JP5685589B2 - 新規な複素環化合物又はその塩 - Google Patents

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Description

本発明は、グラム陽性菌、グラム陰性菌及び耐性菌に対して強い抗菌活性を有する新規な化合物又はその塩及びそれらを含有する抗菌剤に関する。
医療現場において、感染症の治療のために種々の抗生物質や合成抗菌剤が使用されてきた。しかしながら、近年、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）、バンコマイシン耐性腸球菌（ＶＲＥ）及びペニシリン耐性肺炎球菌（ＰＲＳＰ）などの耐性菌が出現している。そのような耐性菌に感染した患者の治療が重要な課題となっている。加えて、複数の薬剤に対して耐性を獲得した多剤耐性菌が出現している。多剤耐性菌による感染症は、難治性の疾病として、世界的に大きな問題となっている。
これらの耐性菌に有効な抗生物質の登場が強く望まれており、細菌由来の酵素をターゲットとした薬剤開発が行われている。例えば、細菌がDNA複製に必須な酵素として有するII型トポイソメラーゼであるtopoisomerase IV及びDNA gyraseの反応を阻害することにより、抗菌活性を示すことが見出されており（非特許文献１）、国際公開第９９／０７６８２号パンフレット（特許文献１）には、ＭＲＳＡに有効とするキノロン系化合物が開示されている。また、既存の薬剤とは異なる作用メカニズムを有する化合物も多数開示されている（例えば特許文献２−７）。さらに、構造に特徴的なスピロ環骨格を有する化合物も開示されている（特許文献８）。
国際公開第９９／０７６８２号パンフレット 国際公開第２００４／００２４９０号パンフレット 国際公開第２００４／００２９９２号パンフレット 国際公開第２００６／１３４３７８号パンフレット 国際公開第２００６／１３７４８５号パンフレット 国際公開第２００７／１３８９７４号パンフレット 国際公開第２００８／００９７００号パンフレット 国際公開第２００８／０２６１７２号パンフレット
アンティミクロバイアル・エイジェンツ・アンド・ケモセラピー（Antimicrobial Agents and Chemotherapy）、第41巻、第2362〜2366頁、1997年
グラム陽性菌、グラム陰性菌及び耐性菌に対して強い抗菌活性を有し、高い安全性を有する薬剤の開発が望まれている。
このような状況下において、本発明者らは、鋭意検討を行った結果、式［Ｉ］
Figure 0005685589
（式中、
Ｘ２とＹ１を結ぶ点線を含む結合は、単結合、又は二重結合を示し、
Ｚ１は、窒素原子又は式ＣＲ１を示し、Ｚ２は、窒素原子又は式ＣＲ２を示し、Ｚ３は、窒素原子又は式ＣＲ３を示し、Ｚ４は、窒素原子又は式ＣＲ４を示し、Ｚ５は、窒素原子又は式ＣＲ５を示し、Ｚ６は、窒素原子又は式ＣＲ６を示し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、同一又は異なって、水素原子、Ｃ１−６アルコキシ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロアルキル基、Ｃ１−６ハロアルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルキル基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ２−７アルカノイル基、単環複素環基、式−ＮＲ８Ｒ９、式−ＣＯ２Ｒ８、又は式−ＣＯＮＲ８Ｒ９を示し、
Ｒ８、及びＲ９は、同一又は異なって、水素原子、又はＣ１−６アルキル基を示し、
Ｘ１は、オキソ基で置換されていてもよいＣ１−４アルキレン基を示し、
Ｘ２は、Ｘ２とＹ１を結ぶ点線を含む結合が単結合のとき結合手を示し、Ｘ２とＹ１を結ぶ点線を含む結合が二重結合のとき式ＣＨを示し、
Ｙ１は、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル基、Ｃ２−７アルカノイル基、フェニル基、式−ＮＲ１３Ｒ１４、式−ＣＯ２Ｒ１３、及び式−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４からなる群から選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよい、以下の式群［ＩＩ］から選ばれるスピロ環基を示し、各スピロ環基中の窒素原子がＮ−オキシドであっても良く、
Ｒ１３、及びＲ１４は、同一又は異なって、水素原子、又はＣ１−６アルキル基を示し、
Figure 0005685589
Ｘ３は、Ｃ１−４アルキレン基、式ＮＲ１０（ＣＨ２）ｍ、式ＳＯｎ、又は結合手を示し、
Ｒ１０は、同一又は異なって、水素原子、又はＣ１−６アルキル基を示し、ｍ、及びｎは、同一又は異なって、０、１、又は２を示し、
Ｒ７は、Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ３−６シクロアルケニル基、アリール基、単環複素環基、又は二環複素環基を示し、
ここで、該Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ３−６シクロアルケニル基、アリール基、単環複素環基、及び二環複素環基は、Ｃ１−６アルコキシ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロアルキル基、Ｃ１−６ハロアルコキシ基、Ｃ２−７アルカノイル基、単環複素環基、式−ＮＲ１１Ｒ１２ 、式−ＣＯ２Ｒ１１、及び式−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ１１、及びＲ１２は、同一又は異なって、水素原子、又はＣ１−６アルキル基を示す。）で表される化合物又はその塩が、強い抗菌活性を有することを見出し、本発明を完成した。
式［Ｉ］の化合物又はその塩は、グラム陽性菌、グラム陰性菌及び耐性菌に対して強い抗菌活性を有する。
本発明において、Ｃｘ−ｙとは炭素数がｘからｙであることを意味する。
Ｃ１−６アルコキシ基とは、炭素数が１から６の直鎖状又は分枝鎖状のアルコキシ基を意味し、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどを挙げることができる。
ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子である。
Ｃ１−６アルキル基とは、炭素数が１から６の直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基を意味し、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシルなどを挙げることができる。
Ｃ１−６ヒドロキシアルキル基とは、上記Ｃ１−６アルキル基の任意の１つの水素原子がヒドロキシ基で置換された基を意味し、例えばヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、ヒドロキシペンチル、ヒドロキシヘキシルなどを挙げることができる。
Ｃ１−６ハロアルキル基とは、上記Ｃ１−６アルキル基の任意の水素原子がハロゲン原子で置換された基を意味し、例えばフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチルなどを挙げることができる。ハロゲン原子の置換数は１〜３が好ましい。
Ｃ１−６ハロアルコキシ基とは、上記Ｃ１−６アルコキシ基の任意の水素原子がハロゲン原子で置換された基を意味し、例えばフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシなどを挙げることができる。ハロゲン原子の置換数は１〜３が好ましい。
Ｃ３−６シクロアルキル基とは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである。
Ｃ３−６シクロアルケニル基とは、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、又はシクロヘキセニルである。
Ｃ２−７アルカノイル基とは、炭素数が２から７の直鎖状又は分枝鎖状のアルカノイル基を意味し、例えばアセチル、プロピオニル、ブチリル、イソバレリル、ピバロイルなどを挙げることができる。
Ｃ１−４アルキレン基とは、炭素数が１から４の直鎖状又は分岐鎖状のアルキレン基を意味し、例えばメチレン、エチレン、プロピレン、ブチレンなどを挙げることができる。
単環複素環基とは、例えばフリル、チエニル、２−ピロリル、イミダゾリル、３−ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジル、ピロリジニル、ピペラジニル、２−ピペリジル、３−ピペリジル、４−ピペリジル、２−ピペラジニル、２−モルホリニル、２−チオモルホリニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニルなどを挙げることができる。単環複素環基は、環構成原子として、窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子から選ばれた１から３個のヘテロ原子を含み、５又は６員であることが好ましい。
二環複素環基とは、例えばベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、１Ｈ−インダゾリル、プリニル、クマリニル、クロメニル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、クロマニル、イソクロマニル、キヌクリジニル、１，３−ベンゾジオキサニル、１，４−ベンゾジオキサニル、ベンゾモルホリニル、ベンゾモルホロニル、２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド（４，３−ｂ）（１，４）オキサジン−７−イル、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド（３，２−ｂ）（１，４）オキサジン−６−イル、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド（３，２−ｂ）（１，４）チアジン−６−イル、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾチアジン−６−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ（２，３−ｃ）ピリジン−６−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−（１，４）ジオキセピノ（２，３−ｃ）ピリジン−８−イル、（１，３）ジオキソロ（４，５−ｃ）ピリジン−６−イル、６−オキシド−２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イル、７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル、５，６，７，８−テトラヒドロキノキサリン−２−イル、１，４−ベンゾジチアニル、チエノ（３，２−ｂ）チオフェン−２−イル、７−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド（５，４−ｂ）（１，４）オキサジン−４−イルなどを挙げることができる。
アリール基とは、例えばフェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニルなどを挙げることができる。
式［Ｉ］の化合物の塩としては、通常、知られているアミノ基などの塩基性基又はフェノール性ヒドロキシル基若しくはカルボキシル基などの酸性基における塩を挙げることができる。
塩基性基における塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸及び硫酸などの鉱酸との塩；酒石酸、ギ酸、酢酸、クエン酸、トリクロロ酢酸及びトリフルオロ酢酸などの有機カルボン酸との塩；並びにメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸及びナフタレンスルホン酸などのスルホン酸との塩などが挙げられる。
酸性基における塩としては、例えば、ナトリウム及びカリウムなどのアルカリ金属との塩；カルシウム及びマグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩；アンモニウム塩；並びにトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン及びＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンなどの含窒素有機塩基との塩などを挙げることができる。
さらに、上記、塩の中で式［Ｉ］の化合物の好ましい塩としては、薬理学的に許容される塩が挙げられる。
また、本発明化合物又はその塩は、水和物又は溶媒和物を形成することがあり、それらも本発明に包含される。
本発明の式［Ｉ］の化合物において、好ましい化合物としては、以下の化合物が挙げられる。
Ｚ１が式ＣＲ１である化合物が好ましく、式ＣＨである化合物がより好ましい。
Ｚ２が窒素原子又は式ＣＨである化合物が好ましい。
Ｚ３が窒素原子又は式ＣＨである化合物が好ましい。
Ｚ４が式ＣＲ４である化合物が好ましく、式ＣＨである化合物がより好ましい。
Ｚ５が式ＣＲ５である化合物が好ましく、Ｒ５がＣ１−６アルコキシ基、又はハロゲン原子である化合物がより好ましい。
Ｚ６が式ＣＲ６である化合物が好ましく、式ＣＨである化合物がより好ましい。
Ｘ１がオキソ基で置換されていてもよいＣ１−２アルキレン基である化合物が好ましく、オキソ基で置換されたＣ１−２アルキレン基であることがより好ましい。
Ｘ２が結合手である（Ｘ２とＹ１を結ぶ点線を含む結合は単結合）化合物が好ましい。
Ｙ１が、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル基、Ｃ２−７アルカノイル基、フェニル基、式−ＮＲ１３Ｒ１４、式−ＣＯ２Ｒ１３、及び式−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４からなる群から選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよい、以下の式群［ＩＩＩ］から選ばれるスピロ環基である化合物が好ましく、無置換の式群［ＩＩＩ］から選ばれるスピロ環基である化合物がより好ましく、
Figure 0005685589
以下の式群［ＩＶ］から選ばれるスピロ環基である化合物がよりさらに好ましい。
Figure 0005685589
Ｘ３がＣ１−４アルキレン基、式ＮＲ１０、式ＳＯｎ、又は結合手である化合物が好ましく、結合手である化合物がより好ましい。
Ｒ７がアリール基、単環複素環基、又は二環複素環基であって、該アリール基、単環複素環基、及び二環複素環基が、Ｃ１−６アルコキシ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロアルキル基、Ｃ１−６ハロアルコキシ基、Ｃ２−７アルカノイル基、単環複素環基、式−ＮＲ１１Ｒ１２ 、式−ＣＯ２Ｒ１１、及び式−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよい化合物が好ましく、ハロゲン原子、及びＣ１−６アルキル基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されてもよいアリール基、又は二環複素環基である化合物が好ましい。
本発明の式［Ｉ］の化合物を医薬として用いる場合、通常、製剤化に使用される賦形剤、担体及び希釈剤などの製剤補助剤を適宜混合してもよい。これらは、常法にしたがって、錠剤、カプセル剤、散剤、シロップ剤、顆粒剤、丸剤、懸濁剤、乳剤、液剤、粉体製剤、坐剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、貼付剤、軟膏剤又は注射剤などの形態で、経口又は非経口で投与することができる。また投与方法、投与量及び投与回数は、患者の年齢、体重及び症状に応じて適宜選択することができる。通常、成人に対しては、経口又は非経口（例えば、注射、点滴及び直腸部位への投与など）投与により、１日、0.01〜1000mg／kgを１回から数回に分割して投与すればよい。
本発明の式［Ｉ］の化合物は、多剤耐性の黄色ブドウ球菌、多剤耐性の肺炎球菌、バンコマイシン耐性の腸球菌などの耐性菌を含むグラム陽性菌、グラム陰性菌、嫌気性菌又は非定型抗酸菌などに対し、優れた抗菌力を示す。
次に、本発明化合物の製造法について説明する。本発明の式［Ｉ］の化合物は、以下に示す方法によって製造することができるが、本発明の化合物の製造方法はこれらに限定されるものではない。
［製造法１］
Figure 0005685589
式中、Ｚ１−Ｚ６、Ｘ３、及びＲ７は、前記と同義である。Ｘ１ａは、Ｃ１−３アルキレン基を示し、Ｙ１ｂは、スピロ環内に窒素原子を有し、該窒素原子が隣接する水素原子に結合するスピロ環基を示す。式［１ａ］の化合物は、国際公開第０６／１３７４８５号パンフレット、及び国際公開第０７／１３８９７４号パンフレット等に記載された方法又はそれに準じた方法で製造することができる。
式［１］の本発明化合物は、還元剤の存在下、式［１ａ］の化合物と式［１ｂ］の化合物を反応させることで製造することができる。この反応は、国際公開第０６／４６５５２号パンフレット等に記載された方法又はそれに準じた方法で行えばよい。この反応において、式［１ｂ］の化合物及び還元剤の使用量は、式［１ａ］の化合物に対して１−２０倍モルであればよい。
［製造法２］
Figure 0005685589
式中、Ｚ１−Ｚ６、Ｘ１、Ｘ３、Ｙ１ｂ、及びＲ７は、前記と同義である。Ｌ１は、脱離基を示し、Ｌ１の例として、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等が挙げられる。式［２ａ］の化合物は、国際公開第０６／１３７４８５号パンフレット、及び国際公開第０７／１３８９７４号パンフレット等に記載された方法又はそれに準じた方法で製造することができる。
式［２］の本発明化合物は、塩基の存在下又は非存在下、式［２ａ］の化合物と式［１ｂ］を反応させることで製造することができる。この反応は、米国特許第６６０３００５号明細書等に記載された方法又はそれに準じた方法で行えばよい。この反応において、式［１ｂ］の化合物及び所望により使用される塩基の使用量は、式［２ａ］の化合物に対して１−２０倍モルであればよい。
［製造法３］
Figure 0005685589
式中、Ｚ１−Ｚ６、Ｘ１ａ、Ｘ３、Ｙ１ｂ、及びＲ７は、前記と同義である。
式［３］の本発明化合物は、塩基の存在下又は非存在下、縮合剤を用いて式［３ａ］の化合物と式［１ｂ］の化合物を反応させることで製造することができる。この反応は、国際公開第０３／０１０１３８号パンフレット、国際公開第０３／０８７０９８号パンフレット及び泉屋ら、ペプチド合成の基礎と実験、第８９−１４２頁、１９８５年、丸善等に記載された方法又はそれに準じた方法で行えばよい。この反応において、所望により使用される塩基、式［１ｂ］の化合物、及び縮合剤の使用量は、式［３ａ］の化合物に対して１−２０倍モルであればよい。
［製造法４］
Figure 0005685589
式中、Ｚ１−Ｚ６、Ｘ１−Ｘ３、Ｙ１、Ｒ７、及びＬ１は、前記と同義である。式［４ａ］の化合物は、国際公開第０６／１３７４８５号パンフレット、及び国際公開第０７／１３８９７４号パンフレット等に記載された方法又はそれに準じた方法で製造することができる。
式［Ｉ］の本発明化合物は、塩基の存在下又は非存在下、式［４ａ］の化合物と式［４ｂ］の化合物を反応させることで製造することができる。この反応において、所望により使用される塩基及び式［４ｂ］の化合物の使用量は、式［４ａ］の化合物に対して１−２０倍モルであればよい。
［製造法５］
Figure 0005685589
式中、Ｚ１−Ｚ６、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ７、及びＬ１は、前記と同義である。Ｙ１ａは、スピロ環内に窒素原子を有し、該窒素原子が隣接する水素原子に結合するスピロ環基を示し、Ｘ３ｂは、Ｃ１−４アルキレン基を示す。
式［５］の本発明化合物は、塩基の存在下又は非存在下、式［５ａ］の化合物と式［５ｂ］の化合物を反応させることで製造することができる。この反応は、米国特許第６６０３００５号明細書等に記載された方法又はそれに準じた方法で行えばよい。この反応において、式［５ｂ］の化合物及び所望により使用される塩基の使用量は、式［５ａ］の化合物に対して１−２０倍モルであればよい。
［製造法６］
Figure 0005685589
式中、Ｚ１−Ｚ６、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ７、及びＹ１ａは、前記と同義である。Ｘ３ｃは、Ｃ１−３アルキレン基を示す。
式［６］の本発明化合物は、還元剤の存在下、式［５ａ］の化合物と式［６ｂ］の化合物を反応させることで製造することができる。この反応は、国際公開第０６／４６５５２号パンフレットなどに記載された方法又はそれに準じた方法で行えばよい。この反応において、式［６ｂ］の化合物及び還元剤の使用量は、式［５ａ］の化合物に対して１−２０倍モルであればよい。
特段の記載がない場合、各製造法の反応で塩基を用いる場合の塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、ナトリウムアミド、ナトリウムメトキシド、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム、水素化ナトリウム、水素化リチウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルアニリン、ジエチルアニリン、ピリジン、ピロリジン及びＮ−メチルモルホリンなどが挙げられる。
縮合剤としては、例えば、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、ジシクロヘキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾール、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨウ化物塩、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリン塩化物塩、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート及びヘキサフルオロリン酸＝（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウム等が挙げられる。
還元剤としては、例えば、水素化アルミニウムリチウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム等の水素化錯化合物、ボラン類、ナトリウム並びにナトリウムアマルガム等が挙げられる。また、銅又は白金を陰極に用いた電解還元；ラネーニッケル、酸化白金又はパラジウム黒を用いる接触還元並びに「亜鉛−酸」を用いる還元などを用いることもできる。
溶媒としては、当該反応条件下において安定であり、かつ不活性で反応を妨げないものであれば特に制限はなく、例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノール及び２−メチル−２−プロパノールなどのアルコール類；塩化メチレン、クロロホルム及びジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン及びキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテル及びエチレングリコールモノメチルエーテルなどのエーテル類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；酢酸エチルなどのエステル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド及び１−メチル−２−ピロリドンなどのアミド類並びに水などが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。
また反応は、−７８℃から反応に用いる溶媒の沸点の範囲で適切な温度を選択し、常圧下又は加圧下、マイクロウェーブ照射下等で実施することができる。
製造法１−６において、イミノ、アミノ、ヒドロキシ及びカルボキシ基が存在する場合、それらを適宜保護してもよく、それらの保護基を適宜組み替えて反応を行うことができる。
製造法１−６において、カルボニル基を有する化合物を反応に用いる場合、カルボニル基を有する化合物の代わりにカルボニル基が保護された化合物を使用することができる。
つぎに、本発明を参考例及び実施例を挙げて説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
なお、溶離液における混合比は、容量比である。各参考例、実施例において各略号は、以下の意味を有する。ＤＭＳＯ−ｄ６：重ジメチルスルホキシド
参考例１
Figure 0005685589
（７−フルオロ−２−オキソ−２Ｈ−（１，５）−ナフチリジン−１−イル）アセトアルデヒド500mgをメタノール5mLに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム164mgを加え、室温にて６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［シリカゲル；富士シリシア株式会社、Chromatorex-NH、溶離液；クロロホルム：メタノール＝９：１］で精製し、無色固体状の７−フルオロ−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−（１，５）ナフチリジン−２−オン282mgを得た。
1H NMR (CHLOROFORM-d)δ 4.06 (2 H, t, J=5.3 Hz), 4.43 (2 H, t, J=5.3 Hz), 6.90 (1 H, d, J=9.2Hz), 7.60 (1 H, dd, J=9.9, 2.1 Hz), 7.94 (1 H, d, J=9.2 Hz), 8.44 (1 H, d, J=2.1 Hz)
参考例２
Figure 0005685589
７−フルオロ−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−（１，５）ナフチリジン−２−オン100mgをテトラヒドロフラン10mLに溶解し、氷冷下塩化チオニル0.1mLを加えた。氷冷下１．５時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で溶媒留去して、黄色固体状の１−（２−クロロエチル）−７−フルオロ−１Ｈ−（１，５）ナフチリジン−２−オン100mgを得た。
1H NMR (DMSO-d6)δ 3.85 - 3.94 (2 H, m), 4.59 (2 H, t, J=6.6 Hz), 6.86 (1 H, d, J=10.1 Hz), 7.95 - 8.02 (1 H, m), 8.17 - 8.26 (1 H, m), 8.55 - 8.61 (1 H, m)
参考例３
Figure 0005685589
７−フルオロ−１Ｈ−（１，５）−ナフチリジン−２−オン528mgをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド5mLに懸濁し、６０％水素化ナトリウム210mgを加え、８０℃にて４０分撹拌した。ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル0.56mLを加え、８０℃にて１時間撹拌した。反応混合物に水20mLとクロロホルム100mLを加え、有機層を分取した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液10mLで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［シリカゲル；関東化学株式会社、シリカゲル６０Ｎ、溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝１：１］で精製し、（７−フルオロ−２−オキソ−２Ｈ−（１，５）−ナフチリジン−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル640mgを得た。
