ES2269301T3 - Derivados de piperazina para tratamiento de infecciones bacterianas. - Google Patents

Abstract

Un compuesto de **fórmula** o su sal y/o N-óxido farmacéuticamente aceptable, en la que: uno de Z1, Z2, Z3, Z4 y Z5 es N, uno es CR1a y el resto es CH o uno de Z1, Z2, Z3, Z4 y Z5 es CR1a y el resto es CH; R1 y R1a se seleccionan independientemente de hidrógeno; hidroxi; alcoxi (C1-6) opcionalmente sustituido con alcoxi (C1-6), amino, piperidilo, guanidino o amidino, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido en N con uno o dos grupos alquilo (C1-6), acilo o (C1-6) [ alquil C1-6]sulfonilo, [alquil C1-6]ti, heterocicliltio, heterocicliloxi, ariltio, ariloxi, aciltio, aciloxi o [alquil (C1-6)]sulfoniloxi; alquilo (C1-6) sustituido por alcoxi (C1-6); halógeno; alquilo (C1-6); alquiltio(C1-6); trifluorometilo; nitro; azido; acilo; aciloxi; aciltio; [alquil (C1-6)]sulfonilo; [alquil (C1-6)]sulfóxido; arilsulfonilo; arilsulfóxido o un grupo amino, piperidilo, guanidino o amidino opcionalmente sustituido en N con uno o dos grupos alquilo (C1-6), acilo o [alquil (C1-6)]sulfonilo, o cuando Z5 es CR1a, R1a puede en cambio ser ciano, hidroximetilo o carboxi, siempre que cuando ninguno de Z1, Z2, Z3, Z4 y Z5 sea N, entonces R1 no sea hidrógeno; R3 es hidrógeno o R3 está en la posición 2 ó 3 y es: carboxi; [alcoxi (C1-6)]carbonilo; aminocarbonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido por: hidroxi, alquilo (C1-6), hidroxialquilo (C1-6), aminocarbonilalquilo (C1-6), alquenilo (C2-6), [alquil (C1-6)]sulfonilo, trifluorometilsulfonilo, [alquenil (C2-6)]sulfonilo, [alcoxi (C1-6)]carbonilo, [alquil (C1-6)]carbonilo, [alquenil (C2- 6)]oxicarbonilo o [alquenil (C2-6)]carbonilo y opcionalmente sustituido además por: alquilo (C1-6), hidroxialquilo (C1-6), aminocarbonilalquilo (C1-6) o alquenilo (C2-6); ciano; tetrazolilo; 2-oxo-oxazolidinilo opcionalmente sustituido por R10; 3-hidroxi-3-ciclobuten- 1, 2-dion-4-ilo; 2, 4-tiazolidinodion-5-ilo; tetrazol-5-ilaminocarbonilo; 1, 2, 4-triazol-5-ilo opcionalmente sustituido por R10 o 5-oxo-1, 2, 4-oxadiazol-3-ilo o alquilo (C1-4) o etenilo opcionalmente sustituido con uno cualquiera de los grupos anteriormente mencionados.

Description

Derivados de piperazina para tratamiento de infecciones bacterianas.

Esta invención se refiere a nuevos compuestos, composiciones que los contienen y a su uso como compuestos antibacterianos.

Los documentos WO99/37635, WO00/21948 y WO00/21952 describen derivados de piperidina que tienen actividad antibacteriana.

Los documentos EP0579263, EP0742207, JP2169569 y EP0296560, describen genéricamente compuestos de piperazina como inhibidores de acetilcolinesterasa y antagonistas del receptor sigma

Los documentos WO92/17475, WO98/02438, WO97/03069 y WO96/39145 describen determinados compuestos heteroaromáticos bicíclicos que tienen actividad como inhibidor de colinesterasa, inhibidor de la proteína tirosina cinasa, inhibidor de la proliferación celular e inhibidor del receptor de tipo 2 del factor de crecimiento epidérmico humano.

El documento JP7179407 describe compuestos heteroaromáticos bicíclicos que tienen actividad inhibidora de GPIIb/IIIa

El documento WO97/17973 describe derivados de piperazina que tienen actividades hemorreguladoras.

El documento WO99/05096 describe compuestos de naftamidina que tienen actividad inhibidora de urocinasa.

El documento BE645602 describe derivados de piperazina que tienen actividad antipalúdica y amebicida.

La presente invención provee un compuesto de fórmula (I) o su sal y/o N-óxido farmacéuticamente aceptable:

1

en la que:

uno de Z^{1}, Z^{2}, Z^{3}, Z^{4} y Z^{5} es N, uno es CR^{1a} y el resto son CH o uno de Z^{1}, Z^{2}, Z^{3}, Z^{4} y Z^{5} es CR^{1a} y el resto son CH;

R^{1} y R^{1a} se seleccionan independientemente de hidrógeno; hidroxi; alcoxi (C_{1-6}) opcionalmente sustituido con alcoxi (C_{1-6}), amino, piperidilo, guanidino o amidino, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido en N con uno o dos grupos alquilo (C_{1-6}), acilo o (C_{1-6}) [alquil C_{1-6}]sulfonilo, [alquil C_{1-6}]tio, heterocicliltio, heterocicliloxi, ariltio, ariloxi, aciltio, aciloxi o [alquil (C_{1-6})]sulfoniloxi; alquilo (C_{1-6}) sustituido por alcoxi (C_{1-6}); halógeno; alquilo (C_{1-6}); alquiltio(C_{1-6}); trifluorometilo; nitro; azido; acilo; aciloxi; aciltio; [alquil (C_{1-6})]sulfonilo; [alquil (C_{1-6})]sulfóxido; arilsulfonilo; arilsulfóxido o un grupo amino, piperidilo, guanidino o amidino opcionalmente sustituido en N con uno o dos grupos alquilo (C_{1-6}), acilo o [alquil (C_{1-6})]sulfonilo,

o cuando Z^{5} es CR^{1a}, R^{1a} puede en cambio ser ciano, hidroximetilo o carboxi,

siempre que cuando ninguno de Z^{1}, Z^{2}, Z^{3}, Z^{4} y Z^{5} sea N, entonces R^{1} no sea hidrógeno;

R^{3} es hidrógeno o

R^{3} está en la posición 2 ó 3 y es:

carboxi; [alcoxi (C_{1-6})]carbonilo; aminocarbonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido por: hidroxi, alquilo (C_{1-6}), hidroxialquilo (C_{1-6}), aminocarbonilalquilo (C_{1-6}), alquenilo (C_{2-6}), [alquil (C_{1-6})]sulfonilo, trifluorometilsulfonilo, [alquenil (C_{2-6})]sulfonilo, [alcoxi (C_{1-6})]carbonilo, [alquil (C_{1-6})]carbonilo, [alquenil (C_{2-6})]oxi-
carbonilo o [alquenil (C_{2-6})]carbonilo y opcionalmente sustituido además por: alquilo (C_{1-6}), hidroxialquilo (C_{1-6}), aminocarbonilalquilo (C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6}); ciano; tetrazolilo; 2-oxo-oxazolidinilo opcionalmente sustituido por R^{10}; 3-hidroxi-3-ciclobuten-1,2-dion-4-ilo; 2,4-tiazolidinodion-5-ilo; tetrazol-5-ilaminocarbonilo; 1,2,4-triazol-5-ilo opcionalmente sustituido por R^{10} o 5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-ilo o

alquilo (C_{1-4}) o etenilo opcionalmente sustituido con cualquiera de los grupos anteriormente mencionados para R^{3} y/o 0 a 2 grupos R^{12} independientemente seleccionados entre:

halógeno; alquiltio(C_{1-6}); trifluorometilo; [alcoxi (C_{1-6})]carbonilo; [alquil (C_{1-6})]carbonilo; [alquenil (C_{2-6})]oxi-
carbonilo [alquenil (C_{2-6})]carbonilo; hidroxi opcionalmente sustituido por: alquilo (C_{1-6}), alquenilo (C_{2-6}), [alcoxi (C_{1-6})]carbonilo, [alquil (C_{1-6})]carbonilo, [alquenil (C_{2-6})]oxicarbonilo, [alquenil (C_{2-6})]carbonilo o aminocarbonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido por: alquilo (C_{1-6}), alquenilo (C_{2-6}), [alquil (C_{1-6})]carbonilo o [alquenil (C_{2-6})]carbonilo; amino opcionalmente mono- o disustituido por: [alcoxi (C_{1-6})]carbonilo, [alquil (C_{1-6})]car-
bonilo, [alquenil (C_{2-6})]oxicarbonilo, [alquenil (C_{2-6})]carbonilo, alquilo (C_{1-6}), alquenilo (C_{2-6}), [alquil (C_{1-6})]sulfo-
nilo, [alquenil (C_{2-6})]sulfonilo o aminocarbonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido por alquilo (C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6}); aminocarbonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido por: alquilo (C_{1-6}), hidroxialquilo (C_{1-6}), aminocarbonilalquilo (C_{1-6}), alquenilo (C_{2-6}), [alcoxi (C_{1-6})]carbonilo, [alquil (C_{1-6})]carbonilo, [alquenil (C_{2-6})]oxicarbonilo o [alquenil (C_{2-6})]carbonilo y opcionalmente además sustituido por: alquilo (C_{1-6}), hidroxialquilo (C_{1-6}), aminocarbonilalquilo (C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6}); oxo; [alquil (C_{1-6})]sulfonilo; [alquenil (C_{2-6})]sulfonilo o aminosulfonilo (C_{1-6}) en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido por alquilo (C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6})

además cuando R^{3} está sustituido con un sustituyente que contiene hidroxi o amino y un sustituyente que contiene carboxi, éstos pueden opcionalmente formar juntos una unión de éster cíclico o de amida, respectivamente;

R^{10} se selecciona de alquilo (C_{1-4}); alquenilo (C_{2-4}) y arilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido por un grupo R^{12} como se definió anteriormente; carboxi; y aminocarbonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con hidroxi, alquilo (C_{1-6}), alquenilo (C_{2-6}), [alquil (C_{1-6})]sulfonilo, trifluorometilsulfonilo, [alquenil (C_{2-6})]sulfonilo, [alcoxi (C_{1-6})]carbonilo, [alquil (C_{1-6})]carbonilo, [alquenil (C_{2-6})]oxicarbonilo o [alquenil (C_{2-6})]carbonilo;

R^{4} es un grupo -U-V-R^{5} en el que R^{5} es un sistema de anillo bicíclico carbocíclico o heterocíclico (A):

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2

que contiene hasta cuatro heteroátomos en cada anillo en el que

al menos uno de los anillos (a) y (b) es aromático;

X^{1} es C o N cuando forma parte de un anillo aromático o CR^{14} o N cuando forma parte de un anillo no aromático;

X^{2} es N, NR^{13}, O, S(O)_{x}, CO o CR^{14} cuando forma parte de un anillo aromático o no aromático además de ser CR^{14}R^{15} cuando forma parte de un anillo no aromático;

X^{3} y X^{5} son independientemente N o C;

Y^{1} es un grupo enlazador de 0 a 4 átomos, en el que cada uno de los átomos se selecciona independientemente entre N, NR^{13}, O, S(O)_{x}, CO y CR^{14} cuando forma parte de un anillo aromático o no aromático o puede adicionalmente ser CR^{14}R^{15} cuando forma parte de un anillo no aromático,

Y^{2} es un grupo enlazador de 2 a 6 átomos, en el que cada átomo de Y^{2} se selecciona independientemente entre N, NR^{13}, O, S(O)_{x}, CO y CR^{14} cuando forma parte de un anillo aromático o no aromático o puede adicionalmente ser CR^{14}R^{15} cuando forma parte de un anillo no aromático; cada uno de R^{14} y R^{15} se selecciona independientemente de: H; [alquil (C_{1-4})]tio; halo; carboxialquilo (C_{1-4}); haloalcoxi (C_{1-4}); haloalquilo (C_{1-4}); alquilo (C_{1-4}); alquenilo (C_{2-4}); [alcoxi (C_{1-4})]carbonilo; formilo; alquil (C_{1-4})carbonilo; [alquenil (C_{2-4})]oxicarbonilo; [alquenil (C_{2-4})]carbonilo; [alquil (C_{1-4})]carboniloxi; [alcoxi (C_{1-4})]carbonilalquilo (C_{1-4}); hidroxi; hidroxialquilo (C_{1-4}); mercaptoalquilo (C_{1-4}); alcoxi (C_{1-4}); nitro; ciano; carboxi; amino o aminocarbonilo opcionalmente sustituido en cuanto a los correspondientes sustituyentes en R^{3}; [alquil (C_{1-4})]sulfonilo; [alquenil (C_{2-4})]sulfonilo o aminosulfonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido por: alquilo (C_{1-4}) o alquenilo (C_{2-4}); arilo; arilalquilo (C_{1-4}); y arilalcoxi (C_{1-4}); cada R^{13} es independientemente H; trifluorometilo; alquilo (C_{1-4}) opcionalmente sustituido por hidroxi, alcoxi (C_{1-6}), [alquil (C_{1-6})]tio, halo o trifluorometilo; alquenilo (C_{2-4}); arilo; arilalquilo (C_{1-4}); [alcoxi (C_{1-4})]carbonilo; alquil (C_{1-4})carbonilo; formilo; [alquil (C_{1-6})]sulfonilo; o aminocarbonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido por: [alcoxi (C_{1-4})]carbonilo, [alquil (C_{1-4})]carbonilo, [alquenil (C_{2-4})]oxicarbonilo, [alquenil (C_{2-4})]carbonilo, alquilo (C_{1-4}) o alquenilo (C_{2-4}) y opcionalmente además sustituido por: alquilo (C_{1-4}) o alquenilo (C_{2-4});

U se selecciona entre CO, SO_{2} y CH_{2} y V es CR^{17}R^{18} o U es CH_{2} y V es CO o SO_{2};

R^{17} y R^{18} se seleccionan independientemente entre hidrógeno; hidroxi opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-6}), alquenilo (C_{2-6}), [alcoxi (C_{1-6})]carbonilo, [alquil (C_{1-6})]carbonilo, [alquenil (C_{2-6})]oxicarbonilo; [alquenil (C_{2-6})]car-
bonilo o aminocarbonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-6}), alquenilo (C_{2-6}), [alquil (C_{1-6})]carbonilo o [alquenil (C_{2-6})] carbonilo; y amino opcionalmente mono o disustituido con [alcoxi (C_{1-6})]
carbonilo, [alquil (C_{1-6})]carbonilo, [alquenil (C_{2-6})]oxicarbonilo, [alquenil (C_{2-6})]carbonilo, alquilo (C_{1-6}), alquenilo (C_{2-6}), [alquil (C_{1-6})]sulfonilo, [alquenil (C_{2-6})]sulfonilo o aminocarbonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6});

n es 0 y AB es NR^{11}CO, CO-CR^{8}R^{9}, CR^{6}R^{7}-CO, NR^{11}SO_{2}, CR^{6}R^{7}-SO_{2} o CR^{6}R^{7}-CR^{8}R^{9}, siempre que R^{8} y R^{9} no sean hidroxi o amino opcionalmente sustituido y R^{6} y R^{8} no representen un enlace:

o n es 1 y AB es NR^{11}CO, CO-CR^{8}R^{9}, CR^{6}R^{7}-CO, NR^{11}SO_{2}, CONR^{11}, CR^{6}R^{7-}CR^{8}R^{9}, O-CR^{8}R^{9} o NR^{11}-CR^{8}R^{9};

y en el que:

cada uno de R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} se selecciona independientemente de: H; alcoxi (C_{1-6}); alquiltio(C_{1-6}); halo; trifluorometilo; azido; alquilo (C_{1-6}); alquenilo (C_{2-6}); [alcoxi (C_{1-6})]carbonilo; [alquil (C_{1-6})]carbonilo; [alquenil (C_{2-6})]oxi-
carbonilo [alquenil (C_{2-6})]carbonilo; hidroxi, amino o aminocarbonilo opcionalmente sustituido en cuanto a los sustituyentes correspondientes en R^{3}; [alquil (C_{1-6})]sulfonilo; [alquenil (C_{2-6})]sulfonilo o aminosulfonilo (C_{1-6}) en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido por alquilo (C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6})

o R^{6} y R^{8} representan juntos un enlace y R^{7} y R^{9} son como se definió anteriormente;

y cada R^{11} es independientemente H; trifluorometilo; alquilo (C_{1-6}); alquenilo (C_{2-6}); [alcoxi (C_{1-6})]carbonilo; [alquil (C_{1-6})]carbonilo; o aminocarbonilo, en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con [alcoxi (C_{1-6})]car-
bonilo, [alquil (C_{1-6})] carbonilo, [alquenil (C_{2-6})]oxicarbonilo, [alquenil (C_{2-6})]oxicarbonilo, alquilo (C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6}) y está además opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6});

o en el caso de que uno de R^{3} y R^{6}, R^{7}, R^{8} o R^{9} contenga un grupo carboxi y el otro contenga un grupo hidroxi o amino pueden formar juntos una unión de éster cíclico o de amida;

en la que:

"heterocíclico" es un anillo aromático o no aromático, simple o condensado, que contiene hasta cuatro heteroátomos en cada anillo seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre, y que tiene entre 4 y 7 átomos de anillo, donde los anillos pueden no estar sustituidos o estar sustituidos en C con hasta tres grupos seleccionados entre [alquil (C_{1-4})]tio; halo; carboxialquilo (C_{1-4}); haloalcoxi (C_{1-4}); haloalquilo (C_{1-4}); alquilo (C_{1-4}); alquenilo (C_{2-4}); [alcoxi (C_{1-4})]carbonilo; formilo; alquil (C_{1-4})carbonilo; [alquenil (C_{2-4})]oxicarbonilo; [alquenil (C_{2-4})]carbonilo; [alquil (C_{1-4})]carboniloxi; [alcoxi (C_{1-4})]carbonilalquilo (C_{1-4}); hidroxi; hidroxialquilo (C_{1-4}); mercaptoalquilo (C_{1-4}), alcoxi (C_{1-4}); nitro; ciano; carboxi; amino o aminocarbonilo opcionalmente sustituido en cuanto a los correspondientes sustituyentes en R^{3}; [alquil (C_{1-4})]sulfonilo; [alquenil (C_{2-4})]sulfonilo o aminosulfonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido por: alquilo (C_{1-4}) o alquenilo (C_{2-4}); arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo (C_{1-4}) o arilalcoxi (C_{1-4}) y oxo, y en el que cualquier grupo amino que forme parte de un anillo heterocíclico simple o condensado no aromático tal como se definió anteriormente está opcionalmente sustituido con trifluorometilo; alquilo (C_{1-4}) opcionalmente sustituido por hidroxi, alcoxi (C_{1-6}), [alquil (C_{1-6})]tio, halo o trifluorometilo; alquenilo (C_{2-4}); arilo; arilalquilo (C_{1-4}); [alcoxi (C_{1-4})]carbonilo; alquil (C_{1-4})carbonilo; formilo; [alquil (C_{1-6})]sulfonilo; o aminocarbonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido por: [alcoxi (C_{1-4})]carbonilo, [alquil (C_{1-4})]carbonilo, [alquenil (C_{2-4})]oxicarbonilo, [alquenil (C_{2-4})]carbonilo, alquilo (C_{1-4}) o alquenilo (C_{2-4}) y opcionalmente además sustituido por: alquilo (C_{1-4}) o alquenilo (C_{2-4});

"arilo" es fenilo o naftilo opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos seleccionados entre [alquil (C_{1-4})]tio; halo; carboxialquilo (C_{1-4}); haloalcoxi (C_{1-4}); haloalquilo (C_{1-4}); alquilo (C_{1-4}); alquenilo (C_{2-4}); [alcoxi (C_{1-4})]carbonilo; formilo; alquil (C_{1-4})carbonilo; [alquenil (C_{2-4})]oxicarbonilo; [alquenil (C_{2-4})]carbonilo; [alquil (C_{1-4})]carboniloxi; [alcoxi (C_{1-4})]carbonilalquilo (C_{1-4}); hidroxi; hidroxialquilo (C_{1-4}); mercaptoalquilo (C_{1-4}); alcoxi (C_{1-4}); nitro; ciano; carboxi; amino o aminocarbonilo opcionalmente sustituido en cuanto a los correspondientes sustituyentes en R^{3}; [alquilo (C_{1-4})]sulfonilo; [alquenilo (C_{2-4})]sulfonilo o aminosulfonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido por: alquilo (C_{1-4}) o alquenilo (C_{2-4}); fenilo, fenilalquilo (C_{1-4}) y fenilalcoxi (C_{1-4});

"acilo" es [alcoxi (C_{1-6})]carbonilo, formilo o [alquil (C_{1-6})]carbonilo.

