JPWO2007138974A1 - 新規な複素環化合物またはその塩ならびにその中間体 - Google Patents
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Abstract
Description
これらの耐性菌に有効な抗生物質の登場が強く望まれており、たとえば、国際公開第99/07682号パンフレット(特許文献1)には、MRSAに有効とするキノロン系化合物が開示されている。また、既存の薬剤とは異なる作用メカニズムを有する化合物として、国際公開第2004/002490号パンフレット(特許文献2)および国際公開第2004/002992号パンフレット(特許文献3)に記載された化合物が知られている。
一般式[2]の化合物および一般式[3]の化合物は、一般式[1]の化合物を製造するための中間体として有用である。
本明細書において、特にことわらない限り、ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子を;アルキル基とは、たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシルおよびオクチルなどの直鎖状または分枝鎖状のC1−12アルキル基を;C2−C12アルキル基とは、たとえば、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシルおよびオクチルなどの直鎖状または分枝鎖状のC2−12アルキル基を;低級アルキル基とは、たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチルおよびイソペンチルなどの直鎖状または分枝鎖状のC1−6アルキル基を;アルケニル基とは、たとえば、ビニル、アリル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニルおよびオクテニルなどの直鎖状または分枝鎖状のC2−12アルケニル基を;低級アルケニル基とは、たとえば、ビニル、アリル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、ペンテニルおよびヘキセニルなどの直鎖状または分枝鎖状のC2−6アルケニル基を;低級アルキニル基とは、たとえば、エチニル、2−プロピニルおよび2−ブチニルなどの直鎖状または分枝鎖状のC2−6アルキニル基を;
塩基性基における塩としては、たとえば、塩酸、臭化水素酸および硫酸などの鉱酸との塩;酒石酸、ギ酸、酢酸、クエン酸、トリクロロ酢酸およびトリフルオロ酢酸などの有機カルボン酸との塩;ならびにメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸およびナフタレンスルホン酸などのスルホン酸との塩などが挙げられる。
酸性基における塩としては、たとえば、ナトリウムおよびカリウムなどのアルカリ金属との塩;カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩;アンモニウム塩;ならびにトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、N,N−ジメチルアニリン、N−メチルピペリジン、N−メチルモルホリン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、N−ベンジル−β−フェネチルアミンおよびN,N’−ジベンジルエチレンジアミンなどの含窒素有機塩基との塩などを挙げることができる。
さらに、上記、塩の中で一般式[1]の化合物の好ましい塩としては、薬理学的に許容される塩が挙げられる。
たとえば、1−(2−(4−((2,3−ジヒドロ(1,4)ジオキシノ(2,3−c)ピリジン−7−イルメチル)アミノ)ピペリジン−1−イル)エチル)−7−フルオロ−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン三塩酸塩は、吸湿性がなく、とくに好ましい塩である。
X2が、NHまたは結合手である化合物が好ましく、結合手である化合物がより好ましい。
X3が、NH、CH2NHまたは結合手である化合物が好ましく、NHまたは結合手である化合物がより好ましく、NHである化合物がさらに好ましい。
い。
X4が、置換されていてもよい低級アルキレン基または結合手である化合物が好ましく、低級アルキレン基である化合物がより好ましく、メチレン基である化合物がさらに好ましい。
X5が、酸素原子、硫黄原子、NHまたは結合手である化合物が好ましく、結合手である化合物がより好ましい。
Z2が、一般式CR7「式中、R7は、前記と同様の意味を有する。」である化合物が好ましく、一般式CR7a「式中、R7aは、前記と同様の意味を有する。」で表される基である化合物がより好ましく、CHである化合物がさらに好ましい。
Z3が、窒素原子または一般式CR7a「式中、R7aは、前記と同様の意味を有する。」で表される基である化合物が好ましく、窒素原子またはCHである化合物がより好ましく、窒素原子である化合物がさらに好ましい。
Z4が、窒素原子または一般式CR7a「式中、R7aは、前記と同様の意味を有する。」で表される基である化合物が好ましく、窒素原子またはCHである化合物がより好ましく、CHである化合物がさらに好ましい。
Z5が、一般式CR7「式中、R7は、前記と同様の意味を有する。」である化合物が好ましく、一般式CR7b「式中、R7bは、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい低級アルキルまたは低級アルコキシ基を意味する。」である化合物がより好ましく、一般式CR7d「式中、R7dは、ハロゲン原子、置換されていてもよい低級アルキルまたは低級アルコキシ基を意味する。」である化合物がさらに好ましく、一般式CR7e「式中、R7eは、ハロゲン原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基を意味する。」である化合物よりさらに好ましい。
Z6が、窒素原子または一般式CR7a「式中、R7aは、前記と同様の意味を有する。」で表される基である化合物が好ましく、窒素原子またはCHである化合物がより好ましい。
7−クロロ−1−(2−(4−((2,3−ジヒドロ(1,4)ジオキシノ(2,3−c)ピリジン−7−イルメチル)アミノ)ピペリジン−1−イル)エチル)−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン、1−(2−(4−((2,3−ジヒドロ(1,4)ジオキシノ(2,3−c)ピリジン−7−イルメチル)アミノ)ピペリジン−1−イル)エチル)−7−フルオロ−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン、1−(2−(4−((2,3−ジヒドロ(1,4)ジオキシノ(2,3−c)ピリジン−7−イルメチル)アミノ)ピペリジン−1−イル)エチル)−7−メトキシ−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オンおよび5−(2−(4−((2,3−ジヒドロ(1,4)ジオキシノ(2,3−c)ピリジン−7−イルメチル)アミノ)ピペリジン−1−イル)エチル)−3−メトキシピリド(2,3−b)ピラジン−6(5H)−オン。
Y2が、1,3−ジオキソラン−2−イリデン基、(ヒドロキシ)(メトキシ)メチレン基、ジメトキシメチレン基またはカルボニル基である化合物が好ましく、1,3−ジオキソラン−2−イリデン基、ジメトキシメチレン基またはカルボニル基である化合物がより好ましく、ジメトキシメチレン基またはカルボニル基である化合物がさらに好ましく、カルボニル基である化合物がよりさらに好ましい。
Z2が、一般式CR7「式中、R7は、前記と同様の意味を有する。」である化合物が好ましく、一般式CR7a「式中、R7aは、前記と同様の意味を有する。」で表される基である化合物がより好ましく、CHである化合物がさらに好ましい。
Z3が、窒素原子または一般式CR7a「式中、R7aは、前記と同様の意味を有する。」で表される基である化合物が好ましく、窒素原子またはCHである化合物がより好ましく、窒素原子である化合物がさらに好ましい。
Z4が、窒素原子または一般式CR7a「式中、R7aは、前記と同様の意味を有する。」で表される基である化合物が好ましく、窒素原子またはCHである化合物がより好ましく、CHである化合物がさらに好ましい。
Z5が、一般式CR7「式中、R7は、前記と同様の意味を有する。」である化合物が好ましく、一般式CR7a「式中、R7aは、前記と同様の意味を有する。」である化合物がより好ましく、一般式CR7d「式中、R7dは、前記と同様の意味を有する。」である化合物がさらに好ましく、一般式CR7e「式中、R7eは、前記と同様の意味を有する。」である化合物がよりさらに好ましい。
Z6が、窒素原子または一般式CR7a「式中、R7aは、前記と同様の意味を有する。」で表される基である化合物が好ましく、窒素原子またはCHである化合物がより好ましい。
本発明の一般式[1]の化合物は、自体公知の方法を組み合わせることにより製造されるが、たとえば、次に示す製造法により製造することができる。
「式中、Y1aは、環内の一つの窒素原子が隣接基に結合し、環内の他の原子がX3に結合する置換されていてもよい2価の脂環式環状アミン残基を;R1、X1a、X3、X4、X5、Z1、Z2、Z3、Z4、Z5およびZ6は、前記と同様の意味を有する。」
一般式[1a]の化合物は、還元剤の存在下、一般式[2a]の化合物を一般式[4a]の化合物と反応させることにより製造することができる。
この反応は、国際公開第02/50061号パンフレット、国際公開第02/56882号パンフレットおよびジェリー・マーチ(Jerry March)、アドバンスド・オーガニック・ケミストリー(Advanced Organic Chemistry)第4版、第898〜900頁、1992年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社(John Wiley & Sons,INC.)およびリチャード・C・ラーロック(Richard C. Larock)、コンプレヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ(Comprehensive Organic Transformations)第421〜425頁、1989年、VCH・パブリシャーズ社(VCH Publishers,INC.)などに記載された方法またはそれに準じた方法で行えばよい。
この反応において、一般式[4a]の化合物および還元剤の使用量は、一般式[2a]の化合物に対して1〜50倍モル、好ましくは1〜5倍モルであればよい。
この反応は、−30〜150℃、好ましくは0〜100℃で10分間〜120時間実施すればよい。
「式中、X2aは、一般式NR2a「式中、R2aは、水素原子または置換されていてもよい低級アルキル基を意味する。」で表される基を;R1、X1a、X3、X4、X5、Y1、Z1、Z2、Z3、Z4、Z5およびZ6は、前記と同様の意味を有する。」
一般式[1b]の化合物は、還元剤の存在下、一般式[2a]の化合物を一般式[4b]の化合物と反応させることにより製造することができる。この反応は、製造法1に準じて行えばよい。
「式中、Y1bは、環内の一つの窒素原子が隣接基に結合し、環内の他の原子がX2に結合する置換されていてもよい2価の脂環式環状アミン残基を;R1、X1、X2、X4、X5、Z1、Z2、Z3、Z4、Z5およびZ6は、前記と同様の意味を有する。」
一般式[1c]の化合物は、還元剤の存在下、一般式[5]の化合物を一般式[6]の化合物と反応させることにより製造することができる。この反応は、製造法1に準じて行えばよい。
「式中、X3aは、一般式NR3aまたはCR4R5NR3a「式中、R3aは、水素原子または置換されていてもよい低級アルキル基を;R4およびR5は、前記と同様の意味を有する。」で表される基を;R1、X1、X2、X4、X5、Y1、Z1、Z2、Z3、Z4、Z5およびZ6は、前記と同様の意味を有する。」
一般式[1e]の化合物は、塩基の存在下または不存在下、一般式[5]の化合物を一般式[8]の化合物と反応させることにより製造することができる。この反応は、米国特許第6603005号明細書などに記載された方法またはそれに準じた方法で行えばよい。
この反応において、所望により使用される塩基としては、たとえば、ピリジン、ジメチルアミノピリジンおよびトリエチルアミンなどの有機塩基;水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムおよび炭酸ナトリウムなどの無機塩基などが挙げられる。
この反応において、一般式[8]の化合物および所望により使用される塩基の使用量は、一般式[5]の化合物に対して1〜20倍モルであればよい。
この反応は、0〜200℃、好ましくは0〜150℃で30分間〜48時間実施すればよい。
一般式[1]の化合物は、塩基の存在下または不存在下、一般式[3a]の化合物を一般式[9]の化合物と反応させることにより製造することができる。
この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、たとえば、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミドおよび1−メチル−2−ピロリドンなどのアミド類;塩化メチレン、クロロホルムおよびジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類;ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類;ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびエチレングリコールモノメチルエーテルなどのエーテル類;ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類;酢酸エチルなどのエステル類ならびに水などが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。
この反応において、所望により使用される塩基および一般式[9]の化合物の使用量は、一般式[3a]の化合物に対して1〜50倍モル、好ましくは1〜5倍モルであればよい。
この反応は、−30〜150℃、好ましくは0〜100℃で30分間〜48時間実施すればよい。
また、上記した製造法における化合物において、異性体(たとえば、光学異性体、幾何異性体および互変異性体など)が存在する場合、これらの異性体も使用することができ、また、溶媒和物、水和物および種々の形状の結晶も使用することができる。
「式中、R16は、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子または置換されていてもよいアルカンスルホニルオキシ基を;R17は、カルボキシル保護基を;X1a、Y2a、Z3、Z4、Z5およびZ6は、前記と同様の意味を有する。」
一般式[12]の化合物として、たとえば、メチル=アクリラート、エチル=アクリラートおよびtert−ブチル=アクリラートなどが挙げられる。
この反応において、所望により使用される塩基としては、たとえば、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、N,N−ジメチルベンジルアミン、酢酸ナトリウムおよび酢酸カリウムなどの有機塩基;水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムおよび炭酸ナトリウムなどの無機塩基などが挙げられる。
この反応において所望により用いられる配位子としては、トリメチルホスフィンおよびトリ−tert−ブチルホスフィンなどのトリアルキルホスフィン類;トリシクロヘキシルホスフィンなどのトリシクロアルキルホスフィン類;トリフェニルホスフィンおよびトリトリルホスフィンなどのトリアリールホスフィン類;トリメチルホスファイト、トリエチルホスファイトおよびトリブチルホスファイトなどのトリアルキルホスファイト類;トリシクロヘキシルホスファイトなどのトリシクロアルキルホスファイト類;トリフェニルホスファイトなどのトリアリールホスファイト類;1,3−ビス(2,4,6−トリメチルフェニル)イミダゾリウムクロリドなどのイミダゾリウム塩;アセチルアセトンおよびオクタフルオロアセチルアセトンなどのジケトン類;トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミンおよびトリイソプロピルアミンなどのアミン類;ならびに1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン、2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシビフェニル、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル、2−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニルおよび2−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)ビフェニルなどが挙げられ、これらは組み合わせて使用してもよい。
この反応において、一般式[12]の化合物の使用量は、一般式[11]の化合物に対して1〜10倍モル、好ましくは1〜5倍モルであればよい。
この反応において、触媒の使用量は、一般式[11]の化合物に対して0.001〜10倍モル、好ましくは0.01〜2倍モルであればよい。
この反応において、所望により使用される塩基の使用量は、一般式[11]の化合物に対して1〜10倍モル、好ましくは1〜5倍モルであればよい。
この反応において、所望により使用される配位子の使用量は、一般式[11]の化合物に対して0.00001〜1倍モル、好ましくは、0.001〜0.1倍モルであればよい。
この反応は、−30〜200℃、好ましくは0〜100℃で30分間〜48時間実施すればよい。
この反応において、所望により使用される塩基の使用量は、一般式[13]の化合物に対して1〜20倍モルであればよい。
この反応は、0〜200℃、好ましくは0〜150℃で30分間〜48時間実施すればよい。
「式中、R7fは、水素原子または置換されていてもよい低級アルキル、シクロアルキルもしくはアリール基を;R18は、水素原子またはカルボキシル保護基を;X1a、Y2a、Z3、Z4、Z5およびZ6は、前記と同様の意味を有する。」
この反応は、ヘテロサイクルス(Heterocycles)、第32巻、第1579〜1586頁、1991年およびヘテロサイクルス(Heterocycles)、第34巻、第1055〜1063頁、1992年などに記載された方法またはそれに準じた方法で行えばよい。
この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、たとえば、塩化メチレン、クロロホルムおよびジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類;ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類;ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類ならびに水などが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。
この反応に使用される酸化剤としては、たとえば、m−クロロ過安息香酸および過酢酸などが挙げられる。
この反応において、酸化剤の使用量は、一般式[32]の化合物に対して1〜10倍モルであればよい。
この反応は、0〜200℃、好ましくは0〜50℃で30分間〜48時間実施すればよい。
この反応は、ヘテロサイクルス(Heterocycles)、第32巻、第1579〜1586頁、1991年およびヘテロサイクルス(Heterocycles)、第34巻、第1055〜1063頁、1992年などに記載された方法またはそれに準じた方法で行えばよい。
この反応に水とともに使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、たとえば、塩化メチレン、クロロホルムおよびジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類;ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類;ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類;アセトニトリルなどのニトリル類などが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。
この反応に使用されるスルホニルクロリド類としては、たとえば、p−トルエンスルホニルクロリドおよびベンゼンスルホニルクロリドなどが挙げられる。
この反応において、スルホニルクロリドの使用量は、一般式[33]の化合物に対して1〜10倍モルであればよい。
この反応は、0〜200℃、好ましくは0〜50℃で30分間〜48時間実施すればよい。
「式中、Y1cは、環内または置換基の一つの炭素原子がオキソ基で置換されている、置換されていてもよい2価の脂環式炭化水素残基、または、環内または置換基の一つの炭素原子がオキソ基で置換されている、置換されていてもよい2価の脂環式環状アミン残基を;R1、X1、X2、X3a、X4、X5、Y1、Z1、Z2、Z3、Z4、Z5およびZ6は、前記と同様の意味を有する。」
一般式[1f]の化合物は、還元剤の存在下、一般式[5b]の化合物を一般式[6a]の化合物と反応させることにより製造することができる。この反応は、製造法1に準じて行えばよい。
「式中、R21は、イミノ保護基を;Y1cは、環内の二つの窒素原子がそれぞれ互いの隣接基と結合する置換されていてもよい2価の脂環式環状アミン残基を;X1a、Z1、Z2、Z3、Z4、Z5およびZ6は、前記と同様の意味を有する。」
一般式[30]の化合物として、たとえば、2,2−ジメトキシアセトアルデヒドおよび2,2−ジエトキシアセトアルデヒドなどが挙げられる。
「式中、Y1dは、環内もしくは置換基の一つの炭素原子が保護されたカルボニル基である、置換されていてもよい2価の脂環式炭化水素残基、または、環内もしくは置換基の一つの炭素原子が保護されたカルボニル基である、置換されていてもよい2価の脂環式環状アミン残基を;R17、X1、X1a、X2、Y1c、Z1、Z2、Z3、Z4、Z5およびZ6は、前記と同様の意味を有する。」
製造法1〜14および製造法A〜Kで得られた化合物およびそれらの中間体において、イミノ、アミノ、ヒドロキシルおよびカルボキシル基が存在する場合、それらの保護基を適宜組み替えて反応を行うことができる。
製造法1〜14および製造法A〜Kにおいて、カルボニル基を有する化合物を反応に用いる場合、カルボニル基を有する化合物の代わりにカルボニル基が保護された化合物を使用することができる。
より具体的には、本発明の一般式[1]の化合物は、たとえば、黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus Smith、Staphylococcus aureus F-3095 (MDRSA)、Staphylococcus aureus F-2161 (MDRSA))、肺炎球菌(Streptococcus pneumoniae IID553、Streptococcus pneumoniae D-1687 (QRSP)、Streptococcus pneumoniae D-4249 (MDRSP))、エンテロコッカス・フェカリス(Enterococcus faecalis ATCC29212、Enterococcus faecalis IID682、Enterococcus faecalis D-2648 (VCM-R)、Enterococcus faecalis EF-210 (VanA))エンテロコッカス・フェシウム(Enterococcus faecium NBRC 13712、Enterococcus faecium EF-211 (VanA))、ジフテリア菌(Corynebacterium diphtheriae ATCC 27010)、大腸菌(Escherichia coli NIHJ)、セラチア・マルセッセンス(Serratia marcescens IID 5218)、インフルエンザ菌(Haemophilus influenzae ATCC 49247)、モラクセラ・カタラーリス(Moraxella catarrhalis ATCC 25238)、緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa IFO3445)、エンテロバクター・クロアカエ(Enterobacter cloacae IID 977)、シトロバクター・フロインディイ(Citrobacter freundii NBRC 12681)、ガードネレラ・ヴァギナリス(Gardnerella vaginalis ATCC 14018)、淋菌(Neisseria gonorrhoeae ATCC 19424)、ペプトストレプトコッカス・アサッカロリティカス(Peptostreptococcus asaccharolyticus ATCC 14963)、アクネ菌(Propionibacterium acnes JCM 6425)、ウエルシュ菌(Clostridium perfringens ATCC 13124)、フラジリス菌(Bacteroides fragilis ATCC 25285)、ジンジバリス菌(Porphyromonas gingivalis JCM 8525)、プレボテラ・インタメディア(Prevotella intermedia JCM 7365)、フソバクテリウム・ヌクレアタム(Fusobacterium nucleatum JCM 8532)、レジオネラ・ニューモフィラ(Legionella pneumophilia ATCC33153、Legionella pneumophilia subsp. pneumophilia ATCC33155、Legionella pneumophilia subsp. pneumophilia ATCC33215、Legionella pneumophilia subsp. fraseri ATCC33216)および肺炎マイコプラズマ(Mycoplasma pneumoniae ATCC15531)などから選ばれる菌などに対し、優れた抗菌力を示す。
本発明の一般式[1]の化合物は、優れた代謝安定性を示す。代謝安定性は、種々の試験によって評価されるが、たとえば、ヒト肝ミクロソーム代謝安定性試験およびヒトS9安定性試験などから選ばれる各種安定性試験などで評価することができる。
被験物質をジメチルスルホキシドに溶解し、日本化学療法学会が推奨する微量液体希釈法にて抗菌活性(MIC)を測定した。
細菌として、黄色ブドウ球菌(S.aureus FDA209P,F-3095)を用いた。ミュラー・ヒントン・アガー(Mueller-Hinton agar:MHA)平板上、35℃で一夜培養した菌体を0.5McFarland相当になるように滅菌生理食塩水に懸濁した。この懸濁液を10倍希釈し、接種菌液とした。接種菌液約0.005mLを被験物質を含むカチオン調整ミュラー・ヒントン培地(Cation-adjusted Mueller-Hinton broth(CAMHB)、100μL/well)に接種し、35℃で一夜培養した。肉眼的に菌の発育が認められない最も低い被験物質濃度をMICとした。結果を表6に示す。
マウスはICR系雄性SPFマウス(4週齢:1群5匹)を使用した。接種菌液は、ミュラー・ヒントン・アガー(Mueller-Hinton agar)平板上にて37℃一夜培養した黄色ブドウ球菌(S.aureus Smith)を滅菌生理食塩液に懸濁し、約4×108CFU/mLの菌液を作製し、さらに、5.6%ムチン/リン酸緩衝液で10倍に希釈し、調製した。感染は、接種菌液0.5mL(約2×107CFU/mouse)をマウスの腹腔内に接種し、惹起した。被験物質は10%ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、0.05mol/L塩酸で溶解し、3mg/kgを感染1時間後に一回皮下投与した。感染5日後に生存匹数を記録した。
その結果、被験物質を投与しない対照群は、全例死亡したが、実施例2、4、68、77、93、103、119B、140、149および151の投与群は、全例生存した。同様にして、実施例85の化合物を1mg/kg投与した。その結果、5例中4例生存した。
被験物質は、ジメチルスルホキシドで溶解し、10%FBS添加E’MEMを用いて各濃度に調製した後に96ウエルマイクロプレートの各ウエルに0.1mLずつ分注した。Vero細胞懸濁液は、10%FBS添加E’MEMで3×104cells/mLに調製し、0.1mLを各ウエルに播種し、5%CO2、37℃で3日間培養した。培養終了時に1mg/mL2,3−ビス−(2−メトシキ−4−ニトロ−5−スルホフェニル)−5−[(フェニルアミノ)カルボニル]−2H−テトラゾリウム=インナーソルト=モノナトリウム塩(XTT)、25μMフェナジン=メトサルフェート(PMS)添加E’MEMを作製し、各ウエルに50μL添加した。約2時間後に450nmの吸光度をマイクロプレートリーダーを用いて測定した。
被験物質非添加コントロールおよび各々のウエルの吸光度比を計算し、細胞増殖を50%阻害する化合物の濃度(CC50;μg/mL)を計算した。
その結果、実施例番号2、4、8、10、30、33、35、55、68、77、79、80、85、90、93、95、96および103の化合物のCC50は、全て51.2μg/mL以上であった。
フラッシュカラムクロマトグラフィーは、山善株式会社、中圧液体クロマトグラフ、YFLC−Wprep2XY.Nである。特に記載のない場合、シリカゲルカラムは、山善株式会社、ハイフラッシュカラム、W001、W002、W003またはW004;塩基性シリカゲルカラムは、山善株式会社、ハイフラッシュカラム、W091、W092またはW093である。
溶離液における混合比は、容量比である。
Ac;アセチル、Boc:tert−ブトキシカルボニル、Bu;ブチル、Et:エチル、Me:メチル、MOM;メトキシメチル、Tf;トリフルオロメチルスルホニル、THP;テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル、Z;ベンジルオキシカルボニル、
DMSO−d6:重ジメチルスルホキシド
2−クロロ−5−メトキシピリジン−3−アミン1.0gにエチル=アクリラート0.82mL、トリエチルアミン4.2mLおよびビス(トリ−tert−ブチルホスフィン)パラジウム(0)0.16gを加え、封管中、外温150〜160℃で6時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー[クロロホルム:メタノールの勾配溶離=100:0−90:10]で精製し、淡褐色固体のエチル=(2E)−3−(3−アミノ−5−メトキシピリジン−2−イル)アクリラート0.41gおよび7−メトキシ−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン0.25gを得た。
エチル=(2E)−3−(3−アミノ−5−メトキシピリジン−2−イル)アクリラート
1H-NMR(CDCl3)δ値:1.32(3H,t,J=7.2Hz),3.83(3H,s),3.96-4.04(2H,m),4.25(2H,q,J=7.2Hz),6.46(1H,d,J=2.7Hz),6.78(1H,d,J=15.1Hz),7.74(1H,d,J=15.1Hz),7.83(1H,d,J=2.7Hz)
7−メトキシ−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン
1H-NMR(DMSO-d6)δ値:3.88(3H,s),6.54(1H,d,J=9.8Hz),7.13(1H,d,J=2.6Hz),7.86(1H,d,J=9.8Hz),8.21(1H,d,J=2.6Hz),11.78(1H,s)
エチル=(2E)−3−(3−アミノ−5−メトキシピリジン−2−イル)アクリラート0.51gのメタノール6mL溶液に室温で28%ナトリウムメトキシド/メタノール溶液0.53gを加え、加熱還流下、2時間20分間攪拌した。28%ナトリウムメトキシド/メタノール溶液0.53gを加え、加熱還流下、1時間45分間攪拌した。さらに28%ナトリウムメトキシド/メタノール溶液0.53gを加え、加熱還流下、1時間15分間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物に酢酸エチルおよび水を加え、1mol/L塩酸でpH7.2に調整した。減圧下で溶媒を留去し、固形物を濾取し、水およびジエチルエーテルで洗浄し、淡褐色固体の7−メトキシ−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン0.25gを得た。
7−メトキシ−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン0.23gのN,N−ジメチルホルムアミド3mL懸濁液に室温で60%水素化ナトリウム79mgを加え、50℃まで昇温し、15分間攪拌した。2−ブロモメチル−1,3−ジオキソラン0.41mLを加え、反応混合物を90〜100℃まで昇温し、3時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー[ヘキサン:酢酸エチルの勾配溶離=100:0−33:67]から[クロロホルム:メタノールの勾配溶離=100:0−90:10]で精製し、淡褐色固体の1−(1,3−ジオキソラン−2−イルメチル)−7−メトキシ−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン0.11gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:3.83-4.07(4H,m),3.97(3H,s),4.50(2H,d,J=4.1Hz),5.20(1H,t,J=4.1Hz),6.77(1H,d,J=9.8Hz),7.40(1H,d,J=2.4Hz),7.86(1H,d,J=9.8Hz),8.28(1H,d,J=2.4Hz)
1−(1,3−ジオキソラン−2−イルメチル)−7−メトキシ−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン0.11gに80%トリフルオロ酢酸水溶液6.0mLを加え、60〜70℃で1時間攪拌した。80%トリフルオロ酢酸水溶液4.0mLを加え、60〜70℃で1時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に酢酸エチルおよび水を加え、1mol/L水酸化ナトリウム水溶液でpH7.0に調整した。有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、淡褐色泡状物の(7−メトキシ−2−オキソ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)アセトアルデヒド0.11gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値:3.92(3H,s),5.28(2H,s),6.70(1H,d,J=9.6Hz),7.36(1H,d,J=2.4Hz),7.94(1H,d,J=9.6Hz),8.29(1H,d,J=2.4Hz),9.68(1H,s)
2−ブロモ−5−フルオロピリジン−3−アミン0.99gにエチル=アクリラート0.67mL、トリエチルアミン3.5mLおよびビス(トリ−tert−ブチルホスフィン)パラジウム(0)0.13gを加え、封管中、外温145〜150℃で5時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー[クロロホルム:メタノールの勾配溶離=100:0−90:10]で精製し、淡褐色固体のエチル=(2E)−3−(3−アミノ−5−フルオロピリジン−2−イル)アクリラート0.37gおよび7−フルオロ−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン0.15gを得た。
エチル=(2E)−3−(3−アミノ−5−フルオロピリジン−2−イル)アクリラート
1H-NMR(CDCl3)δ値:1.33(3H,t,J=7.1Hz),4.02-4.12(2H,broad),4.27(2H,q,J=7.1Hz),6.71(1H,dd,J=9.8,2.4Hz),6.85(1H,d,J=15.1Hz),7.71(1H,d,J=15.1Hz),7.94(1H,d,J=2.4Hz)
7−フルオロ−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン
1H-NMR(DMSO-d6)δ値:6.72(1H,dd,J=9.8,1.7Hz),7.47(1H,dd,J=9.6,2.5Hz),7.94(1H,d,J=9.8Hz),8.50(1H,d,J=2.5Hz),11.99(1H,s)
エチル=(2E)−3−(3−アミノ−5−フルオロピリジン−2−イル)アクリラート0.36gのメタノール3mL溶液に室温で28%ナトリウムメトキシド/メタノール溶液0.37gを加え、加熱還流下、2時間40分間攪拌した。28%ナトリウムメトキシド/メタノール溶液72mgを加え、加熱還流下、1時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、減圧下で溶媒を留去し得られた残留物に酢酸エチルおよび水を加え、1mol/L塩酸でpH6.7に調整した。減圧下で溶媒を留去し、固形物を濾取し、水およびジエチルエーテルで洗浄し、淡褐色固体の7−フルオロ−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン0.17gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値:6.72(1H,d,J=9.8Hz),7.47(1H,dd,J=9.6,2.4Hz),7.94(1H,d,J=9.8Hz),8.50(1H,d,J=2.4Hz),11.99(1H,brs)
7−フルオロ−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン0.32gのN,N−ジメチルホルムアミド3mL懸濁液に室温で60%水素化ナトリウム0.12gを加え、50〜60℃で1時間攪拌した。2−ブロモメチル−1,3−ジオキソラン0.60mLを加え、85〜95℃まで昇温し、4時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸エチルおよび水を加え、有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にクロロホルムを加え、固形物を濾去し、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー[ヘキサン:酢酸エチルの勾配溶離=100:0−30:70]で精製し、淡黄色固体の1−(1,3−ジオキソラン−2−イルメチル)−7−フルオロ−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン0.23gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:3.84-3.93(2H,m),3.96-4.05(2H,m),4.45(2H,d,J=4.2Hz),5.19(1H,t,J=4.2Hz),6.88(1H,d,J=9.8Hz),7.69(1H,dd,J=10.5,2.4Hz),7.90(1H,d,J=9.8Hz),8.41(1H,d,J=2.4Hz)
1−(1,3−ジオキソラン−2−イルメチル)−7−フルオロ−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン0.21gに80%トリフルオロ酢酸水溶液3mLを加え、室温で20分間、次いで50〜60℃で1時間攪拌した。80%トリフルオロ酢酸水溶液3mLを加え、80〜90℃で1時間45分間攪拌した後、さらに80%トリフルオロ酢酸水溶液3mLを加え、同温度で1時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にクロロホルムおよび水を加え、20%水酸化ナトリウム水溶液でpH7.4に調整した。有機層を分取し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、黄色油状物の(7−フルオロ−2−オキソ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)アセトアルデヒド0.20gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:5.12(2H,s),6.93(1H,d,J=9.9Hz),7.04(1H,dd,J=9.6,2.3Hz),7.98(1H,d,J=9.9Hz),8.46(1H,d,J=2.3Hz),9.77(1H,s)
参考例21と同様の手法により、1−ベンジル−2−メチルピペリジン−4−オン0.24gおよび1−(2,3−ジヒドロ(1,4)ジオキシノ(2,3−c)ピリジン−7−イル)メタンアミン0.20gから(A)無色油状物の1−ベンジル−N−(2,3−ジヒドロ(1,4)ジオキシノ(2,3−c)ピリジン−7−イルメチル)−2−メチルピペリジン−4−アミン0.22gおよび(B)無色油状物の1−ベンジル−N−(2,3−ジヒドロ(1,4)ジオキシノ(2,3−c)ピリジン−7−イルメチル)−2−メチルピペリジン−4−アミン0.13gを得た。
(A)1H-NMR(CDCl3)δ値:1.07(3H,d,J=6.6Hz),1.40-1.85(4H,m),2.40-2.60(2H,m),2.80-3.00(2H,m),3.42(1H,d,J=13.7Hz),3.69-3.82(3H,m),4.24-4.35(4H,m),6.83(1H,s),7.18-7.36(5H,m),8.10(1H,s)
(B)1H-NMR(CDCl3)δ値:1.19-1.40(2H,m),1.22(3H,d,J=6.1Hz),1.76-1.84(1H,m),1.86-1.97(2H,m),2.20-2.30(1H,m),2.40-2.55(1H,m),2.75-2.85(1H,m),3.14(1H,d,J=13.5Hz),3.78(2H,s),4.07(1H,d,J=13.5Hz),4.24-4.34(4H,m),6.81(1H,s),7.20-7.40(5H,m),8.09(1H,s)
参考例61と同様の手法により、1−ベンジル−N−(2,3−ジヒドロ(1,4)ジオキシノ(2,3−c)ピリジン−7−イルメチル)−2−メチルピペリジン−4−アミンからtert−ブチル=(1−ベンジル−2−メチルピペリジン−4−イル)(2,3−ジヒドロ(1,4)ジオキシノ(2,3−c)ピリジン−7−イルメチル)カルバマートを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:1.00-1.13(3H,m),1.35-1.65(12H,s),1.78-1.92(1H,m),2.48-2.60(2H,m),3.09-3.20(1H,m),3.48(1H,d,J=13.5Hz),3.59(1H,d,J=13.5Hz),4.20-4.66(7H,m),6.73(1H,s),7.20-7.30(5H,m),8.05(1H,s)
1,7−ナフチリジン−2(1H)−オン6.0gのN,N−ジメチルホルムアミド60mL懸濁液に室温で60%水素化ナトリウム2.5gを加え、50〜60℃で1時間攪拌した。2−ブロモメチル−1,3−ジオキソラン6.4mLを加え、反応混合物を90〜95℃まで昇温し、2時間30分間攪拌した。さらに95〜100℃に昇温し、4時間攪拌した。60%水素化ナトリウム0.82gおよび2−ブロモメチル−1,3−ジオキソラン2.1mLを加え、同温度でさらに2時間攪拌した。60%水素化ナトリウム0.49gおよび2−ブロモメチル−1,3−ジオキソラン1.3mLを加え、90〜100℃で2時間攪拌した。さらに60%水素化ナトリウム0.49gおよび2−ブロモメチル−1,3−ジオキソラン1.3mLを加え、同温度で4時間攪拌した。反応混合物を5℃まで冷却した後、酢酸エチルおよび氷水に加え、有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー[ヘキサン:酢酸エチルの勾配溶離=100:0−0:100]続いて[クロロホルム:メタノールの勾配溶離=100:0−90:10]で精製し、褐色固体の1−(1,3−ジオキソラン−2−イルメチル)−1,7−ナフチリジン−2(1H)−オン3.1gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:3.85-3.94(2H,m),3.99-4.08(2H,m),4.58(2H,d,J=4.5Hz),5.29(1H,t,J=4.5Hz),6.91(1H,d,J=9.4Hz),7.41(1H,d,J=5.1Hz),7.67(1H,d,J=9.4Hz),8.45(1H,d,J=5.1Hz),9.05(1H,s)
(1)1−(1,3−ジオキソラン−2−イルメチル)−1,7−ナフチリジン−2(1H)−オン3.1gに80%トリフルオロ酢酸水溶液30mLを加え、70〜80℃で2時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、80%トリフルオロ酢酸水溶液30mLを加え、70〜80℃で3時間30分間、75〜85℃に昇温して2時間攪拌した。さらに80%トリフルオロ酢酸水溶液30mLを加え、80〜90℃で2時間30分間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、一晩放置した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物にクロロホルムおよび水を加え、20%水酸化ナトリウム水溶液でpH10.4に調整した。塩化ナトリウムを加え、有機層を分取し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、黄色油状物の(2−オキソ−1,7−ナフチリジン−1(2H)−イル)アセトアルデヒド2.5gを得た。
(2)(2−オキソ−1,7−ナフチリジン−1(2H)−イル)アセトアルデヒド2.5gのジクロロメタン25mL溶液にtert−ブチル=(ピペリジン−4−イル)カルバマート2.6gおよび酢酸0.76mL、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム4.2gを加え、室温で4時間攪拌した後、一晩放置した。クロロホルムを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および20%水酸化ナトリウム水溶液でpH9.1に調整した。有機層を分取し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にジエチルエーテルを加え、固形物を濾取し、微黄色固体のtert−ブチル=(1−(2−(2−オキソ−1,7−ナフチリジン−1(2H)−イル)エチル)ピペリジン−4−イル)カルバマート2.8gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:1.35-1.51(2H,m),1.44(9H,s),1.89-1.98(2H,m),2.23-2.32(2H,m),2.67-2.74(2H,m),2.90-2.98(2H,m),3.41-3.55(1H,m),4.37-4.50(3H,m),6.89(1H,d,J=9.5Hz),7.42(1H,d,J=5.0Hz),7.65(1H,d,J=9.5Hz),8.45(1H,d,J=5.0Hz),8.89(1H,s)
tert−ブチル=(1−(2−(2−オキソ−1,7−ナフチリジン−1(2H)−イル)エチル)ピペリジン−4−イル)カルバマート2.8gのエタノール20mL溶液に室温で6.2mol/L塩化水素/エタノール溶液60mLを加え、2時間攪拌した。さらに6.2mol/L塩化水素/エタノール溶液60mLを加え、4時間攪拌した後、4日間放置した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物にジエチルエーテルを加え、固形物を濾取し、黄色固体の1−(2−(4−アミノピペリジン−1−イル)エチル)−1,7−ナフチリジン−2(1H)−オン塩酸塩2.8gを得た。
1H-NMR(D2O)δ値:1.94-2.09(2H,m),2.36-2.45(2H,m),3.23-3.37(2H,m),3.54-3.70(3H,m),3.92-4.03(2H,m),4.81-4.87(2H,m),7.25(1H,d,J=9.6Hz),8.20(1H,d,J=9.6Hz),8.27(1H,d,J=5.9Hz),8.64(1H,d,J=5.9Hz),9.18(1H,s)
1−(1,3−ジオキソラン−2−イル)メタンアミン1.1gのN,N−ジメチルホルムアミド10mL溶液に室温でトリエチルアミン1.6mLおよび2−クロロ−6−メトキシ−3−ニトロピリジン2.0gを加え、55〜65℃で1時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルおよび水を加え、有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、黄色固体のN−(1,3−ジオキソラン−2−イルメチル)−6−メトキシ−3−ニトロピリジン−2−アミン2.7gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:3.90(2H,dd,J=5.6,3.5Hz),3.92-3.99(2H,m),3.97(3H,s),4.01-4.10(2H,m),5.17(1H,t,J=3.5Hz),6.07(1H,d,J=9.1Hz),8.31(1H,d,J=9.1Hz),8.76-8.85(1H,broad)
N−(1,3−ジオキソラン−2−イルメチル)−6−メトキシ−3−ニトロピリジン−2−アミン2.7gのエタノール30mL溶液に室温で10%パラジウム−炭素0.81gを加え、水素雰囲気下、40℃で2時間30分間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、不溶物を濾去し、濾滓をジエチルエーテルで洗浄した。減圧下で溶媒を留去し、紫色固体の3−アミノ−2−(1,3−ジオキソラン−2−イルメチル)アミノ−6−メトキシピリジン2.4gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:2.30-2.80(2H,broad),3.62-3.76(2H,m),3.84(3H,s),3.86-4.08(4H,m),4.30-5.10(1H,broad),5.15(1H,t,J=4.4Hz),5.93(1H,d,J=7.8Hz),6.91(1H,d,J=7.8Hz)
3−アミノ−2−(1,3−ジオキソラン−2−イルメチル)アミノ−6−メトキシピリジン0.20gのジオキサン2mL溶液にエチル=オキソアセタートの45-50%トルエン溶液0.22gを加え、室温で2時間攪拌した後、一晩放置した。60%水素化ナトリウム36mgを加え、室温で30分間攪拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー[ヘキサン:酢酸エチルの勾配溶離=100:0−50:50]で精製し、淡褐色固体の4−(1,3−ジオキソラン−2−イルメチル)−6−メトキシピリド(2,3−b)ピラジン−3(4H)−オン36mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:3.87-3.96(2H,m),4.04(3H,s),4.06-4.15(2H,m),4.60(2H,d,J=5.1Hz),5.57(1H,t,J=5.1Hz),6.73(1H,d,J=8.8Hz),8.01(1H,d,J=8.8Hz),8.18(1H,s)
4−(1,3−ジオキソラン−2−イルメチル)−6−メトキシピリド(2,3−b)ピラジン−3(4H)−オン0.21gに80%トリフルオロ酢酸水溶液10mLを加え、室温で5時間攪拌した後、一晩放置した。減圧下で溶媒を留去し、残渣に酢酸エチルおよび水を加え、1mol/L水酸化ナトリウム水溶液でpH7.0に調整した。有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、淡褐色泡状物の(6−メトキシ−3−オキソピリド(2,3−b)ピラジン−4(3H)−イル)アセトアルデヒド0.18gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:3.94(3H,s),5.22(2H,s),6.76(1H,d,J=8.8Hz),8.07(1H,d,J=8.8Hz),8.24(1H,s),9.70(1H,s)
1,8−ナフチリジン−2(1H)−オン1.2gのN,N−ジメチルホルムアミド溶液18mLに60%水素化ナトリウム0.36gを加え、50〜60℃で7分間攪拌した。2−ブロモメチル−1,3−ジオキソラン0.94mLを加え、95〜105℃で3時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水および酢酸エチルを加え、有機層を分取した。水層を酢酸エチルおよびクロロホルムで、抽出した。有機層および抽出液を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;ヘキサン:酢酸エチル=1:1]で精製し、白色固体の1−(1,3−ジオキソラン−2−イルメチル)−1,8−ナフチリジン−2(1H)−オン1.2gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:3.83-3.93(2H,m),3.95-4.17(2H,m),4.72(1H,d,J=5.1Hz),5.56(1H,t,J=5.1Hz),6.72(1H,d,J=9.5Hz),7.17(1H,dd,J=7.6,4.7Hz),7.64(1H,d,J=9.5Hz),7.86(1H,dd,J=7.6,1.8Hz),8.57(1H,dd,J=4.7,1.8Hz)
1−(1,3−ジオキソラン−2−イルメチル)−1,8−ナフチリジン−2(1H)−オン1.1gに90%トリフルオロ酢酸水溶液11mLを加え、室温で2時間攪拌した。次いで、水1.1mLを加え、13時間、さらに水1.1mLを加え、3時間30分間、50〜70℃で1時間30分間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水およびクロロホルムを加え、有機層を分取し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、黄色固体の(2−オキソ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−イル)アセトアルデヒド0.75gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:5.36(2H,s),6.80(1H,d,J=9.5Hz),7.20(1H,dd,J=7.6,4.8Hz),7.72(1H,d,J=9.5Hz),7.91(1H,dd,J=7.6,1.8Hz),8.51(1H,dd,J=4.8,1.8Hz),9.72(1H,s)
1,6−ナフチリジン−2(1H)−オン1.0gのN,N−ジメチルホルムアミド10mL溶液に60%水素化ナトリウム0.30gを加え、50〜60℃で1時間攪拌し、2−ブロモメチル−1,3−ジオキソラン0.78mLを加え、反応混合物を90〜100℃で30分間攪拌した。さらに60%水素化ナトリウム0.30gおよび2−ブロモメチル−1,3−ジオキソラン0.78mLを加え、90〜108℃で5時間30分間攪拌した。室温まで冷却後、水およびクロロホルムを加え、有機層を分取し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;クロロホルム:メタノール=100:1]で精製し、黄色固体の1−(1,3−ジオキソラン−2−イルメチル)−1,6−ナフチリジン−2(1H)−オン0.60gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:3.84-3.94(2H,m),3.98-4.07(2H,m),4.48(2H,d,J=4.3Hz),5.23(1H,t,J=4.3Hz),6.75(1H,d,J=9.5Hz),7.47(1H,d,J=6.2Hz),7.78(1H,d,J=9.5Hz),8.58(1H,d,J=6.2Hz),8.76(1H,s)
(2−オキソ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−イル)アセトアルデヒド0.29gの塩化メチレン溶液10mLにtert−ブチル=(ピペリジン−4−イル)カルバマート0.30gおよび酢酸87μLを加え、10分間攪拌した後、反応混合物に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム0.48gを加え、室温で4時間攪拌した。水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびクロロホルムを加え、有機層を分取し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;クロロホルム:メタノール=100:1]で精製し、淡褐色油状物のtert−ブチル=(1−(2−(2−オキソ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−イル)エチル)ピペリジン−4−イル)カルバマート0.27gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:1.36-1.51(11H,m),1.88-1.96(2H,m),2.19-2.28(2H,m),2.66-2.72(2H,m),2.98-3.06(2H,m),3.41-3.56(1H,m),4.50-4.60(1H,m),4.65-4.70(2H,m),6.74(1H,d,J=9.5Hz),7.17(1H,dd,J=7.7,4.8Hz),7.63(1H,d,J=9.5Hz),7.86(1H,dd,J=7.7,1.8Hz),8.58(1H,dd,J=4.8,1.8Hz)
tert−ブチル=(1−(2−(2−オキソ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−イル)エチル)ピペリジン−4−イル)カルバマート0.26gのジクロロメタン溶液4mLにトリフルオロ酢酸2mLを加え、室温で2時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物に水およびジエチルエーテルを加え、水層を分取し、ジエチルエーテルで洗浄後、20%水酸化ナトリウム水溶液を加え、pH13〜14に調整した。ジクロロメタンおよび塩化ナトリウムを加え、有機層を分取し、水層を塩析しながら、クロロホルムで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、黄色油状物の1−(2−(4−アミノピペリジン−1−イル)エチル)−1,8−ナフチリジン−2(1H)−オン0.15gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:1.31-1.43(2H,m),1.77-1.91(4H,m),2.13-2.22(2H,m),2.62-2.73(3H,m),3.03-3.10(2H,m),4.66-4.72(2H,m),6.74(1H,d,J=9.4Hz),7.17(1H,dd,J=7.6,4.6Hz),7.63(1H,d,J=9.4Hz),7.86(1H,dd,J=7.6,1.9Hz),8.59(1H,dd,J=4.6,1.9Hz)
1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン1.2gのN,N−ジメチルホルムアミド24mL溶液に45℃で60%水素化ナトリウム0.82gを加え、同温度で20分間攪拌した後、55〜80℃で30分間攪拌した。60℃で2−ブロモメチル−1,3−ジオキソラン1.3mLを加えた後、反応混合物を4時間かけて、100℃まで昇温し、炭酸カリウム2.3gを加え、同温度で3時間攪拌した。一晩放置後、2−ブロモメチル−1,3−ジオキソラン0.85mLおよび60%水素化ナトリウム0.33gを加え、70〜75℃で1時間30分間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水、塩化ナトリウムおよびクロロホルムを加え、有機層を分取した。水層をクロロホルムで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;クロロホルム:メタノール=49:1]で精製し、淡黄色固体の1−(1,3−ジオキソラン−2−イルメチル)−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン1.1gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:3.82-3.94(2H,m),3.96-4.05(2H,m),4.52(2H,d,J=4.2Hz),5.22(1H,t,J=4.2Hz),6.94(1H,d,J=9.8Hz),7.45(1H,dd,J=8.6,4.5Hz),7.90-7.98(2H,m),8.54(1H,dd,J=4.5,1.2Hz)
1−(1,3−ジオキソラン−2−イルメチル)−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン1.0gに80%トリフルオロ酢酸水溶液5mLを加え、60〜70℃で30分間攪拌した後、70〜90℃で、4時間攪拌した。さらに、80%トリフルオロ酢酸水溶液5mLを加え、2時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、塩化ナトリウムおよびクロロホルムを加え、有機層を分取し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、橙色油状物の(2−オキソ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)アセトアルデヒド0.73gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:5.15(2H,s),6.99(1H,d,J=10.0Hz),7.43-7.49(1H,m),7.96-8.03(2H,m),8.56-8.62(1H,m),9.76(1H,s)
tert−ブチル=(1−ベンジル−2−メチルピペリジン−4−イル)(2,3−ジヒドロ(1,4)ジオキシノ(2,3−c)ピリジン−7−イルメチル)カルバマート0.24gのメタノール3mL溶液に酢酸90μLおよび20%水酸化パラジウム0.32gを加えた。反応混合物を水素雰囲気下、4時間30分間攪拌した。不溶物を濾去し、減圧下で溶媒を留去し、黄色泡状物のtert−ブチル=(2,3−ジヒドロ(1,4)ジオキシノ(2,3−c)ピリジン−7−イルメチル)(2−メチルピペリジン−4−イル)カルバマート0.16gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:1.36-1.45(9H,m),1.50(3H,d,J=6.8Hz),1.67-1.75(1H,m),1.86-1.95(1H,m),2.03-2.14(1H,m),2.18-2.30(1H,m),3.04-3.17(1H,m),3.26-3.35(1H,m),3.83-3.93(1H,m),4.27-4.51(7H,m),6.71-6.83(1H,m),8.08(1H,s),9.40-9.60(1H,m)
(1)参考例61と同様の手法により、1−ベンジル−N−(2,3−ジヒドロ(1,4)ジオキシノ(2,3−c)ピリジン−7−イルメチル)−2−メチルピペリジン−4−アミンからtert−ブチル=(1−ベンジル−2−メチルピペリジン−4−イル)(2,3−ジヒドロ(1,4)ジオキシノ(2,3−c)ピリジン−7−イルメチル)カルバマートを得た。
(2)参考例25と同様の手法により、tert−ブチル=(1−ベンジル−2−メチルピペリジン−4−イル)(2,3−ジヒドロ(1,4)ジオキシノ(2,3−c)ピリジン−7−イルメチル)カルバマートからtert−ブチル=(2,3−ジヒドロ(1,4)ジオキシノ(2,3−c)ピリジン−7−イルメチル)(2−メチルピペリジン−4−イル)カルバマートを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:1.27-1.57(14H,m),1.82-2.00(2H,m),2.83-2.97(1H,m),3.14-3.27(1H,m),3.40-3.53(1H,m),4.26-4.61(7H,m),6.62-7.02(1H,m),8.05-8.13(1H,m),9.84-10.06(1H,m)
参考例3と同様の手法により、ピリド(3,4−b)ピラジン−2(1H)−オンおよび2−ブロモメチル−1,3−ジオキソランから1−(1,3−ジオキソラン−2−イルメチル)ピリド(3,4−b)ピラジン−2(1H)−オンを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:3.84-4.02(4H,m),4.44(2H,d,J=4.0Hz),5.24(1H,t,J=4.0Hz),7.43(1H,d,J=6.0Hz),8.33(1H,s),8.63(1H,d,J=6.0Hz),9.07(1H,s)
7−クロロ−1,8−ナフチリジン−2(1H)−オン3.2gのN,N−ジメチルホルムアミド32mL溶液に炭酸カリウム3.7gを加え、50〜60℃で23分間攪拌した後、2−ブロモメチル−1,3−ジオキソラン2.2mLを加え、60〜78℃で25分間攪拌した。N,N−ジメチルホルムアミド16mLおよび2−ブロモメチル−1,3−ジオキソラン1.1mLを加え、90〜95℃で2時間15分間攪拌した後、炭酸カリウム3.7gを加え、20分間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水および酢酸エチルを加え、有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;ヘキサン:酢酸エチル=1:1]で精製し、黄色固体の7−クロロ−1−(1,3−ジオキソラン−2−イルメチル)−1,8−ナフチリジン−2(1H)−オン3.6gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:3.86-3.96(2H,m),4.10-4.20(2H,m),4.63(2H,t,J=5.4Hz),5.60(1H,t,J=5.4Hz),6.75(1H,d,J=9.6Hz),7.17(1H,d,J=8.0Hz),7.62(1H,d,J=9.6Hz),7.79(1H,d,J=8.0Hz)
7−クロロ−1−(1,3−ジオキソラン−2−イルメチル)−1,8−ナフチリジン−2(1H)−オン2.5gのメタノール30mL溶液に28%ナトリウムメトキシド/メタノール溶液5.4gを加え、加熱還流下、3時間40分間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水を加え、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に水、飽和塩化アンモニウム水溶液およびクロロホルムを加え、有機層を分取し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、黄色油状物の1−(1,3−ジオキソラン−2−イルメチル)−7−メトキシ−1,8−ナフチリジン−2(1H)−オン2.9gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:3.84-3.94(2H,m),4.00(3H,s),4.05-4.15(2H,m),4.65(2H,d,J=5.1Hz),5.56(1H,t,J=5.1Hz),6.55(1H,d,J=9.3Hz),6.57(1H,d,J=8.6Hz),7.55(1H,d,J=9.3Hz),7.69(1H,d,J=8.6Hz)
1−(1,3−ジオキソラン−2−イルメチル)−7−メトキシ−1,8−ナフチリジン−2(1H)−オン2.8gに80%トリフルオロ酢酸水溶液20mLを加え、60〜72℃で3時間20分間、80〜85℃で2時間20分間攪拌した後、水4mLを加え、さらに4時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、一晩放置し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびクロロホルムを加え、有機層を分取し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、黄色固体の(7−メトキシ−2−オキソ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−イル)アセトアルデヒド1.8gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:3.92(3H,s),5.23(2H,d,J=0.7Hz),6.63-6.67(2H,m),7.66(1H,d,J=9.5Hz),7.78(1H,d,J=8.3Hz),9.65-9.67(1H,m)
