ES2344523T3 - Compuestos heterociclicos, su preparacion y su uso como agentes antibacterianos. - Google Patents

Abstract

Un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales, solvatos y/o N-óxidos farmacéuticamente aceptable: **(Ver fórmula)** en la que: R1a y R1b se seleccionan de forma independiente de hidrógeno; halógeno; ciano, alquilo (C1-6); alquiltio (C1-6); trifluorometilo; trifluorometoxi; carboxi; hidroxi opcionalmente sustituido con alquilo (C1-6) o alcoxi(C1-6)-alquilo(C1-6)-sustituido; alcoxi(C1-6)-alquilo(C1-6)-sustituido; hidroxi-alquilo(C1-6); un grupo amino opcionalmente N-sustituido con uno o dos grupos alquilo (C1-6), formilo, alquil(C1-6)-carbonilo o alquil(C1-6)-sulfonilo; o aminocarbonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo (C1-4); R2 es hidrógeno, o alquilo (C1-4), o junto con R6 forma Y como se define a continuación; A es un grupo (ia) o (ib): **(Ver fórmula)** en los que: R3 es como se ha definido para R1a o R1b o es oxo y n es 1 ó 2: o A es un grupo (ii) **(Ver fórmula)** W1, W2 y W3 son CR4R8 o W2 y W3 son CR4R8 y W1 representa un enlace entre W3 y N. X es O, CR4R8, o NR6; un R4 es como se define para R1a y R1b y el resto y R8 son hidrógeno, o un R4 y R8 juntos son oxo y el resto son hidrógeno; R6 es hidrógeno o alquilo (C1-6); o junto con R2 forma Y; R7 es hidrógeno; halógeno; hidroxi opcionalmente sustituido con alquilo (C1-6); o alquilo (C1-6); Y es CR4R8CH2; CH2CR4R8; (C=O); CR4R8; CR4R8(C=O); o (C=O)CR4R8; o cuando X es CR4R8, R8 y R7 juntos representan un enlace; U se selecciona de CO y CH2, y R5 es un sistema de anillos bicíclico carbocíclico o heterocíclico (B) opcionalmente sustituido: **(Ver fórmula)** que contiene hasta cuatro heteroátomos en cada anillo, en el que al menos uno de los anillos (a) y (b) es aromático; X1 es C o N cuando es parte de un anillo aromático, o CR14 cuando es parte de un anillo no aromático; X2 es N, NR13, O, S(O)X, CO o CR14 cuando es parte de un anillo aromático o no aromático, o puede ser además CR14R15 cuando es parte de un anillo no aromático; X3 y X5 son de forma independiente N o C; Y1 es un grupo conector de 0 a 4 átomos, cada uno de cuyos átomos se selecciona de forma independiente de N, NR13, O, S(O)X, CO y CR14 cuando es parte de un anillo aromático o no aromático, o puede ser adicionalmente CR14R15 cuando es parte de un anillo no aromático; Y2 es un grupo conector de 2 a 6 átomos, y cada átomo de Y2 se selecciona de forma independiente de N, NR13, O, S(O)X, CO, CR14 cuando es parte de un anillo aromático o no aromático, o puede ser adicionalmente CR14R15 cuando es parte de un anillo no aromático; cada uno de R14 y R15 se selecciona de forma independiente de: H; alquiltio (C1-4); halógeno; carboxi-alquilo(C1-4); alquilo (C1-4); alcoxi(C1-4)-carbonilo; alquil(C1-4)-carbonilo; alcoxi(C1-4)-alquilo(C1-4); hidroxi; hidroxi-alquilo(C1-4); alcoxi (C1-4); nitro; ciano; carboxi; amino o aminocarbonilo opcionalmente mono o disustituido con alquilo (C1-4); o R14 y R15 juntos pueden representar oxo; cada R13 es de forma independiente H; trifluorometilo; alquilo (C1-4) opcionalmente sustituido con hidroxi, alcoxi (C1-6), alquiltio (C1-6), halógeno o trifluorometilo; alquenilo (C2-4); alcoxi(C1-4)-carbonilo; alquil(C1-4)-carbonilo; alquil(C1-6)-sulfonilo; aminocarbonilo en el que el grupo amino está opcionalmente mono o disustituido con alquilo (C1-4); cada x es de forma independiente 0, 1 ó 2; y R9 es fluoro o hidroxi.

Description

Compuestos heterocíclicos, su preparación y su uso como agentes antibacterianos.

Esta invención se refiere a nuevos compuestos, a composiciones que los contienen y a su uso como antibacterianos.

Los documentos WO02/08224, WO02/50061, WO02/56882, WO02/96907, WO2003087098, WO2003010138, WO2003064421, WO2003064431, WO2004002992, WO2004002490, WO2004014361, WO2004041210,
WO2004096982, WO2002050036, WO2004058144, WO2004087145, WO2006002047, WO2006014580,
WO2006010040, WO2006017326, WO2006012396, WO2006017468, WO2006020561, WO2006081179,
WO2006081264, WO2006081289, WO2006081178, WO2006081182, WO01/25227, WO02/40474, WO02/07572, WO2004024712, WO2004024713, WO2004035569, WO2004087647, WO2004089947, WO2005016916,
WO2005097781, WO2006010831, WO2006021448, WO2006032466, WO2006038172, WO2006046552,
WO2006099884 y WO2006105289 describen derivados de quinolina, naftiridina, morfolina, ciclohexano, piperidina y piperazina que tienen actividad antibacteriana. El documento WO2004104000 describe compuestos tricíclicos de anillos condensados capaces de actuar selectivamente en los receptores de cannabinoides.

Esta invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales, solvatos y/o N-óxidos farmacéuticamente aceptable:

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en la que:

R^{1a} y R^{1b} se seleccionan de forma independiente de hidrógeno; halógeno; ciano, alquilo (C_{1-6}); alquiltio (C_{1-6}); trifluorometilo; trifluorometoxi; carboxi; hidroxi opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-6}) o alcoxi(C_{1-6})-alquilo(C_{1-6})-sustituido; alcoxi(C_{1-6})-alquilo(C_{1-6})-sustituido; hidroxi-alquilo(C_{1-6}); un grupo amino opcionalmente N-sustituido con uno o dos grupos alquilo (C_{1-6}), formilo, alquil(C_{1-6})-carbonilo o alquil(C_{1-6})-sulfonilo; o aminocarbonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-4});

R^{2} es hidrógeno, o alquilo (C_{1-4}), o junto con R^{6} forma Y como se define a continuación;

A es un grupo (ia) o (ib):

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en los que: R^{3} es como se ha definido para R^{1a} o R^{1b} o es oxo y n es 1 ó 2:

o A es un grupo (ii)

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W^{1}, W^{2} y W^{3} son CR^{4}R^{8}

o W^{2} y W^{3} son CR^{4}R^{8} y W^{1} representa un enlace entre W^{3} y N.

X es O, CR^{4}R^{8}, o NR^{6};

un R^{4} es como se define para R^{1a} y R^{1b} y el resto y R^{8} son hidrógeno o un R^{4} y R^{8} juntos son oxo y el resto son hidrógeno;

R^{6} es hidrógeno o alquilo (C_{1-6}); o junto con R^{2} forma Y;

R^{7} es hidrógeno; halógeno; hidroxi opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-6}); o alquilo (C_{1-6});

Y es CR^{4}R^{8}CH_{2}; CH_{2}CR^{4}R^{8}; (C=O); CR^{4}R^{8}; CR^{4}R^{8}(C=O); o (C=O)CR^{4}R^{8};

o cuando X es CR^{4}R^{8}, R^{8} y R^{7} juntos representan un enlace;

U se selecciona de CO y CH_{2}, y

R^{5} es un sistema de anillos bicíclico carbocíclico o heterocíclico (B) opcionalmente sustituido:

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que contiene hasta cuatro heteroátomos en cada anillo, en el que

al menos uno de los anillos (a) y (b) es aromático;

X^{1} es C o N cuando es parte de un anillo aromático, o CR^{14} cuando es parte de un anillo no aromático;

X^{2} es N, NR^{13}, O, S(O)_{X}, CO o CR^{14} cuando es parte de un anillo aromático o no aromático, o puede ser además CR^{14}R^{15} cuando es parte de un anillo no aromático;

X^{3} y X^{5} son de forma independiente N o C;

Y^{1} es un grupo conector de 0 a 4 átomos, cada uno de cuyos átomos se selecciona de forma independiente de N, NR^{13}, O, S(O)_{X}, CO y CR^{14} cuando es parte de un anillo aromático o no aromático, o puede ser adicionalmente CR^{14}R^{15} cuando es parte de un anillo no aromático;

Y^{2} es un grupo conector de 2 a 6 átomos, y cada átomo de Y^{2} se selecciona de forma independiente de N, NR^{13}, O, S(O)_{X}, CO, CR^{14} cuando es parte de un anillo aromático o no aromático, o puede ser adicionalmente CR^{14}R^{15} cuando es parte de un anillo no aromático;

cada uno de R^{14} y R^{15} se selecciona de forma independiente de: H; alquiltio (C_{1-4}); halógeno; carboxi-alquilo(C_{1-4}); alquilo (C_{1-4}); alcoxi(C_{1-4})-carbonilo; alquil(C_{1-4})-carbonilo; alcoxi(C_{1-4})-alquilo(C_{1-4}); hidroxi; hidroxi-alquilo(C_{1-4}); alcoxi (C_{1-4}); nitro; ciano; carboxi; amino o aminocarbonilo opcionalmente mono o disustituido con alquilo (C_{1-4}); o

R^{14} y R^{15} juntos pueden representar oxo;

cada R^{13} es de forma independiente H; trifluorometilo; alquilo (C_{1-4}) opcionalmente sustituido con hidroxi, alcoxi (C_{1-6}), alquiltio (C_{1-6}), halógeno o trifluorometilo; alquenilo (C_{2-4}); alcoxi(C_{1-4})-carbonilo; alquil(C_{1-4})-carbonilo; alquil(C_{1-6})-sulfonilo; aminocarbonilo en el que el grupo amino está opcionalmente mono o disustituido con alquilo (C_{1-4});

cada x es de forma independiente 0, 1 ó 2; y

R^{9} es fluoro o hidroxi.

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Esta invención también proporciona un compuesto de fórmula (I) para uso en un método de tratamiento de infecciones bacterianas en mamíferos, en particular en el hombre, cuyo método comprende administrar a un mamífero que necesite dicho tratamiento, una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales, solvatos y/o N-óxidos farmacéuticamente aceptable.

La invención también proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales, solvatos y/o N-óxidos farmacéuticamente aceptable, en la fabricación de un medicamento para usar en el tratamiento de infecciones bacterianas en mamíferos.

La invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales, solvatos y/o N-óxidos farmacéuticamente aceptable, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

En un aspecto particular cada R^{1a} y R^{1b} es de forma independiente hidrógeno, alcoxi (C_{1-4}), alquiltio (C_{1-4}), alquilo (C_{1-4}), ciano, carboxi, hidroximetilo o halógeno; más particularmente hidrógeno, metoxi, metilo, ciano o halógeno.

En algunas realizaciones cada R^{1a} y R^{1b} es hidrógeno, metoxi, metilo o halógeno, tal como cloro o flúor. En algunas realizaciones sólo un grupo R^{1a} o R^{1b} es distinto de hidrógeno, tal como R^{1a} es cloro, flúor o metoxi. En otras realizaciones tanto R^{1a} como R^{1b} son distintos de hidrógeno, más particularmente halógeno, tal como R^{1a} es flúor y R^{1b} es cloro o flúor.

En un aspecto particular R^{2} es hidrógeno.

Los ejemplos particulares de R^{3} incluyen hidrógeno; hidroxi opcionalmente sustituido; amino opcionalmente sustituido; halógeno; alquilo (C_{1-4}); 1-hidroxi-alquilo(C_{1-4}); aminocarbonilo opcionalmente sustituido. Más en particular, los grupos R^{3} son hidrógeno; CONH_{2}; 1-hidroxialquilo, p. ej. CH_{2}OH; hidroxi opcionalmente sustituido, p. ej. metoxi; amino opcionalmente sustituido; y halógeno, en particular flúor. Más particularmente R^{3} es hidrógeno, hidroxi o flúor.

En un aspecto particular, la estereoquímica en el átomo de carbono al que está unido el grupo R^{9} es S.

En un aspecto particular, cuando A es (ia), n es 1. En un aspecto adicional R^{3} está en la posición 3 ó 4. En un aspecto más particular, A es (ia), n es 1 y R^{3} está en la posición 3, y más en particular es cis respecto al grupo NR^{2}.

En realizaciones particulares, A es un grupo (ia) en el que n es 1 y R^{3} es hidrógeno o hidroxi.

En un aspecto particular, cuando A es (ii), X es CR^{4}R^{8}, R^{8} es H y R^{4} es H u OH, y más en particular el OH está trans respecto a R^{7}. En un aspecto adicional W^{1} es un enlace. En otro aspecto R^{7} es H. En realizaciones particulares W^{1} es un enlace, X, W^{2} y W^{3} son cada uno CH_{2} y R^{7} es H.

En algunas realizaciones U es CH_{2}.

En algunas realizaciones R^{5} es un anillo heterocíclico aromático (B) que tiene 8-11 átomos en el anillo que incluyen 2-4 heteroátomos, de los cuales al menos uno es N o NR^{13}, en el que, en realizaciones particulares, Y^{2} contiene 2-3 heteroátomos, uno de los cuales es S y 1-2 son N, con un N unido a X^{3}.

En realizaciones alternativas el anillo heterocíclico (B) tiene el anillo (a) aromático seleccionado de benzo, pirido y piridazino opcionalmente sustituidos, y el anillo (b) no aromático, e Y^{2} tiene 3-5 átomos, más particularmente 4 átomos, que incluyen al menos un heteroátomo, con O, S, CH_{2} o NR^{13} unido a X^{5} en el que R^{13} es distinto de hidrógeno, y NHCO unido por N a X^{3}, o O, S, CH_{2} o NH unido a X^{3}. En un aspecto particular, el anillo (a) contiene nitrógeno aromático, y más particularmente el anillo (a) es piridina o pirazina. Los ejemplos de los anillos (B) incluyen los siguientes anillos opcionalmente sustituidos:

(a) y (b) aromáticos

1H-pirrolo[2,3-b]-piridin-2-ilo, 1H-pirrolo[3,2-b]-piridin-2-ilo, 3H-imidazo[4,5-b]-pirid-2-ilo, 3H-quinazolin-4-ona-2-ilo (4(1H)-quinazolinon-2-ilo o 4-oxo-1,4-dihidro-2-quinazolinilo), bencimidazol-2-ilo, benzo[1,2,3]-tiadiazol-5-ilo, benzo[1,2,5]-oxadiazol-5-ilo, benzofur-2-ilo, benzotiazol-2-ilo, benzo[b]tiofen-2-ilo, benzoxazol-2-ilo, cromen-4-on-3-ilo, imidazo[1,2-a]piridin-2-ilo, imidazo-[1,2-a]-pirimidin-2-ilo, indol-2-ilo, indol-6-ilo, isoquinolin-3-ilo, [1,8]-naftiridin-3-ilo, oxazolo[4,5-b]-piridin-2-ilo, quinolin-2-ilo, quinolin-3-ilo, quinoxalin-2-ilo, indan-2-ilo, naftalen-2-ilo, 1,3-dioxo-isoindol-2-ilo, bencimidazol-2-ilo, benzotiofen-2-ilo, 1H-benzotriazol-5-ilo, 1H-indol-5-ilo, 3H-benzooxazol-2-ona-6-ilo, 3H-benzooxazol-2-tiona-6-ilo, 3H-benzotiazol-2-ona-5-ilo, 3H-quinazolin-4-on-6-ilo, 4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-3-ilo, benzo[1,2,3]tiadiazol-6-ilo, benzo[1,2,5]tiadiazol-5-ilo, benzo[1,4]oxazin-2-on-3-ilo, benzotiazol-5-ilo, benzotiazol-6-ilo, cinolin-3-ilo, imidazo[1,2-a]piridazin-2-ilo, imidazo[1,2-b]piridazin-2-ilo, pirazolo[1,5-a]pirazin-2-ilo, pirazolo[1,5-a]piridin-2-ilo, pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-ilo, pirazolo[5,1-c][1,2,4]triazin-3-ilo, pirido[1,2-a]pirimidin-4-on-2-ilo, pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona-3-ilo, quinazolin-2-ilo, quinoxalin-6-ilo, tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on-7-ilo, tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilo, tieno[3,2-b]piridin-6-ilo, tiazolo[5,4-b]piridin-6-ilo, 4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-ilo, 1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-3-ilo, tiazolo[4,5-b]piridin-5-ilo, [1,2,3]tiadiazolo[5,4-b]piridin-6-ilo, 2H-isoquinolin-1-ona-3-ilo, 1,8-naftiridin-2-ilo, 2,1,3-benzooxadiazol-5-ilo, 2(1H)-quinoxalinon-3-ilo,

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(a) no es aromático

(2S)-2,3-dihidro-1H-indol-2-ilo, (2S)-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilo, 3-(R,S)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-3-ilo, 3-(R)-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3-ilo, 3-(S)-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3-ilo, 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxan-2-ilo, 3-sustituido-3H-quinazolin-4-on-2-ilo,

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(b) no es aromático

1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahidro1l^{6}-benzo[1,4]tiazin-6-ilo, benzo[1,3]dioxol-5-ilo, 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilo, 2-oxo-2,3-dihidro-benzooxazol-6-ilo, 3-sustituido-3H-benzooxazol-2-ona-6-ilo, 3-sustituido-3H-benzooxazol-2-tion-6-ilo, 3-sustituido-3H-benzotiazol-2-on-6-ilo (3-sustituido-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-6-ilo), 4H-benzo[1,4]oxazin-3-on-6-ilo (3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilo), 4H-benzo[1,4]tiazin-3-on-6-ilo (3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-ilo), 4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona-7-ilo, 4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b][1,4]tiazepin-7-ilo, 5-oxo-2,3-dihidro-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-6-ilo, 1H-pirido[2,3-b][1,4]tiazin-2-ona-7-ilo (2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b]tiazin-7-ilo), 2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]tiazin-7-ilo, 2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[3,4-b]tiazin-7-ilo, 2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-6-ilo, 2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilo, 2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-7-ilo, 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilo, 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-ilo, 3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-ilo, 3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ilo, 3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ilo, 3,4-dihidro-1H-quinolin-2-on-7-ilo, 3,4-dihidro-1H-quinoxalin-2-on-7-ilo, 6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-on-2-ilo, 5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-ilo, 2-oxo-3,4-dihidro-1H-[1,8]naftiridin-6-
ilo, 6-oxo-6,7-dihidro-5H-8-tia-1,2,5-triaza-naftalen-3-ilo, 2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oxazin-7-ilo, 2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-ilo, 6,7-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-d]pirimidin-2-ilo, [1,3]oxatiolo[5,4-c]piridin-6-ilo, 3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-c]piridin-6-ilo, 2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-7-ilo, 2,3-dihidro[1,4]oxatiino[2,3-c]piridin-7-ilo, 2,3-dihidrofuro[2,3-c]piridin-5-ilo, 2,3-dihidro-1-benzofuran-5-ilo, 6,7-dihidro[1,4]oxatiino[3,2-c]piridazin-3-ilo, 6,7-dihidro[1,4]oxatiino[2,3-c]piridazin-3-ilo, 6,7-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-ilo, 6,7-dihidro-5H-pirano[2,3-c]piridazin-3-ilo, 2,3-dihidro[1,4]oxatiino[3,2-c]piridin-7-ilo, 5,6-dihidrofuro[2,3-c]piridazin-3-ilo, 1,2,3-benzotiadiazol-6-ilo, 7-oxo-1,5,6,7-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-ilo.

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En algunas realizaciones R^{13} es H si está en el anillo (a) o además alquilo (C_{1-4}) tal como metilo o isopropilo cuando está en el anillo (b). Más particularmente, en el anillo (b) R^{13} es H cuando NR^{13} está unido a X^{3} y alquilo (C_{1-4}) cuando NR^{13} está unido a X^{5}.

En realizaciones adicionales R^{14} y R^{15} se seleccionan de forma independiente de hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo (C_{1-4}), alcoxi (C_{1-4}), nitro y ciano. Más particularmente R^{15} es hidrógeno.

Más particularmente cada R^{14} se selecciona de hidrógeno, cloro, flúor, hidroxi, metilo, metoxi, nitro y ciano. Todavía más particularmente R^{14} se selecciona de hidrógeno, flúor o nitro.

Más particularmente R^{14} y R^{15} son cada uno H.

Los grupos R^{5} particulares incluyen:

[1,2,3]tiadiazolo[5,4-b]piridin-6-ilo

1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-ilo

2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-6-ilo

2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-7-ilo

2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilo

2,3-dihidro-benzo-1,4-dioxin-6-ilo

2-oxo-2,3 -dihidro-1H-pirido [2,3 -b][1, 4] oxazin-7-ilo

2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]tiazin-7-ilo

3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilo

3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzooxazol-6-ilo

3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilo

3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-ilo

3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-ilo (4H-benzo[1,4] tiazin-3-ona-6-ilo)

4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-ilo

6-nitro-benzo[1,3]dioxol-5-ilo

7-fluoro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilo

8-hidroxi-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-3-ilo

8-hidroxiquinolin-2-ilo

benzo[1,2,3]tiadiazol-5-ilo

benzo[1,2,5]tiadiazol-5-ilo

benzotiazol-5-ilo

tiazolo-[5,4-b]piridin-6-ilo

3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ilo

7-cloro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ilo

7-fluoro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ilo

2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]tiazin-7-ilo

[1,3]oxatiolo[5,4-c]piridin-6-ilo

3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-c]piridin-6-ilo

5-carbonitro-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-7-ilo

2,3-dihidro[1,4]oxatiino[2,3-c]piridin-7-ilo

2,3-dihidrofuro[2,3-c]piridin-5-ilo

5-fluoro-2,3 -dihidro-1,4-benzodioxino-7-ilo

2,3-dihidro-1 -benzofuran-5-ilo

6-oxo-dihidro-5H-piridazino[3,4-b][1,4]tiazin-3-ilo

7-oxo-1,5,6,7-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-ilo

quinoxalin-2-ilo

1,8-naftiridin-2-ilo

isoquinolin-3-ilo

quinolin-3-ilo

2(1H)-quinoxalinon-3-ilo

4(1H)-quinazolinon-2-ilo (3H-quinazolin-4-on-2-ilo o 4-oxo-1,4-dihidro-2-quinazolinilo)

7-cloro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-ilo

quinoxalin-6-ilo

2,3-dihidro-1-benzofuran-5-ilo

1-(1-metiletil)-1H-1,2,3 -benzotriazol-5-ilo

2,1,3-benzooxadiazol-5-ilo

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quinolin-2-ilo

1H-indol-6-ilo

4-fluoro-1H-bencimidazol-2-ilo

6,7-dihidro[1,4] oxatiino[3,2-c]piridazin-3 -ilo

6,7-dihidro[1,4] oxatiino[2,3-c]piridazin-3-ilo

6,7-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-ilo

6,7-dihidro-5H-pirano[2,3-c]piridazin-3-ilo

2,3-dihidro[1,4]oxatiino[3,2-c]piridin-7-ilo

7-carbonitro-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-ilo

5,6-dihidrofuro[2,3-c]piridazin-3-ilo

3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-6-ilo

1,2,3-benzotiadiazol-6-ilo

5,7-difluoro-1H-indol-2-ilo

en especial

3 -oxo-3,4-dihidro-2H-pirido [3,2-b][1,4] oxazin-6-ilo

3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ilo

6,7-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-ilo

6,7-dihidro[1,4]oxatiino[2,3-c]piridazin-3-ilo

6,7-dihidro[1,4] oxatiino[3,2-c]piridazin-3-ilo

2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilo

[1,3]oxatiolo[5,4-c]piridin-6-ilo

2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-ilo

2,3-dihidro[1,4]oxatiino[2,3-c]piridin-7-ilo

3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-c]piridin-6-ilo

2,3-dihidro[1,4]oxatiino[3,2-c]piridin-7-ilo

6,7-dihidro-5H-pirano[2,3-c]piridazin-3-ilo.

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Cuando se usa en esta memoria, el término "alquilo" incluye grupos que tienen cadenas lineales y ramificadas, por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, t-butilo, pentilo y hexilo. El término "alquenilo" debe interpretarse en consecuencia.

Halógeno incluye flúor, cloro, bromo y yodo.

Los restos halógenoalquilo incluyen 1-3 átomos de halógeno.

Los compuestos dentro de la invención contienen un grupo heterocíclico y se pueden encontrar en dos o más formas tautómeras dependiendo de la naturaleza del grupo heterocíclico; todas dichas formas tautómeras están incluidas dentro del alcance de la invención.

Algunos de los compuestos de esta invención se pueden cristalizar o recristalizar en disolventes tales como disolventes acuosos y orgánicos. En dichos casos se pueden formar solvatos. Esta invención incluye en su alcance solvatos estequiométricos que incluyen hidratos así como compuestos que contienen cantidades variables de agua, que se pueden producir por procedimientos tales como liofilización.

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Además, se entenderá que las frases tales como "un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales, solvatos o N-óxidos farmacéuticamente aceptable" se pretende que abarquen el compuesto de fórmula (I), un N-óxido de fórmula (I), una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de fórmula (I), un solvato de fórmula (I), o cualquier combinación farmacéuticamente aceptable de los mismos. Así, a modo de ejemplo no limitante usado con propósito ilustrativo "un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable" puede incluir una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (I) que además está presente en forma de un solvato.

Puesto que los compuestos de fórmula (I) se pretenden usar en composiciones farmacéuticas, se entenderá fácilmente que en realizaciones particulares se proporcionan en forma sustancialmente pura, por ejemplo, al menos 60% pura, más adecuadamente al menos 75% pura y en particular al menos 85%, en especial al menos 98% pura (los % están en una base de peso en peso). Las preparaciones impuras de los compuestos se pueden usar para preparar las formas más puras usadas en las composiciones farmacéuticas; estas preparaciones menos puras de los compuestos deben contener al menos 1%, más adecuadamente al menos 5% y más en particular de 10 a 59% de un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales, solvatos y/o N-óxidos farmacéuticamente aceptable.

Los compuestos particulares de acuerdo con la invención incluyen los mencionados en los ejemplos y sus N-óxidos, sales y solvatos farmacéuticamente aceptables.

Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos mencionados de fórmula (I) incluyen las sales de adición de ácido o de amonio cuaternario, por ejemplo, sus sales con ácidos minerales, p. ej., ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico o fosfórico; o ácidos orgánicos, p. ej., ácidos acético, fumárico, succínico, maleico, cítrico, benzoico, p-toluenosulfónico, metanosulfónico, naftalenosulfónico o tartárico. Los compuestos de fórmula (I) también se pueden preparar como el N-óxido. La invención se extiende a todas dichas sales, solvatos y/o N-óxidos.

Algunos de los compuestos de fórmula (I) pueden existir en forma de isómeros ópticos, p. ej., diastereoisómeros y mezclas de isómeros en todas las proporciones, p. ej. mezclas racémicas. La invención incluye todas dichas formas, en particular las formas isómeras puras. Por ejemplo, la invención incluye enantiómeros y diastereoisómeros en los puntos de unión de NR^{2}, R^{3} y/o R^{9}. Las diferentes formas isómeras se pueden separar o resolver entre sí por métodos convencionales, o cualquiera de los isómeros dados se puede obtener por métodos sintéticos convencionales o por síntesis estereoespecíficas o asimétricas.

En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un procedimiento para preparar compuestos de fórmula (I), y sus sales, solvatos y/o N-óxidos farmacéuticamente aceptables, cuyo procedimiento comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IIA):

5

con un compuesto HA-N(R^{20})R^{2'}, en la que W es un grupo lábil, R^{20} es UR^{5} o un grupo convertible en el mismo, y R^{2'} es R^{2} o un grupo convertible en el mismo, y A, R^{1a}, R^{1b}, R^{2}, R^{9}, U y R^{5} son como se definen en la fórmula (I), para dar un compuesto de fórmula (IIB):

6

y después opcionalmente o cuando sea necesario, convertir R^{20} y R^{2'} en UR^{5} y R^{2}, interconvertir cualesquiera grupos variables, y/o formar una de sus sales, solvatos o N-óxidos farmacéuticamente aceptables.

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La reacción se lleva a cabo en condiciones convencionales para el acoplamiento de aminas, tal como haciéndolos reaccionar entre sí en presencia de una base adecuada, tal como carbonato sódico o trietilamina, en un disolvente adecuado tal como etanol o N,N-dimetilformamida a temperaturas entre temperatura ambiente y 60ºC. Cuando R^{9} es OH, el tratamiento con base puede proporcionar un epóxido que puede reaccionar con aminas para dar (IIB). Dichas reacciones pueden desarrollarse a través de este epóxido sin necesidad de aislarlo.

El grupo lábil puede ser cualquier grupo convencional, tal como metanosulfonilo o metilbencenosulfonilo. De forma conveniente uno de R^{20} y R^{2'} es un grupo protector de N, tal como t-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo o 9-fluorenilmetiloxicarbonilo. Este se puede eliminar por varios métodos que conocen los expertos en la técnica (para ejemplos, véase "Protective Groups in Organic Synthesis", T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience, 1999), por ejemplo hidrólisis ácida convencional, por ejemplo, con ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico.

La invención proporciona además compuestos de fórmula (IIB) en la que R^{20} es hidrógeno.

La amina libre de fórmula (IIB) en la que R^{20} es hidrógeno se puede convertir en NR^{2}UR^{5} por medios convencionales tales como formación de la amida o sulfonamida con un derivado de acilo R^{5}COW o R^{5}SO_{2}W, para compuestos en los que U es CO o SO_{2} o, cuando U es CH_{2}, por alquilación con un haluro de alquilo R^{5}CH_{2}-haluro en presencia de base, acilación/reducción con un derivado de acilo R^{5}COW o alquilación reductora con un aldehído R^{5}CHO en condiciones convencionales (véase por ejemplo Smith, M.B.; March, J.M. Advanced Organic Chemistry, Wiley-Interscience). Los reactivos adecuados que contienen el grupo R^{5} adecuado son compuestos conocidos o se pueden preparar de forma análoga a compuestos conocidos, véase por ejemplo los documentos WO02/08224, WO02/50061, WO02/56882, WO02/96907, WO2003087098, WO2003010138, WO2003064421, WO2003064431, WO2004002992, WO2004002490, WO2004014361, WO2004041210, WO2004096982, WO2002050036,
WO2004058144, WO2004087145, WO06002047, WO06014580, WO06010040, WO06017326, WO06012396,
WO06017468, WO06020561 y EP0559285.

Cuando R^{5} contiene un grupo NH, este se puede proteger con un grupo protector de N adecuado tal como t-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo o 9-fluorenilmetiloxicarbonilo durante el acoplamiento del derivado de R^{5} con la amina libre de fórmula (IIB). El grupo protector se puede eliminar por métodos convencionales, tales como por tratamiento con ácido trifluoroacético.

De forma conveniente la resolución de enantiómeros en la posición de unión de R^{9} se lleva a cabo en el compuesto de fórmula (I), (IIA) o (IIB), por cualquier método convencional, tal como cromatografía líquida de alta eficacia preparativa.

