ES2275006T3

ES2275006T3 - Derivados heterociclicos biciclicos que contienen nitrogeno para usar como antibacterianos.

Info

Publication number: ES2275006T3
Application number: ES02774022T
Authority: ES
Inventors: Catherine Genevieve Yvette Dartois; Roger Edward GlaxoSmithKline MARKWELL; Guy Marguerite Marie Gerard Nadler; Neil David GlaxoSmithKline PEARSON
Original assignee: SmithKline Beecham Ltd
Current assignee: SmithKline Beecham Ltd
Priority date: 2001-05-25
Filing date: 2002-05-24
Publication date: 2007-06-01
Anticipated expiration: 2022-05-24
Also published as: EP1392686A1; GB0112836D0; EP1392686B1; ATE342901T1; JP2004534780A; US7186730B2; DE60215494T2; WO2002096907A1; US20040198755A1; DE60215494D1

Abstract

Un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales, solvatos y/o N-óxidos farmacéuticamente aceptables: (Ver fórmula) donde: uno de Z 1 , Z 2 , Z 3 , Z 4 y Z 5 es N, uno es CR 1a y el resto son CH o uno de Z 1 , Z 2 , Z 3 , Z 4 y Z 5 es CR 1a y el resto son CH; R 1 y R 1a se seleccionan independientemente de hidrógeno; hidroxi; alcoxi (C1 - 6) opcionalmente sustituido con alcoxi (C1 - 6), amino, piperidilo, guanidino o amidino cualquiera de los cuales está opcionalmente N-sustituido con uno o dos grupos: alquilo (C1 - 6), acilo o [alquil (C1 - 6)]sulfonilo, CONH2, hidroxi, [alquil (C1 - 6)]tio, heterocicliltio, heterocicliloxi, ariltio, ariloxi, aciltio, aciloxi o [alquil (C1 - 6)]sulfoniloxi; alquilo (C1 - 6) sustituido con alcoxi (C1 - 6); halógeno; alquilo (C1 - 6); alquiltio(C1 - 6); trifluorometilo; nitro; azido; acilo; aciloxi; aciltio; [alquil (C1 - 6)]sulfonilo; [alquil (C1 - 6)]sulfóxido; arilsulfonilo; arilsulfóxido o un grupo amino, piperidilo, guanidino o amidino opcionalmente sustituido en N con uno o dos grupos alquilo (C1 - 6), acilo o [alquil (C1 - 6)]sulfonilo, o cuando Z 1 es CR 1a , R 1 y R 1a juntos pueden representar alquilendioxi (C1 - 2) o cuando Z 5 es CR 1a , R 1a puede ser en su lugar: ciano, hidroximetilo o carboxi; siempre que cuando Z 1 , Z 2 , Z 3 , Z 4 y Z 5 sean CR 1a o CH, entonces R 1 no sea hidrógeno; R 3 es hidrógeno o R 3 está en la posición 2 ó 3 y es: carboxi; alcoxi (C1 - 6)carbonilo; aminocarbonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con hidroxi, alquilo (C1 - 6), hidroxialquilo (C1 - 6), aminocarbonilalquilo (C1 - 6), alquenilo (C2 - 6), [alquil (C1 - 6)]sulfonilo, trifluorometilsulfonilo, [alquenil (C2 - 6)]sulfonilo, [alcoxi (C1 - 6)]carbonilo, [alquil (C1 - 6)]carbonilo, [alquenil (C2 - 6)]oxicarbonilo o [alquenil (C2 - 6)]carbonilo y opcionalmente sustituido además con: alquilo (C1 - 6), hidroxialquilo (C1 - 6), aminocarbonilalquilo (C1 - 6) o alquenilo (C2 - 6); ciano; tetrazolilo; 2-oxo-oxazolidinilo opcionalmentesustituido con R 10 ; 3-hidroxi-3-ciclobuten-1, 2-dion-4-ilo; 2, 4-tiazolidinodion-5-ilo; tetrazol-5-ilaminocarbonilo; 1, 2, 4-triazol-5-ilo opcionalmente sustituido con R 10 o 5-oxo-1, 2, 4-oxadiazol-3-ilo o alquilo (C1 - 4) o etenilo opcionalmente sustituido con cualquiera de los grupos anteriormente mencionados para R 3 y/o 0 a 2 grupos R 12 independientemente seleccionados entre: halógeno; alquiltio(C1 - 6); trifluorometilo; alcoxi (C1 - 6)carbonilo; [alquil (C1 - 6)]carbonilo; [alquenil (C2 - 6)]oxicarbonilo; alquenil (C2 - 6)-carbonilo; hidroxi opcionalmente sustituido con alquilo (C1 - 6), alquenilo (C2 - 6), [alcoxi (C1 - 6)] carbonilo, [alquil (C1 - 6)]carbonilo, [alquenil (C2 - 6)]oxicarbonilo, [alquenil (C2 - 6)]carbonilo o aminocarbonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo (C1 - 6), alquenilo (C2 - 6), [alquil (C1 - 6)]carbonilo o [alquenil (C2 - 6)]carbonilo; amino opcionalmente mono- o disustituido con [alcoxi (C1 - 6)]carbonilo, [alquil (C1 - 6)]carbonilo, [alquenil (C2 - 6)]oxicarbonilo, [alquenil (C2 - 6)]carbonilo, alquilo (C1 - 6), alquenilo (C2 - 6), [alquil (C1 - 6)]sulfonilo, [alquenil (C2 - 6)]sulfonilo o aminocarbonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo (C1 - 6) o alquenilo (C2 - 6); aminocarbonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo (C1 - 6), hidroxialquilo (C1 - 6), aminocarbonilalquilo (C1 - 6), alquenilo (C2 - 6), [alcoxi (C1 - 6)]carbonilo, [alquil (C1 - 6)]carbonilo, [alquenil (C2 - 6)]oxicarbonilo o [alquenil (C2 - 6)]carbonilo y opcionalmente además sustituido con alquilo (C1 - 6), hidroxialquilo (C1 - 6), aminocarbonilalquilo (C1 - 6) o alquenilo (C2 - 6); oxo; [alquil (C1 - 6)]sulfonilo; [alquenil (C2 - 6)]sulfonilo o aminosulfonilo (C1 - 6) en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo (C1 - 6) o alquenilo (C2 - 6) o cuando R 3 está en la posición 3 puede seleccionarse en cambio a partir de hidroxi opcionalmente sustituido conalquilo(C1 - 6), alquenilo(C2 - 6), alcoxi(C1 - 6)carbonilo, alquil(C1 - 6)carbonilo, alquenil(C2 - 6)oxicarbonilo, alquenil(C2 - 6) carbonilo o aminocarbonilo donde el grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo(C1 - 6), alquenilo(C2 - 6), alquil(C1 - 6)carbonilo o alquenil(C2 - 6)carbonilo, y amino opcionalmente mono- o disustituido con alcoxi(C1 - 6)carbonilo, alquil(C1 - 6)carbonilo, alquenil(C2 - 6)oxicarbonilo, alquenil(C2 - 6)carbonilo, alquilo(C1 - 6), alquenilo(C2 - 6), alquil (C1 - 6)sulfonilo, alquenil(C2 - 6)sulfonilo o aminocarbonilo donde el grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo( C1 - 6) o alquenilo(C2 - 6); aminocarbonilo donde el grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo(C1 - 6) o alquenilo(C2 - 6).

Description

Derivados heterocíclicos bicíclicos que contienen nitrógeno para usar como antibacterianos.

Esta invención se refiere a nuevos compuestos, composiciones que los contienen y a su uso como compuestos antibacterianos.

WO099/37635, WO00/21948, WO0021952, WO00/43383, WO0078748, WO01/07433, WO01/07432, WO02/
08224, WO02/24684 y WO01/25227 describen derivados de piperidina y piperazina que tienen actividad antibacteriana.

Esta invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo:

1

donde:

uno de Z^{1}, Z^{2}, Z^{3}, Z^{4} y Z^{5} es N, uno es CR^{1a} y el resto son CH o uno de Z^{1}, Z^{2}, Z^{3}, Z^{4} y Z^{5} es CR^{1a} y el resto son CH;

R^{1} y R^{1a} se seleccionan independientemente de hidrógeno; hidroxi; alcoxi (C_{1-6}) opcionalmente sustituido con alcoxi (C_{1-6}), amino, piperidilo, guanidino o amidino cualquiera de los cuales está opcionalmente N-sustituido con uno o dos grupos alquilo (C_{1-6}), acilo o [alquil (C_{1-6})]sulfonilo, CONH2, hidroxi, [alquil (C_{1-6})]tio, heterocicliltio, heterocicliloxi, ariltio, ariloxi, aciltio, aciloxi o [alquil (C_{1-6})]sulfoniloxi; alquilo (C_{1-6}) sustituido con alcoxi (C_{1-6}); halógeno; alquilo (C_{1-6}); alquiltio(C_{1-6}); trifluorometilo; nitro; azido; acilo; aciloxi; aciltio; [alquil (C_{1-6})]sulfonilo; [alquil (C_{1-6})]sulfóxido; arilsulfonilo; arilsulfóxido o un grupo amino, piperidilo, guanidino o amidino opcionalmente sustituido en N con uno o dos grupos alquilo (C_{11-6}), acilo o [alquil (C_{1-6})]sulfonilo,

o cuando Z^{1} es CR^{1a}, R^{1} y R^{1a} juntos pueden representar alquilendioxi (C_{1-2})

o cuando Z^{5} es CR^{1a}, R^{1a} puede ser en su lugar: ciano, hidroximetilo o carboxi;

siempre que cuando Z^{1}, Z^{2}, Z^{3}, Z^{4} y Z^{5} sean CR^{1a} o CH, entonces R^{1} no sea hidrógeno;

R^{3} es hidrógeno o

R^{3} está en la posición 2 ó 3 y es:

carboxi; alcoxi (C_{1-6})carbonilo; aminocarbonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con hidroxi, alquilo (C_{1-6}), hidroxialquilo (C_{1-6}), aminocarbonilalquilo (C_{1-6}), alquenilo (C_{2-6}), [alquil (C_{1-6})]sulfonilo, trifluorometilsulfonilo, [alquenil (C_{2-6})]sulfonilo, [alcoxi (C_{1-6})]carbonilo, [alquil (C_{1-6})]carbonilo, [alquenil (C_{2-6})]oxicar-
bonilo o [alquenil (C_{2-6})]carbonilo y opcionalmente sustituido además con alquilo (C_{1-6}), hidroxialquilo (C_{1-6}), aminocarbonilalquilo (C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6}); ciano; tetrazolilo; 2-oxo-oxazolidinilo opcionalmente sustituido con R^{10}; 3-hidroxi-3-ciclobuten-1,2-dion-4-ilo; 2,4-tiazolidinodion-5-ilo; tetrazol-5-ilaminocarbonilo; 1,2,4-triazol-5-ilo opcionalmente sustituido con R^{10} o 5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-ilo o

alquilo (C_{1-4}) o etenilo opcionalmente sustituido con cualquiera de los grupos anteriormente mencionados para R^{3} y/o 0 a 2 grupos R^{12} independientemente seleccionados entre:

halógeno; alquiltio(C_{1-6}); trifluorometilo; alcoxi (C_{1-6})carbonilo; [alquil (C_{1-6})]carbonilo; [alquenil (C_{2-6})]oxicar-
bonilo; [alquenil (C_{2-6})]carbonilo; hidroxi opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-6}), alquenilo (C_{2-6}), [alcoxi (C_{1-6})]
carbonilo, [alquil (C_{1-6})]carbonilo, [alquenil (C_{2-6})]oxicarbonilo, [alquenil (C_{2-6})]carbonilo o aminocarbonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-6}), alquenilo (C_{2-6}), [alquil (C_{1-6})]carbonilo o [alquenil (C_{2-6})]carbonilo; amino opcionalmente mono- o disustituido con [alcoxi (C_{1-6})]carbonilo, [alquil (C_{1-6})]carbonilo, [alquenil (C_{2-6})]oxicarbonilo, [alquenil (C_{2-6})]carbonilo, alquilo (C_{1-6}), alquenilo (C_{2-6}), [alquil (C_{1-6})]sulfonilo, [alquenil (C_{2-6})]sulfonilo o aminocarbonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6}); aminocarbonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-6}), hidroxialquilo (C_{1-6}), aminocarbonilalquilo (C_{1-6}), alquenilo (C_{2-6}), [alcoxi (C_{1-6})]carbonilo, [alquil (C_{1-6})]carbonilo, [alquenil (C_{2-6})]oxicarbonilo o [alquenil (C_{2-6})]carbonilo y opcionalmente además sustituido con alquilo (C_{1-6}), hidroxialquilo (C_{1-6}), aminocarbonilalquilo (C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6}); oxo; [alquil (C_{1-6})]sulfonilo; [alquenil (C_{2-6})]sulfonilo; o aminosulfonilo (C_{1-6}) en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6}) o

cuando R^{3} está en la posición 3 puede seleccionarse en cambio a partir de hidroxi opcionalmente sustituido con alquilo(C_{1-6}), alquenilo(C_{2-6}), alcoxi(C_{1-6})carbonilo, alquil(C_{1-6})carbonilo, alquenil(C_{2-6})oxicarbonilo, alquenil(C_{2-6})carbonilo o aminocarbonilo donde el grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo(C_{1-6}), alquenilo(C_{2-6}), alquil(C_{1-6})carbonilo o alquenil(C_{2-6})carbonilo, y amino opcionalmente mono- o disustituido con alcoxi(C_{1-6})carbonilo, alquil(C_{1-6})carbonilo, alquenil(C_{2-6})oxicarbonilo, alquenil(C_{2-6})carbonilo, alquilo(C_{1-6}), alquenilo(C_{2-6}), alquil(C_{1-6})sulfonilo, alquenil(C_{2-6})sulfonilo o aminocarbonilo donde el grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo(C_{1-6}) o alquenilo(C_{2-6}); además cuando R^{3} está disustituido con un sustituyente que contiene hidroxi o amino y un sustituyente que contiene carboxi, éstos pueden opcionalmente formar juntos una unión de éster cíclico o de amida, respectivamente;

R^{10} se selecciona de alquilo (C_{1-4}); alquenilo (C_{2-4}) y arilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con un grupo R^{12} como se definió anteriormente; carboxi; aminocarbonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con hidroxi, alquilo (C_{1-6}), alquenilo (C_{2-6}), [alquil (C_{1-6})]sulfonilo, trifluorometilsulfonilo, [alquenil (C_{2-6})]sulfonilo, [alcoxi (C_{1-6})]carbonilo, [alquil (C_{1-6})]carbonilo, [alquenil (C_{2-6})]oxicarbonilo o [alquenil (C_{2-6})]carbonilo y opcionalmente además sustituido con alquilo (C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6}); [alquil (C_{1-6})]sulfonilo; trifluorometilsulfonilo; [alquenil (C_{2-6})]sulfonilo alcoxi (C_{1-6})carbonilo; [alquil (C_{1-6})]carbonilo; [alquenil (C_{2-6})]oxicar-
bonilo y [alquenil (C_{2-6})]carbonilo;

R^{4} es un grupo -U-V-R^{5} en el que R^{5} es un sistema de anillo bicíclico carbocíclico o heterocíclico opcionalmente sustituido (A):

2

que contiene hasta cuatro heteroátomos en cada anillo en el que

al menos uno de los anillos (a) y (b) es aromático;

X^{1} es C o N cuando forma parte de un anillo aromático o CR^{14} o N cuando forma parte de un anillo no aromático;

X^{2} es N, NR^{13}, O, S(O)_{x}, CO o CR^{14} cuando es parte de un anillo aromático o no aromático, o puede ser además CR^{14}R^{15} cuando es parte de un anillo no aromático;

X^{3} y X^{5} son independientemente N o C;

Y^{1} es un grupo de unión de 0 a 4 átomos, donde cada átomo se selecciona independientemente de N, NR^{13}, O, S(O)_{x}, CO y CR^{14} cuando es parte de un anillo aromático o no aromático o puede ser además CR^{14}R^{15} cuando es parte de un anillo no aromático,

Y^{2} es un grupo de unión de 2 a 6 átomos, donde cada átomo de Y^{2} se selecciona independientemente de N, NR^{13}, O, S(O)_{x}, CO y CR^{14} cuando es parte de un anillo aromático o no aromático, o puede ser además CR^{14}R^{15} cuando es parte de un anillo no aromático, cada uno de R^{14} y R^{15} se selecciona independientemente de: H; alquil (C_{1-4}) tio; halo; carboxialquilo (C_{1-4}); haloalcoxi (C_{1-4}); haloalquilo (C_{1-4}); alquilo (C_{1-4}); alquenilo (C_{2-4}); alcoxi(C_{1-4})carbonilo; formilo; alquil (C_{1-4})carbonilo; [alquenil (C_{2-4})]oxicarbonilo; [alquenil (C_{2-4})]carbonilo; alquilcarboniloxi (C_{1-4}); [alcoxi (C_{1-4})]carbonilalquilo (C_{1-4}); hidroxi; hidroxialquilo (C_{1-4}); mercaptoalquilo (C_{1-4}); alcoxi (C_{1-4}); nitro; ciano; carboxi; amino o aminocarbonilo opcionalmente sustituido en cuanto a los correspondientes sustituyentes en R^{3}; [alquil (C_{1-4})]sulfonilo; [alquenil (C_{2-4})]sulfonilo o aminosulfonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-4}) o alquenilo (C_{2-4}); arilo; arilalquilo (C_{1-4}); arilalcoxi (C_{1-4});

cada R^{13} es independientemente hidrógeno, trifluorometilo; alquilo (C_{1-4}) sustituido opcionalmente con hidroxi, carboxi, alcoxi (C_{1-6})carbonilo, alcoxi (C_{1-6}), alquil (C_{1-6})tio, halo o trifluorometilo; alquenilo (C_{2-4}); arilo; arilalquilo (C_{1-4}); arilcarbonilo; heteroarilcarbonilo; alcoxi(C_{1-4})carbonilo; alquil (C_{1-4})carbonilo; formilo; [alquil (C_{1-6})]sulfoni-
lo; o aminocarbonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con [alcoxi (C_{1-4})]carbonilo, [alquil (C_{1-4})]carbonilo, [alquenil (C_{2-4})]oxicarbonilo, [alquenil (C_{2-4})]carbonilo, alquilo (C_{1-4}) o alquenilo (C_{2-4}) y opcionalmente además sustituido con alquilo (C_{1-4}) o alquenilo (C_{2-4});

cada x es independientemente 0, 1 o 2; U es CO, SO2 o CH_{2} y V es CR^{17}R^{18} o U es CH_{2} y V es CO, SO_{2} o CR^{17}R^{18};

R^{17} y R^{18} se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidroxi opcionalmente sustituido con alquilo(C_{1-6}), alquenilo(C_{2-6}), alcoxi(C_{1-6})carbonilo, alquil(C_{1-6})carbonilo, alquenil(C_{2-6})oxicarbonilo, alquenil(C_{2-6})carbonilo o aminocarbonilo donde el grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo(C_{1-6}), alquenilo(C_{2-6}), alquil(C_{1-6})carbonilo o alquenil(C_{2-6})carbonilo; y amino opcionalmente mono- o disustituido con [alcoxi (C_{1-6})]carbonilo, [alquil (C_{1-6})]carbonilo, [alquenil (C_{2-6})]oxicarbonilo, [alquenil (C_{2-6})]carbonilo, alquilo (C_{1-6}), alquenilo (C_{2-6}), [alquil (C_{1-6})]sulfonilo, [alquenil (C_{2-6})]sulfonilo o aminocarbonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6});

n es 0 o 1 y AB es NR^{11}CO, CONR^{11}, CO-CR^{8}R^{9}, CR^{6}R^{7}-CO, O-CR^{8}R^{9}, CR^{6}R^{7}-O, NR^{11}-CR^{8}R^{9}, CR^{6}R^{7}-NR^{11}, NR^{11}SO_{2}, CR^{6}R^{7}-SO_{2} o CR^{6}R^{7}-CR^{8}R^{9}, o n es 0 o 1 y AB es NH-CO-NH o NH-CO-O;

o n es 0 y AB es CR^{6}R^{7}SO_{2}NR^{11}, CR^{6}R^{7}CONR^{11} o CR^{6}R^{7}CH_{2}NR^{11}; con tal que R^{6} y R^{7}, y R^{8} y R^{9} no sean ambos hidroxi o amino sustituidos opcionalmente;

y en el que:

cada uno de R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} se selecciona independientemente de: H; alcoxi (C_{1-6}); alquiltio(C_{1-6}); halo; trifluorometilo; azido; alquilo (C_{1-6}); alquenilo (C_{2-6}); alcoxi (C_{1-6})carbonilo; [alquil (C_{1-6})]carbonilo; [alquenil (C_{2-6})]oxicar-
bonilo [alquenil (C_{2-6})]carbonilo; hidroxi, amino o aminocarbonilo opcionalmente sustituido en cuanto a los sustituyentes correspondientes en R^{3}; alquil(C_{1-6})sulfonilo; [alquenil (C_{2-6})]sulfonilo o aminosulfonilo (C_{1-6}) en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6})

o R^{6} y R^{8} representan juntos un enlace y R^{7} y R^{9} son como se definió anteriormente;

y cada R^{11} es independientemente H; trifluorometilo; alquilo (C_{1-6}); alquenilo (C_{2-6}); alcoxi (C_{1-6})carbonilo; [alquil (C_{1-6})]carbonilo; o aminocarbonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con [alcoxi (C_{1-6})]carbonilo, [alquil (C_{1-6})]carbonilo, [alquenil (C_{2-6})]oxicarbonilo, [alquenil (C_{2-6})]carbonilo, alquilo (C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6}) y opcionalmente además sustituido con alquilo (C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6})

o en el caso de que uno de R^{3} y R^{6}, R^{7}, R^{8} o R^{9} contenga un grupo carboxi y el otro contenga un grupo hidroxi o amino, pueden formar juntos una unión de éster cíclico o de amida.

La invención también proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de infecciones bacterianas en mamí-
feros.

La invención también proporciona una composición farmacéutica, para usar en particular en el tratamiento de infecciones bacterianas en mamíferos, que comprende un compuesto de fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

La invención también proporciona un método de tratamiento de infecciones bacterianas en mamíferos, particularmente en humanos, cuyo método comprende la administración a un mamífero que necesite dicho tratamiento, de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo.

En un aspecto, cuando (a) y (b) son ambos aromáticos, -U-V- no es -CH_{2}-CO- ni -(CH_{2})_{2}-. En otro aspecto, cuando -U-V- es -CH_{2}-CO- o -(CH_{2})_{2}-, R^{5} no es indolilo, quinolinilo, o benzotienilo.

En un aspecto adicional n=0, R^{1} y R^{1a} juntos no representan alquilendioxi(C_{1-2}), y R^{13} no representa carboxi o alcoxi(C_{1-6})carbonilo.

Preferiblemente, Z^{5} es CH o N, Z^{3} es CH o CF, y Z^{1}, Z^{2} y Z^{4} son cada uno CH, o Z^{1} es N, Z^{3} es CH o CF, y Z^{2}, Z^{4} y Z^{5} son cada uno CH.

Cuando R^{1} o R^{1a} es alcoxi sustituido es preferiblemente alcoxi (C_{2-6}) sustituido con amino, guanidino o amidino, opcionalmente N-sustituido o alcoxi (C_{1-6}) sustituido con piperidilo. Los ejemplos adecuados de R^{1} alcoxi incluyen metoxi, trifluorometoxi, n-propiloxi, i-butiloxi, aminoetiloxi, aminopropiloxi, aminobutiloxi, aminopentiloxi, guanidinopropiloxi, piperidin-4-ilmetiloxi, ftalimido pentiloxi o 2-aminocarbonilprop-2-oxi. Preferiblemente R^{1} es metoxi, aminoalquil (C_{3-5})oxi, guanidinoalquil (C_{3-5})oxi, piperidilalquil (C_{3-5})oxi, nitro o fluoro.