1H NMR (CHLOROFORM-d)δ ppm 1.48 (9 H, s), 4.91 (2 H, s), 6.90 (1 H, d, J=9.7 Hz), 7.12 (1 H, dd, J=9.9, 2.2 Hz), 7.93 (1 H, d, J=9.7 Hz), 8.43 (1 H, d, J=2.2 Hz)
参考例４
Figure 0005685589
（７−フルオロ−２−オキソ−２Ｈ−（１，５）−ナフチリジン−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル624mgを１，４−ジオキサン5mLに溶解し、4 mol/L塩酸の１，４−ジオキサン溶液10mLを加え、室温にて３０分、さらに６０℃で一晩撹拌した。室温まで冷却後、析出物を濾取し、減圧乾燥して、（７−フルオロ−２−オキソ−２Ｈ−（１，５）−ナフチリジン−１−イル）酢酸の塩酸塩を865mg得た。
1H NMR (METHANOL-d4)δ 5.09 (2 H, s), 6.91 (1 H, d, J=10.1 Hz), 7.82 (1 H, dd, J=10.5, 1.4 Hz), 8.03 (1 H, d, J=10.1 Hz), 8.51 (1 H, dd, J=2.3, 1.4 Hz)
参考例５
Figure 0005685589
７−メトキシ−１Ｈ−（１，５）−ナフチリジン−２−オン5.00gを用いて参考例３と同様の操作により、黄色固体状の（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−（１，５）−ナフチリジン−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル2.26gを得た。
1H NMR (CHLOROFORM-d)δ 1.46 (9 H, s) , 3.94 (3 H, s), 4.95 (2 H, s), 6.78 (1 H, d, J=9.6 Hz), 6.80 (1 H, d, J=2.3 Hz), 7.89 (1 H, d, J=9.6 Hz), 8.29 (1 H, d, J=2.8 Hz)
参考例６
Figure 0005685589
（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−（１，５）−ナフチリジン−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル1.35gを用いて参考例４と同様の操作により、淡黄色固体状の（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−（１，５）−ナフチリジン−１−イル）酢酸の塩酸塩1.28gを得た。
1H NMR (METHANOL-d4)δ 4.06 (3 H, s), 5.17 (2 H, s), 6.92 (1 H, d, J=9.6 Hz), 7.66 (1 H, d, J=2.3 Hz), 8.00 - 8.04 (1 H, m), 8.46 (1 H, d, J=2.3 Hz)
参考例７
Figure 0005685589
７−メトキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン 290mgをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド5mLに懸濁し、６０％水素化ナトリウム213mgを加え、室温にて３０分撹拌した。ブロモ酢酸エチル0.38mLを加え、９０℃にて１７時間撹拌した。反応混合物に水20mLと酢酸エチル100mLを加え、有機層を分取した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液10mLで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［シリカゲル；関東化学株式会社、シリカゲル６０、溶離液；酢酸エチル］で精製し、（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イル）酢酸エチル322mgを得た。
1H NMR (CHLOROFORM-d)δ 1.26 (3 H, t, J=7.1 Hz), 3.87 (3 H, s), 4.24 (2 H, q, J=7.1 Hz), 5.06 (2 H, s), 6.55 (1 H, d, J=1.8 Hz), 6.57 (1 H, d, J=9.2 Hz), 6.82 (1 H, dd, J=8.7, 1.8 Hz), 7.49 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.65 (1 H, d, J=9.2 Hz)
参考例８
Figure 0005685589
１Ｈ−（１，７）−ナフチリジン−２−オン 262mgをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド5mLに懸濁し、６０％水素化ナトリウム213mgを加え、室温にて３０分撹拌した。ブロモ酢酸エチル0.40mLを加え、９０℃にて１７時間撹拌した。反応混合物に水20mLと酢酸エチル100mLを加え、有機層を分取した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液10mLで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［シリカゲル；関東化学株式会社、シリカゲル６０、溶離液；酢酸エチル］で精製し、（２−オキソ−２Ｈ−（１，７）−ナフチリジン−１−イル）酢酸エチル112mgを得た。
1H NMR (CHLOROFORM-d)δ 1.30 (3 H, t, J=7.1 Hz), 4.27 (2 H, q, J=7.1 Hz), 5.13 (2 H, s), 6.93 (1 H, d, J=9.2 Hz), 7.45 (1 H, d, J=5.0 Hz), 7.71 (1 H, d, J=9.2 Hz), 8.48 (1 H, d, J=5.0 Hz), 8.59 (1 H, s)
参考例９
Figure 0005685589
７−メトキシ−１Ｈ−（１，５）−ナフチリジン−２−オン300mg及び３−ブロモプロピオン酸エチル463mgを用いて、参考例７と同様の操作により、無色油状の３−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−（１，５）−ナフチリジン−１−イル）プロピオン酸エチル207mgを得た。
1H NMR (CHLOROFORM-d)δ 1.18 - 1.29 (3 H, m), 2.77 (2 H, t, J=7.5 Hz), 3.99 (3 H, s), 4.15 (2 H, q, J=7.3 Hz), 4.53 (2 H, t, J=7.5 Hz), 6.75 (1 H, d, J=9.7 Hz), 7.29 (1 H, d, J=2.2 Hz), 7.86 (1 H, d, J=9.7 Hz), 8.26 - 8.31 (1 H, m)
参考例１０
Figure 0005685589
７−メトキシ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン850mg及びブロモ酢酸エチル1.06mLを用いて、参考例７と同様の操作により、黄色固体状の（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）酢酸エチル288mgを得た。
1H NMR (CHLOROFORM-d)δ 1.28 (3 H, t, J=7.1 Hz), 3.90 (3 H, s), 4.25 (2 H, q, J=7.1 Hz), 4.98 (2 H, s), 6.52 (1 H, d, J=2.3 Hz), 6.92 - 6.95 (1 H, m), 7.82 (1 H, d, J=8.7 Hz), 8.18 (1 H, s)
参考例１１
Figure 0005685589
２，３−ジヒドロベンゾ（１，４）ジオキシン−６−イルアミン1.00gをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド10mLに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム346mg及びブロモアセトニトリル1.32mLを加え、室温にて３時間撹拌した。反応混合物に水30mL、酢酸エチル200mL及びトルエン40mLを加え、有機層を分取した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液20mLで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［シリカゲル；関東化学株式会社、シリカゲル６０、溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝１：１］で精製し、（２，３−ジヒドロベンゾ（１，４）ジオキシン−６−イルアミノ）アセトニトリル789mgを得た。
1H NMR (CHLOROFORM-d)δ 3.67 (1 H, br. s.), 4.03 (2 H, s), 4.18 - 4.22 (2 H, m), 4.23 - 4.27 (2 H, m), 6.25 (1 H, dd, J=8.7, 2.8 Hz), 6.28 (1 H, d, J=2.8 Hz), 6.78 (1 H, d, J=8.7 Hz)
参考例１２
Figure 0005685589
ジイソプロピルエチルアミン172μLのテトラヒドロフラン5.0mL溶液に氷冷下、ｎ−ブチルリチウム（2.77mol/L ｎ−ヘキサン溶液）463μLを滴下し、１０分撹拌した。−７８℃まで冷却し、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−カルボン酸エチル300mgを加え、１時間撹拌した。（２，３−ジヒドロベンゾ（１，４）ジオキシン−６−イルアミノ）アセトニトリル222mgのテトラヒドロフラン5mL溶液を加え、室温に戻して１８時間撹拌した。反応混合物に水10mL及び酢酸エチル50mLを加え、有機層を分取した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液10mLで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［シリカゲル；関東化学株式会社、シリカゲル６０、溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝２：３］で精製して、黄色油状のｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２，３−ジヒドロベンゾ（１，４）ジオキシン−６−イル）−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ（３．５）ノナン−７−カルボキシラート65mgを得た。
1H NMR (CHLOROFORM-d)δ 1.47 (9 H, s), 1.74 - 1.83 (2 H, m), 1.96 - 2.03 (2 H, m), 3.37 - 3.44 (4 H, m), 3.73 - 3.80 (2 H, m), 4.21 - 4.26 (4 H, m), 6.80 - 6.83 (1 H, m), 6.85 - 6.89 (2 H, m)
参考例１３
Figure 0005685589
ｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２，３−ジヒドロベンゾ（１，４）ジオキシン−６−イル）−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ（３．５）ノナン−７−カルボキシラート65mgをクロロホルム1.0mLに溶解し、2 mol/L塩酸の２−プロパノール溶液3.0mLを加え、室温にて１５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒留去して、淡黄色固体状の２−（２，３−ジヒドロベンゾ（１，４）ジオキシン−６−イル）−２，７−ジアザスピロ（３．５）ノナン−１−オンの塩酸塩45mgを得た。
1H NMR (DEUTERIUM OXIDE)δ 2.13 - 2.27 (4 H, m), 3.28 (2 H, br. s.), 3.44 - 3.52 (2 H, m), 3.71 - 3.75 (2 H, m), 4.28 - 4.36 (4 H, m), 6.90 - 6.94 (1 H, m), 6.95 - 7.00 (2 H, m)
参考例１４
Figure 0005685589
６−ヨード−２，３−ジヒドロベンゾ（１，４）ジオキシン341mg、ｔｅｒｔ−ブチル＝１−オキソ−２，６−ジアザスピロ（３．５）ノナン−６−カルボキシラート300mg、ヨウ化銅25mg、リン酸カリウム・ｎ水和物660mg及び（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン41.1μLをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド10mLに懸濁し、１１０℃にて１５．５時間撹拌した。反応混合物に水30mL及び酢酸エチル100mLを加え、有機層を分取した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液10mLで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［シリカゲル；関東化学株式会社、シリカゲル６０、溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝１：１］で精製して、無色泡状のｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２，３−ジヒドロベンゾ（１，４）ジオキシン−６−イル）−１−オキソ−２，６−ジアザスピロ（３．５）ノナン−６−カルボキシラート442mgを得た。
1H NMR (CHLOROFORM-d)δ 1.42 - 1.56 (10 H, m), 1.74 - 1.83 (1 H, m), 1.89 - 2.01 (2 H, m), 2.86 (1 H, br. s.), 3.23 (1 H, br. s.), 3.33 (1 H, d, J=5.0 Hz), 3.51 (1 H, br. s.), 3.84 - 4.19 (2 H, m), 4.21 - 4.27 (4 H, m), 6.80 - 6.90 (3 H, m)
参考例１５
Figure 0005685589
ｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２，３−ジヒドロベンゾ（１，４）ジオキシン−６−イル）−１−オキソ−２，６−ジアザスピロ（３．５）ノナン−６−カルボキシラート440mgをクロロホルム3mLに溶解し、2 mol/L塩酸の２−プロパノール溶液5mLを加え、室温にて１４．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下溶媒留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［シリカゲル；富士シリシア株式会社、Chromatorex-NH、溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝４：１］で精製して、淡黄色油状の２−（２，３−ジヒドロベンゾ（１，４）ジオキシン−６−イル）−２，６−ジアザスピロ（３．５）ノナン−１−オン240mgを得た。
1H NMR (CHLOROFORM-d)δ 1.52 - 1.60 (1 H, m), 1.79 - 1.90 (2 H, m), 1.98 - 2.05 (1 H, m), 2.77 - 2.83 (1 H, m), 2.84 - 2.90 (1 H, m), 3.04 (1 H, d, J=12.4 Hz), 3.14 (1 H, d, J=12.8 Hz), 3.37 (1 H, d, J=5.5 Hz), 3.45 (1 H, d, J=5.5 Hz), 4.21 - 4.27 (4 H, m), 6.79 - 6.84 (1 H, m), 6.84 - 6.90 (2 H, m)
参考例１６
Figure 0005685589
６−ヨード−２，３−ジヒドロベンゾ（１，４）ジオキシン157mg及びｔｅｒｔ−ブチル＝３−オキソ−２，８−ジアザスピロ（４．５）デカン−８−カルボキシラート152mgを用いて、参考例１４と同様の操作により、ｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２，３−ジヒドロベンゾ（１，４）ジオキシン−６−イル）−３−オキソ−２，８−ジアザスピロ（４．５）デカン−８−カルボキシラート279mgを得た。
1H NMR (CHLOROFORM-d)δ 1.46 (9 H, s), 1.62 - 1.68 (4 H, m), 2.50 (2 H, s), 3.27 - 3.35 (2 H, m), 3.54 - 3.62 (4 H, m), 4.22 - 4.28 (4 H, m), 6.85 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.02 (1 H, dd, J=8.7, 2.5 Hz), 7.12 (1 H, d, J=2.5 Hz)
参考例１７
Figure 0005685589
ｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２，３−ジヒドロベンゾ（１，４）ジオキシン−６−イル）−３−オキソ−２，８−ジアザスピロ（４．５）デカン−８−カルボキシラート248mgを１，４−ジオキサン5mLに溶解し、4 mol/L塩酸の１，４−ジオキサン溶液5mLを加え、５０℃で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下溶媒留去し、得られた残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液5mL及びクロロホルム20mLを加え、有機層を分取した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液10mLで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去して、２−（２，３−ジヒドロベンゾ（１，４）ジオキシン−６−イル）−３−オキソ−２，８−ジアザスピロ（４．５）デカン−３−オン142mgを得た。
1H NMR (CHLOROFORM-d)δ 1.66 (4 H, t, J=5.5 Hz), 2.49 (2 H, s), 2.81 - 2.92 (4 H, m), 3.58 (2 H, s), 4.22 - 4.27 (4 H, m), 6.84 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.04 (1 H, dd, J=8.7, 2.3 Hz), 7.13 (1 H, d, J=2.3 Hz)
参考例１８
Figure 0005685589
６−ヨード−２，３−ジヒドロベンゾ（１，４）ジオキシン293mg及びｔｅｒｔ−ブチル＝１−オキソ−２，９−ジアザスピロ（５．５）ウンデカン−９−カルボキシラート300mgを用いて、参考例１４と同様の操作により、黄色固体状のｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２，３−ジヒドロベンゾ（１，４）ジオキシン−６−イル）−１−オキソ−２，９−ジアザスピロ（５．５）ウンデカン−９−カルボキシラート143mgを得た。
1H NMR (CHLOROFORM-d)δ 1.43 - 1.54 (2 H, m), 1.46 (9 H, s), 1.88 (2 H, d, J=4.6 Hz), 1.95 (2 H, br. s.), 2.13 (2 H, ddd, J=13.6, 9.3, 4.1 Hz), 3.29 (2 H, ddd, J=13.3, 9.2, 3.7 Hz), 3.57 (2 H, t, J=6.0 Hz), 3.75 - 3.81 (2 H, m), 4.24 (4 H, s), 6.66 (1 H, dd, J=8.7, 2.3 Hz), 6.71 (1 H, d, J=2.8 Hz), 6.85 (1 H, d, J=8.3 Hz)
参考例１９
Figure 0005685589
ｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２，３−ジヒドロベンゾ（１，４）ジオキシン−６−イル）−１−オキソ−２，９−ジアザスピロ（５．５）ウンデカン−９−カルボキシラート143mgを用いて参考例１４と同様の操作により、無色粉末状の２−（２，３−ジヒドロベンゾ（１，４）ジオキシン−６−イル）−１−オキソ−２，９−ジアザスピロ（５．５）ウンデカン−１−オンの塩酸塩112mgを得た。
1H NMR (DMSO-d6)δ 1.63 - 1.69 (2 H, m), 1.84 - 1.88 (4 H, m), 2.14 (2 H, ddd, J=14.1, 9.5, 3.9 Hz), 3.04 (2 H, ddd, J=12.8, 9.4, 3.4 Hz), 3.23 (2 H, ddd, J=12.6, 6.6, 4.1 Hz), 3.48 - 3.53 (2 H, m), 4.23 (4 H, s), 6.64 - 6.68 (1 H, m), 6.74 (1 H, d, J=2.3 Hz), 6.83 (1 H, d, J=8.7 Hz), 8.47 (1 H, br. s.)
参考例２０
Figure 0005685589
２−（１，４−ジオキサスピロ（４．５）デカン−８−イリデン）エタノール837mgをクロロホルム20mLに溶解し、トリエチルアミン1mLを加えて氷冷し、メタンスルホニルクロリド0.53mLを加えた。室温にて１．５時間撹拌後、水20mLを加えて有機層を分取した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液10mLで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去して、黄色油状の８−（２−クロロエチリデン）−１，４−ジオキサスピロ（４．５）デカン1.26gを得た。
1H NMR (CHLOROFORM-d)δ 1.66 - 1.77 (4 H, m), 2.25 - 2.42 (4 H, m), 3.95 - 4.00 (4 H, m), 4.10 (2 H, d, J=8.0 Hz), 5.47 (1 H, tt, J=8.0, 1.3 Hz)
参考例２１
Figure 0005685589
７−フルオロ−１Ｈ−（１，５）−ナフチリジン−２−オン392mgをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド10mLに懸濁し、６０％水素化ナトリウム116mgを加えて室温にて１．５時間撹拌した。２−（１，４−ジオキサスピロ（４．５）デカン−８−イル）エチル＝メタンスルホナート631mgのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド5mL溶液を加え、室温にて３日間撹拌した。反応混合物に水45mL、酢酸エチル50mL及びトルエン10mLを加え、有機層を分取した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液10mLで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去して、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［シリカゲル；関東化学株式会社、シリカゲル６０、溶離液；酢酸エチル：メタノール＝９：１］で精製して、淡黄色固体状の１−（２−（１，４−ジオキサスピロ（４．５）デカン−８−イル）エチル）−７−フルオロ−１Ｈ−（１，５）ナフチリジン−２−オン108mgを得た。
1H NMR (CHLOROFORM-d)δ 1.36 - 1.43 (2 H, m), 1.48 - 1.56 (2 H, m), 1.57 - 1.67 (3 H, m), 1.79 (2 H, dd, J=14.4, 2.1 Hz), 1.85 - 1.90 (2 H, m), 3.93 - 3.98 (4 H, m), 4.20 - 4.24 (2 H, m), 6.86 (1 H, d, J=9.6 Hz), 7.31 (1 H, dd, J=10.1, 2.3 Hz), 7.87 (1 H, d, J=9.6 Hz), 8.42 (1 H, d, J=2.3 Hz)
参考例２２
Figure 0005685589
７−フルオロ−１Ｈ−（１，５）−ナフチリジン−２−オン350mgをＮ，Ｎ−ジメチルホルミアミド10mLに懸濁し、氷冷下６０％水素化ナトリウム102mgを加えて室温にて２時間撹拌した。８−（２−クロロエチリデン）−１，４−ジオキサスピロ（４．５）デカン559mgのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液3mLを加えて室温にて３日間撹拌した。反応混合物に水45mL、酢酸エチル50mL及びトルエン10mLを加えて有機層を分取した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液10mLで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去して、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［シリカゲル；関東化学株式会社、シリカゲル６０、溶離液；酢酸エチル：メタノール＝９：１］で精製して、淡黄色固体状の１−（２−（１，４−ジオキサスピロ（４．５）デカン−８−イリデン）エチル）−７−フルオロ−１Ｈ−（１，５）ナフチリジン−２−オン202mgを得た。
1H NMR (CHLOROFORM-d)δ 1.67 - 1.73 (2 H, m), 1.79 - 1.84 (2 H, m), 2.27 (2 H, t, J=6.4 Hz), 2.54 - 2.59 (2 H, m), 3.95 - 4.02 (4 H, m), 4.88 (2 H, d, J=6.4 Hz), 5.14 (1 H, t, J=6.6 Hz), 6.88 (1 H, d, J=10.1 Hz), 7.30 (1 H, dd, J=10.1, 2.3 Hz), 7.85 - 7.90 (1 H, m), 8.41 (1 H, d, J=2.3 Hz)
参考例２３
Figure 0005685589
７−メトキシ−１Ｈ−（１，５）−ナフチリジン−２−オン869mg及び２−（１，４−ジオキサスピロ（４．５）デカン−８−イリデン）エチル＝メタンスルホナート1.43gを用いて参考例２１と同様の操作により、淡黄色固体状の１−（２−（１，４−ジオキサスピロ（４．５）デカン−８−イリデン）エチル）−７−メトキシ−１Ｈ−（１，５）ナフチリジン−２−オン961mgを得た。
1H NMR (CHLOROFORM-d)δ 1.75 (4 H, dt, J=19.4, 6.8 Hz), 2.21 - 2.32 (2 H, m), 2.52 - 2.62 (2 H, m), 3.95 (3 H, s), 3.96 - 4.01 (4 H, m), 4.92 (2 H, d, J=6.2 Hz), 5.11 - 5.22 (1 H, m), 6.77 (1 H, d, J=9.7 Hz), 7.02 (1 H, d, J=2.2 Hz), 7.81 - 7.88 (1 H, m), 8.27 (1 H, d, J=2.2 Hz)
参考例２４
Figure 0005685589
１−（２−（１，４−ジオキサスピロ（４．５）デカン−８−イル）エチル）−７−フルオロ−１Ｈ−（１，５）ナフチリジン−２−オン168mgをアセトン6mLに溶解し、トリフルオロメタンスルホン酸インジウム（ＩＩＩ）3mgを加え、室温にて２２時間、５０℃にて４８時間撹拌した。反応混合物を減圧下溶媒留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［シリカゲル；関東化学株式会社、シリカゲル６０、溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝９５：５］で精製して、白色固体状の７−フルオロ−１−（２−（４−オキソシクロヘキシル）エチル）−１Ｈ−（１，５）ナフチリジン−２−オン95mgを得た。
