ES2476423T3

ES2476423T3 - Nuevo compuesto heteroc�clico o sal del mismo e intermedio del mismo

Info

Publication number: ES2476423T3
Application number: ES07744040.2T
Authority: ES
Inventors: Taro Kiyoto; Junichi Ando; Tadashi Tanaka; Yasuhiro Tsutsui; Mai Yokotani; Toshiya Noguchi; Fumihito Ushiyama; Hiroki Urabe; Hiromasa Horikiri
Original assignee: Toyama Chemical Co Ltd; Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Toyama Chemical Co Ltd; Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2006-05-26
Filing date: 2007-05-24
Publication date: 2014-07-14
Anticipated expiration: 2027-05-24
Also published as: AU2007268749B2; NO20084701L; SG164384A1; NZ573032A; ZA200809782B; JP5171618B2; CN101454319A; CA2652501A1; CA2652501C; EP2022793A4; US20120226035A1; RU2434868C2; EP2022793A1; KR101409261B1; US8211908B2; HK1133874A1; WO2007138974A1; IL195346A0; RU2008151754A; AU2007268749A1

Abstract

Un compuesto representado por una formula general:**Fórmula** en la que R1 indica un grupo alquilo C2-C12 opcionalmente sustituido, arilo o heterociclico; X1 indica un grupo alquileno C2-6 opcionalmente sustituido; X2 indica un grupo representado por la formula general NR2 (en la que R2 indica un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido o un grupo protector imino) o un enlace; X3 indica un grupo representado por la formula general NR3 o CR4R5NR3 (en la que R3 indica un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido o un grupo protector imino; y R4 y R5 son iguales o diferentes y cada uno son un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido. o R4 y R5 juntos forman un grupo oxo) o un enlace; X4 indica un grupo alquileno C1-6 opcionalmente sustituido, alquenileno C2-6 o alquinileno C2-6 o un enlace; X5 indica un atomo de oxigeno, un atomo de azufre, un grupo sulfinilo, un grupo sulfonilo, un grupo representado por una formula general NR6 (en la que R6 indica un atomo de hidrogeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-6 a o alquinilo C2-6 o un grupo protector imino) o un enlace; Y1 indica un residuo hidrocarburo aliciclico bivalente opcionalmente sustituido o un residuo de amina aliciclica bivalente opcionalmente sustituida; Z1, Z2, Z3, Z4, Z5 y Z6 son iguales o diferentes y cada atomo de nitrogeno o un grupo representado por una formula general CR7 (en la que R7 indica un atomo de hidrogeno, un atomo de halogeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo formilo, un grupo amino opcionalmente protegido o sustituido, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo, arilo, alcoxi C1-6, cicloalquiloxi, aralquiloxi, alcanoilo, ureido o heterociclico monociclico, o un grupo representado por una formula general Q1CONR8R9, Q1CO2R10 o Q1CN (en la que R8 y R9 son iguales o diferentes y cada uno son un atomo de hidrogeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo, aralquilo, arilo, alcoxi C1-6, alcanosulfonilo o heterociclico monociclico, o forman, junto con el atomo de nitrogeno al que R8 y R9 se unen, un grupo amino ciclico opcionalmente sustituido; R10 indica un atomo de hidrogeno o un grupo protector de carboxilo; y Q1 indica un grupo alquileno C1-6 o alquenileno C1-6 opcionalmente sustituido o un enlace)), siempre que al menos uno de Z3, Z4, Z5 y Z6 es un atomo de nitrogeno] o una sal del mismos; en el que los sustituyentes para el grupo alquilo C2-C12, grupo arilo y grupo heterociclico de R1 son uno o mas grupos seleccionados de un atomo de halogeno, grupos hidroxilo y carboxilo opcionalmente protegidos, alquilo C1-6, alquenilo C2-6; grupos alquinilo C2-6 y alcoxi C2-6 que pueden estar sustituidos con uno o mas atomos de halogeno, un grupo hidroximino, un grupo acilo, un grupo amino protegido, un grupo amino, un grupo monoalquilamino C1-6, un grupo cicloalquilamino C3-6 , un grupo dialquilamino C1-6, un grupo alquiltio, un grupo arilo, un grupo heterociclico monociclico y un grupo oxo; los sustituyentes para el grupo alquileno C2-C4 de X1 y para el grupo alquileno C1-6, grupo alquenileno C2-6 y el grupo alquinileno C2-6 de X4 son uno o mas grupos seleccionados de grupos oxo, grupos hidroxilo y carboxilo opcionalmente protegidos, un grupo alquilo C1-6 , un grupo alquenilo C2-6 , un grupo alquinilo C2-6 , un grupo alcoxi C1-6 y un grupo arilo; los sustituyentes para los grupos alquilo C1-6 de R2, R3, R4 y R5 y para el grupo alquilo C1-6, grupo alquenilo C2-6 y grupo alquinilo C2-6 de R6 son uno o mas grupos seleccionados de un atomo de halogeno, grupos hidroxilo y carboxilo opcionalmente protegidos, alquilo C1-6, alquenilo C2-6; grupos alquinilo C2-6 y alcoxi C2-6 que pueden estar sustituidos con uno o mas atomos de halogeno, alquilo C1-6, grupos alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6 que pueden estar sustituidos con uno o mas grupos arilo, un grupo arilo y un grupo heterociclico monociclico.

Description

Nuevo compuesto heteroc�clico o sal del mismo e intermedio del mismo

5 Campo técnico

La presente invención se refiere a nuevos compuestos o sales de los mismos que tienen una fuerte actividad antimicrobiana contra bacterias gramposiitivas, bacterias gramnegativas y bacterias resistentes, y se refiere a agentes antimicrobianos que contienen dichos compuestos o sales. La presente invención también se refiere a intermedios

10 útiles para producir dichos compuestos.

T�cnica antecedente

En la práctica clónica, se han usado varios tipos de antibióticos y agentes antimicrobianos sintéticos para tratar

15 enfermedades infecciosas. Sin embargo, recientemente, se han notificado bacterias resistentes tales como Staphylococcus aureus resistentes a meticilina (MRSA), enterococos resistentes a vancomicina (VRE) y Streptococcus pneumoniae resistentes a la penicilina (PRSP), y el tratamiento terapéutico de pacientes infectados con dichas bacterias resistentes es un aspecto crucial. Además, han aparecido bacterias resistentes a múltiples fármacos que han desarrollado resistencia a una pluralidad de fármacos. Las enfermedades infecciosas causadas por bacterias

20 resistentes a múltiples fármacos son intratables y suponen graves problemas en todo el mundo.

Se ha deseado fuertemente el desarrollo de antibióticos eficaces de estas bacterias resistentes, y, por ejemplo, la publicación de patente internacional n� WO 99/07682 (documento patente 1) divulga compuestos de quinolona que son eficaces contra MRSA. La publicación de patente internacional WO 2004/002490 (documento patente 2) y el

25 documento WO 2004/002992 (documento patente 3) divulgan compuestos para los cuales los mecanismos de trabajo son diferentes de los de los medicamentos convencionales. El documento WO 2006/014580 describe derivados de naftaleno, quinolina, quinoxalina y naftiridina como agentes antibacterianos.

Documento de patente 1: Publicación de patente internacional N� WO 99/07682

30 Documento patente 2: Publicación de patente internacional N� WO 2004/002490 Documento patente 3: Publicación internacional N� WO 2004/002992

El documento WO 02/066482 se refiere a compuestos para formar nanotubos. El compuesto 13 del documento WO 02/066482 se rechaza en la reivindicación 20 de la presente patente. El documento US 5.801.183 se refiere a 35 antagonistas del receptor de gliina/NMDA. El compuesto del ejemplo 21 del documento US 5.801.183 se rechaza en la reivindicación 26 de la presente patente. El documento WO 2004/054974 se refiere a antagonistas de CCR5 para la inhibición de la replicaci�n del VIH. El compuesto divulgado en la página 756 del mismo se rechaza en la reivindicación 26 de la presente patente. El documento CA 1088659 se refiere a colorantes láser. La 4-metil-7-amino-5,8-diazaquinolona-2 mencionada en la página 18 del mismo se rechaza en la reivindicación 26 de la 40 presente patente. El documento WO 2006/125974 (publicado después de la fecha de prioridad de la presente patente) se refiere a aminopiperidina quinolinas y análogos azaisost�ricos de las mismas que tienen actividad antibacteriana, La 3-cloro-4-cloro-6-hidroxi-1,5-naftiridina y la 8-cloro-7-fluoro-2-hidroxi-1,5-naftiridina mencionadas como intermedios en las páginas 86 y 88 del mismo, respectivamente, se rechazan en la reivindicación 26. J. Org. Chem. (1971), 36(10), 1331-1335 se refiere a la reacción de Meisenheimer en la serie de 1,5-naftiridina. El compuesto 3 del mismo se

45 rechaza en la reivindicación 26.

Descripci�n de la Invención

Se ha deseado el desarrollo de un medicamento que tiene una fuerte actividad antimicrobiana contra bacterias

50 grampositivas, bacterias gramnegativas, y bacterias resistentes u que tiene una elevada seguridad. Además, se desea mucho un intermedio útil para producir este medicamento.

En dichas circunstancias, los presentes inventores han realizado intensos estudios y, como resultado, han hallado que un compuesto representado por una fórmula general [1]:

(en la que R1 indica un grupo alquilo C2-6 opcionalmente sustituido, arilo o heteroc�clico; X1 indica un grupo alquileno C2-6 opcionalmente sustituido; X2 indica un grupo representado por la fórmula general NR2 (en la que R2 indica un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior opcionalmente sustituido o un grupo protector imino) o un enlace; X3 indica un grupo representado por la fórmula general NR3 o CR4R5NR3 (en la que R3 indica un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior opcionalmente sustituido o un grupo protector imino; y R4 y R5 son iguales o diferentes y cada uno son un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior opcionalmente sustituido. o R4 y R5 juntos forman un grupo oxo) o un enlace; X4 indica un grupo alquileno inferior opcionalmente sustituido, alquenileno inferior o alquinileno inferior o un enlace; X5 indica un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un grupo sulfinilo, un grupo sulfonilo, un grupo representado por una fórmula general NR6 (en la que R6 indica un átomo de hidrógeno, es un grupo alquilo inferior opcionalmente sustituido; alquenilo inferior o alquinilo inferior o un grupo protector imino) o un enlace; Y1 indica un residuo hidrocarburo alic�clico bivalente opcionalmente sustituido o un residuo de amina alic�clica bivalente opcionalmente sustituida; Z1, Z2, Z3, Z4, Z5 y Z6 son iguales o diferentes y cada átomo de nitrógeno o un grupo representado por una fórmula general CR7 (en la que R7 indica un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo formilo, un grupo amino opcionalmente protegido o sustituido, un grupo alquilo inferior opcionalmente sustituido, cicloalquilo, arilo, alcoxi inferior, cicloalquiloxi, aralquiloxi, alcano�lo, ureido o heteroc�clico monoc�clico, o un grupo representado por una fórmula general Q1CONR8R9, Q1CO2R10 o Q1CN (en la que R8 y R9 son iguales o diferentes y cada uno son un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior opcionalmente sustituido, cicloalquilo, aralquilo, arilo, alcoxi inferior, alcanosulfonilo o heteroc�clico monoc�clico, o forman, junto con el átomo de nitrógeno al que R8 y R9 se unen, un grupo amino cíclico opcionalmente sustituido; R10 indica un átomo de hidrógeno o un grupo protector de carboxilo; y Q1 indica un grupo alquileno inferior o alquenileno inferior opcionalmente sustituido o un enlace)), siempre que al menos uno de Z3, Z4, Z5 y Z6 se aun átomo de nitrógeno)

o una sal del mismo tiene una fuerte actividad antimicrobiana y elevada seguridad; y que un compuesto representado por una fórmula general [2]:

(en la que X1a indica un grupo alquileno C1-C3 opcionalmente sustituido; Y2 indica un grupo carbonilo opcionalmente; Z1, Z2, Z3, Z4, Z5 y Z6 tienen los mismos significados que se ha mencionado anteriormente; al menos uno de Z3, Z4, Z5 y Z6 indican un átomo de nitrógeno) y un compuesto representado por una fórmula general [3]:

en la que R7c es un átomo de halógeno., un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo formilo, un grupo amino opcionalmente protegido o sustituido, un grupo alquilo inferior opcionalmente sustituido, cicloalquilo, arilo, alcoxi inferior, cicloalquiloxi, aralquiloxi, alcano�lo, ureido o heteroc�clico monoc�clico, o un grupo representado por una fórmula general Q1CONR8R9, Q1CO2R10 o Q1CN (en la que R8, R9, R10, y Q1 tienen los mismos significados que se ha mencionado anteriormente); Z2a y Z6a son iguales o diferentes y son cada uno un átomo de nitrógeno o un grupo representado por una fórmula general CR7 (en la que R7 tiene el mismo significado que se ha mencionado anteriormente)) son intermedios útiles para la producción de la fórmula general [1]. La presente invención se ha completado en consecuencia.

El compuesto de la fórmula general [1] o una sal del mismo tienen una fuerte actividad antimicrobiana contra bacterias grampositivas, bacterias gramnegativas y bacterias resistentes, y tiene seguridad y, por tanto, es útil como un agente antimicrobiano excelente.

Los compuestos de las fórmulas generales [2] y [3] son útiles como intermedios para producir el compuesto de la fórmula general [1].

De acuerdo con lo anterior, la presente invención proporciona los compuestos de las reivindicaciones 1, 20 y 26.

Mejor modo de realización de la invención

El compuesto de la presente invención se describir� con detalle a continuación.

En esta descripción, a menos que se especifique lo contrario, un átomo de halógeno indica un átomo de flúor , un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo; un grupo alquilo indica, por ejemplo, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo, hexilo y octilo, un grupo alquilo C2-C12 indica, por ejemplo, un grupo alquilo C2-12 de cadena lineal o ramificada tal como etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo, hexilo y octilo, un grupo alquilo inferior indica un grupo alquilo C^g de cadena lineal o ramificada tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo e isopentilo; un grupo alquenilo indica, por ejemplo, un grupo alquenilo C2-12 de cadena lineal o ramificada tal como vinilo, alilo, propenilo, iso-propenilo, butenilo, isobutenilo, pentenilo, hexenilo, heptenilo y octenilo, un grupo alquenilo indica un grupo alquenilo C2-6 de cadena lineal o ramificada tal como vinilo, alilo, propenilo, isopropenilo, butenilo, isobutenilo, pentenilo y hexenilo, un grupo alquinilo indica un grupo alquinilo C2-6 de cadena lineal o ramificada tal como etinilo, 2-propinilo y 2-butinilo;

Un grupo cicloalquilo indica, por ejemplo, un grupo cicloalquilo C3-8 tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo; un grupo arilo indica, por ejemplo, tal como un grupo fenilo, naftilo, antracenilo y fenantrenilo, un grupo aralquilo indica, por ejemplo, un grupo aralquilo C1-6 tal como bencilo, difenilmetilo, tritilo, fenetilo y naftilmetilo;

Un grupo alcoxi inferior indica un grupo alquiloxi C1-6 de cadena lineal o ramificada tal como metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, pentiloxi e isopentiloxi; un grupo cicloalquiloxi indica, por ejemplo, un grupo cicloalquiloxi C3-8 tal como ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi y ciclohexiloxi, un grupo aralquiloxi indica, por ejemplo, un grupo aralquiloxi C1-6 tal como benciloxi y fenetiloxi; un grupo alcoxialquilo indica, por ejemplo, un grupo alquiloxi C1-6 alquilo C1-6 tal como metoximetilo y 1-etoxietilo; un grupo aralquiloxialquilo indica, por ejemplo, un grupo alquiloxi C1-6 alquilo C1-6 tal como benciloximetilo y fenetiloximetilo;

Un grupo alquileno inferior indica un grupo alquileno C1-6 tal como metileno, etileno, propileno, butileno y hexileno; un grupo alquileno C2-C4 indica, por ejemplo, un grupo alquileno C2-4 tal como etileno, propileno y butileno; un grupo alquileno C1-C3 indica, por ejemplo, un grupo alquileno C1-3 tal como metileno, etileno y propileno; un grupo alquileno inferior indica un grupo alquileno C2-6 tal como vinileno, propenileno, butinileno y pentenileno; un grupo alquinileno inferior indica un grupo alquinileno C2-6 tal como etinileno, propinileno, butinileno y pentinileno;

Un grupo alcano�lo indica, por ejemplo, un grupo alcano�lo C2-12 de cadena lineal o ramificada tal como acetilo, propionilo, butirilo; isovalerilo y pivalo�lo; un grupo acilo indica, por ejemplo, un grupo formilo, un grupo alcano�lo C2-12 de cadena lineal o ramificada tal como acetilo, propionilo, butirilo; isovalerilo y pivalo�lo, un grupo aralquilo C1-6 tal como bencilcarbonilo, un grupo carbonilo-hidrocarburo cíclico tal como benzo�lo y nafto�lo, un grupo carbonilo heteroc�clico tal como nicotino�lo, teno�lo, pirrolidinocarbonilo y furo�lo, un grupo succinilo, un grupo glutarilo, un grupo maleo�lo, un grupo ftalo�lo, un grupo α-aminoalcano�lo de cadena lineal o ramificada que tiene un N-terminal opcionalmente protegido, que deriva de un amino�cido (el amino�cido es, por ejemplo, glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, serina, treonina, ciste�na, metionina, ácido asp�rtico, ácido glut�mico, asparagina, glutamina, arginina, lisina, histidina, hidroxi-lisina, fenilalanina, tirosina, tript�fano, prolina e hidroxiprolina);

Un grupo acilalquilo indica, por ejemplo, tal como un grupo acetilmetilo, benzoilmetilo, p-nitrobenzoilmetilo, p-bromobenzoilmetilo, p-metoxibenzoilmetilo y 1-benzoiletilo; un grupo aciloxi indica, por ejemplo, un grupo alcanoiloxi C2-6 de cadena lineal o ramificada tal como acetiloxi y propioniloxi, y un grupo aroiloxi tal como benzoiloxi; un grupo aciloxialquilo indica, por ejemplo, tal como un grupo acetoximetilo, propioniloximetilo y pivaloiloximetilo;

Un grupo alcoxicarbonilo indica, por ejemplo, un grupo alquiloxicarbonilo C1-12 de cadena lineal o ramificada tal como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, 1,1-dimetilpropoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, 2-etilhexiloxi-carbonilo, terc-butoxicarbonilo y terc-pentiloxicarbonilo; un grupo araquiloxicarbonilo indica, por ejemplo, un grupo aralquiloxicarbonilo C1-6 tal como benciloxicarbonilo y fenetiloxicarbonilo; un grupo ariloxicarbonilo indica, por ejemplo, un grupo feniloxicarbonilo;

Un grupo alquiltio indica, por ejemplo, un grupo alquiltio C1-6 tal como metiltio, etiltio y propiltio; Un grupo ariltio indica, por ejemplo, un grupo feniltio; un grupo alquiltioalquilo indica, por ejemplo, un grupo alquiltio C1-6 alquilo C1-6 tal como metiltiometilo, etiltiometilo y propiltiometilo; un grupo ariltioalquilo indica, por ejemplo, tal como un grupo (feniltio)metilo y 2-(p-nitrofeniltio)etilo; un grupo alcanosulfonilo indica, por ejemplo, un grupo alcanosulfonilo C1-6 tal como metanosulfonilo, trifluorometanosulfonilo, etanosulfonilo y propanosulfonilo; un grupo arilsulfonilo indica, por ejemplo, un grupo tal como bencenosulfonilo, toluenosulfonilo y naftaleno-sulfonilo;

Un grupo arilsulfonilalquilo indica, por ejemplo, un grupo p-toluenosulfoniletilo; un grupo alcanosulfoniloxi indica un grupo alcanosulfoniloxi C1-6 tal como metanosulfoniloxi, trifluorometanosulfoniloxi y etanosulfoniloxi; un grupo arilsulfoniloxi indica, por ejemplo, un grupo tal como bencenosulfoniloxi y toluenosulfoniloxi;

Un grupo alquilamino inferior indica un grupo mono-alquilamino C1-6 tal como metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, butilamino, terc-butilamino y pentilamino, un grupo cicloalquilamino C3-6 tal como ciclopropilamino, ciclobutilamino y ciclopentilamino, un grupo dialquilamino C1-6 tal como dimetilamino, dietilamino, dipropilamino y dibutilamino; un grupo amino cíclico indica, por ejemplo, un grupo tal como piperazinilo, piperidinilo, morfolino y pirrolidinilo; un grupo heteroc�clico que contiene oxígeno indica, por ejemplo, un grupo tal como 2-tetrahidro-piranilo y 2-tetrahidrofuranilo; un grupo heteroc�clico que contiene azufre indica, por ejemplo, un grupo tetrahidrotiopiranilo;

Un grupo alquilo heteroc�clico que contiene oxígeno indica, por ejemplo, un grupo 5-metil-2-oxo-2H-1,3-dioxol-4-ilmetilo, un grupo alquilo heteroc�clico que contiene nitrógeno indica, por ejemplo, un grupo tal como ftalimidometilo y succinimidometilo; un grupo heterocicliloxicarbonilo indica, por ejemplo, un grupo tal como 2-furfuriloxicarbonilo y 8-quinoliloxicarbonilo;

Un grupo cicloalquilideno indica, por ejemplo, un grupo tal como ciclopentilideno y ciclohexilideno; un grupo aralquilideno indica, por ejemplo, un grupo tal como bencilideno y naftilmetileno; un grupo dialquilaminoalquilideno indica, por ejemplo, un grupo tal como N,N-dimetilaminometileno y N,N-dietilaminometileno; un grupo alquilideno heteroc�clico que contiene nitrógeno indica, por ejemplo, un grupo 3-hidroxi-4-piridilmetileno;

Un grupo diarilfosforilo indica, por ejemplo, un grupo difenilfosforilo; un grupo di(aralquil)fosforilo indica, por ejemplo, un grupo dibencilfosforilo; un grupo sililo sustituido indica, por ejemplo, un grupo tal como trimetilsililo, trietilsililo y tributisililo; un grupo alquilsililalquilo indica, por ejemplo, un grupo 2-(trimetilsililetilo);

Un grupo heteroc�clico monoc�clico indica furilo, furfurilo, tienilo, 2-tienilo, 2--pirrolilo, imidazolilo, 3-pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiadiazolilo, furazolilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, piperazinilo, 2-piperidilo, 3-piperidilo, 4-piperidilo, 2-piperazinilo, 2-morfolinilo, 2-tiomorfolinilo o piranilo; un grupo heteroc�clico bic�clico indica benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzotienilo, indolilo, isoindolilo, indolizinilo, benzimidazolilo, benzoxazolilo, benzisoxazolilo, benzotiazolilo, 1H-indazolilo, purinilo, coumarinilo, cromenilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo, cromanilo, isocromanilo, quinuclidinilo, 1.3-benzodioxanilo, 1.4-benzodioxanilo, benzomorfolinilo, benzomorfolonilo, 2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,3-c)piridin-7-ilo, 3,4-dihidro-2H-pirido(4,3-b)(1,4)oxazin-7-ilo, 3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido(3,2-b)(1,4)oxazin-6-ilo, 3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido(3,2-b)(1,4)tiazin-6-ilo, 3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzotiazin-6-ilo, 3,4-dihidro-2H-pirano(2,3-c)piridin-6-ilo, 3.4-dihidro-2H-(1,4)dioxepin(2,3-c)piridin-8-ilo, (1,3)dioxolo(4,5-c)piridin-6-ilo, 6-óxido-2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,3-c)piridin-7-ilo, 7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-ilo o 5,6,7,8-tetrahidroquinoxalin-2-ilo; un grupo heteroc�clico tric�clico indica tiantren-2-ilo, xanten-2-ilo, fenoxatiin-2-ilo, 4aH-carbazol-2-ilo, carbazol-2-ilo, fenantridin-3-ilo, acridin-2-ilo, perimidin-2-ilo, fenantrolin-3-ilo, fenazin-1-ilo, fenotiazin-2-ilo, fenoxazin-2-ilo o 2,3-dihidro-5-oxo-(1H,5H)-benzo(IJ)quinolin-6-ilo; un grupo heteroc�clico indica un grupo heteroc�clico monoc�clico, heteroc�clico bic�clico o heteroc�clico tric�clico mencionados anteriormente;

Un grupo carbonilo protegido indica, por ejemplo, un grupo compuesto por un grupo carbonilo y un alcohol, tal como (hidroxi)(metoxi)metileno, (hidroxi)(etoxi)metileno, (hidroxi)(propoxi)metileno, (hidroxi)(isopropoxi)metileno, (hidroxi)(ibutoxi)metileno, (hidroxi)(pentiloxi)metileno, (hidroxi)(hexiloxi)metileno, (hidroxi)(heptiloxi)metileno, (hidroxi)(octiloxi)metileno, (hidroxi)(1,1-dimetilpropoxi)metileno, dimetoximetileno, dietoximetileno, dipropoximetileno, diisopropoximetileno, dibutoximetileno, bis(benciloxi)metileno, 1,3-dioxolan-2-ilideno y 1,3-dioxan-2-ilideno, un grupo compuesto por un grupo carbonilo y un tiol, tal como bis(metiltio)metileno, bis(etiltio)metileno, bis(benciltio)metileno, 1,3-ditiolan-2-ilideno y 1,3-ditian-2-ilideno, y un grupo tal como oxazolin-2-ilideno, imidazolidin-2-ilideno y tiazolidin-2-ilideno;

Un residuo hidrocarburo alic�clico bivalente indica, por ejemplo, un grupo cicloalquileno C3-8 tal como 1,2-ciclobutileno, 1,3-ciclobutileno, 1,2-ciclopentileno, 1,3-ciclopentileno, 1,2-ciclohexileno, 1,3-ciclohexileno, y 1,4-ciclohexileno, y un residuo de cicloalquileno C3-8 reticulado tal como biciclo(3.2.1)octileno, biciclo(2.2.0)hexileno y biciclo(5.2.0)nonileno; un residuo de hidrocarburo alic�clico de 4, 5 o 6 miembros bivalente indica, por ejemplo, un residuo cicloalquileno C4-6 tal como 1,2-ciclobutileno, 1,3-ciclobutileno, 1,2-ciclopentileno, 1,3-ciclopentileno, 1,2-ciclohexileno, 1,3-ciclohexileno, y 1,4-ciclohexileno, y un residuo de cicloalquileno C4-6 reticulado tal como biciclo(3.2.1)octileno y biciclo(3.2.1)hexileno;

Un residuo de amina alic�clica bivalente indica, por ejemplo, un residuo de amina alic�clica de 4 miembros tal como azetidina-1,2-diilo y azetidina-1,3-diilo, un residuo de amina alic�clica monoc�clica tal como pirrolidin-1,2-diilo y pirrolidinas-3-diilo, un residuo amina alic�clica reticulada de 5 miembros tal como 3-azabiciclo(3.1.0)hexano-3,5-diilo, 3-azabiciclo(3.1.0)hexano-3,6-diilo, 8-azabiciclo(3.2.1)octano-3,8-diilo, octahidrociclopenta(c)pirrol-2,4-diilo, octahidrociclopenta(c)pirrol-2,5-diilo, octahidropirrolo(3,4-c)pirrol-2,4-diilo y octahidropirrolo(3,4-c)pirrol-2,5-diilo, un residuo de amina alic�clica monoc�clica de 6 miembros tal como piperidina-1,3-diilo, piperidin-1,4-diilo, piperazin-1,3-diilo, piperazin-1,4-diilo, morfolin-2,4-diilo y tiomorfolin-2,4-diilo, un residuo amina alic�clica reticulada de 6 miembros tal como 3-azabiciclo(4.1.0)heptano-3,6-diilo y hexahidroimidazo(1,5-a)pirazin-2,7-diilo,, y un grupo homopiperazin-1,4-diilo;

Un residuo de amina alic�clica bivalente de 5 miembros indica, por ejemplo, un residuo de amina alic�clica monoc�clica de 5 miembros tal como pirrolidin-1,2-diilo y pirrolidina-1,3-diilo, un residuo amina alic�clica reticulada de 5 miembros

tal como 3-azabiciclo(3.1.0)hexano-3,5-diilo, 3-azabiciclo(3.1.0)hexano-3,6-diilo, 8-azabiciclo(3.2.1)octano-3,8-diilo, octahidrociclopenta(c)pirrol-2,4-diilo, octahidrociclopenta(c)pirrol-2,5-diilo, octahidropirrolo(3,4-c)pirrol-2,4-diilo y octahidropirrolo(3,4-c)pirrol-2,5-diilo, y un residuo de amina alic�clica bivalente de 6 miembros indica, por ejemplo, un residuo de amina alic�clica monoc�clica de 6 miembros tal como piperidina-1,3-diilo, piperidin-1,4-diilo, piperazin-1,3-diilo, piperazin-1,4-diilo, morfolin-2,4-diilo y tiomorfolin-2,4-diilo, y un residuo amina alic�clica reticulada de 6 miembros tal como 3-azabiciclo(4.1.0)heptano-3,6-diilo y hexahidroimidazo(1,5-a)pirazin-2,7-diilo.

Ejemplos de un grupo protector imino incluyen todos los grupos que se pueden usar generalmente como un grupo protector imino, por ejemplo, los divulgados en W. Greene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 3� Ed. pag. 494-653; 1999, John Wiley & Sons, INC. Ejemplos más específicos incluyen un grupo acilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo aralquiloxicarbonilo, un grupo ariloxicarbonilo, un grupo aralquilo, un grupo alcoxialquilo, un grupo aralquiloxialquilo, un grupo ariltio, un grupo alcanosulfonilo, un grupo arilsulfonilo, un grupo diarilfosforilo, un grupo di(aralquil)fosforilo, un grupo alquilo heteroc�clico que contiene oxígeno y un grupo sililo sustituido.

Ejemplos de un grupo protector amino incluyen todos los grupos que se pueden usar generalmente como un grupo protector amino, por ejemplo, los divulgados en W. Greene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 3� Ed. pag. 494-653; 1999, John Wiley & Sons, INC. Ejemplos más específicos incluyen un grupo acilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo aralquiloxicarbonilo, un grupo ariloxicarbonilo, un grupo aralquilo, un grupo alcoxialquilo, un grupo aralquiloxialquilo, un grupo ariltio, un grupo alcanosulfonilo, un grupo arilsulfonilo, un grupo dialquilaminoalquilideno, un grupo aralquilideno, un grupo alquilideno heteroc�clico que contiene nitrógeno, un grupo cicloalquilideno, un grupo diarilfosforilo, un grupo di(aralquil)fosforilo, un grupo alquilo heteroc�clico que contiene oxígeno y un grupo sililo sustituido.

Ejemplos de un grupo protector hidroxi incluyen todos los grupos que se pueden usar generalmente como un grupo protector hidroxilo, por ejemplo, los divulgados en W. Greene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 3� Ed. pag. 17-245; 1999, John Wiley & Sons, INC. Ejemplos más específicos incluyen un grupo acilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo aralquiloxicarbonilo, un grupo heterocicliloxicarbonilo, un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo aralquilo, un grupo heteroc�clico que contiene oxígeno, un grupo heteroc�clico que contiene azufre, un grupo alcoxialquilo, un grupo aralquiloxialquilo, un grupo alcanosulfonilo, un grupo arilsulfonilo y un grupo sililo sustituido.

Ejemplos de un grupo protector carboxilo incluyen todos los grupos que se pueden usar generalmente como un grupo protector carboxilo, por ejemplo, los divulgados en W. Greene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 3� Ed. pag. 369-453; 1999, John Wiley & Sons, INC. Ejemplos más específicos incluyen un grupo alquilo, un grupo arilo, un grupo aralquilo, un grupo acilalquilo, un grupo ariltioalquilo, un grupo arilsulfonilalquilo, un grupo heteroc�clico que contiene oxígeno, un grupo alquilsililalquilo, un grupo aciloxialquilo, un grupo alquilo heteroc�clico que contiene nitrógeno, un grupo cicloalquilo, un grupo alcoxialquilo, un grupo aralquiloxialquilo, un grupo alquiltioalquilo, un grupo alquenilo y un grupo sililo sustituido.

Un grupo saliente es, por ejemplo, un átomo de halógeno, un grupo alcanosulfoniloxi, un grupo arilsulfoniloxi y un grupo aciloxi.

Por lo general, la sal del compuesto de la fórmula general [1] incluye sales conocidas habitualmente formadas a partir de un grupo básico tal como un grupo amino, o de un grupo ácido, tal como un grupo hidroxilo fen�lico o un grupo carboxilo.

Ejemplos de las sales formadas a partir de un grupo básico incluyen sales con ácidos minerales tales como ácido clorhídrico, ácido bromh�drico y ácido sulfúrico; sales como ácidos carbox�licos orgánicos, tales como ácido tartárico, ácido f�rmico, ácido acético, ácido cítrico, ácido tricloroac�tico y trifluoroac�tico; y sales con ácidos sulf�nicos tales como ácido metanosulf�nico, ácido bencenosulf�nico, ácido p-toluenosulf�nico, ácido mesitilensulf�nico y naftalenosulf�nico.

Ejemplos de las sales formadas a partir de un grupo ácido incluyen sales con metales alcalinos tales como sodio y potasio. sales como metales alcalino térreos tales como calcio y magnesio; sales de amonio; y sales con bases orgánicas que contienen nitrógeno tales como trimetilamina, trietilamina, tributilamina, piridina, N,N-dimetilanilina, N-metilpiperidina, N-metilmorfolina, dietilamina, diciclohexilamina, proca�na, dibencilamina, N-bencil-fenetilamina y N,N'-dibenciletilendiamina.

Adem�s, entre las sales mencionadas anteriormente, las sales farmacol�gicamente aceptables son preferibles como sales del compuesto de la fórmula general [1].

Por ejemplo, 1-(2-(4-((2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,3-c)piridin-7-ilmetil)amino)piperidin-1-il)etil)-7-fluoro1,5-naftiridin-2(1H)-ona trihidroclorhidrato es no higrosc�pico y es una sal particularmente preferible.

Sustituyentes para el grupo alquilo C2-C12, grupo arilo y grupo heteroc�clico de R1 son uno o más grupos seleccionados de un átomo de halógeno, grupos hidroxilo y carboxilo opcionalmente protegidos, alquilo inferior, alquenilo inferior, grupos alquinilo inferior y alcoxi inferior que pueden estar sustituidos con uno o más átomos de halógeno, un grupo

hidroximino, un grupo acilo, un grupo amino protegido, un grupo amino, un grupo alquilamino inferior, un grupo alquiltio, un grupo arilo, un grupo heteroc�clico monoc�clico, y un grupo oxo; Ejemplos de los sustituyentes preferidos incluyen uno o más grupos seleccionados de un átomo de halógeno, grupos hidroxilo y carboxilo opcionalmente protegidos, alquilo inferior, grupos alquenilo inferior y alcoxi inferior que pueden estar sustituidos con uno o más átomos de halógeno, un grupo alquilamino inferior, un grupo arilo, un grupo heteroc�clico monoc�clico, y un grupo oxo; Ejemplos de los sustituyentes más preferidos incluyen uno o más grupos seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo carboxilo, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo terc-butilo, un grupo trifluorometilo, un grupo vinilo, un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo trifluorometoxi, un grupo dimetilamino, un grupo fenilo, un grupo tienilo, un grupo pirrolidinilo y un grupo oxo. Ejemplos de los sustituyentes preferidos incluyen uno o más grupos seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo tienilo y un grupo oxo.

Sustituyentes para los grupos alquilo inferiores de R2, R3, R4 y R5 y el grupo alquilo inferior, grupo alquenilo y grupo alquinilo inferior de R6 son uno o más grupos seleccionados de un átomo de halógeno, grupos hidroxilo y carboxilo opcionalmente protegidos, alquilo inferior, alquenilo inferior, grupos alquinilo inferior y alcoxi inferior que pueden estar sustituidos con uno o más átomos de halógeno, alquilo inferior, grupos alquenilo inferior y alquinilo inferior que pueden estar sustituidos con uno o más grupos arilo, un grupo arilo, y un grupo heteroc�clico monoc�clico. Ejemplos de los sustituyentes preferidos incluyen uno o más grupos seleccionados de un átomo de halógeno, grupos hidroxilo y carboxilo opcionalmente protegidos, un grupo alquilo inferior que puede estar sustituidos con uno o más átomos de halógeno, un grupo alquinilo inferior que puede estar sustituido con uno o más grupos arilo, Ejemplos de los sustituyentes preferidos incluyen uno o más grupos seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo carboxilo, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo trifluorometilo, un grupo 2-feniletinilo y un grupo oxo. Ejemplos de otros sustituyentes preferidos incluye un grupo carboxilo y un grupo 2-feniletinilo.

Sustituyentes del grupo alquilo inferior, grupo cicloalquilo, grupo arilo, grupo alcoxi inferior, grupo cicloalquiloxi, grupo aralquiloxi, grupo alcano�lo, grupo ureido y grupo heteroc�clico monoc�clico de R7, para el grupo alquilo inferior y el grupo alcoxi inferior de R7a, para el grupo alquilo inferior y el grupo alcoxi inferior de R7b, para el grupo alquilo inferior, grupo cicloalquilo, grupo arilo, grupo alcoxi inferior, grupo cicloalquiloxi, grupo aralquiloxi, grupo alcano�lo, grupo ureido y grupo heteroc�clico monoc�clico de R7c, para el grupo alquilo inferior y el grupo alcoxi inferior de R7c, y para el grupo alquilo inferior, grupo cicloalquilo, grupo aralquilo, grupo arilo, grupo alcoxi inferior, grupo alcanosulfonilo y grupo heteroc�clico monoc�clico de R8 y R9 son uno o más grupos seleccionados de un átomo de halógeno, grupos hidroxilo y carboxilo opcionalmente protegidos, alquilo inferior, alquenilo inferior, grupos alquinilo inferior y alcoxi inferior que pueden estar sustituidos con uno o más átomos de halógeno, un grupo hidroximino, un grupo arilo, y un grupo heteroc�clico monoc�clico. Ejemplos de los sustituyentes preferidos incluyen uno o más grupos seleccionados de un átomo de halógeno, grupos hidroxilo y carboxilo opcionalmente protegidos, grupos alquilo inferior y alcoxi inferior que pueden estar sustituidos con uno o más átomos de halógeno, y un grupo heteroc�clico monoc�clico. Ejemplos de los sustituyentes más preferidos incluyen uno o más grupos seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo carboxilo, un grupo metilo y un grupo metoxi.

Sustituyentes para el grupo amino de R7 son uno o más grupos seleccionados del grupo alquilo, alquenilo inferior, grupos alquinilo inferior y alcoxi inferior que pueden estar sustituidos con uno o más átomos de halógeno, un grupo acilo, un grupo arilo, y un grupo heteroc�clico monoc�clico. Ejemplos de los sustituyentes preferidos incluyen uno o más grupos seleccionados de grupos alquilo inferior y alquenilo inferior que pueden estar sustituidos por uno o más átomos de halógeno, un grupo acilo, y un grupo arilo. Ejemplos de los sustituyentes más preferidos incluyen uno o más grupos seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo etilo, un grupo trifluorometilo, un grupo vinilo, un grupo formilo, un grupo acetilo, un grupo benzo�lo y un grupo fenoxi. Ejemplos de los sustituyentes más preferidos incluyen uno o más grupos seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo etilo, un grupo acetilo y un grupo fenilo.

Sustituyentes para el grupo amino formado por R8 y R9 y junto con el átomo de nitrógeno al que se unen y uno o más grupos seleccionados de un átomo de halógeno, grupos hidroxilo y carboxilo opcionalmente protegidos, alquilo inferior, alquenilo inferior, grupos alquinilo inferior y alcoxi inferior que pueden estar sustituidos con uno o más átomos de halógeno, un grupo hidroximino, un grupo acilo, un grupo amino, un grupo alquilamino inferior, un grupo alquiltio, un grupo arilo, un grupo heteroc�clico monoc�clico que puede estar sustituido con uno o más grupos aralquilo, y un grupo oxo; Ejemplos de los sustituyentes preferidos incluyen uno o más grupos seleccionados de un átomo de halógeno, grupos hidroxilo y carboxilo opcionalmente protegidos, alquilo inferior, grupos alquenilo inferior y alcoxi inferior que pueden estar sustituidos con uno o más átomos de halógeno, un grupo alcano�lo, un grupo alquilamino inferior, un grupo alquiltio, un grupo arilo, un grupo heteroc�clico monoc�clico que puede estar sustituido con uno o más grupos aralquilo, y un grupo oxo; Ejemplos de los sustituyentes más preferidos incluyen uno o más grupos seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo carboxilo, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo dimetilamino, un grupo fenilo y un grupo oxo.

Sustituyentes para el grupo alquileno inferior y el grupo alquenileno inferior de Q1 son uno o más grupos seleccionados de un grupo oxo, grupos hidroxilo y carboxilo opcionalmente protegidos, un grupo alquilo inferior, un grupo alquenilo inferior, un grupo alquinilo inferior, un grupo alcoxi inferior, y un grupo arilo. Ejemplos de los sustituyentes preferidos incluyen uno o más grupos seleccionados de un grupo oxo, grupos hidroxilo y carboxilo opcionalmente protegidos, un grupo alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, y un grupo arilo. Ejemplos de los sustituyentes más preferidos incluyen uno o más grupos seleccionados de un grupo oxo, un grupo hidroxilo, un grupo carboxilo, un grupo metilo, un grupo

metoxi y un grupo fenilo.

Sustituyentes para el grupo alquenilo C2-C4 de X1, para el grupo alquileno C1-C3 de X1a y para el grupo alquileno inferior, grupo alquenileno inferior y el grupo alquinileno inferior de X4 son uno o más grupos seleccionados de un grupo oxo, grupos hidroxilo y carboxilo opcionalmente protegidos, un grupo alquilo inferior, un grupo alquenilo inferior, un grupo alquinilo inferior, un grupo alcoxi inferior, y un grupo arilo. Ejemplos de los sustituyentes preferidos incluyen uno o más grupos seleccionados de un grupo oxo, y un grupo alquilo inferior. Ejemplos de los sustituyentes más preferidos incluyen uno o más grupos seleccionados de un grupo oxo y un grupo metilo.

Sustituyentes para el residuo de hidrocarburo alic�clico bivalente y residuo de amina alic�clica bivalente de Y son uno o más grupos seleccionados de un átomo de halógeno, grupos hidroxilo y carboxilo opcionalmente protegidos, alquilo inferior, alquenilo inferior, grupos alquinilo inferior y alcoxi inferior que pueden estar sustituidos con uno o más átomos de halógeno, un grupo hidroximino, un grupo acilo, un grupo amino, un grupo alquilamino inferior, un grupo alquiltio, un grupo arilo, un grupo heteroc�clico monoc�clico que puede estar sustituido con uno o más grupos aralquilo, y un grupo oxo; Ejemplos de los sustituyentes preferidos incluyen uno o más grupos seleccionados de un átomo de halógeno, grupos hidroxilo y carboxilo opcionalmente protegidos, alquilo inferior, grupos alquenilo inferior y alcoxi inferior que pueden estar sustituidos con uno o más átomos de halógeno, un grupo alcano�lo, un grupo alquilamino inferior, un grupo alquiltio, un grupo arilo, un grupo heteroc�clico monoc�clico que puede estar sustituido con uno o más grupos aralquilo, y un grupo oxo; Ejemplos de los sustituyentes más preferidos incluyen uno o más grupos seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo carboxilo, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo dimetilamino, un grupo fenilo y un grupo oxo.

En los compuestos de la fórmula general [1] de la presente invención, ejemplos de los compuestos de interés son los siguientes:

Se prefieren los compuestos en los que R1 es un grupo heteroc�clico o arilo opcionalmente sustituido. Más preferidos son los compuestos en los que R1 es 3-fluoro-4-metilfenilo, 3-fluoro-4-(trifluorometil)fenilo, 3-fluoro-4-metilpiridilo, 5-fluoro-6-metilpiridilo, 4-etilfenilo, naftilo, benzo(b)tiofen-2-ilo, benzo(b)tiofen-5-ilo, benzo(b)tiofen-6-ilo, 5-(tiofen-2-il)isoxazol-2-ilo, 2,3-dihidro-1,4-benzoditiin-6-ilo, 2,3-dihidrobenzo(1,4)dioxin-6-ilo, 2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,3-c)piridin-7-ilo, 3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido(3,2-b)(1,4)oxazin-6-ilo, 7-cloro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido(3,2-b)(1,4)tiazin-6-ilo, 3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido(3,2-b)(1,4)tiazin-6-ilo o 3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzotiazin-6-ilo. Más preferidos son los compuestos en los que R1 es 2,3-dihidrobenzo(1,4)dioxin-6-ilo, 2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,3-c)piridin-7-ilo o 3,4-dihidro-2H-pirano(2,3-c)piridin-6-ilo, y todavía son más preferidos los compuestos en los que R1 es 2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,3-c)piridin-7-ilo.

Se prefieren los compuestos en los que X1 es un grupo etileno opcionalmente sustituido, y más preferidos son los compuestos en los que X1 es un grupo etileno.

Se prefieren los compuestos en los que X2 es NH o un enlace, y más preferidos son los compuestos en los que X2 es un enlace.

Se prefieren los compuestos en los que X6 es NH, CH2NH o un enlace, y más preferidos son los compuestos en los que X3 es NH o un enlace, y más preferidos son los compuestos en los que X3 es NH.

Se prefieren los compuestos en los que X4 es un grupo alquileno opcionalmente sustituido o un enlace, y más preferidos son los compuestos en los que X4 es un grupo alquileno inferior, y más preferidos son los compuestos en los que X4 es un grupo metileno.

Se prefieren los compuestos en los que X5 es un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un átomo de azufre, y más preferidos son los compuestos en los que X5 es un enlace.

Se prefieren los compuestos en los que Y1 es un residuo hidrocarburo alic�clico bivalente de 4, 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido o un residuo de amina alic�clica bivalente de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido. Más preferidos son los compuestos en los que Y1 es un residuo hidrocarburo alic�clico bivalente de 6 miembros o un residuo de amina alic�clica bivalente de 6 miembros opcionalmente sustituido, y más preferidos son los compuestos en los que Y1 es un grupo ciclohexileno, piperazindiilo o piperidindiilo opcionalmente sustituido, y todavía más preferidos son los compuestos en los que Y1 es un grupo piperidin-1,4-diilo (el átomo de nitrógeno en la posición 1 se une a X2).

Se prefieren los compuestos en los que Z1 tiene la fórmula general CR7 (en la que R7 tiene el mismo significado que se ha mencionado anteriormente), y más preferidos son los compuestos en los que Z1 tiene la fórmula general CR7a (en la que R7a indica un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo inferior o alcoxi inferior opcionalmente sustituido), y más preferidos son los compuestos en los que Z1 es CH.

Se prefieren los compuestos en los que Z2 tiene la fórmula general CR7 (en la que R7 tiene el mismo significado que se ha mencionado anteriormente), y más preferidos son los compuestos en los que Z2 es un grupo representado por la fórmula general CR7a (en la que R7a tiene el mismo significado que se ha mencionado anteriormente), y más preferidos

son los compuestos en los que Z2 es CH.

Se prefieren los compuestos en los que Z3 es un átomo de nitrógeno o un grupo representado por la fórmula general CR7a (en la que R7a tiene el mismo significado que se ha mencionado anteriormente), y más preferidos son los compuestos en los que Z3 es un átomo de nitrógeno o CH, y más preferidos son los compuestos en los que Z3 es un átomo de nitrógeno.

Se prefieren los compuestos en los que Z4 es un átomo de nitrógeno o un grupo representado por la fórmula general CR7a (en la que R7a tiene el mismo significado que se ha mencionado anteriormente), y más preferidos son los compuestos en los que Z4 es un átomo de nitrógeno o CH, y más preferidos son los compuestos en los que Z4 es CH.

Se prefieren los compuestos en los que Z5 tiene la fórmula general CR7 (en la que R7 tiene el mismo significado que se ha mencionado anteriormente), y más preferidos son los compuestos en los que Z5 tiene la fórmula general CR7b(en la que R7b indica un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior o alcoxi inferior opcionalmente sustituido), y más preferidos son los compuestos en los que Z5 tiene la fórmula general CR7d(en la que R7d indica un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior o alcoxi inferior opcionalmente sustituido), y más preferidos son los compuestos en los que Z5 tiene la fórmula general CR7e(en la que R7e indica un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior o un grupo alcoxi inferior).

Se prefieren los compuestos en los que Z6 es un átomo de nitrógeno o un grupo representado por la fórmula general CR7a (en la que R7a tiene el mismo significado que se ha mencionado anteriormente), y más preferidos son los compuestos en los que Z6 es un átomo de nitrógeno o CH,

Ejemplos de los compuestos más preferibles de la fórmula general [1] de la presente invención son:

7-Cloro-1-(2-(4-((2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,3-c)piridin-7-ilmetil)amino)piperidin-1-il)etilo)-1,5-naftiridin-2(1H)-ona, 1-(2-(4-((2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,3-c)piridin-7-ilmetil)amino)piperidin-1-il)etil)-7-fluoro-1,5-naftiridin-2(1H)-ona, 1-(2-(4-((2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,3-c)piridin-7-ilmetil)amino)piperidin-1-il)etil)-7-metoxi-1,5-naftiridin-2(1H)-ona, y 5-(2-(4-((2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,3-c)piridin-7-ilmetil)amino)piperidin-1-il)etil)-3-metoxipiridino(2,3-b)pirazin-6(5H) -ona.

Ejemplos de compuestos t�picos de la fórmula general [1] de la presente invención son los mostrados en las Tablas 1A a B.

Tabla 1A

Z3: Z4 Z5 Z6 R3 Ra X4-X5-R1

CH
CH: C(OCH3) N H H 2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-Ilmetilo

CH
CH: C(OCH3) N H H 2,3-dihidro(1,9)dioxino(2,3c)piridin-7-ilmetilo

CH
CH
CH: N H H 2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-Ilmetilo

CH
CH
CH: N H H 7-cloro-2H-pirido(3,2b)(1,4)tiazin-3(4H)-on-6-ilmetilo

CH
CH
CH: N H H 2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-on-6-ilmetilo

CH
CH: N CH H H 1-benzotiofen-2-ilmetilo

CH
CH: N CH H H 2-naftilmetilo

CH
CH: N CH H H 3-fluoro-4-metilbencilo

CH
CH: N CH H H 4-etilbencilo

CH
CH: N CH H H 5-(2-tienil)-isoxazol-3-ilmetilo

CH
CH: N CH H H 7-cloro-2H-pirido(3,2b)(1,4)tiazin-3(4H)-on-6-ilmetilo

CH
CH: N CH H H 2H-pirido(3,2-b)(1,4)tiazin3(4H)-on-6-ilmetilo

CH
CH: N CH H H 2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-Ilmetilo

CH
CH: N CH H H 2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,3c)piridin-7-ilmetilo

CH
CH: N CH H H CH2C=CC6^

CH
CH: N CH H H 2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-on-6-ilmetilo

9

Z3Z4 Z5 Z6 R3 Ra X4-X5-R1

CH
CH: N CH CH2C≡CC6H5 H CH2C=CC6^

CH: N CH CH H H 2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-Ilmetilo

N: CH C(OCH3) CH H H 3-fluoro-4-metilbencilo

N: CH C(OCH3) CH H H 3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido(3,2-b)(1,4)o xazin-6-ilmetilo

N: CH C(OCH3) CH H H 2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,3b)piridin-7-ilmetilo

N: CH C(OCH3) CH H H 2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,3c)piridin-7-ilmetilo

N: CH C(OCH3) CH H H 5,6,7,8-tetrahidroquinoxalin-2-ilmetilo

N: CH C(OCH3) CH CH2CO2H H 2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,3c)piridin-7-ilmetilo

N: CH C(OCH3) CH H CH3 2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,3c)piridin-7-ilmetilo

N: CH C(OCH3) N H H 2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,3c)piridin-7-ilmetilo

N: CH CCH3 CH H H 2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,3c)piridin-7-ilmetilo

N: CH CH CH H H 2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-Ilmetilo

N: CH CH CH H H 2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,3c)piridin-7-ilmetilo

N: CH CH CH H H 2H-pirido(3,2-b)(1,4)tiazin3(4H)-on-6-ilmetilo

N: CH CCH=CHCO2C2H5 CH H H 2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,3c)piridin-7-ilmetilo

N: CH CCl CH H H 2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,3c)piridin-7-ilmetilo

N: CH CCN CH H H 2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,3c)piridin-7-ilmetilo

N: CH CF CH H H 2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,3c)piridin-7-ilmetilo

Tabla 1B

Z3: Z4 Z5 Z6 R3 R a X4-X5-R1

N: CH C(OCH3) CH H H (5-fluoro-2-metilpiridin-3-il)metilo

N: CH C(OCH3) CH H H 4-fluoro-3-metilbencilo

N: CH C(OCH3) CH H H 2H-pirido(3,2-b)(1,4)tiazin-3(4H)-on-6-ilo

N: CH C-Im CH H H 2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,3-c)piridin-7-ilmetilo

N: CH C(OCH3) CH H H (5-fluoro-2-metilpiridin-3-il)metilo

N: CH C(OCH3) N H H (5-fluoro-2-metilpiridin-3-il)metilo

CH: N C(OCH3) N H H 2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,3-c)piridin-7-ilmetilo

N: CH CF CH H H (5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)metilo

N: CH CF CH H H (5-fluoro-2,6-dimetilpiridin-3-il)metilo

N: CH CF CH H H 3,4-dihidro-2H-pirano(2,3-c)piridin-6-il)metilo

N: CH CF CH H H (5-fluoro-2-metilpiridin-3-il)metilo

N: CH CF CH H H (3.4-dihidro-2H-(1,4)dioxepin(2,3-c)piridin-8-il)metilo

N: CH CF CH H H ((1,3)dioxolo(4,5-c)piridin-6-il)metilo

N: CH C(NHCH3) CH H H 2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,3-c)-7-ilmetilo

N: CH CF CH H H (3,4_dihidro-2H-pirido(4,3_b)(1,4)oxazin-7-il)metilo

N: CH CF CH H H 3-(pirazin-2-il)prop-2-in-1-ilo

Z3: Z4 Z5 Z6 R3 R a X4-X5-R1

N: CH C(OCH3) CH H H (3,4-dihidro)(2H)-(1,4)dioxepin(2,3-c)piridin-8-il)metilo

N: CH C(OCH3) CH H H (6-óxido-2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,3-c)piridin-7-il)metilo

N: CH C(OCH3) CH H H (5-etilpiridin-2-il)metilo

N: CH CF CH H H S-fluoro-4-metilbenzo�lo

N: CH CF CH H H (2,S-dihidro(1,4)dioxino(2,S-c)piridin-7-il)carbonilo

N: CH C(OCH3) CH H H (7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)metilo

N: CH C(OCH3) CH H H (4-metoxi-5-metilpiridin-2-il)metilo

N: CH C(OCH3) CH H H (5-etil-4-metoxipiridin-2-il)metilo

N: CH C(OCH3) CH H H (5-metoxi-4-metilpiridin-2-il)metilo

N: CH C(OCH3) CH H H (5-(S-tienil)isoxazol-S-il)metilo

N: CH C(OCH3) CH H H 6-(S-tienil)piridin-2-il)metilo

N: CH C(OCH3) CH H H (5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)metilo

N: CH C(OCH3) CH H H (6-etil-5-fluoropiridin-S-il)metilo

N: CH C(OCH3) CH H H (5-fluoro-6-(pirrolidin-1-il)piridin-S-il)metilo

N: CH C(OCH3) CH H H (5-(2-furil)isoxazol-S-il)metilo

N: CH C(OCH3) CH H H (5-(2-tienil)piridin-S-il)metilo

N: CH C(OCH3) CH H H (6-(2-tienil)piridin-3-il)metilo

N: CH CF CH H H (5-(2-furil)isoxazol-S-il)metilo

N: CH C(OCH3) CH H H (S,4-dihidro-2H-pirano(2,S-c)piridin-6-il)metilo

N: CH C(OCH3) CH H H (5-(2-furil)piridin-3-il)metilo

N: CH C(OCHF2) CH H H 2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,3-c)piridin-7-ilmetilo

N: CH C(OCH3) CH H H (1,5-naftiridin-3-il)metilo

N: CH C(OCH3) CH H H (6-(2-furil)pirazin-2-il)metilo

N: CH C-Oxa CH H H (2,3-dihidro(1,4)dioxin(2,3-c)piridin-7-ilmetilo

N: CH C-Tia CH H H 2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,3-c)piridin-7-ilmetilo

N: CH CF CH H H (5,6,7,8-tetrahidroquinoxalin-2-il)metilo

N: CH CF CH H H (5-(2-furil)-1,S-oxazol-2-il)metilo

N: CH CF CH H H (3,4-dihidro-2H-pirano(3,2-c)piridin-7-il)metilo

N: CH C(OCH3) CH H H (3,4-dihidro-2H-pirano(3,2-c)piridin-7-il)metilo

N: CH C(CF3) CH H H (2,3-dihidro(1,4)dioxin(2,3-c)piridin-7-ilmetilo

N: CMe CF CH H H 2,3-dihidro(1,4)dioxin(2,3-c)piridin-7-ilmetilo

N: CMe C(OCH3) CH H H (2,3-dihidro(1,4)dioxin(2,3-c)piridin-7-ilmetilo

N: CH CF CH H H (2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,3-c)piridin-7-ilmetilo

N: CH CBr CH H H 2,3-dihidro(1,4)dioxin(2,3-c)piridin-7-ilmetilo

N: CH CNH2 CH H H 2,3-dihidro(1,4)dioxin(2,3-c)piridin-7-ilmetilo

N: CH C(OCH3) CH H H (5-metil-4-oxo-4H-piran-2-il)metilo

N: CH C(OCH3) CH H H (5-aminopirazin-2-il)metilo

Im: imidazolilo Oxa: 1,3-oxazol-2-ilo, Tia: 1,3-tiazol-2-ilo Tabla 2

Z3

Z4

Z5

Z6

X4-X5-R1

CH N CH CH 2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-ilmetilo CH CH CH N 2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-ilmetilo

Z3 Z4 Z5 Z6

X4-X5-R1

N: CH CH CH 2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-ilmetilo

CH
CH: C(OCH3) N 2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,3-c)piridin-7-ilmetilo

CH
CH: N CH 2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-ilmetilo

CH
CH: C(OCH3) N 2H-pirido(3,2-b)(1,4)tiazin-3(4H)-on-6-ilmetilo

N: CH C(OCH3) CH 3.9-dihidro-2H-(1,4)dioxepin(2,3-c)piridin-8-ilmetilo

CH
CH: CF N 2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,3-c)piridin-7-ilmetilo

N: CH C(OCH3) CH 2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,3-c)piridin-7-ilmetilo

CH
CH: CNH2 N 2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,3-c)piridin-7-ilmetilo

CH
CH: C-Tri N 2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,3-c)piridin-7-ilmetilo

Tris 1,2,4-triazol-1-ilo

Tabla 3A

Tabla 3B

En los compuestos de la fórmula general [2] de la presente invención, ejemplos de los compuestos de interés son los siguientes:

10 Se prefieren los compuestos en los que X1a es un grupo metileno o un grupo etileno, y más preferidos son los compuestos en los que X1a es un grupo metileno.

Se prefieren los compuestos en los que Y2 es un grupo 1,3-dioxolan-2-ilideno, un grupo (hidroxi)metoxi)metileno, un

15 grupo dimetoximetileno o un grupo carbonilo, y más preferidos son los compuestos en los que Y2 es un grupo 1,3-dioxolan-2-ilideno, un grupo dimetoximetileno o un grupo carbonilo, y más preferidos son los compuestos en los que Y2 es un grupo dimetoximetileno o un grupo carbonilo, y todavía más preferidos son los compuestos en los que Y2 es un grupo carbonilo.

20 Se prefieren los compuestos en los que Z1 tiene la fórmula general CR7 (en la que R7 tiene el mismo significado que se ha mencionado anteriormente), y más preferidos son los compuestos en los que Z1 es un grupo representado por la fórmula general CR7a (en la que R7a tiene el mismo significado que se ha mencionado anteriormente), y más preferidos son los compuestos en los que Z1 es CH.

Se prefieren los compuestos en los que Z2 tiene la fórmula general CR7 (en la que R7 tiene el mismo significado que se ha mencionado anteriormente), y más preferidos son los compuestos en los que Z2 es un grupo representado por la fórmula general CR7a (en la que R7a tiene el mismo significado que se ha mencionado anteriormente), y más preferidos son los compuestos en los que Z2 es CH.

Se prefieren los compuestos en los que Z5 tiene la fórmula general CR7 (en la que R7 tiene el mismo significado que se ha mencionado anteriormente), y más preferidos son los compuestos en los que Z5 tiene la fórmula general CR7a (en la que R7a tiene el mismo significado que se ha mencionado anteriormente), y más preferidos son los compuestos en los que Z5 tiene la fórmula general CR7d (en la que R7d tiene el mismo significado que se ha mencionado anteriormente), y todavía más preferidos son los compuestos en los que Z5 tiene la fórmula general CR7e (en la que R7e tiene el mismo significado que se ha mencionado anteriormente),

Ejemplos de compuestos t�picos de la fórmula general [2] de la presente invención son los mostrados en las Tablas 4A a 4B.

Tabla 4A

Z3: Z5 Z6 Y2 Z3 Z5 Z6 Y2

N: CH CH CO N CH CH 1,3-dioxolan-2-ilideno

N: CF CH CO N CF CH 1,3-dioxolan-2-ilideno

N: CCH3 CH CO N CCH3 CH 1,3-dioxolan-2-ilideno

N: C(OCH3) CH CO N C(OCH3) CH 1,3-dioxolan-2-ilideno

CH
CH: N CO CH CH N 1,3-dioxolan-2-ilideno

CH: CF N CO CH CF N 1,3-dioxolan-2-ilideno

CH: CCH3 N CO CH CCH3 N 1,3-dioxolan-2-ilideno

CH: C(OCH3) N CO CH C(OCH3) N 1,3-dioxolan-2-ilideno

N: CH N CO N CH N 1,3-dioxolan-2-ilideno

N: CF N CO N CF N 1,3-dioxolan-2-ilideno

N: CCH3 N CO N CCH3 N 1,3-dioxolan-2-ilideno

N: C(OCH3) N CO N C(OCH3) N 1,3-dioxolan-2-ilideno

Tabla 4B

Z3: Z5 Z6 Y2 Z3 Z5 Z6 Y2

N: CH CH dimetoximetileno N CH CH (hidroxi)(metoxi)metileno

N: CF CH dimetoximetileno N CF CH (hidroxi)(metoxi)metileno

Z3Z5Z6 Y2 Z3 Z5Z6 Y2

N CCH3 CH dimetoximetileno N CCH3 CH (hidroxi)(metoxi)metileno N C(OCH3) CH dimetoximetileno N C(OCH3) CH (hidroxi)(metoxi)metileno CH CH N dimetoximetileno CH CH N (hidroxi)(metoxi)metileno CH CF N dimetoximetileno CH CF N (hidroxi)(metoxi)metileno CH CCH3 N dimetoximetileno CH CCH3 N (hidroxi)(metoxi)metileno CH C(OCH3) N dimetoximetileno CH C(OCH3) N (hidroxi)(metoxi)metileno N CH N dimetoximetileno N CH N (hidroxi)(metoxi)metileno N CF N dimetoximetileno N CF N (hidroxi)(metoxi)metileno N CCH3 N dimetoximetileno N CCH3 N (hidroxi)(metoxi)metileno N C(OCH3) N dimetoximetileno N C(OCH3) N (hidroxi)(metoxi)metileno

En los compuestos de la fórmula general [3] de la presente invención, ejemplos de los compuestos de interés son los siguientes:

5 Se prefieren los compuestos en los que R7c es un átomo de halógeno o un grupo alquilo inferior o alcoxi inferior opcionalmente sustituido.

Se prefieren los compuestos en los que Z2a tiene la fórmula general CR7 (en la que R7 tiene el mismo significado que se ha mencionado anteriormente), y más preferidos son los compuestos en los que Z2a es CH. 10 Se prefieren los compuestos en los que Z6a es un átomo de nitrógeno o CH.

Ejemplos de compuestos t�picos de la fórmula general [3] de la presente invención son los mostrados en la Tabla 5.

15 Tabla 5

Z6a

R7c

Z6a

R7c

CHF NF CHCH3 N CH3 CH OCH3 N OCH3

A continuación se describirán procedimientos para producir los compuestos de la presente invención.

20 Los compuestos de la fórmula general [1] de la presente invención se pueden producir mediante una combinación de métodos conocidos. Por ejemplo, los compuestos se pueden producir mediante los métodos de producción siguientes.

[Método de producción 1] 25

(En las fórmulas, Y1a indica un residuo de amina alic�clica bivalente opcionalmente sustituida en la que un átomo de nitrógeno en el anillo se une a un grupo adyacente y otro átomo en el anillo se une a X3; y R1, X1a, X3, X4, X5, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5 y Z6 tienen los mismos significados que se ha mencionado anteriormente.)

Ejemplos de compuestos conocidos de la fórmula general [4a] incluyen 4-((1-feniletil)amino)-piperidina, terc-butil (3-aminobencil)(4-piperidinil)carbamato y fenil-N-(4-piperidinil)carboxamida.

Un compuesto de la fórmula general [1a] se puede producir haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula general [2a] con el compuesto de la fórmula general [4a] en presencia de un agente reductor.

Esta reacción se lleva a cabo mediante el método descrito en, por ejemplo, la publicación de patente internacional N� 5 WO 02/50061 y WO 02/56882, Jerry March, Advanced Organic Chemistry 4� ed. pag. 898-900; 1992, John Wiley & Sons, INC., o Richard C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, pag. 421-425; 1989, VCH Publishers, INC.

o un método de acuerdo con el método.

En esta reacción, se puede usar cualquier disolvente que no afecte de forma adversa a la reacción, y ejemplos de los

10 mismos incluyen alcoholes tales como metanol. etanol, 2-propanol, y 2-metil-2-propanol; hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno, cloroformo, y dicloroetano; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno, y xileno; �teres tales como dioxano, tetrahidrofurano, anisol, dimetil éter de etilenglicol, dimetil éter de dietilenglicol, dietil éter de dietilenglicol, y monometil éter de etilenglicol, sulf�xidos tales como dimetilsulf�xido; ésteres tales como acetato de etilo; amidas tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, y 1-metil-2-pirrolidona; y agua. Estos

15 disolventes se pueden usar como una mezcla de los mismos.

Ejemplos del agente reductor usado en esta reacción incluyen compuestos complejos de hidruro, tales como hidruro de aluminio -litio, triacetoxiborohidruro sádico, cianoborohidruro sádico, y borohidruro sádico; borano, sodio, y amalgama de sodio. Además, se puede usar reducción por electrolisis usando un ánodo de cobre o platino, reducción

20 catalítica usando níquel Raney, óxido de platino, o negro de paladio, o reducción usando "ácido de cinc".

En esta reacción, las cantidades del compuesto de la fórmula general [4a] y el agente reductor puede ser de 1 a 50 moles, preferentemente de 1 a 5 moles con respecto a las del compuesto de la fórmula general [2a].

25 Esta reacción se puede llevar a cabo a -30 a 150 �C, preferentemente a de 0 a 100 �C, durante de 10 minutos a 120 horas.

[Método de producción 2]

30 (En las fórmulas, X2a es un grupo representado por una fórmula general NR2a en la que R2a indica un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior opcionalmente sustituido); y R1, X1a, X3, X4, X5, Y1 Z1, Z2, Z3, Z4, Z5 y Z6 tienen los mismos significados que se ha mencionado anteriormente.)

35 Ejemplos de compuestos conocidos de la fórmula general [4b] incluyen 4-amino-1-(1-oxo-2-feniletil)piperidina y 4-amino-1-(2-feniletil)piperidina.

Un compuesto de la fórmula general [1b] se puede producir haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula general [2a] con el compuesto de la fórmula general [4b] en presencia de un agente reductor. Esta reacción se puede llevar a 40 cabo de acuerdo con el método de producción 1.

[Método de producción 3]

45 (En las fórmulas, Y1b indica un residuo de amina alic�clica bivalente opcionalmente sustituida en la que un átomo de nitrógeno en el anillo se une a un grupo adyacente y otro átomo en el anillo se une a X2; y R1, X1, X2, X4, X5, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5 y Z6 tienen los mismos significados que se ha mencionado anteriormente.)

Ejemplos de compuestos conocidos de la fórmula general [6] incluyen 1,4-benzodioxano-6-carbaldeh�do y (2,3dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)acetaldeh�do,

Un compuesto de la fórmula general [1c] se puede producir haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula general

[5] con el compuesto de la fórmula general [6] en presencia de un agente reductor. Esta reacción se puede llevar a cabo de acuerdo con el método de producción 1.

[Método de producción 4]

(En las fórmulas, X3a es un grupo representado por una fórmula general NR3a or CR4R5NR3a (en la que R3a indica un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior opcionalmente sustituido; y R4 y R5tienen los mismos significados que se ha mencionado anteriormente); y R1, X1, X2, X4, X5, Y1 Z1, Z2, Z3, Z4, Z5 y Z6 tienen los mismos significados que se ha

15 mencionado anteriormente.)

Un compuesto de la fórmula general [1d] se puede producir haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula general

[7] con el compuesto de la fórmula general [6] en presencia de un agente reductor. Esta reacción se puede llevar a cabo de acuerdo con el método de producción 1.

20 [Método de producción 5]

25 (En las fórmulas, L1 indica un grupo saliente; y R1, X1 X2, X4, X5, Y1b, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5 y Z6 tienen el mismo significado que se ha mencionado anteriormente.)

Ejemplos de compuestos conocidos de la fórmula general [8] incluyen metanosulfonato de 2-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzotiazin-6 il)etilo. metanosulfonato de 2-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etilo,

30 2-((2-bromoetil)tio)tiofeno y 2-bromo-N-(piridin-2-il)acetamida.

Un compuesto de la fórmula general [1e] se puede producir haciendo reaccionar el compuesto de la fórmula general I con el compuesto de la fórmula general [8] en presencia o ausencia de una base. Esta reacción se puede llevar a cabo de acuerdo con el método descrito en, por ejemplo, la patente de EE.UU. N� 6603005 de acuerdo con el método de

35 acuerdo con el método.

En esta reacción, se puede usar cualquier disolvente que no afecte de forma adversa a la reacción, y ejemplos de los mismos incluyen alcoholes tales como metanol, etanol, 2-propanol, y 2-metil-2-propanol; hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno, cloroformo, y dicloroetano; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno, y

40 �teres de xileno tales como dioxano, tetrahidrofurano, anisol, dimetil éter de etilenglicol, dimetil éter de dietilenglicol, dietil éter de dietilenglicol, y monometil éter de etilenglicol, sulf�xidos tales como dimetilsulf�xido; cetonas tales como acetona y 2-butanona; ésteres tales como acetato de etilo; amidas tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilaceta mida, y 1-metil-2-pirrolidona; y agua. Estos disolventes se pueden usar como una mezcla de los mismos.

45 En esta reacción, ejemplos de la base usada de acuerdo con la necesidad incluyen bases orgánicas tales como piridina, dimetilaminopiridina, y trietilamina; y bases inorgánicas tales como hidróxido sádico, hidróxido pot�sico, hidrógeno carbonato sádico, carbonato pot�sico, y carbonato sádico,

En esta reacción, las cantidades del compuesto de la fórmula general [8] y la base usada de acuerdo con la necesidad pueden ser de 1 a 20 moles con respecto al compuesto de la fórmula general [5]..

Esta reacción se puede llevar a cabo a de 0 a 200 �C, preferentemente a de 0 a 150 �C, durante de 30 minutos a 48 horas.

[Método de producción 6]

10 (En las fórmulas, R1, L1 X1, X2, X3a, X4, X5, Y1 Z1, Z2, Z3, Z4, Z5 y Z6 tienen los mismos significados que se ha mencionado anteriormente.)

Un compuesto de la fórmula general [1f] se puede producir haciendo reaccionar el compuesto de la fórmula general [7] 15 con el compuesto de la fórmula general [8] en presencia o ausencia de una base. Esta reacción se puede llevar a cabo de acuerdo con el método de producción 5.

[Método de producción 7]

(En las fórmulas, L2 indica un grupo saliente; y R1, X1, X2, X3, X4, X5, Y1 Z1, Z2, Z3, Z4, Z5 y Z6 tienen los mismos significados que se ha mencionado anteriormente.)

25 Ejemplos de compuestos conocidos de la fórmula general [9] incluyen cloruro de 2-(4-(fenilacetil)piperazin-1-il)etilo y 2-cloro-1-(4-fenetilpiperazin-1-il)etanona.

El compuesto de la fórmula general [1] se puede producir haciendo reaccionar el compuesto de la fórmula general [3a] con el compuesto de la fórmula general [9] en presencia o ausencia de una base.

30 En esta reacción, se puede usar cualquier disolvente que no afecte de forma adversa a la reacción, y ejemplos de los mismos incluyen amidas tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, y 1-metil-2-pirrolidona; hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno, cloroformo, y dicloroetano; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno, y xileno; �teres tales como dioxano, tetrahidrofurano, anisol, dimetil éter de etilenglicol, dimetil

35 éter de dietilenglicol, dietil éter de dietilenglicol, y monometil éter de etilenglicol, sulf�xidos tales como dimetilsulf�xido; ésteres tales como acetato de etilo; y agua. Estos disolventes se pueden usar como una mezcla de los mismos.

En esta reacción, ejemplos de la base usada de acuerdo con la necesidad incluyen bases orgánicas tales como piridina, dimetilaminopiridina, y trietilamina; y bases inorgánicas tales como hidróxido sádico, hidróxido sádico, 40 hidróxido pot�sico, hdr�genocarbonato sádico, carbonato pot�sico, carbonato sádico, y carbonato de cesio,

En esta reacción, las cantidades de la base usadas de acuerdo con la necesidad y los compuestos de la fórmula general [9] pueden ser de 1 a 50 moles, preferentemente de 1 a 5 moles con respecto a las del compuesto de la fórmula general [3a].

45 Esta reacción se puede llevar a cabo a -30 a 150 �C, preferentemente a de 0 a 100 �C, durante de 30 minutos a 48 horas.

Los compuestos de las fórmulas generales [1], [1a], [1b], [1c], [1d], [1e] y [1f] preparados en los métodos de producción 1 a 7 o sales de los mismos se pueden derivar de otros compuestos de la fórmula general [1] o sales de los mismos mediante una reacción conocida tal como condensación, adición, oxidación, reducción, reorganización, sustitución, halogenaci�n, deshidrataci�n, o hidrólisis, o mediante la combinación adecuada de dichas reacciones.

5 En los compuestos en los métodos de producción mencionados anteriormente, cuando existen isómeros (por ejemplo, enanti�meros, isómeros geométricos, o taut�meros), estos isómeros también se pueden usar. Además, solvatos, hidratos, y varias formas de cristales.

10 Los compuestos de la fórmula general [2] de la presente invención se pueden producir mediante una combinación de métodos conocidos. Por ejemplo, los compuestos se pueden producir mediante los métodos de producción siguientes.

[Método de producción 8]

(En las fórmulas, Y2 indica un grupo carbonilo protegido; L3 indica un grupo saliente; y X1a, Z1,Z2, Z3, Z4, Z5 y Z6 tienen los mismos significados que se ha mencionado anteriormente.)

20 Ejemplos de compuestos conocidos de la fórmula general [10] incluyen 2-(2-bromometil)-1,3-dioxolano, 2-(2bromoetil)-1,3-dioxolano y 2-(2-bromoetil)-1,3-dioxano.

(8-1) Un compuesto de la fórmula general [2b] se puede producir haciendo reaccionar el compuesto de la fórmula general [3a] con el compuesto de la fórmula general [10] en presencia o ausencia de una base. Esta reacción se

25 puede llevar a cabo de acuerdo con el método de producción 7. (8-2) El compuesto de la fórmula general [2a] se puede producir desprotegiendo el compuesto de la fórmula general [2b]. Esta reacción se puede llevar a cabo mediante el método descrito en, por ejemplo, Protective Groups in Organic Synthesis, 3� Ed. pag. 293-368; 1999, John Wiley & Sons, INC. o un método de acuerdo con el método.

30 [Método de producción 9]

(En las fórmulas, R16 es un átomo de cloro, un átomo de bromo, un átomo de yodo, o un grupo alcanosulfoniloxi 35 opcionalmente sustituido; R17 indica un grupo protector carboxilo; y X1a, Y2a, Z3, Z4, Z5 y Z6 tienen los mismos significados que se ha mencionado anteriormente.)

Un ejemplos de un compuesto de la fórmula general [11] es 2-cloro-N-(2,2-dimetoxietil)piridin-3-amina.

40 Ejemplos de un compuestos de la fórmula general [12] incluyen acrilato de metilo, acrilato de etilo y acrilato de terc-butilo.

(9-1) Un compuesto de la fórmula general [13] se puede producir haciendo reaccionar el compuesto de la fórmula general [11] con el compuesto de la fórmula general [12] en presencia de un catalizador, en presencia o ausencia de una base, y en presencia o ausencia de un ligando. Esta reacción se puede llevar a cabo mediante el método descrito en, por ejemplo, Tsuji, et al., Sen-i Kinzoku ga Hiraku Yuki Gosei (Organic synthesis using transition metal), pag. 19-22; 1997, Maruzen y Chem. Pharm. Bull. vol. 33, pag. 4764-4768; 1985 o un método de acuerdo con el método.

En esta reacción, se puede usar cualquier disolvente que no afecte de forma adversa a la reacción, y ejemplos de los mismos incluyen alcoholes tales como metanol. etanol, 2-propanol, y 2-metil-2-propanol; amidas tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, y 1-metil-2-pirrolidona; hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno, cloroformo, y dicloroetano; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno, y xileno; �teres tales como dioxano, tetrahidrofurano, anisol, dimetil éter de etilenglicol, dimetil éter de dietilenglicol, dietil éter de dietilenglicol, y monometil éter de etilenglicol, sulf�xidos tales como dimetilsulf�xido; cetonas tales como acetona y 2-butanona; ésteres tales como acetato de etilo; nitrilos tales como acetonitrilo; y agua. Estos disolventes se pueden usar como una mezcla de los mismos. Esta reacción se puede llevar a cabo en ausencia de un disolvente.

Ejemplos del catalizador usado en esta reacción incluyen tetrakis(trifenilfosfina)paladio(O), acetato de paladio (II), cloruro de paladio (II), bis(tri-terc-butilfosfina)paladio(O), y tris(dibencilidenacetona)dipaladio(O).