La invención también provee el uso de un compuesto de fórmula (I) o su sal y/o N-óxido farmacéuticamente aceptable en la elaboración de un medicamento para uso en el tratamiento de infecciones bacterianas en mamí-
feros.

La invención también provee una composición farmacéutica para uso en el tratamiento de infecciones bacterianas en mamíferos, que comprende un compuesto de fórmula (I), o su sal y/o N-óxido farmacéuticamente aceptable, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

En un aspecto, cuando (a) y (b) son ambos aromáticos, -U-V- no es -CH_{2}-CO- ni -(CH_{2})_{2}-. En otro aspecto, cuando -U-V- es -CH_{2}-CO- o -(CH_{2})_{2}-, R^{5} no es indolilo, quinolinilo, 1,3-dihidro-2-oxo-bencimidazolilo o benzotienilo.

En otro aspecto, uno de U y V se selecciona entre CO, SO_{2} y CH_{2}, y el otro es CH_{2}.

Preferiblemente, Z^{5} es CH o N, Z^{3} es CH o CF, y Z^{1}, Z^{2} y Z^{4} son cada uno CH, o Z^{1} es N, Z^{3} es CH o CF, y Z^{2}, Z^{4} y Z^{5} son cada uno CH.

Cuando R^{1} o R^{1a} es alcoxi sustituido es preferiblemente alcoxi (C_{2-6}) sustituido por amino, guanidino o amidino, opcionalmente N-sustituido o alcoxi (C_{1-6}) sustituido por piperidilo. Los ejemplos adecuados de R^{1} alcoxi incluyen metoxi, n-propiloxi, i-butiloxi, aminoetiloxi, aminopropiloxi, aminobutiloxi, aminopentiloxi, guanidinopropiloxi, piperidin-4-ilmetiloxi, ftalimido pentiloxi o 2-aminocarbonilprop-2-oxi.

Preferiblemente, R^{1} es metoxi, aminoalquiloxi (C_{3-5}), guanidinoalquiloxi (C_{3-5}), piperidilalquiloxi (C_{3-5}), nitro o fluoro; más preferiblemente, metoxi, aminoalquiloxi (C_{3-5}) o guanidinoalquiloxi (C_{3-5}). Preferiblemente R^{1a} es H o F. Más preferiblemente, R^{1} es metoxi y R^{1a} es H o cuando Z^{3} es CR^{1a} puede ser C-F.

Cuando Z^{5} es CR^{1a}, R^{1a} es preferiblemente hidrógeno, ciano, hidroximetilo o carboxi, lo más preferiblemente hidrógeno.

Preferentemente n es 0.

Los ejemplos preferidos de R^{3} incluyen: hidrógeno; alquilo (C_{1-4}); etenilo; 1-hidroxi-(C_{1-4}) alquilo opcionalmente sustituido; aminocarbonilo opcionalmente sustituido; carboxialquilo (C_{1-4}); aminocarbonilalquilo (C_{1-4}) opcionalmente sustituido; cianoalquilo (C_{1-4}); 2-oxo-oxazolidinilo opcionalmente sustituido y 2-oxo-oxazolidinil(alquilo C_{1-4}) opcionalmente sustituido. Son grupos R^{3} más preferidos: hidrógeno; CONH_{2}; 1-hidroxialquilo, por ej., CH_{2}OH, CH(OH)CH_{2}CN; CH_{2}CO_{2}H; CH_{2}CONH_{2}; -CONHCH_{2}CONH_{2}; 1,2-dihidroxialquilo, p. ej., CH(OH)CH_{2}OH; CH_{2}CN; 2-oxo-oxazolidin-5-ilo y 2-oxo-oxazolidin-5-il alquilo (C_{1-4})). Lo más preferiblemente R^{3} es hidrógeno.

Cuando R^{3} y R^{6}, R^{7}, R^{8} o R^{9} forman juntos una unión de éster cíclico o de amida, se prefiere que el anillo resultante tenga 5-7 miembros. Además se prefiere que el grupo A o B que no forma la unión éster o amida sea CH_{2}.

Cuando A es CH(OH) se prefiere la estereoquímica R.

Preferiblemente A es: NH, NCH_{3}, CH_{2}, CHOH, CH(NH_{2}), C(Me)(OH) o CH(Me).

Preferiblemente B es CH_{2} o CO.

Preferiblemente n=0.

Lo más preferiblemente:

n es 0 y bien A es CHOH y B es CH_{2} o A es NH y B es CO.

Preferiblemente R^{11} es hidrógeno o alquilo (C_{1-4}) por ej., metilo, más preferiblemente hidrógeno.

Los ejemplos de -U-V- incluyen -(CH_{2})_{2}-, -CH_{2}CH(OH) y -CH_{2}CO-. El grupo -U-V- es preferiblemente -(CH_{2})_{2}-.

Preferiblemente, R^{5} es un anillo heterocíclico aromático (A) que tiene 8-11 átomos de anillo incluyendo 2-4 heteroátomos de los cuales por lo menos uno es N o NR^{13}.

Alternativa y preferiblemente, el anillo heterocíclico (A) tiene el anillo (a) aromático y el anillo (b) no aromático y Y^{2} tiene 3-5 átomos que incluyen NR^{13}, O o S unido a X^{5} y NHCO unido vía N a X^{3}, u O o NH unido a X^{3}. Ejemplos de anillos (A) incluyen opcionalmente sustituidos:

(a) y (b) Aromáticos

1H-pirrolo[2,3-b]-piridin-2-ilo, 1H-pirrolo[3,2-b]-piridin-2-ilo, 3H-imidazo[4,5-b]-pirid-2-ilo, 3H-quinazolin-4-ona-2-ilo, bencimidazol-2-ilo, benzo[1,2,3]-tiadiazol-5-ilo, benzo[1,2,5]-oxadiazol-5-ilo, benzofur-2-ilo, benzotiazol-2-ilo, benzo[b]tiofen-2-ilo, benzoxazol-2-ilo, cromen-4-ona-3-ilo, imidazo[1,2-a]piridin-2-ilo, imidazo-[1,2-a]-pirimidin-2-ilo, indol-2-ilo, indol-6-ilo, isoquinolin-3-ilo, [1,8]-naftiridina-3-ilo, oxazolo[4,5-b]-piridin-2-ilo, quinolin-2-ilo, quinolin-3-ilo, quinoxalin-2-ilo, indan-2-ilo y naftalen-2-ilo, 1,3-dioxo-isoindol-2-ilo, bencimidazol-2-ilo, benzotiofen-2-ilo, 1H-benzotrizol-5-ilo, 1H-indol-5-ilo, 3H-benzooxazol-2-ona-6-ilo, 3H-benzotiazol-2-ona-5-ilo, 3H-quinazolin-4-ona-2-ilo, 3H-quinazolin-4-ona-6-ilo, 4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-3-ilo, benzo[1,2,3]tiadiazol-6-ilo, benzo[1,2,5]tiadiazol-5-ilo, benzo[1,4]oxazin-2-ona-3-ilo, benzotiazol-5-ilo, benzotiazol-6-ilo, cinolin-3-ilo, imidazo[1,2-a]piridazin-2-ilo, imidazo[1,2-b]piridazin-2-ilo, pirazolo[1,5-a]pirazin-2-ilo, pirazolo[1,5-a]piridin-2-ilo, pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-ilo, pirazolo[5,1-c][1,2,4]triazin 3-ilo, pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona-2-ilo, pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona-3-ilo, quinazolin-2-ilo, quinoxalin-6-ilo, tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona-7-ilo, tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilo, tieno[3,2-b]piridin-6-ilo, [1,2,3]tiadiazolo[5,4-b]piridin-6-ilo, isoindol-1,3-diona-2-ilo.

(a) No es aromático

(2S)-2,3-dihidro-1H-indol-2-ilo, (2S)-2,3-dihidro-benzo[t,4]dioxina-2-ilo, 3-(R,S)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-3-ilo, 3-(R)-(2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3-ilo, 3-(S)-(2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3-ilo, 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxan-2-ilo.

(b) No es aromático

1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahidro-1 1^{6}-benzo[1,4] tiazin-6-ilo, benzo[1,3]dioxol-5-ilo, 4H-benao[1,4]oxazin-3-ona-6-ilo, 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilo, 2-oxo-2,3-dihidro-benzooxazol-6-ilo, 3H-benzooxazol-2-ona-6-ilo, 3H-benzooxazol-2-tiona-6-ilo, 3H-benzotiazol-2-ona-6-ilo, 4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona-6-ilo (3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilo), 4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona-6-ilo (3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-ilo), 4H-benzo[1,4]
oxazin-3-ona-7-ilo, 4-Oxo-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b][1,4]tiazepina-7-ilo, 5-oxo-2,3-dihidro-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-6-ilo, benzo[1,3]dioxol-5-ilo, 2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b]tiazin-7-ilo, 2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-6-ilo, 2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilo, 2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-7-ilo, 3,4-dihidro-
2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilo, 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-ilo, 3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-ilo, 2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[3,4-b]tiazin-7-ilo, 3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ilo, 2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]tiazin-7-ilo, 3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ilo, 5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-
2-ilo.

R^{13} es preferiblemente H si está en el anillo (a) o además alquilo (C_{1-4}) tal como metilo o isopropilo cuando está en el anillo (b). Más preferiblemente, en el anillo (b) R^{13} es H cuando NR^{13} está unido a X^{3} y alquilo (C_{1-4}) cuando NR^{13} está unido a X^{5}.

R^{14} y R^{15} preferiblemente se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halo, hidroxi, alcoxi (C_{1-4}), trifluorometoxi, nitro, ciano, arilalcoxi (C_{1-4}) y [alquil (C_{1-4})]sulfonilo.

Más preferiblemente, R^{15} es hidrógeno y cada R^{14} se selecciona entre hidrógeno, cloro, fluoro, hidroxi, metoxi, trifluorometoxi, benciloxi, nitro, ciano y metilsulfonilo. Lo más preferiblemente R^{14} se selecciona de hidrógeno, hidroxi, flúor o nitro. Preferiblemente 0-3 grupos R^{14} son sustituyentes distintos a hidrógeno.

Los grupos R^{5} que más se prefieren incluyen:

4,6-difluoro-indol-2-ilo,

1H-pirrolo[2,3-b]-piridin-2-ilo,

1H-pirrolo[3,2-b]-piridin-2-ilo,

8-hidroxi-quinolin-2-ilo,

quinoxalin-2-ilo,

bencimidazol-2-ilo,

benzo[1,2,3]-tiadiazol-5-ilo,

4 ó 5-fluorobencimidazol-2-ilo,

benzotiofen-2-ilo,

4,6-difluoro-1H-bencimidazol-2-ilo,

2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-ilo,

2,3-Dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilo,

4H-benzo[1,4] oxazin-3-ona-6-ilo,

4H-benzo[1,4] tiazin-3-ona-6-ilo,

6-cloro-benzo[1,3]dioxol-5-ilo,

7-fluoro-4H-benzo[1,4] oxazin-3-ona-6-ilo, y

benzo[1,3]dioxol-5-ilo.

Los grupos R^{5} que más se prefieren son:

4-fluorobencimidazol-2-ilo,

2,3-Dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilo,

4H-benzo[1,4] tiazin-3-ona-6-ilo.

Cuando se usa en la presente memoria, la terminología "alquilo" incluye grupos con cadenas lineales y ramificadas, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo y hexilo. La terminología "alquenilo" se debería interpretar de acuerdo con esto.

Halo o halógeno incluye flúor, cloro, bromo y yodo.

Los restos haloalquilo incluyen 1-3 átomos de halógeno.

Cada anillo heterocíclico tiene preferentemente 5 ó 6 átomos de anillo. Un sistema de anillos heterocíclico condensado puede incluir anillos carbocíclicos y necesita incluir solo un anillo heterocíclico. Los compuestos dentro de la invención que contienen un grupo heterociclilo pueden aparecer en dos o más formas tautoméricas, dependiendo de la naturaleza del grupo heterociclilo; todas esas formas tautoméricas se incluyen dentro del alcance de la invención.

Los grupos "arilo" preferiblemente están opcionalmente sustituidos con hasta tres grupos tal como se define.

Algunos de los compuestos de esta invención, se pueden cristalizar o recristalizar a partir de disolventes, tales como disolventes orgánicos. En tales casos se pueden formar solvatos. Esta invención incluye dentro de su alcance solvatos estequiométricos incluyendo hidratos así como compuestos que contienen cantidades variables de agua que se pueden producir mediante procesos tales como liofilización.

Como los compuestos de fórmula (I) están destinados a usarse en composiciones farmacéuticas, será fácil de entender que se proporcionan todos ellos en estado sustancialmente puro, por ejemplo con una pureza de al menos 60%, más adecuadamente al menos 75% y preferiblemente al menos 85%, especialmente al menos 98% (los porcentajes se dan en una base ponderal). Las preparaciones impuras de los compuestos se pueden utilizar para preparar las formas más puras usadas en las composiciones farmacéuticas; estas preparaciones menos puras de los compuestos deberán contener por lo menos 1%, más adecuadamente por lo menos 5% y preferiblemente entre 10 y 59% de un compuesto de la fórmula (I) o su sal y/o N-óxido farmacéuticamente aceptable.

Los derivados farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) mencionados anteriormente incluyen las sales de forma básica libre o sus sales de adición de ácido o de amonio cuaternario, por ejemplo sus sales con ácidos minerales, por ej., ácidos: clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico o fosfórico o ácidos orgánicos, por ej., ácido acético, fumárico, succínico, maleico, cítrico, benzoico, p-toluenosulfónico, metanosulfónico, naftalenosulfónico o ácidos tartáricos. Los compuestos de fórmula (I) también se pueden preparar como el N-óxido. La invención se extiende a todos tales derivados.

Ciertos de los compuestos mencionados anteriormente de fórmula (I) pueden estar en forma de isómeros ópticos, p. ej. diaestereoisómeros y mezclas de isómeros en todas las razones, p. ej. mezclas racémicas. La invención incluye todas estas formas, en particular las formas isoméricas puras. Por ejemplo, la invención incluye compuestos en que un grupo A-B CH(OH)-CH_{2} está en cualquier configuración isomérica, prefiriéndose el isómero R. Las diferentes formas isoméricas pueden separarse o resolverse entre sí por métodos convencionales, o cualquier isómero dado puede obtenerse por métodos sintéticos convencionales o por síntesis estereoespecífica o asimétrica.

En otro aspecto de la invención, se provee un procedimiento para preparar compuestos de fórmula (I), o su sal y/o N-óxido farmacéuticamente aceptable, en el que el procedimiento comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IV) con un compuesto de fórmula (V):

3

en el que n es como se define en la fórmula (I); Z^{1'}, Z^{2'}, Z^{3'}, Z^{4'}, Z^{5'}, R^{1'}, R^{3'} y R^{4'} son Z^{1}, Z^{2}, Z^{3}, Z^{4}, Z^{5}, R^{1}, R^{3} y R^{4} son tal como se define en la fórmula (I) o grupos convertibles a esto; y X e Y pueden ser las siguientes combinaciones:

(i) X es A'-COW, Y es H y n es 0;

(ii) X es CR^{6}=CR^{8}R^{9}, Y es H y n es 0;

(iii) X es oxirano, Y es H y n es 0;

(iv) X es N=C=O e Y es H y n es 0;

(v) uno de X e Y es CO_{2}R^{y} y el otro es CH_{2}CO_{2}R^{x};

(vi) X es CHR^{6}R^{7} y Y- es C(=O)R^{8};

(vii) X es CR^{7}=PR^{z}_{3} y Y es C(=O)R^{9} y n=1;

(viii) X es C(=O)R^{7} y Y es CR^{9}=PR^{z}_{3} y n=1;

(ix) Y es COW y X es NHR^{11'} o NR11'COW y n=0 ó 1 o cuando n=1 X es COW y Y es NHR^{11'} o NR11'COW;

(x) X es NHR^{11'} y Y es C(=O)R^{8} y n=1;

(xi) X es NHR^{11'} e Y es CR^{8}R^{9}W y n=1;

(xii) X es NR^{11'}COCH_{2}W o NR^{11'}SO_{2}CH_{2}W y Y es H y n=0;

(xiii) X es CR^{6}R^{7}SO_{2}W e Y es H y n=0;

(xiv) X es W u OH e Y es CH_{2}OH y n es 1;

(xv) X es NHR^{11'} e Y es SO_{2}W o X es NR^{11'}SO_{2}W e Y es H y n es 0;

en que W es un grupo saliente, por ej. halo o imidazolilo; R^{x} y R^{y} son alquilo (C_{1-6}); R^{z} es arilo o alquilo (C_{1-6}); A' y NR^{11'} son A y NR^{11} como se definió en la fórmula (I) o grupos convertibles en los mismos y oxirano es:

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en el que R^{6}, R^{8} y R^{9} son como se define en la fórmula (I);

y de allí en más opcionalmente o según sea necesario convertir A', Z^{1'}, Z^{2'}, Z^{3'}, Z^{4'}, Z^{5'}, R^{1'}, R^{3'}, R^{4'} y NR^{11'} a A, Z^{1}, Z^{2}, Z^{3}, Z^{4}, Z^{5}, R^{1}, R^{3}, R^{4} y NR^{11}; convertir A-B a otro A-B, interconvertir R^{1}, R^{3} y/o R^{4}, y/o formar su sal y/o N-óxido farmacéuticamente aceptable.

