протягом 16 годин при кімнатній температурі толуоловий шар відокремлювали. Водний шар екстрагували за допомогою толуолу (2х10 мл). Об'єднані органічні шари промивали за допомогою насиченого розчину МанНсСОз і води, висушували (Маг2504), фільтрували і концентрували. Неочищений матеріал очищали за допомогою колоночної флеш-хроматографії на силікагелі (0-60 95 ЕІОАс/гексани) з отриманням вказаної в заголовку сполуки у вигляді безбарвної оливи (730 мг, вихід 76 95). Е5-М5 МАТ: 174,2; "Н ЯМР (400 МГц, 0О50-ав) 6 7,77-7,76 (м, 2Н), 7,50 (д, 9-82 Гу, 1Н), 4,99 (с, 2Н), 1,44 (с, 6Н). (1ІД-Диметил-ЗН-ізобензофуран-5-ілуметанамін (Х10). До розчину Х9 (730 мг, 4,21 ммоль, 1,0 екв.) в ТНЕ (28 мл) по краплях додавали розчин алюмогідриду літію (1,0 М в ТНЕ, 12,64 мл, 12,64 ммоль, 3,0 екв.) при 5 "С. Після 30 хв. при 5 "С льодяну баню видаляли і реакційну суміш нагрівали до температури флегми. Після 30 хв. утворювалася кремоподібна паста. Нагрівання припиняли. При 0 "С поволі додавали насичений розчин сегнетової солі (5,0 мл), а потім Меон (5,0 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години і фільтрували через шар з целіту, що додатково промивали за допомогою 10 95 МеоН в ОСМ. Зібраний фільтрат висушували (Ма»5О:), фільтрували і концентрували. Залишок очищали за допомогою колоночної флеш-хроматографії на силікагелі із застосуванням розчину ОСМ/МеОнН/МНАОН (89:10:11) з ОСМ як співрозчинником з отриманням вказаної в заголовку сполуки у вигляді
Ко) твердої речовини (450 мг, вихід 60 95). Е5-М5 (МІ: 178,4; "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б 7,23- 7,20 (м, 2Н), 7,15 (д, У-7,5 Гу, 1Н), 4,93 (с, 2Н), 3,70 (с, 2Н), 1,39 (с, 6Н).
Кг че. і и у», Р сш М.Манмею шмни О в ж хну 7 я не тт ще -темперегура М ь он тм и Ффаекєми хи га хі х43 4-(Оксетан-3-іл)бензонітрил (Х12). Суміш 4-ціанофенілборонової кислоти, Х11, (294 мг, 2,0 ммоль, 2,0 екв.), йодиду нікелю (ІІ) (31,5 мг, 0,10 ммоль, 0,10 екв.), гексаметилдисилазану натрію (366,7 мг, 2,0 ммоль, 2,0 екв.) і гідрохлориду транс-2-аміноциклогексанолу (15,2 мг, 0,10 ммоль, 0,10 екв.) в ізопропанолі (4,00 мл) перемішували в атмосфері азоту. Після 10 хв. додавали розчин З-йодоксетану (184 мг, 1,0 ммоль, 1,0 екв.) в ізопропанолі (0,25 мл). Отриману суміш піддавали дії мікрохвильового реактора при 80 "С. Після 30 хв. суміш розбавляли ЕЮН і фільтрували через шар з целіту, що ретельно промивали ЕН. Фільтрат концентрували при зниженому тиску. Неочищений матеріал очищали за допомогою колоночної флеш- хроматографії на силікагелі (0-60 95 ЕТОАс/гексани) з отриманням вказаної в заголовку сполуки у вигляді кристалічної твердої речовини (120 мг, вихід 79 95). Е5-М5 ІМ'-1|: 160,2; "Н ЯМР (400
МГц, ОМ50О-ав) 7,77 (ддд, У-8,4, 1,8, 1,68 Гц, 2Н), 7,50 (ддд, 9У-8,2 Гц, 1,8, 1,8 Гц, 2Н), 4,88 (дд, уУ-8,3, 6,0 Гц, 2Н), 4,53 (дд, 9У-6,4, 6,4 Гц, 1Н), 4,27 (м, 1Н).
І4-«Оксетан-3-іл)/феніл|метанамін (Х13). До розчину Х12 (125 мг, 0,785 ммоль, 1,0 екв.) в ТНЕ (5,2 мл) по краплях додавали розчин алюмогідриду літію (1,0 М в ТНЕ, 2,35 мл, 2,35 ммоль, 3,0 екв.) при 0 "С. Після 30 хв. при 0"С льодяну баню видаляли і реакційну суміш нагрівали до температури флегми. Після 15 хв. утворювалася кремоподібна паста. Нагрівання припиняли.
При 0 "С поволі додавали насичений розчин сегнетової солі (5,0 мл), а потім МеонН (5,0 мл).
Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години і фільтрували через шар з целіту, що додатково промивали за допомогою 1095 МеоОН в ОСМ. Зібраний фільтрат концентрували. Залишок очищали за допомогою колоночної рлеш-хроматографії на силікагелі із застосуванням розчину ОСМ/МеОНн/МНАСН (89:10:11) з ОСМ як співрозчинником з отриманням вказаної в заголовку сполуки у вигляді в'язкої оливи (95 мг, вихід 74 95, чистота 67 95 згідно з "Н
ЯМР). Е5-М5 (МАТ: 164,2; "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-вв) б 7,34-7,30 (м, 4Н), 4,93 (дд, У-8,4, 5,8
Гц, 2Н), 4,60 (дд, у-6,8, 5,8 Гц, 2Н), 4,21 (м, 1Н).
Ва а ре рови ян зр С Кт, Ж ОБО темеераинне КОН шо флюгми
Ж хек хі
Етил-2-(4-ціанофеніл)-2-метилпропаноат (Х15). Розчин етил-2-(4-ціанофеніл)ацетату (1,32 г, 7,0 ммоль, 1,0 екв.) в ТНЕ (22,5 мл) додавали по краплях до суспензії гідриду натрію (60 95 в мінеральній оливі, 588 мг, 14,7 ммоль, 2,1 екв.) в ТНЕ (60 мл) при 0 "С. Після 30 хв. при 0" забезпечували нагрівання реакційної суміші до кімнатної температури. Після 15 хв. її охолоджували до 0"С і додавали йодметан (0,92 мл, 14,7 ммоль, 2,1 екв.). Після перемішування протягом 1 години реакційну суміш підкисляли за допомогою розчину 1 М НС1 Її екстрагували за допомогою ЕеЩАс (3х100 мл). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, висушували (Маг50О54), фільтрували і концентрували. Залишок очищали за допомогою колоночної флеш-хроматографії на силікагелі (0-60 95 ЕІОАс/гексани) з отриманням вказаної в заголовку сполуки у вигляді в'язкої оливи (750 мг, вихід 49 95). Е5-М5 (Ма: 218,2; "Н ЯМР (400
МГц, ОМ50-ав) б 7,82 (ддд, У-8,2, 1,7, 1,7 Гц, 2Н), 7,52 (ддд, 9У-8,2, 1,7, 1,7 Гц, 2Н), 4,08 (к, 2Н), 1,52 (с, 6Н), 1,11 (т, ЗН).
І4-(1-Метокси-1-метилетил)феніл|метанамін (Х16). До розчину Х15 (750 мг, 3,45 ммоль, 1,0 екв.) в ТНЕ (23 мл) по краплях додавали розчин алюмогідриду літію (1,0 М в ТНЕ, 10,36 мл, 10,36 ммоль, 3,0 екв.) при 0 "С. Після 30 хв. при 0 "С льодяну баню видаляли і реакційну суміш нагрівали до температури флегми. Після 30 хв. утворювалася кремоподібна паста. Нагрівання припиняли. При 0 "С поволі додавали насичений розчин сегнетової солі (7,0 мл), а потім МЕОН (7,0 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години і фільтрували через шар з целіту, що додатково промивали за допомогою 10 95 МеоН в ОСМ. Зібраний фільтрат концентрували. Залишок очищали за допомогою колоночної флеш-хроматографії на силікагелі із застосуванням розчину ОСМ/МеОНн/МНАСН (89:10:11) з ОСМ як співрозчинником з отриманням вказаної в заголовку сполуки у вигляді в'язкої оливи (400 мг, вихід 65 95). Е5-М5 |Ма1|: 163,4 (фрагментація за допомогою елімінації); "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) б 7,28 (дд, У-8,4, 1,9 Гц, 2Н), 7,22 (дд, 9У-8,4, 1,8 Гц, 2Н), 4,62 (с, 1Н), 3,66 (с, 2Н), 3,39 (с, 2Н), 1,21 (с, 6Н).
Мак а пазці ТВ Є шк цезН» Ше
Мк апетов ов Є темиераєтра м й шо ях Фовгяи ще хі? КЕ ХВ 4-(2-Гідроксипропан-2-іл)бензонітрил (Х18). До розчину 4-йодбензонітрилу, Х17, (10,0 г, 43,7 ммоль, 1,0 екв.) в ТНЕ (218 мл) при-78 "С по краплях додавали н-бутиллітій (2,5 М в гексанах, 22,7 мл, 56,8 ммоль, 1,3 екв.) з підтримкою температури нижче -70 "С. Після 1 години додавали
Зо ацетон (32,0 мл, 436,6 ммоль, 10,0 екв.), підтримуючи температуру нижче -70 "С. Баню з сухим льодом видаляли. Після 16 годин при кімнатній температурі додавали насичений розчин МНАСІ (100 мл), а потім ЕЮАс (250 мл). Шари розділяли. Водний шар екстрагували за допомогою
ЕТЮАс (2х200 мл). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, висушували (Маг2504). фільтрували і концентрували. Залишок очищали за допомогою колоночної флеш- хроматографії на силікагелі (0-60 96 Е(ОАс/гексани) з отриманням вказаної в заголовку сполуки у вигляді в'язкої оливи (4,88 г, вихід 69 95). Е5-М5 Ма": 162,4; "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б 7,16 (дд, У-10, 2 Гц, 2Н), 7,66 (дд, У-8,6, 2 Гц, 2Н), 5,28 (с, 1Н), 1,43 (с, 6Н). 2-(4-(Амінометил)феніл)пропан-2-ол (Х19). До розчину 4-(2-гідроксипропан-2-іл)бензонітрилу (4,88 г, 30,3 ммоль, 1,0 екв.) в ТНЕ (200 мл) по краплях додавали розчин алюмогідриду літію (2,0 М в ТНЕ, 45,4 мл, 90,8 ммоль) при 0 "С. Після 30 хв. при 0 "С льодяну баню видаляли і реакційну суміш нагрівали до температури флегми. Після 30 хв. утворювалася кремоподібна паста. Нагрівання припиняли. При 0 "С повільно додавали насичений розчин сегнетової солі (50 мл), а потім Меон (50 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години і фільтрували через шар з целіту, що додатково промивали за допомогою 15 95 Меон в ОСМ.
Зібраний фільтрат висушували (Мд5О54), фільтрували і концентрували. Залишок очищали за допомогою колоночної флеш-хроматографії на силікагелі із застосуванням розчину оСМ/Меон/мМнаон (89:10:11) з ОСМ як співрозчинником з отриманням вказаної в заголовку сполуки у вигляді білої кристалічної твердої речовини (4,25 г, вихід 85 95). Е5-М5 |Ма1|": 166,3;
І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б 7,38 (д, 9У-8,3 Гц, 2Н), 7,24 (д, 9-8,4 Гц, 2Н), 4,93 (шир. с, 1Н), 3,68 (с, 2 Н), 1,41 (с, 6Н); С ЯМР (100 МГц, ОМ50-ав) 6 148,9, 142,1, 126,9, 124,7, 71, 45,9, 32,5.
ше он. ше - стем ВЕБАС ВРУ ТНВ жк ТЕКА Кк
І І ше я. й «нка кінні нні шо: порукою | і:
Ше т нож о. ВЕЖУ сем ЗОМ о зн БО КА М ІЗ се ге М в У що к х що
ХО Же
Трет-бутил-(5)-3-(піридин-З-ілокси)піролідин-1-карбоксилат (Х20). До розчину СЕАО (139,5 мг, 0,80 ммоль, 1,5 екв.) і РРиИз (210,1 мг, 0,80 ммоль, 1,5 екв.) в ТНЕ (4 мл) при кімнатній температурі додавали (Н)-(-)-Вос-З-піролідинол (100 мг, 0,53 ммоль, 1,0 екв.). Після 10 хв. додавали по краплях З-піридинол (0,063 мл, 0,80 ммоль, 1,5 екв.) і реакційну суміш нагрівали до
Б50"С. За ходом реакції стежили за допомогою СМ і після 12 годин реакційну суміш фільтрували через шприцевий фільтр. Розчинник видаляли під вакуумом. Неочищений залишок розчиняли в ОМ50О (4 мл) і очищали за допомогою адіїЇвзоп НРІ С (50х250 мм, 30-70 9256 Месм/Нго мас/0,1 945 ТЕА). Необхідні фракції концентрували з отриманням трет-бутил-(5)-3-(піридин-3- ілокси)піролідин-1-карбоксилату. Е5-М5 (Ма1|1: 265,4. (5)-3-(Піролідин-3-ілокси)піридин (Х21). До розчину трет-бутил-(8)-3-(піридин-3- ілокси)піролідин-1-карбоксилату в ОСМ (10 мл) додавали ТЕА (2,0 мл) по краплях при 0 "с.
Льодяну баню видаляли і після 30 хв. при кімнатній температурі ЇСМ5 підтверджувала відсутність початкового матеріалу. Реакційну суміш концентрували з отриманням (5)-3- (піролідин-З-ілокси)піридину (173,1 мг, вихід 83 95 за 2 стадії). Е5-М5 (Ма1)1: 165,2. й з - ве се ОБО Реве ТНЕ ШЕ Тед шк ї | срок тм щу о. ка ПО Ок о М х «о
З сш
Жой ха
Трет-бутил-4-((2-хлорпіридин-4-іл)окси)піперидин-1-карбоксилат(Х22). До розчину ОЕАО (97,4 мг, 0,56 ммоль, 1,5 екв.) і РРИз (146,6 мг, 0,56 ммоль, 1,5 екв.) в ТНЕ (4 мл) при кімнатній температурі додавали 1-Вос-4-гідроксипіперидин (75 мг, 0,37 ммоль, 1,0 екв.). Після 10 хв. додавали 2-хлор-4-гідроксипіридин (72,4 мг, 0,56 ммоль, 1,5 екв.) і реакційну суміш нагрівали до
Б50"С. За ходом реакції стежили за допомогою СМ і після 12 годин реакційну суміш фільтрували через шприцевий фільтр. Розчинник видаляли під вакуумом. Неочищений залишок розчиняли в ЮОМ5О (3 мл) і очищали за допомогою Сіїзоп НРІ С (30х100 мм, 40-100 95
Месм/Нго мас/0,1 95 ТЕА). Необхідні фракції концентрували з отриманням трєт-бутил-4-((2- хлорпіридин-4-іл)уокси)піперидин-1-карбоксилату. Е5-М5 (М-А-1Ї": 313,2. 2-Хлор-4-(пшеридин-4-ілокси)піридин (Х23). До розчину трет-бутил-4-((2-хлорпіридин-4- іл)уокси)піперидин-1-карбоксилату в ОСМ (10 мл) додавали по краплях ТЕА (2,0 мл) при 0 "с.
Льодяну баню видаляли і після 30 хв. при кімнатній температурі ЇСМ5 підтверджувала відсутність початкового матеріалу. Реакційну суміш концентрували з отриманням 2-хлор-4-
Ко) (піперидин-4-ілокси)піридину (80,5 мг, вихід 49 95). Е5-М5|М-А1І: 213,4.
' ОН ОБАФ вену. ТНе ТОМ р Гн се й Б т о те й що І ! -ч бо Ж. Ж. -к ще т ен ПО ще, як хе
Є с хІЯ хе
Трет-бутил-3-((2-хлорпіридин-4-іл)уокси)метил)азетидин-1-карбоксилат (Х24). До розчину
РЕАО (104,6 мг, 0,60 ммоль, 1,5 екв.) і РРИз (157,6 мг, 0,60 ммоль, 1,5 екв.) в ТНЕ (4 мл) при кімнатній температурі додавали трет-бутил-3-(гідроксиметил)азетидин-і-карбоксилат (75 мг, 0,40 ммоль, 1,0 екв.). Після 10 хв. додавали 2-хлор-4-гідроксипіридин (77,8 мг, 0,60 ммоль, 1,5 екв.) і реакційну суміш нагрівали до 50 "С. За ходом реакції стежили за допомогою І СМ5 і після 12 годин реакційну суміш фільтрували через шприцевий фільтр. Розчинник видаляли під вакуумом. Неочищений залишок розчиняли в ЮОМ5О (3 мл) і очищали за допомогою аіїЇвоп
НРІС (30х100 мм, 40-90 95 МесСм/НгО мас/ 0,195 ТЕА). Необхідні фракції концентрували з отриманням трет-бутил-3-((2-хлорпіридин-4-іл)/окси)метил)азетидин-1-карбоксилату. Е5Б-М5
ІМ)" 299,2. 2-Хлор-4-(піперидин-4-ілокси)упіридин (Х25). До розчину трет-бутил-(5)-3-(піридин-3- ілокси)піролідин-і-карбоксилату в ОСМ (5 мл) додавали по краплях ТЕА (1,0 мл) при 0 "с.
Льодяну баню видаляли і після 30 хв. при кімнатній температурі ЇСМ5 підтверджувала відсутність початкового матеріалу. Реакційну суміш концентрували з отриманням 2-хлор-4- (піперидин-4-ілокси)піридину (69 мг, вихід 40 95). Е5-М5|М--11)": 199,2. і ОН мне У ТЕКА Ще:
К М г а ная З й петяттнтяттккх жк Й лиш | о ше ї ОК ом ММБо Во б. ом ОМ оо ек х чі МА Ко ФО хо Я?
Трет-бутил-3-(піразин-2-ілоксі)зазетидин-і-карбоксилат (Х26). До розчину /1-Вос-3- йодазетидину (75 мг, 0,26 ммоль, 1,5 екв.) і С52СОз (434,2 мг, 1,32 ммоль, 5,0 екв.) в ММР (З мл) додавали 2-гідроксипіразин (38 мг, 0,40 ммоль, 1,5 екв.). Реакційну суміш нагрівали до 50 "С і після 12 годин реакційну суміш фільтрували через шприцевий фільтр. Розчин очищали за допомогою Сівоп НРІ С (30х100 мм, 15-60 95 МесСмМ/НгО мас/ 0,1 95 ТЕА). Необхідні фракції концентрували з отриманням трет-бутил-3-(піразин-2-ілоксі)зазетидин-1-карбоксилату. Е5-М5
ІМ) 252,2. 2-(Азетидин-З3-ілокси)піразин (Х27). До розчину трет-бутил-3-(піразин-2-ілоксі)зазетидин- 1- карбоксилату в ОСМ (5 мл) додавали по краплях ТЕА (1,0 мл) при 0 "С. Льодяну баню видаляли і після 30 хв. при кімнатній температурі Ї/СМ5 підтверджувала відсутність початкового матеріалу. Реакційну суміш концентрували з отриманням 2-(азетидин-З3-ілокси)піразину (88 мг, вихід 88 Ус). Е5-М5 (Ма11: 152,2.
пи З ; оон Мн» йо в, А КАМ. КЗ лАшсМ,, М ; т. м я Ос м е М зн хв Жов
Трет-бутил-(1-(5-(трифторметил)піримідин-2-іл)азетидин-3-ілукарбамат (Х28). У флакон для мікрохвильового реактора додавали гідрохлорид З3-Вос-аміноазетидину (1 екв.), 2-хлор-5- (трифторметил)піримідин (1,1 екв.), ОІЕА (З екв.) і ОМЕ (0,5 М). Реакційну суміш нагрівали до 100 С протягом ночі. ЇСМ5 підтверджувала повне перетворення. До реакційної суміші додавали Е(Ас: НО (1:1). Органічний шар відокремлювали і промивали за допомогою води (2х). Водні шари повторно екстрагували за допомогою ЕОАс (Зх). Зібрані органічні шари висушували (Ма5О»4), фільтрували і концентрували іп масо. Неочищений матеріал очищали з використанням системи Віоїаде (завантаження твердою фазою, колонка 1200, 0-40 95
КОАс/гексани, час прогону 25 хв.). Необхідні фракції концентрували. Е5-М5 (МА-1Ї": 319,2. 1--5-"«Трифторметил)піримідин-2-іллуазетидин-3-амін (Х29). ВОС-захищений амін розчиняли в
ОСМ (0,2 М) і трифтороцтовій кислоті (10 екв.) і перемішували протягом 2 годин. | СМ5 показала завершення реакції. Розчинник видаляли і неочищений зразок завантажували в Меон на картриджі, змочені МеОнН (5СХ, 100). Картриджі промивали за допомогою Меон (Зх) для елюювання домішок, потім за допомогою 2 н. МНз/МейонН (2х) для елюювання аміну. Розчинник видаляли з отриманням необхідного продукту у вигляді вільної основи аміну (вихід 65-76 9).
ЕБ-М5 |Ма11": 219,2.
Приклад 2. М, М,3,4-Тетраметилпіримідо|4",5":4,5)гієно|(2,3-с|Іпіридазин-8-амін (сполука 1) шк: а 00000600 Формамід, ши зе й МАХ, 20 хв В Ше іх иа а и
Мо й ОО» юн -х ор ОН
Мо Кз ій а х Ва тюН Ма он
ЕОМ : вВась 1чНЄ, , : Мк, ІМЕА. ММ, | Ве рт ВО МАХ, 15 хв ен Й г ще ще І; це м кі НУ яко в
Е -я є
Етил-5-аміно-3,4-диметилтієно|2,3-с)піридазин-6-карбоксилат (А). У флакон для мікрохвильового реактора об'ємом 20 мл додавали 3-хлор-5,6-диметилпіридазин-4-карбонітрил (1,20 г, 7,16 ммоль), карбонат калію (1,98 г, 14,3 ммоль), ІРА (15 мл) і етилтіогліколят (0,87 мл, 7,88 ммоль). Після 20 хв. при 105 "С в мікрохвильовому реакторі реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і додавали до води (150 мл). Тверді речовини відфільтровували і промивали за допомогою води З рази з отриманням А у вигляді зеленого порошку (1,42 г, вихід 79 Ув). Е5-М5 (Ма): 252,2; Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») 5 6,18 (с, 2Н), 4,41 (к, У-7 Гц, 2Н), 2,85 (с,
ЗН), 2,77 (с, ЗН), 1,44 (т, 9-7,12Гц, ЗН).
З3,4-Диметилптримщо/|4",5"7:4,5)гієно|2,3-с|Іпіридазин-8-ол (В). Розчин А (1,41 г, 5,61 ммоль) у формаміді (10 мл, 252 ммоль) нагрівали у відкритій судині до 150 "С. До реакційної суміші додавали ацетат формамідину (1,75 г, 16,8 ммоль). При 150 "С кожні 30 хв. протягом 2,5 години до реакційної суміші додавали ацетат формамідину (1,75 г, 16,8 ммоль). Реакційну суміш видаляли з колбонагрівача і поволі розбавляли холодною водою. Розчин частково концентрували іп масио. Залишок розбавляли водою і тверді речовини відфільтровували, і промивали за допомогою води З рази, і висушували протягом ночі у вакуумній печі. Фільтрат частково концентрували іп масио і розбавляли водою. Тверді речовини відфільтровували і промивали за допомогою води З рази. Тверді речовини об'єднували з отриманням В (877 мг, вихід 67,2 96). Е5-М5 |МА-1|: 233,2; "Н ЯМР (400 МГц, аб-ОМ5090) б 8,48 (с, 1Н), 2,98 (с, ЗН), 2,80 (с, ЗН). 8-Хлор-3,4-диметилпіримідо|4",5":4,5Ігієно(2,3-с|Іпіридазин (С). Гетерогенний розчин В (876 мг, 3,77 ммоль) в оксихлориді фосфору (18 мл, 193 ммоль) розділяли на три флакони для мікрохвильового реактора об'ємом 20 мл. Кожну реакційну судину нагрівали до 1507 в мікрохвильовому реакторі протягом 45 хв. Реакційні суміші розбавляли за допомогою ОСМ, і переносили в круглодонну колбу, і концентрували іп масио з отриманням вказаної в заголовку сполуки у вигляді липкого коричневого/чорного залишку. Залишок суспендували в ММР (20 мл) і використовували для подальших реакцій у вигляді неочищеного розчину С (-40 мг/мл).
Відбирали невеликі аліквоти і очищали за допомогою обернено-фазової НРІ С в градієнті
МесмМ:вода (0,5 мл МНАОН/Л л води) з отриманням очищеного зразка для тестування іп міїо і отримання спектральних даних. Е5-М5 (Ма: 251,3; "Н ЯМР (400 МГц, СОС») б 9,19 (с, 1Н), 3,10 (с, ЗН), 2,93 (с, ЗН).
М, М,3,4-тетраметилпіримідо|4",5"7:4,5Ігієно(2,3-с|Іпіридазин-8-амін (сполука 1). До розчину С (40 мг, 0,16 ммоль) в ММР (1 мл) додавали М, М-діїззопропілетиламін (7087-68-5) (0,1 мл, 0,57 ммоль) і диметиламін (0,10 мл, 0,20 ммоль). Після 15 хв. при 180 "С в мікрохвильовому реакторі фракції розділяли за допомогою обернено-фазової НРІ С Жв градієнті МеСМ:'вода (0,5 мл
МНаАОНЛ л води). Фракції концентрували з отриманням сполуки 1 (3,4 мг, вихід 8,2 95). Е5-М5
ІМТ": 260,2) "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 8,73 (с, 1Н), 3,52 (с, 6Н), 3,11 (с, ЗН), 2,90 (с, ЗН).