Preferiblemente R^{1} y R^{1a} son independientemente metoxi, aminoalquil (C_{3-5})oxi, guanidinoalquil (C_{3-5})oxi, piperidilalquil (C_{3-5})oxi, nitro o fluoro; más preferiblemente, metoxi, aminoalquiloxi (C_{3-5}) o guanidinoalquiloxi (C_{3-5}). Preferiblemente R^{1a} es H o F. Más preferiblemente, R^{1} es metoxi y R^{1a} es H o cuando Z^{3} es CR^{1a} puede ser C-F.

Cuando Z^{5} es CR^{1a}, R^{1a} es preferiblemente hidrógeno, ciano, hidroximetilo o carboxi, lo más preferiblemente hidrógeno.

Preferentemente n es 0.

Los ejemplos preferidos de R^{3} incluyen: hidrógeno; hidroxi opcionalmente sustituido; alquilo (C_{1-4}); etenilo; 1-hidroxi- alquilo (C_{1-4}) opcionalmente sustituido; aminocarbonilo opcionalmente sustituido; carboxialquilo (C_{1-4}); aminocarbonilalquilo (C_{1-4}) opcionalmente sustituido; cianoalquilo (C_{1-4}); 2-oxo-oxazolidinilo opcionalmente sustituido y 2-oxo-oxazolidinil(alquilo C_{1-4}) opcionalmente sustituido. Son grupos R^{3} más preferidos: hidrógeno; CONH_{2}; 1-hidroxialquilo, por ej., CH_{2}OH, CH(OH)CH_{2}CN; CH_{2}CO_{2}H; CH_{2}CONH_{2}; -CONHCH_{2}CONH_{2}; 1,2-dihidroxialquilo, p. ej., CH(OH)CH_{2}OH; CH_{2}CN; 2-oxo-oxazolidin-5-ilo y 2-oxo-oxazolidin-5-il(alquilo C_{1-4}). Lo más preferiblemente R^{3} es hidrógeno o hidroxi.

Cuando R^{3} y R^{6}, R^{7}, R^{8} o R^{9} forman juntos una unión de éster cíclico o de amida, se prefiere que el anillo resultante tenga 5-7 miembros. Además se prefiere que el grupo A o B que no forma la unión éster o amida sea CH_{2}.

Cuando A es CH(OH) se prefiere la estereoquímica R.

Preferiblemente A es NH, NCH_{3}, CH_{2}, CHOH, CH(NH_{2}), C(Me)(OH) o CH(Me).

Preferiblemente B es CH_{2} o CO.

Preferiblemente n=0.

Lo más preferiblemente:

n es 0 y o bien A es CHOH, CH_{2} y B es CH_{2} o A es NH y B es CO.

Preferiblemente R^{11} es hidrógeno o alquilo (C_{1-4}) por ej., metilo, más preferiblemente hidrógeno.

Un subgrupo preferido de compuestos es cuando AB(CH_{2})_{n} es NHCO y Z^{1} es N.

El grupo -U-V- es preferiblemente -(CH_{2})_{2}-, -CH_{2}CH(OH) y -CH_{2}CO-.

Preferiblemente, R^{5} es un anillo heterocíclico (A) que tiene 8-11 átomos en el anillo incluyendo 2-4 heteroátomos de los cuales por lo menos uno es N o NR^{13}.

Preferiblemente, el anillo heterocíclico (A) tiene un anillo (a) aromático seleccionado de benzo y pirido opcionalmente sustituido y un anillo (b) no aromático en el que preferiblemente Y^{2} tiene 3-5 átomos incluido un heteroátomo unido a X^{5} seleccionado de O, S o NR^{13}, donde R^{13} es distinto de hidrógeno, y NHCO unido via N a X^{3}, u O unido a X^{3}; o el anillo (a) es aromático y (b) es aromático en el que preferiblemente Y^{2} contiene 2-3 heteroátomos, uno de los cuales es S y 1-2 son N, estando un N unido a X^{3}.

Ejemplos de anillos (A) incluyen opcionalmente sustituidos:

(a) y (b) aromáticos

1H-pirrolo[2,3-b]-piridin-2-ilo, 1H-pirrolo[3,2-b]-piridin-2-ilo, 3H-imidazo[4,5-b]-pirid-2-ilo, 3H-quinazolin-4-ona-2-ilo, bencimidazol-2-ilo, benzo[1,2,3]-tiadiazol-5-ilo, benzo[1,2,5]-tiadiazol-5-ilo, benzo[1,2,5]-oxadiazol-5-ilo, benzofur-2-ilo, benzotiazol-2-ilo, benzo[b]tiofen-2-ilo, benzoxazol-2-ilo, cromen-4-ona-3-ilo, imidazo[1,2-a]piridin-2-ilo, imidazo-[1,2-a]-pirimidin-2-ilo, indol-2-ilo, indol-6-ilo, isoquinolin-3-ilo, [1,8]-naftiridin-3-ilo, oxazolo[4,5-b]-piridin-2-ilo, quinolin-2-ilo, quinolin-3-ilo, quinoxalin-2-ilo, indan-2-ilo, naftalen-2-ilo, 1,3-dioxo-isoindol-2-ilo, bencimidazol-2-ilo, benzotiofen-2-ilo, 1H-benzotriazol-5-ilo, 1H-indol-5-ilo, 3H-benzoxazol-2-ona-6-ilo, 3H-benzoxazol-2-tiona-6-ilo, 3H-benzotiazol-2-ona-5-ilo, 3H-quinazolin-4-ona-2-ilo, 3H-quinazolin-4-ona-6-ilo, 4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-3-ilo, benzo[1,2,3]tiadiazol-6-ilo, benzo[1,2,5]tiadiazol-5-ilo, benzo[1,4]oxazin-2-ona-3-ilo, benzotiazol-5-ilo, benzotiazol-6-ilo, cinolin-3-ilo, imidazo[1,2-a]piridazin-2-ilo, imidazo[1,2-b]piridazin-2-ilo, pirazolo[1,5-a]pirazin-2-ilo, pirazolo[1,5-a]piridin-2-ilo, pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-ilo, pirazolo[5,1-c][1,2,4]triazin-3-ilo, pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona-2-ilo, pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona-3-ilo, quinazolin-2-ilo, quinoxalin-6-ilo, tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona-7-ilo, tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilo, tieno[3,2-b]piridin-6-ilo, 3H-benzoxazol-2-ona-5-ilo, 4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-ilo, 1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-3-ilo, tiazolo[4,5-b]piridin-5-ilo, [1,2,3]tiadiazolo[5,4-b]piridin-6-ilo y 2H-isoquinolin-1-ona-3-ilo.

(a) no es aromático

(2S)-2,3-dihidro-1H-indol-2-ilo, (2S)-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilo, 3-(RS)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tia-
zin-3-ilo, 3-(R)-(2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3-ilo, 3-(S)-(2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3-ilo, 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxan-2-ilo, 3H-quinazolin-4-on-2-ilo 3-sustituido, 1-oxo-1,3,4,5-tetrahidrobenzo[c]azepin-2-ilo.

(b) no es aromático

1,1,3-Trioxo-1,2,3,4-tetrahidro-1l^{6} -benzo[1,4]tiazin-6-ilo, benzo[1,3]dioxol-5-ilo, 4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona-6-ilo, 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilo, 2-oxo-2,3-dihidrobenzoxazol-6-ilo, 4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona-6-ilo, (3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilo), 4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona-6-ilo, (3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-ilo), 4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona-7-ilo, 4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]tiazepin-7-ilo, 5-oxo-2,3-dihidro-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-6-ilo, benzo[1,3]dioxol-5-ilo, 2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]tiazin-7-ilo, 2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]tiazin-7-ilo, 3-oxo-3,4-dihidro-2H-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b]tiazin-7-ilo,
pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ilo, 2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-6-ilo, 2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilo, 2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-7-ilo, [1,2,3]tiadiazolo[5,4-b]piridin-6-ilo. 6,7-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-d]pirimidin-2-ilo, 3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-ilo, 2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oxazin-7-ilo, 2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-ilo, 6-oxo-6,7-dihidro-5H-8-tia-1,2,5-triazanaftalen-3-ilo, 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilo, 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilo, 3H-benzoxazol-2-ona-6-ilo 3-sustituido, 3H-benzoxazol-2-tiona-6-ilo 3-sustituido, 3H-benzotiazol-2-ona-6-ilo 3-sustituido, 2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]tiazin-7-ilo, 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-ilo, 3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona-7-ilo, 3,4-dihidro-1H-quinoxalin-2-ona-7-ilo, 6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-ona-2-ilo, 5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-ilo, 2-oxo-3,4-dihidro-1H [1,8]naftiridin-6-ilo.

R^{13} es preferiblemente H si está en el anillo (a) o además alquilo (C_{1-4}) tal como metilo o isopropilo cuando está en el anillo (b). Más preferiblemente, en el anillo (b) R^{13} es H cuando NR^{13} está unido a X^{3} y alquilo (C_{1-4}) cuando NR^{13} está unido a X^{5}.

R^{14} y R^{15} preferiblemente se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo, hidroxi, alquilo (C_{1-4}), alcoxi (C_{1-4}), trifluorometoxi, nitro, ciano, arilalcoxi (C_{1-4}) y alquil (C_{1-4})sulfonilo.

Más preferiblemente R^{15} es hidrógeno.

Más preferiblemente cada R^{14} se selecciona de hidrógeno, cloro, fluoro, hidroxi, metilo, metoxi, trifluorometoxi, benciloxi, nitro, ciano y metilsulfonilo. Lo más preferiblemente R^{14} se selecciona de hidrógeno, hidroxi, flúor o nitro. Preferiblemente 0-3 grupos R^{14} son sustituyentes distintos de hidrógeno.

Lo más preferiblemente R^{14} y R^{15} son cada uno H.

Los grupos R^{5} que más se prefieren incluyen:

3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-ilo (4H-benzo[1,4] tiazin-3-ona-6-ilo)

benzo[1,3]dioxol-5-ilo

2,3-Dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilo

4-fluorobencimidazol-2-ilo

benzo[1,2,5]tiadiazol-5-ilo

3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzoxazol-6-ilo

3H-benzoxazol-2-ona-5-ilo

quinoxalin-2-ilo

[1,2,3]tiadiazolo[5,4-b]piridin-6-ilo

2,3-Dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-7-ilo

2,3-Dihidro-[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilo

2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]tiazin-7-ilo

3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilo (4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona-6-ilo)

3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-ilo

6-nitro-benzo[1,3]dioxol-5-ilo

7-fluoro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilo

benzo[1,2,3]tiadiazol-5-ilo

4,6-difluoro-indol-2-ilo,

1H-pirrolo[2,3-b]-piridin-2-ilo,

1H-pirrolo[3,2-b]-piridin-2-ilo,

8-hidroxi-quinolin-2-ilo,

5-fluorobencimidazol-2-ilo,

benzotiofen-2-ilo,

4,6-difluoro-1H-bencimidazol-2-ilo,

2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-ilo,

6-cloro-benzo[1,3]dioxol-5-ilo,

2,3-Dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-6-ilo

3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilo

4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-ilo

8-hidroxi-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-3-ilo

benzotiazol-5-ilo

tiazolo-[5,4-b]piridin-6-ilo

3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ilo

7-cloro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ilo

7-fluoro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ilo

2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]tiazin-7-ilo

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especialmente:

4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona-6-ilo, (3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-ilo)

benzo[1,3]dioxol-5-ilo

2,3-Dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilo

4-fluorobencimidazol-2-ilo

benzo[1,2,5]tiadiazol-5-ilo

quinoxalin-2-ilo

2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]tiazin-7-ilo

2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilo.

Cuando se usa en la presente memoria, la terminología "alquilo" incluye grupos con cadenas lineales y ramificadas, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo y hexilo. La terminología "alquenilo" se debería interpretar de acuerdo con esto.

Halo o halógeno incluye flúor, cloro, bromo y yodo.

Los restos haloalquilo incluyen 1-3 átomos de halógeno.

A menos que se defina de otro modo, la terminología "heterocíclico" como se usa en la presente memoria, incluye anillos solos y condensados, aromáticos y no aromáticos, que contienen convenientemente hasta cuatro heteroátomos en cada anillo seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, anillos que pueden estar no sustituidos o C-sustituidos con, por ejemplo, hasta tres grupos seleccionados de [alquil (C_{1-4})]tio; halo; carboxialquilo (C_{1-4}); haloalcoxi (C_{1-4}); haloalquilo (C_{1-4}); alquilo (C_{1-4}); alquenilo (C_{2-4}); alcoxi(C_{1-4})carbonilo; formilo; alquil (C_{1-4})carbonilo; [alquenil (C_{2-4})]oxicarbonilo; [alquenil (C_{2-4})]carbonilo; [alquil (C_{1-4})]carboniloxi; [alcoxi (C_{1-4})]carbonilalquilo (C_{1-4}); hidroxi; hidroxialquilo (C_{1-4}); mercaptoalquilo (C_{1-4}); alcoxi (C_{1-4}); nitro; ciano; carboxi; amino o aminocarbonilo opcionalmente sustituido en cuanto a los correspondientes sustituyentes en R^{3}; [alquil (C_{1-4})]sulfonilo; [alquenilo (C_{2-4})]sulfonilo o aminosulfonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-4}) o alquenilo (C_{2-4}); grupos arilo, arilalquilo (C_{1-4}) o arilalcoxi (C_{1-4}) opcionalmente sustituidos y oxo. Cada anillo heterocíclico tiene convenientemente de 4 a 7, preferiblemente 5 ó 6, átomos en el anillo. Un sistema de anillos heterocíclico condensado puede incluir anillos carbocíclicos y necesita incluir solo un anillo heterocíclico. Compuestos dentro de la invención que contienen un grupo heterociclilo se pueden dar en dos o más formas tautoméricas dependiendo de la naturaleza del grupo heterociclilo; todas esas formas tautoméricas se incluyen dentro del alcance de la invención.

En el caso de que un grupo amino forme parte de un anillo heterocíclico no aromático solo o condensado como se definió anteriormente, los sustituyentes opcionales convenientes en tales grupos amino sustituidos incluyen: H; trifluorometilo; alquilo (C_{1-4}) opcionalmente sustituido con hidroxi, alcoxi (C_{1-6}), [alquil (C_{1-6})]tio, halo o trifluorometilo; alquenilo (C_{2-4}); arilo; arilalquilo (C_{1-4}); alcoxi(C_{1-4})carbonilo; alquil (C_{1-4})carbonilo; formilo; [alquil (C_{1-6})]sulfonilo; o aminocarbonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con [alcoxi (C_{1-4})]carbonilo, [alquil (C_{1-4})]carbonilo, [alquenil (C_{2-4})]oxicarbonilo, [alquenil (C_{2-4})]carbonilo, alquilo (C_{1-4}) o alquenilo (C_{2-4}) y opcionalmente además sustituido con alquilo (C_{1-4}) o alquenilo (C_{2-4});

Cuando se usa en esta memoria la terminología “arilo”, incluye fenilo y naftilo, cada uno sustituido opcionalmente con hasta cinco, preferiblemente hasta tres, grupos seleccionados de alquil (C_{1-4})tio; halo; carboxialquilo (C_{1-4}); haloalcoxi (C_{1-4}); haloalquilo (C_{1-4}); alquilo (C_{1-4}); alquenilo (C_{2-4}); alcoxi(C_{1-4})carbonilo; formilo; alquil (C_{1-4})carbonilo; [alquenil (C_{2-4})]oxicarbonilo; alquenil (C_{2-4})-carbonilo; [alquil (C_{1-4})]carboniloxi; [alcoxi (C_{1-4})]carbonilalquilo (C_{1-4}); hidroxi; hidroxialquilo (C_{1-4}); mercaptoalquilo (C_{1-4}); alcoxi (C_{1-4}); nitro; ciano, carboxi; amino o aminocarbonilo opcionalmente sustituido en cuanto a los correspondientes sustituyentes en R^{3}; alquil(C_{1-4})sulfonilo; [alquenilo (C_{2-4})]sulfonilo o aminosulfonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-4}) o alquenilo (C_{2-4}); fenilo, fenilalquilo (C_{1-4}) o fenilalcoxi (C_{1-4}).

La terminología "acilo" incluye grupos alcoxi(C_{1-6})carbonilo, formilo o alquil(C_{1-6})carbonilo.

Algunos de los compuestos de esta invención se pueden cristalizar o recristalizar en disolventes, tales como los disolventes acuosos y orgánicos. En tales casos se pueden formar solvatos. Esta invención incluye dentro de su alcance solvatos estequiométricos incluyendo hidratos así como compuestos que contienen cantidades variables de agua que se pueden producir mediante procesos tales como liofilización.

Como los compuestos de fórmula (I) están destinados a usarse en composiciones farmacéuticas, será fácil de entender que se proporcionan todos ellos en estado sustancialmente puro, por ejemplo con una pureza de al menos 60%, más adecuadamente al menos 75% y preferiblemente al menos 85%, especialmente al menos 98% (los porcentajes se dan en una base ponderal). Las preparaciones impuras de los compuestos se pueden utilizar para preparar las formas más puras usadas en las composiciones farmacéuticas; estas preparaciones menos puras de los compuestos podrían contener al menos 1%, más convenientemente al menos 5% y preferiblemente de 10 a 59% de un compuesto de la fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo.

Los derivados farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) mencionados anteriormente incluyen las sales de forma básica libre o sus sales de adición de ácido o de amonio cuaternario, por ejemplo sus sales con ácidos minerales, por ej., ácidos: clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico o fosfórico o ácidos orgánicos, por ej., ácido acético, fumárico, succínico, maleico, cítrico, benzoico, p-toluenosulfónico, metanosulfónico, naftalenosulfónico o ácidos tartáricos. Los compuestos de fórmula (I) también se pueden preparar como el N-óxido. La invención se extiende a todos tales derivados. Los compuestos de fórmula (I) que tienen un grupo carboxi libre también se puede preparar como un éster hidrolizable in vivo.

Los ejemplos de grupos formadores de éster hidrolizable in vivo farmacéuticamente aceptables, convenientes, incluyen los que forman ésteres que se descomponen fácilmente en el cuerpo humano para liberar el ácido precursor o su sal. Los grupos convenientes de este tipo incluyen los de las fórmulas en parte (i), (ii), (iii), (iv) y (v):

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4

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5

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7

en las que R^{a} es hidrógeno, alquilo (C_{1-6}), cicloalquilo (C_{3-7}), metilo o fenilo, R^{b} es alquilo (C_{1-6}), alcoxi (C_{1-6}), fenilo, bencilo, cicloalquilo (C_{3-7}), cicloalquil (C_{3-7})oxi, [alquil (C_{1-6})]cicloalquilo (C_{3-7}), 1-aminoalquilo (C_{1-6}) o 1-[alquil (C_{1-6})]aminoalquilo (C_{1-6}); o R^{a} y R^{b} forman juntos un grupo de 1,2-fenileno opcionalmente sustituido con uno o dos grupos metoxi; R^{c} representa alquileno (C_{1-6}) opcionalmente sustituido con un grupo metilo o etilo y R^{d} y R^{e} representan independientemente alquilo (C_{1-6}); R^{f} representa alquilo (C_{1-6}); R^{g} representa hidrógeno o fenilo opcionalmente sustituido con hasta tres grupos seleccionados de: halógeno, alquilo (C_{1-6}) o alcoxi (C_{1-6}); Q es oxígeno o NH; R^{h} es hidrógeno o alquilo (C_{1-6}); R^{i} es hidrógeno, alquilo (C_{1-6}) opcionalmente sustituido con halógeno, alquenilo (C_{2-6}), [alcoxi (C_{1-6})]carbonilo, arilo o heteroarilo; o R^{h} y R^{i} forman juntos alquileno (C_{1-6}); R^{j} representa hidrógeno, alquilo (C_{1-6}) o [alcoxi (C_{1-6})]carbonilo; y R^{k} representa alquilo (C_{1-8}), alcoxi (C_{1-8}), alcoxi (C_{1-6})-alcoxi (C_{1-6}) o arilo.

Los ejemplos de grupos éster hidrolizables in vivo convenientes incluyen, por ejemplo, grupos aciloxialquilo (C_{1-6}) tales como acetoximetilo, pivaloiloximetilo, \alpha-acetoxietilo, \alpha-pivaloiloxietilo, 1-(ciclohexilcarboniloxi)prop-1-ilo y (1-aminoetil)carboniloximetilo; grupos [alcoxi (C_{1-6})]carboniloxialquilo (C_{1-6}), tales como: etoxicarboniloximetilo, \alpha-etoxicarboniloxietilo y propoxicarboniloxietilo; di[alquil (C_{1-6})]aminoalquilo (C_{1-6}) especialmente grupos di[alquil (C_{1-4})]aminoalquilo (C_{1-4}) tales como: dimetilaminometilo, dimetilaminoetilo, dietilaminometilo o dietilaminoetilo; grupos 2-(alcoxicarbonil (C_{1-6}))-2-alquenilo (C_{2-6}) tales como 2-(isobutoxicarbonil)pent-2-enilo y 2-(etoxicarbonil)but-2-enilo; grupos lactona tales como ftalidilo y dimetoxiftalidilo.

Un grupo formador de éster hidrolizable in vivo farmacéuticamente aceptable, conveniente, adicional, es el de la fórmula:

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en la que R^{k} es hidrógeno, alquilo C_{1-6} o fenilo.

R es preferiblemente hidrógeno.

Ciertos de los compuestos mencionados anteriormente de fórmula (I) pueden estar en forma de isómeros ópticos, p.ej. diaestereoisómeros y mezclas de isómeros en todas las razones, p.ej. mezclas racémicas. La invención incluye todas estas formas, en particular las formas isoméricas puras. Por ejemplo, la invención incluye compuestos en que un grupo A-B CH(OH)-CH_{2} está en cualquier configuración isomérica, prefiriéndose el isómero R. Las diferentes formas isoméricas pueden separarse o resolverse entre sí por métodos convencionales, o cualquier isómero dado puede obtenerse por métodos sintéticos convencionales o por síntesis estereoespecífica o asimétrica.

