JP2010521518A - 化合物 - Google Patents
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Abstract
本発明は、三環式含窒素化合物および抗菌剤としてのその使用に関する。
Description
本発明は、新規化合物、それを含有する組成物および結核の治療を含む抗菌剤としてのその使用に関する。
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本発明は、式(I):
[式中:
Z1およびZ2は、一緒になってCH=CHまたはSであるか、またはZ1はOであり、Z2はCH2であり;
R1aおよびR1bは、独立して、水素;ハロゲン;シアノ;(C1−6)アルキル;(C1−6)アルキルチオ;トリフルオロメチル;トリフルオロメトキシ;カルボキシ;(C1−6)アルキルまたは(C1−6)アルコキシ−置換(C1−6)アルキルにより置換されていてもよいヒドロキシ;(C1−6)アルコキシ−置換(C1−6)アルキル;ヒドロキシ(C1−6)アルキル;1または2個の(C1−6)アルキル、ホルミル、(C1−6)アルキルカルボニルまたは(C1−6)アルキルスルホニル基によりN置換されていてもよいアミノ基;またはアミノ基が(C1−4)アルキルにより置換されていてもよいアミノカルボニルから選択され;
R2は水素、または(C1−4)アルキルであるか、あるいは一緒になってR6は下記Yを形成し;
Aは基(i):
(式中、R3は、R1aまたはR1bと同意義であるか、あるいはオキソであり、nは1または2である)
であるか、または
Aは基(ii):
(式中、W1、W2およびW3はCR4R8であるか;
あるいは、W2およびW3はCR4R8であり、W1は、W3およびN間の結合を意味し;
XはO、CR4R8、またはNR6であり;
1個のR4は、R1aおよびR1bと同意義であり、残りおよびR8は水素であるか、あるいは1個のR4およびR8は一緒になってオキソであり、残りは水素であり;
R6は、水素または(C1−6)アルキルであるか;または、R2と一緒になってYを形成し;
R7は、水素;ハロゲン;(C1−6)アルキルにより置換されていてもよいヒドロキシ;または(C1−6)アルキルである)
であり;
Yは、CR4R8CH2;CH2CR4R8;(C=O);CR4R8;CR4R8(C=O);または(C=O)CR4R8であり;
あるいは、XがCR4R8である場合、R8およびR7は一緒なって結合を意味し;
Uは、COおよびCH2から選択され;
R5は、環(a)および(b)の少なくとも1つが芳香環であり、置換されていてもよい二環式炭素環または個々の環中に4個までのヘテロ原子を含有する複素環系(B):
であり;
X1は、芳香環の一部である場合、CまたはNであるか、あるいは非芳香環の一部である場合CR14であり;
X2は、芳香環または非芳香環の一部である場合、N、NR13、O、S(O)x、COまたはCR14であるか、あるいは、非芳香環の一部である場合、さらにCR14R15であってもよく;
X3およびX5は、独立して、NまたはCであり;
Y1は0〜4個の原子のリンカー基であり、個々の原子は、独立して、芳香環または非芳香環の一部である場合、N、NR13、O、S(O)x、COおよびCR14から選択され、または非芳香環の一部である場合、さらにCR14R15であってもよく;
Y2は、2〜6個の原子のリンカー基であり、Y2の個々の原子は、独立して、芳香環または非芳香環の一部である場合、N、NR13、O、S(O)x、CO、CR14から選択され、または非芳香環の一部である場合、さらにCR14R15であってもよく;
R14およびR15は、各々独立して、H;(C1−4)アルキルチオ;ハロ;カルボキシ(C1−4)アルキル;(C1−4)アルキル;(C1−4)アルコキシカルボニル;(C1−4)アルキルカルボニル;(C1−4)アルコキシ(C1−4)アルキル;ヒドロキシ;ヒドロキシ(C1−4)アルキル;(C1−4)アルコキシ;ニトロ;シアノ;カルボキシ;(C1−4)アルキルによりモノまたはジ置換されていてもよいアミノから選択されるか;または
R14およびR15は一緒になってオキソを意味し;
R13は、各々独立して、H;トリフルオロメチル;ヒドロキシ、(C1−6)アルコキシ、(C1−6)アルキルチオ、ハロまたはトリフルオロメチルにより置換されていてもよい(C1−4)アルキル;(C2−4)アルケニル;(C1−4)アルコキシカルボニル;(C1−4)アルキルカルボニル;(C1−6)アルキルスルホニル;アミノ基が(C1−4)アルキルによりモノまたはジ置換されていてもよい、アミノカルボニルであり;
xは、各々独立して、0、1または2であり;
R9は水素またはヒドロキシである]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩および/またはN−オキシドを提供する。
Z1およびZ2は、一緒になってCH=CHまたはSであるか、またはZ1はOであり、Z2はCH2であり;
R1aおよびR1bは、独立して、水素;ハロゲン;シアノ;(C1−6)アルキル;(C1−6)アルキルチオ;トリフルオロメチル;トリフルオロメトキシ;カルボキシ;(C1−6)アルキルまたは(C1−6)アルコキシ−置換(C1−6)アルキルにより置換されていてもよいヒドロキシ;(C1−6)アルコキシ−置換(C1−6)アルキル;ヒドロキシ(C1−6)アルキル;1または2個の(C1−6)アルキル、ホルミル、(C1−6)アルキルカルボニルまたは(C1−6)アルキルスルホニル基によりN置換されていてもよいアミノ基;またはアミノ基が(C1−4)アルキルにより置換されていてもよいアミノカルボニルから選択され;
R2は水素、または(C1−4)アルキルであるか、あるいは一緒になってR6は下記Yを形成し;
Aは基(i):
であるか、または
Aは基(ii):
あるいは、W2およびW3はCR4R8であり、W1は、W3およびN間の結合を意味し;
XはO、CR4R8、またはNR6であり;
1個のR4は、R1aおよびR1bと同意義であり、残りおよびR8は水素であるか、あるいは1個のR4およびR8は一緒になってオキソであり、残りは水素であり;
R6は、水素または(C1−6)アルキルであるか;または、R2と一緒になってYを形成し;
R7は、水素;ハロゲン;(C1−6)アルキルにより置換されていてもよいヒドロキシ;または(C1−6)アルキルである)
であり;
Yは、CR4R8CH2;CH2CR4R8;(C=O);CR4R8;CR4R8(C=O);または(C=O)CR4R8であり;
あるいは、XがCR4R8である場合、R8およびR7は一緒なって結合を意味し;
Uは、COおよびCH2から選択され;
R5は、環(a)および(b)の少なくとも1つが芳香環であり、置換されていてもよい二環式炭素環または個々の環中に4個までのヘテロ原子を含有する複素環系(B):
X1は、芳香環の一部である場合、CまたはNであるか、あるいは非芳香環の一部である場合CR14であり;
X2は、芳香環または非芳香環の一部である場合、N、NR13、O、S(O)x、COまたはCR14であるか、あるいは、非芳香環の一部である場合、さらにCR14R15であってもよく;
X3およびX5は、独立して、NまたはCであり;
Y1は0〜4個の原子のリンカー基であり、個々の原子は、独立して、芳香環または非芳香環の一部である場合、N、NR13、O、S(O)x、COおよびCR14から選択され、または非芳香環の一部である場合、さらにCR14R15であってもよく;
Y2は、2〜6個の原子のリンカー基であり、Y2の個々の原子は、独立して、芳香環または非芳香環の一部である場合、N、NR13、O、S(O)x、CO、CR14から選択され、または非芳香環の一部である場合、さらにCR14R15であってもよく;
R14およびR15は、各々独立して、H;(C1−4)アルキルチオ;ハロ;カルボキシ(C1−4)アルキル;(C1−4)アルキル;(C1−4)アルコキシカルボニル;(C1−4)アルキルカルボニル;(C1−4)アルコキシ(C1−4)アルキル;ヒドロキシ;ヒドロキシ(C1−4)アルキル;(C1−4)アルコキシ;ニトロ;シアノ;カルボキシ;(C1−4)アルキルによりモノまたはジ置換されていてもよいアミノから選択されるか;または
R14およびR15は一緒になってオキソを意味し;
R13は、各々独立して、H;トリフルオロメチル;ヒドロキシ、(C1−6)アルコキシ、(C1−6)アルキルチオ、ハロまたはトリフルオロメチルにより置換されていてもよい(C1−4)アルキル;(C2−4)アルケニル;(C1−4)アルコキシカルボニル;(C1−4)アルキルカルボニル;(C1−6)アルキルスルホニル;アミノ基が(C1−4)アルキルによりモノまたはジ置換されていてもよい、アミノカルボニルであり;
xは、各々独立して、0、1または2であり;
R9は水素またはヒドロキシである]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩および/またはN−オキシドを提供する。
一の態様において、Z1およびZ2は一緒になってCH=CHまたはSである。
本発明はまた、哺乳動物、特にヒトの結核を含む細菌感染症の治療方法であって、該治療を必要とする哺乳動物に、有効量の式(I)で示される化合物、またはその医薬上許容される塩および/またはN−オキシドを投与することを含む方法を提供する。
本発明はまた、哺乳動物における結核を含む細菌感染症の治療に用いるために医薬の製造における、式(I)で示される化合物、またはその医薬上許容される塩および/またはN−オキシドの使用を提供する。
本発明はまた、式(I)で示される化合物、またはその医薬上許容される塩および/またはN−オキシド、および医薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
特定の態様において、R1aおよびR1bは、各々独立して、水素、(C1−4)アルコキシ、(C1−4)アルキルチオ、(C1−4)アルキル、シアノ、カルボキシ、ヒドロキシメチルまたはハロゲンであり;より具体的には、水素、メトキシ、メチル、シアノ、またはハロゲンである。
ある具体例において、1個のR1aおよびR1b基は、水素以外である。特定の具体例において、Z1およびZ2は一緒になってCH=CHであり、R1aはフルオロまたはメトキシであり、R1bは水素であるか、あるいはZ1およびZ2は一緒になってSであり、R1aはフルオロまたはクロロであり、R1bは水素である。別の具体例において、Z1およびZ2は一緒になって、CH2Oを意味し、R1aはフルオロであり、R1bは水素である。
別の具体例において、R1aおよびR1bは両方水素である。
特定の態様において、R2は水素である。
特定の態様において、R2は水素である。
R3の具体的な例としては、水素;置換されていてもよいヒドロキシ;置換されていてもよいアミノ;ハロゲン;(C1−4)アルキル;1−ヒドロキシ−(C1−4)アルキル;置換されていてもよいアミノカルボニルが挙げられる。より具体的には、R3基は水素;CONH2;1−ヒドロキシアルキル例えば、CH2OH;置換されていてもよいヒドロキシ、例えばメトキシ;置換されていてもよいアミノ;およびハロゲンであり、特に、フルオロである。最も特別には、R3は水素、ヒドロキシまたはフルオロである。
特定の態様において、Aが(ia)である場合、nは1である。さらなる態様において、R3は3−または4−位にある。さらに特別な態様において、Aは(ia)であり、nは1であり、R3は3−位にあり、より具体的には、NR2基に対してcis位にある。
特定の具体例において、Aは基(ia)であり、ここに、nは1であり、R3は水素またはヒドロキシである。
特定の具体例において、Aは基(ia)であり、ここに、nは1であり、R3は水素またはヒドロキシである。
より特別には、Aが3−ヒドロキシ−ピペリジン−4−イルである場合、立体配置は(3R,4S)または(3S,4R)である。
別として、より特別には、Aがピペリジン−4−イルである場合、立体配置は(3R,4S)である。
特定の態様において、Aが(ii)である場合、XはCR4R8であり、R8はHであり、R4はHまたはOHである。より具体的には、R4がOHである場合、これはR7のtransにある。さらなる態様において、W1は結合である。別の態様において、R7はHである。さらなる態様において、W1は結合であり、W2およびW3は両方CH2であり、R7はHである。Aが4−ヒドロキシピロリジン−3−イルメチルである場合、特定の態様において、立体配置は(3S、4S)である。
特定の態様において、Aが(ii)である場合、XはOであり、R7はHであり、W1、W2およびW3は、各々、CH2である。
ある具体例において、UはCH2である。
ある具体例において、R5は、少なくとも1つがNまたはNR13である2〜4個のヘテロ原子を含む8〜11個の環原子を有する芳香族ヘテロサイクリック環(B)であり、特定の具体例において、Y2は2〜3個のヘテロ原子を含有し、これらの1つがSであり、1〜2個がNであり、1個のN原子がX3に結合している。
ある具体例において、R5は、少なくとも1つがNまたはNR13である2〜4個のヘテロ原子を含む8〜11個の環原子を有する芳香族ヘテロサイクリック環(B)であり、特定の具体例において、Y2は2〜3個のヘテロ原子を含有し、これらの1つがSであり、1〜2個がNであり、1個のN原子がX3に結合している。
別の具体例において、ヘテロサイクリック環(B)は、置換されていてもよいベンゾ、ピリド、ピリダジノおよびピリミジノから選択される芳香環(a)および非芳香環(b)を有し、Y2は3〜5個の原子、より特別には4個の原子を有し、少なくとも1つはテロ原子であり、O、S、CH2またはNR13(ここに、R13は水素以外である)でX5に結合し、Nを介してNHCOでX3に結合しているか、あるいはO、S、CH2またはNHでX3に結合する。特定の態様において、環(a)は、芳香族窒素を含有し、より特別には、環(a)はピリジンまたはピラジンである。
環(B)の例としては置換されていてもよい以下の基が挙げられる:
(a)および(b)芳香族
1H−ピロロ[2,3−b]−ピリジン−2−イル、1H−ピロロ[3,2−b]−ピリジン−2−イル、3H−イミダゾ[4,5−b]−ピリド−2−イル、3H−キナゾリン−4−オン−2−イル、ベンズイミダゾール−2−イル、ベンゾ[1,2,3]−チアジアゾール−5−イル、ベンゾ[1,2,5]−オキサジアゾール−5−イル、ベンゾフロ−2−イル、ベンゾチアゾール−2−イル、ベンゾ[b]チオフェン−2−イル、ベンゾキサゾール−2−イル、クロメン−4−オン−3−イル、イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル、イミダゾ−[1,2−a]−ピリミジン−2−イル、インドール−2−イル、インドール−6−イル、イソキノリン−3−イル、[1,8]−ナフチリジン−3−イル、オキサゾロ[4,5−b]−ピリジン−2−イル、キノリン−2−イル、キノリン−3−イル、キノキサリン−2−イル、ナフタレン−2−イル、1,3−ジオキソ−イソインドール−2イル、1H−ベンゾトリアゾール−5−イル、1H−インドール−5−イル、3H−ベンゾオキサゾール−2−オン−6−イル、3H−ベンゾオキサゾール−2−チオン−6−イル、3H−ベンゾチアゾール−2−オン−5−イル、3H−キナゾリン−4−オン−6−イル、ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン−3−イル(4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル)、ベンゾ[1,2,3]チアジアゾール−6−イル、ベンゾ[1,2,5]チアジアゾール−5−イル、ベンゾ[1,4]オキサジン−2−オン−3−イル、ベンゾチアゾール−5−イル、ベンゾチアゾール−6−イル、シノリン−3−イル、イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル、ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル、ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル、ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル、ピラゾロ[5,1−c][1,2,4]トリアジン−3−イル、ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン−2−イル(4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−イル)、キナゾリン−2−イル、キノキサリン−6−イル、チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン−7−イル、チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル、チエノ[3,2−b]ピリジン−6−イル、チアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル、チアゾロ[4,5−b]ピリジン−5−イル、[1,2,3]チアジアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル、2H−イソキノリン−1−オン−3−イル(1−オキソ−1,2−ジヒドロ−イソキノリン−3−イル)
(a)および(b)芳香族
1H−ピロロ[2,3−b]−ピリジン−2−イル、1H−ピロロ[3,2−b]−ピリジン−2−イル、3H−イミダゾ[4,5−b]−ピリド−2−イル、3H−キナゾリン−4−オン−2−イル、ベンズイミダゾール−2−イル、ベンゾ[1,2,3]−チアジアゾール−5−イル、ベンゾ[1,2,5]−オキサジアゾール−5−イル、ベンゾフロ−2−イル、ベンゾチアゾール−2−イル、ベンゾ[b]チオフェン−2−イル、ベンゾキサゾール−2−イル、クロメン−4−オン−3−イル、イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル、イミダゾ−[1,2−a]−ピリミジン−2−イル、インドール−2−イル、インドール−6−イル、イソキノリン−3−イル、[1,8]−ナフチリジン−3−イル、オキサゾロ[4,5−b]−ピリジン−2−イル、キノリン−2−イル、キノリン−3−イル、キノキサリン−2−イル、ナフタレン−2−イル、1,3−ジオキソ−イソインドール−2イル、1H−ベンゾトリアゾール−5−イル、1H−インドール−5−イル、3H−ベンゾオキサゾール−2−オン−6−イル、3H−ベンゾオキサゾール−2−チオン−6−イル、3H−ベンゾチアゾール−2−オン−5−イル、3H−キナゾリン−4−オン−6−イル、ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン−3−イル(4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル)、ベンゾ[1,2,3]チアジアゾール−6−イル、ベンゾ[1,2,5]チアジアゾール−5−イル、ベンゾ[1,4]オキサジン−2−オン−3−イル、ベンゾチアゾール−5−イル、ベンゾチアゾール−6−イル、シノリン−3−イル、イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル、ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル、ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル、ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル、ピラゾロ[5,1−c][1,2,4]トリアジン−3−イル、ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン−2−イル(4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−イル)、キナゾリン−2−イル、キノキサリン−6−イル、チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン−7−イル、チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル、チエノ[3,2−b]ピリジン−6−イル、チアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル、チアゾロ[4,5−b]ピリジン−5−イル、[1,2,3]チアジアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル、2H−イソキノリン−1−オン−3−イル(1−オキソ−1,2−ジヒドロ−イソキノリン−3−イル)
(a)が非芳香族
(2S)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−2−イル、(2S)−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−2−イル、3−(R,S)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−イル、3−(R)−2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イル、3−(S)−2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イル、2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキサン−2−イル、3−置換−3H−キナゾリン−4−オン−2−イル、
[→は結合位置である]
(2S)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−2−イル、(2S)−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−2−イル、3−(R,S)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−イル、3−(R)−2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イル、3−(S)−2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イル、2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキサン−2−イル、3−置換−3H−キナゾリン−4−オン−2−イル、
(b)が非芳香族
1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロールl6−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル、ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル、2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル、3−置換−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン−6−イル、3−置換−3H−ベンゾオキサゾール−2−チオン−6−イル、3−置換−3H−ベンゾチアゾール−2−オン−6−イル、4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン−6−イル(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)、4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン−6−イル(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)、4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン−7−イル、4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b][1,4]チアゼピン−7−イル、5−オキソ−2,3−ジヒドロ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−6−イル、1H−ピリド[2,3−b][1,4]チアジン−2−オン−7−イル(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b]チアジン−7−イル)、2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]チアジン−7−イル、2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]チアジン−7−イル、2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−6−イル、2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イル、2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−7−イル、3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル、3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル、3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル、3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル、3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル、3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン−7−イル、3,4−ジヒドロ−1H−キノキサリン−2−オン−7−イル、6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−オン−2−イル、5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル(1,2,3,4−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−7−イル)、2−オキソ−3,4−ジヒドロ−1H−[1,8]ナフチリジン−6−イル、6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ピリダジノ[3,4−b][1,4]チアジン−3−イル(6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−8−チア−1,2,5−トリアザ−ナフタレン−3−イル)、2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[3,4−b][1,4]オキサジン−7−イル、2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−7−イル、6,7−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル、[1,3]オキサチオロ[5,4−c]ピリジン−6−イル、3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−c]ピリジン−6−イル、2,3−ジヒドロ[1,4]オキサチイノ[2,3−c]ピリジン−7−イル、6,7−ジヒドロ[1,4]オキサチイノ[2,3−c]ピリダジン−3−イル、6,7−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリダジン−3−イル、6,7−ジヒドロ−5H−ピラノ[2,3−c]ピリダジン−3−イル、5,6−ジヒドロフロ[2,3−c]ピリダジン−3−イル、2,3−ジヒドロフロ[2,3−c]ピリジン−5−イル、2−置換1H−ピリミド[5,4−b][1,4]オキサジン−7(6H)−オン、2−置換5,6−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−7(1H)−オン、7−置換2H−クロメン−2−オン、7−置換2H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−2−オン、2−置換6,7−ジヒドロ−5H−ピラノ[2,3−d]ピリミジン、8−置換2H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−オン、2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル
1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロールl6−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル、ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル、2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル、3−置換−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン−6−イル、3−置換−3H−ベンゾオキサゾール−2−チオン−6−イル、3−置換−3H−ベンゾチアゾール−2−オン−6−イル、4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン−6−イル(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)、4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン−6−イル(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)、4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン−7−イル、4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b][1,4]チアゼピン−7−イル、5−オキソ−2,3−ジヒドロ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−6−イル、1H−ピリド[2,3−b][1,4]チアジン−2−オン−7−イル(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b]チアジン−7−イル)、2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]チアジン−7−イル、2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]チアジン−7−イル、2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−6−イル、2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イル、2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−7−イル、3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル、3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル、3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル、3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル、3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル、3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン−7−イル、3,4−ジヒドロ−1H−キノキサリン−2−オン−7−イル、6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−オン−2−イル、5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル(1,2,3,4−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−7−イル)、2−オキソ−3,4−ジヒドロ−1H−[1,8]ナフチリジン−6−イル、6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ピリダジノ[3,4−b][1,4]チアジン−3−イル(6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−8−チア−1,2,5−トリアザ−ナフタレン−3−イル)、2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[3,4−b][1,4]オキサジン−7−イル、2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−7−イル、6,7−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル、[1,3]オキサチオロ[5,4−c]ピリジン−6−イル、3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−c]ピリジン−6−イル、2,3−ジヒドロ[1,4]オキサチイノ[2,3−c]ピリジン−7−イル、6,7−ジヒドロ[1,4]オキサチイノ[2,3−c]ピリダジン−3−イル、6,7−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリダジン−3−イル、6,7−ジヒドロ−5H−ピラノ[2,3−c]ピリダジン−3−イル、5,6−ジヒドロフロ[2,3−c]ピリダジン−3−イル、2,3−ジヒドロフロ[2,3−c]ピリジン−5−イル、2−置換1H−ピリミド[5,4−b][1,4]オキサジン−7(6H)−オン、2−置換5,6−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−7(1H)−オン、7−置換2H−クロメン−2−オン、7−置換2H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−2−オン、2−置換6,7−ジヒドロ−5H−ピラノ[2,3−d]ピリミジン、8−置換2H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−オン、2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル
ある具体例において、R13は、環(a)である場合、Hであるか、あるいは環(b)である場合、さらに(C1−4)アルキル、例えばメチルまたはイソプロピルである。より詳細には、環(b)において、NR13がX3に結合している場合R13はHであり、NR13がX5に結合している場合(C1−4)アルキルである。
さらなる具体例において、R14およびR15は、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、(C1−4)アルキル、(C1−4)アルコキシ、ニトロおよびシアノから選択される。さらに詳細には、R15は水素である。
より詳細には、R14は、各々独立して、水素、クロロ、フルオロ、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、ニトロおよびシアノから選択される。さらにより詳細には、R14は、水素、フッ素またはニトロから選択される。
最も特別には、R14およびR15は、各々Hである。
最も特別には、R14およびR15は、各々Hである。
詳細には、R5基は:
[1,2,3]チアジアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル
1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル
2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−6−イル
2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−7−イル
2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イル
2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル
2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−7−イル
2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]チアジン−7−イル
3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル
3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−6−イル
3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル
3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル
3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル(4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン−6−イル)
4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−イル
6−ニトロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル
7−フルオロ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル
8−ヒドロキシ−1−オキソ−1,2−ジヒドロ−イソキノリン−3−イル
8−ヒドロキシキノリン−2−イル
ベンゾ[1,2,3]チアジアゾール−5−イル
ベンゾ[1,2,5]チアジアゾール−5−イル
ベンゾチアゾール−5−イル
チアゾロ−[5,4−b]ピリジン−6−イル
3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル
7−クロロ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル
7−クロロ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル
7−フルオロ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル
2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[3,4−b][1,4]チアジン−7−イル
[1,3]オキサチオロ[5,4−c]ピリジン−6−イル
3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−c]ピリジン−6−イル
5−カルボニトロ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−7−イル
2,3−ジヒドロ[1,4]オキサチイノ[2,3−c]ピリジン−7−イル
6,7−ジヒドロ[1,4]オキサチイノ[2,3−c]ピリダジン−3−イル
6,7−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリダジン−3−イル
2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル
6,7−ジヒドロ−5H−ピラノ[2,3−c]ピリダジン−3−イル
5,6−ジヒドロフロ[2,3−c]ピリダジン−3−イル
2−置換1H−ピリミド[5,4−b][1,4]オキサジン−7(6H)−オン
2−置換4−クロロ−1H−ピリミド[5,4−b][1,4]オキサジン−7(6H)−オン
2−置換5,6−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−7(1H)−オン
2−置換4−クロロ−5,6−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−7(1H)−オン
2−置換4−メチル−5,6−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−7(1H)−オン
2−置換4−メチルオキシ−5,6−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−7(1H)−オン
7−置換2H−クロメン−2−オン
7−置換2H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−2−オン
4−クロロ−6,7−ジヒドロ−5H−ピラノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル
8−置換2H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−オン
6,7−ジヒドロ−5H−ピラノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル
5−クロロ−1−ベンゾチオフェン−2−イル
6−クロロ−1−ベンゾチオフェン−2−イル
1−ベンゾチオフェン−5−イル
1−メチル−1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−6−イル
イミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−6−イル
4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾキサジン−7−イル
1−メチル−1H−インドール−2−イル
特に、
3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル
3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル
6,7−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリダジン−3−イル
6,7−ジヒドロ[1,4]オキサチイノ[2,3−c]ピリダジン−3−イル
2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イル
[1,3]オキサチオロ[5,4−c]ピリジン−6−イル
を含む。
[1,2,3]チアジアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル
1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル
2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−6−イル
2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−7−イル
2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イル
2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル
2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−7−イル
2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]チアジン−7−イル
3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル
3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−6−イル
3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル
3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル
3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル(4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン−6−イル)
4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−イル
6−ニトロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル
7−フルオロ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル
8−ヒドロキシ−1−オキソ−1,2−ジヒドロ−イソキノリン−3−イル
8−ヒドロキシキノリン−2−イル
ベンゾ[1,2,3]チアジアゾール−5−イル
ベンゾ[1,2,5]チアジアゾール−5−イル
ベンゾチアゾール−5−イル
チアゾロ−[5,4−b]ピリジン−6−イル
3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル
7−クロロ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル
7−クロロ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル
7−フルオロ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル
2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[3,4−b][1,4]チアジン−7−イル
[1,3]オキサチオロ[5,4−c]ピリジン−6−イル
3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−c]ピリジン−6−イル
5−カルボニトロ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−7−イル
