KR20230050364A - C5ar 억제제로서의 화합물 - Google Patents

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KR20230050364A
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공후아 판
시후아 주
잉지에 주
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키라 파마슈티칼스 (수조우) 엘티디.
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Abstract

본 개시내용은 일반적으로 C5a 수용체 억제제, 그의 조성물, 그의 사용 방법, 및 그의 제조 방법에 관한 것이다.

Description

C5AR 억제제로서의 화합물
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2020년 8월 7일에 출원된 PCT 국제 출원 번호 PCT/CN2020/107800을 우선권 주장하며, 그의 개시내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
분야
본 개시내용은 C5a 수용체 억제제, 그의 조성물, 그의 사용 방법, 및 그의 제조 방법에 관한 것이다.
C5a는 보체 단백질 C5의 단백질분해에 의해 생성되는 74개 아미노산 펩티드이다. C5a 수준의 증가는 장애, 예컨대 자가면역 장애 및 염증성 장애와 연관되었다. C5a의 작용은 C5a 수용체 (C5aR)에 대한 그의 결합을 통해 매개되는 것으로 여겨진다. 따라서, C5aR의 활성을 억제하여 C5aR에 대한 C5a의 결합을 억제하는 치료제가 필요하다. 본 개시내용은 C5aR 억제제인 화합물을 제공한다.
도 1a는 C5aR 화합물이 시노몰구스 원숭이에서 C5a 유도된 호중구감소증에 미치는 효과의 실험 설계를 나타낸다.
도 1b는 시노몰구스 원숭이의 인간 C5a 유도된 호중구감소증 모델에서 화합물 번호 47 및 49의 생체내 구출 효과를 나타낸다.
도 2a는 C5aR 화합물이 인간 C5aR 녹-인 마우스에서 C5a 유도된 호중구감소증에 미치는 효과의 실험 설계를 나타낸다.
도 2b는 인간 C5aR 녹-인 마우스의 인간 C5a 유도된 호중구감소증 모델에서 화합물 번호 49의 생체내 구출 효과를 나타낸다.
도 3은 시노몰구스 원숭이 전혈에서 과립구 상에서의 C5a 유도된 CD11b 상향조절이 화합물 번호 47 및 49를 10mg/kg으로 경구 사전-투여함으로써 차단되었음을 보여준다.
도 4는 마우스 전혈에서 호중구 상에서의 C5a 유도된 CD11b 상향조절이 화합물 번호 49에 의해 경구 사전-투여에 의해 호중구 상에서 차단되었음을 보여준다.
도 5는 인간 C5aR 녹-인 마우스 전혈에서 호중구 상에서의 C5a 유도된 CD11b 상향조절이 화합물 번호 47 및 89에 의해 경구 사전-투여에 의해 호중구 상에서 차단되었음을 보여준다.
도 6은 인간 C5aR 녹-인 마우스 전혈에서 호중구 상에서의 C5a 유도된 CD11b 상향조절이 화합물 번호 47 및 49에 의해 경구 사전-투여에 의해 호중구 상에서 차단되었음을 보여준다.
요약
한 측면에서, 하기 화학식 (I)의 화합물:
Figure pct00001
또는 상기 중 어느 것의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염이 제공되며, 여기서 R1, R2, R3, R4, R5, X, L1, 및 L2는 본원에 개시된 바와 같다.
또 다른 측면에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물이 제공된다. 본원에 기재된 바와 같은 화합물을 포함하는 키트가 또한 제공된다.
또 다른 측면에서, C5a-매개 장애의 치료를 필요로 하는 개체에게 치료 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 C5a-매개 장애를 치료하는 방법이 제공된다. 또한, C5a-매개 질환의 치료를 위한 의약의 제조에서의 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도가 제공된다.
상세한 설명
하기 설명은 본 개시내용의 예시적인 실시양태를 기재한다. 그러나, 이러한 설명은 본 개시내용의 범주에 대한 제한으로서 의도되지 않으며, 대신에 예시적인 실시양태의 설명으로서 제공된다는 것이 인지되어야 한다.
정의
본 명세서에 사용된 하기 단어, 어구 및 기호는 일반적으로 이들이 사용된 문맥이 달리 나타내는 경우를 제외하고는 하기 제시된 바와 같은 의미를 갖는 것으로 의도된다.
용어 "약"은 명시된 값의 ±1%, ±3%, ±5% 또는 ±10%의 변동을 지칭한다. 예를 들어, "약 50"은 일부 실시양태에서 45 내지 55의 범위를 포함할 수 있다. 본원에서 "약" 값 또는 파라미터에 대한 언급은 그 값 또는 파라미터 자체에 관한 실시양태를 포함 (및 기재)한다. 예를 들어, "약 X"를 언급하는 기재는 "X"의 기재를 포함한다.
단수 형태는 문맥이 달리 명백하게 지시하지 않는 한 복수 지시대상을 포함한다. 따라서, 예를 들어, "화합물"에 대한 언급은 복수의 이러한 화합물을 포함하고, 1종 이상의 화합물 및 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 그의 등가물에 대한 언급을 포함한다.
"알킬"은 비분지형 또는 분지형 포화 탄화수소 쇄를 지칭한다. 본원에 사용된 알킬은 1 내지 10개의 탄소 원자 (즉, C1-10 알킬 또는 C1-C10 알킬), 1 내지 8개의 탄소 원자 (즉, C1-8 알킬 또는 C1-C8 알킬), 1 내지 6개의 탄소 원자 (즉, C1-6 알킬 또는 C1-C6 알킬), 또는 1 내지 4개의 탄소 원자 (즉, C1-4 알킬 또는 C1-C4 알킬)를 갖는다. 알킬 기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸, 2-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 2-헥실, 3-헥실 및 3-메틸펜틸을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 구체적 수의 탄소를 갖는 알킬 잔기가 화학 명칭에 의해 명명되거나 분자식에 의해 확인되는 경우에, 그 수의 탄소를 갖는 모든 위치 이성질체가 포괄될 수 있고; 따라서, 예를 들어 "부틸"은 n-부틸 (즉, -(CH2)3CH3), sec-부틸 (즉, -CH(CH3)CH2CH3), 이소부틸 (즉, -CH2CH(CH3)2) 및 tert-부틸 (즉, -C(CH3)3)을 포함하고; "프로필"은 n-프로필 (즉, -(CH2)2CH3) 및 이소프로필 (즉, -CH(CH3)2)을 포함한다.
"알킬렌"은 본원에 정의된 바와 같은 2가 알킬 기를 지칭한다.
"할로알킬"은 1개 이상의 수소 원자가 할로겐에 의해 대체된, 상기 정의된 바와 같은 비분지형 또는 분지형 알킬 기를 지칭한다. 예를 들어, 잔기가 1개 초과의 할로겐으로 치환된 경우에, 이는 부착된 할로겐 모이어티의 수에 상응하는 접두어를 사용하여 지칭될 수 있다. 디할로알킬 및 트리할로알킬은 반드시는 아니지만 동일한 할로겐일 수 있는 2개 ("디") 또는 3개 ("트리")의 할로 기로 치환된 알킬을 지칭한다. 할로알킬의 예는 디플루오로메틸 (-CHF2) 및 트리플루오로메틸 (-CF3)을 포함한다.
"헤테로알킬"은 탄소 원자 (및 임의의 회합된 수소 원자) 중 1개 이상이 각각 독립적으로 동일하거나 상이한 헤테로원자 기로 대체된 알킬 기를 지칭한다. 용어 "헤테로알킬"은 탄소 및 헤테로원자를 갖는 비분지형 또는 분지형 포화 쇄를 포함한다. 예로서, 1, 2 또는 3개의 탄소 원자는 독립적으로 동일하거나 상이한 헤테로원자 기로 대체될 수 있다. 헤테로원자 기는 -NH-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 본원에 사용된 헤테로알킬은 1 내지 8개의 탄소 원자, 또는 1 내지 4개의 탄소 원자; 및 1 내지 3개의 헤테로원자 기, 1 내지 2개의 헤테로원자 기, 또는 1개의 헤테로원자 기를 포함한다.
"헤테로알킬렌"은 본원에 정의된 바와 같은 2가 헤테로알킬 기를 지칭한다.
"알콕시"는 기 "-O-알킬"을 지칭한다. 알콕시 기의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, n-펜톡시, n-헥속시 및 1,2-디메틸부톡시를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
"알케닐"은 적어도 1개의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하고 2 내지 20개의 탄소 원자 (즉, C2-20 알케닐 또는 C2-C20 알케닐), 2 내지 8개의 탄소 원자 (즉, C2-8 알케닐 또는 C2-C8 알케닐), 2 내지 6개의 탄소 원자 (즉, C2-6 알케닐 또는 C2-C6 알케닐) 또는 2 내지 4개의 탄소 원자 (즉, C2-4 알케닐 또는 C2-C4 알케닐)를 갖는 알킬 기를 지칭한다. 알케닐 기의 예는 에테닐, 프로페닐 및 부타디에닐 (예를 들어, 1,2-부타디에닐 및 1,3-부타디에닐)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
"알키닐"은 적어도 1개의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하고 2 내지 20개의 탄소 원자 (즉, C2-20 알키닐 또는 C2-C20 알키닐), 2 내지 8개의 탄소 원자 (즉, C2-8 알키닐 또는 C2-C8 알키닐), 2 내지 6개의 탄소 원자 (즉, C2-6 알키닐 또는 C2-C6 알키닐) 또는 2 내지 4개의 탄소 원자 (즉, C2-4 알키닐 또는 C2-C4 알키닐)를 갖는 알킬 기를 지칭한다. 용어 "알키닐"은 또한 1개의 삼중 결합 및 1개의 이중 결합을 갖는 기를 포함한다.
"아릴"은 단일 고리 (예를 들어, 모노시클릭) 또는 융합된 계를 포함한 다중 고리 (예를 들어, 비시클릭 또는 트리시클릭)를 갖는 방향족 카르보시클릭 기를 지칭한다. 본원에 사용된 아릴은 6 내지 20개의 고리 탄소 원자 (즉, C6-20 아릴 또는 C6-C20 아릴), 6 내지 12개의 탄소 고리 원자 (즉, C6-12 아릴 또는 C6-C12 아릴), 또는 6 내지 10개의 탄소 고리 원자 (즉, C6-10 아릴 또는 C6-C10 아릴)를 갖는다. 아릴 기의 예는 페닐, 나프틸, 플루오레닐 및 안트릴을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 그러나, 아릴은 하기 정의된 헤테로아릴을 어떠한 방식으로도 포괄하거나 그와 중복되지 않는다. 1개 이상의 아릴 기가 헤테로아릴과 융합된 경우에, 생성된 고리계는 헤테로아릴이다. 1개 이상의 아릴 기가 헤테로시클릴과 융합된 경우에, 생성된 고리계는 헤테로시클릴이다.
"시클로알킬"은 단일 고리 또는 융합된, 가교된 및 스피로 고리계를 포함한 다중 고리를 갖는 포화 또는 부분 불포화 시클릭 알킬 기를 지칭한다. 용어 "시클로알킬"은 시클로알케닐 기 (즉, 적어도 1개의 이중 결합을 갖는 시클릭 기) 및 1개 이상의 sp3 탄소 원자를 갖는 카르보시클릭 융합된 고리계 (즉, 적어도 1개의 비-방향족 고리)를 포함한다. 본원에 사용된 시클로알킬은 3 내지 20개의 고리 탄소 원자 (즉, C3-20 시클로알킬 또는 C3-C20 시클로알킬), 3 내지 12개의 고리 탄소 원자 (즉, C3-12 시클로알킬 또는 C3-C12 시클로알킬), 3 내지 10개의 고리 탄소 원자 (즉, C3-10 시클로알킬 또는 C3-C10 시클로알킬), 3 내지 8개의 고리 탄소 원자 (즉, C3-8 시클로알킬 또는 C3-C8 시클로알킬), 또는 3 내지 6개의 고리 탄소 원자 (즉, C3-6 시클로알킬 또는 C3-C6 시클로알킬)를 갖는다. 모노시클릭 기는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 추가로, 용어 시클로알킬은 분자의 나머지 부분에 대한 부착과 관계없이 아릴 고리에 융합될 수 있는 임의의 비-방향족 고리를 포괄하는 것으로 의도된다. 추가로, 시클로알킬은 또한 동일한 탄소 원자 상에 2개의 치환 위치가 존재하는 경우에 "스피로시클로알킬"을 포함한다.
"헤테로아릴"은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 고리 헤테로원자를 갖는, 단일 고리, 다중 고리 또는 다중 융합된 고리를 갖는 방향족 기를 지칭한다. 본원에 사용된 헤테로아릴은 1 내지 20개의 고리 탄소 원자 (즉, C1-20 헤테로아릴), 3 내지 12개의 고리 탄소 원자 (즉, C3-12 헤테로아릴), 또는 3 내지 8개의 탄소 고리 원자 (즉, C3-8 헤테로아릴) 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 고리 헤테로원자, 1 내지 4개의 고리 헤테로원자, 1 내지 3개의 고리 헤테로원자, 1 내지 2개의 고리 헤테로원자, 또는 1개의 고리 헤테로원자를 포함한다. 특정 예에서, 헤테로아릴은 5- 내지 14-원 고리계, 5- 내지 12-원 고리계, 5- 내지 10-원 고리계, 5- 내지 7-원 고리계 또는 5- 내지 6-원 고리계를 포함하며, 각각은 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 고리 헤테로원자, 1 내지 3개의 고리 헤테로원자, 1 내지 2개의 고리 헤테로원자 또는 1개의 고리 헤테로원자를 갖는다. 적어도 1개의 헤테로원자를 함유하는 단일 또는 다중 융합된 고리를 갖는 임의의 방향족 고리는 분자의 나머지 부분에 대한 부착과 관계없이(즉, 융합된 고리 중 어느 하나를 통함) 헤테로아릴로 간주된다. 헤테로아릴은 상기 정의된 바와 같은 아릴을 포괄하거나 그와 중첩되지 않는다.
"헤테로시클릴"은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 고리 헤테로원자를 갖는 포화 또는 부분 불포화 시클릭 알킬 기를 지칭한다. 용어 "헤테로시클릴"은 헤테로시클로알케닐 기 (즉, 적어도 1개의 이중 결합을 갖는 헤테로시클릴 기), 가교된-헤테로시클릴 기, 융합된-헤테로시클릴 기 및 스피로-헤테로시클릴 기를 포함한다. 헤테로시클릴은 단일 고리 또는 다중 고리일 수 있으며, 여기서 다중 고리는 융합, 가교 또는 스피로일 수 있고, 1개 이상 (예를 들어, 1 내지 3개)의 옥소 (=O) 또는 N-옥시드 (N+-O-) 모이어티를 포함할 수 있다. 적어도 1개의 헤테로원자를 함유하는 임의의 비-방향족 고리는 부착과 관계없이(즉, 탄소 원자 또는 헤테로원자를 통해 결합될 수 있음) 헤테로시클릴로 간주된다. 추가로, 용어 헤테로시클릴은 분자의 나머지 부분에 대한 부착과 관계없이 아릴 또는 헤테로아릴 고리에 융합될 수 있는, 적어도 1개의 헤테로원자를 함유하는 임의의 비-방향족 고리를 포괄하는 것으로 의도된다. 본원에 사용된 헤테로시클릴은 2 내지 20개의 고리 탄소 원자 (즉, C2-20 또는 C2-C20 헤테로시클릴), 2 내지 12개의 고리 탄소 원자 (즉, C2-12 또는 C2-C12 헤테로시클릴), 2 내지 10개의 고리 탄소 원자 (즉, C2-10 또는 C2-C10 헤테로시클릴), 2 내지 8개의 고리 탄소 원자 (즉, C2-8 또는 C2-C8 헤테로시클릴), 3 내지 12개의 고리 탄소 원자 (즉, C3-12 또는 C3-C12 헤테로시클릴), 3 내지 8개의 고리 탄소 원자 (즉, C3-8 또는 C3-C8 헤테로시클릴), 또는 3 내지 6개의 고리 탄소 원자 (즉, C3-6 또는 C3-C6 헤테로시클릴)를 갖고; 1 내지 5개의 고리 헤테로원자, 1 내지 4개의 고리 헤테로원자, 1 내지 3개의 고리 헤테로원자, 1 내지 2개의 고리 헤테로원자, 또는 질소, 황 또는 산소로부터 독립적으로 선택된 1개의 고리 헤테로원자를 갖는다. 특정 예에서, 헤테로시클릴은 3- 내지 14-원 고리계, 3- 내지 12-원 고리계, 5- 내지 10-원 고리계, 5- 내지 7-원 고리계 또는 5- 내지 6-원 고리계를 포함하며, 각각은 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 고리 헤테로원자, 1 내지 3개의 고리 헤테로원자, 1 내지 2개의 고리 헤테로원자 또는 1개의 고리 헤테로원자를 갖는다.
"옥소"는 =O를 지칭한다.
"할로겐" 또는 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도를 포함한다.
용어 "임의적인" 또는 "임의로"는 후속적으로 기재된 사건 또는 상황이 발생할 수 있거나 발생하지 않을 수 있음을 의미한다. 용어 "임의로 치환된"은 지정된 원자 또는 기 상의 임의의 1개 이상 (예를 들어, 1-5개, 1-4개, 1-3개, 1-2개, 2-5개, 2-4개, 2-3개, 3-5개, 또는 3-4개)의 수소 원자가 제약 화학에 통상적으로 사용되는 치환기 원자 또는 기에 의해 대체될 수 있거나 또는 대체되지 않을 수 있음을 지칭한다. 각각의 치환기는 동일하거나 상이할 수 있다.
본원에 사용된 "개체"는 인간을 비롯한 포유동물이다. 일부 실시양태에서, 개체는 돼지, 소, 고양이, 개, 영장류, 설치류 또는 인간을 포함한다. 일부 실시양태에서, 개체는 인간이다.
본원에 사용된 "치료" 또는 "치료하는"은 임상 결과를 포함한 유익하거나 목적하는 결과를 수득하기 위한 접근법이다. 본 개시내용의 목적상, 유익하거나 목적하는 결과는 하기 중 하나 이상을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다: 질환 또는 장애로부터 발생하는 1종 이상의 증상을 감소시키는 것, 질환 또는 장애의 정도를 감소시키는 것, 질환 또는 장애를 안정화시키는 것 (예를 들어, 질환 또는 장애의 악화를 방지 또는 지연시키는 것), 질환 또는 장애의 발생 또는 재발을 지연시키는 것, 질환 또는 장애의 진행을 지연 또는 둔화시키는 것, 질환 또는 장애 상태를 호전시키는 것, 질환 또는 장애의 완화 (부분적이든 전체적이든)를 제공하는 것, 질환 또는 장애를 치료하는데 요구되는 1종 이상의 다른 의약의 용량을 감소시키는 것, 질환 또는 장애를 치료하는데 사용되는 또 다른 의약의 효과를 증진시키는 것, 질환 또는 장애의 진행을 지연시키는 것, 삶의 질을 증가시키는 것, 및/또는 환자의 생존을 연장시키는 것. 또한, "치료"는 질환 또는 장애의 병리학적 결과의 감소를 포함한다. 본 개시내용의 방법은 치료의 이들 측면 중 어느 하나 이상을 고려한다.
본원에 사용된 용어 "치료 유효량"은 명시된 장애, 상태 또는 질환을 치료하기에, 예컨대 그의 증상 중 1종 이상을 호전, 완화, 경감 및/또는 지연시키기에 충분한 화합물 또는 조성물의 양을 지칭한다. 암 또는 다른 원치않는 세포 증식과 관련하여, 치료 유효량은 종양 축소를 유발하고/거나 종양의 성장 속도를 감소시키거나 (예컨대 종양 성장을 억제함) 또는 다른 원치않는 세포 증식을 방지하거나 지연시키기에 충분한 양을 포함한다. 일부 실시양태에서, 치료 유효량은 발달을 지연시키기에 충분한 양이다. 일부 실시양태에서, 치료 유효량은 발생 및/또는 재발을 예방 또는 지연시키기에 충분한 양이다. 치료 유효량은 1회 이상의 투여로 투여될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "담체"는 세포 또는 조직 내로의 화합물의 혼입을 용이하게 하는 비교적 비독성인 화학적 화합물 또는 작용제를 지칭한다.
본원에 사용된 "제약상 허용되는" 또는 "약리학상 허용되는"은 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 것이 아닌 물질을 의미하며, 예를 들어 물질은 임의의 유의한 바람직하지 않은 생물학적 효과를 유발하거나 또는 그것이 함유되어 있는 조성물의 다른 성분 중 임의의 것과 유해한 방식으로 상호작용하지 않으면서 환자에게 투여되는 제약 조성물에 혼입될 수 있다. 제약상 허용되는 담체 또는 부형제는 바람직하게는 독성학적 및 제조 시험의 요구되는 표준을 충족시키고/거나, 미국 식품 의약품국에 의해 작성된 불활성 성분 지침에 포함된다.