1H NMR (CHLOROFORM-d)δ 1.50 - 1.59 (2 H, m), 1.71 - 1.76 (2 H, m), 1.89 - 1.97 (1 H, m), 2.19 - 2.25 (2 H, m), 2.35 - 2.46 (4 H, m), 4.27 - 4.30 (2 H, m), 6.88 (1 H, d, J=9.6 Hz), 7.32 (1 H, dd, J=10.1, 2.3 Hz), 7.89 - 7.91 (1 H, m), 8.44 (1 H, d, J=2.3 Hz)
参考例２５
Figure 0005685589
１−（２−（１，４−ジオキサスピロ（４．５）デカン−８−イリデン）エチル）−７−フルオロ−１Ｈ−（１，５）ナフチリジン−２−オン200mgを用いて、参考例２４と同様の操作により白色固体状の７−フルオロ−１−（２−（４−オキソシクロヘキシリデン）エチル）−１Ｈ−（１，５）ナフチリジン−２−オン95mgを得た。
1H NMR (CHLOROFORM-d)δ 2.41 - 2.46 (2 H, m), 2.50 - 2.54 (2 H, m), 2.56 (2 H, t, J=7.1 Hz), 2.82 (2 H, t, J=7.1 Hz), 4.92 (2 H, d, J=6.4 Hz), 5.36 (1 H, td, J=5.8, 1.1 Hz), 6.89 (1 H, d, J=10.1 Hz), 7.33 (1 H, dd, J=10.1, 1.8 Hz), 7.86 - 7.94 (1 H, m), 8.44 (1 H, d, J=1.8 Hz)
参考例２６
Figure 0005685589
１−（２−（１，４−ジオキサスピロ（４．５）デカン−８−イリデン）エチル）−７−メトキシ−１Ｈ−（１，５）ナフチリジン−２−オン950mgを用いて、参考例２４と同様の操作により黄白色固体状の７−メトキシ−１−（２−（４−オキソシクロヘキシリデン）エチル）−１Ｈ−（１，５）ナフチリジン−２−オン280mgを得た。
1H NMR (CHLOROFORM-d)δ 2.37 - 2.60 (6 H, m), 2.77 - 2.88 (2 H, m), 3.97 (3 H, s), 4.94 (2 H, d, J=6.6 Hz), 5.33 - 5.44 (1 H, m), 6.77 (1 H, d, J=9.7 Hz), 7.03 (1 H, d, J=2.2 Hz), 7.86 (1 H, d, J=9.7), 8.30 (1 H, d, J=2.2 Hz)
参考例２７
Figure 0005685589
７−フルオロ−１−（２−（４−オキソシクロヘキシル）エチル）−１Ｈ−（１，５）ナフチリジン−２−オン94mgをジメチルスルホキシド2mLに溶解し、トリメチルスルホニウムヨージド93mg、６０％水素化ナトリウム18mgを加え、５０℃で１時間撹拌した。反応混合物を氷冷し、水20mL及びジエチルエーテル20mLを加えて有機層を分取した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液10mLで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去して、白色固体状の７−フルオロ−１−（２−（１−オキサスピロ（２．５）オクタ−６−イル）エチル）−１Ｈ−（１，５）ナフチリジン−２−オン73mgを得た。
1H NMR (CHLOROFORM-d)δ 0.82 - 0.91 (2 H, m), 1.19 - 1.36 (4 H, m), 1.40 (1 H, dt, J=13.2, 2.6 Hz), 1.55 - 1.63 (1 H, m), 1.65 - 1.71 (2 H, m), 1.85 - 1.95 (2 H, m), 2.02 - 2.07 (1 H, m), 4.25 (2 H, dt, J=12.2, 8.1 Hz), 6.87 (1 H, d, J=9.6 Hz), 7.30 - 7.33 (1 H, m), 7.88 (1 H, dd, J=9.9, 1.6 Hz), 8.43 (1 H, t, J=2.3 Hz)
参考例２８
Figure 0005685589
７−フルオロ−１−（２−（４−オキソシクロヘキシリデン）エチル）−１Ｈ−（１，５）ナフチリジン−２−オン70mgを用いて、参考例２７と同様の操作により、淡黄色固体状の７−フルオロ−１−（２−（１−オキサスピロ（２．５）オクタ−６−イリデン）エチル）−１Ｈ−（１，５）ナフチリジン−２−オン51mgを得た。
1H NMR (CHLOROFORM-d)δ 1.52 - 1.57 (1 H, m), 1.64 - 1.69 (1 H, m), 1.74 - 1.79 (1 H, m), 1.84 - 1.90 (1 H, m), 2.21 - 2.26 (1 H, m), 2.39 - 2.45 (1 H, m), 2.55 - 2.62 (1 H, m), 2.65 - 2.68 (1 H, m), 2.70 (1 H, d, J=5.0 Hz), 2.72 - 2.74 (1 H, m), 4.81 (1 H, dd, J=15.6, 6.0 Hz), 5.01 (1 H, dd, J=15.1, 6.9 Hz), 5.21 (1 H, t, J=6.4 Hz), 6.89 (1 H, d, J=9.6 Hz), 7.33 (1 H, dd, J=10.1, 1.8 Hz), 7.87 - 7.91 (1 H, m), 8.42 (1 H, d, J=1.8 Hz)
参考例２９
Figure 0005685589
７−フルオロ−１−（２−（１−オキサスピロ（２．５）オクタ−６−イル）エチル）−１Ｈ−（１，５）ナフチリジン−２−オン70mg及び２，３−ジヒドロベンゾ（１，４）ジオキシン−６−イルアミン35mgを９０％エタノール2mLに溶解し、８５℃にて２３時間撹拌した。反応混合物を減圧下溶媒留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［シリカゲル；富士シリシア株式会社、Chromatorex-NH、溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝７：３］で精製して１−（２−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ（１，４）ジオキシン−６−イルアミノ）メチル）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）エチル）−７−フルオロ−１Ｈ−（１，５）ナフチリジン−２−オン54mg（ジアステレオマーＡ：24mg、黄色固体状物質、ジアステレオマーＢ：30mg、黄色油状物質）を得た。
ジアステレオマーＡ
1H NMR (CHLOROFORM-d)δ 1.35 - 1.85 (11 H, m), 3.02 (2 H, s), 4.14 - 4.31 (6 H, m), 6.18 - 6.27 (2 H, m), 6.65 - 6.75 (1 H, m), 6.86 (1 H, d, J=9.7 Hz), 7.33 (1 H, dd, J=9.4, 2.2 Hz), 7.82 - 7.92 (1 H, m), 8.42 (1 H, d, J=2.2 Hz)
ジアステレオマーＢ
1H NMR (CHLOROFORM-d)δ 1.12 - 1.99 (11 H, m), 3.13 (2 H, s), 4.15 - 4.27 (6 H, m), 6.18 - 6.27 (2 H, m), 6.66 - 6.74 (1 H, m), 6.87 (1 H, d, J=10.1 Hz), 7.31 (1 H, dd, J=9.9, 2.0 Hz), 7.82 - 7.92 (1 H, m), 8.43 (1 H, d, J=2.0 Hz)
参考例３０
Figure 0005685589
７−フルオロ−１−（２−（１−オキサスピロ（２．５）オクタ−６−イリデン）エチル）−１Ｈ−（１，５）ナフチリジン−２−オン50mg及び２，３−ジヒドロベンゾ（１，４）ジオキシン−６−イルアミン28mgを用いて参考例２９と同様の操作により、黄色油状の１−（２−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ（１，４）ジオキシン−６−イルアミノ）メチル）−４−ヒドロキシシクロヘキシリデン）エチル）−７−フルオロ−１Ｈ−（１，５）ナフチリジン−２−オン43mgを得た。
1H NMR (CHLOROFORM-d)δ 1.47 - 1.62 (2 H, m), 1.77 - 1.82 (1 H, m), 1.90 - 1.95 (1 H, m), 2.05 - 2.09 (1 H, m), 2.42 - 2.51 (2 H, m), 2.65 - 2.70 (1 H, m), 3.08 (2 H, d, J=2.8 Hz), 4.18 - 4.20 (2 H, m), 4.22 - 4.24 (2 H, m), 4.74 - 4.79 (1 H, m), 5.00 (1 H, dd, J=15.6, 6.4 Hz), 5.13 (1 H, t, J=6.6 Hz), 6.25 - 6.32 (2 H, m), 6.72 (1 H, d, J=8.7 Hz), 6.88 (1 H, d, J=9.6 Hz), 7.32 (1 H, dd, J=10.1, 2.3 Hz), 7.88 (1 H, d, J=9.6 Hz), 8.42 (1 H, d, J=2.3 Hz)
参考例３１
Figure 0005685589
７−メトキシ−１−（２−（１−オキサスピロ（２．５）オクタ−６−イリデン）エチル）−１Ｈ−（１，５）ナフチリジン−２−オン110mg及び２，３−ジヒドロベンゾ（１，４）ジオキシン−６−イルアミン59mgを用いて参考例３０と同様の操作により、黄色油状の１−（２−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ（１，４）ジオキシン−６−イルアミノ）メチル）−４−ヒドロキシシクロヘキシリデン）エチル）−７−メトキシ−１Ｈ−（１，５）ナフチリジン−２−オン145mgを得た。
1H NMR (CHLOROFORM-d)δ 1.51 (1 H, td, J=12.7, 4.4 Hz), 1.59 (1 H, td, J=12.7, 4.4 Hz), 1.75 - 1.81 (1 H, m), 1.89 - 1.95 (1 H, m), 2.05 - 2.11 (1 H, m), 2.40 - 2.50 (2 H, m), 2.69 (1 H, dt, J=13.5, 4.0 Hz), 3.02 - 3.09 (2 H, m), 3.95 (3 H, s), 4.18 (2 H, td, J=3.7, 1.8 Hz), 4.22 (2 H, td, J=3.8, 2.1 Hz), 4.74 (1 H, dd, J=15.4, 6.6 Hz), 5.09 (1 H, dd, J=15.6, 6.0 Hz), 5.14 - 5.18 (1 H, m), 6.19 - 6.23 (1 H, m), 6.24 (1 H, s), 6.70 (1 H, d, J=8.7 Hz), 6.76 (1 H, d, J=9.6 Hz), 7.04 (1 H, d, J=2.3 Hz), 7.85 (1 H, d, J=9.6 Hz), 8.27 (1 H, d, J=2.3 Hz)
参考例３２
Figure 0005685589
７−フルオロ−１−（２−（１−オキサスピロ（２．５）オクタ−６−イリデン）エチル）−１Ｈ−（１，５）ナフチリジン−２−オン61mg及び２，３−ジヒドロ−（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルアミン31mgを用いて参考例３１と同様の操作により、無色泡状の１−（２−（４−（（２，３−ジヒドロ−（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルアミノ）メチル）−４−ヒドロキシシクロヘキシリデン）エチル）−７−フルオロ−１Ｈ−（１，５）ナフチリジン−２−オン3mgを得た。
1H NMR (CHLOROFORM-d)δ 1.37 (1 H, td, J=12.4, 4.6 Hz), 1.47 (1 H, td, J=12.5, 4.4 Hz), 1.74 - 1.81 (1 H, m), 1.89 - 1.96 (1 H, m), 2.04 (1 H, dt, J=13.4, 4.3 Hz), 2.44 - 2.55 (2 H, m), 2.59 - 2.66 (1 H, m), 3.29 - 3.33 (2 H, m), 4.17 - 4.21 (2 H, m), 4.27 - 4.31 (2 H, m), 4.43 (1 H, br. s.), 4.73 (1 H, dd, J=15.1, 5.5 Hz), 5.02 - 5.12 (2 H, m), 5.99 (1 H, s), 6.88 (1 H, d, J=10.1 Hz), 7.33 (1 H, dd, J=10.1, 2.3 Hz), 7.64 (1 H, s), 7.88 (1 H, d, J=10.1 Hz), 8.41 (1 H, d, J=2.3 Hz)
参考例３３
Figure 0005685589
７−フルオロ−１−（２−（１−オキサスピロ（２．５）オクタ−６−イリデン）エチル）−１Ｈ−（１，５）ナフチリジン−２−オン200mg及び６−アミノ−４Ｈ−ベンゾ（１，４）オキサジン−３−オン120mgを用いて、参考例２９と同様の操作により、淡黄色泡状の６−（（４−（２−（７−フルオロ−２−オキソ−２Ｈ−（１，５）ナフチリジン−１−イル）エチリデン）−１−ヒドロキシシクロヘキシルメチル）アミノ）−４Ｈ−ベンゾ（１，４）オキサジン−３−オン30mgを得た。
1H NMR (CHLOROFORM-d)δ 1.36 - 2.90 (8 H, m), 3.07 (2 H, s), 4.51 (2 H, s), 4.67 - 5.21 (3 H, m), 6.19 (1 H, s), 6.29 (1 H, d, J=8.8 Hz), 6.80 (1 H, d, J=8.8 Hz), 6.89 (1 H, d, J=9.7 Hz), 7.33 (1 H, dd, J=10.3, 2.4 Hz), 7.89 (1 H, d, J=9.7 Hz), 8.43 (1 H, d, J=2.4 Hz), 8.80 (1 H, s)
参考例３４
Figure 0005685589
７−フルオロ−１−（２−（１−オキサスピロ（２．５）オクタ−６−イリデン）エチル）−１Ｈ−（１，５）ナフチリジン−２−オン194mg及び３−フルオロ−４−メチルアニリン99mgを用いて、参考例２９と同様の操作により、淡黄色固体状の７−フルオロ−１−（２−（４−（（３−フルオロ−４−メチルフェニルアミノ）メチル）−４−ヒドロキシシクロヘキシリデン）エチル）−１Ｈ−（１，５）ナフチリジン−２−オン132mgを得た。
1H NMR (DMSO-d6)δ 1.40 (1 H, td, J=12.4, 4.6 Hz), 1.47 (1 H, td, J=12.6, 4.1 Hz), 1.58 - 1.63 (1 H, m), 1.71 - 1.76 (1 H, m), 1.97 (1 H, dt, J=13.2, 4.2 Hz), 2.04 (3 H, s), 2.28 - 2.35 (2 H, m), 2.64 (1 H, dt, J=13.6, 4.2 Hz), 2.95 (2 H, d, J=6.0 Hz), 4.44 (1 H, s), 4.80 - 4.86 (1 H, m), 4.88 - 4.94 (1 H, m), 5.07 (1 H, t, J=6.6 Hz), 5.42 (1 H, t, J=5.7 Hz), 6.36 - 6.42 (2 H, m), 6.84 (1 H, d, J=9.6 Hz), 6.89 (1 H, t, J=8.9 Hz), 7.76 (1 H, dd, J=11.0, 2.3 Hz), 7.95 (1 H, d, J=9.6 Hz), 8.57 (1 H, d, J=2.3 Hz)
参考例３５
Figure 0005685589
（７−フルオロ−２−オキソ−２Ｈ−（１，５）ナフチリジン−１−イル）アセトアルデヒドの塩酸塩280mgをクロロホルム10mLに懸濁し、トリエチルアミン322μLを加えて溶解させた。室温にて１．５時間撹拌した後、ｔｅｒｔ−ブチル＝３，９−ジアザスピロ（５．５）ウンデカン−３−カルボキシラート320mgのクロロホルム溶液5mLを加え、さらに室温にて１６時間撹拌した。反応混合物を氷冷し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム515mgを加え、室温に戻して３．５時間撹拌した。反応液に水5mLを加え、反応混合物を減圧下溶媒留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［シリカゲル；関東化学株式会社、シリカゲル６０、溶離液；酢酸エチル］で精製して、淡黄色油状のｔｅｒｔ−ブチル＝９−（２−（７−フルオロ−２−オキソ−２Ｈ−（１，５）ナフチリジン−１−イル）エチル）−３，９−ジアザスピロ（５．５）ウンデカン−３−カルボキシラート468mgを得た。
1H NMR (CHLOROFORM-d)δ 1.38 - 1.48 (13 H, m), 1.49 - 1.55 (4 H, m), 2.54 (4 H, t, J=5.5 Hz), 2.61 - 2.68 (2 H, m), 3.33 - 3.39 (4 H, m), 4.32 (2 H, t, J=7.1 Hz), 6.86 (1 H, d, J=10.1 Hz), 7.54 (1 H, dd, J=10.5, 2.3 Hz), 7.86 - 7.90 (1 H, m), 8.42 (1 H, d, J=2.3 Hz)
参考例３６
Figure 0005685589
ｔｅｒｔ−ブチル＝９−（２−（７−フルオロ−２−オキソ−２Ｈ−（１，５）ナフチリジン−１−イル）エチル）−３，９−ジアザスピロ（５．５）ウンデカン−３−カルボキシラート438mgを用いて、参考例１３と同様の操作により、１−（２−（３，９−ジアザスピロ（５．５）ウンデカン−３−イル）エチル）−７−フルオロ−１Ｈ−（１，５）ナフチリジン−２−オンの塩酸塩318mgを得た。
1H NMR (DMSO-d6)δ 1.50 - 1.58 (2 H, m), 1.69 (2 H, td, J=13.9, 3.9 Hz), 1.78 - 1.85 (2 H, m), 1.90 (2 H, d, J=15.6 Hz), 3.04 (2 H, d, J=6.9 Hz), 3.10 - 3.20 (2 H, m), 3.29 - 3.38 (2 H, m), 3.49 (2 H, d, J=11.9 Hz), 4.47 - 4.84 (2 H, m), 6.88 (1 H, d, J=9.2 Hz), 8.00 (1 H, d, J=9.2 Hz), 8.41 (1 H, dd, J=11.0, 1.8 Hz), 8.62 (1 H, d, J=1.8 Hz), 8.83 (2 H, br. s.)
参考例３７
Figure 0005685589
（７−フルオロ−２−オキソ−２Ｈ−（１，５）ナフチリジン−１−イル）アセトアルデヒドの塩酸塩100mg及びｔｅｒｔ−ブチル＝２，７−ジアザスピロ（４．４）ノナン−２−カルボキシラート93mgを用いて、参考例３５と同様の操作により、ｔｅｒｔ−ブチル＝７−（２−（７−フルオロ−２−オキソ−２Ｈ−（１，５）ナフチリジン−１−イル）エチル）−２，７−ジアザスピロ（４．４）ノナン−２−カルボキシラート105mgを得た。
1H NMR (METHANOL-d4)δ 1.45 (9 H, s), 1.75 - 1.96 (4 H, m), 2.56 - 2.87 (4 H, m), 3.18 - 3.23 (1 H, m), 3.27 (1 H, br. s.), 3.33 - 3.36 (4 H, m), 4.39 - 4.46 (2 H, m), 6.87 (1 H, d, J=9.6 Hz), 7.97 (2 H, m), 8.49 (1 H, d, J=2.3 Hz)
参考例３８
Figure 0005685589
ｔｅｒｔ−ブチル＝７−（２−（７−フルオロ−２−オキソ−２Ｈ−（１，５）ナフチリジン−１−イル）エチル）−２，７−ジアザスピロ（４．４）ノナン−２−カルボキシラート105mgを用いて、参考例１３の操作と同様にして、無色固体状の１−（２−（２，７−ジアザスピロ（４．４）ノナ−２−イル）エチル）−７−フルオロ−１Ｈ−（１，５）−ナフチリジン−２−オンの塩酸塩92mgを得た。
1H NMR (DMSO-d6)δ 1.92 - 2.30 (4 H, m), 3.18 - 3.35 (6 H, m), 3.45 (2 H, br. s.), 3.68 - 3.86 (2 H, m), 4.52 - 4.63 (2 H, m), 6.88 (1 H, d, J=9.6 Hz), 8.00 (1 H, d, J=9.6 Hz), 8.29 - 8.38 (1 H, m), 8.62 (1 H, d, J=2.3 Hz)
参考例３９
Figure 0005685589
（７−フルオロ−２−オキソ−２Ｈ−（１，５）ナフチリジン−１−イル）アセトアルデヒドの塩酸塩200mg及びｔｅｒｔ−ブチル＝１Ｈ−スピロ（イソキノリン−４，４’−ピペリジン）−２（３Ｈ）−カルボキシラート279mgをクロロホルム5mLに懸濁させ、トリエチルアミン0.29mLを加えて溶解させた。酢酸68μLを加え、５０℃にて６時間撹拌した。反応混合物を氷冷し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム368mgを加え、室温にて２１時間撹拌した。反応混合物を減圧下溶媒留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［シリカゲル；富士シリシア株式会社、Chromatorex-NH、溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝１：１］で精製して、淡黄色油状物を得た。これを２−プロパノール50mLに懸濁し、2 mol/L塩酸の２−プロパノール溶液10mLを加え、５０℃にて２１時間撹拌した。反応混合物を減圧下溶媒留去して、白色固体状の１−（２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ（イソキノリン−４，４’−ピペリジン）−１’−イル）エチル）−７−フルオロ−（１，５）−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンの塩酸塩270mgを得た。
1H NMR (DMSO-d6)δ 2.15 (2 H, d, J=14.7 Hz), 2.52 - 2.59 (2 H, m), 3.31 - 3.45 (4 H, m), 3.58 - 3.69 (4 H, m), 4.26 (2 H, t, J=4.1 Hz), 4.63 - 4.73 (2 H, m), 6.90 (1 H, d, J=9.6 Hz), 7.24 - 7.29 (1 H, m), 7.30 - 7.34 (1 H, m), 7.43 (1 H, t, J=7.3 Hz), 7.56 (1 H, d, J=7.8 Hz), 8.01 (1 H, d, J=9.6 Hz), 8.41 (1 H, dd, J=11.0, 1.8 Hz), 8.63 (1 H, d, J=1.8 Hz), 11.63 (1 H, br. s.)
参考例４０
Figure 0005685589
（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−（１，５）ナフチリジン−１−イル）アセトアルデヒド211mg及びｔｅｒｔ−ブチル＝２，８−ジアザスピロ（４．５）デカン−２−カルボキシラート279mgをクロロホルム10mL及びメタノール0.5mLに溶解し、室温にて１８時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム431mgを加えて２．５時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液10mLを加え、有機層を分取した。有機層を減圧下溶媒留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［シリカゲル；富士シリシア株式会社、Chromatorex-NH、溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝４：１］で精製して、無色油状のｔｅｒｔ−ブチル＝８−（２−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−（１，５）ナフチリジン−１−イル）エチル）−２，８−ジアザスピロ（４．５）デカン−２−カルボキシラート290mgを得た。
1H NMR (CHLOROFORM-d)δ 1.46 (9 H, s), 1.55 - 1.64 (3 H, m), 1.64 - 1.74 (4 H, m), 2.49 (2 H, br. s.), 2.59 - 2.69 (3 H, m), 3.12 (1 H, s), 3.20 (1 H, s), 3.35 (1 H, t, J=7.1 Hz), 3.40 (1 H, t, J=6.9 Hz), 3.98 (3 H, s), 4.37 (2 H, br. s.), 6.75 (1 H, d, J=9.2 Hz), 7.21 (1 H, d, J=1.8 Hz), 7.84 (1 H, d, J=9.2 Hz), 8.28 (1 H, d, J=1.8 Hz)
参考例４１
Figure 0005685589
ｔｅｒｔ−ブチル＝８−（２−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−（１，５）ナフチリジン−１−イル）エチル）−２，８−ジアザスピロ（４．５）デカン−２−カルボキシラート290mgを１，４−ジオキサン5mLに溶解し、4 mol/L塩酸の１，４−ジオキサン溶液5mLを加えて、室温で４時間撹拌した。反応混合物を減圧下溶媒留去して、黄白色固体状の１−（２−（２，８−ジアザスピロ（４．５）デカン−８−イル）エチル）−７−メトキシ−１Ｈ−（１，５）ナフチリジン−２−オンの塩酸塩400mgを得た。
1H NMR (DMSO-d6)δ 1.78 - 1.97 (6 H, m), 2.99 (1 H, t, J=5.7 Hz), 3.08 - 3.15 (1 H, m), 3.18 (1 H, t, J=5.7 Hz), 3.20 - 3.35 (5 H, m), 3.58 - 3.63 (2 H, m), 4.07 (3 H, s), 4.69 - 4.73 (2 H, m), 6.71 (1 H, d, J=9.6 Hz), 7.72 (1 H, d, J=2.3 Hz), 7.94 (1 H, d, J=9.6 Hz), 8.33 (1 H, d, J=2.3 Hz)
参考例４２
Figure 0005685589
７−メトキシ−１Ｈ−（１，５）−ナフチリジン−２−オン5.06gをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド50mLに懸濁し、６０％水素化ナトリウム2.51gを加え、窒素雰囲気下８５℃にて２５分撹拌した。（３−ブロモプロポキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン20.6mLのＮ，Ｎ−ジメチルホルミアミド溶液30mLを加え、８５℃にて１５時間撹拌した。反応混合物を室温に戻し、水150mL、酢酸エチル70mL及びトルエン30mLを加え、有機層を分取した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液50mLで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去して、褐色油状の１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）プロピル）−７−メトキシ−１Ｈ−（１，５）ナフチリジン−２−オン4.08gを得た。
1H NMR (CHLOROFORM-d)δ 0.10 (6 H, s), 0.94 (9 H, s), 1.91 - 1.98 (2 H, m), 3.79 (2 H, t, J=5.5 Hz), 3.96 (3 H, s), 4.31 - 4.38 (2 H, m), 6.76 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.28 (1 H, br. s.), 7.88 (1 H, br. s.), 8.30 (1 H, br. s.)