2,3−ジヒドロ[1,4]オキサチイノ[2,3−c]ピリジン−7−イル
6,7−ジヒドロ[1,4]オキサチイノ[2,3−c]ピリダジン−3−イル
6,7−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリダジン−3−イル
2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル
6,7−ジヒドロ−5H−ピラノ[2,3−c]ピリダジン−3−イル
5,6−ジヒドロフロ[2,3−c]ピリダジン−3−イル
2−置換1H−ピリミド[5,4−b][1,4]オキサジン−7(6H)−オン
2−置換4−クロロ−1H−ピリミド[5,4−b][1,4]オキサジン−7(6H)−オン
2−置換5,6−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−7(1H)−オン
2−置換4−クロロ−5,6−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−7(1H)−オン
2−置換4−メチル−5,6−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−7(1H)−オン
2−置換4−メチルオキシ−5,6−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−7(1H)−オン
7−置換2H−クロメン−2−オン
7−置換2H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−2−オン
4−クロロ−6,7−ジヒドロ−5H−ピラノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル
8−置換2H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−オン
6,7−ジヒドロ−5H−ピラノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル
5−クロロ−1−ベンゾチオフェン−2−イル
6−クロロ−1−ベンゾチオフェン−2−イル
1−ベンゾチオフェン−5−イル
1−メチル−1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−6−イル
イミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−6−イル
4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾキサジン−7−イル
1−メチル−1H−インドール−2−イル
3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル
3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル
6,7−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリダジン−3−イル
6,7−ジヒドロ[1,4]オキサチイノ[2,3−c]ピリダジン−3−イル
2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イル
[1,3]オキサチオロ[5,4−c]ピリジン−6−イル
本明細書において用いられる場合、「アルキル」なる語は、直鎖または分岐鎖を有する基、例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、t−ブチル、ペンチルおよびヘキシルを包む。「アルケニル」なる語はそれに応じて解釈されるべきである。
ハロまたはハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを包む。
ハロアルキル部分は1〜3個のハロゲン原子を含む。
ハロアルキル部分は1〜3個のハロゲン原子を含む。
本発明の範囲内の化合物はヘテロシクリル基を含み、そのヘテロシクリル基の特性に応じて2種以上の互変異性型にて存在してもよく;このような互変異性型のすべては本願発明の範囲内に含まれる。
本発明の化合物のいくつかは水性または有機溶媒のような溶媒から結晶化または再結晶化してもよい。そのような場合には、溶媒和物が形成され得る。本願発明はその範囲内に、凍結乾燥のような方法により製造され得る、水和物および可変量の水を含有する化合物を含んでいる化学量論的溶媒和物を含む。
さらには、「式(I)で示される化合物またはその医薬上許容される塩またはN−オキシド」のような語句は、式(I)で示される化合物、式(I)のN−オキシド、式(I)で示される化合物の医薬上許容される塩、またはこれらの医薬上許容される組み合わせを含むことを意図することが理解されるであろう。それゆえ、説明を目的とする本明細書で使用される非限定的な例として、「式(I)で示される化合物またはその医薬上許容される塩」は、さらには溶媒和物として存在する、式(I)で示される化合物の医薬上許容される塩を含んでもよい。
式(I)で示される化合物は医薬組成物での使用を意図としているので、具体的な実施形態において、それらは実質的に純粋な状態、例えば、少なくとも60%純度、より適切には少なくとも75%の純度、詳細には少なくとも85%の純度、特に少なくとも98%の純度(%は重量基準に対する重量)にて提供されることがすぐに理解されるであろう。該化合物の純粋でない調製物は医薬組成物に使用される、より純粋な剤形を調製するために用いてもよい;これらの化合物のあまり純粋でない調製物は、少なくとも1%の、より適切には少なくとも5%、およびより詳細には10〜59%の式(I)で示される化合物またはその医薬上許容される塩および/またはN−オキシドを含まなくてはならない。
本発明における具体的な化合物は、実施例に記載の化合物およびその医薬上許容される塩またはN−オキシドを含む。
上記した式(I)で示される化合物の医薬上許容される塩は、酸付加塩または四級アンモニウム塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸もしくはリン酸のような鉱酸、または酢酸、フマル酸、コハク酸、マレイン酸、クエン酸、安息香酸、p−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸もしくは酒石酸のような有機酸との塩を含む。式(I)で示される化合物はまた、N−オキシドとして調製されてもよい。本願発明はこのようなすべての誘導体に及ぶものである。
ある種の式(I)で示される化合物は、光学異性体、例えばジアステレオ異性体および全ての比率での異性体の混合物、例えばラセミ混合物にて存在してもよい。本願発明はこのようなすべての形態、具体的には純粋な異性体を含む。例えば、本発明は、NR2およびR3の結合部でのエナンチオアマーおよびジアステレオマーを含む。異なる異性体は、一の異性体を他の異性体から慣用的方法により分離もしくは分割してもよく、または所定の異性体を慣用的な合成方法により、もしくは立体特異的合成もしくは不斉合成により得てもよい。ある種の式(I)で示される化合物は多形体として存在することができ、本発明はかかる多形体を包含する。
本発明のさらなる態様において、R9がHである式(I)で示される化合物、およびその医薬上許容される塩、および/またはN−オキシドの調製方法であって、下記式(IIA)で示される化合物を式(III)で示される化合物と反応させること:
[式中:
R20はUR5またはこれに変換可能な基であり、R2’はR2またはこれに変換可能な基であり、ここに、Z1およびZ2、A、R1a、R1b、R2、UおよびR5は式(I)の記載と同意義である]
ついで、任意に、または必要に応じて、R20およびR2’をそれぞれUR5およびR2に変換すること、可変基を相互変換することおよび/またはその医薬上許容される塩、またはN−オキシドを形成することを含む方法を提供する。
R20はUR5またはこれに変換可能な基であり、R2’はR2またはこれに変換可能な基であり、ここに、Z1およびZ2、A、R1a、R1b、R2、UおよびR5は式(I)の記載と同意義である]
ついで、任意に、または必要に応じて、R20およびR2’をそれぞれUR5およびR2に変換すること、可変基を相互変換することおよび/またはその医薬上許容される塩、またはN−オキシドを形成することを含む方法を提供する。
反応は、適当な還元剤、例えばシアノボロヒドリドナトリウム(メタノール/クロロホルム/酢酸中)、トリアセトキシボロヒドリドまたは(ポリスチリルメチル)トリメチルアンモニウムシアノボロヒドリドでの還元アルキル化(例えば、Smith,M.B.;March,J.M.Advanced Organic Chemistry,Wiley−Interscience 2001を参照)である。アミンが塩酸塩として存在する場合、過剰の酢酸ナトリウムを、反応溶液を緩衝させるために用いるのが好ましい。3Aモレキュラーシーブをまた、最初のイミン中間体の形成を補助するために用いることができる。式(IIA)で示される化合物は、ヘミアセタールとして存在し得る。
本発明のさらなる態様において、R9がOHである式(I)で示される化合物およびその医薬上許容される塩および/またはN−オキシドの製造方法であって、式(IIB)で示される化合物と、式(III)で示される化合物を反応させ:
[Wは脱離基であり、R20はUR5またはそれに変換可能な基であり、R2’はR2またはそれに変換可能な基であり、ここに、Z1およびZ2、A、R1a、R1b、R2、UおよびR5は、式(I)の記載と同意義である]
ついで、所望により、または適宜、R20およびR2’をUR5およびR2に変換し、変換可能な基を相互変換し、および/またはその医薬上許容される塩またはN−オキシドを形成することを含む方法を提供する。
ついで、所望により、または適宜、R20およびR2’をUR5およびR2に変換し、変換可能な基を相互変換し、および/またはその医薬上許容される塩またはN−オキシドを形成することを含む方法を提供する。
脱離基Wは、慣用的な基、例えばメタンスルホニルまたはメチルベンゼンスルホニルであってもよい。反応は、アミンカップリング反応の慣用的な条件下、例えば適当な塩基、例えば炭酸ナトリウムまたはトリエチルアミンの存在下、適当な溶媒、例えばエタノールまたはN,N−ジメチルホルムアミド中、常温〜60℃で反応させることを含む。R9がOHである場合、塩基での処理によりエポキシドを得、これをアミン(III)と反応させることができる。かかる反応は、単離の必要がないエポキシド経由で進行し得る。
本発明は、さらに、R20が水素である式(IIC)で示される化合物を提供する。
上記の反応において、有利には、R20およびR2’の1つはN−保護基、例えばt−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、9−フルオレニルメチルオキシカルボニルまたはトリフルオロアセチルである。これは当業者に公知のいくつかの方法(例えば、「Protective Groups in Organic Synthesis,T.W.Greene and P.G.M.Wuts,Wiley−Interscience,1999を参照)、例えば、慣用的な酸加水分解(例えば、トリフルオロ酢酸/ジクロロメタン、塩酸/ジクロロメタン/メタノール)、または炭酸カリウム/メタノールにより除去することができる。
上記の反応において、有利には、R20およびR2’の1つはN−保護基、例えばt−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、9−フルオレニルメチルオキシカルボニルまたはトリフルオロアセチルである。これは当業者に公知のいくつかの方法(例えば、「Protective Groups in Organic Synthesis,T.W.Greene and P.G.M.Wuts,Wiley−Interscience,1999を参照)、例えば、慣用的な酸加水分解(例えば、トリフルオロ酢酸/ジクロロメタン、塩酸/ジクロロメタン/メタノール)、または炭酸カリウム/メタノールにより除去することができる。
R20が水素である式(IIC)で示される遊離アミンは、慣用的な方法、例えば、UがCOである化合物に関してはアシル誘導体R5COWでのアミド形成、あるいは、UがCH2である場合には、塩基の存在下、ハロゲン化アルキルR5CH2−ハライドでのアルキル化により、アシル誘導体R5COWでのアシル化/還元により、あるいは、慣用的な条件下でのアルデヒドR5CHOでの還元アルキル化(例えば、Smith,M.B.;March,J.M.Advanced Organic Chemistry,Wiley−Interscience 2001)により、NR2UR5に変換することができる。適当な条件は、ナトリウムシアノボロヒドリド(メタノール/クロロホルム/酢酸中)または(ポリスチリルメチル)トリメチルアンモニウムシアノボロヒドリドを含む。アミン(III)が塩酸塩である場合、ついで、酢酸ナトリウムを加えてもよい。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドは、別の還元剤である。
必要なR5基を含有する適当な試薬は、公知の化合物または公知の化合物と類似の方法で調製することができる(例えば、WO02/08224、WO02/50061、WO02/56882、WO02/96907、WO2003087098、WO2003010138、WO2003064421、WO2003064431、WO2004002992、WO2004002490、WO2004014361、WO2004041210、WO2004096982、WO2002050036、WO2004058144、WO2004087145、WO2004/035569、WO2004/089947、WO2003082835、WO06002047、WO06014580、WO06010040、WO06017326、WO06012396、WO06017468、WO06020561、WO06132739、WO06134378、WO06137485、WO06081179、WO06081264、WO06081289、WO06081178、WO06081182、WO07016610、WO07081597、WO07071936、WO07115947、WO07118130、WO07122258、WO08006648、WO08003690およびWO08009700およびEP0559285を参照)。
R5がNH基を含有する場合、R5誘導体と式(IIB)で示される遊離アミンのカップリングの間、これは、適当なN−保護基、例えばt−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルまたは9−フルオレニルメチルオキシカルボニルにより保護される。保護基は、慣用的な方法、例えばトリフルオロ酢酸で処理することにより除去することができる。
構造(ii)で示される化合物は、タイプ(i)で示される化合物を、慣用的なアルキル化条件下、塩基の存在下、所望により相移動条件下で適当な求電子試薬で処理することにより(例えば、G.McCortら、Bioorg Med Chem,2001,2129,)またはアミドのアクリル酸エチルへの共役付加(例えば、K.H.AhnおよびS.J.Lee、Tetrahedron Letters 1994,35,1835に記載のように)を利用して、アルキル化することにより得ることができる。化合物(ii)は、慣用的な条件下での加水分解により化合物(iii)に変換することができるか、あるいは、化合物(i)は、本明細書に記載の一般的なN−アルキル化条件下での適当な求電子試薬との反応により、直接、化合物(iii)に変換することができる。タイプ(iii)で示される化合物は、フリーデル−クラフトアシル化の慣用的な方法により、タイプ(iv)で示される化合物に変換することができる。この方法の例は、化合物(iii)をポリリン酸で、室温から120℃で処理すること、または、化合物(iii)を、触媒性DMFの存在下塩化オキサリルを用いて酸塩化物に活性化し、ついで、酸塩化物を慣用的なルイス酸、例えば三塩化アルミニウムで処理することによる(例えば、Smith,M.B.;March,J.M.Advanced Organic Chemistry,Wiley−Interscience 2001)。タイプ(iv)の化合物は、標準的な方法(例えば、A.W,Beckら、J.Chem Soc Perkin 1,1990,689を参照)に従ってジメチルスルホニウムメチリドで処理して、タイプ(v)の化合物に変換することができる。マイルドなルイス酸触媒によるエポキシドのアルデヒドへの変換は、文献公知の変換であり(例えば、J.G.Smith,Synthesis,1984,629を参照)、エポキシド(v)は、酸性酸化アルミニウムで処理して、化合物(IIA)に変換することができる。
化合物(iv)は、慣用的なWittigメトキシメチレン化により、(vi)に変換し(例えば、D.Bogerら、J.OrgChem1990,1919)、ついで、鉱酸または有機酸(例えば、ギ酸)を用いて、または別方として、クロロトリメチルシラン/ヨウ化ナトリウム(I Ernestら、Helv.Chim Acta,1993,1539の方法)を用いて、酸触媒加水分解に付す。
タイプ(iv)で示される化合物(スキーム1)を、標準的な条件下でジメチルスルホニウムメチリドで処理し、ついで、水性または酸性処理する場合、タイプ(vii)で示されるジオールを単離することができる。ジオール(vii)の第一級アルコールは、ハロゲン化スルホニルとの反応により置換のために選択的に活性化することができ(Wallner,SabineR,Organic & Biomolecular Chemistry(2005)3(14),2652−2656を参照)、この選択性は、触媒量の酸化ジブチルチンの使用により増強することができる(Boger,Dale,Journal of the American Chemical Society(1996)118(9),2301−2を参照)。
タイプ(iv)の化合物(スキーム1)は、メチルトリフェニルホスホニウムブロマイドと、塩基の存在下で反応させることによる慣用的なWitting反応を用いて化合物(viii)に変換することができる(例えば、Smith,M.B.;March,J.M.Advanced Organic Chemistry,Wiley−Interscience 2001を参照)。
ビニル誘導体(viii)のジオール(vii)への酸化は、標準的な試薬系、例えば四酸化オスミウム/N−メチルモルホリン−N−オキシド(Zheng,Taoら、Journal of the American Chemical Society(2005)127(19),6946−6947)で達成されうる。かかる酸化は、適当なキラル酸化システム、例えばADミックスアルファまたはベータ(Pinard,Eら、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters(2001),11(16),2173−2176を参照)を用いて、キラルに行うことができることは明らかだろう。
Z1、Z2、R1a、R1b、R2、AおよびR5の相互変換は、慣用的である。所望により保護されていてもよいヒドロキシ基を含有する化合物において、分子の他の部分を開裂させることなく除去することができる適当な慣用的なヒドロキシ保護基は、アシルおよびアルキルシリル基を含む。N−保護基は、慣用的な方法により除去される。
R1aおよびR1b基の相互変換は、式(I)、(IIA)、(IIB)または(IIC)で示される化合物において、慣用的に行うことができる。例えば、R1aまたはR1bメトキシは、リチウムおよびジフェニルホスフィン(Irelandら、J.Amer.Chem.Soc.,1973,7829に記載の一般法)またはHBrで処理することにより、R1aまたはR1bヒドロキシに変換される。ヒドロキシ基のハロゲン化物のような脱離基を有する適当なアルキル誘導体でのアルキル化により、R1aまたはR1b置換アルコキシが得られる。R1aハロゲンは、慣用的な方法で他のR1a、例えばヒドロキシ、アルキルチオール(チオール経由)およびアミノに、金属触媒カップリング反応、例えば、Synlett(2003),15,2428−2439およびAngewandte Chemie,International Edition,2003,42(44),5400−5449に記載のように銅を用いて変換することができる。R1aフルオロは、適当な溶媒中、例えばメタノールおよび、所望により、ジクロロメタン中で、ナトリウムメトキシドで処理することによりメトキシに変換することができる。R1aまたはR1bハロ、例えばブロモは、N,N−ジメチルホルムアミド中シアン化銅(I)で処理することによりシアノに変換することができる。R1aまたはR1bカルボキシは、R1aまたはR1bシアノの慣用的な加水分解により得ることができ、カルボキシは、慣用的な還元によりヒドロキシメチルに変換される。
式(i)で示される化合物は公知の化合物であるか、または公知の化合物と同様に調製することができる。式(i)中のZ1およびZ2が一緒になってCH=CHであるキノリノン系に関しては、スキーム5を用いることができる。
アニリン(ix)をシンナミド(x)に変換し、これを塩化アルミニウムで環化して(フェニル基が失われる−M.C.Elliotら、J.Med.Chem.47(22),5405−5417(2004)、S.R.Inglisら、Synlett,5,898−900(2004)またはCottet,F.;Marull,M.;Lefebvre,O.;Schlosser,M European Journal of Organic Chemistry(2003),8,1559を参照)、(i)を得る。
ベンゾチアゾール−2−オン系(式(i)中のZ1およびZ2が一緒になってSを意味する)に関しては、慣用的な合成法、例えば(H.UlrichおよびCTGuilford、Science of Synthesis,2002,11,835)に記載の方法を用いることができる。特に、K.Konichiら(Synthesis,1984,254)に記載されている一般的なベンゾチアゾール−2−オンのワンポット合成を用いることができる。
ベンゾチアゾール−2−オン系(式(i)中のZ1およびZ2が一緒になってSを意味する)に関しては、慣用的な合成法、例えば(H.UlrichおよびCTGuilford、Science of Synthesis,2002,11,835)に記載の方法を用いることができる。特に、K.Konichiら(Synthesis,1984,254)に記載されている一般的なベンゾチアゾール−2−オンのワンポット合成を用いることができる。
式(III)HA−N(R20)R2’で示される化合物は、公知の化合物であるか、または公知の化合物と類似の方法により調製することができる(例えば、WO2004/035569、WO2004/089947、WO02/08224、WO02/50061、WO02/56882、WO02/96907、WO2003087098、WO2003010138、WO2003064421、WO2003064431、WO2004002992、WO2004002490、WO2004014361、WO2004041210、WO2004096982、WO2002050036、WO2004058144、WO2004087145、WO2003082835、WO2002026723、WO06002047、WO06014580、WO06134378、WO06137485、WO07016610、WO07081597、WO07071936、WO07115947、WO07118130、WO07122258、WO08006648、WO08003690およびWO08009700を参照)。
式(I)で示される化合物の調製についてのさらなる詳細は実施例に示す。
本発明による抗菌化合物/抗結核化合物は、他の抗菌化合物/抗結核剤化合物と同様に、ヒトまたは獣医薬としての使用に都合のよいいずれの方法によって、投与のために製剤化されてもよい。
本発明の医薬組成物は、経口、局所または非経口の使用に適した形態であるものを含み、ヒトを含む哺乳動物の結核を含む細菌感染症の治療に使用してもよい。
組成物はいずれの経路による投与のために製剤化されてもよい。組成物は、錠剤、カプセル、散剤、顆粒、トローチ、坐剤、クリームまたは、経口または滅菌非経口溶液または懸濁液のような液体製剤の形態であってもよい。
本発明の局所製剤は、例えば、軟膏、クリームもしくはローション、眼用軟膏および点眼もしくは点耳剤、含浸包帯およびエアロゾールとして提供してもよく、保存剤、薬剤の浸透を補助する溶媒、軟膏およびクリーム中の皮膚軟化剤のような適切な標準的な添加剤を含んでもよい。
また製剤は、クリームまたは軟膏基剤およびローション用のエタノールまたはオレイルアルコールのような、適合する標準的な担体を含んでもよい。そのような担体は、製剤の約1%〜約98%まで存在してもよい。より一般的には、これらは製剤の約80%までを形成するであろう。
経口投与用の錠剤およびカプセルは、単位投与剤形であってもよく、結合剤、例えば、シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントもしくはポリビニルピロリドン;充填剤、例えば、ラクトース、糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールもしくはグリシン;打錠潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールもしくはシリカ;崩壊剤、例えば、ジャガイモデンプン;または許容される湿潤剤、例えばラウリル硫酸ナトリウム、のような標準的な賦形剤を含んでもよい。錠剤は、通常の薬務において周知の方法によって被覆されていてもよい。経口用液体製剤は、例えば、水性または油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップまたはエリキシルの形態であってもよく、使用前に水または適当なビヒクルでもどす乾燥製剤として提供してもよい。そのような液体製剤は、懸濁化剤、例えばソルビトール、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルもしくは硬化食用油、乳化剤、例えばレシチン、ソルビタンモノオレイン酸エステル、もしくはアカシア;非水性ビヒクル(食用油を含んでいてもよい)、例えばアーモンド油、グリセリンのような油性エステル、プロピレングリコール、もしくはエチルアルコール;保存料、例えばp−ヒドロキシ安息香酸メチル、p−ヒドロキシ安息香酸プロピルもしくはソルビン酸、および、所望により、標準的な香料または着色料のような、標準的な添加剤を含んでもよい。
座剤は、標準的な坐剤基剤、例えば、カカオバターまたは他のグリセリドを含むであろう。
非経口投与のための液体単位剤形は、化合物および滅菌ビヒクル、好ましくは水、を利用して調製される。化合物を、使用するビヒクルおよび濃度に応じて、ビヒクル中に懸濁または溶解することができる。溶液の調製において、化合物を注射のための水に溶解し、滅菌濾過し、その後、適当なバイアルまたはアンプルに充填して、密封する。
有利には、局所麻酔剤、保存料および緩衝剤のような薬剤をビヒクル中に溶解することができる。安定性強化のため、組成物は真空化で水分が除去され、バイアルに充填した後冷凍される。ついで、凍結乾燥粉末をバイアル中に密閉し、注射のための水の入った添付のバイアルを供給し、使用前に液体にもどしてもよい。非経口の懸濁液は化合物がビヒクル中に溶解の代わりに懸濁していることおよびろ過による滅菌ができないことを除いて、実質的に同じ方法で調製する。化合物は、滅菌ビヒクルに懸濁する前に、エチレンオキシドに曝露することにより滅菌することができる。有利には、化合物の均一な分布を促進するため、界面活性剤または湿潤剤が組成物に含まれる。
組成物は、投与方法に応じて、0.1重量%から、好ましくは10〜60重量%の活性物質を含んでもよい。組成物が単位用量を含む場合、各々の単位は、好ましくは、50〜1000mgの活性成分を含有するであろう。成人の治療に用いられる投与量は、好ましくは、1日あたり100〜3000mg、例えば、投与経路および頻度に応じて1日あたり1500mgであろう。そのような投与量は、1日あたり1.5〜30mg/kgに相当する。適切には、投与量は1日あたり5〜20mg/kgである。
式(I)で示される化合物は、本発明の組成物中にある唯一の治療剤であってもよく、または、他の抗結核化合物を含む抗菌剤と組み合わせてもよい。他の抗菌剤がβ−ラクタムである場合、β−ラクタマーゼ阻害剤を用いてもよい。
式(I)で示される化合物は、グラム−陰性およびグラム−陽性の生物の両方を含む広範囲の生物に起因する細菌感染、例えば上気道および/または下気道感染症、皮膚および軟組織感染症および/または尿路感染症の治療に使用することができる。式(I)で示される化合物はまた、Mycobacterium tuberculosisにより引き起こされる結核の治療に用いることができる。いくつかの式(I)で示される化合物は、1つ以上の生物に対して活性であり得る。これは、本明細書に記載の方法により測定することができる。
以下の実施例は、式(I)で示される特定の化合物の調製および種々のMycobacterium tuberculosisを含む細菌性生物に対する式(I)で示される特定の化合物の活性を説明する。
実施例および実験例
一般
実施例における略語
RT=室温
S.T.P=標準的な温度および圧力
ES=エレクトロスプレー質量分析
LC−MS=液体クロマトグラフィー質量分析
HPLC=高速液体クロマトグラフィー(Rtは保持時間を意味する)
一般
実施例における略語
RT=室温
S.T.P=標準的な温度および圧力
ES=エレクトロスプレー質量分析
LC−MS=液体クロマトグラフィー質量分析
HPLC=高速液体クロマトグラフィー(Rtは保持時間を意味する)
ある種の試薬もまた、本明細書では省略される。DCMはジクロロメタンを意味し、DMSOはジメチルスルホキシドを意味し、DMFはN、N−ジメチルホルムアミドを意味し、TFAはトリフルオロ酢酸を意味し、THFはテトラヒドロフランを意味し、TEAはトリエチルアミンを意味し、Pd/Cは炭素担持パラジウム触媒を意味する。Bocはt−ブトキシカルボニルを意味する。
プロトン核磁気共鳴(1H NMR )スペクトルは、400または250MHzで記録し、化学シフトは、内部標準テトラメチルシラン(TMS)から低磁場側への百万分率(δ)で記録した。NMRデータの略語は以下の通りである:s=シングレット、d=ダブレット、t=トリプレット、q=カルテット、m=マルチプレット、dd=ダブレットダブレット、dt=ダブレットトリプレット、app=見かけ、br=ブロード。JはNMRのカップリング定数を示し、ヘルツで測定される。CDCl3は、ジュウテリオクロロホルム、DMSO−d6はヘキサジュウテリオジメチルスルホキシドである。質量スペクトルは、エレクトロスプレー(ES)イオン化法を用いて得られた。すべての温度は、摂氏で記録する。
ADミックスアルファは、オスミウム酸カリウム(K2OsO4.2H2O)(0.52g)、(3a,9R,3’’’a,4’’’b,9’’’R)−9,9’−[1,4−フタルアジンジイルビス(オキシ)]ビス[6’−(メチルオキシ)−10,11−ジヒドロシンコナン][(DHQ)2PHAL](5.52g)を混合し、ついで、フェリシアン化カリウム[K3Fe(CN)6](700g)および粉末炭酸カリウム(294g)を添加することにより調製される。この混合物は、30分間ブレンダーで撹拌される。これにより約1kgのADミックスアルファが得られ、これは、Aldrichから市販されている。K.Barry Sharplessら、J.Org.Chem.,1992,57(10),2771を参照のこと。ADミックスベータは、(9S,9’’’S)−9,9’−[1,4−フタルアジンジイルビス(オキシ)]ビス[6’−(メチルオキシ)−10,11−ジヒドロシンコナン][(DHQD)2PHAL]で調製された対応する混合物である。ADミックスアルファ/ベータは、アルファおよびベータの1:1混合物を意味する。
Chiralpak ADおよびAD−Hカラムは、アミローストリス(3,5−ジメチルフェニルカルバメート)(Chiral Technologies USA)でコートされた、予め調製されたシリカカラム(5um粒度 AD−Hおよび10um粒度 AD,21mm ID×250mmL;20uM粒度 AD,101mm ID×250mmL)からなる。測定された保持時間は、クロマトグラフィープロシージャの条件に依存する。実施例において下に引用する場合、これらは溶出の順番を示す。
Varian Mega Bond Elut SAXカートリッジは、強塩基樹脂(第4級アミン)を含有するイオン交換カラム(Varian(USA)により提供)である。
水素化リチウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化ジ−イソブチルアルミニウム、水素化ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウムおよびナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを含む、金属水素化物に関する反応は、アルゴンまたは他の不活性ガス下で行われる。
当業者であれば、他の調製物の一般的方法と類似の方法で、または他の調製方法により実施される調製に対する言及は、時間、温度、後処理条件、試薬量等のわずかな変化などの操作条件の変化を包含していてもよいことを認識するであろう。
実施例1:1−({4−[(2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)−2,3−ジヒドロ−1H,5H−ピリド[3,2,1−ij]キノリン−5−オン塩酸塩
a)3−(2−オキソ−1(2H)−キノリニル)プロパン酸エチル
2−ヒドロキシキノリン(35g、241mmol)、挽いたKOH(19.5g、1.0当量)、およびテトラ−n−ブチル臭化アンモニウム(23.25g、74.5mmol)の乾燥THF(2.0リットル)中懸濁液に、3−クロロプロピオン酸エチルを、氷浴で冷却しながら加えた。30分後、氷浴を除去し、反応物を室温にて42時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタン中に溶解し、水で2回洗浄し、乾燥し(MgSO4)、蒸発させた。ヘキサン中50%酢酸エチルで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、所望の生成物を無色油として得た(47.7g、81%)。
MS(ES+)m/z246(MH+,100%),268(M+Na,50%)
2−ヒドロキシキノリン(35g、241mmol)、挽いたKOH(19.5g、1.0当量)、およびテトラ−n−ブチル臭化アンモニウム(23.25g、74.5mmol)の乾燥THF(2.0リットル)中懸濁液に、3−クロロプロピオン酸エチルを、氷浴で冷却しながら加えた。30分後、氷浴を除去し、反応物を室温にて42時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタン中に溶解し、水で2回洗浄し、乾燥し(MgSO4)、蒸発させた。ヘキサン中50%酢酸エチルで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、所望の生成物を無色油として得た(47.7g、81%)。
MS(ES+)m/z246(MH+,100%),268(M+Na,50%)
b)3−(2−オキソ−1(2H)−キノリニル)プロパン酸
3−(2−オキソ−1(2H)−キノリニル)プロパン酸エチル(10.0g、41mmol)をエタノール(150mL)中に溶解し、水酸化ナトリウム(3.0g、78mmol)の水(25mL)中溶液を加え、混合物を2時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、減圧下で蒸発させ、残渣を水に溶解した。溶液を酢酸エチルで2回洗浄し、pHを、5MのHClで1.0に調節した。形成した白色沈殿を濾過により回収し、水で洗浄し、減圧下で乾燥し、生成物を白色固体として得た(7.0g、79%)。
MS(ES+)m/z218(MH+,100%),240(M+Na,50%)
3−(2−オキソ−1(2H)−キノリニル)プロパン酸エチル(10.0g、41mmol)をエタノール(150mL)中に溶解し、水酸化ナトリウム(3.0g、78mmol)の水(25mL)中溶液を加え、混合物を2時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、減圧下で蒸発させ、残渣を水に溶解した。溶液を酢酸エチルで2回洗浄し、pHを、5MのHClで1.0に調節した。形成した白色沈殿を濾過により回収し、水で洗浄し、減圧下で乾燥し、生成物を白色固体として得た(7.0g、79%)。
MS(ES+)m/z218(MH+,100%),240(M+Na,50%)
c)2,3−ジヒドロ−1H,5H−ピリド[3,2,1−ij]キノリン−1,5−ジオン
五酸化リン(7g)のポリリン酸(70g)中懸濁液を、撹拌しながら110℃で2時間加熱した。得られた溶液に、固体3−(2−オキソ−1(2H)−キノリニル)プロパン酸を加え、ついで、20時間、加熱し、撹拌を続けた。混合物を氷/水(200mL)に注ぎ、撹拌して、粘性沈殿を得、アンモニア(水溶液、0.880)で中和した。得られた沈殿を濾過し、減圧下で乾燥し、ついで、ジクロロメタン中10%メタノール(150mL)と30分間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を蒸発させて乾燥して、所望の化合物を得た(4.35g、68%)。
MS(ES+)m/z200(MH+,100%)
五酸化リン(7g)のポリリン酸(70g)中懸濁液を、撹拌しながら110℃で2時間加熱した。得られた溶液に、固体3−(2−オキソ−1(2H)−キノリニル)プロパン酸を加え、ついで、20時間、加熱し、撹拌を続けた。混合物を氷/水(200mL)に注ぎ、撹拌して、粘性沈殿を得、アンモニア(水溶液、0.880)で中和した。得られた沈殿を濾過し、減圧下で乾燥し、ついで、ジクロロメタン中10%メタノール(150mL)と30分間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を蒸発させて乾燥して、所望の化合物を得た(4.35g、68%)。
MS(ES+)m/z200(MH+,100%)
d)2’,3’−ジヒドロ−5’H−スピロ[オキシラン−2,1’−ピリド[3,2,1−ij]キノリン]−5’−オン
トリメチルスルホニウムヨウダイド(Aldrich、0.144g、0.65mmol)を乾燥DMSO(1.0mL)中に溶解し、氷冷し、水素化ナトリウム(油中60%分散液、0.026g、0.65mmol)で処理した。発泡が弱まると氷浴を除去し、混合物を室温にて1時間撹拌した。2,3−ジヒドロ−1H,5H−ピリド[3,2,1−ij]キノリン−1,5−ジオン(0.1g、0.5mmol)の乾燥DMSO(1mL)中溶液を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。得られた赤色溶液を、氷/水で注意深く処理し、生成物を酢酸エチルで抽出した。合した有機相を乾燥し(MgSO4)、蒸発させ、残渣を、ヘキサン中40−100%酢酸エチルで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、所望の生成物を無色油として得た(0.02g、20%)。
1H NMR δ(CDCl3)2.03(1H,dt,J4.0,13.2Hz),2.45(1H,dt,J4.4,12.8Hz),3.13(2H,s),3.94(1H,ddd,J1.6,3.6,12.4Hz),4.95(1H,dt,J4.4,14.0Hz),6.72(1H,d,J9.2Hz),7.20(1H,dt,J7.6Hz),7.34(1H,d,J7.6Hz),7.70(1H,d,J9.2Hz)
MS(ES+)m/z232(M+H2O100%)
トリメチルスルホニウムヨウダイド(Aldrich、0.144g、0.65mmol)を乾燥DMSO(1.0mL)中に溶解し、氷冷し、水素化ナトリウム(油中60%分散液、0.026g、0.65mmol)で処理した。発泡が弱まると氷浴を除去し、混合物を室温にて1時間撹拌した。2,3−ジヒドロ−1H,5H−ピリド[3,2,1−ij]キノリン−1,5−ジオン(0.1g、0.5mmol)の乾燥DMSO(1mL)中溶液を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。得られた赤色溶液を、氷/水で注意深く処理し、生成物を酢酸エチルで抽出した。合した有機相を乾燥し(MgSO4)、蒸発させ、残渣を、ヘキサン中40−100%酢酸エチルで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、所望の生成物を無色油として得た(0.02g、20%)。
1H NMR δ(CDCl3)2.03(1H,dt,J4.0,13.2Hz),2.45(1H,dt,J4.4,12.8Hz),3.13(2H,s),3.94(1H,ddd,J1.6,3.6,12.4Hz),4.95(1H,dt,J4.4,14.0Hz),6.72(1H,d,J9.2Hz),7.20(1H,dt,J7.6Hz),7.34(1H,d,J7.6Hz),7.70(1H,d,J9.2Hz)
MS(ES+)m/z232(M+H2O100%)
e)5−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H,5H−ピリド[3,2,1−ij]キノリン−1−カルボアルデヒド
2’,3’−ジヒドロ−5’H−スピロ[オキシラン−2,1’−ピリド[3,2,1−ij]キノリン]−5’−オン(0.05g、0.23mmol)のアセトン(5mL)中溶液を、酸性アルミナ(Aldrich、0.2g)と3日間、ついで、50℃で4時間撹拌した。混合物を濾過し、蒸発させて、粗生成物を無色油として得た。
MS(ES+)m/z246(メタノールヘミアセタールに関してMH+、100%)
2’,3’−ジヒドロ−5’H−スピロ[オキシラン−2,1’−ピリド[3,2,1−ij]キノリン]−5’−オン(0.05g、0.23mmol)のアセトン(5mL)中溶液を、酸性アルミナ(Aldrich、0.2g)と3日間、ついで、50℃で4時間撹拌した。混合物を濾過し、蒸発させて、粗生成物を無色油として得た。
MS(ES+)m/z246(メタノールヘミアセタールに関してMH+、100%)
f)標題化合物
5−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H,5H−ピリド[3,2,1−ij]キノリン−1−カルボアルデヒド(0.03g、約0.1mmol含有)をメタノール(3mL)中に溶解し、酢酸(3滴)、ついで、1,1−ジメチルエチル(2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル)4−ピペリジニルカルバメート(合成に関しては、WO2004058144実施例99(h)を参照)(0.035g)で処理した。10分後、反応物を(ポリスチリルメチル)トリメチルアンモニウムシアノボロヒドリド(4.1mmol/g、0.2g)で処理し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を濾過し、蒸発させて油を得た。これをジクロロメタン(1mL)およびTFA(1mL)中に溶解し、室温にて45分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を、ジクロロメタン中1−10%2Mメタノール性アンモニアの勾配で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。生成物含有フラクションを合し、蒸発させて、標題化合物の遊離塩基(0.004g、9%)を得た。
1H NMR δ(CDCl3)1.41−1.52(2H,m),1.81−2.04(4H,m),2.18(1H,dt,J2.4,11.6Hz),2.30−2.2.36(1H,m),2.41−2.56(3H,m),2.82(1H,d,J10.0Hz),2.95(1H,d,J11.6Hz),3.12−3.18(1H,m),3.73−3.80(3H,m),4.27−4.34(4H,m),4.53(1H,dt,J4.0,14.4Hz),6.70(1H,d,J9.6Hz),6.81(1H,s),7.14(1H,t,J7.6Hz),7.41−7.43(2H,m),7.67(1H,d,J9.6Hz),8.10(1H,s)
MS(ES+)m/z469(M+Na,15%),447(MH+,40%)および150(100%)
5−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H,5H−ピリド[3,2,1−ij]キノリン−1−カルボアルデヒド(0.03g、約0.1mmol含有)をメタノール(3mL)中に溶解し、酢酸(3滴)、ついで、1,1−ジメチルエチル(2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル)4−ピペリジニルカルバメート(合成に関しては、WO2004058144実施例99(h)を参照)(0.035g)で処理した。10分後、反応物を(ポリスチリルメチル)トリメチルアンモニウムシアノボロヒドリド(4.1mmol/g、0.2g)で処理し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を濾過し、蒸発させて油を得た。これをジクロロメタン(1mL)およびTFA(1mL)中に溶解し、室温にて45分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を、ジクロロメタン中1−10%2Mメタノール性アンモニアの勾配で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。生成物含有フラクションを合し、蒸発させて、標題化合物の遊離塩基(0.004g、9%)を得た。
1H NMR δ(CDCl3)1.41−1.52(2H,m),1.81−2.04(4H,m),2.18(1H,dt,J2.4,11.6Hz),2.30−2.2.36(1H,m),2.41−2.56(3H,m),2.82(1H,d,J10.0Hz),2.95(1H,d,J11.6Hz),3.12−3.18(1H,m),3.73−3.80(3H,m),4.27−4.34(4H,m),4.53(1H,dt,J4.0,14.4Hz),6.70(1H,d,J9.6Hz),6.81(1H,s),7.14(1H,t,J7.6Hz),7.41−7.43(2H,m),7.67(1H,d,J9.6Hz),8.10(1H,s)