Приклад 3. 2-І4-((3,4-Диметилпіримідо|4",5",4,5Ігієно|2,3-с|Іпіридазин-8- іляуаміно|метилІфеніл|Іпропан-2-ол (сполука 76) шин шо : ще
От занарнатю бух в пог о
ЕХ ВМ Що й й в ! вот, КеВЕ і Ми ' що
Ка Няня ПЕС У хи ОТ ря менти к ви їз їв дей Ж я 183 жи Кк. ней ВЗ т на же Ях 5Б-Аміно-3,4-диметилтісно|2,3-с|Іпіридазин-б-карбоксамід (А"). До суспензії етил-5-аміно-3,4- диметилтієної2,3-с|Іпіридазин-6-карбоксилату (А, отриманого, як описано в прикладі 2) (5,0 г, 19,9 ммоль, 1,0 екв.) в ТНЕ (33,0 мл) і МеонН (10,0 мл) додавали водний розчин ГІОН (1 М, 99,5 мл, 5,0 екв.). Після 16 годин при кімнатній температурі Ї/СМ5 підтверджувала втрату початкового матеріалу. Реакційну суміш охолоджували до 0 "С і тверду речовину жовтого кольору відфільтрували. Цю тверду речовину висушували під вакуумом з отриманням
Зо карбоксилату літію (4,6 г) у вигляді жовтого порошку. ЕБ-М5 (Ма: 224,4; "Н ЯМР (400 МГц,
ОМ50-дв) б 6,37 (с, 2Н), 2,65 (с, 6). Фільтрат підкисляли за допомогою 4 М НОСІ в діоксані з отриманням відповідної карбонової кислоти (950 мг). Е5-М5 Ма": 224,3; "Н ЯМР (400 МГц,
ОМ50-дв) 5 7,01 (шир, с, 2Н), 2,73 (с, ЗН), 2,71 (с, ЗН).
До розчину карбоксилату літію (4,6 г, 20,0 ммоль, 1,0 екв.), НАТИ (9,16 г, 24,1 ммоль, 1,1 екв.) і ОІЕА (10,5 мл, 60,2 ммоль, 3,0 екв.) в ММР (73 мл, 2,75 М) додавали хлорид амонію (1,61 г, 30,0 ммоль, 1,5 екв.). Після 16 годин при кімнатній температурі суміш поволі додавали до крижаної води (300 мл), і утворювався жовтий осад. Осад збирали за допомогою фільтрації і промивали за допомогою води (2х50 мл). Після висушування під вакуумом отримували оранжево-жовтий порошок (3,5 г, вихід 78 95 за 2 стадії). Е5-М5 |МАТ|": 223,0; "Н ЯМР (400 МГц,
ОМ50-дв) 5 7,49 (шир. с, 2Н), 6,95 (с, 2Н), 2,72 (с, ЗН), 2,70 (с, ЗН).
З,4-Диметилпіримідо|4",5"7:4,5)гієно|2,3-с|Іпіридазин-8-ол (В). Суспензію сполуки А" (3,5 г, 15,7 ммоль) в триетилортоформіаті (100 мл, 600 ммоль) нагрівали до температури флегми в круглодонній колбі об'ємом 500 мл. Після б годин | СМ5 показувала неповне перетворення, і реакційну суміш концентрували. До залишку додавали додаткову кількість триетилортоформіату (100 мл, 600 ммоль), і реакційну суміш нагрівали із зворотним холодильником. Після 16 годин ЇСМ5 показала повне перетворення. Реакційну суміш концентрували до сухого стану при зниженому тиску і піддавали азеотропній перегонці з толуолом (2х100 мл). Матеріал використовували надалі без додаткового очищення (3,5 г). Е5-
М5 (Ма 233,2; "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) 5 8,43 (с, 1Н), 2,92 (с, ЗН), 2,77 (с, ЗН). 8-Хлор-3,4-диметилпіримідо|4",5"7:4,5)гієно|(2,3-с|Іпіридазин (С). До суспензії сполуки В (3,0 г, 11,6 ммоль, 1,0 екв.) в 1,2-дихлоретані (58 мл) додавали триетиламін (2,4 мл, 17,4 ммоль, 1,5 екв.) з подальшим повільним додаванням оксихлориду фосфору (35 мл, 375,5 ммоль, 32,3 екв.).
Реакційну суміш нагрівали до температури флегми. Після 16 годин реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і концентрували під вакуумом. Залишок суспендували в ОСМ (150 мл) і додавали триетиламін (5 мл). Отриманий розчин фільтрували для видалення нерозчинних фосфатних солей. Фільтрат концентрували при зниженому тиску з отриманням темно-коричневого залишку, який очищали із застосуванням флеш-хроматографії на силікагелі (0-5095 ЕЮАС/ОСМ) з отриманням вказаної в заголовку сполуки у вигляді рихлого порошку (1,63 г, вихід 56 95). Е5-М5 (Ма1): 251,0; "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) 5 9,33 (с, 1Н), 3,02 (с, ЗН), 2,83 (с, ЗН); ЗС ЯМР (100 МГц, СОСІіз») б 162,4, 157,5, 157,1, 155,8, 154,6, 136,2, 132,9, 127,2, 19,9, 145. 2-І4-((3,4-Диметилпіримідо|4",5"7:4,5Ігієно(2,3-с|Іпіридазин-8-іл)аміно|метил|феніл|пропан-2- ол (сполука 76). Розчин сполуки С (1,98 г, 7,88 ммоль, 1,0 екв.), 2-(4--(амінометил)феніл)пропан- 2-олу (Х19)(2,12 г, 10,24 ммоль, 1,3 екв.) і ОІЕА (5,49 мл, 31,5 ммоль, 4,0 екв.) в ММР (39,4 мл, 2
М) піддавали дії мікрохвильового реактора Віоїаде протягом 30 хв. при 12070. Після охолоджування при кімнатній температурі суміш розбавляли ОМ5О і фільтрували через шприцевий фільтр для видалення будь-яких нерозчинних солей. Неочищений матеріал очищали із застосуванням обернено-фазової НРІ С з отриманням вказаної в заголовку сполуки (1,78 г, вихід 60 95) у вигляді брудно-білого порошку. Е5-М (Ма-1|: 380,0; "Н ЯМР (400 МГц,
ОМ50-дв) б 8,68 (т, 1Н), 8,63 (с, 1Н), 7,42 (д, У-8,2 Гц, 2Н), 7,32 (д, 9-8,3 Гц, 2Н), 4,96 (с, 1Н), 4,74 (ц, У-5,68 Гц, 2Н), 2,92 (с, ЗН), 2,73 (с, ЗН), 1,40 (с, 6Н); ЗС ЯМР (100 МГц, ОМ50-ав) 6 162,3, 157,5, 156,9, 155,6, 153,4, 149,8, 136,9, 135,1, 127,9, 127,4, 125,0,116,5,71,0,43,9,32,4, 19,9, 14,1.
Приклад 4. 2-Хлор-М-циклопропіл-4-|((3,4-диметилпіримідо|4",5":4,5Ігісно|(2,3-с|Іпіридазин-8- іл)аміно|метилібензамід (сполука 313)
ОО, КОоонек ков
Ми Нщ-х к В сл -- з. люба НК х не жесктккктхкткюєчют вх Є ло дві Хв ї У жо й ев з й о неї | Б
Зо 2-Хлор-4-((3,4-диметилпіримідо|4",57:4,5Ігієно|(2,3-с|Іпіридазин-8-іл)яаміно|метил|бензойна кислота (М). До суспензії сполуки М, яку отримували аналогічним чином, що і сполуку 76 (85 мг, 0,21 ммоль, 1,0 екв.), в ТНЕ (1,36 мл) і метанолі (0,68 мл) додавали розчин гідроксиду літію (1 н. у воді, 1,03 мл, 5,0 екв.). Після 30 хв. при 50 "С реакційну суміш охолоджували до 0 С і рн доводили до -3-4 із застосуванням розчину 4 М НС в 1,4-діоксані. Яскраво-жовту суспензію концентрували до сухого стану при зниженому тиску. Неочищений матеріал використовували на наступній стадії у вигляді солі ГіСІ, припускаючи отримання кількісного виходу. Е5-М5 |Ма11|": 400,2. 2-Хлор-М-циклопропіл-4-(((3,4-диметилпіримідо|4",5":4,5|гієно|2,3-с|Іпіридазин-8- іл)яаміно|метилІбензамід (сполука 313). До суспензії сполуки М (10 мг, 0,025 ммоль, 1,0 екв.) в
ОМЕ (1,0 мл) додавали НАТИ (24 мг, 0,063 ммоль, 2,5 екв.) і М, М-діїзопропілетиламін (60 мкл, 0,34 ммоль, 13,8 екв.). Після 5 хвилин при кімнатній температурі додавали циклопропіламін (8,7 мкл, 0,13 ммоль, 5,0 екв.). Отриману суміш перемішували протягом 20 хв. Очищали із застосуванням обернено-фазової НРІ С (основний спосіб, 33-64 95 АСМ/вода/0,05 95 МНАОН) з отриманням вказаної в заголовку сполуки у вигляді блідо-жовтої твердої речовини (5,1 мг, вихід 46 96). Е5-М5 (Мат: 438,8; "Н ЯМР (400 МГц, ЮОМ50О-ав) б 8,88 (д, 9У-6,6 Гц, 1Н), 8,84 (с, 1Н), 8,70 (с, 1Н), 7,51 (д, 9У-0,68 Гц, 1Н), 7,44-7,38 (м, 2Н), 4,80 (с, 2Н), 4,22-4,16 (м, 1Н), 3,02 (с, ЗН), 3,00-2,92 (м, 2Н), 2,79 (с, ЗН), 2,68-2,57 (м, 2Н).
Сполуки, наведені в таблиці 1, отримували аналогічним чином, що і сполуки, представлені в прикладах 2-4, за допомогою відповідних початкових матеріалів.
Таблиця 1
Мо ЕБ-М5
Ї м,
М-циклогексил-3,4- в ЧИ. 2 |диметилпіримідо|4",5":4,5|гієно|2,3- Ї Її Я р 3141 сІпіридазин-8-амін Моя Не З
Е а нний 3,4-диметил-М-(тетрагідро-2Н-піран-4- м ще Ко
З | іл)піримідо|4",5:4,5Ігієно|2,3-с|Іпіридазин-8- ЕВ 7 - ран 316,1 амін М. Щит е Не д нн и; 3,4-диметил-8-(піперидин-1- п Ши дока ридин щи о а 300,1 іл)упіримідої|4",5":4,5Ігієно(2,3-с|Іпіридазин Моя МУ, ' - вч і Мах,
М-циклобутил-3,4- як - М |диметилпіримідо|4",57:4,5|гієно(2,3- Й Ту Я , 286,1 с|Іпіридазин-8-амін Мові ке 3,4-диметил-8-(піролідин-1- В о 2861 іл)/піримідої|4",5":4,5Ігієно|2,3-с|Іпіридазин Мав кі ' щи 3,4-диметил-М-(1-(5- ож 7 (трифторметил)піримідин-2-іл)лазетидин-3- шк Ки мах 433 1 іл)піримідо(|4",574,5)гієно|2,3-с|піридазин-8- и и еф я ' амін й ої 8-(4-циклопропілпіперазин-1-іл)-3,4- К. ще в вх 341 1 диметилпіримідої|4",5":4,5|гієно|2,3-с|Іпіридазин Н у; '
МАМ
Месхх о т ще й Я М 8-(азетидин-1-іл)-3,4- о У - - се. - - М і я, 2721 диметилпіримідо|4",57:4,5|гієно(2,3-с|Іпіридазин М. дл б зе нщ М ! го дк Хжлиі й
Мч р -х м 10. |8-(З-азабіцикло|3.1.0)гексан-З-іл)-3,4- и ше 2981 диметилпіримідо|4",5":4,5Ігієно|2,3-с|Іпіридазин Моя м й м
Е Меєх, що ще ! не ШК 1-(3,4-диметилпіримідо|4",5":4,5|гієно|2,3- М й ри 11 |сІпіридазин-8-іл)-М, М-диметилпіролідин-3- еле В 329,1 амін Ми
Таблиця (продовження) 1
Мо ЕБ-М5
Е м,
М-(2-метоксіетил)-М, 344 обл 12 |триметилпіримідо/|4",5":4,5)гієно|2,3- М й й 304,1 с|піридазин-8-амін ши: ни; вчи ух і ша
Шо і Мету риту Й 13 6-(3,4-диметилпіримідо|4",5"7:4,5|гієно|2,3- к. чий 7 3141 с|піридазин-8-іл)-2-окса-6-азаспіро|3.З|гептан м МК Ме ' т то и Ж й 14. |8-(3-(метоксиметил)азетидин-1-іл)-3,4- і з. А, 8161 диметилпіримідої|4",5":4,5|гієно|2,3-с|Іпіридазин Мод В м; '
Ше й
К з чех я В Йо ек шк М 8-метил-4-(піролідин-1- шо |! й р г іл)піридоЇ3',2":4,5Ігієно|3,2-а)піримідин КК МеВ м
Ба
Мах оту ри 4-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-8- ше ча 16 метилпіридої|3",27:4,5Ігієно|З3,2-4|Іпіримідин що їй ї ЗО
М
8-метил-М-(1-(5-(трифторметил)піримідин-2- ка ал 17 (| іл)азетидин-3-іл)піридої3",27:4,5Ігієно|3,2- Т і ро яв 418,1 а|піримідин-4-амін зи В вно, йо
Ва, ож ра М 18. | 4-(азетидин-1-іл)-8- т ї г 257 метилпіридої|3",2":4,5Ігієно|З3,2-4|піримідин зняв Мч ' пек. шо
Ше со, са 6-(8-метилпіридої|3",2":4,5|гієно|3,2- Їй 19 аіпіримідин-4-іл)-2-окса-6-азаспіро|3.ЗІгептан І ши ше 29941 -д
КК
М-(1-(5-«(трифторметил)піримідин-2- вч |іл)азетидин-З-іл)піразино|2",3":4,5Ігієної|3,2- ї яко ин шия т 405,1 д|піримідин-4-амін ОО щ- Ше
Таблиця (продовження) 1
Мо ЕБ-М5 струсура Мт ше: 75 у; м 24. |8-(3,3-дифторазетидин-1-іл)-3,4- м АХ ря зов диметилпіримідо|4",5":4,5|гієно|(2,3-с|піридазин зт Ще й хе 3,4-диметил-М-(1-(6-«трифторметил)піридин- Й Ще рах Щ 22 |З-іл)азетидин-З-іл)/піримідо|4",57:4,5Ігієно|2,3- т з птн дл 432 сІпіридазин-8-амін Маю НЕуТЬЯ 3,4-диметил-М-(1-фенілпіролідин-3- що т й ї 23 |іл)піримідо|4",57:4,5)гієно|2,3-с|піридазин-8- ни ман 377 амін меш т од |3,4-диметил-8-(3-(піридин-4-іл)азетидин-1- Мов М 349 іл)піримідо|4",5":4,5|гієно|2,3-с|піридазин - ре й
Ме
М-циклопропіл-З,4- в ЧИ: |диметилпіримідої|4",5":4,5І|гієно|2,3- 7 г й А 272 с|піридазин-8-амін Ме НА а-
М-(2-(4-метоксифеніл)циклопропіл)-3,4- Коовх ГУ 26 |диметилпіримідої|4",5":4,5І|гієно|2,3- ши и ши ше й 378 с|Іпіридазин-8-амін і ее
Б мя щі
Е М тк мая ех Ки
М-(3-фтор-4-метоксибензил)-3,4- КІ віч др 27 | диметилпіримідої|4",5":4,5)гієно|2,3- ке р 370 с|Іпіридазин-8-амін С ; ре, п и чи.
ЗА 8-(3-фенілпіролідин-1 нин «4-диметил-8-(3-фенілпіролідин- 1- Гой рих 28 Плупіримідо(4",574,5гієно|2,3-с|піридазин ше НВ Зв2 вч
А, й й; т й
М-(4-(2-фторпіридин-3-іл)бензил)-3,4- шк шим 29 |диметилпіримідо|4",5":4,5|гієно|2,3- Ч З 417 с|Іпіридазин-8-амін ма Щі
Таблиця (продовження) 1
Мо Е5-М5
Н Ву 8-(3-(4-фторфеноксі)азетидин-1-іл)-3,4- 5. шк в зво диметилпіримідо|4",57:4,5|гієно(2,3-с|Іпіридазин МО і дику, й не Е
У, и би с й Н,
ВО
81. |8-(3-(2-фторфеноксі)азетидин- 1-іл)-3,4- ще чи зво диметилпіримідо|4",57:4,5|гієно(2,3-с|Іпіридазин ЕВ ЩІ, Кк і Ме, шен К, до |8-(3-(3-фторфеноксі)азетидин- 1-іл)-3,4- ще ча Кк зво диметалтримідо|4",574,5|гієно|(2,3-с|Іпіридазин ут нкоб, о,
Се . й ї ще се шніх ДЗ
ОА
3,4-диметил-8-(З-феноксіазетидин- 1- М. ок 33 ілупіримідо|4",574,5)гієно|?,3-сІпіридазин нн ши и зва о 2 дення и Же ше ; М
У, МИ Я 1-(3,4-диметилпіримідо|4",57:4,5Ігієно|2,3- АЖ
ЗА сІпіридазин-8-іл)-З3-метилазетидин-3-ол МеВ Ще 302,4 ее тан і Ме у їй
ВУ й. ман 1-(3-((3,4-диметилпіримідо|4",5:4,5|гієно|2,3- Моя чи |с|піридазин-8-іл)аміно)азетидин-1-іл)етан-1- Е 329,4 он є вай ча 1-(3,4-диметилпіримідо|4",5":4,5|гієно(|(2,3- Ши не 36 сІпіридазин-8-іллуазетидин-3-он М.В Ще 286,3
КО р
М-(2-(4-метоксифеніл)циклопропіл)-3,4- 77 |диметилпіримідої|4",5":4,5|гієно|2,3- кн 378,3 с|піридазин-8-амін Же М
УА пе
Таблиця (продовження) 1
Мо Е5-М5 о
М-(З-фтор-4-метоксибензил)-3,4- ій 78 |диметилпіримідої|4",5":4,5|гієно|2,3- "МН 370,3 с|Іпіридазин-8-амін це їй а ше з А ря
М-(4-(2-фторпіридин-3-іл)бензил)-3,4- о 79 |диметилпіримідо(|4",57:4,5|гієно|2,3- те 4172 сІпіридазин-8-амін ем. ря ЗМ
М ря М ме Б ; х й
КЗ
1-(3,4-диметилпіримідо|4",5":4,5|гієно|2,3- к. « 302.2 с|Іпіридазин-8-іл)-З3-метилазетидин-3-ол м ра '
Кк у ут
В а
М-(1-(2,3-дифторфенік)діролідин-3-іл|-3,4- ши "Ми "М 81 |диметилпіримідої|4",5":4,5Ігієно|2,3- С. май усе 413,2 сІпіридазин-8-амін - ї ет
М-(11-(3-хлор-5-циклопропіл-2- ие во піридил)азетидин-З-іл|-3,4- Мои тМн, 49382 диметилпіримідо|4",57:4,5Ігієно|2,3- пе во , с|піридазин-8-амін г Сей
З а
Гн
М-(1-(6-циклопропіл-2-метил-3- й то. Що 83 Піридил)азетидин-З-іліІ-3,4- вч МН ще 4182 диметилпіримідо|4",57:4,5Ігієно|2,3- м М ' с|піридазин-8-амін ие в- М
М-(1-(5-фторпіримідин-2-іл)уазетидин-3-іл|-3,4- пе ее є 84 |диметилпіримідо|4",5":4,5|гієно|2,3- аа ва 383,2 с|піридазин-8-амін к я-е ; о Я ія
ЩО з
М-(1-(2,5-дихлор-4-піридил)азетидин-3-іл|-3,4- ра -фя мн 85 |диметилпіримідої|4",5":4,5|гієно|2,3- г ря А 432 сІпіридазин-8-амін М. -ї Кк я Гак
Таблиця (продовження) 1
Мо Е5-М5
Гени
Й Є
М-(1-5-циклопропілпіразин-2-іл)азетидин-3-іл|- Яги щи М
З,4-диметилпіримідо|4",57:4,5|гієно|2,3- ен | 405,2 с|піридазин-8-амін есе г трет-бутил-3-|(3,4- очи диметилпіримідо|4",57:4,5|тієно|2,3- и а КУ 87 - - - еееей ув й 387,2 с|піридазин-8-іл)аміно|азетидин-1- Ач Ж карбоксилат ру з
НК
М-(азетидин-3-іл)-3,4- ми КИ 88 |диметилишримідої|4",5":4,5|гієно(|2,3- Що ше 287,4 сІпіридазин-8-аміну дигідрохлорид у я гу М ! не ! - Ко м
М-Г1-(5-ізопропоксипіримідин-2-іл)яуазетидин-3- Н ШЕ М, іл|-3,4-диметилпіримідо|4",5":4,5Ігієно|2,3- о ш 432,2 с|піридазин-8-амін в ше і Бу га ши
М-ДФб-(дифторметокси)-З-піридил|метил|-3,4- ч- диметилпіримідо|4",5"7:4,5|гієно|2,3- що в 389,3 с|піридазин-8-амін мя В.М ак
М-Д(о4-(циклопропілметокси)-3- З 1 | фторфеніл|метил)-3,4- ще 104 диметилтримідої|4",574,5|гієно|2,3- ож ' с|Іпіридазин-8-амін им м шко м-н х
КЕ
Гея а 3,4-диметил-М-((4-(пентафтор-Абв- 2 92 |сульфаніл)феніл|метил|піримідо|4",5"7:4,5|гієно си 448,2 (2,3-с|Іпіридазин-8-амін Ми «8. пр с-м ху А бо
Таблиця (продовження) 1
Мо Е5-М5 в о зе 3,4-диметил-М-|((4- 4 93 |метилсульфонілфеніл)метил|піримідо|4",5":4,5 Ми 400,2 тієно|2,3-с|Іпіридазин-8-амін 5 В,
Ї |Іпірид пу.
Ук У
В де
А є
М-К(З,4-диметоксифенш)метилі|-3,4- нн 94 |диметилпіримідо|4",5":4,5Ігієно(2,3- Мн 382,2 с|Іпіридазин-8-амін о ш
Що М ту
НА г 1-(3,4-диметилпіримідо|4",5":4,5|гієно((2,3- М шин с|Іпіридазин-8-іл)азетидин-3-амін неви 287,2 ет 7 о
А кн
М-(1-(3,4-диметилпіримідої4",5":4,5|гієно|2,3- У 329 З с|Іпіридазин-8-іллуазетидин-3-іл|Іацетамід ей '
Рей рих у ле їх
Зокн
М-(1-(3,4-диметилпіримідо|4",5":4,5|гієно(2,3- У; їз 97 |с|піридазин-8-іл)азетидин-3-іл|піридин-4- М З в. 392,2 карбоксаміду гідрохлорид мес Ре , щеня я
ТМ г» 1-(3,4-диметилпіримідо|4",5":4,5|гієно|2,3- ве . с|піридазин-8-іл)-3-метилазетидин-3-аміну М Я т Й 301,4 дигідрохлорид м х КЕ а, (38)-1-(3,4-диметилпіримідо|4",57:4,5|гієно|2,3- що М с|піридазин-8-іл)піролідин-3-аміну А бум 301,4 дигідрохлорид Мн -е НК
Таблиця (продовження) 1
Мо Е5-М5 но 2-І4-1-(3,А- А 100 диметилпіримідо|4",57:4,5Ігієно|2,3- я 3942 с|Іпіридазин-8-іл)аміно|етилІфеніл|пропан-2- Ук й
Кк реч Ко
М р
Г чі 1-і4-п-(34- У диметилпіримідої|4",574,5|гієно|2,3- р 101 с|піридазин-8- МН 406,2 іл)аміно|етилІфеніл|циклобутанол хе м-н
ЗК
З
1-ІЗ-І(І(3,4-диметилпіримідої|4",57:4,5Ігієно|2,3- мне 102 | с|Іпіридазин-8- МН 392,4 іл)аміно|метилІфеніл|циклобутанол . я. Ре у ет ей
С ин
З-циклопропіл-1-(3,4- з 103 | диметилпіримідо|4",5":4,5|гієно(2,3- ї ем 328,2 сІпіридазин-8-іллуазетидин-3-ол а я у бе на ї ! ! о; 104 1-(3,4-диметилшримідої4",57:4,5Ігієно|(2,3- зх « 3152 сІпіридазин-8-іллуазетидин-З-карбоксамід дер ен, І с й
М і А
Й
8-(2,6-діазаспіро|3.З)гептан-2-іл)-3,4- се диметилпіримідо|4",57:4,5|гієно(2,3-с|Іпіридазин ях т ж р
Кі . о иовти в З 2-І5-І(3,4-диметилпіримідої|4", 5":4,5Ігієно|2,3- шк 106 | с|Іпіридазин-8-іл)аміно|метилі-2- що Що 381,2 піридилІпропан-2-ол КИ Б.
