JP2009543850A - Ｎ−エチルキノロンおよびｎ−エチルアザキノロンの誘導体およびアナログ - Google Patents

Abstract

本発明は、二環式窒素含有化合物および抗菌剤としてのその使用に関する。

Description

本発明は、新規化合物、それらを含む組成物および結核の治療を含むそれらの抗菌剤としての使用に関する。

ＷＯ０２／０８２２４、ＷＯ０２／５００６１、ＷＯ０２／５６８８２、ＷＯ０２／９６９０７、ＷＯ２００３０８７０９８、ＷＯ２００３０１０１３８、ＷＯ２００３０６４４２１、ＷＯ２００３０６４４３１、ＷＯ２００４００２９９２、ＷＯ２００４００２４９０、ＷＯ２００４０１４３６１、ＷＯ２００４０４１２１０、ＷＯ２００４０９６９８２、ＷＯ２００２０５００３６、ＷＯ２００４０５８１４４、ＷＯ２００４０８７１４５、ＷＯ０６００２０４７、ＷＯ０６０１４５８０、ＷＯ０６０１００４０、ＷＯ０６０１７３２６、ＷＯ０６０１２３９６、ＷＯ０６０１７４６８、ＷＯ０６０２０５６１、ＷＯ０１／２５２２７、ＷＯ０２／４０４７４、ＷＯ０２／０７５７２、ＷＯ２００４０３５５６９、ＷＯ２００４０８９９４７、ＷＯ０４０２４７１２、ＷＯ０４０２４７１３、ＷＯ０４０８７６４７、ＷＯ２００５０１６９１６、ＷＯ２００５０９７７８１、ＷＯ０６０１０８３１、ＷＯ０４０３５５６９、ＷＯ０４０８９９４７、ＷＯ０６０２１４４８、ＷＯ０６０３２４６６、ＷＯ０６０３８１７２、ＷＯ０６０４６５５２、ＷＯ０６１３４３７８およびＷＯ０６１３７４８５は、抗菌活性を有する、キノリン、ナフチリジン、モルホリン、シクロヘキサン、ピペリジンおよびピペラジン誘導体を開示する。

本発明は、式（Ｉ）：

［式中：
Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３およびＺ^４の２つは、独立して、ＣＲ^１ｃまたはＮであり、残りは、独立して、ＣＲ^１ｃであるか；または
Ｚ^３およびＺ^４は一緒になってＳであり、Ｚ^１およびＺ^２の１つはＣＲ^１ｃまたはＮであり、他は、独立して、ＣＲ^１ｃであり；
Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂおよびＲ^１ｃは、独立して、水素；ハロゲン；シアノ；（Ｃ_１−６）アルキル；（Ｃ_１−６）アルキルチオ；トリフルオロメチル；トリフルオロメトキシ；カルボキシ；（Ｃ_１−６）アルキルまたは（Ｃ_１−６）アルコキシ−置換（Ｃ_１−６）アルキルにより置換されていてもよいヒドロキシ；（Ｃ_１−６）アルコキシ−置換（Ｃ_１−６）アルキル；ヒドロキシ（Ｃ_１−６）アルキル；１または２個の（Ｃ_１−６）アルキル、ホルミル、（Ｃ_１−６）アルキルカルボニルまたは（Ｃ_１−６）アルキルスルホニル基によりＮ−置換されていてもよいアミノ基；またはアミノ基が、（Ｃ_１−４）アルキルにより置換されていてもよいアミノカルボニルから選択されるか；または隣接炭素原子上のＲ^１ａ、Ｒ^１ｂおよびＲ^１ｃの２つは一緒になって、エチレンジオキシ基を形成してもよく；
Ｒ^２は水素、または（Ｃ_１−４）アルキルであるか、あるいはＲ^６と一緒になって、Ｙ基を形成し；
Ａは（ｉ）基：

（式中：Ｒ^３はＲ^１ａ、Ｒ^１ｂおよびＲ^１ｃと同意義であるか、あるいはオキソまたはアミノメチルであり、ｎは１または２である）
であり；
または、Ａは（ｉｉ）基：

（式中：
Ｗ^１、Ｗ^２およびＷ^３はＣＲ^４Ｒ^８であるか；
あるいは、Ｗ^２およびＷ^３はＣＲ^４Ｒ^８であり、Ｗ^１はＷ^３およびＮ間の結合である）
であり；
ＸはＯ、ＣＲ^４Ｒ^８、またはＮＲ^６であり；
１つのＲ^４は、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂおよびＲ^１ｃと同意義であり、残りの基およびＲ^８は水素であるか、あるいは、１つのＲ^４およびＲ^８は一緒になってオキソであり、残りは水素であり；
Ｒ^６は水素または（Ｃ_１−６）アルキルであるか；あるいはＲ^２と一緒になってＹを形成し；
Ｒ^７は水素；ハロゲン；（Ｃ_１−６）アルキルにより置換されていてもよいヒドロキシ；または（Ｃ_１−６）アルキルであり；
Ｙは、ＣＲ^４Ｒ^８ＣＨ_２；ＣＨ_２ＣＲ^４Ｒ^８；（Ｃ＝Ｏ）；ＣＲ^４Ｒ^８；ＣＲ^４Ｒ^８（Ｃ＝Ｏ）；または（Ｃ＝Ｏ）ＣＲ^４Ｒ^８であり；
または、ＸがＣＲ^４Ｒ^８である場合、Ｒ^８およびＲ^７は一緒になって結合であり；
Ｕは、ＣＯ、およびＣＨ_２から選択され；
Ｒ^５は、置換されていてもよい二環式炭素環または各々の環に４つまでのヘテロ原子を含有する複素環（Ｂ）：

（式中、少なくとも１つの環（ａ）および（ｂ）は芳香族であり；
Ｘ^１は、芳香環の一部である場合、ＣまたはＮであり、または非芳香環の一部である場合ＣＲ^１４であり；
Ｘ^２は、芳香環または非芳香環の一部である場合、Ｎ、ＮＲ^１３、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_ｘ、ＣＯまたはＣＲ^１４であり、または、これに加えて、非芳香環の一部である場合、ＣＲ^１４Ｒ^１５であってもよく；
Ｘ^３およびＸ^５は、独立して、ＮまたはＣであり；
Ｙ^１は０〜４個の原子のリンカー基であり、これらの原子は、各々独立して、芳香環または非芳香環の一部である場合、Ｎ、ＮＲ^１３、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_ｘ、ＣＯおよびＣＲ^１４から選択され、これに加えて、非芳香環の一部である場合、ＣＲ^１４Ｒ^１５であってもよく；
Ｙ^２は２〜６個の原子のリンカー基であり、Ｙ^２の原子は、各々独立して、芳香環または非芳香環の一部である場合、Ｎ、ＮＲ^１３、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_ｘ、ＣＯ、ＣＲ^１４であり、これに加えて、非芳香環の一部である場合、ＣＲ^１４Ｒ^１５であってもよく；
Ｒ^１４およびＲ^１５は、各々独立して、Ｈ；（Ｃ_１−４）アルキルチオ；ハロ；カルボキシ（Ｃ_１−４）アルキル；（Ｃ_１−４）アルキル；（Ｃ_１−４）アルコキシカルボニル；（Ｃ_１−４）アルキルカルボニル；（Ｃ_１−４）アルコキシ（Ｃ_１−４）アルキル；ヒドロキシ；ヒドロキシ（Ｃ_１−４）アルキル；（Ｃ_１−４）アルコキシ；ニトロ；シアノ；カルボキシ；（Ｃ_１−４）アルキルによりモノ−またはジ−置換されていてもよいアミノまたはアミノカルボニルから選択されるか；または
Ｒ^１４およびＲ^１５は、一緒になって、オキソを意味し；
Ｒ^１３は、各々独立して、Ｈ；トリフルオロメチル；ヒドロキシ、（Ｃ_１−６）アルコキシ、（Ｃ_１−６）アルキルチオ、ハロまたはトリフルオロメチルにより置換されていてもよい（Ｃ_１−４）アルキル；（Ｃ_２−４）アルケニル；（Ｃ_１−４）アルコキシカルボニル；（Ｃ_１−４）アルキルカルボニル；（Ｃ_１−６）アルキルスルホニル；アミノ基が（Ｃ_１−４）アルキルによりモノまたはジ置換されていてもよいアミノカルボニルであり；
ｘは、各々独立して、０、１または２である）
である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物またはＮ−オキシドを提供する。

本発明は、さらに：
Ｚ^３およびＺ^４が一緒になってＳであり、Ｚ^１およびＺ^２の一方がＣＲ^１ｃまたはＮであり、他方がＣＲ^１ｃであり；および／または
Ｒ^３がアミノメチルである；
化合物以外の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはＮ−オキシドを提供する。

本発明はまた、哺乳動物、特にヒトにおける結核を含む細菌感染症の治療法であって、このような治療を必要とする哺乳動物に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物またはそれらのＮ−オキシドを投与することを含む、方法も提供する。

本発明はまた、哺乳動物の結核を含む細菌感染症の治療に用いるための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物またはそれらのＮ−オキシドの使用も提供する。

本発明はまた、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物またはそれらのＮ−オキシド、および医薬上許容される担体を含む、医薬組成物も提供する。

本発明は、さらに、式（ＩＡ）：

［式中：
Ｚ^１、Ｚ^２およびＺ^３の２つは、独立して、ＣＲ^１ｃまたはＮであり、残りの基は、独立して、ＣＲ^１ｃであり；
Ｚ^４はＣＨであり；
Ｒ^１ａは、水素、ハロゲン、シアノまたは（Ｃ_１−６）アルキルにより置換されているヒドロキシであり；
Ｒ^１ｂは水素であり；
Ｚ^３がＣＲ^１ｃである場合、Ｒ^１ｃは水素であり；
Ｚ^１またはＺ^２がＣＲ^１ｃである場合、Ｒ^１ｃは水素であり；
Ｒ^２は水素であり；
Ａは、（ｉａ）基：

（式中、Ｒ^３は、水素またはヒドロキシであり、ｎは１である）
であり；
または、Ａは、（ｉｉ）基：

（式中、Ｗ^１、Ｗ^２およびＷ^３はＣＨ_２であり；
またはＷ^２およびＷ^３はＣＨ_２であり、Ｗ^１はＷ^３およびＮ間の結合を意味し；
Ｘは、ＯまたはＣＲ^４Ｒ^８であり；
Ｒ^４は、水素またはヒドロキシであり；
Ｒ^８は水素であり；
Ｒ^７は水素である）
であり；
Ｕは、ＣＯ、およびＣＨ_２から選択され；
Ｒ^５は、置換されていてもよい各々の環に４つまでのヘテロ原子を含有する二環式ヘテロサイクリック系（Ｂ）：

（式中、環（ａ）は芳香族であり、（ｂ）は、芳香族または非芳香族であり；
Ｘ^１はＣであり；
Ｘ^２は、Ｎ、Ｏ、ＳまたはＣＲ^１４であり；
Ｘ^３およびＸ^５は両方Ｃであり；
Ｙ^１は、１または２個の原子のリンカー基であり、各々の原子は、独立して、ＮおよびＣＲ^１４から選択され；
Ｙ^２は、３または４個の原子のリンカー基であり、Ｙ^２の原子は、各々独立して、ＮＲ^１３、Ｏ、Ｓ、ＣＯから選択され、またはｉ）芳香環の一部である場合、ＣＲ^１４であり、またはｉｉ）非芳香環の一部である場合、ＣＲ^１４Ｒ^１５であり；
Ｒ^１４およびＲ^１５は、各々独立して、Ｈまたはハロから選択され；
Ｒ^１３は、Ｈ；または（Ｃ_１−４）アルキルである）
である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物またはＮ−オキシドを提供する。

特定の態様において、式（ＩＡ）に関して、１または２個のＺ^１、Ｚ^２およびＺ^３はＮである。
特定の態様において、式（ＩＡ）に関して、Ｒ^１ａは、水素、ハロゲンまたは（Ｃ_１−６）アルキルに置換されているヒドロキシである。さらなる態様において、式（ＩＡ）に関して、Ｒ^１ａは、水素、フルオロまたはメトキシである。さらなる態様において、式（ＩＡ）に関して、Ｒ^１ａはメトキシである。

特定の態様において、式（ＩＡ）に関して、Ａは基（ｉａ）：

［式中、Ｒ^３は水素またはヒドロキシであり、ｎは１である］
である。

特定の態様において、式（ＩＡ）のＲ^５に関して：
Ｘ^２はＮまたはＣＲ^１４であり、Ｒ^１４は水素またはハロ、例えばクロロから選択され；
Ｙ^１は２個の原子のリンカー基であり、ここに個々の原子は、独立して、ＮおよびＣＲ^１４から選択される：ただし、Ｙ^１の両方の原子はＮではない］
である。

特定の態様において、式（ＩＡ）のＲ^５に関して、Ｙ^２は４個の原子のリンカー基、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２−Ｑ−（式中、Ｑは、Ｏ、ＳおよびＣＨ_２から選択される）である。
特定の態様において、式（ＩＡ）のＲ^５に関して、Ｙ^２は−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−以外である。

ある態様において：
（１）Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３およびＺ^４は、各々独立して、ＣＲ^１ｃであり；
（２）Ｚ^１はＮであり、Ｚ^２、Ｚ^３およびＺ^４は、各々独立して、ＣＲ^１ｃであり；
（３）Ｚ^２はＮであり、Ｚ^１、Ｚ^３およびＺ^４は、各々独立して、ＣＲ^１ｃであり；
（４）Ｚ^３はＮであり、Ｚ^１、Ｚ^２およびＺ^４は、各々独立して、ＣＲ^１ｃであり；
（５）Ｚ^１およびＺ^３Ｎであり、Ｚ^２およびＺ^４は、独立して、ＣＲ^１ｃであり；
（６）Ｚ^２およびＺ^３はＮであり、Ｚ^１およびＺ^４は、独立して、ＣＲ^１ｃであり；
（７）Ｚ^３およびＺ^４はＮであり、Ｚ^１およびＺ^２は、独立して、ＣＲ^１ｃであり；
（８）Ｚ^３およびＺ^４は一緒になってＳであり、Ｚ^１およびＺ^４は、独立して、ＣＲ^１ｃであり；
（９）Ｚ^３およびＺ^４は一緒になってＳであり、Ｚ^１は、ＣＲ^１ｃおよびＺ^４は、Ｎであり；
（１０）Ｚ^１およびＺ^２はＮであり、Ｚ^３およびＺ^４は、独立して、ＣＲ^１ｃである。

特定の具体例において、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂおよびＲ^１ｃは、各々独立して、水素、（Ｃ_１−４）アルコキシ、（Ｃ_１−４）アルキルチオ、（Ｃ_１−４）アルキル、シアノ、カルボキシ、ヒドロキシメチルまたはハロゲンであり；さらに特別には水素、メトキシ、メチル、エチル、シアノ、またはハロゲンである。

いくつかの具体例において、１個のＲ^１ａ、Ｒ^１ｂまたはＲ^１ｃ基は水素以外である。特定の具体例において、Ｒ^１ａはメトキシ、シアノまたはハロ、例えばフルオロ、クロロまたはブロモであり、Ｒ^１ｂおよびＲ^１ｃは水素である。別の具体例において、Ｒ^１ｂは水素以外、例えばフルオロである。

別の具体例において、２個のＲ^１ａ、Ｒ^１ｂまたはＲ^１ｃ基は水素以外である。特に、Ｒ^１ａはフルオロであり、Ｒ^１ｂまたはＲ^１ｃは水素以外、例えばフルオロ、エチルまたはメトキシである。

さらに別の具体例において、Ｚ^１はＲ^１ｃであり、Ｒ^１ａおよびＲ^１ｃは一緒になって、エチレンジオキシ基を形成する。
特定の具体例において、Ｒ^２は水素である。

Ｒ^３の具体的な例としては、水素；置換されていてもよいヒドロキシ；置換されていてもよいアミノ；ハロゲン；（Ｃ_１−４）アルキル；１−ヒドロキシ−（Ｃ_１−４）アルキル；置換されていてもよいアミノカルボニルが挙げられる。さらに具体的には、Ｒ^３基は、水素；ＣＯＮＨ_２；１−ヒドロキシアルキル例えば、ＣＨ_２ＯＨ；置換されていてもよいヒドロキシ、例えばメトキシ；置換されていてもよいアミノ；およびハロゲン、特にフルオロである。最も具体的には、Ｒ^３は水素またはヒドロキシである。

特定の態様において、Ａが（ｉａ）である場合、ｎは１である。さらなる態様において、Ｒ^３は、３または４位に、より特別には３位にある。さらなる具体的態様において、Ａは（ｉａ）であり、ｎは１であり、Ｒ^３は３位にあり、さらに具体的には、ＮＲ^２基に対してｃｉｓ位である。
特定の具体例において、Ａは（ｉａ）基であり、ここにｎは１であり、Ｒ^３は水素またはヒドロキシである。より特別には、Ａが３−ヒドロキシ−ピペリジン−４−イル−アミノである場合、立体配置は（３Ｒ，４Ｓ）である。

特定の態様において、Ａが（ｉｉ）である場合、ＸはＣＲ^４Ｒ^８であり、Ｒ^８はＨであり、Ｒ^４はＨまたはＯＨである。より特別には、Ｒ^４がＯＨである場合、Ｒ^７に対してｔｒａｎｓ位にある。さらなる態様において、Ｗ^１は結合である。別の態様において、Ｒ^７はＨである。さらなる態様において、Ｗ^１は結合であり、Ｗ^２およびＷ^３は両方ＣＨ_２であり、Ｒ^７はＨである。具体的な態様において、Ａが３−ヒドロキシピロリジン−４−イルメチルである場合、立体配置は、（３Ｓ，４Ｓ）である。

特定の態様において、Ａが（ｉｉ）である場合、ＸはＣＲ^４Ｒ^８であり、Ｒ^８はＨであり、Ｒ^４はＯＨであり、Ｗ^１、Ｗ^２およびＷ^３はすべてＣＨ_２であり、Ｒ^７はＨであり、Ａは４−ヒドロキシピペリジン−３−イルメチルである。さらに具体的には、Ｒ^４ＯＨは、Ｒ^７Ｈに対してｔｒａｎｓ位にある。

特定の態様において、Ａが（ｉｉ）である場合、ＸはＯであり、Ｒ^７はＨであり、Ｗ^１、Ｗ^２およびＷ^３は、各々ＣＨ_２である。
ある具体例において、ＵはＣＨ_２である。

ある具体例において、Ｒ^５は、少なくとも１個がＮまたはＮＲ^１３である２〜４個のヘテロ原子を含有する８〜１１環を有する芳香族ヘテロサイクリック環（Ｂ）であり、詳細な具体例において、Ｙ^２は１個がＳであり、１〜２個がＮである２〜３個のヘテロ原子を含有し、１個のＮはＸ^３に結合する。

別の具体例において、ヘテロサイクリック環（Ｂ）は、置換されていてもよいベンゾ、ピリド、ピリダジノおよびピリミジノから選択される芳香環（ａ）および非芳香環（ｂ）を有し、Ｙ^２は、Ｘ^５に結合しているＯ、Ｓ、ＣＨ_２またはＮＲ^１３と少なくとも１個のヘテロ原子を含む３〜４個の原子を有し、ここにＲ^１３は水素以外であり、Ｎを介してＸ^３に結合するＮＨＣＯであるか、またはＸ^３に結合するＯ、Ｓ、ＣＨ_２、もしくはＮＨである。

特定の態様において、環（ａ）は、芳香族窒素を含有し、さらに特別には環（ａ）はピリジン、ピラジンまたはピリミジンである。

ある具体例において、Ｒ^５は：

［式中：
→は結合位置であり；
Ｙ^３は、ＣＨ_２またはＯであり；
Ｒ^１０は、独立して、水素、ハロゲン、（Ｃ_１−６）アルキルおよび（Ｃ_１−６）アルコキシから選択される］
である。
さらに具体的には、Ｒ^１０は水素、クロロ、メチルおよびメトキシから選択される。

環（Ｂ）の例としては、置換されていてもよい：
（ａ）および（ｂ）芳香族
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］−ピリジン−２−イル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］−ピリジン−２−イル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］−ピリド−２−イル、３Ｈ−キナゾリン−４−オン−２−イル、ベンズイミダゾール−２−イル、ベンゾ［１，２，３］−チアジアゾール−５−イル、ベンゾ［１，２，５］−オキサジアゾール−５−イル、ベンゾフル−２−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル、ベンゾキサゾール−２−イル、クロメン−４−オン−３−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、イミダゾ−［１，２−ａ］−ピリミジン−２−イル、インドール−２−イル、インドール−６−イル、イソキノリン−３−イル、［１，８］−ナフチリジン−３−イル、オキサゾロ［４，５−ｂ］−ピリジン−２−イル、キノリン−２−イル、キノリン−３−イル、キノキサリン−２−イル、ナフタレン−２−イル、１，３−ジオキソ−イソインドール−２イル、ベンズイミダゾール−２−イル、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル、１Ｈ−インドール−５−イル、３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン−６−イル、３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−チオン−６−イル、３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン−５−イル、３Ｈ−キナゾリン−４−オン−６−イル、ベンゾ［１，２，３］チアジアゾール−６−イル、ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−イル、ベンゾ［１，４］オキサジン−２−オン−３−イル、ベンゾチアゾール−５−イル、ベンゾチアゾール−６−イル、シノリン−３−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリダジン−２−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル、ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−３−イル、ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン−２−イル、ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン−３−イル、キナゾリン−２−イル、キノキサリン−６−イル、チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン−７−イル、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル、チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル、チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル、［１，２，３］チアジアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル、２Ｈ−イソキノリン−１−オン−３−イル

（ａ）が非芳香族
（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル、（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル、３−（Ｒ，Ｓ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル、３−（Ｒ）−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル、３−（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキサン−２−イル、３−置換−３Ｈ−キナゾリン−４−オン−２−イル、

（ｂ）が非芳香族
１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ１ｌ^６−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル、３−置換−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン−６−イル、３−置換−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−チオン−６−イル、３−置換−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン−６−イル、４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン−６−イル（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）、４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン−６−イル（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）、４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン−７−イル、４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−７−イル、５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−６−イル、１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−２−オン−７−イル（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−７−イル）、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−７−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］チアジン−７−イル、２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル、２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル、２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン−７−イル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン−７−イル、６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−オン−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−７−イル、２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−６−イル、６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−８−チア−１，２，５−トリアザ−ナフタレン−３−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、６，７−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル、［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル、２，３−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル、６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イル、６，７−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イル、５，６−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イル、２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル、２−置換１Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−７（６Ｈ）−オン、２−置換５，６−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（１Ｈ）−オン、７−置換２Ｈ−クロメン−２−オン、７−置換２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン、２−置換６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［２，３−ｄ］ピリミジン，８−置換２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−オン、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル

が挙げられる。

いくらかの具体例において、環（ａ）においてはＲ^１３はＨであり、さらに、環（ｂ）においては（Ｃ_１−４）アルキル、例えばメチルまたはイソプロピルである。より具体的には、環（ｂ）において、ＮＲ^１３がＸ^３に結合する場合Ｒ^１３はＨであり、ＮＲ^１３がＸ^５に結合する場合（Ｃ_１−４）アルキルである。

さらなる具体例において、Ｒ^１４およびＲ^１５は、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ_１−４）アルキル、（Ｃ_１−４）アルコキシ、ニトロおよびシアノから選択される。より特別には、Ｒ^１５は水素である。

より具体的には、Ｒ^１４は、各々、水素、クロロ、フルオロ、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、ニトロおよびシアノから選択される。さらにより具体的には、Ｒ^１４は、水素、フッ素またはニトロから選択される。
最も具体的には、Ｒ^１４およびＲ^１５は、各々Ｈである。

特定のＲ^５基は：
［１，２，３］チアジアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル
２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル
２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル
２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル
２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル
２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−７−イル
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル
３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル（６−置換２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン）
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル（４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン−６−イル）
４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル
６−ニトロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル
７−フルオロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル
８−ヒドロキシ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−３−イル
８−ヒドロキシキノリン−２−イル
ベンゾ［１，２，３］チアジアゾール−５−イル
ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−イル
ベンゾチアゾール−５−イル
チアゾロ−［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル（６−置換２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン）
７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル
７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル（６−置換７−クロロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン）
７−フルオロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル
２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］チアジン−７−イル
［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イル
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル
２，３−ジヒドロ−５−カルボニトロ−１，４−ベンゾジオキシン−７−イル（７−置換２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−カルボニトリル）
２，３−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル
２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル
６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イル
６，７−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イル
６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イル
５，６−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イル
２−置換１Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−７（６Ｈ）−オン
２−置換４−クロロ−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−７（６Ｈ）−オン
２−置換５，６−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（１Ｈ）−オン
２−置換４−クロロ−５，６−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（１Ｈ）−オン
２−置換４−メチル−５，６−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（１Ｈ）−オン
２−置換４−メチルオキシ−５，６−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（１Ｈ）−オン
７−置換２Ｈ−クロメン−２−オン
７−置換２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル
８−置換２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−オン
６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）
５−クロロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル
６−クロロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル
１−ベンゾチオフェン−５−イル
１−メチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−６−イル
イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−６−イル
４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−７−イル
１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル

特に、６−置換２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル
［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イル
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル
６−置換２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン
６−置換７−クロロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イル
６，７−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イル
２−置換１Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−７（６Ｈ）−オン
２−置換５，６−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（１Ｈ）−オン

を含む。

本明細書において用いられる場合、「アルキル」なる語は、直鎖または分岐鎖を有する基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルを包む。「アルケニル」なる語はそれに応じて解釈されるべきである。

ハロまたはハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを包む。
ハロアルキル部分は１〜３個のハロゲン原子を含む。

本発明の範囲内の化合物はヘテロシクリル基を含み、そのヘテロシクリル基の特性に応じて２種以上の互変異性型にて存在してもよく；このような互変異性型のすべては本願発明の範囲内に含まれる。

本発明の化合物のいくつかは水性または有機溶媒のような溶媒から結晶化または再結晶化してもよい。そのような場合には、溶媒和物が形成され得る。本願発明はその範囲内に、親油性化のような方法により製造され得る、水和物および可変量の水を含有する化合物を含んでいる化学量論的溶媒和物を含む。

さらには、「式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物またはＮ−オキシド」のような語句は、式（Ｉ）で示される化合物、式（Ｉ）のＮ−オキシド、式（Ｉ）で示される化合物の医薬上許容される塩、式（Ｉ）の溶媒和物またはこれらの医薬上許容される組み合わせを含むことを意図することが理解されるであろう。それゆえ、説明を目的とする本明細書で使用される非限定的な例として、「式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物」は、さらには溶媒和物として存在する、式（Ｉ）で示される化合物の医薬上許容される塩を含んでもよい。

式（Ｉ）で示される化合物は医薬組成物での使用を意図としているので、具体的な実施形態において、それらは実質的に純粋な状態、例えば、少なくとも６０％純度、より適切には少なくとも７５％の純度、詳細には少なくとも８５％の純度、特に少なくとも９８％の純度（％は重量基準に対する重量）にて提供されることがすぐに理解されるであろう。該化合物の純粋でない調製物は医薬組成物に使用される、より純粋な剤形を調製するために用いてもよい；これらの化合物のあまり純粋でない調製物は、少なくとも１％の、より適切には少なくとも５％、およびより詳細には１０〜５９％の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物を含まなくてはならない。

本発明における具体的な化合物は、実施例に記載の化合物およびその医薬上許容されるＮ−オキシド、塩および溶媒和物を含む。

上述した式（Ｉ）で示される化合物の医薬上許容される塩は、酸付加塩または四級アンモニウム塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸もしくはリン酸のような鉱酸、または酢酸、フマル酸、コハク酸、マレイン酸、クエン酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸もしくは酒石酸のような有機酸との塩を含む。式（Ｉ）で示される化合物はまた、Ｎ−オキシドとして調製されてもよい。本願発明はこのようなすべての誘導体に及ぶものである。

式（Ｉ）で示される化合物のいくらかは、光学異性体、例えばジアステレオ異性体および全ての比率での異性体の混合物、例えばラセミ混合物にて存在してもよい。本願発明はこのようなすべての形態、具体的には純粋な異性体を含む。異なる異性体を、一の異性体を他の異性体から慣用的方法により分離もしくは分割してもよく、または所定の異性体を慣用的な合成方法により、もしくは立体特異的合成もしくは不斉合成により得てもよい。ある種の式（Ｉ）で示される化合物は多形体として存在することができ、本発明はかかる多形体を包含する。

本発明のさらなる態様において、式（Ｉ）で示される化合物、およびその医薬上許容される塩、溶媒和物またはＮ−オキシドの調製方法であって、下記式（ＩＩ）で示される化合物を式（ＩＩＩ）で示される化合物と反応させること：

［式中：
Ｒ^２０はＵＲ^５またはこれに変換可能な基であり、Ｒ^２’はＲ^２またはこれに変換可能な基であり、ここに、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３、Ｚ^４、Ａ、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^２、ＵおよびＲ^５は式（Ｉ）の記載と同意義である］
ついで、任意に、または必要に応じて、Ｒ^２０およびＲ^２’をそれぞれＵＲ^５およびＲ^２に変換すること、可変基を相互変換することおよび／またはその医薬上許容される塩、溶媒和物またはＮ−オキシドを形成することを含む方法を提供する。

反応は、適当な還元剤、例えばシアノボロヒドリドナトリウム（メタノール／クロロホルム／酢酸中）、トリアセトキシボロヒドリドまたは（ポリスチリルメチル）トリメチルアンモニウムシアノボロヒドリドでの還元アルキル化（例えば、Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．；Ｍａｒｃｈ，Ｊ．Ｍ．Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ ２００１を参照）である。アミンが塩酸塩として存在する場合、過剰の酢酸ナトリウムを、反応溶液を緩衝させるために用いるのが好ましい。３Ａモレキュラーシーブをまた、最初のイミン中間体の形成を補助するために用いることができる。式（ＩＩ）で示される化合物は、ヘミアセタールとして存在し得る。

有利には、Ｒ^２０およびＲ^２’の１つはＮ−保護基、例えばｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニルまたはトリフルオロアセチルである。これは、当業者に公知のいくつかの方法（例えば、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９９９を参照）、例えば慣用的な酸加水分解（例えば、トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン、塩酸／ジクロロメタン／メタノール）、または慣用的な手段により炭酸カリウム／メタノールおよびＮＲ^２ＵＲ^５に変換される遊離アミン、例えばＵがＣＯである化合物の場合、アシル誘導体Ｒ^５ＣＯＷでのアミドまたはスルホンアミド形成、あるいは、ＵがＣＨ_２である場合、塩基の存在下でのハロゲン化アルキルＲ^５ＣＨ_２−ハライドを用いるアルキル化、アシル誘導体Ｒ^５ＣＯＷを用いるアシル化／還元または慣用的な条件下でのアルデヒドＲ^５ＣＨＯを用いる還元アルキル化により除去することができる（例えば、Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．；Ｍａｒｃｈ，Ｊ．Ｍ．Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ ２００１を参照）。適当な条件としては、シアノボロヒドリドナトリウム（メタノール／クロロホルム／酢酸中）が挙げられる。アミン（ＩＩＩ）が塩酸塩である場合、酢酸ナトリウムを、反応溶液を緩衝させるために加えることができる。トリアセトキシボロヒドリドナトリウムが別の還元剤として挙げられる。

別法として、式（ＩＩＩ）で示される化合物は、化合物Ｈ−Ａ−ＯＨにより置換することができる。（ＩＩ）とカップリングした後、ヒドロキシ基を、適当な酸化剤、例えばデス−マーティンペルヨウジナン（１，１，１−トリス（アセチルオキシ）−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３−（１Ｈ）−オンを用いて環状ケトンに酸化することができる。ケトンを、アミンＨＮ（Ｒ^２０）Ｒ^２’と慣用的な還元アルキル化により反応させる。

要するＲ^５基を含有する適当な試薬は、公知の化合物であるから、例えば、ＷＯ０２／０８２２４、ＷＯ０２／５００６１、ＷＯ０２／５６８８２、ＷＯ０２／９６９０７、ＷＯ２００３０８７０９８、ＷＯ２００３０１０１３８、ＷＯ２００３０６４４２１、ＷＯ２００３０６４４３１、ＷＯ２００４００２９９２、ＷＯ２００４００２４９０、ＷＯ２００４０１４３６１、ＷＯ２００４０４１２１０、ＷＯ２００４０９６９８２、ＷＯ２００２０５００３６、ＷＯ２００４０５８１４４、ＷＯ２００４０８７１４５、ＷＯ２００６０１４５８０、ＷＯ２００４／０３５５６９、ＷＯ２００４／０８９９４７、ＷＯ２００３０８２８３５、ＷＯ２００２０２６７２３、ＷＯ０６００２０４７、ＷＯ０６０１００４０、ＷＯ０６０１７３２６、ＷＯ０６０１２３９６、ＷＯ０６０１７４６８、ＷＯ０６０２０５６１、ＷＯ０６１３２７３９、ＷＯ０６１３４３７８、ＷＯ０６１３７４８５およびＥＰ０５５９２８５に記載の化合物と類似の方法により調製することができる。

式（ＩＩ）で示される化合物は、下記スキーム１：

により調製することができる。

式（ＩＶ）で示される化合物は、慣用的な条件下（例えば、Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．；Ｍａｒｃｈ，Ｊ．Ｍ．Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ ２００１を参照）、型（Ｖ）の化合物のアリル化により調製することができる。（ＩＶ）を（ＩＩ）に、オゾンまたは四酸化オスミウムで処理し、慣用的な条件下で過ヨウ素酸ナトリウムで処理して変換した（例えば、Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．；Ｍａｒｃｈ，Ｊ．Ｍ．Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ ２００１を参照）。

式（ＩＶ）で示される化合物はまた、下記スキーム２により調製することができる：

式（ＶＩＩ）で示される化合物を、第四級塩（ＶＩ）に、慣用的な条件下ヨウ化アリルで処理することにより変換した（例えば、Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．；Ｍａｒｃｈ，Ｊ．Ｍ．Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ ２００１を参照）。ついで、化合物（ＩＶ）を、（ＶＩ）から、Ｋ_３［Ｆｅ（ＣＮ）_６］を用いて酸化することにより調製した（例えば、Ｂａｘｔｅｒ，Ｐ．Ｎ．Ｗ．；Ｋｈｏｕｒｙ，Ｒ．Ｇ．；Ｌｅｈｎ，Ｊ．Ｍ．；Ｂａｕｍ，Ｇ．；Ｆｅｎｓｋｅ，Ｄ．Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ−Ａ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ（２０００），６（２２），４１４０を参照）。

Ｚ^１がＣＨである式（Ｖ）で示される化合物は、下記スキーム３により調製することができる：

ブロモ誘導体（ＩＸ）を、Ｐｄ／Ｃを用いて水素化して、（ＶＩＩＩ）を得る。ＨＢｒで脱メチル化して、化合物（Ｖ）を得る。

本発明の別の態様において、式（Ｉ）で示される化合物および医薬上許容される塩、溶媒和物および／またはＮ−オキシドの調製方法であって、式（ＩＩＡ）で示される化合物を式（ＩＩＩＡ）または（ＩＩＩＢ）で示される化合物と反応させること：

［式中、Ｒ^２’はＲ^２またはこれに変換可能な基であり、ＹはＨまたは脱離基であり、ここに、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３、Ｚ^４、Ａ、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^２、ＵおよびＲ^５は式（Ｉ）の記載と同意義である］
ついで、任意に、または必要に応じて、Ｒ^２’をそれぞれＲ^２に変換すること、可変基を相互変換することおよび／またはその医薬上許容される塩、溶媒和物またはＮ−オキシドを形成することを含む方法を提供する。

反応は、上記した還元アルキル化、アシル化またはアルキル化である。

式（ＩＩＡ）で示される化合物は、Ｒ^２０が水素である場合、上記の式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）で示される化合物の反応により調製することができる。別法として、Ｚ^１およびＺ^３が両方とも窒素である式（ＩＩＡ）で示される化合物は、下記スキーム４により調製することができる：

式（ＸＩＩ）で示される化合物を、（ＸＩ）に、慣用的な条件（例えば、Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．；Ｍａｒｃｈ，Ｊ．Ｍ．Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ ２００１を参照）に付して変換した。ついで、化合物（Ｘ）を、（ＸＩ）から、慣用的な条件下での触媒水素化を経て調製することができる（例えば、Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．；Ｍａｒｃｈ，Ｊ．Ｍ．Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ ２００１を参照）。（Ｘ）は、（ＩＩＡ）に、ブロモ酢酸エチルでの選択的アルキル化、熱環化、ついで、慣用的な条件下二酸化マンガンまたは酸素での酸化により変換することができる（例えば、Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．；Ｍａｒｃｈ，Ｊ．Ｍ．Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ ２００１を参照）。
Ｚ^１およびＺ^３が両方窒素である式（ＩＩ）で示される化合物は、式（ＸＩＩ）で示される化合物を、アミノアセトアルデヒドジメチルアセタールと反応させる、スキーム４の変法により調製することができる。触媒水素化、ブロモ酢酸エチルでの選択的アルキル化および熱環化により、（ＩＩ）のジメチルアセタールを得、これはトリフルオロ酢酸で処理することによりアルデヒド（ＩＩ）を得ることができる。

Ｒ^１ａ’のＲ^１ａへの変換、およびＲ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃ、Ｒ^２、ＡおよびＲ^５の相互変換は、慣用的である。例えば、Ｒ^１ａ’アルコキシカルボニルは、加水分解によりＲ^１ａカルボキシに変換することができ、順次、慣用的な方法によりＲ^１ａアミノカルボニルおよびシアノに変換することができる。Ｒ^１ａハロは、慣用的なハロゲン化反応により導入することができ、例えば酢酸中クロロスクシニミドでの塩素化によりＲ^１ｂでクロロ基を導入することができる。保護されていてもよいヒドロキシ基を含有する化合物において、分子の残りの部分を破壊することなく除去することができる適当な慣用的なヒドロキシ保護基は、アシルおよびアルキルシリル基を含む。Ｎ−保護基は、慣用的な方法により除去することができる。

例えば、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂまたはＲ^１ｃメトキシは、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂまたはＲ^１ｃヒドロキシに、リチウムおよびジフェニルホスフィン（Ｉｒｅｌａｎｄら、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９７３，７８２９に記載の一般法）またはＨＢｒにより処理することにより変換することができる。ヒドロキシ基を、ハライドのような脱離基を有する適当なアルキル誘導体でアルキル化することにより、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂまたはＲ^１ｃ置換アルコキシが得られる。Ｒ^１ａハロゲンは、他のＲ^１ａに慣用的な手段により変換することができ、例えば、Ｓｙｎｌｅｔｔ（２００３），１５，２４２８−２４３９およびＡｎｇｅｗａｎｄｔｅ Ｃｈｅｍｉｅ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００３，４２（４４），５４００−５４４９に記載のように、ヒドロキシ、アルキルチオール（チオールを介して）に、金属触媒カップリング反応、例えば銅を用いてアミノに変換することができる。

式ＨＡ−Ｎ（Ｒ^２０）Ｒ^２’、（Ｖ）、（ＶＩＩ）および（ＩＸ）で示される化合物は、公知の化合物であるか、あるいは、公知の化合物の方法と類似の方法で調製することができ、例えばキナゾリノンおよびキナゾリンは、Ｔ．Ａ．Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎ，Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，６，３２４（１９５７）Ｅｄ．Ｒ．Ｃ．Ｅｌｄｅｒｆｉｅｌｄに記載のような標準的な経路により調製することができる。ピリダジンは、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌｕｍｅ３，Ｅｄ Ａ．Ｊ．ＢｏｕｌｔｏｎおよびＡ．ＭｃＫｉｌｌｏｐに記載の方法と類似の方法により調製することができ、ナフチリジンは、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌｕｍｅ２，Ｅｄ Ａ．Ｊ．ＢｏｕｌｔｏｎおよびＡ．ＭｃＫｉｌｌｏｐに記載の方法と類似の方法により調製することができる。

４−ハロゲノ誘導体、例えば（ＩＸ）は市販されているか、あるいは当業者に公知の方法により調製することができる。４−ブロモ−置換基は、キノリン−またはナフチリジン−４−オンから、三臭化リン（ＰＢｒ_３）とＤＭＦ中で反応させることにより調製することができる。４−クロロキナゾリンは、対応するキナゾリン−４−オンから、オキシ塩化リン（ＰＯＣｌ_３）または五塩化リン、ＰＣｌ_５と反応させることにより調製することができる。

式ＨＡ−Ｎ（Ｒ^２０）Ｒ^２’、（Ｖ）、（ＶＩＩ）および（ＩＸ）の化合物に関しては、例えば、ＷＯ２００４／０３５５６９、ＷＯ２００４／０８９９４７、ＷＯ０２／０８２２４、ＷＯ０２／５００６１、ＷＯ０２／５６８８２、ＷＯ０２／９６９０７、ＷＯ２００３０８７０９８、ＷＯ２００３０１０１３８、ＷＯ２００３０６４４２１、ＷＯ２００３０６４４３１、ＷＯ２００４００２９９２、ＷＯ２００４００２４９０、ＷＯ２００４０１４３６１、ＷＯ２００４０４１２１０、ＷＯ２００４０９６９８２、ＷＯ２００２０５００３６、ＷＯ２００４０５８１４４、ＷＯ２００４０８７１４５、ＷＯ２００３０８２８３５、ＷＯ２００２０２６７２３、ＷＯ０６００２０４７、ＷＯ０６０１４５８０、ＷＯ０６１３４３７８およびＷＯ０６１３７４８５を参照のこと。

スキーム５に示されるように、式（ＩＩＩ）（Ａは（ｉｉ）であり、ＸはＣＲ^４Ｒ^８であり、Ｗ^１は結合であり、Ｗ^２およびＷ^３は両方ＣＨ_２であり、Ｒ^４およびＲ^７はＨであり、Ｒ^８はＯＨであり）で示されるヒドロキシ−アミノメチルピロリジンは、二重に保護したキラル中間体（ＸＶ）から、分取ＨＰＬＣにより分離した。ベンジルオキシカルボニル保護基を水素化により除去して（ＸＩＶ）を得、アミノ官能基を、トリフルオロアセトアミド（ＸＩＩＩ）に変換する。ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）保護基をＨＣｌで除去して、ピロリジン塩酸塩（ＩＩＩ）を得る。

中間体（ＸＶ）は、スキーム６の一般法により調製することができる：

スキーム７において、式（ＩＩＩ）（Ａは（ｉｉ）であり、ＸはＣＲ^４Ｒ^８であり、Ｗ^１は結合であり、Ｗ^２およびＷ^３は両方ＣＨ_２であり、Ｒ^４、Ｒ^７およびＲ^８はすべてＨである）で示されるアミノメチルピロリジンは市販されているＢｏｃ−保護アミノメチルピロリジンから得ることができ、トリフルオロアセトアミドに変換される。

式（ＩＩＩ）（Ａは（ｉｉ）であり、ＸはＯであり、Ｗ^１、Ｗ^２およびＷ^３は各々ＣＨ_２である）で示されるアミノメチルモルホリン中間体は、キラルジクロロベンジル中間体（ＸＸ）（ＷＯ２００３０８２８３５）（スキーム８）から、最初にアミノ官能基をＢｏｃ−保護基（ＸＩＸ）で保護し、ジクロロベンジル基を水素化により除去して（ＩＩＩ）を得、モルホリンＮ−原子をベンジルオキシカルボニル基（クロマトグラフィーにより精製する）で保護し（ＸＶＩＩＩ）、水素化して、所望のモルホリン誘導体（ＩＩＩ）を得ることができる。

Ｙ^３＝Ｏ、Ｒ^１０＝Ｈ）であるピリミジニルオキサゾノン単位Ｒ^５（Ｃ）を調製する方法を、スキーム９に記載する。

適当な保護グリコール酸エチル（実施例１においてＴＨＰ−保護）を、ギ酸エチルおよび塩基、例えばＴＨＦまたはジエチルエーテル中ＮａＨを用いてホルミル化した。ついで、中間体ホルミルエノラート２を、アミジンとこの場合（２Ｅ）−３−フェニル−２−プロペンイミダミド３と反応させて、ピリミジノン４を得る。ピリミジノン４を、トリフルオロメタンスルホネートエステル（５）に変換し、ついで、これを、適当な溶媒、例えば１，４−ジオキサン中アンモニアと反応させて、アミン６を得る。ついで、アミノアルコール７を、６のＴＨＰ−保護基をメタノール中で酸を用いて除去して得る。７を塩基およびハロ−アセテートと、アルコール性溶媒、例えば無水エタノール中で処理して、二環式中間体８を直接得る。これを、塩基、例えばカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、およびアルキル化剤、ブロモ酢酸エチルを用いて変換する。アミン塩基、例えばトリエチルアミンもまた、別法として、本明細書に記載のようにアルコキシド塩基に用いることができる（Ｎ．Ｖ．ＳａｚｏｎｏｖおよびＴ．Ｓ．Ｓａｆｏｎｏｖａ，Ｋｈｉｍｉｙａ Ｇｅｔｅｒｏｔｓｉｋｌｉｃｈｅｓｋｉｋｈ Ｓｏｅｄｉｎｅｎｉｉ，１９７１，１２８５−１２８８の例と同様に）。最終アルデヒド中間体９を、フェニルエテニル側鎖を酸化的に開裂させることにより得る。一の方法としては、８をＮａＩＯ_４で、１，４−ジオキサン−水の混合物中、触媒量のＯｓＯ_４と一緒に処理する。他の方法、例えばオゾン分解もまた、所望の変換に適している。
ピリミジンジヒドロピリドンアルデヒド（Ｒ^５（Ｃ）、Ｙ^３＝ＣＨ_２およびＲ^１０＝Ｃｌ）は、スキーム１０に記載のように調製することができる。

マロン酸ジメチル（１０）のアニオンをアクリル酸エチル（１１）と反応させ、トリエステル１２を得る。１２を（２Ｅ）−３−フェニル−２−プロペンイミダミド（３）と、塩基の存在下で縮合させて、ジヒドロキシピリミジン１３を得る。ＥｔＯＨ中のトリエチルアミンを、この変換に用いることができるが、好ましい条件は、ＭｅＯＨ中ＮａＯＭｅである。後者の条件下では１３のメチルエステル（Ｒ＝Ｍｅ）が得られる一方で、前者の条件を用いるとエチルエステルが得られることに注意すべきである。エステル形態、メチルまたはエチルのいずれかを、合成の残りの工程を行うのに用いることができる。１３をＰＯＣｌ_３で処理して、ジクロロピリミジン１４を得る。１４をシールしたチューブ中ＮＨ_４ＯＨの存在下で加熱することにより、通常成分１５、１６、および１７の混合物を１５および１６を優勢に得ることができる。ついで、中間体１５を、ＭｅＯＨ中Ｋ_２ＣＯ_３で処理することにより１６に変換することができる。加えて、１７を、エタノール性ＨＣｌで処理することにより１５（Ｒ＝Ｅｔ）に再び環化することができる。ついで、アルデヒド１８を、１６のオレフィン側鎖をＯｓＯ_４およびＮａＩＯ_４を用いて、またはオゾン分解により酸化的に開裂させることにより得ることができる。

スキーム１１は、デス−クロロアルデヒド２０（Ｒ^５（Ｃ）、Ｙ^３＝ＣＨ_２およびＲ^１０＝Ｈ）を得るための、１８の塩素置換基の一の有利な方法を説明する。これは、最初の１８のアルデヒド基を、ジメチルアセタールをｐ−トルエンスルホン酸（ｐ−ＴｓＯＨ）およびＭｅＯＨを用いて形成することにより保護して、１９を得る。ついで、塩素を、Ｈ_２雰囲気下でＰｄ−Ｃ触媒を用いる水素化により除去する。水性酸、例えばＴＦＡおよび水で処理し、アルデヒド基を再び遊離させて、２０を得る。

スキーム１２は、ピリミジン環の４位に別の置換基を組み入れたアナログ、例えば、Ｒ^５（Ｃ）（Ｙ^３＝ＣＨ_２およびＲ^１０＝ＯＭｅまたはＭｅ）の製造方法を説明する。これらのアナログは、前記の中間体１６から、種々の公知の方法を用いて調製することができる。スキーム１３において、４−メトキシおよび４−メチル誘導体の調製を説明するが、類似または他の方法を、広範囲の置換基を組み入れるのに用いることができる。以下に示されるように、１６を、還流メタノール中ＮａＯＭｅで処理して、メトキシ−含有中間体２１Ａを得ることができる。メチル基は、１６から、メチルボロン酸とのＰｄ−介在反応により得ることができ、かくして、２１Ｂが得られる。アルデヒド官能基を、再び、オゾン分解法を用いて、またはＯｓＯ_４およびＮａＩＯ_４と反応させることにより酸化的に開裂させることにより再び遊離させて、２２Ａおよび２２Ｂを得る。

Ｒ^５（Ｃ）（Ｙ^３＝ＯおよびＲ^１０＝Ｃｌ）の調製に必要なピリミジンオキサジノンアルデヒドユニットは、Ｐｅａｃｅ，Ｃａｒｍａｎ，Ｗｕｌｆｍａｎ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，６５８−６６１，（１９７１）に従って調製されるジメチルジアゾマロネート（２３）から、スキーム１３に記載のように調製される。２３をグリコール酸エチルと、ロジウム触媒下で反応させて、置換マロネート２４を得る。ピリミジン環系を、２４と（２Ｅ）−３−フェニル−２−プロペンイミダミド（３）、およびナトリウムメトキシドと反応させることにより構築して２５を得る。中間体２５を、メチルエステルをナトリウムメトキシド反応条件下で加水分解して得られるカルボン酸として得る。２５をＰＯＣｌ_３で処理し、ついで、ＭｅＯＨを加えて、二塩化−メチルエステル２６を得る。塩素の１つをアンモニアに、２６をＮＨ_４ＯＨで処理することにより変換し、第一級アミドを得、ついで、エチルエステル２７にＨＣｌおよびＥｔＯＨを用いて変換した。極性溶媒、例えばＤＭＦ中の塩基、例えばＫ_２ＣＯ_３で処理することにより、オキサジノン環を形成する。通常、二環系２８に変換するのに加熱を必要とする。アルデヒドへの還元は、２−フェニルエテニル側鎖の酸化的開裂により行うことができる。この特定の例において、２８の側鎖はＯｓＯ_４およびＮａＩＯ_４と反応して、アルデヒド２９を得る。

式（Ｉ）で示される化合物の調製についてのさらなる詳細を実施例に示す。

本発明による抗菌化合物／抗結核化合物は、他の抗菌化合物／抗結核剤化合物と同様に、ヒトまたは獣医薬としての使用に都合のよいいずれの方法によって、投与のために製剤化されてもよい。

本発明の医薬組成物は、経口、局所または非経口の使用に適した形態であるものを含み、ヒトを含む哺乳動物の結核を含む細菌感染症の治療に使用してもよい。

組成物はいずれの経路による投与のために製剤化されてもよい。組成物は、錠剤、カプセル、散剤、顆粒、トローチ、坐剤、クリームまたは、経口または滅菌非経口溶液または懸濁液のような液体製剤の形態であってもよい。

本発明の局所製剤は、例えば、軟膏、クリームもしくはローション、眼用軟膏および点眼もしくは点耳剤、含浸包帯およびエアロゾールとして提供してもよく、保存剤、薬剤の浸透を補助する溶媒、軟膏およびクリーム中の皮膚軟化剤のような適切な標準的な添加剤を含んでもよい。

また製剤は、クリームまたは軟膏基剤およびローション用のエタノールまたはオレイルアルコールのような、適合する標準的な担体を含んでもよい。そのような担体は、製剤の約１％〜約９８％まで存在してもよい。より一般的には、これらは製剤の約８０％までを形成するであろう。

経口投与用の錠剤およびカプセルは、単位投与剤形であってもよく、結合剤、例えば、シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントもしくはポリビニルピロリドン；充填剤、例えば、ラクトース、糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールもしくはグリシン；打錠潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールもしくはシリカ；崩壊剤、例えば、ジャガイモデンプン；または許容される湿潤剤、例えばラウリル硫酸ナトリウム、のような標準的な賦形剤を含んでもよい。錠剤は、通常の薬務において周知の方法によって被覆されていてもよい。経口用液体製剤は、例えば、水性または油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップまたはエリキシルの形態であってもよく、使用前に水または適当なビヒクルでもどす乾燥製剤として提供してもよい。そのような液体製剤は、懸濁化剤、例えばソルビトール、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルもしくは硬化食用油、乳化剤、例えばレシチン、ソルビタンモノオレイン酸エステル、もしくはアカシア；非水性ビヒクル（食用油を含んでいてもよい）、例えばアーモンド油、グリセリンのような油性エステル、プロピレングリコール、もしくはエチルアルコール；保存料、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピルもしくはソルビン酸、および、所望により、標準的な香料または着色料のような、標準的な添加剤を含んでもよい。

座剤は、標準的な坐剤基剤、例えば、カカオバターまたは他のグリセリドを含むであろう。

非経口投与のための液体単位剤形は、化合物および滅菌ビヒクル、好ましくは水、を利用して調製される。化合物を、使用するビヒクルおよび濃度に応じて、ビヒクル中に懸濁または溶解することができる。溶液の調製において、化合物を注射のための水に溶解し、滅菌濾過し、その後、適当なバイアルまたはアンプルに充填して、密封する。

有利には、局所麻酔剤、保存料および緩衝剤のような薬剤をビヒクル中に溶解することができる。安定性強化のため、組成物は真空化で水分が除去され、バイアルに充填した後冷凍される。ついで、凍結乾燥粉末をバイアル中に密閉し、注射のための水の入った添付のバイアルを供給し、使用前に液体にもどしてもよい。非経口の懸濁液は化合物がビヒクル中に溶解の代わりに懸濁していることおよびろ過による滅菌ができないことを除いて、実質的に同じ方法で調製する。化合物は、滅菌ビヒクルに懸濁する前に、エチレンオキシドに曝露することにより滅菌することができる。有利には、化合物の均一な分布を促進するため、界面活性剤または湿潤剤が組成物に含まれる。

組成物は、投与方法に応じて、０．１重量％から、好ましくは１０〜６０重量％の活性物質を含んでもよい。組成物が単位用量を含む場合、各々の単位は、好ましくは、５０−１０００ｍｇの活性成分を含有するであろう。成人の治療に用いられる投与量は、好ましくは、１日あたり１００−３０００ｍｇ、例えば、投与経路および頻度に応じて１日あたり１５００ｍｇであろう。そのような投与量は、１日あたり１．５〜５０ｍｇ／ｋｇに相当する。適切には、投与量は１日あたり５〜３０ｍｇ／ｋｇである。

式（Ｉ）で示される化合物は、本発明の組成物中にある唯一の治療剤であってもよく、または、他の抗結核化合物を含む抗菌剤と組み合わせてもよい。他の抗菌剤がβ−ラクタムである場合、β−ラクタマーゼ阻害剤を用いてもよい。

式（Ｉ）で示される化合物は、グラム−陰性およびグラム−陽性の生物の両方を含む広範囲の生物に起因する細菌感染、例えば上気道および／または下気道感染症、皮膚および軟組織感染症および／または尿路感染症の治療に使用することができる。式（Ｉ）で示される化合物はまた、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓにより引き起こされる結核の治療に用いることができる。いくつかの式（Ｉ）で示される化合物は、１つ以上の生物に対して活性であり得る。これは、本明細書に記載の方法により測定することができる。

以下の実施例は、式（Ｉ）で示される特定の化合物の調製および種々のＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓを含む細菌性生物に対する式（Ｉ）で示される特定の化合物の活性を説明する。

実施例および実験例
一般
実施例における略号：
ＰＳＩ＝ポンド／平方インチ（１ＰＳＩ＝０．０６９ｂａｒ）
ＲＴ／ｒｔ＝室温
ＥＳ＝エレクトロスプレー質量分析
ＬＣＭＳ＝液体クロマトグラフィー質量分析
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー（Ｒｔは保持時間を意味する）

ある種の試薬はまた、本明細書において省略される。ＤＣＭはジクロロメタンを意味し、ＤＭＦはジメチルホルムアミドを意味し、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドを意味し、ＭｅＯＨはメタノールを意味し、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸を意味し、ＴＨＦはテトラヒドロフランを意味し、Ｐｄ／Ｃは炭素担持パラジウム触媒を意味する。Ｂｏｃは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを意味する。ＥｔＯＨはエタノールを意味する。ｄｐｐｆは、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンである。ＥＤＣはＮ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］エチルカルボジイミド塩酸塩である。ＨＯＢｔは１−ヒドロキシベンゾトリアゾールである。

プロトン核磁気共鳴（^１Ｈ ＮＭＲ）スペクトルは、４００または２５０ＭＨｚで記録し、化学シフトは、内部標準テトラメチルシラン（ＴＭＳ）から低磁場側への百万分率（δ）で記録した。ＮＭＲデータの略語は以下の通りである：ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｍ＝マルチプレット、ｄｄ＝ダブレットダブレット、ｄｔ＝ダブレットトリプレット、ａｐｐ＝見かけ、ｂｒ＝ブロード。ＪはＮＭＲのカップリング定数を示し、ヘルツで測定される。ＣＤＣｌ_３は、ジュウテリオクロロホルム、ＤＭＳＯ−ｄ_６はヘキサジュウテリオジメチルスルホキシド、ＣＤ_３ＯＤはテトラジュウテリオメタノールである。質量スペクトルは、エレクトロスプレー（ＥＳ）イオン化法を用いて得られた。すべての温度は、摂氏で記録する。セライト（登録商標）は、酸洗浄珪藻土シリカからなる濾過補助剤であり、Ｍａｎｖｉｌｌｅ Ｃｏｒｐ．，Ｄｅｎｖｅｒ，Ｃｏｌｏｒａｄｏの登録商標である。ＭＤＡＰまたはマス・ディレクテット・オートプレパレーションは、質量指向分取ＨＰＬＣである（ＺＱ質量分析計（Ｗａｔｅｒｓ）を用いる）。トリエテニルボロキシン・ピリジン複合体の調製は、Ｋｅｒｉｎｓ，Ｆｅｒｇａｌ；Ｏ’Ｓｈｅａ，ＤｏｎａｌＦ．；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（２００２）６７（１４）４９６８に記載されている。ＭＰ−カルボネートは、マクロ多孔性トリエチルアンモニウムメチルポリスチレンカルボネート（Ａｒｇｏｎａｕｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を意味する。Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ（登録商標）Ａ２１は、アルキルアミン官能基との弱塩基性マクロ網状樹脂であり、Ｒｏｈｍ ＆ Ｈａａｓ Ｃｏ．の登録商標である。ＳＣＸは、強カチオン交換樹脂（ベンゼンスルホン酸）を含有するイオン交換カラムであり、Ｖａｒｉａｎ，ＵＳＡ．Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡにより提供され，Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ−ＨおよびＣｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤは、ポリサッカライド系キラルＨＰＬＣカラム（Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｉｎｃ．）である。Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ−Ｈカラムは、アミローストリス［（Ｓ）−アルファ−メチルベンジルカルバメート）でコートされた５ｕｍシリカからなり、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡカラムは、アミローストリス（３，５−ジメチルフェニルカルバメート）で固定化した分取カラム用のシリカ（５ｕｍ粒度、２１ｍｍＩＤ×２５０ｍｍＬ）からなる。Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤおよびＡＤ−Ｈカラムは、アミローストリス（３，５−ジメチルフェニルカルバメート）でコートされた分取カラム用シリカ（５ｕｍ粒度 ＡＤ−Ｈおよび１０ｕｍ粒度 ＡＤ，２１ｍｍＩＤ×２５０ｍｍＬ；２０ｕＭ粒度 ＡＤ，１０１ｍｍＩＤ×２５０ｍｍＬ）からなる（Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ＵＳＡ）。測定した保持時間は、クロマトグラフィー法を行う条件に依存する。下記実施例において引用される場合、これらは、溶出の順番を示す。

水素化リチウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化ジ−イソブチルアルミニウム、水素化ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウムおよびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド、（ポリスチリルメチル）トリメチルアンモニウムシアノボロヒドリドを含む、金属水素化物に関する反応は、アルゴンまたは他の不活性ガス下で行われる。

当業者であれば、他の調製物の一般的方法に従って、または他の調製方法により実施される調製に対する言及は、時間、温度、後処理条件、試薬量等のわずかな変化などの操作条件の変化を包含していてもよいことを認識するであろう。

実施例１ １−（２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝エチル）−７−（メチルオキシ）−２（１Ｈ）−キノリノン塩酸塩

（ａ）７−（メチルオキシ）キノリン
ＮａＨ（３．３ｇ；１３７．９３ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１６０ｍｌ）中懸濁液を、アルゴン雰囲気下で撹拌しながら０℃に冷却した。無水ＤＭＦ（３２０ｍｌ）中に溶解した７−キノリノール（８ｇ；５５．１７ｍｍｏｌ）を加え、混合物をアルゴン雰囲気下０℃で１時間撹拌した。混合物を室温に加温し、ＭｅＩ（７．８ｍｌ；５５．１７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１時間撹拌した。氷水を注意深く加え、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×５００ｍｌ）で抽出した。この抽出からの有機層を水（４００ｍｌ）およびブライン（４００ｍｌ）で洗浄した。得られた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、溶媒を除去して、所望の化合物を得た（８．７６ｇ；９９％）。
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ １６０（ＭＨ^＋）

（ｂ）７−（メチルオキシ）−１−（２−プロパン−１−イル）キノリニウムヨウダイド
７−（メチルオキシ）キノリン（８．７６ｇ；５５．０９ｍｍｏｌ）およびヨウ化アリル（１９．７２ｍｌ；１１０．１８ｍｍｏｌ）を、トルエン（１２０ｍｌ）中９５℃で１時間還流し、さらにヨウ化アリル（９．８６ｍｌ；５５．０９ｍｍｏｌ）を加え、反応温度を１１０℃に上げた。さらに１時間後、反応温度を１２０℃に上げ、さらに０．５時間反応を続けた。溶媒を減圧下で除去し、得られた褐色固体をトルエンおよびジエチルエーテルで洗浄した。得られた固体を減圧オーブン中で一晩乾燥して、所望の生成物を得た（１４．８１ｇ；８２％）。
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ２０１（ＭＨ^＋）

（ｃ）７−（メチルオキシ）−１−（２−プロパン−１−イル）−２（１Ｈ）−キノリノン
７−（メチルオキシ）−１−（２−プロパン−１−イル）キノリニウムヨウダイド（１４．８１ｇ；４５．４３ｍｍｏｌ）、ＫＯＨ（１１．２０ｇ；１９９．８９ｍｍｏｌ）およびＫ_３［Ｆｅ（ＣＮ）_６］（３２．７８ｇ；９９．９５ｍｍｏｌ）を、１：１の水：１，４−ジオキサン（４００ｍｌ）中アルゴン雰囲気下室温で１時間撹拌した。さらにＫＯＨ（１．１ｇ；１９．９ｍｍｏｌ）およびＫ_３［Ｆｅ（ＣＮ）_６］（３．２８ｇ；１０．０ｍｍｏｌ）を反応物に加え、同じ条件下で０．５時間にわたって撹拌した。ＥｔＯＡｃ（５００ｍｌ）および水（５００ｍｌ）を加えた。ついで、層を分離し、合した有機層を水で洗浄し、ついで、濃縮した。ついで、粗残渣を、０−５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た（４．９０ｇ；５１％）。
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ２１６（ＭＨ^＋）

（ｄ）［７−（メチルオキシ）−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノリニル］アセトアルデヒド
７−（メチルオキシ）−１−（２−プロパン−１−イル）−２（１Ｈ）−キノリノン（２ｇ；９．３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１００ｍｌ）中に溶解し、Ｏ_３で−７８℃で３０分間反応物をバブリングした。ついで、アルゴンで１０分間バブリングして、過剰なＯ_３を除去し、ついで、反応物を硫化ジメチル（２．３ｍｌ、３７．２ｍｍｏｌ）でクエンチした。反応物を室温に加温し、さらに２０分間撹拌した。すべての溶媒を除去し、所望の化合物を得た（２．３１ｇ）。このアルデヒドの別の合成については、実施例５２（ａ）−（ｅ）を参照のこと。
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ２１８（ＭＨ^＋）

（ｅ）１，１−ジメチルエチル （２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）（１−｛２−［７−（メチルオキシ）−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノリニル］エチル｝−４−ピペリジニル）カルバメート
［７−（メチルオキシ）−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノリニル］アセトアルデヒド（６５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）および１，１−ジメチルエチル （２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）４−ピペリジニルカルバメート（合成に関しては、ＷＯ２００４／０５８１４４、実施例９９（ｈ）を参照）（１０５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）のクロロホルム（３ｍｌ）およびＭｅＯＨ（３ｍｌ）中溶液を、室温で１時間撹拌した。ついで、混合物をＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（１９０．８ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）で処理し、室温で０．５時間撹拌した。１，１−ジメチルエチル （２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）４−ピペリジニルカルバメート（５２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（１２７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１時間撹拌した。ついで、溶媒を除去し、残渣を、０−１０％メタノール−ＤＣＭで溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーに付して、所望の化合物を得た（９２ｍｇ、５６％）。
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ５５１（ＭＨ＋）

（ｆ）標題化合物
１，１−ジメチルエチル （２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）（１−｛２−［７−（メチルオキシ）−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノリニル］エチル｝−４−ピペリジニル）カルバメート（９２ｍｇ）のクロロホルム（１．５ｍｌ）中溶液に、１，４−ジオキサン（１．５ｍｌ）中４ＮのＨＣｌを加え、反応物を室温で１時間撹拌した。さらに１，４−ジオキサン（０．５ｍｌ）中の４ＮのＨＣｌを加え、反応物を０．５時間室温で撹拌し、ついで、溶媒を除去した。残渣をＭｅＯＨ（２５ｍｌ）中に溶解し、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ Ａ２１塩基性樹脂で、ｐＨが６になるまで処理した。残渣を濾過し、溶媒を除去し；残渣を、０−２０％メタノール−ＤＣＭで溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーに付して、標題化合物の遊離塩基を得た（６７ｍｇ、８９％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ）δ（ＣＤＣｌ_３）１．７２（ｍ，２Ｈ），２．０６（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｔ，２Ｈ），２．７６（ｔ，２Ｈ），３．１５（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｂｓ，１Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），４．２８−４．３５（ｍ，４Ｈ），４．５０（ｔ，２Ｈ），６．５１（ｄ，１Ｈ），６．８２（ｄｄ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄ，１Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ），７．５９（ｄ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４５１（ＭＨ^＋）
この物質を、ＤＣＭ／メタノール中に溶解し、１当量の４ＭのＨＣｌ／１，４−ジオキサンを加え、ついで、乾燥して、黄色固体を得ることにより、塩酸塩に変換した。

実施例２ １−（２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝エチル）−７−フルオロ−２（１Ｈ）−キノリノン塩酸塩
および
実施例３ １−（２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝エチル）−５−フルオロ−２（１Ｈ）−キノリノン塩酸塩

（ａ）Ｎ−（３−フルオロフェニル）−３，３−ビス（メチルオキシ）プロパンアミド
３−フルオロアニリン（５０ｇ、４５０ｍｍｏｌ）をトルエン（５００ｍｌ）中に溶解し、２５％のＭｅＯＨ（１２０ｍｌ）中ＮａＯＭｅおよび（２Ｅ）−３−（メチルオキシ）−２−プロペン酸メチル（５７．４ｍｌ、４９５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃に加熱し、この温度で２．５時間撹拌した。ついで、溶媒を最初の有機溶媒容量付近に減らし、ついで、ＮＨ_４ＣｌでｐＨ７になるまで処理した（約５００ｍｌ用いた）。ＥｔＯＡｃを反応物に加え、層を分離し、ついで、水層をＥｔＯＡｃで３回抽出し、合した有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥した。溶媒を除去し、粗残渣を、３０−５０％ＥｔＯＡｃ／４０−６０石油エーテル勾配を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有するフラクションを濃縮して、所望の化合物（４０．６８ｇ、４０％）および純度に劣るバッチ（６．１７ｇ、６％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ２２８（ＭＨ^＋）

（ｂ）７−フルオロ−２（１Ｈ）−キノリノン
７０％Ｈ_２ＳＯ_４の溶液を、冷Ｈ_２ＳＯ_４（３５ｍｌ）を冷水（１５ｍｌ）に、温度を１０〜２０℃に確実に保持しながら添加することにより調製した。微粉状のＮ−（３−フルオロフェニル）−３，３−ビス（メチルオキシ）プロパンアミド（６．１７ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）を、氷中に容器を保持しながら、この溶液に注意深く加えた。これを１時間撹拌し、ついで、氷水（７０ｍｌ）を加えた。ついで、これをさらに水（２３０ｍｌ）で希釈した。混合物をさらに３０分間撹拌した。沈殿物を濾過し、減圧オーブン中で一晩乾燥して、所望の生成物を得た（３．６７ｇ、８３％）。この物質は、約１０％の異性体 ５−フルオロ−２（１Ｈ）−キノリノンを含有していた。
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ １６４（ＭＨ^＋）

（ｃ）７−フルオロ−１−（２−プロパン−１−イル）−２（１Ｈ）−キノリノン
７−フルオロ−２（１Ｈ）−キノリノン（１．５３ｇ、９．３９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中懸濁液に、０℃で、水素化ナトリウム（０．８３ｇの油中６０％ｗ：ｗ分散液、２０．６５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温に０．５時間にわたって加温し、ついで、ヨウ化アリル（１．９１ｍｌ、２０．６５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をさらに０．２５時間室温で撹拌し、ついで、水（１００ｍｌ）を加えた。ついで、水相を、ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ（３×２００ｍｌ）で抽出し、合した有機相を乾燥し、蒸発させ、残渣を、１０％ＤＣＭ中ＭｅＯＨ勾配を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を得た（０．９１ｇ、４８％）。この物質は、約１０％の異性体５−フルオロ−１−（２−プロパン−１−イル）−２（１Ｈ）−キノリノンを含有していた。
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ２０４（ＭＨ^＋）

（ｄ）（７−フルオロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノリニル）アセトアルデヒド
７−フルオロ−１−（２−プロパン−１−イル）−２（１Ｈ）−キノリノン（０．９０９ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５０ｍｌ）および水（３０ｍｌ）中溶液を、０℃で、過ヨウ素酸ナトリウム（２．２０ｇ、１０．３０ｍｍｏｌ）およびＯｓＯ_４（水中４％、５ｍｌ）で処理した。反応物を室温に加温し、室温で１時間撹拌し、ついで、さらに３０ｍｌの水を加え、１時間後、さらに過ヨウ素酸ナトリウム（２．２０ｇ、１０．３０ｍｍｏｌ）を加え、さらに２時間後、さらに過ヨウ素酸ナトリウム（４．２０ｇ、１９．７０ｍｍｏｌ）を加えた。ついで、反応物を室温で０．５時間撹拌し、水で処理し、ＤＣＭ（×３）で抽出した。合した有機物を乾燥し、蒸発させて、所望の生成物を得た（０．５０ｇ、８８％）。この物質は、約１０％の異性体（５−フルオロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノリニル）アセトアルデヒドを含有していた。
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ２０６（ＭＨ^＋）

（ｅ）１，１−ジメチルエチル （２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）｛１−［２−（７−フルオロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノリニル）エチル］−４−ピペリジニル｝カルバメート
（７−フルオロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノリニル）アセトアルデヒド（１２３ｍｇ、０．６０２ｍｍｏｌ）および１，１−ジメチルエチル （２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）４−ピペリジニルカルバメート（合成に関しては、ＷＯ２００４／０５８１４４、実施例９９（ｈ）を参照）（２１０ｍｇ、０．６０２ｍｍｏｌ）のクロロホルム（５ｍｌ）およびＭｅＯＨ（０．５ｍｌ）中混合物を、２時間撹拌し、ついで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（３８３ｍｇ、１．８０６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０．５時間撹拌し、ついで、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１０ｍｌ）を添加した。ついで、反応物を、ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ（３×２００ｍｌ）で抽出した。合した有機相を乾燥し、蒸発させ、粗残渣を、０−１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を得た（２４０ｍｇ、７４％ｇ）。この物質は、約１０％の異性体１，１−ジメチルエチル （２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）｛１−［２−（５−フルオロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノリニル）エチル］−４−ピペリジニル｝カルバメートを含有していた。
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ５３９（ＭＨ^＋）

（ｆ）標題化合物
１，１−ジメチルエチル （２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）｛１−［２−（７−フルオロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノリニル）エチル］−４−ピペリジニル｝カルバメート（２４０ｍｇ、０．４４６ｍｍｏｌ）のクロロホルム（５ｍｌ）およびＭｅＯＨ（５ｍｌ）中溶液に、１，４−ジオキサン（５ｍｌ）中４ＭのＨＣｌを加え、反応物を室温で０．５時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ_３（１０ｍｌ）で処理した。ついで、反応物をＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ（３×２００ｍｌ）で抽出した。合した有機相を乾燥し、蒸発させ、粗残渣を、０−２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、１−（２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝エチル）−７−フルオロ−２（１Ｈ）−キノリノン（１７８ｍｇ、９１％）を得た。この物質は、約１０％の異性体１−（２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝エチル）−５−フルオロ−２（１Ｈ）−キノリノンを含有していた。

この物質を、複数回注入するｌｕｎａ Ｃ１８（２）（３ミクロン）カラムの分取ＨＰＬＣ（Ｈ_２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）およびＣＨ_３ＣＮ（０．１％ＴＦＡ）で溶出、流速１．０ｍＬ／分、２５４ｎｍでのＵＶ検出）により分離して、標題化合物の遊離塩基 １−（２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝エチル）−７−フルオロ−２（１Ｈ）−キノリノン（４６ｍｇ、９８％純度）および１−（２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝エチル）−５−フルオロ−２（１Ｈ）−キノリノン（４．６ｍｇ、９８％純度）を得た。
主異性体（１−（２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝エチル）−７−フルオロ−２（１Ｈ）−キノリノン）に関するデータ：
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４３９（ＭＨ^＋）
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）δ（ＣＤＣｌ_３）１．４８−１．５５（２Ｈ，ｍ），１．５８−２．００（２Ｈ，ｍ），２．１５−２．２８（２Ｈ，ｍ），２．５１−２．７１（３Ｈ，ｍ），２．９５−３．０８（２Ｈ，ｍ），３．７０（２Ｈ，ｓ），４．２５−４．４４（ｍ，６Ｈ），６．５８−６．６２（１Ｈ，ｍ），６．８２（１Ｈ，ｓ），６．８０−６．９５（１Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ１１Ｈｚ），７．４５−７．５５（１Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０Ｈｚ），８．０９（ｓ，１Ｈ）
副異性体１−（２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝エチル）−５−フルオロ−２（１Ｈ）−キノリノンに関するデータ：
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４３９（ＭＨ^＋）
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）δ（ＭｅＯＤ）１．３１−１．４４（２Ｈ，ｍ），１．８０−１．８８（２Ｈ，ｍ），２．０１−２．１１（２Ｈ，ｍ），２．３９−２．５８（３Ｈ，ｍ），２．９５−３．０１（２Ｈ，ｍ），３．６８（２Ｈ，ｓ），４．１５−４．４１（ｍ，６Ｈ），６．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０Ｈｚ），６．８８（１Ｈ，ｓ），６．９５（１Ｈ，ｔ，Ｊ９Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄ，９Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｍ），７．９０（１Ｈ，ｓ），８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０Ｈｚ）

ついで、これらの化合物を、ＤＣＭ／メタノール中に溶解し、１当量の４ＭのＨＣｌ／１，４−ジオキサンを加え、ついで、蒸発させて乾燥することによりそのＨＣｌ塩に変換した。

実施例４ ７−フルオロ−１−（２−｛４−［（［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝エチル）−２（１Ｈ）−キノリノン二塩酸塩

（ａ）１，１−ジメチルエチル ｛１−［２−（７−フルオロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノリニル）エチル］−４−ピペリジニル｝カルバメート
（７−フルオロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノリニル）アセトアルデヒド（５９４ｍｇ；２．８９ｍｍｏｌ）および１，１−ジメチルエチル ４−ピペリジニルカルバメート（５７８ｍｇ；２．８９ｍｍｏｌ）のクロロホルムおよびメタノール（２０ｍｌ：２０ｍｌ）の１：１混合物中の混合物を、アルゴン雰囲気下室温で１時間撹拌した。ついで、混合物をＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（１．８３ｇ；８．６７ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１時間撹拌した。さらに１，１−ジメチルエチル ４−ピペリジニルカルバメート（２９７ｍｇ；１．４５ｍｍｏｌ）を加え、反応物をさらに０．５時間同じ条件下で撹拌した。ついで、これをＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（９１５ｍｇ；４．３４ｍｍｏｌ）で再び処理し、さらに０．７５時間室温で撹拌した。さらに、１，１−ジメチルエチル ４−ピペリジニルカルバメート（１１８ｍｇ；０．５７８ｍｍｏｌ）を加え、反応物をさらに１０分間室温で撹拌し、ついで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（３６６ｍｇ；１．７３ｍｍｏｌ）を加え、反応物をさらに２５分間撹拌した。溶媒を除去し、粗残渣を、０−１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、純粋でない所望の化合物を得た（１．３２ｇ、１１７％）。
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ３９０（ＭＨ^＋）

（ｂ）１−［２−（４−アミノ−１−ピペリジニル）エチル］−７−フルオロ−２（１Ｈ）−キノリノン
１，１−ジメチルエチル ｛１−［２−（７−フルオロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノリニル）エチル］−４−ピペリジニル｝カルバメート（１．３２ｇ；３．３９ｍｍｏｌ）を、クロロホルム（１０ｍｌ）およびＨＣｌ（１２ｍｌ）の混合物中に溶解し、ついで、アルゴン雰囲気下室温で１時間撹拌した。ついで、塩をＭｅＯＨ中に溶解し、すべての溶媒を除去した。残渣をＭｅＯＨ中に再び溶解し、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔイオン交換樹脂と中性ｐＨになるまで撹拌した。ついで、これを濾過し、溶媒を除去した。粗残渣を、０−２０％２ＭのＮＨ_３：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、所望の化合物を得た（６３２ｍｇ；６４％）。
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ２９０（ＭＨ^＋）

（ｃ）標題化合物
１−［２−（４−アミノ−１−ピペリジニル）エチル］−７−フルオロ−２（１Ｈ）−キノリノン（１００ｍｇ；０．３６４ｍｍｏｌ）および［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−カルボアルデヒド（合成に関しては、ＷＯ２００４０５８１４４、実施例６１を参照のこと）（５７ｍｇ；０．３６４ｍｍｏｌ）の混合物を、クロロホルムおよびメタノール（５ｍｌ：１ｍｌ）の５：１混合物に加え、アルゴン雰囲気下室温で１時間撹拌した。ついで、混合物をＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（２３１ｍｇ；１．０９２ｍｍｏｌ）で処理し、さらに１時間撹拌した。ついで、溶媒を除去し、粗残渣を、０−１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配を用いてシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を遊離塩基として得た（１４０ｍｇ；９２％）。
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４４１（ＭＨ^＋）
δＨＣＤＣｌ_３，（４００ＭＨｚ）１．６８（ｍ，２Ｈ），２．０１（ｓ，２Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｔ，２Ｈ），２．７４（ｔ，３Ｈ），３．１５（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｓ，２Ｈ），４．４３（ｔ，２Ｈ），．５．４８（ｂｓ，２Ｈ），５．７５（ｓ，２Ｈ），６．６２（ｄ，１Ｈ），６．９６（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｄ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ）
この化合物を、得られた遊離塩基をＭｅＯＨ中に溶解し、１，４−ジオキサン中４ＭのＨＣｌを加えることにより二ＨＣｌ塩に変換した。ついで、蒸発させて、乾燥した。

実施例５ ６−［（｛１−［２−（７−フルオロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノリニル）エチル］−４−ピペリジニル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン二塩酸塩

１−［２−（４−アミノ−１−ピペリジニル）エチル］−７−フルオロ−２（１Ｈ）−キノリノン（１００ｍｇ；０．３４６ｍｍｏｌ）および３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキシアルデヒド（合成に関しては、ＷＯ２００３０８７０９８、実施例３１（ｅ）を参照）（６６ｍｇ；０．３４６ｍｍｏｌ）を用い、０−２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製する実施例４（ｄ）の一般方法により、標題化合物を遊離塩基として得た（１００ｍｇ；６４％）。
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４５３（ＭＨ^＋）
δＨＣＤＣｌ_３，（４００ＭＨｚ）１．７６（ｄｄ，２Ｈ），２．０５（ｍ，６Ｈ），２．３１（ｔ，２Ｈ），２．７５（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｂｓ，１Ｈ），３．１９（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），４．４３（ｔ，２Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），６．６２（ｄ，１Ｈ），６．９５（ｄ，２Ｈ），７．２１（ｄ，２Ｈ），７．５３（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｄ，１Ｈ）
この物質を、遊離塩基をＤＣＭ／メタノール中に溶解し、４ＭのＨＣｌ／１，４−ジオキサンを添加し、ついで、蒸発させて乾燥して、黄色固体を得ることにより二塩酸塩に変換した。

実施例６ １−（２−｛４−［（６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝エチル）−７−フルオロ−２（１Ｈ）−キノリノン二塩酸塩

（ａ）３，４，６−トリクロロピリダジン
これを、Ｋａｓｎａｒら、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ ＆ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ（１９９４），１３（１−３），４５９−７９の方法を少し改変して調製した。
硫酸ヒドラジン塩（５１ｇ）を水（２５０ｍｌ）中に懸濁し、加熱還流し、無水ブロモマレイン酸（９０．３８ｇ）を滴下した。混合物を４時間加熱還流し、ついで、室温に冷却した。反応を２９ｇ硫酸ヒドラジン、５３ｇ無水ブロモマレイン酸および１３０ｍｌ水で繰り返した。沈殿物を濾過により回収し、水およびアセトンで洗浄し、減圧下で合したバッチとして乾燥して、４−ブロモ−１，２−ジヒドロ−３，６−ピリダジンジオンを白色固体として得た（１１３ｇ）。

２つのバッチの固体を、オキシ塩化リン（２×２００ｍｌ）で処理し、３．５時間加熱還流した。混合物を冷却し、蒸発させ、トルエンと共沸させた。残渣を、ジクロロメタンおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液間で分配し、ＤＣＭで２回抽出した。有機抽出物を乾燥し、蒸発させた。この残渣をジクロロメタン中に溶解し、シリカゲル（３００ｇ）のクロマトグラフィー（溶出液としてＤＣＭ）に付して、白色固体を得た（１０１．５ｇ、８７％）。
（ＬＣ／ＭＳ分析は、約２０−３０％の不純物、ブロモ−ジクロロピリダジンの異性体を示した）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー） ｍ／ｚ １８４／１８５／１８６（ＭＨ＋）、トリクロロピリダジン
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー） ｍ／ｚ ２２８／２２９／２３１（ＭＨ＋）、ブロモ−ジクロロピリダジン

