ES2351377T3 - Compuestos tricíclicos que contienen nitrógeno como agentes antibacterianos. - Google Patents

Compuestos tricíclicos que contienen nitrógeno como agentes antibacterianos. Download PDF

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ES2351377T3
ES2351377T3 ES08749580T ES08749580T ES2351377T3 ES 2351377 T3 ES2351377 T3 ES 2351377T3 ES 08749580 T ES08749580 T ES 08749580T ES 08749580 T ES08749580 T ES 08749580T ES 2351377 T3 ES2351377 T3 ES 2351377T3
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David Thomas Davies
Ilaria Giordano
Alan Joseph Hennessy
Neil David Pearson
David Evan Davies
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  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Uncompuesto defórmula(I)o unasalfarmacéuticamenteaceptabley/o N-óxido delmismo: en donde: Z 1 y Z 2 se seleccionan independientemente entre CH y N; R 1a y R 1b se seleccionan independientemente entre hidrógeno; halógeno; ciano; alquilo (C1-6); alquiltio(C1-6); trifluorometilo; trifluorometoxi; carboxi; hidroxi opcionalmente sustituido con alquilo(C1-6) o alquilo(C 1-6)substituido de alcoxi(C1-6); alquilo(C1-6) sustituido con alcoxi(C1-6); hidroxialquilo(C1-6); un grupo amino opcionalmente Nsustituido con uno o dos grupos alquilo(C1-6), formilo, alquilcarbonilo(C1-6) o alquilsulfonilo(C1-6); y aminocarbonilo donde el grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo(C1-4); con la condición de que R 1a es H cuando Z 2 es N, y R 1b es H cuando Z 1 es N; R 2 es hidrógeno, o alquilo(C1-4), o junto con R 6 forma Y como se define a continuación; A es un grupo (i): o en los que: R 3 es como se ha definido para R 1a y R 1b o es oxo y n es 1 ó 2: o A es un grupo (ii) en donde: W 1 , W 2 y W 3 son CR 4 R 8 o W 2 y W 3 son CR 4 R 8 y W 1 representa un enlace entre W 3 y N. X es O, CR 4 R 8 o NR 6 ; un R 4 es como se define para R 1a y R 1b y los restantes y R 8 son hidrógeno o un R 4 y R 8 son conjuntamente oxo y los restantes son hidrógeno; R 6 es hidrógeno o alquilo(C1-6); o junto con R 2 forma Y; alquilo(C1-6); R 7 es hidrógeno; halógeno; hidroxi opcionalmente sustituido con alquilo(C1-6); o Y es CR 4 R 8 CH2; CH2CR 4 R 8 ; (C=O); CR 4 R 8 ; CR 4 R 8 (C=O); o (C=O)CR 4 R 8 ; o cuando X es CR 4 R 8 , R 8 y R 7 juntos representan un enlace; U se selecciona de CO y CH2 y R 5 es un sistema de anillos bicíclico, carbocíclico o heterocíclico, opcionalmente sustituido (B): que contiene hasta cuatro heteroátomos en cada anillo, en el que al menos uno de los anillos (a) y (b) es aromático; X 1 es C o N cuando forma parte de un anillo aromático, o CR 14 cuando forma parte de un anillo no aromático; X 2 es N, NR 13 , O, S(O)x, CO o CR 14 cuando forma parte de un anillo aromático o no aromático, o puede ser además CR 14 R 15 cuando forma parte de un anillo no aromático; X 3 y X 5 son independientemente N o C; Y 1 es un grupo conector de 0 a 4 átomos, cada uno de cuyos átomos se selecciona independientemente de N, NR 13 , O, S(O)x, CO y CR 14 cuando forma parte de un anillo aromático o no aromático o puede ser además CR 14 R 15 cuando forma parte de un anillo no aromático; Y 2 es un grupo conector de 2 a 6 átomos, en el que cada átomo de Y 2 se selecciona independientemente entre N, NR 13 , O, S(O)x, CO, CR 14 cuando forma parte de un anillo aromático o no aromático, o puede ser adicionalmente CR 14 R 15 cuando forma parte de un anillo no aromático; cada uno de R 14 y R 15 se selecciona independientemente de: H; alquiltio(C1-4); halógeno; carboxi-alquilo(C1-4); alquilo(C1-4); alcoxicarbonilo(C1-4); alquilcarbonilo(C1-4); alcoxi(C1-4) alquilo(C1-4); hidroxi; hidroxialquilo(C1-4); alcoxi(C1-4); nitro; ciano; carboxi; amino o aminocarbonilo opcionalmente mono o disustituido con alquilo(C1-4); o R 14 y R 15 juntos pueden representar oxo; cada R 13 es independientemente H; trifluorometilo; alquilo(C1-4) opcionalmente sustituido con hidroxi, alcoxi(C1-6), alquiltio(C1-6), halógeno o trifluorometilo; alquenilo(C2-4); alcoxicarbonilo(C1-4); alquilcarbonilo(C1-4); alquilsulfonilo(C1-6); aminocarbonilo en el que el grupo amino está opcionalmente mono o disustituido con alquilo(C1-4); y cada x es independientemente 0, 1 ó 2.

Description

Esta invención se refiere a nuevos compuestos, a composiciones que los contienen y a su uso como antibacterianos incluyendo el uso en el tratamiento de tuberculosis.
Los documentos de patente internacional WO02/08224, WO02/50061
5 WO02/56882, WO02/96907, WO2003087098, WO2003010138, WO2003064421, W02003064431, WO2004002992, WO2004002490, WO2004014361, WO2004041210, WO2004096982, WO2002050036, WO2004058144, WO2004087145, WO2006002047, WO2006014580, WO2006010040, WO2006017326, WO2006012396, WO2006017468, WO2006020561,
10 WO2006081179, WO2006081264, WO2006081289, WO2006081178, WO2006081182, WO01/25227, WO02/40474, WO02/07572, WO2004024712, WO2004024713, WO2004035569, WO2004087647, WO2004089947, WO2005016916, WO2005097781, WO2006010831, WO2006021448, WO2006032466, WO2006038172, WO2006046552, WO06099884, WO06126171,
15 WO06137485, WO06105289, WO06125974, WO06134378, WO07016610, WO07081597, WO07071936, WO07115947, WO07118130, WO07122258, WO08006648, WO08003690 y WO08009700 describen derivados de quinolina, naftiridina, morfolina, ciclohexano, piperidina y piperazina que tienen actividad antibacteriana. El documento de patente internacional WO2004104000 describe
20 compuestos de anillo tricíclico condensado capaces de actuar selectivamente sobre receptores de cannabinoides. Los documentos de patente internacional WO 2003048081, WO2003048158 y el documento de patente de los Estados Unidos US 2003232804 describen glicinamidas como inhibidores del Factor Xa. Esta invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal
25 farmacéuticamente aceptable y/o el N-óxido del mismo:
imagen1
en donde: Z1 y Z2 se seleccionan independientemente entre CH y N;
R1a
y R1b se seleccionan independientemente entre hidrógeno; halógeno; ciano; 30 alquilo(C1-6); alquiltio(C1-6); trifluorometilo; trifluorometoxi; carboxi; hidroxi opcionalmente sustituido con alquilo(C1-6) o alquilo(C1-6) sustituido con alcoxi(C1-6);
alquilo(C1-6) sustituido con alcoxi(C1-6); hidroxialquilo(C1-6); un grupo amino opcionalmente N-sustituido con uno o dos grupos alquilo(C1-6), formilo, alquilcarbonilo(C1-6) o alquilsulfonilo(C1-6); y aminocarbonilo donde el grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo(C1-4); con la condición de que R1a es H cuando Z2 es N, y R1b es H cuando Z1 es N; R2 es hidrógeno, o alquilo(C1-4), o junto con R6 forma Y como se define a continuación; A es un grupo (i):
imagen2
en los que: R3 es como se ha definido para R1a y R1b o es oxo y n es 1 ó 2: 10 o A es un grupo (ii)
imagen1
en donde: W1, W2 y W3 son CR4R8
o W2 y W3 son CR4R8 y W1 represente un enlace entre W3 y N. 15 X es O, CR4R8, o NR6; un R4 es como se define para R1a y R1b y los restos y R8 son hidrógeno o un R4
y R8 son conjuntamente oxo y el resto son hidrógeno;
R6 es hidrógeno o alquilo(C1-6); o junto con R2 forma Y;
R7 es hidrógeno; halógeno; hidroxi opcionalmente sustituido con alquilo(C1-6); o
20 alquilo(C1-6); Y es CR4R8CH2; CH2CR4R8; (C=O); CR4R8; CR4R8(C=O); o (C=O)CR4R8;
o cuando X es CR4R8, R8 y R7 juntos representan un enlace; U se selecciona de CO y CH2 y R5 es un sistema de anillos bicíclico, carbocíclico o heterocíclico, opcionalmente
25 sustituido (B): que contiene hasta cuatro heteroátomos en cada anillo, en el que
imagen1
al menos uno de los anillos (a) y (b) es aromático;
X1 es C o N cuando forma parte de un anillo aromático, o CR14 cuando forma parte de un anillo no aromático;
X2 es N, NR13, O, S(O)x, CO o CR14 cuando forma parte de un anillo aromático
o no aromático, o puede ser además CR14R15 cuando forma parte de un anillo no
aromático;
X3 y X5 son independientemente N o C;
Y1 es un grupo conector de 0 a 4 átomos, cada uno de cuyos átomos se selecciona independientemente de N, NR13, O, S(O)x, CO y CR14 cuando forma parte de un anillo aromático o no aromático o puede ser además CR14R15 cuando forma parte de un anillo no aromático;
Y2 es un grupo conector de 2 a 6 átomos, en el que cada átomo de Y2 se selecciona independientemente entre N, NR13, O, S(O)x, CO, CR14 cuando forma parte de un anillo aromático o no aromático, o puede ser adicionalmente CR14R15 cuando forma parte de un anillo no aromático;
cada uno de R14 y R15 se selecciona independientemente de: H; alquiltio(C1-4); halógeno; alquilcarboxi(C1-4); alquilo(C1-4); alcoxicarbonilo(C1-4); alquilcarbonilo(C1-4); alcoxi(C1-4)alquilo(C1-4); hidroxi; hidroxialquilo(C1-4); alcoxi(C1-4); nitro; ciano; carboxi; amino o aminocarbonilo opcionalmente mono o disustituido con alquilo(C1-4); o
R14 y R15 juntos pueden representar oxo;
cada R13 es independientemente H; trifluorometilo; alquilo(C1-4) opcionalmente sustituido con hidroxi, alcoxi(C1-6), alquiltio(C1-6), halógeno o trifluorometilo; alquenilo (C2-4); alcoxicarbonilo(C1-4); alquilcarbonilo(C1-4); alquilsulfonilo(C1-6); aminocarbonilo en el que el grupo amino está opcionalmente mono o disustituido con alquilo(C1-4); y
cada x es independientemente 0, 1 ó 2.
Esta invención también proporciona un método de tratamiento de infecciones bacterianas que incluyen la tuberculosis en mamíferos, particularmente en seres humanos, comprendiendo el método la administración a un mamífero en necesidad de tal tratamiento de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable y/o N-óxido del mismo.
La invención también proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable y/o N-óxido del mismo, en la preparación de un medicamento para uso en el tratamiento de infecciones bacterianas que incluyen tuberculosis en mamíferos.
La invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable y/o N-óxido del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
En un aspecto, uno de Z1 y Z2 es CH o N y el otro es CH.
En aspectos particulares:
(i)
Z1 y Z2 son ambos CH;
(ii)
Z1 es N y Z2 es CH;
(iii) Z1 es CH y Z2 es N. R1a R1b
En un aspecto particular, y son independientemente hidrógeno, alcoxi(C1-4), alquiltio(C1-4), alquilo(C1-4), ciano, carboxi, hidroximetilo o halógeno; más particularmente hidrógeno, metoxi, metilo, ciano o halógeno.
En realizaciones particulares, R1a y R1b son hidrógeno.
En un aspecto particular, R2 es hidrógeno.
Los ejemplos particulares de R3 incluyen hidrógeno; hidroxi opcionalmente sustituido; amino opcionalmente sustituido; halógeno; alquilo(C1-4); 1-hidroxi-alquilo(C14); aminocarbonilo opcionalmente sustituido. Más particularmente, los grupos R3 son hidrógeno; CONH2; 1-hidroxialquil, por ejemplo, CH2OH; hidroxi opcionalmente sustituido, por ejemplo, metoxi; amino opcionalmente sustituido; y halógeno, en particular flúor. Más particularmente, R3 es hidrógeno, hidroxi o flúor.
En un aspecto particular, cuando A es (ia), n es 1. En otro aspecto R3 está en la posición 3 ó 4. En un aspecto más particular, A es (ia), n es 1 y R3 está en la posición 3, y más particularmente está en posición relativa cis con respecto al grupo NR2. En realizaciones específicas, A es un grupo (ia) en el cual n es 1 y R3 es hidrógeno o hidroxi. Más particularmente, cuando A es 3-hidroxi-piperidin-4-ilo, la configuración es (3R,4S) o (3S,4R). Como alternativa y más particularmente, cuando A es piperidin-4ilo, la configuración es (3R,4S).
En un aspecto alternativo más particular, cuando A es (ia), n es 1, R3 está en la posición 4 y es metilo.
En un aspecto particular, cuando A es (ii), X es CR4R8 y R8 es H y R4 es H o OH y más particularmente OH es trans con respecto a R7. En otro aspecto W1 es un enlace. En otro aspecto, R7 es H. En un aspecto adicional, W1 es un enlace, W2 y W3 son los dos CH2 y R7 es H. Cuando A es 4-hidroxipirrolidin-3-ilmetilo, en un aspecto particular la configuración es (3S,4S). Cuando A es pirrolidin-3-ilmetilo, en un aspecto particular la configuración es 3S.
En un aspecto particular, cuando A es (ii), X es O, R7 es H y cada uno de W1, W2 y W3 es CH2.
En determinadas realizaciones, U es CH2.
En determinadas realizaciones, R5 es un anillo heterocíclico aromático (B) que tiene 8-11 átomos en el anillo que incluyen 2-4 heteroátomos de los cuales al menos uno es N o NR13 en el que, en realizaciones particulares, Y2 contiene 2-3 heteroátomos, uno de los cuales es S y 1-2 son N, con un N unido a X3.
En realizaciones alternativas, el anillo heterocíclico (B) tiene el anillo (a) aromático seleccionado de benzo, pirido, piridazino y pirimidino opcionalmente sustituido y el anillo (b) no aromático Y2 tiene 3-5 átomos, más particularmente 4 átomos, incluyendo al menos un heteroátomo, con O, S, CH2 o NR13 enlazado a X5 en donde R13 es distinto de hidrógeno, y o bien NHCO está enlazado por medio de N a X3, o O, S, CH2 o NH está enlazado a X3. En un aspecto específico, el anillo (a) contiene nitrógeno aromático, y más particularmente el anillo (a) es piridina o pirazina. Los ejemplos de anillos (B) incluyen los siguientes opcionalmente sustituidos:
(a) y (b) aromáticos 1H-pirrolo[2,3-b]-piridin-2-ilo, 1H-pirrolo[3,2-b]-piridin-2-ilo, 3H-imidazo[4,5-b]-pirid-2-ilo, 3H-quinazolin-4-ona-2-ilo, benzimidazol-2-ilo, benzo[1,2,3]-tiadiazol-5-ilo, benzo[1,2,5]oxadiazol-5-ilo, benzofur-2-ilo, benzotiazol-2-ilo, benzo[b]tiofen-2-ilo, benzoxazol-2-ilo, cromen-4-ona-3-ilo, imidazo[1,2-a]piridin-2-ilo, imidazo-[1,2-a]-pirimidin-2-ilo, indol-2ilo, indol-6-ilo, isoquinolin-3-ilo, [1,8]-naftiridina-3-ilo, oxazolo[4,5-b]-piridin-2-ilo, quinolin-2-ilo, quinolin-3-ilo, quinoxalin-2-ilo, naftalen-2-ilo, 1,3-dioxo-isoindol-2-ilo, 1Hbenzotriazol-5-ilo, 1H-indol-5-ilo, 3H-benzoxazol-2-ona-6-ilo, 3H-benzoxazol-2-tiona-6ilo, 3H-benzotiazol-2-ona-5-ilo, 3H-quinazolin-4-ona-6-ilo, pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona3-ilo (4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-3-ilo), benzo[1,2,3]tiadiazol-6-ilo, benzo[1,2,5]tiadiazol-5-ilo, benzo[1,4]oxazin-2-ona-3-ilo, benzotiazol-5-ilo, benzotiazol6-ilo, cinnolin-3-ilo, imidazo[1,2-b]piridazin-2-ilo, pirazolo[1,5-a]pirazin-2-ilo, pirazolo[1,5-a]piridin-2-ilo, pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-ilo, pirazolo[5,1-c][1,2,4]triazin-3ilo, pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona-2-il(4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-ilo), quinazolin-2ilo, quinoxalin-6-ilo, tiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-ona-7-ilo, tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilo, tieno[3,2-b]piridin-6-ilo, tiazolo[5,4-b]piridin-6-ilo, thiazolo[4,5-b]piridin-5-ilo, [1,2,3]tiadiazolo[5,4-b]piridin-6-ilo, 2H-isoquinolin-1-ona-3-il (1-oxo-1,2-dihidroisoquinolin-3-ilo), [1,2,3]tiadiazolo[5,4-b]piridin-6-ilo
imagen3
� es el punto de unión
10 (a) es no aromático (2S)-2,3-dihidro-1H-indol-2-ilo, (2S)-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxino-2-ilo, 3-(R,S)-3,4dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-3-ilo, 3-(R)-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3-ilo, 3-(S)2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3-ilo, 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxan-2-ilo, 3sustituido-3H-quinazolin-4-ona-2-ilo,
imagen1
5 � es el punto de unión
(b) no es aromático 1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahidro-1 l6-benzo[1,4]tiazin-6-ilo, benzo[1,3]dioxol-5-ilo, 2,3dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilo, 3H-benzoxazol-2-ona-6-ilo 3-sustituido, 3H-benzoxazol2-tiona-6-ilo 3-sustituido, 3H-benzotiazol-2-ona-6-ilo 3-sustituido, 4H-benzo[1,4]oxazin
10 3-ona-6-ilo (3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilo), 4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona-6il (3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-ilo), 4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona-7-ilo, 4-oxo2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b][1,4]tiazepin-7-ilo, 5-oxo-2,3-dihidro-5H-tiazol[3,2a]pirimidin-6-ilo, 1H-pirido[2,3-b][1,4]tiazin-2-ona-7-il (2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3b]tiazin-7-ilo), 2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]tiazin-7-ilo, 2-oxo-2,3-dihidro-1H
15 pirido[3,4-b]tiazin-7-ilo, 2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-6-ilo, 2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilo, 2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-7-ilo, 3,4-dihidro-2Hbenzo[1,4]oxazin-6-ilo, 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-ilo, 3-oxo-3,4-dihidro-2Hpirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-ilo, 3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ilo, 3-oxo-3,4dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ilo, 3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona-7-ilo, 3,4-dihidro
20 1H-quinoxalin-2-ona-7-ilo, 6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-ona-2-ilo, 5,6,7,8tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-ilo (1,2,3,4-tetrahidro-[1,8]naftiridin-7-ilo), 2-oxo-3,4-dihidro1H-[1,8]naftiridin-6-ilo, 6-oxo-6,7-dihidro-5H-piridazino[3,4-b][1,4]tiazin-3-il (6-oxo-6,7dihidro-5H-8-tio-1,2,5-triaza-naftalen-3-ilo), 2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[3,4b][1,4]oxazin-7-ilo, 2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-ilo, 6,7-dihidro
25 [1,4]dioxino[2,3-d]pirimidin-2-ilo, [1,3]oxatiolo[5,4-c]piridin-6-ilo, 3,4-dihidro-2Hpirano[2,3-c]piridin-6-ilo, 2,3-dihidro[1,4]oxatiino[2,3-c]piridin-7-ilo, 6,7dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-ilo, 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-3-ilo, 6,7-dihidro5H-ciclopenta[c]piridin-3-ilo, 1,3-dihidrofuro[3,4-c]piridin-6-ilo, 3,4-dihidro-2H[1,4]oxatiepino[2,3-c]piridin-8-ilo, [1,3]oxatiolo[4,5-c]piridin-6-ilo, 6,7
30 dihidro[1,4]oxatiino[2,3-c]piridazin-3-ilo, 6,7-dihidro-5H-pirano[2,3-c]piridazin-3-ilo, 5,6dihidrofuro[2,3-c]piridazin-3-ilo, 2,3-dihidrofuro[2,3-c]piridin-5-ilo, 1H-pirimido[5,4b][1,4]oxazin-7(6H)-ona 2-sustituida, 5,6-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-7(1H)-ona 2sustituida, 2H-cromen-2-ona 7-sustituida, 2H-pirano[2,3-b]piridin-2-ona 7-sustituida, 6,7-dihidro-5H-pirano[2,3-d]pirimidina 2-sustituida, 2H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-ona 8sustituida, 2,3-dihidro-1-benzofuran-5-ilo, 1H-pirimido[5,4-b][1,4]tiazin-7(6H)-ona-2-ilo, 3,4-dihidro-2H-cromen-7-ilo, 2,3-dihidro-1-benzofuran-6-ilo, 3,4-dihidro-2H-cromen-6ilo, 3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-ilo, 3,4-dihidro-2H-pirido [3,2-b][1,4]tiazin6-ilo, 6,7-dihidro-5H-tieno[3,2-b]piran-2-ilo, 2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-7-ilo.
imagen4
imagen1
donde R es un sustituyente opcional
� es el punto de unión
En algunas realizaciones, R13 es H si está en el anillo (a) o además alquilo(C1-4) tal como metilo o isopropilo cuando está en el anillo (b). Más particularmente, en el anillo (b) R13 es H cuando NR13 está unido a X3 y alquilo(C1-4) cuando NR13 está unido a X5.
R14 R15
En otras realizaciones, y se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo(C1-4), alcoxi(C1-4), nitro y ciano. Más particularmente, R15 es hidrógeno.
Más particularmente, cada R14 se selecciona de hidrógeno, cloro, flúor, hidroxi, metilo, metoxi, nitro y ciano. Aún más particularmente, R14 se selecciona de hidrógeno, flúor o nitro.
Más particularmente, R14 y R15 son cada uno H.
Los grupos R5 específicos incluyen: [1,2,3]tiadiazol[5,4-b]piridin-6-ilo 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-ilo 2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-6-ilo 2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-7-ilo 2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilo 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilo 2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-ilo 2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]tiazin-7-ilo 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilo 3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzoxazol-6-ilo 3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilo 3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-ilo 3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il(4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona-6-ilo) 4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-ilo 6-nitro-benzo[1,3]dioxol-5-ilo 7-fluoro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilo 8-hidroxi-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-3-ilo 8-hidroxiquinolin-2-ilo benzo[1,2,3]tiadiazol-5-ilo benzo[1,2,5]tiadiazol-5-ilo benzotiazol-5-ilo tiazolo-[5,4-b]piridin-6-ilo 3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ilo 7-cloro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ilo 7-cloro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-ilo 7-fluoro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ilo 2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]tiazin-7-ilo [1,3]oxatiolo[5,4-c]piridin-6-ilo 3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-c]piridin-6-ilo 5-carbonitro-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-7-ilo 2,3-dihidro[1,4]oxatiino[2,3-c]piridin-7-ilo 6,7-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-ilo 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-3-ilo 6,7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridin-3-ilo 1,3-dihidrofuro[3,4-c]piridin-6-ilo 6-fluoro-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-7-ilo 3,4-dihidro-2H-[1,4]oxatiepino[2,3-c]piridin-8-ilo [1,3]oxatiolo[4,5-c]piridin-6-ilo 2,3-dihidro-1-benzofuran-5-ilo 6,7-dihidro[1,4]oxatiino[2,3-c]piridazin-3-ilo 6,7-dihidro-5H-pirano[2,3-c]piridazin-3-ilo 5,6-dihidrofuro[2,3-c]piridazin-3-ilo 2,3-dihidrofuro[2,3-c]piridin-5-ilo 1H-pirimido[5,4-b][1,4]oxazin-7(6H)-ona 2-sustituida 4-cloro-1H-pirimido[5,4-b][1,4]oxazin-7(6H)-ona 2-sustituida 5,6-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-7(1H)-ona 2-sustituida 4-cloro-5,6-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-7(1H)-ona 2-sustituida 4-metil-5,6-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-7(1H)-ona 2-sustituida 4-metiloxi-5,6-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-7(1H)-ona 2-sustituida 2H-cromen-2-ona 7-sustituida 2H-pirano[2,3-b]piridin-2-ona 7-sustituida 4-cloro-6,7-dihidro-5H-pirano[2,3-d]pirimidin-2-ilo 2H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-ona 8-sustituida 6,7-dihidro-5H-pirano[2,3-d]pirimidin-2-ilo 5-cloro-1-benzotiofen-2-ilo 6-cloro-1-benzotiofen-2-ilo 1-benzotiofen-5-ilo 1-metil-1H-1,2,3-benzotriazol-6-ilo imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-6-ilo 4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ilo 1-metil-1H-indol-2-ilo 1H-pirimido[5,4-b][1,4]tiazin-7(6H)-ona-2-ilo [1,2,5]tiadiazolo[3,4-b]piridin-6-ilo 4-fluoro-1H-bencimidazol-2-ilo 3,4-dihidro-2H-cromen-7-ilo 2,3-dihidro-1-benzofuran-6-ilo 3,4-dihidro-2H-cromen-6-ilo 6-cloro-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-7-ilo 7-cloro-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-ilo 7-cloro-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ilo 3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ilo 5-fluoro-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-7-ilo 5-fluoro-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-ilo 8-fluoro-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona-6-ilo 8-fluoro-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-6-ilo 7,8-difluoro-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-6-ilo 6,7-dihidro-5H-tieno[3,2-b]piran-2-ilo 5-metil-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-7-ilo 4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-7-ilo 3,4-dihidro-2H-1,4-benzotiazin-6-ilo 2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-7-ilo 7-fluoro-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-6-ilo
imagen1
imagen1
imagen1
� es el punto de unión en especial 3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-ilo
5 3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ilo 2,3-dihidro-[1,4]dioxin[2,3-c]piridin-7-ilo [1,3]oxatiolo[5,4-c]piridin-6-ilo 6-fluoro-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-7-ilo 2,3-dihidro[1,4]oxatiino[2,3-c]piridin-7-ilo
10 3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-c]piridin-6-ilo 5-fluoro-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-7-ilo 5-carbonitro-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-7-ilo 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilo
imagen5
� es el punto de unión
Tal como se usa aquí, el término "alquilo" incluye grupos que tienen cadenas
con o sin ramificaciones, por ejemplo, y según sea apropiado, metilo, etilo, n-propilo,
iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, t-butilo, pentilo y hexilo. El término "alquenilo"
20 debe interpretarse de acuerdo con esto. Halo o halógeno incluye flúor, cloro, bromo y yodo. Los restos haloalquilo incluyen 1-3 átomos de halógeno.
Los compuestos comprendidos en la invención contienen un grupo heterocíclico y pueden estar presentes en dos o más formas tautómeras dependiendo de la naturaleza del grupo heterocíclico; todas estas formas tautómeras se incluyen dentro del alcance de la invención.
Algunos de los compuestos de esta invención se pueden cristalizar o recristalizar en disolventes, tales como disolventes acuosos y orgánicos. En estos casos se pueden formar solvatos. Esta invención incluye dentro de su alcance solvatos estequiométricos incluyendo hidratos, así como compuestos que contienen cantidades variables de agua que se pueden producir mediante procesos tales como la liofilización.
Además, se entenderá que frases como "un compuesto de la fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o N-óxido del mismo" se intenta que comprenda el compuesto de la fórmula (I), un N-óxido de la fórmula (I), una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la fórmula (I), un solvato de la fórmula (I), o cualquier combinación farmacéuticamente aceptable de este. Así, a modo de ejemplo no limitante utilizado aquí con fines ilustrativos, "un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo" puede incluir una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de fórmula (I) que esté presente además como un solvato.
Dado que los compuestos de fórmula (I) se pretenden utilizar en composiciones farmacéuticas, se entenderá con facilidad que en las realizaciones particulares se proporcionan en forma sustancialmente pura, por ejemplo pura en al menos 60%, más adecuadamente pura en al menos 75% y particularmente pura en al menos 85%, especialmente pura en al menos 98% (los porcentajes expresados están basados en peso). Las preparaciones impuras de los compuestos se pueden utilizar para preparar las formas más puras usadas en las composiciones farmacéuticas; estas preparaciones menos puras de los compuestos deben contener al menos 1%, más adecuadamente al menos 5% y más particularmente desde 10% de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable y/o N-óxido del mismo.
Los compuestos particulares de acuerdo con la invención incluyen los mencionados en los ejemplos y sus N-óxidos, sales y solvatos farmacéuticamente aceptables.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) mencionados anteriormente incluyen las sales de adición de ácido o de amonio cuaternario, por ejemplo sus sales con ácidos minerales, por ejemplo, ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico o fosfórico, o ácidos orgánicos, por ejemplo, ácidos acético, fumárico, succínico, maleico, cítrico, benzoico, p-toluensulfónico, metanosulfónico, naftalenosulfónico o tartárico. Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar también en forma del N-óxido. La invención se extiende a todos estos
5 derivados.
Algunos de los compuestos de fórmula (I) pueden existir en la forma de isómeros ópticos, por ej., diastereoisómeros y mezclas de isómeros en todas las relaciones, por ej., mezclas racémicas. La invención incluye todas estas formas, en particular las formas isómeras puras. Por ejemplo, la invención incluye enantiómeros y
10 diastereoisómeros en el punto de unión de NR2 y R3. Las diferentes formas isoméricas se pueden separar o resolver entre sí mediante métodos convencionales, o cualquier isómero dado se puede obtener mediante métodos sintéticos convencionales o mediante síntesis estereoespecífica o asimétrica. Ciertos compuestos de fórmula (I) también pueden existir en formas polimorfas y la invención incluye tales formas
15 polimorfas. En además otro aspecto de la invención se proporciona un procedimiento para preparar compuestos de la fórmula (I) en donde Z2 es nitrógeno, y las sales farmacéuticamente aceptables y/o N-óxidos de los mismos, cuyo procedimiento comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (IIA):
imagen1
20
en donde L es un grupo saliente o -A(Q1)(Q2), donde Q1 y Q2 están ambos unidos al mismo átomo de carbono en A, Q1 es H y Q2 es N(R20)R2' o Q1 y Q2 forman juntos etilendioxi u oxo, R20 es UR5 o un grupo transformable al mismo y R2' es R2 o un grupo transformable al mismo, A, R1b, R2, U y R5, según se definió en la fórmula (I), con (i)
25 bromoacetato de etilo seguido por ciclación y oxidación o (ii) oxoacetato de etilo seguido por ciclación, para dar un compuesto de la fórmula (IIIA):
imagen1
y después de esto, opcionalmente o cuando sea necesario, convertir L en –A-NR2UR5, interconvertir cualquier grupo variable, y/o formar una sal farmacéuticamente aceptable y/o N-óxido del mismo.
La variante de reacción (i) es una alquilación selectiva con bromoacetato de etilo en condiciones básicas (tales como carbonato potásico) (véase Yoshizawa, H. et al., Heterocycles (2004), 63(8), 1757-1763 para un ejemplo de esta selectividad en la alquilación de 2,3-diaminopiridinas), ciclación térmica en condiciones básicas fuertes (tales como t-butóxido potásico) y después oxidación con dióxido de manganeso en condiciones convencionales (véase, por ejemplo, Smith, M.B.; March, J.M. Advanced Organic Chemistry, Wiley-Interscience 2001).
La variante de reacción (ii) puede realizarse en tolueno y la ciclación puede realizarse en condiciones fuertemente básicas (tales como t-butóxido potásico).
L puede ser un grupo hidroxi que puede ser oxidado al aldehído por medios convencionales tales como 1,1,1-tris-(acetiloxi)-1,1-dihidro-1,2-benciodooxol-3-(1H)ona por alquilación reductiva con HA-N(R20)R2' en condiciones convencionales (véase para ejemplos Smith, M.B.; March, J.M. Advanced Organic Chemistry, Wiley-Interscience 2001).
Alternativamente L puede ser bromo que puede ser alquilado con HA-N(R20)R2' en condiciones convencionales.
Cuando Q1 y Q2 juntos forman etilendioxi, el acetal puede convertirse en la cetona (Q1 y Q2 juntos forman oxo) por tratamiento de hidrólisis ácida convencional, por ejemplo, con HCl acuoso o ácido trifluoroacético y la conversión en NR2UR5 por alquilación reductora convencional con la amina NHR2'R20 (véase, por ejemplo, Nudelman, A., et al, Tetrahedron 60 (2004) 1731-1748) y posterior conversión en la amina sustituida requerida, o directamente con NHR2UR5, tal como con triacetoxiborohidruro sódico en diclorometano/metanol.
Convenientemente uno de R20 y R2’ es un grupo N-protector, tal como tbutoxicarbonilo, benciloxicarbonilo o 9-fluorenilmetiloxicarbonilo. Este puede eliminarse por varios métodos bien conocidos para aquellos versados en la técnica (para ejemplos véase "Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene y P.G.M. Wuts, Wiley-lnterscience, 1999), por ejemplo hidrólisis ácida convencional con, por ejemplo ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico. La invención proporciona además compuestos de la fórmula (IIIA) en la que L es -A-N(R20)R2' y R20 es hidrógeno.
La amina libre de fórmula (IIIA) en la que R20 es hidrógeno puede convertirse en NR2UR5 por medios convencionales tales como formación de amida con un derivado de acilo R5COW, para compuestos en los que U es CO o, cuando U es CH2, por alquilación con un haluro de alquilo R5CH2-haluro en presencia de una base, acilación/reducción con un derivado de acilo R5COW o alquilación reductora con un aldehído R5CHO en condiciones convencionales (véase, por ejemplo, Smith, M.B.; March, J.M. Advanced Organic Chemistry, Wiley-Interscience 2001). Los reactivos apropiados que contienen el grupo requerido R5 son compuestos conocidos o pueden ser preparados de forma análoga a compuestos conocidos, véase por ejemplo los documentos de patente internacional WO02/08224, WO02/50061, WO02/56882, WO02/96907, WO2003087098, WO2003010138, WO2003064421, WO2003064431, WO2004002992, WO2004002490, WO2004014361, WO2004041210, WO2004096982, WO2002050036, WO2004058144, WO2004087145, WO06002047, WO06014580, WO06010040, WO06017326, WO06012396, WO06017468, WO06020561, WO2004/035569, WO2004/089947, WO2003082835, WO06002047, WO06014580, WO06010040, WO06017326, WO06012396, WO06017468, WO06020561, WO06132739, WO06134378, WO06137485, WO06081179, WO06081264, WO06081289, WO06081178, WO06081182, WO07016610, WO07081597, WO07071936, WO07115947, WO07118130, WO07122258, WO08006648, WO08003690, WO08009700, WO2007067511 y documento de patente europea EP0559285.
Cuando R5 contiene un grupo NH, éste puede protegerse con un grupo protector N adecuado como t-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo o 9fluorenilmetiloxicarbonilo durante el acoplamiento del derivado R5 con la amina libre de fórmula (IIB). El grupo protector puede eliminarse por medios convencionales, tal como por tratamiento con ácido trifluoroacético.
En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un proceso para preparar compuestos de fórmula (I) en la que Z1 es nitrógeno, y sales farmacéuticamente aceptables y/o N-óxidos de los mismos, comprendiendo el proceso hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IIB):
imagen1
en la que L es un grupo saliente o –A(Q1)(Q2), donde Q1 y Q2 están los dos unidos al mismo átomo de carbono de A, Q1 es H y Q2 es N(R20)R2' o Q1 y Q2 juntos forman etilendioxi u oxo, R20 es UR5 o un grupo convertible en el mismo y R2' es R2 o un grupo convertible en el mismo, A, R1a, R2, U y R5 son como se han definido en la fórmula (I), con (i) bromoacetato de etilo seguido de ciclación y oxidación o (ii) oxoacetato de etilo seguido de ciclación, para dar un compuesto de fórmula (IIIB):
imagen1
y después de esto, opcionalmente o cuando sea necesario, convertir L en –A-NR210 UR5, interconvertir cualquier grupo variable, y/o formar una sal farmacéuticamente aceptable y/o N-óxido del mismo. La reacción y las transformaciones posteriores se realizan como para la preparación de compuestos de fórmula (IIIA). La invención además proporciona compuestos de la fórmula (IIIB) en la que L 15 es -AN(R20)R2' y R20 es hidrógeno. Los compuestos de la fórmula (IIB) (L= -A(Q1)(Q2)) pueden prepararse según el esquema 1:
Esquema 1
imagen1
La cloropiridina (2) puede hacerse reaccionar con alilamina para dar (3) que después
puede ciclarse con bromo para generar la piridona (4) después de un tratamiento 5 hidrolítico (véase Schmid, S et al, Synthesis, 2005 (18), 3107). El desplazamiento con
H-A(Q1)(Q2) da (5) y la hidrogenación de (5) sobre Pd/C puede dar la amina (6).
Los compuestos de fórmula (IIIA) pueden prepararse por el Esquema 2
utilizando compuestos de fórmula (IVA):
imagen1
10 Los materiales de partida pueden prepararse por reacción del compuesto (3) del Esquema 1 con metóxido sódico y después reducción con cloruro de estaño (II) o ditionito sódico. La ciclación de (IVA) con ésteres de propiolato da (19) (Esquema 2) (véase Kalyanam, N. et al, Indian Journal of Chemistry, Section B: Organic Chemistry Including Medicinal Chemistry (1992), 31B(7), 415-420). Protección estándar para dar
15 (20) después ciclación con bromo (véase Schmid, S et al, Synthesis, 2005 (18), 3107) puede entonces proporcionar el análogo de bromometilo (21) que puede desprotegerse con ácido trifluoroacético a (22) y oxidarse con peróxido de hidrógeno o dióxido de manganeso para dar (23) (véase Sakata, G., Heterocycles (1985), 23(1), 143-51).
Esquema 2
imagen3
Los compuestos de fórmula (I) en la que Z1 y Z2 son los dos CH pueden prepararse por el Esquema 3:
10 Esquema 3
imagen1
L es –A(Q1)(Q2)
(a) n-butil litio, dibromoetano (b) tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0), N,N-diciclohexilmetilamina, bis(tri-1butilfosfina)paladio(0), butil acrilato (c) hidrógeno, paladio/carbono seguido de tratamiento ácido (HCl) (d)
5 véase el texto (e) amina H-A(Q1)(Q2), calor (f) anhidrido metano sulfónico, trietilamina después Kl (g) 2,3dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona (h) i) DMF, calor, ii) cloruro de metanosulfonilo, trietilamina, iii) amina H-A(Q1)(Q2), calor
La metalación de (1) (disponible en el mercado) con n-butillitio seguido de bromación con dibromoetano produce el derivado de bromopiridina (2) (véase 10 Zhichkin, P. et al, Synlett (2006), (3), 379-382 para ejemplos de este tipo de química de metalación). Reacción de Heck de (2) usando catálisis de paladio (véase Sydorenko, N, et al, Organic & Biomolecular Chemistry (2005), 3(11), 2140-2144 para un ejemplo de este tipo de catálisis en una reacción de Heck) da acrilato (3). La hidrogenación del doble enlace de (3) seguido de tratamiento con ácido para retirar el
15 residuo de pivalato y realizar la lactamización produce la lactama bicíclica (4). La conversión en el epóxido (5) puede realizarse por varias rutas -la reacción con epiclorhidrina en condiciones básicas produce el epóxido racémico. La reacción con nosilato de R o S-glicidilo (disponible en el mercado) (3-nitrobencenosulfonato de (2R)
o (2S)-2-oxiranilmetilo) o 4-metilbencenosulfonato de (2R)-o (2S)-2-oxiranilmetilo, con
una base, por ejemplo, hidruro sódico o t-butóxido potásico, da los epóxidos quirales correspondientes. Como alternativa, la alilación con bromuro de alilo en condiciones básicas produce el material de N-alilo correspondiente que puede epoxidarse en condiciones quirales o aquirales convencionales para dar los epóxidos quirales o 5 aquirales correspondientes. El epóxido o epóxidos (5) pueden abrirse con la amina HA(Q1)(Q2), tal como 4-piperidinilcarbamato de 1,1-dimetiletilo, por calentamiento en DMF para producir (6) que después puede ciclarse con anhídrido metanosulfónico para dar (7). Como alternativa, el epóxido (5) puede abrirse y ciclarse directamente con calentamiento, para producir (7) (L=OH). La oxidación para dar (8) puede 10 realizarse por oxidación con 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona (DDQ). La posterior conversión en compuestos de fórmula (I) puede realizarse como se describe de forma general en este documento. En particular, la conversión de L en A(Q1)(Q2) puede realizarse sobre (7) o (8). Como una variacción adicional al Esquema 3, el epóxido (5) puede prepararse a partir de (2) primeramente por introducción del grupo
15 precursor epóxido adecuado (-CH2-CHOH-CH2OH, protejido como un éster cíclico) antes de llevar a cabo las etapas (b) y (c). La invención también proporciona compuestos de fórmula (8) del Esquema 3 en la que L es –A-N(R20)R2' y R20 es hidrógeno. Los compuestos de fórmula (I) en la que Z2 es N pueden prepararse, como 20 alternativa, por el Esquema 4:
Esquema 4
imagen1
(a)
2-amino-1,3-propanodiol (b) dimetoxipropano, ácido p-toluensulfónico (c) hidrógeno, paladio/carbón (d) bromoacetato de etilo, carbonato potásico (e) hidruro sódico (f) cloroformiato de bencilo (g) ácido acuoso
(h)
anhídrido metanosulfónico (i) hidrógeno, paladio/carbón (j) MnO2 La reacción de la nitropiridina (1) con 2-amino-1,3-propanodiol produce el diol
(2), que se protege en forma del acetal (3). La reducción del grupo nitro da la amina (4) que se alquila para producir el éster (5). La ciclación puede realizarse con hidruro de sodio para dar (6). Éste se protege con un grupo carboxibencilo (CBz) (7), y después se escinde para dar el diol (8). La ciclación con anhídrido metanosulfónico produce el mesilato (9), y después la hidrogenolisis del grupo CBz (10) y la posterior oxidación con dióxido de manganeso dan el mesilato del intermedio de diona clave (11). El orden de los pasos puede cambiarse para proceder mediante (7a). El mesilato (11) puede convertirse al compuesto de fórmula (1) como generalmente se describió aquí.
Los compuestos quirales de fórmula (1) en la que Z2 es N pueden alternativamente prepararse por el Esquema 4a:
Esquema 4a
imagen4
Bn = bencilo
(a) EtOH, temperatura de reflujo, (b) TBS-Cl, (c) cinc, ácido acético, (d) bromoacetato de etilo, carbonato potásico (e) NaH, (f) hidrógeno, paladio/carbón, (g) MnO2, (h) anhídrido metanosulfónico (i) TFA, (j) anhídrido metanosulfónico
15 La reacción de la nitropiridina (1) con la amina quiral (2) da el intermedio (3). La protección de (3) con cloruro de terc-butil-dimetilsililo da (4). La reducción del grupo nitro da la amina (5) que se alquila para producir el éster (6). La ciclación de (6) puede realizarse con hidruro de sodio y después el tratamiento con hidrógeno sobre un catalizador de paladio/carbón da el intermedio (7). La oxidación con dióxido de
20 manganeso y tratamiento con anhidrido metanosulfónico produce (8). Este intermedio puede desprotegerse con TFA para dar (9) y hacerse reaccionar con anhídrido metanosulfónico para dar (10). El mesilato (10) formado puede convertirse después en
el compuesto de fórmula (I) como se describe de forma general en la presente
memoria.
Los compuestos de fórmula (I) en la que Z1 es N pueden prepararse, como
alternativa, por el Esquema 5:
Esquema 5
imagen1
L es –A(Q1)(Q2)
(a) NH3/MeOH (b) hidrógeno, paladio/carbón (c) bromoacetato de etilo, carbonato potásico (d) terc10 butóxido de potasio (e) CBzCl (F) NaH, (S)-nosilato de glicidilo (g) DMF, calor (h) cloruro de metano sulfonilo (i) amina H-A(Q1)(Q2), calor (j) hidrógeno, paladio/carbón después MnO2 La reacción de la nitropiridina (1) con amoníaco produce la nitro-piridina (2) que se reduce para dar la bis-anilina (3). La alquilación con bromoacetato de etilo seguido de ciclación con terc-butóxido potásico da (5). Éste se protege con un grupo 15 carboxibencilo para dar (6) que después se puede hacer reaccionar con nosilato de Sglicidilo (3-nitrobencenosulfonato de (2S)-2-oxiranilmetilo) (disponible comercialmente)
para dar (7). La ciclación en condiciones térmicas da (8). Mesilación, desplazamiento con una amina apropiada, hidrogenolisis del grupo CBz (10) y subsecuente oxidación con dióxido de manganeso produce (13). Alternativamente la hidrogenolisis del grupo CBz (10) y subsecuente oxidación con dióxido de manganeso, seguido por mesilación y desplazamiento con una amina apropiada produce también (13). Éste puede convertirse en el compuesto de Fórmula (I) como se describe de forma general en la presente memoria.
Los compuestos de fórmula (I) en la que Z1 y Z2 son los dos N pueden prepararse por el Esquema 6:
Esquema 6
imagen4
(a) cloruro de cloroacetilo (b) amoniaco (c) Boc-glicina (d) HCl El compuesto (1) (Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2005), 15(24), 5446-5449) se convierte en (2) por acilación con cloruro de cloroacetilo seguido de tratamiento con amoniaco para dar (4). Como alternativa, (1) puede convertirse en (3) 15 por acoplamiento con Boc-glicina seguido de desprotección ácida para dar (4). El
compuesto (4) puede convertirse después en un compuesto de fórmula (I) de forma análoga a la conversión del (5) del Esquema 5.
R1b
Las interconversiones de R1a , , R2, A y R5 son convencionales. En los compuestos que contienen un grupo hidroxi opcionalmente protegido, los grupos
20 protectores de hidroxi convencionales y adecuados que pueden retirarse sin alterar el resto de la molécula incluyen grupos acilo y alquilsililo. Los grupos protectores de N se retiran por métodos convencionales. La interconversión de los grupos R1a y R1b puede realizarse de manera convencional, en los compuestos de fórmula (I). Por ejemplo R1a o R1b metoxi es R1a R1b
25 convertible en o hidroxi mediante el tratamiento con litio y difenilfosfina (método general descrito por Ireland et al, J. Amer. Chem. Soc., 1973, 7829) o HBr. La alquilación del grupo hidroxi con un derivado alquilo adecuado que tiene un grupo saliente tal como haluro, proporciona R1a o R1b alcoxi sustituido. R1a o R1b halógeno tal como bromo puede convertirse en ciano por tratamiento con cianuro de cobre (I) en N,N-dimetilformamida. R1a o R1b carboxi pueden obtenerse por hidrólisis convencional de R1a o R1b ciano, y el carboxi puede convertirse en hidroximetilo por reducción convencional.