MS(ES+)m/z469(M+Na,15%),447(MH+,40%)および150(100%)
標題化合物の遊離塩基をメタノール(0.5ml)中に溶解し、エーテル中1MのHCl(0.3ml)で処理し、溶液を20分間撹拌した。溶液を蒸発させて乾燥し、ジエチルエーテルでトリチュレートして、標題塩酸塩を淡黄色固体として得た(4.0mg)。
実施例2:1−({4−[(2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)−10−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H,5H−ピリド[3,2,1−ij]キノリン−5−オン塩酸塩
a)(2E)−N−(3−フルオロフェニル)−3−フェニル−2−プロペンアミド
酢酸エチル(14mL)中塩化シンナモイル(3.6g、18mmol)を、3−フルオロアニリン、酢酸エチル(28mL)および飽和NaHCO3水溶液(28mL)および氷(15g)を含有する撹拌混合物に加え、2時間撹拌した。有機層を、ついで分離し、1NのHCl、飽和ブラインで洗浄し、乾燥した。40%酢酸エチル/40−60石油エーテルで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標題化合物を白色固体として得た(4.14g、95%)。
MS(ES+)m/z242(MH+,100%)
酢酸エチル(14mL)中塩化シンナモイル(3.6g、18mmol)を、3−フルオロアニリン、酢酸エチル(28mL)および飽和NaHCO3水溶液(28mL)および氷(15g)を含有する撹拌混合物に加え、2時間撹拌した。有機層を、ついで分離し、1NのHCl、飽和ブラインで洗浄し、乾燥した。40%酢酸エチル/40−60石油エーテルで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標題化合物を白色固体として得た(4.14g、95%)。
MS(ES+)m/z242(MH+,100%)
b)7−フルオロ−2(1H)−キノリノンおよび5−フルオロ−2(1H)−キノリノン
(2E)−N−(3−フルオロフェニル)−3−フェニル−2−プロペンアミド(3.82g、15.8mmol)のクロロベンゼン(25mL)中混合物を、三塩化アルミニウム(10.6g、79mmol)で、10分間にわたって処理した。ついで、混合物を125℃で3時間加熱した。混合物を冷却し、ついで、氷/水(200mL)に注ぎ、10%メタノール/酢酸エチル(2×250mL)で抽出し、乾燥し、濾過し、蒸発させて少量の桃色固体を得、これを酢酸エチル/メタノールから結晶化して濾過して、主として7−フルオロ異性体(1.15g、44%)を得た。
1H NMR δ(DMSO−d6)6.45(1H,d,J9.6Hz),6.97−7.07(1H,m),7.70−7.77(1H,m),7.91(1H,d,J9.6Hz),11.75−11.91(1H,brs)。
母液を蒸発させて乾燥して、7−フルオロおよび5−フルオロ異性体(1g、39%)の1:1混合物を得た。
1H NMR δ(DMSO−d6)6.45(1H,d,J9.6Hz),6.56(1H,d,J9.6Hz),6.97−7.07(1H,m),7.13(1H,d,J7Hz),7.45−7.53(1H,m),7.70−7.77(1H,m),7.91(1H,d,J9.6Hz),8.01(1H,d,J9.6Hz),11.75−11.91(1H,brs),11.92−12.03(1H,brs)
(2E)−N−(3−フルオロフェニル)−3−フェニル−2−プロペンアミド(3.82g、15.8mmol)のクロロベンゼン(25mL)中混合物を、三塩化アルミニウム(10.6g、79mmol)で、10分間にわたって処理した。ついで、混合物を125℃で3時間加熱した。混合物を冷却し、ついで、氷/水(200mL)に注ぎ、10%メタノール/酢酸エチル(2×250mL)で抽出し、乾燥し、濾過し、蒸発させて少量の桃色固体を得、これを酢酸エチル/メタノールから結晶化して濾過して、主として7−フルオロ異性体(1.15g、44%)を得た。
1H NMR δ(DMSO−d6)6.45(1H,d,J9.6Hz),6.97−7.07(1H,m),7.70−7.77(1H,m),7.91(1H,d,J9.6Hz),11.75−11.91(1H,brs)。
母液を蒸発させて乾燥して、7−フルオロおよび5−フルオロ異性体(1g、39%)の1:1混合物を得た。
1H NMR δ(DMSO−d6)6.45(1H,d,J9.6Hz),6.56(1H,d,J9.6Hz),6.97−7.07(1H,m),7.13(1H,d,J7Hz),7.45−7.53(1H,m),7.70−7.77(1H,m),7.91(1H,d,J9.6Hz),8.01(1H,d,J9.6Hz),11.75−11.91(1H,brs),11.92−12.03(1H,brs)
c)3−(7−フルオロ−2−オキソ−1(2H)−キノリニル)プロパン酸エチルおよび3−(5−フルオロ−2−オキソ−1(2H)−キノリニル)プロパン酸エチル
7−フルオロ−2(1H)−キノリノンおよび5−フルオロ−2(1H)−キノリノン(7.2g、44mmol)のトルエン(140mL)中1:1混合物を、フッ化セシウム(0.72g、4.7mmol)、アクリル酸エチル(5.1mL、45mmol)およびテトラエチルオルトシリケート(9.9mL、44mmol)で処理し、75℃で18時間加熱した。得られた混合物を酢酸エチルおよび水間で分配し、有機層を乾燥した。30−80%酢酸エチル/40−60石油エーテルで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、3−(5−フルオロ−2−オキソ−1(2H)−キノリニル)プロパン酸エチル(最小の極性異性体)(2.63g)を得た。
1H NMR δ(CDCl3)1.23(3H,t,J7.2Hz),2.71−2.77(2H,m),4.17(2H,q,J7.2Hz),4.55−4.61(2H,m),6.7(1H,d,J9.6Hz),6.89−6.95(1H,m),7.21(1H,d,J8.8Hz),7.47−7.52(1H,m),7.97(1H,d,J9.6Hz);および
3−(7−フルオロ−2−オキソ−1(2H)−キノリニル)プロパン酸エチル(最大の極性異性体)(4.03g)を得た。
1H NMR δ(CDCl3)1.25(3H,t,J7.2Hz),2.75−2.80(2H,m),4.17(2H,q,J7.2Hz),4.48−4.57(2H,m),6.61(1H,d,J9.2Hz),6.91−6.97(1H,m),7.11−7.17(1H,m),7.51−7.57(1H,m),7.63(1H,d,J9.2Hz)
7−フルオロ−2(1H)−キノリノンおよび5−フルオロ−2(1H)−キノリノン(7.2g、44mmol)のトルエン(140mL)中1:1混合物を、フッ化セシウム(0.72g、4.7mmol)、アクリル酸エチル(5.1mL、45mmol)およびテトラエチルオルトシリケート(9.9mL、44mmol)で処理し、75℃で18時間加熱した。得られた混合物を酢酸エチルおよび水間で分配し、有機層を乾燥した。30−80%酢酸エチル/40−60石油エーテルで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、3−(5−フルオロ−2−オキソ−1(2H)−キノリニル)プロパン酸エチル(最小の極性異性体)(2.63g)を得た。
1H NMR δ(CDCl3)1.23(3H,t,J7.2Hz),2.71−2.77(2H,m),4.17(2H,q,J7.2Hz),4.55−4.61(2H,m),6.7(1H,d,J9.6Hz),6.89−6.95(1H,m),7.21(1H,d,J8.8Hz),7.47−7.52(1H,m),7.97(1H,d,J9.6Hz);および
3−(7−フルオロ−2−オキソ−1(2H)−キノリニル)プロパン酸エチル(最大の極性異性体)(4.03g)を得た。
1H NMR δ(CDCl3)1.25(3H,t,J7.2Hz),2.75−2.80(2H,m),4.17(2H,q,J7.2Hz),4.48−4.57(2H,m),6.61(1H,d,J9.2Hz),6.91−6.97(1H,m),7.11−7.17(1H,m),7.51−7.57(1H,m),7.63(1H,d,J9.2Hz)
d)3−(7−フルオロ−2−オキソ−1(2H)−キノリニル)プロパン酸
エタノール(60mL)中3−(7−フルオロ−2−オキソ−1(2H)−キノリニル)プロパン酸エチル(5.37g、20mmol)を、2M水酸化ナトリウム溶液(20mL)で処理し、室温で18時間撹拌した。ついで、エタノールを減圧下で除去し、混合物を5N塩酸でpH1に酸性化した。得られた白色固体を濾過し、減圧下で乾燥して、標題化合物(4.29g、89%)を得た。
MS(ES+)m/z236(MH+,100%)
エタノール(60mL)中3−(7−フルオロ−2−オキソ−1(2H)−キノリニル)プロパン酸エチル(5.37g、20mmol)を、2M水酸化ナトリウム溶液(20mL)で処理し、室温で18時間撹拌した。ついで、エタノールを減圧下で除去し、混合物を5N塩酸でpH1に酸性化した。得られた白色固体を濾過し、減圧下で乾燥して、標題化合物(4.29g、89%)を得た。
MS(ES+)m/z236(MH+,100%)
e)10−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H,5H−ピリド[3,2,1−ij]キノリン−1,5−ジオン
3−(7−フルオロ−2−オキソ−1(2H)−キノリニル)プロパン酸(4.3g、18.3mmol)を、乾燥ジクロロメタン(150mL)中に懸濁させ、塩化オキサリル(2.4mL、27.5mmol)、ついで、15滴の乾燥DMFで処理した。30分後、反応物は均一な溶液を形成した。反応混合物を蒸発させて乾燥した。
粗酸クロライドを乾燥ジクロロメタン(150mL)中に溶解し、三塩化アルミニウム(9.8g、73.2mmol)で処理した。反応混合物を48時間撹拌し、ついで、氷/水(400mL)に撹拌しながら注ぎ、固体NaHCO3で中和した。ジクロロメタンを、撹拌混合物に加え、ついで、Kieselguhrを加えた。得られた混合物を濾過し、濾液をジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して、所望の化合物を黄色固体として得た(3.18g、80%)。
1H NMR δ(CDCl3)2.89−2.96(2H,m),4.53−4.60(2H,m),6.72(1H,d,J10Hz),6.98−7.06(1H,m),7.68−7.77(2H,m)
MS(ES+)m/z218(MH+,100%)
3−(7−フルオロ−2−オキソ−1(2H)−キノリニル)プロパン酸(4.3g、18.3mmol)を、乾燥ジクロロメタン(150mL)中に懸濁させ、塩化オキサリル(2.4mL、27.5mmol)、ついで、15滴の乾燥DMFで処理した。30分後、反応物は均一な溶液を形成した。反応混合物を蒸発させて乾燥した。
粗酸クロライドを乾燥ジクロロメタン(150mL)中に溶解し、三塩化アルミニウム(9.8g、73.2mmol)で処理した。反応混合物を48時間撹拌し、ついで、氷/水(400mL)に撹拌しながら注ぎ、固体NaHCO3で中和した。ジクロロメタンを、撹拌混合物に加え、ついで、Kieselguhrを加えた。得られた混合物を濾過し、濾液をジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して、所望の化合物を黄色固体として得た(3.18g、80%)。
1H NMR δ(CDCl3)2.89−2.96(2H,m),4.53−4.60(2H,m),6.72(1H,d,J10Hz),6.98−7.06(1H,m),7.68−7.77(2H,m)
MS(ES+)m/z218(MH+,100%)
f)10−フルオロ−1−[(メチルオキシ)メチリデン]−2,3−ジヒドロ−1H,5H−ピリド[3,2,1−ij]キノリン−5−オン
メトキシメチレントリフェニルホスホニウムクロライド(16.75g、48.8mmol)を、乾燥1,4−ジオキサン(140mL)中に懸濁し、氷で冷却し、カリウムtert−ブトキシド(5.45g、48.8mmol)で処理した。冷却浴を除去し、混合物をさらに30分間撹拌した。10−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H,5H−ピリド[3,2,1−ij]キノリン−1,5−ジオン(2.13g、9.77mmol)の乾燥1,4−ジオキサン中溶液を加え、混合物を室温にて30分間撹拌した。水(500mL)を加え、得られた溶液を酢酸エチル(2×500mL)で抽出した。合した有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。粗生成物を、ヘキサン中1−100%酢酸エチルで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。生成物を淡黄色固体として得た(0.81g、33%)。
MS(ES+)m/z246(MH+,100%)
メトキシメチレントリフェニルホスホニウムクロライド(16.75g、48.8mmol)を、乾燥1,4−ジオキサン(140mL)中に懸濁し、氷で冷却し、カリウムtert−ブトキシド(5.45g、48.8mmol)で処理した。冷却浴を除去し、混合物をさらに30分間撹拌した。10−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H,5H−ピリド[3,2,1−ij]キノリン−1,5−ジオン(2.13g、9.77mmol)の乾燥1,4−ジオキサン中溶液を加え、混合物を室温にて30分間撹拌した。水(500mL)を加え、得られた溶液を酢酸エチル(2×500mL)で抽出した。合した有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。粗生成物を、ヘキサン中1−100%酢酸エチルで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。生成物を淡黄色固体として得た(0.81g、33%)。
MS(ES+)m/z246(MH+,100%)
g)10−フルオロ−5−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H,5H−ピリド[3,2,1−ij]キノリン−1−カルボアルデヒド
10−フルオロ−1−[(メチルオキシ)メチリデン]−2,3−ジヒドロ−1H,5H−ピリド[3,2,1−ij]キノリン−5−オン(0.7g、2.86mmol)を、無水ヨウ化ナトリウム(0.448g、2.9mmol)の乾燥アセトニトリル(50mL)中溶液に、アルゴン雰囲気下室温にて加えた。トリメチルクロロシラン(0.38mL、2.86mmol)を滴下し、混合物を40分間撹拌した。溶液を酢酸エチルで希釈し、10%チオ硫酸ナトリウム水溶液、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて、粗標題化合物を油として得た(0.67g)。0.2gのこの物質を、ヘキサン中30〜100%酢酸エチルで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、純粋な生成物を無色油として得た(0.13g)。
MS(ES+)m/z232(MH+,100%)
10−フルオロ−1−[(メチルオキシ)メチリデン]−2,3−ジヒドロ−1H,5H−ピリド[3,2,1−ij]キノリン−5−オン(0.7g、2.86mmol)を、無水ヨウ化ナトリウム(0.448g、2.9mmol)の乾燥アセトニトリル(50mL)中溶液に、アルゴン雰囲気下室温にて加えた。トリメチルクロロシラン(0.38mL、2.86mmol)を滴下し、混合物を40分間撹拌した。溶液を酢酸エチルで希釈し、10%チオ硫酸ナトリウム水溶液、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて、粗標題化合物を油として得た(0.67g)。0.2gのこの物質を、ヘキサン中30〜100%酢酸エチルで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、純粋な生成物を無色油として得た(0.13g)。
MS(ES+)m/z232(MH+,100%)
h)標題化合物
10−フルオロ−5−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H,5H−ピリド[3,2,1−ij]キノリン−1−カルボアルデヒド(0.558g、2.38mmol)をメタノール(95mL)中に溶解し、酢酸(0.95mL)で処理し、ついで、1,1−ジメチルエチル(2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル)4−ピペリジニルカルバメート(0.832g)(合成に関しては、WO2004058144実施例99(h)を参照)で処理した。10分後、反応物を(ポリスチリルメチル)トリメチルアンモニウムシアノボロヒドリド(4.1mmol/g、2.4g)で処理し、混合物を室温にて4日間撹拌した。反応物を濾過し、樹脂をメタノールで洗浄し、濾液を蒸発させた。残渣を、ジクロロメタン中1−10%2Mメタノール性アンモニアの勾配で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。生成物含有フラクションを合し、蒸発させて、いくらかの不純物を含有する淡黄色油を得た(合計0.77g)。これをジクロロメタン(7mL)に溶解し、TFA(7mL)で処理し、混合物を室温にて30分間撹拌し、ついで、蒸発させて乾燥した。残渣を、ジクロロメタン中1−10%2Mメタノール性アンモニアの勾配で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。生成物含有フラクションを合し、蒸発させて、標題化合物の遊離塩基を淡黄色泡沫体として得た(0.446g、0.96mmol、40%)。
1H NMR δ(CDCl3)1.51−1.82(4H,m),1.95−2.10(3H,m),2.20−2.40(1H,m),2.45−2.57(4H,m),2.80−2.83(2H,m),3.12(1H,d,J11.2Hz),3.44−3.52(1H,m),4.00(2H,s),4.27−4.35(4H,m),4.76(1H,dd,J3.8,14.9Hz),6.64(1H,d,J9.6Hz),6.84(1H,s),6.92(1H,t,J8.8Hz),7.38−7.41(2H,m),7.62(1H,d,J9.6Hz),8.10(1H,s)
MS(ES+)m/z465(MH+,35%)
10−フルオロ−5−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H,5H−ピリド[3,2,1−ij]キノリン−1−カルボアルデヒド(0.558g、2.38mmol)をメタノール(95mL)中に溶解し、酢酸(0.95mL)で処理し、ついで、1,1−ジメチルエチル(2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル)4−ピペリジニルカルバメート(0.832g)(合成に関しては、WO2004058144実施例99(h)を参照)で処理した。10分後、反応物を(ポリスチリルメチル)トリメチルアンモニウムシアノボロヒドリド(4.1mmol/g、2.4g)で処理し、混合物を室温にて4日間撹拌した。反応物を濾過し、樹脂をメタノールで洗浄し、濾液を蒸発させた。残渣を、ジクロロメタン中1−10%2Mメタノール性アンモニアの勾配で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。生成物含有フラクションを合し、蒸発させて、いくらかの不純物を含有する淡黄色油を得た(合計0.77g)。これをジクロロメタン(7mL)に溶解し、TFA(7mL)で処理し、混合物を室温にて30分間撹拌し、ついで、蒸発させて乾燥した。残渣を、ジクロロメタン中1−10%2Mメタノール性アンモニアの勾配で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。生成物含有フラクションを合し、蒸発させて、標題化合物の遊離塩基を淡黄色泡沫体として得た(0.446g、0.96mmol、40%)。
1H NMR δ(CDCl3)1.51−1.82(4H,m),1.95−2.10(3H,m),2.20−2.40(1H,m),2.45−2.57(4H,m),2.80−2.83(2H,m),3.12(1H,d,J11.2Hz),3.44−3.52(1H,m),4.00(2H,s),4.27−4.35(4H,m),4.76(1H,dd,J3.8,14.9Hz),6.64(1H,d,J9.6Hz),6.84(1H,s),6.92(1H,t,J8.8Hz),7.38−7.41(2H,m),7.62(1H,d,J9.6Hz),8.10(1H,s)
MS(ES+)m/z465(MH+,35%)
標題化合物の遊離塩基をDCM中に溶解し、エーテル中1.0M塩化水素を添加することにより塩酸塩に変換して、標題化合物(0.022g)を得た。
実施例3:1−({4−[(2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)−10−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H,5H−ピリド[3,2,1−ij]キノリン−5−オン塩酸塩(エナンチオマー1)および実施例4:1−({4−[(2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)−10−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H,5H−ピリド[3,2,1−ij]キノリン−5−オン塩酸塩(エナンチオマー2)
ラセミ1−({4−[(2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)−10−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H,5H−ピリド[3,2,1−ij]キノリン−5−オン(合計0.386g)を、4バッチで、50:50:0.1アセトニトリル:メタノール:イソプロピルアミンの混合物で20ml/分で溶出するクロマトグラフィー(ChiralpakAD21×250mmカラム)に付した。保持時間10.2分でのピークで回収し、蒸発させて、エナンチオマー1(0.136g)および保持時間20.3分でのピークで回収し、蒸発させて、エナンチオマー2(0.149g)を得た。
遊離塩基を、別個に、メタノール(5mL)中のスラリーとし、2.0当量の6MのHClで処理した。溶媒を減圧下で除去し、固体を、減圧下40℃で乾燥して、対応する標題塩酸塩を、各々>99%eeで得た。
ラセミ1−({4−[(2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)−10−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H,5H−ピリド[3,2,1−ij]キノリン−5−オン(合計0.386g)を、4バッチで、50:50:0.1アセトニトリル:メタノール:イソプロピルアミンの混合物で20ml/分で溶出するクロマトグラフィー(ChiralpakAD21×250mmカラム)に付した。保持時間10.2分でのピークで回収し、蒸発させて、エナンチオマー1(0.136g)および保持時間20.3分でのピークで回収し、蒸発させて、エナンチオマー2(0.149g)を得た。
遊離塩基を、別個に、メタノール(5mL)中のスラリーとし、2.0当量の6MのHClで処理した。溶媒を減圧下で除去し、固体を、減圧下40℃で乾燥して、対応する標題塩酸塩を、各々>99%eeで得た。
実施例5:1−({4−[(2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)−8−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H,5H−ピリド[3,2,1−ij]キノリン−5−オン塩酸塩
a)3−(5−フルオロ−2−オキソ−1(2H)−キノリニル)プロパン酸
3−(5−フルオロ−2−オキソ−1(2H)−キノリニル)プロパン酸エチル(3.37g、12.8mmol)から、実施例2d)の一般法により標題化合物(2.85g、94%)を調製した。
MS(ES+)m/z236(MH+,100%)
3−(5−フルオロ−2−オキソ−1(2H)−キノリニル)プロパン酸エチル(3.37g、12.8mmol)から、実施例2d)の一般法により標題化合物(2.85g、94%)を調製した。
MS(ES+)m/z236(MH+,100%)
b)8−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H,5H−ピリド[3,2,1−ij]キノリン−1,5−ジオン
3−(5−フルオロ−2−オキソ−1(2H)−キノリニル)プロパン酸(3.26g、13.8mmol)を、ジクロロメタン中に懸濁させ、塩化オキサリル(1.27mL、13.8mmol)、ついで、DMF(10滴)で処理した。40分後、反応物を氷で冷却し、三塩化アルミニウム(7.4g)で、10分にわたって処理した。反応混合物を室温に加温し、18時間撹拌した。混合物を氷(約300mL)に注ぎ、注意深く、固体炭酸水素ナトリウムで中和し、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を合し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて、所望の生成物を灰白色固体として得た(2.42g、80%)。
1H NMR δ(CDCl3)2.92−2.95(2H,m),4.54−4.58(2H,m),6.77(1H,d,J10Hz),7.01(1H,t,J8.8Hz),7.97(1H,d,J10Hz),8.17−8.22(1H,m)
MS(ES+)m/z218(MH+,100%)
3−(5−フルオロ−2−オキソ−1(2H)−キノリニル)プロパン酸(3.26g、13.8mmol)を、ジクロロメタン中に懸濁させ、塩化オキサリル(1.27mL、13.8mmol)、ついで、DMF(10滴)で処理した。40分後、反応物を氷で冷却し、三塩化アルミニウム(7.4g)で、10分にわたって処理した。反応混合物を室温に加温し、18時間撹拌した。混合物を氷(約300mL)に注ぎ、注意深く、固体炭酸水素ナトリウムで中和し、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を合し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて、所望の生成物を灰白色固体として得た(2.42g、80%)。
1H NMR δ(CDCl3)2.92−2.95(2H,m),4.54−4.58(2H,m),6.77(1H,d,J10Hz),7.01(1H,t,J8.8Hz),7.97(1H,d,J10Hz),8.17−8.22(1H,m)
MS(ES+)m/z218(MH+,100%)
c)8−フルオロ−1−[(メチルオキシ)メチリデン]−2,3−ジヒドロ−1H,5H−ピリド[3,2,1−ij]キノリン−5−オン
8−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H,5H−ピリド[3,2,1−ij]キノリン−1,5−ジオン(0.0184g、0.84mmol)を、エノールエーテルに、実施例2f)の一般法により、30%収率(0.06g)で変換した。
MS(ES+)m/z246(MH+,100%)
8−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H,5H−ピリド[3,2,1−ij]キノリン−1,5−ジオン(0.0184g、0.84mmol)を、エノールエーテルに、実施例2f)の一般法により、30%収率(0.06g)で変換した。
MS(ES+)m/z246(MH+,100%)
d)8−フルオロ−5−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H,5H−ピリド[3,2,1−ij]キノリン−1−カルボアルデヒド
8−フルオロ−1−[(メチルオキシ)メチリデン]−2,3−ジヒドロ−1H,5H−ピリド[3,2,1−ij]キノリン−5−オン(0.06g、0.24mmol)を、実施例2g)の一般法により、反応時間20分で標題化合物に変換した。処理後、粗生成物を淡黄色油として得た(0.054g、100%)。
1H NMR δ(CDCl3)2.62−2.68(1H,m),3.68−75(1H,m),3.70−3.81(1H,m),4.54−4.61(1H,m),6.77(1H,d,J10Hz),7.01(1H,t,J8.8Hz),7.36−7.40(1H,m),7.97(1H,d,J10Hz),9.79(1H,s)
MS(ES+)m/z232(MH+,100%)
8−フルオロ−1−[(メチルオキシ)メチリデン]−2,3−ジヒドロ−1H,5H−ピリド[3,2,1−ij]キノリン−5−オン(0.06g、0.24mmol)を、実施例2g)の一般法により、反応時間20分で標題化合物に変換した。処理後、粗生成物を淡黄色油として得た(0.054g、100%)。
1H NMR δ(CDCl3)2.62−2.68(1H,m),3.68−75(1H,m),3.70−3.81(1H,m),4.54−4.61(1H,m),6.77(1H,d,J10Hz),7.01(1H,t,J8.8Hz),7.36−7.40(1H,m),7.97(1H,d,J10Hz),9.79(1H,s)
MS(ES+)m/z232(MH+,100%)
e)標題化合物
8−フルオロ−5−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H,5H−ピリド[3,2,1−ij]キノリン−1−カルボアルデヒド(0.05g、0.22mmol)および1,1−ジメチルエチル(2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル)4−ピペリジニルカルバメート(0.075g、0.22mmol)(合成に関しては、WO2004058144実施例99(h)を参照)から、実施例1f)の一般法により標題化合物を調製して、標題化合物の遊離塩基(0.029g、28%)を得た。
1H NMR δ(CDCl3)1.40−1.61(2H,m),1.75−2.08(4H,m),2.09−2.16(1H,m),2.23−2.32(1H,m),2.37−2.49(2H,m),2.50−2.60(1H,m),2.78−2.88(1H,m),2.89−2.96(1H,m),3.05−3.14(1H,m),3.69−3.78(1H,m),3.80(2H,s),4.25−4.38(4H,m),4.44−4.52(1H,m),6.71(1H,d,J9.6Hz),6.80−6.85(2H,m),7.31−7.40(1H,m),7.93(1H,d,J9.6Hz),8.10(1H,s)
MS(ES+)m/z465(MH+,40%)
標題化合物の遊離塩基をジクロロメタン(3mL)中に溶解し、エーテル(0.075mL)中1MのHClで処理し、溶液を数秒撹拌した。溶液を蒸発させて乾燥して、モノ塩酸塩(0.036g)を得た。
8−フルオロ−5−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H,5H−ピリド[3,2,1−ij]キノリン−1−カルボアルデヒド(0.05g、0.22mmol)および1,1−ジメチルエチル(2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル)4−ピペリジニルカルバメート(0.075g、0.22mmol)(合成に関しては、WO2004058144実施例99(h)を参照)から、実施例1f)の一般法により標題化合物を調製して、標題化合物の遊離塩基(0.029g、28%)を得た。
1H NMR δ(CDCl3)1.40−1.61(2H,m),1.75−2.08(4H,m),2.09−2.16(1H,m),2.23−2.32(1H,m),2.37−2.49(2H,m),2.50−2.60(1H,m),2.78−2.88(1H,m),2.89−2.96(1H,m),3.05−3.14(1H,m),3.69−3.78(1H,m),3.80(2H,s),4.25−4.38(4H,m),4.44−4.52(1H,m),6.71(1H,d,J9.6Hz),6.80−6.85(2H,m),7.31−7.40(1H,m),7.93(1H,d,J9.6Hz),8.10(1H,s)
MS(ES+)m/z465(MH+,40%)
標題化合物の遊離塩基をジクロロメタン(3mL)中に溶解し、エーテル(0.075mL)中1MのHClで処理し、溶液を数秒撹拌した。溶液を蒸発させて乾燥して、モノ塩酸塩(0.036g)を得た。
実施例6:1−({4−[(2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)−8,10−ジフルオロ−2,3−ジヒドロ−1H,5H−ピリド[3,2,1−ij]キノリン−5−オン塩酸塩
a)(2E)−N−(3,5−ジフルオロフェニル)−3−フェニル−2−プロペンアミド
3,5−ジフルオロアニリン(15g、116mmol)から、実施例2a)の一般法により標題化合物を調製した(30g、100%)。
MS(ES+)m/z260(MH+,100%)
3,5−ジフルオロアニリン(15g、116mmol)から、実施例2a)の一般法により標題化合物を調製した(30g、100%)。
MS(ES+)m/z260(MH+,100%)
b)5,7−ジフルオロ−2(1H)−キノリノン
(2E)−N−(3,5−ジフルオロフェニル)−3−フェニル−2−プロペンアミド(30g、116mmol)から、実施例2b)の一般法により標題化合物(0.5g、2.4%)を調製した。
MS(ES+)m/z182(MH+,100%)
(2E)−N−(3,5−ジフルオロフェニル)−3−フェニル−2−プロペンアミド(30g、116mmol)から、実施例2b)の一般法により標題化合物(0.5g、2.4%)を調製した。
MS(ES+)m/z182(MH+,100%)
c)3−(5,7−ジフルオロ−2−オキソ−1(2H)−キノリニル)プロパン酸エチル
5,7−ジフルオロ−2(1H)−キノリノン(0.5g、2.7mmol)から、実施例2c)一般法により標題化合物(0.53g、68%)を調製した。
MS(ES+)m/z282(MH+,35%),304(M+Na,65%)
5,7−ジフルオロ−2(1H)−キノリノン(0.5g、2.7mmol)から、実施例2c)一般法により標題化合物(0.53g、68%)を調製した。
MS(ES+)m/z282(MH+,35%),304(M+Na,65%)
d)3−(5,7−ジフルオロ−2−オキソ−1(2H)−キノリニル)プロパン酸
3−(5,7−ジフルオロ−2−オキソ−1(2H)−キノリニル)プロパン酸エチル(0.53g、1.9mmol)から、実施例2d)の一般法により標題化合物(0.279g、59%)を調製した。
MS(ES+)m/z254(MH+,75%)
3−(5,7−ジフルオロ−2−オキソ−1(2H)−キノリニル)プロパン酸エチル(0.53g、1.9mmol)から、実施例2d)の一般法により標題化合物(0.279g、59%)を調製した。
MS(ES+)m/z254(MH+,75%)
e)8,10−ジフルオロ−2,3−ジヒドロ−1H,5H−ピリド[3,2,1−ij]キノリン−1,5−ジオン
3−(5,7−ジフルオロ−2−オキソ−1(2H)−キノリニル)プロパン酸(0.233g、0.92mmol)から、実施例2e)の一般法により標題化合物(0.196g、90%)を調製した。
MS(ES+)m/z236(MH+,100%)
3−(5,7−ジフルオロ−2−オキソ−1(2H)−キノリニル)プロパン酸(0.233g、0.92mmol)から、実施例2e)の一般法により標題化合物(0.196g、90%)を調製した。
MS(ES+)m/z236(MH+,100%)
f)8,10−ジフルオロ−1−[(メチルオキシ)メチリデン]−2,3−ジヒドロ−1H,5H−ピリド[3,2,1−ij]キノリン−5−オン
8,10−ジフルオロ−2,3−ジヒドロ−1H,5H−ピリド[3,2,1−ij]キノリン−1,5−ジオン(0.16g、0.68mmol)から、実施例2f)の一般法により標題化合物(0.024g、13%)を調製した。
MS(ES+)m/z264(MH+,100%)
8,10−ジフルオロ−2,3−ジヒドロ−1H,5H−ピリド[3,2,1−ij]キノリン−1,5−ジオン(0.16g、0.68mmol)から、実施例2f)の一般法により標題化合物(0.024g、13%)を調製した。
MS(ES+)m/z264(MH+,100%)
g)8,10−ジフルオロ−5−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H,5H−ピリド[3,2,1−ij]キノリン−1−カルボアルデヒド
8,10−ジフルオロ−1−[(メチルオキシ)メチリデン]−2,3−ジヒドロ−1H,5H−ピリド[3,2,1−ij]キノリン−5−オン(0.024g、0.09mmol)から、実施例2g)の一般法により標題化合物を調製した(0.018g、79%)。
MS(ES+)m/z282(メタノールヘミアセタールに関するMH+,100%)
8,10−ジフルオロ−1−[(メチルオキシ)メチリデン]−2,3−ジヒドロ−1H,5H−ピリド[3,2,1−ij]キノリン−5−オン(0.024g、0.09mmol)から、実施例2g)の一般法により標題化合物を調製した(0.018g、79%)。
MS(ES+)m/z282(メタノールヘミアセタールに関するMH+,100%)
h)標題化合物
実施例1f)の一般法により、8,10−ジフルオロ−5−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H,5H−ピリド[3,2,1−ij]キノリン−1−カルボアルデヒド(0.01g、0.004mmol)および1,1−ジメチルエチル(2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル)4−ピペリジニルカルバメート(0.014g、0.004mmol)(合成に関しては、WO2004058144実施例99(h)を参照)から、標題化合物の遊離塩基(0.006g、31%)を得た。
1H NMR δ(CDCl3)1.38−1.85(6H,m),1.99−2.06(1H,m),2.15−2.21(1H,m),2.35−2.48(2H,m),2.51−2.59(1H,m),2.65−2.73(1H,m),2.74−2.80(1H,m),3,02−3.09(1H,m),3.38−3.45(1H,m),3.90(2H,s),4.25−4.38(4H,m),4.69−4.77(1H,m),6.63−6.69(2H,m),6.82(1H,s),7.88(1H,d,J9.6Hz),8.10(1H,s).MS(ES+)m/z483(MH+,35%)
実施例1f)の一般法により、8,10−ジフルオロ−5−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H,5H−ピリド[3,2,1−ij]キノリン−1−カルボアルデヒド(0.01g、0.004mmol)および1,1−ジメチルエチル(2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル)4−ピペリジニルカルバメート(0.014g、0.004mmol)(合成に関しては、WO2004058144実施例99(h)を参照)から、標題化合物の遊離塩基(0.006g、31%)を得た。
1H NMR δ(CDCl3)1.38−1.85(6H,m),1.99−2.06(1H,m),2.15−2.21(1H,m),2.35−2.48(2H,m),2.51−2.59(1H,m),2.65−2.73(1H,m),2.74−2.80(1H,m),3,02−3.09(1H,m),3.38−3.45(1H,m),3.90(2H,s),4.25−4.38(4H,m),4.69−4.77(1H,m),6.63−6.69(2H,m),6.82(1H,s),7.88(1H,d,J9.6Hz),8.10(1H,s).MS(ES+)m/z483(MH+,35%)
これをメタノールに溶解し、過剰のエーテル中1MのHClで処理し、溶液を数秒撹拌した。溶液を蒸発させて乾燥して、塩酸塩(0.007g)を得た。
実施例7:1−({4−[(6,7−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリダジン−3−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)−10−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H,5H−ピリド[3,2,1−ij]キノリン−5−オン塩酸塩(エナンチオマー1)
a)1−[(4−アミノ−1−ピペリジニル)メチル]−10−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H,5H−ピリド[3,2,1−ij]キノリン−5−オン(ラセミ体)
10−フルオロ−5−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H,5H−ピリド[3,2,1−ij]キノリン−1−カルボアルデヒド(調製に関しては、実施例2g)を参照)(0.758g、3.28mmol)および4−(N−Boc−アミノ)ピペリジン(0.656g、3.28mmol)から、実施例1f)の一般法により、ラセミBoc保護中間体生成物(0.392g)を調製した。これを通常の方法で、TFAを用いて脱保護し、塩基性処理して、標題化合物を得た(0.232g)。
1H NMR δ(CDCl3)1.38−1.52(2H,m),1.71−1.91(3H,m),1.98−2.05(1H,m),2.17−2.28(1H,m),2.37−2.61(5H,m),2.68−2.75(2H,m),3.02−3.10(1H,m),3.43−3.52(2H,m),4.70−4.80(1H,m),6.64(1H,d,J9.6Hz),6.89−6.95(1H,m),7.35−7.43(1H,m),7.65(1H,d,J9.6Hz)
10−フルオロ−5−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H,5H−ピリド[3,2,1−ij]キノリン−1−カルボアルデヒド(調製に関しては、実施例2g)を参照)(0.758g、3.28mmol)および4−(N−Boc−アミノ)ピペリジン(0.656g、3.28mmol)から、実施例1f)の一般法により、ラセミBoc保護中間体生成物(0.392g)を調製した。これを通常の方法で、TFAを用いて脱保護し、塩基性処理して、標題化合物を得た(0.232g)。
1H NMR δ(CDCl3)1.38−1.52(2H,m),1.71−1.91(3H,m),1.98−2.05(1H,m),2.17−2.28(1H,m),2.37−2.61(5H,m),2.68−2.75(2H,m),3.02−3.10(1H,m),3.43−3.52(2H,m),4.70−4.80(1H,m),6.64(1H,d,J9.6Hz),6.89−6.95(1H,m),7.35−7.43(1H,m),7.65(1H,d,J9.6Hz)
b)キラルHPLCによる1−[(4−アミノ−1−ピペリジニル)メチル]−10−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H,5H−ピリド[3,2,1−ij]キノリン−5−オン(エナンチオマー1)および(エナンチオマー2)への分割
1−[(4−アミノ−1−ピペリジニル)メチル]−10−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H,5H−ピリド[3,2,1−ij]キノリン−5−オン(ラセミ体)(0.232g)を、キラルHPLC(Chiralpak AD−Hカラム(21×250mm)、移動相Aは、アセトニトリル中0.1%イソプロピルアミンであり、移動相Bは、メタノール中0.1%イソプロピルアミンである)により分割した。移動相A中15%移動相Bを用いて、複数回注入で、カラムを稼働し、これによりエナンチオマー1(0.045g)(保持時間4.6分)およびエナンチオマー2(0.054g)(保持時間8.5分)を得た。
1−[(4−アミノ−1−ピペリジニル)メチル]−10−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H,5H−ピリド[3,2,1−ij]キノリン−5−オン(ラセミ体)(0.232g)を、キラルHPLC(Chiralpak AD−Hカラム(21×250mm)、移動相Aは、アセトニトリル中0.1%イソプロピルアミンであり、移動相Bは、メタノール中0.1%イソプロピルアミンである)により分割した。移動相A中15%移動相Bを用いて、複数回注入で、カラムを稼働し、これによりエナンチオマー1(0.045g)(保持時間4.6分)およびエナンチオマー2(0.054g)(保持時間8.5分)を得た。
c)3,4,6−トリクロロピリダジン
Kasnarら、Nucleosides & Nucleotides(1994),13(1−3),459−79の方法をわずかに改変した方法によりこれを調製した。
ヒドラジン硫酸塩(51g)を水(250ml)中に溶解し、加熱還流し、無水ブロモマレイン酸(90.38g)を滴下した。混合物を4時間加熱還流し、ついで、室温に冷却した。反応を、29g硫酸ヒドラジン、53g無水ブロモマレイン酸および130ml水で繰り返した。沈殿を濾過により回収し、水およびアセトンで洗浄し、減圧下で合したバッチを乾燥して、4−ブロモ−1,2−ジヒドロ−3,6−ピリダジンジオンを白色固体として得た(113g)。
2つのバッチの固体を、オキシ塩化リン(2×200ml)で処理し、3.5時間加熱還流した。混合物を冷却し、蒸発させ、トルエンと共沸させた。残渣を、ジクロロメタンおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液間で分配し、DCMで2回以上抽出した。有機抽出物を乾燥し、蒸発させた。この残渣をジクロロメタンに再び溶解し、シリカゲル(300g)のクロマトグラフィー(DCMで溶出)に付して、白色固体(101.5g、87%)を得た(LC−MS分析は、約20−30%の不純物、ブロモ−ジクロロピリダジンの異性体を示した)。
