ES2274999T3 - Derivados de piperidina como agentes antibacterianos. - Google Patents

Abstract

Un compuesto de la **fórmula** o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo: en la que: uno de Z1, Z2, Z3, Z4 y Z5 es N, uno es CR1a y el resto son CH o uno o dos de Z1, Z2, Z3, Z4 y Z5 son independientemente CR1a y el resto son CH; R1 y R1a se seleccionan independientemente de hidrógeno; hidroxi; alcoxi (C1-6) opcionalmente sustituido con alcoxi (C1-6), amino, piperidilo, guanidino o amidino cualquiera de los cuales está opcionalmente N-sustituido con uno o dos grupos alquilo (C1-6), acilo o alquil (C1-6)-sulfonilo, CONH2, hidroxi, alquil (C1-6)-tio, heterocicliltio, heterocicliloxi, ariltio, ariloxi, aciltio, aciloxi o alquil (C1-6)-sulfoniloxi; alquilo (C1-6) sustituido con alcoxi (C1-6); halógeno; alquilo (C1-6); alquil (C1-6)-tio; trifluorometilo; trifluorometoxi; nitro; azido; acilo; aciloxi; aciltio; alquil (C1-6)-sulfonilo; alquil (C1-6)-sulfóxido; arilsulfonilo; arilsulfóxido o un grupo amino, piperidilo, guanidino o amidino opcionalmente N-sustituido con uno o dos grupos alquilo (C1-6), acilo o alquil (C1-6)-sulfonilo, con la condición de que cuando Z1, Z2, Z3, Z4 y Z5 son CR1a o CH, entonces R1 no es hidrógeno; o cuando Z5 es CR1a, R1a puede ser en su lugar ciano, hidroximetilo o carboxi; R3 es: carboxi; alcoxi (C1-6)-carbonilo; aminocarbonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con hidroxi, alquilo (C1-6), hidroxi-alquilo (C1-6), aminocarbonil-alquilo (C1-6), alquenilo (C2-6), alquil (C1-6)-sulfonilo, trifluorometilsulfonilo, alquenil (C2-6)-sulfonilo, alcoxi (C1-6)-carbonilo, alquil (C1-6)-carbonilo, alqueniloxi (C2-6)-carbonilo o alquenil (C2-6)-carbonilo y opcionalmente sustituido además con alquilo (C1-6), hidroxi-alquilo (C1-6), aminocarbonil-alquilo (C1-6) o alquenilo (C2-6); ciano; tetrazolilo; 2-oxo-oxazolidinilo opcionalmente sustituido con R10; 3-hidroxi-3-ciclobuten-1, 2-dion-4-ilo; 2, 4-tiazolidindion-5-ilo; tetrazol-5-ilaminocarbonilo; 1, 2, 4-triazol-5-ilo opcionalmente sustituido con R10; o 5-oxo-1, 2, 4-oxadiazol-3-ilo; oalquilo (C1-4) o etenilo opcionalmente sustituido con cualquiera de los grupos listados anteriormente para R3 y/o 0 a 2 grupos R12 independientemente seleccionados entre: halógeno; alquil (C1-6)-tio.

Description

Derivados de piperidina como agentes antibacterianos.

Esta invención se refiere a nuevos compuestos, a composiciones que los contienen y a su uso como compuestos antibacterianos.

Los documentos WO99/37635, WO00/21948, WO00/21952, WO00/43383, WO00/78748, WO01/07433, WO01/
07432, WO01/25227, WO0208224, WO0224684, PCT/GB01/05653, PCT/GB01/05661 y WO02040474 describen derivados de quinolina y naftiridina que tienen actividad antibacteriana.

Esta invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo:

1

en la que:

uno de Z^{1}, Z^{2}, Z^{3}, Z^{4} y Z^{5} es N, uno es CR^{1a} y el resto son CH o uno o dos de Z^{1}, Z^{2}, Z^{3}, Z^{4} y Z^{5} son independientemente CR^{1a} y el resto son CH;

R^{1} y R^{1a} se seleccionan independientemente de hidrógeno; hidroxi; alcoxi (C_{1-6}) opcionalmente sustituido con alcoxi (C_{1-6}), amino, piperidilo, guanidino o amidino cualquiera de los cuales está opcionalmente N-sustituido con uno o dos grupos alquilo (C_{1-6}), acilo o alquil (C_{1-6})-sulfonilo, CONH_{2}, hidroxi, alquil (C_{1-6})-tio, heterocicliltio, heterocicliloxi, ariltio, ariloxi, aciltio, aciloxi o alquil (C_{1-6})-sulfoniloxi; alquilo (C_{1-6}) sustituido con alcoxi (C_{1-6}); halógeno; alquilo (C_{1-6}); alquil (C_{1-6})-tio; trifluorometilo; trifluorometoxi; nitro; azido; acilo; aciloxi; aciltio; alquil (C_{1-6})-sulfonilo; alquil (C_{1-6})-sulfóxido; arilsulfonilo; arilsulfóxido o un grupo amino, piperidilo, guanidino o amidino opcionalmente N-sustituido con uno o dos grupos alquilo (C_{1-6}), acilo o alquil (C_{1-6})-sulfonilo, con la condición de que cuando Z^{1}, Z^{2}, Z^{3}, Z^{4} y Z^{5} son CR^{1a} o CH, entonces R^{1} no es hidrógeno; o cuando Z^{5} es CR^{1a}, R^{1a} puede ser en su lugar ciano, hidroximetilo o carboxi;

R^{3} es:

carboxi; alcoxi (C_{1-6})-carbonilo; aminocarbonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con hidroxi, alquilo (C_{1-6}), hidroxi-alquilo (C_{1-6}), aminocarbonil-alquilo (C_{1-6}), alquenilo (C_{2-6}), alquil (C_{1-6})-sulfonilo, trifluorometilsulfonilo, alquenil (C_{2-6})-sulfonilo, alcoxi (C_{1-6})-carbonilo, alquil (C_{1-6})-carbonilo, alqueniloxi (C_{2-6})-carbonilo o alquenil (C_{2-6})-carbonilo y opcionalmente sustituido además con alquilo (C_{1-6}), hidroxi-alquilo (C_{1-6}), aminocarbonil-alquilo (C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6}); ciano; tetrazolilo; 2-oxo-oxazolidinilo opcionalmente sustituido con R^{10}; 3-hidroxi-3-ciclobuten-1,2-dion-4-ilo; 2,4-tiazolidindion-5-ilo; tetrazol-5-ilaminocarbonilo; 1,2,4-triazol-5-ilo opcionalmente sustituido con R^{10}; o 5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-ilo; o

alquilo (C_{1-4}) o etenilo opcionalmente sustituido con cualquiera de los grupos anteriormente listados para R^{3} y/o 0 a 2 grupos R^{12} independientemente seleccionados entre:

halógeno; alquil (C_{1-6})-tio; trifluorometilo; alcoxi (C_{1-6})-carbonilo; alquil (C_{1-6})-carbonilo; alqueniloxi (C_{2-6})-carbonilo; alquenil (C_{2-6})-carbonilo; hidroxi opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-6}), alquenilo (C_{2-6}), alcoxi (C_{1-6})-carbonilo, alquil (C_{1-6})-carbonilo, alqueniloxi (C_{2-6})-carbonilo, alquenil (C_{2-6})-carbonilo o aminocarbonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-6}), alquenilo (C_{2-6}), alquil (C_{1-6})-carbonilo o alquenil (C_{2-6})-carbonilo; amino opcionalmente mono- o disustituido con alcoxi (C_{1-6})-carbonilo, alquil (C_{1-6})-carbonilo, alqueniloxi (C_{2-6})-carbonilo, alquenil (C_{2-6})-carbonilo, alquilo (C_{1-6}), alquenilo (C_{2-6}), alquil (C_{1-6})-sulfonilo, alquenil (C_{2-6})-sulfonilo o aminocarbonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6}); aminocarbonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-6}), hidroxi-alquilo (C_{1-6}), aminocarbonil-alquilo (C_{1-6}), alquenilo (C_{2-6}), alcoxi (C_{1-6})-carbonilo, alquil (C_{1-6})-carbonilo, alqueniloxi (C_{2-6})-carbonilo o alquenil (C_{2-6})-carbonilo y opcionalmente sustituido además con alquilo (C_{1-6}), hidroxi-alquilo (C_{1-6}), aminocarbonil-alquilo (C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6}); oxo; alquil (C_{1-6})-sulfonilo; alquenil (C_{2-6})-sulfonilo; o aminosulfonilo (C_{1-6}) en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6}); o

hidroxi o tiol opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-6}), alcoxi (C_{1-4})-alquilo (C_{1-4}), alquenilo (C_{2-6}), alcoxi (C_{1-6})-carbonilo, alquil (C_{1-6})-carbonilo, alqueniloxi (C_{2-6})-carbonilo, alquenil (C_{2-6})-carbonilo o aminocarbonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-6}), alquenilo (C_{2-6}), alquil (C_{1-6})-carbonilo o alquenil (C_{2-6})-carbonilo; o

amino opcionalmente mono- o disustituido con alcoxi (C_{1-6})-carbonilo, alquil (C_{1-6})-carbonilo, alqueniloxi (C_{2-6})-carbonilo, alquenil (C_{2-6})-carbonilo, alquilo (C_{1-6}), alquenilo (C_{2-6}), alquil (C_{1-6})-sulfonilo, alquenil (C_{2-6})-sulfonilo o aminocarbonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6}); o

halógeno o trifluorometilo;

además cuando R^{3} está disustituido con un sustituyente que contiene hidroxi o amino y un sustituyente que contiene carboxi, éstos pueden opcionalmente formar juntos una unión de éster cíclico o de amida, respectivamente;

R^{10} se selecciona entre alquilo (C_{1-4}) y alquenilo (C_{2-4}), y cualquiera de ellos puede estar opcionalmente sustituido con un grupo R^{12} como se ha definido anteriormente; carboxi; aminocarbonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con hidroxi, alquilo (C_{1-6}), alquenilo (C_{2-6}), alquil (C_{1-6})-sulfonilo, trifluorometilsulfonilo, alquenil (C_{2-6})-sulfonilo, alcoxi (C_{1-6})-carbonilo, alquil (C_{1-6})-carbonilo, alqueniloxi (C_{2-6})-carbonilo o alquenil (C_{2-6})-carbonilo y opcionalmente sustituido además con alquilo (C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6}); alquil (C_{1-6})-sulfonilo; trifluorometilsulfonilo; alquenil (C_{2-6})-sulfonilo; alcoxi (C_{1-6})-carbonilo; alquil (C_{1-6})-carbonilo; alqueniloxi (C_{2-6})-carbonilo; y alquenil (C_{2-6})-carbonilo;

R^{3}_{1} está en la posición 2- o 3- y es hidrógeno o un grupo listado antes para R^{3}, con la condición de que R^{3}_{1} en la posición 2 no es hidroxilo opcionalmente sustituido, ni amino, trifluorometilo o halógeno;

R^{4} es un grupo -U-V-R^{5}_{2} en el que R^{5}_{2} es un sistema de anillos (A) bicíclico carbocíclico o heterocíclico opcionalmente sustituido:

2

que contiene hasta cuatro heteroátomos en cada anillo en el que

al menos uno de los anillos (a) y (b) es aromático;

X^{1} es C o N cuando es parte de un anillo aromático o CR^{14} cuando es parte de un anillo no aromático;

X^{2} es N, NR^{13}, O, S(O)_{x}, CO o CR^{14} cuando es parte de un anillo aromático o no aromático, o puede ser además CR^{14}R^{15} cuando es parte de un anillo no aromático;

X^{3} y X^{5} son independientemente N o C;

Y^{1} es un grupo de unión de 0 a 4 átomos, donde cada átomo se selecciona independientemente de N, NR^{13}, O, S(O)_{x}, CO y CR^{14} cuando es parte de un anillo aromático o no aromático o puede ser además CR^{14}R^{15} cuando es parte de un anillo no aromático,

Y^{2} es un grupo de unión de 2 a 6 átomos, siendo seleccionado cada átomo de Y^{2} independientemente de N, NR^{13}, O, S(O)_{x}, CO y CR^{14} cuando es parte de un anillo aromático o no aromático, o puede ser además CR^{14}R^{15} cuando es parte de un anillo no aromático;

cada uno de R^{14} y R^{15} se selecciona independientemente de: H; alquil (C_{1-4})-tio; halo; carboxialquilo (C_{1-4}); haloalcoxi (C_{1-4}); haloalquilo (C_{1-4}); alquilo (C_{1-4}); alquenilo (C_{2-4}); alcoxi (C_{1-6})-carbonilo; formilo; alquil (C_{1-4})-carbonilo; alqueniloxi (C_{2-4})-carbonilo; alquenil (C_{2-4})-carbonilo; alquil (C_{1-4})-carboniloxi; alcoxi (C_{1-4})-carbonil-alquilo (C_{1-4}); hidroxi; hidroxialquilo (C_{1-4}); mercapto-alquilo (C_{1-4}); alcoxi (C_{1-4}); nitro; ciano; carboxi; amino o aminocarbonilo opcionalmente sustituido en cuanto a los correspondientes sustituyentes en R^{3}; alquil (C_{1-4})-sulfonilo; alquenil (C_{2-4})-sulfonilo o aminosulfonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-4}) o alquenilo (C_{2-4}); arilo; aril-alquilo (C_{1-4}); aril-alcoxi (C_{1-4});

cada R^{13} es independientemente H; trifluorometilo; alquilo (C_{1-4}) opcionalmente sustituido con hidroxi, alcoxi (C_{1-6}), alquil (C_{1-6})-tio, halo o trifluorometilo; alquenilo (C_{2-4}); arilo; aril-alquilo (C_{1-4}); arilcarbonilo; heteroarilcarbonilo; alcoxi (C_{1-4})-carbonilo; alquil(C_{1-6})-carbonilo; formilo; alquil (C_{1-6})-sulfonilo; o aminocarbonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con alcoxi (C_{1-4})-carbonilo, alquil (C_{1-4})-carbonilo, alqueniloxi (C_{2-4})-carbonilo, alquenil (C_{2-4})-carbonilo, alquilo (C_{1-4}) o alquenilo (C_{2-4}) y opcionalmente sustituido además con alquilo (C_{1-4}) o alquenilo (C_{2-4});

cada x es independientemente 0, 1 o 2;

U es CO, SO_{2} o CH_{2} y V es CR^{17}R^{18} o U es CH_{2} y V es CO, C=NOR^{19} o SO_{2};

R^{17} y R^{18} se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidroxi opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-6}), alquenilo (C_{2-6}), alcoxi (C_{1-6})-carbonilo, alquil (C_{1-6})-carbonilo, alqueniloxi (C_{2-6})-carbonilo, alquenil (C_{2-6})-carbonilo o aminocarbonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-6}), alquenilo (C_{2-6}), alquil (C_{1-6})-carbonilo o alquenil (C_{2-6})-carbonilo; y amino opcionalmente mono- o disustituido con alcoxi (C_{1-6})-carbonilo, alquil (C_{1-6})-carbonilo, alqueniloxi (C_{2-6})-carbonilo, alquenil (C_{2-6})-carbonilo, alquilo (C_{1-6}), alquenilo (C_{2-6}), alquil (C_{1-6})-sulfonilo, alquenil (C_{2-6})-sulfonilo o aminocarbonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6});

R^{19} es hidrógeno o se selecciona entre alquilo (C_{1-4}) y alquenilo (C_{2-4}) opcionalmente sustituido con cualquiera de los sustituyentes listados antes para R^{3} alquilo (C_{1-4}) o etenilo;

n es 0 o 1 y AB es NR^{11}CO, CONR^{11}, CO-CR^{8}R^{9}, CR^{6}R^{7}-CO, O-CR^{8}R^{9}, CR^{6}R^{7-}O, NR^{11}-CR^{8}R^{9}, CR^{6}R^{7}- NR^{11}, NR^{11}SO_{2}, CR^{6}R^{7}-SO_{2} o CR^{6}R^{7}-CR^{8}R^{9},

o n es 0 y AB es NH-CO-NH o NH-CO-O;

o n es 0 y AB es CR^{6}R^{7}SO_{2}NR^{11}, CR^{6}R^{7}CONR^{11} o CR^{6}R^{7}CH_{2}NR^{11};

con la condición de que cuando n=0 y AB está unido por un heteroátomo a piperidina, R^{3} es alquilo (C_{1-4}) opcionalmente sustituido o etenilo;

con la condición de que R^{6} y R^{7}, y R^{8} y R^{9} no son ambos hidroxi opcionalmente sustituido ni amino;

y en el que:

cada uno de R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} se selecciona independientemente de: H; alcoxi (C_{1-6}); alquil (C_{1-6})-tio; halo; trifluorometilo; azido; alquilo (C_{1-6}); alquenilo (C_{2-6}); alcoxi (C_{1-6})-carbonilo; alquil (C_{1-6})-carbonilo; alqueniloxi (C_{2-6})-carbonilo alquenil (C_{2-6})-carbonilo; hidroxi, amino o aminocarbonilo opcionalmente sustituido en cuanto a los sustituyentes correspondientes en R^{3}; alquil (C_{1-6})-sulfonilo; alquenil (C_{2-6})-sulfonilo; o amino (C_{1-6})-sulfonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6});

o R^{6} y R^{8} representan juntos un enlace y R^{7} y R^{9} son como se han definido anteriormente;

y cada R^{11} es independientemente H; trifluorometilo; alquilo (C_{1-6}); alquenilo (C_{2-6}); alcoxi (C_{1-6})-carbonilo; alquil (C_{1-6})-carbonilo; o aminocarbonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con alcoxi (C_{1-6})-carbonilo, alquil (C_{1-6})-carbonilo, alqueniloxi (C_{2-6})-carbonilo, alquenil (C_{2-6})-carbonilo, alquilo (C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6}) y opcionalmente sustituido además con alquilo (C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6});

o cuando uno de R^{3} o R^{3}_{1} y R^{6}, R^{7}, R^{8} o R^{9} contiene un grupo carboxi y el otro contiene un grupo hidroxi o amino pueden formar conjuntamente una unión de éster cíclico o amida o cuando R^{3} o R^{3}_{1} contiene un grupo carboxi y A o B es NH se pueden condensar para formar una amida cíclica.

La invención proporciona también el uso de un compuesto de la fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de infecciones bacterianas en los mamíferos.

La invención proporciona también una composición farmacéutica, para usar en particular en el tratamiento de infecciones bacterianas en los mamíferos, que comprende un compuesto de la fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

En un aspecto, R^{1} y R^{1a} son distintos de trifluorometoxi o hidroxi sustituido con alcoxi (C_{1-4})-alquilo (C_{1-4}), y R^{3} es distinto de trifluorometilo.

Preferiblemente uno de Z^{1}, Z^{2}, Z^{3}, Z^{4} y Z^{5} es N, uno es CR^{1a} y los restantes son CH, o uno de Z^{1}, Z^{2}, Z^{3}, Z^{4} y Z^{5} es CR^{1a} y los restantes son CH.

Preferiblemente Z^{5} es CH o N, Z^{3} es CH o CF y Z^{1}, Z^{2} y Z^{4} son cada uno CH, o Z^{1} es N, Z^{3} es CH o CF y Z^{2}, Z^{4} y Z^{5} son cada uno CH.

Cuando R^{1} o R^{1a} es alcoxi sustituido es preferiblemente alcoxi (C_{2-6}) sustituido con amino opcionalmente N-sustituido, guanidino, o amidino, o alcoxi (C_{1-6}) sustituido con piperidilo. Los ejemplos adecuados de R^{1} alcoxi incluyen metoxi, trifluorometoxi, n-propiloxi, i-butiloxi, aminoetiloxi, aminopropiloxi, aminobutiloxi, aminopentiloxi, guanidinopropiloxi, piperidin-4-ilmetiloxi, ftalimido-pentiloxi o 2-aminocarbonilprop-2-oxi. Preferiblemente R^{1} es metoxi, aminoalquiloxi (C_{3-5}), guanidinoalquiloxi (C_{3-5}), piperidil-alquiloxi (C_{3-5}), nitro o fluoro.

Preferiblemente R^{1} y R^{1a} son independientemente metoxi, aminoalquiloxi (C_{3-5}), guanidinoalquiloxi (C_{3-5}), piperidil-alquiloxi (C_{3-5}), nitro o fluoro; más preferiblemente, metoxi, aminoalquiloxi (C_{3-5}) o guanidinoalquiloxi (C_{3-5}). Preferiblemente R^{1a} es H o F. Lo más preferiblemente, R^{1} es metoxi y R^{1a} es H o cuando Z^{3} es CR^{1a} puede ser C-F.

Cuando Z^{5} es CR^{1a}, R^{1a} es preferiblemente hidrógeno, ciano, hidroximetilo o carboxi, lo más preferiblemente hidrógeno.

Preferentemente n es 0.

En un primer aspecto, R^{3} es hidroxi opcionalmente sustituido, amino opcionalmente sustituido, halógeno o, trifluorometilo.

En un segundo aspecto, R^{3} es distinto de hidroxi opcionalmente sustituido, amino opcionalmente sustituido, halógeno o, trifluorometilo y n es 0.

Preferiblemente R^{3} es OH, NH_{2}, alquilo (C_{1-4}), alcoxi (C_{1-4}), alcoxi (C_{1-4})-alcoxi (C_{1-4}), carboxi, ciano, aminocarbonilo opcionalmente sustituido, alquil (C_{1-4})-carboniloxi, fluoro, trifluorometilo o CH_{2}OH.

Los ejemplos de R^{3} incluyen OH, NH_{2}, metilo, metoxi, metoximetoxi, carboxi, ciano, aminocarbonilo, acetoxi, fluoro, trifluorometilo o CH_{2}OH.

R^{3} es preferiblemente OH, NH_{2}, metilo o CH_{2}OH.

Los ejemplos preferidos de R^{3}_{1} incluyen hidrógeno; alquilo (C_{1-4}) sustituido con carboxi, hidroxi opcionalmente sustituido, aminocarbonilo opcionalmente sustituido, amino opcionalmente sustituido o alcoxi (C_{1-4})-carbonilo; o alquenilo (C_{2-4}) sustituido con alcoxi (C_{1-4})-carbonilo o carboxi. Los grupos más preferidos para R^{3}_{1} son hidrógeno, carboximetilo, hidroximetilo, aminocarbonilmetilo o aminocarbonilo, lo más preferiblemente hidrógeno. Cuando R^{3}_{1} está en la posición 3 los ejemplos preferidos incluyen también hidroxi opcionalmente sustituido o amino.

El halógeno de R^{3} y R^{3}_{1} es preferiblemente fluoro.

Cuando R^{3} o R^{3}_{1} y R^{6}, R^{7}, R^{8} o R^{9} forman conjuntamente una unión de éster cíclico o amida, se prefiere que el anillo resultante tenga 5-7 miembros. Además se prefiere que el grupo A o B que no forma la unión éster o amida sea CH_{2}.

Cuando A es CH(OH) se prefiere la estereoquímica R.

Preferiblemente A es NH, NCH_{3}, CH_{2}, CHOH, CH(NH_{2}), C(Me)(OH) o CH(Me).

Preferiblemente B es CH_{2} o CO.

Preferiblemente n=0.

Lo más preferiblemente:

n es 0 y o bien A es CHOH o CH_{2} y B es CH_{2} o bien A es NH y B es CO.

Preferiblemente R^{11} es hidrógeno o alquilo (C_{1-4}) por ejemplo, metilo, más preferiblemente hidrógeno.

Cuando V es C=NOR^{19}, R^{19} es preferiblemente H.

El grupo -U-V- es preferiblemente -(CH_{2})_{2}-, CH_{2}CH(OH), CH_{2}C=NOH o CH_{2}CO.

Preferiblemente R^{5}_{2} es un anillo aromático heterocíclico (A) que tiene 8-11 átomos en el anillo incluyendo 2-4 heteroátomos de los cuales al menos uno es N o NR^{13} en el cual preferiblemente Y^{2} contiene 2-3 heteroátomos, uno de los cuales es S y 1-2 son N, con un N unido a X^{3}.

Alternativamente y preferiblemente el anillo heterocíclico (A) tiene un anillo (a) aromático seleccionado de benzo opcionalmente sustituido y pirido y un anillo (b) no aromático e Y^{2} tiene 3-5 átomos, más preferiblemente 4 átomos, incluyendo un heteroátomo unido a X^{5} seleccionado de O, S o NR^{13}, donde R^{13} es distinto de hidrógeno, y NHCO unido mediante N a X^{3}, o O unido a X^{3}. El anillo (a) contiene preferiblemente nitrógeno aromático, y más preferiblemente el anillo (a) es piridina. Los ejemplos de anillos (A) incluyen los siguientes, opcionalmente sustituidos:

(a) y (b) aromáticos

1H-pirrolo[2,3-b]-piridin-2-ilo, 1H-pirrolo[3,2-b]-piridin-2-ilo, 3H-imidazo[4,5-b]-pirid-2-ilo, 3H-quinazolin-4-on-2-ilo, bencimidazol-2-ilo, benzo[1,2,3]-tiadiazol-5-ilo, benzo[1,2,5]-oxadiazol-5-ilo, benzofur-2-ilo, benzotiazol-2-ilo, benzo[b]tiofen-2-ilo, benzoxazol-2-ilo, cromen-4-on-3-ilo, imidazo[1,2-a]piridin-2-ilo, imidazo-[1,2-a]-pirimidin-2-ilo, indol-2-ilo, indol-6-ilo, isoquinolin-3-ilo, [1,8]-naftiridin-3-ilo, oxazolo[4,5-b]-piridin-2-ilo, quinolin-2-ilo, quinolin-3-ilo, quinoxalin-2-ilo, indan-2-ilo, naftalen-2-ilo, 1,3-dioxo-isoindol-2-ilo, bencimidazol-2-ilo, benzotiofen-2-ilo, 1H-benzotriazol-5-ilo, 1H-indol-5-ilo, 3H-benzoxazol-2-on-6-ilo, 3H-benzoxazol-2-tion-6-ilo, 3H-benzotiazol-2-on-5-ilo, 3H-quinazolin-4-on-2-ilo, 3H-quinazolin-4-on-6-ilo, 4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-3-ilo, benzo[1,2,3]tiadiazol-6-ilo, benzo[1,2,5]tiadiazol-5-ilo, benzo[1,4]oxazin-2-on-3-ilo, benzotiazol-5-ilo, benzotiazol-6-ilo, cinolin-3-ilo, imidazo[1,2-a]piridazin-2-ilo, imidazo[1,2-b]piridazin-2-ilo, pirazolo[1,5-a]pirazin-2-ilo, pirazolo[1,5-a]piridin-2-ilo, pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-ilo, pirazolo[5,1-c][1,2,4]triazin-3-ilo, pirido[1,2-a]pirimidin-4-on-2-ilo, pirido[1,2-a]pirimidin-4-on-3-ilo, quinazolin-2-ilo, quinoxalin-6-ilo, tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on-7-ilo, tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilo, tieno[3,2-b]piridin-6-ilo, tiazolo[5,4-b]piridin-6-ilo, 4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-ilo, 1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-3-ilo, tiazolo[4,5-b]piridin-5-ilo, [1,2,3]tiadiazolo[5,4-b]piridin-6-ilo, 2H-isoquinolin-1-on-3-ilo.

(a) no es aromático

(2S)-2,3-dihidro-1H-indol-2-ilo, (2S)-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilo, 3-(R,S)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-3-ilo, 3-(R)-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3-ilo, 3-(S)-(2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3-ilo, 3H-quinazolin-4-on-2-ilo 3-sustituido, 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxan-2-ilo, 1-oxo-1,3,4,5-tetrahidrobenzo[c]azepin-2-ilo.

(b) no es aromático

1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahidro-1\beta-benzo[1,4]tiazin-6-ilo, benzo[1,3]dioxol-5-ilo, 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilo, 2-oxo-2,3-dihidro-benzoxazol-6-ilo, 4H-benzo[1,4]oxazin-3-on-6-ilo (3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilo), 4H-benzo[1,4]tiazin-3-on-6-ilo (3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-ilo), 4H-benzo[1,4]oxazin-3-on-7-ilo, 4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b][1,4]tiazepin-7-ilo, 5-oxo-2,3-dihidro-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-6-ilo, benzo[1,3]dioxol-5-ilo, 2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]tiazin-7-ilo, 2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-6-ilo, 2,3-
dihidro-[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilo, 2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-7-ilo, 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilo, 2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]tiazin-7-ilo, 3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ilo,
6,7-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-d]pirimidin-2-ilo, 3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-ilo, 2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oxazin-7-ilo, 2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-ilo, 6-oxo-6,7-dihidro-5H-8-tia-1,2,5-triaza-naftalen-3-ilo, 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-ilo, 3H-benzoxazol-2-on-6-ilo 3-sustituido, 3H-benzoxazol-2-tion-6-ilo 3-sustituido, 3H-benzotiazol-2-on-6-ilo 3-sustituido, 2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]tiazin-7-ilo, 3,4-dihidro-1H-quinolin-2-on-7-ilo, 3,4-dihidro-1H-quinoxalin-2-on-7-ilo, 6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-on-2-ilo, 5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-ilo, 2-oxo-3,4-dihidro-1H-[1,8]naftiridin-6-ilo, 3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ilo.

R^{13} es preferiblemente H si está en el anillo (a) o además alquilo (C_{1-4}) tal como metilo o isopropilo cuando está en el anillo (b). Más preferiblemente, en el anillo (b) R^{13} es H cuando NR^{13} está unido a X^{3} y alquilo (C_{1-4}) cuando NR^{13} está unido a X^{5}.

R^{14} y R^{15} preferiblemente se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo, hidroxi, alquilo (C_{1-4}), alcoxi (C_{1-4}), trifluorometoxi, nitro, ciano, aril-alcoxi (C_{1-4}) y alquil (C_{1-4})-sulfonilo.

Más preferiblemente R^{15} es hidrógeno.

Más preferiblemente cada R^{14} se selecciona de hidrógeno, cloro, fluoro, hidroxi, metilo, metoxi, trifluorometoxi, benciloxi, nitro, ciano y metilsulfonilo. Lo más preferiblemente R^{14} se selecciona de hidrógeno, hidroxi, flúor o nitro. Preferiblemente 0-3 grupos R^{14} son sustituyentes distintos a hidrógeno.

Lo más preferiblemente CR^{14}R^{15} es CH_{2}.

Los grupos más preferidos R^{5}_{2} incluyen:

[1,2,3]tiadiazolo[5,4-b]piridin-6-ilo

1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-ilo

2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-6-ilo

2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-7-ilo

2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilo

2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilo

2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-ilo

2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b]tiazin-7-ilo

3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilo

3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzoxazol-6-ilo

3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilo

3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[2,3-b]oxazin-6-ilo

3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-ilo (4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona-6-ilo)

4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-ilo

6-nitro-benzo[1,3]dioxol-5-ilo

7-fluoro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilo

8-hidroxi-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-3-ilo

8-hidroxiquinolin-2-ilo

benzo[1,2,3]tiadiazol-5-ilo

benzo[1,2,5]tiadiazol-5-ilo

benzotiazol-5-ilo

tiazolo-[5,4-b]piridin-6-ilo

3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilo

3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ilo

7-cloro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ilo

7-fluoro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ilo

2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]tiazin-7-ilo

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especialmente

3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-ilo (4H-benzo[1,4] tiazin-3-on-6-ilo)

3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilo

3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ilo

Cuando se usa en la presente memoria, el término "alquilo" incluye grupos con cadenas lineales y ramificadas, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo y hexilo. El término "alquenilo" se debería interpretar de acuerdo con esto.