Los compuestos de la fórmula HA-N(R20)R2' son compuestos conocidos o pueden prepararse análogamente a compuestos conocidos, véase por ejemplo los documento de patente internacional WO2004/035569, WO2004/089947, WO02/08224, WO002/50061, WO02/56882, WO02/96907, WO2003087098, WO200301013 WO2003064421, WO2003064431, WO2004002992, WO2004002490, WO2004014361, WO2004041210, WO2004096982, WO2002050036, WO2004058144, WO2004087145, WO2003082835, WO2002026723, WO06002047 y
WO06014580,
WO06134378, WO06137485, WO07016610, WO07081597,
WO07071936,
WO07115947, WO07118130, WO07122258, WO08006648,
WO08003690 y WO08009700.
En
los ejemplos se encuentran otros detalles para la preparación de
compuestos de fórmula (I).
Los compuestos antibacterianos de acuerdo con la invención pueden formularse para su administración de cualquier manera conveniente para su uso en medicina humana o veterinaria, por analogía con otros compuestos antibacterianos/contra la tuberculosis.
Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden formularse para administración por cualquier vía e incluyen las que están en una forma adaptada para el uso oral, tópico o parenteral y pueden usarse para el tratamiento de una infección bacteriana, incluyendo tuberculosis en mamíferos, incluyendo seres humanos.
Las composiciones pueden estar en forma de comprimidos, cápsulas, polvos, gránulos, grageas, supositorios, cremas o preparaciones líquidas, tales como soluciones o suspensiones parenterales, orales o estériles o suspensiones.
Las formulaciones tópicas de la presente invención se pueden presentar por ejemplo, como pomadas, cremas o lociones, pomadas para los ojos y colirios o gotas para el oído, vendas impregnadas y aerosoles y pueden contener aditivos convencionales apropiados tales como conservantes, disolventes para ayudar en la penetración del fármaco y emolientes en las pomadas y cremas.
Las formulaciones también pueden contener vehículos convencionales compatibles, tales como bases de crema o ungüento y etanol o alcohol oleico para las lociones. Tales vehículos pueden estar presentes en cantidades de aproximadamente 1% hasta aproximadamente 98% de la formulación. Más usualmente constituirán hasta aproximadamente 80% de la formulación.
Los comprimidos y las cápsulas para la administración por vía oral pueden estar en forma de presentación de dosis unitaria, y pueden contener excipientes convencionales tales como agentes aglutinantes, por ejemplo jarabe, goma arábiga, gelatina, sorbitol, tragacanto o polivinilpirrolidona; cargas de relleno, por ejemplo, lactosa, azúcar, almidón de maíz, fosfato de calcio, sorbitol o glicina; lubricantes para la preparación de comprimidos, por ejemplo estearato de magnesio, talco, polietilenglicol o sílice; disgregantes, por ejemplo almidón de patata; o agentes humectantes aceptables, tales como laurilsulfato sódico. Los comprimidos se pueden recubrir de acuerdo con métodos bien conocidos en la práctica farmacéutica clásica. Las preparaciones líquidas orales pueden estar en forma, por ejemplo, de suspensiones, soluciones, emulsiones, jarabes o elixires acuosos u oleosos, o se pueden presentar como un producto seco para su reconstitución con agua u otro vehículo adecuado antes de su uso. Dichas preparaciones líquidas pueden contener aditivos convencionales, tales como agentes de suspensión, por ejemplo sorbitol, metilcelulosa, jarabe de glucosa, gelatina, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, gel de estearato de aluminio o grasas hidrogenadas comestibles, agentes emulsionantes, por ejemplo lecitina, monooleato de sorbitán o goma arábiga; vehículos no acuosos (que pueden incluir aceites comestibles), por ejemplo aceite de almendras, ésteres oleosos tales como glicerina, propilenglicol, o alcohol etílico; conservantes, por ejemplo p-hidroxibenzoato de metilo o de propilo o ácido sórbico, y, si se desea, agentes aromatizantes o colorantes convencionales.
Los supositorios contendrán bases de supositorio convencionales, por ejemplo, manteca de cacao u otro glicérido.
Para la administración parenteral, las formas de dosificación unitarias fluidas se preparan utilizando el compuesto y un vehículo estéril, siendo preferido el agua. El compuesto, dependiendo del vehículo y la concentración usados, puede estar suspendido o disuelto en el vehículo. En la preparación de disoluciones, el compuesto puede disolverse en agua para inyección y esterilizarse mediante filtración antes de introducirlo en un vial o ampolla adecuado y sellarse.
De forma ventajosa, en el vehículo se pueden disolver agentes tales como un anestésico local, conservantes y agentes tamponantes. Para mejorar la estabilidad, se puede congelar la composición después de introducida en el vial, y se puede eliminar el agua bajo vacío. Después se cierra herméticamente el polvo liofilizado seco en el vial y se puede proporcionar un vial adjunto de agua para inyección, para reconstituir el líquido antes del uso. Las suspensiones parenterales se preparan esencialmente de la misma manera, salvo que el compuesto se suspende en el vehículo en lugar de disolverse, y la esterilización no se puede efectuar por filtración. El compuesto se puede esterilizar mediante exposición a óxido de etileno antes de suspenderse en el vehículo estéril. Ventajosamente, se incluye un tensioactivo o agente humectante en la composición para facilitar la distribución uniforme del compuesto.
Las composiciones pueden contener de 0,1% en peso, preferiblemente 10-60% en peso, del material activo, dependiendo de la vía de administración. Cuando las composiciones comprenden unidades de dosificación, cada unidad contendrá preferiblemente de 50 a 1000 mg del principio activo. La dosificación empleada para el tratamiento de un ser humano adulto se encontrará preferiblemente dentro del intervalo de 100 a 3000 mg diarios, por ejemplo 1500 mg diarios dependiendo de la vía y de la frecuencia de administración. Tal dosis corresponde a de aproximadamente 1,5 a aproximadamente 50 mg/kg al día. Convenientemente, la dosificación es de 5 mg/kg a 30 mg/kg por día.
El compuesto de fórmula (I) puede ser el único agente terapéutico en las composiciones de la invención o una combinación con otros agentes antibacterianos, incluyendo compuestos contra la tuberculosis. Si el otro compuesto antibacteriano es una �-lactama, entonces también se puede utilizar un inhibidor de �-lactamasa.
Los compuestos de fórmula (I) pueden usarse en el tratamiento de infecciones bacterianas provocadas por una gran diversidad de organismos, incluyendo organismos Gram-negativos y Gram-positivos, tales como infecciones del tracto respiratorio superior y/o inferior, infecciones de la piel y de tejidos blandos y/o infecciones del tracto urinario. Los compuestos de la fórmula (1) pueden ser usados también en el tratamiento de la tuberculosis causada por Mycobacterium tuberculosis. Algunos compuestos de fórmula (I) pueden ser activos contra más de un organismo. Esto se puede determinar mediante los métodos descritos en la presente memoria.
Los siguientes ejemplos ilustran la preparación de ciertos compuestos de fórmula (I) y la actividad de ciertos compuestos de fórmula (I) contra diversos organismos bacterianos, incluyendo Mycobacterium tuberculosis. Ejemplos y parte experimental Generalidades Abreviaturas utilizadas en los ejemplos: MS = espectro de masas ES = espectroscopía de masas por electropulverización LCMS/LC-MS = Espectroscopia de masas por cromatografía líquida HPLC = cromatografía líquida de alta resolución ta = temperatura ambiente Fr = factor de retención
Determinados reactivos también están abreviados en la presente memoria. TFA se refiere a ácido trifluoroacético, THF se refiere a tetrahidrofurano, Pd/C se refiere a catalizador de paladio sobre carbono, DCM se refiere a diclorometano, MeOH se refiere a metanol, DMF se refiere a dimetilformamida, EtOAc se refiere a acetato de etilo, DDQ se refiere a 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona, NaBH(OAc)3 se refiere a triacetoxiborohidruro sódico, Pd2(dba)3 se refiere a tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0).
Los espectros de resonancia magnética nuclear de protones (RMN 1H) se registraron a 400 ó 250 MHz, y los desplazamientos químicos se indican en partes por millón (ppm) a campo bajo del patrón interno tetrametilsilano (TMS). Las abreviaturas para los datos de RMN son las siguientes: s = singlete, d = doblete, t = triplete, c = cuadruplete, m = multiplete, dd = doblete de dobletes, dt = doblete de tripletes, td = triplete de dobletes, ap. = aparente, a = ancho. J indica la constante de acoplamiento de RMN medida en hertzios. CDCl3 es deuteriocloroformo y CD3OD es tetradeuteriometanol. Los espectros de masas se obtuvieron utilizando técnicas de ionización por electropulverización (ES). Todas las temperaturas se expresan en grados centígrados.
MP-carbonato se refiere a carbonato de trietilamonio y metilpoliestireno macroporoso (Argónaut Technologies). Amberlyst®A21 es una resina macrorreticular, débilmente básica, con funcionalidad de alquilamina, marca registrada® de Rohm & Haas Co.
AD mix alpha se prepara mezclando osmato de potasio (K2OsO4.2H2O) (0,52g), (3a,9R,3"'a,4"'b,9"'R)-9,9'-[1,4-ftalazinadiilbis(oxi)]bis[6'-(metiloxi)-10,11-dihidrocincona] [(DHQ)2PHAL] (5,52g), después se añade ferricianuro de potasio [K3Fe(CN)6] (700g) y carbonato potásico en polvo (294g). Esta mezcla se agita en un mezclador durante 30 minutos. Esto proporciona aproximadamente 1 kg de AD mix alfa, que está disponible en el mercado en Aldrich. Véase K. Barry Sharpless et al, J. Org. Chem., 1992, 57 (10), 2771. AD mix beta es la mezcla correspondiente preparada con (9S,9"'S)-9,9'[1,4-ftalazinadiilbis(oxi)]bis[6'-(metiloxi)-10,11-dihidrocincona] [(DHQD)2PHAL]. Cuando se hace referencia a AD mix alfa/beta, ésta es una mezcla 1:1 de la mezcla alfa y beta.
Celite® es un auxiliar de filtración compuesto por sílice de diatomeas lavada con ácido y es una marca comercial registrada de Manville Corp., Denver, Colorado.
Cartucho SCX es una columna de intercambio iónico que contiene resina de intercambio iónico fuerte (ácido bencenosulfónico) suministrada por Varian, USA.
Chiralpak 1A y Chiralpak AS-H son columnas de HPLC quirales basadas en polisacáridos (Chiral Technologies Inc.). La columna Chiralpak AS-H comprende amilosa tris [(S)-alfa-metilbencilcarbamato) recubierto en sílice de 5 µm. La columna Chiralpak IA comprende sílice para columna preparativa (tamaño de partícula de 5 µm, 21 mm ID x 250 mm L) immobilizado con amilosa tris(3,5-dimetilfenilcarbamato). Las columnas de Chiralpak AD y AD-H comprenden sílice para columnas preparativas (tamaño de partícula de 5 µm AD-H y tamaño de partícula de 10 µm AD, 21 mm ID x 250 mm L; 20 µM tamaño de partícula AD, 101 mm ID x 250 mm L) recubierta con amilosa tris (3,5-dimetilfenilcarbamato) (Chiral Technologies USA). Los tiempos de retención medidos dependen de las condiciones precisas de los procedimientos cromatográficos. Cuando se citan más adelante en los Ejemplos, son indicativos del orden de elución. La columna C-18 Kromasil de 5 micrómetros (21 mm x 250 mm) comprende octadecilsilano unido químicamente a gel de sílice con poros de 5 micrómetros.
Como pueden entender los químicos expertos, las referencias a preparaciones llevadas a cabo en forma similar a otras preparaciones, o mediante el método general de otras preparaciones, pueden abarcar variaciones en parámetros de rutina tales como tiempo, temperatura, condiciones de trabajo, cambios menores en las cantidades de reactivos, etc.
Las reacciones que implican hidruros de metales incluyendo hidruro de litio, hidruro de litio y aluminio, hidruro de di-isobutilaluminio, hidruro sódico, borohidruro sódico y triacetoxiborohidruro sódico se realizan en una atmósfera de argón u otro gas inerte. Ejemplo 1 Dihidrocloruro de 1-({4-[(2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-1,2-dihidro-3H,8H-2a,5,8a-triazaacenaftileno3,8-diona
imagen1
(a)
6-Cloro-3-nitro-N-2-propen-1-il-2-piridinamina
Ésta se preparó por una modificación del método de Schmid, S., et al, Synthesis (2005), (18), 3107-3118. Una solución de 2,6-dicloro-3-nitropiridina (8,0 g, 41,45 mmoles) en diclorometano anhidro (180 ml) se enfrió a -15º C en una atmósfera de argón. Trietilamina (6,0 ml, 43 mmoles) y después alilamina (3,23 ml, 43 mmoles) se añadió en pequeñas porciones en 3 horas, manteniendo la temperatura a -15º C. La mezcla de reacción se agitó durante la noche, tiempo durante el cual se calentó a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se lavó con ácido cítrico acuoso 0,2 M (100 ml) y una solución acuosa saturada de NaHCO3 (100 ml), se pasó a través de una placa filtrante hidrófoba y se evaporó para dar un aceite de color amarillo que se purificó por cromatografía sobre sílice eluyendo con acetato de etilo de 0 a 50% en hexano, lo que proporcionó un sólido de color amarillo (7,49 g, 85%). C8H8Cl N3O2 requiere 213, MS (ES+) m/z 214, 216 (MH+).
(b)
3-(Bromometil)-8-nitro-2,3-dihidroimidazo[1,2-a]piridin-5(1H)-ona
Ésta se preparó por una modificación del método de Schmid, S., et al, Synthesis (2005), (18), 3107-3118. Una solución de 6-cloro-3-nitro-N-2-propen-1-il-2piridinamina (20 g, 93,6 mmoles) en clorobenceno (500 ml) se trató gota a gota con una solución que contenía bromo (4,75 ml, 92,7 mmoles) en clorobenceno (100 ml) durante 4,5 horas, manteniendo la temperatura <26ºC con refrigeración cuando se requirió. La suspensión espesa se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y se diluyó con hexano (200 ml), y después la mezcla de reacción se vertió en hexano (1000 ml). Después de 15 minutos, el precipitado de color naranja se recogió por filtración y se lavó con hexano (250 ml) para dar 26,6 g de un sólido de color naranja (bromuro de 3-(bromometil)-5-cloro-8-nitro-2,3-dihidroimidazo[1,2-a]piridin-1-ilo). Este compuesto intermedio se añadió, durante 45 minutos, a una mezcla agitada rápidamente de una solución acuosa saturada de NaHCO3 (1000 ml) y acetato de etilo (500 ml). La mezcla de color rojo brillante se agitó durante 1 hora, se diluyó con acetato de etilo (200 ml) y las capas se separaron. La capa acuosa se lavó con acetato de etilo (200 ml) y los extractos orgánicos se combinaron, se secaron (sulfato sódico anhidro), se filtraron y se evaporaron para dar el producto en forma de un sólido de color pardo (18,3 g, que contenía 40% de 6-bromo-3-(bromometil)-8-nitro-2,3dihidroimidazo[1,2-a]piridin-5(1H)-ona). C8H8BrN3O3 requiere 273, MS (ES+) m/z 274, 276 (MH+).
(c)
1,1-Dimetiletil{1-[(8-nitro-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)metil]-4piperidinil carbamato
Una suspensión de una mezcla 3:2 de 3-(bromometil)-8-nitro-2,3dihidroimidazo[1,2-a]piridin-5(1H)-ona y 6-bromo-3-(bromometil)-8-nitro-2,3dihidroimidazo[1,2-a]piridin-5(1H)-ona (18,2 g) se trató con 4-piperidinilcarbamato de 1,1-dimetiletilo (26,6 g, 132,8 mmoles) en acetonitrilo (900 ml) y después con piridina (10,7 ml, 132 mmoles). La mezcla se calentó a 60º C en una atmósfera de argón durante 17 horas y después se calentó a 70º C durante 2 horas, se enfrió y se evaporó hasta alcanzar aproximadamente la mitad del volumen. El precipitado espeso de color amarillo se retiró por filtración y se lavó bien con éter dietílico. El filtrado se evaporó a sequedad y el residuo se repartió entre cloroformo (500 ml) y agua (200 ml). El material no disuelto se retiró por filtración y se lavó con cloroformo (100 ml). Las capas en el filtrado se separaron y la capa acuosa se lavó con cloroformo (200 ml). Los extractos orgánicos combinados se hicieron pasar a través de una placa filtrante hidrófoba y se evaporaron para dar una goma de color amarillo oscuro que se cromatografió eluyendo con acetato de etilo de 0 a 100% en hexano y después con metanol de 0 a 30% en acetato de etilo para dar un sólido de color amarillo (10,98 g). C18H27N5O5 requiere 393, MS (ES+) m/z 394 (MH+).
(d)
{1-[(3,8-Dioxo-1,2,5a,8b-tetrahidro-3H,8H-2a,5,8a-triazaacenaftilen-1-il)metil]-4piperidinil}carbonato de 1,1-dimetiletilo
Una suspensión de {1-[(8-nitro-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-3il)metil]-4-piperidinil}carbamato de 1,1-dimetiletilo (2,0 g, 5,08 mmoles) y carbonato potásico anhidro (700 mg, 5,06 mmoles) en alcohol absoluto (150 ml) se hidrogenó a presión atmosférica en presencia de Pd al 10% sobre C (1 g) durante 4 horas. La reacción se filtró a través de tierra de diatomeas, se lavó con etanol (100 ml) y la mezcla de color púrpura oscuro se hizo reaccionar inmediatamente por tratamiento con carbonato potásico anhidro (1,4 g, 10 mmoles) y bromoacetato de etilo (550 µl, 4,95 mmoles), se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas y después se calentó a 60º C durante 30 minutos. Después de 45 minutos, se añadieron 0,25 ml más de bromoacetato de metilo y la mezcla se calentó a 60º C durante 1,5 horas. Se añadieron 0,25 ml de bromoacetato de metilo y la reacción se calentó de nuevo a 60º C durante 1 hora. La reacción se filtró a través de tierra de diatomeas y se evaporó a sequedad. La mezcla se destiló azeotrópicamente con cloroformo y después se cromatografió eluyendo con acetato de etilo de 0 a 100% en hexano y después con metanol de 0 a 20% en acetato de etilo. Una segunda purificación eluyendo con metanol de 0 a 50% en acetato de etilo dio una goma oscura (37 mg, 1,6%). C20H27N5O2 requiere 401, MS (ES+) m/z 402 (MH+). (e)1-[(4-Amino-1-piperidinil)metil]-1,2,5a,8b-tetrahidro-3H,8H-2a,5,8a-triazaacenaftileno-3,8-diona
Una solución de {1-[(3,8-dioxo-1,2,5a,8b-tetrahidro-3H,8H-2a,5,8atriazaacenaftilen-1-il)metil]-4-piperidinil}carbamato de 1,1-dimetiletilo (37 mg, 0,092 mmoles) en diclorometano anhidro (2 ml) se trató con TFA (1 ml), se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, se evaporó a sequedad, se mezcló con diclorometano anhidro y se evaporó para dar una goma oscura. Esta goma se disolvió en 1:1 diclorometano: metanol (10 ml) y se trató con resina de MP-carbonato (600 mg) y se agitó durante 1,5 horas. La reacción se filtró, la resina se lavó con 1:1 de diclorometano:metanol (30 ml) y el filtrado se evaporó a sequedad. La purificación en una columna SCX de 5 g, eluyendo con un gradiente de metanol a amoniaco metanólico 2 N dio el producto en forma de una goma. La evaporación adicional en éter dietílico dio el producto en forma de un sólido de color pardo (22,8 mg, 82%). C15H19N5O2 requiere 301, MS (ES+) m/z 302 (MH+).
(f) Compuesto del título
Una solución de 1-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-1,2,5a,8b-tetrahidro-3H,8H2a,5,8a-triazaacenaftileno-3,8-diona (22,8 mg, 0,0757 mmoles) en diclorometano anhidro (3 ml) y metanol anhidro (0,6 ml) se trató con 2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3c]piridina-7-carbaldehído (12,5 mg, 0,076 mmoles) (para la síntesis, véase el documento de patente internacional WO 2004058144 Ejemplo 2(c) o el documento de patente internacional WO 03/087098 Ejemplo 19(d)), se agitó, en una atmósfera de argón, durante 15 minutos y después se trató con triacetoxiborohidruro sódico (48 mg, 0,226 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. Después, la reacción se trató con una porción adicional de 2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridina-7carbaldehído (2 mg) y triacetoxiborohidruro sódico (10 mg) y la mezcla se agitó durante 4 horas, se trató con una solución acuosa saturada de NaHCO3 (1 ml) y se agitó durante 10 minutos. Las capas se separaron y la capa acuosa se lavó con diclorometano:metanol 9:1 (2x 10ml). Los extractos orgánicos combinados se pasaron a través de una placa filtrante hidrófoba y se evaporaron para dar una goma de color pardo que se cromatografió eluyendo con metanol de 0 a 30% en diclorometano para
5 dar la base libre del compuesto del título en forma de una goma de color amarillo (20,6 mg, 60%). C23H26N6O4 requiere 450, MS (ES+) m/z 451 (MH+). 1H RMN (250 MHz) � (CDCl3) 1,38-1,54 (2H, m), 1,83-1,93 (2H, m), 2,19-2,36 (2H, m), 2,54-2,73 (3H, m), 2,93-2,98 (1H, m), 3,09-3,15 (1H, m), 3,85 (2H, s), 4,26-4,61 (6H,
10 m), 4,96-5,05 (1H, m), 6,33 (1H, d), 6,82 (1H, s), 7,76 (1H, d), 7,87 (1H, s) y 8,10 (1H, s)
La base libre del compuesto del título se disolvió en diclorometano anhidro (2 ml) y metanol anhidro (0,5 ml) y se trató con HCl 1 M en éter dietílico (0,5 ml). Se añadió éter dietílico (5 ml) y la suspensión se enfrió. Después de la centrifugación, el
15 disolvente se retiró y el sólido se secó para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color pardo (23,5 mg). C22H26N6O4 requiere 450, MS (ES+) m/z 451(MH+).
Ejemplo 2 Hidrocloruro de 1-({4-[([1,3]oxatiolo[5,4-c]piridin-6-ilmetil)amino]-1piperidinil}metil)-1,2-dihidro-4H,9H-imidazo[1,2,3-il]-1,8-naftiridina-4,9-diona
imagen6
(a) N-(6-Cloro-2-piridinil)-2,2-dimetilpropanamida
Una solución de 6-cloro-2-piridinamina (13,776 g, 107 mmoles) en tolueno (100 ml) y trietilamina (16,28 ml, 118 mmoles) a 50º C en una atmósfera de argón se trató con cloruro de 2,2-dimetilpropanoílo (13,81 ml, 112 mmoles). Después, la reacción se
25 agitó a 50º C durante 4 horas y después a temperatura ambiente durante 18 horas. Después, se añadió HCl 2 M (200 ml) y la mezcla se extrajo con éter dietílico (3 x 500 ml). Los extractos orgánicos se secaron (MgSO4), se filtraron y se evaporaron para dar el producto en forma de un sólido de color pardo (21,005 g, 92%). MS (ES+) m/z 213/215 (MH+).
30 (b) N-(3-Bromo-6-cloro-2-piridinil)-2,2-dimetilpropanamida Una solución de N-(6-cloro-2-piridinil)-2,2-dimetilpropanamida (4,83 g, 22,7 mmoles) en THF (40 ml) a -78º C bajo argón se trató conn-butil litio (20 ml, 2,5 M en
hexanos, 50 mmoles) en 10 minutos y después se dejó alcanzar 0º C, se agitó a 0º C durante 3 horas y después se reenfrió a -78º C. Después, la reacción se trató gota a gota con dibromoetano (2,057 ml, 23,9 mmoles) y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 horas. Después, la reacción se trató con agua (5 ml), se agitó a temperatura ambiente durante 5 min, se trató con más agua (500 ml) y se extrajo con éter dietílico (3 x 500 ml). Los extractos orgánicos se secaron (MgSO4), se filtraron, se evaporaron y el residuo se cromatografió (acetato de etilo al 0-25%:Hexano) para dar el producto en forma de un sólido de color amarillo (3,489 g, 53%). MS (ES+) m/z 291/293/295 (MH+).
(c)
N-(3-Bromo-6-cloro-2-piridinil)-2,2-dimetil-N-2-propen-1-ilpropanamida
Una solución de N-(3-bromo-6-cloro-2-piridinil)-2,2-dimetilpropanamida (2,305 g, 7,907 mmoles) en DMF (40 ml) a 0º C en una atmósfera de argón se trató con hidruro sódico (0,696 g, 17,395 mmoles) y después se dejó calentar a temperatura ambiente durante 0,25 horas, se agitó a temperatura ambiente durante 0,25 horas y después se trató con yoduro de alilo (1,61 ml, 17,395 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después, la reacción se trató con agua (10 ml), se concentró hasta alcanzar un volumen de aproximadamente 5 ml, se trató con más agua (200 ml) y se extrajo con DCM (3 x 200 ml). Los extractos orgánicos se secaron (MgSO4), se filtraron, se evaporaron y el residuo se cromatografió (acetato de etilo al 0-20%:Hexano) para dar el producto en forma de un aceite de color amarillo que solidificó, dando un sólido blanquecino (5,324 g, 67%). MS (ES+) m/z 331/333/335 (MH+).
(d)
N-[3-Bromo-6-(metiloxi)-2-piridinil]-2,2-dimetil-N-2-propen-1-ilpropanamida
Una solución de N-(3-bromo-6-cloro-2-piridinil)-2,2-dimetil-N-2-propen-1ilpropanamida (12,388 g, 37,370 mmoles) en metanol (100 ml) a temperatura ambiente en una atmósfera de argón se trató con una solución de metóxido sódico (al 25% p/v en metanol, 17,76 g, 82,212 mmoles) y después se calentó a reflujo durante 42 h. Después, la reacción se enfrió, se trató con agua (500 ml) y se extrajo con éter dietílico (3 x 200 ml). Los extractos orgánicos se secaron (MgSO4) y se evaporaron para dar el producto (10,918 g, 89%). MS (ES+) m/z 327/329 (MH+).
(e)
N-[3-Bromo-6-(metiloxi)-2-piridinil]-N-(2,3-dihidroxipropil)-2,2-dimetilpropanamida
Una solución de N-[3-bromo-6-(metiloxi)-2-piridinil]-2,2-dimetil-N-2-propen-1ilpropanamida (1,246 g, 3,81 mmoles) en terc-butanol (40 ml) a temperatura ambiente bajo argón se trató con agua (40 ml) y después con AD-mix � (2,86 g) y AD-mix � (2,86 g) y se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Después, la reacción se trató con sulfito sódico acuoso saturado (40 ml), se agitó durante 10 min y se extrajo con metanol al 20%/DCM (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos se secaron (MgSO4) y se evaporaron para dar el producto bruto (1,728 g, 126%) que contenía terc-butanol residual. MS (ES+) m/z 361/363 (MH+).
(f)
N-[3-Bromo-6-(metiloxi)-2-piridinil]-2,2-dimetil-N-[(2-oxo-1,3-dioxolan-4il)metil]propanamida
Una solución de N-[3-bromo-6-(metiloxi)-2-piridinil]-N-(2,3-dihidroxipropil)-2,2dimetilpropanamida (7,628 g, 21,130 mmoles) en DCM (100 ml) y piridina (3,407 ml, 42,26 mmoles) a -78º C en una atmósfera de argón se trató con una solución de trifosgeno (6,27 g, 21,130 mmoles) en DCM (20 ml) durante 5 min y después la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Después, la reacción se trató cuidadosamente con una solución saturada de bicarbonato sódico (200 ml) y se extrajo con DCM (3 x 200 ml). Los extractos orgánicos se secaron (MgSO4), se evaporaron y se cromatografiaron (acetato de etilo al 0-50%:Hexano) para dar el producto en forma de un sólido de color blanco (5,722 g, 70%). MS (ES+) m/z 387/389 (MH+).
(g)
(2E)-3-[2-{(2,2-Dimetilpropanoil)[(2-oxo-1,3-dioxolan-4-il)metil]amino}-6-(metiloxi)-3piridinil]-2-propenoato de butilo
Una mezcla de N-[3-bromo-6-(metiloxi)-2-piridinil]-2,2-dimetil-N-[(2-oxo-1,3dioxolan-4-il)metil]propanamida (5,722 g, 14,722 mmoles), Pd(PtBu3)2 (151 mg, 0,296 mmoles) y Pd2(dba)3 (135 mg, 0,149 mmoles) en 1,4-dioxano (40 ml) se trató con N,Ndiciclohexilmetilamina (3,48 ml, 16,265 mmoles) y acrilato de n-butilo (2,54 ml, 17,743 mmoles) y después la mezcla se calentó a 80º C durante 1 hora. Después, la reacción se enfrió, se trató con agua (200 ml) y se extrajo con DCM (3 x 200 ml). Los extractos orgánicos se secaron (MgSO4), se evaporaron y se cromatografiaron (acetato de etilo al 0-50%:Hexano) para dar el producto en forma de un aceite de color amarillo (6,156 g, 96%). MS (ES+) m/z 435 (MH+).
(h)
3-[2-{(2,2-Dimetilpropanoil)[(2-oxo-1,3-dioxolan-4-il)metil]amino}-6-(metiloxi)-3piridinil]propanoato de butilo
Una solución de (2E)-3-[2-{(2,2-dimetilpropanoil)[(2-oxo-1,3-dioxolan-4il)metil]amino}-6-(metiloxi)-3-piridinil]-2-propenoato de butilo (6,156 g, 14,184 mmoles) en etanol (200 ml) se trató con paladio sobre carbono (pasta al 10%, 1,23 g) y después la mezcla se agitó a temperatura ambiente a una presión de 1 atmósfera de hidrógeno durante 18 horas. Después, la mezcla de reacción se filtró a través de una capa fina de celita, eluyendo con más cantidad de etanol (200 ml). Después, el filtrado orgánico se evaporó para dar el producto en forma de un aceite de color amarillo (6,065 g, 98%). MS (ES+) m/z 437 (MH+).
(i)
1-(2,3-Dihidroxipropil)-7-(metiloxi)-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-2(1H)-ona
Una solución de 3-[2-{(2,2-dimetilpropanoil)[(2-oxo-1,3-dioxolan-4il)metil]amino}-6-(metiloxi)-3-piridinil]propanoato de butilo (6,065 g, 13,911 mmoles) en metanol (100 ml) se trató con HCl acuoso concentrado (12 M, 50 ml) y después se calentó a reflujo durante 48 horas. Después, la mezcla de reacción se concentró hasta alcanzar un volumen de aproximadamente 50 ml, se neutralizó con carbonato potásico y se extrajo con metanol al 20%/DCM (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos se secaron (MgSO4) y se evaporaron para dar el producto bruto en forma de un aceite de color amarillo (2,325 g, 66%). MS (ES+) m/z 279 (MH+).
(j)
7-(Metiloxi)-1-(2-oxiranilmetil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-2(1H)-ona
Una solución de 1-(2,3-dihidroxipropil)-7-(metiloxi)-3,4-dihidro-1,8-naftiridin2(1H)-ona (2,325 g, 9,226 mmoles) en DCM (40 ml) y trietilamina (1,915 ml, 13,839 mmoles) a 0º C en una atmósfera de argón se trató con cloruro de metanosulfonilo (0,714 ml, 9,226 mmoles) y se agitó a 0º C durante 0,5 horas. Después, la mezcla de reacción se trató con agua (100 ml) y se extrajo con DCM (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos se secaron (MgSO4) y se evaporaron. Después, el residuo se disolvió en metanol (50 ml), se trató con carbonato potásico (6,366 g, 46,130 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. Después, la mezcla de reacción se trató con agua (100 ml) y se extrajo con DCM (3 x 200 ml). Los extractos orgánicos se secaron (MgSO4), se evaporaron y se cromatografiaron (acetato de etilo al 0-100%:Hexano) para dar el producto en forma de un aceite de color amarillo (428 mg, 20%). MS (ES+) m/z 235 (MH+).
(k)
(1-{2-Hidroxi-3-[7-(metiloxi)-2-oxo-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-1(2H)-il]propil}-4piperidinil)carbamato de 1,1-dimetiletilo
Una solución de 7-(metiloxi)-1-(2-oxiranilmetil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-2(1H)ona (428 mg, 1,829 mmoles) y 4-piperidinilcarbamato de 1,1-dimetiletilo (366 mg, 1,829 mmoles) en DMF (2 ml) en una atmósfera de argón se calentó a 120º C durante 1 hora. Después, la mezcla se evaporó y se cromatografió (metanol al 0-10%/DCM) para dar el producto en forma de un aceite de color amarillo (301 mg, 38%). MS (ES+) m/z 435 (MH+).
(l)
{1-[(4,9-Dioxo-1,2,8,9-tetrahidro-4H,7H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridin-2-il)metil]-4piperidinil}carbamato de 1,1-dimetiletilo
Una solución de (1-{2-hidroxi-3-[7-(metiloxi)-2-oxo-3,4-dihidro-1,8-naftiridin1(2H)-il]propil}-4-piperidinil)carbamato de 1,1-dimetiletilo (301 mg, 0,694 mmoles) en cloroformo (10 ml) y trietilamina (0,24 ml, 1,735 mmoles) a temperatura ambiente en una atmósfera de argón se trató con anhídrido metanosulfónico (242 mg, 1,388 mmoles) y se calentó a reflujo durante 2 h. Después, la mezcla de reacción se evaporó y se disolvió en acetonitrilo (10 ml), se trató con yoduro sódico (520 mg, 3,47 mmoles) y se calentó a 80º C durante 0,25 horas. Después, la mezcla se enfrió, se evaporó y después se trató con agua (200 ml) y se extrajo con metanol al 20%/DCM (3 x 200 ml). Los extractos orgánicos se secaron (MgSO4), se evaporaron y se cromatografiaron (metanol al 0-10%/DCM) para dar el producto en forma de un aceite de color naranja (194 mg, 70%). MS (ES+) m/z 403 (MH+).
(m)
{1-[(4,9-Dioxo-1,2-dihidro-4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridin-1-il)metil]-4piperidinil}carbamato de 1,1-dimetiletilo
Una solución de {1-[(4,9-dioxo-1,2,8,9-tetrahidro-4H,7H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8naftiridin-1-il)metil]-4-piperidinil}carbamato de 1,1-dimetiletilo (194 mg, 0,0,483 mmol) (301 mg, 0,694 mmoles) en 1,4-dioxano (5 ml) se trató con DDQ (164 mg, 0,724 mmoles) y se agitó a 60º C durante 24 h. Se añadió más cantidad de DDQ (164 mg, 0,724 mmoles) y la reacción se agitó durante 2 h más. Después, la reacción se trató con carbonato potásico acuoso al 5% (100 ml) y se extrajo con metanol al 20%/DCM (3 x 200 ml). Los extractos orgánicos se secaron (MgSO4) y se evaporaron para dar el producto en forma de un aceite de color naranja (159 mg, 82%). MS (ES+) m/z 401 (MH+).
(n)
Dihidrocloruro de 1-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-1,2-dihidro-4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]1,8-naftiridina-4,9-diona
Una solución de {1-[(4,9-dioxo-1,2-dihidro-4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridin1-il)metil]-4-piperidinil}carbamato de 1,1-dimetiletilo (159 mg, 0,398 mmoles) en cloroformo (2 ml) y metanol (2 ml) en una atmósfera de argón a temperatura ambiente se trató con HCl 4 M en 1,4-dioxano (2 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 horas. Después, la reacción se secó y se evaporó para dar el producto en forma de un sólido de color amarillo (138 mg, 93%). MS (ES+) m/z 301 (MH+).
(o) Compuesto del título
Una mezcla de dihidrocloruro de 1-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-1,2-dihidro4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridina-4,9-diona (49 mg, 0,131 mmoles) en DCM (2 ml) y metanol (0,1 ml) en una atmósfera de argón a temperatura ambiente se trató con trietilamina (58 µl, 0,419 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante 0,25 horas antes de la adición de [1,3]oxatiolo[5,4-c]piridina-6-carbaldehído (para la síntesis, véase el documento de patente internacional WO 2004058144 Ejemplo 61) (22 mg, 0,131 mmoles). Después, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora antes de la adición de NaBH(OAc)3 (56 mg, 0,262 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 horas más antes de la adición de bicarbonato sódico acuoso saturado (20 ml). La mezcla se extrajo con metanol al 20%/DCM (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos se secaron (MgSO4), se evaporaron y se cromatografiaron (metanol al 0-20%/DCM) para dar el producto en forma de un aceite transparente (28 mg, 47%). MS (ES+) m/z 452 (MH+).
�H (CDCl3, 400MHz) 1,38-1,48 (2H, m), 1,78-1,95 (2H, m), 2,15-2,37 (2H, m) 2,45-2,60 (1H, m), 2,61-2,72 (2H, m), 2,92-3,02 (1H, m), 3,05-3,12 (1H, m), 3,83 (2H, s), 4,324,42 (1H, m), 4,52-4,61 (1H, m), 4,96-5,05 (1H, m), 5,74 (2H, s), 6,22-6,32 (2H, m), 7,20 (1H, s), 7,45-7,52 (2H, m), 7,99 (1H, s).
La base libre del compuesto del título en metanol y cloroformo se convirtió en la sal hidrocloruro mediante la adición de un equivalente de cloruro de hidrógeno 4 M en 1,4-dioxano, seguido de evaporación a sequedad.
Ejemplo 3 Hidrocloruro de 1-({4-[(2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-1,2-dihidro-4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8naftiridina-4,9-diona
imagen1
Método A
Una mezcla de hidrocloruro de 1-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-1,2-dihidro4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridina-4,9-diona (36 mg, 0,0965 mmoles) (para la preparación véase el ejemplo 2(n) en DCM (2 ml) y metanol (0,1 ml) en una atmósfera de argón a temperatura ambiente se trató con trietilamina (43 µl, 0,309 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante 0,25 horas antes de la adición de 2,3dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridina-7-carboxaldehído (para la síntesis véase el documento de patente internacional WO2004058144 ejemplo 2(c) o el documento de patente internacional WO03/087098 ejemplo 19(d)) (16 mg, 0,0965 mmoles). Después, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora antes de la adición de NaBH(OAc)3 (41 mg, 0,193 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 horas más antes de la adición de bicarbonato sódico acuoso saturado (20 ml). La mezcla se extrajo con metanol al 20%/DCM (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos se secaron (MgSO4), se evaporaron y se cromatografiaron (metanol al 020%/DCM) para dar la base libre del compuesto del título en forma de un aceite transparente (24 mg, 55%). MS (ES+) m/z 450 (MH+).
�H (CDCl3, 400 MHz) 1,30-1,50 (2H, m), 1,80-1,92 (2H, m), 2,19-2,35 (2H, m) 2,492,72 (3H, m), 2,92-3,02 (1H, m), 3,07-3,13 (1H, m), 3,81 (2H, s), 4,22-4,51 (5H, m) 4,52-4,60 (1H, m), 4,96-5,04 (1H, m), 6,22-6,32 (2H, m), 6,81 (1H, s), 7,45-7,53 (2H, m), 8,04 (1H, s).
La base libre del compuesto del título en metanol y cloroformo se convirtió en la sal hidrocloruro mediante la adición de un equivalente de cloruro de hidrógeno 4 M en 1,4-dioxano, seguido de evaporación a sequedad. Método B
(a)
Ácido 2-bromo-3-[(fenilmetil)oxi]propanoico
Se disolvieron O-(fenilmetil)serina racémica (5 g, 25,6 mmoles) y bromuro potásico (10,7 g, 89,6 mmoles) en H2SO4 enfriado con hielo (2,5 N) y la mezcla se trató con una solución de nitrito sódico (2,65 g) en agua (30 ml) durante 50 minutos (manteniendo la temperatura de reacción <4º C). Después, la reacción se agitó a 0º C durante 45 minutos y después a temperatura ambiente durante 1 hora y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron y se evaporaron para dar el producto en forma de un aceite de color amarillo (6 g, 90%). MS (ES+) m/z 259/261 (MH+).
(b)
2-Bromo-3-[(fenilmetil)oxi]propanoato de metilo
Una solución de ácido 2-bromo-3-[(fenilmetil)oxi]propanoico (6 g, 23,2 mmoles) en metanol (40 ml) a temperatura ambiente en una atmósfera de argón se trató con cloruro de tionilo (1,7 ml, 23,2 mmoles) y después la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y después se evaporó para dar el producto en forma de un aceite de color amarillo (6,3 g, 99%). MS (ES+) m/z 273/275 (MH+).
(c)
2-[4-((2,3-Dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil){[(1,1dimetiletil)oxi]carbonil}amino)-1-piperidinil]-3-[(fenilmetil)oxi]propanoato de metilo
Una mezcla de 1,1-dimetiletil (2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)4piperidinilcarbamato (1,087 g, 3,11 mmoles) (para la síntesis véase el documento de patente internacional W02004/058144 ejemplo 99(h)), 2-bromo-3[(fenilmetil)oxi]propanoato de metilo (1,0 g, 3,66 mmoles) y carbonato potásico (0,860 g, 6,22 mmoles) en DMF (50 ml) se calentó a 80º C y se agitó en atmósfera de argón durante 2,5 horas. Los disolventes se retiraron a presión reducida y el residuo se trató con bicarbonato sódico acuoso saturado. La capa acuosa se extrajo con DCM (5 x 100 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El producto bruto se cromatografió, eluyendo con EtOAc al 0-100%/éter de petróleo 40-60. Las fracciones apropiadas se combinaron y evaporaron a presión reducida. Después, el residuo se disolvió en DCM (50 ml) y se lavó con agua (20 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO4 y se evaporó a presión reducida para producir el producto (618 mg, 35% de rendimiento).
MS (ES+) m/z 542 (MH+).
(d) (2,3-Dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)[1-(2-hidroxi-1{[(fenilmetil)oxi]metil}etil)-4-piperidinil]carbamato de 1,1-dimetiletilo
A una solución de 2-[4-((2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil){[(1,1dimetiletil)oxi]carbonil}amino)-1-piperidinil]-3-[(fenilmetil)oxi]propanoato de metilo (618 mg, 1,141 mmoles) enTHF seco (8 ml) a -78º C en atmósfera de argón se añadió LiAlH4 (1,312 ml, 1,312 mmoles) gota a gota. Se dejó que la mezcla de reacción se calentara hasta alcanzar ~-10º C en 2 horas. Después, la mezcla se agitó a 0º C durante 2 h antes de la adición de agua (0,1 ml), después hidróxido sódico (0,18 ml, 0,360 mmoles) y después agua (0,2 ml). Después, la mezcla se agitó durante 2 horas más a temperatura ambiente. La mezcla resultante se filtró y se lavó con THF (100 ml). El filtrado y los lavados combinados se evaporaron a presión reducida para producir el producto (0,519 g, 89% de rendimiento).
MS (ES+) m/z 514 (MH+).
(e)
[1-(2-Cloro-1-{[(fenilmetil)oxi]metil}etil)-4-piperidinil](2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3c]piridin-7-ilmetil)carbamato de 1,1-dimetiletilo
Una solución de (2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)[1-(2-hidroxi-1{[(fenilmetil)oxi]metil}etil)-4-piperidinil]carbamato de 1,1-dimetiletilo (150 mg, 0,292 mmoles) y trietilamina (0,049 ml, 0,350 mmoles) en DCM (5 ml) a 0º C se trató con cloruro de metanosulfonilo (0,025 ml, 0,321 mmoles). La solución se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó a esta temperatura durante 1 hora. Se añadieron 0,2 equiv. más de trietilamina y 0,4 equiv. de cloruro de metanosulfonilo y la reacción se agitó durante 30 min. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (20 ml) y se trató con agua (2 ml). La capa acuosa se extrajo de nuevo con DCM (50 ml). Las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron a presión reducida para dar el producto bruto (101 mg, 65%), que se usó sin purificación adicional. MS (ES+) m/z 532/534 (MH+).
(f)
(2,3-Dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)[1-(2-[7-(metiloxi)-2-oxo-3,4-dihidro1,8-naftiridin-1(2H)-il]-1-{[(fenilmetil)oxi]metil}etil)-4-piperidinil]carbamato de 1,1dimetiletilo
Método 1: Una solución de [1-(2-cloro-1-{[(fenilmetil)oxi]metil}etil)-4piperidinil](2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)carbamato de 1,1 dimetiletilo (101 mg, 0,190 mmoles) en DMF (10 ml) se añadió gota a gota a una solución de la sal sódica de 7-(metiloxi)-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-2(1H)-ona (33,8 mg, 0,190 mmoles) en DMF) (10 ml) (preparado a partir de hidruro sódico (9,11 mg, 0,228 mmoles) a 7(metiloxi)-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-2(1H)-ona (33,8 mg, 0,190 mmoles) (para la preparación véase el ejemplo 5(e)) en DMF(10ml). La solución se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de argón durante la noche. Después, la reacción se calentó a 60º C y se agitó a esta temperatura en una atmósfera de argón durante 1 hora. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió un equiv. más de hidruro sódico (9,11 mg, 0,228 mmoles) con agitación en una atmósfera de argón. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 72 h.
Método 2: Una solución de [1-(2-cloro-1-{[(fenilmetil)oxi]metil}etil)-4piperidinil](2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)carbamato de 1,1-dimetiletilo (343 mg, 0,645 mmoles) en DMF (10 ml) se añadió gota a gota a una solución de la sal sódica de 7-(metiloxi)-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-2(1H)-ona (138 mg, 0,774 mmoles) (preparada a partir de la adición de hidruro sódico (al 60%, 38,7 mg, 0,967 mmoles) a 7-(metiloxi)-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-2(1H)-ona (138 mg, 0,774 mmoles) (para la preparación, véase el Ejemplo 5(e)) en DMF (10 ml)). La solución se agitó a temperatura ambiente durante la noche en una atmósfera de argón.
Las mezclas de reacción del Método 1 y el Método 2 se combinaron y la DMF se retiró a presión reducida. El residuo se trató con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (10 ml) y agua (20 ml) y se extrajo con DCM (3 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO4), se filtraron y se retiraron a presión reducida. El producto bruto se cromatografió, eluyendo con EtOAc al 0-100%/hexano. Las fracciones apropiadas se combinaron para dar dos lotes del producto (lote 1: 167 mg, 38%) y (lote 2: pureza inferior, 78 mg, 18%). MS (ES+) m/z 674 (MH+).
(g)
(2,3-Dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)[1-(2-hidroxi-1-{[7-(metiloxi)-2-oxo3,4-dihidro-1,8-naftiridin-1(2H)-il]metil}etil)-4-piperidinil]carbamato de 1,1-dimetiletilo
Una solución de (2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)[1-(2-[7-(metiloxi)2-oxo-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-1(2H)-il]-1-{[(fenilmetil)oxi]metil}etil)-4piperidinil]carbamato de 1,1-dimetiletilo (167 mg, 0,248 mmoles) en etanol (20 ml) se hidrogenó a una presión de 1 atmósfera de hidrógeno durante aproximadamente 9 días. La reacción se filtró a través de celita y se lavó con etanol. El filtrado y los lavados combinados se evaporaron a presión reducida para producir el producto (162 mg, 91% de rendimiento). MS (ES+) m/z 584 (MH+).