（ｂ）２−［（３，６−ジクロロ−４−ピリダジニル）オキシ］エタノール
エチレングリコール（５５ｍｌ）のテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）中溶液を、約０℃（氷浴で冷却）で、水素化ナトリウム（油中６０％分散液、５．９ｇ）で４０分にわたって処理した。添加が完了した後、不純物としてブロモ−ジクロロピリダジンを含有する３，４，６−トリクロロピリダジン（２７ｇ）を滴下し、さらに乾燥ＴＨＦ（５０ｍｌ）で洗浄し、混合物を０℃で１時間撹拌し、ついで、室温にて一晩撹拌した。混合物を濃縮（１／３の容量に）し、ついで、炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、クロロホルム（５×）および酢酸エチル（３×）で抽出した。合した有機抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、固体を濾過し、ＣＨＣｌ_３（×３）で洗浄し、減圧オーブン中４０℃で一晩乾燥し、いくらかのブロモ−誘導体（１０−１５％）を含有する白色固体（２５．５ｇ、８３％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー） ｍ／ｚ ２０９／２１１（ＭＨ＋）
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー） ｍ／ｚ ２５５／７（ＭＨ＋）、ブロモ−誘導体

（ｃ）３−クロロ−６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン
ブロモ−誘導体（１５．４６ｇ；０．０７０３ｍｏｌ）を含有する２−［（３，６−ジクロロ−４−ピリダジニル）オキシ］エタノールの乾燥１，４−ジオキサン（１．２Ｌ）中溶液を、水素化リチウム（２．３ｇ；０．２８ｍｏｌ）で処理し、アルゴン雰囲気下室温にて１時間撹拌し、ついで、１１０℃一晩加熱した。反応混合物を湿１，４−ジオキサン、ついで、氷水でクエンチした。溶液を蒸発させて、半分の量にし、ｐＨ８を５Ｍ塩酸で３にし、蒸発させて、乾燥した。水を加え、残渣を、５回クロロホルムで抽出し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、蒸発させて、白色固体を得た（１２．４ｇ、約７７％）（約１５％のブロモ種を含有する）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー） ｍ／ｚ １７３／５（ＣｌＭＨ＋）；２１７／９（ＢｒＭＨ＋）

（ｄ）３−エテニル−６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン
約１５％のブロモ種を含有する３−クロロ−６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン（１３．６ｇ、０．０７９ｍｏｌ）のジメトキシエタン（４００ｍｌ）中溶液を、アルゴン雰囲気下で１０分間脱気し、ついで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２ｇ）、炭酸カリウム（１０．３３ｇ）、２，４，６−トリビニルシクロトリボロキサンピリジン複合体（１１．３２ｇ）および水（５５ｍｌ）を加えた。混合物を９５℃で４８時間加熱し、冷却し、蒸発させて、乾燥した。混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液で処理し、ＤＣＭで５回抽出した。抽出物を乾燥し（硫酸ナトリウム）、蒸発させ、残渣を、０−１００％酢酸エチル−ヘキサンで溶出するシリカゲル（５００ｇ）のクロマトグラフィーに付して、生成物（６．４３ｇ、５０％）；［また、いくらかの不純物のフラクション（１．８ｇ）］を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー） ｍ／ｚ １６５（ＭＨ＋）

（ｅ）６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−カルボアルデヒド
３−エテニル−６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン（１１．５８ｇ）の１，４−ジオキサン／水（６００ｍｌ／１８０ｍｌ）中氷冷溶液を、四酸化オスミウム水溶液（４％ｗ／ｖ、２５ｍｌ）および過ヨウ素酸ナトリウム（４３ｇ）で処理した。この混合物を室温に加温し、７時間撹拌した後、混合物を蒸発させて乾燥し、１，４−ジオキサンと共沸させた。シリカゲル、１，４−ジオキサンおよびクロロホルムを加え、混合物を蒸発させて、一晩乾燥し、ついで、シリカカラム（４００ｇ）に加え、クロロホルム、ついで、ヘキサン中０−１００％酢酸エチルで溶出するクロマトグラフィーに付して白色固体を得た（７．５５ｇ、６４％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー） ｍ／ｚ １６７（ＭＨ＋）

（ｆ）標題化合物
１−［２−（４−アミノ−１−ピペリジニル）エチル］−７−フルオロ−２（１Ｈ）−キノリノン（１００ｍｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）および６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−カルボアルデヒド（５７ｍｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）を用い、０−１２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製する、実施例４（ｄ）の一般法により、標題化合物を遊離塩基として調製した（８６ｍｇ、６６％）。
δＨＣＤＣｌ_３，（４００ＭＨｚ）１．６５（ｍ，２Ｈ），２．０３（ｓ，１Ｈ），２．０６（ｓ，４Ｈ），２．４０（ｔ，２Ｈ），２．７５（ｍ，３Ｈ），３．１７（ｄ，２Ｈ），３．９３（ｂｓ，２Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），４．３８（ｍ，２Ｈ），４．４７（ｍ，２Ｈ），４．５３（ｍ，２Ｈ），６．６２（ｄ，１Ｈ），６．９７（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄ，１Ｈ），７．５３（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４４０（ＭＨ^＋）
この物質を、遊離塩基をＤＣＭ／メタノール中に溶解し、４ＭのＨＣｌ／ジオキサンを加え、ついで、蒸発させて乾燥して、黄色固体を得ることにより二塩酸塩に変換した。

実施例７ １−（２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝エチル）−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩

（ａ）７−フルオロ−２−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン
８−ブロモ−７−フルオロ−２−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン（合成に関しては、ＷＯ２００４０５８１４４、実施例５３（ｇ）を参照）（５．０４０ｇ、１９．６１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２００ｍｌ）中で炭酸水素ナトリウム（３．２９ｇ、３９．２２ｍｍｏｌ）および１０％炭素担持パラジウム（２．５ｇ）と一緒に撹拌し、得られた懸濁液を、１気圧の水素圧下４時間水素化した。混合物を、セライトで吸引濾過し、固体をＭｅＯＨ（５００ｍｌ）で洗浄した。合した濾液と洗浄液を、減圧下で約５０ｍｌに濃縮して、ついで、水（２００ｍｌ）およびＤＣＭ（３００ｍｌ）で処理した。水相を分離し、ＤＣＭ（３００ｍｌ）で２回以上抽出した。合した有機相を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、所望の化合物を灰白色固体として得た（３．０４４ｇ、８７％）。
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ １７９（ＭＨ^＋）

（ｂ）７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
７−フルオロ−２−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン（３．０４４ｇ、１７．１０１ｍｍｏｌ）の氷酢酸（５０ｍｌ）中懸濁液を、アルゴン雰囲気下室温で、酢酸（５０ｍｌ）中３３％ＨＢｒで処理した。室温で１８時間撹拌した後、溶媒を蒸発させた（多量のＨＢｒの煙が発生した）。残渣を酢酸（１００ｍｌ）で処理し、再び蒸発させ、ついで、水（２００ｍｌ）と撹拌し、懸濁液のｐＨを、固体炭酸水素ナトリウムを添加することによりｐＨ４に調節した。ついで、混合物を室温で１時間撹拌し、ついで、固体を吸引濾過して、灰白色固体を得た。生成物を２時間焼結吸引して乾燥し、ついで、減圧デシケーター中Ｐ_２Ｏ_５で一晩乾燥して、所望の化合物を白色固体として得た（２．４１２ｇ、８６％）。
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ １６５（ＭＨ^＋）

（ｃ）７−フルオロ−１−（２−プロパン−１−イル）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（２．１５２ｇ、１３．１２２ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（４０ｍｌ）中に、アルゴン雰囲気下０℃で溶解し、撹拌懸濁液を水素化ナトリウム（１．１５５ｇの６０％ｗ：ｗ油中分散液、２．２当量）添加して処理した。懸濁液を室温に加温した。室温で３０分間撹拌した後、混合物をヨウ化アリル（２．６７ｍｌ、２．２ｅｑ）で処理し、ついで、さらに３０分間撹拌し、ついで、水（１００ｍｌ）を加えた。ついで、混合物をＤＣＭ（３×２００ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を合し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて残渣を得、これを、ＤＣＭ中０−１０％メタノール勾配を用いるカラムシリカのクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を明褐色固体として得た（１．６８３ｇ、６３％）。
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ２０５（ＭＨ^＋）

（ｄ）（７−フルオロ−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）アセトアルデヒド（メチルヘミアセタールとして）
７−フルオロ−１−（２−プロパン−１−イル）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（１．６８３ｇ、８．２５ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１００ｍｌ）中に溶解し、水（５０ｍｌ）を加えた。溶液を０℃に冷却し、過ヨウ素酸ナトリウム（５．２９ｇ、２４．７５ｍｍｏｌ）を加え、ついで、四酸化オスミウム（９ｍＬの４％水溶液）を加えた。撹拌混合物を室温に加温し、ついで、室温で１時間撹拌した。ついで、混合物をさらに１００ｍｌの水および過ヨウ素酸ナトリウム（１０．５８ｇ、４９．５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１時間撹拌した。混合物を約５０ｍｌまで蒸発させて、残渣をＤＣＭ中２０％メタノール（３×３００ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を合し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、（７−フルオロ−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）アセトアルデヒド（主に、メチルヘミアセタールとして）を灰白色固体として得た（１．５３１ｇ、９０％）。
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ２３９（ＭＨ^＋）は、提案したヘミアセタール構造と一致し、ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）もまた、提案したヘミアセタール構造と一致した。

（ｅ）１，１−ジメチルエチル （２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）｛１−［２−（７−フルオロ−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）エチル］−４−ピペリジニル｝カルバメート
（７−フルオロ−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）アセトアルデヒド（主に、メチルヘミアセタールとして）（４４１ｍｇ）および１，１−ジメチルエチル （２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）４−ピペリジニルカルバメート（合成に関しては、ＷＯ２００４／０５８１４４、実施例９９（ｈ）参照）（７４７ｍｇ、２．１４１ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２０ｍｌ）およびＭｅＯＨ（１ｍｌ）中混合物を２時間撹拌し、ついで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（１．３６ｇ、６．４２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０．５時間撹拌し、ついで、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５０ｍｌ）を加えた。ついで、反応物をＤＣＭ中２０％ＭｅＯＨで抽出した（３×２００ｍｌ）。合した有機相を乾燥し、蒸発させ、粗残渣を、０−２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を白色泡沫体として得た（９００ｍｇ、７８％）。
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ５４０（ＭＨ^＋）

（ｆ）標題化合物
１，１−ジメチルエチル （２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）｛１−［２−（７−フルオロ−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）エチル］−４−ピペリジニル｝カルバメート（９００ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１０ｍｌ）およびＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中溶液に、１，４−ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（１０ｍｌ）を加え、反応物をアルゴン雰囲気下室温で０．５時間撹拌し、ついで、蒸発させ、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で処理した。ついで、ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ（３×２００ｍｌ）で抽出した。合した有機相を乾燥し、蒸発させ、粗残渣を、０−２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物の遊離塩基を得た（５９５ｍｇ、８１％）。
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４４０（ＭＨ^＋）
^１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ）δ（ＣＤＣｌ_３）１．２５−１．４２（２Ｈ，ｍ），１．８１−１．９８（２Ｈ，ｍ），２．０１−２．２１（２Ｈ，ｍ），２．４０−２．５５（１Ｈ，ｍ），２．６２−２．７４（２Ｈ，ｔ），３．００−３．１２（２Ｈ，ｍ），３．７８（２Ｈ，ｓ），４．２５−４．３５（ｍ，４Ｈ），４．６３（２Ｈ，ｔ），６．８１（１Ｈ，ｓ），６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ８Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ８Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｓ）
この化合物を、得られた遊離塩基を１：１ＤＣＭ：ＭｅＯＨ中に溶解し、１当量の１，４−ジオキサン中４ＭのＨＣｌを加えることによりＨＣｌ塩に変換した。ついで、蒸発させて乾燥して、白色固体を得た（５９７ｍｇ）。

実施例８ １−（２−｛４−［（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝エチル）−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩

（ａ）１，１−ジメチルエチル ｛１−［２−（７−フルオロ−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）エチル］−４−ピペリジニル｝カルバメート
（７−フルオロ−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）アセトアルデヒド（メチルヘミアセタールとして）（１．０９ｇ、５．２９１ｍｍｏｌ）および１，１−ジメチルエチル ４−ピペリジニルカルバメート（１．０６ｇ、５．２９１ｍｍｏｌ）のクロロホルム（５０ｍｌ）およびＭｅＯＨ（２．５ｍｌ）中混合物を２時間撹拌し、ついで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（３．３７ｇ、１５．８７３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０．５時間撹拌し、ついで、飽和ＮａＨＣＯ_３（５０ｍｌ）を加えた。ついで、反応物をＤＣＭ中２０％ＭｅＯＨ（３×２００ｍｌ）で抽出した。合した有機相を乾燥し、蒸発させ、粗残渣を、０−２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を得た（１．５９１ｇ、７７％）。
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ３９１（ＭＨ^＋）

（ｂ）１−［２−（４−アミノ−１−ピペリジニル）エチル］−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン二塩酸塩
１，１−ジメチルエチル ｛１−［２−（７−フルオロ−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）エチル］−４−ピペリジニル｝カルバメート（１．５９１ｇ、４．０７９ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１５ｍｌ）およびＭｅＯＨ（１５ｍｌ）中溶液に、１，４−ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（１５ｍｌ）を加えた。反応物を室温で０．５時間撹拌し、ついで、蒸発させて、所望の化合物をわずかに純粋でない白色固体として得、これをさらに精製することなく用いた（１．６３３ｇ、１１０％）。
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ２９１（ＭＨ^＋）

（ｃ）標題化合物
１−［２−（４−アミノ−１−ピペリジニル）エチル］−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン二塩酸塩（１４５ｍｇ、０．３９９ｍｍｏｌ）のクロロホルム（５ｍｌ）およびＭｅＯＨ（０．１ｍｌ）中混合物を、トリエチルアミン（１６１μｌ、１．１６２ｍｍｏｌ）で処理し、０．２５時間撹拌し、ついで、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボアルデヒド（合成に関しては、ＷＯ２００４０５８１４４、実施例１２６（ｅ）を参照）（５９ｍｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０．５時間撹拌し、ついで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（２３１ｍｇ、１．０８９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０．５時間撹拌し、ついで、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５０ｍｌ）を加えた。ついで、反応物をＤＣＭ中２０％ＭｅＯＨ（３×２００ｍｌ）で抽出した。合した有機相を乾燥し、蒸発させ、粗残渣を、０−２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物の遊離塩基を得た（１３２ｍｇ、７６％）。
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４３８（ＭＨ^＋）
^１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ）δ（ＣＤＣｌ_３）１．３９−１．５８（２Ｈ，ｍ），１．８８−２．０９（４Ｈ，ｍ），２．１１−２．２８（２Ｈ，ｍ），２．５０−２．７２（３Ｈ，ｍ），２．７２−２．８２（２Ｈ，ｔ），２．９２−３．０３（２Ｈ，ｍ），３．８２（２Ｈ，ｓ），４．２１（２Ｈ，ｔ），４．３３（２Ｈ，ｔ）６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｓ），７．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１０．５，２Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｓ），８．４２（１Ｈ，ｄＪ２．５Ｈｚ）
この化合物を、得られた遊離塩基を１：１ＤＣＭ：ＭｅＯＨ中に溶解し、１当量の１，４−ジオキサン中４ＭのＨＣｌを加えることによりＨＣｌ塩に変換した。ついで、蒸発させて、乾燥した。

実施例９ １−（２−｛４−［（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝エチル）−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩

１−［２−（４−アミノ−１−ピペリジニル）エチル］−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン二塩酸塩（１２７ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）のクロロホルム（５ｍｌ）およびＭｅＯＨ（０．１ｍｌ）中混合物を、トリエチルアミン（１５４μｌ、１．０１８ｍｍｏｌ）で処理し、０．２５時間撹拌した後、６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−カルボアルデヒド（５３ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０．５時間撹拌し、ついで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（２０２ｍｇ、０．９５４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０．５時間撹拌し、ついで、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５０ｍｌ）を加えた。ついで、反応物をＤＣＭ中２０％ＭｅＯＨ（３×２００ｍｌ）で抽出した。合した有機相を乾燥し、蒸発させ、粗残渣を、０−２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物の遊離塩基を得た（４６ｍｇ、３０％）。
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４４１（ＭＨ^＋）
^１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ）δ（ＣＤＣｌ_３）１．３９−１．５８（２Ｈ，ｍ），１．８８−２．０９（４Ｈ，ｍ），２．１１−２．２８（２Ｈ，ｍ），２．５０−２．７２（３Ｈ，ｍ），２．７２−２．８２（２Ｈ，ｔ），２．９２−３．０３（２Ｈ，ｍ），３．８２（２Ｈ，ｓ），４．２１（２Ｈ，ｔ），４．３３（２Ｈ，ｔ）６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｓ），７．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１０．５，２Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｓ），８．４２（１Ｈ，ｄＪ２．５Ｈｚ）
この化合物を、得られた遊離塩基を１：１ＤＣＭ：ＭｅＯＨ中に溶解し、１当量の１，４−ジオキサン中４ＭのＨＣｌを加えることによりＨＣｌ塩に変換した。ついで、蒸発させて、乾燥した。

実施例１０ １−（２−｛４−［（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝エチル）−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩

１−［２−（４−アミノ−１−ピペリジニル）エチル］−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン二塩酸塩（１４１ｍｇ、０．３８８ｍｍｏｌ）のクロロホルム（５ｍｌ）およびＭｅＯＨ（０．１ｍｌ）中混合物を、トリエチルアミン（１５６μｌ、１．１３０ｍｍｏｌ）で処理し、０．２５時間撹拌した後、［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−カルボアルデヒド（合成に関しては、ＷＯ２００４０５８１４４、実施例６１を参照）（５９ｍｇ、０．３５３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０．５時間撹拌し、ついで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（２２４ｍｇ、１．０５８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０．５時間撹拌し、ついで、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５０ｍｌ）を加えた。ついで、反応物をＤＣＭ中２０％ＭｅＯＨ（３×２００ｍｌ）で抽出した。合した有機相を乾燥し、蒸発させ、粗残渣を、０−２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物の遊離塩基を得た（１１０ｍｇ、６４％）。
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４４２（ＭＨ^＋）
^１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ）δ（ＣＤＣｌ_３）１．３８−１．５６（２Ｈ，ｍ），１．８５−２．０１（２Ｈ，ｍ），２．１１−２．３０（２Ｈ，ｍ），２．４９−２．７２（３Ｈ，ｍ），２．９１−３．０３（２Ｈ，ｍ），３．８４（２Ｈ，ｓ），４．３０−４．３６（ｍ，２Ｈ），５．７４（２Ｈ，ｓ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｓ），７．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１０．５，２Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０Ｈｚ），８．００（１Ｈ，ｓ），８．４２（１Ｈ，ｄＪ２．５Ｈｚ）
この化合物を、得られた遊離塩基を１：１ＤＣＭ：ＭｅＯＨ中に溶解し、１当量の１，４−ジオキサン中４ＭのＨＣｌを加えることによりＨＣｌ塩に変換した。ついで、蒸発させて、乾燥した。

実施例１１ １−（２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝エチル）−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩

（ａ）８−ブロモ−２，７−ビス（メトキシ）−１，５−ナフチリジン
８−ブロモ−７−フルオロ−２−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン（合成に関しては、ＷＯ２００４０５８１４４、実施例５３（ｇ）を参照）（１１．２１５ｇ、４３．６４ｍｍｏｌ）を、メタノール（１００ｍＬ）中アルゴン雰囲気下室温で撹拌し、ナトリウムメトキシドのメタノール中溶液（９４ｍｌの約２５％溶液、１０当量）を加えた。混合物を５０℃に１時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ついで、水（５００ｍｌ）およびブライン（５００ｍｌ）で希釈し、ＤＣＭ（２×３００ｍｌ）で抽出した。ＤＣＭ抽出物を合し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて、８−ブロモ−２，７−ビス（メトキシ）−１，５−ナフチリジンをクリーム色の固体として得た（１１．２１ｇ、９５％）。
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ２６９／２７１（ＭＨ^＋）

（ｂ）２，７−ビス（メトキシ）−１，５−ナフチリジン
８−ブロモ−２，７−ビス（メトキシ）−１，５−ナフチリジン（１１．２１ｇ、４１．６７３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（４００ｍＬ）中で炭酸水素ナトリウム（７．００ｇ、８３．３５ｍｍｏｌ）および１０％炭素担持パラジウム（２．８ｇ）と一緒に撹拌し、得られた懸濁液を、１気圧の水素圧下で１８時間水素化した。混合物をセライトで吸引濾過し、固体をエタノール（３００ｍｌ）で洗浄した。濾液減圧下で濃縮し、残渣をＤＣＭ（３００ｍｌ）および水（３００ｍｌ）で処理した。水相をＤＣＭで抽出した（２×３００ｍｌ）。合した有機相を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて、２，７−ビス（メトキシ）−１，５−ナフチリジンをクリーム色の固体として得た（７．４５ｇ、９４％）。
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ １９１（ＭＨ^＋）

（ｃ）７−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
氷酢酸（１００ｍｌ）中、アルゴン雰囲気下室温で撹拌した２，７−ビス（メトキシ）−１，５−ナフチリジン（７．４５ｇ、３９．２１０ｍｍｏｌ）溶液を、酢酸中３３％ＨＢｒ（１００ｍｌ）で処理した。室温で１８時間撹拌した後、溶媒を減圧下で蒸発させ（多量のＨＢｒガスが発生した）。橙色固体の残渣を水（約２５０ｍｌ）と撹拌し、懸濁液のｐＨを固体炭酸水素ナトリウムを添加することにより約ｐＨ６に調節した。ついで、混合物を濾過し、減圧デシケーター中Ｐ_２Ｏ_５で一晩乾燥して、７−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンを灰白色固体として得た（５．９５８ｇ、８６％）。
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ １７７（ＭＨ^＋）

（ｄ）７−（メトキシ）−１−（２−プロパン−１−イル）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
７−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（５．９５８ｇ、３３．８５２ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（１００ｍｌ）中に、アルゴン雰囲気下室温で懸濁させ、撹拌懸濁液を水素化ナトリウム（２．９８ｇ、油中６０％懸濁液、７４．４８ｍｍｏｌ）で処理し、室温で０．５時間撹拌した。ヨウ化アリル（６．８８ｍｌ、７４．４７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で０．５時間撹拌し、ついで、混合物を水で３００ｍｌまで希釈し、ＤＣＭ（３×３００ｍｌ）で抽出した。ＤＣＭ抽出物を合し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて、褐色ガムを得、これを、０−１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を得た（４．０９６ｇ、５６％）。合成したフラクションを、ジエチルエーテルでトリチュレートして、さらに化合物（０．９５ｇ、１３％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ２１７（ＭＨ^＋）

（ｅ）［７−（メトキシ）−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル］アセトアルデヒド（メチルヘミアセタールとして）
７−（メトキシ）−１−（２−プロパン−１−イル）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（５．０４６ｇ、２３．３６１ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）中に溶解した。過ヨウ素酸ナトリウム（１２．４９ｇ、５８．４０２ｍｍｏｌ）を加え、ついで、四酸化オスミウム（５ｍＬの４％水溶液）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、水（２００ｍｌ）を加え、混合物をさらに１時間撹拌した。反応物を約３００ｍｌに濃縮して、２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（３×４００ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を合し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて［７−（メトキシ）−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル］アセトアルデヒド（メチルヘミアセタールとして）を黄色固体として得た（３．８０７ｇ、７５％）。
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ２１９，２５１（ＭＨ^＋）（提案したヘミアセタール構造に一致する）

（ｆ）１，１−ジメチルエチル （２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）（１−｛２−［７−（メチルオキシ）−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル］エチル｝−４−ピペリジニル）カルバメート
［７−（メトキシ）−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル］アセトアルデヒド（メチルヘミアセタールとして）（５３０ｍｇ、２．４３１ｍｍｏｌ）および１，１−ジメチルエチル （２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）４−ピペリジニルカルバメート（合成に関しては、ＷＯ２００４／０５８１４４、実施例９９（ｈ）を参照）（８４８ｍｇ、２．４３１ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２０ｍｌ）およびＭｅＯＨ（１ｍｌ）中混合物を２時間撹拌し、ついで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（１．５４６ｍｇ、７．２９３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０．５時間撹拌し、ついで、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５０ｍｌ）を加えた。ついで、反応物をＤＣＭ中２０％ＭｅＯＨ（３×２００ｍｌ）で抽出した。合した有機相を乾燥し、蒸発させ、粗残渣を、０−２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を得た（８３３ｍｇ、６２％）。
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ５５２（ＭＨ^＋）

（ｇ）標題化合物
１，１−ジメチルエチル （２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）（１−｛２−［７−（メチルオキシ）−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル］エチル｝−４−ピペリジニル）カルバメート（８３３ｍｇ、１．５１２ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１０ｍｌ）およびＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中溶液を、１，４−ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（１０ｍｌ）で処理し、反応物を室温で０．５間撹拌し、ついで、蒸発させ、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５０ｍｌ）で処理した。ついで、反応物をＤＣＭ中２０％ＭｅＯＨ（３×２００ｍｌ）で抽出した。合した有機相を乾燥し、蒸発させ、粗残渣を、０−２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物の遊離塩基を得た（４６２ｍｇ、６８％）
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４５２（ＭＨ^＋）
^１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ）δ（ＣＤＣｌ_３）１．３５−１．５３（２Ｈ，ｍ），１．８５−２．００（２Ｈ，ｍ），２．１１−２．２８（２Ｈ，ｍ），２．４３−２．７１（３Ｈ，ｍ），２．９２−３．０５（２Ｈ，ｍ），３．７８（２Ｈ，ｓ），３．９８（３Ｈ，ｓ），４．２６−４．４０（ｍ，６Ｈ），６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０Ｈｚ），６．８２（１Ｈ，ｓ），７．２５（１Ｈ，ｓ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｓ），８．２８（１Ｈ，ｄＪ２．５Ｈｚ）
この化合物を、得られた遊離塩基を１：１ＤＣＭ：ＭｅＯＨ中に溶解し、１当量の１，４−ジオキサン中４ＭのＨＣｌを加えることによりＨＣｌ塩に変換した。ついで、蒸発させて、乾燥した。

実施例１２ １−（２−｛４−［（６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝エチル）−７−（メチルオキシ）−２（１Ｈ）−キノリノン二塩酸塩

（ａ）１，１−ジメチルエチル （１−｛２−［７−（メチルオキシ）−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノリニル］エチル｝−４−ピペリジニル）カルバメート
［７−（メチルオキシ）−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノリニル］アセトアルデヒド（２．３１ｇ、１０．６５ｍｍｏｌ）および１，１−ジメチルエチル ４−ピペリジニルカルバメート（３．１５ｇ、１５．９８ｍｍｏｌ）を、クロロホルムおよびメタノール（１４０ｍｌ）の１：１混合物中で１時間アルゴン雰囲気下室温で撹拌した。ついで、この混合物をＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（１０．１６ｇ、４７．９３ｍｍｏｌ）で処理し、さらに４５分間撹拌した。溶媒を反応物から除去し、粗残渣を、０−３５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た（２．０ｇ；４７％）。
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４０２（ＭＨ^＋）

（ｂ）１−［２−（４−アミノ−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−２（１Ｈ）−キノリノン
１，１−ジメチルエチル （１−｛２−［７−（メチルオキシ）−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノリニル］エチル｝−４−ピペリジニル）カルバメート（２．２５ｇ；５．６１ｍｍｏｌ）を、クロロホルム（２０ｍｌ）およびＨＣｌ（１５ｍｌ）の混合物中に溶解し、アルゴン雰囲気下室温で１時間撹拌した。塩をＭｅＯＨ中に溶解し、少量のトルエンを加え、すべての溶媒を除去した。残渣を再びＭｅＯＨ中に溶解し、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔイオン交換樹脂と、中性ｐＨになるまで撹拌した。樹脂を濾過し、溶媒を除去し、粗残渣を、０−２０％２ＭのＮＨ_３：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た（９００ｍｇ；５４％）。

（ｃ）標題化合物
１−［２−（４−アミノ−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−２（１Ｈ）−キノリノン（３００ｍｇ；０．９９ｍｍｏｌ）および６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−カルボアルデヒド（１６４ｍｇ；０．９９ｍｍｏｌ）を、クロロホルムおよびメタノール（１０ｍｌ：２ｍｌ）の５：１混合物中に溶解し、アルゴン雰囲気下室温で４日間撹拌した。ついで、これを、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（６３４ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）で処理し、１時間撹拌した。さらに、６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−カルボアルデヒド（２５ｍｇ；０．１５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩室温で撹拌した。さらに、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（３００ｍｇ；１．３８ｍｍｏｌ）を加え、３０分間撹拌した。ついで、溶媒を除去し、粗残渣を、０−３０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の化合物を含有するフラクションを濃縮して、生成物を酢酸塩として得た（３０６ｍｇ；６８％）。
δＨＣＤＣｌ_３，（４００ＭＨｚ）１．５７（ｍ，２Ｈ），２．０（ｍ，３Ｈ），２．３３（ｔ，２Ｈ），２．６３（ｍ，１Ｈ），２．７４（ｔ，２Ｈ），３．１２（ｄ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），４．０１（ｓ，２Ｈ），４．３７（ｍ，２Ｈ），４．５１（ｍ，４Ｈ），６．５１（ｄ，１Ｈ），６．８２（ｄｄ，１Ｈ），６．９９（ｄ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ），７．５９（ｄ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４５２（ＭＨ^＋）
この化合物を、遊離塩基をＭｅＯＨ中に溶解し、これを１，４−ジオキサン中４ＭのＨＣｌで処理することにより二ＨＣｌ塩に変換した。ついで、蒸発させて、乾燥した。

実施例１３ １−（２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝エチル）−７−（メチルオキシ）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン二塩酸塩

（ａ）１−（２−プロパン−１−イル）−７−（２−プロパン−１−イルオキシ）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
１，８−ナフチリジン−２，７（１Ｈ，８Ｈ）−ジオン（８．０ｇ、４９．４ｍｍｏｌ）（Ｎｅｗｋｏｍｅ，Ｇｅｏｒｇｅ Ｒら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９８１），４６（５），８３３−９の方法に従って調製した）のＤＭＦ（２００ｍｌ）中懸濁液を、アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム（２．２ｇの鉱油中６０％分散液、１．３ｇ、５５ｍｍｏｌ）で処理し、ついで、４０℃で２０分間加熱した。臭化アリル（約５ｍｌ）を加えた。４０℃で２時間後、さらに水素化ナトリウム（２．２ｇの鉱油中６０％分散液、１．３ｇ、５５ｍｍｏｌ）およびヨウ化アリル（約５ｍｌ）を加えた。さらに４０℃で１時間後、混合物を室温に冷却し、飽和塩化アンモニウム（５ｍｌ）でクエンチし、混合物を蒸発させ、残渣を、ヘキサン中０−１０％酢酸エチルで溶出するクロマトグラフィーに付して、生成物を黄色油として得た（５．２ｇ、４５％）。
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ２４３（ＭＨ^＋）

（ｂ）１−（２−プロパン−１−イル）−１，８−ナフチリジン−２，７（１Ｈ，８Ｈ）−ジオン
１−（２−プロパン−１−イル）−７−（２−プロパン−１−イルオキシ）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（４４０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の酢酸（１ｍｌ）中溶液を、酢酸（１ｍｌ）中３３％臭化水素で処理し、５０℃で１時間、８０℃で１０時間加熱した。混合物を蒸発させて、乾燥し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（約５ｍｌ）でｐＨ４にした。混合物を酢酸エチルで抽出し、乾燥し、蒸発させた。残渣を、ヘキサン中０−１００％酢酸エチルで溶出するクロマトグラフィーに付して、生成物を黄色油として得た（１２３ｍｇ、３４％）。
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ２０３（ＭＨ^＋）

（ｃ）７−（メチルオキシ）−１−（２−プロパン−１−イル）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
１−（２−プロパン−１−イル）−１，８−ナフチリジン−２，７（１Ｈ，８Ｈ）−ジオン（１２３ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍｌ）中溶液を、アルゴン雰囲気下、カリウムｔ−ブトキシドのＴＨＦ中溶液（１Ｍ；０．７ｍｌ、０．７ｍｍｏｌ）、ついで、ヨウ化メチル（０．０６ｍｌ、１４２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、混合物を蒸発させ、残渣を、ヘキサン中０−１００％酢酸エチルで溶出するクロマトグラフィーに付して、油を得た（１２０ｍｇ、９２％）。
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ２１７（ＭＨ^＋）

（ｄ）１，１−ジメチルエチル （２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）（１−｛２−［７−（メチルオキシ）−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル］エチル｝−４−ピペリジニル）カルバメート
７−（メチルオキシ）−１−（２−プロパン−１−イル）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（１１０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン／水（６ｍｌ／６ｍｌ）中溶液を、四酸化オスミウム溶液（水中４％、０．６ｍｌ）、ついで、過ヨウ素酸ナトリウム（５００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）で処理した。２時間後、さらに水（６ｍｌ）を加えた。さらに２時間後、さらに過ヨウ素酸ナトリウム（１．３ｇ、６ｍｍｏｌ）および水（６ｍｌ）を加えた。１時間後、混合物を濃縮し、ブライン（３０ｍｌ）およびジクロロメタン（３０ｍｌ）中１０％メタノール間で分配した。水相をジクロロメタン中１０％メタノール（２×３０ｍｌ）で抽出した。合した有機抽出物を乾燥し、蒸発させて褐色油を得（１００ｍｇ）、これをジクロロメタン／メタノール（３ｍｌ／０．３ｍｌ）中に溶解し、ついで、１，１−ジメチルエチル （２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）４−ピペリジニルカルバメート（合成に関しては、ＷＯ２００４／０５８１４４、実施例９９（ｈ）を参照）（１６０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシボロヒドリドナトリウム（３２０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）で処理した。１時間後、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で処理した。有機抽出物をシリカカラムに加え、ジクロロメタン中０−３０％メタノールで溶出して、油を得た（１７０ｍｇ、２工程で６７％）。
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ５５２（ＭＨ^＋）

（ｅ）標題化合物
１，１−ジメチルエチル （２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）（１−｛２−［７−（メチルオキシ）−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル］エチル｝−４−ピペリジニル）カルバメート（１６０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）のＴＦＡ／ジクロロメタン（２ｍｌ／２ｍｌ）中溶液を、室温にて１時間保持し、ついで、蒸発させて、乾燥し、クロロホルムと共沸させた。残渣をジクロロメタン／メタノール（１０ｍｌ／１０ｍｌ）中に溶解し、ＭＰ−カルボネート樹脂（２．５ｍｍｏｌの１グラムあたりのカルボネート、４ｇ、１０ｍｍｏｌ）で処理した。１５分後、混合物を濾過し、ジクロロメタン、ついで、メタノール（２回）で洗浄し、ついで、蒸発させて、標題化合物の遊離塩基を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４５２（ＭＨ^＋）
δＨＣＤＣｌ_３，（２５０ＭＨｚ）１．３５−１．５５（２Ｈ，ｍ），１．６０−２．２５（４Ｈ，ｍ），２．４５−２．６０（１Ｈ，ｍ），２．６５−２．７５（２Ｈ，ｍ），３．００−３．１５（２Ｈ，ｍ），３．９５−４．２０（５Ｈ，ｍ），４．２５−４．４０（４Ｈ，ｍ），４．５５−４．７０（２Ｈ，ｍ），６．５０−６．６０（２Ｈ，ｍ），６．８０（１Ｈ，ｓ），７．５５（１Ｈ，ｄ），７．７０（１Ｈ，ｄ），８．１０（１Ｈ，ｓ）
残渣をジクロロメタン／メタノール（１ｍｌ／１ｍｌ）中に懸濁させ、少量の不溶性物質を遠心分離し、ついで、上清をデカンテーションすることにより除去した。上清を、エーテル（１ｍｌ）中１Ｍ塩酸で処理し、エーテルで希釈した。標題化合物を、遠心分離により固体として単離した（１１５ｍｇ）。

実施例１４ １−（２−｛４−［（６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝エチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−７−キノリンカルボニトリルジホルメート

（ａ）７−キノリニルトリフルオロメタンスルホネート
７−ヒドロキシキノリン（１ｇ、６．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍｌ）中懸濁液を、ピリジン（１．２２ｍＬ、１５．２ｍｍｏｌ）で、アルゴン雰囲気下で処理した。ついで、反応混合物を０℃に冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物を加えた。ついで、反応物を室温で０．５時間撹拌した。塩化アンモニウムの飽和溶液を加え、２つの相を分離した。水相をＤＣＭで２回以上抽出した。合した有機相を、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、所望の生成物を固体として得た（１．８８ｇ、９８％）。
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ２７８（ＭＨ^＋）

（ｂ）７−キノリンカルボニトリル
７−キノリニルトリフルオロメタンスルホネート（１．８８ｇ、６．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍｌ）中の溶液を、アルゴンで１０分間脱気した。シアン化亜鉛（ＩＩ）（０．４８ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１５５ｍｇ、２．５％ｍｍｏｌ）および１，１’−ビス（ジフェニルホスピノ）フェロセン（１８８ｍｇ、５％ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、アルゴン雰囲気下１００℃で１．５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＤＣＭ中に溶解し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で処理した。水相をＤＣＭ（３×８０ｍｌ）で抽出した。合した有機相を乾燥し、蒸発させ、残渣を、０−１０％メタノール−ＤＣＭで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、所望の化合物を得た（１．０１ｇ、９７％）。
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ １５５（ＭＨ^＋）

（ｃ）７−シアノ−１−（２−プロパン−１−イル）キノリニウムヨウダイド
７−キノリンカルボニトリル（１．０１ｇ、６．６ｍｍｏｌ）およびヨウ化アリル（１．２ｍＬ、１３．２ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍｌ）中溶液を９０℃で加熱し、ついで、１２０℃で２時間加熱した。さらにヨウ化アリル（１．２ｍｌ、１３．２ｍｍｏｌ）を加えた。さらに２時間後、さらにヨウ化アリル（１．２ｍｌ、１３．２ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、反応物を室温に冷却した。固体を濾過し、トルエンで洗浄し、減圧下４５℃で一晩乾燥して、所望の化合物を得た（１．７５ｇ、８２％）。
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ １９５（ＭＨ^＋）

（ｄ）２−オキソ−１−（２−プロパン−１−イル）−１，２−ジヒドロ−７−キノリンカルボニトリル
７−シアノ−１−（２−プロパン−１−イル）キノリニウムヨウダイド（１．７５ｇ、５．４ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（１．３３ｇ、２３．７６ｍｍｏｌ）およびフェリシアン化カリウム（３．９ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）の５０％１，４−ジオキサン／水中溶液を、室温で２時間撹拌した。水（５０ｍｌ）を加え、有機相を１０％メタノール／ＤＣＭ（２×１００ｍｌ）で抽出した。合した有機相を水（１００ｍｌ）で洗浄し、ついで、乾燥し、蒸発させた。残渣を、０−５％メタノール−ＤＣＭで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、所望の化合物を得た（０．６ｇ、５５％）。
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ２１１（ＭＨ^＋）

（ｅ）２−オキソ−１−（２−オキソエチル）−１，２−ジヒドロ−７−キノリンカルボニトリル
２−オキソ−１−（２−プロパン−１−イル）−１，２−ジヒドロ−７−キノリンカルボニトリル（６００ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３０ｍｌ）および水（２０ｍｌ）中の溶液を、０℃に冷却し、ＯｓＯ_４（水中４％、３ｍｌ）および過ヨウ素酸ナトリウム（１．４ｇ、６．６７ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を室温に加温し；０．６ｇ、ついで、３．７ｇのさらなる過ヨウ素酸ナトリウムを加えた。合計４時間後、溶媒を蒸発させ、残渣を水および２０％メタノール−ＤＣＭ間で分配した。相を分離し、有機相を乾燥し、蒸発させて、所望の化合物を得た（６６０ｍｇ、１０７％）。
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ２１３（ＭＨ^＋）

（ｆ）１，１−ジメチルエチル ｛１−［２−（７−シアノ−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノリニル）エチル］−４−ピペリジニル｝カルバメート
２−オキソ−１−（２−オキソエチル）−１，２−ジヒドロ−７−キノリンカルボニトリル（０．６０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）および４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノピペリジン（０．６８ｇ、２．８ｍｍｏｌ）のクロロホルム（３０ｍｌ）およびＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中溶液を、６０℃で１時間撹拌した。ついで、混合物をＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（１．８ｇ、８．５ｍｍｏｌ）で２回処理し、室温で１時間撹拌し、さらに４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノピペリジン（３４０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（１．２ｇ、５．７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１時間撹拌した。ついで、溶媒を除去し、残渣を、０−１０％メタノール−ＤＣＭで溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーに付して、所望の化合物を得た（１．１ｇ、９８％）。
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ３９７（ＭＨ^＋）

（ｇ）１−［２−（４−アミノ−１−ピペリジニル）エチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−７−キノリンカルボニトリル
１，１−ジメチルエチル ｛１−［２−（７−シアノ−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノリニル）エチル］−４−ピペリジニル｝カルバメート（１．１ｇ、２．８ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１５ｍｌ）中溶液に、１，４−ジオキサン（１５ｍｌ）中４ＮのＨＣｌを加え、反応物を室温で４５分間撹拌した。トルエンを加え、溶液を蒸発させ、ＭｅＯＨ中に溶解し、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ Ａ２１塩基性樹脂で３０分間、溶液のｐＨが塩基性になるまで処理した。樹脂を濾過し、溶媒を除去し；残渣を、メタノール−ＤＣＭ中０−１５％２Ｍアンモニアで溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーに付して、所望の化合物を得た（０．８２ｇ、９９％）。
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ２９７（ＭＨ^＋）

（ｈ）標題化合物
１−［２−（４−アミノ−１−ピペリジニル）エチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−７−キノリンカルボニトリル（２００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）および６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−カルボアルデヒド（１１３ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１５ｍｌ）およびメタノール（１０ｍｌ）中溶液を、アルゴン雰囲気下室温で一晩撹拌し、ついで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（４３２ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間後、ＤＭＦ（１ｍｌ）を混合物に加えた。１時間後、６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−カルボアルデヒド（１１３ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）を加え、ついで、反応物を室温で一晩撹拌した。ついで、溶媒を除去し、残渣を、メタノール−ＤＣＭ中の２０％２Ｍアンモニアで溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーに付して、７０ｍｇの純粋でない化合物を得、これをＭＤＡＰに付して、標題化合物（１５ｍｇ）を直接二ギ酸塩として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）δ（ＣＤＣｌ_３）１．８１（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｍ，２Ｈ），２．５９（ｔ，２Ｈ），２．９−３．００（ｍ，３Ｈ），３．３２（ｍ，２Ｈ），４．１７（ｓ，２Ｈ），４．４０−４．６４（ｍ，１０Ｈ），６．８１（ｄ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，１Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ），７．７１（ｄ，１Ｈ），７．９３（ｓ，！Ｈ），８．３１（ｓ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４４７（ＭＨ^＋）

実施例１５Ａ １−（２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝エチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−７−キノリンカルボニトリル塩酸塩

１−［２−（４−アミノ−１−ピペリジニル）エチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−７−キノリンカルボニトリル（３００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）および２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボキシアルデヒド（合成に関しては、ＷＯ２００４０５８１４４、実施例２（ｃ）またはＷＯ０３／０８７０９８、実施例１９（ｄ）を参照）（１６７ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１０ｍＬ）、メタノール（１５ｍＬ）およびＤＭＦ（２０ｍＬ）中懸濁液を、室温で３０分間撹拌し、ついで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（６４２ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去し、残渣を減圧下で乾燥した。残渣を、０−２０％メタノール−ＤＣＭで溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーに付して、標題化合物の遊離塩基を得た（２４７ｍｇ、５５％）。
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４４６（ＭＨ^＋）
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）δ（ＣＤＣｌ_３）１．５５（ｍ，２Ｈ），１．９７（ｄ，２Ｈ），２．２３（ｔ，２Ｈ），２．６−２．７（ｍ，３Ｈ），３．０４（ｄ，２Ｈ），３．３７（ｂｓ，１Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），４．２０−４．３５（ｍ，４Ｈ），４．４１（ｍ，２Ｈ），６．８１（ｄ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，１Ｈ），７．６４（ｄ，１Ｈ），７．６９（ｄ，１Ｈ），７．８０，（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ）
この物質を、ＤＣＭ／メタノール中に溶解し、１当量の４ＭのＨＣｌ／１，４−ジオキサンを加え、ついで、蒸発させて乾燥することにより塩酸塩に変換した。最小限の量のメタノールに塩を溶解させ、ジエチルエーテルを加えて沈殿させ；トリチュレートした後、溶媒をデカンテーションし、固体を減圧オーブン中４０℃で乾燥した。

実施例１５Ｂ １−（２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝エチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−７−キノリンカルボニトリルジホルメート
１−（２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝エチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−７−キノリンカルボニトリルをＭＤＡＰにより精製して、標題化合物を直接二ギ酸塩として得た。

実施例１６ １−（２−｛４−［（６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝エチル）−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩

（ａ）１，１−ジメチルエチル （１−｛２−［７−（メチルオキシ）−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル］エチル｝−４−ピペリジニル）カルバメート
［７−（メトキシ）−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル］アセトアルデヒド（メチルヘミアセタールとして）（３．８０７ｇ、１７．４６３ｍｍｏｌ）および１，１−ジメチルエチル ４−ピペリジニルカルバメート（３．４９３ｇ、１７．４６３ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１００ｍｌ）およびＭｅＯＨ（５ｍｌ）中混合物を１時間撹拌し、ついで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（１１．１１ｇ、５２．３９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０．５時間撹拌し、ついで、水（１００ｍｌ）および飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１００ｍｌ）を加えた。ついで、反応物をＤＣＭ中２０％ＭｅＯＨ（３×２００ｍｌ）で抽出した。合した有機相を乾燥し、蒸発させ、粗残渣を、０−１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を得た（５．４５３ｇ、７８％）。
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４０３（ＭＨ^＋）

（ｂ）１−［２−（４−アミノ−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン二塩酸塩
１，１−ジメチルエチル （１−｛２−［７−（メチルオキシ）−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル］エチル｝−４−ピペリジニル）カルバメート（５．４５３ｇ、１３．５６５ｍｍｏｌ）のクロロホルム（３０ｍｌ）中溶液に、１，４−ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（３０ｍｌ）を加え、反応物を室温で０．５間撹拌し、ついで、ＭｅＯＨ（３０ｍｌ）を加えた。反応物をさらに１時間撹拌し、ついで蒸発させて所望の化合物をわずかに純粋でない白色固体として得（５．３２３ｇ、１０５％）、これをさらに精製することなく用いた。
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ３０３（ＭＨ^＋）

（ｃ）標題化合物
−［２−（４−アミノ−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン二塩酸塩（１４５ｍｇ、０．３９９ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２０ｍｌ）およびＭｅＯＨ（２ｍｌ）中混合物を、トリエチルアミン（０．６２ｍｌ、４．４９ｍｍｏｌ）で処理し、０．２５時間撹拌した後、６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−カルボアルデヒド（２２６ｍｇ、１．３６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０．５時間撹拌し、ついで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（５７７ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、さらにＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（５７７ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）を加えた。さらに１時間後、さらにＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（５７７ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）を加えた。ついで、溶液をさらに０．５時間撹拌し、ついで、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２０ｍｌ）を加えた。ついで、反応物をＤＣＭ中２０％ＭｅＯＨ（３×２００ｍｌ）で抽出した。合した有機相を乾燥し、蒸発させ、粗残渣を、０−２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物の遊離塩基を得た（４７３ｍｇ、７０％）。
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４５３（ＭＨ^＋）
^１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ）δ（ＣＤＣｌ_３）１．４５−１．６２（２Ｈ，ｍ），１．９０−２．０８（２Ｈ，ｍ），２．２５−２．４２（２Ｈ，ｍ），２．５２−２．７９（３Ｈ，ｍ），２．９５−３．１５（２Ｈ，ｍ），４．０１（５Ｈ，ｍ），４．３０−４．５６（ｍ，６Ｈ），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｓ），７．３５（１Ｈ，ｓ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０Ｈｚ），８．２８（１Ｈ，ｄＪ２Ｈｚ）
この化合物を、得られた遊離塩基を１：１ＤＣＭ：ＭｅＯＨ中に溶解し、１当量の１，４−ジオキサン中４ＭのＨＣｌを加えることによりＨＣｌ塩に変換した。ついで、蒸発させて、乾燥した。

実施例１７ １−（２−｛４−［（６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝エチル）−７−（メチルオキシ）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン二塩酸塩

（ａ）１，１−ジメチルエチル （１−｛２−［７−（メチルオキシ）−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル］エチル｝−４−ピペリジニル）カルバメート
７−（メチルオキシ）−１−（２−プロパン−１−イル）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（２４０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン／水（１２ｍｌ／２０ｍｌ）中溶液を、四酸化オスミウム溶液（水中４％、１ｍｌ）、ついで、過ヨウ素酸ナトリウム（２．１ｇ、１０ｍｍｏｌ）で処理した。３０分後、さらに水（１５ｍｌ）を加えた。さらに１時間後、混合物をブラインで洗浄し、酢酸エチルで２回抽出した。乾燥した抽出物を蒸発させて、黄色油を得た。これをジクロロメタン／メタノール（６ｍｌ／０．６ｍｌ）中に溶解し、１，１−ジメチルエチル ４−ピペリジニルカルバメート（２４０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ついで、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（６２６ｍｇ、３ｍｍｏｌ）で処理した。２時間後、混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびジクロロメタンで処理した。有機抽出物を、シリカカラムに加え、ヘキサン中０−１００％酢酸エチル、ついで、酢酸エチル中０−２０％メタノールで溶出して、褐色泡沫体を得た（３２０ｍｇ、２工程で７２％）。
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４０３（ＭＨ^＋）

（ｂ）標題化合物
１，１−ジメチルエチル （１−｛２−［７−（メチルオキシ）−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル］エチル｝−４−ピペリジニル）カルバメート（３１０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）のＴＦＡ／ジクロロメタン（１０ｍｌ／１０ｍｌ）中溶液を、室温にて１時間静置し、ついで、蒸発させて、乾燥し、クロロホルムと共沸させ、ついで、エーテルでトリチュレートした。得られた固体を減圧下で１時間乾燥し、ついで、ジクロロメタン／メタノール（１０ｍｌ／１０ｍｌ）中に溶解し、ＭＰ−カルボネート樹脂（１グラムあたり２．５ｍｍｏｌのカルボネート樹脂、２．７ｇ、７．３ｍｍｏｌ）で処理した。１５分後、混合物を濾過し、ジクロロメタン、ついで、メタノール（２回）洗浄し、ついで、蒸発させて、油を得た。これをジクロロメタン／メタノール（５ｍｌ／０．５ｍｌ）中に溶解し、ついで、６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−カルボアルデヒド（１７２ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシボロヒドリドナトリウム（５００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）で処理した。１時間後、さらに６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−カルボアルデヒド（８５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。さらに１時間後、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびジクロロメタンで処理した。有機抽出物を乾燥し、蒸発させた。残渣をシリカカラムに加え、ジクロロメタン中０−２０％（メタノール中２Ｍアンモニア）で溶出して、標題化合物の遊離塩基を油として得た（２１０ｍｇ、２工程で６０％）。
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４５３（ＭＨ^＋）
δＨＣＤＣｌ_３，（２５０ＭＨｚ）１．３５−１．５５（２Ｈ，ｍ），１．７０−２．００（２Ｈ，ｍ），２．１０−２．２５（２Ｈ，ｍ），２．４５−２．５５（１Ｈ，ｍ），２．６５−２．７５（２Ｈ，ｍ），３．００−３．１０（２Ｈ，ｍ），４．００（２Ｈ，ｓ），４．０３（３Ｈ，ｓ），４．３８（２Ｈ，ｍ），４．５０（３Ｈ，ｍ），４．６０−４．７０（２Ｈ，ｍ），６．５７（１Ｈ，ｄ），６．６２（１Ｈ，ｄ），７．０８（１Ｈ，ｓ），７．６０（１Ｈ，ｄ），７．７４（１Ｈ，ｄ）
この油をクロロホルム中に溶解し、エーテル（５ｍｌ）中の１Ｍ塩酸の溶液で処理し、エーテルで希釈した。標題化合物を、遠心分離により固体として単離した（２５０ｍｇ）。

実施例１８ ６−｛［（１−｛２−［７−（メチルオキシ）−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル］エチル｝−４−ピペリジニル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン塩酸塩

１−［２−（４−アミノ−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン二塩酸塩（１６４ｍｇ、０．４４０ｍｍｏｌ）のクロロホルム（５ｍｌ）およびＭｅＯＨ（０．５ｍｌ）中混合物を、トリエチルアミン（１９４μｌ、１．４０ｍｍｏｌ）で処理し、０．２５時間撹拌した後、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキシアルデヒド（合成に関しては、ＷＯ２００３０８７０９８、実施例３１（ｅ）を参照）（７１ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０．５時間撹拌し、ついで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（２５４ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をさらに０．５時間撹拌し、ついで、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２０ｍｌ）を加えた。ついで、反応物をＤＣＭ中２０％ＭｅＯＨ（３×２００ｍｌ）で抽出した。合した有機相を乾燥し、蒸発させ、粗残渣を、０−２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物の遊離塩基を得た（１４４ｍｇ、７１％）。
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４６５（ＭＨ^＋）
^１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ）δ（ＣＤＣｌ_３）１．３９−１．５３（２Ｈ，ｍ），１．８５−１．９９（２Ｈ，ｍ），２．１２−２．２８（２Ｈ，ｍ），２．４８−２．７２（３Ｈ，ｍ），２．９２−３．０５（２Ｈ，ｍ），３．８１（２Ｈ，ｓ），３．９８（３Ｈ，ｓ），４．３４−４．４０（ｍ，２Ｈ），４．６４（２Ｈ，ｓ），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ８Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ８Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ２Ｈｚ），（７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０Ｈｚ），８．２８（１Ｈ，ｄＪ２．５Ｈｚ）
この化合物を、得られた遊離塩基を１：１ＤＣＭ：ＭｅＯＨ中に溶解し、１当量の１，４−ジオキサン中４ＭのＨＣｌを加えることによりＨＣｌ塩に変換した。ついで、蒸発させて、乾燥した。

実施例１９ ６−［（｛１−［２−（７−フルオロ−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）エチル］−４−ピペリジニル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン塩酸塩

１−［２−（４−アミノ−１−ピペリジニル）エチル］−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン二塩酸塩（１８０ｍｇ、０．４９６ｍｍｏｌ）のクロロホルム（５ｍｌ）およびＭｅＯＨ（０．１ｍｌ）中混合物を、トリエチルアミン（２１８μｌ、１．５８ｍｍｏｌ）で処理し、０．２５時間撹拌した後、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキシアルデヒド（合成に関しては、ＷＯ２００３０８７０９８、実施例３１（ｅ）を参照）（８０ｍｇ、０．４５１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０．５時間撹拌し、ついで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（３１５ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０．５時間撹拌し、ついで、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５０ｍｌ）を加えた。ついで、反応物をＤＣＭ中２０％ＭｅＯＨ（３×２００ｍｌ）で抽出した。合した有機相を乾燥し、蒸発させ、粗残渣を、０−２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物の遊離塩基を得た（１８７ｍｇ、８３％）。
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４５３（ＭＨ^＋）
^１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ）δ（ＣＤＣｌ_３）１．３４−１．６５（２Ｈ，ｍ），１．７２−１．９９（２Ｈ，ｍ），２．１０−２．２８（２Ｈ，ｍ），２．４８−２．７２（３Ｈ，ｍ），２．８９−３．０３（２Ｈ，ｍ），３．８４（２Ｈ，ｓ），４．３０−４．３６（ｍ，２Ｈ），４．６３（２Ｈ，ｓ），６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ８Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｄＪ８Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１０，２Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０Ｈｚ），８．４１（１Ｈ，ｄＪ２Ｈｚ）
この化合物を、得られた遊離塩基を１：１ＤＣＭ：ＭｅＯＨ中に溶解し、１当量の１，４−ジオキサン中４ＭのＨＣｌを加えることによりＨＣｌ塩に変換した。ついで、蒸発させて、乾燥した。

実施例２０ １−（２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝エチル）−７−フルオロ−２（１Ｈ）−キノキサリノン二塩酸塩

（ａ）１，１−ジメチルエチル （２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）｛１−［２−（７−フルオロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノキサリニル）エチル］−４−ピペリジニル｝カルバメート
７−フルオロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノキサリニル）アセトアルデヒド（約７０％純度、０．６３ｇ；２．１６ｍｍｏｌ）および１，１−ジメチルエチル （２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）４−ピペリジニルカルバメート（合成に関しては、ＷＯ２００４／０５８１４４、実施例９９（ｈ）を参照）（０．７５ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）の乾燥メタノール（１ｍＬ）およびクロロホルム（２０ｍＬ）中溶液を室温で２時間撹拌した。トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（１．３７ｇ、６．４９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１．５時間撹拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて塩基性化し、相を分離した。水相をＤＣＭで数回抽出し、有機フラクションを乾燥し、蒸発させた。０−２０％メタノール／ＤＣＭで溶出するシリカのクロマトグラフィー、ついで、５０−１００％酢酸エチル／ヘキサンで溶出する第２のクロマトグラフィーにより精製して、生成物を得た（０．４３ｇ、３７％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー） ｍ／ｚ ５４０（ＭＨ＋）

（ｂ）標題化合物
１，１−ジメチルエチル （２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）｛１−［２−（７−フルオロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノキサリニル）エチル］−４−ピペリジニル｝カルバメート（０．４３ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍｌ）およびメタノール（５ｍｌ）中溶液を、１，４−ジオキサン（８ｍｌ）中４Ｍ塩化水素で処理し、室温で１．５時間撹拌し、蒸発させて、乾燥して（最終的に減圧下５０℃で乾燥した）、標題化合物の遊離塩基を得た（０．４１ｇ、１００％）。
δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６），（２５０ＭＨｚ）２．０７（２Ｈ，ｍ），２．３８（２Ｈ，ｂｒ．ｄ），３．１０（２Ｈ，ｍ），３．３２（３Ｈ，ブロード），３．５３（２Ｈ，ｍ），４．２５（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），４．３８（２Ｈ，ｍ），４．４４（２Ｈ，ｍ），４．６２（２Ｈ，ｍ），５．３０（３Ｈ，ｖ．ブロード），７．２９（１Ｈ，ｔｄ），７．３９（１Ｈ，ｓ），７．８２（１Ｈ，ｄｄ），７．９２（１Ｈ，ｄｄ），８．２２（１Ｈ，ｓ），８．３０（１Ｈ，ｓ），９．８８（２Ｈ，ブロード），１０．８９（２Ｈブロード）
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー） ｍ／ｚ ４４０（ＭＨ＋）
この化合物を、得られた遊離塩基を１：１のＤＣＭ：ＭｅＯＨ中に溶解し、１，４−ジオキサン中４ＭのＨＣｌを添加することによりジＨＣｌ塩に変換した。ついで、蒸発させて、乾燥した。

実施例２１ １−（２−｛４−［（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝エチル）−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩

（ａ）標題化合物
１−［２−（４−アミノ−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン二塩酸塩（１７４ｍｇ、０．４６６ｍｍｏｌ）のクロロホルム（５ｍｌ）およびＭｅＯＨ（０．１ｍｌ）中混合物を、トリエチルアミン（２０５μｌ、１．４８４ｍｍｏｌ）で処理し、０．２５時間撹拌した後、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボアルデヒド（合成に関しては、ＷＯ２００４０５８１４４、実施例１２６（ｅ）を参照）（６９ｍｇ、０．４２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０．５時間撹拌し、ついで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（２７０ｍｇ、１．２７２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０．５時間撹拌し、ついで、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５０ｍｌ）を加えた。ついで、反応物をＤＣＭ中２０％ＭｅＯＨ（３×２００ｍｌ）で抽出した。合した有機相を乾燥し、蒸発させ、粗残渣を、０−２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物の遊離塩基を得た（１５７ｍｇ、７５％）。
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４５０（ＭＨ^＋）
^１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ）δ（ＣＤＣｌ_３）１．３７−１．５８（２Ｈ，ｍ），１．８２−２．１０（４Ｈ，ｍ），２．１１−２．２９（２Ｈ，ｍ），２．４０−２．８２（５Ｈ，ｍ），３．８０（２Ｈ，ｍ），３．７８（２Ｈ，ｓ），３．９８（３Ｈ，ｓ），４．１９−４．２３（ｍ，２Ｈ），４．３５−４．４１（ｍ，２Ｈ），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｓ），７．２７（１Ｈ，ｓ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｓ），８．２８（１Ｈ，ｓ）
この化合物を、得られた遊離塩基を１：１ＤＣＭ：ＭｅＯＨ中に溶解し、１当量の１，４−ジオキサン中４ＭのＨＣｌを加えることによりＨＣｌ塩に変換した。ついで、蒸発させて、乾燥した。

実施例２２ １−（２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝エチル）−６−フルオロ−２（１Ｈ）−キノキサリノン二塩酸塩

（ａ）６−フルオロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノキサリニル）アセトアルデヒド
６−フルオロ−１−（２−プロパン−１−イル）−２（１Ｈ）−キノキサリノン（０．８６ｇ；４．２２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５０ｍｌ）および水（１００ｍｌ）中溶液を、四酸化オスミウム（水中４％溶液；５．１ｍｌ）および過ヨウ素酸ナトリウム（４．１４ｇ）で処理し、混合物を室温で３．５時間撹拌した。ジオキサンを蒸発させて除去し、残渣を１０％メタノール／ＤＣＭで数回抽出した。抽出物を乾燥し、蒸発させ、粗生成物を、５０−１００％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカのクロマトグラフィーに付して、アルデヒド（０．５４ｇ、６２％；スペクトルは、アルデヒドおよびメチルヘミアセタールの混合物を示した）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー） ｍ／ｚ ２０７（ＭＨ＋），２２１（Ｍ．ＣＨ_３＋ヘミアセタールから）

（ｂ）１，１−ジメチルエチル （２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）｛１−［２−（６−フルオロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノキサリニル）エチル］−４−ピペリジニル｝カルバメート
６−フルオロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノキサリニル）アセトアルデヒド（０．５４ｇ；２．６２ｍｍｏｌ）および１，１−ジメチルエチル （２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）４−ピペリジニルカルバメート（合成に関しては、ＷＯ２００４／０５８１４４、実施例９９（ｈ）を参照）（０．９２ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）の乾燥メタノール（０．５ｍｌ）およびクロロホルム（１０ｍｌ）中溶液を、室温で１時間撹拌した。トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（１．６６ｇ、７．８７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、２．５時間撹拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて塩基性化し、相を分離した。水相をＤＣＭで数回抽出し、有機フラクションを乾燥し、蒸発させた。０−１５％メタノール／酢酸エチルで溶出するシリカのクロマトグラフィーにより精製して、生成物を得た（０．６６ｇ、４７％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー） ｍ／ｚ ５４０（ＭＨ＋）

（ｃ）標題化合物
１，１−ジメチルエチル （２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）｛１−［２−（６−フルオロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノキサリニル）エチル］−４−ピペリジニル｝カルバメート（０．６６ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２ｍｌ）およびメタノール（８ｍｌ）中溶液を、１，４−ジオキサン（１２ｍｌ）中４Ｍ塩化水素で処理し、室温で１．５時間撹拌し、蒸発させて、乾燥して（最終的に減圧下５０℃で乾燥した）、標題化合物を得た（０．６６ｇ、１０６％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー） ｍ／ｚ ４４０（ＭＨ＋）
少量（１５ｍｇ）の二塩酸塩を炭酸水素ナトリウム水溶液で処理し、ＤＣＭで３回抽出した。抽出物を乾燥し、蒸発させて、少量の遊離塩基のサンプルを得た。
δＨ（ＣＤＣｌ_３），（２５０ＭＨｚ）１．４２（２Ｈ，ｍ），１．９０（２Ｈ，ｂｒ．ｄ），２．１７（２Ｈ，ｔｄ），，２．５０（１Ｈ，ｍ），２．６３（２Ｈ，ｔ），２．９５（２Ｈ，ｂｒ．ｄ），３．７９（２Ｈ，ｓ），４．３２（４Ｈ，ｍ），６．８２（１Ｈ，ｓ），７．３２（１Ｈ，ｔｄ），７．３９（１Ｈ，ｄｄ），７．５８（１Ｈ，ｄｄ），８．１０（１Ｈ，ｓ），８．３１（１Ｈ，ｓ）
１当量の１，４−ジオキサン中４Ｍ塩化水素を、１−（２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝エチル）−６−フルオロ−２（１Ｈ）−キノキサリノンの遊離塩基のＤＣＭ／ＭｅＯＨ中溶液に加え、ついで、蒸発させて、モノ−塩酸塩を得た。

実施例２３ １−（２−｛４−［（６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝エチル）−８−エチル−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン二塩酸塩

１−［２−（４−アミノ−１−ピペリジニル）エチル］−８−エチル−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（０．１１７ｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）および６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−カルボアルデヒド（０．０６１ｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）をＣＨＣｌ_３（２ｍｌ）およびＭｅＯＨ（０．２ｍｌ）中に、アルゴン雰囲気下室温で溶解した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（０．２３４ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１６時間撹拌した。この後、ＤＣＭ中０−３０％ＭｅＯＨ勾配を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物の遊離塩基を透明油として得た（０．０４５ｇ、２６％）。
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４６９（ＭＨ^＋）
^１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ）δ（ＭｅＯＤ）１．３８（３Ｈ，ｔ），１．５８−１．７０（２Ｈ，ｍ），２．０３−２．１４（２Ｈ，ｍ），２．１６−２．３５（２Ｈ，ｍ），２．７６−２．８７（２Ｈ，ｍ），２．９１−３．２１（５Ｈ，ｍ），４．３０（２Ｈ，ｓ），４．３８−４．６３（６Ｈ，ｍ），６．８２（１Ｈ，ｄ），７．３３（１Ｈ，ｄ），７．９０（１Ｈ，ｄ），８．４４（１Ｈ，ｓ）
この化合物を、得られた遊離塩基をＭｅＯＨ（１ｍｌ）中に溶解し、ＭｅＯＨ（０．３ｍｌ）中の１ＭのＨＣｌを加えることによりＨＣｌ塩に変換した。ついで、この溶液を蒸発させて乾燥して二ＨＣｌ塩を得た。

実施例２４ １−（２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝エチル）−８−エチル−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン二塩酸塩

（ａ）８−エチル−７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン
８−エテニル−７−フルオロ−２−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン（合成に関しては、ＷＯ２００４／０５８１４４、実施例５３（ｈ）を参照）（１．０ｇ、４．９０ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（５０ｍｌ）中で、１０％炭素担持パラジウム（０．２ｇ）と撹拌し、得られた懸濁液を、１気圧の水素雰囲気下で３時間水素化した。混合物をセライトで吸引濾過し、固体をＭｅＯＨ（５００ｍｌ）で洗浄した。合した濾液と洗浄液を濃縮して、標題化合物を透明油として得た（１．０４５ｇ、１０３％）。
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ２０７（ＭＨ^＋）

（ｂ）８−エチル−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
８−エチル−７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン（１．０４５ｇ、５．０７ｍｍｏｌ）の氷酢酸（１０ｍｌ）中の懸濁液を、アルゴン雰囲気下室温で、酢酸中３３％ＨＢｒ（１０ｍＬ）で処理した。室温で１８時間撹拌した後、溶媒を減圧下で蒸発させた。さらに氷酢酸（１０ｍｌ）を反応混合物に加え、溶媒を除去して黄色固体を得た。この残渣を水（約５０ｍｌ）中に置くと、白色沈殿が溶液に生じた。ｐＨを固体炭酸水素ナトリウムを添加することによりｐＨ６−７に調節した。ついで、混合物を室温で２時間撹拌し、固体を吸引濾過により単離して、湿った白色固体を得た。この生成物を２時間吸引焼結濾過し、ついで、４０℃の減圧オーブン中１８時間乾燥して、標題化合物を白色固体として得た（０．８１ｇ、８３％）。
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ １９３（ＭＨ^＋）

（ｃ）８−エチル−７−フルオロ−２−（２−プロパン−１−イルオキシ）−１，５−ナフチリジン
８−エチル−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（０．８１０ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（１２．５ｍＬ）中に、アルゴン雰囲気下０℃で懸濁させ、ついで、これを水素化ナトリウム（０．３７１ｇの６０％ｗ：ｗ油中分散液、２．２当量）を添加して処理した。懸濁液を室温に加温し；室温で３０分間撹拌した後、混合物をヨウ化アリル（０．８５８ｍｌ、２．２ｅｑ）で処理した。ついで、さらに３０分間撹拌し、ついで、水（１０ｍｌ）を加えた。ついで、混合物を１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（３×２０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて褐色油を得た。この残渣を、ヘキサン中０−１００％ＥｔＯＡｃ勾配で溶出するシリカゲル（５０ｇ）のカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を褐色油として得た（０．９５８８ｇ、９８％）。
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ２３３（ＭＨ^＋）

（ｄ）８−エチル−７−フルオロ−１−（２−プロパン−１−イル）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
８−エチル−７−フルオロ−２−（２−プロパン−１−イルオキシ）−１，５−ナフチリジン（０．６６０ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）をキシレン（１４ｍｌ）中に、アルゴン雰囲気下室温で溶解し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．３２９ｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）を加えた。ついで、反応物を３０分間１５０℃に加熱した。ついで、反応物を冷却し、固体を沈殿させ、濾過した。ついで、濾液を、ヘキサン中０−１００％ＥｔＯＡｃ、ついで、ＥｔＯＡｃ中０−２０％ＭｅＯＨ勾配で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（０．１８１ｇ、２７％）。
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ２３３（ＭＨ^＋）

（ｅ）（８−エチル−７−フルオロ−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）アセトアルデヒド
８−エチル−７−フルオロ−１−（２−プロパン−１−イル）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（０．１８１ｇ、０．７８１ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（４．０ｍＬ）および水（３．５ｍｌ）中に、アルゴン雰囲気下室温で溶解した。ついで、過ヨウ素酸ナトリウム（０．４１８ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）、ついで、四酸化オスミウム（０．１７５ｍＬの４％水溶液）で処理した。１０分後、白色沈殿が溶液に生じ、すべての物質を再溶解するのにさらに水（２ｍｌ）を要した。反応物を室温で一晩撹拌した後、ついで、ブライン（２０ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で希釈した。水溶液を分離し、さらにＥｔＯＡｃ（３×２０ｍｌ）で洗浄した。有機層を合し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濾過し、溶媒を除去して、粗生成物を黄色固体として得た（０．１６８ｇ）。

（ｆ）１，１−ジメチルエチル ｛１−［２−（８−エチル−７−フルオロ−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）エチル］−４−ピペリジニル｝カルバメート
（８−エチル−７−フルオロ−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）アセトアルデヒド（０．１６８ｇ、０．７１８ｍｍｏｌ）および１，１−ジメチルエチル ４−ピペリジニルカルバメート（０．１７２ｇ、０．８６０ｍｍｏｌ）をＣＨＣｌ_３（６ｍｌ）およびＭｅＯＨ（０．６ｍｌ）中に、アルゴン雰囲気下室温で溶解し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（０．４９７ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）を加え、この後、３時間撹拌した。ついで、反応物を、ＥｔＯＡｃ中０−２０％ＭｅＯＨ勾配を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を黄色油として得た（０．２３４ｇ、７２％）。
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４１９（ＭＨ^＋）

（ｇ）１−［２−（４−アミノ−１−ピペリジニル）エチル］−８−エチル−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
１，１−ジメチルエチル ｛１−［２−（８−エチル−７−フルオロ−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）エチル］−４−ピペリジニル｝カルバメート（０．２３４ｇ、０．５５９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍｌ）中溶液に、ＴＦＡ（１ｍｌ）を加え、反応物を室温で１時間撹拌し、溶媒を蒸発させた。散剤を、１：１のＤＣＭおよびＭｅＯＨ（２ｍｌ）中に溶解し、ついで、ＭＰ−カルボネート樹脂でｐＨが８になるまで処理した。ついで、反応物を濾過し、樹脂をＭｅＯＨで洗浄し、濾液を蒸発させて乾燥して、黄色油を得た（０．１７６ｇ、９９％）。
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ３１９（ＭＨ^＋）

（ｈ）標題化合物
１−［２−（４−アミノ−１−ピペリジニル）エチル］−８−エチル−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（０．０５６ｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）および２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボキシアルデヒド（合成に関しては、ＷＯ２００４０５８１４４、実施例２（ｃ）またはＷＯ０３／０８７０９８、実施例１９（ｄ）を参照）（０．０３０ｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）を、ＣＨＣｌ_３（１ｍｌ）およびＭｅＯＨ（０．１ｍｌ）中に、アルゴン雰囲気下室温で溶解した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（０．１１７ｇ、０．５５２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１６時間室温で撹拌した。この後、ＤＣＭ中０−３０％ＭｅＯＨ勾配を用いるシリカゲルのクロマトグラフィー（１０ｇ）により精製して、標題化合物の遊離塩基を黄色油として得た（０．０４１ｇ、４８％）。
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４６８（ＭＨ^＋）
^１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ）δ（ＭｅＯＤ）１．３８（３Ｈ，ｔ），１．５１−１．６７（２Ｈ，ｍ），２．０３−２．１０（２Ｈ，ｍ），２．１８−２．２７（２Ｈ，ｍ），２．６５−２．８５（２Ｈ，ｍ），３．００−３．２１（５Ｈ，ｍ），４．１８（２Ｈ，ｓ），４．３０−４．４１（４Ｈ，ｍ），４．５５（２Ｈ，ｔ），６．８４（１Ｈ，ｄ），６．９９（１Ｈ，ｓ），７．９３（１Ｈ，ｄ），８．１３（１Ｈ，ｓ），８．４５（１Ｈ，ｓ）
この化合物を、得られた遊離塩基をＭｅＯＨ（１ｍｌ）中に溶解し、ＭｅＯＨ中の１ＭのＨＣｌ（０．１ｍｌ）を加えることによりＨＣｌ塩に変換した。ついで、この溶液を蒸発させて乾燥して二ＨＣｌ塩を得た。

実施例２５ １０−（２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝エチル）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｈ］キノリン−９（１０Ｈ）−オン塩酸塩

（ａ）５−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン
３−ニトロ−１，２−ベンゼンジオール（５ｇ；３２．２６ｍｍｏｌ）、ジブロモエタン（１２．１３ｍｌ；６４．５２ｍｍｏｌ）、テトラ（ｎ−ブチル）アンモニウムブロマイド（１．１ｇ；３２．２６ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（１３．３５ｇ；９６．７８ｍｍｏｌ）を、トルエン中還流温度で一晩撹拌した。反応物を水水（１５０ｍｌ）に注ぎ、ジエチルエーテル（２×１５０ｍｌ）で２回洗浄した。合した有機相を水（１００ｍｌ）およびブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、ついで、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、溶媒を除去して、所望の生成物を得た（５．４ｇ；９３％）。

（ｂ）２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−アミン
５−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン（５．４ｇ；２９．８３ｍｍｏｌ）をエタノール（１３０ｍｌ）中に溶解し、濃ＨＣｌ（１．１３ｍｌ；２９．８３ｍｍｏｌ）を加え、これを、１０％Ｐｄ／Ｃと、水素雰囲気下室温で一晩撹拌した。触媒を濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。溶媒を除去し、粗物質を、ＳＣＸにより精製した。生成物を含有するフラクションを濃縮して、所望の生成物（４．６ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ １５３（ＭＨ^＋）

（ｃ）２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｈ］キノリン
濃硫酸（３０ｍｌ）、ボロン酸（２．２９ｇ；４７．２０ｍｍｏｌ）、硫酸鉄（ＩＩ）七水和物（１．０９ｇ；３．９３ｍｍｏｌ）および３−ニトロベンゼンスルホン酸ナトリウム塩（９．５ｇ；４２．３６ｍｍｏｌ）の混合物を０℃に冷却し、ついで、グリセロール（１１ｍｌ；１５１．３１ｍｍｏｌ）および２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−アミン（４．６ｇ；３０．２６ｍｍｏｌ）、ついで、水（３０ｍｌ）を加えた。ついで、混合物を１４０℃に加熱し、４時間撹拌した。ついで、反応物を室温に冷却し、ついで、氷水（１５０ｍｌ）に注ぎ、濾過した。ついで、得られた混合物を、６ＮのＮａＯＨでｐＨ８に調節し、ＥｔＯＡｃと３０分間撹拌した。有機相を分離し、水層をＥｔＯＡｃ×３で抽出した。合した有機層を、Ｋｉｅｓｅｌｇｕｈｒにより濾過し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥した。溶媒を除去して、所望の生成物を得た（３．６５ｇ；６５％）。
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ １８８（ＭＨ^＋）

（ｄ）１０−（２−プロパン−１−イル）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｈ］キノリン−１０−イウムヨウダイド
２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｈ］キノリン（３．６５ｇ；１９．５２ｍｍｏｌ）およびヨウ化アリル（６．５２ｍｌ；３９．０４ｍｍｏｌ）を、トルエン（５０ｍｌ）中１００℃で還流した。２．５時間後、さらにヨウ化アリル（０．６５ｍｌ；３．９ｍｍｏｌ）を混合物に加え、反応物を同じ条件下で０．５時間撹拌した。溶媒を除去し、タール様生成物をトルエンで洗浄した。これを減圧下で一晩乾燥して、所望の生成物を得た（５．９１ｇ；８５％）。
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ２２９（ＭＨ^＋）

（ｅ）１０−（２−プロパン−１−イル）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｈ］キノリン−９（１０Ｈ）−オン
１０−（２−プロパン−１−イル）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｈ］キノリン−１０−イウムヨウダイド（５．９１ｇ；１６．６５ｍｍｏｌ）、ＫＯＨ（４．１０ｇ；７３．２６ｍｍｏｌ）およびＫ_３［Ｆｅ（ＣＮ）_６］（１２．０５ｇ；３６．６３ｍｍｏｌ）を、５０％水性１，４−ジオキサン中室温で１．５時間撹拌した。水（２５０ｍｌ）を加え、水層を１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１５０ｍｌ）で抽出し、有機物を水（２５０ｍｌ）で洗浄した。有機物をＭｇＳＯ_４で乾燥し、溶媒を除去した。粗残渣を、０−７％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た（２．６ｇ；６５％）。
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ２４４（ＭＨ^＋）

（ｆ）（９−オキソ−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｈ］キノリン−１０（９Ｈ）−イル）アセトアルデヒド
１０−（２−プロパン−１−イル）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｈ］キノリン−９（１０Ｈ）−オン（１．３ｇ；５．３５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（７０ｍｌ）中に溶解し、−７８℃に冷却した。ついで、この混合物をＯ_３雰囲気下６５分間撹拌し、ついで、ＤＭＳ（１．４ｍｌ；２１．４ｍｍｏｌ）を加え、室温に加温した。この温度でさらに２０分間撹拌した。ついで、溶媒を除去して、所望の生成物を得た（１．５ｇ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）２４６（ＭＨ^＋）

（ｇ）１，１−ジメチルエチル ｛１−［２−（９−オキソ−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｈ］キノリン−１０（９Ｈ）−イル）エチル］−４−ピペリジニル｝カルバメート
（９−オキソ−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｈ］キノリン−１０（９Ｈ）−イル）アセトアルデヒド（１．５ｇ；６．１２ｍｍｏｌ）および１，１−ジメチルエチル ４−ピペリジニルカルバメート（１．８４ｇ；９．１８ｍｍｏｌ）を、クロロホルムおよびＭｅＯＨ（５０ｍｌ：５０ｍｌ）の１：１混合物中に溶解し、室温で３０分間撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（５．８１ｇ；２７．５４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩静置した。ついで、溶媒を除去し、残渣を、０−１２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た（１ｇ；３８％）。
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４３０（ＭＨ^＋）

（ｈ）１０−［２−（４−アミノ−１−ピペリジニル）エチル］−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｈ］キノリン−９（１０Ｈ）−オン
１，１−ジメチルエチル ｛１−［２−（９−オキソ−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｈ］キノリン−１０（９Ｈ）−イル）エチル］−４−ピペリジニル｝カルバメート（１ｇ；２．３４ｍｍｏｌ）を、クロロホルム（８ｍｌ）中に溶解し、１，４−ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（１０ｍｌ）を加えた。ついで、これを室温で１時間撹拌した。反応物からの塩をＭｅＯＨ中に溶解し、すべての溶媒を除去した。残渣をＭｅＯＨ中に再び溶解し、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔイオン交換樹脂と、中性ｐＨになるまで撹拌した。樹脂を濾過し、すべての溶媒を除去した。粗残渣を、０−２０％２ＭのＮＨ_３：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーに付して、所望の生成物を得た（４２５ｍｇ；５５％）。
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ３３０（ＭＨ^＋）

（ｉ）標題化合物
１０−［２−（４−アミノ−１−ピペリジニル）エチル］−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｈ］キノリン−９（１０Ｈ）−オン（１００ｍｇ；０．３０４ｍｍｏｌ）および２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボキシアルデヒド（合成に関しては、ＷＯ２００４０５８１４４、実施例２（ｃ）またはＷＯ０３／０８７０９８、実施例１９（ｄ）を参照）（５０ｍｇ；０．３０４ｍｍｏｌ）を、クロロホルムおよびＭｅＯＨ（５ｍｌ：１ｍｌ）の５：１混合物に溶解し、室温で２．５時間撹拌した。さらに、２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボアルデヒド（１０ｍｇ；０．０３１ｍｍｏｌ）を反応物に加え、２０分間撹拌した。ついで、これをＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（２０ｍｇ；０．０９２ｍｍｏｌ）で処理し、３０分間撹拌した。さらに２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボアルデヒド（１０ｍｇ；０．０３１ｍｍｏｌ）を反応物に加え、１５分間撹拌した。ついで、これをＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（２０ｍｇ；０．０９２ｍｍｏｌ）で処理し、１５分間撹拌した。ついで、溶媒を除去し、粗残渣を、０−２０％２ＭのＮＨ_３：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、濃縮して、所望の標題化合物の遊離塩基を得た（１４０ｍｇ；９６％）。
δＨＣＤＣｌ_３，（４００ＭＨｚ）１．４９（ｍ，２Ｈ），１．８−２．６（ｍ，８Ｈ），２．７６（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｄ，２Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），４．．２−４．４（ｍ，８Ｈ），４．７１（ｍ，２Ｈ），６．５１（ｄ，１Ｈ），６．７８（ｄ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄ，１Ｈ），７．４９（ｄ，１Ｈ），８．１（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４７９（ＭＨ^＋）
この化合物を、遊離塩基をＭｅＯＨ中に溶解し、１当量の１，４−ジオキサン中４ＭのＨＣｌで処理して、ＨＣｌ塩に変換した。ついで、蒸発させて、乾燥した。