"제약상 허용되는 염"은 유리 (비-염) 화합물의 생물학적 활성의 적어도 일부를 보유하고, 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 것이 아니며, 약물 또는 제약으로서 개체에게 투여될 수 있는 염이다. 제약상 허용되는 염은 제약상 허용되는 산 부가염일 수 있다. 제약상 허용되는 산 부가염의 예는 술페이트, 피로술페이트, 비술페이트, 술파이트, 비술파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노히드로겐포스페이트, 디히드로겐포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 프로피오네이트, 카프릴레이트, 이소부티레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레에이트, 만델레이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 프탈레이트, 벤젠술포네이트, 톨루엔술포네이트, 페닐아세테이트, 시트레이트, 락테이트, 말레이트, 타르트레이트, 메탄술포네이트 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 또한, 아미노산의 염, 예컨대 아르기네이트, 글루코네이트 및 갈락투로네이트가 고려된다. 제약상 허용되는 염은 제약상 허용되는 염기 부가염일 수 있다. 무기 염기로부터 유도된 제약상 허용되는 염기 부가염은 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망가니즈, 알루미늄 염 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 유기 염기로부터 유도된 제약상 허용되는 염기 부가염은 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 2-디메틸아미노에탄올, 2-디에틸아미노에탄올, 디시클로헥실아민, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, N,N-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 히드라바민, 콜린, 베타인, 에틸렌디아민, 에틸렌디아닐린, N-메틸글루카민, 글루코사민, 메틸글루카민, 테오브로민, 퓨린, 피페라진, 피페리딘 및 N-에틸피페리딘을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "부형제"는 약물 또는 제약의 제조에 사용될 수 있는 불활성 또는 비활성 물질, 예컨대 활성 성분으로서 본 개시내용의 화합물을 함유하는 정제를 의미한다. 결합제, 붕해제, 코팅, 압축/캡슐화 보조제, 크림 또는 로션, 윤활제, 비경구 투여용 용액, 츄어블 정제용 물질, 감미제 또는 향미제, 현탁화제/겔화제 또는 습윤 과립화제로서 사용되는 임의의 물질을 포함하나 이에 제한되지는 않는 다양한 물질이 용어 부형제에 포괄될 수 있다. 결합제는, 예를 들어 카르보머, 포비돈, 크산탄 검 등을 포함하고; 코팅은, 예를 들어 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 에틸셀룰로스, 겔란 검, 말토덱스트린, 장용 코팅 등을 포함하고; 압축/캡슐화 보조제는, 예를 들어 탄산칼슘, 덱스트로스, 프룩토스 dc (dc="직접 압축가능"), 꿀 dc, 락토스 (무수물 또는 1수화물; 임의로 아스파르탐, 셀룰로스 또는 미세결정질 셀룰로스와 조합됨), 전분 dc, 수크로스 등을 포함하고; 붕해제는, 예를 들어 크로스카르멜로스 소듐, 겔란 검, 소듐 스타치 글리콜레이트 등을 포함하고; 크림 또는 로션은, 예를 들어 말토덱스트린, 카라기난 등을 포함하고; 윤활제는, 예를 들어 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 소듐 스테아릴 푸마레이트 등을 포함하고; 츄어블 정제용 물질은, 예를 들어 덱스트로스, 프룩토스 dc, 락토스 (1수화물, 임의로 아스파르탐 또는 셀룰로스와 조합됨) 등을 포함하고; 현탁화제/겔화제는, 예를 들어 카라기난, 소듐 스타치 글리콜레이트, 크산탄 검 등을 포함하고; 감미제는, 예를 들어 아스파르탐, 덱스트로스, 프룩토스 dc, 소르비톨, 수크로스 dc 등을 포함하고; 습윤 과립화제는, 예를 들어 탄산칼슘, 말토덱스트린, 미세결정질 셀룰로스 등을 포함한다.
화합물
한 측면에서, 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 상기 중 어느 것의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염이 본원에 제공된다:
Figure pct00002
여기서
X는 -O- 또는 -CHR6-이고,
단 X가 -O-인 경우에, L1은 *-C(O)NH-**이고 L2는 -C(O)-이고;
R1은 C3-12 시클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로시클릴, 5- 내지 12-원 헤테로아릴, 또는 C6-14 아릴이고, 이들 각각은 독립적으로 1개 이상의 R11로 임의로 치환되고,
여기서 각각의 R11은 독립적으로 옥소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 할로겐, -CN, -OR1a, -SR1a, -NR1aR1b, -NO2, -C(O)R1a, -OC(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1aR1b, -OC(O)NR1aR1b, -NR1aC(O)R1b, -NR1aC(O)OR1b, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -NR1aS(O)R1b, -C(O)NR1aS(O)R1b, -NR1aS(O)2R1b, -C(O)NR1aS(O)2R1b, -S(O)NR1aR1b, -S(O)2NR1aR1b, -P(O)R1aR1b, C3-6 시클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로시클릴, 5- 내지 12-원 헤테로아릴, C6-14 아릴, -(C1-6 알킬렌)NR1aR1b, -(C1-6 알킬렌) C3-6 시클로알킬, -(C1-6 알킬렌) 3- 내지 12-원 헤테로시클릴, -(C1-6 알킬렌) 5- 내지 12-원 헤테로아릴, 또는 -(C1-6 알킬렌) C6-14 아릴이고, 이들 각각은 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 할로겐, 히드록실, C1-6 알콕시, 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고,
여기서 R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-12 시클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로시클릴, 5- 내지 12-원 헤테로아릴, 또는 C6-14 아릴이거나, 또는
R1a 및 R1b는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 3- 내지 12-원 헤테로시클릴을 형성하고, 이는 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 할로겐, 히드록실, C1-6 알콕시, 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R2는 C3-12 시클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로시클릴, 또는 C6-14 아릴이고, 이들 각각은 독립적으로 1개 이상의 -Q-W로 임의로 치환되고; 여기서
Q는 C1-6 알킬렌, -(N-L3-RQ)- 또는 -O-이고,
여기서 RQ는 H, C1-6 알킬, 5- 내지 12-원 헤테로아릴, 또는 C6-14 아릴이고, L3은 -C(O)-, *-C(O)O-CH2-**, 또는 결합이고, 여기서 *는 N에 대한 부착 지점을 나타내고, **는 RQ에 대한 부착 지점을 나타내고,
W는 H, C3-12 시클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로시클릴, 5- 내지 12-원 헤테로아릴, 또는 C6-14 아릴이고, 이들 각각은 독립적으로 1개 이상의 R7로 임의로 치환되고;
R3은 H, C3-12 시클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로시클릴, 5- 내지 12-원 헤테로아릴, 또는 C6-14 아릴이고, 여기서 C3-12 시클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로시클릴, 5- 내지 12-원 헤테로아릴, 및 C6-14 아릴은 각각 독립적으로 1개 이상의 R31로 임의로 치환되고,
여기서 각각의 R31은 독립적으로 옥소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 할로겐, -CN, -OR3a, -SR3a, -NR3aR3b, -NO2, -C(O)R3a, -OC(O)R3a, -C(O)OR3a, -C(O)NR3aR3b, -OC(O)NR3aR3b, -NR3aC(O)R3b, -NR3aC(O)OR3b, -S(O)R3a, -S(O)2R3a, -NR3aS(O)R3b, -C(O)NR3aS(O)R3b, -NR3aS(O)2R3b, -C(O)NR3aS(O)2R3b, -S(O)NR3aR3b, -S(O)2NR3aR3b, -P(O)R3aR3b, C3-6 시클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로시클릴, 5- 내지 12-원 헤테로아릴, C6-14 아릴, -(C1-6 알킬렌)NR3aR3b, -(C1-6 알킬렌)C3-6 시클로알킬, -(C1-6 알킬렌) 3- 내지 12-원 헤테로시클릴, -(C1-6 알킬렌) 5- 내지 12-원 헤테로아릴, 또는 -(C1-6 알킬렌) C6-14 아릴이고, 이들 각각은 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 할로겐, 히드록실, C1-6 알콕시, 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고,
여기서 R3a 및 R3b는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-12 시클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로시클릴, 5- 내지 12-원 헤테로아릴, 또는 C6-14 아릴이거나, 또는
R3a 및 R3b는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 3- 내지 12-원 헤테로시클릴을 형성하고, 이는 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 할로겐, 히드록실, C1-6 알콕시, 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R4, R5, 및 R6은 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 할로겐, -CN, 히드록실, C1-6 알콕시, C3-6 시클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로시클릴, 5- 내지 12-원 헤테로아릴, 또는 C6-14 아릴이고, 여기서 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 알콕시, C3-6 시클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로시클릴, 5- 내지 12-원 헤테로아릴, 및 C6-14 아릴은 각각 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 할로겐, 히드록실, C1-6 알콕시, 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서
R4 및 R5 또는 R5 및 R6은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 1개 이상의 R8로 독립적으로 임의로 치환된 고리 B를 형성할 수 있고, 여기서 고리 B는 C3-12 시클로알킬 또는 3- 내지 12-원 헤테로시클릴이고,
R4는 그가 부착되어 있는 탄소 원자, 탄소 원자에 인접한 질소 원자, L2, 및 R3의 부분과 함께 6- 내지 8-원 헤테로시클릴을 형성할 수 있고;
각각의 R7은 독립적으로 옥소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 할로겐, -CN, -OR7a, -SR7a, -NR7aR7b, -NO2, -C(O)R7a, -OC(O)R7a, -C(O)OR7a, -C(O)NR7aR7b, -OC(O)NR7aR7b, -NR7aC(O)R7b, -NR7aC(O)OR7b, -S(O)R7a, -S(O)2R7a, -NR7aS(O)R7b, -C(O)NR7aS(O)R7b, -NR7aS(O)2R7b, -C(O)NR7aS(O)2R7b, -S(O)NR7aR7b, -S(O)2NR7aR7b, -P(O)R7aR7b, C3-6 시클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로시클릴, 5- 내지 12-원 헤테로아릴, C6-14 아릴, -(C1-6 알킬렌)NR7aR7b, -(C1-6 알킬렌)C3-6 시클로알킬, -(C1-6 알킬렌) 3- 내지 12-원 헤테로시클릴, -(C1-6 알킬렌) 5- 내지 12-원 헤테로아릴, 또는 -(C1-6 알킬렌) C6-14 아릴이고, 이들 각각은 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 할로겐, 히드록실, C1-6 알콕시, 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서
R7a 및 R7b는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-12 시클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로시클릴, 5- 내지 12-원 헤테로아릴, 또는 C6-14 아릴이거나, 또는
R7a 및 R7b는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 3- 내지 12-원 헤테로시클릴을 형성하고, 이는 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 할로겐, 히드록실, C1-6 알콕시, 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
각각의 R8은 독립적으로 옥소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 할로겐, -CN, -OR8a, -SR8a, -NR8aR8b, -NO2, -C(O)R8a, -OC(O)R8a, -C(O)OR8a, -C(O)NR8aR8b, -OC(O)NR8aR8b, -NR8aC(O)R8b, -NR8aC(O)OR8b, -S(O)R8a, -S(O)2R8a, -NR8aS(O)R8b, -C(O)NR8aS(O)R8b, -NR8aS(O)2R8b, -C(O)NR8aS(O)2R8b, -S(O)NR8aR8b, -S(O)2NR8aR8b, -P(O)R8aR8b, C3-6 시클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로시클릴, 5- 내지 12-원 헤테로아릴, C6-14 아릴, -(C1-6 알킬렌)NR8aR8b, -(C1-6 알킬렌)C3-6 시클로알킬, -(C1-6 알킬렌) 3- 내지 12-원 헤테로시클릴, -(C1-6 알킬렌) 5- 내지 12-원 헤테로아릴, 또는 -(C1-6 알킬렌) C6-14 아릴이고, 이들 각각은 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 할로겐, 히드록실, C1-6 알콕시, 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서
R8a 및 R8b는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-12 시클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로시클릴, 5- 내지 12-원 헤테로아릴, 또는 C6-14 아릴이거나, 또는
R8a 및 R8b는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 3- 내지 12-원 헤테로시클릴을 형성하고, 이는 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 할로겐, 히드록실, C1-6 알콕시, 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
L1은 *-C(O)NH-**, 결합, -C(O)-, *-CH2-NH-**, 또는 *-C(O)NH-CH2-**이고, 여기서 *는 피페리딘의 탄소 원자에 대한 부착 지점을 나타내고, **는 R1에 대한 부착 지점을 나타내고;
L2는 -C(O)-, 결합, -CH2-, -S(O)2-, 또는 #-S(O)2-CH2-##이고, 여기서 #은 질소 원자에 대한 부착 지점을 나타내고, ##은 R3에 대한 부착 지점을 나타내고,
단, X가 -CHR6-이고, R4, R5 및 R6이 모두 H인 경우에, 하기 조건 중 적어도 하나가 적용된다:
(1) L1은 결합, -C(O)-, *-CH2-NH-**, 또는 *-C(O)NH-CH2-**이다,
(2) L2는 결합, -CH2-, -S(O)2- 또는 #-S(O)2-CH2-##이다, 및
(3) R2는 1개 이상의 -Q-W로 치환된 페닐이고, 여기서 Q는 -(N-L3-RQ)-이고, RQ는 5- 내지 12-원 헤테로아릴 또는 C6-14 아릴이다.
화학식 (I)의 화합물 또는 상기 중 어느 것의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (I-a) 또는 화학식 (I-b)를 가지며, 여기서 R1, R2, R3, R4, R5, X, L1, 및 L2는 화학식 (I)에 대해 본원에 상술된다. 일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (I-a)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (I-b)의 화합물이다.
Figure pct00003
본원에 기재된 구체적 값은 화학식 (I)의 화합물 또는 적용가능한 경우에 그의 임의의 변형, 예컨대 화학식 (I-a), (I-b), (II), (II-a)-(II-b), (III), (III-a), (III-b), (IV), (IV-a), (IV-b), (V), (V-a)-(V-k), (VI), (VI-a), (VI-b), (VII), (VII-a) 및 (VII-b) 중 어느 하나에 대한 값이다. 2개 이상의 값이 조합될 수 있음을 이해하여야 한다. 따라서, 화학식 (I)의 화합물에 대한 임의의 가변기 또는 그의 임의의 변형은 화학식 (I)의 화합물에 대한 임의의 다른 가변기 또는 그의 임의의 변형과 조합될 수 있으며, 가변기의 각각의 및 모든 조합이 구체적으로 및 개별적으로 열거된 것과 동일한 것으로 이해되어야 한다.
화학식 (I)의 화합물 또는 적용가능한 경우에 그의 임의의 변형, 또는 상기 중 어느 것의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, X는 -O-이다. 일부 실시양태에서, X는 -CHR6-이다.
화학식 (I)의 화합물 또는 적용가능한 경우에 그의 임의의 변형, 또는 상기 중 어느 것의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, L1은 *-C(O)NH-**이다. 일부 실시양태에서, L1은 결합이다. 일부 실시양태에서, L1은 -C(O)-이다. 일부 실시양태에서, L1은 *-CH2-NH-**이다. 일부 실시양태에서, L1은 *-C(O)NH-**, 결합, -C(O)-, 또는 *-C(O)NH-CH2-**이다. 일부 실시양태에서, L1은 결합, -C(O)-, 또는 *-C(O)NH-CH2-**이다. 일부 실시양태에서, L1은 *-C(O)NH-**, 결합, -C(O)-, 또는 *-C(O)NH-CH2-**이다.
화학식 (I)의 화합물 또는 적용가능한 경우에 그의 임의의 변형, 또는 상기 중 어느 것의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, L2는 -C(O)-이다. 일부 실시양태에서, L2는 결합이다. 일부 실시양태에서, L2는 -S(O)2-이다. 일부 실시양태에서, L2는 -CH2-이다. 일부 실시양태에서, L2는 #-S(O)2-CH2-##이다. 일부 실시양태에서, L2는 -C(O)-, 결합, -S(O)2- 또는 #-S(O)2-CH2-##이다. 일부 실시양태에서, L2는 결합, -S(O)2-, -CH2-, 또는 *-S(O)2-CH2-**이다. 일부 실시양태에서, L2는 결합, -S(O)2- 또는 #-S(O)2-CH2-##이다.
화학식 (I)의 화합물 또는 적용가능한 경우에 그의 임의의 변형, 또는 상기 중 어느 것의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, L1은 *-C(O)NH-**, 결합, 또는 *-CH2-NH-**이고; L2는 -C(O)-, 결합, -S(O)2-, -CH2-, 또는 #-S(O)2-CH2-##이다. 일부 실시양태에서, L1은 *-C(O)NH-**, 결합, -C(O)-, 또는 *-C(O)NH-CH2-**이고; L2는 -C(O)-, 결합, -S(O)2-, 또는 #-S(O)2-CH2-##이다. 일부 실시양태에서, L1은 *-C(O)NH-**이고 L2는 결합이다. 일부 실시양태에서, L1은 *-C(O)NH-**이고 L2는 -S(O)2-이다. 일부 실시양태에서, L1은 *-C(O)NH-**이고 L2는 #-S(O)2-CH2-##이다. 일부 실시양태에서, L1은 *-C(O)NH-**이고 L2는 -C(O)-이다. 일부 실시양태에서, L1은 결합이고 L2는 -C(O)-이다. 일부 실시양태에서, L1은 *-CH2-NH-**이고 L2는 -C(O)-이다. 일부 실시양태에서, L1은 -C(O)-이고 L2는 -C(O)-이다.
화학식 (I)의 화합물 또는 적용가능한 경우에 그의 임의의 변형, 또는 상기 중 어느 것의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R4는 H이다. 일부 실시양태에서, R4는 C1-6 알킬이다. 일부 실시양태에서, R4는 C2-6 알케닐이다. 일부 실시양태에서, R4는 할로겐이다. 일부 실시양태에서, R4는 -CN이다. 일부 실시양태에서, R4는 히드록실이다. 일부 실시양태에서, R4는 C1-6 알콕시이다. 일부 실시양태에서, R4는 C3-6 시클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R4는 3- 내지 12-원 헤테로시클릴이다. 일부 실시양태에서, R4는 5- 내지 12-원 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R4는 C6-14 아릴이다.
화학식 (I)의 화합물 또는 적용가능한 경우에 그의 임의의 변형, 또는 상기 중 어느 것의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R5는 H이다. 일부 실시양태에서, R5는 C1-6 알킬이다. 일부 실시양태에서, R5는 C2-6 알케닐이다. 일부 실시양태에서, R5는 할로겐이다. 일부 실시양태에서, R5는 -CN이다. 일부 실시양태에서, R5는 히드록실이다. 일부 실시양태에서, R5는 C1-6 알콕시이다. 일부 실시양태에서, R5는 C3-6 시클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R5는 3- 내지 12-원 헤테로시클릴이다. 일부 실시양태에서, R5는 5- 내지 12-원 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R5는 C6-14 아릴이다. 일부 실시양태에서, R5는 H 또는 히드록실이다.
화학식 (I)의 화합물 또는 적용가능한 경우에 그의 임의의 변형, 또는 상기 중 어느 것의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R6은 H이다. 일부 실시양태에서, R6은 C1-6 알킬이다. 일부 실시양태에서, R6은 C2-6 알케닐이다. 일부 실시양태에서, R6은 할로겐이다. 일부 실시양태에서, R6은 -CN이다. 일부 실시양태에서, R6은 히드록실이다. 일부 실시양태에서, R6은 C1-6 알콕시이다. 일부 실시양태에서, R6은 C3-6 시클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R6은 3- 내지 12-원 헤테로시클릴이다. 일부 실시양태에서, R6은 5- 내지 12-원 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R6은 C6-14 아릴이다. 일부 실시양태에서, X는 -CHR6-이고; R6은 H이다.
화학식 (I)의 화합물 또는 적용가능한 경우에 그의 임의의 변형, 또는 상기 중 어느 것의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R4는 H이고; R5는 H 또는 히드록실이고; X는 -CHR6-이고; R6은 H이다. 일부 실시양태에서, R4는 H이고; R5는 H이고; X는 -CHR6-이고; R6은 H이다. 일부 실시양태에서, R4는 H이고; R5는 H이고; X는 -CHR6-이고; R6은 H이고; L1은 결합, -C(O)-, *-CH2-NH-**, 또는 *-C(O)NH-CH2-**이다. 일부 실시양태에서, R4는 H이고; R5는 H이고; X는 -CHR6-이고; R6은 H이고; L1은 결합, -C(O)-, 또는 *-C(O)NH-CH2-**이다. 일부 실시양태에서, R4는 H이고; R5는 H이고; X는 -CHR6-이고; R6은 H이고; L2는 결합, -CH2-, -S(O)2- 또는 #-S(O)2-CH2-##이다. 일부 실시양태에서, R4는 H이고; R5는 H이고; X는 -CHR6-이고; R6은 H이고; L2는 결합, -S(O)2- 또는 #-S(O)2-CH2-##이다. 일부 실시양태에서, R4는 H이고; R5는 H이고; X는 -CHR6-이고; R6은 H이고; R2는 1개 이상의 -Q-W로 치환된 페닐이고, 여기서 Q는 -(N-L3-RQ)-이고, RQ는 5- 내지 12-원 헤테로아릴 또는 C6-14 아릴이다.