Una variante (i) del procedimiento produce inicialmente compuestos de fórmula (I) en los que A-B es A'-CO.

Una variante (ii) del procedimiento produce inicialmente compuestos de fórmula (I) en los que A-B es CHR^{6}-CR^{8}R^{9}.

Una variante (iii) del procedimiento produce inicialmente compuestos de fórmula (I) en los que A-B es CR^{6}(OH)-CR^{8}R^{9}.

Una variante (iv) del procedimiento produce inicialmente compuestos de fórmula (I) donde A-B es NH-CO.

Una variante (v) del procedimiento produce inicialmente compuestos de fórmula (I) en los que A-B es CO-CH_{2} o CH_{2}-CO.

Una variante (vi) del procedimiento produce inicialmente compuestos de fórmula (I) en los que A-B es CR^{6}R^{7}-CR^{8}OH.

Una variante (vii) y (viii) del procedimiento produce inicialmente compuestos de fórmula (I) en los que A-B es CR^{7}=CR^{9}.

Una variante (ix) del procedimiento produce inicialmente compuestos de fórmula (I) donde A-B es CO-NR^{11} o NR^{11}-CO.

Una variante (x) del procedimiento produce inicialmente compuestos de fórmula (I) en los que A-B es NR^{11}-CHR^{8}.

Una variante (xi) del procedimiento produce inicialmente compuestos de fórmula (I) en los que A-B es NR^{11'}-CR^{8}R^{9}.

Una variante (xii) del procedimiento produce inicialmente (xii) compuestos de fórmula (I) en los que A-B es NR^{11'}-CO o NR^{11'}-SO_{2} y n=1.

Una variante (xiii) del procedimiento produce inicialmente compuestos de fórmula (I) donde A-B es CR^{6}R^{7}-SO_{2}.

Una variante (xiv) del procedimiento produce inicialmente compuestos de fórmula (I) en los que A-B es O-CH_{2}.

Una variante (xv) del procedimiento produce inicialmente compuestos donde AB es NR^{11}SO_{2}.

En las variantes (i) y (ix) del procedimiento la reacción es una reacción de formación de amida o urea clásica que implica por ej:

1. Activación de un ácido carboxílico (por ejemplo, a un cloruro de ácido, anhídrido mixto, éster activo, O-acilo-isourea u otras especies) y tratamiento con una amina (Ogliaruso, M.A.; Wolfe, J.F. en The Chemistry of Functional Groups (Ed. Patai, S.) Supl. B: The Chemistry of Acid Derivatives, Pt. 1 (John Wiley and Sons, 1979), pág. 442-8; Beckwith, A.L.J. en The Chemistry of Functional Groups (Ed Patai, S.) Supl. B: The Chemistry of Amides (Ed. Zabricky, J.) (John Wiley and Sons, 1970), p 73 ff. El ácido y la amina preferiblemente se hacen reaccionar en presencia de un agente de activación tal como hidrocloruro de 1-(dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC) o 1-hidroxibenzotriazol (HOBT); o

2. Los métodos específicos de:

a. conversión in situ de un ácido en el componente amina por un procedimiento de reacción de Curtius modificada (Shioiri, T., Murata, M., Hamada, Y., Chem. Pharm. Bull. 1987, 35, 2698)

b. conversión in situ del componente ácido en el cloruro de ácido en condiciones neutras (Villeneuve, G. B.; Chan, T. H., Tetrahedron. Lett. 1997, 38, 6489).

A' puede ser, por ejemplo, hidroximetileno protegido.

La variante (ii) del procedimiento es una reacción de adición clásica usando métodos bien conocidos para los expertos en la materia. El procedimiento se lleva a cabo preferiblemente en un disolvente orgánico polar por ej., acetonitrilo en presencia de una base orgánica por ej., trietilamina.

En la variante (iii) del procedimiento el acoplamiento se pueden efectuar en acetonitrilo a temperatura ambiente en presencia de un equivalente de perclorato de litio como catalizador (método general de J.E. Chateauneuf et al, J. Org. Chem., 56, 5939-5942, 1991) o más preferiblemente con triflato de iterbio en diclorometano. En algunos casos, una temperatura elevada tal como 40 - 70ºC puede ser beneficiosa. Alternativamente, la piperazina resultante puede tratarse con una base, tal como un equivalente de butil litio, y la sal resultante se puede hacer reaccionar con el oxirano en un disolvente inerte tal como tetrahidrofurano, preferiblemente a una temperatura elevada tal como 80ºC. El uso de un epóxido quiral permitirá diasteréomeros únicos. Alternativamente, se pueden separar mezclas de diasteréomeros por HPLC preparativa o por resolución convencional por cristalización de sales formadas a partir de ácidos quirales.

La variante (iv) del procedimiento es una reacción de formación de urea clásica a partir de la reacción de un isocianato con una amina y se lleva a cabo por métodos bien conocidos para los expertos en la materia (por ejemplo véase March, J; Advanced Organic Chemistry, Edición 3 (John Wiley and Sons, 1.985), pág. 802-3). El procedimiento preferiblemente se lleva a cabo en un disolvente polar tal como N,N-dimetilformamida.

En la variante (v) del procedimiento, el procedimiento es en dos etapas: en primer lugar una condensación usando una base, preferiblemente hidruro o alcóxido de sodio, sodamida, alquil-litio o dialquilamida de litio, preferiblemente en un disolvente aprótico, por ejemplo, éter, THF o benceno; en segundo lugar, hidrólisis usando un ácido inorgánico, preferiblemente HCl en disolvente orgánico acuoso a 0-100ºC. Se describen rutas análogas en la patente alemana DE330945, la patente europea EP31753, la patente europea EP53964 y H. Sargent, J. Am. Chem. Soc. 68, 2.688-2.692 (1.946). Se describe una metodología Claisen similar en Soszko et. al., Pr.Kom.Mat. Przyr.Poznan.Tow.Przyj.Nauk., (1962),10,15.

En la variante (vi) del procedimiento, la reacción se lleva a cabo en presencia de una base, preferiblemente hidruro metálico u organometálico, p. ej., NaH, diisopropilamida de litio o NaOEt, preferiblemente en un disolvente aprótico, preferiblemente THF, éter o benceno a -78 hasta 25ºC (procedimiento análogo en Gutswiller et al. (1978) J. Am. Chem. Soc. 100, 576).

En las variantes (vii) y (viii) del procedimiento si se usa una base es preferiblemente NaH, KH, un alquil-litio por ej., BuLi, un alcóxido de metal por ej., NaOEt, sodamida o litio dialquilamida por ej., di- isopropilamida. En la patente de EE.UU nº 3989691 y M. Gates et. al. (1970) J. Amer. Chem. Soc., 92, 205, así como en Tailor et al. (1972) JACS 94, 6218, se describe un método análogo.

En la variante (x) del procedimiento en la que X o Y es CHO la reacción es una alquilación reductora clásica usando, por ej., borohidruro de sodio o triacetoxiborohidruro de sodio (Gribble, G. W. en Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis (Ed. Paquette, L. A.) (John Wiley and Sons, 1.995), pág. 4.649).

Una variante (xi) del procedimiento es una reacción de alquilación convencional conocida por los expertos en la técnica, por ejemplo en la que se trata un alcohol o amina con un haluro de alquilo en presencia de una base (por ejemplo, véase March, J; Advanced Organic Chemistry, Edición 3 (John Wiley and Sons, 1985), pág. 364-366 y pág. 342-343). El procedimiento preferiblemente se lleva a cabo en un disolvente polar tal como N,N-dimetilformamida.

En la variante (xii) del procedimiento, la reacción es una alquilación, cuyos ejemplos se describen en J. Med. chem. (1979) 22(10) 1171-6. El compuesto de fórmula (IV) se puede preparar a partir del compuesto correspondiente en el que X es NHR^{11'} por acilación con un derivado apropiado del ácido WCH_{2}COOH tal como el cloruro de ácido o sulfonación con un derivado apropiado del ácido sulfónico WCH_{2}SO_{3}H tal como cloruro de sulfonilo.

En la variante (xiii) del procedimiento la reacción es una reacción de formación de sulfonamida clásica bien conocida para los expertos en la materia. Esto puede ser por ej., la reacción de un haluro de sulfonilo con una amina.

En la variante (xiv) del procedimiento donde X es W tal como: halógeno, metanosulfoniloxi o trifluorometanosulfoniloxi, el grupo hidroxi en Y se convierte preferiblemente en un grupo OM donde M es un metal alcalino por tratamiento de un alcohol con una base. La base es preferiblemente inorgánica tal como: NaH, litio diisopropilamida o sodio. Si X es OH, el grupo hidroxi en Y se activa bajo condiciones Mitsunobu (Fletcher et. al. J Chem Soc. (1995), 623). De manera alternativa, los grupos X=O e Y=CH_{2}OH se pueden hacer reaccionar directamente por activación con diclorocarbodiimida (DCC) (Chem. Berichte 1962, 95, 2997 o Angewante Chemie 1963 75, 377).

En la variante (xv) del procedimiento la reacción se lleva a cabo en presencia de una base orgánica tal como trietilamina o piridina tal como se describió por Fuhrman et. al., J. Amer. Chem. Soc.; 67, 1245, 1945. Los compuestos intermedios X=NR11'SO_{2}W o Y=SO_{2}W se pueden formar a partir de la amina requerida por ejemplo, por reacción con SO_{2}Cl_{2}, de manera análoga al procedimiento descrito por los mismos autores Fuhrman et. al., J. Amer. Chem. Soc.; 67, 1245, 1945.

La reducción de un grupo carbonilo A o B a CHOH se puede llevar a cabo fácilmente usando agentes reductores bien conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo, borohidruro de sodio en etanol acuoso o hidruro de litio y aluminio en solución etérea. Esto es análogo a los métodos descritos en la patente europea EP53964, la patente de EE. UU. 384556 y J. Gutzwiller et al, J. Amer. Chem. Soc., 1978, 100, 576.

El grupo carbonilo A o B se puede reducir a CH_{2} por tratamiento con un agente reductor tal como hidrazina en etilenglicol a por ejemplo 130-160ºC en presencia de hidróxido de potasio.

La reacción de un grupo carbonilo A o B con un reactivo organometálico da un grupo donde R^{6} o R^{8} es OH y R^{7} o R^{9} es alquilo.

Un grupo hidroxi en A o B se puede oxidar a un grupo carbonilo mediante oxidantes bien conocidos por lo expertos en la técnica, por ejemplo, dióxido de manganeso, clorocromato de piridinio o dicromato de piridinio.

Un grupo A-B hidroxialquilo CHR^{6}CR^{8}OH o CR^{6}(OH)CHR^{8} puede deshidratarse para producir el grupo CR^{6}=CR^{8} por tratamiento con un anhídrido ácido tal como anhídrido acético.

Los métodos para conversión de CR^{6}=CR^{8} por reducción a CHR^{6}CHR^{8} se conocen en la técnica, por ejemplo usando hidrogenación en paladio sobre carbono como el catalizador. Las personas con experiencia en la técnica conocen los métodos para la conversión de CR^{6}=CR^{8} para producir el grupo A-B CR^{6}(OH)CHR^{8} o CHR^{6}CR^{8}OH, por ejemplo por epoxidación y reducción subsiguiente por hidruros metálicos, hidratación, hidroboración u oximercurización.

Un grupo amidocarbonilo se puede reducir a la correspondiente amina usando un agente reductor tal como hidruro de litio y aluminio.

Un grupo hidroxi en A o B se puede convertir en azido por activación y desplazamiento por ej., en condiciones Mitsunobu usando ácido hidrazoico o por tratamiento con difenilfosforilazida y base y el grupo azido a su vez se puede reducir a amino por hidrogenación.

Los ejemplos de grupos Z^{1'}, Z^{2'}, Z^{3'}, Z^{4'}, Z^{5'} son CR^{1a'} en el que R^{1a'} es un grupo convertible a R^{1a}, Z^{1'}, Z^{2'}, Z^{3'}, Z^{4'} y Z^{5'} son preferiblemente Z^{1}, Z^{2}, Z^{3}, Z^{4} y Z^{5}.

R^{1a'} y R^{1'} son preferiblemente R^{1a} y R^{1}. R^{1'} es preferiblemente metoxi. R^{3'} es R^{3} o más preferiblemente: hidrógeno, vinilo, alcoxicarbonilo o carboxi. R^{4'} es R^{4} o más preferiblemente H o un grupo N-protector tal como terc-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo o 9-fluorenilmetiloxicarbonilo.

Las conversiones de R^{1a'}, R^{1'}, R^{3'} y R^{4'} y las interconversiones de R^{1a}, R^{1}, R^{3} y R^{4} son convencionales. En compuestos que contienen un grupo hidroxi opcionalmente sustituido, grupos protectores hidroxi convencionales adecuados que se pueden retirar sin romper el resto de la molécula incluyen grupos acilo y alquilsililo.

Por ejemplo, el R^{1'} metoxi es convertible en el R^{1'} hidroxi por tratamiento con litio y difenilfosfina (método general descrito en Ireland et. al. (1973) J. Amer. Chem. Soc., 7829) o HBr. La alquilación del grupo hidroxi con un derivado de alquilo conveniente que soporta un grupo saliente tal como haluro y un grupo amino, piperidilo, amidino o guanidino protegido o grupo convertible en los mismos, produce, después de conversión/desprotección, R^{1} alcoxi sustituido por amino, piperidilo, guanidino o amidino, opcionalmente N-sustituido.

R^{3} alquenilo es convertible en hidroxialquilo por hidroboración usando un reactivo conveniente tal como 9-borabiciclo[3,3,1]nonano, epoxidación y reducción u oximercuriación.

R^{3} 1,2-dihidroxialquilo puede prepararse a partir de R^{3'} alquenilo usando tetróxido de osmio u otros reactivos conocidos por aquellos con experiencia en la técnica (véase Advanced Organic Chemistry (Ed. March, J.) (John Wiley and Sons, 1985), p 732-737 y ref. allí citadas) o epoxidación seguida de hidrólisis (véase Advanced Organic Chemistry (Ed. March, J.) (John Wiley and Sons, 1985), p 332,333 y ref. allí citadas).

La cadena del vinilo R^{3} se puede extender mediante homologación estándar, p. ej. por conversión en hidroxietilo seguido de oxidación al aldehído que después se somete a una reacción de Wittig.

La abertura de un grupo epóxido R^{3'} con anión de cianuro produce un grupo CH(OH)-CH_{2}CN.

La apertura de un grupo R^{3'} que contenga epóxido con anión azida produce un derivado de azida que se puede reducir a la amina. La conversión de la amina a un carbamato va seguido del cierre del anillo con base para dar el grupo R^{3} que contiene 2-oxo-oxazolidinilo.

Los sustituyentes en el alquilo o alquenilo R^{3} se pueden interconvertir mediante métodos convencionales, por ejemplo el hidroxi se puede derivatizar por esterificación, acilación o eterificación. Los grupos hidroxilo pueden convertirse a halógeno, tiol, alquiltio, azido, alquilcarbonilo, amino, aminocarbonilo, oxo, alquilsulfonilo, alquenilsulfonilo o aminosulfonilo por conversión a un grupo saliente y sustitución por el grupo requerido, hidrólisis u oxidación según sea apropiado, o reacción con ácido activado, isocianato o alcoxiisocianato. Los grupos hidroxi primarios y secundarios se pueden oxidar a un aldehído o cetona, respectivamente, y alquilar con un agente adecuado tal como un reactivo organometálico para dar un alcohol secundario o terciario según sea apropiado. Un grupo carboxilato puede convertirse a un grupo hidroximetilo por reducción de un éster de este ácido con un agente de reducción adecuado tal como hidruro de aluminio y litio.

Los grupos R^{3} que contienen 2-oxo-oxazolidinilo pueden prepararse a partir del aldehído correspondiente por reacción convencional con un equivalente de anión de glicina, seguida de ciclización del amino alcohol resultante (M Grauert et al, Ann Chem (1985) 1817, Rozenberg et al, Angew Chem Int Ed Inglaterra (1994) 33(1) 91). El grupo 2-oxo-oxazolidinilo resultante contiene un grupo carboxi que se puede convertir en otros grupos R^{10} por procedimientos clásicos.

Los grupos carboxi dentro de R^{3} pueden prepararse por oxidación de Jones de los alcoholes correspondientes CH_{2}OH usando ácido de cromo y ácido sulfúrico en agua/metanol (E.R.H. Jones et al, J.C.S. 1946,39). Se pueden usar otros agentes oxidantes para esta transformación, tales como peryodato sódico catalizado por tricloruro de rutenio (G.F. Tutwiler et al, J. Med. Chem., 1987, 30(6), 1094), trióxido de cromo-piridina (G. Just et al, Synth. Commun. 1979, 9(7), 613), permanganato de potasio (D. E. Reedich et al, J. Org. Chem., 1985,50(19),3535, y clorocromato de piridinio (D. Askin et al, Tetrahedron Letters, 1988, 29(3), 277.

El grupo carboxi puede estar formado alternativamente por un procedimiento en dos etapas, con una oxidación inicial del alcohol al correspondiente aldehído usando por ejemplo sulfóxido de dimetilo activado con cloruro de oxalilo (N. Cohen et al, J. Am. Chem. Soc., 1.983, 105, 3.661) o diciclohexilcarbodiimida (R. M. Wengler, Angew. Chim. Int. Ed. Inglaterra, 1985, 24(2), 77) u oxidación con perrutenato de tetrapropilamonio (Ley et al, J. Chem. Soc. Chem Commun., 1987, 1625). El aldehído se puede oxidar después por separado al correspondiente ácido usando agentes oxidantes tales como: óxido de plata (II) (R. Grigg et al, J. Chem. Soc. Perkin 1, 1983, 1929), permanganato de potasio (A. Zurcher, Helv. Chim. Acta., 1987, 70 (7), 1937), peryodato sódico catalizado por tricloruro de rutenio (T. Sakata et al, Bull. Chem. Soc. Jpn., 1.988, 61(6), 2.025), clorocromato de piridinio (R. S. Reddy et al, Synth. Commun., 1.988, 18(51), 545) o trióxido de cromo (R. M. Coates et al, J. Am. Chem. Soc., 1.982, 104, 2.198).

Un grupo R^{3} CO_{2}H también se puede preparar a partir de la escisión oxidativa del correspondiente diol, CH(OH)CH_{2}OH, usando peryodato de sodio catalizado por tricloruro de rutenio con un sistema disolvente de acetonitrilo-tetracloruro de carbono-agua (V. S. Martin et al, Tetrahedron Letters, 1.988, 29(22), 2.701).

