JP4508650B2 - アミノピペリジン化合物、当該化合物の製法および当該化合物を含有する医薬組成物 - Google Patents

Description

発明の詳細な説明

（技術分野）
本発明は新規な化合物、該化合物を含有する組成物およびその抗菌剤としての使用に関する。

（背景技術）
ＷＯ９９／３７６３５、ＷＯ００／２１９４８、ＷＯ００／２１９５２、ＷＯ００／２５２２７、ＷＯ００／４３３８３、ＷＯ００／７８７４８、ＷＯ０１／０７４３２およびＷＯ０１／０７４３３は、抗菌活性を有するピペリジンおよびピペラジン誘導体を開示する。
ＷＯ９７１７９５７は、血液調節作用を有して造血作用を刺激する、ピペリジル化合物を開示する。特開平０７−１７９４０７は血栓症を防止し、腫瘍転移を阻害して損傷治癒を増進するのに有用なピペリジル化合物を開示する。

この度、本発明者らは、抗菌活性を有する一群の新規なアミノピペリジンを見いだした。
本発明は、式（Ｉ）：

（Ｉ）

［式中：
Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３、Ｚ^４およびＺ^５のうちの一つはＮであり、一つはＣＲ^１ａであって、残りはＣＨであるか、またはＺ^１、Ｚ^２、Ｚ^３、Ｚ^４およびＺ^５のうちの一つまたは二つは独立してＣＲ^１ａであって、残りはＣＨであり；
Ｒ^１およびＲ^１ａは、独立して、水素；ヒドロキシ；（Ｃ_１−６）アルコキシ、アミノ、ピペリジル、グアニジノまたはアミジノ（そのいずれも１個または２個の（Ｃ_１−６）アルキル、アシルまたは（Ｃ_１−６）アルキルスルホニル基により、ＣＯＮＨ_２、ヒドロキシ、（Ｃ_１−６）アルキルチオ、ヘテロサイクリルチオ、ヘテロサイクリルオキシ、アリールチオ、アリールオキシ、アシルチオ、アシルオキシまたは（Ｃ_１−６）アルキルスルホニルオキシによりＮ−置換されていてもよい）により置換されていてもよい（Ｃ_１−６）アルコキシ；（Ｃ_１−６）アルコキシ置換された（Ｃ_１−６）アルキル；ハロゲン；（Ｃ_１−６）アルキル；（Ｃ_１−６）アルキルチオ；トリフルオロメチル；トリフルオロメトキシ；ニトロ；アジド；アシル；アシルオキシ；アシルチオ；（Ｃ_１−６）アルキルスルホニル；（Ｃ_１−６）アルキルスルホキシド；アリールスルホニル；アリールスルホキシドあるいは１個または２個の（Ｃ_１−６）アルキル、アシルまたは（Ｃ_１−６）アルキルスルホニル基でＮ−置換されていてもよいアミノ、ピペリジル、グアニジノまたはアミジノ基であるか；

またはＺ^５がＣＲ^１ａである場合、その場合にはＲ^１ａはシアノ、ヒドロキシメチルまたはカルボキシであってもよく；
あるいはＲ^１およびＲ^１ａが隣接する位置にある場合、それらは一緒になってエチレンジオキシを形成してもよい；
ただし、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３、Ｚ^４およびＺ^５がＣＲ^１ａまたはＣＨである場合、Ｒ^１は水素以外の基であり；

Ｒ^２は水素あるいは（Ｃ_１−４）アルキルまたは（Ｃ_２−４）アルケニル（ここに、該基は以下の群より選択される１ないし３個の基：１個または２個の（Ｃ_１−４）アルキル基により置換されていてもよいアミノ；カルボキシ；（Ｃ_１−４）アルコキシカルボニル；（Ｃ_１−４）アルキルカルボニル；（Ｃ_２−４）アルケニルオキシカルボニル；（Ｃ_２−４）アルケニルカルボニル；アミノカルボニル（ここに、アミノ基はヒドロキシ、（Ｃ_１−４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−４）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ_１−４）アルキル、（Ｃ_２−４）アルケニル、（Ｃ_１−４）アルキルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、（Ｃ_２−４）アルケニルスルホニル、（Ｃ_１−４）アルコキシカルボニル、（Ｃ_１−４）アルキルカルボニル、（Ｃ_２−４）アルケニルオキシカルボニルまたは（Ｃ_２−４）アルケニルカルボニルで置換されていてもよい）；シアノ；テトラゾリル；Ｒ^１０により置換されていてもよい２−オキソ−オキサゾリジニル；３−ヒドロキシ−３−シクロブテン−１,２−ジオン−４−イル；２,４−チアゾリジンジオン−５−イル；テトラゾール−５−イルアミノカルボニル；Ｒ^１０により置換されていてもよい１,２,４−トリアゾール−５−イル；５−オキソ−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル；ハロゲン；（Ｃ_１−４）アルキルチオ；トリフルオロメチル；（Ｃ_１−４）アルキル、（Ｃ_２−４）アルケニル、（Ｃ_１−４）アルコキシカルボニル、（Ｃ_１−４）アルキルカルボニル、（Ｃ_２−４）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ_２−４）アルケニルカルボニルにより置換されていてもよいヒドロキシ；オキソ；（Ｃ_１−４）アルキルスルホニル；（Ｃ_２−４）アルケニルスルホニル；または（Ｃ_１−４）アミノスルホニル（ここに、アミノ基は（Ｃ_１−４）アルキルまたは（Ｃ_２−４）アルケニルにより置換されていてもよい）により置換されていてもよく）であり；

Ｒ^３は２−、３−または４−位にあり、その時はトリフルオロメチルであるか、または２−位にあり、その時はオキソであり；または
Ｒ^３は３−位にあり、その時はフッ素またはアミノであり、そのアミノ基は：ヒドロキシ；（Ｃ_１−６）アルキルスルホニル；トリフルオロメチルスルホニル；（Ｃ_２−６）アルケニルスルホニル；（Ｃ_１−６）アルキルカルボニル；（Ｃ_２−６）アルケニルカルボニル；（Ｃ_１−６）アルコキシカルボニル；（Ｃ_２−６）アルケニルオキシカルボニル；（Ｃ_１−６）アルキル；または（Ｃ_２−６）アルケニルにより置換されていてもよく（ここに、（Ｃ_１−６）アルキルまたは（Ｃ_２−６）アルケニル部分は、ハロゲン；（Ｃ_１−６）アルキルチオ；トリフルオロメチル；シアノ；カルボキシ；テトラゾリル；２−オキソ−オキサゾリジニル；３−ヒドロキシ−３−シクロブテン−１,２−ジオン−４−イル；２,４−チアゾリジンジオン−５−イル；テトラゾール−５−イルアミノカルボニル；Ｒ^１０により置換されていてもよい１,２,４−トリアゾール−５−イル；または５−オキソ−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル；（Ｃ_１−６）アルコキシカルボニル；（Ｃ_１−６）アルキルカルボニル；（Ｃ_２−６）アルケニルオキシカルボニル；（Ｃ_２−６）アルケニルカルボニル；（Ｃ_１−６）アルキル、（Ｃ_２−６）アルケニル、（Ｃ_１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ_２−６）アルケニルカルボニルまたはアミノカルボニル（ここに、アミノ基は（Ｃ_１−６）アルキル、（Ｃ_２−６）アルケニルにより置換されていてもよい）により置換されていてもよいヒドロキシ；（Ｃ_１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ_１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ_２−６）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ_２−６）アルケニルカルボニル、（Ｃ_１−６）アルキル、（Ｃ_２−６）アルケニル、（Ｃ_１−６）アルキルスルホニル、（Ｃ_２−６）アルケニルスルホニルまたはアミノカルボニル（ここに、アミノ基は（Ｃ_１−６）アルキルまたは（Ｃ_２−６）アルケニルにより置換されていてもよい）により一または二置換されていてもよいアミノ、から独立して選択される２個までのＲ^１２基で置換されていてもよく）；

加えて、Ｒ^３がヒドロキシまたはアミノ含有の置換基およびカルボキシ含有の置換基で二置換されている場合、これらは一緒になって、各々、環状エステルまたはアミド結合を形成してもよく；
Ｒ^４は−Ｕ−Ｒ^５基であり、ここで
ＵはＣＯ、ＳＯ_２およびＣＨ_２から選択され、
Ｒ^５は、各環が４個までのヘテロ原子を含有する、式（Ａ）：

（Ａ）

［式中：
環（ａ）は芳香族または非芳香族環であり；
Ｘ^１は芳香族環の一部である場合にはＣであり、非芳香族環の一部である場合にはＣＲ^１４であり；
Ｘ^２は芳香族環または非芳香族環の一部である場合にはＮ、ＮＲ^１３、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_ｘ、ＣＯまたはＣＲ^１４であり、または加えて、非芳香族環の一部である場合には、ＣＲ^１４Ｒ^１５であってもよく；
Ｘ^４はＮ、ＮＲ^１３、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_ｘ、ＣＯまたはＣＲ^１４であり；
Ｘ^３およびＸ^５は、独立して、ＮまたはＣであり；
Ｙ^１は１ないし３個の原子のリンカー基であり、その各々の原子は、芳香族環または非芳香族環の一部である場合には、独立して、Ｎ、ＮＲ^１３、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_ｘ、ＣＯおよびＣＲ^１４から選択され、あるいは非芳香族環の一部である場合には加えてＣＲ^１４Ｒ^１５であってもよく；

Ｙ^２は芳香族環を完成する２または３個の原子のリンカー基であり、Ｙ^２の各原子は独立してＮ、ＮＲ^１３、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_ｘ、ＣＯおよびＣＲ^１４から選択され；
Ｒ^１４およびＲ^１５は、各々独立して、Ｈ；（Ｃ_１−４）アルキルチオ；ハロ；カルボキシ（Ｃ_１−４）アルキル；ハロ（Ｃ_１−４）アルコキシ；ハロ（Ｃ_１−４）アルキル；（Ｃ_１−４）アルキル；（Ｃ_２−４）アルケニル；（Ｃ_１−４）アルコキシカルボニル；ホルミル；（Ｃ_１−４）アルキルカルボニル；（Ｃ_２−４）アルケニルオキシカルボニル；（Ｃ_２−４）アルケニルカルボニル；（Ｃ_１−４）アルキルカルボニルオキシ；（Ｃ_１−４）アルコキシカルボニル（Ｃ_１−４）アルキル；ヒドロキシ；ヒドロキシ（Ｃ_１−４）アルキル；メルカプト（Ｃ_１−４）アルキル；（Ｃ_１−４）アルコキシ；ニトロ；シアノ；カルボキシ；Ｒ^３に記載の対応する置換基で置換されていてもよいアミノまたはアミノカルボニル；（Ｃ_１−４）アルキルスルホニル；（Ｃ_２−４）アルケニルスルホニル；またはアミノスルホニル（ここに、アミノ基は（Ｃ_１−４）アルキルまたは（Ｃ_２−４）アルケニルで一または二置換されていてもよい）；アリール；アリール（Ｃ_１−４）アルキル；アリール（Ｃ_１−４）アルコキシであるか、または
Ｒ^１４およびＲ^１５は一緒になってオキソを表してもよく；

Ｒ^１３は、各々独立して、Ｈ；トリフルオロメチル；ヒドロキシ、（Ｃ_１−６）アルコキシ、（Ｃ_１−６）アルキルチオ、カルボキシ、ハロまたはトリフルオロメチルで置換されていてもよい（Ｃ_１−４）アルキル；（Ｃ_２−４）アルケニル；アリール；アリール（Ｃ_１−４）アルキル；アリールカルボニル；ヘテロアリールカルボニル；（Ｃ_１−４）アルコキシカルボニル；（Ｃ_１−４）アルキルカルボニル；ホルミル；（Ｃ_１−６）アルキルスルホニル；またはアミノカルボニル（ここに、アミノ基は（Ｃ_１−４）アルコキシカルボニル、（Ｃ_１−４）アルキルカルボニル、（Ｃ_２−４）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ_２−４）アルケニルカルボニル、（Ｃ_１−４）アルキルまたは（Ｃ_２−４）アルケニルで置換されていてもよく、さらに（Ｃ_１−４）アルキルまたは（Ｃ_２−４）アルケニルで置換されていてもよく；
ｎは０または１であり；
ｘは、各々独立して、０、１または２を意味する］
で示される、置換されていてもよい二環式炭素環または複素環式環系であり；

ＡはＮＲ^１１、ＯまたはＣＲ^６Ｒ^７であり、ＢはＮＲ^１１、Ｏ、ＳＯ_２またはＣＲ^８Ｒ^９であり、ここで：
Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８およびＲ^９は、各々独立して、水素；（Ｃ_１−６）アルコキシ；（Ｃ_１−６）アルキルチオ；ハロ；トリフルオロメチル；アジド；（Ｃ_１−６）アルキル；（Ｃ_２−６）アルケニル；（Ｃ_１−６）アルコキシカルボニル；（Ｃ_１−６）アルキルカルボニル；（Ｃ_２−６）アルケニルオキシカルボニル；（Ｃ_２−６）アルケニルカルボニル；Ｒ^３の対応する置換基で置換されていてもよいヒドロキシ、アミノまたはアミノカルボニル；（Ｃ_１−６）アルキルスルホニル；（Ｃ_２−６）アルケニルスルホニル；またはアミノスルホニル（ここに、アミノ基は（Ｃ_１−６）アルキルまたは（Ｃ_２−６）アルケニルで置換されていてもよい）から独立して選択され；
あるいはｎが１である場合、Ｒ^６およびＲ^８は一緒になって結合手を表し、Ｒ^７およびＲ^９は上記と同じであるか；
またはＲ^６とＲ^７またはＲ^８とＲ^９は一緒になってオキソを表す；

ただし：
ＡがＮＲ^１１である場合、ＢはＮＲ^１１またはＯ以外の基であり；
ＡがＣＯである場合、ＢはＣＯ、ＯまたはＳＯ_２以外の基であり；
ｎが０で、ＡがＮＲ^１１である場合、ＣＲ^８Ｒ^９はＣＯとしかすることができず；
ＡがＣＲ^６Ｒ^７であり、ＢがＳＯ_２である場合、ｎは０であり；
ｎが０である場合、ＢはＮＲ^１１またはＯ以外の基であるか、またはＲ^８およびＲ^９は置換されていてもよいヒドロキシまたはアミノ以外の基であり；
ＡがＯである場合、ＢはＮＲ^１１、Ｏ、ＳＯ_２またはＣＯ以外の基であり、ｎは１であり；および
Ａ−ＢがＣＲ^７＝ＣＲ^９である場合、ｎは１である；

Ｒ^１０は（Ｃ_１−４）アルキル；（Ｃ_２−４）アルケニルおよびアリールから選択され、そのいずれも上記したＲ^１２基；カルボキシ；アミノカルボニル（ここに、アミノ基はヒドロキシ、（Ｃ_１−６）アルキル、（Ｃ_２−６）アルケニル、（Ｃ_１−６）アルキルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、（Ｃ_２−６）アルケニルスルホニル、（Ｃ_１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ_１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ_２−６）アルケニルオキシカルボニルまたは（Ｃ_２−６）アルケニルカルボニルで置換されていてもよく、さらには（Ｃ_１−６）アルキルまたは（Ｃ_２−６）アルケニルで置換されていてもよい）；（Ｃ_１−６）アルキルスルホニル；トリフルオロメチルスルホニル；（Ｃ_２−６）アルケニルスルホニル；（Ｃ_１−６）アルコキシカルボニル；（Ｃ_１−６）アルキルカルボニル；（Ｃ_２−６）アルケニルオキシカルボニル；および（Ｃ_２−６）アルケニルカルボニルから選択され；および

Ｒ^１１は水素；トリフルオロメチル、（Ｃ_１−６）アルキル；（Ｃ_２−６）アルケニル；（Ｃ_１−６）アルコキシカルボニル；（Ｃ_１−６）アルキルカルボニル；またはアミノカルボニル（ここに、アミノ基は（Ｃ_１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ_１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ_２−６）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ_２−６）アルケニルカルボニル、（Ｃ_１−６）アルキルまたは（Ｃ_２−６）アルケニルで置換されていてもよく、さらには（Ｃ_１−６）アルキルまたは（Ｃ_２−６）アルケニルで置換されていてもよい）であるか；または
Ｒ^３およびＲ^６、Ｒ^７、Ｒ^８またはＲ^９の一方がカルボキシ基を含有し、他方がヒドロキシまたはアミノ基を含有する場合、それらは一緒になって環状エステルまたはアミド結合を形成してもよい］
で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を提供する。