El compuesto de fórmula (IIA) se puede preparar por el siguiente Esquema 1:

Esquema 1

7

La bromo-naftiridina (1) se convierte en un análogo de metilvinilo (2) en condiciones de Suzuky. El grupo metilo se funcionaliza con NaOCl para dar el análogo de cloro (3), el cual cicla para dar la naftiridona tricíclica vinílica (4). La naftiridona tricíclica vinílica (4) se convierte en el análogo dihidroxilado (5) usando mezcla-AD-\alpha y/o \beta, una mezcla de osmiato potásico, ferricianuro potásico y un ligando quiral derivado de alcaloide conocido para dihidroxilar olefinas de forma quiral, véase K. B. Sharpless et al, Chem. Rev., 1994, 94, 2483. También se pueden usar ligandos quirales alternativos tales como diéter de hidroquinina-antraquinona-1,4-diilo. El grupo hidroxilo primario se funcionaliza al grupo lábil W del compuesto de fórmula (IIA) de forma convencional, por ejemplo, al tosilato (6) con cloruro de tosilo/óxido de dibutilestaño.

La invención también proporciona compuestos de fórmula (5).

En el Esquema 2 se muestra una ruta alternativa a un derivado de vinilo (4) en el que R^{1a} es F y R^{1b} es H:

Esquema 2

8

Los bromuros tales como (1) se pueden convertir en el diéster (8) mediante reacción catalizada con cobre con la sal de sodio del malonato de dimetilo, mientras que los triflatos tales como (7) se pueden convertir directamente en (8) por reacción con la sal de sodio del malonato de dimetilo. Los diésteres se pueden convertir en monoésteres (9) usando las condiciones de Krapcho et al., J. Org. Chem., 1987, 52(9), 1880, calentando una mezcla del diéster con LiCl en DMSO/agua a 100ºC durante 24 h. La condensación con paraformaldehído da el propenoato (10) y después la secuencia de adición de Michael con una aminopiperidina (Z es H o OH), reducción del éster a alcohol y ciclación, da los derivados tricíclicos (11). Después la reacción de retro-Michael catalizada por ácido da las olefinas clave (4), las cuales después se pueden transformar de acuerdo con los métodos descritos en el Esquema 1.

Las interconversiones de R^{1a}, R^{1b}, R^{2}, A, R^{5} y R^{9} son convencionales. En los compuestos que contienen un grupo hidroxi opcionalmente protegido, los grupos protectores de hidroxi convencionales adecuados que se pueden eliminar sin romper el resto de la molécula, incluyen grupos acilo y alquilsililo. Los grupos protectores de N se eliminan por métodos convencionales.

El hidroxi R^{9} se puede convertir en flúor en cualquier punto de la síntesis, tal como en el producto intermedio (5) por tratamiento con un agente de fluoración tal como trifluoruro de (dietilamino)azufre.

La interconversión de los grupos R^{1a} y R^{1b} se puede llevar a cabo de forma convencional, en los compuestos de fórmula (I) o en productos intermedios anteriores tales como (5), o en la amina libre de fórmula (IIB) en la que R^{20} es hidrógeno. Por ejemplo, el metoxi R^{1a} o R^{1b} se puede convertir en el hidroxi R^{1a} o R^{1b} por tratamiento con litio y difenilfosfina (método general descrita por Ireland et al, J. Amer. Chem. Soc., 1973, 7829) o HBr. La alquilación del grupo hidroxi co un derivado de alquilo adecuado que lleva un grupo lábil tal como haluro, da el alcoxi sustituido R^{1a} o R^{1b}. El halógeno R^{1a} se puede convertir en otro R^{1a} por medios convencionales, por ejemplo en hidroxi, alquiltiol (vía tiol) y amino usando reacciones de acoplamiento catalizadas por metal, por ejemplo, usando cobre como se revisa en Synlett (2003), 15, 2428-2439 y Angewandte Chemie, International Edition, 2003, 42(44), 5400-5449. El flúor R^{1a} se puede convertir en metoxi por tratamiento con metóxido sódico en metanol. El halógeno R^{1b} tal como bromo, se puede introducir por el método general de M. A. Alonso et al., Tetrahedron 2003, 59(16), 2821 o P. Imming et al, Eur. J. Med. Chem., 2001, 36 (4), 375. El halógeno R^{1b} tal como cloro se puede introducir por tratamiento con N-clorosuccinimida. El halógeno R^{1a} o R^{1b} tal como bromo, se puede convertir en ciano por tratamiento con cianuro de cobre (I) en N,N-dimetilformamida. El carboxi R^{1a} o R^{1b} se puede obtener por hidrólisis convencional del ciano R^{1a} o R^{1b}, y el carboxi se puede convertir en hidroximetilo por reducción convencional.

Los compuestos de fórmula HA-N(R^{20})R^{2'}, (1) y (7) son compuestos conocidos o se pueden preparar de forma análogo a compuestos conocidos, por ejemplo véase los documentos WO2004/035569, WO2004/089947, WO02/08224, WO02/50061, WO02/56882, WO02/96907, WO2003087098, WO2003010138, WO2003064421, WO2003064431, WO2004002992, WO2004002490, WO2004014361, WO2004041210, WO2004096982, WO2002050036,
WO2004058144, WO2004087145, WO2003082835, WO2002026723, WO06002047 y WO06014580.

Como se muestra en el Esquema 3, las hidroxi-aminometilpirrolidinas de fórmula (XIII) (HA-NH(R^{20}), A es (ii), X es CR^{4}R^{8}, W^{1} es un enlace, W^{2} y W^{3} son ambos CH_{2}, R^{4} y R^{7} son H y R^{8} es OH) se pueden preparar a partir del producto intermedio (XVI) quiral doblemente protegido, y separar por HPLC preparativa. El grupo protector benciloxicarbonilo se elimina por hidrogenación para dar (XV) y la función amina se convierte en una trifluoroacetamida (XIV).
El grupo protector t-butoxicarbonilo (Boc) se elimina con HCl para dar la sal de hidrocloruro de la pirrolidina (III).

Esquema 3

9

El producto intermedio (XVI) se puede preparar por el método general del Esquema 4:

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Esquema 4

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10

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En el Esquema 5 la aminometilpirrolidina de fórmula (XVII) (HA-NH(R^{20}), A es (ii), X es CR^{4}R^{8}, W^{1} es un enlace, W^{2} y W^{3} son ambos CH_{2}, R^{4}, R^{7} y R^{8} son todos H) se puede preparar a partir de aminometilpirrolidina protegida con Boc disponible en el comercio, y se puede convertir en la trifluoroacetamida.

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Esquema 5

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11

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La aminometilmorfolina intermedia de fórmula (XXI) (HA-NH(R^{20}), A es (ii), X es O, W^{1}, W^{2} y W^{3} son ambos CH_{2}) se pueden preparar a partir del diclorobencilo intermedio quiral (XXIII) (documento WO2003082835) (Esquema 6) por protección primero de la función amino con un grupo protector Boc (XXII), eliminación del grupo diclorobencilo por hidrogenación para dar (XXI), protección del átomo de N de la morfolina con un grupo benciloxicarbonilo (para permitir la purificación por cromatografía) (XX), e hidrogenación para dar el derivado de morfolina requerido (XXI).

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Esquema 6

12

En los ejemplos se encuentran detalles adicionales para preparar los compuestos de fórmula (I).

Los compuestos antibacterianos de acuerdo con la invención se pueden formular para administrar de cualquier forma conveniente para usar en medicina humana o veterinaria, por analogía con otros antibacterianos.

Las composiciones farmacéuticas de la invención incluyen las que tienen una forma adaptada para el uso oral, tópico o parenteral y se pueden usar para el tratamiento de la infección bacteriana en mamíferos incluidos seres humanos.

La composición se puede formular para administrar por cualquier ruta. Las composiciones pueden estar en forma de comprimidos, cápsulas, polvos, gránulos, pastillas, cremas o preparaciones líquidas, tales como soluciones o suspensiones orales o parenterales estériles.

Las formulaciones tópicas de la presente invención se pueden presentar, por ejemplo, como pomadas, cremas o lociones, pomadas oculares o gotas para ojos u oídos, vendajes impregnados y aerosoles, y pueden contener aditivos convencionales adecuados tales como conservantes, disolventes para ayudar a la penetración del fármaco y emolientes en pomadas y cremas.

Las formulaciones también pueden contener vehículos convencionales compatibles, tales como bases pare cremas o pomadas, y etanol o alcohol de oleilo para lociones. Dichos vehículos pueden estar presentes desde aproximadamente 1% hasta aproximadamente 98% de la formulación. Más habitualmente formarán hasta aproximadamente 80% de la formulación.

Los comprimidos y cápsulas para administración oral pueden estar en una forma de presentación de dosis unitaria, y pueden contener excipientes convencionales tales como agentes aglutinantes, por ejemplo jarabe, goma arábiga, gelatina, sorbitol, tragacanto o polivinilpirrolidona; cargas, por ejemplo lactosa, azúcar, almidón de maíz, fosfato cálcico, sorbitol o glicina; lubricantes para la formación de comprimidos, por ejemplo, estearato magnésico, talco, polietilenglicol, o sílice; disgregantes, por ejemplo, almidón de patata; o agentes humectantes aceptables tales como lauril-sulfato sódico. Los comprimidos se pueden recubrir de acuerdo con métodos conocidos en la práctica farmacéutica normal. Las preparaciones líquidas orales pueden estar en forma, por ejemplo, de suspensiones acuosas o aceitosas, soluciones, emulsiones, jarabes o elixires, o se pueden presentar en forma de un producto seco para reconstituir con agua u otro vehículo adecuado antes de usar. Dichas preparaciones líquidas pueden contener aditivos convencionales, tales como agentes de suspensión, por ejemplo sorbitol, metilcelulosa, jarabe de glucosa, gelatina, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, gel de estearato de aluminio o grasas hidrogenadas comestibles, agentes emulsionantes, por ejemplo lecitina, monooleato de sorbitán o goma arábiga; vehículos no acuosos (que pueden incluir aceites comestibles), por ejemplo aceite de almendras, ésteres aceitosos tales como glicerina, propilenglicol o alcohol etílico; conservantes, por ejemplo p-hidroxibenzoato de metilo o propilo o ácido sórbico, y, si se desea agentes de sabor o colorantes convencionales.

Los supositorios contendrán bases para supositorio convencionales, p. ej., manteca de cacao u otros glicéridos.

Para administración parenteral, las formas de dosificación unitaria fluidas se preparan usando el compuesto y un vehículo estéril, prefiriéndose el agua. El compuesto, dependiendo del vehículo y la concentración usada, se puede suspender o disolver en el vehículo. Cuando se preparan las soluciones, el compuesto se puede disolver en agua para inyección y esterilizar por filtración antes de cargar en un vial o ampolla adecuados y cerrar.

Ventajosamente, se pueden disolver en el vehículo agentes tales como un anestésico local, agentes conservantes y de tamponamiento. Para potenciar la estabilidad, la composición se puede congelar después de cargar en el vial y eliminar el agua a vacío. El polvo liofilizado seco después se sella en el vial y se puede suministrar un vial de agua para inyección adjunto para reconstituir el líquido antes de usar. Las suspensiones parenterales se preparan sustancialmente de la misma forma excepto que el compuesto se suspende en el vehículo en lugar de disolverlo y la esterilización no se puede llevar a cabo por filtración. El compuesto se puede esterilizar por exposición a óxido de etileno antes de suspender en el vehículo estéril. Ventajosamente, se incluye un tensioactivo o agente humectante en la composición para facilitar la distribución uniforme del compuesto.

Las composiciones pueden contener desde 0,1% en peso, preferiblemente 10-60% en peso del material activo, dependiendo del método de administración. Cuando las composiciones comprenden unidades de dosificación, cada unidad preferiblemente contendrá 50-1000 mg de principio activo. La dosificación usada para el tratamiento del ser humano adulto preferiblemente estará en el intervalo de 100 a 3000 mg diarios, por ejemplo 1500 mg diarios, dependiendo de la vía y frecuencia de administración. Dicha dosificación corresponde de 1,5 a 50 mg/kg diarios. De forma adecuada, la dosificación es de 5 a 30 mg/kg diarios.

El compuesto de fórmula (I) puede ser el único agente terapéutico en las composiciones de la invención, o puede estar combinado con otros antibacterianos. Si el otro antibacteriano es una \beta-lactama, entonces también se puede usar un inhibidor de \beta-lactamasa.

Los compuestos de fórmula (I) se pueden usar en el tratamiento de infecciones bacterianas producidas por una amplia variedad de organismos, incluidos organismos Gram negativos y Gram positivos. Algunos compuestos de fórmula (I) pueden ser activos frente a más de un organismo. Esto se puede determinar por los métodos descritos en esta memoria.

Todas las publicaciones, incluyendo pero sin limitar, las patentes y publicaciones de patentes citadas en esta memoria descriptiva, se incorporan en esta memoria por referencia como si cada publicación individual se indicara de forma específica e individual que se incorpora por referencia en esta memoria como si se expusiera en su totalidad.

Los siguientes ejemplos ilustran la preparación de algunos compuestos de fórmula (I) y la actividad de algunos compuestos de fórmula (I) contra diferentes organismos bacterianos.

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Ejemplos y procedimiento experimental General Abreviaturas en los ejemplos

EM = espectro de masas

ES = espectroscopía por electropulverización

CL-EM = cromatografía líquida - espectroscopía de masas

HPLC = cromatografía líquida de alta eficacia (Rt se refiere al tiempo de retención).

También se abrevian algunos reactivos en esta invención. DMF se refiere a N,N-dimetilformamida, TFA se refiere a ácido trifluoroacético, THF se refiere a tetrahidrofurano, Pd/C se refiere al catalizador de paladio sobre carbón, DCM se refiere a diclorometano.

Los espectros de resonancia magnética nuclear de protón (RMN ^{1}H) se registraron a 400 ó 250 MHz, y los desplazamientos químicos se describen en partes por millón (\delta) a campo bajo del patrón interno tetrametilsilano (TMS). Las abreviaturas para los datos de RMN son las siguientes: s = singlete, d = doblete, t = triplete, q = cuartete, m = multiplete, dd = doblete de dobletes, dt = doblete de tripletes, ap = aparente, an. = ancho. CDCl_{3} es deuterocloroformo. Los espectros de masas se obtuvieron usando técnicas de ionización por electropulverización (ES). Todas las temperaturas se describen en grados Celsius. MP-carbonato se refiere a carbonato de trietilamonio-metilpoliestireno macroporoso (Argonaut Technologies). Las columnas Chiralpak AD y AD-H comprenden sílice para columnas preparativas (tamaño de partículas 5 \mum AD-H, 21x250mm; tamaño de partículas 20 \muM AD, 101,6x250 mm) revestida con tris(3,5-dimetilfenilcarbamato) de amilosa (Chiral Technologies EE.UU.). La columna Chiralcel OD comprende sílice para columna preparativa (tamaño de partículas 20 \mum; 77 x 240 mm) revestida con tris(3,5-dimetilfenilcarbamato) de celulosa. Los tiempos de retención medidos dependen de las condiciones exactas de los procedimientos cromatográficos. Cuando se citan a continuación en los Ejemplos, son indicativos del orden de elución.

La mezcla-AD-alfa se prepara mezclando osmiato potásico (K_{2}OsO_{4}.2H_{2}O) (0,52 g), (3a,9R,3'''a,4'''b,9'''R)-9,9'-[1,4-ftalacinadiilbis(oxi)]bis[6'-(metiloxi)-10,11-dihidrocinconano] [(DHQ)_{2}PHAL] (5,52 g), añadiendo después ferricianuro potásico [K_{3}Fe(CN)_{6}] (700 g) y carbonato potásico en polvo (294 g). Esta mezcla se agita en una mezcladora durante 30 minutos. Esto proporciona aproximadamente 1 kg de mezcla-AD-alfa, que está disponible en el comercio en Aldrich. Véase K. Barry Sharpless et al, J. Org. Chem., 1992, 57 (10), 2771. La mezcla-AD-beta es la mezcla correspondiente preparada con (9S,9'''S)-9,9'-[1,4-ftalazinadiilbis(oxi)]bis[6'-(metiloxi)-10,11-dihidrocinconano] [(DHQD)_{2}PHAL]. Cuando se hace referencia a la mezcla-AD-alfa/beta, esto es una mezcla 1:1 de la mezcla alfa y beta.

Celite® es un adyuvante de filtración compuesto de sílice de tierra de diatomeas lavada con ácido, y es una marca registrada de Manville Corp., Denver, Colorado.

Chiralcel OD es una columna de HPLC quiral basada en polisacáridos (Chiral Technologies Inc.).

Las reacciones que implican hidruros metálicos, incluidos hidruro de litio, hidruro de litio y aluminio, hidruro de diisobutilaluminio, hidruro sódico, borohidruro sódico y triacetoxiborohidruro sódico, se llevan a cabo en atmósfera de argón.

Las etapas de extracción, si se desea, se pueden llevar a cabo con acetato de etilo en lugar de los disolventes especificados.

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Calorimetría diferencial de barrido (DSC)

La DSC se lleva a cabo en un calorímetro diferencial de barrido TA Instrument modelo Q100. La muestra se pone y pesa en un platillo A1 DSC. El platillo se cierra usando la prensa manual suministrada por el vendedor. La muestra se sube de 35ºC a 300ºC a 15ºC/minuto.

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Difracción de rayos X de polvo (XRPD)

Sistema de difracción con detector de área general PXRD

La muestra se barre usando los siguientes parámetros:

Intervalo de barrido: 2-56 grados 2-Zeta

Potencia generadora: 40 kV, 40 mA

Fuente de radiación: Cu Ka

Tipo de barrido: barrido acoplado

Número de marcos: 4 marcos

Tiempo por marco: 5 min

Oscilación de la muestra: oscilación de 0,1-0,5 mm dependiendo del tamaño de la muestra

Distancia del detector: 25 cm

Filtro/monocrómetro: Single Goebel Mirror

Tipo de detector: difracción con detector de área general

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Como entenderá el químico experto, las referencias a preparaciones llevadas a cabo de una forma similar, o por el método general de otras preparaciones, puede englobar variaciones en parámetros rutinarios tales como el tiempo, temperatura, condiciones de trabajo, cambios poco importantes en las cantidades de reactivos etc.

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Ejemplo 1 Hidrocloruro de (4S)-4-({4-[(2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-3-fluoro-4-hidroxi-4,5-dihidro-7H-pirrolo[3,2,1-de]-1,5-naftiridin-7-ona (serie de enantiómeros E1)

13

(a) Piridina-tris(1-metiletenil)boroxina (1:1)

Una suspensión de virutas de magnesio (20,83 g, 868 mmol) en THF (1,2 litros) en atmósfera de argón a temperatura ambiente, se trató con 2-bromopropeno (20 ml) y la reacción se inició con un poco de calentamiento. Tras iniciarse, se paró el calentamiento externo y la mezcla de reacción se mantuvo alrededor de 50-60ºC por adición de más 2-bromopropeno en tres porciones (53 ml) en un periodo de aproximadamente 1,5 h. La mezcla, que contenía bromuro de isopropenilmagnesio, se dejó enfriar a temperatura ambiente. El resto del procedimiento siguió el descrito para la correspondiente piridina-tris(trietenil)boroxina (1:1) (J. Org. Chem. 2002, 67, 4968). Se añadieron la solución de bromuro de isopropenilmagnesio (aproximadamente 826 mmol en 1,2 litros de THF) y un lote adicional de bromuro de isopropenilmagnesio de 250 mmol en 500 ml de THF (material comercial) a una solución del borato de trimetilo (217 ml, 1937 mmol) en 1 litro de THF enfriado a -78ºC en atmósfera de argón. Tras completarse la adición (aproximadamente 1 hora) la mezcla se mantuvo a -78ºC durante 1 hora antes de añadir el HCl 1 M (550 ml) en 5 min. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente, y después se añadieron salmuera (500 ml) y éter dietílico (500 ml). La fase acuosa se extrajo más con éter dietílico (3 x 500 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (500 ml), salmuera (500 ml), se secaron (sulfato sódico) y se evaporaron a un volumen de aproximadamente 1/8. Se añadió piridina (220 ml) y la mezcla se agitó durante un periodo de 4 horas. La evaporación dio un aceite (86,4 g, 83%).

\deltaH (CDCl_{3}, 400 MHz) 1,80 (9H, s), 5,45 (3H, s), 5,65 (3H, s), 7,62 (2H, t), 8,02 (1H, m), 8,85 (2H, d).

Se puede usar yodo catalítico para iniciar la reacción del 2-bromopropeno con magnesio. El exceso de ácido bórico y sus derivados se pueden eliminar de la mezcla de reacción por filtración a través de Celite® antes de añadir la piridina.

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(b) 7-Fluoro-8-(1-metiletenil)-2-(metiloxi)-1,5-naftiridina

Método A

Una solución de 8-bromo-7-fluoro-2-(metoxi)-1,5-naftiridina (8,53 g, 33,2 mmol) (para una síntesis véase el documento WO2004058144, Ejemplo 53(g)) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (1,92 g, 1,7 mmol) en dimetoxietano desgasificado (300 ml) se agitó en atmósfera de argón durante 30 minutos. Se añadieron carbonato potásico (4,58 g, 33,2 mmol), agua (90 ml) y piridina-tris(1-metiletenil)boroxina (1:1) (3,8 g, 13,3 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 10 horas. La mezcla se dejó enfriar y se trató con agua (500 ml) y éter dietílico (500 ml). Se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo más con éter dietílico (3 x 500 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato magnésico y se evaporaron. El residuo se cromatografió en sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo en hexano al 0-5% dando un aceite amarillo (6,9 g, 95%).

EM (electropulverización de ion +vo) m/z 219 (MH+).

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Método B

Se cargaron en un matraz THF (50 ml) y virutas de magnesio (1,9 g, 2 eq) expulsando el aire. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30-60 minutos. Se añadió una primera porción de 10-20% del 2-bromopropeno (6,9 ml, 9,4 g, 1,3 eq en total) en THF (20 ml). Se usó una cantidad catalítica de yodo y calentamiento a 40ºC para iniciar la reacción de Grignard, y después se dejó que se enfriara de modo natural. Se observó una subida de la temperatura cuando se inició la reacción de Grignard. Se añadió el resto del 2-bromopropeno manteniendo mientras la temperatura por debajo de 62ºC. La mezcla resultante después de la adición estaba a \sim50ºC y se calentó a \sim47ºC para asegurarse que se completaba la reacción.

Un matraz separado se cargó con THF (20 ml). Se añadió cloruro de cinc sólido (20 g, 2,5 eq) en una porción y se observó una subida de la temperatura. La mezcla se enfrió a \sim10ºC.

El reactivo de Grignard recién preparado antes (en THF) se transfirió lentamente a la mezcla de ZnCl_{2} a una velocidad que mantenía la temperatura por debajo de 25ºC. La mezcla resultante se calentó a temperatura ambiente, se añadieron 20 ml adicionales de THF y se agitó a temperatura ambiente durante \sim2 horas.

A la mezcla de reacción anterior se añadieron tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) [Pd(PPh_{3})_{4}, 1,3 g, 2% en moles] como sólido en una porción y 8-bromo-7-fluoro-2-(metoxi)-1,5-naftiridina (15,0 g, 1 eq) como sólido en una porción. No se observó calentamiento. La mezcla de reacción se calentó a reflujo hasta que se completó la reacción seguida por HPLC.

La reacción se enfrió a \sim10ºC y se inactivó con 100 ml de solución acuosa de ácido cítrico al 10% (exotérmica). Se añadió acetato de etilo (100 ml) para la extracción. La capa orgánica se lavó con 100 ml de agua y la capa acuosa se extrajo con 100 ml de acetato de etilo. Las soluciones orgánicas combinadas se concentraron a sequedad para dar un aceite oscuro que se purificó más en columna de sílice con heptano/acetato de etilo (1/0, 3/1, 2/1) como eluyente (11,8 g, \sim93% de rendimiento y \sim97% de pureza por relación de áreas por HPLC).

El cloruro de cinc se puede sustituir por bromuro de cinc, y la concentración del catalizador de paladio se puede reducir al 0,5%. La etapa de lavado se puede realizar con solución acuosa de ácido cítrico al 4% en lugar de agua.

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(c) 8-[1-(Clorometil)etenil]-7-fluoro-2-(metiloxi)-1,5-naftiridina

Método A

Una solución de 7-fluoro-8-(1-metiletenil)-2-(metiloxi)-1,5-naftiridina (7,3 g, 33,5 mmol) en terc-butanol (500 ml) en atmósfera de argón, se trató con heptahidrato de cloruro de cerio (III) (12,5 g, 33,5 mmol) seguido de una solución gota a gota de hipoclorito sódico (al 12% en peso/volumen, 21,1 ml, 33,5 mmol). Se formó una suspensión amarilla. Después de 15 minutos se añadió más hipoclorito sódico (al 12% en peso/volumen, 21,1 ml, 33,5 mmol). Después de 10 minutos de agitación se añadió solución acuosa saturada de sulfito sódico (200 ml). Después de 5 minutos agitando se añadió agua (500 ml) y la mezcla se extrajo con éter (3 x 500 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato magnésico y se evaporaron. El residuo se cromatografió en sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo en hexano al 0-50% dando el producto (4,9 g, 58%).

Los extractos orgánicos se pueden secar lavando con salmuera y acetato de etilo en lugar de secar sobre sulfato magnésico.

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Método B

Una solución de 7-fluoro-8-(1-metiletenil)-2-(metiloxi)-1,5-naftiridina (31,86 g, 146 mmol) en terc-butanol (2 litros) se trató con heptahidrato de cloruro de cerio (III) (54,4 g, 146 mmol), se agitó durante 15 minutos y después se trató con una solución de hipoclorito sódico (al 12% en peso/volumen, 139 ml, 221 mmol) añadida en 15 minutos. Después de 15 minutos agitando se añadió solución acuosa saturada de sulfito sódico (800 ml). Después de 30 minutos agitando se añadió más agua y la mezcla se extrajo con éter dietílico (1 x 500 ml, 2x 2 litros). Los extractos orgánicos combinados se secaron y evaporaron. El residuo se cromatografió en sílice eluyendo con un gradiente de diclorometano en hexano al 0-100% dando el producto (17,5 g, 48%).

EM (electropulverización de ion +vo) m/z 253 (MH+).

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(d) 3-Fluoro-4-metiliden-4,5-dihidro-7H-pirrolo[3,2,1-de]-1,5-naftiridin-7-ona

Una mezcla de 8-[1-(clorometil)etenil]-7-fluoro-2-(metiloxi)-1,5-naftiridina (4,9 g, 19,5 mmol) y yoduro sódico (29 g, 195 mmol) en acetona (100 ml) se calentó a reflujo durante 18 horas. La mezcla se evaporó y el residuo se repartió entre agua (200 ml) y diclorometano (200 ml). La fase acuosa se extrajo más con diclorometano (2 x 200 ml) y los extractos de diclorometano combinados se lavaron con agua (2 x 200 ml) se secaron sobre sulfato magnésico y se evaporaron. El sólido resultante se trituró con acetato de etilo (50 ml) y se filtró y lavó con acetato de etilo (20 ml) dando un sólido marrón. Este material después se disolvió en acetato de etilo y se filtró a través de un tapón de sílice. La evaporación dio un sólido (1,4 g, 36%).

EM (electropulverización de ion +vo) m/z 203 (MH+).

Si es necesario, el producto se puede recoger en n-hexano y hacer precipitar, y purificar el sólido por agitación con acetona fría.

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(e) 3-Fluoro-4-hidroxi-4-(hidroximetil)-4,5-dihidro-7H-pirrolo[3,2,1-de]-1,5-naftiridin-7-ona

Método A

Una mezcla de 3-fluoro-4-metiliden-4,5-dihidro-7H-pirrolo[3,2,1-de]-1,5-naftiridin-7-ona (37,1 g, 183 mmol), terc-butanol (1,5 litros), agua (1,5 litros) y mezcla-AD-alfa (Aldrich) (246 g) se agitó vigorosamente durante 16 horas a temperatura ambiente. Se añadió sulfito sódico (300 g) y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo tres veces con metanol en acetato de etilo al 10% (volumen total 1 litro). Los extractos orgánicos combinados se secaron y evaporaron dando un sólido (45 g, 100%).

EM (electropulverización de ion +vo) m/z 237 (MH+).

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Método B

En un matraz de 3 bocas de 1 litro se añadieron hexacianoferrato potásico (III) (24,50 g), carbonato potásico (granular, 10,25 g), dihidrato de osmiato de potasio (VI) (25 mg), y agua (125 ml). Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 min, y se le añadió una solución previamente disuelta de diéter de hidroquinina-antraquinona-1,4-diilo ((DHQ)_{2}AQN) (200 mg) en 2-butanol (125 ml). La mezcla resultante se agitó durante 15 min, y se le añadió 3-fluoro-4-metiliden-4,5-dihidro-7H-pirrolo[3,2,1-de]-1,5-naftiridin-7-ona (4,60 g). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. A la mezcla se añadió Na_{2}SO_{3} (37,25 g), y se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. A esta mezcla se añadió agua (100 ml) y metanol (10 ml), se extrajo con 3 x 250 ml de acetato de etilo. Las fracciones de acetato de etilo combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron a vacío para dar el compuesto del título en forma de una goma. La HPLC quiral indicó que la relación 4R/4S era 13,3/86,7.

Se puede usar t-butanol en lugar de 2-butanol en la reacción anterior con (DHQ)_{2}AQN y también para la etapa de extracción en lugar de acetato de etilo. Si es necesario el producto se puede disolver en tolueno caliente y enfriar para hacer precipitar el producto en forma de un sólido.

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(f) {1-[(3-Fluoro-4-hidroxi-7-oxo-4,5-dihidro-7H-pirrolo[3,2,1-de]-1,5-naftiridin-4-il)metil]-4-piperidinil}carbamato de 1,1-dimetiletilo

Método A

Una solución de 3-fluoro-4-hidroxi-4-(hidroximetil)-4,5-dihidro-7H-pirrolo[3,2,1-de]-1,5-naftiridin-7-ona (25,09 g, 106,3 mmol) en diclorometano (1 litro), THF (1 litro) y N,N-dimetilformamida (100 ml) se trató con trietilamina (22,7 ml, 159 mmol), cloruro de para-toluenosulfonilo (20,2 g, 106,3 mmol) y óxido de dibutilestaño (1,32 g, 5,23 mmol). Después de 16 horas agitando a temperatura ambiente se añadió agua (400 ml), después se separó la fase orgánica, se lavó con solución acuosa de bicarbonato sódico y salmuera, se secó y evaporó para dar el toluenosulfonato bruto (aproximadamente 4S:4R 3:1) que contenía algo del correspondiente epóxido y DMF (43,8 g). Este material se disolvió en etanol (1,1 litros) y se trató con carbonato sódico (33,4 g) y 4-piperidinilcarbamato de 1,1-dimetiletilo (28,3 g, 142 mmol). La mezcla se agitó durante el fin de semana y después se evaporó casi hasta sequedad. El residuo se repartió entre agua y metanol en diclorometano al 5%. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo más con dos porciones de metanol en diclorometano al 5%. Los extractos orgánicos combinados se secaron y evaporaron. El residuo se cromatografió en sílice (2 kg) eluyendo con metanol/diclorometano al 2-5% dando el producto (39,94 g, 90%).