参考例４３
Figure 0005685589
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）プロピル）−７−メトキシ−１Ｈ−（１，５）ナフチリジン−２−オン3.989gをテトラヒドロフラン40mLに溶解し、1mol/Lのフッ化テトラ-n-ブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン溶液22.9mLを加えて、室温にて１４時間撹拌した。反応混合物を減圧下溶媒留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［シリカゲル；関東化学株式会社、シリカゲル６０、溶離液；酢酸エチル：メタノール＝９：１］で精製して、白色固体状の１−（３−ヒドロキシプロピル）−７−メトキシ−１Ｈ−（１，５）ナフチリジン−２−オン2.47gを得た。
1H NMR (CHLOROFORM-d)δ 1.92 - 2.06 (2 H, m), 3.49 - 3.63 (3 H, m), 3.99 (3 H, s), 4.38 - 4.48 (2 H, m), 6.80 (1 H, d, J=9.7 Hz), 7.19 (1 H, d, J=2.2 Hz), 7.92 (1 H, d, J=9.7 Hz), 8.33 (1 H, d, J=2.2 Hz)
参考例４４
Figure 0005685589
１−（３−ヒドロキシプロピル）−７−メトキシ−１Ｈ−（１，５）ナフチリジン−２−オン500mgをクロロホルム30mLに溶解し、１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３（１Ｈ）−オン1.21gを加えて、室温にて６．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下溶媒留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［シリカゲル；関東化学株式会社、シリカゲル６０、溶離液；酢酸エチル：メタノール＝９５：５］で精製して黄色油状の３−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−（１，５）ナフチリジン−１−イル）プロピオンアルデヒド562mgを得た。
1H NMR (CHLOROFORM-d)δ 2.98 (2 H, td, J=7.0, 0.9 Hz), 3.99 (3 H, s), 4.55 (2 H, t, J=6.8 Hz), 6.75 (1 H, d, J=10.1 Hz), 7.21 (1 H, d, J=2.2 Hz), 7.83 - 7.91 (1 H, m), 8.29 (1 H, d, J=2.2 Hz), 9.87 - 9.91 (1 H, m)
参考例４５
Figure 0005685589
ｔｅｒｔ−ブチル＝３−オキソ−２，８−ジアザスピロ（４．５）デカン−８−カルボキシラート75mgをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド2mLに溶解し、６０％水素化ナトリウム14mgを加えた。さらに７−クロロメチル−２，３−ジヒドロ−（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン60mgのＮ，Ｎ−ジメチルホルミアミド2mL−テトラヒドロフラン2mL溶液を加え、７０℃にて１５時間撹拌した。反応混合物を室温に戻し、水10mL、酢酸エチル10mLを加え、有機層を分取した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液10mLで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去して、褐色油状の２−（２，３−ジヒドロ−（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）−３−オキソ−２，８−ジアザスピロ（４．５）デカン−８−カルボキシラート108mgを得た。これを酢酸エチル2mLに溶解し、4 mol/L塩酸の酢酸エチル溶液4mLを加えて、室温にて３時間撹拌した。反応混合物を減圧下溶媒留去して、褐色固体状の２−（２，３−ジヒドロ−（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）−２，８−ジアザスピロ（４．５）デカン−３−オンの塩酸塩129mgを得た。
1H NMR (DMSO-d6)δ 1.71 - 1.79 (4 H, m), 2.38 (2 H, s), 2.96 - 3.07 (4 H, m), 3.29 (2 H, s), 4.56 - 4.62 (4 H, m), 4.63 (2 H, s), 7.33 (1 H, s), 8.56 (1 H, s)
参考例４６
Figure 0005685589
ｔｅｒｔ−ブチル＝５’−オキソ−８−アザスピロ（ビシクロ（３．２．１）オクタン−３，３’−ピロリジン）−８−カルボキシラート177mg及び６−ヨード−２，３−ジヒドロベンゾ（１，４）ジオキシン165mgを用いて、参考例１４と同様の操作により、ｔｅｒｔ−ブチル＝１’−（２，３−ジヒドロベンゾ（ｂ）（１，４）ジオキシン−６−イル）−５’−オキソ−８−アザスピロ（ビシクロ（３．２．１）オクタン−３，３’−ピロリジン）−８−カルボキシラート240mgを得た。
1H NMR (CHLOROFORM-d)δ 1.46 (9 H, s), 1.72 - 2.08 (8 H, m), 2.73 - 2.80 (2 H, m), 3.34 - 3.57 (2 H, m), 4.15 - 4.37 (6 H, m), 6.83 (1 H, d, J=9.2 Hz), 6.93 - 6.99 (1 H, m), 7.07 (1 H, d, J=2.3 Hz)
参考例４７
Figure 0005685589
ｔｅｒｔ−ブチル＝１’−（２，３−ジヒドロベンゾ（ｂ）（１，４）ジオキシン−６−イル）−５’−オキソ−８−アザスピロ（ビシクロ（３．２．１）オクタン−３，３’−ピロリジン）−８−カルボキシラート240mgを用いて、参考例１５と同様の操作により、１’−（２，３−ジヒドロベンゾ（ｂ）（１，４）ジオキシン−６−イル）−８−アザスピロ（ビシクロ（３．２．１）オクタン−３，３’−ピロリジン）−５’−オン181mgを得た。
1H NMR (CHLOROFORM-d)δ 1.77 - 1.91 (8 H, m), 2.72 (2 H, s), 3.47 (2 H, s), 3.58 - 3.63 (2 H, m), 4.17 - 4.29 (4 H, m), 6.83 (1 H, d, J=8.7 Hz), 6.99 (1 H, dd, J=8.7, 2.3 Hz), 7.08 (1 H, d, J=2.3 Hz)
参考例４８
Figure 0005685589
ベンジル＝１−オキサ−６−アザスピロ（２．５）オクタン−６−カルボキシラート488mg及び２，３−ジヒドロ−（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルアミン200mgを用いて、参考例２９と同様の操作により、無色油状のベンジル＝４−（（２，３−ジヒドロ−（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルアミノ）メチル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート51mgを得た。
1H NMR (CHLOROFORM-d)δ 1.42 (2 H, br. s.), 1.65 (2 H, br. s.), 3.28 (4 H, br. s.), 3.88 - 4.02 (2 H, m), 4.17 - 4.19 (2 H, m), 4.27 - 4.30 (2 H, m), 4.43 - 4.51 (1 H, m), 5.13 (2 H, s), 5.99 (1 H, s), 7.29 - 7.38 (5 H, m), 7.61 (1 H, s)
参考例４９
Figure 0005685589
ベンジル＝４−（（２，３−ジヒドロ−（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルアミノ）メチル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート51mgをクロロホルム2mLに溶解し、トリエチルアミン0.05mL及び炭酸ビス(トリクロロメチル)38mgを加えて、窒素雰囲気下室温にて２時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液3mL及びクロロホルム5mLを加えて、有機層を分取した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液2mLで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去して、黄色固体状のベンジル＝３−（２，３−ジヒドロ−（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イル）−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ（４．５）デカン−８−カルボキシラート63mgを得た。
1H NMR (CHLOROFORM-d)δ 1.78 (2 H, br. s.), 1.97 (2 H, br. s.), 3.39 - 3.51 (2 H, m), 3.88 - 3.99 (4 H, m), 4.25 - 4.28 (2 H, m), 4.32 - 4.35 (2 H, m), 5.15 (2 H, s), 7.31 - 7.39 (5 H, m), 7.75 (1 H, s), 7.86 (1 H, s)
参考例５０
Figure 0005685589
ベンジル＝３−（２，３−ジヒドロ−（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イル）−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ（４．５）デカン−８−カルボキシラート63mgをエタノール3mLに溶解し、7.5%パラジウム炭素22mgを加え、水素雰囲気下４０℃で６時間撹拌した。不溶物を濾取し、濾液を減圧下溶媒留去して、白色固体状の３−（２，３−ジヒドロ−（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ（４．５）デカン−２−オン36mgを得た。
1H NMR (CHLOROFORM-d)δ 2.12 (2 H, d, J=13.8 Hz), 2.24 - 2.31 (2 H, m), 3.27 - 3.33 (2 H, m), 3.34 - 3.40 (2 H, m), 3.99 (2 H, s), 4.25 - 4.28 (2 H, m), 4.33 - 4.35 (2 H, m), 7.70 (1 H, s), 7.86 (1 H, s)
参考例５１
Figure 0005685589
７−フルオロ−１Ｈ−（１，５）ナフチリジン−２−オン5.06gを用いて、参考例４２と同様の操作により、淡黄色固体状の１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）プロピル）−７−フルオロ−１Ｈ−（１，５）ナフチリジン−２−オン1.23gを得た。
1H NMR (CHLOROFORM-d)δ 0.11 (6 H, s), 0.96 (9 H, s), 1.87 - 1.99 (2 H, m), 3.70 - 3.77 (2 H, m), 4.27 - 4.36 (2 H, m), 6.86 (1 H, d, J=10.1 Hz), 7.68 - 7.76 (1 H, m), 7.85 - 7.92 (1 H, m), 8.40 - 8.42 (1 H, m)
参考例５２
Figure 0005685589
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）プロピル）−７−フルオロ−１Ｈ−（１，５）ナフチリジン−２−オン1.20gを用いて、参考例４３と同様の操作により、淡黄色固体状の１−（３−ヒドロキシプロピル）−７−フルオロ−１Ｈ−（１，５）ナフチリジン−２−オン0.70gを得た。
1H NMR (CHLOROFORM-d)δ 1.92 - 2.03 (2 H, m), 3.58 (2 H, br. s.), 4.40 (2 H, t, J=6.2 Hz), 6.92 (1 H, d, J=9.6 Hz), 7.51 (1 H, dd, J=9.9, 2.3 Hz), 7.95 (1 H, d, J=9.6 Hz), 8.47 (1 H, d, J=2.3 Hz)
参考例５３
Figure 0005685589
１−（３−ヒドロキシプロピル）−７−フルオロ−１Ｈ−（１，５）ナフチリジン−２−オン142mgを用いて、参考例４４と同様の操作により、無色固体状の３−（７−フルオロ−２−オキソ−２Ｈ−（１，５）ナフチリジン−１−イル）プロピオンアルデヒド158mgを得た。
1H NMR (CHLOROFORM-d)δ 2.95 - 3.00 (2 H, m), 4.51 (2 H, t, J=7.1 Hz), 6.87 (1 H, d, J=9.6 Hz), 7.50 (1 H, dd, J=10.1, 2.3 Hz), 7.90 - 7.93 (1 H, m), 8.45 (1 H, d, J=2.3 Hz), 9.88 (1 H, s)
参考例５４
Figure 0005685589
３−メトキシ−５Ｈ−ピリド（２，３−ｂ）ピラジン−６−オン980mgをジメチルスルホキシド15mLに懸濁し、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル0.86mL及びリン酸カリウム1.23gを加え、室温にて一晩撹拌した。反応混合物に水100mLを加え酢酸エチル100mLで２回抽出した。有機層を飽和食塩水100mLで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［シリカゲル；関東化学株式会社、シリカゲル６０、溶離液；酢酸エチル：メタノール＝１：１］で精製して淡黄色固体状のｔｅｒｔ−ブチル＝（２−（３−メトキシ−６−オキソ−６Ｈ−ピリド（２，３−ｂ）ピラジン−５−イル）アセタート1.21gを得た。
1H NMR (CHLOROFORM-d)δ 1.49 (9 H, s), 4.02 (3 H, s), 5.08 (2 H, s), 6.80 (1 H, d, J=10.1 Hz), 7.89 (1 H, d, J=10.1 Hz), 8.12 (1 H, s)
参考例５５
Figure 0005685589
ｔｅｒｔ−ブチル＝（２−（３−メトキシ−６−オキソ−６Ｈ−ピリド（２，３−ｂ）ピラジン−５−イル）アセタート980mgを酢酸エチル5mLに溶解し、4mol/L塩酸の酢酸エチル溶液10mLを加え、室温にて２０時間撹拌した。不溶物を濾取し、酢酸エチル50mLで洗浄後、乾燥して無色固体状の（２−（３−メトキシ−６−オキソ−６Ｈ−ピリド（２，３−ｂ）ピラジン−５−イル）酢酸の塩酸塩504mgを得た。
1H NMR (DMSO-d6)δ 3.99 (3 H, s), 5.00 (2 H, s), 6.77 (1 H, d, J=9.7 Hz), 8.02 (1 H, d, J=9.7 Hz), 8.27 (1 H, s)
参考例５６
Figure 0005685589
ｔｅｒｔ−ブチル＝１−オキサ−６−アザスピロ（２．５）オクタン−６−カルボキシラート210mg及び２，３−ジヒドロ−（１，４）ジオキシノ（２，３−ｂ）ピリジン−６−アミン150mgを用いて、参考例２９と同様の操作により、褐色油状のｔｅｒｔ−ブチル＝４−（（（２，３−ジヒドロ−（１，４）ジオキシノ（２，３−ｂ）ピリジン−６−イル）アミノ）メチル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート294mgを得た。
1H NMR (CHLOROFORM-d)δ 1.49 (9 H, s), 1.60 - 1.67 (2 H, m), 2.04 (2 H, s), 3.20 (2 H, d, J=5.0 Hz), 3.29 - 3.34 (2 H, m), 4.13 - 4.18 (2 H, m), 4.34 - 4.39 (2 H, m), 4.40 - 4.46 (1 H, m), 4.57 (1 H, s), 6.02 - 6.09 (1 H, m), 7.00 - 7.04 (1 H, m)
参考例５７
Figure 0005685589
ｔｅｒｔ−ブチル＝４−（（（２，３−ジヒドロ−（１，４）ジオキシノ（２，３−ｂ）ピリジン−６−イル）アミノ）メチル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート289mgを用いて、参考例４９と同様の操作により、無色油状のｔｅｒｔ−ブチル＝３−（２，３−ジヒドロ−（１，４）ジオキシノ（２，３−ｂ）ピリジン−６−イル）−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ（４．５）デカン−８−カルボキシラート161mgを得た。
1H NMR (CHLOROFORM-d)δ 1.49 (9 H, s), 1.74 (2 H, d, J=1.4 Hz), 1.90 - 1.97 (2 H, m), 3.38 (2 H, br. s.), 3.73 - 3.82 (2 H, m), 3.94 (2 H, s), 4.21 - 4.25 (2 H, m), 4.41 - 4.44 (2 H, m), 7.23 - 7.26 (1 H, m), 7.76 (1 H, d, J=8.7 Hz)
参考例５８
Figure 0005685589
ｔｅｒｔ−ブチル＝３−（２，３−ジヒドロ−（１，４）ジオキシノ（２，３−ｂ）ピリジン−６−イル）−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ（４．５）デカン−８−カルボキシラート153mgをクロロホルム2mLに溶解し、トリフルオロ酢酸1mLを加えて室温にて１時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて塩基性とした。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［シリカゲル；富士シリシア株式会社、Chromatorex-NH、溶離液；クロロホルム：メタノール＝１０：１］で精製して、無色固体状の３−（２，３−ジヒドロ−（１，４）ジオキシノ（２，３−ｂ）ピリジン−６−イル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ（４．５）デカン−２−オン134mgを得た。
1H NMR (CHLOROFORM-d)δ 1.80 (2 H, ddd, J=13.0, 9.1, 3.7 Hz), 1.91 - 1.98 (2 H, m), 2.84 - 2.91 (2 H, m), 3.03 - 3.14 (2 H, m), 3.90 - 3.97 (2 H, m), 4.17 - 4.26 (2 H, m), 4.37 - 4.46 (2 H, m), 7.20 - 7.28 (1 H, m), 7.77 (1 H, d, J=8.7 Hz)
参考例５９
Figure 0005685589
２−ブロモ−５Ｈ−ピリド（３，２−ｄ）ピリミジン−６−オン200mg及び炭酸水素ナトリウム297mgをエタノール60mLとテトラヒドロフラン60mLの混合溶媒に懸濁し、１０％パラジウム炭素20mgを加えて水素雰囲気下６９時間撹拌した。不溶物を濾過して除き、濾液を減圧濃縮して、淡褐色固体状の５Ｈ−ピリド（３，２−ｄ）ピリミジン−６−オン（粗精製物）220mgを得た。これを用いて、参考例５４と同様の操作により、淡灰色固体状のｔｅｒｔ−ブチル＝２−（６−オキソ−６Ｈ−ピリド（３，２−ｄ）ピリミジン−５−イル）アセタート89mgを得た。
1H NMR (CHLOROFORM-d)δ 1.49 (9 H, s), 4.98 (2 H, s), 7.15 (1 H, d, J=10.1 Hz), 7.90 (1 H, d, J=10.1 Hz), 8.67 (1 H, s), 9.10 (1 H, s)
参考例６０
Figure 0005685589
ｔｅｒｔ−ブチル＝２−（６−オキソ−６Ｈ−ピリド（３，２−ｄ）ピリミジン−５−イル）アセタート79mgを用いて、参考例５５と同様の操作により、淡褐色固体状の２−（６−オキソ−６Ｈ−ピリド（３，２−ｄ）ピリミジン−５−イル）酢酸の塩酸塩51mgを得た。
1H NMR (DMSO-d6)δ 5.07 (2 H, s), 7.18 (1 H, d, J=9.7 Hz), 8.02 (1 H, d, J=9.7 Hz), 9.09 (1 H, s), 9.19 (1 H, s)
参考例６１
Figure 0005685589
ベンジル＝１−オキサ−６−アザスピロ（２．５）オクタン−６−カルボキシラート318mg及び３−フルオロ−４−メチルアニリン162mgを用いて、参考例２９と同様の操作により、淡褐色油状のベンジル＝４−（（（３−フルオロ−４−メチルフェニル）アミノ）メチル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート301mgを得た。
1H NMR (CHLOROFORM-d)δ 1.49 - 1.76 (4 H, m), 2.13 (3 H, s), 3.07 (1 H, br. s), 3.24 (2 H, br. s), 3.80 - 4.03 (2 H, m), 5.06 - 5.17 (2 H, m), 6.31 - 6.38 (2 H, m), 6.86 - 6.99 (1 H, m), 7.28 - 7.40 (5 H, m)
参考例６２
Figure 0005685589
ベンジル＝４−（（（３−フルオロ−４−メチルフェニル）アミノ）メチル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート287mgを用いて、参考例４９と同様の操作により、淡褐色油状のベンジル＝３−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ（４．５）デカン−８−カルボキシラート256mgを得た。
1H NMR (CHLOROFORM-d)δ 1.17 - 1.27 (4 H, m), 2.23 (3 H, s), 3.34 - 3.43 (2 H, m), 3.45 - 3.55 (2 H, m), 3.70 (2 H, s), 5.14 (2 H, s), 7.09 - 7.12 (1 H, m), 7.13 - 7.17 (1 H, m), 7.29 - 7.41 (6 H, m)
参考例６３
Figure 0005685589
ベンジル＝３−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ（４．５）デカン−８−カルボキシラート250mgを用いて、参考例５０と同様の操作により、無色固体状の３−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ（４．５）デカン−２−オン67mgを得た。
1H NMR (DMSO-d6)δ 2.01 - 2.14 (4 H, m), 2.19 (3 H, s), 3.08 - 3.15 (2 H, m), 3.17 - 3.24 (2 H, m), 3.93 (2 H, s), 7.22 (1 H, dd, J=8.3, 1.8 Hz), 7.27 - 7.31 (1 H, m), 7.40 - 7.45 (1 H, m), 8.95 (1 H, br. s.)