本発明はまた、哺乳動物、特にヒトにおける細菌感染の治療方法であって、かかる治療を必要とする哺乳動物に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体を投与することを含む、方法を提供する。
本発明はまた、哺乳動物の細菌感染の治療に用いるための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体の使用を提供する。
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体および医薬上許容される担体を含む、医薬組成物を提供する。
好ましくは、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３、Ｚ^４およびＺ^５の一つがＮであり、一つがＣＲ^１ａであって、残りがＣＨであるか、またはＺ^１、Ｚ^２、Ｚ^３、Ｚ^４およびＺ^５の一つがＣＲ^１ａであって、残りがＣＨである。
好ましくは、Ｚ^５がＣＨ、Ｃ−ＣｌまたはＮであり、Ｚ^３がＣＨまたはＣＦであって、Ｚ^１、Ｚ^２およびＺ^４が、各々、ＣＨであるか、またはＺ^１がＮであり、Ｚ^３がＣＨであって、Ｚ^２およびＺ^４が各々ＣＨであって、Ｚ^５がＣＨまたはＣ−Ｃｌである。

Ｒ^１またはＲ^１ａが置換されているアルコキシである場合、Ｎ−置換されていてもよいアミノ、グアニジノまたはアミジノで置換されている（Ｃ_２−６）アルコキシ、またはピペリジルで置換されている（Ｃ_１−６）アルコキシが好ましい。Ｒ^１およびＲ^１ａアルコキシの適当な例として、メトキシ、トリフルオロメトキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソ−ブチルオキシ、アミノエチルオキシ、アミノプロピルオキシ、アミノブチルオキシ、アミノペンチルオキシ、グアニジノプロピルオキシ、ピペリジン−４−イルメチルオキシ、フタルイミドペンチルオキシまたは２−アミノカルボニルプロパ−２−オキシが挙げられる。

好ましくは、Ｒ^１およびＲ^１ａは、独立して、メトキシ、（Ｃ_１−６）アルキル、（Ｃ_１−６）アルキルチオ、アミノ（Ｃ３−５）アルキルオキシ、グアニジノ（Ｃ３−５）アルキルオキシ、ピペリジル（Ｃ３−５）アルキルオキシ、ニトロ、フルオロまたはクロロであり；Ｒ^１は、より好ましくは、メトキシ、フルオロまたはクロロである。Ｒ^１ａは、より好ましくは、Ｈ、ＦまたはＣｌである。最も好ましくは、Ｒ^１はメトキシであって、Ｒ^１ａはＨであるか、またはＺ^３がＣＲ^１ａである場合、それはＣ−Ｆであってもよく、あるいはＺ^５がＣＲ^１ａである場合、それはＣ−ＦまたはＣ−Ｃｌであってもよい。
Ｚ^５がＣＲ^１ａである場合、Ｒ^１ａは水素、クロロ、シアノ、ヒドロキシメチルまたはカルボキシであることが好ましく、水素またはクロロであることが最も好ましい。
好ましくは、ｎは０である。

Ｒ^２は、好ましくは、水素；カルボキシ、置換されていてもよいヒドロキシ、置換されていてもよいアミノカルボニル、置換されていてもよいアミノまたは（Ｃ_１−４）アルコキシカルボニルで置換されている（Ｃ_１−４）アルキル；あるいは（Ｃ_１−４）アルコキシカルボニルまたはカルボキシで置換されている（Ｃ_２−４）アルケニルである。Ｒ^２についてより好ましい基は、水素、カルボキシメチル、ヒドロキシエチル、アミノカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルアリルおよびカルボキシアリルであり、最も好ましくは水素である。
Ｒ^３として、例えば、ＣＦ_３、フルオロおよびオキソが挙げられる。
Ｒ^３がアミノである場合、それは好ましくは置換されていないか、または（Ｃ_１−６）アルキルまたは（Ｃ_２−６）アルケニルで置換されている。
Ｒ^３は好ましくは３−または４−位にある。

最も好ましくは、Ｒ^３は３−Ｆであり、より好ましくはそれは（ＮＲ^２）Ｒ^４に対してシス形にある。
好ましくは、ｎは０である。
ＡがＣＨ（ＯＨ）である場合、Ｒ−立体化学が好ましい。
好ましくは、ＡはＮＨ、ＮＣＨ_３、ＣＨ_２、ＣＨＯＨ、ＣＨ（ＮＨ_２）、Ｃ（Ｍｅ）（ＯＨ）またはＣＨ（Ｍｅ）である。
好ましくは、ＢはＣＨ_２またはＣＯである。
好ましくは、Ａ−ＢはＣＨＯＨ−ＣＨ_２、ＮＲ^１１−ＣＨ_２、ＮＲ^１１−ＣＯまたはＣＨ_２−ＣＨ_２である。
ｎが０で、ＡがＮＨであって、ＢがＣＯであるか、またはＡがＣＨ_２またはＣＨＯＨであって、ＢがＣＨ_２である、より好ましくは、ＡがＣＨＯＨのＲ−異性体である化合物が特に好ましい。

好ましくは、Ｒ^１１は水素または（Ｃ_１−４）アルキル、例えば、メチル、より好ましくは水素である。
ＵはＣＨ_２であるのが最も好ましい。
好ましくは、Ｒ^５は１ないし４個のヘテロ原子を有し、そのうちの一つがＮまたはＮＲ^１３である芳香族複素環式環（Ａ）であり、より好ましくは、２ないし４個のヘテロ原子を含み、そのうちの少なくとも一つがＮまたはＮＲ^１３である、８ないし１１個の環原子を有する芳香族複素環式環（Ａ）であって、好ましくはＹ^２は２ないし３個のヘテロ原子を含有し、そのうちの一つがＳであり、１ないし２個がＮであって、一のＮがＸ^３と結合している。

環（Ａ）として、例えば、以下の置換されていてもよいものが挙げられる：
（ａ）および（ｂ）芳香族環：
１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］−ピリジン−２−イル、１Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ］−ピリジン−２−イル、３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］−ピリド−２−イル、３Ｈ−キナゾリン−４−オン−２−イル、ベンズイミダゾール−２−イル、ベンゾ［１,２,３］−チアジアゾール−５−イル、ベンゾ［１,２,５］−オキサジアゾール−５−イル、ベンゾフル−２−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル、ベンズオキサゾール−２−イル、クロメン−４−オン−３−イル、イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−２−イル、イミダゾ−［１,２−ａ］−ピリミジン−２−イル、インドール−２−イル、インドール−６−イル、イソキノリン−３−イル、［１,８］−ナフチリジン−３−イル、オキサゾロ［４,５−ｂ］−ピリジン−２−イル、キノリン−２−イル、キノリン−３−イル、キノキサリン−２−イル、インダン−２−イル、ナフタレン−２−イル、１,３−ジオキソ−イソインドール−２−イル、ベンズイミダゾール−２−イル、ベンゾチオフェン−２−イル、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル、１Ｈ−インドール−５−イル、３Ｈ−ベンズオキサゾール−２−オン−６−イル、３Ｈ−ベンズオキサゾール−２−チオン−６−イル、３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン−５−イル、３Ｈ−キナゾリン−４−オン−２−イル、３Ｈ−キナゾリン−４−オン−６−イル、４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル、ベンゾ［１,２,３］チアジアゾール−６−イル、ベンゾ［１,２,５］チアジアゾール−５−イル、ベンゾ［１,４］オキサジン−２−オン−３−イル、ベンゾチアゾール−５−イル、ベンゾチアゾール−６−イル、シンノリン−３−イル、イミダゾ［１,２−ａ］ピリダジン−２−イル、イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−２−イル、ピリゾロ［１,５−ａ］ピラジン−２−イル、ピリゾロ［１,５−ａ］ピリジン−２−イル、ピリゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−６−イル、ピリゾロ［５,１−ｃ］［１,２,４］トリアジン−３−イル、ピリド［１,２−ａ］ピリミジン−４−オン−２−イル、ピリド［１,２−ａ］ピリミジン−４−オン−３−イル、キナゾリン−２−イル、キノキサリン−６−イル、チアゾロ［３,２−ａ］ピリミジン−５−オン−７−イル、チアゾロ［５,４−ｂ］ピリジン−２−イル、チアゾロ［５,４−ｂ］ピリジン−６−イル、チエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−イル、４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１,２−ａ］ピリミジン−２−イル、１−オキソ−１,２−ジヒドロ−イソキノリン−３−イル、チアゾロ［４,５−ｂ］ピリジン−５−イル、［１,２,３］チアジアゾロ［５,４−ｂ］ピリジン−６−イル、２Ｈ−イソキノリン−１−オン−３−イル；

（ａ）非芳香族環：
（２Ｓ）−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル、（２Ｓ）−２,３−ジヒドロ−ベンゾ［１,４］ジオキシン−２−イル、３−（Ｒ,Ｓ）−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１,４］チアジン−３−イル、３−（Ｒ）−（２,３−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２,３−ｂ］ピリジン−３−イル、２,３−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２,３−ｂ］ピリジン−３−イル、３−置換−３Ｈ−キナゾリン−４−オン−２−イル、２,３−ジヒドロ−ベンゾ［１,４］ジオキサン−２−イル、１−オキソ−１,３,４,５−テトラヒドロベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル。

一の具体例において、Ｒ^１３は置換されていてもよい（Ｃ_１−４）アルキルであり、任意の置換基はカルボキシ以外の基である。
Ｒ^１３は、好ましくは、環（ａ）にあるならばＨであるか、加えて環（ｂ）にあるならばメチルまたはイソプロピルなどの（Ｃ_１−４）アルキルである。より好ましくは、環（ｂ）にあるＲ^１３は、ＮＲ^１３がＸ^３に結合しているならば、水素であり、Ｘ^５に結合しているならば（Ｃ_１−４）アルキルである。
Ｒ^１４およびＲ^１５は、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ_１−４）アルキル、（Ｃ_１−４）アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ニトロ、シアノ、アリール（Ｃ_１−４）アルコキシおよび（Ｃ_１−４）アルキルスルホニルから選択されるのが好ましい。より好ましくは、Ｒ^１５は水素である。

より好ましくは、Ｒ^１４は、各々、水素、クロロ、フルオロ、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、ベンジルオキシ、ニトロ、シアノおよびメチルスルホニルから選択される。最も好ましくは、Ｒ^１４は水素、ヒドロキシ、フッ素またはニトロから選択される。好ましくは０−３個のＲ^１４基は水素以外の置換基である。Ｒ^１４が水素以外の基である場合、Ｘ^４はＣＲ^１４であり、および／またはＣＲ^１４はＹ^２の構成要素であることが好ましい。
最も好ましいＲ^５基として、４,６−ジフルオロ−インドール−２−イル、１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］−ピリジン−２−イル、１Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ］−ピリジン−２−イル、８−ヒドロキシ−キノリン−２−イル、キノキサリン−２−イル、ベンズイミダゾール−２−イル、ベンゾ［１,２,３］−チアジアゾール−５−イル、ベンゾチオフェン−２−イル、４,６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル、ベンゾチアゾール−５−イルおよび３−（Ｒ）−２,３−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２,３−ｂ］ピリジン−３−イル、［１,２,３］チアジアゾロ［５,４−ｂ］ピリジン−６−イルが挙げられる。

本明細書にて用いられる場合、「アルキル」なる語は、直鎖または分岐鎖を有する基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、t−ブチル、ペンチルおよびヘキシルを包含する。「アルケニル」なる語もそれ相応に解すべきである。
ハロまたはハロゲンはフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを包含する。
ハロアルキル部分は１−３個のハロゲン原子を包含する。

特に限定しない限り、本明細書にて用いられる「複素環」なる語は、各環にて酸素、窒素および硫黄より選択される４個までのヘテロ原子を適宜含有する、所望により置換されていてもよい芳香族および非芳香族の単環および縮合環を包含する。この環は置換されていなくても、または例えば、３個までの、（Ｃ_１−４）アルキルチオ；ハロ；カルボキシ（Ｃ_１−４）アルキル；ハロ（Ｃ_１−４）アルコキシ；ハロ（Ｃ_１−４）アルキル；（Ｃ_１−４）アルキル；（Ｃ_２−４）アルケニル；（Ｃ_１−４）アルコキシカルボニル；ホルミル；（Ｃ_１−４）アルキルカルボニル；（Ｃ_２−４）アルケニルオキシカルボニル；（Ｃ_２−４）アルケニルカルボニル；（Ｃ_１−４）アルキルカルボニルオキシ；（Ｃ_１−４）アルコキシカルボニル（Ｃ_１−４）アルキル；ヒドロキシ；ヒドロキシ（Ｃ_１−４）アルキル；メルカプト（Ｃ_１−４）アルキル；（Ｃ_１−４）アルコキシ；ニトロ；シアノ、カルボキシ；Ｒ^３の対応する置換基で所望により置換されていてもよいアミノまたはアミノカルボニル；（Ｃ_１−４）アルキルスルホニル；（Ｃ_２−４）アルケニルスルホニル；またはアミノスルホニル（ここに、アミノ基は（Ｃ_１−４）アルキルまたは（Ｃ_２−４）アルケニルで置換されていてもよい）；置換されていてもよいアリール、アリール（Ｃ_１−４）アルキルまたはアリール（Ｃ_１−４）アルコキシおよびオキソ基から選択される基でＣ−置換されていてもよい。

複素環式環は、各々、４ないし７個、好ましくは５または６個の環原子を有するのが適当である。縮合した複素環式環系は炭素環式環を含んでいてもよく、複素環式環を一つだけ含む必要がある。ヘテロサイクリル基を含有する本発明の範囲内にある化合物は、そのヘテロサイクリル基の特性に応じて、２またはそれ以上の互変異性型にて存在してもよく；その互変異性型すべてが本発明の範囲内に含まれる。
アミノ基が上記した単環または縮合した非芳香族複素環式環の一部を形成する場合、かかる置換されているアミノ基にある適当な任意の置換基は、Ｈ；トリフルオロメチル；ヒドロキシ、（Ｃ_１−６）アルコキシ、（Ｃ_１−６）アルキルチオ、ハロまたはトリフルオロメチルで置換されていてもよい（Ｃ_１−４）アルキル；（Ｃ_２−４）アルケニル；アリール；アリール（Ｃ_１−４）アルキル；（Ｃ_１−４）アルコキシカルボニル；（Ｃ_１−４）アルキルカルボニル；ホルミル；（Ｃ_１−６）アルキルスルホニル；またはアミノカルボニル（ここに、アミノ基は（Ｃ_１−４）アルコキシカルボニル、（Ｃ_１−４）アルキルカルボニル、（Ｃ_２−４）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ_２−４）アルケニルカルボニル、（Ｃ_１−４）アルキルまたは（Ｃ_２−４）アルケニルで置換されていてもよく、さらに（Ｃ_１−４）アルキルまたは（Ｃ_２−４）アルケニルで置換されていてもよい）を包含する。

本明細書にて用いられる「アリール」なる語は置換されていてもよいフェニルおよびナフチルを包含する。
アリール基は、所望により、５個までの、好ましくは３個までの、（Ｃ_１−４）アルキルチオ；ハロ；カルボキシ（Ｃ_１−４）アルキル；ハロ（Ｃ_１−４）アルコキシ；ハロ（Ｃ_１−４）アルキル；（Ｃ_１−４）アルキル；（Ｃ_２−４）アルケニル；（Ｃ_１−４）アルコキシカルボニル；ホルミル；（Ｃ_１−４）アルキルカルボニル；（Ｃ_２−４）アルケニルオキシカルボニル；（Ｃ_２−４）アルケニルカルボニル；（Ｃ_１−４）アルキルカルボニルオキシ；（Ｃ_１−４）アルコキシカルボニル（Ｃ_１−４）アルキル；ヒドロキシ；ヒドロキシ（Ｃ_１−４）アルキル；メルカプト（Ｃ_１−４）アルキル；（Ｃ_１−４）アルコキシ；ニトロ；シアノ；カルボキシ；Ｒ^３の対応する置換基で置換されていてもよいアミノまたはアミノカルボニル；（Ｃ_１−４）アルキルスルホニル；（Ｃ_２−４）アルケニルスルホニル；またはアミノスルホニル（ここに、アミノ基は（Ｃ_１−４）アルキルまたは（Ｃ_２−４）アルケニルで置換されていてもよい）；フェニル、フェニル（Ｃ_１−４）アルキルまたはフェニル（Ｃ_１−４）アルコキシから選択される基で置換されていてもよい。