Los grupos R^{3} que contienen un grupo ciano o carboxi también pueden prepararse por conversión de un alcohol a un grupo saliente adecuado tal como el tosilato correspondiente por reacción con cloruro de para-toluenosulfonilo (M. R. Bell, J. Med. Chem., 1970, 13, 389), o el yoduro, usando trifenilfosfina, yodo e imidazol (G. Lange, Synth. Commun., 1990, 20, 1473). La segunda etapa es el desplazamiento del grupo saliente con anión de cianuro
(LA. Paquette et al, J. Org. Chem., 1979, 44 (25), 4603; P.A. Grieco et al, J. Org. Chem., 1988, 53 (16), 3658). Finalmente la hidrólisis ácida del grupo nitrilo da los ácidos deseados (H. Rosemeyer et al, Heterocycles, 1.985, 23 (10), 2.669). La hidrólisis también se puede llevar a cabo con base por ej., hidróxido de potasio (H. Rapoport, J. Org. Chem., 1.958, 23, 248) o enzimáticamente (T. Beard et al, Tetrahedron Asymmetry, 1.993, 4 (6), 1.085).

Otros grupos funcionales en R^{3} se pueden obtener por conversiones convencionales de grupos carboxi o ciano.

Se preparan convenientemente tetrazoles por reacción de azida de sodio con el grupo ciano (por ej., F. Thomas et al, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1.996, 6(6), 631; K. Kubo et al, J. Med. Chem., 1993, 36,2182) o por reacción de azidotri-n-butil estanano con el grupo ciano, seguida de hidrólisis ácida (P.L. Ornstein, J. Org. Chem., 1994, 59, 7682 y J. Med. Chem, 1996, 39 (11), 2219).

El grupo 3-hidroxi-3-ciclobuten-1,2-dion-4-ilo (por ej., R. M. Soll, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1.993, 3(4), 757 y W. A. Kinney, J. Med. Chem., 1.992, 35(25), 4.720) se puede preparar por la siguiente secuencia: (1) un compuesto en el que R^{3} es (CH_{2})_{n}CHO (n = 0,1,2) se trata con trietilamina, trifenilfosfina de tetrabromuro de carbono para producir inicialmente (CH_{2})_{n}CH=CBr_{2}; (2) deshidrobromación de este intermedio para producir el derivado de bromoetino correspondiente (CH_{2})_{n}C\equivCBr (para esta secuencia en 2 etapas, véase D. Grandjean et al, Tetrahedron Letters, 1994, 35 (21), 3529); (3) acoplamiento catalizado de paladio del bromoetino con 4-(1-metiletoxi)-3-(tri-n-butilestanil)ciclobut-3-en-1,2-diona (Liebeskind et al, J. Org. Chem., 1.990, 55, 5.359); (4) reducción del resto etino a -CH_{2}CH_{2}- bajo condiciones estándar de catálisis de hidrógeno y paladio sobre carbón (véase Howard et al, Tetrahedron, 1980, 36, 171); y finalmente (4) hidrólisis ácida del metiletoxiéster para generar el grupo 3-hidroxi-3-ciclobuteno-1,2-diona correspondiente R.M. Soll, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1993, 3 (4), 757).

El grupo tetrazol-5-ilaminocarbonilo se puede preparar a partir del correspondiente ácido carboxílico y 2-aminotetrazol por deshidratación con agentes de acoplamiento de péptidos clásicos tales como 1,1'-carbonilodiimidazol (P. L. Ornstein et al, J. Med Chem, 1.996, 39 (11), 2.232).

Las alquil- y alquenil-sulfonilcarboxamidas se preparan de manera similar a partir del correspondiente ácido carboxílico y la alquil- o alquenil-sulfonamida por deshidratación con agentes de acoplamiento de péptidos clásicos tales como 1,1'-carbonilodiimidazol (P. L. Ornstein et al, J. Med. Chem., 1.996, 39(11), 2.232).

Los grupos ácidos hidroxámicos se preparan a partir de los ácidos correspondientes por reacciones de acoplamiento de amida estándar, p. ej., N. R. Patel et al, Tetrahedron, 1987, 43 (22), 5375.

Los grupos 2,4-tiazolidindiona pueden prepararse a partir de los aldehídos por condensación con 2,4-tiazolidindiona y eliminación subsiguiente del doble enlace olefínico por hidrogenación.

La preparación de 5-oxo-1,2,4-oxadiazoles a partir de nitrilos es descrita por Y. Kohara et al, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1995, 5(17), 1903.

Los grupos 1,2,4-triazol-5-ilo pueden prepararse a partir del nitrilo correspondiente por reacción con un alcohol bajo condiciones ácidas seguida de reacción con hidrazina y luego un ácido carboxílico activado sustituido con R^{10} (véanse JB Polya en "Comprehensive Heterocyclic Chemistry" Edición 1 p762, Ed AR Katritzky and CW Rees, Pergamon Press, Oxford 1984 y J.J. Ares et al, J. Heterocyclic Chem., 1991, 28(5), 1197).

NH se convierte a NR^{4} por medios convencionales tales como formación de amida o sulfonamida con un derivado de acilo R^{5}V'COW o R^{5}V'SO_{2}W, para los compuestos en los que U es CO o SO_{2} o, en los que U es CH_{2}, por reacción con un derivado de vinilo R^{5}-CH=CH_{2}, por ejemplo calentando en un alcohol tal como etanol que contiene un ácido tal como ácido acético, alquilación con un haluro de alquilo R^{5}-V'-CH_{2}-haluro o un derivado de alquilo R^{5}-V'-CH_{2}-W en presencia de una base, acilación/reducción o alquilación reductora con un aldehído R^{5}-V'-CHO en el que V' es V o un grupo convertible a éste tal como dimetil acetal o 1,3-ditiano. Dichos grupos se desprotegen por medios convencionales, p. ej., dimetil acetal por hidrólisis, usando ácido diluido en tetrahidrofurano, y 1,3-ditiano usando HgCl_{2} en acetonitrilo acuoso (Marshall J. A. et al., J. Org. Chem. 34, 4188 (1969) o AgNO_{2} y I_{2} en tetrahidrofurano (Nishide K. et al., Heterocycles 44(1) 393 (1997).

Si V es un grupo CR^{17}R^{18}, éste se puede obtener por reducción de un grupo V = CO seguido de derivatización del grupo R^{17} = OH resultante, según sea necesario.

En el caso de que uno de R^{3} y R^{6}, R^{7}, R^{8} o R^{9} contenga un grupo carboxi y el otro contenga un grupo hidroxi o amino pueden formar juntos una unión de éster cíclico o de amida. Esta unión pueden formarse espontáneamente durante el acoplamiento del compuesto de fórmula (IV) y el resto piperazina o en presencia de agentes de acoplamiento de péptidos estándar.

Se apreciará que bajo ciertas circunstancias, las interconversiones pueden interferir, por ejemplo, grupos hidroxi en A o B y la piperazina NH requerirán protección, p. ej., como un grupo carboxi o silil-éster para hidroxi y como un derivado de acilo para piperidina nitrógeno, durante la conversión de R^{1a'}, R^{1'}, R^{3'} o R^{4'}, o durante el acoplamiento de los compuestos de fórmulas (IV) y (V).

Los compuestos de fórmulas (IV) y (V) son compuestos conocidos, (véase, por ejemplo, Smith et al, J. Amer. Chem. Soc., 1946, 68, 1301) o se preparan análogamente, véanse, por ejemplo, las referencias anteriormente citadas para la variante de reacción (a).

Los compuestos de fórmula (IV) en la que X es CR^{6}R^{7}SO_{2}W pueden prepararse mediante una ruta análoga a aquella de Ahmed EI Hadri et al, J. Heterocyclic Chem., 1.993, 30(3), 631.

Así los compuestos de fórmula (IV) donde X es CH_{2}SO_{2}OH se pueden preparar haciendo reaccionar el correspondiente compuesto de 4-metilo con N-bromosuccinimida, seguido por tratamiento con sulfito de sodio. El grupo saliente W se puede convertir en otro grupo saliente W, por ej., un grupo halógeno, por métodos convencionales.

El isocianato de fórmula (IV) se puede preparar de manera convencional a partir de un 4-aminoderivado tal como 4-amino-quinolina y fosgeno o equivalente de fosgeno (por ej., trifosgeno) o se puede preparar más convenientemente a partir de un ácido 4-carboxílico por una Reacción de Curtius "one-pot" con difenilfosforilazida (DPPA, por sus siglas en inglés) [véase T. Shiori et al. Chem. Pharm. Bull. 35, 2.698-2.704 (1.987)].

Los derivados 4-amino están disponibles comercialmente o se pueden preparar por procedimientos convencionales a partir del 4-cloro derivado correspondiente por tratamiento con amoniaco (O.G. Backeberg et. al., J. Chem. Soc., 381, 1942) o hidrocloruro de propilamina (R. Radinov et. al., Synthesis, 886, 1986).

Los 4-alquenilcompuestos de fórmula (IV) se pueden preparar por procedimientos convencionales a partir de un correspondiente 4-halógenoderivado por ej., por una síntesis de Heck como se describió por ej., en Organic Reactions, 1.982, 27, 345.

Los 4-halógenoderivados de compuestos de fórmula (IV) están comercialmente disponibles o se pueden preparar por métodos conocidos para los expertos en la materia. Una 4-cloroquinolina se prepara a partir de la quinolin-4-ona correspondiente por reacción con oxicloruro de fósforo (POCl_{3}) o pentacloruro de fósforo, PCl_{5.} Se prepara una 4-cloroquinazolina a partir de la correspondiente quinazolin-4-ona por reacción con oxicloruro de fósforo (POCl_{3}) o pentacloruro de fósforo, PCl_{5}. Una quinazolinona y quinazolinas se pueden preparar por rutas estándar como se describe por T.A. Williamson en Heterocyclic Compounds, 6, 324 (1957) Ed. R.C. Elderfield.

Los 4-carboxiderivados de compuestos de fórmula (IV) están comercialmente disponibles o se pueden preparar por procedimientos convencionales para la preparación de carboxiheteroaromáticos bien conocidos por los expertos en la materia. Por ejemplo, las quinazolinas se pueden preparar por rutas estándar como se describe por T.A. Williamson en Heterocyclic Compounds, 6, 324 (1957) Ed. R.C. Elderfield. Estos 4-carboxiderivados pueden ser activados por medios convencionales, por ej., por conversión en un haluro de acilo o anhídrido.

Las piridazinas se pueden preparar por rutas análogas a las descritas en Comprehensive Heterocyclic Chemistry, volumen 3, Ed A.J. Boulton y A. McKillop y las naftiridinas se pueden preparar por rutas análogas a las descritas en Comprehensive Heterocyclic Chemistry, volumen 2, Ed A.J. Boulton y A. McKillop.

Un 4-oxiranoderivado de compuestos de fórmula (IV) se prepara convenientemente a partir del ácido 4-carboxílico primero por conversión en el cloruro de ácido con cloruro de oxalilo y después reacción con trimetilsilildiazometano para dar el derivado de diazocetona. La posterior reacción con ácido clorhídrico 5 M da la clorometilcetona. La reducción con borohidruro de sodio en metanol acuoso da la clorohidrina que experimenta cierre de anillo para producir el epóxido en el tratamiento con base, por ej., hidróxido de potasio en etanol-tetrahidrofurano.

Alternativamente y preferiblemente, se pueden preparar 4-oxiranoderivados de bromometil cetonas que se pueden obtener a partir de 4-hidroxicompuestos por otras rutas bien conocidas para los expertos en la materia. Por ejemplo, se pueden convertir hidroxicompuestos en los correspondientes 4-trifluorometanosuIfonatos por reacción con anhídrido trifluorometanosulfónico en condiciones estándar (véase K. Ritter, Synthesis, 1993, 735). La conversión en los correspondientes butiloxiviniléteres se puede conseguir por una reacción de Heck con butilviniléter bajo catálisis de paladio de conforme al procedimiento de W. Cabri et al, J, Org. Chem, 1992, 57 (5), 1481. (De manera alternativa, los mismos compuestos intermedios se pueden conseguir por acoplamiento de Stille de los trifluorometanosulfonatos o los cloroderivados análogos con (1-etoxivinil)tributilestaño, T. R. Kelly, J. Org. Chem., 1996, 61, 4623.) Los alquiloxiviniléteres se convierten después en las correspondientes bromometilcetonas por tratamiento con N-bromosuccinimida en tetrahidrofurano acuoso de una manera similar a los procedimientos de J. F. W. Keana, J. Org. Chem., 1983, 48, 3621 y T. R. Kelly, J. Org. Chem., 1996, 61, 4623.

Los 4-hidroxiderivados pueden prepararse a partir de un aminoaromático por reacción con metilpropiolato y subsiguiente ciclización, análogamente al método descrito en N. E. Heindel et al, J. Het. Chem., 1969, 6, 77. Por ejemplo, se puede convertir 5-amino-2-metoxipiridina en 4-hidroxi-6-metoxi-[1,5]naftiridina usando este método.

Si un agente reductor quiral tal como (+) o (-)-B-clorodiisopinocamfenilborano ["cloruro -DIP"] se sustituye por borohidruro de sodio, la clorometilcetona proquiral se convierte en la clorhidrina quiral con valores ee generalmente de 85-95% [véase C. Bolm et al, Chem. Ber. 125, 1169-1190, (1992)]. La recristalización del epóxido quiral da material en las aguas madres con pureza óptica exaltada (típicamente ee de 95%).

El (R)-epóxido, cuando se trata con un derivado de piperazina, produce compuestos de etanolamina como diastereómeros simples con (R)-estereoquímica en la posición bencílica.

Alternativamente, el epóxido puede prepararse a partir del 4-carboxaldehído por un planteamiento de Wittig, usando yoduro de trimetilsulfonio [véase G.A. Epling y K-Y Lin, J. Het. Chem., 1987, 24, 853-857], o por epoxidación de un derivado de 4-vinilo.

Las 4-hidroxi-1,5-naftiridinas se pueden preparar a partir de derivados de 3-aminopiridina por reacción con etoximetilenomalonato de dietilo para producir el derivado del éster de ácido 4-hidroxi-3-carboxílico con posterior hidrólisis al ácido, seguido por descarboxilación térmica en quinolina (en cuanto al ejemplo descrito para ácido 4-hidroxi-[1,5]naftiridin-3-carboxílico, J. T. Adams et al., J. Amer. Chem. Soc., 1.946, 68, 1.317). Una 4-hidroxi-[1,5]naftiridina se puede convertir en el 4-cloroderivado por calentamiento en oxicloruro de fósforo o en el 4-metanosulfoniloxi o 4-trifluorometanosulfoniloxiderivado por reacción con cloruro de metanosulfonilo o anhídrido trifluorometanosulfónico, respectivamente, en presencia de una base orgánica. Una 4-amino-1,5-nafiridina puede obtenerse del 4-cloro, 4-metanosulfoniloxi o 4-trifluorometanosulfoniloxiderivado mediante reacción con n-propilamina en piridina.

De manera similar, los derivados de 6-metoxi-1,5-naftiridina se pueden preparar a partir de 3-amino-6-metoxipiridina.

Las 1,5-naftiridinas se pueden preparar por otros métodos bien conocidos por los expertos en la técnica (por ejemplo véase P.A. Lowe en "Comprehensive Heterocyclic Chemistry" Volumen 2, p581-627, Ed A.R. Katritzky y C.W. Rees, Pergamon Press, Oxford, 1984).

Las 4-hidroxi y 4-amino-cinolinas se pueden preparar siguiendo métodos bien conocidos por los expertos en la técnica [véase A.R. Osborn y K. Schofield, J. Chem. Soc. 2100 (1955)]. Por ejemplo, una 2-aminoacetofenona se diazota con nitrito de sodio y ácido para producir la 4-hidroxicinolina con conversión en derivados clorados y amino como se ha descrito para las 1,5-naftiridinas.

Las piperazinas sustituidas de fórmula (V) bien se comercializan o se pueden sintetizar por hidrogenación de las correspondientes pirazinas (p. ej., von E. Felder et al. Helv. Chim. Acta 33, 888-896 (1960)], o por reducción con diborano de una lactama adecuada [p. ej., H.L. Larkins et al. Tet. Lett. 27, 2.721-2.724 (1.986)].

Las piperazinas quirales se pueden preparar a partir de ácido 2-(S)- y 2-(R)-piperazinacarboxílico quiral. El ácido piperazina-2-carboxílico racémico (existente en el mercado) se puede resolver por cristalización de las sales de ácido (S)- y (R)-dialcanfor-10-sulfónico [siguiendo el método general de K. Stingl et al. Tet. Asymmetry 8, 979-982 (1997)-descrito para la preparación del ácido 2-(S)-piperazinacarboxílico].

El ácido piperazina-2-carboxílico puede desprotegerse diferencialmente [siguiendo el procedimiento de C.F. Bigge et al. Tet. Lett. 30, 5193-5196 (1989)] haciendo primero reaccionar con 2-(t-butoxicarboniloxiimino)-2-fenilacetonitrilo que selectivamente reacciona en N-4, y luego reaccionando con bencilcloroformato que reacciona en N-1. Luego el ácido 2-carboxílico se metila (convenientemente con TMS-diazometano). La hidrogenación (en Pd/C) luego elimina el grupo carbobenciloxi, que puede alquilarse o acilarse con el grupo R^{4} requerido tal como se describió anteriormente para la conversión de R^{4'}=H a R^{4}. La reacción con ácido trifluoroacético (opcionalmente en diclorometano) elimina el grupo N-4-butoxicarboniloxi para producir la 4-H piperazina requerida.

Los ácidos piperazina-2-carboxílicos quirales se pueden elaborar para distintos derivados, por ejemplo, un procedimiento Arndt-Eistert (abarcando la redisposición mediada por sal de plata de una diazocetona) producirá los derivados de ácido 2-acético quirales (inicialmente vía el éster metílico). La reducción del éster intermedio con agentes reductores estándar tales como hidruro de aluminio y litio producirá un derivado de hidroximetilo.

Los compuestos de fórmula (V) donde n=1 se pueden preparar a partir del compuesto donde n=0 mediante homologación, por ejemplo, partiendo de un compuesto de fórmula (V) donde Y=CO_{2}H.