(h)
(2,3-Dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil){1-[(4,9-dioxo-1,2,8,9-tetrahidro4H,7H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridin-1-il)metil]-4-piperidinil}carbamato de 1,1dimetiletilo
Una solución de (2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)[1-(2-hidroxi-1-{[7(metiloxi)-2-oxo-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-1(2H)-il]metil}etil)-4-piperidinil]carbamato de 1,1-dimetiletilo (162 mg, 0,278 mmoles) en DCM (10 ml) en una atmósfera de argón se enfrió a 0º C y se trató con trietilamina (0,046 ml, 0,333 mmoles) y cloruro de metanosulfonilo (0,026 ml, 0,333 mmoles). La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó a esta temperatura durante 1 hora. Se añadieron 1,2 equiv. más de trietilamina (0,046 ml, 0,333 mmoles) y cloruro de metanosulfonilo (0,026 ml, 0,333 mmoles) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadieron 1,2 equiv. más de trietilamina (0,046 ml, 0,333 mmoles) y cloruro de metanosulfonilo (0,026 ml, 0,333 mmoles) y la solución se calentó a 50º C durante 6 horas. La solución se enfrió a temperatura ambiente, se añadió NaHCO3 acuoso saturado (10 ml) y la capa acuosa se extrajo con MeOH al 20%/DCM (3 x 100 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron. Después, el producto bruto se cromatografió, eluyendo con MeOH al 0-15%/DCM. Las fracciones apropiadas se combinaron y se evaporaron a presión reducida para producir el producto (80 mg, 48%). MS (ES+) m/z 552 (MH+).
(i)
(2,3-Dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil){1-[(4,9-dioxo-1,2-dihidro-4H,9Himidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridin-1-il)metil]-4-piperidinil}carbamato de 1,1-dimetiletilo
Una solución de (2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil){1-[(4,9-dioxo1,2,8,9-tetrahidro-4H,7H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridin-1-il)metil]-4piperidinil}carbamato de 1,1-dimetiletilo (80 mg, 0,145 mmoles) y DDQ (49,4 mg, 0,218 mmoles) en 1,4-dioxano (5 ml) se agitó a 120º C durante 2 horas. Se añadieron 0,5 equiv. más de DDQ (17 mg) y la solución se agitó durante 2 horas más. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y se trató con NaHCO3 sat. (10 ml). La capa acuosa se extrajo con MeOH al 20%/DCM (3 x 100 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron para producir el producto bruto (64 mg, 83%). MS (ES+) m/z 550 (MH+).
(j)
Compuesto del título
Una solución de (2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil){1-[(4,9-dioxo-1,2dihidro-4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridin-1-il)metil]-4-piperidinil}carbamato de 1,1dimetiletilo (64 mg, 0,116 mmoles) en DCM (2 ml) y HCl en 1,4-dioxano (0,291 ml, 1,164 mmoles) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Los disolventes se retiraron a presión reducida. El producto bruto se añadió a una columna de intercambio iónico y se eluyó con MeOH (20 ml) y después con NH3 2 M en MeOH (15 ml) para dar la base libre del compuesto del título (34 mg, 65%). 1H RMN y LC-MS idénticas al producto del Ejemplo 3A.
Después, la base libre del producto del título se convirtió en la sal HCl por disolución en DCM (2 ml) y se trató con 1 equiv. de HCl 1 M en éter. Los disolventes se retiraron a presión reducida para producir la sal clorhidrato del título. Examplo 4 Hidrocloruro de 1-({4-[(7-bromo-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2b][1,4]tiazin-6-il metil)amino]-1-piperidinil}metil)-1,2-dihidro-4H,9H-imidazo[1,2,3ij]-1,8-naftiridin-4,9-diona
imagen1
Una mezcla de dihidrocloruro de 1-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-1,2-dihidro4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridina-4,9-diona (51 mg, 0,136 mmoles) (para la preparación, véase el Ejemplo 2(n)) en DCM (2 ml) y metanol (0,1 ml) en atmósfera de argón a temperatura ambiente se trató con trietilamina (60 µl, 0,438 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante 0,25 horas antes de la adición de 7-bromo-3oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazina-6-carboxaldehído (para la síntesis, véase el documento de patente internacional WO 2002056882 Ejemplo 33(e)) (37 mg, 0,136 mmoles). Después, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora antes de la adición de NaBH(OAc)3 (86 mg, 0,408 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 horas más antes de la adición de bicarbonato sódico acuoso saturado (20 ml). La mezcla se extrajo con metanol al 20%/DCM (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos se secaron (MgSO4), se evaporaron y se cromatografiaron (metanol al 0-20%/DCM) para dar la base libre del compuesto del título en forma de un aceite transparente (36 mg, 48%). MS (ES+) m/z 558 (MH+).
�H (CDCl3, 400 MHz) 1,32-1,51 (2H, m), 1,81-2,00 (2H, m), 2,20-2,41 (2H, m) 2,502,75 (3H, m), 2,93-3,03 (1H, m), 3,04-3,15 (1H, m), 3,46 (2H, s), 3,98 (2H, s), 4.32
4.41 (1H, m), 4,52-4,61 (1H, m), 4,98-5,04 (1H, m), 6,22-6,32 (2H, m), 7,48 -7,51 (2H, m), 7,75 (1H, s).
La base libre en metanol y cloroformo se convirtió en la sal hidrocloruro del título mediante la adición de un equivalente de cloruro de hidrógeno 4 M en 1,4dioxano, seguido de evaporación a sequedad. Ejemplo 5A Hidrocloruro de (1R)-1-({4-[([1,3]oxatiolo[5,4-c]piridin-6ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-1,2-dihidro-4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8naftiridina-4,9-diona
imagen1
(a)
2,2-Dimetil-N-[6-(metiloxi)-2-piridinil]propanamida
Una suspensión de trimetilacetamida (18,08 g, 178,744 mmoles), Cs2CO3 (68,823 g, 211,242 mmoles), Pd2(dba)3 (1,488 g, 1,625 mmoles) y Xantphos (4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno) (1,880 g, 3,249 mmoles) en 1,4-dioxano seco y desgasificado (800 ml) en una atmósfera de argón se sonicó durante 0,25 horas y después se trató con 2-cloro-6-(metiloxi)piridina (19,32 ml, 162,494 mmoles). A continuación, se calentó a reflujo la mezcla durante 24 horas. Se evaporó la mezcla, se trató con agua (1 litro) y se extrajo 3 veces con DCM (1 litro y después 2 x 500 ml). Los extractos orgánicos se secaron (MgSO4), se evaporaron y se cromatografiaron (DCM al 50-100%/éter de petróleo 40-60 y después metanol al 0-5%/DCM) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (25,191 g, 121,111 mmoles, 75%). Las fracciones impuras se cromatografiaron de nuevo en columna (eluyendo como antes) para dar más cantidad de producto (4,990 g, 23,990 mmoles, 15%). Rendimiento total de 90%. MS (ES+) m/z 209 (MH+, 100%).
(b)
N-[3-Bromo-6-(metiloxi)-2-piridinil]-2,2-dimetilpropanamida
Una solución de 2,2-dimetil-N-[6-(metiloxi)-2-piridinil]propanamida (55,011 g, 264,467 mmoles) en THF (450 ml) en un matraz de tres bocas de 1 litro con un termómetro interno en atmósfera de argón se enfrió a -78º C y trató con n-butil litio (232 ml, 581,847 mmoles) en 15 minutos y después se permitió que alcanzara los 0º C y se agitó a 0º C durante 7 horas. Después se enfrío de nuevo a -78º C la mezcla, se trató con 1,2-dibromoetano (27,3 ml, 317 mmoles) durante 10 minutos y después se dejó que la disolución se calentase hasta la temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, tiempo después del cual todo el sólido que se había formado se disolvió de nuevo. Se desprendió gas en esta etapa, por lo que se puso un burbujeador de gas en una de las bocas del matraz. Después se añadió cuidadosamente agua (100 ml) durante 10 minutos. Luego se añadió más cantidad de agua (500 ml) y se extrajo la mezcla con éter dietílico (3 x 500 ml). Después se secaron (MgSO4) las disoluciones orgánicas combinadas, se filtraron y se evaporaron para dar el producto bruto. Después se disolvió éste en acetato de etilo caliente (100 ml) y se dejó en reposo en el congelador durante la noche. El sólido resultante que cristalizó se filtró, lavó con éter dietílico enfriado en hielo (20 ml) y se secó a vacío para dar el producto como un sólido blanco (45,660g, 159,011 mmoles, 60% de rendimiento). Se evaporó el filtrado, y el residuo se cromatografió (acetato de etilo al 025%/éter de petróleo 40-60) para dar material de partida recuperado (7,264 g, 34,9 mmoles) y producto en forma de un sólido de color blanco (8,038 g, 27,992 mmoles,
10% de rendimiento). El producto de la recristalización y de la cromatografía sobre sílice fueron idénticos por RMN y LC-MS, así que se combinaron. MS (ES+) m/z 287/289 (MH+, 100%).
(c)
(2E)-3-[2-[(2,2-Dimetilpropanoil)amino]-6-(metiloxi)-3-piridinil]-2-propenoato de butilo
Una mezcla de N-[3-bromo-6-(metiloxi)-2-piridinil]-2,2-dimetilpropanamida (78,783 g, 274 mmoles), bis(tri-t-butilfosfina)paladio (0) (1 g, 1,957 mmoles) y tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (0,892 g, 0,974 mmoles) en 1,4-dioxano seco y desgasificado (600 ml) se trató con acrilato de n-butilo (47,1 ml, 329 mmoles) y diciclohexilmetilamina (64,5 ml, 302 mmoles). La mezcla de reacción se calentó después a 80º C durante 4 horas y después a 120º C durante 3 horas. A continuación se evaporó la reacción, se añadió agua (1000 ml) y se extrajo la mezcla con éter dietílico (3 x 500 ml). Después se secaron (MgSO4) las disoluciones orgánicas combinadas, se filtraron y se evaporaron para dar el producto bruto. Después, éste se disolvió en DCM (300 ml), se cromatografió (acetato de etilo al 10-30%:éter de petróleo 40-60) y se secó al vacío para dar el producto en forma de un sólido de color blanco (87,412 g, 95%). MS (ES+) m/z 335 (MH+, 100%).
(d)
3-[2-[(2,2-Dimetilpropanoil)amino]-6-(metiloxi)-3-piridinil]propanoato de butilo
Una solución de (2E)-3-[2-[(2,2-dimetilpropanoil)amino]-6-(metiloxi)-3-piridinil]2-propenoato de butilo (43,706 g, 131 mmoles) en etanol (450 ml) en una atmósfera de argón a temperatura ambiente se trató con paladio sobre carbono (5,0 g, 47,0 mmoles) y después se agitó a temperatura ambiente a una presión de 1 atmósfera de hidrógeno durante 90 horas. Después se filtró la mezcla de reacción a través de una capa fina de tierra de diatomeas, lavando el producto con más cantidad de etanol (200 ml). Después, el disolvente se evaporó para dar el producto en forma de un aceite de color amarillo (43,549, 99%). MS (ES+) m/z 337 (MH+, 100%).
(e)
7-(Metiloxi)-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-2(1H)-ona
Una mezcla de 3-[2-[(2,2-dimetilpropanoil)amino]-6-(metiloxi)-3piridinil]propanoato de butilo (86,01 g, 256 mmoles) en ácido clorhídrico (500 ml, 3.000 mmoles) (6 M acuoso), se calentó a 80º C durante 6 horas. Se enfrió la reacción, se trató con agua (500 ml), se transfirió a un matraz cónico de 5 litros y se neutralizó cuidadosamente con carbonato potásico sólido (requiere aproximadamente 250 g) (se observó mucha efervescencia). Después se extrajo la mezcla con MeOH al 20% en
DCM (3 x 500 ml). Después, los disolventes orgánicos combinados se secaron (MgSO4), se filtraron y se evaporaron para dar el producto bruto en forma de un sólido de color amarillo (35,84 g, 79%). MS (ES+) m/z 179 (MH+, 100%).
(f)
7-(Metiloxi)-1-[(2R)-2-oxiranilmetil]-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-2(1H)-ona
Una disolución de 7-(metiloxi)-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-2(1H)-ona (4,974 g, 27,9 mmoles) en DMF (100 ml) a 0º C en una atmósfera de argón se trató con hidruro de sodio (al 60%, 1,340 g, 33,5 mmoles) y se dejó en agitación a 0º C durante 20 minutos. La mezcla de reacción se trató después con (2S)-2-oxiranilmetil 3nitrobencenosulfonato (7,60 g, 29.3 mmoles), se agitó a 0º C y después se permitió que alcanzara la temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Luego se añadió agua (5 ml). Se evaporó la reacción, después se añadió bicarbonato acuoso saturado (500 ml) y se extrajo la mezcla con DCM (3 x 500 ml). Después, los disolventes orgánicos combinados se secaron (MgSO4), se filtraron y se evaporaron para dar el producto bruto. MS (ES+) m/z 235 (MH+, 100%).
(g)
(1S)-1-(Hidroximetil)-1,2,5,6-tetrahidro-4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridina-4,9diona
Una solución de 7-(metiloxi)-1-[(2R)-2-oxiranilmetil]-3,4-dihidro-1,8-naftiridin2(1H)-ona (1,167 g, 4,98 mmoles) en DMF (20 ml) en una atmósfera de argón se calentó a 120º C durante 6 horas. Después se evaporó la reacción y se cromatografió (metanol al 0-20% en DCM ) para dar el producto en forma de un sólido de color anaranjado (339 mg, 31%). MS (ES+) m/z 221 (MH+, 100%).
Como alternativa, la reacción puede calentarse con energía de microondas a 160º C durante 40 minutos.
(h) (1-{[(2R)-4,9-Dioxo-1,2,8,9-tetrahidro-4H,7H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridin-2il]metil}-4-piperidinil)carbamato de 1,1-dimetiletilo
Una solución de (1S)-1-(hidroximetil)-1,2,5,6-tetrahidro-4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]1,8-naftiridina-4,9-diona (1,909 g, 8,67 mmoles) en DCM (100 ml) a 0º C en una atmósfera de argón se trató con trietilamina (1,450 ml, 10,40 mmoles), y después con cloruro de metanosulfonilo (0,743 ml, 9,54 mmoles) y después se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después se trató la mezcla de reacción con bicarbonato acuoso saturado (100 ml) y se extrajo la mezcla con DCM (2 x 100 ml). Después, los disolventes orgánicos combinados se secaron (MgSO4), se filtraron y se evaporaron para dar el intermedio bruto metanosulfonato de [(2S)-4,9-dioxo-1,2,8,9-tetrahidro-4H,7H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8naftiridin-2-il]metilo. Éste se disolvió en acetonitrilo seco (100 ml) y después se trató con piridina (1,402 ml, 17,34 mmoles) y 4-piperidinilcarbamato de 1,1-dimetiletilo (3,47 g, 17,34 mmoles) y se calentó a 70º C durante 20 horas. Después de las 20 horas, se añadió más cantidad de 4-piperidinilcarbamato de 1,1-dimetiletilo (3,47 g, 17,34 mmoles) y piridina (1,402 ml, 17,34 mmoles) y se aumentó la temperatura hasta la temperatura de reflujo (bloque de calentamiento a 95º C) y la reacción se agitó a esta temperatura durante 4 horas más. Después, la mezcla de reacción se evaporó, después se añadió NaHCO3 acuoso saturado (200 ml) y la mezcla se extrajo con DCM (3 x 200 ml). Después, los disolventes orgánicos combinados se secaron (MgSO4), se filtraron y se evaporaron para dar el producto bruto en forma de un sólido de color pardo. MS (ES+) m/z 403 (MH+, 100%).
(i)
(1-{[(1R)-4,9-Dioxo-1,2-dihidro-4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridin-1-il]metil}-4piperidinil)carbamato de 1,1-dimetiletilo
Una solución de (1-{[(2R)-4,9-dioxo-1,2,8,9-tetrahidro-4H,7H-imidazo[1,2,3-ij]1,8-naftiridin-2-il]metil}-4-piperidinil)carbamato de 1,1-dimetiletilo (5,710 g, 14,19 mmoles) en 1,4-dioxano (50 ml) a temperatura ambiente se trató con DDQ (4,83 g, 21,28 mmoles) y después se calentó a 120º C durante 1 hora. Después se enfrió la reacción hasta la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se trató con K2CO3 acuoso saturado (al 5%, 1000 ml) y se extrajo con DCM (3 x 500 ml). Después, los disolventes orgánicos combinados se secaron (MgSO4), se filtraron y se evaporaron para dar el producto bruto en forma de un sólido de color pardo. Se repitió la reacción usando una porción adicional de carbamato (2,889 g, 7,18 mmoles) en 1,4-dioxano (50 ml) con DDQ (2,444 g, 10,77 mmoles). La reacción se realizó y se trató como antes y los residuos combinados se cromatografiaron (acetato de etilo al 0-100%:éter de petróleo 40-60 y después metanol al 0-20%:acetato de etilo) para dar el producto en forma de un sólido de color pardo (1,532 g). MS (ES+) m/z 401 (MH+, 100%).
(j)
Dihidrocloruro de (1R)-1-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-1,2-dihidro-4H,9Himidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridina-4,9-diona
Una solución de (1-{[(1R)-4,9-dioxo-1,2-dihidro-4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8naftiridin-1-il]metil}-4-piperidinil)carbamato de 1,1-dimetiletilo (1,532 g, 3,83 mmoles) en cloroformo (20 ml) en una atmósfera de argón a temperatura ambiente se trató con HCl 4 M en 1,4-dioxano (10 ml, 40,0 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante 0,25 horas. Después se añadió metanol (20 ml) y se agitó la reacción durante 0,25 horas más. A continuación se evaporó la reacción y se trituró con éter dietílico (20 ml). Después, el sólido se secó al vacío para dar el producto impuro en forma de un sólido de color pardo (1,443 g, 101%). MS (ES+) m/z 301 (MH+, 100%)
Se analizó el dihidrocloruro de 1-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-1,2-dihidro4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridina-4,9-diona preparado por este método general (Ejemplo 5(a)-(j)) por HPLC quiral (Chiralpak AS-H (5 micrómetros) y se descubrió que era un solo enantiómero, que se supone que era R.
(k) Compuesto del título
Una suspensión de dihidrocloruro de (1R)-1-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-1,2dihidro-4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridina-4,9-diona (producto impuro) (575 mg, 1,540 mmoles) en cloroformo (20 ml) y metanol (1 ml) a temperatura ambiente en una atmósfera de argón se trató con trietilamina (0,644 ml, 4,62 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante 0,25 horas. Después, la solución se trató con [1,3]oxatiolo[5,4-c]piridina-6-carbaldehído (para la síntesis, véase el documento de patente internacional WO 2004058144 Ejemplo 61) (258 mg, 1,540 mmoles) y se agitó durante 0,5 horas más. Después, la solución se trató con NaBH(OAc)3 (979 mg, 4,62 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 horas. Después, la reacción se trató con NaHCO3 acuoso saturado (100 ml) y se extrajo con metanol al 20%/DCM (3 x 200 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4), se filtraron, se evaporaron y se cromatografiaron (metanol al 0-20%/DCM) para dar la base libre del compuesto del título en forma de un sólido de color pardo claro (574 mg, 1,273 mmoles, 83%).
�H (CDCl3, 250 MHz) 1,25-1,45 (2H, m), 1,75-1,95 (2H, m), 2,20-2,45 (2H, m), 2,452,55 (1H, m), 2,60-2,75 (2H, m), 2,90-3,00 (1H, m), 3,05-3,15 (1H, dd), 3,85 (2H, s), 4,30-4,40 (1H, m), 4,55-4,65 (1H, m), 4,95-5,05 (1H, m), 5,75 (2H, s), 6,25 (1H, m), 6,30 (1H, m), 7,20 (1H, s), 7,45-7,52 (2H, m), 8,00 (1H, s) MS (ES+) m/z 452 (MH+).
La base libre en 2:1 de DCM/MeOH (15 ml) se trató con HCl 1 M en éter dietílico y después se evaporó para dar la sal monohidrocloruro del título. Ejemplo 5B Benzoato de (1R)-1-({4-[([1,3]oxatiolo[5,4-c]piridin-6-ilmetil)amino]-1piperidinil}metil)-1,2-dihidro-4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridina-4,9-diona
Se disolvió (1R)-1-({4-[([1,3]oxatiolo[5,4-c]piridin-6-ilmetil)amino]-1piperidinil}metil)-1,2-dihidro-4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridina-4,9-diona en metanol y se trató con ácido benzoico (1 equivalente). La concentración, el tratamiento con éter dietílico y la evaporación de los disolventes a presión reducida dieron el
5 producto en forma de la sal benzoato. Ejemplo 5C Di-trifluoroacetato de (1R)-1-({4-[([1,3]oxatiolo[5,4-c]piridin-6ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-1,2-dihidro-4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8naftiridina-4,9-diona
Se aplicó hidrocloruro de (1R)-1-({4-[([1,3]oxatiolo[5,4-c]piridin-6-ilmetil)amino]
10 1-piperidinil}metil)-1,2-dihidro-3H,8H-2a,5,8a-triazaacenaftileno-3,8-diona en eluyente [MeCN al 10% en agua (que contenía TFA al 0,1%)] a una columna de HPLC preparativa de fase inversa. Las fracciones que contenían el producto se combinaron, se concentraron y el concentrado se liofilizó. El producto se aisló en forma de una espuma blanca pegajosa seguido de desecación (durante el fin de semana) sobre
15 P2O5. Ejemplo 6A Hidrocloruro de (1R)-1-({4-[(2,3-Dihidro[1,4]oxatiino[2,3-c]piridin-7ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-1,2-dihidro-4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8naftiridina-4,9-diona
imagen1
20 Una suspensión de dihidrocloruro de (1R)-1-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-1,2dihidro-4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridina-4,9-diona (511 mg, 1,369 mmoles) (para la preparación, véase el Ejemplo 5(j)) en cloroformo (20 ml) y metanol (1 ml) a temperatura ambiente en una atmósfera de argón se trató con trietilamina (0,572 ml, 4,11 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante 0,25 horas. Después, la
25 solución se trató con 2,3-dihidro[1,4]oxatiino[2,3-c]piridina-7-carbaldehído (para la síntesis, véase el documento de patente internacional WO 2004058144, Ejemplo 60) (248 mg, 1,369 mmoles) y se agitó durante 0,5 horas más. Después, la solución se trató con NaBH(OAc)3 (870 mg, 4,11 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 horas. Después, la reacción se trató con NaHCO3 acuoso saturado (100
30 ml) y se extrajo con metanol al 20%/DCM (3 x 200 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4), se filtraron, se evaporaron y se cromatografiaron
(metanol al 0-20%/DCM) para dar la base libre del compuesto del título en forma de un sólido de color pardo claro (499 mg, 78%). MS (ES+) m/z 466 (MH+).
�H (CDCl3, 250 MHz) 1,21-1,48 (2H, m), 1,72-1,92 (2H, m), 2,12-2,39 (2H, m) 2,415 2,78 (3H, m), 2,89-3,22 (4H, m), 3,78 (2H, s), 4,28-4,48 (3H, m) 4,50-4,61 (1H, m), 4,96-5,04 (1H, m), 6,19-6,32 (2H, m), 7,01 (1H, s), 7,42-7,53 (2H, m), 8,00 (1H, s).
La base libre en 2:1 de DCM/MeOH (15 ml) se trató con un equivalente de HCl 1 M en éter dietílico y después se evaporó para dar la sal monohidrocloruro del título.
Ejemplo 6B Hidrocloruro de (1R)-1-({4-[(2,3-Dihidro[1,4]oxatiino[2,3-c]piridin-7
10 ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-1,2-dihidro-4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8naftiridina-4,9-diona Se disolvió (1R)-1-({4-[(2,3-dihidro[1,4]oxatiino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-1piperidinil}metil)-1,2-dihidro-4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridina-4,9-diona en metanol y se trató con ácido benzoico (1 equivalente). La evaporación de los
15 disolventes a presión reducida dio el producto en forma de la sal benzoato. Ejemplo 6C Ditrifluoroacetato de (1R)-1-({4-[(2,3-dihidro[1,4]oxatiino[2,3-c]piridin7-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-1,2-dihidro-4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8naftiridina-4,9-diona Se aplicó hidrocloruro de (1R)-1-({4-[([1,3]oxatiolo[5,4-c]piridin-6-ilmetil)amino]
20 1-piperidinil}metil)-1,2-dihidro-3H,8H-2a,5,8a-triazaacenaftileno-3,8-diona a una columna de HPLC preparativa de fase inversa en una mezcla de MeCN al 10% en agua que contenía TFA al 0,1%. Las fracciones que contenían el producto se combinaron, se concentraron y el concentrado se liofilizó. El producto (sal bis-TFA) se aisló en forma de un sólido de color blanco después de la desecación sobre P2O5.
25 Ejemplo 7 Hidrocloruro de (1R)-1-({4-[(5,6,7,8-tetrahidro-3isoquinolinilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-1,2-dihidro-4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]1,8-naftiridino-4,9-diona
imagen1
(a) 5,6,7,8-Tetrahidro-3-isoquinolinacarboxilato de etilo
Una solución de 1,7-octadiino (4,00 ml, 30,1 mmoles) y cianoformiato de etilo (2,95 ml, 30,1 mmoles) en 1,4-dioxano seco y desgasificado (500 ml) en una atmósfera de argón a temperatura ambiente se trató con ciclopentadienil-cobalto (I)
dicarbonilo (0,814 g, 4,52 mmoles) y después se calentó a reflujo durante 18 horas. Después, la reacción se evaporó, se trató con tolueno (100 ml), se evaporó de nuevo, se disolvió en DCM (100 ml), se filtró a través de una capa delgada de Kieselguhr, eluyendo con DCM, y los extractos orgánicos se evaporaron y se cromatografiaron (DCM al 0-100%:éter de petróleo 40-60 y después metanol al 0-10%/DCM) para dar el producto en forma de un aceite de color pardo impuro (1,27 g, 21%). MS (ES+) m/z 206 (MH+).
(b)
5,6,7,8-Tetrahidro-3-isoquinolinilmetanol
Una solución de 5,6,7,8-tetrahidro-3-isoquinolinacarboxilato de etilo (1,27 g, 6,19 mmoles) en THF (50 ml) a -78º C en una atmósfera de argón se trató con LiAlH4 (solución 1 M en THF, 6,19 ml, 6,19 mmoles) y se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 10 min a temperatura ambiente, se añadieron secuencialmente agua (1 ml), NaOH ac. 2 M (1 ml) y agua (1 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 horas. Después, la mezcla se filtró a través de una capa delgada de Kieselguhr, eluyendo con THF (50 ml), y después los extractos orgánicos se evaporaron y se cromatografiaron (metanol al 0-20%/DCM) para dar el producto en forma de un aceite de color naranja (0,572 g, 57%). MS (ES+) m/z 164 (MH+).
(c)
5,6,7,8-Tetrahidro-3-isoquinolinacarbaldehído
Una solución de 5,6,7,8-tetrahidro-3-isoquinolinilmetanol (572 mg, 3,50 mmoles) en (DCM) (10 ml) a temperatura ambiente en una atmósfera de argón se trató con dióxido de manganeso (3,047 g, 35,0 mmoles) y después se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después, la mezcla de reacción se filtró a través de una capa fina de Kieselguhr, eluyendo con DCM (50 ml), y los extractos orgánicos se evaporaron para dar el producto bruto en forma de un aceite de color pardo (435 mg, 77%). MS (ES+) m/z 162 (MH+).
(d)
Compuesto del título
Una suspensión de dihidrocloruro de (1R)-1-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-1,2dihidro-4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridina-4,9-diona (87 mg, 0,233 mmoles) (para la preparación, véase el Ejemplo 5(j)) en cloroformo (5 ml) y metanol (0,2 ml) a temperatura ambiente en una atmósfera de argón se trató con trietilamina (97 µl, 0,699 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante 0,25 horas. Después, la solución se trató con 5,6,7,8-tetrahidro-3-isoquinolinacarbaldehído (37,6 mg, 0,233 mmoles) y se agitó durante 0,5 horas más. Después, la solución se trató con NaBH(OAc)3 (148 mg, 0,699 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 horas. Después, la reacción se trató con NaHCO3 acuoso saturado (100 ml) y se extrajo con metanol al 20%/DCM (3 x 200 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4), se filtraron, se evaporaron y se cromatografiaron (metanol al 0-20%/DCM) para dar la
5 base libre del compuesto del título en forma de un sólido de color pardo claro (66 mg, 64%). MS (ES+) m/z 446 (MH+). H (CDCl3, 250 MHz) 1,22-1,51 (2H, m), 1,71-1,99 (7H, m), 2,15-2,38 (2H, m) 2,45-2,82 (4H, m), 2,61-3,22 (4H, m), 3,85 (2H, s), 4,29-4,42 (1H, m) 4,50-4,61 (1H, m), 4,96
10 5,04 (1H, m), 6,18-6,32 (2H, m), 7,00 (1H, s), 7,47-7,59 (2H, m), 8,21 (1H, s). La base libre en 2:1 de DCM/MeOH (15 ml) se trató con un equivalente de HCl 1 M en éter dietílico y después se evaporó para dar la sal monohidrocloruro del título. Ejemplo 8 Hidrocloruro de (1R)-1-({4-[(6,7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridin-3ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-1,2-dihidro-4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8
15 naftiridina-4,9-diona
imagen1
(a) 6,7-Dihidro-5H-ciclopenta[c]piridina-3-carboxilato de etilo Una solución de 1,6-heptadiino (1,242 ml, 10,85 mmoles) y cianoformiato de etilo (1,063 ml, 10,85 mmoles) en 1,4-dioxano seco y desgasificado (100 ml) en una
20 atmósfera de argón a temperatura ambiente se trató con ciclopentadienil-cobalto (I)dicarbonilo (0,293 g, 1,628 mmoles) y después se calentó a reflujo durante 18 horas. Después, la reacción se evaporó, se trató con tolueno (100 ml), se evaporó de nuevo, se disolvió en DCM (100 ml), se filtró a través de una capa fina de Kieselguhr, eluyendo con DCM, y los extractos orgánicos se evaporaron y se cromatografiaron
25 (DCM al 0-100%:éter de petróleo 40-60 y después metanol al 0-10%/DCM) para dar el producto en forma de un aceite de color pardo impuro (427 mg, 21%). MS (ES+) m/z 192 (MH+).
(b) 6,7-Dihidro-5H-ciclopenta[c]piridin-3-ilmetanol Una solución de 6,7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridina-3-carboxilato de etilo (427
30 mg, 2,233 mmoles) en THF (20 ml) a -78º C en una atmósfera de argón se trató con LiAlH4 (solución 1 M en THF) (2,233 ml, 2,233 mmoles) y se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 10 min a temperatura ambiente, se añadieron secuencialmente agua (1 ml), NaOH ac. 2 M (1 ml) y agua (1 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 horas. Después, la mezcla se filtró a través de una capa fina de Kieselguhr, eluyendo con THF (50 ml), y después los extractos orgánicos se evaporaron y se cromatografiaron (metanol al 0-20%/DCM) para dar el producto en forma de un aceite de color naranja (189 mg, 57%). MS (ES+) m/z 150 (MH+).
(c)
6,7-Dihidro-5H-ciclopenta[c]piridina-3-carbaldehído
Una solución de 6,7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridin-3-ilmetanol (189 mg, 1,267 mmoles) en DCM (10 ml) a temperatura ambiente en una atmósfera de argón se trató con dióxido de manganeso (1,101 g, 12,67 mmoles) y después se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y se filtró a través de una capa fina de Kieselguhr, eluyendo con DCM (40 ml), los extractos orgánicos se evaporaron para dar el producto bruto en forma de un aceite de color pardo (110 mg, 59%). MS (ES+) m/z 148 (MH+).
(d)
Compuesto del título
Una suspensión de dihidrocloruro de (1R)-1-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-1,2dihidro-4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridina-4,9-diona (82 mg, 0,220 mmoles) (para la preparación, véase el Ejemplo 5(j)) en cloroformo (5 ml) y metanol (0,2 ml) a temperatura ambiente en una atmósfera de argón se trató con trietilamina (92 µl, 0,659 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante 0,25 horas. Después, la solución se trató con 6,7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridina-3-carbaldehído (32,3 mg, 0,220 mmoles) y se agitó durante 0,5 horas más. Después, la solución se trató con NaBH(OAc)3 (140 mg, 0,659 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 horas. Después, la reacción se trató con NaHCO3 acuoso saturado (100 ml) y se extrajo con metanol al 20%/DCM (3 x 200 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4), se filtraron, se evaporaron y se cromatografiaron (metanol al 020%/DCM) para dar la base libre del compuesto del título en forma de un sólido de color pardo claro (39 mg, 41%). MS (ES+) m/z 432 (MH+). H (CDCl3, 250 MHz) 1,32-1,59 (2H, m), 1,82-2,40 (6H, m) 2,51-2,72 (3H, m), 2,82-3,18 (6H, m), 3,95 (2H, s), 4,31-4,42 (1H, m), 4,50-4,61 (1H, m), 4,92-5,08 (1H, m), 6,196,32 (2H, m), 7,23 (1H, s), 7,42-7,53 (2H, m), 8,38 (1H, s).
La base libre en 2:1 de DCM/MeOH (15 ml) se trató con un equivalente de HCl 1 M en éter dietílico y después se evaporó para dar la sal monohidrocloruro del título.
Ejemplo 9 Hidrocloruro de (1R)-1-({4-[(1,3-Dihidrofuro[3,4-c]piridin-6ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-1,2-dihidro-4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8naftiridina-4,9-diona
imagen1
5 (a) 1,3-Dihidrofuro[3,4-c]piridina-6-carboxilato de etilo
Una solución de di-2-propin-1-il éter (5,01 g, 53,2 mmoles) y cianoformiato de etilo (5,21 ml, 53,2 mmoles) en 1,4-dioxano seco y desgasificado (500 ml) en una atmósfera de argón a temperatura ambiente se trató con ciclopentadienil-cobalto (1)dicarbonilo (1,437 g, 7,98 mmoles) y después se calentó a reflujo (temp. del bloque de
10 calentamiento 120º C) durante 18 horas. La reacción se evaporó, se trató con tolueno (100 ml), se evaporó de nuevo, se disolvió en DCM (100 ml), se filtró a través de una capa fina de Kieselguhr, eluyendo con DCM, y los extractos orgánicos se evaporaron y se cromatografiaron (DCM al 0-100%:éter de petróleo 40-60 y después metanol al 010%/DCM) para dar el producto en forma de un sólido de color pardo impuro (0,871 g)
15 y el producto impuro en forma de un aceite de color negro (2,684 g) que se cromatografió de nuevo (metanol al 0-10%/DCM) para dar más cantidad de material en forma de un sólido de color pardo (1,261 g). el producto total obtenido fue (2,132 g, 21%). MS (ES+) m/z 194 (MH+).
20 (b) 1,3-Dihidrofuro[3,4-c]piridin-6-ilmetanol Una solución de 1,3-dihidrofuro[3,4-c]piridina-6-carboxilato de etilo (0,871 g, 4,51 mmoles) en THF (20 ml) a -78º C en una atmósfera de argón se trató con LiAlH4 (1 M en THF) (4,51 ml, 4,51 mmoles) y se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 10 min a temperatura ambiente, se añadieron secuencialmente agua (1
25 ml), NaOH acuoso 2 M (1 ml) y agua (1 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 horas. Después, la mezcla se filtró a través de una capa fina de Kieselguhr, eluyendo con THF (50 ml), y después los extractos orgánicos se evaporaron y se cromatografiaron (metanol al 0-20%/DCM) para dar el producto en forma de un aceite de color naranja (66 mg, 10%).
30 MS (ES+) m/z 152 (MH+).
(c)
1,3-Dihidrofuro[3,4-c]piridina-6-carbaldehído
Una solución de 1,3-dihidrofuro[3,4-c]piridin-6-ilmetanol (66 mg, 0,437 mmoles) en DCM (5 ml) a temperatura ambiente en una atmósfera de argón se trató con dióxido de manganeso (380 mg, 4,37 mmoles) y después se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y se filtró a través de una capa fina de Kieselguhr, eluyendo con DCM (40 ml) y metanol (10 ml) y los extractos orgánicos se evaporaron para dar el producto bruto en forma de un aceite de color pardo (65 mg, 100%) MS (ES+) m/z 150 (MH+).
(d)
Compuesto del título
Una suspensión de dihidrocloruro de (1R)-1-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-1,2dihidro-4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridina-4,9-diona (121 mg, 0,324 mmoles) (para la preparación, véase el Ejemplo 5(j)) en cloroformo (5 ml) y metanol (0,2 ml) a temperatura ambiente en una atmósfera de argón se trató con trietilamina (0,136 ml, 0,972 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante 0,25 horas. Después, la solución se trató con 1,3-dihidrofuro[3,4-c]piridina-6-carbaldehído (48,3 mg, 0,324 mmoles) y se agitó durante 0,5 horas más. Después, la solución se trató con NaBH(OAc)3 (206 mg, 0,972 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 horas. Después, la reacción se trató con NaHCO3 acuoso saturado (100 ml) y se extrajo con metanol al 20%/DCM (3 x 200 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4), se filtraron, se evaporaron y se cromatografiaron (metanol al 020%/DCM) para dar la base libre del compuesto del título en forma de un sólido de color pardo claro (37 mg, 26%). MS (ES+) m/z 434 (MH+).
�H (CDCl3, 250 MHz) 1,21-1,52 (2H, m), 1,78-2,00 (2H, m), 2,15-2,40 (2H, m), 2,493,15 (5H, m), 3,95 (2H, s), 4,31-4,48 (1H, m), 4,50-4,62 (1H, m), 4,92-5,19 (5H, m), 6,19-6,32 (2H, m), 7,27 (1H, s), 7,41-7,54 (2H, m), 8,45 (1H, s).
La base libre en 2:1 de DCM/MeOH (15 ml) se trató con un equivalente de HCl 1 M en éter dietílico y después se evaporó para dar la sal mono del título. Ejemplo 10 Hidrocloruro de (1R)-1-({4-[(3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-c]piridin-6ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-1,2-dihidro-4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8naftiridino-4,9-diona
imagen1
Una suspensión de (1R)-1-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-1,2-dihidro-4H,9Himidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridino-4,9-diona (para la preparación, véase el Ejemplo 5(j)) (51 mg, 0,14 mmoles) en cloroformo:metanol (9:1,3 ml) a temperatura ambiente en una atmósfera de argón se trató con trietilamina (0,06 ml) y se agitó a temperatura
5 ambiente durante 10 min. Después, la solución se trató con 3,4-dihidro-2H-pirano[2,3c]piridina-6-carbaldehído (para la síntesis, véase el documento de patente inrernacional WO 2004058144, Ejemplo 126(e)) (21 mg, 0,133 mmoles) y se agitó durante 2 horas más. Después, la solución se trató con NaBH(OAc)3 (87 mg) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después, la reacción se trató con NaHCO3
10 acuoso saturado (10 ml) y se extrajo con metanol al 20%/DCM (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4), se filtraron, se evaporaron y se cromatografiaron (metanol al 0-20%/DCM) para dar la base libre del compuesto del título en forma de un sólido de color pardo claro (20 mg, 32%). MS (ES+) m/z 448 (MH+).
15 �H (CDCl3, 400 MHz) 1,15-1,49 (2H, m), 1,61-1,95 (2H, m), 1,99-2,09 (2H, m) 2,202,38 (1H, m), 2,45-2,85 (6H, m), 2,92-3,02 (1H, m), 3,05-3,15 (1H, m), 3,78 (2H, s), 4,20 (2H, t), 4,30-4,42 (1H, m), 4,52-4,61 (1H, m), 4,95-5,05 (1H, m), 6,23-6,32 (2H, m), 7,00 (1H, s), 7,47-7,50 (2H, m), 8,07 (1H, s). La base libre en DCM se trató con un equivalente de HCl 1 M en éter dietílico y
20 después se evaporó para dar la sal monohidrocloruro del título. Ejemplo 11 Hidrocloruro de 7-[({1-[(4,9-dioxo-1,2-dihidro-4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]1,8-naftiridin-1-il)metil]-4-piperidinil}amino)metil]-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5carbonitrilo (mezcla 2:1 de R:S)
imagen1
25 (a) (1-{(2R)-2-Hidroxi-3-[7-(metiloxi)-2-oxo-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-1(2H)-il]propil}-4
piperidinil)carbamato de 1,1-dimetiletilo
Una mezcla de 7-(metiloxi)-1-[(2S)-2-oxiranilmetil]-3,4-dihidro-1,8-naftiridin2(1H)-ona (preparada de acuerdo con el método general del Ejemplo 5(f) pero usando 3-nitrobencenosulfonato de (2R)-2-oxiranilmetilo) (3,1 g, 13,3 mmoles) y 430 piperidinilcarbamato de 1,1-dimetiletilo (2,7 g, 13,3 mmoles) en DMF (3 ml) se calentó a 110º C durante 1 hora. Después, la DMF se evaporó. El producto bruto se purificó
por cromatografía sobre sílice usando un gradiente de metanol al 0 – 10%/diclorometano para proporcionar el compuesto deseado en forma de un sólido de color amarillo pálido, que se supuso que era el enantiómero R (3,9 g; 89%; 90% de pureza). MS (ES+) m/z 435 (MH+).
(b)
{1-[(4,9-dioxo-1,2,8,9-tetrahidro-4H,7H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridin-2-il)metil]-4piperidinil}carbamato de 1,1-dimetiletilo (mezcla 2:1 de R:S)
Una solución de (1-{(2R)-2-hidroxi-3-[7-(metiloxi)-2-oxo-3,4-dihidro-1,8naftiridin-1(2H)-il]propil}-4-piperidinil)carbamato de 1,1-dimetiletilo (3,9 g, 8,97 mmoles) en cloroformo (150 ml) y trietilamina (3,1 ml) en una atmósfera de argón se trató con anhídrido metanosulfónico (3,1 g, 17,94 mmoles) a temperatura ambiente y después se calentó a reflujo durante 2,5 horas. Los disolventes se evaporaron y el residuo se disolvió en acetonitrilo (150 ml) y se trató con yoduro sódico (6,7 g, 44,85 mmoles) y se calentó a 80º C. Después de 45 minutos, el acetonitrilo se evaporó y el residuo se repartió entre agua (250 ml) y metanol al 20%/diclorometano (250 ml); las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con metanol al 20%/diclorometano (4 x 250 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron. El producto bruto se purificó por cromatografía sobre sílice usando un gradiente de metanol al 0 – 10%/diclorometano para proporcionar el compuesto deseado en forma de una espuma de color naranja brillante (1,83 g; 57%, impura con restos de trietilamina). La capa acuosa se evaporó y después se trató con cloroformo; el sólido se retiró por filtración y el cloroformo se evaporó para dar 2,77 g de un sólido de color amarillo. El sólido se disolvió en metanol y se cargó sobre un cartucho SCX que se humedeció previamente con metanol. El cartucho se lavó con metanol (50 ml) y después con amoniaco 2 M en metanol (50 ml). El amoniaco 2 M en metanol se evaporó para producir el producto puro en forma de un sólido de color blanco (220 mg), que se supuso que era una mezcla 2:1 de R:S). MS (ES+) m/z 403 (MH+).
(c)
{1-[(4,9-Dioxo-1,2-dihidro-4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridin-1-il)metil]-4piperidinil}carbamato de 1,1-dimetiletilo (mezcla 2:1 de R:S)
Una mezcla de {1-[(4,9-dioxo-1,2,8,9-tetrahidro-4H,7H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8naftiridin-2-il)metil]-4-piperidinil}carbamato de 1,1-dimetiletilo (mezcla 2:1 de R:S) (1,83 g, 4,55 mmoles) y DDQ (1,6 g, 6,83 mmoles) en 1,4-dioxano (100 ml) se agitó a 60º C en una atmósfera de argón durante una noche. Se añadió más cantidad de DDQ (1,6 g, 6,83 mmoles) y la reacción se agitó a 60º C durante 1 hora más. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se trató con una solución acuosa al 5% de carbonato potásico (600 ml) y se extrajo con metanol al 20%/diclorometano (3 x 500 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron para producir el producto bruto en forma de un aceite de color pardo. El análisis por LCMS mostró que aún quedaba 8% del material de partida, así que el aceite se combinó con más cantidad del material de partida (220 mg) recuperado de la capa acuosa en la etapa anterior, se disolvió en 1,4-dioxano (100 ml), se trató con 1 equivalente de DDQ y se calentó a 60º C durante 1 hora. El análisis por LCMS mostró que la reacción no se había completado, así que se añadieron 0,5 g de DDQ y la reacción se agitó a 60º C durante 0,5 horas. Un pequeño tratamiento mostró que la reacción se había completado, así que la reacción se trató con una solución acuosa al 5% de carbonato potásico (500 ml) y se extrajo con metanol al 20%/diclorometano (2 x 500 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron para producir el producto en forma de una espuma de color pardo claro (1 g, 50%). MS (ES+) m/z 401 (MH+).
(d) 1-[(4-Amino-1-piperidinil)metil]-1,2-dihidro-4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridina4,9-diona (mezcla 2:1 de R:S)
Se disolvió {1-[(4,9-dioxo-1,2-dihidro-4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridin-1il)metil]-4-piperidinil}carbamato de 1,1-dimetiletilo (mezcla 2:1 de R:S) (1 g, 2,5 mmoles) en cloroformo (10 ml) y la mezcla se trató con HCl 4 M en una solución de 1,4-dioxano (10 ml) a temperatura ambiente. Precipitó un sólido, así que se añadió una pequeña cantidad de metanol para disolverlo. Después de 1 hora, el análisis por LCMS mostró que la reacción se había completado, así que se añadió más cantidad de metanol para disolver todos los sólidos, seguido de tolueno (50 ml). Todos los disolventes se evaporaron a presión reducida para producir un sólido de color amarillo. El sólido se disolvió en 100 ml de metanol y se agitó con la resina Amberlyst A21 durante 1 hora. A continuación se separó la resina por filtración y se eliminó el metanol para dar 0,7 g de una goma parda. La goma se disolvió en metanol y se cargó sobre un cartucho SCX que se humedeció previamente con metanol. El cartucho se lavó con metanol y después con amoniaco 2 M en metanol. El amoniaco 2 M en metanol se evaporó para producir el producto en forma de una goma de color pardo claro (0,6 g, 80%). MS (ES+) m/z 301 (MH+).
El producto preparado por este método general se analizó por HPLC quiral (Chiralpak AS-H (5 micrómetros) con 90:10:0,1 de acetonitrilo:metanol:isopropilamina como fase móvil). La proporción de isómeros (supuesta R:S) era de aproximadamente
2:1.