Halo o halógeno incluye fluoro, cloro, bromo y yodo.

Los restos haloalquilo incluyen 1-3 átomos de halógeno.

A menos que se defina de otra manera, el término "heterocíclico" como se usa aquí incluye anillos aromáticos y no aromáticos, individuales y condensados, que contienen adecuadamente hasta cuatro hetero-átomos en cada anillo seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre, cuyos anillos pueden estar sin sustituir o sustituidos en C , por ejemplo, con hasta tres grupos seleccionados de alquil (C_{1-4})-tio; halo; carboxialquilo (C_{1-4}); haloalcoxi (C_{1-4}); haloalquilo (C_{1-4}); alquilo (C_{1-4}); alquenilo (C_{2-4}); alcoxi (C_{1-4})-carbonilo; formilo; alquil (C_{1-4})-carbonilo; alqueniloxi (C_{2-4})-carbonilo; alquenil (C_{2-4})-carbonilo; alquil (C_{1-4})-carboniloxi; alcoxi (C_{1-4})-carbonil-alquilo (C_{1-4}); hidroxi; hidroxialquilo (C_{1-4}); mercapto-alquilo (C_{1-4}); alcoxi (C_{1-4}); nitro; ciano; carboxi; amino o aminocarbonilo opcionalmente sustituido en cuanto a los correspondientes sustituyentes en R^{3}; alquil (C_{1-4})-sulfonilo; alquenil (C_{2-4})-sulfonilo o aminosulfonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-4}) o alquenilo (C_{2-4}); grupos arilo, aril-alquilo (C_{1-4}) o aril-alcoxi (C_{1-4}) y oxo, opcionalmente sustituidos. Cada anillo heterocíclico tiene convenientemente de 4 a 7, preferiblemente 5 ó 6, átomos en el anillo. Un sistema de anillos heterocíclico condensado puede incluir anillos carbocíclicos y necesita incluir sólo un anillo heterocíclico. Los compuestos dentro de la invención que contienen un grupo heterociclilo se pueden dar en dos o más formas tautoméricas dependiendo de la naturaleza del grupo heterociclilo; todas esas formas tautoméricas se incluyen dentro del alcance de la invención.

En el caso de que un grupo amino forma parte de un anillo heterocíclico no aromático individual o condensado como se definió anteriormente, los sustituyentes opcionales convenientes en tales grupos amino sustituidos incluyen H; trifluorometilo; alquilo (C_{1-4}) opcionalmente sustituido con hidroxi, alcoxi (C_{1-6}), alquil (C_{1-6})-tio, halo o trifluorometilo; alquenilo (C_{2-4}); arilo; aril-alquilo (C_{1-4}); alcoxi (C_{1-6})-carbonilo; alquil (C_{1-4})-carbonilo; formilo; alquil (C_{1-6})-sulfonilo; o aminocarbonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con alcoxi (C_{1-4})-carbonilo, alquil (C_{1-4})-carbonilo, alqueniloxi (C_{2-4})-carbonilo, alquenil (C_{2-4})-carbonilo, alquilo (C_{1-4}) o alquenilo (C_{2-4}) y opcionalmente sustituido además con alquilo (C_{1-4}) o alquenilo (C_{2-4}).

Cuando se usa en esta memoria el término arilo, incluye fenilo y naftilo, cada uno sustituido opcionalmente con hasta cinco, preferiblemente hasta tres, grupos seleccionados de alquil (C_{1-4})-tio; halo; carboxi-alquilo (C_{1-4}); haloalcoxi (C_{1-4}); haloalquilo (C_{1-4}); alquilo (C_{1-4}); alquenilo (C_{2-4}); alcoxi (C_{1-4})-carbonilo; formilo; alquil (C_{1-4})-carbonilo; alqueniloxi (C_{2-4})-carbonilo; alquenil (C_{2-4})-carbonilo; alquil (C_{1-4})-carboniloxi; alcoxi (C_{1-4})-carbonil-alquilo (C_{1-4}); hidroxi; hidroxialquilo (C_{1-4}); mercapto-alquilo (C_{1-4}); alcoxi (C_{1-4}); nitro; ciano, carboxi; amino o aminocarbonilo opcionalmente sustituido en cuanto a los correspondientes sustituyentes en R^{3}; alquil (C_{1-4})-sulfonilo; alquenil (C_{2-4})-sulfonilo; o aminosulfonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-4}) o alquenilo (C_{2-4}); fenilo, fenil-alquilo (C_{1-4}) o fenil-alcoxi (C_{1-4}).

El término acilo incluye los grupos alcoxi (C_{1-6})-carbonilo, formilo o alquil (C_{1-6})-carbonilo.

Algunos de los compuestos de esta invención se pueden cristalizar o recristalizar de disolventes tales como disolventes acuosos y orgánicos. En tales casos se pueden formar solvatos. Esta invención incluye dentro de su alcance los solvatos estequiométricos incluyendo los hidratos así como los compuestos que contienen cantidades variables de agua que se pueden producir mediante procedimientos tales como la liofilización.

Como los compuestos de la fórmula (I) están destinados a usarse en composiciones farmacéuticas, será fácil de entender que se proporcionan todos ellos en forma sustancialmente pura, por ejemplo con una pureza de al menos 60%, más adecuadamente al menos 75% y preferiblemente al menos 85%, especialmente al menos 98% (los porcentajes se dan en una base ponderal). Las preparaciones impuras de los compuestos se pueden utilizar para preparar las formas más puras usadas en las composiciones farmacéuticas; estas preparaciones menos puras de los compuestos podrían contener al menos 1%, más adecuadamente al menos 5% y preferiblemente de 10 a 59% de un compuesto de la fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo.

Los derivados farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula (I) mencionados antes incluyen la forma de base libre o sus sales de adición de ácido o sales de amonio cuaternario, por ejemplo sus sales con ácidos minerales por ejemplo los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico o fosfórico, o ácidos orgánicos, por ejemplo los ácidos acético, fumárico, succínico, maleico, cítrico, benzoico, p-toluenosulfónico, metanosulfónico, ácido naftalenosulfónico o tartárico. Los compuestos de la fórmula (I) se pueden preparar también como el N-óxido. Los compuestos de la fórmula (I) que tienen un grupo carboxi libre se puede preparar también como un éster hidrolizable in vivo. La invención se extiende a todos estos derivados.

Los ejemplos de grupos adecuados formadores de ésteres hidrolizables in vivo, farmacéuticamente aceptables, incluyen los que forman ésteres que se descomponen fácilmente en el cuerpo humano para liberar el ácido precursor o su sal. Los grupos adecuados de este tipo incluyen aquellos de parte de las fórmulas (i), (ii), (iii), (iv) y (v):

3

4

5

6

7

\newpage

en las que R^{a} es hidrógeno, alquilo (C_{1-6}), cicloalquilo (C_{3-7}), metilo o fenilo, R^{b} es alquilo (C_{1-6}), alcoxi (C_{1-6}), fenilo, bencilo, cicloalquilo (C_{3-7}), cicloalquiloxi (C_{3-7}), alquil (C_{1-6})-cicloalquilo (C_{3-7}), 1-aminoalquilo (C_{1-6}) o 1-alquil (C_{1-6})-aminoalquilo (C_{1-6}); o R^{a} y R^{b} forman juntos un grupo 1,2-fenileno opcionalmente sustituido con uno o dos grupos metoxi; R^{c} representa alquileno (C_{1-6}) opcionalmente sustituido con un grupo metilo o etilo y R^{d} y R^{e} representan independientemente alquilo (C_{1-6}); R^{f} representa alquilo (C_{1-6}); R^{g} representa hidrógeno o fenilo opcionalmente sustituido con hasta tres grupos seleccionados de halógeno, alquilo (C_{1-6}) o alcoxi (C_{1-6}); Q es oxígeno o NH; R^{h} es hidrógeno o alquilo (C_{1-6}); R^{i} es hidrógeno, alquilo (C_{1-6}) opcionalmente sustituido con halógeno, alquenilo (C_{2-6}), alcoxi (C_{1-6})-carbonilo, arilo o heteroarilo; o R^{h} y R^{i} forman juntos alquileno (C_{1-6}); R^{j} representa hidrógeno, alquilo (C_{1-6}) o alcoxi (C_{1-6})-carbonilo; y R^{k} representa alquilo (C_{1-8}), alcoxi (C_{1-8}), alcoxi (C_{1-6})-alcoxi (C_{1-6}) o arilo.

Los ejemplos de grupos ésteres adecuados hidrolizables in vivo incluyen, por ejemplo, grupos aciloxi-alquilo (C_{1-6}) tales como acetoximetilo, pivaloiloximetilo, \alpha-acetoxietilo, \alpha-pivaloiloxietilo, 1-(ciclohexilcarboniloxi)prop-1-ilo y (1-aminoetil)carboniloximetilo; grupos alcoxi (C_{1-6})-carboniloxi-alquilo (C_{1-6}), tales como etoxicarboniloximetilo, \alpha-etoxicarboniloxietilo y propoxicarboniloxietilo; di-alquil (C_{1-6})-amino-alquilo (C_{1-6}) especialmente grupos di-alquil (C_{1-4})-amino-alquilo (C_{1-4}) tales como dimetilaminometilo, dimetilaminoetilo, dietilaminometilo o dietilaminoetilo; grupos 2-(alcoxicarbonil (C_{1-6}))-2-alquenilo (C_{2-6}) tales como 2-(isobutoxicarbonil)pent-2-enilo y 2-(etoxicarbonil)but-2-enilo; grupos lactona tales como ftalidilo y dimetoxiftalidilo.

Un grupo adicional adecuado formador de ésteres hidrolizables in vivo farmacéuticamente aceptable, es el de la fórmula:

8

en la que R^{k} es hidrógeno, alquilo C_{1-6} o fenilo.

R es preferiblemente hidrógeno.

Algunos de los compuestos de la fórmula (I) mencionados anteriormente pueden estar en forma de isómeros ópticos, por ejemplo diaestereoisómeros y mezclas de isómeros en todas las proporciones, por ejemplo mezclas racémicas. La invención incluye todas estas formas, en particular las formas isoméricas puras. Por ejemplo, la invención incluye compuestos en los que un grupo A-B CH(OH)-CH_{2} está en cualquier configuración isomérica, prefiriéndose el isómero R. Las diferentes formas isoméricas se pueden separar o resolver entre sí por métodos convencionales, o cualquier isómero dado se puede obtener por métodos sintéticos convencionales o por síntesis estereoespecífica o asimétrica.

En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un procedimiento para preparar compuestos de la fórmula (I), o uno de sus derivados farmacéuticamente aceptables, procedimiento que comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (IV) con un compuesto de la fórmula (V):

9

en la que n es como se ha definido en la fórmula (I); Z^{1'}, Z^{2'}, Z^{3'}, Z^{4'}, Z^{5'}, R^{1'}, R^{3'}_{1} y R^{3'} son Z^{1}, Z^{2}, Z^{3}, Z^{4}, Z^{5}, R^{1}, R^{3}_{1} y R^{3} como se han definido en la fórmula (I) o grupos convertibles en ellos y R^{w} es hidrógeno o R^{w} y R^{3'} representan un enlace;

y X e Y pueden ser las siguientes combinaciones:

(i)

uno de X e Y es CO_{2}R^{y} y el otro es CH_{2}CO_{2}R^{x};

(ii)

X es CHR^{6}R^{7} e Y es C(=O)R^{9};

(iii)

X es CR^{7}=PR^{z}_{3} e Y es C(=O)R^{9};

(iv)

X es C(=O)R^{7} e Y es CR^{9}=PR^{z}_{3};

(v)

uno de Y y X es COW y el otro es NHR ^{11'} o NR^{11'} COW;

(vi)

X es NHR^{11'} e Y es C(=O)R^{8} o X es C(=O)R^{6} e Y es NHR^{11'};

(vii)

X es NHR^{11'} e Y es CR^{8}R^{9}W;

(viii)

X es W o OH e Y es CH_{2}OH;

(ix)

X es NHR^{11'} e Y es SO_{2}W;

(x)

uno de X e Y es (CH_{2})_{p}-W y el otro es (CH2)_{q}NHR^{11}, (CH_{2})_{q}OH, (CH_{2})_{q}SH o (CH_{2})_{q}SCOR^{x} donde p+q=1;

(xi)

uno de X e Y es OH y el otro es -CH=N_{2};

(xii)

X es NCO e Y es OH o NH_{2};

(xiii)

X es CR^{6}R^{7}SO_{2}W, A'COW, CR^{6}=CH_{2} u oxirano e Y es NHR^{11'};

(xiv)

X es W e Y es CONHR ^{11'} o OCONH_{2};

(xv)

X es W e Y es -CH=CH_{2};

(xvi)

X es W e Y es -C\equivCH (seguido por hidrogenación del grupo intermedio -C\equivC-);

(xvii)

X es NHR^{11'} y conjuntamente Y y R^{3} son O y n = 1;

en las cuales W es un grupo lábil, por ejemplo halo, metanosulfoniloxi, trifluorometanosulfoniloxi o imidazolilo; R^{x} y R^{y} son alquilo (C_{1-6}); R^{z} es arilo o alquilo (C_{1-6}); A' y NR^{11'} son A y NR^{11} como se han definido en la fórmula (I) o grupos convertibles en los mismos; y oxirano es:

10

en el que R^{6}, R^{8} y R^{9} son como se han definido en la fórmula (I);

y después opcionalmente o según sea necesario convertir A', Z^{1'}, Z^{2'}, Z^{3'}, Z^{4'}, Z^{5'}, R^{1'}, R^{3'}, R^{3'}_{1}, R^{4'} y NR^{11'} en A, Z^{1}, Z^{2}, Z^{3}, Z^{4}, Z^{5}, R^{1}, R^{3}, R^{3}_{1}, R^{4} y NR^{11'}; convertir R^{3'} y R^{w} cuando son un enlace en R^{3} e hidrógeno o R^{3}_{1}; convertir A-B en otro A-B, interconvertir R^{1}, R^{3}, R^{3}_{1} y/o R^{4}, y/o formar uno de sus derivados farmacéuticamente aceptables.

Una variante (i) del procedimiento produce inicialmente compuestos de la fórmula (I) en los que A-B es CO-CH_{2} o CH_{2}-CO.

Una variante (ii) del procedimiento produce inicialmente compuestos de la fórmula (I) en los que A-B es CR^{6}R^{7}-CR^{9}OH.

Una variante (iii) y (iv) del procedimiento produce inicialmente compuestos de la fórmula (I) en los que A-B es CR^{7}=CR^{9}.

Una variante (v) del procedimiento produce inicialmente compuestos de la fórmula (I) en los que A-B es CO-NR^{11} o NR^{11}-CO.

Una variante (vi) del procedimiento produce inicialmente compuestos de la fórmula (I) en los que A-B es NR^{11}-CHR^{8}. o CHR^{6}-NHR^{11}.

Una variante (vii) del procedimiento produce inicialmente compuestos de la fórmula (I) en los que A-B es NR^{11'}-CR^{8}R^{9}.

Una variante (viii) del procedimiento produce inicialmente compuestos de la fórmula (I) en los que A-B es O-CH_{2}.

Una variante (ix) del procedimiento produce inicialmente compuestos en los que AB es NR^{11}SO_{2}.

Una variante (x) del procedimiento produce inicialmente compuestos de la fórmula (I) en los que uno de A y B es CH_{2} y el otro es NHR^{11}, O o S.

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Una variante (xi) del procedimiento produce inicialmente compuestos de la fórmula (I) en los que A-B es OCH_{2} o CH_{2}O.

Una variante (xii) del procedimiento produce inicialmente compuestos en los que AB es NH-CO-NH o NH-CO-O.

Una variante (xiii) del procedimiento produce inicialmente compuestos en los que n es 0 y AB es CR^{6}R^{7}SO_{2}NR^{11}, A'-CONR^{11} o CR^{6}R^{7}CR^{8}R^{9}NR^{11}.

Una variante (xiv) del procedimiento produce inicialmente compuestos de la fórmula (I) en los que A-B es NR^{11'}-CO o NH-CO-O.

Las variantes (xv) y (xvi) del procedimiento producen inicialmente compuestos de la fórmula (I) en los que A-B es -CH=CH- o -C\equivC-, que pueden ser hidrogenados a -CH=CH- o -CH_{2}CH_{2}-.

Una variante (xvii) del procedimiento produce inicialmente compuestos de la fórmula (I) en los que A-B es NR^{11'}-CH_{2}.

En las variantes del procedimiento (v) y (xiii) (segunda variante) la reacción es una reacción de formación estándar de amida o urea que incluye por ejemplo:

1. La activación de un ácido carboxílico (por ejemplo, a un cloruro de ácido, anhídrido mixto, éster activo, O-acil-isourea u otras especies) y tratamiento con una amina (Ogliaruso, M. A.; Wolfe, J. F. en The Chemistry of Functional Groups (Ed. Patai, S.) Supl. B: The Chemistry of Acid Derivatives, Pt. 1 (John Wiley and Sons, 1979), p 442-8; Beckwith, A. L. J. en The Chemistry of Functional Groups (Ed. Patai, S.) Suppl. B: The Chemistry of Amides (Ed. Zabricky, J.) (John Wiley and Sons, 1970), p 73 ff. Preferiblemente se hace reaccionar el ácido y la amina en presencia de un agente activante tal como hidrocloruro de 1-(dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC) o 1-hidroxibenzotriazol (HOBT) o hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HATU); o

2. Los métodos específicos de:

a. conversión in situ de un ácido en el componente amina mediante un procedimiento de reacción de Curtius modificada (Shioiri, T., Murata, M., Hamada, Y., Chem. Pharm. Bull. 1987, 35, 2698).

b. conversión in situ del componente ácido en el cloruro de ácido en condiciones neutras (Villeneuve, G. B.; Chan, T. H., Tetrahedron. Lett. 1997, 38, 6489).

A' puede ser, por ejemplo, hidroximetileno protegido.

La variante (xiii) del procedimiento (tercera variante) es una reacción estándar de adición usando métodos bien conocidos por los expertos en la técnica. El procedimiento se lleva a cabo preferiblemente en un disolvente orgánico polar por ejemplo, acetonitrilo en presencia de una base orgánica por ejemplo, trietilamina.

En la variante (xiii) del procedimiento (cuarta variante) se puede efectuar el acoplamiento en acetonitrilo a temperatura ambiente en la presencia de un equivalente de perclorato de litio como catalizador (método general de J. E. Chateauneuf et al., J Org. Chem., 56, 5939-5942, 1991) o más preferiblemente con triflato de iterbio en diclorometano. En algunos casos una temperatura elevada tal como 40-70ºC puede ser beneficiosa. Alternativamente, el compuesto de la fórmula (V) se puede tratar con una base, tal como un equivalente de butil-litio, y la sal resultante se puede hacer reaccionar con el oxirano en un disolvente inerte tal como tetrahidrofurano, preferiblemente a una temperatura elevada tal como 80ºC. El uso de un epóxido quiral producirá diastereoisómeros individuales. Alternativamente, se pueden separar mezclas de diastereoisómeros por HPLC preparativa o por resolución convencional por cristalización de sales formadas a partir de ácidos quirales.

La variante (xii) del procedimiento es una reacción estándar de formación de urea o carbamato a partir de la reacción de un isocianato con una amina o alcohol y se lleva a cabo por métodos bien conocidos por los expertos en la técnica (por ejemplo véase March, J; Advanced Organic Chemistry, Edition 3 (John Wiley and Sons, 1985), pp. 802-3). El procedimiento preferiblemente se lleva a cabo en un disolvente polar tal como N,N-dimetilformamida.

En la variante (i) del procedimiento, el procedimiento es de dos etapas: en primer lugar una condensación usando una base, preferiblemente hidruro o alcóxido de sodio, sodamida, alquil-litio o dialquilamiduro de litio, preferiblemente en un disolvente aprótico, por ejemplo, éter, THF o benceno; en segundo lugar, hidrólisis usando un ácido inorgánico, preferiblemente HCl en un disolvente orgánico acuoso a 0-100ºC. Se describen rutas análogas en la patente alemana DE330945, la patente europea EP31753, la patente europea EP53964 y H. Sargent, J. Am. Chem. Soc. 68, 2688-2692 (1946). Se describe una metodología de Claisen similar en Soszko et al., Pr. Kom. Mat. Przyr. Poznan. Tow. Przyj. Nauk., (1962), 10, 15.

En la variante (ii) del procedimiento la reacción se lleva a cabo en la presencia de una base, preferiblemente un hidruro organometálico o metálico por ejemplo NaH, diisopropilamiduro de litio o NaOEt, preferiblemente en un disolvente aprótico, preferiblemente THF, éter o benceno de -78 a 25ºC (un procedimiento análogo en Gutswiller et al. (1978) J. Am. Chem. Soc. 100, 576).

En las variantes (iii) y (iv) del procedimiento, si se usa una base es preferiblemente NaH, KH, un alquil-litio, por ejemplo, BuLi, un alcóxido metálico por ejemplo, NaOEt, sodamida o dialquilamiduro de litio, por ejemplo, diisopropilamiduro. En la patente de EE. UU nº 3989691 y M. Gates et al. (1970) J. Amer. Chem. Soc., 92, 205, así como en Tailor et al. (1972) JACS 94, 6218, se describe un método análogo.

En la variante (vi) del procedimiento la reacción es una alquilación reductora estándar usando, por ejemplo, borohidruro de sodio o triacetoxiborohidruro de sodio (Gribble, G. W. en Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis (Ed Paquette, L. A.) (John Wiley and Sons, 1995), p 4649).

La variante (vii) del procedimiento es una reacción de alquilación estándar bien conocida por los expertos en la técnica, donde por ejemplo se trata un alcohol o amina con un haluro de alquilo en presencia de una base (por ejemplo, véase March, J; Advanced Organic Chemistry, Edition 3 (John Wiley and Sons, 1985), p 364-366 y p 342-343). El procedimiento preferiblemente se lleva a cabo en un disolvente polar tal como N,N-dimetilformamida.

En la variante (xiii) del procedimiento (primera variante) la reacción es una reacción estándar de formación de sulfonamida bien conocida por los expertos en la técnica. Esta puede ser por ejemplo la reacción de un haluro de sulfonilo con una amina.

En la variante (viii) del procedimiento, donde X es W tal como halógeno, metanosulfoniloxi o trifluorometanosulfoniloxi, el grupo hidroxi en Y se convierte preferiblemente en un grupo OM donde M es un metal alcalino por tratamiento de un alcohol con una base. La base es preferiblemente inorgánica tal como NaH, diisopropilamiduro de litio o sodio. Si X es OH, el grupo hidroxi en Y se activa bajo condiciones de Mitsunobu (Fletcher et al. J Chem Soc. (1995), 623). Alternativamente los grupos X=O e Y=CH_{2}OH se pueden hacer reaccionar directamente por activación con 1,3-diciclohexilcarbodiimida (DCC) (Chem. Berichte 1962, 95, 2997 o Angewandte Chemie 1963 75,377).

En la variante (ix) del procedimiento, la reacción se lleva a cabo en presencia de una base orgánica tal como trietilamina o piridina tal como se describe por Fuhrman et al., J. Amer. Chem. Soc.; 67, 1245,1945. Los intermedios X=NR^{11}' o Y=SO_{2}W se pueden formar a partir de la amina necesaria por ejemplo mediante reacción con SO_{2}Cl_{2} análogamente al procedimiento descrito por los mismos autores Fuhrman et al., J. Amer. Chem. Soc.; 67, 1245, 1945.

En la variante (x) del procedimiento, donde uno de X e Y contiene NHR^{11}, el grupo lábil W es halógeno y la reacción es una reacción estándar de formación de amina tal como la alquilación directa descrita en (Malpass, J. R., en Comprehensive Organic Chemistry, Vol. 2 (Ed. Sutherland, I. O.), p 4 ff.) o reacciones aromáticas de desplazamiento nucleófilo (véanse las referencias citadas en Comprehensive Organic Chemistry, Vol. 6, p 946-947 (reaction index); Smith, D. M. en Comprehensive Organic Chemistry, Vol. 4 (Ed. Sammes, P. G.) p 20 ff.). Esto es análogo a los métodos descritos en la patente británica nº 1177849.

En la variante (x) del procedimiento, donde uno de X e Y contiene OH o SH, éste se convierte preferiblemente en un grupo OM o SM donde M es un metal alcalino, mediante tratamiento de un alcohol, tiol o tioacetato con una base. La base es preferiblemente inorgánica tal como NaH, diisopropilamiduro de litio o sodio, o, para SH, un alcóxido metálico tal como metóxido de sodio. El grupo X/Y que contiene el tioacetato SCOR^{x} se prepara por tratamiento de un alcohol o haluro de alquilo con ácido tioacético o una sal del mismo bajo condiciones Mitsunobu. El grupo lábil V es un halógeno. La reacción se puede llevar cabo como se describe en Chapman et al., J. Chem Soc., (1956), 1563, Gilligan et al., J. Med. Chem., (1992), 35, 4344, Aloup et al., J. Med. Chem. (1987), 30, 24, Gilman et al., J. A. C. S. (1949), 71, 3667 y Clinton et al., J. A. C. S. (1948), 70, 491, Barluenga et al., J. Org. Chem. (1987) 52, 5190. Alternativamente cuando X es OH e Y es CH_{2}W, W es un grupo hidroxi activado en condiciones de Mitsunobu (Fletcher et al. J Chem Soc. (1995), 623).

En la variante (xi) del procedimiento, la reacción es como se describe en den Hertzog et al., recl. Trav. Chim. Pays-Bas, (1950), 69, 700.

En la variante (xiv) del procedimiento, el grupo lábil W es preferiblemente cloro o trifluorometilsulfonilo y la reacción es el procedimiento catalizado por paladio conocido como la reacción de "Buchwald" (J. Yin and S. L. Buchwald, Org. Lett., 2000, 2, 1101).

En la variante (xv) del procedimiento, el grupo lábil W es preferiblemente trifluorometilsulfonilo y la reacción es conocida como la reacción de "Heck" (Heck, Comp. Org. Syn. Vol 4 Ch4.3 p. 833).

En la variante (xvi) del procedimiento, el acoplamiento del compuesto acetileno (V) con el compuesto (IV), donde el grupo lábil X es preferiblemente trifluorometilsulfonilo o haluro, se lleva a cabo usando métodos químicos estándar mediados por Pd, por ejemplo usando Pd(Ph_{3}P)_{2}Cl_{2} como el catalizador junto con la adición de CuI en una mezcla de trietilamina y dimetilformamida. La hidrogenación del grupo intermedio -C\equivC- se lleva a cabo convencionalmente sobre un catalizador adecuado, por ejemplo, Pd/C, o bien parcialmente hasta -CH=CH- o totalmente hasta
-CH_{2}-CH_{2}-.

En la variante (xvii) del procedimiento, la amina X NHR^{11'} es desprotonada con una base fuerte tal como hidruro de sodio o terc-butóxido de potasio seguido por reacción con un oxirano (V), donde Y y R^{3} conjuntamente son oxígeno y n = 1.

La reducción de un grupo carbonilo A o B a CHOH se puede llevar a cabo fácilmente usando agentes reductores bien conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo, borohidruro de sodio en etanol acuoso o hidruro de litio y aluminio en solución etérea. Esto es análogo a los métodos descritos en la patente europea EP53964, la patente de EE. UU. 384556 y J. Gutzwiller et al, J. Amer. Chem. Soc., 1978, 100, 576.

El grupo carbonilo A o B se puede reducir a CH_{2} por tratamiento con un agente reductor tal como hidrazina en etilenglicol, a 130-160ºC por ejemplo, en presencia de hidróxido de potasio.

La reacción de un grupo carbonilo A o B con un reactivo organometálico da un grupo donde R^{6} o R^{8} es OH y R^{7} o R^{9} es alquilo.

Un grupo hidroxi en A o B se puede oxidar a un grupo carbonilo mediante oxidantes bien conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo, dióxido de manganeso, clorocromato de piridinio o dicromato de piridinio.

Un grupo hidroxialquilo A-B CHR^{7}CR^{9}OH o CR^{7}(OH)CHR^{9} se puede deshidratar para dar el grupo CR^{7}=CR^{9} por tratamiento con un anhídrido de ácido tal como anhídrido acético.

Los métodos para conversión de CR^{7}=CR^{9} mediante reducción a CHR^{7}CHR^{9} son bien conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo usando hidrogenación con paladio sobre carbón como catalizador. Los métodos para la conversión de CR^{7}=CR^{9} para dar el grupo A-B CR^{7}(OH)CHR^{9} o CHR^{7}CR^{9}OH son bien conocidos por los expertos en la técnica por ejemplo por epoxidación y posterior reducción por hidruros de metal, hidratación, hidroboración u oximercuriación.

Un grupo amidocarbonilo se puede reducir a la correspondiente amina usando un agente reductor tal como hidruro de litio y aluminio.

Un grupo hidroxi en A o B se puede convertir en azido por activación y desplazamiento por ejemplo, en condiciones Mitsunobu usando ácido hidrazoico o por tratamiento con difenilfosforilazida y base, y el grupo azido a su vez se puede reducir a amino por hidrogenación.

Ejemplos de grupos Z^{1'}, Z^{2'}, Z^{3'}, Z^{4'}, Z^{5'}, son CR^{1a'} donde R^{1a'} es un grupo convertible a R^{1a}. Z^{1'}, Z^{2'}, Z^{3'}, Z^{4'} y Z^{5'} son preferiblemente Z^{1}, Z^{2}, Z^{3}, Z^{4} y Z^{5}.

R^{1a'} y R^{1'} son preferiblemente R^{1a} y R^{1}. R^{1'} es preferiblemente metoxi. R^{3'} es preferiblemente R^{3} o con R^{w} es un enlace, R^{3'}_{1} es R^{3}_{1} o más preferiblemente hidrógeno, vinilo, alcoxicarbonilo o carboxi. R^{4'} es R^{4} o más preferiblemente H o un grupo N-protector tal como terc-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo o 9-fluorenilmetiloxicarbonilo.

Las conversiones de R^{1a'}, R^{1'}, R^{3'} y R^{4'} e interconversiones de R^{1a}, R^{1}, R^{3}_{1}, R^{3} y R^{4} son convencionales. En los compuestos que contienen un grupo hidroxi opcionalmente sustituido, los grupos protectores de hidroxi convencionales adecuados que se pueden separar sin romper el resto de la molécula, incluyen los grupos acilo y alquilsililo. Los grupos N-protectores se separan por métodos convencionales.

Por ejemplo, el metoxi R^{1'} es convertible en el hidroxi R^{1'} por tratamiento con litio y difenilfosfina (método general descrito en Ireland et al. (1973) J. Amer. Chem. Soc., 7829) o HBr. La alquilación del grupo hidroxi con un derivado de alquilo adecuado que lleva un grupo lábil tal como haluro y un grupo amino, piperidilo, amidino o guanidino protegido o un grupo convertible en los mismos, produce, después de conversión/desprotección, alcoxi R^{1} sustituido con amino, piperidilo, guanidino o amidino, opcionalmente N-sustituido.

El alquenilo R^{3} o R^{3}_{1} es convertible en hidroxialquilo mediante hidroboración usando un reactivo adecuado tal como 9-borabiciclo[3.3.1]nonano, epoxidación y reducción o oximercuración.