(7−メトキシ−2−オキソ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−イル)アセトアルデヒド1.6gのジクロロメタン70mL溶液にtert−ブチル=(ピペリジン−4−イル)カルバマート1.5gおよび酢酸0.42mLを加え、20分間攪拌した後、反応混合物に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム2.3gを加え、室温で2時間10分間攪拌した。水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびクロロホルムを加え、有機層を分取し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;クロロホルム:メタノール=50:1]で精製し、白色泡状物のtert−ブチル=(1−(2−(7−メトキシ−2−オキソ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−イル)エチル)ピペリジン−4−イル)カルバマート2.8gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:1.38-1.51(11H,m),1.88-1.98(2H,m),2.22-2.31(2H,m),2.69-2.75(2H,m),2.98-3.06(2H,m),3.41-3.52(1H,m),4.01(3H,s),4.38-4.47(1H,m),4.61-4.66(2H,m),6.57(1H,d,J=9.3Hz),6.61(1H,d,J=8.5Hz),7.56(1H,d,J=9.3Hz),7.72(1H,d,J=8.5Hz)
tert−ブチル=(1−(2−(7−メトキシ−2−オキソ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−イル)エチル)ピペリジン−4−イル)カルバマート2.8gに4mol/L塩化水素/酢酸エチル溶液50mLを加え、室温で29時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた固形物に酢酸エチルを加え、結晶を濾取し、酢酸エチルで洗浄し、淡黄色固体の1−(2−(4−アミノピペリジン−1−イル)エチル)−7−メトキシ−1,8−ナフチリジン−2(1H)−オン塩酸塩2.3gを得た。
1H-NMR(D2O)δ値:1.90-2.05(2H,m),2.34-2.43(2H,m),3.17-3.30(2H,m),3.55-3.67(3H,m),3.93-4.02(2H,m),4.04(3H,s),4.88-4.94(2H,m),6.62(1H,d,J=9.5Hz),6.83(1H,d,J=8.5Hz),7.93(1H,d,J=9.5Hz),8.01(1H,d,J=8.5Hz)
参考例14と同様の手法により、2−ブロモ−3−ニトロピリジンおよび1−(1,3−ジオキソラン−2−イル)メタンアミンからN−(1,3−ジオキソラン−2−イルメチル)−3−ニトロピリジン−2−アミンを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:3.90-4.10(6H,m),5.17(1H,t,J=3.4Hz),6.64-6.69(1H,m),8.36-8.44(3H,m)
参考例15と同様の手法により、N−(1,3−ジオキソラン−2−イルメチル)−3−ニトロピリジン−2−アミンから3−アミノ−2−(1,3−ジオキソラン−2−イルメチル)アミノピリジンを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:3.20-3.60(2H,broad),3.70-3.74(2H,m),3.87-4.08(4H,m),4.76-4.88(1H,broad),5.16(1H,t,J=4.1Hz),6.55(1H,dd,J=7.4,5.2Hz),6.86(1H,dd,J=7.4,1.3Hz),7.70(1H,dd,J=5.2,1.3Hz)
3−アミノ−2−(1,3−ジオキソラン−2−イルメチル)アミノピリジン0.20gのエタノール2mL溶液にエチル=オキソアセタートの45-50%トルエン溶液0.25gを加え、加熱還流下、1時間30分間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー[クロロホルム:メタノールの勾配溶離=100:0−90:10]で精製し、淡褐色固体の4−(1,3−ジオキソラン−2−イルメチル)ピリド(2,3−b)ピラジン−3(4H)−オン0.16gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:3.85-3.95(2H,m),4.06-4.16(2H,m),4.66(2H,d,J=5.2Hz),5.56(1H,t,J=5.2Hz),7.33(1H,dd,J=7.9,4.7Hz),8.17(1H,dd,J=7.9,1.7Hz),8.35(1H,s),8.60(1H,dd,J=4.7,1.7Hz)
参考例4と同様の手法により、4−(1,3−ジオキソラン−2−イルメチル)ピリド(2,3−b)ピラジン−3(4H)−オンから(3−オキソピリド(2,3−b)ピラジン−4(3H)−イル)アセトアルデヒドを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:5.33(2H,s),7.35(1H,dd,J=7.9,4.7Hz),8.22(1H,dd,J=7.9,1.7Hz),8.40(1H,s),8.52(1H,dd,J=4.7,1.7Hz),9.75(1H,s)
参考例42と同様の手法により、(2−オキソ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)アセトアルデヒドおよびtert−ブチル=(ピペリジン−4−イル)カルバマートからtert−ブチル=(1−(2−(2−オキソ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)エチル)ピペリジン−4−イル)カルバマートを得た。
1H-NMR(CDCl3,D2O)δ値:1.24-1.46(11H,m),1.90-1.98(2H,m),2.21-2.30(2H,m),2.62-2.68(2H,m),2.88-2.97(2H,m),4.35-4.55(3H,m),6.92(1H,d,J=9.7Hz),7.47(1H,dd,J=8.5,4.5Hz),7.74-7.78(1H,m),7.92(1H,d,J=9.7Hz),8.55(1H,dd,J=4.5,1.1Hz)
参考例13と同様の手法により、tert−ブチル=(1−(2−(2−オキソ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)エチル)ピペリジン−4−イル)カルバマートから1−(2−(4−アミノピペリジン−1−イル)エチル)−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン塩酸塩を得た。
1H-NMR(D2O)δ値:1.80-2.10(2H,m),2.26-2.48(2H,m),3.10-3.40(2H,m),3.53-3.70(3H,m),3.90-4.10(2H,m),4.84-4.90(2H,m),7.31(1H,d,J=10.0Hz),8.21(1H,dd,J=9.0,5.5Hz),8.26(1H,d,J=10.0Hz),8.72(1H,d,J=9.0Hz),8.81(1H,d,J=5.5Hz)
ピリジン−2,3−ジアミン3.8gのジオキサン100mL懸濁液に、エチル=オキソアセタートの45-50%トルエン溶液7.1gを加え、室温で1時間攪拌した後、加熱還流下、1時間攪拌した。反応混合物を氷浴で冷却し、ジエチルエーテルを加えた。固形物を濾取し、淡褐色固体のピリド(2,3−b)ピラジン−2(1H)−オン3.9gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値:7.58(1H,dd,J=8.2,4.5Hz),7.73(1H,dd,J=8.2,1.6Hz),8.37(1H,s),8.53(1H,dd,J=4.5,1.6Hz)
参考例3と同様の手法により、ピリド(2,3−b)ピラジン−2(1H)−オンおよび2−ブロモメチル−1,3−ジオキソランから1−(1,3−ジオキソラン−2−イルメチル)ピリド(2,3−b)ピラジン−2(1H)−オンを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:3.83-4.00(4H,m),4.49(2H,d,J=4.0Hz),5.23(1H,t,J=4.0Hz),7.52(1H,dd,J=8.5,4.4Hz),7.99(1H,dd,J=8.5,1.5Hz),8.56(1H,s),8.66(1H,dd,J=4.4,1.5Hz)
参考例3と同様の手法により、ピリド(3,4−b)ピラジン−3(4H)−オンおよび2−ブロモメチル−1,3−ジオキソランから4−(1,3−ジオキソラン−2−イルメチル)ピリド(3,4−b)ピラジン−3(4H)−オンを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:3.85-4.05(4H,m),4.53(2H,d,J=4.2Hz),5.29(1H,t,J=4.2Hz),7.73(1H,d,J=5.2Hz),8.49(1H,s),8.59(1H,d,J=5.2Hz),9.05(1H,s)
(6−メトキシ−3−オキソピリド(2,3−b)ピラジン−4(3H)−イル)アセトアルデヒド0.18gのジクロロメタン4mL溶液に、tert−ブチル=(ピペリジン−4−イル)カルバマート0.16g、酢酸47μLおよび水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム0.26gを加え、室温で3時間攪拌した。反応混合物にクロロホルムおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分取し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にジエチルエーテル、メタノールおよびヘキサンを加え、固形物を濾取し、淡褐色固体のtert−ブチル=(1−(2−(6−メトキシ−3−オキソピリド(2,3−b)ピラジン−4(3H)−イル)エチル)ピペリジン−4−イル)カルバマート0.23gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:1.25-1.47(2H,m),1.44(9H,s),1.86-1.95(2H,m),2.18-2.28(2H,m),2.70-2.77(2H,m),2.93-3.02(2H,m),3.38-3.52(1H,broad),4.02(3H,s),4.35-4.44(1H,m),4.53-4.59(2H,m),6.73(1H,d,J=8.8Hz),8.01(1H,d,J=8.8Hz),8.15(1H,s)
tert−ブチル=(1−(2−(6−メトキシ−3−オキソピリド(2,3−b)ピラジン−4(3H)−イル)エチル)ピペリジン−4−イル)カルバマート0.23gの酢酸エチル3mL懸濁液に、室温で4.0mol/L塩化水素/酢酸エチル溶液4.0mLを加えた。同温度で5時間攪拌した後、一晩放置した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物にジエチルエーテルを加え、固形物を濾取し、淡褐色固体の4−(2−(4−アミノピペリジン−1−イル)エチル)−6−メトキシピリド(2,3−b)ピラジン−3(4H)−オン塩酸塩0.23gを得た。
1H-NMR(D2O)δ値:1.88-2.03(2H,m),2.32-2.43(2H,m),3.18-3.32(2H,m),3.52-3.74(3H,m),3.91-4.04(2H,m),4.07(3H,s),4.87-4.93(2H,m),6.98(1H,d,J=8.9Hz),8.17(1H,d,J=8.9Hz),8.18(1H,s)
参考例1と同様の手法により、2−クロロ−5−メチルピリジン−3−アミンおよびエチル=アクリラートから7−メチル−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オンを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値:2.39(3H,s),6.66(1H,d,J=9.8Hz),7.43-7.47(1H,m),7.89(1H,d,J=9.8Hz),8.32-8.34(1H,m),11.81-11.85(1H,broad)
参考例3と同様の手法により、7−メチル−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オンおよび2−ブロモメチル−1,3−ジオキソランから1−(1,3−ジオキソラン−2−イルメチル)−7−メチル−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オンを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:2.50(3H,s),3.84-3.93(2H,m),3.97-4.07(2H,m),4.50(2H,d,J=4.2Hz),5.22(1H,t,J=4.2Hz),6.87(1H,d,J=9.8Hz),7.69-7.73(1H,m),7.89(1H,d,J=9.8Hz),8.38(1H,d,J=1.5Hz)
参考例4と同様の手法により、1−(1,3−ジオキソラン−2−イルメチル)−7−メチル−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オンから(7−メチル−2−オキソ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)アセトアルデヒドを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値:2.41(3H,s),5.25(2H,s),6.83(1H,d,J=9.8Hz),7.73-7.78(1H,m),7.97(1H,d,J=9.8Hz),8.38-8.42(1H,m),9.70(1H,s)
参考例39と同様の手法により、5−ブロモピリジン−2,3−ジアミンおよびエチル=オキソアセタートから7−ブロモピリド(2,3−b)ピラジン−2(1H)−オンを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値:7.86(1H,d,J=2.2Hz),8.39(1H,s),8.60(1H,d,J=2.2Hz),12.56-12.64(1H,broad)
7−ブロモピリド(2,3−b)ピラジン−2(1H)−オン4.0gのN,N−ジメチルホルムアミド40mL懸濁液に、室温で28%ナトリウムメトキシド/メタノール溶液8.2gおよび臭化銅(I)0.25gを加え、窒素雰囲気下、80〜90℃で3時間攪拌した。反応混合物を55℃まで冷却し、2−ブロモメチル−1,3−ジオキソラン2.8mLを加え、窒素雰囲気下、80〜90℃で1時間30分間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、一晩放置した。さらに80〜90℃で1時間攪拌した後、90〜100℃で1時間30分間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸エチルおよび水を加えた。不溶物を濾去し、有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー[クロロホルム:メタノールの勾配溶離=100:0−95:5]で精製し、得られた橙色油状物に酢酸エチルを加え、固形物を濾取し、橙色固体の1−(1,3−ジオキソラン−2−イルメチル)−7−メトキシピリド(2,3−b)ピラジン−2(1H)−オン0.12gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:3.84-3.93(2H,m),3.93-4.02(2H,m),3.99(3H,s),4.47(2H,d,J=3.8Hz),5.21(1H,t,J=3.8Hz),7.39(1H,d,J=2.7Hz),8.36(1H,d,J=2.7Hz),8.38(1H,s)
参考例4と同様の手法により、1−(1,3−ジオキソラン−2−イルメチル)−7−メトキシピリド(2,3−b)ピラジン−2(1H)−オンから(7−メトキシ−2−オキソピリド(2,3−b)ピラジン−1(2H)−イル)アセトアルデヒドを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値:3.94(3H,s),5.31(2H,s),7.48(1H,d,J=2.7Hz),8.32(1H,s),8.33(1H,d,J=2.7Hz),9.68(1H,s)
2,6−ジクロロ−3−ニトロピリジン0.50gのアセトニトリル5mL溶液に、炭酸カリウム0.43gを加え、氷冷下で2−アミノメチル−1,3−ジオキソラン0.24mLのアセトニトリル3mL溶液を加え、氷冷下で2時間攪拌した。さらに2−アミノメチル−1,3−ジオキソラン80μLを加え、氷冷下で2時間攪拌した。氷冷下で水および酢酸エチルを加え、有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;ヘキサン:酢酸エチル=20:1]で精製し、黄色固体の6−クロロ−N−(1,3−ジオキソラン−2−イルメチル)−3−ニトロピリジン−2−アミン0.44gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:3.90-4.00(2H,m),4.00-4.12(2H,m),5.16(1H,t,J=3.3Hz),6.63(1H,d,J=8.7Hz),8.35(1H,d,J=8.7Hz),8.40-8.60(1H,broad)
鉄粉13gのエタノール650mLおよび水350mLの懸濁液に塩化ナトリウム14gを加え、加熱還流下で20分間攪拌した。65℃で6−クロロ−N−(1,3−ジオキソラン−2−イルメチル)−3−ニトロピリジン−2−アミン10gを加え、加熱還流下で30分間攪拌した。不溶物を濾去し、減圧下で300mLまで溶媒を留去し、酢酸エチルを加え、有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;酢酸エチル]で精製し、淡紫色固体の3−アミノ−6−クロロ−2−(1,3−ジオキソラン−2−イルメチル)アミノピリジン6.5gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:3.15(2H,s),3.68(2H,dd,J=6.0,4.2Hz),3.88-3.98(2H,m),3.98-4.06(2H,m),4.50-4.60(1H,m),5.14(1H,t,J=4.2Hz),6.51(1H,d,J=7.7Hz),6.80(1H,d,J=7.7Hz)
参考例16と同様の手法により、3−アミノ−6−クロロ−2−(1,3−ジオキソラン−2−イルメチル)アミノピリジンおよびエチル=オキソアセタートから6−クロロ−4−(1,3−ジオキソラン−2−イルメチル)ピリド(2,3−b)ピラジン−3(4H)−オンを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:3.87-3.96(2H,m),4.08-4.18(2H,m),4.56(2H,d,J=5.4Hz),5.58(1H,t,J=5.4Hz),7.30(1H,d,J=8.3Hz),8.10(1H,d,J=8.3Hz),8.32(1H,s)
6−クロロ−4−(1,3−ジオキソラン−2−イルメチル)ピリド(2,3−b)ピラジン−3(4H)−オン0.10gのN,N−ジメチルホルムアミド3mL溶液に、フッ化セシウム0.57gを加え、90〜100℃で1時間10分間攪拌した。さらにフッ化セシウム0.57gを加え、90〜100℃で1時間30分間攪拌した。酢酸エチルおよび水を加え、有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、希塩酸および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;クロロホルム:メタノール=50:1]で精製し、淡黄色固体の4−(1,3−ジオキソラン−2−イルメチル)−6−フルオロピリド(2,3−b)ピラジン−3(4H)−オン60mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:3.86-3.96(2H,m),4.06-4.16(2H,m),4.53(2H,d,J=5.4Hz),5.54(1H,t,J=5.4Hz),6.91(1H,dd,J=8.4,2.4Hz),8.25(1H,dd,J=8.4,7.3Hz),8.30(1H,s)
参考例4と同様の手法により、4−(1,3−ジオキソラン−2−イルメチル)−6−フルオロピリド(2,3−b)ピラジン−3(4H)−オンから(6−フルオロ−3−オキソピリド(2,3−b)ピラジン−4(3H)−イル)アセトアルデヒドを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:5.27(2H,s),6.93(1H,dd,J=8.5,2.4Hz),8.30(1H,dd,J=8.5,7.1Hz),8.34(1H,s),9.75(1H,s)
参考例4と同様の手法により、6−クロロ−4−(1,3−ジオキソラン−2−イルメチル)ピリド(2,3−b)ピラジン−3(4H)−オンから(6−クロロ−3−オキソピリド(2,3−b)ピラジン−4(3H)−イル)アセトアルデヒドを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:5.31(2H,s),7.32(1H,d,J=8.3Hz),8.15(1H,d,J=8.3Hz),8.36(1H,s),9.76(1H,s)
6−クロロ−4−(1,3−ジオキソラン−2−イルメチル)ピリド(2,3−b)ピラジン−3(4H)−オン0.30gおよび1,2,4−トリアゾール78mgのN,N−ジメチルホルムアミド9mL溶液に60%水素化ナトリウム48mgを加え、40〜50℃で1時間30分間攪拌した。さらに1,2,4−トリアゾール78mgおよび60%水素化ナトリウム48mgを加え、40〜50℃で1時間30分間攪拌し、60〜70℃で20分間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水の混合液に加え、2.0mol/L塩酸で中和し、不溶物を濾去した。有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー[ヘキサン:酢酸エチルの勾配溶離=80:20−30:70]で精製し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、淡赤色固体の4−(1,3−ジオキソラン−2−イルメチル)−6−(1H−1,2,4−トリアゾル−1−イル)ピリド(2,3−b)ピラジン−3(4H)−オン77mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:3.86-3.96(2H,m),4.04-4.14(2H,m),4.67(2H,d,J=4.9Hz),5.47(1H,t,J=4.9Hz),7.93(1H,d,J=8.5Hz),8.16(1H,s),8.34-8.37(2H,m),9.19(1H,s)
シュウ酸モノエチルエステル1.0gのジクロロメタン14mL溶液に、5,6,7,8−テトラヒドロキノキサリン0.47g、濃硫酸91μL、過硫酸ナトリウム1.7gおよび硝酸銀60mgの水14mL懸濁液を加え、1時間30分間加熱還流した。さらに反応混合物に過硫酸ナトリウム1.7g、硝酸銀60mgを加え、1時間50分間加熱還流した。反応混合物にクロロホルムを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH7.5に調整し、不溶物を濾去し、有機層を分取した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー[ヘキサン:酢酸エチルの勾配溶離=90:10−67:33]で精製し、黄色油状物のエチル=5,6,7,8−テトラヒドロキノキサリン−2−カルボキシラート0.16gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:1.44(3H,t,J=7.1Hz),1.92-2.00(4H,m),3.00-3.10(4H,m),4.50(2H,q,J=7.1Hz),9.02(1H,s)
エチル=5,6,7,8−テトラヒドロキノキサリン−2−カルボキシラート0.16gのテトラヒドロフラン1.5mL溶液に、氷冷下、水素化アルミニウムリチウム29mgを加え、45分間攪拌し、さらに水素化アルミニウムリチウム29mgを加え、30分間攪拌した。酢酸エチルおよび水を加え、不溶物を濾去し、濾液に塩化ナトリウムを加え、有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、褐色固体の(5,6,7,8−テトラヒドロキノキサリン−2−イル)メタノール0.10gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:1.89-1.98(4H,m),2.92-3.01(4H,m),4.76(2H,s),8.33(1H,s)
参考例67と同様の手法により、(5,6,7,8−テトラヒドロキノキサリン−2−イル)メタノールから5,6,7,8−テトラヒドロキノキサリン−2−カルバルデヒドを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:1.96-2.01(4H,m),3.03-3.10(4H,m),8.91(1H,s),10.09(1H,s)
1−(トリフルオロアセチル)ピペリジン−4−アミン塩酸塩1.0gのジクロロメタン20mL懸濁液に、2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−カルバルデヒド0.71gおよび酢酸0.25mLを加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム1.37gを加え、同温度で30分間攪拌した。減圧下で溶媒を留去した後、水および酢酸エチルを加え、1mol/L塩酸でpH1.5に調整した。水層を分取し、酢酸エチルで洗浄し、酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH7.8に調整した。有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、無色油状物のN−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルメチル)−1−(トリフルオロアセチル)ピペリジン−4−アミン1.4gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:1.35-1.50(2H,m),1.90-2.00(2H,m),2.80-2.88(1H,m),3.02-3.12(1H,m),3.18-3.28(1H,m),3.71(2H,s),3.90-4.00(1H,m),4.25(4H,s),4.25-4.32(1H,m),6.75-6.83(3H,m)
N−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルメチル)−1−(トリフルオロアセチル)ピペリジン−4−アミン1.4gのジクロロメタン20mL溶液に、ジ−tert−ブチル=ジカルボナート0.88gを加え、室温で30分間攪拌した。トリエチルアミン0.28mLを加え、同温度で10分間攪拌した後、ジ−tert−ブチル=ジカルボナート0.44gを追加し、10分間攪拌した。40℃で30分間攪拌した後、減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;ヘキサン:酢酸エチル=1:1]で精製し、白色泡状物のtert−ブチル=(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルメチル)(1−(トリフルオロアセチル)ピペリジン−4−イル)カルバマート1.4gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:1.44(9H,s),1.60-1.82(4H,m),2.60-2.80(1H,m),3.00-3.20(1H,m),3.95-4.05(1H,m),4.15-4.40(3H,m),4.25(4H,s),4.50-4.65(1H,m),6.60-6.75(2H,m),6.70-6.73(1H,m),6.79(1H,d,J=8.3Hz)
tert−ブチル=(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルメチル)(1-(トリフルオロアセチル)ピペリジン−4−イル)カルバマート1.4gのメタノール20mL溶液に、水5mLおよび炭酸カリウム0.53gを加え、室温で1時間15分間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、酢酸エチルおよび水を加えた。有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、淡黄色油状物のtert−ブチル=(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルメチル)(ピペリジン−4−イル)カルバマート1.0gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:1.42(9H,s),1.35-1.70(4H,m),2.55-2.70(2H,m),3.05-3.15(2H,m),4.15-4.35(3H,m),4.24(4H,s),6.66-6.71(1H,m),6.73-6.75(1H,m),6.78(1H,d,J=8.3Hz)
参考例60と同様の手法により、1−(トリフルオロアセチル)ピペリジン−4−アミン塩酸塩および2,3−ジヒドロ−1,4−ジオキシノ(2,3−c)ピリジン−7−カルバルデヒドからN−(2,3−ジヒドロ−1,4−ジオキシノ(2,3−c)ピリジン−7−イルメチル)−1−(トリフルオロアセチル)ピペリジン−4−アミンを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:1.39-1.51(2H,m),1.93-2.01(2H,m),2.79-2.88(1H,m),3.02-3.10(1H,m),3.19-3.27(1H,m),3.80(2H,s),3.90-3.99(1H,m),4.25-4.35(5H,m),6.80(1H,s),8.11(1H,s)
参考例61と同様の手法により、N−(2,3−ジヒドロ−1,4−ジオキシノ(2,3−c)ピリジン−7−イルメチル)−1−(トリフルオロアセチル)ピペリジン−4−アミンからtert−ブチル=(2,3−ジヒドロ−1,4−ジオキシノ(2,3−c)ピリジン−7−イルメチル)(1−(トリフルオロアセチル)ピペリジン−4−イル)カルバマートを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:1.43(9H,s),1.37-1.84(4H,m),2.60-2.80(1H,m),3.00-3.20(1H,m),3.98-4.06(1H,m),4.25-4.41(7H,m),4.54-4.62(1H,m),6.74(1H,s),8.05(1H,s)
参考例62と同様の手法により、tert−ブチル=(2,3−ジヒドロ−1,4−ジオキシノ(2,3−c)ピリジン−7−イルメチル)(1−(トリフルオロアセチル)ピペリジン−4−イル)カルバマートからtert−ブチル=(2,3−ジヒドロ−1,4−ジオキシノ(2,3−c)ピリジン−7−イルメチル)(ピペリジン−4−イル)カルバマートを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:1.39(9H,s),1.34-1.71(4H,m),2.52-2.70(2H,m),3.04-3.11(2H,m),4.11-4.48(7H,m),6.75(1H,s),8.05(1H,s)
5−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)−1,4−ジヒドロピリジン−4−オン二ナトリウム塩0.11kgのジメチルスルホキシド溶液600mLに、炭酸カリウム0.25kgおよび1−ブロモ−3−クロロプロパン81mLを加え、80〜90℃で3時間20分間、90〜100℃で45分間、さらに80〜95℃で5時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水およびクロロホルムを加え、不溶物を濾去した。有機層を分取し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;クロロホルム:メタノール=10:1]で精製し、褐色油状物の(3,4−ジヒドロ−2H−(1,4)ジオキセピノ(2,3−c)ピリジン−8−イル)メタノール31gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:2.23-2.30(2H,m),4.24-4.28(2H,m),4.33-4.37(2H,m),4.63(2H,s),6.82(1H,s),8.19(1H,s)
(3,4−ジヒドロ−2H−(1,4)ジオキセピノ(2,3−c)ピリジン−8−イル)メタノール13gのクロロホルム溶液250mLに二酸化マンガン13gを加え、室温で30分間攪拌した。さらに、二酸化マンガン20gを分割して加えた後、室温で20分間、60〜70℃で1時間30分間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、不溶物を濾去し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;ヘキサン:酢酸エチル=1:1]で精製し、淡黄白色固体の3,4−ジヒドロ−2H−(1,4)ジオキセピノ(2,3−c)ピリジン−8−カルバルデヒド2.2gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:2.28-2.35(2H,m),4.36-4.43(4H,m),7.53(1H,s),8.36(1H,s),9.94(1H,s)
参考例60と同様の手法により、1−(トリフルオロアセチル)ピペリジン−4−アミン塩酸塩および3,4−ジヒドロ−2H−(1,4)ジオキセピノ(2,3−c)ピリジン−8−カルバルデヒドからN−(3,4−ジヒドロ−2H−(1,4)ジオキセピノ(2,3−c)ピリジン−8−イルメチル)−1−(トリフルオロアセチル)ピペリジン−4−アミンを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:1.39-1.52(2H,m),1.93-2.01(2H,m),2.12-2.30(2H,m),2.80-2.88(1H,m),3.01-3.11(1H,m),3.18-3.28(1H,m),3.81(2H,s),3.90-3.99(1H,m),4.21-4.38(5H,m),6.85(1H,s),8.18(1H,s)
参考例61と同様の手法により、N−(3,4−ジヒドロ−2H−(1,4)ジオキセピノ(2,3−c)ピリジン−8−イルメチル)−1−(トリフルオロアセチル)ピペリジン−4−アミンからtert−ブチル=(3,4−ジヒドロ−2H−(1,4)ジオキセピノ(2,3−c)ピリジン−8−イルメチル)(1−(トリフルオロアセチル)ピペリジン−4−イル)カルバマートを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:1.41(9H,s),1.55-1.90(4H,m),2.20-2.30(2H,m),2.65-2.80(1H,m),3.04-3.21(1H,m),3.70-4.50(8H,m),4.55-4.64(1H,m),6.78(1H,s),8.13(1H,s)
参考例62と同様の手法により、tert−ブチル=(3,4−ジヒドロ−2H−(1,4)ジオキセピノ(2,3−c)ピリジン−8−イルメチル)(1−(トリフルオロアセチル)ピペリジン−4−イル)カルバマートからtert−ブチル=(3,4−ジヒドロ−2H−(1,4)ジオキセピノ(2,3−c)ピリジン−8−イルメチル)(ピペリジン−4−イル)カルバマートを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:1.40-1.72(13H,m),2.17-2.28(2H,m),2.50-2.70(2H,m),3.01-3.11(2H,m),4.10-4.50(7H,m),6.79(1H,s),8.13(1H,s)
参考例1と同様の手法により、2,5−ジクロロピリジン−3−アミンおよびエチル=アクリラートからエチル=(2E)−3−(3−アミノ−5−クロロピリジン−2−イル)アクリラートおよびエチル=(2E)−3−(6−オキソ−5,6−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−3−イル)アクリラートを得た。
エチル=(2E)−3−(3−アミノ−5−クロロピリジン−2−イル)アクリラート
1H-NMR(CDCl3)δ値:1.33(3H,t,J=7.1Hz),4.04(2H,s),4.27(2H,q,J=7.1Hz),6.91(1H,d,J=15.2Hz),7.01(1H,d,J=2.0Hz),7.71(1H,d,J=15.2Hz),8.00(1H,d,J=2.0Hz)
エチル=(2E)−3−(6−オキソ−5,6−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−3−イル)アクリラート
1H-NMR(DMSO-d6)δ値:1.28(3H,t,J=7.1Hz),4.22(2H,q,J=7.1Hz),6.77(1H,d,J=16.0Hz),6.78(1H,d,J=9.5Hz),7.75(1H,d,J=16.0Hz),7.80-7.84(1H,m),7.94(1H,d,J=9.5Hz),8.82-8.87(1H,m),11.98(1H,s)
参考例3と同様の手法により、エチル=(2E)−3−(6−オキソ−5,6−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−3−イル)アクリラートおよび2−ブロモメチル−1,3−ジオキソランからエチル=(2E)−3−(5−(1,3−ジオキソラン−2−イルメチル)−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−3−イル)アクリラートを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:1.38(3H,t,J=7.1Hz),3.84-3.93(2H,m),3.96-4.06(2H,m),4.32(2H,q,J=7.1Hz),4.53(2H,d,J=4.1Hz),5.20(1H,t,J=4.1Hz),6.63(1H,d,J=16.1Hz),6.96(1H,d,J=9.8Hz),7.77(1H,d,J=16.1Hz),7.91(1H,d,J=9.8Hz),8.03-8.06(1H,m),8.68(1H,d,J=1.7Hz)
参考例4と同様の手法により、エチル=(2E)−3−(5−(1,3−ジオキソラン−2−イルメチル)−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−3−イル)アクリラートからエチル=(2E)−3−(6−オキソ−5−(2−オキソエチル)−5,6−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−3−イル)アクリラートを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:1.36(3H,t,J=7.2Hz),4.30(2H,q,J=7.2Hz),5.19(2H,s),6.59(1H,d,J=16.1Hz),7.00(1H,d,J=9.8Hz),7.34-7.38(1H,m),7.71(1H,d,J=16.1Hz),7.99(1H,d,J=9.8Hz),8.72(1H,d,J=1.5Hz),9.79(1H,s)
参考例2と同様の手法により、エチル=(2E)−3−(3−アミノ−5−クロロピリジン−2−イル)アクリラートから7−クロロ−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オンを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値:6.77(1H,d,J=9.8Hz),7.70-7.73(1H,m),7.94(1H,d,J=9.8Hz),8.49(1H,d,J=2.2Hz),11.95-12.05(1H,broad)
参考例3と同様の手法により、7−クロロ−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オンおよび2−ブロモメチル−1,3−ジオキソランから7−クロロ−1−(1,3−ジオキソラン−2−イルメチル)−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オンを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:3.84-4.06(4H,m),4.46(2H,d,J=4.2Hz),5.20(1H,t,J=4.2Hz),6.92(1H,d,J=9.8Hz),7.89(1H,d,J=9.8Hz),7.96(1H,d,J=2.0Hz),8.46(1H,d,J=2.0Hz)
参考例4と同様の手法により、7−クロロ−1−(1,3−ジオキソラン−2−イルメチル)−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オンから(7−クロロ−2−オキソ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)アセトアルデヒドを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:5.13(2H,s),6.96(1H,d,J=9.9Hz),7.31-7.33(1H,m),7.96(1H,d,J=9.9Hz),8.51(1H,d,J=2.0Hz),9.78(1H,s)
(7−メトキシ−2−オキソ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)アセトアルデヒド0.16gのジクロロメタン2mL溶液に、tert−ブチル=(ピペリジン−4−イル)カルバマート0.14g、酢酸41μLおよび水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム0.23gを加え、室温で1時間30分間攪拌した。クロロホルムおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、pH8.5に調整し、有機層を分取し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;クロロホルム:メタノール=19:1]で精製し、黄色油状物のtert−ブチル=(1−(2−(7−メトキシ−2−オキソ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)エチル)ピペリジン−4−イル)カルバマート0.23gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:1.36-1.48(2H,m),1.45(9H,s),1.91-1.99(2H,m),2.22-2.31(2H,m),2.61-2.68(2H,m),2.90-2.97(2H,m),3.42-3.54(1H,m),3.98(3H,s),4.32-4.47(3H,m),6.74(1H,d,J=9.8Hz),7.18(1H,d,J=2.3Hz),7.84(1H,d,J=9.8Hz),8.28(1H,d,J=2.3Hz)
tert−ブチル=(1−(2−(7−メトキシ−2−オキソ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)エチル)ピペリジン−4−イル)カルバマート0.23gのエタノール5mL溶液に、室温で6.0mol/L塩化水素/エタノール溶液5mLを加え、1時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物にジエチルエーテルを加え、固形物を濾取し、淡黄色固体の1−(2−(4−アミノピペリジン−1−イル)エチル)−7−メトキシ−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン塩酸塩0.22gを得た。
1H-NMR(D2O)δ値:1.93-2.07(2H,m),2.34-2.44(2H,m),3.20-3.33(2H,m),3.57-3.67(3H,m),3.90-4.01(2H,m),4.05(3H,s),4.73-4.85(2H,m),6.89(1H,d,J=9.8Hz),7.50(1H,d,J=2.3Hz),8.06(1H,d,J=9.8Hz),8.42(1H,d,J=2.3Hz)
1,8−ナフチリジン−2(1H)−オン0.15gのN,N−ジメチルホルムアミド2mL溶液に、60%水素化ナトリウム45mgを加え、50〜65℃で1時間攪拌した。1−tert−ブチル=4−エチル=4−(3−((メチルスルホニル)オキシ)プロピル)ピペリジン−1,4−ジカルボキシラート0.44gのN,N−ジメチルホルムアミド溶液1.2mLを加え、反応混合物を80〜90℃で1時間30分間攪拌し、室温まで冷却後、水および酢酸エチルを加え、有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;ヘキサン:酢酸エチル=3:2]で精製し、無色油状物の1−tert−ブチル=4−エチル=4−(3−(2−オキソ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−イル)プロピル)ピペリジン−1,4−ジカルボキシラート0.29gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:1.22(3H,t,J=7.1Hz),1.32-1.41(2H,m),1.44(9H,s),1.65-1.72(4H,m),2.05-2.11(2H,m),2.80-3.00(2H,m),3.75-4.00(2H,m),4.13(2H,q,J=7.1Hz),4.43-4.48(2H,m),6.72(1H,d,J=9.5Hz),7.18(1H,dd,J=7.7,4.7Hz),7.65(1H,d,J=9.5Hz),7.88(1H,dd,J=7.7,1.8Hz),8.57(1H,dd,J=4.7,1.8Hz)
1−tert−ブチル=4−エチル=(4−(3−(2−オキソー1,8−ナフチリジン−1(2H)−イル)プロピル)ピペリジン−1,4−ジカルボキシラート0.53gのクロロホルム6mL溶液にトリフルオロ酢酸25mLを加え、室温で2時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、中和後、クロロホルムを加え、有機層を分取し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、無色油状物のエチル=4−(3−(2−オキソ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−イル)プロピル)ピペリジン−4−カルボキシラート0.47gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:1.22(3H,t,J=7.1Hz),1.45-1.54(2H,m),1.64-1.71(4H,m),2.12-2.20(2H,m),2.67-2.78(2H,m),3.02-3.08(2H,m),4.14(2H,q,J=7.1Hz),4.41-4.47(3H,m),6.73(1H,d,J=9.5Hz),7.17(1H,dd,J=7.6,4.7Hz),7.64(1H,d,J=9.5Hz),7.87(1H,dd,J=7.6,1.7Hz),8.57(1H,dd,J=4.7,1.7Hz)
参考例79と同様の手法により、1,7−ナフチリジン−2(1H)−オンおよび1−tert−ブチル=4−エチル=4−(3−((メタンスルホニル)オキシ)プロピル)ピペリジン−1,4−ジカルボキシラートから1−tert−ブチル=4−エチル=4−(3−(2−オキソ−1,7−ナフチリジン−1(2H)−イル)プロピル)ピペリジン−1,4−ジカルボキシラートを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:1.20-1.74(9H,m),1.44(9H,s),2.05-2.13(2H,m),2.74-2.95(2H,m),3.77-3.95(2H,m),4.14(2H,q,J=7.1Hz),4.26-4.31(2H,m),6.89(1H,d,J=9.5Hz),7.43(1H,d,J=5.1Hz),7.65(1H,d,J=9.5Hz),8.45(1H,d,J=5.1Hz),8.74(1H,s)
1−tert−ブチル=4−エチル=4−(3−(2−オキソ−1,7−ナフチリジン−1(2H)−イル)プロピル)ピペリジン−1,4−ジカルボキシラート0.50gのエタノール3mL溶液に4.0mol/L塩化水素/酢酸エチル溶液3.0mLを加え、室温で1時間攪拌した。4.0mol/L塩化水素/酢酸エチル溶液2.0mLを加え、室温で1時間攪拌した。固形物を濾取し、淡黄色固体のエチル=4−(3−(2−オキソ−1,7−ナフチリジン−1(2H)−イル)プロピル)ピペリジン−4−カルボキシラート塩酸塩0.29gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値:1.11(3H,t,J=7.1Hz),1.48-1.58(2H,m),1.62-1.72(4H,m),2.03-2.11(2H,m),2.70-2.82(2H,m),3.14-3.25(2H,m),4.07(2H,q,J=7.1Hz),4.24-4.30(2H,m),7.03(1H,d,J=9.5Hz),8.02(1H,d,J=5.4Hz),8.09(1H,d,J=9.5Hz),8.54(1H,d,J=5.4Hz),8.88-9.07(2H,m),9.17(1H,s)
ジイソプロピルアミン1.2mLのテトラヒドロフラン20mL溶液に、−78℃で1.6mol/Lブチルリチウム/ヘキサン溶液5.8mLを滴下し、同温度で1時間攪拌した。1−tert−ブチル=4−エチル=ピペリジン−1,4−ジカルボキシラート2.0gのテトラヒドロフラン2mL溶液を滴下し、1時間攪拌した。ベンジル=3−ブロモプロピル=エーテル1.7mLを加え、反応混合物を室温まで昇温し、10時間攪拌した。水を加え、6mol/L塩酸でpH2.0に調整した。有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;ヘキサン:酢酸エチル=10:1]で精製し、無色油状物の1−tert−ブチル=4−エチル=4−(3−(ベンジルオキシ)プロピル)ピペリジン−1,4−ジカルボキシラート2.0gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:1.25(3H,t,J=7.2Hz),1.25-1.45(2H,m),1.45(9H,s),1.50-1.65(4H,m),2.05-2.15(2H,m),2.75-3.00(2H,m),3.42(2H,t,J=6.1Hz),3.75-3.95(2H,m),4.16(2H,q,J=7.2Hz),4.47(2H,s),7.26-7.37(5H,m)
1−tert−ブチル=4−エチル=4−(3−(ベンジルオキシ)プロピル)ピペリジン−1,4−ジカルボキシラート2.0gのエタノール20mL溶液に、10%パラジウム炭素0.30gのエタノール2mL懸濁液を加え、水素雰囲気下、4時間攪拌した。不溶物を濾去し、減圧下で溶媒を留去し、無色油状物の1−tert−ブチル=4−エチル=4−(3−ヒドロキシプロピル)ピペリジン−1,4−ジカルボキシラート1.7gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:1.27(3H,t,J=7.2Hz),1.23-1.62(6H,m),1.45(9H,s),2.05-2.15(2H,m),2.80-2.95(2H,m),3.58-3.63(2H,m),3.75-3.95(2H,m),4.18(2H,q,J=7.2Hz)
1−tert−ブチル=4−エチル=4−(3−ヒドロキシプロピル)ピペリジン−1,4−ジカルボキシラート1.7gのテトラヒドロフラン20mL溶液に、5℃でトリエチルアミン0.82mLおよびメタンスルホニルクロリド0.58mLを加え、室温で1時間攪拌した。酢酸エチルおよび水を加えた。有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、無色油状物の1−tert−ブチル=4−エチル=4−(3−((メタンスルホニル)オキシ)プロピル)ピペリジン−1,4−ジカルボキシラート1.9gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:1.25-1.75(6H,m),1.28(3H,t,J=7.2Hz),1.45(9H,s),2.05-2.15(2H,m),2.80-2.95(2H,m),3.00(3H,s),3.80-3.95(2H,m),4.19(2H,q,J=7.2Hz),4.15-4.22(2H,m)
1−(1,3−ジオキソラン−2−イルメチル)−7−メトキシ−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン4.60gを80%トリフルオロ酢酸184mLに溶解し、室温にて11時間、60℃にて3.5時間攪拌した。反応混合物にクロロホルムを加え、氷冷下10%水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性とした。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、黄色固体の(7−メトキシ−2−オキソ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)アセトアルデヒドを得た。
得られた(7−メトキシ−2−オキソ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)アセトアルデヒドをクロロホルム58mLに溶解し、tert−ブチル=(ピペリジン−4−イル)カルバマート2.67gおよび酢酸0.80gを加え、室温で1.5時間攪拌した。反応混合物に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム4.23gを加え、15時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分取した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[シリカゲル;関東化学株式会社、シリカゲル60N、溶離液;クロロホルム:メタノール=10:1]で精製し、白色固体のtert−ブチル=(1−(2−(7−メトキシ−2−オキソ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)エチル)ピペリジン−4−イル)カルバマート4.36gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:1.38-1.44(2H,m),1.45(9H,s),1.90-2.00(2H,m),2.21-2.30(2H,m),2.59-2.70(2H,m),2.87-2.99(2H,m),3.43-3.54(1H,m),3.98(3H,s),4.29-4.38(2H,m),4.40-4.49(1H,m),6.74(1H,d,J=9.6Hz),7.16-7.19(1H,m),7.84(1H,d,J=9.6Hz),8.28(1H,d,J=2.3Hz)
tert−ブチル=(1−(2−(7−メトキシ−2−オキソ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)エチル)ピペリジン−4−イル)カルバマート4.36gのクロロホルム50mL溶液にトリフルオロ酢酸10mLを加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物を減圧下で溶媒留去し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でアルカリ性とした後、減圧下で溶媒を留去して、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[シリカゲル;富士シリシア化学株式会社、Chromatorex-NH、溶離液;クロロホルム:メタノール=10:1]で精製し、黄色油状の1−(2−(4−アミノピペリジン−1−イル)エチル)−7−メトキシ−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン2.16gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:1.39(4H,m),1.81-1.86(2H,m),2.17-2.24(2H,m),2.63-2.73(3H,m),2.95-3.00(2H,m),3.98(3H,s),4.34-4.39(2H,m),6.75(1H,d,J=9.6Hz),7.23(1H,d,J=2.3Hz),7.84(1H,d,J=9.6Hz),8.28(1H,d,J=2.3Hz)
3−ブロモ−1,5−ナフチリジン5.00gをクロロホルム50mLに溶解し、m−クロロ過安息香酸6.40gを加え、室温で1.5時間攪拌した。反応混合物に5%チオ硫酸ナトリウム水溶液、クロロホルムを加え、有機層を分取し、5%水酸化ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[シリカゲル;富士シリシア化学株式会社、Chromatorex-NH、溶離液;酢酸エチル:ヘキサン=1:1]で精製し、淡黄色固体の3−ブロモ−1,5−ナフチリジン−5−オキシド1.95gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:7.55(1H,dd,J=8.7,6.0Hz),7.99(1H,d,J=8.7Hz),8.55(1H,d,J=6.0Hz),9.04(1H,d,J=2.3Hz),9.23(1H,d,J=2.3Hz)
3−ブロモ−1,5−ナフチリジン−5−オキシド0.50gのクロロホルム10mL溶液に、p−トルエンスルホニルクロリド0.51g、炭酸カリウム1.04gおよび水3mLを加え、室温で一晩攪拌した。水およびクロロホルムを加え、固形物を濾取し、白色固体の7−ブロモ−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン0.39gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値:6.77(1H,d,J=9.6Hz),7.85-7.87(1H,m),7.90(1H,d,J=9.6Hz),8.53(1H,d,J=1.8Hz),11.69-12.50(1H,m)
7−ブロモ−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン770mgをN,N−ジメチルホルムアミド5mLに溶解し、60%水素化ナトリウム278mgを加え、室温で1時間攪拌した。2−ブロモメチル−1,3−ジオキソラン1.1mLを加え、110℃で4日間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、酢酸エチルおよび1mol/L塩酸を加えた。有機層を分取し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[シリカゲル;関東化学株式会社、シリカゲル60、溶離液;酢酸エチル:ヘキサン=2:1]で精製し、淡黄色固体の7−ブロモ−1−(1,3−ジオキソラン−2−イルメチル)−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン467mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:3.87-3.91(2H,m),4.00-4.03(2H,m),4.46(2H,d,J=4.1Hz),5.20(1H,t,J=4.1Hz),6.94(1H,d,J=9.6Hz),7.86-7.89(1H,m),8.11(1H,d,J=1.8Hz),8.56(1H,d,J=1.8Hz)
7−ブロモ−1−(1,3−ジオキソラン−2−イルメチル)−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン358mgおよびシアン化銅183mgを1−メチル−2−ピロリジノン10mLに懸濁し、70分間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却後、酢酸エチルを加え、水および飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[シリカゲル;関東化学株式会社、シリカゲル60、溶離液;酢酸エチル:ヘキサン=1:1]で精製し、黄色固体の7−シアノ−1−(1,3−ジオキソラン−2−イルメチル)−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オンを145mg得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:3.87-3.90(2H,m),3.98-4.02(2H,m),4.49(2H,d,J=4.1Hz),5.17(1H,t,J=4.1Hz),7.06(1H,d,J=9.6Hz),7.95(1H,d,J=9.6Hz),8.23-8.24(1H,m),8.72(1H,d,J=1.8Hz)
7−シアノ−1−(1,3−ジオキソラン−2−イルメチル)−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン215mgを90%トリフルオロ酢酸5mLに溶解し、60℃で7時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、10%水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性とした後、減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[シリカゲル;関東化学株式会社、シリカゲル60、溶離液;酢酸エチル:ヘキサン=1:1]で精製し、水で洗浄して淡黄色固体の(7−シアノ−2−オキソ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)アセトアルデヒド90mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:5.19(2H,s),7.09-7.11(1H,m),7.52-7.53(1H,m),8.02(1H,d,J=9.6Hz),8.76(1H,d,J=1.4Hz),9.83(1H,s)
(7−シアノ−2−オキソ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)アセトアルデヒド83mgおよびtert−ブチル=ピペリジン−4−イル−カルバマート80mgのクロロホルム10mL溶液に酢酸24μLを加え、室温で1.5時間攪拌した。反応混合物に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム136mgを加え、1.5時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[シリカゲル;富士シリシア社、Chromatorex-NH、溶離液;酢酸エチル:ヘキサン=1:1]で精製し、褐色固体のtert−ブチル=(1−(2−(7−シアノ−2−オキソ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)エチル)ピペリジン−4−イル)カルバマート76mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:1.33-1.39(2H,m),1.44(9H,s),1.92-1.97(2H,m),2.22-2.28(2H,m),2.64-2.68(2H,m),2.85-2.90(2H,m),3.46-3.51(1H,m),4.30-4.35(2H,m),4.41-4.45(1H,m),7.05(1H,d,J=9.6Hz),7.94(1H,d,J=9.6Hz),8.12-8.15(1H,m),8.72(1H,d,J=1.4Hz)
3−クロロ−6−メトキシピラジン−2−アミン3.15gのトリエチルアミン20mL溶液にエチル=アクリラート2.6mLおよびビス(トリ−tert−ブチルホスフィン)パラジウム(0)0.50gを加え、封管中、外温120〜130℃で2時間攪拌した。さらに、トリエチルアミン5mLを加え、同温度で4時間50分間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、一晩放置後、エチル=アクリラート0.5mLおよびビス(トリ−tert−ブチルホスフィン)パラジウム(0)0.25gを加え、封管中、外温115〜125℃で9時間20分間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水および酢酸エチルを加え、有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;ヘキサン:酢酸エチル=4:1]で精製し、黄色固体のエチル=(2E)−3−(3−アミノ−5−メトキシピラジン−2−イル)アクリラート2.55gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:1.32(3H,t,J=7.1Hz),3.91(3H,s),4.26(2H,q,J=7.1Hz),4.72(2H,s),6.73(1H,d,J=15.1Hz),7.61-7.68(2H,m)
エチル=(2E)−3−(3−アミノ−5−メトキシピラジン−2−イル)アクリラ−ト0.85gのエタノール40mL溶液に28%ナトリウムメトキシド/メタノール溶液2.20gを加え、加熱還流下、7時間30分間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物に水、飽和塩化アンモニウム水溶液およびクロロホルムを加えた。有機層を分取し、水層に塩化ナトリウムを加え、クロロホルムで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にジエチルエーテルを加え、固形物を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄し、淡黄色固体の3−メトキシピリド(2,3−b)ピラジン−6(5H)−オン0.64gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:4.06(3H,s),6.72(1H,d,J=9.8Hz),7.92(1H,d,J=9.8Hz),8.13(1H,s),9.68(1H,s)
3−メトキシピリド(2,3−b)ピラジン−6(5H)−オン0.30gのN,N−ジメチルホルムアミド6mL溶液に、炭酸カリウム0.35gを加え、65〜75℃で10分間攪拌した。2−ブロモメチル−1,3−ジオキソラン0.21mLを加え、95〜100℃で1時間30分間攪拌した。さらに2−ブロモメチル−1,3−ジオキソラン0.05mLおよび炭酸カリウム120mgを加え、95〜100℃で2時間15分間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水および酢酸エチルを加え、有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;ヘキサン:酢酸エチル=2:1]で精製し、黄色固体の5−(1,3−ジオキソラン−2−イルメチル)−3−メトキシピリド(2,3−b)ピラジン−6(5H)−オン0.13gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:3.88-3.92(2H,m),4.06-4.12(5H,m),4.63(2H,d,J=5.1Hz),5.51(1H,t,J=5.1Hz),6.78(1H,d,J=9.8Hz),7.85(1H,d,J=9.8Hz),8.12(1H,s)