実施例２６ １０−（２−｛４−［（６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝エチル）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｈ］キノリン−９（１０Ｈ）−オン塩酸塩

１０−［２−（４−アミノ−１−ピペリジニル）エチル］−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｈ］キノリン−９（１０Ｈ）−オン（１００ｍｇ；０．３０４ｍｍｏｌ）および６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−カルボアルデヒド（５０ｍｇ；０．３０４ｍｍｏｌ）を、クロロホルムおよびＭｅＯＨ（５ｍｌ：１ｍｌ）の５：１混合物中に溶解し、室温で７時間撹拌した。ついで、これをＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（１９４ｍｇ；０．９１２ｍｍｏｌ）で処理し、撹拌を一晩続けた。さらに、６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−カルボアルデヒド（２５ｍｇ；０．１５２ｍｍｏｌ）を加え、さらに２０分間撹拌し、ついで、混合物をＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（３２ｍｇ；０．１５２ｍｍｏｌ）で処理し、１時間撹拌した。ついで、溶媒を除去し、粗残渣を、０−１５％２ＭのＮＨ_３：ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物を含有するフラクションを濃縮して、標題化合物を遊離塩基として得た（１１０ｍｇ、７５％）。
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４８０（ＭＨ^＋）
δＨＣＤＣｌ_３，（４００ＭＨｚ）１．４４（ｍ，２Ｈ），１．９１（ｄ，２Ｈ），２．０６（ｂｓ，１Ｈ），２．２０（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｍ，１Ｈ），２．７４（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｄ，２Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ），４．３−４．４（ｍ，６Ｈ），４．５１（ｍ，２Ｈ），６．５０（ｄ，１Ｈ），６．７７（ｄ，１Ｈ），７．０１（ｄ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，１Ｈ）
この化合物を、遊離塩基をＭｅＯＨ中に溶解し、１当量の１，４−ジオキサン中４ＭのＨＣｌで処理して、ＨＣｌ塩に変換した。ついで、蒸発させて、乾燥した。

実施例２７ ５−（２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝エチル）−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボニトリル二塩酸塩

（ａ）４−ブロモ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−３−カルボン酸メチル
４−ブロモ−６−（メトキシ）−［１，５］ナフチリジン−３−カルボン酸（合成に関しては、ＷＯ２００４０５８１４４、実施例５３（ｄ）参照）（８．２８ｇ、２９．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２００ｍｌ）中溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（５．９３４ｇ、４３ｍｍｏｌ）およびヨウドメタン（２．１８ｍｌ、３５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で７２時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃおよび水間で分配した。有機相を分離し、水で２回洗浄した。水相をＥｔＯＡｃで逆抽出し、ＥｔＯＡ相を分離し、水で洗浄した。合した有機相を乾燥し、蒸発させて、所望の生成物を固体として得た（７ｇ、８０％）。
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ２９７／２９９（ＭＨ^＋）

（ｂ）６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−３−カルボン酸メチル
４−ブロモ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−３−カルボン酸メチル（１．６７ｇ、５．６４ｍｍｏｌ））およびＮａＨＣＯ_３（０．８４ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍｌ）および１，４−ジオキサン（１５ｍｌ）中の混合物に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．７５ｇ）を加え、混合物を室温で１気圧の水素雰囲気下で３時間撹拌した。反応混合物をセライトの薄いパッドで濾過し、ＥｔＯＨで洗浄した。濾液を蒸発させ、５０ｍｌの水中で撹拌し、ついで、固体を濾過し、減圧下で乾燥して、所望の生成物を得た（１．１９ｇ、９６％）。
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ２１９（ＭＨ^＋）

（ｃ）６−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボン酸メチル
６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−３−カルボン酸メチル（１．４５ｇ、６．６５ｍｍｏｌ）の酢酸中３０％ＨＢｒ（４０ｍｌ）の混合物を、室温で１８時間撹拌し、ついで、蒸発させ、減圧下で乾燥した。固体をＥｔ_２Ｏで洗浄し、減圧下で乾燥し、所望の生成物二臭化水素塩として得た（２．４２５ｇ、９９％）。
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ２０５（ＭＨ^＋）

（ｄ）６−オキソ−５−（２−プロパン−１−イル）−５，６−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボン酸メチル
６−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボン酸メチル（１．９６３ｇ、５．３６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３２ｍｌ）中溶液を、Ｋ_２ＣＯ_３（２．９５ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）で処理し、１０分間撹拌し、ヨウ化アリル（０．５３５ｍｌ、５．８８ｍｍｏｌ）で処理し、７５℃で７時間加熱し、さらにヨウ化アリル（０．１５ｍｌ、０．８９ｍｍｏｌ）を加え、反応物をさらに２時間加熱した。反応物をＥｔＯＡｃで処理し、水で３回洗浄した。合した水相をＥｔＯＡｃで再び抽出し、水で２回洗浄した。合した有機相を乾燥し、蒸発させ、残渣を、１：１のＥｔＯＡｃ：ヘキサン勾配を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーに付して、所望の化合物を得た（０．８０９ｇ、６２％）。
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ２４５（ＭＨ^＋）

（ｅ）６−オキソ−５−（２−プロパン−１−イル）−５，６−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボン酸
６−オキソ−５−（２−プロパン−１−イル）−５，６−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボン酸メチル（０．８０９ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）および水（５ｍｌ）中溶液に、２ＭのＮａＯＨ（２ｍｌ）を加え、反応物を室温で２時間撹拌した。混合物のｐＨを、２ＭのＨＣｌで２−３に調節し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合した。有機相を乾燥し、蒸発させて、所望の生成物を固体として得た（０．６８９ｇ、９０％）。
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ２３１（ＭＨ^＋）

（ｆ）６−オキソ−５−（２−プロパン−１−イル）−５，６−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキサミド
６−オキソ−５−（２−プロパン−１−イル）−５，６−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボン酸（０．６８９ｇ、３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍｌ）およびＤＭＦ（２滴）中懸濁液を、０℃に冷却し、塩化オキサリル（０．３０６ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）で処理し、室温に加温し、室温で１８時間撹拌した。混合物を低容量まで蒸発させて、水性アンモニアで処理し、得られた固体を濾過し、減圧下で乾燥し、所望の生成物を得た（６９０ｍｇ、１００％）。
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ２３０（ＭＨ^＋）

（ｇ）６−オキソ−５−（２−プロパン−１−イル）−５，６−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボニトリル
６−オキソ−５−（２−プロパン−１−イル）−５，６−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキサミド（０．６９ｇ、３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍｌ）中懸濁液に、０℃で、トリエチルアミン（１．０ｍｌ、７．２ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．６０５ｍｌ、３．６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温に加温し、１時間室温で撹拌した。さらに４連続で、トリエチルアミン（１．０ｍｌ、７．２ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．６０５ｍｌ、３．６ｍｍｏｌ）で、反応が完了するまで６時間を要して処理した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で処理し、水溶液を２回以上ＤＣＭで抽出した。合した有機相を乾燥し、蒸発させ、残渣を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン勾配を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーに付して、所望の化合物を得た（０．５７０ｇ、９０％）。
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ２１２（ＭＨ^＋）

（ｈ）６−オキソ−５−（２−オキソエチル）−５，６−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボニトリル（ａｓｔｈｅメチルヘミアセタール５−［２−ヒドロキシ−２−（メチルオキシ）エチル］−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボニトリル）
６−オキソ−５−（２−プロパン−１−イル）−５，６−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボニトリル（０．４６５ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２２ｍｌ）および水（４．４ｍｌ）中溶液を０℃に冷却し、過ヨウ素酸ナトリウム（１．１０ｇ、５．１４ｍｍｏｌ）およびＯｓＯ_４（水中４％、１．９９ｍｌ）で処理した。反応物を室温に加温し、室温で１８時間撹拌し、ついで、水で処理し、ＤＣＭおよび２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（×２０）で抽出した。合した有機層を乾燥し、蒸発させて、大部分がわずかに純粋でないメチルヘミアセタールとして存在する生成物を得た（０．５０ｇ、９３％）。
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ２１４（ＭＨ^＋）、２４６（メチルヘミアセタールＨ^＋）

（ｉ）１，１−ジメチルエチル ｛１−［２−（７−シアノ−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）エチル］−４−ピペリジニル｝カルバメート
６−オキソ−５−（２−オキソエチル）−５，６−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボニトリル（０．５０ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）、４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノピペリジン（０．８０ｇ、４．００ｍｍｏｌ）および３ＡモレキュラーシーブのＤＣＭ（４．５ｍｌ）およびＭｅＯＨ（４．５ｍｌ）中混合物を、室温で４時間撹拌した。ついで、混合物をＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（０．９４ｇ、４．４３ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１８時間撹拌し、セライトのパッドで濾過し、蒸発させ、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄した。水相を１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで２回抽出し、合した有機物を乾燥し、残渣を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：水性ＮＨ_３勾配を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーに付して、所望の化合物を得た（０．４１１ｇ、５０％）。
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ３９８（ＭＨ^＋）

（ｊ）５−［２−（４−アミノ−１−ピペリジニル）エチル］−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボニトリル
１，１−ジメチルエチル ｛１−［２−（７−シアノ−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）エチル］−４−ピペリジニル｝カルバメート（０．４１１ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１６ｍｌ）中溶液に、ＴＦＡ（９ｍｌ）を加え、反応物を室温で１時間撹拌した。溶液を蒸発させ、ＭｅＯＨに溶解し、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ Ａ２１塩基性樹脂のカラムに通した。所望の生成物を含有するフラクションを蒸発させ、残渣を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：水性ＮＨ_３勾配を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーに付して、所望の化合物を得た（０．２１４ｇ、７０％）。
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ２９８（ＭＨ^＋）

（ｋ）標題化合物
５−［２−（４−アミノ−１−ピペリジニル）エチル］−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボニトリル（４４ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）および２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボキシアルデヒド（合成に関しては、ＷＯ２００４０５８１４４、実施例２（ｃ）またはＷＯ０３／０８７０９８、実施例１９（ｄ）参照）（２４．５ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）および３Ａモレキュラーシーブのクロロホルム（１ｍｌ）およびＭｅＯＨ（１ｍｌ）中溶液を、６５℃で５時間加熱し、冷却し、ついで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（６３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１８時間撹拌し、セライトにより濾過し、蒸発させた。残渣を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液４：１ＤＣＭ：ＭｅＯＨ混合物で処理した。水相を４：１のＤＣＭ：ＭｅＯＨ混合物で２回抽出し、ついで、合した有機相を乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、ＤＣＭ、ＭｅＯＨおよび水性アンモニア勾配を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーに付して、標題化合物の遊離塩基を得た（０．０６１ｇ、９２％）。
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４４７（ＭＨ^＋）
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）δ（ＣＤＣｌ_３）１．３５−１．５８（２Ｈ，ｍ），１．８５−１．９５（２Ｈ，ｍ），２．１２−２．２２（２Ｈ，ｍ），２．４５−２．５６（１Ｈ，ｍ），２．６２−２．６８（２Ｈ，ｔ），２．９０−２．９６（２Ｈ，ｍ），３．８０（２Ｈ，ｓ），４．２６−４．３５（ｍ，６Ｈ），６．６８（１Ｈ，ｓ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０Ｈｚ），８．１０（２Ｈ，ｓ），８．７２（１Ｈ，ｓ）
この物質をＤＣＭ／ＭｅＯＨ中に溶解し、１ＭのＨＣｌ／ジエチルエーテルを加え、ついで、蒸発させて乾燥して、二塩酸塩に変換した。ＭＳは遊離塩基のものと同様である。
１当量の安息香酸を、５−（２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝エチル）−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボニトリルの溶液に加え、ついで、蒸発させて、安息香酸塩を得た。

実施例２８ ８−（２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝エチル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−カルボニトリル塩酸塩

（ａ）７−オキソ−８−（２−プロパン−１−イル）−７，８−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イルトリフルオロメタンスルホネート
１−（２−プロパン−１−イル）−１，８−ナフチリジン−２，７（１Ｈ，８Ｈ）−ジオン（１．１７２ｇ、５．８０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍｌ）中溶液に、０℃で、水素化ナトリウム（油中６０％分散液、２７８ｍｇ、６．９６ｍｍｏｌ）を加え、室温に加温し、室温で０．５時間撹拌した。Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（２．４８ｇ、６．９６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１時間撹拌し、ついで、水（５ｍｌ）を加え、蒸発させた。残渣を水（５００ｍｌ）で処理し、ついで、ジエチルエーテル（３×２００ｍｌ）で抽出した。合した有機相を乾燥し、蒸発させ、粗残渣を、酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を得た（６９７ｍｇ、３６％）。
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ３３５（ＭＨ^＋）

（ｂ）７−オキソ−８−（２−プロパン−１−イル）−７，８−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−カルボニトリル
７−オキソ−８−（２−プロパン−１−イル）−７，８−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イルトリフルオロメタンスルホネート（６９７ｍｇ、２．０８７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）中の脱気した溶液に、Ｚｎ（ＣＮ）_２、（１４７ｍｇ、１．２５２ｍｍｏｌ）Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（４８ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）、および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（５８ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）を加えた。ついで、反応物を５０℃で１時間加熱し、ついで、７０℃でさらに１時間加熱し、１００℃でさらに１時間加熱した。さらに、Ｚｎ（ＣＮ）_２、（１４７ｍｇ、１．２５２ｍｍｏｌ）Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（４８ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）、および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（５８ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１００℃でさらに１時間加熱した。反応物を冷却し、水（２００ｍｌ）で処理した。ついで、反応物をＤＣＭ（３×２００ｍｌ）で抽出した。合した有機相を乾燥し、蒸発させ、粗残渣を、酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を得た（３７４ｍｇ、８５％）。
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ２１２（ＭＨ^＋）

（ｃ）７−オキソ−８−（２−オキソエチル）−７，８−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−カルボニトリル
７−オキソ−８−（２−プロパン−１−イル）−７，８−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−カルボニトリル（３７４ｍｇ、１．７７３ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）中に溶解した。過ヨウ素酸ナトリウム（９４８ｍｇ、４．４３３ｍｍｏｌ）を加え、ついで、四酸化オスミウム（０．３８ｍｌの４％水溶液）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、水（４０ｍｌ）を加え、混合物をさらに１時間撹拌した。反応物を約５０ｍｌに濃縮して、２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（３×１００ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を合し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて、７−オキソ−８−（２−オキソエチル）−７，８−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−カルボニトリルを純粋でない褐色固体として得た（４２３ｍｇ、１１２％）。
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ２１４（ＭＨ^＋）

（ｄ）１，１−ジメチルエチル ｛１−［２−（７−シアノ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）エチル］−４−ピペリジニル｝（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）カルバメート
７−オキソ−８−（２−オキソエチル）−７，８−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−カルボニトリル（３２９ｍｇ、１．５４５ｍｍｏｌ）および１，１−ジメチルエチル （２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）４−ピペリジニルカルバメート（合成に関しては、ＷＯ２００４／０５８１４４、実施例９９（ｈ）を参照）（５３９ｍｇ、１．５４５ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１５ｍｌ）およびＭｅＯＨ（１ｍｌ）中混合物を、２時間撹拌し、ついで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（９８２ｍｇ、４．６３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０．５時間撹拌し、ついで、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５０ｍｌ）を加えた。ついで、反応物をＤＣＭ中２０％ＭｅＯＨ（３×２００ｍｌ）で抽出した。合した有機相を乾燥し、蒸発させ、粗残渣を、０−２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を得た（６２０ｍｇ、７３％）。
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ５４７（ＭＨ^＋）

（ｅ）標題化合物
１，１−ジメチルエチル ｛１−［２−（７−シアノ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）エチル］−４−ピペリジニル｝（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）カルバメート（６００ｍｇ、１．１００ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍｌ）中溶液に、０℃で、ジエチルエーテル（１０ｍｌ）中１ＭのＨＣｌを加え、反応物を０℃で０．５時間撹拌し、ついで、室温で加温し、ついで、蒸発させて、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５０ｍｌ）で処理した。ついで、反応物をＤＣＭ中２０％ＭｅＯＨ（３×２００ｍｌ）で抽出した。合した有機相を乾燥し、蒸発させ、粗残渣を、０−２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物の遊離塩基を得た（３１４ｍｇ、６４％）。
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４４７（ＭＨ^＋）
^１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ）δ（ＣＤＣｌ_３）１．２２−１．４１（２Ｈ，ｍ），１．８１−１．９２（２Ｈ，ｍ），２．１１−２．２０（２Ｈ，ｍ），２．４２−２．５８（１Ｈ，ｍ），２．６０−２．７２（２Ｈ，ｔ），２．５９−３．１２（２Ｈ，ｍ），３．７８（２Ｈ，ｍ），４．２５−４．６２（４Ｈ，ｍ），４．６２（２Ｈ，ｔ），６．８１（１Ｈ，ｓ），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ８Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ８Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｓ）
この化合物を、得られた遊離塩基を１：１ＤＣＭ：ＭｅＯＨ中に溶解し、１当量の１，４−ジオキサン中４ＭのＨＣｌを加えることによりＨＣｌ塩に変換した。ついで、蒸発させて、乾燥した。

実施例２９ ５−（２−｛４−［（６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝エチル）−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボニトリル二塩酸塩

５−［２−（４−アミノ−１−ピペリジニル）エチル］−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボニトリル（２０ｍｇ）および６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−カルボアルデヒド（１１．２ｍｇ）から、実施例２７（ｋ）に記載の一般法により、標題化合物の遊離塩基を得た（１６ｍｇ、５３％）。
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４４８（ＭＨ^＋）
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）δ（ＣＤＣｌ_３）１．３１−１．４５（２Ｈ，ｍ），１．８５−１．９５（２Ｈ，ｍ），２．１１−２．２２（２Ｈ，ｍ），２．５１−２．６０（１Ｈ，ｍ），２．６５（２Ｈ，ｔ），２．８８−２．９８（２Ｈ，ｍ），４．００（２Ｈ，ｓ），４．３１−４．４２（４Ｈ，ｍ），４．５２（２Ｈ，ｔ），７．０４（２Ｈ，ｍ），７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｓ），８．７２（１Ｈ，ｓ）
この物質を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨに溶解し、１ＭのＨＣｌ／ジエチルエーテルを加え、ついで、蒸発させて乾燥することにより二塩酸塩に変換した。ＭＳは遊離塩基のものと同様である。

実施例３０ ５−（２−｛４−［（６，７−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝エチル）−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボニトリル二塩酸塩

５−［２−（４−アミノ−１−ピペリジニル）エチル］−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボニトリル（２０ｍｇ）および６，７−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−カルボアルデヒド（１３．３ｍｇ）から、実施例２７（ｋ）に記載の一般法により、標題化合物の遊離塩基を得た（１７ｍｇ、４５％）。
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４６４（ＭＨ^＋）
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）δ（ＣＤＣｌ_３）１．３１−１．４６（２Ｈ，ｍ），１．８５−１．９５（２Ｈ，ｍ），２．１２−２．２２（２Ｈ，ｍ），２．４９−２．５１（１Ｈ，ｍ），２．５７（２Ｈ，ｔ），２．８８−２．９５（２Ｈ，ｍ），３．２３（２Ｈ，ｔ），３．９８（２Ｈ，ｓ），４．３０（２Ｈ，ｔ），４．６５（２Ｈ，ｔ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｓ），７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０Ｈｚ），８．１３（１Ｈ，ｓ），８．７２（１Ｈ，ｓ）
この物質をＤＣＭ／ＭｅＯＨ中に溶解し、１ＭのＨＣｌ／ジエチルエーテルを加え、ついで、蒸発させて乾燥して、二塩酸塩に変換した。ＭＳは遊離塩基のものと同様である。

実施例３１ ７−ブロモ−１−（２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝エチル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンホルメート

（ａ）７−ブロモピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
５−ブロモ−２，３−ピリジンジアミン（４６５ｍｇ、２．４７３ｍｍｏｌ）およびグリオキシル酸一水和物（２８４ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ）の水（５ｍｌ）中溶液を、室温で３時間撹拌し、残った沈殿物を濾過し、水（５０ｍｌ）、ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）、最後にジエチルエーテル（２０ｍｌ）で洗浄し、ついで、減圧下で乾燥して、所望の生成物を明褐色固体として得た（３６８ｍｇ、６６％）。
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ２２６／２２８（ＭＨ^＋）

（ｂ）７−ブロモ−１−（２−プロパン−１−イル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
７−ブロモピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン（３６８ｍｇ、１．６２８ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（１０ｍｌ）中にアルゴン雰囲気下室温で懸濁させ、撹拌懸濁液を、Ｋ_２ＣＯ_３（７４１ｍｇ、５．３７２ｍｍｏｌ）およびヨウ化アリル（３３１μｌ、３．５８１ｍｍｏｌ）で処理した。ついで、２時間撹拌し、ついで、水（１００ｍｌ）を加えた。ついで、混合物をＤＣＭ（３×２００ｍｌ）で抽出した。ＤＣＭ抽出物を合し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて、褐色固体を得、ＤＣＭ中０−１０％ＭｅＯＨ勾配を用いるカラムシリカのクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を明褐色固体として得た（２７８ｍｇ、６４％）。
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ２６６／２６８（ＭＨ^＋）

（ｃ）（７−ブロモ−２−オキソピリド［２，３−ｂ］ピラジン−１（２Ｈ）−イル）アセトアルデヒド（水和物として）
７−ブロモ−１−（２−プロパン−１−イル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン（２７８ｍｇ、１．０４５ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）中に溶解した。過ヨウ素酸ナトリウム（５５９ｍｇ、２．６１３ｍｍｏｌ）を加え、ついで、四酸化オスミウム（０．２２ｍｌの４％水溶液）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、水４０ｍｌを加え、混合物をさらに１時間撹拌した。反応物を約５０ｍｌに濃縮して、２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（３×１００ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を合し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて、（７−ブロモ−２−オキソピリド［２，３−ｂ］ピラジン−１（２Ｈ）−イル）アセトアルデヒド（ほとんどが水和物として存在する）を純粋でない褐色油として得た（４２３ｍｇ、１０７％）。
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ２６８／２７０（ＭＨ^＋）２８６／２８８（水和物Ｈ^＋）

（ｄ）１，１−ジメチルエチル ｛１−［２−（６−ブロモ−３−オキソピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（３Ｈ）−イル）エチル］−４−ピペリジニル｝（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）カルバメート
（７−ブロモ−２−オキソピリド［２，３−ｂ］ピラジン−１（２Ｈ）−イル）アセトアルデヒド（アルデヒドおよびアルデヒドの水和物の混合物として）（２９９ｍｇ、１．１１６ｍｍｏｌ）および１，１−ジメチルエチル （２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）４−ピペリジニルカルバメート（合成に関しては、ＷＯ２００４／０５８１４４、実施例９９（ｈ）を参照）（３８９ｍｇ、１．１１６ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１５ｍｌ）およびＭｅＯＨ（１ｍｌ）中混合物を、２時間撹拌し、ついで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（７０９ｍｇ、３．３４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０．５時間撹拌し、ついで、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５０ｍｌ）を加えた。ついで、反応物をＤＣＭ中２０％ＭｅＯＨ（３×２００ｍｌ）で抽出した。合した有機相を乾燥し、蒸発させ、粗残渣を、０−２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を純粋でない黄色泡沫体として得た（２９８ｍｇ、４４％）。
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ６０１／６０３（ＭＨ^＋）

（ｅ）標題化合物
１，１−ジメチルエチル ｛１−［２−（６−ブロモ−３−オキソピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（３Ｈ）−イル）エチル］−４−ピペリジニル｝（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）カルバメート（９００ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）のクロロホルム（５ｍｌ）およびＭｅＯＨ（５ｍｌ）中溶液を、１，４−ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（５ｍｌ）に加え、反応物を室温で０．５間撹拌し、ついで、蒸発させて、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５０ｍｌ）で処理した。ついで、反応物をＤＣＭ中２０％ＭｅＯＨ（３×２００ｍｌ）で抽出した。合した有機相を乾燥し、蒸発させ、粗残渣を、０−２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配を用いるシリカゲルのクロマトグラフィー、ついで、ＭＤＡＰにより精製して、標題化合物を直接ギ酸塩として得た（５９５ｍｇ、８１％）。
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ５０１／３０３（ＭＨ^＋）
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）δ（ＣＤＣｌ_３）１．５９−１．７２（２Ｈ，ｍ），１．９２−２．０８（２Ｈ，ｍ），２．２２−２．４３（２Ｈ，ｍ），２．３２−２．４２（１Ｈ，ｍ），２．７３（２Ｈ，ｔ），３．０１−３．０８（２Ｈ，ｍ），３．９９（２Ｈ，ｓ），４．２８−４．３６（ｍ，６Ｈ），６．８４（１Ｈ，ｓ），８．１０（２Ｈ，ｓ），８．５１（１Ｈ，ｓ），８．６６（１Ｈ，ｓ）

実施例３２ １−（２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝エチル）−５，７−ジフルオロ−２（１Ｈ）−キノリノンジホルメート

（ａ）Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−３，３−ビス（メチルオキシ）プロパンアミド
３，５−ジフルオロアニリン（５ｇ、３８．８ｍｍｏｌ）、メチル−３−メトキシアクリレート（４．６ｍｌ、４２．７ｍｍｏｌ）およびナトリウムメトキシド溶液（ＭｅＯＨ中２５％、１２ｍｌ）のトルエン（５０ｍｌ）中溶液を、アルゴン雰囲気下７０℃で３時間撹拌した。さらに、ナトリウムメトキシド溶液（ＭｅＯＨ中２５％、６ｍＬ）を加え、反応物を一晩撹拌した。さらに、ナトリウムメトキシド溶液（ＭｅＯＨ中２５％、１２ｍＬ）およびメチル−３−メトキシアクリレート（５ｍＬ、４６．４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を７０℃で５時間加熱した。ＭｅＯＨを加え、トルエンの容量を１０ｍｌまで減少させた。残渣を飽和塩化アンモニウム、固体塩化アンモニウムおよび５ＮのＨＣｌを用いてｐＨ７にした。水相を酢酸エチル（２×５００ｍｌ）を用いて抽出した。合した有機相を乾燥し、蒸発させ、残渣を、０−１００％酢酸エチル−４０−６０^ｏＣ石油エーテルで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、純粋でない所望の化合物（１２ｇ、１２６％）を得た。
δＨＤＭＳＯ，（４００ＭＨｚ）２．６４（２Ｈ，ｄ），３．２７（６Ｈ，ｓ），４．７８（２Ｈ，ｔ），６．９０（１Ｈ，ｍ），７．３０（２Ｈ，ｍ），１０．４（１Ｈ，ｓ）

（ｂ）５，７−ジフルオロ−２（１Ｈ）−キノリノン
７０％Ｈ_２ＳＯ_４の溶液を、冷Ｈ_２ＳＯ_４（７０ｍｌ）を冷水（３０ｍｌ）に、確実に温度を１０〜２０℃に保持して添加して調製した。ついで、酸を水に、温度を１０〜２０℃に保持しながらゆっくりと加えた。微粉末Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−３，３−ビス（メチルオキシ）プロパンアミド（１２ｇ、４９ｍｍｏｌ）を冷溶液に１時間にわたって加え、ついで、５℃で１．５時間撹拌した。氷水混合物（１００ｍｌ）を注意深く加え、ついで、水（４００ｍｌ）を加えた。混合物を０．５時間撹拌し、ついで、形成した固体を濾過し、減圧オーブンで４０℃で週末の間乾燥した。固体はまだ湿っており、したがって、Ｐ_２Ｏ_５を用いてデシケーターで乾燥して、純粋でない所望の化合物（１２ｇ、１３６％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ １８２（ＭＨ^＋）

（ｃ）５，７−ジフルオロ−１−（２−プロパン−１−イル）−２（１Ｈ）−キノリノン
５，７−ジフルオロ−２（１Ｈ）−キノリノン（６４０ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍｌ）中懸濁液を、アルゴン雰囲気下０℃で、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、３１２ｍｇ、７．８ｍｍｏｌ）で処理し、ついで、室温まで加温した。室温で０．５時間後、ヨウ化アリル（０．７２ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ）を加えた。０．５時間後、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、２００ｍｇ、５ｍｍｏｌ）およびヨウ化アリル（０．３５ｍｌ、３．８ｍｍｏｌ）を加えた。水（１５ｍｌ）を加え、水層をＤＣＭ（３×５０ｍｌ）を用いて抽出した。合した有機相を乾燥し、蒸発させ、残渣を、０−４％ＭｅＯＨ−ＤＣＭで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、３５０ｍｇの所望の化合物（４５％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ２２２（ＭＨ^＋）

（ｄ）（５，７−ジフルオロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノリニル）アセトアルデヒド
５，７−ジフルオロ−１−（２−プロパン−１−イル）−２（１Ｈ）−キノリノン（１．６５ｇ；７．４６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（８０ｍｌ）中に、３首フラスコにおいて加え、−７８℃に冷却した。ついで、これをＯ_３雰囲気下１．５時間撹拌し、ついで、アルゴンを反応物に通して過剰のＯ_３を除去し、反応物を、ＤＭＳ（２ｍｌ；２９．８４ｍｍｏｌ）でクエンチした。ついで、これを室温に加温して一晩撹拌した。溶媒を除去して、純粋でない生成物（２．１ｇ）を得た。

（ｅ）１，１−ジメチルエチル ｛１−［２−（５，７−ジフルオロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノリニル）エチル］−４−ピペリジニル｝カルバメート
（５，７−ジフルオロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノリニル）アセトアルデヒド（２．１ｇ；９．４ｍｍｏｌ）および１，１−ジメチルエチル ４−ピペリジニルカルバメート（２．８２ｇ；１４．１ｍｍｏｌ）を、クロロホルムおよびＭｅＯＨ（６０ｍｌ：６０ｍｌ）の１：１混合物中混合物に溶解し、室温で１時間撹拌した。ついで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（８．９２ｇ；４２．３ｍｍｏｌ）で処理し、さらに１時間撹拌した。さらに、１，１−ジメチルエチル ４−ピペリジニルカルバメート（４７０ｍｇ；２．３５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を同条件下で２０分間撹拌し、ついで、これをＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（１．９８ｇ；９．４ｍｍｏｌ）で処理し、２５分間撹拌した。ついで、１，１−ジメチルエチル ４−ピペリジニルカルバメート（４７０ｍｇ；２．３５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を２０分間撹拌した。さらに、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（５００ｍｇ；２．３８ｍｍｏｌ）を反応物中に加え、室温で一晩撹拌し、ついで、溶媒を除去し、粗残渣を、０−１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た（２ｇ；５２％）。
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４０８（ＭＨ^＋）

（ｆ）１−［２−（４−アミノ−１−ピペリジニル）エチル］−５，７−ジフルオロ−２（１Ｈ）−キノリノン
１，１−ジメチルエチル ｛１−［２−（５，７−ジフルオロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノリニル）エチル］−４−ピペリジニル｝カルバメート（２ｇ；４．９ｍｍｏｌ）をクロロホルム（２０ｍｌ）中に溶解し、１，４−ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（２０ｍｌ）を加え、これを室温で１時間撹拌した。塩をＭｅＯＨ中に溶解し、すべての溶媒を除去した。残渣をＭｅＯＨ中に再び溶解し、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔイオン交換樹脂と、中性ｐＨになるまで撹拌し、樹脂を濾過し、溶媒を除去した。粗残渣を、０−２０％２ＭのＮＨ_３：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た（９７０ｍｇ；６５％）。
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ３０８（ＭＨ^＋）

（ｇ）標題化合物
１−［２−（４−アミノ−１−ピペリジニル）エチル］−５，７−ジフルオロ−２（１Ｈ）−キノリノン（１５０ｍｇ；０．４９ｍｍｏｌ）および２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボキシアルデヒド（合成に関しては、ＷＯ２００４０５８１４４、実施例２（ｃ）またはＷＯ０３／０８７０９８、実施例１９（ｄ）を参照）（８０ｍｇ；０．４９ｍｍｏｌ）を、クロロホルムおよびＭｅＯＨ（５ｍｌ：１ｍｌ）の５：１混合物に溶解し、室温で１時間撹拌した。ついで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（３１０ｍｇ；１．４７ｍｍｏｌ）で処理し、さらに２時間同条件下で撹拌した。ついで、溶媒を反応物から除去し、粗残渣を、０−２０％２ＭのＮＨ_３：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を含有するフラクションを濃縮して、標題化合物の遊離塩基を得た（２００ｍｇ；８９％）が、これは純粋でなかったので、さらに、ＭＤＡＰにより精製して、標題化合物（３０ｍｇ；１４％）を直接二ギ酸塩として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４５７（ＭＨ^＋）
δＨＭｅＯＤ、（４００ＭＨｚ）１．７４（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｄ，２Ｈ），２．３７（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｔ，２Ｈ），３．１９（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．４０（ｍ，２Ｈ），４．２１（ｄ，２Ｈ），４．３５（ｍ，２Ｈ），４．３８（ｍ，２Ｈ），４．４９（ｔ，２Ｈ），６．６６（ｄ，１Ｈ），６．９６−７．０２（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｄ，１Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｂｓ，２Ｈ）

実施例３３ １−（２−｛４−［（６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝エチル）−５，７−ジフルオロ−２（１Ｈ）−キノリノンジホルメート

１−［２−（４−アミノ−１−ピペリジニル）エチル］−５，７−ジフルオロ−２（１Ｈ）−キノリノンおよび６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−カルボアルデヒドを用いて、実施例３２（ｇ）の一般法により、所望の生成物を直接二ギ酸塩として得た（３４ｍｇ；１５％）。
δＨＭｅＯＤ，（４００ＭＨｚ）１．７５（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｄ，２Ｈ），２．４５（ｔ，２Ｈ），２．９０（ｔ，２Ｈ），３．１９（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．４（ｍ，２Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），４．４５−４．５２（ｍ，４Ｈ），４．５９（ｍ，２Ｈ），６．６７（ｄ，１Ｈ），７．００（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ），８．２８（ｂｓ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４５８（ＭＨ^＋）

実施例３４ ６−［（｛１−［２−（７−フルオロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノキサリニル）エチル］−４−ピペリジニル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン二塩酸塩

（ａ）７−フルオロ−２（１Ｈ）−キノキサリノン（および６−フルオロ−２（１Ｈ）−キノキサリノン）
４−フルオロ−１，２−ベンゼンジアミン（４４．９ｇ）およびトルエン中５０％グリオキシル酸エチル（７４．５３ｍｌ）のエタノール（１Ｌ）中混合物を、３．５時間加熱還流し、氷浴で冷却し、得られた固体を回収し、エタノールで２回洗浄し、減圧下４０℃で乾燥して、固体（５１．４ｇ；８８％）を得、これは７−フルオロ−２（１Ｈ）−キノキサリノンおよび６−フルオロ−２（１Ｈ）−キノキサリノンの１：２混合物であった。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー） ｍ／ｚ １６５（ＭＨ＋）

（ｂ）７−フルオロ−１−（２−プロパン−１−イル）−２（１Ｈ）−キノキサリノン
７−フルオロ−２（１Ｈ）−キノキサリノンおよび６−フルオロ−２（１Ｈ）−キノキサリノン（２０ｇ、０．１２２ｍｏｌ）の１：２混合物、乾燥ＤＭＦ（２５０ｍｌ）および無水炭酸カリウム（５０．５ｇ、０．３８ｍｏｌ）の混合物を、ヨウ化アリル（１２．３ｍｌ、０．１３４ｍｏｌ）で処理し、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を蒸発させて、乾燥し、水を加え、混合物をＤＣＭで抽出し（３×）、水で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、蒸発させた。０−４０％酢酸エチル−ヘキサンで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに２回付した。最初のフラクションから、７−フルオロ−１−（２−プロパン−１−イル）−２（１Ｈ）−キノキサリノン（４．７ｇ）が得られた［後のフラクションは、６−フルオロ−異性体（６．７ｇ）を含有していた］。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー） ｍ／ｚ ２０５（ＭＨ＋）

（ｃ）７−フルオロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノキサリニル）アセトアルデヒド
７−フルオロ−１−（２−プロパン−１−イル）−２（１Ｈ）−キノキサリノン（２．４ｇ、１１．７７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１４０ｍｌ）および水（２５０ｍｌ）中溶液を、四酸化オスミウム（水中４％溶液；１４．５ｍｌ）および過ヨウ素酸ナトリウム（１１．９ｇ）で処理し、混合物を室温で１．５時間撹拌した。蒸発させて、シリカゲルで乾燥し、１：１酢酸エチル−ヘキサン、ついで、酢酸エチルで溶出する３００ｇシリカゲルカラムのクロマトグラフィーに付した。最初のフラクションから、（７−フルオロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノキサリニル）アセトアルデヒドを得、これを、エーテル／ＤＣＭ３：１でトリチュレートして、生成物を得た（１．５６ｇ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー） ｍ／ｚ ２０７（ＭＨ＋）

（ｄ）１，１−ジメチルエチル ｛１−［２−（７−フルオロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノキサリニル）エチル］−４−ピペリジニル｝カルバメート
７−フルオロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノキサリニル）アセトアルデヒド（２．４８ｇ、１２ｍｍｏｌ）および１，１−ジメチルエチル ４−ピペリジニルカルバメート（３．６１ｇ、１８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍｌ）およびクロロホルム（２０ｍｌ）中溶液を、一晩室温で撹拌し、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（７．６ｇ、３６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。水および炭酸ナトリウム溶液を加え、混合物をＤＣＭ（３×）で抽出し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、蒸発させて、０−１０％ＭｅＯＨ−ＤＣＭで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、生成物を泡沫体として得た（４．０ｇ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー） ｍ／ｚ ３９１（ＭＨ＋）

（ｅ）１−［２−（４−アミノ−１−ピペリジニル）エチル］−７−フルオロ−２（１Ｈ）−キノキサリノン二塩酸塩
１，１−ジメチルエチル ｛１−［２−（７−フルオロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノキサリニル）エチル］−４−ピペリジニル｝カルバメート（４．０ｇ）の乾燥ＭｅＯＨ（１５ｍｌ）および乾燥ＤＣＭ（３０ｍｌ）中溶液を、１，４−ジオキサン中４Ｍ塩化水素（３０ｍｌ）で処理し、室温で３時間撹拌した。これを蒸発させて、乾燥し、不溶性生成物をＭｅＯＨ（５０ｍｌ）中で加熱し、冷却し、濾過し、冷ＭｅＯＨ、ついで、エーテルで洗浄して、固体を得た（３．０５ｇ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー） ｍ／ｚ ２９１（ＭＨ＋）

（ｆ）標題化合物
１−［２−（４−アミノ−１−ピペリジニル）エチル］−７−フルオロ−２（１Ｈ）−キノキサリノン二塩酸塩（６０ｍｇ；０．１６６ｍｍｏｌ）および３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキシアルデヒド（合成に関しては、ＷＯ２００４０５８１４４、実施例７（ｄ）を参照）（３２ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍｌ）、クロロホルム（３ｍｌ）およびトリエチルアミン（０．０６ｍｌ）中溶液を室温で１時間撹拌し、ついで、７０℃で一晩加熱した。これを冷却し、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（０．１０６ｇ；０．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で５時間撹拌した。さらに、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボアルデヒド（４ｍｇ）を加え、混合物を室温で３時間撹拌した。トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（５３ｍｇ）を加え、混合物を室温で７２時間撹拌した。水および炭酸ナトリウム溶液を加え、混合物を１０％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ（３ｘ）で抽出し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、蒸発させて、０−１５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標題化合物の遊離塩基を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー） ｍ／ｚ ４６９（ＭＨ＋）
δＨ（ＣＤＣｌ_３），（４００ＭＨｚ）１．４０−１．５３（２Ｈ，ｍ），１．９２（２Ｈ，ｂｒ．ｄ），２．２０（２Ｈ，ｔ），２．５５（１Ｈ，ｍ），２．６５−２．７０（２Ｈ，ｍ），２．９８（２Ｈ，ｍ），３．４９（２Ｈ，ｓ），３．８３（２Ｈ，ｓ），４．３０（２Ｈ，ｍ），６．９８（１Ｈ，ｄ），７．０６（１Ｈ，ｍ），７．１２（１Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，ｄ），７．８６（１Ｈ，ｍ），８．２０（１Ｈ，ｓ），８．３０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
この物質をＤＣＭ／ＭｅＯＨ中に溶解し、１ＭのＨＣｌ／ジエチルエーテルを加え、ついで、蒸発させて乾燥して、二塩酸塩に変換した。ＭＳは遊離塩基のものと同様である。

実施例３５ １−（２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝エチル）−７−フルオロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩

（ａ）５−フルオロ−３−ニトロ−２−ピリジンアミン
２−ブロモ−５−フルオロ−３−ニトロピリジン（１．１７６ｇ、５．３２１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ中２ＭのＮＨ_３（２０ｍｌ）中の溶液を、オートクレーブ中にシールし、７５℃で６時間加熱し、ついで、９０℃でさらに１８時間加熱した。反応混合物を冷却し、蒸発させて、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１００ｍｌ）でトリチュレートして、ついで、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（３×２００ｍｌ）で抽出した。合した有機相を乾燥し、溶媒を除去した。残渣を、ＤＣＭ中０−５％ＭｅＯＨ勾配を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーに付して、所望の化合物を黄色固体として得た（５６１ｍｇ、６７％）。
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ １５８（ＭＨ^＋）

（ｂ）５−フルオロ−２，３−ピリジンジアミン
５−フルオロ−３−ニトロ−２−ピリジンアミン（５６１ｍｇ、３．５７３ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍｌ）中の懸濁液を、１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を加えて処理し、混合物を室温にて１気圧の水素雰囲気下で５時間撹拌した。ついで、反応混合物をセライトの薄層パッドで濾過し、ＥｔＯＨ（５００ｍｌ）で洗浄した。濾液を蒸発させて、所望の生成物を灰色固体として得た（４３５ｍｇ、９６％）。
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ １２８（ＭＨ^＋）

（ｃ）７−フルオロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンおよび７−フルオロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
５−フルオロ−２，３−ピリジンジアミン（４３５ｍｇ、３．４２５ｍｍｏｌ）およびグリオキシル酸一水和物（４１０ｍｇ、４．４５３ｍｍｏｌ）の水（３０ｍｌ）中溶液を室温で１８時間撹拌した。反応物を約５ｍｌに濃縮して、得られた沈殿物を濾過し、酢酸エチルでトリチュレートし、濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、ついで、減圧下で乾燥して、所望の生成物をわずかに純粋でない褐色固体として得た（３０６ｍｇ、５４％）。
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ １６６（ＭＨ^＋）
異性体の７−フルオロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オンを、トリチュレーションで用いた有機物を蒸発させることにより純粋でない褐色固体として得た。

（ｄ）７−フルオロ−１−（２−プロパン−１−イル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
７−フルオロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン（３０６ｍｇ、１．８５５ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中でアルゴン雰囲気下室温で懸濁させ、撹拌懸濁液をＫ_２ＣＯ_３（８４５ｍｇ、６．１２ｍｍｏｌ）およびヨウ化アリル（２２３μｌ、２．４１ｍｍｏｌ）で処理した。ついで、これを１時間撹拌し、ついで、水（１００ｍｌ）を加えた。ついで、混合物をＤＣＭ（２×２００ｍｌ）および５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１００ｍｌ）で抽出した。合した有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させ、ＤＣＭ中０−１０％ＭｅＯＨ勾配でのカラムシリカのクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を黄色固体として得た（１７７ｍｇ、４７％）。
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ２０６（ＭＨ^＋）

（ｅ）（７−フルオロ−２−オキソピリド［２，３−ｂ］ピラジン−１（２Ｈ）−イル）アセトアルデヒド（メチルヘミアセタールとして）
７−フルオロ−１−（２−プロパン−１−イル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン（１６３ｍｇ、０．７９５ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５ｍｌ）および水（５ｍｌ）中に溶解した。過ヨウ素酸ナトリウム（４２６ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）を加え、ついで、四酸化オスミウム（０．１７ｍｌの４％水溶液）を加えた。混合物室温で２時間撹拌し、ついで、水（２０ｍｌ）で処理し、２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（３×１００ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を合し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、（７−フルオロ−２−オキソピリド［２，３−ｂ］ピラジン−１（２Ｈ）−イル）アセトアルデヒド（ほとんどがメチルヘミアセタールとして存在する）を純粋でない褐色油として得た（１９３ｍｇ、１１７％）。
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ２０７（ＭＨ^＋）２４０（メチルヘミアセタールＨ^＋）

（ｆ）１，１−ジメチルエチル （２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）｛１−［２−（６−フルオロ−３−オキソピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（３Ｈ）−イル）エチル］−４−ピペリジニル｝カルバメート
（７−フルオロ−２−オキソピリド［２，３−ｂ］ピラジン−１（２Ｈ）−イル）アセトアルデヒド（ほとんどがメチルヘミアセタールとして存在する）（１９３ｍｇ、推定０．７９５ｍｍｏｌ）および１，１−ジメチルエチル （２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）４−ピペリジニルカルバメート（合成に関しては、ＷＯ２００４／０５８１４４、実施例９９（ｈ）を参照）（２７７ｍｇ、０．７９５ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１０ｍｌ）およびＭｅＯＨ（０．５ｍｌ）中溶液を、アルゴン雰囲気下室温で２時間撹拌し、ついで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（３７７ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１時間撹拌し、ついで、さらにＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（３７７ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をさらに１時間撹拌し、ついで、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５０ｍｌ）を加えた。反応物をＤＣＭ（３×１００ｍｌ）で抽出した。合した有機相を乾燥し、蒸発させ、粗残渣を、０−１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を純粋でない油として得た（１９５ｍｇ、４５％）。
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ５４１（ＭＨ^＋）

（ｇ）標題化合物
１，１−ジメチルエチル （２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）｛１−［２−（６−フルオロ−３−オキソピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（３Ｈ）−イル）エチル］−４−ピペリジニル｝カルバメート（１９５ｍｇ、０．３６１ｍｍｏｌ）のクロロホルム（５ｍｌ）およびＭｅＯＨ（５ｍｌ）中溶液に、１，４−ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（５ｍｌ）を加え、反応物を室温で０．５間撹拌し、ついで、蒸発させ、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（３０ｍｌ）を加えた。ついで、反応物をＤＣＭ中２０％ＭｅＯＨ（３×１００ｍｌ）で抽出した。合した有機相を乾燥し、蒸発させ、粗残渣を、０−２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を黄色油として得た（５８ｍｇ、３７％）。
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４４１（ＭＨ^＋）
^１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ）δ（ＣＤＣｌ_３）１．３２−１．６５（２Ｈ，ｍ），１．８５−２．００（２Ｈ，ｍ），２．１０−２．３０（２Ｈ，ｍ），２．５１−２．７２（３Ｈ，ｍ），２．８５−３．０５（２Ｈ，ｍ），３．８１（２Ｈ，ｓ），４．２６−４．６３（ｍ，６Ｈ），６．８３（１Ｈ，ｓ），７．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ９，３Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｓ），８．４６（１Ｈ，ｓ），８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．５Ｈｚ）
この化合物を、得られた遊離塩基を１：１ＤＣＭ：ＭｅＯＨ中に溶解し、ジエチルエーテル中の１当量の１ＭのＨＣｌを加えて、ＨＣｌ塩に変換した。ついで、蒸発させて乾燥して、黄色固体（３３ｍｇ）を得た。

実施例３６ １−（２−｛４−［（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝エチル）−７−フルオロ−２（１Ｈ）−キノキサリノンジオキサレート

（ａ）４−ブロモ−２−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−６−（｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）−３（２Ｈ）−ピリダジノンおよび５−ブロモ−２−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−６−（｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）−３（２Ｈ）−ピリダジノン
４−メトキシベンジルアルコール（６．２ｍｌ、５０ｍｍｏｌ）の乾燥エーテル（１２０ｍｌ）中溶液を、三臭化リン（２．０７ｍｌ、２２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を１時間加熱還流し、冷却し、水で２回洗浄し、乾燥し、溶媒を蒸発させた。かくして得られた４−メトキシ臭化ベンジルを４−ブロモ−１，２−ジヒドロ−３，６−ピリダジンジオン（調製に関しては、実施例６（ａ）を参照）（４ｇ、２１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（８．２８ｇ、６０ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（６０ｍｌ）中混合物に加え、室温で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で３回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて、低容量にした。いくらかの固体を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を蒸発させて、乾燥し、残渣を、２０％酢酸エチル／ヘキサン、ついで、１００％酢酸エチルで溶出するシリカのクロマトグラフィーに付した。これから、低極性の２つの所望の生成物（３．２３３ｇ）、極性の高い２つの所望の生成物（１．６２６ｇ）およびこれらの混合物（１．３５１ｇ）を得た。総収量：６．３０ｇ、７０％。
低極性生成物：ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー） ｍ／ｚ ４３１および４３３（ＭＨ^＋、１５％）、１２１（１００％）
高極性生成物：ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー） ｍ／ｚ ４３１および４３３（ＭＨ^＋、１５％）、１２１（１００％）

（ｂ）（２Ｅ）−３−［２−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−６−（｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４−ピリダジニル］−２−プロペン酸ブチルおよび（２Ｅ）−３−［１−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−３−（｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−４−ピリダジニル］−２−プロペン酸ブチル
アルゴンを、４−ブロモ−２−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−６−（｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）−３（２Ｈ）−ピリダジノンおよび５−ブロモ−２−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−６−（｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）−３（２Ｈ）−ピリダジノン（１．３５ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）の乾燥１，４−ジオキサン（７．５ｍｌ）中の混合物に２０分間通した。ついで、溶液をビス（トリ−ｔ−ブチルホルフィン）パラジウム（０）（３２ｍｇ、０．０６２８ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２９ｍｇ、０．０３１４ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシルメチルアミン（０．７４ｍｌ、３．４５ｍｍｏｌ）およびｎ−アクリル酸ブチル（０．５４３ｍｌ、３．７８ｍｍｏｌ）で処理し、ついで、アルゴン雰囲気下室温で１時間撹拌し、ついで、９５℃で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび水間で分配し、分離し、水層を酢酸エチルで再び抽出した。合した有機溶液を乾燥し、蒸発させ、残渣を、１５％酢酸エチル／ヘキサン、ついで、３５％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するクロマトグラフィーにより精製した。
低極性生成物（（２Ｅ）−３−［２−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−６−（｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４−ピリダジニル］−２−プロペン酸ブチル）（８３８ｍｇ、５５％）
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー） ｍ／ｚ ４７９（ＭＨ^＋，７０％）、１２１（１００％）
高極性生成物（（２Ｅ）−３−［１−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−３−（｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−４−ピリダジニル］−２−プロペン酸ブチル）（５８０ｍｇ、３９％）
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー） ｍ／ｚ ４７９（ＭＨ^＋，７０％）、１２１（１００％）

（ｃ）６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３（５Ｈ）−オン
方法Ａ
（１）３−（２−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−３，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリダジニル）プロパン酸ブチル
（２Ｅ）−３−［２−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−６−（｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４−ピリダジニル］−２−プロペン酸ブチル）（８３８ｍｇ）のエタノール（１５ｍｌ）／１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）中溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ（４００ｍｇ）で処理し、室温で２時間水素雰囲気下で撹拌した。触媒をＫｉｅｓｅｌｇｕｈｒを用いて濾過し、濾液を蒸発させ、１，４−ジオキサン中に再溶解し、溶液を蒸発させて、乾燥して、生成物を無色油として得た（０．５６ｇ、８９％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー） ｍ／ｚ ３６１（ＭＨ^＋，６０％）、１２１（１００％）

（２）５−（３−ヒドロキシプロピル）−１−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−１，２−ジヒドロ−３，６−ピリダジンジオン
３−（２−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−３，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリダジニル）プロパン酸ブチル（０．５６ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（３０ｍｌ）中に溶解した。溶液を、アルゴン雰囲気下で−３０℃に冷却し、ＴＨＦ（１．８ｍｌ、１．８ｍｍｏｌ）中水素化アルミニウムリチウムの１Ｍ溶液を加え、０℃にゆっくりと加温し、氷浴で３０分間撹拌した。２Ｍ塩酸をｐＨ３になるまで加え、混合物を水および酢酸エチル間で分配した。水層を酢酸エチルで再抽出し、合した有機溶液を乾燥し、蒸発させた。残渣を、酢酸エチルで溶出するシリカのクロマトグラフィーに付して、生成物を白色固体として得た（３００ｍｇ、６７％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー） ｍ／ｚ ２９１（ＭＨ^＋，３０％）、１２１（１００％）

（３）４−（３−ヒドロキシプロピル）−１，２−ジヒドロ−３，６−ピリダジンジオン
５−（３−ヒドロキシプロピル）−１−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−１，２−ジヒドロ−３，６−ピリダジンジオン（２．７３４ｇ）をアニソール（１０ｍｌ）およびＴＦＡ（１００ｍｌ）で処理し、４０℃で一晩撹拌した。溶液を冷却し、蒸発させて、乾燥し、３０分間減圧下に維持した。ついで、残渣をＭｅＯＨ（１５０ｍｌ）中に溶解し、１２時間還流し、冷却し、蒸発させた。残渣を１時間減圧下に保持し、エーテルでトリチュレートし、固体を濾過した。減圧下で乾燥して、生成物を固体として得た（１．４８ｇ、９２％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー） ｍ／ｚ １７１（ＭＨ^＋，１００％）

（４）標題化合物
４−（３−ヒドロキシプロピル）−１，２−ジヒドロ−３，６−ピリダジンジオン（１．４８ｇ、８．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０５ｍｌ）中懸濁液を、５分間超音波浴に保持し、ついで、アルゴン雰囲気下氷浴で冷却した。トリフェニルホスフィン（３．６７ｇ、１４ｍｍｏｌ）を加え、ついで、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（２．７６ｍｌ、１４ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、溶媒を蒸発させ、残渣を減圧下で一晩保持した。最初に２．５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭでトリフェニルホスフィンオキシドを除去するまで溶出し、ついで、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカのクロマトグラフィーにより精製して、生成物を灰白色固体として得た（１．０４９ｇ、７９％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー） ｍ／ｚ １５３（ＭＨ^＋，１００％）

方法Ｂ
（５）３−（１−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−３，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリダジニル）プロパン酸ブチル
（２Ｅ）−３−［１−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−３−（｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−４−ピリダジニル］−２−プロペン酸ブチル）（５８０ｍｇ）のエタノール（１５ｍｌ）／１，４−ジオキサン（５ｍｌ）中溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ（４００ｍｇ）で処理し、水素雰囲気下室温で２時間撹拌した。触媒をＫｉｅｓｅｌｇｕｈｒを用いて濾過し、濾液を蒸発させ、１，４−ジオキサン中に再び溶解し、溶液を蒸発させて、乾燥させて、生成物を得た（０．４３ｇ、９８％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー） ｍ／ｚ ３６１（ＭＨ^＋，５０％）、１２１（１００％）

（６）４−（３−ヒドロキシプロピル）−１−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−１，２−ジヒドロ−３，６−ピリダジンジオン
３−（１−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−３，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリダジニル）プロパン酸ブチル（０．４３ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（２０ｍｌ）中に溶解した。溶液を、アルゴン雰囲気下で−３０℃に冷却し、水素化アルミニウムリチウムのＴＨＦ中中１Ｍ溶液（１．４ｍｌ、１．４ｍｍｏｌ）を加え、０℃にゆっくりと加温し、氷浴で３０分間撹拌した。２Ｍ塩酸をｐＨが３になるまで加え、混合物を水および酢酸エチル間で分配した。水相を酢酸エチルで再抽出し、合した有機溶液を乾燥し、蒸発させた。得られた固体を酢酸エチルでトリチュレートし、濾過し、酢酸エチルで洗浄し、減圧下で乾燥して、生成物を得た（２４１ｍｇ、７０％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー） ｍ／ｚ ２９１（ＭＨ^＋，１０％）、１２１（１００％）

（７）２−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３（５Ｈ）−オン
４−（３−ヒドロキシプロピル）−１−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−１，２−ジヒドロ−３，６−ピリダジンジオン（２．６２４ｇ、９．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）中懸濁液を、超音波浴で１５分間保持した。トリフェニルホスフィン（３．５７ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で加え、ついで、反応混合物を−１０℃に冷却し、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（２．６８ｍｌ、１３．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温にゆっくりと加温した。１時間後、溶媒を蒸発させた。シリカのクロマトグラフィーに付し、最初に酢酸エチルで溶出して副生成物を得、ついで、１０％エタノール／酢酸エチルで溶出して、わずかにトリフェニルホスフィンオキシドを含有する生成物（２．５５ｇ）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー） ｍ／ｚ ２７３（ＭＨ^＋，５０％）、１２１（１００％）

（８）標題化合物
２−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３（５Ｈ）−オン（２．７５ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）をアニソール（１０ｍｌ）およびＴＦＡ（１００ｍｌ）で処理し、７０℃で２４時間撹拌した。溶液を冷却し、蒸発させ、残渣を、２．５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中に溶解した。これをシリカのカラムに付し、ついで、この溶媒混合物で溶出し、ついで、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出して、生成物を灰白色固体として得た（１．３６ｇ、８８％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー） ｍ／ｚ １５３（ＭＨ^＋，１００％）

（ｄ）６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イルトリフルオロメタンスルホネート
６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３（５Ｈ）−オン（１５２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．５ｍｌ）中溶液を、アルゴン雰囲気下で氷冷し、水素化ナトリウム（６０ｍｇの油中６０％分散液、１．５ｍｍｏｌ）で処理し、１時間撹拌し、室温に加温した。Ｎ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（５０５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加え、２時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水（２回）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。４０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するクロマトグラフィーに付して、生成物を白色固体として得た（２２８ｍｇ、８０％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー） ｍ／ｚ ２８５（ＭＨ^＋，１００％）

（ｅ）３−エテニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリダジン
アルゴンを、１５分間、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イルトリフルオロメタンスルホネート（２２８ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（６．５ｍｌ）中溶液にバブリングした。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５０ｍｇ、０．０４７５ｍｍｏｌ）を加え、溶液を２０分間アルゴン雰囲気下で撹拌した。ついで、混合物を炭酸カリウム（１１１ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、水（１．９ｍｌ）およびトリエテニルボロキシンピリジン複合体（１８０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）で処理した。２時間８０℃で撹拌した後、混合物を冷却し、ＤＣＭおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液間で分配した。層を分離し、水溶液を２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで２回抽出した。合した有機溶液を、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させ、残渣を、酢酸エチルで溶出するシリカのクロマトグラフィーに付して、生成物を白色固体として得た（１００ｍｇ、７７％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー） ｍ／ｚ １６３（ＭＨ^＋，１００％）

（ｆ）６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−カルボアルデヒド
３−エテニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリダジン（１００ｍｇ、０．６１７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５．５ｍｌ）／水（１．１ｍｌ）中溶液を、氷／水中で冷却し、過ヨウ素酸ナトリウム（３０６ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）および４％四酸化オスミウム水溶液（０．５５ｍｌ）で処理した。混合物を室温で１時間加温し、ついで、合計４．７５時間撹拌し、溶媒を蒸発させた。１，４−ジオキサンを加え、蒸発させて、数ｍｌのＤＣＭを加え、混合物を超音波浴中に保持した。全ての混合物をシリカカラムに適用し、酢酸エチルで溶出して、生成物（５５ｍｇ、５４％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー） ｍ／ｚ １６５（ＭＨ^＋，１００％）

（ｇ）標題化合物
１−［２−（４−アミノ−１−ピペリジニル）エチル］−７−フルオロ−２（１Ｈ）−キノキサリノン二塩酸塩（６０ｍｇ；０．１６６ｍｍｏｌ）および６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−カルボアルデヒド（３０ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍｌ）、クロロホルム（３ｍｌ）およびトリエチルアミン（０．０６ｍｌ）中溶液を、室温で一晩撹拌した。これを冷却し、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（０．１０６ｇ；０．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。さらに６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−カルボアルデヒド（１０ｍｇ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（５３ｍｇ）を加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。水および炭酸ナトリウム溶液を加え、混合物を１０％ＭｅＯＨ−ＤＣＭで抽出し（３×）、乾燥し（硫酸ナトリウム）、蒸発させて、０−２０％ＭｅＯＨ−ＤＣＭで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、遊離塩基（２５ｍｇ）の標題化合物を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー） ｍ／ｚ ４３９（ＭＨ＋）
δＨ（ＣＤＣｌ_３），（４００ＭＨｚ）１．４０−１．５２（２Ｈ，ｍ），１．９２（２Ｈ，ｂｒ．ｄ），２．１０（２Ｈ，ｍ），２．２０（２Ｈ，ｔ），２．６５（１Ｈ，ｍ），２．７０（２Ｈ，ｍ），２．８５（２Ｈ，ｍ），３．０１（２Ｈ，ｄ），４．０２（２Ｈ，ｓ），４．３３（２Ｈ，ｍ），４．４２（２Ｈ，ｍ），７．０６（１Ｈ，ｍ），７．１２（１Ｈ，ｍ），７．２８（１Ｈ，ｓ），７．８６（１Ｈ，ｍ），８．２２（１Ｈ，ｓ）
クロロホルム／ＤＣＭ中の遊離塩基を、過剰のシュウ酸（約２０ｍｇ）でエーテル（２ｍｌ）中で処理し、溶液を蒸発させて、乾燥した。エーテルを加え、淡黄色固体を回収し、エーテルで洗浄し、標題化合物（３１ｍｇ）を得た。

実施例３７ ４−（２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝エチル）−６−（メチルオキシ）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン二塩酸塩

（ａ）１，１−ジメチルエチル ｛１−［２−（｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）エチル］−４−ピペリジニル｝カルバメート
フェニルメチル （２−ブロモエチル）カルバメート（１２．９ｇ、５０ｍｍｏｌ）（フェニルメチル （２−ブロモエチル）カルバメートおよびクロリドカルボン酸フェニルメチルから、Ａ．Ｊ．ＢｒｏｕｗｅｒおよびＲ．Ｍ．Ｊ．Ｌｉｓｋａｍｐ，Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００５），（３），４８７−４９５の方法に従って調製した）、１，１−ジメチルエチル ４−ピペリジニルカルバメート（１０ｇ、５０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６．９ｇ、５０ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１００ｍｌ）およびＤＭＦ（３０ｍｌ）の混合物を、４０℃で２．５日間撹拌した。溶媒を無機残渣からデカントし、蒸発させた。残渣を酢酸エチルおよび希ブライン間で分配した。有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、蒸発させて、白色固体を得た（１７．６ｇ、９３％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー） ｍ／ｚ ：３７８（ＭＨ^＋）

（ｂ）１，１−ジメチルエチル ［１−（２−アミノエチル）−４−ピペリジニル］カルバメート
１，１−ジメチルエチル ｛１−［２−（｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）エチル］−４−ピペリジニル｝カルバメート（８．２ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）のエタノール（５００ｍｌ）中溶液を、一晩、１０％炭素担持パラジウム（水で５０％分散、４．０ｇ）で水素化した。混合物を濾過し、蒸発させて、クロロホルムと共沸させて、標題中間体（５．４ｇ、１００％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー） ｍ／ｚ ：２４４（ＭＨ^＋）

（ｃ）１，１−ジメチルエチル ［１−（２−｛［６−（メチルオキシ）−３−ニトロ−２−ピリジニル］アミノ｝エチル）−４−ピペリジニル］カルバメート
２−クロロ−６−（メチルオキシ）−３−ニトロピリジン（１．９ｇ、１０ｍｍｏｌ），１，１−ジメチルエチル ［１−（２−アミノエチル）−４−ピペリジニル］カルバメート（２．４３ｇ、１０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．４ｇ、１０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３５ｍｌ）およびＤＭＦ（１０ｍｌ）中混合物を、４０℃で３０分間加熱した。混合物を濾過し、アセトニトリルで洗浄し、蒸発させた。残渣を最小量のＤＣＭ（１５ｍｌ）中に溶解し、ついで、水（１ｍｌ）で洗浄した。有機抽出物をシリカカラムに加え、ついで、ヘキサン中０−１００％酢酸エチルで溶出して、黄色固体（３．１ｇ、７８％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー） ｍ／ｚ ：３９６（ＭＨ^＋）

（ｄ）１，１−ジメチルエチル ［１−（２−｛［３−アミノ−６−（メチルオキシ）−２−ピリジニル］アミノ｝エチル）−４−ピペリジニル］カルバメート
１，１−ジメチルエチル ［１−（２−｛［６−（メチルオキシ）−３−ニトロ−２−ピリジニル］アミノ｝エチル）−４−ピペリジニル］カルバメート（３．０ｇ、７．６ｍｍｏｌ）のエタノール（５００ｍｌ）中溶液を、１０％炭素担持パラジウム（水で５０％分散、１．５ｇ）で水素化した。混合物を濾過し、蒸発させて、クロロホルムと共沸させて、淡油を得た（２．８ｇ、１００％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー） ｍ／ｚ ：３６６（ＭＨ^＋）

（ｅ）Ｎ−［２−（｛２−［４−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１−ピペリジニル］エチル｝アミノ）−６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］グリシン酸エチル
１，１−ジメチルエチル ［１−（２−｛［３−アミノ−６−（メチルオキシ）−２−ピリジニル］アミノ｝エチル）−４−ピペリジニル］カルバメート（２．８ｇ、７．６ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸エチル（０．８５ｍｌ、１．３ｇ、７．６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４０ｍｌ）およびＤＭＦ（２０ｍｌ）中混合物を、アルゴン雰囲気下で一晩撹拌した。混合物を濾過し、アセトニトリルで洗浄し、蒸発させた。残渣を最小量のＤＣＭ（２０ｍｌ）中に溶解し、水（２０ｍｌ）で洗浄した。有機抽出物をシリカカラムに加え、ついで、ヘキサン中０−１００％酢酸エチルで抽出して褐色油を得た（１．３ｇ、３８％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー） ｍ／ｚ ：４５２（ＭＨ^＋）

（ｆ）１，１−ジメチルエチル （１−｛２−［６−（メチルオキシ）−３−オキソピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（３Ｈ）−イル］エチル｝−４−ピペリジニル）カルバメート
Ｎ−［２−（｛２−［４−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１−ピペリジニル］エチル｝アミノ）−６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］グリシン酸エチル（１．２ｇ、２．７ｍｍｏｌ）のトルエン（４００ｍｌ）中溶液を、アルゴン雰囲気下で２４時間加熱還流した。この溶液を室温で二酸化マンガン（２．０ｇ、２３ｍｍｏｌ）で処理した。７時間後、混合物を濾過し、暖トルエンで処理し、ついで、蒸発して、暗油を得た。ヘキサン中０−１００％酢酸エチルで溶出するシリカのクロマトグラフィーに付して、黄色固体（４７０ｍｇ、４３％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー） ｍ／ｚ ：４０４（ＭＨ^＋）

（ｇ）４−［２−（４−アミノ−１−ピペリジニル）エチル］−６−（メチルオキシ）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
１，１−ジメチルエチル （１−｛２−［６−（メチルオキシ）−３−オキソピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（３Ｈ）−イル］エチル｝−４−ピペリジニル）カルバメート（４７０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ／トリフルオロ酢酸（１０ｍｌ／１０ｍｌ）中溶液を、室温で３０分間撹拌し、ついで、蒸発させて、乾燥した。残渣をエーテルでトリチュレートし、ついで、残った固体を減圧下で乾燥した。固体をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０ｍｌ／２０ｍｌ）中に溶解し、ＭＰ−カルボネート樹脂（１グラムあたり２．３ｍｍｏｌのカルバメート、３ｇ、約８ｍｍｏｌ）で処理した。１．５時間後、混合物を濾過し、小容量のＤＣＭおよびＭｅＯＨで洗浄した。合した濾液を蒸発させて、黄色油を得た（樹脂からの粒子物質により汚染していた）。この残渣をＤＣＭ中２０％ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）で処理し、濾過し、蒸発させて、黄色油を得た（３５０ｍｇ、１００％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー） ｍ／ｚ ：３０４（ＭＨ^＋）

（ｈ）標題化合物
４−［２−（４−アミノ−１−ピペリジニル）エチル］−６−（メチルオキシ）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン（１５０ｍｇ、０．４９４ｍｍｏｌ）および２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボキシアルデヒド（合成に関しては、ＷＯ２００４０５８１４４、実施例２（ｃ）またはＷＯ０３／０８７０９８、実施例１９（ｄ）を参照）（８２ｍｇ、０．４９６ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１０ｍｌ）および無水ＭｅＯＨ（１ｍｌ）中溶液を、室温で５分間撹拌した。トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（３１６ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を撹拌し、アルゴン雰囲気下で１８時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５ｍｌ）および１０：１ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）で洗浄した。層を分離し、水層を１０：１ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（５ｍｌ）で洗浄した。有機抽出物を合し、ブラインで洗浄し、疎水性フリットに通し、蒸発させて、橙色ガムを得た。０％〜３０％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ勾配で溶出する２０ｇシリカカラムに付して、標題化合物の遊離塩基を無色ガムとして得た（１２８ｍｇ、５７％）。
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４５３（ＭＨ^＋）
^１Ｈ ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ_３）１．４４（２Ｈ，ｍ），１．９０（２Ｈ，ｍ），２．１８（２Ｈ，ｍ），２．５８（１Ｈ，ｍ），２．７４（２Ｈ，ｍ），３．０４（２Ｈ，ｍ），３．８１（２Ｈ，ｓ），４．０３（３Ｈ，ｓ），４．２７（２Ｈ，ｍ），４．３２（２Ｈ，ｍ），４．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．８２（１Ｈ，ｓ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｓ），８．１５（１Ｈ，ｓ）
遊離塩基（１２８ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）のクロロホルム（３．５ｍｌ）中溶液を、ジエチルエーテル中１ＭのＨＣｌ（１ｍｌ）および無水ジエチルエーテル（４ｍｌ）で処理した。遠心分離した後、溶媒をデカントし、固体を乾燥して、標題化合物をクリーム色の固体として得た（１５４ｍｇ）。

実施例３８ １−（２−｛４−［（２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝エチル）−７−フルオロ−２（１Ｈ）−キノキサリノン二塩酸塩

（ａ）｛５−（｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）−４−［（トリメチルシリル）エチニル］−２−ピリジニル｝酢酸メチル
（５−（｛［４−（メトキシ）フェニル］メチル｝オキシ）−４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−２−ピリジニル）酢酸メチル（合成に関しては、ＷＯ２００４０５８１４４、実施例６０（ｄ）を参照）（１０ｇ、２３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４００ｍｌ）およびトリエチルアミン（６５ｍｌ）中に溶解し、ヨウ化銅（Ｉ）（０．４４ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を脱気し、アルゴンブランケット下に置いた。トリメチルシリルアセチレン（１０ｍｌ、６９ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライド（０．６４５ｇ、０．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４５℃で１８時間加熱した。ついで、混合物を冷却し、濾過した。濾液を蒸発させて、乾燥し、残渣を酢酸エチルおよび水間で分配した。有機層を分離し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、４０−６０℃石油エーテル中２０−７５％酢酸エチルで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して油を得た（８．４ｇ、９６％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー） ｍ／ｚ ３８４（ＭＨ＋）

（ｂ）｛５−ヒドロキシ−４−［（トリメチルシリル）エチニル］−２−ピリジニル｝酢酸メチル，トリフルオロアセテート
ＤＣＭ（７０ｍｌ）中の｛５−（｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）−４−［（トリメチルシリル）エチニル］−２−ピリジニル｝酢酸メチル（８．４５ｇ、２２ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸（９．４ｍｌ）およびトリエチルシラン（３．３３ｍｌ）で処理し、常温で１８時間撹拌した。混合物を蒸発させて、乾燥し、ＤＣＭ中の２−８％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して油を得た（１０ｇ、１００％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー） ｍ／ｚ ２６４（ＭＨ＋）

（ｃ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル酢酸メチル
｛５−ヒドロキシ−４−［（トリメチルシリル）エチニル］−２−ピリジニル｝酢酸メチル，トリフルオロアセテート）（１０ｇ、２２ｍｍｏｌ）をピリジン（２００ｍｌ）中に溶解し、ヨウ化銅（Ｉ）（５．２ｇ、２７ｍｍｏｌ）で処理し、ついで、１８時間加熱還流した。混合物を冷却し、蒸発させて、乾燥し、残渣を酢酸エチルおよび水間で分配した。この混合物をＫｉｅｓｅｌｇｕｈｒで濾過して、銅残渣を得た。有機層を濾液から分離し、乾燥し、４０−６０℃石油エーテル中１０−６０％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。これにより、フロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル酢酸メチル（１．１５ｇ、２７％）および低極性生成物［２−（トリメチルシリル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル］酢酸メチル（１．３ｇ、２３％）を油として得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー） ｍ／ｚ １９２（ＭＨ＋）およびＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー） ｍ／ｚ ２６４（ＭＨ＋）

（ｄ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イルメタノール
フロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル酢酸メチル（１．１５ｇ）の１，４−ジオキサン（３０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）中溶液を、２Ｍ水酸化ナトリウム（１２ｍｌ）で処理し、ついで、常温で１８時間撹拌した。ついで、混合物を酢酸エチルおよび水間で分配した。有機フラクションを分離し、乾燥させ、蒸発させて、乾燥した。これにより油を得た（０．６３ｇ、７０％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー） ｍ／ｚ １５０（ＭＨ＋）

（ｅ）２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イルメタノール
フロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イルメタノール（１．２９ｇ、８．７ｍｍｏｌ）をエタノール（５０ｍｌ）中に溶解し、室温１気圧で１０％炭素担持パラジウムペーストを用いて１８時間水素化した。混合物をＫｉｅｓｅｌｇｕｈｒで濾過し、濾液を蒸発させて、乾燥して標題化合物を調製を得た（１．３１ｇ、１００％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー） ｍ／ｚ １５２（ＭＨ＋）

（ｆ）２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボアルデヒド
２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イルメタノール（１．３１ｇ、８．７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１００ｍｌ）中に溶解し、二酸化マンガン（ＩＶ）（６ｇ、６９ｍｍｏｌ）で処理し、１９時間加熱還流した。Ｋｉｅｓｅｌｇｕｈｒで濾過し、濾液を蒸発させて、油を得た（０．９ｇ、７０％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー） ｍ／ｚ １５０（ＭＨ＋）

（ｇ）標題化合物
１−［２−（４−アミノ−１−ピペリジニル）エチル］−７−フルオロ−２（１Ｈ）−キノキサリノン二塩酸塩（６０ｍｇ；０．１６６ｍｍｏｌ）および２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボアルデヒド（３０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍｌ）、クロロホルム（３ｍｌ）およびトリエチルアミン（０．０６ｍｌ）中溶液を、３Ａモレキュラーシーブと一晩加熱還流した。これを冷却し、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（０．１１ｇ；０．５２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて塩基性化し、水相を数回１０％ＭｅＯＨ−ＤＣＭで抽出した有機フラクションを乾燥し、蒸発させた。０−２０％ＭｅＯＨ−ＤＣＭで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標題化合物の遊離塩基を得た（５０ｍｇ、７１％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー） ｍ／ｚ ４２４（ＭＨ＋）
δＨ（ＣＤＣｌ_３），（２５０ＭＨｚ）１．４９（２Ｈ，ｍ），１．９３（２Ｈ，ｂｒ．ｄ），２．１９（２Ｈ，ｔ），２．５９（１Ｈ，ｍ），２．６７（２Ｈ，ｔ），２．９８（２Ｈ，ｂｒ．ｄ），３．２２（２Ｈ，ｔ），３．８７（２Ｈ，ｓ），４．３１（２Ｈ，ｔ），４．６１（２Ｈ，ｔ），７．０８（１Ｈ，ｍ），７．１３（１Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｓ），７．８６（１Ｈ，ｄｄ），８．０７（１Ｈ，ｓ），８．２２（１Ｈ，ｓ）
クロロホルム／ＤＣＭ中の遊離塩基を、１，４−ジオキサン中の０．４Ｍ塩化水素（０．６ｍＬ）で処理し、蒸発させて、乾燥させて、二塩酸塩を得た。

実施例３９ １−（２−｛４−［（２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝エチル）−７−フルオロ−２（１Ｈ）−キノキサリノン二塩酸塩

１−［２−（４−アミノ−１−ピペリジニル）エチル］−７−フルオロ−２（１Ｈ）−キノキサリノン二塩酸塩（６０ｍｇ；０．１６６ｍｍｏｌ）および３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキシアルデヒド（合成に関しては、ＷＯ２００３０８７０９８、実施例３１（ｅ）を参照）（３５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍｌ）、クロロホルム（３ｍｌ）およびトリエチルアミン（０．０６ｍｌ）中の溶液を、３Ａモレキュラーシーブと一晩加熱還流した。これを冷却し、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（０．１１ｇ；０．５２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で７〜８時間撹拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて塩基性化し、水相を数回１０％ＭｅＯＨ−ＤＣＭで抽出した。有機フラクションを乾燥し、蒸発させた。０−２０％ＭｅＯＨ−ＤＣＭで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標題化合物の遊離塩基を得た（６８ｍｇ、９１％）。
δＨ（ＣＤＣｌ_３），（２５０ＭＨｚ）１．４９（２Ｈ，ｍ），１．９２（２Ｈ，ｂｒ．ｄ），２．１９（２Ｈ，ｔ），２．５５（１Ｈ，ｍ），２．６９（２Ｈ，ｔ），２．９９（２Ｈ，ｂｒ．ｄ），３．８３（２Ｈ，ｓ），４．３１（２Ｈ，ｔ），４．６３（２Ｈ，ｓ），６．９５（１Ｈ，ｄ），７．０８（１Ｈ，ｍ），７．１４（１Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｄ），７．８５（１Ｈ，ｄｄ），８．２２（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー） ｍ／ｚ ４５３（ＭＨ＋）
クロロホルム／ＤＣＭ中の遊離塩基を、１，４−ジオキサン中の０．４Ｍ塩化水素（０．７５ｍＬ）で処理し、蒸発させて、乾燥させて、二塩酸塩を得た。

実施例４０ １−（２−｛４−［（６，７−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝エチル）−７−フルオロ−２（１Ｈ）−キノキサリノン二塩酸塩

（ａ）２−［（３，６−ジクロロ−４−ピリダジニル）チオ］エタノール
３，４，６−トリクロロピリダジン（２５ｇ）のテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）およびトリエチルアミン（１９ｍｌ）中溶液を、０℃で（氷浴で冷却）、２−メルカプトエタノール（８．３３ｍｌ）で５分間にわたって処理した。添加が完了した後、混合物を室温で７２時間撹拌した。混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液およびＤＣＭと撹拌し、固体を回収し、水、エーテルおよびペンタンで洗浄し、減圧下で乾燥した（２２．９ｇ）。合した水性および有機フラクションを蒸発させて、半分の容量にし、さらに固体を得、これを洗浄し、上記のように乾燥した（５．０ｇ）。ＮＭＲによるとブロモ−アナログ（５−１０％）を含有する総収量（２７．９ｇ；９１％）の固体を得た。

（ｂ）３−クロロ−６，７−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリダジン
２−［（３，６−ジクロロ−４−ピリダジニル）チオ］エタノール（１３ｇ）（前もって減圧下５０℃で乾燥した）の乾燥１，４−ジオキサン（２５０ｍｌ）中の溶液を、水素化リチウム（３ｇ）で処理し、１０５−１１０℃で２４時間加熱した。反応混合物を冷却し、氷水でクエンチした。溶液を５Ｍ塩酸でｐＨ１０−１１にし、蒸発させた。水を加え、混合物を４×ＤＣＭで抽出し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、蒸発させて、０−１００％酢酸エチル−ヘキサンで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、白色固体を得た（１．６１ｇ）（約１０％のブロモ種を含有する）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー） ｍ／ｚ １８９／９１（ＣｌＭＨ＋）；２３３／５（ＢｒＭＨ＋）
δＨ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）３．２３（２Ｈ，ｍ），４．６７（２Ｈ，ｍ），７．２６（１Ｈ，ｓ）（主クロロ化合物）

（ｃ）３−エテニル−６，７−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリダジン
３−クロロ−６，７−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリダジン（１．０ｇ）のジメトキシエタン（２ｍｌ）中溶液を、アルゴン雰囲気下で脱気し、ついで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１３５ｍｇ）、炭酸カリウム（０．６９５ｇ）、トリエテニルボロキシンピリジン複合体（０．８ｇ）および水（３．７ｍｌ）を加えた。混合物を一晩１０５℃で加熱した。さらにトリエテニルボロキシンピリジン複合体（０．４ｇ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３０ｍｇ）を加え、２４時間加熱した。混合物を冷却し、炭酸水素ナトリウム水溶液で処理し、ＤＣＭで４回抽出し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、蒸発させ、０−１００％酢酸エチル−ヘキサンで溶出するシリカゲル（７０ｇ）のクロマトグラフィーに付して、固体（０．５６ｇ）（ＬＣ−ＭＳにより８７％純度）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー） ｍ／ｚ １８１（ＭＨ＋）

（ｄ）６，７−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−カルボアルデヒド
３−エテニル−６，７−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリダジン（３２０ｍｇ）の１，４−ジオキサン／水（２０ｍｌ／５ｍｌ）中の溶液を、四酸化オスミウム水溶液（４％ｗ／ｖ、２ｍｌ）および過ヨウ素酸ナトリウム（１．０ｇ）で処理し、最初に氷浴で撹拌し、ついで、室温に加温した。２．５時間後、混合物を蒸発させて、乾燥し、１，４−ジオキサンおよびクロロホルム中に溶解した。シリカゲルを加え、混合物を蒸発させて、乾燥し、シリカカラム（５０ｇ）に加え、ヘキサン中０−１００％酢酸エチルで溶出するクロマトグラフィーに付して、白色固体を得た（１１６ｍｇ、３６％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー） ｍ／ｚ １８３（ＭＨ＋）

（ｅ）標題化合物
１−［２−（４−アミノ−１−ピペリジニル）エチル］−７−フルオロ−２（１Ｈ）−キノキサリノン二塩酸塩（６０ｍｇ；０．１６６ｍｍｏｌ）および３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボアルデヒド（３５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍｌ）、クロロホルム（３ｍｌ）およびトリエチルアミン（０．０６ｍｌ）中溶液を、３Ａモレキュラーシーブと一晩加熱還流した。これを冷却し、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（０．１１ｇ；０．５２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で７〜８時間撹拌した。さらにトリアセトキシボロヒドリド（１００ｍｇ）を加え、一晩撹拌した。さらに、トリアセトキシボロヒドリド（１００ｍｇ）を加え、ついで、さらに５０ｍｇ、さらに８時間後アルデヒド（５ｍｇ）と一緒に加えた。ふたたび一晩撹拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて塩基性化し、水相を１０％ＭｅＯＨ−ＤＣＭで数回抽出した。有機フラクションを乾燥し、蒸発させた。０−２０％ＭｅＯＨ−ＤＣＭで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物の遊離塩基を得た（２５ｍｇ、３３％）。
δＨ（ＣＤＣｌ_３），（２５０ＭＨｚ）１．５４（２Ｈ，ｍ），１．９９（２Ｈ，ｂｒ．ｄ），２．２８（２Ｈ，ｔ），２．６６（１Ｈ，ｍ），２．７２（２Ｈ，ｔ），３．０５（２Ｈ，ｂｒ．ｄ），３．２１（２Ｈ，ｍ），４．０２（２Ｈ，ｓ），４．３７（２Ｈ，ｔ），４．６７（２Ｈ，ｍ），７．０７（１Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｄｄ），７．３６（１Ｈ，ｓ），７．８５（１Ｈ，ｄｄ），８．２２（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー） ｍ／ｚ ４５７（ＭＨ＋）
クロロホルム／ＤＣＭ中の遊離塩基を、１，４−ジオキサン中の０．４Ｍ塩化水素（０．２５ｍｌ）で処理し、蒸発させて、乾燥させて、二塩酸塩を得た。