En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un procedimiento para preparar compuestos de fórmula (I), o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, procedimiento que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IV) con un compuesto de fórmula (V):

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en la que n es como se ha definido en la fórmula (I); Z^{1'}, Z^{2'}, Z^{3'}, Z^{4'}, Z^{5'}, R^{1'}, R^{3'} y R^{4'} son Z^{1}, Z^{2}, Z^{3}, Z^{4}, Z^{5}, R^{1}, R^{3} y R^{4} son tal como se define en la fórmula (I) o grupos convertibles en esto; y X e Y pueden ser las siguientes combinaciones:

(i): uno de X e Y es CO_{2}R^{y} y el otro es CH_{2}CO_{2}R^{x};

(ii): X es CHR^{6}R^{7} e Y es C(=O)R^{9};

(iii): X es CR^{7}=PR^{z}_{3} e Y es C(=O)R^{9};

(iv): X es C(=O)R^{7} e Y es CR^{9}=PR^{z}_{3};

(v): uno de Y y X es COW y el otro es NHR^{11'} o NR^{11'} COW;

(vi): X es NHR^{11'} e Y es C(=O)R^{8} o X es C(=O)R^{6} e Y es NHR^{11'};

(vii): X es NHR^{11'} e Y es CR^{8}R^{9}W;

(viii): X es W o OH e Y es CH_{2}OH;

(ix): X es NHR^{11'} e Y es SO_{2}W;

(x): uno de X e Y es (CH_{2})_{p}-W y el otro es (CH_{2})_{q}NHR^{11}, (CH_{2})_{q}OH, (CH_{2})_{q}SH o (CH_{2})_{q}SCOR^{x} donde p+q=1

(xi): uno de X e Y es OH y el otro es -CH=N_{2}

(xii): X es NCO e Y es OH o NH_{2};

(xiii): X es CR^{6}R^{7}SO_{2}W, A'COW, CR^{6}=CH_{2} o oxirano e Y es NHR^{11'};

(xiv): X es W e Y es CONHR' o OCONH_{2};

en las cuales W es un grupo lábil, por ejemplo halo, metanosulfoniloxi, trifluorometanosulfoniloxi o imidazolilo; R^{x} y R^{y} son alquilo (C_{1-6}); R^{z} es arilo o alquilo (C_{1-6}); A' y NR^{11'} son A y NR^{11} como se define en la fórmula (I) o grupos convertibles en los mismos; y oxirano es:

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en el que R^{6}, R^{8} y R^{9} son como se define en la fórmula (I);

y después de eso opcionalmente o si es necesario convertir A', Z^{1'}, Z^{2'}, Z^{3'}, Z^{4'}, Z^{5'}, R^{1'}, R^{3'}, R^{4'} y NR^{11'} en A, Z^{1}, Z^{2}, Z^{3}, Z^{4}, Z^{5}, R^{1}, R^{3}, R^{4} y NR^{11}; convertir A-B en otro A-B, interconvertir R^{1}, R^{2}, R^{3} y/o R^{4} y/o formar un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo.

Una variante (i) del procedimiento produce inicialmente compuestos de fórmula (I) en los que A-B es CO-CH_{2} o CH_{2}-CO.

Una variante (ii) del procedimiento produce inicialmente compuestos de fórmula (I) en los que A-B es CR^{6}R^{7}-CR^{9}OH.

Una variante (iii) y (iv) del procedimiento produce inicialmente compuestos de fórmula (I) en los que A-B es CR^{7}=CR^{9}.

Una variante (v) del procedimiento produce inicialmente compuestos de fórmula (I) en los que A-B es CO-NR^{11} o NR^{11}-CO.

Una variante (vi) del procedimiento produce inicialmente compuestos de fórmula (I) en los que A-B es NR^{11}-CHR^{8} o CHR^{6}-NHR^{11}.

Una variante (vii) del procedimiento produce inicialmente compuestos de fórmula (I) en los que A-B es NR^{11'}-CR^{8}R^{9}.

Una variante (viii) del procedimiento produce inicialmente compuestos de fórmula (I) en los que A-B es O-CH_{2}.

Una variante (ix) del procedimiento produce inicialmente compuestos donde AB es NR^{11}SO_{2}.

Una variante (x) del procedimiento produce inicialmente compuestos de fórmula (I) en los que uno de A y B es CH_{2} y el otro es NHR^{11}, O o S.

Una variante (xi) del procedimiento produce inicialmente compuestos de la fórmula (I) en los que A-B es OCH_{2} o CH_{2}O.

Una variante (xii) del procedimiento produce inicialmente compuestos en los que AB es NH-CO-NH o NH-CO-O.

Una variante (xiii) del procedimiento produce inicialmente compuestos en los que n es 0 y AB es CR^{6}R^{7}SO_{2}NR^{11}, A'-CONR^{11} o CR^{6}R^{7}CR^{8}R^{9}NR^{11}.

Una variante (xiv) del procedimiento produce compuestos donde AB es NR^{11}CO o NH-CO-O.

En las variantes del procedimiento (v) y (xiii) (segunda variante) la reacción es una reacción de formación estándar de amida o urea que incluye por ejemplo:

1.: Activación de un ácido carboxílico (por ejemplo, a un cloruro de ácido, anhídrido mixto, éster activo, O-acil-isourea u otras especies) y tratamiento con una amina (Ogliaruso, M.A.; Wolfe, J.F. en The Chemistry of Functional Groups (Ed. Patai, S.) Supl. B: The Chemistry of Acid Derivatives, Pt. 1 (John Wiley and Sons, 1979), pág. 442-8; Beckwith, A.L.J. en The Chemistry of Functional Groups (Ed. Patai, S.) Suppl. B: The Chemistry of Amides (Ed. Zabricky, J.) (John Wiley and Sons, 1970), pág. 73 ff. Preferiblemente se hace reaccionar el ácido y la amina en presencia de un agente activante tal como hidrocloruro de 1-(dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC) o 1-hidroxibenzotriazol (HOBT) o hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HATU); o

2.: Los métodos específicos de:

a.: conversión in situ de un ácido en el componente amina mediante un procedimiento de reacción de Curtius modificada (Shioiri, T., Murata, M., Hamada, Y., Chem. Pharm. Bull. 1987, 35, 2698)

b.: conversión in situ del componente ácido en el cloruro de ácido en condiciones neutras (Villeneuve, G. B.; Chan, T. H., Tetrahedron. Lett. 1997, 38 6489).

A' puede ser, por ejemplo, hidroximetileno protegido.

La variante (xiii) del procedimiento (tercera variante) es una reacción estándar de adición usando métodos bien conocidos por los expertos en la técnica. El procedimiento se lleva a cabo preferiblemente en un disolvente orgánico polar por ej., acetonitrilo en presencia de una base orgánica por ej., trietilamina.

En la variante (xiii) del procedimiento (cuarta variante) se puede efectuar el acoplamiento en acetonitrilo a temperatura ambiente en la presencia de un equivalente de perclorato de litio como catalizador (método general de J. E. Chateauneuf et al., J. Org. Chem., 56, 5939-5942, 1991) o más preferiblemente con triflato de iterbio en diclorometano. En algunos casos una temperatura elevada tal como 40-70ºC puede ser beneficiosa. Alternativamente, la piperidina se puede tratar con una base, tal como un equivalente de butil-litio y hacer reaccionar la sal resultante con el oxirano en un disolvente inerte tal como tetrahidrofurano, preferiblemente a una temperatura elevada tal como 80ºC. El uso de un epóxido quiral permitirá diasteréomeros únicos. Alternativamente, se pueden separar mezclas de diasteréomeros por HPLC preparativa o por resolución convencional por cristalización de sales formadas a partir de ácidos quirales.

La variante (xii) del procedimiento es una reacción estándar de formación de urea o carbamato a partir de la reacción de un isocianato con una amina o alcohol y se lleva a cabo por métodos bien conocidos por los expertos en la técnica (por ejemplo véase March, J; Advanced Organic Chemistry, Edición 3 (John Wiley and Sons, 1.985), pág. 802-3). El procedimiento preferiblemente se lleva a cabo en un disolvente polar tal como N,N-dimetilformamida.

En la variante (i) del procedimiento, el procedimiento es de dos etapas: en primer lugar una condensación usando una base, preferiblemente hidruro o alcóxido de sodio, sodamida, alquil-litio o dialquilamiduro de litio, preferiblemente en un disolvente aprótico, por ejemplo, éter, THF o benceno; en segundo lugar, hidrólisis usando un ácido inorgánico, preferiblemente HCl en disolvente orgánico acuoso a 0-100ºC. Se describen rutas análogas en la patente alemana DE330945, la patente europea EP31753, la patente europea EP53964 y H. Sargent, J. Am. Chem. Soc. 68, 2688-2692 (1946). Se describe una metodología de Claisen similar en Soszko et. al., Pr. Kom. Mat. Przyr. Poznan. Tow. Przyj. Nauk., (1962), 10, 15.

En la variante (ii) del procedimiento la reacción se lleva a cabo en la presencia de una base, preferiblemente un hidruro organometálico o metálico por ejemplo NaH, diisopropilamiduro de litio o NaOEt, preferiblemente en un disolvente aprótico, preferiblemente THF, éter o benceno de -78 a 25ºC (un procedimiento análogo en Gutswiller et al. (1978) J. Am. Chem. Soc. 100, 576).

En las variantes (iii) y (iv) del procedimiento, si se usa una base es preferiblemente NaH, KH, un alquil-litio, por ejemplo, BuLi, un alcóxido metálico por ejemplo, NaOEt, sodamida o dialquilamiduro de litio, por ejemplo, el diisopropilamiduro. En la patente de EE.UU nº 3989691 y M. Gates et. al. (1970) J. Amer. Chem. Soc., 92, 205, así como en Tailor et al. (1972) JACS 94, 6218, se describe un método análogo.

En la variante (vi) del procedimiento, la reacción es una alquilación reductora estándar usando, por ejemplo, borohidruro de sodio o triacetoxiborohidruro de sodio (Gribble, G. W. en Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis (Ed. Paquette, L. A.) (John Wiley and Sons, 1995), pág. 4649).

La variante (vii) del procedimiento es una reacción de alquilación estándar bien conocida para los expertos en la técnica, donde por ejemplo se trata un alcohol o amina con un haluro de alquilo en presencia de una base (por ejemplo, véase March, J; Advanced Organic Chemistry, Edición 3 (John Wiley and Sons, 1985), pág. 364-366 y pág. 342-343). El procedimiento se lleva a cabo preferiblemente en un disolvente polar tal como N,N-dimetilformamida.

En la variante (xiii) del procedimiento (primera variante) la reacción es una reacción estándar de formación de sulfonamida bien conocida por los expertos en la técnica. Esto puede ser por ej., la reacción de un haluro de sulfonilo con una amina.

En la variante (viii) del procedimiento, donde X es W tal como halógeno, metanosulfoniloxi o trifluorometanosulfoniloxi, el grupo hidroxi en Y se convierte preferiblemente en un grupo OM donde M es un metal alcalino por tratamiento de un alcohol con una base. La base es preferiblemente inorgánica tal como: NaH, diisopropilamiduro de litio o sodio. Si X es OH, el grupo hidroxi en Y se activa bajo condiciones Mitsunobu (Fletcher et.al. J Chem Soc. (1995), 623). Alternativamente los grupos X=O e Y=CH_{2}OH se pueden hacer reaccionar directamente por activación con 1,3-diciclohexilcarbodiimida (DCC) (Chem. Berichte 1962, 95, 2997 o Angewandte Chemie 1963, 75, 377).

En la variante (ix) del procedimiento, la reacción se lleva a cabo en presencia de una base orgánica tal como trietilamina o piridina tal como se describe por Fuhrman et.al., J. Amer. Chem. Soc.; 67, 1245, 1945. Los compuestos intermedios X=NR^{11'}SO_{2}W o Y=SO_{2}W se pueden formar a partir de la amina requerida por ejemplo, por reacción con SO_{2}Cl_{2}, de manera análoga al procedimiento descrito por los mismos autores Fuhrman et.al., J. Amer. Chem. Soc.; 67, 1245, 1945.

En la variante (x) del procedimiento, donde uno de X e Y contiene NHR^{11}, el grupo saliente W es halógeno y la reacción es una reacción estándar de formación de amina tal como la alquilación directa descrita en (Malpass, J. R., en Comprehensive Organic Chemistry, Vol. 2 (Ed. Sutherland, I. O.), pág. 4 ff.) o reacciones aromáticas de desplazamiento nucleófilo (véanse las referencias citadas en Comprehensive Organic Chemistry, Vol. 6, págs. 946-947 (índice de reacciones); Smith, D. M. en Comprehensive Organic Chemistry, Vol. 4 (Ed. Sammes, P. G.) pág. 20 ff.). Este es análogo a los métodos descritos en la patente británica nº 1177849.

En la variante (x) del procedimiento, donde uno de X e Y contiene OH o SH, éste se convierte preferiblemente en un grupo OM o SM donde M es un metal alcalino, mediante tratamiento de un alcohol, tiol o tioacetato con una base. La base es preferiblemente inorgánica tal como NaH, diisopropilamiduro de litio o sodio, o, para SH, alcóxido metálico tal como metóxido de sodio. El grupo X/Y que contiene el tioacetato SCOR^{x} se prepara por tratamiento de un alcohol o haluro de alquilo con ácido tioacético o una sal del mismo bajo condiciones Mitsunobu. El grupo saliente V es un halógeno. La reacción se puede llevar cabo como se describe en Chapman et. al., J. Chem Soc., (1956), 1563, Gilligan et. al., J. Med. Chem., (1992), 35, 4344, Aloup et. al., J. Med. Chem. (1987), 30, 24, Gilman et al., J.A.C.S. (1949), 71, 3667 y Clinton et al., J.A.C.S. (1948), 70, 491, Barluenga et al., J. Org. Chem. (1987) 52, 5190. Alternativamente, cuando X es OH e Y es CH_{2}V, V es un grupo hidroxi activado bajo condiciones Mitsunobu (Fletcher et. al. J Chem Soc. (1995), 623).

En la variante (xi) del procedimiento, la reacción es como se describe en den Hertzog et. al., recl.Trav. Chim. Pays-Bas, (1950), 69, 700.

En la variante (xiv) del procedimiento, el grupo saliente W es preferiblemente cloro, bromo o trifluorometilsulfonilo y la reacción es el procedimiento catalizado por paladio conocido como la reacción de "Buchwald" (J. Yin y S. L. Buchwald, Org.Lett., 2000, 2, 1101).

La reducción de un grupo carbonilo A o B a CHOH se puede llevar a cabo fácilmente usando agentes reductores bien conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo, borohidruro de sodio en etanol acuoso o hidruro de litio y aluminio en disolución etérea. Esto es análogo a los métodos descritos en la patente europea EP53964, la patente de EE. UU. 384556 y J. Gutzwiller et al, J. Amer. Chem. Soc., 1978, 100, 576.

El grupo carbonilo A o B se puede reducir a CH_{2} por tratamiento con un agente reductor tal como hidrazina en etilenglicol, a por ej., 130-160ºC, en presencia de hidróxido de potasio.

La reacción de un grupo carbonilo A o B con un reactivo organometálico da un grupo donde R^{6} o R^{8} es OH y R^{7} o R^{9} es alquilo.

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Un grupo hidroxi en A o B se puede oxidar a un grupo carbonilo mediante oxidantes bien conocidos por lo expertos en la técnica, por ejemplo, dióxido de manganeso, clorocromato de piridinio o dicromato de piridinio.

Un grupo hidroxialquilo A-B CHR^{7}CR^{9}OH o CR^{7}(OH)CHR^{9} se puede deshidratar para dar el grupo CR^{7}=CR^{9} por tratamiento con un anhídrido de ácido tal como anhídrido acético.

Los métodos para conversión de CR^{7}=CR^{9} por la reducción a CHR^{7}CHR^{9} son bien conocidos para los expertos en la materia, por ejemplo usando hidrogenación sobre paladio sobre carbono como catalizador. Los métodos para la conversión de CR^{7}=CR^{9} para dar el grupo A-B CR^{7}(OH)CHR^{9} o CHR^{7}CR^{9}OH son bien conocidos para los expertos en la materia por ejemplo por epoxidación y posterior reducción por hidruros de metal, hidratación, hidroboración u oximercuriación.

Un grupo amidocarbonilo se puede reducir a la correspondiente amina usando un agente reductor tal como hidruro de litio y aluminio.

Un grupo hidroxi en A o B se puede convertir en azido por activación y desplazamiento por ej., en condiciones Mitsunobu usando ácido hidrazoico o por tratamiento con difenilfosforilazida y base y el grupo azido a su vez se puede reducir a amino por hidrogenación.

Ejemplos de grupos Z^{1'}, Z^{2'}, Z^{3'}, Z^{4'}, Z^{5'}, son CR^{1a'} donde R^{1a'} es un grupo convertible enR^{1a}. Z^{1'}, Z^{2'}, Z^{3'}, Z^{4'} y Z^{5'} son preferiblemente Z^{1}, Z^{2}, Z^{3}, Z^{4} y Z^{5}.

R^{1a'} y R^{1'} son preferiblemente R^{1a} y R^{1}, R^{1'} es preferiblemente metoxi. R^{3'} es R^{3} o más preferiblemente: hidrógeno, vinilo, alcoxicarbonilo o carboxi. R^{4'} es R^{4} o más preferiblemente H o un grupo N-protector tal como terc-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo o 9-fluorenilmetiloxicarbonilo.

Las conversiones de R^{1a'}, R^{1'}, R^{3'} y R^{4'} y las interconversiones de R^{1a}, R^{1}, R^{3} y R^{4} son convencionales. En compuestos que contienen un grupo hidroxi opcionalmente sustituido, grupos protectores hidroxi convencionales adecuados que se pueden retirar sin romper el resto de la molécula incluyen grupos acilo y alquilsililo. Los grupos N-protectores se eliminan por métodos convencionales.

Por ejemplo, el R^{1'} metoxi es convertible en el R^{1'} hidroxi por tratamiento con litio y difenilfosfina (método general descrito en Ireland et. al. (1973) J. Amer. Chem. Soc., 7829) o HBr. La alquilación del grupo hidroxi con un derivado de alquilo conveniente que soporta un grupo saliente tal como haluro y un grupo amino, piperidilo, amidino o guanidino protegido o grupo convertible en los mismos, produce, después de conversión/desprotección, R^{1} alcoxi sustituido con amino, piperidilo, guanidino o amidino, opcionalmente N-sustituido.

R^{3} alquenilo es convertible en hidroxialquilo por hidroboración usando un reactivo conveniente tal como 9-borabiciclo[3,3,1]nonano, epoxidación y reducción u oximercuriación.

El 1,2-dihidroxi R^{3} se puede preparar a partir de alquenilo R^{3} usando tetróxido de osmio u otros reactivos bien conocidos por los expertos en la técnica (véase Advanced Organic Chemistry (Ed. March, J.) (John Wiley and Sons, 1985), p 732-737 y refs. citadas en ella) o epoxidación seguida de hidrólisis (véase Advanced Organic Chemistry (Ed. March, J.) (John Wiley and Sons, 1985), p 332,333 y refs. citadas en ella).

La cadena del vinilo R^{3} se puede extender mediante homologación estándar, p.ej. por conversión en hidroxietilo seguido de oxidación al aldehído que después se somete a una reacción de Wittig.

La abertura de un grupo epóxido R^{3'} con anión cianuro produce un grupo CH(OH)-CH_{2}CN.

La apertura de un grupo R^{3'} que contiene epóxido con anión azida produce un derivado de azida que se puede reducir a la amina. La conversión de la amina a un carbamato va seguido del cierre del anillo con base para dar el grupo R^{3} que contiene 2-oxo-oxazolidinilo.

Los sustituyentes en el alquilo o alquenilo R^{3} se pueden interconvertir mediante métodos convencionales, por ejemplo el hidroxi se puede derivatizar por esterificación, acilación o eterificación. Los grupos hidroxilo pueden convertirse en halógeno, tiol, alquiltio, azido, alquilcarbonilo, amino, aminocarbonilo, oxo, alquilsulfonilo, alquenilsulfonilo o aminosulfonilo por conversión en un grupo saliente y sustitución por el grupo requerido, hidrólisis u oxidación según sea apropiado, o reacción con ácido activado, isocianato o alcoxiisocianato. Los grupos hidroxi primarios y secundarios se pueden oxidar a un aldehído o cetona, respectivamente, y alquilar con un agente adecuado tal como un reactivo organometálico para dar un alcohol secundario o terciario según sea apropiado. Un grupo carboxilato puede convertirse a un grupo hidroximetilo por reducción de un éster de este ácido con un agente de reducción adecuado tal como hidruro de aluminio y litio.

Los grupos R^{3} que contienen 2-oxo-oxazolidinilo sustituido pueden prepararse a partir del aldehído correspondiente por reacción convencional con un equivalente de anión de glicina, seguida de ciclización del amino alcohol resultante (M Grauert et al, Ann Chem (1985) 1817, Rozenberg et al, Angew Chem Int Ed Inglaterra (1994) 33(1) 91). El grupo 2-oxo-oxazolidinilo resultante contiene un grupo carboxi que se puede convertir en otros grupos R^{10} por procedimientos clásicos.

Los grupos carboxi dentro de R^{3} pueden prepararse por oxidación de Jones de los alcoholes correspondientes CH_{2}OH usando ácido crómico y ácido sulfúrico en agua/metanol (E.R.H. Jones et al, J.C.S. 1946, 39). Se pueden usar otros agentes oxidantes para esta transformación, tales como peryodato sódico catalizado con tricloruro de rutenio (G.F.Tutwiler et al, J.Med.Chem., 1987, 30(6), 1094), trióxido de cromo-piridina (G. Just et al, Synth. Commun. 1979, 9(7), 613), permanganato de potasio (D.E.Reedich et al, J. Org. Chem., 1985, 50(19),3535, y clorocromato de piridinio (D. Askin et al, Tetrahedron Letters, 1988, 29(3), 277.

El grupo carboxi puede estar formado alternativamente por un procedimiento en dos etapas, con una oxidación inicial del alcohol al correspondiente aldehído usando por ejemplo sulfóxido de dimetilo activado con cloruro de oxalilo (N. Cohen et al, J. Am. Chem. Soc., 1.983, 105, 3.661) o diciclohexilcarbodiimida (R. M. Wengler, Angew. Chim. Int. Ed. Inglaterra, 1985, 24(2), 77) u oxidación con perrutenato de tetrapropilamonio (Ley et al, J. Chem.Soc. Chem Commun.,1987, 1625). El aldehído se puede oxidar después por separado al correspondiente ácido usando agentes oxidantes tales como: óxido de plata (II) (R. Grigg et al, J. Chem. Soc. Perkinl, 1983, 1929), permanganato de potasio (A. Zurcher, Helv. Chim. Acta., 1987, 70 (7), 1937), peryodato de sodio catalizado por tricloruro de rutenio (T. Sakata et al., Bull. Chem. Soc. Jpn., 1.988, 61(6), 2.025), clorocromato de piridinio (R. S. Reddy et al, Synth. Commun., 1.988, 18(51), 545) o trióxido de cromo (R. M. Coates et al, J. Am. Chem. Soc.,1.982, 104, 2.198).

Un grupo R^{3} CO_{2}H también se puede preparar a partir de la escisión oxidativa del correspondiente diol, CH(OH)CH_{2}OH, usando peryodato de sodio catalizado por tricloruro de rutenio con un sistema disolvente de acetonitrilo-tetracloruro de carbono-agua (V. S. Martin et al, Tetrahedron Letters, 1.988, 29(22), 2.701).

Los grupos R^{3} que contienen un grupo ciano o carboxi también pueden prepararse por conversión de un alcohol a un grupo saliente adecuado tal como el tosilato correspondiente por reacción con cloruro de para-toluenosulfonilo (M.R.Bell, J. Med. Chem., 1970, 13, 389), o el yoduro, usando trifenilfosfina, yodo e imidazol (G. Lange, Synth. Commun., 1990, 20, 1473). La segunda etapa es el desplazamiento del grupo saliente con anión cianuro (LA.Paquette et al, J. Org. Chem., 1979, 44 (25), 4603; P.A.Grieco et al, J. Org. Chem., 1988, 53 (16), 3658). Finalmente la hidrólisis ácida del grupo nitrilo da los ácidos deseados (H.Rosemeyer et al, Heterocycles, 1.985, 23 (10), 2.669). La hidrólisis también se puede llevar a cabo con base por ej., hidróxido de potasio (H. Rapoport, J. Org. Chem., 1.958, 23, 248) o enzimáticamente (T. Beard et al, Tetrahedron Asymmetry, 1.993, 4 (6), 1.085).

Otros grupos funcionales en R^{3} se pueden obtener por conversiones convencionales de grupos carboxi o ciano.