화학식 (I)의 화합물, 또는 상기 중 어느 것의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (II), (II-a), 또는 (II-b)를 가지며, 여기서 R1, R2, R3, R4, R5, 및 R6은 화학식 (I)에 대해 본원에 상술되고; L2는 결합, -CH2-, -S(O)2-, 또는 #-S(O)2-CH2-##이다. 일부 실시양태에서, L2는 결합, -S(O)2- 또는 #-S(O)2-CH2-##이다. 일부 실시양태에서, L2는 결합이다. 일부 실시양태에서, L2는 -CH2-이다. 일부 실시양태에서, L2는 -S(O)2-이다. 일부 실시양태에서, L2는 #-S(O)2-CH2-##이다. 일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (II-a)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (II-b)의 화합물이다.
Figure pct00004
화학식 (I)의 화합물 또는 상기 중 어느 것의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (III), (III-a) 또는 (III-b)를 가지며, 여기서 R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 화학식 (I)에 대해 본원에 상술되고; L1은 결합, -C(O)-, *-CH2-NH-** 또는 *-C(O)NH-CH2-**이다. 일부 실시양태에서, L1은 결합, -C(O)-, 또는 *-C(O)NH-CH2-**이다. 일부 실시양태에서, L1은 결합이다. 일부 실시양태에서, L1은 -C(O)-이다. 일부 실시양태에서, L1은 *-CH2-NH-**이다. 일부 실시양태에서, L1은 *-C(O)NH-CH2-**이다. 일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (III)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (III-a)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (III-b)의 화합물이다.
Figure pct00005
화학식 (I)의 화합물, 또는 상기 중 어느 것의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (IV), (IV-a), 또는 (IV-b)를 가지며, 여기서 R1, R3, R4, R5, R6, W, L1, 및 L2는 화학식 (I)에 대해 본원에 상술되고; RQ는 5- 내지 12-원 헤테로아릴 또는 C6-14 아릴이다. 일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (IV-a)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (IV-b)의 화합물이다.
Figure pct00006
화학식 (I)의 화합물 또는 적용가능한 경우에 그의 임의의 변형, 또는 상기 중 어느 것의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R4 및 R5는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 1개 이상의 R8로 임의로 치환된 고리 B를 형성하고, 여기서 고리 B는 C3-12 시클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로시클릴, 5- 내지 12-원 헤테로아릴, 또는 C6-14 아릴이다. 일부 실시양태에서, R5 및 R6은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 1개 이상의 R8로 임의로 치환된 고리 B를 형성하고, 여기서 고리 B는 C3-12 시클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로시클릴, 5- 내지 12-원 헤테로아릴, 또는 C6-14 아릴이다.
화학식 (I)의 화합물 또는 상기 중 어느 것의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (V), (V-a), (V-b), (VI), (VI-a), 또는 (VI-b)를 가지며, 여기서 R1, R2, R3, R4, R6, L1, 및 L2는 화학식 (I)에 대해 본원에 상술된다. 일부 실시양태에서, L1은 *-C(O)NH-**이고 L2는 -C(O)-이다. 일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (V)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (V-a)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (V-b)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (VI)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (VI-a)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (VI-b)의 화합물이다.
Figure pct00007
화학식 (I)의 화합물 또는 적용가능한 경우에 그의 임의의 변형, 또는 상기 중 어느 것의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, 고리 B는 C3-12 시클로알킬이고, 이는 1개 이상의 R8로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, 고리 B는 C3-6 시클로알킬이고, 이는 1개 이상의 R8로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, 고리 B는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 또는 시클로헥실이고, 이들 각각은 독립적으로 1개 이상의 R8로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, 고리 B는 1개 이상의 R8로 임의로 치환된 시클로펜틸이다. 일부 실시양태에서, 고리 B는 3- 내지 12-원 헤테로시클릴이고, 이는 1개 이상의 R8로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, 고리 B는 3- 내지 6-원 헤테로시클릴이고, 이는 1개 이상의 R8로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, 고리 B는 테트라히드로푸라닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 또는 티오모르폴리닐이고, 이들 각각은 독립적으로 1개 이상의 R8로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, 고리 B는 테트라히드로푸라닐 또는 피롤리디닐이고, 이들 각각은 독립적으로 1개 이상의 R8로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, 고리 B는 C3-12 시클로알킬 또는 3- 내지 12-원 헤테로시클릴이고, 이들 각각은 1개 이상의 R8로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, 고리 B는 시클로펜틸, 테트라히드로푸라닐, 또는 피롤리디닐이고, 이들 각각은 독립적으로 1개 이상의 R8로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, 고리 B는 테트라히드로푸라닐이고, 이는 1개 이상의 R8로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, 고리 B는 피롤리디닐이고, 이는 1개 이상의 R8로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, 고리 B는
Figure pct00008
이고, 이들 각각은 독립적으로 1개 이상의 R8로 임의로 치환된다.
화학식 (I)의 화합물 또는 상기 중 어느 것의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (V-c), (V-d), (V-e), (V-f), (V-g), (V-h), (V-i), (V-j), 또는 (V-k)를 갖고, 여기서 R1, R2, R3, R6, R8, L1, 및 L2는 화학식 (I)에 대해 본원에 상술되고, n은 0, 1, 2, 또는 3이다. 일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (V-c)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (V-d)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (V-e)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (V-f)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (V-g)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (V-h)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (V-i)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (V-j)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (V-k)의 화합물이다.
Figure pct00009
화학식 (I)의 화합물 또는 적용가능한 경우에 그의 임의의 변형, 또는 상기 중 어느 것의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, 각각의 R8은 독립적으로 C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로시클릴, 또는 -C(O)R8a이고, 이들 각각은 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 할로겐, 히드록실, C1-6 알콕시, 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, 각각의 R8은 독립적으로 C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로시클릴, 또는 -C(O)R8a이고, 이들 각각은 독립적으로 1개 이상의 할로겐으로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, 고리 B는 하기이다:
Figure pct00010
화학식 (I)의 화합물 또는 상기 중 어느 것의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (VII), (VII-a) 또는 (VII-b)를 가지며, 여기서 R1, R2, R3, R4 및 R5는 화학식 (I)에 대해 본원에 상술된다. 일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (VII)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (VII-a)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (VII-b)의 화합물이다.
Figure pct00011
화학식 (I)의 화합물 또는 적용가능한 경우에 그의 임의의 변형, 또는 상기 중 어느 것의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R4는 그가 부착되어 있는 탄소 원자, 탄소 원자에 인접한 질소 원자, L2, 및 R3의 부분과 함께 6- 내지 8-원 헤테로시클릴을 형성한다. 일부 실시양태에서, R4는 그가 부착되어 있는 탄소 원자, 탄소 원자에 인접한 질소 원자, L2, 및 R3의 부분과 함께 6-원 헤테로시클릴을 형성한다. 일부 실시양태에서, R4는 그가 부착되어 있는 탄소 원자, 탄소 원자에 인접한 질소 원자, L2, 및 R3의 부분과 함께 7-원 헤테로시클릴을 형성한다. 일부 실시양태에서, R4는 그가 부착되어 있는 탄소 원자, 탄소 원자에 인접한 질소 원자, L2, 및 R3의 부분과 함께 8-원 헤테로시클릴을 형성한다.
화학식 (I)의 화합물 또는 적용가능한 경우에 그의 임의의 변형, 또는 상기 중 어느 것의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R1은 C3-12 시클로알킬이고, 이는 1개 이상의 R11로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, R1은 1개 이상의 R11로 임의로 치환된 3- 내지 12-원 헤테로시클릴이다. 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00012
로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 독립적으로 1개 이상의 R11로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, R1은 5- 내지 12-원 헤테로아릴이고, 이는 1개 이상의 R11로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00013
로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 독립적으로 1개 이상의 R11로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, R1은 C6-14 아릴이고, 이는 1개 이상의 R11로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, R1은 페닐이고, 이는 1개 이상의 R11로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, R1은 -(C1-6 알킬렌) C3-12 시클로알킬이고, 이는 1개 이상의 R11로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, R1은 -(C1-6 알킬렌) 3- 내지 12-원 헤테로시클릴이고, 이는 1개 이상의 R11로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, R1은 -(C1-6 알킬렌) 5- 내지 12-원 헤테로아릴이고, 이는 1개 이상의 R11로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, R1은 -(C1-6 알킬렌) C6-14 아릴이고, 이는 1개 이상의 R11로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, R1은 3- 내지 12-원 헤테로시클릴, C6-14 아릴, 또는 5- 내지 12-원 헤테로아릴이고, 이들 각각은 1개 이상의 R11로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00014
로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 1개 이상의 R11로 임의로 치환된다.
화학식 (I)의 화합물 또는 적용가능한 경우에 그의 임의의 변형, 또는 상기 중 어느 것의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, 각각의 R11은 독립적으로 C1-6 알킬, -NR1aR1b, 할로겐, -CN, -OR1a, -NR1aC(O)R1b, -S(O)2R1a, -P(O)R1aR1b, 3- 내지 12-원 헤테로시클릴, 5- 내지 12-원 헤테로아릴, -(C1-6 알킬렌) 5- 내지 12-원 헤테로아릴, -(C1-6 알킬렌)NR1aR1b, 또는 -(C1-6 알킬렌) C3-6 시클로알킬이고, 이들 각각은 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 할로겐, 히드록실, C1-6 알콕시, 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, 각각의 R11은 독립적으로 C1-6 알킬, -NR1aR1b, 할로겐, -CN, -OR1a, -NR1aC(O)R1b, -S(O)2R1a, 또는 -P(O)R1aR1b이고, 이들 각각은 독립적으로 1개 이상의 할로겐으로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, 각각의 R11은 독립적으로 C1-6 알킬, 3- 내지 12-원 헤테로시클릴, 할로겐, 5- 내지 12-원 헤테로아릴, -(C1-6 알킬렌) 5- 내지 12-원 헤테로아릴, -(C1-6 알킬렌)NR1aR1b, -(C1-6 알킬렌)C3-6 시클로알킬이고, 이들 각각은 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬, 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, 각각의 R11은 독립적으로 C1-6 알킬 또는 할로겐이다. 일부 실시양태에서, R1은 1개 이상의 R11로 임의로 치환된 3- 내지 12-원 헤테로시클릴 (예를 들어,
Figure pct00015
)이고, 여기서 각각의 R11은 독립적으로 C1-6 알킬 또는 할로겐이다. 일부 실시양태에서, R1은 1개 이상의 R11로 임의로 치환된 C6-14 아릴 (예를 들어, 페닐)이고, 여기서 각각의 R11은 독립적으로 C1-6 알킬, -NR1aR1b, 할로겐, -CN, -OR1a, -NR1aC(O)R1b, -S(O)2R1a, 또는 -P(O)R1aR1b이고, 이들 각각은 독립적으로 1개 이상의 할로겐으로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, R1은 1개 이상의 R11로 임의로 치환된 5- 내지 12-원 헤테로아릴 (예를 들어,
Figure pct00016
)이고, 여기서 각각의 R11은 독립적으로 C1-6 알킬, 3- 내지 12-원 헤테로시클릴, 할로겐, 5- 내지 12-원 헤테로아릴, -(C1-6 알킬렌) 5- 내지 12-원 헤테로아릴, -(C1-6 알킬렌)NR1aR1b, -(C1-6 알킬렌)C3-6 시클로알킬이고, 이들 각각은 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬, 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
화학식 (I)의 화합물 또는 적용가능한 경우에 그의 임의의 변형, 또는 상기 중 어느 것의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R1은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
화학식 (I)의 화합물 또는 적용가능한 경우에 그의 임의의 변형, 또는 상기 중 어느 것의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R2는 C3-12 시클로알킬이고, 이는 독립적으로 1개 이상의 -Q-W로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, R2는 3- 내지 12-원 헤테로시클릴이고, 이는 1개 이상의 -Q-W로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, R2는
Figure pct00020
이고, 이는 1개 이상의 -Q-W로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, R2는 C6-14 아릴이고, 이는 1개 이상의 -Q-W로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, R2는 페닐이고, 이는 1개 이상의 -Q-W로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, R2는
Figure pct00021
이다. 일부 실시양태에서, R2는
Figure pct00022
이다.
화학식 (I)의 화합물 또는 적용가능한 경우에 그의 임의의 변형, 또는 상기 중 어느 것의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, Q는 C1-6 알킬렌이다. 일부 실시양태에서, Q는 -CH2-이다. 일부 실시양태에서, Q는 -O-이다. 일부 실시양태에서, Q는 -(N-L3-RQ)-이다. 일부 실시양태에서, Q는 -NRQ-이고, 여기서 RQ는 H 또는 C1-6 알킬이다. 일부 실시양태에서, Q는 -NRQ-이다. 일부 실시양태에서, Q는 -NRQ-이고, 여기서 RQ는 H이다. 일부 실시양태에서, Q는 -(N-L3-RQ)-이고, 여기서 RQ는 5- 내지 12-원 헤테로아릴 또는 C6-14 아릴이다.
화학식 (I)의 화합물 또는 적용가능한 경우에 그의 임의의 변형, 또는 상기 중 어느 것의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, W는 C3-12 시클로알킬이고, 이는 독립적으로 1개 이상의 R7로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, W는 C3-6 시클로알킬이고, 이는 1개 이상의 R7로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, W는
Figure pct00023
이고, 이는 1개 이상의 R7로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, W는 1개 이상의 R7로 임의로 치환된 3- 내지 12-원 헤테로시클릴이다. 일부 실시양태에서, W는
Figure pct00024
로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 독립적으로 1개 이상의 R7로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, W는 1개 이상의 R7로 임의로 치환된 5- 내지 12-원 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, W는 1개 이상의 R7로 임의로 치환된 C6-14 아릴이다. 일부 실시양태에서, W는
Figure pct00025
로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 독립적으로 1개 이상의 R7로 임의로 치환된다.
화학식 (I)의 화합물 또는 적용가능한 경우에 그의 임의의 변형, 또는 상기 중 어느 것의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, 각각의 R7은 독립적으로 옥소, C1-6 알킬, 또는 할로겐이고, 여기서 C1-6 알킬은 C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 할로겐, 히드록실, C1-6 알콕시, 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, 각각의 R7은 독립적으로 옥소, C1-6 알킬, 또는 할로겐이고, 여기서 C1-6 알킬은 1개 이상의 할로겐으로 임의로 치환된다.
화학식 (I)의 화합물 또는 적용가능한 경우에 그의 임의의 변형, 또는 상기 중 어느 것의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, W는
Figure pct00026
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 (I)의 화합물 또는 적용가능한 경우에 그의 임의의 변형, 또는 상기 중 어느 것의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R3은 H이다. 일부 실시양태에서, R3은 3- 내지 12-원 헤테로시클릴, 5- 내지 12-원 헤테로아릴, 또는 C6-14 아릴이고, 이들 각각은 독립적으로 1개 이상의 R31로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, R3은 1개 이상의 R31로 임의로 치환된 C6-14 아릴이다. 일부 실시양태에서, R3은 1개 이상의 R31로 임의로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R3은 1개 이상의 R31로 임의로 치환된 3- 내지 12-원 헤테로시클릴이다. 일부 실시양태에서, R3은
Figure pct00027
이고, 이는 1개 이상의 R31로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, 5- 내지 12-원 헤테로아릴은 1개 이상의 R31로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, R3은
Figure pct00028
로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 독립적으로 1개 이상의 R31로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, R3은
Figure pct00029
로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 독립적으로 1개 이상의 R31로 임의로 치환된다.
화학식 (I)의 화합물 또는 적용가능한 경우에 그의 임의의 변형, 또는 상기 중 어느 것의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, 각각의 R31은 독립적으로 C1-6 알킬, -CN, -NO2, 할로겐, -OR3a, -C(O)OR3a, 또는 -S(O)2R3a이고, 이들 각각은 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 할로겐, 히드록실, C1-6 알콕시, 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, 각각의 R31은 독립적으로 C1-6 알킬, -CN, -NO2, 할로겐, -OR3a, -C(O)OR3a, 또는 -S(O)2R3a이고, 이들 각각은 독립적으로 1개 이상의 할로겐으로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, 각각의 R31은 독립적으로 C1-6 알킬 또는 할로겐이다. 일부 실시양태에서, R3은 1개 이상의 R31로 임의로 치환된 C6-14 아릴 (예를 들어, 페닐)이고, 여기서 각각의 R31은 독립적으로 C1-6 알킬, -CN, -NO2, 할로겐, -OR3a, -C(O)OR3a, 또는 -S(O)2R3a이고, 이들 각각은 독립적으로 1개 이상의 할로겐으로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, R3은 1개 이상의 R31로 임의로 치환된 5- 내지 12-원 헤테로아릴 (예를 들어,
Figure pct00030
)이고, 여기서 각각의 R31은 독립적으로 C1-6 알킬 또는 할로겐이다.
화학식 (I)의 화합물 또는 적용가능한 경우에 그의 임의의 변형, 또는 상기 중 어느 것의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R3은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00031
화학식 (I)의 화합물, 또는 상기 중 어느 것의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 (VIII)의 화합물이다.
Figure pct00032
여기서, R1, R3, R6, B, W, L1, L2, L2 및 RQ는 화학식 (I)에 대해 본원에 상술된다. 일부 실시양태에서, 고리 B는 C3-12 시클로알킬이고, 이는 1개 이상의 R8로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, 고리 B는 C3-6 시클로알킬이고, 이는 1개 이상의 R8로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, 고리 B는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 또는 시클로헥실이고, 이들 각각은 독립적으로 1개 이상의 R8로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, 고리 B는 1개 이상의 R8로 임의로 치환된 시클로펜틸이다. 일부 실시양태에서, 고리 B는 3- 내지 12-원 헤테로시클릴이고, 이는 1개 이상의 R8로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, 고리 B는 3- 내지 6-원 헤테로시클릴이고, 이는 1개 이상의 R8로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, 고리 B는 테트라히드로푸라닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 또는 티오모르폴리닐이고, 이들 각각은 독립적으로 1개 이상의 R8로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, 고리 B는 테트라히드로푸라닐 또는 피롤리디닐이고, 이들 각각은 독립적으로 1개 이상의 R8로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, 고리 B는 C3-12 시클로알킬 또는 3- 내지 12-원 헤테로시클릴이고, 이들 각각은 1개 이상의 R8로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, 고리 B는 시클로펜틸, 테트라히드로푸라닐, 또는 피롤리디닐이고, 이들 각각은 독립적으로 1개 이상의 R8로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, 고리 B는 테트라히드로푸라닐이고, 이는 1개 이상의 R8로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, 고리 B는 피롤리디닐이고, 이는 1개 이상의 R8로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, 고리 B는
Figure pct00033
이고, 이들 각각은 독립적으로 1개 이상의 R8로 임의로 치환된다.
모이어티의 모든 설명, 변형, 실시양태 또는 측면은 다른 모이어티의 모든 설명, 변형, 실시양태 또는 측면과 조합될 수 있으며, 설명의 각각의 및 모든 조합이 구체적으로 및 개별적으로 열거된 것과 동일한 것으로 이해된다. 예를 들어, 화학식 (I)의 R1과 관련하여 본원에 제공된 모든 설명, 변형, 실시양태 또는 측면은 R2, R3, R4, R5, R6, L1, 및 L2의 모든 설명, 변형, 실시양태 또는 측면과, 각각의 및 모든 조합이 구체적으로 및 개별적으로 열거된 것과 동일하게 조합될 수 있다. 또한, 화학식 (I)의 모든 설명, 변형, 실시양태 또는 측면은, 적용가능한 경우에, 본원에 상술된 다른 화학식 (예를 들어, 화학식 (I-a), (I-b), (II), (II-a)-(II-b), (III), (III-a), (III-b), (IV), (IV-a), (IV-b), (V), (V-a)-(V-k), (VI), (VI-a), (VI-b), (VII), (VII-a), (VII-b)) 및 (VIII) 중 어느 하나)에 동등하게 적용되고, 각각의 및 모든 설명, 변형, 실시양태 또는 측면이 모든 화학식에 대해 개별적으로 및 개별적으로 열거된 것과 동일하게 동등하게 기재된 것으로 이해된다.
본 개시내용에 의해 제공된 예시적인 화합물은 표 1에 제시된다. 일부 실시양태에서, 표 1의 화합물로부터 선택된 화합물, 또는 상기 중 어느 것의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염이 제공된다. 일부 실시양태에서, 표 1의 화합물로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
표 1
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
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본원에 개시된 화합물의 염, 예컨대 제약상 허용되는 염이 또한 제공된다. 본 개시내용은 또한 기재된 화합물의 임의의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 형태, 및 임의의 호변이성질체 또는 다른 형태를 포함한 임의의 또는 모든 입체화학적 형태를 포함한다. 따라서, 특정한 입체화학적 형태, 예컨대 구체적 거울상이성질체 형태 또는 부분입체이성질체 형태가 주어진 화합물에 대해 도시된 경우에, 임의의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 형태, 및 임의의 호변이성질체 또는 임의의 동일한 화합물의 다른 형태를 포함한 임의의 또는 모든 입체화학적 형태가 본원에 기재된 것으로 이해된다. 호변이성질체 형태가 본원에 기재된 화합물 중 임의의 것에 대해 존재할 수 있는 경우에, 호변이성질체 형태 중 단지 1종 또는 일부가 명백하게 도시될 수 있더라도 각각의 및 모든 호변이성질체 형태가 의도된다. 구체적으로 도시된 호변이성질체 형태는 용액 중에서 또는 본원에 기재된 방법에 따라 사용되는 경우에 우세한 형태일 수 있거나 또는 아닐 수 있다.