(e) Compuesto del título Se disolvieron 1-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-1,2-dihidro-4H,9H-imidazo[1,2,3
5 ij]-1,8-naftiridina-4,9-diona (mezcla 2:1 de R:S) (60 mg, 0,2 mmoles) y 7-formil-2,3dihidro-1,4-benzodioxin-5-carbonitrilo (para la síntesis, véase el documento de patente internacional WO 06014580 Preparación 13 o el documento de patente internacional WO 2007122258 Ejemplo 31(d)) (37,8 mg, 0,2 mmoles) en diclorometano/metanol (2/0,1 ml) a temperatura ambiente en una atmósfera de argón y la mezcla se agitó a
10 temperatura ambiente durante 1 hora. Después, se trató con NaBH(OAc)3 (85 mg, 0,4 mmoles) y se dejó en agitación durante 1 hora. Después, se añadió una solución saturada de bicarbonato sódico (15 ml) y la capa acuosa se extrajo con metanol al 20%/diclorometano (3 x 35 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron. El producto bruto se purificó por
15 cromatografía sobre sílice usando un gradiente de metanol al 0 – 20%/diclorometano para proporcionar la base libre del compuesto del título en forma de una goma de color amarillo pálido (26 mg, 27%).
�H CDCl3, (250 MHz) 1,15-1,45 (m, 2H), 1,53 (s a, 1H),1,70-1,90 (m, 2H), 2,15-2,35 (m, 1H), 2,35-2,55 (m, 1H), 2,55-2,75 (m, 2H), 2,85-3,00 (m, 2H), 3,00-3,15 (m, 1H),
20 3,68 (s, 2H), 4,25-4,45 (m, 5H), 4,50-4,65 (m, 1H), 4,90-5,10 (m, 1H), 6,20-6,35 (m, 2H), 7,00-7,10 (m, 2H), 7,40-7,55 (m, 2H). MS (ES+) m/z 474 (MH+).
El compuesto del título se preparó disolviendo la base libre en DCM y tratándola con 1 equivalente de HCl 1 M en éter dietílico. Después, se evaporó a 25 sequedad y se secó en el desecador de vacío en presencia de P2O5.
Ejemplo 12 Hidrocloruro de 1-[(4-{[(3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzotiazin-6il)metil]amino}-1-piperidinil)metil]-1,2-dihidro-4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8naftiridino-4,9-diona (mezcla 2:1 de R:S)
imagen1
30 Se disolvieron 1-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-1,2-dihidro-4H,9H-imidazo[1,2,3ij]-1,8-naftiridina-4,9-diona (mezcla 2:1 de R:S, para la preparación, véase el Ejemplo 11(d)) (60 mg, 0,2 mmoles) y 3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzotiazina-6-carbaldehído
(para la síntesis, véase el documento de patente internacional WO 2002056882, Ejemplo 6(c)) (38,6 mg, 0,2 mmoles) en diclorometano/metanol (2/0,1 ml) a temperatura ambiente en una atmósfera de argón y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después, se trató con NaBH(OAc)3 (85 mg, 0,4 mmoles) y se 5 dejó en agitación durante 1 hora. Después, se añadió una solución saturada de bicarbonato sódico (20 ml) y la capa acuosa se extrajo con metanol al 20%/diclorometano (3 x 35 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron. El producto bruto se purificó por cromatografía sobre sílice usando un gradiente de metanol al 0 – 20%/diclorometano 10 para proporcionar la base libre del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (37 mg, 39%). �H CDCl3, (250 MHz) 1,20-1,45 (m, 2H),1,70-2,15 (m, 4H), 2,15-2,40 (m, 2H), 2,40-2,75 (m, 3H), 2,95 (d, 1H), 3,05-3,15 (m, 1H), 3,40 (s, 2H), 3,76 (s, 2H), 4,30-4,45 (m, 1H), 4,50-4,65 (m, 1H), 4,90-5,10 (m, 1H), 6,20-6,35 (m, 2H), 6,85-7,00 (m, 2H), 7,25 (d, 1H), 7,40-7,60 (m, 2H), 8,53 (s a, 1H). MS (ES+) m/z
15 478 (MH+). El compuesto del título se preparó disolviendo la base libre en DCM/MeOH y tratándola con 1 equivalente de HCl 1 M en éter dietílico. Después, se evaporó a sequedad y se secó en el desecador de vacío en presencia de P2O5 durante 4 días. Ejemplo 13A Hidrocloruro de (1R)-1-({4-[([1,3]oxatiolo[5,4-c]piridin-6
20 ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-1,2-dihidro-3H,8H-2a,5,8a-triazaacenaftileno3,8-diona
imagen1
(a) 6-(Metiloxi)-3-nitro-2-piridinamina Se agitó a 65º C durante 18 horas una solución/suspensión de 2-cloro-6
25 (metiloxi)-3-nitropiridina (65,7 g, 348 mmoles) en amoniaco 2 M en metanol (500 ml, 1000 mmoles) y amoniaco acuoso (500 ml, 348 mmoles). Se enfrió la reacción y se separó por filtración el sólido y se lavó con agua (2 x 100 ml). Se secó el sólido en una estufa de vacío a 40º C durante una noche para proporcionar el producto en forma de un sólido de color amarillo brillante (52,14 g, 84% de pureza por RMN, 74%).
30 MS (ES+) m/z 170 (MH+).
(b)
6-(Metiloxi)-2,3-piridinadiamina
Se suspendió 6-(metiloxi)-3-nitro-2-piridinamina (26 g, 129 mmoles) en etanol (500 ml) a temperatura ambiente en una atmósfera de argón y después se trató la mezcla con paladio sobre carbono (15 g, 14,10 mmoles) (pasta al 10%). Se agitó la mezcla a una presión de 1 atm de hidrógeno durante una noche. Se filtró la reacción a través de una capa de celita y se lavó la torta con etanol (500 ml). Se evaporó el etanol para proporcionar el producto en forma de un aceite de color púrpura (20,68 g, ligeramente impuro). MS (ES+) m/z 140 (MH+).
(c)
N-[2-Amino-6-(metiloxi)-3-piridinil]glicinato de etilo
Se disolvió 6-(metiloxi)-2,3-piridinadiamina (21,7 g, pureza estimada 87%, 136 mmoles) en acetonitrilo (500 ml) a temperatura ambiente en una atmósfera de argón y después se trató la mezcla con carbonato potásico (24,38 g, 176 mmoles) y bromoacetato de etilo (18,13 ml, 163 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después, el acetonitrilo se retiró al vacío. La reacción se repitió usando más cantidad de 6-(metiloxi)-2,3-piridinadiamina (20,68 g, 87% de pureza, 129 mmoles) en acetonitrilo (500 ml), carbonato potásico (23,23 g) y bromoacetato de etilo (17,27 g), la reacción se agitó de nuevo a temperatura ambiente durante la noche y después el acetonitrilo se retiró al vacío. Se distribuyeron los residuos entre agua (1 litro) y acetato de etilo (1 litro) y se separaron las fases. Se extrajo la fase acuosa una vez más con acetato de etilo (1 litro) y se secaron sobre MgSO4 los extractos orgánicos combinados, se filtraron y se evaporaron para proporcionar un aceite de color púrpura (64 g). El aceite se trató con DCM (300 ml) y las impurezas insolubles se eliminaron por filtración. La disolución en DCM se añadió sobre una columna de sílice de 800 g y se eluyó con MeOH al 0-2% en DCM para proporcionar 40,6 g del producto deseado en forma de un sólido de color pardo (los datos de LCMS y RMN eran coherentes con 75% del producto deseado y 15% del producto ciclado 6-(metiloxi)-1,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-3(2H)-ona) y 6,4 g del producto ciclado 6-(metiloxi)-1,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-3(2H)-ona en forma de un sólido de color púrpura. MS (ES+) m/z 226 (MH+).
(d)
6-(Metiloxi)-1,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-3(2H)-ona
Se disolvió N-[2-amino-6-(metiloxi)-3-piridinil]glicinato de etilo (40,6 g, 135 mmoles) en tetrahidrofurano (THF) (1 litro) a temperatura ambiente en una atmósfera de argón y se trató la mezcla con terc-butóxido potásico (15,17 g, 135 mmoles). Después de 2 horas a temperatura ambiente se añadió NH4Cl saturado (500 ml) y se evaporó el THF. Se añadió agua (500 ml) seguida de MeOH al 20% en DCM (1 l). Se eliminó por filtración el material insoluble, se lavó con éter dietílico y se secó en una estufa de vacío a 40º C durante una noche para proporcionar el producto deseado en forma de un sólido de color amarillo (15,3 g): los datos de LCMS y RMN eran coherentes con el producto (por RMN se detectaba la presencia de 9% de material oxidado).
Se transfirieron las dos fases a un embudo de decantación y se separaron. Se extrajo dos veces más con MeOH al 20% en DCM (2 x 500 ml) la fase acuosa, y se secaron sobre MgSO4 los extractos orgánicos combinados, se filtraron y se evaporaron para proporcionar un sólido de color pardo que se lavó con gran cantidad de éter dietílico para proporcionar más cantidad del producto deseado en forma de un sólido de color verde pálido (7,7 g) : los datos de LCMS y RMN eran coherentes con el producto (por RMN se detectaba la presencia de 20% de material oxidado). MS (ES+) m/z 180 (MH+). Procedimiento alternativo:
Se disolvió N-[2-amino-6-(metiloxi)-3-piridinil]glicinato de etilo (16,2 g, 72 mmoles) en tetrahidrofurano (500 ml) y la mezcla se enfrió a 0º C (refrigeración con un baño de hielo) en una atmósfera de argón. Después se trató con terc-butóxido potásico (1 M en THF, 80 ml, 80 mmoles). Después de 1,5 horas, la reacción se trató con ácido acético (80 mmoles) y se evaporó para dar un sólido oscuro. Éste se trituró con agua (200 ml), se filtró y se secó al vacío (~13 g, cuantitativo), pudiéndose usar sin purificación adicional.
(e)
6-(Metiloxi)-3-oxo-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazina-1(2H)-carboxilato de fenilmetilo
A 6-(metiloxi)-1,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-3(2H)-ona (6,35 g, 35,4 mmoles) en acetato de etilo (600 ml)/bicarbonato sódico (solución saturada) (200 ml) agitada vigorosamente se le añadió a temperatura ambiente cloroformiato de bencilo (5,31 ml, 37,2 mmoles). Al cabo de 45 minutos, la reacción se había completado. Se separaron las fases y se secó sobre sulfato de magnesio la fase orgánica, se filtró y se evaporó para proporcionar el producto deseado en forma de un sólido casi blanco (11 g, 99%). MS (ES+) m/z 314 (MH+).
(f)
6-(Metiloxi)-4-[(2R)-2-oxiranilmetil]-3-oxo-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazina-1(2H)carboxilato de fenilmetilo
Se disolvió 6-(metiloxi)-3-oxo-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazina-1(2H)-carboxilato de fenilmetilo (11 g, 35,1 mmoles) en DMF (300 ml) a temperatura ambiente, en una atmósfera de argón, para dar una disolución de color amarillo. Se enfrió después la disolución con un baño de hielo y se trató con hidruro de sodio (1,685 g, 42,1 mmoles). Se dejó que la solución se calentase hasta la temperatura ambiente. Después de 20 minutos, se añadió 3-nitrobencenosulfonato de (2S)-2-oxiranilmetilo (9,56 g, 36,9 mmoles). Al cabo de 1 hora, se había consumido todo el material de partida, por lo que se trató la reacción con una disolución saturada de bicarbonato sódico (350 ml) y se extrajo con DCM (3 x 400 ml) la fase acuosa. Se secaron sobre sulfato de magnesio las fases orgánicas combinadas, se filtraron y se evaporaron para proporcionar un aceite de color pardo claro (16,93 g). El producto se usó en bruto en la siguiente etapa. MS (ES+) m/z 370 (MH+).
(g)
(1S)-1-(Hidroximetil)-3,8-dioxo-1,2,3,4-tetrahidro-5H,8H-2a,5,8a-triazaacenaftileno5-carboxilato de fenilmetilo
Se disolvió 6-(metiloxi)-4-[(2R)-2-oxiranilmetil]-3-oxo-3,4-dihidropirido[2,3b]pirazina-1(2H)-carboxilato de fenilmetilo (en bruto, 15,93 g, estimado 32,8 mmoles) en DMF (250 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se calentó a 130º C durante 2 noches y a 120º C durante una noche. La reacción se había completado, por lo que se evaporó la DMF y se trató el residuo con agua/salmuera (350/50 ml) y DCM (500 ml). Se separaron las fases y se extrajo la fase acuosa una vez más con DCM (500 ml). Se secaron sobre sulfato de magnesio los extractos orgánicos combinados, se filtraron y se evaporaron para proporcionar un aceite de color pardo que se secó a alto vacío durante un fin de semana. El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre sílice usando un gradiente de metanol al 0-10% en diclorometano para proporcionar el producto deseado en forma de una espuma dorada (3,6 g, 30,9%); MS (ES+) m/z 356 (MH+).
(h)
(1S)-1-(Hidroximetil)-1,2-dihidro-3H,8H-2a,5,8a-triazaacenaftileno-3,8-diona
Se disolvió (1S)-1-(hidroximetil)-3,8-dioxo-1,2,3,4-tetrahidro-5H,8H-2a,5,8atriazaacenaftileno-5-carboxilato de fenilmetilo (1,6 g, 4,50 mmoles) en etanol (100 ml) a temperatura ambiente y después la mezcla se trató con paladio sobre carbono (pasta al 10%) (1 g, 0,940 mmoles). Todo esto se agitó a temperatura ambiente bajo una presión de 1 atm de hidrógeno durante 3 horas. Después se filtró la reacción a través de una capa de Celite y se lavaron las impurezas con más etanol. Después se eluyó el producto con DMF (400 ml) y se evaporó la DMF para proporcionar un sólido de color pardo (780 mg). Después se suspendió el sólido en MeOH al 30% en DCM (150 ml), se agitó con dióxido de manganeso (1,174 g, 13,51 mmoles) a temperatura ambiente durante 5 horas y después se filtró a través de una capa de Celite que se lavó con metanol al 20% en diclorometano (100 ml). Se evaporaron los disolventes
para proporcionar el compuesto deseado en forma de un sólido de color pardo (750 mg, 76%). MS (ES+) m/z 220 (MH+).
(i)
Metanosulfonato de [(1S)-3,8-dioxo-1,2-dihidro-3H,8H-2a,5,8a-triazaacenaftilen-1il]metilo
Se suspendió (1S)-1-(hidroximetil)-1,2-dihidro-3H,8H-2a,5,8atriazaacenaftileno-3,8-diona (750 mg, 3,42 mmoles) en DCM seco (100 ml) a temperatura ambiente en una atmósfera de argón y después la mezcla se trató con trietilamina (0,572 ml, 4,11 mmoles). A continuación se enfrió la mezcla con un baño de hielo-agua. Después se añadió cloruro de metanosulfonilo (0,293 ml, 3,76 mmoles) y se dejó que la reacción se calentase hasta la temperatura ambiente. Después de 50 minutos, no quedaba material de partida, así que la mezcla se lavó con NaHCO3 saturado (100 ml). Se extrajo con MeOH al 20% en DCM (2 x 100 ml) la fase acuosa. Se secaron sobre sulfato de magnesio los extractos orgánicos combinados, se filtraron y se evaporaron para proporcionar el producto en forma de una espuma de color pardo (1,05 g, 90% de pureza por LCMS). MS (ES+) m/z 297,9 (MH+).
(j)
(1-{[(1R)-3,8-Dioxo-1,2-dihidro-3H,8H-2a,5,8a-triazaacenaftilen-1-il]metil}-4piperidinil)carbamato de 1,1-dimetiletilo
Una solución de metanosulfonato de [(1S)-3,8-dioxo-1,2-dihidro-3H,8H-2a,5,8atriazaacenaftilen-1-il]metilo (1,05 g, 3,53 mmoles) en acetonitrilo seco (50 ml) a temperatura ambiente en una atmósfera de argón se trató con piridina (0,343 ml, 4,24 mmoles), seguido de 4-piperidinilcarbamato de 1,1-dimetiletilo (0,884 g, 4,24 mmoles). Se calentó la mezcla a 70º C durante 1,5 horas y después a 90º C durante 3 horas. El análisis por LCMS mostró ~25% del producto. Así que se añadieron 0,5 equivalentes de piridina y 0,5 equivalentes de 4-piperidinilcarbamato de 1,1-dimetiletilo y se calentó la reacción a 90º C durante la noche y después se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. La reacción se había completado. El disolvente se evaporó y el residuo se repartió entre NaHCO3 saturado y metanol al 20%/diclorometano (100 ml/100 ml). Se separaron las fases y se lavó de nuevo la fase acuosa con metanol al 20% en diclorometano (2 x 100 ml). Se secaron sobre sulfato de magnesio los extractos orgánicos combinados, se filtraron y se evaporaron para proporcionar 1,7 g del producto bruto que se purificó mediante cromatografía sobre sílice usando un gradiente de metanol al 0-5% en diclorometano para proporcionar el producto en forma de un sólido de color amarillo (0,57 g, 40,2%).
MS (ES+) m/z 402 (MH+).
(k)
Dihidrocloruro de (1R)-1-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-1,2-dihidro-3H,8H-2a,5,8atriazaacenaftileno-3,8-diona
Una solución de (1-{[(1R)-3,8-dioxo-1,2-dihidro-3H,8H-2a,5,8atriazaacenaftilen-1-il]metil}-4-piperidinil)carbamato de 1,1-dimetiletilo (0,57 g, 1,420 mmoles) en cloroformo (7 ml) a temperatura ambiente se trató con HCl 4 M en 1,4dioxano (7 ml). Precipitó un sólido, y se agitó la mezcla a temperatura ambiente. Después de 0,5 horas, se añadió una pequeña cantidad de metanol para disolver la mayor parte del sólido, seguido de tolueno, y todos los disolventes se retiraron para producir el producto en forma de un sólido de color amarillo (0,53 g, 100%). MS (ES+) m/z 302 (MH+).
(l)
Compuesto del título
Una suspensión de dihidrocloruro de (1R)-1-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-1,2dihidro-3H,8H-2a,5,8a-triazaacenaftileno-3,8-diona (165 mg, 0,441 mmoles) en cloroformo (10 ml) y metanol (0,4 ml) a temperatura ambiente en una atmósfera de argón se trató con trietilamina (0,184 ml, 1,323 mmoles) y se agitó durante 0,25 horas (la suspensión se convirtió en una solución). Después, se añadió [1,3]oxatiolo[5,4c]piridina-6-carbaldehído (para la síntesis, véase el documento de patente internacional WO 2004058144 Ejemplo 61) (73,7 mg, 0,441 mmoles) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 horas. Después, se añadió triacetoxiborohidruro sódico (280 mg, 1,323 mmoles) y la reacción se agitó a temperatura ambiente. Después de 1,5 horas, el análisis por LCMS mostró que aún quedaba una pequeña cantidad de imina presente en la mezcla, así que se añadió 1 equivalente de triacetoxiborohidruro sódico. Después de 1 hora, se añadió NaHCO3 saturado (50 ml) seguido de metanol al 20%/diclorometano (80 ml) y la capa acuosa se extrajo y después se separó de la capa orgánica. La capa acuosa se extrajo de nuevo dos veces con metanol al 20%/diclorometano (2 x 80 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron para producir 215 mg del producto bruto que se purificó por cromatografía sobre sílice usando un gradiente de 0-20%metanol/diclorometano para producir la base libre del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (185 mg, 93%). �H CDCl3, (250 MHz) 1,20-1,45 (m, 2H),1,75-2,75 (m, 8H), 2,94 (d, 1H), 3,003,15 (m, 1H), 3,81 (s, 2H), 4,30-4,45 (m, 1H), 4,50-4,65 (m, 1H), 4,90-5,10 (m, 1H), 5,74 (s, 2H), 6,34 (d, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,99 (s, 1H). MS (ES+) m/z 453 (MH+).
El compuesto del título se preparó disolviendo la base libre en metanol/diclorometano y tratándolo con 1 equivalente de HCl 1 M en éter dietílico. Después, se evaporó a sequedad y se secó en el desecador de vacío en presencia de P2O5. Ejemplo 13B Benzoato de (1R)-1-({4-[([1,3]oxatiolo[5,4-c]piridin-6-ilmetil)amino]1-piperidinil}metil)-1,2-dihidro-3H,8H-2a,5,8a-triazaacenaftileno-3,8-diona
Se purificó hidrocloruro de (1R)-1-({4-[([1,3]Oxatiolo[5,4-c]piridin-6ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-1,2-dihidro-3H,8H-2a,5,8a-triazaacenaftileno-3,8diona (45 mg, 0,092 mmoles) usando una columna AD-H con CH3CN:CH3OH:isopropilamina al 1%. El pico principal se recogió y el disolvente se retiró. La sal benzoato se preparó disolviendo el compuesto en MeOH y añadiendo un equivalente de ácido benzoico. La solución se agitó durante 1 hora y el disolvente se retiró para dar el producto. Ejemplo 13C Fumarato de (1R)-1-({4-[([1,3]oxatiolo[5,4-c]piridin-6-ilmetil)amino]1-piperidinil}metil)-1,2-dihidro-3H,8H-2a,5,8a-triazaacenaftileno-3,8-diona
Se disolvió hidrocloruro de (1R)-1-({4-[([1,3]oxatiolo[5,4-c]piridin-6ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-1,2-dihidro-3H,8H-2a,5,8a-triazaacenaftileno-3,8diona (49 mg, 0,100 mmoles) en 10 ml de MeOH y se cargó sobre un cartucho SCX de 2 g (humedecido previamente con metanol). El producto bruto se adsorbió sobre el cartucho y después el cartucho se lavó con metanol (15 ml). El producto se eluyó usando NH3 2 M en metanol (15 ml); la fracción que contenía el producto se evaporó para producir el producto de amina libre (41,5 mg, 92% de recuperación). Los datos de LCMS y RMN fueron coherentes con el producto. La amina libre se disolvió en una pequeña cantidad de DCM/MeOH, se trató con 1 equiv. de ácido fumárico (10,6 mg) y se agitó durante 10 minutos. Los disolventes se retiraron y el sólido se secó en el desecador (P2O5) durante la noche para producir el producto en forma de un sólido de color blanco (51 mg, los datos de LCMS y RMN fueron coherentes con el producto).
Ejemplo 14 Hidrocloruro de (1R)-1-({4-[(2,3-dihidro[1,4]oxatiino[2,3-c]piridin-7ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-1,2-dihidro-3H,8H-2a,5,8a-triazaacenaftileno3,8-diona
imagen1
Una suspensión de dihidrocloruro de (1R)-1-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-1,2dihidro-3H,8H-2a,5,8a-triazaacenaftileno-3,8-diona (160 mg, 0,428 mmoles) (para la preparación, véase el Ejemplo 13(k) o 15(d)) en cloroformo (10 ml) y metanol (0,400 ml) se trató en una atmósfera de argón a temperatura ambiente con trietilamina (0,179
5 ml, 1,283 mmoles) y se agitó durante 0,25 horas a temperatura ambiente (todo se transformó en una solución). Después, se añadió 2,3-dihidro[1,4]oxatiino[2,3-c]piridina7-carbaldehído (para la síntesis, véase el documento de patente internacional WO 2004058144, Ejemplo 60) (77 mg, 0,428 mmoles) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 horas. Después, se añadió triacetoxiborohidruro sódico (272 mg,
10 1,283 mmoles) y la reacción se agitó a temperatura ambiente. Después de 1,5 horas, aún quedaba una pequeña cantidad de imina presente según se determinó por LCMS, así que se añadió 1 equivalente de triacetoxiborohidruro sódico. Después de 1 hora, se añadió NaHCO3 sat. (50 ml) seguido de metanol al 20%/diclorometano (80 ml) y la capa acuosa se extrajo y después se separó de la capa orgánica. La capa acuosa se
15 extrajo de nuevo dos veces con metanol al 20%/diclorometano (2 x 80 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron para producir 215 mg del producto bruto que se purificó por cromatografía sobre sílice usando un gradiente de 0-20%metanol/diclorometano para producir la base libre del compuesto del título en forma de una espuma de color amarillo (179 mg, 90%).
20 �H CDCl3, (250 MHz) 1,20-1,50 (m, 2H), 1,85 (t, 2H), 1,95-2,40 (m, 3H), 2,45-2,75 (m, 3H), 2,94 (d, 1H), 3,05-3,20 (m, 3H), 3,69 (s, 2H), 4,30-4,50 (m, 3H), 4,50-4,65 (m, 1H), 4,90-5,10 (m, 1H), 6,33, (d, 1H), 6,99 (s, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,86 (s, 1H), 8,01 (s, 1H). MS (ES+) m/z 467 (MH+).
El compuesto del título se preparó disolviendo la base libre en DCM/MeOH y 25 tratándola con 1 equivalente de HCl 1 M en éter dietílico. Después, se evaporó a sequedad y se secó en el desecador de vacío en presencia de P2O5.
Ejemplo 15 Dihidrocloruro de (1R)-1-({4-[(2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-1,2-dihidro-3H,8H-2a,5,8a-triazaacenaftileno3,8-diona
imagen1
(a)
(1S)-1-{[(Metilsulfonil)oxi]metil}-3,8-dioxo-1,2,3,4-tetrahidro-5H,8H-2a,5,8atriazaacenaftileno-5-carboxilato de fenilmetilo
Se disolvió (1S)-1-(hidroximetil)-3,8-dioxo-1,2,3,4-tetrahidro-5H,8H-2a,5,8atriazaacenaftileno-5-carboxilato de fenilmetilo (242 mg, 0,681 mmoles) (para la preparación, véase el Ejemplo 13(g)) en DCM (10 ml) a temperatura ambiente en una atmósfera de argón y después la mezcla se trató con trietilamina (0,114 ml, 0,817 mmoles). A continuación se enfrió la mezcla con un baño de hielo-agua. Después, se añadió cloruro de metanosulfonilo (0,058 ml, 0,749 mmoles) y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 1 hora, la mezcla se lavó con NaHCO3 sat. (10 ml). La capa acuosa se extrajo con DCM (2 x 50 ml) y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron para producir el producto en forma de una espuma de color amarillo (232 mg, 95% de pureza por LCMS, 74,7%). MS (ES+) m/z 434 (MH+).
(b)
(1R)-1-{[4-({[(1,1-Dimetiletil)oxi]carbonil}amino)-1-piperidinil]metil}-3,8-dioxo-1,2,3,4tetrahidro-5H,8H-2a,5,8a-triazaacenaftileno-5-carboxilato de fenilmetilo
Se disolvió (1S)-1-{[(metilsulfonil)oxi]metil}-3,8-dioxo-1,2,3,4-tetrahidro-5H,8H2a,5,8a-triazaacenaftileno-5-carboxilato de fenilmetilo (232 mg, 0,508 mmoles) en acetonitrilo seco (10 ml) a temperatura ambiente en una atmósfera de argón y se trató con piridina (0,049 ml, 0,610 mmoles). Después, se añadió 4-piperidinilcarbamato de 1,1-dimetiletilo (127 mg, 0,610 mmoles) y la reacción se calentó a 70º C durante la noche. Después, a la reacción se le añadieron 0,049 ml de piridina y 127 mg de 4piperidinilcarbamato de 1,1-dimetiletilo, la temperatura se aumentó a 80º C durante 8 horas y después la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se evaporó y el residuo se repartió entre NaHCO3 sat. y DCM (50/50 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo de nuevo con DCM (2 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4), se filtraron y se evaporaron para producir 280 mg del producto bruto que se purificó por cromatografía sobre sílice usando un gradiente de metanol al 0-5%/diclorometano para producir el producto en forma de una goma de color amarillo (130 mg, 47,6%). MS (ES+) m/z 538 (MH+).
(c)
(1-{[(1R)-3,8-Dioxo-1,2-dihidro-3H,8H-2a,5,8a-triazaacenaftilen-1-il]metil}-4piperidinil)carbamato de 1,1-dimetiletilo
Se disolvió (1R)-1-{[4-({[(1,1-dimetiletil)oxi]carbonil}amino)-1-piperidinil]metil}3,8-dioxo-1,2,3,4-tetrahidro-5H,8H-2a,5,8a-triazaacenaftileno-5-carboxilato de fenilmetilo (130 mg, 0,242 mmoles) en etanol (10 ml) a temperatura ambiente y después la mezcla se trató con paladio sobre carbono (pasta al 10%) (100 mg, 0,094 mmoles). Todo esto se agitó a temperatura ambiente bajo una presión de 1 atm de hidrógeno durante 3 horas. Después, la reacción se filtró a través de una capa de Celite y la capa se lavó con más cantidad de etanol (50 ml). El etanol se evaporó para producir una goma de color amarillo (79 mg) que se disolvió en DCM (10 ml) y se agitó con dióxido de manganeso (63,1 mg, 0,725 mmoles) a temperatura ambiente durante la noche. Después, se añadieron 1,5 equivalentes más de dióxido de manganeso (32 mg) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Aún quedaba material de partida presente según mostró el análisis por LCMS, así que se añadieron 2 equivalentes más de dióxido de manganeso. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y después se filtró a través de una capa de Celite. La capa de Celite se lavó con DCM y los disolventes se evaporaron para producir el producto en forma de un sólido de color pardo (76 mg, 78%). MS (ES+) m/z 402 (MH+).
(d)
Dihidrocloruro de (1R)-1-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-1,2-dihidro-3H,8H-2a,5,8atriazaacenaftileno-3,8-diona
Una solución de (1-{[(1R)-3,8-dioxo-1,2-dihidro-3H,8H-2a,5,8atriazaacenaftilen-1-il]metil}-4-piperidinil)carbamato de 1,1-dimetiletilo (76 mg, 0,189 mmoles) en cloroformo (2 ml) a temperatura ambiente se trató con HCl 4 M en 1,4dioxano (2 ml). Precipitó un sólido y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. Después de 0,5 horas, la reacción se completó, así que se añadió una pequeña cantidad de metanol para disolver la mayor parte del sólido, seguido de tolueno, y todos los disolventes se retiraron para producir el producto en forma de un sólido de color amarillo oscuro (70,9 mg, 99%). MS (ES+) m/z 302 (MH+).
(e)
Compuesto del título
Una suspensión de dihidrocloruro de (1R)-1-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-1,2dihidro-3H,8H-2a,5,8a-triazaacenaftileno-3,8-diona (70 mg, 0,187 mmoles) en cloroformo (5 ml) y metanol (0,2 ml) a temperatura ambiente en una atmósfera de argón se trató con trietilamina (0,078 ml, 0,561 mmoles) y se agitó durante 0,25 horas. Todo se transformó en una solución; después, se añadió 2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3c]piridina-7-carbaldehído (para la síntesis, véase el documento de patente internacional WO 2004058144 Ejemplo 2(c) o el documento de patente internacional WO 03/087098 Ejemplo 19(d)) (30,9 mg, 0,187 mmoles) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 horas. Después, se añadió triacetoxiborohidruro sódico (119 mg, 0,561 mmoles) y la reacción se agitó a temperatura ambiente.
Después de 1,5 horas, se añadió 1 equivalente más de triacetoxiborohidruro sódico. Después de 1 hora, se añadió NaHCO3 sat. (50 ml) seguido de MeOH al 20%/DCM (50 ml) y la capa acuosa se extrajo y después se separó de la capa orgánica. La capa acuosa se extrajo de nuevo dos veces con MeOH al 20%/DCM (2 x 50 ml). Los 5 extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron para producir 90 mg del producto bruto que se purificó por cromatografía sobre sílice usando un gradiente de 0-20% metanol/diclorometano para producir la base libre del compuesto del título en forma de una goma de color amarillo pálido (60 mg, 71%). �H CDCl3, (250 MHz) 1,25-1,50 (m, 2H), 1,86 (t, 2H), 2,10-2,75 (m, 6H), 2,93 (d, 1H),
10 3,00-3,15 (m, 1H), 3,79 (s, 2H), 4,20-4,45 (m, 5H), 4,50-4,65 (m, 1H), 4,90-5,10 (m, 1H), 6,33 (d, 1H), 6,82 (s, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,86 (s, 1H), 8,11 (s, 1H). MS (ES+) m/z 451 (MH+).
El compuesto del título se preparó disolviendo la base libre en DCM/MeOH y tratándola con 2 equivalentes de HCl 1 M en éter dietílico. Después, se evaporó a 15 sequedad y se secó en el desecador de vacío en presencia de P2O5.
Ejemplo 16A Hidrocloruro de (2R)2-({4-[([1,3]oxatiolo[5,4-c]piridin-6ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-1,2-dihidro-3H,8H-2a,5,8a-triazaacenaftileno3,8-diona
imagen1
20 (a) 2-{[6-(Metiloxi)-3-nitro-2-piridinil]amino}-1,3-propanodiol Se agitaron 6-metoxi-2-cloro-3-nitropiridina (36,94 g, 195,9 mmoles) y 2aminopropano-1,3-diol (35,65 g, 391,3 mmoles, 2 equivalentes) en etanol (500 ml) a la temperatura de reflujo en una atmósfera de argón durante 3 horas. Se permitió que la mezcla se enfriase hasta la temperatura ambiente y se dejó durante la noche. El
25 disolvente se retiró parcialmente a presión reducida (hasta alcanzar un volumen de aprox. 150 ml) y la suspensión de color amarillo brillante resultante se vertió en hielo-agua (1,5 l) con agitación vigorosa. Se agitó la mezcla durante 1 hora y después se filtró con succión mientras estaba fría. Se lavó el sólido con agua enfriada con hielo (200 ml) y se secó al aire para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo brillante (45,03 g, 94%). El análisis por LCMS mostró el producto deseado (93%) más 7% de material de partida. El producto se utilizó sin purificación adicional. MS (ES+) m/z 244 (MH+)
(b)
N-(2,2-Dimetil-1,3-dioxan-5-il)-6-(metiloxi)-3-nitro-2-piridinamina
Se agitó 2-{[6-(metiloxi)-3-nitro-2-piridinil]amino}-1,3-propanodiol (53,93 g, 228,7 mmoles) en 2,2-dimetoxipropano (900 ml) en una atmósfera de argón y se añadió ácido p-toluensulfónico monohidratado (1,00 g). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente toda la noche. Se diluyó con diclorometano (1 l) y la solución resultante se trató con bicarbonato sódico acuoso saturado (20 ml) y bicarbonato sódico sólido (20 g) con agitación vigorosa (efervescencia). Se agitó vigorosamente la mezcla durante 20 minutos y después se absorbió el agua restante mediante la adición de sulfato sódico anhidro. Se filtró con succión la mezcla y los sólidos se lavaron con DCM (500 ml). El filtrado más los lavados combinados se evaporaron a presión reducida para dar un sólido de color amarillo que se agitó con éter de petróleo (40-60º) durante el fin de semana. El sólido se aisló por filtración con succión, se lavó con éter de petróleo (40-60º) y se secó al aire para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo brillante (57,83 g, 92%). MS (ES+) m/z 284 (MH+).
(c)
N2-(2,2-Dimetil-1,3-dioxan-5-il)-6-(metiloxi)-2,3-piridinadiamina
Se dividió N-(2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)-6-(metiloxi)-3-nitro-2-piridinamina (35,00 g, 123,6 mmoles) en 2 alícuotas, cada una de ellas se recogió en 1,4-dioxano (500 ml) y se hidrogenó sobre Pd al 10% sobre carbono (pasta, 1:1 peso:peso con agua, 4,00 g) a una presión de 1 atm de hidrógeno, a temperatura ambiente durante la noche. Las mezclas se filtraron con succión a través de Celite, usando una atmósfera de argón y teniendo cuidado de minimizar el contacto del producto con el aire. La solución se evaporó a presión reducida para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color púrpura oscuro. Éste se usó inmediatamente en la siguiente etapa. MS (ES+) m/z 254 (MH+).
(d)
N-[2-[(2,2-Dimetil-1,3-dioxan-5-il)amino]-6-(metiloxi)-3-piridinil]glicinato de etilo
La N2-(2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)-6-(metiloxi)-2,3-piridinadiamina bruta preparada en el Ejemplo 16A(c) (suponiendo 123,6 mmoles) se disolvió en DMF anhidra (500 ml) en una atmósfera de argón y se añadió carbonato potásico anhidro (37,56 g, 2,2 equivalentes), seguido de bromoacetato de etilo (12,31 ml, 0,9 equivalentes). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente toda la noche. Se eliminó el disolvente a presión reducida y se distribuyó la suspensión de color rojizo-pardo resultante entre DCM (1,2 litros) y agua (300 ml). La fase orgánica se separó y se lavó con agua (300 ml), se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se evaporó a presión reducida para dar un aceite de color rojo oscuro, que se recogió en una cantidad mínima de DCM y se purificó por cromatografía en columna sobre sílice (eluyendo con acetato de etilo al 5%-60% en éter de petróleo (40-60º)). Las fracciones apropiadas se combinaron y se evaporaron a presión reducida para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color anaranjado oscuro (35,42 g, 84%). MS (ES+) m/z 340 (MH+)
(e)
4-(2,2-Dimetil-1,3-dioxan-5-il)-6-(metiloxi)-1,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-3(2H)-ona
Se disolvió N-[2-[(2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)amino]-6-(metiloxi)-3piridinil]glicinato de etilo (35,42 g, 104,4 mmoles) en THF seco (500 ml) y la solución se añadió gota a gota durante 2 horas a una suspensión enfriada (0º C) de hidruro sódico (4,173 g de una dispersión al 60% p:p en aceite, 1,00 equivalente) en THF seco (500 ml) en una atmósfera de argón. Durante la adición, el color de la suspensión cambió de anaranjado a verde. La mezcla se agitó a 0º C durante 15 minutos más, después se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se enfrió a 0º C y se añadió cuidadosamente cloruro de amonio saturado (15 ml) con agitación vigorosa (se observó efervescencia). Después de que cesara la efervescencia, la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente, se agitó durante 4 horas, después se diluyó con acetato de etilo (500 ml) y se filtró con succión. Los sólidos se lavaron con acetato de etilo (300 ml) y el filtrado más los líquidos de lavado combinados se evaporaron a presión reducida para dar un sólido de color pardo oscuro. Éste se agitó con éter de petróleo (40-60º) (500 ml) más acetato de etilo (20 ml) durante 2 horas y se filtró con succión para dar un sólido de color pardo más claro que se lavó con éter de petróleo (40-60º) (100 ml) y se secó al aire para producir el compuesto del título en forma de un sólido amorfo de color castaño (25,37 g, 82,8%). MS (ES+) m/z 316 (MNa+)
(f)
4-(2,2-Dimetil-1,3-dioxan-5-il)-6-(metiloxi)pirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona
Se agitaron 4-(2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)-6-(metiloxi)-1,4-dihidropirido[2,3b]pirazin-3(2H)-ona (25,37 g) y dióxido de manganeso activado (120 g, 15 equivalentes) en DCM (500 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas y después durante la noche. Se filtró con succión la mezcla, y los sólidos se lavaron con DCM (2 x 100 ml). El filtrado más los lavados combinados se evaporaron a presión reducida para dar una espuma de color pardo; ésta se purificó por cromatografía en columna sobre sílice (eluyendo con acetato de etilo al 0%-100% en éter de petróleo (40-60º)). Las fracciones apropiadas se combinaron y se evaporaron a presión reducida para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color castaño claro (17,40 g, 69%). MS (ES+) m/z 314 (MNa+).
(g)
4-[2-Hidroxi-1-(hidroximetil)etil]-6-(metiloxi)pirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona
Se disolvió 4-(2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)-6-(metiloxi)pirido[2,3-b]pirazin-3(4H)ona (17,40 g, 59,7 mmoles) en tetrahidrofurano (THF) (220 ml) para dar una disolución de color amarillo oscuro. Se añadió HCl acuoso 1 M (200 ml) (aparecieron colores transitorios azules y verdes en la disolución) y la nueva disolución de color amarillo clara se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se concentró hasta alcanzar un volumen de aprox. 300 ml en un evaporador rotatorio usando un baño de agua fría (precipitó una pequeña cantidad de sólido durante este procedimiento) y después se agitó vigorosamente mientras se añadía en porciones bicarbonato sódico sólido (precaución: efervescencia) hasta que la mezcla alcanzó un valor de pH de aproximadamente 8. El sólido de color amarillo resultante se recogió por filtración con succión, se lavó con agua (2 x 20 ml) y se secó al aire para dar el compuesto del título en forma de un sólido amorfo de color amarillo (13,805 g, 91%). MS (ES+) m/z 252 (MH+).
(h)
Metanosulfonato de (3,8-dioxo-1,2,5a,8b-tetrahidro-3H,8H-2a,5,8atriazaacenaftilen-2-il)metilo
En un matraz de fondo redondo de 1 litro se puso 4-[2-hidroxi-1(hidroximetil)etil]-6-(metiloxi)pirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona (11,330 g, 45,1 mmoles). Se añadió cloroformo anhidro (280 ml), seguido de trietilamina (31,4 ml, 225 mmoles) y anhídrido metanosulfónico (31,4 g, 180 mmoles) para dar una disolución de color amarillo oscuro-pardo. Durante la adición del anhídrido metanosulfónico se produjo una exotermia que fue suficiente para provocar la ebullición del disolvente. La mezcla se agitó vigorosamente a la temperatura de reflujo, en una atmósfera de argón, durante 4,5 horas. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, se diluyó con DCM hasta alcanzar un volumen de aproximadamente 600 ml y se lavó con agua (200 ml). Se separó la fase orgánica, y se extrajo la fase acuosa con DCM (2 x 200 ml). Se secaron sobre sulfato sódico anhidro los extractos orgánicos combinados, se filtraron y se evaporaron a presión reducida para dar el mesilato bruto en forma de un aceite de color pardo oscuro. Éste se dejó durante una noche en éter de petróleo 40-60º (200
ml) más DCM (50 ml). El sólido resultante se aisló por filtración con succión, se lavó con 4:1 de petróleo:DCM (2 x 50 ml) y se secó al aire para dar el compuesto del título en forma de un sólido amorfo de color pardo (6,950 g, 52%) MS (ES+) m/z 332 (MNa+), 298 (MH+).
(i)
{1-[(3,8-Dioxo-1,2-dihidro-3H,8H-2a,5,8a-triazaacenaftilen-2-il)metil]-4piperidinil}carbamato de 1,1-dimetiletilo
Se disolvió metanosulfonato de (3,8-dioxo-1,2,5a,8b-tetrahidro-3H,8H-2a,5,8atriazaacenaftilen-2-il)metilo bruto (6,950 g, 23,38 mmoles) en acetonitrilo seco (200 ml) y la mezcla se trató con piridina (7,55 ml, 94,0 mmoles) seguida de 4piperidinilcarbamato de 1,1-dimetiletilo (10,30 g, 51,4 mmoles). Se agitó la mezcla a la temperatura de reflujo en una atmósfera de argón durante 3 horas, y después a 50º C durante un fin de semana. Después, la mezcla se agitó a 90º C durante 2 horas, después los volátiles se retiraron a presión reducida y el residuo se repartió entre DCM (600 ml) y agua (100 ml). Se separó la fase orgánica, y se extrajo la fase acuosa con DCM (2 x 200 ml). Se lavaron con agua (2 x 100 ml) los extractos orgánicos combinados, se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se evaporaron a presión reducida para dar un sólido de color castaño oscuro; éste se recogió en una cantidad mínima de MeOH al 5% en DCM y se cromatografió sobre sílice, eluyendo con MeOH al 0-10% en DCM. Las fracciones apropiadas se combinaron y se evaporaron a presión reducida para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color castaño pálido amorfo (5,444 g, 56,8%). MS (ES+) m/z 424 (MNa+), 402 (MH+).
(j)
2-[(4-Amino-1-piperidinil)metil]-1,2-dihidro-3H,8H-2a,5,8a-triazaacenaftileno-3,8diona (síntesis racémica y de los enantiómeros 1 y 2) Método A (Síntesis racémica):
Se suspendió {1-[(3,8-dioxo-1,2-dihidro-3H,8H-2a,5,8a-triazaacenaftilen-2il)metil]-4-piperidinil}carbamato de 1,1-dimetiletilo (1,630 g, 4,06 mmoles) en DCM (30 ml) y se añadió HCl 4 M en 1,4-dioxano (15 ml) para dar una suspensión de color amarillo brillante (y desprendimiento de gas). La mezcla de color amarillo brillante se dejó en reposo a temperatura ambiente durante 1 hora. El análisis por LCMS no mostró material de partida restante. Los disolventes se retiraron a presión reducida y el residuo se secó a presión reducida durante una noche para dar la sal dihidrocloruro del compuesto del título en forma de un sólido amorfo de color castaño (1,760 g (> rendimiento teórico para el dihidrocloruro debido a la presencia de disolvente residual).
Una porción del dihidrocloruro bruto (0,513 g) se disolvió en metanol (4 ml) más agua (1 ml) y se aplicó a una columna SCX (10 g) (acondicionada previamente con 2 volúmenes de columna de metanol). Después se eluyó la columna, por gravedad, usando (i) metanol (2 x 50 ml) y (ii) amoníaco 0,5 M en metanol (fracciones de 3 x 50 ml). Las fracciones apropiadas se combinaron y se evaporaron a presión reducida para dar el compuesto del título bruto en forma de un sólido amorfo castaño (410 mg), que contenía material insoluble en metanol no evidenciado por el análisis por LCMS (posiblemente cloruro amónico). Se agitó con metanol el producto (30 ml) y se filtró la suspensión. Se lavó con metanol (20 ml) el sólido, y el filtrado y los líquidos de lavado combinados se evaporaron a presión reducida para dar el compuesto del título (360 mg, 87%). MS (ES+) m/z 302 (MH+). Método B
Se suspendió {1-[(3,8-dioxo-1,2-dihidro-3H,8H-2a,5,8a-triazaacenaftilen-2il)metil]-4-piperidinil}carbamato de 1,1-dimetiletilo (9,735 g, 24,25 mmoles) en DCM (90 ml) y se añadió HCl 4 M en 1,4-dioxano (45 ml) para dar una suspensión de color amarillo brillante (y desprendimiento de gas). Se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora la mezcla de color amarillo brillante. Se eliminaron a presión reducida los disolventes para dar el dihidrocloruro bruto en forma de un sólido amorfo de color amarillo brillante (10,420 g) que contenía disolvente residual.
El dihidrocloruro racémico (10,4 g) se resolvió en sus dos enantiómeros por HPLC preparativa quiral usando una columna preparativa Chiralpak AD (20 micrómetros) con 50:50:0,1 de acetonitrilo:metanol:isopropilamina como fase móvil en tres extracciones. El valor alfa era de 3,1 y se observó resolución en la línea de base en cada una de las 3 inyecciones. No había fracciones solapadas, y cada uno de los dos enantiómeros (en forma de las bases libres) se aisló con ee >99,8. (2R)-2-[(4Amino-1-piperidinil)metil]-1,2-dihidro-3H,8H-2a,5,8a-triazaacenaftileno-3,8-diona (primer componente eluido): (3,30 g, sólido de color beis claro, HPLC quiral: ee = 100%). MS (ES+) m/z 302 (MH+). Rotación óptica: alfa D = -120º (C = 1,00, metanol, 21,8º C). (2S)-2-[(4-Amino-1piperidinil)metil]-1,2-dihidro-3H,8H-2a,5,8a-triazaacenaftileno-3,8-diona (segundo componente eluido): (3,30 g, sólido de color beige claro, HPLC quiral: ee = 99,8%). MS (ES+) m/z 302 (MH+). Rotación óptica: alfa D = +122º (C = 1,00, metanol, 21,8º C).