М іш
Таблиця (продовження) 1
Мо Е5-М5 ре що ! С 2-ІА-І(3,4-диметилпіримідо|4",57:4,5Ігієно|2,3- ки ТЕ 107 | с|Іпіридазин-8-іл)аміно|метил|-3-фтор / феніл)| що 398,3 про пан-2-ол МИ в в
Я ие 3,4-диметил-М-|(4- у, 108 (морфолінометил)феніл|метил|піримідо -й 421 4
ІФ,574,5)гієно|2,3-с|Іпіридазин-8-аміну Мою й й гідрохлорид ву укл ие 3,4-диметил-М-|((4-(2- Кк 109 | піридил)феніл|метил|піримідо|4",57:4,5)| -о 399,4 тієно(2,3-с|Іпіридазин-8-аміну гідрохлорид "МН мое я ем -
ЯМ й 3,4-диметил-М-((4-(2- ЩЕ, 110 | піридилокси)феніл|метилі|піримідо|4",57:4,5Їгіє о 415,4 но(2,3-с|Іпіридазин-8-аміну гідрохлорид "МН Вк "й в жі С
ВА
Іде; 3,4-диметил-М-((4-(4-метилпіперазин- 1- ча 111 |іл)феніл|метиліІпіримідо(|4",5":4,5|гієно|2,3- йо 420,2 с|піридазин-8-аміну гідрохлорид я
Ко ву ее З, ко 2-І4-І(3,4-диметилпіримідо|й",5:4,5|гієно(2,3- й 112 | с|Іпіридазин-8-іл)аміно|метилі-2- , 398,2 фторфеніл|пропан-2-ол МН ем
Се хм Мк
Таблиця (продовження) 1
Мо ЕБ-М5
Ж сце 2-І4-І(3,4-диметилпіримідої|4",5":4,5|гієно|2,3- У 113 | с|Іпіридазин-8-іл)аміно|метиліІфенілі|-1,1,1- щі 434 2 трифторпропан-2-ол Ша Зам о хх ЗИ мли г сен 1-І4-І(І(3,4-диметилпіримідої|4",57:4,5Ігієно|2,3- Хе 114 | сіпіридазин-8- кн 392,4 іл)аміно|метилІфеніл|циклобутанол и
Ми вк
Нд що 2-І4-І(3,4-диметилпіримідої|4",5":4,5|гієно|2,3- СУ, 115 | с|Іпіридазин-8-іл)аміно|метилі|-3- й Що 412,3 фторфеніл|бутан-2-ол Ше Б.м
Ки чу т в и у ел -е да 2-І4-І(3,4-диметилпіримідої|4",5":4,5|гієно|2,3- - 116 | сІпіридазин-8-ілламіно|метил|феніл|бутан-2- і ь 394,4 ол ша: ш- Ше
СН ж- ще 2-11-Ц4-((8,4- 7 диметилпіримідо|4",57:4,5Ігієно|2,3- Ж 117 | с|Іпіридазин-8- ше 463,4 іл)уаміно|метилІфеніл|метил|піролідин-2- ХК н іл|пропан-2-ол Мини у
Мк с о і 3,4-диметил-М-|(4-піперазин-1- п 118 | ілфеніл)метилі|піримідої|4",5":4,5|гієно|2,3- й 406,3 с|піридазин-8-амін Мао каш
Таблиця (продовження) 1
Мо Е5-М5
КЕ
Ше ще
М-(2-(3,4-дифторфеніл)циклопропіл|-3,4- Ше 119 |диметилпіримідо|4",57:4,5|гієно|2,3- їз. що 384,3 сІпіридазин-8-амін Й ре чи ит о м чу
Ме сто Со
М-М(4-(4-(2-метоксіетил)піперазин-1- Те іл|Іфеніл|метилі|-3,4- р 120 диметилпіримідо|4",57:4,5Ігієно|2,3- а 464,4 с|Іпіридазин-8-амін щі
Ме: ШИ
М А т що А то ре
М-К2,6-дифтор-4-метоксифеніл)метилі|-3,4- ве й 121 І|диметилпіримідо|4",57:4,5|гієно|2,3- ! в. 388,2 с|піридазин-8-амін ра ке -Аов
КО
Ган св
І4-((3,4-диметилггіримідо|4",57:4,5|гієно|2,3- шо 122 | сІпіридазин-8-іл)аміно|мєтилі|феніл|- о 419,2 піролідин-1-ілметанон и «В.М м З
І4-І(3,4-диметилпіримідо|4",5":4,5|гієно(2,3- й 123 | с|Іпіридазин-8-іл)аміно|метилі|фенілі|- чщ 435,2 морфолінометанон Кв, вах ро вх - " иа
І4-І(3,4-диметилпіримідо|4",5":4,5|гієно(2,3- З -й 124 | с|Іпіридазин-8-іл)аміно|метилі|феніл|)-(2-окса-6- шк 4472 азаспіро|3.З|гептан-6-іл)уметанон р Я урвм
ШЕ: кю
Таблиця (продовження) 1
Мо Е5-М5
Се
І4-І(3,4-диметилпіримідо|4",5":4,5|гіено|2,3- г 125 | с|Іпіридазин-8-іл)аміно|метил|феніл|-(1- А 433,3 піперидил)метанон М ц м ба
ШЕ:
З-азабіцикло|3.1.ОІгексан-З-іл-І4-((3,4- же 126 | диметилпіримідо|4",57:4,5|гієно|2,3- нащо 431,3 с|піридазин-8-іл)аміно|метил|феніл|метанон ік н К
Манн щої Ук зе ТК КЕ -
Н Н " " Н 4 З
І4-((3,4-диметилпіримідо(|4",5"7:4,5Ігієно|(2,3- с 127 | с|Іпіридазин-8-іл)аміно|метилі|феніл|-(3- Меюн 449,3 (метоксиметил)азетидин-1-іл|метанон х -8 ом
Мо ут пане пан й
І4-((3,4-диметилпіримідої4",5":4,5Ігієно|2,3- с 128 | сІпіридазин-8-ілламіно|метил|феніл|-((35)-3- шо 437,3 фторпіролідин-1-іл|метанон ща Во
МИ м я її ва
Гей Ї я-й що | З
І4-((3,4-диметилпіримідої4",5":4,5Ігієно|2,3- хо 129 | с|Іпіридазин-8-іл)аміно|метилі|феніл|-((ЗА)-3- Як 437,2 фторпіролідин-1-іл|метанон М «й. шва (4,4-дифтор-1-піперидил)-І4-((3,4- З 130 |диметилпіримідо|4",57:4,5|гієно|2,3- Що 469,2 с|піридазин-8-іл)яаміно|метил|феніл|метанон ТК вик «ж ра.
М. 5-5 р - НЯ
Таблиця (продовження) 1
Мо ЕБ-М5 яко ше
КУ ке іх азетидин-1-іл-І4-((3,4- С 131 |диметилпіримідо(|4",57:4,5|гієно|2,3- о Що 405,4 с|Іпіридазин-8-іл)яаміно|метил|феніл|метанон Ми ен
М-циклопропіл-4-|((3,4- ша - - У У диметилтримідо|4",5"7:4,5Ігієно|2,3- шк 132 : : : ; 4192 с|Іпіридазин-8-іл)аміно|метил|-М- чщ метилбензамід ей к - К: а
М-циклопропіл-4-|((3,4- У 133 | диметилпіримідо(|4",5"7:4,5Ігієно|2,3- - 405,2 с|Іпіридазин-8-ілламіно|метил|бензамід еВ
Ме з сек ук мн кх
Б И оя с. . є (3,3-дифторпіролідин-1-іл)-І4-(((3,4- ї-й 134 | диметилпіримідо(|4",5"7:4,5Ігієно|2,3- За, 455,2 с|піридазин-8-іл)аміно| метилі| феніл|метанон р «йо я мой то 7 адек м-(4-мєтоксифеніл)метилі-3,4- 12 135 | диметилпіримідо(|4",5"7:4,5Ігієно|2,3- ховде й 352,3 с|піридазин-8-амін Ди че М
М, а Ко
ЗК як м У а КЕ
М-(3,5-дифтор-4-метоксифен"метилі-3,4- 0 136 | диметилпіримідо(|4",5"7:4,5Ігієно|2,3- ем 388,2 с|Іпіридазин-8-амін о ем ча я 7 7
Таблиця (продовження) 1
Мо Е5-М5 2-ІА-І(3,4-диметилпіримідо|4",5":4,5|гієно|2,3- - 137 | с|Іпіридазин-8-іл)- (ЧК 394,2 метиламіно|метилІфеніл|Іпропан-2-ол з. «Во -м но 2-(1-(І(3,4-диметилпіримідо|4",5":4,5|гієно|2,3- В 138 | с|Іпіридазин-8-іл)аміно|метилі|-3- мя 370,2 біцикло|1.1.1|Іпентаніл|Іпропан-2-ол ре 5 ем сі М м с» ві А
М-(3З-фтор-1 -біцикло (|(1.1.1| пентаніл)-3,4- не Ж: 139 |диметилпіримідо|4",5"7:4,5Ігієно|2,3- м Ма 316,3 с|Іпіридазин-8-амін и А 5. метил-1-|(3,4- у диметилпіримідо(|4",5"7:4,5Ігієно|2,3- ; 140 сІпіридазин-8-іл)аміно|метил|біцикло о в 370,2
І1.1.1|Іпентан-З-карбоксилат М ув
Ж в а ще ! Є я 2-(1-(3,4-диметилпіримідо|4",5"7:4,5)гієно|2,3- І й 141 |с|Іпіридазин-8-іл)уазетидин-3- з 389,3 іл)уаміно)нікотинонітрилу 2,2,2-трифторацетат Хек чу им древа ї 2-(2-(3,4-диметилпіримідо|4",5"7:4,5Ігієно|2,3- А 142 | с|Іпіридазин-8-іл)ізоіндолін-5-іл|Іпропан-2-ол; и 392,2 2,2,2-трифтороцтова кислота жест М
Ач: и ря я СР
Ме дн
Я Я
1-циклопропіл-1-І4-((З3,4- шко 143 | диметилпіримідо|4",5":4,5Ігієно|2,3- ком 406,2 с|піридазин-8-іл)аміно|метил|феніл|етанол ри сб те
Таблиця (продовження) 1
Мо Е5-М5 струтура плит
У
3-І4-ІЇ(3,4-диметилпіримідо|4",5":4,5|гієно|2,3- о 144 | с|Іпіридазин-8-іл)аміно|метил|феніл|пєнтан-3- ми 408,2 ол дужки ше те і я не 3
А-І(3,4-диметилпіримідо(4",57:4,5)гієно(2, 3- З 145 | с|Іпіридазин-8-іл)аміно|метил|/|-М- іч 379,2 метилбензамід ей, м
Е г ко я
З,4-диметил-М-((б-(трифторметил)-3- шоб 146 | піридил|метил|піримідо(|4",5"7":4,5Ігієно|2,3- ще 391,2 с|піридазин-8-аміну гідрохлорид кн «БМ "Ж 7 ї й
М-К4,6-диметил-З-піридил)метилі-3,4- - 147 | диметилпіримідо/4",5"7:4,5І|гієно|2,3- Ше х 351,2 с|Іпіридазин-8-аміну гідрохлорид век р хо Її М ле у -
М-(5,6-диметил-З-піридил)метилі-Зха4- о 148 |диметилпіримідо(4",5"7:4,5Ігієно|2,3- вич 351,2 с|Іпіридазин-8-аміну гідрохлорид о ун го. не
А-І(3,4-диметилпіримідо|4",5"7:4,5)гієно|2,3- З 149 | с|Іпіридазин-8-іл)аміно|метилі/|-М-(1- щі 419,2 метилциклопропіл)бензамід еще в хв - й "М ій у
Таблиця (продовження) 1
Мо Е5-М5 а; в
ШК не -є
М-циклобутил-4-(((3,4- 2 150 | диметилпіримідо|4",5":4,5Ігієно|2,3- і 4192 с|Іпіридазин-8-ілламіно|метил|бензамід ем. ххх «Ж - М
КЗ Й м -еК у 0) шої 4-І((3,4-диметилпіримідо|4",5":4,5)гієно|2,3- ту 151 | сІпіридазин-8-іл)аміно|метил/|-М-(3- Уся 437,2 фторциклобутил)бензамід Ще
Мн кю А в не
М-(3,3-дифторциклобутил)-4-|(3,4- ре 152 |диметилтримідої|4",5"7:4,5|гієно|2,3- - 455,2 с|Іпіридазин-8-ілламіно|метил|бензамід що
МН, де В, їх
Кк Тк
Со - й
КУ я до
М-циклопентил-4-|((3,4- З 153 |диметилпіримідо(|4",5"7:4,5Ігієно|2,3- ве 433,2 с|Іпіридазин-8-ілламіно|метил|бензамід У нн
Бе щі
НК
А-І(3,4-диметилпіримідо|4",5"7:4,5)гієно|2,3- У : 154 | с|Іпіридазин-8-іл)аміно|метил/|-М-(2- С 461,2 оксаспіро|3.З|гептан-б-іл)убензамід ій "М
Таблиця (продовження) 1
Мо Е5-М5 ния
Н Н "д" Н т
А-І(3,4-диметилпіримідо|4",5"7:4,5)гієно|2,3- щ ру 155 | с|Іпіридазин-8-іл)аміно|метил|-М- Ше 407,2 ізопропілбензамід "МН «
Аж ув в у ча т вн (3,3-дифторазетидин-1-іл)-(А-|((3,4- Хе 156 | диметилпіримідо(|4",5"7:4,5Ігієно|2,3- (чщ 4412 с|піридазин-8-іл)яаміно|метил|феніл|метанон т вію сви
У. не де
А-І(3,4-диметилпіримідо|4",57:4,5)гієно|2,3- іх 157 | с|Іпіридазин-8-іл)аміно|метил|-М-(1 2)-2,2,2- ее 461,2 трифтор-1-метилетиліІ|бензамід ве: ША
М ук
Кв бок к
ХУ
А-І(3,4-димєтилпіримідо|4",5"7:4,5Їгієно|2,3- с 158 | с|Іпіридазин-8-іл)аміно|метил|-М-(З-гідрокси- шо 465,2 1,2,2-триметилпропіл)бензамід сам
КК. КК
Ше: Я
М-циклогексил-4-|((3,4- Си 159 | диметилпіримідо|4",5"7:4,5|гієно|2,3- ч-и 4472 с|Іпіридазин-8-ілламіно|метил|бензамід а
Бк щ хе щи - у У,
Таблиця (продовження) 1
Мо Е5-М5
Ж с ов
Нене
М-(4,4-диметилциклогексил)-4-|((3,4- ре 160 | диметилпіримідо|4",5":4,5Ігієно|2,3- 0 475,2 с|Іпіридазин-8-ілламіно|метил|бензамід " ій
НЕ
Хе 5. як за
ШУ ух т
Н Н " " Н оф
М-(1-0,4-диметилпіримідої|4",5"7:4,5Ігієно|2,3- я М 161. ФІпіридазин-8-іл)азетидин-З-іл)-2,3- й с 4002 дифторпіридин-4-амін; 2,2,2-трифтороцтова кер уе ' кислота ма Кк б А ек Зк л Ж
М-(2-(3,5-дихлор-2-піридил)-2- шк у ря р тво | азаспіро|3.ЗІгептан-б-іл|-3,4- ши 472 диметилпіримідо|4",5":4,5Ігієно|2,3- с тукВ сІпіридазин-8-амін М. днк Ки ме: ВИШ ана я ; КЗ ;
М-(2-(З-хлор-5-фтор-2-піридил)-2- п дн івз | азаспіро|3.З)гептан-б-іл|-3,4- МОобоенно, 4562 диметилпіримідо|4",5"7:4,5Ігієно|2,3- шк ! с|піридазин-8-амін Ж т, су "М Е ся ми
М-(2-(5-хлор-3-фтор-2-піридил)-2- що У ря ех 164 азаспіро|3.ЗІгептан-б-ілі-3,4- ат 4562 диметилпіримідо(|4",5"7:4,5Ігієно|2,3- бе зей ! ' сІпіридазин-8-амін от я 3,4-диметил-Л42-(5-метилпіримідин-2-іл)-2- ше, 165 азаспіро|3.3)гептан-6- й Май й и ще 4192 іл|Іпіримідо|4",57:4,5Ігієно|2,3-с|піридазин-8- Я щи рр ' амін м-н ту 3,4-диметил-М-(2-(2-метилпіримідин-5- се іл)метил/|-2-азаспіро|3.3З|гептан-6- ше Ша 166 | ліпіримідо|4",5":4,5Ітієно(2,3-сІпіридазин-8- ебКдевн є 433,2 амін , й ще а
Таблиця (продовження) 1
Мо Е5-М5 у 3,а-диметил-М-(2-((2- х (трифторметил)піримідин-5-іл|метил/-2- ще 167 | азаспіро|3.3З)гептан-6- зи 473,3 іл|Іпіримідо|4",5"7:4,5|гієно|(2,3-с|Іпіридазин-8- вити « амін весен км
М р
Ж о 1-І6-((3,4-диметилшримідо|4",5":4,5гієно|2,3- НИТОК вн Й 168 | с|Іпіридазин-8-іл)аміно|-2-азаспіро|З3.З|гєптан- де ув, 437,2 2-іл|-3,3,3-трифторпропан-1-он Мо дня Й ї я
З щи с (6-(3,4-диметилпіримідо(4",57:4,5гієно|2,3- и шо: 169 | с|піридазин-8-іл)аміно|-2-азаспіро|3.3З|гептан- й Хе рвМ 439,2 2-іл|-тетрагідропіран-4-ілметанон М. -К Кі
К» М га Ї
Її. С де 1-І6-(3,4-диметилпіримідо|4",5"7:4,5Ігієно|2,3- шій МО кн І 170 | сІпіридазин-8-іл)аміно|-2-азаспіро|3.З|гептан- |. 7 Хе туї 425,2 2-іл|Ігексан-1-он; 2,2,2-трифтороцтова кислота М, мч З г» 2-(І1-(3,4-диметилпіримідо|4",5"7:4,5Ігієно|2,3- т» ц 171 й почин . еще я 3442 с|піридазин-8-іл)піролідин-З3-іл|Іпропан-2-ол пе ре і йо
І6-КЗ,4-диметилпіримідо|4",5"7:4,5Їгієно|2,3- Є м их й 172 | с|піридазин-8-іл)аміно|-2-азаспіро|3.З|гептан- | Ме одежа 499,3 2-ілІ-І(4-(трифторметил)феніл|метанон й й вн щу
КЕ бю А 4 ка 1-(3,4-диметилпіримідо|4",5":4,5Ігієно|2,3- ве 173 | ФІпіридазин-8-іл)-М-І4- Я ТУ 473 З (трифторметил)фенілі|піролідин-3- ем . ! карбоксамід Де
Хо я
ОВ в - й й
Н Н " ". Н о п чи 1-(3,4-диметилпіримідо|4",57:4,5|гієно|2,3- Я і У 174 | с|Іпіридазин-8-іл)-М-(2-піридил)піролідин-3- 7 « 406,2 карбоксамід пр,
Бу Мк
Таблиця (продовження) 1
Мо ЕБ-М5
Е
2-І5-І(3,4-диметилпіримідо|4",57:4,5|гієно|2,3- о 175 | с|Іпіридазин-8-іл)аміно|метил|)-2- коки Й 398 фторфеніл|пропан-2-ол Же й -м А
Тк К
Че - а
М-циклопропіл-5-|((3,4- я що 176 | диметилпіримідо(|4",5"7:4,5Ігієно|2,3- ем 422,9 с|Іпіридазин-8-ілламіно|метил|-2-фторбензамід р
М я т
М-циклобутил-5-|((3,4- т Шо 177 |диметилпіримідо|4",57:4,5Ігієно|(2,3- ше: ША 436,9 с|Іпіридазин-8-ілламіно|метил|-2-фторбензамід Хр увн ван
Хом З
Га; . . ак
С В х
М-циклопентил-5-|(3,4- Ся ж 178 | диметилпіримідо(|4",57:4,5)гієно|2,3- Кон й 450,8 с|Іпіридазин-8-ілламіно|метил|-2-фторбензамід Шо болем і У, -- Є хе 5-((3,4-диметилпіримідо(|4",5"7:4,5)гієно((2,3- АТО Я 179 | с|Іпіридазин-8-іл)аміно|метил|-2-фтор-М- кмн й 424,9 ізопропілбензамід ше я ак в ях т 7 0
У
5-І(3,4-диметилпіримідо(|4",5"7:4,5Ігієно|2,3- що ії Ме 180 | с|Іпіридазин-8-іл)аміно|метилі|-2-фтор-М- ші: ШИ 439 ізобутилбензамід ту
М, -й ц Ку ше
Е "
ЩЕ ИН
М-(2,2-диметилциклопропіл)-5-|((З3,4- я ко 181 |диметилд5римідо|4",57:4,5|гієно|2,3- М. 451 с|Іпіридазин-8-ілламіно|метил|-2-фторбензамід ек уен ра от
І З
Таблиця (продовження) 1
Мо Е5-М5 струтура плит 10-03 5-І(3,4-диметилпіримідо|4",5":4 ,5Ігієно|2,3- Б х Що 182 | сІпіридазин-8-ілламіно|метил)-2-фтор-М-(1)- КЕ ан й 478,8 2,2,2-трифтор-1-метилетил|бензамід меее тв м - У я Де
Н Н "д". Н і ох т - 5-І(3,4-диметилпіримідо(|4",5"7:4,5Ігієно|2,3- М що 183 | сІпіридазин-8-іл)яаміно|метилі|-2-фтор-М-(3- ше ШИ 454,9 фторциклобутил)бензамід мое ши
Кк
М. му. ефе у І
М-(3,3-дифторциклобутил)-5-|(3,4- н ня 184 | димстилпіримідо|4".5":4,5|гієно|2,3- хмн й 472,8 с|Іпіридазин-8-ілламіно|метил|-2-фторбензамід Дос туе й
Кк ;
М, т ! ух 5-І(3,4-диметилпіримідо(|4",5"7:4,5Ігієно|2,3- - М що 185 | с|Іпіридазин-8-іл)аміно|метилі|-2-фтор-М-(3- Й емо 482,8 гідрокси-1,2,2-триметилпропіл)бензамід ме ви
Ей дня к ем Зк 5-((3,4-диметилпіримідо(|4",5":4,5|гієно|2,3- а я у 186 | с|Іпіридазин-8-іл)аміно|метилі|-2-фтор-М-(2- хв й 440,9 метоксіетил)бензамід Ме Зожд М
М вч га
М ТУ ах 5-((3,4-диметилпіримідо|4",5":4,5|гієно|2,3- ї що 187 | с|Іпіридазин-8-іл)аміно|метил|-2-фтор-М- ін о 396,9 метилбензамід й «М х сх аа
М |; Ко на. ї 2-(2-хлор-4-І((З,А- «-23 188 диметилпіримідо(|4",5"7:4,5Ігієно|2,3- Шк: 413.9 с|піридазин-8-іл)аміно|метил|Іфеніл|пропан-2- квн я ' ол бе : т
Таблиця (продовження) 1
Мо ЕБ-М5 2-ІЗ-хлор-4-((3,4- г. 189 диметилпіримідо|(4",5"7:4,5Ігієно|2,3- що щі 414 с|піридазин-8-іл)аміно|метил|Іфеніл|пропан-2- т: ША ол кор туай ; а
Же 3,4-диметил-М-|((4-(2- и 190 | тієнілуфеніл|метил|піримідо|4",5"7:4,5Ігієно|2,3- й 403,8 с|Іпіридазин-8-амін "ВН у бе ту
Сер ТК 3,4-диметил-М-|(4-(1Н-пірол-2- Х й 191 | іл)феніл|метилі|піримідо|4",57:4,5)гієної(2, 3- ще 386,9 с|піридазин-8-амін "КН
Хе ув кн кв з ге 3,4-диметил-М-((4-(1-метилпіразол-3- ХА 192 | іл)феніл|метилі|піримідо|4",57:4,5)гієно|2,3- М 402 с|піридазин-8-амін тк
Хе увв У
ЕІ і У п 3,4-диметил-М-((4-(2-метилпіразол-3- а ЩЕ 193 | іл)феніл|метилі|піримідої|4",57:4,5Ігієно|2,3- ще 402,4 с|Іпіридазин-8-амін тв, бо чув М
М м ке ча уд 194 4-(3--«метоксиметил)азетидин-1-іл|-7,9- вич 3152 диметилпіридо І3'27:4,5Ігієно ІЗ,2-д|піримідин Хосе туз , у ре
Таблиця (продовження) 1
Мо ЕБ-М5 й
Я
6-(7,9-диметилпіридої3",2":4,5Ігієно|3,2- В 195 Га|піримідин-4-іл)-2-окса-6-азаспіро ІЗ.ЗІ| ре Ви 313,2 гептан м а Тож 4-(3-азабіцикло|3.1.0|гексан-З-іл)-7,9- в, 196 диметилпіридої3",2":4,5Ігієно|3,2-4|піримідин м м 291,2
З
КО. 4-(азетидин-1-іл)-7,9- Же М, 197 диметилпіридої|3',2:4,5|гієно|3,2-4|піримідин к, свй, БЖ 271,2 я М ре
Ма 198 4-(3,3-дифторазетидин- 1-іл)-7,9- Що кН 3072 диметилпіридої/3",2":4,5|гієно|3,2-а|піримідин ве М сн ' 7,9-диметил-4-піролідин-1-ілпіридо Ве че 199 1т92ч4 5Ігієно|3,2-о|піримідин ши 285,2 оче 200 |диметилпіридої3",274,5|гієно|3,2-4|піримідин- я 285,2 4-амін ча 2 7,9-диметил-4-|3-(4-піридил)азетидин-1- г» 201 іл|піридо(3",274,5|гієно|3,2-а|піримідин Мк 8,3 пе нн
М і Її й рон й че
М-(2-(4-метоксифеніл)циклопропіл|- 7,9- їх 202 | диметилпіридо/3',2"7:4,5|гієно|3,2-4|піримідин- Тони 3774 д-амін Вк масу МИ
М хо ї ДИ
Таблиця (продовження) 1
Мо ЕБ-М5
М-ДК(б-(дифторметокси)-З-піридил|метилі|-7,9- І-І 203 | диметилпіридо/3',2"7:4,5Ігієно|3,2-4|піримідин- щей 388,2 4-амін й «Во
Ре ща у" рн
М. ХЕ Бе БА
М.