본 개시내용은 또한 본원에 기재된 화합물의 동위원소-표지된 및/또는 동위원소-농축된 형태를 의도한다. 본원의 화합물은 이러한 화합물을 구성하는 원자 중 1개 이상에서 비천연 비율의 원자 동위원소를 함유할 수 있다. 일부 실시양태에서, 화합물은 동위원소-표지된, 예컨대 1개 이상의 원자의 분획이 동일한 원소의 동위원소에 의해 대체된 본원에 기재된 화학식 (I)의 동위원소-표지된 화합물 또는 그의 변형이다. 본원에 기재된 화합물에 혼입될 수 있는 예시적인 동위원소는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 염소의 동위원소, 예컨대 2H, 3H, 11C, 13C, 14C 13N, 15O, 17O, 32P, 35S, 18F, 36Cl을 포함한다. 특정 동위원소 표지된 화합물 (예를 들어 3H 및 14C)은 화합물 또는 기질 조직 분포 연구에 유용하다. 보다 무거운 동위원소, 예컨대 중수소 (2H)의 혼입은 보다 큰 대사 안정성, 예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건으로 인한 특정의 치료 이점을 제공할 수 있고, 따라서 일부 경우에 바람직할 수 있다. 본원에 기재된 동위원소-표지된 화합물은 일반적으로 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 표준 방법 및 기술에 의해 또는 상응하는 비-표지된 시약 대신에 적절한 동위원소-표지된 시약을 대체하여 첨부된 실시예에 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조될 수 있다.
본원에 제공된 화합물 또는 그의 염의 용매화물이 또한 고려된다. 용매화물은 화학량론적 또는 비-화학량론적 양의 용매를 함유하고, 종종 결정화 공정 동안 형성된다. 수화물은 용매가 물인 경우에 형성되거나, 또는 알콜레이트는 용매가 알콜인 경우에 형성된다.
본원에 상술된 바와 같은 화합물은 한 측면에서 정제된 형태일 수 있고, 정제된 형태의 화합물을 포함하는 조성물은 본원에 상술된다. 본원에 상술된 바와 같은 화합물 또는 그의 염을 포함하는 조성물, 예컨대 실질적으로 순수한 화합물의 조성물이 제공된다. 일부 실시양태에서, 본원에 상술된 바와 같은 화합물 또는 그의 염을 함유하는 조성물은 실질적으로 순수한 형태이다. 달리 언급되지 않는 한, "실질적으로 순수한"은 35% 이하의 불순물을 함유하는 조성물을 의도하며, 여기서 불순물은 조성물 대부분을 구성하는 화합물 또는 그의 염 이외의 화합물을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 25%, 20%, 15%, 10%, 또는 5% 이하의 불순물을 함유하는, 실질적으로 순수한 화합물 또는 그의 염의 조성물이 제공된다. 일부 실시양태에서, 실질적으로 순수한 화합물 또는 그의 염의 조성물이 제공되며, 여기서 조성물은 3%, 2%, 1% 또는 0.5% 이하의 불순물을 함유한다.
조성물
또 다른 측면에서, 본원에 개시된 화합물, 또는 상기 중 어느 것의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 임의의 적합한 형태로 및 임의의 적합한 경로에 의해, 예컨대 경장 투여 (예를 들어, 경구 투여, 설하 투여 또는 직장 투여) 또는 비경구 투여 (예를 들어, 정맥내 주사, 근육내 주사, 피하 주사, 정맥내 주입 또는 흡입/취입)에 의해 투여된다.
특정 실시양태에서, 제약 조성물은 활성 화합물의 제약 조성물로의 가공을 용이하게 하는 부형제 및/또는 보조제를 포함하는 1종 이상의 생리학상 허용되는 담체를 사용하는 것을 포함한 임의의 방식으로 제제화된다. 일부 실시양태에서, 적절한 제제는 선택된 투여 경로에 따라 달라진다. 다양한 실시양태에서, 임의의 기술, 담체 및 부형제가 적합한 것으로 사용된다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 조성물은 경장 투여에 의해 투여된다. 경장 투여의 예시적인 경로는, 비제한적으로, 경구 투여, 설하 투여, 및 직장 투여 (예를 들어, 직장을 통한)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 경장 투여는 경구 투여를 포함한다. 일부 실시양태에서, 경장 투여는 설하 투여를 포함한다. 일부 실시양태에서, 경장 투여는 직장 투여를 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 조성물은 비경구 투여에 의해 투여된다. 비경구 투여의 예시적인 경로는 비제한적으로 정맥내 주사, 근육내 주사, 피하 주사, 정맥내 주입 및 흡입/취입을 포함한다. 일부 실시양태에서, 비경구 투여는 정맥내 주사를 포함한다. 일부 실시양태에서, 비경구 투여는 근육내 주사를 포함한다. 일부 실시양태에서, 비경구 투여는 피하 주사를 포함한다. 일부 실시양태에서, 비경구 투여는 정맥내 주입을 포함한다. 일부 실시양태에서, 비경구 투여는 흡입/취입을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 조성물은 흡입 또는 취입에 의해 투여된다. 흡입 및/또는 취입을 위한 제제의 예시적인 유형은 흡입기 또는 취입기에 사용하기 위한 스프레이, 에어로졸, 미스트, 캡슐, 분말 또는 카트리지, 및 분무를 위한 용액/현탁액을 비제한적으로 포함한다.
사용 방법
또 다른 측면에서, C5a 수용체를 유효량의 본원에 개시된 화합물 또는 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는, 시험관내 또는 생체내에서 C5a 수용체에 대한 C5a 수용체 리간드 (예를 들어, C5a)의 결합을 억제하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, C5a 수용체에 대한 C5a 수용체 리간드 (예를 들어, C5a)의 결합은 적어도 약 99%, 적어도 약 98%, 적어도 약 97%, 적어도 약 96%, 적어도 약 95%, 적어도 약 90%, 적어도 약 80%, 적어도 약 70%, 적어도 약 60%, 적어도 약 50%, 적어도 약 40%, 적어도 약 30%, 또는 적어도 약 20% 억제된다. 일부 실시양태에서, C5a 수용체를 유효량의 본원에 개시된 화합물 또는 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는, 시험관내 또는 생체내 결합 수용체를 억제하는 방법이 제공된다.
본원에 기재된 화합물 또는 그의 염은 다른 치료 양식, 예컨대 항염증 요법과 조합되어 사용될 수 있다. 본 발명의 방법과 조합하여 사용될 수 있는 항염증 요법의 예는, 예를 들어 스테로이드성 약물을 사용하는 요법, 뿐만 아니라 비-스테로이드성 약물을 사용하는 요법을 포함한다.
또 다른 측면에서, C5a에 의해 매개되는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본원에 개시된 화합물 또는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 C5a에 의해 매개되는 장애를 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 장애는 염증성 질환, 심혈관 또는 뇌혈관 질환, 또는 자가면역 질환이다.
일부 실시양태에서, 장애는 자가면역 장애이다. 자가면역 장애의 예는 류마티스 관절염, 전신 홍반성 루푸스, 길랑-바레 증후군, 췌장염, 루푸스 신염, 루푸스 사구체신염, 건선, 크론병, 혈관염, 과민성 장 증후군, 피부근염, 다발성 경화증, 기관지 천식, 천포창, 유천포창, 경피증, 중증 근무력증, 자가면역 용혈성 및 혈소판감소성 상태, 굿패스쳐 증후군 (및 연관된 사구체신염 및 폐 출혈), 면역혈관염, 조직 이식편 거부, 및 이식된 기관의 초급성 거부를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시양태에서, 장애는 염증성 장애 또는 관련 상태이다. 염증성 장애 및 관련 상태의 예는 호중구감소증, 패혈증, 패혈성 쇼크, 알츠하이머병, 다발성 경화증, 졸중, 염증성 장 질환 (IBD), 중증 화상, 폐 손상 및 허혈-재관류 손상과 연관된 염증, 골관절염, 뿐만 아니라 급성 (성인) 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 만성 폐 폐쇄성 장애 (COPD), 전신 염증 반응 증후군 (SIRS), 아토피성 피부염, 건선, 만성 두드러기 및 다발성 기관 기능장애 증후군 (MODS)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 또한, 인슐린-의존성 당뇨병 (당뇨병성 망막병증 포함), 루푸스 신병증, 헤이만 신염, 막성 신염 및 다른 형태의 사구체신염과 연관된 병리학적 후유증, 접촉 감수성 반응, 및 예를 들어 혈액의 체외 순환 동안 (예를 들어, 관상 동맥 우회로 이식 또는 심장 판막 대체와 같은 혈관 수술과 연관된, 예를 들어 혈액투석 동안 또는 심장-폐 기계를 통해) 발생하거나 또는 다른 인공 혈관 또는 용기 표면 (예를 들어, 심실 보조 장치, 인공 심장 기계, 수혈 튜빙, 혈액 저장 백, 혈장분리반출술, 혈소판분리반출술 등)과의 접촉과 연관된, 혈액과 보체 활성화를 유발할 수 있는 인공 표면의 접촉으로부터 발생한 염증이 포함된다.
일부 실시양태에서, 장애는 허혈/재관류 손상과 관련된 장애이다. 허혈/재관류 손상과 관련된 장애의 예는 실질 기관 이식을 포함한 이식, 및 허혈성 재관류 손상, 허혈성 결장염 및 심장 허혈과 같은 증후군으로부터 발생하는 것들을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시양태에서, 장애는 연령-관련 황반 변성이다.
일부 실시양태에서, 장애는 심혈관 또는 뇌혈관 장애이다. 심혈관 또는 뇌혈관 장애의 예는 심근경색, 관상동맥 혈전증, 혈관 폐쇄, 수술후 혈관 재폐쇄, 아테롬성동맥경화증, 외상성 중추 신경계 손상 및 허혈성 심장 질환을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 한 실시양태에서, 유효량의 본 발명의 화합물은 심근경색 또는 혈전증의 위험을 감소시키기 위해 심근경색 또는 혈전증의 위험이 있는 환자 (즉, 심근경색 또는 혈전증에 대한 하나 이상의 인지된 위험 인자, 예컨대 비제한적으로 비만, 흡연, 고혈압, 고콜레스테롤혈증, 심근경색 또는 혈전증의 이전 또는 유전적 병력을 갖는 환자)에게 투여될 수 있다.
일부 실시양태에서, 장애는 혈관염 질환이다. 혈관염 질환의 예는 베게너 육아종증, 현미경적 다발혈관염, 처그-스트라우스 증후군, 헤노흐-쇤라인 자반증, 결절성 다발동맥염, 급속 진행성 사구체신염 (RPGN), 한랭글로불린혈증, 거대 세포 동맥염 (GCA), 베체트병 및 다카야스 동맥염 (TAK)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시양태에서, 장애는 황반 변성 (MD), 연령-관련 황반 변성 (AMD), 허혈 재관류 손상, 관절염, 류마티스 관절염, 루푸스, 궤양성 결장염, 졸중, 수술후 전신 염증성 증후군, 천식, 알레르기성 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 발작성 야간 혈색소뇨 (PNH) 증후군, 자가면역 용혈성 빈혈 (AIHA), 고셔병, 중증 근무력증, 시신경척수염, (NMO), 다발성 경화증, 지연된 이식편 기능, 항체-매개 거부, 비정형 용혈성 요독 증후군 (aHUS), 중심 망막 정맥 폐쇄 (CRVO), 중심 망막 동맥 폐쇄 (CRAO), 수포성 표피박리증, 패혈증, 패혈성 쇼크, 기관 이식, 염증 (심폐 우회로 수술 및 신장 투석과 연관된 염증을 포함하나 이에 제한되지는 않음), C3 사구체병증, 막성 신병증, IgA 신병증, 사구체신염 (항-호중구 세포질 항체 (ANCA)-매개 사구체신염, 루푸스 신염, 및 그의 조합을 포함하나 이에 제한되지는 않음), ANCA-매개 혈관염, 시가 독소 유발 HUS, 및 항인지질 항체-유발 임신 손실, 이식편 대 숙주 질환 (GVHD), 수포성 유천포창, 화농성 한선염, 포진성 피부염, 스위트 증후군, 괴저성 농피증, 손발바닥 농포증 & 농포성 건선, 류마티스 호중구성 피부병, 각막하 농포성 피부병, 장-연관 피부병-관절염 증후군, 호중구성 에크린 한선염, 선형 IgA 질환, 또는 그의 임의의 조합으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 장애는 HIV 감염 또는 AIDS이다.
일부 실시양태에서, 화합물 또는 그의 염은 대상체에서 인간 C5a에 의해 유도된 호중구감소증을 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 화합물 또는 그의 염은 호중구 세포수의 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 또는 90%를 감소시킴으로써 대상체에서 인간 C5a에 의해 유도된 호중구감소증을 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 대상체는 인간 C5aR 녹-인 마우스이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 시노몰구스 원숭이이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 인간이다. 일부 실시양태에서, 인간 C5a 유도된 호중구감소증은 인간 C5a의 유리체내 주사에 의해 유도된다. 일부 실시양태에서, 인간 C5a 유도된 호중구감소증은 인간 C5a의 경구 투여에 의해 유도된다.
일부 실시양태에서, 화합물 또는 그의 염은 면역 세포 상에서의 인간 C5a 유도된 CD11b 상향조절을 차단한다. 일부 실시양태에서, 면역 세포는 과립구이다. 일부 실시양태에서, 면역 세포는 호중구이다. 일부 실시양태에서, 화합물 또는 그의 염은 과립구에 의해 발현된 CD11b의 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 또는 90%를 감소시킴으로써 대상체에서 인간 C5a에 의해 유도된 CD11b 상향조절을 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 화합물 또는 그의 염은 호중구에 의해 발현된 CD11b의 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 또는 90%를 감소시킴으로써 대상체에서 인간 C5a에 의해 유도된 CD11b 상향조절을 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 대상체는 인간 C5aR 녹-인 마우스이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 시노몰구스 원숭이이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 인간이다. 일부 실시양태에서, CD11b의 인간 C5a 유도된 상향조절은 인간 C5a의 유리체내 주사에 의해 유도된다. 일부 실시양태에서, 인간 C5a 유도된 CD11b 상향조절은 인간 C5a의 경구 투여에 의해 유도된다.
투여
본 출원의 제약 조성물의 투여량 및 목적하는 약물 농도는 고려되는 특정한 용도에 따라 달라질 수 있다. 적절한 투여량 또는 투여 경로의 결정은 통상의 기술자의 기술 내에 있다. 동물 실험은 인간 요법을 위한 유효 용량의 결정을 위한 신뢰할 수 있는 지침을 제공한다. 유효 용량의 종간 스케일링은 문헌 [Mordenti, J. and Chappell, W. "The Use of Interspecies Scaling in Toxicokinetics," In Toxicokinetics and New Drug Development, Yacobi et al., Eds, Pergamon Press, New York 1989, pp. 42-46]에 제시된 원리에 따라 수행될 수 있다.
전형적으로, 본 발명의 방법에서 대상체, 일부 실시양태에서 인간에게 투여될 수 있는 투여량은 대상체의 체중 킬로그램당 0.5 ng 내지 약 50 mg의 양의 범위이다. 투여되는 정밀 투여량은 대상체의 유형 및 치료되는 질환 상태의 유형, 대상체의 연령 및 투여 경로를 포함하나 이에 제한되지는 않는 임의의 수의 인자에 따라 달라질 것이다. 일부 실시양태에서, 화합물의 투여량은 대상체의 체중 킬로그램당 약 1μg 내지 약 10 mg으로 달라질 것이다. 다른 실시양태에서, 투여량은 대상체의 체중 킬로그램당 약 3μg 내지 약 1 mg으로 달라질 것이다.
본원에 개시된 화합물 또는 조성물은 개체에게 유효 투여 요법에 따라 목적하는 기간 또는 지속기간, 예컨대 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 6개월, 또는 적어도 약 12개월 또는 그 초과 동안 투여될 수 있으며, 이는 일부 변형에서 개체의 삶의 지속기간 동안일 수 있다. 한 변형에서, 화합물은 매일 또는 간헐적 스케줄로 투여된다. 화합물은 개체에게 일정 기간에 걸쳐 연속적으로 (예를 들어, 적어도 1일 1회) 투여될 수 있다. 투여 빈도는 또한 1일 1회 미만, 예를 들어 약 매주 1회 투여일 수 있다. 투여 빈도는 1일 1회 초과, 예를 들어 1일 2회 또는 3회일 수 있다. 투여 빈도는 또한 '휴약기' (예를 들어, 7일 동안 1일 1회 투여, 이어서 7일 동안 무용량, 임의의 14일 기간을, 예컨대 약 2개월, 약 4개월, 약 6개월 또는 그 초과 동안 반복)를 포함하여 간헐적일 수 있다. 본원에 개시된 방법의 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 조성물은 1일 4회, 1일 3회, 1일 2회 또는 1일 1회 투여된다.
제조품 및 키트
또 다른 측면에서, 적합한 포장 내에 본원에 기재된 화합물 또는 본원에 기재된 조성물을 포함하는 제조 물품이 제공된다. 일부 실시양태에서, 제조품은 본원에 기재된 임의의 방법에 사용하기 위한 것이다. 적합한 포장은 관련 기술분야에 공지되어 있고, 예를 들어 바이알, 용기, 앰플, 병, 단지, 가요성 포장 등을 포함한다. 제조 물품은 추가로 멸균 및/또는 밀봉될 수 있다.
또 다른 측면에서, 본원에 기재된 화합물 또는 본원에 기재된 조성물을 포함하는 키트가 제공된다. 키트는 본원에 기재된 임의의 하나 이상의 용도를 위해 사용될 수 있고, 따라서 본원에 개시된 임의의 장애의 치료를 위한 지침서를 함유할 수 있다. 각각의 성분 (1종 초과의 성분이 존재하는 경우)은 개별 용기 내에 포장될 수 있거나, 또는 일부 성분은 교차-반응성 및 저장 수명이 허용되는 1개의 용기 내에 조합될 수 있다.
실시예
본 개시내용은 단지 예로서 이루어졌고, 부분의 조합 및 배열에서의 수많은 변화가 본 개시내용의 취지 및 범주로부터 벗어나지 않으면서 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이루어질 수 있는 것으로 이해된다.
본원에 기재된 화학식 (I) 또는 임의의 하위화학식의 화합물은 통상의 기술자에게 공지된 표준 합성 기술을 사용하여 합성될 수 있다. 예를 들어, 본 개시내용에 따른 비-예시된 화합물의 합성은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백한 변형에 의해, 예를 들어 간섭 기를 적절하게 보호함으로써, 기재된 것 이외의 관련 기술분야에 공지된 다른 적합한 시약을 이용함으로써, 또는 반응 조건, 시약 및 출발 물질의 상용 변형을 수행함으로써 성공적으로 수행될 수 있다. 대안적으로, 본원에 개시되거나 관련 기술분야에 공지된 다른 반응은 본 개시내용의 다른 화합물을 제조하기 위한 적용가능성을 갖는 것으로 인식될 것이다.
화합물의 특정한 거울상이성질체를 수득하는 것이 바람직한 경우에, 이는 거울상이성질체를 분리 또는 분할하기 위한 임의의 적합한 통상적인 절차를 사용하여 상응하는 거울상이성질체의 혼합물로부터 달성될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 부분입체이성질체 유도체는 거울상이성질체의 혼합물, 예를 들어 라세미체 및 적절한 키랄 화합물의 반응에 의해 제조될 수 있다. 이어서, 부분입체이성질체는 임의의 편리한 수단에 의해, 예를 들어 결정화에 의해 분리될 수 있고, 목적 거울상이성질체는 회수된다. 또 다른 분해 공정에서, 라세미체는 키랄 고성능 액체 크로마토그래피를 사용하여 분리될 수 있다. 대안적으로, 원하는 경우에 특정한 거울상이성질체는 기재된 방법 중 하나에서 적절한 키랄 중간체를 사용함으로써 수득될 수 있다.