「アシル」なる語はホルミルおよび（Ｃ_１−６）アルキルカルボニル基を包含する。
本発明の化合物のあるものは、水性または有機溶媒などの溶媒から結晶化または再結晶することができる。その場合、溶媒和物が形成されるかもしれない。本発明はその範囲内に水和物ならびに凍結乾燥などの方法により生成することのできる可変量の水を含有する化合物を含む化学量論的溶媒和物を含む。
式（Ｉ）の化合物は医薬組成物に用いることを意図とするため、それらは各々、実質的に純粋な形態、例えば、少なくとも６０％の純度、より適当には少なくとも７５％の純度、好ましくは少なくとも８５％、特に少なくとも９８％の純度（％は重量／重量を基礎とする）にて提供されることが好ましいことが容易に理解されよう。該化合物の不純な調製物は医薬組成物に用いられるより純粋な形態を調製するのに用いることができる；これらの化合物のあまり純粋でない調製物は、少なくとも１％、より適当には少なくとも５％、好ましくは１０％ないし５９％の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体を含有する必要がある。

本発明に係る特定の化合物は実施例に言及されている化合物およびその医薬上許容される誘導体を包含する。
式（Ｉ）の上記した化合物の医薬上許容される誘導体は、遊離塩基の形態またはその酸付加塩もしくは第四アンモニウム塩、例えば、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸またはリン酸、または有機酸、例えば、酢酸、フマル酸、コハク酸、マレイン酸、クエン酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸または酒石酸との塩を包含する。式（Ｉ）の化合物はまた、Ｎ−オキシドとして調製することもできる。遊離カルボキシ基を有する式（Ｉ）の化合物はインビボにて加水分解可能なエステルとして調製することもできる。本発明はかかるすべての誘導体に及ぶものである。

適当な医薬上許容されるインビボにて加水分解可能なエステルを形成する基として、例えば、体内で容易に分解して親酸またはその塩を放出するエステルを形成する基が挙げられる。この型の適当な基は、部分的に式（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）および（ｖ）で示される基を包含する。

ここに、Ｒ^ａは水素、（Ｃ_１−６）アルキル、（Ｃ_３−７）シクロアルキル、メチルまたはフェニルであり、Ｒ^ｂは（Ｃ_１−６）アルキル、（Ｃ_１−６）アルコキシ、フェニル、ベンジル、（Ｃ_３−７）シクロアルキル、（Ｃ_３−７）シクロアルキルオキシ、（Ｃ_１−６）アルキル（Ｃ_３−７）シクロアルキル、１−アミノ（Ｃ_１−６）アルキルまたは１−（Ｃ_１−６アルキル）アミノ（Ｃ_１−６）アルキルであるか；またはＲ^ａおよびＲ^ｂは一緒になって１個または２個のメトキシ基で置換されていてもよい１,２−フェニレン基を形成する；Ｒ^ｃはメチルまたはエチル基で置換されていてもよい（Ｃ_１−６）アルキレン；Ｒ^ｄおよびＲ^ｅは独立して（Ｃ_１−６）アルキルを表し；Ｒ^ｆは（Ｃ_１−６）アルキルを表し；Ｒ^ｇは水素またはハロゲン、（Ｃ_１−６）アルキルもしくは（Ｃ_１−６）アルコキシから選択される３個までの基で置換されていてもよいフェニルを表し；Ｑは酸素またはＮＨであり；Ｒ^ｈは水素または（Ｃ_１−６）アルキルであり；Ｒ^ｉは水素、ハロゲンで置換されていてもよい（Ｃ_１−６）アルキル、（Ｃ_２−６）アルケニル、（Ｃ_１−６）アルコキシカルボニル、アリールまたはヘテロアリールであるか；またはＲ^ｈおよびＲ^ｉは一緒になって（Ｃ_１−６）アルキレンを形成し；Ｒ^ｊは水素、（Ｃ_１−６）アルキルまたは（Ｃ_１−６）アルコキシカルボニルであり；およびＲ^ｋは（Ｃ_１−８）アルキル、（Ｃ_１−８）アルコキシ、（Ｃ_１−６）アルコキシ（Ｃ_１−６）アルコキシまたはアリールを表す。

適当なインビボにて加水分解可能なエステル基の例は、例えば、アシルオキシ（Ｃ_１−６）アルキル基、例えば、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチル、α−アセトキシエチル、α−ピバロイルオキシエチル、１−（シクロヘキシルカルボニルオキシ）プロパ−１−イル、および（１−アミノエチル）カルボニルオキシメチル；（Ｃ_１−６）アルコキシカルボニルオキシ（Ｃ_１−６）アルキル基、例えば、エトキシカルボニルオキシメチル、α−エトキシカルボニルオキシエチルおよびプロポキシカルボニルオキシエチル；ジ（Ｃ_１−６）アルキルアミノ（Ｃ_１−６）アルキル、特にジ（Ｃ_１−４）アルキルアミノ（Ｃ_１−４）アルキル基、例えば、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジエチルアミノメチルまたはジエチルアミノエチル；２−（（Ｃ_１−６）アルコキシカルボニル）−２−（Ｃ_２−６）アルケニル基、例えば、２−（イソブトキシカルボニル）ペンタ−２−エニルおよび２−（エトキシカルボニル）ブタ−２−エニル；ラクトン基、例えば、フタリジルおよびジメトキシフタリジルを包含する。

さらに適当な医薬上許容されるインビボにて加水分解可能なエステル形成基は、式：

［式中、Ｒ^ｋは水素、Ｃ_１−６アルキルまたはフェニル、好ましくは水素である］
で示される基である。
式（Ｉ）の化合物はまた、対応するＮ−オキシドとして調製してもよい。

式（Ｉ）の化合物のあるものは、光学異性体、例えば、ジアステレオマーおよびあらゆる割合の異性体の混合物、例えば、ラセミ体混合物の形態にて存在することができる。本発明はかかるあらゆる形態、特に純粋な異性体の形態を包含する。例えば、本発明はＡ−Ｂ基：ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ_２がいずれかの異性体配置にある（Ｒ−異性体が好ましい）化合物を包含する。異なる形態の異性体は慣用的技法により相互に分離または分割することができ、あるいはいずれか所定の異性体を慣用的合成方法によりまたは立体特異的合成もしくは不斉合成により得ることもできる。

本発明のもう一つ別の態様において、式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される誘導体の製法であって、
式（ＩＶ）の化合物を式（Ｖ）の化合物と反応させ：

ここでｎは式（Ｉ）の記載と同じであり；Ｚ^１’、Ｚ^２’、Ｚ^３’、Ｚ^４’、Ｚ^５’、Ｒ^１’およびＲ^３’は式（Ｉ）に記載のＺ^１、Ｚ^２、Ｚ^３、Ｚ^４、Ｚ^５、Ｒ^１およびＲ^３と同じであるか、またはかかる基に変換可能な基であり；Ｑ^１はＮＲ^２’Ｒ^４’またはかかる基に変換可能な基であり（ここでＲ^２’およびＲ^４’は式（Ｉ）に記載のＲ^２およびＲ^４またはかかる基に変換可能な基である）、Ｑ^２はＨまたはＲ^３’であるか、またはＱ^１およびＱ^２は一緒になって保護されていてもよいオキソ基を形成し；

ＸおよびＹは以下の組み合わせであってもよい：
（ｉ） ＸがＡ’−ＣＯＷであり、ＹがＨであって、ｎが０である場合；
（ｉｉ） ＸがＣＲ^６＝ＣＲ^８Ｒ^９であり、ＹがＨであって、ｎが０である場合；
（ｉｉｉ） Ｘがオキシランであり、ＹがＨであって、ｎが０である場合；
（ｉｖ） ＸがＮ＝Ｃ＝Ｏであり、ＹがＨであって、ｎが０である場合；
（ｖ） ＸおよびＹの一方がＣＯ_２Ｒｙであり、他方がＣＨ_２ＣＯ_２Ｒｘである場合；
（ｖｉ） ＸがＣＨＲ^６Ｒ^７であり、ＹがＣ（＝Ｏ）Ｒ^９である場合；
（ｖｉｉ） ＸがＣＲ^７＝ＰＲＺ_３であり、ＹがＣ（＝Ｏ）Ｒ^９であって、ｎが１である場合；
（ｖｉｉｉ）ＸがＣ（＝Ｏ）Ｒ^７であり、ＹがＣＲ^９＝ＰＲＺ_３であって、ｎが１である場合；
（ｉｘ） ＹがＣＯＷであり、ＸがＮＨＲ^１１’またはＮＲ^１１’ＣＯＷであって、ｎが０または１である場合、またはｎが１であり、ＸはＣＯＷであって、ＹがＮＨＲ^１１’またはＮＲ^１１’ＣＯＷである場合；

（ｘ） ＸがＣ（Ｏ＝）Ｒ^６であり、ＹがＮＨＲ^１１’であるか、またはＸがＮＨＲ^１１’であって、ＹがＣ（＝Ｏ）Ｒ^８であり、ｎが１である場合；
（ｘｉ） ＸがＮＨＲ^１１’であり、ＹがＣＲ^８Ｒ^９Ｗであって、ｎが１である場合；
（ｘｉｉ） ＸがＣＲ^６Ｒ^７Ｗであり、ＹがＮＨＲ^１１’またはＯＨであって、ｎが１である場合；
（ｘｉｉｉ）ＸがＣＲ^６Ｒ^７ＳＯ_２Ｗであり、ＹがＨであって、ｎが０である場合；
（ｘｉｖ） ＸがＷまたはＯＨであり、ＹがＣＨ_２ＯＨであって、ｎが１である場合；
（ｘｖ） ＸがＮＨＲ^１１’であり、ＹがＳＯ_２Ｗであるか、またはＸがＮＲ^１１’ＳＯ_２Ｗであり、ＹがＨであって、ｎが０である場合；
（ｘｖｉ） ＸがＮＲ^１１’ＣＯＣＨ_２ＷまたはＮＲ^１１’ＳＯ_２ＣＨ_２Ｗであり、ＹがＨであって、ｎが０である場合；
（ｘｖｉｉ）ＸがＷであり、ＹがＣＯＮＨＲ^１１’である場合；

ここに、Ｗは脱離基、例えば、ハロまたはイミダゾリルであり；ＲｘおよびＲｙは（Ｃ_１−６）アルキルであり；ＲＺはアリールまたは（Ｃ_１−６）アルキルであり；Ａ’およびＮＲ^１１’は式（Ｉ）に記載のＡおよびＮＲ^１１と同じであるか、またはかかる基に変換可能な基であり；オキシランは：

ここに、Ｒ^６、Ｒ^８およびＲ^９は式（Ｉ）の記載と同じである；

その後、望ましければ、または必要ならば、Ｑ^１およびＱ^２をＮＲ^２’Ｒ^４’に変換し；Ａ’、Ｚ^１’、Ｚ^２’、Ｚ^３’、Ｚ^４’、Ｚ^５’、Ｒ^１’、Ｒ^２’、Ｒ^３’、Ｒ^４’およびＮＲ^１１’をＡ、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３、Ｚ^４、Ｚ^５、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＮＲ^１１に変換し；Ａ−Ｂを他のＡ−Ｂに変換し、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３および／またはＲ^４を相互変換させ、および／またはその医薬上許容される誘導体を形成させることを含む方法が提供される。

変数（ｉ）の方法は、第一に、Ａ−ＢがＡ’−ＣＯである、式（Ｉ）の化合物を生成する。
変数（ｉｉ）の方法は、第一に、Ａ−ＢがＣＨＲ^６−ＣＲ^８Ｒ^９である、式（Ｉ）の化合物を生成する。
変数（ｉｉｉ）の方法は、第一に、Ａ−ＢがＣＲ^６（ＯＨ）−ＣＲ^８Ｒ^９である、式（Ｉ）の化合物を生成する。
変数（ｉｖ）の方法は、第一に、Ａ−ＢがＮＨ−ＣＯである、式（Ｉ）の化合物を生成する。
変数（ｖ）の方法は、第一に、Ａ−ＢがＣＯ−ＣＨ_２またはＣＨ_２−ＣＯである、式（Ｉ）の化合物を生成する。
変数（ｖｉ）の方法は、第一に、Ａ−ＢがＣＲ^６Ｒ^７−ＣＲ^９ＯＨである、式（Ｉ）の化合物を生成する。
変数（ｖｉｉ）および（ｖｉｉｉ）の方法は、第一に、Ａ−ＢがＣＲ^７＝ＣＲ^９である、式（Ｉ）の化合物を生成する。
変数（ｉｘ）の方法は、第一に、Ａ−ＢがＣＯ−ＮＲ^１１またはＮＲ^１１−ＣＯである、式（Ｉ）の化合物を生成する。

変数（ｘ）の方法は、第一に、Ａ−ＢがＣＨＲ^６−ＮＲ^１１またはＮＲ^１１−ＣＨＲ^８である、式（Ｉ）の化合物を生成する。
変数（ｘ）の方法は、第一に、Ａ−ＢがＮＲ^１１’−ＣＲ^８Ｒ^９である、式（Ｉ）の化合物を生成する。
変数（ｘｉｉ）の方法は、第一に、Ａ−ＢがＣＲ^６Ｒ^７−ＮＲ^１１’またはＣＲ^６Ｒ^７−Ｏである、式（Ｉ）の化合物を生成する。
変数（ｘｉｉｉ）の方法は、第一に、Ａ−ＢがＣＲ^６Ｒ^７−ＳＯ_２である、式（Ｉ）の化合物を生成する。
変数（ｘｉｖ）の方法は、第一に、Ａ−ＢがＯ−ＣＨ_２である、式（Ｉ）の化合物を生成する。
変数（ｘｖ）の方法は、第一に、ＡＢがＮＲ^１１ＳＯ_２である、化合物を生成する。
変数（ｘｖｉ）の方法は、第一に、Ａ−ＢがＮＲ^１１’−ＣＯまたはＮＲ^１１’−ＳＯ_２であり、ｎが１である、式（Ｉ）の化合物を生成する。
変数（ｘｖｉｉ）の方法は、第一に、Ａ−ＢがＮＲ^１１’−ＣＯである、式（Ｉ）の化合物を生成する。

変数（ｉ）および（ｉｘ）の方法において、当該反応は、例えば、
１．カルボン酸の（例えば、酸塩化物、無水混合物、活性エステル、Ｏ−アシル−イソ尿素または他の種類への）活性化、およびアミンとの反応（Ogliaruso、M.A.；Wolfe、J.F. in The Chemistry of Functional Groups（Ed. Patai,S.） Suppl. B：The Chemistry of Acid Derivatives、Pt.１（John WileyおよびSons、１９７９）、pp ４４２−８；Beckwith、A.L.J. in The Chemistry of Functional Groups（Ed. Patai,S.） Suppl. B：The Chemistry of Amides（Ed. Zabricky、J.）（John WileyおよびSons、１９７０）、ｐ７３ｆｆ。酸およびアミドは１−（ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）または１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）またはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）などの活性化剤の存在下で反応させることが好ましい）；または
２．特異的方法：
ａ．修飾されたカーチスの反応操作による酸のアミン成分への系内変換（Shioiri,T.、Murata,M.、Hamada,Y.、Chem. Pharm. Bull.１９８７、３５、２６９８）
ｂ.中性条件下での酸成分の酸塩化物への系内変換（Villeneuve,G.B.；Chan,T.H.、Tetrahedron. Lett.１９９７、３８、６４８９）
などの標準的なアミドまたは尿素形成反応である。