参考例６４
Figure 0005685589
６−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾ（ｂ）（１，４）ジチイン530mg及びｔｅｒｔ−ブチル＝２−オキソ−３，８−ジアザスピロ（４．５）デカン−８−カルボキシラート553mgを用いて、参考例１４と同様の操作により、褐色油状のｔｅｒｔ−ブチル＝３−（２，３−ジヒドロベンゾ（ｂ）（１，４）ジチイン−６−イル）−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ（４．５）デカン−８−カルボキシラート76mgを得た。
1H NMR (CHLOROFORM-d)δ 1.46 (9 H, s), 1.71 - 1.76 (2 H, m), 1.94 - 1.96 (2 H, m), 3.22 - 3.28 (4 H, m), 3.29 - 3.36 (2 H, m), 3.68 (2 H, s), 3.82 - 3.93 (2 H, m), 7.14 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.29 (1 H, dd, J=8.7, 2.5 Hz), 8.01 (1 H, s)
参考例６５
Figure 0005685589
ｔｅｒｔ−ブチル＝３−（２，３−ジヒドロベンゾ（ｂ）（１，４）ジチイン−６−イル）−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ（４．５）デカン−８−カルボキシラート33mgを用いて、参考例５８と同様の操作により、淡褐色固体状の３−（２，３−ジヒドロベンゾ（ｂ）（１，４）ジチイン−６−イル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ（４．５）デカン−２−オン14mgを得た。
1H NMR (CHLOROFORM-d)δ 1.77 - 1.81 (2 H, m), 1.94 - 2.00 (2 H, m), 2.89 - 2.92 (2 H, m), 3.09 - 3.12 (2 H, m), 3.23 - 3.29 (4 H, m), 3.69 (2 H, s), 7.15 (1 H, s), 7.28 (1 H, d, J=2.5 Hz), 7.32 (1 H, dd, J=8.7, 2.5 Hz)
参考例６６
Figure 0005685589
２−ヨードチエノ（３，２−ｂ）チオフェン463mg及びｔｅｒｔ−ブチル＝２−オキソ−３，８−ジアザスピロ（４．５）デカン−８−カルボキシラート228mgを用いて、参考例１４と同様の操作により、淡褐色固体状のｔｅｒｔ−ブチル＝２−オキソ−３−（チエノ（３，２−ｂ）チオフェン−２−イル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ（４．５）デカン−８−カルボキシラート215mgを得た。
1H NMR (CHLOROFORM-d)δ 1.47 (9 H, s), 1.76 - 1.83 (2 H, m), 1.99 - 2.02 (2 H, m), 3.31 - 3.34 (2 H, m), 3.77 (2 H, s), 3.86 - 3.95 (2 H, m), 6.70 (1 H, s), 7.18 (1 H, d, J=5.0 Hz), 7.23 - 7.26 (1 H, m)
参考例６７
Figure 0005685589
ｔｅｒｔ−ブチル＝２−オキソ−３−（チエノ（３，２−ｂ）チオフェン−２−イル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ（４．５）デカン−８−カルボキシラート210mgを用いて、参考例５８と同様の操作により、褐色油状の３−（チエノ（３，２−ｂ）チオフェン−２−イル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ（４．５）デカン−２−オン131mgを得た。
1H NMR (CHLOROFORM-d)δ 1.74 - 1.81 (2 H, m), 1.95 - 1.98 (2 H, m), 2.84 - 2.89 (2 H, m), 3.03 - 3.10 (2 H, m), 3.73 (2 H, s), 6.65 (1 H, s), 7.14 (1 H, d, J=5.4 Hz), 7.19 - 7.21 (1H, m)
参考例６８
Figure 0005685589
ｔｅｒｔ−ブチル＝６−アミノ−２−アザスピロ（３．３）ヘプタン−２−カルボキシラート119mg及び２，３−ジヒドロ−（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−カルバルデヒド89mgをクロロホルム5mLに溶解し、酢酸46μLを加えて室温にて３時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム250mgを加えて、室温にて２時間撹拌した。反応混合物に水2mLを加え、溶媒を減圧留去した後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［シリカゲル；関東化学株式会社、シリカゲル６０、溶離液；クロロホルム］で精製して淡黄色油状のｔｅｒｔ−ブチル＝６−（（（２，３−ジヒドロ−（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イル）メチル）アミノ）−２−アザスピロ（３．３）ヘプタン−２−カルボキシラート150mgを得た。
1H NMR (CHLOROFORM-d)δ 1.41 (9 H, br. s.), 1.86 - 1.91 (2 H, m), 2.39 - 2.42 (2 H, m), 3.17 - 3.22 (1 H, m), 3.66 (2 H, s), 3.82 (2 H, s), 3.89 (2 H, s), 4.25 - 4.28 (2 H, m), 4.30 - 4.33 (2 H, m), 6.78 (1 H, s), 8.09 (1 H, s)
参考例６９
Figure 0005685589
ｔｅｒｔ−ブチル＝６−（（（２，３−ジヒドロ−（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イル）メチル）アミノ）−２−アザスピロ（３．３）ヘプタン−２−カルボキシラート130mgを用いて、参考例５８と同様の操作により、淡黄色油状のＮ−（（２，３−ジヒドロ−（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イル）メチル）−２−アザスピロ（３．３）ヘプタン−６−アミン88mgを得た。
1H NMR (CHLOROFORM-d)δ 1.80 - 1.85 (2 H, m), 2.42 - 2.45 (2 H, m), 3.15 - 3.17 (1 H, m), 3.52 (2 H, s), 3.61 (2 H, s), 3.66 (2 H, s), 4.25 - 4.28 (2 H, m), 4.29 - 4.33 (2 H, m), 6.79 (1 H, s), 8.09 (1 H, s)
参考例７０
Figure 0005685589
（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−（１，５）ナフチリジン−１−イル）アセトアルデヒドの塩酸塩122mg及びｔｅｒｔ−ブチル＝２，７−ジアザスピロ（４．４）ノナン−２−カルボキシラート123mgを用いて、参考例３５と同様の操作により、褐色泡状のｔｅｒｔ−ブチル＝７−（２−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−（１，５）ナフチリジン−１−イル）エチル）−２，７−ジアザスピロ（４．４）ノナン−２−カルボキシラート126mgを得た。
1H NMR (CHLOROFORM-d)δ 1.45 (9 H, s), 1.72 - 1.90 (4 H, m), 2.68 - 2.82 (4 H, m), 3.15 - 3.29 (2 H, m), 3.28 - 3.45 (4 H, m), 3.97 (3 H, s), 4.35 (2 H, t, J=7.4 Hz), 6.74 (1 H, d, J=9.5 Hz), 7.15 - 7.16 (1 H, m), 7.83 (1 H, d, J=9.5 Hz), 8.27 (1 H, d, J=1.7 Hz)
参考例７１
Figure 0005685589
ｔｅｒｔ−ブチル＝７−（２−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−（１，５）ナフチリジン−１−イル）エチル）−２，７−ジアザスピロ（４．４）ノナン−２−カルボキシラート105mgを用いて、参考例１３の操作と同様にして、褐色固体状の１−（２−（２，７−ジアザスピロ（４．４）ノナ−２−イル）エチル）−７−メトキシ−１Ｈ−（１，５）ナフチリジン−２−オンの塩酸塩125mgを得た。
1H NMR (DMSO-d6)δ 1.84 - 2.17 (4 H, m), 3.16 - 3.27 (4 H, m), 3.37 - 3.43 (2 H, m), 3.67 - 3.74 (2 H, m), 3.77 - 3.83 (2 H, m), 4.02 (3 H, s), 4.43 - 4.67 (2 H, m), 6.68 (1 H, d, J=9.5 Hz), 7.62 - 7.69 (1 H, m), 7.89 (1 H, d, J=9.5 Hz), 8.29 (1 H, d, J=2.1 Hz)
実施例１、２
Figure 0005685589
１−（２−クロロエチル）−７−フルオロ−１Ｈ−（１，５）−ナフチリジン−２−オン78mgをアセトニトリル1mLに溶解し、３−（２，３−ジヒドロベンゾ（１，４）ジオキシン−６−イル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ（４．５）デカン−２−オン91mg及びトリエチルアミン0.05mLを加えて、５０℃で１５時間撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物を減圧下で溶媒留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［シリカゲル；関東化学株式会社、シリカゲル６０、溶離液；クロロホルム：メタノール＝１０：１］で精製し、１−（２−（３−（２，３−ジヒドロベンゾ（１，４）ジオキシン−６−イル）−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ（４．５）デカン−８−イル）エチル）−７−フルオロ−１Ｈ−（１，５）−ナフチリジン−２−オン（実施例１）14mg及び１−（２−（３−（２，３−ジヒドロベンゾ（１，４）ジオキシン−６−イル）−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ（４．５）デカン−８−オキシド−８−イル）エチル）−７−フルオロ−１Ｈ−（１，５）−ナフチリジン−２−オン（実施例２）3.9mgを得た。
実施例１
1H NMR (CHLOROFORM-d)δ 1.80 - 1.86 (2 H, m), 2.00 - 2.05 (2 H, m), 2.70 - 2.76 (6 H, m), 3.68 (2 H, s), 4.23 - 4.27 (4 H, m), 4.34 (2 H, t, J=7.1 Hz), 6.85 (1 H, d, J=8.7 Hz), 6.87 (1 H, d, J=9.6 Hz), 6.99 (1 H, dd, J=8.7, 2.3 Hz), 7.07 (1 H, d, J=2.3 Hz), 7.47 (1 H, dd, J=10.1, 2.3 Hz), 7.88 - 7.91 (1 H, m), 8.43 (1 H, d, J=2.3 Hz)
実施例２
1H NMR (METHANOL-d3)δ 2.11 (2 H, d, J=13.8 Hz), 2.66 (2 H, td, J=13.9, 4.4 Hz), 3.26 - 3.37 (2 H, m), 3.44 - 3.49 (2 H, m), 3.68 (2 H, dd, J=8.5, 6.6 Hz), 3.72 - 3.80 (2 H, m), 3.92 (2 H, s), 4.20 - 4.26 (4 H, m), 6.84 (1 H, d, J=8.7 Hz), 6.90 (1 H, d, J=9.6 Hz), 6.97 (1 H, dd, J=8.7, 2.8 Hz), 7.14 (1 H, d, J=2.8 Hz), 8.02 (1 H, d, J=9.6 Hz), 8.25 (1 H, dd, J=10.5, 2.3 Hz), 8.52 (1 H, d, J=2.3 Hz)
実施例３
Figure 0005685589
（７−フルオロ−２−オキソ−２Ｈ−（１，５）−ナフチリジン−１−イル）酢酸の塩酸塩83mgをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド3mLに溶解し、３−（２，３−ジヒドロベンゾ（１，４）ジオキシン−６−イル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ（４．５）デカン−２−オン78mg、ヘキサフルオロリン酸＝（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウム210mg、及びジイソプロピルエチルアミン69mgを加え、室温にて２７時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル15mL、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液15mL及び水15mLを加え、有機層を分取した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液10mLで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［シリカゲル；富士シリシア株式会社、Chromatorex-NH、溶離液；クロロホルム：メタノール＝９８：２］で精製した。さらに精製物にヘキサン15mL及びクロロホルム1mLを加え、析出物を濾取して白色固体状の１−（２−（３−（２，３−ジヒドロベンゾ（１，４）ジオキシン−６−イル）−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ（４．５）デカン−８−イル）−２−オキソエチル）−７−フルオロ−１Ｈ−（１，５）−ナフチリジン−２−オン111mgを得た。
1H NMR (CHLOROFORM-d)δ 1.78 - 1.85 (1 H, m), 1.98 - 2.10 (2 H, m), 2.19 (1 H, dd, J=14.2, 2.3 Hz), 3.20 - 3.26 (1 H, m), 3.74 (3 H, d, J=7.3 Hz), 3.98 - 4.03 (1 H, m), 4.23 - 4.29 (4 H, m), 4.44 - 4.50 (1 H, m), 4.72 (1 H, d, J=16.5 Hz), 5.42 (1 H, d, J=16.5 Hz), 6.87 (1 H, d, J=8.7 Hz), 6.89 (1 H, d, J=9.6 Hz), 6.98 (1 H, dd, J=8.7, 2.8 Hz), 7.08 (1 H, d, J=2.8 Hz), 7.26 - 7.29 (1 H, m), 7.94 - 7.98 (1 H, m), 8.44 (1 H, d, J=2.3 Hz)
実施例４
Figure 0005685589
（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−（１，５）−ナフチリジン−１−イル）酢酸の塩酸塩112mgをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド4mLに溶解し、３−（２，３−ジヒドロベンゾ（１，４）ジオキシン−６−イル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ（４．５）デカン−２−オン101mg、ヘキサフルオロリン酸＝（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウム269mg、及びジイソプロピルエチルアミン0.12mLを加え、室温にて１５時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル20mL及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液10mLを加え、有機層を分取した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液20mLで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［シリカゲル；富士シリシア株式会社、Chromatorex-NH、溶離液；酢酸エチル：メタノール＝９９：１］で精製した。さらに精製物にクロロホルム10mL及びヘキサン150mLを加え、析出物を濾取して白色固体状の１−（２−（３−（２，３−ジヒドロベンゾ（１，４）ジオキシン−６−イル）−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ（４．５）デカン−８−イル）−２−オキソエチル）−７−メトキシ−１Ｈ−（１，５）−ナフチリジン−２−オン119mgを得た。
1H NMR (CHLOROFORM-d)δ 1.75 - 1.81 (1 H, m), 1.94 - 2.00 (1 H, m), 2.02 - 2.06 (1 H, m), 2.12 - 2.16 (1 H, m), 3.18 - 3.25 (1 H, m), 3.67 - 3.74 (3 H, m), 3.96 (3 H, s), 4.03 - 4.08 (1 H, m), 4.23 - 4.28 (4 H, m), 4.44 - 4.48 (1 H, m), 4.73 (1 H, d, J=16.0 Hz), 5.46 (1 H, d, J=16.0 Hz), 6.76 (1 H, d, J=9.6 Hz), 6.87 (1 H, d, J=8.7 Hz), 6.97 (1 H, dd, J=8.7, 2.5 Hz), 7.07 (1 H, d, J=2.5 Hz), 7.08 (1 H, d, J=2.3 Hz), 7.92 (1 H, d, J=9.6 Hz), 8.30 (1 H, d, J=2.3 Hz)
実施例５
Figure 0005685589
第１工程
（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イル）酢酸エチル295mgをエタノール5mL−テトラヒドロフラン5mLに溶解し、水酸化ナトリウム187mgの水溶液（5mL）を加え、７０℃にて１．５時間撹拌した。室温まで冷却後、1 mol/L塩酸で酸性とし、析出物を濾取して乾燥し、淡黄色固体状の残留物147mgを得た。
第２工程
第１工程で得た残留物140mg及び３−（２，３−ジヒドロベンゾ（１，４）ジオキシン−６−イル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ（４．５）デカン−２−オン173mgをクロロホルム10mLに懸濁し、トリエチルアミン0.42mL、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩204mg及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物35mgを加え、室温にて３日間撹拌した。反応液にクロロホルム100mL及び水20mLを加え、有機層を分取した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液10mLで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［シリカゲル；関東化学株式会社、シリカゲル６０、溶離液；クロロホルム：メタノール＝１００：１］で精製し、淡褐色泡状の１−（２−（３−（２，３−ジヒドロベンゾ（１，４）ジオキシン−６−イル）−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ（４．５）デカン−８−イル）−２−オキソエチル）−７−メトキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン236mgを得た。
1H NMR (CHLOROFORM-d)δ 1.78 (1 H, ddd, J=13.5, 12.4, 4.4 Hz), 1.90 - 1.96 (1 H, m), 2.02 (1 H, dd, J=14.0, 2.1 Hz), 2.11 (1 H, dd, J=13.8, 1.8 Hz), 3.19 - 3.26 (1 H, m), 3.64 - 3.73 (3 H, m), 3.89 (3 H, s), 3.97 - 4.02 (1 H, m), 4.23 - 4.28 (4 H, m), 4.41 - 4.47 (1 H, m), 4.84 (1 H, d, J=16.0 Hz), 5.42 (1 H, d, J=16.0 Hz), 6.55 (1 H, d, J=9.2 Hz), 6.75 (1 H, d, J=1.8 Hz), 6.83 (1 H, dd, J=8.3,1.8 Hz), 6.86 (1 H, d, J=9.2 Hz), 6.95 - 6.98 (1 H, m), 7.07 (1 H, d, J=2.8 Hz), 7.49 (1 H, d, J=8.3 Hz), 7.66 (1 H, d, J=9.2 Hz)
実施例６
Figure 0005685589
（２−オキソ−２Ｈ−（１，７）−ナフチリジン−１−イル）酢酸エチル105mg及び３−（２，３−ジヒドロベンゾ（１，４）ジオキシン−６−イル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ（４．５）デカン−２−オン124mgを用いて実施例５と同様の操作により、淡褐色泡状の１−（２−（３−（２，３−ジヒドロベンゾ（１，４）ジオキシン−６−イル）−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ（４．５）デカン−８−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−（１，７）−ナフチリジン−２−オン204mgを得た。
1H NMR (CHLOROFORM-d)δ 1.82 (1 H, td, J=13.0, 4.8 Hz), 2.01 (1 H, td, J=13.0, 4.4 Hz), 2.07 (1 H, dd, J=14.0, 2.1 Hz), 2.20 (1 H, dd, J=13.8, 1.8 Hz), 3.21 - 3.27 (1 H, m), 3.71 - 3.79 (3 H, m), 3.95 - 4.01 (1 H, m), 4.24 - 4.28 (4 H, m), 4.45 - 4.50 (1 H, m), 5.07 (1 H, d, J=16.0 Hz), 5.35 (1 H, d, J=16.0 Hz), 6.87 (1 H, d, J=8.7 Hz), 6.92 (1 H, d, J=9.6 Hz), 6.98 (1 H, dd, J=8.7, 2.8 Hz), 7.09 (1 H, d, J=2.8 Hz), 7.44 (1 H, d, J=5.0 Hz), 7.72 (1 H, d, J=9.6 Hz), 8.46 (1 H, d, J=5.0 Hz), 8.61 (1 H, s)
実施例７
Figure 0005685589
（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−（１，５）−ナフチリジン−１−イル）酢酸の塩酸塩14mg、２−（２，３−ジヒドロベンゾ（１，４）ジオキシン−６−イル）−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ（３．５）ノナ−１−オン16mg、ジイソプロピルエチルアミン44.8μL、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩15mg及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物4mgをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド2mLに懸濁し、室温にて３．５時間撹拌した。反応混合物に水5mL及び酢酸エチル50mLを加え、有機層を分取した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液10mLで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［シリカゲル；関東化学株式会社、シリカゲル６０、溶離液；クロロホルム：メタノール＝９：１］で精製し、黄色油状の１−（２−（２−（２，３−ジヒドロベンゾ（１，４）ジオキシン−６−イル）−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ（３．５）ノナ−７−イル）−２−オキソエチル）−７−メトキシ−１Ｈ−（１，５）ナフチリジン−２−オン15mgを得た。
1H NMR (CHLOROFORM-d)δ 1.82 - 1.91 (1 H, m), 1.96 - 2.09 (2 H, m), 2.12 - 2.19 (1 H, m), 3.38 - 3.45 (2 H, m), 3.73 (1 H, ddd, J=13.1, 9.4, 3.2 Hz), 3.78 - 3.84 (1 H, m), 3.91 - 3.98 (5 H, m), 4.22 - 4.27 (4 H, m), 4.81 (1 H, d, J=16.0 Hz), 5.40 (1 H, d, J=16.0 Hz), 6.78 (1 H, s), 6.83 - 6.86 (2 H, m), 6.89 (1 H, d, J=2.3 Hz), 7.07 (1 H, d, J=2.3 Hz), 7.92 (1 H, d, J=9.6 Hz), 8.29 (1 H, br. s.)
実施例８
Figure 0005685589
（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−（１，５）−ナフチリジン−１−イル）酢酸の塩酸塩50mg及び２−（（２，３）−ジヒドロベンゾ（１，４）ジオキシン−６−イル）−２，６−ジアザスピロ（３．５）−ノナ−１−オン63mgを用いて、実施例７と同様の操作により、無色固体状の１−（２−（２−（２，３−ジヒドロベンゾ（１，４）ジオキシン−６−イル）−１−オキソ−２，６−ジアザスピロ（３．５）ノナ−６−イル）−２−オキソエチル）−７−メトキシ−１Ｈ−（１，５）−ナフチリジン−２−オン32mgを得た。
1H NMR (CHLOROFORM-d)δ 1.31 - 1.62 (1 H, m), 1.79 - 1.98 (2 H, m), 1.99 - 2.18 (1 H, m), 2.68 - 2.79 (1 H, m), 2.82 - 3.02 (1 H, m), 3.11 - 3.21 (1 H, m), 3.25 - 3.37 (1 H, m), 3.52 - 3.74 (2 H, m), 3.96 - 4.06 (3 H, m), 4.19 - 4.29 (4 H, m), 4.40 - 4.56 (1 H, m), 4.60 - 4.77 (1 H, m), 6.67 - 6.86 (4 H, m), 7.39 - 7.47 (1 H, m), 7.82 - 7.92 (1 H, m), 8.26 - 8.32 (1 H, m)
実施例９
Figure 0005685589
（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−（１，５）−ナフチリジン−１−イル）酢酸の塩酸塩42mg及び２−（２，３−ジヒドロベンゾ（１，４）ジオキシン−６−イル）−３−オキソ−２，８−ジアザスピロ（４．５）デカン−３−オン43mgをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド5mLに懸濁し、トリエチルアミン0.09mL、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩31.9mg及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物25.9mgを加え、室温にて１日、６０℃で３時間撹拌した。反応混合物に水10mL及びクロロホルム50mLを加え、有機層を分取した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液10mLで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物を分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィー［メルク株式会社製ＰＬＣプレートシリカゲル６０Ｆ２５４、展開液；クロロホルム／メタノール＝４０／１）］で精製し、１−（２−（２−（２，３−ジヒドロベンゾ（１，４）ジオキシン−６−イル）−３−オキソ−２，８−ジアザスピロ（４．５）デカン−８−イル）−２−オキソエチル）−７−メトキシ−１Ｈ−（１，５）−ナフチリジン−２−オン60mgを得た。
1H NMR (CHLOROFORM-d)δ 1.64 - 1.75 (2 H, m), 1.75 - 1.86 (2 H, m), 2.55 (2 H, s), 3.34 - 3.45 (1 H, m), 3.54 - 3.60 (1 H, m), 3.61 (2 H, s), 3.75 - 3.83 (1 H, m), 3.85 - 3.92 (1 H, m), 3.96 (3 H, s), 4.21 - 4.29 (4 H, m), 4.98 (1 H, d, J=15.6 Hz), 5.21 (1 H, d, J=16.5 Hz), 6.77 (1 H, d, J=10.1 Hz), 6.86 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.01 (1 H, dd, J=8.7, 2.3 Hz), 7.10 (1 H, d, J=2.3 Hz), 7.12 (1 H, br. s.), 7.91 (1 H, d, J=10.1 Hz), 8.29 (1 H, d, J=2.3 Hz)
実施例１０
Figure 0005685589
第１工程
３−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−（１，５）−ナフチリジン−１−イル）プロピオン酸エチル200mgをメタノール3mL−水1mLに溶解し、水酸化リチウム１水和物46mgを加え、室温にて１９時間撹拌した。反応混合物に1 mol/L塩酸を加えて酸性とし、減圧下溶媒留去して、残留物105mgを得た。
第２工程
得られた残留物35mg（残りの70mgは実施例１１で使用）及び２−（２，３−ジヒドロベンゾ（１，４）ジオキシン−６−イル）−３−オキソ−２，８−ジアザスピロ（４．５）デカン−３−オン34mgを用いて、実施例５第２工程と同様の操作により、１−（３−（２−（２，３−ジヒドロベンゾ（１，４）ジオキシン−６−イル）−３−オキソ−２，８−ジアザスピロ（４．５）デカン−８−イル）−３−オキソプロピル）−７−メトキシ−１Ｈ−（１，５）−ナフチリジン−２−オン21mgを得た。
1H NMR (CHLOROFORM-d)δ 1.58 - 1.66 (2 H, m), 2.47 (2 H, d, J=4.1 Hz), 2.75 - 2.90 (2 H, m), 3.31 - 3.40 (2 H, m), 3.50 - 3.58 (4 H, m), 3.81 - 3.89 (1 H, m), 3.99 (3 H, s), 4.21 - 4.27 (5 H, m), 4.50 - 4.63 (2 H, m), 6.75 (1 H, d, J=10.1 Hz), 6.85 (1 H, d, J=8.7 Hz), 6.99 (1 H, dd, J=8.7, 2.3 Hz), 7.10 (1 H, d, J=2.3 Hz), 7.43 (1 H, d, J=2.3 Hz), 7.88 (1 H, d, J=10.1 Hz), 8.29 (1 H, d, J=2.3 Hz)