합성 실시예
실시예 S1: (2R,3S)-2-(4-(시클로펜틸아미노)페닐)-N-(4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(티에노[2,3-c]피리딘-7-일)피페리딘-3-카르복스아미드 (화합물 번호 1)의 합성
Figure pct00048
디옥산 (1 mL) 중 (2R,3S)-2-[4-(시클로펜틸아미노)페닐]-N-[4-메틸-3-(트리플루오로 메틸)페닐]피페리딘-3-카르복스아미드 (50 mg, 95.39 μmol), 7-클로로티에노 [2,3-c] 피리딘 (32.36 mg, 190.79 μmol) 및 Cs2CO3 (93.24 mg, 286.18 μmol)의 혼합물에 Pd-PEPPSI-IPent (7.57 mg, 9.54 μmol)를 첨가하였다. 혼합물에 N2를 채운 다음, 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이전 배치 (38.16 μmol 및 95.39 μmol)와 합한 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, EtOAc (20 mL)로 헹구었다. 여과물을 농축시켜 조 생성물 (250 mg)을 갈색 오일로서 수득하였다. 조 생성물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (이스코(ISCO)®; 4 g 세파플래쉬(SepaFlash)® 실리카 플래쉬 칼럼, 0~10% 디클로로메탄: 메탄올 구배의 용리액 @25 mL/분)에 의해 정제하여 조 생성물 (70 mg)을 수득하였으며, 이를 추가로 정제용 HPLC (칼럼: 엑스티메이트(Xtimate) C18 10μ 250 mm x50mm; 이동상: [물 (0.04%NH3H2O+10mM NH4HCO3)-ACN];B%: 70%-100%, 8분)에 의해 정제하여 조 물질을 수득하였다. 조 생성물을 정제용-TLC (디클로로메탄: 메탄올= 10:1)에 의해 다시 정제하여 (2R,3S) -2-[4-(시클로펜틸아미노)페닐]-N- [4-메틸 -3 -(트리플루오로메틸)페닐]-1-티에노[2,3-c]피리딘-7- 일-피페리딘-3-카르복스아미드 (5 mg, 7.95 μmol, 8.33% 수율, 92% 순도)를 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.23 - 1.48 (m, 6 H), 1.66 - 1.77 (m, 6 H), 1.87 - 2.04 (m, 4 H), 2.30 - 2.47 (m, 6 H), 3.27 (br d, J=4.0 Hz, 1 H), 3.58 - 3.76 (m, 3 H), 3.98 - 4.05 (m, 1 H), 6.07 (br s, 1 H), 6.49 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 7.10 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 7.20 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.25 (s, 1 H), 7.30 - 7.41 (m, 2 H), 7.66 (d, J=5.5 Hz, 2 H), 7.80 (br d, J=7.8 Hz, 1 H), 8.13 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 10.14 (br s, 1 H). LC-MS: (ES) m/z 579.2 (M+H+).
실시예 S2: (2R,3S)-1-(2-클로로피리미딘-4-일)-2-(4-(시클로펜틸아미노)페닐)-N-(4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-3-카르복스아미드 (화합물 번호 2)의 합성
Figure pct00049
DMF (3 mL) 중 (2R,3S)-2-[4-(시클로펜틸아미노) 페닐]-N-[4-메틸-3-(트리플루오로메틸) 페닐]피페리딘-3-카르복스아미드 (300 mg, 572.37 μmol), 2,4-디클로로피리미딘 (170.54 mg, 1.14 mmol) 및 K2CO3 (237.32 mg, 1.72 mmol)의 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 합한 유기 층을 염수 (15 mL x 4)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물 (450 mg)을 갈색 검으로서 수득하였다. 조 생성물을 MeCN (2.5 mL)으로 희석하고, 여과하고, 정제용 HPLC (칼럼: 엑스티메이트 C18 10μ 250 mm x 50mm; 이동상: [물 (0.04%NH3H2O+10mM NH4HCO3)-ACN];B%: 70%-100%, 8분)에 의해 정제하였다. 화합물 (2R,3S)-1-(2-클로로피리미딘-4-일)-2-[4-(시클로펜틸아미노)페닐]-N-[4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐] 피페리딘-3-카르복스아미드 (150 mg, 255.36 μmol, 44.61% 수율, 95% 순도)를 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.35 - 1.47 (m, 2 H), 1.53 - 1.75 (m, 8 H), 1.91 - 2.34 (m, 6 H), 2.42 (d, J=1.5 Hz, 3 H), 2.97 - 3.08 (m, 1 H), 3.21 - 3.34 (m, 1 H), 3.71 (quin, J=6.1 Hz, 1 H), 4.08 (br s, 1 H), 6.08 (br s, 1 H), 6.39 - 6.53 (m, 3 H), 7.09 - 7.23 (m, 3 H), 7.51 (dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 7.88 (br s, 1 H), 8.03 (d, J=6.0 Hz, 1 H). LC-MS: (ES) m/z 558.2 (M+H+).
실시예 S3: (2R,3R)-2-(4-(시클로펜틸아미노)페닐)-N-(4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(피리미딘-4-일)피페리딘-3-카르복스아미드 및 (2R,3S)-2-(4-(시클로펜틸아미노)페닐)-N-(4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(피리미딘-4-일)피페리딘-3-카르복스아미드 (화합물 번호 3 및 4)의 합성
Figure pct00050
EtOH (15 mL) 중 (2R,3S)-1-(2-클로로피리미딘-4-일)-2-[4-(시클로펜틸아미노)페닐] -N-[4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]피페리딘-3-카르복스아미드 (150 mg, 268.80 μmol) 및 TEA (27.20 mg, 268.80 μmol, 37.41 μL)의 혼합물에 Ar 분위기 하에 Pd/C (10% 습윤 기준) (60 mg, 10% 순도)를 첨가하였다. 현탁액을 탈기하고, H2로 3회 퍼징하였다. 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 여과물을 농축시켜 조 생성물 (150 mg)을 회색 검으로서 수득하였다. 이전 배치 (50 mg, 89.6 μmol)와 합한 조 생성물을 MeOH (3 mL)로 희석하고, 여과하고, 정제용 HPLC에 의해 정제되도록 보냈다. 백색 고체로서의 생성물 (100 mg)을 정제용 HPLC (칼럼: 엑스티메이트 C18 10μ 250 mm x50mm; 이동상: [물 (0.04%NH3H2O+10mM NH4HCO3)-ACN];B%: 65%-95%, 8분)의 정제로부터 수득하였다. 이어서, 고체를 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (이스코®; 12 g 세파플래쉬® 실리카 플래쉬 칼럼, 0~100% 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배의 용리액 @ 30 mL/분)에 의해 추가로 정제하여 2종의 화합물을 수득하였다.
(2R,3R) -2-[4-(시클로펜틸아미노) 페닐] - N-[4-메틸-3-(트리플루오로메틸) 페닐]-1-피리미딘-4-일-피페리딘-3-카르복스아미드 (5 mg, 9.55 μmol, 3.55% 수율, 100% 순도)를 회색 고체로서 단리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.79 - 1.06 (m, 1 H), 0.79 - 1.06 (m, 1 H), 0.79 - 1.06 (m, 2 H), 1.18 - 1.35 (m, 3 H), 1.39 - 1.50 (m, 2 H), 1.64 - 1.82 (m, 6 H), 1.94 - 2.08 (m, 3 H), 2.32 (br dd, J=13.8, 4.3 Hz, 1 H), 2.42 (s, 3 H), 3.21 (td, J=12.7, 4.3 Hz, 1 H), 3.33 (br d, J=3.5 Hz, 1 H), 3.71 - 3.81 (m, 1 H), 4.05 (br d, J=9.8 Hz, 1 H), 6.35 (br s, 1 H), 6.53 - 6.63 (m, 3 H), 6.95 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 7.20 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.55 (br d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 8.26 (d, J=6.3 Hz, 1 H), 8.66 - 8.77 (m, 2 H). LC-MS: (ES) m/z 524.3 (M+H+).
(2R,3S)-2-[4-(시클로펜틸아미노)페닐]-N-[4-메틸-3-(트리플루오로메틸) 페닐]-1-피리미딘-4-일-피페리딘-3-카르복스아미드 (40 mg, 76.40 μmol, 28.42% 수율, 100% 순도)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.43 (br d, J=4.8 Hz, 2 H), 1.54 - 1.73 (m, 6 H), 1.92 - 2.02 (m, 3 H), 2.11 (br d, J=10.0 Hz, 1 H), 2.26 (qd, J=13.0, 4.5 Hz, 1 H), 2.42 (d, J=1.3 Hz, 3 H), 3.00 (dt, J=12.9, 4.5 Hz, 1 H), 3.22 (td, J=13.4, 3.4 Hz, 1 H), 3.71 (quin, J=6.1 Hz, 1 H), 4.01 (br d, J=13.6 Hz, 1 H), 6.27 (br s, 1 H), 6.44 - 6.57 (m, 3 H), 7.10 - 7.24 (m, 3 H), 7.51 - 7.66 (m, 2 H), 8.03 (br s, 1 H), 8.19 (d, J=6.3 Hz, 1 H), 8.64 (s, 1 H). LC-MS: (ES) m/z 524.3 (M+H+).
실시예 S4: 벤질 시클로펜틸(4-((2R,3S)-3-((4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-페닐)카르바모일)-1-(퀴나졸린-4-일)피페리딘-2-일)페닐)카르바메이트 (화합물 번호 5)의 합성
Figure pct00051
단계 a) DCM (50 mL) 중 (2R,3S)-2-[4-(시클로펜틸아미노)페닐]-N-[4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]피페리딘-3-카르복스아미드 (5 g, 9.54 mmol) 및 tert-부톡시카르보닐 tert-부틸 카르보네이트 (2.08 g, 9.54 mmol, 2.19 mL)의 혼합물에 TEA (1.93 g, 19.08 mmol, 2.66 mL)를 첨가하였다. 용액을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O 30 mL에 첨가하고, DCM (50 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=100/0에서 3:1)에 의해 정제하여 tert-부틸 (2R,3S)-2-[4-(시클로펜틸 아미노)페닐]-3-[[4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]카르바모일]피페리딘-1-카르복실레이트 (4.2 g, 7.70 mmol, 80.69% 수율)를 연황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.22 - 1.52 (14 H, m) 1.53 - 1.66 (2 H, m) 1.67 - 1.87 (4 H, m) 1.89 - 2.02 (1 H, m) 2.32 (3 H, br d, J=1.22 Hz) 2.77 - 3.00 (2 H, m) 3.56 (1 H, t, J=6.16 Hz) 3.83 (1 H, br d, J=11.00 Hz) 5.28 - 5.76 (2 H, m) 6.35 (2 H, d, J=8.80 Hz) 6.96 (2 H, br d, J=8.31 Hz) 7.28 (1 H, d, J=8.31 Hz) 7.54 (1 H, br s) 7.81 (1 H, br s) 10.17 (1 H, br s). LC-MS: (ES) m/z 546.3 (M+H+).
단계 b) DCM (20 mL) 중 tert-부틸 (2R,3S)-2-[4-(시클로펜틸아미노)페닐]-3-[[4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]카르바모일]피페리딘-1-카르복실레이트 (2 g, 3.30 mmol) 및 DIEA (1.28 g, 9.90 mmol, 1.72 mL)의 혼합물에 CbzCl (1.13 g, 6.60 mmol, 937.95 μL)을 0℃에서 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이전 반응 혼합물 (100 mg 배치)을 이 배치와 합하였다. 합한 혼합물을 H2O (20 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, DCM (30 mL)으로 추출하였다. 분리된 유기 상을 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (이스코®; 40 g 세파플래쉬® 실리카 플래쉬 칼럼, 0~30% 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배의 용리액 @ 40 mL/분)에 의해 정제하였다. 목적 화합물 tert-부틸 (2R,3S)-2-[4-[벤질옥시카르보닐 (시클로펜틸)아미노]페닐]-3-[[4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]카르바모일]피페리딘-1-카르복실레이트 (1.9 g, 100% 순도)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 1.27 - 1.55 (m, 15 H), 1.56 - 1.72 (m, 1 H), 1.75 - 2.01 (m, 4 H), 2.05 - 2.21 (m, 1 H), 2.38 (d, J=1.51 Hz, 3 H), 3.06 (ddd, J=12.99, 6.21, 3.89 Hz, 1 H), 3.18 (br s, 1 H), 4.04 (br dd, J=13.68, 3.39 Hz, 1 H), 4.40 - 4.54 (m, 1 H), 4.99 - 5.06 (m, 2 H), 5.70 (br s, 1 H), 7.05 (d, J=8.28 Hz, 2 H), 7.14 (br s, 2 H), 7.18 - 7.29 (m, 4 H), 7.39 (br d, J=8.28 Hz, 2 H), 7.46 (br d, J=7.78 Hz, 1 H), 7.75 (d, J=1.51 Hz, 1 H). LC-MS: (ES) m/z 680.3 (M+H+).
단계 c) DCM (3 mL) 중 tert-부틸 (2R,3S)-2-[4-[벤질옥시카르보닐(시클로펜틸)아미노]페닐]-3-[[4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]카르바모일]피페리딘-1-카르복실레이트 (0.3 g, 441.33 μmol)의 혼합물에 TFA (1.54 g, 13.51 mmol, 1 mL)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (10 mL)으로 희석하고, 포화 Na2CO3 용액을 첨가하여 pH=9~10으로 켄칭하였다. 분리된 유기 상을 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 목적 생성물 벤질 N-시클로펜틸-N- [4-[(2R,3S)-3-[[4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]카르바모일]-2-피페리딜]페닐]카르바메이트 (0.24 g, 401.62 μmol, 91.00% 수율, 97% 순도)를 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 1.19 - 1.43 (m, 7 H), 1.71 - 1.82 (m, 2 H), 1.99 - 2.20 (m, 3 H), 2.36 (d, J=1.22 Hz, 3 H), 2.79 - 2.95 (m, 2 H), 3.36 (br d, J=11.49 Hz, 1 H), 4.08 (d, J=3.42 Hz, 1 H), 4.45 (quin, J=8.07 Hz, 1 H), 4.97 (s, 2 H), 7.07 (br d, J=8.31 Hz, 4 H), 7.15 - 7.26 (m, 4 H), 7.39 (d, J=8.31 Hz, 3 H), 7.72 (d, J=1.96 Hz, 1 H). LC-MS: (ES) m/z 580.3 (M+H+).
단계 d) DMSO (0.5 mL) 중 벤질 N-시클로펜틸-N-[4-[(2R,3S)-3-[[4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]카르바모일]-2-피페리딜]페닐]카르바메이트 (150 mg, 258.78 μmol), 4-클로로 퀴나졸린 (60 mg, 364.54 μmol) 및 DIEA (100.33 mg, 776.33 μmol, 135.22 μL)의 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O (20 mL)로 희석하고, EtOAc 60 mL (30 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (이스코®; 12 g 세파플래쉬® 실리카 플래쉬 칼럼, 0~100% 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배의 용리액 @ 35 mL/분)에 의해 정제하여 조 벤질 N-시클로펜틸-N-[4-[(2R,3S)-3-[[4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]카르바모일]-1-퀴나졸린-4-일-2-피페리딜]페닐]카르바메이트 (94 mg, 99.61 μmol, 38.49% 수율, 75% 순도)를 담황색 고체로서 수득하였다. 조 물질을 추가로 정제용 HPLC (염기성 조건) 칼럼: 엑스티메이트 C18 10μ 250 mm x50mm; 이동상: [물 (0.04%NH3H2O+10mM NH4HCO3)-ACN];B%: 80%-100%, 8분)에 의해 정제하여 화합물 벤질N-시클로펜틸-N-[4-[(2R,3S)-3-[[4-메틸-3-(트리플루오로메틸) 페닐]카르바모일]-1-퀴나졸린-4-일-2-피페리딜]페닐] 카르바메이트 (77 mg, 105.53 μmol, 79.46% 수율, 97% 순도)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.33 - 1.44 (m, 2 H), 1.49 (br s, 4 H), 1.82 - 1.96 (m, 3 H), 2.14 - 2.24 (m, 1 H), 2.30 - 2.41 (m, 1 H), 2.44 (d, J=1.25 Hz, 3 H), 3.40 - 3.53 (m, 2 H), 4.08 (br d, J=13.05 Hz, 1 H), 4.44 - 4.57 (m, 1 H), 5.09 (s, 2 H), 6.30 (br d, J=4.02 Hz, 1 H), 7.09 (d, J=8.53 Hz, 2 H), 7.16 (br s, 2 H), 7.20 - 7.26 (m, 4 H), 7.46 - 7.58 (m, 3 H), 7.64 (br d, J=8.28 Hz, 1 H), 7.76 - 7.84 (m, 2 H), 7.94 (dd, J=8.28, 5.02 Hz, 2 H), 8.41 (br s, 1 H), 8.78 (s, 1 H). LC-MS: (ES) m/z 708.3 (M+H+).
단계 e) EtOH (20 mL) 중 벤질 N-시클로펜틸-N-[4-[(2R,3S)-3-[[4-메틸-3-(트리플루오로메틸) 페닐] 카르바모일]-1-퀴나졸린-4-일-2-피페리딜]페닐]카르바메이트 (50 mg, 70.64 μmol) 및 Pd/C (습윤) (20 mg, 10% 순도)의 혼합물을 탈기하고, H2 (15 psi)로 3회 퍼징하였다. 이어서, 혼합물을 H2 분위기 하에 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 정제용 HPLC (염기성 조건, 칼럼: 엑스티메이트 C18 10μ 250 mm x50mm; 이동상: [물 (0.04%NH3.H2O+10 mM NH4HCO3)-ACN];B%: 70%-100%, 8분)에 의해 정제하여 (2R,3S)- 2-[4-(시클로펜틸아미노)페닐]-N-[4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1-퀴나졸린-4-일-피페리딘-3-카르복스아미드 (7 mg, 11.84 μmol, 16.76% 수율, 97% 순도)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.40 - 1.50 (m, 2 H), 1.58 - 1.66 (m, 2 H), 1.68 - 1.76 (m, 2 H), 1.87 (br d, J=13.21 Hz, 1 H), 1.96 - 2.01 (m, 2 H), 2.10 - 2.18 (m, 1 H), 2.30 - 2.39 (m, 1 H), 2.43 (s, 3 H), 3.32 (dt, J=12.04, 4.00 Hz, 1 H), 3.47 - 3.60 (m, 1 H), 3.71 - 3.79 (m, 1 H), 4.09 (br d, J=13.21 Hz, 1 H), 6.23 (br d, J=4.16 Hz, 1 H), 6.54 (d, J=8.80 Hz, 2 H), 7.20 (d, J=8.31 Hz, 1 H), 7.30 (d, J=8.56 Hz, 2 H), 7.43 (t, J=7.58 Hz, 1 H), 7.63 (br d, J=8.31 Hz, 1 H), 7.73 (t, J=7.70 Hz, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 7.87 (d, J=8.80 Hz, 2 H), 8.70 (s, 1 H), 8.78 (br s, 1 H). LC-MS: (ES) m/z 574.3 (M+H+).
실시예 S5: 벤질 시클로펜틸(4-((2R,3S)-3-((4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)-카르바모일)-1-(피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)피페리딘-2-일)페닐)카르바메이트 (화합물 번호 166)의 합성
Figure pct00052
표제 화합물은 실시예 S4과 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.31 - 1.43 (m, 2 H), 1.50 (br d, J=4.02 Hz, 4 H), 1.77 - 2.02 (m, 6 H), 2.21 (br d, J=13.30 Hz, 1 H), 2.36 - 2.54 (m, 4 H), 3.11 (br s, 1 H), 3.34 (br s, 1 H), 4.43 - 4.58 (m, 1 H), 5.03 - 5.13 (m, 2 H), 7.07 (d, J=8.53 Hz, 2 H), 7.13 (br s, 2 H), 7.18 - 7.26 (m, 4 H), 7.50 (br d, J=7.78 Hz, 2 H), 7.61 - 7.75 (m, 2 H), 7.81 (s, 1 H), 8.19 (br d, J=8.03 Hz, 1 H), 8.44 (br s, 1 H), 8.69 (s, 1 H), 8.80 (br d, J=2.51 Hz, 1 H). LC-MS: (ES) m/z 709.3 (M+H+).
실시예 S6: (2R,3S)-2-(4-(시클로펜틸아미노)페닐)-N-(4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)피페리딘-3-카르복스아미드 (화합물 번호 161)의 합성
Figure pct00053
표제 화합물을 S4의 화합물과 유사한 방식으로 합성하였다:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.40 (dt, J=12.30, 6.15 Hz, 2 H), 1.47 - 1.57 (m, 2 H), 1.60 - 1.70 (m, 2 H), 1.78 - 1.92 (m, 3 H), 1.92 - 2.10 (m, 2 H), 2.23 - 2.36 (m, 1 H), 2.38 (s, 3 H), 3.14 - 3.21 (m, 1 H), 3.33 (br t, J=12.67 Hz, 1 H), 3.58 - 3.70 (m, 1 H), 5.12 (br d, J=6.53 Hz, 1 H), 5.44 (br s, 1 H), 6.45 (d, J=8.28 Hz, 2 H), 7.22 (d, J=8.53 Hz, 2 H), 7.32 (br d, J=8.53 Hz, 2 H), 7.66 (br d, J=8.28 Hz, 1 H), 7.77 (dd, J=8.53, 4.02 Hz, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 8.12 (d, J=8.53 Hz, 1 H), 8.58 (s, 1 H), 8.80 (dd, J=4.14, 1.63 Hz, 1 H), 9.74 (br s, 1 H). LC-MS: (ES) m/z 575.3 (M+H+).
