JP4472928B2 - 4位がピペリジン含有部分によって置換されたキノリンおよびその窒素化誘導体および抗菌薬としてのその使用 - Google Patents
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Description
Z1、Z2、Z3、Z4およびZ5の1つはNであり、1つはCR1aであり、残りはCHであるか、あるいは、Z1、Z2、Z3、Z4およびZ5の1つはCR1aであり、残りはCHである;
またはZ 5 がCR 1a である場合、R 1a はシアノ、ヒドロキシメチルまたはカルボキシであってもよい;
ただし、Z1、Z2、Z3、Z4およびZ5のいずれもNでない場合、R1は水素ではない;
1または2の(C1−4)アルキル基によって任意に置換されていてもよいアミノ;カルボキシ;(C1−4)アルコキシカルボニル;(C1−4)アルキルカルボニル;(C2−4)アルケニルオキシカルボニル;(C2−4)アルケニルカルボニル;アミノカルボニル(ここでアミノ基は任意にヒドロキシ、(C1−4)アルキル、ヒドロキシ(C1−4)アルキル、アミノカルボニル(C1−4)アルキル、(C2−4)アルケニル、(C1−4)アルキルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、(C2−4)アルケニルスルホニル、(C1−4)アルコキシカルボニル、(C1−4)アルキルカルボニル、(C2−4)アルケニルオキシカルボニルまたは(C2−4)アルケニルカルボニルによって置換されていてもよい);シアノ;テトラゾリル;R10によって任意に置換されていてもよい2−オキソ−オキサゾリジニル;3−ヒドロキシ−3−シクロブテン−1,2−ジオン−4−イル;2,4−チアゾリジンジオン−5−イル;テトラゾール−5−イルアミノカルボニル;R10によって任意に置換されていてもよい1,2,4−トリアゾール−5−イル;5−オキソ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル;ハロゲン;(C1−4)アルキルチオ;トリフルオロメチル;ヒドロキシ(これは(C1−4)アルキル、(C2−4)アルケニル、(C1−4)アルコキシカルボニル、(C1−4)アルキルカルボニル、(C2−4)アルケニルオキシカルボニル、(C2−4)アルケニルカルボニルによって任意に置換されていてもよい);オキソ;(C1−4)アルキルスルホニル;(C2−4)アルケニルスルホニル;または(C1−4)アミノスルホニル(ここでアミノ基は(C1−4)アルキルまたは(C2−4)アルケニルによって任意に置換されていてもよい);
R3は2−、3−または4−位にあって以下のものである:
カルボキシ;(C1−6)アルコキシカルボニル;(C2−6)アルケニルオキシカルボニル;アミノカルボニル(ここでアミノ基はヒドロキシ、(C1−6)アルキル、ヒドロキシ(C1−6)アルキル、アミノカルボニル(C1−6)アルキル、(C2−6)アルケニル、(C1−6)アルキルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、(C2−6)アルケニルスルホニル、(C1−6)アルコキシカルボニル、(C1−6)アルキルカルボニル、(C2−6)アルケニルオキシカルボニルまたは(C2−6)アルケニルカルボニルによって任意に置換されていてもよく、そしてさらに(C1−6)アルキル、ヒドロキシ(C1−6)アルキル、アミノカルボニル(C1−6)アルキルまたは(C2−6)アルケニルによって任意に置換されていてもよい);シアノ;テトラゾリル;R10によって任意に置換されていてもよい2−オキソ−オキサゾリジニル;3−ヒドロキシ−3−シクロブテン−1,2−ジオン−4−イル;2,4−チアゾリジンジオン−5−イル;テトラゾール−5−イルアミノカルボニル;R10によって任意に置換されていてもよい1,2,4−トリアゾール−5−イル;あるいは5−オキソ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル;あるいは(C1−4)アルキルまたはエテニルであって、これはR3について先に挙げた置換基のいずれかおよび/または0から2の基R12によって任意に置換されていてもよく、0から2の基R12は独立に以下から選択される:
ハロゲン;(C1−6)アルキルチオ;トリフルオロメチル;(C1−6)アルコキシカルボニル;(C1−6)アルキルカルボニル;(C2−6)アルケニルオキシカルボニル;(C2−6)アルケニルカルボニル;(C1−6)アルキル、(C2−6)アルケニル、(C1−6)アルコキシカルボニル、(C1−6)アルキルカルボニル、(C2−6)アルケニルオキシカルボニル、(C2−6)アルケニルカルボニルまたはアミノカルボニル(ここで、アミノ基は(C1−6)アルキル、(C2−6)アルケニル、(C1−6)アルキルカルボニルまたは(C2−6)アルケニルカルボニルによって任意に置換されていてもよい)によって任意に置換されていてもよいヒドロキシ;(C1−6)アルコキシカルボニル、(C1−6)アルキルカルボニル、(C2−6)アルケニルオキシカルボニル、(C2−6)アルケニルカルボニル、(C1−6)アルキル、(C2−6)アルケニル、(C1−6)アルキルスルホニル、(C2−6)アルケニルスルホニルまたはアミノカルボニル(ここでアミノ基は(C1−6)アルキルまたは(C2−6)アルケニルによって任意に置換されていてもよい)によって任意にモノ−またはジ置換されていてもよいアミノ;アミノカルボニル(ここでアミノ基は(C1−6)アルキル、ヒドロキシ(C1−6)アルキル、アミノカルボニル(C1−6)アルキル、(C2−6)アルケニル、(C1−6)アルコキシカルボニル、(C1−6)アルキルカルボニル、(C2−6)アルケニルオキシカルボニルまたは(C2−6)アルケニルカルボニルによって任意に置換されていてもよく、これはさらに(C1−6)アルキル、ヒドロキシ(C1−6)アルキル、アミノカルボニル(C1−6)アルキルまたは(C2−6)アルケニルによって任意に置換されていてもよい);オキソ;(C1−6)アルキルスルホニル;(C2−6)アルケニルスルホニル;または(C1−6)アミノスルホニル(ここでアミノ基は(C1−6)アルキルまたは(C2−6)アルケニルによって任意に置換されていてもよい);あるいはR3が3−位にある場合は上記にように任意に置換されていてもよいヒドロキシである;
さらに、R3がヒドロキシまたはアミノ含有置換基およびカルボキシ含有置換基でジ置換されている場合は、これらはともに、それぞれ環状エステルまたはアミド結合を形成していてもよい;
UはCO、SO2およびCH2から選択され、そして
R5は任意に置換されていてもよい二環式炭素環または複素環系(A):
X1はCまたはNである;
X2はN、NR13、O、S(O)x、COまたはCR14である;
X3およびX5は独立にNまたはCである;
Y1は0から4原子のリンカー基であり、その各原子は独立にN、NR13、O、S(O)x、COおよびCR14から選択される;
Y2は2から6原子のリンカー基であり、Y2の各原子は独立にN、NR13、O、S(O)x、CO、CR14およびCR14R15から選択される;
R14およびR15のそれぞれは独立に以下から選択される:H;(C1−4)アルキルチオ;ハロ;カルボキシ(C1−4)アルキル;ハロ(C1−4)アルコキシ;ハロ(C1−4)アルキル;(C1−4)アルキル;(C2−4)アルケニル;(C1−4)アルコキシカルボニル;ホルミル;(C1−4)アルキルカルボニル;(C2−4)アルケニルオキシカルボニル;(C2−4)アルケニルカルボニル;(C1−4)アルキルカルボニルオキシ;(C1−4)アルコキシカルボニル(C1−4)アルキル;ヒドロキシ;ヒドロキシ(C1−4)アルキル;メルカプト(C1−4)アルキル;(C1−4)アルコキシ;ニトロ;シアノ;カルボキシ;R3における対応する置換基について任意に置換されていてもよいアミノまたはアミノカルボニル;(C1−4)アルキルスルホニル;(C2−4)アルケニルスルホニル;またはアミノスルホニル(ここでアミノ基は(C1−4)アルキルまたは(C2−4)アルケニルによって任意にモノ−またはジ−置換されていてもよい);アリール;アリール(C1−4)アルキル;アリール(C1−4)アルコキシ;
あるいは、nは1であってABはNR11CO、CO−CR8R9、CR6R7−CO、NR11SO2、CONR11、CR6R7−CR8R9、O−CR8R9またはNR11−CR8R9である;
この場合、CR6R7はCH2、CHOH、CH(NH2)、C(Me)(OH)またはCH(Me)であって、CR8R9はCH2である;
1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ1l6−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン−6−イル、ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル、4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン−6−イル、2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル、2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−6−イル、3−置換−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン−6−イル、3−置換−3H−ベンゾオキサゾール−2−チオン−6−イル、3−置換−3H−ベンゾチアゾール−2−オン−6−イル、4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン−6−イル(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)、4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン−6−イル(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)、4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン−7−イル、4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b][1,4]チアゼピン−7−イル、5−オキソ−2,3−ジヒドロ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−6−イル、ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル、1H−ピリド[2,3−b][1,4]チアジン−2−オン−7−イル(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b]チアジン−7−イル)、2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]チアジン−7−イル、2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]チアジン−7−イル、2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−6−イル、2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イル、2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−7−イル、3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル、3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル、3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル、3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル、3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル、3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン−7−イル、3,4−ジヒドロ−1H−キノキサリン−2−オン−7−イル、6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−オン−2−イル、5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル、2−オキソ−3,4−ジヒドロ−1H−[1,8]ナフチリジン−6−イル。
2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル
ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル
2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル
4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン−6−イル
4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン−6−イル
7−フルオロ−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン−6−イル
6−クロロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル
5−フルオロ−3−メチル−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン−6−イル
2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イル
3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル
3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル
7−ブロモ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル。
(R)−2−{4−[(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イルメチル)−アミノ]−ピペリジン−1−イル}−1−(6−メトキシキノリン−4−イル)−エタノール、
(R)−2−{4−[(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イルメチル)−アミノ]−ピペリジン−1−イル}−1−(6−メトキシ[1,5]ナフチリジン−4−イル)−エタノール、
(R)−2−{4−[(ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチル)−アミノ]−ピペリジン−1−イル}−1−(6−メトキシキノリン−4−イル)−エタノール、
6−({1−[(R)−2−ヒドロキシ−2−(6−メトキシキノリン−4−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イルアミノ}−メチル)−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン、
6−({1−[(R)−2−ヒドロキシ−2−(6−メトキシ−キノリン−4−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イルアミノ}−メチル)−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン、