Los R^{5}-V'-CH_{2}-haluros, derivados de acilo R^{5}V'COW y R^{5}V'SO_{2}W o aldehídos R^{5-}V'-CHO, derivados de vinilo R^{5}-CH=CH_{2} y derivados de alquilo R^{5}-V'-CH_{2}-W se comercializan o se preparan de manera convencional. Los aldehídos se pueden preparar por reducción parcial del R^{5}-V'-éster con hidruro de aluminio y litio o hidruro de diisobutilaluminio o más preferiblemente por reducción al alcohol, con hidruro de aluminio y litio o borohidruro de sodio, seguida de oxidación al aldehído con dióxido de manganeso (II) (véase Reductions by the Alumino- and Borohydrides in Organic Synthesis, 2ª ed., Wiley, N.Y., 1997; JOC, 3197, 1984; Org. Synth. Coll., 102, 1.990; 136, 1.998; JOC, 4.260, 1.990; TL, 995, 1988; JOC, 1.721, 1.999; Liebigs Ann./Recl., 2.385, 1.997; JOC, 5486, 1987). Los aldehídos pueden también prepararse a partir de ácidos carboxílicos en dos etapas por conversión a un anhídrido mixto, por ejemplo por reacción con cloroformato de isobutilo seguida de reducción con borohidruro de sodio (R. J. Alabaster et al., Synthesis, 598, 1.989) para producir los alcoholes y luego oxidación con un agente de oxidación estándar tal como dicromato de piridinio o por homologación del intermedio R^{5}CHO. Los derivados de acilo R^{5}CH_{2}COW se pueden preparar por activación del R^{5}-CH_{2}-éster. Los R^{5}-V-CH_{2}-haluros tales como bromuros se pueden preparar a partir del alcohol R^{5}-V'-CH_{2}OH por reacción con tribromuro de fósforo en DCM/trietilamina. Los derivados de R^{5}-V'-CH_{2}-W, tales como derivados de metansulfonilo, se pueden preparar a partir del alcohol R^{5}-V'-CH_{2}OH por reacción con cloruro de metanosulfonilo. Los derivados de R^{5}V'SO_{2}W se pueden preparar mediante una ruta análoga a aquella de Ahmed El Hadri et al, J. Heterocyclic Chem., 1993, 30(3), 631. Por lo tanto, los compuestos de fórmula R^{5}CH_{2}SO_{2}OH se pueden preparar haciendo reaccionar el compuesto R^{5}CH_{3} correspondiente con N-bromosuccinimida, con posterior tratamiento con sulfito de sodio. El grupo saliente W se puede convertir en otro grupo saliente W, por ej., un grupo halógeno, por métodos convencionales. Los derivados de R^{5}-V'-U- se pueden preparar mediante distintas estrategias convencionales. Por ejemplo, el aldehído homólogo R^{5}-CHO puede tratarse con metilsulfato de trimetilsulfonio en condiciones básicas, para producir un intermedio de epóxido (véase Synth. Commun., 749, 1985) que luego se trata con ácido de lewis, tal como eterato de trifluoroboro o eterato dietílico, para proveer el aldehído deseado (véase JOC, 1.720, 1.999). El aldehído R^{5}-CHO podría también tratarse con una sal de fosfonio apropiada, tal como cloruro de (metoximetil)trifenilfosfonio, en una reacción de tipo Wittig. El enol éter resultante puede hidrolizarse fácilmente a los aldehídos homólogos (Chem. Ber., 2.514, 1.962). Los derivados de R^{5}-COW se pueden convertir al aldehído R^{5}-V'-CHO en diversas etapas (véase JACS, 1.325, 1.986). Los derivados del aldehído R^{5}COCH_{2} se pueden preparar por métodos estándar a partir del derivado de R^{5}CO_{2}H, por ejemplo, por formación de cloruro de ácido, conversión a la alfa-diazocetona con diazometano y reacción con ácido halógeno para proveer la halometilcetona. Los derivados de vinilo R^{5}-CH=CH_{2} se pueden preparar a partir del derivado del correspondiente dietilaminoetilo por cuaternización con dimetilsulfato y calor, produciendo la eliminación del grupo amino cargado. El derivado de dietilaminoetilo se puede preparar a partir de otro derivado de etilo, p. ej., el hidroxietilo por formación de amina convencional. Alternativamente, puede prepararse a partir del derivado de metilo por condensación con dietilamina y formaldehído.

Cuando R^{5} es un grupo benzoimidazol-2-ilo opcionalmente sustituido, el compuesto de fórmula (V) en la que R^{4'} es R^{4} se puede obtener haciendo reaccionar piperazina protegida en N-1 con acrilnitrilo, convirtiendo el grupo R^{4'} 2-cianoetilo resultante con hidrólisis parcial para producir el grupo 2-etoxicarbonimidoiletilo que puede luego condensarse con 1,2-diaminobenceno apropiadamente sustituido para producir el grupo benzoimidazol-2-ilo requerido.

Los heterociclos R^{5}-H se comercializan o se pueden preparar por métodos convencionales.

Las conversiones de R^{1a'}, R^{1'}, R^{3'} y R^{4'} se pueden llevar a cabo en los intermedios de fórmulas (IV), (V) y (Vb) antes de su reacción para producir los compuestos de fórmula (I) en el mismo modo anteriormente descrito para las conversiones después de su reacción.

Las composiciones farmacéuticas de la invención incluyen aquellas que se encuentran en una forma adaptada para uso oral, tópico o parenteral y se pueden usar para el tratamiento de infecciones bacterianas en mamíferos, incluyendo seres humanos.

Los compuestos antibióticos según la invención se pueden formular para administración de cualquier manera conveniente para usar en medicina o veterinaria, por analogía con otros antibióticos.

La composición se puede formular para administración por cualquier ruta, tal como oral, tópica o parenteral. Las composiciones pueden estar en forma de comprimidos, cápsulas, polvos, gránulos, pastillas para chupar, cremas o preparaciones líquidas, tales como disoluciones o suspensiones parenterales estériles u orales.

Las formulaciones tópicas de la presente invención se pueden presentar como, por ejemplo, ungüentos, cremas o lociones, ungüentos para los ojos y colirios o gotas para el oído, vendas impregnadas y aerosoles y pueden contener aditivos convencionales apropiados tales como conservantes, disolventes para ayudar en la penetración del fármaco y emolientes en los ungüentos y cremas.

Las formulaciones también pueden contener vehículos convencionales compatibles, tal como bases de crema o ungüento y etanol o alcohol oleílico para las lociones. Tales vehículos pueden estar presentes desde aproximadamente 1% hasta aproximadamente 98% de la formulación. Más usualmente constituirán hasta aproximadamente 80% de la formulación.

Los comprimidos y cápsulas para la administración oral pueden estar en forma de presentación de dosis unitaria, y pueden contener excipientes convencionales tales como agentes aglutinantes, por ejemplo jarabe, goma arábiga, gelatina, sorbitol, tragacanto o polivinilpirrolidona; cargas, por ejemplo, lactosa, azúcar, almidón de maíz, fosfato de calcio, sorbitol o glicina; lubricantes para la formación de comprimidos, por ejemplo estearato de magnesio, talco, polietilenglicol o sílice; disgregadores, por ejemplo almidón de patata; o agentes humectantes aceptables tales como laurilsulfato de sodio. Los comprimidos se pueden revestir según métodos bien conocidos en la práctica farmacéutica normal. Las preparaciones líquidas orales pueden estar en forma de, por ejemplo, suspensiones, disoluciones, emulsiones, jarabes o elixires acuosos u oleosos, o se pueden presentar como un producto seco para reconstituirlo con agua u otro vehículo adecuado antes de usarlo. Dichas preparaciones líquidas pueden contener aditivos convencionales, tales como agentes de suspensión, por ejemplo sorbitol, metilcelulosa, jarabe de glucosa, gelatina, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, gel de estearato de aluminio o grasas hidrogenadas comestibles, agentes emulsionantes, por ejemplo lecitina, monooleato de sorbitán o goma arábiga; vehículos no acuosos (que pueden incluir aceites comestibles), por ejemplo, aceite de almendras, ésteres oleosos, tales como glicerina, propilenglicol o alcohol etílico; conservantes, por ejemplo p-hidroxibenzoato de metilo o propilo o ácido sórbico, y, si se desea, agentes saporíferos o colorantes
convencionales.

Los supositorios contendrán bases de supositorio convencionales p. ej. manteca de cacao u otro glicérido.

Para la administración parenteral, las formas de dosificación unitarias fluidas se preparan utilizando el compuesto y un vehículo estéril, prefiriéndose agua. El compuesto, dependiendo del vehículo y de la concentración utilizada, bien puede suspenderse o disolverse en el vehículo. En la preparación de disoluciones, el compuesto se puede disolver en agua para inyectables y esterilizar por filtración antes de introducirlo en un vial o ampolla adecuado y sellarlo.

Ventajosamente, en el vehículo se pueden disolver agentes tales como un anestésico local, conservantes y agentes tamponantes. Para intensificar la estabilidad, la composición se puede congelar después de cargarla en el vial y el agua se puede separar a vacío. Después, el polvo liofilizado seco se sella en el vial y se puede proporcionar un vial adjunto de agua para inyección, para reconstituir el líquido antes de usarlo. Las suspensiones parenterales se preparan esencialmente de la misma manera, excepto que el compuesto se suspende en el vehículo en lugar de disolverlo, y la esterilización no puede efectuarse por filtración. El compuesto se puede esterilizar por exposición a óxido de etileno antes de suspenderlo en un vehículo estéril. Ventajosamente, se incluye un tensioactivo o agente humectante en la composición para facilitar la distribución uniforme del compuesto.

Las composiciones pueden contener de 0,1% en peso, preferiblemente 10-60% en peso, del material activo, dependiendo del método de administración. Cuando las composiciones comprenden unidades de dosificación, cada unidad contendrá preferiblemente de 50-500 mg de ingrediente activo. La dosificación empleada para el tratamiento de un humano adulto se encontrará preferiblemente dentro del intervalo de 100 a 3000 mg diarios, por ejemplo 1500 mg diarios dependiendo de la vía y de la frecuencia de administración. Tal dosis corresponde a 1,5 a 50 mg/kg por día. Adecuadamente la dosis es de 5 a 20 mg/kg por día.

No se han detectado efectos toxicológicos cuando se administra un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o éster hidrolizable in vivo en el intervalo de dosificación mencionado anteriormente.

El compuesto de fórmula (I) puede ser el único agente terapéutico en las composiciones de la invención o se puede emplear una combinación con otros antibióticos o con un inhibidor de la \beta-lactamasa.

Los compuestos de fórmula (I) son activos contra un amplio intervalo de organismos incluyendo tanto organismos Gram-negativos como Gram-positivos.

Los siguientes ejemplos ilustran la preparación de ciertos compuestos de fórmula (I) y la actividad de ciertos compuestos de fórmula (I) contra diversos organismos bacterianos.

Ejemplos Ejemplo 1 Dioxalato de 2-(2-{4-[(R)-2-Hidroxi-2-(6-metoxi-quinolin-4-il)-etil]-piperazin-1-il}-etil)-isoindol-1,3-diona

5

(a) Ácido 6-metoxiquinolina-4-carboxílico

El compuesto del título se preparó por modificación del procedimiento descrito por W.E. Daering y J.D. Chanley, J. Amer. Chem. Soc., 1.946, 68, 586. Se trató una mezcla de Quinina (225 g, 0,70 mol), terc-butanol (1 litro) y agua (10 ml) con terc-butóxido de potasio (170 g, 1,5 mol). La mezcla se agitó a 30ºC, mientras se burbujeó aire durante 3 días. La mezcla se diluyó con éter dietílico y agua, y las capas se separaron. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. El éter dietílico y los extractos de acetato de etilo combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron para producir el material de partida recuperado (aproximadamente 100 g). La fase acuosa se acidificó hasta pH5 con ácido clorhídrico 5M. El precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua y metanol, luego se secó para producir ácido 6-metoxiquinolina-4-carboxílico como un sólido amarillo (64,6 g, 46%).

\deltaH (d-6 DMSO), 6,23-5,95 (1H, m), 5,34-5,06 (2H, m), 3,37-2,92 (5H, m), 2,70 (1H, m), 2,38-2,15 (3H, m), 1,94-1,52 (2H, m).

(b) (R)-2-(6-Metoxiquinolin-4-il)oxirano

Se calentó una disolución de ácido 6-metoxiquinolina-4-carboxílico (Ejemplo 1(a)) (10 g) en diclorometano a reflujo con cloruro de oxalilo (5 ml) y N,N'-dimetilformamida (2 gotas) durante 1 hora y se evaporó hasta secarse. Se trató el residuo, en diclorometano (100 ml) con una disolución 2 M de trimetilsililodiazometano en hexano (50 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió ácido clorhídrico 5 M (150 ml) y se agitó la disolución a temperatura ambiente durante 3 horas. Se alcalinizó con disolución de carbonato de sodio, se extrajo con acetato de etilo y se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo-hexano para dar la clorometil cetona (4,2 g). Se redujo un lote de la clorometil cetona (20 g) con (+)-B-clorodiisopinocamfenilborano (40 g) en diclorometano (400 ml) a temperatura ambiente durante 18 horas seguido por tratamiento con dietanolamina (30 g) durante 3 horas. El producto se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo-hexano para dar el cloroalcohol (16,8 g), que se disolvió en tetrahidrofurano (100 ml) y se hizo reaccionar con hidróxido de sodio (2,6 g) en agua (13 ml) durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se evaporó hasta secarse y se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexano para producir el compuesto del título como un sólido (10,4 g) (84% ee por HPLC quiral). La recristalización en éter-pentano dio aguas madres (7,0 g) (ee del 90%).

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 202 (MH+).

Se definió que la estereoquímica absoluta era (R) por un estudio de RMN en los ésteres de Mosher derivados del producto obtenido por reacción con 1-terc-butilpiperazina.

(c) Éster terc-butílico del ácido 4-[(R)-2-Hidroxi-2-(6-metoxi-quinolin-4-il)-etil]-piperazina-1-carboxílico

Se disolvió (R)-2-(6-metoxiquinolin-4-il)oxirano (Ejemplo 1(b)) (4,30 g, 21,37 mmol) en acetonitrilo (30 mL). A la disolución se le añadió éster terc-butílico del ácido piperazina-1-carboxílico (7,17 g, 38,47 mmol) y perclorato de litio (2,27 g, 106,4 mmol). La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 10 horas y luego se concentró in vacuo. El residuo se dividió entre acetato de etilo y agua y la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio. La concentración in vacuo produjo un aceite incoloro que se sometió a purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente diclorometano/metanol. Esto proporcionó el compuesto deseado como un aceite incoloro (7,65 g, 92%).

MS (APCI+) m/z 388 (MH+).

(d) (R)-1-(6-Metoxi-quinolin-4-il)-2-piperazin-1-il-etanol

Se disolvió éster terc-butílico del ácido 4-[(R)-2-hidroxi-2-(6-metoxi-quinolin-4-il)-etil]-piperazina-1-carboxílico (Ejemplo 1 (c)) (3,50 g) en diclorometano (10 mL) y se añadió ácido trifluoroacético (10 mL). La disolución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas y luego se concentró in vacuo. El residuo se purificó sobre gel de sílice, eluyendo con metanol y diclorometano. Esto proporcionó el compuesto deseado que se utilizó sin purificación adicional.

MS (APCI+) m/z 288 (MH+).

(e) Compuesto del título

Se disolvió (R)-1-(6-metoxi-quinolin-4-il)-2-piperazin-1-il-etanol (Ejemplo 1(d), bruto tal como anteriormente) en N,N'-dimetilformamida (3 mL). A la disolución se le añadió carbonato de potasio (111 mg, 0,807 mmol) y 2-(2-bromo-etil)-isoindol-1,3-diona (205 mg, 0,807 mmol). Se siguió agitando a temperatura ambiente durante 3 horas y luego la mezcla se concentró in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para proveer el producto deseado como un aceite incoloro (35 mg, 11%).

\deltaH (CD_{3}OD, 250 MHz), 8,45-8,43 (1H, d), 7,73-7,67 (2H, m), 7,56-7,09 (6H, m), 5,42-5,38 (1H, dd), 4,25-4,18 (2H, m), 3,74 (3H, s), 3,81-3,58, 2,62-2,41 (12H, m).

MS (APCI+) m/z 461 (MH+).

Se añadió una disolución del aceite (20 mg) en diclorometano (1 mL) a ácido oxálico (8 mg) en éter dietílico (10 mL) para generar la sal de dioxalato. El compuesto del título se aisló por centrifugación, lavando con éter dietílico y secando subsiguientemente in vacuo.

Ejemplo 2 (R)-2-{4-[2-(4-Fluoro-1H-benzoimidazol-2-il)-etil]-piperazin-1-il}-1-(6-metoxi-quinolin-4-il)-etanol

6

(a) 9H-fluoren-9-ilmetil éster del ácido 4-(2-ciano-etil)-piperazina-1-carboxílico

Se agitó una mezcla de 5,17 g (15 mmol) de hidrocloruro de 9-fluorenilmetiloxilcarbonil piperazina (RN 215190-22-0), 0,987 ml (15 mmol) de acrilonitrilo, 2,081 ml (15 mmol) de trietilamina y 15 ml de alcohol isopropílico 5 min a 40ºC seguidos de 3 h a temperatura ambiente. El precipitado blanco se filtró, se lavó con éter dietílico, luego se disolvió en acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró hasta secarse. El residuo se suspendió en una cantidad pequeña de éter dietílico, se filtró y se secó para producir 3,1 g (rendimiento: 57%) de los compuestos del título como cristales blancos.

\deltaH (CDCl_{3}, 200 MHz): 7,77(2H, d), 7,57(2H, d), 7,50-7,21(4H, m), 4,45(2H, d), 4,24(1H, t), 3,49(4H, m), 2,74(2H, t), 2,51(2H, t), 2,43(4H, m).

(b) Éster 9H-fluoren-9-ilmetílico del ácido 4-(2-etoxicarbonimidoil-etil)-piperazina-1-carboxílico, dihidrocloruro

Se saturaron una disolución de 1,48 g (4,09 mmol) de éster 9H-fluoren-9-ilmetílico del ácido 4-(2-ciano-etil)-piperazina-1-carboxílico (Ejemplo 2(a)) y 239 microlitros de etanol (4,09 mmol) en 5 ml de CHCl_{3}, a 0ºC, por una corriente de ácido clorhídrico gaseoso. La mezcla se dejó durante toda la noche en una nevera. La disolución se concentró in vacuo y el residuo blanco (1,97 g) se utilizó sin purificación adicional en la etapa siguiente.

(c) Éster 9H-fluoren-9-ilmetílico del ácido 4-[2-(4-fluoro-1H-benzoimidazol-2-il)-etil]-piperazina-1-carboxílico

Se calentó una mezcla de 1,97 g (aprox. 4 mmol) de hidrocloruro de éster 9H-fluoren-9-ilmetílico del ácido 4-(2-etoxicarbonimidoil-etil)-piperazina-1-carboxílico (Ejemplo 2(b)), 0,52 g (4,09 mmol) de 3-fluoro-1,2-diaminobenceno (RN 18645-88-0) y 8 ml de CHCl_{3} a reflujo durante 1 h. La mezcla se diluyó con MDC y se neutralizó con una disolución acuosa de carbonato de potasio. La fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice (eluyente: primero AcOEt, luego AcOEt/MeOH: 98/2) para producir 1,15 g (rendimiento 60% en dos etapas) del compuesto del título como cristales blanquecinos.

\deltaH (CDCl_{3}, 200 MHz): 10,98(1H,br), 7,78(2H, d), 7,59(2H, d), 7,50-7,22(5H, m), 7,16(1H, m), 6,94(1H, dd), 4,50(2H, d), 4,26(1H, t), 3,58(4H, m), 3,17(2H, t), 2,85(2H, t), 2,55(4H, m).

(d) 4-Fluoro-2-(2-piperazin-1-il-etil)-1H-benzoimidazol

Se agitó una mezcla de 0,49 g (1,04 mmol) de éster 9H-fluoren-9-ilmetílico del ácido 4-[2-(4-fluoro-1H-benzoimidazol-2-il)-etil]-piperazina-1-carboxílico (Ejemplo 2(c)), 156 ul (1,6 mmol) de piperidina y 27 ml de acetonitrilo a temperatura ambiente durante 21 h. Después de la concentración del disolvente, el residuo se purificó por cromatografía de desarrollo rápido sobre 25 g de gel de sílice (eluyente: primero CH_{2}Cl_{2}/MeOH: 90/10, luego 80/20). Las fracciones más polares se combinaron y concentraron, produciendo 0,167 g (rendimiento 65%) del compuesto del título como un sólido blanco.

