KR101567096B1 - 항균제로서의 트리시클릭 질소 함유 화합물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 트리시클릭 질소 함유 화합물, 및 항균제로서의 이들의 용도를 제공한다.

<화학식 I>

상기 식 중, Z¹ 및 Z²는 독립적으로 CH 및 N으로부터 선택된다.

트리시클릭 질소 함유 화합물, 항균제

Description

항균제로서의 트리시클릭 질소 함유 화합물 {TRICYCLIC NITROGEN CONTAINING COMPOUNDS AS ANTIBACTERIAL AGENTS}

본 발명은 신규 화합물, 이들을 함유한 조성물, 및 결핵의 치료에서의 용도를 비롯한 항균제로서의 이들의 용도에 관한 것이다.

WO02/08224, WO02/50061, WO02/56882, WO02/96907, WO2003087098, WO2003010138, WO2003064421, WO2003064431, WO2004002992, WO2004002490, WO2004014361, WO2004041210, WO2004096982, WO2002050036, WO2004058144, WO2004087145, WO2006002047, WO2006014580, WO2006010040, WO2006017326, WO2006012396, WO2006017468, WO2006020561, WO2006081179, WO2006081264, WO2006081289, WO2006081178, WO2006081182, WO01/25227, WO02/40474, WO02/07572, WO2004024712, WO2004024713, WO2004035569, WO2004087647, WO2004089947, WO2005016916, WO2005097781, WO2006010831, WO2006021448, WO2006032466, WO2006038172, WO2006046552, WO06099884, WO06126171, WO06137485, WO06105289, WO06125974, WO06134378, WO07016610, WO07081597, WO07071936, WO07115947, WO07118130, WO07122258, WO08006648, WO08003690 및 WO08009700에는 항균 활성을 갖는 퀴놀린, 나프티리딘, 모르폴린, 시클로헥산, 피페리딘 및 피페라진 유도체가 개시되어 있다. WO2004104000에는 칸나비노이드 수용체 상에서 선택적으로 작용할 수 있는 트리시클릭 축합 고리 화합물이 개시되어 있다. WO2003048081, WO2003048158 및 US2003232804에는 Xa 인자 억제제로서의 글리신아미드가 개시되어 있다.

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 및/또는 N-옥시드를 제공한다:

상기 식 중,

Z¹ 및 Z²는 CH 및 N으로부터 독립적으로 선택되고;

R^1a 및 R^1b는 수소; 할로겐; 시아노; (C_{1 -6})알킬; (C_{1 -6})알킬티오; 트리플루오로메틸; 트리플루오로메톡시; 카르복시; (C_{1 -6})알킬 또는 (C_{1 -6})알콕시-치환된 (C_{1 -6})알킬로 임의로 치환된 히드록시; (C_{1 -6})알콕시-치환된 (C_{1 -6})알킬; 히드록시 (C_{1 -6})알킬; 1 또는 2개의 (C_{1 -6})알킬, 포르밀, (C_{1 -6})알킬카르보닐 또는 (C_{1 -6})알킬술포닐 기로 임의로 N-치환된 아미노 기; 및 아미노카르보닐 (여기서, 상기 아미노 기는 (C_{1 - 4})알킬에 의해 임의로 치환됨)로부터 독립적으로 선택되되;

단, Z²가 N인 경우에는 R^1a가 H이고; Z¹이 N인 경우에는 R^1b가 H이고;

R²는 수소 또는 (C_{1 -4})알킬이거나, 또는 R⁶과 함께 하기 정의된 바와 같은 Y를 형성하고;

A는 하기 기 (i)이거나

(여기서, R³은 R^1a 및 R^1b에 정의된 바와 같거나 또는 옥소이고, n은 1 또는 2임),

또는 A는 하기 기 (ii)이고

(여기서, W¹, W² 및 W³은 CR⁴R⁸이거나,

또는 W² 및 W³은 CR⁴R⁸이고, W¹은 W³과 N 사이의 결합을 나타내고;

X는 O, CR⁴R⁸ 또는 NR⁶이고;

하나의 R⁴는 R^1a 및 R^1b에 정의된 바와 같고, 그 나머지 및 R⁸은 수소이거나, 또는 하나의 R⁴ 및 R⁸은 함께 옥소이고, 그 나머지는 수소이고;

R⁶은 수소 또는 (C_{1 -6})알킬이거나; 또는 R²와 함께 Y를 형성하고;

R⁷은 수소; 할로겐; (C_{1 -6})알킬로 임의로 치환된 히드록시; 또는 (C_{1 -6})알킬이고;

Y는 CR⁴R⁸CH₂; CH₂CR⁴R⁸; (C=O); CR⁴R⁸; CR⁴R⁸(C=O); 또는 (C=O)CR⁴R⁸이거나;

또는 X가 CR⁴R⁸인 경우, R⁸ 및 R⁷은 함께 결합을 나타냄);

U는 CO 및 CH₂로부터 선택되고;

R⁵는 각각의 고리 내에 4개 이하의 헤테로원자를 함유한, 임의로 치환된 하기 바이시클릭 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리계 (B)이다.

(여기서, 고리 (a) 및 (b) 중 하나 이상은 방향족이고;

X¹은 방향족 고리의 부분인 경우 C 또는 N이거나, 또는 비-방향족 고리의 부분인 경우 CR¹⁴이고;

X²는 방향족 또는 비-방향족 고리의 부분인 경우 N, NR¹³, O, S(O)_x, CO 또는 CR¹⁴이거나, 또는 추가로 비-방향족 고리의 부분인 경우 CR¹⁴R¹⁵일 수 있고;

X³ 및 X⁵는 독립적으로 N 또는 C이고;

Y¹은 0 내지 4개 원자 링커 기이고, 이 중 각각의 원자는 방향족 또는 비-방향족 고리의 부분인 경우 N, NR¹³, O, S(O)_x, CO 및 CR¹⁴로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 추가적으로 비-방향족 고리의 부분인 경우 CR¹⁴R¹⁵일 수 있고;

Y²는 2 내지 6개 원자 링커 기이고, Y²의 각각의 원자는 방향족 또는 비-방향족 고리의 부분인 경우 N, NR¹³, O, S(O)_x, CO, CR¹⁴로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 추가적으로 비-방향족 고리의 부분인 경우 CR¹⁴R¹⁵일 수 있고;

각각의 R¹⁴ 및 R¹⁵는 H; (C_{1 -4})알킬티오; 할로; 카르복시(C_1-4)알킬; (C_{1 -4})알킬; (C_1-4)알콕시카르보닐; (C_{1 -4})알킬카르보닐; (C_{1 -4})알콕시(C_{1 -4})알킬; 히드록시; 히드록시(C_1-4)알킬; (C_{1 -4})알콕시; 니트로; 시아노; 카르복시; 및 (C_{1 -4})알킬에 의해 임의로 일- 또는 이-치환된 아미노 또는 아미노카르보닐로부터 독립적으로 선택되거나; 또는

R¹⁴ 및 R¹⁵는 함께 옥소를 나타낼 수 있고;

각각의 R¹³은 독립적으로 H; 트리플루오로메틸; 히드록시, (C_{1 -6})알콕시, (C_{1 -6})알킬티오, 할로 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된 (C_{1 -4})알킬; (C_{2 -4})알케닐; (C_1-4)알콕시카르보닐; (C_{1 -4})알킬카르보닐; (C_{1 -6})알킬술포닐; 아미노카르보닐 (여기서 아미노 기는 (C_{1 -4})알킬에 의해 임의로 일- 또는 이-치환됨)이고;

각각의 x는 독립적으로 0, 1 또는 2임)

본 발명은 또한 결핵을 비롯한 세균성 감염의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염 및/또는 N-옥시드를 투여하는 것을 포함하는, 포유동물, 특히 인간에서의 결핵을 비롯한 세균성 감염의 치료 방법을 제공한다.

본 발명은 또한 포유동물에서 결핵을 비롯한 세균성 감염의 치료에 사용하기 위한 의약 제조에 있어서의 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염 및/또는 N-옥시드의 용도를 제공한다.

본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염 및/또는 N-옥시드, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.

한 측면에서 Z¹ 및 Z² 중 하나는 CH 또는 N이고, 다른 하나는 CH이다.

특정 측면에서:

(i) Z¹ 및 Z²는 둘다 CH이고;

(ii) Z¹는 N이고, Z²는 CH이고;

(iii) Z¹은 CH이고, Z²는 N이다.

특정 측면에서 R^1a 및 R^1b는 독립적으로 수소, (C_{1 -4})알콕시, (C_{1 -4})알킬티오, (C_1-4)알킬, 시아노, 카르복시, 히드록시메틸 또는 할로겐; 보다 구체적으로 수소, 메톡시, 메틸, 시아노 또는 할로겐이다.

특정 실시양태에서 R^1a 및 R^1b는 수소이다.

특정 측면에서 R²는 수소이다.

R³의 특정 예에는 수소; 임의로 치환된 히드록시; 임의로 치환된 아미노; 할로겐; (C_{1 -4}) 알킬; 1-히드록시-(C_{1 -4}) 알킬; 임의로 치환된 아미노카르보닐이 포함된다. 보다 구체적인 R³ 기는 수소; CONH₂; 1-히드록시알킬, 예를 들어 CH₂OH; 임의로 치환된 히드록시, 예를 들어 메톡시; 임의로 치환된 아미노; 및 할로겐, 특히 플루오로이다. 가장 구체적으로 R³은 수소, 히드록시 또는 플루오로이다.

특정 측면에서, A가 (ia)인 경우, n은 1이다. 추가 측면에서 R³은 3- 또는 4-위치에 있다. 보다 구체적인 측면에서, A는 (ia)이고, n은 1이고, R³은 3-위치에 있고, 보다 구체적으로 NR₂ 기에 대해 시스(cis)이다. 특정 실시양태에서, A는 기 (ia)이고, 여기서 n은 1이고, R³은 수소 또는 히드록시이다. 보다 구체적으로 A가 3-히드록시-피페리딘-4-일인 경우, 배열은 (3R,4S) 또는 (3S,4R)이다. 다르게는 및 보다 구체적으로 A가 피페리딘-4-일인 경우, 배열은 (3R,4S)이다.

또다른 보다 구체적인 측면에서, A가 (ia)인 경우, n은 1이고, R³은 4-위치에 있고, 메틸이다.

특정 측면에서, A가 (ii)인 경우, X는 CR⁴R⁸이고, R⁸은 H이고, R⁴는 H 또는 OH이고, 보다 구체적으로 OH는 R⁷에 대해 트랜스이다. 추가 측면에서 W¹은 결합이다. 또다른 측면에서 R⁷은 H이다. 추가 측면에서, W¹은 결합이고, W² 및 W³은 둘다 CH₂이고, R⁷은 H이다. A가 4-히드록시피롤리딘-3-일메틸인 경우, 특정 측면에서 배열은 (3S,4S)이다. A가 피롤리딘-3-일메틸인 경우, 특정 측면에서 배열은 3S이다.

특정 측면에서, A가 (ii)인 경우, X는 O이고, R⁷은 H이고, W¹, W² 및 W³은 각각 CH₂이다.

특정 실시양태에서 U는 CH₂이다.

특정 실시양태에서, R⁵는 1개 이상이 N 또는 NR¹³인 2 내지 4개 헤테로원자를 포함하는 8 내지 11개 고리 원자를 갖는 방향족 헤테로시클릭 고리 (B)이고, 여기 서 구체적인 실시양태에서, Y²는 2 또는 3개 헤테로원자를 함유하고, 이 중 1개는 S이고, 1 또는 2개는 N이며, 이 중 1개의 N은 X³에 결합된다.

다른 실시양태에서, 헤테로시클릭 고리 (B)는 임의로 치환된 벤조, 피리도, 피리다지노 및 피리미디노로부터 선택된 방향족 고리 (a), 및 비-방향족 고리 (b)를 갖고, 여기서 Y²는 X⁵에 결합된 O, S, CH₂ 또는 NR¹³ (여기서 R¹³은 수소 이외의 것임), 및 N을 통해 X³에 결합된 NHCO 또는 X³에 결합된 O, S, CH₂ 또는 NH를 갖는, 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 5개의 원자, 보다 구체적으로 4개의 원자를 갖는다. 특정 측면에서, 고리 (a)는 방향족 질소를 함유하고, 보다 구체적으로 고리 (a)는 피리딘 또는 피라진이다. 고리 (B)의 예에는 임의로 치환된 하기 고리가 포함된다:

(a) 및 (b) 방향족

1H-피롤로[2,3-b]-피리딘-2-일, 1H-피롤로[3,2-b]-피리딘-2-일, 3H-이미다조[4,5-b]-피리드-2-일, 3H-퀴나졸린-4-온-2-일, 벤즈이미다졸-2-일, 벤조[1,2,3]-티아디아졸-5-일, 벤조[1,2,5]-옥사디아졸-5-일, 벤조푸르-2-일, 벤조티아졸-2-일, 벤조[b]티오펜-2-일, 벤족사졸-2-일, 크로멘-4-온-3-일, 이미다조[1,2-a]피리딘-2-일, 이미다조-[1,2-a]-피리미딘-2-일, 인돌-2-일, 인돌-6-일, 이소퀴놀린-3-일, [1,8]-나프티리딘-3-일, 옥사졸로[4,5-b]-피리딘-2-일, 퀴놀린-2-일, 퀴놀린-3-일, 퀴녹살린-2-일, 나프탈렌-2-일, 1,3-디옥소-이소인돌-2-일, 1H-벤조트리아졸-5-일, 1H-인돌-5-일, 3H-벤조옥사졸-2-온-6-일, 3H-벤조옥사졸-2-티온-6-일, 3H-벤조티아졸-2-온-5-일, 3H-퀴나졸린-4-온-6-일, 피리도[1,2-a]피리미딘-4-온-3-일 (4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-3-일), 벤조[1,2,3]티아디아졸-6-일, 벤조[1,2,5]티아디아졸-5-일, 벤조[1,4]옥사진-2-온-3-일, 벤조티아졸-5-일, 벤조티아졸-6-일, 신놀린-3-일, 이미다조[1,2-b]피리다진-2-일, 피라졸로[1,5-a]피라진-2-일, 피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일, 피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일, 피라졸로[5,1-c][1,2,4]트리아진-3-일, 피리도[1,2-a]피리미딘-4-온-2-일 (4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-2-일), 퀴나졸린-2-일, 퀴녹살린-6-일, 티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온-7-일, 티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일, 티에노[3,2-b]피리딘-6-일, 티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일, 티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일, [1,2,3]티아디아졸로[5,4-b]피리딘-6-일, 2H-이소퀴놀린-1-온-3-일 (1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-3-일), [1,2,3]티아디아졸로[5,4-b]피리딘-6-일

(→는 부착 지점임)

(a)는 비방향족

(2S)-2,3-디히드로-1H-인돌-2-일, (2S)-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-2-일, 3-(R,S)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]티아진-3-일, 3-(R)-2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-3-일, 3-(S)-2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-3-일, 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥산-2-일, 3-치환된-3H-퀴나졸린-4-온-2-일,

(→는 부착 지점임)

(b)는 비방향족

1,1,3-트리옥소-1,2,3,4-테트라히드로l ⁶-벤조[1,4]티아진-6-일, 벤조[1,3]디옥솔-5-일, 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일, 3-치환된-3H-벤조옥사졸-2-온-6-일, 3-치환된-3H-벤조옥사졸-2-티온-6-일, 3-치환된-3H-벤조티아졸-2-온-6-일, 4H-벤조[1,4]옥사진-3-온-6-일 (3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일), 4H-벤조[1,4]티아진-3-온-6-일 (3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일), 4H-벤조[1,4]옥사진-3-온-7-일, 4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b][1,4]티아제핀-7-일, 5-옥소-2,3-디히드로-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-6-일, 1H-피리도[2,3-b][1,4]티아진-2-온-7-일 (2-옥소-2,3-디히드로-1H-피리도[2,3-b]티아진-7-일), 2,3-디히드로-1H-피리도[2,3-b][1,4]티아진-7-일, 2-옥소-2,3-디히드로-1H-피리도[3,4-b]티아진-7-일, 2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-6-일, 2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일, 2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-7-일, 3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일, 3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일, 3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-일, 3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-일, 3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아 진-6-일, 3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온-7-일, 3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온-7-일, 6,7-디히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-온-2-일, 5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일 (1,2,3,4-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-7-일), 2-옥소-3,4-디히드로-1H-[1,8]나프티리딘-6-일, 6-옥소-6,7-디히드로-5H-피리다지노[3,4-b][1,4]티아진-3-일 (6-옥소-6,7-디히드로-5H-8-티아-1,2,5-트리아자-나프탈렌-3-일), 2-옥소-2,3-디히드로-1H-피리도[3,4-b][1,4]옥사진-7-일, 2-옥소-2,3-디히드로-1H-피리도[2,3-b][1,4]옥사진-7-일, 6,7-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-d]피리미딘-2-일, [1,3]옥사티올로[5,4-c]피리딘-6-일, 3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-c]피리딘-6-일, 2,3-디히드로[1,4]옥사티이노[2,3-c]피리딘-7-일, 6,7-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진-3-일, 5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린-3-일, 6,7-디히드로-5H-시클로펜타[c]피리딘-3-일, 1,3-디히드로푸로[3,4-c]피리딘-6-일, 3,4-디히드로-2H-[1,4]옥사티에피노[2,3-c]피리딘-8-일, [1,3]옥사티올로[4,5-c]피리딘-6-일, 6,7-디히드로[1,4]옥사티이노[2,3-c]피리다진-3-일, 6,7-디히드로-5H-피라노[2,3-c]피리다진-3-일, 5,6-디히드로푸로[2,3-c]피리다진-3-일, 2,3-디히드로푸로[2,3-c]피리딘-5-일, 2-치환된 1H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-7(6H)-온, 2-치환된 5,6-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-7(1H)-온, 7-치환된 2H-크로멘-2-온, 7-치환된 2H-피라노[2,3-b]피리딘-2-온, 2-치환된 6,7-디히드로-5H-피라노[2,3-d]피리미딘, 8-치환된 2H-피리도[1,2-a]피리미딘-2-온, 2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일, 1H-피리미도[5,4-b][1,4]티아진-7(6H)-온-2-일, 3,4-디히드로-2H-크로멘-7-일, 2,3-디히드로-1-벤조푸란-6-일, 3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일, 3,4-디히드로-2H-피리도[3,2- b][1,4]옥사진-6-일, 3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-일, 6,7-디히드로-5H-티에노[3,2-b]피란-2-일, 2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-7-일.

(여기서, R은 임의의 치환기이고,

→는 부착 지점임)

일부 실시양태에서, R¹³은 고리 (a)에 있는 경우 H이거나, 또는 추가로 고리 (b)에서의 경우 (C_{1 -4})알킬, 예컨대 메틸 또는 이소프로필이다. 보다 구체적으로, 고리 (b)에서 NR¹³이 X³에 결합된 경우 R¹³은 H이고, NR¹³이 X⁵에 결합된 경우 (C_{1 -4})알킬이다.

추가 실시양태에서, R¹⁴ 및 R¹⁵는 독립적으로 수소, 할로, 히드록시, (C_{1 -4})알킬, (C_{1 -4})알콕시, 니트로 및 시아노로부터 선택된다. 보다 구체적으로 R¹⁵는 수소이다.

보다 구체적으로, 각각의 R¹⁴는 수소, 클로로, 플루오로, 히드록시, 메틸, 메톡시, 니트로 및 시아노로부터 선택된다. 보다 구체적으로, R¹⁴는 수소, 불소 또는 니트로로부터 선택된다.

가장 구체적으로, R¹⁴ 및 R¹⁵는 각각 H이다.

구체적인 기 R⁵는 하기를 포함한다:

[1,2,3]티아디아졸로[5,4-b]피리딘-6-일

1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일

2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-6-일

2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-7-일

2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일

2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일

2-옥소-2,3-디히드로-1H-피리도[2,3-b][1,4]옥사진-7-일

2-옥소-2,3-디히드로-1H-피리도[2,3-b][1,4]티아진-7-일

3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일

3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-벤조옥사졸-6-일

3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일

3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-일

3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일 (4H-벤조[1,4]티아진-3-온-6-일)

4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-2-일

6-니트로-벤조[1,3]디옥솔-5-일

7-플루오로-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일

8-히드록시-1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-3-일

8-히드록시퀴놀린-2-일

벤조[1,2,3]티아디아졸-5-일

벤조[1,2,5]티아디아졸-5-일

벤조티아졸-5-일

티아졸로-[5,4-b]피리딘-6-일

3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-일

7-클로로-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-일

7-클로로-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-일

7-플루오로-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-일

2-옥소-2,3-디히드로-1H-피리도[3,4-b][1,4]티아진-7-일

[1,3]옥사티올로[5,4-c]피리딘-6-일

3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-c]피리딘-6-일

5-카르보니트로-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-7-일

2,3-디히드로[1,4]옥사티이노[2,3-c]피리딘-7-일

6,7-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진-3-일

5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린-3-일

6,7-디히드로-5H-시클로펜타[c]피리딘-3-일

1,3-디히드로푸로[3,4-c]피리딘-6-일

6-플루오로-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-7-일

3,4-디히드로-2H-[1,4]옥사티에피노[2,3-c]피리딘-8-일

[1,3]옥사티올로[4,5-c]피리딘-6-일

2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일

6,7-디히드로[1,4]옥사티이노[2,3-c]피리다진-3-일

6,7-디히드로-5H-피라노[2,3-c]피리다진-3-일

5,6-디히드로푸로[2,3-c]피리다진-3-일
2,3-디히드로푸로[2,3-c]피리딘-5-일

2-치환된 1H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-7(6H)-온

2-치환된 4-클로로-1H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-7(6H)-온

2-치환된 5,6-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-7(1H)-온

2-치환된 4-클로로-5,6-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-7(1H)-온

2-치환된 4-메틸-5,6-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-7(1H)-온

2-치환된 4-메틸옥시-5,6-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-7(1H)-온

7-치환된 2H-크로멘-2-온

7-치환된 2H-피라노[2,3-b]피리딘-2-온

4-클로로-6,7-디히드로-5H-피라노[2,3-d]피리미딘-2-일

8-치환된 2H-피리도[1,2-a]피리미딘-2-온

6,7-디히드로-5H-피라노[2,3-d]피리미딘-2-일

5-클로로-1-벤조티오펜-2-일

6-클로로-1-벤조티오펜-2-일

1-벤조티오펜-5-일

1-메틸-1H-1,2,3-벤조트리아졸-6-일

이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-6-일

4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤즈옥사진-7-일

1-메틸-1H-인돌-2-일

1H-피리미도[5,4-b][1,4]티아진-7(6H)-온-2-일

[1,2,5]티아디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일

4-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일

3,4-디히드로-2H-크로멘-7-일

2,3-디히드로-1-벤조푸란-6-일

3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일

6-클로로-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-7-일

7-클로로-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-일

7-클로로-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-일

3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-일

5-플루오로-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-7-일

5-플루오로-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일

8-플루오로-2H-1,4-벤즈옥사진-3(4H)-온-6-일

8-플루오로-3,4-디히드로-2H-1,4-벤즈옥사진-6-일

7,8-디플루오로-3,4-디히드로-2H-1,4-벤즈옥사진-6-일

6,7-디히드로-5H-티에노[3,2-b]피란-2-일

5-메틸-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-7-일

4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-7-일

3,4-디히드로-2H-1,4-벤조티아진-6-일

2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-7-일

7-플루오로-3,4-디히드로-2H-1,4-벤즈옥사진-6-일

(→는 부착 지점임)

특히,

3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-일

3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-일

2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일

[1,3]옥사티올로[5,4-c]피리딘-6-일

6-플루오로-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-7-일

2,3-디히드로[1,4]옥사티이노[2,3-c]피리딘-7-일

3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-c]피리딘-6-일

5-플루오로-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-7-일

5-카르보니트로-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-7-일

2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일

(→는 부착 지점임)

본원에 사용되는 경우, 용어 "알킬"은 직쇄 및 분지쇄를 갖는 기, 예를 들어 적절한 경우 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸 및 헥실을 포함한다. 용어 '알케닐'도 이와 같이 해석되어야 한다.

할로 또는 할로겐은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 포함한다.

할로알킬 잔기는 1 내지 3개의 할로겐 원자를 포함한다.

본 발명 내의 화합물은 헤테로시클릴 기를 함유하고, 헤테로시클릴 기의 본질에 따라 2개 이상의 토토머 형태를 나타낼 수 있고, 이러한 모든 토토머 형태는 본 발명의 범주에 포함된다.

본 발명의 일부 화합물은 수성 및 유기 용매와 같은 용매로부터 결정화 또는 재결정화될 수 있다. 이러한 경우, 용매화물이 형성될 수 있다. 본 발명은 화학양론적 용매화물, 예컨대 수화물 뿐만 아니라, 동결건조와 같은 방법에 의해 제조될 수 있는, 변량의 물을 함유하는 화합물을 그 범주 내에 포함한다.

추가로, "화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염 및/또는 N-옥시드"와 같은 어구는 화학식 I의 화합물, 화학식 I의 N-옥시드, 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염, 화학식 I의 용매화물, 또는 이의 임의의 제약상 허용되는 조합물을 포함하는 것으로 의도됨을 이해할 것이다. 따라서, 예시 목적을 위해 본원에서 사용되는 비제한적인 예에 의해, "화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염"은 용매화물로서도 존재하는 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염을 포함할 수 있다.

화학식 I의 화합물이 제약 조성물에 사용되기 때문에, 구체적인 실시양태에서 이들이 실질적으로 순수한 형태, 예를 들어 60％ 이상 순수한 형태, 보다 적합하게는 75％ 이상 순수한 형태, 특히 85％ 이상, 특히 98％ 이상 순수한 형태 (％는 중량 기준에 대한 중량을 나타냄)로 제공된다는 것이 용이하게 이해될 것이다. 화합물의 불순한 제제는 제약 조성물에 사용되는 보다 순수한 형태를 제조하기 위해 사용될 수 있고; 화합물의 이러한 덜 순수한 제제는 1％ 이상, 보다 적합하게는 5％ 이상, 보다 구체적으로 10％의 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염 및/또는 N-옥시드를 함유해야 한다.

본 발명에 따른 특정 화합물 및 이들의 제약상 허용되는 N-옥시드, 염 및 용매화물에는 실시예에 언급된 것들이 포함된다.

상기 언급된 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염에는 산 부가염 또는 4급 암모늄 염, 예를 들어 광물 산, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산 또는 인산, 또는 유기 산, 예를 들어 아세트산, 푸마르산, 숙신산, 말레산, 시트르산, 벤조산, p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 나프탈렌술폰산 또는 타르타르산과의 염이 포함된다. 화학식 I의 화합물은 또한 N-옥시드로서 제조될 수 있다. 본 발명은 모든 유도체까지 확장된다.

화학식 I의 특정 화합물은 광학 이성질체의 형태, 예를 들어 부분입체이성질체, 및 모든 비율의 이성질체의 혼합물, 예를 들어 라세미체 혼합물로 존재할 수 있다. 본 발명은 이러한 모든 형태, 특히 순수한 이성질체 형태를 포함한다. 예 를 들어 본 발명은 NR² 및 R³의 부착 지점에서의 거울상이성질체 및 부분입체이성질체를 포함한다. 상이한 이성질체 형태는 통상의 방법으로 서로 분리되거나 또는 분할되거나, 또는 임의의 해당 이성질체는 통상의 합성 방법 또는 입체특이적 또는 비대칭 합성으로 수득될 수 있다. 화학식 I의 특정 화합물은 또한 다형체 형태로 존재할 수 있고, 본 발명은 이러한 다형체 형태를 포함한다.

본 발명의 추가 측면에서, 하기 화학식 IIA의 화합물을, (i) 에틸 브로모아세테이트와 반응시킨 다음 고리화 및 산화시키거나, 또는 (ii) 에틸 옥소아세테이트와 반응시킨 다음 고리화시켜, 하기 화학식 IIIA의 화합물을 얻고, 이후 임의로는 또는 필요하다면 L을 -A-NR²-UR⁵로 전환시키고/거나, 임의의 가변기를 상호전환시키고/거나, 이의 제약상 허용되는 염 및/또는 N-옥시드를 형성하는 것을 포함하는, Z²가 질소인 화학식 I의 화합물, 및 이의 제약상 허용되는 염 및/또는 N-옥시드의 제조 방법이 제공된다.

상기 식 중, L은 이탈기 또는 -A(Q¹)(Q²)이고, 여기서 Q¹ 및 Q²는 둘다 A 상의 동일한 탄소 원자에 부착되고, Q¹은 H이고, Q²는 N(R²⁰)R^2'이거나, 또는 Q¹ 및 Q²는 함께 에틸렌디옥시 또는 옥소를 형성하고, R²⁰은 UR⁵ 또는 이것으로 전환가능한 기이고, R^2'는 R² 또는 이것으로 전환가능한 기이고, A, R^1b, R², U 및 R⁵는 화학식 I에 정의된 바와 같다.

반응 변형법 (i)은 염기성 조건 (예컨대 탄산칼륨) 하에 에틸 브로모아세테이트를 사용하여 선택적으로 알킬화시키고 (2,3-디아미노피리딘의 알킬화에 있어서, 이의 선택성의 예에 대하여 문헌 [Yoshizawa, H. et al., Heterocycles (2004), 63(8), 1757-1763] 참조), 강염기 조건 (예컨대 칼륨 t-부톡시드) 하에 열 고리화시키고, 이어서 통상의 조건하에 이산화망간을 사용하여 산화시키는 것 (예를 들어 문헌 [Smith, M.B.; March, J. M. Advanced Organic Chemistry, Wiley-Interscience 2001] 참조)이다.

반응 변형법 (ii)는 톨루엔 중에서 수행될 수 있고, 고리화는 강염기 조건하에 (예컨대 칼륨 t-부톡시드) 달성될 수 있다.

L은, 통상의 조건하에 HA-N(R²⁰)R^2'로의 환원성 알킬화를 위해 1,1,1-트리스-(아세틸옥시)-1,1-디히드로-1,2-벤즈요오도옥솔-3-(1H)-온과 같은 알데히드로 통상의 방식에 의해 산화될 수 있는 히드록시 기일 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Smith, M.B.; March, J.M. Advanced Organic Chemistry, Wiley-Interscience 2001] 참조).

별법으로, L은 통상 조건하에 HA-N(R²⁰)R^2'를 사용하여 알킬화될 수 있는 브로모일 수 있다.

Q¹ 및 Q²가 함께 에틸렌디옥시를 형성하는 경우, 케탈은, 예를 들어 수성 HCl 또는 트리플루오로아세트산을 사용하여 통상의 산 가수분해 처리하고, 아민 NHR^2'R^2O를 사용하는 통상의 환원성 알킬화에 의해 NR²UR⁵로 전환시키고 (예를 들어 문헌 [Nudelman, A., et al, Tetrahedron 60 (2004) 1731-1748] 참조), 이후 필요한 치환된 아민으로 전환시키거나, 또는 NHR²UR⁵, 예컨대 디클로로메탄/메탄올 중 나트륨 트리아세톡시보로히드리드를 직접 사용하여 전환시킴으로써, 케톤 (Q¹ 및 Q²는 함께 옥소를 형성함)으로 전환될 수 있다.

통상적으로 R²⁰ 및 R^2' 중 하나는 N-보호기, 예컨대 t-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐 또는 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐이다. 이것은 당업자들에게 공지된 몇몇 방법 (예를 들어 문헌 ["Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience, 1999] 참조), 예를 들어 트리플루오 로아세트산 또는 염산을 사용하는, 예를 들어 통상의 산 가수분해에 의해 제거될 수 있다. 본 발명은 추가로, L이 -A-N(R²⁰)R^2'이고, R²⁰이 수소인 화학식 IIIA의 화합물을 제공한다.

R²⁰이 수소인 화학식 IIIA의 유리 아민은 아실 유도체 R⁵COW를 사용하는 아미드 형성과 같은 통상의 방식에 의해, 염기의 존재하에 알킬 할라이드 R⁵CH₂-할라이드를 사용하는 알킬화, 아실 유도체 R⁵COW를 사용하는 아실화/환원, 또는 통상 조건하에서 알데히드 R⁵CHO를 사용하여 환원성 알킬화에 의해 (예를 들어 문헌 [Smith, M.B.; March, J.M. Advanced Organic Chemistry, Wiley-Interscience 2001] 참조) NR²UR⁵ (화합물에 대하여, U는 CO이거나, 또는 U는 CH₂임)로 전환될 수 있다. 필요한 R⁵ 기를 함유한 적절한 시약은 공지된 화합물이거나, 또는 공지된 화합물로 유사하게 제조될 수 있고, 예를 들어 WO02/08224, WO02/50061, WO02/56882, WO02/96907, WO2003087098, WO2003010138, WO2003064421, WO2003064431, WO2004002992, WO2004002490, WO2004014361, WO2004041210, WO2004096982, WO2002050036, WO2004058144, WO2004087145, WO06002047, WO06014580, WO06010040, WO06017326, WO06012396, WO06017468, WO06020561, WO2004/035569, WO2004/089947, WO2003082835, WO06002047, WO06014580, WO06010040, WO06017326, WO06012396, WO06017468, WO06020561, WO06132739, WO06134378, WO06137485, WO06081179, WO06081264, WO06081289, WO06081178, WO06081182, WO07016610, WO07081597, WO07071936, WO07115947, WO07118130, WO07122258, WO08006648, WO08003690, WO08009700, WO2007067511 및 EP0559285를 참조한다.

R⁵가 NH 기를 함유하는 경우, 이것은 R⁵ 유도체와 화학식 IIB의 유리 아민의 커플링 동안 적합한 N-보호기, 예컨대 t-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐 또는 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐로 보호될 수 있다. 보호기는 통상의 방법에 의해, 예컨대 트리플루오로아세트산으로의 처리에 의해 제거될 수 있다.

본 발명의 추가 측면에서, 하기 화학식 IIB의 화합물을, (i) 에틸 브로모아세테이트와 반응시킨 다음 고리화 및 산화시키거나, 또는 (ii) 에틸 옥소아세테이트와 반응시킨 다음 고리화시켜, 하기 화학식 IIIB의 화합물을 얻고, 이후 임의로는 또는 필요하다면 L을 -A-NR²-UR⁵로 전환시키고/거나, 임의의 가변기를 상호전환시키고/거나, 이의 제약상 허용되는 염 및/또는 N-옥시드를 형성하는 것을 포함하는, Z¹이 질소인 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용되는 염 및/또는 N-옥시드의 제조 방법이 제공된다.

상기 식 중, L은 이탈기 또는 -A(Q¹)(Q²)이고, 여기서, Q¹ 및 Q²는 둘다 A 상의 동일한 탄소 원자에 부착되고, Q¹은 H이고, Q²는 N(R²⁰)R^2'이거나, 또는 Q¹ 및 Q²는 함께 에틸렌디옥시 또는 옥소를 형성하고, R²⁰은 UR⁵ 또는 이것으로 전환가능한 기이고, R^2'는 R² 또는 이것으로 전환가능한 기이고, A, R^1a, R², U 및 R⁵는 화학식 I에 정의된 바와 같다.

반응 및 이후 변환은 화학식 IIIA의 화합물의 제조를 위해 수행된다.

본 발명은 추가로, L이 -A-N(R²⁰)R^2'이고, R²⁰이 수소인 화학식 IIIB의 화합물을 제공한다.

화학식 IIB의 화합물 (L = -A(Q¹)(Q²))은 하기 반응식 1에 의해 제조될 수 있다:

클로로피리딘 (2)를 알릴아민과 반응시켜 (3)을 얻고, 이어서 이것을 가수분해 후처리 후에 브롬으로 고리화시켜 피리돈 (4)를 생성할 수 있다 (문헌 [Schmid, S et al, Synthesis, 2005 (18), 3107] 참조). H-A(Q¹)(Q²)로 대체하여 (5)를 얻고, (5)를 Pd/C 상에서 수소화시켜 아민 (6)을 수득할 수 있다.

화학식 IIIA의 화합물은 하기 화학식 IVA의 화합물을 사용하여 하기 반응식 2에 의해 제조될 수 있다:

출발 물질은, 반응식 1로부터의 화합물 (3)을 나트륨 메톡시드와 반응시킨 다음, 주석(II) 클로라이드 또는 나트륨 디티오나이트로 환원시킴으로써 제조될 수 있다. 프로피올레이트 에테르를 사용하여 (IVA)를 고리화시켜 (19)를 얻는다 (반응식 2) (문헌 [Kalyanam, N. et al, Indian Journal of Chemistry, Section B: Organic Chemistry Including Medicinal Chemistry (1992), 31B(7), 415-420] 참조). 이어서, 표준 보호로 (20)을 얻은 후 브롬으로 고리화시켜 (문헌 [Schmid, S et al, Synthesis, 2005 (18), 3107] 참조) 브로모메틸 유사체 (21)를 얻을 수 있고, TFA를 사용하여 (22)로 탈보호시키고, 과산화수소 또는 이산화망간으로 산화시켜 (23)을 얻을 수 있다 (문헌 [Sakata, G., Heterocycles (1985), 23(1), 143-51] 참조).

Z¹ 및 Z²가 둘다 CH인 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 3으로 제조될 수 있다:

L은 -A(Q¹)(Q²)이다.

(a) n-부틸 리튬, 디브로모에탄 (b) 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(O), N,N-디시클로헥실메틸아민, 비스(트리-t-부틸포스핀)팔라듐(0), 부틸 아크릴레이트 (c) 수소, 팔라듐/차콜에 이은 산 (HCl) 처리 (d) 본문 참조 (e) 아민 H-A(Q¹)(Q²), 가열 (f) 메탄술폰산 무수물, 트리에틸아민, 이어서 KI (g) 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논 (h) i) DMF, 가열, ii) 메탄술포닐 클로라이드, 트리에틸아민, iii) 아민 H-A-(Q¹)(Q²), 가열

(1) (시판 구입가능함)을 n-부틸 리튬으로 금속화시킨 다음, 디브로모에탄으 로 브롬화시켜 브로모피리딘 유도체 (2)를 얻는다 (문헌 [Zhichkin, P. et al, Synlett (2006), (3), 379-382 for examples of this type of metallation chemistry] 참조). 팔라듐 촉매를 사용하는 (2)의 헥(Heck) 반응 (헥 반응에서 이러한 유형의 촉매반응의 예에 대하여, 문헌 [Sydorenko, N, et al, Organic & Biomolecular Chemistry (2005), 3(11), 2140-2144] 참조)으로 아크릴레이트 (3)을 얻는다. (3)의 이중 결합을 수소화시킨 다음, 산 처리하여 피발레이트 잔기를 제거하고, 락탐화시켜 바이시클릭 락탐 (4)를 수득한다. 에폭시드 (5)로의 전환은 여러 방식으로 달성될 수 있다 - 염기성 조건하에 에피클로로히드린과 반응시켜 라세미체 에폭시드를 수득한다.