Ａ’は、例えば、保護されたヒドロキシメチレンであってもよい。
変数（ｉｉ）の方法は当該分野にて周知の方法を用いる標準的な付加反応である。当該方法は、有機塩基、例えばトリエチルアミンの存在下で、極性有機溶媒、例えば、アセトニトリル中で行うのが好ましい。
変数（ｉｉｉ）の方法において、カップリングは、アセトニトリル中、触媒として一当量の過塩素酸リチウムの存在下、室温で行うことができ（J.E. Chateauneufら、J. Org. Chem.、５６、５９３９−５９４２、１９９１の一般的方法）、より好ましくはジクロロメタン中、イッテルビウムトリフラートを用いて行うことができる。ある場合には、４０−７０℃などの高温が効果的である。別法として、ピペリジンを一当量のブチルリチウムなどの塩基と反応させ、その得られた塩をテトラヒドロフランなどの不活性溶媒中、好ましくは８０℃などの高温でオキシランと反応させてもよい。キラルエポキシドを用いることで単一のジアステレオマーが得られるであろう。また、ジアステレオマーの混合物は分取性ＨＰＬＣにより、またはキラル酸より形成される塩を結晶化操作に付す通常の分割操作により分離することもできる。

変数（ｉｖ）の方法はイソシアナートをアミンと反応させる標準的な尿素形成反応であり、当業者に周知の方法によりなされる（例えば、March,J；Advanced Organic Chemistry、第３版（John Wiley and Sons、１９８５）、ｐ８０２−３を参照のこと）。当該方法はＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの極性溶媒中で行われるのが好ましい。
変数（ｖ）の方法において、該方法は２工程：第一に、塩基、好ましくは水素化ナトリウムまたはナトリウムアルコキシド、ソードアミド、アルキルリチウムまたはリチウムジアルキルアミドを用いて、好ましくは非プロトン性溶媒、例えばエーテル、ＴＨＦまたはベンゼン中で縮合させる工程；第二に、水性有機溶媒中、０−１００℃で無機酸、好ましくはＨＣｌを用いて加水分解する工程からなる。同様の経路がＤＥ３３０９４５、ＥＰ３１７５３、ＥＰ５３９６４およびH. Sargent、J. Am. Chem. Soc. ６８、２６８８−２６９２（１９４６）に記載されている。同様のクライセン方法がSoszkoら、Pr.Kom.Mat. Przyr.Poznan.Tow.Przyj.Nauk.、（１９６２）、１０、１５に記載されている。

変数（ｖｉ）の方法において、該反応を塩基、好ましくは有機金属または金属水素化物、例えばＮａＨ、リチウムジイソプロピルアミドまたはＮａＯＥｔの存在下、好ましくは非プロトン性溶媒、好ましくはＴＨＦ、エーテルまたはベンゼン中、−７８ないし２５℃で実施する（Gutswillerら（１９７８）J. Am. Chem. Soc.１００、５７６におけるのと同様の方法）。
変数（ｖｉｉ）および（ｖｉｉｉ）の方法においては、塩基を用いるならば、かかる塩基は、好ましくはＮａＨ、ＫＨ、アルキルリチウム、例えばＢｕＬｉ、金属アルコキシド、例えばＮａＯＥｔ、ソードアミドまたはリチウムジアルキルアミド、例えばジイソプロピルアミドである。同様の方法が米国特許第３９８９６９１号およびM.Gatesら（１９７０）J. Amer.Chem.Soc.、９２、２０５ならびにTaylorら（１９７２）ＪＡＣＳ ９４、６２１８に記載されている。

ＸまたはＹがＣＨＯである変数（ｘ）の方法においては、該反応は、例えば、ホウ水素化ナトリウムまたはトリアセトキシホウ水素化ナトリウムを用いる標準的還元アルキル化反応である（Gribble、G. W.、in Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis（Ed. Paquette、L. A.）（John Wiley and Sons、１９９５）、ｐ ４６４９）。
変数（ｘｉ）および（ｘｉｉ）の方法は当業者に周知の標準的アルキル化反応であり、例えば、アルコールまたはアミンを塩基の存在下でハロゲン化アルキルと反応させる（例えば、March,J；Advanced Organic Chemistry、第３版（John Wiley and Sons、１９８５）、ｐ３６４−３６６およびｐ３４２−３４３）。かかる方法はＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの極性溶媒中で実施されるのが好ましい。
変数（ｘｉｉｉ）の方法において、その反応は当業者に周知の標準的なスルホンアミド形成反応である。これは、例えば、ハロゲン化スルホニルをアミンと反応させるものである。

Ｘがハロゲン、メタンスルホニルオキシまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシなどのＷである、変数（ｘｉｖ）の方法においては、Ｙにあるヒドロキシ基は、アルコールと塩基との反応により、ＯＭ基（ここに、Ｍはアルカリ金属である）に変換されることが好ましい。塩基は、好ましくは、ＮａＨ、リチウムジイソプロピルアミドまたはナトリウムなどの無機物質である。ＸがＯＨである場合、Ｙにあるヒドロキシ基をミツノブ条件下で活性化する（Fletcherら、J Chem Soc.（１９９５）、６２３）。別法として、Ｘ＝ＯとＹ＝ＣＨ_２ＯＨ基はジクロロカルボジイミド（ＤＣＣ）を用いて活性化することで直接反応させることができる（Chem. Berichte １９６２、９５、２９９７またはAngewante Chemie １９６３、７５、３７７）。
変数（ｘｖ）の方法において、該反応は、Fuhrmanら、J. Amer. Chem. Soc.；６７、１２４５、１９４５に記載されるように、トリエチルアミンまたはピリジンなどの有機塩基の存在下で行われる。Ｘ＝ＮＲ^１１’ＳＯ_２ＷまたはＹ＝ＳＯ_２Ｗの中間体は、同一著者であるFuhrmanら、J. Amer. Chem. Soc.；６７、１２４５、１９４５により記載されている方法と同様にして、例えば、ＳＯ_２Ｃｌ_２と反応させることで必要とするアミンより形成することができる。

変数（ｘｖｉ）の方法において、該反応はアルキル化反応であり、その反応の一例がJ. Ｍｅd. Chem.（１９７９）２２（１０）１１７１−６に記載されている。式（ＩＶ）の化合物は対応するＸがＮＨＲ^１１’である化合物を、酸塩化物などのＷＣＨ_２ＣＯＯＨである酸の適当な誘導体を用いてアシル化するか、または塩化スルホニルなどのＷＣＨ_２ＳＯ_３Ｈであるスルホン酸の適当な誘導体を用いてスルホン化することにより調製することができる。
変数（ｘｖｉｉ）の方法において、脱離基Ｗは好ましくはクロロまたはトリフルオロメチルスルホニルであり、かかる反応は「バックウォルド」反応として知られているパラジウム触媒方法である（J. YinおよびS. L. Buchwald、Org.Lett.、２０００、２、１１０１）。

カルボニル基ＡまたはＢのＣＨＯＨへの還元は、当業者に周知の還元剤、例えば、ホウ水素化ナトリウムを水性エタノール中で、または水素化アルミニウムリチウムをエーテル性溶液中で用いて容易に行うことができる。この方法はＥＰ５３９６４、米国特許第３８４５５６号およびJ. Gutzwillerら、J. Amer. Chem. Soc.、１９７８、１００、５７６に記載されている方法と類似するものである。
カルボニル基ＡまたはＢは、ヒドラジンなどの還元剤をエチレングリコール中で水酸化カリウムの存在下、例えば１３０−１５０℃で反応させることでＣＨ_２に還元することができる。
カルボニル基ＡまたはＢを有機金属の試薬と反応させることでＲ^８がＯＨおよびＲ^９がアルキルである基が得られる。
ＡまたはＢにあるヒドロキシ基は、当業者に周知の酸化剤、例えば二酸化マンガン、クロロクロム酸ピリジニウムまたはジクロム酸ピリジニウムを用いてカルボニル基に酸化してもよい。

ヒドロキシアルキルであるＣＨＲ^７ＣＲ^９ＯＨまたはＣＲ^７（ＯＨ）ＣＨＲ^９のＡ−Ｂ基を無水酢酸などの酸無水物と反応させることにより脱水して基ＣＲ^７＝ＣＲ^９を得ることもできる。
例えば、触媒としてパラジウム／炭素を用いて水素化する、還元によってＣＲ^７＝ＣＲ^９をＣＨＲ^７ＣＨＲ^９に変換する方法は当業者に周知である。ＣＲ^７＝ＣＲ^９を、例えば、エポキシ化し、その後に金属水素化物で還元し、水和させ、ヒドロホウ素化し、またはオキシ水銀化することにより変換してＣＲ^７（ＯＨ）ＣＨＲ^９またはＣＨＲ^７ＣＲ^９ＯＨのＡ−Ｂ基を得る方法も当業者に周知である。
アミドカルボニル基は水素化アルミニウムリチウムなどの還元剤を用いて対応するアミンに還元することができる。
ＡまたはＢにあるヒドロキシ基は、例えば、アジ化水素酸を用いるミツノブ条件下で、あるいはジフェニルホスホリルアジドおよび塩基と反応させることでアジドに変換することができ、そのアジド基を水素添加により順次アミノに還元してもよい。

ＮＲ^２Ｒ^４に変換できるＱ^１基の一例がＮＲ^２’Ｒ^４’またはハロゲンである。ハロゲンは慣用的なアルキル化操作によりＨＮＲ^２’Ｒ^４’のアミンと置換することができる。
Ｑ^１とＱ^２が一緒になって保護されたオキソ基を形成する場合、これは後になって酸で処理することにより取り除くことのできるエチレンジオキシなどのアセタールであってもよく、式（ＶＩ）：

（ＶＩ）
［式中、可変基は式（Ｉ）について記載されているとおりである］
で示される化合物が得られる。

式（ＶＩ）の中間体は新規であり、その物が本発明の一部を形成する。
式（ＶＩ）のケトンを、変数（ｘ）の方法について上記した一般的な還元的アルキル化によりＨＮＲ^２’Ｒ^４’のアミンと反応させる。
Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３、Ｚ^４およびＺ^５に変換できる基Ｚ^１’、Ｚ^２’、Ｚ^３’、Ｚ^４’およびＺ^５’の例としてＣＲ^１ａ’が挙げられ、ここでＲ^１ａ’はＲ^１ａに変換できる基であり、Ｚ^１’、Ｚ^２’、Ｚ^３’、Ｚ^４’およびＺ^５’は好ましくはＺ^１、Ｚ^２、Ｚ^３、Ｚ^４およびＺ^５である。
Ｒ^１ａ’、Ｒ^１’およびＲ^２’は、好ましくは、Ｒ^１ａ、Ｒ^１およびＲ^２である。Ｒ^１’は好ましくはメトキシである。Ｒ^２’は好ましくは水素である。Ｒ^３’はＲ^３であり、より好ましくは水素、ビニル、アルコキシカルボニルまたはカルボキシである。Ｒ^４’はＲ^４であり、より好ましくはＨまたはＮ−保護基、例えばｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルまたは９−フルオレニルメチルオキシカルボニルである。

Ｒ^１’、Ｒ^２’、Ｒ^３’およびＲ^４’の変換ならびにＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４の相互変換は慣用的なものである。保護されていてもよいヒドロキシ基を含有する化合物において、その分子の残りの部分を破壊することなく取り外すことのできる適当な一般的ヒドロキシ保護基としてアシルおよびアルキルシリル基が挙げられる。Ｎ−保護基は一般的方法により除去される。
例えば、Ｒ^１’メトキシは、リチウムおよびジフェニルホスフィン（Irelandら、J. Amer. Chem. Soc.、１９７３、７８２９に記載の一般的方法）またはＨＢｒで処理することによりＲ^１’ヒドロキシに変換することができる。そのヒドロキシ基をハライドなどの脱離基および保護されたアミノ、ピペリジル、アミジノまたはグアニジノ基またはそれに変換することのできる基を有する適当なアルキル誘導体を用いてアルキル化し、変換／脱保護の後、Ｎ−置換されていてもよいアミノ、ピペリジル、グアニジノまたはアミジノにより置換されたＲ^１アルコキシを得る。

Ｒ^３基を含有する置換された２−オキソ−オキサゾリジニルは、対応するアルデヒドをグリシンアニオン等価物との一般的な反応に付し、つづいてその得られたアミノアルコールを環化することで調製することができる（M. Grauertら、Ann. Chem.、１９８５、１８１７；Rozenbergら、Angew. Chem. Int. Ed. Engl.、１９９４、３３（１）、９１）。得られた２−オキソ−オキサゾリジニル基は標準的操作により他のＲ^１０基に変換することのできるカルボキシ基を含有する。
Ｒ^３にあるカルボキシ基は、対応するアルコールＣＨ_２ＯＨを水／メタノール中のクロム酸および硫酸を用いてジョーンズ酸化に付すことで調製することができる（E.R.H. Jonesら、J. Chem. Soc.、１９４６、３９）。他の酸化剤、例えば、三塩化ルテニウムにより触媒される過ヨウ素酸ナトリウム、（G.F. Tutwilerら、J. Ｍｅd. Chem.、１９８７、３０（６）、１０９４）、三酸化クロム−ピリジン（G. Justら、Synth. Commun.、１９７９、９（７）、６１３）、過マンガン酸カリウム（D.E.Reedichら、J. Org. Chem.,１９８５、５０（１９）、３５３５）およびクロロクロム酸ピリジニウム（D. Askinら、Tetrahedron Lett.、１９８８、２９（３）、２７７）をこの変換に用いてもよい。

別法として、アルコールを、まず、例えば塩化オキサリルで活性化したジメチルスルホキシドを用いて（N.Cohenら、J. Am. Chem. Soc.、１９８３、１０５、３６６１）またはジシクロヘキシルカルボジイミド（R.M.Wengler、Angew. Chim. Int. Ed. Eng.、１９８５、２４（２）、７７）を用いて対応するアルデヒドに酸化し、あるいは過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（Leyら、J. Chem.Soc. Chem Commun.,１９８７、１６２５）を用いてアルデヒドに酸化する、２段階工程にてカルボキシ基を形成してもよい。ついで、酸化銀（ＩＩ）（R.Griggら、J. Chem. Soc. Perkin１、１９８３、１９２９）、過マンガン酸カリウム（A.Zurcher、Helv. Chim. Acta.、１９８７、７０（７）、１９３７）、三塩化ルテニウムで触媒した過ヨウ素酸ナトリウム（T.Sakataら、Bull. Chem. Soc. Jpn.、１９８８、６１（６）、２０２５）、クロロクロム酸ピリジニウム（R.S.Reddyら、Synth. Commun.、１９８８、１８（５１）、５４５）または三酸化クロム（R.M.Coatesら、J. Am. Chem. Soc.,１９８２、１０４、２１９８）などの酸化剤を用いてそのアルデヒドを別個に対応する酸に酸化してもよい。

アセトニトリル−四塩化炭素−水の溶媒系を用い、三塩化ルテニウムで触媒した過ヨウ素酸ナトリウムを使用して、対応するジオールＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２ＯＨを酸化的切断に付すことでＲ^３ＣＯ_２Ｈ基を調製することもできる（V.S.Martinら、Tetrahedron Letters、１９８８、２９（２２）、２７０１）。
Ｒ^３にてカルボキシ基を形成する他の経路も当業者に周知である。
シアノまたはカルボキシ基を含有するＲ^３基は、アルコールを、塩化パラトルエンスルホニルと反応させることで対応するトシレート（M.R.Bell、J. Ｍｅd. Chem.,１９７０、１３、３８９）またはトリフェニルホスフィン、ヨウ素およびイミダゾールを用いてヨーダイド（G. Lange、Synth. Commun.、１９９０、２０、１４７３）などの適当な脱離基に変換することで調製することができる。第二段階は脱離基をシアニドアニオンと置き換えるものである（L.A. Paquetteら、J. Org. Chem.,１９７９、４４（２５）、４６０３；P.A. Griecoら、J. Org. Chem.、１９８８、５３（１６）、３６５８）。最後に、ニトリル基を酸性加水分解に付して所望の酸を得る（H.Rosemeyerら、Heterocycles、１９８５、２３（１０）、２６６９）。加水分解はまた、塩基、例えば水酸化カリウムを用いて（H.Rapoport、J. Org. Chem.,１９５８、２３、２４８）または酵素的に（T.Beardら、Tetrahedron Asymmetry、１９９３、４（６）、１０８５）に行ってもよい。