実施例４１ １−（２−｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル｝エチル）−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩

（ａ）１，１−ジメチルエチル ｛（３Ｒ，４Ｓ）−１−［２−（７−フルオロ−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル｝カルバメート
（７−フルオロ−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）アセトアルデヒドメチルヘミアセタール（２００ｍｇ、０．８３９６ｍｍｏｌ）および１，１−ジメチルエチル ［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル］カルバメート（合成に関しては、ＷＯ２００４０５８１４４、実施例５（ｃ）を参照）、ｃｉｓ−（３−ヒドロキシ−ピペリジン−４−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルエナンチオマー１）（１８２ｍｇ、１当量）をクロロホルム（１０ｍｌ）とＭｅＯＨ（０．５ｍｌ）中、アルゴン雰囲気下で２時間撹拌した。トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（５３４ｍｇ、３当量）を加え、混合物を室温で一晩撹拌し、ついで、飽和炭酸水素ナトリウム（２０ｍｌ）によりクエンチし、ＤＣＭ中２０％ｖ：ｖＭｅＯＨ（３×２００ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を合し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて粗生成物を得、これを、ＤＣＭ中０−２０％（ＭｅＯＨ中）で溶出するカラムシリカのクロマトグラフィーにより精製した。適当なフラクションを合し、減圧下で蒸発させて、標題化合物（２４７ｍｇ）を灰白色泡沫体として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４０７（ＭＨ^＋）

（ｂ）１−｛２−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］エチル｝−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン二塩酸塩
１，１−ジメチルエチル ｛（３Ｒ，４Ｓ）−１−［２−（７−フルオロ−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル｝カルバメート（２４０ｍｇ、０．５９０５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍｌ）中に溶解し、溶液を、１，４−ジオキサン中４Ｍ塩化水素（２ｍＬ）で処理した。沸騰および沈殿形成が観察された。２時間後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を減圧下で一晩乾燥し、１−｛２−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］エチル｝−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン二塩酸塩を灰白色固体として得た（２２０ｍｇ）。
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ３０７（ＭＨ^＋）

（ｃ）標題化合物
１−｛２−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］エチル｝−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン二塩酸塩（１００ｍｇ、０．２６３７ｍｍｏｌ）を９：１ｖ：ｖクロロホルム：ＭｅＯＨ（５ｍｌ）中で、アルゴン雰囲気下室温で撹拌し、トリエチルアミン（１２９μｌ、３．５当量）を加えた。混合物を室温で１０分間撹拌し、ついで、２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボキシアルデヒド（合成に関しては、ＷＯ２００４０５８１４４、実施例２（ｃ）またはＷＯ０３／０８７０９８、実施例１９（ｄ）を参照）（４４ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌し、ついで、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（１６８ｍｇ）を加えた処理した。ついで、混合物を室温で週末の間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム（２ｍｌ）を加え、有機相をＤＣＭで希釈し、総容量約２０ｍｌにした。有機相を疎水性フリットを用いて分離し、水相を、ＤＣＭ（２×２０ｍｌ）で抽出した。合したＤＣＭ抽出液を減圧下で蒸発させ、ＭＤＡＰにより精製して、標題化合物の遊離塩基を灰白色泡沫体として得た（６６ｍｇ）。
^１Ｈ ＮＭＲδ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：８．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ２Ｈｚ），８．３４（１Ｈ，ｓ），８．１１（１Ｈ，ｓ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８Ｈｚ，２Ｈｚ），６．８９−６．８６（２Ｈ，ｍ），４．５３−４．４４（１Ｈ，ｍ），４．３６−４．２０（５Ｈ，ｍ），４．１２（１Ｈ，ｓ），４．０８（２Ｈ，ｓ），３．３２−３．２８（１Ｈ，ｍ），３．０３−２．９９（２Ｈ，ｍ），２．８０−２．７１（２Ｈ，ｍ），２．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ１１Ｈｚ），２．３２−２．２５（１Ｈ，ｍ），１．９５−１．８４（２Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４５６（ＭＨ^＋）
この物質を、ＤＣＭに溶解し、当量の１ＭのＨＣｌ／ジエチルエーテルを加え、ついで、蒸発させて、乾燥することにより塩酸塩に変換した。ＭＳは遊離塩基のものと同様である。

実施例４２ １−（２−｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル｝エチル）−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩

（ａ）１，１−ジメチルエチル （（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−｛２−［７−（メチルオキシ）−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル］エチル｝−４−ピペリジニル）カルバメート
［７−（メトキシ）−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル］アセトアルデヒドメチルヘミアセタール（２００ｍｇ、０．７９９２ｍｍｏｌ）および１，１−ジメチルエチル ［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル］カルバメート（合成に関しては、ＷＯ２００４０５８１４４、実施例５（ｃ）を参照）、ｃｉｓ−（３−ヒドロキシ−ピペリジン−４−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルエナンチオマー１）（１７３ｍｇ、１当量）を、クロロホルム（１０ｍｌ）とＭｅＯＨ（０．５ｍｌ）中で、アルゴン雰囲気下で２時間撹拌した。トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（５０８ｍｇ、３当量）を加え、混合物を室温で週末の間撹拌し、ついで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）を添加することによりクエンチし、ＤＣＭ中２０％ｖ：ｖＭｅＯＨ（３×２００ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を合し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて粗生成物を得、これを、ＤＣＭ中０−２０％（ＭｅＯＨ中）で溶出するカラムシリカのクロマトグラフィーにより精製した。適当なフラクションを合し、減圧下で蒸発させて、１，１−ジメチルエチル （（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−｛２−［７−（メチルオキシ）−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル］エチル｝−４−ピペリジニル）カルバメート（２６３ｍｇ）を灰白色泡沫体として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４１９（ＭＨ^＋）

（ｂ）１−｛２−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］エチル｝−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン二塩酸塩
１，１−ジメチルエチル （（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−｛２−［７−（メチルオキシ）−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル］エチル｝−４−ピペリジニル）カルバメート（２５８ｍｇ、０．６１６５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解し、溶液を１，４−ジオキサン中４Ｍ塩化水素（２ｍｌ）で処理した。沸騰および沈殿形成が観察された。２時間後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を減圧下で一晩乾燥して、標題化合物を淡桃色固体として得た（２２３ｍｇ）。
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ３１９（ＭＨ^＋）

（ｃ）標題化合物
１−｛２−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］エチル｝−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン二塩酸塩（１００ｍｇ、０．２５５６ｍｍｏｌ）を９：１ｖ：ｖクロロホルム：ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中、アルゴン雰囲気下室温で撹拌し、トリエチルアミン（１２５ｕＬ、３．５当量）を加えた。混合物を室温で１０分間撹拌し、ついで、２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボキシアルデヒド（合成に関しては、ＷＯ２００４０５８１４４、実施例２（ｃ）またはＷＯ０３／０８７０９８、実施例１９（ｄ）を参照）を加え、混合物を室温で１時間撹拌し、ついで、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（１６３ｍｇ）を加えて処理した。ついで、混合物を室温で週末の間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３ｍｌ）を加え、有機相をＤＣＭで希釈し、総容量を約２０ｍｌにした。有機相を疎水性フリットを用いて分離し、水相をＤＣＭ（２×２０ｍｌ）で抽出した。合したＤＣＭ抽出液を減圧下で蒸発させ、ＭＤＡＰにより精製して、標題化合物の遊離塩基を灰白色泡沫体として得た（４５ｍｇ）。
^１Ｈ ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）８．７１（１Ｈ，ｓ），８．２９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ２Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｓ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ２Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｓ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０Ｈｚ），４．５８−４．４６（２Ｈ，ｍ），４．３９−４．２８（４Ｈ，ｍ），４．０８（１Ｈ，ｓ），４．０２（２Ｈ，ｓ），４．００（３Ｈ，ｓ），３．３３−３．２９（１Ｈ，ｍ），３．００−２．９０（２Ｈ，ｍ），２．８３−２．７０（２Ｈ，ｍ），２．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ１１Ｈｚ），２．３５−２．２８（１Ｈ，ｍ），１．９２−１．８１（２Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４６８（ＭＨ^＋）
この物質を、ＤＣＭ中に溶解し、１当量の１ＭのＨＣｌ／ジエチルエーテルを加え、ついで、蒸発させて乾燥することにより二塩酸塩に変換した。ＭＳは遊離塩基のものと同様である。

実施例４３ １−（２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝エチル）−６，７−ジフルオロ−２（１Ｈ）−キノキサリノン二塩酸塩

（ａ）６，７−ジフルオロ−２（１Ｈ）−キノキサリノン
４，５−ジフルオロ−１，２−ベンゼンジアミン（０．６０ｇ）およびトルエン（０．８７ｍｌ）中５０％グリオキサル酸エチルのエタノール（２５ｍｌ）中の混合物を、２時間加熱還流し、ついで冷却した。一晩冷却した後、得られた固体を回収し、氷冷エタノールで洗浄し、減圧下で乾燥して、固体を得た（０．５７ｇ；７５％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー） ｍ／ｚ １８３（ＭＨ＋）

（ｂ）６，７−ジフルオロ−１−（２−プロパン−１−イル）−２（１Ｈ）−キノキサリノン
６，７−ジフルオロ−２（１Ｈ）−キノキサリノン（０．５７ｇ；３．１３ｍｍｏｌ）の無水炭酸カリウム（１．３ｇ；９．４ｍｍｏｌ）を含有する乾燥ＤＭＦ（１０ｍｌ）中溶液を、ヨウ化アリル（０．３１ｍｌ；３．４５ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、水を加え、混合物をＤＣＭで（３×）抽出した。抽出物を乾燥し、蒸発させて、残渣を、０−５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、生成物（０．４４ｇ、６３％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー） ｍ／ｚ ２２３（ＭＨ＋）

（ｃ）６，７−ジフルオロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノキサリニル）アセトアルデヒド
６，７−ジフルオロ−１−（２−プロパン−１−イル）−２（１Ｈ）−キノキサリノン（０．４４ｇ；１．９８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２５ｍｌ）および水（５０ｍｌ）中溶液を、四酸化オスミウム（水中４％溶液；２．４９ｍｌ）および過ヨウ素酸ナトリウム（１．９５ｇ）で処理し、混合物を室温で２．７５時間撹拌した。１，４−ジオキサンを蒸発させて除去し、水性残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨで数回抽出した。抽出物を乾燥し、蒸発させ、残渣を、５０−１００％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムのクロマトグラフィーに付して、アルデヒドおよび対応するメチルヘミアセタール（約１：１，０．３８ｇ、８０％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー） ｍ／ｚ ２２５（ＭＨ＋），２３９（Ｍ．ＣＨ３＋ ヘミアセタールから）

（ｄ）１，１−ジメチルエチル （２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）｛１−［２−（６，７−ジフルオロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノキサリニル）エチル］−４−ピペリジニル｝カルバメート
６，７−ジフルオロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノキサリニル）アセトアルデヒド／メチルヘミアセタール混合物（約１：１、０．１９ｇ；０．７９ｍｍｏｌ）および１，１−ジメチルエチル （２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）４−ピペリジニルカルバメート（合成に関しては、ＷＯ２００４／０５８１４４、実施例９９（ｈ）を参照）（０．２ｇ、０．８ｍｍｏｌ）の乾燥ＭｅＯＨ（０．２ｍｌ）およびクロロホルム（５ｍｌ）中溶液を、室温で１．５時間撹拌した。トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（０．５ｇ、２．３７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７時間撹拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて塩基性化し、相を分離した。水相をＤＣＭで数回抽出し、有機フラクションを乾燥し、蒸発させた。０−１０％ＭｅＯＨ／酢酸エチルで溶出するシリカのクロマトグラフィーにより精製して、生成物（０．２６ｇ、５９％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー） ｍ／ｚ ５５８（ＭＨ＋）

（ｅ）標題化合物
１，１−ジメチルエチル （２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）｛１−［２−（６，７−ジフルオロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノキサリニル）エチル］−４−ピペリジニル｝カルバメート（０．２６ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍｌ）およびＭｅＯＨ（３ｍｌ）中溶液を、１，４−ジオキサン中の４Ｍ塩化水素（５ｍｌ）で処理し、室温で２．５時間撹拌し、蒸発させて、乾燥させて（最終的に減圧下５０℃で乾燥した）、標題化合物（０．２５６ｇ、１０５％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー） ｍ／ｚ ４５８（ＭＨ＋）
少量の（６−７ｍｇ）二塩酸塩を、炭酸水素ナトリウム水溶液で処理し、ＤＣＭで３回抽出した。抽出物を乾燥し、蒸発させて、少量の遊離塩基の試料を得た。
δＨ（ＣＤＣｌ_３），（２５０ＭＨｚ）１．４３（２Ｈ，ｍ），１．９０（２Ｈ，ｂｒ．ｄ），２．１８（２Ｈ，ｔｄ），，２．５５（１Ｈ，ｍ），２．６５（２Ｈ，ｔ），２．９４（２Ｈ，ｂｒ．ｄ），３．７９（２Ｈ，ｓ），４．３０（４Ｈ，ｍ），６．８２（１Ｈ，ｓ），７．２９（１Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｄｄ），８．１０（１Ｈ，ｓ），８．２５（１Ｈ，ｓ）

実施例４４Ａ １−（２−｛４−［（６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝エチル）−７−フルオロ−２（１Ｈ）−キノキサリノン二塩酸塩

（ａ）フェニルメチル ４−［（６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジンカルボキシレート
フェニルメチル ４−アミノ−１−ピペリジンカルボキシレート（合成に関しては、ＷＯ２００４／０５８１４４、実施例９９（ｅ）を参照）（１４．４ｇ粗、１１ｇ、４７ｍｍｏｌ）および６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−カルボアルデヒド（調製に関しては、実施例６（ｅ）を参照）（６．４６ｇ、３９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍｌ）およびＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中混合物を４時間室温で撹拌し、ついで、氷で冷却し、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（１２．４ｇ）を１５分にわたって加えた。さらに２時間撹拌した後、混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液で処理して、中和した。水相をＤＣＭで抽出し、有機フラクションを乾燥し、蒸発させた。０−１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカ（７５０ｇ）のクロマトグラフィーにより精製して、生成物（１１．１ｇ、６２％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー） ｍ／ｚ ３８５（ＭＨ＋）

（ｂ）フェニルメチル ４−（（６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１−ピペリジンカルボキシレート
炭酸水素ナトリウム（７．３４ｇ）を、フェニルメチル ４−［（６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジンカルボキシレート（１１．１ｇ、２９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２００ｍｌ）中溶液にゆっくりと加え、混合物を氷浴で冷却し、ついで、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（６．９８ｇ、３２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で約３日間撹拌し、ついで、濾過し、蒸発させた。０−１００％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカのクロマトグラフィー（５００ｇ）に付して、生成物を白色固体として得た（１１．８９ｇ、８５％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー） ｍ／ｚ ４８５（ＭＨ＋）

（ｃ）１，１−ジメチルエチル （６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）−４−ピペリジニルカルバメート
フェニルメチル ４−（（６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１−ピペリジンカルボキシレート（１１．８９ｇ．２５ｍｍｏｌ）のエタノール（９０ｍｌ）中溶液を、１０％炭素担持パラジウム（水性ペースト、２ｇ）で２１時間水素化した。混合物を濾過し、蒸発させて、白色固体を得た（８．５ｇ、９７％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー） ｍ／ｚ ３５１（ＭＨ＋）

（ｄ）１，１−ジメチルエチル （６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）｛１−［２−（７−フルオロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノキサリニル）エチル］−４−ピペリジニル｝カルバメート
１，１−ジメチルエチル （６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）−４−ピペリジニルカルバメート（０．６８ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）および７−フルオロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノキサリニル）アセトアルデヒド（調製に関しては、実施例３４（ｃ）を参照）（０．４ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）の乾燥ＭｅＯＨ（０．５ｍｌ）およびクロロホルム（１０ｍｌ）中溶液を、室温で２時間撹拌した。トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（１．２３ｇ、５．８２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２．５時間撹拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて塩基性化し、相を分離した。水相をＤＣＭで数回抽出し、有機フラクションを乾燥し、蒸発させた。０−２０％ＭｅＯＨ／酢酸エチルで溶出するシリカ（５０ｇ）のクロマトグラフィーにより精製して、生成物（０．３７ｇ、３５％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー） ｍ／ｚ ５４１（ＭＨ＋）

（ｅ）標題化合物
１，１−ジメチルエチル （６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）｛１−［２−（７−フルオロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノキサリニル）エチル］−４−ピペリジニル｝カルバメート（０．３７ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７ｍｌ）およびＭｅＯＨ（５ｍｌ）中溶液を、１，４−ジオキサン中４Ｍ塩化水素（７ｍｌ）で処理し、室温で１時間撹拌し、蒸発させて、乾燥して（最終的に減圧下５０℃で乾燥した）、標題化合物を淡黄色固体として得た（０．３５ｇ、１００％）。塩の一部（１０ｍｇ）をＮａＨＣＯ_３水溶液で処理し、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽出し、有機層を分離し、乾燥し、蒸発させて、遊離塩基を得た。
δＨ（ＣＤＣｌ_３），（２５０ＭＨｚ）１．４４（２Ｈ，ｍ），１．９１（２Ｈ，ｂｒ．ｄ），２．１８（２Ｈ，ｔ），２．５４（１Ｈ，ｍ），２．６５（２Ｈ，ｔ），２．９６（２Ｈ，ｂｒ．ｄ），４．００（２Ｈ，ｓ），４．３０（２Ｈ，ｔ），４．３５（２Ｈ，ｍ），４．５０（２Ｈ，ｍ），７．０３（１Ｈ，ｓ），７．０９（２Ｈ，ｍ），７．８６（１Ｈ，ｄｄ），８．２２（１Ｈ，ｓ）
少量の不純物のシグナル：δ３．９０（ｔ），６．６６（ｓ）
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー） ｍ／ｚ ４４１（ＭＨ＋）

実施例４４Ｂ １−（２−｛４−［（６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝エチル）−７−フルオロ−２（１Ｈ）−キノキサリノンベンゾエート
メタノール：イソプロパノール：アセトニトリル（０．２：０．２：１．２）中に溶解した１−（２−｛４−［（６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝エチル）−７−フルオロ−２（１Ｈ）−キノキサリノン二塩酸塩を、過剰のイソプロピルアミンを用い、ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ ５ｕ、２１×２５０ｍｍカラム、８０：２０：０．１−アセトニトリル：イソプロパノール：イソプロピルアミンで溶出する、２０ｍｌ／分、５０ｍｇインジェクションで３３０ｍｇ、ｕｖ検出２５４ｎｍ）でさらに精製して、標題化合物の遊離塩基を得た（１７７ｍｇ）。
遊離塩基をＭｅＯＨ中にスラリー化し、１．０当量の安息香酸を加え、完全な溶液を得た。濃縮して半固体にし、メチルｔ−ブチルエステルを加え、再び濃縮し（５ｘ）、黄色固体を４５℃で乾燥して、安息香酸塩（２２６ｍｇ）を得た。
δＨ（ＣＤ_３ＯＤ），（４００ＭＨｚ）１．５７（２Ｈ，ｍ），２．０５（２Ｈ，ｍ），２．２５（２Ｈ，ｍ），２．７８（２Ｈ，ｍ），２．９５（１Ｈ，ｍ），３．１９（２Ｈ，ｍ），４．２２（２Ｈ，ｓ），４．４５（４Ｈ，ｍ），４．５９（２Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｍ），７．２６（１Ｈ，ｓ），７．４２（３Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｍ），７．９１（１Ｈ，ｍ），８．００（２Ｈ，ｍ），８．１８（１Ｈ，ｓ）

実施例４４Ｃ １−（２−｛４−［（６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝エチル）−７−フルオロ−２（１Ｈ）−キノキサリノンフマレート
方法１
ＭｅＯＨ（５．９ｍＬ）中の１当量の０．５Ｍフマル酸を、１−（２−｛４−［（６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝エチル）−７−フルオロ−２（１Ｈ）−キノキサリノン（１．３０ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ中溶液に加え、ついで、蒸発させて、標題化合物のフマル酸塩を灰白色固体として得た（１．５５ｇ）。

方法２
（ａ）Ｎ−（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）グリシン酸メチル
２，５−ジフルオロニトロベンゼン（５４．６ｇ、３４３ｍｍｏｌ）、グリシンメチルエステル塩酸塩（４７．３ｇ、３７４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１１４．５ｍＬ、８１８ｍｍｏｌ）の混合物を、６５℃（内部温度）で、ＴＨＦ（１５００ｍＬ）中、３日間加熱した。さらにグリシンメチルエステル塩酸塩（３０ｇ）およびトリエチルアミン（２０ｍＬ）を加え、２日間加熱した。混合物を冷却し、濾過し、蒸発させて、乾燥した。残渣を５Ｍ塩酸で処理し、橙色固体を濾過し、水（総量約２Ｌ）で洗浄し、減圧下で乾燥して、生成物（５８．５ｇ）を得た。ついで、生成物を酢酸エチル（総量６００ｍｌ）で抽出し、濾過し、蒸発させた。残渣を水（１Ｌ）でスラリー過し、濾過し、乾燥して生成物を得た（４０ｇ、５１％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）２２９（ＭＨ＋）

（ｂ）７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノキサリノン
水（２０００ｍＬ）中のＮ−（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）グリシン酸メチル（４０ｇ、１７５ｍｍｏｌ）を、９０℃に加熱し、亜ジチオン酸ナトリウム（２４３．８ｇ、１４０１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１００℃に２時間加熱し、ついで、冷却した。固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥して、生成物（１３．７５、４７％）を得た。溶液を約７００ｍＬまで蒸発させることにより濃縮して、さらに沈殿を得、これを濾過し、洗浄し、乾燥して、さらに生成物を得た（１．９０ｇ：合計１５．６５ｇ、５４％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）１６７（ＭＨ＋）

（ｃ）７−フルオロ−２（１Ｈ）−キノキサリノン
７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノキサリノン（１５．６５ｇ、９２．８８ｍｍｏｌ）中ジクロロメタン／メタノール（１：１、６００ｍＬ）の溶液を、二酸化マンガン（７８．２５ｇ）と、室温にて１．５時間撹拌した。混合物を、Ｋｉｅｓｅｌｇｕｈｒにより濾過し、１０％メタノール／ジクロロメタン（約１Ｌ）で数回洗浄し、濾液を蒸発させて、生成物（７．２７ｇ）を得た。残った濾過固体を数回ジメチルホルムアミドで６０−７０℃で抽出し、抽出物を濾過し、乾燥して、さらに生成物を得（６．６６ｇ）、総量１３．９３ｇ（９１．５％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）１６５（ＭＨ＋）

（ｄ）７−フルオロ−１−（２−プロパン−１−イル）−２（１Ｈ）−キノキサリノン
７−フルオロ−２（１Ｈ）−キノキサリノン（３．８４ｇ、２３ｍｍｏｌ）、ヨウ化アリル（２．３９ｍＬ、２５．５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（９．５６ｇ、６９．３ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）中混合物を、室温で３時間撹拌し、ついで、蒸発させた。残渣をジクロロメタン／水中に溶解し、相を分離した。水相をジクロロメタン（３×）で抽出して、有機フラクションを乾燥し、蒸発させた。
粗生成物を、０−５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出する２００ｇシリカのクロマトグラフィーにより精製して、生成物（３．２９ｇ、７０％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）２０５（ＭＨ＋）

（ｅ）７−フルオロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノキサリニル）アセトアルデヒド
７−フルオロ−１−（２−プロパン−１−イル）−２（１Ｈ）−キノキサリノン（７．９ｇ、３８．７ｍｍｏｌ）および過ヨウ素酸ナトリウム（３８．１５ｇ、１７８．３ｍｍｏｌ））の２−ブタノール（５００ｍＬ）および水（９２０ｍＬ）中溶液を、四酸化オスミウム（水中４％溶液；１０ｍＬ）で処理し、混合物を、室温にて２４時間撹拌した。これを蒸発させて、乾燥し、残渣を水に溶解し、ジクロロメタン／テトラヒドロフランで抽出した。有機抽出物を乾燥し、減圧下室温で蒸発させて、アルデヒド（７．８２ｇ、８０％、ＬＣＭＳにより８２％純度）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー） ｍ／ｚ ２０７（ＭＨ＋）
別法として、酸化を、３：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨ中でオゾン分解し、ついで、硫化メチルで処理し、アルデヒドおよびヘミアセタールの混合物を得ることにより行うことができ、これは次の工程に用いることができる。

（ｆ）１，１−ジメチルエチル ｛１−［２−（７−フルオロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノキサリニル）エチル］−４−ピペリジニル｝カルバメート
７−フルオロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノキサリニル）アセトアルデヒド（９．５６ｇ、４６．４ｍｍｏｌ）および１，１−ジメチルエチル ４−ピペリジニルカルバメート（１０．２ｇ、５１ｍｍｏｌ）のメタノール（２００ｍＬ）およびクロロホルム（４００ｍＬ）中溶液を、３Ａモレキュラーシーブと室温にて２時間撹拌した。トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（３０ｇ、１４０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温にて４時間撹拌した。さらに、トリアセトキシボロヒドリドナトリウムの一部（１５ｇ）を加え、一晩撹拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて塩基性化し、相を分離した。水相を２Ｍ水酸化ナトリウムを添加することによりｐＨ８にし、ついで、１０％メタノール／ジクロロメタンで数回抽出した。有機フラクションを乾燥し、蒸発させた。粗生成物を、５０−７０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲル（１Ｋｇ）のクロマトグラフィーに付して、生成物（６．２５ｇ）を得た。純粋でない物質（６．７ｇ）を、再び同様の方法から得られた他の１．０８ｇ純粋でない物質を一緒に、上記のように溶出するシリカ（６００ｇ）クロマトグラフィーに付して、さらに生成物を得た（３．６５ｇ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー） ｍ／ｚ ３９１（ＭＨ＋）
溶媒としての１，２−ジクロロエタンの使用、トリアセトキシボロヒドリドナトリウムとの反応の間に５℃以下に温度を維持することにより、環の還元生成物の形成を防止することができる。

（ｇ）１−［２−（４−アミノ−１−ピペリジニル）エチル］−７−フルオロ−２（１Ｈ）−キノキサリノン二塩酸塩
１，１−ジメチルエチル ｛１−［２−（７−フルオロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノキサリニル）エチル］−４−ピペリジニル｝カルバメート（８．７２ｇ、２２．３６ｍｍｏｌ）のメタノール（９０ｍｌ）およびジクロロメタン（１５０ｍＬ）中溶液を、１，４−ジオキサン中４Ｍ塩化水素（１５０ｍＬ）（ゆっくりと加えて、発熱および急速な沈殿形成が観察された）で処理し、室温にて２．５時間撹拌した。混合物を蒸発させて、乾燥し、残渣を、エーテルでトリチュレートした。固体を濾過し、エーテルで洗浄し、乾燥して、アミン塩を灰緑色固体として得た（８．０６ｇ、９９％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー） ｍ／ｚ ２９１（ＭＨ＋）
ＤＣＭ中のＴＦＡをＨＣｌの代わりに用いることができ、トリフルオロアセテート塩が得られ、次の工程に用いることができる。

（ｈ）標題化合物
１−［２−（４−アミノ−１−ピペリジニル）エチル］−７−フルオロ−２（１Ｈ）−キノキサリノン二塩酸塩（８．０６ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）、６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−カルボアルデヒド（４．０８ｇ、２４．４５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８．０３ｍＬ、５５．５ｍｍｏｌ）を、乾燥クロロホルム（２５０ｍＬ）および乾燥メタノール（２００ｍＬ）中に混合し、３Ａモレキュラーシーブと６〜７時間加熱還流した。冷却した後、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（１８．９ｇ、８９．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温にて一晩撹拌した。さらに、アセトキシボロヒドリド（１０ｇ）を加え、ついで、残り（５ｇ）を６時間後に加えた。さらに２時間撹拌した後、炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて塩基性にした。相を分離し、水相を１０％メタノール／ジクロロメタンで数回抽出した。有機フラクションを乾燥し、蒸発させて、粗生成物を、０−２０％メタノール／ジクロロメタンで溶出するシリカ（５００ｇ）のクロマトグラフィーに付して、生成物を遊離塩基（約１０および２０％メタノールでのフラクションの２セットとして溶出された、５．９８ｇ、６１％）として得た。

ＴＦＡ塩をＨＣｌ塩の代わりに用い、ジメチルアセトアミド／イソプロパノールを溶媒としてクロロホルム／メタノールの代わりに用い、さらに当量のＴＦＡをボロヒドリドの添加後に加えた。
フマル酸（１．５８ｇ、１当量）のメタノール（約４０ｍＬ）中溶液を、ジクロロメタン／メタノール中遊離塩基（約２００ｍＬ）を加えた。溶媒を蒸発させて、フマル酸塩を灰白色固体として得た（７．４１ｇ）。
小容量のフマル酸塩を、最小量のメタノール中に加熱しながら溶解した。溶液を濾過し、ゆっくりと室温にて蒸発させて、灰白色微細結晶を得た。結晶化をエタノールから行って、結晶性フマル酸塩を得た（融点２３０−２３２℃）。

粗１，１−ジメチルエチル （６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）｛１−［２−（７−フルオロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノキサリニル）エチル］−４−ピペリジニル｝カルバメート遊離塩基（２６６．６ｇ、７７％−９９％の純度の範囲）を、９９．５％純度に、分取キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ（２０ミクロン、１０１．６ｍｍ×２５０ｍｍ）、移動相として５０：５０：０．１アセトニトリル：メタノール：イソプロピルアミン）により化学的に精製した。所望のフラクション溶液を合し、５０〜５５℃で減圧下で濃縮して、生成物が結晶化する最小限の容量にし、粘性白色スラリーを得た。常温に冷却した後、生成物を、フラクションにより回収し、メタノールで洗浄した。５０−５５℃／＜５ｍｍＨｇで一定量になるまで乾燥した後、総量２１５．５ｇの純粋な遊離塩基を得た。融点１８７．８４℃（Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ Ｓｃａｎｎｉｎｇ Ｃａｌｏｒｉｍｅｔｒｙ（ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ ｍｏｄｅｌ Ｑ１００ Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ Ｓｃａｎｎｉｎｇ Ｃａｌｏｒｉｍｅｔｅｒ）。この試料を置き、Ａｌ ＤＳＣパンで重量を量った。パンをハンドプレスを用いてシールした。試料は、１５℃／分で、３５℃から３００℃になった）。

実施例４４Ｄ １−（２−｛４−［（６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝エチル）−７−フルオロ−２（１Ｈ）−キノキサリノン塩酸塩
３０ｍｇの１−（２−｛４−［（６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝エチル）−７−フルオロ−２（１Ｈ）−キノキサリノンフマレートを、０．２５ｍｌメタノール中にスラリー化し、３滴のイソプロピルアミンを、ついで、０．２５ｍｌイソプロパノールおよび１．０ｍｌアセトニトリルを加え、混合物を６０℃で加熱して、試料を溶解させ、ついで、３０℃に冷却した。混合物を、８０：２０：０．１アセトニトリル：イソプロパノール：イソプロピルアミンで溶出するＣｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡカラム（５ｕｍ、２１×２５０ｍｍ）で精製して、主フラクションを得、濃縮して、白色固体（２０ｍｇ）を得た。これを暖メタノール（５ｍｌ）中に溶解し、６ＮのＨＣｌを加えた。混合物を濃縮し、５０℃減圧下で乾燥して、モノ塩酸塩（２２ｍｇ）を得た。

実施例４４Ｅ １−（２−｛４−［（６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝エチル）−７−フルオロ−２（１Ｈ）−キノキサリノンシトレート
アセトン（７．０ｍＬ）を結晶性１，１−ジメチルエチル （６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）｛１−［２−（７−フルオロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノキサリニル）エチル］−４−ピペリジニル｝カルバメート遊離塩基（１５２．９０ｍｇ、０．３４７１ｍｍｏｌ）に加えた。スラリーを１時間５０℃に加熱し、室温に冷却した。スラリーに、クエン酸（３．０Ｍ水溶液、１．０当量）を室温にて加えた。酸を添加して粘性スラリーを得、これを第２のアセトン（３．０ｍＬ）と合した。スラリーを１２時間５０℃で加熱し、ゆっくりと２３℃に冷却し（冷却速度０．１℃／分）、２３℃で６時間撹拌した。スラリーをさらに５℃に冷却し（冷却速度０．１℃／分）、５℃で１２時間撹拌した。スラリーを濾過し、アセトンで洗浄し、１５分間空気乾燥した。結晶性クエン酸塩の重量は、１８７．３ｍｇであった。

実施例４４Ｆ １−（２−｛４−［（６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝エチル）−７−フルオロ−２（１Ｈ）−キノキサリノンＬ−タートレート
イソプロパノール（５００μＬ）を、結晶性１，１−ジメチルエチル （６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）｛１−［２−（７−フルオロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノキサリニル）エチル］−４−ピペリジニル｝カルバメート遊離塩基（２０．４０ｍｇ、０．０４６３ｍｍｏｌ）に加えた。スラリーを１時間４０℃に加温し、ついで、室温に冷却した。スラリーに、Ｌ−酒石酸（メタノール中１．０Ｍ溶液、２．０当量）を室温にて加えた。ついで、スラリーは、４０℃に５時間加熱し、２３℃にゆっくりと冷却し（冷却速度、０．１℃／分）、２３℃で５時間撹拌した。スラリーを、さらに５℃に冷却し（冷却速度、０．１℃／分）、５℃で４８時間撹拌した。Ｌ−酒石酸塩の試料を、スラリーのアリコートを濾過することにより得た（７５μＬ）。

実施例４５ ６−｛［（１−｛２−［６−（メチルオキシ）−３−オキソピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（３Ｈ）−イル］エチル｝−４−ピペリジニル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン

４−［２−（４−アミノ−１−ピペリジニル）エチル］−６−（メチルオキシ）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン（５０ｍｇ、０．１６４８ｍｍｏｌ）および３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキシアルデヒド（合成に関しては、ＷＯ２００３０８７０９８、実施例３１（ｅ）を参照）（２９．４ｍｇ、０．１６４８ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（５ｍｌ）および無水ＭｅＯＨ（０．５ｍｌ）中の溶液を、室温で５分間撹拌した。トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（１０４．７ｍｇ、０．４９４ｍｍｏｌ）を加え、混合物をアルゴン雰囲気下で２４時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２ｍｌ）および９：１ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（５ｍｌ）で処理した。層を分離し、水層を、９：１ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）および５：１ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（２×２０ｍｌ）で洗浄した。有機抽出物を合し、疎水性フリットに通し、蒸発させて橙色ガムを得た。８０：２０ＤＣＭ：ＭｅＯＨで溶出する１０ｇのシリカカラムに付して、生成物を黄色ガムとして得た（３９．８ｍｇ、５２％）。
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４６６（ＭＨ^＋）
^１Ｈ ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）１．４９（２Ｈ，ｍ），１．９３（２Ｈ，ｍ），２．１８（２Ｈ，ｍ），２．５９（１Ｈ，ｍ），２．７７（２Ｈ，ｍ），３．１０（２Ｈ，ｍ），３．８５（２Ｈ，ｓ），４．０３（３Ｈ，ｓ），４．５８（４Ｈ，ｍ），６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．４Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ８Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ８Ｈｚ），８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．４Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｓ）

実施例４６Ａ ４−（２−｛４−［（６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝エチル）−６−（メチルオキシ）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン二塩酸塩

４−［２−（４−アミノ−１−ピペリジニル）エチル］−６−（メチルオキシ）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン（５０ｍｇ、０．１６４８ｍｍｏｌ）および６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−カルボアルデヒド（３０．１ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（５ｍｌ）および無水ＭｅＯＨ（０．５ｍｌ）中溶液を、室温で５分間撹拌した。トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（１１５ｍｇ、０．５４３ｍｍｏｌ）を加え、混合物をアルゴン雰囲気下で２４時間撹拌した。さらに、６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−カルボアルデヒド（１５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシボロヒドリドナトリウム（５０ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を５時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２ｍｌ）および９：１ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（５ｍｌ）で処理した。層を分離し、水層を９：１ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）および５：１ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（２×２０ｍｌ）で洗浄した。有機抽出物を合し、疎水性フリットに通し、蒸発させて、橙色ガムを得た。２０：１〜１０：１ＤＣＭ：ＭｅＯＨ勾配で溶出する２０ｇのシリカカラムにより精製して、標題化合物の遊離塩基を淡黄色ガムとして得た（２６．１ｍｇ、３５％）。
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４５４（ＭＨ^＋）
^１Ｈ ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ_３）１．４２（２Ｈ，ｍ），１．９２（２Ｈ，ｍ），２．１９（２Ｈ，ｍ），２．５５（１Ｈ，ｍ），２．７５（２Ｈ，ｍ），３．０６（２Ｈ，ｍ），４．００（２Ｈ，ｓ），４．０３（３Ｈ，ｓ），４．３７（２Ｈ，ｍ），４．５１（２Ｈ，ｍ），４．５８（２Ｈ，ｍ），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．４Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｓ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．４Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｓ）
遊離塩基（２６．１ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２ｍｌ）中溶液を、ジエチルエーテル中１ＭのＨＣｌ溶液（１ｍｌ）および無水ジエチルエーテル（１ｍｌ）で処理し、蒸発させて、二塩酸塩を淡緑泡沫体として得た。ＭＳは遊離塩基のものと同様である。

実施例４６Ｂ ４−（２−｛４−［（６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝エチル）−６−（メチルオキシ）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オンフマレート
１当量のフマル酸を４−（２−｛４−［（６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝エチル）−６−（メチルオキシ）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オンの溶液に加え、ついで、蒸発させて標題化合物を得た。

実施例４７ １−（２−｛４−［（６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝エチル）−７−（メチルオキシ）−２（１Ｈ）−キノキサリノン二塩酸塩

（ａ）１−［２−（４−アミノ−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−２（１Ｈ）−キノキサリノン
１−［２−（４−アミノ−１−ピペリジニル）エチル］−７−フルオロ−２（１Ｈ）−キノキサリノン二塩酸塩（０．３６３ｇ、１ｍｍｏｌ）の乾燥ＭｅＯＨ（５ｍｌ）中溶液に、ＭｅＯＨ中２５ｗｔ．％のナトリウムメトキシド（０．８７ｍｌ、４ｍｍｏｌ）を加えた。一晩加熱還流した後、さらにナトリウムメトキシド溶液（０．２２ｍｌ）を加え、２４時間加熱した。水性塩化アンモニウム（９６滴）を加え、混合物を蒸発させて、乾燥した。残渣を１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで数回抽出し、抽出物を濾過し、蒸発させた。残渣を、０−２０％（２Ｍアンモニア／ＭｅＯＨ）／ＤＣＭで溶出するシリカのクロマトグラフィーに付して、生成物を得た（０．２０ｇ、６６％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー） ｍ／ｚ ３０３（ＭＨ＋）

（ｂ）標題化合物
１−［２−（４−アミノ−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−２（１Ｈ）−キノキサリノン（２００ｍｇ；０．６６ｍｍｏｌ）および６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−カルボアルデヒド（１１６ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（８ｍＬ）およびクロロホルム（８ｍＬ）中溶液を、３Ａモレキュラーシーブと一晩加熱還流した。これを冷却し、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（０．５４ｇ；２．５５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。さらにアルデヒド（２０ｍｇ）およびアセトキシボロヒドリド（１００ｍｇ）を加え、これを７時間後に繰り返した。混合物を３日間の撹拌し、ついで、水素ナトリウム水溶液を加えて塩基性化し、相を分離した。水相を、１０％ＭｅＯＨ−ＤＣＭで３回抽出し、有機フラクションを乾燥し、蒸発させた。０−２０％ＭｅＯＨ−ＤＣＭで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物の遊離塩基を得た（１５５ｍｇ、５２％）。
δＨ（ＣＤＣｌ_３），（２５０ＭＨｚ）１．４５（２Ｈ，ｍ），１．９２（２Ｈ，ｂｒ．ｄ，水により観察される部分），２．２１（２Ｈ，ｔ），２．５６（１Ｈ，ｍ），２．６８（２Ｈ，ｔ），２．９９（２Ｈ，ｂｒ．ｄ），３．９３（３Ｈ，ｓ），４．００（２Ｈ，ｓ），４．３５（４Ｈ，ｍ），４．５２（２Ｈ，ｍ），６．８８（１Ｈ，ｍ），６．９３（１Ｈ，ｄｄ），７．０３（１Ｈ，ｓ），７．７８（１Ｈ，ｄ），８．１２（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー） ｍ／ｚ ４５３（ＭＨ＋）
クロロホルム／ＤＣＭ／ＭｅＯＨ中の遊離塩基を、１，４−ジオキサン中４Ｍ塩化水素（１．７ｍＬ）で処理し、蒸発させて、乾燥させて、標題化合物の二塩酸塩を得た。
当量の安息香酸を、１−（２−｛４−［（６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝エチル）−７−（メチルオキシ）−２（１Ｈ）−キノキサリノンの溶液に加え、ついで、蒸発させて、安息香酸塩を得た。

実施例４８ １−（２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝エチル）−７−フルオロ−２（１Ｈ）−キノキサリノンフマレート

１−［２−（４−アミノ−１−ピペリジニル）エチル］−７−フルオロ−２（１Ｈ）−キノキサリノン二塩酸塩（６０ｍｇ；０．１６６ｍｍｏｌ）および２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボアルデヒド（合成に関しては、ＷＯ２００３／０８７０９８、実施例２０（ｅ）を参照）（３３ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍｌ）、クロロホルム（３ｍｌ）およびトリエチルアミン（０．０６ｍｌ）中溶液を、３Ａモレキュラーシーブと一晩加熱還流した。これを冷却し、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（０．１１ｇ；０．５２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で７時間撹拌した。トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（０．１１ｇ）を加え、混合物をさらに５日間撹拌し、さらに２回トリアセトキシボロヒドリド（０．１１ｇ）を加えた。炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて塩基性化し、水相を１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで数回抽出した。有機フラクションを乾燥し、蒸発させた。０−２０％ＭｅＯＨ−ＤＣＭで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物の遊離塩基を得た（２０ｍｇ、２７％）。
δＨ（ＣＤＣｌ_３），（２５０ＭＨｚ）１．４２（２Ｈ，ｍ），１．９０（２Ｈ，ｂｒ．ｄ），２．１８（２Ｈ，ｔ），２．５２（１Ｈ，ｍ），２．６６（２Ｈ，ｔ），２．９８（２Ｈ，ｂｒ．ｄ），３．７３（２Ｈ，ｓ），４．２５（２Ｈ，ｍ），４．３１（２Ｈ，ｔ），４．４１（２Ｈ，ｍ），７．０８（１Ｈ，ｔｄ），７．１３（１Ｈ，ｄｄ），７．２１（１Ｈ，ｄ），７．８６（１Ｈ，ｄｄ），８．２２（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー） ｍ／ｚ ４４０（ＭＨ＋）
ＤＣＭ中の遊離塩基を、一当量の０．５Ｍフマル酸（０．１ｍＬ）で処理し、蒸発させて、乾燥した。固体をエーテルおよびＭｅＯＨでトリチュレートし、乾燥して、標題化合物を得た。

実施例４９ １−（２−｛４−［（６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝エチル）−６，７−ジフルオロ−２（１Ｈ）−キノキサリノントリフルオロアセテート

（ａ）１，１−ジメチルエチル ｛１−［２−（６，７−ジフルオロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノキサリニル）エチル］−４−ピペリジニル｝（６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）カルバメート
１，１−ジメチルエチル （６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）−４−ピペリジニルカルバメート（０．３１ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）および６，７−ジフルオロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノキサリニル）アセトアルデヒド／メチルヘミアセタール混合物（約１：１、０．２ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の乾燥ＭｅＯＨ（０．２５ｍｌ）およびクロロホルム（５ｍｌ）中溶液を、室温で２時間撹拌した。トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（０．５７ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６時間撹拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて塩基性化し、相を分離した。水相をＤＣＭで数回抽出し、有機フラクションを乾燥し、蒸発させた。０−２０％ＭｅＯＨ／酢酸エチルで溶出するシリカのクロマトグラフィーに付して、生成物（０．１７ｇ、３４％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー） ｍ／ｚ ５５９（ＭＨ＋）

（ｂ）標題化合物
１，１−ジメチルエチル ｛１−［２−（６，７−ジフルオロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノキサリニル）エチル］−４−ピペリジニル｝（６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）カルバメート（０．１７ｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．６５ｍｌ）中溶液を、トリフルオロ酢酸（０．４３ｍｌ、５．７８ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１時間撹拌し、蒸発させた。残渣をエーテルでトリチュレートして、減圧下５０℃で乾燥して、標題化合物（０．１４９ｇ）を得た。
δＨ（ＣＤ_３ＯＤ），（２５０ＭＨｚ）２．０４（２Ｈ，ｍ），２．４９（２Ｈ，ｂｒ．ｄ），３．１５（２Ｈ，ｔ），３．５５（２Ｈ，ｍ），３．６０（１Ｈ，ｍ），４．０２（２Ｈ，ｂｒ．ｄ），４．４６（４Ｈ，ｍ），４．５９（２Ｈ，ｍ），４．６７６（２Ｈ，ｔ），７．２４（１Ｈ，ｓ），７．６９（１Ｈ，ｄｄ），７．８３（１Ｈ，ｄｄ），），８．２３（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー） ｍ／ｚ ４５９（ＭＨ＋）

実施例５０ ７−クロロ−６−｛［（｛（３Ｓ，４Ｓ）−１−［２−（７−フルオロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノリニル）エチル］−４−ヒドロキシ−３−ピロリジニル｝メチル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン

１−｛２−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−（アミノメチル）−４−ヒドロキシ−１−ピロリジニル］エチル｝−７−フルオロ−２（１Ｈ）−キノリノン（１００ｍｇ；０．３３ｍｍｏｌ）および７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキシアルデヒド（合成に関しては、ＷＯ２００３０６４４２１、実施例１５（ｃ）を参照）（７０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）、塩化メチレン（４ｍＬ）中溶液を、室温にて一晩撹拌した。トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（１３０ｍｇ；０．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温にて１時間撹拌した。反応物を蒸発させ、０−１０％メタノール−ＤＣＭ−１％ＮＨ_４ＯＨで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標題化合物を固体として得た（８０ｍｇ）。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δｐｐｍ２．３８−２．４８（ｍ，１Ｈ）２．５８−２．６７（ｍ，２Ｈ）２．７３（ｄｄ，Ｊ＝１１．７５，６．４４Ｈｚ，１Ｈ）２．７６−２．８８（ｍ，２Ｈ）２．９０−２．９９（ｍ，２Ｈ）３．１２（ｄｄ，Ｊ＝１０．３６，５．５６Ｈｚ，１Ｈ）３．３１（ｄｔ，Ｊ＝３．２８，１．６４Ｈｚ，２Ｈ）３．３５（ｓ，３Ｈ）３．８５−３．９５（ｍ，２Ｈ）４．３６（ｔｄ，Ｊ＝６．０６，３．２８Ｈｚ，１Ｈ）４．４３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２１，６．０６，５．９４Ｈｚ，２Ｈ）４．６６（ｓ，２Ｈ）６．５９（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ）７．０８（ｔｄ，Ｊ＝８．４６，２．２７Ｈｚ，１Ｈ）７．３６（ｓ，１Ｈ）７．３９（ｄｄ，Ｊ＝１１．４９，２．１５Ｈｚ，１Ｈ）７．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，６．３２Ｈｚ，１Ｈ）７．８５−７．９１（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー） ｍ／ｚ ５０２（Ｍ＋Ｈ）＋
１当量の安息香酸を７−クロロ−６−｛［（｛（３Ｓ，４Ｓ）−１−［２−（７−フルオロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノリニル）エチル］−４−ヒドロキシ−３−ピロリジニル｝メチル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンのＭｅＯＨ中溶液に加え、ついで、標題化合物の安息香酸塩を得た。

実施例５１Ａ １−（２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝エチル）−７−（メチルオキシ）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩

（ａ）７−（メチルオキシ）−１−（２−プロパン−１−イル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
７−フルオロ−１−（２−プロパン−１−イル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン（１９６ｍｇ、０．９５６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍｌ）中溶液を、ナトリウムメトキシド（ＭｅＯＨ中２５％ｗ／ｖ、１．０３ｍｌ．４．７８０ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１時間撹拌した。反応をさらにＭｅＯＨ（１５ｍｌ）中の７−フルオロ−１−（２−プロパン−１−イル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン（６５７ｍｇ、３．２０４ｍｍｏｌ）およびナトリウムメトキシド（ＭｅＯＨ中２５％ｗ／ｖ、３．４５ｍｌ．１６．０２ｍｍｏｌ）で繰り返した。この反応物を１時間撹拌し、ついで、両方の反応混合物を合し、水（１００ｍｌ）で処理した。ついで、混合物をＤＣＭ（３×１００ｍｌ）で抽出した。合した有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて黄色固体を得、これを、酢酸エチルでのカラムシリカのクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を褐色固体として得た（８４６ｍｇ、９４％）。
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ２１８（ＭＨ^＋）

（ｂ）［７−（メチルオキシ）−２−オキソピリド［２，３−ｂ］ピラジン−１（２Ｈ）−イル］アセトアルデヒド（メチルヘミアセタールとして）
７−（メチルオキシ）−１−（２−プロパン−１−イル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン（８４６ｍｇ、３．９００ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）中に溶解した。過ヨウ素酸ナトリウム（２．０９ｇ、９．７５ｍｍｏｌ）を加え、ついで、四酸化オスミウム（０．８３ｍｌの４％水溶液）を加えた。混合物を室温で４時間撹拌し、ついで、２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（３×２００ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を合し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて、［７−（メチルオキシ）−２−オキソピリド［２，３−ｂ］ピラジン−１（２Ｈ）−イル］アセトアルデヒド（ほとんどがメチルヘミアセタールとして存在する）を純粋でない褐色固体として得た（９６９ｍｇ、１１３％）。
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ２２０（ＭＨ^＋）２５２（メチルヘミアセタールＨ^＋）

（ｃ）１，１−ジメチルエチル （２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）（１−｛２−［６−（メチルオキシ）−３−オキソピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（３Ｈ）−イル］エチル｝−４−ピペリジニル）カルバメート
［７−（メチルオキシ）−２−オキソピリド［２，３−ｂ］ピラジン−１（２Ｈ）−イル］アセトアルデヒド（メチルヘミアセタールとして）（９６９ｍｇ、３．５１０ｍｍｏｌ）および１，１−ジメチルエチル （２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）４−ピペリジニルカルバメート（合成に関しては、ＷＯ２００４／０５８１４４、実施例９９（ｈ）を参照）（１．２２ｇ、３．５１０ｍｍｏｌ）のクロロホルム（４０ｍｌ）中溶液を、１時間撹拌し、ついで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（３７７ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌し、ついで、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１００ｍｌ）を加えた。ついで、反応物を、ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨで抽出した（３×２００ｍｌ）。合した有機相を乾燥し、蒸発させ、粗残渣を、０−１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を純粋でない黄色泡沫体として得た（１．４０８ｇ、７３％）。
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ５５３（ＭＨ^＋）

（ｄ）標題化合物
１，１−ジメチルエチル （２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）（１−｛２−［６−（メチルオキシ）−３−オキソピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（３Ｈ）−イル］エチル｝−４−ピペリジニル）カルバメート（１．４０８ｇ、２．５５１ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２０ｍｌ）およびＭｅＯＨ（５ｍｌ）中溶液に、１，４−ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（１０ｍｌ）を加え、反応物を室温で０．５間撹拌し、ついで、蒸発させて、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５０ｍｌ）で処理した。反応物をＤＣＭ中２０％ＭｅＯＨ（３×１００ｍｌ）で抽出した。合した有機相を乾燥し、蒸発させ、粗残渣を、０−２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物の遊離塩基を黄色固体として得た（２６６ｍｇ、２３％）。
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４５３（ＭＨ^＋）
^１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ）δ（ＣＤＣｌ_３）１．３２−１．５２（２Ｈ，ｍ），１．８２−１．９８（２Ｈ，ｍ），２．０９−２．２５（２Ｈ，ｍ），２．４２−２．２．６１（１Ｈ，ｍ），２．６１−２．７２（２Ｈ，ｔ），２．８５−３．０１（２Ｈ，ｍ），３．７８（２Ｈ，ｓ），４．００（３Ｈ，ｓ），４．２６−４．３４（ｍ，６Ｈ），６．８１（１Ｈ，ｓ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．５Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｓ），８．３４（１Ｈ，ｓ），８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．５Ｈｚ）
この化合物を、得られた遊離塩基を１：１ＤＣＭ：ＭｅＯＨ中に溶解し、１当量の１，４−ジオキサン中４ＭのＨＣｌを加えることによりＨＣｌ塩に変換した。ついで、蒸発させて、乾燥した。

実施例５１Ｂ １−（２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝エチル）−７−（メチルオキシ）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンジホルメート
１−（２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝エチル）−７−（メチルオキシ）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンをＭＤＡＰに付して、標題化合物を得た。

実施例５２ ６−（｛［（（３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−｛２−［７−（メチルオキシ）−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノリニル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン二塩酸塩

（ａ）（２Ｅ）−３−（エチルオキシ）−２−プロペノイルクロライド
０℃に冷却した塩化オキサリル（４０ｍｌ、０．４５３ｍｏｌ）の溶液に、Ｎ_２雰囲気下、滴下漏斗で、エチルビニルエーテル（２９ｍｌ、０．３０２ｍｏｌ）を、内部温度が０℃に保たれる速度で加えた。添加が完了した後、反応混合物を常温に加温し、１８時間撹拌した。反応混合物を９０℃で９０分間加熱し、１２０℃で１時間加熱した。生成物を単離し、減圧蒸留により黄色油として２２ｇ（５４％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ１．３７（ｔ，Ｊ７．０７Ｈｚ，３Ｈ）４．０４（ｑ，Ｊ７．０７Ｈｚ，２Ｈ）５．４８（ｄ，Ｊ１２．１３Ｈｚ，１Ｈ）７．７７（ｄ，Ｊ１２．１３Ｈｚ，１Ｈ）

（ｂ）（２Ｅ）−３−（エチルオキシ）−Ｎ−［３−（メチルオキシ）フェニル］−２−プロペンアミド
ｍ−アニシジン（１８．ｍｌ、０．１６３ｍｏｌ）のＤＣＭ（４００ｍｌ）混合物に、Ｎ_２雰囲気下０℃で、ピリジン（１５．８ｍｌ、０．１９６ｍｏｌ）を加えた。この反応混合物に、滴下漏斗で、（２Ｅ）−３−（エチルオキシ）−２−プロペノイルクロライド（２２ｇ、０．１６３ｍｏｌ）を加えた。常温に加温した後、反応物を１８時間撹拌し、ついで飽和ＮａＨＣＯ_３（４００ｍｌ）で希釈した。粗生成物を、連続して、飽和ＮａＨＣＯ_３（２×４００ｍｌ）、ブライン（１×２５０ｍｌ）および０．２５ＭのＨＣｌ（１×２５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、褐色油を得、これを静置して固体化して、３４ｇ（９４％）の標題化合物を褐色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ２２２（ＭＨ^＋）

（ｃ）７−（メチルオキシ）−２（１Ｈ）−キノリノン
（２Ｅ）−３−（エチルオキシ）−Ｎ−［３−（メチルオキシ）フェニル］−２−プロペンアミド（２５ｇ；０．１１３ｍｏｌ）を濃Ｈ_２ＳＯ_４中に溶解し、１時間撹拌した。反応混合物を氷に注ぎ、濾過した。粗生成物を水で洗浄し、乾燥して、標題化合物（１２ｇ；６０％）を黄褐色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ １７５．６（ＭＨ^＋）
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ３．８０（ｓ，３Ｈ），６．３０（ｄ，Ｊ＝９．３５Ｈｚ，１Ｈ）６．７７−６．８３（ｍ，２Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）７．８１（ｄ，Ｊ＝９．３５Ｈｚ，１Ｈ）１１．６３（ｓ，１Ｈ）

（ｄ）７−（メチルオキシ）−１−（２−プロパン−１−イル）−２（１Ｈ）−キノリノン
７−（メチルオキシ）−２（１Ｈ）−キノリノン（５ｇ、０．０２９ｍｏｌ）のＤＭＦ（７０ｍｌ）中溶液を、Ｎ_２雰囲気下０℃で、ＮａＨ（油中６０％分散液；２．５ｇ、０．０６３ｍｏｌ）と、１０分間撹拌し、ついで、常温に加温し、さらに３０分間撹拌した。この反応混合物に、ヨウ化アリル（３．１３ｍｌ、０．０３４ｍｏｌ）を加え、一晩撹拌した。反応物を水（２０ｍｌ）でクエンチし、濃縮した。生成物を、カラムクロマトグラフィー（勾配−ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）に付して、４．２ｇ（６８％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ２１５．８（ＭＨ^＋）

（ｅ）［７−（メチルオキシ）−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノリニル］アセトアルデヒド
７−（メチルオキシ）−１−（２−プロパン−１−イル）−２（１Ｈ）−キノリノン（４．１４ｇ、０．０１９ｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（８０ｍｌ）および水（４０ｍｌ）中撹拌溶液に、Ｎ_２雰囲気下、過ヨウ素酸ナトリウム（９．５ｇ；０．０４４ｍｏｌ）および四酸化オスミウム（１０ｍｌ、４％水溶液）を加え、一晩撹拌した。反応物を濃縮し、２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（３００ｍｌ）および水（２００ｍｌ）間で分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。生成物を、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）により精製して、（７１％）の標題化合物を緑色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ２１７．８（ＭＨ^＋）

（ｆ）フェニルメチル ｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−ピロリジニル］メチル｝カルバメート
１，１−ジメチルエチル （３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−［（｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）メチル］−１−ピロリジンカルボキシレート（合成に関しては、ＷＯ２００６００２０４７、調製２４（ｃ）、（±）−１，１−ジメチルエチル ｃｉｓ−３−ヒドロキシ−４−［（｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）メチル］−１−ピロリジンカルボキシレート 異性体Ｅ２を参照）（２ｇ、５．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍｌ）中撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（５０ｍＬ）を加え、２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、減圧下で３時間置いた。ＴＦＡ塩を１００ｍｌの１０：１ ＣＨＣｌ_３：ＭｅＯＨ中に溶解し、ＭＰ−カルボネート樹脂（８ｇ；２２．８ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮して、標題化合物を淡黄色油として得た（１．４ｇ；１００％）。
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ２５１．３（ＭＨ^＋）

（ｇ）フェニルメチル ［（（３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−｛２−［７−（メチルオキシ）−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノリニル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］カルバメート
フェニルメチル ｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−ピロリジニル］メチル｝カルバメート（３００ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）および［７−（メチルオキシ）−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノリニル］アセトアルデヒド（２６０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を、無水ＤＣＭ（５ｍｌ）および無水ＭｅＯＨ（１ｍｌ）中に合し、固体炭酸ナトリウムで処理した。反応混合物を窒素雰囲気下で１時間撹拌し、ついで、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（７６２ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、標題化合物を、カラムクロマトグラフィー（９０：１０：１：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ）に付して、淡黄色油として得た（３３７ｍｇ、６２％）。
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４５２．３（ＭＨ^＋）

（ｈ）１−｛２−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−（アミノメチル）−４−ヒドロキシ−１−ピロリジニル］エチル｝−７−（メチルオキシ）−２（１Ｈ）−キノリノン
フェニルメチル ［（（３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−｛２−［７−（メチルオキシ）−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノリニル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］カルバメート（３３７ｍｇ、０．７４６ｍｍｏｌ）の溶液に、２０％Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃを加え、脱気し、１ａｔｍのＨ_２雰囲気下に１８時間置いた。反応混合物をセライトにより濾過し、濃縮して、標題化合物を黄色油として得た（２３５ｍｇ、１００％）。
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ３１８．３（ＭＨ^＋）

（ｉ）標題化合物
１−｛２−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−（アミノメチル）−４−ヒドロキシ−１−ピロリジニル］エチル｝−７−（メチルオキシ）−２（１Ｈ）−キノリノン（１１８ｍｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）および３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキシアルデヒド（合成に関しては、ＷＯ２００４０５８１４４、実施例７（ｄ）を参照）（７７ｍｇ、０．３９８ｍｍｏｌ）を、無水ＤＣＭ（５ｍｌ）および無水ＭｅＯＨ（１ｍｌ）中に、固体炭酸ナトリウムと一緒に合した。反応混合物を窒素雰囲気下で１８時間撹拌し、ついで、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（２４１ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、精製して、標題化合物の遊離塩基を、カラムクロマトグラフィー（９０：１０：１：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ）の後、淡黄色油として得た（１４８ｍｇ、８２％）。
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４９６．５（ＭＨ^＋）
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δｐｐｍ３．４５−３．５６（ｍ，３Ｈ）３．７４（ｓ，４Ｈ）４．００（ｓ，５Ｈ）４．２４（ｄｄ，Ｊ５．６８，２．１５Ｈｚ，１Ｈ）４．３９（ｓ，３Ｈ）４．６６（ｓ，１Ｈ）４．７３−４．８２（ｍ，３Ｈ）６．５８（ｄ，Ｊ９．３５Ｈｚ，１Ｈ）７．０１（ｄｄ，Ｊ８．５９，２．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．０８（ｄ，Ｊ１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．１６（ｄ，Ｊ７．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．６９（ｄ，Ｊ８．５９Ｈｚ，１Ｈ）７．８４（ｄ，Ｊ７．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．９２（ｄ，Ｊ＝９．３５Ｈｚ，１Ｈ）
二塩酸塩を、１４９μｌの４ＮのＨＣｌ／１，４−ジオキサンを遊離塩基の溶液に添加することにより調製した。

実施例５３ ６−（｛［（（３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−｛２−［７−（メチルオキシ）−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノリニル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン二塩酸塩

１−｛２−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−（アミノメチル）−４−ヒドロキシ−１−ピロリジニル］エチル｝−７−（メチルオキシ）−２（１Ｈ）−キノリノン（１１１ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）および３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキシアルデヒド（合成に関しては、ＷＯ２００３０８７０９８、実施例３１（ｅ）を参照）（６８ｍｇ；０．３８５ｍｍｏｌ）を、無水ＤＣＭ（５ｍｌ）および無水ＭｅＯＨ（１ｍｌ）中に固体炭酸ナトリウムと一緒に合した。反応混合物を窒素雰囲気下で１８時間撹拌し、ついで、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（２３３ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（９０：１０：１：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ）により精製して、遊離塩基を淡黄色油として得た（９７ｍｇ、５８％）。
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４９６．５（ＭＨ^＋）
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δｐｐｍ３．４９（ｄｄ，Ｊ１０．９９，１．６４Ｈｚ，３Ｈ）３．６９−３．８１（ｍ，４Ｈ）３．９６−４．０２（ｍ，４Ｈ）４．２３（ｄｄ，Ｊ５．５６，２．０２Ｈｚ，１Ｈ）４．３４（ｓ，３Ｈ）４．６６（ｓ，１Ｈ）４．７１（ｓ，２Ｈ）４．７３−４．８２（ｍ，３Ｈ）６．５９（ｄ，Ｊ８．８４Ｈｚ，１Ｈ）７．００（ｄ，Ｊ８．５９Ｈｚ，１Ｈ）７．０７（ｓ，１Ｈ）７．１４（ｄ，Ｊ８．０８Ｈｚ，１Ｈ）７．３９（ｄ，Ｊ８．０８Ｈｚ，１Ｈ）７．６８（ｄ，Ｊ８．５９Ｈｚ，１Ｈ）７．９０（ｄ，Ｊ９．６０Ｈｚ，１Ｈ）
二塩酸塩を、１０２ｕＬの４ＮのＨＣｌ／１，４−ジオキサンを遊離塩基の溶液に添加することにより調製した。

実施例５４ ６−（｛［（（３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−｛２−［７−（メチルオキシ）−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンフマレート

（ａ）フェニルメチル ［（（３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−｛２−［７−（メチルオキシ）−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］カルバメート
［７−（メトキシ）−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル］アセトアルデヒド（メチルヘミアセタールとして）（０．５００ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）の１：１（ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ_３）（４０ｍＬ）中溶液に、フェニルメチル ｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−３−イル］メチル｝カルバメート（０．６５８ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３５１ｍＬ、２．５２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、常温で１時間撹拌した。Ｎａ（ＯＡｃ）_３ＢＨ（１．４６ｇ、６．８７ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温でさらに１８時間撹拌した。反応混合物をシリカゲル上で濃縮し、シリカゲルカラムのクロマトグラフィー［０−１００％ＣＨＣｌ_３／（９０：１０：１）ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ）］に付して、無色油を得た（０．７６０ｇ、７３％）。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４５３（Ｍ＋Ｈ）＋

（ｂ）１−｛２−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−（アミノメチル）−４−ヒドロキシ−１−ピロリジニル］エチル｝−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
フェニルメチル ［（（３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−｛２−［７−（メチルオキシ）−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］カルバメート（０．７６ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、１０％炭素担持パラジウム（０．２０ｇ）を加え、得られた溶液を、２０ＰＳＩのＨ_２にＰａｒｒシェーカーで１時間付した。反応が観察されなかった。ついで、溶液を、５０ＰＳＩのＨ_２Ｐａｒｒシェーカーに付した。溶液をセライト（登録商標）のパッドで濾過し、減圧下で濃縮した（０．４０８ｇ、７６％）。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ３１９．２（Ｍ＋Ｈ）＋

（ｃ）標題化合物
１−｛２−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−（アミノメチル）−４−ヒドロキシ−１−ピロリジニル］エチル｝−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（０．１４０ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の１：１（ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）（２５ｍＬ）中溶液に、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキシアルデヒド（合成に関しては、ＷＯ２００３０８７０９８、実施例３１（ｅ）を参照）（０．０７８ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）および硫酸ナトリウム（０．１００ｇ）を加え、得られた溶液を１８時間常温で撹拌した。Ｎａ（ＯＡｃ）_３ＢＨ（０．２８ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温にてさらに２時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルで濃縮し、シリカゲルカラムのクロマトグラフィー［０−１００％ＣＨＣｌ_３／（９０：１０：１）ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ）］に付して、無色の油を得た。物質をさらにＨＰＬＣ（ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ、１％ＴＦＡ）により精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩（０．０６６ｇ）として得た。遊離塩基を、ＭｅＯＨ中の過剰のポリマー支持カルボネート樹脂で３時間処理することにより得た。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４８１（Ｍ＋Ｈ）＋
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δｐｐｍ２．７０−２．７９（ｍ，１Ｈ）３．０４−３．１２（ｍ，３Ｈ）３．１４−３．２４（ｍ，３Ｈ）３．２６（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，１Ｈ）３．３７（ｓ，５Ｈ）４．０２−４．０７（ｍ，３Ｈ）４．２７（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，２Ｈ）４．４６−４．５７（ｍ，２Ｈ）４．６０−４．６８（ｍ，１Ｈ）４．７０（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，２Ｈ）６．６３（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ）６．６８（ｓ，３Ｈ）７．０９（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）７．３７（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）７．４６（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）７．８７（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ）８．３１（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）
フマル酸塩を、６−（｛［（（３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−｛２−［７−（メチルオキシ）−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンをＭｅＯＨ中１当量のフマル酸で処理することにより、白色固体として得た（０．０２６ｇ、１０％）。

実施例５５ ６−（｛［（（３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−｛２−［７−（メチルオキシ）−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オンフマレート

１−｛２−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−（アミノメチル）−４−ヒドロキシ−１−ピロリジニル］エチル｝−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（０．１４０ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の１：１（ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）（２５ｍＬ）中溶液に、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキシアルデヒド（合成に関しては、ＷＯ２００４０５８１４４、実施例７（ｄ）を参照）（０．０８５ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）および硫酸ナトリウム（０．１００ｇ）を加え、得られた溶液を常温で１８時間撹拌した。Ｎａ（ＯＡｃ）_３ＢＨ（０．２８ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を加え、反応物をさらに２時間撹拌した。反応混合物をシリカゲル上で濃縮し、シリカゲルカラムのクロマトグラフィー［０−１００％ＣＨＣｌ_３／（９０：１０：１）ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ）］に付して、無色の油を得た。物質を、ＨＰＬＣ（ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ、１％ＴＦＡ）により精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た（０．０９０ｇ）。遊離塩基を、過剰のポリマー支持カルボネート樹脂で、ＭｅＯＨ中３時間処理することにより得た。ついで、シリカゲルを濾過し、溶液を濃縮した。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４９７（Ｍ＋Ｈ）＋
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４９（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｍ，１Ｈ），３．３１（ｓ，２Ｈ），３．２１（ｄｄ，Ｊ＝１０．３４Ｈｚ，１Ｈ），３．１４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），２．９５（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），２．６３（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），２．０７（ｍ，１Ｈ），２．０４（ｍ，１Ｈ），１．９４（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｍ，１Ｈ）
フマル酸塩を、６−（｛［（（３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−｛２−［７−（メチルオキシ）−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オンを１当量のフマル酸で処理することにより、灰白色固体（０．０３５ｇ、１３％）として得た。

実施例５６ １−（２−｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル｝エチル）−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩

（ａ）１，１−ジメチルエチル ｛（３Ｓ，４Ｒ）−１−［２−（７−フルオロ−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル｝カルバメート
（７−フルオロ−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）アセトアルデヒドメチルヘミアセタール（２００ｍｇ、０．８３９６ｍｍｏｌ）および１，１−ジメチルエチル ［（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル］カルバメート（合成に関しては、ＷＯ２００４０５８１４４、実施例５（ｃ）を参照）、ｃｉｓ−（３−ヒドロキシ−ピペリジン−４−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルエナンチオマー２）（１８２ｍｇ、１当量）を、クロロホルム（１０ｍｌ）とＭｅＯＨ（０．５ｍｌ）中で、アルゴン雰囲気下で２時間撹拌した。トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（５３４ｍｇ、３当量）を加え、混合物を室温で週末の間撹拌し、ついで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を添加してクエンチした。有機相を疎水性フリットを用いて分離し、水相をＤＣＭ（２×２０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を合し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて粗生成物を得、これを、ＤＣＭ中０−２０％（ＭｅＯＨ中）で溶出するカラムシリカのクロマトグラフィーにより精製した。適当なフラクションを合し、減圧下で蒸発させて、１，１−ジメチルエチル ｛（３Ｓ，４Ｒ）−１−［２−（７−フルオロ−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル｝カルバメート（３１０ｍｇ）を黄褐色泡沫体として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４０７（ＭＨ^＋）

（ｂ）１−｛２−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］エチル｝−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン二塩酸塩
１，１−ジメチルエチル ｛（３Ｓ，４Ｒ）−１−［２−（７−フルオロ−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル｝カルバメート（３１０ｍｇ、０．７６２７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１ｍｌ）中に溶解し、溶液を１，４−ジオキサン中４Ｍ塩化水素（１ｍｌ）で処理した。沸騰および沈殿形成が観察された。２時間後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を減圧下で一晩乾燥して、１−｛２−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］エチル｝−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン二塩酸塩を灰白色固体として得た（２５３ｍｇ）。
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ３０７（ＭＨ^＋）

（ｃ）標題化合物
１−｛２−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］エチル｝−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン二塩酸塩（２４７ｍｇ、０．６５１３ｍｍｏｌ）を９：１ｖ：ｖクロロホルム：ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中、アルゴン雰囲気下室温で撹拌し、トリエチルアミン（３１８μＬ、３．５当量）を加えた。混合物を室温で１０分間撹拌した。ついで、２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボキシアルデヒド（１０８ｍｇ、合成に関しては、ＷＯ２００４０５８１４４、実施例２（ｃ）またはＷＯ０３／０８７０９８、実施例１９（ｄ）を参照）を加え、混合物を室温で２時間撹拌し、ついで、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（４１４ｍｇ）を加えて処理した。ついで、混合物を室温で一晩撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍｌ）を加え、有機相をＤＣＭで希釈して、総容量約１００ｍｌにした。有機相を疎水性フリットを用いて分離し、水相を、ＤＣＭ（２×５０ｍｌ）で抽出した。合したＤＣＭ抽出液を、減圧下で蒸発させ、ＭＤＡＰにより精製して、標題化合物の遊離塩基を白色泡沫体として得た（１３０ｍｇ）。
ＮＭＲδ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：８．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ２Ｈｚ），８．３４（１Ｈ，ｓ），８．１１（１Ｈ，ｓ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８Ｈｚ，２Ｈｚ），６．８９−６．８６（２Ｈ，ｍ），４．５３−４．４４（１Ｈ，ｍ），４．３６−４．２０（５Ｈ，ｍ），４．１２（１Ｈ，ｓ），４．０８（２Ｈ，ｓ），３．３２−３．２８（１Ｈ，ｍ），３．０３−２．９９（２Ｈ，ｍ），２．８０−２．７１（２Ｈ，ｍ），２．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ１１Ｈｚ），２．３２−２．２５（１Ｈ，ｍ），１．９５−１．８４（２Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４５６（ＭＨ^＋）
この物質を、ＤＣＭ中に溶解し、１当量の１ＭのＨＣｌ／ジエチルエーテルを加え、ついで、蒸発させて、乾燥することにより塩酸塩に変換した。ＭＳは遊離塩基のものと同様である。

実施例５７ １０−（２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝エチル）−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｈ］キノリン−９（１０Ｈ）−オン塩酸塩

（ａ）５−フルオロ−３−ニトロ−１，２−ベンゼンジオール
テトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）中のボロン酸（２０．４５ｇ、３３０．７ｍｍｏｌ）、および過酸化水素（３５％、３６．８ｍＬ）を、濃硫酸（１５ｍｌ）で処理し、混合物を室温で３０分間撹拌した。テトラヒドロフラン（４５ｍｌ）中の１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシ−３−ニトロフェニル）エタノン（１５ｇ、７５．４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を７５℃で４８時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、ＤＣＭ（３×５００ｍｌ）で抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させ、残渣を、２０％−８０％ＥｔＯＡｃ：４０−６０石油エーテル勾配を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーに付して、所望の化合物（６．５５ｇ、５０％）を得、所望の生成物および１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシ−３−ニトロフェニル）エタノン（４ｇ）の５：１混合物を得、１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシ−３−ニトロフェニル）エタノン（１．５ｇ）を回収した。
^１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ）δ（ＤＭＳＯ）６．９１−６．９７（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．２２（ｍ，１Ｈ），１０．５（ｂｓ，２Ｈ）

（ｂ）７−フルオロ−５−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン
５−フルオロ−３−ニトロ−１，２−ベンゼンジオール（６．５５ｇ、３７．９ｍｍｏｌ）、無水炭酸カリウム（２１ｇ、１５１．６ｍｍｏｌ）および１，２−ジブロモエタン（８．２ｍＬ）のＤＭＦ（７０ｍｌ）中混合物を、アルゴン雰囲気下８０℃で、５時間加熱した。反応物を室温で冷却し、水（２００ｍｌ）を加え、水相を酢酸エチル（３×２００ｍｌ）で抽出した。有機物をブラインで洗浄し、乾燥し、濾過し、蒸発させて、所望の化合物を得た（６．９６ｇ、９３％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ）δ（ＣＤＣｌ_３）４．３８（ｍ，４Ｈ），６．８８（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｍ１Ｈ）

（ｃ）７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−アミン
ＭｅＯＨ（５００ｍｌ）中の７−フルオロ−５−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン（６．９６ｇ、３５ｍｍｏｌ）および５％Ｐｄ／Ｃ（４ｇ）を、１気圧の水素雰囲気下室温で一晩撹拌した。触媒を濾過し、溶媒を除去し；残渣をＭｅＯＨ（１００ｍｌ）中に溶解し、さらに５％Ｐｄ／Ｃ（ペースト、３ｇ）を加え、混合物を水素（４５ｐｓｉ）雰囲気下室温で一晩撹拌した。触媒を濾過し、溶媒を除去し；残渣をＤＣＭ（２０ｍｌ）で処理し、固体を濾過し、ＤＣＭ中の化合物をシリカ（予め石油エーテルで湿らせた）に充填し、１０％−５０％ＥｔＯＡｃ：４０−６０石油エーテル勾配を用いて精製して、所望の化合物を得た（３ｇ、５１％）。
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ １７０（ＭＨ^＋）

（ｄ）６−フルオロ−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｈ］キノリン
濃硫酸（２５ｍｌ）、ボロン酸（２．２２ｇ、３５．６ｍｍｏｌ）、硫化鉄（ＩＩ）七水和物（８３１ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ）および３−ニトロベンゼンスルホン酸ナトリウム塩（７．２５ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）を、氷浴で冷却したフラスコで撹拌し；グリセロール（８．４ｍｌ、２３ｍｍｏｌ）および７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−アミン（３．９ｇ、２３ｍｍｏｌ）を、ついで、水（２５ｍｌ）を加えた。反応物を、１４０℃で３時間加熱し、ついで、室温で冷却した。混合物を氷水（１００ｍｌ）に注ぎ、濾過した。濾液を６Ｎ水酸化ナトリウム（１３０ｍｌ）でｐＨ８に塩基性化し、ついで、酢酸エチル（３００ｍｌ）と０．５時間撹拌した。ついで、混合物をセライトにより濾過し、ペーストを分離した。水層を酢酸エチル（３×３００ｍｌ）で抽出し、合した有機物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減少させて、粗物質を得、これを酢酸エチル中に溶解し、シリカパッドで濾過して精製して、化合物を淡緑色固体として得た（２．７８ｇ、６０％）。
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ２０６（ＭＨ^＋）

（ｅ）６−フルオロ−１０−（２−プロパン−１−イル）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｈ］キノリン−１０−イウムヨウダイド
トルエン（５０ｍｌ）中の６−フルオロ−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｈ］キノリン（２．７８ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）およびヨウ化アリル（２．５ｍｌ、２７．２ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下９０℃で、ついで、１２０℃で５時間加熱した。反応物を室温に冷却し、溶媒をデカンテーションし、固体を４０℃減圧オーブンで一晩乾燥して、所望の生成物を得た（４ｇ、８０％）。
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ２４６（ＭＨ^＋）

（ｆ）７−フルオロ−１０−（２−プロパン−１−イル）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｈ］キノリン−９（１０Ｈ）−オン
６−フルオロ−１０−（２−プロパン−１−イル）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｈ］キノリン−１０−イウムヨウダイド（４ｇ；１０．７ｍｍｏｌ）、ＫＯＨ（２．６ｇ；４７．１ｍｍｏｌ）およびＫ_３［Ｆｅ（ＣＮ）_６］（７ｇ；２１．４ｍｍｏｌ）を、５０％の１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）中室温で、ついで、４５℃で一晩撹拌した。水（１００ｍｌ）を加え、水層を１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、溶媒を除去した。残渣を、０−４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た（０．６２ｇ；２２％）。
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ２６１（ＭＨ^＋）

（ｇ）（７−フルオロ−９−オキソ−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｈ］キノリン−１０（９Ｈ）−イル）アセトアルデヒド
７−フルオロ−１０−（２−プロパン−１−イル）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｈ］キノリン−９（１０Ｈ）−オン（０．６２ｇ、２．４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍｌ）中に溶解し、−７８℃に冷却した。ついで、この混合物をＯ_３でバグリングしながら２５分間撹拌し、ついで、ＤＭＳ（０．７９ｍｌ；５．５ｍｍｏｌ）を加え、ついで、反応物を室温に加温した。室温で、さらに３０分間撹拌した。ついで、溶媒を除去して、所望の生成物を得た（０．７５ｇ、＞１００％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）２６４（ＭＨ^＋）

（ｈ）１，１−ジメチルエチル （２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）｛１−［２−（７−フルオロ−９−オキソ−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｈ］キノリン−１０（９Ｈ）−イル）エチル］−４−ピペリジニル｝カルバメート
（７−フルオロ−９−オキソ−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｈ］キノリン−１０（９Ｈ）−イル）アセトアルデヒド（３７５ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）および１，１−ジメチルエチル （２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）４−ピペリジニルカルバメート（合成に関しては、ＷＯ２００４／０５８１４４、実施例９９（ｈ）を参照）（４８９ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１０ｍｌ）およびＭｅＯＨ（２ｍｌ）中溶液を、室温で０．５時間撹拌した。ついで、混合物をＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（５９４ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１時間撹拌した。ついで、溶媒を除去し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウムおよび１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ間で分配した。相を分離し、水層を１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２×１００ｍｌ）で抽出した。合した有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣を、０−２０％ＭｅＯＨ−ＤＣＭで溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーに付して、３３０ｍｇの所望の化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ５９７（ＭＨ^＋）

（ｉ）標題化合物
１，１−ジメチルエチル （２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）｛１−［２−（７−フルオロ−９−オキソ−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｈ］キノリン−１０（９Ｈ）−イル）エチル］−４−ピペリジニル｝カルバメート（３３０ｍｇ）のクロロホルム（６ｍｌ）中溶液に、１，４−ジオキサン（６ｍｌ）中４ＮのＨＣｌを加え、反応物を室温で３０分間撹拌した。トルエン（１０ｍｌ）を加え、溶液を蒸発させ、ＭｅＯＨ中に溶解し、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ Ａ２１塩基性樹脂で３０分間処理した。樹脂を濾過し、溶媒を除去し；残渣を、０−３０％ＭｅＯＨ−ＤＣＭで溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーに付して、標題化合物の遊離塩基を得た（２００ｍｇ、７３％）。
δＨＣＤ_３ＯＤ，（２５０ＭＨｚ）１．５７（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｄ，２Ｈ），２．３０（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｍ，３Ｈ）３．１５（ｄ，２Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），４．３０−４．４１（ｍ，８Ｈ），４．７３（ｍ，２Ｈ），６．５１（ｄ，１Ｈ），６．６７（ｄ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４９７（ＭＨ^＋）
この化合物を、遊離塩基をＭｅＯＨ中に溶解し、１当量の１，４−ジオキサン中４ＭのＨＣｌで処理して、ＨＣｌ塩に変換した。ついで、蒸発させて乾燥して、灰白色固体を得た。ＬＣＭＳは遊離塩基と同じであった。