El 1,2-dihidroxialquilo R^{3} o R^{3}_{1} se puede preparar a partir del alquenilo R^{3'} usando tetróxido de osmio u otros reactivos bien conocidos por los expertos en la técnica (véase Advanced Organic Chemistry (Ed. March, J) (John Wiley and Sons, 1985), p 732-737 y refs. citadas allí) o epoxidación seguida por hidrólisis (véase Advanced Organic Chemistry (Ed. March, J.) (John Wiley and Sons, 1985), p 332,333 y refs. citadas allí).

El vinilo R^{3} o R^{3}_{1} puede ser una cadena extendida por homologación estándar por ejemplo por conversión en hidroxietilo seguida por oxidación hasta el aldehído que se somete entonces a una reacción de Wittig.

La abertura de un grupo epóxido R^{3'} o R^{3'}_{1} con anion cianuro da un grupo CH(OH)-CH_{2}CN.

La abertura de un grupo R^{3'} o R^{3'}_{1} que contiene epóxido con anion azida da un derivado \alpha-hidroxi-azida que puede ser reducido a la \alpha-hidroxi-amina. La conversión de la \alpha-hidroxi-amina en un carbamato es seguida por el cierre del anillo con la base para dar el 2-oxo-oxazolidinilo que contiene el grupo R^{3} o R^{3}_{1}.

Los sustituyentes sobre alquilo o alquenilo R^{3} o R^{3}_{1} pueden ser interconvertidos por métodos convencionales, por ejemplo el hidroxi puede ser derivatizado por esterificación, acilación o eterificación. Los grupos hidroxi se pueden convertir en halógeno, tiol, alquiltio, azido, alquilcarbonilo, amino, aminocarbonilo, oxo, alquilsulfonilo, alquenilsulfonilo o aminosulfonilo por conversión a un grupo lábil y sustitución con el grupo requerido, hidrólisis u oxidación según sea apropiado, o reacción con un ácido activado, isocianato o alcoxiisocianato. Los grupos hidroxi primarios y secundarios se pueden oxidar hasta un aldehído o cetona, respectivamente, y alquilar con un agente adecuado tal como un reactivo organometálico para dar un alcohol secundario o terciario según sea apropiado. Un grupo carboxilato se puede convertir en un grupo hidroximetilo por reducción de un éster de este ácido con un agente reductor adecuado tal como hidruro de aluminio y litio.

El 2-oxo-oxazolidinilo sustituido que contiene grupos R^{3} o R^{3}_{1} se puede preparar a partir del correspondiente aldehído por reacción convencional con un equivalente de anion glicina, seguida por ciclación del amino-alcohol resultante (M Grauert et al., Ann Chem (1985) 1817, Rozenberg et al., Angew Chem Int Ed Engl (1994) 33(1) 91). El grupo 2-oxo-oxazolidinilo resultante contiene un grupo carboxi que se puede convertir en otros grupos R^{10} por procedimientos estándar.

Los grupos carboxi dentro de R^{3} o R^{3}_{1} se pueden preparar por oxidación de Jones de los correspondientes alcoholes CH_{2}OH usando ácido crómico y ácido sulfúrico en agua/metanol (E. R. H. Jones et al., J. C. S. 1946, 39). Se pueden usar otros agentes oxidantes para esta transformación tales como peryodato de sodio catalizado por tricloruro de rutenio (G. F. Tutwiler et al., J. Med. Chem., 1987, 30(6), 1094), trióxido de cromio-piridina (G. Just et al., Synth. Commun. 1979, 9(7), 613), permanganato de potasio (D. E. Reedich et al., J. Org. Chem.,1985, 50(19), 3535, y clorocromato de piridinio (D. Askin et al., Tetrahedron Letters, 1988, 29(3), 277.

El grupo carboxi se puede formar alternativamente en un procedimiento de dos etapas, con una oxidación inicial del alcohol hasta el correspondiente aldehído usando por ejemplo sulfóxido de dimetilo activado con cloruro de oxalilo (N. Cohen et al., J. Am. Chem. Soc., 1983, 105, 3 661) o diciclohexilcarbodiimida (R. M. Wengler, Angew. Chem. Int. Ed. Eng., 1985, 24(2), 77), u oxidación con perrutenato de tetrapropilamonio (Ley et al., J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1987, 1625). El aldehído se puede oxidar entonces por separado hasta el correspondiente ácido usando agentes oxidantes tales como óxido de plata (II) (R. Grigg et al., J. Chem. Soc. Perkinl, 1983, 1929), permanganato de potasio (A. Zurcher, Helv. Chim. Acta., 1987, 70 (7), 1937), peryodato de sodio catalizado por tricloruro de rutenio (T. Sakata et al., Bull. Chem. Soc. Jpn., 1988, 61(6), 2025), clorocromato de piridinio (R. S. Reddy et al., Synth. Commun., 1988, 18(51), 545) o trióxido de cromio (R. M. Coates et al., J. Am. Chem. Soc., 1982, 104, 2198).

Un grupo CO_{2}H en R^{3} o R^{3}_{1} se puede preparar también a partir de una escisión oxidativa del correspondiente diol, CH(OH)CH_{2}OH, usando peryodato de sodio catalizado por tricloruro de rutenio con un sistema disolvente de acetonitrilo-tetracloruro de carbono-agua (V. S. Martin et al., Tetrahedron Letters, 1988, 29(22), 2701).

Los grupos R^{3} o R^{3}_{1} que contienen un grupo ciano o carboxi se pueden preparar también por conversión de un alcohol en un adecuado grupo lábil tal como el correspondiente tosilato por reacción con cloruro de para-toluenosulfonilo (M. R. Bell, J. Med. Chem., 1970, 13, 389), o el yoduro usando trifenilfosfina, yodo, e imidazol (G. Lange, Synth. Commun., 1990, 20, 1473). La segunda etapa es el desplazamiento del grupo lábil con anión cianuro (LA. Paquette et al., J. Org. Chem.,1979, 44 (25), 4603; P. A. Grieco et al., J. Org. Chem.,1988, 53 (16), 3658). Finalmente la hidrólisis ácida del grupo nitrilo da los ácidos deseados (H. Rosemeyer et al., Heterocycles, 1985, 23 (10), 2669). La hidrólisis también se puede llevar a cabo con una base por ejemplo, hidróxido de potasio (H. Rapoport, J. Org. Chem.,1958, 23, 248) o enzimáticamente (T. Beard et al., Tetrahedron Asymmetry, 1993, 4 (6), 1085).

Los grupos fluoro de R^{3} se pueden preparar a partir del compuesto en el que R^{3} es hidroxi por reacción con un reactivo fluorodesoxigenante tal como DAST (trifluoruro de dietilamino-azufre).

Otros grupos funcionales en R^{3} o R^{3}_{1} se pueden obtener por conversiones convencionales de grupos carboxi o ciano.

Los tetrazoles se preparan convenientemente por reacción de azida de sodio con el grupo ciano (por ejemplo, F. Thomas et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1996, 6(6), 631; K. Kubo et al., J. Med. Chem., 1993, 36, 2182) o por reacción de azidotri-n-butil-estannano con el grupo ciano, seguida de hidrólisis ácida (P. L. Ornstein, J. Org. Chem., 1994, 59, 7682 y J. Med. Chem, 1996, 39 (11), 2219).

El grupo 3-hidroxi-3-ciclobuten-1,2-dion-4-ilo (por ejemplo R. M. Soll, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1993,3 (4), 757 y W. A. Kinney, J. Med. Chem., 1992, 35 (25), 4720) se puede preparar mediante la siguiente secuencia: (1) se trata un compuesto en el que R^{3} es (CH_{2})_{n}CHO (n = 0,1,2) con trietilamina, tetrabromuro de carbono/trifenilfosfina para dar inicialmente (CH_{2})_{n}CH=CBr_{2}; (2) se realiza la deshidrobromación de este intermedio para producir el derivado de bromoetino correspondiente (CH_{2})_{n}C\equivCBr (para esta secuencia en 2 etapas, véase D. Grandjean et al., Tetrahedron Letters, 1994, 35 (21), 3529); (3) se realiza el acoplamiento catalizado por paladio del bromoetino con 4-(1-metiletoxi)3-(tri-n-butilestannil)ciclobut-3-en-1,2-diona (Liebeskind et al., J. Org. Chem., 1990, 55, 5359); (4) se realiza la reducción del resto etino a -CH2CH2- en condiciones estándar de hidrógeno y catálisis de paladio sobre carbón (véase Howard et al., Tetrahedron, 1980, 36, 171); y finalmente (5) se realiza la hidrólisis ácida del metiletoxiéster para generar el correspondiente grupo 3-hidroxi-3-ciclobuten-1,2-diona (R. M. Soll, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1993, 3 (4), 757).

El grupo tetrazol-5-ilaminocarbonilo se puede preparar a partir del correspondiente ácido carboxílico y 2-aminotetrazol por deshidratación con agentes estándar de acoplamiento de péptidos tales como 1,1'-carbonildiimidazol (P. L. Ornstein et al., J. Med Chem, 1996, 39 (11), 2232).

Las alquil- y alquenil-sulfonilcarboxamidas se preparan similarmente a partir del correspondiente ácido carboxílico y la alquil- o alquenil-sulfonamida por deshidratación con agentes estándar de acoplamiento de péptidos tales como 1,1'-carbonildiimidazol (P. L. Ornstein et al., J. Med. Chem., 1996, 39 (11), 2232).

Los grupos de ácido hidroxámico se preparan a partir de los correspondientes ácidos por reacciones estándar de acoplamiento de amida por ejemplo N. R. Patel et al., Tetrahedron, 1987, 43 (22), 5375.

Los grupos de 2,4-tiazolidindiona se pueden preparar a partir de los aldehídos por condensación con 2,4-tiazolidindiona y subsiguiente eliminación del doble enlace olefínico por hidrogenación.

La preparación de 5-oxo-1,2,4-oxadiazoles a partir de nitrilos está descrita por Y. Kohara et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1995, 5(17), 1903.

Los grupos 1,2,4-triazol-5-ilo se pueden preparar a partir del correspondiente nitrilo por reacción con un alcohol en condiciones ácidas seguido por la reacción con hidrazina y después con un ácido carboxílico activado R^{10}-sustituido (véase JB Polya en "Comprehensive Heterocyclic Chemistry" Edition 1 p 762, Ed AR Katritzky and CW Rees, Pergamon Press, Oxford 1984 y J. J. Ares et al., J. Heterocyclic Chem., 1991, 28(5), 1197).

Nuevos intermedios de la fórmula (VI):

11

donde las variables son como se han definido en la fórmula (I), también forman parte de la invención.

El NH de la piperidina se convierte en NR^{4} por medios convencionales tales como la formación de amida o sulfonamida, o mediante alquilación, por ejemplo por reacción con un derivado de vinilo y calentamiento en un alcohol tal como etanol que contiene un ácido tal como ácido acético, con un haluro de alquilo u otro derivado de alquilo reactivo en la presencia de una base, acilación/reducción o alquilación reductora con un aldehído. Por ejemplo cuando R^{4} es un grupo -U-V-R^{5}_{2} se puede usar un derivado de acilo R^{5}_{2}V'COW o R^{5}_{2}V'SO_{2}W para los compuestos en los que U es CO o SO_{2} o, en los que U y V son CH_{2}, por reacción con un derivado de vinilo R^{5}_{2}-CH=CH_{2}, por ejemplo por calentamiento en un alcohol tal como etanol que contiene un ácido tal como ácido acético, alquilación con un haluro de alquilo R^{5}_{2}-V'-CH_{2}-haluro o derivado de alquilo R^{5}_{2}-V'-CH_{2}-W en la presencia de una base, acilación/reducción o alquilación reductora con un aldehído R^{5}-V'-CHO en el que V' es V o un grupo convertible en el mismo tal como un dimetil-acetal o 1,3-ditiano. Tales grupos se desprotegen por medios convencionales por ejemplo el dimetil-acetal por hidrólisis usando ácido diluido en tetrahidrofurano, y el 1,3-ditiano usando HgCl_{2} en acetonitrilo acuoso (Marshall J. A. et al., J. Org. Chem. 34, 4188 (1969)) o AgNO_{2} y I_{2} en tetrahidrofurano (Nishide K. et al., Heterocycles 44(1) 393 (1997)).

Cuando V es un grupo CR^{17}R^{18} y R^{18} es H éste se puede obtener por reducción de un grupo V = CO seguida por derivación del grupo resultante R^{17} = OH cuando sea necesario.

Un grupo V' que es CO se puede convertir en una oxima o derivado de oxima C=NOR^{19} por reacción con hidroxilamina o hidroxilamina sustituida NH_{2}OR^{19} mediante calentamiento en la presencia de acetato de sodio, por ejemplo en un disolvente alcohólico tal como metanol. Las oximas E y Z se pueden separar por cristalización o por cromatografía convencional.

En el caso de que uno de R^{3} y R^{6}, R^{7}, R^{8} o R^{9} contenga un grupo carboxi y el otro contenga un grupo hidroxi o amino, ellos pueden formar juntos una unión de éster cíclico o de amida. Esta unión se puede formar espontáneamente durante el acoplamiento de los compuestos de las fórmulas (IV) y (V) o en presencia de agentes estándar de acoplamiento de péptidos.

Se deberá apreciar que bajo ciertas circunstancias las interconversiones pueden interferir, por ejemplo, los grupos hidroxi en A o B y el NH de la piperidina necesitarán protección por ejemplo como un grupo carboxi-éster o silil-éster para el hidroxi y como un derivado acilo para el nitrógeno, durante la conversión de R^{1a'}, R^{1'}, R^{2'}, R^{3'}, R^{3'}_{1} o R^{4'}, o durante el acoplamiento de los compuestos de las fórmulas (IV) y (V).

Los compuestos de las fórmulas (IV) y (V) son compuestos conocidos, (véase por ejemplo Smith et al., J. Amer. Chem. Soc., 1946, 68,1301) o se preparan de forma análoga, véase por ejemplo las referencias citadas antes.

Los compuestos de la fórmula (IV) en los que X es CR^{6}R^{7}SO_{2}W se pueden preparar mediante una ruta análoga a la de Ahmed E1 Hadri et al., J. Heterocyclic Chem., 1993, 30(3), 631. Así los compuestos de la fórmula (IV) en los que X es CH_{2}SO_{2}OH se pueden preparar haciendo reaccionar el correspondiente compuesto de 4-metilo con N-bromosuccinimida, seguido por tratamiento con sulfito de sodio. El grupo lábil W se puede convertir en otro grupo lábil W, por ejemplo, un grupo halógeno, por métodos convencionales.

El isocianato de la fórmula (IV) se puede preparar de manera convencional a partir de un 4-aminoderivado tal como 4-amino-quinolina y fosgeno o equivalente de fosgeno (por ejemplo, trifosgeno) o se puede preparar más convenientemente a partir de un ácido 4-carboxílico por una Reacción de Curtius "one-pot" con difenilfosforilazida (DPPA) [véase T. Shiori et al. Chem. Pharm. Bull. 35, 2698-2704 (1987)].

Los derivados 4-amino están comercialmente disponibles o se pueden preparar por procedimientos convencionales a partir de un derivado correspondiente 4-cloro- o 4-trifluoro-metanosulfonato mediante tratamiento con amoniaco (O. G. Backeberg et al., J. Chem Soc., 381, 1942) o hidrocloruro de propilamina (R, Radinov et al., Synthesis, 886, 1986).

Los compuestos 4-alquenilo de la fórmula (IV) se pueden preparar por procedimientos convencionales a partir de un 4-halógeno-derivado correspondiente por ejemplo, por una síntesis de Heck como se describe por ejemplo, en Organic Reactions, 1982, 27, 345.

Los 4-halógeno-derivados de los compuestos de la fórmula (IV) están comercialmente disponibles o se pueden preparar por métodos conocidos por los expertos en la técnica. Una 4-cloroquinolina se prepara a partir de la quinolin-4-ona correspondiente por reacción con oxicloruro de fósforo (POCl_{3}) o pentacloruro de fósforo, PCl_{5}. Una 4-cloroquinazolina se prepara a partir de la correspondiente quinazolin-4-ona por reacción con oxicloruro de fósforo (POCl_{3}) o pentacloruro de fósforo, PCl_{5}. La quinazolinona y las quinazolinas se pueden preparar por rutas estándar como se describe por T. A. Williamson en Heterocyclic Compounds, 6, 324 (1957) Ed. R. C. Elderfield.

Se pueden preparar carboxi-derivados activados X=A'COW de la fórmula (IV) a partir de derivados X=A'CO_{2}H preparados a su vez a partir de derivados CO_{2}H por métodos convencionales tales como homologación.

Los 4-carboxi-derivados de los compuestos de la fórmula (IV) están comercialmente disponibles o se pueden preparar por procedimientos convencionales para preparación de compuestos carboxi-heteroaromáticos bien conocidos por los expertos en la técnica. Por ejemplo, las quinazolinas se pueden preparar por rutas estándar como se describe por T. A. Williamson en Heterocyclic Compounds, 6, 324 (1957) Ed. R. C. Elderfield. Estos 4-carboxi-derivados se pueden activar por medios convencionales, por ejemplo, por conversión en un haluro de acilo o anhídrido.

Los 4-carboxi-derivados tales como los ésteres se pueden reducir a hidroximetil-derivados, por ejemplo con hidruro de litio y aluminio. La reacción con cloruro de mesilo y trietilamina dará el derivado mesilato. Un compuesto diazo (X es -CH=N_{2}) se puede preparar a partir del 4-carboxaldehído mediante la hidrazona de tosilo. El 4-carboxaldehído se puede obtener a partir del ácido mediante procedimientos estándar bien conocidos por los expertos en la técnica.

Un 4-oxirano-derivado de los compuestos de la fórmula (IV) se prepara convenientemente a partir del ácido 4-carboxílico por una primera conversión al cloruro de ácido con cloruro de oxalilo y después reacción con trimetilsilildiazometano para dar el derivado de diazocetona. La posterior reacción con ácido clorhídrico 5 M da la clorometilcetona. La reducción con borohidruro de sodio en metanol acuoso da la clorhidrina que pasa por el cierre del anillo para obtener el epóxido en tratamiento con una base, por ejemplo hidróxido de potasio en etanol-tetrahidrofurano.

Alternativa y preferiblemente, se pueden preparar los 4-oxirano-derivados a partir de bromometilcetonas que se pueden obtener a partir de 4-hidroxi-compuestos por otras rutas bien conocidas por los expertos en la técnica. Por ejemplo, se pueden convertir los hidroxi-compuestos en los correspondientes 4-trifluorometanosulfonatos por reacción con anhídrido trifluorometanosulfónico en condiciones estándar (véase K. Ritter, Synthesis, 1993, 735). La conversión en los correspondientes butiloxi-vinil-éteres se puede conseguir por una reacción de Heck con butil-vinil-éter bajo catálisis de paladio según el procedimiento de W. Cabri et al., J, Org. Chem, 1992, 57 (5), 1481. (Alternativamente, se pueden obtener los intermedios equivalentes mediante acoplamiento de Stille de los trifluorometanosulfonatos o los cloro-derivados análogos con (1-etoxivinil)tributil-estaño (T. R. Kelly, J. Org. Chem., 1996, 61, 4623).) Los alquiloxi-vinil-éteres se convierten después en las correspondientes bromometilcetonas por tratamiento con N-bromosuccinimida en tetrahidrofurano acuoso de una manera similar a los procedimientos de J. F. W. Keana, J. Org. Chem., 1983, 48, 3621 y T. R. Kelly, J. Org. Chem., 1996, 61, 4623.

Los 4-hidroxi-derivados se pueden preparar a partir de un compuesto aminoaromático por reacción con propiolato de metilo y posterior ciclación, de forma análoga al método descrito en N. E. Heindel et al., J. Het. Chem., 1969, 6, 77. Por ejemplo, se puede convertir la 5-amino-2-metoxipiridina en 4-hidroxi-6-metoxi-[1,5]naftiridina usando este método.

Si el borohidruro de sodio es reemplazado por un agente reductor quiral tal como (+) o (-)-B-clorodiisopinocamfenilborano ["IP-cMoride"], la clorometilcetona proquiral se convierte en la clorhidrina quiral con valores ee generalmente de 85-95% [véase C. Bolm et al., Chem. Ber. 125, 1169-1190, (1992)]. La recristalización del epóxido quiral da material en las aguas madres con mejor pureza óptica (típicamente 95% ee).

El (R)-epóxido, cuando se hace reaccionar con un derivado de amina, da compuestos de etanolamina como diastereoisómeros individuales con estereoquímica (R) en la posición bencílica.

Alternativamente, el epóxido se puede preparar a partir del 4-carboxaldehído por un método de Wittig usando yoduro de trimetilsulfonio [véase G. A. Epling and K-Y Lin, J. Het. Chem., 1987, 24, 853-857] o por epoxidación de un 4-vinil-derivado.

Las piridazinas se pueden preparar por rutas análogas a las descritas en Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Volume 3, Ed A. J. Boulton and A. McKillop y las naftiridinas se pueden preparar por rutas análogas a las descritas en Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Volume 2, Ed A. J. Boulton and A. McKillop.

Las 4-hidroxi-1,5-naftiridinas se pueden preparar a partir de derivados de 3-aminopiridina por reacción con etoximetilenmalonato de dietilo para producir el derivado éster de ácido 4-hidroxi-3-carboxílico con posterior hidrólisis hasta el ácido, seguido por descarboxilación térmica en quinolina (como se describe, por ejemplo, para el ácido 4-hidroxi-[1,5]naftiridin-3-carboxílico, J. T. Adams et al., J. Amer. Chem. Soc., 1946, 68, 1317). Una 4-hidroxi-[1,5]naftiridina se puede convertir en el 4-cloro-derivado por calentamiento en oxicloruro de fósforo o en el 4-metanosulfoniloxi-derivado o 4-trifluorometanosulfoniloxi-derivado por reacción con cloruro de metanosulfonilo o anhídrido trifluorometanosulfónico, respectivamente, en presencia de una base orgánica. Una 4-amino-1,5-nafiridina se puede obtener a partir del 4-cloro-derivado, 4-metanosulfoniloxi-derivado o 4-trifluorometanosulfoniloxi-derivado mediante reacción con n-propilamina en piridina.

De manera similar, los derivados de 6-metoxi-1,5-naftiridina se pueden preparar a partir de 3-amino-6-metoxipiridina.

Las 1,5-naftiridinas se pueden preparar por otros métodos bien conocidos por los expertos en la técnica (por ejemplo véase P. A. Lowe en "Comprehensive Heterocyclic Chemistry" Volume 2, p581-627, Ed A. R. Katritzky and C. W. Rees, Pergamon Press, Oxford, 1984).

Las 4-hidroxi- y 4-amino-cinolinas se pueden preparar siguiendo métodos bien conocidos por los expertos en la técnica [véase A. R. Osborn and K. Schofield, J. Chem. Soc. 2100 (1955)]. Por ejemplo, una 2-aminoacetofenona es diazoada con nitrito de sodio y ácido para producir la 4-hidroxicinolina con conversión a cloro-derivados y amino-derivados como se ha descrito para las 1,5-naftiridinas.

Los compuestos de la fórmula (V) o están comercialmente disponibles o se pueden preparar por métodos convencionales.

En cuanto a los compuestos de la fórmula (V), en los que Y es una amina adecuada NHR^{11'} se pueden preparar a partir de una piperidina 4-sustituida o tetrahidropiridina ácida o alcohol. En primer lugar, una piperidina o tetrahidropiridina con N-protegido que contienen un sustituyente que lleva un ácido, puede sufrir un reordenamiento de Curtius y el intermedio isocianato se puede convertir en un carbamato por reacción con un alcohol. La conversión en la amina se puede conseguir por métodos estándar bien conocidos por los expertos en la técnica usados para la eliminación del grupo protector de la amina. Por ejemplo, una piperidina o tetrahidropiridina con N-protegido sustituida con ácido puede sufrir un reordenamiento de Curtius por ejemplo por tratamiento con azida de difenilfosforilo y calentamiento, y el intermedio isocianato reacciona en la presencia de 2-trimetilsililetanol para dar el carbamato de trimetilsililetilo (T. L. Capson & C. D. Poulter, Tetrahedron Lett., 1984, 25, 3515). Éste experimenta una escisión en el tratamiento con fluoruro de tetrabutilamonio para dar el compuesto de la fórmula (V) N-protegido sustituido en 4-amina. De forma alternativa, un grupo ácido (CH_{2})_{n-1}CO_{2}H se puede convertir en (CH2)_{n}NHR^{11} por reacción con un agente activante tal como cloroformiato de isobutilo seguido por una amina R^{11}NH_{2} y se puede reducir la amida resultante con un agente reductor tal como LiAlH_{4}.

En segundo lugar, una piperidina o tetrahidropiridina con N protegido que contiene un sustituyente que lleva alcohol sufre una reacción de Mitsunobu (por ejemplo como ha sido revisado por Mitsunobu, Synthesis, (1981), 1), por ejemplo con succinimida en la presencia de azodicarboxilato de dietilo y trifenilfosfina para dar la ftalimidoetilpiperidil-amina o tetrahidropiperidil-amina. La eliminación del grupo ftaloilo, por ejemplo por tratamiento con metilhidrazina, da la amina de la fórmula (V).

Los compuestos de la fórmula (V) en los que n=1 se pueden preparar a partir del compuesto donde n=0 mediante homologación, por ejemplo, partiendo de un compuesto de la fórmula (V) en el que Y=CO_{2}H.

Los compuestos de la fórmula (V) en los que Y es un ácido carboxílico o derivado, sustituidos con R^{3} en la posición 4 se pueden preparar a partir de un 4-ceto-derivado mediante una reacción de cianhidrina con cianuro de sodio/ácido clorhídrico, o más convenientemente usando cianuro de trimetilsililo en diclorometano, seguido por hidrólisis mediante calentamiento en ácido clorhídrico concentrado para dar el \alpha-hidroxi-ácido (compuesto (V), Y=CO_{2}H, n=0, R^{3'} =OH).

El mismo ceto-derivado podría sufrir una reacción de Wittig con Ph_{3}PCH=CO_{2}Me para dar el éster carboxílico \alpha\beta-insaturado MeO_{2}C-CH=C<anillo, que puede ser epoxidado (por ejemplo con ácido meta-cloroperbenzoico) para dar el \alpha,\beta-epoxi-éster. Alternativamente éste se podría formar directamente a partir del ceto-derivado mediante una condensación del éster glucídico con un \alpha-halógeno-éster. La hidrólisis básica podría llevar al ácido \alpha,\beta-epoxi-carboxílico, que por reducción (por ejemplo con trietilborohidruro de litio - véase J. Miklefield et al., J. Amer. Chem. Soc. 117, 1153-1154 (1995) o hidrogenación sobre óxido de platino (véase Artamonow Zh. Obshch. Khim. 28 1355-1359 (1958)) podría dar el \beta-hidroxi-ácido (compuesto (V) Y=CO_{2}H, n=1, R^{3'} =OH). Alternativamente una reacción de Reformatsky con el ceto-derivado y un éster de ácido \alpha-bromo-carboxílico y cinc, seguida por hidrólisis ácida podría dar el ácido \beta-hidroxicarboxílico directamente.

El ceto-derivado podría sufrir también una síntesis tipo Strecker mediante un procedimiento de Bucherer-Bergs (cianuro de potasio/carbonato de amonio) [véase T. Scott Yokum et al. Tetrahedron Letters, 38, 4013-4016 (1997)] para dar el ácido \alpha-amino-carboxílico (compuesto (V) Y=CO_{2}H, n=0, R^{3'} = NH_{2}).

El ceto-derivado (R^{4'} es un grupo protector) se puede hacer reaccionar con el anion litio derivado a partir del trimetilsilil-acetileno y n-butil-litio seguido por separación del grupo trimetilsililo por métodos convencionales por ejemplo usando K_{2}CO_{3} y MeOH, para dar el alcohol acetilénico (compuesto (V) Y = C\equivCH, n=0, R^{3'} = OH).

Los compuestos de la fórmula (V) con Y = C\equivCH, n=0, R^{3'} = F) se pueden preparar a partir del ceto-derivado protegido usando el método general de van Niel and Collins, J. Med. Chem., 1999, 42, 2087-2104.

Los compuestos de la fórmula (V) con un grupo Y = -CONHR^{11'} se pueden preparar a partir del correspondiente nitrilo por hidrólisis parcial con ácido mineral concentrado a temperatura ambiente, tal como ácido clorhídrico concentrado (M. Brown et al., J. Med. Chem., 1999, 42, (9), 1537) o con ácido sulfúrico concentrado (F. Macias et al Tetrahedron, 2000, 56, (21), 3409).

Los compuestos de la fórmula (V) con un grupo Y = -OCONH_{2} se pueden preparar a partir del correspondiente alcohol por reacción con fosgeno seguido por amoniaco.

Los compuestos con Y = CO_{2}H se pueden convertir en un grupo -CONH_{2} por conversión a un "éster activo" por ejemplo por reacción con N-hidroxisuccinimida para dar el éster de succinimida, que por reacción con amoniaco da la amida -CONH_{2}.

Los compuestos de la fórmula (V) con un grupo Y = -CH=CH_{2} y n=0 se pueden preparar por reacción de Grignard con vinil-litio o vinilo con una cetona ((V) en la que Y(CH_{2})_{n}- y R^{3'} son conjuntamente =O.

Los compuestos de la fórmula (V) en los que R^{3} y R^{3}_{1} son ambos hidroxi y tienen orientación trans se pueden preparar a partir de una tetrahidropiridina por conversión en un epóxido (por ejemplo reacción con ácido meta-cloroperbenzoico) seguida por hidrólisis. El correspondiente cis-diol se puede preparar a partir de la tetrahidropiridina por reacción con tetróxido de osmio, preferiblemente con un co-oxidante tal como óxido de N-metil-morfolina. El epóxido anterior se puede abrir con una amina o azida (seguido por conversión de la azida en amino, por ejemplo, por hidrogenación) para introducir un sustituyente en el nitrógeno en la posición 3.

Los compuestos de la fórmula (V) en los que R^{3}_{1} es fluoro se pueden preparar por reacción del epóxido con HF/piridina [véase F. Pasqui et al., Tetrahedron, 52, 185-198 (1996)]. Los compuestos en los que R^{3} es fluoro se pueden preparar a partir del compuesto en el que R^{3} es hidroxi por reacción con un reactivo fluorodesoxigenante tal como DAST (trifluoruro de dietilaminoazufre).

Los compuestos en los que R^{3} es un ácido carboxílico o derivado se pueden preparar a partir de un diéster de ácido piperidin-4,4-dicarboxílico protegido en N, por ejemplo un diéster de terc-butilo y metilo mediante hidrólisis básica del éster metílico. Los compuestos en los que R^{3} es carboxamida se pueden preparar a partir de un diéster por reacción con amoniaco. Los compuestos en los que R^{3} es un éster terc-butílico se pueden convertir más tarde en la síntesis en compuestos en los que R^{3} es ácido carboxílico, que se pueden modificar posteriormente, por ejemplo por conversión a carboxamida, o por reducción a hidroximetilo. Los diésteres de piperidin-4,4-dicarboxílico protegidos en N o los ésteres de 4-ciano-4-carboxílico se pueden preparar por reacción de un diéster de ácido malónico o éster de ácido cianoacético con un intermedio (WCH_{2}CH_{2})_{2}NR^{4'} en el que W es un grupo lábil por ejemplo Cl o Br, en la presencia de una base por ejemplo K_{2}CO_{3} o NaH (S. Huybrechts and GJ. Hoornaert, Synth. Commun., 1981, 11,17).