5−(1,3−ジオキソラン−2−イルメチル)−3−メトキシピリド(2,3−b)ピラジン−6(5H)−オン0.12gに90%トリフルオロ酢酸水溶液5mLを加え、室温で3時間30分間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびクロロホルムを加え、有機層を分取し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、淡黄色固体の(3−メトキシ−6−オキソピリド(2,3−b)ピラジン−5(6H)−イル)アセトアルデヒド0.12gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:3.99(3H,s),5.24(2H,s),6.82(1H,d,J=9.8Hz),7.94(1H,d,J=9.8Hz),8.15(1H,s),9.71(1H,s)
参考例60と同様の手法により、1−(4−ベンジルモルホリン−2−イル)メタンアミンおよび2,3−ジヒドロ(1,4)ジオキシノ(2,3−c)ピリジン−7−カルバルデヒドから1−(4−ベンジルモルホリン−2−イル)−N−(2,3−ジヒドロ(1,4)ジオキシノ(2,3−c)ピリジン−7−イルメチル)メタンアミンを得た。
参考例61と同様の手法により、1−(4−ベンジルモルホリン−2−イル)−N−(2,3−ジヒドロ(1,4)ジオキシノ(2,3−c)ピリジン−7−イルメチル)メタンアミンからtert−ブチル=((4−ベンジルモルホリン−2−イル)メチル)(2,3−ジヒドロ(1,4)ジオキシノ(2,3−c)ピリジン−7−イルメチル)カルバマートを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:1.34-1.49(9H,m),1.81-1.93(1H,m),2.09-2.18(1H,m),2.56-2.66(1H,m),2.70-2.77(1H,m),3.20-3.85(7H,m),4.23-4.35(4H,m),4.37-4.64(2H,m),6.68-6.74(1H,m),7.20-7.36(5H,m),8.07(1H,s)
参考例25と同様の手法により、tert−ブチル=((4−ベンジルモルホリン−2−イル)メチル)(2,3−ジヒドロ(1,4)ジオキシノ(2,3−c)ピリジン−7−イルメチル)カルバマートからtert−ブチル=(2,3−ジヒドロ(1,4)ジオキシノ(2,3−c)ピリジン−7−イルメチル)(モルホリン−2−イルメチル)カルバマートを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:1.35-1.57(9H,m),2.75-3.10(2H,m),3.25-3.56(4H,m),3.93-4.19(3H,m),4.25-4.44(4H,m),4.46-4.67(2H,m),6.70-6.92(1H,m),8.10-8.19(1H,m),9.80-10.4(1H,broad)
2,6−ジクロロ−3−フルオロ−5−((メトキシメトキシ)メチル)ピリジン0.62gのN,N−ジメチルホルムアミド18mL溶液にトリエチルアミン0.54mL、ギ酸0.15mLおよびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)0.15gを加え、窒素雰囲気下、90〜100℃で4時間30分間攪拌した。水および酢酸エチルを加え、不溶物を濾去し、有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;ヘキサン:酢酸エチル=8:1]で精製し、無色油状物の2−クロロ−5−フルオロ−3−((メトキシメトキシ)メチル)ピリジン0.39gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:3.43(3H,s),4.65(2H,d,J=0.8Hz),4.80(2H,s),7.66(1H,dd,J=8.4,3.0Hz),8.18(1H,d,J=3.0Hz)
2−クロロ−5−フルオロ−3−((メトキシメトキシ)メチル)ピリジン0.10gのジオキサン3mL溶液に炭酸カリウム0.20g、トリメチルボロキシン68μLおよびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)56mgを加え、窒素雰囲気下、加熱還流下で2時間攪拌した。炭酸カリウム0.20g、トリメチルボロキシン68μLおよびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)56mgを加え、窒素雰囲気下、加熱還流下で2時間攪拌した。炭酸カリウム0.20g、トリメチルボロキシン68μLおよびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)56mgを加え、窒素雰囲気下、加熱還流下で1時間攪拌した。不溶物を濾去し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;クロロホルム:メタノール=100:1]で精製し、無色油状物93mgを得た。塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;クロロホルム]で精製し、無色油状物の5−フルオロ−3−((メトキシメトキシ)メチル)−2−メチルピリジン64mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:2.49(3H,s),3.42(3H,s),4.58(2H,s),4.76(2H,s),7.47(1H,dd,J=9.2,2.7Hz),8.27(1H,d,J=2.7Hz)
5−フルオロ−3−((メトキシメトキシ)メチル)−2−メチルピリジン0.49gのジオキサン20mL溶液に6.0mol/L塩酸10mLを加え、30〜40℃で1時間攪拌した。水および酢酸エチルを加え、20%水酸化ナトリウム水溶液および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH5.5に調整した。有機層を分取し、水層を酢酸エチルで2回抽出した。有機層および抽出液を合わせ、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、淡黄色油状物の(5−フルオロ−2−メチルピリジン−3−イル)メタノール0.41gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:2.40(1H,t,J=5.2Hz),2.46(3H,s),4.72(2H,d,J=5.2Hz),7.53(1H,dd,J=9.1,2.6Hz),8.24(1H,d,J=2.6Hz)
(5−フルオロ−2−メチルピリジン−3−イル)メタノール32mgのジクロロメタン2mL溶液にモレキュラーシーブス3A80mgおよび4−メチルモルホリン=N−オキシド40mgを加え、室温下30分間攪拌した。過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム6.0mgを加え、室温下1時間30分間攪拌した。不溶物を濾去し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;クロロホルム:メタノール=100:1]で精製し、無色油状物の5−フルオロ−2−メチルニコチンアルデヒド20mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:2.87(3H,d,J=1.0Hz),7.81(1H,dd,J=8.0,3.0Hz),8.56(1H,d,J=3.0Hz),10.33(1H,d,J=2.2Hz)
水素化ナトリウム77mgのN,N−ジメチルホルムアミド2mL懸濁液にイミダゾール0.13gを加えて、室温で10分間攪拌した。反応混合物に7−ブロモ−1−((1,3−ジオキソラン−2−イル)メチル)−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン0.20gを分割で添加した後、酸化第二銅18mgを加えた。反応混合物135〜140℃で30分間攪拌した。室温まで冷却し、反応混合物にクロロホルムおよび水を加え、有機層を分取し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にジエチルエーテル:酢酸エチル(3:1)の混合溶媒を加え、固形物を濾取し、黄色固体の1−((1,3−ジオキソラン−2−イル)メチル)−7−(1H−イミダゾール−1−イル)−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン0.12gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:3.86-4.20(4H,m),4.55(2H,d,J=4.0Hz),5.18(1H,t,J=4.0Hz),6.97(1H,d,J=9.9Hz),7.32(1H,s),7.40(1H,s),7.95(1H,d,J=9.9Hz),7.98(1H,s),8.01(1H,d,J=2.1Hz),8.65(1H,d,J=2.1Hz)
1−((1,3−ジオキソラン−2−イル)メチル)−7−(1H−イミダゾール−1−イル)−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン0.12gに室温で80%トリフルオロ酢酸水溶液2mLを加え、50〜60℃で1時間30分間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にクロロホルムおよび水を加え、20%水酸化ナトリウム水溶液でpH7.8に調整した。有機層を分取し、水層をクロロホルムで抽出した後、さらに酢酸エチルで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、黄色固体の(7−(1H−イミダゾール−1−イル)−2−オキソ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)アセトアルデヒド0.12gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値:5.35(2H,s),6.92(1H,d,J=9.8Hz),7.20(1H,s),7.22(1H,s),8.00(1H,s),8.05(1H,d,J=9.8Hz),8.12(1H,d,J=2.2Hz),8.96(1H,d,J=2.2Hz),9.70(1H,s)
参考例60と同様の手法により、ベンジル=(3R,4R)−4−アミノ−3−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシラートおよび2,3−ジヒドロ(1,4)ジオキシノ(2,3−c)ピリジン−7−カルバルデヒドからベンジル=(3R,4R)−4−((2,3−ジヒドロ(1,4)ジオキシノ(2,3−c)ピリジン−7−イルメチル)アミノ)−3−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシラートを得た。
参考例61と同様の手法により、ベンジル=(3R,4R)−4−((2,3−ジヒドロ(1,4)ジオキシノ(2,3−c)ピリジン−7−イルメチル)アミノ)−3−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシラートからベンジル=(3R,4R)−4−((tert−ブトキシカルボニル)(2,3−ジヒドロ(1,4)ジオキシノ(2,3−c)ピリジン−7−イルメチル)アミノ)−3−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシラートを得た。
参考例25と同様の手法により、ベンジル=(3R,4R)−4−((tert−ブトキシカルボニル)(2,3−ジヒドロ(1,4)ジオキシノ(2,3−c)ピリジン−7−イルメチル)アミノ)−3−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシラートからtert−ブチル=(2,3−ジヒドロ(1,4)ジオキシノ(2,3−c)ピリジン−7−イルメチル)((3R,4R)−3−ヒドロキシピペリジン−4−イル)カルバマートを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:1.28-1.57(9H,m),1.90-2.40(2H,m),2.70-3.10(2H,m),3.43-3.80(2H,m),4.00-4.35(2H,m),4.40-4.86(6H,m),7.20-7.40(1H,m),8.23-8.39(1H,m),9.10-9.90(2H,m)
参考例42と同様の手法により、(3−メトキシ−6−オキソピリド(2,3−b)ピラジン−5(6H)−イル)アセトアルデヒドおよびtert−ブチル=ピペリジン−4−イルカルバマートからtert−ブチル=(1−(2−(3−メトキシ−6−オキソピリド(2,3−b)ピラジン−5(6H)−イル)エチル)ピペリジン−4−イル)カルバマートを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:1.30-1.50(11H,m),1.87-1.96(2H,m),2.18-2.30(2H,m),2.66-2.74(2H,m),2.94-3.06(2H,m),3.39-3.52(1H,m),4.06(3H,s),4.34-4.46(1H,m),4.53-4.61(2H,m),6.76(1H,d,J=9.6Hz),7.84(1H,d,J=9.6Hz),8.11(1H,s)
実施例65と同様の手法により、tert−ブチル=(1−(2−(3−メトキシ−6−オキソピリド(2,3−b)ピラジン−5(6H)−イル)エチル)ピペリジン−4−イル)カルバマートから5−(2−(4−アミノピペリジン−1−イル)エチル)−3−メトキシピリド(2,3−b)ピラジン−6(5H)−オン塩酸塩を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値:1.88-2.20(4H,m),3.05-3.19(2H,m),3.20-3.68(3H,m),3.71-3.82(2H,m),4.11(3H,s),4.68-4.78(2H,m),6.77(1H,d,J=9.6Hz),8.01(1H,d,J=9.6Hz),8.29(1H,s),8.30-8.38(3H,broad),10.58-10.70(1H,broad)
5−クロロ−2−メトキシピリミジン−4−アミン2.9gにエチル=アクリラート2.35mL、トリエチルアミン18mLおよびビス(トリ−tert−ブチルホスフィン)パラジウム(0)0.46gを加え、封管中、外温115〜130℃で5時間攪拌した。さらに、トリエチルアミン5mL、ビス(トリ−tert−ブチルホスフィン)パラジウム(0)0.30gおよびエチル=アクリラート0.5mLを加え、封管中、外温120〜130℃で6時間30分間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し水および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、水層をクロロホルムおよび酢酸エチルで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;ヘキサン:酢酸エチル=1:1]で精製し、黄色固体のエチル=(2E)−3−(4−アミノ−2−メトキシピリミジン−5−イル)アクリラート0.89gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:1.33(3H,t,J=7.1Hz),3.95(3H,s),4.26(2H,q,J=7.1Hz),5.45(2H,s),6.28(1H,d,J=16.1Hz),7.57(1H,d,J=16.1Hz),8.29(1H,s)
エチル=(2E)−3−(4−アミノ−2−メトキシピリミジン−5−イル)アクリラート0.87gのメタノール50mL溶液に室温で28%ナトリウムメトキシド/メタノール溶液2.31gを加え、加熱還流下、4時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に飽和塩化アンモニウム水溶液およびクロロホルムを加え、有機層を分取し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた固形物をジエチルエーテルで洗浄し、黄色固体の2−メトキシピリド(2,3−d)ピリミジン−7(8H)−オン0.55gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:4.07(3H,s),6.56(1H,d,J=9.5Hz),7.68(1H,d,J=9.5Hz),8.68(1H,s),9.32(1H,s)
2−メトキシピリド(2,3−d)ピリミジン−7(8H)−オン0.50gのN,N−ジメチルホルムアミド7.5mL懸濁液に室温で炭酸カリウム0.59gを加え、60〜80℃まで昇温し、1時間攪拌した。80℃で2−ブロモメチル−1,3−ジオキソラン0.35mLを加え、反応混合物を103℃まで昇温し、3時間30分間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水およびクロロホルムを加えた。有機層を分取し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;クロロホルム:メタノール=75:1]で精製し、黄色固体の8−(1,3−ジオキソラン−2−イルメチル)−2−メトキシピリド(2,3−d)ピリミジン−7(8H)−オン0.60gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:3.87-3.95(2H,m),4.05-4.13(2H,m),4.09(3H,s),4.59(2H,d,J=5.1Hz),5.52(1H,d,J=5.1Hz),6.60(1H,d,J=9.5Hz),7.62(1H,d,J=9.5Hz),8.65(1H,s)
8−(1,3−ジオキソラン−2−イルメチル)−2−メトキシピリド(2,3−d)ピリミジン−7(8H)−オン0.20gに80%トリフルオロ酢酸水溶液5mLを加え、室温で8時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびクロロホルムを加えた。有機層を分取し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、黄色油状物の(2−メトキシ−7−オキソピリド(2,3−d)ピリミジン−8(7H)−イル)アセトアルデヒド0.21gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:4.04(3H,s),5.25(2H,s),6.64(1H,d,J=9.5Hz),7.72(1H,d,J=9.5Hz),8.71(1H,s),9.72(1H,s)
tert−ブチル=3−(アミノメチル)ピペリジン−1−カルボキシラート0.65gのジクロロメタン5mL溶液に(2,3−ジヒドロ(1,4)ジオキシノ(2,3−c)ピリジン−7−カルバルデヒド0.50gおよび酢酸0.17mLを加えた。続いて水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム0.96gを加え室温で1時15分間攪拌した。反応混合物にクロロホルムを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および20%水酸化ナトリウム水溶液でpH8.6に調整し、有機層を分取し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、黄色油状物のtert−ブチル=3−(((2,3−ジヒドロ(1,4)ジオキシノ(2,3−c)ピリジン−7−イルメチル)アミノ)メチル)ピペリジン−1−カルボキシラート1.3gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:1.12-1.92(5H,m),1.45(9H,s),2.20-2.72(3H,m),2.80-2.90(1H,m),3.78(2H,s),3.78-3.98(2H,m),4.22-4.35(4H,m),6.84(1H,s),8.10(1H,s)
tert−ブチル=3(((2,3−ジヒドロ(1,4)ジオキシノ(2,3−c)ピリジン−7−イルメチル)アミノ)メチル)ピペリジン−1−カルボキシラート1.3gのメタノール10mL溶液にトリフルオロ酢酸エチル0.54mLを加え、室温で2時間攪拌した後、40〜45℃で3時間攪拌した。トリフルオロ酢酸エチル0.54mLを加え、加熱還流下で3時間攪拌した。室温まで冷却後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;ヘキサン:酢酸エチル=1:1]で精製し、無色油状物のtert−ブチル=3(((2,3−ジヒドロ(1,4)ジオキシノ(2,3−c)ピリジン−7−イルメチル)(トリフルオロアセチル)アミノ)メチル)ピペリジン−1−カルボキシラート0.47gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:1.07-2.10(5H,m),1.44(9H,s),2.58-2.66(1H,m),2.70-2.79(1H,m),3.20-3.50(2H,m),3.80-4.00(2H,m),4.26-4.36(4H,m),4.58-4.68(2H,m),6.66(1H,s),8.11(1H,s)
tert−ブチル=3−(((2,3−ジヒドロ(1,4)ジオキシノ(2,3−c)ピリジン−7−イルメチル)(トリフルオロアセチル)アミノ)メチル)ピペリジン−1−カルボキシラート0.43gのクロロホルム3mL溶液にトリフルオロ酢酸3mLを加え、室温で1時間40分間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物にクロロホルムおよび水を加え、炭酸水素ナトリウム水溶液および20%水酸化ナトリウム水溶液でpH8.0に調整した。有機層を分取し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、淡黄色油状物のN−(2,3−ジヒドロ(1,4)ジオキシノ(2,3−c)ピリジン−7−イルメチル)−2,2,2−トリフルオロ−N−(ピペリジン−3−イルメチル)アセトアミド0.15gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:1.08-1.26(1H,m),1.48-1.62(1H,m),1.68-2.15(3H,m),2.32-2.47(1H,m),2.54-2.66(1H,m),3.00-3.12(2H,m),3.22-3.30(1H,m),3.32-3.44(1H,m),4.24-4.36(4H,m),4.61(2H,s),6.67(1H,s),8.11(1H,s)
メチル=2,6−ジクロロ−5−フルオロニコチナート1.5gのメタノール12mL溶液に28%ナトリウムメトキシド/メタノール1.3gのメタノール3mL溶液を滴下し、室温で40分間攪拌した。水および酢酸エチルを加え、有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、白色固体のメチル=2−クロロ−5−フルオロ−6−メトキシニコチナート1.2gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:3.92(3H,s),4.09(3H,s),7.92(1H,d,J=9.8Hz)
メチル=2−クロロ−5−フルオロ−6−メトキシニコチナート1.5gのN,N−ジメチルホルムアミド15mL溶液に室温でテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)0.38g、トリエチルアミン1.4mLおよびギ酸0.38mLを加え、窒素雰囲気下、50〜60℃で1時間攪拌し、ついで90〜100℃で2時間20分間攪拌した。室温下でトリエチルアミン1.4mL、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)0.38gおよびギ酸0.38mLを追加し、90〜100℃で1時間攪拌した。室温まで冷却後、反応混合物に酢酸エチルおよび水を加え、2mol/L塩酸でpH4.8に調整した。有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層にクロロホルム:メタノールの混合溶媒を加えて、不溶物を溶解させ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に酢酸エチルを加え、固形物を濾取し、黄色固体のメチル=5−フルオロ−6−メトキシニコチナート0.30gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:3.92(3H,s),4.09(3H,s),7.88(1H,dd,J=10.5,2.0Hz),8.61(1H,d,J=2.0Hz)
水素化アルミニウムリチウム0.24gのテトラヒドロフラン6mL懸濁液に氷冷下でメチル=5−フルオロ−6−メトキシニコチナート0.58gのテトラヒドロフラン3.5mL溶液を滴下した。室温まで昇温後、30分間攪拌した。氷冷下で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を滴下し、10分間攪拌後、反応混合物をセライト濾過し、濾滓を酢酸エチルおよび水で洗浄した。濾液の有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、褐色油状物の(5−フルオロ−6−メトキシピリジン−3−イル)メタノール0.55gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:1.72(1H,t,J=5.7Hz),4.03(3H,s),4.65(2H,d,J=5.7Hz),7.40(1H,dd,J=10.7,2.0Hz),7.89(1H,d,J=2.0Hz)
(5−フルオロ−6−メトキシピリジン−3−イル)メタノール0.54gのジクロロメタン5mL溶液に二酸化マンガン1.5gを加えた。室温で3時間攪拌後、二酸化マンガン0.89gおよびジクロロメタン4mLを加え、1時間攪拌した。さらに、二酸化マンガン1.5gおよびジクロロメタン2mLを追加し、室温で2時間30分間攪拌した。一晩放置後、不溶物を濾去し、濾滓をクロロホルムで洗浄した。減圧下で溶媒を留去し、黄色固体の5−フルオロ−6−メトキシニコチンアルデヒド0.48gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:4.13(3H,s),7.78(1H,dd,J=9.8,1.8Hz),8.42(1H,d,J=1.8Hz),9.97(1H,d,J=2.7Hz)
参考例101と同様の手法により、2,6−ジクロロ−3−フルオロ−5−((メトキシメトキシ)メチル)ピリジンから3−フルオロ−5−((メトキシメトキシ)メチル)−2,6−ジメチルピリジンを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:2.47(3H,s),2.48(3H,d,J=2.7Hz),3.42(3H,s),4.55(2H,s),4.73(2H,s),7.35(1H,d,J=9.8Hz)
参考例102と同様の手法により、3−フルオロ−5−((メトキシメトキシ)メチル)−2,6−ジメチルピリジンから(5−フルオロ−2,6−ジメチルピリジン−3−イル)メタノールを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:1.99-2.20(1H,broad),2.45(3H,s),2.48(3H,d,J=2.9Hz),4.68(2H,s),7.40(1H,d,J=9.8Hz)
参考例103と同様の手法により、(5−フルオロ−2,6−ジメチルピリジン−3−イル)メタノールから5−フルオロ−2,6−ジメチルニコチンアルデヒドを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:2.57(3H,d,J=2.9Hz),2.82(3H,d,J=1.0Hz),7.72(1H,d,J=9.0Hz),10.28(1H,d,J=2.2Hz)
(3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ(2,3−c)ピリジン−6−イル)メタノール0.25gのクロロホルム7.5mL溶液に二酸化マンガン0.66gを加え、加熱還流下4時間50分間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、不溶物を濾去し、減圧下で溶媒を留去し、淡黄色油状物の3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ(2,3−c)ピリジン−6−カルバルデヒド0.24gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:2.04-2.11(2H,m),2.85(2H,t,J=6.5Hz),4.32(2H,t,J=5.1Hz),7.72(1H,s),8.27(1H,s),9.94(1H,s)
参考例60と同様の手法により、tert−ブチル=(3S)−3−アミノピロリジン−1−カルボキシラートおよび2,3−ジヒドロ(1,4)ジオキシノ(2,3−c)ピリジン−7−カルバルデヒドからtert−ブチル=(3S)−3−((2,3−ジヒドロ(1,4)ジオキシノ(2,3−c)ピリジン−7−イルメチル)アミノ)ピロリジン−1−カルボキシラートを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:1.43(9H,s),1.54-1.64(1H,m),2.18-2.42(2H,m),2.50-2.86(3H,m),3.62(2H,s),4.10-4.22(1H,broad),4.25-4.36(4H,m),4.86-4.94(1H,m),6.86(1H,s),8.10(1H,s)
参考例13と同様の手法により、tert−ブチル=(3S)−3−((2,3−ジヒドロ(1,4)ジオキシノ(2,3−c)ピリジン−7−イルメチル)アミノ)ピロリジン−1−カルボキシラートから(3S)−N−(2,3−ジヒドロ(1,4)ジオキシノ(2,3−c)ピリジン−7−イルメチル)ピロリジン−3−アミン塩酸塩を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値:2.03-2.14(1H,m),2.30-2.40(1H,m),3.30-3.72(4H,m),3.92-4.05(1H,m),4.32-4.43(4H,m),4.45(2H,s),7.19(1H,s),8.22(1H,s)
1−(1,3−ジオキソラン−2−イルメチル)−7−フルオロ−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン2.2gに80%トリフルオロ酢酸水溶液20mLを加え、80〜90℃で3時間攪拌した。80%トリフルオロ酢酸水溶液10mLを加え、80〜90℃で2時間攪拌した後、さらに80%トリフルオロ酢酸水溶液10mLを加え、同温度で9時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に2mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加え、pH8.0に調整し、クロロホルムおよびメタノールを加えた。有機層を分取し、水層をクロロホルムおよびメタノールの混合液で2回抽出した。有機層および抽出液を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にジエチルエーテルおよびヘキサンを加え、固形物を濾取し、淡褐色固体の7−フルオロ−1−(2−ヒドロキシ−2−メトキシエチル)−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン1.5gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値:3.21(3H,s),4.19-4.31(2H,m),4.72-4.79(1H,m),6.53(1H,d,J=7.1Hz),6.84(1H,d,J=9.8Hz),7.97(1H,d,J=9.8Hz),8.03(1H,dd,J=11.5,2.4Hz),8.55(1H,d,J=2.4Hz)
参考例77と同様の手法により、7−フルオロ−1−(2−ヒドロキシ−2−メトキシエチル)−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オンおよびtert−ブチル=(ピペリジン−4−イル)カルバマートからtert−ブチル=(1−(2−(7−フルオロ−2−オキソ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)エチル)ピペリジン−4−イル)カルバマートを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:1.32-1.49(2H,m),1.44(9H,s),1.89-1.99(2H,m),2.20-2.30(2H,m),2.61-2.68(2H,m),2.86-2.95(2H,m),3.42-3.54(1H,m),4.27-4.35(2H,m),4.38-4.47(1H,m),6.86(1H,d,J=9.8Hz),7.48-7.55(1H,m),7.89(1H,d,J=9.8Hz),8.42(1H,d,J=2.4Hz)
参考例78と同様の手法により、tert−ブチル=(1−(2−(7−フルオロ−2−オキソ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)エチル)ピペリジン−4−イル)カルバマートから1−(2−(4−アミノピペリジン−1−イル)エチル)−7−フルオロ−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン塩酸塩を得た。
1H-NMR(D2O)δ値:1.92-2.08(2H,m),2.34-2.45(2H,m),3.17-3.35(2H,m),3.56-3.68(3H,m),3.91-4.03(2H,m),4.71-4.78(2H,m),6.99(1H,d,J=9.9Hz),7.96(1H,dd,J=10.0,2.1Hz),8.09(1H,d,J=9.9Hz),8.57(1H,d,J=2.1Hz)
7−ブロモ−1−((1,3−ジオキソラン−2−イル)メチル)−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン0.40gのジオキサン4mL懸濁液に室温でtert−ブチルカルバマート0.18g、炭酸セシウム0.59g、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン22mgおよびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)18mgを加え、90〜95℃で4時間15分間攪拌した。室温まで冷却後、反応混合物にクロロホルムおよび水を加え、有機層を分取し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物にジエチルエーテルを加え、固形物を濾取し、淡黄色固体のtert−ブチル=(5−(1,3−ジオキソラン−2−イル)メチル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−3−イル)カルバマート0.29gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:1.55(9H,s),3.86-3.94(2H,m),4.02-4.13(2H,m),4.46(2H,d,J=4.6Hz),5.33(1H,t,J=4.6Hz),6.80(1H,d,J=9.6Hz),6.91(1H,s),7.83(1H,d,J=9.6Hz),8.29(1H,d,J=2.0Hz),8.43(1H,s)
tert−ブチル=(5−(1,3−ジオキソラン−2−イル)メチル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−3−イル)カルバマート0.15gのN,N−ジメチルホルムアミド2mL溶液に60%水素化ナトリウム21mgおよびヨウ化メチル32μLを加え、室温で2時間20分間攪拌した。60%水素化ナトリウム9mgおよびヨウ化メチル13μLを追加し、室温で1時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルおよび水を加え、有機層を分取した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー[ヘキサン:酢酸エチルの勾配溶離=1:1−3:7]で精製し、褐色油状物のtert−ブチル=(5−(1,3−ジオキソラン−2−イル)メチル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−3−イル)(メチル)カルバマート0.13gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:1.50(9H,s),3.38(3H,s),3.85-3.94(2H,m),3.97-4.05(2H,m),4.48(2H,d,J=4.3Hz),5.22(1H,t,J=4.3Hz),6.87(1H,d,J=9.8Hz),7.84-7.89(2H,m),8.51(1H,d,J=2.0Hz)
5−(ベンジルオキシ)−2−(ヒドロキシメチル)ピリジン−4(1H)−オン10gのピリジン58mL溶液に氷冷下、アセチルクロリド4.6mLを加え、60〜70℃で3時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、水を加え、氷冷下攪拌した。固形物を濾取し、クロロホルムを加え、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。ジエチルエーテルを加え、固形物を濾取し、淡褐色固体の(5−(ベンジルオキシ)−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−2−イル)メチル=アセタート9.2gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:2.08(3H,s),4.89(2H,s),5.00(2H,s),6.63(1H,s),7.28(5H,s),7.50(1H,s)
(5−(ベンジルオキシ)−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−2−イル)メチル=アセタート6.1gのジメチルスルホキシド50mL溶液にtert−ブチル=(2−ブロモエチル)カルバマート5.0gおよび炭酸カリウム10gを加え、80〜90℃で6時間30分間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸エチルおよび水を加え、有機層を分取し、水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー[クロロホルム:メタノールの勾配溶離=99:1−98:2]で精製し、褐色油状物の(5−(ベンジルオキシ)−4−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)エトキシ)ピリジン−2−イル)メチル=アセタート3.8gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:1.45(9H,s),2.15(3H,s),3.58(2H,q,J=5.3Hz),4.13(2H,t,J=5.3Hz),4.96(1H,s),5.10(2H,s),5.16(2H,s),6.89(1H,s),7.30-7.45(5H,m),8.16(1H,s)
(5−(ベンジルオキシ)−4−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)エトキシ)ピリジン−2−イル)メチル=アセタート3.8gのエタノール91mL溶液に10%パラジウムー炭素1.1gを加え、室温で水素雰囲気下、5時間攪拌した。不溶物を濾去し、減圧下で溶媒を留去した。クロロホルムおよびジエチルエーテルを加え、固形物を濾取し、淡褐色固体の(4−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)エトキシ)−5−ヒドロキシピリジン−2−イル)メチル=アセタート2.1gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:1.45(9H,s),2.15(3H,s),3.61(2H,q,J=4.8Hz),4.21(2H,t,J=4.8Hz),5.20(2H,s),5.35(1H,s),6.94(1H,s),8.26(1H,s)
(4−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)エトキシ)−5−ヒドロキシピリジン−2−イル)メチル=アセタート1.0gのジクロロメタン15mL溶液に氷冷下トリエチルアミン0.86mLおよびトリフルオロメタンスルホン酸無水物0.78mLを加え、30分間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水を加え、有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー[ヘキサン:酢酸エチルの勾配溶離=66:34−50:50]で精製し、無色油状物の(4−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)エトキシ)−5−(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ピリジン−2−イル)メチル=アセタート1.3gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:1.45(9H,s),2.20(3H,s),3.60(2H,q,J=5.2Hz),4.23(2H,t,J=5.2Hz),5.05(1H,s),5.18(2H,s),7.04(1H,s),8.35(1H,s)
(4−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)エトキシ)−5−(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ピリジン−2−イル)メチル=アセタート1.0gのジオキサン5.0mL溶液に炭酸セシウム1.0g、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)58mgおよび4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン76mgを加え、加熱還流下2時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、不溶物を濾去し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー[ヘキサン:酢酸エチルの勾配溶離=60:40−0:100]で精製し、褐色固体のtert−ブチル=7−((アセトキシ)メチル)−2,3−ジヒドロ−4H−ピリド(4,3−b)(1,4)オキサジン−4−カルボキシラート0.29gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:1.56(9H,s),2.14(3H,s),3.85-3.89(2H,m),4.29-4.32(2H,m),5.11(2H,s),6.86(1H,s),8.88(1H,s)
tert−ブチル=7−((アセトキシ)メチル)−2,3−ジヒドロ−4H−ピリド(4,3−b)(1,4)オキサジン−4−カルボキシラート0.11gのテトラヒドロフラン1.7mLおよび水1.7mLの混合溶液に2.0mol/L水酸化ナトリウム水溶液0.36mLを加え、室温で1時間攪拌した。反応液を炭酸カリウムで飽和後、酢酸エチルを加え、有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、褐色油状物のtert−ブチル=7−(ヒドロキシメチル)−2,3−ジヒドロ−4H−ピリド(4,3−b)(1,4)オキサジン−4−カルボキシラート90mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:1.56(9H,s),3.32-3.41(1H,m),3.86-3.89(2H,m),4.29-4.32(2H,m),4.64(2H,s),6.76(1H,s),8.82-8.89(1H,m)
参考例67と同様の手法によりtert−ブチル=7−(ヒドロキシメチル)−2,3−ジヒドロ−4H−ピリド(4,3−b)(1,4)オキサジン−4−カルボキシラートからtert−ブチル=7−ホルミル−2,3−ジヒドロ−4H−ピリド(4,3−b)(1,4)オキサジン−4−カルボキシラートを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:1.58(9H,s),3.91-3.94(2H,m),4.34-4.37(2H,m),7.48(1H,s),9.12-9.21(1H,m),9.96(1H,s)
8−(2−ヒドロキシエチル)−1,4−ジオキサスピロ(4.5)デカン−8−オール0.30gのジクロロメタン溶液5mLに氷冷下デス−マーチン=ペルヨージナン0.76gを加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物に氷冷下、水を加え、有機層を分取し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留去し、クロロホルムを加え、不溶物を濾去した。得られた残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー[ヘキサン:酢酸エチルの勾配溶離=35:65−25:75]で精製し、微黄色油状物の(8−ヒドロキシ−1,4−ジオキサスピロ(4.5)デカ−8−イル)アセトアルデヒド0.19gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:1.53-1.64(2H,m),1.68(2H,td,J=13.1,4.3Hz),1.79-1.89(2H,m),1.95(2H,dt,J=12.7,4.3Hz),2.54-2.59(1H,broad),2.65(2H,d,J=1.5Hz),3.90-4.00(4H,m),9.88(1H,t,J=1.5Hz)
窒素気流下、2−クロロ−5−フルオロピリジン−3−アミン150gのN,N−ジメチルホルムアミド600mL溶液にブチル=アクリラート190mLおよびトリエチルアミン287mLを加え、110℃で2時間攪拌した。反応混合物を58℃まで冷却し、ビス(トリ−tert−ブチルホスフィン)パラジウム(0)13.1gを加え、110〜120℃で40分間攪拌した。反応混合物を57℃まで冷却し、ビス(トリ−tert−ブチルホスフィン)パラジウム(0)13.1gを加え、110〜120℃で3間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水および酢酸エチルを加えた。不溶物を濾去し、濾液の有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にシクロヘキサンおよび酢酸エチルを加え、固形物を濾取し、淡褐色固体のブチル=(2E)−3−(3−アミノ−5−フルオロピリジン−2−イル)アクリラート200gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:0.95(3H,t,J=7.3Hz),1.38-1.48(2H,m),1.64-1.72(2H,m),4.13(2H,s),4.21(2H,t,J=6.7Hz),6.71(1H,dd,J=9.8,2.3Hz),6.86(1H,d,J=15.3Hz),7.72(1H,d,J=15.3Hz),7.94(1H,d,J=2.3Hz)
ブチル=(2E)−3−(3−アミノ−5−フルオロピリジン−2−イル)アクリラート90mgのジクロロメタン5mL溶液に(8−ヒドロキシ−1,4−ジオキサスピロ(4.5)デカ−8−イル)アセトアルデヒド90mgおよび酢酸33μLを加え、室温で4時間攪拌し、一晩放置した。反応混合物に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム80mgを加え、室温で1時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびクロロホルムを加え、有機層を分取し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー[ヘキサン:酢酸エチルの勾配溶離=60:40−50:50]で精製し、黄色油状物のブチル=(2E)−3−(5−フルオロ−3−((2−(8−ヒドロキシ−1,4−ジオキサスピロ(4.5)デカ−8−イル)エチル)アミノ)ピリジン−2−イル)アクリラート82mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:0.95(3H,t,J=7.4Hz),1.38-1.48(2H,m),1.55-2.00(10H,m),3.22-3.30(2H,m),3.90-4.02(6H,m),4.20(2H,t,J=6.6Hz),5.40-5.47(1H,m),6.63(1H,dd,J=11.2,2.4Hz),6.83(1H,d,J=15.2Hz),7.71(1H,d,J=15.2Hz),7.82(1H,d,J=2.4Hz)
ブチル=(2E)−3−(5−フルオロ−3−((2−(8−ヒドロキシ−1,4−ジオキサスピロ(4.5)デカ−8−イル)エチル)アミノ)ピリジン−2−イル)アクリラート80mgのメタノール、テトラヒドロフラン(1:1)4mL混合溶液に、室温で28%ナトリウムメトキシド/メタノール溶液55mgを加え、加熱還流下、1時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸エチルおよび水を加え、有機層を分取した。飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し黄色油状物の1−(2−(8−ヒドロキシ−1,4−ジオキサスピロ(4.5)デカ−8−イル)エチル)−7−メトキシ−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン65mgを得た。1H-NMR(CDCl3)δ値:1.70-1.80(4H,m),1.87-1.96(4H,m),2.48-2.56(2H,m),3.92-4.00(4H,m),3.98(3H,s),4.38-4.45(2H,m),6.76(1H,d,J=9.8Hz),7.24-7.32(1H,m),7.87(1H,d,J=9.8Hz),8.30(1H,d,J=2.4Hz)
1−(2−(8−ヒドロキシ−1,4−ジオキサスピロ(4.5)デカ−8−イル)エチル)−7−メトキシ−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン60mgに室温で80%トリフルオロ酢酸水溶液3mLを加え、8時間30分間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し得られた残留物に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびおよび酢酸エチルを加え、有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー[クロロホルム:メタノールの勾配溶離=100:0−99:1]で精製し、黄色固体の1−(2−(1−ヒドロキシ−4−オキソシクロヘキシル)エチル)−7−メトキシ−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン41mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:1.60-2.12(6H,m),2.22-2.30(2H,m),2.73-2.83(2H,m),3.67-3.76(1H,broad),4.00(3H,s),4.47(2H,t,J=6.7Hz),6.80(1H,d,J=9.6Hz),7.16(1H,d,J=2.3Hz),7.93(1H,d,J=9.6Hz),8.35(1H,d,J=2.3Hz)
1−(トリフルオロアセチル)ピペリジン−4−アミン0.50gのN,N−ジメチルホルムアミド−テトラヒドロフラン(1:1)の混合溶媒10mL溶液に炭酸カリウム0.41gおよびプロパルギルブロミド0.42mLを加え、加熱還流下2時間攪拌した。水および酢酸エチルを加え、有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、N−(2−プロピン−1−イル)−1−(トリフルオロアセチル)ピペリジン−4−アミンの粗生成物0.60gを得た(粗生成物A)。一方、1−(トリフルオロアセチル)ピペリジン−4−アミン0.70gのN,N−ジメチルホルムアミド−テトラヒドロフラン(1:1)の混合溶媒7.2mL溶液に炭酸カリウム0.59gおよびプロパルギルブロミド0.30mLを加え、加熱還流下1時間50分間攪拌した。水および酢酸エチルを加え、先に得られた粗生成物A0.60gと混合し、6mol/L塩酸でpH1に調整した。水層を分取し、酢酸エチルで洗浄し、酢酸エチルを加え、炭酸カリウムで飽和した。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、褐色油状物のN−(2−プロピン−1−イル)−1−(トリフルオロアセチル)ピペリジン−4−アミン1.0gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:1.36-1.48(2H,m),1.90-1.98(2H,m),2.23(1H,t,J=2.3Hz),3.03-3.34(3H,m),3.48(2H,d,J=2.3Hz),3.90-3.98(1H,m),4.22-4.31(1H,m)
(1)N−(2−プロピン−1−イル)−1−(トリフルオロアセチル)ピペリジン−4−アミン0.60gのジオキサン5.2mL溶液にジ−tert−ブチル=ジカルボナート0.56gを加え、室温で1時間45分間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;ヘキサン:酢酸エチル=3:1]で精製し、無色油状物のtert−ブチル=(2−プロピン−1−イル)(1−(トリフルオロアセチル)ピペリジン−4−イル)カルバマート0.70gを得た。
(2)tert−ブチル=(2−プロピン−1−イル)(1−(トリフルオロアセチル)ピペリジン−4−イル)カルバマート0.20gのトリエチルアミン6.0mL溶液に窒素雰囲気下ヨードピラジン59μL、よう化銅(I)0.57mgおよびジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)4.2mgを加え、60〜70℃で4時間30分間攪拌した。不溶物を濾去し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー[ヘキサン:酢酸エチルの勾配溶離=60:40−50:50]で精製し、無色油状物のtert−ブチル=(3−(ピラジン−2−イル)−2−プロピン−1−イル)(1−(トリフルオロアセチル)ピペリジン−4−イル)カルバマート0.17gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:1.51(9H,s),1.76-2.02(4H,m),2.72-2.84(1H,m),3.12-3.22(1H,m),4.08-4.26(4H,m),4.64-4.72(1H,m),8.49(1H,d,J=2.7Hz),8.53-8.56(1H,m),8.60(1H,d,J=1.2Hz)
参考例62と同様の手法により、tert−ブチル=(3−(ピラジン−2−イル)−2−プロピン−1−イル)(1−(トリフルオロアセチル)ピペリジン−4−イル)カルバマートからtert−ブチル=(ピペリジン−4−イル)(3−ピラジン−2−イル)−2−プロピン−1−イル)カルバマートを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:1.51(9H,s),1.72-1.92(4H,m),2.66-2.76(2H,m),3.17-3.24(2H,m),3.96-4.30(3H,m),8.47(1H,d,J=2.4Hz),8.51-8.54(1H,m),8.62(1H,d,J=1.2Hz)
参考例140と同様の手法により、8−ヒドロキシ−1,4−ジオキサスピロ(4.5)デカ−8−イル)アセトアルデヒドおよびエチル=(2E)−3−(3−アミノ−5−メトキシピラジン−2−イル)アクリラートからエチル=(2E)−3−(3−((2−(8−ヒドロキシ−1,4−ジオキサスピロ(4.5)デカ−8−イル)エチル)アミノ)−5−メトキシピラジン−2−イル)アクリラートを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:1.31(3H,t,J=7.2Hz),1.71-1.90(8H,m),3.60-3.65(2H,m),3.90-4.00(6H,m),3.94(3H,s),4.24(2H,q,J=7.2Hz),5.80-5.94(1H,m),6.68(1H,d,J=15.1Hz),7.51(1H,s),7.63(1H,d,J=15.1Hz)
参考例2と同様の手法により、エチル=(2E)−3−(3−((2−(8−ヒドロキシ−1,4−ジオキサスピロ(4.5)デカ−8−イル)エチル)アミノ)−5−メトキシピラジン−2−イル)アクリラートから5−(2−(8−ヒドロキシ−1,4−ジオキサスピロ(4.5)デカ−8−イル)エチル)−3−メトキシピリド(2,3−b)ピラジン−6(5H)−オンを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:1.50-1.80(6H,m),1.90-2.00(4H,m),2.40-2.44(1H,broad),3.89-3.99(4H,m),4.08(3H,s),4.58-4.62(2H,m),6.78(1H,d,J=9.6Hz),7.87(1H,d,J=9.6Hz),8.14(1H,s)
参考例142と同様の手法により、5−(2−(8−ヒドロキシ−1,4−ジオキサスピロ(4.5)デカ−8−イル)エチル)−3−メトキシピリド(2,3−b)ピラジン−6(5H)−オンから5−(2−(1−ヒドロキシ−4−オキソシクロヘキシル)エチル)−3−メトキシピリド(2,3−b)ピラジン−6(5H)−オンを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:1.79(2H,td,J=13.8,4.9Hz),2.04(2H,t,J=6.8Hz),2.03-2.12(2H,m),2.20-2.29(2H,m),2.80(2H,td,J=13.8,6.2Hz),3.30-3.45(1H,broad),4.09(3H,s),4.65(2H,t,J=6.8Hz),6.81(1H,d,J=9.6Hz),7.92(1H,d,J=9.6Hz),8.18(1H,s)
tert−ブチル=3−(アミノメチル)ピロリジン−1−カルボキシラート0.28gのメタノール7mL-ジクロロメタン20mL混合溶液に2,3−ジヒドロ(1,4)ジオキシノ(2,3−c)ピリジン−7−カルバルデヒド0.23gおよびモレキュラーシーブス3A0.50gを加え、室温で3時間攪拌した後、反応混合物に水素化ホウ素ナトリウム79mgを加え、室温で5時間30分間攪拌した。氷冷下、水を加え、有機層を分取し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、無色油状物のtert−ブチル=3−(((2,3−ジヒドロ(1,4)ジオキシノ(2,3−c)ピリジン−7−イルメチル)アミノ)メチル)ピロリジン−1−カルボキシラート0.48gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:1.45(9H,s),1.50-3.60(9H,m),3.77(2H,s),4.26-4.36(4H,m),6.81(1H,s),8.11(1H,s)
参考例13と同様の手法により、tert−ブチル=3−(((2,3−ジヒドロ(1,4)ジオキシノ(2,3−c)ピリジン−7−イルメチル)アミノ)メチル)ピロリジン−1−カルボキシラートから1−(2,3−ジヒドロ(1,4)ジオキシノ(2,3−c)ピリジン−7−イル)−N−(ピロリジン−3−イルメチル)メタンアミン塩酸塩を得た。
1H-NMR(D2O)δ値:1.76-1.89(1H,m),2.31-2.41(1H,m),2.73-2.87(1H,m),3.02-3.11(1H,m),3.28-3.40(3H,m),3.45-3.54(1H,m),3.64(1H,dd,J=11.8,8.2Hz),4.41-4.49(4H,m),4.54-4.60(2H,m),7.35-7.46(1H,m),8.30-8.36(1H,m)
参考例151
7−メチル−1,8−ナフチリジン−2(1H)−オン2.0gのエタノール150mL溶液に5%パラジウム−炭素1.0gを加え、水素雰囲気下、40〜50℃で17時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、不溶物を濾去し、濾滓をメタノールで洗浄した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;ヘキサン:酢酸エチル=1:1]で精製し、白色固体の7−メチル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−2(1H)−オン0.92gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:2.52(3H,s),2.61-2.68(2H,m),2.86-2.94(2H,m),6.78(1H,d,J=7.6Hz),7.36(1H,d,J=7.6Hz),9.86(1H,s)
7−メチル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−2(1H)−オン0.90gのジオキサン150mL溶液に加熱還流下、二酸化セレン25.7gを分割して加えながら10日間攪拌した。不溶物をセライト濾去し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に2−プロパノールを加え、固形物を濾取した。得られた固形物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;クロロホルム:メタノール=20:1]で精製し、酢酸エチルを加え、固形物を濾取し、淡橙色固体の7−オキソ−7,8−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−カルバルデヒド0.48gを得た
1H-NMR(CDCl3)δ値:6.87(1H,d,J=9.6Hz),7.80(1H,d,J=9.6Hz),7.85(1H,dd,J=7.8,1.0Hz),8.07(1H,d,J=7.8Hz),10.11(1H,s)
1−(トリフルオロアセチル)ピペリジン−4−アミン0.53gのジクロロメタン100mL溶液に7−オキソ−7,8−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−カルバルデヒド0.47gおよび酢酸0.16mLを加え、室温で45分間攪拌した。反応混合物に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム0.86gを加え、同温度で5時間攪拌した。水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびクロロホルムを加え、有機層を分取し、水層をクロロホルムで抽出した。さらに、水層に塩化ナトリウムを加えてクロロホルムで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;クロロホルム:メタノール=20:1]で精製し、淡橙色泡状物の7−(((1−(トリフルオロアセチル)ピペリジン−4−イル)アミノ)メチル)−1,8−ナフチリジン−2(1H)−オン0.59gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:1.42-1.56(2H,m),1.98-2.08(2H,m),2.85-2.94(1H,m),3.01-3.11(1H,m),3.19-3.29(1H,m),3.93-4.02(1H,m),4.06(2H,s),4.29-4.38(1H,m),6.70(1H,d,J=9.4Hz),7.24(1H,d,J=7.8Hz),7.72(1H,d,J=9.4Hz),7.86(1H,d,J=7.8Hz)
7−(((1−(トリフルオロアセチル)ピペリジン−4−イル)アミノ)メチル)−1,8−ナフチリジン−2(1H)−オン0.58gのクロロホルム25mL溶液にジ−tert−ブチル=ジカルボナート0.43gを加え、室温で3日間攪拌した。反応混合物に水を加え、有機層を分取し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、ヘキサン:酢酸エチル(1:1)の混合溶媒を加え、固形物を濾取し、淡桃白色固体のtert−ブチル=((7−オキソ−7,8−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)メチル)(1−(トリフルオロアセチル)ピペリジン−4−イル)カルバマート0.56gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:1.29-2.00(13H,m),2.67-2.84(1H,m),3.06-3.24(1H,m),4.06-4.20(2H,m),4.35-4.67(3H,m),6.69(1H,d,J=9.5Hz),7.04-7.19(1H,m),7.70(1H,d,J=9.5Hz),7.85(1H,d,J=8.0Hz),9.69(1H,s)
tert−ブチル=((7−オキソ−7,8−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)メチル)(1−(トリフルオロアセチル)ピペリジン−4−イル)カルバマート0.30gのメタノール40mL溶液に10%パラジウム−炭素0.10gを加え、水素雰囲気下、45〜50℃で9時間30分間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、不溶物を濾去し、濾滓をメタノールで洗浄した。減圧下で溶媒を留去し得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;クロロホルム:メタノール=100:3]で精製し、無色泡状物のtert−ブチル=((7−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)メチル)(1−(トリフルオロアセチル)ピペリジン−4−イル)カルバマート0.18gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:1.24-1.88(13H,m),2.59-2.81(3H,m),2.87-2.98(2H,m),3.04-3.20(1H,m),3.98-4.08(1H,m),4.26-4.48(3H,m),4.54-4.63(1H,m),6.76-6.92(1H,m),7.43(1H,d,J=7.6Hz),8.20-8.60(1H,broad)
tert−ブチル=((7−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)メチル)(1−(トリフルオロアセチル)ピペリジン−4−イル)カルバマート0.30gのメタノール12mL溶液に炭酸カリウム0.10gおよび水3mLを加え、室温で7時間30間攪拌した。反応混合物に水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびクロロホルムを加え、有機層を分取し、水層に塩化ナトリウムを加え、クロロホルムで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、無色泡状物のtert−ブチル=((7−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)メチル)(ピペリジン−4−イル)カルバマート0.24gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:1.28-1.78(13H,m),2.55-2.72(4H,m),2.87-2.97(2H,m),3.02-3.12(2H,m),4.15-4.50(3H,m),6.80-6.91(1H,m),7.41(1H,d,J=7.6Hz),8.00-8.30(1H,broad)
(4−メトキシ−5−メチルピリジン−2−イル)メタノール0.13gのジクロロメタン2mL溶液に二酸化マンガン0.14gを加えた。さらに室温で二酸化マンガン0.36gを分割して加えながら6時間攪拌した。不溶物を濾去し、減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[ヘキサン:酢酸エチルの勾配溶解離=9:1−4:1]で精製し、白色固体の4−メトキシ−5−メチルピリジン−2−カルバルデヒド77mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:2.26(3H,s),3.95(3H,s),7.43(1H,s),8.42(1H,s),10.00(1H,s)