(k) Compuesto del título
Se agitó (2R)-2-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-1,2-dihidro-3H,8H-2a,5,8atriazaacenaftileno-3,8-diona (100 mg, 0,332 mmoles) con [1,3]oxatiolo[5,4-c]piridina-6carbaldehído (para la síntesis, véase el documento de patente internacional WO 2004058144 Ejemplo 61) (45 mg, 0,811 equivalentes) en cloroformo:metanol (9:1, v:v, 5 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas; después, la mezcla se trató con triacetoxiborohidruro sódico (211 mg, 3,0 equivalentes) con agitación vigorosa a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla se inactivó mediante la adición de bicarbonato sódico acuoso saturado (1 ml). Se añadió DCM (10 ml) y la agitación vigorosa se continuó durante 10 min, seguido de separación de las fases (placa de filtración hidrófoba). La fase orgánica se evaporó a presión reducida y el producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre sílice (eluyendo con 0-12% de (NH3 2 M en MeOH) en DCM). Las fracciones apropiadas se combinaron, se evaporaron a presión reducida y se secaron en la línea de vacío durante el fin de semana para dar la base libre del compuesto del título en forma de una espuma de color amarillo pálido (70 mg, 44,3%) MS (ES+) m/z 453 (MH+). 1H RMN (CDCl3) 8,00 (1H, s); 7,82 (1H, s); 7,77 (1H, d, J = 9,7 Hz); 7,18 (1H, s); 6,39 (1H, d, J = 9,7 Hz); 5,73 (2H, s); 5,03 (1H, m); 4,55 (1H, dd, J = 12,5 Hz, 4,6 Hz); 4,38 (1H, dd, J = 12,5 Hz, 9,2 Hz); 3,80 (2H, s); 3,13 (1H, dd, J = 12,9 Hz, 3,5 Hz); 2,93 (1H, m); 2,70 (1H, dd, J = 12,9 Hz, 9,0 Hz); 2,67 (1H, m); 2,50 (1H, m); 2,33 (1H, dt, J = 11,4 Hz, 2,6 Hz); 2,25 (1H, dt, J = 11,4 Hz, 2,6 Hz); 1,85 (3H, m); 1,36 (2H, m).
El tratamiento de la base libre anterior (70 mg) en DCM (1 ml) con un equivalente de HCl 1 M en éter dietílico dio, después de la retirada de los disolventes a presión reducida, el compuesto del título en forma de un sólido amorfo de color castaño pálido (75 mg). MS (ES+) m/z 453 (MH+). Ejemplo 17A Hidrocloruro de (2S)-2-({4-[([1,3]oxatiolo[5,4-c]piridin-6ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-1,2-dihidro-3H,8H-2a,5,8a-triazaacenaftileno3,8-diona
imagen1
Se agitó (2S)-2-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-1,2-dihidro-3H,8H-2a,5,8atriazaacenaftileno-3,8-diona (para la preparación, véase el Ejemplo 16A(j) (100 mg, 0,332 mmoles) con [1,3]oxatiolo[5,4-c]piridina-6-carbaldehído (para la síntesis, véase el documento de patente internacional WO 2004058144 Ejemplo 61) (45 mg, 0,811 equivalentes) en cloroformo:metanol (9:1, v:v, 5 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas; después, la mezcla se trató con triacetoxiborohidruro sódico (211 mg, 3,0 equivalentes) con agitación vigorosa a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla se inactivó mediante la adición de bicarbonato sódico acuoso saturado (1 ml). Se añadió DCM (10 ml) y la agitación vigorosa se continuó durante 10 min, seguido de separación de las fases (placa de filtración hidrófoba). La fase orgánica se evaporó a presión reducida y el producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre sílice (NH3 2 M en MeOH) en DCM. Las fracciones apropiadas se combinaron y se evaporaron a presión reducida y se secaron en la línea de vacío durante el fin de semana para dar la base libre del compuesto del título en forma de una espuma de color amarillo pálido (91 mg, 61%) MS (ES+) m/z 453 (MH+). 1H RMN (CDCl3) (idéntica a la del enantiómero (2R), Ejemplo 16A) 8,00 (1H, s); 7,82 (1H, s); 7,77 (1H, d, J = 9,7 Hz); 7,18 (1H, s); 6,39 (1H, d, J = 9,7 Hz); 5,73 (2H, s); 5,03 (1H, m); 4,55 (1H, dd, J = 12,5 Hz, 4,6 Hz); 4,38 (1H, dd, J = 12,5 Hz, 9,2 Hz); 3,80 (2H, s); 3,13 (1H, dd, J = 12,9 Hz, 3,5 Hz); 2,93 (1H, m); 2,70 (1H, dd, J = 12,9 Hz, 9,0 Hz); 2,67 (1H, m); 2,50 (1H, m); 2,33 (1H, dt, J = 11,4 Hz, 2,6 Hz); 2,25 (1H, dt, J = 11,4 Hz, 2,6 Hz); 1,85 (3H, m); 1,36 (2H, m).
El tratamiento de la base libre anterior en DCM (1 ml) con un equivalente de HCl 1 M en éter dietílico dio, después de la retirada de los disolventes a presión reducida, el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo amorfo (95 mg). MS (ES+) m/z 453 (MH+).
Ejemplo 18 Hidrocloruro de 2-({4-[([1,3]oxatiolo[5,4-c]piridin-6-ilmetil)amino]-1piperidinil}metil)-1,2-dihidro-3H,8H-2a,5,8a-triazaacenaftileno-3,8-diona
imagen1
La 2-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-1,2-dihidro-3H,8H-2a,5,8a-triazaacenaftileno
5 3,8-diona racémica (para la preparación, véase el Ejemplo 16A(j)) (400 mg, 1,327 mmoles) se agitó con [1,3]oxatiolo[5,4-c]piridina-6-carbaldehído (para la síntesis, véase el documento de patente internacional WO 2004058144 Ejemplo 61) (200 mg, 0,9 equivalentes) en cloroformo:metanol (9:1, v:v, 15 ml) a temperatura ambiente durante 30 minutos; después, la mezcla se trató con triacetoxiborohidruro sódico (844
10 mg, 3,0 equivalentes) con agitación vigorosa a temperatura ambiente durante 30 min. La reacción se interrumpió mediante la adición de bicarbonato sódico acuoso saturado (5 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 min. La fase orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre sílice (eluyendo con 0-12% de
15 (amoniaco 2 M en metanol)) en DCM, las fracciones apropiadas se combinaron y se evaporaron a presión reducida para dar la base libre del compuesto del título (racémico) en forma de una espuma de color amarillo pálido (290 mg, 46,8%). MS (ES+) m/z 453 (MH+). 1H RMN (CDCl3) (idéntico al de las muestras homoquirales (Ejemplo 16A y 17A)
20 excepto por la posición del NH) 8,00 (1H, s); 7,82 (1H, s); 7,77 (1H, d, J = 9,7 Hz); 7,18 (1H, s); 6,39 (1H, d, J = 9,7 Hz); 5,73 (2H, s); 5,03 (1H, m); 4,55 (1H, dd, J = 12,5 Hz, 4,6 Hz); 4,38 (1H, dd, J = 12,5 Hz, 9,2 Hz); 3,80 (2H, s); 3,13 (1H, dd, J = 12,9 Hz, 3,5 Hz); 2,93 (1H, m); 2,70 (1H, dd, J = 12,9 Hz, 9,0 Hz); 2,67 (1H, m); 2,50 (1H, m); 2,33 (1H, dt, J = 11,4 Hz, 2,6 Hz); 2,25 (1H, dt, J = 11,4 Hz, 2,6 Hz); 1,85 (2H, m); (NH bajo
25 pico de HOD a 1,70); 1,36 (2H, m). La base libre (290 mg) se disolvió en DCM (5 ml) y se trató con un equivalente de HCl 1 M en éter dietílico. La evaporación de los disolventes a presión reducida dio el compuesto del título en forma de un sólido amorfo de color amarillo pálido (281 mg). MS (ES+) m/z 453 (MH+)
Ejemplo 16B Benzoato de (2R)-2-({4-[([1,3]oxatiolo[5,4-c]piridin-6-ilmetil)amino]1-piperidinil}metil)-1,2-dihidro-3H,8H-2a,5,8a-triazaacenaftileno-3,8-diona y Ejemplo 17B Benzoato de 2S)-2-({4-[([1,3]oxatiolo[5,4-c]piridin-6-ilmetil)amino]-1piperidinil}metil)-1,2-dihidro-3H,8H-2a,5,8a-triazaacenaftileno-3,8-diona
El hidrocloruro de 2-({4-[([1,3]oxatiolo[5,4-c]piridin-6-ilmetil)amino]-1piperidinil}metil)-1,2-dihidro-3H,8H-2a,5,8a-triazaacenaftileno-3,8-diona racémico, 200 mg, se resolvió en sus dos enantiómeros por HPLC preparativa quiral (usando una columna preparativa Chiralpak 1A de 21 x 250 mm, (5 micrómetros)) con 1:1 de acetonitrilo (que contenía isopropilamina al 0,1%) y acetonitrilo (que contenía TFA al 0,1%) como fase móvil. (2R)-2-({4-[([1,3]Oxatiolo[5,4-c]piridin-6-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-1,2-dihidro3H,8H-2a,5,8a-triazaacenaftileno-3,8-diona (primer componente eluido): (81 mg) Rotación óptica: {alfa}D a 23,9º C= -85.58º (C=798 en MeOH) MS (ES+) m/z 302 (MH+).
La base libre se disolvió en metanol y se trató con ácido benzoico (1 equivalente). La evaporación de los disolventes a presión reducida dio el producto (Ejemplo 16B) en forma de la sal benzoato. (2S)-2-({4-[([1,3]Oxatiolo[5,4-c]piridin-6-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-1,2-dihidro3H,8H-2a,5,8a-triazaacenaftileno-3,8-diona (segundo componente eluido): (76 mg) Rotación óptica: {alfa}D a 23,9º C = +84,9º (C = 0,798 en MeOH) MS (ES+) m/z 302 (MH+).
La base libre se disolvió en metanol y se trató con ácido benzoico (1 equivalente). La evaporación de los disolventes a presión reducida dio el producto (Ejemplo 17B) en forma de la sal benzoato. Ejemplo 19A Hidrocloruro de (2R)-2-({4-[(2,3-dihidro[1,4]oxatiino[2,3-c]piridin-7ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-1,2-dihidro-3H,8H-2a,5,8a-triazaacenaftileno3,8-diona
imagen1
Se agitaron (2R)-2-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-1,2-dihidro-3H,8H-2a,5,8atriazaacenaftileno-3,8-diona (para la preparación, véase el Ejemplo 16A(j)) (600 mg,1,991 mmoles), 2,3-dihidro[1,4]oxatiino[2,3-c]piridina-7-carbaldehído (para la síntesis, véase el documento de patente internacional WO 2004058144, Ejemplo 60) (325 mg, 0,900 equivalentes) y 20 �l de ácido acético en cloroformo:metanol (9:1, v:v, 30 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas; después, la mezcla se trató con triacetoxiborohidruro sódico (1,266 g, 3,0 equivalentes) con agitación vigorosa a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla se inactivó mediante la adición de bicarbonato sódico acuoso saturado (6 ml). Se añadió DCM (60 ml) y la agitación vigorosa se continuó durante 10 min, seguido de separación de las fases (placa de filtración hidrófoba). La fase orgánica se evaporó a presión reducida y el producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre sílice (eluyendo con 0-12% (NH3 2 M en MeOH) en DCM)
Las fracciones apropiadas se combinaron, se evaporaron a presión reducida y se secaron al vacío durante una noche para dar la base libre del compuesto del título en forma de un sólido amorfo de color amarillo pálido (658 mg). MS (ES+) m/z 467 (MH+). 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) 1,25-1,40 (2H, m), 1,80-1,90 (2H, m), 2,20-2,30 (1H, m), 2,30-2,40 (1H, m), 2,45-2,55 (1H, m), 2,65-2,75 (2H, m), 2,90-2,95 (1H, m), 3,10-3,20 (3H, m), 3,75 (2H, s), 4,35-4,45 (3H, m), 4,50-4,60 (1H, dd), 5,00-5,10 (1H, m), 6,40 (1H, d), 7,00 (1H, s), 7,75 (1H, d), 7,85 (1H, s), 8,05 (1H, s).
La base libre (650 mg, 1,393 mmoles) se suspendió en DCM seco (10 ml) y se añadió una solución 1 M de ácido clorhídrico en éter dietílico (1393 µl, 1,000 equivalentes). El sistema se mantuvo cerrado herméticamente, se agitó durante 1 minuto, después los disolventes se retiraron a presión reducida y el residuo se secó al vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo amorfo (682 mg). Ejemplo 20 Hidrocloruro de 2-({4-[(2,3-dihidro[1,4]oxatiino[2,3-c]piridin-7ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-1,2-dihidro-3H,8H-2a,5,8a-triazaacenaftileno3,8-diona Ejemplo 19B Trifluoroacetato de (2R)-2-({4-[(2,3-dihidro[1,4]oxatiino[2,3-c]piridin7-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)1,2-dihidro-3H,8H-2a,5,8a-triazaacenaftileno3,8-diona y
Ejemplo 21 (2S)-2-({4-[(2,3-Dihidro[1,4]oxatiino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-1piperidinil}metil)-1,2-dihidro-3H,8H-2a,5,8a-triazaacenaftileno-3,8-diona
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Se agitó 2-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-1,2-dihidro-3H,8H-2a,5,8a
5 triazaacenaftileno-3,8-diona racémica (para la preparación véase el Ejemplo 16A(j) (360 mg, 1,195 mmoles) con 2,3-dihidro[1,4]oxatiino[2,3-c]piridino-7-carbaldehído (para la síntesis, véase el documento de patente internacional WO 2004058144 Ejemplo 60) (195 mg, 0,9 equivalentes) en cloroformo:methanol (9:1, v:v, 15 ml) a temperatura ambiente durante 30 minutos; y después, la mezcla se trató con
10 triacetoxiborohidruro sódico (760 mg, 3,0 equivalentes) con agitación vigorosa a temperatura ambiente durante 30 min. La reacción se interrumpió mediante la adición de bicarbonato sódico acuoso saturado (5 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 min. La fase orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en
15 columna sobre sílice (eluyendo con 0-12% de (amoniaco 2 M en metanol) en DCM y las fracciones apropiadas se combinaron y se evaporaron a presión reducida para dar la base libre del compuesto del título en forma de una espuma de color amarillo pálido (235 mg, 42%). RMN y LC-MS idénticas al producto del Ejemplo 19A.
20 La base libre (225 mg) se disolvió en DCM (5 ml) y se trató con un equivalente de HCl 1 M en éter dietílico. La evaporación de los disolventes a presión reducida dio el compuesto del título (Ejemplo 20) en forma de un sólido amorfo de color amarillo pálido (224 mg). MS (ES+) m/z 467 (MH+).
25 El hidrocloruro racémico del título (Ejemplo 20), 80 mg, se resolvió en sus dos enantiómeros por HPLC preparativa quiral (usando una columna preparativa Chiralpak 1A de 21 x 250 mm, (5 micrómetros)) con 2:2:1 de metanol:acetonitrilo:t-butanol (que contenía isopropilamina al 0,1%) como fase móvil.
(2R)-2-({4-[(2,3-Dihidro[1,4]oxatiino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-1,2dihidro-3H,8H-2a,5,8a-triazaacenaftileno-3,8-diona (primer componente eluido): (31 mg) MS (ES+) m/z 467 (MH+).
El material 2R tenía una pureza de 98,7%; se realizó una purificación adicional
5 por HPLC de fase inversa sobre una columna C-18 Kromasil de 5 micrómetros C-18 (21 mm x 250 mm) eluyendo con 9:1 de agua (+TFA al 0,1%) y acetonitrilo (+TFA al 0,1%) (3 realizaciones) para dar la sal di-trifluoroacetato (Ejemplo 19B). (2S)-2-({4-[(2,3-Dihidro[1,4]oxatiino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-1,2dihidro-3H,8H-2a,5,8a-triazaacenaftileno-3,8-diona (segundo componente eluido): (32
10 mg) (Ejemplo 21). La estereoquímica de este compuesto se determinó por cristalografía por rayos x de moléculas pequeñas. MS (ES+) m/z 467 (MH+). Ejemplo 22 Hidrocloruro de 2-({4-[(2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-1,2-dihidro-3H,8H-2a,5,8a-triazaacenaftileno3,8-diona
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15
La 2-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-1,2-dihidro-3H,8H-2a,5,8a-triazaacenaftileno3,8-diona racémica (para la preparación, véase el Ejemplo 16A(j)) (50 mg, 0,166 mmoles) se agitó en 9:1 v:v de cloroformo:metanol (2 ml) con 2,3dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridina-7-carbaldehído (para la síntesis, véase el documento
20 de patente internacional WO 2004058144 Ejemplo 2(c) o el documento de patente internacional WO 03/087098 Ejemplo 19(d)) (28 mg, 1,0 equivalentes) a temperatura ambiente durante 30 minutos y después la mezcla se trató con triacetoxiborohidruro sódico (105 mg, 3,0 equivalentes) con agitación vigorosa. Después de 25 minutos más de agitación, la reacción se interrumpió mediante la adición de bicarbonato sódico
25 acuoso saturado (2 ml), se diluyó con diclorometano y se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 20 minutos. La fase orgánica se separó (placa filtrante hidrófoba) y se evaporó a presión reducida para dar una goma de color naranja; ésta se purificó por cromatografía en columna sobre sílice (eluyendo con 0-12% de (NH3 2 M en MeOH) en DCM). Las fracciones apropiadas se combinaron y se evaporaron a
presión reducida para dar la base libre del compuesto del título en forma de un sólido amorfo de color crema (30 mg, 40%). MS (ES+) m/z 451 (MH+). 1H RMN (CD3OD) � 7,98 (1H, s); 7,88 (1H, d, J = 9,7 Hz); 7,77 (1H, s); 6,94 (1H, s);
5 6,37 (1H, d, J = 9,7 Hz); 5,12 (1H, m); 4,43 (2H, m); 4,35 (2H, m); 4,29 (2H, m); 3,73 (2H, s); 3,07 (1H, m); 3,03 (1H, m); 2,83 (1H, dd, J = 13,2 Hz, 8,3 Hz); 2,70 (1H, m); 2,44 (1H, m); 2,26 (1H, dt, J = 11,6 Hz, 2,4 Hz); 2,18 (1H, dt, J = 11,6 Hz, 2,4 Hz); 1,85 (2H, m); 1,33 (2H, m).
La base libre se disolvió en DCM (1 ml) y se trató con una solución 1 M de
10 ácido clorhídrico en éter dietílico (67 ml, 1,0 equivalentes); el recipiente se cerró herméticamente, se mantuvo a temperatura ambiente durante 5 minutos y después los disolventes se retiraron a presión reducida para dar el compuesto del título (20 mg; se perdió una pequeña cantidad de producto debido al salpicado durante la evaporación de los disolventes).
15 MS (ES+) m/z 451 (MH+). Ejemplo 23 Hidrocloruro de (1R)-1-({4-[(2,3-dihidro[1,4]oxatiino[2,3-c]piridin-7ilmetil)amino]-4-metil-1-piperidinil}metil)-1,2-dihidro-4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8naftiridina-4,9-diona
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20 (a) 4-Metil-4-({[(fenilmetil)oxi]carbonil}amino)-1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo Una solución de ácido 1-{[(1,1-dimetiletil)oxi]carbonil}-4-metil-4piperidinacarboxílico (12,092 g, 49,7 mmoles) en tolueno (300 ml) se trató con trietilamina (13,85 ml, 99 mmoles) y después con difenilfosforilazida (21,42 ml, 99 mmoles), se calentó a 90º C durante 2 horas (se observó formación de burbujas) antes
25 del tratamiento con alcohol bencílico (10,34 ml, 99 mmoles). Después, la reacción se calentó a 90º C durante 18 horas más, después se enfrió, se trató con bicarbonato sódico acuoso saturado (500 ml), los extractos orgánicos se separaron, la capa acuosa se extrajo con éter dietílico (200 ml) y los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4), se filtraron, se evaporaron y se pusieron en una columna (acetato
30 de etilo al 0-50%:éter de petróleo 40-60, Fr = 0,4 en 4:1 de acetato de etilo:éter de petróleo 40-60) para dar el producto en forma de un aceite transparente (15,473 g, 89%).
(b)
(4-Metil-4-piperidinil)carbamato de fenilmetilo
Una solución de 4-metil-4-({[(fenilmetil)oxi]carbonil}amino)-1piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (15,473 g, 44,4 mmoles) en DCM (50 ml) en una atmósfera de argón a temperatura ambiente, se trató con ácido trifluoroacético (50 ml, 649 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 horas. Después, la mezcla de reacción se evaporó, se disolvió en agua (200 ml) y se lavó con éter dietílico (3 x 200 ml). Después, la fase acuosa se basificó con carbonato potásico sólido y se extrajo con metanol al 20%/DCM (3 x 200 ml) y después estos extractos orgánicos se secaron (MgSO4), se filtraron y se evaporaron para dar el producto en forma de un aceite de color amarillo (6,327 g, 57%). MS (ES+) m/z 249 (MH+).
(c)
(1-{[(2R)-4,9-Dioxo-1,2,8,9-tetrahidro-4H,7H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridin-2il]metil}-4-metil-4-piperidinil)carbamato de fenilmetilo
Se trató una solución de (1S)-1-(hidroximetil)-1,2,5,6-tetrahidro-4H,9Himidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridino-4,9-diona (para la preparación véase el Ejemplo 5A(g)) (1,494 g, 6,78 mmoles) en DCM (50 ml) a 0º C en atmósfera de argón con trietilamina (1,7 ml, 12,20 mmoles) y a continuación con cloruro de metanosulfonilo (0,800 ml, 10,27 mmoles) y a continuación se dejó que alcanzara la temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se trató a continuación con bicarbonato acuoso saturado (200 ml) y la mezcla se extrajo con DCM (3 x 200 ml). Después, los disolventes orgánicos combinados se secaron (MgSO4), se filtraron y se evaporaron para dar el mesilato bruto (2,082 g, 6,987 mmoles, 103% de rendimiento bruto). El mesilato se disolvió en acetonitrilo seco (30 ml) y después la mezcla se trató con piridina (1,097 ml, 13,57 mmoles) y una solución de (4-metil-4-piperidinil)carbamato de fenilmetilo (3,164 g, 12,74 mmoles) en acetonitrilo seco (20 ml) y se calentó a la temperatura de reflujo (bloque de calentamiento 95º C) durante 6 horas. Después, la mezcla de reacción se evaporó, se trató con NaHCO3 acuoso saturado (200 ml) y la mezcla se extrajo con DCM (3 x 200 ml). Después, los disolventes orgánicos combinados se secaron (MgSO4), se filtraron y se evaporaron para dar el producto bruto en forma de un sólido de color naranja que después se cromatografió (metanol al 0-10%/DCM, Fr = 0,5 en metanol al 10%/DCM) para dar el producto en forma de un sólido de color amarillo (1,848 g, 61%). MS (ES+) m/z 451 (MH+).
(d)
(1R)-1-[(4-Amino-4-metil-1-piperidinil)metil]-1,2,5,6-tetrahidro-4H,9H-imidazo[1,2,3ij]-1,8-naftiridina-4,9-diona
Una solución de (1-{[(2R)-4,9-dioxo-1,2,8,9-tetrahidro-4H,7H-imidazo[1,2,3-ij]1,8-naftiridin-2-il]metil}-4-metil-4-piperidinil)carbamato de fenilmetilo (1,848 g, 4,10 mmoles) en etanol a temperatura ambiente en una atmósfera de argón se trató con paladio sobre carbono (pasta al 10%) (0,462 g, 4,34 mmoles) (20% p/p), se agitó a una presión de 1 atmósfera de hidrógeno durante 2 horas y la mezcla de reacción se filtró a través de una capa fina de Kielselguhr eluyendo con etanol (100 ml). El filtrado se trató con paladio sobre carbono (pasta al 10%) (0,462 g, 4,34 mmoles) y se agitó a una presión de 1 atmosfera de hidrógeno durante 18 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de una capa fina de Kielselguhr eluyendo con etanol (500 ml) y después el filtrado se evaporó para dar el producto en forma de un sólido de color amarillo (1,294 g, 100%). MS (ES+) m/z 317 (MH+).
(e)
(1R)-1-[(4-Isocianato-4-metil-1-piperidinil)metil]-1,2,5,6-tetrahidro-4H,9Himidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridino-4,9-diona
Una solución de (1R)-1-[(4-amino-4-metil-1-piperidinil)metil]-1,2,5,6-tetrahidro4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridina-4,9-diona (1,294 g, 4,09 mmoles) en DCM (30 ml) en una atmósfera de argón a temperatura ambiente se trató con trietilamina (0,684 ml, 4,91 mmoles), después con bicarbonato de di-terc-butilo (1,045 ml, 4,50 mmoles) y finalmente con 4-dimetilaminopiridina (0,050 g, 0,409 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se trató con bicarbonato sódico acuoso (100 ml) y se extrajo con DCM (3 x 200 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se secaron (MgSO4), se filtraron y se evaporaron para dar el producto bruto en forma de un sólido de color amarillo que después se cromatografió (metanol al 0-10%/DCM, Fr = 0,5 en metanol al 10%/DCM) para dar el producto en forma de un sólido de color blanco (561 mg, 40%). MS (ES+) m/z 343 (MH+).
(f)
(1R)-1-[(4-Amino4-metil-1-piperidinil)metil]-1,2,5,6-tetrahidro-4H,9H-imidazo[1,2,3ij]-1,8-naftiridino-4,9-diona
Una solución de (1R)-1-[(4-isocianato-4-metil-1-piperidinil)metil]-1,2,5,6tetrahidro-4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridina-4,9-diona (561 mg, 1,638 mmoles) en THF (10 ml) y agua (10,00 ml) a temperatura ambiente se trató con hidróxido sódico (5 ml, 10,00 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después, la reacción se trató con HCl concentrado (5 ml, 12 M), se agitó a temperatura ambiente
durante 18 horas y después se evaporó. El sólido resultante se trató con metanol (20 ml) y después el disolvente se decantó del sólido y se evaporó para dar el producto en forma de un sólido impuro de color verde (687 mg, 108%). MS (ES+) m/z 317 (MH+).
(g)
N-(1-{[(2R)-4,9-Dioxo-1,2,8,9-tetrahidro-4H,7H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridin-2il]metil}-4-metil-4-piperidinil)-2,2,2-trifluoroacetamida
Se trataron una solución de (1R)-1-[(4-amino-4-metil-1-piperidinil)metil]-1,2,5,6tetrahidro-4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridina-4,9-diona (687 mg, 1,765 mmoles) en DCM (20 ml) y trietilamina (1,476 ml, 10,59 mmoles) a 0º C en argón con anhidrido trifluoroacético (0,299 ml, 2,118 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se trató la reacción con bicarbonato sódico saturado (50 ml) y se extrajo con DCM (3 x 100 ml). Después, los disolventes orgánicos combinados se secaron (MgSO4), se filtraron y se evaporaron para dar el producto bruto en forma de un sólido de color naranja que después se cromatografió (metanol al 0-10%/DCM, Fr = 0,4 en metanol al 10%/DCM) para dar el producto en forma de un sólido impuro de color amarillo (375 mg, 52%). MS (ES+) m/z 413 (MH+).
(h)
N-(1-{[(1R)-4,9-Dioxo-1,2-dihidro-4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridin-1-il]metil}-4metil-4-piperidinil)-2,2,2-trifluoroacetamida
Se trató una solución de N-(1-{[(2R)-4,9-dioxo-1,2,8,9-tetrahidro-4H,7Himidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridin-2-il]metil}-4-metil-4-piperidinil)-2,2,2-trifluoroacetamida (375 mg, 0,909 mmoles) en 1,4-dioxano (20 ml) a temperatura ambiente con DDQ (248 mg, 1,091 mmoles) y a continuación se calentó a 80º C durante 1 hora. A continuación se enfrió la reacción a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se trató con K2CO3 acuoso saturado (5%, 100 ml), después con DCM (100 ml) y se filtró a través de Kieselguhr. La fracción orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con DCM (2 x 100 ml). Después, los disolventes orgánicos combinados se secaron (MgSO4), se filtraron y se evaporaron para dar el producto bruto en forma de un aceite de color amarillo. La cromatografía sobre sílice (metanol al 0-10%:DCM, Fr = 0,4 en MeOH al 10%/DCM) dio el producto en forma de un aceite transparente (171 mg, 46%). MS (ES+) m/z 411 (MH+).
(i)
(1R)-1-[(4-Amino-4-metil-1-piperidinil)metil]-1,2-dihidro-4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8naftiridina-4,9-diona
Se trató N-(1-{[(1R)-4,9-dioxo-1,2-dihidro-4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridin1-il]metil}-4-metil-4-piperidinil)-2,2,2-trifluoroacetamida (171 mg, 0,417 mmoles) con una solución al 7% de carbonato potásico (450 mg en 2 ml de agua/5 ml de metanol), se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y después a 70º C durante 18 horas y después se evaporó, se disolvió en MeOH al 5%/DCM (100 ml), se filtró y se purificó por SCX (5 g, eluyendo con MeOH, después con NH3 0,5 M/MeOH y después con NH3 2 M/MeOH). Después, las fracciones que contenían el producto se evaporaron para dar el producto en forma de un sólido de color rosa (60 mg, 46%) MS (ES+) m/z 315 (MH+).
(j)
Compuesto del título
Una suspensión de (1R)-1-[(4-amino-4-metil-1-piperidinil)metil]-1,2-dihidro4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridina-4,9-diona (34 mg, 0,108 mmoles) en cloroformo (2 ml) y metanol (0,1 ml) a temperatura ambiente en una atmósfera de argón se trató con 2,3-dihidro[1,4]oxatiino[2,3-c]piridina-7-carbaldehído (19,60 mg, 0,108 mmoles) (para la síntesis, véase el documento de patente internacional WO 2004058144, Ejemplo 60) y se agitó durante 2 horas. Después, la solución se trató con triacetoxiborohidruro sódico (68,8 mg, 0,324 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 horas. Después, la reacción se trató con NaHCO3 acuoso saturado (20 ml) y se extrajo con metanol al 20%/DCM (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4), se filtraron, se evaporaron y se cromatografiaron (metanol al 0-20%/DCM, Fr = 0,4 en metanol al 15%/DCM) para dar la base libre del compuesto del título en forma de un sólido de color pardo claro (32 mg, 0,067 mmol, 62%). MS (ES+) m/z 517 (MH+).
�H (CDCl3, 250 MHz) 1,14 (3H, s), 1,42-1,70 (4H, m), 2,30-2,45 (1H, m), 2,50-2,82 (4H, m), 3,05-3,22 (3H, m), 3,68 (2H, s), 4,28-4,48 (3H, m) 4,51-4,63 (1H, m), 4,965,11 (1H, m), 6,20-6,35 (2H, m), 7,04 (1H, s), 7,46-7,51 (2H, m), 8,00 (1H, s).
La base libre en 2:1 de DCM/MeOH (10 ml) se trató con HCl 1 M en éter dietílico y después se evaporó para dar la sal mono-hidrocloruro del título en forma de un sólido de color blanco (34 mg). Ejemplo 24 Hidrocloruro de (1R)-1-({4-metil-4-[([1,3]oxatiolo[5,4-c]piridin-6ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-1,2-dihidro-4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8naftiridino-4,9-diona
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Una suspensión de (1R)-1-[(4-amino-4-metil-1-piperidinil)metil]-1,2-dihidro4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridina-4,9-diona (26 mg, 0,083 mmoles) (para la preparación, véase el Ejemplo 23(i)) en cloroformo (2 ml) y metanol (0,1 ml) a
5 temperatura ambiente en una atmósfera de argón se trató con [1,3]oxatiolo[5,4c]piridina-6-carbaldehído (13,83 mg, 0,083 mmoles) (para la síntesis, véase el documento de patente internacional WO 2004058144 Ejemplo 61) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después, la solución se trató con triacetoxiborohidruro sódico (52,6 mg, 0,248 mmoles) y se agitó a temperatura
10 ambiente durante 0,5 horas. Después, la reacción se trató con NaHCO3 acuoso saturado (10 ml) y se extrajo con metanol al 20%/DCM (3 x 50 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se secaron (MgSO4), se filtraron, se evaporaron y se cromatografiaron (metanol al 0-20%/DCM, Fr = 0,3 en metanol al 15%/DCM) para dar la base libre del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (29 mg,
15 75%,). MS (ES+) m/z 466 (MH+).
�H (CDCl3, 250 MHz) 1,14 (3H, s), 1,40-1,71 (4H, m), 2,30-2,46 (1H, m), 2,51-2,82 (4H, m), 3,08-3,22 (1H, m), 3,73 (2H, s), 4,28-4,42 (1H, m) 4,51-4,65 (1H, m), 4,925,09 (1H, m), 5,72 (2H, s), 6,20-6,34 (2H, m), 7,25 (1H, s), 7,50-7,51 (2H, m), 7,98 (1H,
20 s). La base libre en 2:1 de DCM/MeOH (5 ml) se trató con HCl 1 M en éter dietílico y después se evaporó para dar la sal mono-hidrocloruro del título. Ejemplo 25 Hidrocloruro de (2R)2-({4-[(2,1,3-benzotiadiazol-5-ilmetil)amino]-1piperidinil}metil)-1,2-dihidro-3H,8H-2a,5,8a-triazaacenaftileno-3,8-diona
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Se agitaron (2R)-2-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-1,2-dihidro-3H,8H-2a,5,8atriazaacenaftileno-3,8-diona (50 mg, 0,166 mmoles) (para la preparación, véase el Ejemplo 16(j)) y 2,1,3-benzotiodiazol-5-carbaldehído (25 mg, 0,918 equivalentes) en
9:1 v:v de cloroformo:metanol (1 ml) durante 2,5 horas. Después, se añadió en una porción triacetoxiborohidruro sódico (105 mg, 3,000 equivalentes) y la mezcla se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 30 min. Después, se añadió bicarbonato sódico acuoso saturado (0,5 ml), seguido de diclorometano (10 ml), la mezcla se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 10 min y las fases se separaron (placa filtrante hidrófoba). La fase orgánica se evaporó a presión reducida y el producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre sílice (eluyendo con 0-12% de (NH3 2 M en MeOH) en DCM). Las fracciones apropiadas se combinaron y se evaporaron a presión reducida para dar la base libre del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (41 mg). MS (ES+) m/z 450 (MH+). 1H RMN (CDCl3): � 7,95 (d, J = 9,0 Hz, 1H); 7,90 (1H, s); 7,83 (1H, s); 7,77 (1H, d, J 9,7 Hz); 7,61 (1H, dd, J = 9,2 Hz, 1,8 Hz); 6,39 (1H, d, J = 9,7 Hz); 5,03 (1H, m); 4,56 (1H, dd, J = 12,5 Hz, 4,6 Hz); 4,39 (1H, dd, J = 12,5 Hz, 9,2 Hz); 3,98 (2H, s); 3,14 (1H, dd, J = 13,2 Hz, 3,5 Hz); 2,94 (1H, m ancho); 2,69 (2H, m); 2,56 (1H, m); 2,34 (1H, dt, J = 11,4 Hz, 2,6 Hz); 2,25 (1H, dt, J = 11,4 Hz, 2,6 Hz); 1,89 (2H, m); (NH bajo pico de HOD a 1,48); 1,37 (2H, m).
La base libre (35 mg, 0,078 mmoles) se disolvió en DCM (1 ml) y se añadió ácido clorhídrico (1,0 M) en éter dietílico (78 µl, 1,0 equivalentes). El sistema se cerró herméticamente, se agitó a temperatura ambiente durante 1 minuto y después los disolventes se retiraron a presión reducida para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (38 mg). MS (ES+) m/z 450 (MH+). Ejemplo 26 Hidrocloruro de (2R)-2-[(4-{[(7-fluoro-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6il)metil]amino}-1-piperidinil)metil]-1,2-dihidro-3H,8H-2a,5,8a-triazaacenaftileno3,8-diona
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Se agitaron (2R)-2-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-1,2-dihidro-3H,8H-2a,5,8atriazaacenaftileno-3,8-diona (50 mg, 0,166 mmoles) (para la preparación, véase el Ejemplo 16(j)) y 7-fluoro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-carboxaldehído (28 mg, 0,926 equivalentes) (para la síntesis, véase el documento de patente internacional WO 2002056882, Ejemplo 23(a)) en 9:1 v:v de cloroformo:metanol (1 ml) durante 2,5 horas. Después, se añadió en una porción triacetoxiborohidruro sódico (105 mg, 3,000 equivalentes) y la mezcla se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 30 min. Después, se añadió bicarbonato sódico acuoso saturado (0,5 ml), seguido de diclorometano (10 ml), la mezcla se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 10 min. y las fases se separaron (placa filtrante hidrófoba). La fase orgánica se evaporó a presión reducida y el producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre sílice (eluyendo con 0-12% de (NH3 2 M en MeOH) en DCM. Las fracciones apropiadas se combinaron y se evaporaron a presión reducida para dar la base libre del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (48 mg). MS (ES+) m/z 468 (MH+). 1H RMN (CDCl3): � 7,82 (1H, s); 7,76 (1H, d, J = 9,7 Hz); 6,79 (1H, d, J = 7,2 Hz); 6,57 (1H, d, J = 10,5 Hz); 6,38 (1H, d, J = 9,7 Hz); 5,03 (1H, m); 4,54 (1H, dd, J = 12,5 Hz, 4,4 Hz); 4,38 (1H, dd, J = 12,5 Hz, 9,4 Hz); 4,23 (4H, m); 3,71 (2H, s); 3,12 (1H, dd, J = 12,9 Hz, 3,3 Hz); 2,92 (1H, m); 2,68 (2H, m); 2,68 (2H, m); 2,47 (1H, m); 2,33 (1H, dt, J = 11,4 Hz, 2,6 Hz); 2,24 (1H, dt, J = 11,4 Hz, 2,6 Hz); 1,83 (2H, m); (NH bajo pico de HOD a 1,50); 1,33 (2H, m).
La base libre (48 mg, 0,103 mmoles) se disolvió en DCM (1 ml) y se añadió ácido clorhídrico (1,0 M) en éter dietílico (103 µl, 1,0 equivalentes). El sistema se cerró herméticamente y se agitó a temperatura ambiente durante 1 minuto, después los disolventes se eliminaron a presión reducida para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (55 mg). MS (ES+) m/z 468 (MH+).
Ejemplo 27 Hidrocloruro de (2R)-2-({4-[(3,4-dihidro-2H-[1,4]oxatiepino[2,3c]piridin-8-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-1,2-dihidro-3H,8H-2a,5,8atriazaacenaftileno-3,8-diona
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5 Se agitaron (2R)-2-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-1,2-dihidro-3H,8H-2a,5,8atriazaacenaftileno-3,8-diona (50 mg, 0,166 mmoles) (para la preparación, véase el Ejemplo 16(j)) y 3,4-dihidro-2H-[1,4]oxatiepino[2,3-c]piridina-8-carbaldehído (29 mg, 0,895 equiv.) (puede prepararse de forma análoga a la síntesis de 2,3dihidro[1,4]oxatiino[2,3-c]piridina-7-carbaldehído (documento de patente internacional
10 WO 2004058144, Ejemplo 60) pero reemplazando dibromoetano por dibromopropano) en 9:1 v:v de cloroformo:metanol (1 ml) durante 2,5 horas. Después, se añadió en una porción triacetoxiborohidruro sódico (105 mg, 3,000 equivalentes) y la mezcla se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después, se añadió bicarbonato sódico acuoso saturado (0,5 ml), seguido de diclorometano (10 ml), la
15 mezcla se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 10 min y las fases se separaron (placa filtrante hidrófoba). La fase orgánica se evaporó a presión reducida y el producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre sílice (eluyendo con 0-12% de (NH3 2 M en MeOH) en DCM). Las fracciones apropiadas se combinaron y se evaporaron a presión reducida para dar la base libre del compuesto del título en
20 forma de un sólido de color amarillo pálido (65 mg). MS (ES+) m/z 481 (MH+). 1H RMN (CDCl3): � 8,12 (1H, s), 7,82 (1H, s). 7,76 (1H, d, J = 9,7 Hz); 7,17 (1H, s); 6,38 (1H, d, J = 9,7 Hz); 5,03 (1H, m); 4,55 (1H, dd, J = 12,5 Hz, 4,5 Hz); 4,37 (3H, m); 3,79 (2H, s); 3,13 (3H, m); 2,94 (1H, m); 2,69 (2H, m); 2,52 (1H, m); 2,30 (4H, m); 1,86
25 (3H, m); 1,37 (2H, m). La base libre (60 mg, 0,125 mmoles) se suspendió en DCM seco (1 ml) y se añadió una solución 1 M de ácido clorhídrico en éter dietílico (125 µl, 1,000 equivalentes). El sistema se mantuvo cerrado herméticamente, se agitó durante 1 minuto, después los disolventes se retiraron a presión reducida y el residuo se secó en
la línea de vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo amorfo (64 mg). MS (ES+) m/z 481 (MH+).
Ejemplo 28 Hidrocloruro de (2R)-2-({4-[([1,3]oxatiolo[4,5-c]piridin-6ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-1,2-dihidro-3H,8H-2a,5,8a-triazaacenaftileno3,8-diona
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(a) [1,3]Oxatiolo[4,5-c]piridina-6-carbaldehído El compuesto del título se obtuvo por: (i) tratamiento de acetato de [5-({[4
10 (metiloxi)fenil]metil}oxi)-4-oxo-1,4-dihidro-2-piridinil]metilo (para la síntesis, véase el documento de patente internacional WO 2004058144, Ejemplo 60(c)) con trifenilfosfina, azodicarboxilato de diisopropilo y alcohol bencílico para dar el acetato de {5-({[4-(metiloxi)fenil]metil}oxi)-4-[(fenilmetil)oxi]-2-piridinil}metilo; (ii) tratamiento del acetato de {5-({[4-(metiloxi)fenil]metil}oxi)-4-[(fenilmetil)oxi]-2-piridinil}metilo con ácido
15 trifluoroacético y trietilsilano para dar el trifluoroacetato del acetato de {5-hidroxi-4[(fenilmetil)oxi]-2-piridinil}metilo; (iii) tratamiento del trifluoroacetato del acetato de {5hidroxi-4-[(fenilmetil)oxi]-2-piridinil}metilo con 1,1,1-trifluoro-N-fenil-N[(trifluorometil)sulfonil]metanosulfonamida y trietilamina para dar el acetato de (4[(fenilmetil)oxi]-5-{[(trifluorometil)sulfonil]oxi}-2-piridinil)metilo; (iv) tratamiento del
20 acetato de (4-[(fenilmetil)oxi]-5-{[(trifluorometil)sulfonil]oxi}-2-piridinil)metilo con (R)-(+)2,2 bis(difenilfosfino)-1,1-binaftilo, acetato de paladio y 2-metil-2-propanotiolato sódico para dar el acetato de {5-[(1,1-dimetiletil)tio]-4-[(fenilmetil)oxi]-2-piridinil}metilo; (v) tratamiento del acetato de {5-[(1,1-dimetiletil)tio]-4-[(fenilmetil)oxi]-2-piridinil}metilo con paladio sobre carbono a una presión de 1 atmósfera de hidrógeno para dar el acetato
25 de {5-[(1,1-dimetiletil)tio]-4-oxo-1,4-dihidro-2-piridinil}metilo; (vi) tratamiento del acetato de 5-[(1,1-dimetiletil)tio]-4-oxo-1,4-dihidro-2-piridinil}metilo con ácido clorhídrico concentrado para dar 2-(hidroximetil)-5-mercapto-4(1H)-piridinona; (vii) tratamiento de 2-(hidroximetil)-5-mercapto-4(1H)-piridinona con carbonato potásico y dibromometano para dar [1,3]oxatiolo[4,5-c]piridin-6-ilmetanol y (viii) tratamiento de [1,3]oxatiolo[4,5c]piridin-6-ilmetanol con dióxido de manganeso para dar el compuesto del título.
(b) Compuesto del título
Se agitaron (2R)-2-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-1,2-dihidro-3H,8H-2a,5,8atriazaacenaftileno-3,8-diona (50 mg, 0,166 mmoles) (para la preparación, véase el Ejemplo 16(j)) y [1,3],oxatiolo[4,5-c]piridina-6-carbaldehido (25 mg, 0,901 equivalentes) en 9:1 v:v de cloroformo:metanol (1 ml) durante 2,5 horas. Después, se añadió en una porción triacetoxiborohidruro sódico (105 mg, 3,000 equivalentes) y la mezcla se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después, se añadió bicarbonato sódico acuoso saturado (0,5 ml), seguido de diclorometano (10 ml), la mezcla se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 10 minutos y las fases se separaron (placa filtrante hidrófoba). La fase orgánica se evaporó a presión reducida y el producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre sílice (eluyendo con 0-12% de (NH3 2 M en MeOH) en DCM). Las fracciones apropiadas se combinaron y se evaporaron a presión reducida para dar la base libre del compuesto del título en forma de un sólido amorfo de color amarillo pálido (48 mg). 1H RMN (CDCl3) � 8,22 (1H, 1s); 7,82 (1H, s); 7,76 (1H, d, J = 9,7 Hz); 6,80 (1H, s); 6,38 (1H, d, J = 9,7 Hz); 5,77 (2H, s); 5,03 (1H, m); 4,55 (1H, dd, J = 12,5 Hz, 4,6 Hz); 4,38 (1H, dd, J = 12,5 Hz, 9,4 Hz); 3,81 (2H, s); 3,13 (1H, dd, J = 13,0 Hz, 3,5 Hz); 2,93 (1H, m); 2,68 (2H, m); 2,49 (1H, m); 2,33 (1H, dt, J = 11,4 Hz, 2,6 Hz); 2,24 (1H, dt, J = 11,4 Hz, 2,6 Hz); 1,84 (3H, m); (NH bajo pico de HOD a 1,66); 1,34 (2H, m). MS (ES+) m/z 453 (MH+).