Ｒ^３’シスまたはトランスヒドロキシは、van Dealeら、Drug Development Research ８：２２５−２３２（１９８６）またはHeterocycles ３９（１）、１６３−１７０（１９９４）の方法により導入することができる。トランスヒドロキシの場合、適当な方法を用いてメタクロロ過安息香酸で処理することでＮ−保護されたテトラヒドロピリジンをエポキシドに変換し、つづいてそのエポキシドを適当なアミンＮＲ^２’Ｒ^４’で開環する。ついで、Ｒ^３’ヒドロキシを、ミツノブ反応（例えば、Misunobu、Synthesisi（１９８１）、１の報文を参照のこと）などの標準的な変換操作によりＲ^３’アミノ誘導体の調製を介して、例えば、ジエチルアゾジカルボキシレートおよびトリフェニルホスフィンの存在下、スクシンイミドを用いてフタルイミドエチルピペリジンを得、所望により置換されていてもよいアミノに変換することができる。例えば、メチルヒドラジンで処理することでフタロイル基を除去し、Ｒ^３’アミンを得る。ついで、任意の置換基を当業者に周知のアミン置換に関する標準的方法により導入してもよい。

Ｒ^３ ４−ＣＦ_３は以下のスキームＩにしたがって導入することができる。
スキームＩ

（ａ）（Ｂｏｃ）２Ｏ、ＣＨ_２Ｃｌ_２；（ｂ）ＬＤＡ、ついでＣＦ_３−Ｘ；（ｃ）ＮａＯＨ、Ｈ_２Ｏ、ＥｔＯＨ；（ｄ）ＤＰＰＡ、Ｅｔ_３Ｎ、トルエン、ついでＢｎＯＨ；（ｅ）Ｈ_２、Ｐｄ／Ｃ、ＥｔＯＨ

商業上入手可能なイソニペコチン酸エチル（Ｉ−１）を適当なアシル化剤、好ましくはジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルと反応させて保護された誘導体Ｉ−２を得る。この反応の典型的な溶媒として、ＣＨ_２Ｃｌ_２、ＴＨＦまたはＤＭＦが挙げられる。アミンの保護基はその後の化合物と適合するものでなければならず、要すれば容易に除去できるものでなければならない。アミンを保護する方法は当業者に周知であり、Greene "Protective Groups in Organic Synthesis"（Wiley−Interscience発行）などの標準的な基準書物に記載されている。Ｉ−２のアルキル化は、適当な塩基、典型的にはＬＤＡまたはＬｉＮ（ＴＭＳ）２と、非プロトン性溶媒、通常、ＴＨＦまたはＤＭＥ中で反応させることで行うことができ、つづいてエノラートを求電子物質でトラップし、Ｉ−３を得る。求電子性トリフルオロメチル化試薬として、典型的には、ヨウ化トリフルオロメチル（ＣＦ_３Ｉ）またはＳ−（トリフルオロメチル）ジベンゾチオフェニウムトリフルオロメタンスルホネートが好ましい。Ｉ−３のエチルエステルを、水性塩基、例えばＬｉＯＨ／水性ＴＨＦまたはＮａＯＨ／水性メタノールまたはエタノールを用いて加水分解し、その中間体のカルボキシレート塩を適当な酸、例えばＴＦＡまたはＨＣｌを用いて酸性にし、カルボン酸Ｉ−４を得る。Ｉ−４をクルチウス型転位に付して中間体のイソシアナートを得、それを典型的には単離することなく、むしろ系内で適当なアルコール、例えばベンジルアルコールと反応させてＩ−５を得る。アミン塩基、一般にはトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン（ヒューニッヒ塩基）の存在下でのジフェニルホスホリルアジドが、Ｉ−４をクルチウス型転位に付すための、好ましい試薬の組み合わせであるが、酸塩化物の形成、アジドアニオンとの反応、およびアシルアジドの加温などのより古典的な条件を用いることもできる。Ｉ−５のベンジルオキシカルボニル基は、パラジウム触媒、典型的には活性炭上のパラジウムの存在下、適当な溶媒中、一般にＥｔＯＨ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＡｃまたはその混合液中にて水素化分解に付すことにより除去され、Ｉ−６が得られる。

Ｒ^３ ２−ＣＦ_３は以下のスキームＩＩにより導入することができる：
スキームＩＩ

（ａ）１−メトキシ−３−（トリメチルシリルオキシ）−１,３−ブタジエン、ＺｎＣｌ_２、ＣＨ_３ＣＮ；（ｂ）ジアステレオマーを分離する；（ｃ）Ｌ−セレクトリド（Selectride）（登録商標）（トリ−ｓｅｃ−ブチルホウ水素化リチウム）、ＴＨＦ、ついでジクロム酸ピリジニウム、必要ならばＣＨ_２Ｃｌ；（ｄ）ＮＨ_２ＯＣＨ_３、ｐ−ＴｓＯＨ、トルエン；またはＮＨ_２ＯＣＨ_３、ＮａＯＡｃ、ＥｔＯＨ；（ｅ）ＬｉＡｌＨ_４、ＴＨＦ；またはＡｌ−Ｎｉ、２Ｎ ＮａＯＨ、ＥｔＯＨ；（ｆ）（Ｂｏｃ）２Ｏ、ＣＨ_２Ｃｌ_２またはＴＨＦまたはＤＭＦ；（ｇ）Ｈ_２、Ｐｄ／Ｃ、ＥｔＯＨ

トリフルオロアセトアルデヒドエチルヘミアセタールと（Ｒ）−（+）−α−メチルベンジルアミンとの酸触媒反応により標準的方法により調製したイミンＩＩ−１を、シリルオキシジエン、例えば、１−メトキシ−３−（トリメチルシリルオキシ）−１,３−ブタジエンと、ディール−アルダー反応にて反応させてピペリドンＩＩ−２を得る。該反応は、ＣＨ_３ＣＮ、ＴＨＦまたはＣＨ_２Ｃｌ_２などの中性溶媒中、時にＺｎＣｌ_２などのルイス酸を媒介させて行われる。ジアステレオマーはこの時点で最大限分離される。適当な溶媒中、一般にＴＨＦまたはＤＭＥ中、Ｌ−セレクトリド（登録商標）（トリ−ｓｅｃ−ブチルホウ水素化リチウム）と反応させることでエノンＩＩ−２を対応するケトンまたはアルコールＩＩ−３に還元し、つづいて、必要ならば標準的条件（ジクロム酸ピリジニウム）の下でアルコールをケトンに酸化し、標準的条件下でＯ−メチルヒドロキシルアミンと反応させることで当業者に周知の標準的条件下でそのケトンをオキシム誘導体に変換する。標準条件（ＬｉＡｌＨ_４またはStaskunおよびVan Es（J. Chem. Soc. Ｃ１９６６、５３１）に記載の一般方法に従う条件）の下、オキシム誘導体を還元し、ジアステレオマーアミンの混合物を得、その混合物からアミンＩＩ−５を単離できる。そのアミンを適当な保護基、好ましくはｔｅｒｔ−ブチルカルバマート（スキームＩを参照のこと）で保護してＩＩ−６を得る。この反応のための典型的な溶媒として、ＣＨ_２Ｃｌ_２、ＴＨＦまたはＤＭＦが挙げられる。アミンのための保護基はその後の化合物と適合するものでなければならず、欲すれば容易に除去できるものでなければならない。アミンを保護する方法は当業者に周知であり、Greene "Protective Groups in Organic Synthesis"（Wiley−Interscience発行）などの標準的な基準書物に記載されている。ＩＩ−６のα−メチルベンジル基はパラジウム触媒、典型的には活性炭上パラジウムの存在下、適当な溶媒、一般にＥｔＯＨ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＡｃまたはその混合液中、水素化分解に付すことで除去され、アミンＩＩ−７が得られる。

Ｒ^３ ３−ＣＦ_３は以下のスキームＩＩＩにより導入される：
スキームＩＩＩ

（ａ）ＴＭＳＣｌ、Ｅｔ_３Ｎ、ＤＭＦ；（ｂ）ＣＦ_３−Ｘ、ＤＭＦ；（ｃ）（Ｒ）−（+）−α−メチルベンジルアミン、ｐ−ＴｓＯＨ、トルエン；（ｄ）ＮａＢＨ_４、ＥｔＯＨ；（ｅ）ジアステレオマーの分離；（ｆ）Ｈ_２、Ｐｄ／Ｃ、ＥｔＯＨ

商業上入手可能なケトンＩＩＩ−１を、塩化トリメチルシリルまたはトリメチルシリルトリフラートなどのシリル化剤と、アミン塩基、典型的にはトリエチルアミンの存在下、適当な溶媒、例えば、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ＤＭＦまたはその混合液中、反応させることで対応するシリルエノールエーテルＩＩＩ−２に変換する。そのシリルエノールエーテルＩＩＩ−２を求電子物質のトリフルオロメチル化剤、例えばヨウ化トリフルオロメチル（ＣＦ_３Ｉ）またはより好ましくはＳ−（トリフルオロメチル）ジベンゾチオフェニウムトリフルオロメタンスルホナート（Tet. Lett.１９９０、３１、３５７９−３５８２を参照のこと）と、適当な溶媒、例えばＴＨＦ、ＤＭＦまたはその混合液中で反応させてα−トリフルオロメチルケトンＩＩＩ−３を得る。ケトンＩＩＩ−３をキラルアミン、例えば（Ｒ）−（+）−α−メチルベンジルアミンと、標準的な酸性触媒下で反応させてイミン誘導体ＩＩＩ−４を得、それを還元してアミンＩＩＩ−５を得ることができる。この型の還元は、典型的には、ホウ水素化ナトリウム、シアノホウ水素化ナトリウムまたは（トリアセトキシ）ホウ水素化ナトリウムを、適当な溶媒、例えばＥｔＯＨ、ＭｅＯＨ、ＴＨＦ、ＣＨ_２Ｃｌ_２、ＣｌＣＨ_２ＣＨ_２Ｃｌまたはその混合液中で用いて行うことができる。ジアステレオマーはこの時点で最大限分離される。ＩＩＩ−５のα−メチルベンジル基はパラジウム触媒、典型的には活性炭上パラジウムの存在下、適当な溶媒、一般にＥｔＯＨ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＡｃまたはその混合液中で水素化分解に付すことで除去され、アミンＩＩＩ−６が得られる。

Ｒ^３ ２−オキソは以下のスキームＩＶで導入することができる：
スキームＩＶ

（ａ）ＮａＨ、ＴＨＦ、０℃ないし室温；（ｂ）１０％ Ｐｄ／Ｃ、Ｈ_２、ＭｅＯＨ

WeberおよびGmeiner,Synlett、１９９８、８８５−８８７に記載の操作に従って（Ｒ,Ｓ）−アスパラギン酸より調製した（Ｒ,Ｓ）−４−（ジベンジルアミノ）ピペリジン−２−オン（ＩＶ−２、ホモ−フレイジンガー・ラクタム（Home-Freidinger Lactam））を、適当なエポキシド、例えば６−メトキシ−４−（Ｒ）−オキシラニルキノリン（ＶＩ−１）または６−メトキシ−４−（Ｒ）−オキシラニル−［１,５］ナフチリジンと反応させて付加物ＩＶ−３を得る。この反応は、ＩＶ−２を脱プロトン化するのに用いられる、強塩基、好ましくは水素化ナトリウムにより媒介され、典型的には、極性の非プロトン性溶媒、例えば、ＴＨＦ、ＤＭＦまたはその混合液中で行われる。ＩＶ−３にあるベンジル基を、パラジウム触媒、典型的には活性炭上のパラジウムの存在下、適当な溶媒、通常、ＥｔＯＨ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＡｃまたはその混合液中、水素化分解に付して除去し、アミンＩＶ−４を得る。

Ｒ^３ ３−Ｆは以下のスキームＶにより導入することができる：
スキームＶ

（ａ）ＴＭＳＣｌ、Ｅｔ_３Ｎ、ＤＭＦ、８０℃；（ｂ）セレクトフロアー（Selectflour）、ＣＨ_３ＣＮ；（ｃ）ベンジルアミン、１,２−ジクロロエタン、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ；（ｄ）ジアステレオマーを分離する；（ｅ）１０％ Ｐｄ／Ｃ、Ｈ_２、ＨＣｌ、ＥｔＯＨ

スキームＩＩＩに記載の市販されているＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリドン（Ｖ−１）より調製したトリメチルシリルエノールエーテル（Ｖ−２）を、求電子性フッ素化剤、好ましくはセレクトフロアー（１−クロロメチル−４−フルオロ−１,４−ジアザビシクロ［２.２.２］オクタン・ビス（テトラフルオロボレート）と、中性溶媒、例えばＣＨ_３ＣＮ中で反応させ、α−フルオロケトンＶ−３を得る。スキームＩおよびＩＩＩに記載の操作に従ってＶ−３をベンジルアミンで還元的アミノ化に付し、予想される４−アミノベンジル−３−フルオロ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン誘導体Ｖ−４およびＶ−５をシス−およびトランス−異性体の８：１の割合の混合物として得る。これらのジアステレオマーはシリカゲル上のクロマトグラフィーにより分離可能である。優勢にあるエナンチオマーのシス−混合物をスキームＩＩに記載されるように接触水素添加により脱ベンジル化し、アミノ誘導体Ｖ−６を得る。

Ｒ^３にある他の官能基は、ヒドロキシ、カルボキシまたはシアノ基の通常の変換により得ることができる。
テトラゾールは、一般に、アジ化ナトリウムとシアノ基との反応により（例えば、F. Thomasら、Bioorg. Med. Chem. Lett.、１９９６、６（６）、６３１；K. Kuboら、J. Med. Chem.、１９９３、３６、２１８２）またはアジドトリ−ｎ−ブチルスタンナンとシアノ基と反応させ、つづいて酸性加水分解（P.L. Ornstein、J. Org. Chem.、１９９４、５９、７６８２およびJ. Med. Chem、１９９６、３９（１１）、２２１９）に付すことにより調製される。

３−ヒドロキシ−３−シクロブテン−１,２−ジオン−４−イル基（例えば、R.M. Soll、Bioorg. Med. Chem. Lett.、１９９３、３（４）、７５７およびW.A. Kinney、J. Med. Chem.、１９９２、３５（２５）、４７２０）は、以下の経路により調製することができる：（１）まず（ＣＨ_２）ｎＣＨＯ基（ｎ＝０、１、２）をトリエチルアミン、四臭化炭素−トリフェニルホスフィンと反応させて（ＣＨ_２）ｎＣＨ＝ＣＨＢｒを得；（２）この中間体を脱臭化水素化して対応するブロモエチン誘導体（ＣＨ_２）ｎＣ≡ＣＢｒを得（この２段階経路については、D. Grandjeanら、Tetrahedron Lett.、１９９４、３５（２１）、３５２９を参照のこと）；（３）当該ブロモエチンを４−（１−メチルエトキシ）−３−（トリ−ｎ−ブチルスタンニル）シクロブタ−３−エン−１,２−ジオンとパラジウム触媒カップリングに付し（Liebeskindら、J. Org. Chem.、１９９０、５５、５３５９）；（４）水素および活性炭上パラジウム触媒の標準的条件下、エチン部分を−ＣＨ_２ＣＨ_２−に還元し（Howardら、Tetrahedron、１９８０、３６、１７１）；最後に、（５）メチルエトキシエステルを酸性加水分解に付して対応する３−ヒドロキシ−３−シクロブテン−１,２−ジオン基を得る（R.M. Soll、Bioorg. Med. Chem. Lett.、１９９３、３（４）、７５７）。

１,１’−カルボニルジイミダゾールなどの標準的なペプチド結合剤を用いて脱水することにより対応するカルボン酸および２−アミノテトラゾールよりテトラゾール−５−イルアミノカルボニル基を調製することができる（P.L. Ornsteinら、J. Med Chem、１９９６、３９（１１）、２２３２）。
アルキル−およびアルケニル−スルホニルカルボキシアミドも同様に、１,１’−カルボニルジイミダゾールなどの標準的なペプチド結合剤を用いて脱水することにより対応するカルボン酸およびアルキル−またはアルケニル−スルホンアミドより調製される（P.L. Ornsteinら、J. Med. Chem.、１９９６、３９（１１）、２２３２）。
ヒドロキサム酸基は標準的なアミド結合反応により対応する酸より調製される（例えば、N.R. Patelら、Tetrahedron、１９８７、４３（２２）、５３７５）。