Los compuestos en los que R^{3} es alquilo se pueden preparar a partir de los compuestos en los que R^{3} es hidrógeno mediante tratamiento con una base fuerte, tal como diisopropilamiduro de litio, y sofocando con un haluro de alquilo, tal como yoduro de metilo. Los compuestos en los que R^{3} es CF_{3} se pueden preparar sofocando con trifluorometanosulfonato de 5-(trifluorometil)dibenzotiofenio. Alternativamente, sofocando el anion con un reactivo electrófilo de fluoración tal como 1-clorometil-4-fluoro-1,4-diazoniabiciclo[2.2.2]octano-bis(tetrafluoroborato) se obtendrán los compuestos en los que R^{3} es fluoro.

Los compuestos en los que R^{3} es hidroxi o amino se pueden someter a alquilación (por ejemplo con un haluro de alquilo tal como yoduro de metilo) o acilación (por ejemplo con cloruro de acetilo) para dar los compuestos en los que R^{3} es alcoxi, aciloxi, alquilamino o acilamino.

Los compuestos de la fórmula (V) en los que R^{3}_{1} está en la posición 2 se pueden preparar a partir de ácido 4-oxopiperidin-2-carboxílico mediante conversión del ácido 2-carboxílico en R^{3}_{1} y después transformación de la 4-cetona en un resto Y(CH_{2})_{n}/R^{3} apropiado tal como un ácido hidroxicarboxílico (a través de la cianhidrina) o ácido aminocarboxílico (por medio de una síntesis tipo Strecker).

Los compuestos de la fórmula (V) con un grupo 3-hidroxilo se pueden preparar a partir de un ácido 3,4 oxirano-piperidin-carboxílico por reacción con una amina NHR^{2} o azida (seguida por conversión de la azida en amino). [Véase por ejemplo K. Krajewski et al. Tetrahedron Asymmetry 10, 4591-4598 (1999)].

Los haluros R^{5}_{2}-V'-CH_{2} y los derivados R^{5}_{2}-V'-CH_{2}-W, los acil-derivados R^{5}_{2}V'COW y R^{5}_{2}V'SO_{2}W, vinil-derivados R^{5}_{2}-CH=CH2, alquil-derivados R^{5}-V'-CH_{2}-W o aldehídos R^{5}_{2}-V'-CHO están comercialmente disponibles o se preparan convencionalmente. Los aldehídos se pueden preparar por reducción parcial del éster R^{5}_{2}-V' con hidruro de litio y aluminio o di-hidruro de isobutil-aluminio o más preferiblemente por reducción hasta el alcohol, con hidruro de litio y aluminio o borohidruro de sodio (véase Reductions by the Alumino- and Borohydrides in Organic Synthesis, 2nd ed., Wiley, N. Y., 1997; JOC, 3197, 1984; Org. Synth. Coll., 102, 1990; 136, 1998; JOC, 4260, 1990; TL, 995, 1988; JOC, 1721, 1999; Liebigs Ann./Recl., 2385, 1997; JOC, 5486, 1987), seguida por oxidación hasta el aldehído con dióxido de manganeso (II), o por un procedimiento de "Swern" (cloruro de oxalilo/DMSO), o usando dicromato de potasio (PDC). Los aldehídos se pueden preparar también a partir de ácidos carboxílicos en dos etapas por conversión en un anhídrido mixto por ejemplo por reacción con cloroformiato de isobutilo seguida por reducción con borohidruro de sodio (R. J. Alabaster et al., Synthesis, 598, 1989) para dar los alcoholes y después oxidación con un agente oxidante estándar tal como dicromato de piridinio o por homologación del intermedio R^{5}_{2}CHO. Los acil-derivados R^{5}_{2}V'COW se pueden preparar por activación del ácido R^{5}_{2}- V'. Los haluros R^{5}_{2}-V'-CH_{2} tales como los bromuros se pueden preparar a partir del alcohol R^{5}_{2}-V'-CH_{2}OH por reacción con tribromuro de fósforo en DCM/trietilamina, DMF o piridina. Los derivados R^{5}_{2}-V'-CH_{2}-W tales como metanosulfonil-derivados se pueden preparar a partir del alcohol R^{5}_{2-}V'-CH_{2}OH por reacción con cloruro de metano-sulfonilo en DCM/trietilamina. Los derivados R^{5}_{2} V'SO_{2}W se pueden preparar por una ruta análoga a la de Ahmed El Hadri et al., J. Heterocyclic Chem., 1993, 30(3), 631. Así los compuestos de la fórmula R^{5}_{2}CH_{2}SO_{2}OH se pueden preparar haciendo reaccionar el correspondiente compuesto R^{5}_{2}CH_{3} con N-bromosuccinimida, seguido por tratamiento con sulfito de sodio. El grupo lábil W se puede convertir en otro grupo lábil W, por ejemplo, un grupo halógeno, por métodos convencionales. Los derivados R^{5}_{2}-V'-U se pueden preparar por diferentes estrategias convencionales. Por ejemplo el aldehído homólogo R^{5}_{2}-CHO se puede tratar con metilsulfato de trimetilsulfonio en condiciones básicas, para dar un intermedio epóxido (véase Synth. Commun., 749, 1985) que se trata después con un ácido Lewis, tal como eterato de trifluoroboro o eterato de dietilo, para obtener el aldehído deseado (véase JOC, 1720, 1999). El aldehído R^{5}_{2}-CHO se puede tratar también con una sal de fosfonio apropiada, tal como cloruro de (metoximetil)trifenilfosfonio, en una reacción tipo Wittig. El éter enólico resultante se puede hidrolizar fácilmente hasta los aldehídos homólogos (Chem. Ber., 2514, 1962). Los derivados R^{5}_{2}-COW se pueden convertir en el aldehído R^{5}_{2}-V'-CHO en varias etapas (véase JACS, 1325, 1986). Los derivados R^{5}_{2}COCH_{2}-haluro se pueden preparar por métodos estándar a partir del derivado R^{5}_{2}CO_{2}H, por ejemplo, por formación del cloruro de ácido, conversión a la alfa-diazocetona con diazometano y reacción con un ácido halógeno para dar la halometilcetona. Los derivados de vinilo R^{5}-CH=CH_{2} se pueden preparar a partir del correspondiente derivado de dietilaminoetilo por cuaternización con sulfato de dimetilo y calentamiento, dando como resultado la eliminación del grupo amino cargado. El derivado de dietilaminoetilo se puede preparar a partir de otro derivado de etilo, por ejemplo, el hidroxietilo por formación convencional de amina. Alternativamente, se puede preparar a partir de un derivado de metilo por condensación con dietilamina y formaldehído.

Los compuestos de vinilo R^{5}_{2}-CH=CH_{2} se pueden preparar por olefinación de un aldehído mediante una olefinación tipo Peterson, o mediante una reacción de Wittig, o mediante reacción de un compuesto no deseado con tributil-vinil-estaño en la presencia de un catalizador de paladio por ejemplo Pd(Ph_{3}P)_{4}.

Cuando R^{5}_{2} es un grupo benzoimidazol-2-ilo opcionalmente sustituido, el compuesto de la fórmula (V) en el que R^{4'} es R^{4} se puede obtener convirtiendo un grupo cianometilo R^{4'} con hidrólisis parcial para dar el grupo 2-etoxicarbonimidoiletilo que se puede condensar después con un 1,2-diaminobenceno sustituido apropiadamente para dar el grupo benzoimidazol-2-ilo requerido.

Los heterociclos R^{5}_{2}H están disponibles comercialmente o se pueden preparar por métodos convencionales.

Por ejemplo cuando se requiere una benzoxazinona, se puede alquilar un nitrofenol por ejemplo con bromoacetato de etilo y se puede reducir el éster nitro resultante con Fe en ácido acético (alternativamente Zn/AcOH/HCl o H_{2}/Pd/C o H_{2}/Ni de Raney). La amina resultante puede sufrir una ciclación espontánea para dar la benzoxazinona requerida, o la ciclación puede ser inducida por calentamiento en ácido acético. Alternativamente se puede reducir un nitrofenol hasta el aminofenol, que se hace reaccionar con cloruro de cloroacetilo [método de X. Huang and C. Chan, Synthesis 851 (1994)] o bromoacetato de etilo en DMSO [método de Z. Moussavi et al. Eur. J. Med. Chim. Ther. 24, 55-60 (1989)]. Se pueden aplicar las mismas rutas generales para preparar benzotiazinonas [Véase por ejemplo F. Eiden and F. Meinel, Arch. Pharm. 312, 302-312 (1979), H. Fenner and R Grauert Liebigs. Ann. Chem. 193-313 (1978)]. Una variedad de rutas están disponibles para preparar análogos aza de benzotiazinonas por medio de los aldehídos clave correspondientes. Por ejemplo, se puede obtener el 2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]tiazin-7-carbaldehído a partir de 5-fluoro-2-picolina (E. J. Blanz, F. A. French, J. R. DoAmaral and D. A. French, J. Med. Chem. 1970, 13, 1124-1130) construyendo el anillo de tiazinona en el anillo de piridilo y después funcionalizando el sustituyente metilo. El análogo de dioxina de este modelo de sustitución aza, el 2,3-dihidrin-[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-carbaldehído se puede obtener a partir de ácido Kojic por aminolisis desde pirona a piridona y después formación del anillo dioxina. Otros modelos de sustitución aza se pueden obtener también con sistemas de anillos piridotiazin-3-ona, piridoxazin-3-ona, y piridodioxina. Los orto-aminotiofenoles se pueden preparar convenientemente y hacer reaccionar como sus complejos de cinc [véase por ejemplo V. Taneja et al., Chem. Ind 187 (1984)]. Las benzoxazolonas se pueden preparar a partir del correspondiente aminofenol por reacción con carbonil-diimidazol, fosgeno o trifosgeno. Por reacción de las benzoxazolonas con pentasulfuro de difósforo se obtiene la correspondiente 2-tiona. Las tiazinas y oxazinas se pueden preparar por reducción de la correspondiente tiazinona u oxazinona con un agente reductor tal como hidruro de litio y aluminio.

Las conversiones de R^{w}, R^{1a'}, R^{1'}, R^{3'}, R^{3'}_{1} y R^{4'} se pueden realizar en los intermedios de las fórmulas (IV) y (V) antes de su reacción para producir los compuestos de la fórmula (I) del mismo modo que se ha descrito antes para las conversiones después de su reacción.

Las composiciones farmacéuticas de la invención incluyen aquellas que se encuentran en una forma adaptada para uso oral, tópico o parenteral y se pueden usar para el tratamiento de infecciones bacterianas en los mamíferos, incluyendo los seres humanos.

Los compuestos antibióticos según la invención se pueden formular para administración de cualquier manera conveniente para uso en medicina humana o veterinaria, por analogía con otros antibióticos.

La composición se puede formular para administración por cualquier vía, tal como la vía oral, tópica o parenteral. Las composiciones pueden estar en forma de comprimidos, cápsulas, polvos, gránulos, comprimidos para chupar, cremas o preparaciones líquidas, tales como soluciones o suspensiones orales o parenterales estériles.

Las formulaciones tópicas de la presente invención se pueden presentar como, por ejemplo, pomadas, cremas o lociones, pomadas para los ojos y colirios o gotas para el oído, vendas impregnadas y aerosoles y pueden contener aditivos convencionales apropiados tales como conservantes, disolventes para ayudar en la penetración del fármaco y emolientes en las pomadas y cremas.

Las formulaciones pueden contener también vehículos convencionales compatibles, tales como bases de cremas o pomadas y etanol o alcohol oleílico para las lociones. Tales vehículos pueden estar presentes desde aproximadamente 1% hasta aproximadamente 98% de la formulación. Más usualmente constituirán hasta aproximadamente 80% de la formulación.

Los comprimidos y las cápsulas para la administración oral pueden estar en forma de presentación de dosis unitaria, y pueden contener excipientes convencionales tales como agentes aglutinantes, por ejemplo jarabe, goma arábiga, gelatina, sorbitol, tragacanto o polivinilpirrolidona; cargas, por ejemplo, lactosa, azúcar, almidón de maíz, fosfato de calcio, sorbitol o glicina; lubricantes para la formación de comprimidos, por ejemplo estearato de magnesio, talco, polietilenglicol o sílice; disgregantes, por ejemplo almidón de patata; o agentes humectantes aceptables, tales como laurilsulfato de sodio. Los comprimidos se pueden recubrir según métodos bien conocidos en la práctica farmacéutica normal. Las preparaciones líquidas orales pueden estar en forma de, por ejemplo, suspensiones acuosas u oleosas, soluciones, emulsiones, jarabes o elixires, o se pueden presentar como un producto seco para reconstitución con agua u otro vehículo adecuado antes de su uso. Dichas preparaciones líquidas pueden contener aditivos convencionales, tales como agentes de suspensión, por ejemplo sorbitol, metilcelulosa, jarabe de glucosa, gelatina, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, gel de estearato de aluminio o grasas hidrogenadas comestibles, agentes emulsionantes, por ejemplo lecitina, monooleato de sorbitán o goma arábiga; vehículos no acuosos (que pueden incluir aceites comestibles), por ejemplo, aceite de almendras, ésteres oleosos, tales como glicerina, propilenglicol o alcohol etílico; conservantes, por ejemplo p-hidroxibenzoato de metilo o propilo o ácido sórbico, y, si se desea, agentes saborizantes o colorantes convencionales.

Los supositorios contendrán bases de supositorios convencionales, por ejemplo manteca de cacao u otro glicérido.

Para la administración parenteral, las formas de dosificación unitaria fluidas se preparan utilizando el compuesto y un vehículo estéril, prefiriéndose el agua. El compuesto, dependiendo del vehículo y de la concentración utilizada, o se suspende o se disuelve en el vehículo. En la preparación de soluciones, el compuesto se puede disolver en agua para inyectables y esterilizar por filtración antes de introducirlo en un vial o ampolla adecuado y sellarlo.

De forma ventajosa, en el vehículo se pueden disolver agentes, tales como un anestésico local, conservantes y agentes tamponantes. Para mejorar la estabilidad, se puede congelar la composición después de cargarla en el vial y se puede separar el agua al vacío. Después, el polvo liofilizado seco se sella en el vial y se puede proporcionar un vial adjunto de agua para inyección, para reconstituir el líquido antes de usarlo. Las suspensiones parenterales se preparan esencialmente de la misma manera, excepto que el compuesto se suspende en el vehículo en lugar de disolverlo, y que la esterilización no puede efectuarse por filtración. El compuesto se puede esterilizar por exposición a óxido de etileno antes de suspenderlo en el vehículo estéril. Ventajosamente, se incluye un agente tensioactivo o un humectante en la composición para facilitar la distribución uniforme del compuesto.

Las composiciones pueden contener desde 0,1% en peso, preferiblemente 10-60% en peso, del material activo, dependiendo del método de administración. Cuando las composiciones comprenden unidades de dosificación, cada unidad contendrá preferiblemente de 50-500 mg del ingrediente activo. La dosificación empleada para el tratamiento de un humano adulto se encontrará preferiblemente dentro del intervalo de 100 a 3000 mg diarios, por ejemplo 1500 mg diarios dependiendo de la vía y de la frecuencia de administración. Tal dosis corresponde a 1,5 a 50 mg/kg al día. Adecuadamente la dosis es de 5 a 20 mg/kg al día.

No se han detectado efectos toxicológicos cuando se administra un compuesto de la fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus ésteres hidrolizables in vivo en el intervalo de dosificación mencionado anteriormente.

El compuesto de la fórmula (I) puede ser el único agente terapéutico en las composiciones de la invención o se puede emplear una asociación con otros antibióticos o con un inhibidor de la \beta-lactamasa.

Los compuestos de la fórmula (I) son activos frente a un amplio intervalo de organismos incluyendo tanto organismos Gram-negativos como Gram-positivos.

Los siguientes ejemplos ilustran la preparación de ciertos compuestos de la fórmula (I) y la actividad de ciertos compuestos de la fórmula (I) frente a diversos organismos bacterianos.

Ejemplo 1 Oxalato de (6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-amida del ácido 4-metil-1-[2-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-etil]-piperidin-4-carboxílico

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(a) 6-Metoxi-1H-[1,5]naftiridin-4-ona

Se trató una solución de 5-amino-2-metoxipiridina (50 g, 0,4 mol) en etanol (300 ml) con 2,2-dimetil-[1,3]dioxano-4,6-diona (ácido de Meldrum) (68 g) y ortoformiato de trietilo (66 ml). Se calentó la mezcla a reflujo durante 2 horas, y después se dejó enfriar. Por filtración se obtuvo el intermedio 5-[(6-metoxi-piridin-3-ilamino)-metilen]-2,2-dimetil-[1,3]dioxano-4,6-diona como un sólido blanco (101,2 g). Se añadió una porción de este material (50 g) a Dowtherm A hirviente (300 ml) a lo largo de 3 minutos bajo una corriente de argón. Se mantuvo la mezcla a reflujo durante 5 minutos adicionales y después se dejó enfriar antes de añadirla a éter. Por filtración y secado se obtuvo 6-metoxi-1H-[1,5]naftiridin-4-ona como un sólido blanco (24,7 g, 70%).

MS (electronebulización de iones positivos) m/z 177 (MH+).

(b) Éster de 6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-ilo y ácido 1,1,1-trifluoro-metanosulfónico

Una suspensión de naftiridona (a) (10 g, 0,057 mol) en diclorometano (200 ml) que contiene 2,6-lutidina (9,94 ml, 86 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (0,07 g, 5,7 mmol), se enfrió en hielo y se trató con anhídrido trifluorometanosulfónico (10,5 ml, 63 mmol). Después de agitación durante 2,5 horas se lavó la mezcla con solución saturada de cloruro de amonio, se secó, se evaporó y se purificó sobre sílice eluyendo con diclorometano obteniéndose un aceite (13,4 g, 76%).

MS (electronebulización de iones positivos) m/z 309 (MH+).

(c) 6-Metoxi-[1,5]naftiridin-4-ilamina

Se calentó a reflujo durante la noche una mezcla de triflato (b) (25 g, 81,2 mmol) e hidrocloruro de propilamina (47 g, 487 mmol) en piridina (300 ml). Se evaporó la mezcla a sequedad, se disolvió en ácido clorhídrico acuoso 0,5 M (400 ml) y se extrajo tres veces con diclorometano. Se alcalinizó entonces la fase acuosa con solución acuosa de hidróxido de sodio al 40% y se extrajo dos veces con diclorometano. Por secado y evaporación se obtuvo un sólido de color beige (13,0 g, 90%).

MS (electronebulización de iones positivos) m/z 176 (MH+).

(d) Ácido [4-(2-hidroxi-etil)-2-nitro-fenilsulfanil]-acético

Se calentó a 70ºC durante 4 horas una mezcla de 2-(4-fluoro-3-nitro-fenil)-etanol (1,1 g, 6 mmol), ácido mercaptoacético (0,61 g, 6,6 mmol), carbonato de potasio (2,8 g, 20 mmol) y N,N-dimetilformamida (12 ml). Se vertió la mezcla sobre agua (200 ml) y se lavó la fase acuosa con acetato de etilo. Se acidificó entonces la fase acuosa con ácido clorhídrico acuoso 1 M y se extrajo tres veces con diclorometano. Se secaron los extractos y se evaporaron para dar un aceite (0,92 g, 60%).

MS (electronebulización de iones positivos) m/z 226 (MH+).

(e) 6-(2-Hidroxi-etil)-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona

Se calentó a reflujo durante 15 minutos una mezcla de polvo de hierro (1,24 g, 22 mmol) y cloruro de sodio (1,24 g, 21 mmol) en etanol acuoso al 50% (25 ml). Se añadió entonces rápidamente una solución de (d) crudo (0,92 g, 3,6 mmol) en etanol (5 ml) y se calentó la mezcla de reacción a reflujo durante 2 horas. Se filtró la mezcla a través de kiéselgur y se evaporó la solución a sequedad. Se disolvió el residuo en agua y se acidificó a pH 5 con ácido clorhídrico acuoso 1 M. Se recogió el precipitado por filtración, se lavó con agua, y después se secó para dar un sólido blanco (0,35 g, 46%).

MS (electronebulización de iones positivos) m/z 210 (MH+).

(f) 2-(3-Oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-etanol, metanosulfonato

Una solución de (e) (034 g, 1,7 mmol) y trietilamina (0,25 ml, 0,19 g, 1,8 mmol) en diclorometano (5 ml) se enfrió a -15ºC y se trató gota a gota con cloruro de metanosulfonilo (0,14 ml, 1,75 mmol). Se separó el baño de hielo y se agitó la mezcla durante 15 horas a temperatura ambiente. Se separó la fase orgánica, se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El producto crudo se cromatografió sobre sílice eluyendo con acetato de etilo/heptano (2/1) para dar un sólido blanco (036 g, 75%).

MS (electronebulización de iones positivos) m/z 288 (MH+).

(g) Éster 1-terc-butílico-éster 4-etílico del ácido 4-metilpiperidin-1,4-dicarboxílico

Se añadió una solución de éster 1-terc-butílico-éster 4-etílico del ácido piperidin-1,4-dicarboxílico (3,8 g, 14,8 mmol) en tetrahidrofurano seco (10 ml) a una solución de complejo de diisopropilamiduro de litio/monotetrahidrofura-
no (17,3 mmol) en tetrahidrofurano (100 ml) a -70ºC. Después de agitar a esta temperatura durante 0,5 horas, se añadieron N,N,N'N'-tetrametiletildiamina (2,5 ml) y yodometano (1,1 ml, 17,5 mmol). Después de 2 horas de agitación a -70ºC, se añadió más complejo de diisopropilamiduro de litio/monotetrahidrofurano (1,5 M, 9,9 ml), seguido después de 0,5 horas por más yodometano (0,94 ml). Se agitó la mezcla durante 2,7 horas a -70ºC y después se dejó calentar a temperatura ambiente durante la noche. Se evaporó el disolvente y el residuo se sometió a reparto entre éter y cloruro de amonio acuoso. Se extrajo de nuevo la fase acuosa con éter, y los extractos orgánicos se lavaron con ácido cítrico acuoso, agua, salmuera, y después se secaron y se evaporaron. Por cromatografía sobre sílice eluyendo con éter al 20%/hexano se obtuvo el producto (1,14 g, 28%).

MS (electronebulización de iones positivos) m/z 172 (pérdida de C_{5}H_{8}O_{2} en modo MH+).

(h) Éster 1-terc-butílico del ácido 4-metilpiperidin-1,4-dicarboxílico

Se agitó a temperatura ambiente durante 5 días una solución del diéster (g) (1,1 g, 4,2 mmol) en 1,4-dioxano (5 ml) y solución acuosa de hidróxido de sodio 2 M (4,2 ml). Se evaporó parcialmente la mezcla, se diluyó con agua, se acidificó a pH 2 (ácido clorhídrico diluido) y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron y se evaporaron para dar el monoéster (0,95 g, 93%).

MS (electronebulización de iones positivos) m/z 144 (pérdida de C_{5}H_{8}O_{2} en modo MH+).

(i) Éster terc-butílico del ácido 4-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-ilcarbamoil)-4-metilpiperidin-1-carboxílico

Una solución del monoácido (h) (0,94 g, 3,86 mmol) en diclorometano seco (10 ml) se trató con N,N'-carbonildiimidazol (0,81 g, 5,0 mmol) a temperatura ambiente. Después de 1,75 horas, se evaporó el disolvente y se disolvió el residuo en N,N-dimetilformamida seca (10 ml). Se añadió la amina (c) (0,68 g, 3,9 mmol) y se calentó la mezcla a 100ºC durante 8 horas. Después de evaporación del disolvente, se disolvió el residuo en acetato de etilo y agua. Se volvió a extraer la fase acuosa dos veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron con agua, se secaron y se evaporaron. Por cromatografía sobre sílice eluyendo con metanol al 2%/diclorometano se obtuvo un producto impuro que se volvió a cromatografiar (gel de sílice, acetato de etilo/hexano 1:1) para dar la amida (0,57 g).

MS (electronebulización de iones positivos) m/z 401 (MH+).

(j) 4-(6-Metoxi-[1,5]naftiridin-4-ilcarbamoil)-4-metilpiperidina

Se trató el carbamato de terc-butilo (i) (0,57 g, 1,4 mmol) en diclorometano (5 ml) con ácido trifluoroacético (5 ml) a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Se evaporó la mezcla y se alcalinizó el residuo a pH 9 y se extrajo varias veces con metanol al 10%/diclorometano. Se secó el extracto y se evaporó para dar la amina (0,48 g, 100%).

MS (electronebulización de iones positivos) m/z 301 (MH+).

(k) Compuesto del título

Se agitaron la piperidina (j) (0,10 g, 0,33 mmol) y el mesilato (f) (0,095 g, 0,33 mmol) con carbonato de potasio (138 mg) en N,N-dimetilformamida (2 ml) a temperatura ambiente durante 3 días. Se evaporó el disolvente y se disolvió el residuo en diclorometano/metanol y se evaporó sobre gel de sílice, antes de purificar por cromatografía sobre sílice eluyendo con un gradiente de metanol al 2-10%/diclorometano para dar la base libre del compuesto del título (95 mg, 59%).

\deltaH (CDCl_{3}, 250 MHz): 9,88 (1H, br), 8,72 (1H, d), 8,51 (1H, d), 8,23 (1H, d), 8,17 (1H, br), 7,19 (2H, m), 6,84 (1H, dd), 6,67 (1H,d), 4,09 (3H, s), 2,41 (1H, s), 2,75 (4H, m), 2,57 (2H, m), 2,44 (2H, m), 2,31 (2H, m), 1,78 (2H, m), 1,40 (3H, s).

MS (electronebulización de iones positivos) m/z 492 (MH+).

La base libre en diclorometano se trató con un equivalente de ácido oxálico (0,1 M en éter) para dar el compuesto del título como un sólido blanco.

Ejemplo 2 Dioxalato de (6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-amida del ácido 4-amino-1-[2-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-etil]-piperidin-4-carboxílico

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(a) Éster mono-terc-butílico del ácido 4-aliloxicarbonilamino-piperidin-1,4-dicarboxílico

Se trató una solución de éster mono-terc-butílico del ácido 4-amino-piperidin-1,4-dicarboxílico (2 g, 8,2 mmol) en dioxano/agua (35 ml/10 ml) con carbonato de potasio (3,4 g, 24 mmol) y cloroformiato de alilo (1,7 ml, 16 mmol) y se agitó durante la noche. Se concentró la mezcla y el residuo se sometió a reparto entre acetato de etilo y agua. Se acidificó el extracto acuoso y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó y se evaporó para dar el producto como un aceite (2,51 g, 94%).

MS (electronebulización de iones positivos) m/z 328(MH+) y 228 (pérdida de C_{5}H_{8}O_{2} en modo MH+).

(b) Éster terc-butílico del ácido 4-aliloxicarbonilamino-4-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-ilcarbamoil)-piperidin-1-carboxílico

Una solución del ácido (a) (7,5 g, 23 mmol) en diclorometano (40 ml) se trató con 1,1'-carbonildiimidazol (4,85 g). Se agitó la mezcla durante 3 horas y después se evaporó a sequedad. Se disolvió el residuo en N,N-dimetilformamida (22 ml) y se trató con amina (1c) (3,5 g, 20 mmol). Se calentó la mezcla a 100ºC durante 5 horas y después se evaporó a sequedad. Se sometió a reparto el residuo entre acetato de etilo y agua. Se secó el extracto orgánico y se evaporó. Por cromatografía eluyendo con acetato de etilo al 0-100% en diclorometano se obtuvo el producto (2,64 g, 27%).

MS (electronebulización de iones positivos) m/z 486 (MH+) y 386 (pérdida de C_{5}H_{8}O_{2} en modo MH+).

(c) Éster alílico del ácido [4-(6-metoxi[1,5]naftiridin-4-ilcarbamoil)-piperidin-4-ilcarbámico

Se agitó durante 16 horas una solución del carbamato (b) (2,63 g, 5,4 mol) en ácido trifluoroacético (150 ml) y después se evaporó a sequedad. Se sometió el residuo a reparto entre acetato de etilo y solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. Se secó el extracto orgánico y se evaporó obteniéndose un aceite (2,05 g, 98%).

MS (electronebulización de iones positivos) m/z 386 (MH+).

(d) (6-Metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-amida del ácido 4-amino-piperidin-4-carboxílico

Se trató una solución de carbamato (c) (0,20 g, 0,45 mmol) en tetrahidrofurano (15 ml) con tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (6 mg) e hidruro de tri-n-butil-estaño (0,15 ml, 0,57 mmol). Después de 1 hora se evaporó la mezcla y el residuo se sometió a reparto entre cloroformo y agua. Se evaporó la fase acuosa para dar el producto (0,10 g, 64%).

MS (electronebulización de iones positivos) m/z 302 (MH+).

(e) Compuesto del título

Se trató una solución de piperidina (d) (0,1 g, 03 mmol) en N,N-dimetilformamida (2 ml) con mesilato (1f) (95 mg, 0,3 mmol) y carbonato de potasio (50 mg, 0,3 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se calentó la mezcla a 100ºC durante 1 hora y después se evaporó a sequedad. Se cromatografió el residuo eluyendo con metanol al 0-20% en acetato de etilo obteniéndose la base libre del compuesto del título (80 mg).

\deltaH (d6-DMSO,250 MHz): 10,55 (1H, br), 8,70 (1H, d), 8,45 (1H, d), 8,25 (1H, d), 7,42 (1H, d), 7,25 (1H, d), 6,90-6,80(2H, m), 4,10 (3H, s), 3,45 (2H, s), 2,94-2,(6H, m), 2,50 (2H, m), 2,20 (2H, m), 1,78 (2H, m).

MS (electronebulización de iones positivos) m/z 493 (MH+).

Dicha base se convirtió en el compuesto del título (63 mg) por tratamiento con 2 equivalentes de ácido oxálico, en un procedimiento similar al método de formación de la sal del ejemplo 1.

Ejemplo 3 Oxalato de (6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-amida del ácido 1-(2-benzo[1,3]dioxol-5-il-etil)-4-hidroxi-piperidin-4-carboxílico

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(a) Éster 1-terc-butílico del ácido 4-hidroxipiperidin-1,4-dicarboxílico

Se disolvió hidrocloruro del ácido 4-hidroxipiperidin-4-carboxílico (preparado a partir de 1-bencil-4-piperidinona-cianhidrina por el método de la patente alemana DE 2748257, 11,50 g) en solución acuosa de hidróxido de sodio (2,1 M, 90 ml) y 1,4-dioxano (100 ml), y se trató en porciones con dicarbonato de di-terc-butilo (total 30,75 g), mientras se mantenía la solución a pH 9 por adición de solución acuosa de hidróxido de sodio. Después de agitar durante 24 horas, se extrajo la mezcla con éter, después se acidificó a pH 2-3 y se extrajo varias veces con éter. Estos últimos extractos se lavaron con salmuera, se secaron y se evaporaron para dar el carbamato de terc-butilo (12,13 g, 77,5%).

MS (electronebulización de iones negativos) m/z 244 (M-H^{-}).