En esta reacción, ejemplos de la base usada de acuerdo con la necesidad incluyen bases orgánicas tales como piridina, dimetilaminopiridina, trietilamina, N,N-dimetilbencilamina, acetato sádico, y acetato pot�sico-, y bases inorgánicas tales como hidróxido sádico, hidróxido pot�sico, hdr�genocarbonato sádico, carbonato pot�sico, y carbonato sádico,

En esta reacción, ejemplos del ligando usado de acuerdo con la necesidad incluyen trialquilfosfinas tales como trimetilfosfina y tri-terc-butilfosfina: tricicloalquilfosfinas tales como triciclohexilfosfina; triarilfosfinas tales como trifenilfosdina y tritolilfosfina; trialquilfosfitos tales como trimetilfosfito, trietilfosfito, y tributilfosfito; tricicloalquilfosfitos tales como triciclohexilfosfito; tricicloalquilfosfitos tales como triciclohexilfosfito; triarilfosfitos tales como trifenilfosfito; sales de imidazolio tales como cloruro de 1,3-bis(2,4,6-trimetilfenilo)imidazolio; dicetonas tales como acetilacetona y octafluoroacetilacetona; aminas tales como trimetilamina. trietilamina, tripropilamina, y triisopropilamina; y y 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno, 2,2’-bis(difenilfosfino)-1, 1 '-binaftilo, 2-diciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenilo, 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo, 2-(di-terc-butilfosfino)-2',4',6'-triisopropilbifenilo, y 2-(di-terc-butilfosfino)bifenilo. Estos ligandos se pueden usar como una combinación de los mismos.

En esta reacción, la cantidad del compuesto de la fórmula general [12] es de 1 a 10 moles, preferentemente de 1 a 5 moles con respecto a la del compuesto de la fórmula general [11].

En esta reacción, la cantidad del catalizador es de 0,001 a 10 moles, preferentemente de 0,01 a 2 moles con respecto a la del compuesto de la fórmula general [11].

En esta reacción, la cantidad de la base usada de acuerdo con la necesidad es de 1 a 10 moles, preferentemente de 1 a 5 moles con respecto a la del compuesto de la fórmula general [11].

En esta reacción, la cantidad del ligando usada de acuerdo con la necesidad es de 0,00001 a 1 moles, preferentemente de 0,001 a 0,1 moles con respecto a la del compuesto de la fórmula general [11].

Esta reacción se puede llevar a cabo a de -30 a 200 �C, preferentemente a de 0 a 100 �C, durante de 30 minutos a 48 horas.

(9-2) Un compuesto de la fórmula general [2c] se puede producir cerrando el anillo del compuesto de la fórmula general [13] en presencia o ausencia de una base. Esta reacción se puede llevar a cabo mediante el método descrito en, por ejemplo, Chem. Pharm. Bull. vol. 33, pag. 4764-4768; 1985 o un método de acuerdo con el método.

En esta reacción, se puede usar cualquier disolvente que no afecte de forma adversa a la reacción, y ejemplos de los mismos incluyen alcoholes tales como metanol. etanol, 2-propanol, y 2-metil-2-propanol; amidas tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, y 1-metil-2-pirrolidona; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno, y xileno; �teres tales como dioxano, tetrahidrofurano, anisol, dimetil éter de etilenglicol, dimetil éter de dietilenglicol, dietil éter de dietilenglicol, y monometil éter de etilenglicol, sulf�xidos tales como dimetilsulf�xido; cetonas tales como acetona y 2-butanona; ésteres tales como acetato de etilo; nitrilos tales como acetonitrilo; y agua. Estos disolventes se pueden usar como una mezcla de los mismos.

En esta reacción, ejemplos de la base usada de acuerdo con la necesidad incluyen bases orgánicas tales como piridina, dimetilaminopiridina, y trietilamina; y bases inorgánicas tales como met�xido sádico, et�xido sádico, hidróxido sádico, hidróxido pot�sico, hdr�genocarbonato sádico, carbonato pot�sico, y carbonato sádico,

En esta reacción, la cantidad de la base usada de acuerdo con la necesidad puede ser de 1 a 20 moles con respecto a la del compuesto de la fórmula general [13].

Esta reacción se puede llevar a cabo a de 0 a 200 �C, preferentemente a de 0 a 150 �C, durante de 30 minutos a 48 5 horas.

(9-3) Un compuesto de la fórmula general [2d] se puede producir desprotegiendo el compuesto de la fórmula general [2c]. Esta reacción se puede llevar a cabo de acuerdo con el método de producción 8-2.

10 [Método de producción 10]

(En las fórmulas, R7f indica un átomo de hidrógeno o un alquilo inferior, cicloalquilo o arilo opcionalmente sustituido; R18 indica un átomo de hidrógeno o un grupo protector de carboxilo; X1a, Y2a, Z3, Z4, Z5 y Z6 tienen los mismos significados 15 que se ha mencionado anteriormente.)

Un ejemplo de un compuesto de la fórmula general [15] es glioxilato de etilo. En esta reacción, el compuesto de la fórmula general [15] puede ser un hidrato (hemiacetal) del mismo. Un ejemplo del hidrato (hemiacetal) del compuesto de la fórmula general [15] es hemiacetal glioxilato de etilo.

20 (10-1) Un compuesto de la fórmula general [2e] se puede producir haciendo reaccionar el compuesto de la fórmula general [14] con el compuesto de la fórmula general [15]. Esta reacción se puede llevar a cabo mediante el método descrito en, por ejemplo, J. Chem. Soc., pag. 5156-5166; 1963 o un método de acuerdo con el método. (10-2) Un compuesto de la fórmula general [2f] se puede producir desprotegiendo el compuesto de la fórmula

25 general [2e]. Esta reacción se puede llevar a cabo de acuerdo con el método de producción 8-2.

Los compuestos de la fórmula general [3] de la presente invención se pueden producir mediante una combinación de métodos conocidos. Por ejemplo, los compuestos se pueden producir mediante los métodos de producción siguientes.

30 [Método de producción 11]

(En las fórmulas, R7c R16, R17, y Z6a tienen los mismos significados que se ha mencionado anteriormente).

35 Ejemplos de un compuesto de la fórmula general [16] incluyen 3-amino-2-cloro-5-metoxipiridina y S-amino2-cloro-5-metoxipirazina.

(11-1) Un compuesto de la fórmula general [17] se puede producir haciendo reaccionar el compuesto de la fórmula

40 general [16] con el compuesto de la fórmula general [12] en presencia de un catalizador y en presencia o ausencia de una base. Esta reacción se puede llevar a cabo de acuerdo con el método de producción 9-1. (11-2) Un compuesto de la fórmula general [3b] se puede producir cerrando el anillo del compuesto de la fórmula general [17] en presencia o ausencia de una base. Esta reacción se puede llevar a cabo de acuerdo con el método de producción 9-2.

[Método de producción 12]

5 (En las fórmulas, R7c R18 y Z6a tienen los mismos significados que se ha mencionado anteriormente).

Un compuesto de la fórmula general [Sc] se puede producir haciendo reaccionar el compuesto de la fórmula general

[18] con el compuesto de la fórmula general [15a]. Esta reacción se puede llevar a cabo de acuerdo con el método de producción 10-1.

10 [Método de producción 13]

15 (En las fórmulas, Z2a, Z6a, y R7c tienen los mismos significados que se ha mencionado anteriormente).

(13-1) Un compuesto de la fórmula general [S3 se puede producir oxidando un compuesto de la fórmula general [32].

20 Esta reacción se puede llevar a cabo mediante el método descrito en, por ejemplo, Heterocycles, vol. 32, pag. 1579-1586; 1991 o Heterocycles, vol. 34, pag. 1055-1063; 1992 o un método de acuerdo con el método.

En esta reacción, se puede usar cualquier disolvente que no afecte de forma adversa a la reacción, y ejemplos de los mismos incluyen hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno, cloroformo, y dicloroetano; hidrocarburos 25 aromáticos tales como benceno, tolueno, y xileno; sulf�xidos tales como dimetilsulf�xido; y agua. Estos disolventes se pueden usar como una mezcla de los mismos.

Ejemplos del oxidante usado en esta reacción son ácido m-cloroperbenzoico y ácido perac�tico.

30 En esta reacción, la cantidad del oxidante puede ser de 1 a 10 moles con respecto a la del compuesto de la fórmula general [32].

Esta reacción se puede llevar a cabo a de 0 a 200 �C, preferentemente a de 0 a 50 �C, durante de 30 minutos a 48 horas.

35 (13-2) Un compuesto de la fórmula general [3] se puede producir cerrando el anillo del compuesto de la fórmula general [33] con un cloruro de sulfonilo y, después, hidratando el producto resultante.

Esta reacción se puede llevar a cabo mediante el método descrito en, por ejemplo, Heterocycles, vol. 32, pag. 40 1579-1586; 1991 o Heterocycles, vol. 34, pag. 1055-1063; 1992 o un método de acuerdo con el método.

En esta reacción, se puede usar cualquier disolvente que no afecte de forma adversa a la reacción, junto con agua, y ejemplos de los mismos incluyen hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno, cloroformo, y dicloroetano; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno, y xileno; sulf�xidos tales como dimetilsulf�xido;

45 nitrilos tales como acetonitrilo. Estos disolventes se pueden usar como una mezcla de los mismos.

Ejemplos de los cloruros de sulfonilo usados en esta reacción incluyen cloruro de p-toluenosulfonilo y cloruro de bencenosulfonilo.

En esta reacción, la cantidad del cloruro de sulfonilo puede ser de 1 a 10 moles con respecto a la del compuesto de la fórmula general [33].

Esta reacción se puede llevar a cabo a de 0 a 200 �C, preferentemente a de 0 a 50 �C, durante de 30 minutos a 48 5 horas.

Los compuestos de la fórmula general [1] de la presente invención también se pueden producir mediante los siguientes métodos conocidos.

10 [Método de producción 14]

(En las fórmulas, Y1c indica un residuo de hidrocarburo alic�clico bivalente opcionalmente sustituido, en el que un

15 átomo de carbono en el anillo o de un sustituyente est� sustituido con un grupo oxo o indica un residuo de amina alic�clica bivalente opcionalmente sustituida, en el que un átomo de carbono en el anillo o de un sustituyente est� sustituido con un grupo oxo; y R1, X1, X2, X3a, X4, X5, Y1 Z1, Z2, Z3, Z4, Z5 y Z6 tienen los mismos significados que se ha mencionado anteriormente.)

20 Un ejemplo de compuestos conocidos de la fórmula general [6a] es-(2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,3-c)piridin-7il)metanoamina.

El compuesto de la fórmula general [1f] se puede producir haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula general [5b] con el compuesto de la fórmula general [6a] en presencia de un agente reductor. Esta reacción se puede llevar a

25 cabo de acuerdo con el método de producción 1.

A continuación, los métodos de producción de los compuestos de las fórmulas generales [5], [7] y [14], que son materias primas para producir los compuestos de las fórmulas generales [1], [2] y [3] de la presente invención. se describirán. Estos compuestos se pueden producir mediante una combinación de los métodos conocidos. Por ejemplo,

30 los compuestos se pueden producir mediante los métodos de producción siguientes.

[Método de producción A]

35 (En las fórmulas, R16, R17, Z3, Z4, Z5 y Z6 tienen los mismos significados que se ha mencionado anteriormente.)

Ejemplos de un compuesto de la fórmula general [16a] incluyen 3-amino-2-cloro-5-metoxipiridina y 3-amino2-cloro-5-metoxipirazina.

40 (A-1) Un compuesto de la fórmula general [17a] se puede producir haciendo reaccionar el compuesto de la fórmula general [16a] con el compuesto de la fórmula general [12] en presencia de un catalizador y en presencia o ausencia de una base. Esta reacción se puede llevar a cabo de acuerdo con el método de producción 9-1. (A-2) Un compuesto de la fórmula general [3d] se puede producir cerrando el anillo del compuesto de la fórmula

45 general [17a] en presencia o ausencia de una base. Esta reacción se puede llevar a cabo de acuerdo con el método de producción 9-2.

[Método de producción B]

5 (En las fórmulas, R7f, R18, Z3, Z4, Z5 y Z6 tienen los mismos significados que se ha mencionado anteriormente.)

Un compuesto de la fórmula general [3e] se puede producir haciendo reaccionar el compuesto de la fórmula general [18A] con el compuesto de la fórmula general [15]. Esta reacción se puede llevar a cabo de acuerdo con el método de producción 10-1.

10 [Método de producción C]

15 (En las fórmulas, R19 indica un grupo protector imino; L4 indica un grupo saliente; y X1, X2, Y1b, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5 y Z6 tienen los mismos significados que se ha mencionado anteriormente.)

Un ejemplo de los compuestos conocidos de la fórmula general [19] incluyen 4-(2-(metanosulfoniloxi)etil)-1,4-piperidindicarboxilato de 1-terc-butil-4-etilo.

20 (C-1) Un compuesto de la fórmula general [20] se puede producir haciendo reaccionar el compuesto de la fórmula general [3a] con el compuesto de la fórmula general [19] en presencia o ausencia de una base. Esta reacción se puede llevar a cabo de acuerdo con el método de producción 7. (C-2) El compuesto de la fórmula general [5] se puede producir desprotegiendo el compuesto de la fórmula general

25 [20]. Esta reacción se puede llevar a cabo mediante el método descrito en, por ejemplo, Protective Groups in Organic Synthesis, 3� Ed. pag. 494-653; 1999, John Wiley & Sons, INC. o un método de acuerdo con el método.

[Método de producción D]

Un ejemplo de compuestos conocidos de la fórmula general [21] 35 ((1-(2-cloroacetil)-4-(3-(trifluorometil)fenil)-4-piperidil)metil)(metil)carbamato de terc-butilo.

(D-1) Un compuesto de la fórmula general [22] se puede producir haciendo reaccionar el compuesto de la fórmula general [3a] con el compuesto de la fórmula general [21] en presencia o ausencia de una base. Esta reacción se puede llevar a cabo de acuerdo con el método de producción 7.

(D-2) El compuesto de la fórmula general [7] se puede producir desprotegiendo el compuesto de la fórmula general [22]. Esta reacción se puede llevar a cabo de acuerdo con el método de producción C-2.

[Método de producción E]

(En las fórmulas, R21 indica un grupo protector imino; Y1c indica un residuo de amina alic�clica bivalente opcionalmente sustituida en el que dos átomos de nitrógeno en el anillo se une a los grupos adyacentes uno del otro. y X1a, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5 y Z6 tienen los mismos significados que se ha mencionado anteriormente.)

10 Ejemplos de un compuesto de la fórmula general [23] incluyen 1-(terc-butoxicarbonil)piperazina y 4-(terc-butoxicarbonil)piperazin-2-carboxilato de metilo.

(E-1) Un compuesto de la fórmula general [20a] se puede producir haciendo reaccionar el compuesto de la fórmula

15 general [2a] con el compuesto de la fórmula general [23] en presencia de un agente reductor. Esta reacción se puede llevar a cabo de acuerdo con el método de producción 1. (E-2) Un compuesto de la fórmula general [5a] se puede producir desprotegiendo el compuesto de la fórmula general [20a]. Esta reacción se puede llevar a cabo de acuerdo con el método de producción C-2.

20 [Método de producción F]

(En las fórmulas, R22 indica un grupo protector imino; X1a, X3a, Y1a, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5 y Z6 tienen los mismos significados 25 que se ha mencionado anteriormente.)

Un ejemplos de un compuesto de la fórmula general [24] es 4-((benciloxicarbonil)amino)-4-metilpiperidina.

(F-1) Un compuesto de la fórmula general [22a] se puede producir haciendo reaccionar el compuesto de la fórmula

30 general [2a] con el compuesto de la fórmula general [24] en presencia de un agente reductor. Esta reacción se puede llevar a cabo de acuerdo con el método de producción 1. (F2) Un compuesto de la fórmula general [7a] se puede producir desprotegiendo el compuesto de la fórmula general [22a]. Esta reacción se puede llevar a cabo de acuerdo con el método de producción C-2.

35 [Método de producción G]

40 (En las fórmulas, R23 indica un grupo protector imino; y R1, X4, X5, y Y1c tienen los mismos significados que se ha mencionado anteriormente).

(G-1) Un compuesto de la fórmula general [26] se puede producir haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula general [25] con el compuesto de la fórmula general [6] en presencia de un agente reductor. Esta reacción se puede llevar a cabo de acuerdo con el método de producción 1. (G-2) Un compuesto de la fórmula general [4c] se puede producir desprotegiendo el compuesto de la fórmula general [26]. Esta reacción se puede llevar a cabo de acuerdo con el método de producción C-2.

[Método de producción H]

mencionado anteriormente).

(H-1) Un compuesto de la fórmula general [28] se puede producir haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula

15 general [27] con el compuesto de la fórmula general [6] en presencia de un agente reductor. Esta reacción se puede llevar a cabo de acuerdo con el método de producción 1. (H-2) Un compuesto de la fórmula general [4D] se puede producir desprotegiendo el compuesto de la fórmula general [28]. Esta reacción se puede llevar a cabo de acuerdo con el método de producción C-2.

20 [Método de producción I]

Ejemplos de un compuesto de la fórmula general [29] incluyen 3-nitropiridin-2-amina y 3-amino-2-nitropiridina.

Ejemplos de un compuesto de la fórmula general [30] incluyen 2,2-dimetoxiacetaldeh�do y 2,2-dietoxiacetaldeh�do.

30 (I-1) Un compuesto de la fórmula general [31] se puede producir haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula general [29] con el compuesto de la fórmula general [30] en presencia de un agente reductor. Esta reacción se puede llevar a cabo de acuerdo con el método de producción 1. (I-2) Un compuesto de la fórmula general [14a] se puede producir reduciendo el compuesto de la fórmula general [31]. Esta reacción se puede llevar a cabo mediante el método descrito en, por ejemplo, Richard C. Larock,

35 Comprehensive Organic Transformations, pag. 411-415; 1989, VCH Publishers, INC. o un método de acuerdo con el método.

[Método de producción J]

(En las fórmulas, X1b indica un grupo metileno o etileno opcionalmente sustituido o un enlace; y R17, X1a, Y2a, Z3, Z4, Z5 y Z6 tienen los mismos significados que se ha mencionado anteriormente.)

El compuesto de la fórmula general [13] se puede producir haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula general [17a] con el compuesto de la fórmula general [30b] en presencia de un agente reductor. Esta reacción se puede llevar a cabo de acuerdo con el método de producción 1.

[Método de producción K]

alic�clica bivalente opcionalmente sustituida, en el que un átomo de carbono en el anillo o de un sustituyente es el de un grupo carbonilo protegido; y R17, X1, X1a, X2, Y1c, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5 y Z6 tienen los mismos significados que se ha mencionado anteriormente.)

(K-1) Un compuesto de la fórmula general [13bse puede producir haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula general [17b] con el compuesto de la fórmula general [30a] en presencia de un agente reductor. Esta reacción se puede llevar a cabo de acuerdo con el método de producción 1. (K-2) Un compuesto de la fórmula general [5c] se puede producir cerrando el anillo del compuesto de la fórmula general [13b] en presencia o ausencia de una base. Esta reacción se puede llevar a cabo de acuerdo con el método de producción 9-2. (K-3) Un compuesto de la fórmula general [5b] se puede producir desprotegiendo el compuesto de la fórmula general [5c] en presencia o ausencia de una base. Esta reacción se puede llevar a cabo de acuerdo con el método de producción 8-2.

Los compuestos preparados en los métodos de producción 1 a 14 y los métodos de producción A a K se pueden derivar en otros compuestos mediante una reacción conocida tal como condensación, adición, oxidación, reducción, reorganización, sustitución, halogenaci�n, deshidrataci�n, o hidrólisis, o mediante la combinación adecuada de dichas reacciones.

Cuando un grupo imino, amino, hidroxilo, o carboxilo existe en los compuestos preparados en los métodos de producción 1 a 14 y los métodos de producción A a K e intermedios de los mismos, las reacciones se pueden realizar con dichos compuestos protegidos adecuadamente con sus grupos protectores.

En los métodos de producción 1 a 14 y y los métodos de producción A a K, cuando un compuesto que tiene un grupo carbonilo se usa en una reacción, se puede usar un compuesto que tiene un grupo carbonilo protegido en lugar del compuesto que tiene un grupo carbonilo.

Cuando el compuesto de la fórmula general [1] de la presente invención se usa como fármaco, por lo general, los aditivos de la formulación, por ejemplo, un excipiente, un vehículo y un diluyente, que se usa en la preparación, se pueden mezclar adecuadamente con el compuesto. Estas mezclas se pueden administrar del modo habitual, por vía oral o parenteral en forma de, por ejemplo, comprimidos, cápsulas, polvos, jarabes, gránulos, píldoras, suspensiones, emulsiones, disoluciones, medicamento en polvo, supositorios, gotas oculares, gotas nasales, gotas éticas, emplastes, pomadas o inyecciones. La vía de administración, dosis y frecuencia se pueden determinar adecuadamente dependiendo de la edad, peso corporal, y los síntomas de un paciente. Por lo general, el compuesto se puede administrar a un adulto por vía oral o parenteral (por ejemplo, inyección, infusión, o administración en el recto) en una cantidad de 0,01 a 1.000 mg/kg al día una vez o en varias dosis divididas.

El compuesto de la fórmula general [1] de la presente invención tiene una fuerte actividad antimicrobiana contra por ejemplo, bacterias grampositivas, incluyendo bacterias resistentes, tales como Staphylococcus aureus resistente a múltiples fármacos, neumococos resistente a múltiples fármacos, y enterococos resistentes a vancomicina, bacterias gramnegativas, bacterias anaerobias o micobacterias at�picas.

M�s específicamente, el compuesto de la fórmula general [1] de la presente invención tiene una fuerte actividad antimicrobiana contra, por ejemplo, bacterias seleccionadas de Staphylococcus aureus (Staphylococcus aureus Smith, Staphylococcus aureus F-3095 (MDRSA), y Staphylococcus aureus F-2161 (MDRSA)), neumococos (Streptococcus pneumoniae IID553, Streptococcus pneumoniae D-1687 (QRSP) y Streptococcus pneumoniae D-4249 (MDRSP)), Enterococcus faecalis (Enterococcus faecalis ATCC29212, Enterococcus faecalis IID682, Enterococcus faecalis D-2648 (VCM-R), y Enterococcus faecalis EF-210 (VanA)), Enterococcus faecium (Enterococcus faecium NBRC 13712 y Enterococcus faecium EF-211 (VanA)), Corynebacterium diphtheriae (Corynebacterium diphtheriae ATCC 27010), Escherichia coli (Escherichia coli NIHJ), Serratia marcescens (Serratia marcescens IID 5218), Haemophilus influenzae (Haemophilus influenzae ATCC 49247), Moraxella catarrhalis (Moraxella catarrhalis ATCC 25238), Pseudomonas aeruginosa (Pseudomonas aeruginosa IFOS445), Enterobacter cloacae (Enterobacter cloacae IID 977), Citrobacter freundii (Citrobacter freundii NBRC 12681), Gardnerella vaginalis (Gardnerella vaginalis ATCC 14018), Neisseria gonorrhoeae (Neisseria gonorrhoeae ATCC 19424), Peptostreptococcus asaccharolyticus (Peptostreptococcus asaccharolyticus ATCC 14963), Propionibacterium acnes (Propionibacterium acnes JCM 6425), Clostridium perfringens (Clostridium perfringens ATCC 13124), Bacteroides fragilis (Bacteroides fragilis ATCC 25285), Porphyromonas gingivalis (Porphyromonas romonas gingivalis JCM 8525), Prevotella intermedia (Prevotella intermedia JCM 7365), Fusobacterium nucleatum (Fusobacterium nucleatum JCM 8532), Legionella pneumophilia (Legionella pneumophilia ATCCSS15S, Legionella pneumophilia subsp. pneumophilia ATCCSS155, Legionella pneumophilia subsp. pneumophilia ATCCSS215, y Legionella pneumophilia subsp. fraseri ATCCSS216), Mycoplasma pneumoniae (Mycoplasma pneumoniae ATCC155S1), y similares.

El compuesto de la fórmula general [1] de la presente invención tiene una excelente seguridad. La seguridad se puede evaluar mediante varias pruebas, por ejemplo, mediante varios tipos de pruebas de seguridad seleccionadas de un ensayo de citotoxicidad, una prueba de selectividad contra la ADN girasa de seres humanos y varias bacterias, una prueba de selectividad contra la topoisomerasa IV de seres humanos y varias bacterias, una prueba de hERG, una prueba de toxicidad a dosis repetidas, una prueba de inhibición de la actividad del citocromo P450 (CYP) una prueba de inhibición de la independencia metabólica, una prueba de micron�cleos de ratón in vivo, una prueba UDS en hígado de rata in vivo, y similares.

El compuesto de la fórmula general [1] de la presente invención tiene una excelente estabilidad metabólica. La estabilidad metabólica se puede evaluar mediante varias pruebas, por ejemplo, mediante varios tipos de pruebas de estabilidad seleccionadas de una prueba de estabilidad metabólica en microsomas hepáticas humanas, una prueba de estabilidad S9 humana, y similares.

En particular, los compuestos de los Ejemplos 2, 4, 77 y 85 de la presente invención exhibieron mayor actividad antimicrobiana y seguridad y, además, estabilidad metabólica y distribución tisular más altas.

Adem�s, la utilidad de los compuestos de la fórmula general [1] de la presente invención se describirán a continuación con referencia a los siguientes ejemplos de ensayo.

Ejemplo de ensayo 1: Prueba de susceptibilidad 1

Las sustancias de ensayo se disolvieron inicialmente en dimetilsulf�xido. Las actividades antibacterianas (CMI) de los mismos compuestos se determinaron mediante el método de microdiluci�n según las recomendaciones de la Japanese Society of Chemotherapy.

Staphylococcus aureus (S. aureus FDA209P, F-S095) se us� como el organismo de ensayo. Las bacterias cultivadas en placas con agar Mueller-Hinton (MHA) a 35�C durante la noche se suspendieron en solución salina fisiológica a una concentración que era equivalente a 0,5 McFarland. El in�culo bacteriano se prepar� mediante una dilución por 10 de esta suspensión. Aproximadamente 0,005 ml del in�culo bacteriano se inocul� en caldo de Mueller-Hinton ajustado con cationes (CAMHB, 100 él/pocillo) que contiene la sustancia de ensayo y se incub� a 35�C durante la noche. La concentración más baja de la sustancia de ensayo a la cual no se observ� crecimiento bacteriano macroscópico se determin� como la CMI. La tabla 6 muestra los resultados.

[Tabla 6]

CMI (�g/ml)

Sustancia de ensayo (N� de ejemplo)

S.aureus FDA209P S.aureus F-3095

2: 0,0313 0,0313

4: 0,0313 0,0313

8: 0,0313 0,0313

10: 0,0156 0,0156

17: 0,0039 0,0313

27

CMI (�g/ml)

Sustancia de ensayo (N� de ejemplo)

S.aureus FDA209P S.aureus F-3095

30: 0,0313 0,0313

33: 0,0313 0,0313

35: 0,0313 0,0313

44: 0,0313 0,0313

45: 0,0313 0,0625

55: 0,0039 0,0078

77: 0,0313 0,0625

79: 0,0078 0,0156

80: 0,0078 0,0156

85: 0,0313 0,0313

90: 0,0313 0,0313

93: 0,0625 0,0313

95: 0,0313 0,0625

96: 0,0625 0,0625

103: 0,0625 0,0625

118: 0,0625 0,0625

119B: 0,0625 0,0625

123: 0,0313 0,125

133: 0,0078 0,0156

137: 0,0313 0,0625

140: 0,0156 0,0156

141: 0,0313 0,0313

143: 0,0313 0,0313

144: 0,0313 0,0313

146: 0,0625 0,0625

147: 0,0313 0,0625

149: 0,0313 0,0313

151: 0,0313 0,125

152: 0,0625 0,0625

162: 0,0313 0,0625

163: 0,0313 0,0313

Ejemplo de ensayo 2: Experimento con infección por S. aureus

Se usaron ratones ICR (machos, calidad SPF, 4 semanas de edad, cinco ratones por grupo). Se prepar� un in�culo bacteriano suspendiendo Staphylococcus aureus (S. aureus Smith), que se cultiv� en una placa de agar de Mueller-Hinton a 37�C durante la noche, en solución salina fisiológica estéril, preparando una solución bacteriana de aproximadamente 4 x 108 UFC/ml, y diluyendo la solución 10 veces en tampón fosfato-mucina al 5,6%. Los ratones ICR se administraron por vía intraperitoneal con el in�culo bacteriano (aproximadamente 2 x 107 UFC/ratón) para inducir la infección. Las sustancias de ensayo se disolvieron en 10% de hidroxipropil-β-ciclo-dextrina y 0,05 mg/l de ácido clorhídrico. Cada una de las soluciones con la sustancia de ensayo se administr� por vía subcutánea una vez en una cantidad de 3 mg/kg a los ratones tras 1 hora de la infección. El número de ratones supervivientes se registr� a los 5 días de la infección.

Como resultado, todos los ratones del grupo control a los que no se administr� la sustancia de ensayo murieron. Sin embargo, todos los ratones de los grupos de administración de los Ejemplos N� 2 4, 68, 77, 93, 103, 119B, 140, 149 y 151 sobrevivieron. De un modo similar, el compuesto del Ejemplo 85 se administr� en una cantidad de 1 mg/kg. Como resultado, sobrevivieron cuatro de cinco ratones.

Ejemplo de ensayo 3: Ensayo de citotoxicidad

Cada sustancia de ensayo se disolvió en dimetilsulf�xido y se prepar� a cada concentración con E-MEM que contiene 10% de FBS y, después, 0,1 ml de esta solución se dispens� en cada pocillo de una microplaca de 96 pocillos. Se prepar� una suspensión de células vero que contiene 3 x 104 células/ml con E-MEM que contiene 10% de FBS y se inocularon 0,1 ml de la suspensión se inocul� a cada pocillo. Después de la incubaci�n en 5% de CO2 a 37 �C durante 3 días, 50 él de E-MEM que contiene 1 mg/ml de 2,3-bis-(2-metoxi-4-nitro-5-sulfofenil)-5-[(fenilamino)carbonil]-2H-tetrazolio, sal interna, sal de monosodio (XTT) y 25 mM de metosulfato de fenazina (PMS) se añadieron a cada pocillo. Después de aproximadamente 2 horas, la absorbancia a 450 nm se midió con un lector de microplacas.

Se calcul� la proporción de la absorbancia de cada pocillo suministrada con la sustancia de ensayo y el control que no contiene la sustancia de ensayo y se calcul� la concentración de cada compuesto cuando la proliferaci�n celular se inhibió en un 50% (CC50; mg/ml).

Como resultado, los valores de CC50 de los compuestos de los Ejemplos N� 2 4, 8, 10, 30, 33, 35, 55, 68, 77, 79, 80, 85, 90, 93, 95, 96 y 103 fueron 51,2 �g/ml o más.

La presente invención se describir� a continuación con referencia a los ejemplos de referencia y ejemplos; sin 5 embargo, la presente invenci� no se limita a estos Ejemplos.

A meos que se indique lo contrario, el vehículo usado en cromatograf�a en columna en gel es gel de sílice B. W. BW-127ZH, fabricado por Fuji Silysia Chemical Ltd.; el vehículo usado en cromatograf�a en columna en gel es gel de sílice, FL100D, fabricado por Fuji Silysia Chemical Ltd.; y el vehículo usado en cromatograf�a en gel de sílice de fase

10 inversa es ,ODS-AM120-S50, fabricada por YMC Co., Ltd.,

La cromatograf�a en columna ultrarrápida se realiza con un cromat�grafo de líquidos de presión media, YFLC-Wprep2XY. N, fabricada por YAMAZEN CORPORATION. A meos que se indique lo contrario, una columna en gel de sílice es una columna de Hi-Flash, W001, W002, W003 o W004, fabricada por YAMAZEN CORPORATION. y

15 una columna en gel de sílice básica una columna de Hi-Flash, W091, W092 o W093, fabricada por YAMAZEN CORPORATION.

Una proporción de mezclado para un eluyente se indica como una proporción en volumen.

20 En los Ejemplos, las abreviaturas respectivas representan los siguientes significados:

Ac: acetilo, Boc = terc-butiloxicarbonilo, Bu: butilo Et: etilo Me: metilo MOM: metoximetilo, Tf: trifluorometilsulfonilo, THP: tetrahidro-2H-piran-2-ilo, Z: benciloxicarbonilo, y DMSO-d6: dimetilsulf�xido deuterado.

25 Ejemplo de referencia 1

A 1,0 g de 2-cloro-5-metoxipiridin-3-amina, se añadieron 0,82 ml de acrilato de etilo, 4,2 ml de trietilamina, y 0,16 g de

30 bis(tri-terc-butilfosfina)paladio(O), y la mezcla se agit� a temperatura externa de 150 a 160 �C durante 6 horas en un tubo sellado.. La mezcla de reacción se enfri� hasta la temperatura ambiente y el disolvente se destil� a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatograf�a en columna en gel de sílice ultrarrápida usando eluci�n por gradiente con cloroformo:metanol= 100:0 a 90:10 para obtener 0,41 g de (2E)-3-(3-amino-5-metoxipiridin-2-il)acrilato de etilo y 0,25 g de 7-metoxi-1,5-naftiridin-2(1H)-ona como sólidos marrón

35 claro. (2E)-3-(3-amino-5-metoxipiridin-2-il)acrilato de etilo RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,32 (3H, t, J = 7,2 Hz), 3,83 (3H, s), 3,96-4,04 (2H, m), 4,25 (2H, c, J = 7,2 Hz), 6,46 (1H, d, J = 2,7 Hz), 6,78 (1H, d, J = 15,1 Hz), 7,74 (1H, d, J = 15,1 Hz), 7,83 (1H, d, J = 2,7 Hz) 7-metoxi-1,5-naftiridin-2(1H)-ona RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 3,88 (3H, s), 6,54 (1H, d, J = 9,8 Hz), 7,13 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,86 (1H, d, J = 9,8 Hz), 8,21

40 (1H, d, J = 2,6 Hz), 11,78 (1H, s)

Ejemplo de referencia 2

45 A una solución de 0,51 g de (2E)-3-(3-amino-5-metoxipiridin-2-il)acrilato de etilo en 6 ml de metanol se añadieron 0,53 g de una solución al 28% de met�xido sádico/metanol a temperatura ambiente, y la mezcla se calentó a reflujo en agitaci�n durante 2 horas 20 minutos. A ello se a�adi� 0,53 g de una solución al 28% de met�xido sádico/metanol, y la mezcla se calentó a reflujo en agitaci�n durante 1 hora 45 minutos. A ello se a�adi� también 0,53 g de una solución al

50 28% de met�xido sádico/metanol, y la mezcla se calentó a reflujo en agitaci�n durante 1 hora 15 minutos. La mezcla de reacción se enfri� a temperatura ambiente, el disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida, y el residuo resultante se cargó con acetato de etilo y agua, y se ajust� a un pH de 7,2 con 1 ml/l de ácido clorhídrico. El disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida y el sólido elimin� por filtración y se lav� con agua y éter diet�lico para obtener 0,25 g de 7-metoxi-1,5-naftiridin-2(1H)-ona como un sólido marrón claro.

Ejemplo de referencia 3

5 A una suspensión de 0,23 g de 7-metoxi-1,5-naftiridin-2(1H)-ona en 3 ml de N,N-dimetilformamida se añadieron 79 mg de hidruro sádico al 60% a temperatura ambiente, la temperatura se increment� hasta 50�C y la mezcla se agit� durante 15 minutos. A ello se añadieron 0,41 ml de 2-bromometil-1,3-dioxolano, la temperatura de la mezcla de reacción se aument� hasta 90�C a 100 �C y la mezcla de reacción se agit� durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfri� a temperatura ambiente, y a ella se añadieron agua y acetato de etilo. La capa orgánica se separ�, y la capa

10 acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica y el extracto se combinaron, la solución resultante se secó sobre sulfato magn�sico anhidro, y el disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatograf�a en columna en gel de sílice ultrarrápida usando eluci�n por gradiente con hexano:acetato de etilo= 100:0-3:67, la eluci�n por gradiente con cloroformo;metanol= 100:0 a 90:10 para obtener 0,11 g de 1-(1,3-dioxolan-2-ilmetil)-7-metoxi-1,5-naftiridin-2(1H)-ona como un sólido marrón claro.

15 RMN de 1H (CDCl3) δ: 3,83-4,07 (4H, m), 3,97 (3H, s), 4,50 (2H, d, J = 4,1 Hz), 5,20 (1H, t, J = 4,1 Hz), 6,77 (1H, d, J = 9,8 Hz), 7,40 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,86 (1H, d, J = 9,8 Hz), 8,28 (1H, d, J = 2,4 Hz)

Ejemplo de referencia 4

A 0,11 g de 1-(1,3-dioxolan-2-ilmetil)-7-metoxi-1,5-naftiridin-2(1H)-ona, se añadieron 6,0 ml de una solución al 80% de ácido trifluoroac�tico acuoso y la mezcla de reacción se agit� a 60 -70 �C durante 1 hora. A ello se añadieron 4,0 ml de una solución al 80% de ácido trifluoroac�tico acuoso y la mezcla de reacción se agit� a 60 -70 �C durante 1 hora. La 25 mezcla de reacción se enfri� a temperatura ambiente, y el disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida. El residuo resultante se cargó con acetato de etilo y agua, y se ajust� a un pH de 7,0 con 1 mol/l de una solución de hidróxido sádico acuoso. La capa orgánica se separ�, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica y el extracto se combinaron y la solución resultante se secó sobre sulfato magn�sico anhidro, y el disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida para obtener 0,11 g de

30 (7-metoxi-2-oxo-1,5-naftiridin-1(2H)-il)acetaldeh�do como una espuma marrón claro. RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 3,92 (3H, s), 5,28 (2H, s), 6,70 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,36 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,94 (1H, d, J = 9,6 Hz), 8,29 (1H, d, J = 2,4 Hz), 9,68 (1H, s)

Ejemplo de referencia 5 35

A 0,99 g de 2-bromo-5-fluoropiridin-3-amina, se añadieron 0,37 ml de acrilato de etilo, 3,52 ml de trietilamina, y 0,13 g de bis(tri-terc-butilfosfina)paladio(O), y la mezcla se agit� a temperatura externa de 145 a 150 �C durante 5 horas en un

40 tubo sellado. La mezcla de reacción se enfri� hasta la temperatura ambiente y el disolvente se destil� a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatograf�a en columna en gel de sílice ultrarrápida usando eluci�n por gradiente con cloroformo:metanol = 100:0 a 90:10 para obtener 0,37 g de (2E)-3-(3-amino-5-fluoropiridin-2-il)acrilato de etilo y 0,15 g de 7-fluoro-1,5-naftiridin-2(1H)-ona como sólidos marrón claro. (2E)-3-(3-amino-5-fluoropiridin-2-il)acrilato de etilo

45 RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,33 (3H, t, J = 7,1 Hz), 4,02-4,12 (2H, ancho), 4,27 (2H, c, J = 7,1 Hz), 6,71 (1H, dd, J = 9,8, 2,4 Hz), 6,85 (1H, d, J = 15,1 Hz), 7,71 (1H, d, J = 15,1 Hz), 7,94 (1H, d, J = 2.4 Hz) 7-fluoro-1,5-naftiridin-2(1H)-ona RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 6,72 (1H, dd, J = 9,8, 1,7 Hz), 7,47 (1H, dd, J = 9,6, 2,5 Hz), 7,94 (1H, d, J = 9,8 Hz), 8,50 (1H, d, J = 2,5 Hz), 11,99 (1H, s)

Ejemplo de referencia 6

5 A una solución de 0,36 g de (2E)-3-(3-amino-5-fluoropiridin-2-il)acrilato de etilo en 3 ml de metanol se añadieron 0,37 g de una solución al 28% de met�xido sádico/metanol a temperatura ambiente, y la mezcla se calentó a reflujo en agitaci�n durante 2 horas 40 minutos. A ello se a�adi� 72 mg de una solución al 28% de met�xido sádico/metanol, y la mezcla se calentó a reflujo en agitaci�n durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfri� a temperatura ambiente, el disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida, y el residuo resultante se cargó con acetato de etilo y

10 agua, y se ajust� a un pH de 6,7 con 1 ml/l de ácido clorhídrico. El disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida el sólido se elimin� por filtración y se lav� con agua y éter diet�lico para obtener 0,17 g de 7-fluoro-1,5-naftiridin-2(1H)-ona como un sólido marrón claro. RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 6,72 (1H, d, J = 9,8 Hz), 7,47 (1H, dd, J = 9,6, 2,4 Hz), 7,94 (1H, d, J = 9,8 Hz), 8,50 (1H, d, J = 2,4 Hz), 11,99 (1H, sa)

15 Ejemplo de referencia 7

A una suspensión de 0,32 g de 7-fluoro-1,5-naftiridin-2(1H)-ona en 3 ml de N,N-dimetilformamida se añadieron 0,12 g

20 de hidruro sádico al 60% a temperatura ambiente, y la mezcla de reacción se agit� a 50 -60 �C durante 1 hora. A ello se añadieron 0,60 ml de 2-bromometil-1,3-dioxolano, la temperatura se increment� hasta de 85�C a 95�C y la mezcla de reacción se agit� durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfri� a temperatura ambiente, y se añadieron agua y acetato de etilo. La capa orgánica se separ�, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica y el extracto se combinaron, la solución resultante se secó sobre sulfato magn�sico anhidro, y el disolvente se elimin�

25 mediante destilación a presión reducida. Al residuo resultante se a�adi� cloroformo, el sólido se elimin� mediante filtración y se purificó mediante cromatograf�a en columna en gel de sílice ultrarrápida usando eluci�n por gradiente con hexano:acetato de etilo= 100:0 a 30:70 para obtener 0,23 g de1-(1,3-dioxolan-2-ilmetil)-7-fluoro-1,5-naftiridin-2(1H)-ona como un sólido amarillo claro. RMN de 1H (CDCl3) δ: 3,84-3,93 (2H, m), 3,96-4,05 (2H, m), 4,45 (2H, d, J = 4,2 Hz), 5,19 (1H, t, J = 4,2 Hz), 6,88 (1H,

30 d, J = 9,8 Hz), 7,69 (1H, dd, J = 10,5, 2,4 Hz), 7,90 (1H, d, J = 9,8 Hz), 8,41 (1H, d, J = 2,4 Hz)

Ejemplo de referencia 8

35 A 0,21 g de 1-(1,3-dioxolan-2-ilmetil)-7-metoxi-1,5-naftiridin-2(1H)-ona, se añadieron S ml de una solución al 80% de ácido trifluoroac�tico acuoso y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 20 minutos y después se agit� a 50 -60 �C durante 1 hora. A ello se añadieron S ml de una solución al 80% de ácido trifluoroac�tico acuoso, la mezcla de reacción se agit� a 80 -90 �C durante 1 hora 45 minutos, después, a ello se añadieron S ml de una solución al 80% de

40 ácido trifluoroac�tico acuoso y la mezcla se agit� a la misma temperatura durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfri� a temperatura ambiente, y el disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida. El residuo resultante se cargó con cloroformo y agua, y se ajust� a un pH de 7,4 con una solución acuosa al 20% de hidróxido sádico acuoso. La capa orgánica se separ� y la capa acuosa se extrajo con cloroformo. La capa orgánica y el extracto se combinaron, la solución resultante se secó sobre sulfato magn�sico anhidro, y el disolvente se elimin� mediante

45 destilación a presión reducida para obtener 0,20 g de 7-fluoro-2-oxo-1,5-naftiridin-1(2H)-il)acetaldeh�do como una sustancia oleosa amarilla. RMN de 1H (CDCl3) δ: 5,12 (2H, s), 6,93 (1H, d, J = 9,9 Hz), 7,04 (1H, dd, J = 9,6, 2,3 Hz), 7,98 (1H, d, J = 9,9 Hz), 8,46 (1H, d, J = 2,3 Hz), 9,77 (1H, s)

Ejemplo de referencia 9

5 Mediante la misma técnica que en Ejemplo de referencia 21 0,22 g de (A) 1-bencil-N-(2,S-dihidro(1,4)dioxino(2,Sc)piridin-7-ilmetil)-2-metilpiperidin-4-amina como una sustancia oleosa incolora y 0,13 g de (B) 1-bencil-N-(2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,3-c)piridin-7-ilmetil)-2-metilpiperidin-4-amina como una sustancia oleosa incolora se obtuvieron a partir de 0,24 g de 1-bencil-2-metilpiperidin-4-ona y 0,20 g de 1-(2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,3-c)piridin-7-il)metanamina. (A) RMN 1H (CDCl3) δ: 1,07 (SH d, J = 6,6 Hz), 1,40-1,85 (4H,

10 m), 2,40-2,60 (2H, m), 2,80-3,00 (2H, m), 3,42 (1H, d, J = 13,7 Hz), 3,69-3,82 (SH, m), 4,24-4,35 (4H, m), 6,83 (1H, s), 7,18-7,36 (5H, m), 8,10 (1H, s) (B) RMN 1H (CDCl3) δ: 1,19-1,40 (2H, m), 1,22 (3H, d, J = 6,1 Hz), 1,76-1,84 (1H, m), 1,86-1,97 (2H, m), 2,20-2,30 (1H, m), 2,40-2,55 (1H, m), 2,75-2,85 (1H, m), 3,14 (1H, d, J = 13,5 Hz), 3,78 (2H, s), 4,07 (1H, d, J = 13,5 Hz), 4,24-4,34 (4H, m), 6,81 (1H, s), 7,20-7,40 (5H, m), 8,09 (1H, s)

15 Ejemplo de referencia 10

Mediante la misma técnica que en Ejemplo de referencia 61 se obtuvo

20 (1-bencil-2-metilpiperidin-4-il)(2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,3-c)piridin-7-ilmetil)carbamato de terc-butilo a partir de 1-bencil-N-(2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,3-c)piridin-7-ilmetil)-2-metilpiperidin-4-amina. RMN de 1H (CDCl3) δ: 1.00.-1,13 (SH, m), 1,35-1,65 (12H,. s), 1,78-1,92 (1H, m), 2,48-2,60 (2H, m), 3,.09-3,.20 (1H, m), 3,48 (1H, d, J = 13,5 Hz), 3,59 (1H, d, J = 13,5 Hz), 4,20-4,66 (7H, m), 6,73 (1H, s), 7,20-7,30 (5H, m), 8,05 (1H, s)

25 Ejemplo de referencia 11

A una suspensión de 6,0 g de 1,7-naftiridin-2(1H)-ona en 60 ml de N,N-dimetilformamida se añadieron 2,5 g de hidruro

30 sádico al 60% a temperatura ambiente, y la mezcla de reacción se agit� a 50 -60 �C durante 1 hora. A ello se añadieron 6,4 ml de 2-bromometil-1,3-dioxolano, la temperatura se increment� hasta de 90�C a 95�C y la mezcla de reacción se agit� durante 2 horas 30 minutos. La temperatura se increment� hasta de 95�C a 100�C y la mezcla se agit� durante 4 horas. A ello se añadieron 0,85 g de hidruro sádico al 60% y 2,1 ml de 2-bromometil-1,3-dioxolano y la mezcla se agit� después a la misma temperatura durante 2 horas. A ello se añadieron 0,49 g de hidruro sádico al 60%

35 y 1,3 ml de 2-bromometil-1,3-dioxolano y la mezcla se agit� de 90 a 100 �C durante 2 horas. A ello también se añadieron 0,49 g de hidruro sádico al 60% y 1,3 ml de 2-bromometil-1,3-dioxolano y la mezcla se agit� después a la misma temperatura durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfri� hasta 5�C y a ello se añadieron acetato de etilo y agua helada. La capa orgánica se separ� y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica y el extracto se combinaron, la solución resultante se secó sobre sulfato magn�sico anhidro, y el disolvente se elimin�

40 mediante destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatograf�a en columna en gel de sílice ultrarrápida con hexano:acetato de etilo= 100:0 a 0:100, y después usando eluci�n por gradiente con cloroformo;metanol= 100:0 a 90:10 para obtener 3,1 g de 1-(1,3-dioxolan-2-ilmetil)-7-metoxi--1,7-naftiridin-2(1H)-ona como un sólido marrón. RMN de 1H (CDCl3) δ: 3,85-3,94 (2H, m), 3,99-4,08 (2H, m), 4,58 (2H, d, J = 4,5 Hz), 5,29 (1H, t, J = 4,5 Hz), 6,91 (1H, d, J = 9,4 Hz), 7,41 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,67 (1H, d, J = 9,4 Hz), 8,45 (1H, d, J = 5,1 Hz), 9,05

45 (1H, s)

Ejemplo de referencia 12

5 (1) A 3,1 g de 1-(1,3-dioxolan-2-ilmetil)-1,7-naftiridin-2(1H)-ona, se añadieron 30 ml de una solución al 80% de ácido trifluoroac�tico acuoso y la mezcla se agit� a 70 -80 �C durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfri� a temperatura ambiente, después se añadieron 30 ml de una solución al 80% de ácido trifluoroac�tico acuoso la mezcla se agit� a 70 -80 �C durante 3 horas 30 minutos, y la temperatura se aument� hasta de 75 a 85 �C y la mezcla se agit� durante 2 horas. A ello se añadieron 30 ml de una solución al 80% de ácido trifluoroac�tico acuoso

10 y la mezcla se agit� a 80 -90 �C durante 2 horas 30 minutos. La mezcla de reacción se enfri� a temperatura ambiente, y después se dej� durante la noche. El disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida, y el residuo resultante se cargó con cloroformo y agua, y se ajust� a un pH de 10,4 con una solución acuosa al 20% de hidróxido sádico acuoso. A ello se a�adi� cloruro sádico, la capa orgánica se separ� y la capa acuosa se extrajo con cloroformo. La capa orgánica y el extracto se combinaron, la solución resultante se secó sobre sulfato

15 magn�sico anhidro, y el disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida para obtener 2,5 g de (2-oxo-1,5-naftiridin-1(2H)-il)acetaldeh�do como una sustancia oleosa amarilla.

(2) A una suspensión de 2,5 g de 2-oxo-1,7-naftiridin-1(2H)-acetaldeh�do en 25 ml de diclorometano, 2,6 g de (piperidin-4-il) carbamato de terc-butilo y 0,76 ml de ácido acético y se añadieron 4,2 g de triacetoxiborohidruro sádico y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 4 horas y después se dej� durante la noche. A ello se 20 a�adi� cloroformo y la mezcla de reacción se ajust� a un pH de 9,1 con una solución de hidrógeno carbonato sádico acuoso saturado y una solución al 20% de hidróxido sádico acuoso. La capa orgánica se separ� y la capa acuosa se extrajo con cloroformo. La capa orgánica y el extracto se combinaron, y la solución resultante se lav� secuencialmente con agua y una solución de cloruro sádico acuoso saturado y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida. Al residuo resultante se a�adi� éter

25 diet�lico y el sólido se filtr� para obtener 2,8 g de (1-(2-(2-oxo-1,7-naftiridin-1(2H)-il)etil) piperidin-4-il)carbamato de terc-butilo como un sólido ligeramente amarillo.

RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,35-1,51 (2H, m), 1,44 (9H, s), 1,89-1,98 (2H, m), 2,23-2,32 (2H, m), 2,67-2,74 (2H, m), 2,90-2,98 (2H, m), 3,41-3,55 (1H, m), 4,37-4,50 (3H, m), 6,89 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,42 (1H, d, J = 5,0 Hz), 7,65 (1H, d,

30 J = 9,5 Hz), 8,45 (1H, d, J = 5,0 Hz), 8,89 (1H, s)

Ejemplo de referencia 13

35 A una solución de 2,8 g de (1-(2-(2-oxo-1,7-naftiridin-1(2H)-il)etil) piperidin-4-il)carbamato de terc-butilo en 20 ml de etanol se añadieron 60 ml de una solución de 6,2 mol/l de una solución de cloruro de hidrógeno/etanol a temperatura ambiente y la mezcla se agit� durante 2 horas. A ello se añadieron también 60 ml de de 6,2 mol/l de una solución de cloruro de hidrógeno/etanol y la mezcla se agit� durante 4 horas y después se dej� durante 4 días. El disolvente se

40 elimin� mediante destilación a presión reducida al residuo resultante se a�adi� éter diet�lico y el sólido se filtr� para obtener 2,8 g de (1-(2-(4-aminopiperidin-1-il)etil)-1,7-naftiridin-2(1H)-ona como un sólido amarillo. RMN de 1H (D2 O) δ: 1,94-2,09 (2H, m), 2,36-2,45 (2H, m), 3,23-3,37 (2H, m), 3,54-3,70 (3H, m), 3,92-4,03 (2H, m), 4,81-4,87 (2H, m), 7,25 (1H, d, J = 9,6 Hz), 8,20 (1H, d, J = 9,6 Hz), 8,27 (1H, d, J = 5,9 Hz), 8,64 (1H, d, J = 5,9 Hz), 9,18 (1H, s)

45 Ejemplo de referencia 14

50 A una solución de 1,1 g de 1-(1,3-dioxolan-2-il)metanamina en 10 ml de N,N-dimetilformamida, se añadieron 1,6 ml de trietilamina y 2,0 g de 2-cloro-6-metoxi-3-nitropiridina a temperatura ambiente, y la mezcla se agit� a 55 -65 �C durante

1 hora. La mezcla de reacción se enfri� a temperatura ambiente, y a ello se añadieron acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separ�, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica y el extracto se combinaron, y la solución resultante se lav� secuencialmente con agua y una solución de cloruro sádico acuoso saturado y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida para obtener 2,7

5 g de N-(1,3-dioxolan-2-ilmetil)-6-metoxi-3-nitropiridin-2-amina como un sólido amarillo. RMN de 1H (CDCl3) δ: 3,90 (2H, dd, J = 5,6, 3,5 Hz), 3,92-3,99 (2H, m), 3,97 (3H, s), 4,01-4,10 (2H, m), 5,17 (1H, t, J = 3,5 Hz), 6,07 (1H, d, J = 9,1 Hz), 8,31 (1H, d, J = 9,1 Hz), 8,76-8,85 (1H, ancho)

Ejemplo de referencia 15 10

A una solución de 2,7 g de N-(1,3-dioxolan-2-ilmetil)-6-metoxi-3-nitropiridin-2-amina en 30 ml de metanol se añadieron 0,81 g de paladio sobre carbono al 10% a temperatura ambiente, y la mezcla se agit� a 40�C durante 2 horas 30

15 minutos en atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se enfri� a temperatura ambiente, la sustancia insoluble se retir� por filtración, y el residuo de la filtración se lav� con éter diet�lico. El disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida para obtener 2,4 g de 3-amino-2-(1,3-dioxolan-2-ilmetil)amino-6-metoxipiridina como un sólido morado. RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,30-2,80 (2H, ancho), 3,62-3,76 (2H, m), 3,84 (3H, s), 3,86-4,08 (4H, m), 4,30-5,10 (1H, ancho), 5,15 (1H, t, J = 4,4 Hz), 5,93 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,91 (1H, d, J = 7,8 Hz)

20 Ejemplo de referencia 16

25 A una solución de 0,20 g de 3-amino-2-(1,3-dioxolan-2-ilmetil)amino-6-metoxipiridina en 2 ml de dioxano se añadieron 0,22 g de una solución al 45% -50% de oxoacetato de etilo, y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 2 horas y después se dej� durante la noche. A ello se añadieron 36 mg de hidruro sádico al 60%, y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se añadieron agua y acetato de etilo. Se separ� la capa orgánica y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica y el extracto se combinaron, la

30 solución resultante se lav� con una solución de cloruro sádico acuoso saturado y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatograf�a en columna en gel de sílice ultrarrápida usando eluci�n por gradiente con hexano:acetato de etilo=

100:0 a 50:50 para obtener 36 mg de4-(1,3-dioxolan-2-ilmetil)-6-metoxipirido (2,3-b)pirazin-3(4H)-ona como un sólido marrón claro.

35 RMN de 1H (CDCl3) δ: 3,87-3,96 (2H, m), 4,04 (3H, s), 4,06-4,15 (2H, m), 4,60 (2H, d, J = 5,1 Hz), 5,57 (1H, t, J = 5,1 Hz), 6,73 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,01 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,18 (1H, s)

Ejemplo de referencia 17

A 0,21 g de 4-(1,3-dioxolan-2-ilmetil)-6-metoxipirido(2,3-b)pirazin-3(4H)-ona, se añadieron 10 ml de una solución al 80% de ácido trifluoroac�tico acuoso y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 5 horas y después se dej� durante la noche. El disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida El residuo resultante se cargó con

45 acetato de etilo y agua, y se ajust� a un pH de 7,0 con 1 mol/l de una solución de hidróxido sádico acuoso. La capa orgánica se separ�, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica y el extracto se combinaron, la solución resultante se secó sobre sulfato magn�sico anhidro, y el disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida para obtener 0,18 g de (6-metoxi-3-oxopirido(2,3-b)pirazin-4(3H)-il)acetaldeh�do como una espuma marrón claro.

50 RMN de 1H (CDCl3) δ: 3,94 (3H, s), 5,22 (2H, s), 6,76 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,07 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,24 (1H, s), 9,70 (1H, s)

Ejemplo de referencia 18

5 A una solución de 1,2 g de 1,8-naftiridin-2(1H)-ona en 18 ml de N,N-dimetilformamida se añadieron 0,36 g de hidruro sádico al 60%, y la mezcla se agit� a 50 -60 �C durante 7 minutos. A ello se añadieron 0,94 ml de 2-bromometil-1,3-dioxolano, y la mezcla de reacción se agit� a 95 -105 �C durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfri� a temperatura ambiente, y se añadieron agua y acetato de etilo, y la capa orgánica se separ�. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo y cloroformo. La capa orgánica y el extracto se combinaron, la solución resultante se secó

10 sobre sulfato magn�sico anhidro, y el disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatograf�a en columna en gel de sílice usando un eluyente de hexano:acetato de etilo= 1:1 para obtener 1,2 g de 1-(1,3-dioxolan-2-ilmetil)-1,8-naftiridin-2(1H)-ona como un sólido blanco. RMN de 1H (CDCl3) δ: 3,83-3,93 (2H, m), 3,95-4,17 (2H, m), 4,72 (1H, d, J = 5,1 Hz), 5,56 (1H, t, J = 5,1 Hz), 6,72 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,17 (1H, dd, J = 7,6, 4,7 Hz), 7,64 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,86 (1H, dd, J = 7,6, 1,8 Hz), 8,57 (1H, dd, J = 4,7,

15 1,8 Hz)

Ejemplo de referencia 19

(1) A 1,1 g de 1-(1,3-dioxolan-2-ilmetil)-1,8-naftiridin-2(1H)-ona se añadieron 11 ml de una solución al 90% de ácido trifluoroac�tico acuoso y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 2 horas. Después, se añadieron 1,1 ml de agua y la mezcla se agit� durante 13 horas y a ello se añadieron 1,1 ml de agua y la mezcla se agit� durante 3 horas 30 minutos y se agit� a 50 -70 �C durante 1 horas 30 minutos. El disolvente se elimin� mediante destilación a presión

25 reducida, y al residuo resultante se añadieron una solución de hidrógeno carbonato sádico acuoso saturado, agua y cloroformo. La capa orgánica se separ� y la capa acuosa se extrajo con cloroformo. La capa orgánica y el extracto se combinaron, la solución resultante se lav� con una solución de cloruro sádico acuoso saturado y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida para obtener 0,75 g de (2-oxo-1,8-naftiridin-1(2H)-il)acetaldeh�do como un sólido amarillo.

30 RMN de 1H (CDCl3) δ: 5,36 (2H, s), 6,80 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,20 (1H, dd, J = 7,6, 4,8 Hz), 7,72 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,91 (1H, dd, J = 7,6, 1,8 Hz), 8,51 (1H, dd, J = 4,8, 1,8 Hz), 9,72 (1H, s)

Ejemplo de referencia 20

A una solución de 1,0 g de 1,6-naftiridin-2(1H)-ona en 10 ml de N,N-dimetilformamida se añadieron 0,30 g de hidruro sádico al 60%, y la mezcla se agit� a 50 -60 �C durante 1 hora. A ello se añadieron 0,78 ml de 2-bromometil-1,3-dioxolano, y la mezcla de reacción se agit� a 90 -100 �C durante 30 minutos. A ello se añadieron 40 adicionalmente 0,30 g de hidruro sádico al 60& y 0,78 ml de 2-bromometil-1,3-dioxolano, y la mezcla se agit� a 90 -108 �C durante 5 horas 30 minutos. La mezcla de reacción se enfri� a temperatura ambiente, y se añadieron agua y cloroformo , la capa orgánica se separ� y la capa acuosa se extrajo con cloroformo. La capa orgánica y el extracto se combinaron, la solución resultante se lav� con una solución de cloruro sádico acuoso saturado y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida. El residuo resultante se

45 purificó mediante cromatograf�a en columna en gel de sílice usando un eluyente de cloroformo:metanol= 100:1 para obtener 0,60 g de 1-(1,3-dioxolan-2-ilmetil)-1,6-naftiridin-2(1H)-ona como un sólido amarillo. RMN de 1H (CDCl3) δ: 3,84 -3, 94 (2H, m), 3,98-4,07 (2H, m), 4,48 (2H, d, J = 4,3 Hz), 5,23 (1H, t, J = 4,3 Hz), 6,75 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,47 (1H, d, J = 6,2 Hz), 7,78 (1H, d, J = 9,5 Hz), 8,58 (1H, d, J = 6,2 Hz), 8,76 (1H, s)

Ejemplo de referencia 21

A una solución de 0,29 g de 2-oxo-1,7-naftiridin-1(2H)-acetaldeh�do en 10 ml de cloruro de metileno se añadieron 0,30 g de (piperidin-4-il) carbamato de terc-butilo y 87 ml de ácido acético, la mezcla se agit� durante 10 minutos, y a la mezcla de reacción se añadieron 0,48 g de triacetoxiborohidruro y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 4 horas. A ello se añadieron agua, una solución de hidrógeno carbonato sádico acuoso saturado y cloroformo, la capa orgánica se separ� y la capa acuosa se extrajo con cloroformo. La capa orgánica y el extracto se combinaron, y la solución resultante se lav� con una solución de cloruro sádico acuoso saturado y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatograf�a en columna en gel de sílice usando un eluyente de cloroformo:metanol= 100:1 para obtener 0,27 g de 1-(2-(2-oxo-1,8-naftiridin-1(2H)-il)etil) piperidin-4-il)carbamato de terc-butilo como una sustancia oleosa marrón claro. RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,36-1,51 (11H, m), 1,88-1,96 (2H, m), 2,19-2,28 (2H, m), 2,66-2,72 (2H, m), 2,98-3,06 (2H, m), 3,41-3,56 (1H, m), 4,50-4,60 (1H, m), 4,65-4,70 (2H, m), 6,74 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,17 (1H, dd, J = 7,7, 4,8 Hz), 7,63 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,86 (1H, dd, J = 7,7, 1,8 Hz), 8,58 (1H, dd, J = 4,8, 1,8 Hz)

Ejemplo de referencia 22

A una solución de 0,26 g de (1-(2-(2-oxo-1,7-naftiridin-1(2H)-il)etil) piperidin-4-il)carbamato de terc-butilo en 20 ml de etanol se añadieron 2 ml de ácido trifluoroac�tico y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida, al residuo resultante se a�adi� agua y éter diet�lico y la capa acuosa se separ� y se lav� con éter diet�lico, y, después, a ello se a�adi� una solución al 20% de hidróxido sádico acuoso y el pH de la mezcla de reacción se ajust� a un pH de 13 a 14. A ello se añadieron diclorometano y cloruro sádico, la capa orgánica se separ� y la capa acuosa se extrajo con cloroformo mientras se eliminaban las sales. La capa orgánica y el extracto se combinaron, la solución resultante se secó sobre sulfato magn�sico anhidro, y el sólido se elimin� mediante destilación a presión reducida para obtener 0,15 g de (1-(2-(4-aminopiperidin-1-il)etil)-1,8-naftiridin-2(1H)-ona como una sustancia oleosa amarilla. RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,31-1,43 (2H, m), 1,77-1,91 (4H, m), 2,13-2,22 (2H, m), 2,62-2,73 (3H, m), 3,03-3,10 (2H, m), 4,66-4,72 (2H, m), 6,74 (1H, d, J = 9,4 Hz), 7,17 (1H, dd, J = 7,6, 4,6 Hz), 7,63 (1H, d, J = 9,4 Hz), 7,86 (1H, dd, J = 7,6, 1,9 Hz), 8,59 (1H, dd, J = 4,6, 1,9 Hz)

Ejemplo de referencia 23

A una solución de 1,2 g de 1,5-naftiridin-2(1H)-ona en 24 ml de N,N-dimetilformamida se añadieron 0,82 g de hidruro sádico al 60% a 60�C, y la mezcla se agit� a la misma temperatura durante 20 minutos, y después se agit� a 55 -80 �C durante 30 minutos. A ello se añadieron 1,3 ml de 2-bromometil-1,3-dioxolano a 60�C, la temperatura de la mezcla de reacción se aument� hasta 100�C durante 4 horas y a la mezcla de reacción se añadieron 2,3 g de carbonato pot�sico, y la mezcla se agit� a la misma temperatura durante 3 horas. Después de dejar durante la noche, se añadieron 0,85 ml de 2-bromometil-1,3-dioxolano y 0,33 g de hidruro sádico al 60% y la mezcla se agit� a 70 -75 �C durante 1 hora 30 minutos. La mezcla de reacción se enfri� a temperatura ambiente, agua, y después se añadieron agua y cloroformo , y la capa orgánica se separ�. La fase acuosa se extrajo con cloroformo. La capa orgánica y el extracto se combinaron, la solución resultante se secó sobre sulfato magn�sico anhidro, y el disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatograf�a en columna en gel de sílice usando un eluyente de cloroformo:metanol= 49:1 para obtener 1,1 g de 1-(1,3-dioxolan-2-ilmetil)-1,5-naftiridin-2(1H)-ona como un sólido amarillo claro. RMN de 1H (CDCl3) δ: 3,82-3,94 (2H, m), 3,96-4,05 (2H, m), 4,52 (2H, d, J = 4,2 Hz), 5,22 (1H, t, J = 4,2 Hz), 6,94 (1H, d, J = 9,8 Hz), 7,45 (1H, dd, J = 8,6, 4,5 Hz), 7,90-7,98 (2H, m), 8,54 (1H, dd, J = 4,5, 1,2 Hz)

Ejemplo de referencia 24

5 A 1,0 g de 1-(1,3-dioxolan-2-ilmetil)-1,5-naftiridin-2(1H)-ona se añadieron 5 ml de una solución al 80% de ácido trifluoroac�tico acuoso y la mezcla se agit� a 60 -70 �C durante 30 minutos y después se agit� a 70 -90 �C durante 4 horas. A ello se añadieron 5 ml de una solución al 80% de ácido trifluoroac�tico acuoso y la mezcla se agit� durante 2 horas. El disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida, al residuo resultante se añadieron una solución de hidrógeno carbonato sádico acuoso saturado, cloruro sádico y cloroformo , y la capa orgánica se separ�. y

10 la capa acuosa se extrajo con cloroformo. La capa orgánica y el extracto se combinaron, la solución resultante se secó sobre sulfato magn�sico anhidro, y el disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida para obtener 0,73 g de (2-oxo-1,5-naftiridin-1(2H)-il)acetaldeh�do como una sustancia oleosa naranja. RMN de 1H (CDCl3) δ: 5,15 (2H, s), 6,99 (1H, d, J = 10,0 Hz), 7,43-7,49 (1H, m), 7,96-8,03 (2H, m), 8,56-8,62 (1H, m), 9,76 (1H, s)

15 Ejemplo de referencia 25

20 A una solución de 0,24 g de (1-bencil-2-metilpiperidin-4-il)(2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,3-c)piridin-7-ilmetil)carbamato de terc-butilo en 3 ml de metanol se añadieron 90 él de ácido acético y 0,32 g de hidróxido de paladio al 20%. La mezcla de reacción se agit� durante 4 horas 30 minutos en atmósfera de hidrógeno. La sustancia insoluble se retir� por filtración, y el disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida para obtener 0,16 g de (2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,3-c)piridin-7-ilmetil) (2-metilpiperidin-4-il)carbamato de terc-butilo como una espuma

25 amarilla. RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,36-1,45 (9H, m), 1,50 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,67-1,75 (1H, m), 1,86-1,95 (1H, m), 2,03-2,14 (1H, m), 2,18-2,30 (1H, m), 3,04-3,17 (1H, m), 3,26-3,35 (1H, m), 3,83-3,93 (1H, m), 4,27-4,51 (7H, m), 6,71-6,83 (1H, m), 8,08 (1H, s), 9,40-9,60 (1H, m)

30 Ejemplo de referencia 26

(1) Mediante la misma técnica que en Ejemplo de referencia 61 se obtuvo

35 (1-bencil-2-metilpiperidin-4-il)(2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,3-c)piridin-7-ilmetil)carbamato de terc-butilo a partir de 1-bencil-N-(2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,3-c)piridin-7-ilmetil)-2-metilpiperidin-4-amina.

(2) Mediante la misma técnica que en Ejemplo de referencia 25 se obtuvo (2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,3c)piridin-7-ilmetil) (2-metilpiperidin-4-il)carbamato de terc-butilo a partir de 1-bencil-2-metilpiperidin-4-il)(2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,3-c)piridin-7-ilmetil)-2-ilcarbamato.

40 RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,27-1,57 (14H, m), 1,82-2,00 (2H, m), 2,83-2,97 (1H, m), 3,14-3,27 (1H, m), 3,40-3,53 (1H, m), 4,26-4,61 (7H, m), 6,62-7,02 (1H, m), 8,05-8,13 (1H, m), 9,84-10,06 (1H, m)

Ejemplo de referencia 27

5 Mediante la misma técnica que en Ejemplo de referencia 3 se obtuvo 1-(1,3-dioxolan-2-ilmetil)pirido(3,4-b)pirazin-2(1H)-ona a partir de pirido(3,4-b)pirazin-2(1H)-ona y 2-bromometil-1,3-dioxolano. RMN de 1H (CDCl3) δ: 3,84-4,02 (4H, m), 4,44 (2H, d, J = 4,0 Hz), 5,24 (1H, t, J = 4,0 Hz), 7,43 (1H, d, J = 6,0 Hz), 8,33 (1H, s), 8,63 (1H, d, J = 6,0 Hz), 9,07 (1H, s)

10 Ejemplo de referencia 28

15 A una solución de 3,2 g de 7-cloro-1,8-naftiridin-2(1H)-ona en 32 ml de N,N-dimetilformamida se añadieron 3,7 g de carbonato pot�sico, y la mezcla se agit� a 50 -60 �C durante 23 minutos y, después, a ello se añadieron 2,2 ml de 2-bromometil-1,3-dioxolano, y la mezcla se agit� a 60 -78 �C durante 25 minutos. A ello se añadieron 16 ml de N,N-dimetilformamida y 1,1 ml de 2-bromometil-1,3-dioxolano, la mezcla se agit� a 90 -95 �C durante 2 horas 15 minutos, se añadieron 3,7 g de carbonato pot�sico, y la mezcla se agit� durante 20 minutos. La mezcla de reacción se

20 enfri� a temperatura ambiente, y se añadieron agua y acetato de etilo, la capa orgánica se separ� y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica y el extracto se combinaron, la solución resultante se secó sobre sulfato magn�sico anhidro, y el disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatograf�a en columna en gel de sílice usando un eluyente de hexano:acetato de etilo= 1:1 para obtener 3,6 g de 7-cloro-1-(1,3-dioxolan-2-ilmetil)-1,8-naftiridin-2(1H)-ona como un sólido amarillo.

25 RMN de 1H (CDCl3) δ: 3,86-3,96 (2H, m), 4,10-4,20 (2H, m), 4,63 (2H, t, J = 5,4 Hz), 5,60 (1H, t, J = 5,4 Hz), 6,75 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,17 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,62 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,79 (1H, d, J = 8,0 Hz)

Ejemplo de referencia 29

A una solución de 2,5 g de 7-cloro-1-(1,3-dioxolan-2-ilmetil)-1,8-naftiridin-2(1H)-ona en 30 ml de metanol se añadieron 5,4 g de una solución al 28% de met�xido sádico/metanol y la mezcla se calentó a reflujo en agitaci�n durante 3 horas 40 minutos. La mezcla de reacción se enfri� a temperatura ambiente, después se a�adi� agua, y el disolvente se

35 elimin� mediante destilación a presión reducida. Al residuo resultante agua, una solución de cloruro am�nico acuoso saturado y cloroformo, la capa orgánica se separ� y la capa acuosa se extrajo con cloroformo. La capa orgánica y el extracto se combinaron, y la solución resultante se lav� con una solución de cloruro sádico acuoso saturado y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida para obtener 2,9 g de 1-(1,3-dioxolan-2-ilmetil)-7-metoxi-1,8-naftiridin-2(1H)-ona como una sustancia oleosa amarilla.

40 RMN de 1H (CDCl3) δ: 3,84-3,94 (2H, m), 4,00 (3H, s), 4,05-4,15 (2H, m), 4,65 (2H, d, J = 5,1 Hz), 5,56 (1H, t, J = 5,1 Hz), 6,55 (1H, d, J = 9,3 Hz), 6,57 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,55 (1H, d, J = 9,3 Hz), 7,69 (1H, d, J = 8,6 Hz)

Ejemplo de referencia 30

A 2,8 g de 1-(1,3-dioxolan-2-ilmetil)-7-metoxi-1,8-naftiridin-2(1H)-ona, se añadieron 20 ml de una solución al 80% de ácido trifluoroac�tico acuoso y la mezcla se agit� a 60 -72 �C durante 5 horas 20 minutos, y a 80 -85 �C durante 2 horas 20 minutos, después se añadieron 4 ml de agua y la mezcla se agit� adicionalmente durante 4 horas. La mezcla reacción se enfri� hasta la temperatura ambiente y se dej� durante la noche y el disolvente se elimin� mediante

5 destilación a presión reducida. Al residuo resultante se a�adi� una solución de hidrógeno carbonato sádico acuoso saturado y cloroformo, la capa orgánica se separ�, y la capa acuosa se extrajo con cloroformo. La capa orgánica y el extracto se combinaron, la solución resultante se secó sobre sulfato magn�sico anhidro, y el disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida para obtener 1,8 g de (7-metoxi-2-oxo-1,8-naftiridin-1(2H)-il)acetaldeh�do como un sólido amarillo.

10 RMN de 1H (CDCl3) δ: 3,92 (3H, s), 5,23 (2H, d, J = 0,7 Hz), 6,63-6,67 (2H, m), 7,66 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,78 (1H, d, J = 8,3 Hz), 9,65-9,67 (1H, m)

Ejemplo de referencia 31

A una solución de 1,6 g de (7-metoxi-2-oxo-1,8-naftiridin-1(2H)-il)acetaldeh�do en 70 ml de diclorometano, se añadieron 1,5 g de (piperidin-4-il) carbamato de terc-butilo y 0,42 ml de ácido acético, la mezcla se agit� durante 20 minutos, después se añadieron 2,3 g de triacetoxiborohidruro y la mezcla de reacción y la mezcla se agitaron a 20 temperatura ambiente durante 2 horas 10 minutos.. A ello se añadieron agua, una solución de hidrógeno carbonato sádico acuoso saturado y cloroformo, la capa orgánica se separ� y la capa acuosa se extrajo con cloroformo. La capa orgánica y el extracto se combinaron, la solución resultante se lav� con una solución de cloruro sádico acuoso saturado y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatograf�a en columna en gel de sílice usando un eluyente de

25 cloroformo:metanol= 50:1 para obtener 2,8 g de 1-(2-(7-metoxi-2-oxo-1,8-naftiridin-1(2H)-il)etil)piperidin-4-il)carbamato como una espuma blanca. RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,38-1,51 (11H, m), 1,88-1,98 (2H, m), 2,22-2,31 (2H, m), 2,69-2,75 (2H, m), 2,98-3,06 (2H, m), 3,41-3,52 (1H, m), 4,01 (3H, s), 4,38-4,47 (1H, m), 4,61-4,66 (2H, m), 6,57 (1H, d, J = 9,3 Hz), 6,61 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,56 (1H, d, J = 9,3 Hz), 7,72 (1H, d, J = 8,5 Hz)

30 Ejemplo de referencia 32

35 A 2,8 g de (1-(2-(7-oxo-1,8naftiridin-1(2H)-il)etil) piperidin-4-il)carbamato de terc-butilo se añadieron 50 ml de una solución de 4 mol/l de cloruro de hidrógeno/acetato de etilo y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 29 horas. El disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida, al sólido obtenido de este modo se a�adi� acetato de etilo y un cristal se retir� por filtración y se lav� con acetato de etilo para obtener 2,3 g de (1-(2-(4-aminopiperidin-1-il)etil)-7-metoxi-1,8-naftiridin-2(1H)-ona clorhidrato como un sólido amarillo claro.

40 RMN de 1H (D2 O) δ: 1,90-2,05 (2H, m), 2,34-2,43 (2H, m), 3,17-3,30 (2H, m), 3,55-3,67 (3H, m), 3,93-4,02 (2H, m), 4,04 (3H, s), 4,88-4,94 (2H, m), 6,62 (1H, d, J = 9,5 Hz), 6,83 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,93 (1H, d, J = 9,5 Hz), 8,01 (1H, d, J = 8,5 Hz)

Ejemplo de referencia 33 45

Mediante la misma técnica que en Ejemplo de referencia 14 Se obtuvo N-(1,3-dioxolan-2-ilmetil)-3-nitropiridin-2-amina a partir de 2.bromo-3-nitropiridina y 1-(1,3-dioxolan-2-il)metanamina.