MS(+veイオンエレクトロスプレー)m/z184/185/186(MH+),トリクロロピリダジン
MS(+veイオンエレクトロスプレー)m/z228/229/231(MH+),ブロモ−ジクロロピリダジン
Kasnarら、Nucleosides & Nucleotides(1994),13(1−3),459−79の方法をわずかに改変した方法によりこれを調製した。
ヒドラジン硫酸塩(51g)を水(250ml)中に溶解し、加熱還流し、無水ブロモマレイン酸(90.38g)を滴下した。混合物を4時間加熱還流し、ついで、室温に冷却した。反応を、29g硫酸ヒドラジン、53g無水ブロモマレイン酸および130ml水で繰り返した。沈殿を濾過により回収し、水およびアセトンで洗浄し、減圧下で合したバッチを乾燥して、4−ブロモ−1,2−ジヒドロ−3,6−ピリダジンジオンを白色固体として得た(113g)。
2つのバッチの固体を、オキシ塩化リン(2×200ml)で処理し、3.5時間加熱還流した。混合物を冷却し、蒸発させ、トルエンと共沸させた。残渣を、ジクロロメタンおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液間で分配し、DCMで2回以上抽出した。有機抽出物を乾燥し、蒸発させた。この残渣をジクロロメタンに再び溶解し、シリカゲル(300g)のクロマトグラフィー(DCMで溶出)に付して、白色固体(101.5g、87%)を得た(LC−MS分析は、約20−30%の不純物、ブロモ−ジクロロピリダジンの異性体を示した)。
MS(+veイオンエレクトロスプレー)m/z184/185/186(MH+),トリクロロピリダジン
MS(+veイオンエレクトロスプレー)m/z228/229/231(MH+),ブロモ−ジクロロピリダジン
d)2−[(3,6−ジクロロ−4−ピリダジニル)オキシ]エタノール
エチレングリコール(55ml)のテトラヒドロフラン(200ml)中溶液を、約0℃(氷浴で冷却)で、水素化ナトリウム(油中60%分散液、5.9g)で、40分処理した。添加が完了した後、不純物としてブロモ−ジクロロピリダジンの異性体を含有する3,4,6−トリクロロピリダジン(27g)を加え、乾燥THF(50ml)で洗浄し、混合物を0℃で1時間撹拌し、ついで、室温にて一晩撹拌した。混合物を濃縮し(1/3容量まで)、ついで、炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、クロロホルム(5×)および酢酸エチル(3×)で抽出した。合した有機抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、固体を濾過し、CHCl3(×3)で洗浄し、減圧オーブン中40℃で一晩乾燥し、ブロモ−誘導体(10−15%)を含有する白色固体(25.5g、83%)を得た。
MS(+veイオンエレクトロスプレー)m/z209/211(MH+)
MS(+veイオンエレクトロスプレー)m/z255/7(MH+),ブロモ−誘導体
エチレングリコール(55ml)のテトラヒドロフラン(200ml)中溶液を、約0℃(氷浴で冷却)で、水素化ナトリウム(油中60%分散液、5.9g)で、40分処理した。添加が完了した後、不純物としてブロモ−ジクロロピリダジンの異性体を含有する3,4,6−トリクロロピリダジン(27g)を加え、乾燥THF(50ml)で洗浄し、混合物を0℃で1時間撹拌し、ついで、室温にて一晩撹拌した。混合物を濃縮し(1/3容量まで)、ついで、炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、クロロホルム(5×)および酢酸エチル(3×)で抽出した。合した有機抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、固体を濾過し、CHCl3(×3)で洗浄し、減圧オーブン中40℃で一晩乾燥し、ブロモ−誘導体(10−15%)を含有する白色固体(25.5g、83%)を得た。
MS(+veイオンエレクトロスプレー)m/z209/211(MH+)
MS(+veイオンエレクトロスプレー)m/z255/7(MH+),ブロモ−誘導体
e)3−クロロ−6,7−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリダジン
ブロモ−誘導体を含有する2−[(3,6−ジクロロ−4−ピリダジニル)オキシ]エタノール(15.46g;0.0703mol)の乾燥1,4−ジオキサン(1.2L)中溶液を、水素化リチウム(2.3g;0.28mol)で処理し、室温にて1時間アルゴン雰囲気下で撹拌し、ついで、110℃で一晩撹拌した。反応混合物を、湿1,4−ジオキサン、ついで、氷水でクエンチした。溶液を蒸発させて半分の容量にし、5M塩酸でpH8にし、蒸発させて乾燥した。水を加え、残渣をクロロホルムで5回抽出し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、蒸発させて、白色固体(12.4g、約77%)(約15%のブロモ種を含有)を得た。
MS(+veイオンエレクトロスプレー)m/z173/5(ClMH+);217/9(BrMH+)
ブロモ−誘導体を含有する2−[(3,6−ジクロロ−4−ピリダジニル)オキシ]エタノール(15.46g;0.0703mol)の乾燥1,4−ジオキサン(1.2L)中溶液を、水素化リチウム(2.3g;0.28mol)で処理し、室温にて1時間アルゴン雰囲気下で撹拌し、ついで、110℃で一晩撹拌した。反応混合物を、湿1,4−ジオキサン、ついで、氷水でクエンチした。溶液を蒸発させて半分の容量にし、5M塩酸でpH8にし、蒸発させて乾燥した。水を加え、残渣をクロロホルムで5回抽出し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、蒸発させて、白色固体(12.4g、約77%)(約15%のブロモ種を含有)を得た。
MS(+veイオンエレクトロスプレー)m/z173/5(ClMH+);217/9(BrMH+)
f)3−エテニル−6,7−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリダジン
約15%のブロモ種を含有する3−クロロ−6,7−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリダジン(13.6g、0.079mol)のジメトキシエタン(400ml)中溶液を、アルゴン雰囲気下で10分間脱気し、ついで、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(2g)、炭酸カリウム(10.33g)、2,4,6−トリビニルシトロトリボロキサンピリジン複合体(11.32g)および水(55ml)を加えた。混合物を95℃で48時間加熱し、冷却し、蒸発させて乾燥した。混合物を、炭酸水素ナトリウム水溶液で処理し、DCMで抽出(5×)した。抽出物を乾燥し(硫酸ナトリウム)、蒸発させ、残渣を、0−100%酢酸エチル−ヘキサンで溶出するシリカゲル(500g)のクロマトグラフィーに付して、生成物(6.43g、50%);[また、不純物のフラクション(1.8g)]を得た。
MS(+veイオンエレクトロスプレー)m/z165(MH+)
約15%のブロモ種を含有する3−クロロ−6,7−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリダジン(13.6g、0.079mol)のジメトキシエタン(400ml)中溶液を、アルゴン雰囲気下で10分間脱気し、ついで、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(2g)、炭酸カリウム(10.33g)、2,4,6−トリビニルシトロトリボロキサンピリジン複合体(11.32g)および水(55ml)を加えた。混合物を95℃で48時間加熱し、冷却し、蒸発させて乾燥した。混合物を、炭酸水素ナトリウム水溶液で処理し、DCMで抽出(5×)した。抽出物を乾燥し(硫酸ナトリウム)、蒸発させ、残渣を、0−100%酢酸エチル−ヘキサンで溶出するシリカゲル(500g)のクロマトグラフィーに付して、生成物(6.43g、50%);[また、不純物のフラクション(1.8g)]を得た。
MS(+veイオンエレクトロスプレー)m/z165(MH+)
g)6,7−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリダジン−3−カルボアルデヒド
3−エテニル−6,7−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリダジン(11.58g)の1,4−ジオキサン/水(600ml/180ml)中氷冷溶液を、四酸化オスミウム水溶液(4%w/v、25ml)および過ヨウ素酸ナトリウム(43g)で処理した。この混合物を室温に加温し、7時間撹拌した後、混合物を蒸発させて乾燥し、1,4−ジオキサンで共沸させた。シリカゲル、1,4−ジオキサンおよびクロロホルムを加え、混合物を蒸発させて一晩乾燥し、ついで、シリカカラム(400g)に加え、クロロホルム、ついで、ヘキサン中0−100%酢酸エチルで溶出するクロマトグラフィーに付して、白色固体(7.55g、64%)を得た。
MS(+veイオンエレクトロスプレー)m/z167(MH+)
3−エテニル−6,7−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリダジン(11.58g)の1,4−ジオキサン/水(600ml/180ml)中氷冷溶液を、四酸化オスミウム水溶液(4%w/v、25ml)および過ヨウ素酸ナトリウム(43g)で処理した。この混合物を室温に加温し、7時間撹拌した後、混合物を蒸発させて乾燥し、1,4−ジオキサンで共沸させた。シリカゲル、1,4−ジオキサンおよびクロロホルムを加え、混合物を蒸発させて一晩乾燥し、ついで、シリカカラム(400g)に加え、クロロホルム、ついで、ヘキサン中0−100%酢酸エチルで溶出するクロマトグラフィーに付して、白色固体(7.55g、64%)を得た。
MS(+veイオンエレクトロスプレー)m/z167(MH+)
h)標題化合物
1−[(4−アミノ−1−ピペリジニル)メチル]−10−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H,5H−ピリド[3,2,1−ij]キノリン−5−オン(エナンチオマー1)(0.045g、0.14mmol)および6,7−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリダジン−3−カルボアルデヒド(0.024g、0.14mmol)を、ジクロロメタン(5mL)およびメタノール(4mL)中に溶解し、酢酸(2滴)および(ポリスチリルメチル)トリメチルアンモニウムシアノボロヒドリド(4.1mmol/g、0.14g)で処理し、室温で18時間撹拌した。ついで、混合物を濾過し、濾液を蒸発させて乾燥した。ジクロロメタン中2−10%2Mメタノール性アンモニアで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標題化合物の遊離塩基(0.056g、85%)を得た。
1H NMR δ(CDCl3)1.35−1.51(2H,m),1.72−1.82(1H,m),1.83−1.95(1H,m),1.96−2.05(1H,m),2.15−2.23(1H,m),2.35−2.51(5H,m),2.71−2.78(1H,m),3.03−3.11(1H,m),3.42−3.53(2H,m),4.01(2H,s),4.36−4.39(2H,m),4.49−4.54(2H,m),4.71−4.78(1H,m),6.61(1H,d,J9.6Hz),6.88−6.93(1H,m),7.05(1H,s),7.35−7.41(1H,m),7.63(1H,d,J9.6Hz)
MS(ES+)m/z466(MH+,25%)
1−[(4−アミノ−1−ピペリジニル)メチル]−10−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H,5H−ピリド[3,2,1−ij]キノリン−5−オン(エナンチオマー1)(0.045g、0.14mmol)および6,7−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリダジン−3−カルボアルデヒド(0.024g、0.14mmol)を、ジクロロメタン(5mL)およびメタノール(4mL)中に溶解し、酢酸(2滴)および(ポリスチリルメチル)トリメチルアンモニウムシアノボロヒドリド(4.1mmol/g、0.14g)で処理し、室温で18時間撹拌した。ついで、混合物を濾過し、濾液を蒸発させて乾燥した。ジクロロメタン中2−10%2Mメタノール性アンモニアで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標題化合物の遊離塩基(0.056g、85%)を得た。
1H NMR δ(CDCl3)1.35−1.51(2H,m),1.72−1.82(1H,m),1.83−1.95(1H,m),1.96−2.05(1H,m),2.15−2.23(1H,m),2.35−2.51(5H,m),2.71−2.78(1H,m),3.03−3.11(1H,m),3.42−3.53(2H,m),4.01(2H,s),4.36−4.39(2H,m),4.49−4.54(2H,m),4.71−4.78(1H,m),6.61(1H,d,J9.6Hz),6.88−6.93(1H,m),7.05(1H,s),7.35−7.41(1H,m),7.63(1H,d,J9.6Hz)
MS(ES+)m/z466(MH+,25%)
標題化合物の遊離塩基をジクロロメタン(3.5mL)中に溶解し、エーテル中1MのHCl(0.41mL)で処理し、溶液を数秒撹拌した。溶液を蒸発させて乾燥して、標題塩酸塩(0.062g)を得た。
実施例8:1−({4−[(6,7−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリダジン−3−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)−10−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H,5H−ピリド[3,2,1−ij]キノリン−5−オン塩酸塩(エナンチオマー2)
1−[(4−アミノ−1−ピペリジニル)メチル]−10−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H,5H−ピリド[3,2,1−ij]キノリン−5−オン(エナンチオマー2)(調製に関しては、実施例7b)を参照)(0.054g、0.17mmol)および6,7−ジヒドロ[1,4]ジオキシン[2,3−c]ピリダジン−3−カルボアルデヒド(調製に関しては、実施例7g)を参照)(0.028g、0.17mmol)から標題化合物を遊離塩基として調製した(0.051g、64%)(実施例7hの一般法を用いる)。
1H NMR δ(CDCl3)1.35−1.51(2H,m),1.72−1.82(1H,m),1.83−1.95(1H,m),1.96−2.05(1H,m),2.15−2.23(1H,m),2.35−2.51(5H,m),2.71−2.78(1H,m),3.03−3.11(1H,m),3.42−3.53(2H,m),4.01(2H,s),4.36−4.39(2H,m),4.49−4.54(2H,m),4.71−4.78(1H,m),6.61(1H,d,J9.6Hz),6.88−6.93(1H,m),7.05(1H,s),7.35−7.41(1H,m),7.63(1H,d,J9.6Hz)
MS(ES+)m/z466(MH+,20%)
1−[(4−アミノ−1−ピペリジニル)メチル]−10−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H,5H−ピリド[3,2,1−ij]キノリン−5−オン(エナンチオマー2)(調製に関しては、実施例7b)を参照)(0.054g、0.17mmol)および6,7−ジヒドロ[1,4]ジオキシン[2,3−c]ピリダジン−3−カルボアルデヒド(調製に関しては、実施例7g)を参照)(0.028g、0.17mmol)から標題化合物を遊離塩基として調製した(0.051g、64%)(実施例7hの一般法を用いる)。
1H NMR δ(CDCl3)1.35−1.51(2H,m),1.72−1.82(1H,m),1.83−1.95(1H,m),1.96−2.05(1H,m),2.15−2.23(1H,m),2.35−2.51(5H,m),2.71−2.78(1H,m),3.03−3.11(1H,m),3.42−3.53(2H,m),4.01(2H,s),4.36−4.39(2H,m),4.49−4.54(2H,m),4.71−4.78(1H,m),6.61(1H,d,J9.6Hz),6.88−6.93(1H,m),7.05(1H,s),7.35−7.41(1H,m),7.63(1H,d,J9.6Hz)
MS(ES+)m/z466(MH+,20%)
標題化合物の遊離塩基をジクロロメタン(3.5mL)中に溶解し、エーテル中1MのHCl(0.41mL)で処理し、溶液を数秒撹拌した。溶液を蒸発させて乾燥して、標題塩酸塩(0.061g)を得た。
実施例9:1−({4−[(6,7−ジヒドロ[1,4]オキサチイノ[2,3−c]ピリダジン−3−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)−10−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H,5H−ピリド[3,2,1−ij]キノリン−5−オン塩酸塩
a)2−[(3,6−ジクロロ−4−ピリダジニル)チオ]エタノール
3,4,6−トリクロロピリダジン(25g)のテトラヒドロフラン(200ml)およびトリエチルアミン(19ml)中溶液を、0℃(氷浴で冷却)で、2−メルカプトエタノール(8.33ml)で5分間処理した。添加が完了した後、混合物を室温で72時間撹拌した。混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液およびDCMと撹拌し、固体を回収し、水、エーテルおよびペンタンで洗浄し、減圧下で乾燥して(22.9g)を得た。合した水性および有機フラクションを蒸発させて半分の容量にし、さらに固体を回収し、これを上記のように洗浄し、乾燥して(5.0g)を得た。固体(27.9g;総収率91%)は、NMRによるといくらかのブロモ−アナログ(5−10%)を含んでいた。
3,4,6−トリクロロピリダジン(25g)のテトラヒドロフラン(200ml)およびトリエチルアミン(19ml)中溶液を、0℃(氷浴で冷却)で、2−メルカプトエタノール(8.33ml)で5分間処理した。添加が完了した後、混合物を室温で72時間撹拌した。混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液およびDCMと撹拌し、固体を回収し、水、エーテルおよびペンタンで洗浄し、減圧下で乾燥して(22.9g)を得た。合した水性および有機フラクションを蒸発させて半分の容量にし、さらに固体を回収し、これを上記のように洗浄し、乾燥して(5.0g)を得た。固体(27.9g;総収率91%)は、NMRによるといくらかのブロモ−アナログ(5−10%)を含んでいた。
b)3−クロロ−6,7−ジヒドロ[1,4]オキサチイノ[2,3−c]ピリダジン
2−[(3,6−ジクロロ−4−ピリダジニル)チオ]エタノール(13g)(予め、減圧下50℃で乾燥した)の乾燥1,4−ジオキサン(250ml)中溶液を、水素化リチウム(3g)で処理し、105−110℃で24時間加熱した。反応混合物を冷却し、氷水でクエンチした。溶液を、5M塩酸でpH10−11にし、蒸発させた。水を加え、混合物をDCMで4回抽出し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、蒸発させ、0−100%酢酸エチル−ヘキサンで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、白色固体(1.61g)(約10%のブロモ種を含む)を得た。
MS(+veイオンエレクトロスプレー)m/z189/91(ClMH+);233/5(BrMH+)
1H NMR δ(CDCl3,400MHz)3.23(2H,m),4.67(2H,m),7.26(1H,s)(主クロロ−化合物)
2−[(3,6−ジクロロ−4−ピリダジニル)チオ]エタノール(13g)(予め、減圧下50℃で乾燥した)の乾燥1,4−ジオキサン(250ml)中溶液を、水素化リチウム(3g)で処理し、105−110℃で24時間加熱した。反応混合物を冷却し、氷水でクエンチした。溶液を、5M塩酸でpH10−11にし、蒸発させた。水を加え、混合物をDCMで4回抽出し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、蒸発させ、0−100%酢酸エチル−ヘキサンで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、白色固体(1.61g)(約10%のブロモ種を含む)を得た。
MS(+veイオンエレクトロスプレー)m/z189/91(ClMH+);233/5(BrMH+)
1H NMR δ(CDCl3,400MHz)3.23(2H,m),4.67(2H,m),7.26(1H,s)(主クロロ−化合物)
c)3−エテニル−6,7−ジヒドロ[1,4]オキサチイノ[2,3−c]ピリダジン
3−クロロ−6,7−ジヒドロ[1,4]オキサチイノ[2,3−c]ピリダジン(1.0g)のジメトキシエタン(2ml)中溶液を、アルゴン雰囲気下で脱気し、ついで、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(135mg)、炭酸カリウム(0.695g)、トリエテニルボロキシンピリジン複合体(0.8g)および水(3.7ml)を加えた。混合物を一晩105℃で加熱した。さらに、トリエテニルボロキシンピリジン複合体(0.4g)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(30mg)を加え、24時間加熱した。混合物を冷却し、炭酸水素ナトリウム水溶液で処理し、DCMで抽出(4×)し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、蒸発させ、0−100%酢酸エチル−ヘキサンで溶出するシリカゲル(70g)のクロマトグラフィーに付して、固体(0.56g)(87%純度、LC−MS)を得た。
MS(+veイオンエレクトロスプレー)m/z181(MH+)
3−クロロ−6,7−ジヒドロ[1,4]オキサチイノ[2,3−c]ピリダジン(1.0g)のジメトキシエタン(2ml)中溶液を、アルゴン雰囲気下で脱気し、ついで、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(135mg)、炭酸カリウム(0.695g)、トリエテニルボロキシンピリジン複合体(0.8g)および水(3.7ml)を加えた。混合物を一晩105℃で加熱した。さらに、トリエテニルボロキシンピリジン複合体(0.4g)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(30mg)を加え、24時間加熱した。混合物を冷却し、炭酸水素ナトリウム水溶液で処理し、DCMで抽出(4×)し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、蒸発させ、0−100%酢酸エチル−ヘキサンで溶出するシリカゲル(70g)のクロマトグラフィーに付して、固体(0.56g)(87%純度、LC−MS)を得た。
MS(+veイオンエレクトロスプレー)m/z181(MH+)
d)6,7−ジヒドロ[1,4]オキサチイノ[2,3−c]ピリダジン−3−カルボアルデヒド
3−エテニル−6,7−ジヒドロ[1,4]オキサチイノ[2,3−c]ピリダジン(320mg)の1,4−ジオキサン/水(20ml/5ml)中溶液を、四酸化オスミウム水溶液(4%w/v、2ml)および過ヨウ素酸ナトリウム(1.0g)で処理し、最初に氷浴で撹拌し、ついで室温に加温した。2.5時間後、混合物を蒸発させて乾燥し、1,4−ジオキサンおよびクロロホルム中に溶解した。シリカゲルを加え、混合物を蒸発させて乾燥し、ヘキサン中0−100%酢酸エチルで溶出するシリカカラム(50g)に加えて、白色固体(116mg、36%)を得た。
MS(+veイオンエレクトロスプレー)m/z183(MH+)
3−エテニル−6,7−ジヒドロ[1,4]オキサチイノ[2,3−c]ピリダジン(320mg)の1,4−ジオキサン/水(20ml/5ml)中溶液を、四酸化オスミウム水溶液(4%w/v、2ml)および過ヨウ素酸ナトリウム(1.0g)で処理し、最初に氷浴で撹拌し、ついで室温に加温した。2.5時間後、混合物を蒸発させて乾燥し、1,4−ジオキサンおよびクロロホルム中に溶解した。シリカゲルを加え、混合物を蒸発させて乾燥し、ヘキサン中0−100%酢酸エチルで溶出するシリカカラム(50g)に加えて、白色固体(116mg、36%)を得た。
MS(+veイオンエレクトロスプレー)m/z183(MH+)
e)標題化合物
ラセミ1−[(4−アミノ−1−ピペリジニル)メチル]−10−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H,5H−ピリド[3,2,1−ij]キノリン−5−オン(調製に関しては、実施例7a)参照)(0.05g、0.16mmol)および6,7−ジヒドロ[1,4]オキサチイノ[2,3−c]ピリダジン−3−カルボアルデヒド(0.029g、0.16mmol)から、実施例7h)の一般法により標題化合物の遊離塩基を固体として調製した(0.044g、58%)。
1H NMR δ(CDCl3)1.35−1.51(2H,m),1.72−2.02(4H,m),2.15−2.38(1H,m),2.35−2.71(6H,m),3.05−3.15(1H,m),3.20−3.25(2H,m),3.42−3.53(2H,m),4.01(2H,s),4.63−4.65(2H,m),4.71−4.81(1H,m),6.65(1H,d,J9.5Hz),6.89−6.96(1H,m),7.37−7.43(2H,m),7.64(1H,d,J9.5Hz)
MS(ES+)m/z482(MH+,100%)
ラセミ1−[(4−アミノ−1−ピペリジニル)メチル]−10−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H,5H−ピリド[3,2,1−ij]キノリン−5−オン(調製に関しては、実施例7a)参照)(0.05g、0.16mmol)および6,7−ジヒドロ[1,4]オキサチイノ[2,3−c]ピリダジン−3−カルボアルデヒド(0.029g、0.16mmol)から、実施例7h)の一般法により標題化合物の遊離塩基を固体として調製した(0.044g、58%)。
1H NMR δ(CDCl3)1.35−1.51(2H,m),1.72−2.02(4H,m),2.15−2.38(1H,m),2.35−2.71(6H,m),3.05−3.15(1H,m),3.20−3.25(2H,m),3.42−3.53(2H,m),4.01(2H,s),4.63−4.65(2H,m),4.71−4.81(1H,m),6.65(1H,d,J9.5Hz),6.89−6.96(1H,m),7.37−7.43(2H,m),7.64(1H,d,J9.5Hz)
MS(ES+)m/z482(MH+,100%)
標題化合物の遊離塩基をメタノール中に溶解し、エーテル中1MのHCl(0.27mL、3当量)で処理し、溶液を数秒間撹拌した。溶液を蒸発させて乾燥して、標題塩酸塩を得た。
実施例10:10−フルオロ−1−[(4−{[(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル)メチル]アミノ}−1−ピペリジニル)メチル]−2,3−ジヒドロ−1H,5H−ピリド[3,2,1−ij]キノリン−5−オン塩酸塩
ラセミ1−[(4−アミノ−1−ピペリジニル)メチル]−10−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H,5H−ピリド[3,2,1−ij]キノリン−5−オン(調製に関しては、実施例7a)を参照)(0.05g、0.16mmol)および3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−カルボキシアルデヒド(0.03g、0.16mmol)(合成に関しては、WO2004058144実施例7(d)を参照)から、実施例7h)の一般法により標題化合物の遊離塩基を固体として調製した(0.037g、47%)。
1H NMR δ(CDCl3)1.35−1.52(2H,m),1.72−2.22(6H,m),2.25−2.35(1H,m),2.42−2.64(4H,m),2.70−2.83(1H,m),3.05−3.15(1H,m),3.45−3.52(4H,m),3.86(2H,s),4.72−4.80(1H,m),6.65(1H,d,J9.5Hz),6.88−7.01(2H,m),7.37−7.43(1H,m),7.56−7.65(1H,m)
MS(ES+)m/z494(MH+,100%)
1H NMR δ(CDCl3)1.35−1.52(2H,m),1.72−2.22(6H,m),2.25−2.35(1H,m),2.42−2.64(4H,m),2.70−2.83(1H,m),3.05−3.15(1H,m),3.45−3.52(4H,m),3.86(2H,s),4.72−4.80(1H,m),6.65(1H,d,J9.5Hz),6.88−7.01(2H,m),7.37−7.43(1H,m),7.56−7.65(1H,m)
MS(ES+)m/z494(MH+,100%)
標題化合物の遊離塩基をジクロロメタン中に溶解し、エーテル中1MのHCl(約3当量、0.2mL)で処理し、溶液を数秒撹拌した。溶液を蒸発させて乾燥し、標題塩酸塩を得た。
実施例11:10−フルオロ−1−[(4−{[(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)メチル]アミノ}−1−ピペリジニル)メチル]−2,3−ジヒドロ−1H,5H−ピリド[3,2,1−ij]キノリン−5−オン塩酸塩
ラセミ1−[(4−アミノ−1−ピペリジニル)メチル]−10−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H,5H−ピリド[3,2,1−ij]キノリン−5−オン(調製に関しては、実施例7a)を参照)(0.05g、0.16mmol)および3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−カルボキシアルデヒド(0.028g、0.16mmol)(合成に関しては、WO2003087898実施例31(e)を参照)から、実施例7h)の一般法により標題化合物の遊離塩基を固体として調製した(0.025g、32%)。
1H NMR δ(CDCl3)1.45−1.62(2H,m),1.72−2.22(6H,m),2.41−2.62(4H,m),2.70−2.90(1H,m),3.11−3.23(1H,m),3.44−3.60(3H,m),3.81−3.92(1H,s),4.60−4.63(2H,m),4.72−4.83(1H,m),6.64(1H,d,J9.5Hz),6.88−6.97(2H,m),7.37−7.42(1H,m),7.62(1H,d,J9.5Hz)
MS(ES+)m/z477(MH+,100%)
1H NMR δ(CDCl3)1.45−1.62(2H,m),1.72−2.22(6H,m),2.41−2.62(4H,m),2.70−2.90(1H,m),3.11−3.23(1H,m),3.44−3.60(3H,m),3.81−3.92(1H,s),4.60−4.63(2H,m),4.72−4.83(1H,m),6.64(1H,d,J9.5Hz),6.88−6.97(2H,m),7.37−7.42(1H,m),7.62(1H,d,J9.5Hz)
MS(ES+)m/z477(MH+,100%)
標題化合物の遊離塩基をDCMに溶解し、エーテル中1MのHCl(約3当量、0.18mL)で処理し、溶液を数秒撹拌した。溶液を蒸発させて乾燥して、標題塩酸塩を得た。
実施例12:1−({4−[(2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)−10−(メチルオキシ)−2,3−ジヒドロ−1H,5H−ピリド[3,2,1−ij]キノリン−5−オン塩酸塩
a)10−(メチルオキシ)−2,3−ジヒドロ−1H,5H−ピリド[3,2,1−ij]キノリン−1,5−ジオン
10−フルオロ−5−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H,5H−ピリド[3,2,1−ij]キノリン−1−カルボアルデヒド(0.011g、0.5mmol)をジクロロメタン(10mL)中に溶解し、ナトリウムメトキシド(メタノール中25%w/w、0.12mL、0.5mmol)で、アルゴン雰囲気下室温にて処理した。10分後、ギ酸エチルを加え、溶液を3日間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水、ついで、1M水酸化ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を乾燥し、蒸発させて、黄色固体として精製物を得た(0.092g、80%)。
MS(ES+)m/z230(MH+,100%),252(MNa+,30%)
10−フルオロ−5−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H,5H−ピリド[3,2,1−ij]キノリン−1−カルボアルデヒド(0.011g、0.5mmol)をジクロロメタン(10mL)中に溶解し、ナトリウムメトキシド(メタノール中25%w/w、0.12mL、0.5mmol)で、アルゴン雰囲気下室温にて処理した。10分後、ギ酸エチルを加え、溶液を3日間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水、ついで、1M水酸化ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を乾燥し、蒸発させて、黄色固体として精製物を得た(0.092g、80%)。
MS(ES+)m/z230(MH+,100%),252(MNa+,30%)
b)10−(メチルオキシ)−5−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H,5H−ピリド[3,2,1−ij]キノリン−1−カルボアルデヒド
10−(メチルオキシ)−2,3−ジヒドロ−1H,5H−ピリド[3,2,1−ij]キノリン−1,5−ジオン(0.092g、0.4mmol)を、実施例2f)の一般法によりエノールエーテルに変換した。一晩反応した後、エノールエーテル形成は完了していなかった。反応混合物をさらに5当量のメトキシメチレントリフェニルホスホニウムクラライド(2.0mmol)およびカリウムtert−ブトキシド(2.0mmol)から調製したホスホランに加え、さらに24時間撹拌した。この後、反応混合物を実施例2f)に従って処理した。粗生成物を、ヘキサン中1−100%酢酸エチルで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、所望のエノールエーテルを、トリフェニルホスフィンオキシド(0.012g)と約1:1の比で得た。この物質をヨウ化ナトリウム(0.076g、2当量)およびトリメチルクロロシラン(0.062mL、2当量)で、実施例2g)の一般法により処理した。処理後、酢酸エチル/ヘキサン混合物で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標題化合物を無色油として得た(0.01g)。
1H NMR δ(CDCl3)1.90−1.98(1H,m),2..62−2.68(1H,m),3.44−3.51,3.96(3H,s),4.11−4.14(1H,m),4.68−4.74(1H,m),6.54(1H,d,J9.2Hz),6.90(1H,d,J8.4Hz),7.50(1H,d,J8.4Hz),7.61(1H,d,J9.2Hz),9.71(1H,s)
MS(ES+)m/z244(MH+,100%)
10−(メチルオキシ)−2,3−ジヒドロ−1H,5H−ピリド[3,2,1−ij]キノリン−1,5−ジオン(0.092g、0.4mmol)を、実施例2f)の一般法によりエノールエーテルに変換した。一晩反応した後、エノールエーテル形成は完了していなかった。反応混合物をさらに5当量のメトキシメチレントリフェニルホスホニウムクラライド(2.0mmol)およびカリウムtert−ブトキシド(2.0mmol)から調製したホスホランに加え、さらに24時間撹拌した。この後、反応混合物を実施例2f)に従って処理した。粗生成物を、ヘキサン中1−100%酢酸エチルで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、所望のエノールエーテルを、トリフェニルホスフィンオキシド(0.012g)と約1:1の比で得た。この物質をヨウ化ナトリウム(0.076g、2当量)およびトリメチルクロロシラン(0.062mL、2当量)で、実施例2g)の一般法により処理した。処理後、酢酸エチル/ヘキサン混合物で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標題化合物を無色油として得た(0.01g)。
1H NMR δ(CDCl3)1.90−1.98(1H,m),2..62−2.68(1H,m),3.44−3.51,3.96(3H,s),4.11−4.14(1H,m),4.68−4.74(1H,m),6.54(1H,d,J9.2Hz),6.90(1H,d,J8.4Hz),7.50(1H,d,J8.4Hz),7.61(1H,d,J9.2Hz),9.71(1H,s)
MS(ES+)m/z244(MH+,100%)
c)標題化合物
10−(メチルオキシ)−5−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H,5H−ピリド[3,2,1−ij]キノリン−1−カルボアルデヒド(0.01g、0.04mmol)を、1,1−ジメチルエチル(2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル)4−ピペリジニルカルバメート(0.0016g)(合成に関しては、WO2004058144実施例99(h)を参照)と反応させ、ついで、トリフルオロ酢酸で脱保護し、実施例1f)に記載のようにクロマトグラフィーに付した。標題化合物の遊離塩基を無色油として得た(0.003g)。
1H NMR δ(CDCl3)1.47−1.57(2H,m),1.68−2.05(m,4Hおよび水を含有),2.19−2.28(1H,m),2.38−2.40(2H,m),2.50−2.63(2H,m),2.73−2.78(1H,m),3.15(1H,d,J11.7Hz),3.42−3.55(2H,m),3.91(3H,s),4.26−4.35(4H,m),4.71−4.78(1H,m),6.54(1H,d,J9.5Hz),6.80−6.84(2H,m),7.40(1H,d,J8.5Hz),7.58(1H,d,J9.5Hz),8.10(1H,s)
MS(ES+)m/z477(MH+,100%)
10−(メチルオキシ)−5−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H,5H−ピリド[3,2,1−ij]キノリン−1−カルボアルデヒド(0.01g、0.04mmol)を、1,1−ジメチルエチル(2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル)4−ピペリジニルカルバメート(0.0016g)(合成に関しては、WO2004058144実施例99(h)を参照)と反応させ、ついで、トリフルオロ酢酸で脱保護し、実施例1f)に記載のようにクロマトグラフィーに付した。標題化合物の遊離塩基を無色油として得た(0.003g)。
1H NMR δ(CDCl3)1.47−1.57(2H,m),1.68−2.05(m,4Hおよび水を含有),2.19−2.28(1H,m),2.38−2.40(2H,m),2.50−2.63(2H,m),2.73−2.78(1H,m),3.15(1H,d,J11.7Hz),3.42−3.55(2H,m),3.91(3H,s),4.26−4.35(4H,m),4.71−4.78(1H,m),6.54(1H,d,J9.5Hz),6.80−6.84(2H,m),7.40(1H,d,J8.5Hz),7.58(1H,d,J9.5Hz),8.10(1H,s)
MS(ES+)m/z477(MH+,100%)
標題化合物の遊離塩基をジクロロメタン(0.5mL)に溶解し、エーテル中1MのHCl(0.1mL)で処理し、溶液を10分間撹拌した。溶液を蒸発させて乾燥して、標題塩酸塩を淡黄色固体として得た(0.0035g)。
実施例13:1−({(3R,4S)−4−[(2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル)アミノ]−3−ヒドロキシ−1−ピペリジニル}メチル)−10−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H,5H−ピリド[3,2,1−ij]キノリン−5−オン塩酸塩(ジアステレオマー1)、
実施例14:1−({(3R,4S)−4−[(2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル)アミノ]−3−ヒドロキシ−1−ピペリジニル}メチル)−10−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H,5H−ピリド[3,2,1−ij]キノリン−5−オン塩酸塩(ジアステレオマー1)および
実施例15:1−({(3R,4S)−4−[(2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル)アミノ]−3−ヒドロキシ−1−ピペリジニル}メチル)−10−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H,5H−ピリド[3,2,1−ij]キノリン−5−オン塩酸塩(ジアステレオマー2)
実施例14:1−({(3R,4S)−4−[(2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル)アミノ]−3−ヒドロキシ−1−ピペリジニル}メチル)−10−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H,5H−ピリド[3,2,1−ij]キノリン−5−オン塩酸塩(ジアステレオマー1)および
実施例15:1−({(3R,4S)−4−[(2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル)アミノ]−3−ヒドロキシ−1−ピペリジニル}メチル)−10−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H,5H−ピリド[3,2,1−ij]キノリン−5−オン塩酸塩(ジアステレオマー2)
a)フェニルメチル(3R,4S)−4−アミノ−3−ヒドロキシ−1−ピペリジンカルボキシレート
cis−4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−ヒドロキシ−ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステルエナンチオマー1(合成に関しては、WO2004058144、実施例5(c)を参照)(10.0mg、28.5mmol)を、乾燥ジクロロメタン(50ml)中に溶解し、トリフルオロ酢酸(25ml)を加え、ついで、反応物を、アルゴン雰囲気下で1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、ジクロロメタン中10%メタノールおよび水間で分配した。炭酸カリウムをこの溶液に、系が飽和するまで加えた、相を分離し、水相をジクロロメタン中10%メタノールで抽出した。合した有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させて、生成物を白色固体として得た(5.98g、84%)。
1H NMR δ(CDCl3)1.54−1.62(1H,m),1.67−1.73(1H,m),1.75−1.95(3H,m),2.93−2.97(2H,m),3.06−3.10(1H,m),3.67(1H,s),3.98−4.10(2H,m),5.16(1H,s),7.32−7.40(5H,m)
cis−4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−ヒドロキシ−ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステルエナンチオマー1(合成に関しては、WO2004058144、実施例5(c)を参照)(10.0mg、28.5mmol)を、乾燥ジクロロメタン(50ml)中に溶解し、トリフルオロ酢酸(25ml)を加え、ついで、反応物を、アルゴン雰囲気下で1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、ジクロロメタン中10%メタノールおよび水間で分配した。炭酸カリウムをこの溶液に、系が飽和するまで加えた、相を分離し、水相をジクロロメタン中10%メタノールで抽出した。合した有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させて、生成物を白色固体として得た(5.98g、84%)。
1H NMR δ(CDCl3)1.54−1.62(1H,m),1.67−1.73(1H,m),1.75−1.95(3H,m),2.93−2.97(2H,m),3.06−3.10(1H,m),3.67(1H,s),3.98−4.10(2H,m),5.16(1H,s),7.32−7.40(5H,m)
b)フェニルメチル (3R,4S)−4−[(2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル)アミノ]−3−ヒドロキシ−1−ピペリジンカルボキシレート