Мо ох 7,9-диметил-М-((4- хе 204 | метилсульфонілфеніл)метил|піридо(/3,27:4,5|гі че 399,2 єної3,2-4|піримідин-4-амін Хе ту М
Я, НІ
М г ша 7,9-диметил-М-(2-метилпіримідин-5- ще 205 |іл)метил|піридо/3",27:4,5|гієно|З3,2-4|піримідин- еВ е 337,4 4-амін не й уд М зр 2-І4-І(7,9-диметилпіридої|3,27:4,5|гієно|3,2- и 206 |а|піримідин-4-іл)аміно|метил|Іфеніл|пропан-2- мн 379,4 ол Я і зим
Хв я
Е ни М 7,9-диметил-М-І1-(5- ше: Я Мои Мн 207 | (трифторметил)піримідин-2-іл|Іазетидин-3- Мч 432,2 іл|Іпіридо(/3",27:4,5)гієно|3,2-4|піримідин-4-амін Кк, я-х ря
КК й
М, ря МТУ 1-(4-І3-(7,9-диметилпіридоїЇ3,2":4,5І|гієно|3,2- о охот МН е 208 |а|піримідин-4-іл)аміно|азетидин-1-іл|-2- Ся дб суиМ, я | 4332 піридил|циклобутанол сш: ї
ТК
ЗМ
З-хлор-4-метил-8-піролідин- 1- Кон 209 І Глпіримідо(4",5:4,5тієно|2,3-с|піридазин ше 306,2 в
Таблиця (продовження) 1
Мо Е5-М5
У Щ
З-хлор-М-циклобутил-4- Мой м 210 | метилпіримідо|4",574,5)гієно|2,3-с|Іпіридазин- м 306,2 8-амін М Б
З-хлор-М-|((6-«(дифторметокси)-3- Сов 214 піридил|метилі-4- і 408 метилпіримідої|4",5":4,5|гієно|2,3-с|Іпіридазин- хо КВ Й 8-амін Хе дух Б
Б М й НА : 7 МА ї р
З-хлор-М-|((З-фтор-4-метоксифеніл)метилі -4- т 212 | метилпіримідої|4",57:4,5Ігієно(2,3-с|Іпіридазин- Но 390 8-амін Хе б чхм -у ке ч 2-ТА-((З-хлор-4- зай 213 | метилпіримідої|4",5":4,5Ігієно|2,3-с|Іпіридазин- Мн 400,2 8-іл)яаміно|метилІфеніл|пропан-2-ол ним ще БУ
З-хлор-4-метил-М-|1-І|5- ча іримідин-2-іл|азетидин-3- Ми ТКНо, 214 (трифторметил)піримідин ! д п ЧИ 452 8 іл|Іпіримідо|4",574,5|гієно|2,3-с|Іпіридазин-8- м раме , амін я в
ТУ
8-хлор-9-метил-4-піролідин-1- о ЧИЯ 215 | лпіридо/3",27:4,5Ітієно|3,2-а|піримідин в у 305,2
Ди ак 216 | 8-хлор-4-(3,3-дифторпіролідин- 1-іл)-9- ща че 341 3 метилпіридої3",2":4,5)гієно|3,2-д|Іпіримідин ме у "
Таблиця (продовження) 1
Мо ЕБ-М5 х 217 1-(8-хлор-9-метилпіридоїЇ3",2"7:4,5Ігієної|3,2- бу 3163 д|піримідин-4-іл)яазетидин-З-карбонітрил Мч тн М ' х. 218 8-хлор-4-ІЗ-(«метоксиметил)азетидин- 1-іл|-9- ші й 3354 метилпіридої3",274,5ІгієноЇ3,2-4|піримідин реа ' 219 | 4-(3-азабіцикло|3.1.0|гексан-З-іл)-8-хлор-9- Кв, 3172 метилпіридо|3'2":4,5|гієно|3,2-4|піримідин м Те ,
Р ск де 8-хлор-4-(3-фторпіролідин-1-іл)-9- вк 220 метилпіридо!|3",2":4,5|гієно|3,2-а4|піримідин Кт, 323,2 хо ка пу. Я.
КК
224 | 4-«азетидин-1-іл)-8-хлор-9- Хе М 2912 метилпіридої3",274,5ІгієноЇ3,2-4|піримідин М, -к Й ; ев мама
Ку 6-(8-хлор-9-метилпіридої3",274,5|гієної3,2- М ГУ 222 | діпіримідин-4-іл)-2-окса-6-азаспіро| 3. Згептан мне у, 333,3
М одній в М У ї; - щ
ЩІ а 8-хлор-4-(3,3-дифторазетидин- 1 -іл)-9- ся Р 223 метилпіридо|3',274 5|гієно|3,2-аІпіримідин ей, 3272
Що НВ ве
Й а. тай п; 4. я 224 8-хлор-9 метил-4-ІЗ (4 піридил)азетидин-1 Ку 368,3 іл|піридоЇ3",27:4,5І|гієно|3,2-4Я|Іпіримідин Щ 5 м,
Таблиця (продовження) 1
Мо Е5-М5
Ж У, 8-хлор-М-(1-(5-фторпіримідин-2-іллуазетидин-3- ши сви я 225 | іл|-9-метилпіридої3",2":4,5Ігієної|3,2- мб ум, 402,2 9|піримідин-4-амін Ше ну р. ях 8-хлор-9-метил-М-(1- й «Вик 226 | метилциклопропіл)піридо|32"4,5|гієно /|З,2- т, 305,4 аІпіримідин-4-амін С ОО
В їх 8-хлор-М-(2,2-диметилциклопропіл) -9- Г-кн а 227 | метилпіридо/3',2":4,5)гієно|3,2-4|піримідин-4- Мен, 319,3 амін МХ. у І
СА» Мн 8-хлор-М-циклобутил-9- ни чи 228 | метилпіридоїЇ3",2:4,5Ігієно|3,2-а|піримідин-4- Ман й 305,2 амін Кк ре я р ик щу
А-І(8-хлор-9-метилпіридоїЇ3",27:4,5Ігієної|3,2- Ху 229 |а|Іпіримідин-4-ілламіно|метилі|-М, М- Кн 412,2 диметилбензамід еВ м у х дід Її й
Х. « з що 7 С їз. я М ях і-й 8-хлор-М-(З,5-диметоксифеніл)метилі) -9- х 230 | метилпіридо|3",274,5ІгієноЇ3,2-4|піримідин-4- ро 401,2 амін бюхе а к шк 8-хлор-М-(1-(2,5-дихлор-4-піридил)азетидин- ОЕ А дже ММ 231 | 3-іл|І-У-метилпіридої|3",27:4,5Ігієної3,2- Б бо ув 451
Я|піримідин-4-амін Ак я
К В з ї 5
Пе:
З
Кеш ши ї ве 8-хлор-9-метил-М-|(4- 12 232 | (морфолінометил)феніл|метил|піридо|3,274,5 Х мн 440,3
ІгієноЇЗ3,2-4|піримідин-4-амін Хе ней
М й М у с
Таблиця (продовження) 1
Мо ЕБ-М5 о АХ
З ий 8-хлор-М-(2,2-диметил-ЗН-бензофуран-5- -;ї 233 | іл)метил|-9-метилпіридоїЇ3",27:4,5Ігієної3,2- ен 411,3 а|піримідин-4-амін Ходи ту М,
Моинй роя ех їй р й х 8-хлор-М-(1,3-Дигідроїзобензофуран-5- Ше 234 |ілметил)-9-метилпіридоїЇ3",27:4,5|гієно|3,2- "МУ 8 383,2 а|Іпіримідин-4-амін пе Ши ж Ба
ТУ
М
8-хлор-М-(6,7-дигідро-5Н-циклопента|б) че піридин-3-ілметил)-9- ми 235 метилпіридо!/3",2":4,5)гієно|З,2-а|Іпіримідин-4- о «В м ЗВ2е амін У И Ш их 8-хлор-М-(2-(4-метоксифеніл)циклопропіл|-9- ще 236 | метилпіридо/3,2":4,5|гієно|3,2-4|піримідин-4- мн 397,2 аміну дигідрохлорид Хе чи
М мч й
КТ
8-хлор-9-метил-М-(4- ше 237 | метилсульфонілфеніл)метил|піридо(/3,27:4,5|гі Мен 419,2 єно|3,2-4д|Іпіримідин-4-аміну дигідрохлорид р «ЗМ
У. НЯ У . ем
Нар. 8-хлор-9-метил-М-|(2-метилпіримідин-5- Шо 238 | іл)метил|піридо/3",27:4,5|гієно|З3,2-4|піримідин- ем я 357,3 4-аміну дигідрохлорид Хе я 7 Бен
Таблиця (продовження) 1
Мо ЕБ-М5 чех 1-(4-І3-((8-хлор-7,9-диметилпіридо | ех Ма мн
ІЗ2"4,5|гієно ІЗ,2-а|Іпіримідин-44 оббжано 00738 239 |. - - - Ле Ж лу 467,2 іл)аміно|азетидин-1-іл|-2-піридил| ДИ Дн циклобутанол З ря 2-І4-І((В-хлор-7,9- я 240 | диметилпіридої3',27:4,5|гієноЇ3,2-4|піримідин- кмин 413,2 4-ілламінометил|феніл|Іпропан-2-ол де «М м Бо Пр де
МюА
КЕ К ТМ
8-хлор-7,9-диметил-М-|1-(5- кож ру (трифторметил)піримідин-2-іл|Іазетидин-3- пн а пл 450 З іл|Іпіридої3",27:4,5)фурої|3,2-4Іпіримідин-4-аміну м ам ' гідрохлорид С ОА пк Ю Бе 8-хлор-7,9-диметил-4-піролідин-1- Кк чо 242. |ілпіридо|3',2":4,5|фуро|3,2-дІгримідину ня 303,4 гідрохлорид х М А
СУ : 8-хлор-М-циклобутил-7,9- йо КИ ях 243 | диметилпіридо|327:4,5)фуро|3,2-а|піримідин- ни 303,2 4-аміну гідрохлорид Меч ря ек 8-хлор-М-(3,3-дифторциклобутил)- 7,9- й ТМ а ц 244 | диметилпіридої3",2:4,5|фурої|3,2-4|піримідин- а ре 339,3 4-аміну гідрохлорид а
Не М й 8-хлор-М-циклопропіл-7,9- Й ие ом 245 | диметилпіридої|3',2":4,5Іфурої|3,2-4а|піримідин- М. ЯК р 289,2 4-аміну гідрохлорид - ве
Гх
Ї щ я М 8-хлор-М-циклопентил-7,9- Ме й ем 246 | диметилпіридої/3',274,5|фурої|3,2-д|піримідин- М Кт 317,4 4-аміну гідрохлорид и в г с
Таблиця (продовження) 1
Мо Е5-М5 а 8-хлор-М-(3,4-дифторфеніл)циклопропіл|-7,9- що 247 | диметилпіридо/3,2":4,5)|фурої|3,2-4|піримідин- ек 401,3 4-аміну гідрохлори пише у яр Р й це ше
КІ
КУ ох
За 8-хлор-7,9-диметил-М-|(4- шо 248 | метилсульфонілфеніл)метил|піридо/3',2"7:4,51| ми 4172 фурої|3,2-4|Іпіримідин-4-аміну гідрохлорид Хе пух м
Ге Я 5 ше ї о їх 8-хлор-М-(циклобутилметил)-7,9- че 249 | диметилпіридо|32"4,5|фуро!|3,2-а|піримідин- Мн М 317,4 4-аміну гідрохлорид 5. аку й я ран і Я - 8-хлор-М-(З-метоксипропіл)-7,9- хевн 250 | диметилпіридо/3',27:4,5|фурої|3,2-4|піримідин- Хе чне, 321,4 4-аміну гідрохлорид м і. -К -
С М А де
ОО о, ях 2-І4-І(8-хлор-7,9- М 251 |диметилпіридо/3,274,5|фурої|3,2-сОпіримідин- М кця 397,4 4-іл)аміно|метил|феніл|пропан-2-ол об м
ОО де
М іще Мн
Вч КА
Кк. м З 7 ЕН
М ау
Му 8-хлор-7,9-диметил-М-|(2-метилпіримідин-5- х 252 |іл)метил|піридо/3",27:4,5|фурої|3,2-а)піримідин- Мн т 355,2 4-аміну гідрохлорид за Й
М їх : й
Таблиця (продовження) 1
Мо Е5-М5 8-хлор-М-(З-фтор-4-метоксифеніл)метил|-7,9- -я 253 | диметилпіридо/3,27:4,5|фурої|3,2-4|піримідин- Ше кн 387,4 4-аміну гідрохлорид бачки М дя
Ж
Ії 7 Кос
ТУ
8-хлор-7,9-диметил-4-піролідин-1- тя в 254 |ілпіридо/32"7:4,5)гієно|3,2-4|Іпіримідину а чем 319,3 гідрохлорид м Зо ке 8-хлор-4-(3,3-дифторпіролідин- 1-іл)- 7,9- не 255 | диметилпіридо/3',2"7:4,5|гієно|3,2-4«|Іпіримідину зей 355,3 гідрохлорид дя
М
1-(8-хлор-7,9- 7 256 | диметилпіридо/3',2":4,5Ігієно|З3,2-4|піримідин- щ ще 330,4 4-іл)уазетидин-3-карбонітрилу гідрохлорид "м ун
КУ щ А й
Б
4-(3-азабіцикло!|3.1.0Ігексан-3-іл)-8-хлор-7,9- й 257 | диметилпіридо/3',2"7:4,5|гієно|3,2-4|Іпіримідину пою ЕМ, 331,3 гідрохлори Мн др р д іч М 5 Щ я є 7 на 8-хлор-4-(З-фторпіролідин-1-іл)-7,9- "М 258 | диметилпіридо/3",2"7:4,5Ігієно|З,2-4|Іпіримідину м ув, . 337,3 ідрохло ши не гідрохлорид ще во ріс ' 4-(азетидин-1-іл)-8-хлор-7,9- т КУЩ 259 | диметилпіридо|3",2":4,5)гієно|3,2-4Іпіримідину м ях 305,2 гідрохлорид м є я, -й, Й
ГО і 6-(8-хлор-7,9- й 260 диметилпіридої3',27:4,5|гієноЇ3,2-4|піримідин- "я к 383 З 4-іл)-2-окса-6-азаспіро|3.З|гептану в ув . '
Таблиця (продовження) 1
Мо ЕБ-М5 шк
Би 8-хлор-4-(3,3-дифторазетидин- 1-іл)-7,9- У 261 |диметилпіридо/3',2"7:4,5|гієно|3,2-4«|Іпіримідину Ми че М 341,3 гідрохлорид М. ан Й
Яд 8-хлор-7,9-диметил-4-І3-(4-піридил)азетидин- М 262 | 1-іл|Іпіридо|3',2":4,5ІгієноЇ3,2-4|піримідину "Ж й 382,4 дигідрохлорид Хо чув ши ще ! ! ММ ми 8-хлор-М-(/1-(5-фтортримідин-2-іл)лазетидин- ше х 263 | 3-іл|-7,9-диметилпіридої3",27:4,5|гієної3,2- у 416 а|піримідин-4-аміну гідрохлорид м у й шо шли 8-хлор-7,9-диметил-М-(1- вн Во 264 | метилциклопропіл)піридо/32"7:4,5|гієно ІЗ,2- кл ке 319,2 а|піримідин-4-аміну гідрохлорид Я 8-хлор-М-(2,2-диметилциклопропіл)-7,9- я к 265 | диметилпіридої3",274,5|гієно|3,2-4|піримідин- Нео 333,2 4-аміну гідрохлорид У сш ск а 8-хлор-М-циклобутил-7,9- х вач 266 | диметилпіридо/3',2":4,5|гієно|3,2-4|піримідин- М ПК 319,2 4-аміну гідрохлорид ач я та у: 8-хлор-М-((3,4-диметоксиф /еніл)метил|і-7,9- щ 267 | диметилпіридо/3',2"7:4,5|гієно|3,2-4|піримідин- М. 415 4-аміну гідрохлорид ую, баян Й
Ше и ше п
М
8-хлор-М-((4-імідазол-1-ілфеніл)метилі-7,9- У. ре 268 | диметилпіридої3',27:4,5|гієноЇ3,2-4|піримідин- Ка Щі 422,2 4-аміну дигідрохлорид ТМ, у кА а У во й
Таблиця (продовження) 1
Мо Е5-М5
Саша 8-хлор-7,9-диметил-М-(4- й 269 | (морфолінометил)феніл|метил|піридо|3',274,5 хо 4542
ІгієноЇ3,24|піримідин-4-аміну дигідрохлорид шк щи ке М й що щ -а
В-хлор-М-(2,2-диметил-ЗН-бензофуран-5- й 270 |іл)уметил|-7,9-диметилпіридоїЇ3",274,5|гієної3,2- ема й 425,3 д9|піримідин-4-аміну дигідрохлорид дев
М їі о
Ж М в пе З 8-хлор-7,9-диметил-М-|(2-метилпіримідин-5- Шк 271 |іл)метилІпіридо/3",2":4,5)гієно|3,2-4|Іпіримідин- тк. 371,3 . . Хе? ре ще м 4-аміну дигідрохлорид ті шо де .Ф ій сем 8-хлор-7,9-диметил-М-|1-(5- й вт 272 | грифторметил)піримідин-2-іл|азетидин-3- МТВ 4662 іл|піридо/3"274,5|гієно|3,2-4|піримідин-4-аміну м рих ' дигідрохлорид я К рецеЯ 8-хлор-7,9-диметил-М-(тетрагідрофуран-3- іч 273 |ілметил)піридо|32":4,5|гієноЇ3,2-а|піримідин- чик 349,3 4-аміну дигідрохлорид М То Ко 8-хлор-М-(3,3-дифторциклобутил)-7,9- М ЩЕ: н 274 | диметилпіридої|3",2":4,5Ігієно|3,2-4|піримідин- м те зу 355,3 4-аміну дигідрохлорид Х КО з». ця 8-хлор-М-циклопропіл-7,9- щи чи 275 | диметилпіридо/3',2"7:4,5|гієно|3,2-4|піримідин- НО ш - 305,2 4-аміну дигідрохлорид б А
Таблиця (продовження) 1
Мо Е5-М5
С
1-(4-((в8-хлор-7,9-диметилпіридо Мей 276 113'274,5гієно ІЗ,2-4|Іпіримідин-4- вн 425,4 іл)аміно|метил|феніл|циклобутанол МИ не : ЩІ же х я" х де чит 1-ІЗ-((8-хлор-7,9- о 277 | диметилпіридої3",2":4,5|гієно|3,2-4|Іпіримідин- ТКА х д2г5,2 4-іл)аміно|метилІфеніл|циклобутанол м ре М : в. щ пт
НО. - шо в т ва КІ 2-І4-((В-хлор-7,9- ще 278 |диметилпіридо/3',2"74,5|гієно|3,2-4|піримідин- чи 431,2 4-ілламіно|метил|-2-фторфеніл|пропан-2-ол виш щи мб речи - ак 2-4-((В-хлор-7,9- ми 279 | диметилпіридо/3",2"7:4,5|гієно|3,2-4|піримідин- іч 431,3 4-іллуаміно|метил|-3-фторфеніл|пропан-2-ол ре м 3. 2-І4-І(З-метокси-4- зад 280 | метилпіримідої|4",57:4,5Ігієно|2,3-с|Іпіридазин- У 395,9 8-іл)яаміно|метилІфеніл|пропан-2-ол Хе чи м Я ся - -
З 4 8-піролі 1 Як -метокси-4-метил-8-піролідин-1- ХМ 281 гппіримідог4",574,5тієно|2,3-с|Іпіридазин в 302,4 че і
Таблиця (продовження) 1
Мо ЕБ-М5
Е ма М й
З-метокси-4-метил-М-|1-(5- кон ово | (трифторметил)піримідин-2-іл|азетидин-3- мое с 449.3 іл|Іпіримідо(|4",57:4,5гієно|2,3-с|Іпіридазин-8- п ре ' ам і Н й тд ве р Й
М-(1-(3,5-дихлор-2-піридил)азетидин-3-іл|-3,4- кое вн 314 |диметилпіримідо|4",57:4,5|гієно|2,3- нич 432,2 с|Іпіридазин-8-амін ж Я
У Ї АК
КІ
М-Г1-(5-хлор-3-фтор-2-піридил)азетидин-3-іл|- а М семи 315 |3,4-диметилпіримідо|4",57:4,5|гієно|2,3- Жди М, а16,3 с|піридазин-8-амін м у м
Б М Ж
7 х га ; й х а
ММ
2-хлор-М-циклобутил-4-|((3,4- шт р: 316 | диметилпіримідо|4",57:4,5|гієно|2,3- -я 452,8 с|Іпіридазин-8-ілламіно|метил|бензамід х Мч "МН же Зухш НУ й у й ой нка:
З
2-хлор-М-циклопентил-4-|((3,4- ее Ще 317 |диметилпіримідої|4",5":4,5І|гієно|2,3- о 466,8 с|Іпіридазин-8-ілламіно|метил|бензамід ух у; хо я у
Кк в т ре
Таблиця (продовження) 1
Мо Е5-М5
З т
Не ц 2-хлор-4-І(3,4- па диметилпіримідо|4",57:4,5Ігієно|2,3- Ко 318 й й й ї 441,4 с|Іпіридазин-8-іл)аміно|метил|-М- І ізопропілбензамід тн. х М, ва ту
М я тім Б 2-хлор-М-(2,2-диметилциклопропіл)-4-|((3,4- - що В: 319 | диметилпіримідо|4",5":4,5|гієно|2,3- Ха 466,8 с|Іпіридазин-8-ілламіно|метил|бензамід хо м р й З Чужа М
НМ
М
2-хплор-4-Ц(З А- Ес акне диметилпіримідо|4",57:4,5Ігієно|2,3- ія зго : й ' М 494,8 с|піридазин-8-іл)аміно|метил|д|-М-((1 Н)-2,2,2- х трифтор-1-метилетилі|бензамід МН щи че «У руди ! Я
Кит г»
М
2-хлор-4-(((3,4- щ ле диметилпіримідої|4",5":4,5|гієно|2,3- те, й
За сІпіридазин-8-іл)аміно|метил)-М-(3- хе 470,8 фторциклобутил)бензамід іч
Ви З чуах М.
Ку
Ед Н У
Таблиця (продовження) 1
Мо Е5-М5
Назва Структура спол. руктур ІМЯ
Я Ве щ- щи «В
ВНУ Шк й їх 2-хлор-М-(3,3-дифторциклобутил)-4-|(3,4- гр 322 | диметилпіримідо|4",5":4,5|гієно|2,3- і в 488,8 с|Іпіридазин-8-ілламіно|метил|бензамід що
М я я з сн й
Хкаж о рен ща що
Мк ж 2-хлор-4-І((3,4- т пе иметилпіримідо|4",5":4,5|гієно|2,3- Аа 323 д : р Ід І и 1 І | 1 ща 498,8 с|піридазин-8-іл)аміно|метил|д-М-(1-11- і (гідроксиметил)циклопропіл|етил|бензамід теМн ож ту,
ЧИ ШЕ: сан СН егу щи ре ше
З
2-хлор-4-(((3,4- пенні З 324 диметилпіримідо|4",57:4,5Ігієно|2,3- Х у 456.8 с|піридазин-8-іл)аміно|метил|-М-(2- Шк ' метоксіетил)бензамід ен
Ум яке, хх Ах й Б п не - в че 2-хлор-4-(((3,А- хе иметилпіримідо|4",5":4,5Ігієно|2,3- Що 325 | римідо(й,5 4,5Ігієно|2, у 412,9 с|Іпіридазин-8-іл)аміно|метил|-М- ее щи метилбензамід р. хе м х я й окт М У АК
Таблиця (продовження) 1
Мо Е5-М5
М в 3,4-диметил-М-(4-тіазол-2- Я 326 | ілфеніл)метил|піримідої|4",5"7:4,5Ігієно|2,3- Х 405 с|піридазин-8-амін т-МН - й буде М,
М хі У ще: вия ги жи ума їх Мак У 3,4-диметил-М-(З-піримідин-2- х 327 |ілфеніл)метил|піримідо|4",57:4,5Ігієно(|2,3- Ше е 400 с|Іпіридазин-8-амін о М, їі. , М я СИ б і
АН
3,4-диметил-М- (З -піразол-1- йо Щ 328 |ілфеніл)метил|піримідо І4,57:4,5|гієно|(2,3- КЕ е 388 с|Іпіридазин-8-амін в у, мо км м ох . . . М ко й х Ей 8-(35)-3-К(2-хлор-4-піридил)окси|піролідин- 1- 7 тм й 329 | іл|- 3,4-диметилпіримідої|4",5":4,5|гієно|2,3- Каши 412,9 с|Іпіридазин М, ан й вед м М ре ТЗ жу Хі 3,4-диметил-8-Ї(35)-3-(2-метил-4- М М . 330 | піридил)окси|піролідин-1- ра 393 іл|Іпіримідо|4",574,5|гієно|2,3-с|Іпіридазин й К-й Ко кг ї як во ОЦ і с я х шк Ч 3,4-диметил-8-Ї(35)-3-((2-(трифторметил)-4- М яти де 331 | піридиліокси|піролідин-1- х В 446,8 іл|Іпіримідо(|4",57:4,5)гієно(2,3-с|Іпіридазин рр
Таблиця (продовження) 1
Мо Е5-М5 п аа ло 3,4-диметил-8-((35)-3-(3- й тм й 332 | піридилокси)піролідин-1- б М, 379 іл|Іпіримідо|4",574,5|гієно|2,3-с|Іпіридазин М хі М
В «У - і і Ще Я 5-І(3,4-диметилпіримідо|4",5"74,5|гієно|2,3- 1 у 333 | с|Іпіридазин-8-ілухуметил)аміно|метил|-2-фтор- -я 411
М-метилбензамід п я
ХО з,
ВО й ! мед с
Хо я оч я о М 2-ІА-І(3,4-диметилпіримідо|4",57:4,5|гієно|2,3- Я 334 | с|Іпіридазин-8-іл)аміно|метилі-2- хх 394,2 метилфеніл|пропан-2-ол тин « в щі Чудх К я
М їі М - г х
І, " - (й У. 2-ІА-І(3,4-диметилпіримідо|4",57:4,5Ігієно|2,3- хокей 335 | с|Іпіридазин-8-іл)аміно|метилі|-3- м 394 метилфеніл|пропан-2-ол Ми К си й Зуши Їй х
Б чи пря це
М ме 1 Я 8-(3А)-3-(2-хлор-4-піридил)окси|піролідин- 1- 7 ем 336 | іл|- 3,4-диметилпіримідої|4",5":4,5|гієно|2,3- ее чути 413,2 с|Іпіридазин мо й м зе Кт їх і
Таблиця (продовження) 1
Мо Е5-М5
Ор
З3,4-диметил-8-((3Н)-3-(2-(трифторметил)-4- М. ше о я 337 | піридиліІокси|піролідин- 1- Ку 4472 іл|Іпіримідо|4",574,5|гієно|2,3-с|Іпіридазин о ре
КК м Б у як о, зи 3,4-диметил-8-(ЗВ)-3-(2-метил-4- т те . 338 | піридил)окси|піролідин- 1- дн М, 393,3 іл|Іпіримідо|4",574,5|гієно|2,3-с|Іпіридазин М 5 їі М
М Б УЖ І ше им її Ме р МУ 3-((3,4-диметилпіримідо|4",57:4,5|гієно(2,3- ее ни щи чи 339 | с|Іпіридазин-8-іл)аміно |-1-(4- й м Й ке 396,4 фторфеніл)циклобутанол х. АК
М -к - С, не і НН БУХ я ВУ і ях
Ку ча 3,4-диметил-8-((ЗВ)-3-(3- М « 340 | піридилокси)піролідин-1- сбею М, 379,3 іл|піримідо|4",57:4,5)гієно|2,3-с|піридазин БО М
М КО ях М Кт у і. ки 3,4-диметил-М-|(4-(1-метилпірол-2- хе
З3А1 | іл)феніл|метил|піримідої|4",57:4,5Ігієно|2,3- х 401 с|Іпіридазин-8-амін КН й бе 5 чи
М ; А-й ї. М
КА М ні А
М-М(4-(2,4-диметилпіразол-з3-іл)феніл|метилі|- и 342 |3,4-диметилпіримідо|4",5":4,5|гієно|2,3- х 416 сІпіридазин-8-амін Ше ШИ - що бери М,
Ку х ч й БК
Таблиця (продовження) 1
Мо Е5-М5 - Я о М пкнннй . ше 5
М-Д(4-(2-етилпіразол-3-іл)феніл|метилі-3,4- Й 343 | диметилпіримідо|4",57:4,5|гієно|2,3- 416 с|піридазин-8-амін од Й ри обу, шок й ре
М-(2-фтор-4-(2-метилпіразол-3- а ілуфеніл|метил| -38,4- в
За диметилпіримідо|4",57:4,5Ігієно|2,3- Мо 420 с|піридазин-8-амін Мн - рю й уже М.