50 RMN de 1H (CDCl3) δ: 3,90-4,10 (6H, m), 5,17 (1H, t, J = 3,4 Hz), 6,64-6,69 (1H, m), 8,36-8,44 (3H, m)

Ejemplo de referencia 34

5 Mediante la misma técnica que en Ejemplo de referencia 15 se obtuvo 3-amino-2-(1,3-dioxolan-2-ilmetil)aminopiridina a partir de N-(1,3-dioxolan-2-ilmetil)-3-nitropiridin-2-amina. RMN de 1H (CDCl3) δ: 3,20-3,60 (2H, ancho), 3,70-3,74 (2H, m), 3,87-4,08 (4H, m), 4,76-4,88 (1H, ancho), 5,16 (1H, t, J = 4,1 Hz), 6,55 (1H, dd, J = 7,4, 5,2 Hz), 6,86 (1H, dd, J = 7,4, 1,3 Hz), 7,70 (1H, dd, J = 5,2, 1,3 Hz)

10 Ejemplo de referencia 35

A una solución de 0,20 g de 3-amino-2-(1,3-dioxolan-2-ilmetil)aminopiridina en 2 ml de etanol se añadieron 0,25 g de

15 una solución al 45% -50% de en tolueno de oxoacetato de etilo y la mezcla se calentó a reflujo en agitaci�n durante 1 hora 30 minutos. La mezcla de reacción se enfri� a temperatura ambiente, y a ella se añadieron agua y acetato de etilo. Se separ� la capa orgánica y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica y el extracto se combinaron, la solución resultante se lav� con una solución de cloruro sádico acuoso saturado y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida. El residuo resultante se

20 purificó mediante cromatograf�a en columna en gel de sílice ultrarrápida usando eluci�n por gradiente con cloroformo:metanol 100:0 a 90:10 para obtener 0,16 g 4-(1,3-dioxolan-2-ilmetil)pirido(2,3-b)pirazin-3(4H)-ona como un sólido marrón claro. RMN de 1H (CDCl3) δ: 3,85-3,95 (2H, m), 4,06-4,16 (2H, m), 4,66 (2H, d, J = 5,2 Hz), 5,56 (1H, t, J = 5,2 Hz), 7,33 (1H, dd, J = 7,9, 4,7 Hz), 8,17 (1H, dd, J = 7,9, 1,7 Hz), 8,35 (1H, s), 8,60 (1H, dd, J = 4,7, 1,7 Hz)

25 Ejemplo de referencia 36

Mediante la misma técnica que en Ejemplo de referencia 4 se obtuvo (3-oxopirido(2,3-b)pirazin-4(3H)-il)acetaldeh�do a

30 partir de (1,3-dioxolan-2-ilmetil)pirido(2,3-b)pirazin-3(4H)-ona. RMN de 1H (CDCl3) δ: 5,33 (2H, s), 7,35 (1H, dd, J = 7,9, 4,7 Hz), 8,22 (1H, dd, J = 7,9, 1,7 Hz), 8,40 (1H, s), 8,52 (1H, dd, J = 4,7, 1,7 Hz), 9,75 (1H, s)

Ejemplo de referencia 37 35

Mediante la misma técnica que en Ejemplo de referencia 42 se obtuvo (1-(2-(2-oxo-1,5-naftiridin-1(2H)-il)etil)piperidin-4-il) carbamato de terc-butilo a partir de

40 (2-oxo-1,5-naftiridin-1(2H)-il)acetaldeh�do y (piperidin-4-il)carbamato de terc-butilo. RMN 1H (CDCl3, D2O) δ: 1,24-1,46 (11H, m), 1,90-1,98 (2H, m), 2,21-2,30 (2H, m), 2,62-2,68 (2H, m), 2,88-2,97 (2H, m), 4,35-4,55 (3H, m), 6,92 (1H, d, J = 9,7 Hz), 7,47 (1H, dd, J = 8,5, 4,5 Hz), 7,74-7,78 (1H, m), 7,92 (1H, d, J = 9,7 Hz), 8,55 (1H, dd, J = 4,5, 1,1 Hz)

Ejemplo de referencia 38

5 Mediante la misma técnica que en Ejemplo de referencia 13 se obtuvo 1-(2-(4-aminopiperidin-1-il)etil)1,5-naftiridin2(1H)-ona clorhidrato a partir de (1-(2-(2-oxo-1,5-naftiridin-1(2H)-il)etil)piperidin-4-il) carbamato de terc-butilo. RMN de 1H (D2 O) δ: 1,80-2,10 (2H, m), 2,26-2,48 (2H, m), 3,10-3,40 (2H, m), 3,53-3,70 (3H, m), 3,90-4,10 (2H, m), 4,84-4,90 (2H, m), 7,31 (1H, d, J = 10,0 Hz), 8,21 (1H, dd, J = 9,0, 5,5 Hz), 8,26 (1H, d, J = 10,0 Hz), 8,72 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,81 (1H, d, J = 5,5 Hz)

10 Ejemplo de referencia 39

15 A una suspensión de 3,8 g de piridin-2,3-diamina en 100 ml de dioxano se añadieron 7,1 g de una solución al 45% 50% de en tolueno de oxoacetato de etilo y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 1 hora y después se calentó a reflujo en agitaci�n durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfri� con un baño de hielo y a ella se a�adi� éter diet�lico. El sólido se elimin� mediante filtración para obtener 3,9 g de pirido(2,3-b)pirazin-2(1H)-ona como un sólido marrón claro.

20 RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 7,58 (1H, dd, J = 8,2, 4,5 Hz), 7,73 (1H, dd, J = 8,2, 1,6 Hz), 8,37 (1H, s), 8,53 (1H, dd, J = 4,5, 1,6 Hz)

Ejemplo de referencia 40

25 Mediante la misma técnica que en Ejemplo de referencia 3 se obtuvo 1-(1,3-dioxolan-2-ilmetil)pirido(2,3-b)pirazin-2(1H)-ona a partir de pirido(2,3-b)pirazin-2(1H)-ona y 2-bromometil-1,3-dioxolano.

30 RMN de 1H (CDCl3) δ: 3,83-4,00 (4H, m), 4,49 (2H, d, J = 4,0 Hz), 5,23 (1H, t, J = 4,0 Hz), 7,52 (1H, dd, J = 8,5, 4,4 Hz), 7,99 (1H, dd, J = 8,5, 1,5 Hz), 8,56 (1H, s), 8,66 (1H, dd, J = 4,4, 1,5 Hz)

Ejemplo de referencia 41

35 Mediante la misma técnica que en Ejemplo de referencia 3 se obtuvo 4-(1,3-dioxolan-2-ilmetil)pirido(3,4-b)pirazin-2(1H)-ona a partir de pirido(3,4-b)pirazin-2(1H)-ona y 2-bromometil-1,3-dioxolano.

40 RMN de 1H (CDCl3) δ: 3,85-4,05 (4H, m), 4,53 (2H, d, J = 4,2 Hz), 5,29 (1H, t, J = 4,2 Hz), 7,73 (1H, d, J = 5,2 Hz), 8,49 (1H, s), 8,59 (1H, d, J = 5,2 Hz), 9,05 (1H, s)

Ejemplo de referencia 42

5 A una solución de 0,18 g de (6-metoxi-3-oxopirido(2,3-b)pirazin-4(3H)-il)acetaldeh�do en 4 ml de diclorometano, se añadieron 0,16 g de (piperidin-4-il) carbamato de terc-butilo y 47 él de ácido acético y 0,26 g de triacetoxiborohidruro sádico, y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 3 horas. A la mezcla de reacción se a�adi� cloroformo y una solución de hidrógeno carbonato sádico acuoso saturado, la capa orgánica se separ� y la capa acuosa se extrajo con cloroformo. La capa orgánica y el extracto se combinaron, la solución resultante se lav� con una solución de

10 cloruro sádico acuoso saturado y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida. Al residuo resultante éter diet�lico, metanol y hexano, y el sólido se retir� por filtración para obtener 0,23 g de (1-(2-(6-metoxi-3-oxopirido(2,3-b)pirazin-4(3H)-il)etil)piperidin-4-il)carbamato de terc-butilo como un sólido marrón claro. RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,25-1,47 (2H, m), 1,44 (9H, s), 1,86-1,95 (2H, m), 2,18-2,28 (2H, m), 2,70-2,77 (2H, m),

15 2,93-3,02 (2H, m), 3,38-3,52 (1H, ancho), 4,02 (3H, s), 4,35-4,44 (1H, m), 4,53-4,59 (2H, m), 6,73 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,01 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,15 (1H, s)

Ejemplo de referencia 43

A una suspensión de 0,23 g de ((1-(2-(6-metoxi-3-oxopirido(2,3-b)pirazin-4(3H)-il)etil)piperidin-4-il)carbamato de terc-butilo en 3 ml de acetato de etilo, se añadieron 4,0 ml de una solución de 4,0 mol/l de cloruro de hidrógeno/acetato de etilo a temperatura ambiente. La mezcla se agit� a la misma temperatura durante 5 horas y después se dej� durante

25 la noche. El disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida, al residuo resultante se a�adi� éter diet�lico y el sólido se filtr� para obtener 0,23 g de (4-(2-(4-aminopiperidin-1-il)etil)-1,7-naftiridin-2(1H)-ona como un sólido amarillo. RMN de 1H (D2 O) δ: 1,88-2,03 (2H, m), 2,32-2,43 (2H, m), 3,18-3,32 (2H, m), 3,52-3,74 (3H, m), 3,91-4,04 (2H, m), 4,07 (3H, s), 4,87-4,93 (2H, m), 6,98 (1H, d, J = 8,9 Hz), 8,17 (1H, d, J = 8,9 Hz), 8,18 (1H, s)

30 Ejemplo de referencia 44

35 Mediante la misma técnica que en Ejemplo de referencia 1 se obtuvo 7-metil-1,5-naftiridin-2(1H)-ona a partir de 2-cloro-5-metilpiridin-3-amina y acrilato de etilo. RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,39 (3H, s), 6,66 (1H, d, J = 9,8 Hz), 7,43-7,47 (1H, m), 7,89 (1H, d, J = 9,8 Hz), 8,32-8,34 (1H, m), 11,81-11,85 (1H, ancho)

40 Ejemplo de referencia 45

Mediante la misma técnica que en Ejemplo de referencia 3 se obtuvo 45 1-(1,3-dioxolan-2-ilmetil)-7-metil-1,5-naftiridin-2(1H)-ona a partir de 7-metil-1,5-naftiridin-2(1H)-ona y

2-bromometil-1,3-dioxolano. RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,50 (3H, s), 3,84-3,93 (2H, m), 3,97-4,07 (2H, m), 4,50 (2H, d, J = 4,2 Hz), 5,22 (1H, t, J = 4,2 Hz), 6,87 (1H, d, J = 9,8 Hz), 7,69-7,73 (1H, m), 7,89 (1H, d, J = 9,8 Hz), 8,38 (1H, d, J = 1,5 Hz)

Ejemplo de referencia 46

Mediante la misma técnica que en Ejemplo de referencia 4 se obtuvo (7-metil-2-oxo-1,5-naftiridin-1(2H)-il)acetaldeh�do

10 a partir de 1-(1,3-dioxolan-2-ilmetil)-7-metil-1,5-naftiridin-2(1H)-ona. RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,41 (3H, s), 5,25 (2H, s), 6,83 (1H, d, J = 9,8 Hz), 7,73-7,78 (1H, m), 7,97 (1H, d, J = 9,8 Hz), 8,38-8,42 (1H, m), 9,70 (1H, s)

Ejemplo de referencia 47 15

Mediante la misma técnica que en Ejemplo de referencia 39 se obtuvo 7-bromopirido(2,3-b)pirazin-2(1H)-ona a partir de 5-bromopiridin-2,3-diamina y oxoacetato de etilo. RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 7,86 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,39 (1H, s), 20 8,60 (1H, d, J = 2,2 Hz), 12,56-12,64 (1H, ancho)

Ejemplo de referencia 48

25 A una suspensión de 4,0 g de 7-bromopirido(2,3-b)pirazin-2(1H)-ona en 40 ml de N,N-dimetilformamida se añadieron 8,2 g de una solución al 28% de met�xido sádico/metanol y 0,25 g de bromuro de cobre (I) a temperatura ambiente, y la mezcla se agit� a 80 -90 �C durante 3 horas en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se enfri� hasta 55�C a ello se añadieron 2,8 ml de 2-bromometil-1,3-dioxolano, y la mezcla se agit� a 80 -90 �C durante 1 hora 30 minutos

30 en atmósfera de nitrógeno. La mezcla reacción se enfri� hasta la temperatura ambiente y después se dej� durante la noche. La mezcla de reacción se agit� adicionalmente a 80 -90 �C durante 1 hora, y después se agit� a 90 -100 �C durante 1 hora 30 minutos. La mezcla de reacción se enfri� a temperatura ambiente, y a ello se añadieron acetato de etilo y agua. La sustancia insoluble se retir� por filtración, la capa orgánica se separ� y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica y el extracto se combinaron, la solución resultante se secó sobre sulfato magn�sico

35 anhidro, y el disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatograf�a en columna en gel de sílice ultrarrápida usando eluci�n por gradiente con cloroformo:metanol= 100:0 a 95:5, a la sustancia oleosa naranja obtenida de este modo se a�adi� acetato de etilo, y el sólido se retir� por filtración para obtener 0,12 g de 1-(1,3-dioxolan-2-ilmetil)-7-metoxipirido(2,3-b)pirazin-2(1H)-ona como un sólido naranja. RMN de 1H (CDCl3) δ: 3,84-3,93 (2H, m), 3,93-4,02 (2H, m), 3,99 (3H, s), 4,47 (2H, d, J = 3,8 Hz), 5,21 (1H, t, J = 3,8

40 Hz), 7,39 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,36 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,38 (1H, s)

Ejemplo de referencia 49

Mediante la misma técnica que en Ejemplo de referencia 4 se obtuvo (7-metoxi-2-oxopirido(2,3-b)pirazin-1(2H)-il)acetaldeh�do partir de (1,3-dioxolan-2-ilmetil)-7-metoxipirido(2,3-b)pirazin-2(1H)-ona. RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 3,94 (3H, s), 5,31 (2H, s), 7,48 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,32 (1H, s), 8,33 (1H, d, J = 2,7 Hz), 9,68 (1H, s)

Ejemplo de referencia 50

10 A una solución de 0,50 g de 2,6-dicloro-3-nitropiridina en 5 ml de acetonitrilo se añadieron 0,43 g de carbonato pot�sico, a ello se a�adi� una solución de 0,24 ml de 2-aminometil-1,3-dioxolano en 3 ml de acetonitrilo en enfriamiento con hielo, y la mezcla se agit� a durante 2 horas en enfriamiento con hielo. A ello se añadieron adicionalmente 80 ml de 2-aminometil-1,3-dioxolano y la mezcla se agit� a durante 2 horas en enfriamiento con hielo. A ello se añadieron agua y acetato de etilo en enfriamiento con hielo, la capa orgánica se separ�, se lav� con una

15 solución de cloruro sádico acuoso saturado y se secó sobre sulfato sádico anhidro, y el disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatograf�a en columna en gel de sílice usando un eluyente de hexano:acetato de etilo= 20:1 para obtener 0,44 g de 6-cloro-N-(1,3-dioxolan-2-ilmetil)-3-nitropiridin-2-amina como un sólido amarillo. RMN de 1H (CDCl3) δ: 3,90-4,00 (2H, m), 4,00-4,12 (2H, m), 5,16 (1H, t, J = 3,3 Hz), 6,63 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,35 (1H,

20 d, J = 8,7 Hz), 8,40-8,60 (1H, ancho)

Ejemplo de referencia 51

25 A una suspensión de 13 g de polvo de hierro en 650 ml de etanol y 350 ml de agua se añadieron 14 g de cloruro sádico y la mezcla se calentó a reflujo en agitaci�n durante 20 minutos. A ello se añadieron 10 g de 6-cloro-N-(1,3dioxolan-2-ilmetil)-3-nitropiridin-2-amina a 65 �C y la mezcla se calentó a reflujo en agitaci�n durante 30 minutos. La sustancia insoluble se retir� por filtración, el disolvente se elimin� mediante destilación hasta 300 ml a presión

30 reducida, a ello se a�adi� acetato de etilo, la capa orgánica se separ�, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica y el extracto se combinaron, la solución resultante se secó sobre sulfato sádico anhidro y el disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatograf�a en columna en gel de sílice básica usando un eluyente de acetato de etilo, para obtener 6,5 g de 3-amino-6-cloro-2-(1,3-dioxolan-2-ilmetil)aminopiridina como un sólido morado claro.

35 RMN de 1H (CDCl3) δ: 3,15 (2H, s), 3,68 (2H, dd, J = 6,0, 4,2 Hz), 3,88-3,98 (2H, m), 3,98-4,06 (2H, m), 4,50-4,60 (1H, m), 5,14 (1H, t, J = 4,2 Hz), 6,51 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,80 (1H, d, J = 7,7 Hz)

Ejemplo de referencia 52

Mediante la misma técnica que en Ejemplo de referencia 16 se obtuvo 6-cloro-4-(1,3-dioxolan-2-ilmetil)pirido(2,3-b)pirazin-3(4H)-ona a partir de 3-amino-6-cloro-2-(1,3-dioxolan-2-ilmetil)aminopiridina y oxoacetato de etilo. RMN de 1H (CDCl3) δ: 3,87-3,96 (2H, m),

45 4,08-4,18 (2H, m), 4,56 (2H, d, J = 5,4 Hz), 5,58 (1H, t, J = 5,4 Hz), 7,30 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,10 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,32 (1H, s)

Ejemplo de referencia 53

5 A una solución de 0,10 g de 6-cloro-4-(1,3-dioxolan-2-ilmetil)pirido(2,3-b)pirazin.3(4H)-ona en 3 ml de N,N-dimetilformamida se añadieron 0,57 g de fluoruro de cesio, y la mezcla se agit� a 90 -100 �C durante 1 hora 10 minutos. A ello se añadieron 0,57 g de fluoruro de cesio y la mezcla se agit� a 90 -100 �C durante 1 hora 30 minutos. A ello se añadieron acetato de etilo y agua, la capa orgánica se separ�, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica y el extracto se combinaron, la solución resultante se lav� secuencialmente con ácido

10 clorhídrico diluido y una solución de cloruro sádico acuoso saturado, y se secó sobre sulfato magn�sico anhidro, y el disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatograf�a en columna en gel de sílice usando un eluyente de cloroformo:metanol= 50:1 para obtener 60 mg de 4-(1-,3-dioxolan-2-ilmetil)-6-fluoropirido(2,3-b)pirazin-3(4H) como un sólido amarillo claro. RMN de 1H (CDCl3) δ: 3,86-3,96 (2H, m), 4,06-4,16 (2H, m), 4,53 (2H, d, J = 5,4 Hz), 5,54 (1H, t, J = 5,4 Hz), 6,91 (1H,

15 dd, J = 8,4, 2,4 Hz), 8,25 (1H, dd, J = 8,4, 7,3 Hz), 8,30 (1H, s)

Ejemplo de referencia 54

20 Mediante la misma técnica que en Ejemplo de referencia 4 se obtuvo (6-fluoro-3-oxopirido(2,S-b)pirazin-4(3H)-Il)acetaldeh�do a partir de 4-(1,3-dioxolan-2-ilmetil)-6-fluoro-pirido(2,S-b)pirazin-S(4H)-ona. RMN de 1H (CDCl3) δ: 5,27 (2H, s), 6,93 (1H, dd, J = 8,5, 2,4 Hz), 8,30 (1H, dd, J = 8,5, 7,1 Hz), 8,34 (1H, s), 9,75 (1H,

25 s)

Ejemplo de referencia 55

30 Mediante la misma técnica que en Ejemplo de referencia 4 se obtuvo (6-cloro-3-oxopirido(2,3-b)pirazin-4(3H)-il)acetaldeh�do a partir de 6-cloro-4-(1,3-dioxolan-2-ilmetil)pirido(2,3-b)pirazin-3(4H)-ona. RMN de 1H (CDCl3) δ: 5,31 (2H, s), 7,32 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,15 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,36 (1H, s), 9,76 (1H, s)

35 Ejemplo de referencia 56

40 A una solución de 0,30 g de 6-cloro-4-(1,3-dioxolan-2-ilmetil)pirido(2,3-b)pirazin.3(4H)-ona y 78 mg de 1,2,4-triazol en 9 ml de N,N-dimetilformamida, se añadieron 48 mg de hidruro sádico al 60%, y la mezcla se agit� a 40 -50 �C durante 1 hora 30 minutos. A ello se añadieron adicionalmente 78 mg de 1,2,4-triazol 48 mg de hidruro sádico al 60% y la mezcla se agit� a 40 -50 �C durante 1 hora 30 minutos, y se agit� a 60 -70 �C durante 20 minutos. La mezcla de reacción se cargó con una solución mixta de acetato de etilo y agua y se neutralizó con 2,0 mol/l de ácido clorhídrico, y

45 la sustancia insoluble se retir� por filtración. Se separ� la capa orgánica y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica y el extracto se combinaron, la solución resultante se lav� secuencialmente con agua y una

soluci�n de cloruro sádico acuoso saturado y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatograf�a en columna en gel de sílice ultrarrápida usando eluci�n por gradiente con hexano:acetato de etilo= 80:0 a 30:70 y se lav� con éter diisoprop�lico para obtener 77 mg de 4-(1,3-dioxolan-2-ilmetil)-6(1H-1,2,4-triazol-1-il)pirido (2,3-b)pirazin-3(4H)-ona

5 como un sólido rojo claro. RMN de 1H (CDCl3) δ: 3,86-3,96 (2H, m), 4,04-4,14 (2H, m), 4,67 (2H, d, J = 4,9 Hz), 5,47 (1H, t, J = 4,9 Hz), 7,93 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,16 (1H, s), 8,34-8,37 (2H, m), 9,19 (1H, s)

Ejemplo de referencia 57 10

A una solución de 1,0 g de oxalato de monoetilo en 14 ml de diclorometano se añadieron 0,47 g de 5,6,7,8-tetrahidroquinoxalina, 91 él de ácido sulfúrico concentrado, 1,7 g de persulfato sádico y una suspensión de 60 15 mg de nitrato de plata en 14 ml de agua, y la mezcla se calentó a reflujo en agitaci�n durante 1 hora 30 minutos. A la mezcla de reacción se añadieron adicionalmente 1,7 g de persulfato sádico y 60 mg de nitrato de plata, y la mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora 50 minutos. La mezcla de reacción se cargó con cloroformo y el pH se ajust� a un pH de 7,5 con una solución de hidrógeno carbonato sádico acuoso saturado, la sustancia insoluble se retir� por filtración, y la capa orgánica se separ�. La capa orgánica se lav� con una solución de cloruro am�nico acuoso saturado y se

20 secó sobre sulfato magn�sico anhidro, y el disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatograf�a en columna en gel de sílice ultrarrápida usando eluci�n por gradiente con hexano:acetato de etilo= 90:0 a 67:33 para obtener 0,16 g de 5,6,7,8-tetrahidroquinoxalin-2-carboxilato de etilo como una sustancia oleosa amarilla. RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,44 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,92-2,00 (4H, m), 3,00-3,10 (4H, m), 4,50 (2H, c, J = 7,1 Hz), 9,02 (1H,

25 s)

Ejemplo de referencia 58

30 A una solución de 0,16 g de 5,6,7,8-tetrahidroquinoxalin-2-carboxilato de etilo en 1,5 ml de tetrahidrofurano se añadieron 29 mg de hidruro de litio-aluminio en enfriamiento con hielo, la mezcla se agit� durante 45 minutos, a ella se añadieron además 29 mg de hidruro de litio-aluminio, y la mezcla se agit� durante 30 minutos. A ello se añadieron acetato de etilo y agua, la sustancia insoluble se retir� por filtración, a un filtrado se a�adi� cloruro sádico, la capa

35 orgánica se separ�, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica y el extracto se combinaron, la solución resultante lav� con una solución de cloruro sádico acuoso saturado y se secó sobre sulfato magn�sico anhidro, y el disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida para obtener 0,10 g de (5,6,7,8-tetrahidroquinoxalin-2-il)metanol como un sólido marrón. RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,89-1,98 (4H, m), 2,92-3,01 (4H, m), 4,76 (2H, s), 8,33 (1H, s)

40 Ejemplo de referencia 59

45 Mediante la misma técnica que en Ejemplo de referencia 67 se obtuvo 5,6,7,8-tetrahidroquinoxalin-2-carbaldeh�do a partir de (5,6,7,8-tetrahidroquinoxalin-2-il)metanol. RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,96-2,01 (4H, m), 3,03-3,10 (4H, m), 8,91 (1H, s), 10,09 (1H, s)

Ejemplo de referencia 60

A una suspensión de 1,0 g de 1-(trifluoroacetil)piperidin-4-amina clorhidrato en 20 ml de diclorometano, se añadieron 2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-carbaldeh�do y ,0,25 ml de ácido acético, y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 2 horas. A la mezcla de reacción se añadieron 1,37 g de triacetoxiborohidruro sádico, y la mezcla se agit� a la misma temperatura durante 30 minutos. El disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida, y se añadieron agua y acetato de etilo y el pH de la mezcla se ajust� a pH 1,5 con 1 mol/l de ácido clorhídrico. La capa acuosa se separ� y se lav� con éter diet�lico, a ello se a�adi� acetato de etilo, y el pH de la capa acuosa se ajust� a un pH de 7,8 con una solución de hidrógeno carbonato sádico acuoso saturado. La capa orgánica se separ� y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica y el extracto se combinaron, la solución resultante se lav� con una solución de cloruro sádico acuoso saturado y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida para obtener 1,4 g de N-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin6-ilmetil)-1-(trifluoroacetil)piperidin-4-amina como una sustancia oleosa incolora. RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,35-1,50 (2H, m), 1,90-2,00 (2H, m), 2,80-2,88 (1H, m), 3,02-3,12 (1H, m), 3,18-3,28 (1H, m), 3,71 (2H, s), 3,90-4,00 (1H, m), 4,25 (4H, s), 4,25-4,32 (1H, m), 6,75-6,83 (3H, m)

Ejemplo de referencia 61

A una solución de 1,4 g de N-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-ilmetil)-1-(trifluoroacetil)piperidin-4-amina en 20 ml de diclorometano, se añadieron 0,88 g de dicarbonato de terc-butilo, y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 30 minutos. A ello se añadieron 0,28 ml de trietilamina, la mezcla se agit� a la misma temperatura durante 10 minutos, y después se añadieron 0,44 g de dicarbonato de di-terc-butilo y la mezcla se agit� durante 10 minutos. Después de agitar a 40 �C durante 30 minutos, el disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida, y el residuo resultante se purificó mediante cromatograf�a en columna en gel de sílice usando un eluyente de hexano:acetato de etilo= 1:1 para obtener 1,4 g de (2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-ilmetil) (1-(trifluoroacetil)piperidin-4-il) carbamato de terc-butilo como una espuma blanca. RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,44 (9H, s), 1,60-1,82 (4H, m), 2,60-2,80 (1H, m), 3,00-3,20 (1H, m), 3,95-4,05 (1H, m), 4,15-4,40 (3H, m), 4,25 (4H, s), 4,50-4,65 (1H, m), 6,60-6,75 (2H, m), 6,70-6,73 (1H, m), 6,79 (1H, d, J = 8,3 Hz)

Ejemplo de referencia 62

A una solución de 1,4 g de (2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-ilmetil) (1-(trifluoroacetil)piperidin-4-il) carbamato de terc-butilo en 20 ml de metanol, se añadieron 5 ml de agua y 0,53 g de carbonato pot�sico, y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 1 hora 15 minutos. El disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida, y a ello se añadieron acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separ� y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica y el extracto se combinaron, la solución resultante se lav� secuencialmente con agua y una solución de cloruro sádico acuoso saturado y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida para obtener 1,0 g de (2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-ilmetil) (piperidin-4-il) carbamato de terc-butilo como una sustancia oleosa amarilla. RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,42 (9H, s), 1,35-1,70 (4H, m), 2,55-2,70 (2H, m), 3,05-3,15 (2H, m), 4,15-4,35 (3H, m), 4,24 (4H, s), 6,66-6,71 (1H, m), 6,73-6,75 (1H, m), 6,78 (1H, d, J = 8,3 Hz)

Ejemplo de referencia 63

5 Mediante la misma técnica que en Ejemplo de referencia 60 se obtuvo N-(2,3-dihidro-1,4-dioxino(2,3-c)piridin-7-ilmetil)-1-(trifluoroacetil)piperidin-4-amina a partir de 1-(trifluoroacetil)piperidin-4-amina clorhidro y 2,3-dihidro-1,4-dioxino(2,3-c)piridin-7-carbaldeh�do. RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,39-1,51 (2H, m), 1,93-2,01 (2H, m), 2,79-2,88 (1H, m), 3,02-3,10 (1H, m), 3,19-3,27 (1H, m), 3,80 (2H, s), 3,90-3,99 (1H, m), 4,25-4,35 (5H, m), 6,80 (1H, s), 8,11 (1H, s)

10 Ejemplo de referencia 64

15 Mediante la misma técnica que en Ejemplo de referencia 61 se obtuvo (2,3-dihidro-1,4-dioxino(2,3-c)piridin-7-ilmetil) (1-(trifluoroacetil)piperidin-4-il)carbamato de terc-butilo a partir de N-(2,3-dihidro-1,4-dioxino(2,3-c)piridin-7-ilmetil)1-(trifluoroacetil)piperidin-4-amina. RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,43 (9H, s), 1,37-1,84 (4H, m), 2,60-2,80 (1H, m), 3,00-3,20 (1H, m), 3,98-4,06 (1H, m), 4,25-4,41 (7H, m), 4,54-4,62 (1H, m), 6,74 (1H, s), 8,05 (1H, s)

20 Ejemplo de referencia 65

25 Mediante la misma técnica que en Ejemplo de referencia 62 se obtuvo (2,3-dihidro-1,4-dioxino(2,3-c)piridin-7-ilmetil) (piperidin-4-il)carbamato de terc-butilo a partir de (2,3-dihidro-1,4-dioxino(2,3-c)piridin-7-ilmetil) (1 -(trifluoroacetil)piperidin-4-il)carbamato de terc-butilo. RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,39 (9H, s), 1,34-1,71 (4H, m), 2,52-2,70 (2H, m), 3,04-3,11 (2H, m), 4,11-4,48 (7H, m), 6,75 (1H, s), 8,05 (1H, s)

30 Ejemplo de referencia 66

A una solución de 0,11 kg de la sal dis�dica de 5-hidroxi-2-(hidroximetil)-1,4-dihidropiridin-4-ona en 600 ml de

35 dimetilsulf�xido, se añadieron 0,25 kg de carbonato pot�sico y 81 ml de 1-bromo-3-cloropropano, y la mezcla se agit� a 80 -90 �C durante 3 horas 20 minutos, a de 90 � a 100 �C durante 45 minutos, y después a 80 -95 �C durante 5 horas. La mezcla de reacción se enfri� a temperatura ambiente, y se añadieron agua y cloroformo , y la sustancia insoluble se retir� por filtración. Se separ� la capa orgánica y la capa acuosa se extrajo con cloroformo. La capa orgánica y el extracto se combinaron, la solución resultante se secó sobre sulfato magn�sico anhidro, y el disolvente se elimin�

40 mediante destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatograf�a en columna en gel de sílice usando un eluyente de cloroformo:metanol= 10:1 para obtener 31 g de 3,4-dihidro-2H-(1,4)dioxepin(2,3-c)piridin-8-il)metanol como una sustancia oleosa marrón. RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,23-2,30 (2H, m), 4,24-4,28 (2H, m), 4,33-4,37 (2H, m), 4,63 (2H, s), 6,82 (1H, s), 8,19 (1H, s)

Ejemplo de referencia 67

5 A una solución de 13 g de 3,4-dihidro-2H-(1,4)dioxepin(2,3-c)piridin-8-il)metanol en 250 ml de cloroformo se añadieron 13 g de di�xido de manganeso, y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 30 minutos. A ello se añadieron 20 g de di�xido de manganeso de forma dividida, después, la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 20 minutos y a de 60 a 70 � C durante 1 hora 30 minutos. La mezcla de reacción se enfri� a temperatura ambiente, la sustancia insoluble se retir� por filtración, y el disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida. El residuo

10 resultante se purificó mediante cromatograf�a en columna en gel de sílice usando un eluyente de hexano:acetato de etilo= 1:1 para obtener 2,2 g de 3,4-dihidro-2H-(1,4)dioxepin(2,3-c)piridin-8-carbaldeh�do como un sólido blanco amarillento claro. RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,28-2,35 (2H, m), 4,36-4,43 (4H, m), 7,53 (1H, s), 8,36 (1H, s), 9,94 (1H, s)

15 Ejemplo de referencia 68

Mediante la misma técnica que en Ejemplo de referencia 60 se obtuvo

20 N-(3,4-dihidro-2H-(1,4)dioxepin(2,3-c)piridin-8-ilmetil)-1-(trifluoroacetil)piperidin-4-amina a partir de 1-(trifluoroacetil)piperidin-4-amina clorhidrato y 3,4-dihidro-2H-(1,4)dioxepin(2,3-c)piridin-8-carbaldeh�do. RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,39-1,52 (2H, m), 1,93-2,01 (2H, m), 2,12-2,30 (2H, m), 2,80-2,88 (1H, m), 3,01-3,11 (1H, m), 3,18-3,28 (1H, m), 3,81 (2H, s), 3,90-3,99 (1H, m), 4,21-4,38 (5H, m), 6,85 (1H, s), 8,18 (1H, s)

25 Ejemplo de referencia 69

Mediante la misma técnica que en Ejemplo de referencia 61 se obtuvo (3,4-dihidro-2H-(1,4)dioxepin(2,3-c)piridin-8

30 ilmetil) (1-(trifluoroacetil)piperidin-4il) carbamato de terc-butilo a partir de N-(3,4-dihidro-2H-(1,4)dioxepin(2,3-c)piridin8-ilmetil)-1-(trifluoroacetil)piperidin-4-amina. RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,41 (9H, s), 1,55-1,90 (4H, m), 2,20-2,30 (2H, m), 2,65-2,80 (1H, m), 3,04-3,21 (1H, m), 3,70-4,50 (8H, m), 4,55-4,64 (1H, m), 6,78 (1H, s), 8,13 (1H, s)

35 Ejemplo de referencia 70

Mediante la misma técnica que en Ejemplo de referencia 62 se obtuvo (3,4-dihidro-2H-(1,4)dioxepin(2,3-c)piridin-8

40 ilmetil)(piperidin-4il) carbamato de terc-butilo a partir de (3,4-dihidro-2H-(1,4)dioxepin(2,3-c)piridin8-ilmetil)1-(trifluoroacetil)piperidin-4-il)carbamato. RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,40-1,72 (13H, m), 2,17-2,28 (2H, m), 2,50-2,70 (2H, m), 3,01-3,11 (2H, m), 4,10-4,50 (7H, m), 6,79 (1H, s), 8,13 (1H, s)

Ejemplo de referencia 71

5 Mediante la misma técnica que en Ejemplo de referencia 1 se obtuvo (2E)-3-(3-amino-5-cloropiridin-2-il)acrilato de etilo y (2E)-3-(6-oxo-5,6-dihidro-1,5-naftiridin-3-il)acrilato de etilo a partir de 2,5-dicloropiridin-3-amina y acrilato de etilo. (2E)-3-(3-amino-5-cloropiridin-2-il)acrilato de etilo RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,33 (3H, t, J = 7,1 Hz), 4,04 (2H, s), 4,27 (2H, c, J = 7,1 Hz), 6,91 (1H, d, J = 15,2 Hz), 7,01 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,71 (1H, d, J = 15,2 Hz), 8,00 (1H, d, J = 2,0 Hz) (2E)-3-(6-oxo-5,6-dihidro-1,5-naftiridin-3-il)acrilato de etilo RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,28 (3H, t, J = 7,1 Hz), 4,22 (2H,

10 c, J = 7,1 Hz), 6,77 (1H, d, J = 16,0 Hz), 6,78 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,75 (1H, d, J = 16,0 Hz), 7,80-7,84 (1H, m), 7,94 (1H, d, J = 9,5 Hz), 8,82-8,87 (1H, m), 11,98 (1H, s)

Ejemplo de referencia 72

15 Mediante la misma técnica que en Ejemplo de referencia 3 se obtuvo (2E)-3-(5-(1,3-dioxolan-2-ilmetil)-6-oxo-5,6-dihidro-1,5-naftiridin-3-il)acrilato de etilo a partir de (2E)-3-(6-oxo-5,6-dihidro-1,5-naftiridin-3-il)acrilato de etilo y 2-bromometil-1,3-dioxolano.

20 RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,38 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,84-3,93 (2H, m), 3,96-4,06 (2H, m), 4,32 (2H, c, J = 7,1 Hz), 4,53 (2H, d, J = 4,1 Hz), 5,20 (1H, t, J = 4,1 Hz), 6,63 (1H, d, J = 16,1 Hz), 6,96 (1H, d, J = 9,8 Hz), 7,77 (1H, d, J = 16,1 Hz), 7,91 (1H, d, J = 9,8 Hz), 8,03-8,06 (1H, m), 8,68 (1H, d, J = 1,7 Hz)

Ejemplo de referencia 73 25

Mediante la misma técnica que en Ejemplo de referencia 4 se obtuvo (2E)-3-(6-oxo-5-(2-oxoetil)-5,6-dihidro-1,5-naftiridin-3-il)acrilato de etilo a partir de

30 (2E)-3-(5-(1,3-dioxolan-2-ilmetil)-6-oxo-5,6-dihidro-1,5-naftiridin-3-il)acrilato de etilo. RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,36 (3H, t, J = 7,2 Hz), 4,30 (2H, c, J = 7,2 Hz), 5,19 (2H, s), 6,59 (1H, d, J = 16,1 Hz), 7,00 (1H, d, J = 9,8 Hz), 7,34-7,38 (1H, m), 7,71 (1H, d, J = 16,1 Hz), 7,99 (1H, d, J = 9,8 Hz), 8,72 (1H, d, J = 1,5 Hz), 9,79 (1H, s) Ejemplo de referencia 74

35 Mediante la misma técnica que en Ejemplo de referencia 2 se obtuvo 7-cloro-1,5-naftiridin-2(1H)-ona a partir de (2E)-3-(3-amino-5-cloropiridin-2-il)acrilato de etilo.

40 RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 6,77 (1H, d, J = 9,8 Hz), 7,70-7,73 (1H, m), 7,94 (1H, d, J = 9,8 Hz), 8,49 (1H, d, J = 2,2 Hz), 11,95-12,05 (1H, ancho)

Ejemplo de referencia 75

5 Mediante la misma técnica que en Ejemplo de referencia 3 se obtuvo 7-cloro-1-(1,3-dioxolan-2-ilmetil)-1,5-naftiridin2(1H)-ona a partir de 7-cloro-1,5-naftiridin-2(1H)-ona y 2-bromometil-1,3-dioxolano. RMN de 1H (CDCl3) δ: 3,84-4,06 (4H, m), 4,46 (2H, d, J = 4,2 Hz), 5,20 (1H, t, J = 4,2 Hz), 6,92 (1H, d, J = 9,8 Hz), 7,89 (1H, d, J = 9,8 Hz), 7,96 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,46 (1H, d, J = 2,0 Hz)

10 Ejemplo de referencia 76

Mediante la misma técnica que en Ejemplo de referencia 4 se obtuvo (7-cloro-2-oxo-1,5-naftiridin-1(2H)-il)acetaldeh�do 15 a partir de 7-cloro-1-(1,3-dioxolan-2-ilmetil)-1,5-naftiridin-2(1H)-ona. RMN de 1H (CDCl3) δ: 5,13 (2H, s), 6,96 (1H, d, J = 9,9 Hz), 7,31-7,33 (1H, m), 7,96 (1H, d, J = 9,9 Hz), 8,51 (1H, d, J = 2,0Hz), 9,78 (1H, s)

Ejemplo de referencia 77

A una solución de 0,16 g de (7-metoxi-2-oxo-1,5-naftiridin-1(2H)-il)acetaldeh�do en 2 ml de diclorometano, se añadieron 0,14 g de (piperidin-4-il)carbamato de terc-butilo, 41 ml de ácido acético y 0,23 g de triacetoxiborohidruro sádico y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 1 hora 30 minutos. La mezcla de reacción se cargó con 25 cloroformo e hidrógeno carbonato sádico acuoso saturado y el pH se ajust� a un pH de 8,5,. la capa orgánica se separ�, y la capa acuosa se extrajo con cloroformo. La capa orgánica y el extracto se combinaron, la solución resultante se lav� secuencialmente con agua y una solución de cloruro sádico acuoso saturado y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatograf�a en columna en gel de sílice básica usando un eluyente de cloroformo:metanol= 19:1

30 para obtener 0,23 g de 1-(2-(7-metoxi-2-oxo-1,8-naftiridin-1(2H)-il)etil) piperidin-4-il)carbamato de terc-butilo como una sustancia oleosa amarilla. RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,36-1,48 (2H, m), 1,45 (9H, s), 1,91-1,99 (2H, m), 2,22-2,31 (2H, m), 2,61-2,68 (2H, m), 2,90-2,97 (2H, m), 3,42-3,54 (1H, m), 3,98 (3H, s), 4,32-4,47 (3H, m), 6,74 (1H, d, J = 9,8 Hz), 7,18 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,84 (1H, d, J = 9,8 Hz), 8,28 (1H, d, J = 2,3 Hz)

35 Ejemplo de referencia 78

A una solución de 0,23 g de (1-(2-(7-metoxi-2-oxo-1,7-naftiridin-1(2H)-il)etil) piperidin-4-il)carbamato de terc-butilo en 5

40 ml de etanol se añadieron 5 ml de una solución de 6,0 mol/ml de una solución de cloruro de hidrógeno/etanol a temperatura ambiente y la mezcla se agit� durante 1 hora. El disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida, al residuo resultante se a�adi� éter diet�lico y el sólido se elimin� por filtración para obtener 0,22 g de (1-(2-(4-aminopiperidin-1-il)etil)-7-metoxi-1,5-naftiridin-2(1H)-ona clorhidrato como un sólido amarillo claro. RMN de 1H (D2 O) δ: 1,93-2,07 (2H, m), 2,34-2,44 (2H, m), 3,20-3,33 (2H, m), 3,57-3,67 (3H, m), 3,90-4,01 (2H, m),

4,05 (3H, s), 4,73-4,85 (2H, m), 6,89 (1H, d, J = 9,8 Hz), 7,50 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,06 (1H, d, J = 9,8 Hz), 8,42 (1H, d, J = 2,3 Hz)

Ejemplo de referencia 79

A una solución de 0,15 g de 1,8-naftiridin-2(1H)-ona en 2 ml de N,N-dimetilformamida se añadieron 45 mg de hidruro sádico al 60%, y la mezcla se agit� a 50 -65 �C durante 1 hora. A ello se a�adi� una solución de 0,44 g de 4-etil 10 4-(3-((metilsulfonil)oxi)propil)piperidin-1,4-dicarboxilato de terc-butilo en 1,2 ml de N,N-dimetilformamida, y la mezcla se agit� a 80 -90 �C durante 1 hora 30 minutos y se enfri� a la temperatura ambiente y se añadieron agua y acetato de etilo. La capa orgánica se separ�, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica y el extracto se combinaron, la solución resultante se lav� con una solución de cloruro sádico acuoso saturado y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida. El residuo resultante se

15 purificó mediante cromatograf�a en columna en gel de sílice usando un eluyente de hexano:acetato de etilo = 3:2 para obtener 0,29 g de 4-etil 4-(S-(2-oxo-1,8-naftiridin-1(2H)-il)propil)piperidin-1,4-dicarboxilato de terc-butilo como una sustancia oleosa incolora. RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,22 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,32-1,41 (2H, m), 1,44 (9H, s), 1,65-1,72 (4H, m), 2,05-2,11 (2H, m), 2,80-3,00 (2H, m), 3,75-4,00 (2H, m), 4,13 (2H, c, J = 7,1 Hz), 4,43-4,48 (2H, m), 6,72 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,18 (1H, dd,

20 J = 7,7, 4,7 Hz), 7,65 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,88 (1H, dd, J = 7,7, 1,8 Hz), 8,57 (1H, dd, J = 4,7, 1,8 Hz)

Ejemplo de referencia 80

25 A una solución de 0,53 g de (4-etil 4-(S-(2-oxo-1,8-naftiridin-1(2H)-il)propil)piperidin-1,4-dicarboxilato de terc-butilo en 6 ml de cloroformo se añadieron 25 ml de ácido trifluoroac�tico y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida, al residuo resultante se a�adi� una solución de hidrógeno carbonato sádico acuoso saturado y la mezcla se neutralizó y se a�adi� cloroformo , La capa orgánica se

30 separ� y la capa acuosa se extrajo con cloroformo. La capa orgánica y el extracto se combinaron, la solución resultante se lav� con una solución de cloruro sádico acuoso saturado y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida para obtener 0,47 g de 4-(3-(2oxo-1,8-naftiridin-1(2H)-il)propil)piperidin-4-carboxilato de etilo como una sustancia oleosa incolora. RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,22 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,45-1,54 (2H, m), 1,64-1,71 (4H, m), 2,12-2,20 (2H, m), 2,67-2,78 (2H,

35 m), 3,02-3,08 (2H, m), 4,14 (2H, c, J = 7,1 Hz), 4,41-4,47 (3H, m), 6,73 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,17 (1H, dd, J = 7,6, 4,7 Hz), 7,64 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,87 (1H, dd, J = 7,6, 1,7 Hz), 8,57 (1H, dd, J = 4,7, 1,7 Hz)

Ejemplo de referencia 81

40 Mediante la misma técnica que en Ejemplo de referencia 79 se obtuvo 4-(3-(2-oxo-1,7-naftiridin1(2H)-il)propil)piperidin-1,4-dicarboxilato de terc-butil-4-etilo a partir de 1,7-naftiridin-2(1H)-ona y 4-(3-((metanosulfoniloxi)propil)piperidin-1,4-dicarboxilato de 1-terc-butil4-etilo.

45 RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,20-1,74 (9H, m), 1,44 (9H, s), 2,05-2,13 (2H, m), 2,74-2,95 (2H, m), 3,77-3,95 (2H, m), 4,14 (2H, c, J = 7,1 Hz), 4,26-4,31 (2H, m), 6,89 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,43 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,65 (1H, d, J = 9,5 Hz), 8,45 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,74 (1H, s)

Ejemplo de referencia 82

5 A una solución de 0,50 g de 4-(3-(2-oxo-1,7-naftiridin-1(2H)-il)propil)piperidin-1,4-dicarboxilato de terc-butil-4-etilo en 3 ml de etanol, se añadieron 3,0 ml de una solución de 4,0 mol/l de cloruro de hidrógeno/acetato de etilo y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 1 hora. A ello se añadieron 2,0 ml de de 4,0 mol de una solución de cloruro de hidrógeno/acetato de etilo y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 1 hora. El sólido se retir� por filtración para obtener 0,29 g de (4-(3-(2-oxo-1,7-naftiridin-1(2H)-il)propil) piperidin-4-il)carboxilato de etilo clorhidrato como un

10 sólido amarillo claro. RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,11 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,48-1,58 (2H, m), 1,62-1,72 (4H, m), 2,03-2,11 (2H, m), 2,70-2,82 (2H, m), 3,14-3,25 (2H, m), 4,07 (2H, c, J = 7,1 Hz), 4,24-4,30 (2H, m), 7,03 (1H, d, J = 9,5 Hz), 8,02 (1H, d, J = 5,4 Hz), 8,09 (1H, d, J = 9,5 Hz), 8,54 (1H, d, J = 5,4 Hz), 8,88-9,07 (2H, m), 9,17 (1H, s)

Ejemplo de referencia 83 15

A una solución de 1,2 ml de diisopropilamina en 20 ml de tetrahidrofurano gota a gota se añadieron 5,8 ml de una solución 1,6 mol/l de butiril litio/hexano a -78 �C y la mezcla se agit� a la misma temperatura durante 1 hora. A ello se

20 a�adi� a gota a gota una solución de 2,0 g de 4-etil 4-(3-((metilsulfonil)oxi)propil)piperidin-1,4-dicarboxilato de terc-butilo en 2 ml de tetrahidrofurano y la mezcla se agit� durante 1 hora. A ello se añadieron 1,7 ml de 3-bromopropil�ter benc�lico, y la temperatura de la mezcla de reacción se aument� hasta la temperatura ambiente y la mezcla se agit� durante 10 horas. La mezcla se cargó con agua y se ajust� a un pH de 2,0 con 6 mol/l de ácido clorhídrico. La capa orgánica se separ� y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica y el extracto

25 se combinaron, la solución resultante lav� con una solución de cloruro sádico acuoso saturado y se secó sobre sulfato magn�sico anhidro, y el disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatograf�a en columna en gel de sílice usando un eluyente de hexano:acetato de etilo = 10:1 para obtener 2,0 g de 4-etil 4-(3-(benciloxi)propil)piperidin-1,4-dicarboxilato de terc-butilo como una sustancia oleosa incolora. RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,25 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,25-1,45 (2H, m), 1,45 (9H, s), 1,50-1,65 (4H, m), 2,05-2,15 (2H, m),

30 2,75-3,00 (2H, m), 3,42 (2H, t, J = 6,1 Hz), 3,75-3,95 (2H, m), 4,16 (2H, c, J = 7,2 Hz), 4,47 (2H, s), 7,26-7,37 (5H, m)

Ejemplo de referencia 84

35 A una solución de 2,0 g de 4-etil 4-(3-(benciloxi)propil)piperidin-1,4-dicarboxilato de 1-terc-butilo en 20 ml de etanol se a�adi� una suspensión de 0,3 g de 10% de paladio sobre carbono en 2 ml de etanol y la mezcla se agit� a durante 4 horas en atmósfera de hidrógeno. La sustancia insoluble se retir� por filtración, y el disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida para obtener 1,7 g de 4-etil 4-(3-hidroxipropil)piperidin-1,4-dicarboxilato de 1-terc-butilo

40 como una sustancia oleosa incolora. RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,27 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,23-1,62 (6H, m), 1,45 (9H, s), 2,05-2,15 (2H, m), 2,80-2,95 (2H, m), 3,58-3,63 (2H, m), 3,75-3,95 (2H, m), 4,18 (2H, c, J = 7,2 Hz)

Ejemplo de referencia 85 45

A una solución de 1,7 g de 4-etil 4-(3-hidroxipropil)piperidin-1,4-dicarboxilato de 1-terc-butilo en 20 ml de tetrahidrofurano se añadieron 0,82 ml de trietilamina y 0,58 ml de cloruro de metanosulfonilo a 5 �C y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 1 hora. A ello se añadieron acetato de etilo y agua,. Se separ� la capa orgánica y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica y el extracto se combinaron, la solución resultante se lav� con una solución de cloruro sádico acuoso saturado y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida para obtener 1,9 g de 4-etil 4-(3-((metanosulfonil)oxi)propil)piperidin-1,4-dicarboxilato de 1-terc-butilo como una sustancia oleosa incolora. RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,25-1,75 (6H, m), 1,28 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,45 (9H, s), 2,05-2,15 (2H, m), 2,80-2,95 (2H, m), 3,00 (3H, s), 3,80-3,95 (2H, m), 4,19 (2H, c, J = 7,2 Hz), 4,15-4,22 (2H, m)

Ejemplo de referencia 86

A 184 ml de ácido trifluoroac�tico al 80% se disolvieron 4,60 g de 1-(1,3-dioxolan-2-ilmetil)-7-metoxi1,5-naftiridin-2(1H)-ona y la solución resultante se agit� a temperatura ambiente durante 11 horas y a 60 �C durante 3,5 horas. La mezcla de reacción se cargó con cloroformo y se alcaliniz� con una solución al 10% de hidróxido sádico acuoso en enfriamiento con hielo. La capa orgánica se separ� y se lav� con una solución de cloruro sádico acuoso y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida para obtener (7-metoxi-2-oxo-1,5-naftiridin-1(2H)-il)acetaldeh�do como un sólido amarillo.

A 58 ml de cloroformo se disolvió el (7-metoxi-2-oxo-1,5-naftiridin-1(2H)-il)acetaldeh�do obtenido, se añadieron 2,67 g de (piperidin-4-il) carbamato de terc-butilo y se añadieron 0,80 g de ácido acético y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 1,5 horas. A la mezcla de reacción se añadieron 4,23 g de triacetoxiborohidruro sádico, y la mezcla se agit� durante 15 horas. A ello se a�adi� una solución de hidrógeno carbonato sádico acuoso saturado y la capa orgánica se separ�. La capa orgánica resultante se lav� con una solución de cloruro sádico acuoso saturado y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatograf�a en columna en gel de sílice usando gel de sílice; Gel de sílice 60N fabricado por KANTO CHEMICAL CO., INC y un eluyente de cloroformo:metanol= 10:1 para obtener 4,36 g de (1-(2-(7-metoxi-2-oxo-1,5-naftiridin-1(2H)-il)etil) piperidin-4-il)carbamato de terc-butilo como un sólido blanco. RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,38-1,44 (2H, m), 1,45 (9H, s), 1,90-2,00 (2H, m), 2,21-2,30 (2H, m), 2,59-2,70 (2H, m), 2,87-2,99 (2H, m), 3,43-3,54 (1H, m), 3,98 (3H, s), 4,29-4,38 (2H, m), 4,40-4,49 (1H, m), 6,74 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,16-7,19 (1H, m), 7,84 (1H, d, J = 9,6 Hz), 8,28 (1H, d, J = 2,3 Hz)

Ejemplo de referencia 87

A una solución de 4,36 g de (1-(2-(7-metoxi-2-oxo-1,5-naftiridin-1(2H)-il)etil) piperidin-4-il)carbamato de terc-butilo en 5 ml de cloroformo se añadieron 10 ml de ácido trifluoroac�tico y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de la eliminación mediante destilación del disolvente a presión reducida la mezcla de reacción se alcaliniz� con una solución acuosa saturada de hidrógeno carbonato sádico, el disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatograf�a en columna en gel de sílice usando gel de sílice; Chromatorex-NH fabricada por Fuji Silysia Chemical Ltd., y un eluyente de cloroformo:metanol=

10:1 para obtener 2,16 g de (1-(2-(4-aminopiperidin-1-il)etil)-7-metoxi-1,5-naftiridin-2(1H)-ona como una sustancia oleosa amarilla. RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,39 (4H, m), 1,81-1,86 (2H, m), 2,17-2,24 (2H, m), 2,63-2,73 (3H, m), 2,95-3,00 (2H, m), 3,98 (3H, s), 4,34-4,39 (2H, m), 6,75 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,23 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,84 (1H, d, J = 9,6 Hz), 8,28 (1H, d, J = 2,3 Hz)

Ejemplo de referencia 88

5 A 50 ml de cloroformo se disolvieron 5,00 g de 3-bromo-1,5-naftiridina, se añadieron 6,40 g de ácido m-cloroperbenzoico y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 1,5 horas. A la mezcla de reacción se a�adi� una solución al 5% de tiosulfato sádico acuoso y cloroformo, y la capa orgánica se separ�. se lav� secuencialmente con una solución al 5% de hidróxido sádico acuoso y una solución de cloruro sádico acuoso saturado y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida. El residuo obtenido se

10 purificó mediante cromatograf�a en columna en gel de sílice usando gel de sílice; Chromatorex-NH fabricada por Fuji Silysia Chemical Ltd., y un eluyente de acetato de etilo:hexano= 1:1 para obtener 1,95 g de 3-bromo-1,5-naftiridin-5-óxido como un sólido amarillo claro. RMN de 1H (CDCl3) δ: 7,55 (1H, dd, J = 8,7, 6,0 Hz), 7,99 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,55 (1H, d, J = 6,0 Hz), 9,04 (1H, d, J = 2,3 Hz), 9,23 (1H, d, J = 2,3 Hz)

15 Ejemplo de referencia 89

20 A una solución de 0,50 g de 3-bromo-1,5-naftiridin-5-óxido en 10 ml de cloroformo, se añadieron 0,51 g de cloruro de p-toluenosulfonilo, 1,04 g de carbonato pot�sico y 3 ml de agua, y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante toda la noche. A ello se añadieron agua y cloroformo y el sólido se retir� por filtración para obtener 0,39 g de 7-bromo-1,5-naftiridin-2(1H)-ona como un sólido blanco. RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 6,77 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,85-7,87 (1H, m), 7,90 (1H, d, J = 9,6 Hz), 8,53 (1H, d, J = 1,8 Hz),

25 11,69-12,50 (1H, m)

Ejemplo de referencia 90

30 A 5 ml de N,N-dimetilformamida se disolvieron 770 mg de 7-bromo-1,5-naftiridin-2(1H)-ona , se añadieron 278 mg de hidruro sádico al 60%, y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 1 hora. A ello se añadieron 1,1 ml de 2-bromometil-1,3-dioxolano a 110�C durante 4 días. La mezcla de reacción se enfri� a temperatura ambiente, y se añadieron acetato de tilo y 1 mol/l de ácido clorhídrico. La capa orgánica se separ�, se lav� secuencialmente con agua

35 y una solución de cloruro sádico acuoso saturado y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatograf�a en columna en gel de sílice usando gel de sílice; Gel de sílice 60 fabricado por KANTO CHEMICAL CO., INC., y un eluyente de acetato de etilo:hexano= 2:1 para obtener 467 mg de 7-bromo-(1,3-dioxolan-2-ilmetil)-1,5-naftiridin-2(1H)-ona como un sólido amarillo claro.

40 RMN de 1H (CDCl3) δ: 3,87-3,91 (2H, m), 4,00-4,03 (2H, m), 4,46 (2H, d, J = 4,1 Hz), 5,20 (1H, t, J = 4,1 Hz), 6,94 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,86-7,89 (1H, m), 8,11 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,56 (1H, d, J = 1,8 Hz)

Ejemplo de referencia 91

A 10 ml de 1-metil-2-pirrolidinona se suspendieron 358 mg de 7-bromo-(1,3-dioxolan-2-ilmetil)-1,5-naftiridin-2(1H)-ona y 183 mg de cianuro de cobre, y la suspensión se calentó a reflujo durante 70 minutos. La mezcla de reacción se enfri� a temperatura ambiente, a ello se a�adi� acetato de etilo, la mezcla se lav� secuencialmente con agua y una solución

salina saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatograf�a en columna en gel de sílice usando gel de sílice; Gel de sílice 60 fabricado por KANTO CHEMICAL CO., INC., y un eluyente de acetato de etilo:hexano= 1:1 para obtener 145 mg de 7-ciano-1-(1,3-dioxolan-2-ilmetil)-1,5-naftiridin-2(1H)-ona como un sólido amarillo. RMN de 1H (CDCl3) δ: 3,87-3,90 (2H, m), 3,98-4,02 (2H, m), 4,49 (2H, d, J = 4,1 Hz), 5,17 (1H, t, J = 4,1 Hz), 7,06 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,95 (1H, d, J = 9,6 Hz), 8,23-8,24 (1H, m), 8,72 (1H, d, J = 1,8 Hz)

Ejemplo de referencia 92

A 5 ml de ácido trifluoroac�tico al 90% se disolvieron 215 mg de 7-ciano-1-(1,3-dioxolan-2-ilmetil)-1,5-naftiridin-2(1H)-ona y la solución resultante se agit� a 60 � C durante 7 horas. Tras la mezcla de reacción se enfri� hasta la temperatura ambiente y se alcaliniz� con una solución al 10% de hidróxido sádico acuoso, después el disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatograf�a en columna en gel de sílice usando gel de sílice; Gel de sílice 60 fabricado por KANTO CHEMICAL CO., INC., y un eluyente de acetato de etilo:hexano= 1:1 y se lav� con agua para obtener 90 mg de (7-ciano-2-oxo-1,5-naftiridin-1(2H)-il)acetaldeh�do como un sólido amarillo claro. RMN de 1H (CDCl3) δ: 5,19 (2H, s), 7,09-7,11 (1H, m), 7,52-7,53 (1H, m), 8,02 (1H, d, J = 9,6 Hz), 8,76 (1H, d, J = 1,4 Hz), 9,83 (1H, s)

Ejemplo de referencia 93

A una solución de 83 mg de (7-ciano-2-oxo-1,5-naftiridin-1(2H)-il)acetaldeh�do en 80 mg de piperidin-4-il-carbamato de terc-butilo en 10 ml de cloroformo, se añadieron 24 él de ácido acético y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 1,5 horas. A la mezcla de reacción se añadieron 136 mg de triacetoxiborohidruro sádico, y la mezcla se agit� durante 1,5 horas. Se a�adi� una solución de hidrógeno carbonato sádico acuoso saturado a la mezcla de reacción y el disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatograf�a en columna en gel de sílice usando gel de sílice; Chromatorex-NH fabricada por Fuji Silysia Chemical Ltd., y un eluyente de acetato de etilo:hexano= 1:1 para obtener 76 mg de (1-(2-(7-ciano-2-oxo-1,5-naftiridin-1(2H)-il)etil) piperidin-4-il)carbamato de terc-butilo como un sólido marrón. RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,33-1,39 (2H, m), 1,44 (9H, s), 1,92-1,97 (2H, m), 2,22-2,28 (2H, m), 2,64-2,68 (2H, m), 2,85-2,90 (2H, m), 3,46-3,51 (1H, m), 4,30-4,35 (2H, m), 4,41-4,45 (1H, m), 7,05 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,94 (1H, d, J = 9,6 Hz), 8,12-8,15 (1H, m), 8,72 (1H, d, J = 1,4 Hz)

Ejemplo de referencia 94

A una solución de 3,15 g de 3-cloro-6-metoxipirazin-2-amina en 20 ml de trietilamina se añadieron 2,6 ml de acrilato de etilo y se añadieron 0,50 g de bis(tri-terc-butilfosfina)paladio(0), y la mezcla se agit� a temperatura externa de 120 a 130 �C durante 2 horas en un tubo sellado. A ello se añadieron 5 ml de trietilamina y la mezcla se agit� a la misma temperatura durante 4 horas 50 minutos. La mezcla reacción se enfri� hasta la temperatura ambiente y se dej� durante la noche, después se añadieron 0,5 ml de acrilato de etilo y 0,25 g de bis(tri-terc-butilfosfina)paladio(0) y la mezcla se agit� a una temperatura externa de 115 a 125 �C durante 9 horas 20 minutos en un tubo sellado. La mezcla de reacción se enfri� a temperatura ambiente, y se añadieron agua y acetato de etilo, se separ� la capa orgánica y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica y el extracto se combinaron, la solución resultante se lav� con una solución de cloruro sádico acuoso saturado y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatograf�a en columna en gel de sílice usando un eluyente de hexano:acetato de etilo= 4:1 para obtener 2,55 g de (2E)-3-(3-amino-5metoxipirazin-2-il)acrilato de etilo como un sólido amarillo. RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,32 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,91 (3H, s), 4,26 (2H, c, J = 7,1 Hz), 4,72 (2H, s), 6,73 (1H, d, J = 15,1

Hz), 7,61-7,68 (2H, m) Ejemplo de referencia 95

A una solución de 0,85 g de (2E)-3-(3-amino-5-metoxipiridin-2-il)acrilato de etilo en 40 ml de etanol se añadieron 2,20 g de una solución al 28% de met�xido sádico/metanol y la mezcla se calentó a reflujo en agitaci�n durante 7 horas 30 minutos. La mezcla de reacción se enfri� a temperatura ambiente, el disolvente se elimin� mediante destilación a 10 presión reducida, y al residuo resultante agua, una solución de cloruro am�nico acuoso saturado y cloroformo, la capa orgánica se separ� y la capa acuosa se a�adi� con cloruro sádico y se extrajo con cloroformo. La capa orgánica y el extracto se combinaron, la solución resultante se lav� con una solución de cloruro sádico acuoso saturado y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida. Al residuo resultante se a�adi� éter diet�lico y el sólido se elimin� por filtración y se lav� con éter diet�lico para obtener 0,64 g de

15 3-metoxipirido(2,3-b)pirazin-6(5H)-ona como un sólido amarillo claro. RMN de 1H (CDCl3) δ: 4,06 (3H, s), 6,72 (1H, d, J = 9,8 Hz), 7,92 (1H, d, J = 9,8 Hz), 8,13 (1H, s), 9,68 (1H, s)

Ejemplo de referencia 96

A una solución de 0,30 g de 3-metoxipirido(2,3-b)pirazin-6(5H)-ona en 6 ml de N,N-dimetilformamida se añadieron 0,35 g de carbonato pot�sico, y la mezcla se agit� a 65 -75 �C durante 10 minutos. A ello se añadieron 0,21 ml de 2-bromometil-1,3-dioxolano, y la mezcla se agit� a 95 -100 �C durante 1 hora 30 minutos. A ello se añadieron 25 adicionalmente 0,05 ml de 2-bromometil-1,3-dioxolano y 120 mg de carbonato pot�sico y la mezcla se agit� a 95 -100 �C durante 2 horas 15 minutos. La mezcla de reacción se enfri� a temperatura ambiente, y se añadieron agua y acetato de etilo, la capa orgánica se separ� y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica y el extracto se combinaron, y la solución resultante se lav� con una solución de cloruro sádico acuoso saturado y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida. El residuo resultante

30 se purificó mediante cromatograf�a en columna en gel de sílice usando un eluyente de hexano:acetato de etilo= 2:1 para obtener 0,13 g de 5-(1,3-dioxolan-2-ilmetil)-3-metoxipirido(2,3-b)pirazin-65H)-ona como un sólido amarillo. RMN de 1H (CDCl3) δ: 3,88-3,92 (2H, m), 4,06-4,12 (5H, m), 4,63 (2H, d, J = 5,1 Hz), 5,51 (1H, t, J = 5,1 Hz), 6,78 (1H, d, J = 9,8 Hz), 7,85 (1H, d, J = 9,8 Hz), 8,12 (1H, s)

35 Ejemplo de referencia 97

A 0,12 g de 5-(1,3-dioxolan-2-ilmetil)-3-metoxipirido(2,3-b)pirazin-3(4H)-ona se añadieron 5 ml de una solución al 90%

40 de ácido trifluoroac�tico acuoso y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 3 horas 30 minutos. A la mezcla de reacción se añadieron una solución de hidrógeno carbonato sádico acuoso saturado y cloroformo, se separ� la capa orgánica y la capa acuosa se extrajo con cloroformo. La capa orgánica y el extracto se combinaron, la solución resultante se lav� con una solución de cloruro sádico acuoso saturado y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida para obtener 0,12 g de

45 (3-metoxi-3-oxopirido(2,3-b)pirazin-5(6H)-il)acetaldeh�do como un sólido amarillo claro. RMN de 1H (CDCl3) δ: 3,99 (3H, s), 5,24 (2H, s), 6,82 (1H, d, J = 9,8 Hz), 7,94 (1H, d, J = 9,8 Hz), 8,15 (1H, s), 9,71 (1H, s)

Ejemplo de referencia 98

5 Mediante la misma técnica que en Ejemplo de referencia 60 se obtuvo 1-(4-bencilmorfolin-2-il)-N-(2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,3-c)piridin-7-ilmetil)metanamina a partir de 1-(4-bencilmorfolin-2-il)metanamina y 2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,3-c)piridin-7-carbaldeh�do.

10 Mediante la misma técnica que en Ejemplo de referencia 61 se obtuvo ((4-bencilmorfolin-2-il)metil)(2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,3-c)piridin-7-ilmetil)carbamato de terc-butilo a partir de 1-(4-bencilmorfolin-2-il)-N-(2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,3-c)piridin-7-ilmetil)metanamina RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,34-1,49 (9H, m), 1,81-1,93 (1H, m), 2,09-2,18 (1H, m), 2,56-2,66 (1H, m), 2,70-2,77 (1H, m), 3,20-3,85 (7H, m), 4,23-4,35 (4H, m), 4,37-4,64 (2H, m), 6,68-6,74 (1H, m), 7,20-7,36 (5H, m), 8,07 (1H, s)

15 Ejemplo de referencia 99

20 Mediante la misma técnica que en Ejemplo de referencia 25 se obtuvo (2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,3-c)piridin-7-ilmetil) (morfolin-2-ilmetil)carbamato de terc-butilo a partir de ((4-bencilmorfolin-2-il)metil)(2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,3-c)piridin-7-ilmetil)carbamato de terc-butilo. RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,35-1,57 (9H, m), 2,75-3,10 (2H, m), 3,25-3,56 (4H, m), 3,93-4,19 (3H, m), 4,25-4,44 (4H, m), 4,46-4,67 (2H, m), 6,70-6,92 (1H, m), 8,10-8,19 (1H, m), 9,80-10,4 (1H, ancho)

25 Ejemplo de referencia 100

30 A una solución de 0,62 g de 2,6-dicloro-3-flúor-5-((metoximetoxi)metil)piridina en 18 ml de N,N-dimetilformamida se añadieron 0,54 ml de trietilamina, 0,15 ml de ácido f�rmico y 0,15 g de tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) y la mezcla se agit� a 90 -100 �C durante 4 horas 30 minutos en atmósfera de nitrógeno. A ello se añadieron agua y acetato de etilo, la sustancia insoluble se retir� por filtración, la capa orgánica se separ� y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica y el extracto se combinaron, la solución resultante se lav� secuencialmente con agua y una

35 solución de cloruro sádico acuoso saturado y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatograf�a en columna en gel de sílice usando un eluyente de hexano:acetato de etilo = 8:1 para obtener 0,39 g de 2-cloro-5-fluoro-3-((metoximetoxi)metil)piridina como una sustancia oleosa incolora. RMN de 1H (CDCl3) δ: 3,43 (3H, s), 4,65 (2H, d, J = 0,8 Hz), 4,80 (2H, s), 7,66 (1H, dd, J = 8,4, 3,0 Hz), 8,18 (1H, d, J

40 = 3,0 Hz)

Ejemplo de referencia 101

A una solución de 0,10 g de 2-cloro-5-flúor-3-((metoximetoxi)metil)piridina en 3 ml de dioxano se añadieron 0,20 g de carbonato pot�sico, 68 él de trimetilboroxina y 56 mg de tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0), y la mezcla se calentó a reflujo en agitaci�n durante 2 horas en atmósfera de nitrógeno. A ello se añadieron 0,20 g de carbonato pot�sico, 68 él de trimetilboroxina y 56 mg de tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0), y la mezcla se calentó a reflujo en agitaci�n durante 2

horas en atmósfera de nitrógeno. A ello se añadieron 0,20 g de carbonato pot�sico, 68 él de trimetilboroxina y 56 mg de tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0), y la mezcla se calentó a reflujo en agitaci�n durante 1 horas en atmósfera de nitrógeno. La sustancia insoluble se retir� por filtración, y el disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatograf�a en columna en gel de sílice usando un eluyente de cloroformo:metanol = 100:1 para obtener 93 mg de una sustancia oleosa incolora. La sustancia se purificó mediante cromatograf�a en columna en gel de sílice básica usando un eluyente de cloroformo para obtener 64 mg de 5-fluoro3-((metoximetoxi)metil)-2-metilpiridina como una sustancia oleosa incolora. RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,49 (3H, s), 3,42 (3H, s), 4,58 (2H, s), 4,76 (2H, s), 7,47 (1H, dd, J = 9,2, 2,7 Hz), 8,27 (1H, d, J = 2,7 Hz)

Ejemplo de referencia 102

A una solución de 0,49 g de 5-fluoro-3-((metoximetoxi)metil)piridina en 20 ml de dioxano se añadieron 10 ml de 6,0 mol/l de ácido clorhídrico y la mezcla se agit� a 30 -40 �C durante 1 hora. A ello se añadieron agua y acetato de etilo, y se ajust� el pH de la mezcla a un pH de 5,5 con una solución de hidróxido sádico acuoso al 20% y una solución de hidrógeno carbonato sádico acuoso saturado. La capa orgánica se separ�, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo dos veces. La capa orgánica y el extracto se combinaron, y la solución resultante se lav� secuencialmente con agua y una solución de cloruro sádico acuoso saturado y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida para obtener 0,41 g de (5-fluoro-2-metilpiridin-3-il) metanol como una sustancia oleosa amarilla clara. RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,40 (1H, t, J = 5,2 Hz), 2,46 (3H, s), 4,72 (2H, d, J = 5,2 Hz), 7,53 (1H, dd, J = 9,1, 2,6 Hz), 8,24 (1H, d, J = 2,6 Hz)

Ejemplo de referencia 103

A una solución de (5-fluoro-2-metilpiridin-3-il) metanol en 2 ml de diclorometano se añadieron 80 mg de tamices moleculares 3A y 40 mg de N-óxido de 4-metilmorfolina y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 30 minutos. A ello se añadieron 6,0 mg de perutenato de tetrapropilamonio y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 1 hora 30 minutos. La sustancia insoluble se retir� por filtración, y el disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatograf�a en columna en gel de sílice usando un eluyente de cloroformo:metanol = 100:1 para obtener 20 mg de 5-fluoro-2-metilnicotinaldeh�do como una sustancia oleosa incolora. RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,87 (3H, d, J = 1,0 Hz), 7,81 (1H, dd, J = 8,0, 3,0 Hz), 8,56 (1H, d, J = 3,0 Hz), 10,33 (1H, d, J = 2,2 Hz)

Ejemplo de referencia 104

A una suspensión de 77 mg de hidruro sádico en 2 ml de N,N-dimetilformamida se añadieron 0,13 g de imidazol y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 10 minutos. A la mezcla de reacción se añadieron 0,20 g de 7-bromo-1-((1,3-dioxolan-2-il)metil)-1,5-naftiridin-2(1H)-ona de forma dividida y después se añadieron 18 mg de óxido de cobre (II). La mezcla de reacción se agit� a 135 -140 �C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfri� a temperatura ambiente, y después se añadieron cloroformo y agua, la capa orgánica se separ� y la capa acuosa se extrajo con cloroformo. La capa orgánica y el extracto se combinaron, la solución resultante se secó sobre sulfato magn�sico anhidro, y el disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida. Al residuo resultante se a�adi� un disolvente mixto de éter diet�lico:acetato de etilo (3:1) y el sólido se retir� por filtración para obtener 0,12 g de (1-(1,3-dioxolan-2-il)metil)-7-(1H-imidazol-1-il)-1,5-naftiridin-2(1H)-ona como un sólido amarillo. RMN de 1H (CDCl3) δ: 3,86-4,20 (4H, m), 4,55 (2H, d, J = 4,0 Hz), 5,18 (1H, t, J = 4,0 Hz), 6,97 (1H, d, J = 9,9 Hz), 7,32

(1H, s), 7,40 (1H, s), 7,95 (1H, d, J = 9,9 Hz), 7,98 (1H, s), 8,01 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,65 (1H, d, J = 2,1 Hz) Ejemplo de referencia 105

A 0,12 g de 1-((1,3-dioxolan-2-il)metil)-7-(1H-imidazol-1-il)-1,5-naftiridin-2(1H)-ona se añadieron 2 ml de una solución al 80% de ácido trifluoroac�tico acuoso a temperatura ambiente y la mezcla se agit� a 50 -60 �C durante 1 hora 30 minutos. La mezcla de reacción se enfri� a temperatura ambiente, y el disolvente se elimin� mediante destilación a

10 presión reducida. El residuo resultante se cargó con cloroformo y agua, y se ajust� a un pH de 7,8 con una solución acuosa al 20% de hidróxido sádico acuoso. Se separ� la capa orgánica y la capa acuosa se extrajo con cloroformo, y después se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica y el extracto se combinaron, la solución resultante se secó sobre sulfato magn�sico anhidro, y el disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida para obtener 0,12 g de (7-(1H-imidazol-1-il)-2-oxo-1,5-naftiridin-1(2H)-il)acetaldeh�do como un sólido amarillo.

15 RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 5,35 (2H, s), 6,92 (1H, d, J = 9,8 Hz), 7,20 (1H, s), 7,22 (1H, s), 8,00 (1H, s), 8,05 (1H, d, J = 9,8 Hz), 8,12 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,96 (1H, d, J = 2,2 Hz), 9,70 (1H, s)

Ejemplo de referencia 106

Mediante la misma técnica que en Ejemplo de referencia 60 se obtuvo (3R,4R)-4-((2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,3-c)piridin-7-ilmetil)amino)-3-hidroxipiperidin-1-carboxilato a partir de (3R,4R)-4-amino-3-hidroxipiperidin-1-carboxilato de bencilo y 2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,3-c)piridin-7-carbaldeh�do.

25 Mediante la misma técnica que en Ejemplo de referencia 61 se obtuvo (3R,4R)-4-((terc-butoxicarbonil)(2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,3-c)piridin-7-ilmetil)amino)-3-hidroxipiperidin-1-carboxilato de bencilo a partir de (3R,4R)-4-((2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,3-c)piridin-7-ilmetil)amino)-3-hidroxipiperidin-1-carboxilato de bencilo.

30 Mediante la misma técnica que en Ejemplo de referencia 25 se obtuvo (2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,3-c)piridin-7-ilmetil) ((3R,4R)-3-hidroxipiperidin-4-il)carbamato de terc-butilo a partir de (3R,4R)-4-((terc-butoxicarbonil)(2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,3-c)piridin-7-ilmetil)amino)-3-hidroxipiperidin-1-carboxilato de bencilo.

35 RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,28-1,57 (9H, m), 1,90-2,40 (2H, m), 2,70-3,10 (2H, m), 3,43-3,80 (2H, m), 4,00-4,35 (2H, m), 4,40-4,86 (6H, m), 7,20-7,40 (1H, m), 8,23-8,39 (1H, m), 9,10-9,90 (2H, m)

Ejemplo de referencia 107

40 Mediante la misma técnica que en Ejemplo de referencia 42 se obtuvo (1-(2-(3-metoxi-6-oxopirido(2,3-b)pirazin5(6H)-il)etil)piperidin-4-il)carbamato de terc-butilo a partir de (3-metoxi-6-oxopirido(2,3-b)pirazin-5(6H)-il)acetaldeh�do y piperidin-4-ilcarbamato de terc-butilo.