Se preparan convenientemente tetrazoles por reacción de azida de sodio con el grupo ciano (por ej., F. Thomas et al, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1.996, 6(6), 631; K.Kubo et al, J. Med. Chem., 1993, 36, 2182) o por reacción de azidotri-n-butil estanano con el grupo ciano, seguida de hidrólisis ácida (P.L.Ornstein, J. Org. Chem., 1994, 59, 7682 y J. Med. Chem, 1996, 39 (11), 2219).

El grupo 3-hidroxi-3-ciclobuten-1,2-dion-4-ilo (por ej., R. M. Soll, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1.993, 3 (4), 757 y W. A. Kinney, J. Med. Chem., 1.992, 35(25), 4.720) se puede preparar por la siguiente secuencia: (1) tratamiento de un compuesto en el que R^{3} es (CH_{2})_{n}CHO (n = 0,1,2) con trietilamina/tetrabromuro de carbono/trifenilfosfina para dar inicialmente (CH_{2})_{n}CH=CBr_{2}; (2) deshidrobromación de este intermedio para producir el derivado de bromoetino correspondiente (CH_{2})_{n}C\equivCBr (para esta secuencia en 2 etapas, véase D. Grandjean et al, Tetrahedron Letters, 1994, 35 (21), 3529); (3) acoplamiento catalizado con paladio del bromoetino con 4-(1-metiletoxi)-3-(tri-n-butilestannil)ciclobut-3-en-1,2-diona (Liebeskind et al, J. Org. Chem., 1.990, 55, 5.359); (4) reducción del resto etino a -CH_{2}CH_{2}- en condiciones estándar de hidrógeno y catálisis de paladio sobre carbón (véase Howard et al., Tetrahedron, 1980, 36, 171); y finalmente (4) hidrólisis ácida del metiletoxiéster para generar la correspondiente grupo 3-hidroxi-3-ciclobuteno-1,2-diona (R. M. Soll, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1993, 3 (4), 757).

El grupo tetrazol-5-ilaminocarbonilo se puede preparar a partir del correspondiente ácido carboxílico y 2-aminotetrazol por deshidratación con agentes de acoplamiento de péptidos clásicos tales como 1,1'-carbonilodiimidazol (P. L. Ornstein et al, J. Med Chem, 1.996, 39 (11), 2.232).

Las alquil- y alquenil-sulfonilcarboxamidas se preparan de manera similar a partir del correspondiente ácido carboxílico y la alquil- o alquenil-sulfonamida por deshidratación con agentes de acoplamiento de péptidos clásicos tales como 1,1'-carbonilodiimidazol (P. L. Ornstein et al, J. Med. Chem., 1.996, 39(11), 2.232).

Los grupos ácido hidroxámico se preparan a partir de los ácidos correspondientes por reacciones estándar de acoplamiento de amidas, p.ej. N. R. Patel et al, Tetrahedron, 1987, 43 (22), 5375. Los grupos 2,4-tiazolidin-diona se pueden preparar a partir de aldehídos por condensación con 2,4-tiazolidin-diona y eliminación subsiguiente del doble enlace olefínico por hidrogenación.

La preparación de 5-oxo-1,2,4-oxadiazoles a partir de nitrilos está descrita por Y.Kohara et al, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1995, 5(17), 1903.

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Los grupos 1,2,4-triazol-5-ilo pueden prepararse a partir del nitrilo correspondiente por reacción con un alcohol bajo condiciones ácidas seguida de reacción con hidrazina y luego con un ácido carboxílico activado sustituido con R^{10} (véanse JB Polya en “Comprehensive Heterocyclic Chemistry” Edición 1 p762, Ed AR Katritzky and CW Rees, Pergamon Press, Oxford 1984 y J.J. Ares et al, J. Heterocyclic Chem., 1991, 28(5), 1197).

NH se convierte en NR^{4} por medios convencionales tales como formación de amida o sulfonamida con un derivado acilado R^{5}V'COW o R^{5}V'SO_{2}W, para compuestos en donde U es CO o SO_{2} o, donde U es CH_{2}, por alquilación con un haluro de alquilo R^{5}-V'-CH_{2}-haluro o derivado de alquilo R^{5}-V'-CH_{2}-W en presencia de una base, acilación/reducción o alquilación reductora con un aldehído R^{5}-V-CHO donde V' es V o un grupo convertible en este tal como un dimetilacetal o 1,3-ditiano.

En el caso de que uno de R^{3} y R^{6}, R^{7}, R^{8} o R^{9} contenga un grupo carboxi y el otro contenga un grupo hidroxi o amino pueden formar juntos una unión cíclica de tipo éster o amida. Esta unión se puede formar espontáneamente durante el acoplamiento del compuesto de fórmula (IV) y el resto de piperidina o en presencia de agentes de acoplamiento de péptidos clásicos.

Se apreciará que bajo ciertas circunstancias, las interconversiones pueden interferir; por ejemplo, los grupos hidroxi en A o B y el NH de piperidina requerirán protección, p. ej., como un grupo carboxi o silil-éster para hidroxi y como un derivado de acilo para el nitrógeno de piperidina, durante la conversión de R^{1a'}, R^{1'}, R^{3'} o R^{4'}, o durante el acoplamiento de los compuestos de fórmulas (IV) y (V).

Otras rutas que conducen a compuestos de fórmula (I) incluyen aquellas que transcurren a través de un intermedio de fórmula (VI):

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preparado por las rutas descritas en WO99/37636, WO00/21948 y WO00/43383.

Los compuestos de fórmulas (IV) y (V) son compuestos conocidos, (véase por ejemplo Smith et al, J. Amer. Chem. Soc., 1946, 68, 1301) o preparados de forma análoga, véanse por ejemplo las referencias citadas anteriormente.

Los compuestos de fórmula (IV) donde X es CR^{6}R^{7}SO_{2}W se pueden preparar por una ruta análoga a la de Ahmed El Hadri et al, J. Heterocyclic Chem., 1.993, 30(3), 631. Así los compuestos de fórmula (IV) donde X es CH_{2}SO_{2}OH se pueden preparar haciendo reaccionar el correspondiente compuesto de 4-metilo con N-bromosuccinimida, seguido por tratamiento con sulfito de sodio. El grupo saliente W se puede convertir en otro grupo saliente W, por ej., un grupo halógeno, por métodos convencionales.

El isocianato de fórmula (IV) se puede preparar de manera convencional a partir de un 4-aminoderivado tal como 4-amino-quinolina y fosgeno o equivalente de fosgeno (por ej., trifosgeno) o se puede preparar más convenientemente a partir de un ácido 4-carboxílico por una Reacción de Curtius en un recipiente, con difenilfosforilazida (DPPA, por sus siglas en inglés) [véase T. Shiori et al. Chem. Pharm. Bull. 35, 2.698-2.704 (1.987)].

Los derivados 4-amino están disponibles comercialmente o se pueden preparar por procedimientos convencionales a partir del 4-cloro derivado correspondiente por tratamiento con amoniaco (O.G. Backeberg et. al., J. Chem. Soc., 381, 1942) o hidrocloruro de propilamina (R. Radinov et. al., Synthesis, 886, 1986).

Los 4-alquenilcompuestos de fórmula (IV) se pueden preparar por procedimientos convencionales a partir de un correspondiente 4-halógenoderivado mediante por ejemplo, una síntesis de Heck como se describe por ejemplo en Organic Reactions, 1982, 27, 345.

Los 4-halógenoderivados de compuestos de fórmula (IV) están comercialmente disponibles o se pueden preparar por métodos conocidos para los expertos en la materia. Una 4-cloroquinolina se prepara a partir de la quinolin-4-ona correspondiente por reacción con oxicloruro de fósforo (POCl_{3}) o pentacloruro de fósforo, PCl_{5.} Un 4-bromosustituyente puede prepararse a partir de quinolin- o naftiridin-4-ona por reacción con tribromuro de fósforo (PBr3) en DMF. Se prepara una 4-cloroquinazolina a partir de la correspondiente quinazolin-4-ona por reacción con oxicloruro de fósforo (POCl_{3}) o pentacloruro de fósforo, PCl_{5}. Una quinazolinona y las quinazolinas se pueden preparar por rutas estándar como se describe por T. A. Williamson en Heterocyclic Compounds, 6, 324 (1957) Ed. R. C. Elderfield.

Se pueden preparar derivados carboxílicos activados X=A'COW de fórmula (IV) a partir de derivados de X=A'
CO_{2}H preparados a su vez a partir de derivados de CO_{2}H por métodos convencionales tales como homologación.

Los derivados 4-carboxílicos de compuestos de fórmula (IV) están comercialmente disponibles o se pueden preparar por procedimientos convencionales para la preparación de derivados carboxiheteroaromáticos bien conocidos por los expertos en la materia. Por ejemplo, las quinazolinas se pueden preparar por rutas estándar como se describe por T.A. Williamson en Heterocyclic Compounds, 6, 324 (1957) Ed. R.C. Elderfield. Estos derivados 4-carboxílicos pueden ser activados por medios convencionales, por ej., por conversión en un haluro de acilo o anhídrido.

Los derivados 4-carboxílicos tales como ésteres se pueden reducir a derivados hidroximetílicos con, por ejemplo hidruro de litio y aluminio. La reacción con cloruro de mesilo y trietilamina daría el derivado de mesilato. Un diazocompuesto (X es -CH=N_{2}) puede prepararse a partir del 4-carboxaldehído por medio de la hidrazona de tosilo. El 4-carboxaldehído se puede obtener a partir del mismo derivado hidroximetílico por oxidación con agentes oxidantes estándar, p.ej. dióxido de manganeso(II).

Un derivado 4-oxiránico de compuestos de fórmula (IV) se prepara convenientemente a partir del ácido 4-carboxílico primero por conversión en el cloruro de ácido con cloruro de oxalilo y después reacción con trimetilsilildiazometano para dar el derivado de diazocetona. La posterior reacción con ácido clorhídrico 5 M da la clorometilcetona. La reducción con borohidruro de sodio en metanol acuoso da la clorhidrina que experimenta cierre de anillo para producir el epóxido en el tratamiento con base, por ej., hidróxido de potasio en etanol-tetrahidrofurano.

Alternativa y preferiblemente, se pueden preparar derivados 4-oxiránicos a partir de bromometilcetonas que se pueden obtener a partir de compuestos 4-hidroxílicos mediante otras rutas bien conocidas para los expertos en la técnica. Por ejemplo, se pueden convertir compuestos hidroxílicos en los correspondientes 4-trifluorometanosuIfonatos por reacción con anhídrido trifluorometanosulfónico en condiciones estándar (véase K. Ritter, Synthesis, 1993, 735). La conversión en los correspondientes butiloxiviniléteres se puede conseguir por una reacción de Heck con butilviniléter bajo catálisis de paladio de conforme al procedimiento de W. Cabri et al, J, Org. Chem, 1992, 57 (5), 1481. (De manera alternativa, se pueden conseguir compuestos intermedios equivalentes por acoplamiento de Stille de los trifluorometanosulfonatos o los cloro-derivados análogos con (1-etoxivinil)tributilestaño, T. R. Kelly, J. Org. Chem., 1996, 61, 4623.) Los alquiloxiviniléteres se convierten después en las correspondientes bromometilcetonas por tratamiento con N-bromosuccinimida en tetrahidrofurano acuoso de una manera similar a los procedimientos de J. F. W. Keana, J. Org. Chem., 1983, 48, 3621 y T. R. Kelly, J. Org. Chem., 1996, 61, 4623.

Los derivados 4-hidroxílicos se pueden preparar a partir de un compuesto aminoaromático por reacción con propiolato de metilo y posterior ciclación, análogo al método descrito en N. E. Heindel et al, J. Het. Chem., 1969, 6, 77. Por ejemplo, se puede convertir 5-amino-2-metoxipiridina en 4-hidroxi-6-metoxi-[1,5]naftiridina usando este método.

Si un agente reductor quiral tal como (+) o (-)-B-clorodiisopinocamfenilborano ['cloruro -DIP'] se sustituye por borohidruro de sodio, la clorometilcetona proquiral se convierte en la clorhidrina quiral con valores ee generalmente de 85-95% [véase C. Bolm et al, Chem. Ber. 125, 1169-1190, (1992)]. La recristalización del epóxido quiral da material en las aguas madres con pureza óptica exaltada (típicamente ee de 95%).

El (R)-epóxido, cuando se hace reaccionar con un derivado de amina, da compuestos de etanolamina como diasteréomeros únicos con estereoquímica (R) en la posición bencílica.

Alternativamente, el epóxido se puede preparar a partir del 4-carboxaldehído por un criterio de Wittig usando yoduro de trimetilsulfonio [véase G.A. Epling y K-Y Lin, J. Het. Chem., 1.987, 24, 853-857] o por epoxidación de un derivado 4-vinílico.

Las piridazinas se pueden preparar por rutas análogas a las descritas en Comprehensive Heterocyclic Chemistry, volumen 3, Ed A.J. Boulton y A. McKillop y las naftiridinas se pueden preparar por rutas análogas a las descritas en Comprehensive Heterocyclic Chemistry, volumen 2, Ed A.J. Boulton y A. McKillop.

Las 4-hidroxi-1,5-naftiridinas se pueden preparar a partir de derivados de 3-aminopiridina por reacción con etoximetilenmalonato de dietilo para producir el derivado éster de ácido 4-hidroxi-3-carboxílico con posterior hidrólisis hasta el ácido, seguido por descarboxilación térmica en quinolina (como se describe, por ejemplo, para el ácido 4-hidroxi-[1,5]naftiridin-3-carboxílico, J. T. Adams et al., J. Amer. Chem. Soc., 1946,68, 1317). Una 4-hidroxi-[1,5]naftiridina se puede convertir en el 4-cloro-derivado por calentamiento en oxicloruro de fósforo o en el 4-metanosulfoniloxi- o 4-trifluorometanosulfoniloxi-derivado por reacción con cloruro de metanosulfonilo o anhídrido trifluorometanosulfónico, respectivamente, en presencia de una base orgánica. Una 4-amino-1,5-nafiridina puede obtenerse a partir del 4-cloro-, 4-metanosulfoniloxi- o 4-trifluorometanosulfoniloxi-derivado mediante reacción con n-propilamina en
piridina.

De manera similar, los derivados de 6-metoxi-1,5-naftiridina se pueden preparar a partir de 3-amino-6-metoxipiridina.

Las 1,5-naftiridinas se pueden preparar por otros métodos bien conocidos por los expertos en la técnica (por ejemplo véase P.A. Lowe en "Comprehensive Heterocyclic Chemistry" Volumen 2, p581-627, Ed A.R. Katritzky y C.W. Rees, Pergamon Press, Oxford, 1984).

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Las 4-hidroxi- y 4-amino-cinolinas se pueden preparar siguiendo métodos bien conocidos por los expertos en la técnica [véase A.R. Osborn y K. Schofield, J. Chem. Soc. 2100 (1955)]. Por ejemplo, una 2-aminoacetofenona es diazotada con nitrito de sodio y ácido para producir la 4-hidroxicinolina con conversión a cloro y amino derivados como se ha descrito para las 1,5-naftiridinas.

Las piperidinas sustituidas de la fórmula (V) están o comercialmente disponibles o se pueden preparar por métodos convencionales.

Para compuestos de fórmula (V), donde Y es NHR^{11'}, pueden prepararse aminas adecuadas del correspondiente ácido o alcohol de piperidina 4-sustituido. En un primer caso, una piperidina protegida en N que contiene un sustituyente que soporta un ácido, puede sufrir un reordenamiento Curtius y el intermedio isocianato se puede convertir en un carbamato por reacción con un alcohol. La conversión en la amina se puede conseguir por métodos estándar bien conocidos por los expertos en la técnica usados para la eliminación del grupo protector amina. Por ejemplo, una piperidina N-protegida sustituida de ácido puede experimentar un reordenamiento de Curtius por ej., en el tratamiento con difenilfosforilazida y calentamiento y se hace reaccionar el compuesto intermedio isocianato en presencia de 2-trimetilsililetanol para dar el trimetilsililetilcarbamato (T. L. Capson & C. D. Poulter, Tetrahedron Lett., 1984, 25, 3515). Éste experimenta escisión en el tratamiento con fluoruro de tetrabutilamonio para dar la piperidina N-protegida sustituida de 4-amina. De forma alternativa, un grupo ácido (CH_{2})_{n-1}CO_{2}H se puede convertir en (CH_{2})_{n}NHR^{11} por reacción con un agente activante tal como cloroformiato de isobutilo seguido por una amina R^{11}NH_{2} y se puede reducir la amida resultante con un agente reductor tal como LiAlH_{4}.

En un segundo caso, una piperidina protegida en N que contiene un sustituyente que soporta un alcohol sufre una reacción Mitsunobu (por ejemplo como se recoge en Mitsunobu, Synthesis, (1981), 1), por ejemplo con succinimida en presencia de azodicarboxilato de dietilo y trifenilfosfina para dar la ftalimidoetilpiperidina. La eliminación del grupo ftaloilo, por ejemplo por tratamiento con metilhidrazina, da la amina de fórmula (V).

Los compuestos de la fórmula (V) en los que n=1 se pueden preparar a partir del compuesto donde n=0 mediante homologación, por ejemplo, partiendo de un compuesto de la fórmula (V) en el que Y=CO_{2}H.

Los compuestos de la fórmula (V) con un grupo -CONHR^{11'} se pueden preparar a partir del correspondiente nitrilo por hidrólisis parcial con ácido mineral concentrado a temperatura ambiente, tal como ácido clorhídrico concentrado (M. Brown et al., J. Med. Chem., 1999, 42, (9), 1537) o con ácido sulfúrico concentrado (F. Macias et al Tetrahedron, 2000, 56, (21), 3409).

Los compuestos de la fórmula (V) con un grupo -OCONH_{2} se pueden preparar a partir del correspondiente alcohol por reacción con fosgeno seguido por amoniaco.

Las piperidinas de fórmula (V) con sustituyentes en las posiciones 2- o 3-se pueden preparar generalmente a partir de la correspondiente 4-amino o 4-nitro-piridina 2-, o 3-sustituida por hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio, habitualmente a temperaturas y presiones elevadas.

Los compuestos de fórmula (V) con un grupo R^{3} 3-hidroxilo se pueden preparar a partir de materiales de partida disponibles en el mercado tales como el éster etílico del ácido 1-metil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-carboxílico. Éste se puede desmetilar con reactivos estándar tales como cloroformiato de 1-cloroetilo y N-proteger como un carbamato adecuado, tal como el de butiloxicarbonilo o benciloxicarbonilo. La olefina se puede convertir en el correspondiente epóxido con agentes estándar tales como peróxido de hidrógeno bajo catálisis básica, o ácido meta-cloroperbenzoico.El alfa-epoxi éster se puede reducir con reactivos tales como diyoduro de samario (II) (véase, por ejemplo Jones, P.G. et al, Tetrahedron Asymmetry, 1995, 6 (7), 1539) para dar el derivado de ácido 3-hidroxi-piperidin-4-carboxílico. Después se puede proteger el alcohol, por ejemplo con grupos trietilsililo o tetrahidropiran-2-ilo para dar un intermedio adecuadamente protegido para convertirlo en compuestos de fórmula (V) con un grupo R^{3} 3-hidroxilo. R^{3} 3-hidroxilo se puede transformar o convertir en amino por procedimientos convencionales.

Los R^{5}-V'-CH_{2}-haluros y derivados de R^{5}-V'-CH_{2}-W, derivados acilados R^{5}CH_{2}COW y R^{5}CH_{2}SO_{2}W o aldehídos R^{5}-V'-CHO están disponibles en el mercado o se preparan convencionalmente. Los aldehídos se pueden preparar por reducción parcial del éster R^{5}-V' con hidruro de litio y aluminio o di-hidruro de isobutil-aluminio o más preferiblemente por reducción hasta el alcohol, con hidruro de litio y aluminio o borohidruro de sodio (véase Reductions by the Alumino- and Borohidrides en Organic Synthesis, 2nd ed., Wiley, N. Y., 1997; JOC, 3197, 1984; Org. Synth. Coll., 102, 1990; 136, 1.998; JOC, 4260, 1990; TL, 995, 1988; JOC, 1721, 1999; Liebigs Ann./Recl., 2.385, 1.997; JOC, 5486, 1987), seguida por oxidación hasta el aldehído con dióxido de manganeso (II), o por un procedimiento de “Swern” (cloruro de oxalilo/DMSO), o usando dicromato de potasio (PDC). Los aldehídos pueden también prepararse a partir de ácidos carboxílicos en dos etapas por conversión a un anhídrido mixto, por ejemplo por reacción con cloroformato de isobutilo seguida de reducción con borohidruro de sodio (R. J. Alabaster et al., Synthesis, 598, 1.989) para producir los alcoholes y luego oxidación con un agente de oxidación estándar tal como dicromato de piridinio o por homologación del intermedio R^{5}CHO. Los derivados de acilo R^{5}CH_{2}COW se pueden preparar por activación del R^{5}-CH_{2}-éster. Los R^{5}-V'-CH_{2}-haluros tales como bromuros se pueden preparar a partir del alcohol R^{5}-V'-CH_{2}OH por reacción con tribromuro de fósforo en DCM/trietilamina. Los derivados de R^{5}-V'-CH_{2}-W, tales como derivados de metansulfonilo, se pueden preparar a partir del alcohol R^{5}-V'-CH_{2}OH por reacción con cloruro de metanosulfonilo. Los derivados de R^{5}CH_{2}SO_{2}W se pueden preparar mediante una ruta análoga a aquella de Ahmed El Hadri et al, J. Heterocyclic Chem., 1993, 30(3), 631. Por lo tanto, los compuestos de fórmula R^{5}CH_{2}SO_{2}OH se pueden preparar haciendo reaccionar el compuesto R^{5}CH_{3} correspondiente con N-bromosuccinimida, con posterior tratamiento con sulfito de sodio. El grupo saliente W se puede convertir en otro grupo saliente W, por ej., un grupo halógeno, por métodos convencionales. Los derivados de R^{5}-V'-U- se pueden preparar mediante distintas estrategias convencionales. Por ejemplo, el aldehído homólogo R^{5}-CHO puede tratarse con metilsulfato de trimetilsulfonio en condiciones básicas, para producir un intermedio de epóxido (véase Synth. Commun., 749, 1985) que luego se trata con ácido de lewis, tal como trifluoruroeterato de boro o eterato dietílico, para proporcionar el aldehído deseado (véase JOC, 1.720, 1.999). El aldehído R^{5}-CHO podría también tratarse con una sal de fosfonio apropiada, tal como cloruro de (metoximetil)trifenilfosfonio, en una reacción de tipo Wittig. El enol éter resultante puede hidrolizarse fácilmente a los aldehídos homólogos (Chem. Ber., 2.514, 1.962). Los derivados de R^{5}-COW se pueden convertir al aldehído R^{5}-V'-CHO en diversas etapas (véase JACS, 1.325, 1.986). Los derivados del aldehído R^{5}COCH_{2} se pueden preparar por métodos estándar a partir del derivado de R^{5}CO_{2}H, por ejemplo, por formación de cloruro de ácido, conversión a la alfa-diazocetona con diazometano y reacción con ácido halógeno para proporcionar la
halometilcetona.

Cuando R^{5} es un grupo benzoimidazol-2-ilo opcionalmente sustituido, el compuesto de fórmula (V) en la que R^{4'} es R^{4} se puede obtener haciendo reaccionar piperidina protegida en N con acrilonitrilo, convirtiendo el grupo R^{4'} 2-cianoetilo resultante con hidrólisis parcial para producir el grupo 2-etoxicarbonimidoiletilo que puede luego condensarse con 1,2-diaminobenceno apropiadamente sustituido para producir el grupo benzoimidazol-2-ilo requerido.

Los heterociclos R^{5}-H se comercializan o se pueden preparar por métodos convencionales.