М | АС. і М т 3,4-диметил-М-(4-піразол-1- Я 345 | ілфеніл)метилі|піримідо|4",5":4,5|гієно|2,3- ї 388 с|Іпіридазин-8-амін -е М І и Б що в хто ча Кк Щі ря 346 8-І4-К2-хлор-4-піридил)окси|-1-піперидил/-3,4- Ки 427 7 диметилпіримідо|4",57:4,5|гієно(2,3-с|Іпіридазин М « " бошет и М, мой м оту в ск М 3 Кк
Таблиця (продовження) 1
Мо Е5-М5
ШИК
-У ЕК дує 8-ІЗ-К2-хлор-4-піридил)оксиметил|піролідин- і З 347 | 1-іл|- 3,4-диметилпіримідої|4",574,5|гієно|2,3- ЩЕ й 426,9 с|Іпіридазину дигідрохлорид они уж, м шь сце ТЗ ши
Ше 8-ІЗ-К2-хлор-4-піридил)оксиметил|азетидин- 1- І 348 | іл|- 3,4-диметилпіримідої|4",5":4,5|гієно|2,3- Я 7 412,8 с|Іпіридазину дигідрохлорид Зм
Же В Я м а «бе з ще АХ ва у ії
У ге 8-ІЗ-К2-хлор-4-піридил)окси|азетидин-1-іл|- МК 349 |3,4-диметилпіримідо|4",5":4,5Ігієно(2,3- М к 398,8 с|піридазину дигідрохлорид б М,
Мій м
Ка ця ШЕ ЩО
І т М
Ку
СІМ хе А ц 3,4-диметил-8-(3З-піразин-2-ілоксіазетидин- 1- Є Й
З350 | іл)піримідо|4",5":4,5|гієно(2,3-с|Іпіридазину М а 366 дигідрохлорид М бр М, чия К
М дя ж о
М. 8-І3-К4,6-диметил-З-піридил)окси|азетидин- 1- Га; 351 | іл|-3,4-диметилпіримідої4",57:4,5Ігієно|2,3- тд | 393 с|Іпіридазину дигідрохлорид Ме З хі
КК. К й чи їх Н ве
Таблиця (продовження) 1
Мо Е5-М5 т бо 1,1,1,3,3,3-гексадейтеріо-2-(4-((3,4- Х х зво диметилпіримідо|4",57:4,5Ігієно|2,3- Ше з86 с|піридазин-8-іл)аміно|метил|Іфеніл|пропан-2- у. ще ол м, чл М ЩА 2-((3В8)-1-(3,4- у 353 | диметилпіримідо|4",5":4,5|гієно|2,3- У ОВ М 344 с|піридазин-8-іл)піролідин-З3-іл|Іпропан-2-ол ці ра К ае х з ун виз Її Я це ще их, 2-((88)-1-(3,4- о 354 | диметилпіримідо|4",5":4,5|гієно|2,3- у В 344 с|піридазин-8-іл)піролідин-З3-іл|Іпропан-2-ол м о ше
Мк. Я і - мч 5-(1-(3,4-диметилпіримідої|4",5":4,5|гієно|2,3- й ту 355 | с|Іпіридазин-8-іл)уазетидин-3-іл|оксипіридин-2- к в 390,3 карбонітрилу дигідрохлорид «ж у М, 7 У; к де ; х фо че
К
3,4-диметил-8-І|3-(З-піридилоксі)зазетидин- 1- г Й 356 | іл|піримідо|4",57:4,5Ігієно|(2,3-с|Іпіридазину М - 365,4 дигідрохлорид р щ де М, р М Я
І 7 Б
Таблиця (продовження) 1
Мо Е5-М5 структура Ми 3,4-диметил-8-(3-(1-метилпіразол-4- ит» іл)оксіазетидин-1- ШУ 357 | л|піримідо|4",54,5гієно(2,3-сІпіридазину ще че 368,4 дигідрохлорид мим ж че Її сш У в ! ГК 3,4-диметил-8-|(35, 4Н)-3-метил-4-(2-метил- М. шо ще 4-піридил)окси|піролідин- 1- У х 358 І діпіримідо|4",574,5)гієно|2,3-сІпіридазину ой ун, 407,4 дигідрохлорид шини ч не ха М й -
У Кк я 1. ще Еф й
Ши 3,4-диметил-8-((35)-3-(2- ЖК од піридилокси)піролідин-1- х Я І 359 | лпіримідо|4",574,5Ігієно|2,3-сІпіридазину ою рем | 3793 дигідрохлорид па нн р у ге Н А т ї К-че шо ще ШИ ШИ М 3,4-диметил-8-Ї(35)-3-І((5-(трифторметил)-2- й ЕТ м піридиліокси|піролідин-1- Ще кеш
З6О І ліпіримідо|4",574,5)гієно|2,3-сІпіридазину вуж дигідрохлорид У. из -К и М, ще В З
Оу 3,4-диметил-8-|(35)-3З-піразин-2- ше ше ілоксипіролідин-1- ЕН 361 слпіримідо|4",574,5Ігієно|2,3-сІпіридазину нео уж. | ЗВО дигідрохлорид М сн в 3,4-диметил-8-((35)-3-Ц(б-(трифторметил)-3- й бю й піридиліокси|піролідин- 1- Ще щи че 362 І діпіримідо|4",574,5)гієно|2,3-сІпіридазину у 178 дигідрохлорид УК и циз у " ши 4- І (З З) -1- (З - М як в Кк диметилпіримідо|4",57:4,5|гієно|2,3- 7 кое м 363 с|піридазин-8-ілушролідин-3- о ше 503,4 іл|оксибензонітрилу дигідрохлорид А й
Кк А Ку
Таблиця (продовження) 1
Мо Е5-М5 мм, 3,4-диметил-8-((35)-3-((б-метил-3- во НИ ЧИДЕ піридил)окси|піролідин-1- Ву
ЗБ І діпіримідо|4",574,5)гієно|2,3-сІпіридазину в лу | 3 дигідрохлорид в о жтАХ в и, й С шня ки ши 3,4-диметил-8-К2В, 45)-2-метил-4-((д-метиля зе 4-піридил)окси|піролідин- 1- іч Я.М 365 І діпіримідо|4",574,5)гієно|2,3-сІпіридазину Фо рем 7072 дигідрохлорид х сш й с М шк
З й з ул в 3,4-диметил-8-І3-(4-піридилокси)-3- Ед з66 | трифторметил)піролідин-1- в | З 4472 іл|Іпіримідо|4",574,5|гієно(2,3-с|Іпіридазину Ж " игідрохлори ще : дигідрохпорид бе хуей,
І отв 7 " ой ш 4 ре р
М-((4-(1-метокси-1-метилетил)феніл|метилі|- -- 367 |3,4-диметилпіримідо|4",5":4,5|гієно|2,3- у 394,4 с|Іпіридазин-8-амін тн а ож ТУ уже М й
Мф ї 2-ІА-І(3,4-диметилпіримідо|4",57:4,5Ігієно|2,3- Ме 368 | с|Іпіридазин-8-іл)аміно|метил|-3-фторфеніл|-2- у 412,4 метилпропан-1-ол Ши хе
Фен ук М,
Таблиця (продовження) 1
Мо Е5-М5
А ех 2-І4-Ідидейтеріо-((3,4- й диметилпіримідо(|4",5":4,5Ігієно|2,3- Мк 369 с|піридазин-8-іл)аміно|метилІ|феніл|пропан-2- с-м Зва а ол й ра м. бе г М
М. вч Мих боже 3,4-диметил-М-(4-ГП1-метил-1- З А 370 | (тридейтеріометоксі)етил|феніл|метилі|піримі - 397,5 до|4574,5|гієно(2,3-с|Іпіридазин-8-амін іч кві "щи р З уж М
ШИ чи ШЕ
З я й й суж М ТУ
БьМ --К их
М-(4-(1-аміно-1-метилетил)феніл|метил|-3,4- А 371 | диметилпіримідо|4",5"74,5|гієно|2,3- х 379,4 с|Іпіридазин-8-амін ст й ча м зам М
МО І ше с от й
Хек Х т АК що вач М
М-(1,1-диметил-ЗН-ізобензофуран-5- мч іл)метилі-3,4- М 372 диметилпіримідо|4",57:4,5Ігієно|2,3- тен й З92,А с|Іпіридазин-8-амін щи Ач о есе Км, І
Ей х х З -
ІУ Н че
Таблиця (продовження) 1
Мо Е5-М5 ном
Зк ет ще 2-ІА-І(3,4-диметилпіримідо|4",57:4,5І|гієно|2,3- М 373 | с|Іпіридазин-8-іл)аміно|метил|феніл|пропан- У 396,4 1,2-діол т, ри ЕІ буде М й
ТЯ ше у ох ; щі пос у 3,4-диметил-М-(4-(оксетан-3- ЯЩ 374 |іл)феніл|метил|піримідої|4",57:4,5Ігієно|2,3- Х 378 с|Іпіридазин-8-амін МА й
М їі М 2 і и та ши 3 3 2-ІА-І(3,4-диметилпіримідо|4",57:4,5Ігієно|2,3- М 375 | с|Іпіридазин-8-іл)аміно|метилі|феніл|-2- Х 394 метилпропан-1-ол --щи й х КУ Й оби і ре М
Мой
Приклад 5. 8-хлор-М-(3,3-Дифторциклобутил)-7,9-диметилпіридої|3",27:4,5|фурої3,2- д|Іпіримідин-4-амін (сполука 37)
ти те ве М Кк що а в те МН. ей оч 5 ще ши в Формами Е
І щ ково сеї К: УМ, лю - зи я
Етил-3З-аміно-5-хлор-4,6-диметилфурої|2,3-б|Іпіридин-2-карбоксилат (0). 2,5-хлор-4,6- диметилнікотинолнітрил (1,0 г, 6,0 ммоль, 1,0 екв.), етилгліколят (0,6 мл, 6,6 ммоль, 1,1 екв.) і
С52бОз (5,9 г, 18 ммоль, 3,0 екв.) додавали до 100 мл ВВЕ з ММР (9,23 мл) і забезпечували перемішування при 75 "С протягом ночі. Реакційну суміш фільтрували через шар з целіту, що промивали за допомогою ЮОСМ і ЕІОАс. Фільтрат концентрували і очищали за допомогою обернено-фазової НРІ С з отриманням вказаної в заголовку сполуки (250 мг, 0,930 ммоль, вихід 15,5 96). "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав): б 6,09 (с, 2Н), 4,34 (к, 9-7,0 Гц, 2Н), 2,72 (с, ЗН), 2,61 (с,
ЗН), 1,34 (т, У- 7,0 Гц, ЗН); Е5-М5 |(Ма1|: 269,2. 8-Хлор-7,9-диметилпіридо|3"2":4,5|фурої|3,2-4|Іпіримідин-4-ол (Е). Розчин сполуки О (250 мг, 0,930 ммоль, 1,0 екв.) у формаміді (1,65 мл, 41,4 ммоль, 44,5 екв.) нагрівали в закритій судині до 150 "С. При 150 "С до реакційної суміші кожні 30 хв. протягом 1,5 години додавали ацетат формамідину (290 мг, 2,79 ммоль, 3,0 екв.) в загальному об'ємі, що становив 9 еквівалентів.
Реакційну суміш відводили від джерела нагріву і охолоджували до кімнатної температури. До розчину додавали НО і екстрагували за допомогою СНеіз/зопропанолу (3:1). Органічні шари об'єднували і концентрували при зниженому тиску з отриманням вказаної в заголовку сполуки (230 мг, 0,921 ммоль, вихід 99 95) у вигляді коричневої твердої речовини. її безпосередньо застосовували на наступній стадії без очищення. Е5-М5 (Ма: 250,2. 4,8-Дихлор-7,9-диметилпірвдої|3",27:4,5|фурої|3,2-4|Іпіримідин (Б). Сполуку Е (232 мг, 0,930 ммоль) і РОСІз (2,64 мл, 28,2 ммоль) завантажували в ВВЕ об'ємом 250 мл, споряджену холодильником. Забезпечували перемішування реакційної суміші при 120 "С до завершення реакції, що визначали за допомогою І С-М5 (4 години). Охолоджували до кімнатної температури і переносили у великий хімічний стакан. Додавали насич. МаНсСоОз (100 мл) і поволі частинами додавали твердий КгСОз із забезпеченням контролю над газоутворенням при інтенсивному перемішуванні. Коли рН суміші досягав 8, тоді її переносили до розділової лійки. Додавали воду і необхідний продукт екстрагували за допомогою ЕА (Зх). Органічні шари збирали, висушували за допомогою Маг25О:, фільтрували і концентрували при зниженому тиску з отриманням вказаної в заголовку сполуки (200 мг, 0,746 ммоль, вихід 80 95) у вигляді коричневої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав): 6 9,14 (с, 1Н), 2,98 (с, ЗН), 2,77 (с, ЗН); Е5-М5 ІМ":
Коо) 268,2. 8-Хлор-М-(3,3-дифторцикл обутил)-7,9-диметилпіридо |ІЗ'2": 4,5| фуро (З,2-4|Іпіримідин-4- аміну гідрохлорид (37). Дану сполуку отримували таким же чином, як і сполуку 55 (див. нижче) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (10,5 мг, вихід 55 95) у вигляді солі НСІ. "Н ЯМР (400
МГц, ОМ50-ав): 6 8,75 (д, 9У-5,8 Гц, 1Н), 8,56 (с, 1Н), 4,54-4,51 (м, 1Н), 3,17-3,03 (м, 2Н), 3,00 (с,
ЗН), 2,89-2,77 (м, 2Н), 2,69 (с, ЗН); Е5-М5 (МТ: 339,3.
Сполуки, наведені в таблиці 2, отримували аналогічним чином за допомогою відповідних початкових матеріалів.
Таблиця 2
Мо ЕБ-М5 8-хлор-М-циклопропіл-7,9- ше ЧИ Є 38 |диметилпіридо/3'274,5)фурої3,2- ЩЕ со М шій | 289,2
Ч|Іпіримідин-4-аміну гідрохлорид р ! в г не -К
Син, й х 2-(4-І(8-хлор-7,9- Мом 39 |диметилпіридо|3",274,51фуро(3,2- ши Ша 397,4 а|Іпіримідин-4-іл)аміно|метил|феніл|Іпропан- Є р: ' 2-ол ок ї хо 8-хлор-М-(2,2-диметилциклопропіл)-7,9- и чу М |диметилпіридоїЇ3",2":4,51фурої3,2- Й : р сх 317,2 а|піримідин-4-аміну гідрохлорид си а ни ни 8-хлор-М-(2-етилциклопропіл) -7,9- С ших М 41 |диметилпіридо/3'2"74,5|фурої3,2- Кі р, 317,2
Фпіримідин-4-аміну гідрохлорид ефе он я т м оч ! Мть 4-(азетидин-1-іл)-8-хлор-7,9- чи и 42 |диметилпіридо/3',274,5|фурої|3,2- ї у ння 289,2 д|)піримідину гідрохлорид яті Ме 8-хлор-М, М,7,9- ( и Чу М 43 |тетраметилпіридо|3',2"4,5|фурої3,2- Е М уже 277,2 а|піримідин-4-аміну гідрохлорид дим МУ г М --
М
8-хлор-М, 7,8- Ск, їх Ше 44 |триметилпіридої3",2:4,5Іфурої3,2- Ка ТУ ші 263,2 дІпіримідин-4-аміну гідрохлорид кош цк нених сл чан 8-хлор-7,9-диметил-М- сн чу ТК |пропілпіридо/3",2"4,5Іфуро!|3,2-4|піримідин- ї щи у 291,2 4-аміну гідрохлорид ря мех с Нм Що 8-хлор-М-ізобутил-7,9- ва р. 46 |диметилпіридо|3"2"74,51фурої3,2- і ША ен 305,4 аІпіримідин-4-аміну гідрохлорид и М ни мч ! Мх ї 8-хлор-М-етил-7,9- нки ик у 7м 47 |диметилпіридої/3",27:4,5)фурої|3,2- ОСТ ші 2772 - - - - "и « Кк Ще й 9|Іпіримідин-4-аміну гідрохлорид ше й г НН, 8-хлор-7,9-диметил-4-піролідин-1- ше ОТ ші 48 | ілпіридо/|32"7:4,5)|фурої|3,2-4|Іпіримідину І. А. АЛТК 303,4 гідрохлорид ше щи ка г МУ ай
Таблиця 2 (продовження)
Мо Е5-М5 8-хлор-М-циклобутил-7,9- нд ЩІК Ше 49 |диметилпіридоїЇ3",2":4,51фурої3,2- |! в ій ке 303,2 д9|піримідин-4-аміну гідрохлорид ря дев ні чне і КУ, 8-хлор-М-циклопентил-7,9- м ЧИН |диметилпіридої|3',2:4,5|фурої|3,2- ТО ду ен 317,4 аІпіримідин-4-аміну гідрохлорид бої ня 4 а щи че, | "м 8-хлор-М-(2-(3,4-дифторфеніл)циклопропіл|- А як Дн 51 |7,9-диметилпіридоїЇ3",2":4,5Іфурої|3,2- ми а чи 401,3 а|піримідин-4-аміну гідрохлорид У м ше ту
СТ я шен їх М 8-хлор-М-(циклобутилметил)-7,9- роту ші 52 |диметилпіридої3",2":4,5|фурої3,2- рі я а 317,4 а|Іпіримідин-4-аміну гідрохлорид и ен, в г їі 8-хлор-М-(З-метоксипропіл)-7,9- в і: не Й 53 |диметилпіридоїЇ3",27:4,5|фурої|3,2- Мак. о ен 321,4 . . . . тота о У х аІпіримідин-4-аміну гідрохлорид М -
Ще ' ТУ з у ї 8-хлор-7,9-диметил-М-|(2-метилпіримідин-5- ї де р
БА | іл)метил|піридо(3',2:4,5Іфуро|3,2- сли ме не ми 355,2 а|Іпіримідин-4-аміну гідрохлорид СИ "М в т їх 8-хлор-М-(2,2-диметилциклопропіл) - 7,9- Семи щ 283 |диметилпіридої/3'2"74,5|фурої|3,2- об М, - 317,2 аІпіримідин-4-аміну гідрохлорид ше й 8-хлор-М-(2-етилциклопропіл)-7,9- емо 284 |диметилпіридої/3'2"74,5|фурої|3,2- бе ям 317,2 д|Іпіримідин-4-аміну гідрохлорид М. фу Ж
Ха У Км 8-хлор-7,9-диметил-М- ен а 285 | пропілпіридо(/3',2":4,51фурої|3,2-4Іпіримідин- Кун 291,2 4-аміну гідрохлорид а у й що Кт;
Таблиця 2 (продовження)
Мо Е5-М5 8-хлор-М-ізобутил-7,9- М Що 286 |диметилпіридо/3'274,5|фурої|3,2- Хе й 305,4 а|Іпіримідин-4-аміну гідрохлорид А у аа 8-хлор-М-етил-7,9- вище 287 |диметилпіридої3",2"4,5Іфурої3,2- то я 2772 а|Іпіримідин-4-аміну гідрохлорид у ші 2-ІЗ-І(8-хлор-7,9- мк 288 диметилпіридої|З 274, 5|фуро(|3,2-. р кн. 397,3 д9|Іпіримідин-4-іл)уаміно|метил|Іфеніл|Іпропан- бю чих В
Приклад 6. М-Циклобутил-7,9-диметилпіридоЇ3'27:4,5|фурої|3,2-4|Іпіримідин-4-амін (сполука 55)
ЗІ шк Що у Ох их теці ї Му з Формами М : В ванн Н Віце т хх х
Етил-3-аміно-4,6-диметилфуро|2,3-б|Іпіридин-2-карбоксилат(С). 2-хлор-4,6- диметилнікотинонітрил (1,0 г, 6,0 ммоль, 1,0 екв.), етилгліколят (0,6 мл, 6,6 ммоль, 1,1 екв.) і
С520Оз (5,9 г, 18 ммоль, 3,0 екв.) разом додавали до ВВЕ об'ємом 100 мл з ММР (9,23 мл, 0,2
М) і забезпечували перемішування при 75 "С протягом ночі. Реакційну суміш фільтрували через шар з целіту, що промивали за допомогою ЮСМ і ЕЮ Ас. Фільтрат концентрували і очищали за допомогою обернено-фазової НРІ С з отриманням вказаної в заголовку сполуки (501 мг, 2,14 ммоль, вихід 35,6 95). "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав): 5 7,01 (с, 1Н), 6,00 (с, 2Н), 4,33 (к, У-7,1 Гц, 2Н), 2,65 (с, ЗН), 2,48 (с, ЗН), 1,34 (д, У-7,1 Гц, 2 Н); Е5-М5 (Ман1|": 235,2. 7,9-Диметилпіридої/3",274,5|фурої|3,2-4|піримідин-4-ол (Н). Розчин сполуки С (361,79 мг, 1,54 ммоль, 1,0 екв.) у формаміді (2,73 мл, 68,77 ммоль, 44,5 екв.) нагрівали в закритій судині до 150 С. Кожні 30 хв. протягом 1,5 години при 150 "С до реакційної суміші додавали ацетат формамідину (482,39 мг, 4,63 ммоль, 3,0 екв.) в загальному об'ємі, що становив 9 еквівалентів.
Реакційну суміш відводили від джерела нагріву і охолоджували до кімнатної температури До розчину додавали НО і екстрагували за допомогою СНеіз/зопропанолу (3:1). Органічні шари об'єднували і концентрували при зниженому тиску з отриманням вказаної в заголовку сполуки (842 мг, 1,53 ммоль, вихід 98,8 95) у вигляді коричневої твердої речовини. її безпосередньо застосовували на наступній стадії без очищення. Е5-М5 |(Ма1|: 216,3.
4-Хлор-7,9-диметилтридоїЇ3",2"4,5|фурої3,2-а)піримідин (І). Сполуку Н (330 мг, 1,53 ммоль) і
РОСІз (4,35 мл, 46,54 ммоль) завантажували в ВВЕ об'ємом 250 мл, споряджену холодильником. Забезпечували перемішування реакційної суміші при 120 "С до завершення реакції що визначали за допомогою І С-М5. Нагрівання припиняли. Коли реакційна суміш досягла кімнатної температури, тоді додали толуол і реакційну суміш концентрували при зниженому тиску для видалення РОСІіз. Потім в колбу додавали холодну НО, і суміш піддавали дії ультразвуку і перемішували з утворенням твердої речовини світло-коричневого кольору.
Гетерогенну суміш потім фільтрували іп масио з отриманням вказаної в заголовку сполуки (358 мг, 1,53 ммоль, вихід 99,9 95) у вигляді світло-коричневої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц,
РМ50-адв): 5 9,08 (с, 1Н), 7,45 (с, 1Н), 2,87 (с, ЗН), 2,66 (с, ЗН); Е5-М5 |Ма1|: 234,2.
М-Цикл обутил-7,9-диметил піридо ІЗ'2": 4,5) фуро І3,2-4| піримідин-4-аміну гідрохлорид (55).
До невеликого флакона додавали суспензію сполуки І (10 мг, 0,040 ммоль, 1,0 екв.) ії ОІЕА (29,82 мкл, 0,170 ммоль, 4,25 екв.) в ММР (0,500 мл). Додавали циклобутиламін (3,35 мг, 0,050 ммоль, 1,25 екв.) і забезпечували перемішування реакційної суміші при 50 "С протягом 2 годин.