(b) Éster terc-butílico del ácido 4-hidroxi-4-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-ilcarbamoil)-piperidin-1-carboxílico

Método A: A una solución del hidroxiácido (a) (2,18 g, 8,9 mmol) y N-hidroxisuccinimida (1,02 g, 8,9 mmol) en acetato de etilo seco (40 ml) se añadió 1,3-diciclohexilcarbodiimida (1,83 g, 8,9 mmol) en acetato de etilo (5 ml). Se agitó la mezcla durante la noche a temperatura ambiente, después se enfrió en hielo, se filtró y se evaporó para dar el éster de succinimida (3,15 g). Se disolvió éste en N,N-dimetilformamida (15 ml), se añadieron la amina (1c) (1,58 g, 8,9 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (0,1 g) y se calentó la mezcla a 95-100ºC durante la noche. Después de evaporación del disolvente, se disolvió el residuo en acetato de etilo y agua. El extracto orgánico se lavó con agua, se secó y se evaporó. Por cromatografía sobre sílice eluyendo con metanol al 2%/diclorometano se obtuvo la amida (0,70 g, 20%).

MS (electronebulización de iones positivos) m/z 403 (MH+).

Método B: Se saturó con amoniaco gaseoso durante 15 minutos una solución del éster de succinimida del método A (15,94 g, 46,6 mmol) en tetrahidrofurano (150 ml) y después se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Después de evaporación del disolvente, se disolvió el residuo en metanol al 10%/diclorometano, se lavó con agua y salmuera, y se evaporó para dar 4-amida-éster 1-terc-butílico del ácido 4-hidroxipiperidin-1,4-dicarboxílico (9,77 g, 86%). Se sometió a sonicación durante 10 minutos una mezcla de esta amida (0,10 g, 0,41 mmol), tris(dibencilidinacetona)dipaladio(0) (8 mg), rac-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo (16 mg, 0,025 mmol) y carbonato de cesio (0,17 g, 0,53 mmol) en 1,4-dioxano seco (3 ml), después se añadió el triflato del ejemplo (1b) (0,13 g, 0,41 mmol) y se calentó la mezcla a 80-90ºC durante la noche. Se evaporó el disolvente y se cromatografió el residuo sobre sílice eluyendo con metanol al 0-5%/diclorometano para dar la amida (0,10 g, 61%).

MS (electronebulización de iones positivos) m/z 403 (MH+).

(c) 4-Hidroxi-4-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-ilcarbamoil)-piperidina

El carbamato de terc-butilo (b) se trató con ácido trifluoroacético en diclorometano por el método del ejemplo (1j) para dar la amina.

MS (electronebulización de iones positivos) m/z 303 (MH+).

(d) 2-Benzo[1,3]dioxol-5-il-etanol

Se trató una solución de ácido benzo[1,3]dioxol-5-il-acético (2,5 g, 13,9 mmol) en tetrahidrofurano (15 ml) bajo argón a -10ºC gota a gota con complejo de borano-dimetilsulfuro (1,45 ml, 15,3 mmol) (PRECAUCIÓN- reacción exotérmica). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Se enfrió la solución naranja a -5ºC (baño de hielo) y se añadió metanol (1,4 ml). Después de 0,5 horas a temperatura ambiente, se sometió la mezcla a reparto entre acetato de etilo y solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. Se secó el extracto orgánico y se evaporó para dar un aceite amarillo (1,95 g, 84%).

MS (electronebulización de iones positivos) m/z 167 (MH+).

(e) Metanosulfonato de 2-benzo[1,3]dioxol-5-il-etanol

Se trató una solución del alcohol (d) (1,90 g, 11 mmol) en diclorometano (25 ml) a 0ºC con trietilamina (1,9 ml, 13,7 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (1,1 ml, 13,7 mmol). Después de 1,5 horas a temperatura ambiente se sometió la mezcla a reparto entre diclorometano y agua. El extracto orgánico se secó y se evaporó para dar un aceite amarillo (2,7 g, 96%).

MS (electronebulización de iones positivos) m/z 245 (MH+).

(f) Compuesto del título

La piperidina (c) (0,10 g) se sometió a alquilación con mesilato (e) (0,081 g, 0,33 mmol) usando el procedimiento del ejemplo (1k).

Por cromatografía sobre gel de sílice (metanol al 5%/diclorometano) se obtuvo el compuesto del título como base libre (25%).

\deltaH (CDCl_{3}, 250 MHz): 10,87 (1H, br), 8,69 (1H, d), 8,53 (1H, d), 8,20 (1H, d), 7,14 (1H, d), 6,76-6,66 (3H, m), 5,93 (2H, s), 4,09 (3H, s), 2,95 (2H, m), 2,76 (2H, m), 2,64 (2H, m), 2,41 (4H, m), 1,80 (2H, m).

MS (electronebulización de iones positivos) m/z 451 (MH+).

Se trató la base libre en diclorometano con un equivalente de ácido oxálico (0,1 M en éter) para dar el compuesto del título.

Ejemplo 4 Oxalato de (6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-amida del ácido 1-(2-benzo[1,3]dioxol-5-il-etil)-4-metilpiperidin-4-carboxílico

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(a) Compuesto del título

Se preparó este compuesto por alquilación de la piperidina (1j) (0,1 g, 0,33 mmol) con mesilato (3e) (0,08 g, 0,33 mmol) según el procedimiento del ejemplo (1k).

Por cromatografía se obtuvo la base libre del compuesto del título (64 mg, 43%).

\deltaH (CDCl_{3}, 250 MHz): 9,90 (1H, br), 8,71 (1H, d), 8,51 (1H, d), 8,23 (1H, d), 7,18 (1H, d), 6,72-6,67 (2H, m), 6,62 (1H, d), 5,91 (2H, s), 4,09 (3H, s), 2,72 (4H, m), 2,56 (2H, m), 2,44 (2H, m), 2,31 (2H, m), 1,79 (2H, m), 1,40 (3H, s).

MS (electronebulización de iones positivos) m/z 449 (MH+).

Se trató la base libre en diclorometano con un equivalente de ácido oxálico (0,1 M en éter) para dar el compuesto del título como un sólido blanco.

Ejemplo 5 Oxalato de (6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-amida del ácido 4-hidroxi-1-[2-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-etil]-piperidin-4-carboxílico

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16

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La piperidina del ejemplo (3c) (0,16 g) se sometió a alquilación con mesilato (1f) (0,095 g, 0,33 mmol) por el método del ejemplo (1k).

Por cromatografía sobre sílice eluyendo con metanol al 2-10%/diclorometano se obtuvo la base libre del compuesto del título (34 mg, 21%).

\deltaH (CDCl_{3}, 250 MHz): 8,62 (1H, d), 8,48 (1H, d), 8,16 (1H, d), 7,23 (1H, d), 7,14 (1H, d), 6,87 (1H, dd), 6,78 (1H, d),, 4,11 (3H, s), 3,40 (2H, s), 2,95 (2H, m), 2,79 (2H, m), 2,68 (2H, m), 2,53 (2H, br t), 2,37 (2H, td), 1,80 (2H, br d).

MS (electronebulización de iones positivos) m/z 494 (MH+).

Se trató la base libre en diclorometano con un equivalente de ácido oxálico (0,1 M en éter) para dar el compuesto del título como un sólido blanco.

Ejemplo 6 Ácido 4-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-ilcarbamoil)-1-12-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-etil]-piperidin-4-carboxílico

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(a) Éster bencílico del ácido bis-(2-cloroetil)carbámico

A una solución de hidrocloruro de bis-(2-cloroetil)amina (8,9 g, 49,9 mmol) en agua (100 ml) a 0ºC, se añadieron cloroformiato de bencilo (7,08 ml, 50 mmol) e hidróxido de sodio acuoso al 8% gota a gota para mantener la mezcla a pH 8,5-9,5. Después de completar la adición de cloroformiato, se añadió hidróxido de sodio adicional hasta que el pH permaneció estable (después de 2 horas), y entonces se subió el pH a 10. Se extrajo la mezcla tres veces con éter, se lavaron los extractos con ácido clorhídrico diluido, se secaron y se evaporaron para dar el carbamato (12,93 g, 94%).

MS (electronebulización de iones positivos) m/z 277 (MH+).

(b) Éster 1-bencílico-éster 4-terc-butílico-éster 4-metílico del ácido piperidin-1,4,4-tricarboxílico

Se calentó a 80ºC durante 3 días una mezcla del carbamato de bis-(cloroetilo) (a) (8,80 g, 32 mmol), éster terc-butílico-éster metílico del ácido malónico (5,44 ml, 32 mmol), yoduro de tetrabutilamonio (2,37 g, 6,4 mmol) y carbonato de potasio (13,28 g, 96 mmol) en N,N-dimetilformamida (100 ml), y después se evaporó. Se disolvió el residuo en éter y agua. Se extrajo dos veces la fase acuosa con éter y los extractos orgánicos reunidos se lavaron con agua y salmuera, se secaron y se evaporaron. Por cromatografía sobre sílice eluyendo con acetato de etilo al 10-20%/hexano se obtuvo una goma transparente (3,30 g, 27%).

MS (electronebulización de iones positivos) m/z 278 (pérdida de C_{5}H_{8}O_{2} en modo MH+).

(c) Éster 1-bencílico-éster 4-terc-butílico del ácido piperidin-1,4,4-tricarboxílico

Se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 3 días una mezcla del triéster (b) (3,30 g, 8,75 mmol) e hidróxido de sodio acuoso 2 M (8,75 ml, 17,5 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml). Se evaporó parcialmente la mezcla, se lavó con éter, después se acidificó a pH 2 y se extrajo bien con éter. Se secaron estos extractos y se evaporaron para dar un sólido blanco (2,92 g, 92%).

MS (electronebulización de iones positivos) m/z 264 (pérdida de C_{5}H_{8}O_{2} en modo MH+).

(d) Éster 1-bencílico-éster 4-terc-butílico del ácido 4-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-ilcarbamoil)-piperidin-1,4-dicarboxílico

Se preparó este compuesto a partir del ácido (c) y la amina (1c) con acoplamiento de 1,1'-carbonildiimidazol según el procedimiento del ejemplo (1i). Por cromatografía sobre sílice eluyendo con metanol al 2%/diclorometano se obtuvo una goma amarilla (2,64 g, 63%).

MS (electronebulización de iones positivos) m/z 521 (MH+).

(e) Éster 4-terc-butílico del ácido 4-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-ilcarbamoil)-piperidin-4-carboxílico

Se agitó una solución de la amida (d) (1,0 g, 1,92 mmol) en etanol (20 ml) con paladio al 10% sobre carbón (0,2 g) bajo 1 atmósfera de hidrógeno durante 12 horas. Por filtración y evaporación del disolvente se obtuvo un sólido blanco (0,77 g, 100%).

MS (electronebulización de iones positivos) m/z 387 (MH+).

(f) Éster 4-terc-butílico del ácido 4-([1,5]naftiridin-4-ilcarbamoil)-1-[2-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-etil]-piperidin-4-carboxílico

La piperidina (e) (0,15 g) se sometió a alquilación con mesilato (1f) (0,114 g, 0,40 mmol) por el método del ejemplo (1k). Por cromatografía sobre sílice eluyendo con metanol al 2-5%/diclorometano se obtuvo el producto (0,049 g, 22%).

\deltaH (CDCl_{3}, 250 MHz): 8,70 (1H, d), 8,46 (1H, d), 8,20 (1H, d), 7,20 (1H, d), 7,15 (1H, d), 6,85 (1H, dd), 6,78 (1H, d), 4,17 (3H, s), 3,40 (2H, s), 2,82 (2H, m), 2,74 (2H, m), 2,55 (2H, m), 2,45-2,20 (6H, m), 1,45 (9H, s).

MS (electronebulización de iones positivos) m/z 578 (MH+).

(g) Compuesto del título

El éster terc-butílico (f) (0,049 g) se disolvió en diclorometano (2 ml) y ácido trifluoroacético (2 ml). Se dejó la mezcla en reposo a temperatura ambiente durante 5 horas y después se evaporó. Por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con amoniaco concentrado acuoso al 1%/metanol al 9% en diclorometano se obtuvo la base libre del compuesto del título (0,019 g).

MS (electronebulización de iones positivos) m/z 522 (MH+).

Ejemplo 7 Oxalato de 6-{1-R,S-hidroxi-2-[2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-1-oxo-2,8-diaza-espiro[4.5]dec-8-il]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona

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18

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(a) Éster 1-terc-butílico-éster 4-etílico del ácido piperidin-1,4-dicarboxílico

Se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (21,12 g, 96,88 mmol) a éster etílico del ácido piperidin-4-carboxílico (15,21 g, 96,88 mmol) como una solución en diclorometano (50 ml). Se agitó la solución resultante a temperatura ambiente durante 1 hora tras lo cual se sometió la mezcla de reacción a reparto entre diclorometano y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. Se reunieron las fases orgánicas y se secaron sobre sulfato de magnesio. Se separaron los compuestos volátiles en vacío y el residuo se usó sin purificación adicional.

MS (electronebulización de iones positivos) m/z 158 (pérdida de C_{5}H_{8}O_{2} en modo MH+).

(b) Éster 1-terc-butílico-éster 4-etílico del ácido 4-cianometil-piperidin-1,4-dicarboxílico

Se disolvió el éster (a) (5,20 g, 20,23 mmol) en tetrahidrofurano (70 ml) y se enfrió a -78ºC. Se añadió a la solución diisopropilamiduro de litio (2 M, 11,1 ml, 22,26 mmol) y se continuó agitando durante 0,5 horas. Se añadió bromoacetonitrilo (1,69 ml, 24,28 mmol) y la solución resultante se dejó calentar a temperatura ambiente a lo largo de 12 horas. Se sofocó la reacción mediante la adición de agua (2 ml) y se eliminaron los compuestos volátiles en vacío. Se sometió el residuo a purificación sobre sílice usando un gradiente del disolvente acetato de etilo/hexano. Esto proporcionó un aceite incoloro (3,17 g, 53%).

(c) Éster terc-butílico del ácido 1-oxo-2,8-diaza-espiro[4.5]decano-8-carboxílico

Se enfrió el nitrilo (b) (1,50 g, 5,07 mmol) a 0ºC y se añadió dicloruro de cobalto hexahidratado (603 mg, 2,53 mmol). A la suspensión resultante se añadió borohidruro de sodio (1,93 g, 50,7 mmol) y se continuó agitando a temperatura ambiente durante 48 horas. Se añadió amoniaco acuoso concentrado (1,5 ml) y se filtró la mezcla a través de kiéselgur. Se sometió el filtrado a reparto entre acetato de etilo y agua. Se reunieron las fases orgánicas y se secaron sobre sulfato de magnesio. Se eliminaron los compuestos volátiles a presión reducida y se purificó el residuo por cromatografía sobre sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo/hexano para dar un sólido blanco (680 mg, 53%).

MS (electronebulización de iones positivos) m/z 155 (pérdida de C_{5}H_{8}O_{2} en modo MH+).

(d) Éster terc-butílico del ácido 2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-1-oxo-2,8-diaza-espiro[4.5]decano-8-carboxílico

Se reunieron el triflato (1b) (629 mg, 2,04 mmol), la lactama (c) (432 mg, 1,70 mmol), complejo de dipaladio-tris (dibencilidenacetona) en cloroformo (35 mg, 0,034 mmol), R-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo (63 mg, 0,102 mmol) y carbonato de cesio (776 mg, 2,38 mmol) y se agitaron en 1,4-dioxano (5 ml) que había sido desgasificado con argón. Se calentó la suspensión a 90ºC durante 3 horas. Se eliminó después el disolvente a presión reducida y el residuo se purificó sobre gel de sílice usando un gradiente de disolvente diclorometano/metanol. Esto proporcionó el compuesto deseado como un aceite incoloro (460 mg, 66%).

MS (electronebulización de iones positivos) m/z 413 (MH^{+}), 313 (pérdida de C_{5}H_{8}O_{2} en modo MH+).

(e) 6-{2-[2-(6-Metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-1-oxo-2,8-diaza-espiro[4.5]dec-8-il]-etanoil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona

Se disolvió la amida (d) (156 mg) en diclorometano (5 ml) y se trató con ácido trifluoroacético (1 ml). Se agitó la solución a temperatura ambiente durante 2 horas tras lo cual se eliminó el disolvente en vacío. Se disolvió de nuevo el residuo en N,N-dimetilformamida (5 ml) y después se añadieron carbonato de potasio (156 mg, 1,13 mmol) y 6-(2-cloro-etanoil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (127 mg, 0,564 mmol). Se añadió yoduro de sodio (5 mg) a la solución resultante y se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 12 horas. Se eliminó el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo por cromatografía sobre sílice usando un gradiente de disolvente metanol y diclorometano. Esto proporcionó el compuesto deseado como un aceite incoloro (90 mg, 48%).

MS (electronebulización de iones positivos) m/z 502 (MH^{+}).

(f) Compuesto del título

Se disolvió la cetona (e) (90 mg, 0,179 mmol) en alcohol iso-propílico (5 ml). Se enfrió la solución a 0ºC y se añadió borohidruro de sodio (14 mg, 0,36 mmol). Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 4 horas y después se sofocó por la adición de agua (1 ml). Se eliminaron los compuestos volátiles en vacío y el residuo se purificó por cromatografía sobre sílice usando a gradiente de disolvente diclorometano/metanol. Esto proporcionó la base libre del compuesto deseado como un sólido blanco (27 mg, 30%).

\deltaH (CD_{3}OD, 250 MHz): 8,74 (1H, d), 8,25 (1H, d), 7,72 (1H, d), 7,25 (1H, d), 7,00-6,85 (3H, m), 4,54 (2H, s), 4,21 (2H, t), 4,04 (3H, s), 3,32 (2H, s), 3,06 (2H, m), 2,65-2,40 (2H, m), 2,29 (2H, t), 2,14 (2H, m), 1,77 (2H, m).

MS (electronebulización de iones positivos) m/z 504 (MH+).

Se trató la base libre en diclorometano con 1 equivalente de ácido oxálico (0,1 M en éter) para dar el compuesto del título como un sólido blanco.

Ejemplo 8 Oxalato de (6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-amida del ácido 4-hidroxi-1-[2-oxo-2-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-etil]-piperidin-4-carboxílico

19

(a) 6-(2-Cloro-etanoil)-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona

Una solución de 4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona (6,0 g, 36 mmol) y cloruro de cloroacetilo (3,2 ml, 40 mmol) en 1,2-dicloroetano (20 ml) bajo argón se trató en porciones con tricloruro de aluminio (10,6 g, 80 mmol) mientras que se mantenía la temperatura interna por debajo de 10ºC con enfriamiento en baño de hielo. Después de completar la adición, se calentó la mezcla a reflujo durante 1 hora. Se añadió la mezcla enfriada a una mezcla en agitación de hielo/ácido clorhídrico acuoso concentrado. Se filtró el precipitado resultante, se lavó con agua, y se secó en vacío (4,0 g, 45%).

(b) Compuesto del título

La piperidina del ejemplo (3c) (0,32 g) se sometió a alquilación con la clorocetona (a) (0,095 g, 0,33 mmol) por el método del ejemplo (1k). Después de evaporación del disolvente, se disolvió el residuo en agua y diclorometano/metanol. Se extrajo de nuevo la fase acuosa (diclorometano/metanol) y los extractos orgánicos reunidos se lavaron con agua, se secaron y se evaporaron. Por cromatografía sobre sílice eluyendo con metanol al 2-5%/diclorometano se obtuvo la base libre del compuesto del título (0,11 g, 31%).

\deltaH (d6-DMSO,250 MHz): 11,07 (1H, s), 10,78 (1H, s), 8,70 (1H, d), 8,45 (1H, d), 828 (1H, d), 7,65 (2H, m), 7,48 (1H, d), 7,34 (1H, d), 6,21 (1H, s), 4,10 (3H, s), 3,76 (2H, s), 3,56 (2H, s), 2,76 (2H, m), 2,46 (2H, m), 2,09 (2H, m), 1,63 (2H, br d).

MS (electronebulización de iones positivos) m/z 508 (MH+).

Se trató la base libre en diclorometano/metanol con un equivalente de ácido oxálico (0,1 M en éter) para dar el compuesto del título como un sólido blanco.

Ejemplo 9 Oxalato de (6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-amida del ácido 4-hidroxi-1-[2-R,S-hidroxi-2-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]-tiazin-6-il)-etil]-piperidin-4-carboxílico

20

Se trató con borohidruro de sodio (0,018 g, 0,48 mmol) una solución de la cetona del ejemplo 8 (0,08 g, 0,16 mmol) en una mezcla de diclorometano, metanol y tetrahidrofurano (20 ml de cada uno). Después de agitación durante 2,5 horas, se evaporó la mezcla y se disolvió el residuo en diclorometano/metanol, se lavó con agua, se secó y se evaporó. Por cromatografía sobre sílice eluyendo con metanol al 5-20% en diclorometano se obtuvo la base libre del compuesto del título (0,024 g, 29%).

\deltaH (d6-DMSO, 400 MHz): 11,06 (1H, s), 10,52 (1H, s), 8,70 (1H, d), 8,45 (1H, d), 8,28 (1H, d), 7,33 (1H, d), 7,25 (1H, d), 7,03(1H, s), 6,97 (1H, d), 6,14 (1H, br), 5,05 (1H, br), 4,68 (1H, br), 4,10 (3H, s), 3,44 (2H, s), 2,82 (2H, m), 2,45 (2H, m), 2,10 (2H, m), 1,62 (2H, br d).

MS (electronebulización de iones positivos) m/z 510 (MH+).

Se trató la base libre en diclorometano/metanol con un equivalente de ácido oxálico (0,1 M en éter) para dar el compuesto del título como un sólido blanco.

Ejemplo 10 Oxalato de (6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-amida del ácido 4-hidroximetil-1-[2-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-etil]-piperidin-4-carboxílico

21

(a) Éster 1-bencílico del ácido 4-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-ilcarbamoil)-piperidin-1,4-dicarboxílico

El diéster del ejemplo (6d) (1,64 g, 3,15 mmol) en diclorometano (10 ml) se trató con ácido trifluoroacético (10 ml). Después de 3,75 horas a temperatura ambiente, se evaporó la mezcla y se disolvió el residuo en agua, se alcalinizó con bicarbonato de sodio, y se extrajo con diclorometano. Se secó el extracto y se evaporó, después el producto crudo se cromatografió sobre sílice eluyendo con metanol al 10%/diclorometano para dar un sólido blanco (1,40 g, 96%).

MS (electronebulización de iones positivos) m/z 465 (MH+).

(b) Éster bencílico del ácido 4-hidroximetil-4-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-ilcarbamoil)-piperidin-1-carboxílico

Se trató con trietilamina (0,22 ml, 1,6 mmol) el ácido (a) (0,70 g, 1,51 mmol) en tetrahidrofurano seco (10 ml) y se enfrió en un baño de hielo. Se añadió cloroformiato de iso-butilo (0,19 ml, 1,51 mmol), y se agitó la mezcla durante 2 horas a 0ºC. Se filtró la mezcla con succión sobre una solución de borohidruro de sodio (0,60 g) en agua helada (15 ml) y se agitó la mezcla a 0ºC durante 2 horas, y después se evaporó parcialmente. Se trató el residuo acuoso con ácido clorhídrico diluido para dar pH 8-9, y después se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera, se secó y se evaporó. Por cromatografía sobre sílice eluyendo con metanol al 2,5-5%/diclorometano se obtuvo una goma transparente (0,19 g, 28%).

MS (electronebulización de iones positivos) m/z 451 (MH+).

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(c) 4-Hidroximetil-4-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-ilcarbamoil)-piperidina

Se hidrogenó una solución del carbamato de bencilo (b) (0,18 g, 0,4 mmol) en etanol (20 ml) a 1 atmósfera de presión sobre paladio al 10%/carbón durante 20 horas. Por filtración a través de kiéselgur y evaporación se obtuvo un sólido blanco (0,13 g, 100%).

MS (electronebulización de iones positivos) m/z 317 (MH+).

(d) Compuesto del título

La piperidina (c) (0,13 g, 0,41 mmol) se sometió a alquilación con mesilato (1f) (0,118 g, 0,41 mmol) por el método del ejemplo (1k), excepto que se necesitó calentamiento a 50-60ºC durante la noche para completar la reacción. Por cromatografía sobre sílice eluyendo con metanol al 2-10%/diclorometano se obtuvo la base libre del compuesto del título (52 mg).

\deltaH (CDCl_{3}, 250 MHz): 10,28 (1H, s), 8,53 (1H, d), 8,37(1H, s), 8,36 (1H, d), 8,10 (1H, d), 7,19 (1H, d), 7,06 (1H, d), 6,83 (1H, dd), 6,69 (1H, d), 4,05 (3H, s), 3,84 (2H, s), 3,39 (2H, s), 2,9-2,7 (m), 2,60 (m), 2,5-2,3 (m), 1,9-1,7 (m).

MS (electronebulización de iones positivos) m/z 508 (MH+).

Se trató la base libre en diclorometano/cloroformo con 1 equivalente de ácido oxálico (0,1 M en éter) para dar el compuesto del título como un sólido blanco.

Ejemplo 11 Dioxalato de (6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-amida del ácido 4-amino-1-[2-(7-fluoro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-2-R,S-hidroxi-etil]-piperidin-4-carboxílico

22

(a) Éster etílico del ácido (5-fluoro-2-nitro-fenilsulfanil)-acético

Se trató a 0ºC una solución de 2,4-difluoronitrobenceno (38,2 g, 240 mmol) y trietilamina (38,4 ml, 28 g, 280 mmol) en diclorometano (240 ml) con tioglicolato de etilo (20,4 ml, 30,5 g, 240 mmol) a lo largo de 0,25 horas. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche y después se añadió a una columna de sílice eluyendo con hexano/diclorometano (1/1) obteniéndose un aceite amarillo (46 g, 74%).

\deltaH (CDCl_{3}, 250 MHz): 8,30 (1H, m), 7,27-7,15 (2H, m), 4,25 (2H, q), 3,75 (2H, s), 1,30 (3H, t).

(b) 7-Fluoro-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona

Se trató con hierro (120 g) una mezcla de (a) (46 g) agitada vigorosamente en ácido acético (500 ml). Apareció una reacción exotérmica. Después de agitación a temperatura ambiente durante 2 horas más, se filtró la mezcla a través de kiéselgur. Se diluyó el filtrado con acetato de etilo y se lavó con agua. Se secó el extracto orgánico y se concentró en vacío hasta aproximadamente 500 ml, cuando comenzó la cristalización. Se apartó la mezcla en el refrigerador durante 3 horas, después se filtró y el sólido resultante se secó en vacío (12,2 g, 38%).

\deltaH (CDCl_{3}, 250 MHz): 7,05-6,80 (3H, m), 3,38 (2H, s).

(c) 6-(2-Cloro-etanoil)-7-fluoro-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona

Se preparó este compuesto a partir de (b) (1,5 g) y cloruro de cloroacetilo (0,7 ml) según el procedimiento seguido para (8a) con la modificación de que se calentó la mezcla a reflujo durante 4 horas. Después de precipitación, se obtuvo un sólido (0,25 g, 12%).

MS (electronebulización de iones positivos) m/z 260 (MH+).

(d) Compuesto del título

Se trató con carbonato de potasio (58 mg, 0,42 mmol) una solución de amina (2d) (116 mg, 0,38 mmol) y clorometil-cetona (c) (100 mg, 0,38 mmol) en N,N-dimetilformamida (2 ml). Después de 3 horas se filtró la mezcla sobre una solución de tetrahidrofurano/agua/metanol (1 ml/5 ml/3 ml) que contiene borohidruro de sodio (20 mg). Después de 1 hora se sometió la mezcla a reparto entre acetato de etilo y salmuera. El extracto orgánico se secó y se evaporó. Se cromatografió el residuo eluyendo con un gradiente de metanol/acetato de etilo obteniéndose la base libre del compuesto del título como un aceite (10 mg, 5%).

\deltaH (CD_{3}OD, 250 MHz): 8,60 (1H, d), 8,55 (1H, d), 8,17 (1H, d), 7,25 (1H, d), 7,18 (1H, d), 7,07 (1H, d), 5,20 (1H, t), 4,15 (3H, s), 3,40 (2H, s), 3,20-3,05 (2H, m), 2,85-2,70 (4H, m), 2,50-2,35 (2H, m), 1,75-1,65 (2H, m).

Se trató la base libre en diclorometano con 2 equivalentes de ácido oxálico (0,1 M en éter) para dar el compuesto del título como un sólido blanco.

Ejemplo 12 Dihidrocloruro de (6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-amida del ácido 4-amino-1-[2-R,S-hidroxi-2-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]-tiazin-6-il)-etil]-piperidin-4-carboxílico

23

(a) (6-Metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-amida del ácido 4-amino-1-[2-oxo-2-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-etil]-piperidin-4-carboxílico

Se preparó este compuesto mediante la reacción de la clorometil-cetona (8a) y la amina (2d) por el mismo procedimiento seguido para el ejemplo (8b). Después de 6 horas a temperatura ambiente se filtró la mezcla y se evaporó. Por trituración con agua se obtuvo un sólido (390 mg, 90%).

MS (electronebulización de iones positivos) m/z 507 (MH^{+}).

(b) Compuesto del título

Se trató a 0ºC con borohidruro de sodio (15 mg, 0,4 mmol) una solución de la cetona (a) (200 mg, 0,4 mmol) en tetrahidrofurano/metanol (15 ml/15 ml). Después de 3 horas a temperatura ambiente, tratamiento y cromatografía de una manera similar a la del ejemplo (11d) se obtuvo la base libre del compuesto del título como un sólido (35 mg, 20%).

\deltaH (CD_{3}OD 250 MHz): 8,60 (1H, m), 8,50 (1H, m), 8,15 (1H, m), 7,30-7,20 (2H, m), 7,07-7,02 (2H, m), 4,85(1H, m), 4,12(3H, s), 3,40 (2H, s), 2,95 (2H, m), 2,80-2,30 (6H, m), 1,60 (2H, m).

MS (electronebulización de iones positivos) m/z 509 (MH+).

Se trató la base libre en diclorometano/metanol con 2 equivalentes de ácido clorhídrico (1 M en éter) para dar el compuesto del título como un sólido blanco.

Ejemplo 13 Dihidrocloruro de (6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-amida del ácido 1-[2-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2-(R,S)-hidroxi-etil]-4-hidroxi-piperidin-4-carboxílico

24

Se agitó a temperatura ambiente durante 6,5 horas una mezcla de la piperidina del ejemplo (3c) (0,10 g, 0,33 mmol), 6-(2-bromoetanoil)-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxina (0,090 g, 0,35 mmol), carbonato de potasio (0,049 g, 0,35 mmol) y yoduro de tetrabutilamonio (10 mg) en N,N-dimetilformamida (5 ml). Se añadió agua para dar un volumen total de 40 ml, y el precipitado resultante se separó por filtración, lavando con agua. Se disolvió este sólido en diclorometano/metanol 1:1 (20 ml). Se añadió borohidruro de sodio y se agitó la mezcla durante 1 hora a temperatura ambiente, después se acidificó ligeramente con ácido clorhídrico diluido y se evaporó. Se disolvió el residuo en agua, se alcalinizó, y se extrajo con diclorometano/metanol. Se lavó el extracto con salmuera, se secó y se evaporó. Por cromatografía sobre sílice eluyendo con metanol al 2-5%/diclorometano se obtuvo la base libre del compuesto del título (0,109 g, 69%).