7−フルオロ−6−({1−[(R)−2−ヒドロキシ−2−(6−メトキシ−キノリン−4−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イルアミノ}−メチル)−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン、
6−({1−[(R)−2−ヒドロキシ−2−(6−メトキシ[1,5]ナフチリジン−4−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イルアミノ}−メチル)−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン、
(R)−2−{4−(2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル)アミノ]ピペリジン−1−イル}−1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)エタノール、
6−{{1−[(R)−2−ヒドロキシ−2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)エチル]ピペリジン−4−イルアミノ}メチル}−4H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−3−オン、
7−ブロモ−6−{{1−[(R)−2−ヒドロキシ−2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)エチル]ピペリジン−4−イルアミノ}メチル}−4H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−3−オン、
7−{{1−[(R)−2−ヒドロキシ−2−(6−メトキシ[1,5]ナフチリジン−4−イル)エチル]ピペリジン−4−イルアミノ}メチル}−1H−ピリド[3,4−b][1,4]チアジン−2−オン、
(R)−2−{4−[(3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イルメチル)−アミノ]−ピペリジン−1−イル}−1−(6−メトキシ−キノリン−4−イル)−エタノール、
(R)−2−{4−[(3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イルメチル)−アミノ]−ピペリジン−1−イル}−1−(6−メトキシ[1,5]ナフチリジン−4−イル)−エタノール、
3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−カルボン酸{1−[(R)−2−ヒドロキシ−2−(6−メトキシ[1,5]ナフチリジン−4−イル)エチル]ピペリジン−4−イル}アミド、
およびそれらの医薬上許容される誘導体。
Q1はNR2’R4’またはそれに変換可能な基であり、ここでR2’およびR4’は式(I)においてR2およびR4について定義した通りであるかそれらに変換可能な基であり、そしてQ2はHまたはR3’であるかあるいはQ1およびQ2はともに任意に保護されたオキソ基を形成する;
(i)XがA’−COW、YがHおよびnが0;
(ii)XがCR6=CR8R9、YがHおよびnが0;
(iii)Xがオキシラン、YがHおよびnが0;
(iv)XがN=C=OおよびYがHおよびnが0;
(v)XおよびYの一方がCO2Ryおよび他方がCH2CO2Rx;
(vi)XがCHR6R7およびYがC(=O)R9;
(vii)XがCR7=PRz 3およびYがC(=O)R9およびn=1;
(viii)XがC(=O)R7およびYがCR9=PRz 3およびn=1;
(ix)YがCOWおよびXがNHR11’、NCOまたはNR11’COWおよびn=0または1あるいはn=1の場合XはCOWおよびYはNHR11’、NCOまたはNR11’COW;
(x)XがNHR11’およびYがC(=O)R8およびn=1;
(xi)XがNHR11’およびYがCR8R9Wおよびn=1;
(xii)XがNR11’COCH2WまたはNR11’SO2CH2WおよびYがHおよびn=0;
(xiii)XがCR6R7SO2WおよびYがHおよびn=0;
(xiv)XがWまたはOHおよびYがCH2OHおよびnが1;
(xv)XがNHR11’およびYがSO2WあるいはXがNR11’SO2WおよびYがH、およびnが0;
(xvi)XがWおよびYがCONHR11’;
ここで、Wは脱離基、例えば、ハロまたはイミダゾリル;RxおよびRyは(C1−6)アルキル;Rzはアリールまたは(C1−6)アルキル;A’およびNR11’は式(I)について定義された通りのAおよびNR11またはそれらに変換可能な基;およびオキシランは:
a.修飾Curtius反応手順による酸からアミン成分への系内での変換(Shioiri、T.、Murata、M.、Hamada、Y.、Chem. Pharm. Bull. 1987、35,2698)。
b.中性条件下での酸成分から酸塩化物への系内での変換(Villeneuve、G. B.;Chan、T. H.、tetrahedron. Lett. 1997、38、6489)。
RT=室温
ES=エレクトロスプレー質量分析
LCMS=液体クロマトグラフィー質量分析
APCI+=大気圧化学イオン化質量分析
表題の化合物をW.E. Doering および J.D. Chanley、J. Amer. Chem. Soc.、1946、68、586に記載の方法を改変して調製した。キノン(キニンから、トルエン中のカリウムtert−ブトキシドとベンゾフェノンとの反応から得た)(225g、0.70mol)、tert−ブタノール(1リットル)および水(10ml)の混合物をカリウムt−ブトキシド(170g、1.5mol)で処理した。混合物を30℃で攪拌し、3日間空気を通した。混合物をジエチルエーテルおよび水で希釈し、層を分離した。水相を酢酸エチルで抽出した。混合ジエチルエーテルおよび酢酸エチル抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させて蒸発させ、開始物質を回収した(およそ100g)。水相を5M塩酸で酸性にしてpH5とした。沈殿をろ過により回収し、水およびメタノールで洗浄し、次いで乾燥させて6−メトキシキノリン−4−カルボン酸を黄色固体として得た(64.6g、46%)。
ジクロロメタン中の6−メトキシキノリン−4−カルボン酸(10g)の溶液をオキサリルクロリド(5ml)およびジメチルホルムアミド(2滴)ととものに1時間還流下で加熱し、蒸発させて乾燥させた。ジクロロメタン(100ml)中の残渣をヘキサン(50ml)中のトリメチルシリルジアゾメタンの2M溶液で処理し、室温で18時間攪拌した。5M塩酸(150ml)を添加し、溶液を室温で3時間攪拌した。それを炭酸ナトリウム溶液で塩基性にし、酢酸エチルで抽出し、シリカゲルでのクロマトグラフィーにかけた。酢酸エチル−ヘキサンで溶出し、クロロメチルケトン(4.2g)を得た。クロロメチルケトン(20g)のバッチを、ジクロロメタン(400ml)中の(+)−B−クロロジイソピノカムフェニルボラン(40g)で室温で18時間還元し、次いでジエタノールアミン(30g)で3時間処理した。生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけた。酢酸エチル−ヘキサンで溶出してクロロアルコール(16.8g)を得、これをテトラヒドロフラン(100ml)に溶解し、水(13ml)中で水酸化ナトリウム(26g)と1.5時間反応させた。反応混合物を蒸発させて乾燥させ、シリカゲルでのクロマトグラフィーにかけた。酢酸エチル−ヘキサンで溶出して表題の化合物を固体として得た(10.4g)(キラルHPLCにより84%ee)。
絶対立体化学は、1−t−ブチルピペラジンとの反応により得た生成物由来のMosher’sエステルのNMR研究により(R)であると確認された。
無水N,N−ジメチルホルムアミド(100mL)中の、[R]−2−(6−メトキシキノリン−4−イル)オキシラン(実施例1b)(8.07g、40.3mmol)および過塩素酸リチウム(4.44g、40.3mmol)の攪拌溶液に、4−tert−ブトキシカルボニルアミノピペリジン塩酸塩(11.0g、45.7mmol)および炭酸カリウム(6.72、48.4mmol)を添加した。混合物を90℃に26時間加熱し、次いで冷却し、ろ過して蒸発させた。残渣を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄し、乾燥および蒸発させた。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけた。2−5%メタノール/ジクロロメタンで溶出して粘性物質を得た(11.11g)。
MS(+veイオンエレクトロスプレー)m/z402(MH+)
tert−ブトキシカルボニルアミノ化合物(1c)(11.11g、27.7mmol)をジクロロメタン(30mL)に溶解し、氷冷してトリフルオロ酢酸(30mL)で処理した。溶液を室温で1.5時間攪拌し、次いで減圧下で蒸発させた。トルエン(50mL)を添加し、再蒸発させた後、残渣を1,4−ジオキサン(30mL)中の塩化水素の4M溶液で処理した。その結果得られた固体を粉砕し、ろ過し、エーテルで洗浄した。これを熱メタノール中に溶解し、溶液を濃縮し、そしてジクロロメタンで希釈することによって再結晶させ、トリ塩酸塩を得た(9.4g)。これを水に溶解し、塩基性にしてpH9とし、そして蒸発させて乾燥させた。残渣を10%メタノール/ジクロロメタン(計600mL)で数回抽出した。抽出物をろ過して蒸発させて遊離塩基を半固体泡状物として得た(6.45g)。
MS(+veイオンエレクトロスプレー)m/z302(MH+)
ジクロロメタン(3ml)およびメタノール(1ml)中の(1d)(100mg;0.33mmol)の溶液を、活性化3Å分子ふるい(1g)および2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン−6−カルボキシアルデヒド(54mg、0.33mmol)で処理した。その結果得られた溶液を室温で5時間攪拌し、次いで水素化ホウ素ナトリウム(25mg、0.66mmol)を添加した。その結果得られたスラリーを室温でさらに10時間攪拌した。反応混合物を水(2ml)の添加によりクエンチし、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル(2x100ml)および塩水(20ml)に分配した。有機相を混合し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。揮発性物質を減圧下で除去し、その結果得られた油を、メタノールおよびジクロロメタングラジエントを用いたシリカゲルでの精製にかけ、表題の化合物の遊離塩基を無色油として得た(35mg、23%)。
MS(+veイオンエレクトロスプレー)m/z450(MH+)
メタノール(1000ml)中の5−アミノ−2−メトキシピリジン(55g、0.44mol)をメチルプロピオレート(40ml、0.44mol)とともに48時間撹拌し、次いで蒸発させて生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー(ジクロロメタン)によって精製し、次いでジクロロメタン−ヘキサンから再結晶させた(44.6g、48%)。温DowthermA(50ml)中の不飽和エステル(10.5g、0.05mol)を、還流下のDowthermAに3分以上かけて添加し、さらに20分の還流後、混合物を冷却してエーテル中に注いだ。沈殿をろ過して白色固体を得た(6.26g、70%)。
2,6−ルチジン(9.94ml、0.086mol)および4−ジメチルアミノピリジン(0.07g、0.0057mol)を含有するジクロロメタン(200ml)中のナフチリジン(2a)(10g、0.057mol)を氷冷し、トリフルオロメタンスルホニック無水物(10.5ml、0.063mol)で処理した。2.5時間攪拌した後、混合物を飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄し、乾燥させ、蒸発させてシリカ(ジクロロメタン)で精製した。
N,N−ジメチルホルムアミド(200ml)中のトリフレート(2b)(13.2g、0.044mol)を、トリエチルアミン(12ml、0.086mol)、ブチルビニルエーテル(22ml、0.17mol)、パラジウム(II)アセテート(0.97g、0.0044mol)および1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(1.77g、0.0044mol)とともに60℃に3時間加熱し、次いで蒸発させてシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけ(ジクロロメタン)、黄色固体を得た(10.7g、95%)。これをテトラヒドロフラン(250ml)および水(40ml)に溶解し、次いでN−ブロモスクシンイミド(7.4g、0.042mol)で1時間処理した。蒸発およびシリカゲルでのクロマトグラフィー(ジクロロメタン)によりケトンを得た(10.42g、98%)。
トルエン中のブロモメチルケトン(2c)(6.6g、0.023mol)を(+)−B−クロロジイソピノカムフェニルボラン((+)−DIP−塩化物)(12g、0.037mol)で処理し、一晩攪拌し、次いでジエタノールアミン(15g、0.14mol)を添加して、混合物を3時間撹拌して、ろ過および蒸発させた。シリカゲルでのクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘキサン)により白色固体を得た(4.73g、73%)。
メタノール(20ml)中のアルコール(2d)(4.8g、0.017mol)を炭酸カリウム(2.6g、0.019mol)とともに1時間攪拌し、次いで蒸発させてシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけ(酢酸エチル−ヘキサン−ジクロロメタン)、固体を得た(3.14g、92%)、(キラルHPLCにより91%ee)。
MS(+veイオンエレクトロスプレー)m/z203(MH+)
これは実施例(1c、d)の方法によりオキシラン(2e)から同様の総収率で調製した。
MS(+veイオンエレクトロスプレー)m/z303(MH+)
これをアミン(2f)および2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−カルボキシアルデヒドから、実施例1と同様の還元的アルキル化手順によって調製したところ、表題の化合物の遊離塩基を油として得た(223mg、49%)。
MS(+veイオンエレクトロスプレー)m/z451(MH+)
MS(+veイオンエレクトロスプレー)m/z436(MH+)
MS(+veイオンエレクトロスプレー)m/z472(MH+)
ジメチルホルムアミド(250ml)中の4−ヒドロキシ−3−ニトロ−ベンズアルデヒド(6.9g)およびブロモ酢酸エチル(5.0ml)の溶液を無水炭酸カリウム(10g)で処理し、混合物を60℃に18時間加熱し、蒸発させて乾燥させた。残渣を水およびエーテルに分配し、およびエーテル層を0.5M水酸化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて油を得、これをシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけ(酢酸エチル/ジクロロメタン)、油を得た(1.9g)。
MS(+veイオンエレクトロスプレー)m/z253(MH+)