Реакційну суміш потім охолоджували до кімнатної температури, і розбавляли ОМ5О (0,5 мл), і очищали за допомогою обернено-фазової НРІ С. Необхідні фракції збирали і концентрували.
Залишок розчиняли в ОСМ (1,0 М) і додавали 4 М НСІ в діоксані (5 екв.). Після 30 хвилин при кімнатній температурі розчинник видаляли з отриманням НСІ-солі необхідного продукту (11,3 мг, 0,037 ммоль, вихід 86,6 95). "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав): 5 8,50 (с, 1Н), 8,50 (с, 1Н) 7,28 (с, 1Н), 4,74-4,70 (м, 1Н), 2,81 (с, ЗН), 2,60 (с, ЗН), 2,37-2,30 (м, 2Н), 2,20-2,14 (м, 2Н), 1,76-1,70 (м, 2Н); Е5Б-М5 |Ма1|": 269,5.
Сполуки, наведені в таблиці 3, отримували аналогічним чином за допомогою вілповілних початкових матепіалів.
Таблиця З
Мо Е5-М5
ТУ нн М 5 7,9-диметил-4-(2-окса-6б-азаспіро|3.З)гептан- А я, 3874 б-іл)піридо|3',2":4,5|фурої|3,2-д|піримідин «сто о У ' з сег «нти 57 Ід|Іпіримідин-4-ілламіно|метил|феніл|пропан- обу Нкех, | 363,3 2-ол Йой он іх
М-(1-(5-ізопропоксипіримідин-2-іл)азетидин- тк ше А 58 | 3-іл|-7,9-диметилпіридої/3,2:4,51фуро|3,2- оно 406,3 дФ|Іпіримідин-4-аміну гідрохлорид ши М на су
М-П1-(5-фторпіримідин-2-іл)азетидин-3-іл|- Ак й зе й 5З /|7,9-диметилпіридої3",2":4,51фуро|3,2- ше: ши чи ше 366,3 а|піримідин-4-аміну гідрохлорид са и В и і МТУ їз
М-(1-(2,5-дихлор-4-піридил)азетидин-З-іл|- пт й я 7,9-диметилпіридо|3',2:4,5фуро|3,2- вони дюн М 415,2 д|піримідин-4-аміну дигідрохлорид ни на дн : т ас Мих
Мм-(2-(3,4-дифторфеніл)циклопропіл|-7,9- Ж шок 61 |диметилпіридоїЇ3",2":4,5Іфурої|3,2- п и 367,2 д9|Іпіримідин-4-аміну гідрохлорид Е У -5-
Таблиця З (продовження)
Мо ЕБ-М5 і мех
М-циклопропіл- 7,9- ре й Ше б2 |диметилпіридої327:4,5)|фурої3,2- ї З шкі І 255,4 а|піримідин-4-аміну гідрохлорид р шк її ще ше
Й х
КОМ
М-П1-(5-фторпіримідин-2-іл)азетидин-3-іл|- жа ВН 289 | 7,9-диметилпіридо|3,274,5|фурої|3,2- а І 366,3 д9|Іпіримідин-4-аміну гідрохлорид г КТ т ї
М ще ще
М-11-(2,5-дихлор-4-піридил)азетидин-3-іл|- ет МН 2390 |7,9-диметилпіридо|3",2":4,5|фурої3,2-а| сг й ЗМ 4152 піримідин-4-аміну дигідрохлорид М ай р м М х Б 7,9-диметил-М-І1-І(5-(трифторметил)піразин-| У М уж: я мн 291 |2-іл|іазетидин-3-іл|піридо|3",2":4,5|фурої3,2- поки м 416,2 а|піримідин-4-аміну гідрохлорид ша й ре 7,9-диметил-М-|(4- З 2 292 метилсульфонілфеніл)метил|пірид | І Щ 383,3 9І327:4,5|фурої|3,2-4|Іпіримідин-4-аміну м гідрохлорид ра М
А Що ;
М-циклобутил-7,9- М кА ок 293 | диметилпіридо/3",2":4,5)фурої3,2- п: ши и 269,4 д9|Іпіримідин-4-аміну гідрохлорид х я Кй г р
М-(2-(3,4- ще дифторфеніл)циклопропіл)|- 7,9- уч 294 диметилпіридої3,2":4,5|фуро!|3,2- ем щ 367.2 а|піримідин-4-аміну гідрохлорид ув . Сен
М-циклопропіл-7,9- Ук 295 | диметилпіридоїЇ3",2":4,5Іфуро!|3,2- та Те уше 255,4 д|Іпіримідин-4-аміну гідрохлорид Мов Я т і ре о
Де: 296 7,9-диметил-4-(2-окса-6б-азаспіро|3.З)гептан- ШЕ їй 297 2 б-іл)піридої3",2":4,5|фурої|3,2-4|піримідин у, " і це Ї М м ге й я
Приклад 7. М-(5-Фторпіримідин-2-іл)азетидин-3-іл|-3,4-диметилпіримідо|4",57:4,5|фуро|2,3- с|Іпіридазин-8-амін (сполука 63) ще Н М, с ! ря
КЗ я ншШ М ще чу ще ще НЯ хм А 7 На й х ва УзУту ТЯ - ши " М ец КУ, цях М. перу я ух ув. . ши Шо з формамій к і нм тю ї ЩОБ МЕМ ММ
М. м шенню 0 МК ! й те ше
Ізопропіл-5-аміно-3,4-диметилфуро|2,3-с|Іпіридазин-б6-карбоксилат(Т). До кожного з двох флаконів для мікрохвильового реактора об'ємом 20 мл додавали 3З-хлор-5,6-диметилпіридазин- 4-карбонітрил (500 мг, 2,985 ммоль, 1,1 екв.), К»СОз (1,675 г, 11,935 ммоль, 4,0 екв. і ізопропанол (10 мл). Додавали етилгліколят (310 мкл, 3,28 ммоль, 1,1 екв.) і флакони закривали і піддавали дії мікрохвильового реактора протягом 30 хвилин при 150 "С. Реакційні суміші охолоджували до кімнатної температури і розбавляли за допомогою ЮОСМ, фільтрували через целіт і промивали за допомогою ОСМ і ЕІОАс. Фільтрат концентрували при зниженому тиску з отриманням чорного залишку. Неочищений продукт очищали із застосуванням колоночної флеш-хроматографії на силікагелі (0-75 55 ЮСМ/ЕАс) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (608 мг, 2,44 ммоль, вихід 41 95) у вигляді жовтого порошку. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О- дв): 6 6,19 (с, 2Н), 5,23 (м, 1Н), 2,67 (с, ЗН), 2,63 (с, ЗН), 1,36 (д, 9-62 Гц, 6Н); Е5-М5 МА": 250,4.
З,4-Диметилпіримідо|4",5":4,5|фурої|2,3-с|Іпіридазин-8-ол (К). Розчин сполуки .) (300 мг, 3,61 ммоль, 1,0 екв.) у формаміді (2,12 мл, 53,6 ммоль, 44,5 екв.) нагрівали в закритій судині до 150 7С. При 150 "С кожні 30 хв. протягом 1,5 години до реакційної суміші додавали ацетат формамідину (376 мг, 3,61 ммоль, 3,0 екв.) в загальному об'ємі, що становив 9 еквівалентів.
Реакційну суміш відводили від джерела нагріву і охолоджували до кімнатної температури До розчину додавали НО і екстрагували за допомогою СНСІз/ізопропанолу (3:1). Органічні шари об'єднували і концентрували при зниженому тиску з отриманням вказаної в заголовку сполуки (842 мг, 1,53 ммоль, вихід 98,8 95) у вигляді коричневої твердої речовини. її безпосередньо застосовували на наступній стадії без додатковий очищення. ЕБ-М5 |М.-1|: 217,3.
М-П1-(5-Фторпіримідин-2-іл)азетидин-3-іл|-3,4-диметилпіримідо(|4,57:4,5|фурої|2,3-с|Іпіридазин- 8-амін (63). До флакона разом додавали розчин сполуки К (20 мг, 0,090 ммоль), ВОР (49,51 мг, 0,110 ммоль) і ОВО (0,02 мл, 0,130 ммоль) в ММР (2 мл). Додавали 1-(5-фторпіримідин-2- іл)яуазетидин-З-амін (21,7 мг, 0,130 ммоль) і реакційну суміш перемішували при кімнатній
Зо температурі протягом ночі. Реакційну суміш фільтрували через шприцевий фільтр і очищали за допомогою обернено-фазової НРІ С з отриманням вказаної в заголовку сполуки (1,1 мг, 0,003 ммоль, вихід 3,5 90) у вигляді білої твердої речовини. Е5-М5 І(М--1|": 369,3.
Сполуки, наведені в таблиці 4, отримували аналогічним чином за допомогою відповідних початкових матеріалів.
Таблиця 4 спол. т М
М-11-0,4-дифторфеніл)азетидин-З-іл|- З 297 3,4-диметилпіримідо(|4",5":4,5|фуро |2,3- п Ме ящ 383,2 сІпіридазин-8-амін КТ ТК
М Ех
Приклад 8. 2-І4-І(3,4-Диметилпіримідо|4",5":4,5|фурої|2,3-с|Іпіридазин-8- іляуаміно|метиліфеніл|Іпропан-2-ол (сполука 65)
І Кт, і Ме, КК Зфрех мих кв, -ї м ше и нн ен пью В й ке шен х в х сво ща дій хво з, 8-Хлор-3,4-диметилпіримідо|4,574,5|фурої|2,3-с|піридазин (І). До суспензії сполуки К (0,46 г, 2,12 ммоль, 1,0 екв.) в оксихлориді фосфору (4,0 мл) додавали пентахлорид фосфору (89 мг, 0,43 ммоль, 0,20 екв.). Реакційну суміш нагрівали до 120 "С. Після 16 годин реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і концентрували під вакуумом. До залишку додавали толуол (100 мл) і розчинник видаляли при зниженому тиску. Залишок суспендували в ОСМ (100 мл) і поволі додавали триетиламін (4 мл). До суміші додавали воду (25 мл) і органічний шар відокремлювали. Водний шар повторно екстрагували за допомогою ОСМ (Зх) і об'єднані органічні шари фільтрували через гідрофобний фритовий фільтр. Розчин концентрували з отриманням проміжної сполуки Ї у вигляді коричнюватого порошку, що використовували далі без додаткового очищення. Е5-М5 |МА1Ї": 235,4; "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) 5 9,24 (с, 1Н), 2,91 (с, ЗН), 2,81 (с, ЗН). 2-І4-((3,4-Диметилпіримідо|4",57:4,5|фурої|2,3-с|Іпіридазин-8-іл)аміно| метилі| фенілі| пропан-2- ол (сполука 65). Розчин проміжної сполуки 1! (12 мг, 0,05 ммоль, 1,0 екв.), 2-(4- (амінометил)феніл)пропан-2-ол (Х19) (41 мг, 0,25 ммоль, 5,0 екв.) і ОІЕА (44 мкл, 0,25 ммоль, 5,0 екв.) в ММР (0,5 мл, ОД М) нагрівали до 60 "С протягом 30 хв. або поки за допомогою І СМ5 не підтверджували втрату початкового матеріалу. Після охолоджування до кімнатної температури суміш розбавляли ЮОМ5О і фільтрували через шприцевий фільтр для видалення будь-яких нерозчинних солей. Неочищений матеріал очищали із застосуванням обернено- фазової НРІ С з отриманням вказаної в заголовку сполуки (9,6 мг, вихід 53 95) у вигляді брудно- білого порошку. Е5Б-М5 (МТ: 364,2; "Н ЯМР (400 МГц, 0Ш50-дв) 5 9,10 (м, 1Н), 8,64 (с, 1Н), 7,48 (д, 9-7,9 Гц, 2Н), 7,37 (д, 9У-8,0 Гц, 2Н), 5,02 (с, 1Н), 4,80 (д, 9-5,8 Гц, 2Н), 2,90 (с, ЗН), 2,80 (с, ЗН),1,45(с, 6Н).
Сполуки, наведені в таблиці 5, отримували аналогічним чином за допомогою відповідних початкових матеріалів.
Таблиця 5
Мо Е5-М5
Хе Зо ше Н
Й ї ра 1-(А-((3,4-диметилпіримідо|4",57:4,5|фурої2,3- Моця НМ 64 |с|Іпіридазин-8- виш дн 376,4 іл)яаміно|метилІфеніл|циклобутанол к й но 1-ІЗ-((3,4-диметилпіримідо|4",57:4,5Іфурої|2,3- ай р. сІпіридазин-8- Бош іл)ламінометилІфеніл|циклобутан Мт не ше 376,4 ол тА 2-І3-((3,4-диметилпіримідо|4",5":4,5|фурої|2,3- в шкиву 67 |с|Іпіридазин-8-іл)аміно|метилІфеніл|пропан-2- Моя нки І 364,4 ол пика ен
Коо)
Таблиця 5 (продовження)
Мо Е5-М5 і МУ
М-цикл опропіл-3,4- не Мч г М диметилпіримідо(4",5":4,5|фуро(2,3- ро дві й 256,4 сІпіридазин-8-амін М. ах г кі ! МУ
М-циклобутил-3,4- и ЧК б диметилпіримідо|4",5":4,5|фуро|2,3- те т божі у 270,4 с|Іпіридазин-8-амін м що я геї нм - ! Ктх
М-циклопентил-3,4- ше ЧИ ИН: 70 |диметилпіримідо|4",5":4,5|фурої|2,3- 7 Ме Кей ння 284,4 сІпіридазин-8-амін щи: ЧАН а,
М чу їх КЗ с 3,4-диметил-М-(2-оксаспіро|3.З|гептан-6- щі АХ р 71. | ілпіримідо|4",5:4,5|фурог(2,3-сІпіридазин-8- ЗО і кох. | 3124 амін Можно нн А ; я
М-(3,3-дифторциклобутил)-3,4- и щи не 72 |диметилпіримідо|4",5":4,5Іфуро|2,3- БО ре -- 306,4 сІпіридазин-8-амін Море ра бори нн М 78. |3.А-диметил-8-(2-окса-6-азаспіро|3.З)гептан-6- х якій 2984 іл)піримідо|4",5":4,5)фурої|2,3-с|Іпіридазин ши ше ще " і шу І
НІ : Квае 2-І5-І(3,4-диметилпіримідої|4",57:4,5|фурої|2,3 - Моця Не 74 |сІпіридазин-8-іл)аміно|метил|-2- Щі ре 365,4 піридил|пропан-2-ол х є
Мне
АС і й и ки М
М-(3-фтор-4-метоксифеніл)метил|-3,4- М. є чи 75 |диметилпіримідої|4",5":4,5|фуро|2,3- М ка: рек 354,4 сІпіридазин-8-амін ЙОСу-к жі х чи 1-І4-І((3,4-диметилпіримідо|4",57:4,5|фурої|2,3- у 298 |с|піридазин-8- кн 376,4 іл)аміно|метил|феніл|циклобутанол й о ем леж М,
МАСІ Ко
Таблиця 5 (продовження)
Мо Е5-М5 но, 2-14-І(3,4-диметилпіримідо|4",5:4,51фуро|2,3- и 299 |с|піридазин-8-іл)уаміно|метил|феніл|пропан-2- х 364,4 ол МН їх р я му З и 1-І3-((3,4-диметилпіримідо|4",5":4,5|фуро|2,3- охо 300 |с|Іпіридазин-8- шк 376,4 ілламіно|метилІфеніл|циклобутанол ні 7 тре М м мод м З Що ї й
Мей 2-ІЗ-І(3,4-диметилпіримідо1|4",57:4,5|фурої|2,3- :чщ 301 |с|піридазин-8-іл)яаміно|метил|феніл|пропан-2- й по. 364,4 ол ета св М Ух
М-циклопропіл-3,4- Тв :щ 302 |диметилпіримідо|4",5":4,5Іфуро|2,3- «ШІ У ю 256,4 с|піридазин-8-амін кА ЗНА
Є с. Що ;
М-циклобутил-3,4- м пе, 303 |диметилпіримідо|4",5":4,5)|фуро|2,3- ке ше 270,4 сІпіридазин-8-амін Вк АК
ТХ
М-циклопентил-3,4- тин що 304 |диметилпіримідо|4",5":4,5|фуро|2,3- о М, 284,4 с|піридазин-8-амін мя ше 0 3,4-диметил-М-(2-оксаспіро|3.3З)гептан-б- мокитвн Фо. 305 |/іл)піримідо|4",5:4,5|фуро|(2,3-сІпіридазин-8- що р 312,4 і а Кран к амін а рей
М-(3,3-Дифторциклобутил)-3,4- поитКн з 306 )/|диметилпіримідо|4",5'":4,5)|фурої(2,3- пе а 306,4 с|піридазин-8-амі вени ЩО піридазин-8-амін я А 307 | З,4-диметил-8-(2-окса-6-азаспіро|3.ЗІгептан-6- мк 2984 іл)упіримідо(|4",5":4,5|фурої|2,3-с|Іпіридазин се ув | ' ек КТ
Таблиця 5 (продовження)
Мо Е5-М5 що 2-І5-І(3,4-диметилпіримідої|4",57:4,5|фурої|2,3 - й 308 |с|піридазин-8-іл)аміно|метил|-2- хо 365,4 піридил|пропан-2-ол ме м
ЖЕ СЕУ не
М-(4-метоксифеніл)метилі-3,4- Я 309 |диметилпіримідо|4",5":4,5)|фуро|2,3- ХМ кн І 336,3 с|Іпіридазин-8-амін Хе ск,
М-(2,6-дифтор-4-метоксифеніл)метилі-3,4- НЕ й 310 |диметилпіримідо|4",5":4,5)|фуро|2,3- й У мм 372,3 с|Іпіридазин-8-амін Хе чув
К-Т
М-К(З,5-дифтор-4-метоксифеніл)метилі|-3,4- м 311 |диметилпіримідо|4",5":4,5)|фуро|2,3- хмн 372,3 сІпіридазин-8-амін бичем 2-І4-(((3,4-диметилпіримідо|й",5:4,51фуро|2,3- -0Ш 312 |с|піридазин-8-іл)аміно|метиліІфеніл|-1,1,1- х Що 418,2 трифторпропан-2-ол й щ б ув
Приклад 9. (|8-Ц4-(2-Гідроксипропан-2-іл/бензил|аміно|-4-метилпіримідої|4",57:4,5Ігієно(|2,3- с|Іпіридазин-З-іл|метилацетат (сполука 376) і 2-І4-(ЦЗ-(гідроксиметил)-4-метилпіримідо (|45" 4,5Ігієно(2,3-с|піридазин-8-іл|Іаміно|метилІфеніл|пропан-2-ол (сполука 377)
Е Криж, : Мод, Е Мт, У Ще а 7 у Що
ЗТ Я вееюю око ше ше є м І і зв я
М - бі ЕВ, 3-(Бромметил)-8-хлор-4-метилпіримідо|4",57:4,5Ігієно(2,3-с|Іпіридазин (М). До розчину 8-хлор-
З,4-диметилпіримідої4",57:4,5Ігієно|2,3-с|Іпіридазину (сполука С) (100 мг, 0,40 ммоль, 1,0 екв.) і М- бромсукциніміду (78 мг, 0,44 ммоль, 1,1 екв.) в тетрахлорметані (4,0 мл) додавали бензоїлпероксид (13,3 мг, 0,06 ммоль, 0,14 екв.). Після 2 годин при 83 "С реакційну суміш концентрували. Неочищений матеріал очищали за допомогою колоночної флеш-хроматографії на силікагелі (0-50 95 ЕТОАс/гексани) з отриманням вказаної в заголовку сполуки, разом з початковим матеріалом, що не прореагував, і побічним продуктом дибромування, у вигляді лаймово-зеленої кристалічної твердої речовини (100 мг, вихід 74 95, з чистотою 66 95 "Н ЯМР).
Е5-М5 (Ма1|: 330,8; "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) 5 9,45 (с, 1Н), 5,62 (с, 2Н), 2,97 (с, ЗН).
І8-(О4-(1-Гідрокси-1-метилетил)феніл|метиламіно|-4-метилпіримідо|4",57:4,5|гієно|2,3- с|Іпіридазин-3-іл|метилацетат (сполука 376). Суміш сполуки М (50 мг, 0,152 ммоль, 1,0 екв.) і ацетату калію (22,3 мг, 0,228 ммоль, 1,5 екв.) в ОМЕ (0,76 мл) перемішували при кімнатній температурі. Після 45 хв. проміжну сполуку, що є ацетатом, підтверджували за допомогою
ІЇСМ5 (ЕБ-М5 |Ма1): 308,9). Додавали 2-|(4-(амінометил)/феніл|Іпропан-2-ол (27,6 мг, 0,17 ммоль, 1,1 екв.) ї М.,М-діїізопропілетиламін (52,8 мкл, 0,303 ммоль, 2,0 екв.). Після 30 хв. при кімнатній температурі реакційну суміш розбавляли ОМ5О (2 мл) і фільтрували із застосуванням шприцевого фільтру для видалення будь-яких нерозчинних солей. Очищення проводили з використанням обернено-фазової НРІС із застосуванням основного способу (35-65 95
Месм/вода/0,05 95 МНАОН) з отриманням вказаної в заголовку сполуки у вигляді блідо-жовтого порошку (40 мг, вихід 60 9). Е5-М5 (Ма-11": 438,4. 2-І4-((З3-«Гідроксиметил)-4-метилпіримідо|4",574,5Ігієно|(2,3-с|Іпіридазин-8- іл|Іаміно|метилІфеніл|Іпропан-2-ол (сполука 377). До розчину ІЗ-Ц4-(1-гідрокси-1- метилетил)феніл|метиламіно|-4-метилпіримідо|4",5"74,5|гієно|2,3-с|Іпіридазин-3-іл|Іметилацетату (376) (40 мг, 0,091 ммоль, 1,0 екв.) в ТНЕ (1,22 мл) по краплях додавали розчин алюмогідриду літію (1,0 М в ТНЕ, 0,105 мл, 0,105 ммоль, 1,15 екв.) при -78 "С. Після 1 години при -78 "С поволі додавали МеоН. Суміш концентрували до сухого стану при зниженому тиску. Неочищений матеріал суспендували в ОМ5О (2,0 мл) і фільтрували через шприцевий фільтр для видалення нерозчинних солей. Очищення проводили з використанням обернено-фазової НРІС із
Зо застосуванням основного способу (15-50 95 МесМ/вода/0,05 95 МНАОН) з отриманням вказаної в заголовку сполуки у вигляді блідо-жовтого порошку (4,5 мг, вихід 12 95). Е5-М5 (Ма1|: 396,0; Н
ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 8,83 (с, 1Н), 7,49 (дд, 9У-8,3, 1,7, 2Н), 7,43-7,35 (м, ЗН), 5,53 (дд, уУ-5,0, 5,0 Гц, 1Н), 5,26 (дд, У-7,2 Гц, 2Н), 4,95 (дд, 9У-5,6 Гц, 2Н), 2,99 (с, ЗН), 1,80 (с, 1Н), 1,62 (с, 6Н).
Приклад 10. Фізико-хімічні властивості
Деякі фізико-хімічні властивості визначили для сполуки 76, і вони представлені в таблиці 6.
Таблиця 6
Фізико-хімічні властивості сполуки 76
Приклад 11. Біологічна активність
А. Клітинні лінії, що експресують мускаринові ацетилхолінові рецептори кКДНК Ма людини, щура, собаки і яванського макака ("супо"), разом з химерним Сс1-білком Сі, трансфектували в клітини яєчника китайського хом'ячка (СНО-КІ), придбані в Американській колекції типових культур, із застосуванням І іроїесіїіатіпе2000. Клітини п Ма-Сд5 вирощували в середовищі Хема
Е-12, що містить 10 95 інактивованої нагріванням фетальної бичачої сироватки (ЕВ5), 20 мМ
НЕРЕЗ5, 50 мкг/мл сульфату (418 і 500 мкг/мл гігроміцину В. Клітини гМи-Садє вирощували в
ОМЕМ, що містить 10 95 інактивованої нагріванням ЕВ5, 20 мМ НЕРЕЗ5, 400 мкг/мл сульфату сі418 і 500 мкг/мл гігроміцину В.
В. Функціональний клітинний аналіз активності мускаринових ацетилхолінових рецепторів
Для ввисокопродуктивного вимірювання збільшення показників рівня внутріклітинного кальцію, викликаного агоністом, клітини СНО-КІ, що стабільно експресують мускаринові рецептори, висівали в середовище для вирощування, що не містить Сс418 ії гігроміцин, при 15000 клітин/20 мкл/лунка в 384-лункових планшетах Стеіїпег з чорними стінками, (ТС)- оброблених для вирощування тканинної культури, з прозорим дном (УМ/В). Клітини інкубували протягом ночі при 37 "С і 5 965 СО». Наступного дня клітини промивали із застосуванням ЕЇ Х 405 (ВіоТек) за допомогою аналітичного буфера; кінцевий об'єм потім відсмоктували до 20 мкл. Далі в лунки додавали 20 мкл 2,3 мкМ початкового розчину РіІно-4/ацетоксиметилового естеру (Іпийгодеп, Карлсбад, Каліфорнія), отриманого у вигляді 2,3 мМ початкового розчину в ОМ5О, і змішаного в співвідношенні 1:1 з 10 95 (мас/об.) Ріштопіс Е-127, і розбавленого в аналітичному буфері, і клітинні планшети інкубували протягом 50 хвилин при 37 С і 5595 СО». Барвник видаляли шляхом промивання за допомогою ЕЇ Х 405 і кінцевий об'єм відсмоктували до 20 мкл.