(시판 구입가능한) R 또는 S-글리시딜 노실레이트 ((2R)- 또는 (2S)-2-옥시라닐메틸 3-니트로벤젠술포네이트) 또는 (2R)- 또는 (2S)-2-옥시라닐메틸 4-메틸벤젠술포네이트를 염기, 예를 들어 수소화나트륨 또는 칼륨 t-부톡시드와 반응시켜 상응하는 키랄 에폭시드를 얻는다. 별법으로, 염기성 조건하에 알릴 브로마이드로 알릴화시켜 상응하는 N-알릴 물질을 수득하고, 이를 표준 비키랄(achiral) 또는 키랄 조건 하에 에폭시화시켜 상응하는 비키랄 또는 키랄 에폭시드를 얻는다. 에폭시드(들) (5)를 아민 H-A(Q¹)(Q²), 예컨대 1,1-디메틸에틸 4-피페리디닐카르바메이트를 사용하여 DMF 중에 가열함으로써 개환시켜 (6)을 얻고, 이어서 이것을 메탄술폰산 무수물과 고리화시켜 (7)을 수득할 수 있다. 별법으로, 에폭시드 (5)를 개환시키고 가열하여 직접 고리화시켜 (7) (L=OH)을 수득할 수 있다. (8)로의 산화는 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논 (DDQ)을 사용하는 산화에 의해 수행될 수 있다. 이후 화학식 I의 화합물로의 전환은 일반적으로 본원에 기재된 바와 같이 수행될 수 있다. 특히, L을 A(Q¹)(Q²)로 전환시키는 것은 (7) 또는 (8) 상에서 수행될 수 있다. 반응식 3의 추가 변법으로서, 에폭시드 (5)는, 적합한 에폭시드 전구체 기 (-CH₂-CHOH-CH₂OH, 시클릭 에스테르로서 보호됨)를 먼저 도입한 후에 단계 (b) 및 (c)를 수행함으로써 (2)로부터 제조될 수 있다.

본 발명은 추가로, L이 -A-N(R²⁰)R^2'이고, R²⁰이 수소인 반응식 3으로부터의 화학식 8의 화합물을 제공한다.

별법으로, Z²가 N인 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 4에 의해 제조될 수 있다:

(a) 2-아미노-1,3-프로판디올 (b) 디메톡시프로판, p-톨루엔술폰산 (c) 수소, 팔라듐/차콜 (d) 에틸 브로모아세테이트, 탄산칼륨 (e) 수소화나트륨 (f) 벤질 클로로포르메이트 (g) 수성 산 (h) 메탄 술폰산 무수물 (i) 수소, 팔라듐/차콜 (j) MnO₂

니트로피리딘 (1)을 2-아미노-1,3-프로판디올과 반응시켜 디올 (2)를 얻고, 이는 아세탈 (3)으로서 보호된다. 니트로 기를 환원시켜 아민 (4)를 얻고, 이를 알킬화시켜 에스테르 (5)를 수득한다. 수소화나트륨을 사용하여 고리화를 달성하여 (6)을 얻을 수 있다. 이것을 카르복시벤질 (CBz) 기 (7)로 보호시킨 다음, 절단하여 디올 (8)을 얻는다. 메탄술폰산 무수물로 고리화시켜 메실레이트 (9)를 수득하고, 이어서 CBz 기를 가수소분해하고 (10), 이후 이산화망간으로 산화시켜 주요 디온 중간체 메실레이트 (11)을 얻는다. 단계의 순서는 (7a)를 통해 가는 것으로 변경할 수 있다. 메실레이트 (11)은 본원에 일반적으로 기재된 바와 같이 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다.

별법으로, Z²가 N인 화학식 I의 키랄 화합물은 하기 반응식 4a에 따라 제조될 수 있다:

Bn = 벤질

(a) EtOH, 환류, (b) TBS-Cl, (c) 아연, 아세트산, (d) 에틸 브로모아세테이트, 탄산칼륨 (e) NaH, (f) 수소, 팔라듐/차콜, (g) MnO₂, (h) 메탄술폰산 무수물 (i) TFA, (j) 메탄술폰산 무수물

니트로피리딘 (1)을 키랄 아민 (2)와 반응시켜 중간체 (3)을 얻는다. (3)을 tert-부틸-디메틸실릴클로라이드로 보호하여 (4)를 얻는다. 니트로 기를 환원시켜 아민 (5)를 얻고, 이것을 알킬화시켜 에스테르 (6)을 수득한다. (6)의 고리화는 수소화나트륨을 사용하여 달성될 수 있고, 이어서 팔라듐/차콜 촉매 상의 수소로 처리하여 중간체 (7)을 얻는다. 이산화망간을 사용하여 산화시키고, 메탄술폰산 무수물로 처리하여 (8)을 얻는다. 이 중간체를 TFA로 탈보호시켜 (9)를 얻고, 메탄술폰산 무수물과 반응시켜 (10)을 얻는다. 이어서, 형성된 메실레이트 (10)은 본원에 일반적으로 기재된 바와 같이 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다.

Z¹이 N인 화학식 I의 화합물은 별법으로 반응식 5에 따라 제조될 수 있다:

L은 -A(Q¹)(Q²)이다.

(a) NH₃/MeOH (b) 수소, 팔라듐/차콜 (c) 에틸 브로모아세테이트, 탄산칼륨 (d) 칼륨 tert-부톡시드 (e) CBzCl (T) NaH, (5)-글리시딜 노실레이트 (g) DMF, 가열 (h) 메탄술포닐 클로라이드 (i) 아민 H-A(Q¹)(Q²), 가열 (j) 수소, 팔라듐/차콜 이어서 MnO₂

니트로피리딘 (1)을 암모니아와 반응시켜 니트로-피리딘 (2)를 얻고, 이를 비스-아닐린 (3)으로 환원시킨다. 에틸 브로모아세테이트로 알킬화시킨 다음, 칼륨 tert-부톡시드로 고리화시켜 (5)를 얻는다. 이것을 카르복시벤질 기로 보호하여 (6)을 얻고, 이어서 이것을 (시판 구입가능한) S-글리시딜 노실레이트 ((2S)-2-옥시라닐메틸 3-니트로벤젠술포네이트)와 반응시켜 (7)를 얻는다. 열 조건 하에 고리화시켜 (8)을 얻는다. 메실화시키고, 적절한 아민으로 대체하고, CBz 기를 가수소분해시키고 (10), 이후 이산화망간으로 산화시켜 (13)을 얻는다. 별법으로, 또한, CBz 기를 가수소분해시키고 (10), 이후 이산화망간으로 산화시킨 다음, 메실화시키고, 적절한 아민으로 대체하여 (13)을 또한 얻는다. 이것은 본원에 일반적으로 기재된 바와 같이 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다.

Z¹ 및 Z²가 둘다 N인 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 6에 따라 제조될 수있다:

(a) 클로로아세틸 클로라이드 (b) 암모니아 (c) Boc-글리신 (d) HCl

화합물 (1) (문헌 [Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2005), 15(24), 5446-5449])을 클로로아세틸 클로라이드로 아실화시켜 (2)로 전환시킨 다음, 암모니아로 처리하여 (4)를 얻는다. 별법으로 (1)을 Boc-글리신과 커플링시킴 으로써 (3)으로 전환시킨 다음, 산성 탈보호시켜 (4)를 얻을 수 있다. 이어서, 화합물 (4)는 반응식 5의 화합물 (5)의 전환과 유사하게 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다.

R^1a, R^1b, R², A 및 R⁵의 상호전환은 통상적이다. 임의의 보호된 히드록시 기를 함유한 화합물에서, 분자의 나머지를 붕괴하지 않고 제거될 수 있는 적합한 통상의 히드록시 보호기에는 아실 및 알킬실릴 기가 포함된다. N-보호기는 통상의 방법으로 제거된다.

R^1a 및 R^1b 기의 상호전환은 화학식 I의 화합물 상에서 통상적으로 수행될 수 있다. 예를 들어 R^1a 또는 R^1b 메톡시는 리튬 및 디페닐포스핀 (문헌 [Ireland et al, J. Amer. Chem. Soc, 1973, 7829]에 기재된 일반적인 방법) 또는 HBr로 처리함으로써 R^1a 또는 R^1b 히드록시로 전환가능하다. 히드록시 기를 할라이드와 같은 이탈기를 보유한 적합한 알킬 유도체로 알킬화시켜 R^1a 또는 R^1b 치환된 알콕시를 수득한다. R^1a 또는 R^1b 할로, 예컨대 브로모를 N,N-디메틸포름아미드 중 구리(I) 시아니드로 처리함으로써 시아노로 전환시킬 수 있다. R^1a 또는 R^1b 카르복시는 R^1a 또는 R^1b 시아노의 통상의 가수분해에 의해 수득될 수 있고, 카르복시는 통상의 환원에 의해 히드록시메틸로 전환될 수 있다.

화학식 HA-N(R²⁰)R^2'의 화합물은 공지된 화합물이거나, 또는 공지된 화합물과 유사하게 제조될 수 있고, 예를 들어 WO2004/035569, WO2004/089947, WO02/08224, WO02/50061, WO02/56882, WO02/96907, WO2003087098, WO2003010138, WO2003064421, WO2003064431, WO2004002992, WO2004002490, WO2004014361, WO2004041210, WO2004096982, WO2002050036, WO2004058144, WO2004087145, WO2003082835, WO2002026723, WO06002047 및 WO06014580, WO06134378, WO06137485, WO07016610, WO07081597, WO07071936, WO07115947, WO07118130, WO07122258, WO08006648, WO08003690 및 WO08009700를 참조한다.

화학식 I의 화합물의 제조를 위한 추가 상세사항은 실시예에서 발견된다.

본 발명에 따른 항균 화합물은 기타 항균/항결핵 화합물과 유사하게 인간 또는 수의 의약에 사용하기 위해 임의의 통상의 방법으로의 투여를 위해 제제화될 수 있다.

본 발명의 제약 조성물은 임의의 경로로 투여하기 위해 제제화될 수 있고, 경구, 국소 또는 비경구 용도에 적합한 형태의 것들을 포함하고, 인간을 비롯한 포유동물에서 결핵을 비롯한 세균성 감염의 치료를 위해 사용될 수 있다.

조성물은 정제, 캡슐제, 산제, 과립제, 로젠지제, 좌제, 크림제 또는 액상 제제의 형태로, 예컨대 경구 또는 멸균 비경구용 용액제 또는 현탁액제의 형태일 수 있다.

본 발명의 국소 제제는, 예를 들어, 연고제, 크림제 또는 로션제, 안연고제 및 점안제 또는 점이제, 침투성 드레싱 및 에어로졸로서 존재할 수 있고, 적절한 통상의 부가제, 예컨대 보존제, 약물 침투를 보조하는 용매, 및 연고제 및 크림제에서의 연화제를 함유할 수 있다.

제제는 또한 융화성의 통상의 담체, 예컨대 크림제 또는 연고제 기재, 및 로션제용 에탄올 또는 올레일 알콜을 함유할 수 있다. 이러한 담체는 제제의 약 1％ 내지 약 98％로 존재할 수 있다. 보다 일반적으로 이들은 제제의 약 80％ 이하로 형성될 것이다.

경구 투여용 정제 및 캡슐제는 단위 투여 제시 형태일 수 있고, 통상의 부형제, 예컨대 결합제, 예를 들어 시럽제, 아카시아, 젤라틴, 소르비톨, 트라가칸트 또는 폴리비닐피롤리돈; 충전제, 예를 들어 락토스, 당, 옥수수 전분, 인산칼슘, 소르비톨 또는 글리신; 정제화 활제, 예를 들어 스테아르산마그네슘, 활석, 폴리에틸렌 글리콜 또는 실리카; 붕해제, 예를 들어 감자 전분; 또는 허용되는 습윤제, 예컨대 나트륨 라우릴 술페이트를 함유할 수 있다. 정제는 공지된 방법에 따라 일반적인 제약 시행법으로 코팅될 수 있다. 경구용 액상 제제는, 예를 들어 수성 또는 유성 현탁액제, 용액제, 에멀젼제, 시럽제 또는 엘릭시르의 형태일 수 있거나, 또는 사용전에 물 또는 다른 적합한 비히클로 재구성되는 건조 제품으로서 존재할 수 있다. 이러한 액상 제제는 통상의 부가제, 예컨대 현탁화제, 예를 들어 소르비톨, 메틸 셀룰로스, 글루코스 시럽, 젤라틴, 히드록시에틸 셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스, 알루미늄 스테아레이트 겔 또는 수소화된 식용 지방, 유화제, 예를 들어 레시틴, 소르비탄 모노올레에이트 또는 아카시아; 비-수성 비히클 (식용 오일을 포 함할 수 있음), 예를 들어 아몬드유, 유성 에스테르, 예컨대 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 에틸 알콜; 보존제, 예를 들어 메틸 또는 프로필 p--히드록시벤조에이트 또는 소르브산, 및 목적하는 경우 통상의 향미제 또는 착색제를 함유할 수 있다.

좌제는 통상의 좌약 기재, 예를 들어 코코아-버터 또는 기타 글리세리드를 함유할 것이다.

비경구 투여를 위해, 유체 단위 투여 형태는 화합물 및 멸균 비히클, 바람직하게는 물을 사용하여 제조된다. 비히클 및 사용된 농도에 따라 화합물은 비히클 중에 현탁되거나 또는 용해될 수 있다. 용액제의 제조에 있어서, 화합물은 주사용수 중에 용해될 수 있고, 여과 멸균된 후에 적합한 바이알 또는 앰플에 충전되고 밀봉될 수 있다.

유리하게는, 국부 마취제, 보존제 및 완충제와 같은 작용제가 비히클 중에 용해될 수 있다. 안정성을 향상시키기 위해, 조성물을 바이알 내로 충전한 후에 동결될 수 있고, 물을 진공하에 제거할 수 있다. 이어서, 무수의 동결건조된 분말은 바이알 내에 밀봉되고, 주사용수를 수반한 바이알은 사용 전에 액체를 공급하여 재구성할 수 있다. 비경구 현탁액제는 화합물을 비히클 중에 용해시키는 대신 현탁시키고, 여과에 의한 멸균을 수행할 수 없는 것을 제외하고는, 실질적으로 동일한 방식으로 제조된다. 화합물은 에틸렌 옥시드에 노출시켜 멸균시킨 후에 멸균 비히클 중에 현탁시킬 수 있다. 유리하게는, 계면활성제 또는 습윤제는 화합물의 균일한 분포를 용이하게 하기 위해 조성물 중에 포함된다.

조성물은 투여 방법에 따라 0.1 중량％, 바람직하게는 10 내지 60 중량％의 활성 물질을 함유할 수 있다. 조성물이 투여 단위를 포함하는 경우, 각각의 단위는 바람직하게는 50 내지 1000 mg의 활성 성분을 함유할 것이다. 성인 치료를 위해 사용되는 투여량은 바람직하게는 투여 경로 및 빈도에 따라 하루에 100 내지 3000 mg의 범위, 예를 들어 하루에 1500 mg일 수 있다. 이러한 투여량은 하루에 약 1.5 내지 약 50 mg/kg에 상응한다. 적합하게는, 투여량은 하루에 5 내지 30 mg/kg이다.

화학식 I의 화합물은 항결핵 화합물을 비롯한 기타 항균제와의 본 발명의 조성물 또는 조합물에서 단일 치료 제제일 수 있다. 기타 항균제가 β-락탐인 경우, β-락타마제 억제제가 또한 사용될 수 있다.

화학식 I의 화합물은 그람-음성 및 그람-양성 유기체를 비롯한 광범위한 유기체에 의해 야기되는 세균성 감염, 예컨대 상기도 및/또는 하기도 감염, 피부 및 연조직 감염 및/또는 요로 감염의 치료에 사용될 수 있다. 화학식 I의 화합물은 또한 미코박테리움 투베르쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis)에 의해 야기된 결핵의 치료에 사용될 수 있다. 화학식 I의 일부 화합물은 1종 초과의 유기체에 대해 활성일 수 있다. 이것은 본원에 기재된 시험 방법에 의해 측정될 수 있다.

하기 실시예는 화학식 I의 특정 화합물의 제조 및 미코박테리움 투베르쿨로시스를 비롯한 다양한 세균성 유기체에 대한 화학식 I의 특정 화합물의 활성을 설명한다.

실시예 및 실험

일반

실시예에서의 약어:

MS = 질량 스펙트럼

ES = 전자분무 질량 분광기

LCMS/LC-MS = 액체 크로마토그래피 질량 분광기

HPLC = 고성능 액체 크로마토그래피

rt = 실온

Rf = 체류 인자

특정 시약은 또한 본원에 약기된다. TFA는 트리플루오로아세트산을 지칭하고, THF는 테트라히드로푸란을 지칭하고, Pd/C는 탄소 상 팔라듐 촉매를 지칭하고, DCM은 디클로로메탄을 지칭하고, MeOH를 메탄올을 지칭하고, DMF는 디메틸포름아미드를 지칭하고, EtOAc는 에틸아세테이트를 지칭하고, DDQ는 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논을 지칭하고, NaBH(OAc)₃은 나트륨 트리아세톡시보로히드리드를 지칭하고, Pd₂(dba)₃은 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)을 지칭한다.

양자 핵 자기 공명 (¹H NMR) 스펙트럼을 400 또는 250 MHz에서 기록하고, 화학 이동은 내부 기준 테트라메틸실란 (TMS)으로부터 백만 당 부 (ppm) 다운필드로 기록하였다. NMR 데이타를 위한 약어는 하기와 같다: s = 단일선, d = 이중선, t = 삼중선, q = 사중선, m = 다중선, dd = 이중선의 이중선, dt = 삼중선의 이중선, td = 이중선의 삼중선, app = 명백함, br = 넓음. J는 Hertz 단위로 측정된 NMR 커플링 상수를 나타낸다. CDCl₃은 듀테리오클로로포름이고, CD₃OD는 테트라듀테리오메탄올이다. 질량 스펙트럼은 전자분무 (ES) 이온화 기술을 이용하여 수득하였다. 모든 온도는 섭씨 온도로 기록하였다.

MP-카르보네이트는 다공성 트리에틸암모늄 메틸폴리스티렌 카르보네이트 (아르고네우트 테크놀로지스(Argonaut Technologies))를 지칭한다. 암베를리스트(Amberlyst)®A21은 알킬 아민 관능기를 갖는 약 염기성 거대망상 수지이다 (롬앤하스 코.(Rohm & Haas Co.)의 등록 상표®).

AD 믹스 알파는 칼륨 오스메이트 (K₂OsO₄.2H₂O) (0.52 g), (3a,9R,3"'a,4"'b,9"'R)-9,9'-[1,4-프탈라진디일비스(옥시)]비스[6'-(메틸옥시)-10,11-디히드로신코난][(DHQ)₂PHAL](5.52 g)를 혼합한 다음, 칼륨 페리시아나이드 [KsFe(CN)₆](70O g) 및 분말 탄산칼륨 (294 g)을 첨가함으로써 제조하였다. 이 혼합물을 30분 동안 블렌더에서 교반하였다. 이것은 AD 믹스 알파 대략 1 kg을 제공하고, 이는 알드리치(Aldrich)로부터 시판 구입가능하다. 문헌 [K. Barry Sharpless et al, J. Org. Chem., 1992, 57 (10), 2771]을 참조한다. AD 믹스 베타는 (9S,9"'S)-9,9'-[1,4-프탈라진디일비스(옥시)]비스[6'-(메틸옥시)-10,11-디히드로신코난][(DHQD)₂PHAL]을 사용하여 제조된 상응하는 혼합물이다. AD 믹스 알파/베타가 지칭되는 경우, 이것은 알파와 베타 믹스의 1:1 혼합물이다.

셀라이트(Celite)®는 산-세척된 규조토 실리카로 이루어진 필터 조제이고, 콜로라도 덴버 소재의 만빌 코프.(Manville Corp.)의 상표명이다.

SCX 카트리지는 미국 소재의 바리안(Varian)에 의해 공급되는 강 양이온 교환 수지 (벤젠 술폰산)를 함유한 이온 교환 컬럼이다.

키랄팩(Chiralpak) IA 및 키랄팩 AS-H는 다당류 기재의 키랄 HPLC 컬럼 (키랄 테크놀로지스 인크.(Chiral Technologies Inc.))이다. 키랄팩 AS-H 컬럼은 5 ㎛ 실리카 상에 코팅된 아밀로스(Amylose) 트리스 ((S)-알파-메틸벤질카르바메이트)를 포함한다. 키랄팩 IA 컬럼은 아밀로스 트리스 (3,5-디메틸페닐카르바메이트)로 고정된 정제용 컬럼 (5 ㎛ 입도, 21 mm ID×250 mm L)을 위한 실리카를 포함한다. 키랄팩 AD 및 AD-H 컬럼은 아밀로스 트리스 (3,5-디메틸페닐카르바메이트) (키랄 테크놀로지스 USA)로 코팅된 정제용 컬럼 (5 ㎛ 입도 AD-H 및 10 ㎛ 입도 AD, 21 mm ID×250 mm L; 20 ㎛ 입도 AD, 101 mm ID×250 mm L)을 위한 실리카를 포함한다. 측정된 체류 시간은 크로마토그래피 절차의 정확한 조건에 의존적이다. 실시예에서 하기에 언급되는 경우, 이들은 용출 순서를 나타낸다. 크로마실(Kromasil) 5 미크론 C-18 컬럼 (21 mm×250 mm)은 5 미크론 다공성 실리카겔에 화학적으로 결합된 옥타데실실란을 포함한다.

숙련된 화학자에 의해 이해될 것과 같이, 기타 제조법과 유사한 방식으로 또는 이의 일반적인 방법에 의해 수행되는 제법에 대한 참조는 시간, 온도, 후처리 조건, 시약량에서의 부수적 변화 등과 같은 일상적인 파라미터에서의 변동을 포함할 수 있다.

수소화리튬, 리튬 알루미늄 히드리드, 디-이소부틸알루미늄 히드리드, 수소화나트륨, 나트륨 보로히드리드 및 나트륨 트리아세톡시보로히드리드를 비롯한 금속 수소화물을 포함하는 반응은 아르곤 하에 또는 기타 불활성 기체 하에 수행되었다.

실시예 1

1-({4-[(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온 디히드로클로라이드

(a) 6-클로로-3-니트로-N-2-프로펜-1-일-2-피리딘아민

이것은 문헌 [Schmid, S., et al, Synthesis (2005), (18), 3107-3118]의 방법의 변형에 의해 제조하였다. 무수 디클로로메탄 (180 ml) 중 2,6-디클로로-3-니트로피리딘 (8.0 g, 41.45 mmol)의 용액을 아르곤하에 -15℃로 냉각시켰다. 트리에틸아민 (6.0 ml, 43 mmol)을 첨가한 다음, 온도를 -15℃로 유지하면서 알릴아민 (3.23 ml, 43 mmol)을 3시간에 걸쳐 소량씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고, 그 시간 동안 이를 실온으로 가온시켰다. 반응 혼합물을 0.2M 수성 시트르 산 (100 ml), 포화 수성 NaHCO₃ 용액 (100 ml)으로 세척하고, 소수성 프릿을 통해 통과시키고, 황색 오일로 증발시키고, 이를 헥산 중 0 내지 50％ 에틸 아세테이트로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체 (7.49 g, 85％)를 수득하였다.

C₈H₈ClN₃O₂ 요구치 213, MS (ES+) m/z 214, 216(MH⁺).

(b) 3-(브로모메틸)-8-니트로-2,3-디히드로이미다조[1,2-a]피리딘-5(1H)-온

이것은 문헌 [Schmid, S., et al, Synthesis (2005), (18), 3107-3118]의 방법의 변형에 의해 제조하였다. 클로로벤젠 (500 ml) 중 6-클로로-3-니트로-N-2-프로펜-1-일-2-피리딘아민 (20 g, 93.6 mmol)의 용액을, 필요에 따라 냉각시키면서 T < 26℃를 유지하면서 4.5시간에 걸쳐 클로로벤젠 (100 ml) 중 브롬 (4.75 ml, 92.7 mmol)을 함유한 용액으로 적하 처리하였다. 두꺼운 현탁액을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 헥산 (200 ml)으로 희석시킨 다음, 반응 혼합물을 헥산 (1000 ml)에 부었다. 15분 후에, 오렌지색 침전물을 여과로 수집하고, 헥산 (250 ml)으로 세척하여 26.6 g의 오렌지색 고체 (3-(브로모메틸)-5-클로로-8-니트로-2,3-디히드로이미다조[1,2-a]피리딘-1-이움 브로마이드)를 수득하였다. 이 중간체를 45분에 걸쳐 포화 수성 NaHCO₃ 용액 (1000 ml)과 에틸 아세테이트 (500 ml)의 빠르게 교반된 혼합물에 첨가하였다. 밝은 적색 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트 (200 ml)로 희석시키고, 층들을 분리하였다. 수성층을 에틸 아세테이트 (200 ml)로 세척하고, 유기 추출물을 합치고, 건조시키고 (무수 황산나트륨), 여과하고, 증 발시켜 생성물을 갈색 고체 (18.3 g, 40％ 6-브로모-3-(브로모메틸)-8-니트로-2,3-디히드로이미다조[1,2-a]피리딘-5(1H)-온을 함유함)로서 수득하였다.

C₈H₈BrN₃O₃ 요구치 273, MS (ES+) m/z 274, 276(MH⁺).

(c) 1,1-디메틸에틸 {1-[(8-니트로-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸]-4-피페리디닐}카르바메이트

3-(브로모메틸)-8-니트로-2,3-디히드로이미다조[1,2-a]피리딘-5(1H)-온과 6-브로모-3-(브로모메틸)-8-니트로-2,3-디히드로이미다조[1,2-a]피리딘-5(1H)-온의 3:2 혼합물 (18.2 g)의 현탁액을 아세토니트릴 (900 ml) 중 1,1-디메틸에틸 4-피페리디닐카르바메이트 (26.6 g, 132.8 mmole)에 이어 피리딘 (10.7 ml, 132 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 60℃에서 아르곤하에 17시간 동안 가열한 다음, 70℃에서 2시간 동안 가열하고, 냉각시키고, 부피의 약 절반으로 증발시켰다. 두꺼운 황색 침전물을 여과로 제거하고, 디에틸 에테르로 잘 세척하였다. 여액을 증발 건조시키고, 잔류물을 클로로포름 (500 ml) 및 물 (200 ml)에 분배하였다. 용해되지 않은 물질을 여과로 제거하고, 클로로포름 (100 ml)으로 세척하였다. 여액 중의 층들을 분리하고, 수성층을 클로로포름 (200 ml)으로 세척하였다. 합친 유기 추출물을 소수성 프릿을 통해 통과시키고, 암황색 검으로 증발시키고, 이를 헥산 중 0 내지 100％ 에틸 아세테이트 이어서 에틸 아세테이트 중 0 내지 30％ 메탄올로 용출하면서 크로마토그래피하여 황색 고체 (10.98 g)를 수득하였다.

C₁₈H₂₇N₅O₅ 요구치 393, MS (ES+) m/z 394(MH⁺).

(d) 1,1-디메틸에틸 {1-[(3,8-디옥소-1,2,5a,8b-테트라히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-1-일)메틸]-4-피페리디닐}카르보네이트

무수 알콜 (150 ml) 중 1,1-디메틸에틸 {1-[(8-니트로-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸]-4-피페리디닐}카르바메이트 (2.0 g, 5.08 mmol)와 무수 탄산칼륨 (700 mg, 5.06 mmol)의 현탁액을 대기압하에서 C 상의 10％Pd (1 g)의 존재하에 4시간 동안 수소화시켰다. 반응물을 규조토를 통해 여과하고, 에탄올 (100 ml)로 세척하고, 암보라색 혼합물을 무수 탄산칼륨 (1.4 g, 10 mmol) 및 에틸 브로모아세테이트 (550 ul, 4.95 mmol)로 처리함으로써 즉시 반응시키고, 실온에서 20시간 동안 교반한 다음, 60℃에서 30분 동안 가열하였다. 45분 후에 에틸 브롬아세테이트 추가 0.25 ml를 첨가하고, 60℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 에틸 브롬아세테이트 0.25 ml를 첨가하고, 반응물을 60℃에서 1시간 동안 다시 가열하였다. 반응물을 규조토를 통해 여과하고, 증발 건조시켰다. 혼합물을 클로로포름과 공비 혼합한 다음, 헥산 중 0 내지 100％ 에틸 아세테이트 및 이어서 에틸 아세테이트 중 0 내지 20％ 메탄올로 용출하면서 크로마토그래피하였다. 에틸 아세테이트 중 0 내지 50％ 메탄올로 용출하는 제2 정제로 암색 검 (37 mg, 1.6％)을 수득하였다.

C₂₀H₂₇N₅O₂ 요구치 401, MS (ES+) m/z 402(MH⁺).

(e) 1-[(4-아미노-1-피페리디닐)메틸]-1,2,5a,8b-테트라히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온

무수 디클로로메탄 (2 ml) 중 1,1-디메틸에틸 {1-[(3,8-디옥소-1,2,5a,8b-테트라히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-1-일)메틸]-4-피페리디닐}카르바메이트 (37 mg, 0.092 mmol)의 용액을 TFA (1 ml)로 처리하고, 실온에서 1시간 동안 교반하고, 증발 건조시키고, 무수 디클로로메탄과 혼합하고, 암색 검으로 증발시켰다. 상기 검을 1:1 디클로로메탄:메탄올 (10 ml) 중에 용해시키고, MP-카르보네이트 수지 (600 mg)로 처리하고, 1.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고, 수지를 1:1 디클로로메탄:메탄올 (30 ml)로 세척하고, 여액을 증발 건조시켰다. 메탄올 내지 2N 메탄올계 암모니아 구배로 용출하는 5 g SCX 컬럼 상에서 정제하여 생성물을 검으로서 수득하였다. 디에틸 에테르로부터 추가 증발시켜 생성물을 갈색 고체 (22.8 mg, 82％)로서 수득하였다.

C₁₅H₁₉N₅O₂ 요구치 301, MS (ES+) m/z 302(MH⁺).

(f) 표제 화합물

무수 디클로로메탄 (3 ml)과 무수 메탄올 (0.6 ml) 중 1-[(4-아미노-1-피페리디닐)메틸]-1,2,5a,8b-테트라히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온 (22.8 mg, 0.0757 mmol)의 용액을 2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-카르브알데히드 (12.5 mg, 0.076 mmol) (합성을 위해, WO2004058144 실시예 2(c) 또는 WO03/087098 실시예 19(d) 참조)로 처리하고, 아르곤하에 15분 동안 교반한 다음, 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (48 mg, 0.226 mmol)로 처리하고, 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 추가 부분의 2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-카르브알데히드 (2 mg) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (10 mg)로 처리하고, 혼합물을 4시간 동안 교반하고, 포화 수성 NaHCO₃ 용액 (1 ml)으로 처리하고, 10분 동안 교반하였다. 층들을 분리하고, 수성층을 9:1 디클로로메탄:메탄올 (2×10 ml)로 세척하였다. 합친 유기 추출물을 소수성 프릿을 통해 통과시키고, 갈색 검으로 증발시키고, 이를 디클로로메탄 중 0 내지 30％ 메탄올로 용출하면서 크로마토그래피하여 표제 화합물의 유리 염기를 황색 검 (20.6 mg, 60％)으로서 수득하였다.

C₂₃H₂₆N₆O₄ 요구치 450,

표제 화합물의 유리 염기를 무수 디클로로메탄 (2 ml) 및 무수 메탄올 (0.5 ml) 중에 용해시키고, 디에틸 에테르 중 1M HCl (0.5 ml)로 처리하였다. 디에틸 에테르 (5 ml)를 첨가하고, 현탁액을 냉각시켰다. 원심분리한 후에 용매를 제거하고, 고체를 건조시켜 표제 화합물을 갈색 고체 (23.5 mg)로서 수득하였다.

C₂₃H₂₆N₆O₄ 요구치 450, MS (ES+) m/z 451(MH⁺).

실시예 2

1-({4-[([1,3]옥사티올로[5,4-c]피리딘-6-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메 틸)-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온 히드로클로라이드

(a) N-(6-클로로-2-피리디닐)-2,2-디메틸프로판아미드

톨루엔 (100 ml) 중 6-클로로-2-피리딘아민 (13.776 g, 107 mmol)의 용액과 트리에틸아민 (16.28 ml, 118 mmol)을 50℃에서 아르곤하에 2,2-디메틸프로파노일 클로라이드 (13.81 ml, 112 mmol)로 처리하였다. 이어서, 반응물을 50℃에서 4시간 동안 및 이어서 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 2M HCl (200 ml)을 첨가하고, 혼합물을 디에틸 에테르 (3×500 ml)로 추출하였다. 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO₄), 여과하고, 증발시켜 생성물을 갈색 고체 (21.005 g, 92％)로서 수득하였다.

MS (ES+) m/z 213/215 (MH⁺).

(b) N-(3-브로모-6-클로로-2-피리디닐)-2,2-디메틸프로판아미드

THF (40 ml) 중 N-(6-클로로-2-피리디닐)-2,2-디메틸프로판아미드 (4.83 g, 22.7 mmol)의 용액을 -78℃에서 아르곤하에 n-부틸 리튬 (20 ml, 헥산 중 2.5M, 50 mmol)으로 10분에 걸쳐 처리한 다음, 0℃로 가온시키고, 0℃에서 3시간 동안 교반한 다음, -78℃로 재냉각시켰다. 이어서, 반응물을 디브로모에탄 (2.057 ml, 23.9 mmol)으로 적하 처리하고, 반응물을 실온으로 가온시키고, 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 물 (5 ml)로 처리하고, 실온에서 5분 동안 교반하고, 추가의 물 (500 ml)로 처리하고, 디에틸 에테르 (3×500 ml)로 추출하였다. 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO₄), 여과하고, 증발시키고, 잔류물을 크로마토그래피하여 (0-25％ 에틸 아세테이트:헥산) 생성물을 황색 고체 (3.489 g, 53％)로서 수득하였다.

MS (ES+) m/z 291/293/295 (MH⁺).

(c) N-(3-브로모-6-클로로-2-피리디닐)-2,2-디메틸-N-2-프로펜-1-일프로판아미드

DMF (40 ml) 중 N-(3-브로모-6-클로로-2-피리디닐)-2,2-디메틸프로판아미드 (2.305 g, 7.907 mmol)의 용액을 0℃에서 아르곤하에 수소화나트륨 (0.696 g, 17.395 mmol)으로 처리한 다음, 0.25시간에 걸쳐 실온으로 가온시키고, 실온에서 0.25시간 동안 교반한 다음, 알릴 요오다이드 (1.61 ml, 17.395 mmol)로 처리하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 물 (10 ml)로 처리하고, 대략 5 ml로 농축하고, 추가의 물 (200 ml)로 처리하고, DCM (3×200 ml)으로 추출하였다. 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO₄), 여과하고, 증발시키고, 잔류물을 크로마토그래피하여 (0-20％ 에틸 아세테이트:헥산) 생성물을 황색 오일로서 수득하고, 이를 회백색 고체 (5.324 g, 67％)로 고체화하였다.

MS (ES+) m/z 331/333/335 (MH⁺).

(d) N-[3-브로모-6-(메틸옥시)-2-피리디닐]-2,2-디메틸-N-2-프로펜-1-일프로판아미드

메탄올 (100 ml) 중 N-(3-브로모-6-클로로-2-피리디닐)-2,2-디메틸-N-2-프로펜-1-일프로판아미드 (12.388 g, 37.370 mmol)의 용액을 실온에서 아르곤하에 나트륨 메톡시드 용액 (메탄올 중 25％ w/v, 17.76 g, 82.212 mmol)으로 처리한 다음, 42시간 동안 환류에서 가열하였다. 이어서, 반응물을 냉각시키고, 물 (500 ml)로 처리하고, 디에틸 에테르 (3×200 ml)로 추출하였다. 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO₄), 증발시켜 생성물 (10.918 g, 89％)을 수득하였다.

MS (ES+) m/z 327/329 (MH⁺).

(e) N-[3-브로모-6-(메틸옥시)-2-피리디닐]-N-(2,3-디히드록시프로필)-2,2- 디메틸프로판아미드

tert-부탄올 (40 ml) 중 N-[3-브로모-6-(메틸옥시)-2-피리디닐]-2,2-디메틸-N-2-프로펜-1-일프로판아미드 (1.246 g, 3.81 mmol)의 용액을 실온에서 아르곤하에 물 (40 ml) 및 이어서 AD-믹스 α (2.86 g) 및 AD-믹스 β (2.86 g)로 처리하고, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 포화 수성 아황산나트륨 (40 ml)으로 처리하고, 10분 동안 교반하고, 20％ 메탄올/DCM (3×100 ml)으로 추출하였다. 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO₄), 증발시켜 잔류 tert-부탄올을 함유한 조 생성물 (1.728 g, 126％)을 수득하였다.

MS (ES+) m/z 361/363 (MH⁺).

(f) N-[3-브로모-6-(메틸옥시)-2-피리디닐]-2,2-디메틸-N-[(2-옥소-1,3-디옥솔란-4-일)메틸]프로판아미드

DCM (100 ml) 중 N-[3-브로모-6-(메틸옥시)-2-피리디닐]-N-(2,3-디히드록시프로필)-2,2-디메틸프로판아미드 (7.628 g, 21.130 mmol)와 피리딘 (3.407 ml, 42.26 mmol)의 용액을 -78℃에서 아르곤하에 DCM (20 ml) 중 트리포스겐 (6.27 g, 21.130 mmol)의 용액으로 5분에 걸쳐 처리한 다음, 반응물을 실온으로 가온시키고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 포화 중탄산나트륨 용액 (200 ml)으로 처리하고, DCM (3×200 ml)으로 추출하였다. 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO₄), 증발시키고, 크로마토그래피하여 (0-50％ 에틸 아세테이트:헥산) 생성물을 백색 고체 (5.722 g, 70％)로서 수득하였다.

MS (ES+) m/z 387/389 (MH⁺).

(g) 부틸 (2E)-3-[2-{(2,2-디메틸프로파노일)[(2-옥소-1,3-디옥솔란-4-일)메틸]아미노}-6-(메틸옥시)-3-피리디닐]-2-프로페노에이트

1,4-디옥산 (40 ml) 중 N-[3-브로모-6-(메틸옥시)-2-피리디닐]-2,2-디메틸-N-[(2-옥소-1,3-디옥솔란-4-일)메틸]프로판아미드 (5.722 g, 14.722 mmol), Pd(PtBu₃)₂ (151 mg, 0.296 mmol), Pd₂(dba)₃ (135 mg, 0.149 mmol)의 혼합물을 N,N'-디시클로헥실메틸아민 (3.48 ml, 16.265 mmol) 및 n-부틸 아크릴레이트 (2.54 ml, 17.743 mmol)로 처리한 다음, 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 냉각시키고, 물 (200 ml)로 처리하고, DCM (3×200 ml)으로 추출하였다. 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO₄), 증발시키고, 크로마토그래피하여 (0-50％ 에틸 아세테이트:헥산) 생성물을 황색 오일 (6.156 g, 96％)로서 수득하였다.

MS (ES+) m/z 435 (MH⁺).

(h) 부틸 3-[2-{(2,2-디메틸프로파노일)[(2-옥소-1,3-디옥솔란-4-일)메틸]아미노}-6-(메틸옥시)-3-피리디닐]프로파노에이트

에탄올 (200 ml) 중 부틸 (2E)-3-[2-{(2,2-디메틸프로파노일)[(2-옥소-1,3-디옥솔란-4-일)메틸]아미노}-6-(메틸옥시)-3-피리디닐]-2-프로페노에이트 (6.156 g, 14.184 mmol)의 용액을 탄소 상 팔라듐 (10％ 페이스트, 1.23 g)으로 처리한 다음, 혼합물을 실온에서 수소 1기압 하에 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 추가 에탄올 (200 ml)로 용출하면서 셀라이트 박층 패드를 통해 여과하였다. 이어서, 유기 여액을 증발시켜 생성물을 황색 오일 (6.065 g, 98％)로서 수득하였다.