실시예 S7: (2R,3S)-2-(4-(시클로펜틸아미노)페닐)-N-(4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(1,7-나프티리딘-8-일)피페리딘-3-카르복스아미드 (화합물 번호 6)의 합성
Figure pct00054
단계 a) 디옥산 (1 mL) 중 벤질 N-시클로펜틸-N-[4-[(2R,3S)-3-[[4-메틸-3-(트리플루오로메틸) 페닐]카르바모일]-2-피페리딜]페닐]카르바메이트 (0.2 g, 345.04 μmol) 및 8-클로로-1,7- 나프티리딘 (0.1 g, 607.56 μmol)의 용액을 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 140℃에서 12시간 동안 교반하였다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (이스코®;12 g 세파플래쉬® 실리카 플래쉬 칼럼, 0~30% 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배의 용리액 @18 mL/분)에 의해 정제하여 벤질 N-시클로펜틸-N-[4-[(2R,3S)-3-[[4 -메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]카르바모일]-1-(1,7-나프티리딘-8-일)-2-피페리딜]페닐]카르바메이트 (65 mg, 91.84 μmol, 26.62% 수율, 100% 순도)를 담황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ1.24 - 1.32 (m, 2 H), 1.40 (br d, J=4.40 Hz, 5 H), 1.75 (br d, J=5.14 Hz, 2 H), 1.90 (br dd, J=8.44, 4.28 Hz, 1 H), 2.09 - 2.27 (m, 2 H), 2.31 - 2.37 (m, 1 H), 2.41 (s, 3 H), 3.61 - 3.74 (m, 1 H), 3.87 (br s, 1 H), 4.32 - 4.46 (m, 1 H), 4.96 (s, 2 H), 6.09 (br s, 1 H), 6.85 (d, J=8.31 Hz, 2 H), 7.05 (br s, 2 H), 7.20 (br d, J=3.18 Hz, 3 H), 7.25 - 7.36 (m, 4 H), 7.66 - 7.77 (m, 2 H), 7.94 (d, J=1.71 Hz, 1 H), 8.01 (d, J=5.62 Hz, 1 H), 8.26 (dd, J=8.31, 1.71 Hz, 1 H), 9.02 (dd, J=4.16, 1.71 Hz, 1 H). LC-MS: (ES) m/z 708.3 (M+H+).
단계 b) DCM (2 mL) 중 벤질 N-시클로펜틸-N-[4-[(2R,3S)-3-[[4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]카르바모일]-1-(1,7-나프티리딘-8-일)-2-피페리딜]페닐]카르바메이트 (30 mg, 42.39 μmol)의 용액에 0℃에서 HBr (HOAc 중) (89.40 mg, 364.62 μmol, 60.00 uL, 33% 순도)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (4 mL)으로 희석하고, 포화 NaHCO3 용액에 의해 pH=9~10으로 알칼리화시키고, DCM (2 x 3 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 정제용-TLC (석유 에테르/EtOAc=3/2)에 의해 정제하여 (2R,3S)-2-[4-(시클로펜틸아미노)페닐]-N-[4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1-(1,7-나프티리딘-8-일)피페리딘-3-카르복스아미드 (8 mg, 12.83 umol, 30.27% 수율, 92% 순도)를 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.35 - 1.47 (m, 2 H), 1.53 - 1.64 (m, 5 H), 1.90 - 2.02 (m, 3 H), 2.34 - 2.50 (m, 5 H), 3.34 (br s, 1 H), 3.68 (quin, J=6.15 Hz, 1 H), 3.79 - 3.91 (m, 1 H), 4.26 (br d, J=12.80 Hz, 1 H), 6.45 (d, J=8.53 Hz, 2 H), 6.85 (s, 1 H), 7.05 (d, J=8.28 Hz, 2 H), 7.14 (d, J=5.52 Hz, 1 H), 7.21 (br d, J=8.28 Hz, 1 H), 7.55 (dd, J=8.28, 4.27 Hz, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 7.87 (br d, J=8.28 Hz, 1 H), 8.10 (dd, J=8.28, 1.51 Hz, 1 H), 8.24 (d, J=5.52 Hz, 1 H), 8.77 (dd, J=4.02, 1.51 Hz, 1 H), 11.50 (s, 1 H). LC-MS: (ES) m/z 574.3 (M+H+).
실시예 S8: (2R,3R)-2-(4-(시클로펜틸아미노)페닐)-N-(4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)피페리딘-3-카르복스아미드 (화합물 번호 7)
Figure pct00055
DIEA (116.18 mg, 898.95 umol, 156.58 μL)를 DMSO (1 mL) 중 4-클로로 피리도[3,2-d]피리미딘 (74.42 mg, 449.48 μmol) 및 (2R,3S)-2-[4-(시클로펜틸아미노) 페닐]-N-[4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]피페리딘-3-카르복스아미드 (150 mg, 299.65 μmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O 2 mL에 첨가하고, DCM (5 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 증발시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=1/0에서 0:1)에 의해 정제하였다 (플레이트, 석유 에테르/에틸 아세테이트= 1:1). 생성된 생성물을 정제용-TLC (석유 에테르/에틸 아세테이트=1:1)에 의해 다시 정제하여 화합물 (2R,3R)-2-[4-(시클로펜틸아미노)페닐]-N-[4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1-피리도[3,2-d]피리미딘-4-일-피페리딘-3-카르복스아미드 (18 mg, 28.82 μmol, 9.62% 수율, 92% 순도)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.60 - 0.93 (2 H, m), 1.06 - 1.43 (6 H, m), 1.44 - 1.78 (13 H, m), 1.80 - 2.05 (3 H, m), 2.26 - 2.52 (5 H, m), 3.37 -3.55 (2 H, m), 3.58 - 3.71 (1 H, m), 5.02 (1 H, br s), 6.44 (2 H, br d, J=7.58 Hz), 6.89 (2 H, br s), 7.10 (1 H, br d, J=8.31 Hz), 7.23 - 7.47 (1 H, m), 7.51 - 7.70 (3 H, m), 8.15 (1 H, br d, J=8.31 Hz), 8.70 (2 H, br s), 10.42 (1 H, br s). LC-MS: (ES) m/z 575.3 (M+H+).
실시예 S9: (2R,3S)-2-(4-(시클로펜틸아미노)페닐)-N-(4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)피페리딘-3-카르복스아미드 (화합물 번호 162)
Figure pct00056
표제 화합물은 실시예 S8과 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.47 (br dd, J=12.55, 6.53 Hz, 2 H), 1.61 - 1.66 (m, 2 H), 1.71 - 1.77 (m, 3 H), 1.86 (br s, 1 H), 1.95 - 2.06 (m, 2 H), 2.07 - 2.15 (m, 1 H), 2.31 (br s, 1 H), 2.43 (d, J=1.00 Hz, 3 H), 3.35 (br s, 1 H), 3.64 - 3.83 (m, 2 H), 4.06 - 4.30 (m, 1 H), 6.34 (br s, 1 H), 6.59 (br d, J=8.53 Hz, 2 H), 7.12 (d, J=8.53 Hz, 2 H), 7.20 - 7.25 (m, 1 H), 7.67 (br d, J=8.53 Hz, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 7.76 (br d, J=5.77 Hz, 1 H), 8.54 - 8.60 (m, 1 H), 8.82 - 8.87 (m, 1 H), 9.34 - 9.38 (m, 1 H). LC-MS: (ES) m/z 575.3 (M+H+).
실시예 S10: 벤질 시클로펜틸(4-((2R,3S)-3-((4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-페닐)카르바모일)-1-(피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)피페리딘-2-일)페닐)카르바메이트 (화합물 167)의 합성
Figure pct00057
표제 화합물은 실시예 S8과 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.35 - 1.46 (m, 2 H), 1.50 (br s, 4 H), 1.74 - 1.80 (m, 1 H), 1.88 (br s, 2 H), 1.96 (br d, J=13.45 Hz, 1 H), 2.22 (br d, J=13.21 Hz, 1 H), 2.32 - 2.41 (m, 1 H), 2.44 (s, 3 H), 3.35 (dt, J=12.23, 4.16 Hz, 1 H), 3.43 - 3.53 (m, 1 H), 4.24 (br d, J=13.21 Hz, 1 H), 4.45 - 4.57 (m, 1 H), 5.10 (s, 2 H), 6.52 (br d, J=4.16 Hz, 1 H), 7.12 (d, J=8.56 Hz, 2 H), 7.17 (br s, 2 H), 7.20 - 7.26 (m, 4 H), 7.52 (d, J=8.31 Hz, 2 H), 7.62 (br d, J=9.29 Hz, 1 H), 7.67 (d, J=5.87 Hz, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 8.59 (d, J=5.62 Hz, 1 H), 8.86 (s, 1 H), 9.36 (s, 1 H). LC-MS: (ES) m/z 709.3 (M+H+).
실시예 S11: 벤질 시클로펜틸(4-((2R,3S)-3-((4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-페닐)카르바모일)-1-(피리도[3,4-b]피라진-5-일)피페리딘-2-일)페닐)카르바메이트 (화합물 번호 165)의 합성
Figure pct00058
표제 화합물을 상기 실시예와 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 1.30 - 1.36 (m, 2 H), 1.39 - 1.43 (m, 3 H), 1.79 (br s, 2 H), 1.87 - 2.16 (m, 4 H), 2.26 - 2.47 (m, 5 H), 3.30 - 3.36 (m, 1 H), 3.43 - 3.55 (m, 1 H), 4.41 (quin, J=8.38 Hz, 1 H), 4.50 - 4.62 (m, 1 H), 4.93 - 5.02 (m, 2 H), 6.76 (br d, J=4.65 Hz, 1 H), 6.97 (d, J=8.31 Hz, 2 H), 7.06 (br s, 2 H), 7.17 (br d, J=2.93 Hz, 3 H), 7.23 (d, J=8.56 Hz, 1 H), 7.27 (d, J=5.87 Hz, 1 H), 7.50 (d, J=8.31 Hz, 2 H), 7.57 (br d, J=8.31 Hz, 1 H), 7.83 (d, J=1.71 Hz, 1 H), 8.24 (d, J=5.87 Hz, 1 H), 8.82 (d, J=1.47 Hz, 1 H), 8.89 (d, J=1.71 Hz, 1 H). LC-MS: (ES) m/z 709.3 (M+H+).
실시예 S12: (2R,3S)-2-(4-(시클로펜틸아미노)페닐)-1-((2,4-디메틸페닐)-술포닐)-N-(4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-3-카르복스아미드 (화합물 번호 9)의 합성
Figure pct00059
DCM (1.5 mL) 중 (2R,3S)-2-[4-(시클로펜틸아미노)페닐]-N-[4-메틸-3-(트리플루오로메틸) 페닐]피페리딘-3-카르복스아미드 (50 mg, 112.23 μmol) 및 DIEA (21.76 mg, 168.35 μmol, 29.32 μL)의 혼합물에 DCM (0.5 mL) 중 2,4-디메틸벤젠술포닐 클로라이드 (20.67 mg, 101.01 μmol, 13.68 μL)의 용액을 20℃에서 적가하였다. 이어서, 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC (칼럼: 아겔라(Agela) ASB 150x25mmx5 μm; 이동상: [물 (0.05%HCl)-ACN];B%: 50%-80%, 8분)에 의해 정제하여 (2R,3S)-2-[4-(시클로펜틸아미노)페닐] -1-(2,4-디메틸페닐)술포닐-N-[4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]피페리딘-3-카르복스아미드 (15 mg, 24.44 μmol, 21.78% 수율, 100% 순도)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.53 - 1.63 (m, 3 H), 1.65 - 1.83 (m, 4 H), 1.84 - 1.98 (m, 3 H), 2.04 - 2.13 (m, 1 H), 2.14 - 2.28 (m, 1 H), 2.36(s, 3 H), 2.39 (s, 3 H), 2.46 (s, 3 H), 3.00 - 3.12 (m, 1 H), 3.18 (dt, J=12.74, 4.67 Hz, 1 H), 3.67 (quin, J=6.15 Hz, 1 H), 3.77 (br d, J=11.29 Hz, 1 H), 5.38 (br, d, J=5.27 Hz, 1 H), 6.66 (br d, J=6.27 Hz, 2 H), 6.99 - 7.10 (m, 4 H), 7.14 (d, J=8.28 Hz, 1 H), 7.42 (br d, J=8.28 Hz, 1 H), 7.53 (s, 1 H), 7.67 (br s, 1 H), 7.79- 7.88 (m, 1 H). LC-MS: (ES) m/z 614.3 (M+H+).
실시예 S13: (2R,3S)-2-(4-(시클로펜틸아미노)페닐)-1-((2,5-디메틸페닐)-술포닐)-N-(4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-3-카르복스아미드 (화합물 번호 10)의 합성
Figure pct00060
표제 화합물은 실시예 S12와 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.46 (2 H, br s), 1.79 (11 H, br s), 1.95 - 2.12 (2 H, m), 2.27 (3 H, s), 2.39 (6 H, br d, J=19.32 Hz), 2.89 (1 H, br t, J=13.45 Hz), 3.13 (1 H, br s), 3.58 (1 H, br s), 3.76 (1 H, br d, J=14.18 Hz), 5.56 (1 H, br s), 7.11 (2 H, br d, J=7.83 Hz), 7.19 - 7.25 (2 H, m), 7.28 (2 H, br s), 7.43 (1 H, br d, J=8.07 Hz), 7.63 (1 H, br s), 7.79 (1 H, br s), 8.00 (1 H, br s), 10.99 (1 H, br s). LC-MS: (ES) m/z 614.3 (M+H+).
실시예 S14: (2R,3S)-2-(4-(시클로펜틸아미노)페닐)-1-((2,6-디메틸페닐)-술포닐)-N-(4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-3-카르복스아미드 (화합물 번호 11)의 합성
Figure pct00061
표제 화합물은 실시예 S12와 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.35 - 1.57 (m, 5 H), 1.66 (br s, 2 H), 1.74 - 1.91 (m, 4 H), 2.16 (br d, J=10.3 Hz, 1 H), 2.35 (s, 3 H), 2.56 (s, 6 H), 3.05 - 3.15 (m, 1 H), 3.18 - 3.32 (m, 2 H), 3.65 (br s, 1 H), 5.36 (br s, 1 H), 6.20 - 6.74 (m, 1 H), 6.77 - 7.20 (m, 2 H), 7.23 (d, J=7.8 Hz, 2 H), 7.30 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.36 - 7.43 (m, 1 H), 7.54 (br d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.74 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 10.10 (br s, 1 H). LC-MS: (ES) m/z 614.4 (M+H+).
실시예 S15: (2R,3S)-2-(4-(시클로펜틸아미노)페닐)-1-((3,5-디메틸페닐)-술포닐)-N-(4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-3-카르복스아미드 (화합물 번호 12)의 합성
Figure pct00062
표제 화합물은 실시예 S12와 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.59 (br d, J=6.39 Hz, 5 H), 1.73 - 1.84 (m, 3 H), 1.86 - 2.04 (m, 4 H), 2.22 (s, 6 H), 2.39 (s, 3 H), 2.87 - 3.02 (m, 2 H), 3.65 (br t, J=5.73 Hz, 1 H), 3.82 (br d, J=10.14 Hz, 1 H), 5.73 (br s, 1 H), 6.61 (br s, 2 H), 7.00 - 7.18 (m, 4 H), 7.27 - 7.34 (m, 1 H), 7.43 (br d, J=7.72 Hz, 1 H), 7.53 (br s, 1 H), 7.96 (br s, 1 H). LC-MS: (ES) m/z 614.3 (M+H+).
실시예 S16: (2R,3S)-2-(4-(시클로펜틸아미노)페닐)-1-(메시틸술포닐)-N-(4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-3-카르복스아미드 (화합물 번호 13)의 합성
Figure pct00063
표제 화합물은 실시예 S12와 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 1.62 - 1.74 (m, 4 H), 1.82 (br s, 2 H), 1.95 (br d, J=6.75 Hz, 4 H), 2.24 (br d, J=12.51 Hz, 1 H), 2.31 (s, 3 H), 2.39 (s, 3 H), 2.59 (s, 6 H), 3.20 - 3.28 (m, 1 H), 3.42 (br d, J=8.38 Hz, 2 H), 3.89 (br t, J=6.63 Hz, 1 H), 4.82 (br s, 1 H), 5.48 (br d, J=6.25 Hz, 1 H), 7.03 (s, 2 H), 7.21 - 7.31 (m, 3 H), 7.41 (br d, J=8.25 Hz, 1 H), 7.53 (br d, J=7.88 Hz, 2 H), 7.69 (s, 1 H), 10.06 (s, 1 H). LC-MS: (ES) m/z 628.3 (M+H+).
실시예 S17: (2R,3S)-2-(4-(시클로펜틸아미노)페닐)-N-(4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1-((2-니트로페닐)술포닐)피페리딘-3-카르복스아미드 (화합물 번호 14)의 합성
Figure pct00064
표제 화합물은 실시예 S12와 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.49 (br s, 2 H), 1.71 (br s, 2 H), 1.77 - 1.87 (m, 6 H), 1.94 - 2.09 (m, 2 H), 2.41 (s, 3 H), 3.00 - 3.15 (m, 2 H), 3.59 - 3.70 (m, 1 H), 3.88 (br d, J=11.74 Hz, 1 H), 5.71 (br d, J=4.65 Hz, 1 H), 7.19 (d, J=8.07 Hz, 1 H), 7.45 (br s, 3 H), 7.50 (br d, J=7.83 Hz, 1 H), 7.60 - 7.75 (m, 4 H), 7.98 (br d, J=7.34 Hz, 1 H), 8.15 (br s, 1 H), 11.06 (br s, 1 H). LC-MS: (ES) m/z 631.3 (M+H+).
실시예 S18: (2R,3S)-2-(4-(시클로펜틸아미노)페닐)-1-((4-플루오로-2-메틸페닐)-술포닐)-N-(4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-3-카르복스아미드 (화합물 번호 15)의 합성
Figure pct00065
표제 화합물은 실시예 S12와 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.49 (br s, 2 H), 1.82 (br s, 8 H), 2.01 - 2.14 (m, 2 H), 2.41 (s, 3 H), 2.50 (s, 3 H), 2.91 - 3.05 (m, 1 H), 3.18 (br d, J=4.52 Hz, 1 H), 3.61 (br s, 1 H), 3.78 (br d, J=11.29 Hz, 1 H), 5.54 (br d, J=4.52 Hz, 1 H), 6.94 - 7.02 (m, 2 H), 7.18 (br d, J=8.03 Hz, 3 H), 7.31 (br s, 1 H), 7.42 (br d, J=7.78 Hz, 1 H), 7.62 (s, 1 H), 7.81 (br s, 1 H), 7.91 - 8.04 (m, 1 H), 10.85 (br s, 1 H). LC-MS: (ES) m/z 618.3 (M+H+).
실시예 S19: (2R,3S)-1-((3-클로로-2-메틸페닐)술포닐)-2-(4-(시클로펜틸-아미노)페닐)-N-(4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-3-카르복스아미드 (화합물 번호 16)의 합성
Figure pct00066
표제 화합물은 실시예 S12와 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.51 (br s, 2 H), 1.74 (br d, J=10.80 Hz, 5 H), 1.83 - 1.95 (m, 3 H), 2.01 - 2.18 (m, 2 H), 2.40 (br s, 3 H), 2.51 (s, 3 H), 3.02 - 3.22 (m, 2 H), 3.64 (br t, J=6.50 Hz, 1 H), 3.80 (br d, J=12.35 Hz, 1 H), 5.45 (br d, J=3.97 Hz, 1 H), 7.09 (br s, 4 H), 7.14 - 7.24 (m, 2 H), 7.38 (br d, J=8.38 Hz, 1 H), 7.48 - 7.59 (m, 2 H), 7.70 (br s, 1 H), 7.87 (br d, J=7.72 Hz, 1 H). LC-MS: (ES) m/z 634.2 (M+H+).
실시예 S20: (2R,3S)-2-(4-(시클로펜틸아미노)페닐)-1-((5-플루오로-2-메틸페닐)-술포닐)-N-(4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-3-카르복스아미드 (화합물 번호 17)의 합성
Figure pct00067
표제 화합물은 실시예 S12와 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 1.59 - 1.75 (m, 5 H), 1.82 (br s, 2 H), 1.89 - 2.08 (m, 4 H), 2.23 (qd, J=13.53, 3.91 Hz, 1 H), 2.39 (s, 3 H), 2.51 (s, 3 H), 3.22 (ddd, J=12.90, 6.30, 4.03 Hz, 1 H), 3.45 (td, J=13.14, 2.57 Hz, 1 H), 3.76 (br d, J=11.98 Hz, 1 H), 3.83 - 3.93 (m, 1 H), 5.58 (d, J=6.36 Hz, 1 H), 7.19 - 7.29 (m, 4 H), 7.29 - 7.35 (m, 1 H), 7.42 (dd, J=8.19, 1.83 Hz, 1 H), 7.46 - 7.56 (m, 3 H), 7.71 (d, J=1.96 Hz, 1 H). LC-MS: (ES) m/z 618.1 (M+H+).
실시예 S21: (2R,3S)-1-((3-플루오로-2-메틸페닐)술포닐)-2-(4-(시클로펜틸-아미노)페닐)-N-(4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-3-카르복스아미드 (화합물 번호 18)의 합성
Figure pct00068
표제 화합물은 실시예 S12와 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.60 - 2.02 (m, 10 H), 2.12 (br s, 2 H), 2.44 (br s, 6 H), 3.18 (br s, 2 H), 3.57 - 4.02 (m, 2 H), 5.54 (br s, 1 H), 7.27 (br s, 7 H), 7.45 (br s, 1 H), 7.62 (br s, 1 H), 7.70 - 8.13 (m, 1 H). LC-MS: (ES) m/z 618.2 (M+H+).