La base libre del compuesto del título (48 mg, 0,106 mmoles) se suspendió en DCM seco (1 ml) y se añadió una solución 1 M de ácido clorhídrico en éter dietílico (10 µl, 1,000 equivalente). El sistema se mantuvo cerrado herméticamente, se agitó durante 1 minuto, después los disolventes se retiraron a presión reducida y el residuo se secó en la línea de vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo amorfo (48 mg). MS (ES+) m/z 453 (MH+). Ejemplo 29 Hidrocloruro de (2R)-2-[(4-{[(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2b][1,4]tiazin-6-il)metil]amino}-1-piperidinil)metil]-1,2-dihidro-3H,8H-2a,5,8atriazaacenaftileno-3,8-diona
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Se agitaron (2R)-2-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-1,2-dihidro-3H,8H-2a,5,8atriazaacenaftileno-3,8-diona (50 mg, 0,166 mmoles) (para la preparación, véase el Ejemplo 16(j)) y 3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazina-6-carboxaldehído (29 mg, 0,90 equivalentes) (para la síntesis, véase el documento de patente internacional WO 2003087098, Ejemplo 301(d)) en 9:1 cloroformo:metanol (1 ml) a temperatura ambiente durante 3 horas y después se añadió triacetoxiborohidruro sódico (105 mg, 3,00 equiv.). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos más, después se añadió bicarbonato sódico acuoso saturado (0,5 ml) y la fase orgánica se diluyó con DCM (10 ml). La mezcla se agitó vigorosamente durante 10 minutos y después la fase orgánica se separó (placa filtrante hidrófoba) y se evaporó a presión reducida. El residuo se recogió en DCM (aprox. 3 ml) + 1 gota de MeOH y se purificó por cromatografía en columna sobre sílice (eluyendo con 0-12% de (NH3 2 M en MeOH) en DCM). Las fracciones apropiadas se combinaron y se evaporaron para dar la base libre del compuesto del título en forma de un sólido amorfo de color amarillo. 1H RMN (CDCl3) � 8,58 (1H, s ancho); 7,83 (1H, s); 7,77 (1H, d, J = 9,7 Hz); 7,57 (1H, d, J = 7,8 Hz); 6,97 (1H, d, J = 7,8 Hz); 6,38 (1H, d, J = 9,7 Hz); 5,04 (1H, m); 4,55 (1H, dd, J = 12,5 Hz, 4,5 Hz); 4,38 (1H, dd, J = 12,5 Hz, 9,3 Hz); 3,82 (2H, s); 3,47 (2H, s): 3,14 (1H, dd, J = 13,0 Hz, 3,5 Hz); 2,94 (1H, m); 2,69 (2H, m); 2,51 (1H, m); 2,33 (1H, dt, J = 11,4 Hz, 2,4 Hz); 2,25 (1H, dt, J = 11,4 Hz, 2,4 Hz); (NH bajo pico de HOD a 2,06); 1,85 (2H, m); 1,37 (2H, m). MS (ES+) m/z 480 (MH+).
La base libre del compuesto del título (43 mg, 0,090 mmoles) se disolvió en DCM (2 ml) y se añadió una solución 1 M de cloruro de hidrógeno en éter dietílico. El sistema se mantuvo cerrado herméticamente, se agitó durante 1 minuto, después los disolventes se retiraron a presión reducida y el residuo se secó en la línea de vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo amorfo (38 mg). MS (ES+) m/z 480 (MH+).
Los disolventes se retiraron y el sólido se secó en el desecador (P2O5) durante
la noche para producir el producto en forma de un sólido de color blanco (51 mg, los
datos de LCMS y RMN fueron coherentes con el producto).
Ejemplo 30 Hidrocloruro de (1R)-1-({4-[(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-1,2-dihidro-4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8naftiridina-4,9-diona
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Una suspensión de dihidrocloruro de (1R)-1-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-1,2dihidro-4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridina-4,9-diona (para la preparación, véase el 10 Ejemplo 5A(j)) (60 mg, 0,161 mmoles) en cloroformo (2 ml) y metanol (0,100 ml) a temperatura ambiente en una atmósfera de argón se trató con trietilamina (0,067 ml, 0,482 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. Después, la solución se trató con 2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-carbaldehído (disponible en el mercado) (23,75 mg, 0,145 mmoles) y se agitó durante 30 min más. Después, la 15 solución se trató con triacetoxiborohidruro sódico (102 mg, 0,482 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. El análisis por LC-MS después de 30 min mostró una pequeña cantidad de material de partida presente, se añadió más cantidad de triacetoxiborohidruro sódico (19 mg) y la reacción se agitó durante 15 min. Después, se trató con NaHCO3 acuoso saturado (10 ml) y se extrajo con metanol al
20 20%/DCM (3 x 25 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4), se filtraron, se evaporaron y se cromatografiaron (metanol al 0-20%/DCM) para dar el compuesto del título en forma de la base libre (48 mg, 67%) en forma de una goma de color amarillo. 1� RMN H CDCl3, (250 MHz) 1,28-1,51 (m, 2H),1,75-1,99 (m, 2H), 2,13-2,38 (m, 2H),
25 2,41-2,80 (m, 3H), 2,90-3,15 (m, 2H), 3,75 (s, 2H), 4,22 (s, 4H), 4,31-4,42 (m, 1H), 4,51-4,62 (m, 1H), 4,90-5,08 (m, 1H), 6,20-6,32 (m, 2H), 6,81 (m, 2H), 6,84 (m, 1H), 7,42-7,53 (m, 2H). MS (ES+) m/z 449 (MH+).
La base libre del compuesto del título se disolvió en una pequeña cantidad de
30 DCM, se trató con un equivalente de HCl 1 M en éter dietílico y después se evaporó para dar el compuesto del título en forma de la sal mono-HCl (44 mg, 53%). La LCMS fue coherente con el producto.
Ejemplo 31 Hidrocloruro de (1R)-1-[(4-{[(8-fluoro-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6il)metil]amino}-1-piperidinil)metil]-1,2-dihidro-4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8naftiridina-4,9-diona
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Una suspensión de dihidrocloruro de (1R)-1-({4-[(1,2,3-benzotiadiazol-5ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-1,2-dihidro-4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridina-4,9diona (para la preparación, véase el Ejemplo 5A(j)) (50 mg, 0,134 mmoles) en cloroformo (2 ml) y metanol (0,100 ml) a temperatura ambiente en una atmósfera de
10 argón se trató con trietilamina (0,056 ml, 0,402 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. Después, la solución se trató con 8-fluoro-2,3-dihidro-1,4benzodioxin-6-carbaldehído (para la síntesis, véase el documento de patente internacional WO 2007122258, Ejemplo 8(b)) (21,96 mg, 0,121 mmoles) y se agitó durante 30 min más. La solución se trató con triacetoxiborohidruro sódico (85 mg,
15 0,402 mmoles), se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y el análisis por LCMS después de 30 min mostró que aún quedaba material de partida y la imina del producto. Por lo tanto, se añadió más cantidad de triacetoxiborohidruro sódico (40 mg) y la reacción se agitó durante 30 min más. Después de este tiempo, el análisis por LCMS mostró que la reacción se había completado. Después, la reacción se trató con
20 NaHCO3 acuoso saturado (10 ml) y se extrajo con metanol al 20%/DCM (3 x 25 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se secaron (MgSO4), se filtraron, se evaporaron y se cromatografiaron (metanol al 0-20%/DCM) para dar la base libre del compuesto del título (6 mg, 9,6%) en forma de un sólido de color amarillo pálido y una pequeña cantidad de producto bruto (15 mg, 24%) en forma de un sólido impuro de color
25 amarillo pálido que se purificó usando una columna SCX para dar más compuesto idéntico del título, base libre. 1�H RMN H CDCl3, (250 MHz) 1,15-1,50 (2H, m),1,70-2,10 (2H, m), 2,15-2,39 (2H, m), 2,41-2,58 (1H, m), 2,60-2,74 (2H, m), 2,85-3,11 (1H, m), 3,11-3,15 (1H, m), 3,69 (2H, s), 4,22-4,45 (5H, m), 4,50-4,62 (1H, m), 4,90-5,09 (1H, m), 6,20-6,35 (2H, m), 6,60
30 6,72 (2H, m), 7,41-7,52 ( 2H, m). MS (ES+) m/z 467 (MH+).
Después, la base libre del compuesto del título se trató con un equivalente de
HCl 1 M en éter dietílico para dar el compuesto del título en forma de la sal
monohidrocloruro (16,7 mg, 27,5%). La LCMS fue coherente con el producto.
Ejemplo 32 Dihidrocloruro de (1R)-1-[(4-{[(7-cloro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2b][1,4]oxazin-6-il)metil]amino}-1-piperidinil)metil]-1,2-dihidro-4H,9Himidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridina-4,9-diona
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Se combinaron en un matraz de fondo redondo (1R)-1-[(4-amino-1piperidinil)metil]-1,2-dihidro-4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridina-4,9-diona (para la 10 preparación véase el Ejemplo 5A(j) (80 mg, 0,266 mmoles), 7-cloro-3-oxo-3,4-dihidro2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazino-6-carbaldehído (para la síntesis véase el documento de patente internacional WO2003064421, Ejemplo 15(c)), (62,3 mg, 0,293 mmoles), y bicarbonato sódico (100 mg, 1,190 mmoles) en DCM (4 ml) y metanol (1 ml) para dar una solución marrón. Se añadió sulfato sódico (200 mg, 1,408 mmoles) y la reacción 15 se dejó en agitación a temperatura ambiente durante la noche. Después de 15 horas, se añadió triacetoxiborohidruro sódico (113 mg, 0,533 mmoles) y la reacción se dejó en agitación a 25º C en una atmósfera de nitrógeno durante 4 horas. La mezcla de reacción se absorbió sobre sílice y se purificó usando MeOH al 0-10%/DCM (NH4OH al 1%). Los análisis por LCMS y 1H RMN del producto fueron coherentes con el
20 compuesto del título como la base libre. 1H RMN �H D-4 MeOH, (400 MHz) 1,24-1,45 (2H, m),1,79-1,96 (2H, m), 2,22-2,31 (2H, m), 2,46-2,53 (1H, m), 2,59-2,68 (1H, m), 2,87-3,09 (4H, m), 3,89 (2H, s), 4,42-4,51 ( 2H, m), 4,69 (2H, s), 5,07-5,15 (1H, m), 6,26-6,35 (2H, m), 7,39 (1H, s), 7,75-7,81 (2H, m).
25 MS (ES+) m/z 497/499 (MH+).
La base libre del compuesto del título se recogió en MeOH al 10%/DCM y se trató con HCl 1 N para formar el compuesto del título en forma de la sal diHCl (55 mg, 36,2%)
Ejemplo 33 (1R)-1-[(4-{[(4-Cloro-7-oxo-6,7-dihidro-1H-pirimido[5,4-b][1,4]oxazin-230 il)metil]amino}-1-piperidinil)metil]-1,2-dihidro-4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8naftiridina-4,9-diona
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En un matraz de fondo redondo de 10 ml se combinaron (1R)-1-[(4-amino-1piperidinil)metil]-1,2-dihidro-4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridina-4,9-diona (para la preparación, véase el Ejemplo 5A(j)) (60 mg, 0,178 mmoles), 4-cloro-7-oxo-6,7-dihidro
5 1H-pirimido[5,4-b][1,4]oxazina-2-carbaldehído (para la síntesis, véase el documento de patente internacional WO 2008009700, Ejemplo 124(g)) (38 mg, 0,178 mmoles) y bicarbonato sódico (150 mg, 1,78 mmoles) en DCM (5 ml) y metanol (1 ml) para dar una solución de color pardo. Se añadió sulfato sódico (200 mg, 1,408 mmoles) y la reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante la noche. Después de
10 15 horas, se añadió triacetoxiborohidruro sódico (113 mg, 0,533 mmoles) y la reacción se dejó en agitación a 25º C en una atmósfera de nitrógeno durante 4 horas. La mezcla de reacción se absorbió sobre sílice y se purificó usando MeOH al 0-20%/DCM (NH4OH al 1%) para dar el compuesto del título (4 mg de un sólido de color naranja, 4,51%).
15 1H RMN �H CDCl3, (250 MHz) 1,28-1,51 (2H, m),1,75-1,99 (2H, m), 2,13-2,38 (2H, m), 2,41-2,80 (3H, m), 2,90-3,15 (2H, m), 3,75 (2H, s), 4,31-4,42 (1H, m), 4,51-4,62 (1H, m), 4,8 (2H, s), 4,90-5,08 (1H, m), 6,25-6,32 (2H, m), 7,51-7,53 (2H, m) MS (ES+) m/z 498/500 (MH+). Ejemplo 34 Dihidrocloruro de (1R)-1-[(4-{[(7-oxo-6,7-dihidro-1H-pirimido[5,4
20 b][1,4]tiazin-2-il)metil]amino}-1-piperidinil)metil]-1,2-dihidro-4H,9H-imidazo[1,2,3ij]-1,8-naftiridina-4,9-diona
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(a) [(2,4-Dioxo-1,2,3,4-tetrahidro-5-pirimidinil)tio]acetato de etilo Una solución de 5-bromo-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona (15 g, 79 mmoles) y
25 mercaptoacetato de etilo (8,58 ml, 79 mmoles) en DMF (200 ml) se trató con bisulfato de tetrabutilamonio (6,67 g, 19,64 mmoles) y carbonato potásico (23,88 g, 173 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La solución se filtró y se concentró a presión reducida para producir el compuesto del título bruto en forma de un aceite de color amarillo que produjo espuma a presión reducida.
30 MS (ES+) m/z 231,1 (MH+).
(b)
[(2,4-Dicloro-5-pirimidinil)tio]acetato de etilo. Una suspensión de [(2,4-dioxo-1,2,3,4tetrahidro-5-pirimidinil)tio]acetato de etilo (material bruto) (18,19 g, 79 mmoles) en oxicloruro de fósforo (100 ml, 1073 mmoles) se trató con dimetilanilina (2,500 ml, 19,72 mmoles) y la reacción se calentó a reflujo y se agitó durante 2 horas. La solución se dejó enfriar a temperatura ambiente y se vertió lentamente sobre hielo para inactivar el exceso de oxicloruro de fósforo. Cuando se inactivó, la capa acuosa se extrajo con CH2Cl2 (3 veces). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El material bruto se cromatografió usando un gradiente de EtOAc al 0-50%/Hexanos. El producto se aisló en forma de un aceite de color amarillo oscuro. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) ppm 1,22 (3H, t, J = 7,07 Hz) 3,71 (2 H, s) 4,15 (1H, d, J = 7,33 Hz) 8,53 (1 H, s)
(c)
[(4-Amino-2-cloro-5-pirimidinil)tio]acetato de etilo
Una solución de [(2,4-dicloro-5-pirimidinil)tio]acetato de etilo (2,0 g, 7,49 mmoles) en DMF (75 ml) se trató con amoniaco en isopropanol (7,49 ml, 14,97 mmoles) en un tubo a presión. El tubo se tapó y la reacción se agitó a temperatura ambiente. Después de que se completara, la solución se concentró a presión reducida y se bombeó para retirar cualquier cantidad de DMF residual. El material bruto se cromatografió usando un gradiente de acetona al 0-10%/cloroformo. El producto contenía una pequeña cantidad de material ciclado (que es el producto de la siguiente etapa). El producto se aisló en forma de un sólido de color amarillo claro. MS (ES+) m/z 248,0 (MH+).
(d)
2-Cloro-1H-pirimido[5,4-b][1,4]tiazin-7(6H)-ona
Una suspensión de [(4-amino-2-cloro-5-pirimidinil)tio]acetato de etilo (0,786 g, 3,17 mmoles) en etanol (50 ml) se calentó a 70º C. Se añadió carbonato de cesio (1,034 g, 3,17 mmoles) y la solución se calentó durante 5 minutos más. Casi inmediatamente, precipitó un sólido de color blanco de la solución. La solución se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en agua y se llevó a un valor de pH = 5 con HCl 1 N. La capa acuosa se extrajo con CH2Cl2 (2 veces). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para producir un sólido de color amarillo claro. MS (ES+) m/z 202,0 (MH+).
(e)
2-Etenil-1H-pirimido[5,4-b][1,4]tiazin-7(6H)-ona
Se trató 2-cloro-1H-pirimido[5,4-b][1,4]tiazin-7(6H)-ona (0,639 g, 3,17 mmoles) con tributilvinilestaño (1,388 ml, 4,76 mmoles) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,293 g, 0,254 mmoles) en 1,4-dioxano (4 ml) y tolueno (4 ml) en un vial para microondas. La reacción se calentó en el microondas a 140º C durante 20 minutos. La solución se diluyó con EtOAc y se lavó con una solución saturada de NaHCO3. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 veces). La solución orgánica se combinó, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El material bruto se cromatografió usando un gradiente de CH2Cl2 al 0-60%/(CH2Cl2/MeOH/NH4OH) (90:10:1). El producto se aisló en forma de una mezcla del producto deseado y trifenilfosfina. El material puro se obtuvo por trituración y lavado con éter dietílico. El producto se aisló en forma de un sólido de color naranja. MS (ES+) m/z 194,0 (MH+).
(f)
7-Oxo-6,7-dihidro-1H-pirimido[5,4-b][1,4]tiazina-2-carbaldehído. Una solución de 2-etenil-1H-pirimido[5,4-b][1,4]tiazin-7(6H)-ona (0,262 g, 1,356 mmoles) en metanol/DCM se enfrió a -78º C y se trató con ozono hasta que la solución se volvió de color azul. La solución se agitó a -78º C durante 5 minutos más. Se añadió sulfuro de dimetilo (5,0 ml, 67,6 mmoles) y la solución se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. La solución se concentró sobre gel de sílice y el material bruto se cromatografió usando un gradiente de CH2Cl2 al 0100%/(CH2Cl2/MeOH/NH4OH) (90:10:1). El producto se aisló en forma de un sólido de color amarillo claro. MS (ES+) m/z 195,9 (MH+).
(g)
Compuesto del título
Una suspensión de (1R)-1-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-1,2-dihidro-4H,9Himidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridina-4,9-diona (para la preparación, véase el Ejemplo 5A(j)) (0,060 g, 0,179 mmoles) en 1:1 de CH2Cl2/MeOH (10 ml) se trató con 7-oxo-6,7dihidro-1H-pirimido[5,4-b][1,4]tiazina-2-carbaldehído (0,035 g, 0,179 mmoles) y bicarbonato sódico (0,151 g, 1,793 mmoles). Se añadió exceso de Na2SO4 y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (0,114 g, 0,538 mmoles) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución se concentró sobre gel de sílice y el material bruto se cromatografió usando un gradiente de CH2Cl2 al 0100%/(CH2Cl2/MeOH/NH4OH) (90:10:1). La base libre del compuesto del título se aisló en forma de un sólido de color amarillo (0,027 g). MS (ES+) m/z 480,1 (MH+).
1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) ppm 1,62 (1 H, d, J = 2,53 Hz), 1,61 (1H s a),1,90-2,09 (3H, m), 2,20-2,42 (2H, m), 2,59-2,78 (2H,m), 3,14 (2H, dd, J=12,88, 3,03 Hz), 3,53 (2H, s), 4,05 -4,14 (2H, m), 4,41 (1H, dd J = 12,38, 9,35 Hz) 4,57 (1H, dd, J = 12,63, 4,04 Hz), 5,04 (1H, dd, J = 7,96, 4,42 Hz) 5,32 (1H, s), 6,28 (2H, dd, J = 16,29, 9,22 Hz) , 7,49 (1H, d, J = 3,28 Hz), 7,50 -7,57 (1H, m,).
La sal di-HCl del título se formó disolviendo la base libre en CH2Cl2 y añadiendo 0,113 ml de HCl 1 N/éter.
Ejemplo 35 Hidrocloruro de (1R)-1-({4-[(1,2,3-benzotiodiazol-5-ilmetil)amino]-1piperidinil}metil)-1,2-dihidro-4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridina-4,9-diona
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Una suspensión de dihidrocloruro de (1R)-1-({4-[(1,2,3-benzotiodiazol-5ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-1,2-dihidro-4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridina-4,9diona (para la preparación, véase el Ejemplo 5A(j)) (60 mg, 0,161 mmoles) en cloroformo (2 ml) y metanol (0,100 ml) a temperatura ambiente en una atmósfera de
15 nitrógeno se trató con trietilamina (0,067 ml, 0,482 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. Después, la solución se trató con 1,2,3-benzotiodiazol-5carbaldehído (para la síntesis, véase el documento de patente internacional WO 0208224 Ejemplo 20(a)) (23,75 mg, 0,145 mmoles) y se agitó durante 30 min. más. Después, la solución se trató con triacetoxiborohidruro sódico (102 mg, 0,482
20 mmoles), se agitó a temperatura ambiente durante 45 min y el análisis por LC-MS después de 45 min. mostró que la reacción se había completado. Después, se trató con NaHCO3 acuoso saturado (10 ml) y se extrajo con metanol al 20%/DCM (3 x 25 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4), se filtraron, se evaporaron y se cromatografiaron (metanol al 0-5%/DCM 5% metanol/DCM) para dar
25 la base libre del compuesto del título (26 mg, 36%) en forma de un sólido de color amarillo pálido. 1H RMN �H CDCl3, (400 MHz) 1,30-1,49 (2H, m),1,80-1,98 (2H, m), 2,21-2,39 (2H, m), 2,51-2,61 (1H, m), 2,61-2,75 (2H, m), 2,90-3,02 (1H, m), 3,05-3,19 (1H, m), 4,04 (2H,
s), 4,31-4,42(1H, m), 4,51-4,61 (1H, m), 4,92-5,05 (1H, m), 6,20-6,31 (2H, m), 7,457,53 (2H, m), 7,71 (1H, d), 8,11 (1H, d), 8,56 (1H, s) MS (ES+) m/z 449 (MH+).
La base libre del compuesto del título se disolvió en una pequeña cantidad de DCM, se trató con un equivalente de HCl 1 M en éter dietílico y después se evaporó para dar el compuesto del título en forma de la sal mono-HCl (16,2 mg, 20,8%). LCMS coherente con el producto.
Ejemplo 36 Hidrocloruro de (1R)-1-({4-[(2,3-dihidro-1-benzofuran-5-ilmetil)amino]1-piperidinil}metil)-1,2-dihidro-4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridina-4,9-diona
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Una suspensión de dihidrocloruro de (1R)-1-({4-[(1,2,3-benzotiodiazol-5ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-1,2-dihidro-4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridina-4,9diona (para la preparación, véase el Ejemplo 5A(j)) (60 mg, 0,161 mmoles) en cloroformo (2 ml) y metanol (0,100 ml) a temperatura ambiente en una atmósfera de
15 nitrógeno se trató con trietilamina (0,067 ml, 0,482 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. Después, la solución se trató con 2,3-dihidro-1-benzofuran5-carbaldehído (disponible en el mercado) (0,020 ml, 0,161 mmoles) y se agitó durante 30 min más. Después, la solución se trató con triacetoxiborohidruro sódico (102 mg, 0,482 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente 45 min. Después, se trató con
20 NaHCO3 acuoso saturado (10 ml) y se extrajo con metanol al 20%/DCM (3 x 25 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se secaron (NaSO4), se filtraron, se evaporaron y se cromatografiaron (metanol al 5-25%/DCM) para dar la base libre del compuesto del título (24 mg, 34,5%) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN �H CDCl3, (400 MHz) 1,22-1,49 (2H, m),1,79-2,10 (2H, m), 2,21-2,40 (2H, m),
25 2,45-2,58 (1H, m), 2,61-2,72 (2H, m), 2,90-3,01 (1H, m), 3,05-3,15 (1H, m), 3,21 (2H, t), 3,72 (2H, s), 4,32-4,42(1H, m), 4,51-4,62 (3H, m), 4,95-5,05 (1H, m), 6,22-6,33 (2H, m), 6,72 (1H, d), 7,14 (1H, d), 7,19 (1H, s), 7,45-7,52 (2H, m), MS (ES+) m/z 433 (MH+).
La base libre del compuesto del título se disolvió en una pequeña cantidad de DCM, se trató con un equivalente de HCl 1 M en éter dietílico y después se evaporó para dar el compuesto del título en forma de la sal mono-HCl (22,7 mg, 28,6%). LCMS coherente con el producto.
5 Ejemplo 37 Hidrocloruro de (1R)-1-({4-[(3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-c]piridin-6ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-1,2-dihidro-3H,8H-2a,5,8a-triazaacenaftileno3,8-diona
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Una suspensión de dihidrocloruro de (1R)-1-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-1,2
10 dihidro-3H,8H-2a,5,8a-triazaacenaftileno-3,8-diona (para la preparación, véase el Ejemplo 13(k) o 15(d)) (50 mg, 0,100 mmoles) en cloroformo (4 ml) y metanol (0,200 ml) a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno se trató con trietilamina (0,042 ml, 0,301 mmoles) y se agitó durante 0,25 horas (la suspensión se convirtió en una solución). Después, se añadió 3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-c]piridina-6-carbaldehído
15 (para la síntesis, véase el documento de patente internacional WO 2004058144, Ejemplo 126(e)) (16,35 mg, 0,100 mmoles) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 horas. Después, se añadió triacetoxiborohidruro sódico (67,1 mg, 0,301 mmoles) y la reacción se agitó a temperatura ambiente. Después de 3 horas, aún quedaba una pequeña cantidad de material de partida, así que se
20 añadieron 30 mg de triacetoxiborohidruro sódico. Después de 1 hora, se añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (25 ml) seguido de metanol al 20%/DCM (25 ml) y la capa acuosa se extrajo y después se separó de la capa orgánica. La capa acuosa se extrajo de nuevo dos veces con metanol al 20%/DCM (2 x 25 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron
25 y se evaporaron para producir 60 mg del producto bruto. El producto bruto se purificó por cromatografía sobre sílice (MeOH al 0-20%/DCM) para producir la base libre del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (39 mg, 87%). 1H RMN �H CDCl3, (400 MHz) 1,25-1,45 (2H, m), 1,78-2,08 (4H, m), 2,22-2,38 (2H, m), 2,45-2,60 (1H, m), 2,62 (1H, d), 2,67-2,80 (3H, m), 2,93 (1H, d), 3,05-3,14 (1H, m),
30 3,78 (2H, s), 4,15-4,25 (2H, m), 4,30-4,45 (1H, m), 4,50-4,60 (1H, m), 4,95-5,05 (1H, m), 6,33 (1H, d), 6,96 (1H, s), 7,75(1H, s), 7,87 (1H, s), 8,07 (1H, s). MS (ES+) m/z 449 (MH+).
La base libre del compuesto del título se disolvió en una pequeña cantidad de metanol/DCM y se trató con 1 equivalente de ácido clorhídrico 1M en éter dietílico. Los disolventes se retiraron y el sólido se secó en el desecador (en presencia de P2O5) durante el fin de semana para producir el compuesto del título en forma de la sal mono-HCl en forma de un sólido de color amarillo (40,6 mg, 79%). La LCMS fue coherente con el producto.
Ejemplo 38 Hidrocloruro de (1R)-1-({4-[(2,3-dihidrofuro[2,3-c]piridin-5ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-1,2-dihidro-3H,8H-2a,5,8a-triazaacenaftileno3,8-diona
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Una suspensión de dihidrocloruro de (1R)-1-[(4-amino-piperidinil)metil]-1,2dihidro-3H,8H-2a,5,8a-triazaacenaftileno-3,8-diona (para la preparación, véase el Ejemplo 13(k) o 15(d)) (50 mg, 0,100 mmoles) en cloroformo (20 ml) y metanol (0,800 ml) a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno se trató con trietilamina
15 (0,042 ml, 0,301 mmoles) y se agitó durante 0,25 horas (la suspensión se convirtió en una solución). Después, se añadió 2,3-dihidrofuro[2,3-c]piridina-5-carbaldehído (para la síntesis, véase el documento de patente internacional WO 2007122258, Ejemplo 43(f)(14,94 mg, 0,100 mmoles) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 horas. Después, se añadió triacetoxiborohidruro sódico (67,1 mg, 0,301 mmoles) y
20 la reacción se agitó a temperatura ambiente. Después de 3 horas, aún quedaba una pequeña cantidad de material de partida, así que se añadieron 30 mg de triacetoxiborohidruro sódico. Después de 1 hora, se añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (25 ml) seguido de metanol al 20%/DCM (25 ml) y la capa acuosa se extrajo y después se separó de la capa orgánica. La capa acuosa se
25 extrajo de nuevo dos veces con metanol al 20%/DCM (2 x 25 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se evaporaron para producir 50 mg del producto bruto. El producto bruto se purificó por cromatografía sobre sílice (metanol al 0-20%/DCM) para producir la base libre del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (31 mg, 71,2%).
30 1H RMN �H CDCl3, (250 MHz) 1,25-1,43 (2H, m), 1,81-2,00 (2H, m), 2,22-2,35 (2H, m), 2,49-2,54 (1H, m), 2,66 (1H, d), 2,71-2,74 (1H, m), 2,92 (1H, d), 3,07-3,12 (1H, m),
3,19-3,24 (2H, m), 3,82 (2H, s), 4,37-4,42 (1H, m), 4,56-4,62 (3H, m), 4,96-5,06 (1H, m), 6,33 (1H, d), 7,18 (1H, s), 7,76 (1H, d), 7,86 (1H, s), 8,06 (1H, s). MS (ES+) m/z 435 (MH+).
La base libre del compuesto del título se disolvió en una pequeña cantidad de
5 metanol/DCM y se trató con 1 equiv. de ácido clorhídrico 1 M en éter dietílico. Los disolventes se retiraron y el sólido se secó en el desecador (en presencia de P2O5) durante el fin de semana para producir el compuesto del título en forma de la sal mono-HCl en forma de un sólido de color naranja (33,5 mg, 67,4%). La LCMS fue coherente con el producto.
10 Ejemplo 39 Hidrocloruro de (2R)-2-({4-[(3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-c]piridin-6ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-1,2-dihidro-3H,8H-2a,5,8a-triazaacenaftileno3,8-diona
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Una suspensión de (2R)-2-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-1,2-dihidro-3H,8H
15 2a,5,8a-triazaacenaftileno-3,8-diona (para la preparación, véase el Ejemplo 16A(j)) (60 mg, 0,199 mmoles) y 3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-c]piridina-6-carbaldehído (para la síntesis, véase el documento de patente internacional WO 2004058144, Ejemplo 126(e)) (29,2 mg, 0,179 mmoles) en cloroformo (2 ml) y metanol (0,061 ml) a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno se trató con triacetoxiborohidruro
20 sódico (127 mg, 0,597 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Después, la reacción se trató con NaHCO3 acuoso saturado (10 ml) y se extrajo con metanol al 20%/DCM (3 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4), se filtraron, se evaporaron y se purificaron usando cromatografía sobre sílice (MeOH al 0-20%/DCM) para dar la base libre del compuesto del título en forma de un
25 sólido de color pardo claro 1H RMN �H CDCl3, (400 MHz) 1,28-1,40 (2H, m), 1,78-1,86 (2H, m), 1,96-2,01 (2H, m), 2,14-2,34 (2H, m), 2,45-2,52 (1H, m), 2,62-2,74 (4H, m), 2,91 (1H, m), 3,07-3,11 (1H, m), 3,74 (2H, s), 4,16-4,18 (2H, m), 4,32-4,37 (1H, m), 4,48-4,52 (1H, m), 4,97-5,03 (1H, m), 6,34 (1H, d), 6,93 (1H, s), 7,72 (1H, d), 7,77 (1H, s), 8,03 (1H, s),
30 MS (ES+) m/z 449 (MH+).
La base libre del compuesto del título en una pequeña cantidad de DCM se trató con un equivalente de HCl 1 M en éter dietílico (0,17 ml), se evaporó y se secó en un desecador durante la noche para dar el compuesto del título en forma de la sal mono-HCl (57,3 mg, 56,4% de rendimiento). LCMS coherente con el producto.
5 Ejemplo 40 Hidrocloruro de (2R)-2-({4-[(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-1,2-dihidro-3H,8H-2a,5,8a-triazaacenaftileno3,8-diona
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Una suspensión de (2R)-2-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-1,2-dihidro-3H,8H
10 2a,5,8a-triazaacenaftileno-3,8-diona (para la preparación, véase el Ejemplo 16A(j)) (60 mg, 0,199 mmoles) y 2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-carbaldehído (disponible en el mercado) (29,4 mg, 0,179 mmoles) en cloroformo (2 ml) y metanol (0,100 ml) a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno se trató con triacetoxiborohidruro sódico (127 mg, 0,597 mmoles), se agitó durante 90 min y el análisis por LC-MS
15 después de 90 min mostró que la reacción se había completado. Se trató con NaHCO3 acuoso saturado (10 ml) y se extrajo con metanol al 20%/DCM (3 x 25 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4), se filtraron, se evaporaron y se cromatografiaron (metanol al 0-20%/DCM) para dar la base libre del compuesto del título (46,8 mg, 58,4%) en forma de una goma de color amarillo.
20 1H RMN �H CDCl3, (400 MHz) 1,20-1,41 (2H, m), 1,73-1,91 (2H, m), 2,09-2,38 (2H, m), 2,42-2,55 (1H, m), 2,61-2,72 (2H, m), 2,85-2,95 (1H, m), 3,05-3,15 (1H, m), 3,68 (2H, s), 4,32 (4H, m), 4,32-4,42 (1H, m), 4,49-4,59 (1H, m), 4,95-5,06 (1H, m), 6,39 (1H, d), 6,71-6,85 (3H, m), 7,75 (1H, d), 7,81 (1H, s). MS (ES+) m/z 450 (MH+).
25 La base libre del compuesto del título se disolvió en una pequeña cantidad de DCM, se trató con un equivalente de HCl 1 M en éter dietílico y después se evaporó para dar el compuesto del título en forma de la sal mono-HCl (43,8 mg, 53,4%). LCMS coherente con el producto. Ejemplo 41 Hidrocloruro de (2R)-2-[(4-{[(8-fluoro-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6
30 il)metil]amino}-1-piperidinil)metil]-1,2-dihidro-3H,8H-2a,5,8a-triazaacenaftileno3,8-diona
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Una suspensión de (2R)-2-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-1,2-dihidro-3H,8H2a,5,8a-triazaacenaftileno-3,8-diona (para la preparación, véase el Ejemplo 16A(j)) (58,5 mg, 0,194 mmoles) y 8-fluoro-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-carbaldehído (para
5 la síntesis, véase el documento de patente internacional WO 2007122258, Ejemplo 8(b)) (31,8 mg, 0,175 mmoles) en cloroformo (2 ml) y metanol (0,100 ml) a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno se agitó durante 0,5 horas. Después, se trató con triacetoxiborohidruro de sodio (123 mg, 0,582 mmoles) y se agitó durante 90 min. Después, se trató con NaHCO3 acuoso saturado (10 ml) y se extrajo con metanol al
10 20%/DCM (3 x 25 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (NaSO4), se filtraron, se evaporaron y se purificaron usando cromatografía sobre sílice (metanol al 0-20%/DCM) para dar la base libre del compuesto del título en forma de una goma de color amarillo (44,9 mg, 49,5%). 1H RMN �H CDCl3, (400 MHz) 1,24-1,55 (2H, m), 1,78-1,85 (2H, m), 2,21-2,36 (2H, m),
15 2,44-2,51 (1H, m), 2,64-2,73 (2H, m), 2,92 (1H, d), 3,10-3,14 (1H, m), 3,65 (2H, s), 4,26-4,30 (4H, m), 4,35-4,40 (1H, m), 4,52-4,56 (1H, m), 4,99-5,05 (1H, m), 6,38 (1H, d), 6,62-6,67 (2H, m), 7,76 (1H, d), 7,81 (1H, s), MS (ES+) m/z 468 (MH+). La base libre del compuesto del título se disolvió en una pequeña cantidad de
20 DCM, se trató con un equivalente de HCl 1 M en éter dietílico y después se evaporó y se secó en un desecador durante la noche para dar el compuesto del título en forma de la sal mono-HCl (30,1 mg, 29,2% de rendimiento). LCMS coherente con el producto. Ejemplo 42 Hidrocloruro de 7-{[(1-{[(2R)-3,8-dioxo-1,2-dihidro-3H,8H-2a,5,8a
25 triazaacenaftilen-2-il]metil}-4-piperidinil)amino]metil}-2,3-dihidro-1,4benzodioxin-5-carbonitrilo
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Una suspensión de (2R)-2-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-1,2-dihidro-3H,8H2a,5,8a-triazaacenaftileno-3,8-diona (para la preparación, véase el Ejemplo 16A(j)) (60 30 mg, 0,199 mmoles) y 7-formil-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-carbonitrilo (para la
síntesis, véase el documento de patente internacional WO 06014580 Preparación 13 o el documento de patente internacional WO 2007122258, Ejemplo 31(d)) (37,7 mg, 0,199 mmoles) en cloroformo (2 ml) y metanol (0,100 ml) a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno se trató con triacetoxiborohidruro sódico (127 mg, 0,597
5 mmoles) y se agitó durante 90 min. Después, se trató con NaHCO3 acuoso saturado (10 ml) y se extrajo con metanol al 20%/DCM (3 x 25 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (NaSO4), se filtraron, se evaporaron y se purificaron usando cromatografía sobre sílice (metanol al 0-20%/DCM) para dar la base libre del compuesto del título en forma de una goma de color amarillo (40 mg, 42,3%).
10 1H RMN �H CDCl3, (400 MHz) 1,24-156 (2H, m), 1,79-1,86 (2H, m), 2,21-2,36 (2H, m), 2,43-2,50 (1H, m), 2,65-2,72 (2H, m), 2,93 (1H, d), 3,12-3,16 (1H, m), 3,68 (2H, s), 4,29-4,41 (5H, m), 4,53-4,57 (1H, m), 5,00-5,06 (1H, m), 6,39 (1H, d), 7,06-7,09 (2H, m), 7,77 (1H, d), 7,83 (1H, s), MS (ES+) m/z 475 (MH+).
15 La base libre del compuesto del título se disolvió en una pequeña cantidad de DCM, se trató con un equivalente de HCl 1 M en éter dietílico, se evaporó y se secó en un desecador durante una noche para dar el compuesto del título en forma de la sal mono-HCl (45 mg, 42%) en forma de un sólido de color amarillo pálido. LCMS coherente con el producto.
20 Ejemplo 43 Hidrocloruro de (2R)-2-({4-[(2,3-dihidrofuro[2,3-c]piridin-5ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-1,2-dihidro-3H,8H-2a,5,8a-triazaacenaftileno3,8-diona
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Una suspensión de (2R)-2-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-1,2-dihidro-3H,8H
25 2a,5,8a-triazaacenaftileno-3,8-diona (para la preparación, véase el Ejemplo 16A(j)) (70 mg, 0,232 mmoles) y 2,3-dihidrofuro[2,3-c]piridina-5-carbaldehído (para la síntesis, véase el documento de patente internacional WO 2007122258, Ejemplo 43(f) (34,6 mg, 0,232 mmoles) en cloroformo (5 ml) y metanol (0,250 ml) a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno se agitó durante 0,5 horas (la suspensión se convirtió
30 en una solución). Después, se añadió triacetoxiborohidruro sódico (155 mg, 0,697 mmoles) y la reacción se agitó a temperatura ambiente. Después de 3 horas, ya no quedaba material de partida, así que se añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (25 ml) seguido de metanol al 20%/DCM (25 ml) y la capa acuosa se extrajo y después se separó de la capa orgánica. La capa acuosa se extrajo de nuevo dos veces con metanol al 20%/DCM (2 x 25 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se evaporaron para producir
5 90 mg del producto bruto. El producto bruto se purificó por cromatografía sobre sílice (MeOH al 0-20%/DCM) para producir la base libre del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo pálido (77 mg, 76%). 1H RMN �H CDCl3, (400 MHz) 1,28-1,48 (2H, m), 1,81-1,89 (2H, m), 2,21-2,36 (2H, m), 2,43-2,55 (1H, m), 2,64-2,72 (2H, m), 2,93 (1H, d), 3,10-3,14 (1H, m), 3,19-3,23 (2H,
10 m), 3,81 (2H, s), 4,34-4,40 (1H, m), 4,52-4,61 (3H, m), 4,95-5,08 (1H, m), 6,37 (1H, d), 7,17 (1H, s), 7,76 (1H, d), 7,81 (1H, s), 8,06 (1H, s). MS (ES+) m/z 435 (MH+). La base libre del compuesto del título se disolvió en una pequeña cantidad de metanol/DCM y se trató con 1 equivalente de ácido clorhídrico 1 M en éter dietílico.
15 Los disolventes se retiraron y el sólido se secó en el desecador (en presencia de P2O5) durante el fin de semana para producir el compuesto del título en forma de la sal mono-HCl en forma de un sólido de color blanquecino (78,9 mg, 68,5%). La LCMS fue coherente con el producto. Ejemplo 44 Hidrocloruro de (1R)-1-({4-[(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6
20 ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-1,2-dihidro-3H,8H-2a,5,8a-triazaacenaftileno3,8-diona
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Una suspensión de dihidrocloruro de (1R)-1-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-1,2dihidro-3H,8H-2a,5,8a-triazaacenaftileno-3,8-diona (para la preparación, véase el 25 Ejemplo 13(k) o 15(d)) (50 mg, 0,100 mmoles) en cloroformo (4 ml) y metanol (0,200 ml) a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno se trató con trietilamina (0,042 ml, 0,301 mmoles) y se agitó durante 0,25 horas (la suspensión se convirtió en una solución). Después, se añadió 2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-carbaldehído (disponible en el mercado) (16,45 mg, 0,100 mmoles) y la reacción se agitó a 30 temperatura ambiente durante 0,5 horas. Después, se añadió triacetoxiborohidruro sódico (67,1 mg, 0,301 mmoles) y la reacción se agitó a temperatura ambiente. Después de 3 horas, se añadieron 40 mg más de triacetoxiborohidruro sódico.
Después de 1 hora se añadieron 30 mg más de triacetoxiborohidruro sódico. Después de 1 hora, se añadió NaHCO3 saturado (25 ml) seguido de MeOH al 20%/DCM (25 ml) y la capa acuosa se separó de la capa orgánica. La capa acuosa se extrajo de nuevo dos veces con MeOH al 20%/DCM (2 x 25 ml). Los extractos orgánicos combinados se
5 secaron sobre NaSO4, se filtraron y se evaporaron para producir el producto bruto. El producto bruto se purificó por cromatografía sobre sílice (MeOH al 0-20%/DCM) para dar 27 mg de la base libre del compuesto del título (59,9 % de rendimiento total). 1H RMN �H CDCl3, (400 MHz) 1,21-1,42 (2H, m), 1,70-1,92 (2H, m), 2,21-2,36 (2H, m), 2,41-2,55 (1H, m), 2,58-2,78 (2H, m), 2,88-2,98 (1H, m), 3,05-3,14 (1H, m), 3,68 (2H,
10 s), 4,25 (4H, s), 4,43-4,52 (1H, m), 4,51-4,62 (1H, m), 4,98-5,06 (1H, m), 6,34 (1H, d), 6,75-6,84 (3H, m), 7,76 (1H, d), 7,87 (1H, s). MS (ES+) m/z 450 (MH+). La base libre del compuesto del título se disolvió en una pequeña cantidad de MeOH/DCM y se trató con 1 equiv. de una solución 1 M de HCl en Et2O. Los
15 disolventes se retiraron y el sólido se secó en el desecador (P2O5) durante la noche para producir el compuesto del título en forma de la sal mono-HCl (26 mg, 0,051 mmoles, 50,7% de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo. Ejemplo 45 Hidrocloruro de (1R)1-({4-[([1,2,5]tiadiazolo[3,4-b]piridin-6ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)1,2-dihidro-4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8
20 naftiridina-4,9-diona
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Al dihidrocloruro de (1R)-1-[(4-amino-1-piperidinil}metil)-1,2-dihidro-4H,9Himidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridina-4,9-diona (para la preparación, véase el Ejemplo 5A(j) (60 mg, 0,161 mmoles) se le añadieron cloroformo (3 ml), metanol (0,3 ml) y
25 trietilamina (0,067 ml, 0,482 mmoles). La reacción se agitó en una atmósfera de nitrógeno durante 30 min y después se añadió [1,2,5]tiadiazolo[3,4-b]piridina-6carbaldehído (para la preparación, véase el Ejemplo 49(b)) (25,2 mg, 0,153 mmoles). La reacción se agitó durante 2 horas más, después se añadió triacetoxiborohidruro
sódico (102 mg, 0,482 mmoles) y la agitación se continuó durante 16 horas. Se añadió más cantidad de triacetoxiborohidruro sódico (102 mg, 0,482 mmoles) y la mezcla se agitó durante 30 min. Se añadió más cantidad de triacetoxiborohidruro sódico (102 mg, 0,482 mmoles) y la agitación se continuó durante 2 horas. La reacción se repartió 5 entre NaHCO3 sat. y MeOH al 20% en DCM. La capa acuosa se extrajo adicionalmente con MeOH al 20% en DCM y los extractos orgánicos combinados se pasaron a través de una placa filtrante hidrófoba y se concentraron para dar un sólido de color pardo rojizo (65 mg). Éste se purificó por cromatografía sobre sílice eluyendo con MeOH al 0-20% en DCM para dar la base libre del compuesto del título en forma
10 de una goma de color castaño pálido (18 mg). 1H RMN �H CD3OD 400 MHz 1,30 (1H, m), 1,42 (1H, m), 1,88 (1H, d a), 1,98 (1H, d a), 2,28 (2H, c), 2,63 (2H, m), 2,89 (1H, dd), 3,01 (1H, dd), 3,06 (1H, d a), 4,08 (2H, s), 4,45 (2H, m), 5,10 (1H, m), 6,28 (2H, dd), 7,76 (2H, d), 8,41 (1H, d a), 9,08 (1H,d a) MS (ES+) m/z 450 (MH+).
15 La base libre del compuesto del título se disolvió en 2:1 de DCM:MeOH (1 ml) y se añadió HCl (1 M en éter dietílico) (0,040 ml, 0,04 mmoles). El disolvente se evaporó para dar un sólido de color pardo pálido (22 mg, 28%). Ejemplo 46 Hidrocloruro de (1R)-1-[(4-{[(4-fluoro-1H-bencimidazol-2il)metil]amino}-1-piperidinil)metil]-1,2-dihidro-4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8
20 naftiridina-4,9-diona
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A un matraz de fondo redondo de 10 ml se le añadieron (1R)-1-[(4-amino-1piperidinil)metil]-1,2-dihidro-4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridina-4,9-diona (para la preparación, véase el Ejemplo 5A(j)) (80 mg, 0,238 mmoles), 4-fluoro-1H
25 bencimidazol-2-carbaldehído (para la síntesis, véase el documento de patente internacional WO 2003087098, Ejemplo 320) (42,9 mg, 0,261 mmoles) y bicarbonato sódico (100 mg, 1,190 mmoles) en DCM (4 ml) y metanol (1 ml) para dar una suspensión de color pardo. Se añadió sulfato sódico (200 mg, 1,408 mmoles) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de 15 horas, se
30 añadió triacetoxiborohidruro sódico (101 mg, 0,475 mmoles) y la reacción se agitó a 25º C en una atmósfera de nitrógeno durante 4 horas. La mezcla de reacción se absorbió sobre sílice y se purificó usando MeOH al 0 -10%/DCM (NH4OH al 1%) para
dar la base libre del compuesto del título. Los análisis por LCMS y 1H RMN fueron coherentes con el producto deseado. 1H RMN �H D-4 MeOH, (400 MHz) 1,35-1,55 (2H, m),1,90-1,96 (2H, m), 2,30-2,41 (2H, m), 2,71-2,81 (2H, m), 2,91-2,99 (1H, m), 3,05-3,15 (2H, m), 4,20 (2H, s), 4,41-4,50
5 (2H, m), 4,69 (2H, s), 5,10-5,20 (1H, m), 6,25-6,36 (2H, m), 6,91-7,05 (1H, m), 7,167,25 (1H, m), 7,31-7,39 (1H, m), 7,75-7,81 (2H, m). MS (ES+) m/z 449 (MH+).