MS (ES+) m/z 437 (MH⁺).

(i) 1-(2,3-디히드록시프로필)-7-(메틸옥시)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-2(1H)-온

메탄올 (100 ml) 중 부틸 3-[2-{(2,2-디메틸프로파노일)[(2-옥소-1,3-디옥솔 란-4-일)메틸]아미노}-6-(메틸옥시)-3-피리디닐]프로파노에이트 (6.065 g, 13.911 mmol)의 용액을 진한 수성 HCl (12M, 50 ml)로 처리한 다음, 환류에서 48시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 대략 50 ml로 농축하고, 탄산칼륨으로 중성화시키고, 20％ 메탄올/DCM (3×100 ml)으로 추출하였다. 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO₄), 증발시켜 조 생성물을 황색 오일 (2.325 g, 66％)로서 수득하였다.

MS (ES+) m/z 279 (MH⁺).

(j) 7-(메틸옥시)-1-(2-옥시라닐메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-2(1H)-온

DCM (40 ml) 중 1-(2,3-디히드록시프로필)-7-(메틸옥시)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-2(1H)-온 (2.325 g, 9.226 mmol)과 트리에틸아민 (1.915 ml, 13.839 mmol)의 용액을 0℃에서 아르곤하에 메탄술포닐 클로라이드 (0.714 ml, 9.226 mmol)로 처리하고, 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물 (100 ml)로 처리하고, DCM (3×100 ml)으로 추출하였다. 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO₄), 증발시켰다. 이어서, 잔류물을 메탄올 (50 ml) 중에 용해시키고, 탄산칼륨 (6.366 g, 46.130 mmol)으로 처리하고, 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물 (100 ml)로 처리하고, DCM (3×200 ml)으로 추출하였다. 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO₄), 증발시키고, 크로마토그래피하여 (0-100％ 에틸 아세테이트:헥산) 생성물을 황색 오일 (428 mg, 20％)로서 수득하였다.

MS (ES+) m/z 235 (MH⁺).

(k) 1,1-디메틸에틸 (1-{2-히드록시-3-[7-(메틸옥시)-2-옥소-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-일]프로필}-4-피페리디닐)카르바메이트

DMF (2 ml) 중 7-(메틸옥시)-1-(2-옥시라닐메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-2(1H)-온 (428 mg, 1.829 mmol)과 1,1-디메틸에틸 4-피페리디닐카르바메이트 (366 mg, 1.829 mmol)의 용액을 아르곤하에 120℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 증발시키고, 크로마토그래피하여 (0-10％ 메탄올/DCM) 생성물을 황색 오일 (301 mg, 38％)로서 수득하였다.

MS (ES+) m/z 435 (MH⁺).

(l) 1,1-디메틸에틸 {1-[(4,9-디옥소-1,2,8,9-테트라히드로-4H,7H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-2-일)메틸]-4-피페리디닐}카르바메이트

클로로포름 (10 ml) 중 1,1-디메틸에틸 (1-{2-히드록시-3-[7-(메틸옥시)-2-옥소-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-일]프로필}-4-피페리디닐)카르바메이트 (301 mg, 0.694 mmol)와 트리에틸아민 (0.24 ml, 1.735 mmol)의 용액을 실온에서 아르곤하에 메탄술폰산 무수물 (242 mg, 1.388 mmol)로 처리하고, 환류에서 2시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 증발시키고, 아세토니트릴 (10 ml) 중에 용해시키고, 나트륨 요오다이드 (520 mg, 3.47 mmol)로 처리하고, 80℃에서 0.25시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 냉각시키고, 증발시킨 다음, 물 (200 ml)로 처리하고, 20％ 메탄올/DCM (3×200 ml)으로 추출하였다. 유기 추출물을 건조 시키고 (MgSO₄), 증발시키고, 크로마토그래피하여 (0-10％ 메탄올/DCM) 생성물을 오렌지색 오일 (194 mg, 70％)로서 수득하였다.

MS (ES+) m/z 403 (MH⁺).

(m) 1,1-디메틸에틸 {1-[(4,9-디옥소-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-1-일)메틸]-4-피페리디닐}카르바메이트

1,4-디옥산 (5 ml) 중 1,1-디메틸에틸 {1-[(4,9-디옥소-1,2,8,9-테트라히드로-4H,7H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-1-일)메틸]-4-피페리디닐}카르바메이트 (194 mg, 0.0.483 mmol) (301 mg, 0.694 mmol)의 용액을 DDQ (164 mg, 0.724 mmol)로 처리하고, 60℃에서 24시간 동안 교반하였다. 추가의 DDQ (164 mg, 0.724 mmol)를 첨가하고, 반응물을 추가 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 5％ 수성 탄산칼륨 (100 ml)으로 처리하고, 20％ 메탄올/DCM (3×200 ml)으로 추출하였다. 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO₄), 증발시켜 생성물을 오렌지색 오일 (159 mg, 82％)로서 수득하였다.

MS (ES+) m/z 401 (MH⁺).

(n) 1-[(4-아미노-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온 디히드로클로라이드

클로로포름 (2 ml)과 메탄올 (2 ml) 중 1,1-디메틸에틸 {1-[(4,9-디옥소-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-1-일)메틸]-4-피페리디닐} 카르바메이트 (159 mg, 0.398 mmol)의 용액을 아르곤하에 실온에서 1,4-디옥산 중 4M HCl (2 ml)로 처리하고, 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 건조시키고, 증발시켜 생성물을 황색 고체 (138 mg, 93％)로서 수득하였다.

MS (ES+) m/z 301 (MH⁺).

(o) 표제 화합물

DCM (2 ml)과 메탄올 (0.1 ml) 중 1-[(4-아미노-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온 디히드로클로라이드 (49 mg, 0.131 mmol)의 혼합물을 아르곤하에 실온에서 트리에틸아민 (58 ㎕, 0.419 mmol)으로 처리하고, 실온에서 0.25시간 동안 교반한 후에, [1,3]옥사티올로[5,4-c]피리딘-6-카르브알데히드 (합성을 위해, WO2004058144 실시예 61 참조) (22 mg, 0.131 mmol)를 수득하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후에, NaBH(OAc)₃ (56 mg, 0.262 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 추가 0.5시간 동안 교반한 후에, 포화 수성 중탄산나트륨 (20 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 20％ 메탄올/DCM (3×100 ml)으로 추출하였다. 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO₄), 증발시키고, 크로마토그래피하여 (0-20％ 메탄올/DCM) 생성물을 투명한 오일 (28 mg, 47％)로서 수득하였다.

메탄올과 클로로포름 중 표제 화합물의 유리 염기는 1,4-디옥산 중 4M 염화수소 1 당량을 첨가한 다음 증발 건조시킴으로써 히드로클로라이드 염으로 전환시켰다.

실시예 3

1-({4-[(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온 히드로클로라이드

방법 A

DCM (2 ml)과 메탄올 (0.1 ml) 중 1-[(4-아미노-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온 디히드로클로라이드 (36 mg, 0.0965 mmol) (제조를 위해 실시예 2(n) 참조)의 혼합물을 아르곤하에 실온에서 트리에틸아민 (43 ㎕, 0.309 mmol)으로 처리하고, 실온에서 0.25시간 동안 교반한 후에, 2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-카르복스알데히드 (합성을 위해, WO2004058144 실시예 2(c) 또는 WO03/087098 실시예 19(d) 참조) (16 mg, 0.0965 mmol)를 첨가하였다.

이어서, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후에, NaBH(OAc)₃ (41 mg, 0.193 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 추가 0.5시간 동안 교반한 후에, 포화 수성 중탄산나트륨 (20 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 20％ 메탄올/DCM (3×100 ml)으로 추출하였다. 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO₄), 증발시키고, 크로마토그래피하여 (0-20％ 메탄올/DCM) 표제 화합물의 유리 염기를 투명한 오일 (24 mg, 55％)로서 수득하였다.

메탄올과 클로로포름 중 표제 화합물의 유리 염기는 1,4-디옥산 중 4M 염화수소 1당량을 첨가한 다음 증발 건조시킴으로써 히드로클로라이드 염으로 전환시켰다.

방법 B

(a) 2-브로모-3-[(페닐메틸)옥시]프로판산

라세미체 O-(페닐메틸)세린 (5 g, 25.6 mmol) 및 칼륨 브로마이드 (10.7 g, 89.6 mmol)를 빙냉의 H₂SO₄ (2.5N) 중에 용해시키고, 물 (30 ml) 중 아질산나트륨 (2.65 g)으로 50분에 걸쳐 처리하였다 (반응 온도 <4℃를 유지함). 이어서, 반응물을 0℃에서 45분 동안 및 이어서 실온에서 1시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트 (3×100 ml)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 물, 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO₄), 여과하고, 증발시켜 생성물을 황색 오일 (6 g, 90％)로서 수득하였다.

MS (ES+) m/z 259/261 (MH⁺).

(b) 메틸 2-브로모-3-[(페닐메틸)옥시]프로파노에이트

메탄올 (40 ml) 중 2-브로모-3-[(페닐메틸)옥시]프로판산 (6 g, 23.2 mmol)의 용액을 실온에서 아르곤하에 티오닐 클로라이드 (1.7 ml, 23.2 mmol)로 처리하고, 이어서 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 증발시켜 생성물을 황색 오일 (6.3 g, 99％)로서 수득하였다.

MS (ES+) m/z 273/275 (MH⁺).

(c) 메틸 2-[4-((2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸){[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}아미노)-1-피페리디닐]-3-[(페닐메틸)옥시]프로파노에이트

DMF (50 ml) 중 1,1-디메틸에틸 (2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)-4-피페리디닐카르바메이트 (1.087 g, 3.11 mmol) (합성을 위해, WO2004/058144 실시예 99(h) 참조), 메틸 2-브로모-3-[(페닐메틸)옥시]프로파노에이트 (1.0 g, 3.66 mmol) 및 탄산칼륨 (0.860 g, 6.22 mmol)의 혼합물을 80℃로 가열하고, 아르곤하에 2.5시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 포화 수성 중탄산나트륨으로 처리하였다. 수성물을 DCM (5×100 ml)으로 추출하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 0-100％ EtOAc/40-60 석유 에테르로 용출하면서 크로마토그래피하였다. 적절한 분획을 합치고, 감압하에 증발시켰다. 이어서, 잔류물을 DCM (50 ml) 중에 용해시키 고, 물 (20 ml)로 세척하였다. 유기층을 증발시키고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 감압하에 증발시켜 생성물 (618 mg, 35％ 수율)을 수득하였다.

MS (ES+) m/z 542 (MH⁺).

(d) 1,1-디메틸에틸 (2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)[1-(2-히드록시-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}에틸)-4-피페리디닐]카르바메이트

무수 THF (8 ml) 중 메틸 2-[4-((2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸){[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}아미노)-1-피페리디닐]-3-[(페닐메틸)옥시]프로파노에이트 (618 mg, 1.141 mmol)의 용액에 -78℃에서 Ar하에 LiAlH₄ (1.312 ml, 1.312 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 2시간에 걸쳐 약 -10℃로 가온시켰다. 이어서, 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반한 후에, 물 (0.1 ml), 이어서 수산화나트륨 (0.18 ml, 0.360 mmol) 및 이어서 물 (0.2 ml)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 추가 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, THF (100 ml)로 세척하였다. 합친 여액 및 세척액을 감압하에 증발시켜 생성물 (0.519 g, 89％ 수율)을 수득하였다.

MS (ES+) m/z 514 (MH⁺).

(e) 1,1-디메틸에틸 [1-(2-클로로-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}에틸)-4-피페리디닐](2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)카르바메이트

DCM (5 ml) 중 1,1-디메틸에틸 (2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7- 일메틸)[1-(2-히드록시-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}에틸)-4-피페리디닐]카르바메이트 (150 mg, 0.292 mmol)와 트리에틸아민 (0.049 ml, 0.350 mmol)의 용액을 0℃에서 메탄술포닐 클로라이드 (0.025 ml, 0.321 mmol)로 처리하였다. 용액을 실온으로 가온시키고, 상기 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 추가 0.2 당량의 트리에틸아민과 0.4 당량의 메탄술포닐 클로라이드를 첨가하고, 반응물을 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (20 ml)으로 희석시키고, 물 (2 ml)로 처리하였다. 수성층을 DCM (50 ml)으로 다시 추출하였다. 유기층을 합치고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 조 생성물 (101 mg, 65％)로 증발시키고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.

MS (ES+) m/z 532/534 (MH⁺).

(f) 1,1-디메틸에틸 (2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)[1-(2-[7-(메틸옥시)-2-옥소-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-일]-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}에틸)-4-피페리디닐]카르바메이트

방법 1: DMF (10 ml) 중 1,1-디메틸에틸 [1-(2-클로로-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}에틸)-4-피페리디닐](2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)카르바메이트 (101 mg, 0.190 mmol)의 용액을 DMF (10 ml) 중 7-(메틸옥시)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-2(1H)-온의 나트륨 염 (33.8 mg, 0.190 mmol)의 용액 (수소화나트륨 (9.11 mg, 0.228 mmol)을 DMF (10 ml) 중 7-(메틸옥시)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-2(1H)-온 (33.8 mg, 0.190 mmol) (제조를 위해, 실시예 5(e) 참조)에 첨 가함으로써 제조됨)에 적가하였다. 용액을 실온에서 밤새 Ar하에 교반하였다. 이어서, 반응물을 60℃로 가열하고, 이 온도에서 Ar하에 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 추가 당량의 수소화나트륨 (9.11 mg, 0.228 mmol)을 아르곤하에 교반하면서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 72시간 동안 교반하였다.

방법 2: DMF (10 ml) 중 1,1-디메틸에틸 [1-(2-클로로-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}에틸)-4-피페리디닐](2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)카르바메이트 (343 mg, 0.645 mmol)의 용액을 7-(메틸옥시)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-2(1H)-온의 나트륨 염 (138 mg, 0.774 mmol)의 용액 (수소화나트륨 (60％, 38.7 mg, 0.967 mmol)을 DMF (10 ml) 중 7-(메틸옥시)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-2(1H)-온 (138 mg, 0.774 mmol) (제조를 위해, 실시예 5(e) 참조)에 첨가함으로써 제조됨)에 적가하였다. 용액을 실온에서 밤새 아르곤하에 교반하였다.

방법 1 및 방법 2로부터의 반응 혼합물을 합치고, DMF를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (10 ml)과 물 (20 ml)로 처리하고, DCM (3×100 ml)으로 추출하였다. 합친 유기층을 건조시키고 (MgSO₄), 여과하고, 감압하에 제거하였다. 조 생성물을 0-100％ EtOAc/헥산으로 용출하면서 크로마토그래피하였다. 적절한 분획을 합쳐서 2개 배치의 생성물 (배치 1: 167 mg, 38％) 및 (배치 2: 저 순도, 78 mg, 18％)을 수득하였다.

MS (ES+) m/z 674 (MH⁺).

(g) 1,1-디메틸에틸 (2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸) [1-(2-히드록시-1-{[7-(메틸옥시)-2-옥소-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-일]메틸}에틸)-4-피페리디닐]카르바메이트

에탄올 (20 ml) 중 1,1-디메틸에틸 (2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)[1-(2-[7-(메틸옥시)-2-옥소-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-일]-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}에틸)-4-피페리디닐]카르바메이트 (167 mg, 0.248 mmol)의 용액을 대략 9일 동안 수소 1기압에서 수소화시켰다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고, 에탄올로 세척하였다. 합친 여액 및 세척액을 감압하에 증발시켜 생성물 (162 mg, 91％)을 수득하였다.

MS (ES+) m/z 584 (MH⁺).

(h) 1,1-디메틸에틸 (2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸) {1-[(4,9-디옥소-1,2,8,9-테트라히드로-4H,7H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-1-일)메틸]-4-피페리디닐}카르바메이트

DCM (10 ml) 중 1,1-디메틸에틸 (2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)[1-(2-히드록시-1-{[7-(메틸옥시)-2-옥소-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-일]메틸}에틸)-4-피페리디닐]카르바메이트 (162 mg, 0.278 mmol)의 용액을 아르곤하에 0℃로 냉각시키고, 트리에틸아민 (0.046 ml, 0.333 mmol) 및 메탄술포닐 클로라이드 (0.026 ml, 0.333 mmol)로 처리하였다. 반응물을 실온으로 가온시키고, 상기 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 추가 1.2 당량의 트리에틸아민 (0.046 ml, 0.333 mmol) 및 메탄술포닐 클로라이드 (0.026 ml, 0.333 mmol)를 첨가 하고, 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 추가 1.2 당량의 트리에틸아민 (0.046 ml, 0.333 mmol) 및 메탄술포닐 클로라이드 (0.026 ml, 0.333 mmol)를 첨가하고, 용액을 6시간 동안 50℃로 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 포화 수성 NaHCO₃ (10 ml)을 첨가하고, 수성물을 20％ MeOH/DCM (3×100 ml)으로 추출하였다. 유기상을 합치고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 이어서, 조 생성물을 0-15％ MeOH/DCM으로 용출하면서 크로마토그래피하였다. 적절한 분획을 합치고, 감압하에 증발시켜 생성물 (80 mg, 48％)을 수득하였다.

MS (ES+) m/z 552 (MH⁺).

(i) 1,1-디메틸에틸 (2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸) {1-[(4,9-디옥소-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-1-일)메틸]-4-피페리디닐}카르바메이트

1,4-디옥산 (5 ml) 중 1,1-디메틸에틸 (2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸){1-[(4,9-디옥소-1,2,8,9-테트라히드로-4H,7H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-1-일)메틸]-4-피페리디닐}카르바메이트 (80 mg, 0.145 mmol)와 DDQ (49.4 mg, 0.218 mmol)의 용액을 120℃에서 2시간 동안 교반하였다. 추가 0.5 당량의 DDQ (17 mg)를 첨가하고, 용액을 추가 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 NaHCO₃ (10 ml)으로 처리하였다. 수성층을 20％ MeOH/DCM (3×100 ml)으로 추출하였다. 유기층을 합치고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하 고, 농축하여 조 생성물 (64 mg, 83％)을 수득하였다.

MS (ES+) m/z 550 (MH⁺).

(j) 표제 화합물

DCM (2 ml) 중 1,1-디메틸에틸 (2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸) {1-[(4,9-디옥소-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-1-일)메틸]-4-피페리딘}카르바메이트 (64 mg, 0.116 mmol)와 1,4-디옥산 중 HCl (0.291 ml, 1.164 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 조 생성물을 이온 교환 컬럼에 첨가하고, MeOH (20 ml) 및 이어서 MeOH 중 2M NH₃ (15 ml)으로 용출하여 표제 화합물의 유리 염기 (34 mg, 65％)를 수득하였다.

¹H NMR 및 LC-MS는 실시예 3A의 생성물과 일치하였다.

이어서, 표제 생성물의 유리 염기를 DCM (2 ml) 중에 용해시키고 에테르 중 1 당량의 1M HCl로 처리함으로써 HCl 염으로 전환시켰다. 용매를 감압하에 제거하여 표제 히드로클로라이드 염을 수득하였다.

실시예 4

1-({4-[(7-브로모-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온 히드로클로라이드 1

DCM (2 ml)과 메탄올 (0.1 ml) 중 1-[(4-아미노-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온 디히드로클로라이드 (51 mg, 0.136 mmol) (제조를 위해, 실시예 2(n) 참조)의 혼합물을 아르곤하에 실온에서 트리에틸아민 (60 ㎕, 0.438 mmol)으로 처리하고, 실온에서 0.25시간 동안 교반한 후에, 7-브로모-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-카르복스알데히드 (합성을 위해, WO 2002056882 실시예 33(e) 참조) (37 mg, 0.136 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후에, NaBH(OAc)₃ (86 mg, 0.408 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 추가 0.5시간 동안 교반한 후에, 포화 수성 중탄산나트륨 (20 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 20％ 메탄올/DCM (3×100 ml)으로 추출하였다. 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO₄), 증발시키고, 크로마토그래피하여 (0-20％ 메탄올/DCM) 표제 화합물의 유리 염기를 투명한 오일 (36 mg, 48％)로서 수득하였다.

메탄올과 클로로포름 중 유리 염기를 1,4-디옥산 중 1 당량의 4M 염화수소를 첨가한 다음 증발 건조시킴으로써 표제 히드로클로라이드 염으로 전환시켰다.

실시예 5A

(1R)-1-({4-[([1,3]옥사티올로[5,4-c]피리딘-6-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온 히드로클로라이드

(a) 2,2-디메틸-N-[6-(메틸옥시)-2-피리디닐]프로판아미드

탈기된 무수 1,4-디옥산 (800 ml) 중 트리메틸아세트아미드 (18.08 g, 178.744 mmol), Cs₂CO₃ (68.823 g, 211.242 mmol), Pd₂(dba)₃ (1.488 g, 1.625 mmol) 및 크산트포스(Xantphos) (4,5-비스-(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐)(1.880 g, 3.249 mmol)의 현탁액을 아르곤하에 0.25시간 동안 음파처리한 다음, 2-클로로-6-(메틸옥시)피리딘 (19.32 ml, 162.494 mmol)으로 처리하였다. 이어서, 혼합물을 환류에서 24시간 동안 가열하였다. 혼합물을 증발시키고, 물 (1 L)로 처리하고, 3x DCM (1 L 및 이어서 2×500 ml)으로 추출하였다. 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO₄), 증발시키고, 크로마토그래피하여 (50-100％ DCM/40-60 석유 에테르 이어서 0-5％ 메탄올/DCM) 표제 화합물을 황색 고체 (25.191 g, 121.111 mmol, 75％)로서 수득하였다. 불순한 분획을 (상기와 같이 용출하면서) 재컬럼하여 추가의 생성물 (4.990 g, 23.990 mmol, 15％)을 수득하였다. 총 수율 90％.

MS (ES+) m/z 209 (MH⁺, 100％).

(b) N-[3-브로모-6-(메틸옥시)-2-피리디닐]-2,2-디메틸프로판아미드

THF (450 ml) 중 2,2-디메틸-N-[6-(메틸옥시)-2-피리디닐]프로판아미드 (55.011 g, 264.467 mmol)의 용액을 내부 온도계가 장착된 3목 1 L 플라스크 내에서 아르곤하에 -78℃로 냉각시키고, 15분에 걸쳐 n-부틸 리튬 (232 ml, 581.847 mmol)으로 처리한 다음, 0℃로 가온시키고, 0℃에서 7시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 -78℃로 재냉각시키고, 10분에 걸쳐 1,2-디브로모에탄 (27.3 ml, 317 mmol)로 처리한 다음, 용액을 실온으로 가온시키고, 실온에서 30분 동안 교반하고, 이때까지 형성된 모든 고체를 다시 용해시켰다. 이 단계에서 기체가 방출되므로, 기체 버블러(gas bubbler)를 플라스크 목 중 하나에 장착시켰다. 이어서, 물 (100 ml)을 10분에 걸쳐 조심스럽게 첨가하였다. 이어서, 추가의 물 (500 ml)을 첨가하고, 혼합물을 디에틸 에테르 (3×500 ml)로 추출하였다. 이어서, 합친 유기 용매를 건조시키고 (MgSO₄), 여과하고, 증발시켜 조 생성물을 얻었다. 이어서, 이것을 따뜻한 에틸 아세테이트 (100 ml) 중에 용해시키고, 밤새 냉동고에서 유지하였다. 결정화된 생성된 고체를 여과하고, 빙냉의 디에틸 에테르 (20 ml)로 세척하고, 진공하에 건조시켜 생성물을 백색 고체 (45.660 g, 159.011 mmol, 60％ 수율)로서 수득하였다. 여액을 증발시키고, 잔류물을 크로마토그래피하여 (0-25％ 에틸 아세테이트/40-60 석유 에테르) 회수된 출발 물질 (7.264 g, 34.9 mmol) 및 백색 고체로서의 생성물 (8.038 g, 27.992 mmol, 10％ 수율)을 얻었다. 재결정화 및 실리카 크로마토그래피로부터의 생성물은 NMR 및 LC-MS에 의해 확인되었고, 이들을 합쳤다.

MS (ES+) m/z 287/289 (MH⁺, 100％).

(c) 부틸 (2E)-3-[2-[(2,2-디메틸프로파노일)아미노]-6-(메틸옥시)-3-피리디닐]-2-프로페노에이트

탈기된 무수 1,4-디옥산 (600 ml) 중 N-[3-브로모-6-(메틸옥시)-2-피리디닐]-2,2-디메틸프로판아미드 (78.783 g, 274 mmol), 비스(트리-t-부틸포스핀)팔라듐(O) (1 g, 1.957 mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (0.892 g, 0.974 mmol)의 혼합물을 n-부틸 아크릴레이트 (47.1 ml, 329 mmol) 및 디시클로헥실메틸아민 (64.5 ml, 302 mmol)으로 처리하였다. 이어서, 반응 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 및 이어서 120℃에서 3시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 증발시키고, 물 (1000 ml)을 첨가하고, 혼합물을 디에틸 에테르 (3×500 ml)로 추출하였다. 이어서, 합친 유기 용매를 건조시키고 (MgSO₄), 여과하고, 증발시켜 조 생성물을 얻었다. 이어서, 이것을 DCM (300 ml) 중에 용해시키고, 크로마토그래피하고 (10-30％ 에틸 아세테이트:40-60 석유 에테르), 이어서 진공하에 건조시켜 생성물을 백색 고체 (87.412 g, 95％)로서 수득하였다.

MS (ES+) m/z 335 (MH⁺, 100％).

(d) 부틸 3-[2-[(2,2-디메틸프로파노일)아미노]-6-(메틸옥시)-3-피리디닐]프로파노에이트

에탄올 (450 ml) 중 부틸 (2E)-3-[2-[(2,2-디메틸프로파노일)아미노]-6-(메틸옥시)-3-피리디닐]-2-프로페노에이트 (43.706 g, 131 mmol)의 용액을 아르곤하에 실온에서 탄소 상 팔라듐 (5.0 g, 47.0 mmol)으로 처리한 다음, 실온에서 수소 1기압 하에 90시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 박층 규조토 패드를 통해 여과하고, 생성물을 추가 에탄올 (200 ml)로 철저하게 세척하였다. 이어서, 용매를 증발시켜 생성물을 황색 오일 (43.549, 99％)로서 수득하였다.

MS (ES+) m/z 337 (MH⁺, 100％).

(e) 7-(메틸옥시)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-2(1H)-온

염산 (500 ml, 3000 mmol)(6M 수성) 중 부틸 3-[2-[(2,2-디메틸프로파노일)아미노]-6-(메틸옥시)-3-피리디닐]프로파노에이트 (86.01 g, 256 mmol)의 혼합물을 80℃에서 6시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 물 (500 ml)로 처리하고, 5 L 원뿔형 플라스크에 옮기고, 고체 탄산칼륨 (요구치 약 250 g)(많은 비등이 관찰되었음)으로 조심스럽게 중성화시켰다. 이어서, 혼합물을 20％ MeOH/DCM (3×500 ml)으로 추출하였다. 이어서, 합친 유기 용매를 건조시키고 (MgSO₄), 여과하고, 증발시켜 조 생성물을 황색 고체 (35.84 g, 79％)로서 수득하였다.

MS (ES+) m/z 179 (MH⁺, 100％).

(f) 7-(메틸옥시)-1-[(2R)-2-옥시라닐메틸]-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-2(1H)-온

DMF (100 ml) 중 7-(메틸옥시)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-2(1H)-온 (4.974 g, 27.9 mmol)의 용액을 0℃에서 아르곤하에 수소화나트륨 (60％, 1.340 g, 33.5 mmol)으로 처리하고, 0℃에서 20분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 (2S)-2-옥시라닐메틸 3-니트로벤젠술포네이트 (7.60 g, 29.3 mmol)로 처리하고, 0℃에서 교반한 다음, 실온으로 가온시키고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 물 (5 ml)을 첨가하였다. 반응물을 증발시킨 다음, 포화 수성 바이카르보네이트 (500 ml)를 첨가하고, 이어서 혼합물을 DCM (3×500 ml)으로 추출하였다. 이어서, 합친 유기 용매를 건조시키고 (MgSO₄), 여과하고, 증발시켜 조 생성물을 얻었다.

MS (ES+) m/z 235 (MH⁺, 100％).

(g) (1S)-1-(히드록시메틸)-1,2,5,6-테트라히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온

DMF (20 ml) 중 7-(메틸옥시)-1-[(2R)-2-옥시라닐메틸]-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-2(1H)-온 (1.167 g, 4.98 mmol)의 용액을 아르곤하에 6시간 동안 120℃로 가열하였다. 이어서, 반응물을 증발시키고, 크로마토그래피하여 (0-20％ 메탄올/DCM) 생성물을 오렌지색 고체 (339 mg, 31％)로서 수득하였다.

MS (ES+) m/z 221(MH⁺, 100％).

별법으로, 반응물을 160℃에서 40분 동안 마이크로파 파워로 가열할 수 있다.

(h) 1,1-디메틸에틸 (1-{[(2R)-4,9-디옥소-1,2,8,9-테트라히드로-4H,7H-이미 다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-2-일]메틸}-4-피페리디닐)카르바메이트

DCM (100 ml) 증 (1S)-1-(히드록시메틸)-1,2,5,6-테트라히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온 (1.909 g, 8.67 mmol)의 용액을 0℃에서 아르곤하에 트리에틸아민 (1.450 ml, 10.40 mmol) 및 이어서 메탄술포닐 클로라이드 (0.743 ml, 9.54 mmol)로 처리하고, 이어서 실온으로 가온시키고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 수성 바이카르보네이트 (100 ml)로 처리하고, 혼합물을 DCM (2×100 ml)으로 추출하였다. 이어서, 합친 유기 용매를 건조시키고 (MgSO₄), 여과하고, 증발시켜 조질 중간체 [(2S)-4,9-디옥소-1,2,8,9-테트라히드로-4H,7H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-2-일]메틸 메탄술포네이트를 얻었다. 이것을 무수 아세토니트릴 (100 ml) 중에 용해시킨 다음, 피리딘 (1.402 ml, 17.34 mmol) 및 1,1-디메틸에틸 4-피페리디닐카르바메이트 (3.47 g, 17.34 mmol)로 처리하고, 70℃에서 20시간 동안 가열하였다. 20시간 후에 추가의 1,1-디메틸에틸 4-피페리디닐카르바메이트 (3.47 g, 17.34 mmol) 및 피리딘 (1.402 ml, 17.34 mmol)을 첨가하고, 온도를 환류 (가열 블록 95℃)로 증가시키고, 반응물을 상기 온도에서 추가 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 증발시키고, 이어서 포화 수성 NaHCO₃ (200 ml)을 첨가하고, 혼합물을 DCM (3×200 ml)으로 추출하였다. 이어서, 합친 유기 용매를 전조시키고 (MgSO₄), 여과하고, 증발시켜 조 생성물을 갈색 고체로서 수득하였다.

MS (ES+) m/z 403(MH⁺, 100％).

(i) 1,1-디메틸에틸 (1-{[(1R)-4,9-디옥소-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-1-일]메틸}-4-피페리디닐)카르바메이트

1,4-디옥산 (50 ml) 중 1,1-디메틸에틸 (1-{[(2R)-4,9-디옥소-1,2,8,9-테트라히드로-4H,7H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-2-일]메틸}-4-피페리디닐)카르바메이트 (5.710 g, 14.19 mmol)의 용액을 실온에서 DDQ (4.83 g, 21.28 mmol)로 처리한 다음, 120℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 포화 수성 K₂CO₃ (5％, 1000 ml)으로 처리하고, DCM (3×500 ml)으로 추출하였다. 이어서, 합친 유기 용매를 건조시키고 (MgSO₄), 여과하고, 증발시켜 조 생성물을 갈색 고체로서 수득하였다. 반응은 DDQ (2.444 g, 10.77 mmol)를 함유한 1,4-디옥산 (50 ml) 중 카르바메이트의 추가 부분 (2.889 g, 7.18 mmol)을 사용하여 반복하였다. 반응을 수행하고, 상기와 같이 후처리하고, 합친 잔류물을 크로마토그래피하여 (0-100％ 에틸 아세테이트:40-60 석유 에테르 이어서 0-20％ 메탄올:에틸 아세테이트) 생성물을 갈색 고체 (1.532 g)로서 수득하였다.

MS (ES+) m/z 401(MH⁺, 100％).

(j) (1R)-1-[(4-아미노-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온 디히드로클로라이드

클로로포름 (20 ml) 중 1,1-디메틸에틸 (1-{[(1R)-4,9-디옥소-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-1-일]메틸}-4-피페리디닐)카르바메이트 (1.532 g, 3.83 mmol)의 용액을 아르곤하에 실온에서 1,4-디옥산 중 4M HCl (10 ml, 40.0 mmol)로 처리하고, 실온에서 0.25시간 동안 교반하였다. 이어서, 메탄올 (20 ml)을 첨가하고, 반응물을 추가 0.25시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 증발시키고, 디에틸 에테르 (20 ml)로 연화처리하였다. 이어서, 고체를 진공하에 건조시켜 불순한 생성물을 갈색 고체 (1.443 g, 101％)로서 수득하였다.

MS (ES+) m/z 301(MH⁺, 100％)

상기 일반적인 방법 (실시예 5(a)-(j))에 의해 제조된 1-[(4-아미노-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온 디히드로클로라이드를 키랄 HPLC (키랄팩 AS-H (5 미크론)를 통해 분석하고, 단일 거울상 이성질체 (R인 것으로 여겨짐)인 것으로 밝혀졌다.

(k) 표제 화합물

클로로포름 (20 ml)과 메탄올 (1 ml) 중 (1R)-1-[(4-아미노-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온 디히드로클로라이드 (불순한 생성물) (575 mg, 1.540 mmol)의 현탁액을 실온에서 아르곤하에 트리에틸아민 (0.644 ml, 4.62 mmol)으로 처리하고, 실온에서 0.25시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 [1,3]옥사티올로[5,4-c]피리딘-6-카르브알데히드 (합성을 위해, WO2004058144 실시예 61 참조) (258 mg, 1.540 mmol)로 처리하고, 추가 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 NaBH(OAc)₃ (979 mg, 4.62 mmol)으로 처리하고, 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 포화 수성 NaHCO₃ (100 ml)으로 처리하고, 20％ 메탄올/DCM (3×200 ml)으로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO₄), 여과하고, 증발시키고, 크로마토그래피하여 (0-20％ 메탄올/DCM) 표제 화합물의 유리 염기를 연갈색 고체 (574 mg, 1.273 mmol, 83％)로서 수득하였다.

DCM/MeOH 2:1 (15 ml) 중 유리 염기를 디에틸 에테르 중 1 M HCl로 처리한 다음, 증발시켜 표제의 모노히드로클로라이드 염을 수득하였다.

실시예 5B

(1R)-1-({4-[([1,3]옥사티올로[5,4-c]피리딘-6-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온 벤조에이트

(1R)-1-({4-[([1,3]옥사티올로[5,4-c]피리딘-6-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온을 메탄올 중에 용해시키고, 벤조산 (1 당량)으로 처리하였다. 농축하고, 디에틸 에테르로 처리하고, 용매를 감압하에 증발시켜 생성물을 벤조에이트 염으로서 수득하였다.

실시예 5C

(1R)-1-({4-[([1,3]옥사티올로[5,4-c]피리딘-6-일메틸)아미노]-1-피페리디 닐}메틸)-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온 디-트리플루오로아세테이트

용출액 [물 중 10％ MeCN (0.1％ TFA 함유)] 중 (1R)-1-({4-[([1,3]옥사티올로[5,4-c]피리딘-6-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온 히드로클로라이드를 제조용 역상 HPLC 컬럼에 적용하였다. 생성물-함유 분획을 합치고, 농축하고, 농축액을 동결건조시켰다. 생성물을 점착성 백색 발포체로서 단리한 다음, P₂O₅ 상에서 탈수시켰다 (주말).

실시예 6A

(1R)-1-({4-[(2,3-디히드로[1,4]옥사티이노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온 히드로클로라이드

클로로포름 (20 ml)과 메탄올 (1 ml) 중 (1R)-1-[(4-아미노-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온 디히드로클로라이드 (511 mg, 1.369 mmol) (제조를 위해, 실시예 5(j) 참조)의 현탁액을 실온에서 아르곤하에 트리에틸아민 (0.572 ml, 4.11 mmol)으로 처리하고, 실온에서 0.25시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 2,3-디히드로[1,4]옥사티이노[2,3-c] 피리딘-7-카르브알데히드 (합성을 위해, WO2004058144, 실시예 60 참조) (248 mg, 1.369 mmol)로 처리하고, 추가 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 NaBH(OAc)₃ (870 mg, 4.11 mmol)으로 처리하고, 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 포화 수성 NaHCO₃ (100 ml)으로 처리하고, 20％ 메탄올/DCM (3×200 ml)으로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO₄), 여과하고, 증발시키고, 크로마토그래피하여 (0-20％ 메탄올/DCM) 표제 화합물의 유리 염기를 연갈색 고체 (499 mg, 78％)로서 수득하였다.

DCM/MeOH 2:1 (15 ml) 중 유리 염기를 디에틸 에테르 중 1 당량의 1M HCl로 처리한 다음, 증발시켜 표제 모노히드로클로라이드 염을 수득하였다.

실시예 6B

(1R)-1-({4-[(2,3-디히드로[1,4]옥사티이노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온 히드로클로라이드

(1R)-1-({4-[(2,3-디히드로[1,4]옥사티이노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온을 메탄올 중에 용해시키고, 벤조산 (1 당량)으로 처리하였다. 용매를 감압하에 증발시켜 생성물을 벤조에이트 염으로서 수득하였다.

실시예 6C

(1R)-1-({4-[(2,3-디히드로[1,4]옥사티이노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온 디트리플루오로아세테이트

(1R)-1-({4-[([1,3]옥사티올로[5,4-c]피리딘-6-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온 히드로클로라이드를 0.1％ TFA를 함유한 물 중 10％ MeCN의 혼합물 중에서 제조용 역상 HPLC 컬럼에 적용하였다. 생성물-함유 분획을 합치고, 농축하고, 농축물을 동결건조시켰다. 생성물 (비스-TFA 염)을 백색 고체로서 단리한 다음, P₂O₅ 상에서 탈수시켰다.

실시예 7

(1R)-1-({4-[(5,6,7,8-테트라히드로-3-이소퀴놀리닐메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온 히드로클로라이드

(a) 에틸 5,6,7,8-테트라히드로-3-이소퀴놀린카르복실레이트

탈기된 무수 1,4-디옥산 (500 ml) 중 1,7-옥타디인 (4.00 ml, 30.1 mmol)과 에틸 시아노포르메이트 (2.95 ml, 30.1 mmol)의 용액을 아르곤하에 실온에서 시클 로펜타디에닐-코발트(I)-디카르보닐 (0.814 g, 4.52 mmol)로 처리한 다음, 환류에서 18시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 증발시키고, 톨루엔 (100 ml)으로 처리하고, 재-증발시키고, DCM (100 ml) 중에 용해시키고, DCM으로 용출하면서 짧은 규조토 패드를 통해 여과하고, 유기 추출물을 증발시키고, 크로마토그래피하여 (0-100％ DCM:40-60 석유 에테르 이어서 0-10％ 메탄올/DCM) 생성물을 불순한 갈색 오일 (1.27 g, 21％)로서 수득하였다.