実施例５８ ７−［（｛１−［２−（７−フルオロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノキサリニル）エチル］−４−ピペリジニル｝アミノ）メチル］−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−２（３Ｈ）−オンフマレート

１−［２−（４−アミノ−１−ピペリジニル）エチル］−７−フルオロ−２（１Ｈ）−キノキサリノン二塩酸塩（６０ｍｇ；０．１６６ｍｍｏｌ）および２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−７−カルボキシアルデヒド（合成に関しては、ＷＯ２００４／０５８１４４、実施例４８（ｅ）を参照）（８５％純度、４４ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍｌ）、クロロホルム（３ｍｌ）およびトリエチルアミン（０．０６ｍｌ）中溶液を、３Ａモレキュラーシーブと一晩加熱還流した。これを冷却し、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（０．１１ｇ；０．５２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（０．１１ｇ）を加え、混合物をさらに４日間撹拌し、この間さらに２回トリアセトキシボロヒドリド（０．１１ｇおよび０．２２ｇ）を加えた。炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて塩基性化し、水相を１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで数回抽出した。有機フラクションを乾燥し、蒸発させた。０−２０％ＭｅＯＨ−ＤＣＭで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物の遊離塩基を得た（１６ｍｇ、２１％）。
δＨ（ＣＤＣｌ_３），（２５０ＭＨｚ）１．４０（２Ｈ，ｍ），１．９０（２Ｈ，ｂｒ．ｄ），２．１８（２Ｈ，ｔ），２．５２（１Ｈ，ｍ），２．６８（２Ｈ，ｔ），２．９８（２Ｈ，ｂｒ．ｄ），３．５７（２Ｈ，ｓ），３．８０（２Ｈ，ｓ），４．３１（２Ｈ，ｔ），７．０７（２Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ，ｄ），７．８７（１Ｈ，ｄｄ），８．１３（１Ｈ，ｄ），８．２３（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー） ｍ／ｚ ４４０（ＭＨ＋）
ＤＣＭ中の遊離塩基を、０．５Ｍフマル酸（０．０７ｍＬ、１当量）で処理し、蒸発させて、乾燥した。固体をエーテルでトリチュレートし、乾燥して、フマル酸塩を得た。

実施例５９ ７−フルオロ−１−［２−（４−｛［（７−オキソ−１，５，６，７−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−２（１Ｈ）−キノキサリノンフマレート

１−［２−（４−アミノ−１−ピペリジニル）エチル］−７−フルオロ−２（１Ｈ）−キノキサリノン二塩酸塩（６０ｍｇ；０．１６６ｍｍｏｌ）および７−オキソ−１，５，６，７−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−カルボキシアルデヒド（合成に関しては、ＷＯ２００３／０８７０９８、実施例３０７（ｆ）を参照）（３５ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍｌ）、クロロホルム（３ｍｌ）およびトリエチルアミン（０．０６ｍｌ）中溶液を、３Ａモレキュラーシーブと一晩加熱還流した。クロロホルム（２ｍｌ）およびＭｅＯＨ（２ｍｌ）を加え、混合物を冷却し、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（０．１１ｇ；０．５２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（０．１１ｇ）を加え、混合物を再び一晩撹拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて塩基性化し、水相を１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで数回抽出した。有機フラクションを乾燥し、蒸発させた。０−２０％ＭｅＯＨ−ＤＣＭで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物の遊離塩基を得た（２３ｍｇ、３１％）。
δＨ（ＣＤＣｌ_３），（２５０ＭＨｚ）１．４６（２Ｈ，ｍ），１．９５（２Ｈと推定，ｍ，水によりほとんど隠れていた），２．１９（２Ｈ，ｔ），２．５６（１Ｈ，ｍ），２．６６（４Ｈ，ｍ），２．９７（４Ｈ，ｍ），３．８４（２Ｈ，ｓ），４．３１（２Ｈ，ｔ），６．９４（１Ｈ，ｄ），７．０７（１Ｈ，ｔｄ），７．１４（１Ｈ，ｄｄ），７．４３（１Ｈ，ｄ），７．８６（１Ｈ，ｄｄ），８．０３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），８．２２（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー） ｍ／ｚ ４５１（ＭＨ＋）
ＤＣＭ中の遊離塩基を、０．５Ｍフマル酸（０．１ｍＬ、１当量）で処理し、蒸発させて、乾燥した。固体をエーテルでトリチュレートし、ＭｅＯＨ中に溶解し、蒸発させ、乾燥して、フマル酸塩を得た。

実施例６０ ６−クロロ−４−（２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝エチル）−１，２，４−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−オン１−オキシド塩酸塩

（ａ）Ｎ−（５−クロロ−２−ニトロフェニル）尿素
トリホスゲン（３．６１３ｇ、１２．１７５ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍｌ）中のトリホスゲンの溶液に、５−クロロ−２−ニトロアニリン（２．１００ｇ、１２．１７５ｍｍｏｌ）中のトルエン（１５ｍｌ）の溶液を０．５時間にわたって加え、ついで、反応物を８０℃で２４時間加熱した。ついで、反応物を冷却し、注意深く、水性ＮＨ_３に注いだ。この混合物を１時間撹拌し、濾過し、水（１００ｍｌ）、ＭｅＯＨ（５０ｍｌ）および酢酸エチル（５０ｍｌ）で洗浄して、所望の生成物を黄色固体として得た（１．５５８ｇ、６０％）。

（ｂ）６−クロロ−１，２，４−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−オン１−オキシド
Ｎ−（５−クロロ−２−ニトロフェニル）尿素（１．５５８ｇ、７．２３０ｍｍｏｌ）のＮａＯＨ水溶液（４．３４ｇＮａＯＨ、１５ｍｌ水中）の懸濁液を、０．５時間加熱還流し、ついで、冷却し、水（１００ｍｌ）で処理した。ついで、混合物を再び加熱還流し、熱混合物をＢｕｃｈｎｅｒ漏斗で濾過した。濾液を濃ＨＣｌで酸性化し、得られた固体を濾過し、水（２０ｍｌ）で洗浄し、減圧下で乾燥し、所望の生成物を得た（７００ｍｇ、４９％）。
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ １９８／２００（ＭＨ^＋）

（ｃ）６−クロロ−４−（２−プロパン−１−イル）−１，２，４−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−オン１−オキシド
６−クロロ−１，２，４−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−オン１−オキシド（７００ｍｇ、３．５４４ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＦ（２０ｍｌ）中に、アルゴン雰囲気下室温で懸濁し、撹拌懸濁液をＫ_２ＣＯ_３（１．６１４ｍｇ、１１．６９５ｍｍｏｌ）およびヨウ化アリル（０．４３ｍｌ、４．６０７ｍｍｏｌ）で処理した。ついで、これを室温で２時間撹拌し、ついで、さらにヨウ化アリル（０．８６ｍｌ、９．２１４ｍｍｏｌ）を加え、ついで、反応物を６０℃で１時間加熱し、ついで、水（１００ｍｌ）を加えた。ついで、混合物をＤＣＭ（３×２００ｍｌ）で抽出した。合した有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて黄色固体を得、ＤＣＭ中０−５％ＭｅＯＨ勾配で溶出するカラムシリカのクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を明褐色固体として得た（４７２ｍｇ、５６％）。
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ２３８／２４０（ＭＨ^＋）

（ｄ）（６−クロロ−１−オキシド−３−オキソ−１，２，４−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−イル）アセトアルデヒド
６−クロロ−４−（２−プロパン−１−イル）−１，２，４−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−オン１−オキシド（１０４ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（４ｍｌ）および水（２ｍｌ）中に溶解した。過ヨウ素酸ナトリウム（２３４ｍｇ、１．０９６ｍｍｏｌ）を加え、ついで、四酸化オスミウム（０．０９ｍｌの４％水溶液）を加えた。混合物を室温で６時間撹拌し、ついで、２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（３×１００ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を合し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて、（６−クロロ−１−オキシド−３−オキソ−１，２，４−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−イル）アセトアルデヒドを純粋でない黄色油として得た（８９ｍｇ、８５％）。
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ２４０／２４２（ＭＨ^＋）

（ｅ）１，１−ジメチルエチル ｛１−［２−（６−クロロ−１−オキシド−３−オキソ−１，２，４−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−イル）エチル］−４−ピペリジニル｝（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）カルバメート
（６−クロロ−１−オキシド−３−オキソ−１，２，４−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−イル）アセトアルデヒド（８９ｍｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）および１，１−ジメチルエチル （２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）４−ピペリジニルカルバメート（合成に関しては、ＷＯ２００４／０５８１４４、実施例９９（ｈ）を参照）（１１７ｍｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）のクロロホルム（５ｍｌ）およびＭｅＯＨ（０．５ｍｌ）中混合物を、２時間撹拌し、ついで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（２１２ｍｇ、１．００２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１時間撹拌し、ついで、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５０ｍｌ）を加えた。ついで、反応物を、ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ（３×２００ｍｌ）で抽出した。合した有機相を乾燥し、蒸発させ、粗残渣を、０−１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を黄色油として得た（８１ｍｇ、４２％）。
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ５７３／５７４（ＭＨ^＋）

（ｆ）標題化合物
１，１−ジメチルエチル ｛１−［２−（６−クロロ−１−オキシド−３−オキソ−１，２，４−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−イル）エチル］−４−ピペリジニル｝（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）カルバメート（８１ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１ｍｌ）およびＭｅＯＨ（１ｍｌ）中溶液に、１，４−ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（１ｍｌ）を加え、反応物を室温で０．５間撹拌し、ついで、蒸発させて、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５０ｍｌ）で処理した。ついで、反応物をＤＣＭ中２０％ＭｅＯＨ（３×１００ｍｌ）で抽出した。合した有機相を乾燥し、蒸発させ、粗残渣を、０−２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物の遊離塩基を黄色泡沫体として得た（６０ｍｇ、９０％）。
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４７３／４７５（ＭＨ^＋）
^１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ）δ（ＣＤＣｌ_３）１．３８−１．５１（２Ｈ，ｍ），１．８５−１．９９（２Ｈ，ｍ），２．１２−２．２６（２Ｈ，ｍ），２．５２−２．８２（３Ｈ，ｍ），２．９２−３．０２（２Ｈ，ｍ），３．８１（２Ｈ，ｓ），４．２７−４．３８（ｍ，６Ｈ），６．８１（１Ｈ，ｓ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｓ），８．０８（１Ｈ，ｓ），８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０．５Ｈｚ）
この化合物を、得られた遊離塩基を１：１ＤＣＭ：ＭｅＯＨ中に溶解し、１当量の１，４−ジオキサン中４ＭのＨＣｌを加えることによりＨＣｌ塩に変換した。ついで、蒸発させて、乾燥した。

実施例６１ ６−（｛［（（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−｛２−［７−（メチルオキシ）−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノリニル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン二塩酸塩

（ａ）フェニルメチル ｛［（３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−ピロリジニル］メチル｝カルバメート
１，１−ジメチルエチル （３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［（｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）メチル］−１−ピロリジンカルボキシレート（合成に関しては、ＷＯ２００６００２０４７調製２４（ｃ）、（±）−１，１−ジメチルエチルｃｉｓ−３−ヒドロキシ−４−［（｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）メチル］−１−ピロリジンカルボキシレートＥ１異性体を参照）（１ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍｌ）中撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（５０ｍｌ）を加え、２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、減圧下で３時間置いた。ＤＣＭ（５０ｍｌ）中に溶解したＴＦＡ塩に、ＭＰ−カルボネート樹脂（４ｇ；１１．４ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮して、標題化合物を淡黄色油として得た（８４０ｍｇ、１００％）。
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ２５１．３（ＭＨ^＋）

（ｂ）フェニルメチル ［（（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−｛２−［７−（メチルオキシ）−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノリニル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］カルバメート
フェニルメチル ｛［（３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−ピロリジニル］メチル｝カルバメート（８４０ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ）および［７−（メチルオキシ）−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノリニル］アセトアルデヒド（６６３ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ）を、無水ＤＣＭ（１０ｍｌ）および無水ＭｅＯＨ（２ｍｌ）中に、固体炭酸ナトリウムと一緒に合した。反応混合物を窒素雰囲気下で１時間撹拌し、ついで、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（２．０３ｇ、９．１２ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（９０：１０：１：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ）により精製して、標題化合物を淡黄色油として得た（１ｇ、７１％）。
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４５２．８（ＭＨ^＋）

（ｃ）１−｛２−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−（アミノメチル）−４−ヒドロキシ−１−ピロリジニル］エチル｝−７−（メチルオキシ）−２（１Ｈ）−キノリノン
フェニルメチル ［（（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−｛２−［７−（メチルオキシ）−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノリニル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］カルバメート（１ｇ、２．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、２０％Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃを加え、脱気し、１ａｔｍのＨ_２雰囲気下で２時間置いた。反応混合物をセライトにより濾過し、濃縮して、標題化合物を黄色油として得た（６２２ｍｇ、８９％）。
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ３１８．３（ＭＨ^＋）

（ｄ）標題化合物
１−｛２−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−（アミノメチル）−４−ヒドロキシ−１−ピロリジニル］エチル｝−７−（メチルオキシ）−２（１Ｈ）−キノリノン（１４６ｍｇ、０．４６０ｍｍｏｌ）および３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキシアルデヒド（合成に関しては、ＷＯ２００４０５８１４４、実施例７（ｄ）を参照）（９８ｍｇ、０．５０６ｍｍｏｌ）を、無水ＤＣＭ（５ｍｌ）および無水ＭｅＯＨ（１ｍｌ）中に、固体炭酸ナトリウムと合した。反応混合物を窒素奮起下で１８時間撹拌し、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（３０６ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（９０：１０：１：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ）により精製して、標題化合物の遊離塩基を淡黄色油として得た（９１ｍｇ、４０％）。
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４９６．４（ＭＨ^＋）
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δｐｐｍ３．４３−３．５５（ｍ，３Ｈ）３．５８（ｓ，２Ｈ）３．６８（ｓ，３Ｈ）３．７３（ｓ，３Ｈ）４．００（ｓ，４Ｈ）４．３８（ｓ，２Ｈ）４．６５（ｓ，１Ｈ）４．７６（ｔ，Ｊ５．９４Ｈｚ，３Ｈ）６．５９（ｄ，Ｊ９．３５Ｈｚ，１Ｈ）７．０２（ｄｄ，Ｊ８．５９，２．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．０７（ｓ，１Ｈ）７．１６（ｄ，Ｊ７．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．７０（ｄ，Ｊ８．５９Ｈｚ，１Ｈ）７．８５（ｄ，Ｊ７．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．９２（ｄ，Ｊ９．３５Ｈｚ，１Ｈ）
二塩酸塩を、９２μＬの４ＮのＨＣｌ／１，４−ジオキサンを遊離塩基の溶液に添加することにより調製した。

実施例６２ ７−クロロ−６−（｛［（（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−｛２−［７−（メチルオキシ）−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノリニル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン二塩酸塩

１−｛２−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−（アミノメチル）−４−ヒドロキシ−１−ピロリジニル］エチル｝−７−（メチルオキシ）−２（１Ｈ）−キノリノン（６８ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）および７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキシアルデヒド（合成に関しては、ＷＯ２００３０６４４２１、実施例１５（ｃ）を参照）（５０ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）を、無水ＤＣＭ（５ｍＬ）および無水ＭｅＯＨ（１ｍｌ）中に、固体炭酸ナトリウムと合した。反応混合物を窒素雰囲気下で１８時間撹拌し、ついで、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（１４３ｍｇ、０．６４３ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（９０：１０：１：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ）により精製して、標題化合物の遊離塩基を淡色油として得た（９６ｍｇ；８７％）。
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ５１４（ＭＨ^＋）
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δｐｐｍ３．４０（ｄｄ，Ｊ１２．６３，６．０６Ｈｚ，２Ｈ）３．５７（ｄｄ，Ｊ１２．３８，６．５７Ｈｚ，２Ｈ）３．６８（ｓ，１Ｈ）３．７５（ｔ，Ｊ５．４３Ｈｚ，３Ｈ）４．００（ｓ，４Ｈ）４．４７（ｓ，２Ｈ）４．６８（ｓ，１Ｈ）４．７３−４．８２（ｍ，５Ｈ）６．６１（ｄ，Ｊ９．３５Ｈｚ，１Ｈ）７．０１（ｄｄ，Ｊ８．７２，１．８９Ｈｚ，１Ｈ）７．０８（ｄ，Ｊ１．５２Ｈｚ，１Ｈ）７．５４（ｓ，１Ｈ）７．６９（ｄ，Ｊ８．８４Ｈｚ，１Ｈ）７．９１（ｄ，Ｊ９．３５Ｈｚ，１Ｈ）
二塩酸塩を、９３μＬの４ＮのＨＣｌ／１，４−ジオキサンを遊離塩基の溶液に添加することにより調製した。

実施例６３ ３−｛［（｛（３Ｓ，４Ｓ）−１−［２−（７−フルオロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノリニル）エチル］−４−ヒドロキシ−３−ピロリジニル｝メチル）アミノ］メチル｝−５Ｈ−ピリダジノ［３，４−ｂ］［１，４］チアジン−６（７Ｈ）−オン

１−｛２−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−（アミノメチル）−４−ヒドロキシ−１−ピロリジニル］エチル｝−７−フルオロ−２（１Ｈ）−キノリノン（１００ｍｇ；０．３３ｍｍｏｌ）および６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリダジノ［３，４−ｂ］［１，４］チアジン−３−カルボアルデヒド（合成に関しては、ＷＯ２００４０５８１４４、実施例５８を参照）（６５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）、ＤＣＭ（４ｍＬ）中溶液を、室温にて一晩撹拌した。トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（２１０ｍｇ；１．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温にて４時間撹拌した。反応物を蒸発させ、０−１０％メタノール−ＤＣＭ−１％ＮＨ_４ＯＨで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標題化合物油として得、これを固体化して灰白色粉末を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δｐｐｍ２．３９−２．５０（ｍ，１Ｈ）２．６８−２．８０（ｍ，３Ｈ）２．８６−２．９９（ｍ，４Ｈ）３．１３（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，５．６Ｈｚ，１Ｈ）３．４９（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，７．１Ｈｚ，２Ｈ）３．７３−３．８１（ｍ，２Ｈ）４．３５−４．４９（ｍ，３Ｈ）６．６０（ｄ，Ｊ＝９．４９Ｈｚ，１Ｈ）７．０７−７．１０（ｍ，２Ｈ）７．４３（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ）７．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，６．３Ｈｚ，１Ｈ）７．８９（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー） ｍ／ｚ ４８５（Ｍ＋Ｈ）＋

実施例６４ １−［２−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−｛［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］メチル｝−４−ヒドロキシ−１−ピロリジニル）エチル］−７−フルオロ−２（１Ｈ）−キノリノン二塩酸塩

１−｛２−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−（アミノメチル）−４−ヒドロキシ−１−ピロリジニル］エチル｝−７−フルオロ−２（１Ｈ）−キノリノン（６０ｍｇ；０．２ｍｍｏｌ）および２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボキシアルデヒド（合成に関しては、ＷＯ２００４０５８１４４、実施例２（ｃ）またはＷＯ０３／０８７０９８、実施例１９（ｄ）を参照）（３２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）、ＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液を、室温にて一晩撹拌した。トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（８５ｍｇ；０．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温にて１時間撹拌した。反応物を蒸発させ、０−１０％メタノール−ＤＣＭ−１％ＮＨ_４ＯＨで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、油を得た。油をＥｔ_２Ｏ中１ＭのＨＣｌで処理して、標題化合物（５０ｍｇ）を塩酸塩として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δｐｐｍ２．３５−２．４５（ｍ，１Ｈ）２．５７（ｔ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ）２．６２−２．７０（ｍ，２Ｈ）２．７６−２．８６（ｍ，２Ｈ）２．９６（ｄｄ，Ｊ＝９．０９，７．８３Ｈｚ，１Ｈ）３．１４（ｄｄ，Ｊ＝１０．３６，５．５６Ｈｚ，１Ｈ）３．３３（ｄｔ，Ｊ＝３．２８，１．６４Ｈｚ，１Ｈ）３．７３−３．８１（ｍ，２Ｈ）４．３１（ｄｄ，Ｊ＝５．０５，２．７８Ｈｚ，２Ｈ）４．３５−４．４６（ｍ，５Ｈ）６．６１（ｄ，Ｊ＝９．３５Ｈｚ，１Ｈ）６．９７（ｓ，１Ｈ）７．１０（ｔｄ，Ｊ＝８．５３，２．４０Ｈｚ，１Ｈ）７．４２（ｄｄ，Ｊ＝１１．３７，２．２７Ｈｚ，１Ｈ）７．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，６．３２Ｈｚ，１Ｈ）７．９０（ｄ，Ｊ＝９．３５Ｈｚ，１Ｈ）７．９２（ｓ，１Ｈ）８．００（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー） ｍ／ｚ ４５５（Ｍ＋Ｈ）＋

実施例６５ ３−［（｛１−［２−（７−フルオロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノキサリニル）エチル］−４−ピペリジニル｝アミノ）メチル］−５Ｈ−ピリダジノ［３，４−ｂ］［１，４］チアジン−６（７Ｈ）−オンフマレート

１−［２−（４−アミノ−１−ピペリジニル）エチル］−７−フルオロ−２（１Ｈ）−キノキサリノン二塩酸塩（９０ｍｇ；０．２５ｍｍｏｌ）および６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリダジノ［３，４−ｂ］［１，４］チアジン−３−カルボアルデヒド（合成に関しては、ＷＯ２００４／０５８１４４、実施例５８（ｄ）を参照）（４８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍｌ）、クロロホルム（５ｍｌ）およびトリエチルアミン（０．０９ｍｌ）中溶液を、３Ａモレキュラーシーブと一晩加熱還流した。これを冷却し、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（０．１６６ｇ；０．７８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で８時間撹拌した。さらに、トリアセトキシボロヒドリド（０．１６６ｇ）を加え、一晩撹拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて塩基性化し、水相を１０％ＭｅＯＨ−ＤＣＭで数回抽出した。有機フラクションを乾燥し、蒸発させた。０−２０％ＭｅＯＨ−ＤＣＭで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標題化合物の遊離塩基を得た（６１ｍｇ、５２％）。
δＨ（ＣＤＣｌ_３），（２５０ＭＨｚ）１．４１（２Ｈ，ｍ），１．９０（２Ｈ，ｂｒ．ｄ），２．１８（２Ｈ，ｔ），２．５７（１Ｈ，ｍ），２．６８（２Ｈ，ｔ），２．９７（２Ｈ，ｂｒ．ｄ），３．６５（２Ｈ，ｓ），４．０９（２Ｈ，ｓ），４．３１（２Ｈ，ｔ），７．０８（３Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｄ），７．８６（１Ｈ，ｄｄ），８．２３（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー） ｍ／ｚ ４７０（ＭＨ＋）
クロロホルム中遊離塩基をＭｅＯＨ中１当量の０．５Ｍフマル酸で処理し、蒸発させて、乾燥し、フマル酸塩を得た。

実施例６６ １−（２−｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル｝エチル）−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩

（ａ）１，１−ジメチルエチル （（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−｛２−［７−（メチルオキシ）−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル］エチル｝−４−ピペリジニル）カルバメート
［７−（メトキシ）−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル］アセトアルデヒドメチルヘミアセタール（２００ｍｇ）および１，１−ジメチルエチル ［（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル］カルバメート（合成に関しては、ＷＯ２００４０５８１４４、実施例５（ｃ）、ｃｉｓ−（３−ヒドロキシ−ピペリジン−４−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルエナンチオマー２を参照）（１８２ｍｇ）を、クロロホルム（１０ｍｌ）とＭｅＯＨ（０．５ｍｌ）中でアルゴン雰囲気下で２時間撹拌した。トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（５３４ｍｇ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌し、ついで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２ｍｌ）を添加することによりクエンチした。有機相を疎水性フリットを用いて分離し、水相をＤＣＭ（２×２０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を合し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて粗生成物を得、これを、ＤＣＭ中０−２０％（ＭｅＯＨ中）で溶出するカラムシリカのクロマトグラフィーに付した。適当なフラクションを合し、減圧下で蒸発させて、標題化合物（２２６ｍｇ）を灰白色泡沫体として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４１９（ＭＨ^＋）

（ｂ）１−｛２−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］エチル｝−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン二塩酸塩
１，１−ジメチルエチル （（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−｛２−［７−（メチルオキシ）−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル］エチル｝−４−ピペリジニル）カルバメート（２２３ｍｇ）をＤＣＭ（２ｍｌ）中に溶解し、溶液を１，４−ジオキサン中４Ｍ塩化水素（２ｍｌ）で処理した。沸騰および沈殿形成が観察された。２時間後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を減圧下で一晩乾燥し、標題化合物を淡黄色固体として得た（２０９ｍｇ）。
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ３１９（ＭＨ^＋）

（ｃ）標題化合物
１−｛２−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］エチル｝−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン二塩酸塩（２０９ｍｇ）を、９：１ｖ：ｖクロロホルム：ＭｅＯＨ（５ｍｌ）中アルゴン雰囲気下室温で撹拌し、トリエチルアミン（２５０μｌ）を加えた。混合物を室温で１０分間撹拌し、ついで、２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボキシアルデヒド（８８ｍｇ、合成に関しては、ＷＯ２００４０５８１４４、実施例２（ｃ）またはＷＯ０３／０８７０９８、実施例１９（ｄ）を参照）を加え、混合物を室温で４時間撹拌し、ついで、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（３６０ｍｇ）を加えて処理した。混合物を室温で一晩撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２ｍｌ）を加え、有機相をＤＣＭで希釈し、総容量約５０ｍｌとした。有機相を疎水性フリットを用いて分離し、水相をＤＣＭ（２×１０ｍｌ）で抽出した。合した有機抽出物を減圧下で蒸発させ、ＭＤＡＰにより精製して、標題化合物の遊離塩基を無色ガムとして得た（３０ｍｇ）。
ＮＭＲδ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：８．７１（１Ｈ，ｓ），８．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ２Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｓ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ２Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｓ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０Ｈｚ），４．５８−４．４６（２Ｈ，ｍ），４．３９−４．２８（４Ｈ，ｍ），４．０８（１Ｈ，ｓ），４．０２（２Ｈ，ｓ），４．００（３Ｈ，ｓ），３．３３−３．２９（１Ｈ，ｍ），３．００−２．９０（２Ｈ，ｍ），２．８３−２．７０（２Ｈ，ｍ），２．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ１１Ｈｚ），２．３５−２．２８（１Ｈ，ｍ），１．９２−１．８１（２Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４６８（ＭＨ^＋）
この物質を、ＤＣＭ中に溶解し、１当量の１ＭのＨＣｌ／ジエチルエーテルを加え、ついで、蒸発させて乾燥して塩酸塩に変換した。ＭＳは遊離塩基のものと同様である。

実施例６７ １−［２−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−｛［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］メチル｝−４−ヒドロキシ−１−ピロリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンフマレート

（ａ）フェニルメチル ［（（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−｛２−［７−（メチルオキシ）−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］カルバメート
［７−（メトキシ）−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル］アセトアルデヒド（メチルヘミアセタールとして）（０．６５４ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の１：１（ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ_３）（５０ｍＬ）中溶液に、フェニルメチル ｛［（３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−ピロリジニル］メチル｝カルバメート（０．７５０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）およびＮａ_２ＳＯ_４（０．１００ｇ）を加え、得られた溶液を常温で１８時間撹拌した。Ｎａ（ＯＡｃ）_３ＢＨ（１．９１ｇ、９．０ｍｍｏｌ）を加え、さらに溶液を２時間撹拌した。反応混合物をシリカゲル上で濃縮し、シリカゲルカラムのクロマトグラフィー［０−１００％ＣＨＣｌ_３／（９０：１０：１）ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ）］に付して、無色の油を得た（０．８９７ｇ、６６％）。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４５３（Ｍ＋Ｈ）＋

（ｂ）１−｛２−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−（アミノメチル）−４−ヒドロキシ−１−ピロリジニル］エチル｝−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
フェニルメチル ［（（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−｛２−［７−（メチルオキシ）−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］カルバメート（０．９０ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中溶液に、触媒１０％炭素担持パラジウム（０．２０ｇ）を加え、得られた溶液を、５０ＰＳＩのＨ_２にＰａｒｒシェーカーで付した。溶液をセライト（登録商標）のパッドで濾過し、減圧下で濃縮して、生成物（０．５７１ｇ、９０％）を得た。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ３１９（Ｍ＋Ｈ）＋

（ｃ）標題化合物
１−｛２−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−（アミノメチル）−４−ヒドロキシ−１−ピロリジニル］エチル｝−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（０．１１４ｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）の１：１（ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）（２５ｍＬ）中溶液に、２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボキシアルデヒド（合成に関しては、ＷＯ２００４０５８１４４、実施例２（ｃ）またはＷＯ０３／０８７０９８、実施例１９（ｄ）を参照）（０．０５９ｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）および硫酸ナトリウム（０．１００ｇ）を加え、得られた溶液を常温で１８時間撹拌した。Ｎａ（ＯＡｃ）_３ＢＨ（０．２２８ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を加え、溶液をさらに２時間撹拌した。反応混合物をシリカゲル上で濃縮し、シリカゲルカラムのクロマトグラフィー［０−１００％ＣＨＣｌ_３／（９０：１０：１）ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ）］に付して、無色の油を得た。１当量のフマル酸で処理して、フマル酸塩として標題化合物を形成し、灰白色固体を得た（０．０４８ｇ、２３％）。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４６８（Ｍ＋Ｈ）＋
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δｐｐｍ２．６４−２．７３（ｍ，１Ｈ）３．０４−３．１４（ｍ，６Ｈ）３．２４（ｄｄｄ，Ｊ＝１８．４４，１２．５１，５．９４Ｈｚ，２Ｈ）３．３３（ｄｔ，Ｊ＝３．２８，１．６４Ｈｚ，２Ｈ）４．０５（ｓ，３Ｈ）４．１９（ｓ，２Ｈ）４．３１−４．３６（ｍ，２Ｈ）４．３６−４．４１（ｍ，２Ｈ）４．５１−４．６２（ｍ，３Ｈ）６．６４−６．６８（ｍ，３Ｈ）６．９８（ｓ，１Ｈ）７．４７（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）７．８４（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ）７．９３（ｓ，１Ｈ）８．３０（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）

実施例６８ ６−（｛［（（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−｛２−［７−（メチルオキシ）−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンフマレート

１−｛２−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−（アミノメチル）−４−ヒドロキシ−１−ピロリジニル］エチル｝−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（０．１１４ｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）の１：１（ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）（２５ｍＬ）中溶液に、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキシアルデヒド（合成に関しては、ＷＯ２００３０８７０９８、実施例３１（ｅ）を参照）（０．０６４ｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）および硫酸ナトリウム（０．１０ｇ）を加え、得られた溶液を常温で１８時間撹拌した。Ｎａ（ＯＡｃ）_３ＢＨ（０．２２８ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を加え、溶液をさらに２時間撹拌した。反応混合物をシリカゲル上で濃縮し、シリカゲルカラムのクロマトグラフィー［０−１００％ＣＨＣｌ_３／（９０：１０：１）ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ）］に付して、無色の油を得た。１当量のフマル酸で処理することによりフマル酸塩を形成して、標題化合物を灰白色固体として得た（０．０３８ｇ、１８％）。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４８１（Ｍ＋Ｈ）＋
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δｐｐｍ２．６８−２．７８（ｍ，１Ｈ）２．９６−３．０６（ｍ，３Ｈ）３．０６−３．１６（ｍ，３Ｈ）３．２３（ｄｄ，Ｊ＝１２．５１，５．１８Ｈｚ，１Ｈ）３．３３（ｄｔ，Ｊ＝３．２８，１．６４Ｈｚ，３Ｈ）４．０１−４．０７（ｍ，３Ｈ）４．２６（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，２Ｈ）４．４５−４．５７（ｍ，２Ｈ）４．５９−４．６７（ｍ，１Ｈ）４．６９（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，２Ｈ）６．６２（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ）６．６６（ｓ，２Ｈ）７．０９（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）７．３６（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）７．４６（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）７．８６（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ）８．２９（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）

実施例６９ ６−（｛［（（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−｛２−［７−（メチルオキシ）−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オンフマレート

１−｛２−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−（アミノメチル）−４−ヒドロキシ−１−ピロリジニル］エチル｝−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（０．１１４ｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）の１：１（ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）（２５ｍＬ）中溶液に、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキシアルデヒド（合成に関しては、ＷＯ２００４０５８１４４、実施例７（ｄ）を参照）（０．０７０ｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）および硫酸ナトリウム（０．１００ｇ）を加え、得られた溶液を常温で１８時間撹拌した。Ｎａ（ＯＡｃ）_３ＢＨ（０．２２８ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を加え、溶液をさらに２時間撹拌した。反応混合物をシリカゲル上で濃縮し、シリカゲルカラムのクロマトグラフィー［０−１００％ＣＨＣｌ_３／（９０：１０：１）ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ）］に付して、無色の油を得た。１当量のフマル酸により処理してフマル酸塩を形成して、標題化合物を灰白色固体として得た（０．０５３ｇ、２４％）。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４９７（Ｍ＋Ｈ）＋
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δｐｐｍ２．７０−２．７９（ｍ，１Ｈ）２．９６−３．０７（ｍ，３Ｈ）３．０７−３．１７（ｍ，３Ｈ）３．２４（ｄｄ，Ｊ＝１２．６３，５．０５Ｈｚ，１Ｈ）３．３３（ｄｔ，Ｊ＝３．２８，１．６４Ｈｚ，３Ｈ）３．３７（ｍ，１Ｈ）３．５１−３．５９（ｍ，２Ｈ）４．０１−４．０７（ｍ，３Ｈ）４．２７−４．３５（ｍ，２Ｈ）４．４５−４．５７（ｍ，２Ｈ）４．５８−４．６９（ｍ，１Ｈ）６．５９（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ）６．６６（ｓ，２Ｈ）７．１２（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．４６（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．８０（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．８７（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ）８．３０（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，１Ｈ）

実施例７０ １−［２−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−｛［（６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］メチル｝−４−ヒドロキシ−１−ピロリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンフマレート

１−｛２−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−（アミノメチル）−４−ヒドロキシ−１−ピロリジニル］エチル｝−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（０．１１４ｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）の１：１（ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）（２５ｍＬ）中溶液に、６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−カルボアルデヒド（０．０６０ｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）および硫酸ナトリウム（０．１００ｇ）を加え、得られた溶液を常温で１８時間撹拌した。Ｎａ（ＯＡｃ）_３ＢＨ（０．２２８ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を加え、溶液をさらに２時間撹拌した。反応混合物をシリカゲル上で濃縮し、シリカゲルカラムのクロマトグラフィー［０−１００％ＣＨＣｌ_３／（９０：１０：１）ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ）］に付して、無色の油を得た。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４６９（Ｍ＋Ｈ）＋
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δｐｐｍ２．４１（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）２．６１（ｔ，Ｊ＝８．７２Ｈｚ，１Ｈ）２．６６−２．７４（ｍ，２Ｈ）２．８１−２．９０（ｍ，３Ｈ）２．９２−２．９８（ｍ，１Ｈ）３．１３（ｄｄ，Ｊ＝１０．３６，５．５６Ｈｚ，１Ｈ）３．９６（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，２Ｈ）４．０６（ｓ，３Ｈ）４．３８（ｔｄ，Ｊ＝６．００，３．１６Ｈｚ，１Ｈ）４．４３−４．５２（ｍ，４Ｈ）４．５４−４．６１（ｍ，２Ｈ）６．７４（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ）７．２４（ｓ，１Ｈ）７．５２（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）７．９２（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ）８．３０（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）
１当量のフマル酸により処理してフマル酸塩を形成して、標題化合物を灰白色固体として得た（０．０１８ｇ、８％）。

実施例７１ ７−クロロ−６−（｛［（（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−｛２−［７−（メチルオキシ）−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンフマレート

１−｛２−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−（アミノメチル）−４−ヒドロキシ−１−ピロリジニル］エチル｝−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（０．１１４ｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）の１：１（ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）（２５ｍＬ）中溶液に、７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキシアルデヒド（合成に関しては、ＷＯ２００３０６４４２１、実施例１５（ｃ）を参照）（０．０７６ｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）および硫酸ナトリウム（０．１００ｇ）を加え、得られた溶液を常温で１８時間撹拌した。Ｎａ（ＯＡｃ）_３ＢＨ（０．２２８ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を加え、溶液をさらに２時間撹拌した。反応混合物をシリカゲル上で濃縮し、シリカゲルカラムのクロマトグラフィー［０−１００％ＣＨＣｌ_３／（９０：１０：１）ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ）］に付して、無色の油を得た。１当量のフマル酸により処理してフマル酸塩を形成して、標題化合物を灰白色固体として得た（０．０７８ｇ、３４％）。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ５１５（Ｍ＋Ｈ）＋
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ２．２３−２．３４（ｍ，１Ｈ）２．６３−２．７１（ｍ，２Ｈ）２．７１−２．８０（ｍ，２Ｈ）２．８５（ｄｄ，Ｊ＝１１．７５，７．２０Ｈｚ，１Ｈ）２．９０−２．９５（ｍ，１Ｈ）３．０８（ｄｄ，Ｊ＝１０．１１，５．８１Ｈｚ，１Ｈ）３．８１−３．９１（ｍ，３Ｈ）３．９８（ｓ，４Ｈ）４．２０（ｔｄ，Ｊ＝６．１３，３．６６Ｈｚ，１Ｈ）４．３１−４．４１（ｍ，２Ｈ）４．６８（ｓ，３Ｈ）６．５６（ｓ，３Ｈ）６．６４（ｄ，Ｊ＝９．８５Ｈｚ，１Ｈ）７．４０（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）７．５６（ｓ，１Ｈ）７．８５（ｄ，Ｊ＝９．８５Ｈｚ，１Ｈ）８．２８（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，１Ｈ）

実施例７２ ６−（｛［（（３Ｓ）−１−｛２−［７−（メチルオキシ）−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン

（ａ）フェニルメチル ［（（３Ｓ）−１−｛２−［７−（メチルオキシ）−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］カルバメート
［７−（メトキシ）−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル］アセトアルデヒド（メチルヘミアセタールとして）（０．５００ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）の１：４（ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）（４０ｍＬ）中溶液に、フェニルメチル ［（３Ｒ）−３−ピロリジニル−メチル］カルバメート（合成に関しては、ＷＯ２００６００２０４７調製２３（ｂ）を参照）（０．５３６ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３５１ｍＬ、２．５２ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を常温で１時間撹拌した。Ｎａ（ＯＡｃ）_３ＢＨ（１．４６ｇ、６．８７ｍｍｏｌ）を加え、溶液をさらに１８時間撹拌した。反応混合物をシリカゲル上で濃縮し、シリカゲルカラムのクロマトグラフィー［０−１００％ＣＨＣｌ_３／（９０：１０：１）ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ）］に付して無色油を得た（０．３３３ｇ、３３％）。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４３７（Ｍ＋Ｈ）＋

（ｂ）１−｛２−［（３Ｓ）−３−（アミノメチル）−１−ピロリジニル］エチル｝−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
フェニルメチル ［（（３Ｓ）−１−｛２−［７−（メチルオキシ）−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］カルバメート（０．３３ｇ、０．７６１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中溶液に、触媒１０％炭素担持パラジウム（０．２０ｇ）を加え、得られた溶液を、５０ＰＳＩのＨ_２にＰａｒｒシェーカーで付した。溶液をセライト（登録商標）のパッドで濾過し、減圧下で濃縮して、無色油を得た（０．１００ｇ、４３％）。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ３０３（Ｍ＋Ｈ）＋

（ｃ）標題化合物
１−｛２−［（３Ｓ）−３−（アミノメチル）−１−ピロリジニル］エチル｝−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（０．０５０ｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）の１：１（ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）（１５ｍＬ）中溶液に、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキシアルデヒド（合成に関しては、ＷＯ２００３０８７０９８、実施例３１（ｅ）を参照）（０．０２９ｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）および硫酸ナトリウム（０．０５ｇ）を加え、得られた溶液を常温で１８時間撹拌した。Ｎａ（ＯＡｃ）_３ＢＨ（０．１０５ｇ、０．４９６ｍｍｏｌ）を加え、溶液をさらに２時間撹拌した。反応混合物をシリカゲル上で濃縮し、シリカゲルカラムのクロマトグラフィー［０−１００％ＣＨＣｌ_３／（９０：１０：１）ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ）］に付して、無色の油を得た。油を、ＨＰＬＣ（ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（０．００６５ｇ、９％）。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４６５（Ｍ＋Ｈ）＋
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δｐｐｍ１．５３（ｄｄ，Ｊ＝１３．０１，６．１９Ｈｚ，１Ｈ）２．０２−２．１２（ｍ，１Ｈ）２．４０−２．５２（ｍ，２Ｈ）２．６３（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ）２．７２−２．８１（ｍ，３Ｈ）２．８２−２．８６（ｍ，１Ｈ）２．８７−２．９５（ｍ，１Ｈ）３．７４−３．８２（ｍ，２Ｈ）４．０５（ｓ，３Ｈ）４．４９（ｔ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，２Ｈ）４．６５（ｓ，２Ｈ）６．７６（ｄ，Ｊ＝９．８５Ｈｚ，１Ｈ）６．９８（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）７．２８（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）７．５０（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）７．９３（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ）８．３０（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，１Ｈ）

実施例７３ ６−（｛［（（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−｛２−［７−（メチルオキシ）−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノリニル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン塩酸塩

１−｛２−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−（アミノメチル）−４−ヒドロキシ−１−ピロリジニル］エチル｝−７−（メチルオキシ）−２（１Ｈ）−キノリノン（１１６ｍｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）および３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキシアルデヒド（合成に関しては、ＷＯ２００３０８７０９８、実施例３１（ｅ）を参照）（７２ｍｇ、０．４０２ｍｍｏｌ）を、無水ＤＣＭ（５ｍｌ）および無水ＭｅＯＨ（１ｍｌ）中に、固体炭酸ナトリウムと合した。反応混合物を窒素雰囲気下で１８時間撹拌し、ついで、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（２４３ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（９０：１０：１：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ）により精製して、標題化合物の遊離塩基を淡黄色油として得た（９１ｍｇ、４０％）。
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４８０．３（ＭＨ^＋）
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δｐｐｍ２．７２（ｄ，Ｊ５．０５Ｈｚ，１Ｈ）２．９９（ｄ，Ｊ１７．６８Ｈｚ，３Ｈ）３．０６−３．１４（ｍ，１Ｈ）３．１４−３．２０（ｍ，１Ｈ）３．２２−３．３０（ｍ，１Ｈ）３．３３（ｓ，４Ｈ）３．３８（ｓ，１Ｈ）３．９６（ｓ，３Ｈ）４．２３−４．３３（ｍ，２Ｈ）４．４１−４．５１（ｍ，１Ｈ）４．５５（ｓ，１Ｈ）４．６３−４．７３（ｍ，３Ｈ）６．３４（ｄ，Ｊ９．３５Ｈｚ，１Ｈ）６．９６−７．０５（ｍ，２Ｈ）７．１１（ｄ，Ｊ７．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．３９（ｄ，Ｊ７．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．６５（ｄ，Ｊ８．５９Ｈｚ，１Ｈ）７．８０（ｄ，Ｊ９．３５Ｈｚ，１Ｈ）
４３μＬ（１当量）の４ＮのＨＣｌ／１，４−ジオキサンを遊離塩基の溶液に添加することにより標題化合物の塩酸塩を調製した。

実施例７４ １−［２−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−｛［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］メチル｝−４−ヒドロキシ−１−ピロリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−２（１Ｈ）−キノリノン塩酸塩

１−｛２−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−（アミノメチル）−４−ヒドロキシ−１−ピロリジニル］エチル｝−７−（メチルオキシ）−２（１Ｈ）−キノリノン（９４ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）および２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボキシアルデヒド（合成に関しては、ＷＯ２００４０５８１４４、実施例２（ｃ）またはＷＯ０３／０８７０９８、実施例１９（ｄ）を参照）（５４ｍｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）を、無水ＤＣＭ（５ｍｌ）および無水ＭｅＯＨ（１ｍｌ）中に、固体炭酸ナトリウムと合した。反応混合物を窒素雰囲気下で１８時間撹拌し、ついで、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（１９７ｍｇ、０．８８４ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（９０：１０：１：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ）により精製して、標題化合物の遊離塩基を淡油として得た（６２ｍｇ、４５％）。
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４６７．５（ＭＨ^＋）
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δｐｐｍ２．６２−２．７２（ｍ，１Ｈ）２．８７（ｄｄ，Ｊ９．６０，７．５８Ｈｚ，１Ｈ）２．９４−３．００（ｍ，３Ｈ）３．０２−３．０６（ｍ，２Ｈ）３．２３（ｄ，Ｊ５．５６Ｈｚ，２Ｈ）３．３３（ｄｔ，Ｊ３．２８，１．６４Ｈｚ，１Ｈ）３．９４−４．００（ｍ，３Ｈ）４．１９（ｓ，２Ｈ）４．３１−４．４１（ｍ，５Ｈ）４．５０−４．６０（ｍ，３Ｈ）６．３７（ｄ，Ｊ９．３５Ｈｚ，１Ｈ）６．９４−７．０３（ｍ，３Ｈ）７．６０（ｄ，Ｊ８．８４Ｈｚ，１Ｈ）７．７５（ｄ，Ｊ９．３５Ｈｚ，１Ｈ）７．９２（ｓ，１Ｈ）
３３μＬ（１当量）の４ＮのＨＣｌ／１，４−ジオキサンを遊離塩基の溶液に添加することにより標題化合物の塩酸塩を調製した。

実施例７５ １−［２−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−｛［（６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］メチル｝−４−ヒドロキシ−１−ピロリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−２（１Ｈ）−キノリノン塩酸塩

１−｛２−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−（アミノメチル）−４−ヒドロキシ−１−ピロリジニル］エチル｝−７−（メチルオキシ）−２（１Ｈ）−キノリノン（１１８ｍｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）および６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−カルボアルデヒド（６８ｍｇ、０．４０９ｍｍｏｌ）を、無水ＤＣＭ（５ｍｌ）および無水ＭｅＯＨ（１ｍｌ）中に、固体炭酸ナトリウムと合した。反応混合物を窒素雰囲気下で１８時間撹拌し、ついで、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（２４７ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（９０：１０：１：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ）により精製して、標題化合物の遊離塩基を淡色油として得た（３５ｍｇ、２０％）。
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４６８．３（ＭＨ^＋）
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δｐｐｍ２．６５（ｄ，Ｊ５．０５Ｈｚ，１Ｈ）３．０７（ｓ，１Ｈ）３．１２−３．２０（ｍ，３Ｈ）３．２０−３．２９（ｍ，４Ｈ）３．９７（ｓ，３Ｈ）４．３１（ｄ，Ｊ２．０２Ｈｚ，２Ｈ）４．４８（ｄ，Ｊ４．０４Ｈｚ，２Ｈ）４．５３（ｓ，１Ｈ）４．５９（ｓ，５Ｈ）６．４０（ｄ，Ｊ９．３５Ｈｚ，１Ｈ）６．９６−７．０６（ｍ，２Ｈ）７．２１（ｓ，１Ｈ）７．６２（ｄ，Ｊ８．５９Ｈｚ，１Ｈ）７．７８（ｄ，Ｊ９．３５Ｈｚ，１Ｈ）
１９μＬ（１当量）の４ＮのＨＣｌ／１，４−ジオキサンを遊離塩基の溶液に添加することにより標題化合物の塩酸塩を調製した。

実施例７６ ６−｛［（｛（３Ｓ，４Ｓ）−１−［２−（７−フルオロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノリニル）エチル］−４−ヒドロキシ−３−ピロリジニル｝メチル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン塩酸塩

１−｛２−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−（アミノメチル）−４−ヒドロキシ−１−ピロリジニル］エチル｝−７−フルオロ−２（１Ｈ）−キノリノン（１００ｍｇ；０．３３ｍｍｏｌ）および３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキシアルデヒド（合成に関しては、ＷＯ２００４０５８１４４、実施例７（ｄ）を参照）（６４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）、ＤＣＭ（４ｍＬ）中溶液を、室温にて一晩撹拌した。トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（０．１３ｇ；０．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を蒸発させ、０−１０％メタノール−ＤＣＭ−１％ＮＨ_４ＯＨで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して油を得た。この油を、Ｅｔ_２Ｏ中１ＭのＨＣｌで処理して、標題化合物（６０ｍｇ）を二塩酸塩として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δｐｐｍ２．３７−２．４６（ｍ，１Ｈ）２．５９（ｔ，Ｊ＝８．７２Ｈｚ，１Ｈ）２．６３−２．７１（ｍ，２Ｈ）２．７７−２．８９（ｍ，２Ｈ）２．９３−３．００（ｍ，１Ｈ）３．１５（ｄｄ，Ｊ＝１０．４８，５．４３Ｈｚ，１Ｈ）３．３３（ｄｔ，Ｊ＝３．２８，１．６４Ｈｚ，３Ｈ）３．５２（ｓ，２Ｈ）３．７７−３．８５（ｍ，２Ｈ）４．３７（ｔｄ，Ｊ＝５．９４，３．２８Ｈｚ，１Ｈ）４．４２−４．４８（ｍ，２Ｈ）６．６２（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ）７．０３（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．１０（ｔｄ，Ｊ＝８．４６，２．２７Ｈｚ，１Ｈ）７．４２（ｄｄ，Ｊ＝１１．６２，２．２７Ｈｚ，１Ｈ）７．６９（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ）７．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．７２，６．１９Ｈｚ，１Ｈ）７．９０（ｄ，Ｊ＝９．３５Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー） ｍ／ｚ ４８４（Ｍ＋Ｈ）＋
１当量の安息香酸を６−｛［（｛（３Ｓ，４Ｓ）−１−［２−（７−フルオロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノリニル）エチル］−４−ヒドロキシ−３−ピロリジニル｝メチル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オンの溶液に加え、ついで、蒸発させて、安息香酸塩を得た。

実施例７７ ６−｛［（｛（３Ｓ，４Ｓ）−１−［２−（７−フルオロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノリニル）エチル］−４−ヒドロキシ−３−ピロリジニル｝メチル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン二塩酸塩

（ａ）１−｛２−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−（アミノメチル）−４−ヒドロキシ−１−ピロリジニル］エチル｝−７−フルオロ−２（１Ｈ）−キノリノン
実施例７８（ａ）−（ｂ）に記載のように、７−フルオロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノリニル）アセトアルデヒド（０．２０５ｇ、１ｍｍｏｌ）およびフェニルメチル ｛［（３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−ピロリジニル］メチル｝カルバメートを用いて調製した。

（ｂ）６−｛［（｛（３Ｓ，４Ｓ）−１−［２−（７−フルオロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノリニル）エチル］−４−ヒドロキシ−３−ピロリジニル｝メチル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
１−｛２−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−（アミノメチル）−４−ヒドロキシ−１−ピロリジニル］エチル｝−７−フルオロ−２（１Ｈ）−キノリノン（１００ｍｇ；０．３３ｍｍｏｌ）および３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキシアルデヒド（合成に関しては、ＷＯ２００３０８７０９８、実施例３１（ｅ）を参照）（６０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）、ＤＣＭ（４ｍＬ）中溶液を、室温にて一晩撹拌した。トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（０．１３ｇ；０．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温にて１時間撹拌した。反応物を蒸発させ、０−２０％メタノール−ＤＣＭ−２％ＮＨ_４ＯＨで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して油を得た。この油を、Ｅｔ_２Ｏ中の１ＭのＨＣｌで処理して、標題化合物（７３ｍｇ）を二塩酸塩として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δｐｐｍ２．３６−２．４６（ｍ，１Ｈ）２．５８（ｔ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ）２．６２−２．７１（ｍ，２Ｈ）２．７８−２．８４（ｍ，１Ｈ）２．８５−２．８８（ｍ，１Ｈ）２．９８（ｄｄ，Ｊ＝９．０９，７．８３Ｈｚ，１Ｈ）３．１５（ｄｄ，Ｊ＝１０．３６，５．５６Ｈｚ，１Ｈ）３．３３（ｄｔ，Ｊ＝３．２８，１．６４Ｈｚ，３Ｈ）３．７３−３．８１（ｍ，２Ｈ）４．３６（ｔｄ，Ｊ＝６．０６，３．２８Ｈｚ，１Ｈ）４．４２−４．４７（ｍ，２Ｈ）４．６４（ｓ，２Ｈ）６．６２（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ）６．９８（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）７．１０（ｔｄ，Ｊ＝８．４６，２．２７Ｈｚ，１Ｈ）７．２７（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）７．４２（ｄｄ，Ｊ＝１１．４９，２．１５Ｈｚ，１Ｈ）７．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，６．３２Ｈｚ，１Ｈ）７．９０（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー） ｍ／ｚ ４６８（Ｍ＋Ｈ）＋

実施例７８ ６−｛［（｛（３Ｒ，４Ｒ）−１−［２−（７−フルオロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノリニル）エチル］−４−ヒドロキシ−３−ピロリジニル｝メチル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン二塩酸塩

（ａ）フェニルメチル （｛（３Ｒ，４Ｒ）−１−［２−（７−フルオロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノリニル）エチル］−４−ヒドロキシ−３−ピロリジニル｝メチル）カルバメート
７−フルオロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノリニル）アセトアルデヒド（０．２０５ｇ、１ｍｍｏｌ）およびフェニルメチル ｛［（３Ｓ，４Ｒ−４−ヒドロキシ−３−ピロリジニル］メチル｝カルバメート（合成に関しては、実施例５２（ｆ）またはＷＯ２００６００２０４７調製２４（ｄ）（±）−フェニルメチル ｛［ｃｉｓ−４−ヒドロキシ−３−ピロリジニル］メチル｝カルバメートＥ２異性体を参照）（０．２５ｇ、１ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）およびクロロホルム（３ｍＬ）中溶液を、室温にて一晩撹拌し、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（０．６３６ｇ；３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温にて２時間撹拌した。混合物をＤＣＭで３回抽出し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、蒸発させて、０−１０％メタノール−ＤＣＭ−１％ＮＨ_４ＯＨで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して生成物を泡沫体として得た（０．３ｇ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー） ｍ／ｚ ４４０（Ｍ＋Ｈ）＋

（ｂ）１−｛２−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−（アミノメチル）−４−ヒドロキシ−１−ピロリジニル］エチル｝−７−フルオロ−２（１Ｈ）−キノリノン
フェニルメチル （｛（３Ｒ，４Ｒ）−１−［２−（７−フルオロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノリニル）エチル］−４−ヒドロキシ−３−ピロリジニル｝メチル）カルバメート（０．３ｇ）の乾燥メタノール（１５ｍＬ）中溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０８ｇ）で処理し、１５ｐｓｉ室温にて２時間振盪した。Ｐｄ触媒をセライト（登録商標）により濾過した。濾液を蒸発させて、乾燥させて油を得た（０．２ｇ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー） ｍ／ｚ ３０５（Ｍ＋Ｈ）＋

（ｃ）標題化合物
１−｛２−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−（アミノメチル）−４−ヒドロキシ−１−ピロリジニル］エチル｝−７−フルオロ−２（１Ｈ）−キノリノン（９０ｍｇ；０．３ｍｍｏｌ）および３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキシアルデヒド（合成に関しては、ＷＯ２００３０８７０９８、実施例３１（ｅ）を参照）（５３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）、ＤＣＭ（４ｍＬ）中溶液を、室温にて一晩撹拌した。トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（０．１２７ｇ；０．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温にて１時間撹拌した。反応物を蒸発させ、０−１５％メタノール−ＤＣＭ−１％ＮＨ_４ＯＨで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して油を得た。油を、Ｅｔ_２Ｏ中の１ＭのＨＣｌで処理して、標題化合物（３６ｍｇ）を二塩酸塩として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δｐｐｍ２．３８−２．４６（ｍ，１Ｈ）２．５８（ｔ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ）２．６３−２．７１（ｍ，２Ｈ）２．７９−２．８４（ｍ，１Ｈ）２．８６−２．９１（ｍ，１Ｈ）２．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．９７，７．９６Ｈｚ，１Ｈ）３．１５（ｄｄ，Ｊ＝１０．４８，５．４３Ｈｚ，１Ｈ）３．３３（ｄｔ，Ｊ＝３．２８，１．６４Ｈｚ，５Ｈ）３．７８（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，２Ｈ）４．３６（ｔｄ，Ｊ＝６．０６，３．２８Ｈｚ，１Ｈ）４．４３−４．４８（ｍ，２Ｈ）４．６５（ｓ，２Ｈ）６．６２（ｄ，Ｊ＝９．３５Ｈｚ，１Ｈ）６．９８（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）７．１１（ｔｄ，Ｊ＝８．４６，２．２７Ｈｚ，１Ｈ）７．２７（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）７．４２（ｄｄ，Ｊ＝１１．４９，２．１５Ｈｚ，１Ｈ）７．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，６．３２Ｈｚ，１Ｈ）７．９１（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー） ｍ／ｚ ４６８（Ｍ＋Ｈ）＋

実施例７９ ６−｛［（｛（３Ｒ，４Ｒ）−１−［２−（７−フルオロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノリニル）エチル］−４−ヒドロキシ−３−ピロリジニル｝メチル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン二塩酸塩

１−｛２−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−（アミノメチル）−４−ヒドロキシ−１−ピロリジニル］エチル｝−７−フルオロ−２（１Ｈ）−キノリノン（９０ｍｇ；０．３ｍｍｏｌ）および３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキシアルデヒド（合成に関しては、ＷＯ２００４０５８１４４、実施例７（ｄ）を参照）（６０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）、ＤＣＭ（４ｍＬ）中溶液を、室温にて一晩撹拌した。トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（０．１２７ｇ；０．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温にて１時間撹拌した。反応物を蒸発させ、０−１５％メタノール−ＤＣＭ−１％ＮＨ_４ＯＨで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、油を得た。油をＥｔ_２Ｏ中の１ＭのＨＣｌで処理して、標題化合物（４０ｍｇ）を二塩酸塩として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δｐｐｍ３．３７（ｎｏｎｅ，２１Ｈ）２．３８−２．４７（ｍ，１Ｈ）２．５９（ｔ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ）２．６３−２．７１（ｍ，２Ｈ）２．７７−２．８７（ｍ，２Ｈ）２．８８−２．９１（ｍ，１Ｈ）２．９７（ｄｄ，Ｊ＝９．０９，７．８３Ｈｚ，１Ｈ）３．１５（ｄｄ，Ｊ＝１０．３６，５．５６Ｈｚ，１Ｈ）３．３３（ｄｔ，Ｊ＝３．２８，１．６４Ｈｚ，３Ｈ）３．５２（ｓ，２Ｈ）３．７７−３．８５（ｍ，２Ｈ）４．３４−４．４０（ｍ，１Ｈ）４．４２−４．４９（ｍ，２Ｈ）６．６２（ｄ，Ｊ＝９．３５Ｈｚ，１Ｈ）７．０３（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．１０（ｔｄ，Ｊ＝８．４６，２．２７Ｈｚ，１Ｈ）７．４２（ｄｄ，Ｊ＝１１．４９，２．１５Ｈｚ，１Ｈ）７．６９（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，６．３２Ｈｚ，１Ｈ）７．９０（ｄ，Ｊ＝９．３５Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー） ｍ／ｚ ４８４（Ｍ＋Ｈ）＋

実施例８０ ６−｛［（｛（３Ｓ，４Ｓ）−１−［２−（７−フルオロ−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）エチル］−４−ヒドロキシ−３−ピロリジニル｝メチル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン塩酸塩

（ａ）フェニルメチル （｛（３Ｓ，４Ｓ）−１−［２−（７−フルオロ−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）エチル］−４−ヒドロキシ−３−ピロリジニル｝メチル）カルバメート
フェニルメチル ｛［（３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−ピロリジニル］メチル｝カルバメート（１．１７ｇ；４．５６０ｍｍｏｌ）および（７−フルオロ−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）アセトアルデヒド（メチルヘミアセタールとして））（８５５ｍｇ、４．１７ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（５ｍｌ）および無水ＭｅＯＨ（１ｍｌ）中に、固体炭酸ナトリウムと合した。反応混合物を窒素雰囲気下で１時間撹拌し、ついで、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（２．７６ｇ；１２．４４ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（９０：１０：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）に付して、標題化合物を淡黄色油として得た（１．６９ｍｇ、８７％）。
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４４２．４（ＭＨ^＋）

（ｂ）１−｛２−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−（アミノメチル）−４−ヒドロキシ−１−ピロリジニル］エチル｝−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
フェニルメチル （｛（３Ｓ，４Ｓ）−１−［２−（７−フルオロ−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）エチル］−４−ヒドロキシ−３−ピロリジニル｝メチル）カルバメート（１．７ｇ；３．８５ｍｍｏｌ）の溶液に１０％Ｐｄ／Ｃを加え、脱気し、１ａｔｍのＨ_２雰囲気下に１８時間置いた。反応混合物をセライトにより濾過し、濃縮して、標題化合物を黄色油として得た（１．３ｇ；１００％）。
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ３０７．３（ＭＨ^＋）

（ｃ）標題化合物
１−｛２−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−（アミノメチル）−４−ヒドロキシ−１−ピロリジニル］エチル｝−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（１０８ｍｇ；０．３５３ｍｍｏｌ）および３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキシアルデヒド（合成に関しては、ＷＯ２００３０８７０９８、実施例３１（ｅ）を参照）（６９ｍｇ；０．３８８ｍｍｏｌ）を、無水ＤＣＭ（５ｍｌ）および無水ＭｅＯＨ（１ｍｌ）中に、固体炭酸ナトリウムと合した。反応混合物を窒素雰囲気下で１８時間撹拌し、ついで、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（２３５ｍｇ；１．０６ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。反応混合物を合し、精製して、カラムクロマトグラフィー（９０：１０：１：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ）により精製して、標題化合物の遊離塩基を淡黄色油として得た（８０ｍｇ；４８％）。
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４７０．５（ＭＨ^＋）
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δｐｐｍ２．６９（ｄ，Ｊ６．０６Ｈｚ，１Ｈ）２．８４（ｄ，Ｊ７．０７Ｈｚ，１Ｈ）２．８８−２．９５（ｍ，２Ｈ）２．９９−３．０９（ｍ，１Ｈ）３．１２（ｄｄ，Ｊ９．６０，４．８０Ｈｚ，１Ｈ）３．１９−３．２９（ｍ，１Ｈ）３．６８（ｓ，２Ｈ）４．２４−４．３１（ｍ，２Ｈ）４．３２−４．４２（ｍ，１Ｈ）４．４７−４．５５（ｍ，１Ｈ）４．５７−４．６８（ｍ，１Ｈ）４．７１（ｄ，Ｊ１．７７Ｈｚ，２Ｈ）６．７２（ｄ，Ｊ９．８５Ｈｚ，１Ｈ）７．１１（ｄ，Ｊ７．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．３９（ｄ，Ｊ８．０８Ｈｚ，１Ｈ）７．８９−８．００（ｍ，２Ｈ）８．５２（ｄ，Ｊ２．０２Ｈｚ，１Ｈ）
４３μＬ（１当量）の４ＮのＨＣｌ／１，４−ジオキサンを遊離塩基の溶液に加えることにより、標題化合物塩酸塩を調製した。

実施例８１ ６−｛［（｛（３Ｓ，４Ｓ）−１−［２−（７−フルオロ−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）エチル］−４−ヒドロキシ−３−ピロリジニル｝メチル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン塩酸塩

１−｛２−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−（アミノメチル）−４−ヒドロキシ−１−ピロリジニル］エチル｝−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（１３０ｍｇ、０．４２３ｍｍｏｌ）および３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキシアルデヒド（合成に関しては、ＷＯ２００４０５８１４４、実施例７（ｄ）を参照）（９０ｍｇ、０．４６５ｍｍｏｌ）を、無水ＤＣＭ（５ｍｌ）および無水ＭｅＯＨ（１ｍｌ）中に、固体炭酸ナトリウムと合した。反応混合物を窒素雰囲気下で１８時間撹拌し、ついで、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（２８２ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、精製して、カラムクロマトグラフィー（９０：１０：１：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ）に付して標題化合物の遊離塩基を淡黄色油として得た（９５ｍｇ、４６％）。
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４８５．５（ＭＨ^＋）
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δｐｐｍ２．６１−２．７０（ｍ，１Ｈ）２．７２−２．８２（ｍ，３Ｈ）２．８４−２．８９（ｍ，２Ｈ）２．９４−３．０６（ｍ，２Ｈ）３．１７−３．２６（ｍ，１Ｈ）３．５７（ｓ，２Ｈ）３．６８（ｓ，２Ｈ）４．２９（ｄ，Ｊ９．８５Ｈｚ，２Ｈ）４．３６（ｄｄｄ，Ｊ１４．６５，５．８１，５．５６Ｈｚ，１Ｈ）４．５１（ｄｄｄ，Ｊ７．５２，４．０４，３．８５Ｈｚ，１Ｈ）４．５４−４．６５（ｍ，１Ｈ）６．６８（ｄ，Ｊ９．８５Ｈｚ，１Ｈ）７．１１−７．１７（ｍ，１Ｈ）７．８０−７．８６（ｍ，１Ｈ）７．９１−７．９８（ｍ，２Ｈ）８．５２（ｄ，Ｊ２．２７Ｈｚ，１Ｈ）
４９ｕＬ（１当量）の４ＮのＨＣｌ／１，４−ジオキサンを遊離塩基の溶液に加えることにより、標題化合物の塩酸塩を調製した。

実施例８２ ７−クロロ−６−｛［（｛（３Ｓ，４Ｓ）−１−［２−（７−フルオロ−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）エチル］−４−ヒドロキシ−３−ピロリジニル｝メチル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン塩酸塩

１−｛２−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−（アミノメチル）−４−ヒドロキシ−１−ピロリジニル］エチル｝−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（１１８ｍｇ、０．３８６ｍｍｏｌ）および７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキシアルデヒド（合成に関しては、ＷＯ２００３０６４４２１、実施例１５（ｃ）を参照）（９０ｍｇ、０．４２５ｍｍｏｌ）を、無水ＤＣＭ（５ｍｌ）および無水ＭｅＯＨ（１ｍｌ）中に、固体炭酸ナトリウムと合した。反応混合物を窒素雰囲気下で１８時間撹拌し、ついで、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（２５７ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、精製して、カラムクロマトグラフィー（９０：１０：１：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ）に付して、標題化合物の遊離塩基を淡黄色油として得た（８３ｍｇ；４３％）。
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ５０３．３（ＭＨ^＋）
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δｐｐｍ２．６９−２．７８（ｍ，３Ｈ）２．８６（ｄｄ，Ｊ１０．７４，６．１９Ｈｚ，１Ｈ）２．９１−３．００（ｍ，１Ｈ）３．０１−３．１２（ｍ，２Ｈ）３．２３（ｄｄ，Ｊ９．２２，３．６６Ｈｚ，１Ｈ）３．６８（ｓ，２Ｈ）４．２９−４．３９（ｍ，３Ｈ）４．５６（ｔｄ，Ｊ６．６３，２．４０Ｈｚ，１Ｈ）４．６４（ｄｄｄ，Ｊ１４．７８，８．７２，６．３２Ｈｚ，１Ｈ）４．７１−４．７５（ｍ，２Ｈ）６．６３（ｄ，Ｊ９．６０Ｈｚ，１Ｈ）７．５４（ｓ，１Ｈ）７．８７（ｄ，Ｊ９．６０Ｈｚ，１Ｈ）７．９５（ｄｄ，Ｊ＝１０．４８，２．１５Ｈｚ，１Ｈ）８．５１（ｄ，Ｊ２．２７Ｈｚ，１Ｈ）
４１ｕＬ（１当量）の４ＮのＨＣｌ／１，４−ジオキサンを遊離塩基の溶液に加えることにより、標題化合物の塩酸塩を調製した。

実施例８３ １−［２−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−｛［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］メチル｝−４−ヒドロキシ−１−ピロリジニル）エチル］−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩

１−｛２−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−（アミノメチル）−４−ヒドロキシ−１−ピロリジニル］エチル｝−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（１１０ｍｇ、０．３５９ｍｍｏｌ）および２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボキシアルデヒド（合成に関しては、ＷＯ２００４０５８１４４、実施例２（ｃ）またはＷＯ０３／０８７０９８、実施例１９（ｄ）を参照）（６５ｍｇ；０．３９５ｍｍｏｌ）を、無水ＤＣＭ（ｍｌ）および無水ＭｅＯＨ（１ｍｌ）中に、固体炭酸ナトリウムと合した。反応混合物を窒素雰囲気下で１８時間撹拌し、ついで、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（２３９ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、精製して、標題化合物の遊離塩基をカラムクロマトグラフィー（９０：１０：１：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ）に付して淡黄色油として得た（４６ｍｇ、２８％）。
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４５６．４（ＭＨ^＋）
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δｐｐｍ２．５４（ｄ，Ｊ５．８１Ｈｚ，１Ｈ）２．７８（ｄｄ，Ｊ９．４７，７．２０Ｈｚ，１Ｈ）２．８２−２．９１（ｍ，５Ｈ）３．０９（ｄ，Ｊ５．５６Ｈｚ，２Ｈ）３．３３（ｄｔ，Ｊ＝３．２８，１．６４Ｈｚ，１Ｈ）４．０３−４．１２（ｍ，２Ｈ）４．３３（ｄｄ，Ｊ５．３１，２．５３Ｈｚ，２Ｈ）４．３７−４．４１（ｍ，２Ｈ）４．４４−４．５１（ｍ，３Ｈ）６．７８（ｄ，Ｊ９．６０Ｈｚ，１Ｈ）６．９７（ｓ，１Ｈ）７．８７−７．９２（ｍ，２Ｈ）７．９６（ｄｄ，Ｊ１０．６１，２．０２Ｈｚ，１Ｈ）８．５１（ｄ，Ｊ２．２７Ｈｚ，１Ｈ）
２５ｕＬ（１当量）の４ＮのＨＣｌ／１，４−ジオキサンを遊離塩基の溶液に加えることにより、標題化合物の塩酸塩を調製した。

実施例８４ １−（２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝エチル）−５−フルオロ−７−（メチルオキシ）−２（１Ｈ）−キノリノンベンゾエート
および

実施例８５ １−（２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝エチル）−７−フルオロ−５−（メチルオキシ）−２（１Ｈ）−キノリノンベンゾエート

（ａ）７−フルオロ−５−（メチルオキシ）−１−（２−プロパン−１−イル）−２（１Ｈ）−キノリノンおよび５−フルオロ−７−（メチルオキシ）−１−（２−プロパン−１−イル）−２（１Ｈ）−キノリノン（１：１混合物）
５，７−ジフルオロ−１−（２−プロパン−１−イル）−２（１Ｈ）−キノリノン（３５０ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を乾燥ＭｅＯＨ（７ｍｌ）中に溶解した。ナトリウムメトキシド（８５ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、反応物をアルゴン雰囲気下で一晩加熱還流した。さらに、ナトリウムメトキシド（４２．５ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を加え、ついで３時間後、さらにナトリウムメトキシド（６３．８ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を還流温度で一晩撹拌し、ついで、さらにナトリウムメトキシド（８５ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を還流温度で一晩撹拌した。ＭｅＯＨを除去し、残渣を水および酢酸エチル間で分配した。有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、蒸発させて淡黄色油を得、これを、０−５０％酢酸エチル−４０−６０℃石油エーテルで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、２４０ｍｇの２つの異性体の混合物を得た（６２％）。
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ２２２（ＭＨ^＋）

（ｂ）［７−フルオロ−５−（メチルオキシ）−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノリニル］アセトアルデヒドおよび［５−フルオロ−７−（メチルオキシ）−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノリニル］アセトアルデヒド（１：１混合物）
７−フルオロ−５−（メチルオキシ）−１−（２−プロパン−１−イル）−２（１Ｈ）−キノリノンおよび５−フルオロ−７−（メチルオキシ）−１−（２−プロパン−１−イル）−２（１Ｈ）−キノリノン（１：１混合物）（２４０ｍｇ；１．０３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（８ｍｌ）中に、３首フラスコ中で溶解し、−７８℃に冷却した。ついで、Ｏ_３雰囲気下２０分間撹拌し、ついで、反応物をＤＭＳ（０．２９ｍｌ；４．１２ｍｍｏｌ）でクエンチした。ついで、これを室温に加温した。溶媒を除去して、純粋でない生成物を得た（３０４ｍｇ）。
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ２３６（ＭＨ^＋）

（ｃ）１，１−ジメチルエチル （２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）（１−｛２−［５−フルオロ−７−（メチルオキシ）−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノリニル］エチル｝−４−ピペリジニル）カルバメートおよび１，１−ジメチルエチル（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）（１−｛２−［７−フルオロ−５−（メチルオキシ）−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノリニル］エチル｝−４−ピペリジニル）カルバメート（１：１混合物）
［７−フルオロ−５−（メチルオキシ）−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノリニル］アセトアルデヒドおよび［５−フルオロ−７−（メチルオキシ）−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノリニル］アセトアルデヒド（１：１混合物）（３０４ｍｇ；１．２９ｍｍｏｌ）および１，１−ジメチルエチル （２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）４−ピペリジニルカルバメート（合成に関しては、ＷＯ２００４／０５８１４４、実施例９９（ｈ）を参照）（８４８ｍｇ、２．４３１ｍｍｏｌ）（４５０ｍｇ；１．２９ｍｍｏｌ）をクロロホルムおよびＭｅＯＨ（２５ｍｌ：５ｍｌ）の５：１混合物中に溶解し、アルゴン雰囲気下室温で１時間撹拌した。ついで、これをＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（８２０ｍｇ；３．８７ｍｍｏｌ）で処理し、さらに１時間撹拌した。ついで、溶媒を除去し、粗残渣を、０−１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の化合物を含有するフラクションを濃縮した（３００ｍｇ；４１％）。
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ５６９（ＭＨ^＋）

（ｄ）標題化合物
１，１−ジメチルエチル （２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）（１−｛２−［５−フルオロ−７−（メチルオキシ）−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノリニル］エチル｝−４−ピペリジニル）カルバメートおよび１，１−ジメチルエチル （２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）（１−｛２−［７−フルオロ−５−（メチルオキシ）−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノリニル］エチル｝−４−ピペリジニル）カルバメート（１：１混合物）（３００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を、クロロホルム（５ｍｌ）中に溶解し、１，４−ジオキサン中４ＭのＨＣｌ溶液を加えた（１ｍｌ）。この反応物をアルゴン雰囲気下室温で１時間撹拌した。
形成した固体をＭｅＯＨ中に溶解し、溶媒を除去した。固体をＭｅＯＨ中に再び溶解し、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ樹脂と中性ｐＨになるまで撹拌した。樹脂を濾過し、溶媒を除去して、２２０ｍｇの粗物質を得、これをクロマトグラフィーにより精製して、８２ｍｇの標題化合物の遊離塩基の１：１混合物を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４６９（ＭＨ^＋）

この物質を、分取ＨＰＬＣにより分離した。単回注入で、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ−Ｈカラム（ＭｅＯＨ（０．１％イソプロピルアミン）で溶出、流速：２０．０ｍＬ／分、２５４ｎｍでＵＶ検出）に通して、標題化合物の遊離塩基、１−（２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝エチル）−５−フルオロ−７−（メチルオキシ）−２（１Ｈ）−キノリノン（３９ｍｇ、＞９９．８％純度）および１−（２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝エチル）−７−フルオロ−５−（メチルオキシ）−２（１Ｈ）−キノリノン（３２ｍｇ、＞９９．８％純度）を得た。
１−（２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝エチル）−５−フルオロ−７−（メチルオキシ）−２（１Ｈ）−キノリノン
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）δ（ＣＤ_３ＯＤ）１．６５（１Ｈ，ｍ），２．１０（２Ｈ，ｄ），２．２５（２Ｈ，ｔ），２．７３（２Ｈ，ｔ），２．９８（１Ｈ，ｍ），３．１９（２Ｈ，ｄ），３．９６（３Ｈ，ｓ），４．１（２Ｈ，ｓ），４．３３（２Ｈ，ｍ），４．３９（２Ｈ，ｍ），４．４９（２Ｈ，ｔ），６．５４（１Ｈ，ｄ），６．７８（１Ｈ，ｍ），６．９０（１Ｈ，ｓ），７．００（１Ｈ，ｓ），７．３９（２Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｍ），７．９９（３Ｈ，ｍ），８．１１（１Ｈ，ｓ）
１−（２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝エチル）−７−フルオロ−５−（メチルオキシ）−２（１Ｈ）−キノリノン
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）δ（ＣＤ_３ＯＤ）１．６５（２Ｈ，ｍ），２．１０（２Ｈ，ｄ），２．２４（２Ｈ，ｔ），２．７２（２Ｈ，ｔ），２．９９（１Ｈ，ｍ），３．１８（２Ｈ，ｄ），３．９９（３Ｈ，ｓ），４．１１（２Ｈ，ｓ），４．３３（２Ｈ，ｍ），４．３９（２Ｈ，ｍ），４．４４（２Ｈ，ｍ），６．５５（１Ｈ，ｄ），６．７５（１Ｈ，ｍ），７．００（２Ｈ，ｍ），７．４０（２Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｍ），７．９９（２Ｈ，ｍ），８．１２（１Ｈ，ｓ），８．２０（１Ｈ，ｄ）
これらの化合物を、１当量の安息香酸で処理して、標題化合物、モノ−安息香酸塩を調製した。

実施例８６ ５−クロロ−３−（２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝エチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２（３Ｈ）−オン二塩酸塩

（ａ）５−クロロ−３−（２−プロパン−１−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−２（３Ｈ）−オン
５−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２（３Ｈ）−オン（１．８５ｇ、１０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍｌ）中に溶解し、炭酸カリウム（１．６６ｇ、１２ｍｍｏｌ）およびヨウ化アリル（１．１ｍｌ、１２ｍｍｏｌ）で処理し、ついで、１００℃で１８時間加熱した。ついで、溶媒を減圧下で除去して、残渣を水（１００ｍｌ）および酢酸エチル（２×１００ｍｌ）間で分配した。有機層を飽和ブラインで洗浄し、分離し、乾燥した。１０−５０％酢酸エチル／４０−６０石油エーテルの勾配で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を油として得、これを静置して結晶化した（２．１４ｇ、９５％）。
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ２２６および２２８（ＭＨ^＋，１００および３０％、それぞれ）。

（ｂ）（５−クロロ−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）アセトアルデヒド
５−クロロ−３−（２−プロパン−１−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−２（３Ｈ）−オン（０．４３ｇ、１．９ｍｍｏｌ）（０．４３ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）中に溶解し、水（２２ｍｌ）を加えた。過ヨウ素酸ナトリウム（０．９４ｇ、４．４ｍｍｏｌ）、ついで、水中４％四酸化オスミウム（２．１ｍｌ）を加え、室温で３０分間撹拌し、ついで、多くの沈殿が形成した。水（２０ｍｌ）を加え、さらに、過ヨウ素酸ナトリウム（１．９ｇ、８．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して小容量にし、水（５０ｍｌ）およびＤＣＭ（２×５０ｍｌ）間で分配した。有機相を分離し、乾燥した。２５−１００％酢酸エチル／４０−６０石油エーテルの勾配で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して０．２１ｇ、４８％の標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ２２６および２２８（Ｍ−Ｈ，１００および３５％、それぞれ）

（ｃ）標題化合物
（５−クロロ−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）アセトアルデヒド（０．１０ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）および１，１−ジメチルエチル （２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）４−ピペリジニルカルバメート（０．１５４ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）（合成に関しては、ＷＯ２００４／０５８１４４、実施例９９（ｈ）を参照）を、クロロホルム（１０ｍｌ）およびＭｅＯＨ（１．５ｍｌ）中に溶解し、酢酸（８滴）および（ポリスチリルメチル）トリメチルアンモニウムシアノボロヒドリド（Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ）（４．１ｍｍｏｌ／ｇ、０．８７ｇ）で処理し、混合物を室温で６０時間撹拌した。反応物を濾過し、蒸発させて、乾燥した。０−１２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、１，１−ジメチルエチル ｛１−［２−（５−クロロ−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾｌ−３（２Ｈ）−イル）エチル］−４−ピペリジニル｝（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）カルバメートを油として（０．２５ｇ、１００％）得た。
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ５６１および５６３（ＭＨ^＋）
これをＤＣＭ（１０ｍｌ）中に溶解し、トリフルオロ酢酸（３ｍｌ）で、室温で１８時間処理し、ついで、蒸発させて、乾燥した。残渣を、水中１０％炭酸カリウム（３０ｍｌ）およびＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ（３×３０ｍｌ）間で分配した。有機層を乾燥し、濾過し、蒸発させて、乾燥した。ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中０−１０％２Ｍアンモニアの勾配で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物の遊離塩基を油として得た（０．１３８ｇ、６７％）。
^１Ｈ ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ_３）１．２９−１．４５（２Ｈ，ｍ），１．７３（２Ｈ，ｓ），１．８０−１．９３（２Ｈ，ｍ），２．０５−２．１８（２Ｈ，ｍ），２．４２−２．５５（１Ｈ，ｍ），２．６６（２Ｈ，ｔ，Ｊ６．５Ｈｚ），２．８５−２．９６（２Ｈ，ｍ），３．７５（２Ｈ，ｓ），３．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ６．５Ｈｚ），４．２２−４．３５（４Ｈ，ｍ），６．８２（１Ｈ，ｓ），７．０７−７．１３（２Ｈ，ｍ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ４．８Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４６１および４６３（ＭＨ^＋，３０および１０％、それぞれ）
これをＭｅＯＨに溶解し、過剰のエーテル中１ＭのＨＣｌで処理した。溶液を蒸発させて、乾燥させて、標題化合物の二塩酸塩を白色固体として得た。

実施例８７ １−（２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝エチル）−６−フルオロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２（１Ｈ）−オン二塩酸塩

（ａ）２−クロロ−５−フルオロ−３−ニトロピリジン
５−フルオロ−３−ニトロ−２（１Ｈ）−ピリジノン（１．０ｇ、６．３ｍｍｏｌ）から、Ｓｕｇｉｍｏｔｏら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ（１９９９），４０，７４７７−７４７８の一般法により、標題化合物を褐色油として得（０．７ｇ、６２％）、これを静置して結晶化した。
^１Ｈ ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ_３）７．９９−８．０５（１Ｈ，ｍ），８．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．８Ｈｚ）

（ｂ）６−フルオロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
２−クロロ−５−フルオロ−３−ニトロピリジン（０．７ｇ、３．９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍｌ）中に懸濁させ、水（０．４３ｍｌ）トリエチルアミン（２．３ｍｌ）および硫黄フレーク（０．６３ｇ）で処理した。この混合物を、Ｂｅｒｇｏｆｆ圧力容器に入れ、一酸化炭素で１５００ｋＰａ（１５ｂａｒ）に加圧し、９０℃に１８時間加熱した。反応物を冷却し、過剰の一酸化炭素を除去し、溶液／懸濁液を蒸発させて、乾燥し、残渣を、ＤＣＭおよび水間で分配した。有機相を乾燥し、濾過し、蒸発させて、乾燥した。０−１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィー、ついで、さらに０−１００％酢酸エチル／４０−６０石油エーテル勾配でのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（０．０５ｇ、７．４％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ １７１（ＭＨ^＋，１００％）