\deltaH (CDCl_{3}, 200 MHz): 7,30(1H, d), 7,12(1H, m), 6,92(1H, dd), 3,14(2H, t), 3,02(4H, m), 2,82(2H, t), 2,62(4H, m), 1,90(2H, br).

(e) Compuesto del título

Se agitó una mezcla de 160 mg (0,644 mmol) de 4-fluoro-2-(2-piperazin-1-il-etil)-1H-benzoimidazol (Ejemplo 2(d)), 118 mg (0,586 mmol) de (R)-2-(6-metoxiquinoloin-4-il)oxirano (Ejemplo 1(b)), 62 mg (0,586 mmol) de perclorato de litio anhidro y 1,6 ml de acetonitrilo anhidro durante 24 h a temperatura ambiente. El disolvente se concentró y el residuo se disolvió en 15 ml de AcOEt. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de desarrollo rápido sobre 25 g de gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/MeOH: 95/5) proporcionando 171 mg (rendimiento 59%) del compuesto del título como la base libre.

Se añadió una disolución de 36 mg (0,396 mmol) de ácido oxálico en 2 ml de acetona a una disolución de 89 mg (0,198 mmol) de la base anteriormente descrita en 2 ml de acetona. El precipitado se filtró, se lavó con una cantidad pequeña de éter dietílico y se secó para producir 76 mg del compuesto del título como la sal de oxalato como cristales blanquecinos. m.p. = 291-293ºC.

\deltaH (d-6 DMSO, 200 MHz): 8,77(1H, d), 7,75(1H, d), 7,62(1H, d), 7,51-7,37(2H, m), 7,32(1H, d), 7,15(1H, m), 6,95(1H, m), 5,71(1H, m), 4,32(5H, br), 3,95(3H, s), 3,35-2,80(14H, m).

Ejemplo 3 (6-Metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-amida del ácido 4-[2-(4-fluoro-1H-benzoimidazol-2-il)-etil]-piperazina-1-carboxílico

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7

Se agitó una mezcla de 150 mg (0,856 mmol) de 4-amino-6-metoxi-[1,5]naftiridina (WO00/21948, Ejemplo 3(e)), 115 mg (0,942 mmol) de 4-dimetilaminopiridina (DMAP), 194 mg (1,2 mmol) de carbonil diimidazol y 4 ml de cloroformo durante 6 horas. El disolvente se concentró y el residuo se disolvió en 2 ml de DMF seca. Luego, se añadieron 213 mg (0,856 mmol de 4-fluoro-2-(2-piperazin-1-il-etil)-1H-benzoimidazol (Ejemplo 2(d)) y la mezcla se calentó a 70ºC durante 18 h. El disolvente se concentró in vacuo y el residuo se disolvió en acetato de etilo y la fase acuosa se lavó con agua. Al reposar a temperatura ambiente, se precipitaron lentamente 270 mg de la base libre del compuesto del título (rendimiento 70%).

\deltaH (d-6 DMSO, 200 MHz): 9,09(1H, s), 8,61(1H, d), 8,21(2H, m), 7,29(2H, d), 7,10(1H, m), 6,93(1H, dd), 4,08(3H, s), 3,58(4H, m), 3,20(1H, br), 3,04 (2H, t), 2,85(2H, t), 2,58(4H, m).

La base libre anteriormente descrita (100 mg) se salificó siguiendo el procedimiento del ejemplo 2(e) para producir 129 mg (rendimiento 92%) del compuesto del título como la sal de oxalato como cristales blanquecinos. m.p. = 263-265ºC.

\deltaH (d-6 DMSO, 200 MHz): 9,16(1H, s), 8,63(1H, d), 8,32-8,16(2H, m), 7,40-7,24(2H, m), 7,13(1H, m), 6,98(1H, dd), 4,57(5H, br), 4,10(3H, s), 3,73(4H, m), 3,41-3,14(4H, m), 3,03(4H, m).

Ejemplo 4 (R)-2-{4-[2-(5-Fluoro-1H-benzoimidazol-2-il)-etil]-piperazin-1-il}-1-(6-metoxi-quinolin-4-il)-etanol

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8

(a) Éster 9H-fluoren-9-ilmetílico del ácido 4-[2-(5-fluoro-1H-benzoimidazol-2-il)-etil]-piperazina-1-carboxílico

Se calentó una mezcla de 1,15 g (aprox. 2,4 mmol) de hidrocloruro de éster 9H-fluoren-9-ilmetílico del ácido 4-(2-etoxicarbonimidoil-etil)-piperazina-1-carboxílico (Ejemplo 2(b)), 0,30 g (2,4 mmol) de 4-fluoro-1,2-diaminobenceno (RN 367-31-7) y 4,8 ml de CHCl_{3} hasta reflujo durante 5 h. La mezcla se diluyó con diclorometano (MDC) y se neutralizó con disolución acuosa de carbonato de potasio. La fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice (eluyente: AcOEt/MeOH: 95/5) para proveer 0,49 g (rendimiento 43%) del compuesto del título como cristales de color marrón claro.

\deltaH (CDCl_{3}, 200 MHz): 7,77(2H, d), 7,58(2H, d), 7,51-7,18(6H, m), 6,98(1H, td), 5,42(1H, br), 4,51(2H, d), 4,25(1H, t), 3,59(4H, m), 3,17(2H, d), 2,89(2H, t), 2,56(4H, m).

(b) 5-Fluoro-2-(2-piperazin-1-il-etil)-1H-benzoimidazol

Comenzando con el Ejemplo 4(a) y siguiendo el procedimiento del Ejemplo 2d se proporcionó el compuesto deseado como cristales blancos.

\deltaH (CDCl_{3}, 200 MHz): 7,45(1H, dd), 7,23(1H, dd), 6,96(1H, td), 3,30(2H, br), 3,10(2H, t), 3,02(4H, m), 2,81 (2H, t), 2,60(4H, m).

(c) Compuesto del título

Comenzando por 100 mg (0,403 mmol) de 5-fluoro-2-(2-piperazin-1-il-etil)-1H-benzoimidazol (Ejemplo 4(b)) y siguiendo el procedimiento del ejemplo 2(e) se obtuvieron 120 mg (rendimiento 0%) de la base libre del compuesto del título.

\deltaH (CDCl_{3}, 200 MHz): 8,78(1H, d), 8,06(1H, d), 7,65(1H, d), 7,53-7,35(2H, m), 7,30-7,17(2H, m), 6,96(1H, td), 5,52(1H, dd), 3,94(3H, s), 3,62(2H, br), 3,17(2H, t), 3,12-2,58(12H, m).

La base anteriormente descrita (120 mg) se salificó siguiendo el procedimiento del ejemplo 2(e) para proveer 120 mg (rendimiento 71%) del compuesto del título como la sal de oxalato como cristales amarillentos. m.p. 291-293.

\deltaH (d-6 DMSO, 200 MHz): 8,76(1H, d), 7,97(1H, d), 7,62(1H, d), 7,58-7,26(4H, m), 7,00(1H, td), 5,70(1H, m), 3,93(3H, s), 3,80(6H, br), 3,33-2,80(14H, m).

Ejemplo 5 (6-Metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-amida del ácido 4-[2-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-etil]-piperazina-1-carboxílico, dioxalato

9

(a) 6-Oxiranil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxina

Se agitó vigorosamente una mezcla de 1,4-benzodioxanocarboxaldehído [RN 29668-44-8] (1,5 g, 9,14 mmol), metilsulfato de trimetilsulfonio (2,24 g, 11,9 mmol), 35 ml de cloruro de metileno y 4,6 ml de hidrocloruro de sodio acuoso al 50% durante 70 horas. La mezcla se diluyó con 20 ml de agua y 40 ml de éter dietílico y las capas se separaron. La fase acuosa se extrajo con éter dietílico. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con 20 ml de agua, 20 ml de salmuera, luego se secaron sobre sulfato magnésico y se evaporaron para producir 6-oxiranil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxina bruta (1,66 g, cuantitativa).

\deltaH (CDCl_{3}, 200 MHz): 6,88-6,72(3H, m), 4,25(4H, s), 3,76(1H, dd), 3,10(1H, dd), 2,77(1H, dd).

(b) (2,3-Dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-acetaldehído

Se enfrió una disolución de 6-oxiranil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxina bruta (Ejemplo 5(a), 200 mg, 1,12 mmol) en 20 ml de éter dietílico anhidro a -10ºC. Se añadió luego una disolución al 10% de dietileterato de trifluoruro de boro en éter dietílico (160 ul) y la mezcla se agitó durante 10 minutos a -10ºC. La reacción se enfrió rápidamente a esta temperatura por adición de 10 ml de disolución saturada acuosa de bicarbonato de sodio. La mezcla se extrajo dos veces con éter dietílico. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con 10 ml de agua, 10 ml de salmuera, luego se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron para proveer (2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-acetaldehído bruto (191 mg, 95%) que se utilizó sin purificación en la etapa siguiente.

\deltaH (CDCl_{3}, 200 MHz): 9,70(1H, t), 6,95-6,62(3H, m), 4,26(4H, s), 3,56(2H, d).

(c) Éster terc-butílico del ácido 4-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-ilcarbamoil)-piperazina-1-carboxílico

Se agitó una mezcla de 4-amino-6-metoxi-[1,5]naftiridina (1,5 g), 4-dimetilaminopiridina (DMAP) (1,2 g) y carbonil diimidazol (1,95 g) en cloroformo (45 ml) durante 5 horas. El disolvente se evaporó y el residuo se disolvió en DMF seca (20 ml) y se añadió éster terc-butílico del ácido piperazina-1-carboxílico (1,6 g) y la disolución se calentó a 70ºC durante toda la noche. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo, se secó (sulfato de magnesio) y se concentró para producir un sólido (1,04 g).

(d) (6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-amida del ácido piperazina-1-carboxílico

Se agitó el éster (5c) (1,0 g) en diclorometano (15 ml) y ácido trifluoroacético (8 ml) a temperatura ambiente durante 4 horas y se evaporó hasta secarse. Se añadió agua y disolución al 15% de hidróxido de sodio en exceso y la mezcla se extrajo con diclorometano, se secó (sulfato de magnesio) y se evaporó hasta producir un sólido (0,4 g).

(e) Compuesto del título

Se agitó una mezcla de (2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-acetaldehído (Ejemplo 5(b), 138 mg, 0,78 mmol), (6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-amida del ácido piperazina-1-carboxílico (Ejemplo 5(d) 200 mg, 0,7 mmol), ácido acético (3 gotas) y metanol (20 ml) a temperatura ambiente durante 0,5 hora, luego se añadió cianoborohidruro de sodio (35 mg, 0,56 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. El disolvente se concentró y el residuo se trató con NaOH 0,1 N (20 ml), luego se extrajo con cloruro de metileno. La disolución se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró hasta secarse. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con cloruro de metileno-metanol-amoníaco (99-1-0,6) para producir el compuesto del título como la base libre (184 mg, 41%).

\deltaH (d-6 DMSO, 200 MHz): 9,10(1H, br), 8,61(1H, d), 8,24(1H, d), 8,21(1H, d), 7,30(1H, d), 6,80-6,60(3H, m), 4,20(4H, s,br), 4,08(3H, s), 3,56(4H, m), 2,63(2H, in), 2,60-2,44(6H,m).

Una suspensión del sólido anteriormente obtenido (134 mg, 0,29 mmol) en acetona (15 ml) se trató con una disolución de ácido oxálico (74 mg, 0,59 mmol) en acetona (2 ml) para proveer, después de la concentración, el compuesto del título (208 mg). mp: 158-159ºC.

\deltaH (d-6 DMSO, 200 MHz): 9,19(1H, br), 8,63(1H,d), 8,26(1H, d), 8,21(1H, d), 7,31(1H,d), 6,87-6,64(3H, m), 5,60(4H, br), 4,21(4H,s,br), 4,10(3H, s), 3,77(4H, m), 3,26-3,00(6H, m), 2,87(2H, m).

Ejemplo 6 (6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-amida del ácido 4-(2-benzo[1,3]dioxol-5-il-etil)-piperazina-1-carboxílico, dioxalato

10

Se agitó una mezcla de benzo[1,3]dioxol-5-il-acetaldehído [RN 6543-34-6] (114 mg, 0,7 mmol), (6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-amida del ácido piperazina-1-carboxílico (Ejemplo 5(d) 200 mg, 0,7 mmol), ácido acético (3 gotas) y metanol (20 ml) a temperatura ambiente durante algunos minutos, luego se añadió cianoborohidruro de sodio (35 mg, 0,6 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se concentró y el residuo se trató con NaOH 0,1 N (20 ml), luego se extrajo dos veces con cloruro de metileno (2x20 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato magnésico y se concentró hasta secarse. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con cloruro de metileno-metanol-amoníaco (99-1-0,6) para producir el compuesto del título como la base libre (169 mg, 55%).

\deltaH (d-6 DMSO, 200 MHz): 9,10(1H, br), 8,61(1H, d), 8,30-8,16(2H, m), 7,7,30(1H, d), 6,88-6,76(2H, m), 6,69(1H, dd), 5,96(2H, s), 4,08(3H, s), 3,56(4H, m), 2,69(2H, m), 2,62-2,45(6H, m).

Se trató una suspensión del sólido anteriormente obtenido (120 mg, 0,277 mmol) en acetona (15 ml) con una disolución de ácido oxálico (70 mg, 0,555 mmol) en acetona (2 ml) para proveer, después de la concentración, el compuesto del título. mp: 208-210ºC.

\deltaH(d-6 DMSO, 200 MHz): 9,18(1H, br), 8,63(1H, d), 8,26(1H, d), 8,21(1H, d), 7,31(1H, d), 6,92-6,82(2H, m), 6,73(1H, dd), 5,98(2H, s), 4,15(4H, br), 4,10(3H, s), 3,76(4H, m), 3,21-2,97(6H, m), 2,87(2H, m).

Ejemplo 7 (6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-amida del ácido 4-[2-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-etil]-piperazina-1-carboxílico

11

(a) 2-(4-Fluoro-3-nitro-fenil)-etanol

Se enfrió una disolución de ácido (4-fluoro-3-nitro-fenil)-acético (3 g, 15 mmol) en dimetoxietano (15 ml) a -15ºC. Se añadió luego 4-metilmorfolina (1,53 g, 15 mmol) gota a gota seguida de isobutilcloroformato (2,15 g, 15,7 mmol) también gota a gota. Después de algunos minutos, el precipitado de hidrocloruro de N-metilmorfolina se filtró y se lavó tres veces con dimetoxietano (3x5 ml). La disolución se transfirió a un vial 11 y se enfrió con un baño de sal enfriada con hielo y se trató con una disolución de borohidruro de sodio (0,855 g, 23 mmol) en agua (7 ml). Se observó una descarga de hidrógeno y la disolución que se estaba tornando anaranjada se diluyó con agua (375 ml). La disolución se extrajo tres veces con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró hasta secarse. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con heptano-acetato de etilo (1-1) para proveer 2-(4-fluoro-3-nitro-fenil)-etanol (1,1 g, 39,6%).

\deltaH(CDCl_{3}, 200 MHz): 7,95(1H, dd), 7,64-7,46(1H, m), 7,23(1H, dd), 3,92(2H, t), 2,92(2H, t), 1,58(1H, br).

(b) Ácido [4-(2-hidroxi-etil)-2-nitro-fenilsulfanil]-acético

Una mezcla de 2-(4-fluoro-3-nitro-fenil)-etanol (Ejemplo 7(a), 1,1 g, 6 mmol), ácido mercaptoacético (0,61 g, 66 mmol), carbonato de potasio (2,8 g, 20 mmol) y 12 ml DMF se calentó a 70ºC durante 4 horas. La mezcla se vertió en 200 ml de agua y la fase acuosa se lavó con acetato de etilo. La fase acuosa luego se acidificó con HCl 1N y se extrajo tres veces con 100 ml de cloruro de metileno. Los extractos se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron para producir ácido [4-(2-hidroxi-etil)-2-nitro-fenilsulfanil]-acético (0,92 g, 60%).

\deltaH (d-6 DMSO, 200 MHz): 8,07(1H, d), 7,60(1H, dd), 7,50(1H, d), 3,92(2H, s), 3,63(2H, t), 3,50(2H, br), 2,79(2H, t).

(c) 6-(2-Hidroxi-etil)-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona

Se calentó una mezcla de hierro en polvo (1,24 g, 22 mmol), cloruro de sodio (1,24 g, 21 mmol) y 25 ml de etanol acuoso al 50% a reflujo durante 15 minutos. Luego se añadió rápidamente una disolución de ácido [4-(2-hidroxi-etil)-2-nitro-fenilsulfanil]-acético bruto (Ejemplo 7(b), 0,92 g, 3,6 mmol) en 5 ml de etanol y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla se filtró en Clarcel® y la torta de filtración se enjuagó con una cantidad pequeña de metanol. La disolución alcohólica se evaporó hasta secarse. El residuo se disolvió en agua y se acidificó hasta pH 5 con ácido clorhídrico 1N. El precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua, luego se secó para proveer 6-(2-hidroxi-etil)-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona (0,35 g, 46%).

\deltaH (d-6 DMSO, 200 MHz): 10,48(1H, br), 7,20(1H, d), 6,92-6,87(2H, m), 4,65(1H, t), 3,56(2H, q), 3,42(2H, s), 2,64(2H,t).

(d) Éster 2-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-etílico del ácido metansulfónico

Una disolución de 6-(2-hidroxi-etil)-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona (Ejemplo 7(c), 0,34 g, 1,67 mmol) y 250 ul de trietilamina (0,19 g, 1,8 mmol) en 5 ml de cloruro de metileno estabilizada con amileno se enfrió hasta -15ºC mediante un baño de hielo/acetona y se trató gota a gota por 135 ul de cloruro de metansulfonilo (1,75 mmol). El baño de hielo se eliminó y la mezcla se agitó 15 horas a temperatura ambiente. La fase orgánica se separó, se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El producto bruto se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo-heptano (2-1) para producir el éster 2-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-etílico del ácido metansulfónico deseado (0,36 g, 75%).

\deltaH (d-6 DMSO, 200 MHz): 10,55(1H, br), 7,27(1H, d), 6,92(1H, dd), 6,87(1H, d), 4,37(2H, t), 3,45(2H, s), 3,13(3H, s), 2,93(2H, t).

(e) Compuesto del título

Se calentó a reflujo durante 18 horas una disolución de (6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-amida del ácido piperazina-1-carboxílico (Ejemplo 5(d) 250 mg, 0,87 mmol), éster 2-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-etílico del ácido metansulfónico (Ejemplo 7(d), 250 mg, 0,87 mmol), trietilamina (135 ul, 0,97 mmol) y acetonitrilo (15 ml) a reflujo durante 18 horas. La mezcla se diluyó con agua. El precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua, luego con una cantidad pequeña de acetonitrilo y se secó. El compuesto bruto se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con cloruro de metileno-metanol (96-4) para proveer el compuesto del título como un sólido blanco (85 mg, 20%). mp: 248-250ºC.