Por ejemplo cuando se requiere una benzoxazinona, se puede alquilar un nitrofenol por ejemplo con bromoacetato de etilo y reducir el éster nitro resultante con Fe en ácido acético (alternativamente Zn/AcOH/HCl o H_{2}/Pd/C o H_{2}/Ni Raney). La amina resultante puede sufrir una ciclación espontánea para dar la requerida benzoxazinona, o la ciclación puede ser inducida por calentamiento en ácido acético. Alternativamente se puede reducir un nitrofenol hasta el aminofenol, que se hace reaccionar con cloruro de cloroacetilo [método de X. Huang y C. Chan, Synthesis 851 (1994)] o bromoacetato de etilo en DMSO [método de Z. Moussavi et al. Eur. J. Med. Chim. Ther. 24, 55-60 (1989)]. Se pueden aplicar las mismas rutas generales para preparar benzotiazinonas [Véase por ejemplo F. Eiden y F. Meinel, Arch. Pharm. 312, 302-312 (1979), H. Fenner y R Grauert Liebigs. Ann. Chem. 193-313 (1978)]]. Una variedad de rutas están disponibles para preparar análogos aza de benzotiazinonas por medio de los aldehídos clave correspondientes. Por ejemplo, puede llegarse al 2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]tiazina-7-carbaldehído a partir de 5-fluoro-2-picolina (E. J. Blanz, F. A. French, J. R. DoAmaral y D. A. French, J. Med. Chem. 1970, 13, 1124-1130) construyendo el anillo de tiozinona en el anillo de piridilo, funcionalizando entonces el sustituyente metilo, como se describe en los Ejemplos. El análogo de dioxina de este patrón de sustitución aza, 2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-c]piridina-7-carbaldehído, es accesible a partir del ácido de Kojic mediante aminolisis de pirona a piridona, anillando entonces el anillo de dioxina de nuevo como se describe en los datos experimentales posteriores. Otros patrones de sustitución aza con sistemas anulares de piridotiazin-3-ona, piridooxazin-3-ona y piridodioxina, también son accesibles, de nuevo como se describe en los Ejemplos. Los orto-aminotiofenoles pueden prepararse convenientemente y hacerse reaccionar como sus complejos de zinc [véase por ejemplo V. Taneja et al Chem. Ind. 187 (1984)]. Las benzoxazolonas pueden prepararse a partir del correspondiente aminofenol por reacción con carbonil-diimidazol, fosgeno o trifosgeno. Por reacción de las benzoxazolonas con pentasulfuro de difósforo se obtiene la correspondiente 2-tiona. Las tiazinas y oxazinas pueden prepararse por reducción de la correspondiente tiazinona u oxazinona con un agente reductor tal como hidruro de litio y aluminio.

Las conversiones de R^{1a'}, R^{1'}, R^{3'} y R^{4'} se pueden realizar en los intermedios de fórmulas (IV) y (V) antes de su reacción para producir compuestos de fórmula (I) de la misma forma que se describió anteriormente para conversiones después de su reacción.

Las composiciones farmacéuticas de la invención incluyen aquellas que se encuentran en una forma adaptada para uso oral, tópico o parenteral y se pueden usar para el tratamiento de infecciones bacterianas en mamíferos, incluyendo seres humanos.

Los compuestos antibióticos según la invención se pueden formular para administración de cualquier manera conveniente para usar en medicina o veterinaria, por analogía con otros antibióticos.

La composición se puede formular para administración por cualquier ruta, tal como oral, tópica o parenteral. Las composiciones pueden estar en forma de comprimidos, cápsulas, polvos, gránulos, pastillas para chupar, cremas o preparaciones líquidas, tales como disoluciones o suspensiones parenterales estériles u orales.

Las formulaciones tópicas de la presente invención se pueden presentar como, por ejemplo, ungüentos, cremas o lociones, ungüentos para los ojos y colirios o gotas para el oído, vendas impregnadas y aerosoles y pueden contener aditivos convencionales apropiados tales como conservantes, disolventes para ayudar en la penetración del fármaco y emolientes en los ungüentos y cremas.

Las formulaciones también pueden contener vehículos convencionales compatibles, tal como bases de crema o ungüento y etanol o alcohol oleílico para las lociones. Tales vehículos pueden estar presentes desde aproximadamente 1% hasta aproximadamente 98% de la formulación. Más usualmente constituirán hasta aproximadamente 80% de la formulación.

Los comprimidos y cápsulas para la administración oral pueden estar en forma de presentación de dosis unitaria, y pueden contener excipientes convencionales tales como agentes aglutinantes, por ejemplo jarabe, goma arábiga, gelatina, sorbitol, tragacanto o polivinilpirrolidona; cargas, por ejemplo, lactosa, azúcar, almidón de maíz, fosfato de calcio, sorbitol o glicina; lubricantes para la formación de comprimidos, por ejemplo estearato de magnesio, talco, polietilenglicol o sílice; disgregadores, por ejemplo almidón de patata; o agentes humectantes aceptables, tales como laurilsulfato de sodio. Los comprimidos se pueden revestir según métodos bien conocidos en la práctica farmacéutica normal. Las preparaciones líquidas orales pueden estar en forma de, por ejemplo, suspensiones acuosas u oleosas, disoluciones, emulsiones, jarabes o elixires, o se pueden presentar como un producto seco para reconstituirlo con agua u otro vehículo adecuado antes de usarlo. Dichas preparaciones líquidas pueden contener aditivos convencionales, tales como agentes de suspensión, por ejemplo sorbitol, metilcelulosa, jarabe de glucosa, gelatina, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, gel de estearato de aluminio o grasas hidrogenadas comestibles, agentes emulsionantes, por ejemplo lecitina, monooleato de sorbitán o goma arábiga; vehículos no acuosos (que pueden incluir aceites comestibles), por ejemplo, aceite de almendras, ésteres oleosos, tales como glicerina, propilenglicol o alcohol etílico; conservantes, por ejemplo p-hidroxibenzoato de metilo o propilo o ácido sórbico, y, si se desea, agentes saporíferos o colorantes convencionales.

Los supositorios contendrán bases de supositorio convencionales p.ej. manteca de cacao u otro glicérido.

Para la administración parenteral, las formas de dosificación unitarias fluidas se preparan utilizando el compuesto y un vehículo estéril, prefiriéndose agua. El compuesto, dependiendo del vehículo y de la concentración utilizada, bien puede suspenderse o disolverse en el vehículo. En la preparación de disoluciones, el compuesto se puede disolver en agua para inyectables y esterilizar por filtración antes de introducirlo en un vial o ampolla adecuado y
sellarlo.

De forma ventajosa, en el vehículo se pueden disolver agentes, tales como un anestésico local, conservantes y agentes tamponantes. Para intensificar la estabilidad, la composición se puede congelar después de cargarla en el vial y el agua se puede separar al vacío. Después, el polvo liofilizado seco se sella en el vial y se puede proporcionar un vial adjunto de agua para inyección, para reconstituir el líquido antes de usarlo. Las suspensiones parenterales se preparan esencialmente de la misma manera, excepto que el compuesto se suspende en el vehículo en lugar de disolverlo, y la esterilización no puede efectuarse por filtración. El compuesto se puede esterilizar por exposición a óxido de etileno antes de suspenderlo en un vehículo estéril. Ventajosamente, se incluye un tensioactivo o agente humectante en la composición para facilitar la distribución uniforme del compuesto.

Las composiciones pueden contener de 0,1% en peso, preferiblemente 10-60% en peso, del material activo, dependiendo del método de administración. Cuando las composiciones comprenden unidades de dosificación, cada unidad contendrá preferiblemente de 50-500 mg del ingrediente activo. La dosificación empleada para el tratamiento de un humano adulto se encontrará preferiblemente dentro del intervalo de 100 a 3000 mg diarios, por ejemplo 1500 mg diarios dependiendo de la vía y de la frecuencia de administración. Tal dosis corresponde a 1,5 a 50 mg/kg por día. Adecuadamente la dosis es de 5 a 20 mg/kg por día.

No se han detectado efectos toxicológicos cuando se administra un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o éster hidrolizable in vivo en el intervalo de dosificación mencionado anterior-
mente.

El compuesto de fórmula (I) puede ser el único agente terapéutico en las composiciones de la invención o se puede emplear una combinación con otros antibióticos o con un inhibidor de la \beta-lactamasa.

Los compuestos de fórmula (I) son activos contra un amplio intervalo de organismos incluyendo tanto organismos Gram-negativo como Gram-positivo.

Los siguientes ejemplos ilustran la preparación de ciertos compuestos de fórmula (I) y la actividad de ciertos compuestos de fórmula (I) contra diversos organismos bacterianos.

Ejemplos Ejemplo 1 Oxalato de (6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-amida del ácido 1-[2-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-etil]-piperidin-4-carboxílico

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(a) 6-Metoxi-1H-[1,5]naftiridin-4-ona

Se trató una disolución de 5-amino-2-metoxipiridina (50 g, 0,4 mol) en etanol (300 ml) con 2,2-dimetil-[1,3]dioxano-4,6-diona (ácido de Meldrum) (68 g) y ortoformiato de trietilo (66 ml). Se calentó la mezcla a reflujo durante 2 horas, y después se dejó enfriar. Por filtración se obtuvo el intermedio 5-[(6-metoxi-piridin-3-ilamino)-metilen]-2,2-dimetil-[1,3]dioxano-4,6-diona como un sólido blanco (101,2 g). Se añadió una porción de este material (50 g) a Dowtherm A hirviendo (300 ml) a lo largo de 3 minutos bajo una corriente de argón. La mezcla se mantuvo a reflujo durante 5 minutos adicionales y después se dejó enfriar antes de añadirla a éter. Por filtración y secado se obtuvo 6-metoxi-1H-[1,5]naftiridin-4-ona como un sólido blanco (24,7 g, 70%).

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 177 (MH+).

(b) 6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il-éster del ácido 1,1,1-Trifluoro-metanosulfónico

Una suspensión de naftiridona (a) (10 g, 0,057 mol) en diclorometano (200 ml) que contiene 2,6-lutidina (9,94 ml, 86 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (0,07 g, 5,7 mol), se enfrió en hielo y se trató con anhídrido trifluorometanosulfónico (10,5 ml, 63 mmol). Después de agitación durante 2,5 horas se lavó la mezcla con disolución saturada de cloruro de amonio, se secó, se evaporó y se purificó sobre sílice eluyendo con diclorometano obteniéndose el triflato como un aceite (13,4 g, 76%).

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 309 (MH+).

(c) 6-Metoxi-[1,5]naftiridin-4-ilamina

Se calentó a reflujo durante la noche una mezcla de triflato (b) (25 g, 81,2 mmol) e hidrocloruro de propilamina (47 g, 487 mmol) en piridina (300 ml). Se evaporó la mezcla a sequedad, se disolvió en ácido clorhídrico acuoso 0,5 M (400 ml) y se extrajo tres veces con diclorometano. Se alcalinizó entonces la fase acuosa con disolución acuosa de hidróxido de sodio al 40% y se extrajo dos veces con diclorometano. Por secado y evaporación se obtuvo un sólido de color beige (13,0 g, 90%).

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 176 (MH+).

(d) Éster bencílico de ácido piperidin-1,4-dicarboxílico

Una disolución de ácido piperidin-4-carboxílico (4,7 g, 36 mmol) en hidróxido de sodio acuoso 0,5 M (160 ml, 80 mmol) y dioxano (50 ml) se trató con cloroformiato de bencilo (4,3 ml, 5,13 g, 30 mmol). Después de 1 hora la mezcla se aciduló con ácido clorhídrico acuoso 5 M y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, luego se secaron y evaporaron dando un aceite (7,9 g, 100%).

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 264 (MH+).

(e) Éster bencílico del ácido 4-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-ilcarbamoil)-piperidin-1-carboxílico

Una disolución de ácido (d) (7,9 g, 30 mmol) y trietilamina (4,2 ml, 3,03 g, 30 mmol) en N,N-dimetilformamida (50 ml) se trató con hexafluorofosfato de [O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (HATU) (9,5 g, 25 mmol). Después de 0,25 horas, se añadió amina (c) (3,5 g, 20 mmol) y la mezcla se calentó a 50ºC durante una noche. La evaporación dio un aceite que se repartió entre acetato de etilo y salmuera diluida. Al secar y evaporar se obtuvo un aceite (10 g) que se cromatografió sobre sílice eluyendo con un gradiente de 0-5% de metanol en acetato de etilo, dando un aceite (6,0 g, 80%).

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 421 (MH+).

(f) (6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-amida del ácido piperidin-6-carboxílico

Una disolución de (e) (6,0 g, 14,3 mmol) in etanol/acetato de etilo (150 ml/150 ml) se hidrogenó sobre Pd al 10%/carbón vegetal (5 g) durante 1,5 horas. La filtración, el lavado con etanol (400 ml) y la evaporación del filtrado dieron un sólido blanco (2,4 g, 59%).

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 287 (MH+).

(g) Ácido [4-(2-hidroxi-etil)-2-nitro-fenilsulfanil]-acético

Se calentó a 70ºC durante 4 horas una mezcla de 2-(4-fluoro-3-nitro-fenil)-etanol [RN20274-69-5](1,1 g, 6 mmol), ácido mercaptoacético (0,61 g, 6,6 mmol), carbonato de potasio (2,8 g, 20 mmol) y N,N-dimetilformamida (12 ml). Se vertió la mezcla sobre agua (200 ml) y se lavó la fase acuosa con acetato de etilo. Se acidificó entonces la fase acuosa con ácido clorhídrico acuoso 1 M y se extrajo tres veces con diclorometano. Los extractos se secaron y se evaporaron para dar un aceite (0,92 g, 60%).

\deltaH (d-6 DMSO, 200MHz): 8,07(1H, d), 7,60(1H, dd), 7,50(1H, d), 3,92(2H, s), 3,63(2H, t), 3,50(2H, ancha), 2,79(2H, t).

(h) 6-(2-Hidroxi-etil)-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona

Se calentó a reflujo durante 15 minutos una mezcla de polvo de hierro (1,24 g, 22 mmol) y cloruro de sodio (1,24 g, 21 mmol) en etanol acuoso al 50% (25 ml). Se añadió entonces rápidamente una disolución de (g) bruto (0,92 g, 3,6 mmol) en etanol (5 ml) y se calentó la mezcla de reacción a reflujo durante 2 horas. Se filtró la mezcla a través de Kieselguhr y se evaporó la disolución a sequedad. Se disolvió el residuo en agua y se acidificó a pH 5 con ácido clorhídrico acuoso 1 M. Se recogió el precipitado por filtración, se lavó con agua, y después se secó para dar un sólido blanco (0,35 g, 46%).

\deltaH (d-6 DMSO, 200MHz): 10,48(1H, ancha), 7,20(1H, d), 6,92-6,87(2H, m), 4,65(1H, t), 3,56(2H, q), 3,42(2H, s), 2,64(2H,t).

(i) Éster 2-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-etílico del ácido metanosulfónico

Una disolución de (h) (0.34 g, 1,7 mmol) y trietilamina (0,25 ml, 0,19 g, 1,8 mmol) en diclorometano (5 ml) se enfrió a -15ºC y se trató gota a gota con cloruro de metanosulfonilo (0,14 ml, 1,75 mmol). El baño de hielo se eliminó y la mezcla se agitó 15 horas a temperatura ambiente. Se separó la fase orgánica, se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El producto bruto se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/heptano (2/1) para dar un sólido blanco (0.36 g, 75%).

\deltaH (d-6 DMSO, 200MHz): 10,55(1H, ancha), 7,27(1H, d), 6,92(1H, dd), 6,87(1H, d), 4,37(2H, t), 3,45(2H, s), 3,13(3H, s), 2,93(2H, t).

(j) Compuesto del título

Una mezcla de amina (f) (0,15 g, 0,52 mmol), mesilato (i) (0,158 g, 0,55 mmol) y carbonato de potasio (0,076 g, 0,55 mmol) en N,N-dimetilformamida (3 ml) se agitó a 40ºC durante 8 horas. La mezcla se diluyó con agua y acetato de etilo. El residuo insoluble se recogió por filtración, se lavó con agua y acetato de etilo, luego se secó para dar la base libre del compuesto del título como un sólido blanco (0,15 g, 25%).

\deltaH (d-6 DMSO, 200MHz): 10,62 (1H, ancha), 9,91 (1H, ancha), 8,70 (1H, d), 8,40 (1H, d), 8,28 (1H, d); 7,42-7,24 (2H, m), 7,00-6,78 (2H, m), 4,15 (3H, s), 3,60 (2H, m), 3,44 (2H, s), 3,22 (2H, m), 3,13-2,81 (5H, m), 2,30-1,85 (4H, m).

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 478 (MH+).

Una suspensión del sólido anterior (55 mg, 0,12 mmol) en acetona se trató con una disolución de ácido oxálico (22 mg) en acetona y la mezcla se agitó durante 2 horas. El precipitado se separó por filtración para dar el compuesto del título como un sólido blanco (58 g).

Ejemplo 2 Dioxalato de (6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-amida del ácido 1-(2-benzo[1,3]dioxol-5-il-etil)-piperidin-4-carboxílico

13

(a) 2-Benzo[1,3]dioxol-5-il-etanol

Se trató una disolución de ácido benzo[1,3]dioxol-5-il-acético (2,5 g, 13,9 mmol) en tetrahidrofurano (15 ml) bajo argón a -10ºC gota a gota con complejo de borano-dimetilsulfuro (1,45 ml, 15,3 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 30ºC (temperatura interna) durante 1 h. La disolución naranja se enfrió hasta -5ºC (baño de hielo) y se añadió metanol (1,4 ml). Después de 0,5 horas a temperatura ambiente, se sometió la mezcla a reparto entre acetato de etilo y disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. El extracto orgánico se secó y se evaporó para dar un aceite amarillo (1,95 g, 84%).

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 167 (MH+).

(b) Éster 2-benzo[1,3]dioxol-5-il-etílico del ácido metanosulfónico

Se trató una disolución del alcohol (a) (1,90 g, 11 mmol) en diclorometano (25 ml) a 0ºC con trietilamina (1,9 ml, 13,7 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (1,1 ml, 13,7 mmol). Después de 1,5 horas a temperatura ambiente se sometió la mezcla a reparto entre diclorometano y agua. El extracto orgánico se secó y se evaporó para dar un aceite amarillo (2,7 g, 96%).

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 245 (MH+).

(c) Compuesto del título

Este se preparó a partir de una mezcla de amina (1f) (0,15 g, mmol), mesilato (i) (0,134 g, mmol) y carbonato de potasio (0,076 g, mmol) en N,N-dimetilformamida (3 ml) a 50ºC durante 6 horas por un procedimiento similar al del Ejemplo (1j). El disolvente se evaporó a vacío y el residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó hasta sequedad. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/metanol (95/5) para producir la base libre del compuesto del título como un aceite (70 mg, 31%).

\deltaH (d-6 DMSO, 200MHz): 9,91 (1H, ancha), 8,70 (1H, d), 8,40 (1H, d), 8,28 (1H, d), 7,33 (1H, d), 6,94-6,85 (2H, m), 6,76 (1H, dd), 6,00 (2H, s), 4,16 (3H, s), 3,58 (2H, m), 3,23 (2H, m), 3,17-2,83 (5H, m), 2,29-1,88 (4H, m).

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 435 (MH+).

Este compuesto se convirtió en el compuesto del título (61 mg) por tratamiento con ácido oxálico en acetona de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo 1.

Ejemplo 3 Dioxalato de (6-Metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-amida del ácido 1-[2-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-etil]-piperidin-4-carboxílico

14

(a) 6-Oxiranil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxina

Se agitó vigorosamente una mezcla de 1,4-benzodioxanocarboxaldehído [RN 29668-44-8] (1,5 g, 9,14 mmol), metilsulfato de trimetilsulfonio (2,24 g, 11,9 mmol), diclorometano (35 ml) e hidrocloruro de sodio acuoso al 50% (5 ml) durante 70 horas. La mezcla se repartió entre agua y éter dietílico, y las capas se separaron. La fase acuosa se extrajo con éter dietílico. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, luego se secaron sobre sulfato magnésico y se evaporaron para producir 6-oxiranil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxina bruta (1,64 g, 100%).

\deltaH(CDCl_{3}, 200MHz): 6,88-6,72(3H, m), 4,25(4H, s), 3,76(1H, dd), 3,10(1H, dd), 2,77(1H, dd).

(b) (2,3-Dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-acetaldehído

Se enfrió una disolución de 6-oxiranil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxina bruta (200 mg, 1,12 mmol) en éter dietílico (20 ml) a -10ºC. Se añadió luego una disolución al 10% de dietileterato de trifluoruro de boro en éter dietílico (0.16 ml) y la mezcla se agitó durante 10 minutos a -10ºC. La reacción se enfrió rápidamente a esta temperatura por adición de disolución saturada acuosa de bicarbonato de sodio (10 ml). La mezcla se extrajo dos veces con éter dietílico. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, luego se secaron sobre sulfato magnésico y se evaporaron para producir (2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)acetaldehído (191 g, 95%).

\deltaH(CDCl_{3}, 200MHz): 9,70(1H, t), 6,95-6,62(3H, m), 4,26(4H, s), 3,56(2H, d).

(c) Compuesto del título

Una disolución de amina (1f) (238 mg, 0,83 mmol) y aldehído bruto (3b) (191 mg, 1,07 mmol) en metanol (20 ml) se aciduló a pH5 con unas gotas de ácido acético y luego se añadió cianoborohidruro de sodio (42 mg, 0,67 mmol) y la mezcla se agitó durante 20 horas. El disolvente se evaporó y el residuo se trituró con acetato de etilo (10 ml) y una disolución acuosa de hidróxido sódico 0,1 M (10 ml). La mezcla se filtró y las capas del filtrado se separaron. La fase acuosa se extrajo con más acetato de etilo. Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron para dar un sólido (0,2 g). Este sólido se trituró con heptano-acetato de etilo (2-1) para dar la base libre del compuesto del título (85 mg, 23%).

\deltaH (d-6 DMSO, 200MHz): 9,79 (1H, ancha), 8,67 (1H,d), 8,41 (1H, d), 8,27 (1H, d), 7,32 (1H, d), 6,81-6,60 (3H, m), 4,20 (4H, s), 4,13 (3H, s), 2,99 (2H,m), 2,82-2,48 (5H, m), 2,15-1,85 (4H, m), 1,84-1,58 (2H, m).

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 449 (MH+).

Este compuesto se convirtió en el compuesto del título (112 mg) por tratamiento con ácido oxálico en acetona de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo 1.

Ejemplo 4 Dioxalato de (6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-amida del ácido 1-[2-(4-Fluoro-1H-benzoimidazol-2-il)-etil]-piperidin-4-carboxílico

15

(a) Éster etílico de ácido 1-(2-ciano-etilo)-piperidin-4-carboxílico

Una disolución de éster etílico de ácido piperidin-4-carboxílico (isonipecotato de etilo) (4,7 g, 30 mmol), acrilonitrilo (1,7 g, 31 mmol) en alcohol isopropílico (30 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas, luego se evaporó hasta sequedad para dar éster etílico de ácido 1-(2-ciano-etilo)-piperidin-4-carboxílico como un aceite (6,4 g, 100%).

\deltaH(CDCl_{3}, 200MHz): 4,13(2H, q), 2,94-2,78 (2H, m), 2,75-2,62 (2H, m), 2,55-2,43 (2H, m), 2,27 (1H,m), 2,14 (2H, m), 1,99-1,62 (4H, m), 1,25 (3H, t).