\deltaH (CD_{3}OD/CDCl_{3}, 250 MHz): 8,62 (1H, d), 8,55 (1H, d), 8,18 (1H, d), 7,23 (1H, d), 6,90 (1H, s), 6,83 (2H, m), 4,73, (1H, dd), 4,25(4H, s), 4,16 (3H, s), 3,01 (1H, br d), 2,87 (1H, br d), 2,75-2,4 (4H, m), 2,39 (1H, dd), 2,28 (1H, dd), 1,76 (2H, br d).

MS (electronebulización de iones positivos) m/z 481 (MH+).

Se trató una solución de la base libre en diclorometano/metanol con 2 equivalentes de cloruro de hidrógeno (solución 4 M en 1,4-dioxano). Se evaporó el disolvente y se trituró el residuo con éter y se secó para dar el compuesto del título.

Ejemplo 14 Dihidrocloruro de (6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-amida del ácido 4-hidroxi-1-[2-(6-oxo-6,7-dihidro-5H-piridazino[3,4-b][1,4]tiazin-3-il)-etil]-piperidin-4-carboxílico

25

(a) 4-Amino-3,6-dicloropiridazina

Se calentó a 75ºC durante 16 h una suspensión de 3,4,6-tricloropiridazina (preparada por el método de B. Kasnar et al., Nucleosides and Nucleotides, 1994, 13, 459) (10,0 g) en amoniaco acuoso concentrado (1 litro). Se concentró la mezcla hasta un pequeño volumen y se extrajo varias veces con acetato de etilo. Se lavaron los extractos con salmuera, se secaron y se evaporaron. El producto crudo se recristalizó en acetato de etilo para dar un sólido (5,03 g).

(b) 3-Cloro-6-oxo-6,7-dihidro-5H-piridazino[3,4-b][1,4]tiazina

A una suspensión bien agitada de hidruro de sodio (al 60% en aceite mineral, 0,35 g, 8,5 mmol) en dimetilformamida anhidra (10 ml) a 0ºC se añadió mercaptoacetato de metilo (0,70 ml, 7,9 mmol). Después de agitación a esta temperatura durante 20 min, se añadió una solución de 4-amino-3,6-dicloropiridazina (14a) (1,29 g, 7,87 mmol) en dimetilformamida (10 ml). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 16 h, y después se separó la mayor parte del disolvente en vacío. Se diluyó el residuo con agua, se separó el precipitado por filtración, se lavó con agua y se secó. Por cromatografía sobre sílice (metanol al 0-2%/diclorometano) se obtuvo el producto (0,21 g, 13%).

MS (electronebulización de iones positivos) m/z 202/204 (MH^{+}).

(c) 6-Oxo-3-vinil-6,7-dihidro-5H-piridazino[3,4-b][1,4]tiazina

A una mezcla de la piridazinotiazina (14b) (0,15 g, 0,75 mmol), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (84 mg, 0,12 mmol) y cloruro de litio (63 mg, 1,2 mmol) en dimetilformamida (3 ml) se añadió tributil(vinil)estaño (0,36 ml, 1,2 mmol). Se calentó la mezcla a 110-120ºC durante 16 h, y después se evaporó. Se sometió el residuo a reparto entre agua y acetato de etilo, se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo adicional y los extractos orgánicos reunidos se secaron y se evaporaron. Por cromatografía sobre sílice (metanol al 0-3%/diclorometano) se obtuvo el producto (45 g, 31%).

MS (electronebulización de iones positivos) m/z 194 (MH^{+}).

(d) Compuesto del título

Una mezcla del compuesto de vinilo (14c) (67 mg, 0,35 mmol), piperidina (3c) (0,106 g, 0,35 mmol) y ácido acético (0,03 ml) en etanol (2 ml) se calentó a reflujo durante 24 h. Se añadieron acetato de etilo y bicarbonato de sodio acuoso y se separaron las fases. Se extrajo la fase acuosa varias veces con diclorometano/metanol y los extractos orgánicos reunidos se secaron y se evaporaron. Por cromatografía sobre gel de sílice (metanol al 0-10%/diclorometano) se obtuvo la base libre del compuesto del título (83 mg, 48%).

MS (electronebulización de iones positivos) m/z 496 (MH^{+}).

^{1}H NMR \delta (CDCl_{3}/CD_{3}OD) 8,63 (1H, br s), 8,55 (1H, br s), 8,19 (1H, d), 7,72 (ancho), 7,26 (1H, d), 7,00 (1H, s), 4,17 (3H, s), 3,72 (2H, s), 3,22-2,92 (6H, m), 2,68 (2H, t), 2,35 (2H, t), 1,81 (2H, d).

Se trató la base libre en cloroformo/metanol con 2 equivalentes de ácido clorhídrico 0,4 M en dioxano. Por evaporación del disolvente y trituración con éter se obtuvo la sal dihidrocloruro.

Ejemplo 15 Dihidrocloruro de (6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-amida del ácido 4-hidroxi-1-[2-R-hidroxi-2-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]-tiazin-6-il)-etil]-piperidin-4-carboxílico y dihidrocloruro de (6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-amida del ácido 4-hidroxi-1-[2-S-hidroxi-2-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-etil]-piperidin-4-carboxílico

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26

\vskip1.000000\baselineskip

Se separó una muestra del racemato del ejemplo 9 (200 mg) por HPLC en una columna Chirobiotic V (fase estacionaria vancomicina, 250 mm x 4,6 mm de diámetro interno) eluyendo con ácido acético al 0,1% y trietilamina al 0,1% en metanol, 1,0 ml/min para dar un isómero que eluye más rápidamente (tiempo de retención 13,0 min, 63 mg, 89,8% e.e.) y un isómero que eluye más lentamente (tiempo de retención 14,1 min, 70 mg, 93,6% e.e.). Para cada isómero, se suspendió el compuesto en bicarbonato de sodio acuoso y se extrajo varias veces con diclorometano/metanol. Después de secado y evaporación de los extractos, el residuo, junto con el sólido no disuelto, se disolvió en metanol y se trató con unas gotas de ácido clorhídrico 5 M. Por evaporación del metanol se obtuvieron las sales dihidrocloruros.

MS (electronebulización de iones positivos) m/z 510 (MH+).

Ejemplo 16 Dihidrocloruro de (6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-amida del ácido 1-[2-R,S-hidroxi-2-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-etil]-4-metoxi-piperidin-4-carboxílico

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(a) Éster 1-terc-butílico-éster 4-metílico del ácido 4-metoxipiperidin-1,4-dicarboxílico

El éster 1-terc-butílico del ácido 4-hidroxipiperidin-1,4-dicarboxílico (3a) se metiló en primer lugar con yoduro de metilo y carbonato de potasio en dimetilformamida (temperatura ambiente, durante la noche) para dar el éster 4-metílico (100%), después se metiló de nuevo por tratamiento con hidruro de sodio en THF (temperatura ambiente, 1 h) seguido por yoduro de metilo (temperatura ambiente, durante la noche), para dar el 4-metoxi-diéster como una goma amarilla (61% a partir del 4-hidroxi-ácido).

MS (APCI de iones positivos) m/z 174 (pérdida de C_{5}H_{8}O_{2} en modo MH+).

(b) 4-Amida-éster 1-terc-butílico del ácido 4-metoxipiperidin-1,4-dicarboxílico,

Se saturó una solución del éster (16a) (1,34 g. 4,9 mmol) en THF (20 ml) con amoniaco gaseoso y se dejó en reposo a temperatura ambiente durante tres días. Se añadió entonces amoniaco acuoso (d = 0,88, 20 ml) y se agitó la mezcla vigorosamente durante 4 días, y después se evaporó. Se cromatografió el residuo sobre sílice (acetato de etilo al 50-100%/hexanos) para dar la amida como un sólido blanco (0,25 g, 20%), y se recuperó el éster (0,83 g, 62%).

MS (APCI de iones positivos) m/z 159 (pérdida de C_{5}H_{8}O_{2} en modo MH+).

(c) Éster terc-butílico del ácido 4-metoxi-4-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-ilcarbamoil)-piperidin-1-carboxílico

Se preparó este compuesto a partir de la amida (16b) (0,24 g, 0,93 mmol) y del triflato (1b) (0,29 g, 0,93 mmol) por el método del ejemplo (3b, método B). Por cromatografía sobre gel de sílice (metanol al 0-1,5%/diclorometano) se obtuvo el producto acoplado (0,35 g, 90%).

MS (electronebulización de iones positivos) m/z 417 (MH+).

(d) 4-Metoxi-4-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-ilcarbamoil)-piperidina

El éster terc-butílico (16c) se trató con ácido trifluoroacético por el método del ejemplo (1j) para dar un sólido blanco (100%).

MS (electronebulización de iones positivos) m/z 317 (MH+).

(e) Compuesto del título

Se preparó este compuesto a partir de la piperidina (16d) (0,10 g, 0,32 mmol) y clorocetona (8a) (81 mg, 0,33 mmol) por el método del ejemplo 13. Por cromatografía sobre sílice (metanol al 0-5%/diclorometano) se obtuvo la base libre (115 mg, 69%).

\deltaH (CDCl_{3}): 10,53 (1H, s), 8,72 (1H, d), 8,50 (1H, d), 8,23 (1H, d), 8,09(1H, s ancho), 7,29 (1H, d), 7,17 (1H, d), 6,99 (1H, d), 6,95 (1H, s), 4,72 (1H, dd), 4,13 (3H, s), 3,43 (2H, s), 3,42 (3H, s), 3,05 (1H, m) 2,72 (2H, m), 2,60 (1H, dd), 2,45 (2H, m), 2,30 (2H, m), 1,99 (2H, br m).

MS (electronebulización de iones positivos) m/z 524 (MH+).

La sal dihidrocloruro se preparó como se ha descrito para el ejemplo 13, pero usando cloruro de hidrógeno 0,4 M en dioxano.

Ejemplo 17 Dihidrocloruro de (6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-amida del ácido 1-[2-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2-R,S-hi- droxi-etil]-4-metoxi-piperidin-4-carboxílico

28

Se preparó este compuesto a partir de la piperidina (16d) (0,10 g, 0,32 mmol) y 6-(2-bromoetanoil)-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxina (84 mg, 0,33 mmol) por el método del ejemplo 13. Por cromatografía sobre sílice (metanol al 0-5%/diclorometano) se obtuvo la base libre (118 mg, 75%).

\deltaH (CDCl_{3}): 10,52 (1H, s), 8,72 (1H, d), 8,50 (1H, d), 8,22 (1H, d), 7,17 (1H, d), 6,91(1H, s), 6,84 (2H, s), 4,65 (1H, dd), 4,25 (4H, s), 4,13 (3H, s), 3,41 (3H, s), 3,04 (1H, m) 2,75 (1H, m), 2,68 (1H, dd), 2,55-2,17 (5H, m complejo), 1,97 (2H, br m).

MS (electronebulización de iones positivos) m/z 495 (MH+).

La sal dihidrocloruro se preparó como se ha descrito para el ejemplo 16.

Ejemplo 18 Dihidrocloruro de (6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-amida del ácido (3S/R,4R/S)-3,4-dihidroxi-1-[2-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]-tiazin-6-il)-etil]-piperidin-4-carboxílico

29

(a) Éster 1-terc-butílico del ácido 1,2,3,6-tetrahidro-piridin-1,4-dicarboxílico

Se enfrió en hielo una solución de éster etílico del ácido 1-metil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-carboxílico (54,5 g, 323,5 mmol) en 1,2-dicloroetano anhidro (150 ml). Se añadió cloroformiato de 1-cloroetilo (34,88 ml, 323,5 mmol) y se agitó la mezcla a 0ºC durante 10 min, después se calentó a reflujo durante 3 h. Se evaporó entonces el disolvente y se disolvió el residuo en metanol y se calentó a reflujo durante 2 h, y después se evaporó de nuevo. Se disolvió el producto crudo en diclorometano (500 ml) que contenía trietilamina (90,8 ml), y se añadió en porciones dicarbonato de di-terc-butilo (77,4 g, 355 mmol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 3 días, después se lavó con agua y ácido clorhídrico diluido, se secó y se evaporó. Por cromatografía sobre sílice (acetato de etilo al 5-10%/hexanos) se obtuvo el carbamato de 1-terc-butilo como ésteres de metilo y etilo (parcialmente separados), que se hidrolizaron por tratamiento con hidróxido de sodio acuoso al 2% (14,5 ml) en THF (30 ml) a temperatura ambiente durante 24 h. Por acidificación a pH 2 y extracción con acetato de etilo se obtuvo el ácido carboxílico (6,79 g).

MS (electronebulización de iones negativos) m/z 226 (M-H^{-}).

(b) Éster 1-terc-butílico-éster 4-bencílico del ácido 1,2,3,6-tetrahidro-piridin-1,4-dicarboxílico

El ácido (18a) (5,56, 24,5 mmol) se esterificó por tratamiento con carbonato de potasio (3,84 g, 30 mmol) y bromuro de bencilo (2,83 ml, 24 mmol) en dimetilformamida (60 ml) a temperatura ambiente durante 3 días. Se filtró la mezcla y se evaporó, se disolvió el residuo en acetato de etilo, se filtró y se evaporó de nuevo para dar el éster (7,92 g, 100%).

(c) Éster 1-terc-butílico-éster 4-bencílico del ácido (3S/R,4R/S)-3,4-dihidroxi-piperidin-1,4-dicarboxílico

A una solución del éster (18b) (6,15 g, 19,5 mmol) y N-óxido de N-metilmorfolina (4,8 g, 41 mmol) en acetona/agua 1:1 (160 ml) se añadió tetróxido de osmio (solución acuosa al 1%, 10,3 ml, 0,33 mmol). Después de agitación durante la noche, se añadió metabisulfito de sodio sólido, se agitó la mezcla durante 30 min, se filtró a través de kiéselgur y se evaporó parcialmente. Se acidificó el residuo acuoso a pH 1 (HCl diluido) y se extrajo con acetato de etilo. Se lavaron los extractos con salmuera, se secaron y se evaporaron. Por cromatografía sobre sílice (acetato de etilo al 20-50%/éter de petróleo) se obtuvo el diol (3,07 g, 45%).

(d) 4-Amida-éster 1-terc-butílico del ácido (3S/R,4R/S)-3,4-dihidroxi-piperidin-1,4-dicarboxílico

El diol-éster (18c) (3,07 g, 8,75 mmol) se disolvió en THF (50 ml) y se agitó con amoniaco acuoso (d = 0,88, 50 ml) a temperatura ambiente durante 3 días. Por evaporación del disolvente y cromatografía sobre sílice (metanol al 0-20%/acetato de etilo) se obtuvo la amida (1,16 g, 51%).

MS (electronebulización de iones negativos) m/z 259 (M-H^{-}).

(e) Éster terc-butílico del ácido (3S/R,4R/S)-3,4-dihidroxi-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-ilcarbamoil)-piperidin-1-carboxílico

Se preparó este compuesto a partir de la amida (18d) (1,35 g, 5,2 mmol) y del triflato (1b) (1,63 g, 5,2 mmol) por el método del ejemplo (3b, método B). Por cromatografía sobre gel de sílice (metanol al 0-10%/diclorometano) y recristalización en diclorometano se obtuvo el producto acoplado (0,43 g, 20%).

MS (electronebulización de iones positivos) m/z 419 (MH^{+}).

(f) (3S/R,4R/S)-3,4-Dihidroxi-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-ilcarbamoil)-piperidina

Se suspendió el carbamato de terc-butilo (18e) (0,42 g, 1 mmol) en diclorometano (5 ml) y se trató con ácido trifluoroacético (5 ml). Se dejó en reposo la solución resultante durante 2 h, y después se evaporó. Se disolvió el residuo en un pequeño volumen de agua, se alcalinizó con bicarbonato de sodio y se separó el precipitado por filtración, se lavó con agua y se secó para dar la piperidina (0,29 g, 91%).

MS (electronebulización de iones positivos) m/z 319 (MH^{+}).

(g) Compuesto del título

La piperidina (18f) (0,13 g, 0,41 mmol) se sometió a alquilación con el mesilato (1f) (0,12 g, 0,42 mmol) por el método del ejemplo 1 (a 60ºC en lugar de a temperatura ambiente). Por cromatografía sobre sílice (metanol al 0-10%/diclorometano) se obtuvo la base libre del compuesto del título (50 mg, 24%).

\deltaH (d6-DMSO,400 MHz): 11,06 (1H, s), 10,49 (1H, s), 8,69 (1H, d), 8,50 (1H, d), 8,28 (1H, d), 7,33 (1H, d), 7,22 (1H, d), 6,87 (1H, d), 6,85 (1H, s), 5,89 (1H, s), 5,07 (1H, d), 4,12 (3H s), 4,01 (18, s), 3,96 (1H,s), 3,43 (2H, s), 2,78 (1H, m), 2,67 (3H, m), 2,22 (2H, m), 1,99 (1H, br t), 1,69 (1H, br d).

MS (electronebulización de iones positivos) m/z 510 (MH+).

La sal dihidrocloruro se preparó como se ha descrito para el ejemplo 16.

Ejemplo 19 Dihidrocloruro de (6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-amida del ácido 4-R/S-hidroxi-3-S/R-metoxi-1-[2-(3-ozo-3,4-dihro-2H-benzo[1,4]-tiazin-6-il)-etil]-piperidin-4-carboxílico

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(a) Éster 1-terc-butílico-éster 4-metílico del ácido 1,2,3,6-tetrahidro-piridin-1,4-dicarboxílico

El ácido (18a) (5,42 g, 24,9 mmol) se esterificó por tratamiento con carbonato de potasio (3,84 g, 30 mmol) y yoduro de metilo (1,63 ml, 26,3 mmol) en dimetilformamida (60 ml) a temperatura ambiente durante la noche. Se filtró la mezcla y se evaporó, se disolvió el residuo en acetato de etilo, se filtró y se evaporó de nuevo para dar el éster (5,72 g, 99%).

(b) Éster 1-terc-butílico-éster 4-metílico del ácido (3S/R,4R/S)-3,4-dihidroxi-piperidin-1,4-dicarboxílico

A una solución del éster (19b) (5,72 g, 23,7 mmol) y N-óxido de N-metilmorfolina (5,84 g, 49,9 mmol) en acetona/agua 1:1 (160 ml) se añadió tetróxido de osmio (solución acuosa al 4%, 3,12 ml, 0,4 mmol). Después de agitación durante la noche, se filtró la mezcla a través de kiéselgur y se evaporó parcialmente. Se acidificó el residuo acuoso a pH 1 (HCl diluido) y se extrajo con acetato de etilo. Se lavaron los extractos con salmuera, se secaron y se evaporaron. Por cromatografía sobre sílice (acetato de etilo al 30-60%/hexanos) se obtuvo el diol (4,8 g, 74%).

(c) Éster 1-terc-butílico-éster 4-metílico del ácido 4-R/S-hidroxi-3-S/R-metoxi-piperidin-1,4-dicarboxílico

Se lavó hidruro de sodio (al 60% en aceite mineral, 0,54 g, 13,5 mmol) con THF anhidro y después se suspendió en THF (60 ml). Se añadió entonces una solución del diol (19b) (secada azeotrópicamente con tolueno, 3,37 g, 12,27 mmol) en THF (60 ml) y se agitó la mezcla durante 0,5 h. Se añadió a la solución resultante sulfato de dimetilo (1,15 ml, 12,13 mmol) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 24 h. Se evaporó el disolvente, se disolvió el residuo en acetato de etilo/agua, y la fase acuosa se extrajo de nuevo (EtOAc). Se lavaron los extractos con salmuera, se secaron y se evaporaron. Por cromatografía (junto con el producto crudo procedente de una preparación más pequeña, 0,25 g de diol) se obtuvo el monometil-éter (1,14 g, 32%) [y algo de 3,4-dimetil-diéter (0,19 g, 5%) y se recuperó el diol (1,0 g, 30%)].

MS (APCI de iones positivos) m/z 190 (pérdida de C_{5}H_{8}O_{2} en modo MH+).

(d) Éster 1-terc-butílico del ácido 4-R/S-hidroxi-3-S/R-metoxi-piperidin-1,4-dicarboxílico

El éster (19c) (1,13 g, 3,9 mmol) se hidrolizó por tratamiento con hidróxido de sodio acuoso 2 M (5 ml, 10 mmol) en THF (10 ml) a temperatura ambiente durante la noche. Se acidificó suavemente la mezcla (HCl diluido) y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Se secaron los extractos y se evaporaron para dar el ácido (1,08 g, 100%).

MS (electronebulización de iones negativos) m/z 274 (M-H^{-}).

(e) 4-Amida-éster 1-terc-butílico del ácido 4-R/S-hidroxi-3-S/R-metoxi-piperidin-1,4-dicarboxílico

A una solución de ácido (19d) (1,08 g, 3,93 mmol) y N-hidroxisuccinimida (0,45 g, 3,93 mmol) en acetato de etilo seco (15 ml) se añadió una solución de 1,3-diciclohexilcarbodiimida (0,8 g, 3,93 mmol) en acetato de etilo seco (3 ml). Se agitó la mezcla durante 4 h, se enfrió en hielo y se filtró, lavando con EtOAc frío. Por evaporación del filtrado se obtuvo el éster de succinimida (1,23 g). Se disolvió éste en THF (20 ml) y se hizo burbujear a su través amoniaco gaseoso durante 10 min. Se hizo pasar más amoniaco después de 1,5 h, y después de otra hora se evaporó la mezcla. Se disolvió el residuo en diclorometano/agua y se extrajo la fase acuosa con diclorometano/metanol. Por evaporación de los extractos se obtuvo la amida (0,89 g, 83% del ácido).

MS (electronebulización de iones positivos) m/z 175 (pérdida de C_{5}H_{8}O_{2} en modo MH+).

(f) Éster terc-butílico del ácido 4-R/S-hidroxi-3-S/R-metoxi-4-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-ilcarbamoil)-piperidin-1-carboxílico

Se preparó este compuesto a partir de la amida (19b) (0,89 g, 3,25 mmol) y del triflato (1b) (1,02 g, 3,25 mmol) por el método del ejemplo (3b, método B). Por cromatografía sobre gel de sílice (metanol al 0-3%/diclorometano) se obtuvo el producto acoplado (0,89 g, 63%).

MS (electronebulización de iones positivos) m/z 433 (MH^{+}).

(g) 4-R/S-Hidroxi-3-S/R-metoxi-4-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-ilcarbamoil)-piperidina

Se suspendió el carbamato de terc-butilo (19e) (0,88 g, 2,04 mmol) en diclorometano (5 ml) y se trató con ácido trifluoroacético (5 ml). Se dejó en reposo la solución resultante durante 1,75 h, y después se evaporó. Se disolvió el residuo en un pequeño volumen de agua, se alcalinizó con bicarbonato de sodio y se separó el precipitado por filtración, se lavó con agua y se secó para dar la piperidina (0,83 g, 100%).

MS (electronebulización de iones positivos) m/z 333 (MH^{+}).

(h) Compuesto del título

La piperidina (19 g) (0,25 g, 0,75 mmol) se sometió a alquilación con el mesilato (1f) (0,21 g, 0,75 mmol) por el método del ejemplo 1 (a 50ºC en lugar de a temperatura ambiente), con posteriores adiciones de mesilato (0,21 g) y carbonato de potasio (55 mg) y seguido después de 48 h por calentamiento durante la noche. Por cromatografía sobre sílice (metanol al 0-5%/diclorometano) se obtuvo la base libre del compuesto del título (106 g,
27%)

\deltaH (CDCl_{3}/CD_{3}OD, 250 Hz): 8,65 (1H, d), 8,59 (1H, d), 8,18 (1H, d), 7,23 (2H, d), 6,90 (1H, d), 6,84 (1H, s), 4,18 (3H, s), 4,02 (1H, dd), 3,39 (5H, s), 3,17 (1H, dd), 2,83 (3H, m), 2,72 (2H, m), 2,47 (1H, t), 2,31 (1H, t), 2,20 (1H, td), 1,87 (1H, d).

MS (electronebulización de iones positivos) m/z 524 MH+).

La sal dihidrocloruro se preparó como se ha descrito para el ejemplo 16.

Ejemplo 20 Dihidrocloruro de (6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-amida del ácido 4-ciano-1-[2-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-etil]-piperidin-4-carboxílico

31

(a) Éster terc-butílico del ácido bis-(2-cloroetil)carbámico

Una solución de hidrocloruro de bis-(2-cloroetil)amina (50 g, 0,28 mol) y dicarbonato de di-terc-butilo (61 g, 0,28 mol) en diclorometano (250 ml) se trató con trietilamina (44,2 ml) a lo largo de 20 min, y después se agitó durante la noche. Se filtró la mezcla y se evaporó, y el residuo se disolvió en agua y se extrajo con éter (X 3). Los extractos se secaron y se evaporaron para dar un aceite (66,9 g, 99%).

(b) Éster 1-terc-butílico-éster 4-metílico del ácido 4-ciano-piperidin-1,4-dicarboxílico

Se preparó este compuesto a partir del carbamato (20a) (27,2 g, 0,112 mol) y cianoacetato de metilo (10 ml, 0,112 mol) por el método del ejemplo (6b). Por cromatografía sobre sílice (acetato de etilo al 30%/hexano) se obtuvo el producto puro (1 g).

(c) Éster 1-terc-butílico del ácido 4-ciano-piperidin-1,4-dicarboxílico

El éster (20b) (1 g) se hidrolizó por el método del ejemplo (19d) (tiempo de reacción 4 días) con 53% de rendimiento.

MS (electronebulización de iones negativos) m/z 253 (M-H^{-}).

(d) 4-Amida-éster 1-terc-butílico del ácido 4-ciano-piperidin-1,4-dicarboxílico

Se preparó este compuesto a partir del ácido (20c) (0,5 g, 1,97 mmol) a través del éster de succinimida por el método del ejemplo (19e). Rendimiento 0,4 g, 93%.

(e) Éster 4-terc-butílico del ácido 4-ciano-4-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-ilcarbamoil)-piperidin-1-carboxílico

Se preparó este compuesto a partir de la amida (20d) (0,38 g, 1,5 mmol) y del triflato (1b) (0,47 g, 1,5 mmol) por el método del ejemplo (3b, método B). Por cromatografía sobre gel de sílice (metanol al 1-3%/diclorometano) se obtuvo el producto acoplado (0,45 g, 73%).

MS (APCI de iones positivos) m/z 412 (MH^{+}).

(f) 4-Ciano-4-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-ilcarbamoil)-piperidina

Se desprotegió el carbamato (20e) (0,44 g, 1,07 mmol) por el método del ejemplo (19 g) para dar la piperidina (0,24 g, 72%).

MS (APCI de iones positivos) m/z 312 (MH^{+}).

(g) Compuesto del título

La piperidina (20f) (0,112 g, 0,36 mmol) se sometió a alquilación con el mesilato (1f) (0,103 g, 0,36 mmol) por el método del ejemplo 1 (a 80ºC en lugar de a temperatura ambiente) con el carbonato de potasio reemplazado por hidrogenofosfato de sodio (2 equivalentes). Por cromatografía sobre sílice (metanol al 0-3%/diclorometano) se obtuvo la base libre del compuesto del título (0,11 g, 61%)

\deltaH (CDCl_{3}, 250 MHz): 10,64 (1H, br s), 8,73 (1H, d), 8,44 (1H, d), 8,23 (1H, d), 7,24 (1H, d), 7,19 (1H, d), 6,88 (1H, dd), 6,74 (1H, dd),, 4,15 (3H, s), 3,44 (2H, s), 3,09 (2H, m), 2,77 (2H, m), 2,68 (2H, m), 2,42 (4H, m), 2,12 (2H, m).

MS (electronebulización de iones positivos) m/z 503 (MH+).

La sal dihidrocloruro se preparó como se ha descrito para el ejemplo 16.

Ejemplo 21 Dihidrocloruro de (6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-amida del ácido 1-[2-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2-R,S-hi- droxi-etil]-piperidin-4,4-dicarboxílico

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32

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(a) Éster 1-terc-butílico- éster 4,4-dimetílico del ácido piperidin-1,4,4-tricarboxílico

Se preparó este compuesto a partir del carbamato (20a) (13,4 g, 55,3 mmol) y malonato de dimetilo (7,3 g, 55,3 mmol) por el método del ejemplo (6b). Por cromatografía sobre sílice (acetato de etilo al 20-30%/hexano) se obtuvo un aceite (1,73 g, 10%).

MS (APCI de iones positivos) m/z 202 (pérdida de C_{5}H_{8}O_{2} en modo MH+).

(b) 4,4-Diamida-éster 1-terc-butílico del ácido piperidin-1,4,4-tricarboxílico

El dimetil-éster (21a) (1,05 g, 3,5 mmol) se agitó en amoniaco acuoso (d = 0,88, 10 ml) a temperatura ambiente durante 3 días. Por evaporación y trituración con diclorometano se obtuvo un sólido blanco (0,76 g, aproximadamente 65% de pureza).

MS (electronebulización de iones negativos) m/z 270 (M-H^{-}).

(c) 4-Amida-éster 1-terc-butílico del ácido 4-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-ilcarbamoil)-piperidin-1,4-dicarboxílico

Se preparó este compuesto a partir de la amida (21b) (aprox. 65% de pureza, 0,76 g, 1,8 mmol) y del triflato (1b) (0,55 g, 1,8 mmol) por el método del ejemplo (3b, método B). Por cromatografía sobre gel de sílice (metanol al 2-5%/diclorometano) se obtuvo el producto acoplado (0,33 g, 43%).

MS (APCI de iones positivos) m/z 430 (MH^{+}).

(d) Amida del ácido 4-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-ilcarbamoil)-piperidin-4-carboxílico

Se trató con ácido trifluoroacético a temperatura ambiente una solución de amida (21c) (0,32 g, 0,75 mmol) en diclorometano (5 ml). Después de 2,5 h se evaporó la mezcla, se alcalinizó el residuo con bicarbonato de sodio, se evaporó de nuevo y se adsorbió el residuo sobre sílice desde diclorometano/metanol. Por cromatografía sobre sílice (metanol al 10%/diclorometano) se obtuvo un sólido (0,74 g, >100%), que probablemente contiene trifluoroacetato de sodio.

(e) Compuesto del título

Se preparó este compuesto a partir de la piperidina (21d) (0,30 g, 0,30 mmol) y 6-(2-bromoetanoil)-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxina (64 mg, 0,30 mmol) por el método del ejemplo 13. Por cromatografía sobre sílice (metanol al 5%/diclorometano) se obtuvo la base libre (90 mg, 59%).

\deltaH (CDCl_{3}): 10,43 (1H, s), 8,70 (1H, d), 8,43 (1H, d), 8,21 (1H, d), 7,16 (1H, d), 6,88 (1H, s), 6,82 (2H, s), 6,14 (1H, br s), 5,56 (1H, br s), 4,63 (1H, t), 4,24 (4H, S), 4,16 (3H, s), 2,87 (2H, m), 2,59 (2H, m) 2,48 (2H, d), 2,39 (4H, m).

MS (APCI de iones positivos) m/z 530 (MH+).

La sal dihidrocloruro se preparó como se ha descrito para el ejemplo 16.