(5−エチル−4−メトキシピリジン−2−イル)メタノール49mgのジクロロメタン1mL溶液に二酸化マンガン0.13gを加えた。室温で1時間30分間攪拌後、二酸化マンガン0.13gを加え、1時間30分間攪拌した。反応混合物にクロロホルムを加え、不溶物を濾去し、減圧下で溶媒を留去し、褐色油状物の5−エチル−4−メトキシピリジン−2−カルバルデヒド54mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:1.24(3H,t,J=7.5Hz),2.70(2H,q,J=7.5Hz),3.95(3H,s),7.45(1H,s),8.43(1H,s),10.00(1H,s)
2−(ヒドロキシメチル)−5−メトキシピリジン−4(1H)−オン8.3gのピリジン30mL懸濁液に氷冷下アセチルクロリド5.7mLを滴下した。室温まで昇温後、55〜60℃で2時間30分間攪拌した。室温まで冷却後、減圧下で溶媒留去し、得られた残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー[クロロホルム:メタノールの勾配溶離=95:1−80:20]で精製し、褐色泡状物の(5−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−2−イル)メチル アセタート6.7gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:2.15(3H,s),3.86(3H,s),5.15(2H,s),6.83(1H,s),7.68(1H,s)
(5−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−2−イル)メチル=アセタート4.6gのジクロロメタン120mL溶液にトリエチルアミン6.5mLを加え、氷冷下でトリフルオロメタンスルホン酸無水物5.9mLを滴下し、同温度で3時間攪拌した。反応混合物に水およびクロロホルムを加えて、有機層を分取し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー[ヘキサン:酢酸エチルの勾配溶離=4:1−4:6]で精製し、黄色固体の(5−メトキシ−4−(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ピリジン−2−イル)メチル=アセタート5.2gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:2.16(3H,S),4.03(3H,s),5.18(2H,s),7.26(1H,s),8.43(1H,s)
(5−メトキシ−4−(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ピリジン−2−イル)メチル=アセタート0.50gのジオキサン5mL溶液に炭酸カリウム0.63g、トリメチルボロキシン0.21mLおよびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)0.18gを加え、窒素雰囲気下、70〜90℃で3間攪拌した。さらに、加熱還流下、3時間攪拌し、室温まで冷却後、反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分取した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層および抽出液を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去た。得られた残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー[ヘキサン:酢酸エチルの勾配溶離=80:20−50:50]で精製し、黄色油状物の(5−メトキシ−4−メチルピリジン−2−イル)メチル=アセタート0.22gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:2.13(3H,s),2.23(3H,s),3.92(3H,s),5.12(2H,s),7.15(1H,s),8.14(1H,s)
(5−メトキシ−4−メチルピリジン−2−イル)メチル=アセタート0.21gのメタノール2mL溶液に20%水酸化ナトリウム水溶液0.64mLを加え、室温で1時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、白色固体の(5−メトキシ−4−メチルピリジン−2−イル)メタノール0.16gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:2.24(3H,s),3.92(3H,s),4.66(2H,s),7.02(1H,s),8.09(1H,s)
参考例67と同様な手法により、(5−メトキシ−4−メチルピリジン−2−イル)メタノールから5−メトキシ−4−メチルピリジン−2−カルバルデヒドを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:2.29(3H,s),4.03(3H,s),7.80(1H,s),8.31(1H,s),9.96(1H,s)
(5−(3−チエニル)イソオキサゾール−3−イル)メタノール30mgのジクロロメタン5mL溶液に氷冷下デス−マーチン=ペルヨージナン84mgを加え、室温で1時間30分間攪拌した。さらにデス−マーチン=ペルヨージナン40mgを加え、室温で1時間30分間攪拌した。反応混合物にジエチルエーテルを加え、不溶物を濾去し、減圧下で溶媒を留去し、黄色固体の5−(3−チエニル)イソオキサゾール−3−カルバルデヒド30mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:6.75(1H,s),7.42-7.49(2H,m),7.88(1H,dd,J=2.8,1.3Hz),10.18(1H,s)
2,6−ジクロロ−3−フルオロ−5−((メトキシメトキシ)メチル)ピリジン0.85gのN,N−ジメチルホルムアミド8mL溶液に室温で塩化リチウム0.45g、2,6−ジ−tert−ブチル−4−メチルフェノール1欠片、トリブチル(ビニル)スズ1.04mLおよびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド50mgを加えた。窒素雰囲気下、40〜50℃で1時間攪拌し、50〜60℃で1時間30分間攪拌後、70〜80℃で1時間攪拌した。室温まで冷却後、減圧下で溶媒を留居し、得られた残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;クロロホルム:メタノール=9:1]で精製し、微黄色油状物の2−クロロ−5−フルオロ−3−((メトキシメトキシ)メチル)−6−ビニルピリジンの粗生成物0.51gを得た。
参考例165で得た2−クロロ−5−フルオロ−3−((メトキシメトキシ)メチル)−6−ビニルピリジンの粗生成物0.47gのメタノール5mL溶液に10%パラジウム−炭素0.24gを加え、水素雰囲気下、40℃で1時間攪拌した。不溶物を濾去し、減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;クロロホルム:メタノール=19:1]で精製し、無色油状物の2−クロロ−6−エチル−5−フルオロ−3−((メトキシメトキシ)メチル)ピリジンの粗生成物0.36gを得た。
参考例166で得た2−クロロ−6−エチル−5−フルオロ−3−((メトキシメトキシ)メチル)ピリジンの粗生成物0.33gのN,N−ジメチルホルムアミド3mL溶液に室温でテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)0.16gおよびトリエチルアミン0.98mLを加え、ギ酸0.27mLを滴下した。窒素雰囲気下、70〜80℃で45分間攪拌した。室温まで冷却後、反応混合物に水および酢酸エチルを加え、不溶物を濾去し、有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;クロロホルム:メタノール=9:1]で精製し、無色油状物の2−エチル−3−フルオロ−5−((メトキシメトキシ)メチル)ピリジン0.11gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:1.29(3H,t,J=7.6Hz),2.87(2H,qd,J=7.6,2.3Hz),3.41(3H,s),4.59(2H,s),4.71(2H,s),7.35(1H,dd,J=10.0,1.7Hz),8.31(1H,s)
2−エチル−3−フルオロ−5−((メトキシメトキシ)メチル)ピリジン0.11gの1,4−ジオキサン2mL溶液に6mol/L塩酸1mLを加え、30〜40℃で1時間攪拌した。室温まで冷却後、反応混合物に水および酢酸エチルを加え、20%水酸化ナトリウム水溶液および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH7.9に調整した。有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、淡黄色油状物の(6−エチル−5−フルオロピリジン−3−イル)メタノール87mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:1.29(3H,t,J=7.6Hz),1.93-2.05(1H,broad),2.87(1H,qd,J=7.6,2.3Hz),4.72(2H,d,J=3.4Hz),7.39(1H,dd,J=10.1,1.6Hz),8.30(1H,s)
参考例67と同様の手法により(6−エチル−5−フルオロピリジン−3−イル)メタノールから6−エチル−5−フルオロニコチンアルデヒドを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:1.34(3H,t,J=7.6Hz),2.97(2H,t,J=7.6,2.4Hz),7.77(1H,dd,J=9.0,1.7Hz),8.80(1H,s),10.09(1H,d,J=2.2Hz)
5−ヒドロキシ−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)メチル)−4H−ピラン−4−オン2.0gのジクロロメタン20mL溶液にトリエチルアミン2.1mLを加え、氷冷下でトリフルオロメタンスルホン酸無水物1.9mLを滴下し、40分間攪拌した。反応混合物に水およびクロロホルムを加え、有機層を分取し、水層をクロロホルムで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;ヘキサン:酢酸エチル=2:1]で精製し、淡褐色固体の4−オキソ−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)メチル)−4H−ピラン−3−イル=トリフルオロメタンスルホナート2.9gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:1.53-1.90(6H,m),3.55-3.62(1H,m),3.77-3.85(1H,m),4.38(1H,dd,J=14.9,0.7Hz),4.57(1H,dd,14.9,0.7Hz),4.74(1H,t,J=3.2Hz),6.66(1H,s),8.05(1H,s)
4−オキソ−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)メチル)−4H−ピラン−3−イル=トリフルオロメタンスルホナート1.0gのジオキサン10mL溶液に炭酸カリウム1.2g、トリメチルボロキシン0.4mLおよびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)0.33gを加え、アルゴン雰囲気下、70〜80℃で2時間攪拌した。室温まで冷却後、反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分取した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層および抽出液を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;ヘキサン:酢酸エチル=1:1]で精製し、褐色油状物の5−メチル−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)メチル)−4H−ピラン−4−オン0.62gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:1.20-1.66(6H,m),1.66(3H,s),3.25-3.35(1H,m),3.53-3.63(1H,m),4.06(1H,d,J=14.4Hz),4.25(1H,d,J=14.4Hz),4.47(1H,t,J=3.3Hz),6.16(1H,s),7.43(1H,s)
5−メチル−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)メチル)−4H−ピラン−4−オン0.61gのメタノール3mL溶液に濃塩酸0.03mLを加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物に炭酸カリウム0.5gおよびクロロホルムを加え、30分間を攪拌した。不溶物を濾去し、減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;クロロホルム:メタノール=9:1]で精製し、白色固体の2−ヒドロキシメチル−5−メチル−4H−ピラン−4−オン0.26gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:1.92(3H,d,J=1.1Hz),3.03(1H,t,J=6.7Hz),4.47(2H,d,J=6.7Hz),6.43(1H,s),7.66(1H,d,J=1.1Hz)
参考例67と同様の手法により2−ヒドロキシメチル−5−メチル−4H−ピラン−4−オンから5−メチル−4−オキソ−4H−ピラン−2−カルバルデヒドを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:1.99(3H,d,J=1.2Hz),6.89(1H,s),7.80(1H,s),9.67(1H,s)
メチル=2,6−ジクロロ−5−フルオロニコチナート1.5gのN,N−ジメチルホルムアミド15mL溶液に室温でトリエチルアミン0.93mLを加え、ピロリジン0.56mLを滴下した。同温度で1時間攪拌し、ピロリジン56μLを追加し、50分間攪拌した。一晩放置後、反応混合物に酢酸エチルおよび水を加えた。有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、白色固体のメチル=2−クロロ−5−フルオロ−6−(ピロリジン−1−イル)ニコチナート1.7gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:1.90-1.99(4H,m),3.66-3.74(4H,m),3.86(3H,s),7.73(1H,dd,J=13.0,0.6Hz)
メチル=2−クロロ−5−フルオロ−6−(ピロリジン−1−イル)ニコチナート1.7gのN,N−ジメチルホルムアミド15mL溶液に室温でテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)0.38gおよびトリエチルアミン1.4mLを加え、ギ酸0.37mLを滴下した。窒素雰囲気下、80〜90℃で2時間30分間攪拌し、室温まで冷却後、反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層にクロロホルム:メタノール混合溶媒を加え、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にジエテルエーテル:酢酸エチル(1:2)の混合溶媒を加え、不溶物を濾去し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;クロロホルム]で精製し、淡黄色固体のメチル=5−フルオロ−6−(ピロリジン−1−イル)ニコチナート1.3gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:1.95-1.99(4H,m),3.69-3.75(4H,m),3.86(3H,s),7.65(1H,d,J=14.0,1.8Hz),8.56(1H,t,1.8Hz)
水素化アルミニウムリチウム0.24gのTHF5mL溶液に氷冷下でメチル=5−フルオロ−6−(ピロリジン−1−イル)ニコチナート0.70gのテトラヒドロフラン5mL溶液を滴下した。室温まで昇温後、45分間攪拌し、氷冷下で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を滴下し10分間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾滓を酢酸エチルおよび水で洗浄した。濾液の有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、褐色油状物の(5−フルオロ−6−(ピロリジン−1−イル)ピリジン−3−イル)メタノール0.68gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:1.52-1.57(1H,m),1.92-1.98(4H,m),3.61-3.66(4H,m),4.52-4.56(2H,m),7.21(1H,dd,J=13.9,1.8Hz),7.87(1H,t,J=1.8Hz)
参考例67と同様の手法により、(5−フルオロ−6−(ピロリジン−1−イル)ピリジン−3−イル)メタノールから5−フルオロ−6−(ピロリジン−1−イル)ニコチンアルデヒドを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:1.97-2.03(4H,m),3.74-3.80(4H,m),7.56(1H,dd,J=13.5,1.8Hz),8.32(1H,t,J=1.8Hz),9.76(1H,d,J=3.2Hz)
参考例58と同様の手法により、メチル=5−(2−フリル)イソオキサゾール−3−カルボキシラートから(5−(2−フリル)イソオキサゾール−3−イル)メタノールを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:1.94-1.99(1H,m),4.81(2H,d,J=6.4Hz),6.50(1H,s),6.54(1H,dd,J=3.6,1.6Hz),6.91(1H,d,J=3.6Hz),7.53-7.56(1H,m)
参考例164と同様の手法により、(5−(2−フリル)イソオキサゾール−3−イル)メタノールから5−(2−フリル)イソオキサゾール−3−カルバルデヒドを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:6.58(1H,dd,J=3.6,1.7Hz),6.80(1H,s),7.01(1H,d,J=3.6Hz),7.60(1H,d,J=1.7Hz),10.18(1H,s)
水酸化ナトリウム0.11kgの水1000mL溶液に12%次亜塩素酸ナトリウム水溶液1.4kgおよび2‐クロロ−5−フルオロニコチンアミド0.40kgを加え、室温で2時間30分間攪拌した。反応混合物を45℃まで加熱し、4時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルおよび6mol/L塩酸水溶液を加えた。有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、無水硫酸マグネシウムおよび活性炭素を加え、室温で30分間攪拌した。不溶物を濾去し、減圧下で溶媒を留去し、褐色固体の2−クロロ−5−フルオロピリジン−3−アミン0.29kgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:4.22(2H,s),6.79(1H,dd,J=9.3,2.7Hz),7.67(1H,d,J=2.7Hz)
2−クロロ−5−フルオロピリジン−3−アミン1.2gのピリジン溶液5mLに氷冷下2−メチルアクリロイルクロリド0.86mLを加え、室温で30分間攪拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー[ヘキサン:酢酸エチルの勾配溶離=100:0−50:50]で精製し、無色油状物のN−(2−クロロ−5−フルオロピリジン−3−イル)−2−メチルアクリルアミド1.1gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:2.11(3H,dd,J=1.5,1.0Hz),5.60-5.63(1H,m),5.93-5.96(1H,m),7.99-8.02(1H,m),8.15(1H,s),8.72(1H,dd,J=9.9,2.8Hz)
N−(2−クロロ−5−フルオロピリジン−3−イル)−2−メチルアクリルアミド1.1gのN,N−ジメチルホルムアミド10mL溶液にトリエチルアミン1.5mLおよびビス(トリ−tert−ブチルホスフィン)パラジウム(0)0.13gを加え、窒素気流下、110℃で3時間40分間攪拌した。さらに、ビス(トリ−tert−ブチルホスフィン)パラジウム(0)0.13gを加え、2時間攪拌した。さらに、ビス(トリ−tert−ブチルホスフィン)パラジウム(0)0.13gを加え、2時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物にジイソプロピルエーテルおよび酢酸エチルを加え、固形物を濾取し、酢酸エチルで洗浄した。得られた固体に水、クロロホルムおよびメタノールを加え、有機層を分取し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にジイソプロピルエーテルを加え、固形物を濾取し、淡褐色固体の7−フルオロ−4−メチル−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン0.25gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値:2.45(3H,d,J=1.0Hz),6.61-6.64(1H,m),7.45(1H,dd,J=9.6,2.6Hz),8.51(1H,d,J=2.6Hz),11.78-11.83(1H,broad)
参考例3と同様の手法により、7−フルオロ−4−メチル−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オンおよび2−ブロモメチル−1,3−ジオキソランから1−(1,3−ジオキソラン−2−イルメチル)−7−フルオロ−4−メチル−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オンを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:2.54(3H,d,J=1.2Hz),3.82-4.06(4H,m),4.43(2H,d,J=4.1Hz),5.18(1H,t,J=4.1Hz),6.75-6.78(1H,m),7.67(1H,dd,J=10.6,2.4Hz),8.41(1H,d,J=2.4Hz)
参考例4と同様の手法により、1−(1,3−ジオキソラン−2−イルメチル)−7−フルオロ−4−メチル−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オンから(7−フルオロ−4−メチル−2−オキソ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)アセトアルデヒドを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:2.58(3H,s),5.11(2H,s),6.80(1H,s),7.02(1H,dd,J=9.6,2.3Hz),8.45(1H,d,J=2.3Hz),9.75(1H,s)
(5−ブロモピリジン−3−イル)メタノール0.10gのジオキサン5mL溶液に室温で2−フランボロン酸72mg、塩化リチウム67mg、炭酸セシウム0.51g、酢酸パラジウム5.4mgおよび2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシビフェニル20mgを加え、窒素雰囲気下、1時間30分間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー[クロロホルム:メタノールの勾配溶離=95:5−90:10]で精製し、黄色油状物の(5−(2−フリル)ピリジン−3−イル)メタノール39mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:1.50-1.80(1H,broad),4.78(2H,s),6.52(1H,dd,J=3.4,1.7Hz),6.77(1H,d,J=3.4Hz),7.53(1H,d,J=1.7Hz),7.98(1H,s),8.47(1H,d,J=1.8Hz),8.85(1H,d,J=1.8Hz)
参考例164と同様の手法により、(5−(2−フリル)ピリジン−3−イル)メタノールから5−(2−フリル)ニコチンアルデヒドを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:6.56(1H,dd,J=3.3,1.7Hz),6.88(1H,d,J=3.3Hz),7.58(1H,d,J=1.7Hz),8.39(1H,t,J=1.9Hz),8.95(1H,d,J=1.9Hz),9.15(1H,d,J=1.9Hz),10.16(1H,s)
1−(1,3−ジオキソラン−2−イルメチル)−7−フルオロ−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン0.50gのテトラヒドロフラン3mL懸濁液に20%水酸化ナトリウム水溶液3mLを加え、加熱還流下、1時間攪拌した。水3mLを加え、加熱還流下、3時間30分間攪拌した。20%水酸化ナトリウム水溶液3mLを加え、加熱還流下、4時間攪拌した。減圧下でテトラヒドロフランを留去した後、加熱還流下、1時間30分間攪拌した。室温まで冷却した後、反応混合物に2mol/L塩酸を加え、pH5に調整した。酢酸エチルを加え、有機層を分取し、水層を酢酸エチルで2回抽出した。有機層および抽出液を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にジエチルエーテルを加え、固形物を濾取し、黄色固体の1−(1,3−ジオキソラン−2−イルメチル)−7−ヒドロキシ−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン0.32gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値:3.76-3.86(2H,m),3.92-4.06(2H,m),4.32(2H,d,J=4.6Hz),5.08(1H,t,J=4.6Hz),6.61(1H,d,J=9.6Hz),7.37(1H,d,J=2.2Hz),7.84(1H,d,J=9.6Hz),8.14(1H,d,J=2.2Hz),10.6-11.0(1H,broad)
1−(1,3−ジオキソラン−2−イルメチル)−7−ヒドロキシ−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン0.15gのトルエン1.5mL懸濁液に40%水酸化ナトリウム水溶液1mL、テトラブチルアンモニウムブロマイド97mgおよび10mol/Lクロロ(ジフルオロ)メタンのN,N−ジメチルホルムアミド溶液0.25mLを加え、50分間攪拌した後、10mol/Lクロロ(ジフルオロ)メタンのN,N−ジメチルホルムアミド溶液1mLを加え、3時間40分間攪拌した。反応混合物に水およびトルエンを加え、有機層を分取し、水層をトルエンで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、淡褐色固体の7−(ジフルオロメトキシ)−1−(1,3−ジオキソラン−2−イルメチル)−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン95mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:3.83-4.04(4H,m),4.47(2H,d,J=4.2Hz),5.20(1H,t,J=4.2Hz),6.65(1H,t,J=72.2Hz),6.90(1H,d,J=9.9Hz),7.77(1H,d,J=2.2Hz),7.90(1H,dd,J=9.9,0.7Hz),8.40(1H,d,J=2.2Hz)
参考例4と同様の手法により、7−(ジフルオロメトキシ)−1−(1,3−ジオキソラン−2−イルメチル)−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オンから(7−(ジフルオロメトキシ)−2−オキソ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)アセトアルデヒドを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:5.13(2H,s),6.63(1H,t,J=71.9Hz),6.94(1H,d,J=9.8Hz),7.09(1H,d,J=2.2Hz),7.95-8.00(1H,m),8.45(1H,d,J=2.2Hz),9.77(1H,s)
3−メチル−1,5−ナフチリジン0.26gのベンゼン4mL溶液にN−ブロモスクシンイミド0.35g、アゾビスイソブチロニトリル29mgを加え、加熱還流下2時間15分間攪拌した。さらにN−ブロモスクシンイミド0.13gを追加し、加熱還流下30分間攪拌した。室温まで冷却後、反応混合物に氷冷下でヘキサメチレンテトラミン0.50gの水1.5mL溶液を滴下し、酢酸1.5mLを加え、加熱還流下、1時間20分間攪拌した。室温まで冷却後、反応混合物にクロロホルムおよび20%水酸化ナトリウム水溶液を加えてpH8.5に調整した。有機層を分取し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;ヘキサン:酢酸エチル=1:1]で精製し、微黄色固体の1,5−ナフチリジン−3−カルバルデヒド25mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:7.80(1H,dd,8.5,4.2Hz),8.49-8.52(1H,m),8.82-8.85(1H,m),9.12(1H,dd,J=4.2,1.5Hz),9.46(1H,d,J=2.2Hz),10.35(1H,s)
メチル=6−クロロピラジン−2−カルボキシラート0.10gのジオキサン2.9mL溶液に2−フランボロン酸65mg、塩化リチウム74mg、炭酸セシウム0.57g、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシビフェニル21mgおよびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)24mgを加え、2時間加熱還流した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー[ヘキサン:酢酸エチルの勾配溶離=87:13−83:17]で精製し、白色固体のメチル=6−(2−フリル)ピラジン−2−カルボキシラート74mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:4.05(3H,s),6.60(1H,dd,J=3.5,1.8Hz),7.30-7.32(1H,m),7.62-7.65(1H,m),9.12(1H,s),9.12(1H,s)
参考例58と同様の手法により、メチル=6−(2−フリル)ピラジン−2−カルボキシラートから(6−(2−フリル)ピラジン−2−イル)メタノールを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:3.08-3.24(1H,m),4.86(2H,s),6.59(1H,dd,J=3.4,1.7Hz),7.18(1H,d,J=3.4Hz),7.58-7.62(1H,m),8.46(1H,s),8.89(1H,s)
参考例67と同様の手法により、(6−(2−フリル)ピラジン−2−イル)メタノールから6−(2−フリル)ピラジン−2−カルバルデヒドを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:6.63(1H,dd,J=3.4,1.7Hz),7.30(1H,dd,J=3.4,0.7Hz),7.66(1H,dd,J=1.7,0.7Hz),8.99(1H,s),9.16(1H,s),10.18(1H,s)
参考例58と同様の手法により、エチル=5−(2−フリル)−1,3−オキサゾール−2−カルボキシラートから(5−(2−フリル)−1,3−オキサゾール−2−イル)メタノールを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:4.78(2H,s),6.50(1H,dd,J=3.4,2.0Hz),6.64(1H,d,J=3.4Hz),7.21(1H,s),7.46-7.48(1H,m)
参考例164と同様の手法により、(5−(2−フリル)−1,3−オキサゾール−2−イル)メタノールから5−(2−フリル)−1,3−オキサゾール−2−カルバルデヒドを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:6.57(1H,dd,J=3.5,1.8Hz),6.94(1H,d,J=3.5Hz),7.53(1H,s),7.56-7.58(1H,m),9.75(1H,s)
4−オキソ−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)メチル)−4H−ピラン−3−イル=トリフルオロメタンスルホナート16gのアセトニトリル100mL溶液に窒素雰囲気下、プロパギルアルコール5.1mL、トリエチルアミン18mL、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)0.62gおよびよう化銅(I)0.42gを加え、室温で2時間攪拌した。不溶物を濾去し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー[クロロホルム:メタノールの勾配溶離=100:0−97:3]で精製し、褐色油状物の5−(3−ヒドロキシ−1−プロピン−1−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)メチル)−4H−ピラン−4−オン6.2gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:1.51-1.90(6H,m),2.27-2.40(1H,broad),3.52-3.60(1H,m),3.78-3.86(1H,m),4.34(1H,d,J=14.9Hz),4.50(2H,s),4.54(1H,d,J=14.9Hz),4.73(1H,t,J=3.3Hz),6.51(1H,s),8.00(1H,s)
参考例151と同様の手法により5−(3−ヒドロキシ−1−プロピン−1−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)メチル)−4H−ピラン−4−オンから5−(3−ヒドロキシプロピル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)メチル)−4H−ピラン−4−オンを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:1.52-1.92(8H,m),2.51(2H,t,J=7.0Hz),2.85-3.17(1H,broad),3.52-3.60(1H,m),3.57(2H,t,J=5.9Hz),3.80-3.88(1H,m),4.33(1H,d,J=14.4Hz),4.53(1H,d,J=14.4Hz),4.73(1H,t,J=3.2Hz),6.46(1H,s),7.70(1H,s)
(5−(3−ヒドロキシプロピル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)メチル)−4H−ピラン−4−オン1.2gのエタノール5mL溶液に25%アンモニア水16mLを加え、加熱還流下9時間30分間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー[クロロホルム:メタノールの勾配溶離=95:5−90:10]で精製し、褐色油状物の5−(3−ヒドロキシプロピル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)メチル)ピリジン−4(1H)−オン0.42gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:1.52-1.92(8H,m),2.64(2H,t,J=6.5Hz),3.51(2H,t,J=5.6Hz),3.55-3.62(1H,m),3.93-4.02(1H,m),4.55-4.68(3H,m),6.31(1H,s),7.47(1H,s)
(1)5−(3−ヒドロキシプロピル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)メチル)ピリジン−4(1H)−オン0.42gのテトラヒドロフラン8mL溶液に、トリフェニルホスフィン0.54gおよび40%ジエチル=アゾジカルボキシラート/トルエン溶液0.89gを加え10分間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、褐色油状物の7−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)メチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ(3,2−c)ピリジンを得た。
(2)参考例172と同様の手法により7−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)メチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ(3,2−c)ピリジンから(3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ(3,2−c)ピリジン−7−イル)メタノール塩酸塩を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値:1.99(2H,quint,J=5.8Hz),2.84(2H,t,J=6.2Hz),4.46(2H,t,J=5.2Hz),4.70(2H,s),6.06-6.36(1H,broad),7.22(1H,s),8.48(1H,s)
参考例123と同様の手法により(3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ(3,2−c)ピリジン−7−イル)メタノール塩酸塩から3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ(3,2−c)ピリジン−7−カルバルデヒドを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:2.08(2H,quint,J=5.8Hz),2.85(2H,t,J=6.4Hz),4.30(2H,t,J=5.1Hz),7.36(1H,s),8.38(1H,s),9.97(1H,s)
2−クロロ−3−ニトロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン1.8gのテトラヒドロフラン8mL溶液に氷冷下トリエチル=1,1,2−エタントリカルボキシラート2.0mLおよび60%水素化ナトリウム0.63gを加え、室温で2時間攪拌した。水および酢酸エチルを加え、有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、褐色油状物のトリエチル=1−(3−ニトロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)エタン−1,1,2−トリカルボキシラート3.5gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:1.20-1.28(9H,m),3.57(2H,s),4.10(2H,q,J=7.2Hz),4.25(4H,q,J=7.2Hz),8.64-8.67(1H,m),8.96-8.99(1H,m)
(1)トリエチル=1−(3−ニトロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)エタン−1,1,2−トリカルボキシラート3.5gのエタノール35mLおよび水8.8mLの混合溶液に塩化アンモニウム0.27gおよび鉄粉1.6gを加え、加熱還流下2時間20分間攪拌した。室温まで冷却後不溶物を濾去し、酢酸エチルおよび水で洗浄した。食塩を加え、有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層と抽出液を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、褐色油状物の残留物を得た。
(2)(1)で得られた残留物のジオキサン8mL溶液に塩酸8.0mLを加え、加熱還流下1時間30分間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、エタノールおよびジエチルエーテルを加え析出物を濾取し、淡褐色固体の7−(トリフルオロメチル)−3,4−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン塩酸塩0.44gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値:2.65(2H,t,J=7.7Hz),3.13(2H,t,J=7.7Hz),7.46(1H,d,J=1.3Hz),8.46(1H,d,J=1.3Hz),10.43(1H,s)
参考例3と同様の手法により、7−(トリフルオロメチル)−3,4−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン塩酸塩および2−ブロモ−1,1−ジメトキシエタンから1−(2,2−ジメトキシエチル)−7−(トリフルオロメチル)−3,4−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オンを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:2.82(2H,t,J=7.5Hz),3.22(2H,t,J=7.5Hz),3.43-3.46(6H,m),3.99(2H,d,J=5.1Hz),4.61(1H,t,J=5.1Hz),7.89-7.92(1H,m),8.45-8.48(1H,m)
1−(2,2−ジメトキシエチル)−7−(トリフルオロメチル)−3,4−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン0.11gのジオキサン2mL溶液に2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−p−ベンゾキノン0.16gを加え、加熱還流下3時間攪拌した。水および酢酸エチルを加え、2.0mol/L水酸化ナトリウム水溶液でpH12に調整し、有機層を分取した。水酸化ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、褐色固体の1−(2,2−ジメトキシエチル)−7−(トリフルオロメチル)−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン90mgを得た
1H-NMR(CDCl3)δ値:3.44(6H,s),4.38(2H,d,J=5.1Hz),4.63(1H,t,J=5.1Hz),7.03(1H,d,J=9.8Hz),7.98(1H,d,J=9.8Hz),8.24(1H,s),8.75(1H,d.J=1.0Hz)
1−(2,2−ジメトキシエチル)−7−(トリフルオロメチル)−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン90mgのメチルエチルケトン0.72mL溶液に濃塩酸38μLを加え、加熱還流下、1時間30分間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、クロロホルムおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、褐色油状物の(2−オキソ−7−(トリフルオロメチル)−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)アセトアルデヒド67mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:5.21(2H,s),7.09(1H,d,J=9.8Hz),7.49(1H,s),8.04(1H,d,J=9.8Hz),8.79-8.82(1H,m),9.82(1H,s)
2,6−ジクロロ−5−フルオロニコチン酸10gのトルエン30mL懸濁液に塩化チオニル8.5gおよびN,N−ジメチルホルムアミド0.10mLを加え、72℃で1時間30分間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物を25%アンモニア水30mLに−20℃で滴下した。5℃まで昇温し、30分間攪拌した。固形物を濾取し、白色固体の2,6−ジクロロ−5−フルオロニコチナミド9.9gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値:7.94(1H,s),8.11(1H,s),8.23(1H,d,J=7.8Hz)
参考例101と同様の手法により、2,6−ジクロロ−5−フルオロニコチナミドから2−クロロ−5−フルオロ−6−メチルニコチナミドを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:2.56(3H,d,J=2.9Hz),5.91(1H,s),6.85(1H,s),8.00(1H,d,J=8.5Hz)
参考例180と同様の手法により、2−クロロ−5−フルオロ−6−メチルニコチナミドから2−クロロ−5−フルオロ−6−メチルピリジン−3−アミンを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:2.37(3H,d,J=2.7Hz),4.04(2H,s),6.78(1H,d,J=9.5Hz)
参考例1と同様の手法により、2−クロロ−5−フルオロ−6−メチルピリジン−3−アミンおよびブチル=アクリラートからブチル=(2E)−3−(3−アミノ−5−フルオロ−6−メチルピリジン−2−イル)アクリラートを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:0.95(3H,t,J=7.3Hz),1.40-1.48(2H,m),1.68(2H,quint,J=6.8Hz),2.40(3H,d,J=2.7Hz),3.93(2H,s),4.21(2H,t,J=6.8Hz),6.67(1H,d,J=10.2Hz),6.87(1H,d,J=15.2Hz),7.71(1H,d,J=15.2Hz)
参考例2と同様の手法により、ブチル=(2E)−3−(3−アミノ−5−フルオロ−6−メチルピリジン−2−イル)アクリラートから7−フルオロ−6−メチル−1、5−ナフチリジン−2(1H)−オンを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値:2.49(3H,d,J=2.9Hz),6.68(1H,d,J=9.8Hz),7.41(1H,J=10.2Hz),7.89(1H,d,J=9.8Hz),11.9(1H,s)
7−フルオロ−6−メチル−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン0.74gのN,N−ジメチルホルムアミド5mL溶液に炭酸セシウム2.0gおよび2−ブロモ−1,1−ジメトキシエタン0.84gを加え、90〜100℃まで昇温し、2時間30分間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルを加え、不溶物を濾去し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;クロロホルム:メタノール=100:1]で精製し、淡黄色固体の1−(2,2−ジメトキシエチル)−7−フルオロ−6−メチル−1,5−ナフチルジン−2(1H)−オン0.69gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:2.58(3H,d,J=2.7Hz),3.43(6H,s),4.28(2H,d,J=5.2Hz),4.64(1H,t,J=5.2Hz),6.83(1H,d,J=9.8Hz),7.64(1H,d,J=11.2Hz),7.86(1H,d,J=9.8Hz)
1−(2,2−ジメトキシエチル)−7−フルオロ−6−メチル−1,5−ナフチルジン−2(1H)−オン0.69gのメチルエチルケトン6mL溶液に濃塩酸0.35mLを加え、74℃まで昇温し、2時間50分間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、淡黄色固体の(7−フルオロ−6−メチル−2−オキソ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)アセトアルデヒド0.52gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:2.59(3H,d,J=2.7Hz),5.10(2H,s),6.89(1H,d,J=10.0Hz),7.00(1H,d,J=10.0Hz),7.92(1H,d,J=9.8Hz),9.75(1H,s)
tert−ブチル=(5−(ブロモメチル)ピラジン−2−イル)カルバマート0.17gのジメチルスルホキシド4mLおよびジクロロメタン2mLの混合溶液に氷冷下トリメチルアミン=N−オキシド2水和物0.26gを加え、2時間攪拌した。水およびクロロホルムを加え、有機層を分取し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、ヘキサンを加え、固形物を濾取し、白色固体のtert−ブチル=(5−ホルミルピラジン−2−イル)カルバマート0.10gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:1.55-1.59(9H,m),7.63-7.70(1H,broad),8.82(1H,d,J=1.2Hz),9.44(1H,d,J=1.2Hz),10.07(1H,s)
(7−フルオロ−2−オキソ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)アセトアルデヒド1.66gのクロロホルム42mL溶液にtert−ブチル=(ピペリジン−4−イル)カルバマート1.61gおよび酢酸0.48gを加え、室温で7.5時間攪拌した。反応混合物に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム2.56gを加え、10時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分取した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にエタノールを加え、固形物を濾取し、白色固体のtert−ブチル=(1−(2−(7−フルオロ−2−オキソ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)エチル)ピペリジン−4−イル)カルバマート0.59gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:1.31-1.49(11H,m),1.84-2.04(2H,m),2.14-2.37(2H,m),2.56-2.71(2H,m),2.82-3.05(2H,m),3.35-3.60(1H,m),4.20-4.52(3H,m),6.79-6.93(1H,m),7.44-7.58(1H,m),7.79-7.96(1H,m),8.37-8.48(1H,m)
tert−ブチル=(1−(2−(7−フルオロ−2−オキソ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)エチル)ピペリジン−4−イル)カルバマート0.59gの2mol/L塩化水素/エタノール30mL溶液を室温で18時間攪拌した。反応混合物にクロロホルム2mLを加え、40℃で4時間攪拌し、室温で18時間攪拌した。反応混合物を減圧下で溶媒留去し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をエタノールで洗浄し、母液を減圧下で溶媒留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー[シリカゲル;富士シリシア化学株式会社、Chromatorex-NH、溶離液;クロロホルム:メタノール=10:1]で精製し、淡黄色固体の1−(2−(4−アミノピペリジン−1−イル)エチル)−7−フルオロ−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン421mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:1.30-1.45(2H,m),1.54(2H,s),1.75-1.87(2H,m),2.11-2.24(2H,m),2.60-2.76(3H,m),2.86-2.99(2H,m),4.25-4.39(2H,m),6.86(1H,d,J=9.6Hz),7.48-7.60(1H,m),7.89(1H,d,J=9.6Hz),8.36-8.49(1H,m)
3−ブロモ−1,5−ナフチリジン1.00gの1,4−ジオキサン5mL溶液にtert−ブチルカルバマート0.67g、炭酸セシウム2.18g、トリス(ベンジリデンアセトン)ジパラジウム44mgおよび4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン83mgを加え、アルゴン雰囲気下、80℃で12.5時間攪拌した。反応混合物に水およびクロロホルムを加え、有機層を分取した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[シリカゲル;関東化学株式会社、シリカゲル60N、溶離液;クロロホルム:メタノール=10:1]で精製し、黄色油状物のtert−ブチル=1,5−ナフチリジン−3−イルカルバマート1.03gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値:1.53(9H,s),7.60-7.65(1H,m),8.32(1H,d,J=4.1Hz),8.52(1H,s),8.90-8.93(1H,m),8.97-9.00(1H,m),10.08(1H,s)
tert−ブチル=1,5−ナフチリジン−3−イルカルバマート1.00gのメタノール6mL溶液に12mol/L塩化水素水溶液1mLを加え、30分間攪拌した。反応混合物にメタノール5mLおよび12mol/L塩化水素水溶液1mLを加え、40℃で40分間、80℃で40分間攪拌した。反応混合物を減圧下で溶媒留去し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をエタノールで洗浄し、母液を減圧下で溶媒留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー[シリカゲル;富士シリシア化学株式会社、Chromatorex-NH、溶離液;クロロホルム:メタノール=10:1]で精製し、黄色固体の1,5−ナフチリジン−3−アミン0.50gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:4.18(2H,s),7.31-7.42(1H,m),7.43-7.50(1H,m),8.21-8.30(1H,m),8.51-8.62(1H,m),8.77-8.88(1H,m)
1,5−ナフチリジン−3−アミン145mgを0℃でフッ化水素/ピリジン2mLに加え、反応混合物に亜硝酸ナトリウム76mgを加え0℃で1時間攪拌した。反応混合物を60℃で1時間攪拌し、0℃で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、クロロホルムを加えて有機層を分取した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー[シリカゲル;関東化学株式会社、シリカゲル60N、溶離液;クロロホルム:メタノール=20:1]で精製し、淡黄色固体の3−フルオロ−1,5−ナフチリジン77mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:7.62-7.67(1H,m),8.03-8.08(1H,m),8.42-8.47(1H,m),8.90-8.94(1H,m),8.98-9.03(1H,m)
3−フルオロ−1,5−ナフチリジン76mgのクロロホルム3mL溶液にm−クロロ過安息香酸136mgを加え、室温で2.5時間攪拌した。m−クロロ過安息香酸27mgを加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物に5%チオ硫酸ナトリウム水溶液、クロロホルムを加え、有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[シリカゲル;関東化学株式会社、シリカゲル60N、溶離液;クロロホルム:メタノール=50:1]で精製し、淡黄色固体の7−フルオロ−1,5−ナフチリジン=1−オキシド60mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:7.53(1H,dd,J=8.7,6.0Hz),8.04(1H,d,J=8.7Hz),8.59(1H,d,J=6.0Hz),8.66-8.77(1H,m),8.91-9.02(1H,m)
7−フルオロ−1,5−ナフチリジン=1−オキシド60mgのクロロホルム1.6mL溶液に、p−トルエンスルホニルクロリド84mg、炭酸カリウム171mgおよび水0.5mLを加え、室温で一晩攪拌した。固形物を濾取し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー[シリカゲル;富士シリシア化学株式会社、Chromatorex-NH、溶離液;クロロホルム:メタノール=10:1]で精製し、白色固体の7−フルオロ−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン14mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:6.71(1H,d,J=10.1Hz),7.29-7.57(1H,m),7.94(1H,d,J=10.1Hz),8.50(1H,d,J=2.3Hz),12.00(1H,s)
7−ブロモ−1−(1,3−ジオキソラン−2−イルメチル)−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン20.02gに80%トリフルオロ酢酸水溶液400mLを加え、90℃で3.5時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に2mol/L水酸化ナトリウム水溶液でpH7.7に調整した。次いで析出物を濾取し、褐色固体の(7−ブロモ−2−オキソ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)アセトアルデヒド13.43gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:5.13(2H,s),6.98(1H,d,J=9.6Hz),7.49(1H,d,J=1.4Hz),7.95(1H,d,J=9.6Hz),8.60(1H,d,J=1.4Hz),9.78(1H,s)
(7−メトキシ−2−オキソ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)アセトアルデヒド0.11gにtert−ブチル=(2,3−ジヒドロ(1,4)ジオキシノ(2,3−c)ピリジン−7−イルメチル)(ピペリジン−4−イル)カルバマート0.15gのジクロロメタン4mL溶液、酢酸24μLおよび水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム0.13gを加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物にクロロホルムおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分取し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をフラッシュ塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー[ヘキサン:酢酸エチルの勾配溶離=100:0−20:80、次いでクロロホルム:メタノールの勾配溶離=100:0−90:10]で精製し、淡黄色泡状物のtert−ブチル=(2,3−ジヒドロ(1,4)ジオキシノ(2,3−c)ピリジン−7−イルメチル)(1−(2−(7−メトキシ−2−オキソ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)エチル)ピペリジン−4−イル)カルバマート0.18gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:1.39(9H,s),1.40-1.72(4H,m),2.06-2.25(2H,m),2.57-2.64(2H,m),2.96-3.05(2H,m),3.96(3H,s),4.05-4.18(1H,m),4.23-4.50(8H,m),6.73(1H,d,J=9.8Hz),6.73(1H,s),7.17(1H,d,J=2.3Hz),7.83(1H,d,J=9.8Hz),8.05(1H,s),8.27(1H,d,J=2.3Hz)
tert−ブチル=(2,3−ジヒドロ(1,4)ジオキシノ(2,3−c)ピリジン−7−イルメチル)(1−(2−(7−メトキシ−2−オキソ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)エチル)ピペリジン−4−イル)カルバマート0.17gの酢酸エチル3mL溶液に室温で4.0mol/L塩化水素/酢酸エチル溶液6.0mLを加えた。同温度で1時間攪拌し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にジエチルエーテルを加え、固形物を濾取し、淡黄色固体の1−(2−(4−((2,3−ジヒドロ(1,4)ジオキシノ(2,3−c)ピリジン−7−イルメチル)アミノ)ピペリジン−1−イル)エチル)−7−メトキシ−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン塩酸塩0.16gを得た。
1H-NMR(D2O)δ値:1.98-2.13(2H,m),2.50-2.60(2H,m),3.21-3.34(2H,m),3.60-3.77(3H,m),3.95-4.08(2H,m),4.05(3H,s),4.42-4.49(4H,m),4.53-4.59(2H,m),4.72-4.87(2H,m),6.89(1H,d,J=9.6Hz),7.37(1H,s),7.48-7.53(1H,m),8.06(1H,d,J=9.6Hz),8.31(1H,s),8.40-8.44(1H,m)
(7−フルオロ−2−オキソ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)アセトアルデヒド0.11gに、tert−ブチル=(2,3−ジヒドロ(1,4)ジオキシノ(2,3−c)ピリジン−7−イルメチル)(ピペリジン−4−イル)カルバマート0.19gのジクロロメタン3mL溶液に酢酸31μLおよび水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム0.17gを加え、室温で1時間攪拌した後、一晩放置した。クロロホルムおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分取し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;クロロホルム:メタノール=19:1]で精製し、白色泡状物のtert−ブチル=(2,3−ジヒドロ(1,4)ジオキシノ(2,3−c)ピリジン−7−イルメチル)(1−(2−(7−フルオロ−2−オキソ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)エチル)ピペリジン−4−イル)カルバマート0.21gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:1.39(9H,s),1.33-1.71(4H,m),2.08-2.24(2H,m),2.57-2.63(2H,m),2.94-3.01(2H,m),4.02-4.18(1H,m),4.23-4.46(8H,m),6.73(1H,s),6.84(1H,d,J=9.8Hz),7.47(1H,dd,J=10.1,2.4Hz),7.87(1H,d,J=9.8Hz),8.05(1H,s),8.41(1H,d,J=2.4Hz)
tert−ブチル=(2,3−ジヒドロ(1,4)ジオキシノ(2,3−c)ピリジン−7−イルメチル)(1−(2−(7−フルオロ−2−オキソ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)エチル)ピペリジン−4−イル)カルバマート0.21gのエタノール4mL溶液に室温で6.0mol/L塩化水素/エタノール溶液4mLを加え、1時間30分間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物にジエチルエーテルを加え、固形物を濾取し、微黄色固体の1−(2−(4−((2,3−ジヒドロ(1,4)ジオキシノ(2,3−c)ピリジン−7−イルメチル)アミノ)ピペリジン−1−イル)エチル)−7−フルオロ−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン塩酸塩0.21gを得た。
1H-NMR(D2O)δ値:2.00-2.16(2H,m),2.52-2.61(2H,m),3.23-3.35(2H,m),3.61-3.67(2H,m),3.69-3.80(1H,m),3.98-4.07(2H,m),4.46-4.51(2H,m),4.53(2H,s),4.58-4.63(2H,m),4.71-4.96(2H,m),7.00(1H,d,J=9.8Hz),7.47(1H,s),7.93-7.99(1H,m),8.10(1H,d,J=9.8Hz),8.37(1H,s),8.56-8.58(1H,m)
tert−ブチル=(2,3−ジヒドロ(1,4)ジオキシノ(2,3−c)ピリジン−7−イルメチル)(1−(2−(7−フルオロ−2−オキソ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)エチル)ピペリジン−4−イル)カルバマート0.30gのイソプロピルアルコール1.8mL懸濁液に濃塩酸0.23mLを加え、加熱還流下、1時間50分間攪拌した。反応混合物を5℃まで冷却し、固形物を濾取し、微黄色固体の1−(2−(4−((2,3−ジヒドロ(1,4)ジオキシノ(2,3−c)ピリジン−7−イルメチル)アミノ)ピペリジン−1−イル)エチル)−7−フルオロ−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン三塩酸塩0.28gを得た。
1H-NMR(D2O)δ値:2.00-2.16(2H,m),2.52-2.61(2H,m),3.23-3.35(2H,m),3.61-3.67(2H,m),3.69-3.80(1H,m),3.98-4.07(2H,m),4.46-4.51(2H,m),4.52(2H,s),4.55-4.63(2H,m),4.71-4.96(2H,m),6.99(1H,d,J=9.8Hz),7.44(1H,s),7.93-7.99(1H,m),8.10(1H,d,J=9.8Hz),8.36(1H,s),8.57(1H,d,J=2.2Hz)