45 RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,30-1,50 (11H, m), 1,87-1,96 (2H, m), 2,18-2,30 (2H, m), 2,66-2,74 (2H, m), 2,94-3,06 (2H, m), 3,39-3,52 (1H, m), 4,06 (3H, s), 4,34-4,46 (1H, m), 4,53-4,61 (2H, m), 6,76 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,84 (1H, d, J = 9,6 Hz), 8,11 (1H, s)

Ejemplo de referencia 108

5 Mediante la misma técnica que en Ejemplo de referencia 65 se obtuvo 5-(2-(4-aminopiperidin-1-il)etil)-3-metoxipirido(2,3-b)pirazin-6(5H)-ona clorhidrato a partir de (1-(2-(3-metoxi-6-oxopirido(2,3-b)pirazin-5(6H)-il)etil)piperidin-4-il)carbamato de terc-butilo. RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,88-2,20 (4H, m), 3,05-3,19 (2H, m), 3,20-3,68 (3H, m), 3,71-3,82 (2H, m), 4,11 (3H, s), 4,68-4,78 (2H, m), 6,77 (1H, d, J = 9,6 Hz), 8,01 (1H, d, J = 9,6 Hz), 8,29 (1H, s), 8,30-8,38 (3H, ancho), 10,58-10,70

10 (1H, ancho)

Ejemplo de referencia 109

15 A 2,9 g de 5-cloro-5-metoxipiridin-3-amina se añadieron 2,35 ml de acrilato de etilo, 18 ml de trietilamina y 0,46 g de bis(tri-terc-butilfosfina)paladio(0), y la mezcla se agit� a temperatura externa de 115 a 130 �C durante 5 horas en un tubo sellado. A ello se añadieron 5 ml de trietilamina 0,30 g de bis(tri-terc-butilfosfina)paladio(0) y 0.5 ml de acrilato de etilo, y la mezcla se agit� a temperatura externa de 120 a 130 �C durante 6 horas 30 minutos en un tubo sellado. La

20 mezcla de reacción se enfri� a temperatura ambiente, y a ella se añadieron agua y acetato de etilo. La capa orgánica se separ�, y la capa acuosa se extrajo con cloroformo y acetato de etilo. La capa orgánica y el extracto se combinaron, la solución resultante se secó sobre sulfato magn�sico anhidro, y el disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatograf�a en columna en gel de sílice usando un eluyente de hexano:acetato de etilo= 1:1 para obtener 0,89 g de (2E)-3-(4-amino-2-metoxipirimidin-5-il)acrilato de etilo

25 como un sólido amarillo. RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,33 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,95 (3H, s), 4,26 (2H, c, J = 7,1 Hz), 5,45 (2H, s), 6,28 (1H, d, J = 16,1 Hz), 7,57 (1H, d, J = 16,1 Hz), 8,29 (1H, s)

Ejemplo de referencia 110 30

A una solución de 0,87 g de (2E)-3-(4-amino-5-metoxipiridin-2-il)acrilato de etilo en 50 ml de metanol se añadieron 2,31 g de una solución al 28% de met�xido sádico/metanol a temperatura ambiente, y la mezcla se calentó a reflujo en

35 agitaci�n durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfri� a temperatura ambiente, y el disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida. Al residuo resultante una solución de cloruro am�nico acuoso saturado y cloroformo, la capa orgánica se separ� y la capa acuosa se extrajo con cloroformo. La capa orgánica y el extracto se combinaron, la solución resultante se secó sobre sulfato magn�sico anhidro, y el disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida. El sólido obtenido de este modo se lav� con éter diet�lico para obtener 0,55 g de

40 2-metoxipirido(2,3-d)pirimidin-7(8H)-ona como un sólido amarillo. RMN de 1H (CDCl3) δ: 4,07 (3H, s), 6,56 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,68 (1H, d, J = 9,5 Hz), 8,68 (1H, s), 9,32 (1H, s)

Ejemplo de referencia 111

A una suspensión de 0,50 g de 2-metoxipirido(2,3-d)pirimidin-7(8H)-ona en 7,5 ml de N,N-dimetilformamida se añadieron 0,59 g de carbonato pot�sico a temperatura ambiente, la temperatura se increment� hasta de 60�C a 80�C y la mezcla se agit� durante 1 hora. A ello se añadieron 0,35 ml de 2-bromometil-1,3-dioxolano a 80�C, la temperatura de la mezcla de reacción se aument� hasta 103 �C y la mezcla se agit� durante 3 horas 30 minutos. La mezcla de reacción se enfri� a temperatura ambiente, y a ella se añadieron agua y cloroformo. La capa orgánica se separ�, y la capa acuosa se extrajo con cloroformo. La capa orgánica y el extracto se combinaron, la solución resultante se lav� con una solución de cloruro sádico acuoso saturado y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatograf�a en columna en gel de sílice usando un eluyente de cloroformo:metanol= 75:1 para obtener 0,60 g de 8-(1,3dioxolan-2-ilmetil)2-metoxipirido(2,3-d)-7(8H)-ona como un sólido amarillo. RMN de 1H (CDCl3) δ: 3,87-3,95 (2H, m), 4,05-4,13 (2H, m), 4,09 (3H, s), 4,59 (2H, d, J = 5,1 Hz), 5,52 (1H, d, J = 5,1 Hz), 6,60 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,62 (1H, d, J = 9,5 Hz), 8,65 (1H, s)

Ejemplo de referencia 112

A 0,20 g de 8-(1,3-dioxolan-2-ilmetil)-2-metoxipirido(2,3-d)pirimidin-7(8H)-ona se añadieron 5 ml de una solución al 80% de ácido trifluoroac�tico acuoso y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 8 horas. A la mezcla de reacción se a�adi� una solución de hidrógeno carbonato sádico acuoso saturado y cloroformo. La capa orgánica se separ�, y la capa acuosa se extrajo con cloroformo. La capa orgánica y el extracto se combinaron, la solución resultante se lav� con una solución de cloruro sádico acuoso saturado y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida para obtener 0,21 g de (2-metoxi-7-oxopirido(2,3-d)pirimidin-8(7H)-il)acetaldeh�do como una sustancia oleosa amarilla. RMN de 1H (CDCl3) δ: 4,04 (3H, s), 5,25 (2H, s), 6,64 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,72 (1H, d, J = 9,5 Hz), 8,71 (1H, s), 9,72 (1H, s)

Ejemplo de referencia 113

A una solución de 0,65 g de 3-(aminometil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo en 5 ml de diclorometano se añadieron 0,50 g de (2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,3-c)piridin-7-carbaldeh�do y 0,17 ml de ácido acético. Posteriormente, se añadieron 0,96 g de triacetoxiborohidruro sádico y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 1 hora 15 minutos.. La mezcla de reacción se cargó con cloroformo y el pH se ajust� a un pH de 8,6 con una solución de hidrógeno carbonato sádico acuoso saturado y una solución al 20% de hidróxido sádico acuoso, la capa orgánica se separ� y la capa acuosa se extrajo con cloroformo. La capa orgánica y el extracto se combinaron, y la solución resultante se lav� secuencialmente con agua y una solución de cloruro sádico acuoso saturado y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida para obtener 1,3 g de 3-(((2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,3-c)piridin-7-ilmetil)amino)metil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo como una sustancia oleosa amarilla. RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,12-1,92 (5H, m), 1,45 (9H, s), 2,20-2,72 (3H, m), 2,80-2,90 (1H, m), 3,78 (2H, s), 3,78-3,98 (2H, m), 4,22-4,35 (4H, m), 6,84 (1H, s), 8,10 (1H, s) Ejemplo de referencia 114

5 A una solución de 1,3 g de (3-(((2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,3-c)piridin-7-ilmetil)amino)metil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo en 10 ml de metanol se añadieron 0,54 ml de trifluoroacetato de etilo y una mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 2 horas, y después se agit� a 40 -45 �C durante 3 horas. A ello se añadieron 0,54 ml de trifluoroacetato de etilo y la mezcla se calentó a reflujo en agitaci�n durante 3 horas. La mezcla se enfri� a temperatura ambiente, y el disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante

10 cromatograf�a en columna en gel de sílice usando un eluyente de hexano:acetato de etilo = 1:1 para obtener 0,47 g de 3-(((2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,3-c)piridin-7-ilmetil)trifluoroacetil)amino)metil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo como una sustancia oleosa incolora. RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,07-2,10 (5H, m), 1,44 (9H, s), 2,58-2,66 (1H, m), 2,70-2,79 (1H, m), 3,20-3,50 (2H, m), 3,80-4,00 (2H, m), 4,26-4,36 (4H, m), 4,58-4,68 (2H, m), 6,66 (1H, s), 8,11 (1H, s)

15 Ejemplo de referencia 115

A una solución de 0,43 g de (3-(((2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,3-c)piridin-7-ilmetil)(trifluoroa

20 cetil)amino)metil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo en 3 ml de cloroformo, se añadieron 3 ml de ácido trifluoroac�tico y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 1 hora 40 minutos. El disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida. El residuo resultante se cargó con cloroformo y agua y el pH se ajust� a un pH de 8,0 con una solución de hidrógeno carbonato sádico acuoso saturado y una solución al 20% de hidróxido sádico acuoso. La capa orgánica se separ�, y la capa acuosa se extrajo con cloroformo. La capa orgánica y el extracto se

25 combinaron, y la solución resultante se lav� secuencialmente con agua y una solución de cloruro sádico acuoso saturado y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida para obtener 0,15 g de N-(2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,3-c)piridin-7-ilmetil)-2,2,2trifluoro-N-(piperidin-3-ilmetil)acetamida como una sustancia oleosa amarilla claro. RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,08-1,26 (1H, m), 1,48-1,62 (1H, m), 1,68-2,15 (3H, m), 2,32-2,47 (1H, m), 2,54-2,66 (1H, m),

30 3,00-3,12 (2H, m), 3,22-3,30 (1H, m), 3,32-3,44 (1H, m), 4,24-4,36 (4H, m), 4,61 (2H, s), 6,67 (1H, s), 8,11 (1H, s)

Ejemplo de referencia 116

35 A una solución de 1,5 g de 2,6-dicloro-5-fluoronicotinato de metilo en 12 ml de metanol, gota a gota se a�adi� una solución de 1,3 g de met�xido sádico/metanol al 28% en 3 ml de metanol y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 40 minutos. A ello se añadieron agua y acetato de etilo, la capa orgánica se separ�, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica y el extracto se combinaron, y la solución resultante se lav�

40 secuencialmente con agua y una solución de cloruro sádico acuoso saturado y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida para obtener 1,2 g de 2-cloro-5-fluoro-6-metoxinicotinato de metilo como un sólido blanco. RMN de 1H (CDCl3) δ: 3,92 (3H, s), 4,09 (3H, s), 7,92 (1H, d, J = 9,8 Hz)

45 Ejemplo de referencia 117

A una solución de 1,5 g de 2-dicloro-5-fluoro-6-metoxinicotinato de metilo en 15 ml de N,N-dimetilformamida se añadieron 0,38 g de tetrakis(trifenilfosfina) paladio (0) 1,4 ml de trietilamina y 0,38 ml de ácido f�rmico a temperatura ambiente, y la mezcla se agit� a 50 -60 �C durante 1 hora en atmósfera de nitrógeno, y después se agit� a 90 -100 �C durante 2 horas 20 minutos. A ello se añadieron 1,4 ml de trietilamina, 0,38 de tetrakis(trifenilfosfina) paladio (0) y 0,38 ml de ácido f�rmico a temperatura ambiente y la mezcla se agit� a 90 -100 �C durante 1 hora. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se cargó con agua y acetato de etilo y el pH se ajust� a pH 4,8 con 2 mol/l de ácido clorhídrico. La capa orgánica se separ�, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica y el extracto se combinaron, la solución resultante lav� con una solución de cloruro sádico acuoso saturado. A la capa orgánica se a�adi� un disolvente mixto de cloroformo:metanol para disolver la sustancia insoluble y se secó sobre sulfato magn�sico anhidro, y el disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida. Al residuo resultante se a�adi� acetato de etilo y el sólido se retir� por filtración para obtener 0,30 g de 5-fluoro-6-metoxinicotinato de metilo como un sólido amarillo. RMN de 1H (CDCl3) δ: 3,92 (3H, s), 4,09 (3H, s), 7,88 (1H, dd, J = 10,5, 2,0 Hz), 8,61 (1H, d, J = 2,0 Hz)

Ejemplo de referencia 118

A una suspensión de 0,24 g de hidruro de litio aluminio en 6 ml de tetrahidrofurano gota a gota se a�adi� una solución de 0,58 g de 5-fluoro-6-metoxinicotinato de metilo en 3,5 ml de tetrahidrofurano en enfriamiento con hielo. Después de calentar hasta la temperatura ambiente, la mezcla se agit� durante 30 minutos, A ello se a�adi� gota a gota una solución de hidrógeno carbonato sádico acuoso saturado con enfriamiento con hielo, después de agitar durante 10 minutos, la mezcla de reacción se filtr� a través de celite y el residuo de filtración se lav� con acetato de etilo y agua. La capa orgánica del filtrado se separ� y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica y el extracto se combinaron, y la solución resultante se lav� secuencialmente con agua y una solución de cloruro sádico acuoso saturado y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida para obtener 0,55 g de (5-fluoro-2-metoxipiridin3-il) metanol como una sustancia oleosa marrón. RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,72 (1H, t, J = 5,7 Hz), 4,03 (3H, s), 4,65 (2H, d, J = 5,7 Hz), 7,40 (1H, dd, J = 10,7, 2,0 Hz), 7,89 (1H, d, J = 2,0 Hz)

Ejemplo de referencia 119

A una solución de 0,54 g de (5-fluoro-6-metoxipiridin3-il) metanol en 5 ml de diclorometano se añadieron 1,5 g de di�xido de manganeso. La mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 3 horas, a ella se añadieron 0,89 g de di�xido de manganeso y 4 ml de diclorometano y la mezcla se agit� durante 1 hora. A ella se añadieron 1,5 g de di�xido de manganeso y 2 ml de diclorometano y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 2 horas 30 minutos. Después de dejar durante la noche, la sustancia insoluble se retir� por filtración, y el residuo de la filtración se lav� con cloroformo. El disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida para obtener 0,48 g de 5-fluoro-6-metoxinicotinaldeh�do como un sólido amarillo. RMN de 1H (CDCl3) δ: 4,13 (3H, s), 7,78 (1H, dd, J = 9,8, 1,8 Hz), 8,42 (1H, d, J = 1,8 Hz), 9,97 (1H, d, J = 2,7 Hz)

Ejemplo de referencia 120

Mediante la misma técnica que en Ejemplo de referencia 101 se obtuvo 3-fluoro-5-((metoximetoxi)metil)-2,6-dimetilpiridina a partir de 2,6-dicloro-3-fluoro-5-((metoximetoxi)metil)piridina. RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,47 (3H, s), 2,48 (3H, d, J = 2,7 Hz), 3,42 (3H, s), 4,55 (2H, s), 4,73 (2H, s), 7,35 (1H, d, J = 9,8 Hz) Ejemplo de referencia 121

5 Mediante la misma técnica que en Ejemplo de referencia 102 se obtuvo (5-fluoro-2,6-dimetilpiridin-3-il)metanol a partir de 3-fluoro-5-((metoximetoxi)metil)-2,6-dimetilpiridina. RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,99-2,20 (1H, ancho), 2,45 (3H, s), 2,48 (3H, d, J = 2,9 Hz), 4,68 (2H, s), 7,40 (1H, d, J = 9,8 Hz)

Ejemplo de referencia 122 10

Mediante la misma técnica que en Ejemplo de referencia 103 se obtuvo 5-fluoro-2,6-dimetilnicotinaldeh�do a partir de (5-fluoro-2,6-dimetilpiridin-3-il)metanol. RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,57 (3H, d, J = 2,9 Hz), 2,82 (3H, d, J = 1,0 Hz), 7,72 15 (1H, d, J = 9,0 Hz), 10,28 (1H, d, J = 2,2 Hz)

Ejemplo de referencia 123

20 A una solución de 0,25 g de (3,4-dihidro-2H-pirano(2,3-c)piridin-6-il)metanol en 7,5 ml de cloroformo se añadieron 0,66 g de di�xido de manganeso y la mezcla se calentó a reflujo en agitaci�n durante 4 horas 50 minutos. La mezcla de reacción se enfri� a temperatura ambiente, la sustancia insoluble se retir� por filtración, y el disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida para obtener 0,24 g de 3,4-dihidro-2H-pirano(2,3-c)piridin-6-carbaldeh�do

25 como una sustancia oleosa amarilla clara. RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,04-2,11 (2H, m), 2,85 (2H, t, J = 6,5 Hz), 4,32 (2H, t, J = 5,1 Hz), 7,72 (1H, s), 8,27 (1H, s), 9,94 (1H, s)

Ejemplo de referencia 124 30

Mediante la misma técnica que en Ejemplo de referencia 60 se obtuvo (3S)-3-((2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,3-c)piridin7-ilmetil)amino)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo a partir de (3S)-3-aminopirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo y 2,3

35 dihidro(1,4)dioxino(2,3-c)piridin-7-carbaldeh�do. RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,43 (9H, s), 1,54-1,64 (1H, m), 2,18-2,42 (2H, m), 2,50-2,86 (3H, m), 3,62 (2H, s), 4,10-4,22 (1H, ancho), 4,25-4,36 (4H, m), 4,86-4,94 (1H, m), 6,86 (1H, s), 8,10 (1H, s)

Ejemplo de referencia 125 40 RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,03-2,14 (1H, m), 2,30-2,40 (1H, m), 3,30-3,72 (4H, m), 3,92-4,05 (1H, m), 4,32-4,43 (4H, m), 4,45 (2H, s), 7,19 (1H, s), 8,22 (1H, s)

Mediante: la misma técnica que en Ejemplo de referencia 13 se obtuvo

(3S)-N-(2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,3-c)piridin-7-ilmetil)pirrolidin-3-amina: clorhidrato partir de

45: (3S)-3-((2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,3-c)piridin-7-ilmetil)amino)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo.

Ejemplo de referencia 126

A 2,2 g de 1-(1,3-dioxolan-2-ilmetil)-7-metoxi-1,5-naftiridin-2(1H)-ona, se añadieron 20 ml de una solución al 80% de ácido trifluoroac�tico acuoso y la mezcla se agit� a 80 -90 �C durante 3 horas. A ello se añadieron 10 ml de una 10 solución al 80% de ácido trifluoroac�tico acuoso y la mezcla se agit� a 80 -90 �C durante 2 horas. después, se añadieron adicionalmente 10 ml de una solución al 80% de ácido trifluoroac�tico acuoso y la mezcla se agit� a la misma temperatura durante 9 horas. La mezcla de reacción se enfri� a temperatura ambiente, y el disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida. Al residuo resultante se añadieron 2 mol/l de una solución de hidróxido sádico acuoso y el pH se ajust� a un pH 8,0 y se añadieron cloroformo y metanol. La capa orgánica se

15 separ�, y la capa acuosa se extrajo con una solución mixta de cloroformo y metanol dos veces. La capa orgánica y el extracto se combinaron, la solución resultante se secó sobre sulfato magn�sico anhidro, y el disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida. Al residuo resultante se a�adi� éter diet�lico y hexano y el sólido se retir� por filtración para obtener 1,5 g de (7-fluoro-1-(2-hidroxi-2-metoxietil)-1,5-naftiridin-2(1H)-ona como un sólido marrón claro.

20 RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 3,21 (3H, s), 4,19-4,31 (2H, m), 4,72-4,79 (1H, m), 6,53 (1H, d, J = 7,1 Hz), 6,84 (1H, d, J = 9,8 Hz), 7,97 (1H, d, J = 9,8 Hz), 8,03 (1H, dd, J = 11,5, 2,4 Hz), 8,55 (1H, d, J = 2,4 Hz)

Ejemplo de referencia 127

25 Mediante la misma técnica que en Ejemplo de referencia 77 se obtuvo (1-(2-(7-fluoro-2-oxo-1,5-naftiridin1(2H)-il)etil)piperidin-4-il)carbamato a partir de 7-fluoro-1-(2-hidroxi-2-metoxietil)-1,5-naftiridin-2(1H)-ona y (piperidin-4-il)carbamato de terc-butilo.

30 RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,32-1,49 (2H, m), 1,44 (9H, s), 1,89-1,99 (2H, m), 2,20-2,30 (2H, m), 2,61-2,68 (2H, m), 2,86-2,95 (2H, m), 3,42-3,54 (1H, m), 4,27-4,35 (2H, m), 4,38-4,47 (1H, m), 6,86 (1H, d, J = 9,8 Hz), 7,48-7,55 (1H, m), 7,89 (1H, d, J = 9,8 Hz), 8,42 (1H, d, J = 2,4 Hz)

Ejemplo de referencia 128 35

Mediante la misma técnica que en Ejemplo de referencia 78 se obtuvo 1-(2-(4-aminopiperidin-1-il)etil)-7-fluoro-1,5-naftiridin-2(1H)-ona clorhidrato a partir de

40 (1-(2-(7-fluoro-2-oxo-1,5-naftiridin-1(2H)-il)etil)piperidin-4-il) carbamato de terc-butilo. RMN de 1H (D2 O) δ: 1,92-2,08 (2H, m), 2,34-2,45 (2H, m), 3,17-3,35 (2H, m), 3,56-3,68 (3H, m), 3,91-4,03 (2H, m), 4,71-4,78 (2H, m), 6,99 (1H, d, J = 9,9 Hz), 7,96 (1H, dd, J = 10,0, 2,1 Hz), 8,09 (1H, d, J = 9,9 Hz), 8,57 (1H, d, J = 2,1 Hz)

45 Ejemplo de referencia 129

5 A una suspensión de 0,40 g de 7-bromo-1-(1,3-dioxolan-2-ilmetil)-1,5-naftiridin-2(1H)-ona en 4 ml de dioxano, se añadieron 0,18 g de carbamato de terc-butilo, 0,59 g de carbonato de cesio, 22 mg de 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno y 18 mg de tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) a temperatura ambiente, y la mezcla se agit� a 90 -95 �C durante 4 hora 15 minutos. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, a la mezcla de reacción se añadieron cloroformo y agua, la capa orgánica se separ� y se lav� con agua y una solución acuosa

10 saturada de cloruro sádico. La capa orgánica se secó sobre sulfato magn�sico anhidro., El disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida, se a�adi� éter diet�lico al residuo resultante y el sólido se retir� mediante filtración para obtener 0,29 g de (5-(1,3-dioxolan-2-il)metil-6-oxo-5,6-dihidro-1,5-naftiridin-3-il)carbamato de terc-butilo como un sólido amarillo claro. RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,55 (9H, s), 3,86-3,94 (2H, m), 4,02-4,13 (2H, m), 4,46 (2H, d, J = 4,6 Hz), 5,33 (1H, t, J = 4,6 Hz), 6,80 (1H, d, J = 9,6 Hz), 6,91 (1H, s), 7,83 (1H, d, J = 9,6 Hz), 8,29 (1H, d, J = 2,0 Hz),

15 8,43 (1H, s)

Ejemplo de referencia 130

20 A una solución de 0,15 g de (5-(1,3-dioxolan-2-il)metil-6-oxo-5,6-dihidro-1,5-naftiridin-3-il)carbamato de terc-butilo en 2 ml de N,N-dimetilformamida, se añadieron 21 mg de hidruro sádico al 60% y 32 ml de yoduro met�lico, y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 2 horas 20 minutos. A ello se añadieron adicionalmente 9 mg de hidruro sádico al 60& y 13 ml de yoduro met�lico, y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 1 hora. A la mezcla de reacción

25 se a�adi� acetato de etilo y agua, y la capa orgánica se separ�. La capa orgánica resultante se lav� con una solución de cloruro sádico acuoso saturado y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatograf�a en columna en gel de sílice ultrarrápida usando eluci�n por gradiente con hexano:acetato de etilo= 1:1 a 3:7 para obtener 0,13 g de (5-(1,3-dioxolan-2-Il)metil-6-oxo-5,6-dihidro-1,5-naftiridin-3-il)(metil)carbamato de terc-butilo como una sustancia

30 oleosa marrón. RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,50 (9H, s), 3,38 (3H, s), 3,85-3,94 (2H, m), 3,97-4,05 (2H, m), 4,48 (2H, d, J = 4,3 Hz), 5,22 (1H, t, J = 4,3 Hz), 6,87 (1H, d, J = 9,8 Hz), 7,84-7,89 (2H, m), 8,51 (1H, d, J = 2,0 Hz)

Ejemplo de referencia 131 35

A una solución de 10 g de 5-(benciloxi)-2-(hidroximetil)piridin-4(1H)-ona en 58 ml de piridina, se añadieron 4,6 ml de cloruro de acetilo en enfriamiento con hielo. y la mezcla se agit� a 60 -70 �C durante 3 horas. El disolvente se elimin�

40 mediante destilación a presión reducida, se a�adi� agua, y la mezcla se agit� en enfriamiento con hielo. El sólido se retir� por filtración, a ello se a�adi� cloroformo y el resultante se secó sobre sulfato magn�sico anhidro, el disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida. A ello se a�adi� éter diet�lico y el sólido se retir� por filtración para obtener 9,2 g de acetato de (5-(benciloxi)-4-oxo-1,4-dihidropiridin-2-il)metilo como un sólido marrón claro. RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,08 (3H, s), 4,89 (2H, s), 5,00 (2H, s), 6,63 (1H, s), 7,28 (5H, s), 7,50 (1H, s)

Ejemplo de referencia 132

A una solución de 6,1 g de acetato de (5-(benciloxi)-4-oxo-1,4-dihidropiridin-2-il)metilo en 50 ml de dimetilsulf�xido, se añadieron 5,0 g (2-bromoetil)carbamato de terc-butilo y se añadieron 10 g de carbonato pot�sico y la mezcla se agit� a 80 -90 �C durante 6 horas 30 minutos. La mezcla de reacción se enfri� a temperatura ambiente, y a ello se añadieron acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separ�, se lav� con agua y se secó sobre sulfato magn�sico anhidro, y el disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatograf�a en columna en gel de sílice ultrarrápida usando eluci�n por gradiente con cloroformo:metanol= 99:1 a 98:2 para obtener 3,8 g de acetato de (5-(benciloxi)-4-(2-((terc-butoxicarbonil)amino)etoxi)piridin-2-il)metilo como una sustancia oleosa marrón. RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,45 (9H, s), 2,15 (3H, s), 3,58 (2H, c, J = 5,3 Hz), 4,13 (2H, t, J = 5,3 Hz), 4,96 (1H, s), 5,10 (2H, s), 5,16 (2H, s), 6,89 (1H, s), 7,30-7,45 (5H, m), 8,16 (1H, s)

Ejemplo de referencia 133

A una solución de 3,8 g de acetato de (5-(benciloxi)-4-(2-terc-butoxicarbonil)amino)etoxi)piridin-2-il)metilo en 91 ml de etanol, se añadieron 1,1 g de carbono sobre paladio al 10%, y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 5 horas en atmósfera de hidrógeno. La sustancia insoluble se retir� por filtración, y el disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida. A ello se añadieron cloroformo y éter diet�lico, y el sólido se retir� por filtración para obtener 2,1 g de acetato de (4-(2-((terc-butoxicarbonil)amino)etoxi)-5-hidroxipiridin-2-il)metilo como un sólido marrón claro. RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,45 (9H, s), 2,15 (3H, s), 3,61 (2H, c, J = 4,8 Hz), 4,21 (2H, t, J = 4,8 Hz), 5,20 (2H, s), 5,35 (1H, s), 6,94 (1H, s), 8,26 (1H, s)

Ejemplo de referencia 134

A una solución de 1,0 g de acetato de (4-(2-((terc-butoxicarbonil)amino)etoxi)-5-hidroxipiridin-2-il)metilo en 15 ml de diclorometano, se añadieron 0.86 ml de trietilamina y 9,78 ml de anh�drido trifluorometanosulf�nico en enfriamiento con hielo, y la mezcla se agit� durante 30 minutos. A ello se a�adi� una solución de hidrógeno carbonato sádico acuoso saturado y agua, y la capa orgánica se separ� y se lav� con una solución de cloruro sádico acuoso saturado. La capa orgánica se secó sobre sulfato magn�sico anhidro y el disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatograf�a en columna en gel de sílice ultrarrápida usando eluci�n por gradiente con hexano:acetato de etilo= 66:34 a 50:50 para obtener 1,3 g de acetato de (4-(2-((terc-butoxicarbonil)amino)etoxi)-5-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)piridin-2-il)metilo como una sustancia oleosa incolora. RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,45 (9H, s), 2,20 (3H, s), 3,60 (2H, c, J = 5,2 Hz), 4,23 (2H, t, J = 5,2 Hz), 5,05 (1H, s), 5,18 (2H, s), 7,04 (1H, s), 8,35 (1H, s) Ejemplo de referencia 135

5 A una solución de 1,0 g de acetato de (4-(2-((terc-butoxicarbonil)amino)etoxi)-5-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)piridin-2-il)metilo en 5,0 ml de dioxano se añadieron 1,0 g de carbonato de cesio, 58 mg de tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) y 76 mg de 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno y la mezcla se calentó a reflujo en agitaci�n durante 2 horas. A la mezcla de reacción se a�adi� acetato de etilo, la sustancia insoluble se retir� por filtración, y el disolvente se elimin� mediante

10 destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatograf�a en columna en gel de sílice ultrarrápida usando eluci�n por gradiente con hexano:acetato de etilo= 60:40 a 0:100 para obtener 0,29 g de 7-((acetoxi)metil)-2,3-dihidro-4H-pirido(4,3-b)(1,4)oxadin-4-carboxilato de terc-butilo como un sólido marrón claro. RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,56 (9H, s), 2,14 (3H, s), 3,85-3,89 (2H, m), 4,29-4,32 (2H, m), 5,11 (2H, s), 6,86 (1H, s), 8,88 (1H, s)

15 Ejemplo de referencia 136

20 A una solución de 0,11 g de 7-((acetoxi)metil)-2,3-dihidro-4H-pirido(4,3-b)(1,4)oxadin-4-carboxilato de terc-butilo en una mezcla de 1,7 ml de tetrahidrofurano y 1, ml de agua, se añadieron 0,36 ml de una solución al 2,0 mol/l de hidróxido sádico acuoso y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución de reacción se satur� con carbonato pot�sico, a ello se a�adi� acetato de etilo, se separ� la capa orgánica y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica y el extracto se combinaron, la solución resultante se lav� con una solución de

25 cloruro sádico acuoso saturado y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida para obtener 90 mg de 7-(hidroximetil)-2,3-dihidro-4H-pirido(4,3-b)(1,4)oxadin-4-carboxilato de terc-butilo como una sustancia oleosa marrón. RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,56 (9H, s), 3,32-3,41 (1H, m), 3,86-3,89 (2H, m), 4,29-4,32 (2H, m), 4,64 (2H, s), 6,76 (1H, s), 8,82-8,89 (1H, m)

30 Ejemplo de referencia 137

35 Mediante la misma técnica que en Ejemplo de referencia 67 se obtuvo 7-formil-2,3-dihidro-4H-pirido(4,3-b)(1,4)oxadin-4-carboxilato de terc-butilo a partir de 7-(hidroximetil)-2,3-dihidro-4H-pirido(4,3-b)(1,4)oxadin-4-carboxilato de terc-butilo. RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,58 (9H, s), 3,91-3,94 (2H, m), 4,34-4,37 (2H, m), 7,48 (1H, s), 9,12-9,21 (1H, m), 9,96 (1H, s)

40 Ejemplo de referencia 138

A una solución de 0,30 g de 8-(2-hidroxietil)-1,4-dioxaspiro(4.5)decan-8-al en 5 ml de diclorometano, se añadieron 0,76 45 mg de peryodinano de Dess-Martin en enfriamiento con hielo, y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 1 hora. A la mezcla de reacción se a�adi� agua en enfriamiento con hielo, y la capa orgánica se separ�. y la capa acuosa

se extrajo con cloroformo. La capa orgánica y el extracto se combinaron, y la solución resultante lav� con una solución de cloruro sádico acuoso saturado. y se secó sobre sulfato magn�sico anhidro, El disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida, se a�adi� cloroformo y la sustancia insoluble se retir� por filtración. El residuo resultante se purificó mediante cromatograf�a en columna en gel de sílice ultrarrápida usando eluci�n por gradiente con hexano:acetato de etilo= 35:65 a 25:75 para obtener 0,19 g de (8-hidroxi-1,4-dioxaspiro(4.5)deca-8-il)acetaldeh�do como una sustancia oleosa amarilla. RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,53-1,64 (2H, m), 1,68 (2H, td, J = 13,1, 4,3 Hz), 1,79-1,89 (2H, m), 1,95 (2H, dt, J = 12,7, 4,3 Hz), 2,54-2,59 (1H, ancho), 2,65 (2H, d, J = 1,5 Hz), 3,90-4,00 (4H, m), 9,88 (1H, t, J = 1,5 Hz)

Ejemplo de referencia 139

A una solución de 150 g de 2-cloro-5-fluoropiridin-3-amina en 600 ml de N,N-dimetilformamida se añadieron 190 ml de acrilato de butilo y 287 ml de trietilamina en un flujo de nitrógeno, y la mezcla se agit� a 110 �C durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfri� hasta 58 �C, a ello se añadieron adicionalmente 13,1 g de bis(tri-terc-butilfosfina)paladio(0), y la mezcla se agit� a 110 -120 �C durante 40 horas. La mezcla de reacción se enfri� hasta 57 �C, se añadieron 13,1 g de bis(tri-terc-butilfosfina)paladio(0), y la mezcla se agit� a 110 -120 �C durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfri� a temperatura ambiente, y a ella se añadieron agua y acetato de etilo. La sustancia insoluble se retir� por filtración, La capa orgánica del filtrado se separ� y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica y el extracto se combinaron, la solución resultante se lav� secuencialmente con agua y una solución de cloruro sádico acuoso saturado y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida. Al residuo resultante se a�adi� acetato de etilo y ciclohexano y el sólido se elimin� mediante filtración para obtener 200 g de (2E)-3-(3-amino-5-fluoropiridin-2-il)acrilato de butilo como un sólido marrón claro. RMN de 1H (CDCl3) δ: 0,95 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,38-1,48 (2H, m), 1,64-1,72 (2H, m), 4,13 (2H, s), 4,21 (2H, t, J = 6,7 Hz), 6,71 (1H, dd, J = 9,8, 2,3 Hz), 6,86 (1H, d, J = 15,3 Hz), 7,72 (1H, d, J = 15,3 Hz), 7,94 (1H, d, J = 2,3 Hz)

Ejemplo de referencia 140

A una solución de 90 mg de (2E)-3-(3-amino-5-fluoropiridin-2-il)acrilato de butilo en 5 ml de diclorometano se añadieron 90 mg de (8-hidroxi-1,4-dioxaspiro(4.5)deca-8-il)acetaldeh�do y 33 ml de ácido acético, y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 4 horas y se dej� durante la noche. A la mezcla de reacción se añadieron 80 mg de triacetoxiborohidruro sádico, y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 1 hora. A ello se a�adi� una solución de hidrógeno carbonato sádico acuoso saturado y agua, la capa orgánica se separ�, y la capa acuosa se extrajo con cloroformo. La capa orgánica y el extracto se combinaron, la solución resultante se lav� con una solución de cloruro sádico acuoso saturado y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatograf�a en columna en gel de sílice ultrarrápida usando eluci�n por gradiente con hexano:acetato de etilo= 60:40 a 50:50 para obtener 82 mg de (2E)-3-(5-fluoro-3-((2-(8-hidroxi-1,4-dioxaspiro(4.5)deca-8-il)etil)amino)piridin-2-il)acrilato de butilo como una sustancia oleosa amarilla. RMN de 1H (CDCl3) δ: 0,95 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,38-1,48 (2H, m), 1,55-2,00 (10H, m), 3,22-3,30 (2H, m), 3,90-4,02 (6H, m), 4,20 (2H, t, J = 6,6 Hz), 5,40-5,47 (1H, m), 6,63 (1H, dd, J = 11,2, 2,4 Hz), 6,83 (1H, d, J = 15,2 Hz), 7,71 (1H, d, J = 15,2 Hz), 7,82 (1H, d, J = 2,4 Hz)

Ejemplo de referencia 141

A una solución de (2E)-3-(5-fluoro-3-((2-(8-hidroxi-1,4-dioxaspiro(4.5)deca-8-il)etil)amino)piridin-2-il)acrilato de butilo en 4 ml de una mezcla de metanol y tetrahidrofurano (1:1). se añadieron 55 mg de una solución al 28% de met�xido sádico/metanol a temperatura ambiente, y la mezcla se calentó a reflujo en agitaci�n durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfri� a temperatura ambiente, después, se añadieron acetato de etilo y agua, y la capa orgánica se separ�. La capa orgánica se lav� con una solución de cloruro am�nico acuoso saturado y se secó sobre sulfato magn�sico anhidro, y el disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida para obtener 65 mg de 1-(2-(8-hidroxi-1,4-dioxaspiro(4.5)deca-8-il)etil)-7-metoxi-1,5-naftiridin-2(1H)-ona como una sustancia oleosa amarilla. RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,70-1,80 (4H, m), 1,87-1,96 (4H, m), 2,48-2,56 (2H, m), 3,92-4,00 (4H, m), 3,98 (3H, s), 4,38-4,45 (2H, m), 6,76 (1H, d, J = 9,8 Hz), 7,24-7,32 (1H, m), 7,87 (1H, d, J = 9,8 Hz), 8,30 (1H, d, J = 2,4 Hz)

Ejemplo de referencia 142

A 60 mg de 1-(2-(8-hidroxi-1,4-dioxaspiro(4.5)deca-8-il)etil)-7-metoxi-1,5-naftiridin-2(1H)-ona se añadieron 3 ml de una solución al 80% de ácido trifluoroac�tico acuoso a temperatura ambiente y la mezcla se agit� durante 8 horas 30 minutos. El disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida, se a�adi� una solución de hidrógeno carbonato sádico acuoso saturado y acetato de etilo, la capa orgánica se separ�, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica y el extracto se combinaron, y la solución resultante lav� con una solución de cloruro sádico acuoso saturado. y se secó sobre sulfato magn�sico anhidro, El disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida, y el residuo resultante se purificó mediante cromatograf�a en columna en gel de sílice ultrarrápida usando eluci�n por gradiente con cloroformo:metanol= 100:5 a 99:1 para obtener 41 mg de 1-(2-(1-hidroxi-4-oxociclohexil)etil)-7-metoxi-1,5-naftiridin-2(1H)-ona como un sólido amarillo. RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,60-2,12 (6H, m), 2,22-2,30 (2H, m), 2,73-2,83 (2H, m), 3,67-3,76 (1H, ancho), 4,00 (3H, s), 4,47 (2H, t, J = 6,7 Hz), 6,80 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,16 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,93 (1H, d, J = 9,6 Hz), 8,35 (1H, d, J = 2,3 Hz)

Ejemplo de referencia 143

A una solución de 0,50 g de 1-(trifluoroacetil)piperidin-4-amina en 10 ml de un disolvente mixto de N,N-dimetilformamida y tetrahidrofurano (1:1), se añadieron 0,41 g de carbonato pot�sico, 0,42 ml de bromuro de propargilo, y la mezcla se calentó a reflujo en agitaci�n durante 2 horas. A ello se añadieron agua y acetato de etilo, la capa orgánica se separ�, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica y el extracto se combinaron, la solución resultante lav� con agua y una solución de cloruro sádico acuoso saturado y se secó sobre sulfato magn�sico anhidro, y el disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida para obtener 0,60 g de N-(2-propin-1-il)-1-(trifluoroacetil)piperidin-4-amina como un producto bruto (producto bruto A). Por otra parte, a una solución de 0,70 g de 1-(trifluoroacetil)piperidin-4-amina en 7,2 ml de un disolvente mixto de N,N-dimetilformamida y tetrahidrofurano (1:1) se añadieron 0,59 g de carbonato pot�sico, y 0,30 ml de bromuro de propargilo, y la mezcla se calentó a reflujo en agitaci�n durante 1 hora 50 minutos. A ello se añadieron agua y acetato de etilo, y se mezclaron con 0,60 g del producto bruto A obtenido anteriormente, y el pH de la mezcla se ajust� a pH 1 con 6 mol de ácido clorhídrico. La capa acuosa se separ� y se lav� con acetato de etilo, a ello se a�adi� acetato de etilo, y la capa acuosa se satur� con carbonato pot�sico. La capa orgánica se separ�, se lav� con una solución acuosa saturada de cloruro sádico y se secó sobre sulfato magn�sico anhidro, y el disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida para obtener 1,0 g de N-(2-propin-1-il)-1-(trifluoroacetil)piperidin-4-amina como una sustancia oleosa marrón.

RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,36-1,48 (2H, m), 1,90-1,98 (2H, m), 2,23 (1H, t, J = 2,3 Hz), 3,03-3,34 (3H, m), 3,48 (2H, d, J = 2,3 Hz), 3,90-3,98 (1H, m), 4,22-4,31 (1H, m)

Ejemplo de referencia 144

(1) A una solución de 0,60 g de N-(2-propin-1-il)-1-(trifluoroacetil)piperidin-4-amina en 5,2 ml de dioxano se añadieron 0,56 g de dicarbonato de terc-butilo y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 1 hora 45 minutos. El disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida, y el residuo resultante se purificó

10 mediante cromatograf�a en columna en gel de sílice usando eluci�n con hexano:acetato de etilo = 3:1 para obtener 0,70 g de (2-propin-1-il)( 1 -(trifluoroacetil)piperidin-4-il)carbamato de terc-butilo como una sustancia oleosa incolora.

(2) A una solución de 0,20 g de N-(2-propin-1-il)1-(trifluoroacetil)piperidin-4-il)carbamato de terc-butilo en 6,0 ml de trietilamina se añadieron 59 ml de yodopirazina, 0,57 mg de yoduro de cobre (II), y 4,2 mg de 15 diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) en atmósfera de nitrógeno, y la mezcla se agit� a 60 -70 �C durante 4 horas 30 minutos. La sustancia insoluble se retir� por filtración, y el disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatograf�a en columna en gel de sílice ultrarrápida usando eluci�n por gradiente con hexano:acetato de etilo= 60:40 a 50:50 para obtener 0,17 g de (3-(pirazin-2-il)-2-propin-1-il)(1-(trifluoroacetil)piperidin-4-il)carbamato de terc-butilo como una sustancia oleosa

20 incolora.

RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,51 (9H, s), 1,76-2,02 (4H, m), 2,72-2,84 (1H, m), 3,12-3,22 (1H, m), 4,08-4,26 (4H, m), 4,64-4,72 (1H, m), 8,49 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,53-8,56 (1H, m), 8,60 (1H, d, J = 1,2 Hz)

25 Ejemplo de referencia 145

Mediante la misma técnica que en Ejemplo de referencia 62 se obtuvo

30 (piperidin-4-il)(3-pirazin-2-il)-2-propin-1-il)carbamato de terc-butilo a partir de (3-(pirazin-2-il)-2-propin-1-il)(1-trifluroacetil)piperidin-4-il)carbamato de terc-butilo. RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,51 (9H, s), 1,72-1,92 (4H, m), 2,66-2,76 (2H, m), 3,17-3,24 (2H, m), 3,96-4,30 (3H, m), 8,47 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,51-8,54 (1H, m), 8,62 (1H, d, J = 1,2 Hz)

35 Ejemplo de referencia 146

Mediante la misma técnica que en Ejemplo de referencia 140 se obtuvo

40 (2E)-3-(3-((2-(8-hidroxi-1,4-dioxaspiro(4.5)deca-8-il)etil)amino)-5-metoxipirazin-2-il)acrilato de etilo a partir de 8-hidroxi-1,4-dioxaspiro(4.5)deca-8-il)acetaldeh�do y (2E)-3-(3-amino-5-metoxipirazin-2-il)acrilato de etilo. RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,31 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,71-1,90 (8H, m), 3,60-3,65 (2H, m), 3,90-4,00 (6H, m), 3,94 (3H, s), 4,24 (2H, c, J = 7,2 Hz), 5,80-5,94 (1H, m), 6,68 (1H, d, J = 15,1 Hz), 7,51 (1H, s), 7,63 (1H, d, J = 15,1 Hz)

45 Ejemplo de referencia 147

5 Mediante la misma técnica que en Ejemplo de referencia 2 se obtuvo 5-(2-(8-hidroxi-1,4-dioxaspiro(4.5)deca-8-il)etil)-3-metoxipirido(2,3-b)pirazin-6(5H)-ona a partir de (2E)-3-(3-((2-(8-hidroxi-1,4-dioxaspiro(4.5)deca-8-il)etil)amino)-5-metoxipirazin-2-il)acrilato de etilo. RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,50-1,80 (6H, m), 1,90-2,00 (4H, m), 2,40-2,44 (1H, ancho), 3,89-3,99 (4H, m), 4,08 (3H, s), 4,58-4,62 (2H, m), 6,78 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,87 (1H, d, J = 9,6 Hz), 8,14 (1H, s)

10 Ejemplo de referencia 148

15 Mediante la misma técnica que en Ejemplo de referencia 142 se obtuvo 5-(2-(1-hidroxi-4-oxociclohexil)etil)-3-metoxipirido(2,3-b)pirazin-6(5H)-ona a partir de 5-(2-(8-hidroxi-1,4-dioxaspiro(4.5)deca-8-il)etil)-3-metoxipirido(2,3-b)pirazin-6(5H)-ona. RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,79 (2H, td, J = 13,8, 4,9 Hz), 2,04 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,03-2,12 (2H, m), 2,20-2,29 (2H, m), 2,80 (2H, td, J = 13,8, 6,2 Hz), 3,30-3,45 (1H, ancho), 4,09 (3H, s), 4,65 (2H, t, J = 6,8 Hz), 6,81 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,92 (1H,

20 d, J = 9,6 Hz), 8,18 (1H, s)

Ejemplo de referencia 149

25 A una solución de 0,28 g de 3-(aminometil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo en una mezcla de 7 ml de metanol y 20 ml de diclorometano se añadieron 0,23 g de 2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,3-c)piridin-7-carbaldeh�do y 0,50 g de tamices moleculares 3A, La mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 3 horas, y, después, la mezcla de reacción se cargó con 79 mg de borohidruro sádico y se agit� a temperatura ambiente durante 5 horas 30 minutos. A ello se a�adi�

30 agua en enfriamiento con hielo, la capa orgánica se separ� y la capa acuosa se extrajo con cloroformo. La capa orgánica y el extracto se combinaron, la solución resultante se lav� con una solución de cloruro sádico acuoso saturado y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida para obtener 0,48 g de 3-(((2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,3-c)piridin-7-ilmetil)amino)metil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo como una sustancia oleosa incolora.

35 RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,45 (9H, s), 1,50-3,60 (9H, m), 3,77 (2H, s), 4,26-4,36 (4H, m), 6,81 (1H, s), 8,11 (1H, s)

Ejemplo de referencia 150

Mediante: la misma técnica que en Ejemplo de referencia 13 se obtuvo

1-(2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,3-c)piridin-7-il)-N-(pirrolidin: 3-ilmetil)metanamina clorhidrato partir de

(3-(((2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,3-c)piridin-7-ilmetil)amino)metil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo.

RMN de 1H (D2 O) δ: 1,76-1,89 (1H, m), 2,31-2,41 (1H, m), 2,73-2,87 (1H, m), 3,02-3,11 (1H, m), 3,28-3,40 (3H, m), 3,45-3,54 (1H, m), 3,64 (1H, dd, J = 11,8, 8,2 Hz), 4,41-4,49 (4H, m), 4,54-4,60 (2H, m), 7,35-7,46 (1H, m), 8,30-8,36 (1H, m)

Ejemplo de referencia 151

A una solución de 2,0 g de 7-metil-1,8-naftiridin-2(1H)-ona en 150 ml de etanol se a�adi� 1,0 g de carbono de paladio al 5% y la mezcla se agit� a 40 -50 �C durante 17 horas en atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se enfri� a temperatura ambiente, la sustancia insoluble se retir� por filtración, y el residuo de la filtración se lav� con metanol. El disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida, y el residuo resultante se purificó mediante cromatograf�a en columna en gel de sílice usando un eluyente de hexano:acetato de etilo= 1:1 para obtener 0,92 g de 7-metil-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-2(1H)-ona como un sólido blanco. RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,52 (3H, s), 2,61-2,68 (2H, m), 2,86-2,94 (2H, m), 6,78 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,36 (1H, d, J = 7,6 Hz), 9,86 (1H, s)

Ejemplo de referencia 152

Una solución de 0,90 g de 7-metil-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-2(1H)-ona en 150 ml de dioxano se calentó a reflujo al tiempo que se añade de forma dividida 25,7 g de di�xido de selenio y la mezcla se agit� durante 10 días. La sustancia insoluble se retir� por filtración con celite y el disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida. Al residuo resultante se a�adi� 2-propanol y el sólido se retir� por filtración. El sólido obtenido de este modo se purificó mediante cromatograf�a en columna en gel de sílice usando un eluyente de cloroformo:metanol= 20:1 y a ello se a�adi� acetato de etilo, y el sólido se elimin� mediante filtración para obtener 0,48 g de 7-oxo-7,8-dihidro-1,8-naftiridin-2-carbaldeh�do como un sólido naranja claro. RMN de 1H (CDCl3) δ: 6,87 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,80 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,85 (1H, dd, J = 7,8, 1,0 Hz), 8,07 (1H, d, J = 7,8 Hz), 10,11 (1H, s)

Ejemplo de referencia 153

A una solución de 0,53 g de 1-(trifluoroacetil)piperidin-4-amina en 100 ml de diclorometano se añadieron 0,47 g de 7-oxo-7,8-dihidro-1,8-naftiridin-2-carbaldeh�do y 0,16 ml de ácido acético y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 45 minutos. La mezcla de reacción se a�adi� con 0,86 g de triacetoxiborohidruro sádico y se agit� a la misma temperatura durante 5 horas. A ello se añadieron agua, una solución de hidrógeno carbonato sádico acuoso saturado y cloroformo, la capa orgánica se separ� y la capa acuosa se extrajo con cloroformo. A la capa acuosa se a�adi� adicionalmente cloruro sádico y y la capa acuosa se extrajo con cloroformo. La capa orgánica y el extracto se combinaron, la solución resultante se secó sobre sulfato magn�sico anhidro, y el disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatograf�a en columna en gel de sílice usando un eluyente de cloroformo:metanol= 20:1 para obtener 0,59 g de 7-(((1-(trifluoroacetil)piperidin-4-il)amino)metil)-1,8-naftiridin-2(1H)-ona como una espuma naranja claro. RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,42-1,56 (2H, m), 1,98-2,08 (2H, m), 2,85-2,94 (1H, m), 3,01-3,11 (1H, m), 3,19-3,29 (1H, m), 3,93-4,02 (1H, m), 4,06 (2H, s), 4,29-4,38 (1H, m), 6,70 (1H, d, J = 9,4 Hz), 7,24 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,72 (1H, d, J = 9,4 Hz), 7,86 (1H, d, J = 7,8 Hz)

Ejemplo de referencia 154

A una solución de 0,58 g de 7-(((1-(trifluoroacetil)piperidin-4-il)amino)metil)-1,8-naftiridin-2(1H)-ona en 25 ml de cloroformo se añadieron 0,43 g de dicarbonato de terc-butilo, y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 3 días. A la mezcla de reacción se a�adi� agua, la capa orgánica se separ� y la capa acuosa se extrajo con cloroformo. La capa orgánica y el extracto se combinaron, la solución resultante lav� con una solución de cloruro sádico acuoso saturado y se secó sobre sulfato magn�sico anhidro, el disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida, y se a�adi� un disolvente mixto de hexano:acetato de etilo (1:1), y el sólido se filtr� para obtener 0,56 g de (7-oxo7,8-dihidro-1,8-naftiridin-2-il)metil)(1-trifluoroacetil)piperidin-4-il)carbamato de terc-butilo como un sólido ros�ceo claro. RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,29-2,00 (13H, m), 2,67-2,84 (1H, m), 3,06-3,24 (1H, m), 4,06-4,20 (2H, m), 4,35-4,67 (3H, m), 6,69 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,04-7,19 (1H, m), 7,70 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,85 (1H, d, J = 8,0 Hz), 9,69 (1H, s)

Ejemplo de referencia 155

A una solución de 0,30 g de ((7-oxo-7,8-dihidro-1,8-naftiridin-2-il)metil)(1-trifluoroacetil)piperidin-4-il)carbamato de terc-butilo en 40 ml de metanol se a�adi� 0,10 g de carbono de paladio al 10% y la mezcla se agit� a 45 -50 �C durante 9 horas 30 minutos en atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se enfri� a temperatura ambiente, la sustancia insoluble se retir� por filtración, y el residuo de la filtración se lav� con metanol. El disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida, y el residuo resultante se purificó mediante cromatograf�a en columna en gel de sílice usando un eluyente de cloroformo:metanol= 100:3 para obtener 0,18 g de ((7-oxo5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)metil)(1-trifluoroacetil)piperidin-4-il)carbamato de terc-butilo como una espuma incolora. RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,24-1,88 (13H, m), 2,59-2,81 (3H, m), 2,87-2,98 (2H, m), 3,04-3,20 (1H, m), 3,98-4,08 (1H, m), 4,26-4,48 (3H, m), 4,54-4,63 (1H, m), 6,76-6,92 (1H, m), 7,43 (1H, d, J = 7,6 Hz), 8,20-8,60 (1H, ancho)

Ejemplo de referencia 156

A una solución de 0,30 g de ((7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)metil)(1-trifluoroacetil)piperidin-4-il)carbamato de terc-butilo en 12 ml de metanol se añadieron 0,10 g de carbonato pot�sico y 3 ml de agua, y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 7 horas 30 minutos. A la mezcla de reacción agua, se a�adi� una solución de hidrógeno carbonato sádico acuoso saturado y cloroformo. la capa orgánica se separ�, y la capa acuosa se a�adi� con cloruro sádico y se extrajo con cloroformo. La capa orgánica y el extracto se combinaron, la solución resultante se lav� con una solución de cloruro sádico acuoso saturado y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida para obtener 0,24 g de ((7-oxo5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)metil)piperidin-4-il)carbamato de terc-butilo como una espuma incolora. RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,28-1,78 (2001). m), 2,55-2,72 (4H, m), 2,87-2,97 (2H, m), 3,02-3,12 (2H, m), 4,15-4,50 (3H, m), 6,80-6,91 (1H, m), 7,41 (1H, d, J = 7,6 Hz), 8,00-8,30 (1H, ancho)

Ejemplo de referencia 157

A una solución de 0,13 g de (4-metoxi-5-metilpiridin-2-il) metanol en 2 ml de diclorometano se añadieron 0,14 g de di�xido de manganeso. La mezcla se agit� durante 6 horas añadiendo de forma dividida 0,36 g de di�xido de manganeso a temperatura ambiente. La sustancia insoluble se retir� por filtración, el disolvente se elimin� mediante

destilaci�n a presión reducida, y el residuo resultante se purificó mediante cromatograf�a en columna ultrarrápida usando eluci�n por gradiente con hexano:acetato de etilo= 9:1 a 4:1 para obtener 77 mg de 4-metoxi-5-metilpiridin-2-carbaldeh�do como un sólido blanco. RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,26 (3H, s), 3,95 (3H, s), 7,43 (1H, s), 8,42 (1H, s), 10,00 (1H, s)

Ejemplo de referencia 158

A una solución de 49 mg de (5-etil-5-metoxipiridin-2-il) metanol en 1 ml de diclorometano se añadieron 0,13 g de di�xido de manganeso. La mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 1 hora 30 minutos, se añadieron 0,13 g de di�xido de manganeso y la mezcla se agit� durante 1 hora 30 minutos. A la mezcla de reacción se a�adi� cloroformo, la sustancia insoluble se retir� por filtración, y el disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida para obtener 54 mg de (5-etil-4-metoxipiridin-2-carbaldeh�do como una sustancia oleosa marrón. RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,24 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,70 (2H, c, J = 7,5 Hz), 3,95 (3H, s), 7,45 (1H, s), 8,43 (1H, s), 10,00 (1H, s)

Ejemplo de referencia 159

A una suspensión de 8,3 g de 2-(hidroximetil)-5-metoxipiridin-4(1H)-ona en 30 ml de piridina se añadieron 5,7 ml de cloruro de acetilo en enfriamiento con hielo. Después de calentar hasta la temperatura ambiente, la mezcla se agit� a 55 -60 �C durante 2 horas 30 minutos. Después de enfriar a temperatura ambiente, el disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida, y el residuo resultante se purificó mediante cromatograf�a en columna en gel de sílice ultrarrápida usando eluci�n por gradiente con cloroformo:metanol= 95:1 a 80:20 para obtener 6,7 g de (5-metoxi-4-oxo-1,4-dihidropiridin-2-il)metilo como una espuma marrón. RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,15 (3H, s), 3,86 (3H, s), 5,15 (2H, s), 6,83 (1H, s), 7,68 (1H, s)

Ejemplo de referencia 160

A una solución de 4,6 g de acetato de (5-metoxi-4-oxo-1,4-dihidropiridin-2-il)metilo en 120 ml de diclorometano se añadieron 6,5 ml de trietilamina, gota a gota se añadieron 5,9 ml de anh�drido trifluorometanosulf�nico en enfriamiento con hielo y la mezcla se agit� a la misma temperatura durante 3 horas. A la mezcla de reacción se a�adi� agua y tolueno, la capa orgánica se separ� y la capa acuosa se extrajo con cloroformo. La capa orgánica y el extracto se combinaron, la solución resultante se secó sobre sulfato magn�sico anhidro, y el disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatograf�a en columna en gel de sílice ultrarrápida usando eluci�n por gradiente con hexano:acetato de etilo= 4:1 a 4:6 para obtener 5,2 g de (5-metoxi-4-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)piridin-2-il)metilo como un sólido amarillo. RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,16 (3H, 3), 4,03 (3H, s), 5,18 (2H, s), 7,26 (1H, s), 8,43 (1H, s)

Ejemplo de referencia 161

A una solución de 0,50 g de acetato de (5-metoxi-4-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)piridin-2-il)metilo en 5 ml de dioxano se añadieron 0,63 g de carbonato pot�sico, 0,21 ml de trimetilboroxina y 0,18 g de tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0), y la mezcla se agit� a 70 -90 �C durante 3 horas en atmósfera de nitrógeno, La mezcla se calentó a reflujo en agitaci�n adicional durante 3 horas, después de enfriar a temperatura ambiente, a la mezcla de reacción se a�adi� acetato de etilo y agua, y la capa orgánica se separ�. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo, la capa orgánica y el extracto se combinaron, la solución resultante se secó sobre sulfato magn�sico anhidro, y el disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatograf�a en columna en gel de sílice ultrarrápida usando eluci�n por gradiente con hexano:acetato de etilo= 80:20 a 50:50 para obtener 0,22 g de acetato de (5-metoxi-4-metilpiridin-2-il)metilo como una sustancia oleosa amarilla. RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,13 (3H, s), 2,23 (3H, s), 3,92 (3H, s), 5,12 (2H, s), 7,15 (1H, s), 8,14 (1H, s)

Ejemplo de referencia 162

A una solución de 0,21 g de acetato de (5-metoxi-4-metilpiridin-2-il)metilo en 2 ml de metanol, se añadieron 0,64 ml de una solución al 20% de hidróxido sádico acuoso, y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida, al residuo resultante se a�adi� acetato de etilo y agua, la capa orgánica se separ� y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica y el extracto se combinaron, la solución resultante se secó sobre sulfato magn�sico anhidro, y el disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida para obtener 0,16 g de 5-metoxi-4-metilpiridin-2-il)metanol como un sólido blanco. RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,24 (3H, s), 3,92 (3H, s), 4,66 (2H, s), 7,02 (1H, s), 8,09 (1H, s)

Ejemplo de referencia 163

Mediante la misma técnica que en Ejemplo de referencia 67 se obtuvo 5-metoxi-4-metilpiridin-2-carbaldeh�do partir de 5-metoxi-4-metilpiridin-2-il)metanol. RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,29 (3H, s), 4,03 (3H, s), 7,80 (1H, s), 8,31 (1H, s), 9,96 (1H, s)

Ejemplo de referencia 164

A una solución de 30 mg de (5-(3-tienil)isoxazol-3-il)metanol en 5 ml de diclorometano se añadieron 84 mg de peryodinano de Dess-Martin en enfriamiento con hielo, y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 1 hora 30 minutos. A ello se añadieron adicionalmente 40 mg peryodinano de Dess-Martin y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 1 hora 30 minutos. A la mezcla de reacción se a�adi� éter diet�lico, la sustancia insoluble se retir� por filtración, y el disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida para obtener 30 mg de 5-(3-tienil)isoxazol-3-carbaldeh�do como un sólido amarillo. RMN de 1H (CDCl3) δ: 6,75 (1H, s), 7,42-7,49 (2H, m), 7,88 (1H, dd, J = 2,8, 1,3 Hz), 10,18 (1H, s)

Ejemplo de referencia 165

A una solución de 0,85 g de 2,6-dicloro-3-fluoro-5-((metoximetoxi)metil)piridina en 8 ml de N,N-dimetilformamida se añadieron 0,45 g de cloruro de litio a temperatura ambiente, una porción de 2,6-di-terc-butil-4-metilfenol, 1.04 ml de tributil(vinil)estaño y 50 mg de dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) a temperatura. En atmósfera de nitrógeno, la mezcla se agit� a 40 -50 �C durante 1 hora y se agit� a 50 -60 �C durante 1 hora 30 minutos. y después se agit� a 70 -80 �C durante 1 hora. Después de enfriar a temperatura ambiente, el disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida, y el residuo resultante se purificó mediante cromatograf�a en columna en gel de sílice ultrarrápida usando un eluyente de cloroformo:metanol= 9:1 para obtener 0,51 g de un producto bruto de 2-cloro-5-fluoro-3-((metoximetoxi)metil)6-vinilpiridina como una sustancia oleosa amarilla.

Ejemplo de referencia 166

A una solución de 0,47 g del producto bruto de 2-cloro-5-fluoro-3-((metoximetoxi)metil)-6-vinilpiridina obtenido en el Ejemplo de referencia 165 en 5 ml de metanol se a�adi� 0,24 g de carbono de paladio al 10% y la mezcla se agit� a 40 �C durante 1 hora en atmósfera de hidrógeno. La sustancia insoluble se retir� por filtración, el disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida, y el residuo resultante se purificó mediante cromatograf�a en columna en gel de sílice ultrarrápida usando un eluyente de cloroformo:metanol= 19:1 para obtener 0,36 g de un producto bruto de 2-cloro-6-etil-5-fluoro-3-((metoximetoxi))piridina como una sustancia oleosa incolora.

Ejemplo de referencia 167

A una solución de 0,33 g del producto bruto de 2-cloro-6-etil-5-fluoro-3-((metoximetoxi))piridina obtenido en el Ejemplo de referencia 166 en 3 ml de N,N-dimetilformamida se añadieron 0,16 g de tetrakis(trifenilfosfina) paladio (0) y 0,98 ml de trietilamina a temperatura ambiente, y, gota a gota, se añadieron 0,27 ml de ácido f�rmico. La mezcla se agit� a 70 -80 �C durante 45 minutos en atmósfera de nitrógeno. Después de enfriar a temperatura ambiente, a la mezcla de reacción se a�adi� acetato de etilo y agua, la sustancia insoluble se retir� por filtración, la capa orgánica se separ� y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica y el extracto se combinaron, y la solución resultante se lav� secuencialmente con agua y una solución de cloruro sádico acuoso saturado y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatograf�a en columna en gel de sílice ultrarrápida usando un eluyente de cloroformo:metanol= 9:1 para obtener 0,11 g de un producto bruto de 2-etil-3-fluoro-5-((metoximetoxi)metil)piridina como una sustancia oleosa incolora. RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,29 (3H, t, J = 7,6 Hz), 2,87 (2H, cd, J = 7,6, 2,3 Hz), 3,41 (3H, s), 4,59 (2H, s), 4,71 (2H, s), 7,35 (1H, dd, J = 10,0, 1,7 Hz), 8,31 (1H, s)

Ejemplo de referencia 168

A una solución de 0,11 g de 2-etil-3-fluoro-5(metoximetoxi)metil)piridina en 2 ml de 1,4-dioxano se a�adi� 1 ml de 6 mol /l de ácido clorhídrico y la mezcla se agit� a 30 -40 �C durante 1 hora. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se cargó con agua y acetato de etilo y el pH se ajust� a un pH de 7,9 con una solución al 20% de hidróxido sádico acuoso y una solución de hidrógeno carbonato sádico acuoso saturado. A continuación se separ� la capa orgánica y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica y el extracto se combinaron, y la solución resultante se lav� con agua y una solución de cloruro sádico acuoso saturado y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida para obtener 87 mg de (6-etil-5-fluoro-piridin-3-il) metanol como una sustancia oleosa amarilla clara. RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,29 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,93-2,05 (1H, ancho), 2,87 (1H, cd, J = 7,6, 2,3 Hz), 4,72 (2H, d, J = 3 Hz), 7,39 (1H, dd, J = 10,1, 1,6 Hz), 8,30 (1H, s)

Ejemplo de referencia 169

Mediante la misma técnica que en Ejemplo de referencia 67 se obtuvo 6-etil-fluoronicontinaldeh�do a partir de (6-etil-5-fluoropiridin-3-il)metanol. RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,34 (3H, t, J = 7,6 Hz), 2,97 (2H, t, J = 7,6, 2,4 Hz), 7,77 (1H, dd, J = 9,0, 1,7 Hz), 8,80 (1H, s), 10,09 (1H, d, J = 2,2 Hz)

Ejemplo de referencia 170

A una solución de 2,0 g de 5-hidroxi-2-((tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)metil)-4H-piran-4-ona en 20 ml de diclorometano se añadieron 2,1 ml de trietilamina, gota a gota se añadieron 1,9 ml de anh�drido trifluorometanosulf�nico en enfriamiento con hielo y la mezcla se agit� durante 40 minutos. A la mezcla de reacción se a�adi� agua y tolueno, la capa orgánica se separ� y la capa acuosa se extrajo con cloroformo. La solución resultante se secó sobre sulfato magn�sico anhidro y el disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatograf�a en columna en gel de sílice usando un eluyente de hexano:acetato de etilo = 2:1 para obtener 2,9 g de trifluorometanesulfonato de 4-oxo-6-((tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)metil)-4H-piran-3-ilo como un sólido marrón claro. RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,53-1,90 (6H, m), 3,55-3,62 (1H, m), 3,77-3,85 (1H, m), 4,38 (1H, dd, J = 14,9, 0,7 Hz), 4,57 (1H, dd, 14,9, 0,7 Hz), 4,74 (1H, t, J = 3,2 Hz), 6,66 (1H, s), 8,05 (1H, s)

Ejemplo de referencia 171

A una solución de 1,0 g de trifluorometanosulfonato de 4-oxo-6-((tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)metil)-4H-piran-3-ilo en 10 ml de dioxano se añadieron 1,2 g de carbonato pot�sico, se añadieron 0,4 ml de trimetilboroxina y 0,33 g de tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) y la mezcla se agit� a 70 -80 �C durante 2 horas en atmósfera de argón. Después de enfriar a temperatura ambiente, a la mezcla de reacción se a�adi� acetato de etilo y agua, y la capa orgánica se separ�. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo, la capa orgánica y el extracto se combinaron, la solución resultante se secó sobre sulfato magn�sico anhidro, y el disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatograf�a en columna en gel de sílice usando un eluyente de hexano:acetato de etilo = 1:1 para obtener 0,62 g de 5-metil-2-((tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)metil-4H-piran-4-ona como una sustancia oleosa marrón. RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,20-1,66 (6H, m), 1,66 (3H, s), 3,25-3,35 (1H, m), 3,53-3,63 (1H, m), 4,06 (1H, d, J = 14,4 Hz), 4,25 (1H, d, J = 14,4 Hz), 4,47 (1H, t, J = 3,3 Hz), 6,16 (1H, s), 7,43 (1H, s)

Ejemplo de referencia 172

A una solución de 0,61 g de 5-metil-2H-piran-2-iloxi)metil)-4H-piran-4-ona en 3 ml de metanol, se añadieron 0,35 ml de ácido clorhídrico concentrado y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 1 hora. A la mezcla de reacción se añadieron 0,5 g de carbonato pot�sico y cloroformo, y la mezcla se agit� durante 30 minutos. La sustancia insoluble se retir� por filtración, el disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida, y el residuo resultante se purificó mediante cromatograf�a en columna en gel de sílice usando un eluyente de cloroformo:metanol= 9:1 para obtener 0,26 g de 2-hidroximetil-5-metil-4H-piran-4-ona como un sólido blanco. RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,92 (3H, d, J = 1,1 Hz), 3,03 (1H, t, J = 6,7 Hz), 4,47 (2H, d, J = 6,7 Hz), 6,43 (1H, s), 7,66 (1H, d, J = 1,1 Hz)

Ejemplo de referencia 173

Mediante la misma técnica que en Ejemplo de referencia 67 se obtuvo 5-metil-4-oxo-4H-piran-2-carbaldeh�do a partir de 2-hidroximetil-5-metil-4H-piran-4-ona. RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,99 (3H, d, J = 1,2 Hz), 6,89 (1H, s), 7,80 (1H, s), 9,67 (1H, s)

Ejemplo de referencia 174

A una solución de 1,5 g de 2,6-dicloro-5-fluoronicotinato de metilo en 15 ml de N,N-dimetilformamida se añadieron 0,93 ml de trietilamina, y a ello, gota a gota, se añadieron 0,56 ml de pirrolidina. La mezcla se agit� a la misma temperatura durante 1 hora, se añadieron adicionalmente 56 él de pirrolidina, y la mezcla se agit� durante 50 minutos. Después de dejar durante la noche, a la mezcla de reacción se a�adi� acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separ� y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica y el extracto se combinaron, la solución resultante lav� con agua y una solución de cloruro sádico acuoso saturado y se secó sobre sulfato magn�sico anhidro, y el disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida para obtener 1,7 g de 2-cloro-5-fluoro-6-(pirrolidin-1-il)nicotinato de metilo como un sólido blanco. RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,90-1,99 (4H, m), 3,66-3,74 (4H, m), 3,86 (3H, s), 7,73 (1H, dd, J = 13,0, 0,6 Hz)

Ejemplo de referencia 175

A una solución de 1,7 g de 2-cloro-5-fluoro-6-(pirrolidin-1-il)nicotinato de metilo en 15 ml de N,N-dimetilformamida se añadieron 0,38 g de tetrakis(trifenilfosfina) paladio (0) y 1,4 ml de trietilamina a temperatura ambiente y, gota a gota, 0,37 ml de ácido f�rmico. La mezcla se agit� a 80 -90 �C durante 2 horas 30 minutos en atmósfera de nitrógeno. Después de enfriar a temperatura ambiente, a la mezcla de reacción se a�adi� acetato de etilo y agua, la capa orgánica se separ� y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica y el extracto se combinaron, la solución resultante lav� con una solución de cloruro sádico acuoso saturado. A la capa orgánica se a�adi� un disolvente mixto de cloroformo:metanol, la capa orgánica se secó sobre sulfato magn�sico anhidro y el disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida. Al residuo resultante se a�adi� un disolvente mixto de éter diet�lico:acetato de etilo (1:2), la sustancia insoluble se retir� por filtración, y el disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatograf�a en columna en gel de sílice ultrarrápida usando un eluyente de acetato de etilo, para obtener 1,3 g de 5-fluoro-6-(pirrolidin-1-il)nicotinato de metilo como un sólido amarillo claro. RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,95-1,99 (4H, m), 3,69-3,75 (4H, m), 3,86 (3H, s), 7,65 (1H, d, J = 14,0, 1,8 Hz), 8,56 (1H, t, 1,8 Hz)

Ejemplo de referencia 176

A una solución de 0,24 g de hidruro de litio aluminio en 5 ml de THF gota a gota se a�adi� una solución de 0,70 g de 5fluoro-6-(pirrolidin-1-il)nicotinato de metilo en 5 ml de tetrahidrofurano en enfriamiento con hielo. Después de calentar hasta la temperatura ambiente, la mezcla se agit� durante 45 minutos, a ello se a�adi� gota a gota una solución de hidrógeno carbonato sádico acuoso saturado con enfriamiento con hielo, y la mezcla se agit� durante 10 minutos. La mezcla de reacción se filtr�. y el residuo de filtración se lav� con acetato de etilo y agua. La capa orgánica del filtrado se separ� y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica y el extracto se combinaron, la solución resultante lav� con agua y una solución de cloruro sádico acuoso saturado y se secó sobre sulfato magn�sico anhidro, y el disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida para obtener 0,68 g de (5-fluoro-6-(pirrolidin-1-il)piridin-3-il)metanol como una sustancia oleosa marrón. RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,52-1,57 (1H, m), 1,92-1,98 (4H, m), 3,61-3,66 (4H, m), 4,52-4,56 (2H, m), 7,21 (1H, dd, J = 13,9, 1,8 Hz), 7,87 (1H, t, J = 1,8 Hz) Ejemplo de referencia 177

5 Mediante la misma técnica que en Ejemplo de referencia 67 se obtuvo (5-fluoro-6-(pirrolidin-1-il)nicotinaldeh�do a partir de (5-fluoro-6-(pirrolidin-1-il)piridin-3-il)metanol. RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,97-2,03 (4H, m), 3,74-3,80 (4H, m), 7,56 (1H, dd, J = 13,5, 1,8 Hz), 8,32 (1H, t, J = 1,8 Hz), 9,76 (1H, d, J = 3,2 Hz)

10 Ejemplo de referencia 178

Mediante la misma técnica que en Ejemplo de referencia 58 se obtuvo (5-(2-furil)isoxazol-3-il)metanol a partir de 15 (5-(2-furil)isoxazol-3-carboxilato de metilo. RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,94-1,99 (1H, m), 4,81 (2H, d, J = 6,4 Hz), 6,50 (1H, s), 6,54 (1H, dd, J = 3,6, 1,6 Hz), 6,91 (1H, d, J = 3,6 Hz), 7,53-7,56 (1H, m)

Ejemplo de referencia 179

Mediante la misma técnica que en Ejemplo de referencia 164 se obtuvo (5-(2-furil)isoxazol-3-carbaldeh�do a partir de (5-(2-furil)isoxazol-3-il)metanol. RMN de 1H (CDCl3) δ: 6,58 (1H, dd, J = 3,6, 1,7 Hz), 6,80 (1H, s), 7,01 (1H, d, J = 3,6 Hz), 7,60 (1H, d, J = 1,7 Hz), 10,18

25 (1H, s)

Ejemplo de referencia 180

30 A una solución de 0,11 kg de hidróxido sádico en 1.000 ml de agua, se añadieron 1,4 kg de una solución al 12% de hipoclorito sádico acuoso y 0,40 kg de 2-cloro-5-fluoronicotinamida y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 2 horas 30 minutos. La mezcla de reacción se calentó hasta 45 �C y se agit� durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfri� a temperatura ambiente, y a ello se añadieron acetato de etilo y 6 mol/l de una solución de ácido

35 clorhídrico acuoso. La capa orgánica se separ� y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica y el extracto se combinaron, a ello se añadieron sulfato magn�sico anhidro y carbono activo, y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 30 minutos. La sustancia insoluble se retir� por filtración, y el disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida para obtener 0,29 kg de 2-cloro-5-fluoropiridin-3-amina. RMN de 1H (CDCl3) δ: 4,22 (2H, s), 6,79 (1H, dd, J = 9,3, 2,7 Hz), 7,67 (1H, d, J = 2,7 Hz)

40 Ejemplo de referencia 181

45 A una solución de 1,2 g de 2-cloro-5-fluoropiridin-3-amina en 5 ml de piridina se añadieron 0,86 ml de cloruro de 2-metilacrilo�lo en enfriamiento con hielo y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se añadieron agua y acetato de etilo, la capa orgánica se separ� y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica y el extracto se combinaron, la solución resultante lav� secuencialmente con agua y una solución de cloruro sádico acuoso saturado y se secó sobre sulfato magn�sico anhidro, y el disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatograf�a en columna en gel de sílice ultrarrápida usando eluci�n por gradiente con hexano:acetato de etilo= 100:0 a 50:50 para obtener 1,1 g de N(-cloro-5-fluoropiridin-3-il)-2-metilacrilamida como una sustancia oleosa incolora. RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,11 (3H, dd, J = 1,5, 1,0 Hz), 5,60-5,63 (1H, m), 5,93-5,96 (1H, m), 7,99-8,02 (1H, m), 8,15 (1H, s), 8,72 (1H, dd, J = 9,9, 2,8 Hz)

Ejemplo de referencia 182

10 A una solución de 1,1 g de N-(2-cloro-5-fluoropiridin-3-il)-2-metilacrilamida en 10 ml de N,N-dimetilformamida se añadieron 1,5 ml de trietilamina y 0,13 g de bis(tri-terc-butilfosfina)paladio(0), y la mezcla se agit� a 110 �C durante 3 horas 40 minutos en flujo de nitrógeno. A ello se añadieron adicionalmente 0,13 g de bis(tri-terc-butilfosfina)paladio(0) y la mezcla se agit� durante 2 horas. A ello se añadieron adicionalmente 0,13 g de bis(tri-terc-butilfosfina)paladio(0) y la mezcla se agit� durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfri� a temperatura ambiente, el disolvente se elimin�

15 mediante destilación a presión reducida, y al residuo resultante se a�adi� éter diisoprop�lico y acetato de etilo, el sólido se retir� por filtración, y se lav� con acetato de etilo, al sólido obtenido de este modo agua, cloroformo y metanol., se separ� la capa orgánica y la capa acuosa se extrajo con cloroformo. La capa orgánica y el extracto se combinaron, la solución resultante se secó sobre sulfato magn�sico anhidro, y el disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida. Al residuo resultante se a�adi� éter diisoprop�lico y el sólido se elimin� mediante filtración para obtener 0,25

20 g de 7-fluoro-4-metil-1,5-naftiridin-2(1H)-ona como un sólido marrón claro. RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,45 (3H, d, J = 1,0 Hz), 6,61-6,64 (1H, m), 7,45 (1H, dd, J = 9,6, 2,6 Hz), 8,51 (1H, d, J = 2,6 Hz), 11,78-11,83 (1H, ancho)

Ejemplo de referencia 183 25

Mediante la misma técnica que en Ejemplo de referencia 3 se obtuvo 1-(1,3-dioxolan-2-ilmetil)-7-fluoro-4-metil-1,5-naftiridin-2(1H)-ona a partir de 7-fluoro-4-metil-1,5-naftiridin-2(1H)-ona y 30 2-bromometil-1,3-dioxolano. RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,54 (3H, d, J = 1,2 Hz), 3,82-4,06 (4H, m), 4,43 (2H, d, J = 4,1 Hz), 5,18 (1H, t, J = 4,1 Hz), 6,75-6,78 (1H, m), 7,67 (1H, dd, J = 10,6, 2,4 Hz), 8,41 (1H, d, J = 2,4 Hz)

Ejemplo de referencia 184

Mediante la misma técnica que en Ejemplo de referencia 4 se obtuvo (7-fluoro4-metil-2-oxo-1,5-naftiridin-1(2H)-il)acetaldeh�do a partir de 1-(1,3-dioxolan-2-ilmetil)-7-fluoro-4-metil-1,5-naftiridin2(1H)-ona.