（ｃ）６−フルオロ−１−（２−プロパン−１−イル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
６−フルオロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．０４５ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍｌ）中に溶解し、炭酸カリウム（０．０４３ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびヨウ化アリル（０．０３ｍｌ、０．３３ｍｍｏｌ）で処理し、ついで、１００℃で１８時間加熱した。ついで、減圧下で除去し、残渣を水および酢酸エチル間で分配した。有機層を飽和ブラインで洗浄し、分離し、乾燥した。１０−５０％酢酸エチル／４０−６０石油エーテル勾配で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標題化合物（０．０４６ｇ、８３％）を油として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ２１１（ＭＨ^＋，１００％）

（ｄ）（６−フルオロ−２−オキソ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−１（２Ｈ）−イル）アセトアルデヒド
６−フルオロ−１−（２−プロパン−１−イル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．０４６ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（８ｍｌ）およびＭｅＯＨ（１ｍｌ）中に溶解し、溶液を−７０℃に冷却した。酸素中のオゾンを含有するガス混合物を、溶液に２０分間通し、淡緑色溶液を得た。ついで、アルゴンをこの溶液５分間通気し、ついで、ジ硫化メチル（０．０６４ｍｌ、０．８７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温に加温して、蒸発させて、乾燥させて粗生成物を得、これをさらに精製することなく用いた。
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ２４５（ＭＨ^＋、ＭｅＯＨヘミアセタール，１００％）

（ｅ）標題化合物
（６−フルオロ−２−オキソ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−１（２Ｈ）−イル）アセトアルデヒド（０．０４６ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）および１，１−ジメチルエチル （２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）４−ピペリジニルカルバメート（０．０６９ｇ、０．２ｍｍｏｌ）（合成に関しては、ＷＯ２００４／０５８１４４、実施例９９（ｈ）を参照）をクロロホルム（５ｍｌ）およびＭｅＯＨ（１ｍｌ）中に溶解し、酢酸（１０滴）および（ポリスチリルメチル）トリメチルアンモニウムシアノボロヒドリド（Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ）（４．１ｍｍｏｌ／ｇ、０．３９ｇ）で処理し、混合物を室温で６０時間撹拌した。反応物を濾過し、蒸発させて、乾燥させて、１，１−ジメチルエチル （２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）｛１−［２−（６−フルオロ−２−オキソ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−１（２Ｈ）−イル）エチル］−４−ピペリジニル｝を得た。これを、ＤＣＭ（３ｍｌ）中に溶解し、トリフルオロ酢酸（１ｍｌ）で室温で４時間処理し、ついで、蒸発させて、乾燥した。残渣をＭｅＯＨ中に溶解し、ポリマー支持カルボネート樹脂と撹拌し、ついで、濾過し、蒸発させた。ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中の０−１２％２Ｍアンモニア勾配で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標題化合物の遊離塩基を得た（０．０５ｇ、５１％）。
^１Ｈ ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ_３）１．２９−１．４５（２Ｈ，ｍ），１．７３（２Ｈ，ｓ），１．８０−１．９３（２Ｈ，ｍ），２．０５−２．１８（２Ｈ，ｍ），２．４２−２．５５（１Ｈ，ｍ），２．６６（２Ｈ，ｔ，Ｊ６．５Ｈｚ），２．８０−２．９２（２Ｈ，ｍ），３．７５（２Ｈ，ｓ），３．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ６．５Ｈｚ），４．２２−４．３５（４Ｈ，ｍ），６．８０（１Ｈ，ｓ），７．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ２．５および９Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｓ），８．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１および２．５Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４４６（ＭＨ^＋，１００％）
これをＭｅＯＨ中に溶解し、過剰の１，４−ジオキサン中４ＭのＨＣｌで処理した。溶液を蒸発させて、乾燥させて、標題化合物の二塩酸塩を灰白色として得た。

実施例８８ ６−｛［（｛（３Ｓ）−１−［２−（７−フルオロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノリニル）エチル］−３−ピロリジニル｝メチル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン

（ａ）（７−フルオロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノリニル）アセトアルデヒド
７−フルオロ−１−（２−プロパン−１−イル）−２（１Ｈ）−キノリノン（５．０ｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）の３：１ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ（５００ｍＬ）中溶液を、−７０℃に冷却し、Ｏ_３を溶液に２０分間通気した。硫化ジメチル（１９ｍＬ、０．２５ｍｏｌ）を加え、反応物を９０分間−７０℃で撹拌し、ついで、室温に一晩加温した。溶媒を減圧下で除去し、粘性橙色油を得た。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（１％〜１００％ヘキサン：酢酸エチル勾配）により精製して、暗黄色固体を得た（４．２ｇ、８２％）。
ＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｚ ２０６［Ｍ＋Ｈ］＋

（ｂ）フェニルメチル （｛（３Ｓ）−１−［２−（７−フルオロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノリニル）エチル］−３−ピロリジニル｝メチル）カルバメート
（７−フルオロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノリニル）アセトアルデヒド（１．１７ｇ、５．７１ｍｍｏｌ）およびフェニルメチル ［（３Ｒ）−３−ピロリジニルメチル］カルバメート（（Ｒ）−３−（アミノメチル）−１−Ｎ−Ｂｏｃ−ピロリジンから、ＷＯ２００６００２０４７の調製２３（ｂ）の３Ｒ異性体と類似の方法により調製することができる）（１．３４ｇ、５．７１ｍｍｏｌ）の１：１ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ（８０ｍＬ）中溶液に、８当量Ｎａ_２ＳＯ_４（６．５ｇ、４６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を常温で１８時間撹拌した。中間体イミンを、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（３．６３ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）で処理し、さらに１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し；残渣を酢酸エチルおよび飽和ＮａＨＣＯ_３間で分配し、有機層をＮａ_２ＳＯ_４中で乾燥した。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（１％〜２０％メタノール：ジクロロメタン勾配）により精製して、淡琥珀色油を得た（８２０ｍｇ、３４％）。
ＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｚ ４２４［Ｍ＋Ｈ］＋

（ｃ）１−｛２−［（３Ｓ）−３−（アミノメチル）−１−ピロリジニル］エチル｝−７−フルオロ−２（１Ｈ）−キノリノン
フェニルメチル （｛（３Ｓ）−１−［２−（７−フルオロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノリニル）エチル］−３−ピロリジニル｝メチル）カルバメート（８２０ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中溶液に、５％炭素担持パラジウム（２００ｍｇ、水中５０重量％）を加えた。混合物を１５ｐｓｉ下で２．５時間水素化し、セライト（登録商標）のパッドに通し、濃縮して、透明油を得、これを静置すると暗くなり、固体化した（５５５ｍｇ、９９％）。
ＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｚ ２９０［Ｍ＋Ｈ］^＋

（ｄ）６−｛［（｛（３Ｓ）−１−［２−（７−フルオロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノリニル）エチル］−３−ピロリジニル｝メチル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
１−｛２−［（３Ｓ）−３−（アミノメチル）−１−ピロリジニル］エチル｝−７−フルオロ−２（１Ｈ）−キノリノン（８７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）および３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキシアルデヒド（合成に関しては、ＷＯ２００３０８７０９８、実施例３１（ｅ）を参照）（５４ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎａ_２ＳＯ_４（３５５ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を常温で１８時間撹拌した。中間体イミンをトリアセトキシボロヒドリドナトリウム（１６０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）で処理し、さらに１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し；残渣を、ジクロロメタンおよび炭酸水素ナトリウム水溶液間で分配し、有機層を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）した。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（１％〜２０％メタノール：ジクロロメタン勾配）により精製して、標題化合物をアモルファス灰白色固体（６９ｍｇ、５１％）として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｍｚ，ＣＤＣｌ_３）ｄ７．６５（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５６−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９９−６．９５（ｍ，１Ｈ），６．９２，（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），４．６５（ｓ，２Ｈ），４．４６−４．３７（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｓ，２Ｈ），２．９５（ａｐｐａｒｅｎｔｔ，１Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ＝７．６３Ｈｚ，２Ｈ），２．７３（ｔ，Ｊ＝６．９１Ｈｚ，２Ｈ），２．６７（ｄ，Ｊ＝６．９２Ｈｚ，１Ｈ），２．５８−２．５４（ｍ，１Ｈ），２．４８−２．０７（ｍ．１Ｈ），２．０７−２．００（ｍ，１Ｈ），１．５８−１．２８（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｚ ４５２［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例８９ ６−（｛［（（２Ｓ）−４−｛２−［７−（メチルオキシ）−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル］エチル｝−２−モルホリニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン塩酸塩

（ａ）ラセミ２−｛［（２Ｒ，Ｓ）−４−（フェニルメチル）−２−モルホリニル］メチル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
４−ベンジル−２−（クロロメチル）モルホリン（２．０ｇ、８．８６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、カリウムフタルイミド（１．９６ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１６５℃で４時間加熱した。冷却して、反応混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、生成物をＣＨＣｌ_３（３×）に抽出し、合した有機層を少量の水、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）した。溶媒を蒸発させて明黄褐色固体を得、これを直接次の工程に用いた。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３３７（Ｍ＋Ｈ）^＋

（ｂ）ラセミ｛［（２Ｒ，Ｓ）−４−（フェニルメチル）−２−モルホリニル］メチル｝アミン
粗２−｛［（２Ｒ，Ｓ）−４−（フェニルメチル）−２−モルホリニル］メチル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（〜８．８ｍｍｏｌ）を無水エタノール（１５ｍＬ）中に懸濁させ、ヒドラジン一水和物（０．７５ｍＬ、１５．４ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を加熱還流し、この間に反応溶液が黄色に変わり、均一になり、ついで、白色沈殿が形成した。２時間、反応混合物を室温に冷却し、ＣＨＣｌ_３で希釈し、固体を濾過した。濾液を蒸発させ、残渣をＣＨＣｌ_３中に溶解し、少量の水、ブラインで洗浄し、乾燥した（Ｎａ_２ＳＯ_４）。溶媒を蒸発させ、黄色油（１．６９ｇ）を得、これを直接次の工程に用いた。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２０７（Ｍ＋Ｈ）^＋

（ｃ）ラセミ１，１−ジメチルエチル ｛［（２Ｒ，Ｓ）−４−（フェニルメチル）−２−モルホリニル］メチル｝カルバメート
粗｛［（２Ｒ，Ｓ）−４−（フェニルメチル）−２−モルホリニル］メチル｝アミン（１．６９ｇ、８．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中溶液に、０℃で、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．８８ｇ、８．６ｍｍｏｌ）を加えた。冷却浴を除去し、反応物を室温にて２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた油をＣＨＣｌ_３−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ、９６：４：１で溶出するシリカゲルにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（１．９４ｇ、３工程で７１％）：ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３０７（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（ｄ）１，１−ジメチルエチル ｛［（２Ｓ）−４−（フェニルメチル）−２−モルホリニル］メチル｝カルバメートおよび１，１−ジメチルエチル ｛［（２Ｒ）−４−（フェニルメチル）−２−モルホリニル］メチル｝カルバメート
１，１−ジメチルエチル ｛［（２Ｒ，Ｓ）−４−（フェニルメチル）−２−モルホリニル］メチル｝カルバメート（１０ｇ）をキラル分取ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ ７７ｍｍ×２４０ｍｍカラム、９５：５ヘキサン：エタノール、流速２８０ｍＬ／分、０．５ｇで注入、２５４ｎｍでのＵＶ）に付して、１，１−ジメチルエチル ｛［（２Ｓ）−４−（フェニルメチル）−２−モルホリニル］メチル｝カルバメート（４．９ｇ、９９％ｅｅ、保持時間＝４．１９４分、［α］_Ｄ＝−１４．６°）を無色油として、１，１−ジメチルエチル｛［（２Ｒ）−４−（フェニルメチル）−２−モルホリニル］メチル｝カルバメート（４．９ｇ、＞９８％ｅｅ、保持時間＝３．４７７分、［α］_Ｄ＝＋１４．６°）を無色油として得た。

（ｅ）１，１−ジメチルエチル ［（２Ｒ）−２−モルホリニルメチル］カルバメート
１，１−ジメチルエチル ｛［（２Ｓ）−４−（フェニルメチル）−２−モルホリニル］メチル｝カルバメート（４．９ｇ、１６ｍｍｏｌ）のエタノール（１６０ｍＬ）中溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１．５ｇ）を加えた。懸濁液をＰａｒｒ Ｓｈａｋｅｒ装置で５０ｐｓｉで８時間水素化した。反応物をセライト（登録商標）のパッドで濾過し、パッドを数回メタノールで洗浄した。濾液を濃縮して、標題化合物（３．３５ｇ、９７％）を無色固体として得、これをさらに精製することなく用いた：ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２１７（Ｍ＋Ｈ）^＋。標題化合物の絶対立体配置を、振動円偏光（ＶＣＤ）により測定した。

（ｆ）１，１−ジメチルエチル ［（（２Ｓ）−４−｛２−［７−（メチルオキシ）−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル］エチル｝−２−モルホリニル）メチル］カルバメート
［７−（メトキシ）−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル］アセトアルデヒド（メチルヘミアセタールとして）（０．５００ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）の１：１（ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ_３）（２５ｍＬ）中溶液に、１，１−ジメチルエチル ［（２Ｒ）−２−モルホリニル−メチル］カルバメート（０．５００ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）およびＮａ_２ＳＯ_４（０．１００ｇ）を加え、得られた溶液を常温で１８時間撹拌した。Ｎａ（ＯＡｃ）_３ＢＨ（１．４６ｇ、６．８７ｍｍｏｌ）を加え、溶液をさらに２ｇで撹拌した。反応混合物をシリカゲル上で濃縮し、シリカゲルカラムのクロマトグラフィーに付して［０−１００％ヘキサン／ＥｔＯＡｃ］、黄色油を得た（０．４６０ｇ、４８％）。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４１９（ＭＨ＋）

（ｇ）１−｛２−［（２Ｓ）−２−（アミノメチル）−４−モルホリニル］エチル｝−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
１，１−ジメチルエチル ［（（２Ｓ）−４−｛２−［７−（メチルオキシ）−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル］エチル｝−２−モルホリニル）メチル］カルバメート（０．４６ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）中溶液に、１，４−ジオキサン中ＨＣｌ（１．１０ｍＬ、４．４０ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を常温で１６時間撹拌した。減圧下で濃縮した後、遊離塩基を過剰のＭＰカルボネートを処理することにより調製して、黄色油を得た（０．３００ｇ、８５％）。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ３１９（Ｍ＋Ｈ）＋

（ｈ）標題化合物
１−｛２−［（２Ｓ）−２−（アミノメチル）−４−モルホリニル］エチル｝−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（０．１００ｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）の１：１（ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）（２５ｍＬ）中溶液に、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキシアルデヒド（合成に関しては、ＷＯ２００４０５８１４４、実施例７（ｄ）を参照）（０．０６１ｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）および硫酸ナトリウム（０．１００ｇ）を加え、得られた溶液を常温で１８時間撹拌した。Ｎａ（ＯＡｃ）_３ＢＨ（０．２００ｇ、０．９４２ｍｍｏｌ）を加え、溶液をさらに２時間撹拌した。反応混合物をシリカゲル上で濃縮し、シリカゲルカラムのクロマトグラフィー［０−１００％ＣＨＣｌ_３／（９０：１０：１）ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ）］に付して、無色の油を得た。モノ−ＨＣｌ塩をエーテル中１ＮのＨＣｌ（１当量）で処理することにより精製して、標題化合物を灰白色固体として得た（０．０９４ｇ、５６％）。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４９７（Ｍ＋Ｈ）＋
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δｐｐｍ１．２６（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，１Ｈ）１．９８−２．０４（ｍ，２Ｈ）２．２８（ｔｄ，Ｊ＝１１．３７，３．２８Ｈｚ，１Ｈ）２．６１−２．７２（ｍ，４Ｈ）２．９２（ｄｄ，Ｊ＝１８．８２，１１．２４Ｈｚ，２Ｈ）３．５２（ｓ，２Ｈ）３．５８−３．６９（ｍ，２Ｈ）３．７５−３．８３（ｍ，２Ｈ）３．８３−３．９１（ｍ，１Ｈ）４．０４（ｓ，３Ｈ）４．１２（ｑ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ，１Ｈ）４．５０（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，２Ｈ）６．７５（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ）７．０１（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．５０（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）７．６８（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．９２（ｄ，Ｊ＝９．８５Ｈｚ，１Ｈ）８．２９（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）

実施例９０ ７−クロロ−６−（｛［（（２Ｓ）−４−｛２−［７−（メチルオキシ）−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル］エチル｝−２−モルホリニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン塩酸塩

１−｛２−［（２Ｓ）−２−（アミノメチル）−４−モルホリニル］エチル｝−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（０．１００ｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）の１：１（ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）（２５ｍＬ）中溶液に、７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキシアルデヒド（合成に関しては、ＷＯ２００３０６４４２１、実施例１５（ｃ）を参照）（０．０６７ｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）および硫酸ナトリウム（０．１００ｇ）を加え、得られた溶液を１８時間室温で撹拌した。Ｎａ（ＯＡｃ）_３ＢＨ（０．２００ｇ、０．９４２ｍｍｏｌ）を加え、溶液をさらに２時間撹拌した。反応混合物をシリカゲル上で濃縮し、シリカゲルカラムのクロマトグラフィー［０−１００％ＣＨＣｌ_３／（９０：１０：１）ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ）］に付して、無色の油を得た。モノ−ＨＣｌ塩を、エーテル中１ＮのＨＣｌ（１当量）で処理することにより形成し、標題化合物を灰白色固体として得た（０．０９５ｇ、５４％）。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ５１５（Ｍ＋Ｈ）＋
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δｐｐｍ２．０２（ｔ，Ｊ＝１０．６１Ｈｚ，１Ｈ）２．２８（ｔｄ，Ｊ＝１１．３７，３．２８Ｈｚ，１Ｈ）２．６４−２．７４（ｍ，４Ｈ）２．８８−２．９８（ｍ，２Ｈ）３．６２（ｔｄ，Ｊ＝１１．３７，２．２７Ｈｚ，１Ｈ）３．６７（ｔｄ，Ｊ＝４．９９，２．６５Ｈｚ，１Ｈ）３．８４−３．９２（ｍ，３Ｈ）４．０４（ｓ，３Ｈ）４．４３−４．５３（ｍ，２Ｈ）４．６７（ｓ，２Ｈ）６．７４（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ）７．３５（ｓ，１Ｈ）７．４８（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）７．９０（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ）８．２７（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）

実施例９１ １−［２−（（２Ｓ）−２−｛［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］メチル｝−４−モルホリニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン

１−｛２−［（２Ｓ）−２−（アミノメチル）−４−モルホリニル］エチル｝−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（０．１００ｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）の１：１（ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）（２５ｍＬ）中溶液に、２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボキシアルデヒド）（合成に関しては、ＷＯ２００４／０５８１４４、実施例２（ｃ）またはＷＯ０３／０８７０９８、実施例１９（ｄ）を参照）（０．０５２ｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）および硫酸ナトリウム（０．１００ｇ）を加え、得られた溶液を常温で１８時間撹拌した。Ｎａ（ＯＡｃ）_３ＢＨ（０．２００ｇ、０．９４２ｍｍｏｌ）を加え、溶液をさらに２時間撹拌した。反応混合物をシリカゲル上で濃縮し、無色油をカラムクロマトグラフィーに付し、さらに、ＨＰＬＣ（ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ）により精製して、標題化合物を白色粉末として得た（０．０４９ｇ、３３％）。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４６８（Ｍ＋Ｈ）＋
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δｐｐｍ１．９８−２．０６（ｍ，１Ｈ）２．２８（ｔｄ，Ｊ＝１１．３１，３．１６Ｈｚ，１Ｈ）２．６１−２．７２（ｍ，４Ｈ）２．９２（ｄｄ，Ｊ＝１７．６８，１１．１２Ｈｚ，２Ｈ）３．５８−３．６７（ｍ，２Ｈ）３．７０−３．８０（ｍ，２Ｈ）３．８９（ｄｄｄ，Ｊ＝９．９８，１．５２，１．３９Ｈｚ，１Ｈ）４．０５（ｓ，３Ｈ）４．３０−４．４０（ｍ，４Ｈ）４．５１（ｔｄ，Ｊ＝７．０７，１．５２Ｈｚ，２Ｈ）６．７５（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ）６．９６（ｓ，１Ｈ）７．５２（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）７．９３（ｄ，Ｊ＝９．８５Ｈｚ，１Ｈ）８．０１（ｓ，１Ｈ）８．３０（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，１Ｈ）

実施例９２ ７−クロロ−６−（｛［（（３Ｓ）−１−｛２−［７−（メチルオキシ）−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル］エチル｝−３−ピペリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン

（ａ）１，１−ジメチルエチル （３Ｓ）−３−［（｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）メチル］−１−ピペリジンカルボキシレート
１，１−ジメチルエチル （３Ｓ）−３−（アミノメチル）−１−ピペリジンカルボキシレート（２．０ｇ、９．３３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２ｍＬ）中溶液に、０℃で、トリエチルアミン（１．７ｍＬ、１２．１ｍｍｏｌ）、ついで、Ｎ−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）スクシニミド（２．５６ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を加えた。数分後、冷却浴を除去し、反応物を室温にて２時間撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水（２×）、１ＮのＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濃縮した。生成物を、１０％酢酸エチル−ＤＣＭで溶出するシリカゲルに付して、３．４８ｇの少量のＮ−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）スクシニミドを含有する物質を得、これを直接次の工程に用いた。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３４９（Ｍ＋Ｈ）^＋

（ｂ）フェニルメチル ［（３Ｒ）−３−ピペリジニルメチル］カルバメート
１，１−ジメチルエチル （３Ｓ）−３−［（｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）メチル］−１−ピペリジンカルバメート（約９．３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２５ｍＬ）中に溶解し、１，４−ジオキサン中４ＭのＨＣｌ溶液（２４ｍＬ、９６ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を室温にて３時間撹拌し、この時点で、ＬＣ／ＭＳによりすべての出発物質が消費されたことが示された。反応物を減圧下で濃縮して粘性ガムを得た。この物質を水に溶解し、酢酸エチルで抽出した。水相を分離し、固体Ｎａ_２ＣＯ_３で処理して、ｐＨを約１０にした。ついで、生成物をＣＨＣｌ_３（３×）で抽出し、合した有機相を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濃縮して、所望の生成物を橙色油として得た（２．３ｇ、２工程で１００％）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２４９（Ｍ＋Ｈ）^＋

（ｃ）フェニルメチル ［（（３Ｓ）−１−｛２−［７−（メチルオキシ）−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル］エチル｝−３−ピペリジニル）メチル］カルバメート
［７−（メトキシ）−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル］アセトアルデヒド（メチルヘミアセタールとして）（０．２５０ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の１：１（ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ_３）（２５ｍＬ）中溶液に、フェニルメチル ［（３Ｒ）−３−ピペリジニル−メチル］カルバメート（０．２１０ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）およびＮａ_２ＳＯ_４（０．１００ｇ）を加え、得られた溶液を常温で１８時間撹拌した。Ｎａ（ＯＡｃ）_３ＢＨ（０．５７ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を加え、溶液をさらに２時間撹拌した。反応混合物をシリカゲル上で濃縮し、シリカゲルカラムのクロマトグラフィー［０−１００％ヘキサン／ＥｔＯＡｃ］に付して、無色の油を得た（０．２０７ｇ、５１％）：ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４５１（Ｍ＋Ｈ）＋。

（ｄ）１−｛２−［（３Ｓ）−３−（アミノメチル）−１−ピペリジニル］エチル｝−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
フェニルメチル ［（（３Ｓ）−１−｛２−［７−（メチルオキシ）−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル］エチル｝−３−ピペリジニル）メチル］カルバメート（０．２１ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中溶液に、１０％炭素担持パラジウム（０．２０ｇ）を加え、溶液を５０ＰＳＩのＨ_２にＰａｒｒシェーカーで付した。溶液をセライト（登録商標）のパッドで濾過し、減圧下で濃縮して、所望の生成物を得た（０．１４９ｇ、１００％）。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ３１７．３（ＭＨ＋）

（ｅ）標題化合物
１−｛２−［（３Ｓ）−３−（アミノメチル）−１−ピペリジニル］エチル｝−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（０．１４９ｇ、０．４７２ｍｍｏｌ）の１：１（ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）（２５ｍＬ）中溶液に、７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキシアルデヒド（合成に関しては、ＷＯ２００３０６４４２１、実施例１５（ｃ）を参照）（０．１００ｇ、０．４７２ｍｍｏｌ）および硫酸ナトリウム（０．１００ｇ）を加え、得られた溶液を常温で１８時間撹拌した。Ｎａ（ＯＡｃ）_３ＢＨ（０．３００ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を加え、溶液をさらに２時間撹拌した。反応混合物をシリカゲル上で濃縮し、シリカゲルカラムのクロマトグラフィー［０−１００％ＣＨＣｌ_３／（９０：１０：１）ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ）］に付して、無色油を得、ついで、さらにＨＰＬＣ（ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ）に付して、標題化合物を白色粉末として得た（０．０４１ｇ、１７％）。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ５１３（Ｍ＋Ｈ）＋
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δｐｐｍ１．０４（ｔ，Ｊ＝６．９５Ｈｚ，１Ｈ）１．５７−１．６８（ｍ，１Ｈ）１．７３−１．７８（ｍ，Ｊ＝１０．０１，３．４６，３．４６，３．２８Ｈｚ，１Ｈ）１．８０−１．９１（ｍ，３Ｈ）２．１２−２．２３（ｍ，１Ｈ）２．５６（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，２Ｈ）２．６５−２．７６（ｍ，２Ｈ）２．９７（ｓ，１Ｈ）３．１０−３．１６（ｍ，１Ｈ）３．８５−３．９３（ｍ，２Ｈ）４．０５（ｓ，３Ｈ）４．４８−４．５６（ｍ，２Ｈ）４．６９（ｓ，２Ｈ）６．７９（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ）７．４１（ｓ，１Ｈ）７．５４（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）７．９３（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ）８．３０（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）

実施例９３ ７−クロロ−６−｛［（｛（３Ｓ）−１−［２−（７−フルオロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノリニル）エチル］−３−ピペリジニル｝メチル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン二塩酸塩

（ａ）１−｛２−［（３Ｓ）−３−（アミノメチル）−１−ピペリジニル］エチル｝−７−フルオロ−２（１Ｈ）−キノリノン
（７−フルオロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノリニル）アセトアルデヒド（０．２０５ｇ、１ｍｍｏｌ）およびフェニルメチル［（３Ｒ）−３−ピペリジニルメチル］カルバメート（０．２７５ｇ、１ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍｌ）およびＤＣＭ（３ｍｌ）中溶液を、室温で一晩撹拌し、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（０．４２４ｇ；２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温にて２時間撹拌した。混合物をＤＣＭで３回抽出し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、蒸発させて、０−１０％メタノール−ＤＣＭ−１％ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、生成物を泡沫体として得た（０．２ｇ）。乾燥メタノール（１５ｍＬ）中の泡沫体（０．２ｇ）を１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０８ｇ）で処理し、１５ｐｓｉ室温にて２時間振盪した。Ｐｄ触媒をセライト（登録商標）で濾過して除去した。濾液を蒸発させて、乾燥させて油を得た（０．１８ｇ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー） ｍ／ｚ ３０４（Ｍ＋Ｈ）＋

（ｂ）７−クロロ−６−｛［（｛（３Ｓ）−１−［２−（７−フルオロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノリニル）エチル］−３−ピペリジニル｝メチル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
１−｛２−［（３Ｓ）−３−（アミノメチル）−１−ピペリジニル］エチル｝−７−フルオロ−２（１Ｈ）−キノリノン（９０ｍｇ；０．３ｍｍｏｌ）および７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキシアルデヒド（合成に関しては、ＷＯ２００３０６４４２１、実施例１５（ｃ）を参照）（６４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍｌ）、ＤＣＭ（４ｍｌ）中溶液を、室温で一晩撹拌した。トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（０．１２７ｇ；０．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温にて１時間撹拌した。反応物を蒸発させ、０−１５％メタノール−ＤＣＭ−１％ＮＨ_４ＯＨで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して油を得た。この油をＥｔ_２Ｏ中の１ＭのＨＣｌで処理して、標題化合物（１４ｍｇ）を二塩酸塩として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δｐｐｍ１．０７（ｓ，１Ｈ）１．５９−１．６９（ｍ，１Ｈ）１．７１−１．８３（ｍ，２Ｈ）１．８３−１．９４（ｍ，２Ｈ）２．１５−２．２３（ｍ，１Ｈ）２．５６−２．６１（ｍ，２Ｈ）２．６３−２．７５（ｍ，３Ｈ）２．９７（ｓ，１Ｈ）３．１３−３．２０（ｍ，１Ｈ）３．９０（ｓ，２Ｈ）４．４９（ｔｄ，Ｊ＝１４．２１，７．７１Ｈｚ，２Ｈ）６．６７（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ）７．１１（ｔｄ，Ｊ＝８．４６，２．２７Ｈｚ，１Ｈ）７．３８−７．５０（ｍ，２Ｈ）７．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．７２，６．１９Ｈｚ，１Ｈ）７．９１（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー） ｍ／ｚ ５００（Ｍ＋Ｈ）＋

実施例９４ ５−（２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝エチル）−３−（メチルオキシ）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６（５Ｈ）−オン塩酸塩

（ａ）６−クロロ−３−ニトロ−２−ピリジンアミン
２，６−ジクロロ−３−ニトロピリジン（５５．６５ｇ、２８８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５００ｍｌ）中氷冷溶液に、炭酸ナトリウム（７６．３２ｇ、７２０ｍｍｏｌ）、ついで、水性アンモニア（３５％、２１ｍｌ）を加えた。ついで、反応物を室温に加温し、室温で１時間撹拌し、ついで、５０℃で１時間、ついで、９０℃で１時間撹拌した。別に、２０ｍｌの水性アンモニアを加え、９０℃でさらに１時間加熱した。さらに５０ｍｌの水性アンモニアを加え、９０℃でさらに１時間加熱した。反応物を室温に冷却し、固体を濾過し、水（５００ｍｌ）で洗浄し、減圧下で乾燥して、標題化合物を黄色固体として得た（３７．２５ｇ、７５％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ）δ（ＣＤＣｌ_３）６．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）

（ｂ）６−（｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）−３−ニトロ−２−ピリジンアミン
４−メトキシベンジルアルコール（４．８ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）を、トルエン（１００ｍＬ）中ナトリウム（０．８ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）に加えた。ほとんどのナトリウムが溶解した後、６−クロロ−３−ニトロ−２−ピリジンアミン（５ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１２０℃で４時間加熱した。依然として出発物質が残っていたので、さらに４−メトキシベンジルアルコールのアニオンを加え、分離フラスコにて調製し（３０ｍＬのトルエン中０．６ｇのナトリウムおよび４ｇの４−メトキシベンジルアルコールを用いた）、反応物に室温にて加えた。ついで、反応物を室温にて５時間撹拌し、ついで、水（２５０ｍＬ）を加え、容量を２００ｍＬに減少させた。ジエチルエーテルを加え、水相を抽出した（３×５００ｍＬ）。合した有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、蒸発させた。ついで、残渣を、ＤＣＭで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、４．８ｇの標題化合物（６０％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ）δ（ＤＭＳＯ）３．７５（３Ｈ，ｓ），５．３１（２Ｈ，ｓ），６．１４（１Ｈ，ｄ），６．９４（２Ｈ，ｍ），７．４４（２Ｈ，ｍ），８．２０（２Ｈ，ｂｓ），８．２５（１Ｈ，ｓ）

（ｃ）６−（｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）−２，３−ピリジンジアミン
６−（｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）−３−ニトロ−２−ピリジンアミン（４．８ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）および亜鉛（１１ｇ、１７５ｍｍｏｌ）のメタノール（２００ｍＬ）中懸濁液に、酢酸（５ｍＬ）を室温で加えた。０．５時間後、反応物をセライトにより濾過し、ついで、溶媒を蒸発させた。残渣を水（５００ｍＬ）および酢酸エチル（５００ｍＬ）間で分配し、相を分離し、水層を酢酸エチル（５×５００ｍＬ）で抽出した。合した有機相を乾燥し、濾過し、蒸発させて、３．９ｇの標題化合物を暗固体として得た（９１％）。
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ２４６（ＭＨ＋）
^１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ）δ（ＤＭＳＯ）３．７４（３Ｈ，ｓ），４．１２（２Ｈ，ｂｓ），５．０３（２Ｈ，ｓ），５．３５（２Ｈ，ｂｓ），５．８１（１Ｈ，ｄ），６．７３（１Ｈ，ｄ），６．８９（２Ｈ，ｍ），７．３２（２Ｈ，ｍ）

（ｄ）Ｎ−［２−アミノ−６−（｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）−３−ピリジニル］グリシン酸エチル
６−（｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）−２，３−ピリジンジアミン（３．９ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２００ｍＬ）中溶液に、アルゴン雰囲気下、炭酸カリウム（４．８ｇ、３５ｍｍｏｌ）を加え、ついで、ブロモ酢酸エチル（１．７７ｍＬ、１５．９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応物を室温で２．５時間撹拌し、ついで、溶媒を除去し、残渣を高い減圧で１時間乾燥させた。残渣を、０−５％メタノール−ＤＣＭで溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーに付して、５ｇの標題化合物（９５％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ３３２（ＭＨ^＋）

（ｅ）６−（｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
Ｎ−［２−アミノ−６−（｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）−３−ピリジニル］グリシン酸エチル（５ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）をトルエン（５００ｍＬ）中に溶解し、２．５日間加熱還流し、反応物を室温に冷却し、二酸化マンガン（２．４ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて５時間撹拌した後、０．８ｇの二酸化マンガンを加え、反応物を室温にて一晩撹拌した。反応物をセライトにより濾過し、セライトを多量の２０％メタノール／ＤＣＭで洗浄した。溶媒を除去し、固体をジエチルエーテルでトリチュレートし、濾過し、さらにジエチルエーテルで精製して、標題化合物を暗色油として得た（２．１ｇ、５０％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ）δ（ＤＭＳＯ）３．７５（３Ｈ，ｓ），５．３５（２Ｈ，ｓ），６．７７（１Ｈ，ｄ），６．９３（２Ｈ，ｍ），７．５０（２Ｈ，ｍ），８．０３（１Ｈ，ｓ），８．０８（１Ｈ，ｄ），１２．９（１Ｈ，ｂｓ）

（ｆ）６−（｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イルトリフルオロメタンスルホネート
６−（｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン（１ｇ、３．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中溶液を、アルゴン雰囲気下で、０℃に冷却し、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、１８０ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で０．５間撹拌し、ついで、Ｎ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−［（トリフルオロメチル）スルホニル］メタンスルホンアミド）（１．５４ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１時間撹拌し、ついで、水を加え、溶媒を３５℃で蒸発させた。残渣を水で処理し、ついで、ＤＣＭで抽出した。合した有機相を乾燥し、蒸発させ、ＤＣＭで溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーに付して、１．５４ｇの標題化合物（１００％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）δ（ＣＤＣｌ３）３．８３（３Ｈ，ｓ），５．５８（２Ｈ，ｓ），６．９４（２Ｈ，ｍ），７．３１（１Ｈ，ｄ），７．４６（２Ｈ，ｍ），８．３３（１Ｈ，ｄ），８．７１（１Ｈ，ｓ）

（ｇ）３−ブロモ−６−（｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン
６−（｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イルトリフルオロメタンスルホネート（１．３９ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）を乾燥トルエン（１００ｍＬ）中にアルゴン雰囲気下で溶解し、テトラブチルアンモニウムブロマイド（２．１６ｇ、６．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を８５℃に４時間加熱し；１．０８ｇのテトラブチルアンモニウムブロマイドを加え、反応物を９０℃でさらに６時間加熱し；０．５４ｇの臭化物を加え、反応物を３時間加熱した。反応物を室温に冷却し、トルエンを蒸発させ、残渣を水（２００ｍＬ）およびジエチルエーテル（４００ｍＬ）間で分配した。層を分離し、水層をジエチルエーテル（２×３００ｍＬ）で抽出した。有機相を合し、水（３００ｍＬ）で洗浄し、ついで、乾燥し、蒸発させて、標題化合物（１．１９ｇ、１００％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ）δ（ＣＤＣｌ３）３．８３（３Ｈ，ｓ），５．５６（２Ｈ，ｓ），６．９４（２Ｈ，ｍ），７．２７（１Ｈ，溶媒ピーク下），７．４５（２Ｈ，ｍ），８．５７（１Ｈ，ｄ），８．７９（１Ｈ，ｓ）

（ｈ）３−（メチルオキシ）−６−（｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン
３−ブロモ−６−（｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン（１．１９ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）をメタノール中に懸濁させ、ナトリウムメトキシドの溶液（メタノール中２５％、１．１ｍＬ）をアルゴン雰囲気下室温にて加えた。２０分後、すべての固体を溶液に加え、反応物を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去し、残渣を水（２５０ｍＬ）および１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２００ｍＬ）間で分配した。水相を１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合した有機相を乾燥し、蒸発させ、ＤＣＭで溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーに付して、０．６ｇの標題化合物（５９％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）δ（ＣＤＣｌ３）３．８３（３Ｈ，ｓ），４．１９（３Ｈ，ｓ），５．５４（２Ｈ，ｓ），６．９４（２Ｈ，ｍ），７．０４（１Ｈ，ｄ），７．４４（２Ｈ，ｍ），８．１９（１Ｈ，ｄ），８．３９（１Ｈ，ｓ）

（ｉ）３−（メチルオキシ）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６（５Ｈ）−オン
３−（メチルオキシ）−６−（｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン（０．６ｇ、２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１００ｍＬ）中に溶解し、ついで、水（５０ｍＬ）中硝酸セリンアンモニウム（ＩＶ）（１．０９ｇ、２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で０．５時間撹拌し、ついで、２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭおよび水を加えた。層を分離し、水層を２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで２回以上抽出した。合した有機相を乾燥し、濾過し、蒸発させ、粗物質をジエチルエーテルでトリチュレートして、標題化合物（０．３ｇ、８５％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ １７８（ＭＨ^＋）

（ｌ）３−（メチルオキシ）−５−（２−プロパン−１−イル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６（５Ｈ）−オン
３−（メチルオキシ）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６（５Ｈ）−オン（０．３ｇ、１．７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）中にアルゴン雰囲気下室温にて懸濁させ、ついで、炭酸カリウム（０．４７ｇ、３．４ｍｍｏｌ）、ついで、ヨウ化アリル（０．１９ｍＬ、２．０４ｍｍｏｌ）で処理した。室温にて１時間後、反応は完了した。水（５０ｍＬ）、ついで、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１００ｍＬ）を加えた。層を分離し、水層を１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で２回以上抽出した。合した有機相を乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濾過し、蒸発させ、残渣を、０−５％メタノール−ＤＣＭで溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーに付して、１７６ｍｇの純粋な生成物および１９０ｍｇの純度に劣る生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ２１８（ＭＨ^＋）

（ｍ）［３−（メチルオキシ）−６−オキソピリド［２，３−ｂ］ピラジン−５（６Ｈ）−イル］アセトアルデヒド
３−（メチルオキシ）−５−（２−プロパン−１−イル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６（５Ｈ）−オン（１７６ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）および水（５ｍＬ）中に室温で溶解し、ついで、過ヨウ素酸ナトリウム（４３３ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ）および水中４％四酸化オスミウム溶液（０．１７ｍＬ）で処理した。反応物を室温にて３時間撹拌し、ついで、１，４−ジオキサンを蒸発させ、水相を２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合した有機相を乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、ついで、トルエンを加え、溶媒蒸発させて、１８５ｍｇの標題化合物を得た（１００％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ）δ（ＣＤＣｌ３）３．９７（３Ｈ，ｓ），５．２４（２Ｈ，ｓ），６．８３（１Ｈ，ｄ），７．９３（１Ｈ，ｄ），８．１５（１Ｈ，ｓ），９．７１（１Ｈ，ｓ）

（ｎ）１，１−ジメチルエチル （２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）（１−｛２−［３−（メチルオキシ）−６−オキソピリド［２，３−ｂ］ピラジン−５（６Ｈ）−イル］エチル｝−４−ピペリジニル）カルバメート
［３−（メチルオキシ）−６−オキソピリド［２，３−ｂ］ピラジン−５（６Ｈ）−イル］アセトアルデヒド（１８５ｍｇ０．８４ｍｍｏｌ）および１，１−ジメチルエチル （２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）４−ピペリジニルカルバメート（合成に関しては、ＷＯ２００４／０５８１４４、実施例９９（ｈ）を参照）（２８３ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１０ｍＬ）およびメタノール（１．５ｍＬ）中溶液を、アルゴン雰囲気下室温にて１時間撹拌し、ついで、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（５１５ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。炭酸水素ナトリウム（２０ｍＬ）の飽和溶液を反応物に加え、水相を１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合した有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させ、残渣を、０−１０％メタノール−ＤＣＭで溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーに付して、２５２ｍｇの標題化合物（６０％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ５５３（ＭＨ^＋）

（ｏ）標題化合物
１，１−ジメチルエチル （２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）（１−｛２−［３−（メチルオキシ）−６−オキソピリド［２，３−ｂ］ピラジン−５（６Ｈ）−イル］エチル｝−４−ピペリジニル）カルバメート（２５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）をクロロホルム（５ｍＬ）中に溶解し、ついで、１，４−ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（５ｍＬ）で処理した。１．５時間後、反応が完了した。トルエンを加え、すべての溶媒を除去した。残渣をＭｅＯＨ中に溶解し、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ（登録商標）Ａ２１樹脂で、ｐＨが塩基性になるまで処理した。樹脂を濾過し、メタノールを除去し、残渣を、メタノール−ＤＣＭ中の０−１０％２ＭのＮＨ_３で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーに付して、１４１ｍｇの標題化合物遊離塩基として得た（７０％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ）δ（ＣＤＣｌ_３）１．４０（２Ｈ，ｍ），１．８８（２Ｈ，ｄ），２．０１（１Ｈ，ｂｓ），２．１７（２Ｈ，ｍ），２．５０（１Ｈ，ｍ），２．７０（２Ｈ，ｍ），３．０３（２Ｈ，ｄ），３．７８（２Ｈ，ｓ），４．０７（３Ｈ，ｓ），４．３０（４Ｈ，ｍ），４．５８（２Ｈ，ｍ），６．７５（１Ｈ，ｄ），６．８２（１Ｈ，ｓ），７．８３（１Ｈ，ｄ），８．０９（１Ｈ，ｓ），８．１０（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４５３（ＭＨ^＋）

この物質を、ジクロロメタン／メタノール中に溶解し、１当量の４ＭのＨＣｌ／１，４−ジオキサンを添加し、ついで、蒸発させて乾燥することにより塩酸塩に変換した。残渣を最小限の量のメタノール中に溶解し、ジエチルエーテルを加えて沈殿させた。ついで、溶媒をデカンテーションし、ついで、固体を、Ｐ_２Ｏ_５を用いて減圧下で乾燥した。

実施例９５ ５−（２−｛４−［（６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝エチル）−３−（メチルオキシ）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６（５Ｈ）−オンフマレート

（ａ）１，１−ジメチルエチル （６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）（１−｛２−［３−（メチルオキシ）−６−オキソピリド［２，３−ｂ］ピラジン−５（６Ｈ）−イル］エチル｝−４−ピペリジニル）カルバメート
［３−（メチルオキシ）−６−オキソピリド［２，３−ｂ］ピラジン−５（６Ｈ）−イル］アセトアルデヒド（２４０ｍｇ、推定１９１ｍｇのアルデヒド）および１，１−ジメチルエチル （６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）４−ピペリジニルカルバメート（３０５ｍｇ）のクロロホルム（１０ｍＬ）およびメタノール（１．５ｍＬ）中懸濁液を、アルゴン雰囲気下室温にて１時間撹拌し、ついで、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（５５３ｍｇ）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（２０ｍＬ）を反応物に加えて、水層を１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合した有機相を乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、蒸発させ、残渣を、０−１０％メタノール−ＤＣＭで溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーに付して、３５８ｍｇの標題化合物（６０％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ５５４（ＭＨ^＋）

（ｂ）標題化合物
１，１−ジメチルエチル （６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）（１−｛２−［３−（メチルオキシ）−６−オキソピリド［２，３−ｂ］ピラジン−５（６Ｈ）−イル］エチル｝−４−ピペリジニル）カルバメート（３５８ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解し、ついで、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を加えた。１時間後、すべての溶媒を除去し、残渣をＭｅＯＨ中に溶解し、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ Ａ２１樹脂で、ｐＨが塩基性になるまで処理した。樹脂を濾過し、メタノールを除去し、残渣を、メタノール−ＤＣＭ中０−１０％２ＭのＮＨ_３で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーに付して、２０７ｍｇの標題化合物を遊離塩基として得た（７０％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ）δ（ＣＤＣｌ_３）１．３８（２Ｈ，ｍ），１．８９（３Ｈ，ｄ），２．１６（２Ｈ，ｍ），２．５０（１Ｈ，ｍ），２．７０（２Ｈ，ｍ），３．０３（２Ｈ，ｄ），３．９９（２Ｈ，ｓ），４．０７（３Ｈ，ｓ），４．３７（２Ｈ，ｍ），４．５０−４．６０（４Ｈ，ｍ），６．７５（１Ｈ，ｄ），７．０４（１Ｈ，ｓ），７．８３（１Ｈ，ｄ），８．１１（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４５４（ＭＨ^＋）
この物質を、メタノール中に溶解し、１当量の０．５Ｍフマル酸溶液を加え、蒸発させて乾燥して、フマル酸塩に変換した。

実施例９６ １−（２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝エチル）−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン５−オキシド塩酸塩

（ａ）７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン５−オキシド
７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（１．２８０ｇ、７．７９８ｍｍｏｌ）およびｍ−クロロペルオキシ安息香酸（２．１２３ｇ、ｍＣＰＢＡ含有量７５％に基づいて約１．２当量）を、クロロホルム（６０ｍＬ）中還流温度で一晩撹拌した。さらに、ｍＣＰＢＡ（０．４２０ｇ）を加え、混合物をさらに６時間還流温度で撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈して総容量約１００ｍｌにし、吸引濾過した。回収した固体をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で洗浄し、空気乾燥して、７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン５−オキシドを固体として得た（１．０４５ｇ、約１２％の出発物質により汚染されていた）。
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ １８１（ＭＨ^＋）

（ｂ）７−フルオロ−１−（２−プロパン−１−イル）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン５−オキシド
粗７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン５−オキシド（０．９９５ｇ、５．５２４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウムを無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）中アルゴン雰囲気下で撹拌し、ヨウ化アリル（１．５ｍＬ、約３当量）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）間で分配した。有機相を疎水性フリットを用いて分離し、水相をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合した有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて、粗生成物を褐色ガムとして得た。これを、ＤＣＭ中０−１０％メタノールで溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。適当なフラクションを合し、減圧下で蒸発させて、７−フルオロ−１−（２−プロパン−１−イル）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン５−オキシド（０．３４１ｇ）を黄褐色非晶質固体として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ２２１（ＭＨ^＋）

（ｃ）（７−フルオロ−５−オキシド−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）アセトアルデヒド（メチルヘミアセタールとして）
７−フルオロ−１−（２−プロパン−１−イル）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン５−オキシド（３４０ｍｇ、１．５４４ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１６ｍＬ）中で撹拌し、水（８ｍＬ）を加え、ついで、過ヨウ素酸ナトリウム（９９０ｍｇ、２．３当量）および四酸化オスミウム（１ｍＬの４％水溶液）を加えた。混合物を室温にて３時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ（水浴の温度は３０℃）、容量を約１０ｍＬにし、残渣をＤＣＭ中２０％メタノール（ｖ：ｖ、３×５０ｍＬ）で抽出した。合した有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて、（７−フルオロ−５−オキシド−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）アセトアルデヒド（ほとんどメチルヘミアセタール）を黄褐色泡沫体として得た（３２７ｍｇ）。ＬＣＭＳは、アルデヒド水和物（３２％）およびメチルヘミアセタール（６４％）に関する主ピークを示した。
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ２４１（ＭＨ^＋、アルデヒド水和物）， ｍ／ｚ ２５５（ＭＨ^＋、メチルヘミアセタール）。

（ｄ）１，１−ジメチルエチル ｛１−［２−（７−フルオロ−５−オキシド−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）エチル］−４−ピペリジニル｝カルバメート
（７−フルオロ−５−オキシド−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）アセトアルデヒド（メチルヘミアセタールとして）（３２７ｍｇ、１．２８６ｍｍｏｌ）および１，１−ジメチルエチル ４−ピペリジニルカルバメート（２８３ｍｇ、１．１当量）のクロロホルム：メタノール（９：１ｖ：ｖ）（５ｍｌ）中混合物を２時間撹拌し、ついで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（４８１ｍｇ、２当量）を加えた。反応物を０．５時間撹拌し、ついで、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５ｍｌ）を加えた。ついで、反応物をＤＣＭ（８０ｍＬ）で希釈し、ついで、有機相を疎水性フリットを用いて分離した。水相をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出し、合した有機抽出物を乾燥し、蒸発させ、粗残渣を、０−２０％（ＭｅＯＨ中２ＭのＮＨ_３）／ＤＣＭ勾配を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を（３４５ｍｇ、６６％）黄褐色ガムとして得た。
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４０７（ＭＨ^＋）

（ｅ）１−［２−（４−アミノ−１−ピペリジニル）エチル］−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン５−オキシド二塩酸塩
１，１−ジメチルエチル ｛１−［２−（７−フルオロ−５−オキシド−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）エチル］−４−ピペリジニル｝カルバメート（３３５ｍｇ、０．８２４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）中に溶解し、１，４−ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（０．８３０ｍＬ（約４当量）を加えた。さらに１０ｍＬのＤＣＭを加えて固体を分散させ、さらに０．８３０ｍＬの１，４−ジオキサン中４ＭのＨＣｌを加えた。混合物を室温にて３０分静置し、ついで、溶媒を減圧下で除去して、標題化合物を白色固体として得た（３１５ｍｇ）。
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ３０７（ＭＨ^＋）

（ｆ）標題化合物
１−［２−（４−アミノ−１−ピペリジニル）エチル］−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン５−オキシド二塩酸塩（１００ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）をクロロホルム（２ｍＬ）とメタノール（０．１ｍＬ）中で撹拌し、ついで、トリエチルアミン（０．１３０ｍＬ）を加えた。１０分間室温にて撹拌した後、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボアルデヒド（合成に関しては、ＷＯ２００４０５８１４４、実施例１２６（ｅ）を参照）（４４ｍｇ、１当量）を加え、混合物を室温でさらに３時間撹拌し、ついで、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（１６８ｍｇ、３当量）を加えた。さらに３時間後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１ｍｌ）を加え、有機相をＤＣＭで希釈し、総量約５０ｍｌにした。有機相を疎水性フリットを用いて分離し、水相をＤＣＭ（２×２０ｍｌ）で抽出した。合したＤＣＭ抽出液を減圧下で蒸発させ、ＭＤＡＰにより精製して、標題化合物の遊離塩基を黄褐色非晶質固体（３９ｍｇ）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４５６（ＭＨ^＋）
この物質を、ＤＣＭに溶解し、１当量の１ＭのＨＣｌ／ジエチルエーテルを加え、ついで、蒸発させて乾燥して、塩酸塩に変換した。ＭＳは遊離塩基のものと同様である。

実施例９７ ７−フルオロ−１−（２−｛４−［（［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝エチル）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン５−オキシド塩酸塩

１−［２−（４−アミノ−１−ピペリジニル）エチル］−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン５−オキシド二塩酸塩（９１ｍｇ）を、９：１ｖ：ｖクロロホルム：メタノール（３ｍＬ）中で撹拌し、トリエチルアミン（０．１１７ｍＬ）を加えた。５分間室温にて撹拌した後、［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−カルボアルデヒド（合成に関しては、ＷＯ２００４０５８１４４、実施例６１を参照）（４０ｍｇ、１当量）を加え、混合物を室温でさらに３時間撹拌し、ついで、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（１５２ｍｇ、３当量）を添加した。さらに１時間後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１ｍｌ）を加え、有機相をＤＣＭで希釈して、総容量を約２０ｍｌにした。有機相を疎水性フリットを用いて分離し、減圧下で蒸発させ、ＭＤＡＰにより精製して、標題化合物の遊離塩基を白色泡沫体として得た（５６ｍｇ）。
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４５８（ＭＨ^＋）
この物質を、ＤＣＭに溶解し、１当量の１ＭのＨＣｌ／ジエチルエーテルを加え、ついで、蒸発して乾燥し、塩酸塩に変換した。ＭＳは遊離塩基のものと同様である。

表１：実施例９８〜１０１を、（７−フルオロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノリニル）アセトアルデヒド、フェニルメチル［（３Ｒ−３−ピロリジニルメチル］カルバメート（ＷＯ２００６００２０４７調製２３（ｂ）と類似の方法により調製することができる）および特定のアルデヒドから、実施例７２の一般法により調製した。

表２：実施例１０２〜１１２を、特定の出発物質から、実施例５０の一般法により調製した。

調製１
ｅｘｏ−フェニルメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イルカルバメートの合成
Ｅｘｏ−フェニルメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イルカルバメートを、公知のｅｘｏ−１，１−ジメチルエチル６−［ビス（フェニルメチル）アミノ］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３カルボキシレート（合成に関しては、ＤｅＭｅｉｊｅｒｅ，Ａ．；Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｃ．Ｍ．；Ｋｏｕｒｄｉｏｕｋｏｖ，Ａ．；Ｓｖｉｒｉｄｏｖ，Ｓ，Ｖ．；Ｃｈａｐｌｉｎｓｋｉ，Ｖ，；Ｋｏｒｄｅｓ，Ｍ，；Ｓａｖｃｈｅｎｋｏ，Ａ，Ｉ．；Ｓｔｒａｔｍａｎｎ，Ｃ，；Ｎｏｌｔｅｍｅｙｅｒ，Ｍ．Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ−Ａ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ（２００２），８（１６），３７８９−３８０１を参照）から、下記３工程により調製した。
（１）Ｐｄ（ＯＨ）_２触媒で水素化して、ｅｘｏ−１，１−ジメチルエチル ６−アミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレートを得ること；
（２）ｅｘｏ−１，１−ジメチルエチル ６−アミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレートの第１級アミンをクロロギ酸ベンジルで保護して、ｅｘｏ−１，１−ジメチルエチル ６−（｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレートを得ること；ついで
（３）ｅｘｏ−１，１−ジメチルエチル ６−（｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレートをＨＣｌ／ＤＣＭで脱保護して標題化合物を得ること。

表３：実施例１１３〜１１８は、［６−（メチルオキシ）−３−オキソピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（３Ｈ）−イル］アセトアルデヒド（合成に関しては、実施例１２６（ｅ）を参照）および特定の出発物質から、実施例５０の一般法により調製した。

実施例１１６Ａ ４−［２−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−｛［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］メチル｝−４−ヒドロキシ−１−ピロリジニル）エチル］−６−（メチルオキシ）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン二塩酸塩

（ａ）フェニルメチル ［（（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−｛２−［６−（メチルオキシ）−３−オキソピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（３Ｈ）−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］カルバメート
６−（メチルオキシ）−３−オキソピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（３Ｈ）−イル］アセトアルデヒド（０．３４８ｇ、ヘミアセタールをいくらか含む）（調製に関しては、実施例１２６（ｅ）を参照）およびフェニルメチル ｛［（３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−ピロリジニル］メチル｝カルバメート（０．３９５ｇ）（調製に関しては、実施例６１（ａ）を参照）のメタノール（２ｍＬ）およびクロロホルム（６ｍＬ）中溶液を、室温にて一晩撹拌した。トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（０．６７１ｇ）を加え、混合物を、室温にて時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（３×）で抽出し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、蒸発させて、０−１０％メタノール−クロロホルム−１％ＮＨ_４ＯＨで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して生成物を得た。反応を、０．２２０ｇアルデヒド、０．３９５ｇアミンおよび０．４１４ｇボロヒドリドで繰り返し、バッチを合した（１．０ｇ、８５％）。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４５４（ＭＨ＋）

（ｂ）４−｛２−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−（アミノメチル）−４−ヒドロキシ−１−ピロリジニル］エチル｝−６−（メチルオキシ）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
フェニルメチル ［（（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−｛２−［６−（メチルオキシ）−３−オキソピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（３Ｈ）−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］カルバメート（１．０ｇ、２．２ｍｍｏｌ）のメタノール中溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．４４ｇ）で処理し、１５ｐｓｉ下室温にて２時間振盪した。Ｐｄをセライトにより濾過し（登録商標）、濾液を濃縮した。残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）およびメタノール（５ｍＬ）中に溶解し、酸化マグネシウム（ＩＶ）（５６１ｍｇ、６．６ｍｍｏｌ）で処理し、室温にて２時間撹拌した。固体を濾過し、濾液を濃縮して、生成物を得た（０．６ｇ、８５％）。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ３２０（ＭＨ＋）

（ｃ）標題化合物
４−｛２−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−（アミノメチル）−４−ヒドロキシ−１−ピロリジニル］エチル｝−６−（メチルオキシ）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン（７０ｍｇ；０．２２ｍｍｏｌ）および２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボアルデヒド（合成に関しては、ＷＯ２００４０５８１４４、実施例２（ｃ）またはＷＯ０３／０８７０９８、実施例１９（ｄ）を参照）（３６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）、ＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液を、室温にて一晩撹拌した。トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（０．０９３ｇ；０．４４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温にて１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、０−２０％メタノール−ＤＣＭ−２％ＮＨ_４ＯＨで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して油を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ_４）δｐｐｍ２．３０−２．４１（ｍ，１Ｈ）２．５５（ｔ，Ｊ＝８．９７Ｈｚ，１Ｈ）２．６０−２．６８（ｍ，２Ｈ）２．８３−２．９３（ｍ，２Ｈ）２．９５−３．０２（ｍ，２Ｈ）３．１９（ｄｄ，Ｊ＝１０．６１，５．５６Ｈｚ，１Ｈ）３．７１−３．８０（ｍ，２Ｈ）４．０８（ｓ，３Ｈ）４．２９−４．４０（ｍ，５Ｈ）４．５７−４．６５（ｍ，２Ｈ）６．８１−６．８６（ｍ，１Ｈ）６．９５（ｓ，１Ｈ）８．００（ｓ，１Ｈ）８．０６−８．１０（ｍ，２Ｈ）
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４６９（ＭＨ＋）
油を、１ＭのＨＣｌ（２当量）で処理して、標題化合物（２５ｍｇ、２１％）を二塩酸塩として得た。

実施例１１６Ｂ ４−［２−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−｛［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］メチル｝−４−ヒドロキシ−１−ピロリジニル）エチル］−６−（メチルオキシ）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オンベンゾエート
安息香酸塩を、遊離塩基をＭｅＯＨ中に溶解し、１当量の安息香酸を加えることにより調製した。溶媒を蒸発させ、安息香酸塩を回収した。

表４：実施例１１９〜１２０を、５，７−ジフルオロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノキサリニルアセトアルデヒド（（２−アミノ−３，５−ジフルオロフェニル）アミンから、実施例３４（ａ）〜（ｃ）の方法により調製した）および特定の出発物質から、実施例４３（ｄ）−（ｅ）の一般法により調製した。

実施例１２１ ４−（２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝エチル）−６−（メチルオキシ）−１，２，４−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−オン塩酸塩

（ａ）６−（メチルオキシ）−４−（２−プロパン−１−イル）−１，２，４−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−オン
６−クロロ−４−（２−プロパン−１−イル）−１，２，４−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−オン１−オキシド（調製に関しては実施例６０（ｃ）を参照）（４２０ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中の溶液に、ナトリウムメトキシド溶液（２５％ｗ／ｖ、８．８４ｍｍｏｌ、１．９ｍｌ）を加え、ついで、反応物を室温で２時間撹拌した。ついで、反応物を水（１００ｍｌ）で処理し、ＤＣＭ（２×１００ｍｌ）で抽出した。合した有機相を乾燥し、蒸発させ、粗残渣を、０−５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し、ついで、ジエチルエーテル（５０ｍｌ）でトリチュレートして、所望の化合物を黄色泡沫体として得た（２０５ｍｇ、５３％）。
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ２１８（ＭＨ^＋）

（ｂ）［６−（メチルオキシ）−３−オキソ−１，２，４−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−イル］アセトアルデヒド（メチルヘミアセタールとして）
６−（メチルオキシ）−４−（２−プロパン−１−イル）−１，２，４−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−オン（７５ｍｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５ｍｌ）および水（２ｍｌ）中に溶解した。過ヨウ素酸ナトリウム（１８５ｍｇ、０．８６５ｍｍｏｌ）を加え、ついで、四酸化オスミウム（０．１ｍｌの４％水溶液）を加えた。混合物を室温で４時間撹拌し、１，４−ジオキサンを減圧下で蒸発させて、ついで、残った水相を２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（３×２００ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を合し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて、（６−［６−（メチルオキシ）−３−オキソ−１，２，４−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−イル］アセトアルデヒド（ほとんどがメチルヘミアセタールとして存在する）を純粋でない黄色油として得た（８９ｍｇ、１１７％）。
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ２２０ＭＨ^＋），２５２（メチルヘミアセタールＨ＋）

（ｃ）１，１−ジメチルエチル （１−｛２−［６−（メチルオキシ）−３−オキソ−１，２，４−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−イル］エチル｝−４−ピペリジニル）カルバメート
［６−（メチルオキシ）−３−オキソ−１，２，４−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−イル］アセトアルデヒド（メチルヘミアセタールとして）（８９ｍｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）および１，１−ジメチルエチル ４−ピペリジニルカルバメート（６９ｍｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）のクロロホルム（５ｍｌ）およびＭｅＯＨ（０．５ｍｌ）中混合物を、２時間撹拌し、ついで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（２２０ｍｇ、１．０３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０．５時間撹拌し、ついで、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２０ｍｌ）を加えた。反応物をＤＣＭ中２０％ＭｅＯＨ（３×１００ｍｌ）で抽出した。合した有機相を乾燥し、蒸発させ、粗残渣を、０−５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を得た（４８ｍｇ、３４％）。
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４０４（ＭＨ^＋）

（ｄ）４−［２−（４−アミノ−１−ピペリジニル）エチル］−６−（メチルオキシ）−１，２，４−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−オン二塩酸塩
１，１−ジメチルエチル （１−｛２−［６−（メチルオキシ）−３−オキソ−１，２，４−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−イル］エチル｝−４−ピペリジニル）カルバメート（４８ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２ｍｌ）中溶液を、１，４−ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（２ｍｌ）に加えた。反応物を室温で１時間撹拌し、ついで、蒸発させ、酢酸エチルでトリチュレートして、所望の化合物を黄色油として得、これをさらに精製することなく用いた（４２ｍｇ、９４％）。
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ３０４（ＭＨ^＋）

（ｅ）標題化合物
４−［２−（４−アミノ−１−ピペリジニル）エチル］−６−（メチルオキシ）−１，２，４−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−オン二塩酸塩（４２ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２ｍｌ）およびＭｅＯＨ（０．１ｍｌ）中混合物を、トリエチルアミン（５０μｌ、０．３５８ｍｍｏｌ）で処理し、０．２５時間撹拌した後、２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボキシアルデヒド（合成に関しては、ＷＯ２００４０５８１４４、実施例２（ｃ）またはＷＯ０３／０８７０９８、実施例１９（ｄ）を参照）（１８ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０．５時間撹拌し、ついで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（７１ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１時間撹拌し、ついで、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１０ｍｌ）を加えた。ついで、反応物をＤＣＭ中２０％ＭｅＯＨ（３×２００ｍｌ）で抽出した。合した有機相を乾燥し、蒸発させ、粗残渣を、０−２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物の遊離塩基を得た（２６ｍｇ、５１％）。
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４５３（ＭＨ^＋）
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）δ（ＣＤＣｌ_３）１．５５−１．６３（２Ｈ，ｍ），１．９９−２．０２（２Ｈ，ｍ），２．２７−２．３２（２Ｈ，ｍ），２．６７−２．７２（３Ｈ，ｍ），３．０２−３．１１（２Ｈ，ｍ），３．８７（２Ｈ，ｍ），４．０２（３Ｈ，ｓ），４．２７−４．３６（６Ｈ，ｍ），６．８６（２Ｈ，ｂｒｓ），７．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ９，２Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｓ），８．２９（１Ｈ，ｄＪ９Ｈｚ）
標題化合物の遊離塩基を、得られた遊離塩基を１：１ＤＣＭ：ＭｅＯＨに溶解し、１当量の１，４−ジオキサン中４ＭのＨＣｌを加えることによりＨＣｌ塩に変換した。ついで、蒸発させて、乾燥した。

実施例１２２ １−（２−｛４−［（２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝エチル）−７−（メチルオキシ）−２（１Ｈ）−キノキサリノン二塩酸塩

１−［２−（４−アミノ−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−２（１Ｈ）−キノキサリノン（調製に関しては、実施例４７（ａ）を参照）（５０ｍｇ；０．１７ｍｍｏｌ）および２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボアルデヒド（調製に関しては、実施例３８（ｆ）を参照）（２７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）およびクロロホルム（２ｍＬ）中溶液を、３Ａモレキュラーシーブと一晩加熱還流した。混合物を冷却し、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（０．１８ｇ；０．８５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温にて一晩撹拌した。さらにアルデヒド（３０ｍｇ）およびアセトキシボロヒドリド（０．１８０ｇ）を加え、混合物を、室温にて一晩撹拌した。さらにアルデヒド（５．４ｍｇ）およびアセトキシボロヒドリド（３６ｍｇおよび６ｍｇ）を加えた。混合物を再び一晩撹拌し、ついで、炭酸水素ナトリウム水溶液溶液を加えて中和し、相を分離した。水相を１０％メタノール−ジクロロメタンで４回抽出し、有機フラクションを乾燥し、蒸発させた。０−２０％メタノール−ジクロロメタンで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標題化合物の遊離塩基を得た（５６ｍｇ、７６％）。
δＨ（ＣＤＣｌ_３），（４００ＭＨｚ）１．５０（２Ｈ，ｍ），１．９６（２Ｈ，ｂｒ．ｄ，一部は水により隠されていた），２．２０（２Ｈ，ｔ），２．５７（１Ｈ，ｍ），２．６７（２Ｈ，ｔ），３．０１（２Ｈ，ｂｒ．ｄ），３．２２（２Ｈ，ｔ），３．８６（２Ｈ，ｓ），３．９３（３Ｈ，ｓ），４．３５（２Ｈ，ｔ），４．６１（２Ｈ，ｔ），６．８８（１Ｈ，ｄ），６．９２（１Ｈ，ｄｄ），７．２０（１Ｈ，ｓ），７．７８（１Ｈ，ｄ），８．０７（１Ｈ，ｓ），８．１２（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー） ｍ／ｚ ４３６（ＭＨ＋）
ジクロロメタン中の遊離塩基を、１，４−ジオキサン中の０．４Ｍ塩化水素（０．７０ｍＬ）で処理して、二塩酸塩（４３ｍｇ）を得た。

実施例１２３ ２−［（｛１−［２−（７−フルオロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノリニル）エチル］−４−ピペリジニル｝アミノ）メチル］−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−７（６Ｈ）−オン塩酸塩

４−クロロ−２−［（｛１−［２−（７−フルオロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノリニル）エチル］−４−ピペリジニル｝アミノ）メチル］−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−７（６Ｈ）−オン（調製に関しては、実施例１２４（ｊ）を参照）（６７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）中溶液に、ＮａＨＣＯ_３（４０ｍｇ）、ついで、１０％炭素担持パラジウム触媒（３０ｍｇ）を加えた。得られた混合物を室温にて１ａｔｍの水素（バルーン）雰囲気下２４時間撹拌した。反応混合物をナイロンフィルターにより濾過し、粗残渣を、０−２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配を用いるクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、標題化合物の遊離塩基を得た（１０ｍｇ、１６％）。
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４５３（ＭＨ^＋）
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１．５８（２Ｈ，ｍ），１．８８−２．０９（２Ｈ，ｍ），２．２８（２Ｈ，ｍ），２．６０−２．７２（３Ｈ，ｍ），３．１７（２Ｈ，ｍ），３．９２（２Ｈ，ｓ），４．４１（２Ｈ，ｔ），４．７２（２Ｈ，ｓ），６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｍ），７．２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１０．５，２Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１０．５Ｈｚ，２Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０Ｈｚ），７．９（１Ｈ，ｓ）
標題化合物の遊離塩基を、遊離塩基を１：１ＤＣＭ：ＭｅＯＨに溶解し、１当量の１，４−ジオキサン中４ＭのＨＣｌを加えることによりＨＣｌ塩に変換した。ついで、蒸発させて、乾燥した。

実施例１２４ ４−クロロ−２−［（｛１−［２−（７−フルオロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノリニル）エチル］−４−ピペリジニル｝アミノ）メチル］−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−７（６Ｈ）−オン塩酸塩

（ａ）ジメチル ｛［２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル］オキシ｝プロパンジオアート
ジメチル ジアゾプロパンジオアート（４ｇ、２５ｍｍｏｌ）（Ｐｅａｃｅ，Ｃａｒｍａｎ，Ｗｕｌｆｍａｎ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，６５８−６６１，（１９７１）に従って調製した）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、グリコール酸エチル（１．２ｍＬ、１２．８ｍｍｏｌ）、ついで、酢酸ロジウム（ＩＩ）（２ｇ、２０％ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にて２４時間撹拌した。得られた懸濁液をセライト（登録商標）のパッドで濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗残渣を、０−６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、所望の生成物油として得た（３ｇ、９７％）。
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ２３５（ＭＨ^＋）

（ｂ）（｛４−ヒドロキシ−６−オキソ−２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジニル｝オキシ）酢酸
ジメチル ｛［２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル］オキシ｝プロパンジオアート（３ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、室温にて、（２Ｅ）−３−フェニル−２−プロペンイミダミド（１．８７ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）（調製に関しては、実施例３（ｇ）を参照）、ついで、ＮａＯＭｅ（８．３ｇ、３８．４ｍｍｏｌ；メタノール中２５％溶液）を加えた。得られた混合物を室温にて２４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた固体を精製することなく次の工程に用いた。
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ２８８（ＭＨ^＋）

（ｃ）（｛４，６−ジクロロ−２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−５−ピリミジニル｝オキシ）酢酸メチル
粗（｛４−ヒドロキシ−６−オキソ−２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジニル｝オキシ）酢酸（約１２．８ｍｍｏｌ）に、ＰＯＣｌ_３（８ｍＬ、７６．９ｍｍｏｌ）、ついで、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（１．７ｍＬ、１２．８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１２０℃でシールしたチューブ中で３時間加熱した。得られた混合物を０℃に冷却し、冷メタノールでクエンチした。溶媒を減圧下で除去し、粗残渣を、０−３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配を用いるクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、所望の生成物を固体として得た（１．３ｇ、２工程で３０％）。
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ３４０（ＭＨ^＋）

（ｄ）２−（｛４−アミノ−６−クロロ−２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−５−ピリミジニル｝オキシ）アセトアミド
（｛４，６−ジクロロ−２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−５−ピリミジニル｝オキシ）酢酸メチル（１．１ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中溶液に、濃ＮＨ_４ＯＨ（２ｍｌ、２０ｅｑ）を加えた。得られた混合物を６５℃で４時間加熱した。室温に冷却した後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を、ＤＣＭ中１０％メタノール（３×３００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮して固体を得、これを、ＤＣＭ中０−１０％メタノール勾配を用いるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、所望の生成物を固体として得た（０．６ｇ、６１％）。
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ３０５（ＭＨ^＋）
また、０．３ｇの４−クロロ−２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−７（８Ｈ）−オンを得た。

（ｅ）（｛４−アミノ−６−クロロ−２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−５−ピリミジニル｝オキシ）酢酸エチル
塩化水素ガスを、２−（｛４−アミノ−６−クロロ−２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−５−ピリミジニル｝オキシ）アセトアミド（０．６ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）中溶液に通気した。得られた混合物を１００℃で３時間加熱した。混合物を減圧下で蒸発させ、所望の生成物を固体として得（０．５５ｇ、８４％）、これを精製することなく用いた。
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ３３４（ＭＨ^＋）

（ｆ）４−クロロ−２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−７（８Ｈ）−オン
（｛４−アミノ−６−クロロ−２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−５−ピリミジニル｝オキシ）酢酸エチル（０．５５ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、固体Ｋ_２ＣＯ_３（０．４６ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を７５℃で１時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をＤＣＭ中１０％メタノール（３×１００ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を合し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて固体を得、ＤＣＭ中０−１０％メタノール勾配を用いるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、所望の生成物を固体として得た（０．４７ｇ、９９％）。
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ２８８（ＭＨ^＋）

（ｇ）４−クロロ−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−２−カルボアルデヒド
４−クロロ−２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−７（８Ｈ）−オン（０．４５ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中溶液に、ＮａＩＯ_４（１．２６ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を、触媒量のＯｓＯ_４（０．３６ｍＬ、水中４ｗｔ．％）と一緒に加えた。得られた混合物を室温にて５時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を、ＤＣＭ中１０％メタノール（３×５０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を合し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して固体を得、これを、ＤＣＭ中０−１０％メタノール勾配でのカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、所望の生成物を明黄色固体として得た（０．２８ｇ、８４％）。
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ２１４（ＭＨ^＋）
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ５．０３（２Ｈ，ｓ），８．９（１Ｈ，ｂｓ），９．９（１Ｈ，ｓ）

（ｈ）１，１−ジメチルエチル ｛１−［２−（７−フルオロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノリニル）エチル］−４−ピペリジニル｝カルバメート
（７−フルオロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノリニル）アセトアルデヒド（０．５０ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）（調製に関して、実施例８８（ａ）を参照）を、１，１−ジメチルエチル ４−ピペリジニルカルバメート（０．４８ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）と１：１ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２０ｍＬ）中で合した。過剰のＮａ_２ＳＯ_４を加えて乾燥し、溶液を常温で１６時間撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（１．５３ｇ、７．２３ｍｍｏｌ）を加え、反応物をさらに２時間撹拌した。溶液を、減圧下シリカゲル上で濃縮し、粗残渣を、ＤＣＭ／ＤＣＭ−ＭｅＯＨ−ＮＨ_４ＯＨ（９０：１０：１）勾配を用いるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、所望の生成物を黄色固体として得た（０．６７８ｇ、７２％）。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ３９０．４（ＭＨ＋）

（ｉ）１−［２−（４−アミノ−１−ピペリジニル）エチル］−７−フルオロ−２（１Ｈ）−キノリノン塩酸塩
１，１−ジメチルエチル ｛１−［２−（７−フルオロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノリニル）エチル］−４−ピペリジニル｝カルバメート（０．６７ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に、１，４−ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（２．１８ｍＬ、８．７１ｍｍｏｌ）を加え、溶液を常温で１６時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮して、所望の生成物を灰白色固体として得た（０．５５ｇ；９８％）。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ２９０．０（ＭＨ＋）

（ｊ）標題化合物
１−［２−（４−アミノ−１−ピペリジニル）エチル］−７−フルオロ−２（１Ｈ）キノリノン塩酸塩（０．４０ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）中溶液に、４−クロロ−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−２−カルボアルデヒド（０．０２６ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ついで、ＮａＨＣＯ_３（０．１ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、無水Ｎａ_２ＳＯ_４を乾燥剤として加えた。得られた混合物を、室温にて２４時間撹拌し、ついで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（８０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をＤＣＭ中２０％ＭｅＯＨ（３×２０ｍｌ）で抽出した。合した有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させ、粗残渣を、０−２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配を用いるクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、標題化合物の遊離塩基を得た（２４ｍｇ、４０％）。
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４８７（ＭＨ^＋）
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１．５８（２Ｈ，ｍ），１．８８−２．０９（２Ｈ，ｍ），２．２８（２Ｈ，ｍ），２．６０−２．７２（３Ｈ，ｍ），３．１７（２Ｈ，ｍ），３．９２（２Ｈ，ｓ），４．４１（２Ｈ，ｔ），４．７２（２Ｈ，ｓ），６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｍ），７．２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１０．５，２Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１０．５Ｈｚ，２Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０Ｈｚ）
標題化合物の遊離塩基を、遊離塩基を１：１ＤＣＭ：ＭｅＯＨに溶解し、１当量の１，４−ジオキサン中４ＭのＨＣｌを加えることによりＨＣｌ塩に変換した。ついで、蒸発させて、乾燥した。

実施例１２５ ２−｛［（１−｛２−［６−（メチルオキシ）−３−オキソピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（３Ｈ）−イル］エチル｝−４−ピペリジニル）アミノ］メチル｝−５，６−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（１Ｈ）−オン塩酸塩

（ａ）２−［ビス（メチルオキシ）メチル］−４−クロロ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン
４−クロロ−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボアルデヒド（調製に関しては、実施例１２６（ｋ）を参照）（１．４３ｇ、６．７８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ中溶液に、ｐ−ＴｓＯＨ・Ｈ_２Ｏ（０．１３ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を２．５時間加熱還流し、常温に冷却した。溶液を減圧下で濃縮して所望の生成物を得、これをさらに精製することなく用いた。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ２５７．９（ＭＨ＋）

（ｂ）２−［ビス（メチルオキシ）メチル］−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン
ＭｅＯＨ中の粗２−［ビス（メチルオキシ）メチル］−４−クロロ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン（推定６．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１５ｇ）を加えた。溶液を１気圧のＨ_２（バルーン）下で一晩撹拌した。Ｐｄ／Ｃを濾過し、溶液を減圧下で濃縮した。粗残渣を、ＤＣＭ／ＤＣＭ−ＭｅＯＨ−ＮＨ_４ＯＨ（９０：１０：１）勾配を用いるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、所望の生成物を白色固体として得た（０．８７３ｇ、２工程で５８％）。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ２２３．９（ＭＨ＋）

（ｃ）７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボアルデヒド
２−［ビス（メチルオキシ）メチル］−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン（０．８７３ｇ、３．９１ｍｍｏｌ）の１：１Ｈ_２Ｏ／アセトン（１０ｍＬ）中溶液に、ｐ−ＴｓＯＨ．Ｈ_２Ｏ（０．０７４ｇ、０．３９１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を８０℃で、ｐ−ＴｓＯＨ・Ｈ_２Ｏ（０．２０ｇ）を加えながら３日間撹拌した。出発物質が消失した後、溶液を減圧下で濃縮して、所望の生成物（１．０２３ｇ）を得た。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ １７８．０（ＭＨ＋）

（ｄ）標題化合物
４−［２−（４−アミノ−１−ピペリジニル）エチル］−６−（メチルオキシ）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン塩酸塩（調製に関しては、実施例１２６（ｍ）を参照）（０．６００ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）の１：１ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中溶液に、７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボアルデヒド（０．３５０ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ_３（０．８３１ｇ、９．９０ｍｍｏｌ）、および過剰のＮａ_２ＳＯ_４を加えた。溶液を常温で一晩撹拌し、ついで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（１．６８ｇ、７．９２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液をさらに１時間撹拌し、ついで、減圧下シリカゲル上で濃縮して、粗残渣を、ＤＣＭ／ＤＣＭ−ＭｅＯＨ−ＮＨ_４ＯＨ（９０：１０：１）勾配、ついで、さらに１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、ついで、ＤＣＭ／ＤＣＭ−ＭｅＯＨ−ＮＨ_４ＯＨ（９０：１：０．１）を用いるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、所望の生成物の遊離塩基を得た（０．３９６ｇ、４３％）。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４６５．２（ＭＨ＋）
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１．４２−１．５３（ｍ，２Ｈ）１．９０（ｄ，Ｊ＝１０．８６Ｈｚ，２Ｈ）２．１８（ｔ，Ｊ＝１０．６１Ｈｚ，２Ｈ）２．５２−２．６０（ｍ，１Ｈ）２．６６−２．７７（ｍ，５Ｈ）２．９３（ｔ，Ｊ＝７．７１Ｈｚ，２Ｈ）３．０７（ｄ，Ｊ＝１１．６２Ｈｚ，２Ｈ）３．９８（ｓ，２Ｈ）４．００−４．０３（ｍ，３Ｈ）４．５２−４．６２（ｍ，２Ｈ）６．７０（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ）７．９９（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）８．１２（ｓ，１Ｈ）８．３４（ｓ，１Ｈ）
標題化合物の遊離塩基を、エーテル中で１当量の１ＭのＨＣｌを添加することによりＨＣｌ塩に変換した。

実施例１２６ ４−クロロ−２−｛［（１−｛２−［６−（メチルオキシ）−３−オキソピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（３Ｈ）−イル］エチル｝−４−ピペリジニル）アミノ］メチル｝−５，６−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（１Ｈ）−オン塩酸塩

（ａ）Ｎ−［２，２−ビス（メチルオキシ）エチル］−６−（メチルオキシ）−３−ニトロ−２−ピリジンアミン
２−クロロ−６−（メチルオキシ）−３−ニトロピリジン（１０ｇ、５３ｍｍｏｌ）、アミノアセトアルデヒドジメチルアセタール（５．６ｇ、６．２ｍｌ、５３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（７．４ｇ、５３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１００ｍＬ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合物を、４０℃で３０分間加熱した。混合物を濾過し、ＤＣＭおよびブラインで抽出した。有機抽出物をシリカカラムに加え、ついで、ヘキサン中０−１００％酢酸エチルで溶出して、黄色固体を得た（１２．４ｇ、９０％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー） ｍ／ｚ ：２５８（ＭＨ^＋）

（ｂ）Ｎ^２−［２，２−ビス（メチルオキシ）エチル］−６−（メチルオキシ）−２，３−ピリジンジアミン
Ｎ−［２，２−ビス（メチルオキシ）エチル］−６−（メチルオキシ）−３−ニトロ−２−ピリジンアミン（２．５ｇ、１０ｍｍｏｌ）のメタノール中溶液を、５０ｐｓｉで０．５時間１０％炭素担持パラジウム（０．９ｇ）で水素化した。混合物を濾過し、蒸発させて、クロロホルムと共沸して、暗色油を得た（２．２ｇ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー） ｍ／ｚ ：２２８（ＭＨ^＋）

（ｃ）Ｎ−［２−｛［２，２−ビス（メチルオキシ）エチル］アミノ｝−６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］グリシン酸エチル
Ｎ^２−［２，２−ビス（メチルオキシ）エチル］−６−（メチルオキシ）−２，３−ピリジンジアミン（２．２ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸エチル（１．１ｍＬ、１．６５ｇ、１０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．１ｇ、２０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５０ｍＬ）およびＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物を、室温にて一晩撹拌した。混合物を濾過し、蒸発させた。残渣を酢酸エチル中に溶解し、水およびブラインで洗浄した。有機抽出物を濃縮し、シリカカラムを加え、ついで、ヘキサン中０−１００％酢酸エチルで溶出して、生成物を得た（２．５ｇ、８２％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー） ｍ／ｚ ：３１４（ＭＨ^＋）