実施例1と同様の手法により、(7−メトキシ−2−オキソ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)アセトアルデヒドおよびtert−ブチル=(2,3−ジヒドロ(1,4)ジオキシノ(2,3−c)ピリジン−7−イルメチル)(2−メチルピペリジン−4−イル)カルバマート酢酸塩からtert−ブチル=(2,3−ジヒドロ(1,4)ジオキシノ(2,3−c)ピリジン−7−イルメチル)(1−(2−(7−メトキシ−2−オキソ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)エチル)−2−メチルピペリジン−4−イル)カルバマートを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:0.99-1.10(3H,m),1.33-1.83(13H,m),2.57-2.78(4H,m),3.14-3.23(1H,m),3.96(3H,s),4.13-4.53(9H,m),6.73(1H,s),6.73(1H,d,J=9.6Hz),7.19(1H,d,J=2.2Hz),7.83(1H,d,J=9.6Hz),8.05(1H,s),8.27(1H,d,J=2.2Hz)
実施例2と同様の手法により、tert−ブチル=(2,3−ジヒドロ(1,4)ジオキシノ(2,3−c)ピリジン−7−イルメチル)(1−(2−(7−メトキシ−2−オキソ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)エチル)−2−メチルピペリジン−4−イル)カルバマートから1−(2−(4−((2,3−ジヒドロ(1,4)ジオキシノ(2,3−c)ピリジン−7−イルメチル)アミノ)−2−メチルピペリジン−1−イル)エチル)−7−メトキシ−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オンを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:1.03(3H,d,J=6.6Hz),1.20-1.90(4H,m),2.66-2.88(5H,m),2.95-3.05(1H,m),3.77(2H,d,J=2.7Hz),3.97(3H,s),4.25-4.43(6H,m),6.74(1H,d,J=9.6Hz),6.82(1H,s),7.20-7.25(1H,m),7.84(1H,d,J=9.6Hz),8.10(1H,s),8.27(1H,d,J=2.4Hz)
1−(2−(4−((2,3−ジヒドロ(1,4)ジオキシノ(2,3−c)ピリジン−7−イルメチル)アミノ)−2−メチルピペリジン−1−イル)エチル)−7−メトキシ−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン53mgの酢酸エチル1mL溶液に室温で4mol/L塩化水素/酢酸エチル溶液0.23mLを加え、攪拌後、固形物を濾取し、淡黄色固体の1−(2−(4−((2,3−ジヒドロ(1,4)ジオキシノ(2,3−c)ピリジン−7−イルメチル)アミノ)−2−メチルピペリジン−1−イル)エチル)−7−メトキシ−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン塩酸塩40mgを得た。
1H-NMR(DMSO-d6-D2O)δ値:1.03(3H,d,J=6.6Hz),2.00-2.35(4H,m),3.12-3.60(5H,m),3.90-4.30(3H,m),4.07(3H,s),4.33-4.45(4H,m),4.58-4.86(2H,m),6.72(1H,d,J=9.5Hz),7.22(1H,s),7.66-7.75(1H,m),7.96(1H,d,J=9.5Hz),8.26(1H,s),8.34(1H,d,J=1.9Hz)
1−(2−(4−アミノピペリジン−1−イル)エチル)−1,7−ナフチリジン−2(1H)−オン塩酸塩0.20gのメタノール3mL懸濁液に室温で水素化シアノホウ素ナトリウム66mg、3−フルオロ−4−メチルベンズアルデヒド64μLおよび酢酸0.12mLを加え、同温度で1時間30分間攪拌した。3−フルオロ−4−メチルベンズアルデヒド64μLを加え、同温度で1時間30分間攪拌した。さらに水素化シアノホウ素ナトリウム33mg、3−フルオロ−4−メチルベンズアルデヒド64μLを加え、同温度で3時間攪拌した後、一晩放置した。クロロホルムを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および1mol/L水酸化ナトリウム水溶液でpH9.9に調整した。有機層を分取し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;クロロホルム:メタノール=10:1]で精製し、微黄色油状物の1−(2−(4−((3−フルオロ−4−メチルベンジル)アミノ)ピペリジン−1−イル)エチル)−1,7−ナフチリジン−2(1H)−オン0.16gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:1.37-1.49(2H,m),1.87-1.95(2H,m),2.17-2.25(2H,m),2.26(3H,d,J=1.7Hz),2.48-2.57(1H,m),2.68-2.74(2H,m),2.97-3.04(2H,m),3.78(2H,s),4.45-4.51(2H,m),6.90(1H,d,J=9.5Hz),6.97-7.02(2H,m),7.10-7.15(1H,m),7.43(1H,d,J=5.1Hz),7.66(1H,d,J=9.5Hz),8.46(1H,d,J=5.1Hz),8.92(1H,s)
1−(2−(4−((3−フルオロ−4−メチルベンジル)アミノ)ピペリジン−1−イル)エチル)−1,7−ナフチリジン−2(1H)−オン0.16gの酢酸エチル3mL溶液に室温で4.0mol/L塩化水素/酢酸エチル溶液5mLを加えた。酢酸エチル2mLを加え、同温度で10分間攪拌し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に酢酸エチルを加え、固形物を濾取し、淡黄色固体の1−(2−(4−((3−フルオロ−4−メチルベンジル)アミノ)ピペリジン−1−イル)エチル)−1,7−ナフチリジン−2(1H)−オン塩酸塩0.18gを得た。
1H-NMR(D2O)δ値:1.98-2.11(2H,m),2.28(3H,d,J=1.5Hz),2.50-2.58(2H,m),3.22-3.33(2H,m),3.60-3.70(3H,m),3.97-4.05(2H,m),4.30(2H,s),4.81-4.87(2H,m),7.17-7.22(2H,m),7.20(1H,d,J=9.5Hz),7.36(1H,t,J=7.7Hz),8.17(1H,d,J=5.9Hz),8.17(1H,d,J=9.5Hz),8.61(1H,d,J=5.9Hz),9.12(1H,s)
tert−ブチル=(2,3−ジヒドロ(1,4)ジオキシノ(2,3−c)ピリジン−7−イルメチル)(ピペリジン−4−イル)カルバマート0.16gのジクロロメタン3mL溶液に(6−メトキシ−3−オキソピリド(2,3−b)ピラジン−4(3H)−イル)アセトアルデヒド0.10g、酢酸26μLおよび水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム0.15gを加え、室温で30分間攪拌した。反応混合物にクロロホルムおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分取し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をフラッシュ塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;クロロホルム]で精製し、淡褐色油状物のtert−ブチル=(2,3−ジヒドロ(1,4)ジオキシノ(2,3−c)ピリジン−7−イルメチル)(1−(2−(6−メトキシ−3−オキソピリド(2,3−b)ピラジン−4(3H)−イル)エチル)ピペリジン−4−イル)カルバマート0.15gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:1.38(9H,s),1.40-1.70(4H,m),2.03-2.23(2H,m),2.66-2.73(2H,m),3.02-3.10(2H,m),4.00(3H,s),4.03-4.20(1H,m),4.23-4.46(6H,m),4.48-4.55(2H,m),6.71(1H,s),6.72(1H,d,J=8.5Hz),8.01(1H,d,J=8.5Hz),8.04(1H,s),8.14(1H,s)
tert−ブチル=(2,3−ジヒドロ(1,4)ジオキシノ(2,3−c)ピリジン−7−イルメチル)(1−(2−(6−メトキシ−3−オキソピリド(2,3−b)ピラジン−4(3H)−イル)エチル)ピペリジン−4−イル)カルバマート0.14gのエタノール3.0mL溶液に室温で、6.0mol/L塩化水素/エタノール溶液3mLを加えた。同温度で3時間攪拌し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にジエチルエーテルを加え、固形物を濾取し、淡褐色固体の4−(2−(4−((2,3−ジヒドロ(1,4)ジオキシノ(2,3−c)ピリジン−7−イルメチル)アミノ)ピペリジン−1−イル)エチル)−6−メトキシピリド(2,3−b)ピラジン−3(4H)−オン塩酸塩0.11gを得た。
1H-NMR(D2O)δ値:1.97-2.12(2H,m),2.49-2.58(2H,m),3.20-3.34(2H,m),3.66-3.78(3H,m),3.97-4.08(2H,m),4.07(3H,s),4.44-4.49(2H,m),4.49(2H,s),4.55-4.60(2H,m),4.88-4.94(2H,m),6.98(1H,d,J=8.9Hz),7.41(1H,s),8.18(1H,d,J=8.9Hz),8.19(1H,s),8.34(1H,s)
実施例7と同様の手法により、1−(2−(4−アミノピペリジン−1−イル)エチル)−1,7−ナフチリジン−2(1H)−オン塩酸塩および4−エチルベンズアルデヒドから1−(2−(4−((4−エチルベンジル)アミノ)ピペリジン−1−イル)エチル)−1,7−ナフチリジン−2(1H)−オンを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:1.23(3H,t,J=7.6Hz),1.37-1.49(2H,m),1.87-1.95(2H,m),2.16-2.24(2H,m),2.49-2.58(1H,m),2.63(2H,q,J=7.6Hz),2.67-2.73(2H,m),2.96-3.03(2H,m),3.78(2H,s),4.44-4.50(2H,m),6.89(1H,d,J=9.5Hz),7.15(2H,d,J=8.0Hz),7.23(2H,d,J=8.0Hz),7.41(1H,d,J=5.1Hz),7.65(1H,d,J=9.5Hz),8.44(1H,d,J=5.1Hz),8.91(1H,s)
実施例8と同様の手法により、1−(2−(4−((4−エチルベンジル)アミノ)ピペリジン−1−イル)エチル)−1,7−ナフチリジン−2(1H)−オンから1−(2−(4−((4−エチルベンジル)アミノ)ピペリジン−1−イル)エチル)−1,7−ナフチリジン−2(1H)−オン塩酸塩を得た。
1H-NMR(D2O)δ値:1.21(3H,t,J=7.7Hz),1.99-2.12(2H,m),2.50-2.59(2H,m),2.68(2H,q,J=7.7Hz),3.22-3.33(2H,m),3.58-3.71(3H,m),3.97-4.06(2H,m),4.30(2H,s),4.81-4.87(2H,m),7.24(1H,d,J=9.8Hz),7.38(2H,d,J=8.2Hz),7.42(2H,d,J=8.2Hz),8.19(1H,d,J=9.8Hz),8.24(1H,d,J=5.9Hz),8.63(1H,d,J=5.9Hz),9.16(1H,s)
(2−オキソ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−イル)アセトアルデヒド0.75gのジクロロメタン溶液40mLにtert−ブチル=(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルメチル)(ピペリジン−4−イル)カルバマート1.4g、酢酸0.23mLおよび水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム1.3gを加え、室温で2時間攪拌した。水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびクロロホルムを加え、有機層を分取し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;クロロホルム:メタノール=200:3]で精製し、白色泡状物のtert−ブチル=(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルメチル)(1−(2−(2−オキソ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−イル)エチル)ピペリジン−4−イル)カルバマート1.4gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:1.41(9H,s),1.55-1.70(4H,m),2.05-2.25(2H,m),2.62-2.68(2H,m),3.08-3.14(2H,m),4.00-4.18(1H,m),4.21-4.27(6H,m),4.62-4.67(2H,m),6.64-6.70(1H,m),6.72(1H,d,J=1.7Hz),6.72(1H,d,J=9.5Hz),6.77(1H,d,J=8.3Hz),7.15(1H,dd,J=7.7,4.7Hz),7.61(1H,d,J=9.5Hz),7.84(1H,dd,J=7.7,1.9Hz),8.56(1H,dd,J=4.7,1.9Hz)
tert−ブチル=(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルメチル)(1−(2−(2−オキソ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−イル)エチル)ピペリジン−4−イル)カルバマート1.4gに4mol/L塩化水素/酢酸エチル溶液50mLを加え、室温で1日間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、エタノールを加え、減圧下で溶媒を留去した。得られた固形物に酢酸エチルを加え、攪拌後、固形物を濾取し、白色固体の1−(2−(4−((2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルメチル)アミノ)ピペリジン−1−イル)エチル)−1,8−ナフチリジン−2(1H)−オン塩酸塩1.2gを得た。
1H-NMR(D2O)δ値:1.93-2.07(2H,m),2.48-2.58(2H,m),3.18-3.29(2H,m),3.57-3.78(3H,m),4.03-4.10(2H,m),4.20-4.27(2H,m),4.30-4.40(4H,m),4.90-4.95(2H,m),6.85(1H,d,J=9.5Hz),6.98-7.06(3H,m),7.47(1H,dd,J=7.7,4.8Hz),8.06(1H,d,J=9.5Hz),8.24(1H,d,J=7.7Hz),8.70(1H,d,J=4.8Hz)
(1)1−(1,3−ジオキソラン−2−イルメチル)−1,6−ナフチリジン−2(1H)−オン0.60gに90%トリフルオロ酢酸水溶液6mLを加え、室温で12時間攪拌した。水1.0mLを加え、1時間攪拌し、55〜75℃で3時間30分間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびクロロホルムを加え、室温で1時間30分間攪拌後、有機層を分取し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、(2−オキソ−1,6−ナフチリジン−1(2H)−イル)アセトアルデヒドを得た。
(2)(2−オキソ−1,6−ナフチリジン−1(2H)−イル)アセトアルデヒド0.38gのジクロロメタン14mL溶液に、tert−ブチル=(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルメチル)(ピペリジン−4−イル)カルバマート0.35gおよび酢酸0.12mLを加え、5分間攪拌した後、反応混合物に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム0.32gを加え、4時間20分間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびクロロホルムを加え、有機層を分取し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;クロロホルム:メタノール=100:1]で精製し、無色油状物のtert−ブチル=(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルメチル)(1−(2−(2−オキソ−1,6−ナフチリジン−1(2H)−イル)エチル)ピペリジン−4−イル)カルバマート0.36gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:1.43(9H,s),1.61-1.70(4H,m),2.09-2.23(2H,m),2.58-2.63(2H,m),2.98-3.04(2H,m),3.95-4.35(9H,m),6.64-6.70(1H,m),6.73(1H,d,J=9.5Hz),6.74(1H,d,J=2.4Hz),6.78(1H,d,J=8.3Hz),7.24(1H,d,J=5.9Hz),7.73(1H,d,J=9.5Hz),8.58(1H,d,J=5.9Hz),8.77(1H,s)
tert−ブチル=(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルメチル)(1−(2−(2−オキソ−1,6−ナフチリジン−1(2H)−イル)エチル)ピペリジン−4−イル)カルバマート0.15gに4mol/L塩化水素/酢酸エチル溶液10mLを加え、室温で2時間30分間攪拌した。さらに、4mol/L塩化水素/酢酸エチル溶液5mLを加え、室温で20時間反応させ、減圧下で溶媒を留去した。6mol/L塩酸8mLに溶解後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にエタノールを加え、減圧下で溶媒を留去した後、得られた残留物に酢酸エチルを加え、固形物を濾取し、淡黄色固体の1−(2−(4−((2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルメチル)アミノ)ピペリジン−1−イル)エチル)−1,6−ナフチリジン−2(1H)−オン塩酸塩0.13gを得た。
1H-NMR(D2O)δ値:2.02-2.14(2H,m),2.52-2.59(2H,m),3.27-3.36(2H,m),3.64-3.70(3H,m),3.99-4.07(2H,m),4.24-4.26(2H,m),4.35(4H,s),4.80-4.90(2H,m),6.98-7.07(3H,m),7.08(1H,d,J=9.8Hz),8.06(1H,d,J=7.3Hz),8.25(1H,d,J=9.8Hz),8.79(1H,d,J=7.1Hz),9.23(1H,s)
実施例8と同様の手法により、1−(2−(4−((3−フルオロ−4−メチルベンジル)アミノ)ピペリジン−1−イル)エチル)−7−メトキシ−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オンから1−(2−(4−((3−フルオロ−4−メチルベンジル)アミノ)ピペリジン−1−イル)エチル)−7−メトキシ−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン塩酸塩を得た。
1H-NMR(D2O)δ値:1.96-2.10(2H,m),2.28(3H,s),2.48-2.57(2H,m),3.18-3.31(2H,m),3.59-3.68(3H,m),3.95-4.06(2H,m),4.04(3H,s),4.29(2H,s),4.74-4.83(2H,m),6.87(1H,d,J=9.8Hz),7.17-7.22(2H,m),7.36(1H,t,J=7.8Hz),7.44(1H,d,J=2.2Hz),8.06(1H,d,J=9.8Hz),8.40(1H,d,J=2.2Hz)
(2−オキソ−1,7−ナフチリジン−1(2H)−イル)アセトアルデヒド0.32gのジクロロメタン10mL溶液にtert−ブチル=(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルメチル)(ピペリジン−4−イル)カルバマート0.59gおよび酢酸97μLを加え、次いで、反応混合物に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム0.54gを加え、室温で2時間30分間攪拌した。水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびクロロホルムを加え、有機層を分取し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;クロロホルム:メタノール=100:1]で精製し、無色油状物のtert−ブチル=(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルメチル)(1−(2−(2−オキソ−1,7−ナフチリジン−1(2H)−イル)エチル)ピペリジン−4−イル)カルバマート0.15gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:1.42(9H,s),1.62-1.72(4H,m),2.12-2.26(2H,m),2.63-2.69(2H,m),3.00-3.06(2H,m),3.98-4.15(1H,m),4.22-4.33(6H,m),4.41-4.46(2H,m),6.67-6.71(1H,m),6.74(1H,d,J=2.0Hz),6.78(1H,d,J=8.3Hz),6.89(1H,d,J=9.5Hz),7.43(1H,d,J=5.0Hz),7.66(1H,d,J=9.5Hz),8.44(1H,d,J=5.0Hz),8.87(1H,s)
tert−ブチル=(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルメチル)(1−(2−(2−オキソ−1,7−ナフチリジン−1(2H)−イル)エチル)ピペリジン−4−イル)カルバマート0.15gに4mol/L塩化水素/酢酸エチル溶液8mLを加え、室温で21時間反応させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にエタノールを加え、減圧下で溶媒を留去した後、得られた残留物に酢酸エチルを加え、固形物を濾取し、黄色固体の1−(2−(4−((2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルメチル)アミノ)ピペリジン−1−イル)エチル)−1,7−ナフチリジン−2(1H)−オン塩酸塩0.15gを得た。
1H-NMR(D2O)δ値:2.01-2.13(2H,m),2.52-2.58(2H,m),3.26-3.35(2H,m),3.61-3.72(3H,m),4.00-4.07(2H,m),4.25(2H,s),4.35(4H,s),4.82-4.89(2H,m),6.69-7.07(3H,m),7.27(1H,d,J=9.0Hz),8.22(1H,d,J=9.8Hz),8.28(1H,d,J=5.7Hz),8.65(1H,d,J=5.7Hz),9.19(1H,s)
1−(2−(4−アミノピペリジン−1−イル)エチル)−1,8−ナフチリジン−2(1H)−オン0.07gのジクロロメタン3mL溶液に7−クロロ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド(3,2−b)(1,4)チアジン−6−カルバルデヒド57mgおよび酢酸14μLを加え、10分間攪拌した後、反応混合物に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム79mgを加え、1日間反応させた。さらに酢酸7μLを加え、35分間攪拌し、酢酸7μLおよび水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム26mgを加え、20分間反応させた。反応混合物に、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、クロロホルムおよび塩化ナトリウムを加え、有機層を分取し、水層を塩析しながらクロロホルムで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物を6mol/L塩酸5mLに溶解後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;水]で精製し、淡灰色固体の7−クロロ−6−(((1−(2−(2−オキソ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−イル)エチル)ピペリジン−4−イル)アミノ)メチル)−2H−ピリド(3,2−b)(1,4)チアジン−3(4H)−オン塩酸塩71mgを得た。
1H-NMR(D2O)δ値:2.03-2.19(2H,m),2.56-2.66(2H,m),3.22-3.34(2H,m),3.59-3.85(5H,m),4.03-4.15(2H,m),4.56(2H,s),4.70-5.02(2H,m),6.83(1H,d,J=9.4Hz),7.44-7.49(1H,m),7.93(1H,s),8.05(1H,d,J=9.4Hz),8.22(1H,d,J=7.8Hz),8.68-8.73(1H,m)
1−(2−(4−アミノピペリジン−1−イル)エチル)−1,8−ナフチリジン−2(1H)−オン83mgのジクロロメタン15mL溶液に3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−カルバルデヒド54mg、酢酸86μLおよび水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム0.36gを分割添加しながら、室温で1.5日間反応させた。反応溶液に、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、クロロホルムおよび塩化ナトリウムを加え、有機層を分取し、水層を塩析しながらクロロホルムで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;クロロホルム:メタノール=5:1]で精製し、得られた残留物を6mol/L塩酸5mLに溶解後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にジエチルエーテルを加え、固形物を濾取し、淡黄色固体の6−(((1−(2−(2−オキソ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−イル)エチル)ピペリジン−4−イル)アミノ)メチル)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン塩酸塩0.12gを得た。
1H-NMR(D2O)δ値:1.94-2.09(2H,m),2.50-2.58(2H,m),3.18-3.34(2H,m),3.59-3.70(3H,m),3.98-4.11(2H,m),4.27(2H,s),4.71(2H,s),4.91-4.97(2H,m),6.85(1H,d,J=9.5Hz),7.06-7.11(2H,m),7.15(1H,dd,J=8.4,1.8Hz),7.47(1H,dd,J=7.8,4.8Hz),8.07(1H,d,J=9.5Hz),8.23-8.26(1H,m),8.68-8.72(1H,m)
(2−オキソ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)アセトアルデヒド0.62gのジクロロメタン20mL溶液にtert−ブチル=(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルメチル)(ピペリジン−4−イル)カルバマート1.5gおよび酢酸0.19mLを加え、室温で30分間攪拌後、反応混合物に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム1.0gを加え、室温で4日間攪拌した。水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびクロロホルムを加え、有機層を分取し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;クロロホルム:メタノール=75:1]で精製し、淡褐色油状物のtert−ブチル=(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルメチル)(1−(2−(2−オキソ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)エチル)ピペリジン−4−イル)カルバマート0.70gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:1.43(9H,s),1.61-1.72(4H,m)2.10-2.21(2H,m),2.61(2H,t,J=7.3Hz),2.97-3.03(2H,m),3.97-4.15(1H,m),4.20-4.38(8H,m),6.65-6.76(2H,m),6.78(1H,d,J=8.3Hz),6.90(1H,d,J=9.8Hz),7.45(1H,dd,J=8.6,4.5Hz),7.75(1H,d,J=8.6Hz),7.90(1H,d,J=9.8Hz),8.53(1H,d,J=4.5Hz)
tert−ブチル=(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルメチル)(1−(2−(2−オキソ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)エチル)ピペリジン−4−イル)カルバマート0.69gに4mol/L塩化水素/酢酸エチル溶液25mLを加え、室温で42時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物に酢酸エチルおよびエタノールの混合溶液(5:1)を加え、固形物を濾取し、淡黄色固体の1−(2−(4−((2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルメチル)アミノ)ピペリジン−1−イル)エチル)−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン塩酸塩0.59gを得た。
1H-NMR(D2O)δ値:1.98-2.12(2H,m),2.46-2.58(2H,m),3.21-3.36(2H,m),3.56-3.70(3H,m),3.97-4.07(2H,m),4.20-4.25(2H,m),4.33(4H,s),4.80-5.60(2H,m),6.96-7.05(3H,m),7.24(1H,d,J=10.0Hz),8.09(1H,dd,J=8.9,5.2Hz),8.22(1H,d,J=10.0Hz),8.54(1H,d,J=8.9Hz),8.77(1H,d,J=5.2Hz)
実施例7と同様の手法により、1−(2−(4−アミノピペリジン−1−イル)エチル)−1,7−ナフチリジン−2(1H)−オン塩酸塩と2−ナフトアルデヒドから1−(2−(4−((2−ナフチルメチル)アミノ)ピペリジン−1−イル)エチル)−1,7−ナフチリジン−2(1H)−オンを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:1.41-1.51(2H,m),1.91-1.99(2H,m),2.16-2.25(2H,m),2.54-2.62(1H,m),2.68-2.73(2H,m),2.98-3.04(2H,m),3.99(2H,s),4.45-4.50(2H,m),6.89(1H,d,J=9.5Hz),7.42(1H,d,J=5.0Hz),7.43-7.48(3H,m),7.65(1H,d,J=9.5Hz),7.76(1H,s),7.79-7.84(3H,m),8.44(1H,d,J=5.0Hz),8.91(1H,s)
実施例8と同様の手法により、1−(2−(4−((2−ナフチルメチル)アミノ)ピペリジン−1−イル)エチル)−1,7−ナフチリジン−2(1H)−オンから1−(2−(4−((2−ナフチルメチル)アミノ)ピペリジン−1−イル)エチル)−1,7−ナフチリジン−2(1H)−オン塩酸塩を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値:2.08-2.22(2H,m),2.40-2.48(2H,m),3.08-3.20(2H,m),3.28-3.87(5H,m),4.34-4.43(2H,m),4.70-4.79(2H,m),7.01(1H,d,J=9.5Hz),7.56-7.63(2H,m),7.78(1H,d,J=8.3Hz),7.90-8.04(4H,m),8.09(1H,d,J=9.5Hz),8.14(1H,s),8.55(1H,d,J=5.4Hz),9.26(1H,s),9.78-9.97(2H,m),10.82-10.96(1H,m)
1−(2−(4−アミノピペリジン−1−イル)エチル)−1,7−ナフチリジン−2(1H)−オン塩酸塩0.20gのメタノール6mL懸濁液に水素化シアノホウ素ナトリウム99mgおよびモレキュラーシーブス(3A)0.40gを加え、室温で15分間攪拌した。フェニルプロパルギルアルデヒド68mgを加え、室温で1時間30分間攪拌した。フェニルプロパルギルアルデヒド68mgを加え、室温で2時間攪拌した。フェニルプロパルギルアルデヒド68mgを加え、室温で1時間30分間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびクロロホルムを加え、不溶物を濾去した。有機層を分取し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;クロロホルム:メタノール=50:1]で精製し、淡黄色油状物の1−(2−(4−(ビス(3−フェニル−2−プロピニル)アミノ)ピペリジン−1−イル)エチル)−1,7−ナフチリジン−2(1H)−オン0.11gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:1.59-1.72(2H,m),1.99-2.07(2H,m),2.18-2.26(2H,m),2.66-2.75(3H,m),3.06-3.14(2H,m),3.84(4H,s),4.45-4.52(2H,m),6.89(1H,d,J=9.5Hz),7.27-7.46(11H,m),7.65(1H,d,J=9.8Hz),8.44(1H,d,J=5.1Hz),8.91(1H,s)
実施例8と同様の手法により、1−(2−(4−(ビス(3−フェニル−2−プロピニル)アミノ)ピペリジン−1−イル)エチル)−1,7−ナフチリジン−2(1H)−オンから1−(2−(4−(ビス(3−フェニル−2−プロピニル)アミノ)ピペリジン−1−イル)エチル)−1,7−ナフチリジン−2(1H)−オン塩酸塩を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値:2.10-2.25(2H,m),2.38-2.50(2H,m),3.18-3.30(2H,m),3.38-3.92(5H,m),4.32-4.42(4H,m),4.71-4.79(2H,m),7.04(1H,d,J=9.5Hz),7.34-7.54(10H,m),7.98(1H,d,J=5.4Hz),8.11(1H,d,J=9.5Hz),8.58(1H,d,J=5.4Hz),9.31(1H,s)
実施例7と同様の手法により、1−(2−(4−アミノピペリジン−1−イル)エチル)−1,7−ナフチリジン−2(1H)−オン塩酸塩と1−ベンゾチオフェン−2−カルバルデヒドから1−(2−(4−((1−ベンゾチオフェン−2−イルメチル)アミノ)ピペリジン−1−イル)エチル)−1,7−ナフチリジン−2(1H)−オンを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:1.39-1.50(2H,m),1.89-1.97(2H,m),2.15-2.24(2H,m),2.57-2.66(1H,m),2.68-2.73(2H,m),2.97-3.04(2H,m),4.11(2H,d,J=0.8Hz),4.44-4.50(2H,m),6.89(1H,d,J=9.5Hz),7.14(1H,s),7.27-7.34(2H,m),7.42(1H,d,J=5.1Hz),7.65(1H,d,J=9.5Hz),7.67-7.72(1H,m),7.79(1H,d,J=7.6Hz),8.44(1H,d,J=5.1Hz),8.90(1H,s)
実施例8と同様の手法により、1−(2−(4−((1−ベンゾチオフェン−2−イルメチル)アミノ)ピペリジン−1−イル)エチル)−1,7−ナフチリジン−2(1H)−オンから1−(2−(4−((1−ベンゾチオフェン−2−イルメチル)アミノ)ピペリジン−1−イル)エチル)−1,7−ナフチリジン−2(1H)−オン塩酸塩を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値:2.02-2.16(2H,m),2.38-2.46(2H,m),3.11-3.22(2H,m),3.35-3.46(3H,m),3.79-3.88(2H,m),4.58(2H,s),4.69-4.78(2H,m),7.06(1H,d,J=9.6Hz),7.40-7.46(2H,m),7.72(1H,s),7.88-7.94(1H,m),8.00-8.05(2H,m),8.13(1H,d,J=9.6Hz),8.59(1H,d,J=5.4Hz),9.31(1H,s)
1−(2−(4−アミノピペリジン−1−イル)エチル)−1,7−ナフチリジン−2(1H)−オン塩酸塩0.10gのメタノール3mL懸濁液に28%ナトリウムメトキシド/メタノール溶液0.15mLおよび酢酸15μLを加えた。7−クロロ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド(3,2−b)(1,4)チアジン−6−カルバルデヒド51mgおよびモレキュラーシーブス(3A)0.20gを加え、室温で30分間攪拌した。水素化シアノホウ素ナトリウム33mgを加え、室温で1時間30分間攪拌した。7−クロロ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド(3,2−b)(1,4)チアジン−6−カルバルデヒド51mgを加え、室温で2時間攪拌した。不溶物を濾去し、クロロホルムおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分取し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;クロロホルム:メタノール=10:1]で精製し、白色固体の7−クロロ−6−(((1−(2−(2−オキソ−1,7−ナフチリジン−1(2H)−イル)エチル)ピペリジン−4−イル)アミノ)メチル)−2H−ピリド(3,2−b)(1,4)チアジン−3(4H)−オン97mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:1.43-1.60(2H,m),1.88-1.96(2H,m),2.18-2.26(2H,m),2.50-2.58(1H,m),2.69-2.76(2H,m),2.97-3.05(2H,m),3.48(2H,s),3.95(2H,s),4.44-4.50(2H,m),6.90(1H,d,J=9.5Hz),7.42(1H,d,J=4.9Hz),7.60(1H,s),7.65(1H,d,J=9.5Hz),8.17(1H,s),8.45(1H,d,J=4.9Hz),8.92(1H,s)
実施例30と同様の手法により、1−(2−(4−アミノピペリジン−1−イル)エチル)−1,7−ナフチリジン−2(1H)−オン塩酸塩および2,3−ジヒドロ(1,4)ジオキシノ(2,3−c)ピリジン−7−カルバルデヒドから1−(2−(4−((2,3−ジヒドロ(1,4)ジオキシノ(2,3−c)ピリジン−7−イルメチル)アミノ)ピペリジン−1−イル)エチル)−1,7−ナフチリジン−2(1H)−オンを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:1.40-1.52(2H,m),1.87-1.95(2H,m),2.16-2.25(2H,m),2.49-2.57(1H,m),2.67-2.74(2H,m),2.97-3.04(2H,m),3.80(2H,s),4.26-4.36(4H,m),4.44-4.51(2H,m),6.83(1H,s),6.89(1H,d,J=9.5Hz),7.42(1H,d,J=5.1Hz),7.65(1H,d,J=9.5Hz),8.11(1H,s),8.45(1H,d,J=5.1Hz),8.91(1H,s)
実施例8と同様の手法により、1−(2−(4−((2,3−ジヒドロ(1,4)ジオキシノ(2,3−c)ピリジン−7−イルメチル)アミノ)ピペリジン−1−イル)エチル)−1,7−ナフチリジン−2(1H)−オンから1−(2−(4−((2,3−ジヒドロ(1,4)ジオキシノ(2,3−c)ピリジン−7−イルメチル)アミノ)ピペリジン−1−イル)エチル)−1,7−ナフチリジン−2(1H)−オン塩酸塩を得た。
1H-NMR(D2O)δ値:1.98-2.11(2H,m),2.49-2.57(2H,m),3.23-3.33(2H,m),3.62-3.72(3H,m),3.96-4.05(2H,m),4.38(2H,s),4.39-4.44(2H,m),4.46-4.51(2H,m),4.80-4.86(2H,m),7.19(1H,d,J=9.5Hz),7.22(1H,s),8.15(1H,d,J=5.7Hz),8.17(1H,d,J=9.5Hz),8.23(1H,s),8.60(1H,d,J=5.7Hz),9.10(1H,s)
実施例30と同様の手法により、1−(2−(4−アミノピペリジン−1−イル)エチル)−1,7−ナフチリジン−2(1H)−オン塩酸塩および3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド(3,2−b)(1,4)チアジン−6−カルバルデヒドから6−(((1−(2−(2−オキソ−1,7−ナフチリジン−1(2H)−イル)エチル)ピペリジン−4−イル)アミノ)メチル)−2H−ピリド(3,2−b)(1,4)チアジン−3(4H)−オンを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:1.39-1.51(2H,m),1.86-1.95(2H,m),2.16-2.25(2H,m),2.47-2.57(1H,m),2.68-2.74(2H,m),2.97-3.04(2H,m),3.48(2H,s),3.83(2H,s),4.44-4.50(2H,m),6.89(1H,d,J=9.4Hz),6.98(1H,d,J=7.8Hz),7.42(1H,d,J=5.1Hz),7.57(1H,d,J=7.8Hz),7.65(1H,d,J=9.4Hz),8.02-8.10(1H,broad),8.45(1H,d,J=5.1Hz),8.91(1H,s)
実施例30と同様の手法により、1−(2−(4−アミノピペリジン−1−イル)エチル)−1,7−ナフチリジン−2(1H)−オン塩酸塩および5−(2−チエニル)イソオキサゾール−3−カルバルデヒドから1−(2−(4−(((5−(2−チエニル)イソオキサゾール−3−イル)メチル)アミノ)ピペリジン−1−イル)エチル)−1,7−ナフチリジン−2(1H)−オンを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:1.38-1.49(2H,m),1.88-1.96(2H,m),2.17-2.26(2H,m),2.52-2.62(1H,m),2.68-2.74(2H,m),2.97-3.04(2H,m),3.91(2H,s),4.44-4.50(2H,m),6.40(1H,s),6.89(1H,d,J=9.5Hz),7.12(1H,dd,J=5.1,3.7Hz),7.40-7.46(2H,m),7.50(1H,dd,J=3.7,1.0Hz),7.65(1H,d,J=9.5Hz),8.44(1H,d,J=5.1Hz),8.90(1H,s)
実施例8と同様の手法により、1−(2−(4−(((5−(2−チエニル)イソオキサゾール−3−イル)メチル)アミノ)ピペリジン−1−イル)エチル)−1,7−ナフチリジン−2(1H)−オンから1−(2−(4−(((5−(2−チエニル)イソオキサゾール−3−イル)メチル)アミノ)ピペリジン−1−イル)エチル)−1,7−ナフチリジン−2(1H)−オン塩酸塩を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値:2.05-2.18(2H,m),2.36-2.46(2H,m),3.10-3.22(2H,m),3.35-3.40(3H,m),3.60-3.88(2H,m),4.38-4.46(2H,m),4.70-4.79(2H,m),7.02(1H,d,J=9.5Hz),7.15(1H,s),7.28(1H,dd,J=5.1,3.7Hz),7.74(1H,d,J=3.7Hz),7.89(1H,d,J=5.1Hz),7.94(1H,d,J=5.1Hz),8.10(1H,d,J=9.5Hz),8.56(1H,d,J=5.1Hz),9.27(1H,s),10.20-10.40(2H,broad),10.73-10.90(1H,broad)
実施例30と同様の手法により、1−(2−(4−アミノピペリジン−1−イル)エチル)−1,7−ナフチリジン−2(1H)−オン塩酸塩およびフェニルプロパルギルアルデヒドから1−(2−(4−((3−フェニル−2−プロピニル)アミノ)ピペリジン−1−イル)エチル)−1,7−ナフチリジン−2(1H)−オンを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:1.40-1.52(2H,m),1.88-1.96(2H,m),2.22-2.33(2H,m),2.70-2.85(3H,m),2.99-3.07(2H,m),3.68(2H,s),4.46-4.52(2H,m),6.89(1H,d,J=9.5Hz),7.28-7.32(3H,m),7.38-7.44(3H,m),7.65(1H,d,J=9.5Hz),8.44(1H,d,J=5.1Hz),8.92(1H,s)
実施例8と同様の手法により、1−(2−(4−((3−フェニル−2−プロピニル)アミノ)ピペリジン−1−イル)エチル)−1,7−ナフチリジン−2(1H)−オンから1−(2−(4−((3−フェニル−2−プロピニル)アミノ)ピペリジン−1−イル)エチル)−1,7−ナフチリジン−2(1H)−オン塩酸塩を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値:2.00-2.13(2H,m),2.32-2.41(2H,m),3.14-3.26(2H,m),3.35-3.75(3H,m),3.80-3.86(2H,m),4.20-4.28(2H,m),4.70-4.78(2H,m),7.01(1H,d,J=9.5Hz),7.42-7.48(3H,m),7.51-7.56(2H,m),7.92(1H,d,J=5.4Hz),8.09(1H,d,J=9.5Hz),8.56(1H,d,J=5.1Hz),9.26(1H,s),9.99-10.08(2H,m),10.70-10.82(1H,m)
実施例30と同様の手法により、1−(2−(4−アミノピペリジン−1−イル)エチル)−1,7−ナフチリジン−2(1H)−オン塩酸塩および3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−カルバルデヒドから6−(((1−(2−(2−オキソ−1,7−ナフチリジン−1(2H)−イル)エチル)ピペリジン−4−イル)アミノ)メチル)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オンを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値:1.13-1.25(2H,m),1.70-1.79(2H,m),1.97-2.06(2H,m),2.28-2.37(1H,m),2.46-2.57(2H,m),2.84-2.92(2H,m),3.59(2H,s),4.35-4.42(2H,m),4.50(2H,s),6.81-6.90(4H,m),7.67(1H,d,J=5.0Hz),7.94(1H,d,J=9.5Hz),8.40(1H,d,J=5.0Hz),8.92(1H,s),10.61(1H,s)
(1)実施例1と同様の手法により、(7−メトキシ−2−オキソ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)アセトアルデヒドおよびtert−ブチル=(2,3−ジヒドロ(1,4)ジオキシノ(2,3−c)ピリジン−7−イルメチル)(2−メチルピペリジン−4−イル)カルバマートからtert−ブチル=(2,3−ジヒドロ(1,4)ジオキシノ(2,3−c)ピリジン−7−イルメチル)(1−(2−(7−メトキシ−2−オキソ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)エチル)−2−メチルピペリジン−4−イル)カルバマートを得た。
(2)実施例54と同様の手法により、tert−ブチル=(2,3−ジヒドロ(1,4)ジオキシノ(2,3−c)ピリジン−7−イルメチル)(1−(2−(7−メトキシ−2−オキソ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)エチル)−2−メチルピペリジン−4−イル)カルバマートから1−(2−(4−((2,3−ジヒドロ(1,4)ジオキシノ(2,3−c)ピリジン−7−イルメチル)アミノ)−2−メチルピペリジン−1−イル)エチル)−7−メトキシ−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オンを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:1.11(3H,d,J=6.1Hz),1.22-1.44(2H,m),1.84-1.98(2H,m),2.28-2.44(1H,m),2.56-2.61(2H,m),2.68-2.90(1H,m),2.97-3.07(1H,m),3.08-3.16(1H,m),3.79(2H,s),3.97(3H,s),4.16-4.20(1H,m),4.34-4.38(4H,m),4.55-4.59(1H,m),6.74(1H,d,J=9.6Hz),6.81(1H,s),7.24(1H,d,J=2.3Hz),7.84(1H,d,J=9.6Hz),8.10(1H,s),8.27(1H,d,J=2.3Hz)
1−(2−(4−アミノピペリジン−1−イル)エチル)−7−メトキシ−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン塩酸塩0.13gのN,N−ジメチルホルムアミド2.6mL溶液に5,6,7,8−テトラヒドロキノキサリン−2−カルバルデヒド75mg、酢酸0.26mL、トリエチルアミン0.21mLおよび水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム98mgを加え、室温で9時間40分間攪拌した。水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加え、20%水酸化ナトリウム水溶液でpH11.5に調整した後、有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;クロロホルム:メタノール=10:1]で精製し、酢酸エチル、4mol/L塩化水素/酢酸エチル溶液を加えた。減圧下で溶媒を留去し、ジエチルエーテルを加え、固形物を濾取し、淡褐色固体の7−メトキシ−1−(2−(4−((5,6,7,8−テトラヒドロキノキサリン−2−イルメチル)アミノ)ピペリジン−1−イル)エチル)−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン塩酸塩92mgを得た。
1H-NMR(D2O)δ値:1.87-1.95(4H,m),2.01-2.14(2H,m),2.51-2.60(2H,m),2.92-3.00(4H,m),3.19-3.34(2H,m),3.59-3.78(3H,m),3.97-4.06(2H,m),4.04(3H,s),4.47(2H,s),4.76-4.79(2H,m),6.88(1H,d,J=9.8Hz),7.47(1H,d,J=2.1Hz),8.06(1H,d,J=9.8Hz),8.39(1H,s),8.41(1H,d,J=2.1Hz)
(1)1−(1,3−ジオキソラン−2−イルメチル)ピリド(3,4−b)ピラジン−2(1H)−オン95mgに80%トリフルオロ酢酸水溶液4.0mLを加え、室温で2時間攪拌した後、一晩放置した。80%トリフルオロ酢酸水溶液4.0mLを加え、50〜70℃で6時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にクロロホルムおよび水を加え、1mol/L水酸化ナトリウム水溶液でpH7.0に調整した。有機層を分取し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、淡褐色油状物の(2−オキソピリド(3,4−b)ピラジン−1(2H)−イル)アセトアルデヒド40mgを得た。
(2)(2−オキソピリド(3,4−b)ピラジン−1(2H)−イル)アセトアルデヒド40mgのジクロロメタン2mL懸濁液に、tert−ブチル=(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルメチル)(ピペリジン−4−イル)カルバマート74mgのジクロロメタン2mL溶液および酢酸12μLを加え、室温で10分間攪拌した。水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム67mgを加え、室温で30分間攪拌した。反応混合物に、クロロホルムおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分取し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー[クロロホルム:メタノールの勾配溶離=100:0−90:10]で精製し、淡褐色油状物のtert−ブチル=(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルメチル)(1−(2−(2−オキソピリド(3,4−b)ピラジン−1(2H)−イル)エチル)ピペリジン−4−イル)カルバマート80mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:1.42(9H,s),1.54-1.72(4H,m),2.05-2.23(2H,m),2.59-2.66(2H,m),2.91-3.00(2H,m),3.95-4.14(1H,m),4.20-4.30(8H,m),6.64-6.70(1H,m),6.73(1H,d,J=2.0Hz),6.78(1H,d,J=8.3Hz),7.23(1H,d,J=5.9Hz),8.30(1H,s),8.61(1H,d,J=5.9Hz),9.08(1H,s)
実施例2と同様の手法により、tert−ブチル=(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルメチル)(1−(2−(2−オキソピリド(3,4−b)ピラジン−1(2H)−イル)エチル)ピペリジン−4−イル)カルバマートから1−(2−(4−((2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルメチル)アミノ)ピペリジン−1−イル)エチル)ピリド(3,4−b)ピラジン−2(1H)−オン塩酸塩を得た。
1H-NMR(D2O)δ値:1.83-1.98(2H,m),2.34-2.45(2H,m),3.09-3.21(2H,m),3.40-3.56(3H,m),3.82-3.90(2H,m),4.10(2H,s),4.21(4H,s),4.50-4.80(2H,m),6.85-6.92(3H,m),7.86(1H,d,J=6.8Hz),8.40(1H,s),8.69(1H,d,J=6.8Hz),9.16(1H,s)
(7−メトキシ−2−オキソ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−イル)アセトアルデヒド0.20gのジクロロメタン20mL溶液にtert−ブチル=(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルメチル)(ピペリジン−4−イル)カルバマート0.32gおよび酢酸53μLを加え、室温で15分間攪拌した。反応混合物に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム0.29gを加え、室温で1時間40分間攪拌した。水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびクロロホルムを加え、有機層を分取し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;クロロホルム:メタノール=50:1]で精製し、白色泡状物のtert−ブチル=(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルメチル)(1−(2−(7−メトキシ−2−オキソ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−イル)エチル)ピペリジン−4−イル)カルバマート0.50gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:1.41(9H,s),1.59-1.72(4H,m),2.09-2.25(2H,m),2.64-2.72(2H,m),3.07-3.14(2H,m),3.99(3H,s),4.00-4.15(1H,m),4.20-4.34(6H,m),4.57-4.63(2H,m),6.56(1H,d,J=9.4Hz),6.60(1H,d,J=8.3Hz),6.64-6.69(1H,m),6.71-6.73(1H,m),6.77(1H,d,J=8.3Hz),7.55(1H,d,J=9.4Hz),7.71(1H,d,J=8.3Hz)
tert−ブチル=(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルメチル)(1−(2−(7−メトキシ−2−オキソ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−イル)エチル)ピペリジン−4−イル)カルバマート0.50gに4mol/L塩化水素/酢酸エチル溶液15mLを加え、室温で43時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物にメタノールを加え、減圧下で溶媒を留去した後、得られた残留物に酢酸エチルを加え、固形物を濾取し、淡黄色固体の1−(2−(4−((2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルメチル)アミノ)ピペリジン−1−イル)エチル)−7−メトキシ−1,8−ナフチリジン−2(1H)−オン塩酸塩0.41gを得た。
1H-NMR(D2O)δ値:1.92-2.08(2H,m),2.45-2.58(2H,m),3.16-3.31(2H,m),3.56-3.72(3H,m),3.96-4.10(2H,m),4.05(3H,s),4.17-4.28(2H,m),4.33(4H,s),4.82-4.98(2H,m),6.64(1H,d,J=9.3Hz),6.85(1H,d,J=8.4Hz),6.95-7.06(3H,m),7.96(1H,d,J=9.3Hz),8.04(1H,d,J=8.4Hz)
1−(2−(4−アミノピペリジン−1−イル)エチル)−7−メトキシ−1,8−ナフチリジン−2(1H)−オン塩酸塩0.20gのメタノール4mL溶液に28%ナトリウムメトキシド0.21g、2,3−ジヒドロ(1,4)ジオキシノ(2,3−c)ピリジン−7−カルバルデヒド88mg、酢酸30μLおよび水素化シアノホウ素ナトリウム67mgを加え、室温で6時間45分間攪拌した。2,3−ジヒドロ(1,4)ジオキシノ(2,3−c)ピリジン−7−カルバルデヒド27mgおよび酢酸9μLを加え、1時間30分間攪拌した。一晩放置後、室温で2時間攪拌し、2,3−ジヒドロ(1,4)ジオキシノ(2,3−c)ピリジン−7−カルバルデヒド27mgおよび酢酸9μLを加え、2時間30分間攪拌した。反応混合物に、水、1mol/L水酸化ナトリウム水溶液およびクロロホルムを加え、有機層を分取し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層および抽出液を合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;クロロホルム:メタノール=5:1]で精製し、得られた油状物を4mol/L塩化水素/酢酸エチル溶液およびメタノールに溶解後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に酢酸エチルを加え、固形物を濾取し、白色固体の1−(2−(4−((2,3−ジヒドロ(1,4)ジオキシノ(2,3−c)ピリジン−7−イルメチル)アミノ)ピペリジン−1−イル)エチル)−7−メトキシ−1,8−ナフチリジン−2(1H)−オン塩酸塩0.18gを得た。
1H-NMR(D2O)δ値:2.00-2.13(2H,m),2.52-2.62(2H,m),3.21-3.33(2H,m),3.64-3.83(3H,m),3.98-4.15(5H,m),4.49-4.54(2H,m),4.59(2H,s),4.64-4.68(2H,m),4.89-4.94(2H,m),6.65(1H,d,J=9.5Hz),6.86(1H,d,J=8.6Hz),7.56(1H,s),7.97(1H,d,J=9.5Hz),8.05(1H,d,J=8.6Hz),8.43(1H,s)
(3−オキソピリド(2,3−b)ピラジン−4(3H)−イル)アセトアルデヒド0.13gに、tert−ブチル=(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルメチル)(ピペリジン−4−イル)カルバマート0.23gのジクロロメタン4mL溶液に酢酸38μLおよび水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム0.21gを加え、室温で3時間攪拌した。反応混合物にクロロホルムおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分取し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー[クロロホルム:メタノールの勾配溶離=100:0−90:10]で精製し、淡褐色油状物のtert−ブチル=(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルメチル)(1−(2−(3−オキソピリド(2,3−b)ピラジン−4(3H)−イル)エチル)ピペリジン−4−イル)カルバマート0.24gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:1.41(9H,s),1.50-1.66(4H,m),1.98-2.20(2H,m),2.64-2.72(2H,m),3.01-3.10(2H,m),3.95-4.14(1H,m),4.18-4.30(6H,m),4.54-4.61(2H,m),6.63-6.68(1H,m),6.69-6.72(1H,m),6.77(1H,d,J=8.3Hz),7.31(1H,dd,J=8.0,4.6Hz),8.16(1H,dd,J=8.0,1.6Hz),8.31(1H,s),8.56(1H,dd,J=4.6,1.6Hz)
実施例2と同様の手法により、tert−ブチル=(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルメチル)(1−(2−(3−オキソピリド(2,3−b)ピラジン−4(3H)−イル)エチル)ピペリジン−4−イル)カルバマートから4−(2−(4−((2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルメチル)アミノ)ピペリジン−1−イル)エチル)ピリド(2,3−b)ピラジン−3(4H)−オン塩酸塩を得た。
1H-NMR(D2O)δ値:1.90-2.05(2H,m),2.45-2.55(2H,m),3.16-3.32(2H,m),3.55-3.71(3H,m),3.96-4.07(2H,m),4.21(2H,s),4.33(4H,s),4.88-4.93(2H,m),6.95-7.04(3H,m),7.58(1H,dd,J=8.0,4.8Hz),8.35(1H,dd,J=8.0,1.5Hz),8.39(1H,s),8.71(1H,dd,J=4.8,1.5Hz)
実施例1と同様の手法により、(2−オキソ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)アセトアルデヒドおよびtert−ブチル=(2,3−ジヒドロ(1,4)ジオキシノ(2,3−c)ピリジン−7−イルメチル)(ピペリジン−4−イル)カルバマートからtert−ブチル=(2,3−ジヒドロ(1,4)ジオキシノ(2,3−c)ピリジン−7−イルメチル)(1−(2−(2−オキソ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)エチル)ピペリジン−4−イル)カルバマートを得た。
1H-NMR(CDCl3-D2O)δ値:1.34-1.52(9H,m),1.60-1.70(4H,m),2.08-2.22(2H,m),2.58-2.63(2H,m),2.95-3.04(2H,m),4.00-4.20(1H,m),4.24-4.40(8H,m),6.74(1H,s),6.91(1H,d,J=9.8Hz),7.46(1H,dd,J=8.6,4.5Hz),7.76(1H,d,J=8.6Hz),7.91(1H,d,J=9.8Hz),8.05(1H,s),8.53-8.56(1H,m)
実施例2と同様の手法により、tert−ブチル=(2,3−ジヒドロ(1,4)ジオキシノ(2,3−c)ピリジン−7−イルメチル)(1−(2−(2−オキソ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)エチル)ピペリジン−4−イル)カルバマートから1−(2−(4−((2,3−ジヒドロ(1,4)ジオキシノ(2,3−c)ピリジン−7−イルメチル)アミノ)ピペリジン−1−イル)エチル)−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン塩酸塩を得た。
1H-NMR(DMSO-d6-D2O)δ値:2.02-2.18(2H,m),2.36-2.48(2H,m),3.12-3.24(2H,m),3.30-3.50(3H,m),3.72-3.88(2H,m),4.36-4.46(4H,m),4.53(2H,s),4.65-4.73(2H,m),7.00(1H,d,J=9.8Hz),7.62(1H,s),7.76(1H,dd,J=8.6,4.6Hz),8.08(1H,d,J=9.8Hz),8.42(1H,d,J=8.6Hz),8.50(1H,s),8.65(1H,d,J=4.6Hz)
実施例30と同様の手法により、1−(2−(4−アミノピペリジン−1−イル)エチル)−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン塩酸塩および3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド(3,2−b)(1,4)チアジン−6−カルバルデヒドから6−(((1−(2−(2−オキソ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)エチル)ピペリジン−4−イル)アミノ)メチル)−2H−ピリド(3,2−b)(1,4)チアジン−3(4H)−オンを得た。
1H-NMR(CDCl3-D2O)δ値1.36-1.50(2H,m),1.82-1.92(2H,m),2.12-2.20(2H,m),2.44-2.54(1H,m),2.60-2.64(2H,m),2.90-3.00(2H,m),3.44(2H,s),3.79(2H,s),4.34-4.39(2H,m),6.89(1H,d,J=9.6Hz),6.94(1H,d,J=7.8Hz),7.44(1H,dd,J=8.5,4.4Hz),7.54(1H,d,J=7.8Hz),7.78(1H,d,J=8.5Hz),7.89(1H,d,J=9.6Hz),8.52(1H,d,J=4.4Hz)