EM (electropulverización de ion +vo) m/z 419 (MH+).

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Método B

Se agitaron 3-fluoro-4-hidroxi-4-(hidroximetil)-4,5-dihidro-7H-pirrolo[3,2,1-de]-1,5-naftiridin-7-ona (3,65 g total, 1,32 g con una relación de enantiómeros 4R/4S: 15,7/84,3 y 2,33 g con una relación de enantiómeros 4R/4S: 17/83), cloruro de toluenosulfonilo (2,94 g), óxido de dibutilestaño (IV) (192 mg), tetrahidrofurano (anhidro, 146 ml), diclorometano (anhidro, 146 ml), trietilamina (3,31 ml) y N,N-dimetilformamida (anhidra, 14,6 ml) a temperatura ambiente como un suspensión durante 18 h. La mezcla se lavó con agua, solución acuosa saturada de NaHCO_{3} y salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró a vacío para dar el correspondiente toluenosulfonato.

Una mezcla del toluenosulfonato anterior, 4-piperidinilcarbamato de 1,1-dimetiletilo (4,13 g), Na_{2}CO_{3} (4,87 g) en etanol (160 ml) se agitó como una suspensión a temperatura ambiente durante 2,5 días. Esta mezcla se combinó con otro lote preparado de forma análoga a partir de 1,50 g de 3-fluoro-4-hidroxi-4-(hidroximetil)-4,5-dihidro-7H-pirrolo[3,2,1-de]-1,5-naftiridin-7-ona con una relación de enantiómeros 4R/4S: 17/83. La mezcla resultante se filtró y la torta de Na_{2}CO_{3} se lavó con etanol. El filtrado se concentró a vacío y se recogió en 300 ml de metanol en diclorometano al 5%. La solución resultante se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (30 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró a vacío para dar una goma. La trituración en diclorometano dio 1,27 g del compuesto del título (rendimiento de 14%, relación de enantiómeros 4R/4S: 15/85). El filtrado se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice, dando como resultado 2,00 g del compuesto del título (22% de rendimiento, relación de enantiómeros 4R/4S: 52/48). La torta de Na_{2}CO_{3} mencionada antes se recogió en agua, se extrajo con metanol en diclorometano al 5%, proporcionando 3,85 g del compuesto del título (42% de rendimiento, relación de enantiómeros: 0/100).

Se disolvieron 2,0 g del compuesto del título (relación de enantiómeros 4R/4S: 15/85) en 45 ml de etanol caliente. La solución se envejeció a temperatura ambiente durante 1,5 días, se enfrió a 0ºC durante 5 h, a -20ºC durante 1 día y se filtró para dar 1,12 g del material que tiene una relación de enantiómeros 4R/4S medida de 0/100.

Se disolvieron 1,050 g del compuesto del título con una relación de enantiómeros 4R/4S de 15/85 y 400 mg con una relación de enantiómeros 4R/4S de 52/48 (la relación de enantiómeros 4R/4S medida de esta mezcla resultante era 24/76) en 40 ml de etanol caliente. La solución se enfrió gradualmente a temperatura ambiente, se envejeció a temperatura ambiente durante 2,5 días, se enfrió a 0ºC durante 15 min, se filtró y se lavó con 3 x 1,5 ml de etanol frío y se secó, dando como resultado 580 mg del compuesto del título con una relación de enantiómeros 4R/4S medida de 0/100. El filtrado tenía una relación de enantiómeros 4R/4S medida de 48/52.

Tanto la reacción con cloruro de p-toluenosulfonilo como la reacción con 4-piperidinilcarbamato de 1,1-dimetiletilo se pueden llevar a cabo en diclorometano. Se puede usar carbonato potásico en lugar de carbonato sódico en la reacción con el 4-piperidinilcarbamato de 1,1-dimetiletilo. Si es necesario se puede añadir trietilamina a esta reacción para promover que se complete.

Un protocolo de purificación para preparar el compuesto del título con una pureza enantiomérica (4S) alta a partir del producto bruto es el siguiente:

1. Se añade metanol seguido de agua a la masa de reacción y se agita durante 5-10 min.

2. Se separa la capa orgánica.

3. Se extrae la capa acuosa con metanol en DCM al 10%.

4. Se combinan las capas orgánicas y se lavan con solución de salmuera.

5. Se separa el disolvente a presión reducida a 25-35ºC a menos de 1/10 parte de su volumen.

6. Se añade acetato de etilo en n-hexano al 10% al residuo.

7. Se agita a temperatura ambiente durante 10-12 h.

8. El sólido se filtra y el sólido se seca a 50-60ºC a vacío durante 6-8 h.

9. Se carga la etapa 8 y acetonitrilo.

10. La masa de reacción se agita a 60-70ºC durante 1-2 h.

11. Se agita la masa de reacción a temperatura ambiente durante 10-12 h.

12. Se sube la temperatura a 50-60ºC y se agita durante 2-3 h o hasta que el sólido de la muestra filtrada muestre <1,0% del isómero indeseado por HPLC quiral analítica.

13. El sólido aislado se filtra a 50-60ºC y el sólido se lava con acetonitrilo.

14. El sólido se filtra con succión durante 30-45 min.

15. Se seca el material en el horno a 50-60ºC a vacío.

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El (4S)-{1-[(3-fluoro-4-hidroxi-7-oxo-4,5-dihidro-7H-pirrolo[3,2,1-de]-1,5-naftiridin-4-il)metil]-4-piperidinil}
carbamato de 1,1-dimetiletilo resultante se puede usar en la siguiente etapa (g), evitando la necesidad de la etapa de cromatografía quiral.

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(g) 4-[(4-Amino-1-piperidinil)metil]-3-fluoro-4-hidroxi-4,5-dihidro-7H-pirrolo[3,2,1-de]-1,5-naftiridin-7-ona

Una solución de {1-[(3-fluoro-4-hidroxi-7-oxo-4,5-dihidro-7H-pirrolo[3,2,1-de]-1,5-naftiridin-4-il)metil]-4-piperidinil}carbamato de 1,1-dimetiletilo (47,94 g, 115 mmol) en diclorometano/metanol (870 ml/610 ml) se enfrió en un baño de hielo y se trató con una solución de ácido clorhídrico en 1,4-dioxano (4 M, 1,5 litros). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas y después se evaporó parcialmente. La filtración, lavado con un poco de diclorometano y secado a vacío dieron el hidrocloruro del compuesto del título en forma de un sólido (51,55 g). El hidrocloruro del compuesto del título (50,5 g) se disolvió en agua (500 ml) y se trató con solución acuosa saturada de carbonato sódico hasta que se obtuvo pH 8 (aproximadamente 100 ml). La mezcla se evaporó a sequedad y el sólido resultante se extrajo con metanol en cloroformo al 15% (3 x 500 ml). Los extractos se evaporaron por separado dando 22 g, 10 g y 4 g de materiales sólidos que eran esencialmente idénticos por análisis espectroscópico.

El compuesto del título (96,5 g) se cromatografió en una columna Chiralpak AD eluyendo con acetonitrilo:alcohol isopropílico:isopropilamina 80:20:0,1 dando primero el enantiómero E1 (4S)-4-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-3-fluoro-4-hidroxi-4,5-dihidro-7H-pirrolo[3,2,1-de]-1,5-naftiridin-7-ona (66,1 g) y después el enantiómero E2 (4R)-4-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-3-fluoro-4-hidroxi-4,5-dihidro-7H-pirrolo[3,2,1de]-1,5-naftiridin-7-ona (24,4 g).

EM (electropulverización de ion +vo) m/z 319 (MH+).

Esta reacción se puede llevar a cabo alternativamente usado HCl c. en diclorometano como disolvente. El producto en forma de la sal de hidrocloruro se puede hacer precipitar en acetona y usar directamente en la siguiente etapa (h) después de neutralizar usando acetato de sodio anhidro.

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(h) El compuesto del título

Método A

Una solución de 4-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-3-fluoro-4-hidroxi-4,5-dihidro-7H-pirrolo[3,2,1-de]-1,5-naftiridin-7-ona (5,7 g, 18 mmol) y 2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-carboxaldehído (para una síntesis véase el documento WO2004058144, Ejemplo 2(c) o WO03/087098, Ejemplo 19(d)) (3,0 g, 18 mmol) en diclorometano/metanol (75 ml/7 ml) se enfrió en un baño de hielo en atmósfera de argón, se agitó y se trató con triacetoxiborohidruro sódico (7,6 g, 35,9 mmol). Se añadió más diclorometano/metanol (50 ml/5 ml) y la mezcla se agitó a 0ºC durante 1 hora. Se añadieron solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (150 ml) y después salmuera (100 ml). La mezcla resultante se extrajo con metanol/diclorometano al 10% (2 x 100 ml) y después metanol/diclorometano al 20% (100 ml). Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato magnésico y se evaporaron para dar una espuma amarilla (7,6 g). Esta se cromatografió en sílice eluyendo con amoniaco en metanol 2 M/acetato de etilo al 0-25% dando la base libre del compuesto del título (aproximadamente 4S:4R3:1) (6,8 g, 81%).

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Método B

Una solución de (4S)-4-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-3-fluoro-4-hidroxi-4,5-dihidro-7H-pirrolo[3,2,1-de]-1,5-
naftiridin-7-ona (enantiómero E1) (1,0 g, 3,14 mmol) y 2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-carboxaldehído (para una síntesis véase el documento WO2004058144, Ejemplo 2(c) o WO03/087098, Ejemplo 19(d)) (0,52 g, 3,14 mmol) en diclorometano/metanol (13 ml/1 ml) en atmósfera de argón se trató a 0ºC con triacetoxiborohidruro sódico (1,33 g, 6,29 mmol). Después la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 h. Se añadieron solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (20 ml) y después salmuera (25 ml). La mezcla resultante se extrajo con metanol/diclorometano al 10% (3 x 20 ml), después metanol/diclorometano al 20% (15 ml) y después metanol/diclorometano al 10% (20 ml). Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato magnésico y se evaporaron para dar un sólido/aceite amarillo (1,42 g). Este se cromatografió en sílice eluyendo con amoniaco en metanol 2 M/diclorometano al 0-10% dando la base libre del compuesto del título (0,969 g, 66%).

La reacción de alquilación reductora también se puede llevar a cabo en DMF en lugar de DCM/metanol. Se pueden incluir tamices moleculares en la masa de reacción.

La extracción se puede llevar a cabo con metanol en cloroformo al 10% y el producto se puede purificar por precipitación en acetona en lugar de cromatografía en sílice.

RMN del compuesto del título, base libre

\deltaH (CDCl_{3}, 400 MHz) 1,35-1,55 (2H, m), 1,85-1,95 (2H, m), 2,37 (1H, t), 2,45-2,60 (2H, m), 2,85-2,92 (2H, m), 2,95-3,02 (1H, d), 3,20 (1H, d), 3,75 (2H, s), 4,25-4,29 (2H, m), 4,32-4,35 (2H, m), 4,38-4,42 (2H, m), 6,75-6,80 (2H, m), 7,88 (1H, d), 8,05 (1H, s), 8,35 (1H, s).

EM (electropulverización de ion +vo) m/z 468 (MH+).

Se añadió tetrahidrofurano (1,5 ml) a la base libre amorfa del compuesto del título (361,0 mg). El material añadido se disolvió completamente en el disolvente. La solución se dejó reposar y en unos minutos empezaron a aparecer cristales. La suspensión se dejó reposar toda la noche y el sólido se analizó usando microscopía de luz polarizada, la cual mostró la presencia de material cristalino. El sólido se filtró, se lavó con tetrahidrofurano y se secó en un horno a vacío a 50ºC con un ligero flujo de nitrógeno. El peso del material de base libre cristalino obtenido era de aproximadamente 271,9 mg.

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Inicio de fusión: 184,7ºC (medido por DSC).

Máximos de XRPD (valores dados en grados 2-Zeta): 9,5 \pm 0,2 (2\theta), 12,5 \pm 0,2 (2\theta), 13,2 \pm 0,2 (2\theta), 14,7 \pm 0,2 (2\theta), 17,6 \pm 0,2 (2\theta), 19,7 \pm 0,2 (2\theta).

Una solución de (4S)-4-({4-[(2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-3-fluoro-4-hidroxi-4,5-dihidro-7H-pirrolo[3,2,1-de]-1,5-naftiridin-7-ona (serie del enantiómero E1) (25 mg, 0,05 mmol) se trató con un exceso de ácido clorhídrico en éter dando la sal de dihidrocloruro (21 mg).

EM (electropulverización de ion +vo) m/z 468 (MH+).

Se añadió acetonitrilo (500 \mul) a la base libre cristalina del compuesto del título (10,1 mg). A la suspensión se añadió ácido fumárico (1,0 equivalente, solución 0,2 M en etanol). La suspensión se agitó durante 48 horas en el vial de HPLC a temperatura ambiente (24ºC). Después el sólido se filtró y se secó en un horno a vacío a 50ºC toda la noche, para dar la sal de fumarato.

Inicio de fusión: 140,6ºC (medido por DSC).

Una solución de (4S)-4-({4-[(2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-3-fluoro-4-hidroxi-4,5-dihidro-7H-pirrolo[3,2,1-de]-1,5-naftiridin-7-ona (serie de enantiómeros E1) (919 mg) en diclorometano (25 ml) se trató con ácido clorhídrico en éter (1 M, 2,4 ml, 2,4 mmol) dando la sal de hidrocloruro del título en forma de un sólido (1,0 g).

EM (electropulverización de ion +vo) m/z 468 (MH+).

Se disolvió (4S)-4-({4-[(2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-3-fluoro-4-hidroxi-4,5-dihidro-7H-pirrolo[3,2,1-de]-1,5-naftiridin-7-ona (serie de enantiómeros E1) (48 g) en 500 ml de metanol a reflujo. La solución se enfrió a 50ºC y se añadió HCl 6 N en una porción (17,1 ml, 1 equivalente). La solución se enfrió más a 30ºC y se concentró a presión reducida a 50ºC. El sólido amarillo resultante se secó durante 18 horas con alto vacío a 50ºC para dar 54 g de la sal de hidrocloruro del título.

La sal de hidrocloruro del título se puede preparar alternativamente por tratamiento de la base libre con hidrocloruro de piridina en metanol y el producto se puede precipitar por adición lenta de la solución en acetona.

La estereoquímica del compuesto del título (recristalizado por evaporación lenta de una solución en metanol y tolueno para dar agujas monoclínicas) se determinó que era 4S por los datos de difracción de rayos X tridimensionales.

Se añadió acetona (3000 \mul) a la base libre amorfa (367,0 g). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y después se añadió ácido clorhídrico (solución 1 M en 1,4-dioxano, 1,0 equivalentes). La suspensión se agitó toda la noche a temperatura ambiente. El sólido se filtró, se lavó con acetona y se secó en un horno a vacío a 50ºC con un flujo lento de nitrógeno. El rendimiento de la sal de HCl del compuesto del título cristalina era 87,5% (346,7 mg).

Inicio de la fusión: 215,6ºC (medido por DSC).

Máximos de XRPD (valores dados en grados 2-Zeta): 5,3 \pm 0,2 (2\theta), 9,2 \pm 0,2 (2\theta), 13,4 \pm 0,2 (2\theta), 13,9 \pm 0,2 (2\theta), 14,9 \pm 0,2 (2\theta), 16,0 \pm 0,2 (2\theta), 16,6 \pm 0,2 (2\theta).

Se añadió 1,4-dioxano:agua al 10% en volumen (500 \mul) a la sal de HCl cristalina del compuesto del título (\sim30 mg). Después la suspensión resultante, con una velocidad vortical de 750 rpm, mantenida a 40ºC durante 1 h, se puso en el ciclo de temperatura a 0-40ºC durante \sim48 horas (pendiente -1ºC/min a 0ºC, mantenida durante 1 h, +1ºC/min a 40ºC, mantenida durante 1 h). Finalmente el producto se trató con una pendiente de -1ºC/min a 23ºC y se mantuvo durante 1 h con una velocidad vortical de 500 rpm. Los sólidos resultantes y el líquido sobrenadante se separaron por filtración a temperatura ambiente. El sólido se secó a vacío en condiciones normales de laboratorio.

Inicio de la fusión/descomposición aproximadamente a 229ºC (medido por DSC).

Ejemplo 1B Dihidrocloruro de la (4R/S)-4-({4-[(2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-3-fluoro-4-hidroxi-4,5-dihidro-7H-pirrolo[3,2,1-de]-1,5-naftiridin-7-ona

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14

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(a) 4-Metilbencenosulfonato de [(4R/S)-3-fluoro-4-hidroxi-7-oxo-4,5-dihidro-7H-pirrolo[3,2,1-de]-1,5-naftiridin-4-il]metilo

Una mezcla de (4R/S)-3-fluoro-4-hidroxi-4-(hidroximetil)-4,5-dihidro-7H-pirrolo[3,2,1-de]-1,5-naftiridin-7-ona (553 mg, 2,3 mmol) (material racémico, preparado a partir de 3-fluoro-4-metiliden-4,5-dihidro-7H-pirrolo[3,2,1-de]-1,5-naftiridin-7-ona usando la mezcla-AD-alfa/beta de una forma similar al Ejemplo 1(e) Método A) en diclorometano/tetrahidrofurano/N,N-dimetilformamida (19 ml/19 ml/2 ml) se trató con trietilamina (0,5 ml, 3,5 mmol), cloruro de para-toluenosulfonilo (446 mg, 2,3 mmol) y óxido de dibutilestaño (29 mg, 0,1 mmol) y se agitó a temperatura ambiente toda la noche. Después se añadió agua, la fase orgánica se separó y se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, se separó, se secó sobre sulfato magnésico y se evaporó a vacío. El residuo se cromatografió en sílice eluyendo con acetato de etilo en diclorometano al 0-100% y después metanol en acetato de etilo al 0-10% dando un sólido blanco (321 mg, 35%).

EM (electropulverización de ion +vo) m/z 391 (MH+).

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(b) (2,3-Dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)(1-{[(4R/S)-3-fluoro-4-hidroxi-7-oxo-4,5-dihidro-7H-pirrolo[3,2,1-de]-1,5-naftiridin-4-il]metil}-4-piperidinil)carbamato de 1,1-dimetiletilo

Una mezcla de 4-metilbencenosulfonato de [(4R/S)-3-fluoro-4-hidroxi-7-oxo-4,5-dihidro-7H-pirrolo[3,2,1-de]-1,5-naftiridin-4-il]metilo (100 mg, 0,25 mmol), (2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)-4-piperidinilcarbamato de 1,1-dimetiletilo (84 mg, 0,24 mmol) (para una síntesis véase el documento WO2004058144, Ejemplo 99(h)), carbonato sódico (77 mg, 0,7 mmol) y etanol (2,5 ml) se agitó a temperatura ambiente toda la noche y después se evaporó a vacío. El residuo se trató con agua y la mezcla se extrajo dos veces con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato magnésico y se evaporaron a vacío. El residuo se cromatografió en sílice eluyendo con acetato de etilo en diclorometano al 0-100%, y después metanol en acetato de etilo al 0-10% dando un aceite amarillo (88 mg, 64%).

EM (electropulverización de ion +vo) m/z 568 (MH+).

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(c) El compuesto del título

Una solución de (2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)(1-{[(4R/S)-3-fluoro-4-hidroxi-7-oxo-4,5-dihidro-7H-pirrolo[3,2,1-de]-1,5-naftiridin-4-il]metil}-4-piperidinil)carbamato de 1,1-dimetiletilo (88 mg, 0,15 mmol) en diclorometano (1,5 ml) se trató con ácido trifluoroacético (1,5 ml). Después de 1 hora con agitación, la mezcla se evaporó a vacío. El residuo se disolvió en metanol:diclorometano 1:1, y se trató con resina MP-carbonato. Después de 2 horas de agitación (pH 7) la mezcla se filtró, lavando alternativamente con metanol y diclorometano:metanol 1:1. La evaporación dio un aceite amarillo (56 mg, 77%). Los datos espectroscópicos de este material racémico eran idénticos al material quiral descrito antes (Ejemplo 1). Este material se trató con exceso de ácido clorhídrico (1 M) en éter dietílico y el sólido resultante se aisló para dar el compuesto del título (66 mg).

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Ejemplo 2 Dihidrocloruro de la (4R)-4-({4-[(2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-3-fluoro-4-hidroxi-4,5-dihidro-7H-pirrolo[3,2,1-de]-1,5-naftiridin-7-ona (serie de enantiómeros E2)

15

Una solución de (4R)-4-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-3-fluoro-4-hidroxi-4,5-dihidro-7H-pirrolo[3,2,1-de]-1,5-naftiridin-7-ona (enantiómero E2) (127 mg, 0,4 mmol) y 2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridina-7-carboxaldehído (para una síntesis véase el documento WO2004058144, Ejemplo 2(c)) (66 mg, 0,4 mmol) en cloroformo/metanol (1 ml/1 ml) se calentó a 65ºC en presencia de tamices moleculares de 3A durante 4 horas. La mezcla enfriada se trató con triacetoxiborohidruro sódico (169 mg, 0,8 mmol) y se agitó durante 16 horas. La mezcla se filtró a través de Kieselguhr, se evaporó, y después el residuo se repartió entre metanol en diclorometano al 20% y solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. La fase acuosa se extrajo más (dos veces) con metanol en diclorometano al 20% y los extractos combinados se secaron y evaporaron. Este se cromatografió en sílice eluyendo con diclorometano/metanol/solución acuosa saturada de amoniaco (95:5:5) dando la base libre del compuesto del título (144 mg, 77%), que mostraba las mismas propiedades espectroscópicas al correspondiente enantiómero E1 (Ejemplo 1).

Este material (144 mg, 0,31 mmol) se disolvió en cloroformo y se trató con ácido clorhídrico en éter, y después se evaporó a sequedad dando el compuesto del título en forma de sólido (163 mg).

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Ejemplo 3A Dihidrocloruro de (4S)-4-({4-[(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-3-fluoro-4-hidroxi-4,5-dihidro-7H-pirrolo[3,2,1-de]-1,5-naftiridin-7-ona (serie de enantiómeros E1)

16

Una solución de (4S)-4-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-3-fluoro-4-hidroxi-4,5-dihidro-7H-pirrolo[3,2,1-de]-1,5-
naftiridin-7-ona (enantiómero E1) (40 mg, 0,126 mmol) y 2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-carbaldehído (20 mg, 0,126 mmol) en N,N-dimetilformamida (2 ml) se trató con triacetoxiborohidruro sódico (80 mg, 0,375 mmol). Después de agitar toda la noche la mezcla se hizo básica con solución acuosa saturada de carbonato sódico y se extrajo con metanol en diclorometano al 10%. Los extractos orgánicos combinados se secaron y evaporaron. El residuo se cromatografió en sílice eluyendo con metanol en acetato de etilo al 0-20% dando la base libre del compuesto del título (25 mg, 42%).

\deltaH (CDCl_{3}, 400 MHz) 1,45-1,65 (2H, m), 1,90-2,00 (2H, m), 2,40 (1H, t), 2,55- 2,65 (2H, m), 2,85 (1H, d), 2,95 (2H, m), 3,28 (1H, d), 3,72 (2H, s), 4,28 (4H, s), 4,35 (1H, d), 4,42 (1H, d), 6,75-6,88 (3H, m), 7,92 (1H, d), 8,38 (1H, s).

EM (electropulverización de ion +vo) m/z 467 (MH+).

Este material se disolvió en diclorometano y se trató con ácido clorhídrico en 1,4-dioxano, seguido de trituración del sólido resultante con éter para dar el compuesto del título (22 mg).

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Ejemplo 3B Hidrocloruro de (4S)-4-({4-[(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-3-fluoro-4-hidroxi-4,5-dihidro-7H-pirrolo[3,2,1-de]-1,5-naftiridin-7-ona (serie de enantiómeros E1)

La (4S)-4-({4-[(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-3-fluoro-4-hidroxi-4,5-dihidro-7Hpirrolo[3,2,1-de]-1,5-naftiridin-7-ona (serie de enantiómeros E1) se trató con ácido clorhídrico (1 equivalente) y después se evaporó para dar la sal de hidrocloruro.

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Ejemplo 4A Dihidrocloruro de (4S)-({4-[(3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-c]piridin-6-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-3-fluoro-4-hidroxi-4,5-dihidro-7H-pirrolo[3,2,1-de]-1,5-naftiridin-7-ona (serie de enantiómeros E1)

17

Este se preparó a partir de (4S)-4-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-3-fluoro-4-hidroxi-4,5-dihidro-7H-pirrolo[3,2,1-de]-1,5-naftiridin-7-ona (enantiómero E1) (40 mg, 0,126 mmol) y 3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-c]piridin-6-carbaldehído (para una síntesis véase el documento WO2004058144, Ejemplo 126(e)) de una forma similar al Ejemplo 10 (triacetoxiborohidruro sódico con N,N-dimetilformamida como disolvente), dando la base libre del compuesto del título en forma de un aceite (28 mg, 47%).

\deltaH (CDCl_{3}, 250 MHz) 1,45-1,65 (2H, m), 1,90-2,10 (4H, m), 2,40 (1H, t), 2,50- 2,65 (3H, m), 2,75 (1H, t), 2,85 (1H, d), 3,00 (2H, m), 3,28 (1H, d), 3,80 (2H, s), 4,20 (2H, m), 4,35 (1H, d), 4,45 (1H, d), 6,82 (1H, d), 6,98 (1H, s), 7,90 (1H, d), 8,06 (1H, s), 8,36 (1H, s).

EM (electropulverización de ion +vo) m/z 466 (MH+).

Este material se disolvió en diclorometano y se trató con HCl 4 M en 1,4-dioxano, seguido de trituración del sólido resultante con éter para dar el compuesto del título (27 mg).

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Ejemplo 4B Hidrocloruro de (4S)-4-({4-[(3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-c]piridin-6-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-3-fluoro-4-hidroxi-4,5-dihidro-7H-pirrolo[3,2,1-de]-1,5-naftiridin-7-ona (serie de enantiómeros E1)

La (4S)-4-({4-[(3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-c]piridin-6-ilmetil)amino]-1-piperidinil}-metil)-3-fluoro-4-hidroxi-4,5-dihidro-7H-pirrolo[3,2,1-de]-1,5-naftiridin-7-ona (serie de enantiómeros E1) se trató con ácido clorhídrico en éter dietílico (0,55 ml) y después se evaporó para dar la sal de hidrocloruro.

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Ejemplo 5 Hidrocloruro de (4R)-4-({4-[(3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-c]piridin-6-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-3-fluoro-4-hidroxi-4,5-dihidro-7H-pirrolo[3,2,1-de]-1,5-naftiridin-7-ona (serie de enantiómeros E2)

18

Una solución de (4R)-4-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-3-fluoro-4-hidroxi-4,5-dihidro-7H-pirrolo[3,2,1-de]-1,5-naftiridin-7-ona (enantiómero E2) (49 mg, 0,154 mmol) y 3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-c]piridin-6-carbaldehído (para una síntesis véase el documento WO2004058144, Ejemplo 126(e)) (25 mg, 0,154 mmol) en diclorometano/metanol (2 ml/0,2 ml) se trató con triacetoxiborohidruro sódico (65 mg, 0,31 mmol). Después de 1 hora, la mezcla se evaporó y el residuo se cromatografió en sílice eluyendo con metanol en diclorometano al 0-20%. El material parcialmente purificado se volvió a cromatografiar de una forma similar dando la sal de monoacetato de la base libre del compuesto del título (16 mg, 18%).

\deltaH (CDCl_{3}, 400 MHz) 1,50-1,70 (2H, m), 1,90-2,10 (7H, m), 2,40 (1H, t), 2,55 (1H, t), 2,65 (1H, m), 2,75 (2H, t), 2,85 (1H, d), 3,00 (2H, m), 3,28 (1H, d), 3,85 (2H, s), 4,20 (2H, m), 4,35 (1H, d), 4,40 (1H, d), 6,82 (1H, d), 6,98 (1H, s), 7,90 (1H, d), 8,06 (1H, s), 8,36 (1H, s).

EM (electropulverización de ion +vo) m/z 466 (MH+).

Este material se convirtió en el compuesto del título (17 mg) por tratamiento con 1 equivalente de ácido clorhídrico en 1,4-dioxano.

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Ejemplo 6 Dihidrocloruro de (4S)-3-fluoro-4-hidroxi-4-[(4-{[(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-il)metil]amino}-1-piperidinil)metil]-4,5-dihidro-7H-pirrolo[3,2,1-de]-1,5-naftiridin-7-ona (serie de enantiómeros E1)

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19

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Una solución de (4S)-4-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-3-fluoro-4-hidroxi-4,5-dihidro-7H-pirrolo[3,2,1-de]-1,5-
naftiridin-7-ona (enantiómero E1) (40 mg, 0,126 mmol) y 3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazina-6-carboxaldehído (para una síntesis véase el documento WO2004058144, Ejemplo 7(d)) en N,N-dimetilformamida (1 ml) se trató con triacetoxiborohidruro sódico (82 mg, 0,38 mmol). Después de agitar toda la noche se añadió más triacetoxiborohidruro sódico (30 mg). Después de 4 horas la mezcla se hizo básica con solución acuosa saturada de carbonato sódico y se extrajo con metanol en diclorometano al 10%. Los extractos orgánicos combinados se secaron y evaporaron. El residuo se cromatografió en sílice eluyendo con metanol en diclorometano al 0-20% dando la base libre del compuesto del título.

\deltaH (CDCl_{3}, 250 MHz) 1,40-1,65 (2H, m), 1,80-2,00 (2H, m), 2,40 (1H, t), 2,45-2,65 (2H, d), 2,85 (1H, d), 2,90-3,05 (2H, m), 3,25 (1H, d), 3,45 (2H, s), 3,85 (2H, s), 4,40 (2H, q), 6,80 (1H, d), 6,95 (1H, d), 7,58 (1H, d), 7,90 (1H, d), 8,37 (1H, s).

EM (electropulverización de ion +vo) m/z 497 (MH+).

Este material se disolvió en metanol/cloroformo y se trató con ácido clorhídrico en 1,4-dioxano para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido (43 mg).

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Ejemplo 7 Dihidrocloruro de (4R)-3-fluoro-4-hidroxi-4-[(4-{[(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-il)metil]amino}-1-piperidinil)metil]-4,5-dihidro-7H-pirrolo[3,2,1-de]-1,5-naftiridin-7-ona (serie de enantiómeros E2)

20

Una solución de (4R)-4-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-3-fluoro-4-hidroxi-4,5-dihidro-7H-pirrolo[3,2,1-de]-1,5-naftiridin-7-ona (enantiómero E2) (49 mg, 0,154 mmol) y 3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazina-6-carboxaldehído (para una síntesis, véase el documento WO2004058144, Ejemplo 7(d)) (30 mg) en cloroformo/metanol (1 ml/1 ml) se trató con tamices moleculares de 3A y se calentó a reflujo durante 4 horas en atmósfera de argón. La mezcla enfriada se trató con triacetoxoborohidruro sódico (65 mg, 0,30 mmol). La mezcla se agitó toda la noche, se filtró a través de Kieselguhr y después se repartió entre metanol/diclorometano al 20% y solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. La fase acuosa se extrajo más con metanol/diclorometano al 20% y los extractos combinados se secaron y evaporaron. El residuo se cromatografió en sílice eluyendo con diclorometano/metanol/solución acuosa saturada de amoniaco 880 (95:5:5) dando la base libre del compuesto del título, cuyas propiedades espectroscópicas eran idénticas a las del correspondiente enantiómero E1 (Ejemplo 6).