MS (ES+) m/z 206 (MH⁺).

(b) 5,6,7,8-테트라히드로-3-이소퀴놀리닐메탄올

THF (50 ml) 중 에틸 5,6,7,8-테트라히드로-3-이소퀴놀린카르복실레이트 (1.27 g, 6.19 mmol)의 용액을 -78℃에서 아르곤하에 LiAlH₄ (THF 중 1M 용액, 6.19 ml, 6.19 mmol)로 처리하고, 실온으로 가온시켰다. 실온에서 10분 후에, 물 (1 ml), 2M 수성 NaOH (1 ml) 및 물 (1 ml)을 순서대로 첨가하고, 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 THF (50 ml)로 용출하면서 짧은 규조토 패드를 통해 여과하고, 이어서 유기 추출물을 증발시키고, 크로마토그래피하여 (0-20％ 메탄올/DCM) 생성물을 오렌지색 오일 (0.572 g, 57％)로서 수득하였다.

MS (ES+) m/z 164 (MH⁺).

(c) 5,6,7,8-테트라히드로-3-이소퀴놀린카르브알데히드

(DCM) (10 ml) 중 5,6,7,8-테트라히드로-3-이소퀴놀리닐메탄올 (572 mg, 3.50 mmol)의 용액을 실온에서 아르곤하에 이산화망간 (3.047 g, 35.0 mmol)으로 처리한 다음, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 DCM (50 ml)으로 용출하면서 규조토 박층 패드를 통해 여과하고, 유기 추출물을 증발시켜 조 생성물을 갈색 오일 (435 mg, 77％)로서 수득하였다.

MS (ES+) m/z 162 (MH⁺).

(d) 표제 화합물

클로로포름 (5 ml)과 메탄올 (0.2 ml) 중 (1R)-1-[(4-아미노-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온 디히드로클로라이드 (87 mg, 0.233 mmol) (제조를 위해, 실시예 5(j) 참조)의 현탁액을 실온에서 아르곤하에 트리에틸아민 (97 ㎕, 0.699 mmol)으로 처리하고, 실온에서 0.25시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 5,6,7,8-테트라히드로-3-이소퀴놀린카르브알데히드 (37.6 mg, 0.233 mmol)로 처리하고, 추가 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 NaBH(OAc)₃ (148 mg, 0.699 mmol)으로 처리하고, 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 포화 수성 NaHCO₃ (100 ml)으로 처리하고, 20％ 메탄올/DCM (3×200 ml)으로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO₄), 여과하고, 증발시키고, 크로마토그래피하여 (0-20％ 메탄올/DCM) 표제 화합물의 유리 염기를 연갈색 고체 (66 mg, 64％)로서 수득하였다.

DCM/MeOH 2:1 (15 ml) 중 유리 염기를 디에틸 에테르 중 1 당량의 1M HCl로 처리한 다음, 증발시켜 표제 모노히드로클로라이드 염을 수득하였다.

실시예 8

(1R)-1-({4-[(6,7-디히드로-5H-시클로펜타[c]피리딘-3-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온 히드로클로라이드

(a) 에틸 6,7-디히드로-5H-시클로펜타[c]피리딘-3-카르복실레이트

탈기된 무수 1,4-디옥산 (100 ml) 중 1,6-헵타디인 (1.242 ml, 10.85 mmol)과 에틸 시아노포르메이트 (1.063 ml, 10.85 mmol)의 용액을 아르곤하에 실온에서 시클로펜타디에닐-코발트(I)-디카르보닐 (0.293 g, 1.628 mmol)로 처리한 다음, 환류에서 18시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 증발시키고, 톨루엔 (100 ml)으로 처리하고, 재-증발시키고, DCM (100 ml) 중에 용해시키고, DCM으로 용출하면서 짧은 규조토 패드를 통해 여과하고, 유기 추출물을 증발시키고, 크로마토그래피하여 (0-100％ DCM:40-60 석유 에테르 이어서 0-10％ 메탄올/DCM) 생성물을 불순한 갈색 오일로서 수득하였다 (427 mg, 21％).

MS (ES+) m/z 192 (MH⁺).

(b) 6,7-디히드로-5H-시클로펜타[c]피리딘-3-일메탄올

(THF) (20 ml) 중 에틸 6,7-디히드로-5H-시클로펜타[c]피리딘-3-카르복실레 이트 (427 mg, 2.233 mmol)의 용액을 -78℃에서 아르곤하에 LiAlH₄ (THF 중 1M)(2.233 ml, 2.233 mmol)로 처리하고, 실온으로 가온시켰다. 실온에서 10분 후에, 물 (1 ml), 2M 수성 NaOH (1 ml) 및 물 (1 ml)을 순서대로 첨가하고, 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 THF (50 ml)로 용출하면서 짧은 규조토 패드를 통해 여과한 다음, 유기 추출물을 증발시키고, 크로마토그래피하여 (0-20％ 메탄올/DCM) 생성물을 오렌지색 오일 (189 mg, 57％)로서 수득하였다.

MS (ES+) m/z 150 (MH⁺).

(c) 6,7-디히드로-5H-시클로펜타[c]피리딘-3-카르브알데히드

DCM (10 ml) 중 6,7-디히드로-5H-시클로펜타[c]피리딘-3-일메탄올 (189 mg, 1.267 mmol)의 용액을 실온에서 아르곤하에 이산화망간 (1.101 g, 12.67 mmol)으로 처리한 다음, 실온에서 2시간 동안 교반하고, DCM (40 ml)으로 용출하면서 규조토 박층 패드를 통해 여과하고, 유기 추출물을 증발시켜 조 생성물을 갈색 오일 (110 mg, 59％)로서 수득하였다.

MS (ES+) m/z 148 (MH⁺).

(d) 표제 화합물

클로로포름 (5 ml)과 메탄올 (0.2 ml) 중 (1R)-1-[(4-아미노-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온 디히드로클로라이드 (82 mg, 0.220 mmol) (제조를 위해, 실시예 5(j) 참조)의 현탁액을 실 온에서 아르곤하에 트리에틸아민 (92 ㎕, 0.659 mmol)으로 처리하고, 실온에서 0.25시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 6,7-디히드로-5H-시클로펜타[c]피리딘-3-카르브알데히드 (32.3 mg, 0.220 mmol)로 처리하고, 추가 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 NaBH(OAc)₃ (140 mg, 0.659 mmol)으로 처리하고, 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 포화 수성 NaHCO₃ (100 ml)으로 처리하고, 20％ 메탄올/DCM (3×200 ml)으로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO₄), 여과하고, 증발시키고, 크로마토그래피하여 (0-20％ 메탄올/DCM) 표제 화합물의 유리 염기를 연갈색 고체 (39 mg, 41％)로서 수득하였다.

DCM/MeOH 2:1 (15 ml) 중 유리 염기를 디에틸 에테르 중 1 당량의 1M HCl로 처리한 다음, 증발시켜 표제 모노히드로클로라이드 염을 수득하였다.

실시예 9

(1R)-1-({4-[(1,3-디히드로푸로[3,4-c]피리딘-6-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온 히드로클로라이드

(a) 에틸 1,3-디히드로푸로[3,4-c]피리딘-6-카르복실레이트

탈기된 무수 1,4-디옥산 (500 ml) 중 디-2-프로핀-1-일 에테르 (5.01 g, 53.2 mmol)와 에틸 시아노포르메이트 (5.21 ml, 53.2 mmol)의 용액을 아르곤하에 실온에서 시클로펜타디에닐-코발트(I)-디카르보닐 (1.437 g, 7.98 mmol)로 처리한 다음, 환류에서 (가열 블록 온도 120℃) 18시간 동안 가열하였다. 반응물을 증발시키고, 톨루엔 (100 ml)으로 처리하고, 재-증발시키고, DCM (100 ml) 중에 용해시키고, DCM으로 용출하면서 짧은 규조토 패드를 통해 여과하고, 유기 추출물을 증발시키고, 크로마토그래피하여 (0-100％ DCM:40-60 석유 에테르 이어서 0-10％ 메탄올/DCM) 불순한 갈색 고체로서의 생성물 (0.871 g) 및 흑색 오일로서의 불순한 생성물 (2.684 g)을 얻고, 이를 재-크로마토그래피하여 (0-10-10％ 메탄올/DCM) 추가 물질을 갈색 고체 (1.261 g)로서 수득하였다. 수득된 전체 생성물은 (2.132 g, 21％)였다.

MS (ES+) m/z 194 (MH⁺).

(b) 1,3-디히드로푸로[3,4-c]피리딘-6-일메탄올

THF (20 ml) 중 에틸 1,3-디히드로푸로[3,4-c]피리딘-6-카르복실레이트 (0.871 g, 4.51 mmol)의 용액을 -78℃에서 아르곤하에 LiAlH₄ (THF 중 1M) (4.51 ml, 4.51 mmol)로 처리하고, 실온으로 가온시켰다. 실온에서 10분 후에, 물 (1 ml), 2M 수성 NaOH (1 ml) 및 물 (1 ml)을 순서대로 첨가하고, 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 THF (50 ml)로 용출하면서 짧은 규조 토 패드를 통해 여과한 다음, 유기 추출물을 증발시키고, 크로마토그래피하여 (0-20％ 메탄올/DCM) 생성물을 오렌지색 오일 (66 mg, 10％)로서 수득하였다.

MS (ES+) m/z 152 (MH⁺).

(c) 1,3-디히드로푸로[3,4-c]피리딘-6-카르브알데히드

DCM (5 ml) 중 1,3-디히드로푸로[3,4-c]피리딘-6-일메탄올 (66 mg, 0.437 mmol)의 용액을 실온에서 아르곤하에 이산화망간 (380 mg, 4.37 mmol)으로 처리한 다음, 실온에서 2시간 동안 교반하고, DCM (40 ml)과 메탄올 (10 ml)로 용출하면서 규조토 박층 패드를 통해 여과하고, 유기 추출물을 증발시켜 조 생성물을 갈색 오일 (65 mg, 100％)로서 수득하였다.

MS (ES+) m/z 150 (MH⁺).

(d) 표제 화합물

클로로포름 (5 ml)과 메탄올 (0.2 ml) 중 (1R)-1-[(4-아미노-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온 (121 mg, 0.324 mmol) (제조를 위해, 실시예 5(j) 참조)의 현탁액을 실온에서 아르곤하에 트리에틸아민 (0.136 ml, 0.972 mmol)으로 처리하고, 실온에서 0.25시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 1,3-디히드로푸로[3,4-c]피리딘-6-카르브알데히드 (48.3 mg, 0.324 mmol)로 처리하고, 추가 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 NaBH(OAc)₃ (206 mg, 0.972 mmol)로 처리하고, 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 포화 수성 NaHCO₃ (100 ml)으로 처리하고, 20％ 메탄올/DCM (3×200 ml)으로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO₄), 여과하고, 증발시키고, 크로마토그래피하여 (0-20％ 메탄올/DCM) 표제 화합물의 유리 염기를 연갈색 고체 (37 mg, 26％)로서 수득하였다.

MS (ES+) m/z 434 (MH⁺).

DCM/MeOH 2:1 (15 ml) 중 유리 염기를 디에틸 에테르 중 1 당량의 1M HCl로 처리한 다음, 증발시켜 표제 모노 염을 수득하였다.

실시예 10

(1R)-1-({4-[(3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-c]피리딘-6-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온 히드로클로라이드

클로로포름:메탄올 (9:1, 3 ml) 중 (1R)-1-[(4-아미노-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온 (제조를 위해, 실시예 5(j) 참조) (51 mg, 0.14 mmol)의 현탁액을 실온에서 아르곤하에 트리에틸아민 (0.06 ml)으로 처리하고, 실온에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-c]피리딘-6-카르브알데히드 (합성을 위해, WO2004058144, 실시예 126(e) 참조) (21 mg, 0.133 mmol)로 처리하고, 추가 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 NaBH(OAc)₃ (87 mg)으로 처리하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 포화 수성 NaHCO₃ (10 ml)으로 처리하고, 20％ 메탄올/DCM (3×50 ml)으로 처리하였다. 합친 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO₄), 여과하고, 증발시키고, 크로마토그래피하여 (0-20％ 메탄올/DCM) 표제 화합물의 유리 염기를 연갈색 고체 (20 mg, 32％)로서 수득하였다.

DCM 중 유리 염기를 디에틸 에테르 중 1 당량의 1M HCl로 처리한 다음, 증발시켜 표제 모노히드로클로라이드 염을 수득하였다.

실시예 11

7-[({1-[(4,9-디옥소-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-1-일)메틸]-4-피페리디닐}아미노)메틸]-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-5-카르보니트릴 히드로클로라이드 (R:S의 2:1 혼합물)

(a) 1,1-디메틸에틸 (1-{(2R)-2-히드록시-3-[7-(메틸옥시)-2-옥소-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-일]프로필}-4-피페리디닐)카르바메이트

DMF (3 ml) 중 7-(메틸옥시)-1-[(2S)-2-옥시라닐메틸]-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-2(1H)-온 (실시예 5(f)의 일반적인 방법에 따라, 그러나 (2R)-2-옥시라닐메틸 3-니트로벤젠술포네이트를 사용하여 제조됨) (3.1 g, 13.3 mmol)과 1,1-디메틸에틸 4-피페리디닐카르바메이트 (2.7 g, 13.3 mmol)의 혼합물을 110℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이어서, DMF를 증발시켰다. 조 생성물을 0-10％ 메탄올/디클로로메탄 구배를 사용하는 실리카 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 담황색 고체 (R 거울상이성질체로서 가정됨) (3.9 g; 89％; 90％ 순도)로서 수득하였다.

MS (ES+) m/z 435 (MH⁺).

(b) 1,1-디메틸에틸 {1-[(4,9-디옥소-1,2,8,9-테트라히드로-4H,7H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-2-일)메틸]-4-피페리디닐}카르바메이트 (R:S의 2:1 혼합물)

클로로포름 (150 ml)과 트리에틸아민 (3.1 ml) 중 1,1-디메틸에틸 (1-{(2R)-2-히드록시-3-[7-(메틸옥시)-2-옥소-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-일]프로필}-4-피페리디닐)카르바메이트 (3.9 g, 8.97 mmol)의 용액을 아르곤하에 실온에서 메탄술폰산 무수물 (3.1 g, 17.94 mmol)로 처리한 다음, 환류에서 2.5시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 아세토니트릴 (150 ml) 중에 용해시키고, 나트륨 요오다이드 (6.7 g, 44.85 mmol)로 처리하고, 80℃에서 가열하였다. 45분 후에 아세토니트릴을 증발시키고, 잔류물을 물 (250 ml) 및 20％ 메탄올/디클로로메탄 (250 ml)에 분배하고; 층들을 분리하고, 수성층을 20％ 메탄올/디클로로메탄 (4×25O ml)으로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 물질을 0-10％ 메탄올/디클로로메탄 구배를 사용하는 실리카 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 밝은 오렌지색 발포체로서 수득하였다 (1.83 g; 57％, 트리에틸아민 잔류물을 함유한 불순물). 수성층을 증발시킨 다음, 클로로포름으로 처리하고; 고체를 여과하고, 클로로포름을 증발시켜 황색 고체 2.77 g을 얻었다. 고체를 메탄올 중에 용해시키고, SCX 카트리지 상에 로딩하고, 이를 메탄올로 미리 습윤시켰다. 카트리지를 메탄올 (50 ml) 및 이어서 메탄올 중 2M 암모니아 (50 ml)로 세척하였다. 메탄올 중 2M 암모니아를 증발시켜 순수한 생성물을 백색 고체 (220 mg)(R:S의 2:1 혼합물로 가정됨)로서 수득하였다.

MS (ES+) m/z 403(MH⁺).

(c) 1,1-디메틸에틸 {1-[(4,9-디옥소-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-1-일)메틸]-4-피페리디닐}카르바메이트 (R:S의 2:1 혼합물)

1,4-디옥산 (100 ml) 중 1,1-디메틸에틸 {1-[(4,9-디옥소-1,2,8,9-테트라히드로-4H,7H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-2-일)메틸]-4-피페리디닐}카르바메이트 (R:S의 2:1 혼합물) (1.83 g, 4.55 mmol)와 DDQ (1.6 g, 6.83 mmol)의 혼합물을 60℃에서 아르곤하에 밤새 교반하였다. 추가의 DDQ (1.6 g, 6.83 mmol)를 첨가하고, 반응물을 60℃에서 추가 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시 키고, 탄산칼륨 5％ 수용액 (600 ml)으로 처리하고, 20％ 메탄올/디클로로메탄 (3×500 ml)으로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 조 물질을 갈색 오일로서 수득하였다. LCMS는 출발 물질 약 8％가 여전히 남아있음을 나타내므로, 상기 오일을 이전 단계에서의 수성물로부터 회수된 추가의 출발 물질 (220 mg)과 합치고, 1,4-디옥산 (100 ml) 중에 용해시키고, 1 당량의 DDQ로 처리하고, 60℃에서 1시간 동안 가열하였다. LCMS는 반응이 완결되지 않았음을 나타내므로, 0.5 g의 DDQ를 첨가하고, 반응물을 60℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 소규모 후처리는 반응이 완결되었음을 나타내므로, 반응물을 탄산칼륨 5％ 수용액 (500 ml)으로 처리하고, 20％ 메탄올/디클로로메탄 (2×500 ml)으로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 생성물을 연갈색 발포체 (1 g, 50％)로서 수득하였다.

MS (ES+) m/z 401 (MH⁺).

(d) 1-[(4-아미노-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온 (R:S의 2:1 혼합물)

1,1-디메틸에틸 {1-[(4,9-디옥소-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-1-일)메틸]-4-피페리디닐}카르바메이트 (R:S의 2:1 혼합물) (1 g, 2.5 mmol)를 클로로포름 (10 ml) 중에 용해시키고, 실온에서 1,4-디옥산 중 4M HCl 용액 (10 ml)으로 처리하였다. 고체거 침전되므로, 약간의 메탄올을 첨가하여 이를 용해시켰다. 1시간 후에, LCMS는 반응이 완결되었음을 나타내므로, 추가의 메 탄올을 첨가하여 모든 고체를 용해시킨 다음, 톨루엔 (약 50 ml)을 첨가하였다. 모든 용매를 감압하에 증발시켜 황색 고체를 수득하였다. 고체를 메탄올 100 ml 중에 용해시키고, 암베를리스트 A21 수지와 함께 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 수지를 여과하고, 메탄올을 제거하여 갈색 검 0.7 g을 수득하였다. 상기 검을 메탄올 중에 용해시키고, SCX 카트리지 상에 로딩하고, 이를 메탄올로 미리-습윤시켰다. 카트리지를 메탄올 및 이어서 메탄올 중 2M 암모니아로 세척하였다. 메탄올 중 2M 암모니아를 증발시켜 생성물을 연갈색 검 (0.6 g, 80％)으로서 수득하였다.

MS (ES+) m/z 301 (MH⁺).

이 일반적인 방법으로 제조된 생성물을 키랄 HPLC (키랄팩 AS-H (5 미크론), 이동상으로서 90:10:0.1 아세토니트릴:메탄올:이소프로필아민 사용)를 통해 분석하였다. 이성질체의 비율 (가정치 R:S)은 대략 2:1이었다.

(e) 표제 화합물

1-[(4-아미노-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온 (R:S의 2:1 혼합물) (60 mg, 0.2 mmol) 및 7-포르밀-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-5-카르보니트릴 (합성을 위해, WO06014580 제조예 13 또는 WO2007122258 실시예 31(d) 참조) (37.8 mg, 0.2 mmol)을 실온에서 아르곤하에 디클로로메탄/메탄올 (2/0.1 ml) 중에 용해시키고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 NaBH(OAc)₃ (85 mg, 0.4 mmol)으로 처리하고, 1시간 동안 교반하도록 두었다. 이어서, 중탄산나트륨의 포화 용액 (15 ml)을 첨가하고, 수성물을 20％ 메탄올/디클로로메탄 (3×35 ml)으로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 물질을 0-20％ 메탄올/디클로로메탄 구배를 사용하여 실리카 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물의 유리 염기를 담황색 검 (26 mg, 27％)으로서 수득하였다.

유리 염기를 DCM 중에 용해시키고, 이를 디에틸 에테르 중 1 당량의 1M HCl로 처리하여 표제 화합물을 제조하였다. 이어서, 이것을 증발 건조시키고, P₂O₅의 존재하에 진공 데시게이터 내에서 건조시켰다.

실시예 12

1-[(4-{[(3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조티아진-6-일)메틸]아미노}-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온 히드로클로라이드 (R:S의 2:1 혼합물)

1-[(4-아미노-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온 (R:S의 2:1 혼합물, 제조를 위해 실시예 11(d) 참조) (60 mg, 0.2 mmol) 및 3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조티아진-6-카르브알데히드 (합성 을 위해, WO2002056882, 실시예 6(c) 참조) (38.6 mg, 0.2 mmol)을 실온에서 아르곤하에 디클로로메탄/메탄올 (2/0.1 ml) 중에 용해시키고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 NaBH(OAc)₃ (85 mg, 0.4 mmol)으로 처리하고, 1시간 동안 교반 상태로 두었다. 이어서, 중탄산나트륨 포화 용액 (20 ml)을 첨가하고, 수성물을 20％ 메탄올/디클로로메탄 (3×35 ml)으로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 0-20％ 메탄올/디클로로메탄 구배를 사용하여 실리카 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물의 유리 염기를 황색 고체 (37 mg, 39％)로서 수득하였다.

유리 염기를 DCM/MeOH 중에 용해시키고, 이것을 디에틸 에테르 중 1 당량의 1M HCl로 처리함으로써 표제 화합물을 제조하였다. 이어서, 이것을 증발 건조시키고, P₂O₅의 존재하에 진공 데시게이터 내에서 4일 동안 건조시켰다.

실시예 13A

(1R)-1-({4-[([1,3]옥사티올로[5,4-c]피리딘-6-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온 히드로클로라이드

(a) 6-(메틸옥시)-3-니트로-2-피리딘아민

메탄올 중 2M 암모니아 (500 ml, 1000 mmol)와 수성 암모니아 (500 ml, 348 mmol) 중 2-클로로-6-(메틸옥시)-3-니트로피리딘 (65.7 g, 348 mmol)의 용액/현탁액을 65℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉각시키고, 고체를 여과하고, 물 (2×100 ml)로 세척하였다. 고체를 진공 오븐내에서 40℃에서 밤새 건조시켜 생성물을 밝은 황색 고체 (52.14 g, NMR에 의해 84％ 순도, 74％)로서 수득하였다.

MS (ES+) m/z 170 (MH⁺).

(b) 6-(메틸옥시)-2,3-피리딘디아민

6-(메틸옥시)-3-니트로-2-피리딘아민 (26 g, 129 mmol)을 실온에서 아르곤하에 에탄올 (500 ml) 중에 현탁시킨 다음, 탄소 상 팔라듐 (15 g, 14.10 mmol) (10％ 페이스트)으로 처리하였다. 반응물을 수소 1 atm 하에 밤새 교반하였다. 반응물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 상기 패드를 에탄올 (500 ml)로 세척하였다. 에탄올을 증발시켜 생성물을 보라색 오일로서 수득하였다 (20.68 g, 약간 불순함).

MS (ES+) m/z 140 (MH⁺).

(c) 에틸 N-[2-아미노-6-(메틸옥시)-3-피리디닐]글리시네이트

6-(메틸옥시)-2,3-피리딘디아민 (21.7 g, 평가치 87％ 순도, 136 mmol)을 실 온에서 아르곤하에 아세토니트릴 (500 ml) 중에 용해시킨 다음, 탄산칼륨 (24.38 g, 176 mmol) 및 에틸 브로모아세테이트 (18.13 ml, 163 mmol)로 처리하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 아세토니트릴를 진공하에 제거하였다. 아세토니트릴 (500 ml) 중 추가의 6-(메틸옥시)-2,3-피리딘디아민 (20.68 g, 87％ 순도, 129 mmol), 탄산칼륨 (23.23 g) 및 에틸 브로모아세테이트 (17.27 g)를 사용하여 상기 반응을 반복하고, 반응물을 실온에서 밤새 다시 교반한 다음, 아세토니트릴을 진공하에 제거하였다. 잔류물을 물 (1 L) 및 에틸 아세테이트 (1 L)에 분배하고, 층들을 분리하였다. 수성층을 에틸 아세테이트 (1 L)로 1회 더 추출하고, 합친 유기 추출물을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 보라색 오일 (64 g)을 수득하였다. 상기 오일을 DCM (300 ml)으로 처리하고, 불용성 불순물을 여과하였다. DCM 용액을 800 g 실리카 컬럼 상에 로딩하고, 0-2％ MeOH/DCM으로 용출하면서 40.6 g의 목적 생성물을 갈색 고체로서 수득하였다 (LCMS 및 NMR은, 15％ 고리화된 생성물 6-(메틸옥시)-1,4-디히드로피리도[2,3-b]피라진-3(2H)-온 및 6.4 g의 고리화된 생성물 6-(메틸옥시)-1,4-디히드로피리도[2,3-b]피라진-3(2H)-온을 보라색 고체로서 갖는 75％ 목적 생성물과 일치함).

MS (ES+) m/z 226 (MH⁺).

(d) 6-(메틸옥시)-1,4-디히드로피리도[2,3-b]피라진-3(2H)-온

에틸 N-[2-아미노-6-(메틸옥시)-3-피리디닐]글리시네이트 (40.6 g, 135 mmol)를 실온에서 아르곤하에 테트라히드로푸란 (THF) (1 L) 중에 용해시키고, 칼 륨 tert-부톡시드 (15.17 g, 135 mmol)로 처리하였다. 실온에서 2시간 후에 포화된 NH₄Cl (500 ml)을 첨가하고, THF를 증발시켰다. 물 (500 ml)에 이어 20％ MeOH/DCM (1 L)을 첨가하고; 불용성 물질을 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 진공 오븐내에서 40℃에서 밤새 건조시켜 목적 생성물을 황색 고체 (15.3 g)로서 수득하였다: LCMS 및 NMR은 생성물과 일치하였다 (NMR에 의해 9％의 산화된 물질이 존재함).

2개의 상을 분리 깔대기에 옮기고 분리하였다. 수성층을 20％ MeOH/DCM (2×500 ml)으로 2회 더 추출하고, 합친 유기 추출물을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 갈색 고체 수득하고, 이를 다량의 디에틸 에테르로 세척하여 목적 생성물을 담녹색 고체 (7.7 g)로서 수득하였다: LCMS 및 NMR은 생성물과 일치하였다 (NMR에 의해 20％의 산화된 물질이 존재함).

MS (ES+) m/z 180 (MH⁺).

별법의 절차:

에틸 N-[2-아미노-6-(메틸옥시)-3-피리디닐]글리시네이트 (16.2 g, 72 mmol)를 테트라히드로푸란 (500 ml) 중에 용해시키고, 아르곤하에 0℃ (빙조 냉각)로 냉각시켰다. 이어서, 이것을 칼륨 tert-부톡시드 (THF 중 1M, 80 ml, 80 mmol)로 처리하였다. 1.5시간 후에 반응물을 아세트산 (80 mmol)으로 처리하고, 증발시켜 암색 고체를 얻었다. 이것을 물 (200 ml)로 연화처리하고, 여과하고, 진공하에 건조시키고 (정량 약 13 g), 이것을 추가 정제 없이 사용할 수 있다.

(e) 페닐메틸 6-(메틸옥시)-3-옥소-3,4-디히드로피리도[2,3-b]피라진-1(2H)-카르복실레이트

격렬하게 교반된 에틸 아세테이트 (600 ml)/중탄산나트륨 (포화 용액) (200 ml) 중 6-(메틸옥시)-1,4-디히드로피리도[2,3-b]피라진-3(2H)-온 (6.35 g, 35.4 mmol)에 실온에서 벤질 클로로포르메이트 (5.31 ml, 37.2 mmol)를 첨가하였다. 45분 후에 반응이 완결되었다. 층들을 분리하고, 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 목적 생성물을 회백색 고체 (11 g, 99％)로서 수득하였다.

MS (ES+) m/z 314 (MH⁺).

(f) 페닐메틸 6-(메틸옥시)-4-[(2R)-2-옥시라닐메틸]-3-옥소-3,4-디히드로피리도[2,3-b]피라진-1(2H)-카르복실레이트

페닐메틸 6-(메틸옥시)-3-옥소-3,4-디히드로피리도[2,3-b]피라진-1(2H)-카르복실레이트 (11 g, 35.1 mmol)를 실온에서 아르곤하에 DMF (300 ml) 중에 용해시켜 황색 용액을 얻었다. 이어서, 용액을 빙조로 냉각시키고, 수소화나트륨 (1.685 g, 42.1 mmol)으로 처리하였다. 용액을 실온으로 가온시켰다. 20분 후에 (2,S)-2-옥시라닐메틸 3-니트로벤젠술포네이트 (9.56 g, 36.9 mmol)를 첨가하였다. 1시간 후에 모든 출발 물질이 소비되고, 따라서 반응물을 중탄산나트륨 포화 용액 (350 ml)으로 처리하고, 수성층을 DCM (3×400 ml)으로 추출하였다. 합친 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 연갈색 오일 (16.93 g)을 수득하였 다. 생성물을 조 물질로서 다음 단계에 사용하였다.

MS (ES+) m/z 370 (MH⁺).

(g) 페닐메틸 (1S)-1-(히드록시메틸)-3,8-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-5H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-5-카르복실레이트

페닐메틸 6-(메틸옥시)-4-[(2R)-2-옥시라닐메틸]-3-옥소-3,4-디히드로피리도[2,3-b]피라진-1(2H)-카르복실레이트 (조 물질, 15.93 g, 평가치 32.8 mmol)를 실온에서 DMF (250 ml) 중에 용해시키고, 2일 밤 동안 130℃에서 및 1일 밤 동안 120℃에서 가열하였다. 반응이 완결되면, 이에 따라 DMF를 증발시키고, 잔류물을 물/염수 (350/50 ml) 및 DCM (500 ml)으로 처리하였다. 층들을 분리하고, 수성층을 DCM (500 ml)으로 1회 더 추출하였다. 합친 유기 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 갈색 오일을 수득하고, 이를 고진공하에 주말에 걸쳐 건조시켰다. 조 생성물을 0-10％ 메탄올/디클로로메탄 구배를 사용하는 실리카 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물을 금색 발포체 (3.6 g, 30.9％)로서 수득하였다.

MS (ES+) m/z 356 (MH⁺).

(h) (1S)-1-(히드록시메틸)-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온

페닐메틸 (1S)-1-(히드록시메틸)-3,8-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-5H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-5-카르복실레이트 (1.6 g, 4.50 mmol)를 실온에서 에탄올 (100 ml) 중에 용해시킨 다음, 탄소 상 팔라듐 (10％ 페이스트) (1 g, 0.940 mmol)으로 처리하였다. 모든 것을 수소 1 atm 하에 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 불순물을 추가 에탄올로 세척하였다. 이어서, 생성물을 DMF (400 ml)로 용출하고, DMF를 증발시켜 갈색 고체 (780 mg)를 수득하였다. 이어서, 상기 고체를 30％ MeOH/DCM (150 ml) 중에 현탁시키고, 실온에서 5시간 동안 이산화망간 (1.174 g, 13.51 mmol)과 함께 교반한 다음, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 이를 20％ 메탄올/디클로로메탄 (100 ml)으로 세척하였다. 용매를 증발시켜 목적 화합물을 갈색 고체 (750 mg, 76％)로서 수득하였다.

MS (ES+) m/z 220 (MH⁺).

(i) [(1S)-3,8-디옥소-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-1-일]메틸 메탄술포네이트

(1S)-1-(히드록시메틸)-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온 (750 mg, 3.42 mmol)을 실온에서 아르곤하에 무수 DCM (100 ml) 중에 현탁시킨 다음, 트리에틸아민 (0.572 ml, 4.11 mmol)으로 처리하였다. 이어서, 혼합물을 빙수조를 이용하여 냉각시켰다. 이어서, 메탄술포닐 클로라이드 (0.293 ml, 3.76 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온으로 가온시켰다. 50분 후에 출발 물질이 남아있지 않았고, 혼합물을 포화 NaHCO₃ (100 ml)으로 세척하였다. 수성층을 20％ MeOH/DCM (2×100 ml)으로 추출하고; 합친 유기 추출물을 황산마그네슘 상에서 건 조시키고, 여과하고, 증발시켜 생성물을 갈색 발포체 (1.05 g, LCMS에 의해 90％ 순도)로서 수득하였다.

MS (ES+) m/z 297.9 (MH⁺).

j) 1,1-디메틸에틸 (1-{[(1R)-3,8-디옥소-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-1-일]메틸}-4-피페리디닐)카르바메이트

무수 아세토니트릴 (50 ml) 중 [(1S)-3,8-디옥소-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-1-일]메틸 메탄술포네이트 (1.05 g, 3.53 mmol)의 용액을 실온에서 아르곤하에 피리딘 (0.343 ml, 4.24 mmol)에 이어 1,1-디메틸에틸 4-피페리디닐카르바메이트 (0.884 g, 4.24 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 70℃에서 1.5시간 동안 및 이어서 90℃에서 3시간 동안 가열하였다. LCMS는 생성물 약 25％를 나타냈다. 따라서, 0.5 당량의 피리딘 및 0.5 당량의 1,1-디메틸에틸 4-피페리디닐카르바메이트를 첨가하고, 반응물을 90℃에서 밤새 가열한 다음, 실온에서 2일 동안 교반하였다. 상기 반응을 완결시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 포화 NaHCO₃ 및 20％ 메탄올/디클로로메탄 (100 ml/100 ml)에 분배하였다. 층들을 분리하고, 수성층을 20％ 메탄올/디클로로메탄 (2×100 ml)으로 더 추출하였다. 합친 유기 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 조 물질 1.7 g을 수득하고, 이를 0-5％ 메탄올/디클로로메탄 구배를 사용하여 실리카 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 황색 고체 (0.57 g, 40.2％)로서 수득하였다.

MS (ES+) m/z 402 (MH⁺).

(k) (1R)-1-[(4-아미노-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온 디히드로클로라이드

클로로포름 (7 ml) 중 1,1-디메틸에틸 (1-{[(1R)-3,8-디옥소-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-1-일]메틸}-4-피페리디닐)카르바메이트 (0.57 g, 1.420 mmol)의 용액을 실온에서 1,4-디옥산 중 4M HCl (7 ml)로 처리하였다. 고체가 침전되고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 0.5시간 동안, 약간의 메탄올을 첨가하여 대부분의 고체를 용해시킨 다음, 톨루엔을 첨가하고, 모든 용매를 제거하여 생성물을 황색 고체 (0.53 g, 100％)로서 수득하였다.

MS (ES+) m/z 302 (MH⁺).

(l) 표제 화합물

클로로포름 (10 ml)과 메탄올 (0.4 ml) 중 (1R)-1-[(4-아미노-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온 디히드로클로라이드 (165 mg, 0.441 mmol)의 현탁액을 실온에서 아르곤하에 트리에틸아민 (0.184 ml, 1.323 mmol)으로 처리하고, 0.25시간 동안 교반하였다 (현탁액은 용액으로 바뀜). 이어서, [1,3]옥사티올로[5,4-c]피리딘-6-카르브알데히드 (합성을 위해, WO2004058144 실시예 61 참조) (73.7 mg, 0.441 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (280 mg, 1.323 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 교반하였다. 1.5시간 후에 LCMS는 혼합물 중에 존재하는 일부 이민이 여전히 남아있음을 나타내고, 따라서 1 당량 의 나트륨 트리아세톡시보로히드리드를 첨가하였다. 1시간 후에 포화 NaHCO₃ (50 ml)에 이어 20％ 메탄올/디클로로메탄 (80 ml)을 첨가하고, 수성층을 추출한 다음, 유기층으로부터 분리하였다. 수성층을 20％ 메탄올/디클로로메탄 (2×80 ml)으로 다시 2회 추출하였다. 합친 유기 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 215 mg의 조 생성물을 수득하고, 이를 0-20％ 메탄올/디클로로메탄 구배를 사용하는 실리카 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물의 유리 염기를 황색 고체 (185 mg, 93％)로서 수득하였다.

유리 염기를 메탄올/디클로로메탄 중에 용해시키고, 이것을 디에틸 에테르 중 1 당량의 1M HCl로 처리함으로써 표제 화합물을 제조하였다. 이어서, 이것을 증발 건조시키고, P₂O₅의 존재하에 진공 데시게이터 내에서 건조시켰다.

실시예 13B

(1R)-1-({4-[([1,3]옥사티올로[5,4-c]피리딘-6-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온 벤조에이트

(1R)-1-({4-[([1,3]옥사티올로[5,4-c]피리딘-6-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온 히드로클로라이드 (45 mg, 0.092 mmol)를 CH₃CN:CH₃OH:.1％ 이소프로필아민과 함께 AD-H 컬럼을 사용하여 정제하였다. 주요 피크를 수집하고, 용매를 제거하였다. 상기 화합 물을 MeOH 중에 용해시키고, 1 당량의 벤조산을 첨가함으로써 벤조에이트 염을 제조하였다. 용액을 1시간 동안 교반하고, 용매를 제거하여 생성물을 수득하였다.

실시예 13C

(1R)-1-({4-[([1,3]옥사티올로[5,4-c]피리딘-6-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온 푸마레이트

(1R)-1-({4-[([1,3]옥사티올로[5,4-c]피리딘-6-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온 히드로클로라이드 (49 mg, 0.100 mmol)를 MeOH 10 mL 중에 용해시키고, SCX 카트리지 2 g (메탄올로 미리 습윤시킴) 상에 로딩하였다. 조 물질을 카트리지 상에 흡수시킨 다음, 카트리지를 메탄올 (15 ml)로 세척하였다. 생성물을 메탄올 중 2M NH₃ (15 ml)을 사용하여 용출시키고; 생성물 함유 분획을 증발시켜 유리 아민 생성물 (41.5 mg, 92％ 회수율)을 수득하였다. LCMS 및 NMR은 생성물과 일치하였다. 유리 아민을 소량의 DCM/MeOH 중에 용해시키고, 1 당량의 푸마르산 (10.6 mg)으로 처리하고, 10분 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 고체를 데시게이터 (P₂O₅) 내에서 밤새 건조시켜 생성물을 백색 고체 (51 mg, LCMS 및 NMR은 생성물과 일치함)로서 수득하였다.