40 RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,58 (3H, s), 5,11 (2H, s), 6,80 (1H, s), 7,02 (1H, dd, J = 9,6, 2,3 Hz), 8,45 (1H, d, J = 2,3 Hz), 9,75 (1H, s)

Ejemplo de referencia 185

A una solución de 0,10 g de (5-bromopiridin-3-il) metanol en 5 ml de dioxano se añadieron 72 mg de ácido 2-furanobor�nico, 67 mg de cloruro de litio, 0,51 g de carbonato de cesio, 5,4 mg de acetato de paladio y 20 mg de 2-dicilohexilfosfino-2,6'-dimetoxibifenilo a temperatura ambiente, y la mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se enfri� a temperatura ambiente, y el disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatograf�a en columna en gel de sílice ultrarrápida usando eluci�n por gradiente con cloroformo:metanol= 95:5 a 90:10 para obtener 39 mg de (5-(2-furil)piridin-3-il)metanol como una sustancia oleosa amarilla. RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,50-1,80 (1H, ancho), 4,78 (2H, s), 6,52 (1H, dd, J = 3,4, 1,7 Hz), 6. 77 (1H, d, J = 3,4 Hz), 7,53 (1H, d, J = 1,7 Hz), 7,98 (1H, s), 8,47 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,85 (1H, d, J = 1,8 Hz)

Ejemplo de referencia 186

Mediante la misma técnica que en Ejemplo de referencia 164 se obtuvo (5-(2-furil)nicotinaldeh�do a partir de (5-(2-furil)piridin-3-il)metanol. RMN de 1H (CDCl3) δ: 6,56 (1H, dd, J = 3,3, 1,7 Hz), 6,88 (1H, d, J = 3,3 Hz), 7,58 (1H, d, J = 1,7 Hz), 8,39 (1H, t, J = 1,9, Hz), 8,95 (1H, d, J = 1,9 Hz), 9,15 (1H, d, J = 1,9 Hz), 10,16 (1H, s)

Ejemplo de referencia 187

A una suspensión de 0,50 g de 1-(1,3-dioxolan-2-ilmetil)-7-fluoro-1,5-naftiridin-2(1H)-ona en 3 ml de tetrahidrofurano, se añadieron 3 ml de una solución al 20% de hidróxido sádico acuoso y la mezcla se calentó a reflujo en agitaci�n durante 1 hora. A ello se añadieron 3 ml de agua y la mezcla se calentó a reflujo en agitaci�n durante 3 horas 30 minutos. A ello se añadieron 3 ml de una solución al 20% de hidróxido sádico acuoso y la mezcla se calentó a reflujo en agitaci�n durante 4 horas. El tetrahidrofurano se elimin� mediante destilación a presión reducida, y después la mezcla se calentó a reflujo en agitaci�n durante 1 hora 30 minutos. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se a�adi� 2 mol/l de ácido clorhídrico y el pH se ajust� a un pH de 5. A ello se a�adi� acetato de etilo, la capa orgánica se separ� y la capa acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. La capa orgánica y el extracto se combinaron, la solución resultante se lav� con una solución de cloruro sádico acuoso saturado y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida. Al residuo resultante se a�adi� éter diet�lico y el sólido se retir� por filtración para obtener 0,32 g de (1-(1,3-dioxolan-2-ilmetil)-7-hidroxi-1,5-naftiridin-2(1H)-ona como un sólido amarillo. RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 3,76-3,86 (2H, m), 3,92-4,06 (2H, m), 4,32 (2H, d, J = 4,6 Hz), 5,08 (1H, t, J = 4,6 Hz), 6,61 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,37 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,84 (1H, d, J = 9,6 Hz), 8,14 (1H, d, J = 2,2 Hz), 10,6-11,0 (1H, ancho)

Ejemplo de referencia 188

A una suspensión de 0,15 g de 1-(1,3-dioxolan-2-ilmetil)-7-hidroxi-1,5-naftiridin-2(1H)-ona en 1,5 ml de tolueno se añadieron 1 ml de una solución al 40% de hidróxido sádico acuoso, 97 mg de bromuro de tetrabutilamonio y 0,25 ml de una solución de N,N-dimetilformamida de 10 mol/l de cloro(difluoro)metano, la mezcla se agit� durante 50 minutos, después, a ello se a�adi� 1 ml de una solución de N,N-dimetilformamida de 10 mol/l de cloro(difluoro)metano, y la mezcla se agit� durante 3 horas 40 minutos. A la mezcla de reacción se a�adi� agua y tolueno, la capa orgánica se separ� y la capa acuosa se extrajo con tolueno. La capa orgánica y el extracto se combinaron, la solución resultante se lav� secuencialmente con agua y una solución de cloruro sádico acuoso saturado y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida para obtener 95 mg de 7-(difluorometoxi)-1-(1,3-dioxolan-2-ilmetil)-1,5-naftiridin-2(1H)-ona como un sólido marrón claro. RMN de 1H (CDCl3) δ: 3,83-4,04 (4H, m), 4,47 (2H, d, J = 4,2 Hz), 5,20 (1H, t, J = 4,2 Hz), 6,65 (1H, t, J = 72,2 Hz), 6,90

(1H, d, J = 9,9 Hz), 7,77 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,90 (1H, dd, J = 9,9, 0,7 Hz), 8,40 (1H, d, J = 2,2 Hz)

Ejemplo de referencia 189

Mediante la misma técnica que en Ejemplo de referencia 4 se obtuvo (7-(difluorometoxi)-2-oxo-1,5-naftiridin-1(2H)-il)acetaldeh�do a partir de 7-(difluorometoxi)-1-(1,3-dioxolan-2-ilmetil)-1,5-naftiridin-2(1H)-ona. RMN de 1H (CDCl3) δ: 5,13 (2H, s), 6,63 (1H, t, J =

10 71,9 Hz), 6,94 (1H, d, J = 9,8 Hz), 7,09 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,95-8,00 (1H, m), 8,45 (1H, d, J = 2,2 Hz), 9,77 (1H, s)

Ejemplo de referencia 190

15 A una solución de 0,26 g de 3-metil-1,5-naftiridina en 4 ml de benceno se añadieron 0,35 g de N-bromosuccinimida y 29 mg de azobisisobutironitrilo y la mezcla se calentó a reflujo en agitaci�n durante 2 hora 15 minutos. A ello se añadieron 0,13 g de N-bromosuccinimida y la mezcla se calentó a reflujo en agitaci�n durante 30 minutos. Después de enfriar a temperatura ambiente, gota a gota se a�adi� una solución de 0,50 g de hexametilentetramina en 1,5 ml de

20 agua a la mezcla de reacción en enfriamiento con hielo, a ello se añadieron 1,5 ml de ácido acético y la mezcla se calentó a reflujo en agitaci�n durante 1 hora 20 minutos. Después de enfriar a temperatura ambiente, a la mezcla de reacción se añadieron cloroformo y una solución al 20% de hidróxido sádico acuoso y se ajust� el pH de la mezcla a un pH de 8,5. La capa orgánica se separ� y la capa acuosa se extrajo con cloroformo. La capa orgánica y el extracto se combinaron, y la solución resultante se lav� con agua y una solución de cloruro sádico acuoso saturado y se secó

25 sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida, y el residuo resultante se purificó mediante cromatograf�a en columna en gel de sílice ultrarrápida usando un eluyente de hexano:acetato de etilo= 1:1 para obtener 25 mg de 1,5-naftiridin6-cloro-N-(1,5-dioxolan-2-ilmetil)3-nitropiridin-3-carbaldeh�do como un sólido ligeramente amarillo. RMN de 1H (CDCl3) δ: 7,80 (1H, dd, 8,5, 4,2 Hz), 8,49-8,52 (1H, m), 8,82-8,85 (1H, m), 9,12 (1H, dd, J = 4,2, 1,5 Hz),

30 9,46 (1H, d, J = 2,2 Hz), 10,35 (1H, s)

Ejemplo de referencia 191

35 A una solución de 0,10 g de 6-cloropirazin-2-carboxilato de metilo en 2,9 ml de dioxano se añadieron 65 mg de ácido 2-furanobor�nico, 74 mg de cloruro de litio, 0,57 g de carbonato de cesio, 21 mg de 2-diciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenilo y 24 mg de tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0), y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas. A la mezcla de reacción se añadieron agua y acetato de etilo, la capa orgánica se separ� se

40 lav� con una solución de cloruro sádico acuoso saturado y se secó sobre sulfato magn�sico anhidro, y el disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatograf�a en columna en gel de sílice ultrarrápida usando eluci�n por gradiente con hexano:acetato de etilo= 87:13 a 83:17 para obtener 74 mg de 6-(2-furil)pirazin-2-carboxilato de metilo como un sólido blanco. RMN de 1H (CDCl3) δ: 4,05 (3H, s), 6,60 (1H, dd, J = 3,5, 1,8 Hz), 7,30-7,32 (1H, m), 7,62-7,65 (1H, m), 9,12 (1H, s),

45 9,12 (1H, s) Ejemplo de referencia 192

5 Mediante la misma técnica que en Ejemplo de referencia 58 se obtuvo (6-(2-furil)pirazin-2-il)metanol a partir de (6-(2-furil)pirazin-2-carboxilato de metilo. RMN de 1H (CDCl3) δ: 3,08-3,24 (1H, m), 4,86 (2H, s), 6,59 (1H, dd, J = 3,4, 1,7 Hz), 7,18 (1H, d, J = 3,4 Hz), 7,58-7,62 (1H, m), 8,46 (1H, s), 8,89 (1H, s)

10 Ejemplo de referencia 193

Mediante la misma técnica que en Ejemplo de referencia 67 se obtuvo (6-(2-furil)pirazin-2-carbaldeh�do a partir de

15 (6-(2-furil)pirazin-2-il)metanol. RMN de 1H (CDCl3) δ: 6,63 (1H, dd, J = 3,4, 1,7 Hz), 7,30 (1H, dd, J = 3,4, 0,7 Hz), 7,66 (1H, dd, J = 1,7, 0,7 Hz), 8,99 (1H, s), 9,16 (1H, s), 10,18 (1H, s)

Ejemplo de referencia 194 20

Mediante la misma técnica que en Ejemplo de referencia 58 se obtuvo (5-(2-furil)-1,3-oxazol-2-il)metanol a partir de (5-(2-furil)-1,3-oxazol-2-carboxilato de etilo.

25 RMN de 1H (CDCl3) δ: 4,78 (2H, s), 6,50 (1H, dd, J = 3,4, 2,0 Hz), 6,64 (1H, d, J = 3,4 Hz), 7,21 (1H, s), 7,46-7,48 (1H, m)

Ejemplo de referencia 195

Mediante la misma técnica que en Ejemplo de referencia 164 se obtuvo (5-(2-furil)-1,3-oxazol-2-carbaldeh�do a partir de (5-(2-furil)-1,3-oxazol-2-il)metanol. RMN de 1H (CDCl3) δ: 6,57 (1H, dd, J = 3,5, 1,8 Hz), 6,94 (1H, d, J = 3,5 Hz), 7,53 (1H, s), 7,56-7,58 (1H, m), 9,75 (1H, s)

35 Ejemplo de referencia 196

40 A una solución de 16 g de trifluorometanosulfonato de 4-oxo-6-((tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)metil)-4H-piran-3-ilo en 100 ml de acetonitrilo, se añadieron 5,1 ml de alcohol proparg�lico, 18 ml de trietilamina, 0,62 g de diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) y 0,42 g de yoduro de cobre (I) en atmósfera de nitrógeno, y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 2 horas. La sustancia insoluble se retir� por filtración, y el disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatograf�a en columna en gel de

45 sílice ultrarrápida usando eluci�n por gradiente con cloroformo:metanol= 100:0 a 97:3 para obtener 6,2 g de 5(3-hidroxi-1-propin-1-il)-2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)metil-4H-piran-4-ona como una sustancia oleosa marrón. RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,51-1,90 (6H, m), 2,27-2,40 (1H, ancho), 3,52-3,60 (1H, m), 3,78-3,86 (1H, m), 4,34 (1H, d, J =

14,9 Hz), 4,50 (2H, s), 4,54 (1H, d, J = 14,9 Hz), 4,73 (1H, t, J = 3,3 Hz), 6,51 (1H, s), 8,00 (1H, s)

Ejemplo de referencia 197

5 Mediante la misma técnica que en Ejemplo de referencia 151 se obtuvo 5-(3-hidroxipropil)-2((tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)metil)-4H-piran-4-ona a partir de 5-(3-hidroxi-1-propin-1-il)-2((tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)metil-4H-piran-4-ona.

10 RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,52-1,92 (8H, m), 2,51 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,85-3,17 (1H, ancho), 3,52-3,60 (1H, m), 3,57 (2H, t, J = 5,9 Hz), 3,80-3,88 (1H, m), 4,33 (1H, d, J = 14,4 Hz), 4,53 (1H, d, J = 14,4 Hz), 4,73 (1H, t, J = 3,2 Hz), 6,46 (1H, s), 7,70 (1H, s)

Ejemplo de referencia 198 15

A una solución de 1,2 g de 5-(3-hidroxi-propil)-2-((tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)metil-4H-piran-4-ona en 5 ml de etanol se añadieron 16 ml de 25% de agua am�nica y la mezcla se calentó a reflujo en agitaci�n durante 9 hora 30 minutos. El 20 disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida, y el residuo resultante se purificó mediante cromatograf�a en columna en gel de sílice ultrarrápida usando eluci�n por gradiente con cloroformo:metanol= 95:5 a

90:10 para obtener 0,42 g de 5(3-hidroxipropil)-2-((tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)metil-4H(1H)-ona como una sustancia oleosa marrón. RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,52-1,92 (8H, m), 2,64 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,51 (2H, t, J = 5,6 Hz), 3,55-3,62 (1H, m), 3,93-4,02

25 (1H, m), 4,55-4,68 (3H, m), 6,31 (1H, s), 7,47 (1H, s)

Ejemplo de referencia 199

(1) A una solución de 0,42 g de 5-(3-hidroxipropil)-2-((tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)metil)piridin-4(1H)-ona en 8 ml de tetrahidrofurano se añadieron 0,54 g de trifenilfosfina y 0,89 g de una solución al 40% de azodicarboxilato de dietilo/tolueno, y la mezcla se agit� durante 10 minutos. El disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida para obtener 7-((tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)metil-3,4-dihidro-2H-pirano(3,2-c)piridina como una sustancia

oleosa marrón.

35: (2) Mediante la misma técnica que en Ejemplo de referencia 172 se obtuvo

(3,4-dihidro-2H-pirano(3,2-c)piridin-7-il)metanol: clorhidrato a partir de

7-((tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)metil-3,4-dihidro-2H-pirano(3,2-c)piridina

RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,99 (2H, quint, J = 5,8 Hz), 2,84 (2H, t, J = 6,2 Hz), 4,46 (2H, t, J = 5,2 Hz), 4,70 (2H, s), 40 6,06-6,36 (1H, ancho), 7,22 (1H, s), 8,48 (1H, s)

Ejemplo de referencia 200 Mediante la misma técnica que en Ejemplo de referencia 123 se obtuvo 3,4-dihidro-2H-pirano(3,2-c)piridin-7-carbaldeh�do a partir de (3,4-dihidro-2H-pirano(3,2-c)piridin-7-il)metanol clorhidrato. RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,08 (2H, quint, J = 5,8 Hz), 2,85 (2H, t, J = 6,4 Hz), 4,30 (2H, t, J = 5,1 Hz), 7,36 (1H, s), 8,38 (1H, s), 9,97 (1H, s)

Ejemplo de referencia 201

10 A una solución de 1,8 g de 2-cloro-3-nitro-5-(trifluorometil)piridina en 8 ml de tetrahidrofurano se añadieron 2,0 ml de 1,1,2-etanotricarboxilato de trietilo y 0,63 g de hidróxido sádico al 60% en enfriamiento con hielo, y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 2 horas. A ello se añadieron agua y acetato de etilo, la capa orgánica se separ�, y se lav� con una solución de cloruro sádico acuoso saturado y se secó sobre sulfato magn�sico anhidro, y el disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida para obtener 3,5 g de

15 1-(3-nitro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)etano-1,1,2-tricarboxilato como una sustancia oleosa marrón. RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,20-1,28 (9H, m), 3,57 (2H, s), 4,10 (2H, c, J = 7,2 Hz), 4,25 (4H, c, J = 7,2 Hz), 8,64-8,67 (1H, m), 8,96-8,99 (1H, m)

Ejemplo de referencia 202 20

(1) A una solución de 3,5 g de 1-(3-nitro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)etano-1,1,2-tricarboxilato en una mezcla de 35 ml de etanol y 8,8 ml de agua, se añadieron 0,27 g de cloruro am�nico y 1,6 g de polvo de hierro y la mezcla se calentó a reflujo en agitaci�n durante 2 horas 20 minutos. Después de enfriar a temperatura ambiente, la sustancia

25 insoluble se retir� por filtración, y se añadieron acetato de etilo y agua. Se ello se a�adi� cloruro sádico, la capa orgánica se separ� y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica y el extracto se combinaron, la solución resultante lav� con una solución de cloruro sádico acuoso saturado y se secó sobre sulfato magn�sico anhidro, y el disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida para obtener el residuo como una sustancia oleosa marrón.

30 (2) A una solución del residuo obtenido en (1) en 8 ml de dioxano se añadieron 8,0 ml de ácido clorhídrico, y la mezcla se calentó a reflujo en agitaci�n durante 1 hora 30 minutos. El disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida, a ello se añadieron etanol y éter diet�lico, y el depósito se retir� por filtración para obtener 0,44 g de 7-(trifluorometil)-3,4-dihidro-1,5-naftiridin-2(1H)-ona clorhidrato como un sólido marrón claro.

35 RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,65 (2H, t, J = 7,7 Hz), 3,13 (2H, t, J = 7,7 Hz), 7,46 (1H, d, J = 1,3 Hz), 8,46 (1H, d, J = 1,3 Hz), 10,43 (1H, s)

Ejemplo de referencia 203

40 Mediante la misma técnica que en Ejemplo de referencia 3 se obtuvo 1-(2,2-dimetoxietil)-7-(trifluorometil)-3,4-dihidro-1,5-naftiridin-2(1H)-ona a partir de 7-(trifluorometil)-3,4-dihidro-1,5-naftiridin-2(1H)-ona clorhidrato y 2-bromo-1,1,-dimetoxietano.

45 RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,82 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,22 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,43-3,46 (6H, m), 3,99 (2H, d, J = 5,1 Hz), 4,61 (1H, t, J = 5,1 Hz), 7,89-7,92 (1H, m), 8,45-8,48 (1H, m)

Ejemplo de referencia 204

5 A una solución de 0,11 g de 1-(2,2-dimetoxietil)-7-(trifluorometil)-3,4-dihidro-1,5-naftiridin-2(1H)-ona en 2 ml de dioxano se añadieron 0,16 g de 2,3-dicloro-5,6-diciano-p-benzoquinona y la mezcla se calentó a reflujo en agitaci�n durante 3 horas. A ello se añadieron agua y acetato de etilo, el pH de la mezcla se ajust� a pH 12 con 2,0 mol/l de una solución de hidróxido sádico acuoso. y la capa orgánica se separ�. La capa orgánica se lav� con una solución de hidróxido sádico acuoso y una solución de cloruro sádico acuoso saturado y se secó sobre sulfato magn�sico anhidro,

10 y el disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida para obtener 90 mg de 1-(2,2-dimetoxietil)-7-(trifluorometil)-1,5-naftiridin-2(1H)-ona como un sólido marrón. RMN de 1H (CDCl3) δ: 3,44 (6H, s), 4,38 (2H, d, J = 5,1 Hz), 4,63 (1H, t, J = 5,1 Hz), 7,03 (1H, d, J = 9,8 Hz), 7,98 (1H, d, J = 9,8 Hz), 8,24 (1H, s), 8,75 (1H, d, J = 1,0 Hz)

15 Ejemplo de referencia 205

A una solución de 90 mg de 1-(2,2-dimetoxietil)-7-(trifluorometil)-1,5-naftiridin-2(1H)-ona en 0,72 ml de metiletilcetona

20 se añadieron 38 ml de ácido clorhídrico concentrado y la mezcla se calentó a reflujo en agitaci�n durante 1 hora 30 minutos. La mezcla de reacción se enfri� a temperatura ambiente, a ello se a�adi� cloroformo y una solución de hidrógeno carbonato sádico acuoso saturado, la capa orgánica se separ�, se lav� con una solución de cloruro sádico acuoso saturado y se secó sobre sulfato magn�sico anhidro, y el disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida para obtener 67 mg de (2-oxo-7-(trifluorometil)-1,5-naftiridin-1(2H)-il)acetaldeh�do como una sustancia

25 oleosa marrón. RMN de 1H (CDCl3) δ: 5,21 (2H, s), 7,09 (1H, d, J = 9,8 Hz), 7,49 (1H, s), 8,04 (1H, d, J = 9,8 Hz), 8,79-8,82 (1H, m), 9,82 (1H, s)

Ejemplo de referencia 206 30

A una suspensión de 10 g de ácido 2,6-dicloro-5-fluoronicot�nico en 30 ml de tolueno se añadieron 8,5 g de cloruro de tionilo y 0,10 ml de N,N-dimetilformamida, y la mezcla se agit� a 72 �C durante 1 hora 30 minutos. La mezcla de

35 reacción se enfri� a temperatura ambiente, y el disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida. El residuo resultante se a�adi�, gota a gota, a 30 ml de 25% de agua am�nica a -20�C. La temperatura se aument� hasta 5 �C y la mezcla se agit� durante 30 minutos. El sólido se retir� por filtración para obtener 9,9 g de 2,6dicloro-5-fluoronicotinamida como un sólido blanco. RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 7,94 (1H, s), 8,11 (1H, s), 8,23 (1H, d, J = 7,8 Hz)

40 Ejemplo de referencia 207

45 Mediante la misma técnica que en Ejemplo de referencia 101 se obtuvo 2-cloro-5-fluoro-6-metilnicotinamida a partir de 2,6-dicloro-5-fluoronicotinamida. RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,56 (3H, d, J = 2,9 Hz), 5,91 (1H, s), 6,85 (1H, s), 8,00 (1H, d, J = 8,5 Hz)

Ejemplo de referencia 208

5 Mediante la misma técnica que en Ejemplo de referencia 180 se obtuvo 2-cloro-5-fluoro-6-metilpiridin-3-amina a partir de 2-cloro-5-fluoro-metilnicotinamida. RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,37 (3H, d, J = 2,7 Hz), 4,04 (2H, s), 6,78 (1H, d, J = 9,5 Hz)

Ejemplo de referencia 209

Mediante la misma técnica que en Ejemplo de referencia 1 se obtuvo (2E)-3-(3-amino-5-fluoro-6-metilpiridin-2-il)acrilato de butilo a partir de 2-cloro-5-fluoro-6-metilpiridin-3-amina y acrilato de butilo.

15 RMN de 1H (CDCl3) δ: 0,95 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,40-1,48 (2H, m), 1,68 (2H, quint, J = 6,8 Hz), 2,40 (3H, d, J = 2,7 Hz), 3,93 (2H, s), 4,21 (2H, t, J = 6,8 Hz), 6,67 (1H, d, J = 10,2 Hz), 6,87 (1H, d, J = 15,2 Hz), 7,71 (1H, d, J = 15,2 Hz)

Ejemplo de referencia 210

Mediante la misma técnica que en el Ejemplo de referencia se obtuvo 2,7-fluoro-6-metil-1,5-naftiridin-2(1H)-ona a partir de (2E)-3-(3-amino-5-fluoro-6-metilpiridin-2-il)acrilato de butilo. RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,49 (3H, d, J = 2,9 Hz), 6,68 (1H, d, J = 9,8 Hz), 7,41 (1H, J = 10,2 Hz), 7,89 (1H, d, J = 9,8

25 Hz), 11,9 (1H, s)

Ejemplo de referencia 211

30 A una solución de 0,74 g de 7-fluoro-6-metil-1,5-naftiridin-2(1H)-ona en 5 ml de N,N-dimetilformamida se añadieron 2,0 g de carbonato de cesio y 0,84 g de 2-bromo-1,1-dimetoxietano, la temperatura se increment� hasta de 90�C a 100�C y la mezcla se agit� durante 2 horas 30 minutos. La mezcla de reacción se enfri� a temperatura ambiente, A ello se a�adi� acetato de etilo la sustancia insoluble se retir� por filtración, y el disolvente se elimin� mediante destilación a

35 presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatograf�a en columna en gel de sílice usando un eluyente de cloroformo:metanol= 100:1 para obtener 0,69 g de 1-(2,2dimetoxietil)-7-fluoro-6-metil-1,5-naftiridin-2(1H)-ona como un sólido amarillo claro. RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,58 (3H, d, J = 2,7 Hz), 3,43 (6H, s), 4,28 (2H, d, J = 5,2 Hz), 4,64 (1H, t, J = 5,2 Hz), 6,83 (1H, d, J = 9,8 Hz), 7,64 (1H, d, J = 11,2 Hz), 7,86 (1H, d, J = 9,8 Hz)

40 Ejemplo de referencia 212

A una solución de 0,69 g de 1-(2,2-dimetoxietil)-7-fluoro-6-metil-1,5-naftiridin-2(1H)-ona en 6 ml de metiletilcetona se añadieron 0,35 ml de ácido clorhídrico concentrado y la temperatura se increment� hasta 74 �C, y la mezcla se agit� durante 2 horas 50 minutos. La mezcla de reacción se enfri� a temperatura ambiente, y el disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida. Al residuo resultante se a�adi� acetato de etilo y una solución de hidrógeno carbonato sádico acuoso saturado, la capa orgánica se separ� y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica y el extracto se combinaron, y la solución resultante se secó sobre sulfato magn�sico anhidro para obtener 0,52 g de (7-fluoro-6-metil-2-oxo-1,5-naftiridin-1(2H)-il)acetaldeh�do como un sólido amarillo claro. RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,59 (3H, d, J = 2,7 Hz), 5,10 (2H, s), 6,89 (1H, d, J = 10,0 Hz), 7,00 (1H, d, J = 10,0 Hz), 7,92 (1H, d, J = 9,8 Hz), 9,75 (1H, s)

Ejemplo de referencia 213

A una solución mixta de 0,17 g de (5-bromometil)pirazin-2-il)carbamato de terc-butilo en 4 ml de dimetilsulf�xido y 2 ml de diclorometano se añadieron 0,26 g de N-óxido de trimetilamina dihidrato en enfriamiento con hielo, y la mezcla se agit� durante 2 horas. A ello se añadieron agua y cloroformo la capa orgánica se separ� y se lav� con una solución de hidrógeno carbonato sádico acuoso saturado, agua y una solución acuosa saturada de cloruro sádico. La capa orgánica se secó sobre sulfato magn�sico anhidro y el disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida para obtener 0,10 g de (5-formilpirazin-2-il)carbamato de terc-butilo como un sólido blanco. RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,55-1,59 (9H, m), 7,63-7,70 (1H, ancho), 8,82 (1H, d, J = 1,2 Hz), 9,44 (1H, d, J = 1,2 Hz), 10,07 (1H, s)

Ejemplo de referencia 214

A una solución de 1,66 g de (7-fluoro-2-oxo-1,5-naftiridin-1(2H)-il)acetaldeh�do en 42 ml de cloroformo se añadieron 1,61 g de (piperidin-4-il) carbamato de terc-butilo y 0,48 g de ácido acético y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 7,5 horas. A la mezcla de reacción se añadieron 2,56 g de triacetoxiborohidruro sádico, y la mezcla se agit� durante 10 horas. A ello se a�adi� una solución de hidrógeno carbonato sádico acuoso saturado y la capa orgánica se separ�. La capa orgánica resultante se lav� con una solución de cloruro sádico acuoso saturado y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida. Al residuo resultante se a�adi� etanol y el sólido se retir� por filtración para obtener 0,59 g de (1-(2-(7-oxo-2-oxo-1,5-naftiridin-1(2H)-il)etil) piperidin-4-il)carbamato de terc-butilo como un sólido blanco. RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,31-1,49 (11H, m), 1,84-2,04 (2H, m), 2,14-2,37 (2H, m), 2,56-2,71 (2H, m), 2,82-3,05 (2H, m), 3,35-3,60 (1H, m), 4,20-4,52 (3H, m), 6,79-6,93 (1H, m), 7,44-7,58 (1H, m), 7,79-7,96 (1H, m), 8,37-8,48 (1H, m)

Ejemplo de referencia 215

Una solución de 0,59 g de (1-(2-(7-fluoro-2-oxo-1,5-naftiridin-1(2H)-il)etil)piperidin-4-il)carbamato de terc-butilo en 30 ml de 2 mol/l de cloruro de hidrógeno/etanol se agit� a temperatura ambiente durante 18 horas. A la mezcla de reacción se añadieron 2 ml de cloroformo y la mezcla se agit� a 40 �C durante 4 horas y se agit� a temperatura ambiente durante 18 horas. En la mezcla de reacción el disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida, la mezcla se neutralizó con una solución acuosa saturada de hidrógeno carbonato sádico y, después, el disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida. El residuo resultante se lav� con etanol y, en el líquido madre, el disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida, y el residuo resultante se purificó mediante cromatograf�a en columna en gel de sílice usando gel de sílice; Chromatorex-NH fabricado por Fuji Silysia Chemical Ltd. y un eluyente de cloroformo:metanol= 10:1 para obtener 421 mg de 1-(2-(4amino-piperidin-1-il)etil)-7-fluoro-1,5-naftiridin-2(1H)-ona como un sólido amarillo claro. RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,30-1,45 (2H, m), 1,54 (2H, s), 1,75-1,87 (2H, m), 2,11-2,24 (2H, m), 2,60-2,76 (3H, m), 2,86-2,99 (2H, m), 4,25-4,39 (2H, m), 6,86 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,48-7,60 (1H, m), 7,89 (1H, d, J = 9,6 Hz), 8,36-8,49

(1H, m) Ejemplo de referencia 216

A una solución de 1,00 g de 3-bromo-1,5-naftiridina en 5 ml de 1,4-dioxano se añadieron 0,67 g de terc-butilcarbamato, 2,18 g de carbonato de cesio, 44 mg de tris(bencilidenacetona)dipaladio y 83 mg de 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno, y la mezcla se agit� a 80 �C durante 12,5 horas en atmósfera de argón. A la mezcla de reacción se a�adi� agua y tolueno, y la capa orgánica se separ�. La capa orgánica se lav� con una solución de cloruro am�nico acuoso saturado y se secó sobre sulfato magn�sico anhidro, y el disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatograf�a en columna en gel de sílice usando gel de sílice; Gel de sílice 60N fabricado por KANTO CHEMICAL CO., INC., y un eluyente de cloroformo:metanol= 10:1 para obtener 1,03 g de 1,5-naftiridin-3-il-carbamato de terc-butilo como una sustancia oleosa amarilla. RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,53 (9H, s), 7,60-7,65 (1H, m), 8,32 (1H, d, J = 4,1 Hz), 8,52 (1H, s), 8,90-8,93 (1H, m), 8,97-9,00 (1H, m), 10,08 (1H, s)

Ejemplo de referencia 217

A una solución de 1,00 g de 1,5-naftiridin-3-il-carbamato de terc-butilo en 6 ml de metanol se a�adi� 1 ml de una solución de 12 mol/l de cloruro de hidrógeno acuoso, y la mezcla se agit� durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se añadieron 5 ml de metanol y 1 ml de una solución de 12 mol/l de cloruro de hidrógeno acuoso, y la mezcla se agit� a 40 �C durante 40 minutos y a 80 �C durante 40 minutos. En la mezcla de reacción el disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida, la mezcla se neutralizó con una solución acuosa saturada de hidrógeno carbonato sádico y, después, el disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida. El residuo resultante se lav� con etanol y, en el líquido madre, el disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida, y el residuo resultante se purificó mediante cromatograf�a en columna en gel de sílice usando gel de sílice; Chromatorex-NH fabricada por Fuji Silysia Chemical Ltd., y un eluyente de cloroformo:metanol= 10:1 para obtener 0,50 g de 1,5-naftiridin-3-amina como un sólido amarillo. RMN de 1H (CDCl3) δ: 4,18 (2H, s), 7,31-7,42 (1H, m), 7,43-7,50 (1H, m), 8,21-8,30 (1H, m), 8,51-8,62 (1H, m), 8,77-8,88 (1H, m)

Ejemplo de referencia 218

A 2 ml de fluoruro de hidrógeno/piridina a la mezcla de reacción se añadieron 145 mg de 1,5-naftiridin-3-amina a 0 �C, 76 mg de nitrito sádico y se agit� a 0 �C durante 1 hora. La mezcla de reacción se agit� a 60 �C durante 1 hora y se neutralizó con una solución de hidrógeno carbonato sádico acuoso saturado a 0 �C, después se a�adi� cloroformo y la capa orgánica se separ�. La capa orgánica se lav� con una solución de cloruro am�nico acuoso saturado y se secó sobre sulfato magn�sico anhidro, y el disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatograf�a en columna en gel de sílice usando gel de sílice; Gel de sílice 60N fabricado por KANTO CHEMICAL CO., INC., y un eluyente de cloroformo:metanol= 20:1 para obtener 77 mg de 3-fluoro-1,5-naftiridina como un sólido amarillo claro. RMN de 1H (CDCl3) δ: 7,62-7,67 (1H, m), 8,03-8,08 (1H, m), 8,42-8,47 (1H, m), 8,90-8,94 (1H, m), 8,98-9,03 (1H, m)

Ejemplo de referencia 219

A una solución de 76 mg de 3-fluoro-1,5-naftiridina en 3 ml de cloroformo se añadieron 136 mg de ácido m-cloroperbencoico y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 2,5 horas. A ello se añadieron 27 mg de ácido m-cloroperbencoico y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 1 hora. A la mezcla de reacción se a�adi� una solución al 5% de tiosulfato sádico acuoso y cloroformo, se separ� la capa orgánica y se secó sobre sulfato magn�sico anhidro, y el disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatograf�a en columna en gel de sílice usando gel de sílice; Gel de sílice 60N fabricado por KANTO CHEMICAL CO., INC., y un eluyente de cloroformo:metanol= 50:1 para obtener 60 mg de 7-fluoro-1,5-naftiridina-1-óxido como un sólido amarillo claro. RMN de 1H (CDCl3) δ: 7,53 (1H, dd, J = 8,7, 6,0 Hz), 8,04 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,59 (1H, d, J = 6,0 Hz), 8,66-8,77 (1H, m), 8,91-9,02 (1H, m)

Ejemplo de referencia 220

A una solución de 60 mg de 7-fluoro-1,5-naftiridin-1-óxido en 1,6 ml de cloroformo se añadieron 84 mg de cloruro de p-toluenosulfonilo, 171 mg de carbonato pot�sico y 0,5 ml de agua, y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante toda la noche. El sólido se retir� por filtración y se purificó mediante cromatograf�a en columna en gel de sílice usando gel de sílice; Chromatorex-NH fabricada por Fuji Silysia Chemical Ltd., y un eluyente de cloroformo:metanol=

10:1 para obtener 14 mg de 7-fluoro-1,5-naftiridin-2(1H)-ona como un sólido blanco. RMN de 1H (CDCl3) δ: 6,71 (1H, d, J = 10,1 Hz), 7,29-7,57 (1H, m), 7,94 (1H, d, J = 10,1 Hz), 8,50 (1H, d, J = 2,3 Hz), 12,00 (1H, s)

Ejemplo de referencia 221

A 20,02 g de 7-bromo-1-(1,3-dioxolan-2-ilmetil)-1,5-naftiridin-2(1H)-ona se añadieron 400 ml de una solución al 80% de ácido trifluoroac�tico acuoso y la mezcla se agit� a 90 �C durante 3,5 horas. La mezcla de reacción se enfri� a temperatura ambiente, y el disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida. el pH del residuo resultante se ajust� a pH 7,7 con 2 mol/l de una solución de hidróxido sádico acuoso. Después, el depósito se retir� por filtración para obtener 13,43 g de (7-bromo-2-oxo-1,5-naftiridin-1(2H)-il)acetaldeh�do como un sólido marrón. RMN de 1H (CDCl3) δ: 5,13 (2H, s), 6,98 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,49 (1H, d, J = 1,4 Hz), 7,95 (1H, d, J = 9,6 Hz), 8,60 (1H, d, J = 1,4 Hz), 9,78 (1H, s)

Ejemplo 1

A 0,11 g de (7-metoxi-2-oxo-1,5-naftiridin-1(2H)-il)acetaldeh�do se añadieron 0,15 g de (2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,3-c)piridin-7-ilmetil)(piperidin-4-il)carbamato de terc-butilo en 4 ml de diclorometano, 24 ml de ácido acético y 0,13 g de triacetoxiborohidruro sádico, y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 1 hora. A la mezcla de reacción se añadieron cloroformo y una solución de hidrógeno carbonato sádico acuoso saturado, la capa orgánica se separ�, y la capa acuosa se extrajo con cloroformo. La capa orgánica y el extracto se combinaron, la solución resultante se lav� con una solución de cloruro sádico acuoso saturado y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatograf�a en columna en gel de sílice ultrarrápida usando eluci�n por gradiente con hexano:acetato de etilo=

100:0 a 20:80 y, después, con eluci�n por gradiente con cloroformo:metanol= 100:0 a 90:10 para obtener 0,18 g de (2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,3-c)piridin-7-ilmetil)(1-(2-(7-metoxi-2-oxo-1,5-naftiridin-1(2H)-il)etil)piperidin-4-il)carbamato de terc-butilo como una espuma amarilla clara. RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,39 (9H, s), 1,40-1,72 (4H, m), 2,06-2,25 (2H, m), 2,57-2,64 (2H, m), 2,96-3,05 (2H, m), 3,96 (3H, s), 4,05-4,18 (1H, m), 4,23-4,50 (8H, m), 6,73 (1H, d, J = 9,8 Hz), 6,73 (1H, s), 7,17 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,83 (1H, d, J = 9,8 Hz), 8,05 (1H, s), 8,27 (1H, d, J = 2,3 Hz)

Ejemplo 2

A una solución de 0,17 g de (2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,3-c)piridin-7-ilmetil)(1-(2-(7-metoxi-2-oxo-1,5-naftiridin-1(2H)-il)etil)piperidin-4-il)carbamato de terc-butilo en 3ml de acetato de etilo se añadieron 6,0 ml de una solución de 4,0 mol/l de cloruro de hidrógeno/acetato de etilo a temperatura ambiente. La mezcla se agit� a la misma temperatura durante 1 hora, y el disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida. Al residuo resultante se a�adi� éter diet�lico y el sólido se elimin� por filtración para obtener 0,16 g de (1-(2-(4-((2,3-dihidro(1,4-dioxino(2,3-c)piridin-7-ilmetil)amino)piperidin-1-il)etil)-7-metoxi-1,5-naftiridin-2(1H)-ona clorhidrato como un sólido amarillo claro. RMN de 1H (D2 O) δ: 1,98-2,13 (2H, m), 2,50-2,60 (2H, m), 3,20-3,33 (2H, m), 3,60-3,77 (3H, m), 3,95-4,08 (2H, m), 4,05 (3H, s), 4,42-4,49 (4H, m), 4,53-4,59 (2H, m), 4,72-4,87 (2H, m), 6,89 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,37 (1H, s), 7,48-7,53 (1H, m), 8,06 (1H, d, J = 9,6 Hz), 8,31 (1H, s), 8,40-8,44 (1H, m)

Ejemplo 3

A 0,11 g de (7-fluoro-2-oxo-1,5-naftiridin-1(2H)-il)acetaldeh�do se añadieron una solución de 0,19 g de (2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,3-c)piridin-7-ilmetil)(piperidin-4-il)carbamato de terc-butilo en 3 ml de diclorometano, 31 ml de ácido acético y 0,17 g de triacetoxiborohidruro sádico, y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 1 hora. y después se dej� durante la noche. A ello se a�adi� cloroformo y una solución de hidrógeno carbonato sádico acuoso saturado, la capa orgánica se separ�, y la capa acuosa se extrajo con cloroformo. La capa orgánica y el extracto se combinaron, la solución resultante se lav� secuencialmente con agua y una solución de cloruro sádico acuoso saturado y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatograf�a en columna en gel de sílice básica usando un eluyente de cloroformo:metanol= 19:1 para obtener 0,21 g de (2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,3-c)piridin-7-ilmetil)(1-(2-(7-fluoro-2-oxo-1,5-naftiridin-1(2H)il)etil)piperidin-4-il)carbamato de terc-butilo como una espuma blanca. RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,39 (9H, s), 1,33-1,71 (4H, m), 2,08-2,24 (2H, m), 2,57-2,63 (2H, m), 2,94-3,01 (2H, m), 4,02-4,18 (1H, m), 4,23-4,46 (8H, m), 6,73 (1H, s), 6,84 (1H, d, J = 9,8 Hz), 7,47 (1H, dd, J = 10,1, 2,4 Hz), 7,87 (1H, d, J = 9,8 Hz), 8,05 (1H, s), 8,41 (1H, d, J = 2,4 Hz)

Ejemplo 4

A una solución de 0,21 g de (2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,3-c)piridin-7-ilmetil)(1-(2-(7-fluoro-2-oxo-1,5-naftiridin-1(2H)-il)etil)piperidin-4-il)carbamato de terc-butilo en 4 ml de etanol se añadieron 4 ml de una solución de 6,0 mol/l de cloruro de hidrógeno/etanol a temperatura ambiente y la mezcla se agit� durante 1 hora 30 minutos. El disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida, al residuo resultante se a�adi� éter diet�lico y el sólido se elimin� por filtración para obtener 0,21 g de (1-(2-(4-((2,3-dihidro(1,4-dioxino(2,3-c)piridin-7-ilmetil)amino)piperidin-1-il)etil)-7-fluoro-1,5-naftiridin-2(1H)-ona clorhidrato como un sólido amarillo claro. RMN de 1H (D2 O) δ: 2,00-2,16 (2H, m), 2,52-2,61 (2H, m), 3,23-3,35 (2H, m), 3,61-3,67 (2H, m), 3,69-3,80 (1H, m), 3,98-4,07 (2H, m), 4,46-4,51 (2H, m), 4,53 (2H, s), 4,58-4,63 (2H, m), 4,71-4,96 (2H, m), 7,00 (1H, d, J = 9,8 Hz), 7,47 (1H, s), 7,93-7,99 (1H, m), 8,10 (1H, d, J = 9,8 Hz), 8,37 (1H, s), 8,56-8,58 (1H, m) Ejemplo 4(2):

5 A una suspensión de 0,30 g de (2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,3-c)piridin-7-ilmetil)(1-(2-(7-fluoro-2-oxo-1,5-naftiridin-1(2H)-il)etil)piperidin-4-il)carbamato de terc-butilo en 1,8 ml de alcohol isoprop�lico se añadieron 0,23 ml de clorhidrato concentrado chloride was added, y la mezcla se calentó a reflujo en agitaci�n durante 1 hora 50 minutos. La mezcla de reacción se enfri� hasta 5�C y el sólido se elimin� por filtración para obtener 0,28 g de

10 (1-(2-(4-((2,3-dihidro(1,4-dioxino(2,3-c)piridin-7-ilmetil)amino)piperidin-1-il)etil)-7-fluoro-1,5-naftiridin-2(1H)-ona triclorhidrato como un sólido amarillo claro. RMN de 1H (D2 O) δ: 2,00-2,16 (2H, m), 2,52-2,61 (2H, m), 3,23-3,35 (2H, m), 3,61-3,67 (2H, m), 3,69-3,80 (1H, m), 3,98-4,07 (2H, m), 4,46-4,51 (2H, m), 4,52 (2H, s), 4,55-4,63 (2H, m), 4,71-4,96 (2H, m), 6,99 (1H, d, J = 9,8 Hz), 7,44 (1H, s), 7,93-7,99 (1H, m), 8,10 (1H, d, J = 9,8 Hz), 8,36 (1H, s), 8,57 (1H, d, J = 2,2 Hz)

15 Ejemplo 5

20 Mediante la misma técnica que en Ejemplo 1 se obtuvo (2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,3-c)piridin-7-ilmetil)(1.(2-(7-metoxi-2-oxo-1,5-naftiridin-1(2H)-il)etil-2-metilpiperidin-4-il)carb amato de terc-butilo a partir de (7-metoxi-2-oxo-1,5-naftiridin-1(2H)-il)acetaldeh�do y (2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,3-c)piridin-7-ilmetil)(2-metil-piperidin-4-il)carbamato de terc-butilo. RMN de 1H (CDCl3) δ: 0,99-1,10 (3H, m), 1,33-1,83 (13H, m), 2,57-2,78 (4H, m), 3,14-3,23 (1H, m), 3,96 (3H, s),

25 4,13-4,53 (9H, m), 6,73 (1H, s), 6,73 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,19 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,83 (1H, d, J = 9,6 Hz), 8,05 (1H, s), 8,27 (1H, d, J = 2,2 Hz)

Ejemplo 6

Mediante la misma técnica que en Ejemplo 2 se obtuvo 1-(2-(4-((2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,3-c)piridin-7-ilmetil)amino)-2-metilpiperidin-1-il)etil)-7-metoxi-1,5-naftiridin-2(1H)-on a a partir de (2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,3-c)piridin-7-ilmetil)(1-(2-(7-metoxi-2-oxo-1,5-naftiridin-1(2H)-il)etil)-2

35 metilpiperidin-4-il)carbamato de terc-butilo. RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,03 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,20-1,90 (4H, m), 2,66-2,88 (5H, m), 2,95-3,05 (1H, m), 3,77 (2H, d, J = 2,7 Hz), 3,97 (3H, s), 4,25-4,43 (6H, m), 6,74 (1H, d, J = 9,6 Hz), 6,82 (1H, s), 7,20-7,25 (1H, m), 7,84, 4(1H, d, J = 9,6 Hz), 8,10 (1H, s), 8,27 (1H, d, J = 2,4 Hz)

A una solución de 53 mg de 1-(2-(4-((2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,3-c)piridin-7-ilmetil)amino)-2

40 metilpiperidin-1-il)etil)-7-metoxi-1,5-naftiridin-2(1H)-ona en 1 ml de acetato de etilo se añadieron 0,23 ml de una solución de 4,0 mol/l de cloruro de hidrógeno/acetato de etilo a temperatura ambiente y, después de agitar, el sólido se elimin� por filtración para obtener 40 mg de (1-(2-(4-((2,3-dihidro(1,4-dioxino(2,3-c)piridin-7-ilmetil)amino)-2-metilpiperidin-1-il)etil)-7-metoxi-1,5-naftiridin-2(1H)-o na clorhidrato como un sólido amarillo claro.

45 RMN de 1H (DMSO-d6-D2O) δ: 1,03 (3H, d, J = 6,6 Hz), 2,00-2,35 (4H, m), 3,12-3,60 (5H, m), 3,90-4,30 (3H, m), 4,07 (3H, s), 4,33-4,45 (4H, m), 4,58-4,86 (2H, m), 6,72 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,22 (1H, s), 7,66-7,75 (1H, m), 7,96 (1H, d, J = 9,5 Hz), 8,26 (1H, s), 8,34 (1H, d, J = 1,9 Hz)

Ejemplo 7

A una suspensión de 0,20 g de 1-(2-(4-(aminopiperidin-1-il)etil)-1,7-naftiridin-2(1H)-ona clorhidrato en 3 ml de metanol se añadieron 66 mg de cianoborohidruro sádico, 64 ml de 3-fluoro-4-metilbenzaldeh�do y 0,12 ml de ácido acético a temperatura ambiente, y la mezcla se agit� a la misma temperatura durante 1 hora 30 minutos. A ello se añadieron 64 ml de 3-fluoro-4-metilbenzaldeh�do y la mezcla se agit� a la misma temperatura durante 1 hora 30 minutos. A ello se añadieron adicionalmente 33 mg de cianoborohidruro sádico y 64 ml de 3-fluoro-4-metilbenzaldeh�do, y la mezcla se agit� a la misma temperatura durante 3 horas y se dej� durante la noche. La mezcla se cargó con cloroformo y el pH se ajust� a un pH de 9,9 con una solución de hidrógeno carbonato sádico acuoso saturado y una solución de 1 mol/l de hidróxido sádico acuoso. La capa orgánica se separ� y la capa acuosa se extrajo con cloroformo. La capa orgánica y el extracto se combinaron, la solución resultante se lav� secuencialmente con agua y una solución de cloruro sádico acuoso saturado y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatograf�a en columna en gel de sílice básica usando un eluyente de cloroformo:metanol= 10:1 para obtener 0,16 g de 1-(2-(4-((3-fluoro-4-metilbencil)amino)piperidin-1il)etil)-1,7-naftiridin-2(1H)-ona como una sustancia oleosa ligeramente amarilla. RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,37-1,49 (2H, m), 1,87-1,95 (2H, m), 2,17-2,25 (2H, m), 2,26 (3H, d, J = 1,7 Hz), 2,48-2,57 (1H, m), 2,68-2,74 (2H, m), 2,97-3,04 (2H, m), 3,78 (2H, s), 4,45-4,51 (2H, m), 6,90 (1H, d, J = 9,5 Hz), 6,97-7,02 (2H, m), 7,10-7,15 (1H, m), 7,43 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,66 (1H, d, J = 9,5 Hz), 8,46 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,92 (1H, s)

Ejemplo 8

A una solución de 0,16 g de 1-(2-(4-((3-fluoro-4-metilbencil)amino)piperidin-1-il)etil)-1,7-naftiridin-2(1H)-ona en 3 ml de acetato de etilo se añadieron 5 ml de una solución de 4,0 mol/l de cloruro de hidrógeno/acetato de etilo a temperatura ambiente. A ello se añadieron 2 ml de acetato de etilo, la mezcla se agit� a la misma temperatura durante 10 minutos, y el disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida. Al residuo resultante se a�adi� acetato de etilo y el sólido se elimin� por filtración para obtener 0,18 g de 1-(2-(4-((3-fluoro-4-metilbencil)amino)piperidin-1il)etil)-1,7-naftiridin-2(1H)-ona clorhidrato como un sólido amarillo claro. RMN de 1H (D2 O) δ: 1,98-2,11 (2H, m), 2,28 (3H, d, J = 1,5 Hz), 2,50-2,58 (2H, m), 3,22-3,33 (2H, m), 3,60-3,70 (3H, m), 3,97-4,05 (2H, m), 4,30 (2H, s), 4,81-4,87 (2H, m), 7,17-7,22 (2H, m), 7,20 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,36 (1H, t, J = 7,7 Hz), 8,17 (1H, d, J = 5,9 Hz), 8,17 (1H, d, J = 9,5 Hz), 8,61 (1H, d, J = 5,9 Hz), 9,12 (1H, s)

Ejemplo 9

A una solución de 0,16 g de (2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,3-c)piridin-7-ilmetil)(piperidin-4-il)carbamato de terc-butilo en 3 ml de diclorometano se añadieron 0,10 g de (6-metoxi-3-oxopirido(2,3-b)pirazin-4(3H)-il)acetaldeh�do, 26 ml de ácido acético y 0,15 g de triacetoxiborohidruro sádico y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se añadieron cloroformo y una solución de hidrógeno carbonato sádico acuoso saturado, la capa orgánica se separ�, y la capa acuosa se extrajo con cloroformo. La capa orgánica y el extracto se combinaron, la solución resultante se lav� con una solución de cloruro sádico acuoso saturado y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatograf�a en columna en gel de sílice básica ultrarrápida usando un eluyente de cloroformo para obtener 0,15 g de (2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,3-c)piridin-7-ilmetil)(1-(2-(6-metoxi-3-oxopirido(2,3-b)pirazin-2(3H)-il)etil)piperidin-4-il)carba mato de terc-butilo como una sustancia oleosa marrón claro. RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,38 (9H, s), 1,40-1,70 (4H, m), 2,03-2,23 (2H, m), 2,66-2,73 (2H, m), 3,02-3,10 (2H, m), 4,00 (3H, s), 4,03-4,20 (1H, m), 4,23-4,46 (6H, m), 4,48-4,55 (2H, m), 6,71 (1H, s), 6,72 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,01 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,04 (1H, s), 8,14 (1H, s)

Ejemplo 10

A una solución de 0,14 g de (2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,3-c)piridin-7-ilmetil)(1-(2-(6-metoxi-3-oxopirido(2,3-b)pirazin-4(3H)-il)etil)piperidin-4-il)carba

10 mato de terc-butilo en 3,0 ml de etanol se añadieron 3 ml de una solución de 6,0 mol/l de cloruro de hidrógeno/etanol a temperatura ambiente. La mezcla se agit� a la misma temperatura durante 3 horas y el disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida. Al residuo resultante se a�adi� éter diet�lico y el sólido se elimin� por filtración para obtener 0,11 g de (4-(2-(4-((2,3-dihidro(1,4-dioxino(2,3-c)piridin-7-ilmetil)amino)piperidin-1-il)etil)-6-metoxipirido(2,3b)pirazin-3(4H)-ona clorhidrato como un sólido marrón claro.

15 RMN de 1H (D2 O) δ: 1,97-2,12 (2H, m), 2,49-2,58 (2H, m), 3,20-,3,34 (2H, m), 3,66-3,78 (3H, m), 3,97-4,08 (2H, m), 4,07 (3H, s), 4,44-4,49 (2H, m), 4,49 (2H, s), 4,55-4,60 (2H, m), 4,88-4,94 (2H, m), 6,98 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,41 (1H, s), 8,18 (1H, d, J = 8,9 Hz), 8,19 (1H, s), 8,34 (1H, s)

Ejemplo 11 20

Mediante la misma técnica que en Ejemplo 7 se obtuvo 1-(2-(4-((4-etilbencil)amino)piperidin-1-il)etil)-1,7-naftiridin2(1H)-ona a partir de 1-(2-(4-aminopiperidin-1-il)etil)-1,7-naftiridin-2(1H)-ona clorhidrato y 4-etil-benzaldeh�do.

25 RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,23 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,37-1,49 (2H, m), 1,87-1,95 (2H, m), 2,16-2,24 (2H, m), 2,49-2,58 (1H, m), 2,63 (2H, c, J = 7,6 Hz), 2,67-2,73 (2H, m), 2,96-3,03 (2H, m), 3,78 (2H, s), 4,44-4,50 (2H, m), 6,89 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,15 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,23 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,41 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,65 (1H, d, J = 9,5 Hz), 8,44 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,91 (1H, s)

30 Ejemplo 12

Mediante la misma técnica que en Ejemplo 8 se obtuvo 1-(2-(4-((4-etilbencil)amino)piperidin-1-il)etil)-1,7-naftiridin

35 2(1H)-ona clorhidrato a partir de 1-(2-(4-((4-etilbencil)aminopiperidin-1-il)etil)-1,7-naftiridin-2(1H)-ona. RMN de 1H (D2 O) δ: 1,21 (3H, t, J = 7,7 Hz), 1,99-2,12 (2H, m), 2,50-2,59 (2H, m), 2,68 (2H, c, J = 7,7 Hz), 3,22-3,33 (2H, m), 3,58-3,71 (3H, m), 3,97-4,06 (2H, m), 4,30 (2H, s), 4,81-4,87 (2H, m), 7,24 (1H, d, J = 9,8 Hz), 7,38 (2H, d, J = 8,: Hz), 7,42 (2H, d, J = 8,2 Hz), 8,19 (1H, d, J = 9,8 Hz), 8,24 (1H, d, J = 5,9 Hz), 8,63 (1H, d, J = 5,9 Hz), 9,16 (1H, s)

40 Ejemplo 13

A una solución de 0,75 g de (2-oxo-1,8-naftiridin-1(2H)-il)acetaldeh�do en 40 ml de diclorometano se añadieron (2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-ilmetil)(piperidin-4-il)carbamato de terc-butilo, 0,23 ml de ácido acético y 1,3 g de triacetoxiborohidruro sádico y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 2 horas. A ello se añadieron agua, una solución de hidrógeno carbonato sádico acuoso saturado y cloroformo, la capa orgánica se separ� y la capa acuosa se extrajo con cloroformo. La capa orgánica y el extracto se combinaron, la solución resultante se lav� con una solución de cloruro sádico acuoso saturado y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatograf�a en columna en gel de

RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,41 (9H, s), 1,55-1,70 (4H, m), 2,05-2,25 (2H, m), 2,62-2,68 (2H, m), 3,08-3,14 (2H, m),

s�lice: usando un eluyente de cloroformo:metanol= 200:3 para obtener 1,4 g de

(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-ilmetil)(: 1-(2-(2 -oxo-1,8-naftiridin-1(2H) il)etil)pipe ridin-4-il) carbamato de terc-butilo,

como una espuma blanca.

4,00-4,18 (1H, m), 4,21-4,27 (6H, m), 4,62-4,67 (2H, m), 6,64-6,70 (1H, m), 6,72 (1H, d, J = 1,7 Hz), 6,72 (1H, d, J = 9,5 Hz), 6,77 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,15 (1H, dd, J = 7,7, 4,7 Hz), 7,61 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,84 (1H, dd, J = 7,7, 1,9 Hz), 8,56 (1H, dd, J = 4,7, 1,9 Hz)

Ejemplo 14

A 1,4 g de (2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-ilmetil)(1-(2-(2-oxo-1,8-naftiridin-1(2H)-il)etil)piperidin-4-il)carbamato de terc-butilo se añadieron 50 ml de una solución de 4 mol/l de cloruro de hidrógeno/acetato de etilo y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 1 día. El disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida, se a�adi� etanol, y el disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida. Al residuo resultante se a�adi� acetato de etilo y, después de agitar, y el sólido se elimin� por filtración para obtener 1,2 g de 1-(2-(4-((2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-ilmetil)amino)piperidin-1-il)etil-1,8-naftiridin-2(1H)-ona clorhidrato como un sólido blanco. RMN de 1H (D2 O) δ: 1,93-2,07 (2H, m), 2,48-2,58 (2H, m), 3,18-3,29 (2H, m), 3,57-3,78 (3H, m), 4,03-4,10 (2H, m), 4,20-4,27 (2H, m), 4,30-4,40 (4H, m), 4,90-4,95 (2H, m), 6,85 (1H, d, J = 9,5 Hz), 6,98-7,06 (3H, m), 7,47 (1H, dd, J = 7,7, 4,8 Hz), 8,06 (1H, d, J = 9,5 Hz), 8,24 (1H, d, J = 7,7 Hz), 8,70 (1H, d, J = 4,8 Hz)

Ejemplo 15

(1): A 0,60 g de 1-(1,3-dioxolan-2-ilmetil)-1,6-naftiridin-2(1H)-ona, se añadieron 6 ml de una solución al 90% de ácido trifluoroac�tico acuoso y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 12 horas. A ello se a�adi� 1,0 ml de agua y la mezcla se agit� durante 1 hora y se agit� a 55 -75 �C durante 3 horas 30 minutos. El disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida, a ello se a�adi� una solución de hidrógeno carbonato sádico acuoso saturado y cloroformo, y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 1 hora 30 minutos. A continuación se separ� la capa orgánica y la capa acuosa se extrajo con cloroformo. La capa orgánica y el extracto se combinaron, la solución resultante se secó sobre sulfato magn�sico anhidro, y el disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida para obtener (2-oxo-1,6-naftiridin-1(2H)-il)acetaldeh�do.

(2): A una solución de 0,38 g de (2-oxo-1,6-naftiridin-1(2H)-il)acetaldeh�do en 14 ml de diclorometano se añadieron 0,35 g de ((2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-ilmetil)(piperidin-4-il)carbamato de terc-butilo y 0,12 ml de ácido acético, la mezcla se agit� durante 5 minutos, y, después, a la mezcla de reacción se añadieron 0,32 g de triacetoxiborohidruro sádico y la mezcla se agit� durante 4 horas 20 minutos. A la mezcla de reacción se a�adi� una solución de hidrógeno carbonato sádico acuoso saturado y cloroformo. la capa orgánica se separ�, y la capa acuosa se extrajo con cloroformo. La capa orgánica y el extracto se combinaron, la solución resultante se lav� con una solución de cloruro sádico acuoso saturado y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatograf�a en columna en gel de sílice usando un eluyente de cloroformo:metanol= 100:1 para obtener 0,36 g de (2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-ilmetil)(1-(2-(2-oxo-1,8-naftiridin-1(2H)-il)etil)piperidin-4-il)carbamato de terc-butilo, como una sustancia oleosa incolora.

RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,43 (9H, s), 1,61-1,70 (4H, m), 2,09-2,23 (2H, m), 2,58-2,63 (2H, m), 2,98-3,04 (2H, m), 3,95-4,35 (9H, m), 6,64-6,70 (1H, m), 6,73 (1H, d, J = 9,5 Hz), 6,74 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,78 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,24 (1H, d, J = 5,9 Hz), 7,73 (1H, d, J = 9,5 Hz), 8,58 (1H, d, J = 5,9 Hz), 8,77 (1H, s)

Ejemplo 16

A 0,15 g de (2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-ilmetil)(1-(2-(2-oxo-1,6-naftiridin-1(2H)-il)etil)piperidin-4-il)carbamato de terc-butilo se añadieron 10 ml de una solución de 4 mol/l de cloruro de hidrógeno/acetato de etilo y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 2 horas 30 minutos. A ello se añadieron adicionalmente 5 ml de de 4 mol/l de una solución de cloruro de hidrógeno/acetato de etilo, la mezcla se hizo reacciona a temperatura ambiente durante 20 horas y el disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida. La mezcla se disolvió en 8 ml de 6 mol/l de ácido clorhídrico y, después, el disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida. Al residuo resultante se a�adi� etanol y el disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida y, después, al residuo resultante se a�adi� acetato de etilo y el sólido se elimin� por filtración para obtener 0,13 g de 1-(2-(4-((2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-ilmetil)amino)piperidin-1-il)etil)-1,6-naftiridin-2(1H)-ona clorhidrato como un sólido amarillo claro. RMN de 1H (D2 O) δ: 2,02-2,14 (2H, m), 2,52-2,59 (2H, m), 3,27-3,36 (2H, m), 3,64-3,70 (3H, m), 3,99-4,07 (2H, m), 4,24-4,26 (2H, m), 4,35 (4H, s), 4,80-4,90 (2H, m), 6,98-7,07 (3H, m), 7,08 (1H, d, J = 9,8 Hz), 8,06 (1H, d, J = 7,3 Hz), 8,25 (1H, d, J = 9,8 Hz), 8,79 (1H, d, J = 7,1 Hz), 9,23 (1H, s)

Ejemplo 17

Mediante: la misma técnica que en Ejemplo 8 se obtuvo

1-(2-(4-((3-fluoro-4-metilbencil)amino)piperidin-1-il)etil)-7-metoxi-1,5-naftiridin-2(1H)-ona: clorhidrato a partir de

1-(2-(4-((3-fluoro-4-metilbencil)amino)piperidin-1-il)etil)-7-metoxi-1,5-naftiridin-2(1H)-ona.

RMN de 1H (D2 O) δ: 1,96-2,10 (2H, m), 2,28 (3H, s), 2,48-2,57 (2H, m), 3,18-3,31 (2H, m), 3,59-3,68 (3H, m), 3,95-4,06 (2H, m), 4,04 (3H, s), 4,29 (2H, s), 4,74-4,83 (2H, m), 6,87 (1H, d, J = 9,8 Hz), 7,17-7,22 (2H, m), 7,36 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,44 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,06 (1H, d, J = 9,8 Hz), 8,40 (1H, d, J = 2,2 Hz)

Ejemplo 18

A una solución de 0,32 g de (2-oxo-1,7-naftiridin-1(2H)-il)acetaldeh�do en 10 ml de diclorometano se añadieron 0,59 g de (2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-ilmetil)(piperidin-4-il)carbamato de terc-butilo y 97 él de ácido acético, después, a la mezcla de reacción se añadieron 0,54 g de triacetoxiborohidruro sádico, y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 2 horas 30 minutos. A ello se añadieron agua, una solución de hidrógeno carbonato sádico acuoso saturado y cloroformo, la capa orgánica se separ� y la capa acuosa se extrajo con cloroformo. La capa orgánica y el extracto se combinaron, la solución resultante se lav� con una solución de cloruro sádico acuoso saturado y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatograf�a en columna en gel de sílice usando un eluyente de cloroformo:metanol= 100:1 para obtener 0,15 g de (2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-ilmetil)(1-(2-(2-oxo-1,7-naftiridin-1(2H)-il)etil)piperidin-4-il)carbamato de terc-butilo, como una sustancia oleosa incolora. RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,42 (9H, s), 1,62-1,72 (4H, m), 2,12-2,26 (2H, m), 2,63-2,69 (2H, m), 3,00-3,06 (2H, m), 3,98-4,15 (1H, m), 4,22-4,33 (6H, m), 4,41-4,46 (2H, m), 6,67-6,71 (1H, m), 6,74 (1H, d, J = 2,0 Hz), 6,78 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,89 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,43 (1H, d, J = 5,0 Hz), 7,66 (1H, d, J = 9,5 Hz), 8,44 (1H, d, J = 5,0 Hz), 8,87 (1H, s)

Ejemplo 19

A 0,15 g de (2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-ilmetil)(1-(2-(2-oxo-1,7-naftiridin-1(2H)-il)etil)piperidin-4-il)carbamato de terc-butilo se añadieron 8 ml de una solución de 4 mol/l de cloruro de hidrógeno/acetato de etilo, la mezcla se hizo

10 reacciona a temperatura ambiente durante 21 horas y el disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida. Al residuo resultante se a�adi� etanol el disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida, después, al residuo resultante se a�adi� acetato de etilo y el sólido se retir� por filtración para obtener 0,15 g de 1-(2-(4-((2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-ilmetil)amino)piperidin-1-il)etil)-1,7-naftiridin-2(1H)-ona clorhidrato como un sólido amarillo.

15 RMN de 1H (D2 O) δ: 2,01-2,13 (2H, m), 2,52-2,58 (2H, m), 3,26-,3,35 (2H, m), 3,61-3,72 (3H, m), 4,00-4,07 (2H, m), 4,25 (2H, s), 4,35 (4H, s), 4,82-4,89 (2H, m), 6,69-7,07 (3H, m), 7,27 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,22 (1H, d, J = 9,8 Hz), 8,28 (1H, d, J = 5,7 Hz), 8,65 (1H, d, J = 5,7 Hz), 9,19 (1H, s)

Ejemplo 20 20

A una solución de 0,07 g de 1-(2-(4-(aminopiperidin-1-il)etil)-1,8-naftiridin-2(1H)-ona clorhidrato en 3 ml de diclorometano se añadieron 57 mg de 7-cloro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido(3,2-b)(1,4)tiazin-6-carbaldeh�do y 14 él de 25 ácido acético, la mezcla se agit� durante 10 minutos, y, después, a la mezcla de reacción se añadieron 79 mg de triacetoxiborohidruro sádico y la mezcla se hizo reaccionar durante 1 día. A ello se añadieron adicionalmente 7 él de ácido acético, la mezcla se agit� durante 35 minutos, y, después, se añadieron 7 él de ácido acético y 26 mg de triacetoxiborohidruro sádico, y la mezcla se hizo reaccionar durante 20 minutos. A la mezcla de reacción agua, al residuo resultante se añadieron una solución de hidrógeno carbonato sádico acuoso saturado, cloroformo y cloruro 30 sádico, la capa orgánica se separ� y la capa acuosa se extrajo con cloroformo mientras se eliminaban las sales. La capa orgánica y el extracto se combinaron, la solución resultante se secó sobre sulfato magn�sico anhidro, y el disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida. El residuo resultante se disolvió en 5 ml de 6 mol/l de ácido clorhídrico y el disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatograf�a inversa en columna en gel de sílice usando un eluyente de agua para obtener 71 mg de

35 7-cloro-6-(((1-(2-2-oxo-1,8-naftiridin-1(2H)-il)etil)piperidin-4-il)amino)metil)-2H-pirido(S,2-b)(1,4)tiazin-S(4H)-ona clorhidrato como un sólido gris claro. RMN de 1H (D2 O) δ: 2,03-2,19 (2H, m), 2,56-2,66 (2H, m), 3,22-,3,34 (2H, m), 3,59-3,85 (5H, m), 4,03-4,15 (2H, m), 4,56 (2H, s), 4,70-5,02 (2H, m), 6,83 (1H, d, J = 9,4 Hz), 7,44-7,49 (1H, m), 7,93 (1H, s), 8,05 (1H, d, J = 9,4 Hz), 8,22 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,68-8,73 (1H, m)

40 Ejemplo 21

45 A una solución de 83 mg de 1-(2-(4-(aminopiperidin-1-il)etil)-1,8-naftiridin-2(1H)-ona en 15 ml de diclorometano se añadieron 54 mg de 3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-6-carbaldeh�do, 86 él de ácido acético y 0,36 g de

triacetoxiborohidruro sádico de forma dividida al tiempo que se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 1,5 días. A la solución de reacción agua, al residuo resultante se añadieron una solución de hidrógeno carbonato sádico acuoso saturado, cloroformo y cloruro sádico, la capa orgánica se separ� y la capa acuosa se extrajo con cloroformo mientras se eliminaban las sales. La capa orgánica y el extracto se combinaron, la solución resultante se secó sobre sulfato magn�sico anhidro, y el disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatograf�a en columna en gel de sílice usando un eluyente de cloroformo:metanol= 5:1 y el residuo resultante se disolvió en 5 ml de 6 mol/l de ácido clorhídrico y, después, el disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida. Al residuo resultante se a�adi� éter diet�lico y el sólido se elimin� por filtración para obtener 0,12 g de 6-(((1-(2-(2-oxo-1,8-naftiridin-1(2H)-il)etil)piperidin-4-il)amino)metil)-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona clorhidrato como un sólido amarillo claro. RMN de 1H (D2 O) δ: 1,94-2,09 (2H, m), 2,50-2,58 (2H, m), 3,18 -3,34 (2H, m), 3,59-3,70 (3H, m), 3,98-4,11 (2H, m), 4,27 (2H, s), 4,71 (2H, s), 4,91-4,97 (2H, m), 6,85 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,06-7,11 (2H, m), 7,15 (1H, dd, J = 8,4, 1,8 Hz), 7,47 (1H, dd, J = 7,8, 4,8 Hz), 8,07 (1H, d, J = 9,5 Hz), 8,23-8,26 (1H, m), 8,68-8,72 (1H, m)

Ejemplo 22

A una solución de 0,62 g de (2-oxo-1,5-naftiridin-1(2H)-il)acetaldeh�do en 20 ml de diclorometano se añadieron 1,5 g de (2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-ilmetil)(piperidin-4-il)carbamato de terc-butilo y 0,19 ml de ácido acético, y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 30 minutos y, a continuación, a la mezcla de reacción se añadieron 1,0 g de triacetoxiborohidruro sádico y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 4 días. A ello se añadieron agua, una solución de hidrógeno carbonato sádico acuoso saturado y cloroformo, la capa orgánica se separ� y la capa acuosa se extrajo con cloroformo. La capa orgánica y el extracto se combinaron, la solución resultante se secó sobre sulfato magn�sico anhidro, y el disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatograf�a en columna en gel de sílice usando un eluyente de cloroformo:metanol= 75:1 para obtener 0,70 g de (2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-ilmetil)(1-(2-(2-oxo-1,5-naftiridin-1(2H)-il)etil)piperidin-4-il)carbamato de terc-butilo, como una sustancia oleosa marrón claro. RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,43 (9H, s), 1,61-1,72 (4H, m), 2,10-2,21 (2H, m), 2,61 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,97-3,03 (2H, m), 3,97-4,15 (1H, m), 4,20-4,38 (8H, m), 6,65-6,76 (2H, m), 6,78 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,90 (1H, d, J = 9,8 Hz), 7,45 (1H, dd, J = 8,6, 4,5 Hz), 7,75 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,90 (1H, d, J = 9,8 Hz), 8,53 (1H, d, J = 4,5 Hz)

Ejemplo 23

A 0,69 g de (2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-ilmetil)(1-(2-(2-oxo-1,5-naftiridin-1(2H)-il)etil)piperidin-4-il)carbamato de terc-butilo se añadieron 25 ml de una solución de 4 mol/l de cloruro de hidrógeno/acetato de etilo y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 42 horas. El disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida, al residuo resultante se a�adi� una solución mixta de acetato de etilo y etanol (5:1) y el sólido se elimin� por filtración para obtener 0,59 g de 1-(2-(4-((2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-ilmetil)amino)piperidin-1-il)etil)-1,5-naftiridin-2(1H)-ona clorhidrato como un sólido amarillo claro. RMN de 1H (D2 O) δ: 1,98-2,12 (2H, m), 2,46-2,58 (2H, m), 3,21-3,36 (2H, m), 3,56-3,70 (3H, m), 3,97-4,07 (2H, m), 4,20-4,25 (2H, m), 4,33 (4H, s), 4,80-5,60 (2H, m), 6,96-7,05 (3H, m), 7,24 (1H, d, J = 10,0 Hz), 8,09 (1H, dd, J = 8,9, 5,2 Hz), 8,22 (1H, d, J = 10,0 Hz), 8,54 (1H, d, J = 8,9 Hz), 8,77 (1H, d, J = 5,2 Hz) Ejemplo 24

5 Mediante la misma técnica que en Ejemplo 7 se obtuvo 1-(2-(4-((2-naftilmetil)amino)piperidin-1-il)etil)-1,7-naftiridin-2(1H)-ona a partir de 1-(2-(4-aminopiperidin-1-il)etil)-1,7-naftiridin-2(1H)-ona clorhidrato y 2-naftaldeh�do. RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,41-1,51 (2H, m), 1,91-1,99 (2H, m), 2,16-2,25 (2H, m), 2,54-2,62 (1H, m), 2,68-2,73 (2H, m), 2,98-3,04 (2H, m), 3,99 (2H, s), 4,45-4,50 (2H, m), 6,89 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,42 (1H, d, J = 5,0 Hz), 7,43-7,48 (3H, m),

10 7,65 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,76 (1H, s), 7,79-7,84 (3H, m), 8,44 (1H, d, J = 5,0 Hz), 8,91 (1H, s)

Ejemplo 25

15 Mediante la misma técnica que en Ejemplo 8 se obtuvo 1-(2-(4-((2-naftilmetil)amino)piperidin-1-il)etil)-1,7-naftiridin2(1H)-ona clorhidrato a partir de 1-(2-(4-((2-naftilmetil)aminopiperidin-1-il)etil)-1,7-naftiridin-2(1H)-ona. RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,08-2,22 (2H, m), 2,40-2,48 (2H, m), 3,08-3,20 (2H, m), 3,28-3,87 (5H, m), 4,34-4,43 (2H, m), 4,70-4,79 (2H, m), 7,01 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,56-7,63 (2H, m), 7,78 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,90-8,04 (4H, m), 8,09 (1H,

20 d, J = 9,5 Hz), 8,14 (1H, s), 8,55 (1H, d, J = 5,4 Hz), 9,26 (1H, s), 9,78-9,97 (2H, m), 10,82-10,96 (1H, m)

Ejemplo 26

25 A una suspensión de 0,20 g de 1-(2-(4-(aminopiperidin-1-il)etil)-1,7-naftiridin-2(1H)-ona clorhidrato en 6 ml de metanol se añadieron 99 mg de cianoborohidruro sádico y 0,40 g de tamices moleculares 3A y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 15 minutos. A ello se añadieron 68 mg de aldeh�do de fenilpropargilo, y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 1 hora 30 minutos. A ello se añadieron 68 mg de aldeh�do de fenilpropargilo, y la mezcla

30 se agit� a temperatura ambiente durante 2 horas. A ello se añadieron 68 mg de aldeh�do de fenilpropargilo, y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 1 hora 30 minutos. A ello se a�adi� una solución de hidrógeno carbonato sádico acuoso saturado y cloroformo, y la sustancia insoluble se retir� por filtración. La capa orgánica se separ�, se lav� secuencialmente con agua y una solución acuosa saturada de cloruro sádico y se secó sobre sulfato magn�sico anhidro, y el disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante

35 cromatograf�a en columna en gel de sílice básica usando un eluyente de cloroformo:metanol= 50:1 para obtener 0,11 g de 1-(2-(4-(bis(3-fenil-2-propinil)amino)piperidin-1-il)etil)-1,7-naftiridin-2(1H)-ona como una sustancia oleosa amarillo claro. RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,59-1,72 (2H, m), 1,99-2,07 (2H, m), 2,18-2,26 (2H, m), 2,66-2,75 (3H, m), 3,06-3,14 (2H, m), 3,84 (4H, s), 4,45-4,52 (2H, m), 6,89 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,27-7,46 (11H, m), 7,65 (1H, d, J = 9,8 Hz), 8,44 (1H, d, J = 5,1

40 Hz), 8,91 (1H, s) Ejemplo 27

5 Mediante la misma técnica que en Ejemplo 8 se obtuvo 1-(2-(4-(bis(3-fenil-2propinil)amino)piperidin-1-il)etil)-1,7-naftiridin-2(1H)-ona clorhidrato partir de 1-(2-(4-(bis(3-fenil-2-propinil)amino)piperidin-1-il)etil)-1,7-naftiridin-2(1H)-ona. RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,10-2,25 (2H, m), 2,38-2,50 (2H, m), 3,18-3,30 (2H, m), 3,38-3,92 (5H, m), 4,32-4,42 (4H, m), 4,71-4,79 (2H, m), 7,04 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,34-7,54 (10H, m), 7,98 (1H, d, J = 5,4 Hz), 8,11 (1H, d, J = 9,5 Hz),

10 8,58 (1H, d, J = 5,4 Hz), 9,31 (1H, s)

Ejemplo 28

15 Mediante la misma técnica que en Ejemplo 7 se obtuvo 1-(2-(4-((1-benzotiofen-2-ilmetil)amino)piperidin-1-il)etil)-1,7-naftiridin-2(1H)-ona a partir de 1-(2-(4-aminopiperidin-1-il)etil)-1,7-naftiridin-2(1H)-ona clorhidrato y 1-benzotiofen-2-carbaldeh�do. RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,39-1,50 (2H, m), 1,89-1,97 (2H, m), 2,15-2,24 (2H, m), 2,57-2,66 (1H, m), 2,68-2,73 (2H, m),

20 2,97-3,04 (2H, m), 4,11 (2H, d, J = 0,8 Hz), 4,44-4,50 (2H, m), 6,89 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,14 (1H, s), 7,27-7,34 (2H, m), 7,42 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,65 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,67-7,72 (1H, m), 7,79 (1H, d, J = 7,6 Hz), 8,44 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,90 (1H, s)

Ejemplo 29 25

Mediante la misma técnica que en Ejemplo 8 se obtuvo 1-(2-(4-((1-benzotiofen-2-ilmetil)amino)piperidin-1-il)etil)-1,7-naftiridin-2(1H)-ona clorhidrato a partir de

30 1-(2-(4-((1-benzotiofen-2-ilmetil)amino)piperidin-1-il)etil)-1,7-naftiridin-2(1H)-ona. RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,02-2,16 (2H, m), 2,38-2,46 (2H, m), 3,11-3,22 (2H, m), 3,35-3,46 (3H, m), 3,79-3,88 (2H, m), 4,58 (2H, s), 4,69-4,78 (2H, m), 7,06 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,40-7,46 (2H, m), 7,72 (1H, s), 7,88-7,94 (1H, m), 8,00-8,05 (2H, m), 8,13 (1H, d, J = 9,6 Hz), 8,59 (1H, d, J = 5,4 Hz), 9,31 (1H, s)

35 Ejemplo 30

A una suspensión de 0,10 g de 1-(2-(4-(aminopiperidin-1-il)etil)-1,7-naftiridin-2(1H)-ona clorhidrato en 3 ml de metanol se añadieron 0,15 ml de una solución al 28% de met�xido sádico/etanol y 15 él de ácido acético. A ello se añadieron 51 mg de 7-cloro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido(3,2-b)(1,4)tiazin-6-carbaldeh�do y 0,20 g de tamices moleculares 3A, y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 30 minutos. A ello se añadieron 33 mg de cianoborohidruro sádico y la 5 mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 1 hora 30 minutos. A ello se añadieron 51 mg de 7-cloro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido(3,2-b)(1,4)tiazin-6-carbaldeh�do y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 2 horas. La sustancia insoluble se retir� por filtración, y se añadieron cloroformo y una solución de hidrógeno carbonato sádico acuoso saturado. La capa orgánica se separ� y se lav� secuencialmente con agua y una solución acuosa saturada de cloruro sádico. La capa orgánica se secó sobre sulfato magn�sico anhidro y el disolvente se

10 elimin� mediante destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatograf�a en columna en gel de sílice básica usando un eluyente de cloroformo:metanol= 10:1 para obtener 97 mg de 7-cloro6-(((1-(2-(2-oxo-1,8-naftiridin-1(2H)-il)etil)piperidin-4-il)amino)metil)-2H-pirido(3,2-b)(1,4)tiazin-3(4H)-ona como un sólido blanco. RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,43-1,60 (2H, m), 1,88-1,96 (2H, m), 2,18-2,26 (2H, m), 2,50-2,58 (1H, m), 2,69-2,76 (2H, m),

15 2,97-3,05 (2H, m), 3,48 (2H, s), 3,95 (2H, s), 4,44-4,50 (2H, m), 6,90 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,42 (1H, d, J = 4,9 Hz), 7,60 (1H, s), 7,65 (1H, d, J = 9,5 Hz), 8,17 (1H, s), 8,45 (1H, d, J = 4,9 Hz), 8,92 (1H, s)

Ejemplo 31

Mediante la misma técnica que en Ejemplo 30 se obtuvo 1-(2-(4-((2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,3-c)piridin-7-ilmetil) amino)piperidin-1-il)etil)-1,7-naftiridin-2(1H)-ona a partir de 1-(2-(4-aminopiperidin-1-il)etil)-1,7-naftiridin-2(1H)-ona clorhidrato y 2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,3-c)piridin-7-carbaldeh�do.