Este material se disolvió en cloroformo y se trató con ácido clorhídrico en éter. La evaporación dio el compuesto del título (53 mg).

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Ejemplo 8A Dihidrocloruro de (4S)-4-({4-[(2,3-dihidro[1,4]oxatiino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-3-fluoro-4-hidroxi-4,5-dihidro-7H-pirrolo[3,2,1-de]-1,5-naftiridin-7-ona (serie de enantiómeros E1)

21

Una solución de (4S)-4-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-3-fluoro-4-hidroxi-4,5-dihidro-7H-pirrolo[3,2,1-de]-1,5-
naftiridin-7-ona (enantiómero E1) (40 mg, 0,126 mmol) y 2,3-dihidro[1,4]oxatiino[2,3-c]piridin-7-carbaldehído (23 mg, 0,13 mmol) (para una síntesis véase el documento WO2004058144, Ejemplo 60(i)) en N,N-dimetilformamida (1 ml) se trató con triacetoxiborohidruro sódico (82 mg, 0,38 mmol). Después de agitar toda la noche, la mezcla se hizo básica con solución acuosa saturada de carbonato sódico y se extrajo con metanol en diclorometano al 10%. Los extractos orgánicos combinados se secaron y evaporaron. El residuo se cromatografió en sílice eluyendo con metanol en diclorometano al 0-20% dando la base libre del compuesto del título.

\deltaH (CDCl_{3}, 250 MHz) 1,40-1,65 (2H, m), 1,85-2,00 (2H, m), 2,38 (1H, t), 2,45-2,65 (2H, d), 2,85 (1H, d), 2,90-3,05 (2H, m), 3,15-3,22 (2H, m), 3,25 (1H, d), 3,78 (2H, s), 4,30-4,50 (4H, m), 6,80 (1H, d), 7,00 (1H, s), 7,90 (1H, d), 8,00 (1H, s), 8,37 (1H, s).

EM (electropulverización de ion +vo) m/z 484 (MH+).

Este material se disolvió en metanol/cloroformo y se trató con ácido clorhídrico en 1,4-dioxano para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido (32 mg).

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Ejemplo 8B Hidrocloruro de (4S)-4-({4-[(2,3-dihidro[1,4]oxatiino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-3-fluoro-4-hidroxi-4,5-dihidro-7H-pirrolo[3,2,1-de]-1,5-naftiridin-7-ona (serie de enantiómeros E1)

La (4S)-4-({4-[(2,3-dihidro[1,4]oxatiino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-3-fluoro-4-hidroxi-
4,5-dihidro-7H-pirrolo[3,2,1-de]-1,5-naftiridin-7-ona (serie de enantiómeros E1) se trató con ácido clorhídrico en éter dietílico (0,46 ml) y después se evaporó para dar la sal de hidrocloruro.

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Ejemplo 9 Hidrocloruro de (4R)-4-({4-[(2,3-dihidro[1,4]oxatiino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-3-fluoro-4-hidroxi-4,5-dihidro-7H-pirrolo[3,2,1-de]-1,5-naftiridin-7-ona (serie de enantiómeros E2)

22

Una solución de (4R)-4-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-3-fluoro-4-hidroxi-4,5-dihidro-7H-pirrolo[3,2,1-de]-1,5-naftiridin-7-ona (enantiómero E2) (55 mg, 0,173 mmol) y 2,3-dihidro[1,4]oxatiino[2,3-c]piridina-7-carbaldehído (31 mg, 0,173 mmol) (para una síntesis véase el documento WO2004058144, Ejemplo 60(i)) en diclorometano/metanol (2 ml/0,2 ml) se trató con triacetoxiborohidruro sódico (73 mg, 0,35 mmol). Después de 1 hora la mezcla se evaporó y el residuo se cromatografió en sílice eluyendo con metanol en diclorometano al 0-20% dando la sal de monoacetato de la base libre del compuesto del título (41 mg, 49%).

\deltaH (CDCl_{3}, 400 MHz) 1,50-1,70 (2H, m), 1,90-2,00 (5H, m), 2,38 (1H, t), 2,50 (1H, t), 2,65 (1H, m), 2,78 (1H, d), 2,95 (1H, d), 3,05 (1H, d), 3,15 (2H, m), 3,20 (1H, d), 3,85 (2H, s), 4,46-4,52 (4H, m), 6,80 (1H, d), 7,00 (1H, s), 7,88 (1H, d), 7,98 (1H, s), 8,36 (1H, s).

EM (electropulverización de ion +vo) m/z 484 (MH+).

Este material se convirtió en el compuesto del título (37 mg) por tratamiento con un equivalente de ácido clorhídrico en 1,4-dioxano.

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Ejemplo 10A Dihidrocloruro de (4S)-3-fluoro-4-hidroxi-4-({4-[([1,3]oxatiolo[5,4-c]piridin-6-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-4,5-dihidro-7H-pirrolo [3,2,1-de]-1,5-naftiridin-7-ona (serie de enantiómeros E1)

23

Una solución de (4S)-4-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-3-fluoro-4-hidroxi-4,5-dihidro-7H-pirrolo[3,2,1-de]-1,5-
naftiridin-7-ona (enantiómero E1) (40 mg, 0,126 mmol) y [1,3]oxatiolo[5,4-c]piridin-6-carbaldehído (21 mg, 0,126 mmol) (para una síntesis véase el documento WO2004058144, Ejemplo 61) en N,N-dimetilformamida (2 ml) se trató con triacetoxiborohidruro sódico (81 mg, 0,382 mmol). Después de agitar toda la noche se añadió más triacetoxiborohidruro sódico y la mezcla se agitó durante 7 horas. La mezcla se hizo básica con solución acuosa saturada de carbonato sódico y se extrajo con metanol en diclorometano al 10%. Los extractos orgánicos combinados se secaron y evaporaron. El residuo se cromatografió en sílice eluyendo con metanol en acetato de etilo al 0-20% dando la base libre del compuesto del título (32 mg, 54%).

\deltaH (CDCl_{3}, 250 MHz) 1,38-2,03 (6H, m), 2,40 (1H, t), 2,50-2,68 (2H, m), 2,85 (1H, d), 2,90-3,05 (2H, m), 3,29 (1H, d), 3,83 (2H, s), 4,39 (2H, q), 5,73 (2H,s), 6,84 (1H, d), 7,20 (1H, s), 7,90 (1H, d), 8,01 (1H, s), 8,37 (1H, s).

EM (electropulverización de ion +vo) m/z 470 (MH+)

Este material se disolvió en diclorometano y se trató con ácido clorhídrico en 1,4-dioxano, seguido de trituración del sólido resultante con éter para dar el compuesto del título (37 mg).

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Ejemplo 10B Hidrocloruro de (4S)-3-fluoro-4-hidroxi-4-({4-[([1,3]oxatiolo[5,4-c]piridin-6-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-4,5-dihidro-7H-pirrolo[3,2,1-de]-1,5-naftiridin-7-ona (serie de enantiómeros E1)

La (4S)-3-fluoro-4-hidroxi-4-({4-[([1,3]oxatiolo[5,4-c]piridin-6-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-4,5-dihidro-
7H-pirrolo[3,2,1-de]-1,5-naftiridin-7-ona se convirtió en el compuesto del título por tratamiento con un equivalente de ácido clorhídrico acuoso 5 M.

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Ejemplo 11 Hidrocloruro de (4R)-3-fluoro-4-hidroxi-4-({4-[([1,3]oxatiolo[5,4-c]piridin-6-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-4,5-dihidro-7H-pirrolo[3,2,1-de]-1,5-naftiridin-7-ona (serie de enantiómero E2)

24

Una solución de (4R)-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-3-fluoro-4-hidroxi-4,5-dihidro-7H-pirrolo[3,2,1-de]-1,5-naftiridin-7-ona (enantiómero E2) (48 mg, 0,151 mmol) y [1,3]oxatiolo[5,4-c]piridin-6-carbaldehído (25 mg, 0,151 mmol) (para una síntesis véase el documento WO2004058144, Ejemplo 61) en diclorometano/metanol (2 ml/0,2 ml) se trató con triacetoxiborohidruro sódico (64 mg, 0,30 mmol). Después de 1 hora, la mezcla se evaporó y el residuo se cromatografió en sílice eluyendo con metanol en diclorometano al 0-20% dando el monoacetato de la base libre del compuesto del título (38 mg, 54%).

\deltaH (CDCl_{3}, 400 MHz) 1,60-1,80 (2H, m), 1,95-2,05 (5H, m), 2,40 (1H, t), 2,50 (1H, t), 2,78 (1H, m), 2,85 (1H, d), 2,95 (1H, d), 3,08 (1H, d), 3,25 (1H, d), 3,95 (2H, s), 4,60 (2H, s), 5,78 (2H, s), 6,82 (1H, d), 7,20 (1H, s), 7,90 (1H, d), 7,98 (1H, s), 8,37 (1H, s).

EM (electropulverización de ion +vo) m/z 470 (MH+)

Este material se convirtió en el compuesto del título por tratamiento con un equivalente de ácido clorhídrico en 1,4-dioxano (38 mg).

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Ejemplo 12 Dihidrocloruro de (4R/S)-3-cloro-4-({4-[(2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-4-hidroxi-4,5-dihidro-7H-pirrolo[3,2,1-de]-1,5-naftiridin-7-ona

25

(a) [3-cloro-6-(metiloxi)-1,5-naftiridin-4-il]propanodioato de dimetilo

Método 1

A una solución de malonato de dimetilo (82 ml, 715 mmol) en N,N-dimetilformamida (1400 ml) a 0ºC se añadió hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite) (28,6 g, 715 mmol). La mezcla se agitó durante 0,5 horas y se trató por ultrasonidos durante 0,5 horas antes de añadir el éster de 3-cloro-6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-ilo del ácido 1,1,1-trifluorometanosulfónico (para una síntesis véase el documento WO2004058144, Ejemplo 1(b)) (88,88 g, 238,5 mmol). Después la mezcla de reacción se calentó a 50ºC durante 12 horas. La reacción se enfrió, se trató con acetato de etilo, agua y HCl (2 M) (340 ml). La fase orgánica se lavó dos veces con agua, se secó, y el disolvente se separó a presión reducida. El residuo se trató con tolueno y se agitó durante 1 hora. La filtración dio el compuesto deseado. La solución de tolueno se sometió a cromatografía en columna en gel de sílice usando un gradiente de hexano y acetato de etilo para proporcionar más cantidad del compuesto deseado (rendimiento total: 62,72 g, 81%). EM (electropulverización de ion +vo) m/z 325 (MH+).

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Método 2

(i) 8-Bromo-7-cloro-2-(metiloxi)-1,5-naftiridina

A una solución de 3-cloro-6-(metiloxi)-1,5-naftiridin-4(1H)-ona, 3-cloro-6-(metoxi)-1,5-naftiridin-4-ol, para una síntesis véase el documento WO2004058144, Ejemplo 1(a)) (43 g, 204,8 mmol) en N,N-dimetilformamida (500 ml) a 0ºC se añadió gota a gota tribromuro de fósforo (23,3 ml, 245,8 mmol). Después la mezcla de reacción se agitó a 10ºC durante 0,5 h y después a 25ºC durante 1 hora. La mezcla se vertió en 1600 ml de agua y se hizo básica a pH 7 con carbonato potásico. El sólido formado se filtró, se lavó con agua y se secó a vacío para dar el compuesto deseado (51 g, 91%). EM (electropulverización de ion +vo) m/z 274 (MH^{+}).

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(ii) [3-Cloro-6-(metiloxi)-1,5-naftiridin-4-il]propanodioato de dimetilo

A una solución de malonato de dimetilo (68,6 ml, 600 mmol) en 1,4-dioxano (600 ml) se añadió hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite) (22 g, 550 mmol). La mezcla se agitó a 75ºC durante 2 horas antes de añadir 8-bromo-7-cloro-2-(metiloxi)-1,5-naftiridina (54,5 g, 200 mmol) y bromuro de cobre (I) (10 g, 69,7 mmol). Después la mezcla de reacción se calentó a 100ºC durante 12 horas. La reacción se enfrió, se trató con acetato de etilo, agua y HCl (2 N) (175 ml). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó dos veces con agua, se secó y el disolvente se separó a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna en gel de sílice usando un gradiente de hexano y acetato de etilo para proporcionar el compuesto deseado (63 g, 97%).

EM (electropulverización de ion +vo) m/z 325 (MH^{+}).

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(b) [3-Cloro-6-(metiloxi)-1,5-naftiridin-4-il]acetato de metilo

A una solución de [3-cloro-6-(metiloxi)-1,5-naftiridin-4-il]propanodioato de dimetilo (56 g, 173 mmol) en dimetilsulfóxido (1210 ml) se añadió cloruro de litio (14,9 g, 350 mmol) y agua (3,2 ml, 180 mmol). La mezcla se calentó a 100ºC durante 16 horas, después se enfrió y se trató con acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó dos veces con agua, la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo y éste se lavó con agua. Las fases orgánicas combinadas se secaron y el disolvente se separó a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna en gel de sílice usando un gradiente de hexano y acetato de etilo para proporcionar el compuesto deseado (43 g, 94%).

EM (electropulverización de ion +vo) m/z 267 (MH^{+}).

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(c) 2-[3-Cloro-6-(metiloxi)-1,5-naftiridin-4-il]-2-propenoato de metilo

A una solución de [3-cloro-6-(metiloxi)-1,5-naftiridin-4-il]acetato de metilo (43 g, 162 mmol) en ciclohexano (1060 ml) se añadió cloruro de benciltrietilamonio (71,2 g, 313 mmol), carbonate potásico (42 g, 304 mmol) y paraformaldehído (42 g). La mezcla de reacción se calentó a 80ºC durante 24 horas, se enfrió y se trató con acetato de etilo y agua. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron y el disolvente se separó a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna en gel de sílice usando un gradiente de hexano y acetato de etilo para proporcionar el compuesto deseado (40 g, 89%).

EM (electropulverización de ion +vo) m/z 279 (MH^{+}).

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(d) (2R/S)-2-[3-Cloro-6-(metiloxi)-1,5-naftiridin-4-il]-3-[(3R,4S)-4-({[(1,1-dimetiletil)oxi]carbonil}amino-3-hidroxi-1-piperidinil}propanoato de metilo

Una mezcla de 2-[3-cloro-6-(metiloxi)-1,5-naftiridin-4-il]-2-propenoato de metilo (10 g), [(3R,4S)-3-hidroxi-4-piperidinil]carbamato de 1,1-dimetiletilo (para una síntesis véase el documento WO2004058144, Ejemplo 34(a), cis-4-terc-butoxicarbonilamino-3-hidroxi-piperidina, enantiómero 1) (8,05 g) y 1,1,3,3-tetrametilguanidina (1 ml) en N,N-dimetilformamida (40 ml) se calentó a 80ºC durante 4 horas, se enfrió y se evaporó a sequedad. La cromatografía eluyendo con metanol/diclorometano, dio el producto (17,4 g, 98%).

EM (electropulverización de ion +vo) m/z 495 (MH^{+}).

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(e) ((3R,4S)-1-{(2R/S)-2-[3-Cloro-6-(metiloxi)-1,5-naftiridin-4-il]-3-hidroxipropil}-3-hidroxi-4-piperidinil)carbamato de 1,1-dimetiletilo

Una solución de (2R/S)-2-[3-cloro-6-(metiloxi)-1,5-naftiridin-4-il]-3-[(3R,4S)-4-({[(1,1-dimetiletil)oxi]carbonil}
amino-3-hidroxi-1-piperidinil}propanoato de metilo (17,4 g, 35,2 mmol) en THF (400 ml) a -70ºC en atmósfera de argón, se trató gota a gota con una solución de hidruro de litio y aluminio 1 M en THF (40,5 ml, 40,5 mmol) y se dejó calentar gradualmente a 0ºC. La solución se agitó a esta temperatura durante 2 horas, se trató con agua (3 ml), hidróxido sódico 2 N (5,7 ml) y agua (6,6 ml), se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se evaporó y el residuo se cromatografió, eluyendo con metanol/diclorometano para dar el producto (8,75 g, 53%).

EM (electropulverización de ion +vo) m/z 467 (MH^{+}).

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(f) 3-Cloro-4-metiliden-4,5-dihidro-7H-pirrolo[3,2,1-de]-1,5-naftiridin-7-ona

Una solución de ((3R,4S)-1-{(2R/S)-2-[3-cloro-6-(metiloxi)-1,5-naftiridin-4-il]-3-hidroxipropil}-3-hidroxi-4-piperidinil)carbamato de 1,1-dimetiletilo (8,75 g, 18,7 mmol) y diisopropiletilamina (4,9 ml) en diclorometano (90 ml) se trató a 0ºC en atmósfera de argón con anhídrido para-toluenosulfónico (6,7 g, 20,6 mmol). Después de 3 horas a temperatura ambiente, se añadió más anhídrido para-toluenosulfónico (0,7 g). Después de 2,5 días la mezcla se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (2x) y los extractos orgánicos combinados se secaron y evaporaron. El residuo se cromatografió, eluyendo con metanol/diclorometano para dar primero el compuesto del título parcialmente purificado (0,84 g, 21%) y después {(3R,4S)-1-[(3-cloro-7-oxo-4,5-dihidro-7H-pirrolo[3,2,1-de]-1,5-naftiridin-4-il)metil]-3-hidroxi-4-piperidinil}carbamato de 1,1-dimetiletilo (3,93 g, 48%). El compuesto del título parcialmente purificado (0,84 g) se purificó más por cromatografía eluyendo con metanol/diclorometano dando el producto puro (0,57 g).

EM (electropulverización de ion +vo) m/z 219 (MH+).

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(g) (4R/S)-3-Cloro-4-hidroxi-4-(hidroximetil)-4,5-dihidro-7H-pirrolo[3,2,1-de]-1,5-naftiridin-7-ona

Una solución de 3-cloro-4-metiliden-4,5-dihidro-7H-pirrolo[3,2,1-de]-1,5-naftiridin-7-ona (565 mg, 2,6 mol) en terc-butanol/agua (25 ml/25 ml) se trató con mezcla-AD-alfa/beta (3,5 g/3,5 g) y se agitó toda la noche. Se añadió sulfito sódico (5 g) y la mezcla se agitó durante 1 hora. Se añadieron acetato de etilo, solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y salmuera. Se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo dos veces más con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron y evaporaron. El material bruto se cromatografió dando el producto (300 mg).

EM (electropulverización de ion +vo) m/z 253 (MH+).

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(h) 4-Metilbencenosulfonato de [(4R/S)-(3-cloro-4-hidroxi-7-oxo-4,5-dihidro-7H-pirrolo[3,2,1-de]-1,5-naftiridin-4-il)]metilo

Una suspensión de (4R/S)-3-cloro-4-hidroxi-4-(hidroximetil)-4,5-dihidro-7H-pirrolo[3,2,1-de]-1,5-naftiridin-7-
ona (300 mg, 1,2 mmol) en diclorometano/ tetrahidrofurano/N,N-dimetilformamida (10 ml/10 ml/2 ml) se trató con trietilamina (0,25 ml, 1,8 mmol), cloruro de para-toluenosulfonilo (220 mg, 1,2 mol) y óxido de dibutilestaño (15 mg, 0,06 mmol). Después de 3 horas se añadió agua y se separaron las fases. La fase orgánica se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y después se secó y evaporó dando el producto (465 mg).

EM (electropulverización de ion +vo) m/z 407 (MH+).

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(i) (1-{[(4R/S)-3-Cloro-4-hidroxi-7-oxo-4,5-dihidro-7H-pirrolo[3,2,1-de]-1,5-naftiridin-4-il]metil}-4-piperidinil)carbamato de 1,1 -dimetiletilo

Una mezcla de 4-metilbencenosulfonato de [(4R/S)-(3-cloro-4-hidroxi-7-oxo-4,5-dihidro-7H-pirrolo[3,2,1-de]-1,5-naftiridin-4-il)metilo (465 mg, 1,15 mmol), 4-piperidinilcarbamato de 1,1-dimetiletilo (218 mg, 1,1 mmol) y carbonato sódico (350 mg, 3,3 mmol) en etanol (12,5 ml). Después de 1 día se añadió más 4-piperidinilcarbamato de 1,1-dimetiletilo (100 mg). Después de 1 hora, la mezcla se evaporó y el residuo se repartió entre metanol/diclorometano al 20% y agua. El extracto orgánico se secó y evaporó. El material bruto se cromatografió dando el producto el título (410 mg, 82%). EM (electropulverización de ion +vo) m/z 435,5 (MH+).

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(j) (4R/S)-4-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-3-cloro-4-hidroxi-4,5-dihidro-7H-pirrolo[3,2,1-de]-1,5-naftiridin-7-ona

Se disolvió (1-{[(4R/S)-3-cloro-4-hidroxi-7-oxo-4,5-dihidro-7H-pirrolo[3,2,1-de]-1,5-naftiridin-4-il]metil}-4-piperidinil)carbamato de 1,1-dimetiletilo (410 mg) en diclorometano/ácido trifluoroacético (5 ml/4 ml). Después de 30 minutos se evaporó la mezcla. El residuo se disolvió en metanol y se trató con resina Amberlyst. Después de 1 hora, la mezcla se filtró y el filtrado se evaporó a sequedad. El material bruto se cromatografió en sílice eluyendo con of amoniaco/metanol 2 M en diclorometano al 0-20% dando el producto (300 mg, 95%).

EM (electropulverización de ion +vo) m/z 335,5 (MH+).

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(k) Compuesto del título

Una solución de (4R/S)-4-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-3-cloro-4-hidroxi-4,5-dihidro-7H-pirrolo[3,2,1-de]-1,5-naftiridin-7-ona (50 mg, 0,15 mmol) y 2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-carboxaldehído (para una síntesis véase el documento WO2004058144, Ejemplo 2(c)) (25 mg, 0,15 mmol) en cloroformo/metanol (2 ml/2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y después se trató con triacetoxiborohidruro sódico (96 mg, 0,45 mmol). Después de 2 horas, la mezcla de reacción se evaporó y el residuo se cromatografió en sílice eluyendo con metanol en diclorometano al 0-20% dando la sal de monoacetato de la base libre del compuesto del título (55 mg, 70%).

\deltaH (CDCl_{3}, 400 MHz) 1,50 (1H, m), 1,62 (1H, m), 1,85-1,95 (2H, t), 2,00 (3H, s), 2,35 (1H, t), 2,50 (1H, t), 2,65 (1H, m), 2,85 (1H, d), 2,90 (1H, d), 3,05 (1H, d), 3,45 (1H, d), 3,85 (2H, s), 4,39 (2H, m), 4,45 (3H, m), 4,50 (1H, d), 6,84 (1H, s), 6,87 (1H, d), 7,90 (1H, d), 8,01 (1H, s), 8,40 (1H, s).

EM (electropulverización de ion +vo) m/z 484 (MH+).

Este material se disolvió en diclorometano y se trató con ácido clorhídrico en 1,4-dioxano, seguido de trituración del sólido resultante con éter para dar el compuesto del título.

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Ejemplo 13 Dihidrocloruro de (4R/S)-3-cloro-4-({4-[(3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-c]piridin-6-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-4-hidroxi-4,5-dihidro-7H-pirrolo[3,2,1-de]-1,5-naftiridin-7-ona

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26

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Una solución de (4R/S)-4-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-3-cloro-4-hidroxi-4,5-dihidro-7H-pirrolo[3,2,1-de]-1,5-naftiridin-7-ona (50 mg, 0,15 mmol) y 3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-c]piridin-6-carbaldehído (para una síntesis véase el documento WO2004058144, Ejemplo 126(e)) (25 mg, 0,15 mmol) en cloroformo/metanol (2 ml/2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, y después se trató con triacetoxiborohidruro sódico (96 mg, 0,45 mmol). Después de 2 horas, la mezcla de reacción se evaporó y el residuo se cromatografió en sílice eluyendo con metanol en diclorometano al 0-20% dando la sal de monoacetato de la base libre del compuesto del título (70 mg, 88%).

\deltaH (CDCl_{3}, 400 MHz) 1,58 (1H, m), 1,70 (1H, m), 1,85-2,05 (7H, m), 2,38 (1H, t), 2,55 (1H, t), 2,70-2,80 (3H, m), 2,85 (1H, d), 2,90 (1H, d), 3,05 (1H, d), 3,45 (1H, d), 3,90 (2H, s), 4,20 (2H, t), 4,35 (1H, d), 4,50 (1H, d), 6,86 (1H, d), 7,02 (1H, s), 7,90 (1H, d), 8,05 (1H, s), 8,40 (1H, s).

EM (electropulverización de ion +vo) m/z 482 (MH+).

Este material se disolvió en diclorometano y se trató con ácido clorhídrico en 1,4-dioxano, seguido de trituración del sólido resultante con éter para dar el compuesto del título.

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Ejemplo 14 Dihidrocloruro de (4R/S)-3-cloro-4-hidroxi-4-[(4-{[(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-il)metil]ami-no}-1-piperidinil)metil]-4,5-dihidro-7H-pirrolo[3,2,1-de]-1,5-naftiridin-7-ona

27

Una solución de (4R/S)-4-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-3-cloro-4-hidroxi-4,5-dihidro-7H-pirrolo[3,2,1-de]-1,5-naftiridin-7-ona (50 mg, 0,15 mmol) y 3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazina-6-carboxaldehído (para una síntesis véase el documento WO2004058144, Ejemplo 7(d)) (29 mg, 0,15 mmol) en cloroformo/metanol (2 ml/2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y después se trató con triacetoxiborohidruro sódico (96 mg, 0,45 mmol). Después de 2 horas, la mezcla de reacción se evaporó y el residuo se cromatografió en sílice eluyendo con metanol en diclorometano al 0-20% dando la sal de monoacetato de la base libre del compuesto del título (77 mg, 95%).

\deltaH (CDCl_{3}, 400 MHz) 1,58 (1H, m), 1,70 (1H, m), 1,90-2,05 (6H, m), 2,38 (1H, t), 2,50 (1H, t), 2,75 (1H, m), 2,90 (1H, d), 3,10 (1H, d), 3,35 (1H, d), 3,50 (2H, s), 3,95 (2H, s), 4,35 (1H, d), 4,55 (1H, d), 6,85 (1H, d), 6,97 (1H, d), 7,58 (1H, d), 7,90 (1H, d), 8,42 (1H, s).

EM (electropulverización de ion +vo) m/z 514 (MH+).

Este material se disolvió en diclorometano y se trató con ácido clorhídrico en 1,4-dioxano, seguido de trituración del sólido resultante con éter para dar el compuesto del título.

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Ejemplo 15 Dihidrocloruro de (4R/S)-3-cloro-4-hidroxi-4-({4-[([1,3]oxatiolo[5,4-c]piridin-6-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-4,5-dihidro-7H-pirrolo[3,2,1-de]-1,5-naftiridin-7-ona

28

Una solución de (4R/S)-4-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-3-cloro-4-hidroxi-4,5-dihidro-7H-pirrolo[3,2,1-de]-1,5-naftiridin-7-ona (50 mg, 0,15 mmol) y [1,3]oxatiolo[5,4-c]piridin-6-carbaldehído (25 mg, 0,15 mmol) (para una síntesis véase el documento WO2004058144, Ejemplo 61) en cloroformo/metanol (2 ml/2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y después se trató con triacetoxiborohidruro sódico (96 mg, 0,45 mmol). Después de 2 horas, la mezcla de reacción se evaporó y el residuo se cromatografió en sílice eluyendo con metanol en diclorometano al 0-20% dando la sal de monoacetato de la base libre del compuesto del título (73 mg, 95%).

\deltaH (CDCl_{3}, 400 MHz) 1,58 (1H, m), 1,68 (1H, m), 1,95 (2H, t), 2,00 (3H, s), 2,38 (1H, t), 2,50 (1H, t), 2,73 (1H, m), 2,85 (1H, d), 2,90 (1H, d), 3,08 (1H, d), 3,35 (1H, d), 3,92 (2H, s), 4,37 (1H, d), 4,50 (1H, d), 5,76 (2H, s), 6,85 (1H, d), 7,20 (1H, s), 7,90 (1H, d), 8,05 (1H, s), 8,42 (1H, s).

EM (electropulverización de ion +vo) m/z 486 (MH+).

Este material se disolvió en diclorometano y se trató con ácido clorhídrico en 1,4-dioxano, seguido de trituración del sólido resultante con éter para dar el compuesto del título.

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Ejemplo 16A Dihidrocloruro de (4S)-3,8-difluoro-4-hidroxi-4-({4-[([1,3]oxatiolo[5,4-c]piridin-6-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-4,5-dihidro-7H-pirrolo[3,2,1-de]-1,5-naftiridin-7-ona

29

(a) Ácido 2-cloro-5-fluoro-6-(metiloxi)-3-piridinacarboxílico

Una solución de ácido 2,6-dicloro-5-fluoro-3-piridinacarboxílico (51,12 g, 243 mmol) en metanol (400 ml) se trató con metóxido sódico en metanol (al 25% en peso/vol, 100 ml, 535 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 4 horas. La mezcla enfriada se trató con agua (400 ml) y se acidificó a pH 2 con ácido clorhídrico acuoso (2 M) y después se concentró hasta aproximadamente 400 ml. La filtración, lavado con agua y secado a vacío sobre P_{2}O_{5} durante 18 h dio el producto en forma de un sólido blanco (32,65 g, 65%).

EM (electropulverización de ion +vo) m/z 208 (MH+).

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(b) [2-Cloro-5-fluoro-6-(metiloxi)-3-piridinil]carbamato de 1,1-dimetiletilo

Una mezcla de ácido 2-cloro-5-fluoro-6-(metiloxi)-3-piridinacarboxílico (32,65 g, 159 mmol) en tolueno/trietil-
amina/terc-butanol (300 ml/26,4 ml/75 ml) se trató con difenilfosforil-azida (37,7 ml, 174,8 mmol) y se calentó a 100ºC durante 2 horas. La mezcla se trató con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (500 ml) y después se extrajo con acetato de etilo (3 x 500 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato magnésico y se evaporaron. El residuo se cromatografió eluyendo con diclorometano en éter de petróleo al 0-40% dando el producto en forma de un sólido blanco (36,35 g, 83%).

EM (electropulverización de ion +vo) m/z 221/223 (M(-t-Bu)H+).

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(c) [2-[1-(Etiloxi)etenil]-5-fluoro-6-(metiloxi)-3-piridinil]carbamato de 1,1-dimetiletilo

Una solución desgasificada de [2-cloro-5-fluoro-6-(metiloxi)-3-piridinil]carbamato de 1,1-dimetiletilo (20 g, 72,2 mmol) en 1,4-dioxano (200 ml) se trató con bis(tri-terc-butilfosfina)paladio(0) (1,05 g), fluoruro de cesio (21,93 g) y tributil[1-(etiloxi)etenil]estanano (26,9 ml) y después se calentó a 100ºC toda la noche. La mezcla enfriada se trató con solución acuosa de fluoruro potásico al 10%. Después de 0,5 horas de agitación, la mezcla se filtró a través de Kieselguhr, lavando con 1,4-dioxano. Se añadieron acetato de etilo y agua al filtrado. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato magnésico y se evaporaron. El residuo se cromatografió rápidamente eluyendo con diclorometano en hexano al 25-50% dando el producto en forma de un aceite marrón claro (22,2 g, 99%).