\deltaH (d-6 DMSO, 200 MHz): 10,51(1H, br), 9,11(1H, br), 8,61(1H, d), 8,30-8,18(2H, m), 7,30-1H, d), 7,21(1H, d), 6,92-6,82(2H, m), 4,08(3H, s), 3,57(4H, m), 3,43(2H,s), 2,69(2H, m), 2,64-2,46(6H, m).

Ejemplo 8 (6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-amida del ácido 4-(2-quinoxalin-2-il-etil)-piperazina-1-carboxílico

12

(a) Dietil-(2-quinoxalin-2-il-etil)-amina

Se añadió gota a gota una disolución de hidrocloruro de dietilamina (3,82 g, 35 mmol) y trietilamina (0,23 ml) en etanol (1,75 ml) y agua (1,75 ml), a 60ºC, a una mezcla de 2-metil-quinoxalina (5 g, 35 mmol), formaldehído (2,81 g de disolución al 37%, 35 mmol), trietilamina (0,17 ml) y etanol (4,6 ml). Si es necesario, el pH se ajusta hasta 7-7,5 mediante HCl diluido. Se mantuvo la agitación durante 16 horas a 60ºC. El disolvente se concentró, el residuo se diluyó con agua y se extrajo con éter dietilico para eliminar la quinoxalina sin reaccionar. La fase acuosa se tornó alcalina con hidróxido de sodio acuoso al 20% (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato magnésico y se concentró. El sólido se cromatografió luego sobre gel de sílice eluyendo con cloruro de metileno-metanol (primero 95-5, luego 90-10 y finalmente 90-10 más 0,1% de amoníaco) para proveer dietil-(2-quinoxalin-2-il-etil)-amina (2,67 g, 37%).

\deltaH(CDCl_{3}, 200 MHz): 8,78(1H, s), 8,05(2H, m), 7,72(2H, m), 3,17(2H, m), 3,00(2H, m), 2,64(4H, q), 1,05(6H, t).

(b) 2-Vinil-quinoxalina

Se añadió gota a gota dimetilsulfato (1,07 ml, 11,3 mmol), mientras se mantenía la temperatura de la mezcla por debajo de 40ºC, a una disolución de dietil-(2-quinoxalin-2-il-etil)-amina (Ejemplo 8(a), 2,6 g 11,3 mmol) en etanol (3 ml). La mezcla espesa se diluyó con agua (15 ml), trietilamina (1,13 ml) y se calentó 2 horas en un baño de agua. Después de enfriar, la mezcla se extrajo con éter dietílico. La fase orgánica se secó sobre sulfato magnésico, se concentró hasta secarse y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con heptano-acetato de etilo (3-1) para producir) 2-vinil-quinoxalina (1,16 g, 65,5%).

\deltaH(CDCl_{3}, 200 MHz): 9,00(1H, s), 8,07(2H, m), 7,75(2H, m), 7,05(1H, dd), 6,48(1H, dd), 5,80(1H, dd).

(c) Compuesto del título

Una mezcla de (6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-amida del ácido piperazina-1-carboxílico (Ejemplo 5(d) 0,403 g, 1,4 mmol), 2-vinil-quinoxalina (Ejemplo 8(b), 0,22 g, 1,4 mmol), ácido acético (0,104 ml) y etanol (5 ml) se calentó a reflujo durante 6 horas. La mezcla se diluyó luego con acetato de etilo y se convirtió a una base con hidróxido de sodio acuoso. El precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua y con una cantidad pequeña de acetato de etilo. El sólido luego se disolvió en metanol caliente y el residuo insoluble, correspondiente a una impureza, se desechó. La disolución se concentró hasta secarse y el residuo se cristalizó en acetonitrilo para producir el compuesto del título (220 mg, 35%). mp: 138-140ºC.

\deltaH(d6-DMSO,200 MHz): 9,08(1H, br), 8,94(1H, s), 8,60(1H, d), 8,32-8,14(2H, m), 8,13-7,97(2H, m), 7,91-7,72(2H, m), 7,29(1H, d), 4,07(3H, s), 3,54(4H, m), 3,21(2H, t), 2,88(2H, t), 2,59(4H, m).

Ejemplo 9 (6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-amida del ácido 4-(2-benzo[1,2,5]tiadiazol-5-il-etil)-piperazina-1-carboxílico

13

(a) Benzo[1,2,5]tiadiazol-5-il-acetonitrilo [RN 89899-11-6]

Se agitó una mezcla de 5-bromometil-benzo[1,2,5]tiadiazol [RN 65858-50-6] (7 g, 30 mmol), 50 ml de etanol y una disolución de cianuro de potasio (2,3 g, 36 mmol) en 25 ml de agua a 50ºC durante 15 horas. La disolución alcohólica se concentró y el residuo se suspendió en agua. El sólido se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó in vacuo para producir benzo[1,2,5]tiadiazol-5-il-acetonitrilo (2,8 g, 47%)

\deltaH(CDCl_{3}, 200 MHz): 8,12-7,97(2H, m), 7,53(1H, dd), 3,96(2H, s).

(b) Ácido benzo[1,2,5]tiadiazol-5-il-acético [RN 55937-37-6]

Se calentó una suspensión de benzo[1,2,5]tiadiazol-5-il-acetonitrilo (Ejemplo 9(a), 2,8 g, 14 mmol) en ácido clorhídrico acuoso 6N (70 ml) a reflujo durante 4 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con más agua. El precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó in vacuo para proveer ácido benzo[1,2,5]tiadiazol-5-il-acético bruto (2,8 g, 100%).

\deltaH(DMSO-d6, 200 MHz): 12,58(1H, br), 8,03(1H, d), 7,97(1H, d), 7,65(1H, dd), 3, 86(2H, s).

(c) 2-Benzo[1,2,5]tiadiazol-5-il-etanol

Se añadió gota a gota metilsulfuro de borano (1,6 ml) a una disolución fría (8-10ºC) de ácido benzo[1,2,5]tiadiazol-5-il-acético bruto (Ejemplo 9(b), 2,8 g, 14 mmol) en 20 ml de THF anhidro. Se siguió agitando durante 1,25 h mientras se mantenía la temperatura por debajo de 30ºC. La mezcla se enfrió hasta 10ºC, luego se añadió metanol (1,4 ml) y la mezcla se dejó 15 horas en una nevera. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua, luego con una disolución saturada acuosa de hidrógeno carbonato sódico y nuevamente con agua. La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato magnésico y se evaporó. El residuo se trituró en pentano, se recogió por filtración y se secó para proveer 2-benzo[1,2,5]tiadiazol-5-il-etanol bruto (1,8 g, 71%).

\deltaH(CDCl_{3}, 200 MHz): 7,94(1H, d), 7,84(1H, d), 7,50(1H, dd), 3,99(2H, t), 3,06(2H, t), 1,58(1H, br).

(d) Éster 2-benzo[1,2,5]tiadiazol-5-il-etílico del ácido metansulfónico

Se añadió gota a gota cloruro de metansulfonilo (450 ul, 5,8 mmol) a una disolución enfriada con hielo de 2-benzo[1,2,5]tiadiazol-5-il-etanol (Ejemplo 9(c), 1 g, 5,5 mmol) y trietilamina (840 ul, 6 mmol) en 20 ml de cloruro de metileno estabilizado sobre amileno. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. La disolución orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó hasta secarse. El residuo oleoso se trituró durante 15 horas con éter diisopropílico. El sólido se recogió por filtración y se secó para proveer éster 2-benzo[1,2,5]tiadiazol-5-il-etílico del ácido metansulfónico (1,2 g, 78%) que se utilizó sin purificación adicional en la etapa siguiente.

\deltaH(CDCl_{3}, 200 MHz): 7,98(1H, d), 7,87(1H, d), 7,50(1H, dd), 4,54(2H, t), 3,26(2H, t), 2,95(3H, s).

(e) Compuesto del título

Se calentó una mezcla de (6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-amida del ácido piperazina-1-carboxílico (Ejemplo 5(d) 0,2 g, 0,7 mmol), éster 2-benzo[1,2,5]tiadiazol-5-il-etílico del ácido metansulfónico (Ejemplo 9(d), 0,2 g, 0,77 mmol), trietilamina (110 ul, 0,77 mmol) y acetonitrilo (12 ml) a reflujo durante 16 horas. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo 4 veces con cloruro de metileno. Las fases orgánicas se secaron sobre sulfato magnésico y se concentraron hasta secarse. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con cloruro de metileno-metanol (97-3). Las fracciones deseadas se combinaron y concentraron. El residuo se cristalizó por trituración en éter dietílico. El sólido se recogió por filtración y se secó para proveer el compuesto del título (0,072 g, 23%) como cristales amarillos. mp: 188-190ºC.

\deltaH(d6-DMSO, 200 MHz): 9,10(1H, br), 8,61(1H, d), 8,31-8,16(2H, m), 8,07-7,89(2H, m), 7,68(1H, dd), 7,29(1H,d), 4,08(3H, s), 3,56(4H, m), 3,01(2H, t), 2,71(2H, t), 2,58(4H, m).

Ejemplo 10 6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-amida del ácido 4-(2-Oxo-2-quinoxalin-2-il-etil)-piperazina-1-carboxílico

14

Se agitó una mezcla de (6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-amida del ácido piperazina-1-carboxílico (Ejemplo 5(d) 400 mg, 1,39 mmol), 2-bromo-1-quinoxalin-2-il-etanona [RN 35970-57-1] (385 mg, 1,53 mmol), diisopropil-etilamina (359 mg, 2,78 mmol) y THF (30 ml) a temperatura ambiente durante 4 horas. El disolvente se concentró, el residuo se disolvió en cloruro de metileno y la fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró hasta secarse. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo-cloruro de metileno (1-1). El compuesto se cristalizó luego por trituración en éter dietílico-acetato de etilo (9-1). El sólido se recogió por filtración y se secó para proveer el compuesto del título (250 g, 39%) como cristales amarillos. mp: 167-169ºC.

\deltaH (d-6 DMSO, 200 MHz): 9,38(1H, s), 9,12(1H, br), 8,62(1H, d), 8,32=8,14(4H, m), 8,11-7,91(2H, m), 7,30(1H, d), 4,34(2H, s), 4,01(3H, s), 3,65(4H, m), 2,74(4H, m).

Ejemplo 11 (6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-amida del ácido 4-(2-Hidroxi-2-quinoxalin-2-il-etil)-piperazina-1-carboxílico

15

Se añadió borohidruro de sodio (20 mg, 0,526 mmol) a una disolución de (6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-amida del ácido 4-(2-oxo-2-quinoxalin-2-il-etil)-piperazina-1-carboxílico (Ejemplo 10, 200 mg, 0,437 mmol) en metanol (5 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se diluyó cuidadosamente con agua y se extrajo dos veces con acetato de etilo (2x50 ml). La fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato magnésico y se concentró hasta secarse para proveer el compuesto del título (100 mg, 49%). mp: 133-135ºC.

\deltaH(CDCl_{3}, 200 MHz): 9,12(1H, s), 9,06(1H, br), 8,66(1H, d), 8,31(1H, d), 8,22(1H, d), 8,00-8,20(2H, m), 7,72-7,89(2H, m), 7,15(1H, d), 5,14(1H, dd), 4,34(1H, br), 4,07(3H, s), 3,88-3,58(4H,m), 3,08-2,62(6H, m).

Ejemplo 12 (6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-amida del ácido 4-[2-Oxo-2-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)-etil]-piperazina-1-carboxílico

16

Se agitó una mezcla de 6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-amida del ácido piperazina-1-carboxílico (Ejemplo 5(d) 450 mg, 1,56 mmol), 6-(2-cloro-etanoil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona [26518-76-3] (345 mg, 1,53 mmol), diisopropil-etilamina (DIEA) (359 mg, 2,78 mmol) y THF (25 ml) a temperatura ambiente durante 16 horas. Sin haber terminado la reacción, el disolvente se concentró, el residuo se disolvió en acetonitrilo, se añadieron 200 mg de DIEA y la mezcla se calentó a reflujo durante 5 horas. Después de enfriar, el sólido formado se recogió por filtración, se lavó 3 veces con una pequeña cantidad de acetonitrilo, luego 2 veces con agua y se secó para proveer el compuesto del título como cristales blanquecinos (650 mg, 87%). mp: 274-276.

\deltaH(d6-DMSO,200 MHz) 10,88(1H, br), 9,08(1H, s), 8,60(1H, d), 8,31-8,12(2H, m), 7,67(1H, dd), 7,57(1H, d), 7,28(1H, d), 7,04(1H, d), 4,69(2H,s), 4,07(3H,s), 3,82(2H, s), 3,58(4H, m), 2,61(4H, m).

Ejemplo 13 (6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-amida del ácido 4-[2-hidroxi-2-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)-etil]-piperazina-1-carboxílico

17

Se añadió borohidruro de sodio (24 mg, 0,63 mmol) a una suspensión de (6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-amida del ácido 4-[2-oxo-2-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)-etil]-piperazina-1-carboxílico (Ejemplo 12, 250 mg, 0,52 mmol) en metanol (10 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas. Este procedimiento, adición de 25 mg de borohidruro de sodio seguida de 3 horas de reflujo, se repitió cuatro veces. El sólido (material de partida sin reaccionar) se filtró y la disolución se concentró hasta secarse. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo-metanol (primero 99-1, luego 98-2, finalmente 97-3) para proveer el compuesto del título (55 mg, 22%) como cristales blancos. mp: 231-233ºC.

SH(CDCl_{3}, 200 MHz): 9,06(1H, s), 8,66(1H, d), 8,32(1H, d), 8,23(1H, d), 7,90(1H, s), 7,15(1H, d), 7,00-6,82(3H, m), 4,76(1H, dd), 4,61(2H, s), 4,08(3H, s), 3,73(4H, m), 3,00-2,80(2H, m), 2,72-2,48(4H, m), 1,67(1H, br).

Los siguientes compuestos se prepararon por procedimientos análogos a aquellos descritos en la presente memoria:

18

Actividad Biológica

Se determinó la concentración inhibidora mínima (CIM) (\mug/ml) de los compuestos de ensayo frente a diversos organismos:

\vskip1.000000\baselineskip

S. aureus Oxford, S. aureus WCUH29, S. pneumoniae 1629, S. pneumoniae N1387, S. pneumoniae ERY 2, H. influenzae Q1, E. faecalis 7.

\vskip1.000000\baselineskip

Los Ejemplos 1-9, 12 y 16 tienen una CIM inferior o igual a 0,25 \mug/ml en comparación con una o más de la gama de bacterias grampositivas y gramnegativas.

Los Ejemplos 10, 14 y 15 tienen una CIM inferior o igual a 2 \mug/ml en comparación con una o más de la gama de bacterias grampositivas y gramnegativas.

Claims (11)

1. Un compuesto de fórmula (I) o su sal y/o N-óxido farmacéuticamente aceptable:

19

en la que:

uno de Z^{1}, Z^{2}, Z^{3}, Z^{4} y Z^{5} es N, uno es CR^{1a} y el resto es CH o uno de Z^{1}, Z^{2}, Z^{3}, Z^{4} y Z^{5} es CR^{1a} y el resto es CH;

R^{1} y R^{1a} se seleccionan independientemente de hidrógeno; hidroxi; alcoxi (C_{1-6}) opcionalmente sustituido con alcoxi (C_{1-6}), amino, piperidilo, guanidino o amidino, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido en N con uno o dos grupos alquilo (C_{1-6}), acilo o (C_{1-6}) [alquil C_{1-6}]sulfonilo, [alquil C_{1-6}]ti, heterocicliltio, heterocicliloxi, ariltio, ariloxi, aciltio, aciloxi o [alquil (_{C1-6})]sulfoniloxi; alquilo (C_{1-6}) sustituido por alcoxi (C_{1-6}); halógeno; alquilo (C_{1-6}); alquiltio(C_{1-6}); trifluorometilo; nitro; azido; acilo; aciloxi; aciltio; [alquil (C_{1-6})]sulfonilo; [alquil (C_{1-6})]sulfóxido; arilsulfonilo; arilsulfóxido o un grupo amino, piperidilo, guanidino o amidino opcionalmente sustituido en N con uno o dos grupos alquilo (C_{1-6}), acilo o [alquil (C_{1-6})]sulfonilo,

o cuando Z^{5} es CR^{1a}, R^{1a} puede en cambio ser ciano, hidroximetilo o carboxi, siempre que cuando ninguno de Z^{1}, Z^{2}, Z^{3}, Z^{4} y Z^{5} sea N, entonces R^{1} no sea hidrógeno; R^{3} es hidrógeno o

R^{3} está en la posición 2 ó 3 y es:

carboxi; [alcoxi (C_{1-6})]carbonilo; aminocarbonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido por: hidroxi, alquilo (C_{1-6}), hidroxialquilo (C_{1-6}), aminocarbonilalquilo (C_{1-6}), alquenilo (C_{2-6}), [alquil (C_{1-6})]sulfonilo, trifluorometilsulfonilo, [alquenil (C_{2-6})]sulfonilo, [alcoxi (C_{1-6})]carbonilo, [alquil (C_{1-6})]carbonilo, [alquenil (C_{2-6})]oxi-
carbonilo o [alquenil (C_{2-6})]carbonilo y opcionalmente sustituido además por: alquilo (C_{1-6}), hidroxialquilo (C_{1-6}), aminocarbonilalquilo (C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6}); ciano; tetrazolilo; 2-oxo-oxazolidinilo opcionalmente sustituido por R^{10}; 3-hidroxi-3-ciclobuten-1,2-dion-4-ilo; 2,4-tiazolidinodion-5-ilo; tetrazol-5-ilaminocarbonilo; 1,2,4-triazol-5-ilo opcionalmente sustituido por R^{10} o 5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-ilo o alquilo (C_{1-4}) o etenilo opcionalmente sustituido con uno cualquiera de los grupos anteriormente mencionados para R^{3} y/o 0 a 2 grupos R^{12} independientemente seleccionados entre:

halógeno; alquiltio(C_{1-6}); trifluorometilo; [alcoxi (C_{1-6})]carbonilo; [alquil (C_{1-6})]carbonilo; [alquenil (C_{2-6})]oxicar-
bonilo [alquenil (C_{2-6})]carbonilo; hidroxi opcionalmente sustituido por: alquilo (C_{1-6}), alquenilo (C_{2-6}), [alcoxi (C_{1-6})]
carbonilo, [alquil (C_{1-6})]carbonilo, [alquenil (C_{2-6})]oxicarbonilo, [alquenil (C_{2-6})]carbonilo o aminocarbonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido por: alquilo (C_{1-6}), alquenilo (C_{2-6}), [alquil (C_{1-6})]carbonilo o [alquenil (C_{2-6})]carbonilo; amino opcionalmente mono- o disustituido por: [alcoxi (C_{1-6})]carbonilo, [alquil (C_{1-6})]carbonilo, [alquenil (C_{2-6})]oxicarbonilo, [alquenil (C_{2-6})]carbonilo, alquilo (C_{1-6}), alquenilo (C_{2-6}), [alquil (C_{1-6})]sulfonilo, [alquenil (C_{2-6})]sulfonilo o aminocarbonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido por alquilo (C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6}); aminocarbonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido por: alquilo (C_{1-6}), hidroxialquilo (C_{1-6}), aminocarbonilalquilo (C_{1-6}), alquenilo (C_{2-6}), [alcoxi (C_{1-6})]carbonilo, [alquil (C_{1-6})]carbonilo, [alquenil (C_{2-6})]oxicarbonilo o [alquenil (C_{2-6})]carbonilo y opcionalmente además sustituido por: alquilo (C_{1-6}), hidroxialquilo (C_{1-6}), aminocarbonilalquilo (C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6}); oxo; [alquil (C_{1-6})]sulfonilo; [alquenil (C_{2-6})]sulfonilo o aminosulfonilo (C_{1-6}) en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido por alquilo (C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6})

además cuando R^{3} está sustituido con un sustituyente que contiene hidroxi o amino y un sustituyente que contiene carboxi, éstos pueden opcionalmente formar juntos una unión de éster cíclico o de amida, respectivamente;