実施例１１
Figure 0005685589
実施例１０で得た残留物70mg及び３−（２，３−ジヒドロベンゾ（１，４）ジオキシン−６−イル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ（４．５）デカン−２−オン68mgを用いて、実施例５の第２工程と同様の操作により、白色固体状の１−（３−（３−（２，３−ジヒドロベンゾ（１，４）ジオキシン−６−イル）−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ（４．５）デカン−８−イル）−３−オキソプロピル）−７−メトキシ−１Ｈ−（１，５）ナフチリジン−２−オン67mgを得た。
1H NMR (CHLOROFORM-d)δ 1.57 - 1.64 (2 H, m), 2.00 (2 H, d, J=13.8 Hz), 2.76 (1 H, ddd, J=15.0, 8.8, 6.0 Hz), 2.91 (1 H, ddd, J=15.4, 8.5, 6.4 Hz), 3.10 - 3.16 (1 H, m), 3.45 - 3.51 (1 H, m), 3.64 (2 H, d, J=1.4 Hz), 3.77 (1 H, d, J=14.2 Hz), 4.00 (3 H, s), 4.23 - 4.27 (4 H, m), 4.46 (1 H, d, J=13.8 Hz), 4.52 (1 H, ddd, J=14.2, 8.5, 5.7 Hz), 4.59 - 4.65 (1 H, m), 6.75 (1 H, d, J=9.6 Hz), 6.85 (1 H, d, J=8.7 Hz), 6.93 - 6.96 (1 H, m), 7.05 (1 H, d, J=2.3 Hz), 7.41 (1 H, d, J=2.3 Hz), 7.88 (1 H, d, J=9.6 Hz), 8.29 (1 H, d, J=2.3 Hz)
実施例１２
Figure 0005685589
７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−（１，５）−ナフチリジン−１−イル）酢酸の塩酸塩40mg及び２−（２，３−ジヒドロベンゾ（１，４）ジオキシン−６−イル）−１−オキソ−２，９−ジアザスピロ（５．５）ウンデカン−１−オンの塩酸塩50mgをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド5mLに懸濁し、ジイソプロピルエチルアミン129μLを加えて溶解させた。さらに１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩52mg及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物11mgを加え、室温にて１６．５時間撹拌した。反応混合物に水10mL及びクロロホルム50mLを加え、有機層を分取した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液10mLで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物を分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィー［メルク株式会社製ＰＬＣプレートシリカゲル６０Ｆ２５４、展開液；クロロホルム／メタノール＝９／１）］で精製し、黄色油状の１−（２−（２−（２，３−ジヒドロベンゾ（１，４）ジオキシン−６−イル）−１−オキソ−２，９−ジアザスピロ（５．５）ウンデカン−９−イル）−２−オキソエチル）−７−メトキシ−１Ｈ−（１，５）ナフチリジン−２−オン90mgを得た。
1H NMR (CHLOROFORM-d)δ 1.48 - 1.58 (1 H, m), 1.59 - 1.66 (1 H, m), 1.85 - 1.90 (2 H, m), 1.92 - 2.04 (2 H, m), 2.10 - 2.17 (1 H, m), 2.20 - 2.27 (1 H, m), 3.55 - 3.63 (2 H, m), 3.64 - 3.71 (1 H, m), 3.73 - 3.79 (1 H, m), 3.79 - 3.86 (1 H, m), 3.92 (3 H, s), 3.98 - 4.05 (1 H, m), 4.25 (4 H, s), 4.71 (1 H, d, J=16.0 Hz), 5.48 (1 H, d, J=16.0 Hz), 6.66 (1 H, dd, J=8.7, 2.3 Hz), 6.71 (1 H, d, J=2.3 Hz), 6.76 (1 H, d, J=9.6 Hz), 6.88 (1 H, m), 7.00 (1 H, d, J=2.3 Hz), 7.89 (1 H, d, J=9.6 Hz), 8.26 (1 H, d, J=2.3 Hz)
実施例１３
Figure 0005685589
第１工程
（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）酢酸エチル280mgをメタノール9mLに溶解し、２０％水酸化ナトリウム水溶液1mLを加え、室温にて１．５時間撹拌した。反応混合物を3 mol/L塩酸で中和し、減圧下溶媒留去して、残留物461mgを得た。
第２工程
第１工程で得た残留物230mg（残りは実施例１４で使用）及び３−（２，３−ジヒドロベンゾ（１，４）ジオキシン−６−イル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ（４．５）デカン−２−オン154mgを用いて、実施例５の第２工程と同様の操作により、無色粉末状の１−（２−（３−（２，３−ジヒドロキシベンゾ（１，４）ジオキシン−６−イル）−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ（４．５）デカン−８−イル）−２−
オキソエチル）−７−メトキシ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン91mgを得た。
1H NMR (CHLOROFORM-d)δ 1.76 - 1.83 (1 H, m), 1.95 (1 H, td, J=12.8, 4.6 Hz), 2.04 (1 H, dd, J=14.0, 2.1 Hz), 2.15 (1 H, dd, J=13.8, 2.3 Hz), 3.18 - 3.27 (1 H, m), 3.65 - 3.75 (3 H, m), 3.90 (3 H, s), 3.95 (1 H, d, J=13.8 Hz), 4.22 - 4.28 (4 H, m), 4.44 (1 H, d, J=13.8 Hz), 4.79 (1 H, d, J=16.0 Hz), 5.30 (1 H, d, J=16.0 Hz), 6.64 (1 H, d, J=2.3 Hz), 6.86 (1 H, d, J=8.7 Hz), 6.90 - 6.98 (2 H, m), 7.07 (1 H, d, J=2.8 Hz), 7.80 (1 H, d, J=8.7 Hz), 8.15 (1 H, s)
実施例１４
Figure 0005685589
実施例１２の第１工程で得た残留物230mg及び２−（２，３−ジヒドロベンゾ（１，４）ジオキシン−６−イル）−３−オキソ−２，８−ジアザスピロ（４．５）デカン−３−オン154mgを用いて、実施例５第２工程と同様の操作により、無色粉末状の１−（２−（２−（２，３−ジヒドロベンゾ（１，４）ジオキシン−６−イル）−３−オキソ−２，８−ジアザスピロ（４．５）デカン−８−イル）−２−オキソエチル）−７−メトキシ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン135mgを得た。
1H NMR (CHLOROFORM-d)δ 1.71 (2 H, td, J=9.4, 4.1 Hz), 1.80 - 1.84 (2 H, m), 2.55 (2 H, s), 3.38 - 3.44 (1 H, m), 3.52 - 3.58 (1 H, m), 3.62 (2 H, s), 3.69 - 3.76 (1 H, m), 3.85 - 3.92 (4 H, m), 4.22 - 4.27 (4 H, m), 4.92 - 4.98 (1 H, m), 5.08 - 5.14 (1 H, m), 6.63 (1 H, d, J=2.5 Hz), 6.85 (1 H, d, J=8.7 Hz), 6.92 (1 H, dd, J=8.7, 2.5 Hz), 7.01 (1 H, dd, J=8.7, 2.3 Hz), 7.13 (1 H, d, J=2.3 Hz), 7.80 (1 H, d, J=8.7 Hz), 8.15 (1 H, s)
実施例１５
Figure 0005685589
１−（２−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ（１，４）ジオキシン−６−イルアミノ）メチル）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）エチル）−７−フルオロ−１Ｈ−（１，５）ナフチリジン−２−オン（参考例２９：ジアステレオマーＡ）21mgをクロロホルム1mLに溶解し、トリエチルアミン0.02mL及び炭酸ビス(トリクロロメチル)14mgを加えて、窒素雰囲気下室温にて５０分撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液2mL及びクロロホルム5mLを加えて、有機層を分取した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液2mLで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物を分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィー［メルク株式会社製ＰＬＣプレートシリカゲル６０Ｆ２５４、展開液；酢酸エチル）］で精製し、白色固体状の１−（２−（３−（２，３−ジヒドロベンゾ（１，４）ジオキシン−６−イル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ（４．５）デカン−８−イル）エチル）−７−フルオロ−１Ｈ−（１，５）−ナフチリジン−２−オン（ジアステレオマーＡ）16mgを得た。
1H NMR (CHLOROFORM-d)δ 1.50 - 1.58 (2 H, m), 1.58 - 1.65 (3 H, m), 1.65 - 1.70 (2 H, m), 1.83 - 1.88 (2 H, m), 2.09 - 2.13 (2 H, m), 3.64 (2 H, s), 4.22 - 4.28 (6 H, m), 6.86 (2 H, m), 7.00 (1 H, dd, J=8.7, 2.8 Hz), 7.07 (1 H, d, J=2.8 Hz), 7.32 (1 H, dd, J=10.1, 1.8 Hz), 7.87 - 7.90 (1 H, m), 8.43 (1 H, d, J=1.8 Hz)
実施例１６
Figure 0005685589
１−（２−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ（１，４）ジオキシン−６−イルアミノ）メチル）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）エチル）−７−フルオロ−１Ｈ−（１，５）ナフチリジン−２−オン（参考例２９：ジアステレオマーＢ）18mgを用いて、実施例１５と同様の操作により、無色泡状の１−（２−（３−（２，３−ジヒドロベンゾ（１，４）ジオキシン−６−イル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ（４．５）デカン−８−イル）エチル）−７−フルオロ−１Ｈ−（１，５）−ナフチリジン−２−オン（ジアステレオマーＢ）15mgを得た。
1H NMR (CHLOROFORM-d)δ 1.17 - 1.24 (2 H, m), 1.58 - 1.64 (1 H, m), 1.64 - 1.69 (2 H, m), 1.86 (2 H, td, J=12.8, 4.1 Hz), 1.96 - 2.00 (2 H, m), 2.03 - 2.08 (2 H, m), 3.72 (2 H, s), 4.21 - 4.27 (6 H, m), 6.85 (1 H, d, J=8.7 Hz), 6.87 (1 H, d, J=9.6 Hz), 7.01 (1 H, dd, J=8.7, 2.8 Hz), 7.10 (1 H, d, J=2.8 Hz), 7.31 (1 H, dd, J=10.1, 2.3 Hz), 7.89 (1 H, d, J=9.6 Hz), 8.44 (1 H, d, J=2.3 Hz)
実施例１７
Figure 0005685589
１−（２−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ（１，４）ジオキシン−６−イルアミノ）メチル）−４−ヒドロキシシクロヘキシリデン）エチル）−７−フルオロ−１Ｈ−（１，５）ナフチリジン−２−オン39mgを用いて、実施例１５と同様の操作により、無色泡状の１−（２−（３−（２，３−ジヒドロベンゾ（１，４）ジオキシン−６−イル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ（４．５）デカン−８−イリデン）エチル）−７−フルオロ−１Ｈ−（１，５）−ナフチリジン−２−オン12mgを得た。
1H NMR (CHLOROFORM-d)δ 1.70 (1 H, td, J=12.6, 4.6 Hz), 1.77 - 1.83 (1 H, m), 2.07 - 2.12 (1 H, m), 2.13 - 2.18 (1 H, m), 2.20 - 2.25 (1 H, m), 2.54 - 2.63 (2 H, m), 2.73 - 2.78 (1 H, m), 3.65 - 3.72 (2 H, m), 4.23 - 4.27 (4 H, m), 4.63 - 4.68 (1 H, m), 5.13 (1 H, dd, J=16.0, 6.9 Hz), 5.21 (1 H, t, J=6.4 Hz), 6.86 (1 H, d, J=8.7 Hz), 6.88 (1 H, d, J=9.6 Hz), 7.00 (1 H, dd, J=8.7, 2.8 Hz), 7.08 (1 H, d, J=2.8 Hz), 7.31 (1 H, dd, J=10.1, 2.3 Hz), 7.89 (1 H, d, J=9.6 Hz), 8.43 (1 H, d, J=2.3 Hz)
実施例１８
Figure 0005685589
１−（２−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ（１，４）ジオキシン−６−イルアミノ）メチル）−４−ヒドロキシシクロヘキシリデン）エチル）−７−メトキシ−１Ｈ−（１，５）ナフチリジン−２−オン140mgを用いて、実施例１５と同様の操作により、無色泡状の１−（２−（３−（２，３−ジヒドロベンゾ（１，４）ジオキシン−６−イル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ（４．５）デカン−８−イリデン）エチル）−７−メトキシ−１Ｈ−（１，５）−ナフチリジン−２−オン107mgを得た。
1H NMR (CHLOROFORM-d)δ 1.67 - 1.74 (1 H, m), 1.77 - 1.84 (1 H, m), 2.07 - 2.12 (1 H, m), 2.16 (1 H, dt, J=13.8, 4.4 Hz), 2.22 (1 H, ddt, J=9.1, 6.8, 4.4, 4.4 Hz), 2.52 - 2.62 (2 H, m), 2.78 (1 H, dt, J=13.8, 4.4 Hz), 3.65 - 3.72 (2 H, m), 3.97 (3 H, s), 4.22 - 4.27 (4 H, m), 4.57 (1 H, dd, J=14.9, 5.7 Hz), 5.21 - 5.30 (2 H, m), 6.76 (1 H, d, J=9.6 Hz), 6.85 (1 H, d, J=8.7 Hz), 6.99 (1 H, dd, J=8.7, 2.3 Hz), 7.03 (1 H, d, J=2.3 Hz), 7.08 (1 H, d, J=2.8 Hz), 7.86 (1 H, m), 8.29 (1 H, d, J=2.8 Hz)
実施例１９
Figure 0005685589
１−（２−（４−（（２，３−ジヒドロ−（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルアミノ）メチル）−４−ヒドロキシシクロヘキシリデン）エチル）−７−フルオロ−１Ｈ−（１，５）ナフチリジン−２−オン3mgを用いて、実施例１５と同様の操作により、無色泡状の１−（２−（３−（２，３−ジヒドロ−（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ（４．５）デカン−８−イリデン）エチル）−７−フルオロ−１Ｈ−（１，５）ナフチリジン−２−オン3mgを得た。
1H NMR (CHLOROFORM-d)δ 1.69 - 1.77 (1 H, m), 1.83 (1 H, ddd, J=13.6, 11.1, 4.6 Hz), 2.02 - 2.09 (1 H, m), 2.12 - 2.22 (2 H, m), 2.48 - 2.58 (1 H, m), 2.59 - 2.66 (1 H, m), 2.67 - 2.74 (1 H, m), 3.95 (2 H, q, J=10.1 Hz), 4.24 - 4.29 (2 H, m), 4.32 - 4.36 (2 H, m), 4.72 (1 H, dd, J=15.6, 6.0 Hz), 5.06 (1 H, dd, J=15.6, 6.4 Hz), 5.21 (1 H, t, J=6.4 Hz), 6.88 (1 H, d, J=9.6 Hz), 7.31 (1 H, dd, J=10.1, 2.3 Hz), 7.78 (1 H, s), 7.87 (1 H, s), 7.89 (1 H, d, J=9.6 Hz), 8.43 (1 H, d, J=2.3 Hz)
実施例２０
Figure 0005685589
６−（（４−（２−（７−フルオロ−２−オキソ−２Ｈ−（１，５）ナフチリジン−１−イル）エチリデン）−１−ヒドロキシシクロヘキシルメチル）アミノ）−４Ｈ−ベンゾ（１，４）オキサジン−３−オン30mgを用いて、実施例１５と同様の操作により、無色粉状の６−（８−（２−（７−フルオロ−２−オキソ−２Ｈ−（１，５）ナフチリジン−１−イル）エチリデン）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ（４．５）デカン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ（１，４）オキサジン−３−オン15mgを得た。
1H NMR (DMSO-d6)δ 1.73 - 1.80 (1 H, m), 1.82 - 1.91 (2 H, m), 1.97 - 2.03 (1 H, m), 2.13 - 2.20 (1 H, m), 2.25 - 2.32 (1 H, m), 2.60 - 2.67 (2 H, m), 3.79 - 3.88 (2 H, m), 4.54 (2 H, s), 4.85 (1 H, dd, J=15.6, 6.4 Hz), 4.93 - 5.00 (1 H, m), 5.21 (1 H, t, J=6.9 Hz), 6.86 (1 H, d, J=9.2 Hz), 6.90 - 6.93 (1 H, m), 6.95 - 6.97 (1 H, m), 7.39 (1 H, d, J=2.8 Hz), 7.85 (1 H, dd, J=11.0, 2.3 Hz), 7.96 (1 H, d, J=9.2 Hz), 8.58 (1 H, d, J=2.3 Hz), 10.74 (1 H, s)
実施例２１
Figure 0005685589
７−フルオロ−１−（２−（４−（（３−フルオロ−４−メチルフェニルアミノ）メチル）−４−ヒドロキシシクロヘキシリデン）エチル）−１Ｈ−（１，５）ナフチリジン−２−オン80mgを用いて、実施例１５と同様の操作により、白色固体状の７−フルオロ−１−（２−（３−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ（４．５）デカン−８−イリデン）エチル）−１Ｈ−（１，５）ナフチリジン−２−オン82mgを得た。
1H NMR (CHLOROFORM-d)δ 1.71 (1 H, td, J=12.6, 4.6 Hz), 1.78 - 1.84 (1 H, m), 2.10 (1 H, dtd, J=13.5, 4.4, 4.4, 2.5 Hz), 2.14 - 2.19 (1 H, m), 2.20 - 2.23 (1 H, m), 2.24 (3 H, d, J=1.4 Hz), 2.53 - 2.63 (2 H, m), 2.76 (1 H, dt, J=14.1, 4.4 Hz), 3.67 - 3.71 (1 H, m), 3.72 - 3.75 (1 H, m), 4.65 (1 H, dd, J=15.6, 5.5 Hz), 5.12 (1 H, dd, J=15.6, 6.9 Hz), 5.22 (1 H, t, J=6.4 Hz), 6.87 (1 H, d, J=9.6 Hz), 7.10 - 7.13 (1 H, m), 7.13 - 7.17 (1 H, m), 7.31 (1 H, dd, J=10.1, 2.3 Hz), 7.36 (1 H, dd, J=11.7, 2.1 Hz), 7.89 (1 H, d, J=9.6 Hz), 8.43 (1 H, d, J=2.3 Hz)
実施例２２
Figure 0005685589
１−（２−（３，９−ジアザスピロ（５．５）ウンデカン−３−イル）エチル）−７−フルオロ−１Ｈ−（１，５）ナフチリジン−２−オンの塩酸塩20mg及び７−クロロメチル−２，３−ジヒドロ−（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジンの塩酸塩13mgをテトラヒドロフラン2mL−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド2mLに懸濁し、炭酸カリウム33mgを加えて、８０℃にて１８時間撹拌した。反応混合物に水5mL、酢酸エチル50mL及びトルエン10mLを加え、有機層を分取した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液5mLで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［シリカゲル；富士シリシア株式会社、Chromatorex-NH、溶離液；クロロホルム：メタノール＝９：１］で精製し、１−（２−（９−（２，３−ジヒドロ−（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）−３，９−ジアザスピロ（５．５）ウンデカン−３−イル）エチル）−７−フルオロ−１Ｈ−（１，５）ナフチリジン−２−オン17mgを得た。
1H NMR (CHLOROFORM-d)δ 1.47 - 1.57 (8 H, m), 2.39 - 2.58 (8 H, m), 2.61 - 2.67 (2 H, m), 3.52 (2 H, s), 4.25 - 4.36 (6 H, m), 6.86 (1 H, d, J=9.6 Hz), 6.90 (1 H, s), 7.56 (1 H, dd, J=10.1, 2.3 Hz), 7.88 (1 H, d, J=9.6 Hz), 8.11 (1 H, s), 8.41 (1 H, d, J=2.3 Hz)
実施例２３
Figure 0005685589
１−（２−（２，７−ジアザスピロ（４．４）ノナ−２−イル）エチル）−７−フルオロ−１Ｈ−（１，５）−ナフチリジン−２−オンの塩酸塩30mgをクロロホルム3mLに懸濁し、トリエチルアミン33μLを加えて溶解させた。２，３−ジヒドロ−（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−カルバルデヒド13mgのクロロホルム溶液2mLを加え、５５℃で３時間撹拌した。反応混合物を氷冷し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム53mgを加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下溶媒留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［シリカゲル；富士シリシア株式会社、Chromatorex-NH、溶離液；クロロホルム：メタノール＝９６：４］で精製して、黄色油状の１−（２−（７−（２，３−ジヒドロ−（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）−２，７−ジアザスピロ（４．４）ノナ−２−イル）エチル）−７−フルオロ−１Ｈ−（１，５）ナフチリジン−２−オン18mgを得た。
1H NMR (CHLOROFORM-d)δ 1.76 - 1.94 (4 H, m), 2.50 (1 H, d, J=9.2 Hz), 2.56 - 2.81 (9 H, m), 3.60 - 3.69 (2 H, m), 4.25 - 4.36 (6 H, m), 6.86 (1 H, d, J=9.6 Hz), 6.91 (1 H, s), 7.56 (1 H, dd, J=10.3, 2.1 Hz), 7.88 (1 H, d, J=9.6 Hz), 8.09 (1 H, s), 8.40 (1 H, d, J=2.1 Hz)
実施例２４
Figure 0005685589
１−（２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ（イソキノリン−４，４’−ピペリジン）−１’−イル）エチル）−７−フルオロ−（１，５）−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンの塩酸塩100mg及び２，３−ジヒドロ−（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−カルバルデヒド39mgを用いて、実施例２３と同様の操作により、淡黄色油状の１−（２−（２−（（２，３−ジヒドロ−（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イル）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ（イソキノリン−４，４’−ピペリジン）−１’−イル）エチル）−７−フルオロ−（１，５）−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン73mgを得た。
1H NMR (CHLOROFORM-d)δ 1.81 - 1.89 (2 H, m), 2.01 - 2.12 (2 H, m), 2.20 (2 H, t, J=11.5 Hz), 2.63 (2 H, t, J=6.9 Hz), 2.70 (2 H, s), 2.79 - 2.88 (2 H, m), 3.68 (2 H, s), 3.71 (2 H, s), 4.27 - 4.30 (2 H, m), 4.31 - 4.38 (4 H, m), 6.87 (1 H, d, J=9.6 Hz), 6.97 - 7.02 (2 H, m), 7.09 - 7.15 (1 H, m), 7.21 (1 H, t, J=7.8 Hz), 7.40 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.62 (1 H, d, J=9.2 Hz), 7.90 (1 H, d, J=9.6 Hz), 8.11 (1 H, s), 8.44 (1 H, d, J=2.3 Hz)
実施例２５
Figure 0005685589
１−（２−（２，８−ジアザスピロ（４．５）デカン−８−イル）エチル）−７−メトキシ−１Ｈ−（１，５）ナフチリジン−２−オンの塩酸塩91mg、６−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾ（１，４）ジオキシン43mg、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム90mg、酢酸パラジウム0.2mg、及び２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル0.7mgをトリフルオロメチルベンゼン4mLに懸濁し、マイクロウェーブにて１５０℃、２０分撹拌した。反応混合物を減圧下溶媒留去して、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［シリカゲル；富士シリシア株式会社、Chromatorex-NH、溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝４：１］及び分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィーＮＨタイプ［富士シリシア株式会社製ＰＬＣプレートＮＨ、展開液；酢酸エチル）］で精製し、黄色油状の１−（２−（２−（２，３−ジヒドロベンゾ（１，４）ジオキシン−６−イル）−２，８−ジアザスピロ（４．５）デカン−８−イル）エチル）−７−メトキシ−１Ｈ−（１，５）ナフチリジン−２−オン12mgを得た。
1H NMR (CHLOROFORM-d)δ 1.60 - 1.69 (4 H, m), 1.84 (2 H, t, J=6.9 Hz), 2.51 (2 H, br. s.), 2.62 - 2.69 (4 H, m), 3.07 (2 H, s), 3.27 (2 H, t, J=6.9 Hz), 3.98 (3 H, s), 4.17 - 4.20 (2 H, m), 4.23 - 4.25 (2 H, m), 4.38 (2 H, t, J=7.3 Hz), 6.06 - 6.09 (2 H, m), 6.74 - 6.77 (2 H, m), 7.21 (1 H, d, J=2.3 Hz), 7.85 (1 H, d, J=9.6 Hz), 8.28 (1 H, d, J=2.3 Hz)
実施例２６
Figure 0005685589
７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−（１，５）ナフチリジン−１−イル）アセトアルデヒド188mgをクロロホルム12mLに溶解し、３−（２，３−ジヒドロベンゾ（１，４）ジオキシン−６−イル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ（４．５）デカン−２−オン275mg及びメタノール0.5mLを加えて、室温にて５時間撹拌した。酢酸50μL及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム384mgを加えて、室温にて２．５時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液15mLを加えて、有機層を分取した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液5mLで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［シリカゲル；富士シリシア株式会社、Chromatorex-NH、溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝９８：２］で精製して、白色泡状の１−（２−（３−（２，３−ジヒドロベンゾ（１，４）ジオキシン−６−イル）−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ（４．５）デカン−８−イル）エチル）−７−メトキシ−１Ｈ−（１，５）ナフチリジン−２−オン330mgを得た。