EM (electropulverización de ion +vo) m/z 313 (MH+).

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(d) [5-Fluoro-2-(fluoroacetil)-6-(metiloxi)-3-piridinil]carbamato de 1,1-dimetiletilo

Una mezcla de [2-[1-(etiloxi)etenil]-5-fluoro-6-(metiloxi)-3-piridinil]carbamato de 1,1-dimetiletilo (6,72 g, 21,54 mmol), acetonitrilo (70 ml), y solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (15 ml) se trató en porciones en 5 minutos a 0ºC en atmósfera de argón con bis(tetrafluoroborato) de [1-(clorometil)-4-fluoro-1,4-diazoniabiciclo[2,2,2]octano (Selectfluor®) (8,9 g, 25,05 mmol). Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 horas, después se trató con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (50 ml), se agitó durante 10 minutos, y después se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato magnésico y se evaporaron. El residuo se cromatografió eluyendo con diclorometano en hexano al 0-50% dando el producto en forma de un sólido blanco (3,72 g, 57%).

EM (electropulverización de ion +vo) m/z 247 (M(-t-Bu)H+).

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(e) [2-[3-(Dimetilamino)-2-fluoroacriloil]-5-fluoro-6-(metiloxi)-3-piridinil]carbamato de 1,1-dimetiletilo

Una solución de [5-fluoro-2-(fluoroacetil)-6-(metiloxi)-3-piridinil]carbamato de 1,1-dimetiletilo (3,72 g, 12,32 mmol) en tolueno seco (20 ml) se trató con {(dimetilamino)[(1,1-dimetiletil)oxi]metil}dimetilamina (reactivo de Bredereck) (3,05 ml, 14,78 mmol) y se calentó a 40ºC durante 2 horas. La mezcla se evaporó y el residuo se trituró con 3 x 200 ml de hexano y el sólido que quedaba se secó a vacío para dar el producto (2,15 g, 49%).

EM (electropulverización de ion +vo) m/z 358 (MH+).

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(f) 8-Bromo-3,7-difluoro-2-(metiloxi)-1,5-naftiridina

Una solución de [2-[3-(dimetilamino)-2-fluoroacriloil]-5-fluoro-6-(metiloxi)-3-piridinil]carbamato de 1,1-dimetiletilo (2,15 g, 6,02 mmol) en ácido trifluoroacético/diclorometano (20 ml/20 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 horas en atmósfera de argón y se evaporó. El residuo se trató con \sim50 ml de amoniaco en metanol 2 M hasta basicidad, y se evaporó. Este residuo se secó a vacío y después se cromatografió eluyendo con metanol en acetato de etilo al 0-10% dando un sólido (3,64 g), la 8-hidroxi-3,7-difluoro-2-(metiloxi)-1,5-naftiridina. Se disolvió la 8-hidroxi-3,7-difluoro-2-(metiloxi)-1,5-naftiridina (3,64 g) en N,N-dimetilformamida (20 ml) y se trató con tribromuro de fósforo (0,68 ml, 7,22 mmol). Después de 1 hora se añadió más tribromuro de fósforo (0,68 ml, 7,22 mmol). Después de 0,5 horas la mezcla se diluyó con agua y se hizo básica con carbonato potásico. La filtración y secado a vacío dio el producto (0,95 g, 57%).

EM (electropulverización de ion +vo) m/z 275/277 (MH+).

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(g) 3,7-Difluoro-8-(1-metiletenil)-2-(metiloxi)-1,5-naftiridina

Una solución de 8-bromo-3,7-difluoro-2-(metiloxi)-1,5-naftiridina (1,14 g, 4,15 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (240 mg, 0,21 mmol) en dimetoxietano desgasificado (40 ml) se agitó en atmósfera de argón durante 30 minutos. Se añadieron carbonato potásico (570 mg, 4,2 mmol), agua (12 ml) y piridina-tris(1-metiletenil)boroxina (1:1) (470 mg, 1,66 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 5 horas. La mezcla enfriada se trató con agua (100 ml) y éter (200 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo más con éter (2 x 200 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato magnésico y se evaporaron. El residuo se cromatografió en sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo en hexano al 0-50% dando un sólido blanco (820 mg, 84%).

EM (electropulverización de ion +vo) m/z 237 (MH+).

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(h) 8-[1-(Clorometil)etenil]-3,7-difluoro-2-(metiloxi)-1,5-naftiridina

Una solución de 3,7-difluoro-8-(1-metiletenil)-2-(metiloxi)-1,5-naftiridina (820 mg, 3,5 mmol) en terc-butanol (50 ml) en atmósfera de argón se trató con heptahidrato de cloruro de cerio (III) (1,29 g, 3,5 mmol) seguido de una solución de hipoclorito sódico (al 12% en peso/vol, 2,6 ml, 4,2 mmol). Después de 30 minutos agitando, se añadió solución acuosa saturada de sulfito sódico (20 ml). Después de 15 minutos agitando, la mezcla se extrajo con éter (3 x 200 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato magnésico y se evaporaron. El residuo se cromatografió en sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo en hexano al 0-50% dando un sólido blanco
(320 mg, 34%).

EM (electropulverización de ion +vo) m/z 271/273 (MH+).

\newpage

(i) 3,8-Difluoro-4-metiliden-4,5-dihidro-7H-pirrolo[3,2,1-de]-1,5-naftiridin-7-ona

Una mezcla de 8-[1-(clorometil)etenil]-3,7-difluoro-2-(metiloxi)-1,5-naftiridina (320 mg, 1,18 mmol) y yoduro sódico (885 mg) en acetonitrilo (20 ml) se calentó a reflujo durante 20 horas. La mezcla enfriada se evaporó y después se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano. Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato magnésico. El residuo se cromatografió en sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo en hexano al 0-100% dando el producto (168 mg, 65%).

EM (electropulverización de ion +vo) m/z 221 (MH+).

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(j) 3,8-Difluoro-4-hidroxi-4-(hidroximetil)-4,5-dihidro-7H-pirrolo[3,2,1-de]-1,5-naftiridin-7-ona

Una solución de 3,8-difluoro-4-metiliden-4,5-dihidro-7H-pirrolo[3,2,1-de]-1,5-naftiridin-7-ona (631 mg,
2,9 mmol) en terc-butanol/agua (30 ml/30 ml) se trató con mezcla-AD-alfa (4,3 g) en atmósfera de argón. Después de 18 horas agitando, la mezcla de reacción se trató con solución saturada de sulfito sódico (30 ml). Después de 10 minutos agitando, la mezcla se extrajo con metanol en diclorometano al 20% (3 x 300 ml). Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato magnésico y se evaporaron dando un sólido blanco (710 mg, 97%).

EM (electropulverización de ion +vo) m/z 255 (MH+).

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(k) 4-Metilbencenosulfonato de [3,8-difluoro-4-hidroxi-7-oxo-4,5-dihidro-7H-pirrolo[3,2,1-de]-1,5-naftiridin-4-il]metilo

Una solución de 3,8-difluoro-4-hidroxi-4-(hidroximetil)-4,5-dihidro-7H-pirrolo[3,2,1-de]-1,5-naftiridin-7-ona
(710 mg, 2,79 mmol) en diclorometano (35 ml) y tetrahidrofurano (35 ml) se trató con trietilamina (0,58 ml, 4,19 mmol), cloruro de para-toluenosulfonilo (586 mg, 3,07 mmol) y óxido de dibutilestaño (35 mg, 0,14 mmol). Después de 6 horas agitando a temperatura ambiente en atmósfera de argón, la mezcla se evaporó y se añadió agua (200 ml). La fase acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 200 ml) y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato magnésico y se evaporaron para dar el compuesto deseado (1,2 g, 100%) que se usó sin más purificación.

EM (electropulverización de ion +vo) m/z 409 (MH+).

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(l) (1-{[3,8-Difluoro-4-hidroxi-7-oxo-4,5-dihidro-7H-pirrolo[3,2,1-de]-1,5-naftiridin-4-il]metil}-4-piperidinil)carbamato de 1,1 -dimetiletilo

Una solución de 4-metilbencenosulfonato de [3,8-difluoro-4-hidroxi-7-oxo-4,5-dihidro-7H-pirrolo[3,2,1-de]-1,5-naftiridin-4-il]metilo bruto (1,2 g, 2,79 mmol) en etanol (40 ml) se trató con carbonato sódico (889 mg, 8,38 mmol) y 4-piperidinilcarbamato de 1,1-dimetiletilo (615 mg, 3,07 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas en atmósfera de argón, se evaporó y se trató con agua (200 ml). La capa acuosa se extrajo con una solución de metanol en diclorometano al 10% (3 x 200 ml) y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato magnésico y se evaporaron. El residuo se cromatografió eluyendo con un gradiente de metanol en diclorometano al 0-10% dando un sólido amarillo (1,1 g, 91%).

EM (electropulverización de ion +vo) m/z 437 (MH+).

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(m) (4S)-4-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-3,8-difluoro-4-hidroxi-4,5-dihidro-7H-pirrolo[3,2,1-de]-1,5-naftiridin-7-ona

A una solución de (1-{[3,8-difluoro-4-hidroxi-7-oxo-4,5-dihidro-7H-pirrolo[3,2,1-de]-1,5-naftiridin-4-il]metil}-4-piperidinil)carbamato de 1,1-dimetiletilo (1,11 g, 2,5 mmol) en cloroformo (20 ml) se añadió una solución de HCl 4 M en 1,4-dioxano (20 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 15 min, después se añadió metanol (20 ml) y se agitó durante 15 min, se evaporó y se volvió a disolver en agua (40 ml). Se añadió carbonato sódico (\sim1 g) hasta basicidad. La capa acuosa se extrajo con solución de metanol en diclorometano al 20% (4 x 200 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato magnésico y se evaporaron dando el producto bruto (864 mg, 100%).

EM (electropulverización de ion +vo) m/z 337 (MH+).

Una porción de este material (740 mg, relación calculada de E1:E2 aproximadamente 3:1) se resolvió por HPLC quiral preparativa en dos enantiómeros E1 y E2, usando una columna Chiralpak AD, eluyendo con CH_{3}CN:alcohol isopropílico:isopropilamina 50:50:0,1 dando 553 mg del enantiómero E1 (4S) (>99,5% de ee) como primer enantiómero que eluye.

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(n) Compuesto del título

Método A

Una solución de 4-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-3,8-difluoro-4-hidroxi-4,5-dihidro-7H-pirrolo[3,2,1-de]-1,5-naftiridin-7-ona (109 mg, 0,32 mmol) y [1,3]oxatiolo[5,4-c]piridin-6-carbaldehído (54 mg, 0,32 mmol) (para una síntesis véase el documento WO2004058144, Ejemplo 61) en cloroformo/metanol (5 ml/0,5 ml) se agitó durante 1 h en atmósfera de argón y después se trató con triacetoxiborohidruro sódico (206 mg, 0,97 mmol). Después de 10 min agitando, la mezcla de reacción se trató con solución saturada de bicarbonato sódico (20 ml). La capa acuosa se extrajo con una solución de metanol en diclorometano al 10% (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato magnésico y se evaporaron. El residuo se cromatografió eluyendo con un gradiente de metanol en diclorometano al 0-20% dando la base libre del compuesto del título (relación de enantiómeros no caracterizada) en forma de un sólido amarillo (100 mg, 63%).

\deltaH (CDCl_{3}, 400 MHz) 1,50 (2H, m), 1,93 (2H, m), 2,42-2,60 (4H, m), 2,80-3,00 (3H, m), 3,25 (1H, d), 3,80 (2H, s), 4,40 (2H, s), 5,30 (1H, s), 5,74 (2H, s), 7,17 (1H, s), 7,64 (1H, d), 7,94 (1H, s), 8,41 (1H, s).

EM (electropulverización de ion +vo) m/z 488 (MH+).

Este material se trató con ácido clorhídrico 4 M en 1,4-dioxano (103 \mul, 2 equivalentes) para dar el compuesto del título (57 mg).

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Método B

Una solución de (4S)-4-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-3,8-difluoro-4-hidroxi-4,5-dihidro-7H-pirrolo[3,2,1-de]-
1,5-naftiridin-7-ona (enantiómero E1) (180 mg, 0,536 mmol) y [1,3]oxatiolo[5,4-c]piridin-6-carbaldehído (89 mg, 0,536 mmol) (para una síntesis véase el documento WO2004058144, Ejemplo 61) en cloroformo/metanol (5 ml/0,5 ml) se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de argón durante 1 h antes de tratamiento con triacetoxiborohidruro sódico (341 mg, 1,608 mmol). Después de 1 h agitando, la mezcla de reacción se trató con solución saturada de bicarbonato sódico (20 ml). La capa acuosa se extrajo con solución de metanol en diclorometano al 10% (3 x 200 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato magnésico y se evaporaron. El residuo se cromatografió eluyendo con un gradiente de metanol en diclorometano al 0-20% para dar 82 mg inicialmente y 13 mg por cromatografía de nuevo de las fracciones mezcladas de la base libre del compuesto del título en forma de un sólido amarillo (95 mg, 36%).

\deltaH (CDCl_{3}, 400 MHz) 1,44-1,50 (2H, m), 1,87-1,96 (2H, m), 2,42-2,60 (3H, m), 2,80-3,00 (3H, m), 3,25 (1H, d), 3,80 (2H, s), 4,44 (2H, s), 5,30 (1H, s), 5,74 (2H, s), 7,17 (1H, s), 7,64 (1H, d), 7,94 (1H, s), 8,41 (1H, s).

EM (electropulverización de ion +vo) m/z 488 (MH+).

Este material se convirtió en el compuesto del título por tratamiento con HCl (sólido amarillo, 12 mg).

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Ejemplo 16B Hidrocloruro de (4S)-3,8-difluoro-4-hidroxi-4-({4-[([1,3]oxatiolo[5,4-c]piridin-6-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-4,5-dihidro-7H-pirrolo[3,2,1-de]-1,5-naftiridin-7-ona

Se trató la (4S)-3,8-difluoro-4-hidroxi-4-({4-[([1,3]oxatiolo[5,4-c]piridin-6-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-
4,5-dihidro-7H-pirrolo[3,2,1-de]-1,5-naftiridin-7-ona en metanol con ácido clorhídrico 6 N (1 equivalente) y después se evaporó para dar la sal de hidrocloruro.

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Ejemplo 17 Dihidrocloruro de (4S)4-({4-[(6,7-dihidro-5H-pirano[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-3-fluoro-4-hidroxi-4,5-dihidro-7H-pirrolo[3,2,1-de]-1,5-naftiridin-7-ona (serie de enantiómeros E1)

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30

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(a) 4-Bromo-2-{[4-(metiloxi)fenil]metil}-6-({[4-(metiloxi)fenil]metil}oxi)-3(2H)-piridazinona y 5-bromo-2-{[4-(metiloxi)fenil]metil}-6-({[4-(metiloxi)fenil]metil}oxi)-3(2H)-piridazinona

Una solución de alcohol 4-metoxibencílico (6,2 ml, 50 mmol) en éter seco (120 ml) se trató gota a gota con tribromuro de fósforo (2,07 ml, 22 mmol), se calentó a reflujo durante 1 hora, se enfrió, se lavó dos veces con agua, se secó y se evaporó el disolvente. El bromuro de 4-metoxibencilo producido de esta forma se añadió a una mezcla de 4-bromo-1,2-dihidro-3,6-piridazindiona (para una preparación véase B. Kasnar et al, Nucleosides & Nucleotides (1994), 13(1-3), 459-79 o Ejemplo 30(a)) (4 g, 21 mmol) y carbonato potásico (8,28 g, 60 mmol) en DMF seca (60 ml) y se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó 3 veces con agua, se secó sobre sulfato magnésico y se evaporó hasta un volumen pequeño. Se filtró algo de sólido y se lavó con acetato de etilo. El filtrado se evaporó a sequedad y el residuo se cromatografió en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexano al 20% y después acetato de etilo al 100%. Esto dio el menos polar de los dos productos deseados (3,233 g), el más polar de los dos productos deseados (1,626 g) y una mezcla de los mismos (1,351 g). Rendimiento total 6,30 g, 70%.

Producto menos polar EM (electropulverización de ion +vo) m/z 431 y 433 (MH^{+}, 15%), 121 (100%).

Producto más polar EM (electropulverización de ion +vo) m/z 431 y 433 (MH^{+}, 15%), 121 (100%).

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(b) (2E)-3-[2-{[4-(Metiloxi)fenil]metil}-6-({[4-(metiloxi)fenil]metil}oxi)-3-oxo-2,3-dihidro-4-piridazinil]-2-pro-penoato de butilo y (2E)-3-[1-{[4-(metiloxi)fenil]metil}-3-({[4-(metiloxi)fenil]metil}oxi)-6-oxo-1,6-dihidro-4-piridazinil]-2-propenoato de butilo

Se burbujeó argón a través de una mezcla de 4-bromo-2-{[4-(metiloxi)fenil]metil}-6-({[4-(metiloxi)fenil]metil}oxi)-3(2H)-piridazinona y 5-bromo-2-{[4-(metiloxi)fenil]metil}-6-({[4-(metiloxi)fenil]metil}oxi)-3(2H)-piridazinona (1,35 g, 3,14 mmol) en 1,4-dioxano seco (7,5 ml) durante 20 minutos. Después la solución se trató con bis(tri-t-butilfosfina)paladio(0) (32 mg, 0,0628 mmol), tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (29 mg, 0,0314 mmol), diciclohexilmetilamina (0,74 ml, 3,45 mmol) y acrilato de n-butilo (0,543 ml, 3,78 mmol), se agitó en atmósfera de argón durante 1 hora y se calentó a 95ºC toda la noche. La mezcla se enfrió y se repartió entre acetato de etilo y agua, se separó y la capa acuosa se volvió a extraer con acetato de etilo. Las soluciones orgánicas combinadas se secaron y evaporaron y el residuo se cromatografió eluyendo con acetato de etilo/hexano al 15% y después con acetato de etilo/hexano al 35%.

Producto menos polar ((2E)-3-[2-{[4-(metiloxi)fenil]metil}-6-({[4-(metiloxi)fenil]metil}oxi)-3-oxo-2,3-dihidro-4-piridazinil]-2-propenoato de butilo) (838 mg, 55%).

EM (electropulverización de ion +vo) m/z 479 (MH^{+}, 70%), 121 (100%).

Producto más polar ((2E)-3-[1-{[4-(metiloxi)fenil]metil}-3-({[4-(metiloxi)fenil]metil}oxi)-6-oxo-1,6-dihidro-4-piridazinil]-2-propenoato de butilo) (580 mg, 39%).

EM (electropulverización de ion +vo) m/z 479 (MH^{+}, 70%), 121 (100%).

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(c) 3-(2-{[4-(Metiloxi)fenil]metil}-3,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidro-4-piridazinil)propanoato de butilo

Una solución de (2E)-3-[2-{[4-(metiloxi)fenil]metil}-6-({[4-(metiloxi)fenil]metil}oxi)-3-oxo-2,3-dihidro-4-piridazinil]-2-propenoato de butilo (838 mg) en etanol (15 ml)/1,4-dioxano (10 ml) se trató con Pd/C al 10% (400 mg) y se agitó con hidrógeno a presión atmosférica y a temperatura ambiente durante 2 horas. Se filtró el catalizador usando Kieselghur y el filtrado se evaporó y se volvió a disolver en 1,4-dioxano y la solución se evaporó a sequedad para dar el producto en forma de un aceite incoloro (0,56 g, 89%).

EM (electropulverización de ion +vo) m/z 361 (MH^{+}, 60%), 121 (100%).

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(d) 5-(3-Hidroxipropil)-1-{[4-(metiloxi)fenil]metil}-1,2-dihidro-3,6-piridazindiona

Se disolvió 3-(2-{[4-(metiloxi)fenil]metil}-3,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidro-4-piridazinil)propanoato de butilo (0,56 g, 1,56 mmol) en THF seco (30 ml). La solución, en atmósfera de argón, se enfrió a -30ºC, y se trató gota a gota con una solución de hidruro de litio y aluminio 1 M en THF (1,8 ml, 1,8 mmoles), se dejó calentar gradualmente a 0ºC y se agitó en un baño de hielo durante 30 minutos. Se añadió ácido clorhídrico 2 M hasta que el pH era 3, y la mezcla se repartió entre agua y acetato de etilo. La capa acuosa se volvió a extraer con acetato de etilo y las soluciones orgánicas combinadas se secaron y evaporaron. La cromatografía del residuo, eluyendo con acetato de etilo, dio el producto en forma de un sólido blanco (300 mg, 67%).

EM (electropulverización de ion +vo) m/z 291 (MH^{+}, 30%), 121 (100%).

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(e) 4-(3-Hidroxipropil)-1,2-dihidro-3,6-piridazindiona

Se trató la 5-(3-hidroxipropil)-1-{[4-(metiloxi)fenil]metil}-1,2-dihidro-3,6-piridazindiona (2,734 g) con anisol (10 ml) y TFA (100 ml) y se agitó a 40ºC toda la noche. La solución se enfrió, se evaporó a sequedad y se mantuvo con alto vacío durante 30 minutos. El residuo se recogió en metanol (150 ml), se calentó a reflujo durante 12 horas, se enfrió y se evaporó. El residuo se mantuvo 1 hora con alto vacío, se trituró con éter y el sólido se filtró. El secado a vacío dio el producto en forma de un sólido (1,48 g, 92%).

EM (electropulverización de ion +vo) m/z 171 (MH^{+}, 100%).

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(f) 6,7-Dihidro-2H-pirano[2,3-c]piridazin-3(5H)-ona

Una suspensión de 4-(3-hidroxipropil)-1,2-dihidro-3,6-piridazindiona (1,48 g, 8,7 mmol) en THF (105 ml) se mantuvo en un baño de ultrasonidos durante 5 minutos, después se enfrió en atmósfera de argón en un baño de hielo. Se añadió trifenilfosfina (3,67 g, 14 mmol) seguido de azodicarboxilato de diisopropilo (2,76 ml, 14 mmol). Después de 30 minutos, se evaporó el disolvente y el residuo se mantuvo con alto vacío toda la noche. La cromatografía eluyendo primero con metanol/diclorometano al 2,5% hasta que se separó todo el óxido de trifenilfosfina y después con metanol/diclorometano al 5%, dio el producto en forma de un sólido blanquecino (1,049 g, 79%).

EM (electropulverización de ion +vo) m/z 153 (MH^{+}, 100%).

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(g) 3-(1-{[4-(metiloxi)fenil]metil}-3,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidro-4-piridazinil)propanoato de butilo

Una solución de (2E)-3-[1-{[4-(metiloxi)fenil]metil}-3-({[4-(metiloxi)fenil]metil}oxi)-6-oxo-1,6-dihidro-4-piridazinil]-2-propenoato de butilo (580 mg) en etanol (15 ml)/1,4-dioxano (5 ml) se trató con Pd/C al 10% (400 mg) y se agitó con hidrógeno a presión atmosférica y temperatura ambiente durante 2 horas. El catalizador se filtró usando Kieselghur y el filtrado se evaporó y se volvió a disolver en 1,4-dioxano, y la solución se evaporó a sequedad para dar el producto (0,43 g, 98%).

EM (electropulverización de ion +vo) m/z 361 (MH^{+}, 50%), 121 (100%).

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(h) 4-(3-Hidroxipropil)-1-{[4-(metiloxi)fenil]metil}-1,2-dihidro-3,6-piridazindiona

Se disolvió 3-(1-{[4-(metiloxi)fenil]metil}-3,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidro-4-piridazinil)propanoato de butilo (0,43 g, 1,19 mmol) en THF seco (20 ml). La solución en atmósfera de argón se enfrió a -30ºC, se trató gota a gota con una solución de hidruro de litio y aluminio 1 M en THF (1,4 ml, 1,4 mmol), se dejó calentar gradualmente a 0ºC y se agitó en un baño de hielo durante 30 minutos. Se añadió ácido clorhídrico 2 M hasta que el pH era 3, y la mezcla se repartió entre agua y acetato de etilo. La capa acuosa se volvió a extraer con acetato de etilo y las soluciones orgánicas combinadas se secaron y evaporaron. El sólido resultante se trituró en acetato de etilo, se filtró, se lavó con acetato de etilo y se secó a vacío para dar el producto (241 mg, 70%).

EM (electropulverización de ion +vo) m/z 291 (MH^{+}, 10%), 121 (100%).

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(i) 2-{[4-(Metiloxi)fenil]metil}-6,7-dihidro-2H-pirano[2,3-c]piridazin-3(5H)-ona

Una suspensión de 4-(3-hidroxipropil)-1-{[4-(metiloxi)fenil]metil}-1,2-dihidro-3,6-piridazindiona (2,624 g, 9,1 mmol) en THF (100 ml) se mantuvo en un baño de ultrasonidos durante 15 minutos. Se añadió trifenilfosfina (3,57 g, 13,6 mmol) en atmósfera de argón, después la mezcla de reacción se enfrió a -10ºC y se añadió azodicarboxilato de diisopropilo (2,68 ml, 13,6 mmol) y la mezcla se dejó calentar gradualmente a temperatura ambiente. Después de 1 hora se evaporó el disolvente. La cromatografía en gel de sílice, eluyendo primero con acetato de etilo para separar los subproductos y después con etanol/acetato de etilo al 10%, dio el producto (2,55 g) contaminado con un poco de óxido de trifenilfosfina.

EM (electropulverización de ion +vo) m/z 273 (MH^{+}, 50%), 121 (100%).

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(j) 6,7-Dihidro-2H-pirano[2,3-c]piridazin-3(5H)-ona

Se trató la 2-{[4-(metiloxi)fenil]metil}-6,7-dihidro-2H-pirano[2,3-c]piridazin-3(5H)-ona (2,75 g, 10,1 mmol) con anisol (10 ml) y TFA (100 ml) y se calentó a 70ºC durante 24 horas. La solución se enfrió y evaporó y el residuo se recogió en metanol/diclorometano al 2,5%. Esta se aplicó a una columna de gel de sílice, y después la elución con esta mezcla de disolventes seguido de metanol/diclorometano al 5% dio el producto en forma de un sólido blanquecino (1,36 g, 88%).

EM (electropulverización de ion +vo) m/z 153 (MH^{+}, 100%).

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(k) Trifluorometanosulfonato de 6,7-dihidro-5H-pirano[2,3-c]piridazin-3-ilo

Una solución de 6,7-dihidro-2H-pirano[2,3-c]piridazin-3(5H)-ona (152 mg, 1 mmol) en DMF (2,5 ml) en atmósfera de argón se enfrió con hielo, se trató con hidruro sódico (60 mg de una dispersión en aceite al 60%, 1,5 mmol) y se agitó durante 1 hora, dejando que se calentara a temperatura ambiente. Se añadió N-fenil-bis(trifluorometanosulfonimida) (505 mg, 1,4 mmol) y se continuó agitando durante 2 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y agua (dos veces), se volvió a extraer la fase acuosa con acetato de etilo y esta a su vez se lavó con agua. Los extractos orgánicos combinados se secaron y evaporaron. La cromatografía en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexano al 40%, dio el producto en forma de un sólido blanco (228 mg, 80%).

EM (electropulverización de ion +vo) m/z 285 (MH^{+}, 100%).

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(l) 3-Etenil-6,7-dihidro-5H-pirano[2,3-c]piridazina

Se burbujeó argón durante 15 minutos a través de una solución de trifluorometanosulfonato de 6,7-dihidro-5H-pirano[2,3-c]piridazin-3-ilo (228 mg, 0,8 mmol) en 1,2-dimetoxietano (6,5 ml). Se añadió tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (50 mg, 0,0435 mmol) y la solución se agitó durante 20 minutos en atmósfera de argón. La mezcla después se trató con carbonato potásico (111 mg, 0,8 mmol), agua (1,9 ml) y complejo de 2,4,6-trivinilciclotriboroxano:piridina (180 mg, 0,75 mmol) (para una preparación de este reactivo véase F. Kerins y D. F. O'Shea, J. Org. Chem. 2002, 67, 4968-4971). Después de agitar durante 2 horas a 80ºC, la mezcla se enfrió y se repartió entre diclorometano y solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. Las capas se separaron y la fracción acuosa se extrajo dos veces con metanol/diclorometano al 20%. Las soluciones orgánicas combinadas se secaron, se evaporaron y el residuo se cromatografió en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo para dar el producto en forma de un sólido blanco (100 mg, 77%).

EM (electropulverización de ion +vo) m/z 163 (MH^{+}, 100%).

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(m) 6,7-Dihidro-5H-pirano[2,3-c]piridazin-3-carbaldehído

Una solución de 3-etenil-6,7-dihidro-5H-pirano[2,3-c]piridazina (100 mg, 0,617 mmol) en 1,4-dioxano (5,5 ml)/
agua (1,1 ml) se enfrió en hielo/agua y se trató con peryodato sódico (306 mg, 1,43 mmol) y una solución acuosa de tetraóxido de osmio al 4% (0,55 ml). La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente después de una hora, y después de un total de 4,75 horas de agitación, se evaporó el disolvente. Se añadió 1,4-dioxano y se evaporó, seguido de diclorometano y la mezcla se mantuvo brevemente en un baño de ultrasonidos. La mezcla entera se aplicó a una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo para dar el producto (55 mg, 54%).

EM (electropulverización de ion +vo) m/z 165 (MH^{+}, 100%).

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(n) Compuesto del título

Una solución de (4S)-4-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-3-fluoro-4-hidroxi-4,5-dihidro-7H-pirrolo[3,2,1-de]-1,5-
naftiridin-7-ona (enantiómero E1) (40 mg, 0,126 mmol), 6,7-dihidro-5H-pirano[2,3-c]piridazin-3-carbaldehído (25,7 mg, 0,157 mmol) y tamices moleculares de 3A en cloroformo/metanol (1 ml/1 ml) a 65ºC, en atmósfera de argón se agitó durante 5 horas, después se enfrió y se trató con triacetoxiborohidruro sódico (53 mg, 0,25 mmol). Después de agitar toda la noche a temperatura ambiente, la mezcla se filtró a través de Kieselguhr, se lavó bien con una mezcla de diclorometano:metanol 1:1, se filtró, se evaporó y se repartió entre bicarbonato y una solución de metanol en diclorometano al 20%. La capa acuosa se extrajo dos veces. Las capas orgánicas combinadas se secaron y se evaporaron. El residuo se cromatografió eluyendo con una mezcla de diclorometano/metanol/NH_{4}OH 95/5/0,5 dando la base libre del compuesto del título (20 mg, 34%).

\deltaH (CDCl_{3}, 250 MHz) 1,35-1,60 (2H, m), 1,90-2,00 (2H, m), 2,02- 2,08 (2H, m), 2,39 (1H, dt, J 11,2 y 2,4 Hz)), 2,50-2,63 (2H, m), 2,82-3,01 (5H, m), 3,26 (1H, d, J 13,6 Hz), 3,98 (2H, s), 4,37-4,45 (4H, m), 6,81 (1H, d, J 10,0 Hz), 7,28 (1H, s), 7,89 (1H, d, J 10,0 Hz), 8,37 (1H,d, J 1,6Hz).