２,４−チアゾリジンジオン基は、アルデヒドを２,４−チアゾリジンジオンと縮合させ、その後、水素添加によりオレフィンの二重結合を除去することにより調製することができる。
５−オキソ−１,２,４−オキサジアゾールのニトリルからの調製は、Y. Koharaら、Bioorg. Med. Chem. Lett.、１９９５、５（１７）、１９０３に記載されている。
１,２,４−トリアゾール−５−イル基は対応するニトリルを酸性条件下でアルコールと反応させ、つづいてヒドラジンと反応させ、ついでＲ^１０−置換の活性化されたカルボン酸と反応させることにより調製することができる（J.B. Polya in "Comprehensive Heterocyclic Chemistry" Edition１、ｐ７６２、A.R. KatritzkyおよびC.W.Rees編、Pergamon Press、Oxford、１９８４およびJ.J. Aresら、J. Heterocyclic Chem.、１９９１、２８（５）、１１９７を参照のこと）。

Ｒ^３アルキルまたはアルケニル上の他の置換基は、一般的方法により相互変換することができる、例えば、ヒドロキシはエステル化、アシル化またはエーテル化により誘導することができる。ヒドロキシ基は、脱離基に変換して必要とされる基と置換するか、要すれば酸化するか、または活性化された酸、イソシアナートまたはアルコキシイソシアナートと反応させることにより、ハロゲン、チオール、アルキルチオ、アジド、アルキルカルボニル、アミノ、アミノカルボニル、オキソ、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニルまたはアミノスルホニルに変換してもよい。カルボキシラート基は、この酸のエステルをＬｉＡｌＨ_４などの適当な還元剤で還元することによりヒドロキシルメチル基に変換することができる。

ピペリジン上のＮＨ_２置換基は、ＵがＣＯまたはＳＯ_２である化合物の場合、アシル誘導体Ｒ^５ＣＯＷまたはＲ^５ＳＯ_２Ｗでアミドまたはスルホンアミドを形成するような慣用的手段により、ＵがＣＨ_２である場合、塩基の存在下、ハロゲン化アルキルであるＲ^５ＣＨ_２−ハライドでアルキル化するか、アシル誘導体のＲ^５ＣＯＷでまたはアルデヒドのＲ^５ＣＨＯで還元的アルキル化に付すことでアシル化／還元することによりＮＲ^２Ｒ^４に変換される。
Ｒ^３およびＲ^６、Ｒ^７、Ｒ^８またはＲ^９の一方がカルボキシ基を含有し、他方がヒドロキシまたはアミノ基を含有する場合、それらは一緒になって環状エステルまたはアミド結合を形成してもよい。この結合は、式（ＩＶ）の化合物とピペリジン部分を結合させる間に同時に形成されてもよく、あるいは標準的なペプチド結合剤の存在下で形成されてもよい。

ある特定の状況下では、相互変換を干渉する必要のあることが理解されよう。例えば、ＡまたはＢにあるＡまたはＢのヒドロキシ基およびピペリジン置換基のＮＨ_２は、例えば、ヒドロキシではカルボキシ−またはシリル基として、ピペリジンのＮＨ_２ではアシル誘導体として、Ｒ^１’、Ｒ^２’、Ｒ^３’またはＲ^４’の変換の間、または（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物の結合の間、保護する必要のあることが理解されよう。
式（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物は既知の化合物であり（例えば、Smithら、J. Amer. Chem. Soc.、１９４６、６８、１３０１）、あるいは同様にして調製される。
式（ＩＶ）の化合物（ＸがＣＲ^６Ｒ^７ＳＯ_２Ｗである）は、Ahmed El Hadriら、J. Heterocyclic Chem.、１９９３、３０（３）、６３１に記載の反応経路と同様の経路により調製することができる。式（ＩＶ）のかかる化合物（ＸがＣＨ_２ＳＯ_２ＯＨである）は、対応する４−メチル化合物をＮ−ブロモスクシンイミドと反応させ、つづいて亜硫酸ナトリウムと反応させることで調製することができる。脱離基Ｗは、慣用的方法により、他の脱離基Ｗ、例えばハロゲン基に変換することができる。

式（ＩＶ）のイソシアナートは、慣用的には、４−アミノ−キノリンなどの４−アミノ誘導体と、ホスゲンまたはホスゲン等価物（例えば、トリホスゲン）とから調製でき、あるいはより慣用的にはジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）との「ワンポット」クルチウス（Curtius）反応により４−カルボンカルボン酸より調製することができる［T. Shioriら、Chem. Pharm. Bull.３５、２６９８−２７０４（１９８７）］。
４−アミノ誘導体は市販されているか、または対応する４−クロロまたは４−トリフルオロメタンスルホナート誘導体をアンモニア（O.G. Backebeergら、J. Chem Soc.、３８１、１９４２）またはプロピルアミン塩酸塩（R.Radinovら、Synthesis、８８６、１９８６）と反応させる慣用的操作により調製することもできる。

式（ＩＶ）のアルケニル化合物は、例えば、Organic Reactions、１９８２、２７、３４５に記載されるように、例えばヘック（Heck）合成法を用いて対応する４−ハロゲノ誘導体より調製することができる。
式（ＩＶ）の化合物の４−ハロゲノ誘導体は市販されているか、または当業者に知られている方法を用いて調製することができる。４−クロロキノリンは対応するキノリン−４−オンをオキシ塩化リン（ＰＯＣｌ_３）または五塩化リン（ＰＣｌ_５）と反応させることで調製される。４−クロロキナゾリンは対応するキナゾリン−４−オンをオキシ塩化リン（ＰＯＣｌ_３）または五塩化リン（ＰＣｌ_５）と反応させることで調製される。キナゾリノンおよびキナゾリンはT.A. WilliamsonのHeterocyclic Compounds、６、３２４（１９５７） R.C. Elderfield.編に記載される標準的反応経路により調製され得る。

式（ＩＶ）のＸがＡ’ＣＯＷである活性化されたカルボキシ誘導体は、ホモロゲーションなどの慣用的な方法により、順次、ＣＯ_２Ｈ誘導体から調製されるＸがＡ’ＣＯ_２Ｈである誘導体より調製され得る。
式（ＩＶ）の化合物の４−カルボキシ誘導体は市販されているか、または当業者に周知のカルボキシヘテロ芳香族環を調製する慣用的な操作により調製することができる。例えば、キナゾリンはT.A. WilliamsonのHeterocyclic Compounds、６、３２４（１９５７） R.C. Elderfield.編に記載される標準的反応経路により調製され得る。これらの４−カルボキシ誘導体は、慣用的手段により、例えば、ハロゲン化アシルまたは無水物に変換することにより活性化されうる。

ピリダジンはComprehensive Heterocyclic Chemistry、第３巻、A.J. BoultonおよびA. McKillopに記載の反応経路と同様の経路により調製することができ、ナフチリジンはComprehensive Heterocyclic Chemistry、第２巻、A.J. BoultonおよびA. McKillopに記載の反応経路と同様の経路により調製することができる。
式（ＩＶ）の化合物の４−オキシラン誘導体は、都合よくは、４−カルボン酸をまず塩化オキサリルで酸塩化物に変換し、ついでトリメチルシリルジアゾメタンと反応させてジアゾケトン誘導体を得ることで調製する。その後、５Ｍ塩酸と反応させてクロロメチルケトンを得る。ホウ水素化ナトリウム／水性メタノールで還元してクロロヒドリンを得、それを閉環させ、塩基、例えば水酸化カリウム／エタノール−テトラヒドロフランで処理してエポキシドを得る。

また、好ましくは、４−オキシラン誘導体はブロモメチルケトンより調製することができ、その化合物は当業者に周知の他の反応経路により４−ヒドロキシ化合物より得ることができる。例えば、ヒドロキシ化合物は、標準的条件下、無水トリフルオロメタンスルホン酸と反応させることにより対応する４−トリフルオロメタンスルホナートに変換することができる（K.Ritter、Synthesis、１９９３、７３５を参照のこと）。対応するブチルオキシビニルエーテルへの変換は、W. Cabriら、J. Org. Chem、１９９２、５７（５）、１４８１に記載の操作に従って、パラジウム触媒作用の下、ブチルビニルエーテルを用いるヘック反応により行うことができる。（また、同じ中間体はトリフルオロメタンスルホナートまたは類似するクロロ誘導体を（１−エトキシビニル）トリブチルスズとスチレ（Stille）カップリングに付すことで得ることができる、T.R. Kelly、J. Org. Chem.、１９９６、６１、４６２３。）ついで、J. F. W. Keana、J. Org. Chem.、１９８３、４８、３６２１およびT.R. Kelly、J. Org. Chem.、１９９６、６１、４６２３に記載されている操作と同様の操作にてアルキルオキシビニルエーテルをＮ−ブロモスクシンイミドと水性テトラヒドロフラン中にて反応させて対応するブロモメチルケトンに変換する。

４−ヒドロキシ誘導体は、アミノ芳香族化合物をプロピオン酸メチルと反応させ、その後、N. E. Heindelら、J. Het. Chem.、１９６９、６、７７に記載される方法と同様にして環化して調製することができる。５−アミノ−２−メトキシピリジンはこの方法を用いて４−ヒドロキシ−６−メトキシ−［１,５］ナフチリジンに変換することができる。
（＋）または（−）−Ｂ−クロロジイソピノカムフェニルボラン［「ＤＩＰ−クロリド」］などのキラル還元剤をホウ水素化ナトリウムの代わりに用いる場合、そのプロキラルクロロメチルケトンはエナンチオマー過剰率が略８５−９５％のキラルクロロヒドリンに変換される［C.Bolm1ら、Chem. Ber. １２５、１１６９−１１９０、（１９９２）を参照のこと］。キラルエポキシドを再結晶に付し、母液中に光学純度の高い（典型的にはエナンチオマー過剰率９５％）物質を得る。

ピペリジン誘導体と反応した場合の（Ｒ）−エポキシドは、ベンゼンの位置にて（Ｒ）−立体化学のエタノールアミン化合物を単一ジアステレオマーとして生成する。
別法として、該エポキシドは、４−カルボキシアルデヒドをトリメチルスルホニウムヨーダイドを用いるウィッチヒ反応に付すことより［G.A. EplingおよびK−Y Lin、J. Het. Chem.、１９８７、２４、８５３−８５７］あるいは４−ビニル誘導体をエポキシ化することにより調製することができる。

４−ヒドロキシ−１,５−ナフチリジンは、３−アミノピリジン誘導体をジエチルエトキシメチレンマロナートと反応させ、４−ヒドロキシ−３−カルボン酸エステル誘導体を生成し、その後、酸に加水分解し、つづいてキノリン中にて熱脱カルボキシル化に付すこと（例えば、４−ヒドロキシ−［１,５］ナフチリジン−３−カルボン酸について記載されているように、J. T. Adamsら、J.Amer.Chem.Soc.、１９４６、６８、１３１７）で調製することができる。４−ヒドロキシ−［１,５］ナフチリジンは、オキシ塩化リン中で加熱することにより４−クロロ誘導体に、あるいは有機塩基の存在下、塩化メタンスルホニルまたはトリフルオロメタンスルホン酸無水物と反応させることにより、各々、４−メタンスルホニルオキシまたは４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ誘導体に変換することができる。４−アミノ−１,５−ナフチリジンは、４−クロロ誘導体をピリジン中にてｎ−プロピルアミンと反応させることにより得ることができる。

同様に、６−メトキシ−１,５−ナフチリジン誘導体は、３−アミノ−６−メトキシピリジンより調製することができる。
１,５−ナフチリジンは当業者に周知の方法により調製することができる（例えば、P.A. Lowe、"Comprehensive Heterocyclic Chemistry" 第２巻、ｐ５８１−６２７、A.R. KatritzkyおよびC.W.Rees編、Pergamon Press、Oxford、１９８４を参照のこと）。
４−ヒドロキシおよび４−アミノ−シンノリンは当業者に周知の以下の方法により調製することができる［A.R. OsbornおよびK. Schofield、J. Chem. Soc.２１００（１９５５）を参照のこと］。例えば、２−アミノアセトフェネオンを亜硝酸ナトリウムおよび酸でジアゾ化して４−ヒドロキシシンノリンを得、１,５−ナフチリジンについて記載されるようにクロロおよびアミノ誘導体に変換する。

式（Ｖ）の化合物の場合、適当なアミンを対応する４−置換ピペリジン酸またはアルコールより調製してもよい。第一の例において、置換基を持つ酸を含有するＮ−保護されたピペリジンをクルチウス転位に付し、その中間体のイソシアナートをアルコールと反応させてカルバマートに変換することができる。アミンへの変換は、アミノ保護基を除去するのに用いられる、当業者に周知の標準的方法により行うことができる。例えば、酸置換されているＮ−保護されたピペリジンを、例えばジフェニルホスホリルアジドで処理し、加熱してクルチウス転位に付し、その中間体のイソシアナートを２−トリメチルシリルエタノールの存在下で反応させてトリメチルシリルエチルカルバマートを得ることができる（T.L. Capson & C.D. Poulter、Tetrahedron Lett.、１９８４、２５、３５１５）。この化合物はテトラブチルアンモニウムフルオリドで処理することで切断され、４−アミン置換のＮ−保護されたピペリジンを得る。

第２の例において、置換基を持つアルコールを含有するＮ−保護されたピペリジンをミツノブ反応に付し（例えば、Mitsunobu、Synthesis、（１９８１）、１に記載されているように）、例えばジエチルアゾジカルボキシラートおよびトリフェニルホスフィンの存在下でスクシンイミドと反応させてフタルイミドエチルピペリジンを得る。例えば、メチルヒドラジンで処理することでフタロイル基を除去し、式（Ｖ）のアミンを得る。

Ｒ^５ＣＨ_２−ハライド、アシル誘導体Ｒ^５ＣＯＷおよびＲ^５ＳＯ_２ＷまたはアルデヒドＲ^５ＣＨＯは入手可能であるか、あるいは慣用的操作により調製される。アルデヒドはＲ^５−エステルを水素化アルミニウムリチウムまたは水素化アルミニウムジイソブチルで部分還元することにより調製することができ、より好ましくは水素化アルミニウムリチウムまたはホウ水素化ナトリウムでアルコールに還元し、つづいて二酸化マンガン（ＩＩ）でアルデヒドに酸化することにより調製することができる。アルデヒドはまた、カルボン酸を、例えばクロロギ酸イソブチルと反応させることで混合無水物に変換し、つづいてホウ水素化ナトリウムで還元して（R. J. Alabasterら、Synthesis、５９８、１９８９）、ヒドロキシメチル置換の複素芳香族または芳香族を得、ついで重クロム酸ピリジニウムまたは二酸化マンガン（ＩＩ）などの標準的な酸化剤で酸化する、２段階にて調製することができる。アシル誘導体Ｒ^５ＣＯＷはＲ^５−酸を活性化することで調製することができる。ブロミドなどのＲ^５ＣＨ_２−ハライドは、アルコールＲ^５ＣＨ_２ＯＨをＤＣＭ／トリエチルアミン中三臭化リンで反応させることで調製することができる。別法として、アルデヒドＲ^５ＣＨＯとスルホン酸誘導体Ｒ^５ＳＯ_２Ｗは、Ｒ^５Ｈヘテロサイクルを適当な試薬と反応させることで得ることができる。例えば、修飾されたDuff方法［O. I. Petrovら、Collect. Czech. Chem. Commun. ６２、４９４−４９７（１９９７）］のように、ヘキサミンをトリフルオロ酢酸またはメタンスルホン酸のいずれかでホルミル化する。（Techerら、C.R.Hebd. Seances Acad. Sci. Ser. C；２７０、１６０１、１９７０に類似する方法により）Ｒ^５Ｈヘテロサイクルをクロロスルホン酸と反応させてスルホン酸誘導体を得る。

Ｒ^５ヘテロサイクルは商業上入手可能であるか、または慣用的方法により調製することができる。
アミンＲ^２’Ｒ^４’ＮＨは商業上入手可能であるか、または慣用的操作により調整される。例えば、アミンＲ^５ＣＨ_２ＮＨ_２は、ブロモメチル誘導体をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中アジ化ナトリウムと反応させ、つづいてアジドメチル誘導体をパラジウム−炭素上で水素添加することにより調製することができる。別の方法はカリウムフタルイミド／ＤＭＦを用いてフタルイミドメチル誘導体を得、つづいてＤＣＭ中にてヒドラジンと反応させ第一アミンを放出させるものである。