1H NMR (CHLOROFORM-d)δ 1.83 - 1.89 (2 H, m), 2.01 - 2.05 (2 H, m), 2.70 - 2.78 (6 H, m), 3.68 (2 H, s), 3.99 (3 H, s), 4.23 - 4.27 (4 H, m), 4.39 (2 H, t, J=7.1 Hz), 6.75 (1 H, d, J=9.6 Hz), 6.85 (1 H, d, J=8.7 Hz), 6.99 (1 H, dd, J=8.7, 2.8 Hz), 7.07 (1 H, d, J=2.8 Hz), 7.15 (1 H, br. s.), 7.85 (1 H, d, J=9.6 Hz), 8.29 (1 H, d, J=2.8 Hz)
実施例２７
Figure 0005685589
３−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−（１，５）ナフチリジン−１−イル）プロピオンアルデヒド86mg及び３−（２，３−ジヒドロベンゾ（１，４）ジオキシン−６−イル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ（４．５）デカン−２−オン118mgを用いて、実施例２６と同様の操作により、無色油状の１−（３−（３−（２，３−ジヒドロベンゾ（１，４）ジオキシン−６−イル）−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ（４．５）デカン−８−イル）プロピル）−７−メトキシ−１Ｈ−（１，５）ナフチリジン−２−オン82mgを得た。
1H NMR (CHLOROFORM-d)δ 1.87 (2 H, dt, J=13.4, 6.8 Hz), 1.93 (2 H, quin, J=7.0 Hz), 2.01 - 2.06 (2 H, m), 2.52 (2 H, t, J=6.6 Hz), 2.61 (4 H, br. s.), 3.68 (2 H, s), 3.99 (3 H, s), 4.23 - 4.27 (4 H, m), 4.30 (2 H, t, J=7.3 Hz), 6.76 (1 H, d, J=9.6 Hz), 6.85 (1 H, d, J=9.2 Hz), 6.98 - 7.01 (1 H, m), 7.07 (1 H, d, J=2.8 Hz), 7.24 (1 H, d, J=2.3 Hz), 7.85 (1 H, d, J=9.6 Hz), 8.29 (1 H, d, J=2.3 Hz)
実施例２８
Figure 0005685589
（２−オキソ−２Ｈ−（１，７）ナフチリジン−１−イル）アセトアルデヒド90mg及び３−（２，３−ジヒドロベンゾ（１，４）ジオキシン−６−イル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ（４．５）デカン−２−オン153mgを用いて、実施例２６と同様の操作により、淡橙色固体状の１−（２−（３−（２，３−ジヒドロベンゾ（１，４）ジオキシン−６−イル）−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ（４．５）デカン−８−イル）エチル）−１Ｈ−（１，７）ナフチリジン−２−オン100mgを得た。
1H NMR (CHLOROFORM-d)δ 1.84 (2 H, dt, J=13.5, 7.0 Hz), 2.02 (2 H, d, J=13.3 Hz), 2.72 - 2.81 (6 H, m), 3.67 (2 H, s), 4.23 - 4.27 (4 H, m), 4.49 (2 H, t, J=7.1 Hz), 6.85 (1 H, d, J=8.7 Hz), 6.90 (1 H, d, J=9.2 Hz), 6.99 (1 H, dd, J=8.7, 2.8 Hz), 7.07 (1 H, d, J=2.3 Hz), 7.43 (1 H, d, J=5.0 Hz), 7.66 (1 H, d, J=9.2 Hz), 8.46 (1 H, d, J=5.0 Hz), 8.90 (1 H, s)
実施例２９
Figure 0005685589
２−（２，３−ジヒドロベンゾ（１，４）ジオキシン−６−イル）−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ（３．５）ノナ−１−オンの塩酸塩30mgをクロロホルム1.5mLに懸濁し、トリエチルアミン67μLを加えて溶解させた。３−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−（１，５）ナフチリジン−１−イル）プロピオンアルデヒド21mg及び酢酸22μLを加え、室温にて１．５時間撹拌した。反応混合物を氷冷し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム43mgを加え、室温に戻して３時間撹拌した。反応混合物を減圧下溶媒留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［シリカゲル；関東化学株式会社、シリカゲル６０、溶離液；酢酸エチル］で精製し、黄色固体状の１−（２−（２−（２，３−ジヒドロベンゾ（１，４）ジオキシン−６−イル）−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ（３．５）ノナ−７−イル）エチル）−７−メトキシ−１Ｈ−（１，５）ナフチリジン−２−オン32mgを得た。
1H NMR (CHLOROFORM-d)δ 1.86 - 1.93 (2 H, m), 2.10 (2 H, ddd, J=13.2, 9.1, 3.4 Hz), 2.52 (2 H, br. s.), 2.73 (2 H, t, J=7.3 Hz), 2.98 - 3.03 (2 H, m), 3.40 (2 H, s), 4.00 (3 H, s), 4.21 - 4.26 (4 H, m), 4.41 (2 H, t, J=7.3 Hz), 6.75 (1 H, d, J=9.6 Hz), 6.80 - 6.83 (1 H, m), 6.84 - 6.87 (1 H, m), 6.88 (1 H, d, J=2.3 Hz), 7.26 (1 H, d, J=2.3 Hz), 7.86 (1 H, d, J=9.6 Hz), 8.29 (1 H, d, J=2.3 Hz)
実施例３０
Figure 0005685589
３−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−（１，５）ナフチリジン−１−イル）アセトアルデヒド29.9mg及び２−（２，３−ジヒドロベンゾ（１，４）ジオキシン−６−イル）−３−オキソ−２，８−ジアザスピロ（４．５）デカン−３−オン38.4mgを用いて、実施例２６と同様の操作により、１−（２−（２−（２，３−ジヒドロベンゾ（１，４）ジオキシン−６−イル）−３−オキソ−２，８−ジアザスピロ（４．５）デカン−８−イル）エチル）−７−メトキシ−１Ｈ−（１，５）−ナフチリジン−２−オン45mgを得た。
1H NMR (CHLOROFORM-d)δ 1.73 (4 H, t, J=5.5 Hz), 2.47 (2 H, s), 2.50 - 2.59 (2 H, m), 2.59 - 2.72 (4 H, m), 3.57 (2 H, s), 3.98 (3 H, s), 4.20 - 4.28 (4 H, m), 4.37 (2 H, t, J=7.3 Hz), 6.75 (1 H, d, J=9.6 Hz), 6.84 (1 H, d, J=9.2 Hz), 7.03 (1 H, dd, J=8.7, 2.8 Hz), 7.12 (1 H, s), 7.17 (1 H, d, J=2.3 Hz), 7.85 (1 H, d, J=9.6 Hz), 8.29 (1 H, d, J=2.8 Hz)
実施例３１
Figure 0005685589
３−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−（１，５）ナフチリジン−１−イル）プロピオンアルデヒド35mg及び２−（２，３−ジヒドロベンゾ（１，４）ジオキシン−６−イル）−３−オキソ−２，８−ジアザスピロ（４．５）デカン−３−オン41mgを用いて、実施例２６と同様の操作により、１−（３−（２−（２，３−ジヒドロベンゾ（１，４）ジオキシン−６−イル）−３−オキソ−２，８−ジアザスピロ（４．５）デカン−８−イル）プロピル）−７−メトキシ−１Ｈ−（１，５）ナフチリジン−２−オン56mgを得た。
1H NMR (CHLOROFORM-d)δ 1.73 (4 H, t, J=5.5 Hz), 1.92 (2 H, quin, J=6.9 Hz), 2.34 - 2.57 (8 H, m), 3.56 (2 H, s), 3.99 (3 H, s), 4.21 - 4.27 (4 H, m), 4.27 - 4.32 (2 H, m), 6.75 (1 H, d, J=9.6 Hz), 6.85 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.04 (1 H, dd, J=8.7, 2.3 Hz), 7.13 (1 H, d, J=2.3 Hz), 7.20 - 7.25 (1 H, m), 7.84 (1 H, d, J=9.6 Hz), 8.28 (1 H, d, J=2.3 Hz)
実施例３２
Figure 0005685589
７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−（１，５）ナフチリジン−１−イル）アセトアルデヒド58mg及び２−（２，３−ジヒドロ−（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）−２，８−ジアザスピロ（４．５）デカン−３−オンの塩酸塩118mgを用いて、実施例２９と同様の操作により、白色泡状の１−（２−（２−（２，３−ジヒドロ−（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）−３−オキソ−２，８−ジアザスピロ（４．５）デカン−８−イル）エチル）−７−メトキシ−１Ｈ−（１，５）ナフチリジン−２−オン50mgを得た。
1H NMR (CHLOROFORM-d)δ 1.64 (4 H, br. s.), 2.32 (2 H, s), 2.52 (4 H, br. s.), 2.61 - 2.65 (2 H, m), 3.18 (2 H, s), 3.72 (2 H, q, J=7.2 Hz), 3.97 (3 H, s), 4.27 - 4.30 (2 H, m), 4.32 (2 H, td, J=3.8, 2.1 Hz), 4.44 (2 H, s), 6.74 (1 H, d, J=9.6 Hz), 6.76 (1 H, s), 7.16 (1 H, d, J=2.3 Hz), 7.84 (1 H, d, J=9.6 Hz), 8.08 (1 H, s), 8.28 (1 H, d, J=2.3 Hz)
実施例３３
Figure 0005685589
（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イル）アセトアルデヒド98mg及び２−（２，３−ジヒドロベンゾ（１，４）ジオキシン−６−イル）−３−オキソ−２，８−ジアザスピロ（４．５）デカン−３−オン41mgを用いて、実施例２６と同様の操作により、無色泡状の１−（２−（２−（２，３−ジヒドロベンゾ（１，４）ジオキシン−６−イル）−３−オキソ−２，８−ジアザスピロ（４．５）デカン−８−イル）エチル）−７−メトキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン98mgを得た。
1H NMR (CHLOROFORM-d)δ 1.76 (4 H, br. s.), 2.47 (2 H, s), 2.50 - 2.75 (6 H, m), 3.57 (2 H, s), 3.92 (3 H, s), 4.19 - 4.27 (4 H, m), 4.41 (2 H, t, J=7.6 Hz), 6.52 (1 H, d, J=9.2 Hz), 6.79 - 6.86 (2 H, m), 6.90 (1 H, s), 7.03 (1 H, dd, J=8.3, 2.3 Hz), 7.13 (1 H, d, J=2.8 Hz), 7.47 (1 H, d, J=8.3 Hz), 7.59 (1 H, d, J=9.2 Hz)
実施例３４
Figure 0005685589
７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−（１，５）ナフチリジン−１−イル）アセトアルデヒド70mg及び２−（２，３−ジヒドロベンゾ（１，４）ジオキシン−６−イル）−２，６−ジアザスピロ（３．５）−ノナン−１−オン83mgを用いて、実施例２６と同様の操作により、無色泡状の１−（２−（２−（２，３−ジヒドロベンゾ（１，４）ジオキシン−６−イル）−１−オキソ−２，６−ジアザスピロ（３．５）ノナ−６−イル）エチル）−７−メトキシ−１Ｈ−（１，５）ナフチリジン−２−オン84mgを得た。
1H NMR (CHLOROFORM-d)δ 1.80 - 1.85 (2 H, m), 1.86 - 1.93 (2 H, m), 2.08 - 2.14 (1 H, m), 2.44 - 2.55 (3 H, m), 2.74 - 2.80 (1 H, m), 2.85 - 2.91 (1 H, m), 3.39 (1 H, d, J=6.0 Hz), 3.51 (1 H, d, J=5.5 Hz), 3.94 (3 H, s), 4.19 - 4.27 (5 H, m), 4.31 - 4.38 (1 H, m), 6.74 (1 H, d, J=9.6 Hz), 6.80 - 6.83 (1 H, m), 6.85 - 6.90 (2 H, m), 7.19 (1 H, d, J=2.3 Hz), 7.84 (1 H, d, J=9.6 Hz), 8.28 (1 H, d, J=2.3 Hz)
実施例３５
Figure 0005685589
（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イル）アセトアルデヒド57mg及び３−（２，３−ジヒドロベンゾ（１，４）ジオキシン−６−イル）１−オキサ−３，８−ジアザスピロ（４．５）デカン−２−オン76mgを用いて、実施例２６と同様の操作により、白色固体状の１−（２−（３−（２，３−ジヒドロベンゾ（１，４）ジオキシン−６−イル）−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ（４．５）デカン−８−イル）エチル）−７−メトキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン49mgを得た。
1H NMR (CHLOROFORM-d)δ 1.85 - 1.91 (2 H, m), 2.02 - 2.07 (2 H, m), 2.75 (6 H, m, J=15.8, 8.0 Hz), 3.69 (2 H, s), 3.92 (3 H, s), 4.23 - 4.27 (4 H, m), 4.39 - 4.43 (2 H, m), 6.53 (1 H, d, J=9.6 Hz), 6.83 (1 H, dd, J=8.3, 2.1 Hz), 6.85 (1 H, d, J=8.7 Hz), 6.87 (1 H, d, J=2.1 Hz), 6.99 (1 H, dd, J=8.7, 2.8 Hz), 7.08 (1 H, d, J=2.8 Hz), 7.47 (1 H, d, J=8.3 Hz), 7.59 (1 H, d, J=9.6 Hz)
実施例３６
Figure 0005685589
（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−（１，５）ナフチリジン−１−イル）アセトアルデヒド39mg及び２−（２，３−ジヒドロベンゾ（１，４）ジオキシン−６−イル）−１−オキソ−２，９−ジアザスピロ（５．５）ウンデカン−１−オンの塩酸塩60mgを用いて、実施例２９と同様の操作により、淡黄色泡状の１−（２−（２−（２，３−ジヒドロベンゾ（１，４）ジオキシン−６−イル）−１−オキソ−２，９−ジアザスピロ（５．５）ウンデカン−９−イル）エチル）−７−メトキシ−１Ｈ−（１，５）ナフチリジン−２−オン95mgを得た。
1H NMR (DMSO-d6)δ 1.48 (2 H, d, J=11.0 Hz), 1.82 (4 H, br. s.), 1.94 - 2.03 (2 H, m), 2.20 - 2.29 (2 H, m), 2.53 - 2.59 (2 H, m), 2.79 (2 H, d, J=10.1 Hz), 3.49 (2 H, br. s.), 3.99 (3 H, s), 4.23 (4 H, s), 4.34 - 4.40 (2 H, m), 6.61 - 6.72 (3 H, m), 6.81 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.46 (1 H, d, J=1.8 Hz), 7.87 (1 H, d, J=9.6 Hz), 8.28 (1 H, br. s.)
実施例３７
Figure 0005685589
（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−（１，５）−ナフチリジン−１−イル）酢酸31mg及び１’−（２，３−ジヒドロベンゾ（ｂ）（１，４）ジオキシン−６−イル）−８−アザスピロ（ビシクロ（３．２．１）オクタン−３，３’−ピロリジン）−５’−オン37mgを用いて、実施例５の第２工程と同様の操作により、白色固体状の１’−（２，３−ジヒドロベンゾ（ｂ）（１，４）ジオキシン−６−イル）−８−（２−（７−メトキシ−２−オキソ−（１，５）ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）アセチル）−８−アザスピロ（ビシクロ（３．２．１）オクタン−３，３’−ピロリジン）−５’−オン54mgを得た。
1H NMR (CHLOROFORM-d)δ 1.83 - 1.93 (2 H, m), 1.98 (1 H, d, J=3.7 Hz), 1.99 - 2.09 (4 H, m), 2.11 - 2.22 (1 H, m), 2.81 (2 H, d, J=5.0 Hz), 3.45 (2 H, d, J=1.8 Hz), 3.96 (3 H, s), 4.19 - 4.29 (4 H, m), 4.54 - 4.61 (1 H, m), 4.69 - 4.74 (1 H, m), 4.77 (1 H, d, J=16.0 Hz), 5.27 (1 H, d, J=16.0 Hz), 6.76 (1 H, d, J=9.6 Hz), 6.83 (1 H, d, J=8.7 Hz), 6.94 (1 H, dd, J=8.7, 2.3 Hz), 7.07 (1 H, d, J=2.3 Hz), 7.22 (1 H, d, J=2.3 Hz), 7.91 (1 H, d, J=9.6 Hz), 8.29 (1 H, d, J=2.3 Hz)
実施例３８
Figure 0005685589
（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−（１，５）ナフチリジン−１−イル）アセトアルデヒド36mg及び１’−（２，３−ジヒドロベンゾ（ｂ）（１，４）ジオキシン−６−イル）−８−アザスピロ（ビシクロ（３．２．１）オクタン−３，３’−ピロリジン）−５’−オン52mgを用いて、実施例２６と同様の操作により、泡状の１’−（２，３−ジヒドロベンゾ（ｂ）（１，４）ジオキシン−６−イル）−８−（２−（７−メトキシ−２−オキソ−（１，５）−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）エチル）−８−アザスピロ（ビシクロ（３．２．１）オクタン−３，３’−ピロリジン）−５’−オン60mgを得た。
1H NMR (CHLOROFORM-d)δ 1.69 - 1.81 (4 H, m), 1.89 (2 H, dd, J=13.8, 3.2 Hz), 1.92 - 2.03 (2 H, m), 2.62 - 2.74 (4 H, m), 3.36 (2 H, br. s.), 3.45 (2 H, s), 3.98 (3 H, s), 4.20 - 4.27 (4 H, m), 4.34 (2 H, t, J=7.3 Hz), 6.75 (1 H, d, J=9.6 Hz), 6.83 (1 H, d, J=8.7 Hz), 6.97 (1 H, dd, J=8.7, 2.3 Hz), 7.08 (1 H, d, J=2.3 Hz), 7.25 (1 H, d, J=2.3 Hz), 7.85 (1 H, d, J=9.6 Hz), 8.28 (1 H, d, J=2.3 Hz)
実施例３９
Figure 0005685589
（７−フルオロ−２−オキソ−２Ｈ−（１，５）ナフチリジン−１−イル）アセトアルデヒド26mgをクロロホルム2mLに懸濁し、トリエチルアミン0.01mLを加えて、室温にて３５分撹拌した。３−（２，３−ジヒドロ−（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ（４．５）デカン−２−オン31mgのクロロホルム溶液1mLを加えた。室温で１６時間撹拌後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム48mgを加えて２．５時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液3mL及びクロロホルム5mLを加え、有機層を分取した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液5mLで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物を分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィーＮＨタイプ［富士シリシア株式会社製ＰＬＣプレートＮＨ、展開液；酢酸エチル）］で精製し、白色固体状の１−（２−（３−（２，３−ジヒドロ−（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イル）−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ（４．５）デカン−８−イル）エチル）−７−フルオロ−１Ｈ−（１，５）ナフチリジン−２−オン21mgを得た。
1H NMR (CHLOROFORM-d)δ 1.82 - 1.88 (2 H, m), 2.01 (2 H, dt, J=13.4, 3.6 Hz), 2.69 - 2.78 (6 H, m), 3.93 (2 H, s), 4.25 - 4.28 (2 H, m), 4.33 (4 H, dt, J=3.8, 2.0 Hz), 6.87 (1 H, d, J=9.6 Hz), 7.48 (1 H, dd, J=10.1, 1.8 Hz), 7.76 (1 H, s), 7.86 (1 H, s), 7.89 (1 H, d, J=9.6 Hz), 8.43 (1 H, d, J=1.8 Hz)
実施例４０
Figure 0005685589
（７−フルオロ−２−オキソ−２Ｈ−（１，５）ナフチリジン−１−イル）酢酸の塩酸塩36mg及び２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ（１，４）ジオキシン−６−イル）−３−オキソ−２，８−ジアザスピロ（４．５）デカン−３−オン33mgを用いて、実施例３と同様の操作により、無色粉末状の１−（２−（２−（２，３−ジヒドロベンゾ（ｂ）（１，４）ジオキシン−６−イル）−３−オキソ−２，８−ジアザスピロ（４．５）デカン−８−イル）−２−オキソエチル）−７−フルオロ−１Ｈ−（１，５）ナフチリジン−２−オン25.2mgを得た。
1H NMR (CHLOROFORM-d)δ 1.72 - 1.77 (2 H, m), 1.84 - 1.89 (2 H, m), 2.58 (2 H, s), 3.40 - 3.45 (1 H, m), 3.57 - 3.62 (1 H, m), 3.65 (2 H, s), 3.76 - 3.81 (1 H, m), 3.88 - 3.94 (1 H, m), 4.24 - 4.28 (4 H, m), 4.96 (1 H, d, J=16.0 Hz), 5.16 (1 H, d, J=16.5 Hz), 6.86 - 6.89 (2 H, m), 7.02 (1 H, dd, J=8.7, 2.8 Hz), 7.13 (1 H, d, J=2.8 Hz), 7.24 (1 H, dd, J=9.9, 2.1 Hz), 7.95 (1 H, d, J=9.6 Hz), 8.43 (1 H, d, J=2.1 Hz)
実施例４１
Figure 0005685589
（７−フルオロ−２−オキソ−２Ｈ−（１，５）ナフチリジン−１−イル）アセトアルデヒドの塩酸塩37mg及び２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ（１，４）ジオキシン−６−イル）−３−オキソ−２，８−ジアザスピロ（４．５）デカン−３−オン44mgを用いて、実施例３９と同様の操作により、無色粉末状の１−（２−（２−（２，３−ジヒドロベンゾ（１，４）ジオキシン−６−イル）−３−オキソ−２，８−ジアザスピロ（４．５）デカン−８−イル）エチル）−７−フルオロ−１Ｈ−（１，５）ナフチリジン−２−オン31.4mgを得た。
1H NMR (CHLOROFORM-d)δ 1.71 (4 H, t, J=5.3 Hz), 2.46 (2 H, s), 2.50 - 2.55 (2 H, m), 2.59 - 2.62 (2 H, m), 3.56 (2 H, s), 4.22 - 4.26 (4 H, m), 4.32 (2 H, t, J=6.9 Hz), 6.82 - 6.87 (2 H, m), 7.02 (1 H, dd, J=8.7, 2.8 Hz), 7.12 (1 H, d, J=2.8 Hz), 7.49 (1 H, d, J=10.1 Hz), 7.88 (1 H, d, J=10.1 Hz), 8.42 (1 H, d, J=2.3 Hz)
実施例４２
Figure 0005685589
３−（７−フルオロ−２−オキソ−２Ｈ−（１，５）ナフチリジン−１−イル）プロピオンアルデヒド150mg及び３−（２，３−ジヒドロベンゾ（１，４）ジオキシン−６−イル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ（４．５）デカン−２−オン186mgを用いて、実施例２６と同様の操作により、無色固体状の１−（３−（３−（２，３−ジヒドロベンゾ（１，４）ジオキシン−６−イル）−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ（４．５）デカン−８−イル）プロピル）−７−フルオロ−１Ｈ−（１，５）ナフチリジン−２−オン42mgを得た。
1H NMR (CHLOROFORM-d)δ 1.60 (2 H, br. s.), 1.91 - 2.00 (4 H, m), 2.10 - 2.12 (2 H, m), 2.49 - 2.51 (2 H, m), 2.65 (4 H, br. s.), 3.75 (2 H, s), 4.27 - 4.34 (4 H, m), 6.90 (2 H, t, J=8.9 Hz), 7.04 (1 H, dd, J=8.9, 2.5 Hz), 7.12 (1 H, d, J=2.8 Hz), 7.83 (1 H, d, J=10.5 Hz), 7.93 (1 H, d, J=9.6 Hz), 8.46 (1 H, d, J=2.3 Hz)
実施例４３
Figure 0005685589
（２−（３−メトキシ−６−オキソ−６Ｈ−ピリド（２，３−ｂ）ピラジン−５−イル）酢酸の塩酸塩116mg及び３−（２，３−ジヒドロベンゾ（１，４）ジオキシン−６−イル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ（４．５）デカン−２−オン116mgを用いて、実施例３と同様の操作により、無色粉末状の３−（２，３−ジヒドロベンゾ（ｂ）（１，４）ジオキシン−６−イル）−８−（２−（３−メトキシ−６−オキソ−６Ｈ−ピリド（２，３−ｂ）ピラジン−５−イル）アセチル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ（４．５）デカン−２−オン183mgを得た。
1H NMR (CHLOROFORM-d)δ 1.79 - 1.86 (2 H, m), 2.00 - 2.07 (2 H, m), 2.14 - 2.19 (1 H, m), 3.21 - 3.25 (1 H, m), 3.70 - 3.77 (3 H, m), 4.00 (3 H, s), 4.22 - 4.28 (4 H, m), 4.42 - 4.44 (1 H, m), 5.25 - 5.31 (2 H, m), 6.78 (1 H, d, J=9.6 Hz), 6.86 (1 H, d, J=8.7 Hz), 6.97 (1 H, dd, J=8.9, 2.5 Hz), 7.07 (1 H, d, J=2.8 Hz), 7.91 (1 H, d, J=9.6 Hz), 8.11 (1 H, s)
実施例４４
Figure 0005685589
２−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−（１，５）ナフチリジン−１−イル）アセトアルデヒド46mg及び３−（２，３−ジヒドロ−（１，４）ジオキシノ（２，３−ｂ）ピリジン−６−イル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ（４．５）デカン−２−オン61mgを用いて、実施例２６と同様の操作により、無色泡状の３−（２，３−ジヒドロ−（１，４）ジオキシノ（２，３−ｂ）ピリジン−６−イル）−８−（２−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−（１，５）ナフチリジン−１−イル）エチル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ（４．５）デカン−２−オン60mgを得た。
1H NMR (CHLOROFORM-d)δ 1.83 - 1.88 (2 H, m), 1.98 - 2.04 (2 H, m), 2.69 - 2.78 (6 H, m), 3.94 (2 H, s), 3.98 (3 H, s), 4.22 - 4.25 (2 H, m), 4.36 - 4.38 (2 H, m), 4.42 - 4.43 (2 H, m), 6.74 (1 H, d, J=9.6 Hz), 7.16 (1 H, d, J=1.8 Hz), 7.23 - 7.26 (1 H, m), 7.76 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.84 (1 H, d, J=9.6 Hz), 8.28 (1 H, d, J=2.3 Hz)
実施例４５
Figure 0005685589
（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−（１，５）ナフチリジン−１−イル）酢酸の塩酸塩57mg及び３−（２，３−ジヒドロ−（１，４）ジオキシノ（２，３−ｂ）ピリジン−６−イル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ（４．５）デカン−２−オン61mgを用いて、実施例３と同様の操作により、淡黄色粉末状の３−（２，３−ジヒドロ−（１，４）ジオキシノ（２，３−ｂ）ピリジン−６−イル）−８−（２−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−（１，５）ナフチリジン−１−イル）アセチル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ（４．５）デカン−２−オン59mgを得た。