La base libre del compuesto del título se recogió en MeOH al 10%/DCM y se trató con HCl 1 N para formar el compuesto del título en forma de la sal diHCl (17 mg, 10 0,033 mmoles, 13,73% de rendimiento)
Ejemplo 47 Dihidrocloruro de (1R)-1-[((2S)-2-{[([1,3]oxatiolo[5,4-c]piridin-6ilmetil)amino]metil}-4-morfolinil)metil]-1,2-dihidro-4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8naftiridina-4,9-diona
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15 (a) [((2S)-4-{[(2R)-4,9-Dioxo-1,2,8,9-tetrahidro-4H,7H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridin-2il]metil}-2-morfolinil)metil]carbamato de 1,1-dimetiletilo En un matraz de fondo redondo de 100 ml se pusieron (1S)-1-(hidroximetil)1,2,5,6-tetrahidro-4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridina-4,9-diona (para la preparación, véase el Ejemplo 5A(g)) (450 mg, 2,043 mmoles) y trietilamina (0,342 ml, 2,452
20 mmoles) en DCM (20 ml) a 0º C para dar una solución de color naranja. Se añadió cloruro de metanosulfonilo (0,174 ml, 2,248 mmoles) y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. El análisis por LCMS indicó que el metanosulfonato se había formado. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (100 ml) y se lavó con 2 x 25 ml de una solución acuosa saturada de NaHCO3. La fase orgánica
25 se separó y se secó sobre Na2SO4. La solución se concentró al vacío y se recogió en acetonitrilo (20,00 ml). Se añadió piridina (0,500 ml) seguido de [(2R)-2morfolinilmetil]carbamato de 1,1-dimetiletilo (para la síntesis, véase el documento de patente internacional WO 2008009700 Ejemplo 89(e)) (884 mg, 4,09 mmoles) y la reacción se calentó a 75º C. La reacción se agitó durante 5 horas, momento en el que
30 el análisis por LCMS indicó que la reacción se había completado. La reacción se enfrió
a temperatura ambiente y se concentró al vacío. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (100 ml) y se lavó con 25 ml de una solución acuosa saturada de NaHCO3. La fase orgánica se separó y se secó sobre Na2SO4. El residuo resultante se purificó sobre sílice con MeOH al 0-10% /DCM y se aisló el compuesto del título (805 mg, 1,539 mmoles, 75% de rendimiento) en forma de un aceite de color rojo. MS (ES+) m/z 419 (MH+).
(b)
[((2S)-4-{[(1R)-4,9-Dioxo-1,2-dihidro-4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridin-1-il]metil}2-morfolinil)metil]carbamato de 1,1-dimetiletilo
A un matraz de fondo redondo de 50 ml se le añadió [((2S)-4-{[(2R)-4,9-dioxo1,2,8,9-tetrahidro-4H,7H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridin-2-il]metil}-2morfolinil)metil]carbamato de 1,1-dimetiletilo (805 mg, 1,924 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml) a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno para dar una solución de color naranja. Se añadió DDQ (655 mg, 2,89 mmoles) y la reacción se volvió muy oscura. La reacción se calentó a 90º C en un baño de aceite y se agitó durante 30 min. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadieron 200 ml de una solución acuosa al 5% de K2CO3 y la reacción se extrajo con DCM (3 x 200 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de NaCl; la capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 y se concentró para dar el producto bruto. El producto bruto se añadió a una columna de gel de sílice y se eluyó con MeOH al 0 20%/CHCl3 para dar el compuesto del título (830 mg, 1,794 mmoles, 93% de rendimiento) en forma de un aceite de color rojo. MS (ES+) m/z 417 (MH+).
(c)
(1R)-1-{[(2S)-2-(Aminometil)-4-morfolinil]metil}-1,2-dihidro-4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]1,8-naftiridina-4,9-diona (HCl)
A un matraz de fondo redondo de 50 ml se le añadió [((2S)-4-{1R)-4,9-dioxo1,2-dihidro-4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridin-1-il]metil}-2-morfolinil)metil]carbamato de 1,1-dimetiletilo (830 mg, 1,993 mmoles) en DCM (10 ml) para dar una solución de color pardo. Se añadió HCl 4 N en dioxano (2,491 ml, 9,96 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente. Después de 30 minutos, la solución se volvió turbia, así que se añadieron 2 ml de metanol y la reacción se agitó durante 30 minutos más. La reacción se concentró al vacío para dar el producto deseado en forma de una sal de HCl (520 mg, 1,474 mmoles, 74,0% de rendimiento) en forma de un sólido de color pardo que se usó sin purificación adicional.
(d)
Compuesto del título:
A un matraz de fondo redondo de 10 ml se le añadieron (1R)-1-{[(2S)-2(aminometil)-4-morfolinil]metil}-1,2-dihidro-4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridina-4,9diona (HCl) (85 mg, 0,241 mmoles), [1,3]oxatiolo[5,4-c]piridina-6-carbaldehído (40,3 mg, 0,241 mmoles) (para la síntesis, véase el documento de patente internacional WO
5 2004058144 Ejemplo 61) y NaHCO3 (60,7 mg, 0,723 mmoles) en DCM (4 ml) y metanol (1 ml) para dar una suspensión de color amarillo. La reacción se agitó durante una noche y se añadió triacetoxiborohidruro sódico (102 mg, 0,482 mmoles). La reacción se agitó durante 4 horas, después se filtró a través de Celite y la capa se lavó con MeOH al 10%/DCM. La cromatografía sobre sílice eluyendo con MeOH al 0
10 10%/CHCl3 (NH4OH al 1%) dio la base libre del compuesto del título, para la que los análisis por LCMS y 1H RMN fueron coherentes. 1H RMN �H D-4 MeOH, (400 MHz) 2,02-2,13 (1H, m), 2,34-2,49 (2H, m), 2,60-2,78 (2H, m), 2,85-3,08 (2H, m), 3,40-3,68 (2H, m), 3,72-3,89 (1H, m), 4,40-4,51 (2H, m), 4,89 (2H, s), 5,10-5,20 (1H, m), 5,80-5,89 (2H, m), 6,23-6,38 (2H, m), 7,72-7,82 (2H,
15 m), 7,90-7,96 (2H, m), MS (ES+) m/z 468 (MH+). La base libre del compuesto del título se recogió en MeOH al 10%/DCM y se trató con 500 µl de HCl 1 N en éter. La solución se concentró al vacío para dar el compuesto del título en forma de la sal diHCl (49 mg, 0,091 mmoles, 37,6% de
20 rendimiento) en forma de un sólido de color castaño. Ejemplo 48 Dihidrocloruro de (1R)-1-{[(2S)-2-({[(7-cloro-3-oxo-3,4-dihidro-2Hpirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-il)metilamino}metil)-4-morfolinil]metil}-1,2-dihidro4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridina-4,9-diona
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25 A un matraz de fondo redondo de 10 ml se le añadieron (1R)-1-{[(2S)-2(aminometil)-4-morfolinil]metil}-1,2-dihidro-4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridina-4,9diona (HCl) (para la preparación, véase el Ejemplo 47(c)) (85 mg, 0,241 mmoles), 7cloro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazina-6-carbaldehído (51,0 mg, 0,241 mmoles) (para la síntesis, véase el documento de patente internacional WO 2003064421,
30 Ejemplo 15(c)) y NaHCO3 (60,7 mg, 0,723 mmoles) en DCM (4 ml) y metanol (1 ml) para dar una suspensión de color amarillo. Se añadió Na2SO4 (171 mg, 1,205 mmoles), la reacción se agitó durante la noche y se añadió triacetoxiborohidruro sódico (102 mg, 0,482 mmoles). La reacción se agitó durante 4 horas, se filtró a través de Celite y la capa se lavó con MeOH al 10%/DCM. La cromatografía sobre sílice
5 eluyendo con MeOH al 0 -10%/CHCl3 (NH4OH al 1%) dio la base libre del compuesto del título, para la que los análisis por LCMS y 1H RMN fueron coherentes con el producto deseado. 1H RMN �H D-4 MeOH, (400 MHz) 2,05-2,13 (1H, m), 2,32-2,49 (2H, m), 2,59-2,80 (2H, m), 2,88-3,07 (3H, m), 3,42 (2H, s), 3,40-3,49 (1H, m), 3,58-3,67 (1H, m), 3,72
10 3,96 (3H, m), 4,42-4,51 (2H, m), 4,68 (2H, s), 5,10-5,18 (1H, m), 6,22-6,35 (2H, m), 7,39 (1H, s) 7,72-7,80 (2H, m). MS (ES+) m/z 513/515 (MH+).
La base libre del compuesto del título se recogió en MeOH al 10%/DCM y se trató con 500 µl de HCl 1 N en éter. La solución se concentró al vacío para dar el 15 compuesto del título en forma de la sal diHCl (61 mg, 0,104 mmoles, 43,2% de
rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo pálido.
Ejemplo 49 (2R)-2-({4-[([1,2,5]Tiadiazolo[3,4-b]piridin-6-ilmetil)amino]-1piperidinil}metil)-1,2-dihidro-3H,8H-2a,5,8a-triazaacenaftileno-3,8-diona
imagen1
20 (a) 6-[(E)-2-Feniletenil][1,2,5]tiadiazolo[3,4-b]piridina A 6-bromo[1,2,5]tiadiazolo[3,4-b]piridina (para la preparación, véase Indian Journal of Chemistry, Section B: Organic Chemistry Including Medicinal Chemistry (1979), 17B(1), 13-16) (1,9 g, 8,79 mmoles), ácido [(E)-2-feniletenil]borónico (1,561 g, 10,55 mmoles) y tetraquistrifenilfosfina paladio (0) (0,508 g, 0,440 mmoles) se le
25 añadieron 1,4-dioxano (38 ml) y después carbonato potásico (1,276 g, 9,23 mmoles) en agua (19 ml). Después, la reacción se agitó a la temperatura de reflujo durante 1,5 horas. la reacción enfriada se repartió entre cloroformo y agua. Las fases se separaron
con una placa filtrante hidrófoba y los extractos orgánicos se concentraron para dar un sólido/goma de color negro (~ 2,4 g). Este material bruto se purificó por cromatografía sobre sílice eluyendo con EtOAc al 20-50% en ciclohexano para dar el producto en forma de un sólido de color amarillo/pardo (0,88 g). 1H RMN �H D6-DMSO 400 MHz 7,36 (1H, t), 7,45 (2H, t), 7,55 (1H, d), 7,70 (2H, d), 7,78 (1H, d), 8,3 (1H, s), 9,51 (1H, s) MS (ES+) m/z 240 (MH+).
(b)
[1,2,5]Tiadiazolo[3,4-b]piridina-6-carbaldehído
A 6-[(E)-2-feniletenil][1,2,5]tiadiazolo[3,4-b]piridina (0,88 g, 3,68 mmoles) se le añadieron acetona (30 ml), N-óxido de N-metil-morfolina, al 50% en peso en agua (1,525 ml, 7,35 mmoles) y después tetraóxido de osmio en agua (0,225 ml, 0,037 mmoles). Después, la reacción se agitó durante 20 horas. A la solución de color pardo pálido se le añadió peryodato sódico (3,15 g, 14,71 mmoles) y la agitación se continuó durante 45 min. El disolvente se redujo por evaporación rotatoria y el resto se repartió entre cloroformo y agua. La capa acuosa se extrajo adicionalmente con cloroformo y los extractos orgánicos combinados se pasaron a través de una placa filtrante hidrófoba y se concentraron para dar un sólido de color pardo/negro (0,6 g). Una porción de este material (0,575 g) se purificó por cromatografía sobre sílice eluyendo con EtOAc al 20% en ciclohexano para dar un sólido de color amarillo pálido (160 mg). 1H RMN �H D6-DMSO 400 MHz 9,18 (1H, s), 9,49 (1H, s), 10,30 (1H, s)
(c)
Compuesto del título
Al dihidrocloruro de (2R)-2-[(4-aminociclohexil)metil]-1,2-dihidro-3H,8H-2a,5,8atriazaacenaftileno-3,8-diona (para la preparación, véase el Ejemplo 16A(j)) (100 mg, 0,333 mmoles) se le añadieron cloroformo (3 ml), metanol (0,300 ml) y trietilamina (0,139 ml, 0,999 mmoles). La mezcla se agitó durante 20 min y después se añadió [1,2,5]tiadiazolo[3,4-b]piridina-6-carbaldehído (52,2 mg, 0,316 mmoles). La reacción se agitó durante la noche, después se añadió triacetoxiborohidruro sódico (212 mg, 0,999 mmoles) y la agitación se continuó durante 1 hora. Se añadió más cantidad de triacetoxiborohidruro sódico (212 mg, 0,999 mmoles) y la reacción se agitó durante 1 hora. La reacción se repartió entre NaHCO3 sat. y MeOH al 20% en cloroformo. La capa acuosa se extrajo adicionalmente con MeOH al 20% en cloroformo y los extractos orgánicos combinados se pasaron a través de una placa filtrante hidrófoba y se concentraron. Este material bruto (~110 mg) se purificó por cromatografía eluyendo con MeOH al 0-20% en DCM para formar el producto (46 mg, 27%). Éste se liofilizó en
1,4-dioxano para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color pardo pálido (45 mg, 25%)). 1H RMN �H CDCl3 400 MHz 1,38 (2H, m), 1,91 (2H, t), 2,25 (1H, dt), 2,35 (1H, dt), 2,58 (1H, m), 2,71 (2H, m), 2,96 (1H, da), 3,16 (1H, dd), 4,06 (2H, s), 4,40 (1H, dd), 4,56 (1H, dd), 5,04 (1H, m), 6,40 (1H, d), 7,78 (1H, d), 7,83 (1H, s), 8,26 (1H, s) MS (ES+) m/z 451 (MH+).
Ejemplo 50 Hidrocloruro de (1R)-1-({4-[(3,4-dihidro-2H-cromen-7-ilmetil)amino]-1piperidinil}metil)-1,2-dihidro-4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridina-4,9-diona
imagen1
10 Una solución de dihidrocloruro de (1R)-1-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-1,2dihidro-4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridina-4,9-diona (para la preparación, véase el ejemplo 5A(j)) (188 mg, 0,503 mmoles) y trietilamina (0,175 ml, 1,256 mmoles) en cloroformo (4,5 ml) y metanol (0,5 ml) a temperatura ambiente se agitó a temperatura ambiente durante 15 min y después se añadió gota a gota 3,4-dihidro-2H-cromeno-7
15 carbaldehído (para la síntesis, véase el documento de patente internacional WO 2007067511 Ejemplo 19 (cromano-7-carbaldehído)) (68 mg, 0,419 mmoles) en cloroformo (2 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, después se añadió en una porción triacetoxiborohidruro sódico (444 mg, 2,096 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó
20 a temperatura ambiente durante una noche. El análisis por LCMS mostró una mezcla del producto y una pequeña cantidad de aldehído residual. Se añadió más cantidad de triacetoxiborohidruro sódico (267 mg, 1,258 mmoles) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. La reacción se interrumpió con NaHCO3 (acuoso) (20 ml) y se extrajo con MeOH al 20%/DCM (3 x 30 ml). Las capas orgánicas
25 combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron, se evaporaron y se cromatografiaron (MeOH al 0-50%/DCM) para dejar la base libre del compuesto del título en forma de un aceite transparente de color amarillo pálido (49 mg, 0,11 mmoles, 26%). 1H RMN �H CDCl3, (400 MHz) 1,28-1,42 (2H, m), 1,78-1,87 (2H, m), 1,97-2,01 (2H, m),
30 2,17-2,31 (2H, m), 2,47-2,55 (1H, m), 2,62-2,68 (2H, m), 2,74-2,77 (2H, m), 2,95 (1H, d), 3,07 (1H, dd) 3,71 (2H, m), 4,17 (2H, t), 4,35 (1H, dd), 4,56 (1H, dd), 4,96-5,02 (1H, m), 6,23-6,31 (2H, m), 6,72 (1H, s), 6,77 (1H, dd), 6,98 (1H, d), 7,47-7,50 (2H, m). MS (ES+) m/z 447 (MH+).
La base libre del compuesto del título en 2 ml de DCM se trató con un equivalente de HCl 1M en éter dietílico y después se evaporó para dar el compuesto del título en forma de la sal mono-HCl en forma de un polvo de color naranja pálido (51 mg, 25%). La LCMS fue coherente con el producto.
Ejemplo 51 Hidrocloruro de (1R)-1-({4-[(2,3-dihidro-1-benzofuran-6-ilmetil)amino]1-piperidinil}metil)-1,2-dihidro-4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridina-4,9-diona
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(a) 2,3-Dihidro-1-benzofuran-6-carbaldehído A una solución de 6-bromo-2,3-dihidro-1-benzofurano (190 mg, 0,955 mmoles)
10 en THF (4 ml) a -78º C se añadió n-BuLi (1,313 ml, 2,100 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a -78º C durante 45 min, después se añadió gota a gota una solución de DMF (1,109 ml, 1,6 M en hexanos, 14,32 mmoles) en THF (2 ml) y la reacción se agitó a -78º C durante 10 min y después se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. El análisis por LCMS no mostró material de partida restante. La
15 reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas más. La mezcla de reacción se vertió cuidadosamente en HCl 2 M (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron, se evaporaron y se cromatografiaron (eluyendo EtOAc al 0-100%/Hexano). Las fracciones pertinentes se combinaron y se evaporaron
20 para dejar el producto en forma de un aceite incoloro transparente (44 mg, 0,297 mmoles, 31%). 1H RMN �H CDCl3, (400 MHz) 3,28 (2H, t), 4,64 (2H, t), 7,26 (1H, s), 7,33-7,39 (2H, m), 9,91 (1H, s).
(b) Compuesto del título
25 Una solución de dihidrocloruro de (1R)-1-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-1,2dihidro-4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridina-4,9-diona (para la preparación, véase el Ejemplo 5A(j)) (133 mg, 0,356 mmoles) y trietilamina (0,124 ml, 0,891 mmoles) en cloroformo (4,5 ml) y metanol (0,5 ml) a temperatura ambiente se agitó a temperatura ambiente durante 15 min y después se añadió gota a gota 2,3-dihidro-1-benzofuran-6
30 carbaldehído (44 mg, 0,297 mmoles) en cloroformo (2 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se interrumpió con NaHCO3 (acuoso) (20 ml) y se extrajo con MeOH al 20%/DCM (3 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron, se evaporaron y se cromatografiaron (MeOH al 0-50%/DCM). Las fracciones pertinentes se combinaron y se evaporaron para dejar la base libre del compuesto del título en forma de un aceite transparente de color amarillo pálido (18 mg, 0,04 mmoles, 26%).
5 1H RMN �H CDCl3, (400 MHz) 1,40-1,53 (2H, m), 1,85-1,92 (2H, m), 2,16-2,30 (2H, m), 2,54-2,68 (3H, m), 2,98 (1H, d), 3,08 (1H, dd), 3,16 (2H, t), 3,78 (2H, s), 4,33-4,38 (1H, m), 4,52-4,57 (3H, m), 4,96-5,02 (1H, m), 6,24 (1H, d), 6,29 (1H, d), 6,79 (1H, s), 6,84 (1H, d), 7,13 (1H, d), 7,47-7,50 (2H, m). MS (ES+) m/z 433 (MH+).
10 La base libre del compuesto del título en 2 ml de DCM se trató gota a gota con HCl 1 M en éter dietílico (0,04 ml, 0,04 mmoles) para dar el compuesto del título en forma de la sal mono-HCl en forma de un polvo de color naranja (20 mg, 14%). Ejemplo 52 Hidrocloruro de (1R)-1-({4-[(3,4-dihidro-2H-cromen-6-ilmetil)amino]-1piperidinil}metil)-1,2-dihidro-4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridina-4,9-diona
imagen1
15
Una solución de dihidrocloruro de (1R)-1-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-1,2dihidro-4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridina-4,9-diona (para la preparación, véase el Ejemplo 5A(j)) (12 mg, 0,032 mmoles) y trietilamina (0,139 ml, 0,999 mmoles) en DCM
20 (4,5 ml) y metanol (0,5 ml) a temperatura ambiente se agitó durante 5 min. Se añadió 3,4-dihidro-2H-cromeno-6-carbaldehído (disponible en el mercado) (45 mg, 0,277 mmoles) y la solución resultante se agitó durante una noche durante 18 horas. El análisis por LCMS mostró que aún quedaba aldehído y que no quedaba amina. Se añadieron más cantidad de (1R)-1-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-1,2-dihidro-4H,9H
25 imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridina-4,9-diona (120 mg, 0,321 mmoles) y más cantidad de trietilamina (0,138 ml, 0,999 mmoles) y la mezcla resultante se agitó durante 1 hora. Se añadió más cantidad de triacetoxiborohidruro sódico (294 mg, 1,387 mmoles) y la solución resultante se agitó durante 60 horas. La reacción se diluyó con DCM (10 ml) y con una solución de bicarbonato sódico (10 ml), se agitó a temperatura ambiente
30 durante 10 min y se extrajo con metanol:DCM (al 20%, 3 x 150 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4), se filtraron, se evaporaron y se cromatografiaron (metanol al 0-50%:DCM). El material sobrante de la columna se concentró para producir un aceite de color pardo que se cromatografió de nuevo
(metanol al 0-50%:DCM). Las fracciones pertinentes se combinaron para producir la base libre del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (27 mg, 0,06 mmoles, 22%). 1H RMN �H CDCl3, (400 MHz) 1,76-1,86 (2H, m), 1,91-1,97 (2H, m), 2,04-2,06 (2H,
5 mm), 2,15 (1H, t), 2,24 (1H, t), 2,62 (1H, dd), 2,75-2,81 (4H, m), 3,06-3,14 (2H, m), 3,85 (2H, s), 4,12 (2H, t), 4,40 (1H, dd), 4,51 (1H, dd), 4,96-5,02 (1H, m), 6,22-6,29 (2H, m), 6,77 (1H, d), 7,25-7,27 (2H, m), 7,47-7,50 (2H, m). MS (ES+) m/z 447 (MH+).
La base libre del compuesto del título en cloroformo (5 ml) y metanol (3 ml) se
10 trató gota a gota con ácido clorhídrico en éter (1 M, 0,06 ml, 0,06 mmoles) para dar el compuesto del título en forma de la sal mono-HCl en forma de un sólido de color blanco (6 mg, 4%).
Ejemplo 53 Hidrocloruro de (2R)-2-[(4-{[(5-fluoro-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6il)metil]amino}-1-piperidinil)metil]-1,2-dihidro-3H,8H-2a,5,8a-triazaacenaftileno15 3,8-diona
imagen1
(a) 5-Fluoro-2,3-dihidro-1,4-benzodioxina Una solución de 3-fluoro-1,2-bencenodiol (5,278 g, 41,2 mmoles) en DMF (50 ml) se trató con carbonato potásico (17,08 g, 124 mmoles) y 1,2-dibromoetano (3,91
20 ml, 45,3 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. La reacción se trató con agua (200 ml) y se extrajo con 3 x 200 ml de (EtOAc). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (200 ml) y salmuera (200 ml), se secaron (MgSO4), se evaporaron y se cromatografiaron (EtOAc al 0-20%-Ciclohexano) para dar el producto en forma de un aceite transparente. (2,437 g, 38%).
25 1H RMN �H CDCl3, (400 MHz) 4,22-4,39 (4H, m), 6,60-6,82 (3H, m).
(b) 6-Bromo-5-fluoro-2,3-dihidro-1,4-benzodioxina
Una solución de 5-fluoro-2,3-dihidro-1,4-benzodioxina (0,335 g, 2,173 mmoles) en metanol (10 ml) a 0º C se trató con bromo (0,134 ml, 2,61 mmoles), se dejó calentar a temperatura ambiente durante 10 min y se agitó a temperatura ambiente
30 durante 18 horas. Después, la reacción se trató con metabisulfato sódico acuoso saturado (100 ml), se extrajo con 3 x 100 ml de (DCM) y los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4), se filtraron, se evaporaron y se cromatografiaron
(EtOAc al 0-50%:ciclohexano) para dar el producto en forma de un aceite
transparente, que solidificó en el congelador para dar un sólido de color blanco (351 mg, 59%). 1H RMN �H CDCl3, (400 MHz) 4,20-4,39 (4H, m), 6,52-6,65 (1H, m), 6,91-7,05 (1H, m).
(c)
5-Fluoro-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-carbaldehído
Una solución de 6-bromo-5-fluoro-2,3-dihidro-1,4-benzodioxina (146 mg, 0,627 mmoles) en THF (5 ml) a -78º C se trató con n-BuLi (0,551 ml, 1,378 mmoles) en una atmósfera de nitrógeno y se agitó a -78º C durante 15 min antes del tratamiento con una solución de DMF (0,243 ml, 3,13 mmoles) en THF (2,00 ml). La reacción se agitó durante 10 min a -78º C y después la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante 10 min y se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 horas. La reacción se trató con HCl 2 M (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos se evaporaron, se secaron (MgSO4), se filtraron, se evaporaron y se cromatografiaron (EtOAc al 0-100%:ciclohexano) para dar el producto en forma de un sólido de color blanco (25 mg, 22%). MS (ES+) m/z 183 (MH+).
(d)
Compuesto del título
Una suspensión de dihidrocloruro de (2R)-2-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-1,2dihidro-3H,8H-2a,5,8a-triazaacenaftileno-3,8-diona (para la preparación, véase el Ejemplo 16A(j), la amina se convirtió en el dihidrocloruro después de la purificación por hplc quiral) (51,3 mg, 0,137 mmoles) en cloroformo (5 ml) y metanol (0,1 ml) a temperatura ambiente en una atmósfera de argón se trató con trietilamina (0,057 ml, 0,411 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante 0,25 horas. Después, la solución se trató con 5-fluoro-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-carbaldehído (24,95 mg, 0,137 mmoles) y se agitó durante 0,5 horas más. Después, la solución se trató con triacetoxiborohidruro sódico (174 mg, 0,822 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se añadió más cantidad de triacetoxiborohidruro sódico (174 mg, 0,137 mmoles), la reacción se agitó durante 1 horas más y después la reacción se trató con NaHCO3 acuoso saturado (20 ml) y se extrajo con metanol al 20%/DCM (3 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4) y se cromatografiaron (metanol al 0-20%/DCM) para dar la base libre del compuesto del título en forma de un sólido blanco (29 mg, 0,062 mmoles, 45%). 1H RMN �H CDCl3, (400 MHz) 1,20-1,46 (2H, m),1,73-1,95 (2H, m), 2,15-2,39 (2H, m), 2,41-2,55 (1H, m), 2,61-2,75 (2H, m), 2,88-3,00 (1H, m), 3,10-3,20 (1H, m), 3,78 (2H,
s), 4,22-4,42 (5H, m), 4,51-4,60 (1H, m), 4,95-5,09 (1H, m), 6,38 (1H, d), 6,62 (1H, m), 6,71-6,80 (1H, m), 7,76 (1H, d), 7,81 (1H, s) MS (ES+) m/z 468 (MH+).
La base libre del compuesto del título (29 mg) en 2:1 de DCM/MeOH (5 ml) se
5 trató con HCl 1 M en éter dietílico (62 µl) y después se evaporó para dar el compuesto del título en forma de la sal mono-HCl (31 mg, 0,062 mmoles) en forma de un sólido de color amarillo.
Ejemplo 54 Dihidrocloruro de (1R)-1-{[(2S)-2-({[(7-fluoro-2,3-dihidro-1,4benzodioxin-6-il)metil]amino}metil)-4-morfolinil]metil}-1,2-dihidro-4H,9H
10 imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridina-4,9-diona
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A un matraz de fondo redondo de 10 ml se le añadieron (1R)-1-{[(2S)-2(aminometil)-4-morfolinil]metil}-1,2-dihidro-4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridina-4,9diona (HCl) (85 mg, 0,241 mmoles) (para la preparación, véase el Ejemplo 47(c)), 7
15 fluoro-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-carbaldehído (48,3 mg, 0,265 mmoles) (para la síntesis, véase el documento de patente internacional WO 2002056882, Ejemplo 23(a)) y NaHCO3 (60,7 mg, 0,723 mmoles) en DCM (4 ml) y metanol (1 ml) para dar una suspensión de color amarillo. Se añadió sulfato sódico (171 mg, 1,205 mmoles) y la reacción se agitó durante la noche, momento en el que se añadió
20 triacetoxiborohidruro sódico (102 mg, 0,482 mmoles). La reacción se agitó durante 4 horas, momento en el que el análisis por LCMS mostró que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se diluyó con MeOH al 10% en DCM (20 ml), se filtró, se absorbió sobre sílice y se purificó por cromatografía sobre sílice eluyendo con MeOH al 0 -10%/CHCl3 (NH4OH al 1%) para dar la base libre del compuesto del título,
25 para la que los datos de LCMS y 1H RMN fueron coherentes con el producto deseado. 1H RMN �H D-4 MeOH, (400 MHz) 2,03-2,10 (1H, m), 2,33-2,49 (2H, m), 2,51-2,68 (2H, m), 2,83-2,95 (2H, m), 2,99-3,07 (1H, m), 3,39 (2H, s), 3,41-3,50 (1H, m), 3,553,63 (1H, m), 3,68-3,80 (3H, m), 4,42-4,51 (2H, m), 4,79 (2H, s), 5,08-5,18 (1H, m), 6,22-6,32 (2H, m), 6,58-6,62, (1H, m), 6,81-6,88 (1H, m), 7,73-7,80 (2H, m).
30 MS (ES+) m/z 483 (MH+).
La base libre del compuesto del título se diluyó en MeOH al 5%/CHCl3 y se trató con HCl 1 N en 100 µl de éter y se concentró para dar el compuesto del título en forma de la sal diHCl (55 mg, 0,099 mmoles, 41,1% de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo pálido.
5 Ejemplo 55 Dihidrocloruro de (1R)-1-[((3S)-3-{[([1,3]oxatiolo[5,4-c]piridin-6ilmetil)amino]metil}-1-pirrolidinil)metil]-1,2-dihidro-4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8naftiridina-4,9-diona
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(a) (3S)-3-{[(Trifluoroacetil)amino]metil}-1-pirrolidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo
10 A un matraz de fondo redondo de 100 ml se le añadió (3S)-3-(aminometil)-1pirrolidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (disponible en el mercado) (750 mg, 3,74 mmoles) en (DCM) (20 ml) para dar una solución incolora. Se añadió trietilamina (1,044 ml, 7,49 mmoles) y la reacción se enfrió a 0º C. Se añadió anhídrido trifluoroacético (0,635 ml, 4,49 mmoles) y la reacción se dejó calentar a temperatura
15 ambiente mientras se agitaba durante 14 horas. La solución se diluyó con 100 ml de DCM y se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO3 y una solución acuosa saturada de NaCl. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía sobre sílice para dar el producto (0,990 g, 3,34 mmoles, 89% de rendimiento) en forma de un aceite de color amarillo
20 pálido. MS (ES+) m/z 297 (MH+).
(b) Hidrocloruro de 2,2,2-trifluoro-N-[(3R)-3-pirrolidinilmetil]acetamida A un matraz de fondo redondo de 100 ml se le añadió (3S)-3{[(trifluoroacetil)amino]metil}-1-pirrolidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (830 mg, 2,80
25 mmoles) en DCM (25 ml) a 25º C para dar una solución transparente. Se añadió HCl 4 N (3,50 ml, 14,01 mmoles) en dioxano y la reacción se dejó en agitación durante la noche. La reacción se concentró al vacío para dar el compuesto deseado en forma de un aceite incoloro que se usó en la siguiente reacción sin purificación adicional. Se aisló 2,2,2-trifluoro-N-[(3R)-3-pirrolidinilmetil]acetamida (550 mg, 2,364 mmoles, 84%
30 de rendimiento).
MS (ES+) m/z 197 (MH+).
(c)
N-[((3S)-1-{[(2R)-4,9-dioxo-1,2,8,9-tetrahidro-4H,7H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridin2-il]metil}-3-pirrolidinil)metil]-2,2,2-trifluoroacetamida
En un matraz de fondo redondo de 100 ml se pusieron (1S)-1-(hidroximetil)1,2,5,6-tetrahidro-4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridina-4,9-diona (para la preparación, véase el Ejemplo 47A(g)) (350 mg, 1,589 mmoles) y trietilamina (0,266 ml, 1,907 mmoles) en DCM (20 ml) a 0º C para dar una solución de color naranja. Se añadió cloruro de metanosulfonilo (0,135 ml, 1,748 mmoles) y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. El análisis por LCMS indicó que el metanosulfonato se había consumido. La reacción se diluyó con DCM (100 ml) y se lavó con 2 x 25 ml de una solución acuosa saturada de NaHCO3. La fase orgánica se separó y se secó sobre Na2SO4. La solución se concentró al vacío, se diluyó con acetonitrilo (20,00 ml) y se añadió piridina (0,500 ml). Se añadió 2,2,2-trifluoro-N-[(3R)3-pirrolidinilmetil]acetamida (550 mg, 2,364 mmoles) y la reacción se calentó a 80º C y se agitó durante 25 horas. El análisis por LCMS indicó que la reacción se había completado. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (100 ml) y se lavó con 25 ml de una solución saturada de NaHCO3. La fase orgánica se separó y se secó sobre Na2SO4. El producto bruto se purificó sobre sílice eluyendo con MeOH al 0-15%/DCM para dar el producto (240 mg, 0,602 mmoles, 37,9% de rendimiento) en forma de un aceite de color amarillo pálido. MS (ES+) m/z 399 (MH+).
(d)
N-[((3S)-1-{[(1R)-4,9-dioxo-1,2-dihidro-4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridin-1il]metil}-3-pirrolidinil)metil]-2,2,2-trifluoroacetamida
A un matraz de fondo redondo de 25 ml se le añadió N-[((3S)-1-{[(2R)-4,9dioxo-1,2,8,9-tetrahidro-4H,7H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridin-2-il]metil}-3pirrolidinil)metil]-2,2,2-trifluoroacetamida (240 mg, 0,602 mmoles) en 1,4-dioxano (5 ml) a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno para dar una solución de color naranja. Se añadió DDQ (205 mg, 0,904 mmoles) y la reacción se volvió muy oscura. La reacción se calentó a 80º C en un baño de aceite y se agitó durante 10 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió K2CO3 acuoso al 5% (20 ml) y la reacción se extrajo con DCM (3 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de NaCl y la fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar el producto bruto. El producto bruto se añadió
a una columna de gel de sílice y se eluyó con MeOH al 0 -20%/CHCl3 para dar el producto (85 mg, 0,214 mmoles, 35,6% de rendimiento) en forma de un sólido de color naranja. MS (ES+) m/z 397 (MH+).
(e)
(1R)-1-{[(3S)-3-(aminometil)-1-pirrolidinil]metil}-1,2-dihidro-4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]1,8-naftiridina-4,9-diona
A un matraz de fondo redondo de 25 ml se le añadió N-[((3S)-1-{[(1R)-4,9dioxo-1,2-dihidro-4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridin-1-il]metil}-3-pirrolidinil)metil]2,2,2-trifluoroacetamida (85 mg, 0,214 mmoles) en metanol (9 ml) y agua (1,00 ml) para dar una solución de color amarillo. Se añadió carbonato potásico (59,3 mg, 0,429 mmoles) y la reacción se agitó durante la noche. El análisis por LCMS indicó que la reacción se había completado. La reacción se diluyó con MeOH al 20%/DCM (100 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar el producto (60 mg, 0,200 mmoles, 93% de rendimiento) en forma de un sólido de color naranja. MS (ES+) m/z 301 (MH+).
(f)
Compuesto del título
A un matraz de fondo redondo de 10 ml se le añadieron (1R)-1-{[(3S)-3(aminometil)-1-pirrolidinil]metil}-1,2-dihidro-4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridina-4,9diona (60 mg, 0,200 mmoles), [1,3]oxatiolo[5,4-c]piridina-6-carbaldehído (33,4 mg, 0,200 mmoles) (para la síntesis, véase el documento de patente internacional WO 2004058144 Ejemplo 61) y sulfato sódico (250 mg, 1,760 mmoles) en DCM (4 ml) y metanol (1,00 ml) para dar una suspensión de color naranja. La reacción se agitó durante la noche en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (85 mg, 0,400 mmoles) y la reacción se agitó durante 3 horas. La mezcla de reacción se diluyó con MeOH al 10%/DCM (20 ml), se filtró, se absorbió sobre sílice y después se purificó por cromatografía sobre sílice eluyendo con MeOH al 0-10%/DCM (NH4OH al 1%) para dar la base libre del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. Los datos de LCMS/RMN fueron coherentes con el producto deseado. 1H RMN �H D-4 MeOH, (400 MHz) 1,34-1,43 (1H, m), 1,85-1,96 (1H, m), 2,15-2,30 (2H, m), 2,38-2,51 (3H, m), 2,68-2,75 (1H, m), 2,04-3,17 (2H, m), 3,41-3,50 (1H, m), 3,69 (2H, s), 4,42-4,51 (2H, m), 5,08-5,18 (1H, m), 5,83 (2H, s), 6,26-6,32 (2H, m), 7,33 (1H, s), 7,73-7,78 (2H, m), 7,94 (1H, s). MS (ES+) m/z 452 (MH+).
La base libre del compuesto del título se diluyó con MeOH al 10%/CHCl3, se añadieron 100 µl de HCl 1 N en éter y la mezcla se concentró al vacío para dar el compuesto del título en forma de la sal dihidrocloruro (47 mg, 0,090 mmoles, 44,9% de rendimiento) en forma de un sólido de color castaño.
Ejemplo 56 Hidrocloruro de 7-{[(1-{[(1R)-3,8-dioxo-1,2-dihidro-3H,8H-2a,5,8atriazaacenaftilen-1-il]metil}-4-piperidinil)amino]metil}-2,3-dihidro-1,4benzodioxin-5-carbonitrilo
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Una suspensión de dihidrocloruro de (1R)-1-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-1,2dihidro-3H,8H-2a,5,8a-triazaacenaftileno-3,8-diona (para la preparación, véase el Ejemplo 13(k) o 15(d)) (50 mg, 0,100 mmoles) en cloroformo (4 ml) y metanol (0,121
10 ml) a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno se trató con trietilamina (0,587 ml, 4,21 mmoles) y se agitó durante 15 min (la suspensión se convirtió en una solución). Después, se añadió 7-formil-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-carbonitrilo (para la síntesis, véase el documento de patente internacional WO 06014580 Preparación 13 o el documento de patente internacional WO 2007122258, Ejemplo 31(d)) (18,95
15 mg, 0,100 mmoles) y la reacción se agitó durante 30 min. Después, la solución se trató con triacetoxiborohidruro sódico (63.7 mg, 0,301 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El análisis por LC-MS después de 1 hora mostró una pequeña cantidad del producto intermedio de imina presente, de manera que se añadió más cantidad de triacetoxiborohidruro sódico (63,7 mg, 0,301 mmoles) y la
20 reacción se agitó durante 2 horas. El análisis por LCMS después de este tiempo aún mostraba intermedio de imina, se añadió más cantidad de triacetoxiborohidruro sódico (63,7 mg, 0,301 mmoles), la reacción se dejó en agitación durante la noche (16 horas) y el análisis por LCMS después de este tiempo ya no mostró material de partida. Se añadió NaHCO3 saturado (10 ml) seguido de MeOH al 20%/DCM (20 ml) y la fase
25 acuosa se extrajo y después se separó de la capa orgánica. La fase acuosa se extrajo de nuevo con MeOH al 20%/DCM (2 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (NaSO4), se filtraron y se evaporaron para dar el producto bruto. El producto bruto se purificó sobre una columna de sílice (MeOH al 0-20%/DCM) para dar la base libre del compuesto del título (33 mg, 69,4%).
1H RMN �H CDCl3, (400 MHz) 1,15-1,41 (2H, m), 1,72-1,91 (2H, m), 2,19-2,39 (2H, m), 2,40-2,52 (1H, m), 2,53-2,78 (2H, m), 2,89-2,98 (1H, m), 3,02-3,14 (1H, m), 3,68 (2H, s), 4,22-4,49 (5H, m), 4,51-4,62 (1H, m), 4,98-5,08 (1H, m), 6,32 (1H, d), 7,06 (2H, m), 7,78 (1H, d), 7,88 (1H, s).
5 MS (ES+) m/z 475 (MH+).
La base libre del compuesto del título se disolvió en una pequeña cantidad de DCM y se trató con un equivalente de HCl 1 M en éter dietílico. Esto dio el compuesto del título en forma de la sal mono HCl (33 mg, 65%).
Ejemplo 57 Hidrocloruro de (1R)-1-[(4-{[(7-fluoro-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6
10 il)metil]amino}-1-piperidinil)metil]-1,2-dihidro-3H,8H-2a,5,8a-triazaacenaftileno3,8-diona
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Una suspensión de dihidrocloruro de (1R)-1-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-1,2dihidro-3H,8H-2a,5,8a-triazaacenaftileno-3,8-diona (para la preparación, véase el 15 Ejemplo 13(k) o 15(d)) (50 mg, 0,100 mmoles) en cloroformo (3 ml) y metanol (0,150 ml) a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno se trató con trietilamina (0,042 ml, 0,301 mmoles) y se agitó durante 0,25 horas (la suspensión se convirtió en una solución). Después, se añadió 7-fluoro-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-carbaldehído (para la síntesis, véase el documento de patente internacional WO 2002056882, 20 Ejemplo 23(a)) (18,25 mg, 0,100 mmoles) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 horas. Después, se añadió triacetoxiborohidruro sódico (67,1 mg, 0,301 mmoles) y la reacción se agitó a temperatura ambiente. Después de 1 hora, se añadió más cantidad de triacetoxiborohidruro sódico (67,1 mg, 0,301 mmoles) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después, se añadió más 25 cantidad de triacetoxiborohidruro sódico (67,1 mg, 0,301 mmoles) y la reacción se agitó a temperatura ambiente. Después de 1 hora, no quedaba material de partida. Se añadió NaHCO3 saturado (30 ml) seguido de MeOH al 20%/DCM (30 ml) y la fase acuosa se extrajo y después se separó de la capa orgánica. La fase acuosa se extrajo de nuevo dos veces con MeOH al 20%/DCM (2 x 30 ml). Los extractos orgánicos 30 combinados se secaron sobre NaSO4, se filtraron y se evaporaron para producir el producto bruto. El producto bruto se purificó por cromatografía sobre sílice (MeOH al
0-20%/DCM) para producir 35 mg de la base libre del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (74,7%). 1H RMN �H CDCl3, (400 MHz) 1,21-1,41 (2H, m), 1,76-1,92 (2H, m), 2,10-2,39 (2H, m), 2,41-2,52 (1H, m), 2,61-2,79 (2H, m), 2,86-2,98 (1H, m), 3,05-3,14 (1H, m), 3,72 (2H,
5 s), 4,18-4,29 (4H, m), 4,38-4,43 (1H, m), 4,51-4,62 (1H, m), 4,94-5,05 (1H, m), 6,33 (1H, d), 6,58 (1H, d), 6,80 (1H, d), 7,77 (1H, d), 7,86 (1H, s). MS (ES+) m/z 468 (MH+).
La base libre del compuesto del título se disolvió en una pequeña cantidad de DCM/MeOH y se trató con 1 equiv. de una solución 1 M de HCl en Et2O. Los
10 disolventes se retiraron y el sólido se secó en el desecador (P2O5) para producir el compuesto del título en forma de la sal hidrocloruro en forma de un sólido de color amarillo oscuro (36 mg).
Ejemplo 58 Hidrocloruro de (1R)-1-[(4-{[(8-fluoro-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6il)metil]amino}-1-piperidinil)metil]-1,2-dihidro-3H,8H-2a,5,8a-triazaacenaftileno15 3,8-diona
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Una suspensión de dihidrocloruro de (1R)-1-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-1,2dihidro-3H,8H-2a,5,8a-triazaacenaftileno-3,8-diona (para la preparación, véase el Ejemplo 13(k) o 15(d)) (50 mg, 0,100 mmoles) en cloroformo (25 ml) y metanol (1,250
20 ml) a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno se trató con trietilamina (0,042 ml, 0,301 mmoles) y se agitó durante 0,25 horas (la suspensión se convirtió en una solución). Después, se añadió 8-fluoro-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-carbaldehído (para la síntesis, véase el documento de patente internacional WO 2007122258, Ejemplo 8(b))(19,62 mg, 0,100 mmoles) y la reacción se agitó a temperatura ambiente
25 durante 0,5 horas. Después, se añadió triacetoxiborohidruro sódico (67,1 mg, 0,301 mmoles) y la reacción se agitó a temperatura ambiente. Después de 1 hora, aún quedaba material de partida, así que se añadió triacetoxiborohidruro sódico (67,1 mg, 0,301 mmoles) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Aún quedaba material de partida de manera que se añadió más triacetoxiborohidruro
30 sódico (67,1 mg, 0,301 mmoles) y se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió NaHCO3 saturado (30 ml) seguido de 20% MeOH/DCM (30 ml) y a continuación se extrajo la fase acuosa y después se separó de la fase orgánica. La fase acuosa se extrajo de nuevo dos veces con MeOH al 20%/DCM (2 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre NaSO4, se filtraron y se evaporaron para producir el producto bruto. El producto bruto se purificó por cromatografía sobre sílice (MeOH al 0-20%/DCM) para producir 26 mg de la base libre del compuesto del
5 título en forma de un sólido de color amarillo. 1H RMN �H CDCl3, (400 MHz) 1,20-1,41 (2H, m), 1,72-1,89 (2H, m), 2,09-2,35 (2H, m), 2,42-2,52 (1H, m), 2,55-2,78 (2H, m), 2,85-2,99 (1H, m), 3,08-3,15 (1H, m), 3,63 (2H, s), 4,22-4,48 (5H, m), 4,51-4,63 (1H, m), 4,95-5,06 (1H, m), 6,32 (1H, d), 6,61-6,72 (2H, m), 7,75 (1H, d), 7,89 (1H, s).