실시예 S22: (2R,3S)-2-(4-(시클로펜틸아미노)페닐)-1-((2,6-디플루오로페닐)-술포닐)-N-(4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-3-카르복스아미드 (화합물 번호 19)의 합성
Figure pct00069
표제 화합물은 실시예 S12와 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.51 - 1.67 (m, 2 H), 1.73 - 1.94 (m, 8 H), 1.96 - 2.11 (m, 2 H), 2.38 (s, 3 H), 3.03 (br s, 1 H), 3.16 (br t, J=12.96 Hz, 1 H), 3.63 (br s, 1 H), 4.04 (br d, J=11.49 Hz, 1 H), 5.71 (br d, J=4.40 Hz, 1 H), 6.84 (br t, J=8.80 Hz, 2 H), 7.15 (br d, J=7.58 Hz, 1 H), 7.18 - 7.26 (m, 2 H), 7.28 - 7.31 (m, 1 H), 7.38 (br t, J=7.58 Hz, 2 H), 7.59 (s, 1 H), 7.98 (br s, 1 H), 10.12 - 11.64 (m, 1 H). LC-MS: (ES) m/z 622.3 (M+H+).
실시예 S23: (2R,3S)-2-(4-(시클로펜틸아미노)페닐)-1-((2,6-디클로로페닐)-술포닐)-N-(4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-3-카르복스아미드 (화합물 번호 20)의 합성
Figure pct00070
표제 화합물은 실시예 S12와 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.50 (br s, 2 H), 1.65 (br s, 2 H), 1.77 - 1.94 (m, 6 H), 2.04 (br d, J=16.54 Hz, 2 H), 2.40 (br s, 3 H), 3.09 - 3.27 (m, 2 H), 3.62 (br s, 1 H), 4.03 (br d, J=13.67 Hz, 1 H), 5.57 (br d, J=4.85 Hz, 1 H), 7.18 (br d, J=7.94 Hz, 3 H), 7.25 (br s, 1 H), 7.30 (s, 1 H), 7.35 - 7.46 (m, 3 H), 7.60 (s, 1 H), 7.72 (br s, 1 H), 9.53 - 11.11 (m, 1 H). LC-MS: (ES) m/z 654.1 (M+H+).
실시예 S24: 메틸 2-(((2R,3S)-2-(4-(시클로펜틸아미노)페닐)-3-((4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)카르바모일)피페리딘-1-일)술포닐)-3-메틸벤조에이트 (화합물 번호 21)의 합성
Figure pct00071
표제 화합물은 실시예 S12와 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 1.59 - 1.73 (m, 5 H), 1.76 - 1.88 (m, 2 H), 1.89 - 2.03 (m, 4 H), 2.26 (qd, J=13.55, 4.02 Hz, 1 H), 2.39 (d, J=1.51 Hz, 3 H), 2.56 (s, 3 H), 3.24 (ddd, J=13.05, 6.02, 3.76 Hz, 1 H), 3.32 - 3.37 (m, 1 H), 3.82 - 3.91 (m, 1 H), 3.95 (s, 4 H), 5.57 (d, J=6.27 Hz, 1 H), 7.20 - 7.28 (m, 3 H), 7.34 (d, J=7.03 Hz, 1 H), 7.41 - 7.50 (m, 4 H), 7.54 - 7.60 (m, 1 H), 7.75 - 7.79 (m, 1 H), 9.82 (s, 1 H). LC-MS: (ES) m/z 680.1 (M+Na).
실시예 S25: (2R,3S)-2-(4-(시클로펜틸아미노)페닐)-N-(4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(o-톨릴술포닐)피페리딘-3-카르복스아미드 (화합물 번호 22)의 합성
Figure pct00072
표제 화합물은 실시예 S12와 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.56 - 1.89 (11 H, m) 2.03 (2 H, br s) 2.37 (3 H, s) 2.46 (3 H, s) 2.91 (1 H, br t, J=12.96 Hz) 3.15 (1 H, br s) 3.57 (1 H, br s) 3.79 (1 H, br d, J=12.23 Hz) 5.53 (1 H, br d, J=4.16 Hz) 7.15 (3 H, br d, J=6.36 Hz) 7.22 (1 H, s) 7.34 (2 H, br d, J=7.34 Hz) 7.41 (2 H, br t, J=7.09 Hz) 7.63 (1 H, s) 7.93 (1 H, br d, J=7.83 Hz) 8.06 (1 H, br s) 11.12 (1 H, br s). LC-MS: (ES) m/z 622.3 (M+Na).
실시예 S26: (2R,3S)-2-(4-(시클로펜틸아미노)페닐)-1-((2-메톡시페닐)-술포닐)-N-(4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-3-카르복스아미드 (화합물 번호 23)의 합성
Figure pct00073
표제 화합물은 실시예 S12와 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 1.64 (td, J=12.84, 5.14 Hz, 5 H), 1.81 (br d, J=5.62 Hz, 2 H), 1.89 - 2.06 (m, 4 H), 2.11 - 2.25 (m, 1 H), 2.38 (s, 3 H), 3.14 (ddd, J=12.96, 6.24, 3.79 Hz, 1 H), 3.44 - 3.55 (m, 1 H), 3.78 - 3.87 (m, 4 H), 3.99 - 4.09 (m, 1 H), 5.57 (d, J=6.36 Hz, 1 H), 6.89 - 6.99 (m, 2 H), 7.15 (br d, J=8.07 Hz, 2 H), 7.23 (d, J=8.31 Hz, 1 H), 7.38 - 7.49 (m, 4 H), 7.69 (d, J=1.96 Hz, 1 H), 7.78 (d, J=8.07 Hz, 1 H). LC-MS: (ES) m/z 616.2 (M+H+).
실시예 S27: (2R,3S)-2-(4-(시클로펜틸아미노)페닐)-N-(4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1-((2-(트리플루오로메톡시)페닐)술포닐)피페리딘-3-카르복스아미드 (화합물 번호 24)의 합성
Figure pct00074
표제 화합물은 실시예 S12와 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.48 (2 H, br s) 1.72 - 2.07 (11 H, m) 2.37 (3 H, br s) 2.91 - 3.09 (2 H, m) 3.58 (1 H, br s) 3.88 (1 H, br d, J=12.47 Hz) 5.61 (1 H, br d, J=5.14 Hz) 7.14 (1 H, br d, J=8.07 Hz) 7.22 (2 H, br s) 7.25 - 7.41 (4 H, m) 7.45 - 7.53 (1 H, m) 7.58 (1 H, s) 7.73 - 7.87 (2 H, m) 11.07 (1 H, br s). LC-MS: (ES) m/z 670.2 (M+H+).
실시예 S28: (2R,3S)-2-(4-(시클로펜틸아미노)페닐)-1-((2-플루오로페닐)술포닐)-N-(4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-3-카르복스아미드 (화합물 번호 25)의 합성
Figure pct00075
표제 화합물은 실시예 S12와 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.60 - 2.07 (12 H, m) 2.36 (3 H, s) 2.91 - 3.02 (1 H, m) 3.09 (1 H, br t, J=12.96 Hz) 3.61 (1 H, quin, J=6.48 Hz) 3.89 (1 H, br d, J=11.00 Hz) 5.64 (1 H, br d, J=5.14 Hz) 6.90 (2 H, br s) 7.01 - 7.19 (6 H, m) 7.34 - 7.46 (2 H, m) 7.54 (1 H, s) 7.68 (1 H, br t, J=7.09 Hz) 7.87 (1 H, br s). LC-MS: (ES) m/z 604.3 (M+H+).
실시예 S29: (2R,3S)-1-((2-클로로페닐)술포닐)-2-(4-(시클로펜틸아미노)페닐)-N-(4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-3-카르복스아미드 (화합물 번호 26)의 합성
Figure pct00076
표제 화합물은 실시예 S12와 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.38 - 1.61 (2 H, m) 1.79 (9 H, br s) 1.98 (2 H, br s) 2.37 (3 H, s) 3.01 - 3.19 (2 H, m) 3.59 (1 H, br s) 3.85 (1 H, br d, J=11.25 Hz) 5.59 (1 H, br d, J=5.07 Hz) 7.15 (1 H, br d, J=8.16 Hz) 7.21 (1 H, br s) 7.26 - 7.34 (3 H, m) 7.36 - 7.46 (3 H, m) 7.59 (1 H, s) 7.86 (1 H, br s) 8.01 (1 H, br d, J=7.94 Hz) 10.46 - 11.32 (1 H, m). LC-MS: (ES) m/z 620.2 (M+H+).
실시예 S30: (2R,3S)-1-((2-브로모페닐)술포닐)-2-(4-(시클로펜틸-아미노)페닐)-N-(4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-3-카르복스아미드 (화합물 번호 27)의 합성
Figure pct00077
표제 화합물은 실시예 S12와 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 1.60 - 1.73 (m, 5 H), 1.78 - 1.89 (m, 2 H), 1.90 - 2.03 (m, 4 H), 2.13 - 2.30 (m, 1 H), 2.38 (d, J=1.25 Hz, 3 H), 3.26 - 3.31 (m, 1 H), 3.54 (td, J=13.30, 2.51 Hz, 1 H), 3.78 (br dd, J=13.55, 3.26 Hz, 1 H), 3.83 - 3.93 (m, 1 H), 5.59 (d, J=6.27 Hz, 1 H), 7.22 - 7.29 (m, 3 H), 7.40 - 7.44 (m, 1 H), 7.44 - 7.53 (m, 4 H), 7.68 - 7.75 (m, 2 H), 8.11 (dd, J=7.53, 2.01 Hz, 1 H), 9.98 (s, 1 H). LC-MS: (ES) m/z 664.3 (M+H+).
실시예 S31: (2R,3S)-2-(4-(시클로펜틸아미노)페닐)-N-(4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1-((2-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)피페리딘-3-카르복스아미드 (화합물 번호 28)의 합성
Figure pct00078
표제 화합물은 실시예 S12와 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 1.59 - 1.75 (m, 5 H), 1.82 (br s, 2 H), 1.88 - 2.07 (m, 4 H), 2.12 - 2.27 (m, 1 H), 2.39 (s, 3 H), 3.23 (ddd, J=12.90, 6.17, 3.91 Hz, 1 H), 3.41 - 3.56 (m, 1 H), 3.81 - 3.93 (m, 2 H), 5.64 (d, J=6.11 Hz, 1 H), 7.21 - 7.31 (m, 3 H), 7.44 (dd, J=8.19, 1.83 Hz, 1 H), 7.50 (br d, J=7.34 Hz, 2 H), 7.67 - 7.78 (m, 3 H), 7.89 (br d, J=7.34 Hz, 1 H), 8.10 (br d, J=7.09 Hz, 1 H). LC-MS: (ES) m/z 654.1 (M+H+).
실시예 S32: (2R,3S)-2-(4-(시클로펜틸아미노)페닐)-N-(4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1-((2-(메틸술포닐)페닐)술포닐)피페리딘-3-카르복스아미드 (화합물 번호 29)의 합성
Figure pct00079
표제 화합물은 실시예 S12와 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.63 (br d, J=11.80 Hz, 4 H), 1.72 - 1.92 (m, 7 H), 1.95 - 2.11 (m, 1 H), 2.41 (s, 3 H), 2.70 - 2.81 (m, 1 H), 2.98 (br t, J=12.80 Hz, 1 H), 3.62 (s, 3 H), 3.65 - 3.71 (m, 1 H), 3.86 (br d, J=11.54 Hz, 1 H), 6.15 (d, J=4.52 Hz, 1 H), 7.19 (d, J=8.28 Hz, 1 H), 7.49 (br s, 1 H), 7.53 - 7.58 (m, 1 H), 7.65 (br d, J=8.28 Hz, 2 H), 7.83 (d, J=2.01 Hz, 1 H), 7.88 (quind, J=7.56, 7.56, 7.56, 7.56, 1.63 Hz, 2 H), 8.34 (dd, J=7.53, 1.51 Hz, 1 H), 8.50 (dd, J=7.53, 1.76 Hz, 1 H), 8.86 (s, 1 H), 11.10 (s, 1 H). LC-MS: (ES) m/z 664.4 (M+H+).
실시예 S33: (2R,3S)-1-((2-시아노페닐)술포닐)-2-(4-(시클로펜틸아미노)페닐)-N-(4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-3-카르복스아미드 (화합물 번호 30)의 합성
Figure pct00080
표제 화합물은 실시예 S12와 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.07 - 1.26 (1 H, m) 1.48 (2 H, br s) 1.69 - 2.05 (10 H, m) 2.40 (3 H, s) 3.14 (2 H, br t, J=11.03 Hz) 3.50 - 3.70 (2 H, m) 5.98 (1 H, br d, J=4.41 Hz) 7.18 (1 H, br d, J=8.16 Hz) 7.25 (1 H, s) 7.52 (3 H, br d, J=8.16 Hz) 7.63 - 7.79 (3 H, m) 7.89 (1 H, d, J=7.50 Hz) 8.09 (1 H, br d, J=7.50 Hz) 8.40 (1 H, s) 10.22 - 11.57 (1 H, m). LC-MS: (ES) m/z 611.3 (M+H+).
실시예 S34: 메틸2-(((2R,3S)-2-(4-(시클로펜틸아미노)페닐)-3-((4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)카르바모일)피페리딘-1-일)술포닐)벤조에이트 (화합물 번호 31)의 합성
Figure pct00081
표제 화합물은 실시예 S12와 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 1.39 - 1.54 (m, 1 H), 1.61 - 1.74 (m, 4 H), 1.77 - 2.02 (m, 6 H), 2.02 - 2.18 (m, 1 H), 2.40 (d, J=1.22 Hz, 3 H), 2.99 (ddd, J=12.84, 5.62, 3.79 Hz, 1 H), 3.20 - 3.29 (m, 1 H), 3.84 - 3.94 (m, 1 H), 3.97 - 4.05 (m, 4 H), 5.76 (d, J=5.62 Hz, 1 H), 7.25 - 7.31 (m, 3 H), 7.50 - 7.64 (m, 5 H), 7.65 - 7.71 (m, 1 H), 7.82 (d, J=2.20 Hz, 1 H), 7.93 (d, J=7.83 Hz, 1 H), 9.86 (s, 1 H). LC-MS: (ES) m/z 666.2 (M+Na).
실시예 S35: (2R,3S)-2-(4-(시클로펜틸아미노)페닐)-N-(4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(나프탈렌-2-일술포닐)피페리딘-3-카르복스아미드 (화합물 번호 32)의 합성
Figure pct00082
표제 화합물은 실시예 S12와 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.46 (1 H, br s) 1.61 - 1.96 (13 H, m) 2.25 (3 H, s) 2.71 (1 H, br d, J=5.07 Hz) 2.95 (1 H, br t, J=12.68 Hz) 3.54 - 3.68 (1 H, m) 3.96 (1 H, br d, J=11.47 Hz) 6.06 (1 H, br s) 6.99 (1 H, br d, J=7.94 Hz) 7.16 (2 H, br d, J=8.16 Hz) 7.25 (1 H, s) 7.39 (1 H, br d, J=7.94 Hz) 7.47 - 7.64 (4 H, m) 7.81 - 7.92 (3 H, m) 8.27 (1 H, br s) 8.45 (1 H, br s). LC-MS: (ES) m/z 636.3 (M+H+).
실시예 S36: (2R,3S)-2-(4-(시클로펜틸아미노)페닐)-N-(4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(나프탈렌-1-일술포닐)피페리딘-3-카르복스아미드 (화합물 번호 33)의 합성
Figure pct00083
표제 화합물은 실시예 S12와 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 1.46 - 1.73 (m, 5 H), 1.77 - 1.99 (m, 6 H), 2.14 (qd, J=13.37, 3.42 Hz, 1 H), 2.39 (s, 3 H), 3.17 (ddd, J=12.90, 6.17, 3.91 Hz, 1 H), 3.40 (td, J=13.14, 2.32 Hz, 1 H), 3.79 (quin, J=6.91 Hz, 1 H), 3.91 (br dd, J=13.57, 3.06 Hz, 1 H), 5.72 (d, J=6.36 Hz, 1 H), 7.10 (d, J=8.56 Hz, 2 H), 7.25 (d, J=8.31 Hz, 1 H), 7.37 (d, J=8.56 Hz, 2 H), 7.43 (dd, J=8.31, 1.71 Hz, 1 H), 7.51 (t, J=7.83 Hz, 1 H), 7.56 - 7.68 (m, 2 H), 7.71 (d, J=1.71 Hz, 1 H), 7.95 (d, J=7.83 Hz, 1 H), 8.10 (d, J=8.07 Hz, 1 H), 8.21 (d, J=7.34 Hz, 1 H), 8.58 (d, J=8.31 Hz, 1 H), 10.11 (s, 1 H). LC-MS: (ES) m/z 658.4 (M+Na).
실시예 S37: (2R,3S)-2-(4-(시클로펜틸아미노)페닐)-N-(4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(페닐술포닐)피페리딘-3-카르복스아미드 (화합물 번호 34)의 합성
Figure pct00084
표제 화합물은 실시예 S12와 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.41 - 1.55 (m, 2 H), 1.79 (br d, J=12.57 Hz, 6 H), 1.92 (br s, 4 H), 2.39 (br s, 3 H), 2.78 - 3.03 (m, 2 H), 3.67 (br s, 1 H), 3.86 (br d, J=11.69 Hz, 1 H), 5.85 (br s, 1 H), 6.98 (br s, 2 H), 7.14 (br s, 3 H), 7.35 - 7.52 (m, 4 H), 7.60 (br s, 1 H), 7.68 (br d, J=7.06 Hz, 2 H), 8.09 (br s, 1 H). LC-MS: (ES) m/z 608.3 (M+Na).
실시예 S38: (2R,3S)-2-(4-(시클로펜틸아미노)페닐)-N-(4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)피페리딘-3-카르복스아미드 (화합물 번호 35)의 합성
Figure pct00085
표제 화합물은 실시예 S12와 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 1.55 - 1.75 (4 H, m) 1.76 - 1.88 (3 H, m) 1.88 - 2.15 (5 H, m) 2.37 (3 H, s) 3.14 - 3.22 (1 H, m) 3.31 - 3.42 (1 H, m) 3.80 - 3.93 (1 H, m) 4.01 (1 H, br d, J=8.80 Hz) 5.70 (1 H, d, J=6.60 Hz) 7.19 - 7.28 (3 H, m) 7.40 (1 H, br d, J=8.56 Hz) 7.46 (2 H, d, J=8.31 Hz) 7.66 (1 H, dd, J=8.07, 5.14 Hz) 7.71 (1 H, s) 8.25 (1 H, br d, J=8.07 Hz) 8.67 - 8.76 (2 H, m). LC-MS: (ES) m/z 587.1 (M+H+).
실시예 S39: (2R,3S)-1-((2-클로로피리딘-3-일)술포닐)-2-(4-(시클로펜틸아미노)-페닐)-N-(4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-3-카르복스아미드 (화합물 번호 36)의 합성
Figure pct00086
표제 화합물은 실시예 S12와 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ1.59 - 1.75 (m, 5 H), 1.82 (br d, J=4.89 Hz, 2 H), 1.90 - 2.01 (m, 3 H), 2.06 (br d, J=13.45 Hz, 1 H), 2.16 - 2.30 (m, 1 H), 2.38 (d, J=1.22 Hz, 3 H), 3.25 (ddd, J=12.96, 6.60, 4.16 Hz, 1 H), 3.65 (td, J=13.27, 2.81 Hz, 1 H), 3.80 - 3.91 (m, 1 H), 3.99 (br d, J=10.27 Hz, 1 H), 5.53 (d, J=6.60 Hz, 1 H), 7.23 (t, J=8.80 Hz, 3 H), 7.37 - 7.43 (m, 1 H), 7.45 - 7.51 (m, 3 H), 7.68 (d, J=1.96 Hz, 1 H), 8.37 - 8.50 (m, 2 H), 10.08 (s, 1 H). LC-MS: (ES) m/z 621.3 (M+H+).
실시예 S40: (2R,3S)-2-(4-(시클로펜틸아미노)페닐)-N-(4-메틸-3-(트리플루오로-메틸)페닐)-1-((퍼플루오로페닐)술포닐)피페리딘-3-카르복스아미드 (화합물 번호 37)의 합성
Figure pct00087
표제 화합물은 실시예 S12와 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 1.53 - 1.71 (4 H, m) 1.72 - 1.99 (6 H, m) 2.05 - 2.16 (2 H, m) 2.37 (3 H, s) 3.17 (1 H, ddd, J=12.72, 6.36, 3.67 Hz) 3.59 (1 H, br t, J=12.84 Hz) 3.77 - 3.87 (1 H, m) 4.08 - 4.16 (1 H, m) 5.63 (1 H, d, J=6.60 Hz) 7.16 (2 H, br d, J=8.31 Hz) 7.23 (1 H, d, J=8.31 Hz) 7.38 (1 H, br d, J=8.31 Hz) 7.46 (2 H, d, J=8.56 Hz) 7.69 (1 H, d, J=1.71 Hz). LC-MS: (ES) m/z 676.2 (M+H+).