실시예 14

(1R)-1-({4-[(2,3-디히드로[1,4]옥사티이노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온 히드로클로라이드

클로로포름 (10 ml)과 메탄올 (0.400 ml) 중 (1R)-1-[(4-아미노-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온 디히드로클로라이드 (160 mg, 0.428 mmol) (제조를 위해, 실시예 13(k) 또는 15(d) 참조)의 현탁액을 아르곤하에 실온에서 트리에틸아민 (0.179 ml, 1.283 mmol)으로 처리하고, 0.25시간 동안 실온에서 교반하였다 (모든 것이 용액이 됨). 이어서, 2,3-디히드로[1,4]옥사티이노[2,3-c]피리딘-7-카르브알데히드 (합성을 위해, WO2004058144, 실시예 60 참조) (77 mg, 0.428 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (272 mg, 1.283 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 교반하였다. 1.5시간 후에, LCMS에 의해, 존재하는 일부의 이민이 여전히 남아있고, 따라서 1 당량의 나트륨 트리아세톡시보로히드리드를 첨가하였다. 1시간 후에 포화 NaHCO₃ (50 ml)에 이어 20％ 메탄올/디클로로메탄 (80 ml)을 첨가하고, 수성물을 추출한 다음, 유기층으로부터 분리하였다. 수성층을 20％ 메탄올/디클로로메탄 (2×80 ml)으로 2회 더 추출하였다. 합친 유기 추출물을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 215 mg의 조 생성물을 수득하고, 이것을 0-20％ 메탄올/디클로로메탄 구배를 사용하는 실리카 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물의 유리 염기를 황색 발포체 (179 mg, 90％)로서 수득하였다.

유리 염기를 DCM/MeOH 중에 용해시키고, 이것을 디에틸 에테르 중 1 당량의 1M HCl로 처리함으로써 표제 화합물을 제조하였다. 이어서, 이것을 증발 건조시키고, P₂O₅의 존재하에 진공 데시게이터 내에서 건조시켰다.

실시예 15

(1R)-1-({4-[(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온 디히드로클로라이드

(a) 페닐메틸 (1S)-1-{[(메틸술포닐)옥시]메틸}-3,8-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-5H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-5-카르복실레이트

페닐메틸 (1S)-1-(히드록시메틸)-3,8-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-5H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-5-카르복실레이트 (242 mg, 0.681 mmol) (제조를 위해, 실시예 13(g) 참조)를 실온에서 아르곤하에 DCM (10 ml) 중에 용해시킨 다음, 트리에틸아민 (0.114 ml, 0.817 mmol)으로 처리하였다. 이어서, 혼합물을 빙수조를 이용하여 냉각시켰다. 이어서, 메탄술포닐 클로라이드 (0.058 ml, 0.749 mmol) 를 첨가하고, 반응물을 실온으로 가온시켰다. 1시간 후에 혼합물을 포화 NaHCO₃ (10 ml)으로 세척하였다. 수성층을 DCM (2×50 ml)으로 추출하고, 합친 유기 추출물을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 생성물을 황색 발포체 (232 mg, LCMS에 의해 95％ 순도, 74.7％)로서 수득하였다.

MS (ES+) m/z 434 (MH⁺).

(b) 페닐메틸 (1R)-1-{[4-({[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}아미노)-1-피페리디닐]메틸}-3,8-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-5H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-5-카르복실레이트

페닐메틸 (1S)-1-{[(메틸술포닐)옥시]메틸}-3,8-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-5H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-5-카르복실레이트 (232 mg, 0.508 mmol)를 실온에서 아르곤하에 무수 아세토니트릴 (10 ml) 중에 용해시키고, 피리딘 (0.049 ml, 0.610 mmol)으로 처리하였다. 이어서, 1,1-디메틸에틸 4-피페리디닐카르바메이트 (127 mg, 0.610 mmol)를 첨가하고, 반응물을 70℃에서 밤새 가열하였다. 이어서, 피리딘 0.049 ml 및 1,1-디메틸에틸 4-피페리디닐카르바메이트 127 mg을 반응물에 첨가하고, 온도를 8시간 동안 80℃로 상승시킨 다음, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 포화 NaHCO₃ 및 DCM (50/50 ml)에 분배하였다. 층들을 분리하고, 수성층을 DCM (2×50 ml)으로 다시 추출하였다. 합친 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO₄), 여과하고, 증발시켜 280 mg의 조 생성물을 얻고, 이것을 0-5％ 메탄올/디클로로메탄 구배를 사용하는 실리카 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 황색 검 (130 mg, 47.6％)으로서 수득하였다.

MS (ES+) m/z 538 (MH⁺).

(c) 1,1-디메틸에틸 (1-{[(1R)-3,8-디옥소-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-1-일]메틸}-4-피페리디닐)카르바메이트

페닐메틸 (1R)-1-{[4-({[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}아미노)-1-피페리디닐]메틸}-3,8-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-5H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-5-카르복실레이트 (130 mg, 0.242 mmol)를 실온에서 에탄올 (10 ml) 중에 용해시킨 다음, 탄소 상 팔라듐 (10％ 페이스트) (100 mg, 0.094 mmol)으로 처리하였다. 모든 것을 실온에서 수소 1 atm 하에 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 추가의 에탄올 (50 ml)로 세척하였다. 에탄올을 증발시켜 황색 검 (79 mg)을 수득하고, 이것을 DCM (약 10 ml) 중에 용해시키고, 실온에서 밤새 이산화망간 (63.1 mg, 0.725 mmol)과 함께 교반하였다. 이어서, 1.5 당량 추가의 이산화망간 (32 mg)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. LCMS에 의해, 존재하는 출발 물질이 여전히 남아있고, 따라서 2 당량의 이산화망간을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 셀라이트 패드를 DCM으로 세척하고, 용매를 증발시켜 생성물을 갈색 고체 (76 mg, 78％)로서 수득하였다.

MS (ES+) m/z 402 (MH⁺).

(d) (1R)-1-[(4-아미노-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온 디히드로클로라이드

클로로포름 (2 ml) 중 1,1-디메틸에틸 (1-{[(1R)-3,8-디옥소-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-1-일]메틸}-4-피페리디닐)카르바메이트 (76 mg, 0.189 mmol)의 용액을 실온에서 1,4-디옥산 중 4M HCl (2 ml)로 처리하였다. 고체를 침전시키고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 0.5시간 후에 반응이 완결되고, 일부 메탄올을 첨가하여 대부분의 고체를 용해시킨 다음, 톨루엔을 첨가하고, 모든 용매를 제거하여 생성물을 암황색 고체로서 수득하였다 (70.9 mg, 99％).

MS (ES+) m/z 302 (MH⁺).

(e) 표제 화합물

클로로포름 (5 ml)과 메탄올 (0.2 ml) 중 (1R)-1-[(4-아미노-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온 디히드로클로라이드 (70 mg, 0.187 mmol)의 현탁액을 실온에서 아르곤하에 트리에틸아민 (0.078 ml, 0.561 mmol)으로 처리하고, 0.25시간 동안 교반하였다. 모든 것이 용액이 되고; 이어서, 2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-카르브알데히드 (합성을 위해, WO2004058144 실시예 2(c) 또는 WO03/087098 실시예 19(d)) 참조) (30.9 mg, 0.187 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (119 mg, 0.561 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 교반하였다. 1.5시간 후에 1 당량 추가의 나트륨 트리아세톡시보로히드리 드를 첨가하였다. 1시간 후에 포화 NaHCO₃ (50 ml)에 이어 20％ MeOH/DCM (50 ml)을 첨가하고, 수성층을 추출한 다음, 유기층으로부터 분리하였다. 수성층을 20％ MeOH/DCM (2×50 ml)으로 2회 더 추출하였다. 합친 유기 추출물을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 90 mg의 조 생성물을 수득하고, 이것을 0-20％ 메탄올/디클로로메탄 구배를 사용하는 실리카 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물의 유리 염기를 담황색 검 (60 mg, 71％)으로서 수득하였다.

유리 염기를 DCM/MeOH 중에 용해시키고, 이것을 디에틸 에테르 중 2 당량의 1M HCl로 처리함으로써 표제 화합물을 제조하였다. 이어서, 이것을 증발 건조시키고, 진공 데시게이터 내에서 P₂O₅의 존재하에 건조시켰다.

실시예 16A

(2R)-2-({4-[([1,3]옥사티올로[5,4-c]피리딘-6-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온 히드로클로라이드

(a) 2-{[6-(메틸옥시)-3-니트로-2-피리디닐]아미노}-1,3-프로판디올

6-메톡시-2-클로로-3-니트로피리딘 (36.94 g, 195.9 mmol) 및 2-아미노프로판-1,3-디올 (35.65 g, 391.3 mmol, 2 당량)을 환류에서 아르곤하에 3시간 동안 에탄올 (500 ml) 중에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 밤새 방치하였다. 용매를 감압하에 부분적으로 감소시키고 (약 150 ml까지), 생성된 밝은 황색 슬러리를 격렬하게 교반하면서 빙수 (1.5 L)에 부었다. 혼합물를 1시간 동안 교반한 다음, 냉각시키면서 흡인 여과하였다. 고체를 빙냉수 (200 ml)로 세척하고, 공기 건조시켜 표제 화합물을 밝은 황색 고체 (45.03 g, 94％)로서 수득하였다. LCMS는 목적 생성물 (93％) + 7％ 출발 물질을 나타냈다. 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다.

MS (ES+) m/z 244 (MH⁺)

(b) N-(2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)-6-(메틸옥시)-3-니트로-2-피리딘아민

2-{[6-(메틸옥시)-3-니트로-2-피리디닐]아미노}-1,3-프로판디올 (53.93 g, 228.7 mmol)을 아르곤하에 2,2-디메톡시프로판 (900 ml) 중에 용해시키고, p-톨루엔술폰산 일수화물 (1.00 g)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이것을 디클로로메탄 (1 L)으로 희석시키고, 생성된 용액을, 격렬하게 교반하면서 (비등) 포화 수성 탄산수소나트륨 (20 ml) 및 고체 탄산수소나트륨 (20 g)으로 처리하였다. 혼합물을 20분 동안 격렬하게 교반한 다음, 무수 황산나트륨을 첨가함으로써 남아있는 물을 흡수시켰다. 혼합물을 흡인 여과하고, 고체를 DCM (500 ml)으로 세척하였다. 세척액을 더한 합친 여액을 감압하에 증발시켜 황색 고체를 얻고, 이를 주말에 걸쳐 석유 에테르 (40-60°)와 함께 교반하였다. 고체를 흡인 여과로 단리하고, 석유 에테르 (40-60°)로 세척하고, 공기 건조시켜 표제 화합물을 밝은 황색 고체 (57.83 g, 92％)로서 수득하였다.

MS (ES+) m/z 284 (MH⁺).

(c) N²-(2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)-6-(메틸옥시)-2,3-피리딘디아민

N-(2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)-6-(메틸옥시)-3-니트로-2-피리딘아민 (35.00 g, 123.6 mmol)을 2개의 분취물로 나누고, 이들 각각을 1,4-디옥산 (500 ml) 중에 용해시키고, 탄소 상 10％ Pd (페이스트, 물을 함유한 1:1 w:w, 4.00 g) 상에서 수소압 1 atm 하에 실온에서 밤새 수소화시켰다. 아르곤 블랭킷을 사용하고 생성물과 공기의 접촉을 최소화시키기 위해 주의하면서, 혼합물을 셀라이트를 통해 흡인 여과하였다. 상기 용액을 감압하에 증발시켜 표제 화합물을 진보라색 오일로서 수득하였다. 이것을 다음 단계에 즉시 사용하였다.

MS (ES+) m/z 254 (MH⁺).

(d) 에틸 N-[2-[(2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)아미노]-6-(메틸옥시)-3-피리 디닐]글리시네이트

실시예 16A(c)에서 제조된 조질 N²-(2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)-6-(메틸옥시)-2,3-피리딘디아민 (가정치 123.6 mmol)을 아르곤하에 무수 DMF (500 ml) 중에 용해시키고, 무수 탄산칼륨 (37.56 g, 2.2 당량)에 이어 에틸 브로모아세테이트 (12.31 ml, 0.9 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 생성된 적색빛-갈색 슬러리를 DCM (1.2 L) 및 물 (300 ml)에 분배하였다. 유기상을 분리하고, 물 (300 ml)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 증발시켜 암적색 오일을 얻고, 이것을 최소의 DCM 중에 용해시키고, 실리카 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (석유 에테르 (40-60°) 중 5％-60％ 에틸 아세테이트로 용출함). 적절한 분획을 합치고, 감압하에 증발시켜 표제 화합물을 암오렌지색 오일 (35.42 g, 84％)로서 수득하였다.

MS (ES+) m/z 340 (MH⁺)

(e) 4-(2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)-6-(메틸옥시)-1,4-디히드로피리도[2,3-b]피라진-3(2H)-온

에틸 N-[2-[(2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)아미노]-6-(메틸옥시)-3-피리디닐]글리시네이트 (35.42 g, 104.4 mmol)를 무수 THF (500 ml) 중에 용해시키고, 용액을 아르곤하에 무수 THF (500 ml) 중 수소화나트륨 (4.173 g, 60％ w:w 유중 분산액, 1.00 당량)의 냉각된 (0℃) 현탁액에 2시간에 걸쳐 적가하였다. 첨가 동안, 현탁액의 색깔은 오렌지색에서 녹색으로 바뀌었다. 혼합물을 0℃에서 추가 15분 동안 교반한 다음, 실온으로 가온시키고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 포화 염화암모늄 (15 ml)을 격렬하게 교반하면서 조심스럽게 첨가하였다 (비등이 관찰됨). 비등이 그친 후에, 혼합물을 실온으로 가온시키고, 4시간 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트 (500 ml)로 희석시키고, 흡인 여과시켰다. 고체를 에틸 아세테이트 (300 ml)로 세척하고, 세척액을 더한 합친 여액을 감압하에 증발시켜 암갈색 고체를 얻었다. 이것을 에틸 아세테이트 (20 ml)를 더한 석유 에테르 (40-60°) (500 ml)와 함께 2시간 동안 교반하고, 흡인 여과시켜 더 연갈색 고체를 얻고, 이를 석유 에테르 (40-60°) (100 ml)로 세척하고, 공기 건조시켜 표제 화합물을 무정형 황갈색 고체 (25.37 g, 82.8％)로서 수득하였다.

MS (ES+) m/z 316 (MNa⁺).

(f) 4-(2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)-6-(메틸옥시)피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온

4-(2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)-6-(메틸옥시)-1,4-디히드로피리도[2,3-b]피라진-3(2H)-온 (25.37 g) 및 활성화된 이산화망간 (120 g, 약 15 당량)을 DCM (500 ml) 중에서 실온에서 2시간 동안 및 이어서 밤새 교반하였다. 혼합물을 흡인 여과하고, 고체를 DCM (2×100 ml)으로 세척하였다. 세척액을 더한 합친 여액을 감압하에 증발시켜 갈색 발포체를 얻고; 이를 실리카 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (석유 에테르 (40-60°) 중 0％-100％ 에틸 아세테이트로 용출함). 적절한 분획을 합치고, 감압하에 증발시켜 표제 화합물을 연황갈색 고체 (17.40 g, 69％) 로서 수득하였다.

MS (ES+) m/z 314 (MNa⁺).

(g) 4-[2-히드록시-1-(히드록시메틸)에틸]-6-(메틸옥시)피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온

4-(2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)-6-(메틸옥시)피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온 (17.40 g, 59.7 mmol)을 테트라히드로푸란 (THF) (220 ml) 중에 용해시켜 암황색 용액을 얻었다. 수성 1M HCl (200 ml)을 첨가하고 (일시적인 청색 및 녹색이 용액 중에서 나타남), 현재 연황색 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 저온 수조를 이용한 회전 증발기 상에서 약 300 ml로 농축하고 (일부 고체가 상기 절차 동안 침전됨), 이어서 혼합물이 약 pH 8이 될 때까지 고체 탄산수소나트륨을 부분씩 첨가하는 동안 (주의: 비등) 격렬하게 교반하였다. 생성된 황색 고체를 흡인 여과로 수집하고, 물 (2×20 ml)로 세척하고, 공기 건조시켜 표제 화합물을 무정형 황색 고체 (13.805 g, 91％)로서 수득하였다.

MS (ES+) m/z 252 (MH⁺).

(h) (3,8-디옥소-1,2,5a,8b-테트라히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-2-일)메틸 메탄술포네이트

1 L 둥근 바닥 플라스크에 4-[2-히드록시-1-(히드록시메틸)에틸]-6-(메틸옥시)피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온 (11.330 g, 45.1 mmol)을 넣었다. 무수 클로로포름 (280 ml)을 첨가한 다음 트리에틸아민 (31.4 ml, 225 mmol) 및 메탄술폰산 무 수물 (31.4 g, 180 mmol)을 첨가하여 암황색-갈색 용액을 얻었다. 메탄술폰산 무수물의 첨가 동안, 용매가 끓기에 충분하도록 발열이 발생하였다. 혼합물을 환류에서 아르곤하에 4.5시간 동안 격렬하게 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, DCM으로 약 600 ml까지 희석시키고, 물 (200 ml)로 세척하였다. 유기상을 분리하고, 수성상을 DCM (2×200 ml)으로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 증발시켜 조질 메실레이트를 암갈색 오일로서 수득하였다. 이것을 DCM (50 ml)을 더한 40-60° 석유 에테르 (200 ml) 하에 밤새 두었다. 생성된 고체를 흡인 여과로 단리하고, 4:1 석유:DCM (2×50 ml)으로 세척하고, 공기 건조시켜 표제 화합물을 갈색 무정형 고체 (6.950 g, 52％)로서 수득하였다.

MS (ES+) m/z 332 (MNa⁺), 298 (MH⁺).

(i) 1,1-디메틸에틸 {1-[(3,8-디옥소-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-2-일)메틸]-4-피페리디닐}카르바메이트

조질 (3,8-디옥소-1,2,5a,8b-테트라히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-2-일)메틸 메탄술포네이트 (6.950 g, 23.38 mmol)를 무수 아세토니트릴 (200 ml) 중에 용해시키고, 혼합물을 피리딘 (7.55 ml, 94.0 mmol)에 이어 1,1-디메틸에틸 4-피페리디닐카르바메이트 (10.30 g, 51.4 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 환류에서 아르곤하에 3시간 동안 이어서 50℃에서 주말에 걸쳐 교반하였다. 이어서, 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 휘발물질을 감압하에 제거하고, 잔류 물을 DCM (600 ml) 및 물 (100 ml)에 분배하였다. 유기상을 분리하고, 수성상을 DCM (2×200 ml)으로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 물 (2×100 ml)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 증발시켜 암황갈색 고체를 얻고; 이것을 DCM 중 5％ MeOH 최소량 중에 용해시키고, DCM 중 0-10％ MeOH로 용출하면서 실리카 상에서 크로마토그래피하였다. 적절한 분획을 합치고, 감압하에 증발시켜 표제 화합물을 무정형 담황갈색 고체 (5.444 g, 56.8％)로서 수득하였다.

MS (ES+) m/z 424 (MNa⁺), 402 (MH⁺).

(j) 2-[(4-아미노-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온 (라세미체 및 거울상이성질체 1 및 2 합성)

방법 A (라세미체 합성):

1,1-디메틸에틸 {1-[(3,8-디옥소-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-2-일)메틸]-4-피페리디닐}카르바메이트 (1.630 g, 4.06 mmol)를 DCM (30 ml) 중에 현탁시키고, 1,4-디옥산 중 4M HCl (15 ml)을 첨가하여 밝은 황색 현탁액 (및 기체 방출)을 얻었다. 밝은 황색 혼합물을 실온에서 1시간 동안 방치하였다. LCMS는 출발 물질이 남아있지 않음을 나타냈다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 감압하에 밤새 건조시켜 표제 화합물의 디히드로클로라이드 염을 무정형 황갈색 고체 (1.760 g (> 이론상 수율, 잔류 용매의 존재로 인한 디히드로클로라이드 때문임))로서 수득하였다.

조질 디히드로클로라이드의 부분 (0.513 g)을 물 (1 ml)을 더한 메탄올 (4 ml) 중에 용해시키고, SCX 컬럼 (10 g) (2 컬럼 부피의 메탄올로 미리 컨디셔닝시킴)에 적용하였다. (i) 메탄올 (2×50 ml), (ii) 메탄올 중 0.5M 암모니아 (3×50 ml 분획)를 사용하여 컬럼을 중력하에 용출시켰다. 적절한 분획을 합치고, 감압하에 증발시켜 조질 표제 화합물을 황갈색 무정형 고체 (410 mg)로서 얻고, 이것은 LCMS에 의해 나타나지 않은 메탄올-불용성 물질을 함유하였다 (가능하게는 염화암모늄). 생성물을 메탄올 (30 ml)과 함께 진탕시키고, 현탁액을 여과하였다. 고체를 메탄올 (20 ml)로 세척하고, 합친 여액 및 세척액을 감압하에 증발시켜 표제 화합물 (360 mg, 87％)을 수득하였다.

MS (ES+) m/z 302 (MH⁺).

방법 B

1,1-디메틸에틸 {1-[(3,8-디옥소-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-2-일)메틸]-4-피페리디닐}카르바메이트 (9.735 g, 24.25 mmol)를 DCM (90 ml) 중에 현탁시키고, 1,4-디옥산 중 4M HCl (45 ml)을 첨가하여 밝은 황색 현탁액 (및 기체 방출)을 얻었다. 밝은 황색 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하여 조질 디히드로클로라이드를 잔류 용매를 함유한 밝은 황색 무정형 고체 (10.420 g)로서 수득하였다.

라세미체 디히드로클로라이드 (10.4 g)를 이동상으로서 3개 배치의 50:50:0.1 아세토니트릴:메탄올:이소프로필아민을 사용하는 키랄팩 AD (20 미크론) 정제용 컬럼을 이용하는 정제용 키랄 HPLC에 의해 이의 2개의 거울상이성질체로 분할하였다. 알파 값은 3.1이고, 기본 분해능을 모두 3회 유출에 대해 관찰하였다. 겹치는 분획은 존재하지 않았고, (유리 염기로서의) 거울상이성질체 둘다는 각각 >99.8로 단리하였다. (2R)-2-[(4-아미노-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온 (제1 용출 성분): (3.30 g, 연베이지색 고체, 키랄 HPLC: 100％ ee).

MS (ES+) m/z 302 (MH⁺).

광학 회전: 알파 D = -120° (C=1.OO, 메탄올, 21.8℃).

(2S)-2-[(4-아미노-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온 (제2 용출 성분): (3.30 g, 연베이지색 고체, 키랄 HPLC: 99.8％ ee).

MS (ES+) m/z 302 (MH⁺).

광학 회전: 알파 D = +122° (C=1.OO, 메탄올, 21.8℃).

(k) 표제 화합물

(2R)-2-[(4-아미노-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온 (100 mg, 0.332 mmol)을 실온에서 2시간 동안 클로로포름:메탄올 (9:1, v:v, 5 ml) 중 [1,3]옥사티올로[5,4-c]피리딘-6-카르브알데히드 (합성을 위해, WO2004058144 실시예 61 참조) (45 mg, 0.811 당량)와 함께 교반하고; 이어서, 혼합물을 격렬하게 교반하면서 실온에서 30분 동안 나트륨 트리아세톡 시보로히드리드 (211 mg, 3.0 당량)로 처리하였다. 혼합물을 포화 수성 탄산수소나트륨 (1 ml)의 첨가에 의해 켄칭하였다. DCM (10 ml)을 첨가하고, 10분 동안 계속 격렬하게 교반한 다음, 상을 분리하였다 (소수성 프릿). 유기상을 감압하에 증발시키고, 조 생성물을 실리카 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (DCM 중 0-12％ (MeOH 중 2M NH₃)로 용출함). 적절한 분획을 합치고, 감압하에 증발시키고, 주말에 걸쳐 진공 라인 상에서 건조시켜 표제 화합물의 유리 염기를 담황색 고체 (70 mg, 44.3％)로서 수득하였다.

감압하에 용매를 제거한 후에, DCM (1 ml) 중 상기 유리 염기 (70 mg)를 디에틸 에테르 중 1 당량의 1M HCl로 처리하여 표제 화합물을 담황갈색 무정형 고체 (75 mg)로서 수득하였다.

MS (ES+) m/z 453 (MH⁺).

실시예 17A

(2S)-2-({4-[([1,3]옥사티올로[5,4-c]피리딘-6-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온 히드로클로라이드

(2S)-2-[(4-아미노-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온 (제조를 위해, 실시예 16A(j) 참조) (100 mg, 0.332 mmol)을 클로로포름:메탄올 (9:1, v:v, 5 ml) 중 [1,3]옥사티올로[5,4-c]피리딘-6-카르브알데히드 (합성을 위해, WO2004058144 실시예 61 참조) (45 mg, 0.811 당량)와 함께 실온에서 2시간 동안 교반하고; 이어서, 혼합물을 실온에서 30분 동안 격렬하게 교반하면서 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (211 mg, 3.0 당량)로 처리하였다. 혼합물을 포화 수성 탄산수소나트륨 (1 ml)의 첨가에 의해 켄칭하였다. DCM (10 ml)을 첨가하고, 10분 동안 계속 격렬하게 교반한 다음, 상들을 분리하였다 (소수성 프릿). 유기상을 감압하에 증발시키고, 조 생성물을 DCM 중 (MeOH 중 2M NH₃) 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 적절한 분획을 합치고, 감압하에 증발시키고, 주말에 걸쳐 진공 라인 상에서 건조시켜 표제 화합물의 유리 염기를 담황색 발포체 (91 mg, 61％)로서 수득하였다.

MS (ES+) m/z 453 (MH⁺).

¹H NMR (CDCl₃) ((2R) 거울상이성질체, 실시예 16A의 것과 일치함)

용매 감압하에 제거한 후에, DCM (1 ml) 중 상기 유리 염기를 디에틸 에테르 중 1 당량의 1M HCl로 처리하여 표제 화합물을 무정형 황색 고체 (95 mg)로서 수득하였다.

MS (ES+) m/z 453 (MH⁺).

실시예 18

2-({4-[([1,3]옥사티올로[5,4-c]피리딘-6-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온 히드로클로라이드

라세미체 2-[(4-아미노-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온 (제조를 위해, 실시예 16A(j) 참조) (400 mg, 1.327 mmol)을 실온에서 30분 동안 클로로포름:메탄올 (9:1, v:v, 15 ml) 중 [1,3]옥사티 올로[5,4-c]피리딘-6-카르브알데히드 (합성을 위해, WO2004058144 실시예 61 참조) (200 mg, 0.9 당량)와 함께 교반하고; 이어서, 혼합물을 실온에서 30분 동안 격렬하게 교반하면서 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (844 mg, 3.0 당량)로 처리하였다. 반응물을 포화 수성 탄산수소나트륨 (5 ml)의 첨가에 의해 켄칭하고, 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 유기상을 분리하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. 조 생성물을 DCM 중에서 실리카 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 (0-12％ (메탄올 중 2M 암모니아)로 용출함), 적절한 분획을 합치고, 감압하에 증발시켜 (라세미) 표제 화합물의 유리 염기를 담황색 발포체 (290 mg, 46.8％)로서 수득하였다.

MS (ES+) m/z 453 (MH⁺).

1H NMR (CDCl₃) (NH의 위치에 대한 것을 제외하고는 호모키랄 샘플의 것과 일치함 (실시예 16A 및 17A))

유리 염기 (290 mg)를 DCM (5 ml) 중에 용해시키고, 디에틸 에테르 중 1 당량의 1M HCl로 처리하였다. 용매를 감압하에 증발시켜 표제 화합물을 담황색 무정형 고체로서 수득하였다 (281 mg).

MS (ES+) m/z 453 (MH⁺)

실시예 16B

(2R)-2-({4-[([1,3]옥사티올로[5,4-c]피리딘-6-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온 벤조에이트 및

실시예 17B

(2S)-2-({4-[([1,3]옥사티올로[5,4-c]피리딘-6-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온 벤조에이트

라세미체 2-({4-[([1,3]옥사티올로[5,4-c]피리딘-6-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온 히드로클로라이드 (200 mg)를 이동상으로서 1:1 아세토니트릴 (0.1％ 이소프로필 아민 함유) 및 아세토니트릴 (0.1％ TFA 함유)으로 정제용 키랄 HPLC (21×250 mm 키랄팩 IA 사용, (5 미크론) 정제용 컬럼)에 의해 이의 2개의 거울상이성질체로 분할하였다.

(2R)-2-({4-[([1,3]옥사티올로[5,4-c]피리딘-6-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온 (제1 용출 성분): (81 mg)

광학 회전: 23.9℃에서 {알파}D = -85.58° (MeOH 중에서 C=.798)

MS (ES+) m/z 302 (MH⁺).

유리 염기를 메탄올 중에 용해시키고, 벤조산 (1 당량)으로 처리하였다. 용매를 감압하에 증발시켜 생성물 (실시예 16B)을 벤조에이트 염으로서 수득하였다.

(2S)-2-({4-[([1,3]옥사티올로[5,4-c]피리딘-6-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온 (제2 용출 성분): (76 mg)

광학 회전: 23.9℃에서 {알파}D = +84.9° (MeOH 중에서 C=.798)

MS (ES+) m/z 302 (MH⁺).

유리 염기를 메탄올 중에 용해시키고, 벤조산 (1 당량)으로 처리하였다. 용매를 감압하에 증발시켜 생성물 (실시예 17B)을 벤조에이트 염로서 수득하였다.

실시예 19A

(2R)-2-({4-[(2,3-디히드로[1,4]옥사티이노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온 히드로클로라이드

(2R)-2-[(4-아미노-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온 (제조를 위해, 실시예 16A(j) 참조) (600 mg, 1.991 mmol), 2,3-디히드로[1,4]옥사티이노[2,3-c]피리딘-7-카르브알데히드 (합성을 위해, WO2004058144, 실시예 60 참조) (325 mg, 0.900 당량) 및 아세트산 20 ㎕를 실온에서 2시간 동안 클로로포름:메탄올 (9:1, v:v, 30 ml) 중에서 교반하고; 이어서, 혼합물을 실온에서 30분 동안 격렬하게 교반하면서 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (1.266 g, 3.0 당량)로 처리하였다. 혼합물을 포화 수성 탄산수소나트륨 (6 ml)의 첨가에 의해 켄칭하였다. DCM (60 ml)을 첨가하고, 10분 동안 계속 격렬하게 교반한 다음, 상들을 분리하였다 (소수성 프릿). 유기상을 감압하에 증발시키고, 조 생성물을 실리카 상의 컬럼 크로마토그래피 (DCM 중 0-12％ (MeOH 중 2M NH₃)로 용출함)로 정제하였다. 적절한 분획을 합치고, 감압하에 증발시키고, 밤새 진공하에 건조시켜 표제 화합물의 유리 염기를 담황색 무정형 고체 (658 mg)로서 수득하였다.

유리 염기 (650 mg, 1.393 mmol)를 무수 DCM (10 ml) 중에 현탁시키고, 디에틸 에테르 중 1M 용액의 염화수소 (1393 ㎕, 1.000 당량)를 첨가하였다. 시스템을 밀봉 유지하고, 1분 동안 진탕시킨 다음, 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 무정형 황색 고체 (682 mg)로서 수득하였다.

실시예 20

2-({4-[(2,3-디히드로[1,4]옥사티이노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]-1-피 페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온 히드로클로라이드

실시예 19B

(2R)-2-({4-[(2,3-디히드로[1,4]옥사티이노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온 트리플루오로아세테이트 및

실시예 21

(2S)-2-({4-[(2,3-디히드로[1,4]옥사티이노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온

라세미체 2-[(4-아미노-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온 (제조를 위해, 실시예 16A(j) 참조) (360 mg, 1.195 mmol)을 실온에서 30분 동안 클로로포름:메탄올 (9:1, v:v, 15 ml) 중 2,3-디히드로[1,4]옥사티이노[2,3-c]피리딘-7-카르브알데히드 (합성을 위해, WO2004058144, 실시예 60 참조) (195 mg, 0.9 당량)와 함께 교반하고; 이어서, 혼합물을 실온에서 30분 동안 격렬하게 교반하면서 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (760 mg, 3.0 당 량)로 처리하였다. 반응물을 포화 수성 탄산수소나트륨 (5 ml)의 첨가에 의해 켄칭하고, 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 유기상을 분리하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 상의 컬럼 크로마토그래피 (DCM 중 0-12％ (메탄올 중 2M 암모니아)로 용출함)로 정제하고, 적절한 분획을 합치고, 감압하에 증발시켜 표제 화합물의 유리 염기를 담황색 발포체 (235 mg, 42％)로서 수득하였다.

NMR 및 LC-MS는 실시예 19A의 생성물과 일치하였다.

유리 염기 (225 mg)를 DCM (5 ml) 중에 용해시키고, 디에틸 에테르 중 1 당량의 1M HCl로 처리하였다. 용매를 감압하에 증발시켜 표제 화합물 (실시예 20)을 담황색 무정형 고체 (224 mg)로서 수득하였다.

MS (ES+) m/z 467 (MH⁺).

표제 라세미체 히드로클로라이드 (실시예 20) (80 mg)를 이동상로서 2:2:1 메탄올:아세토니트릴:t-부탄올 (0.1％ 이소프로필아민 함유)을 사용하여 정제용 키랄 HPLC (21×250 mm 키랄팩 IA, (5 미크론) 정제용 컬럼 사용)에 의해 이의 2개의 거울상이성질체로 분할하였다.

(2R)-2-({4-[(2,3-디히드로[1,4]옥사티이노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온 (제1 용출 성분): (31 mg) MS (ES+) m/z 467 (MH⁺).

2R 물질의 순도는 98.7％ 순도였고; 추가의 정제는 9:1 물 (+0.1％ TFA) 및 아세토니트릴 (+0.1％ TFA) (3회 시행)로 용출되는 크로마실 5 미크론 C-18 컬럼 (21 mm×250 mm) 상의 역상 HPLC로 달성하여 디-트리플루오로아세테이트 염 (실시예 19B)을 수득하였다.

(2S)-2-({4-[(2,3-디히드로[1,4]옥사티이노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온 (제2 용출 성분): (32 mg) (실시예 21). 이 화합물의 입체 화학은 소분자 x-선 결정화에 의해 측정되었다.

MS (ES+) m/z 467 (MH⁺).

실시예 22

2-({4-[(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온 히드로클로라이드

라세미체 2-[(4-아미노-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온 (제조를 위해, 실시예 16A(j) 참조) (50 mg, 0.166 mmol)을 실온에서 30분 동안 2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-카르브알 데히드 (합성을 위해, WO2004058144 실시예 2(c) 또는 WO03/087098 실시예 19(d) 참조) (28 mg, 1.0 당량)를 함유한 9:1 v:v 클로로포름:메탄올 (2 ml) 중에서 교반한 다음, 혼합물을 격렬하게 교반하면서 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (105 mg, 3.0 당량)로 처리하였다. 추가 25분 교반 후에, 반응물을 포화 수성 탄산수소나트륨 (2 ml)의 첨가에 의해 켄칭하고, 디클로로메탄으로 희석시키고, 실온에서 20분 동안 격렬하게 교반하였다. 유기상을 분리하고 (소수성 프릿), 감압하에 증발시켜 오렌지색 검을 얻고; 이것을 실리카 상의 컬럼 크로마토그래피 (DCM 중 0-12％ (MeOH 중 2M NH₃)로 용출함)로 정제하였다. 적절한 분획을 합치고, 감압하에 증발시켜 표제 화합물의 유리 염기를 크림색 무정형 고체 (30 mg, 40％)로서 수득하였다.

유리 염기를 DCM (1 ml) 중에 용해시키고, 디에틸 에테르 중 염화수소 1M 용액 (67 ㎕, 1.0 당량)으로 처리하고; 용기를 밀봉하고, 실온에서 5분 동안 유지한 다음, 용매를 감압하에 제거하여 표제 화합물 (20 mg; 일부 생성물은 용매 증발 시 튀어서 손실됨)을 수득하였다.

MS (ES+) m/z 451 (MH⁺).

실시예 23

(1R)-1-({4-[(2,3-디히드로[1,4]옥사티이노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]-4-메틸-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온 히드로클로라이드

(a) 1,1-디메틸에틸 4-메틸-4-({[(페닐메틸)옥시]카르보닐}아미노)-1-피페리딘카르복실레이트

톨루엔 (300 ml) 중 1-{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}-4-메틸-4-피페리딘카르복실산 (12.092 g, 49.7 mmol)의 용액을 트리에틸아민 (13.85 ml, 99 mmol) 및 이어서 디페닐포스포릴 아지드 (21.42 ml, 99 mmol)로 처리하고, 2시간 동안 90℃로 가열한 후에 (버블링이 관찰됨), 벤질 알콜 (10.34 ml, 99 mmol)로 처리하였다. 이어서, 반응물을 90℃에서 추가 18시간 동안 가열한 다음 냉각시키고, 포화 수성 중탄산나트륨 (500 ml)으로 처리하고, 유기 추출물을 분리하고, 수성물을 디에틸 에테르 (200 ml)로 처리하고, 합친 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO₄), 여과하고, 증발시키고, 컬럼하여 (0-50％ 에틸 아세테이트:40-60 석유 에테르, 4:1 에틸 아세테이트:40-60 석유 에테르 중 R_f = 0.4) 생성물을 투명한 오일 (15.473 g, 89％)로서 수득하였다.

(b) 페닐메틸 (4-메틸-4-피페리디닐)카르바메이트

DCM (50 ml) 중 1,1-디메틸에틸 4-메틸-4-({[(페닐메틸)옥시]카르보닐}아미노)-1-피페리딘카르복실레이트 (15.473 g, 44.4 mmol)의 용액을 아르곤하에 실온에서 트리플루오로아세트산 (50 ml, 649 mmol)으로 처리하고, 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 증발시키고, 물 (200 ml) 중에 용해시키고, 디에틸 에테르 (3x 200 ml)로 세척하였다. 이어서, 수성상을 고체 탄산칼륨으로 염기성화시키고, 20％ 메탄올/DCM (3×200 ml)으로 추출하고, 이어서 이들 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO₄), 여과하고, 증발시켜 생성물을 황색 오일 (6.327 g, 57％)로서 수득하였다.

MS (ES+) m/z 249 (MH⁺).

(c) 페닐메틸 (1-{[(2R)-4,9-디옥소-1,2,8,9-테트라히드로-4H,7H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-2-일]메틸}-4-메틸-4-피페리디닐)카르바메이트

DCM (50 ml) 중 (1S)-1-(히드록시메틸)-1,2,5,6-테트라히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온 (제조를 위해, 실시예 5A(g) 참조) (1.494 g, 6.78 mmol)의 용액을 0℃에서 아르곤하에 트리에틸아민 (1.7 ml, 12.20 mmol) 및 이어서 메탄술포닐 클로라이드 (0.800 ml, 10.27 mmol)로 처리한 다음, 실온으로 가온시키고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 수성 바이카르보네이트 (200 ml)로 처리하고, 혼합물을 DCM (3×200 ml)으로 추출하였다. 이어서, 합친 유기 용매를 건조시키고 (MgSO₄), 여과하고, 증발시켜 조질 메실레이트 (2.082 g, 6.987 mmol, 103％ 조 수율)를 얻었다. 메실레이트를 무수 아 세토니트릴 (30 ml) 중에 용해시킨 다음, 피리딘 (1.097 ml, 13.57 mmol), 및 무수 아세토니트릴 (20 ml) 중 페닐메틸 (4-메틸-4-피페리디닐)카르바메이트 (3.164 g, 12.74 mmol)의 용액으로 처리하고, 환류에서 (가열 블록 95℃) 6시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 증발시키고, 포화 수성 NaHCO₃ (200 ml)으로 처리하고, 혼합물을 DCM (3×200 ml)으로 추출하였다. 이어서, 합친 유기 용매를 건조시키고 (MgSO₄), 여과하고, 증발시켜 조 생성물을 오렌지색 고체로서 얻고, 이어서 이것을 크로마토그래피하여 (0-10％ 메탄올/DCM, 10％ 메탄올/DCM 중에서 R_f = 0.5) 생성물을 황색 고체 (1.848 g, 61％)로서 수득하였다.