25 RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,40-1,52 (2H, m), 1,87-1,95 (2H, m), 2,16-2,25 (2H, m), 2,49-2,57 (1H, m), 2,67-2,74 (2H, m), 2,97-3,04 (2H, m), 3,80 (2H, s), 4,26-4,36 (4H, m), 4,44-4,51 (2H, m), 6,83 (1H, s), 6,89 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,42 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,65 (1H, d, J = 9,5 Hz), 8,11 (1H, s), 8,45 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,91 (1H, s)

Ejemplo 32 30

Mediante la misma técnica que en Ejemplo 8 se obtuvo 1-(2-(4-((2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,3-c)piridin-7-ilmetil) amino)piperidin-1-il)etil)-1,7-naftiridin-2(1H)-ona clorhidrato a partir de

35 1-(2-(4-((2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,3-c)piridin-7-ilmetil) amino)piperidin-1-il)etil)-1,7-naftiridin-2(1H)-ona. RMN de 1H (D2 O) δ: 1,98-2,11 (2H, m), 2,49-2,57 (2H, m), 3,23-3,33 (2H, m), 3,62-3,72 (3H, m), 3,96-4,05 (2H, m), 4,38 (2H, s), 4,39-4,44 (2H, m), 4,46-4,51 (2H, m), 4,80-4,86 (2H, m), 7,19 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,22 (1H, s), 8,15 (1H, d, J = 5,7 Hz), 8,17 (1H, d, J = 9,5 Hz), 8,23 (1H, s), 8,60 (1H, d, J = 5,7 Hz), 9,10 (1H, s)

40 Ejemplo 33

Mediante la misma técnica que en Ejemplo 30 se obtuvo 6-(((1-(2-(2-oxo-1,7-naftiridin-1(2H)-il)etil)piperidin-4-il)ami45 no)metil)-2H-pirido(3,2-b)(1,4)tiazin-3(4H)-ona a partir de 1-(2-(4-aminopiperidin-1-il)etil)-naftiridin-2(1H)-ona

clorhidrato y 3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido(3,2-b)(1,4)tiazin-6-carbaldeh�do. RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,39-1,51 (2H, m), 1,86-1,95 (2H, m), 2,16-2,25 (2H, m), 2,47-2,57 (1H, m), 2,68-2,74 (2H, m), 2,97-3,04 (2H, m), 3,48 (2H, s), 3,83 (2H, s), 4,44-4,50 (2H, m), 6,89 (1H, d, J = 9,4 Hz), 6,98 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,42 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,57 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,65 (1H, d, J = 9,4 Hz), 8,02-8,10 (1H, ancho), 8,45 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,91 (1H, s)

Ejemplo 34

10 Mediante la misma técnica que en Ejemplo 30 se obtuvo 1-(2-(4-(((5-(2-tienil)isoxazol-3-il)metil)amino)piperidin-1il)etil)-1,7-naftiridin-2(1H)-ona a partir de 1-(2-(4-aminopiperidin-1-il)etil)-1,7-naftiridin-2(1H)-ona clorhidrato y 5-(2-tienil)isoxazol-3-carbaldeh�do. RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,38-1,49 (2H, m), 1,88-1,96 (2H, m), 2,17-2,26 (2H, m), 2,52-2,62 (1H, m), 2,68-2,74 (2H, m),

15 2,97-3,04 (2H, m), 3,91 (2H, s), 4,44-4,50 (2H, m), 6,40 (1H, s), 6,89 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,12 (1H, dd, J = 5,1, 3,7 Hz), 7,40-7,46 (2H, m), 7,50 (1H, dd, J = 3,7, 1,0 Hz), 7,65 (1H, d, J = 9,5 Hz), 8,44 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,90 (1H, s)

Ejemplo 35

Mediante la misma técnica que en Ejemplo 8 se obtuvo 1-(2-(4-(((5-(2-tienil)isoxazol-3-il)metil)amino)piperidin-1il)etil)-1,7-naftiridin-2(1H)-ona clorhidrato a partir de 1-(2-(4-(((5-(2-tienil)isoxazol-3-il)metil)amino)piperidin-1il)etil)-1,7-naftiridin-2(1H)-ona.

25 RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,05-2,18 (2H, m), 2,36-2,46 (2H, m), 3,10-3,22 (2H, m), 3,35-3,40 (3H, m), 3,60-3,88 (2H, m), 4,38-4,46 (2H, m), 4,70-4,79 (2H, m), 7,02 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,15 (1H, s), 7,28 (1H, dd, J = 5,1, 3,7 Hz), 7,74 (1H, d, J = 3,7 Hz), 7,89 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,94 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,10 (1H, d, J = 9,5 Hz), 8,56 (1H, d, J = 5,1 Hz), 9,27 (1H, s), 10,20-10,40 (2H, ancho), 10,73-10,90 (1H, ancho)

30 Ejemplo 36

Mediante la misma técnica que en Ejemplo 30 se obtuvo

35 1-(2-(4-((3-fenil-2-propinil)amino)piperidin-1-il)etil)-1,7-naftiridin-2(1H)-ona a partir de 1-(2-(4-aminopiperidin-1-il)etil)-1,7-naftiridin-2(1H)-ona clorhidrato y aldeh�do de fenilpropargilo. RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,40-1,52 (2H, m), 1,88-1,96 (2H, m), 2,22-2,33 (2H, m), 2,70-2,85 (3H, m), 2,99-3,07 (2H, m), 3,68 (2H, s), 4,46-4,52 (2H, m), 6,89 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,28-7,32 (3H, m), 7,38-7,44 (3H, m), 7,65 (1H, d, J = 9,5 Hz), 8,44 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,92 (1H, s)

40 Ejemplo 37

5 Mediante la misma técnica que en Ejemplo 8 se obtuvo 1-(2-(4-((3-fenil-2-propinil)amino)piperidin-1-il)etil)-1,7-naftiridin-2(1H)-ona a partir de 1-(2-(4-((3-fenil-2-propinil)amino)piperidin-1-il)etil)-1,7-naftiridin-2(1H)-ona. RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,00-2,13 (2H, m), 2,32-2,41 (2H, m), 3,14-3,26 (2H, m), 3,35-3,75 (3H, m), 3,80-3,86 (2H, m), 4,20-4,28 (2H, m), 4,70-4,78 (2H, m), 7,01 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,42-7,48 (3H, m), 7,51-7,56 (2H, m), 7,92 (1H, d, J

10 = 5,4 Hz), 8,09 (1H, d, J = 9,5 Hz), 8,56 (1H, d, J = 5,1 Hz), 9,26 (1H, s), 9,99-10,08 (2H, m), 10,70-10,82 (1H, m)

Ejemplo 38

15 Mediante la misma técnica que en Ejemplo 30 se obtuvo 6-(((1-(2-(2-oxo-1,7-naftiridin-1(2H)-il)etil)piperidin-4-il)amino)metil)-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona a partir de 1-(2-(4-aminopiperidin-1-il)etil)-1,7-naftiridin-2(1H)-ona clorhidrato y 3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-6-carbaldeh�do. RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,13-1,25 (2H, m), 1,70-1,79 (2H, m), 1,97-2,06 (2H, m), 2,28-2,37 (1H, m), 2,46-2,57 (2H,

20 m), 2,84-2,92 (2H, m), 3,59 (2H, s), 4,35-4,42 (2H, m), 4,50 (2H, s), 6,81-6,90 (4H, m), 7,67 (1H, d, J = 5,0 Hz), 7,94 (1H, d, J = 9,5 Hz), 8,40 (1H, d, J = 5,0 Hz), 8,92 (1H, s), 10,61 (1H, s)

Ejemplo 39

(1) Mediante la misma técnica que en Ejemplo 1 se obtuvo (2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,3-c)piridin-7-ilmetil)(1-(2-(7-metoxi-2-oxo-1,5-naftiridin-1(2H)-il)etil-2-metilpiperidin-4-il)c arbamato de terc-butilo a partir de (7-metoxi-2-oxo-1,5-naftiridin-1(2H)-il)acetaldeh�do y

30 (2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,3-c)piridin-7-ilmetil)(2-metilpiperidin-4-il)carbamato de terc-butilo.

(2) Mediante la misma técnica que en Ejemplo 54 se obtuvo 1-(2-(4-((2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,3-c)piridin-7-ilmetil)amino)-2metilpiperidin-1-il)etil)-7-metoxi-1,5-naftiridin-2(1H)-ona a partir de (2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,3-c)piridin-7-ilmetil)(1-(2-(7-metoxi-2-oxo-1,5-naftiridin-1(2H)-il)etil)-2-metilpiperidin-4-il)c

35 arbamato de terc-butilo.

RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,11 (3H, d, J = 6,1 Hz), 1,22-1,44 (2H, m), 1,84-1,98 (2H, m), 2,28-2,44 (1H, m), 2,56-2,61 (2H, m), 2,68-2,90 (1H, m), 2,97-3,07 (1H, m), 3,08-3,16 (1H, m), 3,79 (2H, s), 3,97 (3H, s), 4,16-4,20 (1H, m), 4,34-4,38 (4H, m), 4,55-4,59 (1H, m), 6,74 (1H, d, J = 9,6 Hz), 6,81 (1H, s), 7,24 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,84 (1H, d, J = 9,6 Hz), 8,10

40 (1H, s), 8,27 (1H, d, J = 2,3 Hz)

Ejemplo 40

A una solución de 0,13 g de 1-(2-(4-(aminopiperidin-1-il)etil)-7-metoxi-1,5-naftiridin-2(1H)-ona clorhidrato en 2,6 ml de N,N-dimetilformamida, se añadieron 75 mg de 5,6,7,8-tetrahidroquinoxalin-2-carbaldeh�do, 0,26 ml de ácido acético, 0,21 ml de trietilamina y 98 mg de triacetoxiborohidruro sádico, y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 9 horas 40 minutos. A ello se añadieron agua, una solución de hidrógeno carbonato sádico acuoso saturado y acetato de etilo, y el pH de la mezcla de reacción se ajust� a pH 11,5 con una solución al 20% de hidróxido sádico acuoso., a continuación se separ� la capa orgánica y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica y el extracto se combinaron, la solución resultante se lav� con una solución de cloruro sádico acuoso saturado y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatograf�a en columna en gel de sílice básica usando un eluyente de cloroformo:metanol=

10:1 y a ello se añadieron acetato de etilo y 4 mol de una solución de 4 mol/l de cloruro de hidrógeno/acetato de etilo. El disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida, se a�adi� éter diet�lico, y el sólido se elimin� por filtración para obtener 92 mg de 1-(2-(4-((5,6,7,8-tetrahidroquinoxalin-2-ilmetil)amino)piperidin-1-il)etil)-1,5-naftiridin-2(1H)-ona clorhidrato como un sólido marrón claro.

RMN de 1H (D2 O) δ: 1,87-1,95 (4H, m), 2,01-2,14 (2H, m), 2,51-2,60 (2H, m), 2,92-3,00 (4H, m), 3,19-3,34 (2H, m), 3,59-3,78 (3H, m), 3,97-4,06 (2H, m), 4,04 (3H, s), 4,47 (2H, s), 4,76-4,79 (2H, m), 6,88 (1H, d, J = 9,8 Hz), 7,47 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,06 (1H, d, J = 9,8 Hz), 8,39 (1H, s), 8,41 (1H, d, J = 2,1 Hz)

Ejemplo 41

(1): A 95 mg de 1-(1,3-dioxolan-2-ilmetil)pirido(3,4-b)naftiridin-2(1H)-ona, se añadieron 4,0 ml de una solución al 80% de ácido trifluoroac�tico acuoso y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 2 horas, y después se dej� durante la noche. A ello se añadieron 4,0 ml de una solución al 80% de ácido trifluoroac�tico acuoso y la mezcla se agit� a 50 -70 �C durante 6 horas. La mezcla de reacción se enfri� a temperatura ambiente, y el disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida. El residuo resultante se cargó con cloroformo y agua, y se ajust� a un pH de 7,0 con una solución de 1 mol/l acuosa de hidróxido sádico acuoso. La capa orgánica se separ�, y la capa acuosa se extrajo con cloroformo. La capa orgánica y el extracto se combinaron, la solución resultante se secó sobre sulfato magn�sico anhidro, y el disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida para obtener 40 mg de (2-oxopirido(3,4-b)pirazin-1(2H)-il)acetaldeh�do como una sustancia oleosa marrón claro.

(2): A una suspensión de 40 mg de (2-oxopirido(3,4-b)pirazin-1(2H)-il)acetaldeh�do en 2 ml de diclorometano se a�adi� una solución de 74 mg de 2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-ilmetil)piperidin-4-il)carbamato en 2 ml de diclorometano y 12 ml de ácido acético, y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 10 minutos. A ello se añadieron 67 mg de triacetoxiborohidruro sádico y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se añadieron cloroformo y una solución de hidrógeno carbonato sádico acuoso saturado, la capa orgánica se separ�, y la capa acuosa se extrajo con cloroformo. La capa orgánica y el extracto se combinaron, la solución resultante se lav� con una solución de cloruro sádico acuoso saturado y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatograf�a en columna en gel de sílice ultrarrápida usando eluci�n por gradiente con cloroformo:metanol= 100:10 a 90:10 para obtener 80 mg de (2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-ilmetil)(1-(2-(2-oxopirido(3,4-b)pirazin-1(2H)-il)etil)piperidin-4-il)carbamato de terc-butilo, como una sustancia oleosa marrón claro.

RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,42 (9H, s), 1,54-1,72 (4H, m), 2,05-2,23 (2H, m), 2,59-2,66 (2H, m), 2,91-3,00 (2H, m), 3,95-4,14 (1H, m), 4,20-4,30 (8H, m), 6,64-6,70 (1H, m), 6,73 (1H, d, J = 2,0 Hz), 6,78 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,23 (1H, d, J = 5,9, Hz), 8,30 (1H, s), 8,61 (1H, d, J = 5,9 Hz), 9,08 (1H, s)

Ejemplo 42

5 Mediante la misma técnica que en Ejemplo 2 se obtuvo 1-(2-(4-((2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-ilmetil)amino)piperidin-1-il)etil)pirido(3,4-b)pirazin-2(1H)-ona clorhidrato a partir de (2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il-metil)(1-(2-(2-oxopirido(3,4-b)pirazin-1(2H)-il)etil)piperidin-4-il)carbamato. RMN de 1H (D2 O) δ: 1,83-1,98 (2H, m), 2,34-2,45 (2H, m), 3,09-3,21 (2H, m), 3,40-3,56 (3H, m), 3,82-3,90 (2H, m), 4,10 (2H, s), 4,21 (4H, s), 4,50-4,80 (2H, m), 6,85-6,92 (3H, m), 7,86 (1H, d, J = 6,8 Hz), 8,40 (1H, s), 8,69 (1H, d, J =

10 6,8 Hz), 9,16 (1H, s)

Ejemplo 43

15 A una solución de 0,20 g de (7-metoxi-2-oxo-1,8-naftiridin-1(2H)-il)acetaldeh�do en 20 ml de diclorometano, se añadieron 0,32 g de (2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-ilmetil)(piperidin-4-il)carbamato de terc-butilo y 53 ml de ácido acético, y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 15 minutos. A la mezcla de reacción se añadieron 0,29 g de triacetoxiborohidruro sádico, y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 1 hora 40 minutos. A ello se

20 añadieron agua, una solución de hidrógeno carbonato sádico acuoso saturado y cloroformo, la capa orgánica se separ� y la capa acuosa se extrajo con cloroformo. La capa orgánica y el extracto se combinaron, la solución resultante se lav� con una solución de cloruro sádico acuoso saturado y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatograf�a en columna en gel de sílice usando un eluyente de cloroformo:metanol= 50:1 para obtener 0,50 g de

25 (2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-ilmetil)(1-(2-(7-metoxi-2-oxo-1,8-naftiridin-1(2H)-il)etil)piperidin-4-il)carbamato de terc-butilo, como una espuma blanca. RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,41 (9H, s), 1,59-1,72 (4H, m), 2,09-2,25 (2H, m), 2,64-2,72 (2H, m), 3,07-3,14 (2H, m), 3,99 (3H, s), 4,00-4,15 (1H, m), 4,20-4,34 (6H, m), 4,57-4,63 (2H, m), 6,56 (1H, d, J = 9,4 Hz), 6,60 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,64-6,69 (1H, m), 6,71-6,73 (1H, m), 6,77 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,55 (1H, d, J = 9,4 Hz), 7,71 (1H, d, J = 8,3 Hz)

30 Ejemplo 44

35A 0,50 g de (2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-ilmetil)(1-(2-(7-metoxi-2-oxo-1,8-naftiridin-1(2H)-il)etil)piperidin-4-il)carbamato de terc-butilo se añadieron 15 ml de una solución de 4 mol/l de cloruro de hidrógeno/acetato de etilo y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 43 horas. El disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida, al residuo resultante se a�adi� metanol y el disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida. Después, al residuo

40 resultante se a�adi� acetato de etilo y el sólido se elimin� por filtración para obtener 0,41 g de 1-(2-(4-((2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-ilmetil)amino)piperidin-1-il)etil)-7-metoxi-1,8-naftiridin-2(1H)-ona clorhidrato como un sólido amarillo claro. RMN de 1H (D2 O) δ: 1,92-2,08 (2H, m), 2,45-2,58 (2H, m), 3,16-3,31 (2H, m), 3,56-3,72 (3H, m), 3,96-4,10 (2H, m), 4,05 (3H, s), 4,17-4,28 (2H, m), 4,33 (4H, s), 4,82-4,98 (2H, m), 6,64 (1H, d, J = 9,3 Hz), 6,85 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,95-7,06 (3H, m), 7,96 (1H, d, J = 9,3 Hz), 8,04 (1H, d, J = 8,4 Hz)

Ejemplo 45

A una solución de 0,20 g de 1-(2-(4-(aminopiperidin-1-il)etil)-7-metoxi-1,8-naftiridin-2(1H)-ona clorhidrato en 4 ml de metanol se añadieron 0,21 g de met�xido sádico al 28%, 88 mg de 2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,3-c)piridin-7carbaldeh�do, 30 ml de ácido acético y 67 mg de cianoborohidruro sádico y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 6 horas 45 minutos. A ello se añadieron 27 mg de 2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,3-c)piridin-7-carbaldeh�do y 9 ml de ácido acético y la mezcla se agit� durante 1 hora 30 minutos. Después de dejar durante la noche, La mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 2 horas, se añadieron 27 mg de 2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,3-c)piridin-7-carbaldeh�do y 9 ml de ácido acético. y la mezcla se agit� durante 2 horas 30 minutos. A la mezcla de reacción agua, se a�adi� una solución de 1 mol/l de hidróxido sádico y cloroformo, la capa orgánica se separ�, y la capa acuosa se extrajo con cloroformo. La capa orgánica y el extracto se combinaron, la solución resultante se secó sobre sulfato magn�sico anhidro, y el disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatograf�a en columna en gel de sílice usando un eluyente de cloroformo:metanol= 5:1 la sustancia oleosa obtenida de este modo se disolvió en 4 mol/l de cloruro de una solución de hidrógeno/acetato de etilo y metanol, y el disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida. Al residuo resultante se a�adi� acetato de etilo y el sólido se elimin� por filtración para obtener 0,18 g de (1-(2-(4-((2,3-dihidro(1,4-dioxino(2,3-c)piridin-7-ilmetil)amino)piperidin-1-il)etil)-7-metoxi-1,8-naftiridin-2(1H)-ona clorhidrato como un sólido blanco. RMN de 1H (D2 O) δ: 2,00-2,13 (2H, m), 2,52-2,62 (2H, m), 3,21-3,33 (2H, m), 3,64-3,83 (3H, m), 3,98-4,15 (5H, m), 4,49-4,54 (2H, m), 4,59 (2H, s), 4,64-4,68 (2H, m), 4,89-4,94 (2H, m), 6,65 (1H, d, J = 9,5 Hz), 6,86 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,56 (1H, s), 7,97 (1H, d, J = 9,5 Hz), 8,05 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,43 (1H, s)

Ejemplo 46

A 0,13 g de (3-oxopirido(2,3-b)pirazin-4(3H)-il)acetaldeh�do se a�adi� una solución de 0,23 g de (2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-ilmetil)piperidin-4-il)carbamato de terc-butilo en 4 ml de diclorometano 38 él de ácido acético y 0,21 g de triacetoxiborohidruro sádico, y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 3 horas. A la mezcla de reacción se añadieron una solución de hidrógeno carbonato sádico acuoso saturado y cloroformo, la capa orgánica se separ�, y la capa acuosa se extrajo con cloroformo. La capa orgánica y el extracto se combinaron, la solución resultante se lav� con una solución de cloruro sádico acuoso saturado y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatograf�a en columna en gel de sílice ultrarrápida usando eluci�n por gradiente con cloroformo:metanol= 100:10 a

90:10 para obtener 0,24 g de (2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-ilmetil)(1-(2-(3-oxopirido(2,3-b)pirazin-4(3H)-il)etil)piperidin-4-il)carbamato de terc-butilo, como una sustancia oleosa marrón claro. RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,41 (9H, s), 1,50-1,66 (4H, m), 1,98-2,20 (2H, m), 2,64-2,72 (2H, m), 3,01-3,10 (2H, m), 3,95-4,14 (1H, m), 4,18-4,30 (6H, m), 4,54-4,61 (2H, m), 6,63-6,68 (1H, m), 6,69-6,72 (1H, m), 6,77 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,31 (1H, dd, J = 8,0, 4,6 Hz), 8,16 (1H, dd, J = 8,0, 1,6 Hz), 8,31 (1H, s), 8,56 (1H, dd, J = 4,6, 1,6 Hz)

Ejemplo 47 Mediante la misma técnica que en Ejemplo 2 se obtuvo 4-(2-(4-((2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-ilmetil)amino)piperidin-1-il)etil)pirido(2,3-b)pirazin-3(4H)-ona clorhidrato a partir de (2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il-metil)(1-(2-(3-oxopirido(2,3-b)pirazin-4(3H)-il)etil)piperidin-4-il)carbamato de terc-butilo.

5 RMN de 1H (D2 O) δ: 1,90-2,05 (2H, m), 2,45-2,55 (2H, m), 3,16-3,32 (2H, m), 3,55-3,71 (3H, m), 3,96-4,07 (2H, m), 4,21 (2H, s), 4,33 (4H, s), 4,88-4,93 (2H, m), 6,95-7,04 (3H, m), 7,58 (1H, dd, J = 8,0, 4,8 Hz), 8,35 (1H, dd, J = 8,0, 1,5 Hz), 8,39 (1H, s), 8,71 (1H, dd, J = 4,8, 1,5 Hz)

Ejemplo 48 10

Mediante la misma técnica que en Ejemplo 1 se obtuvo (2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,3-c)piridin-7-ilmetil)(1-(2-(2-oxo-1,5-naftiridin-1(2H)-il)etil)piperidin-4-il)carbamato de

15 terc-butilo a partir de (2-oxo-1,5-naftiridin-1(2H)-il)acetaldeh�do y (2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,3-c)piridin-7-ilmetil)(2-metil-piperidin-4-il)carbamato de terc-butilo. RMN de 1H (CDCl3-D2O) δ: 1,34-1,52 (9H, m), 1,60-1,70 (4H, m), 2,08-2,22 (2H, m), 2,58-2,63 (2H, m), 2,95-3,04 (2H, m), 4,00-4,20 (1H, m), 4,24-4,40 (8H, m), 6,74 (1H, s), 6,91 (1H, d, J = 9,8 Hz), 7,46 (1H, dd, J = 8,6, 4,5 Hz), 7,76 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,91 (1H, d, J = 9,8 Hz), 8,05 (1H, s), 8,53-8,56 (1H, m)

20 Ejemplo 49

25 Mediante la misma técnica que en Ejemplo 2 se obtuvo 1-(2-(4-((2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,3-c)piridin-7-ilmetil)amino)piperidin-1-il)etil)-1,5-naftiridin-2(1H)-ona clorhidrato a partir de (2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,3-c)piridin-7-ilmetil)(1-(2-(2-oxo-1,5-naftiridin-1(2H)-il)etil)-2-metilpiperidin-4-il)carbamato de terc-butilo.

30 RMN de 1H (DMSO-d6-D2O) δ: 2,02-2,18 (2H, m), 2,36-2,48 (2H, m), 3,12-3,24 (2H, m), 3,30-3,50 (3H, m), 3,72-3,88 (2H, m), 4,36-4,46 (4H, m), 4,53 (2H, s), 4,65-4,73 (2H, m), 7,00 (1H, d, J = 9,8 Hz), 7,62 (1H, s), 7,76 (1H, dd, J = 8,6, 4,6 Hz), 8,08 (1H, d, J = 9,8 Hz), 8,42 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,50 (1H, s), 8,65 (1H, d, J = 4,6 Hz)

Ejemplo 50 35

Mediante la misma técnica que en Ejemplo 30 se obtuvo 6-(((1-(2-(2-oxo-1,5-naftiridin-1(2H)-il)etil)piperidin-4-il)amino)metil)-2H-pirido(3,2-b)(1,4)tiazin-3(4H)-ona a partir de 1-(2-(4-aminopiperidin-1-il)etil)-1,5-naftiridin-2(1H)-ona

40 clorhidrato y 3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido(3,2-b)(1,4)tiazin-6-carbaldeh�do. RMN de 1H (CDCl3-D2O) δ: 1,36-1,50 (2H, m), 1,82-1,92 (2H, m), 2,12-2,20 (2H, m), 2,44-2,54 (1H, m), 2,60-2,64 (2H, m), 2,90-3,00 (2H, m), 3,44 (2H, s), 3,79 (2H, s), 4,34-4,39 (2H, m), 6,89 (1H, d, J = 9,6 Hz), 6,94 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,44 (1H, dd, J = 8,5, 4,4 Hz), 7,54 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,78 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,89 (1H, d, J = 9,6 Hz), 8,52 (1H, d, J = 4,4 Hz)

45 Ejemplo 51

5 Mediante la misma técnica que en Ejemplo 41 se obtuvo (2-oxopirido(2,3-b)pirazin-1(2H)-il)acetaldeh�do a partir de (1,3-dioxolan-2-ilmetil)pirido(2,3-b)pirazin-3(4H)-ona. Se obtuvo 2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-ilmetil)(1-(2-(2oxopirido(2,3-b)pirazin-1(2H)-il)etil)piperidin-4-il)carbamato de terc-butilo a partir de (2-oxopirido(2,3-b)pirazin1(2H)-il)acetaldeh�do y (2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-ilmetil)(piperidin-4-il)carbamato de terc-butilo. RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,42 (9H, s), 1,53-1,72 (4H, m), 2,02-2,23 (2H, m), 2,49-2,66 (2H, m), 2,90-3,00 (2H, m), 3,94-4,13 (1H, m),

10 4,20-4,35 (8H, m), 6,64-6,80 (3H, m), 7,50 (1H, dd, J = 8,6, 4,5 Hz), 7,77 (1H, dd, J = 8,6, 1,3 Hz), 8,53 (1H, s), 8,66 (1H, dd, J = 4,5, 1,3 Hz)

Ejemplo 52

Mediante la misma técnica que en Ejemplo 2 se obtuvo 1-(2-(4-((2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-ilmetil)amino)piperidin-1-il)etil)pirido(2,3-b)pirazin-2(1H)-ona clorhidrato a partir de (2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il-metil)(1-(2-(2-oxopirido(2,3-b)pirazin-1(2H)-il)etil)piperidin-4-il)carbamato de

20 terc-butilo. RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,94-2,12 (2H, m), 2,27-2,40 (2H, m), 3,00-3,86 (7H, m), 4,02-4,13 (2H, m), 4,25 (4H, s), 4,60-4,69 (2H, m), 6,91 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,00-7,07 (1H, m), 7,15 (1H, s), 7,66-7,79 (1H, m), 8,32-8,38 (1H, m), 8,50 (1H, s), 8,63 (1H, d, J = 4,4 Hz), 9,40-9,60 (2H, ancho), 10,65-10,85 (1H, ancho)

25 Ejemplo 53

Mediante la misma técnica que en Ejemplo 41 se obtuvo (3-oxopirido(3,4-b)pirazin-4(3H)-il)acetaldeh�do a partir de

30 (1,3-dioxolan-2-ilmetil)pirido(3,4-b)pirazin-3(4H)-ona. Se obtuvo 2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-ilmetil)(1-(2-(3oxopirido(3,4-b)pirazin-4(3)-il)etil)piperidin-4-il)carbamato de terc-butilo a partir de (3-oxopirido(3,4-b)pirazin4(3H)-il)acetaldeh�do y (2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-ilmetil)(piperidin-4-il)carbamato de terc-butilo. RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,41 (9H, s), 1,53-1,69 (4H, m), 2,06-2,26 (2H, m), 2,65-2,72 (2H, m), 2,93-3,02 (2H, m), 3,96-4,12 (1H, m), 4,12-4,34 (6H, m), 4,34-4,40 (2H, m), 6,63-6,80 (3H, m), 7,74 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,45 (1H, s), 8,58

35 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,87 (1H, s)

Ejemplo 54

A una solución de 10 mg de (2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-ilmetil)(1-(2-(3-oxopirido(3,4-b)pirazin4(3H)-il)etil)piperidin-4-il)carbamato de terc-butilo en 1 ml de diclorometano se añadieron 1,0 ml de ácido trifluoroac�tico a temperatura ambiente. La mezcla se agit� a la misma temperatura durante 4 horas y el disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida. El residuo resultante se cargó con cloroformo y agua, y se ajust� a un pH de 0,5 con 1 mol/l de ácido clorhídrico, y la capa orgánica se separ�. A la capa acuosa se a�adi� cloroformo, y el pH de la capa acuosa se ajust� a pH 12 con 1 mol/l de una solución de hidróxido sádico acuoso. La capa orgánica se separ�, y la capa acuosa se extrajo con cloroformo. La capa orgánica y el extracto se combinaron, la solución resultante se lav� con una solución de cloruro sádico acuoso saturado y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y

5 el disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida para obtener 2 mg de 4-(2-(4-((2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-ilmetil)amino)piperidin-1-il)etil)pirido(3,4-b)pirazin-3(4H)-ona como una sustancia oleosa marrón claro. RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,35-1,48 (2H, m), 1,83-1,95 (2H, m), 2,13-2,23 (2H, m), 2,50-2,65 (1H, m), 2,69-2,75 (2H, m), 2,91-3,00 (2H, m), 3,71 (2H, s), 4,24 (4H, s), 4,37-4,44 (2H, m), 6,76-6,86 (3H, m), 7,74 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,45 (1H,

10 s), 8,58 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,90 (1H, s)

Ejemplo 55

15 A una suspensión de 0,21 g de 4-(2-(4-(aminopiperidin-1-il)etil)-6-metoxipirido(2,3-b)pirazin3(4H)-ona clorhidrato en 5 ml de metanol se añadieron 0,22 g de una solución al 28% de met�xido sádico/metanol 0,11 g de 3-oxo-3,4-dihidro-2Hpirido(3,2-b)(1,4)tiazin-6-carbaldeh�do, 30 ml de ácido acético y 70 mg de cianoborohidruro sádico y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 3 horas. A la mezcla de reacción se añadieron una solución de hidrógeno carbonato

20 sádico acuoso saturado y cloroformo, la capa orgánica se separ�, y la capa acuosa se extrajo con cloroformo. La capa orgánica y el extracto se combinaron, la solución resultante se lav� con una solución de cloruro sádico acuoso saturado y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatograf�a en columna en gel de sílice básica usando un eluyente de cloroformo:metanol= 10:1 Al residuo resultante se a�adi� éter diet�lico y hexano y el sólido se elimin� por

25 filtración para obtener 0,13 g de 6-(((1-(2-(6-metoxi-3-oxopirido-(2,3-b)pirazin-4(3H)-il)etil)piperidin-4-il)amino)metil)-2H-pirido-(3,2-b)(1,4)tiazin-3(4H)ona como un sólido marrón claro. RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,34-1,47 (2H, m), 1,82-1,93 (2H, m), 2,12-2,22 (2H, m), 2,46-2,56 (1H, m), 2,71-2,78 (2H, m), 3,00-3,08 (2H, m), 3,46 (2H, s), 3,83 (2H, s), 4,03 (3H, s), 4,54-4,61 (2H, m), 6,72 (1H, d, J = 8,7 Hz), 6,97 (1H, d, J =

30 7,8 Hz), 7,56 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,01 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,14 (1H, s), 8,60-8,80 (1H, ancho)

Ejemplo 56

35 Mediante la misma técnica que en Ejemplo 1 se obtuvo (2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,3-c)piridin-7-ilmetil)(1-(2-(7-metil-2-oxo-1,5-naftiridin-1(2H)-il)etil)piperidin-4-il)carbamato de terc-butilo a partir de (7-metil-2-oxo-1,5-naftiridin-1(2H)-il)acetaldeh�do y (2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,3-c)piridin-7-ilmetil)(2-metil-piperidin-4-il)carbamato de terc-butilo. RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,39 (9H, s),

40 1,40-1,72 (4H, m), 2,08-2,25 (2H, m), 2,49 (3H, s), 2,56-2,63 (2H, m), 2,97-3,06 (2H, m), 4,02-4,20 (1H, m), 4,24-4,48 (8H, m), 6,73 (1H, s), 6,83 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,50-7,54 (1H, m), 7,86 (1H, d, J = 9,6 Hz), 8,05 (1H, s), 8,36-8,39 (1H, m)

Ejemplo 57 45

Mediante la misma técnica que en Ejemplo 2 se obtuvo 1-(2-(4-((2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,3-c)piridin-7-ilmetil)amino)piperidin-1-il)etil)-7-metil-1,5-naftiridin-2(1H)-ona clorhidrato a partir de (2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,3-c)piridin-7-ilmetil)(1-(2-(7-metil-2-oxo1,5-naftiridin-1(2H)-il)etil)piperidin-4-il)carbamato de terc-butilo. RMN de 1H (D2 O) δ: 2,02-2,16 (2H, m), 2,51-2,63 (2H, m), 2,65 (3H, s), 3,25-3,37 (2H, m), 3,63-3,69 (2H, m), 3,71-3,82 (1H, m), 3,99-4,08 (2H, m), 4,46-4,51 (2H, m), 4,54 (2H, s), 4,59-4,63 (2H, m), 4,76-4,86 (2H, m), 7,17 (1H, d, J = 9,9 Hz), 7,48 (1H, s), 8,18 (1H, d, J = 9,9 Hz), 8,38 (1H, s), 8,40 (1H, s), 8,64 (1H, m)

Ejemplo 58

Mediante la misma técnica que en Ejemplo 1 se obtuvo (3,4-dihidro-2H(1,4)dioxepino(2,3-c)piridin-8-ilmetil)(1-(2-(7-metoxi-2-oxopirido-(2,3-b)pirazin-1(2H)-il)etil)piperidin-4-il )carbamato de terc-butilo a partir de (7-metoxi-2-oxopirido(2,3-b)pirazin-1(2H)il)acetaldeh�do y (3,4-dihidro-2H(1,4)dioxepino(2,3-c)piridin-8-ilmetil) de terc-butilo. RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,29-1,72 (4H, m), 1,37 (9H, s), 2,06-2,28 (4H, m), 2,58-2,66 (2H, m), 2,91-3,01 (2H, m), 3,99 (3H, s), 4,06-4,16 (1H, m), 4,20-4,38 (8H, m), 6,77 (1H, s), 7,15-7,21 (1H, m), 8,13 (1H, s), 8,33 (1H, s), 8,36 (1H, d, J = 2,7 Hz)

Ejemplo 59

A una solución de 87 mg de (3,4-dihidro-2H-(1,4)dioxepino(2,3-c)piridin-8-ilmetil)(1-(2-(7-metoxi-2-oxopirido(2,3-b)pirazin-1(2H)-il)etil)piperidin-4-il )carbamato de terc-butilo en 2 ml de diclorometano, se añadieron 2 ml de ácido trifluoroac�tico y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida, y se añadieron cloroformo y agua. El pH de la capa acuosa se ajust� a pH 13,1 con 1 mol/l de una solución al 20% de hidróxido sádico acuoso. A ello se a�adi� cloroformo, la capa orgánica se separ�, y la capa acuosa se extrajo con cloroformo. La capa orgánica y el extracto se combinaron, la solución resultante se lav� secuencialmente con agua y una solución de cloruro sádico acuoso saturado y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida para obtener 54 mg de 1-(2-(4-((3,4-dihidro-2H-(1,4)dioxepino(2,3-c)piridin-8-ilmetil)amino)piperidin1-il)etil-7-metoxipirido(2,3-b)pirazin-2(1H)-ona como una sustancia oleosa marrón amarillenta. RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,36-1,48 (2H, m), 1,86-1,95 (2H, m), 2,13-2,28 (2H, m), 2,25 (2H, quint, J = 5,8 Hz), 2,48-2,59 (1H, m), 2,64-2,70 (2H, m), 2,91-2,98 (2H, m), 3,80 (2H, s), 4,00 (3H, s), 4,24 (2H, t, J = 5,8 Hz), 4,28-4,36 (2H, m), 4,33 (2H, t, J = 5,8 Hz), 6,85 (1H, s), 7,24-7,28 (1H, m), 8,18 (1H, s), 8,34 (1H, s), 8,36 (1H, d, J = 2,7 Hz)

Ejemplo 60

Mediante: la misma técnica que en Ejemplo 8 se obtuvo

1-(2-(4-((3,4-dihidro-2H-(1,4)dioxepino(2,3-c)piridin-8-ilmetil)ami

no)piperidin-1-il)etil)-7-metoxipirido(2,3-b)pirazin-2(1H)-ona: clorhidrato a partir de

1-(2-(4-((3,4-dihidro-2H-(1,4)dioxepino(2,3-c)piridin-8-ilmetil)amino)piperidin-1-il)etil)-7-metoxipirido(2,3-b)pirazin-2(1 H)-ona. RMN de 1H (D2 O) δ: 1,97-2,10 (2H, m), 2,31 (2H, quint, J = 5,7 Hz), 2,49-2,57 (2H, m), 3,21-3,31 (2H, m), 3,61-3,71 (3H, m), 3,95-4,04 (2H, m), 4,05 (3H, s), 4,36 (2H, t, J = 5,9 Hz), 4,37 (2H, s), 4,48 (2H, t, J = 5,9 Hz), 5

4,73-4,87 (2H, m), 7,20 (1H, s), 7,49 (1H, d, J = 2,6 Hz), 8,28 (1H, s), 8,34 (1H, s), 8,42 (1H, d, J = 2,6 Hz) Ejemplo 61

A una solución de 0,46 g de (4-(3-(2-oxo-1,8-naftiridin-1(2H)-il)propil) piperidin-4-il)carboxilato de etilo en 10 ml de N,N-dimetilformamida, se añadieron 0,37 g de carbonato pot�sico y 0,31 g de 2-((2-bromoetil)tio)tiofeno y la mezcla se agit� a 50 -70 �C durante 2 horas 10 minutos. La mezcla de reacción se enfri� a temperatura ambiente, después, se añadieron agua y acetato de etilo, la capa orgánica se separ�, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica y el extracto se combinaron, la solución resultante se secó sobre sulfato magn�sico anhidro, y el disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatograf�a en columna en gel de sílice básica usando un eluyente de cloroformo:metanol= 50:1 para obtener 0,39 g de 4-(3-(2-oxo-1,8naftiridin-1(2H)-il)propil)-1-(2-(2-tieniltio)etil)piperidin-4-carboxilato de etilo como una sustancia oleosa amarilla. RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,20 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,42-1,52 (2H, m), 1,60-1,69 (4H, m), 2,00-2,14 (4H, m), 2,52-2,58 (2H, m), 2,64-2,71 (2H, m), 2,85-2,91 (2H, m), 4,10 (2H, c, J = 7,1 Hz), 4,42-4,47 (2H, m), 6,71 (1H, d, J = 9,4 Hz), 6,93-6,97 (1H, m), 7,08-7,10 (1H, m), 7,15 (1H, dd, J = 7,6, 4,6 Hz), 7,30-7,33 (1H, m), 7,61 (1H, d, J = 9,4 Hz), 7,84 (1H, dd, J = 7,6, 1,7 Hz), 8,55 (1H, dd, J = 4,6, 1,7 Hz)

Ejemplo 62

A una solución de 0,30 g de (4-(3-(2-oxo-1,8-naftiridin-1(2H)-il)propil)(2-tieniltio)piperidin-4-carboxilato de etilo en 5 ml de etanol se añadieron 1,7 ml de una solución al 20% de hidróxido sádico acuoso a temperatura ambiente y la mezcla se calentó a reflujo en agitaci�n durante 7 horas. A ello se añadieron adicionalmente 0,3 ml de una solución al 20% de hidróxido sádico acuoso y la mezcla se agit� durante 1 hora y después se enfri� hasta la temperatura ambiente, y el disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida. El residuo resultante se cargó con agua, y se ajust� a un pH de 6,5 con 1 mol/l de ácido clorhídrico. El sólido se retir� por filtración para obtener 0,22 g de ácido (4-(3-(2-oxo-1,8-naftiridin-1(2H)-il)propil) -1-(2-(2-tieniltio)etil)piperidin-4-carbox�lico como un sólido blanco. RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,24-1,34 (2H, m), 1,45-1,59 (4H, m), 1,86-1,98 (4H, m), 2,42-2,47 (2H, m), 2,55-2,62 (2H, m), 2,87-2,92 (2H, m), 4,30-4,35 (2H, m), 6,69 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,03 (1H, dd, J = 5,1, 3,6 Hz), 7,15-7,17 (1H, m), 7,32 (1H, dd, J = 7,6, 4,8 Hz), 7,59 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,95 (1H, d, J = 9,5 Hz), 8,16-8,20 (1H, m), 8,63-8,66 (1H, m)

Ejemplo 63

Mediante: la misma técnica que en Ejemplo 61 se obtuvo

4-(3-(2-oxo-1,7-naftiridin-1(2H)-il)propil)-1-(2-(2-tieniltio)etil)piperidin-4-carboxilato: de etilo a partir de

4-(3-(2-oxo-1,7-naftiridin-1(2H)-il)propil)piperidin-4-carboxilato de etilo y 2-(2-bromoetiltio)tiofeno.

RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,21 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,40-1,80 (6H, m), 2,00-2,18 (4H, m), 2,50-2,60 (2H, m), 2,62-2,74 (2H, m), 2,84-2,92 (2H, m), 4,12 (2H, c, J = 7,2 Hz), 4,24-4,31 (2H, m), 6,88 (1H, d, J = 9,5 Hz), 6,95 (1H, dd, J = 5,3, 3,6 Hz), 7,10 (1H, dd, J = 3,6, 1,2 Hz), 7,32 (1H, dd, J = 5,3, 1,2 Hz), 7,42 (1H, d, J = 5,0 Hz), 7,64 (1H, d, J = 9,5 Hz), 8,44 (1H, d, J = 5,0 Hz), 8,74 (1H, s)

Mediante la misma técnica que en Ejemplo 62 se obtuvo 4-(3-(2-oxo-1,7-naftiridin-1(2H)-il)propil)-1-(2-(2-tieniltio)etil)piperidin-4-carbox�lico a partir de 4-(3-(2-oxo-1,7-naftiridin-1(2H)-il)propil)1-(2-(2-tieniltio)etil)piperidin-4-carboxilato de etilo. RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,22-1,36 (2H, m), 1,48-1,60 (4H, m), 1,86-2,02 (4H, m), 2,40-2,63 (4H, m), 2,86-2,93 (2H, m), 4,22-4,28 (2H, m), 6,85 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,03 (1H, dd, J = 5,4, 3,5 Hz), 7,16 (1H, dd, J = 3,5, 1,1 Hz), 7,58 (1H,

dd, J = 5,4, 1,1 Hz), 7,69 (1H, d, J = 5,0 Hz), 7,95 (1H, d, J = 9,5 Hz), 8,42 (1H, d, J = 5,0 Hz), 8,93 (1H, s)

Ejemplo 64

Mediante la misma técnica que en Ejemplo 1 se obtuvo (2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,3-c)piridin-7-ilmetil)(1-(2-(6fluoro-3-oxopirido(2,3-b)pirazin-4(3H)-il)etil)piperidin-4-il)carbamato de terc-butilo a partir de (2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,3-c)piridin-7-ilmetil)(piperidin-4-il)carbamato de terc-butilo y

10 (6-fluoro-3-oxopirido(2,3-b)pirazin-4(3H)-il)acetaldeh�do. RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,30-1,70 (4H, m), 1,38 (9H, s), 2,00-2,15 (2H, m), 2,64-2,70 (2H, m), 3,01-3,08 (2H, m), 4,02-4,16 (1H, m), 4,25-4,33 (6H, m), 4,42-4,48 (2H, m), 6,71 (1H, s), 6,89 (1H, dd, J = 8,4, 2,8 Hz), 8,03 (1H, s), 8,21-8,27 (2H, m)

15 Ejemplo 65

A una solución de 90 mg de

20 (2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,3-c)piridin-7-ilmetil)(1-(2-(6-fluoro-3-oxopirido(2,3-b)pirazin-4(3H)-il)etil)piperidin-4-il)carbam ato de terc-butilo en 1 ml de metanol se añadieron 15 ml de una solución de 4 mol/l de cloruro de hidrógeno/acetato de etilo y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 1 hora. El sólido se retir� por filtración para obtener 76 mg de 4-(2-(4-((2-3-dihidro(1,4)dioxino(2,S-c)piridin-7-ilmetil)amino)piperidin-1-il)etil)-6-fluoropirido(2, 3-b)pirazin-3(4H)-ona clorhidrato.

25 RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,97-2,09 (2H, m), 2,28-2,37 (2H, m), 3,00-3,14 (2H, m), 3.26-3.36 (1H, m), 3.39-3.57 (2H, m), 3,80-4,00 (2H, m), 4,19-4,27 (2H, m), 4,33-4,45 (4H, m), 4,55-4,63 (2H, m), 7,25 (1H, dd, J = 8,5, 2,2 Hz), 7,32 (1H, s), 8,26 (1H, s), 8,33 (1H, s), 8,46-8,51 (1H, m), 9,70-9,90 (2H, ancho), 10,35-10,55 (1H, ancho)

Ejemplo 66 30

Mediante la misma técnica que en Ejemplo 1 se obtuvo (2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,3-c)piridin-7-ilmetil)(1-(2-(7-metoxi-2-oxopirido-(2,3-b)pirazin-1(2H)-il)etil)piperidin-4-il)carba

35 mato de terc-butilo a partir de (7-metoxi-2-oxopirido-(2,3-b)pirazin-1(2H)-il)acetaldeh�do y (2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,3-c)piridin-7-ilmetil)(piperidin-4-il)carbamato de terc-butilo. RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,34-1,70 (4H, m), 1,39 (9H, s), 2,08-2,24 (2H, m), 2,60-2,66 (2H, m), 2,92-3,00 (2H, m), 3,99 (3H, s), 4,03-4,15 (1H, m), 4,23-4,37 (8H, m), 6,73 (1H, s), 7,18 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,05 (1H, s), 8,33 (1H, s), 8,36 (1H, d, J = 2,4 Hz)

40 -Ejemplo 67

45 Mediante la misma técnica que en Ejemplo 59 se obtuvo 1-(2-(4-((2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,3-c)piridin-7-ilmetil)amino)piperidin-1-il)etil)-7-metoxipirido-(2,3-b)pirazin-2(1H)-ona

clorhidrato a partir de (2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,3-c)piridin-7-ilmetil)(1-(2-7-metoxi-2-oxopirido(2,3-b)pirazin-1(2H)-il)etil)piperidin-4-il)carba mato de terc-butilo. RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,37-1,48 (2H, m), 1,86-1,99 (2H, m), 2,13-2,23 (2H, m), 2,48-2,58 (1H, m), 2,64-2,69 (2H, m), 2,91-2,98 (2H, m), 3,78 (2H, s), 4,00 (3H, s), 4,25-4,35 (6H, m), 6,81 (1H, s), 7,26 (1H, d, J = 2,6 Hz), 8,10 (1H, s), 8,34 (1H, s), 8,36 (1H, d, J = 2,6 Hz)

Ejemplo 68

Mediante la misma técnica que en Ejemplo 8 se obtuvo 1-(2-(4-((2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,3-c)piridin-7-ilmetil) amino)piperidin-1-il)etil)-7-metoxipirido-(2,3-b)pirazin-2(1H)-ona clorhidrato a partir de 1-(2-(4-((2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,3-c)piridin-7-ilmetil) amino)piperidin-1-il)etil)-7-metoxipirido(2,3-b)pirazin-2(1H)-ona.

15 RMN de 1H (D2 O) δ: 1,96-2,10 (2H, m), 2,49-2,57 (2H, m), 3,21-3,32 (2H, m), 3,61-3,72 (3H, m), 3,95-4,04 (2H, m), 4,06 (3H, s), 4,39 (2H, s), 4,40-4,54 (4H, m), 4,75-4,81 (2H, m), 7,25 (1H, s), 7,48-7,51 (1H, m), 8,24 (1H, s), 8,34 (1H, s), 8,41-8,44 (1H, m)

Ejemplo 69 20

Mediante la misma técnica que en Ejemplo 1 se obtuvo (1-(2-(6-cloro-3-oxopirido(2,3-b)pirazin-4(3H)-il)etil)piperidin-4-il)(2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,3-c)piridin-7-ilmetil)carbam

25 ato de terc-butilo a partir de (2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,3-c)piridin-7-ilmetil)(piperidin-4-il)carbamato de terc-butilo y (6-cloro-3-oxopirido(2,3-b)pirazin-4(3H)-il)acetaldeh�do. RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,38 (9H, s), 1,40-1,65 (4H, m), 1,97-2,15 (2H, m), 2,64-2,70 (2H, m), 3,03-3,10 (2H, m), 4,02-4,14 (1H, m), 4,25-4,34 (6H, m), 4,46-4,52 (2H, m), 6,70 (1H, s), 7,26 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,02 (1H, s), 8,09 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,28 (1H, s)

30 Ejemplo 70

35 A una solución de 0,11 g de (1-(2-(6-cloro-3-oxopirido(2,3-b)pirazin-4(3H)-il)etil)piperidin-4-il)(2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,3-c)piridin-7-ilmetil)carbam ato de terc-butilo en 3 ml de dioxano, se añadieron 25 mg de carbamato de terc-butilo y 82 mg de carbonato de cesio. A ello se añadieron 2,5 mg de tris(dibencilidenacetato)dipaladio (0) y 3,1 mg de 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno en atmósfera de argón. La mezcla se agit� a 80 -90 �C durante 2 horas en

40 atmósfera de argón. La sustancia insoluble se retir� por filtración, y el disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatograf�a en columna en gel de sílice básica usando un eluyente de cloroformo:metanol = 20:1 para obtener 78 mg de (1-(2-(6-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-oxopirido(2,3-b)pirazin-4(3H)-il)etil)piperidin-4-il)(2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,3-c) piridin-7-ilmetil)carbamato de terc-butilo, como una sustancia oleosa marrón claro.

45 RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,35-1,70 (4H, m), 1,38 (9H, s), 1,56 (9H, s), 2,03-2,19 (2H, m), 2,58-2,64 (2H, m), 3,00-3,04 (2H, m), 4,06-4,19 (1H, m), 4,24-4,38 (6H, m), 4,40-4,48 (2H, m), 6,72 (1H, s), 7,37 (1H, s), 7,96 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,05 (1H, s), 8,09 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,15 (1H, s)

Ejemplo 71

Mediante la misma técnica que en Ejemplo 65 se obtuvo 6-amino-4-(2-(4-((2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,3-c)piridin-7-ilmetil)amino)piperidin-1-il)etil)pirido(2,3-b)pirazin-3(4H)-ona clorhidrato a partir de (1-(2-(6-((tercbutoxicarbonil)amino)-3-oxopirido(2,3-b)pirazin-4(3H)-il)etil)piperidin-4-il)(2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,3-c)piridin7-ilmetil)carbamato de terc-butilo. RMN de 1H (DMSO-d6-D2O) δ: 1,85-1,97 (2H, m), 2,32-2,41 (2H, m), 3,04-3,14 (2H, m), 3,33-3,48 (3H, m), 3,92-4,00 (2H, m), 4,26 (2H, s), 4,35-4,46 (4H, m), 4,54-4,60 (2H, m), 6,56 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,31 (1H, s), 7,83 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,87 (1H, s), 8,30 (1H, s)

Ejemplo 72

(1): A 98 mg de 4-(1,3-dioxolan-2-ilmetil)-6-(1H-1,2,4-triazol-1-il)pirido(2,3-b)pirazin-3(4H)-ona se añadieron 3 ml de una solución al 80% de ácido trifluoroac�tico acuoso y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 6 horas 30 minutos. A ello se añadieron agua y acetato de etilo, y la mezcla se neutralizó con una solución de hidrógeno carbonato sádico acuoso saturado y una solución de hidróxido sádico acuoso. La capa orgánica se separ�, y a la capa acuosa se a�adi� cloruro sádico, y la mezcla se extrajo con cloroformo. La capa orgánica y el extracto se combinaron, la solución resultante se secó sobre sulfato magn�sico anhidro, y el disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida para obtener 0,12 g de (3-oxo-6-(1H-1,2,4-triazol-1-il)pirido(2,3b)pirazin-4(3H)-il)acetaldeh�do como un sólido rojo claro.

(2): A una solución de 48 mg de (2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,3-c)piridin-7-ilmetil)(piperidin-4-il)carbamato de terc-butilo en 2 ml de metanol se añadieron 50 mg de (3-oxo-6-(1H-1,2,4-triazol-1-il)pirido(2,3-b)pirazin-4(3H)-il)acetaldeh�do, 2,5 ml de diclorometano y 20 ml de ácido acético, y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 40 minutos. A la mezcla de reacción se añadieron 9,0 mg de cianoborohidruro sádico, y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 1 hora 30 minutos. A ello se a�adi� una solución de hidrógeno carbonato sádico acuoso saturado y agua, la capa orgánica se separ�, se lav� secuencialmente con agua y una solución de cloruro sádico acuoso saturado y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatograf�a en columna en gel de sílice básica usando un eluyente de cloroformo:metanol= 50:1 para obtener 35 mg de 2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,3-c)piridin-7-ilmetil)(1-(2-(3-oxo6-(1H-1,2,4-triazol-1-il)pirido(2,3-b)pirazin-4(3H)-il)etil)piperidin-4-il)carbamato de terc-butilo como una sustancia amarillo claro.

RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,38 (9H, s), 1,30-1,70 (4H, m), 2,05-2,21 (2H, m), 2,69-2,75 (2H, m), 3,00-3,08 (2H, m), 4,04-4,16 (1H, m), 4,25-4,34 (6H, m), 4,52-4,58 (2H, m), 6,70 (1H, s), 7,92 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,02 (1H, s), 8,14 (1H, s), 8,31 (1H, s), 8,35 (1H, d, J = 8,6 Hz), 9,09 (1H, s)

Ejemplo 73

Mediante: la misma técnica que en Ejemplo 65 se obtuvo

4-(2-(4-((2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,3-c)piridin-7-ilmetil)amino)piperidin-1-il)etil)-6-(

1H-1,2,4-triazol-1-il)pirido(2,3-b)pirazin-3(4H)-ona: clorhidrato a partir de

(2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,3-c)piridin-7-ilmetil)(1-(2-(3-oxo-6-(1H-1,2,4-triazol-1-il)pirido(2,3-b)pirazin4(3H)-il)etil)piperidin-4-il)carbamato de terc-butilo. RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,97-2,34 (4H, m), 3,02-3,14 (2H, m), 3,24-3,36 (1H, m), 3,40-3,50 (2H, m), 3,80-4,00 (2H, m), 4,19-4,26 (2H, m), 4,30-4,45 (4H, m), 4,80-4,83 (2H, m), 7,27 (1H, s), 7,90 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,25 (1H, s), 8,35 (1H, s), 8,41 (1H, s), 8,52 (1H, d, J = 8,4 Hz), 9,55-9,80 (2H, ancho), 9,94 (1H, s), 10,95-11,00 (1H, m)

Ejemplo 74

10 Mediante la misma técnica que en Ejemplo 1 se obtuvo (2E)-3-(5-(2-(4-((terc-butoxicarbonil) (2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,3-c)piridin-7-ilmetil)amino)piperidin-1-il)etil)-6-oxo-5,6-dihidro-1,5-naftiridin-3-il)acrilato de etilo a partir de (2E)-3-(6-oxo-5-(2-oxoetil)-5,6-dihidro-1,5-naftiridin-3-il)acrilato de etilo y (2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,3-c)piridin-7-ilmetil)(piperidin-4-il)carbamato de terc-butilo.

15 RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,30-1,75 (13H, m), 1,38 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,10-2,27 (2H, m), 2,58-2,65 (2H, m), 2,98-3,06 (2H, m), 4,04-4,20 (1H, m), 4,24-4,46 (10H, m), 6,62 (1H, d, J = 16,2 Hz), 6,72-6,74 (1H, ancho), 6,93 (1H, d, J = 9,8 Hz), 7,75 (1H, d, J = 16,2 Hz), 7,78 (1H, s), 7,89 (1H, d, J = 9,8 Hz), 8,05 (1H, s), 8,68 (1H, d, J = 1,2 Hz)

Ejemplo 75 20

Mediante la misma técnica que en Ejemplo 54 se obtuvo (2E)-3-(5-(2-(4-((2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,3-c)piridin-7-ilmetil)amino)piperidin-1-il)etil)-6-oxo-5,6-dihidro-1,5-naftiridin

25 3-il)acrilato de etilo a partir de (2E)-3-(5-(2-(4-((terc-butoxicarbonil) (2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,3-c)piridin-7-ilmetil)amino)piperidin-1-il)etil)-6-oxo-5,6-dihidro-1,5-naftiridin-3-il)acrilato de etilo. RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,35-1,54 (2H, m), 1,37 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,85-2,00 (2H, m), 2,12-2,28 (2H, m), 2,46-2,74 (3H, m), 2,93-3,04 (2H, m), 3,80 (2H, s), 4,24-4,44 (8H, m), 6,65 (1H, d, J = 16,1 Hz), 6,82 (1H, s), 6,93 (1H, d, J = 9,8 Hz),

30 7,76 (1H, d, J = 16,1 Hz), 7,87-7,92 (1H, ancho), 7,89 (1H, d, J = 9,8 Hz), 8,10 (1H, s), 8,68 (1H, d, J = 1,7 Hz)

Ejemplo 76

35 Mediante la misma técnica que en Ejemplo 1 se obtuvo (1-(2-(7-cloro-2-oxo-1,5-naftiridin-1(2H)-il)etil)piperidin-4-il)(2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,3-c)piridin-7-ilmetil)carbamato de terc-butilo a partir de (7-cloro-2-oxo-1,5-naftiridin-1(2H)-il)acetaldeh�do y (2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,3-c)piridin-7-ilmetil)(piperidin-4-il)carbamato de terc-butilo. RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,35-1,55

40 (13H, m), 2,08-2,27 (2H, m), 2,58-2,65 (2H, m), 2,93-3,02 (2H, m), 4,05-4,20 (1H, m), 4,22-4,50 (8H, m), 6,72 (1H, s), 6,88 (1H, d, J = 9,8 Hz), 7,78-7,82 (1H, m), 7,86 (1H, d, J = 9,8 Hz), 8,05 (1H, s), 8,46 (1H, d, J = 2,0 Hz)

Ejemplo 77

Mediante la misma técnica que en Ejemplo 2 se obtuvo 7-cloro-1-(2-(4-((2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,3-c)piridin-7-ilmetil)amino)piperidin-1-il)etil)-1,5-naftiridin-2(1H)-ona clorhidrato a partir de (1-(2-(7-cloro2-oxo-1,5-naftiridin-1(2H)-il)etil)piperidin-4-il)(2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,S-c)piridin-7-ilmetil)carbamato de terc-butilo. RMN de 1H (D2 O) δ: 2,00-2,14 (2H, m), 2,51-2,61 (2H, m), 3,22-,3,36 (2H, m), 3,60-3,80 (3H, m), 3,97-4,07 (2H, m), 4,45-4,50 (2H, m), 4,52 (2H, s), 4,57-4,62 (2H, m), 4,72-4,82 (2H, m), 7,03 (1H, d, J = 9,8 Hz), 7,44 (1H, s), 8,08 (1H, d, J = 9,8 Hz), 8,19-8,22 (1H, m), 8,36 (1H, s), 8,61 (1H, d, J = 1,7 Hz)

Ejemplo 78

A una suspensión de 0,22 g de 1-(2-(4-(aminopiperidin-1-il)etil)-7-metoxi-1,5-naftiridin-2(1H)-ona clorhidrato en 7 ml de metanol se añadieron 66 mg de cianoborohidruro sádico, 64 ml de 3-fluoro-4-metilbenzaldeh�do, se añadieron 0,30 ml de una solución al 28% de met�xido sádico/metanol y 30 ml de ácido acético. y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 3 horas. A ello se añadieron 22 mg de 3-fluoro-4-metilbenzaldeh�do y la mezcla se agit� a la misma temperatura durante 1 hora. A ello se añadieron 33 mg de cianoborohidruro sádico y la mezcla se agit� a la misma temperatura durante 1 hora. A ello se a�adi� una solución de hidrógeno carbonato sádico acuoso saturado y el disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida. A ello se a�adi� cloroformo, la capa orgánica se separ�, y la capa acuosa se extrajo con cloroformo. La capa orgánica y el extracto se combinaron, la solución resultante lav� secuencialmente con agua y una solución de cloruro sádico acuoso saturado y se secó sobre sulfato magn�sico anhidro, y el disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatograf�a en columna en gel de sílice básica usando un eluyente de cloroformo:metanol= 9:1 para obtener 20 mg de 11-(2-(4-((3-fluoro-4-metilbencil)amino)piperidin-1-il)etil)-7-metoxi-1,5-naftiridin-2(1H)-ona como una sustancia oleosa incolora. RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,36-1,57 (2H, m), 1,86-1,94 (2H, m), 2,13-2,22 (2H, m), 2,25 (3H, s), 2,48-2,56 (1H, m), 2,61-2,68 (2H, m), 2,94-3,01 (2H, m), 3,77 (2H, s), 3,97 (3H, s), 4,33-4,39 (2H, m), 6,74 (1H, d, J = 9,6 Hz), 6,95-7,01 (2H, m), 7,11 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,23 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,84 (1H, d, J = 9,6 Hz), 8,28 (1H, d, J = 2,3 Hz)

Ejemplo 79

A una solución de 297 mg de 1-(2-(4-(aminopiperidin-1-il)etil)-7-metoxi-1,5-naftiridin-2(1H)-ona y 159 mg de 3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido(3,2-b)(1,4)oxazin-6-carbaldeh�do en 4 ml de cloroformo y 1 ml de metanol se añadieron 0,11 ml de ácido acético y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 16 horas. A la mezcla de reacción se añadieron 299 mg de triacetoxiborohidruro sádico, y la mezcla se agit� durante 1,5 horas. A ello se a�adi� una solución de hidrógeno carbonato sádico acuoso saturado y la capa orgánica se separ�. La capa orgánica se lav� con una solución de cloruro am�nico acuoso saturado y se secó sobre sulfato magn�sico anhidro, y el disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatograf�a en columna en gel de sílice usando gel de sílice; Gel de sílice 60 fabricado por KANTO CHEMICAL CO., INC., y un eluyente de cloroformo:metanol (mezclando de 5% a 28% de agua am�nica)= 87:13 para obtener 275 mg de 1-(2-(4-((3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido(3,2-b)(1,4)oxazin-6-il)metilamino)piperidin-1-il)etil)-7-metoxi-1,5-naftiridin-2(1H)ona como una espuma amarilla.

A una solución de 260 mg de 1-(2-(4-((3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido(3,2-b)(1,4)oxazin-6-il)metilamino)piperidin1-il)etil)-7-metoxi-1,5-naftiridin-2(1H)-ona en 4 ml de acetato de etilo y 2 ml de metanol, se añadieron 3 ml de 4 mol/l de cloruro de hidrógeno/acetato de etilo, y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 12 minutos. El disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida, se a�adi� éter diet�lico y el sólido se elimin� por filtración para obtener 304 mg de 1-(2-(4-((3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido(3,2-b)(1,4)oxazin-6-il)metilamino)piperidin1-il)etil)-7-metoxi-1,5-naftiridin-2(1H)-ona clorhidrato como un sólido blanco. RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,03-2,12 (2H, m), 2,37-2,44 (2H, m), 3,08-3,16 (2H, m), 3,27-3,33 (2H, m), 3,35-3,43 (1H, m), 3,78-3,82 (2H, m), 4,07 (3H, s), 4,19 (2H, t, J = 5,5 Hz), 4,70-4,73 (4H, m), 6,72 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,23 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,46 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,72 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,94 (1H, d, J = 9,6 Hz), 8,34 (1H, d, J = 2,3 Hz), 9,54-9,68 (2H, m), 11,30-11,63 (2H, m)

Ejemplo 80

A una solución de 150 mg de 1-(2-(4-(aminopiperidin-1-il)etil)-7-metoxi-1,5-naftiridin-2(1H)-ona y 82 mg de 2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,3-b)piridin-7-carbaldeh�do en 15 ml de cloroformo se añadieron 60 mg de ácido acético y la

10 mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 16,5 horas. A la mezcla de reacción se añadieron 158 mg de triacetoxiborohidruro sádico, y la mezcla se agit� durante 2 horas. A ello se a�adi� una solución de hidrógeno carbonato sádico acuoso saturado y la capa orgánica se separ�. La capa orgánica resultante se lav� con una solución de cloruro sádico acuoso saturado y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatograf�a en columna en gel de sílice

15 usando gel de sílice; Gel de sílice 60N fabricado por KANTO CHEMICAL CO., INC., y un eluyente de cloroformo:metanol (mezclando de 5% a 28% de agua am�nica)= 10:1 para obtener 103 mg de 1-(2-(4-((2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,3-b)piridin-7-il)metilamino)piperidin-1-il)etil)-7-metoxi-1,5-naftiridin-2(1H)-ona como una sustancia oleosa incolora viscosa.

20 En una solución de 134 mg de 1-(2-(4-((2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,3-b)piridin-7-il)metilamino)piperidin-1-il)etil)7-metoxi-1,5-naftiridin-2(1H)-ona en 1 ml de metanol y 5 ml de acetato de etilo, se añadieron 2 ml de 4 mol/l de cloruro de hidrógeno/acetato de etilo y la mezcla se agit� a temperatura ambiente. El sólido se elimin� por filtración para obtener 159 mg de (1-(2-(4-((2,3-dihidro(1,4-dioxino(2,3-b)piridin-7-ilmetilamino)piperidin-1-il)etil)-7-metoxi-1,5-naftiridin-2(1H)-ona

25 clorhidrato como un sólido amarillo claro. RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,02-2,11 (2H, m), 2,35-2,42 (2H, m), 3,07-3,17 (2H, m), 3,24-3,32 (3H, m), 3,75-3,82 (2H, m), 4,07 (3H, s), 4,09-4,19 (2H, m), 4,25-4,31 (2H, m), 4,41-4,44 (2H, m), 4,67-4,74 (2H, m), 6,72 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,64 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,70 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,92 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,94 (1H, d, J = 9,6 Hz), 8,33 (1H, d, J = 2,3 Hz), 9,59-9,78 (3H, m), 11,26-11,52 (1H, m)

30 Ejemplo 81

35 Una solución de 150 mg de 1-(2-(4-((2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,3-c)piridin-7-il)metilamino)piperidin-1-il)etil)7-metoxi-1,5-naftiridin-2(1H)-ona y 85 mg de bromoacetato en 15 ml de acetonitrilo, se añadieron 100 mg de carbonato pot�sico y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 18 horas, y se agit� a 40 �C durante 4 horas. El disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida, a ello se añadieron cloroformo y agua, y la capa orgánica se separ�. La capa orgánica se secó sobre sulfato magn�sico anhidro y el disolvente se elimin� mediante

40 destilación a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatograf�a en columna en gel de sílice usando gel de sílice; Gel de sílice 60N fabricado por KANTO CHEMICAL CO., INC., y un eluyente con cloroformo:metanol= 20:1 para obtener 90 mg de (2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,3-c)piridin-7-ilmetil)(1-(2-(7-metoxi-2-oxo-1,5-naftiridin-1(2H)-il)etil)piperidin-4-il)amino)acet ato de etilo como una sustancia oleosa marrón.

45 RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,26 (3H, m), 1,52-1,60 (2H, m), 1,84-1,89 (2H, m), 2,08-2,15 (2H, m), 2,59-2,64 (2H, m), 2,65-2,71 (1H, m), 3,01-3,07 (2H, m), 3,40-3,43 (2H, m), 3,84-3,87 (2H, m), 3,97 (3H, s), 4,12-4,17 (2H, m), 4,26-4,29 (2H, m), 4,31-4,37 (4H, m), 6,72-6,75 (1H, m), 7,13-7,15 (1H, m), 7,19-7,21 (1H, m), 7,82-7,85 (1H, m), 8,05-8,07 (1H, m), 8,27-8,29 (1H, m)

Ejemplo 82

Una solución de 90 mg de (2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,3-c)piridin-7-ilmetil)(1-(2-(7-metoxi-2-oxo-1,5-naftiridin-1(2H)-il)etil)piperidin-4-il)amino)acet ato de etilo en 1 ml de tetrahidrofurano se añadieron 0,2 ml de una solución al 10% de hidróxido sádico acuoso, y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 2 horas. A la mezcla de reacción se a�adi� 1 mol/l de una solución de ácido clorhídrico acuoso y se neutralizó y el disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante una resina; HP-20, fabricada por Mitsubishi Chemical Corporation y un eluyente de acetona para obtener 54 mg de ácido ((2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,3-c) piridin-7-ilmetil)(1-(2-(7metoxi-2-oxo-1,5-naftiridin-1(2H)-il)etil)piperidin-4-il)amino)acético como un sólido amarillo claro. RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,26-1,34 (2H, m), 1,66-1,71 (2H, m), 1,74-1,78 (2H, m), 1,90-1,97 (2H, m), 2,94-3,01 (3H, m), 3,58-3,62 (2H, m), 3,66-3,69 (2H, m), 3,96 (3H, s), 4,25-4,28 (2H, m), 4,31-4,35 (4H, m), 6,65 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,08 (1H, s), 7,40 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,86 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,96 (1H, s), 8,27 (1H, d, J = 2,3 Hz)

Ejemplo 83

A una solución de 75 mg de 1-(2-(7-ciano-2-oxo-1,5-naftiridin-1(2H)-il)etil)piperidin-4-il)carbamato de terc-butilo en 5 ml de acetato de etilo, se añadieron 7 ml de 4 mol/l de cloruro de hidrógeno/acetato de etilo y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se alcaliniz� con una solución acuosa saturada de hidrógeno carbonato sádico, el disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida, y, a continuación, el residuo resultante se purificó mediante cromatograf�a en columna en gel de sílice usando gel de sílice; Chromatorex-NH fabricada por Fuji Silysia Chemical Ltd., y un eluyente de cloroformo para obtener 34 mg de (1-(2-(4-aminopiperidin-1-il)etil)-7-ciano-1,5-naftiridin-2(1H)-ona como un sólido amarillo claro.

A una solución de 32 mg de 1-(2-(4-(aminopiperidin-1-il)etil)-7-ciano-(1,5-naftiridin)-2(1H)-ona y 16 mg de 2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,3-c)piridin-7-carbaldeh�do en 5 ml de cloroformo se añadieron 9 ml de ácido acético y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante toda la noche. A la mezcla de reacción se añadieron 34 mg de triacetoxiborohidruro sádico, y la mezcla se agit� durante 9 horas. A ello se a�adi� una solución de hidrógeno carbonato sádico acuoso saturado y el disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatograf�a en columna en gel de sílice usando gel de sílice; Chromatorex-NH fabricada por Fuji Silysia Chemical Ltd., y un eluyente de cloroformo para obtener 39 mg de (1-(2-(4-((2,3-dihidro(1,4-dioxino(2,3-c)piridin-7-ilmetil)amino)piperidin-1-il)etil)-7-ciano-1,5-naftiridin-2(1H)-ona como un sólido amarillo claro.

A una solución de 36 mg de 1-(2-(4-((2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,3-c)piridin-7-ilmetil)amino)-piperidin-1-il)etil)7-ciano-1,5-naftiridin-2(1H)-ona en 5 ml de ácido acético se añadieron 0,5 ml de 4 mol/l de cloruro de hidrógeno/acetato de etilo y 5 ml de acetato de etilo y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 10 minutos. El disolvente se elimin� por destilación a presión reducida para obtener 44 mg de (1-(2-(4-((2,3-dihidro(1,4-dioxino(2,3-c)piridin-7-ilmetil)amino)piperidin-1-il)etil)-7-ciano-1,5-naftiridin-2(1H)-ona clorhidrato como un sólido blanco. RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,03-2,09 (2H, m), 2,33-2,38 (2H, m), 3,07-3,15 (2H, m), 3,28-3,36 (SH, m), 3,76-3,81 (2H, m), 4,21-4,24 (2H, m), 4,34-4,36 (2H, m), 4,40-4,43 (2H, m), 4,62-4,66 (2H, m), 7,09 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,26 (1H, s), 8,07 (1H, d, J = 9,6 Hz), 8,23 (1H, s), 8,84-8,85 (1H, m), 8,96 (1H, d, J = 1,8 Hz), 9,65-9,70 (2H, m), 10,74-10,78 (1H, m) Ejemplo 84

5 A una solución de 0,12 g de (3-metoxi-6-oxopirido(2,3-b)pirazin-5(6H)-il)acetaldeh�do en 5 ml de cloruro de metileno se añadieron 0,18 g de (2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,3-c)piridin-7-ilmetil)(piperidin-4-il)carbamato de terc-butilo 26 ml de ácido acético y 0,12 g de triacetoxiborohidruro sádico y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 2 horas 30 minutos. A la mezcla de reacción se a�adi� una solución de hidrógeno carbonato sádico acuoso saturado y cloroformo. la capa orgánica se separ�, y la capa acuosa se extrajo con cloroformo. La capa orgánica y el extracto se combinaron,

10 la solución resultante se lav� con una solución de cloruro sádico acuoso saturado y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatograf�a en columna en gel de sílice básica usando un eluyente de cloroformo:metanol= 20:1 para obtener 0,32 g de (2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,3-c)piridin-7-ilmetil)(1-(2-(3-metoxi-6-oxopirido(2,3-b)pirazin5(6H)-il)etil)piperidin-4-il)carbamato de terc-butilo como una sustancia oleosa incolora.

15 RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,27-1,72 (2001). m), 2,01-2,23 (2H, m), 2,59-2,69 (2H, m), 3,01-3,11 (2H, m), 3,98-4,18 (1H, m), 4,03 (3H, s), 4,19-4,39 (6H, m), 4,46-4,56 (2H, m), 6,71 (1H, s), 6,74 (1H, d, J = 9,8 Hz), 7,83 (1H, d, J = 9,8 Hz), 8,04 (1H, s), 8,10 (1H, s)

Ejemplo 85 20

A 0,32 g de (2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,3-c)piridin-7-ilmetil)(1-(2-(3-metoxi-6-oxopirido(2,Sb)pirazin-5(6H)-il)etil)piperidin-4-il)carbamato de terc-butilo se añadieron 15 ml de una solución de 4 mol/l de cloruro de

25 hidrógeno/acetato de etilo y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 2,5 días. El disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida, al residuo resultante se añadieron 5 ml de acetato de etilo y el sólido se elimin� por filtración para obtener 0,24 g de (5-(2-(4-((2,3-dihidro(1,4-dioxino(2,3-c)piridin-7-ilmetil)amino)piperidin-1-il)etil)-3-metoxipirido(2,3-b)pirazin-6(5H)-ona clorhidrato como un sólido amarillo.