酢酸(40ml)中のエステル(5a)(1.9g)を鉄粉(4.2g)で処理し、そして混合物を60℃で0.75時間攪拌し、ろ過し、蒸発させて乾燥させた。それを炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルに分配した。有機画分をシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけ(酢酸エチル)、白色固体を得た(0.88g)。
MS(−veイオンエレクトロスプレー)m/z176(M−H)−
クロロホルム(3ml)およびメタノール(0.5ml)中のアミン(1d)(300mg)およびカルボキシアルデヒド(5b)(177mg)の溶液を、3Å分子ふるいで処理し、混合物を還流下で3.5時間加熱した。冷却した溶液をメタノール(3ml)中の水素化ホウ素ナトリウム(76mg)で処理し、0.5時間後、水を添加し、混合物をクロロホルムで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発させた。それをシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけ(メタノール/酢酸エチル中10%アンモニア)、表題の化合物の遊離塩基を泡状物として得た(0.24g)。
MS(+veイオンエレクトロスプレー)m/z463(MH+)
3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−カルボン酸メチルエステル(6.74g)をテトラヒドロフラン(100ml)中に懸濁し、そして2M水酸化ナトリウム(30ml)、次いで水(20ml)を添加した。溶液を2.5時間攪拌し、蒸発させて半分の体積にし、そして2M塩酸で酸性にした。生成物を収集し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させて白色固体を得た(6.2g)。
MS(−veイオンエレクトロスプレー)m/z208(M−H)−
テトラヒドロフラン(50ml)およびトリエチルアミン(4.7ml)中の酸(6a)を0℃に冷却し、イソブチルクロロホルメート(4.02ml)を滴下し、そして溶液を0℃で2時間攪拌した後、それをろ過して氷/水(50ml)中の水素化ホウ素ナトリウム(3.14g)の攪拌溶液に注いだ。混合物を0℃で1時間攪拌し、そして室温まで昇温させた。それを2M塩酸で酸性にし、蒸発させて体積を半分にし、その結果得られた生成物を回収し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、白色固体を得た(4.5g)。
MS(−veイオンエレクトロスプレー)m/z194(M−H)−
クロロホルム(150ml)およびテトラヒドロフラン(300ml)中のアルコール(6b)(3.5g)の攪拌溶液を二酸化マンガン(7.8g)で18時間処理し、そしてろ過し、蒸発させて白色固体を得た(2.5g)。
MS(−veイオンエレクトロスプレー)m/z194(M−H)−
ジクロロメタン(10ml)およびメタノール(10ml)中のアミン(1d;94%ee)(0.40g)およびカルボキシアルデヒド(6c)(0.251g)の溶液を、3Å分子ふるいで処理し、混合物を室温で18時間攪拌した。溶液を水素化ホウ素ナトリウム(148mg)で少しずつ処理し、そして3時間後に溶液をろ過し、蒸発させて乾燥させた。水およびクロロホルム中の生成物を2M塩酸で酸性にし、次いで炭酸水素ナトリウムで塩基性にし、クロロホルムで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させた。それをシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけ(メタノール/ジクロロメタン)、表題の化合物の遊離塩基を泡状物として得た(0.34g)。
MS(+veイオンエレクトロスプレー)m/z479(MH+)
ピリジン(120ml)中のトリフレート(2b)(8.0g)およびプロピルアミン塩酸塩(15.8g)の溶液を還流下で4時間加熱した。溶媒を蒸発させ、混合物を0.05M塩酸(600ml)に溶解させ、そしてジクロロメタンで洗浄した。混合物を40%水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にし、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を乾燥させ、蒸発させ、そしてシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけ(ジクロロメタン中2−5%メタノール)橙色固体を得た(3.6g、63%)。
MS(+veイオンエレクトロスプレー)m/z:176(MH+)
無水クロロホルム(45ml)中の4−アミノ−6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン(7a)(2.1g,13.5mmol)および4−(ジメチルアミノ)ピリジン(1.62g)の溶液に、N,N’−カルボニルジイミダゾール(3.28g、20.1mmol)を添加した。混合物を室温で4時間攪拌し、次いで蒸発させて残渣を無水N,N−ジメチルホルムアミド(45ml)に溶解した。4−tert−ブトキシカルボニルアミノピペリジン塩酸塩(3.34g、13.5mmol)および炭酸カリウム(1.89g)を添加し、混合物を一晩70℃に加熱した。混合物を蒸発させ、そして残渣を水(120ml)と混合した。固体をろ過し、乾燥させた(3.89g)。
MS(+veイオンエレクトロスプレー)m/z402(MH+)
tert−ブトキシカルボニルアミノ化合物(7b)(3.88g、9.7mmol)を、実施例(1d)に記載のようにトリフルオロ酢酸および塩化水素(ジオキサン中4M)で処理した。粗塩酸塩を水に溶解し、ジクロロメタンで二回洗浄し、塩基性にしてpH9とし、そして蒸発させて乾燥させた。10%メタノール/ジクロロメタンでの抽出により遊離塩基を得た(3.45g)。
MS(+veイオンエレクトロスプレー)m/z302(MH+)
ジクロロメタン(3ml)およびメタノール(1ml)中の、アミン(7c)(0.15g)、カルボキシアルデヒド(6c)(0.10g)および3Å分子ふるいの混合物を室温で18時間攪拌した。水素化ホウ素ナトリウム(0.049g)を添加し、混合物をさらに24時間攪拌した。それを水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ、蒸発させ、そしてシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけ(メタノール/ジクロロメタン)、表題の化合物の遊離塩基を固体として得た(83mg)。
MS(+veイオンエレクトロスプレー)m/z479(MH+)
これは2−フルオロ−4−ヒドロキシ−ベンゾニトリルから、ニトロ化(酢酸中濃硝酸、40℃)、次いで10%パラジウム/炭素上でのエタノール中の水素付加によって調製した。
これはXian Huang および Cheng-Chu Chan、Synthesis、851 (1984)の一般方法によって調製した。0℃のクロロホルム(20ml)中のアミン(8a)(1g)、ベンジルトリエチルアンモニウム塩化物(1.5g)および炭酸水素ナトリウム(2.22g)の混合物を、クロロホルム(5ml)中でクロロアセチル塩化物(0.632ml)で処理し、次いで5℃で1時間攪拌し、次いで55℃に5時間加熱した。混合物を蒸発させて乾燥させ、水で処理し、ろ過して固体を得、これをエタノールから再結晶させて白色固体(0.35g)を得た。さらに(0.24g)を母液のシリカゲルでのクロマトグラフィー(クロロホルム、次いでメタノール/ジクロロメタン)後に得た。
MS(−veイオンエレクトロスプレー)m/z191(M−H)−
カルボニトリル(8b)(0.2g)を、水酸化ナトリウム(0.167g)を含有するテトラヒドロフラン(20ml)および水(20ml)中で還流下で72時間加熱した。それを2M塩酸で酸性にし、そして生成物を回収して減圧下で乾燥させて白色固体を得た(0.18g)。
MS(−veイオンエレクトロスプレー)m/z210(M−H)−
これは実施例(6b)に記載の方法によってカルボン酸(8c)(1.7g)から調製し、固体を得た(0.7g)。
MS(−veイオンエレクトロスプレー)m/z196(M−H)−
これは実施例(6c)に記載の方法によってアルコール(8d)(0.7g)から調製し、固体を得た(0.51g)。
MS(−veイオンエレクトロスプレー)m/z194(M−H)−
これは実施例(6d)に記載の方法によって、カルボキシアルデヒド(8e)(117mg)およびアミン(1d)(0.15g)から調製し、表題の化合物の遊離塩基を泡状物として得た(0.126g)。
MS(+veイオンエレクトロスプレー)m/z481(MH+)
MS(+veイオンエレクトロスプレー)m/z464(MH+)
MS(+veイオンエレクトロスプレー)m/z470(MH+)
カルボニルジイミダゾール(7.6g)を、ジクロロメタン(100ml)中の2−アミノ−4−フルオロフェノール(5g、39mmol)の溶液に添加した。14時間後、溶液を5MHCl水溶液、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶液をシリカ栓でろ過し、蒸発させて白色固体を得た(4.0g、66%)。
MS(+veイオンエレクトロスプレー)m/z154(MH+)
テトラヒドロフラン/水(10ml/10ml)中の(11a)(1.0g、6.5mmol)の溶液を水酸化カリウム(0.51g、9.1mmol)および硫酸ジメチル(0.7ml、7.2mmol)で処理し、次いで60℃に4時間加熱した。混合物を蒸発させ、ジクロロメタンと水に分配した。ジクロロメタン抽出物を乾燥させ、蒸発させて、残渣をシリカでのクロマトグラフィーにかけた。溶出は酢酸エチル/ジクロロメタングラジエントで行い、白色固体を得た(0.91g、83%)。
MS(+veイオンエレクトロスプレー)m/z168(MH+)
メタンスルホン酸(6ml)中の(11b)(0.9g、5.4mmol)の溶液をヘキサメチレンテトラミン(1.5g、10.8mmol)で注意深く処理し、110℃に1時間加熱した。混合物を氷/水に添加し、酢酸エチルで抽出し、そして抽出物を乾燥させ、蒸発させて黄色固体を得た(0.78g、73%)。
MS(+veイオンエレクトロスプレー)m/z196(MH+)
これは実施例5と同様の還元的アルキル化手順によって、アミン(1d)(0.21g)およびアルデヒド(11c)(0.15g)から調製し、表題の化合物の遊離塩基を油として得た(151mg)。
MS(+veイオンエレクトロスプレー)m/z481(MH+)
2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−カルボキシアルデヒド(2.03g、12.4mmol)を、水(50ml)で80℃にてスラリーにした。過マンガン酸カリウム(2.70g、17.1mmol)を水溶液(50ml)として1時間以上かけて添加した。混合物をさらに2時間加熱し、その後反応混合物を10%水酸化カリウム水溶液で塩基性にした。その結果得られた沈殿をろ過により取りだし、水で洗浄した(2x50ml)。混合ろ過物を濃塩酸で酸性にし、その結果得られた固体をろ過によって分離し減圧下で乾燥させた。これによって所望の化合物が白色固体として得られた(1.50g、67%)。
アミン(1d)(127mg、0.44mmol)、カルボン酸(12a)(76mg、0.44mmol)およびO−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(160mg、0.44mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(5ml)に溶解した。この溶液にトリエチルアミン(0.12ml、0.44mmol)を添加した。その結果得られた混合物を室温で10時間攪拌し、その後揮発性物質を減圧下で除いた。残渣を酢酸エチル(2x100ml)と塩水(20ml)に分配した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、揮発性物質を再び減圧下で除いた。その結果得られた固体をメタノールジクロロメタン溶媒グラジエントを用いたシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した。これにより所望のアミドを無色固体として得た(76mg、39%)。
MS(+veイオンエレクトロスプレー)m/z464(MH+)
3−メチル−3H−ベンズオキサゾール−2−オン(2.0g、13.4mmol)を五硫化二リン(4.0g、18mmol)で処理した。混合物を激しく撹拌しながら140℃に2時間加熱した。固体を冷却し、次いでトルエンで抽出した(2x50ml)。トルエン抽出物を減圧下で蒸発させ、残渣を酢酸エチル(2x100ml)と水(20ml)に分配した。有機相を混合し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。揮発性物質を減圧下で除去し、所望の化合物を白色固体として得た(1.77g、80%)。
チオン(13a)(527mg、3.20mmol)およびヘキサメチレンテトラミン(817mg、6.4mmol)をトリフルオロ酢酸(5ml)に溶解し、そして還流下で20時間加熱した。揮発性物質を減圧下で除き、残渣を氷/水(20ml)で処理した。その結果得られた混合物を40分間攪拌し、次いで炭酸ナトリウムで塩基性にした。固体をろ過によって分離し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させた。固体をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製した。溶出は酢酸エチルおよびヘキサン溶媒グラジエントを用いた。これにより所望の生成物を白色固体として得た(136mg、20%)。
アミン(1d)(150mg、0.5mmol)を、ジクロロメタン(3ml)およびメタノール(1ml)に溶解した。この溶液に、活性化3Å分子ふるい(1g)およびカルボキシアルデヒド(13b)(96mg、0.5mmol)を添加した。その結果得られた溶液を50℃で6時間加熱し、次いで溶液を氷浴で冷却した。水素化ホウ素ナトリウム(57mg、1.50mmol)を添加した。その結果得られたスラリーを室温でさらに10時間攪拌した。反応混合物を水(2ml)の添加によってクエンチし、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル(2x100ml)および塩水(20ml)に分配した。有機相を混合し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。揮発性物質を再び減圧下で除去し、その結果得られた油をメタノール/ジクロロメタングラジエントを用いたシリカゲルでの精製にかけた。これにより表題の化合物の遊離塩基を無色油として得た(71mg、30%)。
MS(+veイオンエレクトロスプレー)m/z479(MH+)
3−メチル−3H−ベンズオキサゾール−2−オン(2.0g、13.4mmol)およびヘキサメチレンテトラミン(3.7g、26.8mmol)をトリフルオロ酢酸(20ml)に溶解し、還流下で20時間加熱した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を氷冷水(60ml)で処理した。その結果得られた混合物を30分間攪拌し、次いで炭酸ナトリウムで塩基性にした。固体をろ過により分離し、水で洗浄し、次いで減圧下で乾燥させた。固体をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製した。溶出は酢酸エチルおよびヘキサン溶媒グラジエントで行った。これにより、アルデヒドを白色固体として得た(1.07g、45%)。