（ｄ）４−［２，２−ビス（メチルオキシ）エチル］−６−（メチルオキシ）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
Ｎ−［２−｛［２，２−ビス（メチルオキシ）エチル］アミノ｝−６−（メチルオキシ）−３−ピリジニルグリシン酸エチル（１ｇ、３．２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．３ｇ、９．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６４ｍＬ、０．０５Ｍ）中溶液を、１０５〜１１０℃で２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ＭｎＯ_２（０．８ｇ、１１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１８時間撹拌した。反応物を濾過し、濃縮し、残渣を酢酸エチル中に溶解し、水で洗浄した。有機抽出物を濃縮し、シリカカラムに加え、ついで、ヘキサン中０−１００％酢酸エチルで溶出して、所望の化合物を得た（０．７８ｇ、７８％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー） ｍ／ｚ ：２６６（ＭＨ^＋）

（ｅ）［６−（メチルオキシ）−３−オキソピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（３Ｈ）−イル］アセトアルデヒド
トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を４−［２，２−ビス（メチルオキシ）エチル］−６−（メチルオキシ）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン（０．９ｇ、３．４ｍｍｏｌ）の水（３ｍＬ）中溶液に室温にて加え、２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を、０−１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ／１％ＮＨ_４ＯＨ勾配を用いるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、生成物をアルデヒドおよびヘミアセタールの混合物として得た（０．６ｇ、８０％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー） ｍ／ｚ ：２２０（ＭＨ^＋）

（ｆ）３−エチル １，１−ジメチル１，１，３−プロパントリカルボキシレート
マロン酸ジメチル（２．５ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（０．０３８ｇ、０．９５ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）を加えた。反応物を常温で１５分間撹拌した。分離漏斗で、アクリル酸エチル（１．０２ｍＬ、９．４５ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１ｍＬ）中に溶解し、ついで、３０分にわたって、マロン酸ジメチル溶液に滴下した。反応物を常温で一晩撹拌し、ついで、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液およびブラインで洗浄した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配を用いるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、所望の化合物（１．６８ｇ、７７％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１．２４（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ）２．２０（ｑ，Ｊ＝７．２４Ｈｚ，２Ｈ）２．３７（ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，２Ｈ）３．４７（ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ）３．７０−３．７５（ｍ，６Ｈ）４．１２（ｑ，Ｊ＝７．２４Ｈｚ，２Ｈ）

（ｇ）（２Ｅ）−３−フェニル−２−プロペンイミダミド
桂皮酸ニトリル（２５．０ｇ、１９４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ中に溶解した。溶液を０℃に冷却し、ＨＣｌガスを溶液中に３０分にわたって通気した。溶液を常温で１時間撹拌し、ついで、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中に溶解し、０℃に冷却し、ＮＨ_３／ＭｅＯＨ（７Ｍ、６９ｍＬ、４８４ｍｍｏｌ）の溶液を滴下漏斗で滴下した。一旦加えると、溶液を常温に加温し、一晩撹拌し、得られたＮＨ_４Ｃｌを濾過した。溶液を減圧下で濃縮し、得られた生成物をさらに精製することなく用いた（２８．６ｇ、粗）。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ １４７．４（ＭＨ＋）

（ｈ）３−｛４−ヒドロキシ−６−オキソ−２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジニル｝プロパン酸エチル
３−エチル １，１−ジメチル１，１，３−プロパントリカルボキシレート（１．６５ｇ、７．１１ｍｍｏｌ）および（２Ｅ）−３−フェニル−２−プロペンイミダミド（１．０４ｇ、７．１１ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（３６ｍＬ）中に合した。トリエチルアミン（１．９８ｍＬ、１４．２ｍｍｏｌ）を加え、溶液を３時間加熱還流し、ＬＣＭＳによれば変化がなかった。溶液を室温に冷却し、ＭｅＯＨ中ＮａＯＭｅ（１．０ｍＬ、５．３３ｍｍｏｌ、２５−３０％ｗ／ｗ溶液）で処理し、溶液を３時間還流した。さらにＭｅＯＨ中ＮａＯＭｅ（２×１．０ｍＬ）を２回加え、溶液を一晩還流した。この後、黄色沈殿が形成し、これを濾過した。母液を、１ＮのＨＣｌでｐＨ２に酸性化し、溶液を減圧下で濃縮した。得られた物質を黄色固体と合し、さらに精製することなく用いた。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ３１５．２（ＭＨ＋）

（ｉ）３−｛４，６−ジクロロ−２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−５−ピリミジニル｝プロパン酸エチル
粗３−｛４−ヒドロキシ−６−オキソ−２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジニル｝プロパン酸エチル（７．１ｍｍｏｌ）を、ＰＯＣｌ_３（２５ｍＬ）中に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（０．８６２ｇ、０．９ｍＬ、７．１ｍｍｏｌ）を溶液にゆっくりと加えた。ついで、反応物を２加熱還流した。常温に冷却した後、得られた溶液を注意深くゆっくりと氷水に加えて過剰のＰＯＣｌ_３をクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、減圧下で濃縮した。粗残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配を用いるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、所望の化合物を黄色固体として得た（０．４８ｇ、２工程で１９％）。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ３５１．４（ＭＨ＋）

（ｊ）４−クロロ−２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン
３−｛４，６−ジクロロ−２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−５−ピリミジニル｝プロパン酸エチル（０．４２ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中溶液に、濃ＮＨ_４ＯＨ（３．５ｍＬ）を加えた。反応物を７５℃でシールしたチューブ中で一晩加熱した。溶液を減圧下で濃縮し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮した。ついで、粗残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、所望の化合物（０．０７２ｇ、２１％）を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ２８６．２（ＭＨ＋）。また、３−｛４−アミノ−６−クロロ−２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−５−ピリミジニル｝プロパンアミド（０．１７５ｇ）を含有していた。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ３０３．３（ＭＨ＋）

３−｛４−アミノ−６−クロロ−２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−５−ピリミジニル｝プロパンアミド（０．１７５ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ中に溶解し、ＨＣｌガスを溶液に飽和するまで通した。溶液を２時間加熱還流し、常温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を水中に溶解し、Ｋ_２ＣＯ_３溶液でｐＨ９に調節し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を合し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、３−｛４−アミノ−６−クロロ−２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−５−ピリミジニル｝プロパン酸エチルを白色固体として得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ３３２．２（ＭＨ＋）。ついで、この生成物をＤＭＦ（５ｍＬ）中に溶解し、Ｋ_２ＣＯ_３（０．１６ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）で処理し、７５℃で３０分間撹拌した。溶液を冷却し、水で希釈し、Ｅｔ_２Ｏ（３×）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。ついで、粗残渣を、ＤＣＭ／（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ）９０：１０：１で溶出するカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、さらに０．１１ｇの所望の化合物を得た。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ２８６．２（ＭＨ＋）

（ｋ）４−クロロ−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボアルデヒド
４−クロロ−２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン（０．１８ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン／水（６ｍＬ）の２：１溶液に溶解し、０℃に冷却した。ＮａＩＯ_４（０．３１４ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）および触媒ＯｓＯ_４（１ｍＬ、４％水溶液）を加え、溶液を常温で一晩撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、水で希釈し、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（４×）で抽出した。有機層を合し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣を、ＤＣＭ／ＤＣＭ−ＭｅＯＨ−ＮＨ_４ＯＨ（９０：１０：１）勾配を用いるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、所望の化合物（０．０５ｇ、４４％）を得た。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ２１２．０（ＭＨ＋）

（ｌ）１，１−ジメチルエチル （１−｛２−［６−（メチルオキシ）−３−オキソピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（３Ｈ）−イル］エチル｝−４−ピペリジニル）カルバメート
［６−（メチルオキシ）−３−オキソピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（３Ｈ）−イル］アセトアルデヒド（０．２５０ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を、１，１−ジメチルエチル ４−ピペリジニルカルバメート（０．２２９ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）と、ＭｅＯＨ／ＤＣＭの１：１溶液中に合した。過剰のＮａ_２ＳＯ_４を乾燥剤として加え、溶液溶液を一晩常温で撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（０．７２４ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）を加え、反応物をさらに２時間撹拌した。溶液をシリカゲル上減圧下で濃縮し、粗残渣を、ＤＣＭ／ＤＣＭ−ＭｅＯＨ−ＮＨ_４ＯＨ（９０：１０：１）勾配を用いるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、所望の化合物（０．２７１ｇ、５９％）を得た。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４０４．６（ＭＨ＋）

（ｍ）４−［２−（４−アミノ−１−ピペリジニル）エチル］−６−（メチルオキシ）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
１，１−ジメチルエチル （１−｛２−［６−（メチルオキシ）−３−オキソピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（３Ｈ）−イル］エチル｝−４−ピペリジニル）カルバメート（０．２７ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ中溶液に、１，４−ジオキサン中ＨＣｌ溶液（１．６８ｍＬ、６．７ｍｍｏｌ、４Ｍ溶液）を加えた。反応混合物を常温で３時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮して塩酸塩を得た。
塩酸塩を１：１ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中に溶解した。ついで、この溶液を、ＭＰカルボネート樹脂（１０当量；Ａｒｇｏｎａｕｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｉｎｃ．）で処理し、１時間撹拌した。樹脂を濾過し、溶液を減圧下で濃縮して、遊離塩基を灰白色固体として得た（０．２２ｇ、定量的）。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ３０４．３（ＭＨ＋）

（ｎ）標題化合物
４−［２−（４−アミノ−１−ピペリジニル）エチル］−６−（メチルオキシ）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン（０．０６４ｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）の１：１ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中溶液に、４−クロロ−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボアルデヒド（０．０４５ｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）および過剰のＮａ_２ＳＯ_４を加えた。溶液を一晩常温で撹拌し、ついで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（０．１３５ｇ、０．６３９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液をさらに２時間撹拌し、減圧下シリカゲル上で濃縮し、粗残渣を、ＤＣＭ／ＤＣＭ−ＭｅＯＨ−ＮＨ_４ＯＨ（９０：１０：１）勾配を用いるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、標題化合物の遊離塩基を得た（０．０６２ｇ、５８％）。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４９９．６（ＭＨ＋）
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１．４８−１．５９（ｍ，２Ｈ）１．９６（ｄ，Ｊ＝１５．９２Ｈｚ，２Ｈ）２．２８（ｓ，２Ｈ）２．５８−２．６９（ｍ，１Ｈ）２．７３−２．８４（ｍ，５Ｈ）３．０３−３．１５（ｍ，４Ｈ）４．０１−４．０６（ｍ，４Ｈ）４．５４−４．６５（ｍ，２Ｈ）６．６６−６．７６（ｍ，１Ｈ）７．９６−８．０５（ｍ，１Ｈ）８．０９−８．１５（ｍ，１Ｈ）
標題化合物の遊離塩基（２７ｍｇ）を、遊離塩基を１：１ＤＣＭ：ＭｅＯＨ中に溶解し、１当量のエーテル中１ＭのＨＣｌを添加することによりＨＣｌ塩に変換した。ついで、これを蒸発させて乾燥した（収量２５ｍｇ）。

実施例１２７ ４−メチル−２−｛［（１−｛２−［６−（メチルオキシ）−３−オキソピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（３Ｈ）−イル］エチル｝−４−ピペリジニル）アミノ］メチル｝−５，６−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（１Ｈ）−オン塩酸塩

（ａ）３−｛４−ヒドロキシ−６−オキソ−２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジニル｝プロパン酸メチル
３−エチル １，１−ジメチル１，１，３−プロパントリカルボキシレート（２３．８ｇ；１０３ｍｍｏｌ）および（２Ｅ）−３−フェニル−２−プロペンイミダミド（１０．０ｇ；６８．４ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（４００ｍＬ）中に合し、ＭｅＯＨ中ＮａＯＭｅ（３１．０ｇ；１４３ｍｍｏｌ）で処理し、溶液を室温にて２日間撹拌した。溶液が暗色に変わり、暗緑色固体を濾過した。溶液を減圧下で濃縮し、水で希釈し、６ＮのＨＣｌでｐＨ２に酸性化し、得られた黄色沈殿を濾過した。水性母液をＥｔＯＡｃで抽出した。抽出の間に、さらに黄色沈殿が形成し、これを回収した。合した黄色固体を減圧下で乾燥し、さらに精製することなく用いた（１２．１ｇ、５９％）。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ３０１．０（ＭＨ＋）

（ｂ）３−｛４，６−ジクロロ−２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−５−ピリミジニル｝プロパン酸メチル
３−｛４−ヒドロキシ−６−オキソ−２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジニル｝プロパン酸メチルをＰＯＣｌ_３（７５ｍＬ）中に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（４．８５ｇ、４０ｍｍｏｌ）で処理し、２時間加熱還流した。常温に冷却した後、得られた溶液を注意深くゆっくりと氷水に加え、過剰のＰＯＣｌ_３をクエンチした。混合物をＥｔＯＡＣ（２×）で抽出した。Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣を、ＥｔＯＡＣ／ヘキサン勾配を用いるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、所望の生成物を黄色固体として得た（３．０４ｇ、２３％）。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ３３７．２（ＭＨ＋）

（ｃ）４−クロロ−２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン
３−｛４，６−ジクロロ−２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−５−ピリミジニル｝プロパン酸メチル（３．０４ｇ、９．０２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）中溶液に、濃ＮＨ_４ＯＨ（２０ｍＬ）を加えた。反応物をシールしたチューブ中１６時間６０℃で加熱した。溶液を減圧下で濃縮し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。粗残渣を、ＤＣＭ／ＤＣＭ−ＭｅＯＨ−ＮＨ_４ＯＨ（９０：１０：１）勾配を用いるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、４−クロロ−２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン（ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ２８５．９（ＭＨ＋））および３−｛４−アミノ−６−クロロ−２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−５−ピリミジニル｝プロパン酸メチル（ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ３１７．９（ＭＨ＋））からなる黄色固体（１．６９ｇ）を得た。
ＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解した合した生成物（１．６９ｇ）に、Ｋ_２ＣＯ_３（０．７４ｇ；５．３ｍｍｏｌ）を加え、溶液を３０分間７０℃に加熱した。溶液を減圧下で濃縮し、ＤＣＭ／ＤＣＭ−ＭｅＯＨ−ＮＨ_４ＯＨ（９０：１０：１）勾配を用いるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、所望の生成物を灰白色固体として得た（０．９２ｇ、２工程で３６％）。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ２８５．９（ＭＨ＋）

（ｄ）４−メチル−２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン
４−クロロ−２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン（０．４３４ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中に溶解し、マイクロ波バイアルに加えた。ＭｅＢ（ＯＨ）_２（０．２７３ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ_３Ｐ）_２Ｃｌ_２（０．１０７ｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（１．０５ｇ、７．６１ｍｍｏｌ）を加え、バイアルに封をした。反応物を１４０℃にマイクロ波で１０分間加熱した。反応物をシリカゲル上で濃縮し、ＤＣＭ／ＤＣＭ−ＭｅＯＨ−ＮＨ_４ＯＨ（９０：１０：１）勾配を用いるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、所望の生成物を灰白色固体として得た（０．４３１ｇ、７４％）。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ２６５．９（ＭＨ＋）

（ｅ）４−メチル−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボアルデヒド
４−メチル−２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン（０．４３ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）中に溶解し、溶液を−７８℃に冷却した。オゾンガスを暗青色に変わるまで溶液に通した。さらに１０分間−７８℃で撹拌した後、硫化メチル（１．０ｍＬ）を加えた。溶液を常温に一晩撹拌した。溶液をシリカで濃縮して、ＤＣＭ／ＤＣＭ−ＭｅＯＨ−ＮＨ_４ＯＨ（９０：１０：１）勾配を用いるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、所望の生成物を黄色固体として得た（０．１７８ｇ、４９％）。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ １９１．９（ＭＨ＋）

（ｆ）標題化合物
４−［２−（４−アミノ−１−ピペリジニル）エチル］−６−（メチルオキシ）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン塩酸塩（０．０９７ｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）の１：１ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１６ｍＬ）中溶液に、４−メチル−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボアルデヒド（０．０６４ｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ_３（０．１２ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）および過剰のＮａ_２ＳＯ_４を加えた。溶液を常温で１６時間撹拌し、ついで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（０．１８２ｇ、０．８６１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液をさらに２時間撹拌し、ついで、シリカゲル上で濃縮し、粗残渣を、ＤＣＭ／ＤＣＭ−ＭｅＯＨ−ＮＨ_４ＯＨ（９０：１０：１）勾配を用いるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、所望の生成物の遊離塩基を黄色油性フィルムとして得た（０．０７２ｇ、５３％）。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４７９．２（ＭＨ＋）
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ１．４１−１．５１（ｍ，２Ｈ）１．９１（ｄ，Ｊ＝１１．１２Ｈｚ，２Ｈ）２．２０（ｔ，Ｊ＝１０．６１Ｈｚ，２Ｈ）２．４５（ｓ，３Ｈ）２．４９−２．５９（ｍ，１Ｈ）２．６８−２．７９（ｍ，４Ｈ）２．９３（ｔ，Ｊ＝７．７１Ｈｚ，２Ｈ）３．０６（ｄ，Ｊ＝１１．６２Ｈｚ，２Ｈ）３．９２（ｓ，２Ｈ）４．０４（ｓ，３Ｈ）４．５４−４．６３（ｍ，２Ｈ）６．７２（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）８．０１（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）８．１４（ｓ，１Ｈ）
標題化合物の遊離塩基を、遊離塩基を１：１ＤＣＭ：ＭｅＯＨに溶解し、１当量の１，４−ジオキサン中４ＭのＨＣｌを加えることによりＨＣｌ塩に変換した。ついで、蒸発させて、乾燥した。

実施例１２８ ４−（メチルオキシ）−２−｛［（１−｛２−［６−（メチルオキシ）−３−オキソピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（３Ｈ）−イル］エチル｝−４−ピペリジニル）アミノ］メチル｝−５，６−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（１Ｈ）−オン塩酸塩

（ａ）４−（メチルオキシ）−２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン
４−クロロ−２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン（０．４５ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中懸濁液に、ＮａＯＭｅ（０．０９４ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３時間加熱還流し、この時点でさらに０．１０ｇＮａＯＭｅを加え、還流を続けた。これを２回以上９時間にわたって繰り返した。出発物質が消失した後（ＬＣＭＳ）、反応物をシリカゲル上で濃縮し、ＤＣＭ／ＤＣＭ−ＭｅＯＨ−ＮＨ_４ＯＨ（９０：１０：１）勾配を用いるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、所望の生成物を灰白色固体として得た（０．４０４ｇ、９１％）。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ２８２．２（ＭＨ＋）

（ｂ）４−（メチルオキシ）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボアルデヒド
４−（メチルオキシ）−２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン（０．４０ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）中に溶解した。溶液を−７８℃に冷却し、Ｏ_３を暗青色に変わるまで溶液に加えた。溶液をさらに１０分間−７８℃で撹拌し、ついで、硫化メチル（１．０ｍＬ）を加えた。溶液を常温に２日間にわたって加温した。溶液をシリカ上で濃縮し、ＤＣＭ／ＤＣＭ−ＭｅＯＨ−ＮＨ_４ＯＨ（９０：１０：１）勾配を用いるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、所望の生成物を黄色固体として得た（０．２１６ｇ、７２％）。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ２０７．６（ＭＨ＋）

（ｃ）標題化合物
４−［２−（４−アミノ−１−ピペリジニル）エチル］−６−（メチルオキシ）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン塩酸塩（０．１０５ｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）の１：１ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１６ｍＬ）中溶液に、４−（メチルオキシ）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボアルデヒド（０．０７４ｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ_３（０．１３ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）、および過剰のＮａ_２ＳＯ_４を加えた。溶液を常温で１６時間撹拌し、ついで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（０．１９６ｇ、０．９２７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液をさらに２時間撹拌し、減圧下シリカゲル上で濃縮し、粗残渣を、ＤＣＭ／ＤＣＭ−ＭｅＯＨ−ＮＨ_４ＯＨ（９０：１０：１）勾配を用いるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、所望の生成物の遊離塩基を黄色油性フィルムとして得た（０．１１４ｇ、７５％）。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４９５．３（ＭＨ＋）
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１．４１−１．５１（ｍ，２Ｈ）１．８５−１．９６（ｍ，２Ｈ）２．１９（ｔ，Ｊ＝１０．６１Ｈｚ，２Ｈ）２．５５（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．２１，１０．２９，４．０４Ｈｚ，２Ｈ）２．６５（ｔ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，２Ｈ）２．７１−２．７８（ｍ，２Ｈ）２．８３（ｔ，Ｊ＝７．７１Ｈｚ，２Ｈ）３．０６（ｄ，Ｊ＝１１．６２Ｈｚ，２Ｈ）３．８４−３．９０（ｍ，２Ｈ）３．９８−４．０１（ｍ，３Ｈ）４．０１−４．０４（ｍ，３Ｈ）４．５４−４．６２（ｍ，２Ｈ）６．７２（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）８．０１（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）８．１４（ｓ，１Ｈ）８．７３（ｓ，１Ｈ）
標題化合物の遊離塩基を、遊離塩基を１：１ＤＣＭ：ＭｅＯＨに溶解し、１当量の１，４−ジオキサン中４ＭのＨＣｌを加えることによりＨＣｌ塩に変換した。ついで、蒸発させて、乾燥した。

実施例１２９ ７−フルオロ−２−オキソ−１−［２−（４−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−１，２−ジヒドロ−４−キノリンカルボニトリル二塩酸塩

（ａ）１−｛２−［４−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１−ピペリジニル］エチル｝−７−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−キノリニルトリフルオロメタンスルホネート
７−フルオロ−２−オキソ−１−（２−オキソエチル）−１，２−ジヒドロ−４−キノリニルトリフルオロメタンスルホネート（調製に関しては、実施例１３０（ｅ）を参照）（４．９ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）および１，１−ジメチルエチル−４−ピペリジニルカルバメート（２．５ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍｌ）およびメタノール（５０ｍｌ）中溶液を、１時間３Ａシーブスと一緒に撹拌した。トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（８．０ｇ、３７．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５日間撹拌した。ついで、炭酸ナトリウム溶液を加え、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を単離し、乾燥し、濃縮した。残渣を、１：１酢酸エチル／ジクロロメタンで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標題化合物（０．５９ｇ、１２％）を得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５３８［ＭＨ^＋］

（ｂ）１，１−ジメチルエチル ｛１−［２−（４−シアノ−７−フルオロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノリニル）エチル］−４−ピペリジニル｝カルバメート
１−｛２−［４−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１−ピペリジニル］エチル｝−７−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−キノリニルトリフルオロメタンスルホネート（０．１７ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）中溶液に、シアン化亜鉛（０．０３６ｇ、０．３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．０２２ｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（０．０５６ｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンで脱気した。混合物を９０℃で１８時間加熱した。ついで、溶液を冷却して、酢酸エチルおよびブライン間で分配した。有機層を乾燥し、濃縮し、ついで、残渣を、半分のスケールの同様の実験からの粗物質と合した。合した物質を、シリカのクロマトグラフィー（１０ｇ ＳＰＥ、酢酸エチル／メタノール０−３％で溶出勾配）により精製して褐色油を得、標題化合物を得た（０．１１３ｇ、４６％）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４１５［ＭＨ^＋］

（ｃ）１−［２−（４−アミノ−１−ピペリジニル）エチル］−７−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−キノリンカルボニトリル塩酸塩
１，１−ジメチルエチル ｛１−［２−（４−シアノ−７−フルオロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノリニル）エチル］−４−ピペリジニル｝カルバメート（０．１１３ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を、４ＭのＨＣｌを含有する１，４−ジオキサンに溶解し、２時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、標題化合物を得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３１５［ＭＨ^＋］

（ｄ）標題化合物
１−［２−（４−アミノ−１−ピペリジニル）エチル］−７−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−キノリンカルボニトリル塩酸塩（０．０６２ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキシアルデヒド（合成に関しては、ＷＯ２００３０８７０９８、実施例３１（ｅ）を参照）（０．０２８ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の１：１クロロホルム／メタノール（６ｍｌ）中溶液に、酢酸ナトリウム（０．１０ｇ、１２ｍｍｏｌ）、酢酸（０．５ｍｌ）および３Ａシーブスを加え、混合物１時間撹拌した。ポリマー支持シアノボロヒドリド（０．１０ｇ）を加え、混合物を１８時間撹拌し、ついで、濾過し、固体をジクロロメタンで洗浄した。有機層を炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し、濃縮した。シリカのクロマトグラフィー（１０ｇ ＳＰＥ、ジクロロメタン／メタノール０−１５％での勾配溶出）により精製して生成物を得、これをジクロロメタン中に溶解し、１，４−ジオキサン中４ＭのＨＣｌで処理した。沈殿物を単離し、エーテルで洗浄し、ついで、乾燥して、標題化合物（０．０４８ｇ、５５％）を得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４７７［ＭＨ^＋］
遊離塩基ＮＭＲ：δＨ（ＣＤＣｌ_３），（２５０ＭＨｚ）１．５５（２Ｈ，ｍ），１．９（２Ｈ，ｍ），２．２５（２Ｈ，ｍ），２．６（３Ｈ，ｍ），３．０５（２Ｈ，ｍ），３．８５（２Ｈ，ｓ），４．４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．６５（２Ｈ，ｓ），４．８（２Ｈ，ｖ．ｂｒ），６．９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｓ），７．１５（１Ｈ，ｍ），７．２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３（１Ｈ，ｍ），７．９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９，６Ｈｚ）

実施例１３０ １−（２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝エチル）−７−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−キノリンカルボニトリルトリフルオロアセテート塩

（ａ）７−フルオロ−１−（２−プロパン−１−イル）−２Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−２，４（１Ｈ）−ジオン
７−フルオロ−２Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−２，４（１Ｈ）−ジオン（５．０１ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍｌ）中溶液に、０℃で、水素化ナトリウム（１．１１ｇ、２７．７ｍｍｏｌ、パラフィン中６０％）を１５分にわたって加えた。ヨウ化アリル（２．６ｍｌ、２７．７ｍｍｏｌ）を加え、溶液を２時間撹拌し、ついで、水（２００ｍｌ）中の氷（１００ｇ）に注いだ。沈殿物を回収し、水、ついでヘキサンで洗浄し、減圧下４０℃で乾燥して、標題化合物（４．５３ｇ、７４％）を灰白色固体として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２２２［ＭＨ^＋］

（ｂ）７−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−（２−プロパン−１−イル）−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸エチル
マロン酸ジメチル（２．８４ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍｌ）中溶液に、水素化ナトリウム（０．７１ｇ、１７．７ｍｍｏｌ、パラフィン中６０％）を５分間にわたって加え、溶液を０．５時間泡立つまで撹拌した。７−フルオロ−１−（２−プロパン−１−イル）−２Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−２，４（１Ｈ）−ジオン（３．９２ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）を溶液に加え、溶液を常温で１時間撹拌し、ついで、１０５℃で１８時間撹拌した。溶液を冷却し、濃縮し、得られた残渣を、酢酸エチルおよび水間で分離した。水層を２Ｎ塩酸で酸性化し、ついで、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を乾燥し、濃縮して、標題化合物を黄褐色固体として得た（４．６３ｇ、９０％）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２９２［ＭＨ^＋］

（ｃ）７−フルオロ−４−ヒドロキシ−１−（２−プロパン−１−イル）−２（１Ｈ）−キノリノン
７−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−（２−プロパン−１−イル）−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸エチル（４．４６ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）を、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（７０ｍｌ）中に懸濁させ、４時間加熱還流した。冷却した後、ｐＨを２Ｎ塩酸を用いてｐＨ６に調節し、得られた沈殿を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥して、標題化合物を灰白色固体として得た（２．７３ｇ、８１％）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２２０［ＭＨ^＋］

（ｄ）７−フルオロ−２−オキソ−１−（２−プロパン−１−イル）−１，２−ジヒドロ−４−キノリニルトリフルオロメタンスルホネート
７−フルオロ−４−ヒドロキシ−１−（２−プロパン−１−イル）−２（１Ｈ）−キノリノン（２．５７ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍｌ）中懸濁液に、トリエチルアミン（１．８ｍｌ、１２．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃に冷却した。トリフルオロメタンスルホニル無水物（２．１８ｍｌ、１２．９ｍｍｏｌ）を１５分にわたって加え、混合物を１８時間撹拌し、温度を１時間常温に保持した。溶液をブライン、ついで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し、濃縮して暗色油を得た。クロマトグラフィー（５０ｇシリカＳＰＥ、２：１ジクロロメタン／ヘキサンで溶出する）により精製して、標題化合物を透明油として得、これを固体化して、白色固体を得た（２．３１ｇ、５６％）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３５２［ＭＨ^＋］

（ｅ）７−フルオロ−２−オキソ−１−（２−オキソエチル）−１，２−ジヒドロ−４−キノリニルトリフルオロメタンスルホネート
７−フルオロ−２−オキソ−１−（２−プロパン−１−イル）−１，２−ジヒドロ−４−キノリニルトリフルオロメタンスルホネート（５．６ｇ、１６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１５０ｍｌ）および水（３０ｍｌ）中溶液に、０℃で、過ヨウ素酸ナトリウム（７．９６ｇ、３７．３ｍｍｏｌ）、ついで、四酸化オスミウム（１４．３ｍｌ、水中４％溶液）を加えた。混合物を室温に加温し、ついで、５時間撹拌した。溶液を水およびジクロロメタン間で分離し、有機層を単離し、乾燥し、濃縮して、粗生成物を得（６．０３ｇ、溶媒を含有する）、これをさらに精製することなくすぐに次の工程に用いた。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３７２［ＭＨ^＋＋Ｈ_２Ｏ］

（ｆ）１−｛２−［４−（（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１−ピペリジニル］エチル｝−７−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−キノリニルトリフルオロメタンスルホネート
粗７−フルオロ−２−オキソ−１−（２−オキソエチル）−１，２−ジヒドロ−４−キノリニルトリフルオロメタンスルホネート（５．６ｇ、１５．９ｍｍｏｌ、前工程から推定１００％）をＴＨＦ（５０ｍｌ）中に溶解し、１，１−ジメチルエチル （２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）４−ピペリジニルカルバメート（合成に関しては、ＷＯ２００４／０５８１４４、実施例９９（ｈ）を参照）（５．６０ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）、ついで、硫酸ナトリウム（約１５ｇ）を加え、２時間後、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（１２．３ｇ、５８ｍｍｏｌ）を１時間にわたって加え、溶液を１８時間撹拌した。溶液を酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し、濃縮した。クロマトグラフィー（７０ｇシリカＳＰＥ、酢酸エチルで溶出する）に付して生成物（４．８８ｇ）を得、これは不純物で汚染されていた。さらに、クロマトグラフィー（７０ｇシリカＳＰＥ、２：１酢酸エチル／ヘキサン〜酢酸エチル〜ｏ酢酸エチル／１０％メタノールでの勾配溶出）により精製して、標題化合物を透明油として得た（２．８１ｇ、２６％）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ６８７［ＭＨ^＋］

（ｇ）１，１−ジメチルエチル ｛１−［２−（４−シアノ−７−フルオロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノリニル）エチル］−４−ピペリジニル｝（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）カルバメート
１−｛２−［４−（（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１−ピペリジニル］エチル｝−７−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−キノリニルトリフルオロメタンスルホネート（０．１３１ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（０．０２７ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．０１７ｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（０．０４２ｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍｌ）中溶液を、アルゴンで脱気し、９０℃で１８時間加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチルおよびブライン間で分配した。有機層を単離し、乾燥し、濃縮した。クロマトグラフィー（１０ｇシリカＳＰＥ、酢酸エチル／メタノール０−３％で勾配溶出）により精製して、標題化合物（０．０６２ｇ、５８％）を黄色油として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５６４［ＭＨ^＋］

（ｈ）標題化合物
１，１−ジメチルエチル ｛１−［２−（４−シアノ−７−フルオロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノリニル）エチル］−４−ピペリジニル｝（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）カルバメート（０．０６１ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸（３ｍｌ）中に溶解し、１５分間撹拌し、ついで、濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、エーテルを加え、沈殿が形成した。沈殿物を濾過し、標題トリフルオロアセテート塩を灰色固体として得た（０．０３４ｇ、５４％）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４６４［ＭＨ^＋］
δＨ（ＤＭＳＯ_ｄ６），（４００ＭＨｚ）１．７９（２Ｈ，ｂｒ），２．３３（２Ｈ，ｂｒ），２．９０−３．９０（７Ｈ，ｂｒｍ），４．２（２Ｈ，ｓ），４．３３（２Ｈ，ｍ），４．４（２Ｈ，ｍ），４．５７（２Ｈ，ｂｒｓ），７．１１（１Ｈ，ｓ），７．３８（１Ｈ，ｍ），７．５（１Ｈ，ｓ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｍ），８．２１（１Ｈ，ｓ），９．３（２Ｈ，ｂｒ），９．６（１Ｈ，ｂｒ）

実施例１３１ １−（２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝エチル）−７−フルオロ−４−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン二塩酸塩

（ａ）１，１−ジメチルエチル （２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）｛１−［２−（７−フルオロ−４−メチル−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノリニル）エチル］−４−ピペリジニル｝カルバメート
１−｛２−［４−（（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１−ピペリジニル］エチル｝−７−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−キノリニルトリフルオロメタンスルホネート（調製に関しては、実施例１３０（ｆ）を参照）（０．１５５ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２ｍｌ）中溶液に、メチルボロン酸（０．０５ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０５１ｇ、０．００４ｍｍｏｌ）および三塩基性トリリン酸カリウム（０．１５５ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をアルゴンで脱気し、ついで、９０℃で１８時間加熱した。混合物を冷却し、ついで、酢酸エチルおよび水間で分配した。有機物を単離し、乾燥し、濃縮した。クロマトグラフィー（１０ｇシリカＳＰＥ、酢酸エチルで溶出）により精製して、標題化合物（０．０６２ｇ、５０％）を透明油として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５５３［ＭＨ^＋］

（ｂ）標題化合物
１，１−ジメチルエチル （２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）｛１−［２−（７−フルオロ−４−メチル−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノリニル）エチル］−４−ピペリジニル｝カルバメート（０．０６１ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、４ＭのＨＣｌを含有する１，４−ジオキサンに溶解し、１時間撹拌し、ついで、濃縮した。固体をエーテルで洗浄し、エーテルをデカントした。固体を乾燥して、標題化合物をクリーム色の固体として得た（０．０３２ｇ、８２％）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４５３［ＭＨ^＋］
δＨ（ＤＭＳＯ_ｄ６），（４００ＭＨｚ）２．３３（２Ｈ，ｍ），２．２−２．４５（２Ｈ，ｍ），２．４９（３Ｈ，ｓ），３．１５（２Ｈ，ｍ），３．３５（３Ｈ，ｍ），３．５（１Ｈ，ｍ），３．７（１Ｈ，ｍ），３．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ），４．３（２Ｈ，ｍ），４．５（２Ｈ，ｍ），４．６５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．５５（１Ｈ，ｓ），７．２（１Ｈ，ｍ），７．５（１Ｈ，ｓ），７．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２，２Ｈｚ），７．９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９，６Ｈｚ），８．４（１Ｈ，ｓ），１０．０（２Ｈ，ｂｒ），１１．０（１Ｈ，ｂｒ）

実施例１３２ １−（２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝エチル）−７−フルオロ−４−（メチルオキシ）−２（１Ｈ）−キノリノン二塩酸塩

（ａ）７−フルオロ−４−（メチルオキシ）−１−（２−プロパン−１−イル）−２（１Ｈ）−キノリノン
７−フルオロ−４−ヒドロキシ−１−（２−プロパン−１−イル）−２（１Ｈ）−キノリノン（調製としては、実施例１３０（ｃ）を参照）（１．０ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍｌ）中溶液に、０℃で、水素化ナトリウム（０．２０ｇ、５．０ｍｍｏｌ、パラフィン中６０％）を加えた。得られた溶液に、ヨウ化メチル（０．３ｍｌ、４．８ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１時間撹拌し、ついで、常温で１８時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残渣をジクロロメタンおよび水間で分配した。有機層を単離し、乾燥し、濃縮した。シリカのクロマトグラフィー（５０ｇＳＰＥ、ジクロロメタンで溶出する）に付して、標題化合物を得た（０．３８６ｇ、３６％）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２３４［ＭＨ^＋］

（ｂ）［７−フルオロ−４−（メチルオキシ）−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノリニル］アセトアルデヒド
７−フルオロ−４−（メチルオキシ）−１−（２−プロパン−１−イル）−２（１Ｈ）−キノリノン（０．３８６ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）、過ヨウ素酸ナトリウム（０．８３ｇ、３．７ｍｍｏｌ）および四酸化オスミウム（１．７ｍｌ、水中４％）の水（３ｍｌ）含有１，４−ジオキサン（１５ｍｌ）中溶液を５時間撹拌した。混合物を、ジクロロメタンおよび水間で分配した。有機層を単離し、乾燥し、濃縮して、標題化合物を得た（０．３６４ｇ、９３％）。

（ｃ）１，１−ジメチルエチル （１−｛２−［７−フルオロ−４−（メチルオキシ）−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノリニル］エチル｝−４−ピペリジニル）カルバメート
［７−フルオロ−４−（メチルオキシ）−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノリニル］アセトアルデヒド（０．３６４ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）および１，１−ジメチルエチル ４−ピペリジニルカルバメート（０．３１ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）およびメタノール（５ｍｌ）中溶液を、０．５時間撹拌した。トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（１．０ｇ、４．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５日間撹拌し、ついで、炭酸ナトリウム溶液を加え、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を単離し、乾燥し、濃縮した。残渣のクロマトグラフィー（２０ｇシリカＳＰＥ、ジクロロメタン／メタノール０−２％の勾配溶出）に付して、標題化合物（０．４０７ｇ、６３％）を得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４２０［ＭＨ^＋］

（ｄ）１−［２−（４−アミノ−１−ピペリジニル）エチル］−７−フルオロ−４−（メチルオキシ）−２（１Ｈ）−キノリノン
１，１−ジメチルエチル （１−｛２−［７−フルオロ−４−（メチルオキシ）−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノリニル］エチル｝−４−ピペリジニル）カルバメート（０．４０ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を、４ＭのＨＣｌを含有する１，４−ジオキサン（１５ｍｌ）中で５時間撹拌し、ついで、濃縮した。得られた固体を酢酸エチルおよび炭酸ナトリウム溶液間で分配し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し、濃縮して油を得、これは高度に不純物に汚染されていた。水層をｌｃ／ｍｓで分析したところ、水性フラクション中に生成物は主に残っていた。水層を濃縮し、得られた固体を、ジクロロメタン含有メタノール（１０％）で洗浄し、蒸発させて物質を得、これを１回以上ジクロロメタン含有メタノール（１０％）で洗浄した。溶液を濃縮して、標題化合物（０．１１４ｇ、３７％）を得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３２０［ＭＨ^＋］

（ｅ）１−（２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝エチル）−７−フルオロ−４−（メチルオキシ）−２（１Ｈ）−キノリノン二塩酸塩
１−［２−（４−アミノ−１−ピペリジニル）エチル］−７−フルオロ−４−（メチルオキシ）−２（１Ｈ）−キノリノン（０．０５７ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）および２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボアルデヒド（合成に関しては、ＷＯ２００４０５８１４４、実施例２（ｃ）またはＷＯ０３／０８７０９８、実施例１９（ｄ）を参照）（０．０２７ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の１：１ジクロロメタン／メタノール（４ｍｌ）中溶液を、３Ａと一緒に２時間撹拌し、ついで、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（０．１１５ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩撹拌した。溶液をジクロロメタンで希釈し、炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。水層をジクロロメタン／メタノール（１０％）で抽出し、有機層を乾燥し、濃縮した。シリカのクロマトグラフィー（２０ｇＳＰＥ、ジクロロメタン／メタノール０−２０％で勾配溶出）により精製して、標題化合物の遊離塩基を得（０．０２２ｇ）、これを、ジクロロメタン中に溶解し、１，４−ジオキサン中の４ＮのＨＣｌを添加することにより標題二塩酸塩を得た。エーテルを溶液に加え、沈殿物を回収した（０．０２２ｇ、２３％）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４６９［ＭＨ^＋］
遊離塩基ＮＭＲ：δＨ（ＣＤＣｌ_３），（４００ＭＨｚ）１．５５（２Ｈ，ｍ），２．０（３Ｈ，ｍ），２．２５（２Ｈ，ｍ），２．６（３Ｈ，ｍ），３．０５（２Ｈ，ｍ），３．８（２Ｈ，ｓ），３．９５（３Ｈ，ｓ），４．３５（６Ｈ，ｍ），５．９５（１Ｈ，ｓ），６．８（１Ｈ，ｓ），６．９（１Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ，ｍ），７．９５（１Ｈ，ｍ），８．１（１Ｈ，ｓ）

実施例１３３ ２−（｛［（（３Ｓ）−１−｛２−［６−（メチルオキシ）−３−オキソピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（３Ｈ）−イル］エチル｝−３−ピペリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−５，６−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（１Ｈ）−オン二塩酸塩

（ａ）フェニルメチル ［（（３Ｓ）−１−｛２−［６−（メチルオキシ）−３−オキソピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（３Ｈ）−イル］エチル｝−３−ピペリジニル）メチル］カルバメート
［６−（メチルオキシ）−３−オキソピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（３Ｈ）−イル］アセトアルデヒド（合成に関しては、実施例１２６（ｅ）を参照）（０．３０ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を、フェニルメチル ［（３Ｒ）−３−ピペリジニルメチル］カルバメート（調製に関しては、実施例９２（ｂ）を参照）（０．３３７ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）と１：１ＭｅＯＨ／ＤＣＭ溶液（３０ｍＬ）中で合した。過剰なＮａ_２ＳＯ_４を乾燥剤として加え、溶液を常温で１６時間撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（０．８６ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）を加え、反応物をさらに２時間撹拌した。得られた溶液を減圧下シリカゲル上で濃縮し、粗残渣を、ＤＣＭ／ＤＣＭ−ＭｅＯＨ−ＮＨ_４ＯＨ（９０：１０：１）勾配を用いるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、所望の生成物を灰白色固体として得た（０．３７ｇ、６１％）。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４５２．１（ＭＨ＋）

（ｂ）４−｛２−［（３Ｓ）−３−（アミノメチル）−１−ピペリジニル］エチル｝−６−（メチルオキシ）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
フェニルメチル ［（（３Ｓ）−１−｛２−［６−（メチルオキシ）−３−オキソピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（３Ｈ）−イル］エチル｝−３−ピペリジニル）メチル］カルバメート（０．３７ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１０ｇ）を加えた。溶液を、Ｐａｒｒ装置中、５０ＰＳＩの水素下で３時間水素化した。Ｐｄ／Ｃ触媒を濾過し、ＭｎＯ_２（０．２２ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）を加え、溶液を常温で１６時間撹拌した。ＭｎＯ_２を濾過し、粗物質（黄色油）をさらに精製することなく用いた（０．２６ｇ、２工程で９７％）
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ３１８．１（ＭＨ＋）

（ｃ）標題化合物
４−｛２−［（３Ｓ）−３−（アミノメチル）−１−ピペリジニル］エチル｝−６−（メチルオキシ）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン（０．０７２ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の１：１ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に、７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボアルデヒド（調製に関しては、実施例１２５（ｃ）を参照）（０．０４ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、および過剰のＮａ_２ＳＯ_４を加えた。溶液を常温で１６時間撹拌し、ついで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（１．６８ｇ、７．９２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液をさらに２時間撹拌した。ＬＣＭＳにより分析して、５０％の生成物であることがわかり、したがって、さらに、７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボアルデヒド（０．０４ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加え、反応液をさらに１６時間撹拌した。ついで、溶液を減圧下シリカゲル上で濃縮し、粗残渣を、ＤＣＭ／ＤＣＭ−ＭｅＯＨ−ＮＨ_４ＯＨ（９０：１０：１）勾配で溶出するカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、所望の生成物の遊離塩基を黄色油フィルムとして得た（０．０３４ｇ、３２％）。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４７９．２（ＭＨ＋）
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１．５７−１．６９（ｍ，２Ｈ）１．７３−１．８２（ｍ，１Ｈ）１．９５（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）２．１８（ｔｄ，Ｊ＝１０．９９，３．０３Ｈｚ，１Ｈ）２．５１−２．６３（ｍ，２Ｈ）２．６７−２．７５（ｍ，４Ｈ）２．８１−２．９２（ｍ，１Ｈ）２．９２−３．０１（ｍ，２Ｈ）３．２１−３．３２（ｍ，１Ｈ）３．８８−４．００（ｍ，２Ｈ）４．００−４．０５（ｍ，３Ｈ）４．５７−４．６８（ｍ，２Ｈ）６．７３（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）８．００−８．０４（ｍ，１Ｈ）８．２３（ｓ，１Ｈ）８．３６（ｓ，１Ｈ）
化合物を、遊離塩基を１：１ＤＣＭ：ＭｅＯＨ中に溶解させ、２当量の１，４−ジオキサン中４ＭのＨＣｌを添加するこによりジＨＣｌ塩に変換した。ついで、蒸発させて、乾燥した。

実施例１３４ ｃｉｓ−７−クロロ−６−｛［（｛（３ＲＳ，５ＲＳ）−１−［２−（７−フルオロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノリニル）エチル］−５−ヒドロキシ−３−ピペリジニル｝メチル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン二塩酸塩

（ａ）ｃｉｓ−（３ＲＳ，５ＲＳ）−５−ヒドロキシ−３−ピペリジンカルボン酸
５−ヒドロキシ−３−ピリジンカルボン酸メチル（１．５ｇ；１０ｍｍｏｌ）の水（４０ｍｌ）中溶液に、ＮａＯＨ（５ｍｌの６Ｎ溶液、３０ｍｍｏｌ）およびロジウム（７５０ｍｇ、アルミナ担持５％ｗｔ）を加えた。反応物を、Ｐａｒｒ装置で４５ｐｓｉのＨ_２雰囲気下で３６時間水素化した。水素をＮ_２で置換し、溶液をセライト（登録商標）のパッドで濾過し、触媒を除去した。溶液を減圧下で濃縮して、所望の化合物をナトリウム塩として得（１．５ｇ、９０％）、これをさらに精製することなく次の反応に用いた。
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ １４６（ＭＨ^＋）

（ｂ）ｃｉｓ−（３ＲＳ，５ＲＳ）−５−ヒドロキシ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−３−ピペリジンカルボン酸
０．５ＮのＮａＯＨ（１００ｍｌ）中のｃｉｓ−（３ＲＳ，５ＲＳ）−５−ヒドロキシ−３−ピペリジンカルボン酸ナトリウム塩（５．２ｇ；３１．０ｍｍｏｌ）に、クロロギ酸ベンジル（７．０ｍｌ；５０．０ｍｍｏｌ）を加え、反応物をＮ_２雰囲気下室温にて１４時間撹拌した。反応物をエチルエーテル（２×５０ｍｌ）で抽出し、６ＮのＨＣｌ（ｐＨ＝２）で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（４×１００ｍｌ）で抽出した。合した有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、溶媒を除去して、所望の化合物を得た（６．２ｇ；７２％）。
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ２８０（ＭＨ^＋）

（ｃ）ｃｉｓ−（３ＲＳ，５ＲＳ）−５−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−３−ピペリジンカルボン酸
ｃｉｓ−（３ＲＳ，５ＲＳ）−５−ヒドロキシ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−３−ピペリジンカルボン酸（０．７８ｇ；２．８ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ_３中溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（２．０ｍｌ；１５ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（１．０６ｇ；７．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をＮ_２雰囲気下室温にて１４時間撹拌した。反応物を２００ｍｌのＣＨＣｌ_３で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３、０．１ＮのＨＣｌ、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、溶媒を除去して、所望の化合物（０．８０ｇ；７３％）を無色油として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ３９４（ＭＨ^＋）

（ｄ）ｃｉｓ−フェニルメチル （３ＲＳ，５ＲＳ）−３−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジンカルボキシレート
ｃｉｓ−（３ＲＳ，５ＲＳ）−５−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−３−ピペリジンカルボン酸（０．８０ｇ；２．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）中溶液に、ＴＨＦ中１ＮのＢＨ_３・ＴＨＦ（６．０ｍｌ；６．０ｍｍｏｌ）を加え、反応物をＮ_２雰囲気下室温にて６時間撹拌した。過剰のボランをＭｅＯＨを添加してクエンチし、反応物を２時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）および水（２５ｍｌ）間で分配し、層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。溶媒を除去し、粗残渣を、０−１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を無色油として得た（５５０ｍｇ；７３％）。
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ３８０（ＭＨ^＋）

（ｅ）ｃｉｓ−フェニルメチル （３ＲＳ，５ＲＳ）−３−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］−１−ピペリジンカルボキシレート
ｃｉｓ−フェニルメチル （３ＲＳ，５ＲＳ）−３−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジンカルボキシレート（５５０ｍｇ；１．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍｌ）中溶液に、フタルイミド（２５０ｍｇ；１．７ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（４５０ｍｇ；１．７ｍｍｏｌ）、およびアゾジカルボン酸ジエチル（３００ｍｇ；１．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をＮ_２雰囲気下室温にて１６時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）および水（５０ｍｌ）間で分配し、層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。溶媒を除去し、粗残渣を、１０％−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物（６９０ｍｇ；９３％）を黄色油としてを得た。
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ５０９（ＭＨ^＋）

（ｆ）ｃｉｓ−フェニルメチル （３ＲＳ，５ＲＳ）−３−（アミノメチル）−５−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−ピペリジンカルボキシレート
ｃｉｓ−フェニルメチル （３ＲＳ，５ＲＳ）−３−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］−１−ピペリジンカルボキシレート（６６０ｍｇ；１．３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍｌ）中溶液に、無水ヒドラジン（０．２ｍｌ；６．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、窒素雰囲気下室温にて１４時間撹拌し、反応物をセライト（登録商標）のパッドで濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）および水（５０ｍｌ）間で分配し、層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。溶媒を除去して、所望の化合物（４５０ｍｇ；９２％）を淡黄色油として得、これをさらに精製することなく用いた。
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ３７９（ＭＨ^＋）

（ｇ）ｃｉｓ−フェニルメチル （３ＲＳ，５ＲＳ）−３−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−［（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）メチル］−１−ピペリジンカルボキシレート
ｃｉｓ−フェニルメチル （３ＲＳ，５ＲＳ）−３−（アミノメチル）−５−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−ピペリジンカルボキシレート（４５０ｍｇ；１．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍｌ）中溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（０．３３ｍｌ；２．４ｍｍｏｌ）、および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３１５ｍｇ；１．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をＮ_２雰囲気下室温にて６時間撹拌し、ついで、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）および水（５０ｍｌ）間で分配し、層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。溶媒を除去し、残渣を、５％−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、所望の化合物（５５０ｍｇ；９６％）を無色油として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４７９（ＭＨ^＋）

（ｈ）ｃｉｓ−１，１−ジメチルエチル ［（（３ＲＳ，５ＲＳ）−５−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝−３−ピペリジニル）メチル］カルバメート
ｃｉｓ−フェニルメチル （３ＲＳ，５ＲＳ）−３−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−［（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）メチル］−１−ピペリジンカルバメート（５５０ｍｇ；１．１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５０ｍｌ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１５０ｍｇ；１０％）を加えた。反応物を、Ｐａｒｒ装置で、４０ｐｓｉＨ_２雰囲気下１．５時間水素化した。水素をＮ_２で置換し、溶液をセライト（登録商標）のパッドで濾過して触媒を除去し、さらにＥｔＯＨ（５０ｍｌ）で抽出した。ついで、濾液を減圧下で濃縮して、所望の化合物（３９０ｍｇ；１００％）を淡黄色油として得、これをさらに精製することなく用いた。

（ｉ）ｃｉｓ−１，１−ジメチルエチル （｛（３ＲＳ，５ＲＳ）−５−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−［２−（７−フルオロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノリニル）エチル］−３−ピペリジニル｝メチル）カルバメート
ｃｉｓ−１，１−ジメチルエチル ［（（３ＲＳ，５ＲＳ）−５−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝−３−ピペリジニル）メチル］カルバメート（３５０ｍｇ；１．０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍｌ）およびＣＨＣｌ_３（８ｍｌ）中溶液に、（７−フルオロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノリニル）アセトアルデヒド（調製に関しては、実施例２（ｄ）を参照）（２００ｍｇ；１．０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を、Ｎ_２雰囲気下室温にて８時間撹拌した。Ｎａ（ＯＡｃ）_３ＢＨ（５３０ｍｇ；２．５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を窒素雰囲気下室温にてさらに１４時間撹拌した。溶媒を除去し、粗残渣を、０−１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を（４１５ｍｇ；７８％）無色油として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ５３４（ＭＨ^＋）

（ｊ）ｃｉｓ−１−｛２−［（３ＲＳ，５ＲＳ）−３−（アミノメチル）−５−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］エチル｝−７−フルオロ−２（１Ｈ）−キノリノン−塩酸塩
ｃｉｓ−１，１−ジメチルエチル （｛（３ＲＳ，５ＲＳ）−５−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−［２−（７−フルオロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノリニル）エチル］−３−ピペリジニル｝メチル）カルバメート（４１０ｍｇ；０．７８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（９ｍｌ）およびＭｅＯＨ（１ｍｌ）中溶液に、１，４−ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（１ｍｌ；４．０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を、窒素雰囲気下室温にて２時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮して、所望の化合物（２７０ｍｇ；１００％）を黄色固体として得、これをさらに精製することなく次の反応に用いた。
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ３２０（ＭＨ^＋）

（ｋ）標題化合物
ｃｉｓ−１−｛２−［（３ＲＳ，５ＲＳ）−３−（アミノメチル）−５−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］エチル｝−７−フルオロ−２（１Ｈ）−キノリノン−塩酸塩（９０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ_３（１０ｍｌ）およびＭｅＯＨ（１ｍｌ）中溶液に、７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキシアルデヒド（合成に関しては、ＷＯ２００３０６４４２１、実施例１５（ｃ）を参照）（５６ｍｇ；０．２５ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（０．２ｍｌ；１．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をＮ_２雰囲気下室温にて１６時間撹拌し、ついで、ＮａＢＨ_４（１２ｍｇ；０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１時間撹拌し、溶媒を除去し、粗残渣を、０−１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１％ＮＨ_４ＯＨ）勾配を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物の遊離塩基を得た（３５ｍｇ；２７％）。
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ５１６，５１８（ＭＨ^＋）
δＨＣＤＣｌ_３，（４００ＭＨｚ）１．８９−２．２（ｍ，５Ｈ），２．２５−２．７４（ｍ，４Ｈ），２．８０−３．３３（ｍ，３Ｈ），４．０−４．４５（ｍ，４Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），４．６０−４．７５（ｍ，２Ｈ），６．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６），７．１０（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６，６．２Ｈｚ），７．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ）
得られた遊離塩基を１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中に溶解し、ジエチルエーテル中１ＭのＨＣｌを添加することにより、標題化合物の遊離塩基をジＨＣｌ塩に変換した。ついで、蒸発させて、乾燥した。

実施例１３５ ６−（｛［（（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−｛２−［６−（メチルオキシ）−３−オキソピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（３Ｈ）−イル］エチル｝−３−ピペリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン二塩酸塩

（ａ）１，１−ジメチルエチル ３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジンカルボキシレート
スターラーバーを備える１Ｌの丸底フラスコに、１，４−ジオキサン（３００ｍＬ）中の１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（２０ｇ；０．２４１ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液に、トリエチルアミン（０．２８９ｍｍｏｌ；４０ｍＬ）を加え、０℃に冷却した。この冷却溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（０．２６５ｍｍｏｌ；５８ｇ）を加えた。反応混合物を濃縮して、４３ｇ（９９％）の生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ １２７（ｍｉｎｕｓｔ−ブチル）

（ｂ）１，１−ジメチルエチル ２−（フェニルメチル）ヘキサヒドロイソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシレートおよび１，１−ジメチルエチル ２−（フェニルメチル）ヘキサヒドロイソキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−６（２Ｈ）−カルボキシレート
スターラーバーを備えた１Ｌの丸底フラスコに、トルエン（３００ｍＬ）およびイソプロパノール（１００ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル ３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジンカルボキシレート（２５ｇ；０．１３６ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液に、トリエチルアミン（０．２０４ｍｍｏｌ；２８ｍＬ）、Ｎ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．２０４ｍｍｏｌ；３２．７ｇ）およびパラホルムアルデヒド（０．６８２ｍｏｌ；２０．５ｇ）を加え、８５℃で加熱した。３日後、生成物を位置異性体の混合物として得、カラムクロマトグラフィー（（１０％ＭｅＣＮ：４０％ＤＣＭ：５０％ヘキサン；１２．８ｇ（４３％））に付して（ｃｉｓ）−エナンチオマーを黄色油として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ３１９．２（ＭＨ^＋）

（ｃ）１，１−ジメチルエチル ３−（アミノメチル）−４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボキシレートおよび１，１−ジメチルエチル ４−（アミノメチル）−３−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボキシレート
１−ジメチルエチル ２−（フェニルメチル）ヘキサヒドロイソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシレートおよび１，１−ジメチルエチル ２−（フェニルメチル）ヘキサヒドロイソキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−６（２Ｈ）−カルボキシレート（１２．８ｇ；０．０４ｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中カルボキシレートに、２０％Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（２ｇ）を加えた。混合物を、５５ｐｓｉ常温で水素化した。粗生成物をセライトにより濾過し、減圧下で濃縮して、生成物を混合物として、黄色油を得た（８．８ｇ；９６％）。
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ２３１．３（ＭＨ^＋）

（ｄ）１，１−ジメチルエチル ４−ヒドロキシ−３−［（｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）メチル］−１−ピペリジンカルボキシレートおよび１，１−ジメチルエチル ３−ヒドロキシ−４−［（｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）メチル］−１−ピペリジンカルボキシレート
１，１−ジメチルエチル ３−（アミノメチル）−４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボキシレートおよび１，１−ジメチルエチル ４−（アミノメチル）−３−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボキシレート（８．８ｇ；０．０３８ｍｏｌ）のジクロロメタン中混合物に、トリエチルアミン（０．０４６ｍｏｌ；６．４ｍＬ）およびＮ−ベンジルオキシカルボニルオキシ−スクシニミド（０．０３５ｍｏｌ；８．８ｇ）を加え、一晩静置した。反応混合物を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、生成物を位置異性体混合物（１１ｇ；７９％）として得た。
位置異性体混合物を、分取ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ ２０ｕ １０１．６×２５０ｍｍカラム；０．１％イソプロピルアミンを有する１００％ＭｅＣＮ；４００ｍＬ／分）により分割して、１，１−ジメチルエチル ４−ヒドロキシ−３−［（｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）メチル］−１−ピペリジンカルボキシレートおよび１，１−ジメチルエチル ３−ヒドロキシ−４−［（｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）メチル］−１−ピペリジンカルボキシレートを白色固体として得た。位置異性体の構造は、ＮＯＥ（Ｎｕｃｌｅａｒ Ｏｖｅｒｈａｕｓｅｒ Ｅｆｆｅｃｔ）により確認した。
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ３６５．５（ＭＨ^＋）

（ｅ）１，１−ジメチルエチル （３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−［（｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）メチル］−１−ピペリジンカルボキシレート（Ｅ２）および１，１−ジメチルエチル （３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−［（｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）メチル］−１−ピペリジンカルボキシレート（Ｅ１）
１，１−ジメチルエチル ４−ヒドロキシ−３−［（｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）メチル］−１−ピペリジンカルボキシレートを、超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ ３０×２５０ｍｍカラム（ＣＯ_２中２０％イソプロパノール；７０ｍｌ／分；３０℃；ｕｖ、２２０ｎｍ））により分割して、Ｅ１（最初に溶出する異性体：９８％ｅｅ）およびＥ２（２番目に溶出する異性体；９４％ｅｅ）エナンチオマー（１，１−ジメチルエチル （３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−［（｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）メチル］−１−ピペリジンカルボキシレート（Ｅ２）と推定、１，１−ジメチルエチル （３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−［（｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）メチル］−１−ピペリジンカルボキシレート（Ｅ１）と推定）を白色固体として得た。
Ｅ２異性体：
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．３７（ｓ，９Ｈ）１．４０−１．５１（ｍ，２Ｈ）１．５６（ｄ，Ｊ＝１５．４１Ｈｚ，２Ｈ）２．９０−３．０２（ｍ，２Ｈ）３．０６−３．１５（ｍ，１Ｈ）３．５９（ｓ，２Ｈ）３．８０（ｓ，１Ｈ）４．６５（ｓ，１Ｈ）５．０２（ｓ，２Ｈ）７．２１（ｔ，Ｊ＝５．４３Ｈｚ，１Ｈ）７．２９−７．４０（ｍ，５Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ３６５．５（ＭＨ^＋）
旋光度：
［α］ｄ＝−７．８°（メタノール，Ｃ＝１．００，２０℃）
Ｅ１異性体：
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．３７（ｓ，９Ｈ）１．４１−１．５１（ｍ，１Ｈ）１．５４（ｓ，２Ｈ）２．９０−３．０１（ｍ，２Ｈ）３．０４−３．１４（ｍ，１Ｈ）３．５７（ｄ，Ｊ＝１７．１８Ｈｚ，１Ｈ）３．８０（ｓ，１Ｈ）４．６４（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）５．０２（ｓ，２Ｈ）７．２１（ｔ，Ｊ＝５．４３Ｈｚ，１Ｈ）７．２９−７．３９（ｍ，５Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ３６５．５（ＭＨ^＋）
旋光度：
［α］ｄ＝＋７．５°（メタノール，Ｃ＝１．００，２０℃）

（ｆ）フェニルメチル ｛［（３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−ピペリジニル］メチル｝カルバメート
１，１−ジメチルエチル （３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−［（｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）メチル］−１−ピペリジンカルボキシレート（Ｅ２）（５００ｍｇ；１．３７ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、２０ｍＬのＴＦＡ／ＤＣＭ（５０％）を得た。反応混合物を１時間撹拌し、ついで、濃縮した。粗生成物をクロロホルム中に溶解し、５００ｍｇのＭＰ−カルボキシレート樹脂（２．９ｍｍｏｌ／ｇ）を加え、一晩撹拌した。濾過し、濃縮して、生成物を遊離塩基として得た（３７０ｍｇ；１００％）。
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ２６５．４（ＭＨ^＋）

（ｇ）フェニルメチル ［（（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−｛２−［６−（メチルオキシ）−３−オキソピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（３Ｈ）−イル］エチル｝−３−ピペリジニル）メチル］カルバメート
［６−（メチルオキシ）−３−オキソピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（３Ｈ）−イル］アセトアルデヒド（調製に関しては、実施例１２６（ｅ）を参照）（０．２７８ｇ；１．２７ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）および無水ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中混合物に、フェニルメチル ｛［（３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−ピペリジニル］メチル｝カルバメート（０．３７ｇ；１．４ｍｍｏｌ）および無水硫酸ナトリウムを加えた。反応物を一晩撹拌した。粗中間体を、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（２．５４ｍｍｏｌ；０．５３８ｇ）で処理し、２時間撹拌した。カラムクロマトグラフィー（９０：１０：０．５：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ）に付して、淡黄色油として２３４ｍｇ（４０％）の生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４６８．３（ＭＨ^＋）

（ｈ）４−｛２−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−（アミノメチル）−４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］エチル｝−６−（メチルオキシ）−１，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（２Ｈ）−オン
フェニルメチル ［（（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−｛２−［６−（メチルオキシ）−３−オキソピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（３Ｈ）−イル］エチル｝−３−ピペリジニル）メチル］カルバメート
（２３４ｍｇ；０．５０２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ中溶液に、２０％Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（１００ｍｇ）を加えた。混合物を、１ａｔｍのＨ_２雰囲気下常温で一晩水素化した。粗生成物をセライトにより濾過し、エタノールで洗浄し、減圧下で濃縮して、生成物（１７０ｍｇ；１００％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ３３６（ＭＨ^＋）

（ｉ）４−｛２−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−（アミノメチル）−４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］エチル｝−６−（メチルオキシ）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
４−｛２−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−（アミノメチル）−４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］エチル｝−６−（メチルオキシ）−１，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（２Ｈ）−オン（１７０ｍｇ；０．５０８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ：ＭｅＯＨ：１０：１中溶液に、ＭｎＯ_２（１５６ｍｇ；１．５２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、Ｎ_２雰囲気下常温で２日間撹拌し、濾過し、濃縮して、生成物を得た（１４２ｍｇ；８４％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ１．２６−１．３６（ｍ，１Ｈ）１．６８−１．７９（ｍ，２Ｈ）１．８６−１．９８（ｍ，２Ｈ）２．００−２．１１（ｍ，１Ｈ）２．５４（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，２Ｈ）２．７５（ｔｄ，Ｊ＝１２．５７，５．９４Ｈｚ，２Ｈ）２．８７−２．９８（ｍ，２Ｈ）３．１３（ｄｄ，Ｊ＝１２．８８，６．８２Ｈｚ，１Ｈ）３．３７（ｓ，１Ｈ）３．９０−３．９８（ｍ，Ｊ＝４．０４，３．６６，３．４７，３．４７Ｈｚ，１Ｈ）４．０４−４．０９（ｍ，３Ｈ）４．５３−４．５９（ｍ，１Ｈ）４．６１−４．６８（ｍ，１Ｈ）６．７７−６．８６（ｍ，１Ｈ）８．０３−８．１２（ｍ，２Ｈ）

（ｊ）標題化合物
［４−｛２−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−（アミノメチル）−４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］エチル｝−６−（メチルオキシ）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン（０．０７３ｇ；０．２２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３ｍＬ）中混合物に、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキシアルデヒド（ＷＯ２００４０５８１４４、実施例７（ｄ）（０．０４７ｇ；０．２４２ｍｍｏｌ）および硫酸ナトリウムを加えた。反応物を３日間撹拌した。粗中間体をトリアセトキシボロヒドリドナトリウム（０．４４ｍｍｏｌ；９３ｍｇ）で処理し、一晩撹拌した。カラムクロマトグラフィー（９５：５：１：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ）に付して、２４ｍｇ（２１％）の生成物を遊離塩基として得た。二ＨＣｌ塩を、４ＮのＨＣｌ／１，４−ジオキサン（０．０２３ｍＬ）を添加することにより形成して、標題化合物を黄色固体として得た（３２．７ｍｇ）。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ１．６７−１．７８（ｍ，２Ｈ）１．８６−１．９７（ｍ，Ｊ＝６．５１，６．１６，６．１６，３．１６Ｈｚ，１Ｈ）２．４７（ｄ，Ｊ＝９．３５Ｈｚ，１Ｈ）２．５３（ｄｄ，Ｊ＝１２．００，６．４４Ｈｚ，１Ｈ）２．６６（ｓ，２Ｈ）２．７５（ｄｄ，Ｊ＝１２．００，６．６９Ｈｚ，２Ｈ）２．８１（ｔ，Ｊ＝６．９５Ｈｚ，２Ｈ）３．３７（ｓ，２Ｈ）３．５１−３．５４（ｍ，２Ｈ）３．７４（ｓ，２Ｈ）３．８９−３．９５（ｍ，１Ｈ）４．０３−４．０７（ｍ，３Ｈ）４．６３（ｔｄ，Ｊ＝１２．４４，５．９４Ｈｚ，２Ｈ）６．８１（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）７．０１（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．６８（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）８．０７（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）８．０９（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ５１２．５（ＭＨ^＋）

実施例１３６ ６−（｛［（（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−｛２−［６−（メチルオキシ）−３−オキソピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（３Ｈ）−イル］エチル｝−３−ピペリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン二塩酸塩

［４−｛２−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−（アミノメチル）−４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］エチル｝−６−（メチルオキシ）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン（調製に関しては、実施例１３５（ｉ）を参照；０．０７２ｇ；０．２２ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）および無水ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中混合物に、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキシアルデヒド３（合成に関しては、ＷＯ２００３０８７０９８、実施例３１（ｅ）を参照）（０．０４２ｇ；０．２３８ｍｍｏｌ）および無水硫酸ナトリウムを加えた。反応物を、Ｎ_２雰囲気下で１８時間撹拌した。粗中間体をトリアセトキシボロヒドリドナトリウム（０．４４ｍｍｏｌ；９３ｍｇ）で処理し、２時間撹拌した。生成物をカラムクロマトグラフィー（９５：５：１：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ）に付して、淡黄色油として、２４ｍｇ（２２％）の標題化合物の遊離塩基を得た。二ＨＣｌ塩を、４ＮのＨＣｌ／１，４−ジオキサン（０．０２４ｍＬ）を添加することにより形成して、標題化合物を黄色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ１．６７−１．７８（ｍ，２Ｈ）１．９１（ｔｄ，Ｊ＝６．２５，３．１６Ｈｚ，１Ｈ）２．４７（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ）２．５３（ｄｄ，Ｊ＝１２．００，６．４４Ｈｚ，１Ｈ）２．６８（ｓ，２Ｈ）２．７５（ｄｄ，Ｊ＝１２．００，６．６９Ｈｚ，１Ｈ）２．８１（ｔ，Ｊ＝６．９５Ｈｚ，２Ｈ）３．３７（ｓ，２Ｈ）３．７１（ｓ，２Ｈ）３．９２（ｄ，Ｊ＝４．２９Ｈｚ，１Ｈ）４．０３−４．０８（ｍ，３Ｈ）４．５９−４．６６（ｍ，４Ｈ）６．８１（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）６．９６（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）７．２６（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）８．０６−８．１１（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４９６．５（ＭＨ^＋）

実施例１３７ ４−［２−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−｛［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］メチル｝−４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）エチル］−６−（メチルオキシ）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン二塩酸塩

［４−｛２−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−（アミノメチル）−４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］エチル｝−６−（メチルオキシ）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン（調製に関しては、実施例１３５（ｉ）を参照；０．１５７ｇ；０．４７１ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（２０ｍＬ）および無水ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中混合物に、２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボアルデヒド（合成に関しては、ＷＯ２００４０５８１４４、実施例２（ｃ）またはＷＯ０３／０８７０９８、実施例１９（ｄ）を参照）（０．０４２ｇ；０．４７１ｍｍｏｌ）および活性４Ａシーブスを加えた。反応物を、Ｎ_２雰囲気下で１８時間撹拌した。粗中間体をトリアセトキシボロヒドリドナトリウム（０．９４２ｍｍｏｌ；１９９ｍｇ）で処理し、２時間撹拌した。生成物をカラムクロマトグラフィー（９０：１０：０．５：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ）に付して淡黄色油として２４ｍｇ（１１％）の標題化合物の遊離塩基を得た。二ＨＣｌ塩を、１ＮのＨＣｌ／エーテル（０．０９８ｍＬ）を添加することにより形成して、標題化合物を明褐色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ２．０５−２．１６（ｍ，２Ｈ）２．６４（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，１Ｈ）３．３５−３．４４（ｍ，５Ｈ）３．７４（ｔ，Ｊ＝５．９４Ｈｚ，２Ｈ）３．８２（ｄ，Ｊ＝１１．６２Ｈｚ，１Ｈ）４．００（ｄ，Ｊ＝１０．３６Ｈｚ，１Ｈ）４．０８−４．１８（ｍ，４Ｈ）４．２２（ｓ，１Ｈ）４．５２−４．６１（ｍ，４Ｈ）４．６３−４．７１（ｍ，３Ｈ）６．８９（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）７．７９−７．８５（ｍ，１Ｈ）８．１２−８．２１（ｍ，２Ｈ）８．５６−８．６４（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４９２．８（ＭＨ^＋）

実施例１３８ １−［２−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−｛［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］メチル｝−４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）エチル］−７−フルオロ−２（１Ｈ）−キノリノン二塩酸塩

（ａ）フェニルメチル （｛（３Ｓ，４Ｒ）−１−［２−（７−フルオロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノリニル）エチル］−４−ヒドロキシ−３−ピペリジニル｝メチル）カルバメート
フェニルメチル ｛［（３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−ピペリジニル］メチル｝カルバメート（調製に関しては、実施例１３５（ｆ）を参照；０．７２ｇ；２．７２ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）および無水ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中混合物に、（７−フルオロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノリニル）アセトアルデヒド（調製に関しては、実施例８８（ａ）を参照）（０．５５９ｇ；２．７２ｍｍｏｌ）および活性化４Ａシーブスを加えた。反応物をＮ_２雰囲気下で１８時間撹拌した。粗中間体を、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（２．７２ｍｍｏｌ；５７７ｍｇ）で処理し、２時間撹拌した。生成物を、カラムクロマトグラフィー（９０：１０：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）に付して、淡黄色油として３０６ｍｇ（２５％）の生成物をその遊離塩基として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４５４．３（ＭＨ^＋）

（ｂ）１−｛２−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−（アミノメチル）−４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］エチル｝−７−フルオロ−２（１Ｈ）−キノリノン
フェニルメチル （｛（３Ｓ，４Ｒ）−１−［２−（７−フルオロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノリニル）エチル］−４−ヒドロキシ−３−ピペリジニル｝メチル）カルバメート（上記のように調製した）（３０６ｍｇ；０．６７５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中溶液に、２０％Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（７０ｍｇ）を加えた。混合物を、１ａｔｍのＨ_２雰囲気下常温で３時間水素化した。粗生成物をセライトにより濾過し、エタノールで洗浄し、減圧下で濃縮して、生成物を淡黄色油として得た（２１０ｍｇ；９５％）。
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ３２０．３（ＭＨ^＋）

（ｃ）１−［２−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−｛［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］メチル｝−４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）エチル］−７−フルオロ−２（１Ｈ）−キノリノン
１−｛２−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−（アミノメチル）−４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］エチル｝−７−フルオロ−２（１Ｈ）−キノリノン（０．２１０ｇ；０．６５７ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）および無水ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中混合物に、２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボアルデヒド（合成に関しては、ＷＯ２００４０５８１４４、実施例２（ｃ）またはＷＯ０３／０８７０９８、実施例１９（ｄ）を参照）；０．１０９ｇ；０．６５７ｍｍｏｌ）および４Ａシーブスを加えた。反応物をＮ_２雰囲気下で１８時間撹拌した。粗中間体をトリアセトキシボロヒドリドナトリウム（１．３１ｍｍｏｌ；２７８ｍｇ）で処理して、２時間撹拌した。生成物をカラムクロマトグラフィー（９５：５：１：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ）に付して淡黄色油として１５９ｍｇ（５２％）の標題化合物の遊離塩基を得た。二ＨＣｌ塩を４ＮのＨＣｌ／１，４−ジオキサン（０．１７０ｍｌ）を添加することにより調製して、標題化合物を白色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ２．０５−２．１６（ｍ，２Ｈ）２．５９（ｄ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，１Ｈ）３．２２−３．３０（ｍ，２Ｈ）３．３５−３．４６（ｍ，３Ｈ）３．５７−３．６３（ｍ，３Ｈ）３．９７−４．０５（ｍ，１Ｈ）４．２２（ｓ，１Ｈ）４．４９−４．５６（ｍ，５Ｈ）４．５８−４．６６（ｍ，３Ｈ）６．７０（ｄ，Ｊ＝９．３５Ｈｚ，１Ｈ）７．１８（ｔｄ，Ｊ＝８．４６，２．２７Ｈｚ，１Ｈ）７．５７（ｄｄ，Ｊ＝１１．１２，２．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．６６（ｓ，１Ｈ）７．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．７２，６．１９Ｈｚ，１Ｈ）８．００（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ）８．５２（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４６９．３（ＭＨ^＋）

実施例１３９ ６−｛［（｛（３Ｓ，４Ｒ）−１−［２−（７−フルオロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノリニル）エチル］−４−ヒドロキシ−３−ピペリジニル｝メチル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン二塩酸塩

１−｛２−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−（アミノメチル）−４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］エチル｝−７−フルオロ−２（１Ｈ）−キノリノン（調製に関しては、実施例１３８（ｂ）を参照；０．０６６ｇ；０．２０７ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）および無水ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中混合物に、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキシアルデヒド３（合成に関しては、ＷＯ２００３０８７０９８、実施例３１（ｅ）を参照）（０．０３７ｇ；０．２０７ｍｍｏｌ）および４Ａシーブスを加えた。反応物をＮ_２雰囲気下で１８時間撹拌した。粗中間体を、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（０．４１４ｍｍｏｌ；８８ｍｇ）で処理し、２時間撹拌した。生成物を、カラムクロマトグラフィー（９５：５：１：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ）に付して淡黄色油として２４ｍｇ（２４％）の標題化合物の遊離塩基を得た。二ＨＣｌ塩を、４ＮのＨＣｌ／１，４−ジオキサン（０．０２５ｍＬ）を滴下することにより調製して、標題化合物を灰白色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ１．７７（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ）１．８２（ｓ，１Ｈ）２．２９（ｄ，Ｊ＝３．０３Ｈｚ，２Ｈ）２．７４（ｓ，１Ｈ）２．８８（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，４Ｈ）２．９８（ｓ，１Ｈ）３．１１−３．２０（ｍ，２Ｈ）３．９３−４．０２（ｍ，１Ｈ）４．４４（ｓ，１Ｈ）４．６０−４．６９（ｍ，１Ｈ）４．７２（ｓ，３Ｈ）６．６６（ｄ，Ｊ＝９．３５Ｈｚ，１Ｈ）７．１０−７．１６（ｍ，３Ｈ）７．３９−７．４７（ｍ，３Ｈ）７．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，６．３２Ｈｚ，１Ｈ）７．９３（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４８２．１（ＭＨ^＋）

実施例１４０ １−［２−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−｛［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］メチル｝−４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）エチル］−７−フルオロ−２（１Ｈ）−キノリノン二塩酸塩

（ａ）フェニルメチル ｛［（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−ピペリジニル］メチル｝カルバメート
１，１−ジメチルエチル （３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−［（｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）メチル］−１−ピペリジンカルボキシレート（調製に関しては、実施例１３５（ｅ）を参照）（１ｇ；２．７４ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、１００ｍＬのＴＦＡ／ＤＣＭ（５０％）を加えた。反応混合物を１時間撹拌し、ついで、濃縮した。粗生成物を、６ＮのＮａＯＨを添加することにより塩基性化し、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機フラクションを無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し濃縮して、生成物を透明油として得た（６０７ｍｇ；８４％）。
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ２６５．４（ＭＨ^＋）

（ｂ）フェニルメチル （｛（３Ｒ，４Ｓ）−１−［２−（７−フルオロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノリニル）エチル］−４−ヒドロキシ−３−ピペリジニル｝メチル）カルバメート
フェニルメチル ｛［（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−ピペリジニル］メチル｝カルバメート（０．６０７ｇ；２．２９ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（２０ｍＬ）および無水ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中溶液に、（７−フルオロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノリニル）アセトアルデヒド（調製に関しては、実施例８８（ａ）を参照）（０．４７１ｇ；２．２９ｍｍｏｌ）および活性化４Ａシーブスを加えた。反応物を、Ｎ_２雰囲気下で１８時間撹拌した。粗中間体を、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（４．４８ｍｍｏｌ；９７１ｍｇ）で処理し、２時間撹拌した。生成物を、カラムクロマトグラフィー（９５：５：０．５ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ）に付して淡黄色油として５２５ｍｇ（５０％）の生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４５４．３（ＭＨ^＋）

（ｃ）１−｛２−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（アミノメチル）−４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］エチル｝−７−フルオロ−２（１Ｈ）−キノリノン
フェニルメチル （｛（３Ｒ，４Ｓ）−１−［２−（７−フルオロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノリニル）エチル］−４−ヒドロキシ−３−ピペリジニル｝メチル）カルバメート（５２５ｍｇ；１．１６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中溶液に、２０％Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（１００ｍｇ）を加えた。混合物を、１ａｔｍのＨ_２雰囲気下常温で２時間水素化した。粗生成物を、セライトにより濾過し、エタノールで洗浄し、減圧下で濃縮して、生成物を淡黄色油として得た（３５６ｍｇ；９６％）。
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ３２０．３（ＭＨ^＋）

（ｄ）標題化合物
１−｛２−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（アミノメチル）−４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］エチル｝−７−フルオロ−２（１Ｈ）−キノリノン（０．１０４ｇ；０．３２６ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）および無水ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中混合物に、２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボアルデヒド（合成に関しては、ＷＯ２００４０５８１４４、実施例２（ｃ）またはＷＯ０３／０８７０９８、実施例１９（ｄ）を参照）（０．０５４ｇ；０．３２６ｍｍｏｌ）および４Ａシーブスを加えた。反応物を、Ｎ_２雰囲気下で１８時間撹拌した。粗中間体を、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（０．３２６ｍｍｏｌ；７２ｍｇ）で処理し、２時間撹拌した。生成物をカラムクロマトグラフィー（９０：１０：１：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ）に付して、淡黄色油として２７ｍｇ（１８％）の標題化合物の遊離塩基を得た。二ＨＣｌ塩を１ＮのＨＣｌ／エーテル（０．１１３ｍＬ）を添加することにより形成して、標題化合物を灰白色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ２．１１（ｓ，２Ｈ）２．５９（ｓ，１Ｈ）３．６０（ｓ，３Ｈ）３．６９（ｓ，２Ｈ）３．９９（ｓ，１Ｈ）４．２１（ｓ，２Ｈ）４．５０（ｓ，６Ｈ）４．６０（ｓ，３Ｈ）６．７０（ｄ，Ｊ＝９．３５Ｈｚ，１Ｈ）７．１８（ｔｄ，Ｊ＝８．４６，２．２７Ｈｚ，１Ｈ）７．５２−７．６３（ｍ，３Ｈ）７．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，６．３２Ｈｚ，１Ｈ）８．０１（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ）８．４６（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４６９．３（ＭＨ^＋）

実施例１４１Ａ６−｛［（｛（３Ｒ，４Ｓ）−１−［２−（７−フルオロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノリニル）エチル］−４−ヒドロキシ−３−ピペリジニル｝メチル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン二塩酸塩

１−｛２−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（アミノメチル）−４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］エチル｝−７−フルオロ−２（１Ｈ）−キノリノン（調製に関しては、実施例１４０（ｃ）を参照）（０．１０６ｇ；０．３３２ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）および無水ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中混合物に、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボアルデヒド（０．０５９ｇ；０．３３２ｍｍｏｌ）および４Ａシーブスを加えた。反応物をＮ_２雰囲気下で１８時間撹拌した。粗中間体をトリアセトキシボロヒドリドナトリウム（０．３３２ｍｍｏｌ；７０ｍｇ）で処理し、２時間撹拌した。生成物を、カラムクロマトグラフィー（９０：１０：１：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ）により精製して、淡黄色油として８７ｍｇ（５４％）の標題化合物の遊離塩基を得た。二ＨＣｌ塩を、１ＮのＨＣｌ／エーテル（０．３６１ｍＬ）を添加して形成して、標題化合物を灰白色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ２．０９（ｓ，１Ｈ）２．１６（ｓ，１Ｈ）２．６０（ｓ，１Ｈ）３．１９（ｓ，１Ｈ）３．３４（ｓ，１０Ｈ）３．６０（ｓ，２Ｈ）３．９７（ｓ，１Ｈ）４．２０（ｓ，１Ｈ）４．３５（ｓ，２Ｈ）４．７３（ｓ，２Ｈ）４．８０（ｓ，１Ｈ）６．７６（ｄ，Ｊ＝９．３５Ｈｚ，１Ｈ）７．１２−７．２１（ｍ，２Ｈ）７．４０（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）７．５９（ｄｄ，Ｊ＝１１．３７，２．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．７２，６．１９Ｈｚ，１Ｈ）８．０１（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４８２．２（ＭＨ^＋）