Ｒ^１ａ’、Ｒ^１’、Ｒ^２’、Ｒ^３’およびＲ^４’の変換は、式（Ｉ）の化合物を生成する反応の後に変換する上記したのと同じ方法にて、その反応の前に式（ＩＶ）および（Ｖ）の中間体について行ってもよい。
式（Ｉ）の化合物を調製するためのさらに詳しい説明を実施例に示す。
式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物を単一でまたは少なくとも２個の、例えば、５ないし１０００個の、より好ましくは１０ないし１００個の化合物を含む化合物のライブラリーとして調製してもよい。式（Ｉ）の化合物のライブラリーは、当業者に既知の方法により、コンビナトリアル「ストリップ」および「ミックス」法または液相もしくは固相化学のいずれかを用いる多相並行合成法により調製することができる。

本発明のさらなる態様によれば、式（Ｉ）の少なくとも２個の化合物またはその医薬上許容される誘導体を含む化合物のライブラリーが提供される。
式（ＩＶ）および（Ｖ）の新規な中間体もまた本発明の一部を形成する。
本発明に係る抗菌性化合物は、他の抗菌剤と同様に、ヒトまたは獣医薬に用いるために都合のよい方法にて投与されるように処方することができる。
本発明の医薬組成物は、経口、局所または非経口使用に適する形態のものを包含し、ヒトを含む哺乳動物の細菌感染の治療に用いることができる。

該組成物はいずれの投与経路に処方することもできる。組成物は錠剤、カプセル、散剤、顆粒、ロゼンジ、クリームまたは経口もしくは滅菌非経口溶液または懸濁液などの液体製剤の形態であってもよい。
本発明の局所処方は、例えば、軟膏、クリームまたはローション、眼用軟膏および点眼または点耳、含浸包帯およびエアロゾルの形態として投与してもよく、薬物の浸透性を補助するために保存剤、溶媒、ならびに軟膏およびクリームに皮膚軟化剤などの適当な通常の添加剤を配合してもよい。
処方はまた、クリームまたは軟膏基剤およびローション用のエタノールまたはオレイルアルコールなどの適合可能な通常の担体を含有してもよい。かかる担体は処方の約１％から約９８％までとして配合されていてもよい。より一般には、かかる担体は処方の約８０％までを形成するであろう。

経口投与用の錠剤およびカプセルは単位用量の投与形態であってもよく、結合剤、例えばシロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントまたはポリビニルピロリドン；充填剤、例えばラクトース、糖、トウモロコシ澱粉、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン；錠剤化滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカ；崩壊剤、例えばイモ澱粉；またはラウリル硫酸ナトリウムなどの許容される湿潤剤を配合してもよい。錠剤は一般の薬務における周知の方法に従って被覆してもよい。経口用液体製剤は、例えば、水性または油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップまたはエリキシルの形態であってもよく、あるいは水または使用前に他の適当なビヒクルで復元するための乾燥生成物として提供されてもよい。かかる液体製剤は、懸濁化剤、例えばソルビトール、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは硬化食用油、乳化剤、例えばレシチン、モノオレイン酸ソルビタンまたはアカシア；非水性ビヒクル（食用油を含んでいてもよい）、例えば扁桃油、グリセリンなどの油性エステル、ポリエチレングリコールまたはエチルアルコール；保存剤、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはプロピルあるいはソルビン酸を、所望により矯味矯臭剤または着色剤を含有してもよい。

坐剤は、通常の坐剤基材、例えばカカオバターまたは他のグリセリドを含有するであろう。
非経口投与の場合、流体の単位剤形は化合物および滅菌ビヒクル（好ましくは、水）を利用して調製される。化合物は、使用されるビヒクルおよび濃度に応じて、ビヒクルに懸濁させるか、または溶解させることができる。溶液の調製においては、化合物を注射用水に溶かし、適当なバイアルまたはアンプルに充填して密封する前に濾過滅菌することができる。

有利には、局所麻酔剤、保存剤および緩衝剤などの試薬をビヒクルに溶かすことができる。安定性を向上させるために、バイアルに充填した後に組成物を凍結させ、真空下で水を除去することができる。ついで、凍結乾燥された粉末をバイアルに密封する。使用前に液体を復元するために注射用水のバイアルを一緒に供給してもよい。非経口用の懸濁液は、化合物をビヒクルに溶かす代わりに懸濁させ、滅菌処理を濾過により行うことができないことを除き、実質的に同じ方法にて調製される。化合物を滅菌ビヒクルに懸濁させる前に酸化エチレンに曝すことにより滅菌処理することができる。組成物に界面活性剤または湿潤剤を含め、化合物の均一な分散を容易にするのが有利である。

組成物は、投与方法に応じて、０．１重量％、好ましくは１０−６０重量％の活性物質を含有してもよい。組成物が投与単位からなる場合、各単位は、好ましくは、５０―５００ｍｇの活性成分を含有するであろう。成人の治療に用いられる用量は、好ましくは１００ないし３０００ｍｇ／日の範囲にあり、例えば、投与経路および頻度に応じて１５００ｍｇ／日であろう。かかる用量は一日当たり１．５ないし５０ｍｇ／ｋｇに相当する。適当には、用量は５ないし２０ｍｇ／ｋｇ／日である。
式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体を上記した用量範囲にて投与する場合、何ら毒物学的な作用が示されるものではない。

式（Ｉ）の化合物が本発明の組成物の唯一の治療薬であってもよく、あるいは他の抗菌剤との組み合わせであってもよい。他の治療薬がβ−ラクタムである場合、その場合、β−ラクタマーゼ阻害剤を利用することもできる。
式（Ｉ）の化合物はグラム−陰性およびグラム−陽性生物の両方を含む広範囲に及ぶ生物に対して活性である。
限定されるものではないが、本明細書にて引用される特許および特許出願を含むすべての刊行物を出典明示により本明細書の一部とする。
以下の実施例は、式（Ｉ）の特定の化合物の調製を、および式（Ｉ）の特定の化合物の種々の細菌に対する活性を説明するものである。

実施例
実施例１ ６−［（｛（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）−エチル］ピペリジン−４−イルアミノ｝メチル）］−［１，２，３］チアジアゾロ［５，４−ｂ］ピリジンおよび６−［（｛（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）−エチル］ピペリジン−４−イルアミノ｝メチル）］−［１，２，３］チアジアゾロ［５，４−ｂ］ピリジンの調製

方法Ａ
（ａ）（３Ｒ，４Ｓ）および（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−フルオロピペリジン
ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中のｃｉｓ−４−ベンジルアミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−フルオロピペリジン（J. Med. Chem. １９９９、４２、２０８７−２１０４の方法に従って調製した、１．０ｇ、３．２ミリモル）のエナンチオマー混合物の溶液に、３ＮのＨＣｌ（２．５ｍＬ）および１０％のＰｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を加えた。反応物をＰａｒｒ水素化装置で１４時間Ｈ_２（４０ｐｓｉ）下で振盪させ、ついで、セライト（登録商標）濾材で濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（１０％のＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ_３）により精製して、標題化合物（３７０ｍｇ、５３％）を白色固体として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２１９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（ｂ）［１，２，３］チアジアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアルデヒド
（ｉ）５−アミノ−６−チオキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸メチルエステル
無水硫化ナトリウム（２．１７ｇ）および硫黄（０．２９ｇ）の混合物を、沸騰した水（２０ｍＬ）中で、溶液が均質になるまで加熱し、メタノール（５０ｍＬ）中の６−クロロ−５−ニトロ−ニコチン酸メチルエステル［A.H. Berrie et al. J. Chem. Soc. ２５９０ ２５９４（１９５１）により調製した］（３．１０ｇ）の溶液に加えた。混合物を、１５分間沸騰させて、冷却した。得られたジスルフィドを回収し、水で洗浄し、黄色固体（２．４６ｇ）を得た。酢酸（１００ｍＬ）中の固体（５ｇ）およびジオキサン（５０ｍＬ）中の４ＭのＨＣｌを、亜鉛粉末（１２ｇ）と処理し、混合物を、室温で３０分間撹拌し、濾過し、蒸発させて乾燥させた。酢酸ナトリウムおよび硫酸ナトリウムを加え、混合物を暖クロロホルムおよびシリカゲルクロマトグラフィーで抽出し、クロロホルム、ついで、メタノール−クロロホルムにより溶出して黄色固体（２．３ｇ）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ１８５（ＭＨ＋）。

（ｉｉ）［１，２，３］チアジアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸メチルエステル
アミン（ｉ）（１．３ｇ）を０．５Ｍの塩酸（２００ｍＬ）中に懸濁させ、−３℃に冷却した。水（３ｍＬ）中の硝酸ナトリウム（４８７ｍｇ）の溶液を１０分間にわたって滴下し、混合物を２時間撹拌し、固体生成物を回収し、シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム）に付して、固体（０．９０ｇ）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ１９６（ＭＨ＋）。

（ｉｉｉ）［１，２，３］チアジアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸
エステル（ｉｉ）（０．９４ｇ）を、テトラヒドロフラン中の水酸化ナトリウム水溶液で水素化して、固体（０．８４ｇ）を得た。
ＭＳ（−ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ１８０（Ｍ−Ｈ⁻）。

（ｉｖ）［１，２，３］チアジアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル−メタノール
カルボン酸（ｉｉｉ）（０．８２ｇ）を、クロロギ酸イソブチルおよびホウ水素化ナトリウムと反応させて、半固体（０．１２ｇ）を得、ついで、シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム）に付した。

（ｖ）［１，２，３］チアジアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアルデヒド
アルコール（ｉｖ）（０．１０ｇ）を二酸化マンガンで酸化して、固体（５１ｍｇ）を得た。
ＭＳ（メタノール中＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ１９８（ＭＨ^＋メタノール付加体に関して）。

（ｃ）（３Ｒ，４Ｓ）および（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−［（［１，２，３］チアジアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イルメチル）−アミノ］−ピペリジン
ＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）およびＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）中のｃｉｓ−４−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−フルオロピペリジン（１ａ）（１．００ミリモル）の溶液を、無水Ｎａ_２ＳＯ_４（２８０ｍｇ）および［１，２，３］チアジアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアルデヒド（１ｂ）（１．１０ミリモル）で処理した。得られた溶液を室温で撹拌し、ついで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３２０ｍｇ、１．５０ミリモル）を加えた。混合物を、水（２ｍＬ）を添加することによりクエンチし、揮発性物質を減圧下で除去した。精製して所望の化合物を得た。

（ｄ）６−メトキシキノリン−４−カルボン酸
W. E. DoeringおよびJ. D. Chanley、J. Amer. Chem. Soc.、１９４６、６８、５８６に記載の方法を修飾することにより標題化合物を調製した。キノン（キニンからトルエン中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドおよびベンゾフェノンと反応させることにより誘導した）（２２５ｇ、０．７０モル）、ｔｅｒｔ−ブタノール（１リットル）および水（１０ｍｌ）の混合物を、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１７０ｇ、１．５モル）で処理した。混合物を３０℃で撹拌し、空気を３日間通した。混合物を、ジエチルエーテルおよび水で希釈し、層を分離した。水相を酢酸エチルで抽出した。合したジエチルエーテルおよび酢酸エチル抽出物を、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させ、出発物質を回収した（約１００ｇ）。水相を５Ｍの塩酸でｐＨ５に酸性化した。沈殿物を濾過により回収し、水およびメタノールで洗浄し、ついで、乾燥して６−メトキシキノリン−４−カルボン酸（６４．６ｇ、４６％）を黄色固体として得た。
^１ＨＮＭＲ δＨ（ｄ−６ＤＭＳＯ）６．２３−５．９５（１、ｍ）、５．３４−５．０６（２Ｈ、ｍ）、３．３７−２．９２（５Ｈ、ｍ）、２．７０（１Ｈ、ｍ）、２．３８−２．１５（３Ｈ、ｍ）、１．９４−１．５２（２Ｈ、ｍ）

（ｅ）［Ｒ］−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）オキシラン
ジクロロメタン中の６−メトキシキノリン−４−カルボン酸（１ｄ）（１０ｇ）の溶液を、塩化オキサリル（５ｍｌ）およびジメチルホルムアミド（２滴）と１時間加熱還流し、蒸発させて乾燥した。ジクロロメタン（１００ｍｌ）中の残渣を、ヘキサン（５０ｍｌ）中のトリメチルシリルジアゾメタンの２Ｍの溶液で処理し、室温で１８時間撹拌した。５Ｍの塩酸（１５０ｍｌ）を加え、溶液を室温で３日間撹拌した。炭酸ナトリウム溶液で塩基性化し、酢酸エチルおよび酢酸エチル−ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して、クロロメチルケトン（４．２ｇ）を得た。クロロメチルケトン（２０ｇ）のバッチを、ジクロロメタン（４００ｍｌ）中の（＋）−Ｂ−クロロジイソピノカンフェニルボラン（４０ｇ）で室温で１８時間還元し、ついで、ジエタノールアミン（３０ｇ）で３時間処理した。生成物を酢酸エチル−ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して、クロロアルコール（１６．８ｇ）を得、これをテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中に溶解して、水（１３ｍｌ）中の水酸化ナトリウム（２．６ｇ）で１．５時間処理した。反応混合物を蒸発させて乾燥し、酢酸エチル−ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して、標題化合物を固体（１０．４ｇ）（キラルＨＰＬＣにより８４％ｅｅ）として得た。
エーテル−ペンタンから再結晶して、母液（７．０ｇ）（９０％ｅｅ）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２０２（ＭＨ＋）
絶対立体構造が（Ｒ）であることが、１−ｔ−ブチルピペラジンと反応させることにより得られる生成物から誘導されるモッシャー（Ｍｏｓｈｅｒ）エステルのＮＭＲ研究により定義された。

（ｆ）標題化合物
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３−フルオロ−４−［（［１，２，３］チアジアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イルメチル）−アミノ］−ピペリジン（１ｃ）（０．３３ミリモル）のエナンチオマー混合物に、ＬｉＣｌＯ_４（０．３３ミリモル）、Ｋ_２ＣＯ_３（０．６６ミリモル）および６−メトキシ−４−（Ｒ）−オキシラニルキノリン（０．３３ミリモル）を加えた。反応物を９０℃で１８時間加熱し、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルおよびＨ_２Ｏ間で分配し、層を分離した。水相を、さらに酢酸エチルで抽出し、合した有機抽出物を、ＭｇＳＯ_４により乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得た。

方法Ｂ
（ｇ）（３Ｒ，４Ｓ）および（３Ｓ，４Ｒ）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−フルオロピペリジン
メタノール（２００ｍＬ）中の（３Ｒ，４Ｓ）および（３Ｓ，４Ｒ）−４−ベンジルアミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−フルオロピペリジン［（１ａ）を参照］（１０．０ｇ）を、２０％の炭素担持水酸化パラジウム（２．５ｇ）で３０ｐｓｉで７時間水素化し、ついで、セライトで濾過し、蒸発させた。ＤＣＭ（１５０ｍＬ）およびトリエチルアミン（３．５ｍＬ）中の粗アミン（７．４９ｇ）を、クロロギ酸ベンジル（４．０ｍＬ）で処理し、混合物を５時間激しく撹拌した。有機相を分離し、乾燥し、蒸発させた。生成物（４．２７ｇ）を、ＤＣＭ（４０ｍＬ）中に溶解し、ＴＦＡ（８ｍＬ）と一緒に４時間撹拌し、蒸発させた。残渣を、炭酸ナトリウム溶液で塩基性化し、ＤＣＭ中の１０％のメタノールで抽出し、抽出物を乾燥し、蒸発させて、白色固体（２．９２ｇ）を得た。

（ｈ）（Ｒ）−２−（３Ｒ，４Ｓ）−（４−アミノ−３−フルオロピペリジン−１−イル）−１−（６−メトキシキノリン−４−イル）−エタノールおよび（Ｒ）−２−（３Ｓ，４Ｒ）−（４−アミノ−３−フルオロピペリジン−１−イル）−１−（６−メトキシキノリン−４−イル）−エタノール
ピペリジン（１ｇ）（０．６３ｇ）および６−メトキシ−４−（Ｒ）−オキシラニルキノリン（１ｅ）（０．５ｇ）を一緒に８５℃で３時間加熱し、ついで、冷却し、生成物をシリカゲル（メタノール−ＤＣＭ）で精製した。得られた物質（０．７７ｇ）をエタノール（３０ｍＬ）中に溶解し、１０％のＰｄ／Ｃ（０．３５ｇ）で５時間水素化し、ついでセライト（登録商標）により濾過し、蒸発させて黄色泡沫体（０．４５９ｇ）として得た。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３２０（Ｍ＋Ｈ）^＋
ＭＳ（ＡＰＣＩ⁻）ｍ／ｚ１９５（［Ｍ−Ｈ］⁻、５０％）、１６５（１００％）