(b) Éster etílico de ácido 1-[2-(4-fluoro-1H-benzoimidazol-2-il)-etil]-piperidin-4-carboxílico

Una disolución de (a) (6,4 g, 30 mmol) y etanol (2,1 ml, 40 mmol) en cloroformo (60 ml) se saturó con gas cloruro de hidrógeno a 0ºC durante 0,5 horas. La mezcla se dejó 20 horas a 4ºC, y luego se concentró a vacío para dar una espuma blanca. Ésta se suspendió en cloroformo (60 ml), se trató con 3-fluorofenilendiamina (3,8 g, 30 mmol) y se calentó a reflujo durante 1 hora. La mezcla se vertió en agua. Luego se alcalinizó la fase acuosa con bicarbonato de sodio y se extrajo tres veces con diclorometano. El extracto orgánico se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo resultante se trituró con acetato de etilo y después con éter dietílico para producir un sólido blanco (5,2 g, 55%).

\deltaH(CDCl_{3}, 200MHz): 7,29 (1H, d), 7,21-7,05 (1H, m), 7,00-6,82 (1H, m), 4,17 (2H, q), 3,12-2,95 (4H, m), 2,88 (1H, ancha), 2,80 (2H,t), 2,42 (1H,m), 2,31-1,73 (6H, m), 1,29 (3H, t).

(c) Ácido 1-[2-(4-fluoro-1H-benzoimidazol-2-il)-etil]-piperidin-4-carboxílico

Se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas una disolución de (b) (2,0 g, 6,3 mmol) y una disolución acuosa de hidróxido de sodio 1M (1,2 ml, 1,2 mmol) en etanol (40 ml). Después de concentrar, el residuo se diluyó con agua y se aciduló con una disolución saturada de hidrógeno-sulfato de potasio a pH 5. El sólido precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó a vacío para producir una espuma (1,0 g, 54%).

\deltaH (d-6 DMSO, 200MHz): 7,28 (1H, d), 7,21-7,02 (1H, m), 7,00-6,81 (1H, m), 3,41 (2H, ancha), 3,10-2,62 (6H, m), 2,33-1,95 (3H, m), 1,94-1,68 (2H, m), 1,65-1,40 (2H, m).

(d) Compuesto del título

Una mezcla de (c) (291 mg, 1 mmol), [hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio] (HATU) (570 mg, 1,5 mmol), amina (1c) (0,176 g, 1 mmol) y trietilamina (0,21 ml, 1,5 mmol) en tetrahidrofurano/diclorometano (15 ml/12 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Después de concentrar, el residuo se calentó en dimetilsulfóxido (8 ml) durante 4 horas, luego se vertió en agua, se alcalinizó con hidróxido de sodio acuoso 1 M, y se extrajo tres veces con diclorometano. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El producto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo-metanol (9 :1) para producir la base libre del compuesto del título como un sólido blanco (90 mg, 20%).

\deltaH (d-6 DMSO, 200MHz): 12,5 (1H, ancha), 9,78 (1H, s), 8,67 (1H, d), 8,41 (1H, d), 8,26 (1H, d), 7,38-7,23 (2H, m), 7,10 (1H, m), 6,92 (1H, dd), 4,13 (3H, s), 3,10-2,91 (4H, m), 2,90-2,62 (3H, m), 2,22-2,03 (2H, m), 2,01-1,87 (2H, m), 1,86-1,55 (2H, m).

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 449 (MH+).

Este compuesto se convirtió en el compuesto del título (60 mg) por tratamiento con ácido oxálico en acetona de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 1.

Ejemplo 5 Dioxalato de (6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-amida del ácido 1-(2-benzo[1,2,5]tiadiazol-5-il-etil)-piperidin-4-carboxílico

16

(a) Benzo[1,2,5]tiadiazol-5-il-acetonitrilo

Se agitó una mezcla de 5-bromometil-benzo[1,2,5]tiadiazol [RN65858-50-6] (7,0 g, 30 mmol), etanol (50 ml) y una disolución de cianuro de potasio (2,3 g, 36 mmol) en 25 ml de agua a 50ºC durante 15 horas. La disolución alcohólica se concentró y el residuo se suspendió en agua. El sólido se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó in vacuo para producir benzo[1,2,5]tiadiazol-5-il-acetonitrilo (2,8 g, 47%).

(b) Ácido benzo[1,2,5]tiadiazol-5-il-acético

Una suspensión de benzo[1,2,5]tiadiazol-5-il-acetonitrilo (a) (2,8 g, 14 mmol) en ácido clorhídrico acuoso 6N (70 ml) se calentó a reflujo durante 4 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con más agua. El precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó a vacío para proporcionar ácido benzo[1,2,5]tiadiazol-5-il-acético bruto (2,8 g, 100%).

\deltaH(DMSO-d6, 200MHz): 12,58(1H, ancha), 8,03(1H, d), 7,97(1H, d), 7,65(1H, dd), 3, 86(2H, s).

(c) 2-Benzo[1,2,5]tiadiazol-5-il-etanol

Se añadió gota a gota metilsulfuro de borano (1,6 ml) a una disolución fría (8-10ºC) de ácido benzo[1,2,5]tiadiazol-5-il-acético bruto (b), (2,8 g, 14 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml). Se siguió agitando durante 1,25 h mientras se mantenía la temperatura por debajo de 30ºC. La mezcla se enfrió hasta 10ºC, luego se añadió metanol (1,4 ml) y la mezcla se dejó 15 horas en la nevera. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua, luego con una disolución saturada acuosa de hidrógeno carbonato sódico y nuevamente con agua. La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato magnésico y se evaporó. El residuo se trituró en pentano, se recogió por filtración y se secó para proporcionar 2-benzo[1,2,5]tiadiazol-5-il-etanol bruto (1,8 g, 71%)

\deltaH(CDCl_{3}, 200MHz): 7,94(1H, d), 7,84(1H, d), 7,50(1H, dd), 3,99(2H, t), 3,06(2H, t), 1,58(1H, ancha).

(d) Éster 2-benzo[1,2,5]tiadiazol-5-il-etílico del ácido metanosulfónico

Se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (0,45 ml, 5,8 mmol) a una disolución enfriada en hielo de 2-benzo[1,2,5]tiadiazol-5-il-etanol (c) (1,0 g, 5,5 mmol) y trietilamina (0,85 ml, 6 mmol) en diclorometano (20 ml). La mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. La disolución orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó hasta sequedad. El residuo oleoso se trituró con éter diisopropílico. El sólido se recogió por filtración y se secó para proporcionar éster 2-benzo[1,2,5]tiadiazol-5-il-etílico del ácido metanosulfónico (1,2 g, 78%) que se utilizó sin purificación adicional en la etapa siguiente.

(e) Compuesto del título

Una mezcla de (6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-amida del ácido piperidina-4-carboxílico (1f) (0,2 g, 0,7 mmol), mesilato (d) (0,2 g, 0,77 mmol), trietilamina (0,11 ml) y acetonitrilo (12 ml) se calentó a reflujo durante 16 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó hasta sequedad. El producto bruto se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con cloruro de metileno-metanol (95-5). El producto se trituró en acetato de etilo y se filtró para dar la base libre del compuesto del título como un sólido (0,16 g, 41%).

\deltaH (d-6 DMSO, 200MHz): 9,78 (1H, s), 8,67 (1H, d), 8,40 (1H, d), 8,26 (1H, d), 8,01 (1H, d), 7,93 (1H, d), 7,66 (1H, dd), 7,31 (1H, d), 4,13 (3H, s), 3,15-2,90 (4H, m), 2,86-2,08 (3H, m), 2,11 (2H, m), 1,95 (2H, m), 1,72 (2H,m).

Este compuesto se convirtió en el compuesto del título (130 mg) por tratamiento con ácido oxálico en acetona de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo 1, p.f. 228-230ºC.

Ejemplo 6 Dioxalato de (6-Metoxi-1,5-naftiridin-4-il)-amida del ácido 1-[2-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzoxazol-6-il)-etil]-piperidin-4-carboxílico

17

(a) 6-(2-Hidroxietil)-3-metil-3H-benzoxazol-2-ona

Se añadió gota a gota complejo borano-sulfuro de dimetilo (10 M; 1,1 ml, 11 mmol) a una suspensión enfriada (10ºC) de ácido (3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzoxazol-6-il)-acético [RN245095-56-1] (2,1 g, 10 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (20 ml). Se dejó que la temperatura de reacción subiera progresivamente hasta 28-29ºC. Después de 1 hora la temperatura empezó a descender. Se mantuvo la agitación durante 0,5 horas más y luego la mezcla se enfrió a 10ºC y se trató gota a gota con metanol (1 ml). Se continuó la agitación, a temperatura ambiente, durante otras 0,5 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se suspendió en agua y la fase acuosa se aciduló con ácido clorhídrico 0,1 N. El sólido (ácido de partida que no había reaccionado) se separó por filtración. La capa acuosa se extrajo tres veces con diclorometano. El extracto se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo bruto se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano-metanol (95-5) para dar el producto (0,78 g, 80% respecto del ácido que reaccionó). \deltaH (CDCl_{3}, 200 MHz):7,10 (1H, d), 7,07 (1H, dd), 6,89 (1H, d), 3,86 (2H, t), 3,39 (3H, s), 2,90 (2H, t).

(b) Éster 2-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzoxazol-6-il)-etílico del ácido metanosulfónico

Se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (0,14 ml, 1,75 mmol) a una disolución enfriada con hielo de (6a) (325 mg, 1,7 mmol) y trietilamina (0,25 ml, 1,8 mmol) en diclorometano (5 ml). La mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 15 horas. La disolución orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó hasta sequedad. El residuo se trituró con éter diisopropílico. El sólido se recogió por filtración y se secó para dar el producto (410 mg, 89%) \deltaH (CDCl_{3}, 200 MHz): 7,14-7,02 (2H, m), 6,91 (1H, d), 4,40 (2H, t), 3,40 (3H, s), 3,09 (2H, t), 2,93 (3H, s).

(c) Compuesto del título

Una mezcla de amina (1f) (0,2 g, 0,7 mmol), mesilato (b) (0,19 g, 0,7 mmol), trietilamina (0,11 ml) y acetonitrilo (12 ml) se calentó a reflujo durante 20 horas. Después de enfriar, la mezcla se vertió sobre agua y se extrajo dos veces con diclorometano. La fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó hasta sequedad. El producto bruto se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con cloruro de metileno-metanol (95-5) para producir la base libre del compuesto del título (0,115 g, 35%) como un sólido.

\deltaH (d-6 DMSO, 200MHz): 9,78 (1H, s), 8,67 (1H, d), 8,40 (1H, d), 8,26 (1H, d), 7,31 (1H, d), 7,24 (1H, d), 7,20-7,02 (2H, m), 4,13 (3H, s), 3,29 (3H, s), 3,00 (2H, m), 2,87-2,63 (3H, m), 2,53 (2H, m), 2,20-1,54 (6H, m).

Este compuesto se convirtió en el compuesto del título (131 mg) por tratamiento con ácido oxálico en acetona de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo 1, p.f. 226-228ºC.

Ejemplo 7 Dioxalato de (6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-amida del ácido 1-[2-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)-etil]-piperidin-4-carboxílico

18

(a) 6-(2-Hidroxi-etil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona

Se añadió en pequeñas porciones hidruro de litio y aluminio (0,7 g, 14,6 mmol) a una disolución enfriada con hielo de éster terc-butoxicarbonilmetílico de ácido (3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)-acético [RN134997-90-3] (4,5 g, 14 mmol) en tetrahidrofurano (100 ml). La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se mantuvo la agitación durante 1 hora. El exceso de hidruro se hidrolizó por adición cuidadosa de una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio (10 ml). La mezcla se filtró y el filtrado se evaporó. El residuo se trituró con éter diisopropílico para dar el producto (2,15 g, 80%).

\deltaH(CDCl_{3}, 200MHz): 10,63 (1H, s), 6,85-6,70 (3H, m), 4,62 (1H, t), 4,51 (2H, s), 3,53 (2H, t), 2,62 (2H, t).

(b) Éster 2-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)-etílico del ácido metanosulfónico

Una disolución de alcohol (a) (0,65 g, 3,38 mmol) y trietilamina (0,52 ml, 3,72 mmol) en tetrahidrofurano (30 ml) se enfrió a -10ºC y se trató gota a gota con cloruro de metanosulfonilo (0,26 ml, 3,6 mmol). El baño de hielo se eliminó y la mezcla se agitó 20 horas a temperatura ambiente. Se añadieron más trietilamina (0,6 ml) y cloruro de metanosulfonilo (0,3 ml) a 0ºC y la mezcla se agitó durante 2 horas más. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se extrajo con agua. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El producto bruto se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con cloruro de metileno-metanol (98-2) para dar el producto (0,85 g, 92%).

\deltaH(CDCl_{3}, 200MHz): 8,63 (1H, s), 6,91 (1H, s), 6,87 (1H, d), 6,72 (1H,d), 4,61 (2H, s), 4,41 (2H, t), 3,01 (2H, t), 2,94 (3H, s).

(c) Compuesto del título

Una mezcla de amina (1f) (0,58 g, 2 mmol), mesilato (b) (0,6 g, 2,2 mmol), carbonato de potasio (0,3 g, 2,2 mmol) y acetonitrilo (40 ml) se calentó a reflujo durante 6 horas y se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. La mezcla se vertió en agua y se extrajo dos veces con diclorometano. La fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó hasta sequedad. El producto bruto se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano-metanol (98-2) para dar la base libre del compuesto del título (0,25 g, 27%).

\deltaH (d-6 DMSO, 200MHz): 10,65 (1H, ancha), 9,79 (1H, s), 8,68 (1H, d), 8,41 (1H, d), 8,27 (1H, d), 7,31 (1H, d), 6,93-6,70 (3H, m), 4,52 (2H, s), 4,14 (3H, s), 3,01 (2H, m), 2,82-2,58 (3H, m), 2,50 (2H, m), 2,20-1,75 (6H, m).

Este compuesto se convirtió en el compuesto del título (290 mg) por tratamiento con ácido oxálico en acetona de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo 1, p.f. 230ºC.

Ejemplo 8 Dioxalato de (6-Metoxi[1,5]naftiridin-4-il)-amida del ácido 1-[2-(2-oxo-2,3-dihidro-benzoxazol-5-il)-etil]-piperidin-4-carboxílico

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19

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(a) Éster etílico del ácido 2-(oxo-2,3-dihidro-benzoxazol-5-il)-acético

Una mezcla de éster etílico de ácido (3-amino-4-hidroxi-fenil)-acético [RN86818-19-1] (1,0 g, 5,12 mmol), urea (1,53 g, 25,5 mmol) y N,N-dimetilformamida (16 ml) se calentó a reflujo durante 4 horas. El disolvente se evaporó parcialmente, la mezcla se vertió sobre agua con hielo y se aciduló con ácido clorhídrico 1 N. Se recogió el precipitado por filtración, se lavó con agua, y se secó a vacío para dar el producto (1,0 g, 75%).

\deltaH (d-6 DMSO, 200MHz): 11,35 (1H, ancha), 7,21 (1H, d), 7,01 (1H, s), 6,96 (1H, d), 4,08 (2H, q), 3,68 (2H, s), 1,18 (3H, t).

(b) 5-(2-Hidroxi-etil)-3H-benzoxazol-2-ona

Se añadió en porciones éster (a) (0,95 g, 4,29 mmol) a una disolución fría (0ºC) de hidruro de litio y aluminio (0,206 g, 4,7 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml). Luego la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas y se volvió a enfriar. El exceso de hidruro se hidrolizó por adición cuidadosa de agua (0,2 ml), disolución de hidróxido de sodio 5 N (0,2 ml) y finalmente agua (0,6 ml). Se añadió sulfato de magnesio y la mezcla se filtró. El filtrado se concentró hasta sequedad para dar el producto (0,5 g, 65%).

\deltaH (d-6 DMSO, 200MHz): 6,91 (1H, d), 6,78 (1H, s), 6,65 (1H, d), 6,56 (1H, s), 3,56 (2H, t), 2,66 (2H, t).

(c) Éster 2-(2-oxo-2,3-dihidro-benzoxazol-5-il)-etílico del ácido metanosulfónico

Se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (0,23 ml, 2,93 mmol), a temperatura ambiente, a una disolución de alcohol (b) (0,5 g, 2,79 mmol) y trietilamina (0,41 ml, 3 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) y la mezcla se agitó durante 3 horas. Se añadió más cloruro de metanosulfonilo (0,1 ml) y trietilamina (0,1 ml) y se continuó la agitación durante una noche. Se añadió una vez más la misma cantidad de agente reaccionante y se continuó la agitación durante 2 horas. Luego se concentró el disolvente, se suspendió el residuo en agua y se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo sólido se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con heptano-acetato de etilo (1-1) para dar el producto (0,2 g, 28%).

\deltaH (d-6 DMSO, 200MHz): 7,22 (1H, d), 7,04 (1H, s), 7,00 (1H, d), 4,40 (2H, t), 3,12 (3H, s), 3,01 (2H, t).

(d) Compuesto del título

Una mezcla de amina (1f) (0,234 g, 0,82 mmol), mesilato (c) (0,21 g, 0,82 mmol), carbonato de potasio (0,124 g, 0,9 mmol) y acetonitrilo (15 ml) se calentó a reflujo durante 5 horas. Se concentró el disolvente, se suspendió el residuo en agua y se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo sólido se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano-metanol (95-5) para dar la base libre del compuesto del título (29 mg, 8%).

\deltaH (d-6 DMSO, 200MHz): 9,75 (1H, ancha), 8,66 (1H, d), 8,40 (1H, d), 8,25 (1H, d), 7,29 (1H, d), 7,16 (1H, dd), 7,00-6,82 (2H, m), 4,12 (3H, s), 3,50 (1H, ancha), 3,00 (2H, m), 2,85-2,62 (3H, m), 2,50 (2H, m), 2,20-1,87 (4H, m), 1,74 (2H, m).

Este compuesto se convirtió en el compuesto del título (32 mg) por tratamiento con ácido oxálico en acetona de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo 1, p.f. 180ºC.

Ejemplo 9 (6-Metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-amida del ácido 1-(2-quinoxalin-2-il-etil)-piperidin-4-carboxílico

20

(a) Dietil-(2-quinoxalin-2-il-etil)-amina

Se añadió gota a gota una disolución de hidrocloruro de dietilamina (3,82 g, 35 mmol) y trietilamina (0,23 ml) en etanol (1,75 ml) y agua (1,75 ml), a 60ºC, a una mezcla de 2-metil-quinoxalina (5.0 g, 35 mmol), formaldehído (2,81 g de disolución al 37%, 35 mmol), trietilamina (0,17 ml) y etanol (4,6 ml). El pH se ajustó a 7-7,5 por medio de ácido clorhídrico acuoso diluido. Se mantuvo la agitación durante 16 horas a 60ºC. El disolvente se concentró, el residuo se diluyó con agua y se extrajo con éter dietilico para eliminar la quinoxalina sin reaccionar. La fase acuosa se hizo alcalina con hidróxido de sodio acuoso al 20% (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se cromatografió luego sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano-metanol (primero 95-5, luego 90-10 y finalmente 90-10 más 0,1% de amoníaco) para proveer dietil-(2-quinoxalin-2-il-etil)-amina (2,67 g, 37%).

\deltaH(CDCl_{3}, 200MHz): 8,78(1H, s), 8,05(2H, m), 7,72(2H, m), 3,17(2H, m), 3,00(2H, m), 2,64(4H, q), 1,05(6H, t).

(b) 2-Vinil-quinoxalina

Se añadió gota a gota sulfato de dimetilo (1,07 ml, 11,3 mmol) mientras se mantenía la temperatura de la mezcla por debajo de 40ºC, a una disolución de amina (a) (2,6 g 11,3 mmol) en etanol (3 ml). La mezcla espesa se diluyó con agua (15 ml), después se añadió trietilamina (1,13 ml) y la mezcla se calentó 2 horas en un baño de agua. Después de enfriar, la mezcla se extrajo con éter dietílico. La fase orgánica se secó sobre sulfato magnésico, se concentró hasta sequedad y el residuo se cromatografió sobre sílice, eluyendo con heptano-acetato de etilo (3-1) para dar el producto (1,16 g, 66%).

\deltaH(CDCl_{3}, 200MHz): 9,00(1H, s), 8,07(2H, m), 7,75(2H, m), 7,05(1H, dd), 6,48(1H, dd), 5,80(1H, dd).

(c) Compuesto del título

Una mezcla de amina (1f) (0,403 g, 1,4 mmol), 2-vinil-quinoxalina (b), (0,22 g, 1,4 mmol), ácido acético (0,1 ml) y etanol (5,2 ml) se calentó a reflujo durante 6 horas. Luego la mezcla se alcalinizó con hidróxido de sodio acuoso y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano-metanol (99-1). Después de evaporar, el residuo se trituró con una pequeña cantidad de acetato de etilo y cristalizó. El sólido se separó por filtración y se secó para dar el compuesto del título como un sólido blanco (80 mg) p.f. 170ºC.

\deltaH(CDCl_{3}, 200MHz): 9,57 (1H, ancha), 8,79 (1H, s), 8,70 (1H, d), 8,51 (1H, d), 8,21 (1H, d), 8,15-7,98 (2H, m), 7,83-7,67 (2H, m), 7,15 (1H, d), 4,08 (3H, s), 3,35-3,06 (4H, m), 2,94 (2H, m), 2,48 (1H, tt), 2,48-1,80 (6H, m).

Ejemplo 10 Oxalato de (6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-amida del ácido 1-[2-(1-oxo-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[c]azepin-2-il)-etil]-piperidin-4-carboxílico

21

(a) 2-Alil-2,3,4,5-tetrahidro-2-benzo(c)azepin-1-ona

Una disolución de la 2,3,4,5-tetrahidro-2-benzo(c)azepin-1-ona (preparada por expansión del anillo de 1-tetralona como describe Grunewald et al. J. Het. Chem., 1994, 31, 1612) (6,8 g, 42 mmol) en N,N-dimetilformamida (100 ml) se añadió gota a gota a una disolución agitada de hidruro de sodio al 60% (2,02 g, 51 mmol) en N,N-dimetilformamida (50 ml) a 0ºC en argón. Después de agitar durante 1 hora, se añadió bromuro de alilo (3,9 ml, 46 mmol) en N,N-dimetilformamida (20 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. La mezcla de reacción bruta se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó y se evaporó para dar el compuesto del título (10 g).

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 202 (MH+).

(b) (1-oxo-1,3,4,5-tetrahidro-2-benzo(c)azepin-2-il)-acetaldehído

Una disolución de la olefina (a) (8 g, 40 mmol) en diclorometano (500 ml) se enfrió a -78ºC, y se burbujeó ozono a través de la disolución durante 2,5 horas hasta que la disolución se volvió de color gris azulado. El exceso de ozono se separó purgando con argon, se añadió gota a gota trietilamina (10 ml), y luego se dejó calentar la disolución a temperatura ambiente. Se lavó con ácido clorhídrico acuoso diluido, seguido de agua y salmuera, luego se secó y evaporó para dar el producto bruto. La cromatografía sobre sílice eluyendo con acetato de etilo al 20% en hexano dio un aceite (2,8 g).

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 204 (MH+).

(c) Compuesto del título

Una disolución de amina (1f) (115 mg, 0,4 mmol), aldehído (b) (90 mg, 0,44 mmol) en cloroformo/metanol (2,3 ml/0,3 ml) se trató con tamiz molecular de 3\ring{A} recién activado y se calentó a reflujo en atmósfera de argón durante 8 horas. La mezcla enfriada se trató con triacetoxiborohidruro de sodio (130 mg, 0,6 mmol) y se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla se repartió entre acetato de etilo y disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico. El extracto orgánico se secó y se evaporó para proporcionar un aceite marrón. La cromatografía sobre sílice eluyendo con un gradiente de metanol/acetato de etilo proporcionó la base libre del compuesto del título como un aceite (60 mg, 32%).