実施例１４１Ｂ６−｛［（｛（３Ｒ，４Ｓ）−１−［２−（７−フルオロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノリニル）エチル］−４−ヒドロキシ−３−ピペリジニル｝メチル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オントリフルオロアセテート
１−｛２−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（アミノメチル）−４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］エチル｝−７−フルオロ−２（１Ｈ）−キノリノン（調製に関しては、実施例１４０（ｃ）を参照）および３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボアルデヒドを、一般的に実施例１４１Ａに記載のように反応させた生成物を、アセトニトリル−水−ＴＦＡで溶出するＨＰＬＣにより精製し、ついで、溶媒を蒸発させて、標題トリフルオロアセテート塩を得た。

表５：特記しない限り、実施例１４２〜２５３、２５５〜２５６、および２５９〜２８１を特定の出発物質から、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護主要部に関しては実施例１２１（ｃ）〜（ｅ）の一般法、またはベンジル−オキシカルボニル保護主要部に関しては実施例６１（ｂ）〜（ｄ）の一般法により調製した。

調製Ａ：４−クロロ−６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボアルデヒド

（ａ）３−エチル １，１−ジメチル１，１，３−プロパントリカルボキシレート
マロン酸ジメチル（２．５ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（０．０３８ｇ、０．９５ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）を加えた。反応物を常温で１５分間撹拌した。分離漏斗で、アクリル酸エチルを無水ＴＨＦ（１ｍＬ）中に溶解し、ついで、３０分にわたってマロン酸ジメチル溶液に滴下した。反応物を常温で１６時間撹拌し、ついで、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）中に溶解し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液およびブラインで洗浄した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配を用いるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、所望の化合物を無色油として得た（１．６８ｇ、７７％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１．２４（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ）２．２０（ｑ，Ｊ＝７．２４Ｈｚ，２Ｈ）２．３７（ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，２Ｈ）３．４７（ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ）３．７０−３．７５（ｍ，６Ｈ）４．１２（ｑ，Ｊ＝７．２４Ｈｚ，２Ｈ）

（ｂ）（２Ｅ）−３−フェニル−２−プロペンイミダミド
桂皮酸ニトリル（２５．０ｇ、１９４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（エタノール）（２００ｍＬ）中に溶解し、溶液を０℃に冷却し、ＨＣｌガスを溶液に３０分間通気した。溶液を常温で１６時間撹拌し、ついで、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中に溶解し、０℃に冷却し、ｆＮＨ_３／ＭｅＯＨ（７Ｍ、６９ｍＬ、４８４ｍｍｏｌ）の溶液を滴下漏斗で滴下した。添加して、溶液を常温に加温し、得られたＮＨ_４Ｃｌを濾過した。溶液を減圧下で濃縮し、得られた白色固体をさらに精製することなく用いた（２６ｇ 粗）。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ １４７．４（ＭＨ＋）

（ｃ）３−｛４−ヒドロキシ−６−オキソ−２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジニル｝プロパン酸エチル
３−エチル １，１−ジメチル １，１，３−プロパントリカルボキシレート（１．６５ｇ、７．１１ｍｍｏｌ）および（２Ｅ）−３−フェニル−２−プロペンイミダミド（１．０４ｇ、７．１１ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３６ｍＬ）中に合した。トリエチルアミン（１．９８ｍＬ、１４．２ｍｍｏｌ）を加え、溶液を３時間加熱還流したが、ＬＣＭＳによると変化はなかった。溶液を室温に冷却し、ＭｅＯＨ中ＮａＯＭｅ（１．０ｍＬ、５．３３ｍｍｏｌ、２５％ｗｔ溶液）で処理し、溶液をさらに４時間還流した。さらにＭｅＯＨ中ＮａＯＭｅ（１．０ｍＬ、５．３３ｍｍｏｌ、２５％ｗｔ溶液）を加え、溶液を１６時間還流した。この後、黄色沈殿を濾過し、母液を１ＮのＨＣｌでｐＨ２に酸性化し、溶液を減圧下で濃縮した。得られた物質を黄色固体を合し、さらに精製することなく用いた。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ３１５．２（ＭＨ＋）

（ｄ）３−｛４，６−ジクロロ−２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−５−ピリミジニル｝プロパン酸エチル
粗３−｛４−ヒドロキシ−６−オキソ−２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジニル｝プロパン酸エチルを、ＰＯＣｌ_３（２５ｍＬ）中に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（０．９ｍＬ、７．１ｍｍｏｌ）をゆっくりと溶液に加えた。反応物を２時間加熱還流し、常温に冷却した後、得られた溶液を注意深くゆっくりと氷水に加えて、過剰のＰＯＣｌ_３をクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配を用いるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、所望の化合物を黄色固体として得た（０．４８ｇ、２工程で１９％）。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ３５１．４（ＭＨ＋）

（ｅ）３−｛４，６−ジクロロ−２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−５−ピリミジニル｝−１−プロパノール
３−｛４，６−ジクロロ−２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−５−ピリミジニル｝プロパン酸エチル（０．３５ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、−７８℃で、ＴＨＦ中１Ｎの水素化アルミニウムリチウムの溶液（２．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を窒素雰囲気下で１時間撹拌し、０℃に加温した。０℃で２時間後、反応物を５ｍＬのメタノールおよび２ｍＬの水によりクエンチした。反応物を減圧下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃおよびブライン間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物を黄色固体として得（２７５ｍｇ、８６％）、さらに精製することなく用いた。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ３０９．０，３１１．０（ＭＨ＋）

（ｆ）４−クロロ−２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［２，３−ｄ］ピリミジン
３−｛４，６−ジクロロ−２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−５−ピリミジニル｝−１−プロパノール（２７５ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（０．５０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を６０℃で加熱して、窒素雰囲気下１６時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、濃縮して、ほとんどのＤＭＦを除去し、残渣をＥｔＯＡｃおよび水間で分配した。水層をさらにＥｔＯＡｃ（２×）で抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。ついで、粗残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配を用いるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、所望の化合物を黄色固体として得た（０．２１ｇ、８８％）。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ２７２．９（ＭＨ＋）

（ｇ）４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボアルデヒド
４−クロロ−２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［２，３−ｄ］ピリミジン（０．２１ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を２：１の１，４−ジオキサン／水（６ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ＮａＩＯ_４（０．５０ｇ、２．４ｍｍｏｌ）および触媒ＯｓＯ_４（０．２５ｍＬ、４％水溶液）を加え、ついで、溶液を常温で２時間撹拌した。反応溶液を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４×）で抽出した。有機層を合し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。ついで、粗残渣を、ＤＣＭ−ＭｅＯＨ（９０：１０）を用いるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、所望の化合物を灰白色固体として得た（０．０５５ｇ、３６％）。

調製Ｂ：ｃｉｓ−４−｛２−［（３ＲＳ，５ＳＲ）−３−（アミノメチル）−５−（メチルオキシ）−１−ピペリジニル］エチル｝−６−（メチルオキシ）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン

（ａ）Ｃｉｓ−フェニルメチル （３ＲＳ，５ＳＲ）−３−［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］−５−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボキシレート
ｃｉｓ−フェニルメチル （３ＲＳ，５ＳＲ）−３−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］−１−ピペリジンカルボキシレート（調製に関しては、実施例１３４（ｅ）を参照）（０．９２ｇ、１．８ｍｍｏｌ）の１０ｍＬのＴＨＦ中溶液に、０℃で、ＴＨＦ中１Ｎのテトラブチルアンモニウムフルオライド溶液（４ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を窒素雰囲気下で室温に２時間にわたって加温した。反応物をＥｔＯＡｃおよび飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液間で分配した。有機相を分離し、飽和ＮａＨＣＯ_３およびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗残渣を、５−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物（３８０ｍｇ；５４％）を無色油として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ３９５．１（ＭＨ^＋）

（ｂ）Ｃｉｓ−フェニルメチル （３ＲＳ，５ＲＳ）−３−［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］−５−（メチルオキシ）−１−ピペリジンカルボキシレート
ｃｉｓ−フェニルメチル （３ＲＳ，５ＳＲ）−３−［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］−５−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボキシレート（３８０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の５ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２中溶液に、ヨウドメタン（１ｍＬ、１６．１ｍｍｏｌ）およびＡｇ_２Ｏ（１．１５ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を窒素雰囲気下室温にて４８時間撹拌した。反応混合物をセライト（登録商標）のパッドで濾過し、これを２５ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄し、減圧下で濃縮した。粗残渣を、１０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物（２１０ｍｇ；５３％）を無色油として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４０９．３（ＭＨ^＋）

（ｃ）Ｃｉｓ−２−｛［（３ＲＳ，５ＳＲ）−５−（メチルオキシ）−３−ピペリジニル］メチル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
ｃｉｓ−フェニルメチル （３ＲＳ，５ＳＲ）−３−［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］−５−（メチルオキシ）−１−ピペリジンカルボキシレート（２１０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ；１０％）を加えた。反応物をＰａｒｒ装置で、４５ｐｓｉのＨ_２雰囲気下で３時間水素化した。水素をＮ_２で置換し、溶液をセライト（登録商標）のパッドで濾過して触媒を除去し、これをさらにＥｔＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄した。ついで、濾液を減圧下で濃縮して、所望の化合物（１２５ｍｇ；９０％）を無色油として得、これをさらに精製することなく用いた。
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ２７４．９（ＭＨ^＋）

（ｄ）２−［（（３ＲＳ，５ＳＲ）−５−（メチルオキシ）−１−｛２−［６−（メチルオキシ）−３−オキソピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（３Ｈ）−イル］エチル｝−３−ピペリジニル）メチル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
ｃｉｓ−２−｛［（３ＲＳ，５ＳＲ）−５−（メチルオキシ）−３−ピペリジニル］メチル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（１２５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍｌ）およびＣＨＣｌ_３（５ｍｌ）中溶液に、［６−（メチルオキシ）−３−オキソピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（３Ｈ）−イル］アセトアルデヒド（調製に関しては、実施例１２６（ｅ）を参照）（１００ｍｇ；０．５０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を、Ｎ_２雰囲気下室温にて４時間撹拌した。Ｎａ（ＯＡｃ）_３ＢＨ（２１０ｍｇ；１．０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を窒素雰囲気下室温にてさらに１４時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５ｍＬ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）間で分配し、さらに、水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）で抽出し、合した有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥した。溶媒を除去し、粗残渣を、０−１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物（１１０ｍｇ；５５％）を無色油として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４７８．２（ＭＨ^＋）

（ｅ）ｃｉｓ−４−｛２−［（３ＲＳ，５ＳＲ）−３−（アミノメチル）−５−（メチルオキシ）−１−ピペリジニル］エチル｝−６−（メチルオキシ）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
２−［（（３ＲＳ，５ＳＲ）−５−（メチルオキシ）−１−｛２−［６−（メチルオキシ）−３−オキソピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（３Ｈ）−イル］エチル｝−３−ピペリジニル）メチル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（１１０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）中溶液に、無水ヒドラジン（０．５ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を４０℃に加温し、窒素雰囲気下で２４時間撹拌した。反応物をセライト（登録商標）のパッドで濾過し、濾液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）間で分配した。さらに、水層をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出して、合した有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥した。溶媒を除去して、所望の化合物（６２ｍｇ；７７％）を黄褐色固体として得、これをさらに精製することなく用いた。
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ３４８．０（ＭＨ^＋）

調製Ｃ：［７−（メチルオキシ）−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノキサリニル］アセトアルデヒド
（ａ）７−（メチルオキシ）−２（１Ｈ）−キノキサリノンおよび６−（メチルオキシ）−２（１Ｈ）−キノキサリノン
４−（メチルオキシ）−１，２−ベンゼンジアミン（１０ｇ、７２．５ｍｍｏｌ）およびグリオキサル酸エチル（トルエン中５０％、１５．２ｍＬ、７４．２ｍｍｏｌ）のエタノール（４００ｍＬ）中溶液を、２時間加熱還流し、冷却し、一晩冷凍庫に保存した。固体を濾過し、氷冷エタノールで洗浄し、乾燥して、７−（メチルオキシ）−２（１Ｈ）−キノキサリノンおよび６−（メチルオキシ）−２（１Ｈ）−キノキサリノン混合物（約１：１比、９．９９ｇ）を得た。液体を濃縮し、氷で冷却し、第のクロップの混合異性体（約２：１比）を得、これを回収し、洗浄し、乾燥した（１．１１ｇ）。

（ｂ）７−（メチルオキシ）−２−（２−プロパン−１−イルオキシ）キノキサリン（Ｏ−アリル１）および６−（メチルオキシ）−２−（２−プロパン−１−イルオキシ）キノキサリン（Ｏ−アリル２）
７−（メチルオキシ）−２（１Ｈ）−キノキサリノンおよび６−（メチルオキシ）−２（１Ｈ）−キノキサリノン（１１．１ｇ、６３．１ｍｍｏｌ）の混合物を、ヨウ化アリル（６．２５ｍＬ、６９．６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２６．２ｇ、１８９．８ｍｍｏｌ）と一緒に、ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）中室温にて２．５時間撹拌し、ついで、蒸発させた。残渣をジクロロメタンおよび水中に溶解し、相を分離した。有機相をジクロロメタンで抽出し、有機フラクションを乾燥し、蒸発させた。０−１００％エーテル／石油エーテルで溶出するシリカのクロマトグラフィーに付して、最初にＯ−アリル 異性体１（１．１８ｇ、９％）、ついで、Ｏ−アリル 異性体２（１．９９ｇ、１５％）、最後に２つのＮ−アリル異性体の混合物、７−（メチルオキシ）−１−（２−プロパン−１−イル）−２（１Ｈ）−キノキサリノンおよび６−（メチルオキシ）−１−（２−プロパン−１−イル）−２（１Ｈ）−キノキサリノン（９．１８ｇ、６７％）を得た。

（ｃ）７−（メチルオキシ）−１−（２−プロパン−１−イル）−２（１Ｈ）−キノキサリノン
Ｏ−アリル 異性体１（１．１８ｇ、５．４５ｍｍｏｌ）を、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１２０ｍｇ）とトルエン（２５ｍＬ）中で３時間加熱還流した。溶媒を蒸発させ、残渣を、５０−１００％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカのクロマトグラフィーに付して、７−（メチルオキシ）−１−（２−プロパン−１−イル）−２（１Ｈ）−キノキサリノン（１．０３ｇ、８７％）を得た。

（ｄ）標題化合物
７−（メチルオキシ）−１−（２−プロパン−１−イル）−２（１Ｈ）−キノキサリノン（１．０３ｇ、４．７５ｍｍｏｌ）および過ヨウ素酸ナトリウム（４．６８ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）の２−ブタノール（２０ｍＬ）および水（４０ｍＬ）中混合物を、四酸化オスミウム（水中４％、１．１ｍＬ）で処理し、混合物を３．７５時間撹拌した。ブタノールを蒸発させ、残渣を水で希釈し、ジクロロメタンで、ついで、ジクロロメタン／ＴＨＦで抽出した。抽出物を乾燥し、蒸発させて、残渣を、５０−１００％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカのクロマトグラフィーに付して、アルデヒド（０．６８ｇ、６６％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー） ｍ／ｚ ２１９（ＭＨ＋），２３７（［Ｍ＋Ｈ_２０］Ｈ＋），２３３（ＭＣＨ_３＋），２５１（［Ｍ＋ＭｅＯＨ］Ｈ＋）

調製Ｄ：６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボアルデヒド

（ａ）５−（３−ヒドロキシプロピル）−２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４（１Ｈ）−ピリミジノン
δ−バレロラクトン（２．０ｇ；２０ｍｍｏｌ）の無水ジエチルエーテル（２０ｍｌ）中溶液に、ギ酸エチル（１．６ｍＬ；２１ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（１．０ｇの油中６０％ｗ：ｗ分散液、２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を窒素雰囲気下室温にて４５分間撹拌した。（２Ｅ）−３−フェニル−２−プロペンイミダミド（２．９２ｇ；２０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２５ｍｌ）中溶液を加え、ついで、混合物を７０℃に加熱し、この温度で４時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合した有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、溶媒を除去し、粗残渣を、０−１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物を含有するフラクションを濃縮して、所望の化合物（２．３ｇ、４５％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ２５７（ＭＨ^＋）

（ｂ）２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［２，３−ｄ］ピリミジン
５−（３−ヒドロキシプロピル）−２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４（１Ｈ）−ピリミジノン（１．０ｇ；４．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）中溶液に、トリフェニルホスフィン（１．６ｇ；６．０ｍｍｏｌ）およびジエチルアゾジカルボキシレート（１．０ｇ；６．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を窒素雰囲気下室温にて１４時間撹拌した。反応物を水（２０ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）間で分配し、水相をさらにＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）で抽出した。合した有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、溶媒を除去し、粗残渣を、ＤＣＭ中０−２．５％ＭｅＯＨ勾配を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を得た（０．８１ｇ；８４％）。
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ２３９（ＭＨ^＋）

（ｃ）６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボアルデヒド
２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［２，３−ｄ］ピリミジン（０．５ｇ、２．１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍｌ）中に溶解し、Ｏ_３を反応物に−７８℃で１５分間通気した。ついで、窒素を１０分間通気し、過剰のＯ_３を除去し、反応物を硫酸ジメチル（２．０ｍｌ、３２．２ｍｍｏｌ）でクエンチした。反応物を室温に加温し、さらに１４時間撹拌した。すべての溶媒を除去して、所望の化合物（０．２８ｇ；８０％）を得、これをさらに精製することなく用いた。
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ １６５（ＭＨ^＋）

調製Ｅ：２−オキソ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボアルデヒド
（ａ）３−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノン
２−ヒドロキシ−６−メチルピリジン−３−カルボン酸（２ｇ、１３ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（８０ｍｌ）中に溶解し、この溶液を−７０℃に冷却した。ついで、ＬｉＡｌＨ_４（３２ｍｌ、３２ｍｍｏｌ）を２０分にわたって加えた。反応混合物を室温に加温し、７０℃で１時間加熱した。０℃に冷却した後、反応混合物に、Ｈ_２Ｏ（２ｍＬ）、１０％ＮａＯＨ（４ｍＬ）および最後にＨ_２Ｏ（２ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温にて１時間撹拌した。ＮａＳＯ_４（６ｇ）を加え、混合物をさらに３０分間撹拌し、濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮して、乾燥し、所望の生成物を固体として得た（２ｇ、１００％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ １４０（ＭＨ^＋）

（ｂ）６−Ｍメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボアルデヒド
３−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノン（２．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（８０ｍＬ）、ＴＨＦ（８０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）中に溶解し、ＭｎＯ_２（３．７ｇ、４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５７℃で１８時間加熱した。反応物をセライト（登録商標）のパッドで濾過し、濃縮して、固体（１．８ｇ、９０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ １３８（ＭＨ^＋）

（ｃ）７−メチル−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボアルデヒド（３１８ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）のＡｃ_２Ｏ（３ｍＬ）中溶液にＥｔ_３Ｎ（１ｍＬ）を加えた。反応物を１２０℃で１８時間加熱した。反応物を濃縮し、得られた物質をＭｅＯＨ中に溶解し、シリカゲルに充填し、蒸発させた。ヘキサン／酢酸エチル勾配（０−１００％ＥｔＯＡｃ）を用いるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、所望の生成物を固体として得た（８０ｍｇ、３０％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ １６２（ＭＨ^＋）

（ｄ）標題化合物
マイクロ波反応容器中の、７−メチル−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン（１６０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）中溶液に、ＳｅＯ_２（３２８ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器に封をし、混合物をマイクロ波で、１６０℃で９０分間加熱した。反応物をＤＣＭで希釈し、セライト（登録商標）のパッドで濾過し、濃縮した。得られた物質をＤＣＭ中に溶解し、シリカゲルプラグに充填し、蒸発させた。ＤＣＭ／ＭｅＯＨ勾配（０−１０％ＭｅＯＨ）を用いるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、所望の生成物を淡黄色固体として得た（１２０ｍｇ、４０％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ １７６（ＭＨ^＋）

調製Ｆ：７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−２−カルボアルデヒド
（ａ）２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−４（１Ｈ）−ピリミジノン
ＮａＨ（０．３８ｇ、９．５ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）を、ゆっくりと（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）酢酸エチル（ヒドロキシ酢酸エチルを３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピランおよびＴｓＯＨで処理することにより調製することができる）（１．０ｇ、５．３ｍｍｏｌ）および乾燥ギ酸エチル（３．９ｇ、５３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を室温にて１５分間撹拌した。ついで、６５℃で４５分間加熱した。反応混合物を濃縮して、乾燥させて、淡黄色固体を得た。固体を（２Ｅ）−３−フェニル−２−プロペンイミダミド（０．７８ｇ、５．３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ（２０ｍＬ／２０ｍＬ）溶液に加え、ついで、混合物を８０℃で４時間加熱した。得られた物質をシリカゲル（３ｇ）を含有するＤＣＭ（１０ｍＬ）に注ぎ、蒸発させた。ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配（０−１０％）を用いるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、所望の生成物を淡黄色固体として得た（１ｇ、６３％）。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ２９９（ＭＨ^＋）

（ｂ）２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−４−ピリミジニルトリフルオロメタンスルホネート
２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−４（１Ｈ）−ピリミジノン（２．０４ｇ、６．８４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）中懸濁液に、ピリジン（１．２２ｍＬ、１５．０５ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃に冷却した後、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．３８ｍＬ、８．２ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下した。反応物を−７８℃で１０分間保持し、この後、冷却浴を氷浴に置き換え、反応物をさらに０．５時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、水相をＤＣＭで抽出した。ついで、有機相を水、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液およびブラインで洗浄した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して暗赤色油を得、これを直接次の工程に用いた。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４３１．０（ＭＨ＋）

（ｃ）２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−４−ピリミジンアミン
粗２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−４−ピリミジニルトリフルオロメタンスルホネート（６．８ｍｍｏｌ）を、アンモニアの１，４−ジオキサン（１３６ｍＬ）中０．５Ｍ溶液と、加圧ボトル中、６０℃で２４時間反応させた。反応物を減圧下で濃縮し、残渣をＤＣＭ中に溶解し、水、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液よびブラインで洗浄した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗残渣を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配を用いるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、所望の化合物を黄褐色固体として得た（１．２８ｇ、２工程で６３％）。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ２９８．０（ＭＨ＋）

（ｄ）４−アミノ−２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−５−ピリミジノール，塩酸塩
２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−４−ピリミジンアミン（１．２８ｇ、４．３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中に懸濁させ、５０℃の油浴で、完全に溶解するまで加熱した。これに、１，４−ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（０．１１ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を５０℃で１．５時間加熱した。この時点で、ＬＣＭＳによれば反応が少しだけしか進行しておらず、したがって、さらに１．１ｍＬの４ＭのＨＣｌ／１，４−ジオキサンを加え、３時間加熱した。反応物を室温に冷却し、白色沈殿物を得た。溶媒を減圧下で除去し、得られた黄褐色固体を減圧下で一晩乾燥して、１．０８ｇ（１００％、ＨＣｌ塩）を得た。物質をさらに精製することなく用いた。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ２１４．０（ＭＨ＋）

（ｅ）２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−７（６Ｈ）−オン
４−アミノ−２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−５−ピリミジノール塩酸塩（２５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の無水エタノール（５ｍＬ）中溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２２４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を室温にて加えた。５分間撹拌した後、ブロモ酢酸エチル（０．１１ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を滴下漏斗で加え、反応物を１８時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を１０％ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ_３および少量に水中に溶解した。層を分離し、水相を１０％ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ_３（３×）で抽出した。合した有機抽出物を濃縮し、得られた固体をＥｔＯＡｃでトリチュレートした。白色固体を濾過により回収して、１０６ｍｇ（４２％）を得た。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ２５４．０（ＭＨ＋）

（ｆ）標題化合物
２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−７（６Ｈ）−オン（１０６ｍｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）および水（３ｍＬ）中懸濁液に、ＮａＩＯ_４（３５７ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）およびＯｓＯ_４（０．１ｍＬ、水中４％）を加え、反応混合物を室温にて撹拌した。２時間後、さらに３ｍＬの１，４−ジオキサンおよび１８０ｍｇのＮａＩＯ_４を加えた。さらに合計で７．５時間後、反応物に封をし、冷凍庫で週末の間貯蔵した。室温に加温した後、さらにＯｓＯ_４（０．１ｍＬ、水中４％ｗｔ）を加え、反応物をさらに４時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、白色固体を得、これをＤＣＭおよび水中に溶解し、水層を１０％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ（６×）で抽出した。合した有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮して、明黄褐色固体を得（９２ｍｇ）、これはさらに精製しなかった。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ １８０．０（ＭＨ＋）

調製Ｇ：７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボアルデヒド
（ａ）ジエチル α−ホルミルグルタレートナトリウム塩
グルタル酸ジエチルおよびギ酸エチルから、金属ナトリウムの存在下、ジエチルエーテル中で、文献公知の方法（Ｊ．Ｂｉｇｓ，Ｐ．Ｓｙｋｅｓ，Ｊ．Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ（１９５９），１８４９−５５）に従って調製した。固体を（２８ｇ；４５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ２３８（ＭＨ^＋）

（ｂ）３−｛４−ヒドロキシ−２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−５−ピリミジニル｝プロパン酸エチル
ジエチル α−ホルミルグルタレートナトリウム塩（１ｇ、４．２ｍｍｏｌ）および（２Ｅ）−３−フェニル−２−プロペンイミダミド（０．６１ｇ、４．２ｍｍｏｌ）（実施例１２６（ｇ）で調製した）を、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中に合し、１２時間加熱還流した。溶媒を除去し、得られた固体をエーテルでトリチュレートし、濾過し、所望の生成物を黄色固体として得た（０．７５ｇ、５６％）。母液はさらに生成物を含有していたが単離しなかった。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ２９９（ＭＨ^＋）

（ｃ）３−｛４−クロロ−２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−５−ピリミジニル｝プロパン酸エチル
３−｛４−ヒドロキシ−２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−５−ピリミジニル｝プロパン酸エチル（１１．６ｇ、３８．９ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ_３（３０ｍＬ）中溶液を、１２０℃で４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。ついで、粗残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３０−５０％）勾配を用いるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、所望の化合物を黄色固体として得た（６．６ｇ、５３％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ３１７（ＭＨ^＋）

（ｄ）２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（１Ｈ）−オン
３２０ｍＬのシールしたフラスコに、室温にて、３−｛４−クロロ−２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−５−ピリミジニル｝プロパン酸エチル（６．６ｇ、２０．８３ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ中アンモニア（５９．５ｍＬ、４１７ｍｍｏｌ、７Ｍ溶液）を加えた。フラスコをシールし、反応物を１１０℃で７時間加熱した。３時間後、固体が沈殿した。ついで、反応物を室温にて一晩撹拌し、ついで、さらに５時間加熱した。反応混合物をＢｕｃｈｎｅｒ漏斗により濾過し、得られた固体をエタノールで洗浄し、乾燥した。固体が得られた（２ｇ、３６．３％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ２５２（ＭＨ^＋）

（ｅ）７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボアルデヒド
丸底フラスコに、ＤＭＦ（１０ｍＬ）およびメタノール（１０ｍＬ）中２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン（６００ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）を加えた。オゾンを溶液に室温にて２０分間通気し、過剰のオゾンを窒素流でパージした。硫化ジメチル（１．７７ｍＬ、２３．９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温にて２４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、得られた固体を２０％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ中に溶解した。粗生成物をシリカゲルカラムに加え、０−２０％ＭｅＯＨ−ＤＣＭで溶出した。回収したフラクションから、標題化合物（４００ｍｇ、９５％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ １７７（ＭＨ^＋）
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．６（ｔ，２Ｈ），３．０（ｔ，２Ｈ），８．７（ｓ，１Ｈ），９．８（ｓ，１Ｈ），１０．２７（ｂｒｓ，１Ｈ）

実施例２５４ （＋／−）１−（２−｛３−（アミノメチル）−４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝エチル）−７−フルオロ−２（１Ｈ）−キノキサリノン 異性体１三塩酸塩

（ａ）ラセミ４−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）−３−ピペリジンカルボン酸エチル（ｃｉｓおよびｔｒａｎｓ混合物）
４−オキソ−１−（フェニルメチル）−３−ピペリジンカルボン酸エチル塩酸塩（５６．２ｇ、１９０ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｌ）中溶液に、トリエチルアミン（３１．８ｍＬ、２３０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温にて１０分間撹拌した。ボロヒドリドナトリウム（２４．０ｇ、６３０ｍｍｏｌ）を氷冷しながら加え、ついで、反応物を室温にて４．５時間撹拌した。５ＮのＨＣｌ溶液（２００ｍＬ）を加え、混合物を蒸発させた。水性残渣を炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性化し、９：１ジクロロメタン：メタノール混合物で数回抽出した。抽出物を乾燥し、蒸発させて、生成物（４４．３ｇ、８９％）をｃｉｓおよびｔｒａｎｓ異性体混合物として得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー） ｍ／ｚ ２６４（ＭＨ^＋）

（ｂ）ラセミ４−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）−３−ピペリジンカルボン酸
４−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）−３−ピペリジンカルボン酸エチル（３０ｇ、１１４．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／水（８００ｍｌ／８０ｍＬ）中溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１２６ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温にて５時間撹拌し、ついで、ｐＨを５Ｎ塩酸溶液で７に調節した。混合物を小容量に減らした。残渣を１０％メタノール／ジクロロメタンで抽出し、固体を濾過し、１０％メタノール／ジクロロメタンで数回抽出した。小容量の水相を抽出物から分離した。これをを蒸発させて、乾燥し、残渣を上記のように抽出した。有機抽出物をすべて蒸発させて、生成物（２５．８ｇ、９６％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー） ｍ／ｚ ２３６（ＭＨ^＋）

（ｃ）ラセミ４−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）−３−ピペリジンカルボキサミド
４−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）−３−ピペリジンカルボン酸（１２ｇ）およびトリエチルアミン（３．５３ｍＬ、２５．５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）中溶液に、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（３．４８ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）およびＮ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（８．５４ｇ、５６．２ｍｍｏｌ）を加えた。５〜１０分撹拌した後、重炭酸アンモニウム（１５．３ｇ、２０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。ついで、溶媒を減圧下で除去し、残渣を炭酸水素ナトリウム水溶液およびジクロロメタン中に溶解した。水相を、９：１ジクロロメタン：メタノールで抽出した。有機層を乾燥し、蒸発させた。残渣を、１０−２０％メタノール／ジクロロメタンで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、所望の化合物（４．１５ｇ、３５％）を得た。純粋でないフラクションを再びクロマトグラフィーに付して、さらに生成物を得た（１．０２ｇ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー） ｍ／ｚ ２３５（ＭＨ^＋，８０％），２５７（１００％）

（ｄ）ラセミ３−（アミノメチル）−１−（フェニルメチル）−４−ピペリジノール
４−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）−３−ピペリジンカルボキサミド（５．６２ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６５ｍＬ）中懸濁液を、ボラン−硫化メチル複合体（ＴＨＦ中２Ｍ溶液、２６．４ｍＬ、５２．８ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。室温にて０．５時間撹拌した後、反応混合物を８０℃で１．５時間撹拌した。メタノール（１６ｍＬ）を加え、０．５時間加熱した。混合物を蒸発させ、残渣を、１０−３０％（２Ｍアンモニア／メタノール）／ジクロロメタンで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、生成物（２．６７ｇ、５１％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー） ｍ／ｚ ２２１（ＭＨ^＋）

（ｅ）ラセミ１，１−ジメチルエチル ｛［４−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）−３−ピペリジニル］メチル｝カルバメート
３−（アミノメチル）−１−（フェニルメチル）−４−ピペリジノール（２．６７ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）中に溶解し、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．６７ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）中溶液を加えた。反応混合物を室温にて４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を、０−２０％（２Ｍアンモニア／メタノール）／ジクロロメタンで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、生成物（３．１２ｇ、８１％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー） ｍ／ｚ ３２１（ＭＨ^＋），２６５（Ｃ_４Ｈ_８を喪失）

（ｆ）ラセミ１，１−ジメチルエチル ｛［４−ヒドロキシ−３−ピペリジニル］メチル｝カルバメート
１，１−ジメチルエチル ｛［４−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）−３−ピペリジニル］メチル｝カルバメート（３．７ｇ、１１．５６ｍｍｏｌ）のメタノール（７０ｍｌ）中溶液を、水素雰囲気下室温にて、２０％水酸化パラジウム／炭素（湿、０．７ｇ）と一晩撹拌した。Ｋｉｅｓｅｌｇｕｈｒで濾過し、メタノールを蒸発させて、所望の生成物を得た（２．６５ｇ、１００％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー） ｍ／ｚ ２３１（ＭＨ^＋）

（ｇ）ラセミ１，１−ジメチルエチル （｛１−［２−（７−フルオロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノキサリニル）エチル］−４−ヒドロキシ−３−ピペリジニル｝メチル）カルバメート
ラセミ１，１−ジメチルエチル ｛［４−ヒドロキシ−３−ピペリジニル］メチル｝カルバメート（２．６５ｇ、１１．５６ｍｍｏｌ）および７−フルオロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノキサリニル）アセトアルデヒド（調製に関しては、実施例３４（ｃ）を参照）（２．３９ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７５ｍＬ）およびメタノール（３．８ｍＬ）中溶液を、室温にて１時間撹拌した。トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（７．３９ｇ、３４．６７ｍｍｏｌ）を加え、４時間撹拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて塩基性化し、相を分離した。水相を１０％メタノール／ジクロロメタンで抽出し、有機フラクションを乾燥し、蒸発させた。０−２０％メタノール／酢酸エチルで溶出するシリカのクロマトグラフィーに付して、生成物（３．３２ｇ、６８％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー） ｍ／ｚ ４２１（ＭＨ＋）

（ｈ）ラセミ１，１−ジメチルエチル （｛１−［２−（７−フルオロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノキサリニル）エチル］−４−オキソ−３−ピペリジニル｝メチル）カルバメート
ラセミ１，１−ジメチルエチル （｛１−［２−（７−フルオロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノキサリニル）エチル］−４−ヒドロキシ−３−ピペリジニル｝メチル）カルバメート（２．０ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（１２０ｍＬ）中溶液に、デス−マーティンペルヨウジナン（１，１，１−トリス（アセチルオキシ）−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３−（１Ｈ）−オン、３．０３ｇ、７．１２ｍｍｏｌ）を５分にわたって加えた。混合物を１時間撹拌し、ついで、１０％亜硫酸ナトリウム（７０ｍＬ）および炭酸水素ナトリウム水溶液（６０ｍＬ）を加え、０．５時間撹拌した。相を分離し、水相をジクロロメタンで２回抽出した。有機フラクションを乾燥し、蒸発させ、残渣を、５０−１００％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカのクロマトグラフィーに付して生成物を得た（１．３５ｇ、６８％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー） ｍ／ｚ ４４１（ＭＮａ＋），４５９（［Ｍ＋Ｈ_２Ｏ］Ｎａ＋）

（ｉ）ラセミ１，１−ジメチルエチル （｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−［２−（７−フルオロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノキサリニル）エチル］−３−ピペリジニル｝メチル）カルバメート異性体１および２
ラセミ１，１−ジメチルエチル （｛１−［２−（７−フルオロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノキサリニル）エチル］−４−オキソ−３−ピペリジニル｝メチル）カルバメート（１．３５ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）および（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミン（０．５４ｇ、３．２３ｍｍｏｌ（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメタノール（合成に関しては、ＷＯ２００４００２４９０、実施例６（ｂ）を参照）から、ジフェニルホスホリルアジドおよび１，８ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エンと、トルエン中０℃〜室温で反応させ、ついで、得られたアジドを５％パラジウム／炭素ペーストで２００：１エタノール／酢酸中で水素化することにより調製した）のジクロロメタン（３０ｍＬ）およびメタノール（３ｍＬ）中混合物を、３Ａモレキュラーシーブと一緒に１時間撹拌した。トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（２．０５ｇ、９．６９ｍｍｏｌ）を加え、室温にて撹拌を続けた。さらにボロヒドリドを６時間後に加え（０．２０ｇ）、一晩経った後、さらにアミン（０．２０ｇ）およびボロヒドリド（０．８０ｇ）を加えた。さらに６時間撹拌した後、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、相を分離した。水相を、１０％メタノール／ジクロロメタンで２回抽出し、有機フラクションを乾燥し、蒸発させた。０−２０％メタノール／ジクロロメタンで溶出するシリカのクロマトグラフィーに付して、最初の主生成物（異性体１、１．１２ｇ、６１％）、ついで、副生成物（ 異性体２、０．１０ｇ、５％の良好な純度、加えて純度に劣る０．１７ｇ）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー） ｍ／ｚ ５６９（ＭＨ＋）

（ｊ）標題化合物
ラセミ１，１−ジメチルエチル （｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−［２−（７−フルオロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノキサリニル）エチル］−３−ピペリジニル｝メチル）カルバメート 異性体１（０．０５ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）中溶液を、１，４−ジオキサン中４Ｍ塩化水素（２ｍＬ）を滴下して処理し、混合物を室温にて２．５時間撹拌し、ついで、蒸発させて、標題化合物（５０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー） ｍ／ｚ ４６９（ＭＨ＋）

実施例２５７ （＋／−）１−（２−｛３−（アミノメチル）−４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝エチル）−７−フルオロ−２（１Ｈ）−キノキサリノン 異性体２三塩酸塩

ラセミ１，１−ジメチルエチル （｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−［２−（７−フルオロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノキサリニル）エチル］−３−ピペリジニル｝メチル）カルバメート 異性体２（約８０％純度、０．０５ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）中溶液に、１，４−ジオキサン中４Ｍ塩化水素（２ｍＬ）を滴下して処理し、混合物を室温にて２．５時間撹拌し、ついで、蒸発させた。残渣を炭酸水素ナトリウム水溶液で処理し、１０％メタノール／ジクロロメタンで数回抽出した。抽出物を乾燥し、蒸発させた。０−３０％（メタノール中２Ｍアンモニア）／ジクロロメタンで溶出するシリカのクロマトグラフィーに付して、標題化合物の遊離塩基を得た（２９ｍｇ．６２％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー） ｍ／ｚ ４６９（ＭＨ＋）
ジクロロメタン中の標題化合物の遊離塩基を、１，４−ジオキサン中４Ｍ塩化水素（０．４６ｍＬ）で処理し、溶媒を蒸発させて三塩酸塩（４２ｍｇ）を得た。

実施例２５８ ラセミ１−［２−（４−アミノ−３−｛［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］メチル｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−フルオロ−２（１Ｈ）−キノキサリノン三塩酸塩

（ａ）１−［２−（３−｛［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］メチル｝−４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）エチル］−７−フルオロ−２（１Ｈ）−キノキサリノン
ラセミ１，１−ジメチルエチル （｛１−［２−（７−フルオロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノキサリニル）エチル］−４−ヒドロキシ−３−ピペリジニル｝メチル）カルバメート（調製に関しては、実施例２５４（ｈ）を参照）（１．３ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３０ｍＬ）中トリフルオロ酢酸（１２ｍＬ）で、室温にて１．５時間処理した。溶媒を除去し、エーテルでトリチュレートして、１０％メタノール／ジクロロメタン中のＭＰ−カルボネート樹脂で処理し、溶媒を除去した後、１−｛２−［３−（アミノメチル）−４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］エチル｝−７−フルオロ−２（１Ｈ）−キノキサリノン（１．３１ｇ、約７７％純度）を得た。この物質を、２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボアルデヒド（合成に関しては、ＷＯ２００４０５８１４４、実施例２（ｃ）またはＷＯ０３／０８７０９８、実施例１９（ｄ）を参照）（０．５２ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）および１：１クロロホルム／メタノール（８０ｍＬ）中３Ａモレキュラーシーブと一緒に一晩加熱還流し、ついで、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（３．２８ｇ、１５．ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温にて８時間撹拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性化し、１０％メタノール／ジクロロメタンで抽出し、０−２０％メタノール／ジクロロメタン、ついで、０−２０％（２Ｍアンモニア／メタノール）／ジクロロメタンで溶出するシリカのクロマトグラフィーに付して、生成物（０．５７ｇ、３７％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー） ｍ／ｚ ４７０（ＭＨ＋）

（ｂ）１，１−ジメチルエチル （２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）（｛１−［２−（７−フルオロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノキサリニル）エチル］−４−オキソ−３−ピペリジニル｝メチル）カルバメート
１−［２−（３−｛［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］メチル｝−４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）エチル］−７−フルオロ−２（１Ｈ）−キノキサリノン（０．５４ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．２７ｇ、１．２ｍｍｏｌ）と、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中室温にて一晩撹拌した。混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、溶媒を除去し、残渣を、０−１０％メタノール／ジクロロメタンで溶出するシリカのクロマトグラフィーに付して、１，１−ジメチルエチル （２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）（｛１−［２−（７−フルオロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノキサリニル）エチル］−４−ヒドロキシ−３−ピペリジニル｝メチル）カルバメートの２つの異性体（総量０．５２７ｇ、８０％）を得た。この物質を、デス−マーティンペルヨウジナン（１，１，１−トリス（アセチルオキシ）−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３−（１Ｈ）−オン、０．５９ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）とジクロロメタン（２５ｍＬ）中室温にて２．２５時間撹拌した。混合物を、亜硫酸ナトリウムおよび炭酸水素ナトリウム（各々１５ｍＬ）で０．５時間処理した。相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出し、有機フラクションを蒸発させて、残渣を、０−１０％メタノール／ジクロロメタンで溶出し、ついで、０−１０％ＭｅＯＨ／酢酸エチルで溶出するシリカのクロマトグラフィーに付して、生成物（９０．２３ｇ、４４％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー） ｍ／ｚ ５６８（ＭＨ＋）

（ｃ）１，１−ジメチルエチル （｛４−アミノ−１−［２−（７−フルオロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノキサリニル）エチル］−３−ピペリジニル｝メチル）（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）カルバメート
１，１−ジメチルエチル （２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）（｛１−［２−（７−フルオロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノキサリニル）エチル］−４−オキソ−３−ピペリジニル｝メチル）カルバメート（０．２３ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（０．３１ｇ、４．１ｍｍｏｌ）の１：１ジクロロメタン／メタノール（１０ｍＬ）中混合物を、４時間撹拌し、ついで、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（０．５３ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加えた。二晩撹拌し、さらにボロヒドリド（上記のように）を一晩撹拌した後に加え、さらに７時間撹拌した。炭酸水素ナトリウムで塩基性化し、１０％メタノール／ジクロロメタンで抽出し、有機フラクションを蒸発させ、０−２０％（２Ｍアンモニア／メタノール）／ジクロロメタンで溶出するシリカのクロマトグラフィーで溶出する、生成物（０．１１ｇ、４７％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー） ｍ／ｚ ５６９（ＭＨ＋）

（ｄ）標題化合物
１，１−ジメチルエチル （｛４−アミノ−１−［２−（７−フルオロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノキサリニル）エチル］−３−ピペリジニル｝メチル）（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）カルバメート（０．１０ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン中トリフルオロ酢酸で、パート（ａ）の方法により処理した。ＭＰ−カルボネート樹脂で処理した後、溶媒を除去し、粗物質を、０−２０％（２Ｍアンモニア／メタノール）／ジクロロメタンで溶出するシリカのクロマトグラフィーに付して、生成物の遊離塩基を第２の溶出化合物として得た。これをさらに、自動ＨＰＬＣ（質量指向型フラクションコレクション（Ｍｗ４６８でモニタリング））により精製した。溶出液を蒸発させた後、残渣を過剰の１，４−ジオキサン中４Ｍ塩化水素およびメタノールで処理した。溶媒を蒸発させ、標題三塩酸塩（３０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー） ｍ／ｚ ４６９（ＭＨ＋）

表６：実施例２８２−３０７を、特定の出発物質から、実施例１２１（ｃ）〜（ｅ）の一般法により調製した。

＊１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンはまた、８−ブロモ−２−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジンを、ＥｔＯＨ中１０％Ｈ_２ Ｐｄ／Ｃで脱ハロゲン化し、ついで、６ＮのＨＣｌで加水分解して標題化合物を７６％の収率で得ることにより調製することができる。
＊＊この化合物はまた、７−（メチルオキシ）キノリン（実施例１（ａ））を水素化ナトリウムで、ついで、１，１−ジメチルエチル ［１−（２−クロロエチル）−４−ピペリジニル］カルバメートで処理することにより得ることができる。このクロロエチルカルバメートを、一工程で、クロロアセトアルデヒドおよび１，１−ジメチルエチル ４−ピペリジニルカルバメートの還元剤としてＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３を用いる還元アミノ化により得ることができる。

表７：特記しない限り、実施例３０８〜３１７を、特定の出発物質から、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護主要部に関しては実施例１２１（ｃ）〜（ｅ）の一般法により、またはベンジル−オキシカルボニル保護主要部に関しては、実施例６１（ｂ）〜（ｄ）の一般法により調製した。

生物学的活性
抗微生物活性アッセイ：
全細胞抗微生物活性は、臨床検査標準協会（Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（ＣＬＳＩ））が推奨する手法、ドキュメントＭ７−Ａ７、「好気的に生育する細菌のための希釈感受性試験方法（Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｄｉｌｕｔｉｏｎ Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ Ｔｅｓｔｓ ｆｏｒ Ｂａｃｔｅｒｉａ ｔｈａｔ Ｇｒｏｗ Ａｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ）」を用いる培養液微量希釈によって測定した。化合物は、０.０１６〜１６ｍｃｇ／ｍＬの範囲で１連の２倍希釈において試験した。

化合物は、スタフィロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）、ストレプトコッカス・ニューモニエ（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、ストレプトコッカス・ピオゲネス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｙｏｇｅｎｅｓ）、エンテロコッカス・フェカリス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃａｌｉｓ）およびエンテロコッカス・フェシウム（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃｉｕｍ）から選択されるグラム陽性生物に対して評価された。

さらに、化合物は、ヘモフィルス・インフルエンザ（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、モラキセラ・カタラーリス（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）、エシェリヒア・コリ（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）、シュードモナス・アエルギノサ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、プロテウス・ミラビリス（Ｐｒｏｔｅｕｓ ｍｉｒａｂｉｌｉｓ）、レジオネラ・ニューモフィラ（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ）、クラミジア・ニューモニエ（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、エンテロバクター・クロアカエ（ Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ｃｌｏａｃａｅ）、エンテロバクター・アエロゲネス（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ａｅｒｏｇｅｎｅｓ）、クレブシエラ・ニューモニエ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、ステノトロホモナス・マルトフィリア（Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ）およびマイコプラズマ・ニューモニエ（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）から選択されるグラム陰性生物に対して評価された。

レジオネラ・ニューモフィラ（Ｌ．ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ）分離株は培養液微量希釈の改良されたＣＬＳＩ手法を用いて試験した。このアッセイのため、化合物を濃度範囲が０．０３〜３２ｍｃｇ／ｍＬの一連の二重の希釈液で試験した。各々の試験で接種する分離株は、緩衝化酵母ブロスで調製し、比重をマクファーランド標準液の０．５と同等に調整した。植菌後、マイクロタイタープレートを３７℃、７２時間培養した。

クラミジア・ニューモニエ（Ｃ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）分離株のため、保存菌株を溶解し、ＣＣＭ（クラミジア培地）中に希釈して、〜１×１０^４封入体形成単位／ｍｌ（ＩＦＵｓ／ｍｌ）を含む接種材料を得た。接種材料の１００μＬアリコートを、成長濃度まで生育したＨＥｐ−２（ヒト上皮（咽頭）細胞株）細胞を含むマイクロタイタープレートの全てのウェルに加えた。マイクロタイタープレートを１時間１７００ｇで遠心分離し、その後５％ＣＯ_２中で３５℃１時間培養した。ＣＣＭ／シクロヘキシミド中への一連の２倍希釈により調製した希釈した試験化合物の１００μＬを、その後マイクロタイタープレートに加えた。５％ＣＯ２中の３５℃７２時間の培養の後、マイクロタイタープレートをフルオレセイン標識マウスモノクローナル抗体（Ｋａｌｌｅｓｔａｄ Ｃａｔ．＃５３２ Ｒｏｃｈｅ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）で製造者推奨に従って染色した。染色すると、１００倍で観察したときに、ＩＦＵは青りんご色を生成し、赤色に対比染色されたＨＥｐ−２細胞と対照的に見える。ＭＩＣはＩＦＵが見られなかった最低の濃度と定義される。

Ｍ．ニューモニエＭＩＣを、Ｔａｎｎｅｒ ａｎｄ Ｗｕ［１９９２］に記載の方法を用いて測定した。この方法を、接種のおおよその力価を予め測定し、１０^３〜１０^５ｃｆｕ／ｍｌの耐性でのアッセイに関して１０^４ｃｆｕ／ｍＬのターゲットでセットできるように改変した。

最小阻害濃度（ＭＩＣ）は、可視的な生育を阻害した化合物の最低濃度と決定した。ＭＩＣ終点の決定を補助するためにミラーリーダーを用いた。

本明細書に同定された実施例の各々は、少なくとも１つの例示される塩形態で試験した。特記しない限り、列挙された実施例は、上記の少なくとも１つの生物の株に対して、ＭＩＣ≦２μｇ／ｍｌを有していた。ただし、上記の少なくとも１つの生物の株に対して、実施例１５６，２７４および３０３はＭＩＣ≧８μｇ／ｍｌであり、実施例１８３はＭＩＣ＝１６μｇ／ｍｌであり、実施例２７２は上記の生物の株に対して≦１６μｇ／ｍｌで活性を示さなかった。上記したいずれもの生物の少なくとも１つの株に関して、少なくとも１つの実施例はＭＩＣ≦２μｇ／ｍｌを有していた。

Tanner, A.C. and WU, C.C. 1992. Adaptation of sensitive broth micro dilution technique to antimicrobial susceptibility testing of Mycoplasma gallisepticum. Avian Diseases, 36, 714-717.

マイコプラズマ結核Ｈ３７Ｒｖ阻害アッセイ
列挙した化合物について最小阻害濃度（ＭＩＣ）を、９６ウェルフラットボトム・ポリスチレンマイクロタイタープレートで測定した。４００μＭで開始するニートＤＭＳＯでの薬剤の２倍希釈を１０回行った。５μｌのこれらの薬剤溶液を、９５μｌのＭｉｄｄｌｅｂｒｏｏｋ ７Ｈ９培地に加えた（Ｌｉｎｅｓ Ａ−Ｈ、１〜１０列のプレートレイアウト）。イソニアジドを正の対照として用い、イソニアジドの１６０μ／ｇｍｌで開始する２倍希釈法を８回行い、５μｌのこの対照曲線を９５μｌのＭｉｄｄｌｅｂｒｏｏｋ ７Ｈ９（Ｄｉｆｃｏ ｃａｔａｌｏｇｕｅ Ｒｅｆ．２７１３１０）＋ＡＤＣ培地（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ ＣａｔａｌｏｇｕｅＲｅｆ．２１１８８７）（列１１、ラインＡ−Ｈ）に加えた。５μｌのニートＤＭＳＯを列１２に加えた（成長およびブランク対照）。

接種菌を約１×１０^７ｃｆｕ／ｍｌに標準化し、Ｍｉｄｄｌｅｂｒｏｏｋ ７Ｈ９＋ＡＤＣ培地および０．０２５％Ｔｗｅｅｎ８０（ＳｉｇｍａＰ４７８０）中で１００倍希釈し、Ｈ３７Ｒｖ株（ＡＴＣＣ２５６１８）の最終接種菌を製造した。１００μｌのこの接種菌を、Ｇ−１２およびＨ−１２ウェル（ブランク対照）を除く全プレートに加えた。すべてのプレートをシールしたボックス内に置き、末梢ウェルの乾燥を予防し、これらを振盪することなく６日間３７℃でインキュベートした。レザズリン溶液を、１個のレザズリン錠剤（レザズリン錠剤、Ｍｉｌｋ Ｔｅｓｔｉｎｇ；Ｒｅｆ３３０８８４Ｙ ＶＷＲ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｌｔｄ）を３０ｍｌの滅菌ＰＢＳ（リン酸緩衝セイライン）に溶解することにより調製した。２５μｌのこの溶液を各々のウェルに加えた。４８時間後に蛍光を測定してＭＩＣ値を決定した（Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘ Ｍ５ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ、励起５３０ｎｍ、発光５９０ｎｍ）。

マイコプラズマ結核Ｈ３７Ｒｖ阻害アッセイの結果
実施例２、４〜１３、１５Ａ、１６〜２３、２５〜２８、３１、３４〜３９、４１、４３、４５、４６Ａ、４９、５１Ｂ、５３、５６、５７、６４、６５、７３、７４、７７、７８、８０、８３、８６〜８９、９１、９４〜９７、１００、１０１、１０６、１０７、１０９、１１０、１１４、１１６、１１９〜１２２、１２９、１３１、１３４〜１３６、１３８〜１４１Ａ、１４４、１４７〜１４９、１５８、１５９、１６２、１６４Ａ、１６５、１７０Ａ、１７１、１７３、１７７、１７９、１８０、１８２、１８８〜１９０、１９３〜１９４、２０５、２０９、２１１、２１２、２１７〜２１９、２２５、２２６、２２８、２３２、２３７、２４４、２５１、２５４、２５７、２５８、２６５、２６６、２７０、２７１、２７３、２７４、２７６、２７８および２８２〜３０７を、マイコプラズマ結核Ｈ３７Ｒｖ阻害アッセイで試験した。実施例２、４〜１３、１５Ａ、１６〜２１、２７、３４、３７〜３９、４５、４６Ａ、５１Ｂ、５３、５７、６５、７３、７４、７７、８０、８８、８９、９４、９５、１０６、１０７、１０９、１１０、１１４、１１６、１２０、１２２、１２９、１３１、１３４〜１３６、１３８、１３９、１４４、１４７〜１４９、１５８、１６２、１６４Ａ、１６５、１７０Ａ、１７１、１７３、１７９、１８０、１８２、１９０、１９３、２０５、２０９、２１１、２１２、２１７〜２１９、２２５、２２６、２２８、２３７、２４４、２７３、２７６、２７８、２８２〜２９０、２９２〜２９８、３００、３０２、３０４〜３０６は、ＭＩＣ値４．０μｇ／ｍｌ以下を示した。実施例４〜６、８、１０〜１３、１５Ａ、１６、１８、１９、２１、２７、３４、３９、４５、４６Ａ、６５、７３、７７、８０、８８、８９、９４、９５、１０６、１０７、１０９、１１０、１１４、１１６、１２２、１２９、１３５、１３６、１３９、１４４、１４７〜１４９、１６２、１６４Ａ、１６５、１７０Ａ、１７１、１７３、１７９、１８２、１９０、２０５、２０９、２１１、２１２、２１７〜２１９、２２８、２３７、２４４、２７３、２７６、２７８、２８３〜２８６、２９０、２９２〜２９８、３００、３０４〜３０６は、ＭＩＣ値１．７μｇ／ｍｌ以下を示した。

Claims (23)

1. 式（Ｉ）：
   

   

   ［式中：
   Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３およびＺ^４の２つは、独立して、ＣＲ^１ｃまたはＮであり、残りは、独立して、ＣＲ^１ｃであるか；または
   Ｚ^３およびＺ^４は一緒になってＳであり、Ｚ^１およびＺ^２の１つはＣＲ^１ｃまたはＮであり、他は、独立して、ＣＲ^１ｃであり；
   Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂおよびＲ^１ｃは、独立して、水素；ハロゲン；シアノ；（Ｃ_１−６）アルキル；（Ｃ_１−６）アルキルチオ；トリフルオロメチル；トリフルオロメトキシ；カルボキシ；（Ｃ_１−６）アルキルまたは（Ｃ_１−６）アルコキシ−置換（Ｃ_１−６）アルキルにより置換されていてもよいヒドロキシ；（Ｃ_１−６）アルコキシ−置換（Ｃ_１−６）アルキル；ヒドロキシ（Ｃ_１−６）アルキル；１または２個の（Ｃ_１−６）アルキル、ホルミル、（Ｃ_１−６）アルキルカルボニルまたは（Ｃ_１−６）アルキルスルホニル基によりＮ−置換されていてもよいアミノ基；またはアミノ基が、（Ｃ_１−４）アルキルにより置換されていてもよいアミノカルボニルから選択されるか；または隣接炭素原子上のＲ^１ａ、Ｒ^１ｂおよびＲ^１ｃの２つは一緒になって、エチレンジオキシ基を形成してもよく；
   Ｒ^２は水素、または（Ｃ_１−４）アルキルであるか、あるいはＲ^６と一緒になって、Ｙ基を形成し；
   Ａは（ｉ）基：
   

   

   （式中：Ｒ^３はＲ^１ａ、Ｒ^１ｂおよびＲ^１ｃと同意義であるか、あるいはオキソまたはアミノメチルであり、ｎは１または２である）
   であり；
   または、Ａは（ｉｉ）基：
   

   

   （式中：
   Ｗ^１、Ｗ^２およびＷ^３はＣＲ^４Ｒ^８であるか；
   あるいは、Ｗ^２およびＷ^３はＣＲ^４Ｒ^８であり、Ｗ^１はＷ^３およびＮ間の結合である）
   であり；
   ＸはＯ、ＣＲ^４Ｒ^８、またはＮＲ^６であり；
   １つのＲ^４は、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂおよびＲ^１ｃと同意義であり、残りの基およびＲ^８は水素であるか、あるいは、１つのＲ^４およびＲ^８は一緒になってオキソであり、残りは水素であり；
   Ｒ^６は水素または（Ｃ_１−６）アルキルであるか；あるいはＲ^２と一緒になってＹを形成し；
   Ｒ^７は水素；ハロゲン；（Ｃ_１−６）アルキルにより置換されていてもよいヒドロキシ；または（Ｃ_１−６）アルキルであり；
   Ｙは、ＣＲ^４Ｒ^８ＣＨ_２；ＣＨ_２ＣＲ^４Ｒ^８；（Ｃ＝Ｏ）；ＣＲ^４Ｒ^８；ＣＲ^４Ｒ^８（Ｃ＝Ｏ）；または（Ｃ＝Ｏ）ＣＲ^４Ｒ^８であり；
   または、ＸがＣＲ^４Ｒ^８である場合、Ｒ^８およびＲ^７は一緒になって結合であり；
   Ｕは、ＣＯ、およびＣＨ_２から選択され；
   Ｒ^５は、置換されていてもよい二環式炭素環または各々の環に４つまでのヘテロ原子を含有する複素環（Ｂ）：
   

   

   （式中、少なくとも１つの環（ａ）および（ｂ）は芳香族であり；
   Ｘ^１は、芳香環の一部である場合、ＣまたはＮであり、または非芳香環の一部である場合ＣＲ^１４であり；
   Ｘ^２は、芳香環または非芳香環の一部である場合、Ｎ、ＮＲ^１３、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_ｘ、ＣＯまたはＣＲ^１４であり、または、これに加えて、非芳香環の一部である場合、ＣＲ^１４Ｒ^１５であってもよく；
   Ｘ^３およびＸ^５は、独立して、ＮまたはＣであり；
   Ｙ^１は０〜４個の原子のリンカー基であり、これらの原子は、各々独立して、芳香環または非芳香環の一部である場合、Ｎ、ＮＲ^１３、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_ｘ、ＣＯおよびＣＲ^１４から選択され、これに加えて、非芳香環の一部である場合、ＣＲ^１４Ｒ^１５であってもよく；
   Ｙ^２は２〜６個の原子のリンカー基であり、Ｙ^２の原子は、各々独立して、芳香環または非芳香環の一部である場合、Ｎ、ＮＲ^１３、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_ｘ、ＣＯ、ＣＲ^１４であり、これに加えて、非芳香環の一部である場合、ＣＲ^１４Ｒ^１５であってもよく；
   Ｒ^１４およびＲ^１５は、各々独立して、Ｈ；（Ｃ_１−４）アルキルチオ；ハロ；カルボキシ（Ｃ_１−４）アルキル；（Ｃ_１−４）アルキル；（Ｃ_１−４）アルコキシカルボニル；（Ｃ_１−４）アルキルカルボニル；（Ｃ_１−４）アルコキシ（Ｃ_１−４）アルキル；ヒドロキシ；ヒドロキシ（Ｃ_１−４）アルキル；（Ｃ_１−４）アルコキシ；ニトロ；シアノ；カルボキシ；（Ｃ_１−４）アルキルによりモノ−またはジ−置換されていてもよいアミノまたはアミノカルボニルから選択されるか；または
   Ｒ^１４およびＲ^１５は、一緒になって、オキソを意味し；
   Ｒ^１３は、各々独立して、Ｈ；トリフルオロメチル；ヒドロキシ、（Ｃ_１−６）アルコキシ、（Ｃ_１−６）アルキルチオ、ハロまたはトリフルオロメチルにより置換されていてもよい（Ｃ_１−４）アルキル；（Ｃ_２−４）アルケニル；（Ｃ_１−４）アルコキシカルボニル；（Ｃ_１−４）アルキルカルボニル；（Ｃ_１−６）アルキルスルホニル；アミノ基が（Ｃ_１−４）アルキルによりモノまたはジ置換されていてもよいアミノカルボニルであり；
   ｘは、各々独立して、０、１または２である）
   である］
   で示される化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物またはＮ−オキシド。
2. Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂおよびＲ^１ｃが、各々独立して、水素、メトキシ、メチル、エチル、シアノ、またはハロゲンである、請求項１記載の化合物。
3. Ｒ^１ａがメトキシ、シアノ、フルオロ、クロロまたはブロモであり、Ｒ^１ｂおよびＲ^１ｃが水素である、請求項２記載の化合物。
4. Ｒ^２が水素である、前記請求項いずれか１項記載の化合物。
5. ＵがＣＨ_２である、前記請求項いずれか１項記載の化合物。
6. Ｚ^２がＮであり、Ｚ^１、Ｚ^３およびＺ^４が、各々独立して、ＣＲ^１ｃであり；
   Ｚ^２およびＺ^３がＮおよびＺ^１およびＺ^４が、各々独立して、ＣＲ^１ｃであり；
   Ｚ^３およびＺ^４が一緒になってＳであり、Ｚ^１およびＺ^４が、各々独立して、ＣＲ^１ｃであり；
   Ｚ^３およびＺ^４が一緒になってＳであり、Ｚ^１がＣＲ^１ｃであり、Ｚ^４がＮであり；
   Ｚ^１およびＺ^２がＮであり、Ｚ^３およびＺ^４が、独立して、ＣＲ^１ｃである、
   前記請求項いずれか１項記載の化合物。
7. Ｒ^５が：
   ６−置換２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
   ２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル
   ［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イル
   ３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル
   ６−置換２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン
   ６−置換７−クロロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
   ６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イル
   ６，７−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イル
   ２−置換１Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−７（６Ｈ）−オン
   ２−置換５，６−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（１Ｈ）−オン
   から選択される、請求項６記載の化合物。
8. Ａが（ｉａ）基であり、ｎが１であり、Ｒ^３が水素またはヒドロキシであるか、Ａが３−ヒドロキシピロリジン−４−イルメチルまたは４−ヒドロキシピペリジン−３−イルメチルである、請求項６または７記載の化合物。
9. Ｒ^５が：
   

   

   ［式中：
   Ｙ^３は、ＣＨ_２またはＯであり；
   Ｒ^１０は、独立して、水素、ハロゲン、（Ｃ_１−６）アルキルおよび（Ｃ_１−６）アルコキシから選択される］
   である、請求項１〜５いずれか１項記載の化合物。
10. Ｒ^５が：
    ６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イル
    ６，７−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イル
    ２−置換１Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−７（６Ｈ）−オン
    ２−置換５，６−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（１Ｈ）−オン
    から選択される、請求項１〜５いずれか１項記載の化合物。
11. Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３およびＺ^４が、各々独立して、ＣＲ^１ｃであり；
    Ｚ^１がＮであり、Ｚ^２、Ｚ^３およびＺ^４が、各々独立して、ＣＲ^１ｃであり；
    Ｚ^２がＮであり、Ｚ^１、Ｚ^３およびＺ^４が、各々独立して、ＣＲ^１ｃであり；
    Ｚ^３がＮであり、Ｚ^１、Ｚ^２およびＺ^４が、各々独立して、ＣＲ^１ｃであり；
    Ｚ^１およびＺ^３がＮであり、Ｚ^２およびＺ^４が、独立して、ＣＲ^１ｃであり；
    Ｚ^２およびＺ^３がＮであり、Ｚ^１およびＺ^４が、独立して、ＣＲ^１ｃであり；
    Ｚ^３およびＺ^４がＮであり、Ｚ^１およびＺ^２が、独立して、ＣＲ^１ｃであり；
    Ｚ^３およびＺ^４が一緒になってＳであり、およびＺ^１およびＺ^４が、独立して、ＣＲ^１ｃであり；
    Ｚ^３およびＺ^４が一緒になってＳであり、Ｚ^１がＣＲ^１ｃであり、Ｚ^４がＮであり；
    Ｚ^１およびＺ^２がＮおよびＺ^３およびＺ^４は、独立して、ＣＲ^１ｃである、請求項９または１０記載の化合物。
12. Ａが（ｉａ）基であり、ｎが１であり、Ｒ^３が水素またはヒドロキシであるか、あるいはＡが３−ヒドロキシピロリジン−４−イルメチルまたは４−ヒドロキシピペリジン−３−イルメチルである、請求項９〜１１いずれか１項記載の化合物。
13. Ａが４−ヒドロキシピペリジン−３−イルメチルである、請求項１〜５いずれか１項記載の化合物。
14. Ｒ^５が：
    ６−置換２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
    ２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル
    ［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イル
    ３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル
    ６−置換２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン
    ６−置換７−クロロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
    ６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イル
    ６，７−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イル
    ２−置換１Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−７（６Ｈ）−オン
    ２−置換５，６−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（１Ｈ）−オン
    から選択される、請求項１３記載の化合物。
15. Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３およびＺ^４が、各々独立して、ＣＲ^１ｃであり；
    Ｚ^１がＮであり、Ｚ^２、Ｚ^３およびＺ^４が、各々独立して、ＣＲ^１ｃであり；
    Ｚ^２がＮであり、Ｚ^１、Ｚ^３およびＺ^４が、各々独立して、ＣＲ^１ｃであり；
    Ｚ^３がＮであり、Ｚ^１、Ｚ^２およびＺ^４が、各々独立して、ＣＲ^１ｃであり；
    Ｚ^１およびＺ^３がＮであり、Ｚ^２およびＺ^４が、各々独立して、ＣＲ^１ｃであり；
    Ｚ^２およびＺ^３がＮであり、Ｚ^１およびＺ^４が、各々独立して、ＣＲ^１ｃであり；
    Ｚ^３およびＺ^４がＮであり、Ｚ^１およびＺ^２が、各々独立して、ＣＲ^１ｃであり；
    Ｚ^３およびＺ^４が一緒になってＳであり、Ｚ^１およびＺ^４が、各々独立して、ＣＲ^１ｃであり；
    Ｚ^３およびＺ^４が一緒になってＳであり、Ｚ^１がＣＲ^１ｃであり、Ｚ^４がＮであり；
    Ｚ^１およびＺ^２がＮであり、Ｚ^３およびＺ^４が、各々独立して、ＣＲ^１ｃである、
    請求項１３または１４記載の化合物。
16. １−（２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝エチル）−７−（メチルオキシ）−２（１Ｈ）−キノリノン
    １−（２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝エチル）−７−フルオロ−２（１Ｈ）−キノリノン
    １−（２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝エチル）−５−フルオロ−２（１Ｈ）−キノリノン
    ７−フルオロ−１−（２−｛４−［（［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝エチル）−２（１Ｈ）−キノリノン
    ６−［（｛１−［２−（７−フルオロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノリニル）エチル］−４−ピペリジニル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
    １−（２−｛４−［（６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝エチル）−７−フルオロ−２（１Ｈ）−キノリノン
    １−（２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝エチル）−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
    １−（２−｛４−［（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝エチル）−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
    １−（２−｛４−［（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝エチル）−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
    １−（２−｛４−［（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝エチル）−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
    １−（２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝エチル）−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
    １−（２−｛４−［（６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝エチル）−７−（メチルオキシ）−２（１Ｈ）−キノリノン
    １−（２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝エチル）−７−（メチルオキシ）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
    １−（２−｛４−［（６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝エチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−７−キノリンカルボニトリル
    １−（２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝エチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−７−キノリンカルボニトリル
    １−（２−｛４−［（６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝エチル）−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
    １−（２−｛４−［（６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝エチル）−７−（メチルオキシ）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
    ６−｛［（１−｛２−［７−（メチルオキシ）−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル］エチル｝−４−ピペリジニル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
    ６−［（｛１−［２−（７−フルオロ−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）エチル］−４−ピペリジニル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
    １−（２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝エチル）−７−フルオロ−２（１Ｈ）−キノキサリノン
    １−（２−｛４−［（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝エチル）−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
    １−（２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝エチル）−６−フルオロ−２（１Ｈ）−キノキサリノン
    １−（２−｛４−［（６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝エチル）−８−エチル−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
    １−（２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝エチル）−８−エチル−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
    １０−（２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝エチル）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｈ］キノリン−９（１０Ｈ）−オン
    １０−（２−｛４−［（６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝エチル）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｈ］キノリン−９（１０Ｈ）−オン
    ５−（２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝エチル）−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボニトリル
    ８−（２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝エチル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−カルボニトリル
    ５−（２−｛４−［（６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝エチル）−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボニトリル
    ５−（２−｛４−［（６，７−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝エチル）−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボニトリル
    ７−ブロモ−１−（２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝エチル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
    １−（２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝エチル）−５，７−ジフルオロ−２（１Ｈ）−キノリノン
    １−（２−｛４−［（６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝エチル）−５，７−ジフルオロ−２（１Ｈ）−キノリノン
    ６−［（｛１−［２−（７−フルオロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノキサリニル）エチル］−４−ピペリジニル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン
    １−（２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝エチル）−７−フルオロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
    １−（２−｛４−［（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝エチル）−７−フルオロ−２（１Ｈ）−キノキサリノン
    ４−（２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝エチル）−６−（メチルオキシ）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
    １−（２−｛４−［（２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝エチル）−７−フルオロ−２（１Ｈ）−キノキサリノン
    １−（２−｛４−［（２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝エチル）−７−フルオロ−２（１Ｈ）−キノキサリノン
    １−（２−｛４−［（６，７−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝エチル）−７−フルオロ−２（１Ｈ）−キノキサリノン
    １−（２−｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル｝エチル）−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
    １−（２−｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル｝エチル）−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
    １−（２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝エチル）−６，７−ジフルオロ−２（１Ｈ）−キノキサリノン
    ６−｛［（１−｛２−［６−（メチルオキシ）−３−オキソピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（３Ｈ）−イル］エチル｝−４−ピペリジニル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
    ４−（２−｛４−［（６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝エチル）−６−（メチルオキシ）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
    １−（２−｛４−［（６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝エチル）−７−（メチルオキシ）−２（１Ｈ）−キノキサリノン
    １−（２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝エチル）−７−フルオロ−２（１Ｈ）−キノキサリノン
    １−（２−｛４−［（６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝エチル）−６，７−ジフルオロ−２（１Ｈ）−キノキサリノン
    ７−クロロ−６−｛［（｛（３Ｓ，４Ｓ）−１−［２−（７−フルオロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノリニル）エチル］−４−ヒドロキシ−３−ピロリジニル｝メチル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
    １−（２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝エチル）−７−（メチルオキシ）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
    ６−（｛［（（３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−｛２−［７−（メチルオキシ）−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノリニル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン
    ６−（｛［（（３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−｛２−［７−（メチルオキシ）−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノリニル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
    ６−（｛［（（３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−｛２−［７−（メチルオキシ）−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンフマレート
    ６−（｛［（（３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−｛２−［７−（メチルオキシ）−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン
    １−（２−｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル｝エチル）−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
    １０−（２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝エチル）−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｈ］キノリン−９（１０Ｈ）−オン
    ７−［（｛１−［２−（７−フルオロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノキサリニル）エチル］−４−ピペリジニル｝アミノ）メチル］−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−２（３Ｈ）−オン
    ７−フルオロ−１−［２−（４−｛［（７−オキソ−１，５，６，７−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−２（１Ｈ）−キノキサリノン
    ６−クロロ−４−（２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝エチル）−１，２，４−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−オン１−オキシド
    ６−（｛［（（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−｛２−［７−（メチルオキシ）−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノリニル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン
    ７−クロロ−６−（｛［（（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−｛２−［７−（メチルオキシ）−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノリニル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
    ３−｛［（｛（３Ｓ，４Ｓ）−１−［２−（７−フルオロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノリニル）エチル］−４−ヒドロキシ−３−ピロリジニル｝メチル）アミノ］メチル｝−５Ｈ−ピリダジノ［３，４−ｂ］［１，４］チアジン−６（７Ｈ）−オン
    １−［２−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−｛［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］メチル｝−４−ヒドロキシ−１−ピロリジニル）エチル］−７−フルオロ−２（１Ｈ）−キノリノン
    ３−［（｛１−［２−（７−フルオロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノキサリニル）エチル］−４−ピペリジニル｝アミノ）メチル］−５Ｈ−ピリダジノ［３，４−ｂ］［１，４］チアジン−６（７Ｈ）−オン
    １−（２−｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル｝エチル）−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
    １−［２−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−｛［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］メチル｝−４−ヒドロキシ−１−ピロリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
    ６−（｛［（（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−｛２−［７−（メチルオキシ）−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンフマレート
    ６−（｛［（（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−｛２−［７−（メチルオキシ）−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン
    １−［２−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−｛［（６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］メチル｝−４−ヒドロキシ−１−ピロリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
    ７−クロロ−６−（｛［（（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−｛２−［７−（メチルオキシ）−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
    ６−（｛［（（３Ｓ）−１−｛２−［７−（メチルオキシ）−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
    ６−（｛［（（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−｛２−［７−（メチルオキシ）−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノリニル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
    １−［２−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−｛［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］メチル｝−４−ヒドロキシ−１−ピロリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−２（１Ｈ）−キノリノン
    １−［２−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−｛［（６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］メチル｝−４−ヒドロキシ−１−ピロリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−２（１Ｈ）−キノリノン
    ６−｛［（｛（３Ｓ，４Ｓ）−１−［２−（７−フルオロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノリニル）エチル］−４−ヒドロキシ−３−ピロリジニル｝メチル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン
    ６−｛［（｛（３Ｓ，４Ｓ）−１−［２−（７−フルオロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノリニル）エチル］−４−ヒドロキシ−３−ピロリジニル｝メチル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
    ６−｛［（｛（３Ｒ，４Ｒ）−１−［２−（７−フルオロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノリニル）エチル］−４−ヒドロキシ−３−ピロリジニル｝メチル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
    ６−｛［（｛（３Ｒ，４Ｒ）−１−［２−（７−フルオロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノリニル）エチル］−４−ヒドロキシ−３−ピロリジニル｝メチル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン
    ６−｛［（｛（３Ｓ，４Ｓ）−１−［２−（７−フルオロ−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）エチル］−４−ヒドロキシ−３−ピロリジニル｝メチル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
    ６−｛［（｛（３Ｓ，４Ｓ）−１−［２−（７−フルオロ−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）エチル］−４−ヒドロキシ−３−ピロリジニル｝メチル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン
    ７−クロロ−６−｛［（｛（３Ｓ，４Ｓ）−１−［２−（７−フルオロ−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）エチル］−４−ヒドロキシ−３−ピロリジニル｝メチル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
    １−［２−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−｛［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］メチル｝−４−ヒドロキシ−１−ピロリジニル）エチル］−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
    １−（２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝エチル）−５−フルオロ−７−（メチルオキシ）−２（１Ｈ）−キノリノン
    １−（２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝エチル）−７−フルオロ−５−（メチルオキシ）−２（１Ｈ）−キノリノン
    ５−クロロ−３−（２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝エチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２（３Ｈ）−オン
    １−（２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝エチル）−６−フルオロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
    ６−｛［（｛（３Ｓ）−１−［２−（７−フルオロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノリニル）エチル］−３−ピロリジニル｝メチル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
    ６−（｛［（（２Ｓ）−４−｛２−［７−（メチルオキシ）−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル］エチル｝−２−モルホリニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン
    ７−クロロ−６−（｛［（（２Ｓ）−４−｛２−［７−（メチルオキシ）−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル］エチル｝−２−モルホリニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
    １−［２−（（２Ｓ）−２−｛［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］メチル｝−４−モルホリニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
    ７−クロロ−６−（｛［（（３Ｓ）−１−｛２−［７−（メチルオキシ）−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル］エチル｝−３−ピペリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
    ７−クロロ−６−｛［（｛（３Ｓ）−１−［２−（７−フルオロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノリニル）エチル］−３−ピペリジニル｝メチル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
    ５−（２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝エチル）−３−（メチルオキシ）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６（５Ｈ）−オン
    ５−（２−｛４−［（６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝エチル）−３−（メチルオキシ）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６（５Ｈ）−オンフマレート
    １−（２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝エチル）−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン５−オキシド
    ７−フルオロ−１−（２−｛４−［（［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝エチル）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン５−オキシド
    ４−（２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝エチル）−６−（メチルオキシ）−１，２，４−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−オン
    １−（２−｛４−［（２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝エチル）−７−（メチルオキシ）−２（１Ｈ）−キノキサリノン
    ２−［（｛１−［２−（７−フルオロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノリニル）エチル］−４−ピペリジニル｝アミノ）メチル］−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−７（６Ｈ）−オン
    ４−クロロ−２−［（｛１−［２−（７−フルオロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノリニル）エチル］−４−ピペリジニル｝アミノ）メチル］−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−７（６Ｈ）−オン
    ２−｛［（１−｛２−［６−（メチルオキシ）−３−オキソピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（３Ｈ）−イル］エチル｝−４−ピペリジニル）アミノ］メチル｝−５，６−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（１Ｈ）−オン
    ４−クロロ−２−｛［（１−｛２−［６−（メチルオキシ）−３−オキソピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（３Ｈ）−イル］エチル｝−４−ピペリジニル）アミノ］メチル｝−５，６−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（１Ｈ）−オン
    ４−メチル−２−｛［（１−｛２−［６−（メチルオキシ）−３−オキソピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（３Ｈ）−イル］エチル｝−４−ピペリジニル）アミノ］メチル｝−５，６−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（１Ｈ）−オン
    ４−（メチルオキシ）−２−｛［（１−｛２−［６−（メチルオキシ）−３−オキソピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（３Ｈ）−イル］エチル｝−４−ピペリジニル）アミノ］メチル｝−５，６−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（１Ｈ）−オン
    ７−フルオロ−２−オキソ−１−［２−（４−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−１，２−ジヒドロ−４−キノリンカルボニトリル
    １−（２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝エチル）−７−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−キノリンカルボニトリル
    １−（２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝エチル）−７−フルオロ−４−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン
    １−（２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝エチル）−７−フルオロ−４−（メチルオキシ）−２（１Ｈ）−キノリノン
    ２−（｛［（（３Ｓ）−１−｛２−［６−（メチルオキシ）−３−オキソピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（３Ｈ）−イル］エチル｝−３−ピペリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−５，６−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（１Ｈ）−オン
    ｃｉｓ−７−クロロ−６−｛［（｛（３ＲＳ，５ＲＳ）−１−［２−（７−フルオロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノリニル）エチル］−５−ヒドロキシ−３−ピペリジニル｝メチル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン
    ６−（｛［（（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−｛２−［６−（メチルオキシ）−３−オキソピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（３Ｈ）−イル］エチル｝−３−ピペリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン
    ６−（｛［（（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−｛２−［６−（メチルオキシ）−３−オキソピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（３Ｈ）−イル］エチル｝−３−ピペリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
    ４−［２−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−｛［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］メチル｝−４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）エチル］−６−（メチルオキシ）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
    １−［２−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−｛［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］メチル｝−４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）エチル］−７−フルオロ−２（１Ｈ）−キノリノン
    ６−｛［（｛（３Ｓ，４Ｒ）−１−［２−（７−フルオロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノリニル）エチル］−４−ヒドロキシ−３−ピペリジニル｝メチル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
    １−［２−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−｛［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］メチル｝−４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）エチル］−７−フルオロ−２（１Ｈ）−キノリノン
    ６−｛［（｛（３Ｒ，４Ｓ）−１−［２−（７−フルオロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノリニル）エチル］−４−ヒドロキシ−３−ピペリジニル｝メチル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
    （＋／−）１−（２−｛３−（アミノメチル）−４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝エチル）−７−フルオロ−２（１Ｈ）−キノキサリノン 異性体１
    （＋／−）１−（２−｛３−（アミノメチル）−４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝エチル）−７−フルオロ−２（１Ｈ）−キノキサリノン 異性体２
    ラセミ１−［２−（４−アミノ−３−｛［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］メチル｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−フルオロ−２（１Ｈ）−キノキサリノン；
    から選択される化合物または表１〜７のいずれかに記載の化合物の遊離塩基あるいはその医薬上許容される塩。
17. １−（２−｛４−［（６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝エチル）−７−フルオロ−２（１Ｈ）−キノキサリノンまたはその医薬上許容される塩。
18. １−（２−｛４−［（６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝エチル）−７−フルオロ−２（１Ｈ）−キノキサリノン二塩酸塩；
    １−（２−｛４−［（６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝エチル）−７−フルオロ−２（１Ｈ）−キノキサリノンベンゾエート；
    １−（２−｛４−［（６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝エチル）−７−フルオロ−２（１Ｈ）−キノキサリノンフマレート；
    １−（２−｛４−［（６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝エチル）−７−フルオロ−２（１Ｈ）−キノキサリノン塩酸塩；
    １−（２−｛４−［（６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝エチル）−７−フルオロ−２（１Ｈ）−キノキサリノンシトレート；または
    １−（２−｛４−［（６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝エチル）−７−フルオロ−２（１Ｈ）−キノキサリノンＬ−タートレート。
19. ４−［２−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−｛［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］メチル｝−４−ヒドロキシ−１−ピロリジニル）エチル］−６−（メチルオキシ）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オンまたはその医薬上許容される塩。
20. ４−［２−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−｛［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］メチル｝−４−ヒドロキシ−１−ピロリジニル）エチル］−６−（メチルオキシ）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン二塩酸塩；または
    ４−［２−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−｛［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］メチル｝−４−ヒドロキシ−１−ピロリジニル）エチル］−６−（メチルオキシ）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オンベンゾエート。
21. 哺乳動物の細菌感染症の治療方法であって、該治療を必要とする哺乳動物に、有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む方法。
22. 哺乳動物における細菌感染症の治療において用いるための医薬の製造における、請求項１記載の化合物の使用。
23. 請求項１記載の化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。