30 RMN de 1H (D2 O) δ: 1,98-2,13 (2H, m), 2,50-2,59 (2H, m), 3,19 -3,35 (2H, m), 3,64-3,77 (3H, m), 3,97-4,09 (2H, m), 4,13 (3H, s), 4,45-4,52 (4H, m), 4,55-4,61 (2H, m), 4,90-4,94 (1H, m), 6,88 (1H, d, J = 9,8 Hz), 7,40 (1H, s), 8,08 (1H, d, J = 9,8 Hz), 8,26 (1H, s), 8,33 (1H, s)

Ejemplo 86 35

Mediante la misma técnica que en Ejemplo 1 se obtuvo (2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,3-c)piridin-7-ilmetil)(4-(2-(7metoxi-2-oxo-1,5-naftiridin-1(2H)-il)etil)morfolin-2-ilmetil)carbamato de terc-butilo a partir de

40 (2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,3-c)piridin-7-ilmetil)(morfolin-2-ilmetil)carbamato y (7-metoxi-2-oxo-1,5-naftiridin1(2H)-il)acetaldeh�do. RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,35-1,55 (9H, m), 1,95-2,10 (1H, m), 2,23-2,33 (1H, m), 2,58-2,71 (2H, m), 2,75-2,88 (2H, m), 3,17-3,50 (2H, m), 3,53-3,62 (1H, m), 3,65-3,79 (1H, m), 3,82-3,89 (1H, m), 3,98 (3H, s), 4,22-4,46 (7H, m), 4,52-4,68 (1H, m), 6,69-6,77 (1H, m), 6,74 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,18 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,85 (1H, d, J = 9,6 Hz), 8,08 (1H, s),

45 8,26-8,31 (1H, m) Ejemplo 87

Mediante la misma técnica que en Ejemplo 2 se obtuvo 1-(2-(2-((2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,3-c)piridin-7-ilmetil)amino)metil)morfolin-4-il)etil)-7-metoxi-1,5-naftiridin-2(1H)-ona

5 clorhidrato a partir de (2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,3-c)piridin-7-ilmetil)(4-(2(7-metoxi-2-oxo-1,5-naftiridin-1(2H)-il)etil)morfolin-2-ilmetil)carbamato de terc-butilo. RMN de 1H (D2 O) δ: 3,11-3,20 (1H, m), 3,27-3,39 (2H, m), 3,43-3,50 (1H, m), 3,65-3,74 (2H, m), 3,78-3,86 (1H, m), 3,87-3,97 (2H, m), 4,05 (3H, s), 4,21-4,32 (2H, m), 4,44-4,51 (4H, m), 4,56-4,61 (2H, m), 4,70-4,83 (2H, m), 6,89 (1H, d, J = 9,8 Hz), 7,42 (1H, s), 7,49-7,53 (1H, m), 8,07 (1H, d, J = 9,8 Hz), 8,35 (1H, s), 8,42 (1H, d, J = 2,2 Hz)

10 Ejemplo 88

15 Mediante la misma técnica que en Ejemplo 78 se obtuvo 1-(2-(4-(((5-fluoro-2-metilpiridin-3-il)metil)amino)piperidin-1il)etil)-7-metoxi-1,5-naftiridin-2(1H)-ona a partir de 1-(2-(4-aminopiperidin-1-il)etil)-7-metoxi-1,5-naftiridin-2(1H)-ona clorhidrato y 5-fluoro-2-metilnicotinaldeh�do RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,39-1,51 (2H, m), 1,90-1,99 (2H, m), 2,17-2,28 (2H, m), 2,44-2,61 (1H, m), 2,51 (3H, s), 2,63-2,71 (2H, m), 2,96-3,05 (2H, m), 3,79 (2H, s), 3,98 (3H, s), 4,33-4,42 (2H, m), 6,75 (1H, d, J = 9,8 Hz), 7,23 (1H, s),

20 7,47 (1H, dd, J = 9,0, 2,6 Hz), 7,85 (1H, d, J = 9,8 Hz), 8,23 (1H, d, J = 2,6 Hz), 8,28 (1H, d, J = 2,2 Hz)

Ejemplo 89

25 A una suspensión de 0,10 g de 1-(2-(4-(aminopiperidin-1-il)etil)-7-metoxi-1,5-naftiridin-2(1H)-ona clorhidrato en 7 ml de metanol se añadieron 31 mg de cianoborohidruro sádico, 44 él de 4-fluoro-3-metilbenzaldeh�do, 39 ml de una solución al 28% de met�xido sádico/metanol y 42 él de ácido acético y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 1 hora 15 minutos. A ello se añadieron 44 él de 4-fluoro-3-metilbenzaldeh�do y 31 mg de cianoborohidruro sádico y la

30 mezcla se agit� a la misma temperatura durante 45 minutos. A ello se añadieron adicionalmente 44 él de 4-fluoro-3-metilbenzaldeh�do y 31 mg de cianoborohidruro sádico, y la mezcla se agit� a la misma temperatura durante 30 minutos. A ello se a�adi� una solución de hidrógeno carbonato sádico acuoso saturado y acetato de etilo, y la capa orgánica se separ�. se lav� con una solución acuosa saturada de cloruro sádico y se secó sobre sulfato magn�sico anhidro, y el disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante

35 cromatograf�a en columna en gel de sílice básica usando un eluyente de cloroformo:metanol= 10:1 El residuo resultante se disolvió en 2 ml de acetato de etilo, y se añadieron 1 ml de una solución de 4,0 mol/l de cloruro de hidrógeno/acetato de etilo a temperatura ambiente. El disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida, al residuo resultante se a�adi� acetato de etilo y el sólido se elimin� por filtración para obtener 54 mg de 1-(2-(4-((4-fluoro-3-metilbencil)amino)piperidin-1-il)etil)-7-metoxi-1,5-naftiridin-2(1H)-ona clorhidrato como un sólido amarillo

40 claro. RMN de 1H (D2 O) δ: 1,95-2,09 (2H, m), 2,28 (3H, d, J = 1,5 Hz), 2,47-2,56 (2H, m), 3,16-3,26 (2H, m), 3,55-3,64 (3H, m), 3,92-4,00 (2H, m), 4,04 (3H, s), 4,27 (2H, s), 4,70-4,90 (2H, m), 6,87 (1H, d, J = 9,8 Hz), 7,12-7,18 (1H, m), 7,28-7,39 (2H, m), 7,44 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,06 (1H, d, J = 9,8 Hz), 8,40 (1H, d, J = 2,3 Hz)

45 Ejemplo 90

5 Mediante la misma técnica que en Ejemplo 30 se obtuvo 6-(((1-(2-(7-metoxi-2-oxo-1,5-naftiridin-1(2H)-il)etil)piperidin4-il)amino)metil)-2H-pirido(3,2-b)(1,4)tiazin-3(4H)-ona a partir de 1-(2-(4-aminopiperidin-1-il)etil)-7-metoxi-1,5-naftiridin-2(1H)-ona clorhidrato y 3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido(3,2-b)(1,4)tiazin-6-carbaldeh�do. RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,40-1,53 (2H, m), 1,87-1,96 (2H, m), 2,14-2,24 (2H, m), 2,47-2,58 (1H, m), 2,62-2,69 (2H, m), 2,95-3,04 (2H, m), 3,48 (2H, s), 3,83 (2H, s), 3,98 (3H, s), 4,33-4,41 (2H, m), 6,74 (1H, d, J = 9,6 Hz), 6,97 (1H, d, J =

10 7,7 Hz), 7,24 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,57 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,85 (1H, d, J = 9,6 Hz), 8,13-8,23 (1H, ancho), 8,28 (1H, d, J = 2,2 Hz)

Ejemplo 91

A una solución de 0,12 g de (7-(1H-imidazol-1-il)-2-oxo-1,5-naftiridin-1(2H)-il)acetaldeh�do en 1 ml de diclorometano se a�adi� una solución de 0,14 g de (2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,3-c)piridin-7-ilmetil)(piperidin-4-il)carbamato de terc-butilo en 1,4 ml de diclorometano y 23 ml de ácido acético y 0,13 g de triacetoxiborohidruro sádico y la mezcla se agit� a 20 temperatura ambiente durante 1 hora 40 minutos. La mezcla de reacción se cargó con cloroformo y una solución de hidrógeno carbonato sádico acuoso saturado y el pH se ajust� a pH 8,6, se separ� la capa orgánica y la capa acuosa se extrajo con cloroformo. La capa orgánica y el extracto se combinaron, y la solución resultante se lav� secuencialmente con agua y una solución de cloruro sádico acuoso saturado y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante

25 cromatograf�a en columna en gel de sílice básica usando eluci�n por gradiente con cloroformo:metanol= 19:1 a 93:7 para obtener 0,12 g de 2,3dihidro(1,4)dioxino(2,3-c)piridin-7-ilmetil)(1-(2-(7-(1H-imidazol-1-il)-2-oxo-1,5-naftiridin-1(2H)-il)etil)piperidin-4-il)carba mato de terc-butilo como un sólido amarillo claro. RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,32-1,72 (13H, m), 2,10-2,27 (2H, m), 2,60-2,69 (2H, m), 2,94-3,03 (2H, m), 4,05-4,15 (1H, m),

30 4,24-4,40 (8H, m), 6,72 (1H, s), 6,93 (1H, d, J = 9,8 Hz), 7,32 (1H, s), 7,39 (1H, s), 7,75 (1H, s), 7,93 (1H, d, J = 9,8 Hz), 7,97 (1H, s), 8,04 (1H, s), 8,65 (1H, d, J = 1,9 Hz)

Ejemplo 92

Mediante la misma técnica que en Ejemplo 4 se obtuvo 1-(2-(4-(((2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,3-c)piridin-7-il)metil)amino)piperidin-1-il)etil)-7-(1H-imidazol-1-il)-1,5-naftiridin-2(1H )-ona clorhidrato a partir de

40 (2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,3-c)piridin-7-ilmetil)(1-(2-(7-(1H-imidazol-1-il)-2-oxo-1,5-naftiridin-1(2H)-il)etil)piperidin-4il)carbamato de terc-butilo. RMN de 1H (D2 O) δ: 1,90-2,15 (2H, m), 2,52-2,61 (2H, m), 3,24-3,36 (2H, m), 3,66-3,80 (3H, m), 4,00-4,09 (2H, m), 4,40-4,50 (2H, m), 4,50-4,54 (2H, m), 4,57-4,88 (4H, m), 7,16 (1H, d, J = 9,9 Hz), 7,45 (1H, s), 7,77 (1H, t, J = 2,0 Hz), 8,09 (1H, t, J = 1,6 Hz), 8,19 (1H, d, J = 9,9 Hz), 8,36 (1H, s), 8,44 (1H, d, J = 1,6 Hz), 8,93 (1H, d, J = 2,0 Hz), 9,46 (1H,

45 t, J = 1,4 Hz) Ejemplo 93

5 Mediante la misma técnica que en Ejemplo 78 se obtuvo 1-(2-(4-(((5-fluoro-2-metilpiridin-3-il)metil)amino)piperidin-1il)etil)-7-metoxi-1,5-naftiridin-2(1H)-ona a partir de 1-(2-(4-aminopiperidin-1-il)etil)-7-metoxi-1,5-naftiridin-2(1H)-ona clorhidrato y 5-fluoro-2-metilnicotinaldeh�do RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,35-1,47 (2H, m), 1,86-1,95 (2H, m), 2,14-2,24 (2H, m), 2,47-2,56 (1H, m), 2,51 (3H, d, J = 2,9 Hz), 2,62-2,68 (2H, m), 2,94-3,02 (2H, m), 3,82 (2H, s), 3,98 (3H, s), 4,33-4,40 (2H, m), 6,74 (1H, d, J = 9,8 Hz), 7,21

10 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,36 (1H, dd, J = 9,9, 1,4 Hz), 7,84 (1H, d, J = 9,8 Hz), 8,23 (1H, s), 8,28 (1H, d, J = 2,3 Hz)

Ejemplo 94

15 Mediante la misma técnica que en Ejemplo 1 se obtuvo (2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,S-c)piridin-7-ilmetil)((SR,4R)S-hidroxi-1-(2-(7-metoxi-2-oxo-1,5-naftiridin-1(2H)-il)etil)piperidin-4-il)carbamato de terc-butilo a partir de (2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,3-c)piridin-7-ilmetil)((3R,4R)-3-hidroxipiperidin-4-il)carbamato de terc-butilo y (7-metoxi-2-oxo-1,5-naftiridin-1(2H)-il)acetaldeh�do.

20 RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,22-1,42 (9H, m), 1,55-1,85 (3H, m), 2,18-2,36 (2H, m), 2,67-2,79 (2H, m), 2,98-3,07 (1H, m), 3.26-3.36 (1H, m), 3,62-3,73 (1H, m), 3,94 (3H, s), 4,00-4,52 (8H, m), 6,70-6,84 (2H, m), 7,13-7,17 (1H, m), 7,81-8,05 (2H, m), 8,24-8,32 (1H, m)

Ejemplo 95 25

A una solución de 75 mg de (2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,3-c)piridin-7-ilmetil)((3R,4R)-3-hidroxi1-(2-(7-metoxi-2-oxo-1,5-naftiridin-1(2H)-il)etil)piperidin-4-il)carbamato de terc-butilo en 3 ml de etanol se añadieron 30 3,0 ml de una solución de cloruro de hidrógeno/etanol a temperatura ambiente. La mezcla se agit� a la misma temperatura durante 1 hora, y el disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida. Al residuo resultante se a�adi� éter diet�lico y el sólido se retir� por filtración. Al sólido se añadieron cloroformo y agua y la capa acuosa se separ�. La capa acuosa se cargó con cloroformo y se ajust� a un pH de 12 con una solución de 1 mol/l de hidróxido sádico acuoso. La capa orgánica se separ�, se lav� con una solución de cloruro sádico acuoso saturado y se secó 35 sobre sulfato magn�sico anhidro, y el disolvente se elimin� por destilación a presión reducida para obtener 45 mg de (1-(2-((3R,4R)-4-((2,S-dihidro(1,4)dioxino(2,S-c)piridin-7-ilmetil)amino)-S-hidroxipiperidin-1-il)etil)-7-metoxi-1,5-naftirid in-2(1H)-ona. RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,35-1,47 (1H, m), 1,92-2,02 (1H, m), 2,07-2,23 (2H, m), 2,33-2,42 (1H, m), 2,65-2,73 (2H, m), 2,91-2,99 (1H, m), 3,14-3,22 (1H, m), 3,44-3,52 (1H, m), 3,72-3,84 (1H, m), 3,92-4,01 (1H, m), 3,97 (3H, s), 4,25-4,42 (6H, m), 6,73 (1H, d, J = 9,8 Hz), 6,76 (1H, s), 7,18 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,84 (1H, d, J = 9,8 Hz), 8,09

40 (1H, s), 8,27 (1H, d, J = 2,4 Hz)

Ejemplo 96

Mediante la misma técnica que en Ejemplo 78 se obtuvo 5-(2-(4-(((5-fluoro-6-metilpiridin-3-il)metil)amino)piperidin-1il)etil)-3-metoxipirido(2,3-b)pirazin-6(5H)-ona a partir de 5-(2-(4-aminopiperidin-1-il)etil)-3-metoxipirido(2,3-b)pirazin-6(5H)-ona clorhidrato y 5-fluoro-6-metilnicotinaldeh�do. RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,31-1,43 (2H, m), 1,83-1,92 (2H, m), 2,12-2,22 (2H, m), 2,44-2,55 (1H, m), 2,50 (3H, d, J = 2,7 Hz), 2,67-2,74 (2H, m), 2,99-3,08 (2H, m), 3,81 (2H, s), 4,06 (3H, s), 4,55-4,62 (2H, m), 6,76 (1H, d, J = 9,8 Hz), 7,36 (1H, d, J = 9,8 Hz), 7,84 (1H, d, J = 9,8 Hz), 8,11 (1H, s), 8,22 (1H, s)

Ejemplo 97

A una solución de 0,33 g de (2-metoxi-7-oxopirido(2,3-d)pirimidin-8(7H)-il)acetaldeh�do en 15 ml de diclorometano se a�adi� una solución de 0,53 g de (2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,3-c)piridin-7-ilmetil)(piperidin-4-il)carbamato de terc-butilo en 5,3 ml de diclorometano y 87 ml de ácido acético, y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 1 hora 30 minutos. A la mezcla de reacción se añadieron 0,40 g de triacetoxiborohidruro sádico, y la mezcla se agit� durante 2 horas 30 minutos. Después de dejar durante la noche, la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 4 horas. A la mezcla de reacción se añadieron una solución de hidrógeno carbonato sádico acuoso saturado y cloroformo, la capa orgánica se separ�, y la capa acuosa se extrajo con cloroformo. La capa orgánica y el extracto se combinaron, la solución resultante se lav� con una solución de cloruro sádico acuoso saturado y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatograf�a en columna en gel de sílice básica usando eluci�n por gradiente con cloroformo:metanol= 50:1 a 10:1 para obtener 0,55 g de 2,3dihidro(1,4)dioxino(2,3-c)7-ilmetil)(1-(2-(2-metoxi-7-oxopirido(2,3-d)pirimidin-8(7H)-il)etil)piperidin-4-il)carbamato de terc-butilo como una espuma amarillo claro. RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,25-1,69 (13H, 2,01-2,23 (2H, m), 2,61-2,69 (2H, m), 3,02-3,11 (2H, m), 3,63-3,84 (1H, m), 4,06 (3H, s), 4,22-4,43 (6H, m), 4,45-4,53 (2H, m), 6,57 (1H, d, J = 9,4 Hz), 6,71 (1H, s), 7,60 (1H, d, J = 9,4 Hz), 8,04 (1H, s), 8,64 (1H, s)

Ejemplo 98

A una solución de 0,54 g de (2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,3-c)piridin-7-ilmetil)(1-(2-(2-metoxi-7-oxopirido(2,3-d)pirimidin-8(7H)-il)etil)piperidin-4-il)carb amato de terc-butilo en 15 ml de diclorometano se añadieron 5 ml de ácido trifluoroac�tico y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 2 horas. Se a�adi� una solución de 2 mol/l en enfriamiento con hielo para ajustar el pH a un pH 13 se a�adi� diclorometano, la capa orgánica se separ�, y la capa acuosa se extrajo con diclorometano. La capa orgánica y el extracto se combinaron, la solución resultante se lav� con una solución de cloruro sádico acuoso saturado y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatograf�a en columna en gel de sílice básica usando un eluyente de cloroformo:metanol= 10:1 para obtener 0,34 g de8-(2-(4-((2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,3-c)piridin-7-ilmetil)amino)piperidin-1-il)etil)-2-metoxipirido(2,3-d)pirimidin-7(8H)ona como una sustancia oleosa amarilla. RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,31-1,43 (2H, m), 1,81-1,90 (2H, m), 2,08-2,19 (2H, m), 2,41-2,55 (1H, m), 2,64-2,72 (2H, m), 2,97-3,06 (2H, m), 3,77 (2H, s), 4,07 (3H, s), 4,23-4,34 (4H, m), 4,50-4,58 (2H, m), 6,56 (1H, d, J = 9,5 Hz), 6,80 (1H, s),

7,59 (1H, d, J = 9,5 Hz), 8,08 (1H, s), 8,63 (1H, s) Ejemplo 99

A una solución de 0,15 g de N-(2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,3-c)piridin-7-ilmetil)-2,2,2-trifluoro-N-(piperidin-3-ilmetil)acetamida en 2 ml de diclorometano se añadieron 85 mg de (7-fluoro-2-oxo-1,5-naftiridin-1(2H)-il)acetaldeh�do y 24 ml de ácido acético, posteriormente, se añadieron 0,13 g de triacetoxiborohidruro sádico, y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 2 horas. A la mezcla de reacción se a�adi� cloroformo, y a ello se a�adi� una solución acuosa saturada de hidrógeno carbonato sádico en enfriamiento con hielo y el pH se ajust� a un pH d e8,0. Se separ� la capa orgánica y la capa acuosa se extrajo con cloroformo. La capa orgánica y el extracto se combinaron, y la solución resultante se lav� secuencialmente con agua y una solución de cloruro sádico acuoso saturado y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida para obtener 0,21 g de N-(2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,3-c)piridin-7-ilmetil)-2,2,2-trifluoro-N-(1-(2-(7-fluoro-2-oxo-1,5-naftiridin1(2H)-il)etil)piperidin-3-ilmetil)acetamida como un sólido amarillo. A e 0,21 g de N-(2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,3-c)piridin-7-ilmetil)-2,2,2-trifluoro-N-(1-(2-(7-fluoro-2-oxo-1,5-naftiridin-1(2H)-il)etil)piperi din-3-ilmetil)acetamida se añadieron 3 ml de metanol y 0,7 ml de agua, y a ello se añadieron 62 mg de carbonato pot�sico. La mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 1 hora 15 minutos, y después se agit� a 40 -50 �C durante 1 hora, y se agit� a 50 -60 �C durante 1 horas 30 minutos. El disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida, al residuo resultante se añadieron cloroformo y agua, la capa orgánica se separ�, y la capa acuosa se extrajo con cloroformo. La capa orgánica y el extracto se combinaron, la solución resultante se lav� con una solución de cloruro sádico acuoso saturado y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatograf�a en columna en gel de sílice básica usando eluci�n por gradiente con hexano:acetato de etilo= 92:8 a 88:12 para obtener 0,18 g de 1-(2-(3-(((2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,3-c)piridin-7-ilmetil)amino)metil)piperidin-1-il)etil)-7-fluoro-1,5-naftiridin-2(1H)-ona como una sustancia oleosa amarillo claro. RMN de 1H (CDCl3) δ: 0,90-1,10 (1H, m), 1,45-1,92 (5H, m), 2,05-2,14 (1H, m), 2,46-2,52 (2H, m), 2,60-2,66 (2H, m), 2,85-2,92 (1H, m), 2,98-3,05 (1H, m), 3,74 (2H, s), 4,25-4,35 (6H, m), 6,81 (1H, s), 6,86 (1H, d, J = 9,8 Hz), 7,60 (1H, dd, J = 10,4, 2,2 Hz), 7,88 (1H, d, J = 9,8 Hz), 8,10 (1H, s), 8,41 (1H, d, J = 2,4 Hz)

Ejemplo 100

A una solución de 0,14 g de 1-(2-(3-(((2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,3-c)piridin-7-ilmetil)amino)metil)piperidin-1il)etil)-7-fluoro-1,5-naftiridin-2(1H)-ona en 4 ml de acetato de etilo se añadieron 1 ml de una solución de 4 mol/l de cloruro de hidrógeno/acetato de etilo y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 20 minutos. El disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida, al residuo resultante se a�adi� éter diet�lico y el sólido se elimin� por filtración para obtener 0,10 g de (1-(2-(3-((2,3-dihidro(1,4-dioxino(2,3-c)piridin-7-ilmetil)amino)piperidin-1-il)etil)-7-fluoro-1,5-naftiridin-2(1H)-ona clorhidrato como un sólido amarillo claro. RMN de 1H (D2 O) δ: 1,31-1,48 (1H, m), 1,76-1,90 (1H, m), 2,00-2,14 (2H, m), 2,32-2,44 (1H, m), 2,86-3,26 (4H, m), 3,56-4,00 (4H, m), 4,38-4,46 (4H, m), 4,52-4,56 (2H, m), 4,74-4,84 (2H, m), 6,99 (1H, d, J = 10,4 Hz), 7,33 (1H, s), 7,94 (1H, dd, J = 10,4, 2,1 Hz), 8,10 (1H, d, J = 10,2 Hz), 8,29 (1H, s), 8,56 (1H, d, J = 2,1 Hz) Ejemplo 101

5 A una suspensión de 0,10 g de 1-(2-(4-(aminopiperidin-1-il)etil)-7-fluoro-1,5-naftiridin-2(1H)-ona clorhidrato en 2 ml de metanol se añadieron 0,15 g de una solución al 28% de met�xido sádico/metanol, 39 mg de (5-fluoro-6-metoxi)nicotinaldeh�do y 14 él de ácido acético. A ello se añadieron 31 mg de cianoborohidruro sádico y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de dejar durante la noche, la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 35 minutos. se añadieron 31 mg de cianoborohidruro sádico, y la mezcla se agit� a la

10 misma temperatura durante 1 hora 40 minutos. A la mezcla de reacción se añadieron cloroformo y una solución de hidrógeno carbonato sádico acuoso saturado, la capa orgánica se separ�, se lav� con agua y una solución acuosa saturada de cloruro sádico y se secó sobre sulfato magn�sico anhidro, y el disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatograf�a en columna en gel de sílice ultrarrápida usando eluci�n por gradiente con cloroformo:metanol= 95:5 a 92:8 para obtener 43 mg de

15 7-fluoro-1-(2-(4-(((5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)metil)amino)piperidin-1-il)etil)-1,5-naftiridin-2(1H)-ona como un sólido blanco. RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,32-1,46 (2H, m), 1,85-1,94 (2H, m), 2,13-2,22 (2H, m), 2,45-2,55 (1H, m), 2,62-2,68 (2H, m), 2,91-2,99 (2H, m), 3,75 (2H, s), 4,01 (3H, m), 4,28-4,34 (2H, m), 6,86 (1H, d, J = 9,8 Hz), 7,38 (1H, dd, J = 10,9, 2,0 Hz), 7,50-7,55 (1H, m), 7,83 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,88 (1H, d, J = 9,8 Hz), 8,42 (1H, d, 2,4 Hz)

20 Ejemplo 102

25 Mediante la misma técnica que en Ejemplo 78 se obtuvo 7-fluoro-1-(2-(4-(((5-fluoro-2,6-dimetilpiridin-3-il)metil)amino)piperidin-1-il)etil)-1,5-naftiridin-2(1H)-ona a partir de 1-(2-(4-aminopiperidin-1-il)etil)-7-fluoro-1,5-naftiridin-2(1H)-ona clorhidrato y 5-fluoro-2,6-dimetilnicotinaldeh�do. RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,36-1,48 (2H, m), 1,87-1,97 (2H, m), 2,16-2,26 (2H, m), 2,42-2,59 (7H, m), 2,62-2,70 (2H, m), 2,92-3,01 (2H, m), 3,74 (2H, s), 4,29-4,37 (2H, m), 6,86 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,34 (1H, d, J = 10,0 Hz), 7,54 (1H, dd, J =

30 10,2, 2,0 Hz), 7,89 (1H, d, J = 10,0 Hz), 8,42 (1H, d, J = 2,2 Hz)

Ejemplo 103

35 A una suspensión de 0,10 g de 1-(2-(4-(aminopiperidin-1-il)etil)-7-7-fluoro-1,5-naftiridin-2(1H)-ona clorhidrato y 61 mg de 3,4-dihidro-2H-pirano(2,3-c)piridin-6-carbaldeh�do en 2,5 ml de metanol se añadieron 62 mg de cianoborohidruro sádico, se añadieron 0,14 g de una solución al 28% de met�xido sádico/metanol y 86 ml de ácido acético, y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 1 hora 50 minutos. A ello se a�adi� acetato de etilo, una solución de

40 hidrógeno carbonato sádico acuoso saturado y una solución de 2 mol/l de hidróxido sádico acuoso, la capa orgánica se separ�, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo dos veces. La capa orgánica y el extracto se combinaron, la solución resultante se lav� con una solución de cloruro sádico acuoso saturado y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatograf�a en columna en gel de sílice básica usando un eluyente de cloroformo:metanol= 10:1 El residuo

45 resultante se disolvió en 1 ml de metanol y 1 ml de acetato de etilo, y se añadieron 0,5 ml de una solución de 4 mol de cloruro de hidrógeno/acetato de etilo a temperatura ambiente. El disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida, al residuo resultante se a�adi� éter diet�lico y el sólido se elimin� por filtración para obtener 0,11 g de (1-(2-(4-((3,4-dihidro-2H-pirano(2,3-c)piridin-6-ilmetil)amino)piperidin-1-il)etil)-7-fluoro-1,5-naftiridin-2(1H)-ona clorhidrato como un sólido amarillo claro. RMN de 1H (D2 O) δ: 2,00-2,12 (4H, m), 2,50-2,59 (2H, m), 2,93 (2H, t, J = 6,3

5 Hz), 3,22-3,32 (2H, m), 3,60-3,75 (1H, m), 3,63 (2H, t, J = 5,9 Hz), 3,95-4,06 (2H, m), 4,33-4,36 (2H, m), 4,44 (2H, s), 4,72-4,92 (2H, m), 6,99 (1H, d, J = 9,9 Hz), 7,52 (1H, s), 7,95 (1H, dd, J = 10,3, 2,1 Hz), 8,10 (1H, d, J = 9,9 Hz), 8,20 (1H, s), 8,57 (1H, d, J = 2,1 Hz)

Ejemplo 104 10

A una solución de 62 mg de (3S)-N-(2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,3-c)piridin-7-ilmetil)pirrolidin-3-amina clorhidrato en 3 ml de metanol se añadieron 0,10 g de una solución al 28% de met�xido sádico/metanol, 37 mg de 15 (7-fluoro-2-oxo-1,5-naftiridin-1(2H)-il)acetaldeh�do, 60 ml de ácido acético, 0,12 g de tamices moleculares 3A y 11 mg de cianoborohidruro sádico a temperatura ambiente, y la mezcla se agit� a la misma temperatura durante 1 hora 10 minutos. A la mezcla de reacción se a�adi� una solución de hidrógeno carbonato sádico acuoso saturado y acetato de etilo, la capa orgánica se separ�, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica y el extracto se combinaron, la solución resultante se lav� con una solución de cloruro sádico acuoso saturado y se secó sobre sulfato

20 de magnesio anhidro, y el disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatograf�a en columna en gel de sílice básica usando un eluyente de cloroformo:metanol= 30:1 y a ello se añadieron acetato de etilo y una solución de 4 mol/l de cloruro de hidrógeno/acetato de etilo y el sólido se elimin� por filtración para obtener 33 mg de (1-(2-((3S)-3-((2,3-dihidro(1,4-dioxino(2,3-c)piridin-7-ilmetil)amino)pirrolidin-1-il)etil)-7-fluoro-1,5-naftiridin-2(1H)-ona

25 clorhidrato como un sólido amarillo RMN de 1H (D2 O) δ: 2,16-2,34 (1H, m), 2,55-2,70 (1H, m), 3,35-3,95 (6H, m), 4,16-4,26 (1H, m), 4,45-4,85 (8H, m), 6,98 (1H, d, J = 10,0 Hz), 7,47 (1H, s), 7,94-7,98 (1H, m), 8,08 (1H, d, J = 10,0 Hz), 8,36 (1H, s), 8,56 (1H, s)

Ejemplo 105 30

Mediante la misma técnica que en Ejemplo 78 se obtuvo 7-fluoro-1-(2-(4-(((5-fluoro-2,6-dimetilpiridin-3-il)metil)amino)piperidin-1-il)etil)-1,5-naftiridin-2(1H)-ona a partir de

35 1-(2-(4-aminopiperidin-1-il)etil)-7-fluoro-1,5-naftiridin-2(1H)-ona clorhidrato y 5-fluoro-2,6-dimetilnicotinaldeh�do. RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,33-1,45 (2H, m), 1,85-1,94 (2H, m), 2,14-2,23 (2H, m), 2,46-2,55 (1H, m), 2,51 (3H, d, J = 2,7 Hz), 2,61-2,68 (2H, m), 2,91-3,00 (2H, m), 3,81 (2H, s), 4,28-4,35 (2H, m), 6,86 (1H, d, J = 9,8 Hz), 7,36 (1H, dd, J = 10,1, 1,6 Hz), 7,53 (1H, dd, J = 10,2, 2,3 Hz), 7,88 (1H, d, J = 9,8 Hz), 8,23 (1H, s), 8,42 (1H, d, J = 2,3 Hz)

40 Ejemplo 106

Mediante la misma técnica que en Ejemplo 1 se obtuvo 45 (3,4-dihidro-2H-(1,4)dioxepino(2,S-c)piridin-8-ilmetil)(1-(2-(7-fluoro-2-oxo-1,5-naftiridin-1(2H)-il)etil)piperidin-4-il)carba

mato de terc-butilo a partir de (3,4-dihidro-2H-(1,4)dioxepino(2,S-c)piridin-8-ilmetil)(piperidin-4-il)carbamato de terc-butilo y (7-fluoro-2-oxo-1,5-naftiridin-1(2H)-il)acetaldeh�do. RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,28-1,74 (2001). m), 2,07-2,30 (4H, m), 2,57-2,65 (2H, m), 2,94-3,03 (2H, m), 4,06-4,18 (1H, m), 4,20-4,40 (8H, m), 6,77 (1H, s), 6,85 (1H, d, J = 9,8 Hz), 7,47 (1H, dd, J = 10,4, 2,3 Hz), 7,87 (1H, d, J = 9,8 Hz), 8,14 (1H, s), 8,41 (1H, d, J = 2,3 Hz)

Ejemplo 107

10 Mediante la misma técnica que en Ejemplo 2 se obtuvo 1-(2-(4-((3,4-dihidro-2H-(1,4)dioxepino(2,3-c)piridin-8-ilmetil)amino)piperidin-1-il)etil)-7-fluoro-1,5-naftiridin-2(1H)-ona clorhidrato a partir de (3,4-dihidro2H-(1,4)dioxepino(2,3-c)piridin-8-ilmetil)(1-(2-(7-fluoro-2-oxo-1,5-naftiridin-1(2H)-il)etil)piperidin-4-il)carbamato de

15 terc-butilo. RMN de 1H (D2 O) δ: 2,00-2,15 (2H, m), 2,37 (2H, quint, J = 5,9 Hz), 2,51-2,60 (2H, m), 3,19 -3,35 (2H, m), 3,60-3,78 (3H, m), 3,97-4,07 (2H, m), 4,42 (2H, t, J = 5,9 Hz), 4,48 (2H, s), 4,60 (2H, t, J = 5,9 Hz), 4,71-4,87 (2H, m), 6,99 (1H, d, J = 10,0 Hz), 7,37 (1H, s), 7,96 (1H, dd, J = 10,1, 2,1 Hz), 8,10 (1H, d, J = 10,0 Hz), 8,37 (1H, s), 8,57 (1H, d, J = 2,1 Hz)

20 Ejemplo 108

Mediante la misma técnica que en Ejemplo 30 se obtuvo 11-(2-(4-(((1,3)dioxolo(4,5-c)piridin-6-ilmetil)

25 amino)piperidin-1-il)etil)-7-fluoro-1,5-naftiridin-2(1H)-ona a partir de 1-(2-(4-aminopiperidin-1-il)etil)-7-fluoro-1,5-naftiridin-2(1H)-ona clorhidrato y 1,3-(1,3)dioxolo(4,5-c)piridin-6-carbaldeh�do. RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,36-1,50 (2H, m), 1,80-1,97 (2H, m), 2,13-2,24 (2H, m), 2,47-2,57 (1H, m), 2,61-2,68 (2H, m), 2,91-3,00 (2H, m), 3,83 (2H, s), 4,28-4,36 (2H, m), 6,03 (2H, s), 6,86 (1H, d, J = 9,8 Hz), 6,88 (1H, s), 7,56 (1H, dd, J =

30 10,2, 2,1 Hz), 7,88 (1H, dd, J = 9,8, 0,5 Hz), 8,00 (1H, s), 8,41 (1H, d, J = 2,1 Hz)

Ejemplo 109

35 Mediante la misma técnica que en Ejemplo 8 se obtuvo 1-(2-(4-(((1,3)dioxolo(4,5-c)piridin-6-ilmetil) amino)piperidin-1il)etil)-7-fluoro-1,5-naftiridin-2(1H)-ona clorhidrato a partir de 1-(2-(4-((((1,3)dioxolo(4,5-c)piridin-6-il-metil) amino)piperidin-1-il)etil)-7-fluoro-1,5-naftiridin-2(1H)-ona. RMN de 1H (D2 O) δ: 2,00-2,14 (2H, m), 2,50-2,60 (2H, m), 3,20-3,35 (2H, m), 3,60-3,78 (3H, m), 3,96-4,07 (2H, m),

40 4,48 (2H, s), 4,70-4,88 (2H, m), 6,34 (2H, s), 7,00 (1H, d, J = 9,9 Hz), 7,32 (1H, s), 7,93-7,99 (1H, m), 8,10 (1H, d, J = 9,9 Hz), 8,16 (1H, s), 8,57 (1H, d, J = 2,2 Hz) Ejemplo 110

5 A 0,12 g de ((5-(1,3-dioxolan-2-il)metil)-6-oxo-5,6-dihidro-1,5-naftiridin-3-il)(metil)carbamato de terc-butilo se añadieron 2 ml de una solución al 80% de ácido trifluoroac�tico acuoso y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de dejar durante la noche, se añadieron 2 ml de una solución al 80% de ácido trifluoroac�tico acuoso y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 1 hora 30 minutos. y se agit� a 40 -50 �C durante 35 minutos. La mezcla de reacción se cargó con una solución al 20% de hidróxido sádico acuoso y cloroformo y el pH se

10 ajust� a un pH de 6,3. La capa orgánica se separ�, y la capa acuosa se extrajo con cloroformo. Además, manteniendo la capa acuosa aproximadamente neutra, la capa acuosa se extrajo con un disolvente mixto de cloroformo : metanol (5:95). La capa orgánica y el extracto se combinaron, la solución resultante se secó sobre sulfato magn�sico anhidro, y el disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida para obtener 76 mg de (7-(metilamino)-2-oxo-1,5-naftiridin-1(2H)-il)acetaldeh�do como un sólido amarillo.

15 A 76 mg de (7-(metilamino)-2-oxo-1,5-naftiridin-1(2H)-il)acetaldeh�do se a�adi� una solución de 0,11 g de (2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,3-c)piridin-7-ilmetil)(piperidin-4-il)carbamato de terc-butilo en 2,5 ml de diclorometano y 19 ml de ácido acético. y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 5 minutos. A la mezcla de reacción se añadieron 0,10 g de triacetoxiborohidruro sádico, y la mezcla se agit� a la misma temperatura durante 2 horas 20

20 minutos. A ello se a�adi� cloroformo y la mezcla de reacción se ajust� a un pH de 8,3 con una solución de hidrógeno carbonato sádico acuoso saturado. La capa orgánica se separ�, y la capa acuosa se extrajo con cloroformo. La capa orgánica y el extracto se combinaron, y la solución resultante se lav� secuencialmente con agua y una solución de cloruro sádico acuoso saturado y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatograf�a en columna en gel de sílice

25 básica usando un eluyente de cloroformo:metanol= 19:1 para obtener 55 mg de (2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,3-c)piridin-7-ilmetil)(1-(2-(7-(metilamino)-2-oxo-1,5-naftiridin-1(2H)-il)etil)piperidin-4-il)carba mato de terc-butilo como una sustancia amarillo claro. RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,34-1,73 (13H, m), 2,10-2,26 (2H, m), 2,58-2,64 (2H, m), 2,96 (3H, d, J = 5,1 Hz), 2,98-3,05 (2H, m), 4,03-4,17 (1H, m), 4,25-4,45 (8H, m), 6,57 (1H, d, J = 9,8 Hz), 6,70-6,76 (2H, m), 7,74 (1H, d, J = 9,8 Hz), 7,98 (1H,

30 d, J = 2,2 Hz), 8,05 (1H, s)

Ejemplo 111

35 Mediante la misma técnica que en Ejemplo 4 se obtuvo 1-(2-(4-((2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,3-c)piridin-7-ilmetil)amino)piperidin-1-il)etil)-7-(metilamino)-1,5-naftiridin-2(1H)-ona clorhidrato a partir de (2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,3-c)piridin-7-ilmetil)(1-(2-(7-(metilamino)-2-oxo-1,5-naftiridin-1(2H)-il)etil)piperidin-4

40 il)carbamato de terc-butilo. RMN de 1H (D2 O) δ: 1,96-2,12 (2H, m), 2,48-2,57 (2H, m), 2,95 (3H, s), 3,20-3,32 (2H, m), 3,60-3,72 (3H, m), 3,95-4,04 (2H, m), 4,37-4,44 (4H, m), 4,47-4,52 (2H, m), 4,77-4,83 (2H, m), 6,75 (1H, d, J = 9,8 Hz), 7,05-7,08 (1H, m), 7,23 (1H, s), 7,97 (1H, d, J = 9,8 Hz), 8,16 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,24 (1H, s) Mediante la misma técnica que en Ejemplo 78 se obtuvo 7-(((1-(2-(7-fluoro-2-oxo-1,5-naftiridin-1(2H)-il)etil)piperidin-4-il)amino)metil)-2,3-dihidro-4H-pirido(4,3-b)(1,4)oxazin-4carboxilato de terc-butilo a partir de 1-(2-(4-aminopiperidin-1-il)etil)-7-fluoro-1,5-naftiridin-2(1H)-ona clorhidrato y 7-formil-2,3-dihidro-4H-pirido(4,3-b)(1,4)oxazin-4-carboxilato de terc-butilo..

5 RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,38-1,49 (2H, m), 1,59 (9H, s), 1,87-1,95 (2H, m), 2,13-2,23 (2H, m), 2,48-2,57 (1H, m), 2,61-2,66 (2H, m), 2,92-2,98 (2H, m), 3,81 (2H, s), 3,84-3,87 (2H, m), 4,28-4,34 (4H, m), 6,82 (1H, s), 6,86 (1H, d, J = 9,9 Hz), 7,55 (1H, dd, J = 10,5, 2,2 Hz), 7,88 (1H, d, J = 9,9 Hz), 8,41 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,79-8,87 (1H, m)

Ejemplo 113 10

Mediante la misma técnica que en Ejemplo 2 se obtuvo 1-(2-(4-((3,4-dihidro-2H-pirido(4,3-b)(1,4)oxazin-7-ilmetil)amino)piperidin-1-il)etil)-7-fluoro-1,5-naftiridin-2(1H)-ona clorhidrato a partir de 7-(((1-(2-(7

15 fluoro-2-oxo-1,5-naftiridin-1(2H)-il)etil)piperidin-4-il)amino)metil)-2,3-dihidro-4H-pirido(4,3-b)(1,4)oxazin-4-carboxilato de terc-butilo. RMN de 1H (D2 O) δ: 2,00-2,12 (2H, m), 2,52-2,60 (2H, m), 3,23-3,36 (2H, m), 3,51 (2H, t, J = 4,4 Hz), 3,64 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,68-3,78 (1H, m), 3,98-4,06 (2H, m), 4,48-4,54 (4H, m), 4,66-4,92 (2H, m), 6,99 (1H, d, J = 9,8 Hz), 7,30-7,36 (1H, m), 7,92-7,98 (1H, m), 8,01 (1H, s), 8,11 (1H, d, J = 9,8 Hz), 8,57 (1H, s)

20 Ejemplo 153

25 A una solución de 40 mg de 1-(2-(1-hidroxi-4-oxociclohexil)etil)-7-metoxi-1,5-naftiridin-2(1H)-ona en 5 ml de diclorometano se añadieron 25 mg de ácido 1-(2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,3-c)piridin-7-il)metanamina y 11 ml de ácido acético a temperatura ambiente, la mezcla se agit� durante 2 horas. después, a la mezcla de reacción se añadieron 27 mg de triacetoxiborohidruro sádico, y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 1 hora, A ello se a�adi� una solución de hidrógeno carbonato sádico acuoso saturado y agua, la capa orgánica se separ�, y se lav� con una

30 solución de cloruro sádico acuoso saturado y se secó sobre sulfato magn�sico anhidro, y el disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatograf�a en columna en gel de sílice básica usando un eluyente de cloroformo:metanol= 30:1 para obtener 10 mg de (A)1-(2-(4-((2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,3-c)piridin-7-ilmetil)amino)-1-hidroxiciclohexil)etil)-7-metoxi-1,5-naftiridin-2(1H)-o na como un sólido amarillo claro y 9 mg de (B)

35 1-(2-(4-((2,S-dihidro(1,4)dioxino(2,S-c)piridin-7-ilmetil)amino)-1-hidroxiciclohexil)etil)-7-metoxi-1,5-naftiridin-2(1H)-ona como un sólido amarillo claro.

(A) RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,35-1,55 (4H, m), 1,80-2,20 (6H, m), 2,65-2,75 (1H, m), 3,77 (2H, s), 3,97 (3H, s), 4,25-4,46 (6H, m), 6,75 (1H, d, J = 9,6 Hz), 6,80 (1H, s), 7,32 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,86 (1H, d, J = 9,6 Hz), 8,10 (1H, s), 8,29 (1H, d, J = 2,4 Hz)

40 (B) RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,40-1,60 (4H, m), 1,70-1,90 (6H, m), 2,48-2,58 (1H, m), 3,82 (2H, s), 3,96 (3H, s), 4,26-4,44 (6H, m), 6,74 (1H, d, J = 9,6 Hz), 6,82 (1H, s), 7,38 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,85 (1H, d, J = 9,6 Hz), 8,11 (1H, s), 8,28 (1H, d, J = 2,4 Hz)

Ejemplo 115 45

Mediante la misma técnica que en Ejemplo 3 se obtuvo 1-(2-(7-fluoro-2-oxo-1,5-naftiridin-1(2H)-il)etil)piperidin4-il)(3-(pirazin-2-il)-2-propin-1-il)carbamato de terc-butilo a partir de 7-fluoro-1-(2-hidroxi-2-metoxietil)-1,5-naftiridin-2(1H)-ona y (piperidin-4-il)(3-(pirazin-2-il)-2-propin-1-il)carbamato de terc-butilo. RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,50 (9H, s), 1,78-1,88 (4H, m), 2,16-2,28 (2H, m), 2,66 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,03-3,12 (2H, m), 4,04-4,25 (3H, m), 4,32 (2H, t, J = 7,1 Hz), 6,86 (1H, d, J = 9,8 Hz), 7,48-7,54 (1H, m), 7,88 (1H, d, J = 9,8 Hz), 8,41 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,48 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,51-8,54 (1H, m), 8,62 (1H, d, J = 1,2 Hz)

Ejemplo 116

A una solución de 96 mg de 1-(2-(7-fluoro-2-oxo-1,5-naftiridin-1(2H)-il)etil)piperidin-4il)(3-(pirazin-2-il)-2-propin-1-il)carbamato de terc-butilo en 2 ml de cloroformo se a�adi� 1,0 ml de ácido trifluoroac�tico a temperatura ambiente, y la mezcla se agit� durante 1 hora 30 minutos. A ello se a�adi� una solución de hidrógeno carbonato sádico acuoso saturado la capa orgánica se separ�, y la capa acuosa se extrajo con cloroformo. La capa orgánica y el extracto se combinaron, la solución resultante se secó sobre sulfato magn�sico anhidro, y el disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatograf�a en columna en gel de sílice básica usando un eluyente de cloroformo:metanol= 20:1 para obtener 20 mg de 7-fluoro-1-(2-(4-((3-(pirazin-2-il)prop-2-in-1-il)ami-no)piperidin-1-il)etil)-1,5-naftiridin-2(1H)-ona como una sustancia oleosa ligeramente amarilla. RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,38-1,49 (2H, m), 1,86-1,95 (2H, m), 2,21-2,30 (2H, m), 2,67 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,76-2,86 (1H, m), 2,93-3,01 (2H, m), 3,76 (2H, s), 4,33 (2H, t, J = 7,1 Hz), 6,86 (1H, d, J = 9,8 Hz), 7,56 (1H, dd, J = 10,3, 2,2 Hz), 7,89 (1H, d, J = 9,8 Hz), 8,42 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,48 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,52-8,55 (1H, m), 8,65 (1H, d, J = 1,4 Hz)

Ejemplo 117

A 85 mg de 1-(2-(4-((3,4-dihidro-2H-(1,4)dioxepino(2,3-c)piridin-8-ilmetil)amino)piperidin-1-il)etil)-7-fluoro-1,5-naftiridin-2(1H)-ona clorhidrato se añadieron cloroformo y una solución de hidrógeno carbonato sádico acuoso saturado, la capa orgánica se separ�, y la capa acuosa se extrajo con cloroformo. La capa orgánica y el extracto se combinaron, la solución resultante se lav� con una solución de cloruro sádico acuoso saturado y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida. A la sustancia oleosa resultante se añadieron 2 ml de metanol y 83 mg de una solución al 28% de met�xido sádico/metanol a temperatura ambiente, y la mezcla se calentó a reflujo en agitaci�n durante 4 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, a la mezcla de reacción se a�adi� agua y cloroformo, la capa orgánica se separ�, y la capa acuosa se extrajo con cloroformo. La capa orgánica y el extracto se combinaron, el residuo resultante se lav� con una solución de cloruro sádico acuoso saturado y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida para obtener 53 mg de 1-(2-(4-((3,4-dihidro-2H-(1,4)dioxepino(2,3-c)piridin-8-ilmetil)amino)piperidin-1-il)etil-7-metoxi-1,5-naftiridin-2(1H)-ona como una sustancia oleosa marrón claro. RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,38-1,52 (2H, m), 1,86-1,97 (2H, m), 2,13-2,28 (4H, m), 2,46-2,59 (1H, m), 2,61-2,68 (2H, m), 2,94-3,02 (2H, m), 3,78-3,84 (2H, m), 3,97 (3H, s), 4,24 (2H, t, J = 5,8 Hz), 4,31-4,40 (4H, m), 6,74 (1H, d, J = 9,8 Hz), 6,86 (1H, s), 7,23-7,32 (1H, m), 7,84 (1H, d, J = 9,8 Hz), 8,18 (1H, s), 8,27 (1H, d, J = 2,4 Hz)

Ejemplo 118

5 Mediante la misma técnica que en Ejemplo 8 se obtuvo 1-(2-(4-((3,4-dihidro-2H-(1,4)dioxepino(2,3-c)piridin-8-ilmetil)amino)piperidin-1-il)etil)-7-metoxi-1,5-naftiridin-2(1H)-ona clorhidrato a partir de 1-(2-(4-((3,4-dihidro2H-(1,4)dioxepino(2,3-c)piridin-8-ilmetil)amino)piperidin-1-il)etil)-7-metoxi-1,5-naftiridin-2(1H)-ona.. RMN de 1H (D2 O) δ: 1,99-2,14 (2H, m), 2,35 (2H, quint, J = 5,9 Hz), 2,50-2,60 (2H, m), 3,20-3,34 (2H, m), 3,60-3,76 (3H, m), 3,96-4,07

10 (2H, m), 4,06 (3H, s), 4,40 (2H, t, J = 5,9 Hz), 4,44 (2H, s), 4,56 (2H, t, J = 5,9 Hz), 4,71-4,87 (2H, m), 6,90 (1H, d, J = 9,8 Hz), 7,31 (1H, s), 7,53 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,07 (1H, d, J = 9,8 Hz), 8,34 (1H, s), 8,43 (1H, d, J = 2,1 Hz)

Ejemplo 119

Mediante la misma técnica que en Ejemplo 114 se obtuvo (A) 5-(2-(4-((2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,3-c)piridin-7-ilmetil)amino)-1-hidroxiciclohexil)etil)-3-metoxipirido(2,3-b)pirazin-6(5H)-ona como una sustancia oleosa amarilla y (B)

20 5-(2-(4-((2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,3-c)piridin-7-ilmetil)amino)-1-hidroxiciclohexil)etil)-3-metoxipirido(2,3b)pirazin-6(5H)-ona como un sólido amarillo claro a partir de 5-(2-(1-hidroxi-4-oxociclohexil)etil)-3-metoxipirido(2,3-b)pirazin-6(5H)-ona y 1-(2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,3-c)piridin-7-il)metanamina.

25 (A) RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,33-1,56 (4H, m), 1,70-1,95 (4H, m), 1,99 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,62-2,71 (1H, m), 3,75 (2H, s), 4,08 (3H, s), 4,25-4,35 (4H, m), 4,59 (2H, t, J = 7,3 Hz), 6,77 (1H, d, J = 9,6 Hz), 6,78 (1H, s), 7,86 (1H, d, J = 9,6 Hz), 8,10 (1H, s), 8,13 (1H, s)

(B) RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,38-1,48 (2H, m), 1,50-1,90 (8H, m), 2,42-2,54 (1H, m), 3,82 (2H, s), 4,08 (3H, s),

4,24-4,35 (4H, m), 4,57-4,62 (2H, m), 6,77 (1H, d, J = 10,0 Hz), 6,83 (1H, s), 7,85 (1H, d, J = 10,0 Hz), 8,10 (1H, s), 30 8,13 (1H, s)

Ejemplo 120

35 A una suspensión de 0,10 g de 1-(2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,3-c)piridin-7-il)-N-(pirrolidin-3-ilmetil)metanamina clorhidrato en 5 ml de metanol se añadieron 0,17 g de una solución al 28% de met�xido sádico/metanol, 66 mg de (7-fluoro-oxo-1,5-naftiridin-1(2H)-il)acetaldeh�do, 0,10 g de tamices moleculares 3A, 33 ml de ácido acético y 18 mg de cianoborohidruro sádico a temperatura ambiente, y la mezcla se agit� a la misma temperatura durante 2 hora 30

40 minutos. A la mezcla de reacción se a�adi� una solución de hidrógeno carbonato sádico acuoso saturado y acetato de etilo, la capa orgánica se separ�, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica y el extracto se combinaron, el residuo resultante se lav� con una solución de cloruro sádico acuoso saturado y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatograf�a en columna en gel de sílice básica usando un eluyente de cloroformo:metanol= 30:1

45 para obtener 20 m g de 1-(2-(3-(((2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,3-c)piridin-7-ilmetil)amino)metil)pirrolidin-1-il)etil)-7-fluoro-1,5-naftiridin-2(1H)-ona

como una sustancia oleosa amarilla. RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,45-1,55 (1H, m), 1,96-2,07 (1H, m), 2,32-2,47 (2H, m), 2,59-2,88 (7H, m), 3,77 (2H, s), 4,25-4,3 (6H, m), 6,81 (1H, s), 6,86 (1H, d, J = 9,8 Hz), 7,54 (1H, dd, J = 10,2, 2,1 Hz), 7,88 (1H, d, J = 9,8 Hz), 8,10 (1H, 8,41 (1H, d, J = 2,1 Hz)

Ejemplo 121

10 Mediante la misma técnica que en Ejemplo 55 se obtuvo 7-metoxi-1-(2-(4-(((6-oxido-2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,3-c)piridin7-il)metil)amino)piperidin-1-il)etil)-1,5-naftiridin-2(1H)-ona a partir de 1-(2-(4-aminopiperidin-1� il)etil)-7-metoxi-1,5-naftiridin-2(1H)-ona clorhidrato y 6-óxido de 2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,3-c)piridin-7-carbaldeh�do. RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,38-1,50 (2H, m), 1,85-1,96 (2H, m), 2,13-2,23 (2H, m), 2,44-2,54 (1H, m), 2,61-2,68 (2H, m)

15 2,93-3,02 (2H, m), 3,93 (2H, s), 3,98 (3H, s), 4,28-4,40 (6H, m), 6,74 (1H, d, J = 9,8 Hz), 6,94 (1H, s), 7,23 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,84 (1H, d, J = 9,8 Hz), 7,97 (1H, s), 8,28 (1H, d, J = 2,2 Hz)

Ejemplo 122

A una suspensión de 0,20 g de 1-(2-(4-(aminopiperidin-1-il)etil)-7-metoxi-1,5-naftiridin-2(1H)-ona clorhidrato en 7 ml de metanol se añadieron 0,28 g de una solución al 28% de met�xido sádico/metanol, 66 mg de 5-etilpiridin-2-carbaldeh�do y 28 él de ácido acético. Después, se añadieron 61 mg de cianoborohidruro sádico y la mezcla se agit� a temperatura 25 ambiente durante 3 horas. A ello se añadieron 31 mg de cianoborohidruro sádico y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 1 hora 30 minutos. A la mezcla de reacción se añadieron cloroformo y una solución de hidrógeno carbonato sádico acuoso saturado. La capa orgánica se separ�, se lav� con agua y una solución de cloruro sádico acuoso saturado y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatograf�a en columna en gel de sílice básica usando eluci�n

30 por gradiente con cloroformo:metanol= 93:7 a 9:1 para obtener 0,15 g de 1-(2-(4-(((5-etilpiridin-2-il)metil)amino)piperidin-1-il)etil)-7-metoxi-1,5-naftiridin-2(1H)-ona como una sustancia oleosa amarillo claro. RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,24 (3H, t, J = 6,6 Hz), 1,40-1,52 (2H, m), 1,89-1,97 (2H, m), 2,15-2,23 (2H, m), 2,50-2,59 (1H, m), 2,60-2,67 (4H, m), 2,95-3,02 (2H, m), 3,90 (2H, s), 3,97 (3H, s), 4,34-4,39 (2H, m), 6,74 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,21 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,25 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,47 (1H, dd, J = 7,9, 2,4 Hz), 7,84 (1H, d, J = 9,7 Hz), 8,27 (1H, d, J = 2,4

35 Hz), 8,39 (1H, d, J = 2,2 Hz)

Ejemplo 123

40 Mediante la misma técnica que en Ejemplo 100 se obtuvo 1-(2-(4-(((5-etilpiridin-2-il)metil)amino)piperidin-1-il)etil)-7-metoxi-1,5-naftiridin-2(1H)-ona clorhidrato a partir de 1-(2-(4-(((5-etilpiridin-2-il)metil)amino)piperidin-1-il)etil)-7-metoxi-1,5-naftiridin-2(1H)-ona. RMN de 1H (D2 O) δ: 1,28 (3H, t, J = 7,6 Hz), 2,02-2,17 (2H, m), 2,53-2,62 (2H, m), 2,83 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,22-3,35

45 (2H, m), 3,62-3,82 (3H, m), 3,98-4,10 (2H, m), 4,06 (3H, s), 4,61 (2H, s), 4,70-4,92 (2H, m), 6,92 (1H, d, J = 9,9 Hz), 7,56 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,84 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,08 (1H, d, J = 9,9 Hz), 8,24 (1H, dd, J = 8,2, 1,5 Hz), 8,44 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,65 (1H, d, J = 1,5 Hz)

Ejemplo 124

A una solución de 50 mg de ácido 3-fluoro-4-metilbenzoico en 0,64 ml de cloruro de tionilo, se añadieron 50 él de N,N-dimetilformamida, y la mezcla se calentó a reflujo en agitaci�n durante 1 hora. El disolvente se elimin� mediante 10 destilación a presión reducida, y la mezcla se disolvió en 4,0 ml de diclorometano, a ello se añadieron 0,13 ml de trietilamina y 64 mg de 1-(2-(4-aminopiperidin-1-il)etil)-7-fluoro-1,5-naftiridin-2(1H)-ona clorhidrato en enfriamiento con hielo, y la mezcla se agit� durante 2 horas. A ello se añadieron cloroformo y agua, y el pH de la mezcla se ajust� a pH 1 con 6 mol de ácido clorhídrico. El sólido se retir� por filtración para obtener 51 mg de 3-fluoro-N-(1-(2-(7fluoro-2-oxo-1,5-naftiridin-1(2H)-il)etil)piperidin-4-il)-4-metilbenzamida clorhidrato como un sólido blanco. RMN de 1H

15 (DMSO-d6) δ: 1,83-1,96 (2H, m), 2,00-2,11 (2H, m), 2,29 (3H, s), 3,00-3,50 (4H, m), 3,70-3,79 (2H, m), 3,99-4,11 (1H, m), 4,58-4,66 (2H, m), 6,90 (1H, d, J = 9,9 Hz), 7,37-7,42 (1H, m), 7,62-7,68 (2H, m), 8,02 (1H, d, J = 9,9 Hz), 8,27-8,36 (1H, m), 8,52-8,57 (1H, m), 8,61-8,65 (1H, m), 9,95-10,07 (1H, m)

Ejemplo 125 20

A una solución de 50 mg de ácido 2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,3-c)piridin-7-carbox�lico en 2,0 ml de cloruro de tionilo, se a�adi� una gota de N,N-dimetilformamida, y la mezcla se calentó a reflujo en agitaci�n durante 1 hora 30 minutos. El 25 disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida, la mezcla se disolvió en 2,0 ml de diclorometano, y a ello se añadieron 0,14 ml de trietilamina y 53 mg de 1-(2-(4-aminopiperidin-1-il)etil)-7-fluoro-1,5-naftiridin-2(1H)-ona clorhidrato. y la mezcla se agit� durante 1 hora. Se añadieron cloroformo y agua, la capa orgánica se separ�, y la capa acuosa se extrajo con cloroformo. La capa orgánica y el extracto se combinaron, la solución resultante se lav� con una solución de hidróxido sádico acuoso y después con una solución de cloruro sádico acuoso saturado, y se secó sobre

30 sulfato magn�sico anhidro, y el disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida. Al residuo resultante se a�adi� un disolvente mixto de acetato de etilo:éter diet�lico para obtener 48 mg de N-(1-(2-(7-fluoro2-oxo-1,5-naftiridin-1(2H)-il)etil)piperidin-4-il)-2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,3-c)piridin-7-carboxamida como un sólido marrón claro. RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,50-3,20 (10H, m), 3,94-4,13 (1H, m), 4,30-4,40 (6H, m), 6,86 (1H, d, J = 9,9 Hz), 7,70 (1H, s),

35 7,77-7,95 (1H, m), 7,91 (1H, d, J = 9,9 Hz), 8,07 (1H, s), 8,43 (1H, d, J = 2,2 Hz)

Ejemplo 126

40 A una solución de 0,14 g de (7-metoxi-2-oxo-1,5-naftiridin-1(2H)-il)acetaldeh�do en 12 ml de diclorometano se añadieron 0,23 g de ((7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)metil)(piperidin-4-il)carbamato de terc-butilo y 37 ml de ácido acético., y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después, a la mezcla de reacción se añadieron 0,17 g de triacetoxiborohidruro sádico, y después de agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos, la

45 mezcla se dej� durante la noche y se agit� durante 5 horas adicionales. A la mezcla de reacción agua, se a�adi� una solución de hidrógeno carbonato sádico acuoso saturado y cloroformo. la capa orgánica se separ�, y la capa acuosa

se extrajo con cloroformo. La capa orgánica y el extracto se combinaron, la solución resultante se lav� con una solución de cloruro sádico acuoso saturado y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatograf�a en columna en gel de sílice usando un eluyente de cloroformo:metanol= 50:1 para obtener 0,23 g de 1-(2-(7-metoxi-2-oxo-1,5-naftiridin-1(2H)-il)etil)piperidin4-il)((7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)metil)carbamato de terc-butilo como una espuma amarilla clara. RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,28-1,88 (2001). m), 2,10-2,28 (2H, m), 2,58-2,72 (4H, m), 2,87-3,09 (4H, m), 3,97 (3H, s), 4,06-4,23 (1H, m), 4,27-4,47 (4H, m), 6,73 (1H, d, J = 9,6 Hz), 6,80-6,91 (1H, m), 7,18 (1H, s), 7,42 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,84 (1H, d, J = 9,6 Hz), 8,21 (1H, s), 8,28 (1H, d, J = 2,2 Hz)

Ejemplo 127

Mediante la misma técnica que en Ejemplo 2 se obtuvo 7-metoxi-1-(2-(4-(((7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2il)metil)amino)piperidin-1-il)etil)-1,5-naftiridin-2(1H)-ona clorhidrato a partir de 1-(2-(7metoxi-2-oxo-1,5-naftiridin-1(2H)-il)etil)piperidin-4-il)((7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)metil)carbamato de terc-butilo. RMN de 1H (D2 O) δ: 2,01-2,21 (2H, m), 2,48-2,63 (2H, m), 2,65-2,75 (2H, m), 2,97-3,07 (2H, m), 3,19-3,41 (2H, m), 3,59-3,77 (3H, m), 3,97-4,11 (2H, m), 4,09 (3H, s), 4,40 (2H, s), 4,52-5,18 (2H, m), 6,95 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,15 (1H, d, J = 7,4 Hz), 7,66 (1H, s), 7,72 (1H, d, J = 7,4 Hz), 8,07 (1H, d, J = 9,5 Hz), 8,46 (1H, s)

Ejemplo 128

A una solución de 71 mg de 4-metoxi-5-metilpiridin-2-carbaldeh�do en 2 ml de metanol se añadieron 0,27 g de una solución al 28% de met�xido sádico/metanol, 0,19 g de 1-(2-(4-(aminopiperidin-1-il)etil)-7-metoxi-1,5-naftiridin-2(1H)-ona clorhidrato en 27 ml de ácido acético.. Después, se añadieron 59 mg de cianoborohidruro sádico y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 4 horas. A la mezcla de reacción se añadieron cloroformo y una solución de hidrógeno carbonato sádico acuoso saturado. La capa orgánica se separ�, se lav� con agua y una solución de cloruro sádico acuoso saturado y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatograf�a en columna en gel de sílice básica usando eluci�n por gradiente con cloroformo:metanol= 19:7 a 86:14

para: obtener 0,13 g de

7-metoxi-1-(2-(4-(((4-metoxi-5-metilpiridin-2-il)me: til)amino)piperidin-1-il)etil)-1 ,5-naftiridin-2(1H)-ona como una

sustancia oleosa amarilla.

RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,40-1,52 (2H, m), 1,88-1,97 (2H, m), 2,14 (3H, s), 2,14-2,23 (2H, m), 2,50-2,60 (1H, m), 2,62-2,68 (2H, m), 2,94-3,03 (2H, m), 3,86 (2H, s), 3,88 (3H, s), 3,97 (3H, s), 4,34-4,40 (2H, m), 6,74 (1H, d, J = 9,8 Hz), 6,79 (1H, s), 7,25 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,84 (1H, d, J = 9,8 Hz), 8,16 (1H, s), 8,28 (1H, d, J = 2,4 Hz)

Ejemplo 128 Mediante la misma técnica que en Ejemplo 8 se obtuvo 7-metoxi-1-(2-(4-(((4-metoxi-5-metilpiridin-2-il)metil)amino)piperidin-1-il)etil)-1,5-naftiridin-2(1H)-ona clorhidrato a partir de 7-metoxi-1-(2-(4-(((4-metoxi5-metilpiridin-2-il)metil)amino)piperidin-1-il)etil)-1,5-naftiridin-2(1H)-ona. RMN de 1H (D2 O) δ: 1,79-1,92 (2H, m), 2,22 (3H, s), 2,30-2,40 (2H, m), 3,02-3,17 (2H, m), 3,23-3,35 (1H, m), 3,42-3,53 (2H, m), 3,74-3,86 (2H, m), 4,03 (3H, s), 4,05 (3H, s), 4,26 (2H, s), 4,67-4,80 (2H, m), 6,87 (1H, d, J = 9,8 Hz), 7,23-7,25 (1H, m), 7,44 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,05 (1H, d, J = 9,8 Hz), 8,25 (1H, s), 8,40 (1H, d, J = 2,2 Hz)

Ejemplo 130

A una suspensión de 0,10 g de 1-(2-(4-(aminopiperidin-1-il)etil)-7-metoxi-1,5-naftiridin-2(1H)-ona clorhidrato en 7 ml de metanol se añadieron 0,14 g de una solución al 28% de met�xido sádico/metanol, se añadieron 40 mg de 5-etil-4-metoxipiridin-2-carbaldeh�do y 14 ml de ácido acético. Después, se añadieron 30 mg de cianoborohidruro 15 sádico, y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 5 horas. A la mezcla de reacción se añadieron cloroformo y una solución de hidrógeno carbonato sádico acuoso saturado. La capa orgánica se separ�, se lav� con agua y una solución de cloruro sádico acuoso saturado y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatograf�a en columna en gel de sílice básica usando eluci�n por gradiente con cloroformo:metanol= 9:1 a 86:14 para obtener 51 mg de

20 1-(2-(4-(((5-etil-4-metoxipiridin-2-il)metil)amino)piperidin-1-il)etil)-7-metoxi-1,5-naftiridin-2(1H)-ona como una sustancia oleosa amarilla. RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,18 (3H, t, 7,6 Hz), 1,41-1,55 (2H, m), 1,89-1,98 (2H, m), 2,12-2,24 (2H, m), 2,51-2,68 (5H, m), 2,93-3,03 (2H, m), 3,83-3,90 (5H, m), 3,97 (3H, s), 4,33-4,40 (2H, m), 6,74 (1H, d, J = 9,6 Hz), 6,79 (1H, s), 7,24-7,30 (1H, m), 7,84 (1H, d, J = 9,6 Hz), 8,17 (1H, s), 8,28 (1H, d, J = 2,4 Hz)

25 Ejemplo 131

30 Mediante la misma técnica que en Ejemplo 8 se obtuvo 1-(2-(4-(((1,3)dioxolo(5-c)piridin-6-ilmetil) amino)piperidin-1il)etil)-7-fluoro-1,5-naftiridin-2(1H)-ona clorhidrato a partir de 1-(2-(4-((((5)dioxolo(4,5-c)piridin-6-il-metil) amino)piperidin-1-il)etil)-7-fluoro-1,5-naftiridin-2(1H)-ona. RMN de 1H (D2 O) δ: 1,20 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,79-1,94 (2H, m), 2,32-2,40 (2H, m), 2,68 (2H, c, J = 7,6 Hz), 3,12-3,32 (3H, m), 3,51-3,57 (2H, m), 3,80-3,89 (2H, m), 4,04 (6H, s), 4,26 (2H, s), 4,70-4,90 (2H, m), 6,86 (1H, d, J = 9,9 Hz),

35 7,28 (1H, s), 7,42-7,45 (1H, m), 8,05 (1H, d, J = 9,9 Hz), 8,26 (1H, s), 8,39 (1H, d, J = 2,2 Hz)

Ejemplo 132

40 A una suspensión de 0,20 g de 1-(2-(4-(aminopiperidin-1-il)etil)-7-metoxi-1,5-naftiridin-2(1H)-ona clorhidrato en 7 ml de metanol se añadieron 0,28 g de una solución al 28% de met�xido sádico/metanol, 73 mg de 5-metoxi-4-metilpiridin2-carbaldeh�do y 28 él de ácido acético. Después, se añadieron 61 mg de cianoborohidruro sádico, y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 1 hora 30 minutos. A la mezcla de reacción cloroformo, se a�adi� una solución de

45 hidrógeno carbonato sádico acuoso saturado y agua. La capa orgánica se separ�, y la capa acuosa se extrajo con cloroformo. La capa orgánica y el extracto se combinaron, y la solución resultante se lav� secuencialmente con agua y una solución de cloruro sádico acuoso saturado y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatograf�a en columna en gel de sílice ultrarrápida usando eluci�n por gradiente con cloroformo:metanol= 93:7 a 86:14 para obtener 82 mg de

5 7-metoxi-1-(2-(4-(((5-metoxi-4-metilpiridin-2-il)metil)amino)piperidin-1-il)etil)-1,5-naftiridin-2(1H)-ona como un sólido amarillo claro. RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,40-1,53 (2H, m), 1,89-1,98 (2H, m), 2,13-2,23 (2H, m), 2,22 (3H, s), 2,50-2,60 (1H, m), 2,62-2,68 (2H, m), 2,93-3,03 (2H, m), 3,83 (2H, s), 3,90 (3H, s), 3,97 (3H, s), 4,34-4,39 (2H, m), 6,74 (1H, d, J = 9,8 Hz), 7,08 (1H, s), 7,24-7,28 (1H, m), 7,84 (1H, d, J = 9,8 Hz), 8,08 (1H, s), 8,27 (1H, d, J = 2,2 Hz)

10 Ejemplo 133

Mediante la misma técnica que en Ejemplo 30 se obtuvo

15 7-metoxi-1-(2-(4-(((5-(3-tienil)isoxazol-3-il)metil)amino)piperidin-1-il)etil)-1,5-naftiridin-2(1H)-ona a partir de 1-(2-(4-aminopiperidin-1-il)etil)-7-metoxi-1,5-naftiridin-2(1H)-ona clorhidrato y 5-(3-tienil)isoxazol-3-carbaldeh�do. RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,38-1,50 (2H, m), 1,89-1,97 (2H, m), 2,15-2,25 (2H, m), 2,54-2,68 (3H, m), 2,95-3,03 (2H, m), 3,93 (2H, s), 3,98 (3H, s), 4,35-4,39 (2H, m), 6,39 (1H, s), 6,74 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,23 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,38-7,43 (2H, m), 7,77 (1H, dd, J = 2,8, 1,4 Hz), 7,84 (1H, d, J = 9,6 Hz), 8,28 (1H, d, J = 2,2 Hz)

20 Ejemplo 134

25 A una suspensión de 0,14 g de 1-(2-(4-(aminopiperidin-1-il)etil)-7-metoxi-1,5-naftiridin-2(1H)-ona clorhidrato en 5 ml de metanol se añadieron 0,14 g de una solución al 28% de met�xido sádico/metanol, 46 mg de 6-(3-tienil)piridin-2-carbaldeh�do, 0,10 g de tamices moleculares 3A, 28 ml de ácido acético y 15 mg de cianoborohidruro sádico a temperatura ambiente, y la mezcla se agit� a la misma temperatura durante 3 horas. A la mezcla de reacción se a�adi� una solución de hidrógeno carbonato sádico acuoso saturado y cloroformo. la capa

30 orgánica se separ�, se lav� con una solución de cloruro sádico acuoso saturado y se secó sobre sulfato magn�sico anhidro, y el disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatograf�a en columna en gel de sílice básica usando un eluyente de cloroformo:metanol= 30:1 A una solución del residuo resultante en 2 ml de acetato de etilo se añadieron 2 ml de una solución de 4 mol/l de cloruro de hidrógeno/acetato de etilo y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 30 minutos. El sólido se elimin� por

35 filtración para obtener 97 mg de 7-metoxi-1-(2-(4-(((6-(3-tienil)piridin-2-il)metil)amino)piperidin-1il)etil)-1,5-naftiridin-2(1H)-ona clorhidrato como un sólido amarillo. RMN de 1H (D2 O) δ: 2,07-2,23 (2H, m), 2,54-2,66 (2H, m), 3,20-3,36 (2H, m), 3,59-3,67 (2H, m), 3,73-3,83 (1H, m), 3,98-4,10 (2H, m), 4,07 (3H, s), 4,54-4,61 (2H, m), 4,70-4,90 (2H, m), 6,92 (1H, d, J = 9,8 Hz), 7,41-7,65 (3H, m), 7,70-7,80 (1H, m), 7,87-7,92 (1H, m), 7,97-8,10 (1H, m), 8,05 (1H, d, J = 9,8 Hz), 8,14 (1H, s), 8,44 (1H, s)

40 Ejemplo 135

A una suspensión de 0,20 g de 1-(2-(4-(aminopiperidin-1-il)etil)-7-metoxi-1,5-naftiridin-2(1H)-ona clorhidrato en 7 ml de metanol se añadieron 0,28 g de una solución al 28% de met�xido sádico/metanol y 28 ml de ácido acético, A ello se añadieron 75 mg de 5-fluoro-4-metoxinicotinaldeh�do, después, se añadieron 61 mg de cianoborohidruro sádico, y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 1 hora 20 minutos. A ello se añadieron 62 mg de cianoborohidruro sádico y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 1 hora 30 minutos. y después se agit� a 30 -35 �C durante 1 hora. A la mezcla de reacción se añadieron cloroformo y una solución de hidrógeno carbonato sádico acuoso saturado. La capa orgánica se separ�, y la capa acuosa se extrajo con cloroformo. La capa orgánica y el extracto se combinaron, y la solución resultante se lav� secuencialmente con agua y una solución de cloruro sádico acuoso saturado y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatograf�a en columna en gel de sílice básica usando eluci�n por gradiente con cloroformo:metanol= 19:1 a 9:1, a la sustancia oleosa amarilla resultante se a�adi� éter diet�lico y el sólido se elimin� por filtración para obtener 97 mg de 1-(2-(4-(((5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)metil)amino)piperidin-1-il)etil)-7-metoxi-1,5-naftiridin-2(1H)-ona como un sólido ligeramente amarillo. RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,35-1,46 (2H, m), 1,86-1,95 (2H, m), 2,15-2,23 (2H, m), 2,47-2,58 (1H, m), 2,62-2,68 (2H, m), 2,92-3,02 (2H, m), 3,75 (2H, m), 3,98 (3H, s), 4,01 (3H, s), 4,33-4,40 (2H, m), 6,74 (1H, d, J = 9,8 Hz), 7,23 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,38 (1H, dd, J = 11,0, 2,0 Hz), 7,82-7,86 (2H, m), 8,28 (1H, d, J = 2,3 Hz)

Ejemplo 136

A una suspensión de 0,14 g de 1-(2-(4-(aminopiperidin-1-il)etil)-7-metoxi-1,5-naftiridin-2(1H)-ona clorhidrato en 7 ml de metanol se añadieron 0,20 g de una solución al 28% de met�xido sádico/metanol, 53 mg de 6-etil-5-fluoronicotinaldeh�do y 20 él de ácido acético. Después, se añadieron 43 mg de cianoborohidruro sádico, y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 1 hora 20 minutos. A ello se añadieron 43 mg de cianoborohidruro sádico y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 1 horas. y después se agit� a 30 -40 �C durante 1 hora. A la mezcla de reacción se añadieron cloroformo y una solución de hidrógeno carbonato sádico acuoso saturado. La capa orgánica se separ�, y la capa acuosa se extrajo con cloroformo. La capa orgánica y el extracto se combinaron, y la solución resultante se lav� secuencialmente con agua y una solución de cloruro sádico acuoso saturado y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatograf�a en columna en gel de sílice básica usando eluci�n por gradiente con cloroformo:metanol= 93:7 a 9:1 para obtener 53 mg de 1-(2-(4-(((6-etil-5-fluoropiridin-3-il)metil)amino)piperidin-1-il)etil)-7-metoxi-1,5-naftiridin-2(1H)-ona como una sustancia oleosa amarillo claro. RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,29 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,36-1,47 (2H, m), 1,87-1,96 (2H, m), 2,15-2,24 (2H, m), 2,47-2,57 (1H, m), 2,62-2,68 (2H, m), 2,86 (2H, dd, J = 7,6, 2,0 Hz), 2,95-3,02 (2H, m), 3,82 (2H, s), 3,98 (3H, s), 4,33-4,40 (2H, m), 6,75 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,20-7,24 (1H, m), 7,34-7,39 (1H, m), 7,85 (1H, d, J = 9,6 Hz), 8,25-8,27 (1H, m), 8,28 (1H, d, J = 2,4 Hz)

Ejemplo 137

Mediante la misma técnica que en Ejemplo 8 se obtuvo 1-(2-(4-(((1,3)dioxolo(6-c)piridin-6-ilmetil) amino)piperidin-1il)etil)-7-fluoro-1,5-naftiridin-2(1H)-ona clorhidrato a partir de 1-(2-(4-((((6)dioxolo(4,5-c)piridin-6-il-metil) amino)piperidin-1-il)etil)-7-fluoro-1,5-naftiridin-2(1H)-ona. RMN de 1H (D2 O) δ: 1,30 (3H, t, J = 7,7 Hz), 2,00-2,14 (2H, m), 2,53-2,61 (2H, m), 2,99 (2H, c, J = 7,7 Hz), 3,23-3,35 (2H, m), 3,61-3,77 (3H, m), 3,96-4,05 (2H, m), 4,05 (3H, s), 4,47 (2H, s), 4,64-4,90 (2H, m), 6,90 (1H, d, J = 10,0 Hz), 7,51 (1H, s), 8,02 (1H, d, J = 9,2 Hz), 8,07 (1H, d, J = 10,0 Hz), 8,41-8,43 (1H, m), 8,51 (1H, s)

Ejemplo 138

5 Mediante la misma técnica que en Ejemplo 79 se obtuvo 7-metoxi-1-(2-(4-(((5-metil-4-oxo-4H-piran-2-il)metil)amino)piperidin-1-il)etil)-1,5-naftiridin-2(1H)-ona a partir de 1-(2-(4-aminopiperidin-1-il)etil)-7-metoxi-1,5-naftiridin-2(1H)-ona clorhidrato y 5-metil-4-oxo-4H-piran-2-carbaldeh�do. RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,30-1,50 (2H, m), 1,80-1,95 (5H, m), 2,10-2,25 (2H, m), 2,45-2,55 (1H, m), 2,60-2,70 (2H, m), 2,90-3,05 (2H, m), 3,66 (2H, s), 3,98 (3H, s), 4,30-4,45 (2H, m), 6,33 (1H, s), 6,74 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,21-7,25 (1H, m),

10 7,66 (1H, s), 7,85 (1H, d, J = 9,6 Hz), 8,28 (1H, d, J = 2,4 Hz)

Ejemplo 139

15 A una suspensión de 0,20 g de 1-(2-(4-(aminopiperidin-1-il)etil)-7-metoxi-1,5-naftiridin-2(1H)-ona clorhidrato en 7 ml de metanol se añadieron 0,28 g de una solución al 28% de met�xido sádico/metanol, 94 mg de 5-fluoro-6-(pirrolidin-1il)nicotinaldeh�do y 28 ml de ácido acético. Después, se añadieron 61 mg de cianoborohidruro sádico, y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 2 hora 20 minutos. A la mezcla de reacción cloroformo, se a�adi� una solución

20 de hidrógeno carbonato sádico acuoso saturado y agua. La capa orgánica se separ�, y la capa acuosa se extrajo con cloroformo. La capa orgánica y el extracto se combinaron, y la solución resultante se lav� secuencialmente con agua y una solución de cloruro sádico acuoso saturado y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatograf�a en columna en gel de sílice básica usando eluci�n por gradiente con cloroformo:metanol= 95:1 a 9:5, se a�adi� éter diet�lico y el sólido se

25 elimin� por filtración para obtener 91 mg de 1-(2-(4-(((5-fluoro-6-(pirrolidin-1-il)piridin-S-il)metil)amino)piperidin-1-il)etil)-7-metoxi-1,5-naftiridin-2(1H)-ona como un sólido ligeramente amarillo. RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,34-1,47 (2H, m), 1,85-1,99 (6H, m), 2,12-2,23 (2H, m), 2,47-2,55 (1H, m), 2,61-2,67 (2H, m), 2,92-3,01 (2H, m), 3,58-3,65 (4H, m), 3,67 (2H, s), 3,98 (3H, s), 4,33-4,40 (2H, m), 6,74 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,18 (1H, d,

30 J = 15,6 Hz), 7,22-7,25 (1H, m), 7,81 (1H, s), 7,84 (1H, d, J = 9,6 Hz), 8,28 (1H, d, J = 2,2 Hz)

Ejemplo 140

35 Mediante la misma técnica que en Ejemplo 30 se obtuvo 1-(2-(4-(((5-(2-furil)isoxazol-3-il)metil)amino)piperidin-1-il)etil)-7-metoxi-1,5-naftiridin-2(1H)-ona a partir de 1-(2-(4-aminopiperidin-1-il)etil)-7-metoxi-1,5-naftiridin-2(1H)-ona clorhidrato y 5-(2-furil)isoxazol-3-carbaldeh�do. RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,36-1,49 (2H, m), 1,87-1,97 (2H, m), 2,15-2,25 (2H, m), 2,52-2,62 (1H, m), 2,65 (2H, t, J = 7,1

40 Hz), 2,94-3,02 (2H, m), 3,93 (2H, s), 3,97 (3H, s), 4,36 (2H, t, J = 7,1 Hz), 6,44 (1H, s), 6,53 (1H, dd, J = 3,4, 1,7 Hz), 6,74 (1H, d, J = 9,6 Hz), 6,89 (1H, d, J = 3,4 Hz), 7,21-7,24 (1H, m), 7,54 (1H, d, J = 1,7 Hz), 7,84 (1H, d, J = 9,6 Hz), 8,28 (1H, d, J = 2,0 Hz) Ejemplo 141

5 Mediante la misma técnica que en Ejemplo 134 se obtuvo 7-metoxi-1-(2-(4-(((5-(2-tienil)piridin-3-il)metil)amino)piperidin-1-il)etil)-1,5-naftiridin-2(1H)-ona clorhidrato a partir de 1-(2-(4-aminopiperidin-1-il)etil)-7-metoxi-1,5-naftiridin-2(1H)-ona clorhidrato y 5-(2-tienil)nicotinaldeh�do. RMN de 1H (D2 O) δ: 2,04-2,19 (2H, m), 2,57-2,67 (2H, m), 3,24-3,38 (2H, m), 3,60-3,70 (2H, m), 3,75-3,86 (1H, m), 4,01-4,09 (2H, m), 4,06 (3H, s), 4,58-4,64 (2H, m), 4,71-4,87 (2H, m), 6,90 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,29 (1H, dd, J = 5,0, 3,8

10 Hz), 7,48-7,59 (1H, m), 7,71-7,79 (2H, m), 8,07 (1H, d, J = 9,6 Hz), 8,43 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,74-8,94 (2H, m), 9,10-9,20 (1H, m)

Ejemplo 142

Mediante la misma técnica que en Ejemplo 30 se obtuvo 7-metoxi-1-(2-(4-(((6-(2-tienil)piridin-3-il)metil)amino)piperidin-1-il)etil)-1,5-naftiridin-2(1H)-ona a partir de 1-(2-(4-aminopiperidin-1-il)etil)-7-metoxi-1,5-naftiridin-2(1H)-ona clorhidrato y 6-(2-tienil)nicotinaldeh�do.