実施例41と同様の手法により、1−(1,3−ジオキソラン−2−イルメチル)ピリド(2,3−b)ピラジン−2(1H)−オンから(2−オキソピリド(2,3−b)ピラジン−1(2H)−イル)アセトアルデヒドを得た。(2−オキソピリド(2,3−b)ピラジン−1(2H)−イル)アセトアルデヒドおよびtert−ブチル=(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルメチル)(ピペリジン−4−イル)カルバマートからtert−ブチル=(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルメチル)(1−(2−(2−オキソピリド(2,3−b)ピラジン−1(2H)−イル)エチル)ピペリジン−4−イル)カルバマートを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:1.42(9H,s),1.53-1.72(4H,m),2.02-2.23(2H,m),2.49-2.66(2H,m),2.90-3.00(2H,m),3.94-4.13(1H,m),4.20-4.35(8H,m),6.64-6.80(3H,m),7.50(1H,dd,J=8.6,4.5Hz),7.77(1H,dd,J=8.6,1.3Hz),8.53(1H,s),8.66(1H,dd,J=4.5,1.3Hz)
実施例2と同様の手法により、tert−ブチル=(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルメチル)(1−(2−(2−オキソピリド(2,3−b)ピラジン−1(2H)−イル)エチル)ピペリジン−4−イル)カルバマートから1−(2−(4−((2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルメチル)アミノ)ピペリジン−1−イル)エチル)ピリド(2,3−b)ピラジン−2(1H)−オン塩酸塩を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値:1.94-2.12(2H,m),2.27-2.40(2H,m),3.00-3.86(7H,m),4.02-4.13(2H,m),4.25(4H,s),4.60-4.69(2H,m),6.91(1H,d,J=8.3Hz),7.00-7.07(1H,m),7.15(1H,s),7.66-7.79(1H,m),8.32-8.38(1H,m),8.50(1H,s),8.63(1H,d,J=4.4Hz),9.40-9.60(2H,broad),10.65-10.85(1H,broad)
実施例41と同様の手法により、4−(1,3−ジオキソラン−2−イルメチル)ピリド(3,4−b)ピラジン−3(4H)−オンから(3−オキソピリド(3,4−b)ピラジン−4(3H)−イル)アセトアルデヒドを得た。(3−オキソピリド(3,4−b)ピラジン−4(3H)−イル)アセトアルデヒドおよびtert−ブチル=(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルメチル)(ピペリジン−4−イル)カルバマートからtert−ブチル=(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルメチル)(1−(2−(3−オキソピリド(3,4−b)ピラジン−4(3H)−イル)エチル)ピペリジン−4−イル)カルバマートを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:1.41(9H,s),1.53-1.69(4H,m),2.06-2.26(2H,m),2.65-2.72(2H,m),2.93-3.02(2H,m),3.96-4.12(1H,m),4.12-4.34(6H,m),4.34-4.40(2H,m),6.63-6.80(3H,m),7.74(1H,d,J=5.1Hz),8.45(1H,s),8.58(1H,d,J=5.1Hz),8.87(1H,s)
tert−ブチル=(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルメチル)(1−(2−(3−オキソピリド(3,4−b)ピラジン−4(3H)−イル)エチル)ピペリジン−4−イル)カルバマート10mgのジクロロメタン1mL溶液に室温でトリフルオロ酢酸1.0mLを加えた。同温度で4時間攪拌し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にクロロホルムおよび水を加え、1mol/L塩酸でpH0.5に調整し、水層を分取した。水層にクロロホルムを加え、1mol/L水酸化ナトリウム水溶液でpH12に調整した。有機層を分取し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、淡褐色油状物の4−(2−(4−((2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルメチル)アミノ)ピペリジン−1−イル)エチル)ピリド(3,4−b)ピラジン−3(4H)−オン2mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:1.35-1.48(2H,m),1.83-1.95(2H,m),2.13-2.23(2H,m),2.50-2.65(1H,m),2.69-2.75(2H,m),2.91-3.00(2H,m),3.71(2H,s),4.24(4H,s),4.37-4.44(2H,m),6.76-6.86(3H,m),7.74(1H,d,J=5.1Hz),8.45(1H,s),8.58(1H,d,J=5.1Hz),8.90(1H,s)
4−(2−(4−アミノピペリジン−1−イル)エチル)−6−メトキシピリド(2,3−b)ピラジン−3(4H)−オン塩酸塩0.21gのメタノール5mL懸濁液に室温で28%ナトリウムメトキシド/メタノール溶液0.22g、3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド(3,2−b)(1,4)チアジン−6−カルバルデヒド0.11g、酢酸32μLおよび水素化シアノホウ素ナトリウム70mgを加え、室温で3時間攪拌した。反応混合物にクロロホルムおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分取し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;クロロホルム:メタノール=10:1]で精製した。得られた残留物にジエチルエーテルおよびヘキサンを加え、固形物を濾取し、淡褐色固体の6−(((1−(2−(6−メトキシ−3−オキソピリド(2,3−b)ピラジン−4(3H)−イル)エチル)ピペリジン−4−イル)アミノ)メチル)−2H−ピリド(3,2−b)(1,4)チアジン−3(4H)−オン0.13gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:1.34-1.47(2H,m),1.82-1.93(2H,m),2.12-2.22(2H,m),2.46-2.56(1H,m),2.71-2.78(2H,m),3.00-3.08(2H,m),3.46(2H,s),3.83(2H,s),4.03(3H,s),4.54-4.61(2H,m),6.72(1H,d,J=8.7Hz),6.97(1H,d,J=7.8Hz),7.56(1H,d,J=7.8Hz),8.01(1H,d,J=8.7Hz),8.14(1H,s),8.60-8.80(1H,broad)
実施例1と同様の手法により、(7−メチル−2−オキソ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)アセトアルデヒドおよびtert−ブチル=(2,3−ジヒドロ(1,4)ジオキシノ(2,3−c)ピリジン−7−イルメチル)(ピペリジン−4−イル)カルバマートからtert−ブチル=(2,3−ジヒドロ(1,4)ジオキシノ(2,3−c)ピリジン−7−イルメチル)(1−(2−(7−メチル−2−オキソ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)エチル)ピペリジン−4−イル)カルバマートを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:1.39(9H,s),1.40-1.72(4H,m),2.08-2.25(2H,m),2.49(3H,s),2.56-2.63(2H,m),2.97-3.06(2H,m),4.02-4.20(1H,m),4.24-4.48(8H,m),6.73(1H,s),6.83(1H,d,J=9.6Hz),7.50-7.54(1H,m),7.86(1H,d,J=9.6Hz),8.05(1H,s),8.36-8.39(1H,m)
実施例2と同様の手法により、tert−ブチル=(2,3−ジヒドロ(1,4)ジオキシノ(2,3−c)ピリジン−7−イルメチル)(1−(2−(7−メチル−2−オキソ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)エチル)ピペリジン−4−イル)カルバマートから1−(2−(4−((2,3−ジヒドロ(1,4)ジオキシノ(2,3−c)ピリジン−7−イルメチル)アミノ)ピペリジン−1−イル)エチル)−7−メチル−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン塩酸塩を得た。
1H-NMR(D2O)δ値:2.02-2.16(2H,m),2.51-2.63(2H,m),2.65(3H,s),3.25-3.37(2H,m),3.63-3.69(2H,m),3.71-3.82(1H,m),3.99-4.08(2H,m),4.46-4.51(2H,m),4.54(2H,s),4.59-4.63(2H,m),4.76-4.86(2H,m),7.17(1H,d,J=9.9Hz),7.48(1H,s),8.18(1H,d,J=9.9Hz),8.38(1H,s),8.40(1H,s),8.64(1H,m)
実施例1と同様の手法により、(7−メトキシ−2−オキソピリド(2,3−b)ピラジン−1(2H)−イル)アセトアルデヒドおよびtert−ブチル=(3,4−ジヒドロ−2H−(1,4)ジオキセピノ(2,3−c)ピリジン−8−イルメチル)(ピペリジン−4−イル)カルバマートからtert−ブチル=(3,4−ジヒドロ−2H−(1,4)ジオキセピノ(2,3−c)ピリジン−8−イルメチル)(1−(2−(7−メトキシ−2−オキソピリド(2,3−b)ピラジン−1(2H)−イル)エチル)ピペリジン−4−イル)カルバマートを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:1.29-1.72(4H,m),1.37(9H,s),2.06-2.28(4H,m),2.58-2.66(2H,m),2.91-3.01(2H,m),3.99(3H,s),4.06-4.16(1H,m),4.20-4.38(8H,m),6.77(1H,s),7.15-7.21(1H,m),8.13(1H,s),8.33(1H,s),8.36(1H,d,J=2.7Hz)
tert−ブチル=(3,4−ジヒドロ−2H−(1,4)ジオキセピノ(2,3−c)ピリジン−8−イルメチル)(1−(2−(7−メトキシ−2−オキソピリド(2,3−b)ピラジン−1(2H)−イル)エチル)ピペリジン−4−イル)カルバマート87mgのジクロロメタン2mL溶液にトリフルオロ酢酸2mLを加え、室温で1時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、クロロホルムおよび水を加えた。水層を分取し、20%水酸化ナトリウム水溶液でpH13.1に調整した。クロロホルムを加え、有機層を分取し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、黄褐色油状物の1−(2−(4−((3,4−ジヒドロ−2H−(1,4)ジオキセピノ(2,3−c)ピリジン−8−イルメチル)アミノ)ピペリジン−1−イル)エチル)−7−メトキシピリド(2,3−b)ピラジン−2(1H)−オン54mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:1.36-1.48(2H,m),1.86-1.95(2H,m),2.13-2.28(2H,m),2.25(2H,quint,J=5.8Hz),2.48-2.59(1H,m),2.64-2.70(2H,m),2.91-2.98(2H,m),3.80(2H,s),4.00(3H,s),4.24(2H,t,J=5.8Hz),4.28-4.36(2H,m),4.33(2H,t,J=5.8Hz),6.85(1H,s),7.24-7.28(1H,m),8.18(1H,s),8.34(1H,s),8.36(1H,d,J=2.7Hz)
実施例8と同様の手法により、1−(2−(4−((3,4−ジヒドロ−2H−(1,4)ジオキセピノ(2,3−c)ピリジン−8−イルメチル)アミノ)ピペリジン−1−イル)エチル)−7−メトキシピリド(2,3−b)ピラジン−2(1H)−オンから1−(2−(4−((3,4−ジヒドロ−2H−(1,4)ジオキセピノ(2,3−c)ピリジン−8−イルメチル)アミノ)ピペリジン−1−イル)エチル)−7−メトキシピリド(2,3−b)ピラジン−2(1H)−オン塩酸塩を得た。
1H-NMR(D2O)δ値:1.97-2.10(2H,m),2.31(2H,quint,J=5.7Hz),2.49-2.57(2H,m),3.21-3.31(2H,m),3.61-3.71(3H,m),3.95-4.04(2H,m),4.05(3H,s),4.36(2H,t,J=5.9Hz),4.37(2H,s),4.48(2H,t,J=5.9Hz),4.73-4.87(2H,m),7.20(1H,s),7.49(1H,d,J=2.6Hz),8.28(1H,s),8.34(1H,s),8.42(1H,d,J=2.6Hz)
エチル=4−(3−(2−オキソ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−イル)プロピル)ピペリジン−4−カルボキシラート0.46gのN,N−ジメチルホルムアミド10mL溶液に炭酸カリウム0.37gおよび2−((2−ブロモエチル)チオ)チオフェン0.31gを加え、50〜70℃で2時間10分間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水および酢酸エチルを加え、有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;クロロホルム:メタノール=50:1]で精製し、黄色油状物のエチル=4−(3−(2−オキソ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−イル)プロピル)−1−(2−(2−チエニルチオ)エチル)ピペリジン−4−カルボキシラート0.39gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:1.20(3H,t,J=7.1Hz),1.42-1.52(2H,m),1.60-1.69(4H,m),2.00-2.14(4H,m),2.52-2.58(2H,m),2.64-2.71(2H,m),2.85-2.91(2H,m),4.10(2H,q,J=7.1Hz),4.42-4.47(2H,m),6.71(1H,d,J=9.4Hz),6.93-6.97(1H,m),7.08-7.10(1H,m),7.15(1H,dd,J=7.6,4.6Hz),7.30-7.33(1H,m),7.61(1H,d,J=9.4Hz),7.84(1H,dd,J=7.6,1.7Hz),8.55(1H,dd,J=4.6,1.7Hz)
エチル=4−(3−(2−オキソ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−イル)プロピル)−1−(2−(2−チエニルチオ)エチル)ピペリジン−4−カルボキシラート0.30gのエタノール5mL溶液に室温で20%水酸化ナトリウム水溶液1.7mLを加え、加熱還流下、7時間攪拌した。さらに、20%水酸化ナトリウム水溶液0.3mLを加え、1時間攪拌後、室温まで冷却し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に水を加え、1mol/L塩酸でpH6.5に調整した。固形物を濾取し、白色固体の4−(3−(2−オキソ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−イル)プロピル)−1−(2−(2−チエニルチオ)エチル)ピペリジン−4−カルボン酸0.22gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値:1.24-1.34(2H,m),1.45-1.59(4H,m),1.86-1.98(4H,m),2.42-2.47(2H,m),2.55-2.62(2H,m),2.87-2.92(2H,m),4.30-4.35(2H,m),6.69(1H,d,J=9.5Hz),7.03(1H,dd,J=5.1,3.6Hz),7.15-7.17(1H,m),7.32(1H,dd,J=7.6,4.8Hz),7.59(1H,d,J=5.1Hz),7.95(1H,d,J=9.5Hz),8.16-8.20(1H,m),8.63-8.66(1H,m)
実施例61と同様の手法により、エチル=4−(3−(2−オキソ−1,7−ナフチリジン−1(2H)−イル)プロピル)ピペリジン−4−カルボキシラ−トおよび2−(2−ブロモエチルチオ)チオフェンからエチル=4−(3−(2−オキソ−1,7−ナフチリジン−1(2H)−イル)プロピル)−1−(2−(2−チエニルチオ)エチル)ピペリジン−4−カルボキシラートを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:1.21(3H,t,J=7.2Hz),1.40-1.80(6H,m),2.00-2.18(4H,m),2.50-2.60(2H,m),2.62-2.74(2H,m),2.84-2.92(2H,m),4.12(2H,q,J=7.2Hz),4.24-4.31(2H,m),6.88(1H,d,J=9.5Hz),6.95(1H,dd,J=5.3,3.6Hz),7.10(1H,dd,J=3.6,1.2Hz),7.32(1H,dd,J=5.3,1.2Hz),7.42(1H,d,J=5.0Hz),7.64(1H,d,J=9.5Hz),8.44(1H,d,J=5.0Hz),8.74(1H,s)
実施例62と同様の手法により、エチル=4−(3−(2−オキソ−1,7−ナフチリジン−1(2H)−イル)プロピル)−1−(2−(2−チエニルチオ)エチル)ピペリジン−4−カルボキシラートから4−(3−(2−オキソ−1,7−ナフチリジン−1(2H)−イル)プロピル)−1−(2−(2−チエニルチオ)エチル)ピペリジン−4−カルボン酸を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値:1.22-1.36(2H,m),1.48-1.60(4H,m),1.86-2.02(4H,m),2.40-2.63(4H,m),2.86-2.93(2H,m),4.22-4.28(2H,m),6.85(1H,d,J=9.5Hz),7.03(1H,dd,J=5.4,3.5Hz),7.16(1H,dd,J=3.5,1.1Hz),7.58(1H,dd,J=5.4,1.1Hz),7.69(1H,d,J=5.0Hz),7.95(1H,d,J=9.5Hz),8.42(1H,d,J=5.0Hz),8.93(1H,s)
実施例1と同様の手法により、tert−ブチル=(2,3−ジヒドロ(1,4)ジオキシノ(2,3−c)ピリジン−7−イルメチル)(ピペリジン−4−イル)カルバマートおよび(6−フルオロ−3−オキソピリド(2,3−b)ピラジン−4(3H)−イル)アセトアルデヒドからtert−ブチル=(2,3−ジヒドロ(1,4)ジオキシノ(2,3−c)ピリジン−7−イルメチル)(1−(2−(6−フルオロ−3−オキソピリド(2,3−b)ピラジン−4(3H)−イル)エチル)ピペリジン−4−イル)カルバマートを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:1.30-1.70(4H,m),1.38(9H,s),2.00-2.15(2H,m),2.64-2.70(2H,m),3.01-3.08(2H,m),4.02-4.16(1H,m),4.25-4.33(6H,m),4.42-4.48(2H,m),6.71(1H,s),6.89(1H,dd,J=8.4,2.8Hz),8.03(1H,s),8.21-8.27(2H,m)
tert−ブチル=(2,3−ジヒドロ(1,4)ジオキシノ(2,3−c)ピリジン−7−イルメチル)(1−(2−(6−フルオロ−3−オキソピリド(2,3−b)ピラジン−4(3H)−イル)エチル)ピペリジン−4−イル)カルバマート90mgのメタノール1mL溶液に4mol/L塩化水素/酢酸エチル溶液1mLを加え、室温で1時間攪拌した。固形物を濾取し、白色固体の4−(2−(4−((2,3−ジヒドロ(1,4)ジオキシノ(2,3−c)ピリジン−7−イルメチル)アミノ)ピペリジン−1−イル)エチル)−6−フルオロピリド(2,3−b)ピラジン−3(4H)−オン塩酸塩76mgを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値:1.97-2.09(2H,m),2.28-2.37(2H,m),3.00-3.14(2H,m),3.26-3.36(1H,m),3.39-3.57(2H,m),3.80-4.00(2H,m),4.19-4.27(2H,m),4.33-4.45(4H,m),4.55-4.63(2H,m),7.25(1H,dd,J=8.5,2.2Hz),7.32(1H,s),8.26(1H,s),8.33(1H,s),8.46-8.51(1H,m),9.70-9.90(2H,broad),10.35-10.55(1H,broad)
実施例1と同様の手法により、(7−メトキシ−2−オキソピリド(2,3−b)ピラジン−1(2H)−イル)アセトアルデヒドおよびtert−ブチル=(2,3−ジヒドロ(1,4)ジオキシノ(2,3−c)ピリジン−7−イルメチル)(ピペリジン−4−イル)カルバマートからtert−ブチル=(2,3−ジヒドロ(1,4)ジオキシノ(2,3−c)ピリジン−7−イルメチル)(1−(2−(7−メトキシ−2−オキソピリド(2,3−b)ピラジン−1(2H)−イル)エチル)ピペリジン−4−イル)カルバマートを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:1.34-1.70(4H,m),1.39(9H,s),2.08-2.24(2H,m),2.60-2.66(2H,m),2.92-3.00(2H,m),3.99(3H,s),4.03-4.15(1H,m),4.23-4.37(8H,m),6.73(1H,s),7.18(1H,d,J=2.4Hz),8.05(1H,s),8.33(1H,s),8.36(1H,d,J=2.4Hz)
実施例59と同様の手法により、tert−ブチル=(2,3−ジヒドロ(1,4)ジオキシノ(2,3−c)ピリジン−7−イルメチル)(1−(2−(7−メトキシ−2−オキソピリド(2,3−b)ピラジン−1(2H)−イル)エチル)ピペリジン−4−イル)カルバマートから1−(2−(4−((2,3−ジヒドロ(1,4)ジオキシノ(2,3−c)ピリジン−7−イルメチル)アミノ)ピペリジン−1−イル)エチル)−7−メトキシピリド(2,3−b)ピラジン−2(1H)−オンを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:1.37-1.48(2H,m),1.86-1.99(2H,m),2.13-2.23(2H,m),2.48-2.58(1H,m),2.64-2.69(2H,m),2.91-2.98(2H,m),3.78(2H,s),4.00(3H,s),4.25-4.35(6H,m),6.81(1H,s),7.26(1H,d,J=2.6Hz),8.10(1H,s),8.34(1H,s),8.36(1H,d,J=2.6Hz)
実施例8と同様の手法により、1−(2−(4−((2,3−ジヒドロ(1,4)ジオキシノ(2,3−c)ピリジン−7−イルメチル)アミノ)ピペリジン−1−イル)エチル)−7−メトキシピリド(2,3−b)ピラジン−2(1H)−オンから1−(2−(4−((2,3−ジヒドロ(1,4)ジオキシノ(2,3−c)ピリジン−7−イルメチル)アミノ)ピペリジン−1−イル)エチル)−7−メトキシピリド(2,3−b)ピラジン−2(1H)−オン塩酸塩を得た。
1H-NMR(D2O)δ値:1.96-2.10(2H,m),2.49-2.57(2H,m),3.21-3.32(2H,m),3.61-3.72(3H,m),3.95-4.04(2H,m),4.06(3H,s),4.39(2H,s),4.40-4.54(4H,m),4.75-4.81(2H,m),7.25(1H,s),7.48-7.51(1H,m),8.24(1H,s),8.34(1H,s),8.41-8.44(1H,m)
実施例1と同様の手法により、tert−ブチル=(2,3−ジヒドロ(1,4)ジオキシノ(2,3−c)ピリジン−7−イルメチル)(ピペリジン−4−イル)カルバマートおよび(6−クロロ−3−オキソピリド(2,3−b)ピラジン−4(3H)−イル)アセトアルデヒドからtert−ブチル=(1−(2−(6−クロロ−3−オキソピリド(2,3−b)ピラジン−4(3H)−イル)エチル)ピペリジン−4−イル)(2,3−ジヒドロ(1,4)ジオキシノ(2,3−c)ピリジン−7−イルメチル)カルバマートを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:1.38(9H,s),1.40-1.65(4H,m),1.97-2.15(2H,m),2.64-2.70(2H,m),3.03-3.10(2H,m),4.02-4.14(1H,m),4.25-4.34(6H,m),4.46-4.52(2H,m),6.70(1H,s),7.26(1H,d,J=8.2Hz),8.02(1H,s),8.09(1H,d,J=8.2Hz),8.28(1H,s)
tert−ブチル=(1−(2−(6−クロロ−3−オキソピリド(2,3−b)ピラジン−4(3H)−イル)エチル)ピペリジン−4−イル)(2,3−ジヒドロ(1,4)ジオキシノ(2,3−c)ピリジン−7−イルメチル)カルバマート0.11gのジオキサン3mL溶液にtert−ブチルカルバマート25mgおよび炭酸セシウム82mgを加えた。アルゴン雰囲気下、トリス(ジベンジリデンアセタート)ジパラジウム(0)2.5mgおよび4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン3.1mgを加えた。アルゴン雰囲気下、80〜90℃で2時間攪拌した。不溶物を濾去し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;クロロホルム:メタノール=20:1]で精製し、淡褐色油状物のtert−ブチル=(1−(2−(6−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−オキソピリド(2,3−b)ピラジン−4(3H)−イル)エチル)ピペリジン−4−イル)(2,3−ジヒドロ(1,4)ジオキシノ(2,3−c)ピリジン−7−イルメチル)カルバマート78mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:1.35-1.70(4H,m),1.38(9H,s),1.56(9H,s),2.03-2.19(2H,m),2.58-2.64(2H,m),3.00-3.04(2H,m),4.06-4.19(1H,m),4.24-4.38(6H,m),4.40-4.48(2H,m),6.72(1H,s),7.37(1H,s),7.96(1H,d,J=8.8Hz),8.05(1H,s),8.09(1H,d,J=8.8Hz),8.15(1H,s)
実施例65と同様の手法により、tert−ブチル=(1−(2−(6−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−オキソピリド(2,3−b)ピラジン−4(3H)−イル)エチル)ピペリジン−4−イル)(2,3−ジヒドロ(1,4)ジオキシノ(2,3−c)ピリジン−7−イルメチル)カルバマートから6−アミノ−4−(2−(4−((2,3−ジヒドロ(1,4)ジオキシノ(2,3−c)ピリジン−7−イルメチル)アミノ)ピペリジン−1−イル)エチル)ピリド(2,3−b)ピラジン−3(4H)−オン塩酸塩を得た。
1H-NMR(DMSO-d6-D2O)δ値:1.85-1.97(2H,m),2.32-2.41(2H,m),3.04-3.14(2H,m),3.33-3.48(3H,m),3.92-4.00(2H,m),4.26(2H,s),4.35-4.46(4H,m),4.54-4.60(2H,m),6.56(1H,d,J=8.8Hz),7.31(1H,s),7.83(1H,d,J=8.8Hz),7.87(1H,s),8.30(1H,s)
(1)4−(1,3−ジオキソラン−2−イルメチル)−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピリド(2,3−b)ピラジン−3(4H)−オン98mgに80%トリフルオロ酢酸水溶液3mLを加え、室温で6時間30分間攪拌した。水および酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水酸化ナトリウム水溶液で中和した。有機層を分取し、水層に塩化ナトリウムを加え、クロロホルムで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、淡赤色固体の(3−オキソ−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピリド(2,3−b)ピラジン−4(3H)−イル)アセトアルデヒド0.12gを得た。
(2)tert−ブチル=(2,3−ジヒドロ(1,4)ジオキシノ(2,3−c)ピリジン−7−イルメチル)(ピペリジン−4−イル)カルバマート48mgのメタノール2mL溶液に(3−オキソ−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピリド(2,3−b)ピラジン−4(3H)−イル)アセトアルデヒド50mg、ジクロロメタン2.5mLおよび酢酸20μLを加え、室温で40分間攪拌した。反応混合物に水素化シアノホウ素ナトリウム9.0mgを加え、室温で1時間30分間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびクロロホルムを加え、有機層を分取し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;クロロホルム:メタノール=50:1]で精製し、淡黄色油状物のtert−ブチル=(2,3−ジヒドロ(1,4)ジオキシノ(2,3−c)ピリジン−7−イルメチル)(1−(2−(3−オキソ−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピリド(2,3−b)ピラジン−4(3H)−イル)エチル)ピペリジン−4−イル)カルバマート35mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:1.38(9H,s),1.30-1.70(4H,m),2.05-2.21(2H,m),2.69-2.75(2H,m),3.00-3.08(2H,m),4.04-4.16(1H,m),4.25-4.34(6H,m),4.52-4.58(2H,m),6.70(1H,s),7.92(1H,d,J=8.6Hz),8.02(1H,s),8.14(1H,s),8.31(1H,s),8.35(1H,d,J=8.6Hz),9.09(1H,s)
実施例65と同様の手法により、tert−ブチル=(2,3−ジヒドロ(1,4)ジオキシノ(2,3−c)ピリジン−7−イルメチル)(1−(2−(3−オキソ−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピリド(2,3−b)ピラジン−4(3H)−イル)エチル)ピペリジン−4−イル)カルバマートから4−(2−(4−((2,3−ジヒドロ(1,4)ジオキシノ(2,3−c)ピリジン−7−イルメチル)アミノ)ピペリジン−1−イル)エチル)−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピリド(2,3−b)ピラジン−3(4H)−オン塩酸塩を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値:1.97-2.34(4H,m),3.02-3.14(2H,m),3.24-3.36(1H,m),3.40-3.50(2H,m),3.80-4.00(2H,m),4.19-4.26(2H,m),4.30-4.45(4H,m),4.80-4.83(2H,m),7.27(1H,s),7.90(1H,d,J=8.4Hz),8.25(1H,s),8.35(1H,s),8.41(1H,s),8.52(1H,d,J=8.4Hz),9.55-9.80(2H,broad),9.94(1H,s),10.95-11.00(1H,m)
実施例1と同様の手法により、エチル=(2E)−3−(6−オキソ−5−(2−オキソエチル)−5,6−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−3−イル)アクリラートおよびtert−ブチル=(2,3−ジヒドロ(1,4)ジオキシノ(2,3−c)ピリジン−7−イルメチル)(ピペリジン−4−イル)カルバマートからエチル=(2E)−3−(5−(2−(4−((tert−ブトキシカルボニル)(2,3−ジヒドロ(1,4)ジオキシノ(2,3−c)ピリジン−7−イルメチル)アミノ)ピペリジン−1−イル)エチル)−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−3−イル)アクリラートを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:1.30-1.75(13H,m),1.38(3H,t,J=7.2Hz),2.10-2.27(2H,m),2.58-2.65(2H,m),2.98-3.06(2H,m),4.04-4.20(1H,m),4.24-4.46(10H,m),6.62(1H,d,J=16.2Hz),6.72-6.74(1H,broad),6.93(1H,d,J=9.8Hz),7.75(1H,d,J=16.2Hz),7.78(1H,s),7.89(1H,d,J=9.8Hz),8.05(1H,s),8.68(1H,d,J=1.2Hz)
実施例54と同様の手法により、エチル=(2E)−3−(5−(2−(4−((tert−ブトキシカルボニル)(2,3−ジヒドロ(1,4)ジオキシノ(2,3−c)ピリジン−7−イルメチル)アミノ)ピペリジン−1−イル)エチル)−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−3−イル)アクリラートからエチル=(2E)−3−(5−(2−(4−((2,3−ジヒドロ(1,4)ジオキシノ(2,3−c)ピリジン−7−イルメチル)アミノ)ピペリジン−1−イル)エチル)−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−3−イル)アクリラートを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:1.35-1.54(2H,m),1.37(3H,t,J=7.2Hz),1.85-2.00(2H,m),2.12-2.28(2H,m),2.46-2.74(3H,m),2.93-3.04(2H,m),3.80(2H,s),4.24-4.44(8H,m),6.65(1H,d,J=16.1Hz),6.82(1H,s),6.93(1H,d,J=9.8Hz),7.76(1H,d,J=16.1Hz),7.87-7.92(1H,broad),7.89(1H,d,J=9.8Hz),8.10(1H,s),8.68(1H,d,J=1.7Hz)
実施例1と同様の手法により、(7−クロロ−2−オキソ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)アセトアルデヒドおよびtert−ブチル=(2,3−ジヒドロ(1,4)ジオキシノ(2,3−c)ピリジン−7−イルメチル)(ピペリジン−4−イル)カルバマートからtert−ブチル=(1−(2−(7−クロロ−2−オキソ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)エチル)ピペリジン−4−イル)(2,3−ジヒドロ(1,4)ジオキシノ(2,3−c)ピリジン−7−イルメチル)カルバマートを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:1.35-1.55(13H,m),2.08-2.27(2H,m),2.58-2.65(2H,m),2.93-3.02(2H,m),4.05-4.20(1H,m),4.22-4.50(8H,m),6.72(1H,s),6.88(1H,d,J=9.8Hz),7.78-7.82(1H,m),7.86(1H,d,J=9.8Hz),8.05(1H,s),8.46(1H,d,J=2.0Hz)
実施例2と同様の手法により、tert−ブチル=(1−(2−(7−クロロ−2−オキソ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)エチル)ピペリジン−4−イル)(2,3−ジヒドロ(1,4)ジオキシノ(2,3−c)ピリジン−7−イルメチル)カルバマートから7−クロロ−1−(2−(4−((2,3−ジヒドロ(1,4)ジオキシノ(2,3−c)ピリジン−7−イルメチル)アミノ)ピペリジン−1−イル)エチル)−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン塩酸塩を得た。
1H-NMR(D2O)δ値:2.00-2.14(2H,m),2.51-2.61(2H,m),3.22-3.36(2H,m),3.60-3.80(3H,m),3.97-4.07(2H,m),4.45-4.50(2H,m),4.52(2H,s),4.57-4.62(2H,m),4.72-4.82(2H,m),7.03(1H,d,J=9.8Hz),7.44(1H,s),8.08(1H,d,J=9.8Hz),8.19-8.22(1H,m),8.36(1H,s),8.61(1H,d,J=1.7Hz)
1−(2−(4−アミノピペリジン−1−イル)エチル)−7−メトキシ−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン塩酸塩0.22gのメタノール7mL懸濁液に水素化シアノホウ素ナトリウム66mg、3−フルオロ−4−メチルベンズアルデヒド64μL、28%ナトリウムメトキシド/メタノール溶液0.30gおよび酢酸30μLを加え、室温で3時間攪拌した。3−フルオロ−4−メチルベンズアルデヒド22mgを加え、同温度で1時間攪拌した。さらに水素化シアノホウ素ナトリウム33mgを加え、同温度で1時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、減圧下で溶媒を留去した。クロロホルムを加え、有機層を分取し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;クロロホルム:メタノール=9:1]で精製し、無色油状物の1−(2−(4−((3−フルオロ−4−メチルベンジル)アミノ)ピペリジン−1−イル)エチル)−7−メトキシ−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン20mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:1.36-1.57(2H,m),1.86-1.94(2H,m),2.13-2.22(2H,m),2.25(3H,s),2.48-2.56(1H,m),2.61-2.68(2H,m),2.94-3.01(2H,m),3.77(2H,s),3.97(3H,s),4.33-4.39(2H,m),6.74(1H,d,J=9.6Hz),6.95-7.01(2H,m),7.11(1H,t,J=8.0Hz),7.23(1H,d,J=2.3Hz),7.84(1H,d,J=9.6Hz),8.28(1H,d,J=2.3Hz)
1−(2−(4−アミノピペリジン−1−イル)エチル)−7−メトキシ−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン297mgおよび3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド(3,2−b)(1,4)オキサジン−6−カルバルデヒド159mgのクロロホルム4mLおよびメタノール1mL溶液に酢酸0.11mLを加え、室温で16時間攪拌した。反応混合物に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム299mgを加え、1.5時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分取した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[シリカゲル;関東化学株式会社、シリカゲル60、溶離液;クロロホルム:メタノール(28%アンモニア水、5%混合)=87:13]で精製し、黄色泡状物の1−(2−(4−((3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド(3,2−b)(1,4)オキサジン−6−イル)メチルアミノ)ピペリジン−1−イル)エチル)−7−メトキシ−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン275mgを得た。
1−(2−(4−((3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド(3,2−b)(1,4)オキサジン−6−イル)メチルアミノ)ピペリジン−1−イル)エチル)−7−メトキシ−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン260mgの酢酸エチル4mLおよびメタノール2mL溶液に4mol/L塩化水素/酢酸エチル3mLを加え、室温で12分間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、ジエチルエーテルを加え、固形物を濾取し、白色固体の1−(2−(4−((3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド(3,2−b)(1,4)オキサジン−6−イル)メチルアミノ)ピペリジン−1−イル)エチル)−7−メトキシ−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン塩酸塩304mgを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値:2.03-2.12(2H,m),2.37-2.44(2H,m),3.08-3.16(2H,m),3.27-3.33(2H,m),3.35-3.43(1H,m),3.78-3.82(2H,m),4.07(3H,s),4.19(2H,t,J=5.5Hz),4.70-4.73(4H,m),6.72(1H,d,J=9.6Hz),7.23(1H,d,J=8.3Hz),7.46(1H,d,J=8.3Hz),7.72(1H,d,J=2.3Hz),7.94(1H,d,J=9.6Hz),8.34(1H,d,J=2.3Hz),9.54-9.68(2H,m),11.30-11.63(2H,m)
1−(2−(4−アミノピペリジン−1−イル)エチル)−7−メトキシ−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン150mgおよび2,3−ジヒドロ(1,4)ジオキシノ(2,3−b)ピリジン−7−カルバルデヒド82mgのクロロホルム15mL溶液に酢酸60mgを加え、室温で16.5時間攪拌した。反応混合物に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム158mgを加え、2時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分取した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[シリカゲル;関東化学株式会社、シリカゲル60N、溶離液;クロロホルム:メタノール=10:1]で精製し、無色粘性油状物の1−(2−(4−((2,3−ジヒドロ(1,4)ジオキシノ(2,3−b)ピリジン−7−イル)メチルアミノ)ピペリジン−1−イル)エチル)−7−メトキシ−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン103mgを得た。
1−(2−(4−((2,3−ジヒドロ(1,4)ジオキシノ(2,3−b)ピリジン−7−イル)メチルアミノ)ピペリジン−1−イル)エチル)−7−メトキシ−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン134mgのメタノール1mLおよび酢酸エチル5mL溶液に4mol/L塩化水素/酢酸エチル2mLを加え、室温で攪拌した。固形物を濾取し、淡黄色固体の1−(2−(4−((2,3−ジヒドロ(1,4)ジオキシノ(2,3−b)ピリジン−7−イル)メチルアミノ)ピペリジン−1−イル)エチル)−7−メトキシ−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン塩酸塩159mgを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値:2.02-2.11(2H,m),2.35-2.42(2H,m),3.07-3.17(2H,m),3.24-3.32(3H,m),3.75-3.82(2H,m),4.07(3H,s),4.09-4.19(2H,m),4.25-4.31(2H,m),4.41-4.44(2H,m),4.67-4.74(2H,m),6.72(1H,d,J=9.6Hz),7.64(1H,d,J=2.3Hz),7.70(1H,d,J=2.3Hz),7.92(1H,d,J=2.3Hz),7.94(1H,d,J=9.6Hz),8.33(1H,d,J=2.3Hz),9.59-9.78(3H,m),11.26-11.52(1H,m)
1−(2−(4−((2,3−ジヒドロ(1,4)ジオキシノ(2,3−c)ピリジン−7−イル)メチルアミノ)ピペリジン−1−イル)エチル)−7−メトキシ−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン150mgおよびブロモ=アセタート85mgのアセトニトリル15mL溶液に炭酸カリウム100mgを加え、室温で18時間、40℃で4時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、クロロホルムおよび水を加え、有機層を分取した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[シリカゲル;関東化学株式会社、シリカゲル60N、溶離液;クロロホルム:メタノール=20:1]で精製し、褐色油状物のエチル=((2,3−ジヒドロ(1,4)ジオキシノ(2,3−c)ピリジン−7−イルメチル)(1−(2−(7−メトキシ−2−オキソ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)エチル)ピペリジン−4−イル)アミノ)アセタート90mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:1.26(3H,m),1.52-1.60(2H,m),1.84-1.89(2H,m),2.08-2.15(2H,m),2.59-2.64(2H,m),2.65-2.71(1H,m),3.01-3.07(2H,m),3.40-3.43(2H,m),3.84-3.87(2H,m),3.97(3H,s),4.12-4.17(2H,m),4.26-4.29(2H,m),4.31-4.37(4H,m),6.72-6.75(1H,m),7.13-7.15(1H,m),7.19-7.21(1H,m),7.82-7.85(1H,m),8.05-8.07(1H,m),8.27-8.29(1H,m)
エチル=((2,3−ジヒドロ(1,4)ジオキシノ(2,3−c)ピリジン−7−イルメチル)(1−(2−(7−メトキシ−2−オキソ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)エチル)ピペリジン−4−イル)アミノ)アセタート90mgのメタノール0.2mLおよびテトラヒドロフラン1mL溶液に10%水酸化ナトリウム水溶液0.2mLを加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物に1mol/L塩酸水溶液を加え、中和し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物を樹脂[樹脂;三菱化学株式会社、HP−20、溶離液;アセトン]で精製し、淡黄色固体の((2,3−ジヒドロ(1,4)ジオキシノ(2,3−c)ピリジン−7−イルメチル)(1−(2−(7−メトキシ−2−オキソ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)エチル)ピペリジン−4−イル)アミノ)酢酸54mgを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値:1.26-1.34(2H,m),1.66-1.71(2H,m),1.74-1.78(2H,m),1.90-1.97(2H,m),2.94-3.01(3H,m),3.58-3.62(2H,m),3.66-3.69(2H,m),3.96(3H,s),4.25-4.28(2H,m),4.31-4.35(4H,m),6.65(1H,d,J=9.6Hz),7.08(1H,s),7.40(1H,d,J=2.3Hz),7.86(1H,d,J=9.6Hz),7.96(1H,s),8.27(1H,d,J=2.3Hz)
tert−ブチル=(1−(2−(7−シアノ−2−オキソ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)エチル)ピペリジン−4−イル)カルバマート75mgの酢酸エチル5mL溶液に4mol/L塩化水素/酢酸エチル7mLを加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウムでアルカリ性とし、減圧下で溶媒留去した後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[シリカゲル;富士シリシア社、Chromatorex-NH、溶離液;クロロホルム]で精製し、淡黄色固体の1−(2−(4−アミノピペリジン−1−イル)エチル)−7−シアノ−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン34mgを得た。
1−(2−(4−アミノピペリジン−1−イル)エチル)−7−シアノ−(1,5−ナフチリジン)−2(1H)−オン32mg、2,3−ジヒドロ(1,4)ジオキシノ(2,3−c)ピリジン−7−カルバルデヒド16mgのクロロホルム5mL溶液に酢酸9μLを加え、室温で一晩攪拌した。反応混合物に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム34mgを加え、9時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[シリカゲル;富士シリシア社、Chromatorex-NH、溶離液;クロロホルム]で精製し、淡黄色固体の1−(2−(4−((2,3−ジヒドロ(1,4)ジオキシノ(2,3−c)ピリジン−7−イルメチル)アミノ)ピペリジン−1−イル)エチル)−7−シアノ−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン39mgを得た。
1−(2−(4−((2,3−ジヒドロ(1,4)ジオキシノ(2,3−c)ピリジン−7−イルメチル)アミノ)ピペリジン−1−イル)エチル)−7−シアノ−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン36mgの酢酸エチル5mL溶液に4mol/L塩化水素/酢酸エチル0.5mLおよび酢酸エチル5mLを加え、室温で10分間攪拌した。減圧下で溶媒を留去して白色固体の1−(2−(4−((2,3−ジヒドロ(1,4)ジオキシノ(2,3−c)ピリジン−7−イルメチル)アミノ)ピペリジン−1−イル)エチル)−7−シアノ−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン塩酸塩44mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:2.03-2.09(2H,m),2.33-2.38(2H,m),3.07-3.15(2H,m),3.28-3.36(3H,m),3.76-3.81(2H,m),4.21-4.24(2H,m),4.34-4.36(2H,m),4.40-4.43(2H,m),4.62-4.66(2H,m),7.09(1H,d,J=9.6Hz),7.26(1H,s),8.07(1H,d,J=9.6Hz),8.23(1H,s),8.84-8.85(1H,m),8.96(1H,d,J=1.8Hz),9.65-9.70(2H,m),10.74-10.78(1H,m)
(3−メトキシ−6−オキソピリド(2,3−b)ピラジン−5(6H)−イル)アセトアルデヒド0.12gの塩化メチレン5mL溶液にtert−ブチル=(2,3−ジヒドロ(1,4)ジオキシノ(2,3−c)ピリジン−7−イルメチル)(ピペリジン−4−イル)カルバマート0.18g、酢酸26μLおよび水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム0.12gを加え、室温で2時間30分間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびクロロホルムを加え、有機層を分取し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;クロロホルム:メタノール=20:1]で精製し、無色油状物のtert−ブチル=(2,3−ジヒドロ(1,4)ジオキシノ(2,3−c)ピリジン−7−イルメチル)(1−(2−(3−メトキシ−6−オキソピリド(2,3−b)ピラジン−5(6H)−イル)エチル)ピペリジン−4−イル)カルバマート0.32gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:1.27-1.72(13H,m),2.01-2.23(2H,m),2.59-2.69(2H,m),3.01-3.11(2H,m),3.98-4.18(1H,m),4.03(3H,s),4.19-4.39(6H,m),4.46-4.56(2H,m),6.71(1H,s),6.74(1H,d,J=9.8Hz),7.83(1H,d,J=9.8Hz),8.04(1H,s),8.10(1H,s)
tert−ブチル=(2,3−ジヒドロ(1,4)ジオキシノ(2,3−c)ピリジン−7−イルメチル)(1−(2−(3−メトキシ−6−オキソピリド(2,3−b)ピラジン−5(6H)−イル)エチル)ピペリジン−4−イル)カルバマート0.32gに4mol/L塩化水素/酢酸エチル溶液15mLを加え、室温で2.5日間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物に酢酸エチル5mLを加え、固形物を濾取し、黄色固体の5−(2−(4−((2,3−ジヒドロ(1,4)ジオキシノ(2,3−c)ピリジン−7−イルメチル)アミノ)ピペリジン−1−イル)エチル)−3−メトキシピリド(2,3−b)ピラジン−6(5H)−オン塩酸塩0.24gを得た。
1H-NMR(D2O)δ値:1.98-2.13(2H,m),2.50-2.59(2H,m),3.19-3.35(2H,m),3.64-3.77(3H,m),3.97-4.09(2H,m),4.13(3H,s),4.45-4.52(4H,m),4.55-4.61(2H,m),4.90-4.94(1H,m),6.88(1H,d,J=9.8Hz),7.40(1H,s),8.08(1H,d,J=9.8Hz),8.26(1H,s),8.33(1H,s)
実施例1と同様の手法により、tert−ブチル=(2,3−ジヒドロ(1,4)ジオキシノ(2,3−c)ピリジン−7−イルメチル)(モルホリン−2−イルメチル)カルバマートおよび(7−メトキシ−2−オキソ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)アセトアルデヒドからtert−ブチル=(2,3−ジヒドロ(1,4)ジオキシノ(2,3−c)ピリジン−7−イルメチル)(4−(2−(7−メトキシ−2−オキソ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)エチル)モルホリン−2−イルメチル)カルバマートを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:1.35-1.55(9H,m),1.95-2.10(1H,m),2.23-2.33(1H,m),2.58-2.71(2H,m),2.75-2.88(2H,m),3.17-3.50(2H,m),3.53-3.62(1H,m),3.65-3.79(1H,m),3.82-3.89(1H,m),3.98(3H,s),4.22-4.46(7H,m),4.52-4.68(1H,m),6.69-6.77(1H,m),6.74(1H,d,J=9.6Hz),7.18(1H,d,J=2.2Hz),7.85(1H,d,J=9.6Hz),8.08(1H,s),8.26-8.31(1H,m)
実施例2と同様の手法により、tert−ブチル=(2,3−ジヒドロ(1,4)ジオキシノ(2,3−c)ピリジン−7−イルメチル)(4−(2−(7−メトキシ−2−オキソ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)エチル)モルホリン−2−イルメチル)カルバマートから1−(2−(2−(((2,3−ジヒドロ(1,4)ジオキシノ(2,3−c)ピリジン−7−イルメチル)アミノ)メチル)モルホリン−4−イル)エチル)−7−メトキシ−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン塩酸塩を得た。
1H-NMR(D2O)δ値:3.11-3.20(1H,m),3.27-3.39(2H,m),3.43-3.50(1H,m),3.65-3.74(2H,m),3.78-3.86(1H,m),3.87-3.97(2H,m),4.05(3H,s),4.21-4.32(2H,m),4.44-4.51(4H,m),4.56-4.61(2H,m),4.70-4.83(2H,m),6.89(1H,d,J=9.8Hz),7.42(1H,s),7.49-7.53(1H,m),8.07(1H,d,J=9.8Hz),8.35(1H,s),8.42(1H,d,J=2.2Hz)
実施例78と同様の手法により、1−(2−(4−アミノピペリジン−1−イル)エチル)−7−メトキシ−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン塩酸塩および5−フルオロ−2−メチルニコチンアルデヒドから1−(2−(4−(((5−フルオロ−2−メチルピリジン−3−イル)メチル)アミノ)ピペリジン−1−イル)エチル)−7−メトキシ−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オンを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:1.39-1.51(2H,m),1.90-1.99(2H,m),2.17-2.28(2H,m),2.44-2.61(1H,m),2.51(3H,s),2.63-2.71(2H,m),2.96-3.05(2H,m),3.79(2H,s),3.98(3H,s),4.33-4.42(2H,m),6.75(1H,d,J=9.8Hz),7.23(1H,s),7.47(1H,dd,J=9.0,2.6Hz),7.85(1H,d,J=9.8Hz),8.23(1H,d,J=2.6Hz),8.28(1H,d,J=2.2Hz)
1−(2−(4−アミノピペリジン−1−イル)エチル)−7−メトキシ−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン塩酸塩0.10gのメタノール4mL懸濁液に水素化シアノホウ素ナトリウム31mg、4−フルオロ−3−メチルベンズアルデヒド44μL、28%ナトリウムメトキシド/メタノール溶液39mgおよび酢酸42μLを加え、室温で1時間15分間攪拌した。4−フルオロ−3−メチルベンズアルデヒド44μLおよび水素化シアノホウ素ナトリウム31mgを加え、同温度で45分間攪拌した。さらに4−フルオロ−3−メチルベンズアルデヒド44μLおよび水素化シアノホウ素ナトリウム31mgを加え、同温度で30分間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加え、有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;クロロホルム:メタノール=10:1]で精製した。酢酸エチル2mLに溶解し、室温で4.0mol/L塩化水素/酢酸エチル溶液1mLを加えた。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物に酢酸エチルを加え、固形物を濾取し、淡黄色固体の1−(2−(4−((4−フルオロ−3−メチルベンジル)アミノ)ピペリジン−1−イル)エチル)−7−メトキシ−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン塩酸塩54mgを得た。
1H-NMR(D2O)δ値:1.95-2.09(2H,m),2.28(3H,d,J=1.5Hz),2.47-2.56(2H,m),3.16-3.26(2H,m),3.55-3.64(3H,m),3.92-4.00(2H,m),4.04(3H,s),4.27(2H,s),4.70-4.90(2H,m),6.87(1H,d,J=9.8Hz),7.12-7.18(1H,m),7.28-7.39(2H,m),7.44(1H,d,J=2.2Hz),8.06(1H,d,J=9.8Hz),8.40(1H,d,J=2.3Hz)
実施例30と同様の手法により、1−(2−(4−アミノピペリジン−1−イル)エチル)−7−メトキシ−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン塩酸塩および3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド(3,2−b)(1,4)チアジン−6−カルバルデヒドから6−(((1−(2−(7−メトキシ−2−オキソ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)エチル)ピペリジン−4−イル)アミノ)メチル)−2H−ピリド(3,2−b)(1,4)チアジン−3(4H)−オンを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:1.40-1.53(2H,m),1.87-1.96(2H,m),2.14-2.24(2H,m),2.47-2.58(1H,m),2.62-2.69(2H,m),2.95-3.04(2H,m),3.48(2H,s),3.83(2H,s),3.98(3H,s),4.33-4.41(2H,m),6.74(1H,d,J=9.6Hz),6.97(1H,d,J=7.7Hz),7.24(1H,d,J=2.2Hz),7.57(1H,d,J=7.7Hz),7.85(1H,d,J=9.6Hz),8.13-8.23(1H,broad),8.28(1H,d,J=2.2Hz)
(7−(1H−イミダゾール−1−イル)−2−オキソ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)アセトアルデヒド0.12gのジクロロメタン1mL溶液にtert−ブチル=(2,3−ジヒドロ(1,4)ジオキシノ(2,3−c)ピリジン−7−イルメチル)(ピペリジン−4−イル)カルバマート0.14gのジクロロメタン1.4mL溶液、酢酸23μLおよび水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム0.13gを加え室温で1時間40分間攪拌した。反応混合物にクロロホルムおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、pH8.6に調整し、有機層を分取し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー[クロロホルム:メタノールの勾配溶離=19:1−93:7]で精製し、淡黄色固形物のtert−ブチル=(2,3−ジヒドロ(1,4)ジオキシノ(2,3−c)ピリジン−7−イルメチル)(1−(2−(7−(1H−イミダゾール−1−イル)−2−オキソ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)エチル)ピペリジン−4−イル)カルバマート0.12gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:1.32-1.72(13H,m),2.10-2.27(2H,m),2.60-2.69(2H,m),2.94-3.03(2H,m),4.05-4.15(1H,m),4.24-4.40(8H,m),6.72(1H,s),6.93(1H,d,J=9.8Hz),7.32(1H,s),7.39(1H,s),7.75(1H,s),7.93(1H,d,J=9.8Hz),7.97(1H,s),8.04(1H,s),8.65(1H,d,J=1.9Hz)
実施例4と同様の手法により、tert−ブチル=(2,3−ジヒドロ(1,4)ジオキシノ(2,3−c)ピリジン−7−イルメチル)(1−(2−(7−(1H−イミダゾール−1−イル)−2−オキソ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)エチル)ピペリジン−4−イル)カルバマートから1−(2−(4−(((2,3−ジヒドロ(1,4)ジオキシノ(2,3−c)ピリジン−7−イル)メチル)アミノ)ピペリジン−1−イル)エチル)−7−(1H−イミダゾール−1−イル)−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン塩酸塩を得た。
1H-NMR(D2O)δ値:1.90-2.15(2H,m),2.52-2.61(2H,m),3.24-3.36(2H,m),3.66-3.80(3H,m),4.00-4.09(2H,m),4.40-4.50(2H,m),4.50-4.54(2H,m),4.57-4.88(4H,m),7.16(1H,d,J=9.9Hz),7.45(1H,s),7.77(1H,t,J=2.0Hz),8.09(1H,t,J=1.6Hz),8.19(1H,d,J=9.9Hz),8.36(1H,s),8.44(1H,d,J=1.6Hz),8.93(1H,d,J=2.0Hz),9.46(1H,t,J=1.4Hz)
実施例78と同様の手法により、1−(2−(4−アミノピペリジン−1−イル)エチル)−7−メトキシ−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン塩酸塩および5−フルオロ−6−メチルニコチンアルデヒドから1−(2−(4−(((5−フルオロ−6−メチルピリジン−3−イル)メチル)アミノ)ピペリジン−1−イル)エチル)−7−メトキシ−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オンを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:1.35-1.47(2H,m),1.86-1.95(2H,m),2.14-2.24(2H,m),2.47-2.56(1H,m),2.51(3H,d,J=2.9Hz),2.62-2.68(2H,m),2.94-3.02(2H,m),3.82(2H,s),3.98(3H,s),4.33-4.40(2H,m),6.74(1H,d,J=9.8Hz),7.21(1H,d,J=2.3Hz),7.36(1H,dd,J=9.9,1.4Hz),7.84(1H,d,J=9.8Hz),8.23(1H,s),8.28(1H,d,J=2.3Hz)