\deltaH (CDCl_{3}, 250 MHz), 9,60 (1H, bs), 8,70 (1H, d), 8,50 (1H, d), 8,20 (1H, d), 7,65 (1H, dd), 7,40-7,30 (2H, m), 7,20-7,10 (2H, m), 4,05 (3H, s), 3,75 (2H, t), 3,25 (2H, t), 3,10 (2H, m), 2,85 (2H, t), 2,70 (2H, t), 2,50 (1H, m), 2,30-1,90 (8H, m)

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 474 (MH+).

Este se convirtió en el oxalato (45 mg) disolviendo el aceite en cloroformo (4 ml) y añadiendo un equivalente de áido oxálico in éter (6 ml). El sólido resultante se aisló por centrifugación y se secó a vacío.

Ejemplo 11 Oxalato de (6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-amida del ácido 1-[2-oxo-2-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-etil]-piperidin-4-carboxílico

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22

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(a) 6-(2-Cloro-etanoil)-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona

Se preparó por una modificación del procedimiento de Pesson y Techer (FR 1560628, 1969).

Una disolución de 3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazina (3 g, 18 mmol) y cloruro de cloroacetilo (1,6 ml) en 1,2-dicloroetano (10 ml) se trató con porciones de tricloruro de aluminio (5,3 g, 39,9 mmol), mientras se mantenía la temperatura interna por debajo de los 10ºC con enfriamiento externo. Después de terminar la adición, la mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora, luego se dejó enfriar de nuevo a la temperatura ambiente y se añadió a una mezcla de hielo y ácido clorhídrico acuoso concentrado (50 g/20 ml). El precipitado resultante se separó por filtración, se secó y se recristalizó en etanol a ebullición dando un sólido cristalino amarillo (1,87 g, 42%).

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 243 (MH+).

(b) Compuesto del título

Una mezcla de piperidina (1f) (0,39 g) y carbonato de potasio (0,2 g) en N,N-dimetilformamida (13 ml) se trató con (a) (0,33 g). Después de 7 horas la mezcla se evaporó y el residuo se repartió entre acetato de etilo y disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. El extracto orgánico se secó y se evaporó para proporcionar un aceite marrón. La cromatografía sobre sílice eluyendo con un gradiente de metanol/acetato de etilo proporcionó la base libre del compuesto del título como un aceite (0,19 g).

\deltaH(CDCl_{3}, 200MHz): 9,55 (1H, ancha), 8,72 (1H, d), 8,52 (1H, d), 8,20 (1H, d), 8,05 (1H, ancha), 7,70 (1H, d), 7,55 (1H, s), 7,40 (1H, d), 7,15 (1H, d), 4,10 (3H, s), 3,75 (2H, s), 3,45 (2H, s), 3,05 (2H, m), 2,40 (3H, m), 2,10 (4H, m).

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 492 (MH+).

Una porción de este material (20 mg) se convirtió en el compuesto del título (20 mg) por tratamiento con ácido oxálico en éter según un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 10.

Ejemplo 12 Oxalato de (6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-amida del ácido R,S-1[2-hidroxi-2-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-etil]-piperidin-4-carboxílico

23

Una mezcla de ejemplo 11 (0,15 g, 0,3 mmol) y cloroformo/metanol/agua (10 ml/50 ml/10 ml) se trató con borohidruro de sodio (18 mg) y se agitó enérgicamente durante una noche. La mezcla se evaporó y el residuo se repartió entre acetato de etilo y disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. El extracto orgánico se secó y se evaporó para proporcionar un aceite marrón. La cromatografía sobre sílice eluyendo con un gradiente de metanol/diclorometano proporcionó la base libre del compuesto del título como un sólido (0,025 g).

\deltaH(CDCl_{3}, 200MHz): 9,55 (1H, ancha), 8,70 (2H, m), 8,55 (1H, m), 8,25 (1H, d), 7,25 (1H, m), 7,15 (1H, d), 6,95 (2H, m), 4,72 (1H, dd), 4,10 (3H, s), 3,42 (2H, s), 2,95 (1H, m), 2,50 (4H, m), 2,20-1,90 (4H, m).

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 494 (MH+).

Este material (22 mg) se convirtió en el compuesto del título (26 mg) por tratamiento con ácido oxálico en éter según un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 10.

Ejemplo 13 Oxalato de (6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-amida del ácido 1-[2-oxo-2-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)-etil]-piperidin-4-carboxílico

24

La base libre del compuesto del título (61 mg) se preparó con un 76% de rendimiento a partir de piperidina (1f) y 6-(2-cloro-etanoil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona por el mismo procedimiento que para el Ejemplo 11(b).

\deltaH(d6-DMSO,200MHz): 9,30 (1H, ancha), 8,70 (1H, d), 8,40 (1H, d), 8,25 (1H, d), 7,70 (1H, dd), 7,60 (1H, d), 7,35(1H, d), 7,05 (1H, d), 4,70 (2H, m), 4,12 (3H, s), 3,75 (2H, s), 3,00 (2H, m), 2,80 (1H, m), 2,25 (2H, m), 1,95 (2H, m), 1,80 (2H, m).

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 476 (MH+).

Este material se convirtió en el compuesto del título (65 mg) por tratamiento con ácido oxálico en éter según un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 10.

Ejemplo 14 Oxalato de (6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-amida del ácido 1-[2-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2-oxo-etil]-piperidin-4-carboxílico

25

La base libre del compuesto del título (0,21 g) se preparó a partir de piperidina (1f) y 2-bromo-1-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-etanona con 43% de rendimiento según el procedimiento del Ejemplo 11(b).

\deltaH(CDCl_{3}, 200MHz): 9,58 (1H, ancha), 8,70 (1H, d), 8,50 (1H, d), 8,20 (1H, d), 7,60 (2H,. m), 7,15 (1H, d), 6,90 (1H, d), 4,35-4,25 (4H, m), 4,10 (3H, s), 3,75 (2H, s), 3,10 (2H, m), 2,50 (1H, m), 2,35(2H, m), 2,15-1,80 (6H, m).

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 463 (MH+).

Una porción de este material (20 mg) se convirtió en el compuesto del título (25 mg) por tratamiento con ácido oxálico en éter según un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 10.

Ejemplo 15 Hidrocloruro de (6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-amida del ácido R y S-1-[2-hidroxi-2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]tiazin-7-il)-etil]-piperidin-4-carboxílico

26

(a) Éster metílico de ácido 6-metoxicarbonilmetilsulfanil-5-nitro-nicotínico

Una disolución de éster metílico de ácido 6-cloro-5-nitro-nicotínico (1,0 g) [preparada como describe A.H. Berrie et al. J. Chem. Soc. 2590 -2594 (1951)] en diclorometano (10 ml) que contenía trietilamina (0,76 ml) se trató con éster metílico de ácido mercaptoacético (0,44 ml) y la disolución se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se evaporó hasta sequedad. Se añadió disolución de bicarbonato de sodio y la mezcla se extrajo con diclorometano, se secó (sulfato de sodio anhidro) y se evaporó para dar un sólido (1,0 g).

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 287 (MH+).

(b) Éster metílico de ácido 2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]tiazin-7-carboxílico

El éster (a) (1,0 g) en ácido acético (50 ml) se trató con polvo de hierro (10 g) y la mezcla se agitó y calentó a 60ºC durante 1 hora, se enfrió y filtó. El filtrado se evaporó, se trató con disolución de bicarbonato de sodio y se extrajo con cloroformo templado. Se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó para dar un sólido blanco (0,85 g).

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 225 (MH+).

(c) Ácido 2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]tiazin-7-carboxílico

Una disolución del éster (b) (2,8 g) en tetrahidrofurano (50 ml) se trató con hidróxido de sodio 1M (30 ml). Después de 2 horas la mezcla se concentró a casi sequedad y se aciduló con ácido clorhídrico 2 M. La filtración y el lavado con agua proporcionaron un sólido (2,5 g).

MS (electropulverización de iones -ve) m/z 209 (M-H^{-}).

(d) 7-(2-cloro-etanoil)-1H-pirido[2,3-b][1,4]tiazin-2-ona

Una disolución de ácido (c) (1 g) en tetrahidrofurano (60 ml) se trató con trietilamina (0,7 ml) y luego a 0ºC con cloroformiato de isobutilo (0,7 ml). Después de 0,5 horas, la mezcla se filtró y enfrió de nuevo a 0ºC. Se añadió una disolución de exceso de diazometano en éter, y la mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Se añadió diclorometano (20 ml) y la mezcla se trató con ácido clorhídrico 5 M (10 ml). La mezcla se agitó durante 2 horas y luego se repartió entre cloroformo y disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. El extracto orgánico se secó y se evaporó proporcionando un aceite. La cromatografía sobre sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo/diclorometano proporcionó un sólido (0,3 g) que comprendía una mezcla 3:2 del producto deseado junto con 2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]tiazin-7-carboxilato de metilo.

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 243 (MH+ del producto deseado).

(e) Compuesto del título

Una disolución de amina (1f) (123 mg) en N,N-dimetilformamida (2 ml) se trató con carbonato de potasio (60 mg) y la mezcla de productos (d) (0,2 g) a 0ºC. Después de 3 horas se añadió agua y el precipitado resultante se aisló por filtración. Este material se suspendió en metanol (70 ml) y se trató con borohidruro de sodio (30 mg). Después de 2 horas la mezcla se aciduló con ácido clorhídrico 2M y se evaporó hasta sequedad. El residuo se repartió entre disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y cloroformo. El extracto orgánico se secó y se evaporó. La cromatografía sobre sílice eluyendo con un gradiente de 2-10% de metanol en diclorometano proporcionó las bases libres de los compuestos del título as un sólido (0,14 g).

\deltaH(CDCl_{3}, 200MHz): 9,55 (1H, ancha), 8,75 (1H, d), 8,55 (1H, d), 8,25 (1H, d) 8,15 (1H, d), 8,10 (1H, ancha), 7,25 (1H, d), 7,18 (1H, d), 4,80 (1H, dd), 4,15 (3H, s), 3,60 (2H, s), 3,25 (1H, m), 2,95 (1H, m), 2,60-2,40 (4H, m), 2,30-1,90 (5H, m).

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 495 (MH+).

Una porción de este material racémico (80 mg) se sometió a HPLC preparativa en una columna Chiralcell OD (tamaño de partícula 10 micrómetros) eluyendo con hexano/etanol/hidroxilamina acuosa al 50% en una proporción 50/50/0,1 v/v/v. La muestra se separó en 20 lotes de 4 mg cada uno. El estereoisómero más rápido tenía un tiempo de retención de 13,8 minutos, y el más lento tenía un tiempo de retención de 22,6 minutos. Finalmente se aislaron en torno a 30 mg de cada estereoisómero y cada isómero tenía un exceso enantiomérico de >92%.

Cada muestra se disolvió en metanol/cloroformo (3 ml/3 ml) y se trató con una disolución 1M de ácido clorhídrico en éter (2 ml) y luego se diluyó con éter (5 ml). Los precipitados resultantes se aislaron por centrifugación y se secaron a vacío proporcionando los compuestos del título (aproximadamente 30 mg de cada uno).

Ejemplo 16 (6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-amida del ácido 1-[2-(2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-il)-etil]-piperidin-4-carboxílico

27

(a) 5-Benciloxi-2-hidroximetil-1H-piridin-4-ona

Se calentó a reflujo durante la noche una mezcla de 5-benciloxi-2-hidroximetil-4-pirona (preparada a partir de ácido Kojic por el método de D. Erol, J. Med. Chem., 1994, 29, 893) (9,7 g, 40 mmol), amoniaco acuoso concentrado (880) (100 ml), y etanol (20 ml). Se dejó enfriar la mezcla a temperatura ambiente y después se filtró. El sólido resultante se lavó con éter y se secó a vacío (5,9 g).

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 232 (MH+).

(b) (2,3-Dihidro-[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-il)-metanol

Una disolución de (a) (2 g, 8,7 mmol) en agua (220 ml) que contiene hidróxido de sodio (17 mmol) se hidrogenó sobre paladio al 10% en carbón vegetal (1 g) durante 4 horas. Se filtró la mezcla y se evaporó para dar un sólido blanco. Se disolvió este sólido en N,N-dimetilformamida (8 ml) y después se trató con carbonato de potasio (2,9 g) y 1,2-dibromoetano (0,6 ml, 7 mmol). Se calentó la mezcla a 85ºC durante la noche. Se evaporó la mezcla enfriada sobre sílice y se cromatografió eluyendo con metanol al 10-30% en acetato de etilo obteniéndose un sólido blanco (250 mg, 21%).

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 232 (MH+).

(c) 2,3-Dihidro-[1,4]dioxino[2,3-c]-piridina-7-carboxaldehído

Una disolución de (b) (250 mg, 1,5 mmol) en diclorometano (5 ml) se trató con dióxido de manganeso (650 mg, 7,5 mmol). Después de 3 días se filtró la mezcla y se evaporó obteniéndose un sólido blanco (150 mg, 61%).

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 166 (MH+).

(d) 1-(2,3-Dihidro-[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-il)-2-trimetilsilanil-etanol

Una disolución del aldehído (c) (1,2 g) en tetrahidrofurano (20 ml) se trató a 0ºC bajo argón con una disolución de cloruro de trimetilsililmetilmagnesio en éter (1 M; 8 ml, 8 mmoles). Después de 2 horas se sometió la mezcla a reparto entre éter - disolución acuosa semisaturada de cloruro de amonio. El extracto orgánico se secó y se evaporó obteniéndose un aceite (1,6 g).

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 254 (MH+).

(e) 7-Vinil-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-c]piridina

Una disolución de (d) (1,6 g) en tetrahidrofurano (20 ml) se trató a 0ºC bajo argón con una disolución de t-butóxido de potasio en tetrahidrofurano (1 M; 7,6 ml, 7,6 mmoles). Después de 2 horas se sometió la mezcla a reparto entre acetato de etilo - disolución acuosa semisaturada de cloruro de amonio. El extracto orgánico se secó y se evaporó obteniéndose un aceite (1,5 g).

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 164 (MH+).

(f) Compuesto del Título

Una mezcla de olefina (e) (65 mg) y amina (1f) (115 mg) en etanol (1 ml) que contenía ácido acético (25 mg) se calentó a reflujo durante 3 días. La mezcla se repartió entre acetato de etilo y disolución de hidróxido de sodio 1M. El extracto orgánico se secó y se evaporó obteniéndose un aceite (0,2 g). La cromatografía sobre sílice eluyendo con un gradiente de 0-20% de metanol en acetato de etilo proporcionó la base libre del compuesto del título como un sólido (36 mg).

\deltaH (CD_{3}OD, 200MHz): 8,62 (1H, d), 8,50 (1H, d), 8,20 (1H, d) 8,00 (1H, s), 7,25 (1H, d), 6,88 (1H, s), 4,36 (2H, m), 4,30 (2H, m), 4,15 (3H, s), 2,82 (1H, m), 2,55 (2H, m), 2,20-2,00 (4H, m), 1,45-1,25 (4H, m), 1,90 (2H, m).

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 450 (MH+).

Este material se convirtió en la sal hidrocloruro (42 mg) por el método del ejemplo 15.

Ejemplo 17 Hidrocloruro de R,S-6-{1-Hidroxi-2-[4-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-iloximetil)-piperidin-1-il]etil}-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona

28

(a) Éster terc-butílico del ácido 4-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-iloximetil)-piperidin-1-carboxílico

Se añadió éster terc-butílico de ácido 4-hidroximetil-piperidin-1-carboxílico (610 mg) a una suspensión agitada de hidruro de sodio (120 mg de una dispersión al 60% en aceite mineral) en N,N-dimetilformamida (6 ml) a 0ºC en atmósfera de argón. Después de 1 hora, se añadió triflato (1b) (924 mg) y la mezcla se calentó a 95ºC durante una noche. La mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua. El extracto orgánico se lavó con salmuera y luego se secó y se evaporó proporcionando un aceite (1 g). La cromatografía sobre sílice eluyendo con un gradiente de 0-100% de acetato de etilo en diclorometano proporcionó un aceite (0,54 g, 48%).

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 374 (MH+).

(b) 2-Metoxi-8-(piperidin-4-ilmetoxi)-[1,5]naftiridina

Una disolución de carbamato (a) (0,95 g) en diclorometano/ácido trifluoroacético (20 ml/20 ml) se agitó durante 1 hora y luego se evaporó hasta sequedad, destilando azeotrópicamente con tolueno y cloroformo. El residuo se disolvió en agua y se extrajo con acetato de etilo. El extracto acuoso se alcalinizó con carbonato de potasio sólido y se evaporó. El residuo se agitó con metanol al 10% en cloroformo. La filtración y evaporación proporcionó un aceite
(0,7 g).

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 274 (MH+).

(c) 6-{2-[4-(6-Metoxi-[1,5]naftiridin-4-iloximetil)-piperidin-1-il]-etanoil}-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona

Una disolución de amina (b) (0,4 g) en N,N-dimetilformamida (5 ml) se trató con carbonato de potasio (0,3 g) luego clorometilcetona (11a) (0,36 g). La mezcla se agitó durante una noche luego se filtró y concentró a aproximadamente 2 ml de N,N-dimetilformamida. Se añadió gota a gota agua (aproximadamente 5 ml), y el sólido amarillo resultante se aisló por filtración y se secó a vacío (0,5 g, 73%).

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 479 (MH+).

(d) Compuesto del título

Una disolución de cetona (c) (0,5 g) en metanol/cloroformo (180 ml/22 ml) se trató con borohidruro de sodio (0,15 g). Después de 1 hora la mezcla se aciduló con ácido clorhídrico 5 M y luego se alcalinizó con disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La mezcla se concentró y luego se extrajo con acetato de etilo. El extracto orgánico se lavó con salmuera y luego se secó y se evaporó proporcionando un aceite g. Por cromatografía sobre sílice eluyendo con un gradiente de 0-5% de metanol en acetato de etilo proporcionó un sólido blanco (0.3 mg, 63%).

\deltaH (CDCl_{3}, 200MHz):9,85 (1H, ancha), 8,60 (1H, d), 8,18 (1H, d), 7,28 (1H, m), 7,12(1H, d), 7:02-6,95 (2H, m), 6,90 (1H, d), 4,70 (1H, dd), 4,10 (5H, m), 3,40 (2H, s), 3,25 (1H, m), 2,90 (1H, m), 2,50 (1H, m), 2,40 (2H, m), 2,20-2,00 (4H, m), 1,60 (2H, m)

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 481 (MH+).

Este material se convirtió en la sal hidrocloruro por el procedimiento del ejemplo 15.

Ejemplo 18 Oxalato de (6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-amida del ácido R,S-1-[2-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2-hidroxi-etil]-piperidin-4-carboxílico

\vskip1.000000\baselineskip

29

\vskip1.000000\baselineskip

Éste se preparó a partir del Ejemplo 14 por reducción con borohidruro de sodio por el método del Ejemplo
(17d).

\deltaH (CDCl_{3}, 200MHz):9,60 (1H, ancha), 8,70 (1H, d), 8,52 (1H, d), 8,25 (1H, d), 7,20(1H, d), 6,90-6,80 (3H, m), 4,70 (1H, dd), 4,25 (4H, s), 4,10 (3H, s), 3,30 (1H, m), 3,00 (1H, m), 2,60-2,40 (5H, m), 2,30-1,90 (4H, m).

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 481 (MH+).

Este material se convirtió en la sal oxalato (10 mg) por el procedimiento del Ejemplo 15.

Ejemplo 19 Oxalato de (6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-amida del ácido RS-1-[2-hidroxi-2-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4-oxazin-6-il)-etil]-piperidin-4-carboxílico

30

La base libre del compuesto del título se preparó a partir del Ejemplo 13 por reducción con borohidruro de sodio por el método del Ejemplo (17d) pero la reacción duró 1 hora y no se utilizó cloroformo como co-disolvente.

\deltaH (d-6 DMSO, 200MHz): 9,77 (1H, ancha), 8,68 (1H, d), 8,40 (1H, d), 8,30 (1H, d), 7,30 (1H, d), 6,95-6,88 (3H, m), 5,00 (1H, ancha), 4,66 (1H, m), 4,55 (2H, s), 4,15 (3H, s), 3,00 (2H, m), 2,70 (1H, m), 2,50-2,35 (2H, m), 2,20-2,10 (2H, m), 2,00-1,90 (2H, m), 1,85-1,65 (2H, m).

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 478 (MH+).

Este material se convirtió en el compuesto del título (44 mg) por tratamiento con ácido oxálico en éter según un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 10.

Ejemplo 20 Bis-Trifluoroacetato de [6-(3-amino-propoxi)-[1,5]naftiridin-4-il]-amida de ácido 1-[2-(4-fluoro-1H-benzoimidazol-2-il)-etil]-piperidin-4-carboxílico

31

(a) Hidrobromuro de 8-amino-1-H-[1,5]naftiridin-2-ona

Una suspensión de amina (1c) (4,20 g, 24 mmol) en ácido bromhídrico concentrado (35 ml) se calentó a 120ºC durante 2 horas. La mezcla se dejó aparte en la nevera durante 2 horas, y luego se filtró, lavando con pequeñas cantidades de agua fría y luego de dietil éter. El secado a vacío proporcionó el producto como un sólido blanco (6,1 g, 100%).

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 162 (MH+).

(b) Éster terc-butílico de ácido [3-(8-amino-[1,5]naftiridin-2-iloxy)-propil]-carbámico

Una suspensión de sal hidrobromuro (a) (1,2 g, 5 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 ml) a 40ºC se trató con carbonato de potasio (2,1 g, 15 mmol) y luego, después de 0,25 horas, con una disolución de éster terc-butílico de ácido (3-bromo-propil)-carbámico (2 g, 7,4 mmol) en N,N-dimetilformamida (5 ml). Se calentó la mezcla a 40ºC durante 4 horas y después se evaporó a sequedad. El residuo se repartió entre acetato de etilo y disolución acuosa diluida de cloruro de sodio. El extracto orgánico se secó y evaporó para dar un aceite marrón (2,2 g). Este se cromatografió sobre sílice eluyendo con un gradiente de metanol/acetato de etilo, proporcionando el producto como un aceite claro (1,0 g).

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 319 (MH+).

(c) Éster terc-butílico de ácido (3-{8-[(1-{1-[2-(4-Fluoro-1H-benzoimidazol-2-il)-etil]-piperidin-4-il}-metanoil)-amino]-[1,5]naftiridin-2-iloxy}-propil)-carbámico

Éste se preparó a partir de la amina (b) y el ácido (4c) con 42% de rendimiento según el procedimiento del Ejemplo (4d) proporcionando un aceite (0,31 g).

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 592 (MH+).

(d) Compuesto del título

El carbamato (c) (0,20 g) se trató con ácido trifluoroacético (20 ml). Después de 2 horas la mezcla se evaporó y el residuo se trituró con cloroformo, proporcionando el compuesto del título como un sólido blanco (0,13 g).

\deltaH (d-6 DMSO, 200MHz): 10,00 (1H, ancha), 8,80 (1H, d), 8,50 (1H, d), 8,35 (1H, d), 7,80 (3H, ancha), 7,15 (1H, m), 7,00 (1H, m), 4,70 (2H, t), 3,90-2,90 (11H, m), 2,20-1,80 (6H, m) MS (electropulverización de iones +ve) m/z 492 (MH+).