EM (electropulverización de ion +vo) m/z 467 (MH+).

Este material se disolvió en cloroformo/metanol y se trató con ácido clorhídrico 1 M en éter dietílico (2 equivalentes), y se evaporó para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (30 mg).

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Ejemplo 18 Dihidrocloruro de (4S)-4-({4-[(6,7-dihidro[1,4]oxatiino[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-3-fluoro-4-hidroxi-4,5-dihidro-7H-pirrolo[3,2,1-de]-1,5-naftiridin-7-ona (serie de enantiómeros E1)

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31

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(a) 2-[(3,6-Cloro-4-piridazinil)tio]etanol

Una solución de 3,4,6-tricloropiridazina (25 g) en tetrahidrofurano (200 ml) y trietilamina (19 ml) se trató a 0ºC (enfriando con un baño de hielo) con 2-mercaptoetanol (8,33 ml) en 5 minutos. Después de completar la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. La mezcla se agitó con solución acuosa de bicarbonato sódico y diclorometano y se recogió el sólido, se lavó con agua, éter y pentano, y se secó a vacío dando (22,9 g). Las fracciones acuosa y orgánica combinadas se evaporaron a la mitad del volumen dando más sólido, que se lavó y secó como antes (5,0 g). El rendimiento total del sólido (27,9 g; 91%) contenía algo de análogo de bromo (5-10%) por RMN.

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(b) 3-Cloro-6,7-dihidro[1,4]oxatiino[2,3-c]piridazina

Una solución de 2-[(3,6-cloro-4-piridazinil)tio]etanol (13 g) (previamente secado a 50ºC a vacío) en 1,4-dioxano seco (250 ml) se trató con hidruro de litio (3 g) en porciones y se mantuvo a 105-110ºC durante 24 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se inactivó con agua helada. La solución se recogió a pH 10-11 con ácido clorhídrico 5 M y se evaporó. Se añadió agua y la mezcla se extrajo 4x con diclorometano, se secó (sulfato sódico), se evaporó, y se cromatografió en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo-hexano al 0-100%, para dar un sólido blanco (1,61 g) (que contenía aproximadamente 10% de la especie de bromo).

EM (electropulverización de ion +vo) m/z 189/91 (Cl MH+); 233/5 (Br MH+).

\deltaH (CDCl_{3}, 400 MHz) 3,23 (2H, m), 4,67 (2H, m), 7,26 (1H, s) (para el compuesto de cloro mayoritario).

\newpage

(c) 3-Etenil-6,7-dihidro[1,4]oxatiino[2,3-c]piridazina

Una solución de 3-cloro-6,7-dihidro[1,4]oxatiino[2,3-c]piridazina (1,0 g) en dimetoxietano (25 ml) se desgasificó en atmósfera de argón y después se añadieron tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (135 mg), carbonato potásico (0,695 g), complejo de 2,4,6-trivinilciclotriboroxano-piridina (0,8 g) y agua (3,7 ml). La mezcla se calentó a 105ºC toda la noche. Se añadió más complejo de 2,4,6-trivinilciclotriboroxano-piridina (0,4 g) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (30 mg) y se continuó calentando durante 24 horas. La mezcla se enfrió, se trató con solución acuosa de bicarbonato sódico, se extrajo (4x) con DCM, se secó (sulfato sódico), se evaporó y se cromatografió en gel de sílice (70 g), eluyendo con acetato de etilo-hexano al 0-100%, dando un sólido (0,56 g) (87% puro por CL-EM).

EM (electropulverización de ion +vo) m/z 181 (MH+).

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(d) 6,7-Dihidro[1,4]oxatiino[2,3-c]piridazina-3-carbaldehído

Una solución de 3-etenil-6,7-dihidro[1,4]oxatiino[2,3-c]piridazina (320 mg) en 1,4-dioxano/agua (20 ml/5 ml) se trató con una solución acuosa de tetraóxido de osmio (al 4% en peso/vol, 2 ml) y peryodato sódico (1,08 g), se agitó inicialmente en un baño de hielo, y después se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 2,5 horas, la mezcla se evaporó a sequedad y se disolvió en 1,4-dioxano y cloroformo. Se añadió gel de sílice y la mezcla se evaporó a sequedad, se añadió a una columna de sílice (50 g) y se cromatografió, eluyendo con acetato de etilo en hexano al 0-100%, para dar un sólido blanco (116 mg, 36%).

EM (electropulverización de ion +vo) m/z 183 (MH+).

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(e) Compuesto del título

Una solución de (4S)-4-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-3-fluoro-4-hidroxi-4,5-dihidro-7H-pirrolo[3,2,1-de]-1,5-
naftiridin-7-ona (enantiómero E1) (50 mg, 0,16 mmol) y 6,7-dihidro[1,4]oxatiino[2,3-c]piridazina-3-carbaldehído (32 mg, 0,18 mmol) en N,N-dimetilformamida (2 ml) se agitó durante 2,5 horas y después se trató con triacetoxiborohidruro sódico (100 mg). Después de 1,5 horas adicionales, se añadieron más aldehído (8 mg), triacetoxiborohidruro sódico (100 mg) y metanol (2 ml). Después de agitar toda la noche, la mezcla se hizo básica con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y se extrajo cuatro veces con metanol en diclorometano al 10%. Los extractos orgánicos combinados se secaron y evaporaron. El residuo se cromatografió en sílice eluyendo con metanol en acetato de etilo al 0-20% dando la base libre del compuesto del título (25 mg, 42%).

\deltaH (CDCl_{3}, 250 MHz) 1,35-1,60 (2H, m), 1,85-2,00 (2H, m), 2,38 (1H, t), 2,45-2,65 (3H, m), 2,85-3,05 (3H, m), 3,18-3,25 (2H, m), 3,95 (2H, s), 4,35-4,45 (2H, m), 4,60-4,68 (2H, m), 6,80 (1H, d), 7,30 (1H, s), 7,88 (1H, d), 8,35 (1H, s).

EM (electropulverización de ion +vo) m/z 485 (MH+).

Este material se disolvió en metanol/diclorometano y se trató con ácido clorhídrico 4 M en 1,4-dioxano seguido de trituración del sólido resultante con éter, dando el compuesto del título (41 mg).

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Ejemplo 19 Dihidrocloruro de (4S)-4-({4-[(6,7-dihidro[1,4]oxiatiino[3,2-c]piridazin-3-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-3-fluoro-4-hidroxi-4,5-dihidro-7H-pirrolo[3,2,1-de]-1,5-naftiridin-7-ona (serie de enantiómeros E1)

32

(a) 3-Cloro-6,7-dihidro[1,4]oxatiino[3,2-c]piridazina

Una solución de 2-[(3,6-dicloro-4-piridazinil)tio]etanol (34 g, 0,15 mol) en 1,4-dioxano seco (700 ml) se trató con hidruro de litio (1,52 g, 0,18 mol) y se calentó a reflujo toda la noche. Se añadió más hidruro de litio (1,15 g) y la mezcla se calentó otra vez a reflujo toda la noche. La mezcla de reacción se enfrió, se inactivó con hielo-agua y se filtró. El filtrado se evaporó a una cuarta parte de su volumen. Se añadió agua. La capa acuosa se acidificó, se extrajo 4x con diclorometano, se secó (sulfato sódico), se evaporó y se cromatografió en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo en diclorometano al 0-50%, dando un sólido amarillo (170 mg, 0,5%), en las primeras fracciones. La trituración con acetato de etilo-hexano dio el producto bruto (98 mg).

EM (electropulverización de ion +vo) m/z 189/91 (MH+).

\deltaH (CDCl_{3}, 400 MHz) 3,29 (2H, m), 4,51 (2H, m), 6,86 (1H, s).

[Las últimas fracciones dieron la 3-cloro-6,7-dihidro[1,4]oxatiino[2,3-c]piridazina isómera (4,2 g) - véase el Ejemplo 18b]

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(b) 3-Etenil-6,7-dihidro[ 1,4]oxatiino[3,2-c]piridazina

Una solución de 3-cloro-6,7-dihidro[1,4]oxatiino[3,2-c]piridazina (450 mg, 2,4 mmol) en dimetoxietano (12 ml) se trató con tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (61 mg), carbonato potásico (313 mg), complejo de 2,4,6-trivinilciclotriboroxano-piridina (375 mg) y agua (1,5 ml). La mezcla se calentó a 96ºC toda la noche. La mezcla se evaporó a sequedad, se trató con solución acuosa de bicarbonato sódico, se extrajo (4x) con DCM, se secó (sulfato sódico), se evaporó y se cromatografió en gel de sílice (50 g), eluyendo con acetato de etilo-hexano 1:1, dando un sólido (200 mg, 46%), que contenía el producto ligeramente impuro.

EM (electropulverización de ion +vo) m/z 181 (MH+).

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(c) 6,7-Dihidro[1,4]oxatiino[3,2-c]piridazina-3-carbaldehído

Una solución de 3-etenil-6,7-dihidro[1,4]oxatiino[3,2-c]piridazina (200 mg, 1,11 mmol) en 1,4-dioxano/agua (10 ml/2 ml) se trató con una solución acuosa de tetraóxido de osmio (al 4% en peso/vol, 1 ml) y peryodato sódico (0,55 g), se agitó inicialmente en un baño de hielo durante 1,5 horas, y después se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 1,5 horas, la mezcla se trató con solución de bicarbonato sódico, se evaporó a sequedad y se disolvió en 1,4-dioxano y cloroformo. Se añadió gel de sílice y la mezcla se evaporó a sequedad, se añadió a una columna de sílice (20 g), y se cromatografió eluyendo con acetato de etilo en hexano al 0-100%, para dar un sólido amarillo pálido (63 mg, 31%).

EM (electropulverización de ion +vo) m/z 183 (MH+).

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(d) Compuesto del título

Una mezcla de (4S)-4-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-3-fluoro-4-hidroxi-4,5-dihidro-7H-pirrolo[3,2,1-de]-1,5-naftiridin-7-ona (enantiómero E1) (46 mg, 0,14 mmol), 6,7-dihidro[1,4]oxatiino[3,2-c]piridazina-3-carbaldehído (26 mg, 0,14 mmol) y tamices moleculares de 3A en N,N-dimetilformamida (2 ml) se agitó durante 4 horas y después se trató con metanol (4 ml). Después de 3 horas más, se añadió triacetoxiborohidruro sódico (92 mg). Después de agitar toda la noche, la mezcla se calentó a 65ºC y después de 0,5 horas se añadió más triacetoxiborohidruro sódico (92 mg). La mezcla se calentó a 65ºC durante 4 horas, después se enfrió a a temperatura ambiente, se hizo básica con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, y se extrajo cuatro veces con metanol en diclorometano al 10%. Los extractos orgánicos combinados se secaron y evaporaron. El residuo se cromatografió en sílice eluyendo con metanol en acetato de etilo al 0-25% dando la base libre del compuesto del título.

\deltaH (CDCl_{3}, 250 MHz) 1,40-1,60 (2H, m), 1,90-2,00 (2H, m), 2,40 (1H, t), 2,50 (1H, t), 2,62 (1H, m), 2,88 (1H, d), 2,90-3,05 (2H, m), 3,22-3,30 (3H, m), 4,00 (2H, s), 4,40 (2H, m), 4,48-4,52 (2H, m), 6,80 (1H, d), 6,88 (1H, s), 7,88 (1H, d), 8,35 (1H, s).

EM (electropulverización de ion +vo) m/z 485 (MH+).

Este material se disolvió en metanol/diclorometano y se trató con ácido clorhídrico 4 M en 1,4-dioxano seguido de trituración del sólido resultante con éter, dando el compuesto del título (28 mg).

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Ejemplos 20A y 21

Hidrocloruro de (4S)- y (4R)-4-({4-[(2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-3,8-difluoro-4-hidroxi-4,5-dihidro-7H-pirrolo[3,2,1-de]-1,5-naftiridin-7-ona (serie de enantiómeros E1 y enantiómero E2)

33

(a) (4R/S)-3,8-Difluoro-4-hidroxi-4-(hidroximetil)-4,5-dihidro-7H-pirrolo[3,2,1-de]-1,5-naftiridin-7-ona

Una solución de 3,8-difluoro-4-metiliden-4,5-dihidro-7H-pirrolo[3,2,1-de]-1,5-naftiridin-7-ona (219 mg, 1 mmol) en terc-butanol/agua (10 ml/10 ml) se trató con mezcla-AD-alfa/beta (0,75 g/0,75 g). Después de 6 horas, la mezcla de reacción se trató con solución saturada de sulfito sódico (10 ml). Después de 10 minutos la mezcla se extrajo con metanol en diclorometano al 20% (3 x 200 ml). La fase acuosa se concentró (hasta aproximadamente 20 ml) y se extrajo más con metanol en diclorometano al 20% (3 x 200 ml). Los extractos orgánicos se secaron y evaporaron dando un sólido blanco (206 mg, 82%).

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(b) (1-{[(4R/S)-3,8-Difluoro-4-hidroxi-7-oxo-4,5-dihidro-7H-pirrolo[3,2,1-de]-1,5-naftiridin-4-il]metil}-4-piperidinil)(2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)carbamato de 1,1-dimetiletilo

Una solución de (4R/S)-3,8-difluoro-4-hidroxi-4-(hidroximetil)-4,5-dihidro-7H-pirrolo[3,2,1-de]-1,5-naftiridin-7-ona (206 mg, 0,811 mmol) en diclorometano (10 ml), THF (10 ml) y N,N-dimetilformamida (1 ml) se trató con trietilamina (0,17 ml, 1,2 mmol), cloruro de para-toluenosulfonilo (170 mg, 0,9 mmol) y óxido de dibutilestaño (10 mg, 0,04 mmol). Después de 6 horas agitando a temperatura ambiente, se añadió agua (100 ml) y se separó al fase orgánica. La fase acuosa se extrajo más con diclorometano (3 x 100 ml) y los extractos orgánicos combinados se secaron y evaporaron dando un aceite (0,42 g). Este se disolvió en etanol (10 ml) y después se trató con 2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)-4-piperidinilcarbamato de 1,1-dimetiletilo (284 mg, 0,8 mmol) (véase el documento WO2004058144, Ejemplo 99(h) para una preparación de este producto intermedio) y bicarbonato sódico (258 mg, 2,43 mmol). Después de 18 horas se añadió más bicarbonato sódico (258 mg, 2,43 mmol). Después de 24 horas adicionales, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con metanol en diclorometano al 10% (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos se secaron y evaporaron. El residuo se cromatografió en sílice eluyendo con un gradiente de metanol en diclorometano al 0-10% dando un aceite amarillo (400 mg, 84%).

EM (electropulverización de ion +vo) m/z 586 (MH+).

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(c) Dihidrocloruro de (4R/S)-4-({4-[(2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-3,8-difluoro-4-hidroxi-4,5-dihidro-7H-pirrolo[3,2,1-de]-1,5-naftiridin-7-ona

Una solución de (1-{[(4R/S)-3,8-difluoro-4-hidroxi-7-oxo-4,5-dihidro-7H-pirrolo[3,2,1-de]-1,5-naftiridin-4-il]
metil}-4-piperidinil)(2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)carbamato de 1,1-dimetiletilo (400 mg, 0,68
mmol) en diclorometano/metanol (20 ml/5 ml) se trató con ácido clorhídrico en 1,4-dioxano (4 M, 20 ml). Después de 0,5 horas la mezcla se evaporó. El residuo se trató con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (50 ml) y se extrajo tres veces con metanol en diclorometano al 20%. Los extractos orgánicos combinados se secaron y evaporaron. El residuo se cromatografió en sílice eluyendo con metanol en acetato de etilo al 0-20% dando la base libre del compuesto del título racémico en forma de un sólido amarillo (214 mg, 65%).

\deltaH (CDCl_{3}, 400 MHz) 1,40-1,65 (2H, m), 1,92-2,00 (2H, m), 2,40 (1H, t), 2,55-2,68 (2H, m), 2,85 (1H, d), 2,95-3,00 (2H, m), 3,30 (1H, d), 3,80 (2H, s), 4,30 (2H, m), 4,35 (2H, m), 4,40 (1H, d), 4,48 (1H, d), 6,82 (1H, s), 7,65 (1H, d), 8,10 (1H, s), 8,45 (1H, s).

EM (electropulverización de ion +vo) m/z 486 (MH+).

Este material se convirtió en la sal de dihidrocloruro racémica del título (196 mg) por tratamiento de una solución de la base libre (214 mg) con ácido clorhídrico en 1,4-dioxano (4 M, 0,22 ml) seguido de evaporación.

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(d) Compuestos del título

Una porción del dihidrocloruro de (4R/S)-4-({4-[(2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-3,8-difluoro-4-hidroxi-4,5-dihidro-7H-pirrolo[3,2,1-de]-1,5-naftiridin-7-ona (157 mg) se resolvió por HPLC preparativa en los dos enantiómeros E1 y E2 usando una columna Chiralpak AD-H eluyendo con isopropilamina:isopropanol:acetonitrilo 0,1:25:75 dando el enantiómero E1 (Rt 5,6 minutos) y después el enantiómero E2 (Rt 12,8 minutos) en forma de bases libres (cada una > 98% de ee). Se convirtió cada uno en las sales de hidrocloruro del título E1 (47 mg) y E2 (45 mg) disolviéndolas en metanol, añadiendo 1 equivalente de HCl acuoso 6,0 N y evaporando a sequedad.

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Ejemplo 20B Dihidrocloruro de (4S)-4-({4-[(2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-3,8-difluoro-4-hidroxi-4,5-dihidro-7H-pirrolo[3,2,1-de]-1,5-naftiridin-7-ona (serie de enantiómeros E1)

El enantiómero E1 (4S)-4-({4-[(2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-3,8-difluoro-4-hidroxi-4,5-dihidro-7H-pirrolo[3,2,1-de]-1,5-naftiridin-7-ona se convirtió en la sal de dihidrocloruro por tratamiento con HCl.

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Ejemplo 22 Dihidrocloruro de (4S)-3-fluoro-4-hidroxi-4-({4-[(2-quinoxalinilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-4,5-dihidro-7H-pirrolo[3,2,1-de]-1,5-naftiridin-7-ona (enantiómero E1)

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34

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Una mezcla de (4S)-4-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-3-fluoro-4-hidroxi-4,5-dihidro-7H-pirrolo[3,2,1-de]-1,5-naftiridin-7-ona (enantiómero E1) (80 mg, 0,25 mmol) y 2-quinoxalinacarbaldehído (30 mg, 0,20 mmol) en diclorometano/metanol (0,5 ml/0,1 ml) se trató con triacetoxiborohidruro sódico (127 mg, 06 ml). Después de una hora, la mezcla de reacción se trató con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (2 ml) y cloroformo (1 ml). La mezcla se agitó durante 5 minutos. La capa acuosa se extrajo más con diclorometano/metanol (1 ml/0,2 ml). Los extractos orgánicos combinados se añadieron a la parte superior de la columna y se cromatografiaron eluyendo con un gradiente de 0-30% de metanol/diclorometano dando la base libre del compuesto del título en forma de un aceite transparente (30 mg, 33%).

\deltaH (CDCl_{3}, 250 MHz) 1,45-1,73 (2H, m), 1,90-2,10 (2H, m), 2,40 (1H, t), 2,55 (1H, t), 2,70 (1H, m), 2,90 (1H, d), 2,95-3,07 (2H, m), 3,27 (1H, d), 4,25 (2H, s), 4,35 (1H, d), 4,45 (1H, d), 6,85 (1H, d), 7,25-7,32 (2H, m), 7,88 (1H, d), 8,05-8,15 (2H, m), 8,38 (1H, s), 8,90 (1H, s).

EM (electropulverización de ion +vo) m/z 461 (MH+).

Este material se convirtió en la sal de dihidrocloruro del título (30 mg) por tratamiento de una solución de la base libre (30 mg) en cloroformo (1 ml) con una solución de ácido clorhídrico en éter dietílico (1 M, 1 ml), seguido de dilución con éter dietílico (\sim5 ml), enfriando a 0ºC durante 5 minutos, centrifugación, decantación del líquido sobrenadante y secado a vacío del sólido blanco que quedaba.

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Ejemplo 23A Dihidrocloruro de (4S)-4-({4-[(2,3-dihidro[1,4]oxatiino[3,2-c]piridin-7-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-3-fluoro-4-hidroxi-4,5-dihidro-7H-pirrolo[3,2,1-de]-1,5-naftiridin-7-ona (enantiómero E1)

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35

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(a) Acetato de {5-({[4-(metiloxi)fenil]metil}oxi)-4-[(fenilmetil)oxi]-2-piridinil}metilo

Una solución de trifenilfosfina (39,3 g, 150 mmol) en tetrahidrofurano (600 ml) se trató a 0ºC con (E)-1,2-diazenodicarboxilato de bis(1-metiletilo) (30 ml, 152 mmol). Después de 10 minutos se añadió acetato de [5-({[4-(metoxi)fenil]metil}oxi)-4-oxo-1,4-dihidro-2-piridinil]metilo (33,5 g, 110 mmol) (para una síntesis véase el documento WO2004058144, Ejemplo 60(c)). Después de 10 minutos, se añadió alcohol bencílico (12,4 ml, 120 mmol) y la mezcla se agitó toda la noche. La evaporación y cromatografía en sílice eluyendo con acetato de etilo en hexano al 20-50% dio un aceite (26,3 g, 61%).

EM (electropulverización de ion +vo) m/z 394 (MH+).

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(b) Sal de trifluoroacetato del acetato de {5-hidroxi-4-[(fenilmetil)oxi]-2-piridinil}metilo

Una solución de acetato de {5-({[4-(metiloxi)fenil]metil}oxi)-4-[(fenilmetil)oxi]-2-piridinil}metilo (26,3 g, 67 mmol) en diclorometano (700 ml) se trató con trietilsilano (10 ml, 62,6 mmol) y ácido trifluoroacético (35 ml). Después de 16 horas la mezcla se evaporó y trituró con tolueno/acetato de etilo (250 ml/5 ml) dando un sólido blanco que se aisló por filtración y se secó a vacío (22,5 g).

EM (electropulverización de ion +vo) m/z 274 (MH+).

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(c) Acetato de (4-[(fenilmetil)oxi]-5-{[(trifluorometil)sulfonil]oxi}-2-piridinil)metilo

Una solución de la sal de trifluoroacetato del acetato de 5-hidroxi-4-[(fenilmetil)oxi]-2-piridinil}metilo (22,5 g) y trietilamina (24 ml) en diclorometano (700 ml) se trató con 1,1,1-trifluoro-N-fenil-N-[(trifluorometil)sulfonil]metanosulfonamida (22,8 g). Después de 4 horas, la mezcla de reacción se lavó con agua, salmuera, y después se secó y evaporó dando un aceite. La cromatografía en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo en éter de petróleo al 20-50% dio un sólido blanco (23,3 g).

EM (electropulverización de ion +vo) m/z 406 (MH+).

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(d) Acetato de (5-[(1,1-dimetiletil)tio]-4-[(fenilmetil)oxi]-2-piridinil}metilo

A una solución de acetato de (4-[(fenilmetil)oxi]-5-{[(trifluorometil)sulfonil]oxi}-2-piridinil)metilo (12,15 g, 30 mmol) en tolueno (500 ml) se añadió (R)-(+)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo (1,87 g, 3 mmol). La mezcla de reacción se purgó con argón. Se añadió acetato de paladio (663 mg, 3 mmol) y la mezcla se agitó durante 10 minutos. Se añadió sal de sodio del 2-metil-2-propanotiol (4,69, 41,8 mmol) y la mezcla de reacción se purgó otra vez con argón y después se calentó a 80ºC durante 7 horas y después se enfrió. El disolvente se evaporó. El residuo se repartió entre una mezcla de agua y EtOAc 1:1. Se separó la capa orgánica y se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato magnésico y se filtró a través de Kieselguhr. El residuo se cromatografió eluyendo con una mezcla hexano:EtOAc 4:1 dando el producto (8,3 g, 80%).

EM (electropulverización de ion +vo) m/z 346 (MH+).

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(e) Acetato de {5-[(1,1-dimetiletil)tio]-4-oxo-1,4-dihidro-2-piridinil}metilo

Una solución de acetato de (5-[(1,1-dimetiletil)tio]-4-[(fenilmetil)oxi]-2-piridinil}metilo (6 g) en 1,4-dioxano/agua (100 ml/50 ml) se hidrogenó a presión atmosférica con paladio sobre carbón al 10% (7 g) toda la noche. La filtración y evaporación dieron un sólido blanco (4,46 g, 95%).

EM (electropulverización de ion +vo) m/z 255 (MH+).

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(f) Sal de hidrocloruro del 2-(hidroximetil)-5-mercapto-4(1H)-piridinol

Una mezcla de acetato de {5-[(1,1-dimetiletil)tio]-4-oxo-1,4-dihidro-2-piridinil}metilo (240 mg, 0,94 mmol) y ácido clorhídrico concentrado (2 ml) se calentó a 80ºC toda la noche. El disolvente se evaporó dando un sólido amarillo pálido.

EM (electropulverización de ion +vo) m/z 158 (MH+).

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(g) 2,3-Dihidro[1,4]oxatiino[3,2-c]piridina-7-carboxaldehído

Una mezcla de la sal de hidrocloruro del 2-(hidroximetil)-5-mercapto-4(1H)-piridinol (2,0 g), dibromoetano (2,2 ml), carbonato potásico (5,26 g, 38 mmol) en N,N-dimetilformamida (120 ml) se calentó a 70ºC toda la noche. La mezcla de reacción después se calentó a 80ºC durante 24 horas más y después se enfrió. El disolvente se evaporó y el residuo se repartió entre agua y acetato de etilo. La capa acuosa se lavó con acetato de etilo (3 x) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato magnésico y después se evaporaron dando un aceite (2,5 g). Este material (2,5 g) y dióxido de manganeso (5 g) en diclorometano (200 ml) se agitaron a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla se filtró a través de Kieselguhr, lavando con diclorometano. El filtrado se evaporó y el residuo se cromatografió eluyendo con un gradiente de acetato de etilo en hexano al 50-100% dando un aceite amarillo. Se llevó a cabo una segunda purificación cromatográfica eluyendo con un gradiente de acetato de etilo en hexano al 0-100%, dando el compuesto deseado en forma de un sólido blanco (350 mg).

EM (electropulverización de ion +vo) m/z 182 (MH+).

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(h) Compuesto del título

Una solución de (4S)-4-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-3-fluoro-4-hidroxi-4,5-dihidro-7H-pirrolo[3,2,1-de]-1,5-
naftiridin-7-ona (enantiómero E1) (225 mg, 0,71 mmol) en metanol/diclorometano (0,5 ml/5 ml) se trató con 2,3-dihidro[1,4]oxatiino[3,2-c]piridin-7-carboxaldehído (129 mg, 0,71 mmol). Después de 10 minutos, la solución se enfrió en un baño de hielo-agua, se trató con triacetoxiborohidruro sódico (300 mg, 1,42 mmol) y se agitó a 0-10ºC durante 1 hora. Se añadió solución saturada de bicarbonato sódico (10 ml), después salmuera y la capa acuosa se extrajo con metanol en diclorometano al 10% (3 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato magnésico, se evaporaron y se cromatografiaron eluyendo con un gradiente de NH_{3}/metanol 2 M en diclorometano al 0-10%, dando el producto en forma de un sólido amarillo pálido (250 mg, 58%).

\deltaH (CDCl_{3}, 400 MHz) 1,40-1,60 (2H, m), 1,70-2,00 (2H, m), 2,35 (1H, dt), 2,55 (2H, m), 2,85 (1H, d), 2,95 (2H, dt), 3,10 (2H, m), 3,25 (1H, d), 3,80 (2H, s), 4,45 (2H, m), 4,50 (2H, m), 6,73 (1H, s), 6,81 (1H, d), 7,88 (1H, d), 8,11 (1H, s), 8,37 (1H, s).

EM (electropulverización de ion +vo) m/z 484 (MH+).

Este material se convirtió en la sal de dihidrocloruro del título por tratamiento de una solución de la base libre con una solución de ácido clorhídrico en éter dietílico 1 M.

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Ejemplo 23B Hidrocloruro de (4S)-4-({4-[(2,3-dihidro[1,4]oxatiino[3,2-c]piridin-7-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-3-fluoro-4-hidroxi-4,5-dihidro-7H-pirrolo[3,2,1-de]-1,5-naftiridin-7-ona (enantiómero E1)

La (4S)-4-({4-[(2,3-dihidro[1,4]oxatiino[3,2-c]piridin-7-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-3-fluoro-4-hidroxi-
4,5-dihidro-7H-pirrolo[3,2,1-de]-1,5-naftiridin-7-ona (enantiómero E1) se trató con ácido clorhídrico (1 equivalente) y después se evaporó para dar la sal de hidrocloruro.

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Ejemplo 24 Dihidrocloruro de (4R/S)-8-cloro-4-({4-[(2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-3-fluoro-4-hidroxi-4,5-dihidro-7H-pirrolo[3,2,1de]-1,5-naftiridin-7-ona

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36

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(a) (4R/S)-8-Cloro-3-fluoro-4-hidroxi-4-(hidroximetil)-4,5-dihidro-7H-pirrolo[3,2,1-de]-1,5-naftiridin-7-ona

Una mezcla de (4R/S)-3-fluoro-4-hidroxi-4-(hidroximetil)-4,5-dihidro-7H-pirrolo[3,2,1-de]-1,5-naftiridin-7-ona (1,44 g, 6,1 mmol) y N-clorosuccinimida (2,04 g, 15,25 mmol) en ácido acético (40 ml) y agua (25 ml) se calentó a 100ºC durante 1 hora. Se añadieron 2,5 equivalentes adicionales de N-clorosuccinimida (2,04 g, 15,25 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante una hora más, se evaporó, se trató con una solución acuosa de carbonato sódico (100 ml) y se extrajo con una solución de metanol en diclorometano al 10% (3 x 500 ml). La capa acuosa se redujo a \sim20 ml y se extrajo más con una solución de metanol en diclorometano al 20% (3 x 500 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato magnésico y se evaporaron dando el producto con sales extra (2,2 g, 130%).

EM (electropulverización de ion +vo) m/z 271/273 (MH+).

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(b) 4-Metilbencenosulfonato de ((4R/S)-8-cloro-3-fluoro-4-hidroxi-7-oxo-4,5-dihidro-7H-pirrolo[3,2,1-de]-1,5-naftiridin-4-il)metilo

A una suspensión de (4R/S)-8-cloro-3-fluoro-4-hidroxi-4-(hidroximetil)-4,5-dihidro-7H-pirrolo[3,2,1-de]-1,5-naftiridin-7-ona impura (2,20 g, calculado 6,10 mmol) en diclorometano/tetrahidrofurano/N,N-dimetilformamida (50 ml/50 ml/5 ml) se añadió cloruro de para-toluenosulfonilo (1,16 g, 6,10 mmol), óxido de dibutilestaño (76 mg, 0,31 mmol) y finalmente trietilamina (1,27 ml, 9,15 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente, en atmósfera de argón, durante 3 horas, se trató con agua (100 ml) y se extrajo con diclorometano (3 x 200 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato magnésico, se evaporaron y se secaron más a vacío dando el producto bruto (46%), el epóxido (8'-cloro-3'-fluoro-7'H-espiro[oxirano-2,4'-pirrolo[3,2,1-de][1,5]naftiridin]-7'-ona) (10%) y material desconocido (30%).