実施例1と同様の手法により、tert−ブチル=(2,3−ジヒドロ(1,4)ジオキシノ(2,3−c)ピリジン−7−イルメチル)((3R,4R)−3−ヒドロキシピペリジン−4−イル)カルバマートおよび(7−メトキシ−2−オキソ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)アセトアルデヒドからtert−ブチル=(2,3−ジヒドロ(1,4)ジオキシノ(2,3−c)ピリジン−7−イルメチル)((3R,4R)−3−ヒドロキシ−1−(2−(7−メトキシ−2−オキソ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)エチル)ピペリジン−4−イル)カルバマートを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:1.22-1.42(9H,m),1.55-1.85(3H,m),2.18-2.36(2H,m),2.67-2.79(2H,m),2.98-3.07(1H,m),3.26-3.36(1H,m),3.62-3.73(1H,m),3.94(3H,s),4.00-4.52(8H,m),6.70-6.84(2H,m),7.13-7.17(1H,m),7.81-8.05(2H,m),8.24-8.32(1H,m)
tert−ブチル=(2,3−ジヒドロ(1,4)ジオキシノ(2,3−c)ピリジン−7−イルメチル)((3R,4R)−3−ヒドロキシ−1−(2−(7−メトキシ−2−オキソ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)エチル)ピペリジン−4−イル)カルバマート75mgのエタノール3mL溶液に室温で塩化水素/エタノール溶液3.0mLを加えた。同温度で1時間攪拌し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にジエチルエーテルを加え、固形物を濾取した。その固形物にクロロホルムおよび水を加え、水層を分取した。水層にクロロホルムを加え、1mol/L水酸化ナトリウム水溶液でpH12に調整した。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、淡褐色油状物の1−(2−((3R,4R)−4−((2,3−ジヒドロ(1,4)ジオキシノ(2,3−c)ピリジン−7−イルメチル)アミノ)−3−ヒドロキシピペリジン−1−イル)エチル)−7−メトキシ−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン45mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:1.35-1.47(1H,m),1.92-2.02(1H,m),2.07-2.23(2H,m),2.33-2.42(1H,m),2.65-2.73(2H,m),2.91-2.99(1H,m),3.14-3.22(1H,m),3.44-3.52(1H,m),3.72-3.84(1H,m),3.92-4.01(1H,m),3.97(3H,s),4.25-4.42(6H,m),6.73(1H,d,J=9.8Hz),6.76(1H,s),7.18(1H,d,J=2.4Hz),7.84(1H,d,J=9.8Hz),8.09(1H,s),8.27(1H,d,J=2.4Hz)
実施例78と同様の手法により、5−(2−(4−アミノピペリジン−1−イル)エチル)−3−メトキシピリド(2,3−b)ピラジン−6(5H)−オン塩酸塩および5−フルオロ−6−メチルニコチンアルデヒドから5−(2−(4−(((5−フルオロ−6−メチルピリジン−3−イル)メチル)アミノ)ピペリジン−1−イル)エチル)−3−メトキシピリド(2,3−b)ピラジン−6(5H)−オンを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:1.31-1.43(2H,m),1.83-1.92(2H,m),2.12-2.22(2H,m),2.44-2.55(1H,m),2.50(3H,d,J=2.7Hz),2.67-2.74(2H,m),2.99-3.08(2H,m),3.81(2H,s),4.06(3H,s),4.55-4.62(2H,m),6.76(1H,d,J=9.8Hz),7.36(1H,d,J=9.8Hz),7.84(1H,d,J=9.8Hz),8.11(1H,s),8.22(1H,s)
(2−メトキシ−7−オキソピリド(2,3−d)ピリミジン−8(7H)−イル)アセトアルデヒド0.33gのジクロロメタン15mL溶液にtert−ブチル=(2,3−ジヒドロ(1,4)ジオキシノ(2,3−c)ピリジン−7−イルメチル)(ピペリジン−4−イル)カルバマート0.53gのジクロロメタン5.3mL溶液および酢酸87μLを加え、室温で1時間30分間攪拌した。反応混合物に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム0.40gを加え、2時間30分間攪拌した。一晩放置後、室温で4時間攪拌した。反応混合物にクロロホルムおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分取し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[クロロホルム:メタノールの勾配溶離=50:1−10:1]で精製し、淡黄色泡状物のtert−ブチル=(2,3−ジヒドロ(1,4)ジオキシノ(2,3−c)ピリジン−7−イルメチル)(1−(2−(2−メトキシ−7−オキソピリド(2,3−d)ピリミジン−8(7H)−イル)エチル)ピペリジン−4−イル)カルバマート0.55gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:1.25-1.69(13H),2.01-2.23(2H,m),2.61-2.69(2H,m),3.02-3.11(2H,m),3.63-3.84(1H,m),4.06(3H,s),4.22-4.43(6H,m),4.45-4.53(2H,m),6.57(1H,d,J=9.4Hz),6.71(1H,s),7.60(1H,d,J=9.4Hz),8.04(1H,s),8.64(1H,s)
tert−ブチル=(2,3−ジヒドロ(1,4)ジオキシノ(2,3−c)ピリジン−7−イルメチル)(1−(2−(2−メトキシ−7−オキソピリド(2,3−d)ピリミジン−8(7H)−イル)エチル)ピペリジン−4−イル)カルバマート0.54gのジクロロメタン15mL溶液にトリフルオロ酢酸5mLを加え、室温で2時間攪拌した。氷冷下2mol/L水酸化ナトリウム水溶液でpH13に調整し、ジクロロメタンを加え、有機層を分取し、水層をジクロロメタンで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;クロロホルム:メタノール=10:1]で精製し、黄色油状物の8−(2−(4−((2,3−ジヒドロ(1,4)ジオキシノ(2,3−c)ピリジン−7−イルメチル)アミノ)ピペリジン−1−イル)エチル)−2−メトキシピリド(2,3−d)ピリミジン−7(8H)−オン0.34gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:1.31-1.43(2H,m),1.81-1.90(2H,m),2.08-2.19(2H,m),2.41-2.55(1H,m),2.64-2.72(2H,m),2.97-3.06(2H,m),3.77(2H,s),4.07(3H,s),4.23-4.34(4H,m),4.50-4.58(2H,m),6.56(1H,d,J=9.5Hz),6.80(1H,s),7.59(1H,d,J=9.5Hz),8.08(1H,s),8.63(1H,s)
N−(2,3−ジヒドロ(1,4)ジオキシノ(2,3−c)ピリジン−7−イルメチル)−2,2,2−トリフルオロ−N−(ピペリジン−3−イルメチル)アセトアミド0.15gのジクロロメタン2mL溶液に(7−フルオロ−2−オキソ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)アセトアルデヒド85mgおよび酢酸24μLを加え、続いて水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム0.13gを加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物にクロロホルムを加え、氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてpH8.0に調整した。有機層を分取し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、黄色固体のN−(2,3−ジヒドロ(1,4)ジオキシノ(2,3−c)ピリジン−7−イルメチル)−2,2,2−トリフルオロ−N−(1−(2−(7−フルオロ−2−オキソ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)エチル)ピペリジン−3−イルメチル)アセトアミド0.21gを得た。
N−(2,3−ジヒドロ(1,4)ジオキシノ(2,3−c)ピリジン−7−イルメチル)−2,2,2−トリフルオロ−N−(1−(2−(7−フルオロ−2−オキソ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)エチル)ピペリジン−3−イルメチル)アセトアミド0.21gにメタノール3mLおよび水0.7mLを加え、炭酸カリウム62mgを加えた。室温で1時間15分間攪拌した後、40〜50℃で1時間攪拌し、50〜60℃で1時間30分間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物にクロロホルムおよび水を加え有機層を分取し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー[ヘキサン:酢酸エチルの勾配溶離=92:8−88:12]で精製し、淡黄色油状物の1−(2−(3−(((2,3−ジヒドロ(1,4)ジオキシノ(2,3−c)ピリジン−7−イルメチル)アミノ)メチル)ピペリジン−1−イル)エチル)−7−フルオロ−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン0.18gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:0.90-1.10(1H,m),1.45-1.92(5H,m),2.05-2.14(1H,m),2.46-2.52(2H,m),2.60-2.66(2H,m),2.85-2.92(1H,m),2.98-3.05(1H,m),3.74(2H,s),4.25-4.35(6H,m),6.81(1H,s),6.86(1H,d,J=9.8Hz),7.60(1H,dd,J=10.4,2.2Hz),7.88(1H,d,J=9.8Hz),8.10(1H,s),8.41(1H,d,J=2.4Hz)
1−(2−(3−(((2,3−ジヒドロ(1,4)ジオキシノ(2,3−c)ピリジン−7−イルメチル)アミノ)メチル)ピペリジン−1−イル)エチル)−7−フルオロ−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン0.14gの酢酸エチル4mL溶液に4mol/L塩化水素/酢酸エチル溶液1mLを加え、室温で20分間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物にジエチルエーテルを加え、固形物を濾取し、淡黄色固体の1−(2−(3−(((2,3−ジヒドロ(1,4)ジオキシノ(2,3−c)ピリジン−7−イルメチル)アミノ)メチル)ピペリジン−1−イル)エチル)−7−フルオロ−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン塩酸塩0.10gを得た。
1H-NMR(D2O)δ値:1.31-1.48(1H,m),1.76-1.90(1H,m),2.00-2.14(2H,m),2.32-2.44(1H,m),2.86-3.26(4H,m),3.56-4.00(4H,m),4.38-4.46(4H,m),4.52-4.56(2H,m),4.74-4.84(2H,m),6.99(1H,d,J=10.4Hz),7.33(1H,s),7.94(1H,dd,J=10.4,2.1Hz),8.10(1H,d,J=10.2Hz),8.29(1H,s),8.56(1H,d,J=2.1Hz)
1−(2−(4−アミノピペリジン−1−イル)エチル)−7−フルオロ−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン塩酸塩0.10gのメタノール2mL懸濁液に28%ナトリウムメトキシド/メタノール溶液0.15g、(5−フルオロ−6−メトキシ)ニコチンアルデヒド39mgおよび酢酸14μLを加えた。水素化シアノホウ素ナトリウム31mgを加え、室温で3時間攪拌した。一晩放置後、室温で35分間攪拌し、水素化シアノホウ素ナトリウム31mgを加え、同温度で1時間40分間攪拌した。反応混合物にクロロホルムおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分取し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー[クロロホルム:メタノールの勾配溶離=95:5−92:8]で精製し、白色固体の7−フルオロ−1−(2−(4−(((5−フルオロ−6−メトキシピリジン−3−イル)メチル)アミノ)ピペリジン−1−イル)エチル)−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン43mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:1.32-1.46(2H,m),1.85-1.94(2H,m),2.13-2.22(2H,m),2.45-2.55(1H,m),2.62-2.68(2H,m),2.91-2.99(2H,m),3.75(2H,s),4.01(3H,m),4.28-4.34(2H,m),6.86(1H,d,J=9.8Hz),7.38(1H,dd,J=10.9,2.0Hz),7.50-7.55(1H,m),7.83(1H,d,J=2.0Hz),7.88(1H,d,J=9.8Hz),8.42(1H,d,2.4Hz)
実施例78と同様の手法により、1−(2−(4−アミノピペリジン−1−イル)エチル)−7−フルオロ−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン塩酸塩および5−フルオロ−2,6−ジメチルニコチンアルデヒドから7−フルオロ−1−(2−(4−(((5−フルオロ−2,6−ジメチルピリジン−3−イル)メチル)アミノ)ピペリジン−1−イル)エチル)−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オンを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:1.36-1.48(2H,m),1.87-1.97(2H,m),2.16-2.26(2H,m),2.42-2.59(7H,m),2.62-2.70(2H,m),2.92-3.01(2H,m),3.74(2H,s),4.29-4.37(2H,m),6.86(1H,d,J=9.5Hz),7.34(1H,d,J=10.0Hz),7.54(1H,dd,J=10.2,2.0Hz),7.89(1H,d,J=10.0Hz),8.42(1H,d,J=2.2Hz)
1−(2−(4−アミノピペリジン−1−イル)エチル)−7−フルオロ−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン塩酸塩0.10gおよび3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ(2,3−c)ピリジン−6−カルバルデヒド61mgのメタノール2.5mL懸濁液に水素化シアノホウ素ナトリウム62mg、28%ナトリウムメトキシド/メタノール溶液0.14gおよび酢酸86μLを加え、室温で1時間50分間攪拌した。酢酸エチル、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および2mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加え、有機層を分取し、水層を酢酸エチルで2回抽出した。有機層および抽出液を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;クロロホルム:メタノール=10:1]で精製した。メタノール1mLおよび酢酸エチル1mLに溶解し、室温で4mol/L塩化水素/酢酸エチル溶液0.5mLを加えた。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物にジエチルエーテルを加え、固形物を濾取し、淡黄色固体の1−(2−(4−((3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ(2,3−c)ピリジン−6−イルメチル)アミノ)ピペリジン−1−イル)エチル)−7−フルオロ−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン塩酸塩0.11gを得た。
1H-NMR(D2O)δ値:2.00-2.12(4H,m),2.50-2.59(2H,m),2.93(2H,t,J=6.3Hz),3.22-3.32(2H,m),3.60-3.75(1H,m),3.63(2H,t,J=5.9Hz),3.95-4.06(2H,m),4.33-4.36(2H,m),4.44(2H,s),4.72-4.92(2H,m),6.99(1H,d,J=9.9Hz),7.52(1H,s),7.95(1H,dd,J=10.3,2.1Hz),8.10(1H,d,J=9.9Hz),8.20(1H,s),8.57(1H,d,J=2.1Hz)
(3S)−N−(2,3−ジヒドロ(1,4)ジオキシノ(2,3−c)ピリジン−7−イルメチル)ピロリジン−3−アミン塩酸塩62mgのメタノール3mL溶液に室温で28%ナトリウムメトキシド/メタノール溶液0.10g、(7−フルオロ−2−オキソ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)アセトアルデヒド37mg、酢酸60μL、モレキュラーシーブス3A0.12gおよび水素化シアノホウ素ナトリウム11mgを加え、同温度で1時間10分間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加え、有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;クロロホルム:メタノール=30:1]で精製し、酢酸エチルおよび4mol/L塩化水素/酢酸エチル溶液を加え、固形物を濾取し、黄色固体の1−(2−((3S)−3−((2,3−ジヒドロ(1,4)ジオキシノ(2,3−c)ピリジン−7−イルメチル)アミノ)ピロリジン−1−イル)エチル)−7−フルオロ−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン塩酸塩33mgを得た。
1H-NMR(D2O)δ値:2.16-2.34(1H,m),2.55-2.70(1H,m),3.35-3.95(6H,m),4.16-4.26(1H,m),4.45-4.85(8H,m),6.98(1H,d,J=10.0Hz),7.47(1H,s),7.94-7.98(1H,m),8.08(1H,d,J=10.0Hz),8.36(1H,s),8.56(1H,s)
実施例78と同様の手法により、1−(2−(4−アミノピペリジン−1−イル)エチル)−7−フルオロ−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン塩酸塩および5−フルオロ−6−メチルニコチンアルデヒドから7−フルオロ−1−(2−(4−(((5−フルオロ−6−メチルピリジン−3−イル)メチル)アミノ)ピペリジン−1−イル)エチル)−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オンを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:1.33-1.45(2H,m),1.85-1.94(2H,m),2.14-2.23(2H,m),2.46-2.55(1H,m),2.51(3H,d,J=2.7Hz),2.61-2.68(2H,m),2.91-3.00(2H,m),3.81(2H,s),4.28-4.35(2H,m),6.86(1H,d,J=9.8Hz),7.36(1H,dd,J=10.1,1.6Hz),7.53(1H,dd,J=10.2,2.3Hz),7.88(1H,d,J=9.8Hz),8.23(1H,s),8.42(1H,d,J=2.3Hz)
実施例1と同様の手法により、tert−ブチル=(3,4−ジヒドロ−2H−(1,4)ジオキセピノ(2,3−c)ピリジン−8−イルメチル)(ピペリジン−4−イル)カルバマートおよび(7−フルオロ−2−オキソ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)アセトアルデヒドからtert−ブチル=(3,4−ジヒドロ−2H−(1,4)ジオキセピノ(2,3−c)ピリジン−8−イルメチル)(1−(2−(7−フルオロ−2−オキソ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)エチル)ピペリジン−4−イル)カルバマートを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:1.28-1.74(13H,m),2.07-2.30(4H,m),2.57-2.65(2H,m),2.94-3.03(2H,m),4.06-4.18(1H,m),4.20-4.40(8H,m),6.77(1H,s),6.85(1H,d,J=9.8Hz),7.47(1H,dd,J=10.4,2.3Hz),7.87(1H,d,J=9.8Hz),8.14(1H,s),8.41(1H,d,J=2.3Hz)
実施例2と同様の手法により、tert−ブチル=(3,4−ジヒドロ−2H−(1,4)ジオキセピノ(2,3−c)ピリジン−8−イルメチル)(1−(2−(7−フルオロ−2−オキソ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)エチル)ピペリジン−4−イル)カルバマートから1−(2−(4−((3,4−ジヒドロ−2H−(1,4)ジオキセピノ(2,3−c)ピリジン−8−イルメチル)アミノ)ピペリジン−1−イル)エチル)−7−フルオロ−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン塩酸塩を得た。
1H-NMR(D2O)δ値:2.00-2.15(2H,m),2.37(2H,quint,J=5.9Hz),2.51-2.60(2H,m),3.20-3.35(2H,m),3.60-3.78(3H,m),3.97-4.07(2H,m),4.42(2H,t,J=5.9Hz),4.48(2H,s),4.60(2H,t,J=5.9Hz),4.71-4.87(2H,m),6.99(1H,d,J=10.0Hz),7.37(1H,S),7.96(1H,dd,J=10.1,2.1Hz),8.10(1H,d,J=10.0Hz),8.37(1H,s),8.57(1H,d,J=2.1Hz)
実施例30と同様の手法により、1−(2−(4−アミノピペリジン−1−イル)エチル)−7−フルオロ−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン塩酸塩および(1,3)ジオキソロ(4,5−c)ピリジン−6−カルバルデヒドから1−(2−(4−(((1,3)ジオキソロ(4,5−c)ピリジン−6−イルメチル)アミノ)ピペリジン−1−イル)エチル)−7−フルオロ−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オンを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:1.36-1.50(2H,m),1.80-1.97(2H,m),2.13-2.24(2H,m),2.47-2.57(1H,m),2.61-2.68(2H,m),2.91-3.00(2H,m),3.83(2H,s),4.28-4.36(2H,m),6.03(2H,s),6.86(1H,d,J=9.8Hz),6.88(1H,s),7.56(1H,dd,J=10.2,2.1Hz),7.88(1H,dd,J=9.8,0.5Hz),8.00(1H,s),8.41(1H,d,J=2.1Hz)
実施例8と同様の手法により、1−(2−(4−(((1,3)ジオキソロ(4,5−c)ピリジン−6−イルメチル)アミノ)ピペリジン−1−イル)エチル)−7−フルオロ−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オンから1−(2−(4−(((1,3)ジオキソロ(4,5−c)ピリジン−6−イルメチル)アミノ)ピペリジン−1−イル)エチル)−7−フルオロ−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン塩酸塩を得た。
1H-NMR(D2O)δ値:2.00-2.14(2H,m),2.50-2.60(2H,m),3.20-3.35(2H,m),3.60-3.78(3H,m),3.96-4.07(2H,m),4.48(2H,s),4.70-4.88(2H,m),6.34(2H,s),7.00(1H,d,J=9.9Hz),7.32(1H,S),7.93-7.99(1H,m),8.10(1H,d,J=9.9Hz),8.16(1H,s),8.57(1H,d,J=2.2Hz)
tert−ブチル=((5−(1,3−ジオキソラン−2−イル)メチル)−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−3−イル)(メチル)カルバマート0.12gに80%トリフルオロ酢酸水溶液2mLを加え、室温で2時間攪拌した。一晩放置後、80%トリフルオロ酢酸水溶液2mLを加え、室温で1時間30分間攪拌し、40〜50℃で35分間攪拌した。反応混合物に20%水酸化ナトリウム水溶液およびクロロホルムを加えpH6.3に調整した。有機層を分取し、水層をクロロホルムで抽出した。さらに水層を中性付近に保ちながら、クロロホルム:メタノール(5:95)の混合溶媒で抽出した。有機層および抽出液を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、黄色固体の(7−(メチルアミノ)−2−オキソ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)アセトアルデヒド76mgを得た。
(7−(メチルアミノ)−2−オキソ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)アセトアルデヒド76mgにtert−ブチル=(2,3−ジヒドロ(1,4)ジオキシノ(2,3−c)ピリジン−7−イルメチル)(ピペリジン−4−イル)カルバマート0.11gのジクロロメタン2.5mL溶液および酢酸19μLを加え、室温で5分間攪拌した。反応混合物に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム0.10gを加え、同温度で2時間20分間攪拌した。反応混合物にクロロホルムを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH8.3に調整した。有機層を分取し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;クロロホルム:メタノール=19:1]で精製し、淡黄色油状物のtert−ブチル=(2,3−ジヒドロ(1,4)ジオキシノ(2,3−c)ピリジン−7−イルメチル)(1−(2−(7−(メチルアミノ)−2−オキソ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)エチル)ピペリジン−4−イル)カルバマート55mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:1.34-1.73(13H,m),2.10-2.26(2H,m),2.58-2.64(2H,m),2.96(3H,d,J=5.1Hz),2.98-3.05(2H,m),4.03-4.17(1H,m),4.25-4.45(8H,m),6.57(1H,d,J=9.8Hz),6.70-6.76(2H,m),7.74(1H,d,J=9.8Hz),7.98(1H,d,J=2.2Hz),8.05(1H,s)
実施例4と同様の手法により、tert−ブチル=(2,3−ジヒドロ(1,4)ジオキシノ(2,3−c)ピリジン−7−イルメチル)(1−(2−(7−(メチルアミノ)−2−オキソ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)エチル)ピペリジン−4−イル)カルバマートから1−(2−(4−((2,3−ジヒドロ(1,4)ジオキシノ(2,3−c)ピリジン−7−イルメチル)アミノ)ピペリジン−1−イル)エチル)−7−(メチルアミノ)−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン塩酸塩を得た。
1H-NMR(D2O)δ値:1.96-2.12(2H,m),2.48-2.57(2H,m),2.95(3H,s),3.20-3.32(2H,m),3.60-3.72(3H,m),3.95-4.04(2H,m),4.37-4.44(4H,m),4.47-4.52(2H,m),4.77-4.83(2H,m),6.75(1H,d,J=9.8Hz),7.05-7.08(1H,m),7.23(1H,s),7.97(1H,d,J=9.8Hz),8.16(1H,d,J=2.2Hz),8.24(1H,s)
実施例78と同様の手法により、1−(2−(4−アミノピペリジン−1−イル)エチル)−7−フルオロ−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン塩酸塩およびtert−ブチル=7−ホルミル−2,3−ジヒドロ−4H−ピリド(4,3−b)(1,4)オキサジン−4−カルボキシラートから、tert−ブチル=7−(((1−(2−(7−フルオロ−2−オキソ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)エチル)ピペリジン−4−イル)アミノ)メチル)−2,3−ジヒドロ−4H−ピリド(4,3−b)(1,4)オキサジン−4−カルボキシラートを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:1.38-1.49(2H,m),1.59(9H,s),1.87-1.95(2H,m),2.13-2.23(2H,m),2.48-2.57(1H,m),2.61-2.66(2H,m),2.92-2.98(2H,m),3.81(2H,s),3.84-3.87(2H,m),4.28-4.34(4H,m),6.82(1H,s),6.86(1H,d,J=9.9Hz),7.55(1H,dd,J=10.5,2.2Hz),7.88(1H,d,J=9.9Hz),8.41(1H,d,J=2.2Hz),8.79-8.87(1H,m)
実施例2と同様の手法により、tert−ブチル=7−(((1−(2−(7−フルオロ−2−オキソ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)エチル)ピペリジン−4−イル)アミノ)メチル)−2,3−ジヒドロ−4H−ピリド(4,3−b)(1,4)オキサジン−4−カルボキシラートから1−(2−(4−((3,4−ジヒドロ−2H−ピリド(4,3−b)(1,4)オキサジン−7−イルメチル)アミノ)ピペリジン−1−イル)エチル)−7−フルオロ−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン塩酸塩を得た。
1H-NMR(D2O)δ値:2.00-2.12(2H,m),2.52-2.60(2H,m),3.23-3.36(2H,m),3.51(2H,t,J=4.4Hz),3.64(2H,t,J=6.0Hz),3.68-3.78(1H,m),3.98-4.06(2H,m),4.48-4.54(4H,m),4.66-4.92(2H,m),6.99(1H,d,J=9.8Hz),7.30-7.36(1H,m),7.92-7.98(1H,m),8.01(1H,s),8.11(1H,d,J=9.8Hz),8.57(1H,s)
1−(2−(1−ヒドロキシ−4−オキソシクロヘキシル)エチル)−7−メトキシ−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン40mgのジクロロメタン溶液5mLに室温で1−(2,3−ジヒドロ(1,4)ジオキシノ(2,3−c)ピリジン−7−イル)メタンアミン25mgおよび酢酸11μLを加え、2時間攪拌した後、反応混合物に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム27mgを加え、室温で1時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびクロロホルムを加え、有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;クロロホルム:メタノール=30:1]で精製し、(A)淡黄色固体の1−(2−(4−((2,3−ジヒドロ(1,4)ジオキシノ(2,3−c)ピリジン−7−イルメチル)アミノ)−1−ヒドロキシシクロヘキシル)エチル)−7−メトキシ−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン10mgおよび(B)淡黄色固体の1−(2−(4−((2,3−ジヒドロ(1,4)ジオキシノ(2,3−c)ピリジン−7−イルメチル)アミノ)−1−ヒドロキシシクロヘキシル)エチル)−7−メトキシ−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン9mgを得た。
(A)1H-NMR(CDCl3)δ値:1.35-1.55(4H,m),1.80-2.20(6H,m),2.65-2.75(1H,m),3.77(2H,s),3.97(3H,s),4.25-4.46(6H,m),6.75(1H,d,J=9.6Hz),6.80(1H,s),7.32(1H,d,J=2.4Hz),7.86(1H,d,J=9.6Hz),8.10(1H,s),8.29(1H,d,J=2.4Hz)
(B)1H-NMR(CDCl3)δ値:1.40-1.60(4H,m),1.70-1.90(6H,m),2.48-2.58(1H,m),3.82(2H,s),3.96(3H,s),4.26-4.44(6H,m),6.74(1H,d,J=9.6Hz),6.82(1H,s),7.38(1H,d,J=2.4Hz),7.85(1H,d,J=9.6Hz),8.11(1H,s),8.28(1H,d,J=2.4Hz)
実施例3と同様の手法により、7−フルオロ−1−(2−ヒドロキシ−2−メトキシエチル)−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オンおよびtert−ブチル=(ピペリジン−4−イル)(3−(ピラジン−2−イル)−2−プロピン−1−イル)カルバマートからtert−ブチル=(1−(2−(7−フルオロ−2−オキソ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)エチル)ピペリジン−4−イル)(3−(ピラジン−2−イル)−2−プロピン−1−イル)カルバマートを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:1.50(9H,s),1.78-1.88(4H,m),2.16-2.28(2H,m),2.66(2H,t,J=7.1Hz),3.03-3.12(2H,m),4.04-4.25(3H,m),4.32(2H,t,J=7.1Hz),6.86(1H,d,J=9.8Hz),7.48-7.54(1H,m),7.88(1H,d,J=9.8Hz),8.41(1H,d,J=2.4Hz),8.48(1H,d,J=2.7Hz),8.51-8.54(1H,m),8.62(1H,d,J=1.2Hz)
tert−ブチル=(1−(2−(7−フルオロ−2−オキソ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)エチル)ピペリジン−4−イル)(3−(ピラジン−2−イル)−2−プロピン−1−イル)カルバマート96mgのクロロホルム2mL溶液に室温でトリフルオロ酢酸1mLを加え、1時間30分間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分取し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;クロロホルム:メタノール=20:1]で精製し、黄色油状物の7−フルオロ−1−(2−(4−((3−(ピラジン−2−イル)プロプ−2−イン−1−イル)アミノ)ピペリジン−1−イル)エチル)−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン20mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:1.38-1.49(2H,m),1.86-1.95(2H,m),2.21-2.30(2H,m),2.67(2H,t,J=7.1Hz),2.76-2.86(1H,m),2.93-3.01(2H,m),3.76(2H,s),4.33(2H,t,J=7.1Hz),6.86(1H,d,J=9.8Hz),7.56(1H,dd,J=10.3,2.2Hz),7.89(1H,d,J=9.8Hz),8.42(1H,d,J=2.2Hz),8.48(1H,d,J=2.4Hz),8.52-8.55(1H,m),8.65(1H,d,J=1.4Hz)
1−(2−(4−((3,4−ジヒドロ−2H−(1,4)ジオキセピノ(2,3−c)ピリジン−8−イルメチル)アミノ)ピペリジン−1−イル)エチル)−7−フルオロ−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン塩酸塩85mgにクロロホルムおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分取し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた油状物にメタノール2mLおよび28%ナトリウムメトキシド/メタノール溶液83mgを室温で加え、加熱還流下、4時間攪拌した。室温まで冷却した後、反応混合物に水およびクロロホルムを加え、有機層を分取し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、淡褐色油状物の1−(2−(4−((3,4−ジヒドロ−2H−(1,4)ジオキセピノ(2,3−c)ピリジン−8−イルメチル)アミノ)ピペリジン−1−イル)エチル)−7−メトキシ−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン53mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:1.38-1.52(2H,m),1.86-1.97(2H,m),2.13-2.28(4H,m),2.46-2.59(1H,m),2.61-2.68(2H,m),2.94-3.02(2H,m),3.78-3.84(2H,m),3.97(3H,s),4.24(2H,t,J=5.8Hz),4.31-4.40(4H,m),6.74(1H,d,J=9.8Hz),6.86(1H,s),7.23-7.32(1H,m),7.84(1H,d,J=9.8Hz),8.18(1H,s),8.27(1H,d,J=2.4Hz)
実施例8と同様の手法により、1−(2−(4−((3,4−ジヒドロ−2H−(1,4)ジオキセピノ(2,3−c)ピリジン−8−イルメチル)アミノ)ピペリジン−1−イル)エチル)−7−メトキシ−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オンから1−(2−(4−((3,4−ジヒドロ−2H−(1,4)ジオキセピノ(2,3−c)ピリジン−8−イルメチル)アミノ)ピペリジン−1−イル)エチル)−7−メトキシ−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン塩酸塩を得た。
1H-NMR(D2O)δ値:1.99-2.14(2H,m),2.35(2H,quint,J=5.9Hz),2.50-2.60(2H,m),3.20-3.34(2H,m),3.60-3.76(3H,m),3.96-4.07(2H,m),4.06(3H,s),4.40(2H,t,J=5.9Hz),4.44(2H,s),4.56(2H,t,J=5.9Hz),4.71-4.87(2H,m),6.90(1H,d,J=9.8Hz),7.31(1H,s),7.53(1H,d,J=2.1Hz),8.07(1H,d,J=9.8Hz),8.34(1H,s),8.43(1H,d,J=2.1Hz)
実施例114と同様の手法により、5−(2−(1−ヒドロキシ−4−オキソシクロヘキシル)エチル)−3−メトキシピリド(2,3−b)ピラジン−6(5H)−オンおよび1−(2,3−ジヒドロ(1,4)ジオキシノ(2,3−c)ピリジン−7−イル)メタンアミンから(A)黄色油状物の5−(2−(4−((2,3−ジヒドロ(1,4)ジオキシノ(2,3−c)ピリジン−7−イルメチル)アミノ)−1−ヒドロキシシクロヘキシル)エチル)−3−メトキシピリド(2,3−b)ピラジン−6(5H)−オンおよび(B)淡黄色固体の5−(2−(4−((2,3−ジヒドロ(1,4)ジオキシノ(2,3−c)ピリジン−7−イルメチル)アミノ)−1−ヒドロキシシクロヘキシル)エチル)−3−メトキシピリド(2,3−b)ピラジン−6(5H)−オンを得た。
(A)1H-NMR(CDCl3)δ値:1.33-1.56(4H,m),1.70-1.95(4H,m),1.99(2H,t,J=7.3Hz),2.62-2.71(1H,m),3.75(2H,s),4.08(3H,s),4.25-4.35(4H,m),4.59(2H,t,J=7.3Hz),6.77(1H,d,J=9.6Hz),6.78(1H,s),7.86(1H,d,J=9.6Hz),8.10(1H,s),8.13(1H,s)
(B)1H-NMR(CDCl3)δ値:1.38-1.48(2H,m),1.50-1.90(8H,m),2.42-2.54(1H,m),3.82(2H,s),4.08(3H,s),4.24-4.35(4H,m),4.57-4.62(2H,m),6.77(1H,d,J=10.0Hz),6.83(1H,s),7.85(1H,d,J=10.0Hz),8.10(1H,s),8.13(1H,s)
1−(2,3−ジヒドロ(1,4)ジオキシノ(2,3−c)ピリジン−7−イル)−N−(ピロリジン−3−イルメチル)メタンアミン塩酸塩0.10gのメタノール5mL懸濁液に室温で28%ナトリウムメトキシド/メタノール溶液0.17g、(7−フルオロ−2−オキソ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)アセトアルデヒド66mg、モレキュラーシーブス3A0.10g、酢酸33μLおよび水素化シアノホウ素ナトリウム18mgを加え、同温度で2時間30分間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加え、有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;クロロホルム:メタノール=30:1]で精製し、黄色油状物の1−(2−(3−(((2,3−ジヒドロ(1,4)ジオキシノ(2,3−c)ピリジン−7−イルメチル)アミノ)メチル)ピロリジン−1−イル)エチル)−7−フルオロ−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン20mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:1.45-1.55(1H,m),1.96-2.07(1H,m),2.32-2.47(2H,m),2.59-2.88(7H,m),3.77(2H,s),4.25-4.37(6H,m),6.81(1H,s),6.86(1H,d,J=9.8Hz),7.54(1H,dd,J=10.2,2.1Hz),7.88(1H,d,J=9.8Hz),8.10(1H,s),8.41(1H,d,J=2.1Hz)
実施例55と同様の手法により、1−(2−(4−アミノピペリジン−1−イル)エチル)−7−メトキシ−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン塩酸塩および2,3−ジヒドロ(1,4)ジオキシノ(2,3−c)ピリジン−7−カルバルデヒド=6−オキシドから7−メトキシ−1−(2−(4−(((6−オキシド−2,3−ジヒドロ(1,4)ジオキシノ(2,3−c)ピリジン−7−イル)メチル)アミノ)ピペリジン−1−イル)エチル)−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オンを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:1.38-1.50(2H,m),1.85-1.96(2H,m),2.13-2.23(2H,m),2.44-2.54(1H,m),2.61-2.68(2H,m),2.93-3.02(2H,m),3.93(2H,s),3.98(3H,s),4.28-4.40(6H,m),6.74(1H,d,J=9.8Hz),6.94(1H,s),7.23(1H,d,J=2.2Hz),7.84(1H,d,J=9.8Hz),7.97(1H,s),8.28(1H,d,J=2.2Hz)
1−(2−(4−アミノピペリジン−1−イル)エチル)−7−メトキシ−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン塩酸塩0.20gのメタノール2mL懸濁液に28%ナトリウムメトキシド/メタノール溶液0.28g、5−エチルピリジン−2−カルバルデヒド66mgおよび酢酸28μLを加えた。次いで水素化シアノホウ素ナトリウム61mgを加え、室温で3時間攪拌した。さらに水素化シアノホウ素ナトリウム31mgを追加し、室温で1時間30分間攪拌した。反応混合物にクロロホルムおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分取し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー[クロロホルム:メタノールの勾配溶離=93:7−9:1]で精製し、淡黄色油状物の1−(2−(4−(((5−エチルピリジン−2−イル)メチル)アミノ)ピペリジン−1−イル)エチル)−7−メトキシ−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン0.15gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:1.24(3H,t,J=6.6Hz),1.40-1.52(2H,m),1.89-1.97(2H,m),2.15-2.23(2H,m),2.50-2.59(1H,m),2.60-2.67(4H,m),2.95-3.02(2H,m),3.90(2H,s),3.97(3H,s),4.34-4.39(2H,m),6.74(1H,d,J=9.6Hz),7.21(1H,d,J=7.9Hz),7.25(1H,d,J=2.2Hz),7.47(1H,dd,J=7.9,2.4Hz),7.84(1H,d,J=9.7Hz),8.27(1H,d,J=2.4Hz),8.39(1H,d,J=2.2Hz)
実施例100と同様の手法により、1−(2−(4−(((5−エチルピリジン−2−イル)メチル)アミノ)ピペリジン−1−イル)エチル)−7−メトキシ−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オンから1−(2−(4−(((5−エチルピリジン−2−イル)メチル)アミノ)ピペリジン−1−イル)エチル)−7−メトキシ−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン塩酸塩を得た。
1H-NMR(D2O)δ値:1.28(3H,t,J=7.6Hz),2.02-2.17(2H,m),2.53-2.62(2H,m),2.83(2H,t,J=7.6Hz),3.22-3.35(2H,m),3.62-3.82(3H,m),3.98-4.10(2H,m),4.06(3H,s),4.61(2H,s),4.70-4.92(2H,m),6.92(1H,d,J=9.9Hz),7.56(1H,d,J=2.1Hz),7.84(1H,d,J=8.2Hz),8.08(1H,d,J=9.9Hz),8.24(1H,dd,J=8.2,1.5Hz),8.44(1H,d,J=2.1Hz),8.65(1H,d,J=1.5Hz)
3−フルオロ−4−メチル安息香酸50mgの塩化チオニル0.64mL溶液にN,N−ジメチルホルムアミド50μL加え、加熱還流下で1時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、ジクロロメタン4.0mLに溶解し、氷冷下、トリエチルアミン0.13mLおよび1−(2−(4−アミノピペリジン−1−イル)エチル)−7−フルオロ−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン塩酸塩64mgを加え、2時間攪拌した。クロロホルムおよび水を加え、6mol/L塩酸でpH1に調整した。固形物を濾取し、白色固体の3−フルオロ−N−(1−(2−(7−フルオロ−2−オキソ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)エチル)ピペリジン−4−イル)−4−メチルベンズアミド塩酸塩51mgを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値:1.83-1.96(2H,m),2.00-2.11(2H,m),2.29(3H,s),3.00-3.50(4H,m),3.70-3.79(2H,m),3.99-4.11(1H,m),4.58-4.66(2H,m),6.90(1H,d,J=9.9Hz),7.37-7.42(1H,m),7.62-7.68(2H,m),8.02(1H,d,J=9.9Hz),8.27-8.36(1H,m),8.52-8.57(1H,m),8.61-8.65(1H,m),9.95-10.07(1H,m)
2,3−ジヒドロ(1,4)ジオキシノ(2,3−c)ピリジン−7−カルボン酸50mgの塩化チオニル2.0mL溶液にN,N−ジメチルホルムアミド1滴を加え、加熱還流下で1時間30分間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、ジクロロメタン2.0mLに溶解し、トリエチルアミン0.14mLおよび1−(2−(4−アミノピペリジン−1−イル)エチル)−7−フルオロ−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン塩酸塩53mgを加え、1時間攪拌した。クロロホルムおよび水を加え、有機層を分取し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、水酸化ナトリウム水溶液、ついで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去た。得られた残留物に酢酸エチル:ジエチルエーテルの混合溶媒を加え、淡褐色固体のN−(1−(2−(7−フルオロ−2−オキソ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)エチル)ピペリジン−4−イル)−2,3−ジヒドロ(1,4)ジオキシノ(2,3−c)ピリジン−7−カルボキサミド48mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:1.50-3.20(10H,m),3.94-4.13(1H,m),4.30-4.40(6H,m),6.86(1H,d,J=9.9Hz),7.70(1H,s),7.77-7.95(1H,m),7.91(1H,d,J=9.9Hz),8.07(1H,s),8.43(1H,d,J=2.2Hz)
(7−メトキシ−2−オキソ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)アセトアルデヒド0.14gのジクロロメタン12mL溶液にtert−ブチル=((7−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)メチル)(ピペリジン−4−イル)カルバマート0.23g、酢酸37μLを加え、室温で30分間攪拌した後、反応混合物に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム0.17gを加え、室温で30分間攪拌した後、一晩放置し、さらに5時間攪拌した。反応混合物に、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびクロロホルムおよびを加え、有機層を分取し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;クロロホルム:メタノール=50:1]で精製し、淡黄色泡状物のtert−ブチル=(1−(2−(7−メトキシ−2−オキソ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)エチル)ピペリジン−4−イル)((7−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)メチル)カルバマート0.23gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:1.28-1.88(13H,m),2.10-2.28(2H,m),2.58-2.72(4H,m),2.87-3.09(4H,m),3.97(3H,s),4.06-4.23(1H,m),4.27-4.47(4H,m),6.73(1H,d,J=9.6Hz),6.80-6.91(1H,m),7.18(1H,s),7.42(1H,d,J=7.3Hz),7.84(1H,d,J=9.6Hz),8.21(1H,s),8.28(1H,d,J=2.2Hz)
実施例2と同様の手法により、tert−ブチル=(1−(2−(7−メトキシ−2−オキソ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)エチル)ピペリジン−4−イル)((7−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)メチル)カルバマートから7−メトキシ−1−(2−(4−(((7−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)メチル)アミノ)ピペリジン−1−イル)エチル)−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン塩酸塩を得た。
1H-NMR(D2O)δ値:2.01-2.21(2H,m),2.48-2.63(2H,m),2.65-2.75(2H,m),2.97-3.07(2H,m),3.19-3.41(2H,m),3.59-3.77(3H,m),3.97-4.11(2H,m),4.09(3H,s),4.40(2H,s),4.52-5.18(2H,m),6.95(1H,d,J=9.5Hz),7.15(1H,d,J=7.4Hz),7.66(1H,s),7.72(1H,d,J=7.4Hz),8.07(1H,d,J=9.5Hz),8.46(1H,s)
4−メトキシ−5−メチルピリジン−2−カルバルデヒド71mgのメタノール2mL溶液に28%ナトリウムメトキシド/メタノール溶液0.27g、1−(2−(4−アミノピペリジン−1−イル)エチル)−7−メトキシ−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン塩酸塩0.19gおよび酢酸27μLを加えた。次いで水素化シアノホウ素ナトリウム59mgを加え、室温で4時間攪拌した。反応混合物にクロロホルムおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分取し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー[クロロホルム:メタノールの勾配溶離=19:1−86:14]で精製し黄色油状物の7−メトキシ−1−(2−(4−(((4−メトキシ−5−メチルピリジン−2−イル)メチル)アミノ)ピペリジン−1−イル)エチル)−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン0.13gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:1.40-1.52(2H,m),1.88-1.97(2H,m),2.14(3H,s),2.14-2.23(2H,m),2.50-2.60(1H,m),2.62-2.68(2H,m),2.94-3.03(2H,m),3.86(2H,s),3.88(3H,s),3.97(3H,s),4.34-4.40(2H,m),6.74(1H,d,J=9.8Hz),6.79(1H,s),7.25(1H,d,J=2.4Hz),7.84(1H,d,J=9.8Hz),8.16(1H,s),8.28(1H,d,J=2.4Hz)
実施例8と同様の手法により、7−メトキシ−1−(2−(4−(((4−メトキシ−5−メチルピリジン−2−イル)メチル)アミノ)ピペリジン−1−イル)エチル)−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オンから7−メトキシ−1−(2−(4−(((4−メトキシ−5−メチルピリジン−2−イル)メチル)アミノ)ピペリジン−1−イル)エチル)−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン塩酸塩を得た。
1H-NMR(D2O)δ値:1.79-1.92(2H,m),2.22(3H,s),2.30-2.40(2H,m),3.02-3.17(2H,m),3.23-3.35(1H,m),3.42-3.53(2H,m),3.74-3.86(2H,m),4.03(3H,s),4.05(3H,s),4.26(2H,s),4.67-4.80(2H,m),6.87(1H,d,J=9.8Hz),7.23-7.25(1H,m),7.44(1H,d,J=2.2Hz),8.05(1H,d,J=9.8Hz),8.25(1H,s),8.40(1H,d,J=2.2Hz)
1−(2−(4−アミノピペリジン−1−イル)エチル)−7−メトキシ−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン塩酸塩0.10gのメタノール2mL懸濁液に28%ナトリウムメトキシド/メタノール溶液0.14g、5−エチル−4−メトキシピリジン−2−カルバルデヒド40mgおよび酢酸14μLを加えた。次いで水素化シアノホウ素ナトリウム30mgを加え、室温で5時間攪拌した。反応混合物にクロロホルムおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分取し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー[クロロホルム:メタノールの勾配溶離=9:1−86:14]で精製し黄色油状物の1−(2−(4−(((5−エチル−4−メトキシピリジン−2−イル)メチル)アミノ)ピペリジン−1−イル)エチル)−7−メトキシ−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン51mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:1.18(3H,t,7.6Hz),1.41-1.55(2H,m),1.89-1.98(2H,m),2.12-2.24(2H,m),2.51-2.68(5H,m),2.93-3.03(2H,m),3.83-3.90(5H,m),3.97(3H,s),4.33-4.40(2H,m),6.74(1H,d,J=9.6Hz),6.79(1H,s),7.24-7.30(1H,m),7.84(1H,d,J=9.6Hz),8.17(1H,s),8.28(1H,d,J=2.4Hz)
実施例8と同様の手法により、1−(2−(4−(((5−エチル−4−メトキシピリジン−2−イル)メチル)アミノ)ピペリジン−1−イル)エチル)−7−メトキシ−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オンから1−(2−(4−(((5−エチル−4−メトキシピリジン−2−イル)メチル)アミノ)ピペリジン−1−イル)エチル)−7−メトキシ−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン塩酸塩を得た。
1H-NMR(D2O)δ値:1.20(3H,t,J=7.6Hz),1.79-1.94(2H,m),2.32-2.40(2H,m),2.68(2H,q,J=7.6Hz),3.12-3.32(3H,m),3.51-3.57(2H,m),3.80-3.89(2H,m),4.04(6H,s),4.26(2H,s),4.70-4.90(2H,m),6.86(1H,d,J=9.9Hz),7.28(1H,s),7.42-7.45(1H,m),8.05(1H,d,J=9.9Hz),8.26(1H,s),8.39(1H,d,J=2.2Hz)
1−(2−(4−アミノピペリジン−1−イル)エチル)−7−メトキシ−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン塩酸塩0.20gのメタノール2mL懸濁液に28%ナトリウムメトキシド/メタノール溶液0.28g、5−メトキシ−4−メチルピリジン−2−カルバルデヒド73mgおよび酢酸28μLを加えた。次いで水素化シアノホウ素ナトリウム61mgを加え、室温で1時間30分間攪拌した。反応混合物にクロロホルム、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水を加えた。有機層を分取し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層および抽出液を合わせて、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー[クロロホルム:メタノールの勾配溶離=93:7−86:14]で精製し、淡黄色固体の7−メトキシ−1−(2−(4−(((5−メトキシ−4−メチルピリジン−2−イル)メチル)アミノ)ピペリジン−1−イル)エチル)−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン82mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:1.40-1.53(2H,m),1.89-1.98(2H,m),2.13-2.23(2H,m),2.22(3H,s),2.50-2.60(1H,m),2.62-2.68(2H,m),2.93-3.03(2H,m),3.83(2H,s),3.90(3H,s),3.97(3H,s),4.34-4.39(2H,m),6.74(1H,d,J=9.8Hz),7.08(1H,s),7.24-7.28(1H,m),7.84(1H,d,J=9.8Hz),8.08(1H,s),8.27(1H,d,J=2.2Hz)
実施例30と同様の手法により、1−(2−(4−アミノピペリジン−1−イル)エチル)−7−メトキシ−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン塩酸塩および5−(3−チエニル)イソオキサゾール−3−カルバルデヒドから7−メトキシ−1−(2−(4−(((5−(3−チエニル)イソオキサゾール−3−イル)メチル)アミノ)ピペリジン−1−イル)エチル)−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オンを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:1.38-1.50(2H,m),1.89-1.97(2H,m),2.15-2.25(2H,m),2.54-2.68(3H,m),2.95-3.03(2H,m),3.93(2H,s),3.98(3H,s),4.35-4.39(2H,m),6.39(1H,s),6.74(1H,d,J=9.6Hz),7.23(1H,d,J=2.2Hz),7.38-7.43(2H,m),7.77(1H,dd,J=2.8,1.4Hz),7.84(1H,d,J=9.6Hz),8.28(1H,d,J=2.2Hz)
1−(2−(4−アミノピペリジン−1−イル)エチル)−7−メトキシ−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン塩酸塩0.14gのメタノール5mL懸濁液に、室温で28%ナトリウムメトキシド/メタノール溶液0.14g、6−(3−チエニル)ピリジン−2−カルバルデヒド46mg、モレキュラーシーブス3A0.10g、酢酸28μLおよび水素化シアノホウ素ナトリウム15mgを加え、同温度で3時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびクロロホルムを加え、有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;クロロホルム:メタノール=30:1]で精製した。得られた残留物の酢酸エチル2mL溶液に4mol/L塩化水素/酢酸エチル溶液2mLを加え、室温で30分間攪拌した。固形物を濾取し、黄色固体の7−メトキシ−1−(2−(4−(((6−(3−チエニル)ピリジン−2−イル)メチル)アミノ)ピペリジン−1−イル)エチル)−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン塩酸塩97mgを得た。
1H-NMR(D2O)δ値:2.07-2.23(2H,m),2.54-2.66(2H,m),3.20-3.36(2H,m),3.59-3.67(2H,m),3.73-3.83(1H,m),3.98-4.10(2H,m),4.07(3H,s),4.54-4.61(2H,m),4.70-4.90(2H,m),6.92(1H,d,J=9.8Hz),7.41-7.65(3H,m),7.70-7.80(1H,m),7.87-7.92(1H,m),7.97-8.10(1H,m),8.05(1H,d,J=9.8Hz),8.14(1H,s),8.44(1H,s)
1−(2−(4−アミノピペリジン−1−イル)エチル)−7−メトキシ−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン塩酸塩0.20gのメタノール2mL懸濁液に28%ナトリウムメトキシド/メタノール溶液0.28gおよび酢酸28μLを加えた。5−フルオロ−6−メトキシニコチンアルデヒド75mgを加え、次いで水素化シアノホウ素ナトリウム61mgを加え、室温で1時間20分間攪拌した。さらに、水素化シアノホウ素ナトリウム62mgを追加し、室温で1時間30分間攪拌した後、30〜35℃で1時間攪拌した。反応混合物にクロロホルムおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分取し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層および抽出液を合わせて、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー[クロロホルム:メタノールの勾配溶離=19:1−9:1]で精製し、得られた淡黄色油状物にジエチルエーテルを加え、固形物を濾取し、微黄色固体の1−(2−(4−(((5−フルオロ−6−メトキシピリジン−3−イル)メチル)アミノ)ピペリジン−1−イル)エチル)−7−メトキシ−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン97mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:1.35-1.46(2H,m),1.86-1.95(2H,m),2.15-2.23(2H,m),2.47-2.58(1H,m),2.62-2.68(2H,m),2.92-3.02(2H,m),3.75(2H,m),3.98(3H,s),4.01(3H,s),4.33-4.40(2H,m),6.74(1H,d,J=9.8Hz),7.23(1H,d,J=2.3Hz),7.38(1H,dd,J=11.0,2.0Hz),7.82-7.86(2H,m),8.28(1H,d,J=2.3Hz)