Початкові планшети із сполукою форматували в 11-точковому форматі кривої концентрація- відповідь (САС) (розведення 1:3) в 10095 ОМ5О з початковою концентрацією 10 мМ із застосуванням рідинного маніпулятора ВНАМО (Адієп). САС досліджуваної сполуки потім переносили на дочірні планшети (240 нл) із застосуванням пристрою для акустичного переформатування планшета Еспо (Іарсуїє, Саннівейл, Каліфорнія) і потім розбавляли в
Зо аналітичному буфері (40 мкл) до 2 х початкового розчину із застосуванням ТПпепто Різпег Сотрбі (Тнегто Рівнег Зсієпійіс, Волтем, Масачусетс).
Потік кальцію вимірювали із застосуванням системи Еипсіїпа! Огид Зстеепіпд Бузівт (БО55) 6000 або 7000 (Нататаїви Согрогайоп, Токіо, Японія) як збільшення статичного співвідношення флуоресценції. Сполуки застосовували до клітин (20 мкл, 2Х) з використанням автоматизованої системи ЕО55 на 2-4 с з початку протоколу, і дані збирали при 1 Гц. На 144 с додавали 10 мкл (5Х) агоніста мускаринового рецептора ацетилхоліну в концентрації ЕСго з подальшим додаванням 12 мкл ацетилхоліну в концентрації ЕСво на момент часу, що становить 230 с (5Х). Активність агоніста аналізували як залежне від концентрації збільшення мобілізації кальцію при додаванні сполуки. Активність позитивного алостеричного модулятора аналізували як залежне від концентрації збільшення відповіді на ацетилхолін в концентрації ЕСго. Активність антагоніста аналізували як залежне від концентрації зменшення відповіді на ацетилхолін в концентрації ЕСво. Криві концентрація-відповідь отримували із застосуванням чотирьохпараметричного логістичного рівняння в програмному забезпеченні для підбирання кривої ХІ Рїї (1085, Бріджуотер, Нью-Джерсі) для Ехсе! (Містозоїї, Редмонд, Вашингтон) або
Ргізт (СтарпРайд б5опмаге, Іпс., Сан-Дієго, Каліфорнія).
Вищеописаний аналіз також проводили в другому режимі, де до клітин додавали сполуки за цим винаходом у відповідній фіксованій концентрації після встановлення початкового рівня флуоресценції протягом приблизно З секунд, і вимірювали відповідь в клітинах. Через 140 с додавали агоніст у відповідній концентрації і вимірювали кальцієву відповідь (максимальна- локальна мінімальна відповідь). Значення ЕСв5о для агоніста у присутності досліджуваної сполуки визначали за допомогою підбирання нелінійної кривої. Зниження значення ЕСзо агоніста із збільшенням концентрацій сполук за цим винаходом (зсув вліво кривої концентрація- відповідь агоніста) є показником ступеня позитивної алостеричної модуляції мускаринових рецепторів при даній концентрації сполуки за цим винаходом. Підвищення значення ЕСво агоніста із збільшенням концентрацій сполук за цим винаходом (зсув вправо кривої концентрація-відповідь агоніста) є показником ступеня антагонізму мускаринових рецепторів при даній концентрації сполуки за цим винаходом. Другий режим також показує, чи впливають сполуки за цим винаходом також і на максимальну відповідь мускаринового рецептора стосовно агоністів.
С. Активність сполук в клітинному аналізі тпАСНИВ Ма
Сполуки синтезували як описано вище. Активність (ЕСв5о і Етаху) визначали у функціональному клітинному аналізі тАСНВА М», описаному вище, і дані наведені в таблицях 7- 10. Номери сполук відповідають номерам сполук, які були використані в таблицях 1-5.
Активність також визначали для сполуки 76 в аналогічному аналізі із застосуванням Мг людини. Стосовно Ме людини сполука 76 має ЕСво-2800 нМ (48 95 Етпах).
Таблиця 7
Дані стосовно сполук "Інше | ет || | ше людини (НМ) паху щура (нм) ов)" 3 | 5 | 6 5 | Мм2г 1 8 " 76 | 48 | 68 || 6 | 7 | 82 77 30 | 86 Ф 78 | 66 | з | 8 | 70 | 42 79 | 931 | 68 | 9 | 405 | 75 10 | 36 | 86 713 | 231 | 86 91 | 263 | 60 34 | 660 | 59
Таблиця 7 (продовження)
ЕСво Ма Етах (9537 ЕСво Ма Етах людини (НМ) паху щура (нм) ов)" 1001 " у6АСп максимум при 30 мкМ.
Н.В. - не визначено
Таблиця 8
Додаткові дані стосовно сполук
ЕС»о Ми людини о/хж ЕСво Ма людини о/ уж ож | вес 0) ж |у веною 83.77 4270 23,66 94,05 61,77 2110 34,85 76,61 60 | 1490 49,29 62,27 3380 56,33 44,86 2600 63,93 1390 39,73 36,84 1690 39,83 57,69 2290 61,23 46,87 66 | 1360 61,07 1250 40,63 1700 63,35 2530 65,47 68 | 1310 66,48 77.52 69 | 1530 54,75 65.12 45,85 7840 70,05 510000 37,25 1530 1750 57,91 48,74 4840 46,13 1190 59,58 9160 59,51 1590 44,18 1070 3370 37,68 шинпІ"ш"нрИИИВШКшН " у6АСп максимум при 30 мкМ.
Н.В. - не визначено
Таблиця 9
Дані стосовно сполуки 76
ЕСво (НМ) 111 людина.7///// | 7777777777771175277777777111|11111111111786ссСсСс20 пи с ПО ЕТ Я ПО 1 "96АСп максимум при 30 мкМ.
Таблиця 10
Додаткові дані стосовно сполук ее ве | Ден ве 77 | 200.Й.Й1.ЙЮЙв6в г ( 80 | .ю.286.4Ю(Р| 621 86 | 604 | 6904 89 | 752 | 578 90 | 277. | 7674 96 | ющ 8 | 6026 798 | 23904 ЮЦМ| ю50лаШ 7989 | 1042 | 5405 118 | 650 2 4 4ющ | л01л4
Таблиця 10 (продовження) сере ож ее ет
Таблиця 10 (продовження) се ее ож ее ет 32 | .909.4ЮДщф| 702 " у6АСп максимум при 30 мкМ.
Таблиця 11
Додаткові дані стосовно сполук ож |в |ож бо (нм) (нм) 368 | 76 | 98 (( 373 | 692 | 98
Таблиця 11 (продовження) жому ех | рою був (НМ) й (нм) й " у6АСп максимум при 30 мкМ.
О. Вплив сполук на індуковану амфетаміном гіперлокомоцію у щурів
Здатність сполуки 76 обертати індуковану амфетаміном гіперлокомоцію в преклінічній моделі, що прогнозує антипсихотик-подібну активність (єїаппоре еї аї. (2001) У Рпаптасої Ехр
ТНег. 299:782-792), оцінювали у самців щурів 5ргадие-Рам/еу.
Лікарські засоби: д-амфетаміну гемісульфат отримували від бідта (Сент-Луїс, Міссурі).
Сольову поправку застосовували для визначення правильної кількості форми а-амфетаміну гемісульфату в міліграмах для додавання в стерильну воду з метою отримання розчину з концентрацією 0,75 мг/мл, який вводитимуть в дозі 1 мл/кг ваги тіла кожної тварини. Сполуку 76 і сполуку порівняння МО0О467154 (описаний тАСНА Ме РАМ, Вибзег єї а. АС5 Спет. Меийговсі. 2014, 5(10):920-942) складали в об'ємах, характерних для кількості тварин, яким щодня вводили конкретну дозу. Розчини складали таким чином, що тваринам вводили об'єм, рівний 10 мл/кг ваги тіла для всіх сполук. Відповідну кількість відповідно до дози змішували в 10 95 Пуєеп 80 (бБідта) в стерильній воді. Суміші потім перемішали вихровим способом і витримували в ультразвуковій бані при 39 "С протягом 1 години, до утворення мікросуспензії (за винятком найвищої дози, яка була суспензією).
Тварини: використовували самців щурів З5ргадие-Оаулеу вагою 239-300 г і в середньому 265 г (Напап, Іпс., Індіанаполіс, Індіана). їх розміщували в установі для догляду за тваринами, сертифікованому Американською асоціацією з акредитації догляду за лабораторними тваринами (ААГ АС), при 12-годинному циклі світло/темрява (включення світла о 6 годині ранку; виключення світла о б годині вечора), і вони мали вільний доступ до їжі і води. Тварин, використовуваних в даному експерименті, позбавляли їжі увечері перед проведенням експерименту з пероральним введенням дози сполуки/середовища-носія. Експериментальні протоколи, здійснені під час світлового циклу були схвалені Інституційним комітетом з догляду за тваринами і їх використання Університету Вандербілта і відповідали рекомендаціям, встановленим Керівництвом з догляду і використання лабораторних тварин Національної науково-дослідної ради.
Індукована амфе і аміном гіперлокомоція: Самцям щурів Напйап бргадие-Оамієу давали
Зо звикнути до камер для тестування локомоторної активності ЗХтапй Ореп Рівій (Натіпоп-Кіпаег,
Сан-Дієго, Каліфорнія), спорядженим 16 х 16 фотодатчиками для автоматичної реєстрації локомоторної активності. Після 30 хвилин спостереження тваринам за допомогою перорального зонда вводили дозу середовища-носія або сполуки - або сполуки 76, або МО0467154. За ними спостерігали протягом додаткових 30 хвилин і потім підшкірно вводили середовище-носій або 1 мг/кг амфетаміну. Потім за тваринами спостерігали протягом додаткових 60 хвилин при загальній тривалості, що становила 120 хвилин. Дані виражали як зміну в кількості відвіданих квадратів, визначуваній як загальна кількість випадків переривання променів протягом інтервалу, що становить 5 хвилин. Кінцеві зразки головного мозку і плазми збирали в кінці дослідження для фармакокінетичного аналізу.
Аналіз даних: дані про поведінку аналізували із застосуванням двохфакторного АМОМА з використанням основних ефектів обробки і часу. Апостеріорний аналіз проводили із застосуванням І-критерію Даннета, при якому всі експериментальні групи порівнювали з МАМР- групою з використанням СтарпРай Ргіїзт М.5.04 (СтарпРад боймагеє, Сан-Дієго, Каліфорнія).
Дані представляли у вигляді графіка з використанням СтарпРай Ріїзт У.5.04 (СтарпРай
Зойпмаге, Сан-Дієго, Каліфорнія). Рівень вірогідності у р х 0,05 приймали як рівень статистичної значущості. Крім того, розраховували і представляли у вигляді графіка загальну кількість випадків переривання променів від моменту введення амфетаміну (65 хв.) до завершення дослідження (120 хв.). Відсоток інверсії розраховували із застосуванням Містозої Ехсе! таким чином: для кожної тварини підраховували суму загальної кількості відвіданих квадратів в інтервалі від 1-65 до 1-120. Розраховували середнє значення кожної суми для МАМР-групи.
Потім для кожної тварини розраховували відсоток інверсії з використанням наступної формули:
Відсоток інверсії -100 - «(загальна кількість відвіданих квадратів для кожної тварини в інтервалі від 1-65 до 1-120)/(середнє значення кожної суми в інтервалі від 1-65 до 1-120 для МАМР-групи) 7100). Середнє значення відсотка інверсії, а також середню квадратичну похибку розраховували для кожної групи, що одержувала дозу, із застосуванням СтарнРай Ргізт У5.04.
Результати: сполука 76, що вводиться в дозах 0,1 мг/кг, 0,3 мг/кг, 0,56 мг/кг, 1 мг/кг, З мг/кг і мг/кг, ї МО0467154, що вводиться в дозі 10 мг/кг, усували індуковану амфетаміном гіперлокомоцію із значеннями відсотка інверсії, що становлять 8,1 95, 32,8 95, Уо, 25,6 Фо, 50,7 бо, 44,3 95, 62,8 95 і 58,9 95 відповідно. Дані проілюстровані на фігурі 2.
Висновки: системне введення сполуки 76, яка являє собою РАМ МА, викликало значну і 10 тривалу інверсію індукованої амфетаміном гіперлокомоції в аналогічному ступені, що і сполука порівняння МОО467154, яка являє собою РАМ МА, при 10 мг/кг р.о., що свідчить про те, що такі сполуки володіють антипсихотик-подібними ефектами в даній тваринній моделі.
Приклад 12. Вторинна фармакологія і токсичність іп міто
Сполуку 76 тестували із застосуванням І єааРгоїїйїпдбстеєпФ від Ецгоїпе, який виявляє потенційну несприятливу активність, додаткову несподівану активність і відносну селективність і специфічність. Скринінг включає 68 первинних молекулярних мішеней, включаючи декілька мішеней ЦНС, рекомендованих ЕМЕА для оцінки здатності викликати лікарську залежність.
Сполука 76 характеризувалася «50 95 інгібування кожної мішені в І еайаРгоїйїпдостеепФ при 10
МКМ (зв'язування), за винятком аденозину Ага людини (50 95 інгібування при 10 мкМ).
Сполуку 76 додатково тестували з використанням тесту Еймса від Еигоїїп5. Тест Еймса є широко вживаним аналізом на бактеріях для ідентифікації сполук, які можуть викликати генні мутації, і він демонструє високий рівень прогностичності в тестах на канцерогенність у гризунів.
У тесті Еймса застосовувалися чотири штами ЗаїЇтопеїІа з попередньо існуючими мутаціями, які позбавили бактерії здатності синтезувати незамінну амінокислоту гістидин і в результаті позбавили здатності рости в середовищі без гістидину. Якщо сполука викликає мутації в цих конкретних генах, то вона може відновити функцію гена, дозволяючи клітинам відновити здатність синтезувати гістидин і отже рости за його відсутності ("аналіз на індукцію зворотних мутацій"). Сполука 76 при 5-100 мкМ успішно пройшла тестування в ході даного аналізу.
Нарешті, сполуку 76 тестували за допомогою проведення аналізу на цитотоксичність у
Зо бактерій. Сполука 76 при 0,6-100 мкМ успішно пройшла тестування в ході даного аналізу.
Приклад 13. Метаболізм і фармакокінетика лікарського засобу іп мйго
Сполуку 76 піддавали декільком аналізам іп міго для вивчення як метаболізму, так і фармакокінетики. Дані аналізи проводили відповідно до відомих способів, описаних у загальних рисах в наступних роботах: Сопае-Свїде єї аї. АС5 Мей. Спет. І ен. 2015, 6, 716-720; Моттів еї аІ. У. Мед. Спет. 2014, 57, 10192-10197; і Вирзег єї ам. АС5 Спет. Мешйгозсі. 2014, 5, 920-942.
Результати представлені в таблиці 11.
Таблиця 11
ОРМК сполуки 76 іп міто
Приклад 14. Метаболізм і фармакокінетика лікарського засобу іп мімо
Сполуку 76 піддавали декільком аналізам іп мімо для вивчення як метаболізму, так і фармакокінетики. Результати представлені в таблиці 12.
Таблиця 12
ОМРК сполуки 76 іп мімо
МеуСупо(лю./ ////7777777111111111111111111111111081
Слід розуміти, що вищевикладений докладний опис і супутні приклади є тільки ілюстративними і не повинні розглядатися як такі, що обмежують обсяг цього винаходу, який визначається тільки доданою формулою винаходу і її еквівалентами.
Різні зміни і модифікації стосовно розкритих варіантів здійснення будуть очевидні фахівцям в даній галузі техніки. Такі зміни і модифікації, включаючи без обмеження ті, які відносяться до хімічних структур, замісників, похідних, проміжних сполук, синтезу, композицій, складів або способів застосування винаходу, можна здійснювати без відхилення від їх суті і об'єму.

Claims (17)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Сполука формули (Іа) ро Ши Кк 2 М прод. Х 2 --3 ЗМ 5 / КО (в) або її фармацевтично прийнятна сіль, де: Х являє собою М; 7 являє собою СЕЗ; В? вибраний з водню, Сі-Са-алкілу, Сі-С.--галогеналкілу, Сі-Са-гідроксіалкілу, С1-С4- ацетоксіалкілу, галогену і -ОРНЕ; ВЗ вибраний з водню і Сі-Са-алкілу; В" вибраний з водню і метилу; АВ? вибраний з Сі-С4-алкілу, Сз-Сє-циклоалкілу, 3-6б-ч-ленного гетероциклу, що має один гетероатом, вибраний з М і 0, і -«СВеВ9)н-У; ВУ вибраний з водню і Сі-Са-алкілу; кожен У вибраний з -ОК, фенілу, Сз-Свє-циклоалкілу і 5-6--ленного гетероарилу, що має 1 або 2 гетероатоми, незалежно вибраніз М, О і 5; п дорівнює 1, 2 або 3; В? вибраний з водню і Сі-Са-алкілу; В: і КЗ кожен являє собою водень;
кожен ЕВ. являє собою С:-Са-алкіл; і де кожен феніл, циклоалкіл, гетероарил і гетероцикл є незалежно незаміщеним або заміщеним 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з С1-С4-алкілу, Сі-Са-гідроксіалкілу, Сі-С4--алкокси, галогену, гідрокси, фенілу, Сз-Свє-циклоалкілу, 3-б--ленного гетероциклу, що має один гетероатом, незалежно вибраний з М і О, і 5-6--ленного гетероарилу, що має 1 або 2 гетероатоми, незалежно вибраніз М, О і 5.
2. Сполука за п. 1, де Вг вибраний з водню, Си-Са-алкілу, Сі-С4-галогеналкілу, галогену і -ОРУ.
3. Сполука за будь-яким з пп. 1-2, де Вг вибраний з С.і-С4-алкілу, Сі-С4-галогеналкілу, галогену і -ОРЕ.
4. Сполука за будь-яким з пп. 1-3, де В? являє собою Сі1-С4-алкіл.
5. Сполука за п. 4, де В? являє собою метил.
6. Сполука за будь-яким з пп. 1-5, де ВЗ являє собою Сі1-Са4-алкіл.
7. Сполука за п. 6, де ВЗ являє собою метил.
8. Сполука за будь-яким з пп. 1-7, де ВУ являє собою водень.
9. Сполука за п. 1, вибрана з групи, що складається з: М,М,3,4-тетраметилпіримідо|4",5":4,5Ігієно|2,3-с|Іпіридазин-8-аміну; М-циклогексил-3,4-диметилпіримідої|4",5":4,5|гієно|2,3-с|Іпіридазин-8-аміну; З,4-диметил-М-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)піримідо|4",574,5|гієно|2,3-с|Іпіридазин-8-аміну; М-циклобутил-3,4-диметилпіримідої|4",574,5|гієно(2,3-с|Іпіридазин-8-аміну; З,4-диметил-М-(1-(5-«трифторметил)піримідин-2-іл)азетидин-3-іл)піримідої|4",5":4,5Ігієно|2,3- с|Іпіридазин-8-аміну; З,4-диметил-М-(1-(б-"«трифторметил)піридин-3-іл)азетидин-3-іл)піримідої|4",57:4,5Ігієно|2,3- с|Іпіридазин-8-аміну; Зо З,4-диметил-М-(1-фенілпіролідин-З3-іл)піримідо|4",57:4,5Ігієно(2,3-с|Іпіридазин-8-аміну; М-циклопропіл-3,4-диметилпіримідо|4",574,5|гієно|(2,3-с|Іпіридазин-8-аміну; М-(2-(4-метоксифеніл)циклопропіл)-3,4-диметилпіримідо|4",57:4,5)гієно|2,3-с|Іпіридазин-8-аміну; М-(3-фтор-4-метоксибензил)-3,4-диметилпіримідої|4",5":4,5Ігієно(2,3-с|Іпіридазин-8-аміну; М-(4-(2-фторпіридин-3-іл)бензил)-3,4-диметилпіримідо|4",57:4,5Ігієно(2,3-с|Іпіридазин-8-аміну; 2-І4-((3,4-диметилпіримідо|4",5":4,5|гієно(2,3-с|Іпіридазин-8-іл)аміно|метил|феніл|пропан-2-олу; М-П1-(2,3-дифторфеніл)піролідин-3-іл|-3,4-диметилпіримідо|4",574,5|гієно|2,3-с|Іпіридазин-8- аміну; М-П1-(З-хлор-5-циклопропіл-2-піридил)азетидин-3-іл|-3,4-диметилпіримідо|4",57:4,5|гієно|2,3- с|Іпіридазин-8-аміну; М-П1-(6-циклопропіл-2-метил-З-піридил)азетидин-3-іл|-3,4-диметилпіримідо|4",57:4,5Ігієно|2,3- с|Іпіридазин-8-аміну; М-П1-(5-фторпіримідин-2-іл)азетидин-3-іл|-3,4-диметилпіримідо|4",5"74,5|гієно|2,3-с|Іпіридазин-8- аміну; М-П1-(2,5-дихлор-4-піридил)азетидин-3-іл|-3,4-диметилпіримідо|4",57:4,5Ігієно|(2,3-с|Іпіридазин-8- аміну; М-П1-(5-циклопропілпіразин-2-іл)азетидин-3-іл|-3,4-диметилпіримідої|4",5":4,5|гієно|2,3- с|Іпіридазин-8-аміну; М-(азетидин-3-іл)-3,4-диметилпіримідої|4",574,5Ігієно(2,3-с|Іпіридазин-8-аміну; М-П1-(5-ізопропоксипіримідин-2-іл)лазетидин-3-іл|-3,4-диметилпіримідо|4",57:4,5|гієно|2,3- с|Іпіридазин-8-аміну; М-(3,4-диметоксифеніл)метил/|-3,4-диметилпіримідо|4",57:4,5|гієно|2,3-с|Іпіридазин-8-аміну; 1-ІЗ-((3,4-диметилпіримідої4",57:4,5Ігієно|(2,3-с|Іпіридазин-8-ілламіно|метиліІфеніл|циклобутанолу; 2-І5-І(3,4-диметилпіримідо|4",5":4,5|гієно(2,3-с|Іпіридазин-8-іл)аміно|метилі|-2-піридил|пропан-2- олу; 2-І4-((3,4-диметилпіримідої4,5Ігієно|(1,2-с|Іпіридазин-8-іл)яаміно|метил|-3-фторфеніл|пропан-2- олу; З,4-диметил-М-(4-(2-піридил)феніл|метил|піримідо|4",57:4,5)гієно(2,3-с|Іпіридазин-8-аміну; З,4-диметил-М-((4-(4-метилпіперазин-1-іл)уфеніл|метил|піримідої|4",57:4,5Ігієно|(2,3-с|Іпіридазин-8- аміну; бо 2-І4-((3,4-диметилпіримідо|4",5":4,5|гієно(2,3-с|Іпіридазин-8-іл)аміно|метил|-2-фторфеніл|пропан-
2-олу; 1-ІА4-((3,4-диметилпіримідої4",57:4,5Ігієно|(2,3-с|Іпіридазин-8-ілламіно|метиліІфеніл|циклобутанолу; 2-І4-((3,4-диметилпіримідої4",57:4,5Ігієно|(2,3-с|Іпіридазин-8-ілламіно|метил|-3-фторфенілі|бутан-2- олу;
2-І4-((3,4-диметилпіримідої4",57:4,5Ігієно|(2,3-с|Іпіридазин-8-ілламіно|метилі|феніл|бутан-2-олу; 2-11-К4-((3,4-диметилпіримідо|4",574,5|гієно(2,3-с|Іпіридазин-8- іл)уаміно|метилІ|феніл|метил|піролідин-2-іл|Іпропан-2-олу; З,4-диметил-М-|(4-піперазин-1-ілфеніл)метил|піримідо|4",57:4,5)гієно|2,3-с|Іпіридазин-8-аміну; М-(2-(3,4-дифторфеніл)циклопропіл|-3,4-диметилпіримідо|4",57:4,5|гієно|2,3-с|Іпіридазин-8-аміну;
М-К4-метоксифеніл)метил|-3,4-диметилпіримідої|4",5":4,5|гієно(2,3-с|Іпіридазин-8-аміну; М-К4,6-диметил-З-піридил)метил/)|-3,4-диметилпіримідо!|4",57:4,5Ігієно|2,3-с|Іпіридазин-8-аміну; М-К5,6-диметил-З-піридил)метил/)|-3,4-диметилпіримідо!|4",57:4,5Ігієно|2,3-с|Іпіридазин-8-аміну; 2-І5-І(3,4-диметилпіримідо|4",5":4,5|гієно(2,3-с|Іпіридазин-8-іл)аміно|метил|-2-фторфеніл|пропан- 2-олу;
2-(2-хлор-А-|((3,4-диметилпіримідо|4",57:4,5|гієно(2,3-с|Іпіридазин-8-іл)яаміно|метил|Іфеніл|пропан- 2-олу; 2-ІЗ-хлор-4-|((3,4-диметилпіримідо|4",57:4,5|гієно(2,3-с|Іпіридазин-8-іл)яаміно|метил|Іфеніл|пропан- 2-олу; З,4-диметил-М-|(4-(2-тієніл/уфеніл|метил|піримідо|4",57:4,5Ігієно(2,3-с|Іпіридазин-8-аміну;
З,4-диметил-М-(4-(1 Н-пірол-2-ілуфеніл|метил|піримідо|4",57:4,5|гієно|2,3-с|Іпіридазин-8-аміну; З,4-диметил-М-|(4-(1-метилпіразол-3-іл)феніл|метил|піримідої|4",5":4,5|гієно(2,3-с|піридазин-8- аміну; З,4-диметил-М-(4-(2-метилпіразол-3-іл)феніл|метил|піримідої|4",5":4,5|гієно(2,3-с|піридазин-8- аміну;
З-хлор-М-циклобутил-4-метилпіримідо|4",5":4,5)гієно|2,3-с|Іпіридазин-8-аміну; З-хлор-М-(3-фтор-4-метоксифеніл)метил|-4-метилпіримідої4",5":4,5Ігієно(2,3-с|Іпіридазин-8-аміну; 2-І4-І(З-хлор-4-метилпіримідо|4",574,5|гієно(2,3-с|Іпіридазин-в8-іл)аміно|метил|феніл|Іпропан-2- олу; 2-І4-І(З-метокси-4-метилпіримідо|4",5"74,5|гієно|2,3-с|Іпіридазин-8-іл)яаміно|метил|феніл|пропан-2-
олу;
З-метокси-4-метил-М-(1-(5-«трифторметил)піримідин-2-іл|Іазетидин-3- іл|піримідо|4",5":4,5Ігієно(2,3-с|Іпіридазин-8-аміну; М-11-(3,5-дихлор-2-піридил)азетидин-3-іл|-3,4-диметилпіримідо|4",5":4,5Ігієно|(2,3-с|Іпіридазин-8- аміну;
М-П1-(5-хлор-3-фтор-2-піридил)азетидин-3-іл|-3,4-диметилпіримідо|4",57:4,5Ігієно|2,3-с|піридазин- 8-аміну; З,4-диметил-М-|(4-тіазол-2-ілфеніл)метилі|піримідо(|4",57:4,5|гієно(2,3-с|Іпіридазин-8-аміну; З,4-диметил-М-|(З-піримідин-2-ілфеніл)метил|піримідо|4",57:4,5|гієно|2,3-с|Іпіридазин-8-аміну; З,4-диметил-М-|(З-піразол-1-ілфеніл)метил|піримідо(|4",5":4,5Ігієно(2,3-с|Іпіридазин-8-аміну;
2-І4-((3,4-диметилпіримідо|4",5":4,5Ігієно(2,3-с|Іпіридазин-8-іл)аміно|метилі|-2- метилфеніл|пропан-2-олу; 2-І4-((3,4-диметилпіримідо|4",5":4,5Ігієно(2,3-с|Іпіридазин-8-іл)аміно|метилі|-3- метилфеніл|пропан-2-олу; 3-((3,4-диметилпіримідої4",5":4,5Ігієно|(2,3-с|Іпіридазин-8-іл)аміно|-1-(4-фторфеніл)циклобутанолу;
З,4-диметил-М-(4-(1-метилпірол-2-іл)/феніл|метил|піримідо|4",57:4,5)гієно|(2,3-с|Іпіридазин-8-аміну; М-((4-(2,4-диметилпіразол-3-ілуфеніл|метил/|-3,4-диметилпіримідої4",5":4,5Ігієно|2,3-с|Іпіридазин- 8-аміну; М-((4-(2-етилпіразол-3-іл/феніл|метил|-3,4-диметилпіримідо|4",57:4,5|гієно|2,3-с|Іпіридазин-8- аміну;
М-(2г-фтор-4-(2-метилпіразол-3-іл)уфеніл|метил)|-3,4-диметилпіримідо|4,5"7:4,5Їгієно|2,3- с|Іпіридазин-8-аміну; З,4-диметил-М-|(4-піразол-1-ілфеніл)метил|піримідо(|4",5":4,5Ігієно(2,3-с|Іпіридазин-8-аміну; 1,1,1,3,3,3-гексадейтеріо-2-І4-((3,4-диметилпіримідо|4",5":4,5Ігієно|2,3-с|Іпіридазин-8- іл)уаміно|метилІ|феніл|Іпропан-2-олу;
2-І4-((3,4-диметилпіримідої4",5":4,5Ігієно(2,3-с|Іпіридазин-8-іл)аміно|метил|-3-фторфеніл|-2- метилпропан-1-олу; 2-І(І4-|дидейтеріо|(3,4-диметилпіримідо|4",574,5|гієно|2,3-с|Іпіридазин-8- іл)уаміно|метилІ|феніл|Іпропан-2-олу; 2-І4-((3,4-диметилпіримідо|4",5":4,5|гієно(2,3-с|Іпіридазин-8-іл)аміно|метил|феніл|пропан-1,2-
60 діолу;
З,4-диметил-М-|(4-(оксетан-3-іл)уфеніл|метилі|піримідо(|4",574,5Ігієно|2,3-с|Іпіридазин-8-аміну; 2-І4-((3,4-диметилпіримідої4",5":4,5Ігієно|(2,3-с|Іпіридазин-8-іл)аміно|метилі|феніл|)|-2- метилпропан-1-олу; І8-Ц4-(2-гідроксипропан-2-іл)бензил|аміно|-4-метилпіримідо|4",5":4,5Ігієно(2,3-с|Іпіридазин-3- іл|метилацетату і 2-І4-((З-(гідроксиметил)-4-метилпіримідо|4",574,5Ігієно|2,3-с|Іпіридазин-8- іл|Іаміно|метилІ|феніл|пропан-2-олу, або її фармацевтично прийнятна сіль.