20 RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,38-1,50 (2H, m), 1,87-1,97 (2H, m), 2,14-2,25 (2H, m), 2,49-2,70 (3H, m), 2,95-3,03 (2H, m), 3,84 (2H, s), 3,98 (3H, s), 4,35-4,39 (2H, m), 6,74 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,09-7,14 (1H, m), 7,20-7,25 (1H, m), 7,38 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,57 (1H, d, J = 3,6 Hz), 7,61-7,72 (2H, m), 7,84 (1H, d, J = 9,6 Hz), 8,28 (1H, d, J = 1,9 Hz), 8,48-8,52 (1H, m)

25 Ejemplo 143

Mediante la misma técnica que en Ejemplo 30 se obtuvo

30 7-fluoro-1-(2-(4-(((5-(2-furil)isoxazol-3-il)metil)amino)piperidin-1-il)etil)-1,5-naftiridin-2(1H)-ona a partir de 1-(2-(4-aminopiperidin-1-il)etil)-7-fluoro-1,5-naftiridin-2(1H)-ona clorhidrato y 5-(2-furil)isoxazol-3-carbaldeh�do. RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,35-1,47 (2H, m), 1,87-1,96 (2H, m), 2,14-2,24 (2H, m), 2,53-2,60 (1H, m), 2,65 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,92-2,99 (2H, m), 3,93 (2H, s), 4,32 (2H, t, J = 7,0 Hz), 6,44 (1H, s), 6,53 (1H, dd, J = 3,2, 2,0 Hz), 6,86 (1H, d, J = 9,6 Hz), 6,89 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,50-7,58 (2H, m), 7,88 (1H, d, J = 9,6 Hz), 8,42 (1H, d, J = 2,0 Hz)

35 Ejemplo 144

A una suspensión de 60 mg de 1-(2-(4-((3,4-dihidro-2H-pirano(2,3-c)piridin-6-ilmetil)amino)piperidin-1il)etil)-7-fluoro-1,5-naftiridin-2(1H)-ona clorhidrato en 2 ml de metanol se añadieron 60 mg de una solución al 28% de met�xido sádico/metanol, y la mezcla se calentó a reflujo en agitaci�n durante 4 horas. A ello se añadieron agua y acetato de etilo, la capa orgánica se separ�, y la capa acuosa se satur� con cloruro sádico, y después se extrajo con acetato de etilo dos veces. La capa orgánica y el extracto se combinaron, la solución resultante se secó sobre sulfato magn�sico anhidro, y el disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida. Al residuo resultante se a�adi� 1 ml de acetato de etilo y 1 ml de una solución de 4,0 mol/l de cloruro de hidrógeno/acetato de etilo a temperatura ambiente. El disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida, al residuo resultante se a�adi� acetato de etilo y el sólido se elimin� por filtración para obtener 31 mg de (1-(2-(4-((3,4-dihidro-2H-pirano(2,3-c)piridin-6-ilmetil)amino)piperidin-1-il)etil)-7-fluoro-1,5-naftiridin-2(1H)-ona clorhidrato como un sólido amarillo claro. RMN de 1H (D2 O) δ: 2,00-2,12 (4H, m), 2,50-2,60 (2H, m), 2,92 (2H, t, J = 6,2 Hz), 3,20-3,34 (2H, m), 3,60-3,74 (3H, m), 3,98-4,07 (2H, m), 4,05 (3H, s), 4,34 (2H, t, J = 5,2 Hz), 4,43 (2H, s), 4,70-4,90 (2H, m), 6,89 (1H, d, J = 9,9 Hz), 7,48-7,52 (2H, m), 8,07 (1H, d, J = 9,9 Hz), 8,18 (1H, s), 8,42 (1H, d, J = 1,7 Hz)

Ejemplo 145

Mediante la misma técnica que en Ejemplo 1 se obtuvo (2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,3-c)piridin-7-ilmetil)(1-(2-(7fluoro-4-metil-2-oxo-1,5-naftiridin-1(2H)-il)etil)(piperidin-4-il)carbamato de terc-butilo a partir de (7-fluoro-4-metil2-oxo-1,5-naftiridin-1(2H)-il)acetaldeh�do y (2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,3-c)piridin-7-ilmetil)(piperidin-4-il)carbamato de terc-butilo. RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,30-1,70 (13H, m), 2,07-2,25 (2H, m), 2,53 (3H, d, J = 1,0 Hz), 2,59 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,94-3,02 (2H, m), 4,04-4,18 (1H, m), 4,20-4,48 (8H, m), 6,70-6,76 (2H, m), 7,41-7,48 (1H, m), 8,05 (1H, s), 8,41 (1H, d, J = 2,2 Hz)

Ejemplo 146

Mediante la misma técnica que en Ejemplo 4 se obtuvo 1-(2-(4-((2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,3-c)piridin-7-ilmetil)amino)piperidin-1-il)etil)-7-fluoro-4-metil-1,5-naftiridin-2(1H)-ona clorhidrato a partir de (2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,3-c)piridin-7-ilmetil)(1-(2-(7-fluoro-4-metil-2-oxo-1,5-naftiridin-1(2H)-il)etil)piperidin-4il)carbamato de terc-butilo. RMN de 1H (D2 O) δ: 2,01-2,16 (2H, m), 2,53-2,62 (2H, m), 2,56 (3H, s), 3,22-3,36 (2H, m), 3,60-3,67 (2H, m), 3,72-3,82 (1H, m), 3,97-4,08 (2H, m), 4,48-4,53 (2H, m), 4,57 (2H, s), 4,61-4,66 (2H, m), 4,70-4,78 (2H, m), 6,89 (1H, s), 7,53 (1H, s), 7,93 (1H, dd, J = 10,4, 2,2 Hz), 8,41 (1H, s), 8,55 (1H, d, J = 2,2 Hz)

Ejemplo 147 Mediante la misma técnica que en Ejemplo 30 se obtuvo 1-(2-(4-(((5-(2-furil)isoxazol-3-il)metil)amino)piperidin-1-il)etil)-7-metoxi-1,5-naftiridin-2(1H)-ona a partir de 1-(2-(4-aminopiperidin-1-il)etil)-7-metoxi-1,5-naftiridin-2(1H)-ona clorhidrato y 5-(2-furil)isoxazol-3-carbaldeh�do. RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,38-1,54 (2H, m), 1,89-2,00 (2H, m), 2,14-2,28 (2H, m), 2,52-2,62 (1H, m), 2,66 (2H, t, J = 7,3

5 Hz), 2,97-3,05 (2H, m), 3,87 (2H, s), 3,98 (3H, s), 4,38 (2H, t, J = 7,3 Hz), 6,52 (1H, dd, J = 3,3, 1,8 Hz), 6,73-6,77 (2H, m), 7,23-7,27 (1H, m), 7,53 (1H, d, J = 1,4 Hz), 7,85 (1H, d, J = 9,8 Hz), 7,92-7,96 (1H, s), 8,28 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,44 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,82 (1H, d, J = 2,0 Hz)

Ejemplo 148 10

A una solución de 72 mg de (2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,3-c)piridin-7-ilmetil)(1-(2-(7-fluoro-4-metil2-oxo-1,5-naftiridin-1(2H)-il)etil)piperidin-4-il)carbamato de terc-butilo en 2,5 ml de metanol se añadieron 77 mg de una 15 solución al 28% de met�xido sádico/metanol a temperatura ambiente, y la mezcla se calentó a reflujo en agitaci�n durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, a la mezcla de reacción se a�adi� agua y cloroformo, la capa orgánica se separ�, y la capa acuosa se extrajo con cloroformo. La capa orgánica y el extracto se combinaron, la solución resultante se lav� con una solución de cloruro sádico acuoso saturado y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante

20 cromatograf�a en columna en gel de sílice básica usando un eluyente de cloroformo para obtener 82 mg de (2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,3-c)piridin-7-ilmetil)(1-(2-(7-metoxi-4-metil-2-oxo-1,5-naftiridin-1(2H)-il)etil)piperidin-4-il)carb amato de terc-butilo como una sustancia oleosa marrón claro. RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,32-1,72 (13H, m), 2,07-2,25 (2H, m), 2,51 (3H, d, J = 1,0 Hz), 2,56-2,62 (2H, m), 2,96-3,05 (2H, m), 3,95 (3H, s), 4,05-4,17 (1H, m), 4,25-4,45 (8H, m), 6,62 (1H, d, J = 1,0 Hz), 6,71-6,76 (1H, m), 7,16 (1H, d, J = 2,4

25 Hz), 8,05 (1H, s), 8,28 (1H, d, J = 2,4 Hz)

Ejemplo 149

30 Mediante la misma técnica que en Ejemplo 4 se obtuvo 1-(2-(4-((2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,3-c)piridin-7-ilmetil)amino)piperidin-1-il)etil)-7-fluoro-4-metil-1,5-naftiridin-2(1H)-ona clorhidrato a partir de (2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,3-c)piridin-7-ilmetil)(1-(2-(7-fluoro-4-metil-2-oxo-1,5-naftiridin-1(2H)-il)etil)piperidin-4

35 il)carbamato de terc-butilo. RMN de 1H (D2 O) δ: 1,98-2,14 (2H, m), 2,50-2,61 (2H, m), 2,54 (3H, s), 3,20-3,35 (2H, m), 3,58-3,66 (2H, m), 3,68-3,79 (1H, m), 3,95-4,09 (2H, m), 4,05 (3H, s), 4,45-4,50 (2H, m), 4,51 (2H, s), 4,56-4,62 (2H, m), 4,71-4,89 (2H, m), 6,77-6,80 (1H, m), 7,43 (1H, s), 7,46 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,35 (1H, s), 8,38 (1H, d, J = 2,3 Hz)

40 Ejemplo 150

Mediante la misma técnica que en Ejemplo 1 se obtuvo

45 (1-(2-(7-(difluorometoxi)-2-oxo-1,5-naftiridin1(2H)-il)etil)piperidin-4-il)(2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,3-c)piridin-7-ilmetil)car bamato de terc-butilo a partir de (7-(difluorometoxi)-2-oxo-1,5-naftiridin-1(2H)-il)acetaldeh�do y (2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,3-c)piridin-7-ilmetil)(piperidin-4-il)carbamato de terc-butilo.

RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,30-1,70 (2001). m), 2,08-2,26 (2H, m), 2,58-2,65 (2H, m), 2,92-3,01 (2H, m), 4,00-4,18 (1H, m), 4,22-4,48 (8H, m), 6,70 (1H, t, J = 72,1 Hz), 6,73 (1H, s), 6,86 (1H, d, J = 9,9 Hz), 7,58 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,88 (1H, d, J = 9,8 Hz), 8,05 (1H, s), 8,41 (1H, d, J = 2,1 Hz)

Ejemplo 151

Mediante la misma técnica que en Ejemplo 4 se

10 obtuvo7-(difluorometoxi)-1-(2-(4-((2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,3-c)piridin-7ilmetil)amino)piperidin-1-il)etil)-1,5-naftiridin-2(1H)-ona clorhidrato a partir de (1-(2-(7-(difluorometoxi)-2-oxo-1,5-naftiridin-1(2H)-il)etil)piperidin-4-il)(2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,3-c)piridin-7-ilmetil)car bamato de terc-butilo. RMN de 1H (D2 O) δ: 1,99-2,14 (2H, m), 2,50-2,60 (2H, m), 3,22-,3,34 (2H, m), 3,59-3,78 (3H, m), 3,96-4,06 (2H, m),

15 4,44-4,50 (2H, m), 4,48 (2H, s), 4,54-4,60 (2H, m), 4,70-4,88 (2H, m), 7,01 (1H, d, J = 9,8 Hz), 7,06 (1H, t, J = 72,2 Hz), 7,39 (1H, s), 7,87 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,10 (1H, d, J = 9,8 Hz), 8,33 (1H, s), 8,57 (1H, d, J = 2,1 Hz)

Ejemplo 152

A una suspensión de 86 mg de 1-(2-(4-(aminopiperidin-1-il)etil)-7-metoxi-1,5-naftiridin-2(1H)-ona clorhidrato en 7 ml de metanol se añadieron 33 mg de 1,5-naftiridin-3-carbaldeh�do, 0,12 g de una solución al 28% de met�xido sádico/metanol y 28 ml de ácido acético. Después, se añadieron 26 mg de cianoborohidruro sádico, y la mezcla se 25 agit� a temperatura ambiente durante 4 horas. A la mezcla de reacción cloroformo, se a�adi� una solución de hidrógeno carbonato sádico acuoso saturado y agua. Se separ� la capa orgánica y la capa acuosa se extrajo con cloroformo. La capa orgánica y el extracto se combinaron, y la solución resultante se lav� secuencialmente con agua y una solución de cloruro sádico acuoso saturado y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatograf�a en columna en gel de

30 sílice ultrarrápida usando eluci�n por gradiente con cloroformo:metanol= 87:7 a 85:15 para obtener 11 mg de 7-metoxi-1-(2-(4-((1,5-naftiridin-3-ilmetil)amino)piperidin-1-il)etil)-1,5-naftiridin-2(1H)-ona como una sustancia oleosa amarillo claro. RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,42-1,53 (2H, m), 1,93-2,00 (2H, m), 2,14-2,26 (2H, m), 2,56-2,69 (3H, m), 2,96-3,40 (2H, m), 3,98 (3H, s), 4,10 (2H, s), 4,35-4,39 (2H, m), 6,74 (1H, d, J = 9,8 Hz), 7,21-7,25 (1H, m), 7,62 (1H, dd, J = 8,5, 4,3 Hz),

35 7,84 (1H, d, J = 9,8 Hz), 8,28 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,31-8,34 (1H, m), 8,38-8,42 (1H, m), 8,97 (1H, dd, J = 4,3, 1,6 Hz), 8,99 (1H, d, J = 2,0 Hz)

Ejemplo 153

Mediante la misma técnica que en Ejemplo 103 se obtuvo 1-(2-(4-(((6-(2-furil)pirazin-2-il)metil)amino)piperidin-1-il)etil)7-metoxi-1,5-naftiridin-2(1H)-ona clorhidrato a partir de 1-(2-(4-aminopiperidin-1-il)etil)-7-metoxi1,5-naftiridin-2(1H)-ona clorhidrato y 6-(2-furil)pirazin-2-carbaldeh�do.

45 RMN de 1H (CD3OD) δ: 2,06-2,20 (2H, m), 2,46-2,59 (2H, m), 3,04-3,70 (5H, m), 3,85-4,01 (2H, m), 4,08 (3H, s), 4,59 (2H, s), 4,70-5,08 (2H, m), 6,70 (1H, dd, J = 3,6, 1,8 Hz), 6,80 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,40 (1H, d, J = 3,6 Hz), 7,53-7,59

(1H, m), 7,79-7,82 (1H, m), 7,99 (1H, d, J = 9,6 Hz), 8,34 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,58 (1H, s), 9,02 (1H, s)

Ejemplo 154

A una solución de 0,10 g de (1-(2-(7-bromo-2-oxo-1,5-naftiridin-1(2H)-il)etil)piperidin-4-il)(2,3dihidro(1,4)dioxino(2,3-c)piridin-7-ilmetil)carbamato de terc-butilo en 2 ml de dioxano, se añadieron 90 mg de 2-tributilestanniloxazol y 17 mg de diclorobis(trifenilfosfina)paladio (0) en atmósfera de nitrógeno, y la mezcla se

10 calentó a reflujo en agitaci�n durante 6 horas 30 minutos. El residuo resultante se purificó mediante cromatograf�a en columna en gel de sílice ultrarrápida usando eluci�n por gradiente con cloroformo:metanol= 98:2 a 95:5 para obtener 87 mg de 2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,3-c)piridin-7-ilmetil) (1-(2-(7-(1,3-oxazol-2-il)-2-oxo-1,5-naftiridin-1(2H)-il)etil)piperidin-4-il)carbamato de terc-butilo como una sustancia oleosa amarilla

15 RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,30-1,86 (13H, m), 2,12-2,25 (2H, m), 2,67 (2H, t, J = 6,7 Hz), 2,97-3,06 (2H, m), 4,00-4,42 (9H, m), 6,71 (1H, s), 6,95 (1H, d, J = 9,8 Hz), 7,34 (1H, s), 7,86 (1H, s), 7,93 (1H, d, J = 9,8 Hz), 8,05 (1H, s), 8,44 (1H, s), 9,18 (1H, d, J = 1,5 Hz)

Ejemplo 155 20

Mediante la misma técnica que en Ejemplo 2 se obtuvo 1-(2-(4-((2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,3-c)piridin-7-ilmetil)amino)piperidin-1-il)etil)-7-(metilamino)-1,5-naftiridin-2(1H)-ona

25 clorhidrato a partir de (2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,3-c)piridin-7-ilmetil)(1-(2-(7-(metilamino)-2-oxo-1,5-naftiridin-1(2H)-il)etil)piperidin-4il)carbamato de terc-butilo. RMN de 1H (D2 O) δ: 2,00-2,15 (2H, m), 2,50-2,60 (2H, m), 3,24-3,36 (2H, m), 3,63-3,76 (3H, m), 3,95-4,15 (2H, m), 4,42-4,58 (6H, m), 4,70-4,95 (2H, m), 7,10 (1H, d, J = 9,8 Hz), 7,35 (1H, s), 7,45 (1H, s), 8,10 (1H, s), 8,14 (1H, d, J = 9,8 Hz), 8,31 (1H, s), 8,56 (1H, s), 9,19 (1H, d, J = 1,5 Hz)

30 Ejemplo 156

35 Mediante la misma técnica que en Ejemplo 154 se obtuvo(2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,3-c)piridin-7-ilmetil) (1-(2-(2oxo-7-(1,3-tiazol-2-il)-1,5-naftiridin-1(2H)-il)etil)piperidin-4-il)carbamato d terc-butilo a partir de (1-(2-(7-bromo-2-oxo-1,5-naftiridin-1(2H)-il)etil)piperidin-4-il)(2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,3-c)piridin-7-ilmetil)carbamato de terc-butilo. RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,12-1,90 (13H, m), 2,10-2,23 (2H, m), 2,62-2,75 (2H, m), 2,98-3,08 (2H, m), 4,20-4,48 (9H, m), 6,70 (1H, s), 6,94 (1H, d, J = 9,8 Hz), 7,46-7,52 (1H, m), 7,92 (1H, d, J = 9,8 Hz), 7,95-7,99 (1H, m),

40 8,04 (1H, s), 8,42 (1H, s), 9,05 (1H, s) Ejemplo 157

5 Mediante la misma técnica que en Ejemplo 2 se obtuvo 1-(2-(4-((2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,3-c)piridin-7-ilmetil)amino)piperidin-1-il)etil)-7-(1,3-tiazol-2-il)-1,5-naftiridin-2(1H)-on a clorhidrato a partir de (2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,3-c)piridin-7-ilmetil)(1-(2-(2-oxo-7-(1,3-tiazol-2-il)-1,5-naftiridin-1(2H)-il)etil)piperidin-4il)carbamato de terc-butilo.

10 RMN de 1H (D2 O) δ: 2,03-2,18 (2H, m), 2,53-2,64 (2H, m), 3,24-3,39 (2H, m), 3,62-3,84 (3H, m), 3,99-4,10 (2H, m), 4,48-4,64 (6H, m), 4,70-4,90 (2H, m), 7,09 (1H, d, J = 9,9 Hz), 7,54 (1H, s), 7,84 (1H, d, J = 3,2 Hz), 8,05 (1H, d, J = 3,2 Hz), 8,12 (1H, d, J = 9,9 Hz), 8,41 (1H, s), 8,48 (1H, s), 9,08 (1H, d, J = 1,5 Hz)

Ejemplo 158 15

Mediante la misma técnica que en Ejemplo 103 se obtuvo 7-fluoro-1-(2-(4-((5,6,7,8-tetrahidroquinoxalin-2-ilmetil)amino)piperidin-1-il)etil)-1,5-naftiridin-2(1H)-ona clorhidrato a

20 partir de 1-(2-(4-aminopiperidin-1-il)etil)-7-fluoro-1,5-naftiridin-2(1H)-ona clorhidrato y 5,6,7,8-tetrahidroquinoxalin-2-carbaldeh�do. RMN de 1H (D2 O) δ: 1,89-1,97 (4H, m), 2,04-2,15 (2H, m), 2,52-2,62 (2H, m), 2,94-3,01 (4H, m), 3,20-3,36 (2H, m), 3,63 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,68-3,78 (1H, m), 3,97-4,07 (2H, m), 4,49 (2H, s), 4,75-5,00 (2H, m), 7,00 (1H, d, J = 9,8 Hz), 7,96 (1H, d, J = 10,5 Hz), 8,10 (1H, d, J = 9,8 Hz), 8,40 (1H, s), 8,57 (1H, s)

25 Ejemplo 159

30 Mediante la misma técnica que en Ejemplo 134 se obtuvo 7-fluoro-1-(2-(4-(((5-(2-furil)-1,3-oxazol-2-il)metil)amino)piperidin-1-il)etil)-1,5-naftiridin-2(1H)-ona clorhidrato a partir de 1-(2-(4-aminopiperidin-1-il)etil)-7-fluoro-1,5-naftiridin-2(1H)-ona clorhidrato y 5-(2-furil)-1,3-oxazol-2-carbaldeh�do. RMN de 1H (D2 O) δ: 2,00-2,14 (2H, m), 2,50-2,60 (2H, m), 3,20-,3,34 (2H, m), 3,63 (2H, t, J = 6,1 Hz), 3,68-3,80 (1H, m), 3,98-4,06 (2H, m), 4,62 (2H, s), 4,70-4,88 (2H, m), 6,60-6,70 (1H, m), 6,85 (1H, d, J = 3,4 Hz), 6,99 (1H, d, J = 9,8

35 Hz), 7,40 (1H, s), 7,65 (1H, s), 7,95 (1H, d, J = 9,8 Hz), 8,10 (1H, d, J = 9,8 Hz), 8,56 (1H, s) Ejemplo 160

5 Mediante la misma técnica que en Ejemplo 117 se obtuvo 1-(2-(3-(((2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,3-c)piridin-7-ilmetil)amino)metil)piperidin-1-il)etil)-7-metoxi-1,5-naftiridin-2(1H)-ona a partir de 1-(2-(S-(((2,S-dihidro(1,4)dioxino(2,S-c)piridin-7-ilmetil)amino)metil)piperidin-1-il)etil)-7-fluoro-1,5-naftiridin-2(1H)-ona clorhidrato. RMN de 1H (CDCl3) δ: 0,90-1,04 (1H, m), 1,48-2,18 (6H, m), 2,47-2,54 (2H, m), 2,60-2,68 (2H, m),

10 2,89-2,98 (1H.m), 3,01-3,09 (1H, m), 3,74 (2H, s), 3,97 (3H, s), 4,24-4,43 (6H, m), 6,74 (1H, d, J = 9,8 Hz), 6,81 (1H, s), 7,27-7,28 (1H, m), 7,84 (1H, d, J = 9,8 Hz), 8,10 (1H, s), 8,27 (1H, d, J = 2,4 Hz)

Ejemplo 161

Mediante la misma técnica que en Ejemplo 8 se obtuvo 1-(2-(3-(((2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,3-c)piridin-7-ilmetil)amino)metil)piperidin-1-il)etil)-7-metoxi-1,5-naftiridin-2(1H)-ona a partir de

20 1-(2-(S-(((2,S-dihidro(1,4)dioxino(2,S-c)piridin-7-ilmetil)amino)metil)piperidin-1-il)etil)-7-fluoro-1,5-naftiridin-2(1H)-ona clorhidrato. RMN de 1H (D2 O) δ: 1,33-1,50 (1H, m), 1,76-1,94 (1H, m), 1,99-2,17 (2H, m), 2,32-2,47 (1H, m), 2,88-3,13 (2H, m), 3,16-3,31 (2H, m), 3,54-3,68 (2H, m), 3,75-3,85 (1H, m), 3,95-4,04 (1H, m), 4,06 (3H, s), 4,44-4,65 (6H, m), 4,70-4,90 (2H, m), 6,91 (1H, d, J = 9,8 Hz), 7,51 (1H, s), 7,55 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,07 (1H, d, J = 9,8 Hz), 8,38 (1H, s), 8,43 (1H, d, J = 2,3 Hz)

25 Ejemplo 162

30 Mediante la misma técnica que en Ejemplo 103 se obtuvo 1-(2-(4-((3,4-dihidro-2H-pirano(3,2-c)piridin-7-ilmetil)amino)piperidin-1-il)etil)-7-fluoro-1,5-naftiridin-2(1H)-ona clorhidrato a partir de 1-(2-(4-aminopiperidin-1-il)etil)-7-fluoro-1,5-naftiridin-2(1H)-ona clorhidrato y 3,4-dihidro-2H-pirano(3,2-c)piridin-7-carbaldeh�do. RMN de 1H (D2 O) δ: 2,00-2,15 (4H, m), 2,50-2,64 (2H, m), 2,92 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,24-3,36 (2H, m), 3,64 (2H, t, J = 5,9 Hz), 3,68-3,80 (1H, m), 3,96-4,07 (2H, m), 4,51-4,59 (4H, m),

35 4,70-4,90 (2H, m), 7,00 (1H, d, J = 9,8 Hz), 7,38 (1H, s), 7,96 (1H, dd, J = 10,4, 2,2 Hz), 8,11 (1H, d, J = 9,8 Hz), 8,44 (1H, s), 8,57 (1H, d, J = 2,2 Hz) Ejemplo 163

5 Mediante la misma técnica que en Ejemplo 144 se obtuvo 1-(2-(4-((3,4-dihidro-2H-pirano(3,2-c)piridin-7-ilmetil)amino)piperidin-1-il)etil)-7-metoxi-1,5-naftiridin-2(1H)-ona clorhidrato a partir de 1-(2-(4-((3,4-dihidro-2H-pirano(3,2-c)piridin-7-ilmetil)amino)piperidin-1-il)etil)-7-fluoro-1,5-naftiridin-2(1H)-ona. RMN de 1H (D2 O) δ: 2,00-2,15 (4H, m), 2,50-2,61 (2H, m), 2,92 (2H, t, J = 6,2 Hz), 3,21-3,36 (2H, m), 3,64 (2H, t, J = 5,9

10 Hz), 3,68-3,79 (1H, m), 3,98-4,08 (2H, m), 4,05 (3H, s), 4,51-4,58 (2H, m), 4,56 (2H, s), 4,77-4,90 (2H, m), 6,88 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,37 (1H, s), 7,48 (1H, s), 8,06 (1H, d, J = 9,6 Hz), 8,41 (1H, s), 8,44 (1H, s)

Ejemplo 164

Mediante la misma técnica que en Ejemplo 1 se obtuvo (2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,3-c)piridin-7-ilmetil)(1-(2-(2oxo-7-(trifluorometil)-1,5-naftiridin-1(2H)-il)etil)piperidin-4-il)carbamato de terc-butilo a partir de (2-oxo-7-(trifluorometil)-1,5-naftiridin-1(2H)-il)acetaldeh�do y (2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,3-c)piridin-7-ilmetil)(piperidin

20 4-il)carbamato de terc-butilo. RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,33-1,71 (13H, m), 2,10-2,26 (2H, m), 2,63 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,93-3,01 (2H, m), 4,07-4,18 (1H, m), 4,25-4,37 (8H, m), 6,71 (1H, s), 7,02 (1H, d, J = 9,8 Hz), 7,95 (1H, d, J = 9,8 Hz), 8,02 (1H, s), 8,05 (1H, s), 8,75 (1H, s) Ejemplo 165

A una solución de 80 mg de 2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,3-c)piridin-7-ilmetil)(1-(2-(2

30 oxo-7-(trifluorometil)-1,5-naftiridin-1(2H)-il)etil)piperidin-4-il)carbamato de terc-butilo en 1,4 ml de alcohol isoprop�lico se añadieron 57 él de ácido clorhídrico concentrado y la mezcla se calentó a reflujo en agitaci�n durante 1 hora 30 minutos. La mezcla de reacción se enfri� a temperatura ambiente, y el sólido se elimin� por filtración para obtener 70 mg de 1-(2-(4-((2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,3-c)piridin-7-ilmetil)amino)piperidin-1-il)etil)-7-(trifluorometil)-1,5-naftiridin2(1H)-ona clorhidrato como un sólido marrón claro.

35 RMN de 1H (D2 O) δ: 1,94-2,07 (2H, m), 2,44-2,52 (2H, m), 3,10-3,20 (2H, m), 3,50-3,63 (3H, m), 3,87-3,94 (2H, m), 4,29 (2H, s), 4,36-4,46 (4H, m), 4,75-4,85 (2H, m), 7,09 (1H, s), 7,17 (1H, d, J = 10,0 Hz), 8,14-8,19 (2H, m), 8,39 (1H, s), 8,93 (1H, s)

Ejemplo 166

5 Mediante la misma técnica que en Ejemplo 3 se obtuvo (2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,3-c)piridin-7-ilmetil)(1-(2-(7-fluoro-6-metil-2-oxo-1,5-naftiridin-1(2H)-il)etil)piperidin-4-il)carba mato de terc-butilo a partir de (7-fluoro-6-metil-2-oxo-1,5-naftiridin-1(2H)-il)acetaldeh�do y (2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,3-c)piridin-7-ilmetil)(piperidin-4-il)carbamato de terc-butilo. RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,25-1,70 (13H, m), 2,05-2,25 (2H, m), 2,50-2,61 (2H, m), 2,58 (3H, d, J = 2,9 Hz), 2,95-3,00 (2H,

10 m), 4,01-4,20 (1H, m), 4,23-4,40 (8H, m), 6,72 (1H, s), 6,81 (1H, d, J = 9,8 Hz), 7,41 (1H, d, J = 10,7 Hz), 7,81 (1H, d, J = 9,8 Hz), 8,05 (1H, s)

Ejemplo 167

A una solución de 0,48 g de(2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,3-c)piridin-7-ilmetil)(1-(2-(7-fluoro-6-metil2-oxo-1,5-naftiridin-1(2H)-il)etil)piperidin-4-il)car

20 bamato de terc-butilo en 4,7ml de alcohol isoprop�lico se añadieron 0,44 ml de ácido clorhídrico concentrado, la temperatura se aument� hasta de 60�C y la mezcla se agit� durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfri� a temperatura ambiente, y el sólido se elimin� por filtración para obtener 0,33 g de 1-(2-(4-((2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,3-c)piridin-7-ilmetil)amino)piperidin-1-il)etil)-7-fluoro-6-metil-1,5-naftiridin-2(1H)-ona clorhidrato como un sólido blanco.

25 RMN de 1H (D2 O) δ: 1,99-2,14 (2H, m), 2,49-2,61 (2H, m), 2,59 (3H, d, J = 2,4 Hz), 3,19-3,34 (2H, m), 3,56-3,74 (3H, m), 3,94-4,04 (2H, m), 4,39 (2H, s), 4,39-4,54 (4H, m), 4,73 (2H, t, J = 6,0 Hz), 6,96 (1H, d, J = 9,9 Hz), 7,23 (1H, s), 7,88 (1H, d, J = 10,5 Hz), 8,02 (1H, d, J = 9,9 Hz), 8,23 (1H, s)

Ejemplo 168 30

A 0,16 g de 1-(2-(4-((2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,3-c)piridin-7-ilmetil)amino)piperidin-1-il)etil)-7-fluoro-6metil-1,5-naftiridin-2(1H)-ona clorhidrato se añadieron cloroformo y una solución de hidrógeno carbonato sádico 35 acuoso saturado, se separ� la capa orgánica y la capa acuosa se extrajo con cloroformo. La capa orgánica y el extracto se combinaron, la solución resultante se secó sobre sulfato magn�sico anhidro, y el disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida. Al residuo se añadieron 2,6 ml de metanol y 0,15 ml de una solución al 28% de met�xido sádico/metanol y la mezcla se calentó a reflujo en agitaci�n durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfri� a temperatura ambiente, a ello se a�adi� cloroformo y una solución de hidrógeno carbonato sádico acuoso 40 saturado, la capa orgánica se separ�, y la capa acuosa se extrajo con cloroformo. La capa orgánica y el extracto se combinaron, la solución resultante se secó sobre sulfato magn�sico anhidro, y el disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida. Al residuo resultante se añadieron 1,4 ml de alcohol isoprop�lico y 93 ml de ácido clorhídrico concentrado y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfri� con hielo y el sólido se elimin� por filtración para obtener 0,15 g de 45 1-(2-(4-((2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,3-c)piridin-7-ilmetil)amino)piperidin-1-il)etil)-7-fluoro-6-metil-1,5-naftiridin-2(1H)-ona clorhidrato como un sólido blanco. RMN de 1H (D2 O) δ: 1,95-2,15 (2H, m), 2,50-2,60 (2H, m), 2,59 (3H, s), 3,30-3,35

(2H, m), 3,60-3,75 (3H, m), 3,95-4,10 (2H, m), 4,09 (3H, s), 4,38-4,55 (6H, m), 4,75-4,85 (2H, m), 6,91 (1H, d, J = 9,8 Hz), 7,27 (1H, s), 7,49 (1H, s), 8,04 (1H, d, J = 9,8 Hz), 8,26 (1H, s)

Ejemplo 169

Mediante la misma técnica que en Ejemplo 78 se obtuvo (5-((( 1-(2-(7-metoxi-2-oxo-1,5-naftiridin-1(2H)-il)etil)piperidin-4-il)amino)metil)pirazin-2-il)carbamato de terc-butilo a partir

10 de 1-(2-(4-aminopiperidin-1-il)etil)-7-metoxi-1,5-naftiridin-2(1H)-ona clorhidrato y (5-formilpirazin-2-il) carbamato de terc-butilo. RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,40-1,60 (11H, m), 1,87-1,97 (2H, m), 2,13-2,25 (2H, m), 2,49-2,58 (1H, m), 2,61-2,70 (2H, m), 2,95-3,05 (2H, m), 3,91 (2H, s), 3,98 (3H, s), 4,33-4,42 (2H, m), 6,74 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,15-7,19 (1H, m), 7,84 (1H, d, J = 9,6 Hz), 8,20 (1H, s), 8,28 (1H, d, J = 2,4 Hz), 9,19 (1H, s)

15 Ejemplo 170

20 Mediante la misma técnica que en Ejemplo 167 se obtuvo 1-(2-(4-(((5-aminopirazin-2-il)metil)amino)piperidin-1-il)etil)-7-metoxi-1,5-naftiridin-2(1H)-ona clorhidrato a partir de (5-(((1-(2-(7-metoxi-2-oxo-1,5-naftiridin-1(2H)-il)etil)piperidin-4-il)amino)metil)pirazin-2-il)carbamato de terc-butilo. RMN de 1H (D2 O) δ: 1,97-2,13 (2H, m), 2,49-2,60 (2H, m), 3,19-3,34 (2H, m), 3,57-3,74 (3H, m), 3,96-4,07 (2H, m), 4,04 (3H, s), 4,30-4,38 (2H, m), 4,78-4,80 (2H, m), 6,85-6,91 (1H, m), 7,43-7,52 (1H, m), 7,98-8,32 (2H, m), 8,06 (1H, d,

25 J = 9,8 Hz), 8,40 (1H, d, J = 2,2 Hz)

Ejemplo 171

30 A una solución de 211 mg de 1-(2-(4-(aminopiperidin-1-il)etil)-7-metoxi-1,5-naftiridin-2(1H)-ona y 120 mg de 2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,3-b)piridin-7-carbaldeh�do en 15 ml de cloroformo se añadieron 88 mg de ácido acético y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 14 horas. A la mezcla de reacción se añadieron 232 mg de triacetoxiborohidruro sádico, y la mezcla se agit� durante 2 horas. A ello se a�adi� una solución de hidrógeno

35 carbonato sádico acuoso saturado y la capa orgánica se separ�. La capa orgánica se lav� con una solución de cloruro am�nico acuoso saturado y se secó sobre sulfato magn�sico anhidro, y el disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatograf�a en columna en gel de sílice usando gel de sílice; Gel de sílice 60N fabricado por KANTO CHEMICAL CO., INC., y un eluyente de cloroformo:metanol= 10:1 para obtener 185 mg de

40 1-(2-(4-((2,S-dihidro(1,4)dioxino(2,S-b)piridin-7-ilmetil)amino)piperidin-1-il)etil)-7-fluoro-1,5-naftiridin-2(1H)-ona como un sólido amarillo claro.

A una solución de 185 mg de 1-(2-(4-((2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,3-b)piridin-7ilmetil)amino)piperidin-1-il)etil)-7-fluoro-1,5-naftiridin-2(1H)-ona en 4 ml de acetato de etilo se añadieron 2 ml de 4 mol/l 45 de cloruro de hidrógeno/acetato de etilo y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 1 hora, E sólido se

elimin� por filtración para obtener 244 mg de 1-(2-(4-((2,S-dihidro(1,4)dioxino(2,S-b)piridin7-ilmetil)amino)piperidin-1-il)etil)-7-fluoro-1,5-naftiridin-2(1H)-ona clorhidrato como un sólido blanco. RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,01-2,12 (2H, m), 2,34-2,41 (2H, m), 3,17 (2H, s), 3,24-3,35 (3H, m), 3,75-3,82 (2H, m), 4,11-4,17 (2H, m), 4,25-4,30 (2H, m), 4,41-4,45 (2H, m), 4,59-4,65 (2H, m), 6,89 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,61-7,67 (1H, m), 7,90-7,95 (1H, m), 8,01 (1H, d, J = 9,6 Hz), 8,32-8,39 (1H, m), 8,60-8,65 (1H, m), 9,61-9,76 (3H, m), 10,79-11,02 (1H, m)

Ejemplo 172

A 7,00 g de (7-fluoro-2-oxo-1,5-naftiridin-1(2H)-il)acetaldeh�do se a�adi� una solución de 10,07 g de (2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,3-c)piridin-7-ilmetil)(piperidin-4-il)carbamato de terc-butilo en 140 ml de cloroformo y 1,57 g de ácido acético. y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 19 horas, después, se añadieron 8,77 g de triacetoxiborohidruro sádico y la mezcla se agit� durante 2 horas. A la mezcla de reacción se añadieron 140 ml de una solución de hidrógeno carbonato sádico acuoso saturado, la capa orgánica se separ�, después se lav� con una solución de cloruro sádico acuoso saturado y se secó sobre sulfato magn�sico anhidro,, y el disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatograf�a en columna en gel de sílice usando gel de sílice; Chromatorex-NH fabricada por Fuji Silysia Chemical Ltd., y eluci�n por gradiente con hexano:acetato de etilo= 50:50 a 5:95, y después se recristaliz� en 24 ml de etanol para obtener 11,26 g de 1-(2-(7-bromo-2-oxo-1,5-naftiridin-1(2H)-il)etil)piperidin-4-il)(2,S-dihidro(1,4)dioxino(2,3-c)piridin-7-ilmetil)carbamato de terc-butilo como un sólido blanco. RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,32-1,55 (9H, m), 1,69 (4H, m), 2,20 (2H, m), 2,62 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,97 (2H, d, J = 11,5 Hz), 4,12 (1H, s), 4,27 (4H, m), 4,32 (4H, m), 6,72 (1H, s), 6,90 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,85 (1H, d, J = 9,6 Hz), 8,01 (1H, s), 8,06 (1H, s), 8,54 (1H, d, J = 1,4 Hz)

Ejemplo 173

A 0,51 g de (1-(2-(7-bromo-2-oxo-1,5-naftiridin-1(2H)-il)etil)piperidin-4-il)(2,3dihidro(1,4)dioxino(2,3-c)piridin-7-ilmetil)carbamato de terc-butilo se añadieron 18 ml de una solución de 2 mol /l de cloruro de hidrógeno/etanol a temperatura ambiente, la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 59 horas y a 50 �C durante 9 horas. y, después, el sólido generado se retir� por filtración, Posteriormente, el sólido se suspendió en 3 ml de cloroformo, a ello se añadieron 5 ml de ácido trifluoroac�tico, la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 100 minutos. y, después, el disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida. El residuo se cargó con 10 ml de cloroformo y 3 ml de agua, y se ajust� a un pH de 10 con una solución de 2 mol/l de hidróxido sádico acuoso, y después la capa orgánica se separ�. La capa acuosa se extrajo con cloroformo dos veces y se combin� con la capa orgánica, el residuo resultante se lav� con una solución de cloruro sádico acuoso saturado y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida. El residuo se disolvió en 2 ml de acetato de etilo y 3 ml de etanol, y se añadieron 10 ml de una solución de 2 mol/l de ácido clorhídrico/etanol, la mezcla se agit� durante 15 minutos, y el disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida. Al residuo se añadieron 4 ml de acetato de etilo y se suspendió, y el sólido se elimin� por filtración para obtener 0,41 g de 7-bromo-1-(2-(4-((2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,3-c)piridin-7-ilmetil)amino)piperidin-1-il)etil)-1,5-naftiridin-2(1H)-ona clorhidrato como un sólido ligeramente amarillo. RMN de 1H (D2 O) δ: 2,03-2,15 (2H, m), 2,59 (2H, d, J = 13,3 Hz), 3,30 (2H, s), 3,64 (2H, t, J = 5,7 Hz), 3,79 (1H, tt, J = 11,9, 4,1 Hz), 4,04 (2H, s), 4,51 (2H, dd), 4,59 (2H, s), 4,65 (2H, m), 4,75 (2H, t, J = 6,2 Hz), 7,04 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,56 (1H, s), 8,05 (1H, d, J = 9,6 Hz), 8,37 (1H, d, J = 0,9 Hz), 8,42 (1H, s), 8,70 (1H, d, J = 1,8 Hz)

Ejemplo 174

A una solución de 0,85 g de (1-(2-(7-bromo-2-oxo-1,5-naftiridin-1(2H)-il)etil)piperidin-4-il)(2,3dihidro(1,4)dioxino(2,3-c)piridin-7-ilmetil)carbamato de terc-butilo en 2 ml de dioxano, se añadieron 0,20 g de carbamato de terc-butilo, 0,69 g de carbonato de cesio y 13 mg de tris(bencilidenacetona)dipaladio y 24 mg de 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno, y la mezcla se agit� a 90 �C durante 38 horas en atmósfera de nitrógeno. Después de enfriar a temperatura ambiente, la sustancia insoluble se separ� por filtración y la solución filtrada se concentr� a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatograf�a en columna en gel de sílice usando gel de sílice; Gel de sílice 60 fabricado por KANTO CHEMICAL CO., INC., y un eluyente de hexano:acetato de etilo = 33:67 a

5:95 para obtener 0,68 g de 1-(2-(7-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-oxo-1,5-naftiridin-1(2H)-il)etil)piperidin-4il)(2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,3-c)piridin-7-ilmetil)carbamato de terc-butilo como un sólido blanco. RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,33-1,51 (9H, m), 1,53 (9H, s), 1,55-1,65 (2H, m), 1,78 (2H, s), 2,11-2,26 (2H, m), 2,66 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,01 (2H, d, J = 10,5 Hz), 4,06-4,15 (1H, m), 4,24-4,29 (2H, m), 4,29-4,37 (5H, m), 4,37-4,44 (1H, m), 6,72 (1H, s), 6,76 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,09-7,24 (1H, m), 7,80 (1H, d, J = 9,6 Hz), 8,04 (1H, s), 8,25 (1H, d, J = 1,4 Hz), 8,32 (1H, s)

Ejemplo 175

A una solución de 0,66 g de(1-(2-(7-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-oxo-1,5-naftiridin1(2H)-il)etil)piperidin-4-il)(2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,3-c)piridin-7-ilmetil)carbamato de terc-butilo en 8 ml de metanol se añadieron 8 ml de una solución de 4 mol/l de cloruro de hidrógeno/acetato de etilo a temperatura ambiente, la mezcla se agit� durante 18 horas. y el sólido se retir� por filtración. Posteriormente, el sólido se suspendió en 3 ml de cloroformo, a ello se añadieron 6 ml de ácido trifluoroac�tico a temperatura ambiente, la mezcla se agit� durante 2 horas. y el disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida. El residuo resultante se cargó con cloroformo y agua, y se ajust� a un pH de 9 con una solución de 2 mol acuosa de hidróxido sádico acuoso y la capa orgánica se separ�. La capa acuosa se extrajo con cloroformo tres veces y se combin� con la capa orgánica, la solución resultante se lav� con una solución de cloruro sádico acuoso saturado y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se elimin� por destilación a presión reducida para obtener 0,31 g de 7-amino-1-(2-(4-((2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,3-c)piridin-7-ilmetil)amino)piperidin-1-il)etil)-1,5-naftiridin-2(1H)-ona como una espuma blanca. RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,44-1,52 (2H, m), 1,94 (2H, d, J = 12,4 Hz), 2,20 (2H, t, J = 11,0 Hz), 2,51-2,57 (1H, m), 2,60-2,65 (2H, m), 2,98-3,03 (2H, m), 3,80 (2H, s), 4,20 (2H, s), 4,26-4,30 (2H, m), 4,30-4,35 (4H, m), 6,63 (1H, d, J = 9,6 Hz), 6,82 (1H, s), 7,00 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,76 (1H, d, J = 9,6 Hz), 8,03 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,11 (1H, s)

Ejemplo 176

A una solución de 0,095 g de 7-amino-1-(2-(4-((2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,3-c)piridin-7-ilmetil)amino)piperidin1-il)etil)-1,5-naftiridin-2(1H)-ona en 3 ml de etanol y 2 ml de acetato de etilo se añadieron 4 ml de una solución de 2 mol /l de cloruro de hidrógeno/etanol a temperatura ambiente, y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 20 minutos y el disolvente se elimin� mediante destilación a presión reducida. Al residuo se añadieron 8 ml de éter diet�lico, el residuo se suspendió en la misma, y el sólido se elimin� por filtración para obtener 0,41 g de 7-bromo-1-(2-(4-((2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,3-c)piridin-7-ilmetil)amino)piperidin-1-il)etil)-1,5-naftiridin-2(1H)-ona clorhidrato como un sólido ligeramente amarillo. RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,02-2,12 (2H, m), 2,56 (2H, d, J = 13,3 Hz), 3,28 (2H, t, J = 10,5 Hz), 3,62 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,69-3,76 (1H, m), 3,98-4,05 (2H, m), 4,44-4,49 (4H, m), 4,54-4,58 (2H, m), 4,71 (2H, t, J = 6,0 Hz), 6,83 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,37 (1H, s), 7,48 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,99 (1H, d, J = 9,6 Hz), 8,18 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,31 (1H, s)

Aplicaci�n Industrial

El presente compuesto heteroc�clico o sal del mismo tiene una fuerte actividad antimicrobiana y elevada seguridad y, por tanto, es útil como agente antimicrobiano excelente.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto representado por una fórmula general:

[Fórmula 1]

en la que R1 indica un grupo alquilo C2-C12 opcionalmente sustituido, arilo o heteroc�clico; X1 indica un grupo alquileno C2-6 opcionalmente sustituido; X2 indica un grupo representado por la fórmula general NR2 (en la que R2 indica un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido o un grupo protector imino) o un enlace; X3 indica un grupo representado por la fórmula general NR3 o CR4R5NR3 (en la que R3 indica un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido o un grupo protector imino; y R4 y R5 son iguales o diferentes y cada uno son un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido. o R4 y R5 juntos forman un grupo oxo) o un enlace; X4 indica un grupo alquileno C1-6 opcionalmente sustituido, alquenileno C2-6 o alquinileno C2-6 o un enlace; X5 indica un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un grupo sulfinilo, un grupo sulfonilo, un grupo representado por una fórmula general NR6 (en la que R6 indica un átomo de hidrógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-6 a o alquinilo C2-6 o un grupo protector imino)

o un enlace; Y1 indica un residuo hidrocarburo alic�clico bivalente opcionalmente sustituido o un residuo de amina alic�clica bivalente opcionalmente sustituida; Z1, Z2, Z3, Z4, Z5 y Z6 son iguales o diferentes y cada átomo de nitrógeno o un grupo representado por una fórmula general CR7 (en la que R7 indica un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo formilo, un grupo amino opcionalmente protegido o sustituido, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo, arilo, alcoxi C1-6, cicloalquiloxi, aralquiloxi, alcano�lo, ureido o heteroc�clico monoc�clico, o un grupo representado por una fórmula general Q1CONR8R9, Q1CO2R10 o Q1CN (en la que R8 y R9 son iguales o diferentes y cada uno son un átomo de hidrógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo, aralquilo, arilo, alcoxi C1-6, alcanosulfonilo o heteroc�clico monoc�clico, o forman, junto con el átomo de nitrógeno al que R8 y R9 se unen, un grupo amino cíclico opcionalmente sustituido; R10 indica un átomo de hidrógeno o un grupo protector de carboxilo; y Q1 indica un grupo alquileno C1-6 o alquenileno C1-6 opcionalmente sustituido o un enlace)), siempre que al menos uno de Z3, Z4, Z5 y Z6 es un átomo de nitrógeno] o una sal del mismos; en el que los sustituyentes para el grupo alquilo C2-C12, grupo arilo y grupo heteroc�clico de R1 son uno o más grupos seleccionados de un átomo de halógeno, grupos hidroxilo y carboxilo opcionalmente protegidos, alquilo C1-6, alquenilo C2-6; grupos alquinilo C2-6 y alcoxi C2-6 que pueden estar sustituidos con uno o más átomos de halógeno, un grupo hidroximino, un grupo acilo, un grupo amino protegido, un grupo amino, un grupo monoalquilamino C1-6, un grupo cicloalquilamino C3-6 , un grupo dialquilamino C1-6, un grupo alquiltio, un grupo arilo, un grupo heteroc�clico monoc�clico y un grupo oxo; los sustituyentes para el grupo alquileno C2-C4 de X1 y para el grupo alquileno C1-6, grupo alquenileno C2-6 y el grupo alquinileno C2-6 de X4 son uno o más grupos seleccionados de grupos oxo, grupos hidroxilo y carboxilo opcionalmente protegidos, un grupo alquilo C1-6 , un grupo alquenilo C2-6 , un grupo alquinilo C2-6 , un grupo alcoxi C1-6 y un grupo arilo; los sustituyentes para los grupos alquilo C1-6 de R2, R3, R4 y R5 y para el grupo alquilo C1-6, grupo alquenilo C2-6 y grupo alquinilo C2-6 de R6 son uno o más grupos seleccionados de un átomo de halógeno, grupos hidroxilo y carboxilo opcionalmente protegidos, alquilo C1-6, alquenilo C2-6; grupos alquinilo C2-6 y alcoxi C2-6 que pueden estar sustituidos con uno o más átomos de halógeno, alquilo C1-6, grupos alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6 que pueden estar sustituidos con uno o más grupos arilo, un grupo arilo y un grupo heteroc�clico monoc�clico; los sustituyentes para el residuo de hidrocarburo alic�clico bivalente y residuo de amina alic�clica bivalente de Y1 son uno o más grupos seleccionados de un átomo de halógeno, grupos hidroxilo y carboxilo opcionalmente protegidos, alquilo C1-6, alquenilo C2-6; grupos alquinilo C2-6 y alcoxi C2-6 que pueden estar sustituidos con uno o más átomos de halógeno, un grupo hidroximino, un grupo acilo, un grupo amino, un grupo monoalquilamino C1-6, un grupo cicloalquilamino C3-6 , un grupo dialquilamino C1-6, un grupo alquiltio, un grupo arilo, un grupo heteroc�clico monoc�clico que puede estar sustituido con uno o más grupos aralquilo y un grupo oxo; los sustituyentes para el grupo amino de R7 son uno o más grupos seleccionados de alquilo C1-6 , alquenilo C2-6; grupos alquinilo C2-6 y alcoxi C2-6 que pueden estar sustituidos con uno o más átomos de halógeno, un grupo acilo, un grupo arilo, y un grupo heteroc�clico monoc�clico; los sustituyentes para el grupo alquilo C1-C6, grupo cicloalquilo, grupo arilo, grupo alcoxi C1-6, grupo cicloalquiloxi, grupo aralquiloxi, grupo alcano�lo, grupo ureido y grupo heteroc�clico monoc�clico de R7, y para el grupo alquilo C1-6 , grupo cicloalquilo, grupo aralquilo, grupo arilo, grupo alcoxi C1-6, grupo alcanosulfonilo y grupo heteroc�clico monoc�clico de R8 y R9 son uno o más grupos seleccionados de un átomo de halógeno, grupos hidroxilo y carboxilo opcionalmente protegidos, alquilo C1-6, alquenilo C2-6; grupos alquinilo C2-6 y alcoxi C2-6 que pueden estar sustituidos con uno o más átomos de halógeno, un grupo hidroximino, un grupo arilo y un grupo heteroc�clico monoc�clico; los sustituyentes para el grupo amino cíclico formado por R8 y R9 y junto con el átomo de nitrógeno al que est�n unidos y uno o más grupos seleccionados de un átomo de halógeno, grupos hidroxilo y carboxilo opcionalmente protegidos, alquilo C1-6, alquenilo C2-6; grupos alquinilo C2-6 y alcoxi C2-6 que pueden estar sustituidos con uno o más átomos de halógeno, un grupo hidroximino, un grupo acilo, un grupo amino, un grupo monoalquilamino C1-6, un grupo cicloalquilamino C3-6 , un grupo dialquilamino C1-6, un grupo alquiltio, un grupo arilo, un grupo heteroc�clico monoc�clico que puede estar sustituido con uno o más grupos aralquilo y un grupo oxo; los sustituyentes para el grupo alquileno C1-6 y el grupo alquenileno C2-6 de Q1 son uno o más grupos seleccionados de un grupo oxo, grupos hidroxilo y carboxilo opcionalmente protegidos, un grupo alquilo C1-6 , un grupo alquenilo C2-6 , un grupo alquinilo C2-6 , un grupo alcoxi C1-6 y un grupo arilo; el grupo heteroc�clico monoc�clico indica un grupo furilo, furfurilo, tienilo, 2-tienilo, 2--pirrolilo, imidazolilo, 3-pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiadiazolilo, furazolilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, piperazinilo, 2-piperidilo, 3-piperidilo, 4-piperidilo, 2-piperazinilo, 2-morfolinilo, 2-tiomorfolinilo o piranilo; y el grupo heteroc�clico indica un grupo furilo, furfurilo, tienilo, 2-tienilo, 2--pirrolilo, imidazolilo, 3-pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiadiazolilo, furazolilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, piperazinilo, 2-piperidilo, 3-piperidilo, 4-piperidilo, 2-piperazinilo, 2-morfolinilo, 2-tiomorfolinilo, piranilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzotienilo, indolilo, isoindolilo, indolizinilo, benzimidazolilo, benzoxazolilo, benzisoxazolilo, benzotiazolilo, 1H-indazolilo, purinilo, coumarinilo, cromenilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo, cromanilo, isocromanilo, quinuclidinilo, 1.3-benzodioxanilo, 1.4-benzodioxanilo, benzomorfolinilo, benzomorfolonilo, 2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,3-c)piridin-7-ilo, 3,4-dihidro-2H-pirido(4,3-b)(1,4)oxazin-7-ilo, 3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido(3,2-b)(1,4)oxazin-6-ilo, 3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido(3,2-b)(1,4)tiazin-6-ilo, 3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzotiazin-6-ilo, 3,4-dihidro-2H-pirano(2,3-c)piridin-6-ilo, 3.4-dihidro-2H-(1,4)dioxepin(2,3-c)piridin-8-ilo, (1,3)dioxolo(4,5-c)piridin-6-ilo, 6-óxido-2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,3-c)piridin-7-ilo, 7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-ilo y 5,6,7,8-tetrahidroquinoxalin-2-lo. tiantren-2-ilo, xanten-2-ilo, fenoxatiin-2-ilo, 4aH-carbazol-2-ilo, carbazol-2-ilo, fenantridin-3-ilo, acridin-2-ilo, perimidin-2-ilo, fenantrolin-3-ilo, fenazin-1-ilo, fenotiazin-2-ilo, fenoxazin-2-ilo o 2,3-dihidro-5-oxo-(1H,5H)-benzo(IJ)quinolin-6-ilo;
2.

El compuesto o sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en el que Z1 es un grupo representado por la fórmula general CR7 (en la que R7 indica un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo formilo, un grupo amino opcionalmente protegido o sustituido, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo, arilo, alcoxi C1-6, cicloalquiloxi, aralquiloxi, alcano�lo, ureido o heteroc�clico monoc�clico, o un grupo representado por una fórmula general Q1CONR8R9,Q1CO2R10 o Q1CN (en la que R8 y R9 son iguales o diferentes y cada uno son un átomo de hidrógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo, aralquilo, arilo, alcoxi C1-6, alcanosulfonilo o heteroc�clico monoc�clico, o forman, junto con el átomo de nitrógeno al que R8 y R9 se unen, un grupo amino cíclico opcionalmente sustituido; R10 indica un átomo de hidrógeno o un grupo protector de carboxilo; y Q1 indica un grupo alquileno C1-6 o alquenileno C1-6 opcionalmente sustituido o un enlace)); en el que los sustituyentes del grupo amino, grupo alquilo C1-6 , grupo cicloalquilo, grupo arilo, grupo alcoxi C1-6, grupo cicloalquiloxi, grupo aralquiloxi, grupo alcano�lo, grupo ureido o grupo heteroc�clico monoc�clico de R7, los sustituyentes del grupo alquilo C1-6 , grupo cicloalquilo, grupo aralquilo, grupo arilo, grupo alcoxi C1-6, grupo alcanosulfonilo y grupo heteroc�clico monoc�clico de R8 y R9, los sustituyentes del grupo amino cíclico formado por R8 y R9 junto con el átomo de nitrógeno al que se unen y los sustituyentes del grupo alquileno C1-6 y el grupo alquenileno C1-6 de Q1 son como se ha definido en la reivindicación 1; y el grupo heteroc�clico monoc�clico son como se define en la reivindicación 1.
3.

El compuesto o sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en el que Z1 es un grupo representado por la fórmula general CR7a (en la que R7a indica un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo o un grupo alquilo C1-6 o alcoxi C1-6) ; en el que los sustituyentes para el grupo alquilo C1-6 y el grupo alcoxi C1-6 de R7a son uno o más grupos seleccionados de un átomo de halógeno, grupos hidroxilo y carboxilo opcionalmente protegidos, alquilo C1-6, alquenilo C2-6; grupos alquinilo C2-6 y alcoxi C2-6 que pueden estar sustituidos con uno o más átomos de halógeno, un grupo hidroximino, un grupo arilo y un grupo heteroc�clico monoc�clico; y el grupo heteroc�clico monoc�clico se define en la reivindicación 1.
4.

El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que X1 es un grupo etileno opcionalmente sustituido; en el que los sustituyentes del grupo etileno de X1 son uno o más grupos seleccionados de un grupo oxo, grupos hidroxilo y carboxilo opcionalmente protegidos, un grupo alquilo C1-6 , un grupo alquenilo C2-6 , un grupo alquinilo C2-6 , un grupo alcoxi C1-6, y un grupo arilo.
5.

El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que X2 es NH

o un enlace; X3 es NH, CH2NH o un enlace; X4 indica un grupo alquileno C1-6 opcionalmente sustituido o un enlace; y X5 es un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, NH o un enlace; en el que los sustituyentes para el grupo alquileno C1-6 de X4 se definen como en la reivindicación 1.
6.

El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R1 es un grupo arilo o heteroc�clico opcionalmente sustituido; en el que los sustituyentes para el grupo arilo y el grupo heteroc�clico de R1 se definen como en la reivindicación 1; y el grupo heteroc�clico se define en la reivindicación 1.
7.

El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que Y1 es un residuo hidrocarburo alic�clico bivalente de 4, 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido o un residuo de amina alic�clica bivalente de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido; en el que los sustituyentes del residuo hidrocarburo alic�clico bivalente de 4, 5 o 6 miembros y el residuo de amina alic�clica bivalente de 5 o 6 miembros de Y1 son uno o más grupos seleccionados de un átomo de halógeno, grupos hidroxilo y carboxilo opcionalmente protegidos, alquilo C1-6, alquenilo C2-6; grupos alquinilo C2-6 y alcoxi C2-6 que pueden estar sustituidos con uno o más átomos de halógeno, un grupo hidroximino, un grupo acilo, un grupo amino, un grupo monoalquilamino C1-6, un grupo cicloalquilamino C3-6 , un grupo dialquilamino C1-6, un grupo alquiltio, un grupo arilo, un grupo heteroc�clico monoc�clico que puede estar sustituido con uno o más grupos aralquilo y un grupo oxo; y el grupo heteroc�clico monoc�clico se define como en la reivindicación 1.
8.

El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que Y1 es un grupo ciclohexileno, piperazindiilo o piperidindiilo opcionalmente sustituido; en el que los sustituyentes del grupo ciclohexileno, el grupo piperazinilo y el grupo piperidinadiilo de Y1 son uno o más grupos seleccionados de un átomo de halógeno, grupos hidroxilo y carboxilo opcionalmente protegidos, alquilo C1-6, alquenilo C1-6, grupos alquinilo C2-6 y alcoxi C2-6 que pueden estar sustituidos con uno o más átomos de halógeno, un grupo hidroximino, un grupo acilo, un grupo amino, un grupo monoalquilamino C1-6, un grupo cicloalquilamino C3-6 , un grupo dialquilamino C1-6 y un grupo alquiltio, un grupo arilo, un grupo heteroc�clico monoc�clico que puede estar sustituido con uno o más grupos aralquilo y un grupo oxo; y el grupo heteroc�clico monoc�clico se define como en la reivindicación 1.
9.

El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que Z5 es un grupo representado por la fórmula general CR7b (en la que R7b indica un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo C1-6 o alcoxi C1-6) ; en el que los sustituyentes para el grupo alquilo C1-6 y el grupo alcoxi C1-6 de R7b son uno o más grupos seleccionados de un átomo de halógeno, grupos hidroxilo y carboxilo opcionalmente protegidos, alquilo C1-6, alquenilo C2-6; grupos alquinilo C2-6 y alcoxi C2-6 que pueden estar sustituidos con uno o más átomos de halógeno, un grupo hidroximino, un grupo arilo y un grupo heteroc�clico monoc�clico; y el grupo heteroc�clico monoc�clico se define como en la reivindicación 1.
10.

El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que Z1, Z2 y Z4 son cada uno CH; Z3 es un átomo de nitrógeno; Z5 es un grupo representado por una fórmula general CR7d (en la que R7d es un átomo de halógeno o un grupo alquilo C1-6 o alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido) ; y Z6 es un átomo de nitrógeno o CH; en el que los sustituyentes para el grupo alquilo C1-6 y el grupo alcoxi C1-6 de R7b son uno o más grupos seleccionados de un átomo de halógeno, grupos hidroxilo y carboxilo opcionalmente protegidos, alquilo C1-6, alquenilo C2-6; grupos alquinilo C2-6 y alcoxi C2-6 que pueden estar sustituidos con uno o más átomos de halógeno, un grupo hidroximino, un grupo arilo y un grupo heteroc�clico monoc�clico; y el grupo heteroc�clico monoc�clico se define como en la reivindicación 1.
11.

El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que Z5 es un grupo representado por la fórmula general CR7e (en la que R7e es un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-6 o un grupo alcoxi C1-6 ).
12.

El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que X1 es un grupo etileno; X2 y X5 son cada uno un enlace; X3 es NH; y X4 es un grupo metileno.
13.

El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el que Y1 es un grupo piperidin-1,4-diilo (el átomo de nitrógeno en la posición 1 se une a X2).
14.

El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en el que R1 es un grupo 2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,3-c)piridin-7-ilo.
15.

El compuesto o sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto se selecciona de 7-cloro-1-(2-(4-((2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,3-c)piridin-7-ilmetil)amino)piperidin-1-il)etil)-1,5-naftiridin-2(1H)-ona, 1-(2-(4-((2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,3-c)piridin-7-ilmetil)amino)piperidin-1-il)etil)-7-fluoro-1,5-naftiridin-2(1H)-ona,

1-(2-(4-((2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,3-c)piridin-7-ilmetil) amino)piperidin-1-il)etil)-7-metoxi-1,5-naftiridin-2(1H)-ona y 5-(2-(4-((2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,3-c)piridin-7-ilmetil) amino)piperidin-1-il)etil)-3-metoxipirido(2,3-b)pirazin-6(5H)-ona.
16.

7-Cloro-1-(2-(4-((2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,3-c)piridin-7-ilmetil)amino)piperidin-1-il)etil)-1,5-naftiridin-2(1H)-ona o una sal del mismo.
17.

1-(2-(4-((2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,3-c)piridin-7-ilmetil)amino)piperidin-1-il)etil)-7-fluoro-1,5-naftiridin-2(1H)-ona o una sal del mismo.
18.

1-(2-(4-((2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,3-c)piridin-7-ilmetil)amino)piperidin-1-il)etil)-7-metoxi-1,5-naftiridin-2(1H)-ona o una sal del mismo.
19.

5-(2-(4-((2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,3-c)piridin-7-ilmetil)amino)piperidin-1-il)etil)3-metoxipirido(2,3-b)pirazin-6 (5H)-ona o una sal del mismo.
20.

Un compuesto representado por una fórmula general:

[Fórmula 2]

(en la que X1a indica un grupo alquileno C1-C3 opcionalmente sustituido; Y2 indica un grupo carbonilo opcionalmente; Z1, Z2, Z3, Z4, Z5 y Z6 son iguales o diferentes y cada átomo de nitrógeno o un grupo representado por una fórmula general CR7 (en la que R7 indica un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo formilo, un grupo amino opcionalmente protegido o sustituido, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo, arilo, alcoxi C1-6, cicloalquiloxi, aralquiloxi, alcano�lo, ureido o heteroc�clico monoc�clico, o un grupo representado por una fórmula general Q1CONR8R9, Q1CO2R10 o Q1CN (en la que R8 y R9 son iguales o diferentes y cada uno son un átomo de hidrógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo, aralquilo, arilo, alcoxi C1-6, alcanosulfonilo o heteroc�clico monoc�clico, o forman, junto con el átomo de nitrógeno al que R8 y R9 se unen, un grupo amino cíclico opcionalmente sustituido; R10 indica un átomo de hidrógeno o un grupo protector de carboxilo; y Q1 indica un grupo alquileno C1-6 o alquenileno C1-6 opcionalmente sustituido o un enlace)); siempre que al menos uno de Z3, Z4, Z5 y Z6 es un átomo de nitrógeno]; en el que los sustituyentes del grupo alquileno C1-C3 de X1a son uno o más grupos seleccionados de un grupo oxo, grupos hidroxilo y carboxilo opcionalmente protegidos, un grupo alquilo C1-6 , un grupo alquenilo C2-6 , un grupo alquinilo C2-6 , un grupo alcoxi C1-6 y un grupo arilo; los sustituyentes del grupo amino, grupo alquilo C1-6 , grupo cicloalquilo, grupo arilo, grupo alcoxi C1-6, grupo cicloalquiloxi, grupo aralquiloxi, grupo alcano�lo, grupo ureido y grupo heteroc�clico monoc�clico de R7, los sustituyentes del grupo alquilo C1-6 , grupo cicloalquilo, grupo aralquilo, grupo arilo, grupo alcoxi C1-6, grupo alcanosulfonilo y grupo heteroc�clico monoc�clico de R8 y R9, los sustituyentes del grupo amino cíclico formado por R8 y R9 junto con el átomo de nitrógeno al que se unen y los sustituyentes del grupo alquileno C1-6 y el grupo alquenileno C1-6 de Q1 son como se ha definido en la reivindicación 1; y el grupo heteroc�clico monoc�clico se define como en la reivindicación 1; en el que se excluye el compuesto siguiente: 21. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 20, en el que Z1 es un grupo representado por la fórmula general CR7 (en la que R7 indica un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo formilo, un grupo amino opcionalmente protegido o sustituido, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo, arilo, alcoxi C1-6, cicloalquiloxi, aralquiloxi, alcano�lo, ureido o heteroc�clico monoc�clico, o un grupo

5 representado por una fórmula general Q1CONR8R9, Q1CO2R10 o Q1CN (en la que R8 y R9 son iguales o diferentes y cada uno son un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo, aralquilo, arilo, alcoxi C1-6, alcanosulfonilo o heteroc�clico monoc�clico, o forman, junto con el átomo de nitrógeno al que R8 y R9 se unen, un grupo amino cíclico opcionalmente sustituido; R10 indica un átomo de hidrógeno o un grupo protector de carboxilo; y Q1 indica un grupo alquileno C1-6 o alquenileno C2-6 opcionalmente sustituido o un enlace));

10 en el que los sustituyentes del grupo amino, grupo alquilo C1-6 , grupo cicloalquilo, grupo arilo, grupo alcoxi C1-6, grupo cicloalquiloxi, grupo aralquiloxi, grupo alcano�lo, grupo ureido y grupo heteroc�clico monoc�clico de R7, los sustituyentes del grupo alquilo C1-6 , grupo cicloalquilo, grupo aralquilo, grupo arilo, grupo alcoxi C1-6, grupo alcanosulfonilo y grupo heteroc�clico monoc�clico de R8 y R9, los sustituyentes del grupo amino cíclico formado por R8 y R9 junto con el átomo de nitrógeno al que se unen y los

15 sustituyentes del grupo alquileno C1-6 y el grupo alquenileno C1-6 de Q1 son como se ha definido en la reivindicación 1; y el grupo heteroc�clico monoc�clico se define como en la reivindicación 1.
22. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 20 o 21, en el que Z1 es un grupo representado por la fórmula general CR7a (en la que R7a indica un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo o un grupo alquilo

20 C1-6 o alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido) ; en el que los sustituyentes para el grupo alquilo C1-6 y el grupo alcoxi C1-6 de R7a se definen como en la reivindicación
3.
23. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 20 a 22, en el que X1a es un grupo metileno; e 25 Y2 es un grupo carbonilo; en el que se excluye el compuesto siguiente:
24. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 20 a 23, en el que Z1, Z2 y Z4 son cada uno CH; Z3 es un átomo de nitrógeno; Z5 es un grupo representado por una fórmula general CR7d (en la que R7d es un

30 átomo de halógeno o un grupo alquilo C1-6 o alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido) ; y Z6 es un átomo de nitrógeno o CH; en el que los sustituyentes para el grupo alquilo C1-C6 y el grupo alcoxi C1-6 de R7d se definen como en la reivindicación
10.
25. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 20 a 24, en el que Z5 es un grupo

35 representado por la fórmula general CR7e (en la que R7e es un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-6 o un grupo alcoxi C1-6 ).
26. Un compuesto representado por una fórmula general:

40 [Fórmula 3]

en la que R7c es un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo formilo, un grupo amino opcionalmente protegido o sustituido, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo, arilo, alcoxi C1-6, cicloalquiloxi, aralquiloxi, alcano�lo, ureido o heteroc�clico monoc�clico, o un grupo representado por una 45 fórmula general Q1CONR8R9, Q1CO2R10 o Q1CN (en la que R8 y R9 son iguales o diferentes y cada uno son un átomo de hidrógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo, aralquilo, arilo, alcoxi C1-6, alcanosulfonilo

o heteroc�clico monoc�clico, o forman, junto con el átomo de nitrógeno al que R8 y R9 se unen, un grupo amino cíclico opcionalmente sustituido; R10 indica un átomo de hidrógeno o un grupo protector de carboxilo; Q1 indica un grupo alquileno C1-6 o alquenileno C2-6 opcionalmente sustituido o un enlace); Z2a y Z6a son iguales o diferentes y cada átomo de nitrógeno o un grupo representado por la fórmula general CR7 (en la que R7 indica un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo formilo, un grupo amino opcionalmente protegido o sustituido, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo, arilo, alcoxi C1-6, cicloalquiloxi, aralquiloxi, alcano�lo, ureido o heteroc�clico monoc�clico, o un grupo representado por una fórmula general Q1CONR8R9, Q1CO2R10 o Q1CN (en la que R8 y R9 son iguales o diferentes y cada uno son un átomo de hidrógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo, aralquilo, arilo, alcoxi C1-6, alcanosulfonilo o heteroc�clico monoc�clico, o forman, junto con el átomo de nitrógeno al que R8 y R9 se unen, un grupo amino cíclico opcionalmente sustituido; R10 indica un átomo de hidrógeno o un grupo protector de carboxilo; y Q1 indica un grupo alquileno C1-6 o alquenileno C2-6 opcionalmente sustituido o un enlace))]; en el que los sustituyentes para el grupo amino de R7c son uno o más grupos seleccionados de alquilo C1-6 , alquenilo C2-6; grupos alquinilo C2-6 y alcoxi C1-C6 que pueden estar sustituidos con uno o más átomos de halógeno, un grupo acilo, un grupo arilo y un grupo heteroc�clico monoc�clico; los sustituyentes del grupo alquilo C1-6 , grupo cicloalquilo, grupo arilo, grupo alcoxi C1-6, grupo cicloalquiloxi, grupo aralquiloxi, grupo alcano�lo, grupo ureido y grupo heteroc�clico monoc�clico de R7c son uno o más grupos seleccionados de un átomo de halógeno, grupos hidroxilo y carboxilo opcionalmente protegidos, alquilo C1-6, alquenilo C2-6; grupos alquinilo C2-6 y alcoxi C2-6 que pueden estar sustituidos con uno o más átomos de halógeno, un grupo hidroximino, un grupo arilo, y un grupo heteroc�clico monoc�clico; los sustituyentes del grupo amino, grupo alquilo C1-6 , grupo cicloalquilo, grupo arilo, grupo alcoxi C1-6, grupo cicloalquiloxi, grupo aralquiloxi, grupo alcano�lo, grupo ureido y el grupo heteroc�clico monoc�clico de R7, los sustituyentes del grupo alquilo C1-6 , grupo cicloalquilo, grupo aralquilo, grupo arilo, grupo alcoxi C1-6, grupo alcanosulfonilo y grupo heteroc�clico monoc�clico de R8 y R9, los sustituyentes del grupo amino cíclico formado por R8 y R9 junto con el átomo de nitrógeno al que se unen y los sustituyentes del grupo alquileno C1-6 y el grupo alquenileno C1-6 de Q1 son como se ha definido en la reivindicación 1; y el grupo heteroc�clico monoc�clico son como se define en la reivindicación 1. en el que se excluyen los compuestos siguientes: 27. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 26, en el que R7c es un átomo de halógeno o un grupo alquilo C1-6 o alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido; Z2a es CH; y Z6a es un átomo de nitrógeno o CH; en el que los sustituyentes para el grupo alquilo C1-6 y el grupo alcoxi C1-6 de R7c se definen como en la reivindicación

5 26.
28. Un agente antimicrobiano que contiene el compuesto o una sal del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19.