MS (ES+) m/z 451 (MH⁺).

(d) (1R)-1-[(4-아미노-4-메틸-1-피페리디닐)메틸]-1,2,5,6-테트라히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온

에탄올 중 페닐메틸 (1-{[(2R)-4,9-디옥소-1,2,8,9-테트라히드로-4H,7H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-2-일]메틸}-4-메틸-4-피페리디닐)카르바메이트 (1.848 g, 4.10 mmol)의 용액을 실온에서 아르곤하에 탄소 상 팔라듐 (10％ 페이스트) (0.462 g, 4.34 mmol) (20％w/w)으로 처리하고, 수소 1기압 하에 2시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 에탄올 (100 ml)로 용출하면서 박층 규조토 패드를 통해 여과하였다. 여액을 탄소 상 팔라듐 (10％ 페이스트) (0.462 g, 4.34 mmol)으로 처리하고, 수소 1 atm 하에 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에탄올 (500 ml)로 용출하면서 박층 규조토 패드를 통해 여과한 다음, 여액을 증발시켜 생성물 을 황색 고체 (1.294 g, 100％)로서 수득하였다.

MS (ES+) m/z 317 (MH⁺).

(e) (1R)-1-[(4-이소시아네이토-4-메틸-1-피페리디닐)메틸]-1,2,5,6-테트라히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온

DCM (30 ml) 중 (1R)-1-[(4-아미노-4-메틸-1-피페리디닐)메틸]-1,2,5,6-테트라히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온 (1.294 g, 4.09 mmol)의 용액을 아르곤하에 실온에서 트리에틸아민 (0.684 ml, 4.91 mmol), 이어서 디-tert-부틸 디카르보네이트 (1.045 ml, 4.50 mmol) 및 마지막으로 4-디메틸아미노피리딘 (0.050 g, 0.409 mmol)으로 처리하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 중탄산나트륨 (100 ml)으로 처리하고, DCM (3x 200 ml)으로 추출하였다. 합친 유기 분획을 건조시키고 (MgSO₄), 여과하고, 증발시켜 조 생성물을 황색 고체로서 얻고, 이어서 이를 크로마토그래피하여 (0-10％ 메탄올/DCM, 10％ 메탄올/DCM 중 R_f = 0.5) 생성물을 백색 고체 (561 mg, 40％)로서 수득하였다.

MS (ES+) m/z 343 (MH⁺).

(f) (1R)-1-[(4-아미노-4-메틸-1-피페리디닐)메틸]-1,2,5,6-테트라히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온

THF (10 ml)와 물 (10.00 ml) 중 (1R)-1-[(4-이소시아네이토-4-메틸-1-피페리디닐)메틸]-1,2,5,6-테트라히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘- 4,9-디온 (561 mg, 1.638 mmol)의 용액을 실온에서 수산화나트륨 (5 ml, 10.00 mmol)으로 처리하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 진한 HCl (5 ml, 12M)로 처리하고, 실온에서 18시간 동안 교반한 다음, 증발시켰다. 생성된 고체를 메탄올 (20 ml)로 처리한 다음, 용매를 고체로부터 따라버리고, 증발시켜 생성물을 불순한 녹색 고체 (687 mg, 108％)로서 수득하였다.

MS (ES+) m/z 317 (MH⁺).

(g) N-(1-{[(2R)-4,9-디옥소-1,2,8,9-테트라히드로-4H,7H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-2-일]메틸}-4-메틸-4-피페리디닐)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드

DCM (20 ml) 중 (1R)-1-[(4-아미노-4-메틸-1-피페리디닐)메틸]-1,2,5,6-테트라히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온 (687 mg, 1.765 mmol)과 트리에틸아민 (1.476 ml, 10.59 mmol)의 용액을 0℃에서 아르곤하에 트리플루오로아세트산 무수물 (0.299 ml, 2.118 mmol)로 처리하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 중탄산나트륨 (50 ml)으로 처리하고, DCM (3×100 ml)으로 추출하였다. 이어서, 합친 유기 용매를 건조시키고 (MgSO₄), 여과하고, 증발시켜 조 생성물을 오렌지색 고체로서 얻고, 이어서 이것을 크로마토그래피하여 (0-10％ 메탄올/DCM, 10％ 메탄올/DCM 중 R_f = 0.4) 생성물을 불순한 황색 고체 (375 mg, 52％)로서 수득하였다.

MS (ES+) m/z 413(MH⁺).

(h) N-(1-{[(1R)-4,9-디옥소-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-1-일]메틸}-4-메틸-4-피페리디닐)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드

1,4-디옥산 (20 ml) 중 N-(1-{[(2R)-4,9-디옥소-1,2,8,9-테트라히드로-4H,7H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-2-일]메틸}-4-메틸-4-피페리디닐)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (375 mg, 0.909 mmol)의 용액을 실온에서 DDQ (248 mg, 1.091 mmol)로 처리한 다음, 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 포화 수성 K₂CO₃ (5％, 100 ml) 및 이어서 DCM (100 ml)으로 처리하고, 혼합물을 규조토를 통해 여과하였다. 유기 분획을 분리하고, 수성층을 DCM (2×100 ml)으로 추출하였다. 이어서, 합친 유기 용매를 건조시키고 (MgSO₄), 여과하고, 증발시켜 조 생성물을 황색 오일로서 수득하였다. 실리카 상에서 크로마토그래피하여 (0-10％ 메탄올:DCM, 10％ MeOH/DCM 중 Rf = 0.4) 생성물을 투명한 오일 (171 mg, 46％)로서 수득하였다.

MS (ES+) m/z 411(MH⁺).

(i) (1R)-1-[(4-아미노-4-메틸-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온

N-(1-{[(1R)-4,9-디옥소-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-1-일]메틸}-4-메틸-4-피페리디닐)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (171 mg, 0.417 mmol)를 탄산칼륨의 7％ 용액 (물 2 ml/메탄올 5 ml 중 450 mg)으로 처리하고, 실온에서 2시간 동안 및 이어서 70℃에서 18시간 동안 교반한 다음, 증발시키고, 5％ MeOH/DCM (100 ml) 중에 용해시키고, 여과하고, SCX (5 g, MeOH 및 이어서 0.5M NH₃/MeOH 및 이어서 2M NH₃/MeOH로 용출함)로 정제하였다. 이어서, 생성물 함유 분획을 증발시켜 생성물을 핑크색 고체 (60 mg, 46％)로서 수득하였다.

MS (ES+) m/z 315(MH⁺).

(j) 표제 화합물

클로로포름 (2 ml)과 메탄올 (0.1 ml) 중 (1R)-1-[(4-아미노-4-메틸-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온 (34 mg, 0.108 mmol)의 현탁액을 실온에서 아르곤하에 2,3-디히드로[1,4]옥사티이노[2,3-c]피리딘-7-카르브알데히드 (19.60 mg, 0.108 mmol) (합성을 위해, WO2004058144, 실시예 60 참조)로 처리하고, 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (68.8 mg, 0.324 mmol)로 처리하고, 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 포화 수성 NaHCO₃ (20 ml)으로 처리하고, 20％ 메탄올/DCM (3×100 ml)으로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO₄), 여과하고, 증발시키고, 크로마토그래피하여 (0-20％ 메탄올/DCM, 15％ 메탄올/DCM 중 R_f = 0.4) 표제 화합물의 유리 염기를 연갈색 고체 (32 mg, 0.067 mmol, 62％)로서 수득하였다.

DCM/MeOH 2:1 (10 ml) 중의 유리 염기를 디에틸 에테르 중 1M HCl로 처리한 다음, 증발시켜 표제 모노-히드로클로라이드 염을 백색 고체 (34 mg)로서 수득하였다.

실시예 24

(1R)-1-({4-메틸-4-[([1,3]옥사티올로[5,4-c]피리딘-6-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온 히드로클로라이드

클로로포름 (2 ml)과 메탄올 (0.1 ml) 중 (1R)-1-[(4-아미노-4-메틸-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온 (26 mg, 0.083 mmol) (제조를 위해, 실시예 23(i) 참조)의 현탁액을 실온에서 아르곤하에 [1,3]옥사티올로[5,4-c]피리딘-6-카르브알데히드 (13.83 mg, 0.083 mmol) (합성을 위해, WO2004058144 실시예 61 참조)로 처리하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (52.6 mg, 0.248 mmol)로 처리하고, 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 포화 수성 NaHCO₃ (10 ml)으로 처리하고, 20％ 메탄올/DCM (3×50 ml)으로 추출하였다. 합 친 유기 분획을 건조시키고 (MgSO₄), 여과하고, 증발시키고, 크로마토그래피하여 (0-20％ 메탄올/DCM, 15％ 메탄올/DCM 중 R_f = 0.3) 표제 화합물의 유리 염기를 황색 고체 (29 mg, 75％)로서 수득하였다.

DCM/MeOH 2:1 (5 ml) 중 유리 염기를 디에틸 에테르 중 1M HCl로 처리한 다음, 증발시켜 표제 모노-히드로클로라이드 염을 수득하였다.

실시예 25

(2R)-2-({4-[(2,1,3-벤조티아디아졸-5-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온 히드로클로라이드

(2R)-2-[(4-아미노-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온 (50 mg, 0.166 mmol) (제조를 위해, 실시예 16(j) 참조) 및 2,1,3-벤조티아디아졸-5-카르브알데히드 (25 mg, 0.918 당량)를 2.5시간 동안 9:1 v:v 클로로포름:메탄올 (1 ml) 중에서 교반하였다. 이어서, 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (105 mg, 3.000 당량)를 한번에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 격렬하게 교반하였다. 이어서, 포화 수성 탄산수소나트륨 (0.5 ml)에 이어 디클로로메탄 (10 ml)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10분 동안 격렬하게 교반하고, 상들을 분리하였다 (소수성 프릿). 유기상을 감압하에 증발시키고, 조 생성물을 실리카 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (DCM 중 0-12％ (MeOH 중 2M NH₃)로 용출함). 적절한 분획을 합치고, 감압하에 증발시켜 표제 화합물의 유리 염기를 황색 고체 (41 mg)로서 수득하였다.

유리 염기 (35 mg, 0.078 mmol)를 DCM (1 ml) 중에 용해시키고, 디에틸 에테르 중 염화수소 (1.0M) (78 ㎕, 1.0 당량)를 첨가하였다. 시스템을 밀봉하고, 1분 동안 실온에서 진탕시킨 다음, 용매를 감압하에 제거하여 표제 화합물을 황색 고체 (38 mg)로서 수득하였다.

MS (ES+) m/z 450(MH⁺).

실시예 26

(2R)-2-[(4-{[(7-플루오로-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)메틸]아미노}-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온 히드로클로라이드

(2R)-2-[(4-아미노-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온 (50 mg, 0.166 mmol) (제조를 위해, 실시예 16(j) 참조) 및 7-플루오로-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-카르복스알데히드 (28 mg, 0.926 당량) (합성을 위해, WO2002056882, 실시예 23(a) 참조)를 2.5시간 동안 9:1 v:v 클로로포름:메탄올 (1 ml) 중에서 교반하였다. 이어서, 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (105 mg, 3.000 당량)를 한번에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 격렬하게 교반하였다. 이어서, 포화 수성 탄산수소나트륨 (0.5 ml)에 이어 디클로로메탄 (10 ml)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10분 동안 격렬하게 교반하고, 상들을 분리하였다 (소수성 프릿). 유기상을 감압하에 증발시키고, 조 생성물을 실리카 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (DCM 중 0-12％ (MeOH 중 2M NH₃)로 용출함). 적절한 분획을 합치고, 감압하에 증발시켜 표제 화합물의 유리 염기를 백색 고체 (48 mg)로서 수득하였다.

유리 염기 (48 mg, 0.103 mmol)를 DCM (1 ml) 중에 용해시키고, 디에틸 에테르 (103 ㎕, 1.0 당량) 중 염화수소 (1.0M)를 첨가하였다. 시스템을 밀봉하고, 실온에서 1분 동안 진탕시킨 다음, 용매를 감압하에 제거하여 표제 화합물을 황색 고체 (55 mg)로서 수득하였다.

MS (ES+) m/z 468(MH⁺).

실시예 27

(2R)-2-({4-[(3,4-디히드로-2H-[1,4]옥사티에피노[2,3-c]피리딘-8-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온 히드로클로라이드

(2R)-2-[(4-아미노-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온 (50 mg, 0.166 mmol) (제조를 위해, 실시예 16(j) 참조) 및 3,4-디히드로-2H-[1,4]옥사티에피노[2,3-c]피리딘-8-카르브알데히드 (29 mg, 0.895 당량) (디브로모에탄을 디브로모프로판으로 대체하여, 2,3-디히드로[1,4]옥사티이노[2,3-c]피리딘-7-카르브알데히드 (WO2004058144, 실시예 60)의 합성과 유사하게 제조될 수 있음)를 9:1 v:v 클로로포름:메탄올 (1 ml) 중에서 2.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (105 mg, 3.000 당량)를 한번에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 격렬하게 교반하였다. 이어서, 포화 수성 탄산수소나트륨 (0.5 ml)에 이어 디클로로메탄 (10 ml)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10분 동안 격렬하게 교반하고, 상들을 분리하였다 (소수성 프릿). 유기상을 감압하에 증발시키고, 조 생성물을 실리카 상의 컬럼 크로마토그래피 (DCM 중 0-12％ (MeOH 중 2M NH₃)로 용출함)로 정제하였다. 적절한 분획을 합치고, 감압하에 증발시켜 표제 화합물의 유리 염기를 담황색 고체 (65 mg)로서 수득하였다.

유리 염기 (60 mg, 0.125 mmol)를 무수 DCM (1 ml) 중에 현탁시키고, 디에틸 에테르 중 염화수소 1M 용액 (125 ㎕, 1.000 당량)을 첨가하였다. 시스템을 밀봉 유지하고, 1분 동안 진탕시킨 다음, 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 진공 라인 상에서 건조시켜 표제 화합물을 무정형 황색 고체 (64 mg)로서 수득하였다.

MS (ES+) m/z 481(MH⁺).

실시예 28

(2R)-2-({4-[([1,3]옥사티올로[4,5-c]피리딘-6-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온 히드로클로라이드

(a) [1,3]옥사티올로[4,5-c]피리딘-6-카르브알데히드

(i) [5-({[4-(메틸옥시)페닐]메틸}옥시)-4-옥소-1,4-디히드로-2-피리디닐]메틸 아세테이트 (합성을 위해, WO2004058144, 실시예 60(c) 참조)를 트리페닐포스핀, 디이소프로필아조디카르복실레이트 및 벤질 알콜로 처리하여 {5-({[4-(메틸옥시)페닐]메틸}옥시)-4-[(페닐메틸)옥시]-2-피리디닐}메틸 아세테이트를 얻고; (ii) {5-({[4-(메틸옥시)페닐]메틸}옥시)-4-[(페닐메틸)옥시]-2-피리디닐}메틸 아세테이트를 트리플루오로아세트산 및 트리에틸실란으로 처리하여 {5-히드록시-4-[(페닐메틸)옥시]-2-피리디닐}메틸 아세테이트 트리플루오로아세테이트를 얻고; (iii) {5-히드록시-4-[(페닐메틸)옥시]-2-피리디닐}메틸 아세테이트 트리플루오로아세테이트를 1,1,1-트리플루오로-N-페닐-N-[(트리플루오로메틸)술포닐]메탄술폰아미드 및 트리에틸아민으로 처리하여 (4-[(페닐메틸)옥시]-5-{[(트리플루오로메틸)술포닐]옥시}-2-피리디닐)메틸 아세테이트를 얻고; (iv) (4-[(페닐메틸)옥시]-5-{[(트리플루오로메틸)술포닐]옥시}-2-피리디닐)메틸 아세테이트를 (R)-(+)-2,2 비스(디페닐포스피노)-1,1-바이나프틸, 팔라듐 아세테이트 및 나트륨 2-메틸-2-프로판티올레이트로 처리하여 {5-[(1,1-디메틸에틸)티오]-4-[(페닐메틸)옥시]-2-피리디닐}메틸 아세테이트를 얻고; (v) {5-[(1,1-디메틸에틸)티오]-4-[(페닐메틸)옥시]-2-피리디닐}메 틸 아세테이트를 수소 1기압 하에 탄소 상 팔라듐으로 처리하여 {5-[(1,1-디메틸에틸)티오]-4-옥소-1,4-디히드로-2-피리디닐}메틸 아세테이트를 얻고; (vi) {5-[(1,1-디메틸에틸)티오]-4-옥소-1,4-디히드로-2-피리디닐}메틸 아세테이트를 진한 염산으로 처리하여 2-(히드록시메틸)-5-머캅토-4(1H)-피리디논을 얻고; (vii) 2-(히드록시메틸)-5-머캅토-4(1H)-피리디논을 탄산칼륨 및 디브로모메탄으로 처리하여 [1,3]옥사티올로[4,5-c]피리딘-6-일메탄올을 얻고, (viii) [1,3]옥사티올로[4,5-c]피리딘-6-일메탄올을 이산화망간으로 처리하여 표제 화합물을 수득함으로써 표제 화합물을 제조하였다.

(b) 표제 화합물

(2R)-2-[(4-아미노-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온 (50 mg, 0.166 mmol) (제조를 위해, 실시예 16(j) 참조) 및 [1,3]옥사티올로[4,5-c]피리딘-6-카르브알데히드 (25 mg, 0.901 당량)를 2.5시간 동안 9:1 v:v 클로로포름:메탄올 (1 ml) 중에 교반하였다. 이어서, 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (105 mg, 3.000 당량)를 한번에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 격렬하게 교반하였다. 이어서, 포화 수성 탄산수소나트륨 (0.5 ml)에 이어 디클로로메탄 (10 ml)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10분 동안 격렬하게 교반하고, 상들을 분리하였다 (소수성 프릿). 유기상을 감압하에 증발시키고, 조 생성물을 실리카 상의 컬럼 크로마토그래피 (DCM 중 0-12％ (MeOH 중 2M NH₃)로 용출함)로 정제하였다. 적절한 분획을 합치고, 감압하에 증발시켜 표제 화 합물의 유리 염기를 담황색 무정형 고체 (48 mg)로서 수득하였다.

표제 화합물의 유리 염기 (48 mg, 0.106 mmol)를 무수 DCM (1 ml) 중에 현탁시키고, 디에틸 에테르 중 염화수소 1M 용액 (106 ㎕, 1.0000 당량)을 첨가하였다. 시스템을 밀봉 유지하고, 1분 동안 진탕시킨 다음, 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 진공 라인 상에서 건조시켜 표제 화합물을 무정형 황색 고체 (48 mg)로서 수득하였다.

MS (ES+) m/z 453(MH⁺).

실시예 29

(2R)-2-[(4-{[(3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-일)메틸]아미노}-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온 히드로클로라이드

(2R)-2-[(4-아미노-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아 자아세나프틸렌-3,8-디온 (50 mg, 0.166 mmol) (제조를 위해, 실시예 16(j) 참조) 및 3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-카르복스알데히드 (29 mg, 0.90당량) (합성을 위해, WO2003087098, 실시예 301(d) 참조)를 실온에서 3시간 동안 9:1 클로로포름:메탄올 (1 ml) 중에서 교반한 다음, 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (105 mg, 3.00 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 추가 30분 동안 교반한 다음, 포화 수성 탄산수소나트륨 (0.5 ml)을 첨가하고, 유기상을 DCM (10 ml)으로 희석시켰다. 혼합물을 10분 동안 격렬하게 교반한 다음, 유기상을 분리하고 (소수성 프릿), 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 DCM (약 3 ml) + 1 방울의 MeOH 중에 용해시키고, 실리카 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (DCM 중 0-12％ (MeOH 중 2M NH₃)로 용출함). 적절한 분획을 합치고, 증발시켜 표제 화합물의 유리 염기를 황색 무정형 고체로서 수득하였다.

표제 화합물의 유리 염기 (43 mg, 0.090 mmol)를 DCM (2 ml) 중에 용해시키고, 디에틸 에테르 중 염화수소 1M 용액을 첨가하였다. 시스템을 밀봉 유지하고, 1분 동안 진탕시킨 다음, 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 진공 라인 상에서 건조시켜 표제 화합물을 황색 무정형 고체 (38 mg)로서 수득하였다.

MS (ES+) m/z 480(MH⁺).

용매를 제거하고, 고체를 데시게이터 (P₂O₅) 내에서 밤새 건조시켜 생성물을 백색 고체 (51 mg, LCMS 및 NMR은 생성물과 일치함)로서 수득하였다.

실시예 30

(1R)-1-({4-[(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온 히드로클로라이드

클로로포름 (2 ml)과 메탄올 (0.100 ml) 중 (1R)-1-[(4-아미노-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온 디히드로클로라이드 (제조를 위해, 실시예 5A(j) 참조) (60 mg, 0.161 mmol)의 현탁액을 실온에서 아르곤하에 트리에틸아민 (0.067 ml, 0.482 mmol)으로 처리하고, 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-카르브알데히드 (시판 구입가능함)(23.75 mg, 0.145 mmol)로 처리하고, 추가 30분 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (102 mg, 0.482 mmol)로 처리하고, 실온에서 30분 동안 교반하고, 30분 후에 LC-MS는 일부 출발 물질이 존재함을 나타내고, 추가의 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (19 mg)를 첨가하고, 반응물을 15분 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 포화 수성 NaHCO₃ (10 ml) 으로 처리하고, 20％ 메탄올/DCM (3×25 ml)으로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO₄), 여과하고, 증발시키고, 크로마토그래피하여 (0-20％ 메탄올/DCM) 유리 염기로서의 표제 화합물 (48 mg, 67％)을 황색 검으로서 수득하였다.

표제 화합물의 유리 염기를 소량의 DCM 중에 용해시키고, 디에틸 에테르 중 1 당량의 1M HCl로 처리한 다음 증발시켜 표제 화합물을 모노-HCl 염 (44 mg, 53％)으로서 수득하였다. LCMS는 생성물과 일치하였다.

실시예 31

(1R)-1-[(4-{[(8-플루오로-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)메틸]아미노}-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온 히드로클로라이드

클로로포름 (2 ml)과 메탄올 (0.100 ml) 중 (1R)-1-({4-[(1,2,3-벤조티아디아졸-5-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온 디히드로클로라이드 (제조를 위해, 실시예 5A(j) 참조) (50 mg, 0.134 mmol)의 현탁액을 실온에서 아르곤하에 트리에틸아민 (0.056 ml, 0.402 mmol)으로 처리하고, 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 8-플루오로-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-카르브알데히드 (합성을 위해, WO2007122258, 실시예 8(b) 참조) (21.96 mg, 0.121 mmol)로 처리하고, 추가 30분 동안 교반하였다. 용액을 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (85 mg, 0.402 mmol)로 처리하고, 실온에서 30분 동안 교반하고, 30분 후에 LCMS는 출발 물질 및 이민 생성물이 존재함을 나타냈다. 따라서, 추가의 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (40 mg)를 첨가하고, 반응물을 추가 30분 동안 교반하였다. 이 시간 후 LCMS는 반응이 완결되었음을 나타냈다. 반응물을 포화 수성 NaHCO₃ (10 ml)으로 처리하고, 20％ 메탄올/DCM (3×25 ml)으로 추출하였다. 합친 유기 분획을 건조시키고 (MgSO₄), 여과하고, 증발시키고, 크로마토그래피하여 (0-20％ 메탄올/DCM) 담황색 고체로서의 표제 화합물의 유리 염기 (6 mg, 9.6％) 및 불순한 담황색 고체로서의 일부 조 생성물 (15 mg, 24％)을 얻고, 이를 SCX 컬럼을 이용하여 정제하여 추가의 동일한 표제 화합물, 유리 염기를 수득하였다.

이어서, 표제 화합물의 유리 염기를 디에틸 에테르 중 1 당량의 1M HCl로 처리하여 표제 화합물을 모노-히드로클로라이드 염 (16.7 mg, 27.5％)으로서 수득하였다. LCMS는 생성물과 일치하였다.

실시예 32

(1R)-1-[(4-{[(7-클로로-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-일)메틸]아미노}-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온 디히드로클로라이드

10 mL 둥근 바닥 플라스크에서 DCM (4 ml)과 메탄올 (1 ml) 중 (1R)-1-[(4-아미노-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온 (제조를 위해, 실시예 5A(j) 참조) (80 mg, 0.266 mmol), 7-클로로-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-카르브알데히드 (합성을 위해, WO2003064421, 실시예 15(c) 참조) (62.3 mg, 0.293 mmol) 및 중탄산나트륨 (100 mg, 1.190 mmol)을 합쳐서 갈색 용액를 얻었다. 황산나트륨 (200 mg, 1.408 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 15시간 후에 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (113 mg, 0.533 mmol)를 첨가하고, 반응물을 25℃에서 질소하에 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카 상에 흡수시키고, 0-10％ MeOH/DCM (1％ NH₄OH)을 사용하여 정제하였다. 생성물의 LCMS 및 ¹H NMR은 유리 염기로서의 표제 화합물과 일치하였다.

표제 화합물의 유리 염기를 10％ MeOH/DCM 중에 용해시키고, 1N HCl로 처리하여 표제 화합물을 디-HCl 염 (55 mg, 36.2％)으로서 수득하였다.

실시예 33

(1R)-1-[(4-{[(4-클로로-7-옥소-6,7-디히드로-1H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-2-일)메틸]아미노}-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온

10 mL 둥근 바닥 플라스크에서 DCM (5 ml)과 메탄올 (1 ml) 중 (1R)-1-[(4-아미노-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온 (제조를 위해, 실시예 5A(j) 참조) (60 mg, 0.178 mmol), 4-클로로-7-옥소-6,7-디히드로-1H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-2-카르브알데히드 (합성을 위해, WO2008009700, 실시예 124(g) 참조) (38 mg, 0.178 mmol) 및 중탄산나트륨 (150 mg, 1.78 mmol)을 합쳐서 갈색 용액을 얻었다. 황산나트륨 (200 mg, 1.408 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 15시간 후에 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (113 mg, 0.533 mmol)를 첨가하고, 반응물을 25℃에서 질소하에 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카 상에 흡수시키고, 0-20％ MeOH/DCM (1％ NH₄OH)으로 정제하여 표제 화합물 (4 mg 오렌지색 고체, 4.51％)을 수득하였다.

실시예 34

(1R)-1-[(4-{[(7-옥소-6,7-디히드로-1H-피리미도[5,4-b][1,4]티아진-2-일)메틸]아미노}-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온 디히드로클로라이드

(a) 에틸 [(2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-5-피리미디닐)티오]아세테이트

DMF (20O ml) 중 5-브로모-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 (15 g, 79 mmol)과 에틸 머캅토아세테이트 (8.58 ml, 79 mmol)의 용액을 테트라부틸암모늄 수소 술페이트 (6.67 g, 19.64 mmol) 및 탄산칼륨 (23.88 g, 173 mmol)으로 처리하고, 상온에서 밤새 교반하였다. 용액을 여과하고, 감압하에 농축하여 조질 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하고, 이를 감압하에 발포시켰다.

MS (ES+) m/z 231.1 (MH⁺).

(b) 에틸 [(2,4-디클로로-5-피리미디닐)티오]아세테이트

염화옥시인 (100 ml, 1073 mmol) 중 에틸 [(2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-5-피리미디닐)티오]아세테이트 (조 물질) (18.19 g, 79 mmol)의 현탁액을 디메틸 아닐린 (2.500 ml, 19.72 mmol)으로 처리하고, 반응물을 환류로 가열하고, 2시 간 동안 교반하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 얼음 상에 서서히 부어 잉여의 염화옥시인을 켄칭하였다. 켄칭되면, 수성층을 CH₂Cl₂ (3X)로 추출하였다. 유기층을 합치고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 조 물질을 0-50％ EtOAc/헥산 구배를 사용하여 크로마토그래피하였다. 생성물을 암황색 오일로서 단리하였다.

(c) 에틸 [(4-아미노-2-클로로-5-피리미디닐)티오]아세테이트

DMF (75 ml) 중 에틸 [(2,4-디클로로-5-피리미디닐)티오]아세테이트 (2.0 g, 7.49 mmol)의 용액을 가압 튜브 내에서 이소프로판올 중 암모니아 (7.49 ml, 14.97 mmol)로 처리하였다. 상기 튜브를 캡핑하고, 반응물을 상온에서 교반하였다. 완료에 따라, 용액을 감압하에 농축하고, 펌핑하여 임의의 잔류 DMF를 제거하였다. 조 물질을 0-10％ 아세톤/클로로포름 구배를 사용하여 크로마토그래피하였다. 생성물은 소량의 고리화된 물질 (이는 다음 단계의 생성물임)을 함유하였다. 생성물을 연황색 고체로서 단리하였다.

MS (ES+) m/z 248.0 (MH⁺).

(d) 2-클로로-1H-피리미도[5,4-b][1,4]티아진-7(6H)-온

에탄올 (50 ml) 중 에틸 [(4-아미노-2-클로로-5-피리미디닐)티오]아세테이트 (0.786 g, 3.17 mmol)의 현탁액을 70℃로 가열하였다. 탄산세슘 (1.034 g, 3.17 mmol)을 첨가하고, 용액을 추가 5분 동안 가열하였다. 백색 고체를 용액으로부터 거의 즉시 침전시켰다. 용액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 물 중에 용해시키고, 1N HCl을 사용하여 pH = 5가 되었다. 수성층을 CH₂Cl₂ (2×)로 추출하였다. 유기층을 합치고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 연황색 고체를 수득하였다.

MS (ES+) m/z 202.0 (MH⁺).

(e) 2-에테닐-1H-피리미도[5,4-b][1,4]티아진-7(6H)-온

2-클로로-1H-피리미도[5,4-b][1,4]티아진-7(6H)-온 (0.639 g, 3.17 mmol)을 마이크로파 바이알 내에서 1,4-디옥산 (4 ml)과 톨루엔 (4 ml) 중 트리부틸비닐 주식 (1.388 ml, 4.76 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O) (0.293 g, 0.254 mmol)으로 처리하였다. 반응물을 마이크로파하에 140℃에서 20분 동안 가열하였다. 용액을 EtOAc로 희석시키고, 포화 NaHCO₃ 용액으로 세척하였다. 수성층을 EtOAc (2×)로 추출하였다. 유기 용액을 합치고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 조 물질을 0-60％ CH₂Cl₂/(CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH) (90:10:1) 구배를 사용하여 크로마토그래피하였다. 생성물을 목적 생성물과 트리페닐포스핀의 혼합물로서 단리하였다. 연화처리하고 디에틸 에테르로 세척함으로써 순수한 물질을 수득하였다. 생성물을 오렌지색 고체로서 단리하였다.

MS (ES+) m/z 194.0 (MH⁺).

(f) 7-옥소-6,7-디히드로-1H-피리미도[5,4-b][1,4]티아진-2-카르브알데히드

메탄올/DCM 중 2-에테닐-1H-피리미도[5,4-b][1,4]티아진-7(6H)-온 (0.262 g, 1.356 mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시키고, 용액이 청색이 될 때까지 오존으로 처리하였다. 용액을 -78℃에서 추가 5분 동안 교반하였다. 디메틸 술파이드 (5.0 ml, 67.6 mmol)를 첨가하고, 용액을 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 용액을 실리카겔 상에 농축하고, 조 물질을 0-100％ CH₂Cl₂/(CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH) (90:10:1)의 구배를 사용하여 크로마토그래피하였다. 생성물을 연황색 고체로서 단리하였다.

MS (ES+) m/z 195.9 (MH⁺).

(g) 표제 화합물

1:1 CH₂Cl₂/Me0H (1O ml) 중 (1R)-1-[(4-아미노-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온 (제조를 위해, 실시예 5A(j) 참조) (0.060 g, 0.179 mmol)의 현탁액을 7-옥소-6,7-디히드로-1H-피리미도[5,4-b][1,4]티아진-2-카르브알데히드 (0.035 g, 0.179 mmol) 및 중탄산나트륨 (0.151 g, 1.793 mmol)으로 처리하였다. 과량의 Na₂SO₄를 첨가하고, 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (0.114 g, 0.538 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 실리카겔 상에서 농축하고, 조 물질을 0-100％ CH₂Cl₂/(CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH) (90:10:1) 구배를 사용하여 크로마토그래피하였다. 표제 화합물의 유리 염기를 황색 고체 (0.027 g)로서 단리하였다.

유리 염기를 CH₂Cl₂ 중에 용해시키고, 1N HCl/에테르 0.113 mL를 첨가함으로써 표제 디-HCl 염을 형성하였다.

실시예 35

(1R)-1-({4-[(1,2,3-벤조티아디아졸-5-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온 히드로클로라이드

클로로포름 (2 ml)과 메탄올 (0.100 ml) 중 (1R)-1-({4-[(1,2,3-벤조티아디아졸-5-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온 디히드로클로라이드 (제조를 위해, 실시예 5A(j) 참조) (60 mg, 0.161 mmol)의 현탁액을 실온에서 질소하에 트리에틸아민 (0.067 ml, 0.482 mmol)으로 처리하고, 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 용액을 1,2,3-벤조티아디아졸-5-카르브알데히드 (합성을 위해, WO0208224 실시예 20(a) 참조) (23.75 mg, 0.145 mmol)로 처리하고, 추가 30분 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (102 mg, 0.482 mmol)로 처리하고, 실온에서 45분 동안 교반하였고, 45분 후 LC-MS는 반응 완결을 나타냈다. 이어서, 이것을 포화 수성 NaHCO₃ (10 ml)으로 처리하고, 20％ 메탄올/DCM (3×25 ml)으로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO₄), 여과하고, 증발시키고, 크로마토그래피하여 (0-5％ 메탄올/DCM 5％ 메탄올/DCM) 표제 화합물의 유리 염기 (26 mg, 36％)를 담황색 고체로서 수득하였다.

표제 화합물의 유리 염기를 소량의 DCM 중에 용해시키고, 디에틸 에테르 중 1 당량의 1M HCl로 처리한 다음, 증발시켜 표제 화합물을 모노-HCl 염 (16.2 mg, 20.8％)으로서 수득하였다. LCMS는 생성물과 일치하였다.

실시예 36

(1R)-1-({4-[(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온 히드로클로라이드

클로로포름 (2 ml)과 메탄올 (0.100 ml) 중 (1R)-1-({4-[(1,2,3-벤조티아디아졸-5-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온 디히드로클로라이드 (제조를 위해, 실시예 5A(j) 참조) (60 mg, 0.161 mmol)의 현탁액을 실온에서 질소하에 트리에틸아민 (0.067 ml, 0.482 mmol)으로 처리하고, 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-카르브알데히드 (시판 구입가능함) (0.020 ml, 0.161 mmol)로 처리하고, 추가 30분 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (102 mg, 0.482 mmol)로 처리하고, 실온에서 45분 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 포화 수성 NaHCO₃ (10 ml)으로 처리하고, 20％ 메탄올/DCM (3×25 ml)으로 추출하였다. 합친 유기 분획을 건조시키고 (NaSO₄), 여과하고, 증발시키고, 크로마토그래피하여 (5-25％ 메탄올/DCM) 표제 화합물의 유리 염기 (24 mg, 34.5％)를 백색 고체로서 수득하였다.

표제 화합물의 유리 염기를 소량의 DCM 중에 용해시키고, 디에틸 에테르 중 1 당량의 1M HCl로 처리한 다음, 증발시켜 표제 화합물을 모노-HCl 염 (22.7 mg, 28.6％)으로서 수득하였다. LCMS는 생성물과 일치하였다.

실시예 37

(1R)-1-({4-[(3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-c]피리딘-6-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온 히드로클로라이드

클로로포름 (4 ml)과 메탄올 (0.200 ml) 중 (1R)-1-[(4-아미노-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온 디히드로클로라이드 (제조를 위해, 실시예 13(k) 또는 15(d) 참조) (50 mg, 0.100 mmol)의 현탁액을 실온에서 질소하에 트리에틸아민 (0.042 ml, 0.301 mmol)으로 처리하고, 0.25시간 동안 교반하였다 (현탁액이 용액으로 바뀜). 이어서, 3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-c]피리딘-6-카르브알데히드 (합성을 위해, WO2004058144, 실시예 126(e) 참조) (16.35 mg, 0.100 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (67.1 mg, 0.301 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 교반하였다. 3시간 후에 일부 출발 물질이 여전히 존재하므로, 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 30 mg을 첨가하였다. 1시간 후 에 중탄산나트륨 포화 수성 용액 (25 ml)에 이어 20％ 메탄올/DCM (25 ml)을 첨가하고, 수성층을 추출한 다음, 유기층으로부터 분리하였다. 수성층을 20％ 메탄올/DCM (2×25 ml)으로 다시 2회 더 추출하였다. 합친 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 조 생성물 60 mg을 수득하였다. 조 생성물을 실리카 크로마토그래피 (0-20％ MeOH/DCM)로 정제하여 표제 화합물의 유리 염기를 황색 고체 (39 mg, 87％)로서 수득하였다.

표제 화합물의 유리 염기를 소량의 메탄올/DCM 중에 용해시키고, 디에틸 에테르 중 1 당량의 1M 염산으로 처리하였다. 용매를 제거하고, 고체를 주말에 걸쳐 데시게이터 (P₂O₅의 존재하에) 내에서 건조시켜 표제 화합물을 모노-HCl 염을 황색 고체 (40.6 mg, 79％)로서 수득하였다. LCMS는 생성물과 일치하였다.

실시예 38

(1R)-1-({4-[(2,3-디히드로푸로[2,3-c]피리딘-5-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온 히드로클로라이드

클로로포름 (20 ml)과 메탄올 (0.800 ml) 중 (1R)-1-[(4-아미노-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온 디히드로클로라이드 (제조를 위해, 실시예 13(k) 또는 15(d) 참조) (50 mg, 0.100 mmol)의 현탁액을 실온에서 질소하에 트리에틸아민 (0.042 ml, 0.301 mmol)으로 처리하고, 0.25시간 동안 교반하였다 (현탁액은 용액으로 바뀜). 이어서, 2,3-디히드로푸로[2,3-c]피리딘-5-카르브알데히드 (합성을 위해, WO2007122258, 실시예 43(f) 참조)(14.94 mg, 0.100 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (67.1 mg, 0.301 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 교반하였다. 3시간 후에 일부 출발 물질이 존재하고, 따라서 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 30 mg을 첨가하였다. 1시간 후에 중탄산나트륨의 포화 수성 용액 (25 ml)에 이어 20％ 메탄올/DCM (25 ml)을 첨가하고, 수성층을 추출한 다음, 유기층으로부터 분리하였다. 수성층을 20％ 메탄올/DCM (2×25 ml)으로 다시 추출하였다. 합친 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 조 생성물 50 mg을 얻었다. 조 생성물을 실리카 크로마토그래피 (0-20％ 메탄올/DCM)로 정제하여 표제 화합물의 유리 염기를 황색 고체 (31 mg, 71.2％)로서 수득하였다.