アミン(1d)(120mg、0.4mmol)およびカルボキシアルデヒド(14a)(71mg、0.4mmol)を、ジクロロメタン(4ml)およびメタノール(1ml)に溶解した。この溶液に、新たに活性化した3Å分子ふるい(1g)を添加した。その結果得られた溶液を室温で5時間攪拌し、そして冷却し、水素化ホウ素ナトリウム(46mg、1.2mmol)を添加した。その結果得られたスラリーを室温でさらに10時間攪拌した。反応混合物を水(2ml)の添加によりクエンチし、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル(2x100ml)および塩水(20ml)に分配した。有機相を混合し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。揮発性物質を再び減圧下で除去し、その結果得られた油を、メタノールおよびジクロロメタングラジエントを用いたシリカゲルでの精製にかけた。これにより表題の化合物の遊離塩基を無色油として得た(52mg、28%)。
MS(+veイオンエレクトロスプレー)m/z463(MH+)
4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン(7.0g)をクロロスルホン酸(15ml)に0℃で20分以上かけて注意深く少しずつ添加し、溶液を冷却しながら1時間攪拌し、次いで45℃に2時間加熱した。それを回収し、ゆっくりと氷冷水に注いだ。生成物を回収し、水でよく洗浄し、減圧下で乾燥させて白色固体を得た(7.0g)。
テトラヒドロフラン(5ml)およびクロロホルム(5ml)中のアミン(1d)(0.10g)をジイソプロピルエチルアミン(0.3ml)で処理し、そして塩化スルホニル(15a)(0.092g)を0℃で少しずつ添加した。溶液を0℃で1時間攪拌し、蒸発させて乾燥させた。炭酸ナトリウム水溶液を添加し、混合物をクロロホルムで抽出し、乾燥させ、蒸発させた。生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけ(メタノール/ジクロロメタン)、遊離塩基を泡状物として得た(0.12g)。
MS(+veイオンエレクトロスプレー)m/z529(MH+)
MS(+veイオンエレクトロスプレー)m/z480(MH+)
これは4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b][1,4]チアゼピンから実施例(15a)の方法によって調製した。
これは、アミン(2f)および塩化スルホニル(a)から実施例(15b)の方法によって調製した。
MS(+veイオンエレクトロスプレー)m/z544(MH+)
MS(+veイオンエレクトロスプレー)m/z481(MH+)
2−ヨード−6−メチル−ピリジン−3−オール(6.49g、27.6mmol)を1M水酸化ナトリウム水溶液(30ml)中で攪拌した。これに1−ブロモエタン−2−オール(3.91ml、55.20mmol)を室温で滴下した。その結果得られた溶液を100℃に加熱し、2時間攪拌した。反応混合物を冷却し、そしてクロロホルム(2x100ml)中に抽出した。有機相を混合し、1M水酸化ナトリウム水溶液(25ml)で抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。これにより所望の生成物が得られ、これをさらに精製せずに用いた(5.26g)。
ピリジン(19a)(6.52g、23.37mmol)をN,N’−ジメチルホルムアミド(30ml)に溶解した。溶液を0℃に冷却し、水素化ナトリウムを添加した(1.12g、28.04mmol)。次いで銅粉(0.62g、9.82mmol)および硫酸銅(1.87g、11.69mmol)を添加した。その結果得られたスラリーをアルゴン下でで100℃で12時間攪拌した後、それを水(2ml)でクエンチした。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を、メタノール−ジクロロメタン溶媒グラジエントを用いたシリカゲルでの精製にかけた。これにより所望の化合物を褐色半固体として得た(480mg、14%)。
ピリジン(19b)(192mg、1.27mmol)を炭素テトラ塩化物(10ml)に溶解した。その結果得られた溶液にN−ブロモスクシンイミド(249mg、1.399mmol)を添加した。次いで溶液を還流しながら加熱し、200W卓上ランプで照射した。照射を1時間続けた後、反応混合物を冷却し、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル−ヘキサン溶媒グラジエントを用いたシリカゲルで精製した。これにより所望の化合物を白色固体として得た(13mg;4%)。
アミン(1d)(13mg、0.04mmol)をN,N’−ジメチルホルムアミド(3ml)に溶解した。この溶液に、炭酸カリウム(15mg、0.11mmol)およびピリジン(19c)(10mg、0.04mmol)を添加した。その結果得られた懸濁液を室温で48時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をメタノール−ジクロロメタングラジエンを用いたシリカゲルで精製した。これにより所望の化合物を無色油として得た(7mg;36%)。
MS(APCI+)m/z451(MH+)
(a)6−メトキシカルボニルメチルスルファニル−5−ニトロ−ニコチン酸メチルエステル
トリエチルアミン(0.76ml)を含有するジクロロメタン(10ml)中の6−クロロ−5−ニトロ−ニコチン酸メチルエステル(1.0g)(A.H. Berrie et al. J. Chem. Soc. 2590 -2594 (1951)に記載のように調製したもの)の溶液をメルカプト−酢酸メチルエステル(0.441ml)で処理し、溶液を室温で1時間攪拌し、蒸発させて乾燥させた。炭酸水素ナトリウム溶液を添加し、混合物をジクロロメタンで抽出し、乾燥させ(無水硫酸ナトリウム)蒸発させて、固体を得た(1.0g)。
MS(+veイオンエレクトロスプレー)m/z287(MH+)
酢酸(50ml)中のエステル(20a)(1.0g)を鉄粉(10g)で処理し、混合物を攪拌し、60℃に1時間加熱し、冷却してろ過した。ろ過物を蒸発させ、炭酸水素ナトリウム溶液で処理し、温クロロホルムで抽出した。それを乾燥させ(無水硫酸ナトリウム)、蒸発させて白色固体を得た(0.85g)。
MS(+veイオンエレクトロスプレー)m/z225(MH+)
エステル(20b)(2.8g)を実施例(6a)の方法によって、テトラヒドロフラン中の水性水酸化ナトリウムで加水分解して固体を得た(2.5g)。
MS(−veイオンエレクトロスプレー)m/z209(M−H−)
カルボン酸(20c)(2.48g)を実施例(6b)の方法により、イソブチルクロロホルメートおよび水素化ホウ素ナトリウムと反応させ、クロロホルム−メタノール(9:1)からの再結晶後に固体を得た(1.3g)。
MS(+veイオンエレクトロスプレー)m/z197(MH+)
アルコール(20d)(1.22g)を実施例(6c)の方法により、二酸化マンガンで酸化して固体を得た(0.7g)。
MS(−veイオンエレクトロスプレー)m/z193(M−H−)
(d)7−ヒドロキシメチル−1H−ピリド[2,3−b][1,4]チアジン−2−オン
THF(300mL)中のエステル(20b)(14g、0.0625mole)を0℃に冷却し、Super−水素化物(水素化ホウ素リチウムトリエチル)(THF中1.0M溶液、218mL、0.218mole)を滴下して処理した。その結果得られた混合物を0℃で1時間攪拌し、飽和NH4Cl水溶液(100mL)でクエンチした。溶媒を減圧下で除去して物質を得(8g、65%)、これはさらに精製しなかった。
MS(ES)m/z197(M+H)+
アルコール(20d−方法B)(8g、40mmole)を1:1THF/CH2Cl2(100mL)に溶解し、MnO2(36g、0.4mole)とともに60℃で24時間攪拌した。混合物をセライト(登録商標)でろ過し、ろ過物を減圧下で濃縮して固体を得た(3.5g、44%)。
MS(ES)m/z195(M+H)+
実施例(6d)の方法により、アルデヒド(20e)(0.098g)をアミン(1d)と反応させて遊離塩基を泡状物として得た(0.15g)。
MS(+veイオンエレクトロスプレー)m/z480(MH+)
3−アミノ−4−メルカプト−安息香酸エチルエステル亜鉛塩(2:1)(6.4g)(3,3’−ジニトロ−4,4’−ジスルファネジイル−ジ−安息香酸ジエチルエステル(M. Fuson J. Org. Chem. 13、690 (1948))から、ジオキサン中で、HClを含有する酢酸中の亜鉛との反応により室温で調製したもの)を実施例(8b)の方法により塩化クロロアセチルと反応させ、シリカゲルでのクロマトグラフィー(クロロホルム)後に、固体を得た(2.0g)。
MS(+veイオンエレクトロスプレー)m/z252(MH+)
エステル(21a)(2.3g)を実施例(6a)の方法によってテトラヒドロフラン中の水性水酸化ナトリウムにより加水分解して固体を得た(1.95g)。
MS(−veイオンエレクトロスプレー)m/z222(M−H−)
カルボン酸(21b)(1.95g)を実施例(6b)の方法により、イソブチルクロロホルメートおよび水素化ホウ素ナトリウムと反応させて固体を得た(1.19g)。
MS(−veイオンエレクトロスプレー)m/z208(M−H−)
アルコール(21c)(1.15g)を実施例(6c)の方法により、二酸化マンガンで酸化して固体を得た(0.95g)。
MS(−veイオンエレクトロスプレー)m/z206(M−H−)
アルデヒド(21d)(0.13g)を実施例(6d)の方法により、アミン(1d;90%ee)と反応させて、遊離塩基を泡状物として得た(0.10g)。
MS(+veイオンエレクトロスプレー)m/z493(MH+)
乾燥エタノール(200ml)中の2,4−ジフルオロ−安息香酸(19.3g)の溶液をガス状塩酸で0.25時間処理し、次いで還流しながら4時間加熱した。蒸発させた後、白色固体を得た(22.7g、100%)。
MS(APCI+)m/z187(MH+)
濃硝酸/硫酸(4ml/4ml)混合物中の(22a)(5.33g)の溶液を0℃で2時間撹拌し、次いでジクロロメタンと水に分配した。ジクロロメタン抽出物を水、塩水で洗浄し、乾燥させて蒸発させ、白色固体を得た(5.0g)。
MS(APCI+)m/z232(MH+)
ジクロロメタン(50ml)中の(22b)(2.82g、12.2mmol)の溶液をトリエチルアミン(2ml)で処理し、次いで0℃でメチルチオグリコレート(1ml)で処理した。0℃で3時間後、混合物を蒸発させ、クロマトグラフィーにかけた。溶出は酢酸エチル/ヘキサングラジエントで行い、黄色固体を得た(2.05g)。
MS(APCI+)m/z318(MH+)
酢酸(50ml)中の(22c)(1.35g、4.3mol)の溶液を鉄(2.4g、42.6mmol)で処理し、60℃で3.5時間加熱した。混合物をKieselguhrでろ過し、酢酸エチルと水に分配した。有機抽出物を水で数回洗浄し、乾燥させ、そして蒸発させて白色固体を得た(1.02g)。
MS(APCI+)m/z256(MH+)
テトラヒドロフラン/水(10ml/10ml)中の(22d)(1g、4.2mmol)の溶液を水酸化ナトリウム(0.34g、8.4mmol)で処理し、そして室温で7.5時間攪拌した。混合物を1M塩酸水溶液で酸性にし、蒸発させて乾燥させて白色固体を得た。
MS m/z226(M−H)
テトラヒドロフラン(30ml)中の酸(22e)(〜4.2mmol)の懸濁液をトリエチルアミン(0.7ml、5.03mmol)で処理し、次いで0℃でイソブチルクロロホルメート(0.6ml、4.6mmol)で処理した。0.5時間後、混合物をろ過して激しく攪拌した氷/水(〜10ml)中の水素化ホウ素ナトリウム(0.48g、12.6mmol)の溶液に入れた。0.25時間後、混合物を1M塩酸水溶液で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。乾燥および蒸発させて油を得た(0.89g)。
MS(APCI+)m/z214(MH+)
ジクロロメタン/テトラヒドロフラン(200ml/20ml)中の(22f)(0.89g)の溶液を二酸化マンガン(1.3g、14.7mmol)で処理し、次いで40℃で16時間加熱した。混合物をKieselguhrでろ過し、蒸発させて褐色固体(0.8g)を得、これをシリカでのクロマトグラフィーにかけて精製した。溶出は酢酸エチル/ヘキサングラジエントで行って白色固体を得た(0.55g)。
MS(APCI+)m/z212(MH+)
CH2Cl2(25mL)および乾燥エタノール(10mL)中の(R)−2−(4−アミノピペリジン−1−イル)−1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)エタノール(2f)(0.30g、0.99mmole)の攪拌溶液に、室温でアルデヒド(22g)(0.20g、0.95mmole)および粒状Na2SO4(およそ200mg)を添加した。36時間後、反応物を燒結ガラス漏斗でろ過し、ろ過物を濃縮した。残りの残渣を乾燥エタノールに溶解し、NaBH4(0.04g、1.0mmole)と反応させた。室温で12時間後、反応物を減圧下で濃縮し、残渣をH2O(2mL)とNaHCO3飽和水溶液(10mL)の混合物に溶解させた。水溶液をEtOAc(2x50mL)で抽出し、混合有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(9:1CHCl3/MeOH、5%NH4OH含有)により、表題の化合物を淡黄色固体として得た(0.34g、70%)。
MS(ES)m/z498(M+H)+
ジクロロメタン(0.5ml)中の6−フルオロ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン(6−アミノ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシンからV. Daukas、P. Gaidelis、R. Martinkus、S. Urboniene、Chemija、1999、10 (1)、59の手順にしたがって調製したもの)、(154mg、1mmol)の溶液を0℃でアルゴン下でジクロロメチルメチルエーテル(0.25ml)で処理した。ジクロロメタン(0.5ml)中のテトラ塩化チタン(0.45ml)を0.25時間以上かけて添加した。冷却槽を除去し、混合物を周囲温度で1時間攪拌した後、水でクエンチし、エーテルで抽出した。エーテル抽出物を炭酸水素ナトリウム水溶液および塩水で洗浄した。乾燥および蒸発させて褐色油を得、これをシリカでのクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、透明油を得た(0.12g)。
MS(APCI+)m/z183(MH+)
CH2Cl2(25mL)および乾燥エタノール(10mL)中の(R)−2−(4−アミノピペリジン−1−イル)−1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)エタノール(2f)(0.30g、1.0mmole)の攪拌溶液に、室温でアルデヒド(23a)(0.18g、1.0mmole)および粒状Na2SO4(およそ200mg)を添加した。36時間後、反応物を燒結ガラス漏斗でろ過し、ろ過物を濃縮した。残った残渣を乾燥エタノールに溶解し、NaBH4(0.04g、1.0mmole)と反応させた。室温で12時間後、反応物を減圧下で濃縮し、残渣をH2O(2mL)および飽和NaHCO3水溶液(10mL)の混合物に溶解した。水溶液をEtOAc(2x50mL)で抽出し、混合有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(9:1CHCl3/MeOH、5%NH4OH含有)により、表題の化合物を白色固体として得た(0.34g、73%)。