EM (electropulverización de ion +vo) m/z 425/427 (MH+).

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(c) {1-[((4R/S)-8-cloro-3-fluoro-4-hidroxi-7-oxo-4,5-dihidro-7H-pirrolo[3,2,1-de]-1,5-naftiridin-4-il)metil]-4-piperidinil}carbamato de 1,1-dimetiletilo

A una solución de 4-metilbencenosulfonato de ((4R/S)-8-cloro-3-fluoro-4-hidroxi-7-oxo-4,5-dihidro-7H-pirrolo[3,2,1-de]-1,5-naftiridin-4-il)metilo bruto (\sim2,5 g, calculado 6,10 mmol) en etanol (50 ml), a temperatura ambiente en atmósfera de argón, se añadió 4-piperidinilcarbamato de 1,1-dimetiletilo (1,22 g, 6,10 mmol) e hidrógenocarbonato sódico (1,94 g, 18,31 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 8 horas. Se añadieron 0,5 equivalentes de 4-piperidinilcarbamato de 1,1-dimetiletilo (0,61 g, 3,05 mmol) y 1,5 equivalentes de hidrógenocarbonato sódico (0,97 g, 9,15 mmol) adicionales. La mezcla de reacción se agitó durante 18 horas adicionales, se trató con agua (200 ml) y se extrajo con una solución de metanol en diclorometano al 10% (3 x 200 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato magnésico, se evaporaron y se cromatografiaron dando un material impuro que se usó en forma bruta en la siguiente etapa.

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(d) (4R/S)-4-[(4-Amino-1-piperidinil)metil]-8-cloro-3-fluoro-4-hidroxi-4,5-dihidro-7H-pirrolo[3,2,1-de]-1,5-naftiridin-7-ona

Una solución de {1-[((4R/S)-8-cloro-3-fluoro-4-hidroxi-7-oxo-4,5-dihidro-7H-pirrolo[3,2,1-de]-1,5-naftiridin-4-il)metil]-4-piperidinil]carbamato de 1,1-dimetiletilo bruto (\sim1 g, 2 mmol) en diclorometano/metanol (20 ml/20 ml) se trató con una solución de HCl en 1,4-dioxano 4 M (20 ml) se agitó a temperatura ambiente, en atmósfera de argón durante 30 min. La mezcla de reacción se evaporó, se disolvió en agua (\sim10 ml), se hizo básica por adición de carbonato sódico sólido y se evaporó. El residuo se agitó con una solución de metanol en diclorometano al 15% (3 x 200 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato magnésico, se evaporaron y se cromatografiaron eluyendo con un gradiente de diclorometano y amoniaco/metanol 2 M dando el producto (215 mg, 27%).

EM (electropulverización de ion +vo) m/z 353/355 (MH+).

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(e) Compuesto del título

Una solución de (4R/S)-4-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-8-cloro-3-fluoro-4-hidroxi-4,5-dihidro-7H-pirrolo[3,2,1-de]-1,5-naftiridin-7-ona (118 mg, 0,33 mmol) y 2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-carboxaldehído (para una síntesis véase el documento WO2004058144, Ejemplo 2(c)) (55 mg, 0,33 mmol) en cloroformo/metanol (4 ml/0,4 ml) se agitó a temperatura ambiente, en atmósfera de argón durante 30 min. Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (142 mg, 0,67 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 30 min adicionales, se evaporó y se cromatografió eluyendo con un gradiente de metanol en diclorometano al 0-20% dando la sal de monoacetato de la base libre del compuesto del título en forma de un aceite amarillo (129 mg, 77%).

\deltaH (CDCl_{3}, 400 MHz) 1,50-1,70 (2H, m), 1,90-2,00 (2H, m), 2,02 (3H, s), 2,40 (1H, t), 2,52 (1H, t), 2,65 (1H, m), 2,88 (1H, d), 2,95 (1H, m), 3,03 (1H, m), 3,25 (1H, d), 3,85 (2H, s), 4,25-4,35 (4H, m), 4,40-4,48 (2H, m), 6,82 (1H, s), 8,08 (1H, s), 8,12 (1H, s), 8,40 (1H, s).

EM (electropulverización de ion +vo) m/z 502/504 (MH+).

Este material se convirtió en la sal de dihidrocloruro del título por tratamiento de una solución de la base libre en DCM/metanol con ácido clorhídrico 4 M (2 equivalentes).

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Ejemplo 25 Dihidrocloruro de (4R/S)-8-cloro-3-fluoro-4-hidroxi-4-({4-[([1,3]oxatiolo[5,4-c]piridin-6-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-4,5-dihidro-7H-pirrolo[3,2,1-de]-1,5-naftiridin-7-ona

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37

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Una solución de (4R/S)-4-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-8-cloro-3-fluoro-4-hidroxi-4,5-dihidro-7H-pirrolo[3,2,1-de]-1,5-naftiridin-7-ona (97 mg, 0,27 mmol) y [1,3]oxatiolo[5,4-c]piridin-6-carbaldehído (46 mg, 0,27 mmol) (para una síntesis véase el documento WO2004058144, Ejemplo 61) en cloroformo/metanol (4 ml/0,4 ml) se agitó a temperatura ambiente, en atmósfera de argón durante 30 min. Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (117 mg, 0,55 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 30 min adicionales, se evaporó y se cromatografió eluyendo con un gradiente de metanol en diclorometano al 0-20% dando la sal de monoacetato de la base libre del compuesto del título (60 mg, 43%).

\deltaH (CDCl_{3}, 250 MHz) 1,52-1,80 (2H, m), 1,90-2,20 (5H, m), 2,30-2,55 (2H, m), 2,75 (1H, m), 2,88 (1H, d), 2,95 (1H, m), 3,05 (1H, m), 3,25 (1H, d), 3,90 (2H, s), 4,45 (2H, s), 5,28 (2H, s), 7,20 (1H, s), 7,95 (1H, s), 8,13 (1H, s), 8,40 (1H, s).

EM (electropulverización de ion +vo) m/z 503 (MH+).

Este material se convirtió en la sal de dihidrocloruro del título por tratamiento de una solución de la sal de monoacetato con ácido clorhídrico en dioxina.

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Ejemplos 26A y 27

Hidrocloruro de 4-({4-[(2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-3,4-difluoro-4,5-dihidro-7H-pirrolo[3,2,1-de]-1,5-naftiridin-7-ona (enantiómeros E1 y E2)

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38

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(a) {1-[((4R/S)-3,4-Difluoro-7-oxo-4,5-dihidro-7H-pirrolo[3,2,1-de]-1,5-naftiridin-4-il)metil]-4-piperidinil}carbamato de 1,1-dimetiletilo

Una solución de {1-[(3-fluoro-4-hidroxi-7-oxo-4,5-dihidro-7H-pirrolo[3,2,1-de]-1,5-naftiridin-4-il)metil]-4-piperidinil}carbamato de 1,1-dimetiletilo (15,93 g, 38,1 mmol) en diclorometano (320 ml) se enfrió en un baño de hielo y se trató con trifluoruro de (dietilamino)azufre (10,1 ml, 75,9 mmol). Después de 2,5 horas a temperatura ambiente, se añadió solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, y después se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo dos veces más con diclorometano y los extractos orgánicos se combinaron y se evaporaron. La cromatografía eluyendo con un gradiente de metanol en diclorometano dio el producto (5,35 g, 33%).

EM (electropulverización de ion +vo) m/z 421 (MH+).

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(b) Dihidrocloruro de (4R/S)-4-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-3,4-difluoro-4,5-dihidro-7H-pirrolo[3,2,1-de]-1,5-naftiridin-7-ona

Una solución de {1-[((4R/S)-3,4-difluoro-7-oxo-4,5-dihidro-7H-pirrolo[3,2,1-de]-1,5-naftiridin-4-il)metil]-4-piperidinil}carbamato de 1,1-dimetiletilo (98 mg, 0,23 mmol) en diclorometano (2 ml) y metanol (1,5 ml), se trató con ácido clorhídrico en 1,4-dioxano (4 M, 3,5 ml, 14 mmol). Después de 1,5 horas, la mezcla se evaporó dando el producto (82 mg).

EM (electropulverización de ion +vo) m/z 321 (MH+).

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(c) Compuestos del título

Una mezcla de dihidrocloruro de (4R/S)-4-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-3,4-difluoro-4,5-dihidro-7H-pirrolo
[3,2,1-de]-1,5-naftiridin-7-ona (82 mg, 0,21 mmol), 2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-carboxaldehído (para una síntesis véase el documento WO2004058144, Ejemplo 2(c)) (35 mg, 0,21 mmol), acetato sódico (86 mg, 1,05 mmol) y ácido acético (8 gotas) en metanol/cloroformo (2,5 ml/2,5 ml) se agitó con tamices moleculares de 3A durante 1 hora, y después se añadió triacetoxiborohidruro sódico (51 mg). Después de 5 horas, se añadió solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, y después se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo dos veces con metanol en diclorometano al 10%. Los extractos orgánicos combinados se secaron y evaporaron. El residuo se cromatografió eluyendo con metanol en diclorometano al 0-10% dando la base libre racémica de los compuestos del título (70 mg, 71%).

\deltaH (CDCl_{3}, 250 MHz) 1,40-1,60 (2H, m), 1,70 (1H, m), 2,25-2,45 (2H, m), 2,60 (1H, m), 2,78 (1H, m), 2,95 (1H, d), 3,10 (1H, d), 3,35 (1H, t), 3,80 (2H, s), 4,25-4,35 (4H, m), 4,55 (1H, t), 4,68 (1H, d), 4,80 (1H, t), 6,82 (1H, s), 6,88 (1H, d), 7,90 (1H, d), 8,10 (1H, s), 8,45 (1H, s).

EM (electropulverización de ion +vo) m/z 470 (MH+).

La (4R/S)-4-({4-[(2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-3,4-difluoro-4,5-dihidro-7H-pirrolo[3,2,1-de]-1,5-naftiridin-7-ona (43 mg) se resolvió por HPLC quiral preparativa en dos enantiómeros E1 y E2 usando una columna Chiralpak AD-H, eluyendo con acetonitrilo:metanol:isopropilamina 50:50:0,1, dando los enantiómeros E1 (que eluye primero) y E2 (que eluye segundo), los cuales se convirtieron en las sales de monohidrocloruro, por disolución en metanol, adición de 1 equivalente de HCl acuoso 6,0 N y evaporación a sequedad.

E1 (sal de HCl) solo: 15 mg, >99% de ee, alfa D +100,6º (metanol, 20ºC, c = 1,00).

E2 (sal de HCl) solo: 18 mg, >99% de ee, alfa D -102,0º (metanol, 20ºC, c = 1,00).

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Ejemplo 26B Dihidrocloruro de 4-({4-[(2,3-dihidro[1,4]dioxiino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-3,4-difluoro-4,5-dihidro-7H-pirrolo[3,2,1-de]-1,5-naftiridin-7-ona (enantiómero E1)

Una solución de 4-({4-[(2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-3,4-difluoro-4,5-dihidro-7H-pirrolo[3,2,1-de]-1,5-naftiridin-7-ona (enantiómero E1) se trató con HCl en éter para dar la sal de dihidrocloruro.

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Ejemplo 28 Dihidrocloruro de 4-({4-[(6,7-dihidro[1,4]oxatiino[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-3,4-difluoro-4,5-dihidro-7H-pirrolo[3,2,1-de]-1,5-naftiridin-7-ona (enantiómero E1)

39

(a) 4-[(4-Amino-1-piperidinil)metil]-3,4-difluoro-4,5-dihidro-7H-pirrolo[3,2,1-de]-1,5-naftiridin-7-ona, enantiómeros E1 y E2

Se resolvieron 4,3 g de la base libre del dihidrocloruro de (4R/S)-4-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-3,4-difluoro-4,5-dihidro-7H-pirrolo[3,2,1-de]-1,5-naftiridin-7-ona por HPLC quiral preparativa en los dos enantiómeros E1 y E2 usando una columna Chiralpak AD, eluyendo con acetonitrilo:metanol:isopropilamina 50:50:0,1, dando los enantiómeros E1 (que eluye primero) y E2 (que eluye segundo).

E1 solo: 1,5 g, >99% de ee

E2 solo: 2,0 g, >99% de ee

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(b) Compuesto del título

Una solución del enantiómero E1 de la 4-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-3,4-difluoro-4,5-dihidro-7H-pirrolo[3,2,1-de]-1,5-naftiridin-7-ona (60 mg, 0,19 mmol), 6,7-dihidro[1,4]oxatiino[2,3-c]piridazina-3-carbaldehído (36 mg, 0,2 mmol) y ácido acético (8 gotas) en cloroformo anhidro (2,5 ml) y metanol (2,5 ml), en presencia de tamices moleculares 3A se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió cianoborohidruro sódico (50 mg) y la mezcla de reacción se agitó durante 7,5 horas adicionales. Se añadió solución acuosa de bicarbonato sódico para alcanzar la basicidad y se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo con una solución de metanol en diclorometano al 10% (3 x). Las capas orgánicas combinadas se secaron, se evaporaron y se cromatografiaron en 5 g de sílice eluyendo con un gradiente de metanol en diclorometano al 0-20%, dando la base libre del compuesto del título (42 mg, 45,5%).

\deltaH (CDCl_{3}, 250 MHz) 1,38 (2H, m), 1,85 (2H, m), 2,36 (2H, m), 2,52 (1H, m), 2,74 (2H, d), 3,00 (1H, t), 3,08 (1H, d), 3,21 (2H, m), 3,350 (1H, t), 3,96 (2H, s), 4,55 (1H, t), 4,65 (2H, m), 4,73 (1H, d), 4,80 (1H, t), 6,88 (1H, d), 7,33 (1H, s), 7,93 (1H, d), 8,43 (1H, s).

EM (electropulverización de ion +vo) m/z 487 (MH+).

Este material se convirtió en la sal de dihidrocloruro del título (46 mg) por tratamiento de una solución de la base libre (42 mg) con ácido clorhídrico en 1,4-dioxano (0,4 M, 0,43 ml) seguido de evaporación y trituración con éter dietílico (2 x).

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Ejemplo 29 Dihidrocloruro de 4-({4-[(6,7-dihidro[1,4]oxatiino[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-3,4-difluoro-4,5-dihidro-7H-pirrolo[3,2,1-de]-1,5-naftiridin-7-ona (Enantiómero E2)

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40

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Una solución del enantiómero E2 de la 4-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-3,4-difluoro-4,5-dihidro-7H-pirrolo[3,2,1-de]-1,5-naftiridin-7-ona (60 mg, 0,19 mmol), 6,7-dihidro[1,4]oxatiino[2,3-c]piridazina-3-carbaldehído (36 mg, 0,2 mmol) y ácido acético (8 gotas) en cloroformo anhidro (2,5 ml) y metanol (2,5 ml), en presencia de tamices moleculares de 3A se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió cianoborohidruro sódico (50 mg) y la mezcla de reacción se agitó durante 7,5 horas adicionales. Se añadió solución acuosa de bicarbonato sódico para alcanzar la basicidad y se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo con una solución de metanol en diclorometano al 10% (4x). Las capas orgánicas combinadas se secaron, se evaporaron y se cromatografiaron en 5 g de sílice eluyendo con un gradiente de metanol en diclorometano al 0-20% dando la base libre del compuesto del título (32,6 mg, 29%).

\deltaH (CDCl_{3}, 250 MHz) 1,38 (2H, m), 1,85 (2H, m), 2,36 (2H, m), 2,52 (1H, m), 2,74 (2H, d), 3,00 (1H, t), 3,08 (1H, d), 3,21 (2H, m), 3,35 (1H, t), 3,96 (2H, s), 4,55 (1H, t), 4,65 (2H, m), 4,73 (1H, d), 4,80 (1H, t), 6,88 (1H, d), 7,33 (1H, s), 7,93 (1H, d), 8,43 (1H, s).

EM (electropulverización de ion +vo) m/z 487 (MH+).

Este material se convirtió en la sal de dihidrocloruro del título (26,6 mg) por tratamiento de una solución de la base libre (32,6 mg) con ácido clorhídrico en 1,4-dioxano (0,4 M, 0,35 ml) seguido de evaporación y trituración con éter dietílico (2 x).

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Ejemplos 30 y 31

Monohidrocloruro de 4-({4-[(6,7-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-3,4-di-fluoro-4,5-dihidro-7H-pirrolo[3,2,1-de]-1,5-naftiridin-7-ona (enantiómero E1 y enantiómero E2)

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41

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(a) 3,4,6-Tricloropiridazina

Esta se preparó por una pequeña variación del método de Kasnar et al, Nucleosides & Nucleotides (1994), 13(1-3), 459-79.

Se suspendió sal de sulfato de hidrazina (51 g) en agua (250 ml), se calentó a reflujo y se añadió gota a gota anhídrido bromomaleico (90,38 g). Esta mezcla se calentó a reflujo durante 4 horas y después se enfrió a temperatura ambiente. La reacción se repitió con 29 g de sulfato de hidrazina, 53 g de anhídrido bromomaleico y 130 ml de agua. Los precipitados se recogieron por filtración, se lavaron con agua y acetona y se secaron como un lote combinado a vacío para dar la 4-bromo-1,2-dihidro-3,6-piridazindiona en forma de un sólido blanco (113 g).

El sólido en dos lotes se trató con oxicloruro de fósforo (2x200 ml) y se calentó a reflujo durante 3,5 horas. La mezcla se enfrió, se evaporó y se formó el azeótropo con tolueno. El residuo se repartió entre diclorometano y solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y se extrajo con DCM dos veces más. Los extractos orgánicos se secaron y evaporaron. Este residuo se volvió a disolver en diclorometano, y se cromatografió en gel de sílice (300 g) (DCM como eluyente) para dar un sólido blanco (101,5 g, 87%).

(El análisis por CL/EM mostró aproximadamente 20-30% de impureza, isómeros de la bromo-dicloropiridazina).

EM (electropulverización de ion +vo) m/z 184/185/186 (MH+), tricloropiridazina.

EM (electropulverización de ion +vo) m/z 228/229/231 (MH+), bromo-dicloropiridazina.

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(b) 2-[(3,6-Dicloro-4-piridazinil)oxi]etanol

Una solución de etilenglicol (55 ml) en tetrahidrofurano (200 ml) se trató a aproximadamente 0ºC (baño de enfriamiento con hielo) con hidruro sódico (dispersión en aceite al 60%, 5,9 g) en 40 minutos. Después de completarse la adición, se añadió en porciones la 3,4,6-tricloropiridazina (27 g) que contenía los isómeros de bromo-dicloropiridazina como impurezas, y se lavó con más THF seco (50 ml) y la mezcla se agitó a 0ºC durante 1 hora y después a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla se concentró (a 1/3 del volumen), después se diluyó con solución acuosa de bicarbonato sódico y se extrajo con cloroformo (5x) y acetato de etilo (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato sódico y se evaporaron, y los sólidos se filtraron y se lavaron con CHCl_{3} (x3) y se secaron en un horno a vacío a 40ºC dando un sólido blanco (25,5 g, 83%), que contenía algo de derivado de bromo (10-15%).

EM (electropulverización de ion +vo) m/z 209/211 (MH+).

EM (electropulverización de ion +vo) m/z 255/7 (MH+), derivado de bromo.

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(c) 3-Cloro-6,7-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazina

Una solución de 2-[(3,6-dicloro-4-piridazinil)oxi]etanol que contenía algo de derivado de bromo (15,46 g; 0,0703 mol) en 1,4-dioxano seco (1,2 litros) se trató con hidruro de litio (2,3 g; 0,28 mol) en porciones y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora en atmósfera de argón, y después se calentó a 110ºC toda la noche. La mezcla de reacción se inactivó con 1,4-dioxano húmedo, y después con agua helada. La solución se evaporó a la mitad del volumen, se llevó a pH 8 con ácido clorhídrico 5 M y se evaporó a sequedad. Se añadió agua y el residuo se extrajo con cloroformo 5x, se secó (sulfato sódico) y se evaporó para dar un sólido blanco (12,4 g, aproximadamente 77%) (que contenía aproximadamente 15% de una especie de bromo).

EM (electropulverización de ion +vo) m/z 173/5 (Cl MH+); 217/9 (Br MH+).

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(d) 3-Etenil-6,7-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazina

Una solución de 3-cloro-6,7-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazina (13,6 g, 0,079 mol) que contenía aproximadamente 15% de una especie de bromo en dimetoxietano (400 ml) se desgasificó en atmósfera de argón durante 10 min, y después se añadieron tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (2 g), carbonato potásico (10,33 g), complejo de 2,4,6-trivinilciclotriboroxano-piridina (11,32 g) y agua (55 ml). La mezcla se calentó a 95ºC durante 48 horas y se enfrió y evaporó a sequedad. La mezcla se trató con solución acuosa de bicarbonato sódico y se extrajo (5x) con DCM. Los extractos se secaron (sulfato sódico), se evaporaron y el residuo se cromatografió en gel de sílice (500 g), eluyendo con acetato de etilo-hexano al 0-100%, dando el producto (6,43 g, 50%); [también algunas fracciones impuras
(1,8 g)].

EM (electropulverización de ion +vo) m/z 165 (MH+).

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(e) 6,7-Dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazina-3-carbaldehído

Una solución de 3-etenil-6,7-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazina (11,58 g) en 1,4-dioxano/agua (600 ml/180 ml), enfriada con hielo, se trató con una solución acuosa de tetraóxido de osmio (al 4% en peso/volumen, 25 ml) y peryodato sódico (43 g). Esta mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y después de 7 horas con agitación, la mezcla se evaporó a sequedad y se formó el azeótropo con 1,4-dioxano. Se añadieron gel de sílice, 1,4-dioxano y cloroformo y la mezcla se evaporó a sequedad toda la noche, y después se añadió a una columna de sílice (400 g) y se cromatografió, eluyendo con cloroformo, y después acetato de etilo en hexano al 0-100%, para dar un sólido blanco (7,55 g, 64%). EM (electropulverización de ion +vo) m/z 167 (MH+).

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(f) Compuestos del título

Una solución de (4R/S)-4-[(4-amino-1 -piperidinil)metil]-3,4-difluoro-4,5-dihidro-7H-pirrolo[3,2,1-de]-1,5-naftiridin-7-ona (63 mg, 0,20 mmol), 6,7-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazina-3-carbaldehído (33 mg, 0,2 mmol) y ácido acético (8 gotas) en cloroformo anhidro (2,5 ml) y metanol (2,5 ml), en presencia de tamices moleculares de 3A se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió cianoborohidruro sódico (50 mg) y la mezcla de reacción se agitó durante 6 horas adicionales. Se añadió más 6,7-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazina-3-carbaldehído (22 mg) y ácido acético (6 gotas) seguido de cianoborohidruro sódico (35 mg) después de 30 min de agitación. Después de 6 horas más, se añadió 6,7-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazina-3-carbaldehído (25 mg). La mezcla se agitó durante 1 hora y después se añadió cianoborohidruro sódico (35 mg) y se continuó agitando durante 7 horas. Se añadió una solución acuosa de bicarbonato sódico para alcanzar la basicidad y se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo con una solución de metanol en diclorometano al 10%. Las capas orgánicas combinadas se secaron, se evaporaron y se cromatografiaron en 9 g de sílice eluyendo con un gradiente de metanol en diclorometano al 0-10% dando la base libre del compuesto del título (36 mg, 389%).

\deltaH (CDCl_{3}, 250 MHz) 1,44 (2H, m), 1,87 (2H, m), 2,37 (2H, m), 2,53 (1H, m), 2,78 (2H, d), 3,01 (1H, t), 3,10 (1H, d), 3,36 (1H, 7), 3,83 (2H, s), 4,54 (1H, t), 4,63 (2H, m), 4,68 (1H, d), 4,81 (1H, t), 6,84 (1H, d), 6,93 (1H, d), 7,20 (1H, d), 7,92 (1H, d), 8,43 (1H, s).

EM (electropulverización de ion +vo) m/z 508 (MH+).

Este material (36 mg) de la base libre del compuesto del título se resolvió por HPLC quiral usando una columna Chiralpak AD-H, eluyendo con acetonitrilo:metanol:isopropilamina 50:50:0,1, dando los isómeros E1 y E2.

E1 solo: 9 mg, 100% de ee.

E2 solo: 8,6 mg, 99% de ee.

Cada uno de estos materiales se convirtió en las correspondientes sales de monohidrocloruro, por disolución en metanol, adición de 1 equivalente de HCl acuoso 6,0 N y evaporación a sequedad.

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Ejemplo 32 Dihidrocloruro de 3,4-difluoro-4-[(4-{[(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-il)metil]amino}-1-piperidinil)metil]-4,5-dihidro-7H-pirrolo[3,2,1-de]-1,5-naftiridin-7-ona (enantiómero E1)

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Una solución del enantiómero E1 de la 4-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-3,4-difluoro-4,5-dihidro-7H-pirrolo[3,2,1-de]-1,5-naftiridin-7-ona (60 mg, 0,19 mmol), 3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazina-6-carboxaldehído (para una síntesis véase el documento WO2004058144, Ejemplo 1(1)) (36 mg, 0,2 mmol) y ácido acético (8 gotas) en cloroformo anhidro (2,5 ml) y metanol (2,5 ml), en presencia de tamices moleculares de 3A se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió cianoborohidruro sódico (50 mg) y la mezcla de reacción se agitó durante 8 horas adicionales. Se añadió solución acuosa de bicarbonato sódico para alcanzar la basicidad y se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo con una solución de metanol en diclorometano al 10% (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron, se evaporaron y se cromatografiaron en 5 g de sílice eluyendo con un gradiente de metanol en diclorometano al 0-20% dando la base libre del compuesto del título (65 mg, 71%).

\deltaH (CDCl_{3}, 250 MHz) 1,39 (2H, m), 1,84 (2H, m), 2,35 (2H, m), 2,52 (1H, m), 2,24 (1H, d), 3,00 (1H, t), 3,08 (1H, d), 3,35 (1H, t), 4,00 (2H, s), 4,37 (2H, m), 4,51 (2H, m), 4,55 (1H, t), 4,68 (1H, d), 4,80 (1H, t), 6,88 (1H, d), 7,04 (1H, s), 7,93 (1H, d), 8,43 (1H, s).

EM (electropulverización de ion +vo) m/z 556 (MH+).

Este material se convirtió en la sal de dihidrocloruro del título (68 mg) por tratamiento de una solución de la base libre (32,6 mg) con ácido clorhídrico en 1,4-dioxano (0,4 M, 0,65 ml) seguido de evaporación.

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Ejemplo 33 Dihidrocloruro de 4-({4-[(6,7-dihidro-5H-pirano[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-3,4-difluoro-4,5-dihidro-7H-pirrolo[3,2,1-de]-1,5-naftiridin-7-ona (enantiómero E1)

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Una solución del enantiómero E1 de la 4-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-3,4-difluoro-4,5-dihidro-7H-pirrolo[3,2,1-de]-1,5-naftiridin-7-ona (40 mg, 0,125 mmol) y 6,7-dihidro-5H-pirano[2,3-c]piridazina-3-carbaldehído (25,4 mg, 0,156 mmol) en cloroformo (15 ml) y metanol (1 ml), en presencia de tamices moleculares de 3A se agitó a 65ºC, en atmósfera de argón durante 5 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se añadió triacetoxiborohidruro sódico (53 mg, 0,25 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 18 horas adicionales. Después la mezcla se filtró a través de Kieselguhr, se lavó bien con diclorometano/metanol (1/1), se filtró, se evaporó y se repartió entre bicarbonato sódico y una solución de metanol en diclorometano al 20% (3 x). Las capas orgánicas combinadas se secaron, se evaporaron y cromatografiaron eluyendo con diclorometano/metanol/NH_{4}OH 95/5/0,5 dando la base libre del compuesto del título en forma de una espuma amarilla (3 mg, 56%).

\deltaH (CDCl_{3}, 250 MHz) 1,30-1,50 (2H, m), 1,86 (2H, t ancho), 2,06 (2H, quintete), 2,30-2,43 (2H, m), 2,50-2,60 (1H, m), 2,74 (1H, d), 2,86 (2H, t), 2,97-3,10 (2H, m), 3,35 (1H, t), 4,37 (2H, m), 3,99 (2H, s), 4,44 (2H, t), 4,58 (1H, dd), 4,78 (1H, ddt), 6,88 (1H, d), 7,28 (1H, s), 7,93 (1H, d), 8,43 (1H, s).

EM (electropulverización de ion +vo) m/z 542 (MH+).

Este material se convirtió en la sal de dihidrocloruro del título (39 mg) por tratamiento de la base libre (32,6 mg) con una solución de ácido clorhídrico1 M en éter dietílico (0,15 ml) seguido de evaporación.

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(Tabla pasa a página siguiente)

TABLA 1 Los Ejemplos 34-57 se hicieron a partir de (4S)-4-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-3-fluoro-4-hidroxi-4,5-dihidro-7H-pirrolo[3,2,1-de]-1,5-naftiridin-7-ona (enantiómero E1) y el aldehído especificado por el método general del Ejemplo 1(h), excepto para los Ejemplos 38 y 39 que usaban el haluro de alquilo especificado en condiciones de alquilación típicas (K_{2}CO_{3}, KI, DMF, 40ºC, 1 h)

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TABLA 2 Los Ejemplos 58-64 se hicieron a partir del tosilato, amina cíclica y aldehído especificados por los métodos generales del Ejemplo 1(f)-(h). Los Ejemplos 65-68 se hicieron a partir de la amina y aldehído especificados por el método general del Ejemplo 1(h)

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Preparación (A)

5-Formil-2,3-dihidro-1-benzofuran-7-carbonitrilo (a) 7-bromo-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-carbaldehído

A una solución de 2,3-dihidro-1-benzofuran-5-carbaldehído (1,0 g, 6,75 mmol) en ácido acético glacial (8 ml) se añadió lentamente acetato sódico (664 mg, 8,1 mmol) y bromo (0,7 ml, 13,5 mmol) a 10ºC. La reacción se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. La reacción se diluyó con una solución acuosa saturada de tiosulfato sódico (10 ml), se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y después se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato sódico y se secaron a vacío para dar el compuesto deseado (1,4 g, 91%).

EM (electropulverización de ion +vo): m/z 227 (M+H)^{+}.

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(b) Compuesto del título

A una solución de 7-bromo-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-carbaldehído (1,3 g, 4,7 mmol) en dimetilacetamida (2 ml) se añadió cianuro de cobre (I) (0,41 g, 4,7mmol). La reacción se calentó a reflujo durante 18 h, y después se concentró a presión reducida. El residuo se lavó bien con acetato de etilo caliente. Las capas de acetato de etilo combinadas se concentraron y se secaron. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice, gradiente de hexano:acetato de etilo 4:1 y 2:1 ) para dar el producto deseado (0,5 g, 50%).

EM (electropulverización de ion +vo): m/z 174 (M+H)^{+}.

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Preparación (B)

5,6-Dihidrofuro[2,3-c]piridazina-3-carbaldehído (a) Ácido (3,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidro-4-piridazinil)acético

Una mezcla de ácido (2,5-dioxo-2,5-dihidro-3-furanil)acético (9 g) y sulfato de hidrazina (7,2 g) en agua se calentó a reflujo durante 4 horas, y después se dejó enfriar a temperatura ambiente. El precipitado se filtró, se lavó con agua y después acetona. El secado a vacío dio un sólido blanco (8,04 g, 82%).