표제 화합물의 유리 염기를 소량의 메탄올/DCM 중에 용해시키고, 디에틸 에 테르 중 1 당량의 1M 염산으로 처리하였다. 용매를 제거하고, 고체를 주말에 걸쳐 데시게이터 (P₂O₅의 존재하에) 내에서 건조시켜 표제 화합물을 모노-HCl 염으로서 오렌지색 고체 (33.5 mg, 67.4％)로서 수득하였다. LCMS는 생성물과 일치하였다.

실시예 39

(2R)-2-({4-[(3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-c]피리딘-6-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온 히드로클로라이드

클로로포름 (2 ml)과 메탄올 (0.061 ml) 중 (2R)-2-[(4-아미노-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온 (제조를 위해, 실시예 16A(j) 참조) (60 mg, 0.199 mmol)과 3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-c]피리딘-6-카르브알데히드 (합성을 위해, WO2004058144, 실시예 126(e) 참조) (29.2 mg, 0.179 mmol)의 현탁액을 실온에서 질소하에 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (127 mg, 0.597 mmol)로 처리하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 포화 수성 NaHCO₃ (10 ml)으로 처리하고, 20％ 메탄올/DCM (3×20 ml)으로 추 출하였다. 합친 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO₄), 여과하고, 증발시키고, 실리카 크로마토그래피 (0-20％ MeOH/DCM)를 사용하여 여과하여 표제 화합물의 유리 염기를 연갈색 고체로서 수득하였다.

소량의 DCM 중 표제 화합물의 유리 염기를 디에틸 에테르 중 1 당량의 1M HCl (0.17 ml)로 처리하고, 증발시키고, 데시게이터 내에서 밤새 건조시켜 표제 화합물을 모노-HCl 염 (57.3 mg, 56.4％ 수율)으로서 수득하였다. LCMS는 생성물과 일치하였다.

실시예 40

(2R)-2-({4-[(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온 히드로클로라이드

클로로포름 (2 ml)과 메탄올 (0.100 ml) 중 (2R)-2-[(4-아미노-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온 (제조를 위해, 실시예 16A(j) 참조) (60 mg, 0.199 mmol)과 2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6- 카르브알데히드 (시판 구입가능함) (29.4 mg, 0.179 mmol)의 현탁액을 실온에서 질소하에 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (127 mg, 0.597 mmol)로 처리하고, 90분 동안 교반하였고, 90분 후에 LC-MS는 반응 완결을 나타냈다. 이것을 포화 수성 NaHCO₃ (10 ml)으로 처리하고, 20％ 메탄올/DCM (3×25 ml)으로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO₄), 여과하고, 증발시키고, 크로마토그래피하여 (0-20％ 메탄올/DCM) 표제 화합물의 유리 염기 (46.8 mg, 58.4％)를 황색 검으로서 수득하였다.

표제 화합물의 유리 염기를 소량의 DCM 중에 용해시키고, 디에틸 에테르 중 1 당량의 1M HCl로 처리한 다음, 증발시켜 표제 화합물을 모노-HCl 염 (43.8 mg, 53.4％)으로서 수득하였다. LCMS는 생성물과 일치하였다.

실시예 41

(2R)-2-[(4-{[(8-플루오로-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)메틸]아미노}-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온 히드로클로라이드

클로로포름 (2 ml)과 메탄올 (0.100 ml) 중 (2R)-2-[(4-아미노-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온 (제조를 위해, 실시예 16A(j) 참조) (58.5 mg, 0.194 mmol)과 8-플루오로-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-카르브알데히드 (합성을 위해, WO2007122258, 실시예 8(b) 참조) (31.8 mg, 0.175 mmol)의 현탁액을 실온에서 질소하에 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (123 mg, 0.582 mmol)로 처리하고, 90분 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 포화 수성 NaHCO₃ (10 ml)으로 처리하고, 20％ 메탄올/DCM (3×25 ml)으로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 건조시키고 (NaSO₄), 여과하고, 증발시키고, 실리카 크로마토그래피 (0-20％ 메탄올/DCM)를 사용하여 정제하여 표제 화합물의 유리 염기를 황색 검 (44.9 mg, 49.5％)으로서 수득하였다.

표제 화합물의 유리 염기를 소량의 DCM 중에 용해시키고, 디에틸 에테르 중 1 당량의 1M HCl로 처리한 다음, 증발시키고, 데시게이터 내에서 밤새 건조시켜 표제 화합물을 모노-HCl 염 (30.1 mg, 29.2％)으로서 수득하였다. LCMS는 생성물과 일치하였다.

실시예 42

7-{[(1-{[(2R)-3,8-디옥소-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸 렌-2-일]메틸}-4-피페리디닐)아미노]메틸}-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-5-카르보니트릴 히드로클로라이드

클로로포름 (2 ml)과 메탄올 (0.100 ml) 중 (2R)-2-[(4-아미노-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온 (제조를 위해, 실시예 16A(j) 참조) (60 mg, 0.199 mmol)과 7-포르밀-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-5-카르보니트릴 (합성을 위해, WO06014580, 제조예 13 또는 WO2007122258, 실시예 31(d) 참조) (37.7 mg, 0.199 mmol)의 현탁액을 실온에서 질소하에 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (127 mg, 0.597 mmol)로 처리하고, 90분 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 포화 수성 NaHCO₃ (10 ml)으로 처리하고, 20％ 메탄올/DCM (3×25 ml)으로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 건조시키고 (NaSO₄), 여과하고, 증발시키고, 실리카 크로마토그래피 (0-20％ 메탄올/DCM)를 사용하여 정제하여 표제 화합물의 유리 염기를 황색 검 (40 mg, 42.3％)으로서 수득하였다.

표제 화합물의 유리 염기를 소량의 DCM 중에 용해시키고, 디에틸 에테르 중 1 당량의 1M HCl로 처리하고, 증발시키고, 데시게이터 내에서 밤새 건조시켜 표제 화합물을 모노-HCl 염으로서 담황색 고체로서 수득하였다 (45 mg, 42％). LCMS는 생성물과 일치하였다.

실시예 43

(2R)-2-({4-[(2,3-디히드로푸로[2,3-c]피리딘-5-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온 히드로클로라이드

클로로포름 (5 ml)과 메탄올 (0.250 ml) 중 (2R)-2-[(4-아미노-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온 (제조를 위해, 실시예 16A(j) 참조) (70 mg, 0.232 mmol)과 2,3-디히드로푸로[2,3-c]피리딘-5-카르브알데히드 (합성을 위해, WO2007122258, 실시예 43(f) 참조) (34.6 mg, 0.232 mmol)의 현탁액을 실온에서 질소하에 0.5시간 동안 교반하였다 (현탁액은 용액으로 바뀜). 이어서, 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (155 mg, 0.697 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 교반하였다. 3시간 후에 출발 물질이 남아있지 않으므로, 중탄산나트륨의 포화 수성 용액 (25 ml)에 이어 20％ 메탄올/DCM (25 ml)을 첨가하고, 수성층을 추출한 다음, 유기층으로부터 분리하였다. 수성층을 20％ 메탄올/DCM (2×25 ml)으로 2회 더 추출하였다. 합친 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 조 생성물 90 mg을 수득하였다. 조 생성물 을 실리카 크로마토그래피 (0-20％ MeOH/DCM)로 정제하여 표제 화합물의 유리 염기를 담황색 고체 (77 mg, 76％)로서 수득하였다.

표제 화합물의 유리 염기를 소량의 메탄올/DCM 중에 용해시키고, 디에틸 에테르 중 1당량의 1M 염산으로 처리하였다. 용매를 제거하고, 고체를 데시게이터 (P₂O₅의 존재하에) 내에서 주말에 걸쳐 건조시켜 표제 화합물을 모노-HCl 염으로서 회백색 고체 (78.9 mg, 68.5％)로서 수득하였다. LCMS는 생성물과 일치하였다.

실시예 44

(1R)-1-({4-[(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온 히드로클로라이드

클로로포름 (4 ml)과 메탄올 (0.200 ml) 중 (1R)-1-[(4-아미노-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온 디히드로클로라이드 (제조를 위해, 실시예 13(k) 또는 15(d)의 제조) (50 mg, 0.100 mmol)의 현탁액을 실온에서 질소하에 트리에틸아민 (0.042 ml, 0.301 mmol)으로 처리하고, 0.25시간 동안 교반하였다 (현탁액은 용액으로 바뀜). 이어서, 2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-카르브알데히드 (시판 구입가능함) (16.45 mg, 0.100 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (67.1 mg, 0.301 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 교반하였다. 3시간 후에 40 mg의 추가 나트륨 트리아세톡시보로히드리드를 첨가하였다. 1시간 후에 30 mg의 추가 나트륨 트리아세톡시보로히드리드를 첨가하였다. 1시간 후에 포화 NaHCO₃ (25 ml)에 이어 20％ MeOH/DCM (25 ml)을 첨가하고, 수성층을 유기층으로부터 분리하였다. 수성층을 20％ MeOH/DCM (2×25 ml)으로 다시 2회 추출하였다. 합친 유기 추출물을 NaSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 실리카 상에서 크로마토그래피 (0-20％ MeOH/DCM)로 정제하여 27 mg의 표제 화합물의 유리 염기 (59.9％ 총 수율)를 수득하였다.

표제 화합물의 유리 염기를 소량의 MeOH/DCM 중에 용해시키고, Et₂O 중 1 당량의 HCl의 1M 용액으로 처리하였다.

용매를 제거하고, 고체를 데시게이터 (P₂O₅) 내에서 밤새 건조시켜 표제 화합물을 모노-HCl 염으로서 (26 mg, 0.051 mmol, 50.7％ 수율) 황색 고체로서 수득하였다.

실시예 45

(1R)-1-({4-[([1,2,5]티아디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온 히드로클로라이드

(1R)-1-[(4-아미노-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온 디히드로클로라이드 (제조를 위해, 실시예 5A(j) 참조) (60 mg, 0.161 mmol)에 클로로포름 (3 ml), 메탄올 (0.3 ml) 및 트리에틸아민 (0.067 ml, 0.482 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 질소 분위기 하에 30분 동안 교반한 다음, [1,2,5]티아디아졸로[3,4-b]피리딘-6-카르브알데히드 (제조를 위해, 실시예 49(b) 참조) (25.2 mg, 0.153 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 추가 2시간 동안 교반한 다음, 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (102 mg, 0.482 mmol)를 첨가하고, 16시간 동안 계속 교반하였다. 추가 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (102 mg, 0.482 mmol)를 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 추가의 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (102 mg, 0.482 mmol)를 첨가하고, 2시간 동안 계속 교반하였다. 반 응물을 포화 NaHCO₃ 및 DCM 중 20％ MeOH에 분배하였다. 수성물을 DCM 중 20％ MeOH로 추출하고, 합친 유기 추출물을 소수성 프릿을 통해 통과시키고, 농축하여 적색빛 갈색 고체 (약 65 mg)를 수득하였다. 이것을 DCM 중 0-20％ MeOH로 용출하는 실리카 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물의 유리 염기를 담황갈색 검 (18 mg)으로서 수득하였다.

표제 화합물의 유리 염기를 2:1 DCM:MeOH (1 ml) 중에 용해시키고, HCl (디에틸 에테르 중 1M) (0.040 ml, 0.04 mmol)을 첨가하였다. 용매를 증발시켜 담갈색 고체 (22 mg, 28％)를 수득하였다.

실시예 46

(1R)-1-[(4-{[(4-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)메틸]아미노}-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온 디히드로클로라이드

10 mL 둥근 바닥 플라스크에 DCM (4 ml)과 메탄올 (1 ml) 중 (1R)-1-[(4-아미노-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘- 4,9-디온 (제조를 위해, 실시예 5A(j) 참조) (80 mg, 0.238 mmol), 4-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-카르브알데히드 (합성을 위해, WO2003087098, 실시예 320 참조) (42.9 mg, 0.261 mmol) 및 중탄산나트륨 (100 mg, 1.190 mmol)를 첨가하여 갈색 현탁액을 얻었다. 황산나트륨 (200 mg, 1.408 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 15시간 후에 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (101 mg, 0.475 mmol)를 첨가하고, 반응물을 25℃에서 질소하에 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카 상에 흡수시키고, 0-10％ MeOH/DCM (1％ NH₄OH)을 사용하여 정제하여 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다. LCMS 및 ¹H NMR은 목적 생성물과 일치하였다.

표제 화합물의 유리 염기를 10％ MeOH/DCM 중에 용해시키고, 1N HCl로 처리하여 표제 화합물을 디-HCl 염 (17 mg, 0.033 mmol, 13.73％ 수율)으로서 수득하였다.

실시예 47

(1R)-1-[((2S)-2-{[([1,3]옥사티올로[5,4-c]피리딘-6-일메틸)아미노]메틸}-4-모르폴리닐)메틸]-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온 디히드로클로라이드

(a) 1,1-디메틸에틸 [((2S)-4-{[(2R)-4,9-디옥소-1,2,8,9-테트라히드로-4H,7H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-2-일]메틸}-2-모르폴리닐)메틸]카르바메이트

100 mL 둥근 바닥 플라스크에서 DCM (20 ml) 중 (1S)-1-(히드록시메틸)-1,2,5,6-테트라히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온 (제조를 위해, 실시예 5A(g) 참조) (450 mg, 2.043 mmol) 및 트리에틸아민 (0.342 ml, 2.452 mmol)을 0℃에서 첨가하여 오렌지색 용액을 얻었다. 메탄 술포닐클로라이드 (0.174 ml, 2.248 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온으로 가온시키고, 1시간 동안 교반하였다. LCMS는 메탄술포네이트가 형성되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 DCM (100 ml)으로 희석시키고, 포화 수성 NaHCO₃ 용액 2 X 25 mL로 세척하였다. 유기상을 분리하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 용액을 진공하에 농축하고, 아세토니트릴 (20.00 ml) 중에 용해시켰다. 피리딘 (0.500 ml)에 이어 1,1-디메틸에틸 [(2R)-2-모르폴리닐메틸]카르바메이트 (합성을 위해, WO2008009700 실시예 89(e) 참조) (884 mg, 4.09 mmol)를 첨가하고, 반응물을 75℃로 가열하였다. 반응물을 5시간 동안 교반하고, 이 시간에 LCMS은 반응 완결을 나타냈다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 진공하에 농축하였다. 반응 혼합물을 DCM (100 ml)으로 희석시키고, 포화 수성 NaHCO₃ 용액 25 mL로 세척하였다. 유기상을 분리하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 상에서 0-10％ MeOH/DCM으로 정제하고, 표제 화합물 (805 mg, 1.539 mmol, 75％ 수율)을 적색 오일로서 단리하였다.

MS (ES+) m/z 419 (MH⁺).

(b) 1,1-디메틸에틸 [((2S)-4-{[(1R)-4,9-디옥소-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-1-일]메틸}-2-모르폴리닐)메틸]카르바메이트

50 mL 둥근 바닥 플라스크에 1,4-디옥산 (10 ml) 중 1,1-디메틸에틸 [((2S)-4-{[(2R)-4,9-디옥소-1,2,8,9-테트라히드로-4H,7H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-2-일]메틸}-2-모르폴리닐)메틸]카르바메이트 (805 mg, 1.924 mmol)를 실온에서 질소하에 첨가하여 오렌지색 용액을 얻었다. DDQ (655 mg, 2.89 mmol)를 첨가하고, 반응물은 매우 암색이 되었다. 반응물을 오일조 상에서 90℃로 가열하고, 30분 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 5％ 수성 K₂CO₃ 용액 200 mL를 첨가하고, 반응물을 DCM (3×200 ml)으로 추출하였다. 합친 유기층을 포화 수성 NaCl 용액으로 세척하고; 유기층을 분리하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축하여 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 실리카겔 컬럼에 첨가하고, 0-20％ MeOH/CHCl₃으로 용출하여 표제 화합물 (830 mg, 1.794 mmol, 93％ 수율)을 적색 오일로서 수득하였다.

MS (ES+) m/z 417 (MH⁺).

(c) (1R)-1-{[(2S)-2-(아미노메틸)-4-모르폴리닐]메틸}-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온 (HCl)

50 mL 둥근 바닥 플라스크에 DCM (10 ml) 중 1,1-디메틸에틸 [((2S)-4-{[(1R)-4,9-디옥소-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-1-일]메틸}-2-모르폴리닐)메틸]카르바메이트 (830 mg, 1.993 mmol)를 첨가하여 갈색 용액을 얻었다. 디옥산 중 4N HCl (2.491 ml, 9.96 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 30분 후에 용액이 흐려지고, 따라서 메탄올 2 mL를 첨가하고, 반응물을 추가 30분 동안 교반하였다. 반응물을 진공하에 농축하여 목적 생성물을 HCl 염으로서 (520 mg, 1.474 mmol, 74.0％ 수율) 갈색 고체로서 수득하고, 이것을 추가 정제 없이 사용하였다.

(d) 표제 화합물:

10 mL 둥근 바닥 플라스크에 DCM (4 ml)과 메탄올 (1 ml) 중 (1R)-1-{[(2S)-2-(아미노메틸)-4-모르폴리닐]메틸}-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온 (HCl) (85 mg, 0.241 mmol), [1,3]옥사티올로[5,4-c]피리딘-6-카르브알데히드 (40.3 mg, 0.241 mmol) (합성을 위해, WO2004058144 실시예 61 참조) 및 NaHCO₃ (60.7 mg, 0.723 mmol)을 첨가하여 황색 현탁액 얻었다. 반응물을 밤새 교반하고, 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (102 mg, 0.482 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 4시간 동안 교반한 다음, 셀라이트를 통해 여과하고, 패드를 10％ MeOH/DCM으로 세척하였다. 0-10％ MeOH/CHCl₃ (1％ NH₄OH)으로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피로 표제 화합물의 유리 염기를 얻고, 이때 LCMS, ¹H NMR이 일치하였다.

표제 화합물의 유리 염기를 10％ MeOH/DCM 중에 용해시키고, 에테르 중 1N HCl 500 uL로 처리하였다. 용액을 진공하에 농축하여 표제 화합물을 디-HCl 염으로서 (49 mg, 0.091 mmol, 37.6％ 수율) 황갈색 고체로서 수득하였다.

실시예 48

(1R)-1-{[(2S)-2-({[(7-클로로-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-일)메틸]아미노}메틸)-4-모르폴리닐]메틸}-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온 디히드로클로라이드

10 mL 둥근 바닥 플라스크에 DCM (4 ml)과 메탄올 (1 ml) 중 (1R)-1-{[(2S)-2-(아미노메틸)-4-모르폴리닐]메틸}-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8- 나프티리딘-4,9-디온 (HCl) (제조를 위해, 실시예 47(c) 참조) (85 mg, 0.241 mmol), 7-클로로-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤즈옥사진-6-카르브알데히드 (51.0 mg, 0.241 mmol) (합성을 위해, WO2003064421, 실시예 15(c) 참조) 및 NaHCO₃ (60.7 mg, 0.723 mmol)을 첨가하여 황색 현탁액을 얻었다. Na₂SO₄ (171 mg, 1.205 mmol)를 첨가하고, 반응물을 밤새 교반하고, 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (102 mg, 0.482 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 4시간 동안 교반한 다음, 셀라이트를 통해 여과하고, 패드를 10％ MeOH/DCM으로 세척하였다. 0-10％ MeOH/CHCl₃ (1％ NH₄OH)으로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피로 표제 화합물의 유리 염기를 얻고, 이때 LCMS, ¹H NMR은 목적 생성물과 일치하였다.

표제 화합물의 유리 염기를 10％ MeOH/DCM 중에 용해시키고, 에테르 중 1N HCl 500 uL로 처리하였다. 용액을 진공하에 농축하여 표제 화합물을 디-HCl 염으로서 (61 mg, 0.104 mmol, 43.2％ 수율) 담황색 고체로서 수득하였다.

실시예 49

(2R)-2-({4-[([1,2,5]티아디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온

(a) 6-[(E)-2-페닐에테닐][1,2,5]티아디아졸로[3,4-b]피리딘

6-브로모[1,2,5]티아디아졸로[3,4-b]피리딘 (제조를 위해, 문헌 [Indian Journal of Chemistry, Section B: Organic Chemistry Including Medicinal Chemistry (1979), 17B(1), 13-16] 참조) (1.9 g, 8.79 mmol), [(E)-2-페닐에테닐]보론산 (1.561 g, 10.55 mmol)과 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐(O) (0.508 g, 0.440 mmol)에 1,4-디옥산 (38 ml) 및 이어서 물 (19 ml) 중 탄산칼륨 (1.276 g, 9.23 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응물을 환류에서 1.5시간 동안 교반하였다. 냉각된 반응물을 클로로포름 및 물에 분배하였다. 소수성 프릿으로 상들을 분리하고, 유기 추출물을 농축하여 흑색 고체/검 (약 2.4 g)을 얻었다. 조 물질을 시클로헥산 중 20-50％ EtOAc로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 황색/갈색 고체 (0.88 g)로서 수득하였다.

(b) [1,2,5]티아디아졸로[3,4-b]피리딘-6-카르브알데히드

6-[(E)-2-페닐에테닐][1,2,5]티아디아졸로[3,4-b]피리딘 (0.88 g, 3.68 mmol)에 아세톤 (30 ml), 물 중 50 wt.％의 N-메틸-모르폴린-N-옥시드 (1.525 ml, 7.35 mmol) 및 이어서 물 중 오스뮴 테트록시드 (0.225 ml, 0.037 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응물을 20시간 동안 교반하였다. 담갈색 용액에 나트륨 퍼요오데이트 (3.15 g, 14.71 mmol)를 첨가하고, 45분 동안 계속 교반하였다. 용매를 회전 증발에 의해 감소시키고, 잔류물을 클로로포름 및 물에 분배하였다. 수성물을 클로로포름으로 더 추출하고, 합친 유기 추출물을 소수성 프릿을 통해 통과시키고, 농축하여 갈색/흑색 고체 (0.6 g)를 얻었다. 이러한 물질의 부분 (0.575 g)을 시클로헥산 중 20％ EtOAc로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피로 정제하여 담황색 고체 (160 mg)를 얻었다.

(c) 표제 화합물

(2R)-2-[(4-아미노시클로헥실)메틸]-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온 디히드로클로라이드 (제조를 위해, 실시예 16A(j) 참조) (100 mg, 0.333 mmol)에 클로로포름 (3 ml), 메탄올 (0.300 ml) 및 트리에틸아민 (0.139 ml, 0.999 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 20분 동안 교반한 다음, [1,2,5]티아디아졸로[3,4-b]피리딘-6-카르브알데히드 (52.2 mg, 0.316 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반한 다음, 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (212 mg, 0.999 mmol)를 첨가하고, 1시간 동안 계속 교반하였다. 추가의 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (212 mg, 0.999 mmol)를 첨가하고, 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 반응물 을 포화 NaHCO₃ 및 클로로포름 중 20％ MeOH에 분배하였다. 수성물을 클로로포름 중 20％ MeOH로 더 추출하고, 합친 유기 추출물을 소수성 프릿을 통해 통과시키고, 농축하였다. 이러한 조 물질 (약 110 mg)을 DCM 중 0-20％ MeOH로 용출하는 크로마토그래피로 정제하여 생성물 (46 mg, 27％)을 얻었다. 이것을 1,4-디옥산으로부터 동결 건조시켜 표제 화합물을 담갈색 고체 (45 mg, 25％)로서 수득하였다.

실시예 50

(1R)-1-({4-[(3,4-디히드로-2H-크로멘-7-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온 히드로클로라이드

클로로포름 (4.5 ml)과 메탄올 (0.5 ml) 중 (1R)-1-[(4-아미노-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온 디히드로클로라이드 (제조를 위해, 실시예 5A(j) 참조) (188 mg, 0.503 mmol)와 트리에틸아민 (0.175 ml, 1.256 mmol)의 용액을 실온에서 15분 동안 교반한 다음, 클로로포름 (2 ml) 중 3,4-디히드로-2H-크로멘-7-카르브알데히드 (합성을 위해, WO2007067511 실시예 19 참조 (크로만-7-카르브알데히드)) (68 mg, 0.419 mmol)를 실온에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (444 mg, 2.096 mmol)를 한번에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. LCMS는 생성물, 일부 잔류 알데히드의 혼합물을 나타냈다. 추가의 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (267 mg, 1.258 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응물을 NaHCO₃ (수성) (20 ml)으로 켄칭하고, 20％ MeOH/DCM (3×30 ml)으로 추출하였다. 합친 유기층을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시키고, 크로마토그래피하여 (0-50％ MeOH/DCM) 표제 화합물의 유리 염기를 담황색 투명 오일 (49 mg, 0.11 mmol, 26％)로서 수득하였다.

DCM 2 ml 중 표제 화합물의 유리 염기를 디에틸 에테르 중 1 당량의 1M HCl로 처리한 다음, 증발시켜 표제 화합물을 모노-HCl 염으로서 담오렌지색 분말 (51 mg, 25％)로서 수득하였다. LCMS는 생성물과 일치하였다.

실시예 51

(1R)-1-({4-[(2,3-디히드로-1-벤조푸란-6-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온 히드로클로라이드

(a) 2,3-디히드로-1-벤조푸란-6-카르브알데히드

THF (4 ml) 중 6-브로모-2,3-디히드로-1-벤조푸란 (190 mg, 0.955 mmol)의 용액에 -78℃에서 n-BuLi (1.313 ml, 2.100 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 45분 동안 교반한 다음, THF (2 ml) 중 DMF (1.109 ml, 헥산 중 1.6 M, 14.32 mmol)의 용액을 적가하고, 반응물을 -78℃에서 10분 동안 교반한 다음, 실온으로 가온시키고, 1시간 동안 교반하였다. LCMS는 출발 물질이 남아있지 않음을 나타냈다. 반응물을 실온에서 추가 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 2 M HCl (50 ml)에 조심스럽게 붓고, 에틸 아세테이트 (3×50 ml)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 염수 (50 ml)로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시키고, 크로마토그래피하였다 (0-100％ EtOAc/헥산으로 용출함). 관련 분획을 합치고, 증발시켜 생성물을 투명한 무색 오일 (44 mg, 0.297 mmol, 31％)로서 수득하였다.

(b) 표제 화합물

클로로포름 (4.5 ml)과 메탄올 (0.5 ml) 중 (1R)-1-[(4-아미노-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온 디히드 로클로라이드 (제조를 위해, 실시예 5A(j) 참조) (133 mg, 0.356 mmol)와 트리에틸아민 (0.124 ml, 0.891 mmol)의 용액을 실온에서 15분 동안 교반한 다음, 클로로포름 (2 ml) 중 2,3-디히드로-1-벤조푸란-6-카르브알데히드 (44 mg, 0.297 mmol)를 실온에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 NaHCO₃ (수성) (20 ml)으로 켄칭하고, 20％ MeOH/DCM (3×30 ml)으로 추출하였다. 합친 유기층을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시키고, 크로마토그래피하였다 (0-50％ MeOH/DCM). 관련 분획을 합치고, 증발시켜 표제 화합물의 유리 염기를 담황색 투명한 오일 (18 mg, 0.04 mmol, 26％)로서 수득하였다.

DCM 2 ml 중 표제 화합물의 유리 염기를 디에틸 에테르 중 1 M HCl (0.04 ml, 0.04 mmol)로 적하 처리하여 표제 화합물을 모노-HCl 염으로서 오렌지색 분말 (20 mg, 14％)로서 수득하였다.

실시예 52

(1R)-1-({4-[(3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온 히드로클로라이드

DCM (4.5 ml)과 메탄올 (0.5 ml) 중 (1R)-1-[(4-아미노-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온 디히드로클로라이드 (제조를 위해, 실시예 5A(j) 참조) (12 mg, 0.032 mmol)와 트리에틸아민 (0.139 ml, 0.999 mmol)의 용액을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 3,4-디히드로-2H-크로멘-6-카르브알데히드 (시판 구입가능함) (45 mg, 0.277 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 밤새 18시간 동안 교반하였다. LCMS는, 알데히드가 남아 있고 아민이 남아있지 않음을 나타냈다. 추가의 (1R)-1-[(4-아미노-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온 (120 mg, 0.321 mmol) 및 추가의 트리에틸아민 (0.138 ml, 0.999 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 추가의 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (294 mg, 1.387 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 60시간 동안 교반하였다. 반응물을 DCM (10 ml) 및 중탄산나트륨 용액 (10 ml)으로 희석시키고, 실온에서 10분 동안 교반하고, 메탄올:DCM (20％, 3×150 ml)으로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO₄), 여과하고, 증발시키고, 크로마토그래피하였다 (0-50％ 메탄올:DCM). 컬럼 페기물을 농축하여 갈색 오일을 수득하고, 이를 재-크로마토그래피하였다 (0-50％ 메탄올:DCM). 관련 분획을 합쳐서 표제 화합물의 유리 염기를 백색 고체 (27 mg, 0.06 mmol, 22％)로서 수득하였다.

클로로포름 (5 ml)과 메탄올 (3 ml) 중 표제 화합물의 유리 염기를 에테르 중 염산 (1M, 0.06 ml, O.O6 mmol)으로 적하 처리하여 표제 화합물을 모노-HCl 염으로서 백색 고체 (6 mg, 4％)로서 수득하였다.

실시예 53

(2R)-2-[(4-{[(5-플루오로-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)메틸]아미노}-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온 히드로클로라이드

(a) 5-플루오로-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신

DMF (50 ml) 중 3-플루오로-1,2-벤젠디올 (5.278 g, 41.2 mmol)의 용액을 탄산칼륨 (17.08 g, 124 mmol) 및 1,2-디브로모에탄 (3.91 ml, 45.3 mmol)으로 처리하고, 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (200 ml)로 처리하고, 3×200 ml (EtOAc)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 물 (200 ml), 염수 (200 ml)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO₄), 증발시키고, 크로마토그래피하여 (0-20％ EtOAc-시클로헥산) 생성물을 투명한 오일 (2.437 g, 38％)로서 수득하였다.

(b) 6-브로모-5-플루오로-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신

메탄올 (10 ml) 중 5-플루오로-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신 (0.335 g, 2.173 mmol)의 용액을 0℃에서 브롬 (0.134 ml, 2.61 mmol)으로 처리하고, 10분에 걸쳐 실온으로 가온시키고, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 포화 수성 나트륨 메타바이술페이트 (100 ml)로 처리하고, 3×100 ml (DCM)로 추출하고, 합친 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO₄), 여과하고, 증발시키고, 크로마토그래피하여 (0-50％ EtOAC:시클로헥산) 생성물을 투명한 오일로서 얻고, 이를 냉동실에서 고체화시켜 백색 고체 (351 mg, 59％)를 수득하였다.

(c) 5-플루오로-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-카르브알데히드

THF (5 ml) 중 6-브로모-5-플루오로-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신 (146 mg, 0.627 mmol)의 용액을 -78℃에서 질소 분위기 하에 n-BuLi (0.551 ml, 1.378 mmol)로 처리하여, -78℃에서 15분 동안 교반한 후에, THF (2.00 ml) 중 DMF (0.243 ml, 3.13 mmol)의 용액으로 처리하였다. 반응물을 10분 동안 -78℃에서 교반한 다음, 반응물을 10분에 걸쳐 실온으로 가온시키고, 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 2M HCl (20 ml)로 처리하고, 에틸 아세테이트 (3×100 ml)로 추출하였다. 유기 추출물을 증발시키고, 건조시키고 (MgSO₄), 여과하고, 증발시키고, 크로마토그래피하여 (0-100％ EtOAC:시클로헥산) 생성물을 백색 고체 (25 mg, 22％)로서 수득 하였다.

MS (ES+) m/z 183 (MH⁺).

(d) 표제 화합물

클로로포름 (5 ml)과 메탄올 (0.1 ml) 중 (2R)-2-[(4-아미노-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온 디히드로클로라이드 (제조를 위해, 실시예 16A(j) 참조, 아민을 키랄 hplc 정제 후에 디히드로클로라이드로 전환시킴) (51.3 mg, 0.137 mmol)의 현탁액을 실온에서 아르곤하에 트리에틸아민 (0.057 ml, 0.411 mmol)으로 처리하고, 실온에서 0.25시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 5-플루오로-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-카르브알데히드 (24.95 mg, 0.137 mmol)로 처리하고, 추가 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (174 mg, 0.822 mmol)로 처리하고, 실온에서 2시간 동안 교반하고, 추가의 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (174 mg, 0.137 mmol)를 첨가하고, 반응물을 추가 1시간 동안 교반하고, 이어서 반응물을 포화 수성 NaHCO₃ (20 ml)으로 처리하고, 20％ 메탄올/DCM (3×20 ml)으로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO₄), 크로마토그래피하여 (0-20％ 메탄올:DCM) 표제 화합물의 유리 염기를 백색 고체 (29 mg, 0.062 mmol, 45％)로서 수득하였다.

DCM/MeOH 2:1 (5 ml) 중 표제 화합물의 유리 염기 (29 mg)를 디에틸 에테르 중 1M HCl (62 ul)로 처리한 다음, 증발시켜 표제 화합물을 모노-HCl 염으로서 황색 고체 (31 mg, 0.062 mmol)로서 수득하였다.

실시예 54

(1R)-1-{[(2S)-2-({[(7-플루오로-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)메틸]아미노}메틸)-4-모르폴리닐]메틸}-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온 디히드로클로라이드

10 mL 둥근 바닥 플라스크에 DCM (4 ml)과 메탄올 (1 ml) 중 (1R)-1-{[(2S)-2-(아미노메틸)-4-모르폴리닐]메틸}-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온 (HCl) (85 mg, 0.241 mmol) (제조를 위해, 실시예 47(c) 참조), 7-플루오로-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-카르브알데히드 (48.3 mg, 0.265 mmol) (합성을 위해, WO2002056882, 실시예 23(a) 참조) 및 NaHCO₃ (60.7 mg, 0.723 mmol)을 첨가하여 황색 현탁액을 얻었다. 황산나트륨 (171 mg, 1.205 mmol)을 첨가하고, 반응물을 밤새 교반하고, 이 시점에서 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (102 mg, 0.482 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 4시간 동안 교반하고, 이 시점에서 LCMS는 반응이 완결됨을 나타냈다. 반응 혼합물을 DCM 중 10％ MeOH (20 ml)로 희석시키고, 여과하고, 실리카 상에 흡수시키고, 0-10％ MeOH/CHCl₃ (1％ NH₄OH)으로 용출하면서 실리카 상의 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물의 유리 염기를 얻고, 이때 LCMS, ¹H NMR은 목적 생성물과 일치하였다.

표제 화합물의 유리 염기를 5％ MeOH/CHCl₃ 중에 희석시키고, 에테르 중 1N HCl 100 uL로 처리하고, 농축하여 표제 화합물을 디-HCl 염으로서 담황색 고체로서 수득하였다 (55 mg, 0.099 mmol, 41.1％ 수율).

실시예 55

(1R)-1-[((3S)-3-{[([1,3]옥사티올로[5,4-c]피리딘-6-일메틸)아미노]메틸}-1-피롤리디닐)메틸]-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온 디히드로클로라이드

(a) 1,1-디메틸에틸 (3S)-3-{[(트리플루오로아세틸)아미노]메틸}-1-피롤리딘 카르복실레이트

100 mL 둥근 바닥 플라스크에 (DCM) (20 ml) 중 1,1-디메틸에틸 (3S)-3-(아미노메틸)-1-피롤리딘카르복실레이트 (시판 구입가능함) (750 mg, 3.74 mmol)를 첨가하여 무색 용액을 얻었다. 트리에틸아민 (1.044 ml, 7.49 mmol)을 첨가하고, 반응물을 0℃로 냉각시켰다. 트리플루오로아세트산 무수물 (0.635 ml, 4.49 mmol)을 첨가하고, 반응물을 14시간 동안 교반하면서, 실온으로 가온시켰다. 용액을 DCM 100 mL로 희석시키고, NaHCO₃의 포화 수성 용액 및 NaCl의 포화 수성 용액으로 세척하였다. 유기층을 분리하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 상의 크로마토그래피에 적용하여 생성물 (0.990 g, 3.34 mmol, 89％ 수율)을 담황색 오일로서 수득하였다.

MS (ES+) m/z 297 (MH⁺).

(b) 2,2,2-트리플루오로-N-[(3R)-3-피롤리디닐메틸]아세트아미드 히드로클로라이드

100 mL 둥근 바닥 플라스크에 DCM (25 ml) 중 1,1-디메틸에틸 (3S)-3-{[(트리플루오로아세틸)아미노]메틸}-1-피롤리딘카르복실레이트 (830 mg, 2.80 mmol)를 25℃에서 첨가하여 무색 용액을 얻었다. 디옥산 중 4N HCl (3.50 ml, 14.01 mmol)을 첨가하고, 반응물을 밤새 교반하였다. 반응물을 진공하에 농축하여 목적 화합물을 무색 오일로서 얻고, 이를 다음 반응에서 추가 정제 없이 사용하였다. 2,2,2-트리플루오로-N-[(3R)-3-피롤리디닐메틸]아세트아미드 (550 mg, 2.364 mmol, 84％ 수율)를 단리하였다.

MS (ES+) m/z 197 (MH⁺).

(c) N-[((3S)-1-{[(2R)-4,9-디옥소-1,2,8,9-테트라히드로-4H,7H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-2-일]메틸}-3-피롤리디닐)메틸]-2,2,2-트리플루오로아세트아미드

100 mL 둥근 바닥 플라스크에 (1S)-1-(히드록시메틸)-1,2,5,6-테트라히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온 HCl (제조를 위해, 실시예 47(c) 참조) (350 mg, 1.589 mmol), DCM (20 ml) 중 트리에틸아민 (0.266 ml, 1.907 mmol)을 0℃에서 첨가하여 오렌지색 용액을 얻었다. 메탄 술포닐클로라이드 (0.135 ml, 1.748 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온으로 가온시키고, 1시간 동안 교반하였다. LCMS는 메탄술포네이트가 형성되었음을 나타냈다. 반응물을 DCM (100 ml)으로 희석시키고, 포화 수성 NaHCO₃ 용액 2 X 25 mL로 세척하였다. 유기상을 분리하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 용액을 진공하에 농축하고, 아세토니트릴 (20.00 ml)로 희석시키고, 피리딘 (0.500 ml)을 첨가하였다. 2,2,2-트리플루오로-N-[(3R)-3-피롤리디닐메틸]아세트아미드 (550 mg, 2.364 mmol)를 첨가하고, 반응물을 80℃로 가열하고, 25시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응 완결을 나타냈다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 진공하에 농축하였다. 반응 혼합물을 DCM (100 ml)으로 희석시키고, 포화 NaHCO₃ 용액 25 mL로 세척하였다. 유기상을 분리하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 조 생성물을 0-15％ MeOH/DCM으로 용출하면서 실리카 상에서 정제하여 생성물 (240 mg, 0.602 mmol, 37.9％ 수율)을 담황색 오일로서 수득하였다.

MS (ES+) m/z 399 (MH⁺).