MS(ES)m/z469(M+H)+
5−ベンジルオキシ−2−ヒドロキシメチル−4−ピロン(Kojic酸から、D. Erol、J. Med. Chem.、1994、29、893の方法により調製したもの)(9.7g、40mmol)、濃(880)アンモニア水溶液(100ml)、およびエタノール(20ml)の混合物を還流しながら一晩加熱した。混合物を室温まで冷却してろ過した。その結果得られた固体をエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させた(5.9g)。
MS(APCI+)m/z232(MH+)
水酸化ナトリウム(17mmol)を含有する水(220ml)中の(24a)(2g、8.7mmol)の溶液に、木炭(1g)上の10%パラジウムで4時間水素付加した。混合物をろ過し、蒸発させて白色固体を得た。この固体をN,N−ジメチルホルムアミド(8ml)に溶解し、炭酸カリウム(2.9g)および1,2−ジブロモエタン(0.6ml、7mmol)で処理した。混合物を85℃に一晩加熱した。冷却した混合物をシリカ上で蒸発させ、クロマトグラフィーにかけ、溶出は酢酸エチル中の10−30%メタノールで行って、白色固体を得た(250mg、21%)。
MS(APCI+)m/z168(MH+)
ジクロロメタン(5ml)中の(24b)(250mg、1.5mmol)の溶液を二酸化マンガン(650mg、7.5mmol)で処理した。3日後、混合物をろ過し、蒸発させ、白色固体を得た(150mg、61%)。
MS(APCI+)m/z166(MH+)
CH2Cl2(25mL)および乾燥エタノール(10mL)中の(R)−2−(4−アミノピペリジン−1−イル)−1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)エタノール(2f)(0.33g、1.1mmole)の攪拌溶液に、室温でアルデヒド(24c)(0.18g、1.1mmole)および粒状Na2SO4(およそ200mg)を添加した。36時間後、反応物を燒結ガラス漏斗でろ過し、ろ過物を濃縮した。残った残渣を乾燥エタノールに溶解させ、NaBH4(0.04g、1.0mmole)と反応させた。室温で12時間後、反応物を減圧下で濃縮し、残渣をH2O(2mL)およびNaHCO3飽和水溶液(10mL)の混合物に溶解した。水溶液をEtOAc(2x50mL)で抽出し、混合有機相を塩水で洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥させた。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(9:1CHCl3/MeOH、5%NH4OH含有)により表題の化合物を白色固体として得た(0.25g、55%)。
MS(ES)m/z452(M+H)+
MS(ES)m/z449(M+H)+
MS(ES)m/z448(M+H)+
6−[({(3R,4R)−3−ヒドロキシ−1−[(R)−2−ヒドロキシ−2−(6−メトキシキノリン−4−イル)−エチル]ピペリジン−4−イルアミノ}メチル)−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン
1,2,3,6−テトラヒドロピリジン(15.0g、180mmole)を、Na2CO3の10%水溶液(50mL)に添加し、溶液を0℃に冷却した。ジ−tert−ブチルジ炭酸塩(39.8g、182mmole)を15分以上かけて激しく攪拌しながら少しずつ添加した。溶液を0℃で1時間攪拌し、室温まで昇温させ、さらに18時間攪拌した。反応溶液をEt2Oおよび飽和NaCl溶液に分配した。エーテル層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して油(31.80g、96%)を得、これはさらに精製する必要は無かった。
MS(ES)m/z184(M+H)+
CH2Cl2(150mL)中の(27a)(15.0g、81.9mmole)の溶液を、CH2Cl2(300mL)中のメタクロロ過安息香酸(18.36g、106.4mmole)の溶液で処理し、これは0℃で30分以上かけて添加した。溶液を室温まで昇温させ、18時間攪拌した。反応溶液を5%K2CO3水溶液および飽和NaCl溶液で洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥させ減圧下で濃縮しオフホワイトの固体を得た。これをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにかけ(20%EtOAc/ヘキサン)白色固体を得た(12.80g、78%)。
MS(ES)m/z200(M+H)+
エステル(27b)(13.24g、66.5mmole)をベンジルアミン(14.53mL、133mmole)と混合し、115℃に加熱しながら攪拌した。反応物を115℃で8時間撹拌した後、周囲温度まで冷却した。EtOAcを添加し、有機層を順次にH2Oおよび飽和NaCl溶液で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して黄色固体を得た(19.31g、95%)。
LCMS:m/z307(M+H)+
この位置異性体の混合物をクロマトグラフィーにかけた(分取HPLC)(Lichrosphereシリカゲル60A;12u,100mmIDx250mmL;70:30:0.5ヘキサン:THF:ジエチルアミン;500mL/分;uv検出254nm;インジェクション当たり4.5g混合物)。生成物である、tert−ブチル(±)−トランス−3−ベンジルアミノ−4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−カルボン酸塩およびtert−ブチル(±)−トランス−4−ベンジルアミノ−3−ヒドロキシ−ピペリジン−1−カルボン酸塩、(NMRにより確認)が、3:1の割合でそれぞれ保持時間8.4分および6.5分で得られた。
EtOH(40mL)中のエステル(27c)(0.5g、1.63mmole)の溶液を炭素上の10%パラジウム(触媒)で処理してParrボトル中で40psiで6時間水素付加した。溶液をセライト(登録商標)栓でろ過し、フィルターパッドをEtOHで洗浄した。ろ過物を濃縮して黄色油を得た(0.35g、99%)。さらなる精製は不要であった。
MS(ES)m/z217(M+H)+
CH2Cl2(10mL)中のアミン(27d)(0.35g、1.62mmole)の溶液を3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−カルボキシアルデヒド(6c)(0.34g、1.78mmole)で処理した。溶液を5分間超音波処理し、周囲温度で5時間攪拌した。Na(OAc)3BH(0.52g、2.43mmole)を添加し、溶液を周囲温度で2時間攪拌した。反応物をEtOAcで希釈し、NaHCO3飽和水溶液、H2O、およびNaCl飽和水溶液で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮してオフホワイトの固体を得た。これをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにかけ(90:10:1CHCl3/MeOH/NH4OH)白色固体を得た(0.31g、48%)。
MS(ES)m/z394(M+H)+
CH2Cl2(3mL)中の(27e)(0.30g、0.76mmole)の溶液を4.0N HCl/ジオキサン(5mL)で処理した。溶液を30分間攪拌し、次いで濃縮した。MeOHを添加し、溶液を再び濃縮して過剰のHClを除いた。残った固体をMeOH(5mL)に溶解し、MP−炭酸塩樹脂(1.00g、2.87mmole)で処理した。溶液を次いでろ過し、濃縮して白色固体を得た(0.24g、100%)。さらなる精製は不要であった。
MS(ES)m/z294(M+H)+
DMF(4mL)中のアミン(27f)(0.23g、0.784mmole)の溶液をオキシラン(1b)(0.158g、0.784mmole)およびLiClO4(0.083g、0.784mmole)で処理し、100℃で16時間攪拌した。室温まで冷却した後、EtOAcを添加し、溶液を水(3X)およびNaCl飽和水溶液で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して油を得た。これをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにかけ(90:10:1CHCl3/MeOH/NH4OH)表題の化合物を1:1ジアステレオマー混合物として黄褐色固体として得た(0.217g、56%)。
MS(ES)m/z495(M+H)+
MS(ES)m/z481(M+H)+
DMF(10mL)中の4−クロロ−3−ニトロベンズアルデヒド(2.60g、0.014mole)およびメチル−3−メルカプトプロピオン酸塩(1.92g、0.016mole)の溶液に、無水K2CO3(2.07g、0.016mole)を添加した。周囲温度で16時間の攪拌後、反応を氷水でクエンチした。沈殿した生成物を吸引ろ過により回収し、水でよく洗浄し、そして減圧下で乾燥させて明黄色固体を得た(3.65g、97%)。
MS(ES)m/z270.1(M+H)+
氷AcOH(100mL)中のエステル(29a)(3.65g、0.014mole)の溶液に鉄粉(7.9g、0.141g原子)を添加した。60℃で12時間の加熱後、温混合物をろ過し、ろ過物を減圧下で濃縮した。残渣をEtOAcおよびNaCl水溶液に分配し、そして有機層を乾燥させた(MgSO4)。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー(グラジエント溶出:4:1、2:1、1:1EtOAc/ヘキサン)による精製により、明黄色固体を得た(0.553g、20%)。
MS(ES)m/z208.0(M+H)+
アルデヒド(29b)(0.104g、0.50mmole)および(R)−2−(4−アミノピペリジン−1−イル)−1−(6−メトキシキノリン−4−イル)エタノール(1d)(0.162g、0.54mmole)の溶液を1:1MeOH/ジクロロエタン(1.5mL)中で周囲温度で24時間攪拌した。中間体イミンをNaBH4(0.093g、2.46mmole)で処理し、反応物をさらに16時間攪拌した。溶媒を減圧下で除き、残渣をCH2Cl2およびNaCl水溶液に分配し、そして有機層を乾燥させた(MgSO4)。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー(グラジエント溶出:1:9から1:4MeOH/CH2Cl2、含1%氷AcOH)による精製により、表題の化合物を非晶質黄色固体として得た(37.4mg、15%)。
MS(ES)m/z493.2(M+H)+
3−ヒドロキシ−2−ニトロピリジン(20g、0.143mole)をメタノール(400mL)に溶解し、メタノール中の25%ナトリウムメトキシドの溶液(33mL、0.13mole)を室温で添加した。混合物を30分間攪拌し、次いで0℃に冷却し、臭素(7.2mL、0.14mole)をゆっくりと添加した。そして反応物を0℃で30分間攪拌し、氷AcOH(2.5mL)でクエンチした。溶媒を減圧下で除去し、物質(30g、96%)を得、さらに精製せずに用いた。
MS(ES)m/z219.0(M+H)+
ヒドロキシピリジン(30a)(30g、0.14mole)をアセトン(200mL)に懸濁し、炭酸カリウム(39g、0.28mole)を添加し、その後ブロモ酢酸エチル(15.7mL、0.14mmole)を添加した。反応物を還流しながら10時間加熱し、そして室温まで冷却し、Et2Oで希釈した。沈殿を吸引ろ過により除去し、ろ過物を減圧下で濃縮して物質(38g、89%)を得、さらに精製せずに用いた。
MS(ES)m/z305.0(M+H)+
ニトロピリジン(30b)(38g、0.125mole)を氷AcOH(150mL)に溶解し、そして鉄粉(20g、0.36mole)を添加した。混合物を機械的に攪拌し、90℃で5時間加熱し、次いで室温まで冷却し、EtOAc(300mL)で希釈した。混合物をシリカゲルのパッドでろ過し、ろ過物を減圧下で濃縮し、残渣をMeOHから再結晶させた(15g、52%)。
MS(ES)m/z229.0(M+H)+
ブロモピリジン(30c)(6.0g、26.3mmole)およびトランス−2−フェニルビニルボロン酸(3.9g、26.3mmole)を1,4−ジオキサン(150mL)に溶解し、溶液をアルゴンで脱気した。(Ph3P)4Pd(230mg、0.2mmole)を添加し、次いでH2O(20mL)中の炭酸カリウム(6.9g、50mmole)溶液を添加した。反応物を還流しながらアルゴン下で一晩加熱し、そして室温まで冷却し、EtOAc(200mL)で希釈した。溶液を順次にH2Oおよび塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。固体残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(5−10%EtOAc/CHCl3)で精製して固体を得た(2.5g、38%)。
MS(ES)m/z253.0(M+H)+
ピリジン(30d)(1.2g、4.8mmole)をCH2Cl2(200mL)に溶解し、溶液を−78℃に冷却した。淡青色が現れるまで攪拌しながらオゾンを溶液に通し、過剰のオゾンを溶液に15分間酸素を通して除いた。ジメチルスルフィド(1.76mL、24mmole)を溶液に添加し、反応物を−78℃で3時間、そして室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除き、残渣をEt2O(50mL)で粉砕した。回収した固体をEt2Oの添加により洗浄し、乾燥させて固体を得た(700mg、82%)。
MS(ES)m/z179.0(M+H)+
(R)−2−(4−アミノ−ピペリジン−1−イル)−1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−エタノール(2f)(254mg、0.84mmole)、アルデヒド(30e)、(150mg、0.84mmole)、および触媒量の4Å分子ふるいをDMF(2mL)中で混合し、混合物を一晩攪拌した。MeOH(3mL)および水素化ホウ素ナトリウム(48mg、1.26mmole)を添加し、反応混合物を室温で2時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をMeOH/EtOAcの1:2混合物(5mL)に溶解した。Et2O中のHCl溶液(1.0M、1.7mL、1.7mmole)を添加し、沈殿した固体を回収し、EtOAcで洗浄し、そして乾燥させて表題の化合物を得た(75mg、17%)。
MS(ES)m/z465.0(M+H)+
DMF(48ml)中のエチル2−メルカプト酢酸塩の溶液(1.473ml)を氷冷し、水素化ナトリウム(540mg、油中60%分散)で処理した。1時間後、メチル6−アミノ−5−ブロモピリジン−2−カルボン酸塩(3g)(T. R. Kelly および F. Lang、J. Org. Chem. 61、1996、4623-4633)を添加し、混合物を室温で16時間攪拌した。溶液をEtOAc(1リットル)で希釈し、水(3x300ml)で洗浄し、乾燥させて約10mlになるまで蒸発させた。白色固体をろ過し、少量のEtOAcで洗浄して固体を得た(0.95g)。
MS(APCI−)m/z223([M−H]−、100%)