Ejemplo 22 Dihidrocloruro de (6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)amida del ácido 4-hidroxi-1-[2-(RS)-2-hidroxi-2-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-il)-etil]-piperidin-4-carboxílico

33

(a) 3-Oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-carboxilato de metilo

Se enfrió en hielo una solución de 2-mercaptoacetato de etilo (1,473 ml) en DMF (48 ml) y se trató con hidruro de sodio (540 mg de una dispersión al 60% en aceite). Después de 1 hora se añadió 6-amino-5-bromopiridin-2-carboxilato de metilo (3 g) (T. R. Kelly and F. Lang, J. Org. Chem. 61, 1996, 4623-4633) y se agitó la mezcla durante 16 horas a temperatura ambiente. Se diluyó la solución con EtOAc (1 litro), se lavó con agua (3 x 300 ml), se secó y se evaporó hasta aproximadamente 10 ml. Se separó por filtración el sólido blanco y se lavó con un poco de EtOAc (0,95 g).

MS (APCI-) m/z 223 ([M-H]-, 100%).

(b) Ácido 3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-carboxílico

Una solución del éster (22a) (788 mg) en dioxano (120 ml)/agua (30 ml) se trató gota a gota a lo largo de 2 horas con solución de NaOH 0,5 M (8 ml) y se agitó durante la noche. Después de evaporación hasta aproximadamente 3 ml, se añadió agua (5 ml) y HCl 2 N hasta pH 4. Se separó por filtración el precipitado sólido, se lavó con un pequeño volumen de agua y se secó bajo vacío (636 mg).

MS (APCI-) m/z 209 ([M-H]-,5%), 165 ([M-COOH]-, 100%).

(c) 6-Cloroacetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazina

Se trató con trietilamina (0,396 ml) una suspensión del ácido carboxílico (22b) (500 mg) en THF seco (20 ml) y se agitó durante 5 minutos bajo argón. Se enfrió la solución a -10ºC, se trató con cloroformiato de isobutilo (0,339 ml), se agitó durante 20 min y se filtró a través de kiéselgur. Se enfrió el filtrado a -20ºC, se trató con exceso de solución de diazometano en éter y se dejó calentar a temperatura ambiente durante la noche. Se evaporó a sequedad y el residuo se disolvió en diclorometano (20 ml), se trató con HCl 5 N (10 ml) y se agitó vigorosamente durante 2 horas. Después de enfriamiento en hielo, se añadió bicarbonato de sodio hasta que la mezcla fue alcalina y se separó por filtración el sólido, se lavó con agua y se secó. Se separaron las capas del filtrado y la capa acuosa se extrajo de nuevo con diclorometano (4 x 10 ml). La capa orgánica se secó y se evaporó para dar un sólido. Se reunieron los sólidos para dar el producto (0,53 g).

MS (APCI^{+}) m/z 243 (MH^{+}, 100%).

(d) Compuesto del título

Se enfrió en hielo una suspensión de piperidina (3c) (100 mg) en DMF (3 ml), se trató con carbonato de potasio (46 mg) y clorometil-cetona (22c) (80 mg). Después de agitación durante 3 horas a temperatura ambiente, se añadió agua (30 ml) y se filtró el sólido, se secó por succión y se disolvió en diclorometano/metanol (1:1, 20 ml). A la solución enfriada en hielo se añadió borohidruro de sodio (25 mg), y después de agitación durante 2 horas se acidificó ligeramente con HCl diluido y se evaporó hasta un volumen pequeño. Se añadió bicarbonato de sodio acuoso (10 ml) y se extrajo la mezcla con etanol al 10%/cloroformo (4 x 20 ml). El extracto orgánico se secó y se evaporó y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice (eluyente cloroformo/metanol/amoniaco 0,88, 95:5:0,5) para dar la base libre del compuesto del título (75 mg).

^{1}H NMR \delta (CDCl_{3}) 1,79 (2H, dt), 2,3-2,6 (4H, m), 2,69 (1H, dt), 2,75-2,85 (2H, m), 2,96 (1H, s ancho),3,07 (1H, d), 3,49 (2H, s), 4,08 (3H, s), 4,74 (1H, dd), 7,14 (1H, d), 7,22 (1H, d), 7,64 (1H, d), 8,22 (1H, d), 8,28 (1H, s ancho), 8,52 (1H, d), 8,70 (1H, d).

Una solución de la base libre en cloroformo/metanol 1:1 (5 ml) se trató con HCl 1 M en éter (0,4 ml) y se evaporó para dar el compuesto del título.

MS (electronebulización de iones positivos) m/z 511 (MH^{+}, 100%).

Ejemplo 23 Dihidrocloruro de (6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)amida del ácido 4-metoxi-1-[2-(RS)-2-hidroxi-2-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-il)-etil]-piperidin-4-carboxílico

34

Se preparó este compuesto por reacción de la piperidina (16d) con clorometil-cetona (22c), seguida por reacción con borohidruro de sodio, por el método del ejemplo (22d) para dar el compuesto del título (49%).

^{1}H NMR (base libre) \delta (CDCl_{3}) 1,96 (2H, dt), 2,2-2,35 (2H, m), 2,47 (1H, dt), 2,5-2,85 (4H, m), 3,02 (1H, d), 3,41 (3H, s), 3,49 (2H, s), 4,13 (3H, s), 4,76 (1H, dd), 7,17 (1H, d), 7,23 (1H, d), 7,64 (1H, d), 8,24 (1H, d), 8,50 (1H, d), 8,61 (1H, s ancho), 8,73 (1H, d).

MS (electronebulización de iones positivos) m/z 525 (MH^{+}, 100%).

Ejemplo 24 Dihidrocloruro de (6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)amida del ácido 1-[2-(6-oxo-6,7-dihidro-5H-8-tia-1,2,5-triazanaftalen-3-il)etil]-4-trifluorometilpiperidin-4-carboxílico

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35

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(a) 1-t-Butoxicarbonil-4-trifluorometilpiperidin-4-carboxilato de metilo

Se enfrió bajo argón a -20ºC una solución de 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano (6,94 g) en THF (150 ml)/1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona (25 ml) y se trató con n-BuLi (18,9 ml de solución 2,5 M en hexano). Después de 10 minutos se enfrió a -78ºC y se añadió una solución de 1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-carboxilato de metilo (9,5 g) en THF (20 ml). Después de 1 hora se añadió trifluorometanosulfonato de 5-(trifluorometil)-dibenzotiofenio (17,3 g), se dejó calentar la reacción a temperatura ambiente y se agitó durante 3 días. Se añadió un exceso de ácido cítrico acuoso, seguido por EtOAc (600 ml). Se lavó la solución con agua (3 x 400 ml), se secó y se evaporó.

Por cromatografía sobre gel de sílice se obtuvo el producto (2,65 g).

MS (electronebulización de iones positivos) m/z 238 ([M-tBuO]^{+}, 100%).

(b) Ácido 1-t-butoxicarbonil-4-trifluorometilpiperidin-4-carboxílico

Una solución del éster (24a) (2,65 g) en THF (15 ml) se trató con solución de NaOH 2 N (4,7 ml), se agitó durante la noche a temperatura ambiente y durante 24 horas a 60ºC, se diluyó con agua (20 ml) y se lavó con éter (30 ml). La capa acuosa se acidificó a pH 2 con HCl diluido y se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). La fracción orgánica se secó y se evaporó para dar el producto como un sólido blanco (2,48 g).

(c) 1-t-Butoxicarbonil-4-trifluorometilpiperidin-4-carboxamida

Una solución del ácido carboxílico (24b) (2,48 g) en EtOAc (25 ml) se trató con N-hidroxisuccinimida (0,97 g) y una solución de diciclohexilcarbodiimida (1,72 g) en EtOAc (5 ml) y se agitó durante la noche. Se filtró la mezcla, se evaporó el filtrado y se recogió el residuo en THF (25 ml). Se hizo burbujear amoniaco gas durante 15 minutos, se evaporó el disolvente y se añadió agua (25 ml). La capa acuosa se extrajo con metanol al 10%/diclorometano (3 x 25 ml), la fracción orgánica se secó y se evaporó para dar el producto (2,37 g).

(d) (6-Metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)amida del ácido 1-t-butoxicarbonil-4-trifluorometilpiperidin-4-carboxílico

Una mezcla de la carboxamida (24c) (1,0 g), tris(dibencilidenacetona)-dipaladio(0) (70 mg), 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo racémico (140 mg), carbonato de cesio (1,65 g) y dioxano (45 ml) se purgó con argón durante 10 minutos, se mantuvo en un baño ultrasónico durante 5 minutos y se trató con el triflato (1b) (1,05 g). Se calentó la mezcla bajo argón a 80ºC durante la noche, se filtró a través de kiéselgur y se evaporó. Por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 30%/hexano) se obtuvo el producto (730 mg).

MS (electronebulización de iones positivos) m/z 355 ([M-BOC+2H]^{+}, 100%).

(e) (6-Metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)amida del ácido 4-trifluorometilpiperidin-4-carboxílico

Se trató con TFA (20 ml) la amida (24d) (730 mg) en diclorometano (30 ml), se dejó 2 horas a temperatura ambiente y se evaporó. Se añadió un exceso de bicarbonato de sodio acuoso y se extrajo la mezcla con metanol al 10%/cloroformo (2 x 20 ml). La fracción orgánica se secó y se evaporó para dar el producto (502 mg).

MS (electronebulización de iones positivos) m/z 355 (MH^{+}, 100%).

(f) Compuesto del título

Se mantuvo a reflujo durante la noche una mezcla de la amina (24e) (144 mg) y 3-vinil-piridazinotiazina (14c) (78 mg) en etanol (3 ml)/ácido acético (0,04 ml). Se añadió bicarbonato de sodio acuoso (20 ml) y se extrajo la mezcla con metanol al 10%/cloroformo (3 x 20 ml). El extracto orgánico se secó y se evaporó y el residuo se cromatografió (cloroformo/metanol/amoniaco 0,88, 97:3:0,3) para dar la base libre del compuesto del título (80 mg).

^{1}H NMR \delta (CDCl_{3}/CD_{3}OD) 2,12 (2H, dt), 2,32 (2H, t ancho), 2,43 (2H, d ancho), 2,77 (2H, t), 3,0-3,1 (4H, m), 3,61 (2H, s), 4,09 (3H, s), 6,81 (1H, s), 7,22 (1H, d), 8,23 (1H, d), 8,49 (1H, d), 8,70 (1H, d).

Se trató la base libre en cloroformo (5 ml) con HCl 1 M en éter (0,5 ml) y se evaporó para dar el compuesto del título como la sal hidrocloruro.

MS (APCI+) m/z 548 (MH^{+}).

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Ejemplo 25 Hidrocloruro de (6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-amida del ácido 1-[2-(2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-il)-etil]4-hidroxi-piperidin-4-carboxílico

36

(a) 5-Benciloxi-2-hidroximetil-1H-piridin-4-ona

Se calentó a reflujo durante la noche una mezcla de 5-benciloxi-2-hidroximetil-4-pirona (preparada a partir de ácido Kojic por el método de D. Erol, J. Med. Chem., 1994, 29, 893) (9,7 g, 40 mmol), amoniaco acuoso concentrado (880) (100 ml), y etanol (20 ml). Se dejó enfriar la mezcla a temperatura ambiente y después se filtró. Se lavó el sólido resultante con éter y se secó en vacío (5,9 g).

MS (electronebulización de iones positivos) m/z 232 (MH+).

(b) (2,3-Dihidro-[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-il)-metanol

Una solución de (25a) (2 g, 8,7 mmol) en agua (220 ml) que contiene hidróxido de sodio (17 mmol) se hidrogenó sobre paladio al 10% en carbón (1 g) durante 4 horas. Se filtró la mezcla y se evaporó para dar un sólido blanco. Se disolvió este sólido en N,N-dimetilformamida (8 ml) y después se trató con carbonato de potasio (2,9 g) y 1,2-dibromoetano (0,6 ml, 7 mmol). Se calentó la mezcla a 85ºC durante la noche. Se evaporó la mezcla enfriada sobre sílice
y se cromatografió eluyendo con metanol al 10-30% en acetato de etilo obteniéndose un sólido blanco (250 mg, 21%).

MS (electronebulización de iones positivos) m/z 232 (MH+).

(c) 2,3-Dihidro-[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-carboxaldehído

Se agitó con dióxido de manganeso (650 mg, 7,5 mmol) una solución de (25b) (250 mg, 1,5 mmol) en diclorometano (5 ml). Después de 3 días se filtró la mezcla y se evaporó obteniéndose un sólido blanco (150 mg, 61%).

MS (electronebulización de iones positivos) m/z 166 (MH+).

(d) 1-(2,3-Dihidro-[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-il)-2-trimetilsilanil-etanol

Una solución del aldehído (25c) (1,2 g) en tetrahidrofurano (20 ml) se trató a 0ºC bajo argón con una solución de cloruro de trimetilsililmetilmagnesio en éter (1 M; 8 ml, 8 mmol). Después de 2 horas se sometió la mezcla a reparto entre éter - solución acuosa semisaturada de cloruro de amonio. El extracto orgánico se secó y se evaporó obteniéndose un aceite (1,6 g).

MS (electronebulización de iones positivos) m/z 254 (MH+).

(e) 7-Vinil-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-c]piridina

Una solución de (25d) (1,6 g) en tetrahidrofurano (20 ml) se trató a 0ºC bajo argón con una solución de t-butóxido de potasio en tetrahidrofurano (1 M; 7,6 ml, 7,6 mmol). Después de 2 horas se sometió la mezcla a reparto entre acetato de etilo - solución acuosa semisaturada de cloruro de amonio. El extracto orgánico se secó y se evaporó obteniéndose un aceite (1,5 g).

MS (electronebulización de iones positivos) m/z 164 (MH+).

(f) Compuesto del título

Se calentó a reflujo una mezcla de la amina (3c) (302 mg, 1 mmol), olefina (25e) (163 mg, 1 mmol), ácido acético (60 mg) y n-butanol (1 ml). Después de 2 horas, se añadieron etanol (2 ml) y N,N-dimetilformamida (2 ml) y se calentó la mezcla a reflujo durante 24 horas. Se sometió la mezcla a reparto entre acetato de etilo/solución acuosa semisaturada de bicarbonato de sodio. El extracto orgánico se secó y se evaporó. Por cromatografía sobre sílice eluyendo con un gradiente de 0-10% de metanol en acetato de etilo se obtuvo un sólido blanco (100 mg, 21%).

\deltaH (CDCl_{3}, 200 MHz): 10,90 (1H, br), 8,72 (1H, d), 8,55 (1H, d), 8,20 (1H, d) 8,05 (1H, s), 7,15 (1H, d), 6,72 (1H, s), 4,80 (1H, dd), 4,35 (2H, m), 4,25 (2H, m), 4,15 (3H, s), 3,00-2,85 (4H, m), 2,80 (2H, m), 2,45-2,30 (4H, m), 1,75-1,70 (2H, m).

MS (electronebulización de iones positivos) m/z 466 (MH+).

Este material se convirtió en la sal hidrocloruro por el método del ejemplo 13.

Ejemplo 26 Hidrocloruro de (8-fluoro-6-metoxi-quinolin-4-il)-amida del ácido 1-[2-(2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-il)-etil]-4-hidroxi-piperidin-4-carboxílico

37

(a) 8-Fluoro-6-metoxi-quinolin-4-ol

Se agitó durante 72 horas a temperatura ambiente una mezcla de 2-fluoro-4-metoxi-fenilamina (3,80 g, 26,7 mmol) y propiolato de metilo (2,37 ml, 0,267 mol) en metanol (100 ml), y después se calentó a 50ºC durante 24 horas. Se evaporó y se purificó el producto por cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano) para dar un sólido (1,66 g), una porción del cual se recristalizó en diclorometano-hexano. El éster insaturado (0,96 g) en Dowtherm A caliente (5 ml) se añadió a lo largo de 3 minutos a Dowtherm A (15 ml) a reflujo, y después de 20 minutos más a reflujo se enfrió la mezcla y se vertió sobre éter dietílico. Se filtró el precipitado para dar el compuesto del título (0,50 g, 61%).

(b) Éster de ácido 1,1,1-trifluoro-metanosulfónico y 8-fluoro-6-metoxi-quinolin-4-ilo

La piridona (26a) (0,48 g) y dimetilaminopiridina (0,03 g) en diclorometano (20 ml) y 2,6-lutidina (0,48 ml) se trataron gota a gota con anhídrido tríflico (0,48 ml) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 4 horas. Se lavó con cloruro de amonio saturado, se secó, se evaporó, y se cromatografió sobre gel de sílice (diclorometano) para obtener un sólido amarillo (0,69 g).

MS (electronebulización de iones positivos) m/z 326 (MH+).

(c) 8-Fluoro-6-metoxi-quinolin-4-ilamina

Se trató una solución del triflato (26b) (0,69 g) en piridina (10 ml) con hidrocloruro de n-propilamina (1,2 g) y se calentó la mezcla a reflujo durante 16 horas. Se evaporó la mezcla de reacción, se disolvió en HCl 0,05 M, se lavó con diclorometano, se alcalinizó con solución de hidróxido de sodio y se extrajo de nuevo con diclorometano. Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de sodio, se evaporaron, y se cromatografiaron sobre gel de sílice (metanol al 2-5% en diclorometano) para obtener un sólido naranja (1,0 g).

MS (electronebulización de iones positivos) m/z 193 (MH^{+}).

(d) Éster 1-terc-butílico-éster 4-metoximetílico del ácido 4-metoximetoxi-piperidin-1,4-dicarboxílico

Se añadió cloruro de metoximetilo (22,8 ml, 300 mmol) a 0ºC a una mezcla en agitación de éster mono-terc-butílico del ácido 4-hidroxi-piperidin-1,4-dicarboxílico (24,5 g, 100 mmol) y diisopropiletilamina (17,4 ml, 300 mmol) en diclorometano (250 ml). Se calentó la mezcla a reflujo durante la noche y después se extrajo con ácido clorhídrico acuoso diluido. Se secó el extracto orgánico y se evaporó. Se cromatografió el residuo sobre sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo en bencina obteniéndose un aceite (4,61 g).

MS (electronebulización de iones positivos) m/z 334 (MH+).

(e) Éster mono-terc-butílico del ácido 4-metoximetoxi-piperidin-1,4-dicarboxílico

Se agitó a temperatura ambiente una mezcla de (26d) (6,1 g), tetrahidrofurano (250 ml), y solución acuosa de hidróxido de sodio 2 M (125 ml). Después de 2 horas se añadió dioxano (50 ml) y se calentó la mezcla a 40ºC durante 4 horas más, después se acidificó con solución acuosa 5 M de ácido clorhídrico y se extrajo con acetato de etilo. Se secaron los extractos orgánicos y se evaporaron obteniéndose un aceite (5,3 g).

MS (electronebulización de iones positivos) m/z 290 (MH+).

(f) Éster terc-butílico del ácido 4-(8-fluoro-6-metoxi-quinolin-4-ilcarbamoil)-4-metoximetoxi-piperidin-1-carboxílico

Una solución de la amina (26c) (840 mg, 4,4 mmol), ácido carboxílico (26e) (1,3 g, 4,4 mmol), trietilamina (1,22 ml, 8,8,mmol), y hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HATU) (1,7 g, 4,4 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 ml) se calentó a 80ºC durante 16 horas. Después de este periodo se separó el disolvente bajo vacío y el residuo se sometió a reparto entre acetato de etilo y salmuera. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El aceite resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de disolvente diclorometano y metanol obteniéndose una espuma blanca (310 mg, 15%).

MS (electronebulización de iones positivos) m/z 464 (MH+).

(g) (8-Fluoro-6-metoxi-quinolin-4-il)-amida del ácido 4-hidroxi-piperidin-4-carboxílico

Se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas una solución de (26f) (310 mg) en ácido trifluoroacético/dicloro-
metano (20 ml/20 ml) y después se evaporó a sequedad, azeotrópicamente con cloroformo. Se disolvió el residuo en agua y se alcalinizó con solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio. Se aisló el precipitado resultante por centrifugación obteniéndose un sólido blanco (210 mg).

MS (electronebulización de iones positivos) m/z 320 (MH+).

(h) Compuesto del título

Se preparó este compuesto a partir de la amina (26g) (200 mg) y de la olefina (25e) (300 mg) por el procedimiento del ejemplo (25f) para obtener la base libre del compuesto del título como un sólido blanco (105 mg, 31%).

\deltaH (CDCl_{3}, 200 MHz): 8,70 (1H, d), 8,35 (1H, d), 8,00 (1H, s), 7,15 (1H, d), 6,90 (1H, m), 6,80 (1H, s), 4,35 (2H, m), 4,25 (2H, m), 3,95 (3H, s), 3,00-2,85 (4H, m), 2,80 (2H, m), 2,45-2,30 (4H, m), 1,8-1,72 (2H, m).

MS (electronebulización de iones positivos) m/z 483 (MH+).

Se disolvió este material en N,N-dimetilformamida-metanol-cloroformo (10 ml-10 ml-5 ml) y se trató con ácido clorhídrico 1 M en éter (4 ml). Se concentró la mezcla hasta aproximadamente 10 ml y se añadió a éter (40 ml). Se aisló el compuesto del título por centrifugación como un sólido blanco (110 mg).

Ejemplo 27 6-((R,S)-1-Hidroxi-2-{4-hidroxi-4-[2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)etil]piperidin-1-il}etil)-4H-benzo[1,4]tiazin-3- ona

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38

(a) Éster bencílico del ácido 4-hidroxi-4-trimetilsilaniletinilpiperidin-1-carboxílico

A una solución en agitación a -78ºC de trimetilsililacetileno (3,6 ml, 25,7 mmol; Aldrich) en THF (20 ml) se añadió n-butil-litio (16 ml, 25,7 mmol). Se mantuvo la reacción a esta temperatura durante 30 minutos. Se añadió una solución de 1-(benciloxicarbonil)-4-piperidinona (5 g, 21,4 mmol) en THF (40 ml) mediante adición gota a gota mientras se mantenía la temperatura a -78ºC. Después de 1 h, se calentó la solución de reacción a temperatura ambiente y se sofocó la reacción con NH_{4}Cl acuoso y se diluyó con EtOAc. Se lavó la capa orgánica con salmuera y se secó (Na_{2}SO_{4}). Por evaporación se obtuvieron 7,3 g (100%) del producto como un aceite, que se usó sin purificación adicional.

LC/MS (electronebulización de iones positivos): m/z 332 [M+H]^{+}.

(b) Éster bencílico del ácido 4-etinil-4-hidroxipiperidin-1-carboxílico

El éster (27a) (7,1 g, 21,4 mmol) en MeOH (200 ml) se trató con K_{2}CO_{3} (8,8 g, 64 mmol) y se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 4 h. Se eliminó el disolvente en vacío y se extrajo el producto con EtOAc. Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con agua y se secaron (Na_{2}SO_{4}). Por evaporación del disolvente se obtuvieron 4,9 g (89%) como un sólido que se usó sin purificación adicional.

LC/MS (electronebulización de iones positivos): m/z 260 [M+H]^{+}.

(c) Éster bencílico del ácido 4-hidroxi-4-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-iletinil)piperidin-1-carboxílico

Una solución en agitación del éster (27b) (1,0 g, 3,9 mmol) y del triflato (1b) (1,0 g, 3,2 mmol) en una mezcla 1:1 de trietilamina y DMF (20 ml de volumen total) se trató con (Ph_{3}P)_{2}PdCl_{2} (0,1 g; 4% mol) y CuI (0,06 g, 8% mol). Se calentó la mezcla resultante a 70ºC durante 24 h. Se eliminó el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo sobre una unidad de cromatografía de columna automática ISCO Combiflash® (sílice, MeOH de 0% a 5%/CHCl_{3}) para proporcionar 1,14 g (84%) del producto deseado como un aceite.

LC/MS (electronebulización de iones positivos): m/z 418 [M+H]^{+}.

(d) 4-[2-(6-Metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)etil]piperidin-4-ol

Una solución en agitación del éster (27c) (1,14 g, 2,7 mmol) en MeOH (30 ml) se trató con Pd al 10%/C (0,5 g) y se agitó en una atmósfera de H_{2} (344,8 KPa) durante 6 h. Se filtró la mezcla de reacción a través de un lecho de Celite® y se evaporó el disolvente para dar 0,65 g (84%) del material deseado como un sólido que se usó sin purificación adicional.

LC/MS (electronebulización de iones positivos): m/z 288 [M+H]^{+}.

(e) Éster metílico del ácido (4-acetil-2-nitrofenilsulfanil)acético

A una solución en agitación de 4-cloro-3-nitroacetofenona (8,37 g, 0,042 mol) y tioglicolato de metilo (1,92 g, 0,016 mol) en dimetilformamida (30 ml) se añadió K_{2}CO_{3} anhidro (0,048 mol, 6,23 g). Después de agitación a temperatura ambiente durante 16 h, se sofocó la reacción con hielo-agua. Se filtró el producto precipitado, se lavó bien con agua y se secó bajo vacío para dar un sólido amarillo brillante (11,08 g, 97%).

LC/MS (electronebulización de iones positivos): m/z 270,2 [M+H]^{+}.

(f) 6-Acetil-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona

A una solución en agitación del éster (27e) (12,6 g, 0,047 mol) en ácido acético glacial (210 ml) se añadió polvo de hierro (26,5 g, 0,473 g átomo). Después de calentar a 60ºC durante 6 h, se filtró la mezcla caliente y se concentró el filtrado a presión reducida. Se sometió el residuo a reparto entre EtOAc y cloruro de sodio acuoso, y la capa orgánica se secó (MgSO_{4}). Por purificación mediante recristalización (EtOAc) se obtuvo un sólido blanco sucio (7,96 g, 82%).

LC/MS (electronebulización de iones positivos): m/z 208,0 [M+H]^{+}.

(g) 6-(2-Cloroetanoil)-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona

A una solución en agitación de la benzotiazin-3-ona (27f) (2,49 g, 0,012 mol) en una mezcla de dicloroetano (7,3 ml) y ácido acético glacial:agua 6:1 (28 ml), se añadió dicloroyodato de benciltrimetilamonio (9,4 g, 0,024 mol). Después de calentar a 65ºC durante 3 h, se diluyó la reacción enfriada con EtOAc y se lavó con bisulfito de sodio acuoso saturado hasta que se hizo transparente. La capa orgánica se lavó bien con agua, cloruro de sodio acuoso y se secó (MgSO_{4}). El producto, que precipitó durante este proceso, se recogió por filtración, se secó en vacío y se reunió con el obtenido por extracción para dar un polvo amarillo (2,83 g, 94%).

LC/MS (electronebulización de iones positivos): m/z 242,0 [M+H]^{+}.

(h) Compuesto del título

A una solución en agitación de la piperidina (27d) (250 mg, 0,87 mmol) en DMF (5 ml) se añadió K_{2}CO_{3} (132 mg, 0,96 mmol) seguido por la benzotiazinona (27g) (230 mg, 0,96 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 h. Se añadió NaBH_{4} (300 mg, 7,9 mmol) y se agitó la reacción durante 4 h adicionales a temperatura ambiente. Se sofocó la reacción con NH_{4}Cl acuoso y se diluyó con EtOAc. Se lavó la capa orgánica con agua y salmuera y se secó (Na_{2}SO_{4}). Se purificó el producto crudo por cromatografía rápida en columna sobre gel de sílice (gradiente: EtOAc a 50-60%/hexano) para obtener el compuesto del título (85 mg, 20%) como un sólido espumoso.

^{1}H NMR (400 MHz, MeOH-d_{4}) \delta 8,7 (d, 1H, J_{1} = 8Hz), 8,2 (dd, J_{1} = 12Hz, 1H), 7,6 (d, J_{1} = 8Hz, 1H), 7,35 (d, J_{1} = 10Hz, 1H), 7,25 (d, J_{1} = 12Hz, 1H), 7,15 (m, 2H), 4,8 (m, 1H), 4,1 (s, 3H), 3,4 (s, 2H), 2,8 (m, 5H) 1,8 (m, 5H) 1,4 (m, 4H).

LC/MS (electronebulización de iones positivos): m/z 495 [M+H]^{+}.

Ejemplo 28 6-(2-{4-Hidroxi-4-[2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)etil]-piperidin-1-il}etil)-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona

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39

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(a) Ácido 3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-carboxílico

Se suspendió éster metílico del ácido 3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-carboxílico (6,74 g) en tetrahidrofurano (100 ml) y se añadió hidróxido de sodio 2 M (30 ml) seguido por agua (20 ml). Se agitó la solución durante 2,5 horas, se evaporó a la mitad del volumen y se acidificó con ácido clorhídrico 2 M. Se recogió el producto, se lavó con agua y se secó en vacío, para dar un sólido blanco (6,2 g).

\global\parskip0.990000\baselineskip

MS (electronebulización de iones negativos) m/z 208 (M-H-).

(b) 6-Hidroximetil-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona

Se enfrió a 0ºC el ácido (28a) en tetrahidrofurano (50 ml) y trietilamina (4,7 ml) y se añadió gota a gota cloroformiato de isobutilo (4,02 ml) y se agitó la solución a 0ºC durante 2 horas, y se filtró entonces sobre una solución en agitación de borohidruro de sodio (3,14 g) en hielo/agua (50 ml). Se agitó la mezcla a 0ºC durante 1 hora y se dejó calentar a temperatura ambiente. Se acidificó con ácido clorhídrico 2 M, se evaporó a la mitad del volumen, y se recogió el producto resultante, se lavó con agua y se secó en vacío, para dar un sólido blanco (4,5 g).

MS (electronebulización de iones negativos) m/z 194 (M-H-).

(c) 3-Oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-carboxaldehído

Una solución en agitación de alcohol (28b) (3,5 g) en cloroformo (150 ml) y tetrahidrofurano (300 ml) se trató con dióxido de manganeso (7,8 g) durante 18 horas y se filtró y se evaporó para dar un sólido blanco (2,5 g).

MS (electronebulización de iones negativos) m/z 194 (M-H-).

(d) 6-Vinil-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona

A una suspensión en agitación de bromuro de trifenilmetilfosfonio (20,0 mmol) en THF seco (40 ml) a temperatura ambiente se añadió n-BuLi 2,5 M (7,5 ml, 3,0 mmol). Después de 3 h se añadió el carboxaldehído (28c) (1,93 g, 10,0 mmol) y los contenidos de la reacción se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. Se filtró la solución de reacción y el filtrado se concentró, se disolvió en EtOAc y se lavó con HCl 1 M (20 ml). La solución orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró bajo vacío. Por purificación sobre sílice (EtOAc/hexanos, 1:4) se obtuvo el compuesto del título (1,20 g, 63%) como un sólido amarillo claro.

LC/MS (electronebulización de iones positivos): m/z 192 (M+H)^{+}.

(e) 6-(2-Hidroxietil)4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona

A una solución en agitación de la benzotiazinona (28d) (5,73 g, 30,0 mmol) en THF seco (100 ml) a temperatura ambiente se añadió BH_{3}·THF 2 M (7,5 ml, 15,0 mmol). Después de 24 h, se añadió lentamente H_{2}O (15 ml) a la mezcla de reacción seguida por NaOH 3 M (5 ml) y H_{2}O_{2} al 30% (3,3 ml). Después de agitar la solución de reacción durante 3 h a 50ºC, se concentró la reacción bajo vacío. Se disolvió el residuo en EtOAc y se lavó con H_{2}O (20 ml) y HCl 1 M (20 ml). Se secó la solución orgánica (Na_{2}SO_{4}), se concentró bajo vacío, y el sólido restante se purificó sobre sílice (CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH, 95:5) para obtener un sólido amarillo claro (2,60 g, 41%).