Ejemplo 21 Hidrocloruro de 8-{1-[2-(2,3-Dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-etilo]-piperidin-4-ilmetoxi}-2-metoxi-[1,5]naftiridina

32

(a) 6-(2-cloro-etil)-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxina

Una disolución de 2-cloro-1-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-etanona (0,5 g) en ácido trifluoroacético/trietilsi-
lano (4 ml/1,3 ml) se agitó durante una noche y luego se repartió entre diclorometano y disolución acuosa diluida de bicarbonato de sodio. El extracto orgánico se secó y evaporó para dar un aceite marrón (0,42 g). Este se cromatografió sobre sílice eluyendo con un gradiente de diclorometano/éter de petróleo, proporcionando el producto como un aceite claro (0,23 g).

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 199 (MH+).

(b) 6-(2-Yodo-etil)-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxina

Una disolución de (a) (0,22 g) en acetona (10 ml) se trató con yoduro de sodio (0,6 g) y se calentó a reflujo durante una noche. La mezcla se filtró y se evaporó. El residuo se dividió en diclorometano y disolución acuosa diluida de sulfito de sodio. El extracto orgánico se secó y evaporó para dar un aceite marrón (0,25 g).

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 291 (MH+).

(c) Compuesto del título

Este se preparó a partir del Ejemplo (17b) (0,17 g) y el Ejemplo (21c) (0,2 g) siguiendo el procedimiento del Ejemplo (1j), dando la base libre del compuesto del título como un aceite (0,12 g) después de la cromatografía.

\deltaH (CD_{3}OD, 200MHz): 8,50 (1H, d), 8,10 (1H, d), 7,20 (1H, d), 7,15 (1H, d), 6,75-6,60 (3H, m), 4,20 (4H, s), 4,15 (1H, d), 4,07 (3H, s), 3,10 (2H, m), 2,70 (2H, m), 2,55 (2H, m), 2,15 (2H, m), 2,00 (2H, m), 1,45 (2H, m).

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 436 (MH+).

Este material se convirtió en la sal hidrocloruro (0,13 g) por el procedimiento del Ejemplo 15.

Los siguientes compuestos se prepararon por procedimientos análogos a aquellos descritos en la presente memoria:

33

34

Actividad biológica

Se determinó el MIC (\mug/ml) de los compuestos de ensayo frente a diversos organismos: S. aureus Oxford, S. aureus WCUH29, S. pneumoniae 1629, S. pneumoniae N1387, S. pneumoniae ERY 2, E. faecalis I, E. faecalis 7, H. influenzae Q1, H. influenzae NEMC1, M. catarrhalis 1502.

Los Ejemplos 1-4, 12, 13, 15, 16, 18 tenían valores MIC \leq4 \mug/ml frente a todos estos organismos. Los Ejemplos 7, 14, 17, 19, 22 tenían valores MIC \leq16 \mug/ml frente a todos estos organismos. Los Ejemplos 5,6, 9,11, 21, 22 tenían valores MIC \leq64 \mug/ml frente a todos estos organismos.

Otros ejemplos tenían valores MIC menores que 64 \mug/ml frente a uno de estos organismos al menos.

Claims

1. Un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales, solvatos y/o N-óxidos farmacéuticamente aceptables:

35

donde:

R^{1} y R^{1a} se seleccionan independientemente de hidrógeno; hidroxi; alcoxi (C_{1-6}) opcionalmente sustituido con alcoxi (C_{1-6}), amino, piperidilo, guanidino o amidino cualquiera de los cuales está opcionalmente N-sustituido con uno o dos grupos: alquilo (C_{1-6}), acilo o [alquil (C_{1-6})]sulfonilo, CONH_{2}, hidroxi, [alquil (C_{1-6})]tio, heterocicliltio, heterocicliloxi, ariltio, ariloxi, aciltio, aciloxi o [alquil (C_{1-6})]sulfoniloxi; alquilo (C_{1-6}) sustituido con alcoxi (C_{1-6}); halógeno; alquilo (C_{1-6}); alquiltio(C_{1-6}); trifluorometilo; nitro; azido; acilo; aciloxi; aciltio; [alquil (C_{1-6})]sulfonilo; [alquil (C_{1-6})]sulfóxido; arilsulfonilo; arilsulfóxido o un grupo amino, piperidilo, guanidino o amidino opcionalmente sustituido en N con uno o dos grupos alquilo (C_{1-6}), acilo o [alquil (C_{1-6})]sulfonilo,

R^{3} es hidrógeno o

R^{3} está en la posición 2 ó 3 y es:

carboxi; alcoxi (C_{1-6})carbonilo; aminocarbonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con hidroxi, alquilo (C_{1-6}), hidroxialquilo (C_{1-6}), aminocarbonilalquilo (C_{1-6}), alquenilo (C_{2-6}), [alquil (C_{1-6})]sulfonilo, trifluorometilsulfonilo, [alquenil (C_{2-6})]sulfonilo, [alcoxi (C_{1-6})]carbonilo, [alquil (C_{1-6})]carbonilo, [alquenil (C_{2-6})]oxicar-
bonilo o [alquenil (C_{2-6})]carbonilo y opcionalmente sustituido además con: alquilo (C_{1-6}), hidroxialquilo (C_{1-6}), aminocarbonilalquilo (C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6}); ciano; tetrazolilo; 2-oxo-oxazolidinilo opcionalmente sustituido con R^{10}; 3-hidroxi-3-ciclobuten-1,2-dion-4-ilo; 2,4-tiazolidinodion-5-ilo; tetrazol-5-ilaminocarbonilo; 1,2,4-triazol-5-ilo opcionalmente sustituido con R^{10} o 5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-ilo o

halógeno; alquiltio(C_{1-6}); trifluorometilo; alcoxi (C_{1-6})carbonilo; [alquil (C_{1-6})]carbonilo; [alquenil (C_{2-6})]oxicar-
bonilo; alquenil (C_{2-6})-carbonilo; hidroxi opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-6}), alquenilo (C_{2-6}), [alcoxi (C_{1-6})]
carbonilo, [alquil (C_{1-6})]carbonilo, [alquenil (C_{2-6})]oxicarbonilo, [alquenil (C_{2-6})]carbonilo o aminocarbonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-6}), alquenilo (C_{2-6}), [alquil (C_{1-6})]carbonilo o [alquenil (C_{2-6})]carbonilo; amino opcionalmente mono- o disustituido con [alcoxi (C_{1-6})]carbonilo, [alquil (C_{1-6})]carbonilo, [alquenil (C_{2-6})]oxicarbonilo, [alquenil (C_{2-6})]carbonilo, alquilo (C_{1-6}), alquenilo (C_{2-6}), [alquil (C_{1-6})]sulfonilo, [alquenil (C_{2-6})]sulfonilo o aminocarbonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6}); aminocarbonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-6}), hidroxialquilo (C_{1-6}), aminocarbonilalquilo (C_{1-6}), alquenilo (C_{2-6}), [alcoxi (C_{1-6})]carbonilo, [alquil (C_{1-6})]carbonilo, [alquenil (C_{2-6})]oxicarbonilo o [alquenil (C_{2-6})]carbonilo y opcionalmente además sustituido con alquilo (C_{1-6}), hidroxialquilo (C_{1-6}), aminocarbonilalquilo (C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6}); oxo; [alquil (C_{1-6})]sulfonilo; [alquenil (C_{2-6})]sulfonilo o aminosulfonilo (C_{1-6}) en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6}) o

cuando R^{3} está en la posición 3 puede seleccionarse en cambio a partir de hidroxi opcionalmente sustituido con alquilo(C_{1-6}), alquenilo(C_{2-6}), alcoxi(C_{1-6})carbonilo, alquil(C_{1-6})carbonilo, alquenil(C_{2-6})oxicarbonilo, alquenil(C_{2-6})carbonilo o aminocarbonilo donde el grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo(C_{1-6}), alquenilo(C_{2-6}), alquil(C_{1-6})carbonilo o alquenil(C_{2-6})carbonilo, y amino opcionalmente mono- o disustituido con alcoxi(C_{1-6})carbonilo, alquil(C_{1-6})carbonilo, alquenil(C_{2-6})oxicarbonilo, alquenil(C_{2-6})carbonilo, alquilo(C_{1-6}), alquenilo(C_{2-6}), alquil(C_{1-6})sulfonilo, alquenil(C_{2-6})sulfonilo o aminocarbonilo donde el grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo(C_{1-6}) o alquenilo(C_{2-6}); aminocarbonilo donde el grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo(C_{1-6}) o alquenilo(C_{2-6});

además cuando R^{3} está sustituido con un sustituyente que contiene hidroxi o amino y un sustituyente que contiene carboxi, éstos pueden opcionalmente formar juntos una unión de éster cíclico o de amida, respectivamente;

R^{10} se selecciona de alquilo (C_{1-4}); alquenilo (C_{2-4}) y arilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con un grupo R^{12} como se definió anteriormente; carboxi, aminocarbonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con hidroxi, alquilo(C_{1-6}), alquenilo(C_{2-6}), alquil(C_{1-6})-sulfonilo, trifluorometilsulfonilo, alquenil(C_{2-6})-sulfonilo, alcoxi(C_{1-6})-carbonilo, alquil (C_{1-6})-carbonilo, alquenil (C_{2-6})-oxicarbonilo o alquenil (C_{2-6})-carbonilo y opcionalmente sustituido además con alquilo (C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6}); [alquil (C_{1-6})]sulfonilo; trifluorometilsulfonilo; [alquenil (C_{2-6})]sulfonilo alcoxi (C_{1-6})carbonilo; [alquil (C_{1-6})]carbonilo; [alquenil (C_{2-6})]oxicarbonilo; y [alquenil (C_{2-6})]carbonilo;

R^{4} es un grupo -U-V-R^{5} en el que R^{5} es un sistema de anillo bicíclico carbocíclico o heterocíclico (A):

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que contiene hasta cuatro heteroátomos en cada anillo en el que

al menos uno de los anillos (a) y (b) es aromático;

X^{3} y X^{5} son independientemente N o C;

cada x es independientemente 0, 1 o 2;

U es CO, SO_{2} o CH_{2} y V es CR^{17}R^{18} o U es CH_{2} y V es CO, SO_{2} o CR_{17}R^{18};

n es 0 o 1 y AB es NR^{11}CO, CONR^{11}, CO-CR^{8}R^{9}, CR^{6}R^{7}-CO, O-CR^{8}R^{9}, CR^{6}R^{7}-O, NR^{11}-CR^{8}R^{9}, CR^{6}R^{7}-NR^{11}, NR^{11}SO_{2}, CR^{6}R^{7}-SO_{2} o CR^{6}R^{7-}CR^{8}R^{9},

o n es 0 o 1 y AB es NH-CO-NH o NH-CO-O;

o n es 0 y AB es CR^{6}R^{7}SO_{2}NR^{11}, CR^{6}R^{7}CONR^{11} o CR^{6}R^{7}CH_{2}NR^{11};

con tal que R^{6} y R^{7}, y R^{8} y R^{9} no sean ambos hidroxi o amino sustituidos opcionalmente;

y en el que:

cada uno de R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} se selecciona independientemente de: H; alcoxi (C_{1-6}); alquiltio(C_{1-6}); halo; trifluorometilo; azido; alquilo (C_{1-6}); alquenilo (C_{2-6}); alcoxi (C_{1-6})carbonilo; [alquil (C_{1-6})]carbonilo; [alquenil (C_{2-6})]oxicar-
bonilo; [alquenil (C_{2-6})]carbonilo; hidroxi, amino o aminocarbonilo opcionalmente sustituido en cuanto a los sustituyentes correspondientes en R^{3}; alquil(C_{1-6})sulfonilo; [alquenil (C_{2-6})]sulfonilo o aminosulfonilo (C_{1-6}) en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6});

y cada R^{11} es independientemente H; trifluorometilo; alquilo (C_{1-6}); alquenilo (C_{2-6}); alcoxi (C_{1-6})carbonilo; [alquil (C_{1-6})]carbonilo; o aminocarbonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con [alcoxi (C_{1-6})]
carbonilo, [alquil (C_{1-6})]carbonilo, [alquenil (C_{2-6})]oxicarbonilo, [alquenil (C_{2-6})]carbonilo, alquilo (C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6}) y opcionalmente además sustituido con alquilo (C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6})

o en el caso de que uno de R^{3} y R^{6}, R^{7}, R^{8} o R^{9} contenga un grupo carboxi y el otro contenga un grupo hidroxi o amino pueden formar juntos una unión de éster cíclico o de amida;

en la que

“heterocíclico” es un anillo aromático o no aromático, individual o condensado, que contiene hasta cuatro heteroátomos en cada anillo seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre, y que tiene entre 4 y 7 átomos de anillo, donde los anillos pueden no estar sustituidos o estar sustituidos en C con hasta tres grupos seleccionados entre [alquil (C_{1-4})]tio; halo; carboxialquilo (C_{1-4}); haloalcoxi (C_{1-4}); haloalquilo (C_{1-4}); alquilo (C_{1-4}); alquenilo (C_{2-4}); alcoxi(C_{1-4})carbonilo; formilo; alquil(C_{1-4})carbonilo; [alquenil (C_{2-4})]oxicarbonilo; [alquenil (C_{2-4})]carbonilo; [alquil (C_{1-4})]carboniloxi; [alcoxi (C_{1-4})]carbonilalquilo (C_{1-4}); hidroxi; hidroxialquilo (C_{1-4}); mercaptoalquilo (C_{1-4}); alcoxi(C_{1-4}); nitro; ciano; carboxi; amino o aminocarbonilo opcionalmente sustituido en cuanto a los correspondientes sustituyentes en R^{3}; [alquil (C_{1-4})]sulfonilo; [alquenil (C_{2-4})]sulfonilo o aminosulfonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-4}) o alquenilo (C_{2-4}); grupos arilo, arilalquilo (C_{1-4}) o arilalcoxi (C_{1-4}) y oxo, opcionalmente sustituidos; y en donde cualquier grupo amino que forma parte de un anillo heterocíclico no aromático individual o condensado, como se ha definido más arriba, está opcionalmente sustituido con H; trifluorometilo; alquilo (C_{1-4}) opcionalmente sustituido con hidroxi, alcoxi (C_{1-6}), [alquil (C_{1-6})]tio, halo o trifluorometilo; alquenilo (C_{2-4}); arilo; arilalquilo (C_{1-4}); alcoxi (C_{1-6})carbonilo; alquil (C_{1-4})carbonilo; formilo; [alquil (C_{1-6})]sulfonilo; o aminocarbonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con alcoxi(C_{1-4})carbonilo, alquil(C_{1-4})carbonilo, alquenil(C_{2-4})oxicarbonilo, alquenil(C_{2-4})carbonilo, alquilo(C_{1-4}) o alquenilo (C_{2-4}) y opcionalmente además sustituido con alquilo (C_{1-4}) o alquenilo (C_{2-4});

“arilo” es naftilo o fenilo opcionalmente sustituido; fenilo o naftilo opcionalmente sustituido está opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos seleccionados entre alquil(C_{1-4})tio; halo; carboxialquilo (C_{1-4}); haloalcoxi (C_{1-4}); haloalquilo (C_{1-4}); alquilo (C_{1-4}); alquenilo (C_{2-4}); alcoxi (C_{1-6})carbonilo; formilo; alquil (C_{1-4})carbonilo; [alquenil (C_{2-4})]oxicarbonilo; alquenil (C_{2-4})-carbonilo; [alquil (C_{1-4})]carboniloxi; [alcoxi (C_{1-4})]carbonilalquilo (C_{1-4}); hidroxi; hidroxialquilo (C_{1-4}); mercaptoalquilo (C_{1-4}); alcoxi (C_{1-4}); nitro; ciano, carboxi; amino o aminocarbonilo opcionalmente sustituido en cuanto a los correspondientes sustituyentes en R^{3}; [alquil (C_{1-4})]sulfonilo; [alquenilo (C_{2-4})]sulfonilo o aminosulfonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-4}) o alquenilo (C_{2-4}); fenilo, fenil-alquilo(C_{1-4}) o fenil-alcoxi(C_{1-4});

“acilo” es [alcoxi (C_{1-6})]carbonilo, formilo o [alquil (C_{1-6})]carbonilo.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que Z^{5} es CH o N, Z^{3} es CH o CF y Z^{1}, Z^{2} y Z^{4} son cada uno CH, o Z^{1} es N, Z^{3} es CH o CF y Z^{2}, Z^{4} y Z^{5} son cada uno CH.

3. Un compuesto según cualquier reivindicación precedente, en el que R^{1} es metoxi y R^{1a} es H o cuando Z^{3} es CR^{1a} puede ser C-F.

4. Un compuesto según cualquier reivindicación anterior, en el que R^{3} es hidrógeno o hidroxi.

5. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que n es 0 y o bien A es CHOH o CH_{2} y B es CH_{2} o A es NH y B es CO.

6. Un compuesto según cualquier reivindicación precedente, en el que el grupo -U-V- es - (CH_{2})_{2}-, CH_{2}CH(OH) o CH_{2}CO.

7. Un compuesto según cualquier reivindicación precedente en el que el anillo heterocíclico (A) tiene un anillo (a) aromático seleccionado de benzo y pirido opcionalmente sustituido y un anillo (b) no aromático en el que Y^{2} tiene 3-5 átomos incluido NR^{13}, donde R^{13} es distinto de hidrógeno, O o S unido a X^{5} y NHCO unido vía N a X^{3}, u O unido a X^{3}; o el anillo (a) es aromático y (b) es aromático en el que Y^{2} contiene 2-3 heteroátomos, uno de los cuales es S y 1-2 son N, estando un N unido a X^{3}.

8. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que R^{5} se selecciona de: 4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona-6-ilo; (3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-ilo); benzo[ 1,3]dioxol-5-ilo; 2,3-Dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilo; 4-fluorobencimidazol-2-ilo; benzo[1,2,5]tiadiazol-5-ilo; quinoxalin-2-ilo; 2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]tiazin-7-ilo; 2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilo.

9. Un compuesto seleccionado entre:

(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-amida del ácido 1-[2-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-etil]-piperidin-4-carboxílico

(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-amida del ácido 1-(2-benzo[1,3]dioxol-5-il-etil)-piperidin-4-carboxílico

(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-amida del ácido 1-[2-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-etil]-piperidin-4-carboxílico

(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-amida del ácido 1-[2-(4-fluoro-1H-benzoimidazol-2-il)-etil]-piperidin-4-carboxílico

(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-amida del ácido 1-(2-benzo[1,2,5]tiadiazol-5-il-etil)-piperidin-4-carboxílico

(6-Metoxi-1,5-naftiridin-4-il)-amida del ácido 1-[2-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzoxazol-6-il)-etil]-piperidin-4-carboxílico.

(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-amida del ácido 1-[2-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)-etil]-piperidin-4-carboxílico

(6-Metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-amida del ácido 1-[2-(2-oxo-2,3-dihidro-benzoxazol-5-il)-etil]-piperidin-4-carboxílico

(6-Metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-amida del ácido 1-(2-quinoxalin-2-il-etil)-piperidin-4-carboxílico

(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-amida del ácido 1-[2-(1-oxo-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[c]azepin-2-il)-etil]-piperidin-4-carboxílico

(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-amida del ácido 1-[2-oxo-2-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-etil]-piperidin-4-carboxílico

(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-amida del ácido R,S-1-[2-hidroxi-2-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-etil]-piperidin-4-carboxílico

(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-amida del ácido 1-[2-oxo-2-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)-etil]-piperidin-4-carboxílico

(6-Metoxi-1,5-naftiridin-4-il)-amida del ácido 1-[2-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2-oxo-etil]-piperidin-4-
carboxílico.

(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-amida del ácido R y S-1-[2-hidroxi-2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]tiazin-7-il)-etil]-piperidin-4-carboxílico;

(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-amida del ácido 1-[2-(2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-il)-etil]-piperidin-4-carboxílico

R,S-6-{1-Hidroxi-2-[4-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-iloximetil)-piperidin-1-il]etil}-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona;

(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-amida del ácido R,S-1-[2-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2-hidroxi-etil]-piperidin-4-carboxílico;

(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-amida del ácido R,S-1-[2-hidroxi-2-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)-etil]-piperidin-4-carboxílico

[6-(3-aminopropoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-amida del ácido 1-[2-(4-fluoro-1H-benzoimidazol-2-il)etil]-piperidin-4-carboxílico

8-{1-[2-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)etil]piperidin-4-ilmetoxi}-2-metoxi-[1,5]naftiridina

6-{2-[4-(6-metoxi-[1,5]-naftiridin-4-iloximetil)-piperidin-1-il]-etilo}-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona

ácido [(3R,4S)-4-[(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-ilcarbamoil)-metil]-1-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-ilmetil)-piperidin-3-il]-acético;

o una de sus sales, solvatos y/o N-óxidos farmacéuticamente aceptables.

10. El uso de un compuesto según la reivindicación 1, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de infecciones bacterianas en mamíferos.

11. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según la reivindicación 1 y un portador farmacéuticamente aceptable.

12. Un procedimiento para preparar un compuesto según la reivindicación 1, cuyo procedimiento comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (IV) con un compuesto de la fórmula (V):

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en la que n es como se ha definido en la fórmula (I); Z^{1'}, Z^{2'}, Z^{3'}, Z^{4'}, Z^{5'}, R^{1'}, R^{3'} y R^{4'} son Z^{1}, Z^{2}, Z^{3}, Z^{4}, Z^{5}, R^{1}, R^{3} y R^{4} son tal como se define en la fórmula (I) o grupos convertibles a esto; y X e Y pueden ser las siguientes combinaciones:

(i): uno de X e Y es CO_{2}R^{y} y el otro es CH_{2}CO_{2}R^{x};

(ii): X es CHR^{6}R^{7} e Y es C(=O)R^{9};

(iii): X es CR^{7}=PR^{z}_{3} e Y es C(=O)R^{9};

(iv): X es C(=O)R^{7} e Y es CR^{9}=PR^{z}_{3};

(v): uno de Y y X es COW y el otro es NHR^{11'} o NR^{11'} COW;

(vi): X es NHR^{11'} e Y es C(=O)R^{8} o X es C(=O)R^{6} e Y es NHR^{11'};

(vii): X es NHR^{11'} e Y es CR^{8}R^{9}W;

(viii): X es W o OH e Y es CH_{2}OH;

(ix): X es NHR^{11'} e Y es SO_{2}W;

(x): uno de X e Y es (CH_{2})_{p}-W y el otro es (CH2)_{q}NHR^{11}, (CH_{2})_{q}OH, (CH_{2})_{q}SH o (CH_{2})_{q}SCOR^{x} donde p+q=1

(xi): uno de X e Y es OH y el otro es -CH=N_{2}

(xii): X es NCO e Y es OH o NH_{2};

(xiv): X es W e Y es CONHR' o OCONH_{2};

en las cuales W es un grupo lábil, por ejemplo halo, metanosulfoniloxi, trifluorometanosulfoniloxi o imidazolilo; R^{x} y R^{y} son alquilo (C_{1-6}); R^{z} es arilo o alquilo (C_{1-6}); A' y NR^{11'} son A y NR^{11} como se definen en la fórmula (I) o grupos convertibles en los mismos; y oxirano es:

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en el que R^{6}, R^{8} y R^{9} son como se definen en la fórmula (I);

y después de eso opcionalmente o si es necesario convertir A', Z^{1'}, Z^{2'}, Z^{3'}, Z^{4'}, Z^{5'}, R^{1'}, R^{3'}, R^{4'} y NR^{11'} a A, Z^{1}, Z^{2}, Z^{3}, Z^{4}, Z^{5}, R^{1}, R^{3}, R^{4} y NR^{11}; convertir A-B en otro A-B, interconvertir R^{1}, R^{3} y/o R^{4}, y/o formar una de sus sales, solvatos y/o N-óxidos farmacéuticamente aceptables.