ジオキサン(120ml)/水(30ml)中のエステル(31a)(788mg)の溶液を、0.5M NaOH溶液(8ml)を2時間以上かけて滴下して処理し、一晩攪拌した。およそ3mlになるまで蒸発させた後、水(5ml)を添加し、2N HClでpH4にした。沈殿した固体をろ過し、少量の水で洗浄し、減圧下で乾燥させて固体を得た(636mg)。
MS(APCI−)m/z209([M−H]−,5%)、165([M−COOH]−、100%)
THF(24ml)およびトリエチルアミン(0.396ml)中のカルボン酸(31b)(500mg)の溶液を−10℃まで冷却し、イソブチルクロロホルメート(0.339ml)を添加した。20分後、この温度で懸濁液をkieselguhrでろ過し、水(8ml)中の水素化ホウ素ナトリウム(272mg)の氷冷溶液に注ぎ、混合物を30分間攪拌し、pHを希HClで7に下げた。溶媒を蒸発させて残渣を水で粉砕した。固体をろ過し、減圧下で乾燥させて白色固体を得た(346mg)。
MS(APCI−)m/z195([M−H]−,50%)165(100%)
ジクロロメタン(30ml)/THF(30ml)中のアルコール(31c)(330mg)の溶液を二酸化マンガン(730mg)で処理し、室温で攪拌した。さらに1時間後(730mg)および16時間後(300mg)に二酸化マンガンを添加した。計20時間後、混合物をkieselguhrでろ過し、ろ過物を蒸発させた。固体をEtOAc/ヘキサン1:1で粉砕し、ろ過して固体を得た(180mg)。
MS(APCI−)m/z195([M−H]−,95%)、165(100%)
CH2Cl2(3mL)および乾燥メタノール(3mL)中の(R)−2−(4−アミノピペリジン−1−イル)−1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)エタノール(2f)(0.234g、0.77mmole)の攪拌溶液に、室温でアルデヒド(31d)(0.100g、0.52mmole)、および粒状Na2SO4(およそ200mg)を添加した。12時間後、NaBH4(0.08g、2.0mmole)を添加し、混合物を4時間攪拌し、次いで炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(10mL)に注ぎ、クロロホルム(3x10mL)で抽出した。混合有機相をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をメタノール(3mL)に溶解し、酢酸エチル(3mL)で希釈した。撹拌しながら、エーテル(0.5mL)中の1.0M HCl溶液を滴下した。生成物を吸引ろ過により回収し、酢酸エチル、次いでEt2Oで洗浄し、減圧下で乾燥させて表題の化合物のモノ塩酸塩をオフホワイトの固体として得た(0.150g、57%)。
MS(ES)m/z481(M+H)+
6−((E)−スチリル)−4H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−3−オン(30d)(350mg、1.54mmole)を、無水THF(10mL)に溶解し、溶液を0℃に冷却した。THF中のLiAlH4の溶液(1.0M、1.54mL、1.54mmole)を0℃で滴下した。反応物を室温まで昇温させ、2時間攪拌した。H2O(0.06mL)を滴下し、混合物を5分間攪拌し、15%水酸化ナトリウム(0.06mL)を添加し、次いでH2O(0.18mL)を添加した。混合物を一晩攪拌し、そしてEt2Oで希釈し、セライト(登録商標)でろ過した。ろ過物を濃縮し、残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(5%EtOAc/CHCl3)で精製して生成物を得た(200mg、55%)。
MS(ES)m/z239.0(M+H)+
OsO4(水中4%溶液、0.25mL)、H2O(1mL)、および過ヨウ素酸ナトリウム(539mg、2.5mmole)を、1,4−ジオキサン(5mL)中のピリドオキサジン(32a)(200mg、0.84mmole)の溶液に添加した。反応物を室温で5時間攪拌し、H2O(5mL)で希釈した。混合物をクロロホルムで抽出し、混合有機層を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(5%EtOAc/CHCl3)で精製して生成物を得た(65mg、47%)。
MS(ES)m/z165.0(M+H)+
(R)−2−(4−アミノピペリジン−1−イル)−1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)エタノール(2f)(111mg、0.37mmole)、アルデヒド(32b)(55mg、0.33mmole)、および無水Na2SO4粉末(触媒量)をCH2Cl2(2mL)中で混合し、混合物を一晩攪拌した。MeOH(3mL)およびNaBH4(13mg、0.33mmole)を添加し、反応物を室温で2時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をH2OおよびCHCl3に分配した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥させた(Na2SO4)。溶媒を減圧下で除去し、残渣を1:2MeOH/EtOAc混合物(3mL)に溶解した。Et2O中のHCl溶液(1.0M、0.33mL、0.33mmole)を添加し、沈殿した固体を回収し、EtOAcで洗浄し、乾燥させて表題の化合物を得た(40mg、25%)。
MS(ES)m/z451.0(M+H)+
クロロホルム(570ml)中のメチル6−アミノ−3−ブロモピリジン−2−カルボン酸塩(20.62g)(T. R. Kelly および F. Lang、J. Org. Chem. 61、1996、4623-4633)の溶液を2時間以上かけてクロロホルム(115ml)中の臭素(4.62ml)を滴下して処理し、16時間攪拌した。溶液を過剰の炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。EtOAc/ヘキサンからの結晶化により固体を得た(13.5g)。
MS(APCI+)m/z309、311、313(MH+、70%)、295、297、299(100%)
これは(33a)(12.75g)から、メチル3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−カルボン酸塩(実施例31a)と同様に調製した。収量5.85g。
MS(APCI+)m/z303、305(MH+、30%)、271、273(100%)
これは(33b)から3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−カルボン酸(実施例31b)と同様に調製した(73%)。
MS(APCI−)m/z287、289([M−H]−、3%)、243、245([M−COOH]−、100%)
これは(33c)から6−ヒドロキシメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン(実施例31c)と同様に調製した(80%)。
MS(APCI+)m/z275、277(MH+、20%)、257、259(100%)
アルコール(33d)(518mg)、二酸化マンガン(870mg)、THF(45ml)および1,2−ジクロロエタン(45ml)の混合物をアルゴン下で60℃に加熱した。さらに4時間後(870mg)および20時間後(600mg)に二酸化マンガンを添加した。計30時間後、kieselguhrでのろ過および溶媒の蒸発により生成物を得た(320mg)。
MS(APCI−)m/z271、273([M−H]−、40%)、152(100%)
CH2Cl2(2mL)およびEtOH(0.2mL)中の(R)−2−(4−アミノピペリジン−1−イル)−1−(6−メトキシキノリン−4−イル)エタノール(1d)(55mg、0.18mmole)の溶液を無水Na2SO4(100mg)およびアルデヒド(33e)(50mg、0.18mmole)で処理した。その結果得られた溶液を室温で14時間攪拌し、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(57mg、0.27mmole)を添加した。その結果得られたスラリーを室温でさらに10時間攪拌し、そして水(2mL)の添加によりクエンチし、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をEtOAc(2x20mL)および塩水(5mL)に分配した。有機相を混合し、乾燥させ(MgSO4)、減圧下で濃縮した。その結果得られた油をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(グラジエント:0−10%MeOH/CH2Cl2)により精製して表題の化合物を無色油として得た(35mg、35%)。
MS(ES)m/z559、561(M+H)+
5−フルオロ−2−ピコリンの調製はJ. Blanz、F. A. French、J. R. DoAmaral および D. A. French、J. Med. Chem. 1970、13、1124-1130に基いて行った。エタノール(105ml)および50%フルオロホウ酸(44.5ml)中の5−アミノ−2−ピコリン(12.5g)を−5℃で攪拌し、45分間以上かけてn−ブチル亜硝酸塩(31.25ml)を滴下して処理した。溶液をこの温度に3時間維持し、エーテル(100ml、−20℃に予め冷却しておいたもの)で処理し、固体をろ過し、すばやくフラスコに移し、ヘキサン(−20℃に予め冷却しておいたもの)でカバーした。およそ20℃に昇温させ、3日間放置した後、ヘキサンをデカントし、2M NaOH溶液を塩基性(pH10)になるまで添加した。混合物をろ過し、ろ過物をジクロロメタン(10x200ml)で抽出した。有機溶液を乾燥させ、蒸発させて200mlとし、m−クロロ過安息香酸(26.5g)で処理した。16時間攪拌した後、溶液を過剰の炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、水溶液をジクロロメタン(10x200ml)で再抽出した。有機画分を乾燥させ、蒸発させて残渣をクロマトグラフィーにかけ(15%EtOH/EtOAc)生成物を得た(5.5g)。
MS(APCI+)m/z128(MH+、100%)
ピコリンN−オキシド(34a)(2.12g)を、発煙硝酸(7.1ml)および濃硫酸(7.1ml)の氷冷混合物で処理し、35−40℃に1時間、65−70℃に5.5時間加熱し、冷却して氷(45g)を添加した。10M NaOHを添加してpH10にし、混合物をEtOAc(3x30ml)で抽出した。有機画分を乾燥および蒸発させて黄色固体を得た(2.16g)。
MS(APCI+)m/z173(MH+、30%)、127(100%)
ジオキサン(15.6ml)中の2−メルカプト酢酸エチル(1.51g)をアルゴン下で水素化ナトリウム(550mg、油中60%分散)で処理し、4時間攪拌した。ピコリンN−オキシド(34b)(2.16g)を添加し、3日間攪拌を続けた。水(50ml)を添加し、混合物をクロロホルム(3x50ml)で抽出した。有機画分を乾燥させ、そして蒸発させて黄色固体を得た(3.31g)。
MS(APCI+)m/z273(MH+、80%)、125(100%)
無水酢酸(43ml)中のピコリンN−オキシド(34c)(3.31g)の溶液を80℃に6時間加熱し、蒸発させ、キシレン(100ml)を添加して蒸発させた。残渣のクロマトグラフィー(溶出EtOAc/ヘキサン1:1)により生成物を得た(1.03g)。
氷酢酸(27.5ml)中のニトロピリジン(34d)(1.03g)の溶液を鉄粉(1.75g)で処理し、60℃で3時間攪拌し、kieselguhrでろ過し、蒸発させて乾燥させた。炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(300ml)を添加し、EtOAc(3x200ml)で抽出し、有機画分を乾燥させて蒸発させた。残渣を酢酸(30ml)に再溶解し、100℃に24時間加熱し、蒸発させ、クロマトグラフィーにかけ(溶出EtOAc/ヘキサン1:1)、生成物を得た(340mg)。
MS(APCI−)m/z237([M−H]−、90%)、195(100%)
ジオキサン(9ml)中のエステル(34e)(340mg)の溶液を0.5M NaOH(3.7ml)を2時間以上かけて滴下して処理し、18時間攪拌して、蒸発させた。水(10ml)を添加し、白色固体をろ過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させて固体を得た(231mg)。
MS(APCI−)m/z195([M−H]−、100%)
アルコール(34f)(226mg)、二酸化マンガン(600mg)、THF(22.5ml)および1,2−ジクロロエタン(22.5ml)の混合物をアルゴン下で65℃に18時間加熱した。kieselguhrでのろ過および溶媒の蒸発によりオフホワイトの固体を得た(173mg)。
MS(APCI−)m/z193([M−H]−、100%)
CH2Cl2(3mL)およびEtOH(0.2mL)中の(R)−2−(4−アミノピペリジン−1−イル)−1−(6−メトキシキノリン−4−イル)エタノール(1d)(78mg、0.26mmole)の溶液を無水Na2SO4(100mg)およびアルデヒド(34g)(50mg、0.26mmole)で処理した。その結果得られた溶液を室温で14時間攪拌し、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(82mg、0.39mmole)を添加した。その結果得られたスラリーを室温でさらに10時間攪拌し、次いで水(2mL)の添加によりクエンチし、そして揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をEtOAc(2x20mL)および塩水(5mL)に分配した。有機相を混合し、乾燥させ(MgSO4)、そして減圧下で濃縮した。その結果得られた油をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(グラジエント:0−10%MeOH/CH2Cl2)で精製し、表題の化合物を無色油として得た(35mg、28%)。
MS(ES)m/z481(M+H)+
乾燥テトラヒドロフラン(170ml)中のメチル3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−カルボン酸塩(31a)(1.0g)の溶液をエーテル(14ml)中の水素化リチウムアルミニウムの1M溶液で処理し、混合物を還流しながら18時間加熱した。それを冷却してわずかに過剰の2N水酸化ナトリウム、そしてクロロホルムおよび無水硫酸ナトリウムを添加し、混合物を30分間攪拌してろ過した。溶液を蒸発させて乾燥させて半固体を得た(0.482g)。
MS(APCI+)m/z183(MH+)
乾燥ジクロロメタン(50ml)中のアルコール(35a)(0.482g)を二酸化マンガン(1.2g)とともに18時間攪拌し、混合物をろ過した。ろ過物を蒸発させ、そしてシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけ(溶出はメタノールジクロロメタン(1:50))黄色固体を得た(0.24g)。