10. Фармацевтична композиція, яка містить терапевтично ефективну кількість сполуки за будь- яким з пп. 1-9 або її фармацевтично прийнятної солі і фармацевтично прийнятний носій.
11. Спосіб лікування неврологічного і/або психічного розладу, що асоціюється з порушенням функції мускаринового ацетилхолінового рецептора у ссавця, який передбачає стадію введення ссавцеві терапевтично ефективної кількості сполуки за будь-яким з пп. 1-9 або її фармацевтично прийнятної солі.
12. Спосіб за п. 11, де розлад вибраний з хвороби Альцгеймера, шизофренії, розладу сну, больового розладу і когнітивного розладу.
13. Спосіб за п. 11, де розлад вибраний з психозу, шизофренії, кондуктивного розладу, розладу соціальної поведінки, біполярного розладу, психотичних епізодів тривожності, тривожності, що асоціюється з психозом, психотичних розладів настрою, таких як великий депресивний розлад важкого ступеня; розладів настрою, що асоціюються з психотичними розладами, гострого маніакального синдрому, депресії, що асоціюється з біполярним розладом, розладів настрою, що асоціюються з шизофренією, поведінкових проявів розумової відсталості, аутистичного розладу, рухових розладів, синдрому Туретта, акінетико-ригідного синдрому, рухових розладів, що асоціюються з хворобою Паркінсона, пізньої дискінезії, лікарської дискінезії і дискінезії, викликаної нейродегенерацією, синдрому дефіциту уваги і гіперактивності, когнітивних розладів, форм деменції і розладів пам'яті.
14. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, вибрана з М-(З-фтор-4- метоксибензил)-3,4-диметилпіримідої|4",5":4,5)гієно|2,3-с|Іпіридазин-8-аміну.
15. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, вибрана з 2-І4-((3,4- Зо диметилпіримідо|4",5":4,5|гієно|2,3-с|Іпіридазин-8-іл)аміно|метил|феніл|пропан-2-олу.
16. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, вибрана з М-(1-(5-фторпіримідин-2- іл)яазетидин-3-іл|-3,4-диметилпіримідо|4",5":4,5Ігієно(2,3-с|Іпіридазин-8-аміну.
17. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, вибрана з 2-(5-((3,4- диметилпіримідої|4",5":4,5|гієно|2,3-с|Іпіридазин-8-іл)аміно|метилі|-2-піридил|пропан-2-олу.
- ЧИ Алостерична ! ї - нь. ау вони звя зування с і еру тен с , Орхтостерична Ов З В о 0 - ВИ ділянка і вх і. зви зування Ве У хсЯ 5, о і МК З: ОКУ я З БО У х їх | її Я о. ке ши ой І ща кеВ і З Б З ж. -
шо. КЕ. їм п Зоо шо зав сни
Фіг. 1 сові їх їх І с п бтрезнезначних зах ВЕ СтВеОВНИ НОВ ПЕ КЕН МВ З. Н Ше іннениї і дар Я т хі ох кв ву Й ви адже т ї АВТ. х ї и БО Серохровине воно фо. КОР вит ке ввкретам ву я, пишете зв ЗВ В. мк юовую 76 ва. 5 мілко міч аміну в.о. кін те -е ЩОБ ПО МУК сПОпУКН ОВ вл ОТ внук вмефетаміву вс АЕН нн ОК ве ВЖЕ 5 вщеКК колу б рю БТ Х мере Бек Ко НОЗАМЕ НЯ ж у 7 нац. 7 якого і САЩИщЕ х прав Н У ее «я ЩО ЕЕ мелкт еполуки 76 вх. 0,5 мике змфетамиу я. о Ех БУ Таиух окщтх ЧЕ фо «ОТ жк р п е ТК вх і да. ЕЕ. ак ВОЗ мгткт СНОлУКА 2 вх В мике амоктиміву зе. ЗАМЕТИ ну я сх яки вч г Й Й х Е м. за с до а ї ее ВИЙ Но мгук сполуки То раю КОХ мохеамфетаміву є. 0 ПОАМЕ ОБ те ВЕ Км УНСО ТЕ Я ро й я ик вмфетамівх со ВАДА ЗУ ж ! що Ме о й Ме ще ак - А ХНИ ої кан, еВ сах в зо Її йх То ббажео СЯ восй Я. 5 01 в,, вх тро або зе ла Я МО пото Б шо ЗО Я ЄпоНЖКИ змі и вв Ж НА я я Ех с: ВА с АМЕЙ Лео ее ви ШЕ: КУЩ В ик 3 і з ев да В і ТЕКУ В ся ин ше ЩЕ Бу тее, ШОЕ Би Юї ші ев я ге - Ж 5 щу ЗД ен КЕ В В У я а ОА І: жи гу ще М КС ух В ЖІ ЗМО ЕХ ж шві Зо БО Ж г З в сш. ва ПО У я любу ЯН» ех ше я В НЕ о 5 : Оу рах и ЖАВ з ПЕВ хо ЕЕ Е: З ті Що ЖК 0 фороуєуррчрютви ру жур ртую рю. ТЕ п В з з - ВТК кіс відневнени де середню ножу к вена ЗВ зго вівзниению де сренн не ВЕН з» вне яні хара де хінаеюеннолх де» єредевнвка» ВОК ЖИВЕ Ме: ВК Серековноеостй зх НК. Кеевв В в НО фіг. 2
UAA201812497A 2016-06-22 2017-06-22 Позитивні алостеричні модулятори мускаринового ацетилхолінового рецептора м4 UA125874C2 (uk)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662353447P 2016-06-22 2016-06-22
US201662418638P 2016-11-07 2016-11-07
US201762471281P 2017-03-14 2017-03-14
PCT/US2017/038711 WO2017223290A1 (en) 2016-06-22 2017-06-22 Positive allosteric modulators of the muscarinic acetylcholine receptor m4

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA125874C2 true UA125874C2 (uk) 2022-06-29

Family

ID=60675830

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201812497A UA125874C2 (uk) 2016-06-22 2017-06-22 Позитивні алостеричні модулятори мускаринового ацетилхолінового рецептора м4

Country Status (31)

Country Link
US (4) US10239887B2 (uk)
EP (2) EP4186910A1 (uk)
JP (1) JP7038414B2 (uk)
KR (1) KR102474326B1 (uk)
CN (2) CN109310668B (uk)
AU (1) AU2017281228B2 (uk)
BR (1) BR112018003417B1 (uk)
CA (1) CA3026578A1 (uk)
CL (1) CL2018003669A1 (uk)
CO (1) CO2018013600A2 (uk)
CR (1) CR20180598A (uk)
DK (1) DK3474846T3 (uk)
DO (1) DOP2018000263A (uk)
EC (1) ECSP18094769A (uk)
ES (1) ES2936827T3 (uk)
FI (1) FI3474846T3 (uk)
GE (1) GEP20207167B (uk)
IL (1) IL263500B (uk)
JO (1) JOP20180114B1 (uk)
MA (1) MA45463A (uk)
MX (1) MX2018015878A (uk)
NI (1) NI201800141A (uk)
PE (1) PE20190446A1 (uk)
PH (1) PH12018502638A1 (uk)
RU (1) RU2750935C2 (uk)
SG (1) SG11201810794VA (uk)
SV (1) SV2018005800A (uk)
TN (1) TN2018000416A1 (uk)
UA (1) UA125874C2 (uk)
WO (1) WO2017223290A1 (uk)
ZA (1) ZA201808219B (uk)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10329289B2 (en) 2015-12-23 2019-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. 6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-B]pyridin-5-one allosteric modulators of the M4 muscarinic acetylcholine receptor
WO2017107089A1 (en) 2015-12-23 2017-06-29 Merck Sharp & Dohme Corp. 3- (1h-pyrazol-4-yl) pyridineallosteric modulators of the m4 muscarinic acetylcholine receptor
BR112018003417B1 (pt) 2016-06-22 2023-10-24 Vanderbilt University Composto modulador alostérico positivo do receptor muscarínico de acetilcolina m4 e composição farmacêutica que o compreende
WO2018085803A1 (en) 2016-11-07 2018-05-11 Vanderbilt University Positive allosteric modulators of the muscarinic acetylcholine receptor m4
JP7097623B2 (ja) 2016-11-07 2022-07-08 ヴァンダービルト ユニヴァーシティ ムスカリン性アセチルコリンレセプターｍ４のポジティブアロステリック調節因子
WO2018085808A1 (en) 2016-11-07 2018-05-11 Vanderbilt University Positive allosteric modulators of the muscarinic acetylcholine receptor m4
WO2018112843A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Heteroaryl piperidine ether allosteric modulators of the m4 muscarinic acetylcholine receptor
WO2018112840A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Merck Sharp & Dohme Corp. 6, 5-fused heteroaryl piperidine ether allosteric modulators of the m4 muscarinic acetylcholine receptor
WO2018112842A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Merck Sharp & Dohme Corp. 6,6-fused heteroaryl piperidine ether allosteric modulators of m4 muscarinic acetylcholine receptor
WO2019000237A1 (en) 2017-06-27 2019-01-03 Merck Sharp & Dohme Corp. ALLOSTERIC MODULATORS OF 3- (1H-PYRAZOL-4-YL) PYRIDINE FROM THE M4 ACETYLCHOLINE MUSCARINIC RECEPTOR
WO2019000238A1 (en) 2017-06-27 2019-01-03 Merck Sharp & Dohme Corp. 5- (PYRIDIN-3-YL) OXAZOLE ALLOSTERIC MODULATORS OF M4 ACETYLCHOLINE MUSCARINIC RECEPTOR
WO2019000236A1 (en) 2017-06-27 2019-01-03 Merck Sharp & Dohme Corp. ALLOSTERIC MODULATORS OF 3- (1H-PYRAZOL-4-YL) PYRIDINE FROM THE M4 ACETYLCHOLINE MUSCARINIC RECEPTOR
US11376254B2 (en) 2017-12-05 2022-07-05 Vanderbilt University Positive allosteric modulators of the muscarinic acetylcholine receptor M4
TW201930311A (zh) 2017-12-05 2019-08-01 泛德比爾特大學 蕈毒鹼型乙醯膽鹼受體m4之正向別構調節劑
CN110950774B (zh) * 2019-11-04 2021-04-13 北京大学 蛋白质定量标记试剂及其制备方法与应用
WO2022226078A1 (en) * 2021-04-20 2022-10-27 The Regents Of The University Of California Therapy for alcohol-related liver disease
WO2023114224A1 (en) 2021-12-13 2023-06-22 Sage Therapeutics, Inc. Combination of muscarinic receptor positive modulators and nmda positive allosteric modulators

Family Cites Families (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5594001A (en) 1993-04-08 1997-01-14 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Polycyclic systems, and derivatives thereof, as neurotransmitter release enhancers useful in the treatment of cognitive disorders
US5679683A (en) * 1994-01-25 1997-10-21 Warner-Lambert Company Tricyclic compounds capable of inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family
IL112248A0 (en) 1994-01-25 1995-03-30 Warner Lambert Co Tricyclic heteroaromatic compounds and pharmaceutical compositions containing them
AU2001231154A1 (en) * 2000-01-24 2001-07-31 Adherex Technologies Inc. Peptidomimetic modulators of cell adhesion
US6608053B2 (en) * 2000-04-27 2003-08-19 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Fused heteroaryl derivatives
JP2004511435A (ja) * 2000-07-27 2004-04-15 ファルマシア・コーポレーション うっ血性心不全の処置のための、エポキシ−ステロイド型アルドステロン拮抗薬とβ−アドレナリン作動性拮抗薬の併用療法
US7291733B2 (en) * 2003-10-10 2007-11-06 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Substituted tricyclic heterocycles and their uses
US20090099165A1 (en) * 2003-10-14 2009-04-16 Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Protein Kinase Inhibitors
CA2542076C (en) * 2003-10-14 2013-02-26 Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Substituted tricyclic compounds as protein kinase inhibitors
PE20060526A1 (es) 2004-06-15 2006-07-13 Schering Corp Compuestos triciclicos como antagonistas de mglur1
EP1619196A1 (de) 2004-07-23 2006-01-25 Curacyte Discovery GmbH Substituierte Pyrido[3',2':4,5]thieno[3,2-d]pyrimidine und Pyrido[3',2':4,5]furo[3,2-d]-pyrimidine zur Verwendung als Inhibitoren der PDA-4 und/oder TNF-alpha Freisetzung
ATE455777T1 (de) 2004-07-23 2010-02-15 Medicines Co Leipzig Gmbh Substituierte pyridoä3',2':4,5üthienoä3,2- düpyrimidine und pyridoä3',2':4,5üfuroä3,2-dü- pyrimidine zur verwendung als inhibitoren der pda-4 und/oder tnf-alpha freisetzung
DE602005023197D1 (de) 2004-10-25 2010-10-07 Lilly Co Eli -muscarinrezeptors
ES2259891B1 (es) 2004-11-30 2007-11-01 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de piridotienopirimidina.
ES2259892B1 (es) 2004-11-30 2007-11-01 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de piridotienopirimidina.
WO2006138418A2 (en) * 2005-06-14 2006-12-28 President And Fellows Of Harvard College Improvement of cognitive performance with sirtuin activators
AR059901A1 (es) 2006-03-20 2008-05-07 Bayer Pharmaceuticals Corp Compuestos de tetrahidropiridotienopirimidina utiles para tratar o prevenir trastornos proliferativos celulares.
US20080021063A1 (en) * 2006-07-18 2008-01-24 Kazantsev Aleksey G Compositions and methods for modulating sirtuin activity
US7547781B2 (en) * 2006-09-11 2009-06-16 Curis, Inc. Quinazoline based EGFR inhibitors containing a zinc binding moiety
CN110551105B (zh) * 2006-12-29 2022-10-18 里格尔制药公司 用作axl抑制剂的取代三唑
KR101567096B1 (ko) * 2007-04-20 2015-11-06 글락소 그룹 리미티드 항균제로서의 트리시클릭 질소 함유 화합물
US20090105240A1 (en) 2007-10-17 2009-04-23 Tomas Mustelin Methods for treating leukemia and myelodysplastic syndrome, and methods for identifying agents for treating same
WO2009151569A2 (en) * 2008-06-09 2009-12-17 Combinatorx, Incorporated Beta adrenergic receptor agonists for the treatment of b-cell proliferative disorders
ES2534326T3 (es) 2009-08-20 2015-04-21 Karus Therapeutics Limited Compuestos tricíclicos heterocíclicos como inhibidores de la fosfoinositida 3-cinasa
US20110178107A1 (en) 2010-01-20 2011-07-21 Taigen Biotechnology Co., Ltd. Hcv protease inhibitors
RU2451686C1 (ru) * 2010-12-27 2012-05-27 Александр Васильевич Иващенко ЗАМЕЩЕННЫЕ ГИДРИРОВАННЫЕ ТИЕНО-ПИРРОЛО [3,2-c] ПИРИДИНЫ, ЛИГАНДЫ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И СПОСОБ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ
WO2012131297A1 (en) 2011-03-28 2012-10-04 Jonathan Bayldon Baell Pyrido [3',2' :4,5] thieno [3, 2-d] pyrimidin- 4 - ylamine derivatives and their therapeutical use
WO2013040534A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Vanderbilt University Substituted 1h-pyrazolo[3',4',4,5]thieno[2,3-b]pyridin-3-amine analogs as positive allosteric modulatiors of the muscarinic acetycholine receptor m4
US20130116241A1 (en) 2011-11-09 2013-05-09 Abbvie Inc. Novel inhibitor compounds of phosphodiesterase type 10a
EP2793881B1 (en) 2011-12-21 2018-10-31 The Regents of the University of Colorado Anti-cancer compounds targeting ral gtpase
US8697888B2 (en) * 2012-01-06 2014-04-15 Vanderbilt University Substituted (1-(methylsulfonyl)azetidin-3-yl)(heterocycloalkyl)methanone analogs as antagonists of muscarinic acetylcholine M1 receptors
US9493481B2 (en) 2012-02-23 2016-11-15 Vanderbilt University Substituted 5-aminothieno[2,3—C]pyridazine-6-carboxamide analogs as positive allosteric modulators of the muscarinic acetylcholine receptor M4
US9085586B2 (en) 2012-07-11 2015-07-21 Nimbus Iris, Inc. IRAK inhibitors and uses thereof
US9056875B2 (en) 2012-08-31 2015-06-16 Vanderbilt University Substituted pyrazolo[3′,4′:4,5]thieno[2,3-C]pyridazin-3-amine analogs as positive allosteric modulators of the muscarinic acetylcholine receptor M4
US20160200733A1 (en) 2013-08-23 2016-07-14 Vanderbilt University Substituted thieno[2,3-b]pyridine-2-carboxamide analogs as positive allosteric modulators of the muscarinic acetylcholine receptor m4
EP3036233A1 (en) 2013-08-23 2016-06-29 Vanderbilt University Substituted thieno[2,3-c]pyridazine-6-carboxamide analogs as positive allosteric modulators of the muscarinic acetylcholine receptor m4
US9981920B2 (en) * 2014-06-26 2018-05-29 Rodin Therapeutics, Inc. Inhibitors of histone deacetylase
BR112018003417B1 (pt) * 2016-06-22 2023-10-24 Vanderbilt University Composto modulador alostérico positivo do receptor muscarínico de acetilcolina m4 e composição farmacêutica que o compreende
WO2018085803A1 (en) 2016-11-07 2018-05-11 Vanderbilt University Positive allosteric modulators of the muscarinic acetylcholine receptor m4
WO2018085808A1 (en) 2016-11-07 2018-05-11 Vanderbilt University Positive allosteric modulators of the muscarinic acetylcholine receptor m4
JP7097623B2 (ja) * 2016-11-07 2022-07-08 ヴァンダービルト ユニヴァーシティ ムスカリン性アセチルコリンレセプターｍ４のポジティブアロステリック調節因子
US11376254B2 (en) * 2017-12-05 2022-07-05 Vanderbilt University Positive allosteric modulators of the muscarinic acetylcholine receptor M4

Also Published As

Publication number Publication date
RU2018142987A (ru) 2020-07-22
NI201800141A (es) 2020-07-22
US20170369505A1 (en) 2017-12-28
MA45463A (fr) 2019-05-01
GEP20207167B (en) 2020-10-12
CO2018013600A2 (es) 2018-12-28
CN116178391A (zh) 2023-05-30
PH12018502638A1 (en) 2019-10-21
ZA201808219B (en) 2020-05-27
TN2018000416A1 (en) 2020-06-15
EP3474846B1 (en) 2022-11-30
EP3474846A4 (en) 2019-12-04
BR112018003417A2 (uk) 2018-10-02
JOP20180114A1 (ar) 2019-01-30
DOP2018000263A (es) 2019-03-31
US20230348490A1 (en) 2023-11-02
CA3026578A1 (en) 2017-12-28
FI3474846T3 (fi) 2023-02-16
ES2936827T3 (es) 2023-03-22
JP7038414B2 (ja) 2022-03-18
SG11201810794VA (en) 2019-01-30
US20190161498A1 (en) 2019-05-30
AU2017281228B2 (en) 2021-02-18
ECSP18094769A (es) 2019-01-31
IL263500B (en) 2021-09-30
IL263500A (en) 2019-01-31
RU2750935C2 (ru) 2021-07-06
WO2017223290A1 (en) 2017-12-28
DK3474846T3 (da) 2023-02-06
JP2019523233A (ja) 2019-08-22
RU2018142987A3 (uk) 2020-07-24
EP4186910A1 (en) 2023-05-31
BR112018003417B1 (pt) 2023-10-24
US10239887B2 (en) 2019-03-26
MX2018015878A (es) 2019-05-27
SV2018005800A (es) 2019-02-13
CN109310668B (zh) 2023-01-24
KR102474326B1 (ko) 2022-12-05
CR20180598A (es) 2019-11-20
AU2017281228A1 (en) 2018-12-20
JOP20180114B1 (ar) 2022-09-15
CL2018003669A1 (es) 2019-02-01
US11142532B2 (en) 2021-10-12
PE20190446A1 (es) 2019-03-29
EP3474846A1 (en) 2019-05-01
CN109310668A (zh) 2019-02-05
KR20190018645A (ko) 2019-02-25
US20230014109A1 (en) 2023-01-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA125874C2 (uk) Позитивні алостеричні модулятори мускаринового ацетилхолінового рецептора м4
US10899759B2 (en) Positive allosteric modulators of the muscarinic acetylcholine receptor M1
EP3534901B1 (en) Positive allosteric modulators of the muscarinic acetylcholine receptor m4
US10961253B2 (en) Positive allosteric modulators of the muscarinic acetylcholine receptor M4
US10927126B2 (en) Positive allosteric modulators of the muscarinic acetylcholine receptor M4
US10934276B2 (en) Positive allosteric modulators of the muscarinic acetylcholine receptor M4
US11376254B2 (en) Positive allosteric modulators of the muscarinic acetylcholine receptor M4
US10189857B2 (en) Positive allosteric modulators of the muscarinic acetylcholine receptor M4
US10342782B2 (en) Positive allosteric modulators of the muscarinic acetylcholine receptor M4
US20200131159A1 (en) Positive allosteric modulators of the muscarinic acetylcholine receptor m1
US20190330226A1 (en) Positive allosteric modulators of the muscarinic acetylcholine receptor m1
US10736898B2 (en) Positive allosteric modulators of the muscarinic acetylcholine receptor M4
EA038420B1 (ru) Положительные аллостерические модуляторы мускаринового ацетилхолинового рецептора m4
WO2023064587A1 (en) 7,8-dihydro-5h-1,6-naphthyridine derivatives as positive allosteric modulators of the muscarinic acetylcholine receptor m4 for treating neurological and psychiatric disorders