10 MS (ES+) m/z 468 (MH+). La base libre del compuesto del título se disolvió en una pequeña cantidad de DCM/MeOH y se trató con 1 equivalente de una solución 1 M de HCl en Et2O. Los disolventes se retiraron y el sólido se secó en el desecador (P2O5) durante la noche para producir el compuesto del título en forma de la sal hidrocloruro en forma de un
15 sólido de color amarillo (26,6 mg, coherente con el producto). Ejemplo 59 (1R)-1-[(4-{[(2-Oxo-2H-cromen-7-il)metil]amino}-1-piperidinil)metil]1,2-dihidro-4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridina-4,9-diona
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A un matraz de fondo redondo de 10 ml se le añadieron dihidrocloruro de (1R)
20 1-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-1,2-dihidro-4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridina-4,9diona (para la preparación, véase el Ejemplo 5A(j)) (80 mg, 0,266 mmoles), 2-oxo-2Hcromeno-7-carbaldehído (para la síntesis, véase el documento de patente internacional WO 2008009700 Ejemplo 224) (46,4 mg, 0,266 mmoles) y NaHCO3 (100 mg, 1,190 mmoles) en diclorometano (DCM) (4 ml) y metanol (1 ml) para dar una
25 solución de color pardo. Se añadió sulfato sódico (200 mg, 1,408 mmoles) y la reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante la noche. Después de 15 h, se añadió triacetoxiborohidruro sódico (113 mg, 0,533 mmoles) y la reacción se dejó en agitación a 25º C en una atmósfera de nitrógeno durante 4 horas. La mezcla de reacción se absorbió sobre sílice y se purificó usando MeOH al 0 -10%/DCM
30 (NH4OH al 1%) para dar el compuesto del título en forma de la base libre (30 mg,
0,064 mmoles, 24,07% de rendimiento) en forma de un sólido de color castaño. Los datos de LCMS y 1H RMN fueron coherentes con el producto deseado. 1H RMN �H D-4 MeOH, (400 MHz) 1,20-1,39 (2H, m), 1,72-1,89 (2H,m, 1,90-2,09 (1H, m), 2,13-2,31 (2H, m), 2,39-2,50 (1H, m), 2,56-2,70 (2H, m), 2,90-3,10 (2H, m), 3,83
5 (2H, s), 4,32-4,58 (2H, m), 4,98-5,18 (1H, m), 6,20-6,39 (3H, m), 7,19-7,28 (2H, m), 7,39-7,51 (3H, m), 7,62-7,71 (1H, m). MS (ES+) m/z 459 (MH+).
Example 60 (1R)-1-[(4-{[(7-cloro-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6il)metil]amino}-1-piperidinil)metil]-1,2-dihidro-4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,810 naftiridino-4,9-diona
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A un matraz de fondo redondo de 10 ml se le añadieron dihidrocloruro de (1R)1-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-1,2-dihidro-4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridina-4,9diona (para la preparación, véase el Ejemplo 5A(j)) (45 mg, 0,134 mmoles), 7-cloro
15 3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazina-6-carbaldehído (preparado por (1) reducción de 7-cloro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazina-6-carbaldehído (para la síntesis, véase el documento de patente internacional WO 2003064421 Ejemplo 15(c)) con LiAlH4 para dar (7-cloro-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-il)metanol y después (2) oxidación con MnO2) (29,2 mg, 0,147 mmoles) y NaHCO3 (100 mg, 1,190
20 mmoles) en diclorometano (DCM) (4 ml) y metanol (1 ml) para dar una suspensión de color pardo. Se añadió sulfato sódico (200 mg, 1,408 mmoles) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de 15 horas, se añadió triacetoxiborohidruro sódico (56,6 mg, 0,267 mmoles) y la reacción se agitó a 25º C en una atmósfera de nitrógeno durante 4 horas. La mezcla de reacción se absorbió sobre
25 sílice y se purificó usando MeOH al 0-10%/DCM (NH4OH al 1%) para dar el compuesto del título en forma de la base libre (9,4 mg, 0,019 mmoles, 14,57% de rendimiento). 1H RMN �H D-4 MeOH, (400 MHz) 1,49-1,70 (2H, m), 2,00-2,17 (2H, m), 2,28-2,49 (2H, m), 2,72-2,81 (1H, m), 2,89-2,94 (1H, m), 3,05-3,20 (3H, m), 3,38 (2H, s), 3,503,58 (1H, m), 4,18 (2H, s) 4,20-4,24 (2H, m), 4,43-4,50 (2H, m), 5,08-5,18 (1H, m),
30 6,28-6,35 (2H, m), 7,06 (1H, s), 7,78-7,83 (2H, m). MS (ES+) m/z 483/485 (MH+).
Example 61 (1R)-1-[(4-{[(7-cloro-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6il)metil]amino}-1-piperidinil)metil]-1,2-dihidro-4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8naftiridino-4,9-diona
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5
A un matraz de fondo redondo de 10 ml se le añadieron dihidrocloruro de (1R)1-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-1,2-dihidro-4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridina-4,9diona (para la preparación, véase el Ejemplo 5A(j)) (75 mg, 0,223 mmoles), 7-cloro3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazina-6-carbaldehído (preparado por (1) reducción de
10 7-cloro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazina-6-carbaldehído (para la síntesis, véase el documento de patente internacional WO 2003087098 Ejemplo 306(e)) con LiAlH4 para dar (7-cloro-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-il)metanol y después
(2) oxidación con MnO2)) (47,8 mg, 0,223 mmoles) y NaHCO3 (100 mg, 1,190 mmoles) en DCM (4 ml) y metanol (1 ml) para dar una suspensión de color pardo. Se 15 añadió sulfato sódico (200 mg, 1,408 mmoles) y la reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante la noche. Después de 15 horas, se añadió triacetoxiborohidruro sódico (94 mg, 0,445 mmoles) y la reacción se dejó en agitación a 25º C en una atmósfera de nitrógeno durante 4 horas. La mezcla de reacción se absorbió sobre sílice y se purificó usando MeOH al 0-10%/DCM (NH4OH al 1%) para
20 dar el compuesto del título en forma de la base libre (45 mg, 0,090 mmoles, 40,5% de rendimiento). Los análisis por LCMS y 1H RMN fueron coherentes con el producto deseado. 1H RMN �H D-4 MeOH, (400 MHz) 1,20-1,45 (2H, m), 1,65-1,92 (2H, m), 2,19-2,39 (2H, m), 2,42-2,71 (2H, m), 2,82-3,10 (5H, m), 3,65-3,80 (4H, m), 4,40-4,50 (2H, m),
25 5,05-5,20 (1H, m), 6,25-6,35 (2H, m), 7,22 (1H, s), 7,72-7,83 (2H, m). MS (ES+) m/z 483/485 (MH+). Ejemplo 62 (1R)-1-({4-[(3,4-Dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ilmetil)amino]-1piperidinil}metil)-1,2-dihidro-4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridina-4,9-diona
imagen1
Una suspensión de dihidrocloruro de (1R)-1-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-1,2dihidro-4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridina-4,9-diona (para la preparación, véase el Ejemplo 5A(j)) (0,075 g, 0,201 mmoles) en diclorometano (5 ml) y metanol (1 ml) a temperatura ambiente en una atmósfera de argón se trató con 3,4-dihidro-2H
5 pirido[3,2-b][1,4]tiazina-6-carbaldehído (preparado por (1) reducción de 3-oxo-3,4dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazina-6-carboxaldehído (para la síntesis, véase el documento de patente internacional WO 2003087098, Ejemplo 301(d)) con LiAlH4 para dar 3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ilmetanol y después (2) oxidación con MnO2)) (0,036 g, 0,201 mmoles), bicarbonato sódico (0,150 g, 1,786 mmoles) y sulfato
10 sódico (0,300 g, 2,112 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. Después, la solución se trató con triacetoxiborohidruro sódico (0,128 g, 0,603 mmoles) y se agitó durante el fin de semana durante 65 horas. La solución se evaporó, se recogió en CH3OH, se adsorbió sobre gel de sílice y se cromatografió sobre sílice (CH3OH al 0-15% en DCM (con NH4OH al 1%)) para dar el compuesto del título en
15 forma de la base libre (59 mg, 63%) en forma de un sólido de color beige. 1H RMN DMSO-D6, (400 MHz) 1,02-1,27 (2H, m),1,61-1,78 (2H, m), 1,81-1,96 (1H, s), 2,01-2,19 (2H, m), 2,28-2,38 (1H, m), 2,67-2,79 (1H, m), 2,82-2,98 (4H, m), 3,50 (2H, s), 3,55-3,61(2H, m), 4,21-4,34 (2H, m), 4,91-4,99 (1H, m), 6,10-6,19 (2H, m), 6,486,52 (1H, d), 6,69-6,75 (1H, s), 7,12-7,19 (1H, d), 7,71-7,82 (2H, d)
20 MS (ES+) m/z 465 (MH+). Ejemplo 63 Hidrocloruro de 1-[(4-{[(2,3-Dihidro[1,4]oxatiino[2,3-c]piridin-7il)metil]amino}-1-piperidinil)metil]-1,2-dihidro-4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8naftiridino-4,9-diona (2:1 mezcla de R:S)
imagen1
25 El compuesto del título se preparó a partir de 1-[(4-amino-1-piperidinil)metil]1,2-dihidro-4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridina-4,9-diona (mezcla 2:1 de R:S, para la preparación, véase el Ejemplo 11(d)) y 2,3-dihidro[1,4]oxatiino[2,3-c]piridino-7carbaldehído (para la síntesis, véase el documento de patente internacional WO 2004058144, Ejemplo 60) de acuerdo con el método general del Ejemplo 12.
30 1H RMN, LC-MS y formación de sal mono-hidrocloruro como para el Ejemplo 6A.
Ejemplo 64 1-({4-[([1,3]oxatiolo[5,4-c]piridin-6-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)1,2-dihidro-4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridino-4,9-diona (2:1 mezcla de S:R)
imagen1
El compuesto del título se preparó a partir de 1-[(4-amino-1-piperidinil)metil]
5 1,2-dihidro-4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridina-4,9-diona (mezcla 2:1 de S:R preparada de forma análoga al Ejemplo 11(a -d)) pero usando 7-(metiloxi)-1-[(2R)-2oxiranilmetil]-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-2(1H)-ona (para la síntesis, véase el ejemplo 5(f)) y 2,3-dihidro[1,4]oxatiino[2,3-c]piridina-7-carbaldehído (para la síntesis, véase el documento de patente internacional WO 2004058144, Ejemplo 60) de acuerdo con el
10 método general del Ejemplo 12. 1H RMN, LC-MS y formación de sal mono-hidrocloruro como para el Ejemplo 6A. Tabla 1: Compuestos hechos usando los materiales de partida especificados según el método del Ejemplo 5(k)
Número
Forma de sal Estructura Materiales de partida
de
(para la preparación,
Ejemplo
véanse los Ejemplos de referencia)
65
di-HCl MS (ES+) m/z 432 (MH+) Dihidrocloruro de (1R)-1-[(4-amino-1piperidinil)metil]-1,2dihidro-4H,9Himidazo[1,2,3-ij]-1,8naftiridina-4,9-diona (Ejemplo 5A(j)) 1H-imidazo[4,5b]piridina-2carbaldehído (disponible en el mercado)
66
Base libre MS (ES+) m/z 431 (MH+) Dihidrocloruro de (1R)-1-[(4-amino-1piperidinil)metil]-1,2dihidro-4H,9Himidazo[1,2,3-ij]-1,8naftiridina-4,9-diona (Ejemplo 5A(j)) 1H-pirrolo[2,3b]piridina-2carbaldehído (disponible en el mercado)
67
di-HCl MS (ES+) m/z 480 (MH+) Dihidrocloruro de (1R)-1-[(4-amino-1piperidinil)metil]-1,2dihidro-4H,9Himidazo[1,2,3-ij]-1,8naftiridina-4,9-diona (Ejemplo 5A(j)) 8-Fluoro-3-oxo-3,4dihidro-2H-1,4benzoxazina-6carbaldehído (para la síntesis, véase el documento WO 2006014580 Preparación 15)
68
di-HCl MS (ES+) m/z 466 (MH+) Dihidrocloruro de (1R)-1-[(4-amino-1piperidinil)metil]-1,2dihidro-4H,9Himidazo[1,2,3-ij]-1,8naftiridina-4,9-diona
(Ejemplo 5A(j))
8-fluoro-3,4-dihidro2H-1,4-benzoxazino6-carbaldehído Preparado por (1) reducción de 8-fluoro-3-oxo-3,4-dihidro-2H1,4-benzoxazino-6carbaldehído (para la síntesis véase WO2006014580 Preparación 15) con LiAlH4 para dar(8
fluoro-3,4-dihidro-2H1,4-benzoxazin-6il)metanol y después (2) oxidación con MnO2))
69
Base libre MS (ES+) m/z 484 (MH+) Dihidrocloruro de (1R)-1-[(4-amino-1piperidinil)metil]-1,2dihidro-4H,9Himidazo[1,2,3-ij]-1,8naftiridina-4,9-diona
(Ejemplo 5A(j))
7,8-Difluoro-3,4dihidro-2H-1,4benzoxazina-6carbaldehído Preparado por (1) reducción de 7,8difluoro-3-oxo-3,4dihidro-2H-1,4benzoxazina-6carboxilato de metilo con LiAlH4 para dar (7,8-difluoro-3,4
dihidro-2H-1,4benzoxazin-6il)metanol y después (2) oxidación con MnO2))
70
Base libre MS (ES+) m/z 513/515 (MH+) Dihidrocloruro de (1R)-1-[(4-amino-1piperidinil)metil]-1,2dihidro-4H,9Himidazo[1,2,3-ij]-1,8naftiridina-4,9-diona (Ejemplo 5A(j)) 7-Cloro-3-oxo-3,4dihidro-2H-pirido[3,2b][1,4]tiazina-6carbaldehído (para la síntesis, véase el documento WO 03087098 Ej. 306(e))
71
Mono-HCl MS (ES+) m/z 453 (MH+) Dihidrocloruro de (1R)-1-[(4-amino-1piperidinil)metil]-1,2dihidro-4H,9Himidazo[1,2,3-ij]-1,8naftiridina-4,9-diona (Ejemplo 5A(j)) 6,7-Dihidro-5Htieno[3,2-b]piran-2carbaldehído (para la síntesis, véase el documento WO 2007122258 Ejemplo 88(c))
72
Mono-HCl MS (ES+) m/z 454 (MH+) (2R)-2-[(4-Amino-1piperidinil)metil]-1,2dihidro-3H,8H2a,5,8atriazaacenaftileno3,8-diona (Ejemplo 16A(j) método B) 6,7-Dihidro-5Htieno[3,2-b]piran-2carbaldehído (para la síntesis, véase el documento WO 2007122258 Ejemplo 88(c))
73
Mono-HCl MS (ES+) m/z 454 (MH+) Dihidrocloruro de (1R)-1-[(4-amino-1piperidinil)metil]-1,2dihidro-3H,8H2a,5,8atriazaacenaftileno3,8-diona (Ejemplo 13A(k) o 15(d)) 6,7-Dihidro-5Htieno[3,2-b]piran-2carbaldehído (para la síntesis, véase el documento WO 2007122258 Ejemplo 88(c))
74
Di-HCl MS (ES+) m/z 448 (MH+) Dihidrocloruro de (1R)-1-[(4-amino-1piperidinil)metil]-1,2dihidro-4H,9Himidazo[1,2,3-ij]-1,8naftiridina-4,9-diona (disponible en el mercado)
75
Di-HCl MS (ES+) m/z 492 (MH+) Dihidrocloruro de (1R)-1-[(4-amino-1piperidinil)metil]-1,2dihidro-4H,9Himidazo[1,2,3-ij]-1,8naftiridina-4,9-diona (Ejemplo 5A(j)) 4-Oxo-2,3,4,5tetrahidro-1,5benzotiazepina-7carbaldehído (para la síntesis, véase el documento WO 2004058144 Ejemplo 128(e)
76
Di-HCl MS (ES+) m/z 463 (MH+) Dihidrocloruro de (1R)-1-[(4-amino-1piperidinil)metil]-1,2dihidro-4H,9Himidazo[1,2,3-ij]-1,8naftiridina-4,9-diona
(Ejemplo 5A(j))
8-Metil-2,3-dihidro1,4-benzodioxin-6carbaldehído (preparado a partir de 8-bromo-2,3-dihidro1,4-benzodioxin-6carbaldehído (para la síntesis, véase el documento WO 2007122258 Ejemplo 31(c)) por acoplamiento de Stille
catalizado con paladio con tetrametilestaño)
77
Base libre MS (ES+) m/z 464 (MH+) Dihidrocloruro de (1R)-1-[(4-amino-1piperidinil)metil]-1,2dihidro-4H,9Himidazo[1,2,3-ij]-1,8naftiridina-4,9-diona (Ejemplo 5A(j))
3,4-Dihidro-2H-1,4benzotiazin-6carbaldehído (para la síntesis, véase el documento WO 2003087098 Ejemplo 214)
78
Di-HCl Dihidrocloruro de
(1R)-1-[(4-amino-1
MS (ES+)
piperidinil)metil]-1,2
m/z 478 (MH+)
dihidro-4H,9Himidazo[1,2,3-ij]-1,8
naftiridina-4,9-diona
(Ejemplo 5A(j))
2,3,4,5-Tetrahidro
1,5-benzotiazepin-7
carbaldehído
(preparado a partir de
4-oxo-2,3,4,5
tetrahidro-1,5
benzotiazepina-7
carboxilato de metilo
(para la síntesis,
véase el documento
WO 2007016610,
Preparación 18(c))
por tratamiento con
Borano-THF para dar
2,3,4,5-tetrahidro-1,5
benzotiazepina-7
carboxilato de metilo,
después tratamiento
de éste con LiAlH4
para dar 2,3,4,5
tetrahidro-1,5
benzotiazepin-7
ilmetanol y finalmente
tratamiento con MnO2
79
Di-HCl MS (ES+) m/z 466 (MH+) Dihidrocloruro de (1R)-1-[(4-amino-1piperidinil)metil]-1,2dihidro-4H,9Himidazo[1,2,3-ij]-1,8naftiridina-4,9-diona
(Ejemplo 5A(j))
7-Fluoro-3,4-dihidro2H-1,4-benzoxazina6-carbaldehído (preparado a partir de 7-fluoro-3-oxo-3,4dihidro-2H-1,4benzoxazina-6carbonitrilo (para la síntesis, véase el documento WO 2002056882, Ejemplo 8(b)) por tratamiento
con hidruro de diisobutilaluminio)

Preparación A: 6,7-Dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazina-3-carbaldehído
(a) 3,4,6-Tricloropiridazina Ésta se preparó mediante una ligera variación del método de Kasnar et al, 5 Nucleosides & Nucleotides (1994), 13(1-3), 459-79.
Se suspendió sal sulfato de hidrazina (51 g) en agua (250 ml), se calentó a reflujo y se añadió gota a gota anhídrido bromomaleico (90,38 g). La mezcla se calentó a reflujo durante 4 horas y después se enfrió a temperatura ambiente. La reacción se repitió con 29 g de sulfato de hidrazina, 53 g de anhídrido bromomaleico y 130 ml de
10 agua. Los precipitados se recogieron por filtración, se lavaron con agua y acetona y se secaron a vacío como un lote combinado, para proporcionar 4-bromo-1,2-dihidro-3,6piridazindiona en forma de un sólido de color blanco (113 g).
El sólido en dos lotes se trató con oxicloruro de fósforo (2 x 200 ml) y se calentó a reflujo durante 3,5 horas. La mezcla se enfrió, se evaporó y se trató azeotrópicamente con tolueno. El residuo se repartió entre diclorometano y una disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico y se extrajo dos veces más con DCM. Los extractos orgánicos se secaron y se evaporaron. Este residuo se disolvió nuevamente en diclorometano y se cromatografió sobre gel de sílice (300 g) (DCM como eluyente) para proporcionar un sólido de color blanco (101,5 g, 87%). (El análisis por LC/MS mostró aprox. 20-30% de impurezas, isómeros de bromodicloropiridazina). MS (electronebulización de iones positivos) m/z 184/185/186 (MH+), tricloropiridazina. MS (electropulverización de iones positivos) m/z 228/229/231 (MH+), bromodicloropiridazina.
(b)
2-[(3,6-Dicloro-4-piridazinil)oxi]etanol
Una solución de etilenglicol (55 ml) en tetrahidrofurano (200 ml) se trató a aproximadamente 0º C (enfriamiento en baño de hielo) con hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite, 5,9 g) durante 40 minutos. Después de que se completara la adición, se añadió en porciones 3,4,6-tricloropiridazina (27 g) que contenía isómeros de bromo-dicloropiridazina como impureza, se lavó con más cantidad de THF seco (50 ml) y la mezcla se agitó a 0º C durante 1 hora y después a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró (hasta 1/3 del volumen), después se diluyó con una disolución acuosa de bicarbonato sódico y se extrajo con cloroformo (5 veces) y acetato de etilo (3 veces). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato sódico y se evaporaron y los sólidos se separaron por filtración y se lavaron con CHCl3 (3 veces) y se secaron en una estufa de vacío durante la noche a 40º C proporcionando un sólido de color blanco (25,5 g, 83%) que contenía una pequeña cantidad de derivado de bromo (1015%). MS (electropulverización de iones positivos) m/z 209/211 (MH+). MS (electropulverización de iones positivos) m/z 255/7 (MH+), derivado de bromo.
(c)
3-Cloro-6,7-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazina
Una solución de 2-[(3,6-dicloro-4-piridazinil)oxi]etanol que contenía algo de derivado de bromo (15,46 g; 0,0703 moles) en 1,4-dioxano seco (1,2 litros) se trató en porciones con hidruro de litio (2,3 g; 0,28 moles) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora en una atmósfera de argón y después se calentó a 110º C durante una noche. La mezcla de reacción se inactivó con 1,4-dioxano húmedo y después con
agua enfriada con hielo. La disolución se evaporó hasta alcanzar la mitad del volumen, se llevó a un valor de pH 8 con ácido clorhídrico 5 M y se evaporó a sequedad. Se añadió agua y el residuo se extrajo 5 veces con cloroformo, se secó (sulfato sódico) y se evaporó para proporcionar un sólido de color blanco (12,4 g, aprox. 77%) (que contenía aprox. 15% de una especie de bromo). MS (electropulverización de iones positivos) m/z 173/5 (Cl MH+); 217/9 (Br MH+)
(d)
3-Etenil-6,7-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazina
Una solución de 3-cloro-6,7-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazina (13,6 g, 0,079 moles) que contenía aprox. 15% de una especie de bromo en dimetoxietano (400 ml) se desgasificó en una atmósfera de argón durante 10 min y después se añadieron tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (2 g), carbonato potásico (10,33 g), complejo de 2,4,6-trivinilciclotriboroxano y piridina (11,32 g) y agua (55 ml). La mezcla se calentó a 95º C durante 48 horas y se enfrió y se evaporó hasta sequedad. La mezcla se trató con una solución acuosa de bicarbonato sódico y se extrajo (5 veces) con DCM. Los extractos se secaron (sulfato de sodio), se evaporaron y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice (500 g), eluyendo con acetato de etilo – hexano al 0-100%, proporcionando el producto (6,43 g, 50%); [también algunas fracciones impuras (1,8 g)]. MS (electropulverización de iones positivos) m/z 165 (MH+).
(e)
Compuesto del título
Una solución de 3-etenil-6,7-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazina (11,58 g) en 1,4-dioxano/agua (600 ml/180 ml), se enfrió en hielo y se trató con una solución acuosa de tetraóxido de osmio (al 4% p/v, 25 ml) y peryodato sódico (43 g). Esta mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y después de 7 horas en agitación, la mezcla se evaporó a sequedad y se destiló azeotrópicamente con 1,4-dioxano. Se añadieron gel de sílice, 1,4-dioxano y cloroformo y la mezcla se evaporó a sequedad durante una noche, después se añadió a una columna de sílice (400 g) y se purificó por cromatografía, eluyendo con cloroformo y después con acetato de etilo en hexano al 0-100% para proporcionar un sólido de color blanco (7,55 g, 64%). MS (electropulverización de iones positivos) m/z 167 (MH+). Actividad Biológica Análisis de la actividad antimicrobiana:
La actividad antimicrobiana en células enteras se determinó mediante microdilución de caldo utilizando el procedimiento recomendado por el Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI), Documento M7-A7, "Methods for Dilution Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically". Los compuestos se ensayaron en diluciones dobles seriadas en un intervalo desde 0,016 hasta 16 mcg/ml.
Se determinó la concentración mínima inhibidora (MIC) como la concentración más baja de compuesto que inhibía el crecimiento visible. Se utilizó un lector de espejo para ayudar a determinar el punto final de la MIC.
Los compuestos se evaluaron contra organismos Gram-positivos, seleccionados entre Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Enterococcus faecalis y Enterococcus faecium.
Además, los compuestos se evaluaron contra organismos Gram-negativos seleccionados entre Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Proteus mirabilis, Enterobacter cloacae, Enterobacter aerogenes, Klebsiella pneumoniae y Stenotrophomonas maltophilia.
Cada uno de los Ejemplos mostrados, que se han identificado en la presente solicitud, excepto los Ejemplos 71-73 y 76-79, se ensayó en al menos una forma de sal
o base libre ejemplificada. A menos que se indique otra cosa, los Ejemplos ensayados tenían un valor de MIC � 2µg/ml contra una cepa de al menos uno de los organismos indicados anteriormente, con la excepción del Ejemplo 9, que tenía un valor de MIC � 4µg /ml frente a una cepa de al menos uno de los organismos indicados anteriormente. Para al menos una cepa de cada organismo indicado anteriormente, al menos un Ejemplo tenía una MIC � 2µg/ml. Ensayo de inhibición de Mycobacterium tuberculosis H37Rv
La medición de la concentración mínima inhibidora (CMI) de cada compuesto ensayado se realizó en placas de microtitulación de poliestireno de fondo plano de 96 pocillos. Se realizaron diez diluciones a la mitad en DMSO puro, comenzando en 400 µM. Se añadieron cinco µl de estas disoluciones de fármaco a 95 µl de medio Middlebrook 7H9 (líneas A-H, filas 1-10 de la distribución de la placa). Se usó isoniazida como control positivo, se prepararon 8 diluciones dobles de isoniazida comenzando a 160 µg x ml-1 y se añadieron 5 µl de esta curva de control a 95 µl de Middlebrook 7H9 (Difco Ref. de catálogo 271310) + medio ADC (Becton Dickinson Ref. de catálogo 211887). (fila 11, líneas A-H). Se añadieron cinco µl de DMSO puro a la fila 12 (testigos de crecimiento y blanco).
El inóculo se estandarizó hasta aproximadamente 1 x 107 cfu/ml y se diluyó a una concentración de 1 a 100 en medio Middlebrook 7H9+ADC y Tween 80 al 0,025% (Sigma P4780) para producir el inóculo final de la cepa H37Rv (ATCC25618). Se añadieron cien µl de este inóculo a toda la placa excepto a los pocillos G-12 y H-12 (testigos del blanco). Se colocaron todas las placas en una caja herméticamente cerrada para evitar que los pocillos periféricos se secasen, y se incubaron a 37º C sin agitación durante seis días. Se preparó una disolución de resazurina disolviendo un comprimido de resazurina (comprimidos de Resazurina para ensayos de leche;
5 referencia 330884Y de VWR International Ltd.) en 30 ml de PBS (solución salina tamponada con fosfato) estéril. Se añadieron a cada pocillo 25 µl de esta disolución. Se midió la fluorescencia (Spectramax M5 Molecular Devices, excitación 530 nm, emisión 590 nm) después de 48 horas para determinar el valor de la CMI.
Los Ejemplos 1-4, 5A, 6A, 7-9, 12, 13A, 14, 15, 16A, 17A, 19A, 20, 23-32, 34,
10 37-44, 46-50, 53-57, 59 y 63 se ensayaron en el ensayo de inhibición de Mycobacterium tuberculosis H37Rv. Los Ejemplos 2, 4, 5A, 6A, 7, 8, 12, 13A, 14, 16A, 19A, 20, 23-26, 28-32, 34, 37, 39, 40, 42, 44, 46, 49, 50, 56, 59 y 63 mostraron un valor de MIC menor de 2,0 µg/ml. Los Ejemplos 4, 5A, 7, 8, 12, 13A, 14, 16A, 19A, 25, 26, 30-32, 37, 40, 49, 50 y 56 mostraron un valor de MIC de 1,0 µg/ml o menor.
15

Claims (20)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Uncompuesto defórmula(I)o unasalfarmacéuticamenteaceptabley/o N-óxido delmismo:
    imagen1
    5 en donde: Z1 y Z2 se seleccionan independientemente entre CH y N; R1a y R1b se seleccionan independientemente entre hidrógeno; halógeno; ciano; alquilo (C1-6); alquiltio(C1-6); trifluorometilo; trifluorometoxi; carboxi; hidroxi opcionalmente sustituido con alquilo(C1-6) o alquilo(C 1-6)substituido de alcoxi(C1-6); alquilo(C1-6)
    10 sustituido con alcoxi(C1-6); hidroxialquilo(C1-6); un grupo amino opcionalmente N-sustituido con uno o dos grupos alquilo(C1-6), formilo, alquilcarbonilo(C1-6) o alquilsulfonilo(C1-6); y aminocarbonilo donde el grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo(C1-4); con la condición de que R1a es H cuando Z2 es N, y R1b es H cuando Z1 es N;
    15 R2 es hidrógeno, o alquilo(C1-4), o junto con R6 forma Y como se define a continuación; A es un grupo (i):
    imagen2
    en los que: R3 es como se ha definido para R1a y R1b o es oxo y n es 1 ó 2:
    o A es un grupo (ii)
    imagen3
    en donde: W1, W2 y W3 son CR4R8
    o W2 y W3 son CR4R8 y W1 representa un enlace entre W3 y N. X es O, CR4R8 o NR6; un R4 es como se define para R1a y R1b y los restantes y R8 son hidrógeno o un
    R4 y R8 son conjuntamente oxo y los restantes son hidrógeno; 5 R6 es hidrógeno o alquilo(C1-6); o junto con R2 forma Y; R7 es hidrógeno; halógeno; hidroxi opcionalmente sustituido con alquilo(C1-6); o alquilo(C1-6); Y es CR4R8CH2; CH2CR4R8; (C=O); CR4R8; CR4R8(C=O); o (C=O)CR4R8;
    o cuando X es CR4R8, R8 y R7 juntos representan un enlace;
    10 U se selecciona de CO y CH2 y R5 es un sistema de anillos bicíclico, carbocíclico o heterocíclico, opcionalmente sustituido (B):
    imagen1
    que contiene hasta cuatro heteroátomos en cada anillo, en el que 15 al menos uno de los anillos (a) y (b) es aromático; X1 es C o N cuando forma parte de un anillo aromático, o CR14 cuando forma parte de un anillo no aromático; X2 es N, NR13, O, S(O)x, CO o CR14 cuando forma parte de un anillo aromático
    o no aromático, o puede ser además CR14R15 cuando forma parte de un anillo no
    20 aromático; X3 y X5 son independientemente N o C; Y1 es un grupo conector de 0 a 4 átomos, cada uno de cuyos átomos se
    selecciona independientemente de N, NR13, O, S(O)x, CO y CR14 cuando forma parte de un anillo aromático o no aromático o puede ser además CR14R15 cuando forma 25 parte de un anillo no aromático;
    Y2 es un grupo conector de 2 a 6 átomos, en el que cada átomo de Y2 se selecciona independientemente entre N, NR13, O, S(O)x, CO, CR14 cuando forma parte de un anillo aromático o no aromático, o puede ser adicionalmente CR14R15 cuando forma parte de un anillo no aromático;
    30 cada uno de R14 y R15 se selecciona independientemente de: H; alquiltio(C1-4); halógeno; carboxi-alquilo(C1-4); alquilo(C1-4); alcoxicarbonilo(C1-4); alquilcarbonilo(C1-4); alcoxi(C1-4) alquilo(C1-4); hidroxi; hidroxialquilo(C1-4); alcoxi(C1-4); nitro; ciano; carboxi; amino o aminocarbonilo opcionalmente mono o disustituido con alquilo(C1-4); o
    R14 y R15 juntos pueden representar oxo;
    cada R13 es independientemente H; trifluorometilo; alquilo(C1-4) opcionalmente sustituido con hidroxi, alcoxi(C1-6), alquiltio(C1-6), halógeno o trifluorometilo; alquenilo(C2-4); alcoxicarbonilo(C1-4); alquilcarbonilo(C1-4); alquilsulfonilo(C1-6); aminocarbonilo en el que el grupo amino está opcionalmente mono o disustituido con alquilo(C1-4); y
    cada x es independientemente 0, 1 ó 2.
  2. 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que:
    (i)
    Z1 y Z2 son ambos CH;
    (ii)
    Z1 es N y Z2 es CH; o
    (iii) Z1 es CH y Z2 es N.
  3. 3.
    Un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en el que R1a es hidrógeno y R1b es hidrógeno.
  4. 4.
    Un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en el que A es (ia), n es 1 y R3 es H o hidroxi en la posición 3, A es (ii), X es CR4R8 y R8 es H y R4 es H o OH, o A es (ii), Xes O, R7 es H y cada uno de W1, W2 y W3 es
    CH2.
  5. 5.
    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en el que A es piperidin-4-ilo o pirrolidin-4-ilmetilo.
  6. 6.
    Un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación anterior en el que U es CH2.
  7. 7.
    Un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en el que R5 es un anillo heterocíclico aromático (B) que tiene 8-11 átomos en el anillo, incluyendo 2-4 heteroátomos de los que al menos uno es N o NR13, donde Y2 contiene 2-3 heteroátomos, uno de los cuales es S y 1-2 son N, con un N unido a X3, o el anillo heterocíclico (B) tiene el anillo aromático (a) seleccionado entre benzo pirido, piridazino y pirimidino opcionalmente sustituido, y el anillo
    (b) no aromático e Y2 tiene 3-5 átomos, incluyendo al menos un heteroátomo, con O, S, CH2 o NR13 unido a X5, donde R13 es distinto de hidrógeno, y NHCO unido mediante N a X3, u O, S, CH2 o NH unido a X3.
  8. 8. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que R5 se selecciona entre: 3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-ilo 3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ilo 2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilo [1,3]oxatiolo[5,4-c]piridin-6-ilo 6-fluoro-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-7-ilo 2,3-dihidro[1,4]oxatiino[2,3-c]piridin-7-ilo 3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-c]piridin-6-ilo 5-fluoro-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-7-ilo 5-carbonitro-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-7-ilo 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilo.
  9. 9. Un compuesto según la reivindicación 1, seleccionado entre: 1-({4-[(2,3-Dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-1,2dihidro-3H,8H-2a,5,8a-triazaacenaftileno-3,8-diona; 1-({4-[([1,3]Oxatiolo[5,4-c]piridin-6-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-1,2-dihidro-4H,9Himidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridina-4,9-diona; 1-({4-[(2,3-Dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-1,2dihidro-4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridina-4,9-diona; 1-({4-[(7-Bromo-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ilmetil)amino]-1piperidinil}metil)-1,2-dihidro-4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridina-4,9-diona; (1R)-1-({4-[([1,3]Oxatiolo[5,4-c]piridin-6-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-1,2-dihidro4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridina-4,9-diona; (1R)-1-({4-[(2,3-Dihidro[1,4]oxatiino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-1,2dihidro-4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridina-4,9-diona; (1R)-1-({4-[(5,6,7,8-Tetrahidro-3-isoquinolinilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-1,2dihidro-4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridina-4,9-diona; (1R)-1-({4-[(6,7-Dihidro-5H-ciclopenta[c]piridin-3-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-1,2dihidro-4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridina-4,9-diona; (1R)-1-({4-[(1,3-Dihidrofuro[3,4-c]piridin-6-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-1,2-dihidro4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridina-4,9-diona; (1R)-1-({4-[(3,4-Dihidro-2H-pirano[2,3-c]piridin-6-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-1,2dihidro-4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridina-4,9-diona; 7-[({1-[(4,9-Dioxo-1,2-dihidro-4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridin-1-il)metil]-4piperidinil}amino)metil]-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-carbonitrilo; 1-[(4-{[(3-Oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzotiazin-6-il)metil]amino}-1-piperidinil)metil]-1,2dihidro-4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridina-4,9-diona; (1R)-1-({4-[([1,3]Oxatiolo[5,4-c]piridin-6-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-1,2-dihidro3H,8H-2a,5,8a-triazaacenaftileno-3,8-diona; (1R)-1-({4-[(2,3-Dihidro[1,4]oxatiino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-1,2dihidro-3H,8H-2a,5,8a-triazaacenaftileno-3,8-diona; (1R)-1-({4-[(2,3-Dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-1,2dihidro-3H,8H-2a,5,8a-triazaacenaftileno-3,8-diona; (2R)-2-({4-[([1,3]Oxatiolo[5,4-c]piridin-6-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-1,2-dihidro3H,8H-2a,5,8a-triazaacenaftileno-3,8-diona; (2S)-2-({4-[([1,3]Oxatiolo[5,4-c]piridin-6-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-1,2-dihidro3H,8H-2a,5,8a-triazaacenaftileno-3,8-diona; 2-({4-[([1,3]Oxatiolo[5,4-c]piridin-6-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-1,2-dihidro-3H,8H2a,5,8a-triazaacenaftileno-3,8-diona; (2R)-2-({4-[(2,3-Dihidro[1,4]oxatiino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-1,2dihidro-3H,8H-2a,5,8a-triazaacenaftileno-3,8-diona; 2-({4-[(2,3-Dihidro[1,4]oxatiino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-1,2dihidro-3H,8H-2a,5,8a-triazaacenaftileno-3,8-diona; (2S)-2-({4-[(2,3-Dihidro[1,4]oxatiino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-1,2dihidro-3H,8H-2a,5,8a-triazaacenaftileno-3,8-diona; 2-({4-[(2,3-Dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-1,2dihidro-3H,8H-2a,5,8a-triazaacenaftileno-3,8-diona; (1R)-1-({4-[(2,3-Dihidro[1,4]oxatiino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-4-metil-1piperidinil}metil)-1,2-dihidro-4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridina-4,9-diona; (1R)-1-({4-Metil-4-[([1,3]oxatiolo[5,4-c]piridin-6-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-1,2dihidro-4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridina-4,9-diona; (2R)-2-({4-[(2,1,3-Benzotiadiazol-5-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-1,2-dihidro-3H,8H2a,5,8a-triazaacenaftileno-3,8-diona; (2R)-2-[(4-{[(7-Fluoro-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)metil]amino}-1-piperidinil)metil]1,2-dihidro-3H,8H-2a,5,8a-triazaacenaftileno-3,8-diona; (2R)-2-({4-[(3,4-Dihidro-2H-[1,4]oxatiepino[2,3-c]piridin-8-ilmetil)amino]-1piperidinil}metil)-1,2-dihidro-3H,8H-2a,5,8a-triazaacenaftileno-3,8-diona; (2R)-2-({4-[([1,3]Oxatiolo[4,5-c]piridin-6-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-1,2-dihidro3H,8H-2a,5,8a-triazaacenaftileno-3,8-diona; (2R)-2-[(4-{[(3-Oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-il)metil]amino}-1piperidinil)metil]-1,2-dihidro-3H,8H-2a,5,8a-triazaacenaftileno-3,8-diona; (1R)-1-({4-[(2,3-Dihidro-1,4-benzodioxin-6-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-1,2-dihidro4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridina-4,9-diona; (1R)-1-[(4-{[(8-Fluoro-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)metil]amino}-1-piperidinil)metil]1,2-dihidro-4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridina-4,9-diona; (1R)-1-[(4-{[(7-Cloro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-il)metil]amino}-1piperidinil)metil]-1,2-dihidro-4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridina-4,9-diona; (1R)-1-[(4-{[(4-Cloro-7-oxo-6,7-dihidro-1H-pirimido[5,4-b][1,4]oxazin-2-il)metil]amino}-1piperidinil)metil]-1,2-dihidro-4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridina-4,9-diona; (1R)-1-[(4-{[(7-Oxo-6,7-dihidro-1H-pirimido[5,4-b][1,4]tiazin-2-il)metil]amino}-1piperidinil)metil]-1,2-dihidro-4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridina-4,9-diona; (1R)-1-({4-[(1,2,3-Benzotiadiazol-5-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-1,2-dihidro-4H,9Himidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridina-4,9-diona; (1R)-1-({4-[(2,3-Dihidro-1-benzofuran-5-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-1,2-dihidro4H,9H imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridina-4,9-diona; (1R)-1-({4-[(3,4-Dihidro-2H-pirano[2,3-c]piridin-6-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-1,2dihidro-3H,8H-2a,5,8a-triazaacenaftileno-3,8-diona; (1R)-1-({4-[(2,3-Dihidrofuro[2,3-c]piridin-5-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-1,2-dihidro3H,8H-2a,5,8a-triazaacenaftileno-3,8-diona; (2R)-2-({4-[(2,3-Dihidro-1,4-benzodioxin-6-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-1,2-dihidro3H,8H-2a,5,8a-triazaacenaftileno-3,8-diona; (2R)-2-[(4-{[(8-Fluoro-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)metil]amino}-1-piperidinil)metil]1,2-dihidro-3H,8H-2a,5,8a-triazaacenaftileno-3,8-diona; 7-{[(1-{[(2R)-3,8-Dioxo-1,2-dihidro-3H,8H-2a,5,8a-triazaacenaftilen-2-il]metil}-4piperidinil)amino]metil}-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-carbonitrilo; (2R)-2-({4-[(2,3-Dihidrofuro[2,3-c]piridin-5-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-1,2-dihidro3H,8H-2a,5,8a-triazaacenaftileno-3,8-diona; (1R)-1-({4-[(2,3-Dihidro-1,4-benzodioxin-6-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-1,2-dihidro3H,8H-2a,5,8a-triazaacenaftileno-3,8-diona; (1R)-1-({4-[([1,2,5]Tiadiazolo[3,4-b]piridin-6-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-1,2dihidro-4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridina-4,9-diona; (1R)-1-[(4-{[(4-Fluoro-1H-bencimidazol-2-il)metil]amino}-1-piperidinil)metil]-1,2-dihidro4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridina-4,9-diona; (1R)-1-[((2,S)-2-{[([1,3]Oxatiolo[5,4-c]piridin-6-ilmetil)amino]metil}-4-morfolinil)metil]1,2-dihidro-4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridina-4,9-diona; (1R)-1-{[(2S)-2-({[(7-Cloro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6il)metil]amino}metil)-4-morfolinil]metil}-1,2-dihidro-4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8naftiridina-4,9-diona; (2R)-2-({4-[([1,2,5]Tiadiazolo[3,4-b]piridin-6-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-1,2dihidro-3H,8H-2a,5,8a-triazaacenaftileno-3,8-diona; (1R)-1-({4-[(3,4-Dihidro-2H-cromen-7-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-1,2-dihidro4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridina-4,9-diona; (1R)-1-({4-[(2,3-Dihidro-1-benzofuran-6-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-1,2-dihidro4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridina-4,9-diona; (1R)-1-({4-[(3,4-Dihidro-2H-cromen-6-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-1,2-dihidro4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridina-4,9-diona; (2R)-2-[(4-{[(5-Fluoro-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)metil]amino}-1-piperidinil)metil]1,2-dihidro-3H,8H-2a,5,8a-triazaacenaftileno-3,8-diona; (1R)-1-{[(2S)-2-({[(7-fluoro-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)metil]amino}metil)-4morfolinil]metil}-1,2-dihidro-4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridina-4,9-diona; (1R)-1-[((3S)-3-{[([1,3]Oxatiolo[5,4-c]piridin-6-ilmetil)amino]metil}-1-pirrolidinil)metil]1,2-dihidro-4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridina-4,9-diona; 7-{[(1-{[(1R)-3,8-Dioxo-1,2-dihidro-3H,8H-2a,5,8a-triazaacenaftilen-1-il]metil}-4piperidinil)amino]metil}-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-carbonitrilo; (1R)-1-[(4-{[(7-Fluoro-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)metil]amino}-1-piperidinil)metil]1,2-dihidro-3H,8H-2a,5,8a-triazaacenaftileno-3,8-diona; (1R)-1-[(4-{[(8-Fluoro-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)metil]amino}-1-piperidinil)metil]1,2-dihidro-3H,8H-2a,5,8a-triazaacenaftileno-3,8-diona; (1R)-1-[(4-{[(2-Oxo-2H-cromen-7-il)metil]amino}-1-piperidinil)metil]-1,2-dihidro-4H,9Himidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridina-4,9-diona; (1R)-1-[(4-{[(7-Cloro-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-il)metil]amino}-1piperidinil)metil]-1,2-dihidro-4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridina-4,9-diona; (1R)-1-[(4-{(7-Cloro-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-il)metil]amino}-1piperidinil)metil]-1,2-dihidro-4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridina-4,9-diona; (1R)-1-({4-[(3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)1,2-dihidro-4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridina-4,9-diona; 1-[(4-{[(2,3-Dihidro[1,4]oxatiino[2,3-c]piridin-7-il)metil]amino}-1-piperidinil)metil]-1,2dihidro-4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridina-4,9-diona; 1-({4-[([1,3]Oxatiolo[5,4-c]piridin-6-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-1,2-dihidro-4H,9Himidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridina-4,9-diona;
    o una base libre de un compuesto de la Tabla 1 :
    Estructuras
    imagen1
    imagen1
    imagen1
    ; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
  10. 10. (2R)-2-({4-[(3,4-Dihidro-2H-pirano[2,3-c]piridin-6-ilmetil)amino]-1
    piperidinil}metil)-1,2-dihidro-3H,8H-2a,5,8a-triazaacenaftileno-3,8-diona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
  11. 11.
    Hidrocloruro de (2R)-2-({4-[(3,4-Dihidro-2H-pirano[2,3-c]piridin-6ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-1,2-dihidro-3H,8H-2a,5,8a-triazaacenaftileno3,8-diona.
  12. 12.
    El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en la preparación de un medicamento para uso en el tratamiento de infecciones bacterianas en mamíferos.
  13. 13.
    El uso según la reivindicación 12, en el tratamiento de infecciones del tracto respiratorio superior e inferior, piel y tejido blando, infecciones del tracto urinario y/o tuberculosis.
  14. 14.
    El uso de un compuesto según la reivindicación 10 u 11 en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de infecciones bacterianas en mamíferos, en donde la infección bacteriana está causada por un organismo gram positivo seleccionado de Estafilococus aureus, Estreptococus
    pneumoniae, Estreptococus piogenes, Enterococus faecalis y Enterococus
    faecium; o un organismo Gram-negativo seleccionado de Haemofilus influenzae, Moraxella catarralis, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Proteus mirabilis, Enterobacter cloacae, Enterobacter aerogenes, Klebsiella
    pneumoniae y Estenotrofomonas maltofilia; o Micobacterium tuberculosis.
  15. 15.
    Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, para uso en terapia.
  16. 16.
    Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, para uso en el tratamiento de infecciones bacterianas en mamíferos.
  17. 17.
    Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
  18. 18.
    Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según la reivindicación 10 o 11 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
  19. 19. Un compuesto de fórmula (IIIA):
    imagen1
    fórmula (IIIB):
    imagen1
    o fórmula (8):
    imagen4
    en la que L es -A-N(R20)R2' y R20 es hidrógeno, R2' es R2 o un grupo convertible a él y A, R2, R1a y R1b son como se definieron en la reivindicación 1.
  20. 20. (2R)-2-[(4-Amino-1-piperidinil)metil]-1,2-dihidro-3H,8H-2a,5,8atriazaacenaftileno-3,8-diona.
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