(R)−2−(4−アミノピペリジン−1−イル)−1−(6−メトキシキノリン−4−イル)エタノール(1d)塩酸塩(172mg、0.51mmole)、アルデヒド(35b)(92mg、0.51mmole)、およびEt3N(0.071mL、0.51mmole)をCH2Cl2(2mL)中で混合し、混合物を一晩攪拌した。MeOH(3mL)およびNaBH4(30mg、0.79mmole)を添加し、反応物を室温で2時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をH2OおよびCHCl3に分配した。有機層を塩水で洗浄し、そして乾燥させた(Na2SO4)。溶媒を減圧下で除去し、残渣を1:2MeOH/EtOAc混合物(5mL)に溶解した。Et2O中のHCl溶液(1.0M、1.02mL、1.02mmole)を添加し、沈殿した固体を回収し、EtOAcで洗浄し、乾燥させて表題の化合物を得た(146mg、53%)。
MS(ES)m/z466.0(M+H)+
CH2Cl2(20mL)および乾燥MeOH(5mL)中のアルデヒド(22g)(0.22g、1.05mmole)の攪拌溶液に室温でN2下で4−アミノ−1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン(0.31mg、1.5mmole)を添加した。36時間後、反応混合物を濃縮した。残った残渣を乾燥イソプロパノール(20mL)に溶解し、NaBH4(0.08mg、2.1mmole)と反応させた。室温で12時間後、反応物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(5%MeOH/CH2Cl2)で精製して黄色固体を得た(0.4g、97%)。
MS(ES)m/z396(M+H)+
カルバメート(36a)を室温でN2下で6NHClで処理した。30時間後、1.0N NaOHを添加して反応物をpH=7とし、溶液を減圧下で濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(20%MeOH/CH2Cl2)によりオフホワイトの固体を得た(0.27mg、91%)。
MS(ES)m/z296(M+H)+
乾燥DMF中のアミン(36b)(0.27g、0.9mmole)の攪拌溶液に、室温でN2下でオキシラン(1b)(0.2g、1.0mmole)を添加した。溶液を過塩素酸リチウム(0.1g、0.9mmole)を室温で少しずつ添加して処理した。反応混合物を攪拌し、80℃に36時間加熱し、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(50:1CH2Cl2/MeOH、2%NH4OH含有)で精製した。逆相分取HPLC(グラジエント溶出:5から95%CH3CN/H2O、0.1%TFA含有)によりさらに精製し、表題の化合物を得た(0.05g、12%)。
MS(ES)m/z497(M+H)+
MS(ES)m/z464.0(M+H)+
乾燥テトラヒドロフラン(170ml)中のメチルエステル(20b)(1.0g)の溶液を、エーテル(14ml)中の水素化リチウムアルミニウムの1M溶液で処理し、混合物を還流しながら18時間加熱した。それを冷却し、わずかに過剰の2N水酸化ナトリウムを添加し、次いでクロロホルムおよび無水硫酸ナトリウムを添加し、混合物を30分間攪拌し、ろ過した。溶液を蒸発させて乾燥させ、油を得た(0.70g)。
MS(APCI+)m/z183(MH+)
乾燥テトラヒドロフラン−クロロホルム(1:1)(50ml)中のアルコール(38a)(0.70g)を二酸化マンガン(1.2g)とともに18時間攪拌し、混合物をろ過した。ろ過物を蒸発させ、シリカゲルでのクロマトグラフィーにかけた。溶出はクロロホルムで行い、黄色固体を得た(0.205g)。
MS(APCI+)m/z181(MH+)
CH2Cl2(3mL)および乾燥メタノール(2mL)中の(R)−2−(4−アミノピペリジン−1−イル)−1−(6−メトキシキノリン−4−イル)エタノール(1d)塩酸塩(0.146g、0.43mmole)の攪拌溶液に、室温でトリエチルアミン(60μL、0.52mmole)、アルデヒド(38b)(0.065g、0.36mmole)、および粒状Na2SO4(およそ200mg)を添加した。12時間後、反応物を燒結ガラス漏斗でろ過し、ろ過物を濃縮し、そしてアセトニトリルと3回共沸混合した。残った残渣を乾燥メタノールに溶解し、NaBH4(0.04g、1.0mmole)と反応させた。室温で12時間後、混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(10mL)に注ぎ、クロロホルム(3x10mL)で抽出した。混合有機相をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、そして濃縮した。残渣をメタノール(1mL)に溶解し、酢酸エチル(4mL)で希釈した。攪拌しながら、エーテル(0.8mL)中の1.0M HCl溶液を滴下した。生成物を吸引ろ過により回収し、酢酸エチル、次いでEt2Oで洗浄し、減圧下で乾燥させて表題の化合物を黄褐色固体として得た(0.145g、75%)。
MS(ES)m/z466(M+H)+
MS(ES)m/z467.0(M+H)+
この化合物は、Dallacker、F;Fechter、P;Mues、V Journal Z. Naturforsch、1979、34b、1729-1736の手順にしたがって、2−フルアルデヒドから調製した。
MS(APCI+)m/z190/192(MH+)
DMF(400ml)中のジオール(40a)(34g)および炭酸カリウム(51g)を1,2−ジブロモエタン(16mL)で処理し、混合物を85℃で一晩加熱し、蒸発させた。残渣を水酸化ナトリウムで処理し、酢酸エチルで抽出し、シリカゲルでのクロマトグラフィーにかけた。溶出はメタノール−ジクロロメタン(1:50)で行って淡黄色固体を得た(4.92g;13%)。
MS(APCI+)m/z216/218(MH+)
ブロミド(40b)(1.14g)をブタノール中で室温でスラリーにし、一酸化炭素ガス流で10分間脱気した。1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデス−7−エン(0.50mL、3.38mmol)、パラジウムジ塩化物(30mg、0.169mmol)および1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(139mg、0.338mmol)を添加した。混合物を一酸化炭素雰囲気下で12時間100℃に加熱した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル(2x100mL)および水(20mL)に分配した。有機相を混合し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を再び減圧下で除去し、そして残渣を酢酸エチルおよびヘキサン溶媒グラジエントを用いたシリカゲルでの精製にかけた。これにより所望の生成物を無色油として得た(0.436g、54%)。
MS(APCI+)m/z238(MH+)
エステル(40c)をテトラヒドロフラン(10mL)に溶解した。溶液を0℃に冷却し、テトラヒドロフラン中の水素化リチウムアルミニウム溶液(1M、3.68mL、3.68mmol)を滴下した。反応物を0℃で1時間攪拌し、次いで水(2mL)の添加によりクエンチした。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル(3x100mL)および水(20mL)に分配した。有機相を混合し、そして濃縮して所望の化合物を得、さらに精製せずに用いた(320mg)。
MS(APCI+)m/z168(MH+)
ジクロロメタン(20mL)中のアルコール(40d)(0.67g)を二酸化マンガン(1.5g)とともに一晩攪拌し、ろ過し、蒸発させ、そしてシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけた。溶出はメタノール−ジクロロメタン(1:50)で行って無色油を得た(0.49g、74%)。
MS(APCI+)m/z166(MH+)
CH2Cl2(25mL)および乾燥エタノール(10mL)中の(R)−2−(4−アミノピペリジン−1−イル)−1−(6−メトキシキノリン−4−イル)エタノール(1d)モノ塩酸塩(0.18g、0.55mmole)の攪拌溶液に、室温でアルデヒド(40e)(0.09g、0.55mmole)、トリエチルアミン(0.08mL、0.60mmole)、および粒状Na2SO4(およそ100mg)を添加した。36時間後、反応物を燒結ガラス漏斗でろ過し、ろ過物を濃縮した。残った残渣を乾燥エタノールに溶解し、およびNaBH4(0.02g、0.55mmole)と反応させた。室温で12時間後、反応物を減圧下で濃縮し、残渣をH2O(2mL)およびNaHCO3飽和水溶液(10mL)の混合物に溶解した。水溶液をEtOAc(2x50mL)で抽出し、混合有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(9:1CHCl3/MeOH、5%NH4OH含有)により表題の化合物を白色固体として得た(0.17g、69%)。
MS(ES)m/z451(M+H)+
固体2−アミノニコチン酸(199g、1.44mole)を少しずつ4時間以上かけてルゴン下で攪拌しながらTHF中の1.0M LiAlH4(3L、3mole)に添加した。氷浴を用いて温度を30℃未満に制御した。添加が完了した後、反応物を還流しながら16時間加熱し、0℃まで冷却し、H2O(120mL)、H2O中15%NaOH(120mL)、およびH2O(350mL)を順次添加することにより注意深くクエンチした。その結果得られた濃い懸濁液を1時間攪拌し、次いでセライト(登録商標)のパッドでろ過した。フィルターパッドをTHF(1L)ですすぎ、ろ過物を濃縮して乾燥させて表題の化合物を淡黄色蝋様固体として得た(156g、87%)。
MS(ES)m/e125.1(M+H)+
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ7.84(dd、1H)、7.37(m、1H)、6.53(dd、1H)、5.65(brs、2H)、5.16(t、1H)、4.34(d、J=4.6Hz、2H)
HOAc(2.5L)中の2−アミノ−3−(ヒドロキシメチル)ピリジン(113a)(156g、1.257mole)の攪拌溶液に、周囲温度で臭素(64.1mL、1.257mole)を1時間以上かけて滴下した。添加中に懸濁液が形成し始めた。発熱を36℃までに氷浴で制御した。添加後、反応混合物を周囲温度で一晩攪拌した。黄色沈殿をろ過し、エーテルで洗浄し、空気乾燥させて表題の化合物を得た(289g、81%)。
MS(ES)m/e203.2(M+H)+
48%HBr水溶液(2.9L)中の2−アミノ−5−ブロモ−3−(ヒドロキシメチル)ピリジンヒドロブロミド(113b)(289g、1.02mole)の懸濁液を還流しながら12時間加熱した。加熱中に完全な溶液が生じた。反応混合物を冷却し、結晶性沈殿が形成した。これをろ過し、そして酢酸エチルで洗浄し、空気乾燥させて表題の化合物を得た(305g、86%)。
アルゴン下で攪拌した氷−アセトン浴で3℃に冷却した、DMF(2L)およびTHF(2L)中のマロン酸ジメチル(224g、1.7mole)の溶液に、NaH(60%Nujol分散、69.2g、1.7mole)を少しずつ1.5時間以上かけて添加した。アニオン溶液を15分間およそ5℃で攪拌し、次いで2−アミノ−5−ブロモ−3−(ブロモメチル)ピリジンヒドロブロミド(113c)(200g、0.56mole)を少しずつ15分以上かけて添加した。反応混合物を一晩攪拌しながら昇温させて周囲温度とし、次いで80℃に2時間加熱した。反応物を次に冷却してろ過し、沈殿を酢酸エチルで洗浄した。この固体を次いで2L水中で15分間激しく攪拌し、再びろ過し、空気乾燥させ表題の化合物を得た(113g、71%)。
MS(ES)m/e286(M+H)+
CH3OH(10L)中のメチル(±)−6−ブロモ−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1H−[1,8]ナフチリジン−3−カルボン酸塩(113d)(170g、0.596mole)の懸濁液に、1.0M NaOH(2.5L)を添加した。反応混合物を攪拌し、還流しながら5時間加熱し、周囲温度に冷却した。懸濁液を1.0M HCl(3.0L)で酸性にし、次いで攪拌し、そして還流しながら一晩加熱した。反応スラリーを冷却し、ろ過し、そして固体を水で洗浄し、減圧乾燥させて表題の化合物をオフホワイトの固体として得た(水和物122g、90%)。HPLC純度、94%
MS(ES)m/e228(M+H)+
6−ブロモ−3,4−ジヒドロ−1H−[1,8]ナフチリジン−2−オン(113e)(4.6g、20.3mmole)およびトリブチル(ビニル)スズ(7.7g、24.4mmole)をDMF(200mL)に溶解し、溶液を窒素で脱気した。(Ph3P)4Pd(590mg、0.5mmole)を溶液に添加した。反応物を窒素下で一晩105℃に加熱し、そして室温まで冷却し、燒結ガラス漏斗でろ過した。ろ過物をNH4OHで洗浄し、EtOAc(2x150mL)で抽出した。混合有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して表題の化合物をオフホワイトの固体として得た(2.1g、60%)。
MS(ES)m/e175(M+H)+
6−ビニル−3,4−ジヒドロ−1H−[1,8]ナフチリジン−2−オン(113f)(0.46g、2.6mmole)をCH2Cl2(50mL)に溶解し、溶液を−78℃に冷却した。淡青色が現れるまで、攪拌しながらオゾンを溶液に通し、次いで過剰のオゾンを、酸素を溶液に15分間通すことによって除いた。ジメチルスルフィド(0.30mL、4.8mmole)を添加し、反応物を−78℃で3時間攪拌し、一晩室温まで昇温させた。溶媒を減圧下で除去した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(9:1CHCl3/MeOH、5%NH4OH含有)により表題の化合物をオフホワイトの固体として得た(0.21g、45%)。
MS(ES)m/e177(M+H)+
ジクロロエタン(10mL)および乾燥エタノール(5mL)中の(R)−2−(4−アミノピペリジン−1−イル)−1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)エタノール(2f)(0.34g、1.13mmole)の攪拌溶液に、室温で7−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−3−カルボキシアルデヒド(113g)(0.20g、1.13mmole)および粒状Na2SO4(およそ100mg)を添加した。72時間後、反応物を濃縮した。残った残渣を乾燥エタノールに溶解し、NaBH4(0.043g、1.13mmole)と反応させた。室温で12時間後、反応物を減圧下で濃縮し、残渣をH2O(10mL)およびNaHCO3飽和水溶液(50mL)の混合物に溶解した。水溶液をEtOAc(2x75mL)で抽出し、混合有機相を塩水で洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥させた。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(9:1CHCl3/MeOH、5%NH4OH含有)にかけ、表題の化合物を白色固体として得た(0.11g、21%)。
MS(ES)m/e463(M+H)+
MS(−veイオンエレクトロスプレー)m/z492([M−H]−、100%)
MS(−veイオンエレクトロスプレー)m/z570および572([M−H]−、100%)
MS(−veイオンエレクトロスプレー)m/z571および573([M−H]−、100%)
MS(−veイオンエレクトロスプレー)m/z493([M−H]−、100%)
様々な生物に対する被験化合物のMIC(μg/ml)を測定した:
S. aureus Oxford、S. aureus WCUH29、S. pneumoniae1629、S. pneumoniae N1387、
S. pneumoniae ERY 2、H. influenzae Q1、E.faecalis 1.
Claims (7)
- 式(I)の化合物:
Z 1 はNまたはCHである;
Z 2 、Z 3 、Z 4 およびZ 5 はCHである;
R 1 はメトキシ、トリフルオロメトキシまたは3−アミノプロピルオキシである;
R2は水素である;
R3は水素である;あるいは
R3は、2−、3−または4−位にあり、カルボキシ、エトキシカルボニルまたはアリルオキシカルボニルである;あるいは、R3が3−位にある場合はヒドロキシである;
R4は基−U−R5であり、ここで、
Uは、CO、SO2およびCH2から選択され、そして、
R5は
1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ1l 6 −ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン−6−イル、
Cl、F、NO 2 またはNH 2 によってC置換されていてもよいベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル、
2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル、
FによってC置換されていてもよい3−メチル−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン−6−イル、
3−メチル−3H−ベンゾオキサゾール−2−チオン−6−イル、
3−メチル−3H−ベンゾチアゾール−2−オン−6−イル、
FによってC置換されていてもよい、または、メチルによってN置換されていてもよい4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン−6−イル、
メチル、FまたはClによってC置換されていてもよい4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン−6−イル、
4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン−7−イル、
4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b][1,4]チアゼピン−7−イル、
5−オキソ−2,3−ジヒドロ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−6−イル、
1H−ピリド[2,3−b][1,4]チアジン−2−オン−7−イル、
2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]チアジン−7−イル、
2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]チアジン−7−イル、
2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−6−イル、
2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イル、
2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−7−イル、
3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル、
3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル、
BrによってC置換されていてもよい3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル、
3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン−7−イル、
3,4−ジヒドロ−1H−キノキサリン−2−オン−7−イル、
6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−オン−2−イル、
5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル、および
2−オキソ−3,4−ジヒドロ−1H−[1,8]ナフチリジン−6−イル
から選択され;
nは0であり、ABはCH(OH)CH 2 またはNHCOである)
もしくはその医薬上許容される塩、または該化合物もしくは該医薬上許容される塩の溶媒和物。 - R1がメトキシである、請求項1に記載の化合物。
- −U−が−CH2−である、請求項1または2に記載の化合物。
- R5が以下から選択される請求項1から3のいずれかに記載の化合物:
2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル
ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル
2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル
4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン−6−イル
4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン−6−イル
7−フルオロ−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン−6−イル
6−クロロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル
5−フルオロ−3−メチル−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン−6−イル
(2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イル
3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル
3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル
7−ブロモ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル。 - 以下から選択される請求項1に記載の化合物:
(R)−2−{4−[(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イルメチル)−アミノ]−ピペリジン−1−イル}−1−(6−メトキシ−キノリン−4−イル)−エタノール、
(R)−2−{4−[(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イルメチル)−アミノ]−ピペリジン−1−イル}−1−(6−メトキシ[1,5]ナフチリジン−4−イル)−エタノール、
(R)−2−{4−[(ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチル)−アミノ]−ピペリジン−1−イル}−1−(6−メトキシ−キノリン−4−イル)−エタノール、
6−({1−[(R)−2−ヒドロキシ−2−(6−メトキシ−キノリン−4−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イルアミノ}−メチル)−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン、
6−({1−[(R)−2−ヒドロキシ−2−(6−メトキシ−キノリン−4−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イルアミノ}−メチル)−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン、
7−フルオロ−6−({1−[(R)−2−ヒドロキシ−2−(6−メトキシ−キノリン−4−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イルアミノ}−メチル)−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン、
6−({1−[(R)−2−ヒドロキシ−2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イルアミノ}−メチル)−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン、
(R)−2−{4−[(6−クロロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチル)−アミノ]−ピペリジン−1−イル}−1−(6−メトキシ−キノリン−4−イル)−エタノール、
5−フルオロ−6−({1−[(R)−2−ヒドロキシ−2−(6−メトキシ−キノリン−4−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イルアミノ}−メチル)−3−メチル−3H−ベンズオキサゾール−2−オン、
2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−カルボン酸{1−[(R)−2−ヒドロキシ−2−(6−メトキシ−キノリン−4−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド、
6−({1−[(R)−2−ヒドロキシ−2−(6−メトキシ−キノリン−4−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イルアミノ}−メチル)−3−メチル−3H−ベンズオキサゾール−2−チオン、
6−({1−[(R)−2−ヒドロキシ−2−(6−メトキシ−キノリン−4−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イルアミノ}−メチル)−3−メチル−3H−ベンズオキサゾール−2−オン、
3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−スルホン酸{1−[(R)−2−ヒドロキシ−2−(6−メトキシ−キノリン−4−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド、
6−({1−[(R)−2−ヒドロキシ−2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イルアミノ}−メチル)−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン、
4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b][1,4]チアゼピン−7−スルホン酸{1−[(R)−2−ヒドロキシ−2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド、
(R)−1−(6−メトキシ−キノリン−4−イル)−2−{4−[(6−ニトロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチル)−アミノ]−ピペリジン−1−イル}−エタノール、
(R)−2−{4−[(2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−6−イルメチル)−アミノ]−ピペリジン−1−イル}−1−(6−メトキシ−キノリン−4−イル)−エタノール、
7−({1−[(R)−2−ヒドロキシ−2−(6−メトキシ−キノリン−4−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イルアミノ}−メチル)−1−H−ピリド[2,3−b][1,4]チアジン−2−オン、
6−({1−[(R)−2−ヒドロキシ−2−(6−メトキシ−キノリン−4−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イルアミノ}−メチル)−2−(R/S)−メチル−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン、
7−フルオロ−6−{{1−[(R)−2−ヒドロキシ−2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)エチル]ピペリジン−4−イルアミノ}メチル}−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン、
(R)−2−{4−[(7−フルオロ−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イルメチル)アミノ]ピペリジン−1−イル}−1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)エタノール、
(R)−2−{4−(2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル)アミノ]ピペリジン−1−イル}−1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)エタノール、
(R)−1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−2−{4−[(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イルメチル)アミノ]ピペリジン−1−イル}エタノール、
(R)−1−(6−メトキシキノリン−4−イル)−2−{4−[(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イルメチル)アミノ]ピペリジン−1−イル}エタノール、
6−[({(3S,4S)−3−ヒドロキシ−1−[(R)−2−ヒドロキシ−2−(6−メトキシキノリン−4−イル)−エチル]ピペリジン−4−イルアミノ}メチル)−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン、
6−[({(3R,4R)−3−ヒドロキシ−1−[(R)−2−ヒドロキシ−2−(6−メトキシキノリン−4−イル)−エチル]ピペリジン−4−イルアミノ}メチル)−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン、
7−{{1−[(R)−2−ヒドロキシ−2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)エチル]ピペリジン−4−イルアミノ}メチル}−1H−ピリド[2,3−b][1,4]チアジン−2−オン、
7−{{1−[(R)−2−ヒドロキシ−2−(6−メトキシキノリン−4−イル)エチル]ピペリジン−4−イルアミノ}メチル}−2,3−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b][1,4]チアゼピン−4−オン、
6−{{1−[(R)−2−ヒドロキシ−2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)エチル]ピペリジン−4−イルアミノ}メチル}−4H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−3−オン、
6−{{1−[(R)−2−ヒドロキシ−2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)エチル]ピペリジン−4−イルアミノ}メチル}−4H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−3−オン、
(R)−2−{4−[(3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イルメチル)−アミノ]−ピペリジン−1−イル}−1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−エタノール、
7−ブロモ−6−{{1−[(R)−2−ヒドロキシ−2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)エチル]ピペリジン−4−イルアミノ}メチル}−4H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−3−オン、
7−{{1−[(R)−2−ヒドロキシ−2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)エチル]ピペリジン−4−イルアミノ}メチル}−1H−ピリド[3,4−b][1,4]チアジン−2−オン、
(R)−2−{4−[(3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イルメチル)−アミノ]−ピペリジン−1−イル}−1−(6−メトキシ−キノリン−4−イル)−エタノール、
7−フルオロ−6−{{1−[(R)−2−ヒドロキシ−2−(6−メトキシキノリン−4−イル)エチル]ピペリジン−4−イルアミノ}メチル}−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン、
6−{{1−[(R)−2−ヒドロキシ−2−(6−メトキシキノリン−4−イル)エチル]ピペリジン−4−イルアミノ}メチル}−4H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−3−オン、
(R)−2−{4−[(2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]チアジン−7−イルメチル)−アミノ]−ピペリジン−1−イル}−1−(6−メトキシ−キノリン−4−イル)−エタノール、
(R)−2−{4−[(3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イルメチル)−アミノ]−ピペリジン−1−イル}−1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−エタノール、
(R)−2−{4−(2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−7−イルメチル)アミノ]ピペリジン−1−イル}−1−(6−メトキシキノリン−4−イル)エタノール、
3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−カルボン酸{1−[(R)−2−ヒドロキシ−2−(6−メトキシキノリン−4−イル)エチル]ピペリジン−4−イル}アミド、
7−ブロモ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−カルボン酸{1−[(R)−2−ヒドロキシ−2−(6−メトキシキノリン−4−イル)エチル]ピペリジン−4−イル}アミド、
7−ブロモ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−カルボン酸{1−[(R)−2−ヒドロキシ−2−(6−メトキシ[1,5]ナフチリジン−4−イル)エチル]ピペリジン−4−イル}アミド、
3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−カルボン酸{1−[(R)−2−ヒドロキシ−2−(6−メトキシ[1,5]ナフチリジン−4−イル)エチル]ピペリジン−4−イル}アミド、
6−({1−[(R)−2−ヒドロキシ−2−(6−メトキシ[1,5]ナフチリジン−4−イル)エチル]ピペリジン−4−イルアミノ}メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−[1,8]ナフチリジン−2−オン、
下記式(1)の化合物:
- 哺乳類における細菌感染症の治療に用いられる薬剤の製造における、請求項1に記載の化合物の使用(ただし、請求項1に記載の式(I)において、R 1 はメトキシであり、R 5 は
1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ1l 6 −ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン−6−イル、
Cl、F、NO 2 またはNH 2 によってC置換されていてもよいベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル、
2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル、
FによってC置換されていてもよい3−メチル−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン−6−イル、
3−メチル−3H−ベンゾオキサゾール−2−チオン−6−イル、
3−メチル−3H−ベンゾチアゾール−2−オン−6−イル、
FによってC置換されていてもよい、または、メチルによってN置換されていてもよい4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン−6−イル、
メチル、FまたはClによってC置換されていてもよい4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン−6−イル、
4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン−7−イル、
4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b][1,4]チアゼピン−7−イル、
5−オキソ−2,3−ジヒドロ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−6−イル、
1H−ピリド[2,3−b][1,4]チアジン−2−オン−7−イル、
2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]チアジン−7−イル、
2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]チアジン−7−イル、
2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−6−イル、
2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イル、
2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−7−イル、
3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル、
3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル、
BrによってC置換されていてもよい3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル、
3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン−7−イル、
3,4−ジヒドロ−1H−キノキサリン−2−オン−7−イル、
5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル、および
2−オキソ−3,4−ジヒドロ−1H−[1,8]ナフチリジン−6−イル
から選択される)。 - 請求項1に記載の化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物(ただし、請求項1に記載の式(I)において、R 1 はメトキシであり、R 5 は
1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ1l 6 −ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン−6−イル、
Cl、F、NO 2 またはNH 2 によってC置換されていてもよいベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル、
2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル、
FによってC置換されていてもよい3−メチル−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン−6−イル、
3−メチル−3H−ベンゾオキサゾール−2−チオン−6−イル、
3−メチル−3H−ベンゾチアゾール−2−オン−6−イル、
FによってC置換されていてもよい、または、メチルによってN置換されていてもよい4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン−6−イル、
メチル、FまたはClによってC置換されていてもよい4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン−6−イル、
4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン−7−イル、
4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b][1,4]チアゼピン−7−イル、
5−オキソ−2,3−ジヒドロ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−6−イル、
1H−ピリド[2,3−b][1,4]チアジン−2−オン−7−イル、
2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]チアジン−7−イル、
2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]チアジン−7−イル、
2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−6−イル、
2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イル、
2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−7−イル、
3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル、
3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル、
BrによってC置換されていてもよい3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル、
3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン−7−イル、
3,4−ジヒドロ−1H−キノキサリン−2−オン−7−イル、
5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル、および
2−オキソ−3,4−ジヒドロ−1H−[1,8]ナフチリジン−6−イル
から選択される)。
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