フェニルメチル (3R,4S)−4−アミノ−3−ヒドロキシ−1−ピペリジンカルボキシレート(5.75g、23mmol)および2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−カルボキシアルデヒド(3.71g、23mmol)(合成に関しては、WO2004058144実施例2(c)またはWO2003087098実施例19(d)を参照)を、メタノール/クロロホルム1:1(200ml)中に溶解した。モレキュラーシーブを加え、反応物を65℃で4時間加熱し、ついで、室温に冷却した。トリアセトキシボロヒドリドナトリウム(9.75g、46mmol)を加え、反応物を15分間撹拌した。反応混合物をkieselguhrにより濾過し、固体をメタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を飽和NaHCO3およびジクロロメタン中20%メタノール間で分配した。水相を、ジクロロメタン中20%メタノールで分配した。有機相を合し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中0−5%メタノールで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。生成物含有フラクションを合し、蒸発させて、所望の生成物を固体として得た(4.3g、46%)。
MS(ES+)m/z400(MH+,100%)
フェニルメチル (3R,4S)−4−アミノ−3−ヒドロキシ−1−ピペリジンカルボキシレート(5.75g、23mmol)および2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−カルボキシアルデヒド(3.71g、23mmol)(合成に関しては、WO2004058144実施例2(c)またはWO2003087098実施例19(d)を参照)を、メタノール/クロロホルム1:1(200ml)中に溶解した。モレキュラーシーブを加え、反応物を65℃で4時間加熱し、ついで、室温に冷却した。トリアセトキシボロヒドリドナトリウム(9.75g、46mmol)を加え、反応物を15分間撹拌した。反応混合物をkieselguhrにより濾過し、固体をメタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を飽和NaHCO3およびジクロロメタン中20%メタノール間で分配した。水相を、ジクロロメタン中20%メタノールで分配した。有機相を合し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中0−5%メタノールで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。生成物含有フラクションを合し、蒸発させて、所望の生成物を固体として得た(4.3g、46%)。
MS(ES+)m/z400(MH+,100%)
c)フェニルメチル (3R,4S)−4−((2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル){[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}アミノ)−3−ヒドロキシ−1−ピペリジンカルボキシレート
フェニルメチル (3R,4S)−4−[(2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル)アミノ]−3−ヒドロキシ−1−ピペリジンカルボキシレート(4.3g、11mmol)を、メタノール中に溶解した。炭酸水素ナトリウム(2.8g、33mmol)を加え、反応物を、氷浴中、O℃で30分間撹拌した。この後、反応混合物を5〜10℃に加温し、二炭酸ジ−tert−ブチル(2.64g、12.1mmol)を滴下した。添加後、反応混合物を一晩室温にて撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、ヘキサン中0−75%酢酸エチルで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。生成物含有フラクションを合し、蒸発させて、標題化合物を固体として得た(3.5g、64%)。
MS(ES+)500m/z(MH+,100%)
フェニルメチル (3R,4S)−4−[(2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル)アミノ]−3−ヒドロキシ−1−ピペリジンカルボキシレート(4.3g、11mmol)を、メタノール中に溶解した。炭酸水素ナトリウム(2.8g、33mmol)を加え、反応物を、氷浴中、O℃で30分間撹拌した。この後、反応混合物を5〜10℃に加温し、二炭酸ジ−tert−ブチル(2.64g、12.1mmol)を滴下した。添加後、反応混合物を一晩室温にて撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、ヘキサン中0−75%酢酸エチルで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。生成物含有フラクションを合し、蒸発させて、標題化合物を固体として得た(3.5g、64%)。
MS(ES+)500m/z(MH+,100%)
d)1,1−ジメチルエチル (2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル)[(3R,4S)−3−ヒドロキシ−4−ピペリジニル]カルバメート
フェニルメチル (3R,4S)−4−((2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル){[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}アミノ)−3−ヒドロキシ−1−ピペリジンカルボキシレート(3.5g、7.0mmol)を、エタノール(60ml)中に溶解し、10%Pd/C(ペースト)(2.85g)を加えた。反応混合物を一晩常圧で水素化した。反応混合物をkieselguhrで濾過し、エタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して白色固体を得、DCM中0−10%2Mメタノール性アンモニアの勾配で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。生成物含有フラクションを合し、蒸発させて、所望の化合物を固体として得た(2.2g、86%)。
MS(ES+)366m/z(MH+,50%)
フェニルメチル (3R,4S)−4−((2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル){[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}アミノ)−3−ヒドロキシ−1−ピペリジンカルボキシレート(3.5g、7.0mmol)を、エタノール(60ml)中に溶解し、10%Pd/C(ペースト)(2.85g)を加えた。反応混合物を一晩常圧で水素化した。反応混合物をkieselguhrで濾過し、エタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して白色固体を得、DCM中0−10%2Mメタノール性アンモニアの勾配で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。生成物含有フラクションを合し、蒸発させて、所望の化合物を固体として得た(2.2g、86%)。
MS(ES+)366m/z(MH+,50%)
e)(1R,S)−1−({(3R,4S)−4−[(2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル)アミノ]−3−ヒドロキシ−1−ピペリジニル}メチル)−10−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H,5H−ピリド[3,2,1−ij]キノリン−5−オン
10−フルオロ−5−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H,5H−ピリド[3,2,1−ij]キノリン−1−カルボアルデヒド(調製に関しては、実施例2g)を参照)(0.60g2.6mmol)を、メタノール(165mL)中に溶解し、酢酸(5滴)、ついで、1,1−ジメチルエチル(2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7イルメチル)[(3R,4S)−3−ヒドロキシ−4−ピペリジニル]カルバメート(0.95g、2.6mmol)で処理した。10分後、反応物を(ポリスチリルメチル)トリメチルアンモニウムシアノボロヒドリド(4.1mmol/g、5.1g)で処理し、混合物を室温にて一晩撹拌した。反応物を濾過し、蒸発させて油を得た。これをジクロロメタン(50ml)およびTFA(9.8ml)中に溶解し、室温にて1時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を、ジクロロメタン中0−10%メタノールの勾配で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。生成物含有フラクションを合し、蒸発させて、生成物を白色固体として得た(0.6g、55%)。
1H NMR δ(250MHzCDCl3)1.73−1.90(3H,m),2.21−2.34(3H,m),2.42−2.62(5H,m),2.74−2.83(1H,m),3.11−3.22(1H,m),3.43−3.63(2H,m),3.86(2H,s),3.89(1H,s),4.24−4.44(4H,m),4.73−4.80(1H,m),6.62−6.60(1H,d,J,9.5Hz),6.86−6.96(2H,m),7.377.41(1H,m).7.61−7.65(1H,d,J,9.5Hz)8.10(1H,s)
MS(ES+)m/z481(MH+,100%)
10−フルオロ−5−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H,5H−ピリド[3,2,1−ij]キノリン−1−カルボアルデヒド(調製に関しては、実施例2g)を参照)(0.60g2.6mmol)を、メタノール(165mL)中に溶解し、酢酸(5滴)、ついで、1,1−ジメチルエチル(2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7イルメチル)[(3R,4S)−3−ヒドロキシ−4−ピペリジニル]カルバメート(0.95g、2.6mmol)で処理した。10分後、反応物を(ポリスチリルメチル)トリメチルアンモニウムシアノボロヒドリド(4.1mmol/g、5.1g)で処理し、混合物を室温にて一晩撹拌した。反応物を濾過し、蒸発させて油を得た。これをジクロロメタン(50ml)およびTFA(9.8ml)中に溶解し、室温にて1時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を、ジクロロメタン中0−10%メタノールの勾配で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。生成物含有フラクションを合し、蒸発させて、生成物を白色固体として得た(0.6g、55%)。
1H NMR δ(250MHzCDCl3)1.73−1.90(3H,m),2.21−2.34(3H,m),2.42−2.62(5H,m),2.74−2.83(1H,m),3.11−3.22(1H,m),3.43−3.63(2H,m),3.86(2H,s),3.89(1H,s),4.24−4.44(4H,m),4.73−4.80(1H,m),6.62−6.60(1H,d,J,9.5Hz),6.86−6.96(2H,m),7.377.41(1H,m).7.61−7.65(1H,d,J,9.5Hz)8.10(1H,s)
MS(ES+)m/z481(MH+,100%)
f)標題化合物
(1RS)−1−({(3R,4S)−4−[(2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル)アミノ]−3−ヒドロキシ−1−ピペリジニル}メチル)−10−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H,5H−ピリド[3,2,1−ij]キノリン−5−オン(0.047g)を、40:40:20:0.1アセトニトリル:メタノール:イソプロパノール:イソプロピルアミンの混合物、13ml/分で溶出する、Chiralpak AD−H21×250mmカラムでのクロマトグラフィーに付した。保持時間19.9分でのピークで回収し、蒸発させて、標題ジアステレオマー1の遊離塩基(0.0106g)を得、保持時間28.6分でのピークで回収し、蒸発させて、標題ジアステレオマー2の遊離塩基(0.0056g)を得た。
遊離塩基を、各々、メタノール中に溶解し、1.0当量の6MのHCl水溶液で処理した。室温にて1時間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去し、固体を減圧下40℃で乾燥して、標題化合物を対応する標題モノ塩酸塩として得、各々のジアステレオマー純度は>99%であった。
ジアステレオマー1(実施例14)の塩酸塩形成のため、実施例13(ジアステレオマー1)からの標題化合物の遊離塩基をメタノール(5mL)中に溶解し、2.0当量の6MのHCl水溶液で処理した。溶媒を減圧下で除去し、固体を減圧下40℃で乾燥した。
(1RS)−1−({(3R,4S)−4−[(2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル)アミノ]−3−ヒドロキシ−1−ピペリジニル}メチル)−10−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H,5H−ピリド[3,2,1−ij]キノリン−5−オン(0.047g)を、40:40:20:0.1アセトニトリル:メタノール:イソプロパノール:イソプロピルアミンの混合物、13ml/分で溶出する、Chiralpak AD−H21×250mmカラムでのクロマトグラフィーに付した。保持時間19.9分でのピークで回収し、蒸発させて、標題ジアステレオマー1の遊離塩基(0.0106g)を得、保持時間28.6分でのピークで回収し、蒸発させて、標題ジアステレオマー2の遊離塩基(0.0056g)を得た。
遊離塩基を、各々、メタノール中に溶解し、1.0当量の6MのHCl水溶液で処理した。室温にて1時間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去し、固体を減圧下40℃で乾燥して、標題化合物を対応する標題モノ塩酸塩として得、各々のジアステレオマー純度は>99%であった。
ジアステレオマー1(実施例14)の塩酸塩形成のため、実施例13(ジアステレオマー1)からの標題化合物の遊離塩基をメタノール(5mL)中に溶解し、2.0当量の6MのHCl水溶液で処理した。溶媒を減圧下で除去し、固体を減圧下40℃で乾燥した。
実施例16:1−({(3R,4S)−4−[(2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル)アミノ]−3−ヒドロキシ−1−ピペリジニル}メチル)−8−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H,5H−ピリド[3,2,1−ij]キノリン−5−オン塩酸塩
a)フェニルメチル (3R,4S)−4−[(2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル)アミノ]−3−ヒドロキシ−1−ピペリジンカルボキシレート
cis−4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−ヒドロキシ−ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステルエナンチオマー1(合成に関しては、WO2004058144実施例5(b)を参照)(10.0g、28.5mmol)を、乾燥ジクロロメタン(50ml)中に溶解し、TFA(25ml)で処理した。アルゴン雰囲気下で1時間撹拌した後、過剰のTFAを減圧下で除去し、残渣を、DCM中10%メタノールおよび水間で分配した。固体炭酸カリウムを、水層が飽和するまで加え、ついで、水相を、DCM中10%メタノール(×3)で洗浄した。合した有機層を乾燥し、蒸発させて白色固体(5.98g)を得た。この物質(5.75g、23mmol)をクロロホルム(100ml)およびメタノール(100ml)中に溶解し、2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−カルボキシアルデヒド(0.94g、5.7mmol)(合成に関しては、WO2004058144、実施例2(c)またはWO2003087098実施例19(d)を参照)(3.71g、22.5mmol)で処理した。3Aのシーブを加え、反応物を65℃で4時間加熱した。反応物を冷却し、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム(9.75、46mmol)で処理した。15分後、反応物をKieselguhrで濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、飽和炭酸水素ナトリウムおよびDCM中20%メタノール間で分配した。水層を、DCM中20%メタノールで抽出し、合した有機層を乾燥し、蒸発させた。残渣を、DCM中0−5%メタノールで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標題生成物を得た(4.3g、46%)。
MS(ES+)m/z400(MH+,100%)
cis−4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−ヒドロキシ−ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステルエナンチオマー1(合成に関しては、WO2004058144実施例5(b)を参照)(10.0g、28.5mmol)を、乾燥ジクロロメタン(50ml)中に溶解し、TFA(25ml)で処理した。アルゴン雰囲気下で1時間撹拌した後、過剰のTFAを減圧下で除去し、残渣を、DCM中10%メタノールおよび水間で分配した。固体炭酸カリウムを、水層が飽和するまで加え、ついで、水相を、DCM中10%メタノール(×3)で洗浄した。合した有機層を乾燥し、蒸発させて白色固体(5.98g)を得た。この物質(5.75g、23mmol)をクロロホルム(100ml)およびメタノール(100ml)中に溶解し、2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−カルボキシアルデヒド(0.94g、5.7mmol)(合成に関しては、WO2004058144、実施例2(c)またはWO2003087098実施例19(d)を参照)(3.71g、22.5mmol)で処理した。3Aのシーブを加え、反応物を65℃で4時間加熱した。反応物を冷却し、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム(9.75、46mmol)で処理した。15分後、反応物をKieselguhrで濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、飽和炭酸水素ナトリウムおよびDCM中20%メタノール間で分配した。水層を、DCM中20%メタノールで抽出し、合した有機層を乾燥し、蒸発させた。残渣を、DCM中0−5%メタノールで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標題生成物を得た(4.3g、46%)。
MS(ES+)m/z400(MH+,100%)
b)フェニルメチル (3R,4S)−4−((2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル){[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}アミノ)−3−ヒドロキシ−1−ピペリジンカルボキシレート
フェニルメチル (3R,4S)−4−[(2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル)アミノ]−3−ヒドロキシ−1−ピペリジンカルボキシレート(4.3g、11mmol)を、メタノール(80ml)中に溶解し、炭酸水素ナトリウム(2.8g、33mmol)で、0℃で処理した。30分後、反応物を5〜10℃に加温し、二炭酸ジ−tert−ブチル(2.64g、12.1mmol)で処理し、反応混合物を室温にて一晩アルゴン雰囲気下で撹拌した。混合物を濾過し、濾液蒸発させ、残渣を、ヘキサン中75%−100%酢酸エチルで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標題化合物を固体として得た(3.5g、64%)。
MS(ES+)m/z500(MH+,100%)
フェニルメチル (3R,4S)−4−[(2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル)アミノ]−3−ヒドロキシ−1−ピペリジンカルボキシレート(4.3g、11mmol)を、メタノール(80ml)中に溶解し、炭酸水素ナトリウム(2.8g、33mmol)で、0℃で処理した。30分後、反応物を5〜10℃に加温し、二炭酸ジ−tert−ブチル(2.64g、12.1mmol)で処理し、反応混合物を室温にて一晩アルゴン雰囲気下で撹拌した。混合物を濾過し、濾液蒸発させ、残渣を、ヘキサン中75%−100%酢酸エチルで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標題化合物を固体として得た(3.5g、64%)。
MS(ES+)m/z500(MH+,100%)
c)1,1−ジメチルエチル (2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル)[(3R,4S)−3−ヒドロキシ−4−ピペリジニル]カルバメート
フェニルメチル (3R,4S)−4−((2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル){[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}アミノ)−3−ヒドロキシ−1−ピペリジンカルボキシレート(3.5g、7.0mmol)を、エタノール(60ml)中に溶解し、10%Pd/C(2.85g)で、一晩常圧で水素化した。反応混合物をKieselguhrで濾過し、固体をエタノールで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、DCM中1−10%2Mメタノール性アンモニアで溶出する、シリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標題化合物を固体として得た(2.2g、86%)。
MS(ES+)m/z366(MH+,50%),388(MNa+,20%)
フェニルメチル (3R,4S)−4−((2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル){[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}アミノ)−3−ヒドロキシ−1−ピペリジンカルボキシレート(3.5g、7.0mmol)を、エタノール(60ml)中に溶解し、10%Pd/C(2.85g)で、一晩常圧で水素化した。反応混合物をKieselguhrで濾過し、固体をエタノールで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、DCM中1−10%2Mメタノール性アンモニアで溶出する、シリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標題化合物を固体として得た(2.2g、86%)。
MS(ES+)m/z366(MH+,50%),388(MNa+,20%)
d)標題化合物
8−フルオロ−5−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H,5H−ピリド[3,2,1−ij]キノリン−1−カルボアルデヒド(調製に関しては、実施例5d)を参照)(0.08g、0.35mmol)および1,1−ジメチルエチル(2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル)[(3R,4S)−3−ヒドロキシ−4−ピペリジニル]カルバメート(0.126g、0.35mmol)から、実施例1f)の一般法により標題化合物の遊離塩基を調製した(0.073g、44%)。
1H NMR δ(CDCl3)1.68−1.81(2H,m),1.93−2.03(1H,m),2.05−2.12(1H,m),2.15−2.65(7H,m),2.75−2.95(2H,m),2.97−3.02(1H,m),3.05−3.17(1H,m),3.68−3.78(1H,m),3.82(2H,s),4.24−4.37(4H,m),4.45−4.55(1H,m),6.72(1H,d,J6Hz),6.81−6.87(2H,m),7.29−7.40(1H,m),7.93(1H,d,J6Hz),8.11(1H,s)
MS(ES+)m/z481(MH+,40%)
8−フルオロ−5−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H,5H−ピリド[3,2,1−ij]キノリン−1−カルボアルデヒド(調製に関しては、実施例5d)を参照)(0.08g、0.35mmol)および1,1−ジメチルエチル(2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル)[(3R,4S)−3−ヒドロキシ−4−ピペリジニル]カルバメート(0.126g、0.35mmol)から、実施例1f)の一般法により標題化合物の遊離塩基を調製した(0.073g、44%)。
1H NMR δ(CDCl3)1.68−1.81(2H,m),1.93−2.03(1H,m),2.05−2.12(1H,m),2.15−2.65(7H,m),2.75−2.95(2H,m),2.97−3.02(1H,m),3.05−3.17(1H,m),3.68−3.78(1H,m),3.82(2H,s),4.24−4.37(4H,m),4.45−4.55(1H,m),6.72(1H,d,J6Hz),6.81−6.87(2H,m),7.29−7.40(1H,m),7.93(1H,d,J6Hz),8.11(1H,s)
MS(ES+)m/z481(MH+,40%)
標題化合物の遊離塩基をジクロロメタン(7mL)中に溶解し、1.2当量のジエチルエーテル中1M塩化水素で処理し、ついで、蒸発させて乾燥した。ジエチルエーテルでトリチュレートし、濾過して、標題化合物を灰白色固体として得た。
実施例17:10−フルオロ−1−[((3R,4S)−3−ヒドロキシ−4−{[(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)メチル]アミノ}−1−ピペリジニル)メチル]−2,3−ジヒドロ−1H,5H−ピリド[3,2,1−ij]キノリン−5−オン塩酸塩
a)1,1−ジメチルエチル{(3R,4S)−1−[(10−フルオロ−5−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H,5H−ピリド[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)メチル]−3−ヒドロキシ−4−ピペリジニル}カルバメート
cis−(3−ヒドロキシ−ピペリジン−4−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステルエナンチオマー1(WO2004058144実施例5(c)(0.402g、2.0mmol)および10−フルオロ−5−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H,5H−ピリド[3,2,1−ij]キノリン−1−カルボアルデヒド(調製に関しては、実施例2g)を参照)(0.460g、2.0mmol)を、メタノール(80ml)中に溶解し、酢酸(0.8ml)で処理した。(ポリスチリルメチル)トリメチルアンモニウムシアノボロヒドリド(4.1mmol/g、2.0g、8.4mmol)を加え、混合物を室温にて18時間撹拌した。反応混合物をデカントし、蒸発させ、残渣を、ジクロロメタン中0−10%2Mメタノール性アンモニアの勾配で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。生成物含有フラクションを合し、蒸発させて、所望の生成物を淡黄色泡沫体として得た(668mg、77%)。
MS(ES+)m/z432(MH+,100%)
cis−(3−ヒドロキシ−ピペリジン−4−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステルエナンチオマー1(WO2004058144実施例5(c)(0.402g、2.0mmol)および10−フルオロ−5−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H,5H−ピリド[3,2,1−ij]キノリン−1−カルボアルデヒド(調製に関しては、実施例2g)を参照)(0.460g、2.0mmol)を、メタノール(80ml)中に溶解し、酢酸(0.8ml)で処理した。(ポリスチリルメチル)トリメチルアンモニウムシアノボロヒドリド(4.1mmol/g、2.0g、8.4mmol)を加え、混合物を室温にて18時間撹拌した。反応混合物をデカントし、蒸発させ、残渣を、ジクロロメタン中0−10%2Mメタノール性アンモニアの勾配で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。生成物含有フラクションを合し、蒸発させて、所望の生成物を淡黄色泡沫体として得た(668mg、77%)。
MS(ES+)m/z432(MH+,100%)
b)1−{[(3R,4S)−4−アミノ−3−ヒドロキシ−1−ピペリジニル]メチル}−10−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H,5H−ピリド[3,2,1−ij]キノリン−5−オン
1,1−ジメチルエチル{(3R,4S)−1−[(10−フルオロ−5−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H,5H−ピリド[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)メチル]−3−ヒドロキシ−4−ピペリジニル}カルバメート(668mg、1.55mmol)をジクロロメタン(20ml)中に溶解し、トリフルオロ酢酸(10ml)で処理した。溶媒を蒸発させ、残渣を、ジクロロメタン中0−20%2Mメタノール性アンモニアで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。生成物含有フラクションを合し、蒸発させて、所望の生成物を無色油として得た(0.330g、64%)。
MS(ES+)m/z332(MH+,100%)
1,1−ジメチルエチル{(3R,4S)−1−[(10−フルオロ−5−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H,5H−ピリド[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)メチル]−3−ヒドロキシ−4−ピペリジニル}カルバメート(668mg、1.55mmol)をジクロロメタン(20ml)中に溶解し、トリフルオロ酢酸(10ml)で処理した。溶媒を蒸発させ、残渣を、ジクロロメタン中0−20%2Mメタノール性アンモニアで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。生成物含有フラクションを合し、蒸発させて、所望の生成物を無色油として得た(0.330g、64%)。
MS(ES+)m/z332(MH+,100%)
c)標題化合物
1−{[(3R,4S)−4−アミノ−3−ヒドロキシ−1−ピペリジニル]メチル}−10−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H,5H−ピリド[3,2,1−ij]キノリン−5−オン(0.2mmol、0.066g)および3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−カルボキシアルデヒド(合成に関しては、WO2003087098実施例31(e)を参照)(0.2mmol、(0.033g)を、酢酸(0.1ml)含有メタノール(5ml)に溶解した。(ポリスチリルメチル)トリメチルアンモニウムシアノボロヒドリド(4.1mmol/g、0.2g、0.84mmol)を加え、混合物を室温にて18時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を蒸発させ、残渣を、ジクロロメタン中0−10%2Mメタノール性アンモニアの勾配で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。生成物含有フラクションを合し、蒸発させて、標題化合物の遊離塩基を淡黄色泡沫体として得た(0.075g、76%)。
1H NMR δ(CDCl3)1.80−1.86(3H,m),2.02−2.08(1H,m),2.20−2.23(1H,m),2.41−2.66(4H,m),2.76−3.18(2H,m),3.46−3.54(2H,m),3.86−3.95(3H,m),4.60(2H,s),4.76(1H,dd,J4.0,14.8Hz),6.64(1H,d,J9.6Hz),6.88−6.97(2H,m),7.20(1H,dd,J1.6,8.0Hz),7.38−7.42(1H,m)7.63(1H,d,J9.6Hz)
MS(ES+)m/z494(MH+,100%)
1−{[(3R,4S)−4−アミノ−3−ヒドロキシ−1−ピペリジニル]メチル}−10−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H,5H−ピリド[3,2,1−ij]キノリン−5−オン(0.2mmol、0.066g)および3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−カルボキシアルデヒド(合成に関しては、WO2003087098実施例31(e)を参照)(0.2mmol、(0.033g)を、酢酸(0.1ml)含有メタノール(5ml)に溶解した。(ポリスチリルメチル)トリメチルアンモニウムシアノボロヒドリド(4.1mmol/g、0.2g、0.84mmol)を加え、混合物を室温にて18時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を蒸発させ、残渣を、ジクロロメタン中0−10%2Mメタノール性アンモニアの勾配で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。生成物含有フラクションを合し、蒸発させて、標題化合物の遊離塩基を淡黄色泡沫体として得た(0.075g、76%)。
1H NMR δ(CDCl3)1.80−1.86(3H,m),2.02−2.08(1H,m),2.20−2.23(1H,m),2.41−2.66(4H,m),2.76−3.18(2H,m),3.46−3.54(2H,m),3.86−3.95(3H,m),4.60(2H,s),4.76(1H,dd,J4.0,14.8Hz),6.64(1H,d,J9.6Hz),6.88−6.97(2H,m),7.20(1H,dd,J1.6,8.0Hz),7.38−7.42(1H,m)7.63(1H,d,J9.6Hz)
MS(ES+)m/z494(MH+,100%)
標題化合物の遊離塩基をメタノール(3.0ml)中に溶解し、エーテル中1MのHCl(4.0当量)で処理し、溶液を20分間撹拌した。溶液を蒸発させて乾燥し、ジエチルエーテルでトリチュレートして、標題塩酸塩を淡黄色固体として得た。
実施例18:10−フルオロ−1−[((3R,4S)−3−ヒドロキシ−4−{[(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル)メチル]アミノ}−1−ピペリジニル)メチル]−2,3−ジヒドロ−1H,5H−ピリド[3,2,1−ij]キノリン−5−オン塩酸塩
1−{[(3R,4S)−4−アミノ−3−ヒドロキシ−1−ピペリジニル]メチル}−10−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H,5H−ピリド[3,2,1−ij]キノリン−5−オン(調製に関しては、実施例17b)を参照)(0.2mmol、0.066g)および3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−カルボキシアルデヒド(合成に関しては、WO2004058144実施例7(d)を参照)(0.2mmol、(0.033g)から、実施例17c)の一般法により標題化合物を調製した。標題化合物の遊離塩基を淡黄色泡沫体として得た(0.078g、77%)。
1H NMR δ(CDCl3)1.80−1.86(3H,m),2.03−2.08(1H,m),2.10−2.23(1H,m),2.36−2.62(4H,m),2.78−3.17(2H,m),3.46(2H,s),3.47−3.54(2H,m),3.85−3.96(3H,m),4.75−4.79(1H,m),6.64(1H,d,J9.6Hz),6.92(1H,dt,J2.0,8.8Hz),7.01(1H,d,J7.6Hz),7.40(1H,dd,J6.0,8.8Hz),7.57−7.59(1H,m)7.63(1H,d,J9.6Hz)
MS(ES+)m/z510(MH+,100%)
1H NMR δ(CDCl3)1.80−1.86(3H,m),2.03−2.08(1H,m),2.10−2.23(1H,m),2.36−2.62(4H,m),2.78−3.17(2H,m),3.46(2H,s),3.47−3.54(2H,m),3.85−3.96(3H,m),4.75−4.79(1H,m),6.64(1H,d,J9.6Hz),6.92(1H,dt,J2.0,8.8Hz),7.01(1H,d,J7.6Hz),7.40(1H,dd,J6.0,8.8Hz),7.57−7.59(1H,m)7.63(1H,d,J9.6Hz)
MS(ES+)m/z510(MH+,100%)
標題化合物の遊離塩基をメタノール(3.0ml)中に溶解し、エーテル中1MのHCl(4.0当量)で処理し、溶液を20分間撹拌した。溶液を蒸発させて乾燥し、ジエチルエーテルでトリチュレートして、標題塩酸塩を淡黄色固体として得た。
実施例19:1−({(3R,4S)−4−[(6,7−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリダジン−3−イルメチル)アミノ]−3−ヒドロキシ−1−ピペリジニル}メチル)−10−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H,5H−ピリド[3,2,1−ij]キノリン−5−オン塩酸塩
1−{[(3R,4S)−4−アミノ−3−ヒドロキシ−1−ピペリジニル]メチル}−10−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H,5H−ピリド[3,2,1−ij]キノリン−5−オン(調製に関しては、実施例17b)を参照)(0.2mmol、0.066g)および6,7−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリダジン−3−カルボアルデヒド(調製に関しては、実施例7g)を参照)(0.2mmol、(0.033g)から、実施例17c)の一般法により標題化合物を調製した。標題化合物の遊離塩基を淡黄色泡沫体として得た(0.072g、75%)。
1H NMR δ(CDCl3)1.73−1.88(3H,m),2.03−2.06(1H,m),2.18−2.22(1H,m),2.36−2.56(4H,m),2.76−3.14(2H,m),3.46−3.54(2H,m),3.89(1H,brs),4.00−4.08(2H,m),4.37−4.40(2H,m),4.51−4.54(2H,m),4.77(1H,d,J12.4Hz),6.64(1H,d,J9.6Hz),6.93(1H,dt,J2.0,8.8Hz),7.01(1H,s,),7.40(1H,dd,J6.0,8.8Hz),7.64(1H,d,J9.6Hz)
MS(ES+)m/z482(MH+,100%)
1H NMR δ(CDCl3)1.73−1.88(3H,m),2.03−2.06(1H,m),2.18−2.22(1H,m),2.36−2.56(4H,m),2.76−3.14(2H,m),3.46−3.54(2H,m),3.89(1H,brs),4.00−4.08(2H,m),4.37−4.40(2H,m),4.51−4.54(2H,m),4.77(1H,d,J12.4Hz),6.64(1H,d,J9.6Hz),6.93(1H,dt,J2.0,8.8Hz),7.01(1H,s,),7.40(1H,dd,J6.0,8.8Hz),7.64(1H,d,J9.6Hz)
MS(ES+)m/z482(MH+,100%)
標題化合物の遊離塩基をメタノール(3.0ml)中に溶解し、エーテル中1MのHCl(4.0当量)で処理し、溶液を20分間撹拌した。溶液を蒸発させて乾燥し、ジエチルエーテルでトリチュレートして、標題塩酸塩を淡黄色固体として得た。
実施例20:1−({(3R,4S)−4−[(6,7−ジヒドロ[1,4]オキサチイノ[2,3−c]ピリダジン−3−イルメチル)アミノ]−3−ヒドロキシ−1−ピペリジニル}メチル)−10−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H,5H−ピリド[3,2,1−ij]キノリン−5−オン塩酸塩
1−{[(3R,4S)−4−アミノ−3−ヒドロキシ−1−ピペリジニル]メチル}−10−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H,5H−ピリド[3,2,1−ij]キノリン−5−オン(調製に関しては、実施例17b)を参照)(0.2mmol、0.066g)および6,7−ジヒドロ[1,4]オキサチイノ[2,3−c]ピリダジン−3−カルボアルデヒド(調製に関しては、実施例9d)またはWO2007081597実施例17(d)を参照)(0.2mmol、(0.033g)から、実施例17c)の一般法により標題化合物を調製した。標題化合物の遊離塩基を淡黄色泡沫体として得た(0.051g、52%)。
1H NMR δ(CDCl3)1.63−1.88(3H,m),2.02−2.42(4H,m),2.45−2.57(4H,m),2.79および2.97(1H,2xdJ10.0Hz),),2.98および3.13(1H,2xd,J11Hz),3.20−3.32(2H,m),3.45−3.58(3H,m),3.89(1H,br.s.),3.93−4.06(2H,m),4.64−4.66(2H,m),4.77(1H,d,J12.4Hz),6.65(1H,d,J9.6Hz),6.93(1H,t,J8.8Hz),7.39−7.43(2H,m),7.64(1H,d,J9.6Hz)
MS(ES+)m/z498(MH+,100%)
1H NMR δ(CDCl3)1.63−1.88(3H,m),2.02−2.42(4H,m),2.45−2.57(4H,m),2.79および2.97(1H,2xdJ10.0Hz),),2.98および3.13(1H,2xd,J11Hz),3.20−3.32(2H,m),3.45−3.58(3H,m),3.89(1H,br.s.),3.93−4.06(2H,m),4.64−4.66(2H,m),4.77(1H,d,J12.4Hz),6.65(1H,d,J9.6Hz),6.93(1H,t,J8.8Hz),7.39−7.43(2H,m),7.64(1H,d,J9.6Hz)
MS(ES+)m/z498(MH+,100%)
標題化合物の遊離塩基をメタノール(3.0ml)中に溶解し、エーテル中1MのHCl(4.0当量)で処理し、溶液を20分間撹拌した。溶液を蒸発させて乾燥し、ジエチルエーテルでトリチュレートして、標題塩酸塩を淡黄色固体として得た。
実施例21:10−フルオロ−1−({(3R,4S)−3−ヒドロキシ−4−[([1,3]オキサチオロ[5,4−c]ピリジン−6−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)−2,3−ジヒドロ−1H,5H−ピリド[3,2,1−ij]キノリン−5−オン塩酸塩
1−{[(3R,4S)−4−アミノ−3−ヒドロキシ−1−ピペリジニル]メチル}−10−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H,5H−ピリド[3,2,1−ij]キノリン−5−オン(調製に関しては、実施例17b)を参照)(0.2mmol、0.066g)および[1,3]オキサチオロ[5,4−c]ピリジン−6−カルボアルデヒド(合成に関しては、WO2004058144、実施例61を参照)から、実施例17c)の一般法により標題化合物を調製した。標題化合物の遊離塩基を淡黄色泡沫体として得た(0.067g、70%)。
1H NMR δ(CDCl3)1.63−1.85(3H,m),2.02−2.38(2H,m),2.42−2.60(6H,m),2.75および2.87(1H,2xdJ10.0Hz),),2.98および3.13(1H,2xd,J11Hz),3.46−3.53(2H,m),3.88(3H,見かけ上br.s.),4.77(1H,d,J14.8Hz),5.73(2H,s),6.64(1H,d,J9.6Hz),6.93(1H,t,J8.8Hz),7.24(1H,d,J2.0Hz)7.40(1H,dd,J6.0,8.8Hz),7.63(1H,d,J9.6Hz),8.001H,s.)
MS(ES+)m/z483(MH+,100%),505(MNa+,30%)
1H NMR δ(CDCl3)1.63−1.85(3H,m),2.02−2.38(2H,m),2.42−2.60(6H,m),2.75および2.87(1H,2xdJ10.0Hz),),2.98および3.13(1H,2xd,J11Hz),3.46−3.53(2H,m),3.88(3H,見かけ上br.s.),4.77(1H,d,J14.8Hz),5.73(2H,s),6.64(1H,d,J9.6Hz),6.93(1H,t,J8.8Hz),7.24(1H,d,J2.0Hz)7.40(1H,dd,J6.0,8.8Hz),7.63(1H,d,J9.6Hz),8.001H,s.)