R^{10} se selecciona de alquilo (C_{1-4}); alquenilo (C_{2-4}) y arilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido por un grupo R^{12} como se definió anteriormente; carboxi; y aminocarbonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con hidroxi, alquilo (C_{1-6}), alquenilo (C_{2-6}), [alquil (C_{1-6})]sulfonilo, trifluorometilsulfonilo, [alquenil (C_{2-6})]sulfonilo, [alcoxi (C_{1-6})]carbonilo, [alquil (C_{1-6})]carbonilo, [alquenil (C_{2-6})]oxicarbonilo o [alquenil (C_{2-6})]carbonilo; R^{4} es un grupo -U-V-R^{5} en el que R^{5} es un sistema de anillo bicíclico carbocíclico o heterocíclico (A):

20

que contiene hasta cuatro heteroátomos en cada anillo en el que

al menos uno de los anillos (a) y (b) es aromático;

X^{1} es C o N cuando forma parte de un anillo aromático o CR^{14} o N cuando forma parte de un anillo no aromático;

X^{2} es N, NR^{13}, O, S(O)_{x}, CO o CR^{14} cuando forma parte de un anillo aromático o no aromático además de ser CR^{14}R^{15} cuando forma parte de un anillo no aromático;

X^{3} y X^{5} son independientemente N o C;

Y^{1} es un grupo enlazador de 0 a 4 átomos, en el que cada uno de los átomos se selecciona independientemente entre N, NR^{13}, O, S(O)_{x}, CO y CR^{14} cuando forma parte de un anillo aromático o no aromático o puede adicionalmente ser CR^{14}R^{15} cuando forma parte de un anillo no aromático,

Y^{2} es un grupo enlazador de 2 a 6 átomos, en el que cada átomo de Y^{2} se selecciona independientemente entre N, NR^{13}, O, S(O)_{x}, CO y CR^{14} cuando forma parte de un anillo aromático o no aromático o puede adicionalmente ser CR^{14}R^{15} cuando forma parte de un anillo no aromático; cada uno de R^{14} y R^{15} se selecciona independientemente de: H; [alquil (C_{1-4})]tio; halo; carboxialquilo (C_{1-4}); haloalcoxi (C_{1-4}); haloalquilo (C_{1-4}); alquilo (C_{1-4}); alquenilo (C_{2-4}); [alcoxi (C_{1-4})]carbonilo; formilo; alquil (C_{1-4})carbonilo; [alquenil (C_{2-4})]oxicarbonilo; [alquenil (C_{2-4})]carbonilo; [alquil (C_{1-4})]carboniloxi; [alcoxi (C_{1-4})]carbonilalquilo (C_{1-4}); hidroxi; hidroxialquilo (C_{1-4}); mercaptoalquilo (C_{1-4}); alcoxi (C_{1-4}); nitro; ciano; carboxi; amino o aminocarbonilo opcionalmente sustituido en cuanto a los correspondientes sustituyentes en R^{3}; [alquil (C_{1-4})]sulfonilo; [alquenil (C_{2-4})]sulfonilo o aminosulfonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido por: alquilo (C_{1-4}) o alquenilo (C_{2-4}); arilo; arilalquilo (C_{1-4}); y arilalcoxi (C_{1-4});

cada R^{13} es independientemente H; trifluorometilo; alquilo (C_{1-4}) opcionalmente sustituido por hidroxi, alcoxi (C_{1-6}), [alquil (C_{1-6})]tio, halo o trifluorometilo; alquenilo (C_{2-4}); arilo; arilalquilo (C_{1-4}); [alcoxi (C_{1-4})]carbonilo; alquil (C_{1-4})carbonilo; formilo; [alquil (C_{1-6})]sulfonilo; o aminocarbonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido por: [alcoxi (C_{1-4})]carbonilo, [alquil (C_{1-4})]carbonilo, [alquenil (C_{2-4})]oxicarbonilo, [alquenil (C_{2-4})]carbo-
nilo, alquilo (C_{1-4}) o alquenilo (C_{2-4}) y opcionalmente además sustituido por: alquilo (C_{1-4}) o alquenilo (C_{2-4});

U se selecciona entre CO, SO_{2} y CH_{2}, y V es CR^{17}R^{18} o U es CH_{2} y V es CO o SO_{2};

R^{17} y R^{18} se seleccionan independientemente entre hidrógeno; hidroxi opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-6}), alquenilo (C_{2-6}), [alcoxi (C_{1-6})]carbonilo, [alquil (C_{1-6})]carbonilo, [alquenil (C_{2-6})]oxicarbonilo, [alquenil (C_{2-6})]car-
bonilo o aminocarbonilo, en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-6}), alquenilo (C_{2-6}), [alquil (C_{1-6})]carbonilo o alquilcarbonilo o [alquenil (C_{2-6})]carbonilo; y amino opcionalmente mono o disustituido con [alcoxi (C_{1-6})]carbonilo, [alquil (C_{1-6})]carbonilo, [alquenil (C_{2-6})]oxicarbonilo, [alquenil (C_{2-6})]carbonilo, alquilo (C_{1-6}), alquenilo (C_{2-6}), [alquil (C_{1-6})]sulfonilo, [alquenil (C_{2-6})]sulfonilo o aminocarbonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6});

n es 0 y AB es NR^{11}CO, CO-CR^{8}R^{9}, CR^{6}R^{7}-CO, NR^{11}SO_{2}, CR^{6}R^{7}-SO_{2} o CR^{6}R^{7}-CR^{8}R^{9}, siempre que R^{8} y R^{9} no sean hidroxi o amino opcionalmente sustituido y R^{6} y R^{8} no representen un enlace:

o n es 1 y AB es NR^{11}CO, CO-CR^{8}R^{9}, CR^{6}R^{7}-CO, NR^{11}SO_{2}, CONR^{11}, CR^{6}R^{7-}CR^{8}R^{9}, O-CR^{8}R^{9} o NR^{11}-CR^{8}R^{9};

y en el que:

cada uno de R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} se selecciona independientemente de: H; alcoxi (C_{1-6}); alquiltio(C_{1-6}); halo; trifluorometilo; azido; alquilo (C_{1-6}); alquenilo (C_{2-6}); [alcoxi (C_{1-6})]carbonilo; [alquil (C_{1-6})]carbonilo; [alquenil (C_{2-6})]oxi-
carbonilo [alquenil (C_{2-6})]carbonilo; hidroxi, amino o aminocarbonilo opcionalmente sustituido en cuanto a los sustituyentes correspondientes en R^{3}; [alquil (C_{1-6})]sulfonilo; [alquenil (C_{2-6})]sulfonilo o aminosulfonilo (C_{1-6}) en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido por alquilo (C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6})

o R^{6} y R^{8} representan juntos un enlace y R^{7} y R^{9} son como se definió anteriormente; y cada R^{11} es independientemente H; trifluorometilo; alquilo (C_{1-6}); alquenilo (C_{2-6}); [alcoxi (C_{1-6})]carbonilo; [alquil (C_{1-6})]carbonilo; o aminocarbonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido por: [alcoxi (C_{1-6})]carbonilo, [alquil (C_{1-6})]carbonilo, [alquenil (C_{2-6})]oxicarbonilo, [alquenil (C_{2-6})]carbonilo, alquilo (C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6}) y opcionalmente además sustituido por alquilo (C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6}) o en el caso de que uno de R^{3} y R^{6}, R^{7}, R^{8} o R^{9} contenga un grupo carboxi y el otro contenga un grupo hidroxi o amino pueden formar juntos una unión de éster cíclico o de amida;

en la que

"heterocíclico" es un anillo aromático o no aromático simple o condensado que contiene hasta cuatro heteroátomos en cada anillo seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre, y que tiene entre 4 y 7 átomos de anillo, en el que los anillos pueden no estar sustituidos o pueden estar sustituidos en C, por ejemplo, hasta tres grupos seleccionados entre [alquil (C_{1-4})]tio; halo; carboxialquilo (C_{1-4}); haloalcoxi (C_{1-4}); haloalquilo (C_{1-4}); alquilo (C_{1-4}); alquenilo (C_{2-4}); [alcoxi (C_{1-4})]carbonilo; formilo; alquil (C_{1-4})carbonilo; [alquenil (C_{2-4})]oxicarbonilo; [alquenil (C_{2-4})]carbonilo; [alquil (C_{1-4})]carboniloxi; [alcoxi (C_{1-4})]carbonilalquilo (C_{1-4}); hidroxi; hidroxialquilo (C_{1-4}); mercaptoalquilo (C_{1-4}); alcoxi (C_{1-4}); nitro; ciano; carboxi; amino o aminocarbonilo opcionalmente sustituido en cuanto a los correspondientes sustituyentes en R^{3}; [alquil (C_{1-4})]sulfonilo; [alquenil (C_{2-4})]sulfonilo o aminosulfonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido por: alquilo (C_{1-4}) o alquenilo (C_{2-4}); arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo (C_{1-4}) o arilalcoxi (C_{1-4}) y oxo, y en el que cualquier grupo amino que forme parte de un anillo heterocíclico simple o condensado no aromático tal como se definió anteriormente está opcionalmente sustituido con trifluorometilo; alquilo (C_{1-4}) opcionalmente sustituido por hidroxi, alcoxi (C_{1-6}), [alquil (C_{1-6})]tio, halo o trifluorometilo; alquenilo (C_{2-4}); arilo; arilalquilo (C_{1-4}); [alcoxi (C_{1-4})]carbonilo; alquil (C_{1-4})carbonilo; formilo; [alquil (C_{1-6})]sulfonilo; o aminocarbonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido por: [alcoxi (C_{1-4})]carbonilo, [alquil (C_{1-4})]carbonilo, [alquenil (C_{2-4})]oxicarbonilo, [alquenil (C_{2-4})]carbonilo, alquilo (C_{1-4}) o alquenilo (C_{2-4}) y opcionalmente además sustituido por: alquilo (C_{1-4}) o alquenilo (C_{2-4});

"arilo" es fenilo o naftilo opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos seleccionados entre [alquil (C_{1-4})]tio; halo; carboxialquilo (C_{1-4}); haloalcoxi (C_{1-4}); haloalquilo (C_{1-4}); alquilo (C_{1-4}); alquenilo (C_{2-4}); [alcoxi (C_{1-4})]carbonilo; formilo; alquil (C_{1-4})carbonilo; [alquenil (C_{2-4})]oxicarbonilo; [alquenil (C_{2-4})]carbonilo; [alquil (C_{1-4})]carboniloxi; [alcoxi (C_{1-4})]carbonilalquilo (C_{1-4}); hidroxi; hidroxialquilo (C_{1-4}); mercaptoalquilo (C_{1-4}); alcoxi (C_{1-4}); nitro; ciano; carboxi; amino o aminocarbonilo opcionalmente sustituido en cuanto a los correspondientes sustituyentes en R^{3}; [alquil (C_{1-4})]sulfonilo; [alquenil (C_{2-4})]sulfonilo o aminosulfonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido por: alquilo (C_{1-4}) o alquenilo (C_{2-4}); fenilo, fenilalquilo (C_{1-4}) y fenilalcoxi (C_{1-4});

"acilo" es alcoxi(C_{1-6})carbonilo, formilo o alquil(C_{1-6})carbonilo.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que Z^{5} es CH o N, Z^{3} es CH o CF y Z^{1}, Z^{2} y Z^{4} son cada uno CH, o Z^{1} es N, Z^{3} es CH o CF y Z^{2}, Z^{4} y Z^{5} son cada uno CH.

3. Un compuesto según cualquier reivindicación precedente, en el que R^{1} es metoxi y R^{1a} es H o cuando Z^{3} es CR^{1a} puede ser C-F.

4. Un compuesto según cualquier reivindicación precedente, en el que R^{3} es hidrógeno; CONH_{2}; 1-hidroxialquilo; CH_{2}CO_{2}H; CH_{2}CONH_{2}; -CONHCH_{2}CONH_{2}; 1,2-dihidroxialquilo; CH_{2}CN; 2-oxo-oxazolidin-5-ilo o 2-oxo-oxazolidin-5-ilo(alquilo C_{1-4}).

5. Un compuesto según cualquier reivindicación precedente, en el que n es 0 y bien A es CHOH y B es CH_{2}, o A es NH y B es CO.

6. Un compuesto según cualquier reivindicación precedente, en el que -U-V- es -(CH_{2})_{2}-.

7. Un compuesto según cualquier reivindicación precedente, en el que R^{5} es un anillo heterocíclico aromático (A) que tiene 8-11 átomos de anillo que incluyen 2-4 heteroátomos de los cuales por lo menos uno es N o NR^{13} o el anillo heterocíclico (A) tiene el anillo (a) aromático y el anillo (b) no aromático y Y^{2} tiene 3-5 átomos que incluyen NR^{13}, O o S unido a X^{5} y NHCO unido vía N a X^{3}, u O o NH unido a X^{3}.

8. Un compuesto según la reivindicación 1, seleccionado entre:

2-(2-{4-[(R)-2-Hidroxi-2-(6-metoxi-quinolin-4-il)-etil]-piperazin-1-il}-etil)-isoindol-1,3-diona

(R)-2-{4-[2-(4-Fluoro-1H-benzoimidazol-2-il)-etil]-piperazin-1-il}-1-(6-metoxi-quinolin-4-il)-etanol

(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-amida del ácido 4-[2-(4-fluoro-1H-benzoimidazol-2-il)-etil]-piperazina-1-carboxílico

(R)-2-{4-[2-(5-Fluoro-1H-benzoimidazol-2-il)-etil]-piperazin-1-il}-1-(6-metoxi-quinolin-4-il)-etanol

(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-amida del ácido 4-[2-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-etil]-piperazina-1-carboxílico

(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-amida del ácido 4-(2-benzo[1,3]dioxol-5-il-etil)-piperazina-1-carboxílico

(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-amida del ácido 4-[2-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-etil]-piperazina-1-carboxílico

(b-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-amida del ácido 4-(2-quinoxalin-2-il-etil)-piperazina-1-carboxílico

(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-amida del ácido 4-(2-benzo[1,2,5]tiadiazol-5-il-etil)-piperazina-1-carboxílico

(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-amida del ácido 4-(2-oxo-2-quinoxalin-2-il-etil)-piperazina-1-carboxílico

(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-amida del ácido 4-(2-hidroxi-2-quinoxalin-2-il-etil)-piperazina-1-carboxílico

(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-amida del ácido 4-[2-oxo-2-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-b-il)-etil]-piperazina-1-carboxílico y

(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-amida del ácido 4-[2-hidroxi-2-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)-etil]-piperazina-1-carboxílico

o su sal y/o N-óxido farmacéuticamente aceptable.

9. El uso de un compuesto según la reivindicación 1, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de infecciones bacterianas en mamíferos.

10. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según la reivindicación 1y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

11. Un procedimiento para preparar un compuesto según la reivindicación 1, cuyo procedimiento comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IV) con un compuesto de fórmula (V):

21

en la que n es como se define en la fórmula (I); Z^{1'}, Z^{2'}, Z^{3'}, Z^{4'}, Z^{5'}, R^{1'}, R^{3'} y R^{4'} son Z^{1}, Z^{2}, Z^{3}, Z^{4}, Z^{5}, R^{1}, R^{3} y R^{4} son tal como se define en la fórmula (I) o grupos convertibles a esto;

y X e Y pueden ser las siguientes combinaciones:

(i) X es A'-COW, Y es H y n es 0;

(ii) X es CR^{6}=CR^{8}R^{9}, Y es H y n es 0;

(iii) X es oxirano, Y es H y n es 0;

(iv) X es N=C=O e Y es H y n es 0;

(v) uno de X e Y es CO_{2}R^{y} y el otro es CH_{2}CO_{2}R^{x};

(vi) X es CHR^{6}R^{7} e Y es C(=O)R^{8};

(vii) X es CR^{7}=PR^{z}_{3} y Y es C(=O)R^{9} y n=1;

(viii) X es C(=O)R^{7} y Y es CR^{9}=PR^{z}_{3} y n=1;

(ix) Y es COW y X es NHR^{11'} o NR11'COW y n=0 ó 1 o cuando n=1 X es COW y Y es NHR^{11'} o NR11'COW;

(x) X es NHR^{11'} y Y es C(=O)R^{8} y n=1;

(xi) X es NHR^{11'} e Y es CR^{8}R^{9}W y n=1;

(xii) X es NR^{11'}COCH_{2}W o NR^{11'}SO_{2}CH_{2}W y Y es H y n=0;

(xiii) X es CR^{6}R^{7}SO_{2}W e Y es H y n=0;

(xiv) X es W u OH e Y es CH_{2}OH y n es 1;

(xv) X es NHR^{11'} e Y es SO_{2}W o X es NR^{11'}SO_{2}W e Y es H y n es 0;

en donde W es un grupo saliente, por ej. halo o imidazolilo; R^{x} y R^{y} son alquilo (C_{1-6}); R^{z} es arilo o alquilo (C1_{-6)}; A' y NR^{11'} son A y NR^{11} como se definió en la fórmula (I) o grupos convertibles en los mismos y oxirano es:

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en el que R^{6}, R^{8} y R^{9} son como se define en la fórmula (I);

y de allí en más opcionalmente o según sea necesario convertir A', Z^{1'}, Z^{2'}, Z^{3'}, Z^{4'}, Z^{5'}, R^{1'}, R^{3'}, R^{4'} y NR^{11'} a A, Z^{1}, Z^{2}, Z^{3}, Z^{4}, Z^{5}, R^{1}, R^{3}, R^{4} y NR^{11}; convertir A-B a otro A-B, interconvertir R^{1}, R^{3} y/o R^{4}, y/o formar su sal y/o N-óxido farmacéuticamente aceptable.