EM (ES+)m/z 171 (MH+).

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(b) (3,6-Dioxo-1,2,3,6-tetrahidro-4-piridazinil)acetato de metilo

Una mezcla de ácido (3,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidro-4-piridazinil)acético, (5,0 g), metanol (75 ml) y ácido clorhídrico 4 M en 1,4-dioxano (20 ml) se agitó toda la noche. La evaporación dio un sólido blanco.

EM (ES+) m/z 185 (MH+).

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(c) 4-(2-Hidroxietil)-1,2-dihidro-3,6-piridazindiona

Una suspensión de (3,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidro-4-piridazinil)acetato de metilo (11,1 g, 60,3 mmol) en THF (2 litros) se trató por ultrasonidos para dar una suspensión fina. La mezcla se enfrió a -15ºC y se trató gota a gota con una solución de hidruro de litio y aluminio en THF (1 M; 90 ml, 90 mmol). La mezcla se agitó a 0ºC durante 2 horas. Se añadió hidróxido sódico (2 M; 15 ml, 30 mmol) y después la mezcla se acidificó con ácido clorhídrico 5 M a aproximadamente pH 4-5. El líquido sobrenadante se decantó y se descartó. El residuo aceitoso se extrajo co agua/metanol (500 ml/1 litro). Este extracto se decantó del residuo que quedaba, se trató con sílice y se evaporó. El residuo de sílice se añadió a la parte superior de una columna, eluyendo con metanol en DCM al 10-30% dando un aceite amarillo pálido (2,7 g).

EM (ES+) m/z 157 (MH+).

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(d) 5,6-Dihidrofuro[2,3-c]piridazin-3(2H)-ona

Una mezcla de 4-(2-hidroxietil)-1,2-dihidro-3,6-piridazindiona (2,7 g) en THF (200 ml) se trató con trifenilfosfina (6,6 g) y (E)-1,2-diazenodicarboxilato de bis(1-metiletilo) (5,0 ml) se calentó a 40ºC. Después de 3 horas, la mezcla se evaporó y cromatografió en sílice, que se añadió a la parte superior de una columna. La cromatografía eluyendo con metanol en DCM al 0-10% dio el producto impuro (420 mg) que se purificó más por cromatografía de una forma similar, dando el producto (390 mg).

EM (ES+) m/z 139 (MH+).

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(e) Trifluorometanosulfonato de 5,6-dihidrofuro[2,3-c]piridazin-3-ilo

Una solución de 5,6-dihidrofuro[2,3-c]piridazin-3(2H)-ona (780 mg) en DMF (15 ml) se trató con hidruro sódico (435 mg) y después de 2 horas con N-feniltrifluorometanosulfonimida (3,62 g). Después de 2 horas, la mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. La fase acuosa se extrajo más (dos veces) con acetato de etilo y los extractos orgánicos combinados se secaron y evaporaron dando el producto (937 mg).

EM (ES+) m/z 271 (MH+).

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(f) 3-Etenil-5,6-dihidrofuro[2,3-c]piridazina

Una solución de trifluorometanosulfonato de 5,6-dihidrofuro[2,3-c]piridazin-3-ilo (500 mg, 1,85 mmol) en dimetoxietano (20 ml) se desgasificó y después se trató con tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (116 mg), carbonato potásico (257 mg), complejo de 2,4,6-trivinilciclotriboroxano-piridina (para una preparación de este reactivo véase F. Kerins and D. F. O'Shea, J. Org. Chem. 2002, 67, 4968-4971) (416 mg) y agua (3,6 ml). La mezcla se agitó a 80ºC durante 2 horas y después se repartió entre DCM y solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. La fase acuosa se extrajo con metanol en DCM al 10% y después los extractos orgánicos combinados se secaron y evaporaron. El residuo se cromatografió eluyendo con acetato de etilo dando un sólido blanco (111 mg, 36%).

EM (ES+) m/z 149 (MH+).

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(g) Compuesto del título

Una mezcla de 3-etenil-5,6-dihidrofuro[2,3-c]piridazina (110 mg, 0,74 mmol), tetraóxido de osmio en agua al 4% (0,66 ml), peryodato sódico (367 mg), 1,4-dioxano (6,6 ml) y agua (1,3 ml), se agitó durante 3 horas. La mezcla se evaporó y el residuo se trató con cloroformo y se añadió a la parte superior de una columna. La elución con acetato de etilo dio el producto (23 mg).

EM (ES+) m/z 151 (MH+).

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Preparación (C)

[(3R)-3-piperidinilmetil]carbamato de fenilmetilo (a) (3S)-3-[({[(Fenilmetil)oxi]carbonil}amino)metil]-1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo

A una solución de (3S)-3-(aminometil)-1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (2,0 g, 9,33 mmol) en DCM (12 ml) a 0ºC se añadió trietilamina (1,7 ml, 12,1 mmol) seguido de N-(benciloxicarboniloxi)succinimida (2,56 g, 10,3 mmol). Después de unos minutos se quitó el baño de enfriamiento y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua (2x), HCl 1 N, solución acuosa saturada de NaHCO_{3}, salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró. El producto se purificó en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo-DCM al 10% para dar 3,48 g de material que contenía una pequeña cantidad de N-(benciloxicarboniloxi)succinimida que se usó directamente en la siguiente etapa.

CL/EM (ES) m/e 349 (M+H)^{+}.

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(b) Compuesto del título

Se disolvió (3S)-3-[({[(fenilmetil)oxi]carbonil}amino)metil]-1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo
(\sim9,3 mmol) en DCM (25 ml) y se trató con una solución de HCl 4 M en 1,4-dioxano (24 ml, 96 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h, momento en el que la CL/EM indicaba que se había consumido todo el material de partida. La reacción se concentró a vacío para dar una goma espesa. Este material se disolvió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase acuosa se separó y se trató con Na_{2}CO_{3} sólido para llevar el pH a \sim10. El producto después se extrajo con CHCl_{3} (3x) y las fases orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron para dar el producto deseado en forma de un aceite naranja (2,3 g, 100% para las dos etapas).

CL/EM (ES) m/e 249 (M+H)^{+}.

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Preparación (D)

[(2R)-2-morfolinilmetil]carbamato de 1,1-dimetiletilo (a) 2-{[(2R,S)-4-(fenilmetil)-2-morfolinil]metil}-1H-isoindol-1,3(2H)-diona racémica

A una solución de 4-bencil-2-(clorometil)morfolina (2,0 g, 8,86 mmol) en DMF (10 ml) se añadió ftalimida potásica (1,96 g, 10,6 mmol) y la mezcla se calentó a 165ºC durante 4 h. Tras enfriar, la mezcla de reacción se vertió en agua (20 ml) y el producto se extrajo en CHCI_{3} (3x) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con una pequeña cantidad de agua, salmuera y se secaron (Na_{2}SO_{4}). La evaporación del disolvente dio un sólido marrón claro que se usó directamente en la siguiente etapa.

CL/EM (ES) m/e 337 (M+H)^{+}.

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(b) {[(2R,S)-4-(Fenilmetil)-2-morfolinil]metil}amina racémica

Se suspendió la 2-{[(2R,S)-4-(fenilmetil)-2-morfolinil]metil}-1H-isoindol-1,3(2H)-diona racémica bruta (\sim8,8 mmol) en etanol absoluto (15 ml) y se trató con monohidrato de hidrazina (0,75 ml, 15,4 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo, y durante este tiempo la solución de la reacción se volvió amarilla y homogénea seguido de precipitación de un sólido blanco. Después de 2 h, la reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con CHCl_{3}, y se filtraron los sólidos. El filtrado se evaporó y el residuo se recogió en CHCl_{3} y se lavó con una pequeña cantidad de agua, salmuera y se secó (Na_{2}SO_{4}). La evaporación del disolvente dio un aceite amarillo (1,69 g) que se usó directamente en la siguiente etapa.

CL/EM (ES) m/e 207 (M+H)^{+}.

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(c) {[(2R,S)-4-(Fenilmetil)-2-morfolinil]metil}carbamato de 1,1-dimetiletilo racémico

A una solución de {[(2R,S)-4-(fenilmetil)-2-morfolinil]metil}amina racémica bruta (1,69 g, 8,2 mmol) en DCM (15 ml) a 0ºC se añadió dicarbonato de terc-butilo (1,88 g, 8,6 mmol). Se quitó el baño de enfriamiento y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El disolvente se separó a vacío y el aceite resultante se purificó en gel de sílice eluyendo con CHCl_{3}-metanol-NH_{4}OH, 96:4:1, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (1,94 g, 71% en las 3 etapas):

CL/EM (ES) m/e 307 (M+H)^{+}.

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(d) {[(2S)-4-(Fenilmetil)-2-morfolinil]metil}carbamato de 1,1-dimetiletilo y {[(2R)-4-(fenilmetil)-2-morfolinil]metil}carbamato de 1,1-dimetiletilo

El {[(2R,S)-4-(fenilmetil)-2-morfolinil]metil}carbamato de 1,1-dimetiletilo racémico (10 g) se resolvió por HPLC preparativa quiral en los dos enantiómeros E1 y E2 usando una columna Chiralcel OD, eluyendo con hexano:etanol 95:5, para proporcionar el {[(2S)-4-(fenilmetil)-2-morfolinil]metil}carbamato de 1,1-dimetiletilo (E2, que eluye segundo, 4,9 g, 99% de ee, [\alpha]_{D} = -14,6º) en forma de un aceite incoloro y el {[(2R)-4-(fenilmetil)-2-morfolinil]metil}carbamato de 1,1-dimetiletilo (E1, que eluye primero, 5,0 g, >98% de ee, [\alpha]_{D} = +14,6º) en forma de un aceite incoloro.

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(e) Compuesto del título

A una solución de {[(2S)-4-(fenilmetil)-2-morfolinil]metil}carbamato de 1,1-dimetiletilo (4,9 g, 16 mmol) en etanol (160 ml) se añadió Pd/C al 10% (1,5 g). La suspensión se hidrogenó a 3,5 kg/cm^{2} durante 8 h. La reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite® y después la almohadilla se lavó varias veces con metanol. El filtrado se concentró para dar el compuesto del título (3,35 g, 97%) en forma de un sólido incoloro que no se purificó más: CL/EM (ES) m/e 217 (M+H)^{+}. La estereoquímica absoluta del compuesto del título se determinó por dicroísmo circular vibracional (VCD).

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Preparación (E)

(4S)-4-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-4-hidroxi-3-(metiloxi)-4,5-dihidro-7H-pirrolo[3,2,1-de]-1,5-naftiridin-7-ona enantiómero E1

La (4S)-4-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-3-fluoro-4-hidroxi-4,5-dihidro-7H-pirrolo[3,2,1-de]-1,5-naftiridin-7-ona, (enantiómero E1) se convirtió en su correspondiente sal de formiato (0,72 g, 2 mmol), se disolvió en metanol (7 ml) y después se trató con metóxido sódico (al 25% en metanol, 1,3 ml, 6 mmol). Después la reacción se calentó a reflujo en atmósfera de argón durante aproximadamente 2 h. La mezcla enfriada se trató con aproximadamente 12 gotas de solución acuosa de cloruro amónico y se evaporó a sequedad. El residuo se extrajo dos veces con metanol/diclorometano al 20% y los extractos se filtraron y evaporaron para dar el producto (0,66 g, 100%).

EM (electropulverización de ion +vo) m/z 331 (MH+).

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Actividad biológica Ensayo de actividad antimicrobiana

Se determinó la actividad antimicrobiana en células enteras por microdilución de caldo usando el procedimiento recomendado por el Instituto de Normas clínicas y del laboratorio (CLSI), Documento M7-A7, "Methods for Dilution Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically". Los compuestos se ensayaron en diluciones seriadas de dos veces en el intervalo de 0,016 a 16 \mug/ml.

Los compuestos se evaluaron frente a un panel de organismos Gram positivos, incluidos Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Enterococcus faecalis y Enterococcus faecium.

Además, los compuestos se evaluaron frente a un panel de organismos Gram negativos, incluidos Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Proteus mirabilis, Legionella pneumophila, Enterobacter cloacae, Enterobacter aerogenes, Klebsiella pneumoniae y Stenotrophomonas maltophilia.

La concentración mínima inhibidora (CMI) se determinó como la concentración más baja de compuesto que inhibía el crecimiento visible. Se usó un lector de espejo para ayudar a determinar el criterio de valoración de CMI.

Se ensayó cada uno de los Ejemplos listados, identificados en la presente solicitud, al menos en una de las formas de sal ilustradas. Salvo que se indique lo contrario, los Ejemplos listados tenían una CMI \leq 2 \mug/ml frente a una cepa de al menos uno de los organismos listados anteriormente. Los Ejemplos 24, 38 y 39 tenían una CMI \leq 4 \mug/ml frente a una cepa de al menos uno de los organismos listados anteriormente. Los Ejemplos 47 y 65 tenían una CMI \leq 8 \mug/ml frente a una cepa de al menos uno de los organismos listados anteriormente. Los valores de CMI para el Ejemplo 66 eran > 16 \mug/ml, frente a todas las cepas que representan los organismos litados anteriormente.

Claims (17)

1. Un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales, solvatos y/o N-óxidos farmacéuticamente aceptable:

52

en la que:

R^{1a} y R^{1b} se seleccionan de forma independiente de hidrógeno; halógeno; ciano, alquilo (C_{1-6}); alquiltio (C_{1-6}); trifluorometilo; trifluorometoxi; carboxi; hidroxi opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-6}) o alcoxi(C_{1-6})-alquilo(C_{1-6})-sustituido; alcoxi(C_{1-6})-alquilo(C_{1-6})-sustituido; hidroxi-alquilo(C_{1-6}); un grupo amino opcionalmente N-sustituido con uno o dos grupos alquilo (C_{1-6}), formilo, alquil(C_{1-6})-carbonilo o alquil(C_{1-6})-sulfonilo; o aminocarbonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-4});

R^{2} es hidrógeno, o alquilo (C_{1-4}), o junto con R^{6} forma Y como se define a continuación;

A es un grupo (ia) o (ib):

53

en los que: R^{3} es como se ha definido para R^{1a} o R^{1b} o es oxo y n es 1 ó 2:

o A es un grupo (ii)

54

W^{1}, W^{2} y W^{3} son CR^{4}R^{8}

o W^{2} y W^{3} son CR^{4}R^{8} y W^{1} representa un enlace entre W^{3} y N.

X es O, CR^{4}R^{8}, o NR^{6};

un R^{4} es como se define para R^{1a} y R^{1b} y el resto y R^{8} son hidrógeno, o un R^{4} y R^{8} juntos son oxo y el resto son hidrógeno;

R^{6} es hidrógeno o alquilo (C_{1-6}); o junto con R^{2} forma Y;

R^{7} es hidrógeno; halógeno; hidroxi opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-6}); o alquilo (C_{1-6});

Y es CR^{4}R^{8}CH_{2}; CH_{2}CR^{4}R^{8}; (C=O); CR^{4}R^{8}; CR^{4}R^{8}(C=O); o (C=O)CR^{4}R^{8};

o cuando X es CR^{4}R^{8}, R^{8} y R^{7} juntos representan un enlace;

U se selecciona de CO y CH_{2}, y

R^{5} es un sistema de anillos bicíclico carbocíclico o heterocíclico (B) opcionalmente sustituido:

55

que contiene hasta cuatro heteroátomos en cada anillo, en el que

al menos uno de los anillos (a) y (b) es aromático;

X^{1} es C o N cuando es parte de un anillo aromático, o CR^{14} cuando es parte de un anillo no aromático;

X^{2} es N, NR^{13}, O, S(O)_{X}, CO o CR^{14} cuando es parte de un anillo aromático o no aromático, o puede ser además CR^{14}R^{15} cuando es parte de un anillo no aromático;

X^{3} y X^{5} son de forma independiente N o C;

Y^{1} es un grupo conector de 0 a 4 átomos, cada uno de cuyos átomos se selecciona de forma independiente de N, NR^{13}, O, S(O)_{X}, CO y CR^{14} cuando es parte de un anillo aromático o no aromático, o puede ser adicionalmente CR^{14}R^{15} cuando es parte de un anillo no aromático;

Y^{2} es un grupo conector de 2 a 6 átomos, y cada átomo de Y^{2} se selecciona de forma independiente de N, NR^{13}, O, S(O)_{X}, CO, CR^{14} cuando es parte de un anillo aromático o no aromático, o puede ser adicionalmente CR^{14}R^{15} cuando es parte de un anillo no aromático;

cada uno de R^{14} y R^{15} se selecciona de forma independiente de: H; alquiltio (C_{1-4}); halógeno; carboxi-alquilo(C_{1-4}); alquilo (C_{1-4}); alcoxi(C_{1-4})-carbonilo; alquil(C_{1-4})-carbonilo; alcoxi(C_{1-4})-alquilo(C_{1-4}); hidroxi; hidroxi-alquilo(C_{1-4}); alcoxi (C_{1-4}); nitro; ciano; carboxi; amino o aminocarbonilo opcionalmente mono o disustituido con alquilo (C_{1-4}); o

R^{14} y R^{15} juntos pueden representar oxo;

cada R^{13} es de forma independiente H; trifluorometilo; alquilo (C_{1-4}) opcionalmente sustituido con hidroxi, alcoxi (C_{1-6}), alquiltio (C_{1-6}), halógeno o trifluorometilo; alquenilo (C_{2-4}); alcoxi(C_{1-4})-carbonilo; alquil(C_{1-4})-carbonilo; alquil(C_{1-6})-sulfonilo; aminocarbonilo en el que el grupo amino está opcionalmente mono o disustituido con alquilo (C_{1-4});

cada x es de forma independiente 0, 1 ó 2; y

R^{9} es fluoro o hidroxi.

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2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R^{1a} es cloro, flúor o metoxi, y R^{1b} es hidrógeno, o R^{1a} es flúor y R^{1b} es cloro o flúor.

3. Un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en el que R^{2} es hidrógeno.

4. Un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en el que la estereoquímica en el átomo de carbono al que está unido el grupo R^{9} es S.

5. Un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en el que A es un grupo (ia) en el que n es 1 y R^{3} es hidrógeno o hidroxi.

6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que A es (ii), W^{1} es un enlace, X, W^{2} y E^{3} son cada uno CH_{2} y R^{7} es H.

7. Un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en el que U es CH_{2}.

8. Un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en el que R^{5} es un anillo heterocíclico aromático (B) que tiene 8-11 átomos en el anillo que incluyen 2-4 heteroátomos, de los cuales al menos uno es N o NR^{13}, en el que Y^{2} contiene 2-3 heteroátomos, uno de los cuales es S y 1-2 son N, con un N unido a X^{3}, o el anillo heterocíclico (B) tiene el anillo (a) aromático seleccionado de benzo, pirido y piridazino opcionalmente sustituidos, y el anillo (b) no aromático, e Y^{2} tiene 3-5 átomos, que incluyen al menos un heteroátomo, con O, S, CH_{2} o NR^{13} unido a X^{5} en el que R^{13} es distinto de hidrógeno, y NHCO unido por N a X^{3}, o O, S, CH_{2} o NH unido a X^{3}.

9. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que R^{5} se selecciona de:

3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-ilo;

3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ilo;

6,7-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-ilo;

6,7-dihidro[1,4]oxatiino[2,3-c]piridazin-3-ilo;

6,7-dihidro[1,4]oxatiino[3,2-c]piridazin-3-ilo;

2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilo;

[1,3]oxatiolo[5,4-c]piridin-6-ilo;

2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-ilo;

2,3-dihidro[1,4]oxatiino[2,3-c]piridin-7-ilo;

3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-c]piridin-6-ilo;

2,3-dihidro[1,4]oxatiino[3,2-c]piridin-7-ilo; y

6,7-dihidro-5H-pirano[2,3-c]piridazin-3-ilo.

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10. Un compuesto según la reivindicación 1, seleccionado de:

(4S)-4-({4-[(2,3-Dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-3-fluoro-4-hidroxi-4,5-
dihidro-7H-pirrolo[3,2,1-de]-1,5-naftiridin-7-ona (Serie de enantiómeros E1);

(4R/S)-4-({4-[(2,3-Dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-3 -fluoro-4-hidroxi-
4,5-dihidro-7H-pirrolo [3,2,1-de]-1,5-naftiridin-7-ona;

(4R)-4-({4-[(2,3-Dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-3-fluoro-4-hidroxi-4,5-
dihidro-7H-pirrolo[3,2,1-de]-1,5-naftiridin-7-ona (Serie de enantiómeros E2);

(4S)-4-({4-[(2,3-Dihidro-1,4-benzodioxin-6-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-3-fluoro-4-hidroxi-4,5-dihidro-
7H-pirrolo[3,2,1-de]-1,5-naftiridin-7-ona (serie de enantiómeros E1);

(4S)-4-({4-[(3,4-Dihidro-2H-pirano[2,3-c]piridin-6-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-3-fluoro-4-hidroxi-4,5-dihidro-7H-pirrolo[3,2,1-de]-1,5-naftiridin-7-ona (Serie de enantiómeros E1);

(4R)-4-({4-[(3,4-Dihidro-2H-pirano[2,3-c]piridin-6-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-3-fluoro-4-hidroxi-4,5-dihidro-7H-pirrolo[3,2,1-de]-1,5-naftiridin-7-ona (Serie de enantiómeros E2);

(4S)-3-Fluoro-4-hidroxi-4-[(4-{[(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-il)metil]amino}-1-piperidinil)
metil]-4,5-dihidro-7H-pirrolo[3,2,1-de]-1,5-naftiridin-7-ona (Serie de enantiómeros E1);

(4R)-3-Fluoro-4-hidroxi-4-[(4-{[(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-il)metil]amino}-1-piperidinil)
metil]-4,5-dihidro-7H-pirrolo[3,2,1-de]-1,5-naftiridin-7-ona (Serie de enantiómeros E2);

(4S)-4-({4-[(2,3-Dihidro[1,4]oxatiino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-3-fluoro-4-hidroxi-4,5-
dihidro-7H-pirrolo[3,2,1-de]-1,5-naftiridin-7-ona (Serie de enantiómeros E1);

(4R)-4-({4-[(2,3-Dihidro[1,4]oxatiino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-3-fluoro-4-hidroxi-4,5-dihidro-7H-pirrolo[3,2,1-de]-1,5-naftiridin-7-ona (Serie de enantiómeros E2);

(4S)-3-Fluoro-4-hidroxi-4-({4-[([1,3]oxatiolo[5,4-c]piridin-6-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-4,5-dihidro-7H-pirrolo[3,2,1-de]-1,5-naftiridin-7-ona (serie de enantiómeros E1);

(4R)-3-Fluoro-4-hidroxi-4-({4-[([1,3]oxatiolo[5,4-c]piridin-6-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-4,5-dihidro-7H-pirrolo[3,2,1-de]-1,5-naftiridin-7-ona (serie de enantiómeros E2);

(4R/S)-3-Cloro-4-({4-[(2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-4-hidroxi-4,5-dihidro-7H-pirrolo[3,2,1-de]-1,5-naftiridin-7-ona;

(4R/S)-3-Cloro-4-({4-[(3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-c]piridin-6-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-4-hidroxi-4,5-
dihidro-7H-pirrolo[3,2,1-de]-1,5-naftiridin-7-ona;

(4R/S)-3-Cloro-4-hidroxi-4-[(4-{[(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-il)metil]amino}-1-piperidinil)metil]-4,5-dihidro-7H-pirrolo[3,2,1-de]-1,5-naftiridin-7-ona;

(4R/S)-3-Cloro-4-hidroxi-4-({4-[([1,3]oxatiolo[5,4-c]piridin-6-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-4,5-dihidro-
7H-pirrolo[3,2,1-de]-1,5-naftiridin-7-ona;

(4S)-3,8-Difluoro-4-hidroxi-4-({4-[([1,3]oxatiolo[5,4-c]piridin-6-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-4,5-dihidro-7H-pirrolo[3,2,1-de]-1,5-naftiridin-7-ona;

(4S)-4-({4-[(6,7-Dihidro-5H-pirano[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-3-fluoro-4-hidroxi-4,5-dihidro-7H-pirrolo[3,2,1-de]-1,5-naftiridin-7-ona (Serie de enantiómeros E1);

(4S)-4-({4-[(6,7-Dihidro[1,4]oxatiino[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-3-fluoro-4-hidroxi-
4,5-dihidro-7H-pirrolo[3,2,1-de]-1,5-naftiridin-7-ona (Serie de enantiómeros E1);

(4S)-4-({4-[(6,7-Dihidro[1,4]oxatiino[3,2-c]piridazin-3-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-3-fluoro-4-hidroxi-
4,5-dihidro-7H-pirrolo[3,2,1-de]-1,5-naftiridin-7-ona (Serie de enantiómeros E1);

(4S)-4-({4-[(2,3-Dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-3,8-difluoro-4-hidroxi-
4,5-dihidro-7H-pirrolo[3,2,1-de]-1,5-naftiridin-7-ona (Serie de enantiómeros E1);

(4R)-4-({4-[(2,3-Dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-3,8-difluoro-4-hidroxi-
4,5-dihidro-7H-pirrolo[3,2,1-de]-1,5-naftiridin-7-ona (Serie de enantiómeros E2);

(4S)-3-Fluoro-4-hidroxi-4-({4-[(2-quinoxalinilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-4,5-dihidro-7H-pirrolo[3,2,1-
de]-1,5-naftiridin-7-ona (Enantiómero E1);

(4S)-4-({4-[(2,3-Dihidro[1,4]oxatiino[3,2-c]piridin-7-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-3-fluoro-4-hidroxi-4,5-
dihidro-7H-pirrolo[3,2,1-de]-1,5-naftiridin-7-ona (Enantiómero E1);

(4R/S)-8-Cloro-4-({4-[(2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-3-fluoro-4-hidroxi-4,5-dihidro-7H-pirrolo[3,2,1-de]-1,5-naftiridin-7-ona;

(4R/S)-8-Cloro-3-fluoro-4-hidroxi-4-({4-[([1,3]oxatiolo[5,4-c]piridin-6-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-4,5-
dihidro-7H-pirrolo[3,2,1-de]-1,5-naftiridin-7-ona;

4-({4-[(2,3-Dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-3,4-difluoro-4,5-dihidro-7H-
pirrolo[3,2,1-de]-1,5-naftiridin-7-ona (enantiómero E1);

4-({4-[(2,3-Dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-3,4-difluoro-4,5-dihidro-7H-
pirrolo[3,2,1-de]-1,5-naftiridin-7-ona (enantiómero E2);

4-({4-[(6,7-Dihidro[1,4]oxatiino[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-3,4-difluoro-4,5-dihidro-
7H-pirrolo [3,2,1-de]-1,5-naftiridin-7-ona (enantiómero E1);

4-({4-[(6,7-Dihidro[1,4]oxatiino[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-3,4-difluoro-4,5-dihidro-
7H-pirrolo[3,2,1-de]-1,5-naftiridin-7-ona (enantiómero E2);

4-({4-[(6,7-Dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-3,4-difluoro-4,5-dihidro-
7H-pirrolo[3,2,1-de]-1,5-naftiridin-7-ona (enantiómero E1);

4-({4-[(6,7-Dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-3,4-difluoro-4,5dihidro-7H-pirrolo[3,2,1-de]-1,5-naftiridin-7-ona (enantiómero E2);

3,4-Difluoro-4-[(4-{[(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-il)metil]amino}-1-piperidinil)metil]-4,5-
dihidro-7H-pirrolo[3,2,1-de]-1,5-naftiridin-7-ona (enantiómero E1); y

4-({4-[(6,7-Dihidro-5H-pirano[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-3,4-difluoro-4,5-dihidro-7H-pirrolo[3,2,1-de]-1,5-naftiridin-7-ona (enantiómero E1);

o un compuesto seleccionado de la Tabla 1 ó 2;

o una de sus sales, solvatos y/o N-óxidos farmacéuticamente aceptable.

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11. Hidrocloruro de (4S)-4-({4-[(2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-3-
fluoro-4-hidroxi-4,5-dihidro-7H-pirrolo[3,2,1-de]-1,5-naftiridin-7-ona.

12. El uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la fabricación de un medicamento para usar en el tratamiento de infecciones bacterianas en mamíferos.

13. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

14. Un compuesto de fórmula (IIB):

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56

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en la que R^{20} es H y el resto de las variables son como se definen en la reivindicación 1.

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15. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 14, seleccionado de:

(4S)-4-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-3-fluoro-4-hidroxi-4,5-dihidro-7H-pirrolo[3,2,1-de]-1,5-naftiridin-7-ona;

(4R)-4-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-3-fluoro-4-hidroxi-4,5-dihidro-7H-pirrolo[3,2,1-de]-1,5-naftiridin-7-ona;

(4R/S)-4-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-3-cloro-4-hidroxi-4,5-dihidro-7H-pirrolo[3,2,1-de]-1,5-naftiridin-7-ona;

(4S)-4-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-3,8-difluoro-4-hidroxi-4,5-dihidro-7H-pirrolo[3,2,1-de]-1,5-naftiridin-7-
ona;

(4R/S)-4-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-8-cloro-3-fluoro-4-hidroxi-4,5-dihidro-7H-pirrolo[3,2,1-de]-1,5-nafti-
ridin-7-ona;

(4R/S)-4-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-3,4-difluoro-4,5-dihidro-7H-pirrolo[3,2,1-de]-1,5-naftiridin-7-ona;

4-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-3,4-difluoro-4,5-dihidro-7H-pirrolo[3,2,1-de]-1,5-naftiridin-7-ona, enantiómero E1;

4-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-3,4-difluoro-4,5-dihidro-7H-pirrolo[3,2,1-de]-1,5-naftiridin-7-ona, enantiómero E2; y

(4S)-4-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-4-hidroxi-3-(metiloxi)-4,5-dihidro-7H-pirrolo[3,2,1-de]-1,5-naftiridin-7-
ona, enantiómero E1.

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16. Un compuesto de fórmula (5):

57

en la que R^{1a} y R^{1b} son como se definen en la reivindicación 1.

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17. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 16, seleccionado de:

3-fluoro-4-hidroxi-4-(hidroximetil)-4,5-dihidro-7H-pirrolo[3,2,1-de]-1,5-naftiridin-7-ona;

(4R/S)-3-fluoro-4-hidroxi-4-(hidroximetil)-4,5-dihidro-7H-pirrolo[3,2,1-de]-1,5-naftiridin-7-ona;

(4R/S)-3-cloro-4-hidroxi-4-(hidroximetil)-4,5-dihidro-7H-pirrolo[3,2,1-de]-1,5-naftiridin-7-ona;

3,8-difluoro-4-hidroxi-4-(hidroximetil)-4,5-dihidro-7H-pirrolo[3,2,1-de]-1,5-naftiridin-7-ona;

(4R/S)-3,8-difluoro-4-hidroxi-4-(hidroximetil)-4,5-dihidro-7H-pirrolo[3,2,1-de]-1,5-naftiridin-7-ona; y

(4R/S)-8-cloro-3-fluoro-4-hidroxi-4-(hidroximetil)-4,5-dihidro-7H-pirrolo[3,2,1-de]-1,5-naftiridin-7-ona.