MS(ES+)m/z483(MH+,100%),505(MNa+,30%)
標題化合物の遊離塩基をメタノール(3.0ml)中に溶解し、エーテル中1MのHCl(4.0当量)で処理し、溶液を20分間撹拌した。溶液を蒸発させて乾燥し、ジエチルエーテルでトリチュレートして、標題塩酸塩を淡黄色固体として得た。
実施例22:1−({4−[(2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)−10−フルオロ−1−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H,5H−ピリド[3,2,1−ij]キノリン−5−オン塩酸塩
a)10−フルオロ−1−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)−2,3−ジヒドロ−1H,5H−ピリド[3,2,1−ij]キノリン−5−オン
トリメチルスルホニウムヨウダイド(0.79g、3.6mmol)およびジメチルスルホキシド(8mL)の混合物に、室温で、60%水素化ナトリウム/油(0.143g、3.6mmol)を加え、30分間撹拌した。10−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H,5H−ピリド[3,2,1−ij]キノリン−1,5−ジオン(調製に関しては、実施例2e)を参照)(0.6g、2.8mmol)を加え、混合物をさらに2時間撹拌した。2M塩酸(10mL)および水(10mL)を加え、混合物を酢酸エチルで抽出し、エマルジョンを得、これをkieselguhrで濾過し、さらに酢酸エチルで洗浄した。合した有機相を、さらに水、ついで、飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて乾燥した。0−15%メタノール/ジクロロメタンの勾配で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標題化合物(0.083g、12%)を得た。
MS(ES+)m/z250(MH+,100%)
トリメチルスルホニウムヨウダイド(0.79g、3.6mmol)およびジメチルスルホキシド(8mL)の混合物に、室温で、60%水素化ナトリウム/油(0.143g、3.6mmol)を加え、30分間撹拌した。10−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H,5H−ピリド[3,2,1−ij]キノリン−1,5−ジオン(調製に関しては、実施例2e)を参照)(0.6g、2.8mmol)を加え、混合物をさらに2時間撹拌した。2M塩酸(10mL)および水(10mL)を加え、混合物を酢酸エチルで抽出し、エマルジョンを得、これをkieselguhrで濾過し、さらに酢酸エチルで洗浄した。合した有機相を、さらに水、ついで、飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて乾燥した。0−15%メタノール/ジクロロメタンの勾配で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標題化合物(0.083g、12%)を得た。
MS(ES+)m/z250(MH+,100%)
b)(10−フルオロ−1−ヒドロキシ−5−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H,5H−ピリド[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)メチル4−メチルベンゼンスルホネート
10−フルオロ−1−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)−2,3−ジヒドロ−1H,5H−ピリド[3,2,1−ij]キノリン−5−オン(0.083g、0.33mmol)を、ジクロロメタン(3mL)、THF(3mL)およびジメチルホルムアミド(0.3mL)の混合物中に懸濁し、トリエチルアミン(0.07mL、0.5mmol)、4−メチルベンゼンスルホニルクロライド(0.064g、0.33mmol)およびジブチルチン(IV)オキシドにより処理し、室温で18時間撹拌した。水を加え、混合物を2層に分離した。有機相を分離し、ついで、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて乾燥して、標題化合物を橙色油として得た(0.107g、80%)。
MS(ES+)m/z404(MH+,100%)
10−フルオロ−1−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)−2,3−ジヒドロ−1H,5H−ピリド[3,2,1−ij]キノリン−5−オン(0.083g、0.33mmol)を、ジクロロメタン(3mL)、THF(3mL)およびジメチルホルムアミド(0.3mL)の混合物中に懸濁し、トリエチルアミン(0.07mL、0.5mmol)、4−メチルベンゼンスルホニルクロライド(0.064g、0.33mmol)およびジブチルチン(IV)オキシドにより処理し、室温で18時間撹拌した。水を加え、混合物を2層に分離した。有機相を分離し、ついで、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて乾燥して、標題化合物を橙色油として得た(0.107g、80%)。
MS(ES+)m/z404(MH+,100%)
c)標題化合物
(10−フルオロ−1−ヒドロキシ−5−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H,5H−ピリド[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)メチル4−メチルベンゼンスルホネート(0.107g、0.26mmol)エタノール(15mL)および1,1−ジメチルエチル (2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル)4−ピペリジニルカルバメート(0.083g、0.24mmol)(合成に関しては、WO2004058144実施例99(h)を参照)の混合物を、炭酸ナトリウム(0.081g、0.77mmol)で処理し、室温で19時間、ついで、50℃で2時間撹拌した。さらなる量の1,1−ジメチルエチル (2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル)4−ピペリジニルカルバメート(0.028g、0.08mmol)を加え、2時間加熱した。混合物を蒸発させて乾燥し、残渣を水およびジクロロメタン間で分配した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて乾燥して、Boc保護化合物を得、これをジクロロメタン(15mL)中に溶解し、TFA(1mL)で処理し、室温で一晩撹拌した。ついで、混合物を蒸発させて乾燥し、残渣を水中飽和炭酸カリウムおよびジクロロメタン間で分配した。有機相を分離し、合した抽出物を、さらに2回抽出した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて乾燥した。0−15%メタノール/ジクロロメタンの勾配で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標題化合物の遊離塩基を得た(0.054g、54%)。
1H NMR δ(CDCl3)1.45−1.91(6H,m),2.12−2.18(1H,m),2.20−2.27(1H,m),2.3−2.45(2H,m),2.47−2.53(1H,m),2.7(1H,d,J14Hz),2.75−2.95(3H,m),3.7−3.77(1H,m),3.8(2H,s),4.22−4.35(4H,m),4.59−4.67(1H,m),6.62(1H,d,J9.6Hz),6.81(1H,s),6.89−6.95(1H,m),7.39−7.45(1H,m),7.62(1H,d,J9.6Hz),8.1(1H,s)
MS(ES+)m/z481(MH+,40%)
(10−フルオロ−1−ヒドロキシ−5−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H,5H−ピリド[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)メチル4−メチルベンゼンスルホネート(0.107g、0.26mmol)エタノール(15mL)および1,1−ジメチルエチル (2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル)4−ピペリジニルカルバメート(0.083g、0.24mmol)(合成に関しては、WO2004058144実施例99(h)を参照)の混合物を、炭酸ナトリウム(0.081g、0.77mmol)で処理し、室温で19時間、ついで、50℃で2時間撹拌した。さらなる量の1,1−ジメチルエチル (2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル)4−ピペリジニルカルバメート(0.028g、0.08mmol)を加え、2時間加熱した。混合物を蒸発させて乾燥し、残渣を水およびジクロロメタン間で分配した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて乾燥して、Boc保護化合物を得、これをジクロロメタン(15mL)中に溶解し、TFA(1mL)で処理し、室温で一晩撹拌した。ついで、混合物を蒸発させて乾燥し、残渣を水中飽和炭酸カリウムおよびジクロロメタン間で分配した。有機相を分離し、合した抽出物を、さらに2回抽出した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて乾燥した。0−15%メタノール/ジクロロメタンの勾配で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標題化合物の遊離塩基を得た(0.054g、54%)。
1H NMR δ(CDCl3)1.45−1.91(6H,m),2.12−2.18(1H,m),2.20−2.27(1H,m),2.3−2.45(2H,m),2.47−2.53(1H,m),2.7(1H,d,J14Hz),2.75−2.95(3H,m),3.7−3.77(1H,m),3.8(2H,s),4.22−4.35(4H,m),4.59−4.67(1H,m),6.62(1H,d,J9.6Hz),6.81(1H,s),6.89−6.95(1H,m),7.39−7.45(1H,m),7.62(1H,d,J9.6Hz),8.1(1H,s)
MS(ES+)m/z481(MH+,40%)
標題化合物の遊離塩基をジクロロメタン(5mL)中に溶解し、1.2当量のジエチルエーテル中1M塩化水素で処理し、蒸発させて乾燥して、標題化合物を得た。
実施例23:1−({4−[(2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)−8−フルオロ−1−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H,5H−ピリド[3,2,1−ij]キノリン−5−オン塩酸塩
a)8−フルオロ−1−メチリデン−2,3−ジヒドロ−1H,5H−ピリド[3,2,1−ij]キノリン−5−オン
メチルトリフェニルホスホニウムブロマイド(2.1g、6mmol)の乾燥THF(25mL)中溶液に、ヘキサン中2.5Mのn−ブチルリチウム(2.4mL)を加え、アルゴン雰囲気下室温で2時間撹拌した。8−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H,5H−ピリド[3,2,1−ij]キノリン−1,5−ジオン(調製に関しては、実施例5b)を参照)(1.09g、5mmol)を加え、混合物を室温で2日間撹拌した。ついで、混合物を蒸発させて乾燥し、残渣を酢酸エチルおよび水間で分配した。有機相を分離し、飽和ブラインで洗浄し、ついで、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて乾燥した。0−100%酢酸エチル/ヘキサンで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標題化合物を無色油として得た(0.08g)。
MS(ES+)m/z216(MH+,100%)
メチルトリフェニルホスホニウムブロマイド(2.1g、6mmol)の乾燥THF(25mL)中溶液に、ヘキサン中2.5Mのn−ブチルリチウム(2.4mL)を加え、アルゴン雰囲気下室温で2時間撹拌した。8−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H,5H−ピリド[3,2,1−ij]キノリン−1,5−ジオン(調製に関しては、実施例5b)を参照)(1.09g、5mmol)を加え、混合物を室温で2日間撹拌した。ついで、混合物を蒸発させて乾燥し、残渣を酢酸エチルおよび水間で分配した。有機相を分離し、飽和ブラインで洗浄し、ついで、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて乾燥した。0−100%酢酸エチル/ヘキサンで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標題化合物を無色油として得た(0.08g)。
MS(ES+)m/z216(MH+,100%)
b)8−フルオロ−1−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)−2,3−ジヒドロ−1H,5H−ピリド[3,2,1−ij]キノリン−5−オン
8−フルオロ−1−メチリデン−2,3−ジヒドロ−1H,5H−ピリド[3,2,1−ij]キノリン−5−オン(0.08g、0.37mmol)をt−ブチルアルコール(1mL)および水(1mL)中に溶解し、AD−mix−αおよびAD−mix−β(0.39g)の1:1混合物で処理し、室温で2時間撹拌した。ついで、混合物をジクロロメタン中20%メタノールおよび水間で分配した。有機相を分離し、水相を再抽出した。合した有機相を、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて標題化合物を灰白色固体として得た(0.052g)。
MS(ES+)m/z272(MNa+,20%),250(MH+,100)
8−フルオロ−1−メチリデン−2,3−ジヒドロ−1H,5H−ピリド[3,2,1−ij]キノリン−5−オン(0.08g、0.37mmol)をt−ブチルアルコール(1mL)および水(1mL)中に溶解し、AD−mix−αおよびAD−mix−β(0.39g)の1:1混合物で処理し、室温で2時間撹拌した。ついで、混合物をジクロロメタン中20%メタノールおよび水間で分配した。有機相を分離し、水相を再抽出した。合した有機相を、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて標題化合物を灰白色固体として得た(0.052g)。
MS(ES+)m/z272(MNa+,20%),250(MH+,100)
c)(8−フルオロ−1−ヒドロキシ−5−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H,5H−ピリド[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)メチル4−メチルベンゼンスルホネート
8−フルオロ−1−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)−2,3−ジヒドロ−1H,5H−ピリド[3,2,1−ij]キノリン−5−オン(0.062g、0.25mmol)から、実施例22b)の一般法により標題化合物を調製した(0.083g)。
MS(ES+)m/z404(MH+,100%)
8−フルオロ−1−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)−2,3−ジヒドロ−1H,5H−ピリド[3,2,1−ij]キノリン−5−オン(0.062g、0.25mmol)から、実施例22b)の一般法により標題化合物を調製した(0.083g)。
MS(ES+)m/z404(MH+,100%)
d)標題化合物
8−フルオロ−1−ヒドロキシ−5−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H,5H−ピリド[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)メチル4−メチルベンゼンスルホネート(0.083g、0.21mmol)および1,1−ジメチルエチル(2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル)4−ピペリジニルカルバメート(0.059g、0.17mmol)(合成に関しては、WO2004058144実施例99(h)を参照)から、実施例22c)の一般法により、標題化合物の遊離塩基を白色固体として得た(0.032g)。
1H NMR δ(CDCl3)1.45−1.55(2H,m),1.61−1.95(4H,m),2.07−2.13(1H,m),2.18−2.23(1H,m),2.31−2.49(2H,m),2.51−2.58(2H,m),2.71(1H,d,J14Hz),2.73−2.79(1H,m),2.84−2.91(1H,m),3.71−3.79(1H,m),3.81(2H,s),4.25−4.38(4H,m),4.58−4.63(1H,m),6.71(1H,d,J9.6Hz),6.81(1H,s),6.86−6.91(1H,m),7.65−7.69(1H,m),7.95(1H,d,J9.6Hz),8.09(1H,s)
MS(ES+)m/z481(MH+,35%)
8−フルオロ−1−ヒドロキシ−5−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H,5H−ピリド[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)メチル4−メチルベンゼンスルホネート(0.083g、0.21mmol)および1,1−ジメチルエチル(2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル)4−ピペリジニルカルバメート(0.059g、0.17mmol)(合成に関しては、WO2004058144実施例99(h)を参照)から、実施例22c)の一般法により、標題化合物の遊離塩基を白色固体として得た(0.032g)。
1H NMR δ(CDCl3)1.45−1.55(2H,m),1.61−1.95(4H,m),2.07−2.13(1H,m),2.18−2.23(1H,m),2.31−2.49(2H,m),2.51−2.58(2H,m),2.71(1H,d,J14Hz),2.73−2.79(1H,m),2.84−2.91(1H,m),3.71−3.79(1H,m),3.81(2H,s),4.25−4.38(4H,m),4.58−4.63(1H,m),6.71(1H,d,J9.6Hz),6.81(1H,s),6.86−6.91(1H,m),7.65−7.69(1H,m),7.95(1H,d,J9.6Hz),8.09(1H,s)
MS(ES+)m/z481(MH+,35%)
標題化合物の遊離塩基をジクロロメタン(5mL)中に溶解し、1.2当量のジエチルエーテル中1M塩化水素で処理し、ついで、蒸発させて乾燥して、標題化合物を得た。
実施例24:1−[(2−{[(2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル)アミノ]メチル}−4−モルホリニル)メチル]−10−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H,5H−ピリド[3,2,1−ij]キノリン−5−オン塩酸塩
a)1−(2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イル)−N−{[4−(フェニルメチル)−2−モルホリニル]メチル}メタンアミン
2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−カルボアルデヒド(0.8g、4.85mmol)(合成に関しては、WO2004058144、実施例2(c)またはWO2003087098実施例19(d)を参照)および1−[4−(フェニルメチル)−2−モルホリニル]メタンアミン(1g、4.85mmol)を、メタノール(50mL)中に溶解し、酢酸(2滴)を(ポリスチリルメチル)トリメチルアンモニウムシアノボロヒドリド(4.1mmol/g、4.74g、19.4mmol)と一緒に加えた。混合物を、室温で18時間撹拌し、ついで、濾過し、濾液を蒸発させて乾燥した。得られた残渣を、7−20%メタノール/ジクロロメタンの勾配で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標題化合物を得た(1.49g)。
MS(ES+)m/z356(MH+,50%)
2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−カルボアルデヒド(0.8g、4.85mmol)(合成に関しては、WO2004058144、実施例2(c)またはWO2003087098実施例19(d)を参照)および1−[4−(フェニルメチル)−2−モルホリニル]メタンアミン(1g、4.85mmol)を、メタノール(50mL)中に溶解し、酢酸(2滴)を(ポリスチリルメチル)トリメチルアンモニウムシアノボロヒドリド(4.1mmol/g、4.74g、19.4mmol)と一緒に加えた。混合物を、室温で18時間撹拌し、ついで、濾過し、濾液を蒸発させて乾燥した。得られた残渣を、7−20%メタノール/ジクロロメタンの勾配で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標題化合物を得た(1.49g)。
MS(ES+)m/z356(MH+,50%)
b)1,1−ジメチルエチル (2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル){[4−(フェニルメチル)−2−モルホリニル]メチル}カルバメート
1−(2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イル)−N−{[4−(フェニルメチル)−2−モルホリニル]メチル}メタンアミン(1.49g、mmol)をジクロロメタン(100mL)中に溶解し、二炭酸ジ−tert−ブチル(0.92g、4.2mmol)で抽出し、室温で18時間撹拌した。混合物を蒸発させて乾燥し、0−10%メタノール/ジクロロメタンの勾配で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、さらに、50−100%酢酸エチル/石油エーテルの勾配で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標題化合物を得た(0.611g)。
MS(ES+)m/z456(MH+,25%)
1−(2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イル)−N−{[4−(フェニルメチル)−2−モルホリニル]メチル}メタンアミン(1.49g、mmol)をジクロロメタン(100mL)中に溶解し、二炭酸ジ−tert−ブチル(0.92g、4.2mmol)で抽出し、室温で18時間撹拌した。混合物を蒸発させて乾燥し、0−10%メタノール/ジクロロメタンの勾配で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、さらに、50−100%酢酸エチル/石油エーテルの勾配で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標題化合物を得た(0.611g)。
MS(ES+)m/z456(MH+,25%)
c)1,1−ジメチルエチル (2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル)(2−モルホリニルメチル)カルバメート
1,1−ジメチルエチル (2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル){[4−(フェニルメチル)−2−モルホリニル]メチル}カルバメート(0.61g、1.3mmol)を、エタノール(80mL)中S.T.Pで、20%炭素担持水酸化パラジウム触媒を用いて18時間水素化した。触媒を濾過により除去し、濾液を蒸発させて乾燥して、標題化合物(0.614g)を得た。
MS(ES+)m/z366(MH+,15%)
1,1−ジメチルエチル (2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル){[4−(フェニルメチル)−2−モルホリニル]メチル}カルバメート(0.61g、1.3mmol)を、エタノール(80mL)中S.T.Pで、20%炭素担持水酸化パラジウム触媒を用いて18時間水素化した。触媒を濾過により除去し、濾液を蒸発させて乾燥して、標題化合物(0.614g)を得た。
MS(ES+)m/z366(MH+,15%)
d)標題化合物
10−フルオロ−5−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H,5H−ピリド[3,2,1−ij]キノリン−1−カルボアルデヒド(調製に関しては、実施例2g)を参照)(0.233g、1mmol)および1,1−ジメチルエチル (2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル)(2−モルホリニルメチル)カルバメート(0.614g、1.68mmol)を、メタノール(70mL)中に溶解し、酢酸(2滴)および(ポリスチリルメチル)トリメチルアンモニウムシアノボロヒドリド(Novabiochem)(4.1mmol/g、1.0g、4.1mmol)で処理し、混合物を室温で60時間撹拌した。ついで、混合物を濾過し、樹脂をDCMで洗浄し、濾液を蒸発させて乾燥して、Boc保護中間体を得、これをさらに精製することなく用いた。ジクロロメタン(40mL)中TFA(5.2mL)を用いて室温で一晩脱保護した。ついで、混合物を蒸発させて乾燥し、残渣を水中飽和炭酸カリウムおよび10%メタノール/ジクロロメタン間で分配した。合した有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて乾燥した。0−20%メタノール/ジクロロメタンの勾配で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標題化合物の遊離塩基(0.34g)を得た。
1H NMR δ(CDCl3)1.72−1.83(1H,m),1.89−1.95(1H,m),2.05−2.22(1H,m),2.29−2.75(5H,m),2.86−2.95(1H,m),3.43−3.54(2H,m),3.63−3.90(6H,m),4.23−4.34(4H,m),4.72−4.79(1H,m),6.61(1H,d,J9.6Hz),6.79−6.83(1H,m),6.87−6.93(1H,m),7.39−7.44(1H,m),7.62(1H,d,J9.6Hz),8.08−8.11(1H,m)
MS(ES+)m/z481(MH+,60%)
10−フルオロ−5−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H,5H−ピリド[3,2,1−ij]キノリン−1−カルボアルデヒド(調製に関しては、実施例2g)を参照)(0.233g、1mmol)および1,1−ジメチルエチル (2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル)(2−モルホリニルメチル)カルバメート(0.614g、1.68mmol)を、メタノール(70mL)中に溶解し、酢酸(2滴)および(ポリスチリルメチル)トリメチルアンモニウムシアノボロヒドリド(Novabiochem)(4.1mmol/g、1.0g、4.1mmol)で処理し、混合物を室温で60時間撹拌した。ついで、混合物を濾過し、樹脂をDCMで洗浄し、濾液を蒸発させて乾燥して、Boc保護中間体を得、これをさらに精製することなく用いた。ジクロロメタン(40mL)中TFA(5.2mL)を用いて室温で一晩脱保護した。ついで、混合物を蒸発させて乾燥し、残渣を水中飽和炭酸カリウムおよび10%メタノール/ジクロロメタン間で分配した。合した有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて乾燥した。0−20%メタノール/ジクロロメタンの勾配で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標題化合物の遊離塩基(0.34g)を得た。
1H NMR δ(CDCl3)1.72−1.83(1H,m),1.89−1.95(1H,m),2.05−2.22(1H,m),2.29−2.75(5H,m),2.86−2.95(1H,m),3.43−3.54(2H,m),3.63−3.90(6H,m),4.23−4.34(4H,m),4.72−4.79(1H,m),6.61(1H,d,J9.6Hz),6.79−6.83(1H,m),6.87−6.93(1H,m),7.39−7.44(1H,m),7.62(1H,d,J9.6Hz),8.08−8.11(1H,m)
MS(ES+)m/z481(MH+,60%)
標題化合物の遊離塩基をジクロロメタン(5mL)中に溶解し、1.2当量のジエチルエーテル中1M塩化水素で処理し、ついで、蒸発させて乾燥して、標題化合物を得た。
実施例25:7−クロロ−6−({4−[(2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]チアゾロ[5,4,3−ij]キノリン−2−オン塩酸塩
a)3−(5−クロロ−2−オキソ−1,3−ベンゾチアゾール−3(2H)−イル)プロパン酸エチル
トルエン(100mL)中5−クロロ−1,3−ベンゾチアゾール−2(3H)−オン(2.0g、11mmol)を、アクリル酸エチル(1.3mL、12mmol)、テトラエチルオルトシリケート(2.5mL、11mmol)およびフッ化セシウム(0.18g、1.2mmol)で処理し、18時間加熱還流した。混合物を冷却し、ついで、酢酸エチル(2×100mL)および水(100mL)間で分配した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて乾燥した。10−50%酢酸エチル/40−60石油エーテルの勾配で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標題化合物(2.24g、73%)を得た。
MS(ES+)m/z308および310(M+Na,40および14%)
トルエン(100mL)中5−クロロ−1,3−ベンゾチアゾール−2(3H)−オン(2.0g、11mmol)を、アクリル酸エチル(1.3mL、12mmol)、テトラエチルオルトシリケート(2.5mL、11mmol)およびフッ化セシウム(0.18g、1.2mmol)で処理し、18時間加熱還流した。混合物を冷却し、ついで、酢酸エチル(2×100mL)および水(100mL)間で分配した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて乾燥した。10−50%酢酸エチル/40−60石油エーテルの勾配で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標題化合物(2.24g、73%)を得た。
MS(ES+)m/z308および310(M+Na,40および14%)
b)3−(5−クロロ−2−オキソ−1,3−ベンゾチアゾール−3(2H)−イル)プロパン酸
エタノール(50ml)中3−(5−クロロ−2−オキソ−1,3−ベンゾチアゾール−3(2H)−イル)プロパン酸エチル(2.24g、7.8mmol)を、2N水酸化ナトリウム溶液(8mL)で処理し、室温で2時間撹拌した。ついで、エタノールを減圧下で除去し、水(20mL)を加えた。混合物を5N塩酸で酸化した。得られた沈殿を濾過し、減圧下で乾燥して、標題化合物(1.9g、94%)を得た。
MS(ES+)m/z270および272(M+Na,80および25%)
エタノール(50ml)中3−(5−クロロ−2−オキソ−1,3−ベンゾチアゾール−3(2H)−イル)プロパン酸エチル(2.24g、7.8mmol)を、2N水酸化ナトリウム溶液(8mL)で処理し、室温で2時間撹拌した。ついで、エタノールを減圧下で除去し、水(20mL)を加えた。混合物を5N塩酸で酸化した。得られた沈殿を濾過し、減圧下で乾燥して、標題化合物(1.9g、94%)を得た。
MS(ES+)m/z270および272(M+Na,80および25%)
c)7−クロロ−4H−[1,3]チアゾロ[5,4,3−ij]キノリン−2,6(5H)−ジオン
ジクロロメタン(50mL)中の3−(5−クロロ−2−オキソ−1,3−ベンゾチアゾール−3(2H)−イル)プロパン酸(0.5g、1.9mmol)を、塩化オキサリル(0.36mL、4mmol)およびDMF(2滴)で処理し、室温で2時間撹拌した。ついで、混合物を蒸発させて乾燥し、ジクロロメタン(50mL)中に再び溶解した。塩化アルミニウム(0.31g、2.3mmol)を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。さらなる量の塩化アルミニウム(0.31g、2.3mmol)を加え、混合物を室温で2日間撹拌した。水(50mL)を加え、混合物を、10%メタノール/ジクロロメタン(2×30mL)で抽出した。合した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて乾燥した。0−5%メタノール/ジクロロメタンの勾配で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標題化合物(0.42g、90%)を得た。
MS(ES+)m/z240および242(MH+,100および30%)
ジクロロメタン(50mL)中の3−(5−クロロ−2−オキソ−1,3−ベンゾチアゾール−3(2H)−イル)プロパン酸(0.5g、1.9mmol)を、塩化オキサリル(0.36mL、4mmol)およびDMF(2滴)で処理し、室温で2時間撹拌した。ついで、混合物を蒸発させて乾燥し、ジクロロメタン(50mL)中に再び溶解した。塩化アルミニウム(0.31g、2.3mmol)を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。さらなる量の塩化アルミニウム(0.31g、2.3mmol)を加え、混合物を室温で2日間撹拌した。水(50mL)を加え、混合物を、10%メタノール/ジクロロメタン(2×30mL)で抽出した。合した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて乾燥した。0−5%メタノール/ジクロロメタンの勾配で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標題化合物(0.42g、90%)を得た。
MS(ES+)m/z240および242(MH+,100および30%)
d)7−クロロ−6−[(メチルオキシ)メチリデン]−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]チアゾロ[5,4,3−ij]キノリン−2−オン
1,4−ジオキサン(50mL)中トリフェニル(メトキシメチル)ホスホニウムクロライド(1.8g、5.2mmol)を、カリウムtert−ブトキシド(0.59g、5.2mmol)で処理し、室温で30分間撹拌した。7−クロロ−4H−[1,3]チアゾロ[5,4,3−ij]キノリン−2,6(5H)−ジオン(0.42g、1.7mmol)の1,4−ジオキサン(20mL)中溶液を加え、混合物を室温でさらに18時間撹拌した。ついで、混合物を水(150mL)および酢酸エチル(2×200mL)間で分配し、合した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて乾燥した。5−50%酢酸エチル/40−60石油エーテルで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標題化合物(0.42g、89%)を得た。
MS(ES+)m/z268および270(MH+,100および30%)
1,4−ジオキサン(50mL)中トリフェニル(メトキシメチル)ホスホニウムクロライド(1.8g、5.2mmol)を、カリウムtert−ブトキシド(0.59g、5.2mmol)で処理し、室温で30分間撹拌した。7−クロロ−4H−[1,3]チアゾロ[5,4,3−ij]キノリン−2,6(5H)−ジオン(0.42g、1.7mmol)の1,4−ジオキサン(20mL)中溶液を加え、混合物を室温でさらに18時間撹拌した。ついで、混合物を水(150mL)および酢酸エチル(2×200mL)間で分配し、合した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて乾燥した。5−50%酢酸エチル/40−60石油エーテルで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標題化合物(0.42g、89%)を得た。
MS(ES+)m/z268および270(MH+,100および30%)
e)7−クロロ−2−オキソ−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]チアゾロ[5,4,3−ij]キノリン−6−カルボアルデヒド
乾燥アセトニトリル(20mL)中の7−クロロ−6−[(メチルオキシ)メチリデン]−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]チアゾロ[5,4,3−ij]キノリン−2−オン(0.42g、1.6mmol)を、クロロトリメチルシラン(0.3mL、2.4mmol)およびヨウ化ナトリウム(0.353g、2.4mmol)で処理し、40℃で18時間撹拌した。ついで、混合物を蒸発させて乾燥し、残渣を、水および酢酸エチル間で分配した。ついで、有機相をメタ重亜硫酸ナトリウム、ついで、飽和ブラインで洗浄し、ついで分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて乾燥した。5−40%酢酸エチル/40−60石油エーテルの勾配で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標題化合物(0.26g、65%)を得た。
MS(ES+)m/z254および256(MH+,100および30%)
乾燥アセトニトリル(20mL)中の7−クロロ−6−[(メチルオキシ)メチリデン]−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]チアゾロ[5,4,3−ij]キノリン−2−オン(0.42g、1.6mmol)を、クロロトリメチルシラン(0.3mL、2.4mmol)およびヨウ化ナトリウム(0.353g、2.4mmol)で処理し、40℃で18時間撹拌した。ついで、混合物を蒸発させて乾燥し、残渣を、水および酢酸エチル間で分配した。ついで、有機相をメタ重亜硫酸ナトリウム、ついで、飽和ブラインで洗浄し、ついで分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて乾燥した。5−40%酢酸エチル/40−60石油エーテルの勾配で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標題化合物(0.26g、65%)を得た。
MS(ES+)m/z254および256(MH+,100および30%)
f)6−[(4−アミノ−1−ピペリジニル)メチル]−7−クロロ−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]チアゾロ[5,4,3−ij]キノリン−2−オン
7−クロロ−2−オキソ−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]チアゾロ[5,4,3−ij]キノリン−6−カルボアルデヒド(0.26g、1mmol)および4−(N−Boc−アミノ)ピペリジン(0.2g、1mmol)から、実施例1f)の一般法により標題化合物を調製した。TFAでの脱保護の後、得られたTFA塩を、Varian Mega Bond elut SAXカートリッジ(メタノール)に通して、遊離塩基(0.17g)を得た。
MS(ES+)m/z338および340(MH+,100および30%)
7−クロロ−2−オキソ−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]チアゾロ[5,4,3−ij]キノリン−6−カルボアルデヒド(0.26g、1mmol)および4−(N−Boc−アミノ)ピペリジン(0.2g、1mmol)から、実施例1f)の一般法により標題化合物を調製した。TFAでの脱保護の後、得られたTFA塩を、Varian Mega Bond elut SAXカートリッジ(メタノール)に通して、遊離塩基(0.17g)を得た。
MS(ES+)m/z338および340(MH+,100および30%)
g)標題化合物
6−[(4−アミノ−1−ピペリジニル)メチル]−7−クロロ−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]チアゾロ[5,4,3−ij]キノリン−2−オン(0.085g、0.25mmol)および2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−カルボキシアルデヒド(0.041g、0.25mmol)(合成に関しては、WO2004058144、実施例2(c)またはWO2003087098実施例19(d)を参照)から、実施例17c)の一般法により、遊離塩基(0.04g)を調製した。
1H NMR δ(CDCl3)1.49−1.63(2H,m),1.68−1.81(1H,m),1.88−2.05(3H,m),2.19−2.31(1H,m),2.32−2.38(1H,m),2.45−2.52(1H,m),2.59−2.82(3H,m),3.11−3.18(1H,m),3.41−3.55(2H,m),3.89(2H,s),4.22−4.37(5H,m),6.82(1H,s),7.11(1H,d,J8.4Hz),7.21(1H,d,J8.4Hz),8.09(1H,s)
MS(ES+)m/z487および489(MH+,50および17%)
6−[(4−アミノ−1−ピペリジニル)メチル]−7−クロロ−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]チアゾロ[5,4,3−ij]キノリン−2−オン(0.085g、0.25mmol)および2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−カルボキシアルデヒド(0.041g、0.25mmol)(合成に関しては、WO2004058144、実施例2(c)またはWO2003087098実施例19(d)を参照)から、実施例17c)の一般法により、遊離塩基(0.04g)を調製した。
1H NMR δ(CDCl3)1.49−1.63(2H,m),1.68−1.81(1H,m),1.88−2.05(3H,m),2.19−2.31(1H,m),2.32−2.38(1H,m),2.45−2.52(1H,m),2.59−2.82(3H,m),3.11−3.18(1H,m),3.41−3.55(2H,m),3.89(2H,s),4.22−4.37(5H,m),6.82(1H,s),7.11(1H,d,J8.4Hz),7.21(1H,d,J8.4Hz),8.09(1H,s)
MS(ES+)m/z487および489(MH+,50および17%)
標題化合物の遊離塩基をメタノール中に溶解し、過剰のジエチルエーテル中1M塩化水素で処理し、ついで、蒸発させて乾燥して、標題化合物を得た。
実施例26:7−クロロ−6−({4−[(6,7−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリダジン−3−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]チアゾロ[5,4,3−ij]キノリン−2−オン塩酸塩
6−[(4−アミノ−1−ピペリジニル)メチル]−7−クロロ−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]チアゾロ[5,4,3−ij]キノリン−2−オン(0.085g、0.25mmol)および6,7−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリダジン−3−カルボアルデヒド(調製に関しては、実施例7g)を参照)(0.041g、0.25mmol)から、実施例17c)の一般法により、遊離塩基(0.075g)を得た。
1H NMR δ(CDCl3)1.51−1.67(2H,m),1.71−1.81(1H,m),1.92−2.11(3H,m),2.25−2.39(2H,m),2.45−2.53(1H,s),2.55−2.63(1H,m),2.69−2.79(2H,m),3.15−3.23(1H,m),3.39−3.54(2H,m),4.11(2H,s),4.21−4.29(1H,s),4.33−4.38(2H,m),4.48−4.53(2H,s),7.09(1H,s),7.11(1H,d,J2.8Hz),7.21(1H,d,J2.8Hz)
MS(ES+)m/z488および490(MH+,50および17%)
標題化合物の遊離塩基をメタノール中に溶解し、過剰のジエチルエーテル中1M塩化水素で処理した。得られた沈殿をデカンテーションにより上澄みから分離し、ついで、乾燥して、標題化合物を得た。
1H NMR δ(CDCl3)1.51−1.67(2H,m),1.71−1.81(1H,m),1.92−2.11(3H,m),2.25−2.39(2H,m),2.45−2.53(1H,s),2.55−2.63(1H,m),2.69−2.79(2H,m),3.15−3.23(1H,m),3.39−3.54(2H,m),4.11(2H,s),4.21−4.29(1H,s),4.33−4.38(2H,m),4.48−4.53(2H,s),7.09(1H,s),7.11(1H,d,J2.8Hz),7.21(1H,d,J2.8Hz)
MS(ES+)m/z488および490(MH+,50および17%)
標題化合物の遊離塩基をメタノール中に溶解し、過剰のジエチルエーテル中1M塩化水素で処理した。得られた沈殿をデカンテーションにより上澄みから分離し、ついで、乾燥して、標題化合物を得た。
実施例27:6−({4−[(2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]チアゾロ[5,4,3−ij]キノリン−2−オン塩酸塩
a)1,1−ジメチルエチル {1−[(2−オキソ−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]チアゾロ[5,4,3−ij]キノリン−6−イル)メチル]−4−ピペリジニル}カルバメート
1,1−ジメチルエチル {1−[(7−クロロ−2−オキソ−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]チアゾロ[5,4,3−ij]キノリン−6−イル)メチル]−4−ピペリジニル}カルバメート(実施例25f)の一般法により調製し、TFAで脱保護した)(0.1g、0.23mmol)を、エタノール(30mL)中、S.T.Pで、10%炭素担持パラジウムペースト(0.2g)で24時間水素化した。さらに触媒(0.2g)を加え、混合物をさらに24時間水素化した。触媒を濾過により除去し、濾液を蒸発させて乾燥して、標題化合物(0.075g)を得た。
MS(ES+)m/z404(MH+,100%)
1,1−ジメチルエチル {1−[(7−クロロ−2−オキソ−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]チアゾロ[5,4,3−ij]キノリン−6−イル)メチル]−4−ピペリジニル}カルバメート(実施例25f)の一般法により調製し、TFAで脱保護した)(0.1g、0.23mmol)を、エタノール(30mL)中、S.T.Pで、10%炭素担持パラジウムペースト(0.2g)で24時間水素化した。さらに触媒(0.2g)を加え、混合物をさらに24時間水素化した。触媒を濾過により除去し、濾液を蒸発させて乾燥して、標題化合物(0.075g)を得た。
MS(ES+)m/z404(MH+,100%)
b)6−[(4−アミノ−1−ピペリジニル)メチル]−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]チアゾロ[5,4,3−ij]キノリン−2−オン
1,1−ジメチルエチル {1−[(2−オキソ−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]チアゾロ[5,4,3−ij]キノリン−6−イル)メチル]−4−ピペリジニル}カルバメート(0.075g、0.17mmol)を、ジクロロメタン(10mL)中に溶解し、TFA(5mL)で処理し、室温で4時間撹拌した。反応はゆっくりと進行し、蒸発させて乾燥し、残渣を1,4−ジオキサン(10mL)中に溶解し、5N塩酸(2mL)で処理し、室温で1時間撹拌した。ついで、混合物を蒸発させて乾燥し、残渣を、飽和炭酸カリウム溶液および10%メタノール/ジクロロメタン間で分配した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて乾燥して、標題化合物を油として得た(0.04g)。
MS(ES+)m/z304(MH+,100%)
1,1−ジメチルエチル {1−[(2−オキソ−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]チアゾロ[5,4,3−ij]キノリン−6−イル)メチル]−4−ピペリジニル}カルバメート(0.075g、0.17mmol)を、ジクロロメタン(10mL)中に溶解し、TFA(5mL)で処理し、室温で4時間撹拌した。反応はゆっくりと進行し、蒸発させて乾燥し、残渣を1,4−ジオキサン(10mL)中に溶解し、5N塩酸(2mL)で処理し、室温で1時間撹拌した。ついで、混合物を蒸発させて乾燥し、残渣を、飽和炭酸カリウム溶液および10%メタノール/ジクロロメタン間で分配した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて乾燥して、標題化合物を油として得た(0.04g)。