（ｉ）標題化合物
乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）中の［１，２，３］チアジアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル−メタノール（１ｂ）（ｉｖ）（３０ｍｇ）を、トリエチルアミン（０．０２５ｍＬ）およびメタンスルホニルクロライド（０．０１４ｍＬ）で処理し、メシレートを形成した。１．５時間後、混合物をＤＭＦ（２ｍＬ）で希釈し、炭酸カリウム（２５ｍｇ）を加え、ついで、アミノ−ピペリジン（１ｈ）（６３ｍｇ）を加え、混合物を室温で４時間撹拌し、蒸発させて乾燥した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（メタノール−ＤＣＭ）に付して、標題化合物の遊離塩基（３０ｍｇ）を異性体の１：１混合物として得た。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４６９（Ｍ＋Ｈ）^＋
１ＨＮＭＲ δＨ（ＣＤＣｌ_３、２５０ＭＨ_Ｚ）、１．８０−２．０５（２Ｈ、ｍ）、２．２８−３．００（５．５Ｈ、ｍ）、３．１５−３．３０（１Ｈ、ｍ）、３．５０（０．５Ｈ、ｍ）、３．９１（３Ｈ、ｓ）、４．１８（３Ｈ、ｓおよびｍ）、４．９０（１Ｈ、ｄ）、５．４５（１Ｈ、ｍ）、７．１６（１Ｈ、ｓ）、７．３８（１Ｈ、ｄｄ）、７．６２（１Ｈ、ｔ）、８．０５（１Ｈ、ｄ）、８．７８（１Ｈ、ｄ）、８．８８（１Ｈ、ｄ）、８．９６（１Ｈ、ｄ）

クロロホルム／メタノール中の溶液としてのこの物質を、過剰のジオキサン中４ＭのＨＣｌで処理し、蒸発させて乾燥する。固体をエーテル下でトリチュレートし、濾過し、減圧下で希釈し、標題化合物を塩酸塩として得た。

実施例２ ５−［（｛（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）−エチル］ピペリジン−４−イルアミノ｝メチル）］−ベンゾ［１，２，３］チアジアゾールおよび５−［（｛（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）−エチル］ピペリジン−４−イルアミノ｝メチル）］−ベンゾ［１，２，３］チアジアゾールの調製

（ａ）ベンゾ［１，２，３］チアジアゾール−５−カルボキシアルデヒド
ＴＨＦ（２ｍｌ）中のベンゾ［１，２，３］チアジアゾール−５−カルボン酸メチル（０．２９１ｇ）を、水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液、０．７１ｍｌ）を滴下して０℃で処理した。
１．５時間後、付加的な水素化アルミニウムリチウム（０．１ｍｌ）を加えた。０．５時間後、混合物を８％の水酸化ナトリウム、酢酸エチルおよび硫酸ナトリウムで処理し、濾過し、蒸発させた。得られた粗アルコールをジクロロメタン（３ｍｌ）中に溶解し、酸化マグネシウム（ＩＩ）と一晩撹拌した。濾過し、溶媒を蒸発させて、アルデヒドを得た。

（ｂ）標題化合物
これらを、ＤＭＦ（５ｍｌ）中のアミン（１ｈ）（０．０５４ｇ）およびアルデヒド（２ａ）（０．０２８ｇ）から、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（０．１６ｇ）と、室温で４．５時間で調製した。反応混合物を希ＨＣｌでクエンチし、炭酸ナトリウムで塩基性化し、蒸発させた。残渣を水で希釈し、クロロホルム中の１０％のメタノールで抽出し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、蒸発させて、シリカゲルクロマトグラフィー（メタノール−ＤＣＭ）に付して、遊離塩基として標題化合物（９ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４６８（Ｍ＋Ｈ）^＋
１ＨＮＭＲ δＨ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨ_Ｚ）、１．７０−２．００（２Ｈ、ｍ）、２．２０−３．６０（７Ｈ、ｍ）、３．９３（３Ｈ、ｓ）、４．１４（２Ｈ、ｓ）、４．３０（１Ｈ、ｂｒｓ）、４．８９（１Ｈ、ｄｄ）、５．４３（１Ｈ、ｍ）、７．１９（１Ｈ、ｓ）、７．６３（１Ｈ、ｍ）、７．７５（１Ｈ、ｄｄ）、８．０４（２Ｈ、ｍ）、８．６２（１Ｈ、ｓ）、８．７６（１Ｈ、ｄ）

クロロホルム／メタノール中の溶液としてのこの物質を、ジオキサン中の過剰の４ＭのＨＣｌで処理し、蒸発させて乾燥した。固体をエーテル下でトリチュレートし、濾過し、減圧下で乾燥して、塩酸塩として標題化合物を得た。

実施例３ ｛３−フルオロ−１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−［１，２，３］チアジアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イルメチル−アミンジアステレオマー１二塩酸塩

（ａ）４−ヒドロキシ−６−メトキシ−［１，５］−ナフチリジン
プロピオン酸メチル（４０ｍｌ、０．４４モル）を含有するメタノール（１０００ｍｌ）中の５−アミノ−２−メトキシピリジン（５５ｇ、０．４４モル）を、４８時間撹拌し、ついで、蒸発させて、生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン）により、ついで、ジクロロメタン−ヘキサンから再結晶することにより精製した（４４．６ｇ、４８％）。
暖ダウサムＡ（Ｄｏｗｔｈｅｒｍ Ａ（５０ｍｌ））中の不飽和エステル（１０．５ｇ、０．０５モル）を、３分間にわたって加え、ダウサムＡを還流し、さらに還流温度で２０分後、混合物を冷却してエーテルに注いだ。沈殿物を濾過して、固体（６．２６ｇ、７０％）を得た。

（ｂ）ブロモメチル−（６−メトキシ−［１，５］−ナフチリジン−４−イル）−ケトン
２，６−ルチジン（９．９４ｍｌ、０．０８６モル）および４−ジメチルアミノピリジン（０．０７ｇ、０．００５７モル）を含有するジクロロメタン（２００ｍｌ）中のナフチリジン（３ａ）（１０ｇ、０．０５７モル）を氷中で冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１０．５ｍｌ、０．０６３モル）で処理した。２．５時間撹拌した後、混合物を飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄し、乾燥し、蒸発させて、シリカ（ジクロロメタン）で精製した。トリエチルアミン（１２ｍｌ、０．０８６モル）、ブチルビニルエーテル（２２ｍｌ、０．１７モル）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．９７ｇ、０．００４４モル）および１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（１．７７ｇ、０．００４４モル）を含有するＤＭＦ（２００ｍｌ）中のトリフラート（１３．２ｇ、０．０４４モル）を、３時間６０℃で加熱し、ついで、蒸発させて、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン）に付して、黄色固体（１０．７ｇ、９５％）を得た。これをＴＨＦ（２５０ｍｌ）および水（４０ｍｌ）中に溶解し、Ｎ−ブロモスクシニミド（７．４ｇ、０．０４２モル）で１時間処理し、ついで、蒸発させて、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン）に付してケトン（１０．４２ｇ、９８％）を得た。

（ｃ）（Ｒ）−２−ブロモ−１−（６−メトキシ−［１，５］−ナフチリジン−４−イル）エタノール
トルエン中のケトン（３ｂ）（６．６ｇ、０．０２３モル）を、（＋）−Ｂ−クロロジイソピノカンフェニルボラン（（＋）−ＤＩＰ−クロライド）（１２ｇ、０．０３７モル）で処理し、一晩撹拌した。ついで、ジエタノールアミン（１５ｇ、０．１４モル）を加え、混合物を３時間撹拌し、濾過し、蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン）に付して、白色固体（４．７３ｇ、７３％）を得た。

（ｄ）（Ｒ）−２−（６−メトキシ−［１，５］−ナフチリジン−４−イル）オキシラン
メタノール（２０ｍｌ）中のアルコール（３ｃ）（４．８ｇ、０．０１７モル）を、炭酸カリウム（２．６ｇ、０．０１９モル）と１時間撹拌し、ついで、蒸発させて、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン−ジクロロメタン）により精製して、固体（３．１４ｇ、９２％）（バッチは典型的にはキラルＨＰＬＣにより９０％ｅｅ以上を超える）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２０３（ＭＨ＋）

（ｅ）ｃｉｓ−４−ベンジルアミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−フルオロピペリジン
４−ベンジルアミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−フルオロピペリジンを、J. Med. Chem.、１９９９、４２、２０８７−２１０４の方法に従って、異性体の混合物（約８：１のｃｉｓ：ｔｒａｎｓ、２９．８ｇ、０．０９６モル）として調製した。混合物をＤＣＭ中に溶解し、０．２ＭのＨＣｌで抽出し、Ｎａ_２ＣＯ_３溶液で塩基性化し、ＤＣＭで抽出し、シリカゲルクロマトグラフィーに付して、後のフラクション中にｃｉｓ−異性体（１５．６ｇ、５２％）を得、合したバッチ（３２ｇ、０．１０３モル）を、ヘキサン：エタノール（９：１）で溶出するＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤカラムの分取ＨＰＬＣにより分離し、先に溶出するエナンチオマー［エナンチオマー１］（１５．０ｇ、４７％、９９％ｅｅ）［α］Ｄ＋４０．５°および後に溶出するエナンチオマー［エナンチオマー２］（１５．０ｇ、４７％、９７％ｅｅ）［α］Ｄ−３９．５°を得た。

（ｆ）４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−フルオロピペリジンエナンチオマー１
エタノール（３００ｍｌ）中のｃｉｓ−（＋）−４−ベンジルアミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−フルオロピペリジン［（３ｅ）；エナンチオマー１］（１５．０ｇ、０．０４９モル）を、２０％の炭素担持水酸化パラジウム（４ｇ）で、３０ｐｓｉで５時間水素化し、ついで、セライト（登録商標）で濾過し、蒸発させた。粗アミンを酢酸エチル（１００ｍＬ）中に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）、ついで、クロロギ酸ベンジル（７．６ｍＬ、０．５３モル）を加え、混合物を４時間激しく撹拌した。有機層を分離し、乾燥し、蒸発させた。生成物をＤＣＭ（７５ｍＬ）中に溶解し、ＴＦＡ（２０ｍＬ）と４時間撹拌し、蒸発させた。残渣を炭酸ナトリウムで塩基性化し、ＤＣＭ中の１０％のメタノールで抽出し、抽出物を乾燥し、蒸発させて、白色固体（１２．１ｇ、９８％）、［α］Ｄ＋６１．１°（ＭｅＯＨ）を得た。

（ｇ）（Ｒ）−２−（４−アミノ−３−フルオロピペリジン−１−イル）−１−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エタノールジアステレオマー１
４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−フルオロピペリジンエナンチオマーエナンチオマー１（３ｆ）（２．４９ｇ）および（Ｒ）−２−（６−メトキシ−［１，５］−ナフチリジン−４−イル）オキシラン（３ｄ）（１００％ｅｅ）（２．０ｇ）を、２滴のＤＭＦと一緒に８０〜８８℃で２．５時間加熱し、ついで、冷却し、生成物をシリカゲル（メタノール−ＤＣＭ）で精製して、固体（３．８８ｇ）を得た。物質をエタノール（４０ｍＬ）中に溶解し、１，４−シクロヘキサジエン（７．７ｍＬ）を加え、溶液を１０％のＰｄ／Ｃ（３．５ｇ）と一緒に２時間室温で撹拌し、ついで、セライト（登録商標）により濾過し、蒸発させて、泡沫体２．５３ｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３２１（Ｍ＋Ｈ）^＋

（ｈ）標題化合物
アミン（３ｇ）および［１，２，３］チアジアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル−メタノール（１ｂ）（ｉｖ）から、実施例（１ｉ）の方法により標題化合物の遊離塩基を調製した（４１％）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４７０（Ｍ＋Ｈ）^＋
１ＨＮＭＲ δＨ（ＣＤＣｌ_３、２５０ＭＨ_Ｚ）、１．８５−２．００（２Ｈ、ｍ）、２．２８−３．００（４Ｈ、ｍ）、３．１５（１Ｈ、ｄｄ）、３．５２（１Ｈ、ｍ）、４．０２（３Ｈ、ｓ）、４．１７（２Ｈ、ｓ）、４．３０（１Ｈ、ｂｒｓ）、４．９０（１Ｈ、ｄ）、５．７０（１Ｈ、ｍ）、７．１２（１Ｈ、ｄ）、７．８０（１Ｈ、ｄ）、８．２３（１Ｈ、ｄ）、８．７８（１Ｈ、ｄ）、８．８８（１Ｈ、ｄ）、８．９６（１Ｈ、ｄ）
クロロホルム／メタノール中の溶液としてのこの物質を、ジオキサン中の過剰の４ＭのＨＣｌで処理し、蒸発させて乾燥した。固体をエーテルでトリチュレートし、濾過し、減圧下で乾燥して、標題化合物を得た。
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン

生物学的活性
種々の微生物に対する試験化合物のＭＩＣ（μｇ／ｍｌ）を測定することができる：
エス・エピデルミディス（S. epidermidis）ＣＬ７、エス・アウレウス（S. aureus）ＷＣＵＨ２９、エス・ニューモニエ（S. pneumoniae）１６２９、エス・ピオゲネス（S. pyogenes）ＣＮ１０、エイチ・インフルエンザ（H. influenzae）ＡＴＣＣ４９２４７、イー・フェカーリス（E. faecalis）２、イー・フェシウム（E. faecium）８、エム・カタラーリス・ラビシオ（M. catarrhalisRavisio）、イー・コリ（E. coli）７６２３。

実施例１および３の化合物は、これらすべての微生物に対して０．０６〜１６μｇ／ｍｌの範囲のＭＩＣを有する。

Claims (5)

1. 式（Ｉ）：
   

   

   ［式中：
   Ｚ^１はＣＨまたはＮであり、Ｚ^２、Ｚ^３、Ｚ^４およびＺ^５はＣＨであり；
   Ｒ^１はメトキシであり；
   Ｒ^２は水素であり；
   Ｒ^３は３−位にあって、フッ素であり；
   Ｒ^４は−Ｕ−Ｒ^５基であり、ここで
   ＵはＣＯ、ＳＯ_２およびＣＨ_２から選択され、
   Ｒ^５は、ベンゾ［１，２，３］チアジアゾール−５−イルまたは［１，２，３］チアジアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イルであり；
   ｎは０であり；
   ＡＢはＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２である］
   で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
2. ＵがＣＨ_２である、請求項１記載の化合物。
3. ６−［（｛（３Ｓ,４Ｒ）−３−フルオロ−１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）−エチル］ピペリジン−４−イルアミノ｝メチル）］−［１,２,３］チアジアゾロ［５,４−ｂ］ピリジンおよび６−［（｛（３Ｒ,４Ｓ）−３−フルオロ−１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）−エチル］ピペリジン−４−イルアミノ｝メチル）］−［１,２,３］チアジアゾロ［５,４−ｂ］ピリジン；５−［（｛（３Ｓ,４Ｒ）−３−フルオロ−１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）−エチル］ピペリジン−４−イルアミノ｝メチル）］−ベンゾ［１,２,３］チアジアゾールおよび５−［（｛（３Ｒ,４Ｓ）−３−フルオロ−１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）−エチル］ピペリジン−４−イルアミノ｝メチル）］−ベンゾ［１,２,３］チアジアゾール；｛３−フルオロ−１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−［１,５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−［１,２,３］チアジアゾロ［５,４−ｂ］ピリジン−６−イルメチル−アミン・ジアステレオマー１から選択される請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
4. 哺乳動物の細菌感染の治療に用いるための医薬の製造における請求項１〜３いずれか一項記載の化合物の使用。
5. 請求項１〜３いずれか一項記載の化合物および医薬上許容される担体を含む、医薬組成物。