1H NMR (DMSO-d6)δ 1.77 - 1.87 (2 H, m), 2.01 - 2.05 (2 H, m), 3.21 - 3.22 (1 H, m), 3.59 - 3.64 (1 H, m), 3.82 - 3.85 (3 H, m), 3.90 - 3.92 (1 H, m), 3.92 (3 H, s), 4.19 - 4.22 (2 H, m), 4.36 - 4.39 (2 H, m), 5.15 - 5.21 (1 H, m), 5.25 - 5.31 (1 H, m), 6.66 (1 H, d, J=9.6 Hz), 7.20 (1 H, d, J=1.8 Hz), 7.36 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.57 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.89 (1 H, d, J=9.6 Hz), 8.27 (1 H, d, J=1.8 Hz)
実施例４６
Figure 0005685589
２−（６−オキソ−６Ｈ−ピリド（３，２−ｄ）ピリミジン−５−イル）酢酸の塩酸塩102mg及び３−（２，３−ジヒドロベンゾ（１，４）ジオキシン−６−イル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ（４．５）デカン−２−オン135mgを用いて、実施例３と同様の操作により、淡黄色粉末状の３−（２，３−ジヒドロベンゾ（ｂ）（１，４）ジオキシン−６−イル）−８−（２−（６−オキソ−６Ｈ−ピリド（３，２−ｄ）ピリミジン−５−イル）アセチル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ（４．５）デカン−２−オン158mgを得た。
1H NMR (DMSO-d6)δ 1.75 - 1.83 (1 H, m), 1.84 - 1.90 (1 H, m), 2.02 - 2.06 (2 H, m), 3.59 - 3.65 (1 H, m), 3.78 - 3.82 (3 H, m), 3.83 - 3.88 (2 H, m), 4.19 - 4.22 (4 H, m), 5.21 - 5.34 (2 H, m), 6.85 (1 H, d, J=8.7 Hz), 6.98 (1 H, dd, J=8.7, 2.3 Hz), 7.09 - 7.15 (2 H, m), 7.98 (1 H, d, J=9.6 Hz), 9.03 (1 H, s), 9.05 (1 H, s)
実施例４７
Figure 0005685589
（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−（１，５）ナフチリジン−１−イル）酢酸22mg及び３−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ（４．５）デカン−２−オン26mgをクロロホルム10mLに懸濁し、トリエチルアミン65μL、１-エチル-３-（３-ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩28mg及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物4mgを加え、室温にて１８時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル100mLで希釈し、水10mL、飽和食塩水10mLで順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［シリカゲル；富士シリシア株式会社、Chromatorex-NH、溶離液：クロロホルム］で精製した。さらに精製物にクロロホルム10mL及びヘキサン150mLを加え、析出物を濾取、乾燥して白色固体状の３−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−８−（２−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−（１，５）ナフチリジン−１−イル）アセチル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ（４．５）デカン−２−オン22mgを得た。
1H NMR (CHLOROFORM-d)δ 1.70 - 1.74 (1 H, m), 1.77 - 1.79 (1 H, m), 1.95 - 2.05 (2 H, m), 2.21 (3 H, s), 3.17 - 3.27 (4 H, m), 3.66 - 3.76 (2 H, m), 3.95 (3 H, s), 4.72 (1 H, d, J=16.1 Hz), 5.45 (1 H, d, J=16.1 Hz), 6.75 (1 H, d, J=9.9 Hz), 7.07 (1 H, d, J=1.7 Hz), 7.08 (1 H, d, J=2.1 Hz), 7.14 - 7.18 (1 H, m), 7.35 (1 H, dd, J=11.6, 2.1 Hz), 7.91 (1 H, d, J=9.9 Hz), 8.28 (1 H, d, J=2.5 Hz)
実施例４８
Figure 0005685589
２−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−（１，５）ナフチリジン−１−イル）アセトアルデヒド62mg及び３−（２，３−ジヒドロ−（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ（４．５）デカン−２−オン85mgを用いて、実施例２６と同様の操作により、無色固体状の３−（２，３−ジヒドロ−（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イル）−８−（２−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−（１，５）ナフチリジン−１−イル）エチル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ（４．５）デカン−２−オン95mgを得た。
1H NMR (CHLOROFORM-d)δ 1.82 - 1.88 (2 H, m), 1.98 - 2.03 (2 H, m), 2.69 - 2.78 (6 H, m), 3.93 (2 H, s), 3.97 (3 H, s), 4.24 - 4.27 (2 H, m), 4.31 - 4.34 (2 H, m), 4.37 (2 H, t, J=7.0 Hz), 6.74 (1 H, d, J=9.5 Hz), 7.15 (1 H, d, J=2.1 Hz), 7.75 (1 H, s), 7.82 - 7.87 (2 H, m), 8.28 (1 H, d, J=2.5 Hz)
実施例４９
Figure 0005685589
（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−（１，５）ナフチリジン−１−イル）酢酸77mg及び３−（２，３−ジヒドロ−（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ（４．５）デカン−２−オン95mgを用いて、実施例４７と同様の操作により、無色固体状の３−（２，３−ジヒドロ−（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イル）−８−（２−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−（１，５）ナフチリジン−１−イル）アセチル−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ（４．５）デカン−２−オン111mgを得た。
1H NMR (CHLOROFORM-d)δ 1.70 - 1.79 (1 H, m), 1.86 - 1.93 (1 H, m), 1.97 - 1.99 (1 H, m), 2.05 - 2.10 (1 H, m), 3.21 - 3.28 (1 H, m), 3.64 - 3.70 (3 H, m), 3.90 - 3.97 (2 H, m), 3.92 (3 H, s), 4.21 - 4.24 (2 H, m), 4.29 - 4.31 (2 H, m), 4.78 (1 H, d, J=16.1 Hz), 5.34 (1 H, d, J=16.1 Hz), 6.73 (1 H, d, J=9.9 Hz), 7.04 (1 H, d, J=2.1 Hz), 7.70 (1 H, s), 7.83 (1 H, s), 7.87 (1 H, d, J=9.9 Hz), 8.25 (1 H, d, J=2.1 Hz)
実施例５０
Figure 0005685589
（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−（１，５）ナフチリジン−１−イル）酢酸18mg及び３−（２，３−ジヒドロベンゾ（ｂ）（１，４）ジチイン−６−イル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ（４．５）デカン−２−オン26mgを用いて、実施例４７と同様の操作により、無色固体状の３−（２，３−ジヒドロベンゾ（ｂ）（１，４）ジチイン−６−イル）−８−（２−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−（１，５）ナフチリジン−１−イル）アセチル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ（４．５）デカン−２−オン27mgを得た。
1H NMR (CHLOROFORM-d)δ 1.73 - 1.78 (1 H, m), 1.91 - 2.02 (2 H, m), 2.08 - 2.12 (1 H, m), 3.20 - 3.26 (4 H, m), 3.66 - 3.72 (4 H, m), 3.93 (3 H, s), 4.01 - 4.03 (1 H, m), 4.41 - 4.43 (1 H, m), 4.71 (1 H, d, J=16.1 Hz), 5.42 (1 H, d, J=16.1 Hz), 6.73 (1 H, d, J=9.5 Hz), 7.05 (1 H, d, J=2.1 Hz), 7.12 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.24 (1 H, d, J=2.5 Hz), 7.25 (1 H, d, J=2.1 Hz), 7.89 (1 H, d, J=9.5 Hz), 8.27 (1 H, d, J=2.1 Hz)
実施例５１
Figure 0005685589
（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−（１，５）ナフチリジン−１−イル）酢酸32mg及び３−（チエノ（３，２−ｂ）チオフェン−２−イル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ（４．５）デカン−２−オン43mgを用いて、実施例４７と同様の操作により、淡褐色固体状の８−（２−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−（１，５）ナフチリジン−１−イル）アセチル）−３−（チエノ（３，２−ｂ）チオフェン−２−イル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ（４．５）デカン−２−オン45mgを得た。
1H NMR (CHLOROFORM-d)δ 1.79 - 1.86 (1 H, m), 2.00 - 2.08 (2 H, m), 2.12 - 2.19 (1 H, m), 3.18 - 3.22 (1 H, m), 3.67 - 3.71 (1 H, m), 3.76 - 3.82 (2 H, m), 3.95 (3 H, s), 4.07 - 4.09 (1 H, m), 4.46 - 4.49 (1 H, m), 4.72 (1 H, d, J=16.1 Hz), 5.45 (1 H, d, J=16.1 Hz), 6.70 (1 H, s), 6.75 (1 H, d, J=9.5 Hz), 7.08 (1 H, s), 7.18 (1 H, d, J=5.0 Hz), 7.25 - 7.26 (1 H, m), 7.91 (1 H, d, J=9.5 Hz), 8.29 (1 H, d, J=2.1 Hz)
実施例５２
Figure 0005685589
（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−（１，５）ナフチリジン−１−イル）アセトアルデヒドの塩酸塩61mg及びＮ−（（２，３−ジヒドロ−（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イル）メチル）−２−アザスピロ（３．３）ヘプタン−６−アミン80mgを用いて、実施例３９と同様の操作により、淡褐色固体状の１−（２−（６−（（（２，３−ジヒドロ−（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イル）メチル）アミノ）−２−アザスピロ（３．３）ヘプタン−２−イル）エチル）−７−メトキシ−１Ｈ−（１，５）ナフチリジン−２−オン33mgを得た。
1H NMR (CHLOROFORM-d)δ 1.82 -1.85 (2 H, m), 2.35 -2.38 (2 H, m), 2.71 (2 H, t, J=7.2 Hz), 3.16 -3.19 (1 H, m), 3.22 (2 H, s), 3.28 (2 H, s), 3.65 (2 H, s), 3.95 (3 H, s), 4.17 (2 H, t, J=7.2 Hz), 4.25 - 4.27 (2 H, m), 4.29 - 4.33 (2 H, m), 6.72 (1 H, d, J=9.9 Hz), 6.77 (1 H, s), 7.18 (1 H, d, J=1.7 Hz), 7.82 (1 H, d, J=9.9 Hz), 8.08 (1 H, s), 8.25 (1 H, d, J=2.5 Hz)
実施例５３
Figure 0005685589
１−（２−（２，７−ジアザスピロ（４．４）ノナ−２−イル）エチル）−７−メトキシ−１Ｈ−（１，５）ナフチリジン−２−オンの塩酸塩19mg及び７−オキソ−（７，８）ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド（５，４−ｂ）（１，４）オキサジン−２−カルバルデヒド10mgを用いて、実施例２３と同様の操作により、淡褐色固体状の２−（（７−（２−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−（１，５）ナフチリジン−１−イル）エチル）−２，７−ジアザスピロ（４．４）ノナ−２−イル）メチル）−８Ｈ−ピリミド（５，４−ｂ）（１，４）オキサジン−７−オン10.5mgを得た。
1H NMR (CHLOROFORM-d)δ 1.78 - 1.95 (4 H, m), 2.52 -2.54 (2 H, m), 2.61 - 2.67 (2 H, m), 2.68 - 2.78 (6 H, m), 2.81 - 2.91 (2 H, m), 3.95 (3 H, s), 4.16 -4.21 (1 H, m), 4.53 - 4.59 (1 H, m), 4.70 (2 H, s), 6.87 (1 H, d, J=9.5 Hz), 7.15 (1 H, d, J=2.1 Hz), 7.84 (1 H, d, J=9.5 Hz), 8.20 (1 H, s), 8.27 (1 H, d, J=2.1 Hz)
実施例５４
Figure 0005685589
１−（２−（２，７−ジアザスピロ（４．４）ノナ−２−イル）エチル）−７−メトキシ−１Ｈ−（１，５）ナフチリジン−２−オンの塩酸塩12.0mg及びシクロヘキサンカルバルデヒド12.4mgを用いて、実施例２３と同様の操作により、淡褐色固体状の１−（２−（７−シクロヘキシルメチル−２，７−ジアザスピロ（４．４）ノナ−２−イル）エチル）−７−メトキシ−１Ｈ−（１，５）ナフチリジン−２−オン10.3mgを得た。
1H NMR (CHLOROFORM-d) δ 0.82 - 0.91 (4 H, m), 1.09 - 1.27 (6 H, m), 1.63 - 1.73 (4 H, m), 1.74 - 1.92 (6 H, m), 2.49 - 2.60 (3 H, m), 2.67 - 2.80 (4 H, m), 3.98 (3 H, s), 4.36 (2 H, t, J=7.4 Hz), 6.74 (1 H, d, J=9.5 Hz), 7.23 (1 H, d, J=2.1 Hz), 7.84 (1 H, d, J=9.5 Hz), 8.28 (1 H, d, J=2.1 Hz)
実施例５５
Figure 0005685589
１−（２−（２，７−ジアザスピロ（４．４）ノナ−２−イル）エチル）−７−メトキシ−１Ｈ−（１，５）ナフチリジン−２−オンの塩酸塩11.4mg及び３−シクロヘキセン−１−カルバルデヒド9.6mgを用いて、実施例２３と同様の操作により、淡褐色固体状の１−（２−（７−（３−シクロヘキセン−１−イルメチル）−２，７−ジアザスピロ（４．４）ノナ−２−イル）エチル）−７−メトキシ−１Ｈ−（１，５）ナフチリジン−２−オン9.9mgを得た。
1H NMR (CHLOROFORM-d) δ 1.17 - 1.33 (2 H, m), 1.61 - 1.92 (10 H, m), 1.94 - 2.18 (4 H, m), 2.25 - 2.45 (2 H, m), 2.49 - 2.64 (3 H, m), 2.67 - 2.80 (2 H, m), 3.97 (3 H, s), 4.36 (2 H, t, J=7.4 Hz), 5.62 - 5.71 (2 H, m), 6.75 (1 H, d, J=9.5 Hz), 7.23 (1 H, d, J=1.7 Hz), 7.84 (1 H, d, J=9.5 Hz), 8.28 (1 H, d, J=1.7 Hz)
実施例５６
Figure 0005685589
１−（２−（２，７−ジアザスピロ（４．４）ノナ−２−イル）エチル）−７−メトキシ−１Ｈ−（１，５）ナフチリジン−２−オンの塩酸塩7.3mg及びテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−カルバルデヒド10.1mgを用いて、実施例２３と同様の操作により、淡褐色固体状の７−メトキシ−１−（２−（７−（（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メチル）−２，７−ジアザスピロ（４．４）ノナ−２−イル）エチル）−１Ｈ−（１，５）ナフチリジン−２−オン5.8mgを得た。
1H NMR (CHLOROFORM-d) δ 1.18 - 1.55 (2 H, m), 1.60 - 1.91 (4 H, m), 2.02 - 2.17 (2 H, m), 2.25 (2 H, br. s.), 2.43 - 2.52 (2 H, m), 2.54 - 2.71 (5 H, m), 2.74 - 2.84 (6 H, m), 3.46 - 3.50 (2 H, m), 3.98 (3 H, s), 4.37 (2 H, br. s.), 6.74 (1 H, d, J=9.5 Hz), 7.24 (1 H, br. s.), 7.85 (1 H, d, J=9.5 Hz), 8.28 (1 H, d, J=2.1 Hz)
さらに、本発明の式［１］の化合物の有用性を以下の試験例で説明する。
試験例１ 感受性測定試験１
被験物質をジメチルスルホキシドに溶解し、CLSI（Clinical and Laboratory Standards Institute）の標準法に準じた微量液体希釈法にて抗菌活性（MIC）を測定した。
被験菌株は黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus：MSSA，MRSA）を用いた。ハートインフュージョン寒天培地平板上、35℃で一夜培養した菌体を0.5McFarland相当になるようにミューラーヒントン培地に懸濁した。この懸濁液を10倍希釈し、接種菌液とした。接種菌液約0.005mLを被験物質を含むカチオン調整ミューラーヒントン培地（100μL/well）に接種し、35℃で一夜培養した。肉眼的に菌の発育が認められない最も低い被験物質濃度をMIC (μg/mL)とした。結果を表１に示す。数値が記載されていない箇所は試験をしていないことを示す。
Figure 0005685589
Figure 0005685589
試験例２ Staphylococcus aureus マウス全身感染試験
（１）接種菌液の調製
黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus Smith 4）を約2×108 CFU／mLになるよう5％ムチン−生理食塩液に懸濁し、これを接種菌液とした。
（２）感染
接種菌液０．５mLを雄性ＩＣＲ系マウス（４週齢、日本ＳＬＣ）腹腔内へ接種（8〜10×107 CFU／マウス）し、感染を惹起した。
（３）治療
実施例４で製造した化合物を１０％ヒドロキシプロピル化βシクロデキストリン水溶液で溶解し、菌接種１時間後に１ｍｇ／ｋｇ皮下投与した。一群８匹で実施した。
（４）効果の判定
感染治療効果は、菌接種７日後の生存数を指標とした。非治療群では菌接種１日後までに全例死亡したが、実施例４では菌接種７日後において８例中７例の生存が認められ、in vivoでの抗菌活性が示された。
試験例３ 黄色ブドウ球菌由来トポイソメラーゼIVに対する阻害活性の測定
測定にはS. aureus Topoisomerase IV Decatenation Kit（Inspiralis社）を使用した。エッペンドルフチューブに5×Assay Buffer 198μL、0.1μg／μL kinetoplast DNA溶液66μL及び滅菌超純水462μLを添加し、反応基礎溶液Ａを調製した。PCRチューブに反応基礎溶液Ａ 22μL及び10倍濃度に調製した実施例２６の化合物又はシプロキサシン（CPFX）を3μL添加した。さらに、Dilution Bufferを用いて0.16U／μLに希釈したトポイソメラーゼIV溶液を5μL添加した。全量を37℃、30分間インキュベートした。
反応後、反応停止液（0.1％ BPB含有0.5M EDTA）を5μL添加し、20μLを1％アガロースゲルにて電気泳動した。電気泳動後、アガロースゲルを2μg／mL 臭化エチジウム溶液中で染色し、画像を取り込み、各DNA量を求めた。
すなわち、実施例２６の化合物又はCPFXを含まない酵素未添加群及び酵素添加群の単鎖で環状のDNAバンド量をそれぞれ0％及び100％として、反応産物が50％になる際の薬物濃度であるIC50（デカテネーション活性のIC50）を算出した。
実施例２６の化合物及びCPFXのIC50は、いずれも1μg/mL以下であった。
試験例４ 黄色ブドウ球菌由来DNAジャイレースに対する阻害活性の測定
測定にはS. aureus DNA Gyrase Supercoiling Assay Kit（Inspiralis社）を使用した。エッペンドルフチューブに5×Assay Buffer 210μL、1μg／μL relaxed pBR322 DNA溶液17.5μL及び滅菌超純水542.5μLを添加し、反応基礎溶液Ｂを調製した。PCRチューブに反応基礎溶液Ｂ 22μL及び10倍濃度に調製した実施例２６の化合物又はCPFXを3μL添加した。さらに、Dilution Bufferを用いて0.25U/μLに希釈したDNAジャイレース溶液を5μL添加した。全量を37℃、30分間インキュベートした。
反応後、反応停止液を5μL添加し、20μLを1％アガロースゲルにて電気泳動した。泳動後、アガロースゲルを2μg／mL臭化エチジウム溶液中で染色し、画像を取り込み、各DNA量を求めた。
すなわち、実施例２６の化合物又はCPFXを含まない酵素未添加群及び酵素添加群のスーパーコイル状のDNAバンド量をそれぞれ0％及び100％として、反応産物が50％になる際の薬物濃度であるIC50（スーパーコイリング活性のIC50）を算出した。
実施例２６の化合物のIC50は、1μg/mL以下であった。一方、CPFXのIC50は、12μg/mLであった。
試験例３及び４より、実施例２６の化合物は、両方の酵素に対しても強い阻害活性を示した。
本発明の複素環化合物又はその塩は、強い抗菌活性と高い安全性を有することから、優れた抗菌剤として有用である。

Claims (14)

  1. 式［Ｉ］
    Figure 0005685589
    （式中、
    Ｘ２とＹ１を結ぶ点線を含む結合は、単結合、又は二重結合を示し、
    Ｚ１は、窒素原子又は式ＣＲ１を示し、Ｚ２は、窒素原子又は式ＣＲ２を示し、Ｚ３は、窒素原子又は式ＣＲ３を示し、Ｚ４は、窒素原子又は式ＣＲ４を示し、Ｚ５は、窒素原子又は式ＣＲ５を示し、Ｚ６は、窒素原子又は式ＣＲ６を示し、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、同一又は異なって、水素原子、Ｃ１−６アルコキシ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロアルキル基、Ｃ１−６ハロアルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルキル基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ２−７アルカノイル基、単環複素環基、式−ＮＲ８Ｒ９、式−ＣＯ２Ｒ８、又は式−ＣＯＮＲ８Ｒ９を示し、
    Ｒ８、及びＲ９は、同一又は異なって、水素原子、又はＣ１−６アルキル基を示し、
    Ｘ１は、オキソ基で置換されていてもよいＣ１−４アルキレン基を示し、
    Ｘ２は、Ｘ２とＹ１を結ぶ点線を含む結合が単結合のとき結合手を示し、Ｘ２とＹ１を結ぶ点線を含む結合が二重結合のとき式ＣＨを示し、
    Ｙ１は、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル基、Ｃ２−７アルカノイル基、フェニル基、式−ＮＲ１３Ｒ１４、式−ＣＯ２Ｒ１３、及び式−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４からなる群から選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよい、以下の式群［ＩＩ］から選ばれるスピロ環基を示し、各スピロ環基中の窒素原子がＮ−オキシドであっても良く、
    Ｒ１３、及びＲ１４は、同一又は異なって、水素原子、又はＣ１−６アルキル基を示し、
    Figure 0005685589
    Ｘ３は、Ｃ１−４アルキレン基、式ＮＲ１０（ＣＨ２）ｍ、式ＳＯｎ、又は結合手を示し、
    Ｒ１０は、同一又は異なって、水素原子、又はＣ１−６アルキル基を示し、ｍ、及びｎは、同一又は異なって、０、１、又は２を示し、
    Ｒ７は、Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ３−６シクロアルケニル基、アリール基、単環複素環基、又は二環複素環基を示し、
    ここで、該Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ３−６シクロアルケニル基、アリール基、単環複素環基、及び二環複素環基は、Ｃ１−６アルコキシ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロアルキル基、Ｃ１−６ハロアルコキシ基、Ｃ２−７アルカノイル基、単環複素環基、式−ＮＲ１１Ｒ１２ 、式−ＣＯ２Ｒ１１、及び式−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよく、
    Ｒ１１、及びＲ１２は、同一又は異なって、水素原子、又はＣ１−６アルキル基を示す。）で表される化合物又はその塩。
  2. Ｙ１が、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル基、Ｃ２−７アルカノイル基、フェニル基、式−ＮＲ１３Ｒ１４、式−ＣＯ２Ｒ１３、及び式−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４からなる群から選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよい、以下の式群［ＩＩＩ］から選ばれるスピロ環基であり、各スピロ環基中の窒素原子がＮ−オキシドであっても良く、
    Ｒ１３、及びＲ１４が、同一又は異なって、水素原子、又はＣ１−６アルキル基であり、
    Figure 0005685589
    Ｘ３が、Ｃ１−４アルキレン基、式ＮＲ１０、式ＳＯｎ、又は結合手であり、
    Ｒ１０が、同一又は異なって、水素原子、又はＣ１−６アルキル基であり、ｎが０、１、又は２であり、
    Ｒ７が、アリール基、単環複素環基、又は二環複素環基であり、
    ここで、該アリール基、単環複素環基、及び二環複素環基は、Ｃ１−６アルコキシ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロアルキル基、Ｃ１−６ハロアルコキシ基、Ｃ２−７アルカノイル基、単環複素環基、式−ＮＲ１１Ｒ１２ 、式−ＣＯ２Ｒ１１、及び式−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよく、
    Ｒ１１、及びＲ１２が、同一又は異なって、水素原子、又はＣ１−６アルキル基である請求項１に記載の化合物又はその塩。
  3. Ｚ１が式ＣＲ１であり、Ｚ４が式ＣＲ４であり、Ｚ６が式ＣＲ６である請求項１又は２に記載の化合物又はその塩。
  4. Ｒ１、Ｒ４、及びＲ６が全て水素原子である請求項３に記載の化合物又はその塩。
  5. Ｚ２が窒素原子又は式ＣＨである請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
  6. Ｚ３が窒素原子又は式ＣＨである請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
  7. Ｚ５が式ＣＲ５である請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
  8. Ｒ５が、Ｃ１−６アルコキシ基、又はハロゲン原子である請求項７に記載の化合物又はその塩。
  9. Ｘ１がオキソ基で置換されていてもよいＣ１−２アルキレン基である請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
  10. Ｘ１がオキソ基で置換されたＣ１−２アルキレン基である請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
  11. Ｙ１が、式群（ＩＩＩ）から選ばれる無置換のスピロ環基である請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
  12. Ｙ１が、以下の式群［ＩＶ］から選ばれるスピロ環基である請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
    Figure 0005685589
  13. Ｘ３が結合手である請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
  14. 請求項１〜１３に記載の化合物又はその塩を含有する抗菌剤。
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