MS(ES+)m/z304(MH+,100%)
c)標題化合物
6−[(4−アミノ−1−ピペリジニル)メチル]−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]チアゾロ[5,4,3−ij]キノリン−2−オン(0.04g、0.12mmol)および2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−カルボキシアルデヒド(0.02g、0.12mmol)(合成に関しては、WO2004058144、実施例2(c)またはWO2003087098実施例19(d)を参照)から、実施例17c)の一般法により、遊離塩基(0.035g)を得た。
1H NMR δ(CDCl3)1.45−1.68(2H,m),1.89−2.11(3H,m),2.12−2.25(2H,m),2.38−2.52(2H,m),2.58−2.69(1H,m),2.77−2.88(1H,m),2.93−3.01(1H,m),3.02−3.13(1H,m),3.68−3.91(4H,m),3.95−4.07(1H,m),4.21−4.37(4H,m),6.82(1H,s),7.05(1H,t,J4Hz),7.18(1H,d,J11.7Hz),7.21−7.28(1H,m),8.11(1H,s)
MS(ES+)m/z453(MH+,100%)
6−[(4−アミノ−1−ピペリジニル)メチル]−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]チアゾロ[5,4,3−ij]キノリン−2−オン(0.04g、0.12mmol)および2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−カルボキシアルデヒド(0.02g、0.12mmol)(合成に関しては、WO2004058144、実施例2(c)またはWO2003087098実施例19(d)を参照)から、実施例17c)の一般法により、遊離塩基(0.035g)を得た。
1H NMR δ(CDCl3)1.45−1.68(2H,m),1.89−2.11(3H,m),2.12−2.25(2H,m),2.38−2.52(2H,m),2.58−2.69(1H,m),2.77−2.88(1H,m),2.93−3.01(1H,m),3.02−3.13(1H,m),3.68−3.91(4H,m),3.95−4.07(1H,m),4.21−4.37(4H,m),6.82(1H,s),7.05(1H,t,J4Hz),7.18(1H,d,J11.7Hz),7.21−7.28(1H,m),8.11(1H,s)
MS(ES+)m/z453(MH+,100%)
標題化合物の遊離塩基をメタノール中に溶解し、過剰のジエチルエーテル中1M塩化水素で処理し、ついで、蒸発させて乾燥して、標題化合物を得た。
実施例28:6−({4−[(2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)−7−フルオロ−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]チアゾロ[5,4,3−ij]キノリン−2−オン塩酸塩
a)5−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2(3H)−オン
1−クロロ−4−フルオロ−2−ニトロベンゼン(1.75g、10mmol)、硫黄フレーク(1.6g)、THF(40mL)、水(1.1mL)およびTEA(5.6mL)の混合物を、ステンレス鋼圧力ボムに入れ、ついで、一酸化炭素で、1000kPA(15bar)に加圧し、90℃で12時間加熱した。冷却し、容器を開封し、内容物を蒸発させて乾燥した。メタノール/DCM勾配で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標題化合物(1g、59%)を得た。
MS(ES+)m/z170(MH+,100%)
1−クロロ−4−フルオロ−2−ニトロベンゼン(1.75g、10mmol)、硫黄フレーク(1.6g)、THF(40mL)、水(1.1mL)およびTEA(5.6mL)の混合物を、ステンレス鋼圧力ボムに入れ、ついで、一酸化炭素で、1000kPA(15bar)に加圧し、90℃で12時間加熱した。冷却し、容器を開封し、内容物を蒸発させて乾燥した。メタノール/DCM勾配で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標題化合物(1g、59%)を得た。
MS(ES+)m/z170(MH+,100%)
b)3−(5−フルオロ−2−オキソ−1,3−ベンゾチアゾール−3(2H)−イル)プロパン酸エチル
5−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2(3H)−オン(0.44g)から、実施例25a)の一般法により標題化合物(0.6g、86%)を調製した。
MS(ES+)m/z292(M+Na、100%)
5−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2(3H)−オン(0.44g)から、実施例25a)の一般法により標題化合物(0.6g、86%)を調製した。
MS(ES+)m/z292(M+Na、100%)
c)3−(5−フルオロ−2−オキソ−1,3−ベンゾチアゾール−3(2H)−イル)プロパン酸
3−(5−フルオロ−2−オキソ−1,3−ベンゾチアゾール−3(2H)−イル)プロパン酸エチル(0.88g、3.3mmol)を、5N塩酸(40mL)中で18時間加熱還流した。混合物を冷却し、生成物を晶出させた。濾過し、乾燥して、標題化合物を結晶性固体として得た(0.7g、89%)。
MS(ES+)m/z264(M+Na,30%)
3−(5−フルオロ−2−オキソ−1,3−ベンゾチアゾール−3(2H)−イル)プロパン酸エチル(0.88g、3.3mmol)を、5N塩酸(40mL)中で18時間加熱還流した。混合物を冷却し、生成物を晶出させた。濾過し、乾燥して、標題化合物を結晶性固体として得た(0.7g、89%)。
MS(ES+)m/z264(M+Na,30%)
d)7−フルオロ−4H−[1,3]チアゾロ[5,4,3−ij]キノリン−2,6(5H)−ジオン
3−(5−フルオロ−2−オキソ−1,3−ベンゾチアゾール−3(2H)−イル)プロパン酸(0.211g、0.87mmol)から、実施例25c)の一般法により標題化合物を調製した(0.184g、87%)。
MS(ES+)m/z224(MH+,100%)
3−(5−フルオロ−2−オキソ−1,3−ベンゾチアゾール−3(2H)−イル)プロパン酸(0.211g、0.87mmol)から、実施例25c)の一般法により標題化合物を調製した(0.184g、87%)。
MS(ES+)m/z224(MH+,100%)
e)7−フルオロ−6−[(メチルオキシ)メチリデン]−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]チアゾロ[5,4,3−ij]キノリン−2−オン
7−フルオロ−4H−[1,3]チアゾロ[5,4,3−ij]キノリン−2,6(5H)−ジオン(0.184g、0.76mmol)から、実施例25d)の一般法により標題化合物を調製した(0.058g、30%)。
MS(ES+)m/z252(MH+,100%)
7−フルオロ−4H−[1,3]チアゾロ[5,4,3−ij]キノリン−2,6(5H)−ジオン(0.184g、0.76mmol)から、実施例25d)の一般法により標題化合物を調製した(0.058g、30%)。
MS(ES+)m/z252(MH+,100%)
f)7−フルオロ−2−オキソ−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]チアゾロ[5,4,3−ij]キノリン−6−カルボアルデヒド
7−フルオロ−6−[(メチルオキシ)メチリデン]−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]チアゾロ[5,4,3−ij]キノリン−2−オン(0.4g、1.6mmol)から、実施例25e)の一般法により標題化合物を調製した(0.36g、95%)。
MS(ES+)m/z270(メタノールヘミアセタールのMH+、100%)
7−フルオロ−6−[(メチルオキシ)メチリデン]−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]チアゾロ[5,4,3−ij]キノリン−2−オン(0.4g、1.6mmol)から、実施例25e)の一般法により標題化合物を調製した(0.36g、95%)。
MS(ES+)m/z270(メタノールヘミアセタールのMH+、100%)
g)1,1−ジメチルエチル (2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル){1−[(7−フルオロ−2−オキソ−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]チアゾロ[5,4,3−ij]キノリン−6−イル)メチル]−4−ピペリジニル}カルバメート
7−フルオロ−2−オキソ−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]チアゾロ[5,4,3−ij]キノリン−6−カルボアルデヒド(0.295g、1.2mmol)および1,1−ジメチルエチル (2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル)4−ピペリジニルカルバメート(0.43g、1.2mmol)(合成に関しては、WO2004058144、実施例99(h)を参照)から、実施例17a)の一般法により標題化合物を調製し、酢酸エチル/40−60石油エーテル勾配で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、生成物を得た(0.37g、52%)。
MS(ES+)m/z571(MH+,100%)
7−フルオロ−2−オキソ−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]チアゾロ[5,4,3−ij]キノリン−6−カルボアルデヒド(0.295g、1.2mmol)および1,1−ジメチルエチル (2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル)4−ピペリジニルカルバメート(0.43g、1.2mmol)(合成に関しては、WO2004058144、実施例99(h)を参照)から、実施例17a)の一般法により標題化合物を調製し、酢酸エチル/40−60石油エーテル勾配で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、生成物を得た(0.37g、52%)。
MS(ES+)m/z571(MH+,100%)
h)標題化合物
1,4−ジオキサン(5mL)中の1,1−ジメチルエチル (2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル){1−[(7−フルオロ−2−オキソ−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]チアゾロ[5,4,3−ij]キノリン−6−イル)メチル]−4−ピペリジニル}カルバメート(0.37g、0.65mmol)を、5N塩酸(1mL)で処理し、室温で18時間、40℃で4時間撹拌した。混合物を蒸発させて乾燥して、標題化合物(0.346g、100%)を得た。
1H NMR δ(DMSO−d6)1.79−1.91(1H,m),2.13−2.39(3H,m),2.79−2.86(1H,m),2.91−2.98(1H,m),2.99−3.17(2H,m),3.24−3.39(1H,m),3.41−3.58(2H,m),3.71−3.82(2H,m),3.83−4.39(5H+H2Oを含有,m),4.41−4.45(2H,m),4.46−4.51(2H,m),7.08(1H,t,J8.8Hz),7.49(1H,s),7.61−7.69(1H,m),8.38(1H,s),9.88−10.16(2H,brs),10.73−10.89(1H,brs)
MS(ES+)m/z471(MH+,80%)
1,4−ジオキサン(5mL)中の1,1−ジメチルエチル (2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル){1−[(7−フルオロ−2−オキソ−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]チアゾロ[5,4,3−ij]キノリン−6−イル)メチル]−4−ピペリジニル}カルバメート(0.37g、0.65mmol)を、5N塩酸(1mL)で処理し、室温で18時間、40℃で4時間撹拌した。混合物を蒸発させて乾燥して、標題化合物(0.346g、100%)を得た。
1H NMR δ(DMSO−d6)1.79−1.91(1H,m),2.13−2.39(3H,m),2.79−2.86(1H,m),2.91−2.98(1H,m),2.99−3.17(2H,m),3.24−3.39(1H,m),3.41−3.58(2H,m),3.71−3.82(2H,m),3.83−4.39(5H+H2Oを含有,m),4.41−4.45(2H,m),4.46−4.51(2H,m),7.08(1H,t,J8.8Hz),7.49(1H,s),7.61−7.69(1H,m),8.38(1H,s),9.88−10.16(2H,brs),10.73−10.89(1H,brs)
MS(ES+)m/z471(MH+,80%)
実施例29:6−({4−[(2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)−7−フルオロ−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]チアゾロ[5,4,3−ij]キノリン−2−オン塩酸塩(エナンチオマー1)および
実施例30:6−({4−[(2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)−7−フルオロ−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]チアゾロ[5,4,3−ij]キノリン−2−オン塩酸塩(エナンチオマー2)
実施例30:6−({4−[(2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)−7−フルオロ−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]チアゾロ[5,4,3−ij]キノリン−2−オン塩酸塩(エナンチオマー2)
ラセミ6−({4−[(2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)−7−フルオロ−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]チアゾロ[5,4,3−ij]キノリン−2−オン塩酸塩(0.326g)を、15:65:20:0.1メタノール:アセトニトリル:イソプロピルアルコール:イソプロピルアミンの混合物、1ml/分で溶出するクロマトグラフィー(Chiralpak AD−H21×250mmカラム(複数回注入))に付した。保持時間5.5分でのピークで回収し、蒸発させて、エナンチオマー1(0.122g)を得、保持時間8.8分でのピークで回収し、蒸発させて、エナンチオマー2(0.132g)を得た。
遊離塩基を、別個に、メタノール(5mL)中スラリーとし、1.0当量の6MのHCl水溶液で処理した。溶媒を減圧下で除去し、固体を減圧下40℃で乾燥して、対応する塩酸塩を、それぞれ、>99%eeで得た。
実施例31:6−({4−[(6,7−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリダジン−3−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)−7−フルオロ−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]チアゾロ[5,4,3−ij]キノリン−2−オン塩酸塩
a)1,1−ジメチルエチル {1−[(7−フルオロ−2−オキソ−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]チアゾロ[5,4,3−ij]キノリン−6−イル)メチル]−4−ピペリジニル}カルバメート
7−フルオロ−2−オキソ−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]チアゾロ[5,4,3−ij]キノリン−6−カルボアルデヒド(調製に関しては、実施例28f)を参照)(0.06g、0.25mmol)および4−(N−Boc−アミノ)ピペリジン(0.05g、0.25mmol)から、実施例17a)の一般法により、生成物を調製した(0.068g、64%)。
MS(ES+)m/z422(MH+,100%)
7−フルオロ−2−オキソ−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]チアゾロ[5,4,3−ij]キノリン−6−カルボアルデヒド(調製に関しては、実施例28f)を参照)(0.06g、0.25mmol)および4−(N−Boc−アミノ)ピペリジン(0.05g、0.25mmol)から、実施例17a)の一般法により、生成物を調製した(0.068g、64%)。
MS(ES+)m/z422(MH+,100%)
b)6−[(4−アミノ−1−ピペリジニル)メチル]−7−フルオロ−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]チアゾロ[5,4,3−ij]キノリン−2−オン
1,1−ジメチルエチル{1−[(7−フルオロ−2−オキソ−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]チアゾロ[5,4,3−ij]キノリン−6−イル)メチル]−4−ピペリジニル}カルバメート(0.068g、0.16mmol)から、実施例27b)の一般法により、標題化合物を得た(0.05g)。
MS(ES+)m/z322(MH+,100%)
1,1−ジメチルエチル{1−[(7−フルオロ−2−オキソ−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]チアゾロ[5,4,3−ij]キノリン−6−イル)メチル]−4−ピペリジニル}カルバメート(0.068g、0.16mmol)から、実施例27b)の一般法により、標題化合物を得た(0.05g)。
MS(ES+)m/z322(MH+,100%)
c)標題化合物
6−[(4−アミノ−1−ピペリジニル)メチル]−7−フルオロ−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]チアゾロ[5,4,3−ij]キノリン−2−オン(0.05g、0.15mmol)および6,7−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリダジン−3−カルボアルデヒド(調製に関しては、実施例7g)を参照)(0.026g、0.15mmol)から、実施例17c)の一般法により、標題化合物の遊離塩基を調製した(0.046g)。これをメタノールに溶解し、過剰のジエチルエーテル中1M塩化水素で処理し、ついで、蒸発させて乾燥して、標題化合物を得た。
1H NMR δ(DMSO−d6)1.75−1.97(1H,m),2.15−2.46(3H,m),2.72−3.19(4H,m),3.29−3.65(3H,m),3.69−3.85(2H,m),3.91−4.65(contains9H+H2O,m),7.08(1H,app.t,J10Hz),7.53−7.65(2H,m),10.14(2H,br.s),10.83(1H,br.s)
MS(ES+)m/z472(MH+,45%)
6−[(4−アミノ−1−ピペリジニル)メチル]−7−フルオロ−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]チアゾロ[5,4,3−ij]キノリン−2−オン(0.05g、0.15mmol)および6,7−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリダジン−3−カルボアルデヒド(調製に関しては、実施例7g)を参照)(0.026g、0.15mmol)から、実施例17c)の一般法により、標題化合物の遊離塩基を調製した(0.046g)。これをメタノールに溶解し、過剰のジエチルエーテル中1M塩化水素で処理し、ついで、蒸発させて乾燥して、標題化合物を得た。
1H NMR δ(DMSO−d6)1.75−1.97(1H,m),2.15−2.46(3H,m),2.72−3.19(4H,m),3.29−3.65(3H,m),3.69−3.85(2H,m),3.91−4.65(contains9H+H2O,m),7.08(1H,app.t,J10Hz),7.53−7.65(2H,m),10.14(2H,br.s),10.83(1H,br.s)
MS(ES+)m/z472(MH+,45%)
実施例32:7−フルオロ−6−[(4−{[(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)メチル]アミノ}−1−ピペリジニル)メチル]−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]チアゾロ[5,4,3−ij]キノリン−2−オン塩酸塩
6−[(4−アミノ−1−ピペリジニル)メチル]−7−フルオロ−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]チアゾロ[5,4,3−ij]キノリン−2−オン(調製に関しては、実施例31b)を参照)(0.043g、0.13mmol)および3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−カルボキシアルデヒド(0.023g、0.13mmol)(合成に関しては、WO2003087098実施例31(e)を参照)から、実施例17c)の一般法により、標題化合物の遊離塩基を調製した(0.057g、89%)。
1H NMR δ(CDCl3)1.38−1.57(2H,m),1.65−2.06(4H,m),2.13−2.27(1H,m),2.35−2.43(2H,m),2.45−2.58(2H,m),2.67−2.79(1H,m),2.98−3.11(1H,m),3.34−3.58(2H,m),3.81(2H,s),4.22−4.32(1H,s),4.61(2H,s),6.83(1H,app.t,J8.8Hz),6.93(1H,d,J8Hz),7.15−7.26(2H,m)
MS(ES+)m/z484(MH+,100%)
1H NMR δ(CDCl3)1.38−1.57(2H,m),1.65−2.06(4H,m),2.13−2.27(1H,m),2.35−2.43(2H,m),2.45−2.58(2H,m),2.67−2.79(1H,m),2.98−3.11(1H,m),3.34−3.58(2H,m),3.81(2H,s),4.22−4.32(1H,s),4.61(2H,s),6.83(1H,app.t,J8.8Hz),6.93(1H,d,J8Hz),7.15−7.26(2H,m)
MS(ES+)m/z484(MH+,100%)
標題化合物の遊離塩基をメタノール中に溶解し、過剰の1,4−ジオキサン中4M塩化水素で処理し、ついで、蒸発させて乾燥して、標題化合物を得た。
実施例33:7−フルオロ−6−[(4−{[(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル)メチル]アミノ}−1−ピペリジニル)メチル]−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]チアゾロ[5,4,3−ij]キノリン−2−オン塩酸塩
6−[(4−アミノ−1−ピペリジニル)メチル]−7−フルオロ−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]チアゾロ[5,4,3−ij]キノリン−2−オン(調製に関しては、実施例31b)を参照)(0.043g、0.13mmol)および3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−カルボキシアルデヒド(0.026g、0.13mmol)(合成に関しては、WO2004058144実施例7(d)を参照)から、実施例17c)の一般法により、標題化合物の遊離塩基を得た(0.064g、95%)。
1H NMR δ(CDCl3)1.37−1.57(2H,m),1.71−2.25(5H,m),2.35−2.43(2H,m),2.45−2.58(2h,m),2.68−2.79(1H,m),2.97−3.11(1H,m),3.35−3.57(4H,m,including3.41(2H,s)),3.82(2H,s),4.19−4.31(1H,m),6.83(1H,app.t,J9Hz),7.99(1H,d,J7.8Hz),7.15−7.23(1H,m),7.57(1H,d,J7.8Hz)
MS(ES+)m/z500(MH+,100%)
1H NMR δ(CDCl3)1.37−1.57(2H,m),1.71−2.25(5H,m),2.35−2.43(2H,m),2.45−2.58(2h,m),2.68−2.79(1H,m),2.97−3.11(1H,m),3.35−3.57(4H,m,including3.41(2H,s)),3.82(2H,s),4.19−4.31(1H,m),6.83(1H,app.t,J9Hz),7.99(1H,d,J7.8Hz),7.15−7.23(1H,m),7.57(1H,d,J7.8Hz)
MS(ES+)m/z500(MH+,100%)
標題化合物の遊離塩基をメタノール中に溶解し、過剰の1,4−ジオキサン中4M塩化水素で処理し、ついで、蒸発させて乾燥して、標題化合物を得た。
実施例34:6−({(3R,4S)−4−[(2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル)アミノ]−3−ヒドロキシ−1−ピペリジニル}メチル)−7−フルオロ−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]チアゾロ[5,4,3−ij]キノリン−2−オン塩酸塩
a)1,1−ジメチルエチル {(3R,4S)−1−[(7−フルオロ−2−オキソ−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]チアゾロ[5,4,3−ij]キノリン−6−イル)メチル]−3−ヒドロキシ−4−ピペリジニル}カルバメート
7−フルオロ−2−オキソ−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]チアゾロ[5,4,3−ij]キノリン−6−カルボアルデヒド(調製に関しては、実施例28f)から)(0.093g、0.39mmol)および1,1−ジメチルエチル [(3R,4S)−3−ヒドロキシ−4−ピペリジニル]カルバメート(0.085g、0.39mmol)、(cis−(3−ヒドロキシ−ピペリジン−4−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステルエナンチオマー1(WO2004058144実施例5(c))から、実施例17a)の一般法により、標題化合物を調製した(0.12g、70%)。
MS(ES+)m/z438(MH+,100%)
7−フルオロ−2−オキソ−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]チアゾロ[5,4,3−ij]キノリン−6−カルボアルデヒド(調製に関しては、実施例28f)から)(0.093g、0.39mmol)および1,1−ジメチルエチル [(3R,4S)−3−ヒドロキシ−4−ピペリジニル]カルバメート(0.085g、0.39mmol)、(cis−(3−ヒドロキシ−ピペリジン−4−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステルエナンチオマー1(WO2004058144実施例5(c))から、実施例17a)の一般法により、標題化合物を調製した(0.12g、70%)。
MS(ES+)m/z438(MH+,100%)
b)6−{[(3R,4S)−4−アミノ−3−ヒドロキシ−1−ピペリジニル]メチル}−7−フルオロ−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]チアゾロ[5,4,3−ij]キノリン−2−オン
1,1−ジメチルエチル {(3R,4S)−1−[(7−フルオロ−2−オキソ−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]チアゾロ[5,4,3−ij]キノリン−6−イル)メチル]−3−ヒドロキシ−4−ピペリジニル}カルバメート(0.12g、0.27mmol)から、実施例27b)の一般法により、標題化合物を調製した(0.12g)。
MS(ES+)m/z338(MH+,100%)
1,1−ジメチルエチル {(3R,4S)−1−[(7−フルオロ−2−オキソ−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]チアゾロ[5,4,3−ij]キノリン−6−イル)メチル]−3−ヒドロキシ−4−ピペリジニル}カルバメート(0.12g、0.27mmol)から、実施例27b)の一般法により、標題化合物を調製した(0.12g)。
MS(ES+)m/z338(MH+,100%)
c)標題化合物
6−{[(3R,4S)−4−アミノ−3−ヒドロキシ−1−ピペリジニル]メチル}−7−フルオロ−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]チアゾロ[5,4,3−ij]キノリン−2−オン(0.27mmol)および2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−カルボキシアルデヒド(0.04g、0.24mmol)(合成に関しては、WO2004058144実施例2(c)またはWO2003087098実施例19(d)を参照)から、実施例17c)の一般法により、標題化合物の遊離塩基を得た(0.064g、49%)。
1H NMR δ(CDCl3)1.72−1.89(2H,m),1.95−2.11(1H,m),2.15−2.28(1H,m),2.35−2.53(2H,m),2.75−3.06(3H,m),3.09−3.19(1H,m),3.31−3.68(7H,m),3.95(2H,s),4.21−4.39(4H,m),6.84(1H,t,J8.8Hz),6.85(1H,s),7.15−7.25(1H,m),8.11(1H,s)
MS(ES+)m/z487(MH+,100%)
6−{[(3R,4S)−4−アミノ−3−ヒドロキシ−1−ピペリジニル]メチル}−7−フルオロ−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]チアゾロ[5,4,3−ij]キノリン−2−オン(0.27mmol)および2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−カルボキシアルデヒド(0.04g、0.24mmol)(合成に関しては、WO2004058144実施例2(c)またはWO2003087098実施例19(d)を参照)から、実施例17c)の一般法により、標題化合物の遊離塩基を得た(0.064g、49%)。
1H NMR δ(CDCl3)1.72−1.89(2H,m),1.95−2.11(1H,m),2.15−2.28(1H,m),2.35−2.53(2H,m),2.75−3.06(3H,m),3.09−3.19(1H,m),3.31−3.68(7H,m),3.95(2H,s),4.21−4.39(4H,m),6.84(1H,t,J8.8Hz),6.85(1H,s),7.15−7.25(1H,m),8.11(1H,s)
MS(ES+)m/z487(MH+,100%)
標題化合物の遊離塩基をメタノール中に溶解し、過剰の1,4−ジオキサン中4M塩化水素で処理し、ついで、蒸発させて乾燥して、標題化合物を得た。
実施例35:7−({4−[(2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)−8−フルオロ−6,7−ジヒドロ−5H−[1,4]オキサジノ[2,3,4−ij]キノリン−3(2H)−オン塩酸塩
a)3−(6−フルオロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾキサジン−4−イル)プロパン酸
6−フルオロ−2H−1,4−ベンゾキサジン−3(4H)−オン(0.5g、3mmol)のDMF(5mL)中溶液を、水素化ナトリウム油中60%分散液(0.14g、3.6mmol)で処理し、室温で30分間撹拌した。プロピオラクトン(0.24g、3.3mmol)を加え、混合物を室温でさらに3時間撹拌した。5M塩酸(5mL)を加え、混合物を蒸発させて乾燥した。残渣を酢酸エチル(20mL)および水(2×20mL)間で分配し、ついで、有機層を2NのNaOH(2×7mL)で抽出し、合した塩基性抽出物を、濃塩酸で酸性化した。得られた固体を濾過し、水(2×5mL)で洗浄し、ついで、減圧下50℃で乾燥して、白色固体を得た(0.582g)。
MS(ES+)m/z240(MH+25%)
6−フルオロ−2H−1,4−ベンゾキサジン−3(4H)−オン(0.5g、3mmol)のDMF(5mL)中溶液を、水素化ナトリウム油中60%分散液(0.14g、3.6mmol)で処理し、室温で30分間撹拌した。プロピオラクトン(0.24g、3.3mmol)を加え、混合物を室温でさらに3時間撹拌した。5M塩酸(5mL)を加え、混合物を蒸発させて乾燥した。残渣を酢酸エチル(20mL)および水(2×20mL)間で分配し、ついで、有機層を2NのNaOH(2×7mL)で抽出し、合した塩基性抽出物を、濃塩酸で酸性化した。得られた固体を濾過し、水(2×5mL)で洗浄し、ついで、減圧下50℃で乾燥して、白色固体を得た(0.582g)。
MS(ES+)m/z240(MH+25%)
b)8−フルオロ−5H−[1,4]オキサジノ[2,3,4−ij]キノリン−3,7(2H,6H)−ジオン
3−(6−フルオロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾキサジン−4−イル)プロパン酸(0.2g、0.83mmol)のDCM(20mL)中懸濁液を、塩化オキサリル(0.15mL、1.7mmol)およびDMF(1滴)で処理し、室温で1時間撹拌した。混合物を蒸発させて乾燥し、残渣をDCM(20mL)に再び溶解し、塩化アルミニウム(0.23g、1.7mmol)で処理し、室温で30分間撹拌した。水(30mL)を加え、混合物を10%メタノール/DCM(2×30mL)で抽出した。有機抽出物をNa2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発させて乾燥した。残渣を、0−10%メタノール/DCMの勾配で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標題化合物を灰白色固体として得た(0.18g)。
MS(ES+)m/z222(MH+100%)
3−(6−フルオロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾキサジン−4−イル)プロパン酸(0.2g、0.83mmol)のDCM(20mL)中懸濁液を、塩化オキサリル(0.15mL、1.7mmol)およびDMF(1滴)で処理し、室温で1時間撹拌した。混合物を蒸発させて乾燥し、残渣をDCM(20mL)に再び溶解し、塩化アルミニウム(0.23g、1.7mmol)で処理し、室温で30分間撹拌した。水(30mL)を加え、混合物を10%メタノール/DCM(2×30mL)で抽出した。有機抽出物をNa2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発させて乾燥した。残渣を、0−10%メタノール/DCMの勾配で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標題化合物を灰白色固体として得た(0.18g)。
MS(ES+)m/z222(MH+100%)
c)8−フルオロ−7−[(メチルオキシ)メチリデン]−6,7−ジヒドロ−5H−[1,4]オキサジノ[2,3,4−ij]キノリン−3(2H)−オン
トリフェニル(メトキシメチル)ホスホニウムクロライド(0.84g、2.4mmol)の1,4−ジオキサン(20mL)中懸濁液を、カリウムtert−ブトキシド(0.275g、2.4mmol)で処理し、アルゴン雰囲気下、室温で30分間撹拌した。8−フルオロ−5H−[1,4]オキサジノ[2,3,4−ij]キノリン−3,7(2H,6H)−ジオン(0.18g、0.8mmol)をトルエン(20mL)中に溶解し、ついで、蒸発させて乾燥し、ついで、1,4−ジオキサン(20mL)中に溶解し、混合物に加え、室温でさらに18時間撹拌した。水(50mL)を加え、混合物を酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合した抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発させて乾燥した。0−50%酢酸エチル/40−60石油エーテルの勾配で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標題化合物を淡橙色結晶性固体として得た(0.134g)。
MS(ES+)m/z250(MH+100%)
トリフェニル(メトキシメチル)ホスホニウムクロライド(0.84g、2.4mmol)の1,4−ジオキサン(20mL)中懸濁液を、カリウムtert−ブトキシド(0.275g、2.4mmol)で処理し、アルゴン雰囲気下、室温で30分間撹拌した。8−フルオロ−5H−[1,4]オキサジノ[2,3,4−ij]キノリン−3,7(2H,6H)−ジオン(0.18g、0.8mmol)をトルエン(20mL)中に溶解し、ついで、蒸発させて乾燥し、ついで、1,4−ジオキサン(20mL)中に溶解し、混合物に加え、室温でさらに18時間撹拌した。水(50mL)を加え、混合物を酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合した抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発させて乾燥した。0−50%酢酸エチル/40−60石油エーテルの勾配で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標題化合物を淡橙色結晶性固体として得た(0.134g)。
MS(ES+)m/z250(MH+100%)
d)8−フルオロ−3−オキソ−2,3,6,7−テトラヒドロ−5H−[1,4]オキサジノ[2,3,4−ij]キノリン−7−カルボアルデヒド
8−フルオロ−7−[(メチルオキシ)メチリデン]−6,7−ジヒドロ−5H−[1,4]オキサジノ[2,3,4−ij]キノリン−3(2H)−オン(0.134g、0.54mmol)のアセトニトリル(7mL)中溶液に、ヨウ化ナトリウム(0.24g、1.6mmol)および塩化トリメチルシリル(0.3mL)を加え、混合物を室温で18時間撹拌した。水(20mL)をメタ重亜硫酸ナトリウム(2g)と一緒に加え、ついで、混合物を酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。合した有機をNa2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発させて乾燥して、標題化合物を淡橙色油として得た(0.105g)。
MS(ES+)m/z236(MH+100%)
8−フルオロ−7−[(メチルオキシ)メチリデン]−6,7−ジヒドロ−5H−[1,4]オキサジノ[2,3,4−ij]キノリン−3(2H)−オン(0.134g、0.54mmol)のアセトニトリル(7mL)中溶液に、ヨウ化ナトリウム(0.24g、1.6mmol)および塩化トリメチルシリル(0.3mL)を加え、混合物を室温で18時間撹拌した。水(20mL)をメタ重亜硫酸ナトリウム(2g)と一緒に加え、ついで、混合物を酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。合した有機をNa2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発させて乾燥して、標題化合物を淡橙色油として得た(0.105g)。
MS(ES+)m/z236(MH+100%)
e)1,1−ジメチルエチル (2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル){1−[(8−フルオロ−3−オキソ−2,3,6,7−テトラヒドロ−5H−[1,4]オキサジノ[2,3,4−ij]キノリン−7−イル)メチル]−4−ピペリジニル}カルバメート
8−フルオロ−3−オキソ−2,3,6,7−テトラヒドロ−5H−[1,4]オキサジノ[2,3,4−ij]キノリン−7−カルボアルデヒド(0.2g、0.85mmol)のクロロホルム(7mL)およびメタノール(7mL)中溶液に、1,1−ジメチルエチル (2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル)4−ピペリジニルカルバメート(合成に関しては、WO2004058144実施例99(h)を参照)(0.296g、0.85mmol)および酢酸(3滴)を加えた。(ポリスチリルメチル)トリメチルアンモニウムシアノボロヒドリド4.0mmol/gm(1.75g、7mmol)を加え、混合物を室温で18時間撹拌した。混合物を濾過して樹脂を除去し、1:1メタノール/DCM(3×10mL)で洗浄した。合した濾液および洗浄液を蒸発させて乾燥し、ついで、0−12%メタノール/DCMの勾配で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標題化合物を含有する混合物を淡褐色油として得た(0.18g)。
MS(ES+)m/z569(MH+30%)
8−フルオロ−3−オキソ−2,3,6,7−テトラヒドロ−5H−[1,4]オキサジノ[2,3,4−ij]キノリン−7−カルボアルデヒド(0.2g、0.85mmol)のクロロホルム(7mL)およびメタノール(7mL)中溶液に、1,1−ジメチルエチル (2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル)4−ピペリジニルカルバメート(合成に関しては、WO2004058144実施例99(h)を参照)(0.296g、0.85mmol)および酢酸(3滴)を加えた。(ポリスチリルメチル)トリメチルアンモニウムシアノボロヒドリド4.0mmol/gm(1.75g、7mmol)を加え、混合物を室温で18時間撹拌した。混合物を濾過して樹脂を除去し、1:1メタノール/DCM(3×10mL)で洗浄した。合した濾液および洗浄液を蒸発させて乾燥し、ついで、0−12%メタノール/DCMの勾配で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標題化合物を含有する混合物を淡褐色油として得た(0.18g)。
MS(ES+)m/z569(MH+30%)
f)標題化合物
1,1−ジメチルエチル (2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル){1−[(8−フルオロ−3−オキソ−2,3,6,7−テトラヒドロ−5H−[1,4]オキサジノ[2,3,4−ij]キノリン−7−イル)メチル]−4−ピペリジニル}カルバメート(0.18g、0.3mmol)のDCM(20mL)中溶液を、トリフルオロ酢酸(20mL)で処理し、室温で18時間静置した。ついで、混合物を蒸発させて乾燥し、残渣を、水(10mL)中20%炭酸カリウムおよび10%メタノール/DCM(2×15mL)間で分配した。ついで、合した有機をNa2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発させて乾燥した。0−8%2Mアンモニア/メタノール/DCMの勾配で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標題化合物の遊離塩基を淡褐色油として得た(0.075g)。
NMR250MHz(CDCl3)δ:1.35−1.75(3H,m),1.81−2.04(4H,m),2.10−2.28(1H,m),2.31−2.59(4H,m),2.65−2.75(1H,m),2.97−3.08(1H,m),3.18−3.35(2H,m),3.79(2H,s),4.22−4.42(5H,m),4.57(2H,s),6.62(1H,t,J8.7Hz),6.73−6.81(1H,m),6.83(1H,s),8.11(1H,s)
MS(ES+)m/z469(MH+,40%)
1,1−ジメチルエチル (2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル){1−[(8−フルオロ−3−オキソ−2,3,6,7−テトラヒドロ−5H−[1,4]オキサジノ[2,3,4−ij]キノリン−7−イル)メチル]−4−ピペリジニル}カルバメート(0.18g、0.3mmol)のDCM(20mL)中溶液を、トリフルオロ酢酸(20mL)で処理し、室温で18時間静置した。ついで、混合物を蒸発させて乾燥し、残渣を、水(10mL)中20%炭酸カリウムおよび10%メタノール/DCM(2×15mL)間で分配した。ついで、合した有機をNa2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発させて乾燥した。0−8%2Mアンモニア/メタノール/DCMの勾配で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標題化合物の遊離塩基を淡褐色油として得た(0.075g)。
NMR250MHz(CDCl3)δ:1.35−1.75(3H,m),1.81−2.04(4H,m),2.10−2.28(1H,m),2.31−2.59(4H,m),2.65−2.75(1H,m),2.97−3.08(1H,m),3.18−3.35(2H,m),3.79(2H,s),4.22−4.42(5H,m),4.57(2H,s),6.62(1H,t,J8.7Hz),6.73−6.81(1H,m),6.83(1H,s),8.11(1H,s)
MS(ES+)m/z469(MH+,40%)
標題化合物の遊離塩基を、1:1DCM/メタノール(10mL)中に溶解し、過剰の1,4−ジオキサン中4.0M塩化水素で処理し、ついで、蒸発させて乾燥して、標題化合物を淡褐色固体として得た(0.086g)。
実施例36:7−({4−[(6,7−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリダジン−3−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)−8−フルオロ−6,7−ジヒドロ−5H−[1,4]オキサジノ[2,3,4−ij]キノリン−3(2H)−オン塩酸塩
a)1,1−ジメチルエチル (6,7−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリダジン−3−イルメチル){1−[(8−フルオロ−3−オキソ−2,3,6,7−テトラヒドロ−5H−[1,4]オキサジノ[2,3,4−ij]キノリン−7−イル)メチル]−4−ピペリジニル}カルバメート
8−フルオロ−3−オキソ−2,3,6,7−テトラヒドロ−5H−[1,4]オキサジノ[2,3,4−ij]キノリン−7−カルボアルデヒド(調製に関しては、実施例35(d)を参照)(0.2g、0.85mmol)のクロロホルム(7mL)およびメタノール(7mL)中溶液に、1,1−ジメチルエチル (6,7−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリダジン−3−イルメチル)−4−ピペリジニルカルバメート(調製に関しては、WO2008009700実施例44A(c)を参照)(0.298g、0.85mmol)および酢酸(3滴)を加えた。(ポリスチリルメチル)トリメチルアンモニウムシアノボロヒドリド4.0mmol/gm(1.75g、7mmol)を加え、混合物を室温で18時間撹拌した。混合物を濾過して樹脂を除去し、1:1メタノール/DCM(3×10mL)で洗浄した。合した濾液および洗浄液を蒸発させて乾燥し、ついで、0−12%メタノール/DCMの勾配で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、混合物含有標題化合物を淡褐色油として得た(0.15g)。
MS(ES+)m/z570(MH+80%)
8−フルオロ−3−オキソ−2,3,6,7−テトラヒドロ−5H−[1,4]オキサジノ[2,3,4−ij]キノリン−7−カルボアルデヒド(調製に関しては、実施例35(d)を参照)(0.2g、0.85mmol)のクロロホルム(7mL)およびメタノール(7mL)中溶液に、1,1−ジメチルエチル (6,7−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリダジン−3−イルメチル)−4−ピペリジニルカルバメート(調製に関しては、WO2008009700実施例44A(c)を参照)(0.298g、0.85mmol)および酢酸(3滴)を加えた。(ポリスチリルメチル)トリメチルアンモニウムシアノボロヒドリド4.0mmol/gm(1.75g、7mmol)を加え、混合物を室温で18時間撹拌した。混合物を濾過して樹脂を除去し、1:1メタノール/DCM(3×10mL)で洗浄した。合した濾液および洗浄液を蒸発させて乾燥し、ついで、0−12%メタノール/DCMの勾配で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、混合物含有標題化合物を淡褐色油として得た(0.15g)。
MS(ES+)m/z570(MH+80%)
b)標題化合物