(d) N-[((3S)-1-{[(1R)-4,9-디옥소-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-1-일]메틸}-3-피롤리디닐)메틸]-2,2,2-트리플루오로아세트아미드

25 mL 둥근 바닥 플라스크에 1,4-디옥산 (5 ml) 중 N-[((3S)-1-{[(2R)-4,9-디옥소-1,2,8,9-테트라히드로-4H,7H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-2-일]메틸}-3-피롤리디닐)메틸]-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (240 mg, 0.602 mmol)를 실온에서 질소하에 첨가하여 오렌지색 용액을 얻었다. DDQ (205 mg, 0.904 mmol)를 첨가하고, 반응물은 매우 흑색이 되었다. 반응물을 오일조 상에서 80℃로 가열하고, 10시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 5％ 수성 K₂CO₃ (20 ml)을 첨가하고, 반응물을 DCM (3×100 ml)으로 추출하였다. 합친 유기층을 포화 수성 NaCl 용액으로 희석시키고, 유기상을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 실리카겔 컬럼에 가하고, 0-20％ MeOH/CHCl₃으로 용출하여 생성물 (85 mg, 0.214 mmol, 35.6％ 수율)을 오렌지색 고체로서 수득하였다.

MS (ES+) m/z 397 (MH⁺).

(e) (1R)-1-{[(3S)-3-(아미노메틸)-1-피롤리디닐]메틸}-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온

25 mL 둥근 바닥 플라스크에 메탄올 (9 ml)과 물 (1.00 ml) 중 N-[((3S)-1-{[(1R)-4,9-디옥소-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-1-일]메틸}-3-피롤리디닐)메틸]-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (85 mg, 0.214 mmol)를 첨가하여 황색 용액을 얻었다. 탄산칼륨 (59.3 mg, 0.429 mmol)을 첨가하고, 반응물을 밤새 교반하였다. LCMS는 반응 완결을 나타냈다. 반응물을 20％ MeOH/DCM (100 ml)으로 희석시키고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 생성물 (60 mg, 0.200 mmol, 93％ 수율)을 오렌지색 고체로서 수득하였다.

MS (ES+) m/z 301 (MH⁺).

(f) 표제 화합물

10 mL 둥근 바닥 플라스크에 DCM (4 ml)과 메탄올 (1.00 ml) 중 (1R)-1-{[(3S)-3-(아미노메틸)-1-피롤리디닐]메틸}-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온 (60 mg, 0.200 mmol), [1,3]옥사티올로[5,4-c]피리딘-6-카르브알데히드 (33.4 mg, 0.200 mmol) (합성을 위해, WO2004058144 실시예 61 참조) 및 황산나트륨 (250 mg, 1.760 mmol)을 첨가하여 오렌지색 현탁액을 얻었다. 반응물을 밤새 질소하에 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (85 mg, 0.400 mmol)를 첨가하고, 반응물을 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10％ MeOH/DCM (20 ml)으로 희석시키고, 여과하고, 실리카 상에 흡수시킨 다음, 0-10％ MeOH/DCM (1％ NH4OH)으로 용출하는 실리카 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물의 유리 염기를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS/NMR은 목적 생성물과 일치하였다.

표제 화합물의 유리 염기를 10％ MeOH/CHCl₃으로 희석시키고, 에테르 중 1N HCl 100 uL를 첨가하고, 혼합물을 진공하에 농축하여 표제 화합물을 디히드로클로라이드 염으로서 (47 mg, 0.090 mmol, 44.9％ 수율) 황갈색 고체로서 수득하였다.

실시예 56

7-{[(1-{[(1R)-3,8-디옥소-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-1-일]메틸}-4-피페리디닐)아미노]메틸}-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-5-카르보니트릴 히드로클로라이드

클로로포름 (4 ml)과 메탄올 (0.121 ml) 중 (1R)-1-[(4-아미노-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온 디히드로클 로라이드 (제조를 위해, 실시예 13(k) 또는 15(d) 참조) (50 mg, 0.100 mmol)의 현탁액을 실온에서 질소하에 트리에틸아민 (0.587 ml, 4.21 mmol)으로 처리하고, 15분 동안 교반하였다 (현탁액은 용액으로 바뀜). 이어서, 7-포르밀-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-5-카르보니트릴 (합성을 위해, WO06014580, 제조예 13 또는 WO2007122258, 실시예 31(d) 참조) ((18.95 mg, 0.100 mmol)을 첨가하고, 반응물을 30분 동안 교반하였다. 이어서, 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (63.7 mg, 0.301 mmol)를 첨가하고, 반응물을 1시간 동안 교반하였다. LC-MS는 1시간 후에 약간의 이민 중간체를 나타내고, 따라서 추가의 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (63.7 mg, 0.301 mmol)를 첨가하고, 반응물을 2시간 동안 교반하였다. LCMS는 이 시간 후에 이민 중간체를 나타냈다. 추가의 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (63.7 mg, 0.301 mmol)를 첨가하고, 반응물을 밤새 교반하고 (16시간), LCMS는 이 시간 후에 출발 물질이 존재하지 않음을 나타냈다. 포화 NaHCO₃ (10 ml)에 이어 20％ MeOH/DCM (20 ml)을 첨가하고, 수성상을 추출한 다음, 유기층으로부터 분리하였다. 수성상을 20％ MeOH/DCM (2×20 ml)으로 다시 추출하였다. 합친 유기 추출물을 건조시키고 (NaSO₄), 여과하고, 증발시켜 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 실리카 컬럼 (0-20％ MeOH/DCM) 상에서 정제하여 표제 화합물의 유리 염기 (33 mg, 69.4％)를 수득하였다.

표제 화합물의 유리 염기를 소량의 DCM 중에 용해시키고, 디에틸 에테르 중 1 당량의 1M HCl로 처리하였다. 이로써 표제 화합물을 모노 HCl 염으로서 수득하였다 (33 mg, 65％).

실시예 57

(1R)-1-[(4-{[(7-플루오로-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)메틸]아미노}-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온 히드로클로라이드

클로로포름 (3 ml)과 메탄올 (0.150 ml) 중 (1R)-1-[(4-아미노-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온 디히드로클로라이드 (제조를 위해, 실시예 13(k) 또는 15(d) 참조) (50 mg, 0.100 mmol)의 현탁액을 실온에서 질소하에 트리에틸아민 (0.042 ml, 0.301 mmol)으로 처리하고, 0.25시간 동안 교반하였다 (현탁액은 용액으로 바뀜). 이어서, 7-플루오로-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-카르브알데히드 (합성을 위해, WO2002056882, 실시예 23(a) 참조) (18.25 mg, 0.100 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (67.1 mg, 0.301 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 교반하였다. 1시간 후에 추가의 나트륨 트리아세톡 시보로히드리드 (67.1 mg, 0.301 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 추가의 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (67.1 mg, 0.301 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 교반하였다. 1시간 후에 출발 물질은 남아있지 않았다. 포화 NaHCO₃ (3O ml)에 이어 20％ MeOH/DCM (3O ml)을 첨가하고, 수성상을 첨가한 다음, 유기층으로부터 분리하였다. 수성상을 20％ MeOH/DCM (2×30 ml)으로 2회 더 추출하였다. 합친 유기 추출물을 NaSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 실리카 상의 크로마토그래피로 정제하여 (0-20％ MeOH/DCM) 35 mg의 표제 화합물의 유리 염기를 황색 고체로서 수득하였다 (74.7％).

표제 화합물의 유리 염기를 소량의 DCM/MeOH 중에 용해시키고, Et₂0 중 HCl 1 당량의 1M 용액으로 처리하였다. 용매를 제거하고, 고체를 데시게이터 (P₂O₅) 내에서 건조시켜 표제 화합물을 히드로클로라이드 염으로서 암황색 고체으로서 수득하였다 (36 mg).

실시예 58

(1R)-1-[(4-{[(8-플루오로-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)메틸]아미노}-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온 히드로클로라이드

클로로포름 (25 ml)과 메탄올 (1.250 ml) 중 (1R)-1-[(4-아미노-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온 디히드로클로라이드 (제조를 위해, 실시예 13(k) 또는 15(d) 참조) (50 mg, 0.100 mmol)의 현탁액을 실온에서 질소하에 트리에틸아민 (0.042 ml, 0.301 mmol)으로 처리하고, 0.25시간 동안 교반하였다 (현탁액은 용액으로 바뀜). 이어서, 8-플루오로-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-카르브알데히드 (합성을 위해, WO2007122258, 실시예 8(b) 참조)(19.62 mg, 0.100 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (67.1 mg, 0.301 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 교반하였다. 1시간 후에 출발 물질로서의 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (67.1 mg, 0.301 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 출발 물질로서의 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (67.1 mg, 0.301 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 포화 NaHCO₃ (3O ml)에 이어 20％ MeOH/DCM (3O ml)을 첨가하고, 수성상을 추출한 다음, 유기층으로부터 분리하였다. 수성상을 20％ MeOH/DCM (2×30 ml)으로 2회 더 추출하였다. 합친 유기 추출물을 NaSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 조 생성물 을 얻었다. 조 생성물을 실리카 상의 크로마토그래피로 정제하여 (0-20％ MeOH/DCM) 26 mg의 표제 화합물의 유리 염기를 황색 고체로서 수득하였다.

표제 화합물의 유리 염기를 소량의 DCM/MeOH 중에 용해시키고, Et₂0 중 HCl의 1 당량의 1M 용액으로 처리하였다. 용매를 제거하고, 고체를 데시게이터 (P₂O₅) 내에서 밤새 건조시켜 표제 화합물을 히드로클로라이드 염으로서 황색 고체로서 수득하였다 (26.6 mg, 생성물과 일치함).

실시예 59

(1R)-1-[(4-{[(2-옥소-2H-크로멘-7-일)메틸]아미노}-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온

10 mL 둥근 바닥 플라스크에 디클로로메탄 (DCM) (4 ml)과 메탄올 (1 ml) 중 (1R)-1-[(4-아미노-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온 디히드로클로라이드 (제조를 위해, 실시예 5A(j) 참조) (80 mg, 0.266 mmol), 2-옥소-2H-크로멘-7-카르브알데히드 (합성을 위해, WO2008009700, 실시예 224 참조) (46.4 mg, 0.266 mmol) 및 NaHCO₃ (100 mg, 1.190 mmol)을 첨가하여 갈색 용액을 얻었다. 황산나트륨 (200 mg, 1.408 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 15시간 후에 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (113 mg, 0.533 mmol)를 첨가하고, 반응물을 25℃에서 질소하에 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카 상에 흡수시키고, 0-10％ MeOH/DCM (1％ NH₄OH)을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 유리 염기로서 황갈색 고체로서 수득하였다 (30 mg, 0.064 mmol, 24.07％ 수율). LCMS & ¹H NMR는 목적 생성물과 일치하였다.

실시예 60

(1R)-1-[(4-{[(7-클로로-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-일)메틸]아미노}-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온

10 mL 둥근 바닥 플라스크에 디클로로메탄 (DCM) (4 ml)과 메탄올 (1 ml) 중 (1R)-1-[(4-아미노-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]- 1,8-나프티리딘-4,9-디온 디히드로클로라이드 (제조를 위해, 실시예 5A(j) 참조) (45 mg, 0.134 mmol), 7-클로로-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-카르브알데히드 ((1) 7-클로로-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-카르브알데히드 (합성을 위해, WO2003064421, 실시예 15(c) 참조)를 LiAlH₄로 환원시켜 (7-클로로-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-일)메탄올을 얻고, 이어서 (2) MnO₂로 산화시킴으로써 제조됨) (29.2 mg, 0.147 mmol) 및 NaHCO₃ (100 mg, 1.190 mmol)을 첨가하여 갈색 현탁액을 얻었다. 황산나트륨 (200 mg, 1.408 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 15시간 후에 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (56.6 mg, 0.267 mmol)를 첨가하고, 반응물을 25℃에서 질소하에 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카 상에 흡수시키고, 0-10％ MeOH/DCM (1％ NH₄OH)을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 유리 염기로서 수득하였다 (9.4 mg, 0.019 mmol, 14.57％ 수율).

실시예 61

(1R)-1-[(4-{[(7-클로로-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-일)메틸]아미노}-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온

10 mL 둥근 바닥 플라스크에 DCM (4 ml)과 메탄올 (1 ml) 중 (1R)-1-[(4-아미노-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온 디히드로클로라이드 (제조를 위해, 실시예 5A(j) 참조) (75 mg, 0.223 mmol), 7-클로로-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-카르브알데히드 ((1) 7-클로로-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-카르브알데히드 (합성을 위해, WO2003087098 실시예 306(e) 참조)를 LiAlH₄로 환원시켜 (7-클로로-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-일)메탄올을 얻고, 이어서 (2) MnO₂로 산화시킴으로써 제조됨) (47.8 mg, 0.223 mmol) 및 NaHCO₃ (100 mg, 1.190 mmol)을 첨가함으로써 갈색 현탁액을 얻었다. 황산나트륨 (200 mg, 1.408 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 15시간 후에 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (94 mg, 0.445 mmol)를 첨가하고, 반응물을 25℃에서 질소하에 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카 상에 흡수시키고, 0-10％ MeOH/DCM (1％ NH₄OH)을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 유리 염기로서 수득하였다 (45 mg, 0.090 mmol, 40.5％ 수율). LCMS & ¹H NMR은 목적 생성물과 일치하였다.

실시예 62

(1R)-1-({4-[(3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온

디클로로메탄 (5 ml)과 메탄올 (1 ml) 중 (1R)-1-[(4-아미노-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온 디히드로클로라이드 (제조를 위해, 실시예 5A(j) 참조) (0.075 g, 0.201 mmol)의 현탁액을 실온에서 아르곤하에 3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-카르브알데히드 ((1) 3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-카르복스알데히드 (합성을 위해, WO2003087098, 실시예 301(d) 참조)를 LiAlH₄로 환원시켜 3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-일메탄올을 얻고, 이어서 (2) MnO₂로 산화시킴으로써 제조됨) (0.036 g, 0.201 mmol), 중탄산나트륨 (0.150 g, 1.786 mmol) 및 황산나트륨 (0.300 g, 2.112 mmol)으로 처리하고, 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (0.128 g, 0.603 mmol)로 처리하 고, 65시간 동안 주말에 걸쳐 교반하였다. 용액을 증발시키고, CH₃OH 중에 용해시키고, 실리카겔 상에 흡수시키고, 실리카 상에서 크로마토그래피하여 (DCM 중 0-15％ CH₃OH (1％ NH₄OH 함유)) 표제 화합물을 유리 염기로서 (59 mg, 63％) 베이지색 고체로서 수득하였다.

실시예 63

1-[(4-{[(2,3-디히드로[1,4]옥사티이노[2,3-c]피리딘-7-일)메틸]아미노}-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온 히드로클로라이드 (R:S의 2:1 혼합물)

실시예 12의 일반적인 방법에 따라 1-[(4-아미노-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온 (R:S의 2:1 혼합물, 제조를 위해 실시예 11(d) 참조) 및 2,3-디히드로[1,4]옥사티이노[2,3-c]피리딘-7- 카르브알데히드 (합성을 위해, WO2004058144, 실시예 60 참조)로부터 표제 화합물을 제조하였다.

¹H NMR, LC-MS 및 모노-히드로클로라이드 염은 실시예 6A와 같이 형성하였 다.

실시예 64

1-({4-[([1,3]옥사티올로[5,4-c]피리딘-6-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온 (S:R의 2:1 혼합물)

실시예 12의 일반적인 방법에 따라 1-[(4-아미노-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온 (S:R의 2:1 혼합물, 실시예 11(a-d)와 유사하게 제조됨)으로부터 그러나 7-(메틸옥시)-1-[(2R)-2-옥시라닐메틸]-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-2(1H)-온 (합성을 위해, 실시예 5(f) 참조) 및 2,3-디히드로[1,4]옥사티이노[2,3-c]피리딘-7-카르브알데히드 (합성을 위해, WO2004058144, 실시예 60 참조)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.

¹H NMR, LC-MS 및 모노-히드로클로라이드 염은 실시예 6A와 같이 형성하였다.

제조예 A: 6,7-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진-3-카르브알데히드

(a) 3,4,6-트리클로로피리다진

이것은 문헌 [Kasnar et al, Nucleosides & Nucleotides (1994), 13(1-3), 459-79]의 방법을 약간 변형하여 제조하였다.

히드라진 술페이트 염 (51 g)을 물 (250 ml) 중에 현탁시키고, 환류로 가열하고, 브로모말레산 무수물 (90.38 g)을 적가하였다. 혼합물을 환류에서 4시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 반응을 히드라진 술페이트 29 g, 브로모말레산 무수물 53 g 및 물 130 ml를 사용하여 반복하였다. 침전물을 여과로 수집하고, 물 및 아세톤으로 세척하고, 진공하에 합친 배치로서 건조시켜 4-브로모-1,2-디히드로-3,6-피리다진디온을 백색 고체 (113 g)로서 수득하였다.

2개 배치 중의 고체를 염화옥시인 (2×200 ml)으로 처리하고, 3.5시간 동안 환류로 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 증발시키고, 톨루엔과 함께 공비혼합하였다. 잔류물을 디클로로메탄 및 포화 수성 중탄산나트륨 용액에 분배하고, DCM으로 2회 더 추출하였다. 유기 추출물을 건조시키고, 증발시켰다. 이 잔류물을 디클로로메탄 중에 재용해시키고, 실리카겔 (300 g) 상에 크로마토그래피하여 (용출액로서의 DCM) 백색 고체 (101.5 g, 87％)를 얻었다.

(LC/MS 분석은 약 20-30％ 불순물 (브로모-디클로로피리다진의 이성질체)을 나타냄).

MS (양이온 전자분무) m/z 184/185/186 (MH⁺), 트리클로로피리다진.

MS (양이온 전자분무) m/z 228/229/231 (MH⁺), 브로모-디클로로피리다진.

(b) 2-[(3,6-디클로로-4-피리다지닐)옥시]에탄올

테트라히드로푸란 (200 ml) 중 에틸렌 글리콜 (55 ml)의 용액을 약 0℃ (빙조 냉각)에서 40분에 걸쳐 수소화나트륨 (60％ 유중 분산액, 5.9 g)으로 처리하였다. 첨가 완료 후에, 브로모-디클로로피리다진의 이성질체를 불순물로서 함유한 3,4,6-트리클로로피리다진 (27 g)을 부분씩 첨가하고, 추가의 무수 THF (50 ml)로 세척하고, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 및 이어서 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 (1/3 부피로) 농축한 다음, 수성 중탄산나트륨 용액으로 희석시키고, 클로로포름 (5x) 및 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시키고, 고체를 여과하고, CHCl₃ (x3)으로 세척하고, 진공 오븐내에서 밤새 40℃에서 건조시켜 일부 브로모-유도체 (10-15％)를 함유한 백색 고체 (25.5 g, 83％)를 수득하였다.

MS (양이온 전자분무) m/z 209/211 (MH⁺).

MS (양이온 전자분무) m/z 255/7 (MH⁺), 브로모-유도체.

(c) 3-클로로-6,7-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진

무수 1,4-디옥산 (1.2 L) 중 약간의 브로모-유도체 (15.46 g; 0.0703 mol)를 함유한 2-[(3,6-디클로로-4-피리다지닐)옥시]에탄올의 용액을 수소화리튬 (2.3 g; 0.28 mol)으로 부분씩 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 아르곤하에 교반한 다음, 110℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 습윤 1,4-디옥산, 이어서 빙수로 켄칭하였다. 용액을 절반 부피로 증발시키고, 5M 염산으로 pH 8이 되게 하고, 증발 건조시켰다. 물을 첨가하고, 잔류물을 클로로포름으로 5x 추출하고, 건조시키고 (황산나트륨), 증발시켜 백색 고체 (12.4 g, 약 77％) (브로모 종 약 15％ 함유)를 수득하였다.

MS (양이온 전자분무) m/z 173/5 (Cl MH⁺); 217/9 (Br MH⁺)

(d) 3-에테닐-6,7-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진

디메톡시에탄 (400 ml) 중 약 15％의 브로모 종을 함유한 3-클로로-6,7-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진 (13.6 g, 0.079 mol)의 용액을 아르곤하에 10분 동안 탈기시킨 다음, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (2 g), 탄산칼륨 (10.33 g), 2,4,6-트리비닐시클로트리보록산 피리딘 착물 (11.32 g) 및 물 (55 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 95℃에서 48시간 동안 가열하고, 냉각시키고, 증발 건조시켰다. 혼합물을 수성 중탄산나트륨 용액으로 처리하고, DCM로 추출하였다 (5x). 추출물을 건조시키고 (황산나트륨), 증발시키고, 잔류물을 0-100％ 에틸 아세테이트-헥산으로 용출하는 실리카겔 (500 g) 상에서 크로마토그래피하여 생성물 (6.43 g, 50％)을 수득하였다; [또한 일부 불순한 분획 (1.8 g)].

MS (양이온 전자분무) m/z 165 (MH⁺).

(e) 표제 화합물

얼음에서 냉각된 1,4-디옥산/물 (600 ml/180 ml) 중 3-에테닐-6,7-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진 (11.58 g)의 용액을 오스뮴 테트록시드의 수성 용액 (4％ w/v, 25 ml) 및 나트륨 퍼요오데이트 (43 g)로 처리하였다. 이 혼합물을 실온으로 가온시키고, 교반 하에서 7시간 후에 혼합물을 증발 건조시키고, 1,4-디옥산으로 공비혼합하였다. 실리카겔, 1,4-디옥산 및 클로로포름을 첨가하고, 혼합물을 밤새 증발 건조시킨 다음, 실리카 컬럼 (400 g)에 첨가하고, 클로로포름에 이어 헥산 중 0-100％ 에틸 아세테이트로 용출하면서 크로마토그래피하여 백색 고체 (7.55 g, 64％)를 수득하였다.

MS (양이온 전자분무) m/z 167 (MH⁺).

생물학적 활성

항균 활성 검정법:

CLSI (Clinical and Laboratory Standards Institute) 권장 절차, 문서 M7-A7, ["Methods for Dilution Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically"]를 이용하여, 전세포 항균 활성을 브로쓰 미량희석법(broth microdilution)으로 측정하였다. 화합물을 0.016 내지 16 mcg/mL 범위의 연속 2-배 희석으로 시험하였다.

최소 억제 농도 (MIC)는 가시적 성장을 억제하는 화합물의 가장 낮은 농도로서 측정하였다. 미러 리더(mirror reader)를 사용하여 MIC 종점의 측정을 보조하였다.

본 발명의 화합물을 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 스트렙토코쿠스 뉴모니아에(Streptococcus pneumoniae), 스트렙토코쿠스 피오게네스(Streptococcus pyogenes), 엔테로코쿠스 파에칼리스(Enterococcus faecalis) 및 엔테로코쿠스 파에시움(Enterococcus faecium)으로부터 선택된 그람 양성 유기체에 대하여 평가하였다.

추가로, 본 발명의 화합물을 하에모필루스 인플루엔자에(Haemophilus influenzae), 모락셀라 카타르할리스(Moraxella catarrhalis), 에셰리키아 콜라이(Escherichia coli), 슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa), 프로테우스 미라빌리스(Proteus mirabilis), 엔테로박터 클로아카에(Enterobacter cloacae), 엔테로박터 아에로제네스(Enterobacter aerogenes), 클레브시엘라 뉴모니아에(Klebsiella pneumoniae) 및 스테노트로포모나스 말토필리아(Stenotrophomonas maltophilia)로부터 선택된 그람 음성 유기체에 대해 평가하였다.

실시예 71-73 및 76-79를 제외한, 본 출원에서 확인된 바와 같은, 열거된 각각의 실시예의 화합물은 1종 이상의 예시된 염 또는 유리 염기 형태로 시험되었다. 달리 나타내지 않는 한, 시험된 실시예의 화합물은, 상기 열거된 1종 이상의 유기체의 균주에 대해 MIC ≤ 4 ㎍/ml를 갖는 실시예 9를 제외하고는, 상기 열거된 1종 이상의 유기체의 균주에 대해 MIC ≤ 2 ㎍/ml를 가졌다. 상기 열거된 모든 유기체의 1종 이상의 균주에 대하여, 하나 이상의 실시예의 화합물은 MIC ≤ 2 ㎍/ml를 가졌다.

미코박테리움 투베르쿨로시스 H37Rv 억제 검정법

각각의 시험 화합물에 대한 최소 억제 농도 (MIC)의 측정은 화합물 96웰 평평 바닥 폴리스티렌 미세적정 플레이트에서 수행하였다. 순수한 DMSO 중 10개의 2배 약물 희석을 400 μM에서 출발하여 수행하였다. 이러한 약물 용액 5 ㎕를 미들브룩(Middlebrook) 7H9 배지 95 ㎕에 첨가하였다. (플레이트 구획의 라인 A-H, 열 1-10). 이소니아지드를 양성 대조군으로서 사용하고, 이소니아지드의 8개의 2배 희석액을 160 ㎍ml^-1에서 출발하여 제조하고, 상기 대조군 곡선 5 ㎕를 미들브룩 7H9 95 ㎕ (디프코(Difco) 카탈로그 참조 271310) + ADC 배지 (벡톤 디킨슨(Becton Dickinson) 카탈로그 참조 번호 211887)에 첨가하였다. (열 11, 라인 A-H). 순수한 DMSO 5 ㎕를 열 12에 첨가하였다 (성장 및 블랭크(Blank) 대조군).

접종원을 대략 1×10⁷ cfu/ml로 표준화시키고, 미들브룩 7H9+ADC 배지 및 0.025％ 트윈(Tween) 80 (시그마(Sigma) P4780) 중에서 1/100로 희석시켜 H37Rv 균주 (ATCC25618)의 최종 접종원을 생성하였다. 상기 접종원 100 ㎕를 G-12 및 H-12 웰 (블랭크 대조군)을 제외한 전체 플레이트에 첨가하였다. 모든 플레이트를 밀봉 박스에 넣어 가장자리 웰이 건조되지 않도록 하고, 이들을 6일 동안 진탕시키지 않으면서 37℃에서 인큐베이션하였다. 레사주린 정제 1개 (밀크 테스트를 위한 레사주린 정제; Ref 330884Y VWR 인터내셔널 엘티디(VWR International Ltd))를 멸균 PBS 30 ml (포스페이트 완충된 염수) 중에 용해시킴으로써 레사주린 용액을 제조하였다. 상기 용액 25 ㎕를 각각의 웰에 첨가하였다. 48시간 후에 형광을 측정하여 (스펙트라맥스(Spectramax) M5 몰레귤라 디바이스(Molecular Devices), 여기 530 nm, 방출 590 nm) MIC 값을 측정하였다.

실시예 1-4, 5A, 6A, 7-9, 12, 13A, 14, 15, 16A, 17A, 19A, 20, 23-32, 34, 37-44, 46-50, 53-57, 59 및 63은 미코박테리움 투베르쿨로시스 H37Rv 억제 검정법에서 시험하였다. 실시예 2, 4, 5A, 6A, 7, 8, 12, 13A, 14, 16A, 19A, 20, 23-26, 28-32, 34, 37, 39, 40, 42, 44, 46, 49, 50, 56, 59 및 63은 2.0 ㎍/ml 미만의 MIC 값을 나타냈다. 실시예 4, 5A, 7, 8, 12, 13A, 14, 16A, 19A, 25, 26, 30-32, 37, 40, 49, 50 및 56은 1.0 ㎍/ml 이하의 MIC 값을 나타냈다.

Claims (18)

1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염.

   <화학식 I>

   

   상기 식 중,

   (i) Z¹ 및 Z²는 둘 다 CH이거나;

   (ii) Z¹은 N이고, Z²는 CH이거나; 또는

   (iii) Z¹은 CH이고, Z²는 N이고;

   U는 CH₂이고;

   R^1a는 수소이고, R^1b는 수소이고;

   R²는 수소이거나, 또는 C_1-4알킬이고;

   A는 하기 기 (ia)이거나

   

   (여기서, n은 1이고, R³은 3-위치에서 히드록시 또는 H임)

   또는 A는 하기 기 (ii)이거나

   

   (여기서,

   W¹은 결합이고, W² 및 W³은 둘 다 CH₂이고, R⁷은 H이고;

   X는 CR⁴R⁸이고, R⁸은 H이고, R⁴는 H 또는 OH임)

   또는 A는 하기 기 (ii)이고;

   

   (여기서, X는 O이고, R⁷은 H이고, W¹, W² 및 W³은 각각 CH₂임)

   R⁵는 1개 이상이 N 또는 NR¹³인 2 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 8 내지 11개의 고리 원자를 갖는 방향족 헤테로시클릭 고리 (B)이고;

   

   (여기서, X¹은 C이고;

   X²는 N, NR¹³, O, S(O)_x, CO 또는 CR¹⁴이고;

   X³ 및 X⁵는 독립적으로 N 또는 C이고;

   Y¹은 0 내지 4개 원자 링커 기이고, 이 중 각각의 원자는 N, NR¹³, O, S(O)_x, CO 및 CR¹⁴로부터 독립적으로 선택되고;

   Y²는 2 내지 6개 원자 링커 기이고, Y²의 각각의 원자는 N, NR¹³, O, S(O)_x, CO 및 CR¹⁴로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 Y²는 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하고, 이 중 1개가 S이고, 1 또는 2개가 N이며, 이 중 1개의 N이 X³에 결합되고;

   각각의 R¹⁴는 H; C_1-4알킬티오; 할로; 카르복시C_1-4알킬; C_1-4알킬; C_1-4알콕시카르보닐; C_1-4알킬카르보닐; C_1-4알콕시; C_1-4알킬; 히드록시; 히드록시C_1-4알킬; C_1-4알콕시; 니트로; 시아노; 카르복시; C_1-4알킬에 의해 임의로 일- 또는 이-치환된 아미노 또는 아미노카르보닐로부터 독립적으로 선택되고;

   각각의 R¹³은 독립적으로 H; 트리플루오로메틸; 히드록시, C_1-6알콕시, C_1-6알킬티오, 할로 또는 트리플루오로메틸에 의해 임의로 치환된 C_1-4알킬; C_2-4알케닐; C_1-4알콕시카르보닐; C_1-4알킬카르보닐; C_1-6알킬술포닐; 아미노카르보닐 (여기서 아미노 기는 C_1-4알킬에 의해 임의로 일- 또는 이-치환됨)이고;

   각각의 x는 독립적으로 0, 1 또는 2이거나; 또는

   R⁵는 헤테로시클릭 고리 (B)이다:

   

   여기서, 고리 (a)는 임의로 치환된 벤조, 피리도, 피리다지노 및 피리미디노로부터 선택된 방향족이고,

   X¹은 C이고;

   X²는 N 또는 CR¹⁴이고;

   X³ 및 X⁵는 독립적으로 N 또는 C이고;

   Y¹은 2개 원자 링커 기이고, 이 중 각각의 원자는 N 및 CR¹⁴로부터 독립적으로 선택되고;

   고리 (b)는 4개 이하의 헤테로원자를 함유한 비-방향족이고,

   여기서 Y²는 3 내지 5개 원자를 갖고, 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는 Y²의 각각의 원자는 N, NR¹³, O, S(O)_x, CO, CR¹⁴ 또는 CR¹⁴R¹⁵로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 O, S, CH₂ 또는 NR¹³은 X⁵에 결합되고 (여기서 R¹³은 수소 이외의 것임), NHCO가 N을 통해 X³에 결합되거나, 또는 O, S, CH₂ 또는 NH가 X³에 결합되고,

   각각의 R¹⁴ 및 R¹⁵는 H; (C_1-4)알킬티오; 할로; 카르복시(C_1-4)알킬; (C_1-4)알킬; (C_1-4)알콕시카르보닐; (C_1-4)알킬카르보닐; (C_1-4)알콕시 (C_1-4)알킬; 히드록시; 히드록시(C_1-4)알킬; (C_1-4)알콕시; 니트로; 시아노; 카르복시; (C_1-4)알킬에 의해 임의로 일- 또는 이-치환된 아미노 또는 아미노카르보닐로부터 독립적으로 선택되거나, 또는

   R¹⁴ 및 R¹⁵는 함께 옥소를 나타낼 수 있고;

   각각의 R¹³은 독립적으로 H; 트리플루오로메틸; 히드록시, (C_1-6)알콕시, (C_1-6)알킬티오, 할로 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된 (C_1-4)알킬; (C_2-4)알케닐; (C_1-4)알콕시카르보닐; (C_1-4)알킬카르보닐; (C_1-6)알킬술포닐; 아미노카르보닐 (여기서 아미노 기는 (C_1-4)알킬에 의해 임의로 일- 또는 이-치환됨)이고;

   각각의 x는 독립적으로 0, 1 또는 2이다.
2. 제1항에 있어서, A가 피페리딘-4-일 또는 피롤리딘-4-일메틸인 화합물.
3. 제1항에 있어서, R⁵가

   3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-일;

   3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-일;

   2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일;

   [1,3]옥사티올로[5,4-c]피리딘-6-일;

   6-플루오로-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-7-일;

   2,3-디히드로[1,4]옥사티이노[2,3-c]피리딘-7-일;

   3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-c]피리딘-6-일;

   5-플루오로-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-7-일;

   5-카르보니트로-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-7-일; 및

   2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일

   로부터 선택된 것인 화합물.
4. 제1항에 있어서,

   1-({4-[(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온;

   1-({4-[([1,3]옥사티올로[5,4-c]피리딘-6-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온;

   1-({4-[(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온;

   1-({4-[(7-브로모-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온;

   (1R)-1-({4-[([1,3]옥사티올로[5,4-c]피리딘-6-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온;

   (1R)-1-({4-[(2,3-디히드로[1,4]옥사티이노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온;

   (1R)-1-({4-[(1,3-디히드로푸로[3,4-c]피리딘-6-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온;

   (1R)-1-({4-[(3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-c]피리딘-6-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온;

   7-[({1-[(4,9-디옥소-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-1-일)메틸]-4-피페리디닐}아미노)메틸]-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-5-카르보니트릴;

   1-[(4-{[(3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조티아진-6-일)메틸]아미노}-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온;

   (1R)-1-({4-[([1,3]옥사티올로[5,4-c]피리딘-6-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온;

   (1R)-1-({4-[(2,3-디히드로[1,4]옥사티이노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온;

   (1R)-1-({4-[(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온;

   (2R)-2-({4-[([1,3]옥사티올로[5,4-c]피리딘-6-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온;

   (2S)-2-({4-[([1,3]옥사티올로[5,4-c]피리딘-6-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온;

   2-({4-[([1,3]옥사티올로[5,4-c]피리딘-6-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온;

   (2R)-2-({4-[(2,3-디히드로[1,4]옥사티이노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온;

   2-({4-[(2,3-디히드로[1,4]옥사티이노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온;

   (2S)-2-({4-[(2,3-디히드로[1,4]옥사티이노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온;

   2-({4-[(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온;

   (2R)-2-({4-[(2,1,3-벤조티아디아졸-5-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온;

   (2R)-2-[(4-{[(7-플루오로-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)메틸]아미노}-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온;

   (2R)-2-({4-[(3,4-디히드로-2H-[1,4]옥사티에피노[2,3-c]피리딘-8-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온;

   (2R)-2-({4-[([1,3]옥사티올로[4,5-c]피리딘-6-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온;

   (2R)-2-[(4-{[(3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-일)메틸]아미노}-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온;

   (1R)-1-({4-[(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온;

   (1R)-1-[(4-{[(8-플루오로-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)메틸]아미노}-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온;

   (1R)-1-[(4-{[(7-클로로-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-일)메틸]아미노}-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온;

   (1R)-1-[(4-{[(4-클로로-7-옥소-6,7-디히드로-1H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-2-일)메틸]아미노}-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온;

   (1R)-1-[(4-{[(7-옥소-6,7-디히드로-1H-피리미도[5,4-b][1,4]티아진-2-일)메틸]아미노}-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온;

   (1R)-1-({4-[(1,2,3-벤조티아디아졸-5-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온;

   (1R)-1-({4-[(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온;

   (1R)-1-({4-[(3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-c]피리딘-6-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온;

   (1R)-1-({4-[(2,3-디히드로푸로[2,3-c]피리딘-5-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온;

   (2R)-2-({4-[(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온;

   (2R)-2-[(4-{[(8-플루오로-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)메틸]아미노}-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온;

   7-{[(1-{[(2R)-3,8-디옥소-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-2-일]메틸}-4-피페리디닐)아미노]메틸}-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-5-카르보니트릴;

   (2R)-2-({4-[(2,3-디히드로푸로[2,3-c]피리딘-5-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온;

   (1R)-1-({4-[(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온;

   (1R)-1-({4-[([1,2,5]티아디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온;

   (1R)-1-[((2S)-2-{[([1,3]옥사티올로[5,4-c]피리딘-6-일메틸)아미노]메틸}-4-모르폴리닐)메틸]-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온;

   (1R)-1-{[(2S)-2-({[(7-클로로-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-일)메틸]아미노}메틸)-4-모르폴리닐]메틸}-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온;

   (2R)-2-({4-[([1,2,5]티아디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온;

   (1R)-1-({4-[(3,4-디히드로-2H-크로멘-7-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온;

   (1R)-1-({4-[(2,3-디히드로-1-벤조푸란-6-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온;

   (1R)-1-({4-[(3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온;

   (2R)-2-[(4-{[(5-플루오로-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)메틸]아미노}-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온;

   (1R)-1-{[(2S)-2-({[(7-플루오로-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)메틸]아미노}메틸)-4-모르폴리닐]메틸}-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온;

   (1R)-1-[((3S)-3-{[([1,3]옥사티올로[5,4-c]피리딘-6-일메틸)아미노]메틸}-1-피롤리디닐)메틸]-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온;

   7-{[(1-{[(1R)-3,8-디옥소-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-1-일]메틸}-4-피페리디닐)아미노]메틸}-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-5-카르보니트릴;

   (1R)-1-[(4-{[(7-플루오로-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)메틸]아미노}-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온;

   (1R)-1-[(4-{[(8-플루오로-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)메틸]아미노}-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온;

   (1R)-1-[(4-{[(7-클로로-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-일)메틸]아미노}-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온;

   (1R)-1-[(4-{[(7-클로로-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-일)메틸]아미노}-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온;

   (1R)-1-({4-[(3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온;

   1-[(4-{[(2,3-디히드로[1,4]옥사티이노[2,3-c]피리딘-7-일)메틸]아미노}-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온; 및

   1-({4-[([1,3]옥사티올로[5,4-c]피리딘-6-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온

   으로부터 선택된 화합물; 또는 하기 표 1의 화합물로부터 선택된 화합물의 유리 염기; 또는 이의 제약상 허용되는 염.

   <표 1>

   

   .
5. (2R)-2-({4-[(3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-c]피리딘-6-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온; 또는 이의 제약상 허용되는 염.
6. (2R)-2-({4-[(3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-c]피리딘-6-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온 히드로클로라이드.
7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는, 포유동물에서 세균성 감염의 치료에 사용하기 위한 의약.
8. 제7항에 있어서, 상기도 감염, 하기도 감염, 피부 및 연조직 감염, 요로 감염 및 결핵 중 하나의 치료에 사용하기 위한 의약.
9. 제5항 또는 제6항의 화합물을 포함하는, 포유동물에서 그람-양성 유기체; 그람-음성 유기체; 또는 미코박테리움 투베르쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis)에 의해 야기되는 세균성 감염의 치료에 사용하기 위한 의약.
10. 하기 화학식 IIIA, IIIB 또는 8의 화합물:

    <화학식 IIIA>

    

    <화학식 IIIB>

    

    <화학식 8>

    

    상기 식 중, L은 -A-N(R²⁰)R^2'이고, R²⁰은 수소이고, R^2'는 R² 또는 t-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐 또는 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐로부터 선택된 N-보호기이고, A, R², R^1a 및 R^1b는 제1항에 정의된 바와 같다.
11. (2R)-2-[(4-아미노-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온.
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