LC/MS (electronebulización de iones positivos): m/z 210 (M+H)^{+}.

(f) Éster de ácido tolueno-4-sulfónico y 2-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)etilo

A una solución en agitación del alcohol (28e) (2,09 g, 10,0 mmol) en piridina seca (25 ml) a temperatura ambiente se añadió cloruro de p-toluenosulfonilo (10,0 mmol). Después de 24 h, se concentró la solución de reacción bajo vacío. Por purificación sobre sílice (EtOAc/hexanos, 1:1) se obtuvo un sólido amarillo claro. (0,91 g, 47%).

LC/MS (electronebulización de iones positivos): m/z 192 (M+H)^{+}.

(g) Compuesto del título

A una solución en agitación de la piperidina (27d) (100 mg, 0,35 mmol) en DMF (3 ml) se añadió K_{2}CO_{3} (52 mg, 0,38 mmol) seguido por el tosilato (28f) (139 mg, 0,38 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 12 h. Se sofocó la reacción con NH_{4}Cl acuoso y se diluyó con EtOAc. Se lavó la capa orgánica con agua y salmuera y se secó (MgSO_{4}). Se purificó el producto crudo por cromatografía rápida en columna sobre gel de sílice (gradiente: EtOAc a 20-50%/hexano) para obtener el compuesto del título (91 mg, 54%) como un sólido espumoso.

^{1}H NMR (400 MHz, MeOH-d_{4}) \delta 8,7 (d, 1H, J_{1} = 8Hz), 8,2 (dd, J_{1} = 12Hz, 1H), 7,5 (d, J_{1} = 8Hz, 1H), 7,25 (m, 2H), 6,8 (m, 2H), 4,1 (s, 3H), 3,3 (s, 2H), 2,8 (m, 8H) 1,8 (m, 8H).

LC/MS (electronebulización de iones positivos): m/z 479 [M+H]^{+}.

Ejemplo 29 6-(2-{4-Fluoro-4-[2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)etil]-piperidin-1-il}etil)-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona

40

(a) Éster bencílico del ácido 4-etinil-4-fluoropiperidin-1-carboxílico

Se preparó este compuesto según los métodos publicados por van Niel and Collins, et al., J. Med. Chem., 1999, 42, 2087-2104. En este caso, la 1-(benciloxicarbonil)-4-piperidinona reemplazó al éster terc-butílico del ácido 4-oxopiperidin-1-carboxílico.

LC/MS (electronebulización de iones positivos): m/z 262 (M+H)^{+}.

(b) Éster bencílico del ácido 4-fluoro-4-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-iletinil)piperidin-1-carboxílico

Se preparó este compuesto a partir del éster (29a) y del triflato (1b) con 47% de rendimiento, por el método del ejemplo (27c).

LC/MS (electronebulización de iones positivos): m/z 420 (M+H)^{+}.

(c) 8-[2-(4-Fluoropiperidin-4-il)etil]-2-metoxi-[1,5]naftiridina

Se preparó este compuesto a partir del éster (29b) con 96% de rendimiento, por el método de (27d).

LC/MS (electronebulización de iones positivos): m/z 290 (M+H)^{+}.

(d) 6-(2-Cloroetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona

A una solución en agitación de 6-(2-cloroetanoil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (10 g, 44,4 mmol; Aldrich) en ácido trifluoroacético (34 ml, 0,44 mol) a 0ºC se añadió gota a gota, a lo largo de 5 minutos, trietilsilano (15,3 ml, 0,1 mol). Se agitó entonces la solución resultante a 45ºC durante 30 minutos seguido por 40 h a temperatura ambiente. Se vertió la solución de reacción sobre una mezcla de hielo y agua y la capa orgánica se sometió a reparto usando EtOAc. Se lavó la fase orgánica con agua y salmuera y se secó (MgSO_{4}). Por evaporación se obtuvo un sólido blanco (9 g, 93%), que se usó sin purificación adicional.

LC/MS (electronebulización de iones positivos): m/z 212 (M+H)^{+}.

(e) Compuesto del título

El compuesto del título se preparó a partir de la benzoxazinona (29d) y la piperidina (29c) con 11% de rendimiento, por el procedimiento de (28g), usando una temperatura de reacción de 50ºC.

^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 8,87 (s, 1H); 8,66 (d, J = 11,2 Hz, 1H); 8,19 (d, J = 22,5 Hz, 1H); 7,39 (d, J = 11,2 Hz, 1H); 7,10 (d, J = 22,6 Hz, 1H); 6,87 (d, J = 4,6 Hz, 1H); 6,82 (d, J = 4,8 Hz, 1H); 6,67 (s, 1H); 4,58 (s, 2H); 4,06 (s, 3H); 3,28 (m, 2H); 2,81 (m, 2H); 2,62 (m, 2H); 2,42 (m, 2H); 2,06 (m, 2H); 2,01 (m, 2H); 1,89(m, 2H).

LC/MS (electronebulización de iones positivos): m/z 465 (M+H)^{+}.

Los siguientes ejemplos se prepararon por métodos análogos.

41

42

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44

45

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48

49

50

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Actividad Biológica

Se determinó la MIC (\mug/ml) de los compuestos de ensayo frente a diversos organismos:

S. aureus Oxford, S. aureus WCUH29, S. pneumoniae 1629, S. pneumoniae N1387, S. pneumoniae ERY 2, E. faecalis I, E. faecalis 7, H. influenzae Q1, H. influenzae NEMC1, M. catarrhalis 1502, E. coli 7623.

Los ejemplos 1, 2, 9, 10, 12, 14, 16, 18, 22, 23, 25, 26, 27, 28, 40, 49, 50, 51, 53, 55, 56, 58 tienen una MIC menor que o igual a 4 \mug/ml frente a todos estos organismos; los ejemplos 3, 4, 7, 11, 13, 15, 17, 21, 52, 54, 57, 60 tienen una MIC menor que o igual a 16 \mug/ml frente a todos estos organismos; los ejemplos 5, 8, 20, 42, 43, 46, 47, 61, 62 tienen una MIC menor que o igual a 64 \mug/ml frente a todos estos organismos; los ejemplos 6, 19, 48, 64, 65, 66 tienen una MIC menor que o igual a 64 \mug/ml frente a algunos de estos organismos.

Se determinó la MIC (\mug/ml) de otros compuestos de ensayo frente a una selección alternativa de organismos:

S. aureus WCUH29, S. pneumoniae 1629, H. influenzae ATCC 51907, M. catarrhalis Ravisio .

El ejemplo 41 tuvo valores MIC \leq 4 \mug/ml frente a todos estos organismos.

El ejemplo 63 tuvo valores MIC \leq 16 \mug/ml frente a todos estos organismos.

Los ejemplos 24, 29, 44, 45 tuvieron valores MIC \leq 16 \mug/ml frente a algunos de estos organismos.

Claims (12)

1. Un compuesto de la fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo:

51

en la que:

uno de Z^{1}, Z^{2}, Z^{3}, Z^{4} y Z^{5} es N, uno es CR^{1a} y el resto son CH o uno o dos de Z^{1}, Z^{2}, Z^{3}, Z^{4} y Z^{5} son independientemente CR^{1a} y el resto son CH;

R^{1} y R^{1a} se seleccionan independientemente de hidrógeno; hidroxi; alcoxi (C_{1-6}) opcionalmente sustituido con alcoxi (C_{1-6}), amino, piperidilo, guanidino o amidino cualquiera de los cuales está opcionalmente N-sustituido con uno o dos grupos alquilo (C_{1-6}), acilo o alquil (C_{1-6})-sulfonilo, CONH_{2}, hidroxi, alquil (C_{1-6})-tio, heterocicliltio, heterocicliloxi, ariltio, ariloxi, aciltio, aciloxi o alquil (C_{1-6})-sulfoniloxi; alquilo (C_{1-6}) sustituido con alcoxi (C_{1-6}); halógeno; alquilo (C_{1-6}); alquil (C_{1-6})-tio; trifluorometilo; trifluorometoxi; nitro; azido; acilo; aciloxi; aciltio; alquil (C_{1-6})-sulfonilo; alquil (C_{1-6})-sulfóxido; arilsulfonilo; arilsulfóxido o un grupo amino, piperidilo, guanidino o amidino opcionalmente N-sustituido con uno o dos grupos alquilo (C_{1-6}), acilo o alquil (C_{1-6})-sulfonilo, con la condición de que cuando Z^{1}, Z^{2}, Z^{3}, Z^{4} y Z^{5} son CR^{1a} o CH, entonces R^{1} no es hidrógeno; o cuando Z^{5} es CR^{1a}, R^{1a} puede ser en su lugar ciano, hidroximetilo o carboxi;

R^{3} es:

carboxi; alcoxi (C_{1-6})-carbonilo; aminocarbonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con hidroxi, alquilo (C_{1-6}), hidroxi-alquilo (C_{1-6}), aminocarbonil-alquilo (C_{1-6}), alquenilo (C_{2-6}), alquil (C_{1-6})-sulfonilo, trifluorometilsulfonilo, alquenil (C_{2-6})-sulfonilo, alcoxi (C_{1-6})-carbonilo, alquil (C_{1-6})-carbonilo, alqueniloxi (C_{2-6})-carbonilo o alquenil (C_{2-6})-carbonilo y opcionalmente sustituido además con alquilo (C_{1-6}), hidroxi-alquilo (C_{1-6}), aminocarbonil-alquilo (C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6}); ciano; tetrazolilo; 2-oxo-oxazolidinilo opcionalmente sustituido con R^{10}; 3-hidroxi-3-ciclobuten-1,2-dion-4-ilo; 2,4-tiazolidindion-5-ilo; tetrazol-5-ilaminocarbonilo; 1,2,4-triazol-5-ilo opcionalmente sustituido con R^{10}; o 5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-ilo; o

alquilo (C_{1-4}) o etenilo opcionalmente sustituido con cualquiera de los grupos listados anteriormente para R^{3} y/o 0 a 2 grupos R^{12} independientemente seleccionados entre:

halógeno; alquil (C_{1-6})-tio; trifluorometilo; alcoxi (C_{1-6})-carbonilo; alquil (C_{1-6)}-carbonilo; alqueniloxi (C_{2-6})-carbonilo; alquenil (C_{2-6})-carbonilo; hidroxi opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-6}), alquenilo (C_{2-6}), alcoxi (C_{1-6})-carbonilo, alquil (C_{1-6})-carbonilo, alqueniloxi (C_{2-6})-carbonilo, alquenil (C_{2-6})-carbonilo o aminocarbonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-6}), alquenilo (C_{2-6}), alquil (C_{1-6})-carbonilo o alquenil (C_{2-6})-carbonilo; amino opcionalmente mono- o disustituido con alcoxi (C_{1-6})-carbonilo, alquil (C_{1-6})-carbonilo, alqueniloxi (C_{2-6})-carbonilo, alquenil (C_{2-6})-carbonilo, alquilo (C_{1-6}), alquenilo (C_{2-6}), alquil (C_{1-6})-sulfonilo, alquenil (C_{2-6})-sulfonilo o aminocarbonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6}); aminocarbonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-6}), hidroxi-alquilo (C_{1-6}), aminocarbonil-alquilo (C_{1-6}), alquenilo (C_{2-6}), alcoxi (C_{1-6})-carbonilo, alquil (C_{1-6})-carbonilo, alqueniloxi (C_{2-6})-carbonilo o alquenil (C_{2-6})-carbonilo y opcionalmente sustituido además con alquilo (C_{1-6}), hidroxi-alquilo (C_{1-6}), aminocarbonil-alquilo (C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6}); oxo; alquil (C_{1-6})-sulfonilo; alquenil (C_{2-6})-sulfonilo; o aminosulfonilo (C_{1-6}) en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6}); o

hidroxi o tiol opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-6}), alcoxi (C_{1-4})-alquilo (C_{1-4}), alquenilo (C_{2-6}), alcoxi (C_{1-6})-carbonilo, alquil (C_{1-6})-carbonilo, alqueniloxi (C_{2-6})-carbonilo, alquenil (C_{2-6})-carbonilo o aminocarbonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-6}), alquenilo (C_{2-6}), alquil (C_{1-6})-carbonilo o alquenil (C_{2-6})-carbonilo; o

amino opcionalmente mono- o disustituido con alcoxi (C_{1-6})-carbonilo, alquil (C_{1-6})-carbonilo, alqueniloxi (C_{2-6})-carbonilo, alquenil (C_{2-6})-carbonilo, alquilo (C_{1-6}), alquenilo (C_{2-6}), alquil (C_{1-6})-sulfonilo, alquenil (C_{2-6})-sulfonilo o aminocarbonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6}); o

halógeno o trifluorometilo;

además cuando R^{3} está disustituido con un sustituyente que contiene hidroxi o amino y un sustituyente que contiene carboxi, éstos pueden opcionalmente formar juntos una unión de éster cíclico o de amida, respectivamente;

R^{10} se selecciona entre alquilo (C_{1-4}) y alquenilo (C_{2-4}), y cualquiera de ellos puede estar opcionalmente sustituido con un grupo R^{12} como se ha definido anteriormente; carboxi; aminocarbonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con hidroxi, alquilo (C_{1-6}), alquenilo (C_{2-6}), alquil (C_{1-6})-sulfonilo, trifluorometilsulfonilo, alquenil (C_{2-6})-sulfonilo, alcoxi (C_{1-6})-carbonilo, alquil (C_{1-6})-carbonilo, alqueniloxi (C_{2-6})-carbonilo o alquenil (C_{2-6})-carbonilo y opcionalmente sustituido además con alquilo (C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6}); alquil (C_{1-6})-sulfonilo; trifluorometilsulfonilo; alquenil (C_{2-6})-sulfonilo; alcoxi (C_{1-6)}carbonilo; alquil (C_{1-6})-carbonilo; alqueniloxi (C_{2-6})-carbonilo; y alquenil (C_{2-6})-carbonilo;

R^{3}_{1} está en la posición 2- o 3- y es hidrógeno o un grupo listado antes para R^{3}, con la condición de que R^{3}_{1} en la posición 2 no es hidroxilo opcionalmente sustituido, ni amino, trifluorometilo o halógeno;

R^{4} es un grupo -U-V-R^{5}_{2} en el que R^{5}_{2} es un sistema de anillos (A) bicíclico carbocíclico o heterocíclico opcionalmente sustituido:

52

que contiene hasta cuatro heteroátomos en cada anillo en el que

al menos uno de los anillos (a) y (b) es aromático;

X^{1} es C o N cuando es parte de un anillo aromático o CR^{14} cuando es parte de un anillo no aromático;

X^{2} es N, NR^{13}, O, S(O)_{x}, CO o CR^{14} cuando es parte de un anillo aromático o no aromático, o puede ser además CR^{14}R^{15} cuando es parte de un anillo no aromático;

X^{3} y X^{5} son independientemente N o C;

Y^{1} es un grupo de unión de 0 a 4 átomos, donde cada átomo se selecciona independientemente de N, NR^{13}, O, S(O)_{x}, CO y CR^{14} cuando es parte de un anillo aromático o no aromático o puede ser además CR^{14}R^{15} cuando es parte de un anillo no aromático,

Y^{2} es un grupo de unión de 2 a 6 átomos, siendo seleccionado cada átomo de Y^{2} independientemente de N, NR^{13}, O, S(O)_{x}, CO y CR^{14} cuando es parte de un anillo aromático o no aromático, o puede ser además CR^{14}R^{15} cuando es parte de un anillo no aromático;

cada uno de R^{14} y R^{15} se selecciona independientemente de: H; alquil (C_{1-4})-tio; halo; carboxialquilo (C_{1-4}); haloalcoxi (C_{1-4}); haloalquilo (C_{1-4}); alquilo (C_{1-4}); alquenilo (C_{2-4}); alcoxi (C_{1-6})-carbonilo; formilo; alquilo (C_{1-4})-carbonilo; alqueniloxi (C_{2-4})-carbonilo; alquenil (C_{2-4})-carbonilo; alquilo (C_{1-4})-carboniloxi; alcoxi (C_{1-4})-carbonil-alquilo (C_{1-4}); hidroxi; hidroxialquilo (C_{1-4}); mercapto-alquilo (C_{1-4}); alcoxi (C_{1-4}); nitro; ciano; carboxi; amino o aminocarbonilo opcionalmente sustituido en cuanto a los correspondientes sustituyentes en R^{3}; alquil (C_{1-4})-sulfonilo; alquenil (C_{2-4})-sulfonilo o aminosulfonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-4}) o alquenilo (C_{2-4}); arilo; aril-alquilo (C_{1-4}); aril-alcoxi (C_{1-4});

cada R^{13} es independientemente H; trifluorometilo; alquilo (C_{1-4}) opcionalmente sustituido con hidroxi, alcoxi (C_{1-6}), alquil (C_{1-6})-tio, halo o trifluorometilo; alquenilo (C_{2-4}); arilo; aril-alquilo (C_{1-4}); arilcarbonilo; heteroarilcarbonilo; alcoxi (C_{1-4})-carbonilo; alquil(C_{1-6})-carbonilo; formilo; alquil (C_{1-6})-sulfonilo; o aminocarbonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con alcoxi (C_{1-4})-carbonilo, alquil (C_{1-4})-carbonilo, alqueniloxi (C_{2-4})-carbonilo, alquenil (C_{2-4})-carbonilo, alquilo (C_{1-4}) o alquenilo (C_{2-4}) y opcionalmente sustituido además con alquilo (C_{1-4}) o alquenilo (C_{2-4});

cada x es independientemente 0, 1 o 2;

U es CO, SO_{2} o CH_{2} y V es CR^{17}R^{18} o U es CH_{2} y V es CO, C=NOR^{19} o SO_{2};

R^{17} y R^{18} se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidroxi opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-6}), alquenilo (C_{2-6}), alcoxi (C_{1-6})-carbonilo, alquil (C_{1-6})-carbonilo, alqueniloxi (C_{2-6})-carbonilo, alquenil (C_{2-6})-carbonilo o aminocarbonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-6}), alquenilo (C_{2-6}), alquil (C_{1-6})-carbonilo o alquenil (C_{2-6})-carbonilo; y amino opcionalmente mono- o disustituido con alcoxi (C_{1-6})-carbonilo, alquil (C_{1-6})-carbonilo, alqueniloxi (C_{2-6})-carbonilo, alquenil (C_{2-6})-carbonilo, alquilo (C_{1-6}), alquenilo (C_{2-6}), alquil (C_{1-6})-sulfonilo, alquenil (C_{2-6})-sulfonilo o aminocarbonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6});

R^{19} es hidrógeno o se selecciona entre alquilo (C_{1-4}) y alquenilo (C_{2-4}) opcionalmente sustituido con cualquiera de los sustituyentes listados antes para R^{3} alquilo (C_{1-4}) o etenilo;

n es 0 o 1 y AB es NR^{11}CO, CONR^{11}, CO-CR^{8}R^{9}, CR^{6}R^{7}-CO, O-CR^{8}R^{9}, CR^{6}R^{7-}O, NR^{11}-CR^{8}R^{9}, CR^{6}R^{7}- NR^{11}, NR^{11}SO_{2}, CR^{6}R^{7}-SO_{2} o CR^{6}R^{7}-CR^{8}R^{9},

o n es 0 y AB es NH-CO-NH o NH-CO-O;

o n es 0 y AB es CR^{6}R^{7}SO_{2}NR^{11}, CR^{6}R^{7}CONR^{11} o CR^{6}R^{7}CH_{2}NR^{11};

con la condición de que cuando n=0 y AB está unido por un heteroátomo a piperidina, R^{3} es alquilo (C_{1-4}) opcionalmente sustituido o etenilo;

con la condición de que R^{6} y R^{7}, y R^{8} y R^{9} no son ambos hidroxi opcionalmente sustituido ni amino;

y en el que:

cada uno de R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} se selecciona independientemente de: H; alcoxi (C_{1-6}); alquil (C_{1-6})-tio; halo; trifluorometilo; azido; alquilo (C_{1-6}); alquenilo (C_{2-6}); alcoxi (C_{1-6})-carbonilo; alquil (C_{1-6})-carbonilo; alqueniloxi (C_{2-6})-carbonilo alquenil (C_{2-6})-carbonilo; hidroxi, amino o aminocarbonilo opcionalmente sustituido en cuanto a los sustituyentes correspondientes en R^{3}; alquil (C_{1-6})-sulfonilo; alquenil (C_{2-6})-sulfonilo o amino (C_{1-6})-sulfonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6});

o R^{6} y R^{8} representan juntos un enlace y R^{7} y R^{9} son como se han definido anteriormente;

y cada R^{11} es independientemente H; trifluorometilo; alquilo (C_{1-6}); alquenilo (C_{2-6}); alcoxi (C_{1-6})-carbonilo; alquil (C_{1-6})-carbonilo; o aminocarbonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con alcoxi (C_{1-6})-carbonilo, alquil (C_{1-6})-carbonilo, alqueniloxi (C_{2-6})-carbonilo, alquenil (C_{2-6})-carbonilo, alquilo (C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6}) y opcionalmente sustituido además con alquilo (C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6});

o cuando uno de R^{3} o R^{3}_{1} y R^{6}, R^{7}, R^{8} o R^{9} contiene un grupo carboxi y el otro contiene un grupo hidroxi o amino pueden formar conjuntamente una unión de éster cíclico o amida o cuando R^{3} o R^{3}_{1} contiene un grupo carboxi y A o B es NH se pueden condensar para formar una amida cíclica.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que Z^{5} es CH o N, Z^{3} es CH o CF y Z^{1}, Z^{2} y Z^{4} son cada uno CH, o Z^{1} es N, Z^{3} es CH o CF y Z^{2}, Z^{4} y Z^{5} son cada uno CH.

3. Un compuesto según la reivindicación 1 o 2, en el que R^{1} es metoxi y R^{1a} es H o cuando Z^{3} es CR^{1a} puede ser C-F.

4. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que R^{3} es OH, NH_{2}, alquilo (C_{1-4}), alcoxi (C_{1-4}), alcoxi (C_{1-4})-alcoxi(C_{1-4}), carboxi, ciano, aminocarbonilo opcionalmente sustituido, alquil (C_{1-4})-carboniloxi, fluoro, trifluorometilo o CH_{2}OH.

5. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que R^{3}_{1} es hidrógeno.

6. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que n es 0 y o bien A es CHOH o CH_{2} y B es CH_{2} o bien A es NH y B es CO.

7. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que R^{4} es -U-V-R^{5}_{2}, -U-V- es -(CH_{2})_{2}-,
CH_{2}CH(OH), CH_{2}C=NOH o CH_{2}CO y R^{5}_{2} es un anillo heterocíclico aromático (A) que tiene 8-11 átomos en el anillo incluyendo 2-4 heteroátomos de los cuales al menos uno es N o NR^{13} en el cual preferiblemente Y^{2} contiene 2-3 heteroátomos, uno de los cuales es S y 1-2 son N, con un N unido a X^{3}, o el anillo heterocíclico (A) tiene un anillo (a) aromático seleccionado entre benzo opcionalmente sustituido y pirido y un anillo (b) no aromático e Y^{2} tiene 3-5 átomos, más preferiblemente 4 átomos, incluyendo un heteroátomo unido a X^{5} seleccionado de O, S o NR^{13}, donde R^{13} es distinto de hidrógeno, y NHCO unido mediante N a X^{3}, o O unido a X^{3}.

8. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que R^{5}_{2} se selecciona de: 3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-ilo (4H-benzo[1,4]tiazin-3-on-6-ilo), 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilo, 3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ilo.

9. Un compuesto según la reivindicación 1, seleccionado entre:

(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-amida del ácido 4-metil-1-[2-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-etil]-piperidin-4-carboxílico;

(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-amida del ácido 4-amino-1-[2-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-etil]-piperidin-4-carboxílico;

(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-amida del ácido 1-(2-benzo[1,3]dioxol-5-il-etil)-4-hidroxi-piperidin-4-carboxílico;

(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-amida del ácido 1-(2-benzo[1,3]dioxol-5-il-etil)-4-metilpiperidin-4-carboxílico;

(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-amida del ácido 4-hidroxi-1-[2-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-etil]-piperidin-4-carboxílico;

ácido 4-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-ilcarbamoil)-1-[2-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-etil]-piperi-
din-4-carboxílico;

6-{1-R,S-hidroxi-2-[2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-1-oxo-2,8-diaza-espiro[4.5]dec-8-il]-etil}-4H-benzo[1,4]
oxazin-3-ona;

(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-amida del ácido 4-hidroxi-1-[2-oxo-2-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-etil]-piperidin-4-carboxílico;

(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-amida del ácido 4-hidroxi-l-[2-R,S-hidroxi-2-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-etil]-piperidin-4-carboxílico;

(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-amida del ácido 4-hidroximetil-1-[2-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-etil]-piperidin-4-carboxílico;

(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-amida del ácido 4-amino-1-[2-(7-fluoro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-2-R,S-hidroxietil]-piperidin-4-carboxílico;

(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-amida del ácido 4-amino-1-[2-R,S-hidroxi-2-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-etil]-piperidin-4-carboxílico; o

(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-amida del ácido 1-[2-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2-(R,S)-hidroxi-etil]-4-hidroxi-piperidin-4-carboxílico;

(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-amida del ácido 4-hidroxi-1-[2-(6-oxo-6,7-dihidro-5H-piridazino[3,4-b][1,4]tiazin-3-il)-etil]-piperidin-4-carboxílico;

(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-amida del ácido 4-hidroxi-1-[2-R-hidroxi-2-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-etil]-piperidin-4-carboxílico;

(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-amida del ácido 4-hidroxi-1-[2-S-hidroxi-2-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-etil]-piperidin-4-carboxílico;

(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-amida del ácido 1-[2-R,S-hidroxi-2-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-etil]-4-metoxi-piperidin-4-carboxílico;

(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-amida del ácido 1-[2-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2-R,S-hidroxi-etil]-4-metoxi-piperidin-4-carboxílico;

(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-amida del ácido (3S/R,4R/S)-3,4-dihidroxi-1-[2-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-etil]-piperidin-4-carboxílico;

(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-amida del ácido 4-R/S-hidroxi-3-S/R-metoxi-1-[2-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo
[1,4]tiazin-6-il)-etil]-piperidin-4-carboxílico;

(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-amida del ácido 4-ciano-1-[2-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-etil]-piperidin-4-carboxílico;

amida (6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-amida del ácido 1-[2-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2-R,S-hidroxi-etil]-piperidin-4,4-dicarboxílico;

(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)amida del ácido 4-hidroxi-1-[2-(RS)-2-hidroxi-2-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-il)-etil]-piperidin-4-carboxílico;

(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)amida del ácido 4-metoxi-1-[2-(RS)-2-hidroxi-2-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-il)-etil]-piperidin-4-carboxílico;

\newpage

(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)amida del ácido 1-[2-(6-oxo-6,7-dihidro-5H-8-tia-1,2,5-triazanaftalen-3-il)etil]-4-trifluorometilpiperidin-4-carboxílico;

(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-amida del ácido 1-[2-(2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-il)-etil]-4-hidroxi-piperidin-4-carboxílico;

(8-fluoro-6-metoxi-quinolin-4-il)-amida del ácido 1-[2-(2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-il)-etil]-4-hidroxi-piperidin-4-carboxílico;

6-((R,S)-1-hidroxi-2-{4-hidroxi-4-[2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)etil]piperidin-1il}etil)-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona;

6-(2-{(4-hidroxi-4-[2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)etil]piperidin-1il}etil)-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona;

6-(2-{4-Fluoro-4-[2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)etil]piperidin-1il}etil)-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona;

o uno de sus derivados farmacéuticamente aceptables.

10. El uso de un compuesto según la reivindicación 1, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de infecciones bacterianas en los mamíferos.

11. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según la reivindicación 1, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

12. Un procedimiento para preparar los compuestos según la reivindicación 1, cuyo procedimiento comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (IV) con un compuesto de la fórmula (V):

53

en la que n es como se ha definido en la fórmula (I); Z^{1'}, Z^{2'}, Z^{3'}, Z^{4'}, Z^{5'}, R^{1'}, R^{3'}_{1} y R^{3'} son Z^{1}, Z^{2}, Z^{3}, Z^{4}, Z^{5}, R^{1}, R^{3}_{1} y R^{3} como se han definido en la fórmula (I) o grupos convertibles en ellos y R^{w} es hidrógeno o R^{w} y R^{3'} representan un enlace;

y X e Y pueden ser las siguientes combinaciones:

(i)

uno de X e Y es CO_{2}R^{y} y el otro es CH_{2}CO_{2}R^{x};

(ii)

X es CHR^{6}R^{7} e Y es C(=O)R^{9};

(iii)

X es CR^{7}=PR^{z}_{3} e Y es C(=O)R^{9};

(iv)

X es C(=O)R^{7} e Y es CR^{9}=PR^{z}_{3};

(v)

uno de Y y X es COW y el otro es NHR^{11'} o NR^{11}COW;

(vi)

X es NHR^{11'} e Y es C(=O)R^{8} o X es C(=O)R^{6} e Y es NHR^{11'};

(vii)

X es NHR^{11'} e Y es CR^{8}R^{9}W;

(viii)

X es W o OH e Y es CH_{2}OH;

(ix)

X es NHR^{11'} e Y es SO_{2}W;

(x)

uno de X e Y es (CH_{2})p-W y el otro es (CH2)_{q}NHR^{11}, (CH_{2})_{q}OH, (CH_{2})_{q}SH o (CH_{2})_{q}SCOR^{x} donde p+q=1;

(xi)

uno de X e Y es OH y el otro es -CH=N_{2};

(xii)

X es NCO e Y es OH o NH_{2};

(xiii)

X es CR^{6}R^{7}SO_{2}W, A'COW, CR^{6}=CH_{2} u oxirano e Y es NHR^{11'};

(xiv)

X es W e Y es CONHR ^{11'} o OCONH_{2};

(xv)

X es W e Y es -CH=CH_{2};

(xvi)

X es W e Y es -C\equivCH (seguido por hidrogenación del grupo intermedio -C=C-);

(xvii)

X es NHR^{11'} y conjuntamente Y y R^{3} son O y n = 1;

en las cuales W es un grupo lábil, por ejemplo halo, metanosulfoniloxi, trifluorometanosulfoniloxi o imidazolilo; R^{x} y RY son alquilo (C_{1-6}); R^{z} es arilo o alquilo (C_{1-6}); A' y NR^{11'} son A y NR^{11} como se han definido en la fórmula (I) o grupos convertibles en los mismos; y oxirano es:

54

en el que R^{6}, R^{8} y R^{9} son como se han definido en la fórmula (I);

y después opcionalmente o según sea necesario convertir A', Z^{1'}, Z^{2'}, Z^{3'}, Z^{4'}, Z^{5'}, R^{1'}, R^{3'}, R^{3'}_{1}, R^{4'} y NR^{11'} en A, Z^{1}, Z^{2}, Z^{3}, Z^{4}, Z^{5}, R^{1}, R^{3}, R^{3}_{1}, R^{4} y NR^{11'}; convertir R^{3'} y R^{w} cuando son un enlace en R^{3} e hidrógeno o R^{3}_{1}; convertir A-B en otro A-B, interconvertir R^{1}, R^{3}, R^{3}_{1} y/o R^{4}, y/o formar uno de sus derivados farmacéuticamente aceptables.