1,1−ジメチルエチル (6,7−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリダジン−3−イルメチル){1−[(8−フルオロ−3−オキソ−2,3,6,7−テトラヒドロ−5H−[1,4]オキサジノ[2,3,4−ij]キノリン−7−イル)メチル]−4−ピペリジニル}カルバメートのDCM(20mL)中溶液を、トリフルオロ酢酸(20mL)で処理し、室温で18時間静置した。ついで、混合物を蒸発させて乾燥し、残渣を、水(10mL)中20%炭酸カリウムおよび10%メタノール/DCM(2×15mL)間で分配した。合した有機をNa2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発させて乾燥した。0−8%2Mアンモニア/メタノール/DCMで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標題化合物の遊離塩基を淡褐色油として得た(0.06g)。
NMR250MHz(CDCl3)δ:1.33−1.58(2H,m),1.65−2.11(5H,m),2.10−2.28(1H,m),2.35−2.62(4H,m),2.65−2.75(1H,m),2.97−3.08(1H,m),3.18−3.35(2H,m),4.01(2H,s),4.33−4.68(7H,m),6.62(1H,t,J8.7Hz),6.71−6.80(1H,m),
7.04(1H,s)
MS(ES+)m/z470(MH+,80%)
1,1−ジメチルエチル (6,7−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリダジン−3−イルメチル){1−[(8−フルオロ−3−オキソ−2,3,6,7−テトラヒドロ−5H−[1,4]オキサジノ[2,3,4−ij]キノリン−7−イル)メチル]−4−ピペリジニル}カルバメートのDCM(20mL)中溶液を、トリフルオロ酢酸(20mL)で処理し、室温で18時間静置した。ついで、混合物を蒸発させて乾燥し、残渣を、水(10mL)中20%炭酸カリウムおよび10%メタノール/DCM(2×15mL)間で分配した。合した有機をNa2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発させて乾燥した。0−8%2Mアンモニア/メタノール/DCMで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標題化合物の遊離塩基を淡褐色油として得た(0.06g)。
NMR250MHz(CDCl3)δ:1.33−1.58(2H,m),1.65−2.11(5H,m),2.10−2.28(1H,m),2.35−2.62(4H,m),2.65−2.75(1H,m),2.97−3.08(1H,m),3.18−3.35(2H,m),4.01(2H,s),4.33−4.68(7H,m),6.62(1H,t,J8.7Hz),6.71−6.80(1H,m),
7.04(1H,s)
MS(ES+)m/z470(MH+,80%)
標題化合物の遊離塩基を1:1DCM/メタノール(10mL)中に溶解し、過剰の1,4−ジオキサン中4.0M塩化水素で処理し、ついで、蒸発させて乾燥して、標題化合物を淡褐色固体として得た(0.069g)。
実施例37:8−フルオロ−7−[(4−{[(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)メチル]アミノ}−1−ピペリジニル)メチル]−6,7−ジヒドロ−5H−[1,4]オキサジノ[2,3,4−ij]キノリン−3(2H)−オン塩酸塩
a)1,1−ジメチルエチル {1−[(8−フルオロ−3−オキソ−2,3,6,7−テトラヒドロ−5H−[1,4]オキサジノ[2,3,4−ij]キノリン−7−イル)メチル]−4−ピペリジニル}カルバメート
8−フルオロ−3−オキソ−2,3,6,7−テトラヒドロ−5H−[1,4]オキサジノ[2,3,4−ij]キノリン−7−カルボアルデヒド(調製に関しては、実施例35(d)を参照)(0.2g、0.85mmol)のクロロホルム(7mL)およびメタノール(7mL)中溶液に、4−N−Bocアミノピペリジン(0.17g、0.85mmol)および酢酸(3滴)を加えた。(ポリスチリルメチル)トリメチルアンモニウムシアノボロヒドリド4.0mmol/gm(1.75g、7mmol)を加え、混合物を室温で18時間撹拌した。混合物を濾過して樹脂を除去し、1:1メタノール/DCM(3×10mL)で洗浄した。合した濾液および洗浄液を蒸発させて乾燥し、ついで、0−12%メタノール/DCMの勾配で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標題化合物を含有する混合物を淡褐色油として得た(0.25g)。
MS(ES+)m/z420(MH+,100%)
8−フルオロ−3−オキソ−2,3,6,7−テトラヒドロ−5H−[1,4]オキサジノ[2,3,4−ij]キノリン−7−カルボアルデヒド(調製に関しては、実施例35(d)を参照)(0.2g、0.85mmol)のクロロホルム(7mL)およびメタノール(7mL)中溶液に、4−N−Bocアミノピペリジン(0.17g、0.85mmol)および酢酸(3滴)を加えた。(ポリスチリルメチル)トリメチルアンモニウムシアノボロヒドリド4.0mmol/gm(1.75g、7mmol)を加え、混合物を室温で18時間撹拌した。混合物を濾過して樹脂を除去し、1:1メタノール/DCM(3×10mL)で洗浄した。合した濾液および洗浄液を蒸発させて乾燥し、ついで、0−12%メタノール/DCMの勾配で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標題化合物を含有する混合物を淡褐色油として得た(0.25g)。
MS(ES+)m/z420(MH+,100%)
b)7−[(4−アミノ−1−ピペリジニル)メチル]−8−フルオロ−6,7−ジヒドロ−5H−[1,4]オキサジノ[2,3,4−ij]キノリン−3(2H)−オン
1,1−ジメチルエチル {1−[(8−フルオロ−3−オキソ−2,3,6,7−テトラヒドロ−5H−[1,4]オキサジノ[2,3,4−ij]キノリン−7−イル)メチル]−4−ピペリジニル}カルバメート(0.25g、0.6mmol)のDCM(20mL)中溶液を、トリフルオロ酢酸(20mL)で処理し、室温で18時間静置した。ついで、混合物を蒸発させて乾燥し、残渣を、水中20%炭酸カリウム(10mL)および10%メタノール/DCM(2×15mL)間で分配した。ついで、合した有機をNa2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発させて乾燥した。0−8%2Mアンモニア/メタノール/DCMの勾配で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標題化合物を淡褐色油として得た(0.116g)。
MS(ES+)m/z320(MH+,100%)
1,1−ジメチルエチル {1−[(8−フルオロ−3−オキソ−2,3,6,7−テトラヒドロ−5H−[1,4]オキサジノ[2,3,4−ij]キノリン−7−イル)メチル]−4−ピペリジニル}カルバメート(0.25g、0.6mmol)のDCM(20mL)中溶液を、トリフルオロ酢酸(20mL)で処理し、室温で18時間静置した。ついで、混合物を蒸発させて乾燥し、残渣を、水中20%炭酸カリウム(10mL)および10%メタノール/DCM(2×15mL)間で分配した。ついで、合した有機をNa2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発させて乾燥した。0−8%2Mアンモニア/メタノール/DCMの勾配で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標題化合物を淡褐色油として得た(0.116g)。
MS(ES+)m/z320(MH+,100%)
c)標題化合物
7−[(4−アミノ−1−ピペリジニル)メチル]−8−フルオロ−6,7−ジヒドロ−5H−[1,4]オキサジノ[2,3,4−ij]キノリン−3(2H)−オン(0.058g、0.18mmol)のメタノール(4mL)中溶液に、3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−カルボアルデヒド(合成に関しては、WO2003087098実施例31(e)を参照)(0.032g、0.18mmol)および酢酸(2滴)を加えた。(ポリスチリルメチル)トリメチルアンモニウムシアノボロヒドリド4.0mmol/gm(0.35g、1.4mmol)を加え、混合物を室温で18時間撹拌した。混合物を濾過して樹脂を除去し、1:1メタノール/DCM(3×10mL)で洗浄した。合した濾液および洗浄液を蒸発させて乾燥し、ついで、0−8%2Mアンモニア/メタノール/DCMの勾配で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標題化合物の遊離塩基を無色油として得た(0.081g)。
NMR250MHz(CDCl3)δ:1.37−1.74(4H,m),1.81−2.05(3H,m),2.15−2.28(1H,m),2.35−2.58(3H,m),2.68−2.78(1H,m),2.95−3.38(3H,m),3.85(2H,s),4.35−4.45(1H,m),4.58(H,s),4.65(2H,s),6.62(1H,t,J9Hz),6.74−6.79(1H,m),6.94(1H,d,J8Hz),7.2(1H,d,J8Hz)
MS(ES+)m/z482(MH+,100%)
7−[(4−アミノ−1−ピペリジニル)メチル]−8−フルオロ−6,7−ジヒドロ−5H−[1,4]オキサジノ[2,3,4−ij]キノリン−3(2H)−オン(0.058g、0.18mmol)のメタノール(4mL)中溶液に、3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−カルボアルデヒド(合成に関しては、WO2003087098実施例31(e)を参照)(0.032g、0.18mmol)および酢酸(2滴)を加えた。(ポリスチリルメチル)トリメチルアンモニウムシアノボロヒドリド4.0mmol/gm(0.35g、1.4mmol)を加え、混合物を室温で18時間撹拌した。混合物を濾過して樹脂を除去し、1:1メタノール/DCM(3×10mL)で洗浄した。合した濾液および洗浄液を蒸発させて乾燥し、ついで、0−8%2Mアンモニア/メタノール/DCMの勾配で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標題化合物の遊離塩基を無色油として得た(0.081g)。
NMR250MHz(CDCl3)δ:1.37−1.74(4H,m),1.81−2.05(3H,m),2.15−2.28(1H,m),2.35−2.58(3H,m),2.68−2.78(1H,m),2.95−3.38(3H,m),3.85(2H,s),4.35−4.45(1H,m),4.58(H,s),4.65(2H,s),6.62(1H,t,J9Hz),6.74−6.79(1H,m),6.94(1H,d,J8Hz),7.2(1H,d,J8Hz)
MS(ES+)m/z482(MH+,100%)
標題化合物の遊離塩基を1:1DCM/メタノール(5mL)中に溶解し、過剰の1,4−ジオキサン中4.0M塩化水素で処理し、ついで、蒸発させて乾燥して、標題化合物を白色固体として得た(0.084g)。
実施例38:8−フルオロ−7−{[(3S,4S)−3−ヒドロキシ−4−({[(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)メチル]アミノ}メチル)−1−ピロリジニル]メチル}−6,7−ジヒドロ−5H−[1,4]オキサジノ[2,3,4−ij]キノリン−3(2H)−オン塩酸塩
a)フェニルメチル ({(3S,4S)−1−[(8−フルオロ−3−オキソ−2,3,6,7−テトラヒドロ−5H−[1,4]オキサジノ[2,3,4−ij]キノリン−7−イル)メチル]−4−ヒドロキシ−3−ピロリジニル}メチル)カルバメート
8−フルオロ−3−オキソ−2,3,6,7−テトラヒドロ−5H−[1,4]オキサジノ[2,3,4−ij]キノリン−7−カルボアルデヒド(調製に関しては、実施例35(d)を参照)(0.76g、3.2mmol)のメタノール(50mL)中溶液/懸濁液に、フェニルメチル{[(3R,4S)−4−ヒドロキシ−3−ピロリジニル]メチル}カルバメート(合成に関しては、WO2008009700実施例61(a)を参照)(0.8g、3.2mmol)および酢酸(触媒)を加えた。(ポリスチリルメチル)トリメチルアンモニウムシアノボロヒドリド4.0mmol/gm(5g、19.2mmol)を加え、混合物を、室温で18時間撹拌し、ついで、40℃で72時間撹拌した。混合物を濾過して樹脂を除去し、1:1メタノール/DCM(2×50mL)で洗浄した。合した濾液および洗浄液を蒸発させて乾燥し、ついで、0−8%2Mアンモニア/メタノール/DCMの勾配で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標題化合物を淡いクリーム泡沫体として得た(0.45g)。
MS(ES+)m/z470(MH+100%)
8−フルオロ−3−オキソ−2,3,6,7−テトラヒドロ−5H−[1,4]オキサジノ[2,3,4−ij]キノリン−7−カルボアルデヒド(調製に関しては、実施例35(d)を参照)(0.76g、3.2mmol)のメタノール(50mL)中溶液/懸濁液に、フェニルメチル{[(3R,4S)−4−ヒドロキシ−3−ピロリジニル]メチル}カルバメート(合成に関しては、WO2008009700実施例61(a)を参照)(0.8g、3.2mmol)および酢酸(触媒)を加えた。(ポリスチリルメチル)トリメチルアンモニウムシアノボロヒドリド4.0mmol/gm(5g、19.2mmol)を加え、混合物を、室温で18時間撹拌し、ついで、40℃で72時間撹拌した。混合物を濾過して樹脂を除去し、1:1メタノール/DCM(2×50mL)で洗浄した。合した濾液および洗浄液を蒸発させて乾燥し、ついで、0−8%2Mアンモニア/メタノール/DCMの勾配で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標題化合物を淡いクリーム泡沫体として得た(0.45g)。
MS(ES+)m/z470(MH+100%)
b)7−{[(3S,4S)−3−(アミノメチル)−4−ヒドロキシ−1−ピロリジニル]メチル}−8−フルオロ−6,7−ジヒドロ−5H−[1,4]オキサジノ[2,3,4−ij]キノリン−3(2H)−オン
フェニルメチル ({(3S,4S)−1−[(8−フルオロ−3−オキソ−2,3,6,7−テトラヒドロ−5H−[1,4]オキサジノ[2,3,4−ij]キノリン−7−イル)メチル]−4−ヒドロキシ−3−ピロリジニル}メチル)カルバメート(0.45g、0.95mmol)を、エタノール(30mL)中S.T.Pで、10%炭素担持パラジウムペースト(0.3g)を用いて4時間水素化した。触媒を濾過により除去し、濾液を蒸発させて乾燥して、標題化合物を白色泡沫体として得た(0.3g)。
MS(ES+)m/z336(MH+100%)
フェニルメチル ({(3S,4S)−1−[(8−フルオロ−3−オキソ−2,3,6,7−テトラヒドロ−5H−[1,4]オキサジノ[2,3,4−ij]キノリン−7−イル)メチル]−4−ヒドロキシ−3−ピロリジニル}メチル)カルバメート(0.45g、0.95mmol)を、エタノール(30mL)中S.T.Pで、10%炭素担持パラジウムペースト(0.3g)を用いて4時間水素化した。触媒を濾過により除去し、濾液を蒸発させて乾燥して、標題化合物を白色泡沫体として得た(0.3g)。
MS(ES+)m/z336(MH+100%)
c)標題化合物
7−{[(3S,4S)−3−(アミノメチル)−4−ヒドロキシ−1−ピロリジニル]メチル}−8−フルオロ−6,7−ジヒドロ−5H−[1,4]オキサジノ[2,3,4−ij]キノリン−3(2H)−オン(0.1g、0.3mmol)のメタノール(5mL)および酢酸(2滴)中溶液に、3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−カルボアルデヒド(合成に関しては、WO2003087098実施例31(e)を参照)(0.05g、0.28mmol)を加えた。(ポリスチリルメチル)トリメチルアンモニウムシアノボロヒドリド4.0mmol/gm(0.6g、2.4mmol)を加え、混合物を室温で18時間撹拌した。混合物を濾過して樹脂を除去し、1:1メタノール/DCM(3×10mL)で洗浄した。合した濾液および洗浄液を蒸発させて乾燥し、ついで、0−10%2Mアンモニア/メタノール/DCMの勾配で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標題化合物の遊離塩基を無色油として得た(0.075g)。
NMR250MHz(CDCl3)δ:2.35−3.02(12H,m),3.35−3.69(2H,m),3.78−3.82(2H,m),4.35−4.48(2H,m),4.58(2H,s),4.64(2H,s),6.62(1H,t,J9Hz),6.74−6.79(1H,m),6.88(1H,d,J8Hz),7.21(1H,d,J8Hz)
MS(ES+)m/z498(MH+,100%)
7−{[(3S,4S)−3−(アミノメチル)−4−ヒドロキシ−1−ピロリジニル]メチル}−8−フルオロ−6,7−ジヒドロ−5H−[1,4]オキサジノ[2,3,4−ij]キノリン−3(2H)−オン(0.1g、0.3mmol)のメタノール(5mL)および酢酸(2滴)中溶液に、3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−カルボアルデヒド(合成に関しては、WO2003087098実施例31(e)を参照)(0.05g、0.28mmol)を加えた。(ポリスチリルメチル)トリメチルアンモニウムシアノボロヒドリド4.0mmol/gm(0.6g、2.4mmol)を加え、混合物を室温で18時間撹拌した。混合物を濾過して樹脂を除去し、1:1メタノール/DCM(3×10mL)で洗浄した。合した濾液および洗浄液を蒸発させて乾燥し、ついで、0−10%2Mアンモニア/メタノール/DCMの勾配で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標題化合物の遊離塩基を無色油として得た(0.075g)。
NMR250MHz(CDCl3)δ:2.35−3.02(12H,m),3.35−3.69(2H,m),3.78−3.82(2H,m),4.35−4.48(2H,m),4.58(2H,s),4.64(2H,s),6.62(1H,t,J9Hz),6.74−6.79(1H,m),6.88(1H,d,J8Hz),7.21(1H,d,J8Hz)
MS(ES+)m/z498(MH+,100%)
標題化合物の遊離塩基を1:1DCM/メタノール(5mL)中に溶解し、過剰の1,4−ジオキサン中4.0M塩化水素で処理し、ついで、蒸発させて乾燥して、標題化合物を白色固体として得た(0.08g)。
実施例39:8−フルオロ−7−{[(3S,4S)−3−ヒドロキシ−4−({[(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル)メチル]アミノ}メチル)−1−ピロリジニル]メチル}−6,7−ジヒドロ−5H−[1,4]オキサジノ[2,3,4−ij]キノリン−3(2H)−オン塩酸塩
7−{[(3S,4S)−3−(アミノメチル)−4−ヒドロキシ−1−ピロリジニル]メチル}−8−フルオロ−6,7−ジヒドロ−5H−[1,4]オキサジノ[2,3,4−ij]キノリン−3(2H)−オン(調製に関しては、実施例38(b)を参照)(0.1g、0.3mmol)のメタノール(5mL)および酢酸(2滴)中溶液に、3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−カルボアルデヒド(合成に関しては、WO2004058144実施例7(d)を参照)(0.055g、0.28mmol)を加えた。(ポリスチリルメチル)トリメチルアンモニウムシアノボロヒドリド4.0mmol/gm(0.6g、2.4mmol)を加え、混合物を室温で18時間撹拌した。混合物を濾過して樹脂を除去し、1:1メタノール/DCM(3×10mL)で洗浄した。合した濾液および洗浄液を蒸発させて乾燥し、ついで、0−10%2Mアンモニア/メタノール/DCMの勾配で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標題化合物の遊離塩基を無色油として得た(0.093g)。
NMR250MHz(CDCl3)δ:1.61−1.77(2H,m),2.32−3.05(12H,m),3.17−3.35(2H,m),3.85−3.90(2H,m),4.38−4.51(2H,m),4.59(2H,s),6.62(1H,t,J9Hz),6.74−6.79(1H,m),6.88(1H,d,J8Hz),7.61(1H,d,J8Hz)
MS(ES+)m/z514(MH+,100%)
NMR250MHz(CDCl3)δ:1.61−1.77(2H,m),2.32−3.05(12H,m),3.17−3.35(2H,m),3.85−3.90(2H,m),4.38−4.51(2H,m),4.59(2H,s),6.62(1H,t,J9Hz),6.74−6.79(1H,m),6.88(1H,d,J8Hz),7.61(1H,d,J8Hz)
MS(ES+)m/z514(MH+,100%)
標題化合物の遊離塩基を1:1DCM/メタノール(5mL)中に溶解し、過剰の1,4−ジオキサン中4.0M塩化水素で処理し、ついで、蒸発させて乾燥して、標題化合物を白色固体として得た(0.107g)。
生物学的活性
抗微生物活性アッセイ:
全細胞抗微生物活性は、臨床検査標準協会(Clinical and Laboratory Standards Institute(CLSI))が推奨する手法、ドキュメントM7−A7、「好気的に生育する細菌のための希釈感受性試験方法(Methods for Dilution Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically)」を用いる培養液微量希釈によって測定した。化合物は、0.016〜16mcg/mLの範囲で1連の2倍希釈において試験した。
抗微生物活性アッセイ:
全細胞抗微生物活性は、臨床検査標準協会(Clinical and Laboratory Standards Institute(CLSI))が推奨する手法、ドキュメントM7−A7、「好気的に生育する細菌のための希釈感受性試験方法(Methods for Dilution Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically)」を用いる培養液微量希釈によって測定した。化合物は、0.016〜16mcg/mLの範囲で1連の2倍希釈において試験した。
化合物は、スタフィロコッカス・アウレウス(Staphylococcus aureus)、ストレプトコッカス・ニューモニエ(Streptococcus pneumoniae)、ストレプトコッカス・ピオゲネス(Streptococcus pyogenes)、エンテロコッカス・フェカリス(Enterococcus faecalis)およびエンテロコッカス・フェシウム(Enterococcus faecium)から選択されるグラム陽性生物に対して評価された。
さらに、化合物は、ヘモフィルス・インフルエンザ(Haemophilus influenzae)、モラキセラ・カタラーリス(Moraxella catarrhalis)、エシェリヒア・コリ(Escherichia coli)、シュードモナス・アエルギノサ(Pseudomonas aeruginosa)、プロテウス・ミラビリス(Proteus mirabilis)、レジオネラ・ニューモフィラ(Legionella pneumophila)、クラミジア・ニューモニエ(Chlamydia pneumoniae)、エンテロバクター・クロアカエ( Enterobacter cloacae)、エンテロバクター・アエロゲネス(Enterobacter aerogenes)、クレブシエラ・ニューモニエ(Klebsiella pneumoniae)、およびステノトロホモナス・マルトフィリア(Stenotrophomonas maltophilia)から選択されるグラム陰性生物に対して評価された。
レジオネラ・ニューモフィラ(L.pneumophila)分離株は培養液微量希釈の改良されたCLSI手法を用いて試験した。このアッセイのため、化合物を濃度範囲が0.03〜32mcg/mLの一連の二重の希釈液で試験した。各々の試験で接種する分離株は、緩衝化酵母ブロスで調製し、比重をマクファーランド標準液の0.5と同等に調整した。植菌後、マイクロタイタープレートを37℃、72時間培養した。
クラミジア・ニューモニエ(C.pneumoniae)分離株のため、保存菌株を溶解し、CCM中に希釈して、〜1×104封入体形成単位/ml(IFUs/ml)を含む接種材料を得た。接種材料の100μLアリコートを、成長濃度まで生育したHEp−2細胞を含むマイクロタイタープレートの全てのウェルに加えた。マイクロタイタープレートを1時間1700gで遠心分離し、その後5%CO2中で35℃1時間培養した。CCM/シクロヘキシミド中への一連の2倍希釈により調製した希釈した試験化合物の100μLを、その後マイクロタイタープレートに加えた。5%CO2中の35℃72時間の培養の後、マイクロタイタープレートをフルオレセイン標識マウスモノクローナル抗体(Kallestad Cat.#532 Roche Biomedical Products)で製造者推奨に従って染色した。染色すると、100倍で観察したときに、IFUは青りんご色を生成し、赤色に対比染色されたHEp−2細胞と対照的に見える。MICはIFUが見られなかった最低の濃度と定義される。
最小阻害濃度(MIC)は、可視的な生育を阻害した化合物の最低濃度と決定した。MIC終点の決定を補助するためにミラーリーダーを用いた。
本明細書に同定された実施例の各々は、少なくとも1つの例示される塩または遊離塩基形態で試験した。特記しない限り、列挙された実施例は、上記の少なくとも1つの生物の株に対して、MIC≦2μg/mlを有していた。すべての上記した生物の少なくとも1つの株に関して、少なくとも1つの実施例がMIC≦2μg/mlを有していた。ただし、プロテウス・ミラビリスの株については、少なくとも1つの実施例がMIC≦8μg/mlを有し、シュードモナスおよびクラミジア・ニューモニエについては、少なくとも1つの実施例がMIC≦16μg/mlを有していた。
マイコプラズマ結核H37Rv阻害アッセイ
列挙した化合物について最小阻害濃度(MIC)を、96ウェルフラットボトム・ポリスチレンマイクロタイタープレートで測定した。400μMで開始するニートDMSOでの薬剤の2倍希釈を10回行った。5μlのこれらの薬剤溶液を、95μlのMiddlebrook 7H9培地に加えた(Lines A−H、1〜10列のプレートレイアウト)。イソニアジドを正の対照として用い、イソニアジドの160μ/gmlで開始する2倍希釈法を8回行い、5μlのこの対照曲線を95μlのMiddlebrook 7H9(Difco catalogue Ref.271310)+ADC培地(Becton Dickinson CatalogueRef.211887)(列11、ラインA−H)に加えた。5μlのニートDMSOを列12に加えた(成長およびブランク対照)。
列挙した化合物について最小阻害濃度(MIC)を、96ウェルフラットボトム・ポリスチレンマイクロタイタープレートで測定した。400μMで開始するニートDMSOでの薬剤の2倍希釈を10回行った。5μlのこれらの薬剤溶液を、95μlのMiddlebrook 7H9培地に加えた(Lines A−H、1〜10列のプレートレイアウト)。イソニアジドを正の対照として用い、イソニアジドの160μ/gmlで開始する2倍希釈法を8回行い、5μlのこの対照曲線を95μlのMiddlebrook 7H9(Difco catalogue Ref.271310)+ADC培地(Becton Dickinson CatalogueRef.211887)(列11、ラインA−H)に加えた。5μlのニートDMSOを列12に加えた(成長およびブランク対照)。
接種菌を約1×107cfu/mlに標準化し、Middlebrook 7H9+ADC培地および0.025%Tween80(SigmaP4780)中で100倍希釈し、H37Rv株(ATCC25618)の最終接種菌を製造した。100μlのこの接種菌を、G−12およびH−12ウェル(ブランク対照)を除く全プレートに加えた。すべてのプレートをシールしたボックス内に置き、末梢ウェルの乾燥を予防し、これらを振盪することなく6日間37℃でインキュベートした。レザズリン溶液を、1個のレザズリン錠剤(レザズリン錠剤、Milk Testing;Ref330884Y VWR International Ltd)を30mlの滅菌PBS(リン酸緩衝セイライン)に溶解することにより調製した。25μlのこの溶液を各々のウェルに加えた。48時間後に蛍光を測定してMIC値を決定した(Spectramax M5 Molecular Devices、励起530nm、発光590nm)。
マイコプラズマ結核H37Rv阻害アッセイの結果
実施例8、10、11、16、17、19〜21、23〜27、31、32および34〜39を、マイコプラズマ結核H37Rv阻害アッセイで試験した。実施例10、11、17、32および37は、MIC値1.8μg/ml以下を示した。実施例11、17および37は、MIC値1.0μg/ml以下を示した。
実施例8、10、11、16、17、19〜21、23〜27、31、32および34〜39を、マイコプラズマ結核H37Rv阻害アッセイで試験した。実施例10、11、17、32および37は、MIC値1.8μg/ml以下を示した。実施例11、17および37は、MIC値1.0μg/ml以下を示した。
Claims (13)
- 式(I):
Z1およびZ2は、一緒になってCH=CHまたはSであるか、またはZ1はOであり、Z2はCH2であり;
R1aおよびR1bは、独立して、水素;ハロゲン;シアノ;(C1−6)アルキル;(C1−6)アルキルチオ;トリフルオロメチル;トリフルオロメトキシ;カルボキシ;(C1−6)アルキルまたは(C1−6)アルコキシ−置換(C1−6)アルキルにより置換されていてもよいヒドロキシ;(C1−6)アルコキシ−置換(C1−6)アルキル;ヒドロキシ(C1−6)アルキル;1または2個の(C1−6)アルキル、ホルミル、(C1−6)アルキルカルボニルまたは(C1−6)アルキルスルホニル基によりN置換されていてもよいアミノ基;またはアミノ基が(C1−4)アルキルにより置換されていてもよいアミノカルボニルから選択され;
R2は水素、または(C1−4)アルキルであるか、あるいは一緒になってR6は下記Yを形成し;
Aは基(i):
であるか、または
Aは基(ii):
あるいは、W2およびW3はCR4R8であり、W1は、W3およびN間の結合を意味し;
XはO、CR4R8、またはNR6であり;
1個のR4は、R1aおよびR1bと同意義であり、残りおよびR8は水素であるか、あるいは1個のR4およびR8は一緒になってオキソであり、残りは水素であり;
R6は、水素または(C1−6)アルキルであるか;または、R2と一緒になってYを形成し;
R7は、水素;ハロゲン;(C1−6)アルキルにより置換されていてもよいヒドロキシ;または(C1−6)アルキルである)
であり;
Yは、CR4R8CH2;CH2CR4R8;(C=O);CR4R8;CR4R8(C=O);または(C=O)CR4R8であり;
あるいは、XがCR4R8である場合、R8およびR7は一緒なって結合を意味し;
Uは、COおよびCH2から選択され;
R5は、環(a)および(b)の少なくとも1つが芳香環であり、置換されていてもよい二環式炭素環または個々の環中に4個までのヘテロ原子を含有する複素環系(B):
X1は、芳香環の一部である場合、CまたはNであるか、あるいは非芳香環の一部である場合CR14であり;
X2は、芳香環または非芳香環の一部である場合、N、NR13、O、S(O)x、COまたはCR14であるか、あるいは、非芳香環の一部である場合、さらにCR14R15であってもよく;
X3およびX5は、独立して、NまたはCであり;
Y1は0〜4個の原子のリンカー基であり、個々の原子は、独立して、芳香環または非芳香環の一部である場合、N、NR13、O、S(O)x、COおよびCR14から選択され、または非芳香環の一部である場合、さらにCR14R15であってもよく;
Y2は、2〜6個の原子のリンカー基であり、Y2の個々の原子は、独立して、芳香環または非芳香環の一部である場合、N、NR13、O、S(O)x、CO、CR14から選択され、または非芳香環の一部である場合、さらにCR14R15であってもよく;
R14およびR15は、各々独立して、H;(C1−4)アルキルチオ;ハロ;カルボキシ(C1−4)アルキル;(C1−4)アルキル;(C1−4)アルコキシカルボニル;(C1−4)アルキルカルボニル;(C1−4)アルコキシ(C1−4)アルキル;ヒドロキシ;ヒドロキシ(C1−4)アルキル;(C1−4)アルコキシ;ニトロ;シアノ;カルボキシ;(C1−4)アルキルによりモノまたはジ置換されていてもよいアミノから選択されるか;または
R14およびR15は一緒になってオキソを意味し;
R13は、各々独立して、H;トリフルオロメチル;ヒドロキシ、(C1−6)アルコキシ、(C1−6)アルキルチオ、ハロまたはトリフルオロメチルにより置換されていてもよい(C1−4)アルキル;(C2−4)アルケニル;(C1−4)アルコキシカルボニル;(C1−4)アルキルカルボニル;(C1−6)アルキルスルホニル;アミノ基が(C1−4)アルキルによりモノまたはジ置換されていてもよい、アミノカルボニルであり;
xは、各々独立して、0、1または2であり;
R9は水素またはヒドロキシである]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩またはN−オキシド。 - Z1およびZ2が、一緒になってCH=CHまたはSである、請求項1記載の化合物。
- Z1およびZ2が、一緒なってCH=CHであり、R1aが水素、フルオロまたはメトキシであり、R1bが水素である、上記請求項いずれか一項記載の化合物。
- Z1およびZ2が、一緒になってSであり、R1aが水素、フルオロまたはクロロであり、R1bが水素である、請求項1または2記載の化合物。
- Z1およびZ2が、一緒になってCH2Oを意味し、R1aがフルオロであり、R1bが水素である、請求項1記載の化合物。
- Aが(ia)であり、nが1であり、R3がHまたは3位でヒドロキシであり;Aが(ii)であり、XがCR4R8であり、R8がHであり、R4がHまたはOHであり;あるいは、Aが(ii)であり、XがOであり、R7がHであり、W1、W2およびW3がCH2である、上記請求項いずれか一項記載の化合物。
- UがCH2である、上記請求項いずれか一項記載の化合物。
- R5が、少なくとも1つがNまたはNR13である2〜4個のヘテロ原子を含む8〜11個の環原子を有する、芳香族ヘテロサイクリック環(B)(ここに、Y2は2〜3個のヘテロ原子を含有し、その1個がSであり、他の1〜2個がNであり、1個のNでX3に結合している)または、置換されていてもよいベンゾ、ピリド、ピリダジノおよびピリミジノから選択される芳香環(a)および非芳香環(b)を有する該ヘテロサイクリック環(B)(ここに、Y2は、少なくとも1個のヘテロ原子を含む3〜5個の原子を有し、O、S、CH2またはNR13(R13は水素以外である)でX5に結合しており、Nを介してNHCOでX3に結合しているか、またはO、S、CH2またはNHでX3に結合している)である、上記請求項いずれか一項記載の化合物。
- R5が:
3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル
3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル
6,7−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリダジン−3−イル
6,7−ジヒドロ[1,4]オキサチイノ[2,3−c]ピリダジン−3−イル
2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イル
[1,3]オキサチオロ[5,4−c]ピリジン−6−イル
から選択される、請求項1〜6いずれか一項記載の化合物。 - 1−({4−[(2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)−2,3−ジヒドロ−1H,5H−ピリド[3,2,1−ij]キノリン−5−オン;
1−({4−[(2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)−10−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H,5H−ピリド[3,2,1−ij]キノリン−5−オン;
1−({4−[(2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)−10−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H,5H−ピリド[3,2,1−ij]キノリン−5−オン(エナンチオマー1);
1−({4−[(2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)−10−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H,5H−ピリド[3,2,1−ij]キノリン−5−オン(エナンチオマー2);
1−({4−[(2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)−8−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H,5H−ピリド[3,2,1−ij]キノリン−5−オン;
1−({4−[(2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)−8,10−ジフルオロ−2,3−ジヒドロ−1H,5H−ピリド[3,2,1−ij]キノリン−5−オン;
1−({4−[(6,7−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリダジン−3−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)−10−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H,5H−ピリド[3,2,1−ij]キノリン−5−オン(エナンチオマー1);
1−({4−[(6,7−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリダジン−3−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)−10−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H,5H−ピリド[3,2,1−ij]キノリン−5−オン(エナンチオマー2);
1−({4−[(6,7−ジヒドロ[1,4]オキサチイノ[2,3−c]ピリダジン−3−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)−10−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H,5H−ピリド[3,2,1−ij]キノリン−5−オン;
10−フルオロ−1−[(4−{[(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル)メチル]アミノ}−1−ピペリジニル)メチル]−2,3−ジヒドロ−1H,5H−ピリド[3,2,1−ij]キノリン−5−オン;
10−フルオロ−1−[(4−{[(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)メチル]アミノ}−1−ピペリジニル)メチル]−2,3−ジヒドロ−1H,5H−ピリド[3,2,1−ij]キノリン−5−オン;
1−({4−[(2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)−10−(メチルオキシ)−2,3−ジヒドロ−1H,5H−ピリド[3,2,1−ij]キノリン−5−オン;
1−({(3R,4S)−4−[(2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル)アミノ]−3−ヒドロキシ−1−ピペリジニル}メチル)−10−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H,5H−ピリド[3,2,1−ij]キノリン−5−オン(ジアステレオマー1);
1−({(3R,4S)−4−[(2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル)アミノ]−3−ヒドロキシ−1−ピペリジニル}メチル)−10−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H,5H−ピリド[3,2,1−ij]キノリン−5−オン(ジアステレオマー1);
1−({(3R,4S)−4−[(2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル)アミノ]−3−ヒドロキシ−1−ピペリジニル}メチル)−10−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H,5H−ピリド[3,2,1−ij]キノリン−5−オン(ジアステレオマー2);
1−({(3R,4S)−4−[(2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル)アミノ]−3−ヒドロキシ−1−ピペリジニル}メチル)−8−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H,5H−ピリド[3,2,1−ij]キノリン−5−オン;
10−フルオロ−1−[((3R,4S)−3−ヒドロキシ−4−{[(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)メチル]アミノ}−1−ピペリジニル)メチル]−2,3−ジヒドロ−1H,5H−ピリド[3,2,1−ij]キノリン−5−オン;
10−フルオロ−1−[((3R,4S)−3−ヒドロキシ−4−{[(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル)メチル]アミノ}−1−ピペリジニル)メチル]−2,3−ジヒドロ−1H,5H−ピリド[3,2,1−ij]キノリン−5−オン;
1−({(3R,4S)−4−[(6,7−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリダジン−3−イルメチル)アミノ]−3−ヒドロキシ−1−ピペリジニル}メチル)−10−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H,5H−ピリド[3,2,1−ij]キノリン−5−オン;
1−({(3R,4S)−4−[(6,7−ジヒドロ[1,4]オキサチイノ[2,3−c]ピリダジン−3−イルメチル)アミノ]−3−ヒドロキシ−1−ピペリジニル}メチル)−10−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H,5H−ピリド[3,2,1−ij]キノリン−5−オン;
10−フルオロ−1−({(3R,4S)−3−ヒドロキシ−4−[([1,3]オキサチオロ[5,4−c]ピリジン−6−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)−2,3−ジヒドロ−1H,5H−ピリド[3,2,1−ij]キノリン−5−オン;
1−({4−[(2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)−10−フルオロ−1−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H,5H−ピリド[3,2,1−ij]キノリン−5−オン;
1−({4−[(2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)−8−フルオロ−1−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H,5H−ピリド[3,2,1−ij]キノリン−5−オン;
1−[(2−{[(2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル)アミノ]メチル}−4−モルホリニル)メチル]−10−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H,5H−ピリド[3,2,1−ij]キノリン−5−オン;
7−クロロ−6−({4−[(2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]チアゾロ[5,4,3−ij]キノリン−2−オン;
7−クロロ−6−({4−[(6,7−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリダジン−3−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]チアゾロ[5,4,3−ij]キノリン−2−オン;
6−({4−[(2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]チアゾロ[5,4,3−ij]キノリン−2−オン;
6−({4−[(2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)−7−フルオロ−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]チアゾロ[5,4,3−ij]キノリン−2−オン;
6−({4−[(2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)−7−フルオロ−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]チアゾロ[5,4,3−ij]キノリン−2−オン(エナンチオマー1);
6−({4−[(2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)−7−フルオロ−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]チアゾロ[5,4,3−ij]キノリン−2−オン(エナンチオマー2);
6−({4−[(6,7−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリダジン−3−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)−7−フルオロ−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]チアゾロ[5,4,3−ij]キノリン−2−オン;
7−フルオロ−6−[(4−{[(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)メチル]アミノ}−1−ピペリジニル)メチル]−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]チアゾロ[5,4,3−ij]キノリン−2−オン;
7−フルオロ−6−[(4−{[(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル)メチル]アミノ}−1−ピペリジニル)メチル]−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]チアゾロ[5,4,3−ij]キノリン−2−オン;または
6−({(3R,4S)−4−[(2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル)アミノ]−3−ヒドロキシ−1−ピペリジニル}メチル)−7−フルオロ−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]チアゾロ[5,4,3−ij]キノリン−2−オン;
7−({4−[(2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)−8−フルオロ−6,7−ジヒドロ−5H−[1,4]オキサジノ[2,3,4−ij]キノリン−3(2H)−オン;
7−({4−[(6,7−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリダジン−3−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)−8−フルオロ−6,7−ジヒドロ−5H−[1,4]オキサジノ[2,3,4−ij]キノリン−3(2H)−オン;
8−フルオロ−7−[(4−{[(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)メチル]アミノ}−1−ピペリジニル)メチル]−6,7−ジヒドロ−5H−[1,4]オキサジノ[2,3,4−ij]キノリン−3(2H)−オン;
8−フルオロ−7−{[(3S,4S)−3−ヒドロキシ−4−({[(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)メチル]アミノ}メチル)−1−ピロリジニル]メチル}−6,7−ジヒドロ−5H−[1,4]オキサジノ[2,3,4−ij]キノリン−3(2H)−オン;
8−フルオロ−7−{[(3S,4S)−3−ヒドロキシ−4−({[(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル)メチル]アミノ}メチル)−1−ピロリジニル]メチル}−6,7−ジヒドロ−5H−[1,4]オキサジノ[2,3,4−ij]キノリン−3(2H)−オン;
から選択される請求項1記載の化合物またはその医薬上許容される塩。 - 哺乳動物、特にヒトにおける細菌感染症の治療方法であって、かかる治療を必要とする哺乳動物に、有効量の請求項1〜10いずれか一項記載の化合物を投与することを含む方法。
- 哺乳動物の細菌感染症の治療に用いるための請求項1〜10いずれか一項記載の化合物。
- 請求項1〜10いずれか一項記載の化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
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