1−(2−(4−アミノピペリジン−1−イル)エチル)−7−メトキシ−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン塩酸塩0.14gのメタノール2mL懸濁液に28%ナトリウムメトキシド/メタノール溶液0.20g、6−エチル−5−フルオロニコチンアルデヒド53mgおよび酢酸20μLを加えた。次いで水素化シアノホウ素ナトリウム43mgを加え、室温で1時間20分間攪拌した。さらに、水素化シアノホウ素ナトリウム43mgを加え、室温で1時間攪拌した後、30〜40℃で1時間攪拌した。反応混合物にクロロホルム、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分取し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層および抽出液を合わせて、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー[クロロホルム:メタノールの勾配溶離=93:7−9:1]で精製し、淡黄色油状物の1−(2−(4−(((6−エチル−5−フルオロピリジン−3−イル)メチル)アミノ)ピペリジン−1−イル)エチル)−7−メトキシ−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン53mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:1.29(3H,t,J=7.6Hz),1.36-1.47(2H,m),1.87-1.96(2H,m),2.15-2.24(2H,m),2.47-2.57(1H,m),2.62-2.68(2H,m),2.86(2H,dd,J=7.6,2.0Hz),2.95-3.02(2H,m),3.82(2H,s),3.98(3H,s),4.33-4.40(2H,m),6.75(1H,d,J=9.6Hz),7.20-7.24(1H,m),7.34-7.39(1H,m),7.85(1H,d,J=9.6Hz),8.25-8.27(1H,m),8.28(1H,d,J=2.4Hz)
実施例8と同様の手法により、1−(2−(4−(((6−エチル−5−フルオロピリジン−3−イル)メチル)アミノ)ピペリジン−1−イル)エチル)−7−メトキシ−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オンから1−(2−(4−(((6−エチル−5−フルオロピリジン−3−イル)メチル)アミノ)ピペリジン−1−イル)エチル)−7−メトキシ−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン塩酸塩を得た。
1H-NMR(D2O)δ値:1.30(3H,t,J=7.7Hz),2.00-2.14(2H,m),2.53-2.61(2H,m),2.99(2H,q,J=7.7Hz),3.23-3.35(2H,m),3.61-3.77(3H,m),3.96-4.05(2H,m),4.05(3H,s),4.47(2H,s),4.64-4.90(2H,m),6.90(1H,d,J=10.0Hz),7.51(1H,s),8.02(1H,d,J=9.2Hz),8.07(1H,d,J=10.0Hz),8.41-8.43(1H,m),8.51(1H,s)
実施例79と同様の手法により、1−(2−(4−アミノピペリジン−1−イル)エチル)−7−メトキシ−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン塩酸塩および5−メチル−4−オキソ−4H−ピラン−2−カルバルデヒドから7−メトキシ−1−(2−(4−(((5−メチル−4−オキソ−4H−ピラン−2−イル)メチル)アミノ)ピペリジン−1−イル)エチル)−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オンを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:1.30-1.50(2H,m),1.80-1.95(5H,m),2.10-2.25(2H,m),2.45-2.55(1H,m),2.60-2.70(2H,m),2.90-3.05(2H,m),3.66(2H,s),3.98(3H,s),4.30-4.45(2H,m),6.33(1H,s),6.74(1H,d,J=9.6Hz),7.21-7.25(1H,m),7.66(1H,s),7.85(1H,d,J=9.6Hz),8.28(1H,d,J=2.4Hz)
1−(2−(4−アミノピペリジン−1−イル)エチル)−7−メトキシ−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン塩酸塩0.20gのメタノール2mL懸濁液に28%ナトリウムメトキシド/メタノール溶液0.28g、5−フルオロ−6−(ピロリジン−1−イル)ニコチンアルデヒド94mgおよび酢酸28μLを加えた。次いで水素化シアノホウ素ナトリウム61mgを加え、室温で2時間20分間攪拌した。反応混合物にクロロホルム、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水を加えた。有機層を分取し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層および抽出液を合わせて、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー[クロロホルム:メタノールの勾配溶離=95:5−9:1]で精製し、ジエチルエーテルを加え、固形物を濾取し、微黄色固体の1−(2−(4−(((5−フルオロ−6−(ピロリジン−1−イル)ピリジン−3−イル)メチル)アミノ)ピペリジン−1−イル)エチル)−7−メトキシ−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン91mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:1.34-1.47(2H,m),1.85-1.99(6H,m),2.12-2.23(2H,m),2.47-2.55(1H,m),2.61-2.67(2H,m),2.92-3.01(2H,m),3.58-3.65(4H,m),3.67(2H,s),3.98(3H,s),4.33-4.40(2H,m),6.74(1H,d,J=9.6Hz),7.18(1H,d,J=15.6Hz),7.22-7.25(1H,m),7.81(1H,s),7.84(1H,d,J=9.6Hz),8.28(1H,d,J=2.2Hz)
実施例30と同様の手法により、1−(2−(4−アミノピペリジン−1−イル)エチル)−7−メトキシ−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン塩酸塩および5−(2−フリル)イソオキサゾール−3−カルバルデヒドから1−(2−(4−(((5−(2−フリル)イソオキサゾール−3−イル)メチル)アミノ)ピペリジン−1−イル)エチル)−7−メトキシ−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オンを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:1.36-1.49(2H,m),1.87-1.97(2H,m),2.15-2.25(2H,m),2.52-2.62(1H,m),2.65(2H,t,J=7.1Hz),2.94-3.02(2H,m),3.93(2H,s),3.97(3H,s),4.36(2H,t,J=7.1Hz),6.44(1H,s),6.53(1H,dd,J=3.4,1.7Hz),6.74(1H,d,J=9.6Hz),6.89(1H,d,J=3.4Hz),7.21-7.24(1H,m),7.54(1H,d,J=1.7Hz),7.84(1H,d,J=9.6Hz),8.28(1H,d,J=2.0Hz)
実施例134と同様の手法により、1−(2−(4−アミノピペリジン−1−イル)エチル)−7−メトキシ−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン塩酸塩および5−(2−チエニル)ニコチンアルデヒドから7−メトキシ−1−(2−(4−(((5−(2−チエニル)ピリジン−3−イル)メチル)アミノ)ピペリジン−1−イル)エチル)−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン塩酸塩を得た。
1H-NMR(D2O)δ値:2.04-2.19(2H,m),2.57-2.67(2H,m),3.24-3.38(2H,m),3.60-3.70(2H,m),3.75-3.86(1H,m),4.01-4.09(2H,m),4.06(3H,s),4.58-4.64(2H,m),4.71-4.87(2H,m),6.90(1H,d,J=9.6Hz),7.29(1H,dd,J=5.0,3.8Hz),7.48-7.59(1H,m),7.71-7.79(2H,m),8.07(1H,d,J=9.6Hz),8.43(1H,d,J=2.2Hz),8.74-8.94(2H,m),9.10-9.20(1H,m)
実施例30と同様の手法により、1−(2−(4−アミノピペリジン−1−イル)エチル)−7−メトキシ−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン塩酸塩および6−(2−チエニル)ニコチンアルデヒドから7−メトキシ−1−(2−(4−(((6−(2−チエニル)ピリジン−3−イル)メチル)アミノ)ピペリジン−1−イル)エチル)−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オンを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:1.38-1.50(2H,m),1.87-1.97(2H,m),2.14-2.25(2H,m),2.49-2.70(3H,m),2.95-3.03(2H,m),3.84(2H,s),3.98(3H,s),4.35-4.39(2H,m),6.74(1H,d,J=9.6Hz),7.09-7.14(1H,m),7.20-7.25(1H,m),7.38(1H,d,J=5.1Hz),7.57(1H,d,J=3.6Hz),7.61-7.72(2H,m),7.84(1H,d,J=9.6Hz),8.28(1H,d,J=1.9Hz),8.48-8.52(1H,m)
実施例30と同様の手法により、1−(2−(4−アミノピペリジン−1−イル)エチル)−7−フルオロ−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン塩酸塩および5−(2−フリル)イソオキサゾール−3−カルバルデヒドから7−フルオロ−1−(2−(4−(((5−(2−フリル)イソオキサゾール−3−イル)メチル)アミノ)ピペリジン−1−イル)エチル)−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オンを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:1.35-1.47(2H,m),1.87-1.96(2H,m),2.14-2.24(2H,m),2.53-2.60(1H,m),2.65(2H,t,J=7.0Hz),2.92-2.99(2H,m),3.93(2H,s),4.32(2H,t,J=7.0Hz),6.44(1H,s),6.53(1H,dd,J=3.2,2.0Hz),6.86(1H,d,J=9.6Hz),6.89(1H,d,J=3.2Hz),7.50-7.58(2H,m),7.88(1H,d,J=9.6Hz),8.42(1H,d,J=2.0Hz)
1−(2−(4−((3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ(2,3−c)ピリジン−6−イルメチル)アミノ)ピペリジン−1−イル)エチル)−7−フルオロ−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン塩酸塩60mgのメタノール2mL懸濁液に、28%ナトリウムメトキシド/メタノール溶液60mgを加え、加熱還流下4時間攪拌した。水および酢酸エチルを加え、有機層を分取し、水層を塩化ナトリウムで飽和後酢酸エチルで2回抽出した。有機層および抽出液を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に酢酸エチル1mLを加え、室温で4.0mol/L塩化水素/酢酸エチル溶液1mLを加えた。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物に酢酸エチルを加え、固形物を濾取し、黄色固体の1−(2−(4−((3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ(2,3−c)ピリジン−6−イルメチル)アミノ)ピペリジン−1−イル)エチル)−7−メトキシ−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン塩酸塩31mgを得た。
1H-NMR(D2O)δ値:2.00-2.12(4H,m),2.50-2.60(2H,m),2.92(2H,t,J=6.2Hz),3.20-3.34(2H,m),3.60-3.74(3H,m),3.98-4.07(2H,m),4.05(3H,s),4.34(2H,t,J=5.2Hz),4.43(2H,s),4.70-4.90(2H,m),6.89(1H,d,J=9.9Hz),7.48-7.52(2H,m),8.07(1H,d,J=9.9Hz),8.18(1H,s),8.42(1H,d,J=1.7Hz)
実施例1と同様の手法により、(7−フルオロ−4−メチル−2−オキソ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)アセトアルデヒドおよびtert−ブチル=(2,3−ジヒドロ(1,4)ジオキシノ(2,3−c)ピリジン−7−イルメチル)(ピペリジン−4−イル)カルバマートからtert−ブチル=(2,3−ジヒドロ(1,4)ジオキシノ(2,3−c)ピリジン−7−イルメチル)(1−(2−(7−フルオロ−4−メチル−2−オキソ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)エチル)ピペリジン−4−イル)カルバマートを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:1.30-1.70(13H,m),2.07-2.25(2H,m),2.53(3H,d,J=1.0Hz),2.59(2H,t,J=7.1Hz),2.94-3.02(2H,m),4.04-4.18(1H,m),4.20-4.48(8H,m),6.70-6.76(2H,m),7.41-7.48(1H,m),8.05(1H,s),8.41(1H,d,J=2.2Hz)
実施例4と同様の手法により、tert−ブチル=(2,3−ジヒドロ(1,4)ジオキシノ(2,3−c)ピリジン−7−イルメチル)(1−(2−(7−フルオロ−4−メチル−2−オキソ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)エチル)ピペリジン−4−イル)カルバマートから1−(2−(4−((2,3−ジヒドロ(1,4)ジオキシノ(2,3−c)ピリジン−7−イルメチル)アミノ)ピペリジン−1−イル)エチル)−7−フルオロ−4−メチル−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン塩酸塩を得た。
1H-NMR(D2O)δ値:2.01-2.16(2H,m),2.53-2.62(2H,m),2.56(3H,s),3.22-3.36(2H,m),3.60-3.67(2H,m),3.72-3.82(1H,m),3.97-4.08(2H,m),4.48-4.53(2H,m),4.57(2H,s),4.61-4.66(2H,m),4.70-4.78(2H,m),6.89(1H,s),7.53(1H,s),7.93(1H,dd,J=10.4,2.2Hz),8.41(1H,s),8.55(1H,d,J=2.2Hz)
実施例30と同様の手法により、1−(2−(4−アミノピペリジン−1−イル)エチル)−7−メトキシ−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン塩酸塩および5−(2−フリル)ニコチンアルデヒドから1−(2−(4−(((5−(2−フリル)ピリジン−3−イル)メチル)アミノ)ピペリジン−1−イル)エチル)−7−メトキシ−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オンを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:1.38-1.54(2H,m),1.89-2.00(2H,m),2.14-2.28(2H,m),2.52-2.62(1H,m),2.66(2H,t,J=7.3Hz),2.97-3.05(2H,m),3.87(2H,s),3.98(3H,s),4.38(2H,t,J=7.3Hz),6.52(1H,dd,J=3.3,1.8Hz),6.73-6.77(2H,m),7.23-7.27(1H,m),7.53(1H,d,J=1.4Hz),7.85(1H,d,J=9.8Hz),7.92-7.96(1H,s),8.28(1H,d,J=2.2Hz),8.44(1H,d,J=2.0Hz),8.82(1H,d,J=2.0Hz)
tert−ブチル=(2,3−ジヒドロ(1,4)ジオキシノ(2,3−c)ピリジン−7−イルメチル)(1−(2−(7−フルオロ−4−メチル−2−オキソ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)エチル)ピペリジン−4−イル)カルバマート72mgのメタノール2.5mL溶液に28%ナトリウムメトキシド/メタノール溶液77mgを室温で加え、加熱還流下、2時間攪拌した。室温まで冷却した後、反応混合物に水およびクロロホルムを加え、有機層を分取し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;クロロホルム]で精製し、淡褐色油状物のtert−ブチル=(2,3−ジヒドロ(1,4)ジオキシノ(2,3−c)ピリジン−7−イルメチル)(1−(2−(7−メトキシ−4−メチル−2−オキソ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)エチル)ピペリジン−4−イル)カルバマート82mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:1.32-1.72(13H,m),2.07-2.25(2H,m),2.51(3H,d,J=1.0Hz),2.56-2.62(2H,m),2.96-3.05(2H,m),3.95(3H,s),4.05-4.17(1H,m),4.25-4.45(8H,m),6.62(1H,d,J=1.0Hz),6.71-6.76(1H,m),7.16(1H,d,J=2.4Hz),8.05(1H,s),8.28(1H,d,J=2.4Hz)
実施例4と同様の手法により、tert−ブチル=(2,3−ジヒドロ(1,4)ジオキシノ(2,3−c)ピリジン−7−イルメチル)(1−(2−(7−メトキシ−4−メチル−2−オキソ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)エチル)ピペリジン−4−イル)カルバマートから1−(2−(4−((2,3−ジヒドロ(1,4)ジオキシノ(2,3−c)ピリジン−7−イルメチル)アミノ)ピペリジン−1−イル)エチル)−7−メトキシ−4−メチル−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン塩酸塩を得た。
1H-NMR(D2O)δ値:1.98-2.14(2H,m),2.50-2.61(2H,m),2.54(3H,s),3.20-3.35(2H,m),3.58-3.66(2H,m),3.68-3.79(1H,m),3.95-4.09(2H,m),4.05(3H,s),4.45-4.50(2H,m),4.51(2H,s),4.56-4.62(2H,m),4.71-4.89(2H,m),6.77-6.80(1H,m),7.43(1H,s),7.46(1H,d,J=2.3Hz),8.35(1H,s),8.38(1H,d,J=2.3Hz)
実施例1と同様の手法により、(7−(ジフルオロメトキシ)−2−オキソ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)アセトアルデヒドおよびtert−ブチル=(2,3−ジヒドロ(1,4)ジオキシノ(2,3−c)ピリジン−7−イルメチル)(ピペリジン−4−イル)カルバマートからtert−ブチル=(1−(2−(7−(ジフルオロメトキシ)−2−オキソ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)エチル)ピペリジン−4−イル)(2,3−ジヒドロ(1,4)ジオキシノ(2,3−c)ピリジン−7−イルメチル)カルバマートを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:1.30-1.70(13H,m),2.08-2.26(2H,m),2.58-2.65(2H,m),2.92-3.01(2H,m),4.00-4.18(1H,m),4.22-4.48(8H,m),6.70(1H,t,J=72.1Hz),6.73(1H,s),6.86(1H,d,J=9.9Hz),7.58(1H,d,J=2.1Hz),7.88(1H,d,J=9.8Hz),8.05(1H,s),8.41(1H,d,J=2.1Hz)
実施例4と同様の手法により、tert−ブチル=(1−(2−(7−(ジフルオロメトキシ)−2−オキソ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)エチル)ピペリジン−4−イル)(2,3−ジヒドロ(1,4)ジオキシノ(2,3−c)ピリジン−7−イルメチル)カルバマートから7−(ジフルオロメトキシ)−1−(2−(4−((2,3−ジヒドロ(1,4)ジオキシノ(2,3−c)ピリジン−7−イルメチル)アミノ)ピペリジン−1−イル)エチル)−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン塩酸塩を得た。
1H-NMR(D2O)δ値:1.99-2.14(2H,m),2.50-2.60(2H,m),3.22-3.34(2H,m),3.59-3.78(3H,m),3.96-4.06(2H,m),4.44-4.50(2H,m),4.48(2H,s),4.54-4.60(2H,m),4.70-4.88(2H,m),7.01(1H,d,J=9.8Hz),7.06(1H,t,J=72.2Hz),7.39(1H,s),7.87(1H,d,J=2.1Hz),8.10(1H,d,J=9.8Hz),8.33(1H,s),8.57(1H,d,J=2.1Hz)
1−(2−(4−アミノピペリジン−1−イル)エチル)−7−メトキシ−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン塩酸塩86mgのメタノール4mL懸濁液に1,5−ナフチリジン−3−カルバルデヒド33mg、28%ナトリウムメトキシド/メタノール溶液0.12gおよび酢酸12μLを加えた。次いで水素化シアノホウ素ナトリウム26mgを加え、室温で4時間攪拌した。反応混合物にクロロホルム、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水を加えた。有機層を分取し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層および抽出液を合わせて、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー[クロロホルム:メタノールの勾配溶離=87:13−85:15]で精製し、淡黄色油状物の7−メトキシ−1−(2−(4−((1,5−ナフチリジン−3−イルメチル)アミノ)ピペリジン−1−イル)エチル)−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン11mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:1.42-1.53(2H,m),1.93-2.00(2H,m),2.14-2.26(2H,m),2.56-2.69(3H,m),2.96-3.40(2H,m),3.98(3H,s),4.10(2H,s),4.35-4.39(2H,m),6.74(1H,d,J=9.8Hz),7.21-7.25(1H,m),7.62(1H,dd,J=8.5,4.3Hz),7.84(1H,d,J=9.8Hz),8.28(1H,d,J=2.4Hz),8.31-8.34(1H,m),8.38-8.42(1H,m),8.97(1H,dd,J=4.3,1.6Hz),8.99(1H,d,J=2.0Hz)
実施例103と同様の手法により、1−(2−(4−アミノピペリジン−1−イル)エチル)−7−メトキシ−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン塩酸塩および6−(2−フリル)ピラジン−2−カルバルデヒドから、1−(2−(4−(((6−(2−フリル)ピラジン−2−イル)メチル)アミノ)ピペリジン−1−イル)エチル)−7−メトキシ−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オンの塩酸塩を得た。
1H-NMR(CD3OD)δ値:2.06-2.20(2H,m),2.46-2.59(2H,m),3.04-3.70(5H,m),3.85-4.01(2H,m),4.08(3H,s),4.59(2H,s),4.70-5.08(2H,m),6.70(1H,dd,J=3.6,1.8Hz),6.80(1H,d,J=9.6Hz),7.40(1H,d,J=3.6Hz),7.53-7.59(1H,m),7.79-7.82(1H,m),7.99(1H,d,J=9.6Hz),8.34(1H,d,J=2.2Hz),8.58(1H,s),9.02(1H,s)
tert−ブチル=(1−(2−(7−ブロモ−2−オキソ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)エチル)ピペリジン−4−イル)(2,3−ジヒドロ(1,4)ジオキシノ(2,3−c)ピリジン−7−イルメチル)カルバマート0.10gのジオキサン2mL溶液に窒素雰囲気下、2−トリブチルスタニルオキサゾール90mgおよびビス(トリ−tert−ブチルホスフィン)パラジウム(0)17mgを加え、加熱還流下6時間30分間攪拌した。フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー[クロロホルム:メタノールの勾配溶離=98:2−95:5]で精製し、黄色油状物のtert−ブチル=(2,3−ジヒドロ(1,4)ジオキシノ(2,3−c)ピリジン−7−イルメチル)(1−(2−(7−(1,3−オキサゾール−2−イル)−2−オキソ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)エチル)ピペリジン−4−イル)カルバマート87mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:1.30-1.86(13H,m),2.12-2.25(2H,m),2.67(2H,t,J=6.7Hz),2.97-3.06(2H,m),4.00-4.42(9H,m),6.71(1H,s),6.95(1H,d,J=9.8Hz),7.34(1H,s),7.86(1H,s),7.93(1H,d,J=9.8Hz),8.05(1H,s),8.44(1H,s),9.18(1H,d,J=1.5Hz)
実施例2と同様の手法により、tert−ブチル=(2,3−ジヒドロ(1,4)ジオキシノ(2,3−c)ピリジン−7−イルメチル)(1−(2−(7−(1,3−オキサゾール−2−イル)−2−オキソ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)エチル)ピペリジン−4−イル)カルバマートから1−(2−(4−((2,3−ジヒドロ(1,4)ジオキシノ(2,3−c)ピリジン−7−イルメチル)アミノ)ピペリジン−1−イル)エチル)−7−(1,3−オキサゾール−2−イル)−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン塩酸塩を得た。
1H-NMR(D2O)δ値:2.00-2.15(2H,m),2.50-2.60(2H,m),3.24-3.36(2H,m),3.63-3.76(3H,m),3.95-4.15(2H,m),4.42-4.58(6H,m),4.70-4.95(2H,m),7.10(1H,d,J=9.8Hz),7.35(1H,s),7.45(1H,s),8.10(1H,s),8.14(1H,d,J=9.8Hz),8.31(1H,s),8.56(1H,s),9.19(1H,d,J=1.5Hz)
実施例154と同様の手法により、tert−ブチル=(1−(2−(7−ブロモ−2−オキソ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)エチル)ピペリジン−4−イル)(2,3−ジヒドロ(1,4)ジオキシノ(2,3−c)ピリジン−7−イルメチル)カルバマートからtert−ブチル=(2,3−ジヒドロ(1,4)ジオキシノ(2,3−c)ピリジン−7−イルメチル)(1−(2−(2−オキソ−7−(1,3−チアゾール−2−イル)−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)エチル)ピペリジン−4−イル)カルバマートを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:1.12-1.90(13H,m),2.10-2.23(2H,m),2.62-2.75(2H,m),2.98-3.08(2H,m),4.20-4.48(9H,m),6.70(1H,s),6.94(1H,d,J=9.8Hz),7.46-7.52(1H,m),7.92(1H,d,J=9.8Hz),7.95-7.99(1H,m),8.04(1H,s),8.42(1H,s),9.05(1H,s)
実施例2と同様の手法により、tert−ブチル=(2,3−ジヒドロ(1,4)ジオキシノ(2,3−c)ピリジン−7−イルメチル)(1−(2−(2−オキソ−7−(1,3−チアゾール−2−イル)−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)エチル)ピペリジン−4−イル)カルバマートから1−(2−(4−((2,3−ジヒドロ(1,4)ジオキシノ(2,3−c)ピリジン−7−イルメチル)アミノ)ピペリジン−1−イル)エチル)−7−(1,3−チアゾール−2−イル)−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン塩酸塩を得た。
1H-NMR(D2O)δ値:2.03-2.18(2H,m),2.53-2.64(2H,m),3.24-3.39(2H,m),3.62-3.84(3H,m),3.99-4.10(2H,m),4.48-4.64(6H,m),4.70-4.90(2H,m),7.09(1H,d,J=9.9Hz),7.54(1H,s),7.84(1H,d,J=3.2Hz),8.05(1H,d,J=3.2Hz),8.12(1H,d,J=9.9Hz),8.41(1H,s),8.48(1H,s),9.08(1H,d,J=1.5Hz)
実施例103と同様の手法により1−(2−(4−アミノピペリジン−1−イル)エチル)−7−フルオロ−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン塩酸塩および5,6,7,8−テトラヒドロキノキサリン−2−カルバルデヒドから7−フルオロ−1−(2−(4−((5,6,7,8−テトラヒドロキノキサリン−2−イルメチル)アミノ)ピペリジン−1−イル)エチル)−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン塩酸塩を得た。
1H-NMR(D2O)δ値:1.89-1.97(4H,m),2.04-2.15(2H,m),2.52-2.62(2H,m),2.94-3.01(4H,m),3.20-3.36(2H,m), 3.63(2H,t,J=6.0Hz),3.68-3.78(1H,m),3.97-4.07(2H,m),4.49(2H,s),4.75-5.00(2H,m),7.00(1H,d,J=9.8Hz),7.96(1H,d,J=10.5Hz),8.10(1H,d,J=9.8Hz),8.40(1H,s),8.57(1H,s)
実施例134と同様の手法により、1−(2−(4−アミノピペリジン−1−イル)エチル)−7−フルオロ−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン塩酸塩および5−(2−フリル)−1,3−オキサゾール−2−カルバルデヒドから7−フルオロ−1−(2−(4−(((5−(2−フリル)−1,3−オキサゾール−2−イル)メチル)アミノ)ピペリジン−1−イル)エチル)−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン塩酸塩を得た。
1H-NMR(D2O)δ値:2.00-2.14(2H,m),2.50-2.60(2H,m),3.20-3.34(2H,m),3.63(2H,t,J=6.1Hz),3.68-3.80(1H,m),3.98-4.06(2H,m),4.62(2H,s),4.70-4.88(2H,m),6.60-6.70(1H,m),6.85(1H,d,J=3.4Hz),6.99(1H,d,J=9.8Hz),7.40(1H,s),7.65(1H,s),7.95(1H,d,J=9.8Hz),8.10(1H,d,J=9.8Hz),8.56(1H,s)
実施例117と同様の手法により、1−(2−(3−(((2,3−ジヒドロ(1,4)ジオキシノ(2,3−c)ピリジン−7−イルメチル)アミノ)メチル)ピペリジン−1−イル)エチル)−7−フルオロ−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン塩酸塩から1−(2−(3−(((2,3−ジヒドロ(1,4)ジオキシノ(2,3−c)ピリジン−7−イルメチル)アミノ)メチル)ピペリジン−1−イル)エチル)−7−メトキシ−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オンを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:0.90-1.04(1H,m),1.48-2.18(6H,m),2.47-2.54(2H,m),2.60-2.68(2H,m),2.89-2.98(1H.m),3.01-3.09(1H,m),3.74(2H,s),3.97(3H,s),4.24-4.43(6H,m),6.74(1H,d,J=9.8Hz),6.81(1H,s),7.27-7.28(1H,m),7.84(1H,d,J=9.8Hz),8.10(1H,s),8.27(1H,d,J=2.4Hz)
実施例8と同様の手法により、1−(2−(3−(((2,3−ジヒドロ(1,4)ジオキシノ(2,3−c)ピリジン−7−イルメチル)アミノ)メチル)ピペリジン−1−イル)エチル)−7−メトキシ−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オンから1−(2−(3−(((2,3−ジヒドロ(1,4)ジオキシノ(2,3−c)ピリジン−7−イルメチル)アミノ)メチル)ピペリジン−1−イル)エチル)−7−メトキシ−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン塩酸塩を得た。
1H-NMR(D2O)δ値:1.33-1.50(1H,m),1.76-1.94(1H,m),1.99-2.17(2H,m),2.32-2.47(1H,m),2.88-3.13(2H,m).3.16-3.31(2H,m),3.54-3.68(2H,m),3.75-3.85(1H,m),3.95-4.04(1H,m),4.06(3H,s),4.44-4.65(6H,m),4.70-4.90(2H,m),6.91(1H,d,J=9.8Hz),7.51(1H,s),7.55(1H,d,J=2.3Hz),8.07(1H,d,J=9.8Hz),8.38(1H,s),8.43(1H,d,J=2.3Hz)
実施例103と同様の手法により、1−(2−(4−アミノピペリジン−1−イル)エチル)−7−フルオロ−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン塩酸塩および3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ(3,2−c)ピリジン−7−カルバルデヒドから1−(2−(4−((3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ(3,2−c)ピリジン−7−イルメチル)アミノ)ピペリジン−1−イル)エチル)−7−フルオロ−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン塩酸塩を得た。
1H-NMR(D2O)δ値:2.00-2.15(4H,m),2.50-2.64(2H,m),2.92(2H,t,J=6.4Hz),3.24-3.36(2H,m),3.64(2H,t,J=5.9Hz),3.68-3.80(1H,m),3.96-4.07(2H,m),4.51-4.59(4H,m),4.70-4.90(2H,m),7.00(1H,d,J=9.8Hz),7.38(1H,s),7.96(1H,dd,J=10.4,2.2Hz),8.11(1H,d,J=9.8Hz),8.44(1H,s),8.57(1H,d,J=2.2Hz)
実施例144と同様の手法により、1−(2−(4−((3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ(3,2−c)ピリジン−7−イルメチル)アミノ)ピペリジン−1−イル)エチル)−7−フルオロ−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オンから1−(2−(4−((3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ(3,2−c)ピリジン−7−イルメチル)アミノ)ピペリジン−1−イル)エチル)−7−メトキシ−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン塩酸塩を得た。
1H-NMR(D2O)δ値:2.00-2.15(4H,m),2.50-2.61(2H,m),2.92(2H,t,J=6.2Hz),3.21-3.36(2H,m),3.64(2H,t,J=5.9Hz),3.68-3.79(1H,m),3.98-4.08(2H,m),4.05(3H,s),4.51-4.58(2H,m),4.56(2H,s),4.77-4.90(2H,m),6.88(1H,d,J=9.6Hz),7.37(1H,s),7.48(1H,s),8.06(1H,d,J=9.6Hz),8.41(1H,s),8.44(1H,s)
実施例1と同様の手法により、(2−オキソ−7−(トリフルオロメチル)−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)アセトアルデヒドおよびtert−ブチル=(2,3−ジヒドロ(1,4)ジオキシノ(2,3−c)ピリジン−7−イルメチル)(ピペリジン−4−イル)カルバマートからtert−ブチル=(2,3−ジヒドロ(1,4)ジオキシノ(2,3−c)ピリジン−7−イルメチル)(1−(2−(2−オキソ−7−(トリフルオロメチル)−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)エチル)ピペリジン−4−イル)カルバマートを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:1.33-1.71(13H,m),2.10-2.26(2H,m),2.63(2H,t,J=6.6Hz),2.93-3.01(2H,m),4.07-4.18(1H,m),4.25-4.37(8H,m),6.71(1H,s),7.02(1H,d,J=9.8Hz),7.95(1H,d,J=9.8Hz),8.02(1H,s),8.05(1H,s),8.75(1H,s)
tert−ブチル=(2,3−ジヒドロ(1,4)ジオキシノ(2,3−c)ピリジン−7−イルメチル)(1−(2−(2−オキソ−7−(トリフルオロメチル)−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)エチル)ピペリジン−4−イル)カルバマート80mgのイソプロピルアルコール1.4mL溶液に濃塩酸57μLを加え、加熱還流下で1時間30分間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、固形物を濾取し、淡褐色固体の1−(2−(4−((2,3−ジヒドロ(1,4)ジオキシノ(2,3−c)ピリジン−7−イルメチル)アミノ)ピペリジン−1−イル)エチル)−7−(トリフルオロメチル)−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン塩酸塩70mgを得た。
1H-NMR(D2O)δ値:1.94-2.07(2H,m),2.44-2.52(2H,m),3.10-3.20(2H,m),3.50-3.63(3H,m),3.87-3.94(2H,m),4.29(2H,s),4.36-4.46(4H,m),4.75-4.85(2H,m),7.09(1H,s),7.17(1H,d,J=10.0Hz),8.14-8.19(2H,m),8.39(1H,s),8.93(1H,s)
実施例3と同様の手法により、(7−フルオロ−6−メチル−2−オキソ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)アセトアルデヒドおよびtert−ブチル=(2,3−ジヒドロ(1,4)ジオキシノ(2,3−c)ピリジン−7−イルメチル)(ピペリジン−4−イル)カルバマートからtert−ブチル=(2,3−ジヒドロ(1,4)ジオキシノ(2,3−c)ピリジン−7−イルメチル)(1−(2−(7−フルオロ−6−メチル−2−オキソ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)エチル)ピペリジン−4−イル)カルバマートを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:1.25-1.70(13H,m),2.05-2.25(2H,m),2.50-2.61(2H,m),2.58(3H,d,J=2.9Hz),2.95-3.00(2H,m),4.01-4.20(1H,m),4.23-4.40(8H,m),6.72(1H,s),6.81(1H,d,J=9.8Hz),7.41(1H,d,J=10.7Hz),7.81(1H,d,J=9.8Hz),8.05(1H,s)
tert−ブチル=(2,3−ジヒドロ(1,4)ジオキシノ(2,3−c)ピリジン−7−イルメチル)(1−(2−(7−フルオロ−6−メチル−2−オキソ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)エチル)ピペリジン−4−イル)カルバマート0.48gのイソプロピルアルコール4.7mL溶液に濃塩酸0.44mLを加え、60℃まで昇温し、3時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、固形物を濾取し、白色固体の1−(2−(4−((2,3−ジヒドロ(1,4)ジオキシノ(2,3−c)ピリジン−7−イルメチル)アミノ)ピペリジン−1−イル)エチル)−7−フルオロ−6−メチル−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン塩酸塩0.33gを得た。
1H-NMR(D2O)δ値:1.99-2.14(2H,m),2.49-2.61(2H,m),2.59(3H,d,J=2.4Hz),3.19-3.34(2H,m),3.56-3.74(3H,m),3.94-4.04(2H,m),4.39(2H,s),4.39-4.54(4H,m),4.73(2H,t,J=6.0Hz),6.96(1H,d,J=9.9Hz),7.23(1H,S),7.88(1H,d,J=10.5Hz),8.02(1H,d,J=9.9Hz),8.23(1H,s)
1−(2−(4−((2,3−ジヒドロ(1,4)ジオキシノ(2,3−c)ピリジン−7−イルメチル)アミノ)ピペリジン−1−イル)エチル)−7−フルオロ−6−メチル−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン塩酸塩0.16gにクロロホルムおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分取し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去した。残留物にメタノール2.6mL、28%ナトリウムメトキシド/メタノール溶液0.15mLを加え、加熱還流下、2時間攪拌した。室温に冷却し、クロロホルムおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分取し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去した。得られた残留物にイソプロピルアルコール1.4mLおよび濃塩酸93μL加え、室温で30分間攪拌した。反応混合物を氷冷し、固形物を濾取し、白色固体の1−(2−(4−((2,3−ジヒドロ(1,4)ジオキシノ(2,3−c)ピリジン−7−イルメチル)アミノ)ピペリジン−1−イル)エチル)−7−メトキシ−6−メチル−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン塩酸塩0.15gを得た。
1H-NMR(D2O)δ値:1.95-2.15(2H,m),2.50-2.60(2H,m),2.59(3H,s),3.30-3.35(2H,m),3.60-3.75(3H,m),3.95-4.10(2H,m),4.09(3H,s),4.38-4.55(6H,m),4.75-4.85(2H,m),6.91(1H,d,J=9.8Hz),7.27(1H,s),7.49(1H,s),8.04(1H,d,J=9.8Hz),8.26(1H,s)
実施例78と同様の手法により、1−(2−(4−アミノピペリジン−1−イル)エチル)−7−メトキシ−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン塩酸塩およびtert−ブチル=(5−ホルミルピラジン−2−イル)カルバマートからtert−ブチル=(5−(((1−(2−(7−メトキシ−2−オキソ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)エチル)ピペリジン−4−イル)アミノ)メチル)ピラジン−2−イル)カルバマートを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:1.40-1.60(11H,m),1.87-1.97(2H,m),2.13-2.25(2H,m),2.49-2.58(1H,m),2.61-2.70(2H,m),2.95-3.05(2H,m),3.91(2H,s),3.98(3H,s),4.33-4.42(2H,m),6.74(1H,d,J=9.6Hz),7.15-7.19(1H,m),7.84(1H,d,J=9.6Hz),8.20(1H,s),8.28(1H,d,J=2.4Hz),9.19(1H,s)
実施例167と同様の手法により、tert−ブチル=(5−(((1−(2−(7−メトキシ−2−オキソ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)エチル)ピペリジン−4−イル)アミノ)メチル)ピラジン−2−イル)カルバマートから1−(2−(4−(((5−アミノピラジン−2−イル)メチル)アミノ)ピペリジン−1−イル)エチル)−7−メトキシ−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オンの塩酸塩を得た。
1H-NMR(D2O)δ値:1.97-2.13(2H,m),2.49-2.60(2H,m),3.19-3.34(2H,m),3.57-3.74(3H,m),3.96-4.07(2H,m),4.04(3H,s),4.30-4.38(2H,m),4.78-4.80(2H,m),6.85-6.91(1H,m),7.43-7.52(1H,m),7.98-8.32(2H,m),8.06(1H,d,J=9.8Hz),8.40(1H,d,J=2.2Hz)
1−(2−(4−アミノピペリジン−1−イル)エチル)−7−フルオロ−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン211mgおよび2,3−ジヒドロ(1,4)ジオキシノ(2,3−b)ピリジン−7−カルバルデヒド120mgのクロロホルム22mL溶液に酢酸88mgを加え、室温で14時間攪拌した。反応混合物に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム232mgを加え、2時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分取した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[シリカゲル;関東化学株式会社、シリカゲル60N、溶離液;クロロホルム:メタノール=10:1]で精製し、淡黄色固体の1−(2−(4−((2,3−ジヒドロ(1,4)ジオキシノ(2,3−b)ピリジン−7−イルメチル)アミノ)ピペリジン−1−イル)エチル)−7−フルオロ−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン185mgを得た。
1−(2−(4−((2,3−ジヒドロ(1,4)ジオキシノ(2,3−b)ピリジン−7−イルメチル)アミノ)ピペリジン−1−イル)エチル)−7−フルオロ−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン185mgの酢酸エチル4mL溶液に4mol/L塩化水素/酢酸エチル2mLを加え、室温で1時間攪拌した。固形物を濾取し、白色固体の1−(2−(4−((2,3−ジヒドロ(1,4)ジオキシノ(2,3−b)ピリジン−7−イルメチル)アミノ)ピペリジン−1−イル)エチル)−7−フルオロ−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オンの塩酸塩244mgを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値:2.01-2.12(2H,m),2.34-2.41(2H,m),3.17(2H,s),3.24-3.35(3H,m),3.75-3.82(2H,m),4.11-4.17(2H,m),4.25-4.30(2H,m),4.41-4.45(2H,m),4.59-4.65(2H,m),6.89(1H,d,J=9.6Hz),7.61-7.67(1H,m),7.90-7.95(1H,m),8.01(1H,d,J=9.6Hz),8.32-8.39(1H,m),8.60-8.65(1H,m),9.61-9.76(3H,m),10.79-11.02(1H,m)
(7−ブロモ−2−オキソ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)アセトアルデヒド7.00gにtert−ブチル=(2,3−ジヒドロ(1,4)ジオキシノ(2,3−c)ピリジン−7−イルメチル)(ピペリジン−4−イル)カルバマート10.07gのクロロホルム140mL溶液および酢酸1.57gを加え、室温で19時間攪拌した後、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム8.77gを加えて2時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液140mLを加え、有機層を分取した。次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[シリカゲル;富士シリシア化学株式会社、Chromatorex-NH、溶離液;ヘキサン:酢酸エチルの勾配溶離=50:50−5:95]で精製した後に、エタノール24mLにて再結晶することにより白色固体のtert−ブチル=(1−(2−(7−ブロモ−2−オキソ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)エチル)ピペリジン−4−イル)(2,3−ジヒドロ(1,4)ジオキシノ(2,3−c)ピリジン−7−イルメチル)カルバマート11.26gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:1.32-1.55(9H,m),1.69(4H,m),2.20(2H,m),2.62(2H,t,J=6.6Hz),2.97(2H,d,J=11.5Hz),4.12(1H,s),4.27(4H,m),4.32(4H,m),6.72(1H,s),6.90(1H,d,J=9.6Hz),7.85(1H,d,J=9.6Hz),8.01(1H,s),8.06(1H,s),8.54(1H,d,J=1.4Hz)
tert−ブチル=(1−(2−(7−ブロモ−2−オキソ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)エチル)ピペリジン−4−イル)(2,3−ジヒドロ(1,4)ジオキシノ(2,3−c)ピリジン−7−イルメチル)カルバマート0.51gに室温で2mol/L塩化水素/エタノール溶液18mLを加え、室温にて59時間、50℃にて9時間攪拌した後、生じた固形物を濾取した。次いでクロロホルム3mLに懸濁させ、トリフルオロ酢酸5mLを加えて室温にて100分間攪拌した後、減圧下で溶媒を留去した。残留物にクロロホルム10mL、水3mLを加え、2mol/L水酸化ナトリウム水溶液にてpH10に調整した後、有機層を分取した。水層をクロロホルムにて2回抽出して有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。残留物を酢酸エチル2mL、エタノール3mLに溶解させ、2mol/L塩酸/エタノール溶液10mLを加えて15分間攪拌後、減圧下で溶媒を留去した。残留物に酢酸エチル4mLを加えて懸濁させ、濾取することにより微黄色固体の7−ブロモ−1−(2−(4−((2,3−ジヒドロ(1,4)ジオキシノ(2,3−c)ピリジン−7−イルメチル)アミノ)ピペリジン−1−イル)エチル)−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン塩酸塩0.41gを得た。
1H-NMR(D2O)δ値:2.03-2.15(2H,m),2.59(2H,d,J=13.3Hz),3.30(2H,s),3.64(2H,t,J=5.7Hz),3.79(1H,tt,J=11.9,4.1Hz),4.04(2H,s),4.51(2H,dd),4.59(2H,s),4.65(2H,m),4.75(2H,t,J=6.2Hz),7.04(1H,d,J=9.6Hz),7.56(1H,s),8.05(1H,d,J=9.6Hz),8.37(1H,d,J=0.9Hz),8.42(1H,s),8.70(1H,d,J=1.8Hz)
tert−ブチル=(1−(2−(7−ブロモ−2−オキソ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)エチル)ピペリジン−4−イル)(2,3−ジヒドロ(1,4)ジオキシノ(2,3−c)ピリジン−7−イルメチル)カルバマート0.85gの1,4−ジオキサン5mL溶液にtert−ブチルカルバマート0.20g、炭酸セシウム0.69g、トリス(ベンジリデンアセトン)ジパラジウム13mgおよび4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン24mgを加え、窒素雰囲気下、90℃にて38時間攪拌した。室温まで冷却後、不溶物を濾別し、減圧下で濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[シリカゲル;関東化学株式会社、シリカゲル60、溶離液;ヘキサン:酢酸エチルの勾配溶離=33:67−5:95]で精製し、白色固体のtert−ブチル=(1−(2−(7−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2−オキソ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)エチル)ピペリジン−4−イル)(2,3−ジヒドロ(1,4)ジオキシノ(2,3−c)ピリジン−7−イルメチル)カルバマート0.68gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:1.33-1.51(9H,m),1.53(9H,s),1.55-1.65(2H,m),1.78(2H,s),2.11-2.26(2H,m),2.66(2H,t,J=7.1Hz),3.01(2H,d,J=10.5Hz),4.06-4.15(1H,m),4.24-4.29(2H,m),4.29-4.37(5H,m),4.37-4.44(1H,m),6.72(1H,s),6.76(1H,d,J=9.6Hz),7.09-7.24(1H,m),7.80(1H,d,J=9.6Hz),8.04(1H,s),8.25(1H,d,J=1.4Hz),8.32(1H,s)
tert−ブチル=(1−(2−(7−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2−オキソ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)エチル)ピペリジン−4−イル)(2,3−ジヒドロ(1,4)ジオキシノ(2,3−c)ピリジン−7−イルメチル)カルバマート0.66gのメタノール8mL溶液に室温にて4mol/L塩化水素/酢酸エチル溶液8mLを加えて18時間攪拌後、固形物を濾取した。次いで、クロロホルム3mLに懸濁させ、室温にてトリフルオロ酢酸6mLを加えて2時間攪拌後、減圧下で溶媒を留去した。残留物にクロロホルムおよび水を加え、2mol/L水酸化ナトリウム水溶液にてpH9に調整した後、有機層を分取した。水層をクロロホルムにて3回抽出して有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、白色泡状物の7−アミノ−1−(2−(4−((2,3−ジヒドロ(1,4)ジオキシノ(2,3−c)ピリジン−7−イルメチル)アミノ)ピペリジン−1−イル)エチル)−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン0.31gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:1.44-1.52(2H,m),1.94(2H,d,J=12.4Hz),2.20(2H,t,J=11.0Hz),2.51-2.57(1H,m),2.60-2.65(2H,m),2.98-3.03(2H,m),3.80(2H,s),4.20(2H,s),4.26-4.30(2H,m),4.30-4.35(4H,m),6.63(1H,d,J=9.6Hz),6.82(1H,s),7.00(1H,d,J=1.8Hz),7.76(1H,d,J=9.6Hz),8.03(1H,d,J=1.8Hz),8.11(1H,s)
7−アミノ−1−(2−(4−((2,3−ジヒドロ(1,4)ジオキシノ(2,3−c)ピリジン−7−イルメチル)アミノ)ピペリジン−1−イル)エチル)−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン0.095gのエタノール3mLおよび酢酸エチル2mL溶液に室温で2mol/L塩化水素/エタノール溶液4mLを加え、室温にて20分間攪拌した後、減圧下で溶媒を留去した。残留物にジエチルエーテル8mLを加えて懸濁させ、固形物を濾取し、黄色固体の7−アミノ−1−(2−(4−((2,3−ジヒドロ(1,4)ジオキシノ(2,3−c)ピリジン−7−イルメチル)アミノ)ピペリジン−1−イル)エチル)−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン塩酸塩0.41gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:2.02-2.12(2H,m),2.56(2H,d,J=13.3Hz),3.28(2H,t,J=10.5Hz),3.62(2H,t,J=6.0Hz),3.69-3.76(1H,m),3.98-4.05(2H,m),4.44-4.49(4H,m),4.54-4.58(2H,m),4.71(2H,t,J=6.0Hz),6.83(1H,d,J=9.6Hz),7.37(1H,s),7.48(1H,d,J=2.3Hz),7.99(1H,d,J=9.6Hz),8.18(1H,d,J=2.3Hz),8.31(1H,s)
Claims (28)
- 一般式
- Z1が、一般式CR7「式中、R7は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、ホルミル基、保護または置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよい低級アルキル、シクロアルキル、アリール、低級アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アルアルキルオキシ、アルカノイル、ウレイドもしくは単環の複素環式基または一般式Q1CONR8R9、Q1CO2R10もしくはQ1CN「式中、R8およびR9は、同一または異なって、水素原子、置換されていてもよい低級アルキル、シクロアルキル、アルアルキル、アリール、低級アルコキシ、アルカンスルホニルもしくは単環の複素環式基またはR8およびR9が、それらが結合する窒素原子と一緒になって置換されていてもよい環状アミノ基を;R10は、水素原子またはカルボキシル保護基を;Q1は、置換されていてもよい低級アルキレンもしくは低級アルケニレン基または結合手を意味する。」で表される基を意味する。」で表される基である請求項1記載の化合物またはその塩。
- Z1が、一般式CR7a「式中、R7aは、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、置換されていてもよい低級アルキルまたは低級アルコキシ基を意味する。」で表される基である請求項1〜2記載の化合物またはその塩。
- X1が、置換されていてもよいエチレン基である請求項1〜3記載の化合物またはその塩。
- X2が、NHまたは結合手;X3が、NH、CH2NHまたは結合手;X4が、置換されていてもよい低級アルキレン基または結合手;X5が、酸素原子、硫黄原子、NHまたは結合手である請求項1〜4記載の化合物またはその塩。
- R1が、置換されていてもよいアリールまたは複素環式基である請求項1〜5記載の化合物またはその塩。
- Y1が、置換されていてもよい2価の4、5もしくは6員環脂環式炭化水素残基または置換されていてもよい2価の5もしくは6員環脂環式環状アミン残基である請求項1〜6記載の化合物またはその塩。
- Y1が、置換されていてもよいシクロヘキシレン、ピペラジンジイルまたはピペリジンジイル基である請求項1〜7記載の化合物またはその塩。
- Z5が、一般式CR7b「式中、R7bは、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい低級アルキルまたは低級アルコキシ基を意味する。」で表される基である請求項1〜8記載の化合物またはその塩。
- Z1、Z2およびZ4が、CH;Z3が、窒素原子;Z5が、一般式CR7d「式中、R7dは、ハロゲン原子、置換されていてもよい低級アルキルまたは低級アルコキシ基を意味する。」で表される基;Z6が、窒素原子またはCHである請求項1〜9記載の化合物またはその塩。
- Z5が、一般式CR7e「式中、R7eは、ハロゲン原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基を意味する。」で表される基である請求項1〜10記載の化合物またはその塩。
- X1が、エチレン基;X2およびX5が、結合手;X3が、NH;X4が、メチレン基である請求項1〜11記載の化合物またはその塩。
- Y1が、ピペリジン−1,4−ジイル基(1位の窒素原子が、X2に結合する。)である請求項1〜12記載の化合物またはその塩。
- R1が、2,3−ジヒドロ(1,4)ジオキシノ(2,3−c)ピリジン−7−イル基である請求項1〜13記載の化合物またはその塩。
- 化合物が、7−クロロ−1−(2−(4−((2,3−ジヒドロ(1,4)ジオキシノ(2,3−c)ピリジン−7−イルメチル)アミノ)ピペリジン−1−イル)エチル)−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン、1−(2−(4−((2,3−ジヒドロ(1,4)ジオキシノ(2,3−c)ピリジン−7−イルメチル)アミノ)ピペリジン−1−イル)エチル)−7−フルオロ−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン、1−(2−(4−((2,3−ジヒドロ(1,4)ジオキシノ(2,3−c)ピリジン−7−イルメチル)アミノ)ピペリジン−1−イル)エチル)−7−メトキシ−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オンおよび5−(2−(4−((2,3−ジヒドロ(1,4)ジオキシノ(2,3−c)ピリジン−7−イルメチル)アミノ)ピペリジン−1−イル)エチル)−3−メトキシピリド(2,3−b)ピラジン−6(5H)−オンから選択される化合物である請求項1記載の化合物またはその塩。
- 7−クロロ−1−(2−(4−((2,3−ジヒドロ(1,4)ジオキシノ(2,3−c)ピリジン−7−イルメチル)アミノ)ピペリジン−1−イル)エチル)−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オンまたはその塩。
- 1−(2−(4−((2,3−ジヒドロ(1,4)ジオキシノ(2,3−c)ピリジン−7−イルメチル)アミノ)ピペリジン−1−イル)エチル)−7−フルオロ−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オンまたはその塩。
- 1−(2−(4−((2,3−ジヒドロ(1,4)ジオキシノ(2,3−c)ピリジン−7−イルメチル)アミノ)ピペリジン−1−イル)エチル)−7−メトキシ−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オンまたはその塩。
- 5−(2−(4−((2,3−ジヒドロ(1,4)ジオキシノ(2,3−c)ピリジン−7−イルメチル)アミノ)ピペリジン−1−イル)エチル)−3−メトキシピリド(2,3−b)ピラジン−6(5H)−オンまたはその塩。
- 一般式
- Z1が、一般式CR7「式中、R7は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、ホルミル基、保護または置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよい低級アルキル、シクロアルキル、アリール、低級アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アルアルキルオキシ、アルカノイル、ウレイドもしくは単環の複素環式基または一般式Q1CONR8R9、Q1CO2R10もしくはQ1CN「式中、R8およびR9は、同一または異なって、水素原子、置換されていてもよい低級アルキル、シクロアルキル、アルアルキル、アリール、低級アルコキシ、アルカンスルホニルもしくは単環の複素環式基またはR8およびR9が、それらが結合する窒素原子と一緒になって置換されていてもよい環状アミノ基を;R10は、水素原子またはカルボキシル保護基を;Q1は、置換されていてもよい低級アルキレンもしくは低級アルケニレン基または結合手を意味する。」で表される基を意味する。」で表される基である請求項20記載の化合物。
- Z1が、一般式CR7a「式中、R7aは、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、置換されていてもよい低級アルキルまたは低級アルコキシ基を意味する。」で表される基である請求項20〜21記載の化合物。
- X1aが、メチレン基;Y2が、カルボニル基である請求項20〜22記載の化合物。
- Z1、Z2およびZ4が、CH;Z3が、窒素原子;Z5が、一般式CR7d「式中、R7dは、ハロゲン原子、置換されていてもよい低級アルキルまたは低級アルコキシ基を意味する。」で表される基;Z6が、窒素原子またはCHである請求項20〜23記載の化合物。
- Z5が、一般式CR7e「式中、R7eは、ハロゲン原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基を意味する。」で表される基である請求項20〜24記載の化合物。
- 一般式
- R7cが、ハロゲン原子、置換されていてもよい低級アルキルまたは低級アルコキシ基;Z2aが、CH;Z6aが、窒素原子またはCHである請求項26記載の化合物。
- 請求項1〜19記載の化合物またはその塩を含有する抗菌剤。
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