실시예 S41: (2R,3S)-2-(4-(시클로펜틸아미노)페닐)-N-(4-메틸-3-(트리플루오로-메틸)페닐)-1-((1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)술포닐)피페리딘-3-카르복스아미드 (화합물 번호 38)의 합성
Figure pct00088
표제 화합물은 실시예 S12와 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.53 (br s, 1 H), 1.64 (br s, 2 H), 1.72 - 2.09 (m, 9 H), 2.25 (s, 3 H), 2.34 (s, 3 H), 2.41 (s, 3 H), 2.96 (br t, J=12.55 Hz, 1 H), 3.02 - 3.13 (m, 1 H), 3.66 (s, 4 H), 3.77 (br d, J=12.30 Hz, 1 H), 5.70 (br d, J=4.27 Hz, 1 H), 7.17 (br d, J=8.28 Hz, 1 H), 7.31 (br d, J=8.28 Hz, 2 H), 7.42 - 7.49 (m, 2 H), 7.67 (s, 1 H), 8.09 (br s, 1 H), 11.20 (br s, 1 H). LC-MS: (ES) m/z 640.4 (M+Na).
실시예 S42: (2R,3S)-2-(4-(시클로펜틸아미노)페닐)-1-((3,5-디메틸이속사졸-4-일)술포닐)- N-(4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-3-카르복스아미드 (화합물 번호 8)의 합성
Figure pct00089
표제 화합물은 실시예 S12와 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 1.58 - 1.74 (m, 5 H), 1.76 - 1.92 (m, 3 H), 1.92 - 2.04 (m, 2 H), 2.05 - 2.15 (m, 2 H), 2.21 (s, 3 H), 2.40 (s, 3 H), 2.47 (s, 3 H), 3.17 (ddd, J=12.65, 6.30, 3.79 Hz, 1 H), 3.56 (td, J=12.90, 2.57 Hz, 1 H), 3.83 - 3.97 (m, 2 H), 5.58 (d, J=6.36 Hz, 1 H), 7.27 (br d, J=8.07 Hz, 3 H), 7.42 - 7.47 (m, 1 H), 7.52 (d, J=8.31 Hz, 2 H), 7.75 (d, J=1.96 Hz, 1 H). LC-MS: (ES) m/z 627.2 (M+Na).
실시예 S43: (2R,3S)-1-(벤질술포닐)-2-(4-(시클로펜틸아미노)페닐)-N-(4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-3-카르복스아미드 (화합물 번호 40)의 합성
Figure pct00090
표제 화합물은 실시예 S12와 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 1.57 - 1.74 (m, 5 H), 1.77 - 2.03 (m, 6 H), 2.12 - 2.25 (m, 1 H), 2.40 (s, 3 H), 3.09 - 3.17 (m, 1 H), 3.18 - 3.27 (m, 1 H), 3.55 - 3.65 (m, 1 H), 3.93 (quin, J=6.97 Hz, 1 H), 4.10 (br d, J=13.69 Hz, 1 H), 4.28 (d, J=13.69 Hz, 1 H), 5.55 (br d, J=5.87 Hz, 1 H), 7.23 - 7.31 (m, 3 H), 7.31 - 7.40 (m, 5 H), 7.44 (br d, J=7.09 Hz, 1 H), 7.65 (d, J=8.56 Hz, 2 H), 7.74 (s, 1 H). LC-MS: (ES) m/z 622.1 (M+Na).
실시예 S44: (2R,3S)-2-(4-(시클로펜틸(1,7-나프티리딘-8-일)아미노)페닐)-N-(4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-3-카르복스아미드 (화합물 번호 168)의 합성
Figure pct00091
(2R,3S)-2-[4-(시클로펜틸아미노)페닐]-N-[4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]-피페리딘-3-카르복스아미드 (150.00 mg, 286.18 μmol) 및 8-클로로-1,7- 나프티리딘 (70.65 mg, 429.27 μmol)을 디옥산 (6 mL) 중에 용해시키고, Pd-PEPPSITM-IPent (22.69 mg, 28.62 μmol) 및 Cs2CO3 (279.73 mg, 858.54 μmol)을 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 N2 하에 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 25℃로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 증발시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 정제용 HPLC (칼럼: 아겔라 ASB 150*25mm*5um; 이동상: [물 (0.05%HCl)-ACN];B%: 30%-60%, 8분)에 의해 정제하였다. 정제용 HPLC로부터의 생성 생성물을 정제용-TLC (SiO2, DCM: MeOH= 10:1)에 의해 정제하여 (2R,3S)-2-[4-[시클로펜틸(1,7-나프티리딘-8-일)아미노]페닐]-N-[4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]피페리딘-3-카르복스아미드 (6 mg, 8.95 μmol, 3.13% 수율, 91% 순도, HCl)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.73 - 0.85 (5 H, m), 1.13 - 1.34 (12 H, m), 1.51 - 1.68 (20 H, m), 1.79 - 1.89 (3 H, m), 1.89 - 2.02 (4 H, m), 2.16 - 2.24 (2 H, m), 2.33 (3 H, s), 2.80 - 2.91 (2 H, m), 3.36 (1 H, br d, J=10.76 Hz), 3.92 (1 H, d, J=2.45 Hz), 4.91 (1 H, br s), 6.86 - 6.93 (2 H, m), 6.96 (1 H, d, J=5.38 Hz), 6.99 - 7.07 (2 H, m), 7.10 (2 H, br d, J=8.31 Hz), 7.45 (1 H, br d, J=8.07 Hz), 7.59 (1 H, s) 7.74 (1 H, d, J=7.09 Hz), 7.98 (1 H, br d, J=2.69 Hz), 8.09 (1 H, d, J=5.62 Hz), 10.75 (1 H, s). LCMS: m/z 574.3(M+H+).
실시예 S45: (2R,3S)-2-(4-(시클로펜틸(이소퀴놀린-1-일)아미노)페닐)-N-(4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-3-카르복스아미드 (화합물 번호 175)의 합성
Figure pct00092
표제 화합물은 실시예 S46과 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 1.43 - 1.73 (1 H, m) 1.43 - 1.70 (6 H, m) 1.85 - 2.03 (1 H, m) 2.13 (2 H, br s) 2.19 - 2.32 (3 H, m) 2.41 (3 H, d, J=1.22 Hz) 3.23 - 3.28 (2 H, m) 3.65 (1 H, br d, J=11.25 Hz) 4.61 (1 H, quin, J=7.40 Hz) 4.75 (1 H, d, J=3.18 Hz) 6.86 (1 H, t, J=7.83 Hz) 7.28 (1 H, d, J=8.31 Hz) 7.38 - 7.45 (3 H, m) 7.47 - 7.55 (2 H, m) 7.60 (3 H, d, J=8.07 Hz) 7.81 - 7.93 (3 H, m). LC-MS: (ES) m/z 573.3 (M+H+).
실시예 S46: (2R,3S)-2-(4-(시클로펜틸(퀴나졸린-4-일)아미노)페닐)-N-(4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-3-카르복스아미드 (화합물 번호 177)의 합성
Figure pct00093
표제 화합물은 실시예 S46과 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.38 - 1.50 (m, 2 H), 1.58 (br d, J=4.02 Hz, 4 H), 1.72 (br d, J=12.55 Hz, 2 H), 1.98 - 2.09 (m, 3 H), 2.32 (br d, J=12.30 Hz, 1 H), 2.40 (s, 3 H), 2.91 - 3.05 (m, 2 H), 3.49 (br d, J=10.79 Hz, 1 H), 4.09 (d, J=2.76 Hz, 1 H), 5.17 - 5.29 (m, 1 H), 6.56 - 6.62 (m, 1 H), 6.65 - 6.72 (m, 1 H), 7.12 (br d, J=8.28 Hz, 3 H), 7.34 - 7.42 (m, 3 H), 7.52 (br d, J=8.28 Hz, 1 H), 7.65 - 7.74 (m, 2 H), 8.75 (s, 1 H), 10.73 (s, 1 H). LC-MS: (ES) m/z 574.2 (M+H+).
실시예 S47: (2R,3S)-2-(4-(시클로펜틸(프탈라진-1-일)아미노)페닐)-N-(4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-3-카르복스아미드 (화합물 번호 179)의 합성
Figure pct00094
표제 화합물은 실시예 S46과 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.22 - 1.30 (2 H, m), 1.80 - 1.98 (7 H, m), 2.04 (2 H, br s), 2.25 (1 H, br d, J=11.74 Hz), 2.39 (3 H, br s), 2.90 (2 H, br s), 3.42 (1 H, br d, J=11.98 Hz), 3.97 (1 H, br s), 4.92 (1 H, br s), 6.99 (2 H, br d, J=8.07 Hz), 7.10 (1 H, br d, J=8.31 Hz), 7.15 - 7.23 (3 H, m), 7.49 (3 H, br dd, J=18.83, 7.83 Hz), 7.60 (1 H, br s), 7.71 (1 H, br d, J=7.83 Hz), 9.11 (1 H, s), 10.73 (1 H, br s).LCMS: m/z 574.3 (M+H+).
실시예 S48: (2R,3S)-2-(4-(시클로펜틸(티아졸로[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)페닐)-N-(4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-3-카르복스아미드 (화합물 번호 169)의 합성
Figure pct00095
표제 화합물은 S46과 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.65 - 0.94 (m, 1 H), 1.41 - 1.62 (m, 6 H), 1.66 - 2.05 (m, 8 H), 2.22 - 2.35 (m, 1 H), 2.40 (s, 3 H), 2.91 - 3.11 (m, 2 H), 3.48 (br d, J=11.0 Hz, 1 H), 4.08 (br s, 1 H), 5.16 - 5.31 (m, 1 H), 7.08 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.14 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.23 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 7.30 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.55 (dd, J=8.3, 1.5 Hz, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 8.09 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 8.21 (s, 1 H), 10.76 (br s, 1 H). LCMS: m/z 580.3 (M+H+).
실시예 S49: (2R,3S)-2-(4-(시클로펜틸(피리도[3,4-b]피라진-5-일)아미노)페닐)-N-(4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-3-카르복스아미드 (화합물 번호 172)의 합성
Figure pct00096
표제 화합물은 S46과 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 1.36 - 1.56 (m, 2 H), 1.58 - 1.70 (m, 4 H), 1.86 - 1.94 (m, 1 H), 2.02 - 2.17 (m, 2 H), 2.19 - 2.25 (m, 2 H), 2.40 (s, 3 H), 3.19 (br s, 1 H), 3.60 (br d, J=12.47 Hz, 1 H), 4.33 - 4.44 (m, 1 H), 4.47 - 4.54 (m, 2 H), 4.72 (dd, J=4.03, 2.08 Hz, 1 H), 6.74 (dd, J=8.80, 7.34 Hz, 2 H), 6.92 (d, J=6.36 Hz, 1 H), 7.27 (d, J=8.31 Hz, 1 H), 7.37 (d, J=8.80 Hz, 2 H), 7.47 - 7.58 (m, 1 H), 7.67 - 7.72 (m, 1 H), 7.72 (d, J=2.93 Hz, 1 H), 7.93 (br d, J=8.31 Hz, 1 H), 10.14 (br d, J=2.93 Hz, 1 H). LC-MS: (ES) m/z 575.4 (M+H+).
실시예 S50: (2R,3S)-2-(4-(시클로펜틸(티에노[2,3-c]피리딘-7-일)아미노)페닐)-N-(4-메틸- 3-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-3-카르복스아미드 (화합물 번호 173)의 합성
Figure pct00097
표제 화합물은 S46과 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.28 - 1.53 (m, 6 H), 1.72 (br d, J=13.8 Hz, 2 H), 1.85 - 2.08 (m, 5 H), 2.27 - 2.43 (m, 5 H), 2.91 - 3.08 (m, 2 H), 3.50 (br d, J=10.0 Hz, 1 H), 4.12 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 5.10 - 5.26 (m, 1 H), 7.01 (s, 2 H), 7.05 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 7.14 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.23 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.36 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.56 (br d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 8.07 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 10.77 (s, 1 H). LC-MS: (ES) m/z 579.23 (M+H+).
실시예 S51: (2R,3S)-2-(4-(시클로펜틸(프탈라진-1-일)아미노)페닐)-N-(4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-3-카르복스아미드 (화합물 번호 179)의 합성
Figure pct00098
단계 a) DCM (15 mL) 중 (2R,3S)-2-[4-(시클로펜틸아미노)페닐]-N-[4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]피페리딘-3-카르복스아미드 (1 g, 1.91 mmol) 및 Et3N (386.12 mg, 3.82 mmol, 531.11 μL)의 혼합물에 Boc2O (416.39 mg, 1.91 mmol, 438.31 μL)를 25℃에서 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 담갈색 용액이 주목되었다. 반응 혼합물을 H2O (20 mL)로 켄칭하고, EtOAc (2 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (이스코®; 4 g 세파플래쉬® 실리카 플래쉬 칼럼, 0~30% 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배의 용리액 @ 25 mL/분)에 의해 정제하여 목적 생성물 tert-부틸(2R,3S)-2-[4-(시클로펜틸아미노)페닐]-3-[[4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]카르바모일]피페리딘-1-카르복실레이트 (540 mg, 940.19 μmol, 49.28% 수율, 95% 순도)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.36 - 1.45 (m, 2 H), 1.48 (s, 9 H), 1.46 - 1.51 (m, 1 H), 1.52 - 1.75 (m, 5 H), 1.83 (br d, J=13.30 Hz, 1 H), 1.90 - 1.99 (m, 3 H), 2.08 - 2.23 (m, 1 H), 2.39 (d, J=1.51 Hz, 3 H), 2.85 - 3.03 (m, 2 H), 3.57 - 3.75 (m, 2 H), 3.95 (br d, J=14.05 Hz, 1 H), 5.79 (br d, J=5.27 Hz, 1 H), 6.43 - 6.50 (m, 2 H), 7.08 - 7.21 (m, 3 H), 7.38 (dd, J=8.28, 2.26 Hz, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 8.00 (br s, 1 H). LC-MS: (ES) m/z 546.3 (M+H+).
단계 b) tert-부틸(2R,3S)-2-[4-(시클로펜틸아미노)페닐]-3-[[4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]카르바모일]피페리딘-1-카르복실레이트 (150 mg, 274.91 μmol) 및 1-클로로프탈라진 (67.87 mg, 412.36 μmol)을 디옥산 (6 mL) 중에 용해시키고, Cs2CO3 (268.71 mg, 824.73 μmol) 및 Pd-PEPPSITM-IPent (21.80 mg, 27.49 μmol)를 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 N2 하에 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=100/0에서 1:1) 및 정제용-TLC (SiO2, 석유 에테르: 에틸 아세테이트= 1:1)에 의해 정제하여 목적 생성물 tert-부틸(2R,3S)-2-[4-[시클로펜틸(프탈라진-1-일)아미노]페닐]-3-[[4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]카르바모일]피페리딘-1-카르복실레이트 (12 mg, 17.81 μmol, 6.48% 수율, 100% 순도)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.19 - 1.33 (6 H, m) 1.56 (9 H, br s) 1.77 - 1.95 (7 H, m) 2.14 - 2.23 (1 H, m) 2.39 (3 H, s) 2.82 (1 H, br t, J=13.08 Hz) 2.89 - 3.00 (1 H, m) 3.93 (1 H, br d, J=12.23 Hz) 4.84 (1 H, br s) 5.28 (1 H, s) 5.78 (1 H, br s) 6.92 (2 H, br d, J=8.31 Hz) 7.11 (1 H, br d, J=8.07 Hz) 7.25 (2 H, s) 7.31 (1 H, br t, J=7.83 Hz) 7.45 (2 H, br d, J=8.31 Hz) 7.59 (1 H, t, J=7.46 Hz) 7.64 (1 H, s) 7.76 (1 H, d, J=8.07 Hz) 8.17 (1 H, br d, J=13.94 Hz) 9.15 (1 H, s). LC-MS: (ES) m/z 674.3 (M+H+).
단계 c) DCM (2 mL) 중 tert-부틸(2R,3S)-2-[4-[시클로펜틸(프탈라진-1-일)아미노]-페닐]-3-[[4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]카르바모일]피페리딘-1-카르복실레이트 (8 mg, 11.87 μmol)의 혼합물에 TFA (154.00 mg, 1.35 mmol, 0.1 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 담황색 용액이 주목되었다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 DCM (10 mL)으로 희석하고, 포화 NaHCO3 용액을 첨가하여 pH=8~9로 알칼리화시키고, 염수 (2 x 5 mL)로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 혼합 용매 (0.5 mL, 석유 에테르/EtOAc=10/1)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 목적 생성물 (2R,3S)-2-[4-[시클로펜틸(프탈라진-1-일)아미노]페닐]-N-[4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]피페리딘-3-카르복스아미드 (4.5 mg, 7.77 μmol, 65.41% 수율, 99% 순도)를 담황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.69 (br s, 2 H), 1.85 - 2.13 (m, 8 H), 2.17 - 2.32 (m, 2 H), 2.41 (s, 3 H), 2.86 - 2.98 (m, 2 H), 3.44 (br d, J=11.49 Hz, 1 H), 3.99 (d, J=2.69 Hz, 1 H), 4.93 (br s, 1 H), 5.24 - 5.49 (m, 1 H), 7.01 (d, J=8.31 Hz, 2 H), 7.12 (d, J=8.07 Hz, 1 H), 7.18 - 7.25 (m, 3 H), 7.28 - 7.37 (m, 1 H), 7.39 - 7.55 (m, 3 H), 7.63 (s, 1 H), 7.73 (d, J=8.07 Hz, 1 H), 9.12 (s, 1 H), 10.75 (s, 1 H). LC-MS: (ES) m/z 574.3 (M+H+).
실시예 S52: (2R,3R)-2-(4-(시클로펜틸(1,7-나프티리딘-8-일)아미노)페닐)-N-(4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-3-카르복스아미드 및 (2R,3R)-2-(4-(시클로펜틸(1,7-나프티리딘-8-일)아미노)페닐)-N-(4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-3-카르복스아미드 (화합물 번호 168 및 171)의 합성
Figure pct00099
단계 a) 디옥산 (4 mL) 중 tert-부틸(2R,3S)-2-[4-(시클로펜틸아미노)페닐]-3-[[4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]카르바모일]피페리딘-1-카르복실레이트 (200 mg, 366.55 μmol), 8-클로로-1,7-나프티리딘 (75 mg, 455.67 μmol), Pd-PEPPSI (TM)-IPent 촉매 (29.09 mg, 36.66 μmol) 및 Cs2CO3 (358.28 mg, 1.10 mmol)의 혼합물을 100℃에서 6시간 동안 교반하였다. 갈색 현탁액이 확인되었다. 반응 혼합물을 H2O (5 mL)로 켄칭하고, EtOAc (3 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 3 mL)로 세척하고, 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 정제용-TLC에 의해 정제하였다. 목적 화합물 tert-부틸(2R,3S)-2-[4-[시클로펜틸(1,7-나프티리딘-8-일)아미노]페닐]-3-[[4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]카르바모일]피페리딘-1-카르복실레이트 (20 mg, 29.68 μmol, 6.67% 수율, 100% 순도) LC-MS: (ES) m/z 674.4 (M+H+) 및 tert-부틸(2R,3R)-2-[4-[시클로펜틸(1,7-나프티리딘-8-일)아미노]페닐]-3-[[4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]카르바모일]피페리딘-1-카르복실레이트 (20 mg, 29.68 μmol, 6.67% 수율, 100% 순도)를 담황색 검으로서 수득하였다. LC-MS: (ES) m/z 674.4 (M+H+).
단계 b) DCM (0.5 mL) 중 tert-부틸(2R,3S)-2-[4-[시클로펜틸(1,7-나프티리딘-8-일)아미노]페닐]-3-[[4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]카르바모일]피페리딘-1-카르복실레이트 (20 mg, 29.68 μmol)의 용액에 HCl/디옥산 (4 M, 74.21 μL)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 물질을 MTBE (3 * 1 mL)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 목적 생성물 (HCl 염)을 수득하였다. 생성물을 H2O (3 mL)로 용해시키고, pH=9~10으로 알칼리화시킨 다음, 혼합물을 DCM (3 * 5 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 목적 생성물을 담황색 검으로서 수득하였으며, 이를 동결건조시켰다. 목적 화합물 (2R,3S)-2-[4-[시클로펜틸(1,7-나프티리딘-8-일)아미노]페닐]-N-[4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]피페리딘-3-카르복스아미드 (8 mg, 13.95 μmol, 46.98% 수율, 100% 순도)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.63 - 1.71 (m, 2 H), 1.73 - 2.11 (m, 9 H), 2.27 (br d, J=12.55 Hz, 1 H), 2.41 (d, J=1.51 Hz, 3 H), 2.85 - 3.02 (m, 2 H), 3.43 (br d, J=11.29 Hz, 1 H), 4.00 (d, J=2.76 Hz, 1 H), 4.92 - 5.08 (m, 1 H), 6.99 (d, J=8.53 Hz, 2 H), 7.04 (d, J=5.77 Hz, 1 H), 7.10 (dd, J=8.28, 4.02 Hz, 1 H), 7.13 (d, J=8.03 Hz, 1 H), 7.18 (d, J=8.28 Hz, 2 H), 7.53 (dd, J=8.28, 2.01 Hz, 1 H), 7.67 (d, J=1.76 Hz, 1 H), 7.82 (dd, J=8.28, 1.76 Hz, 1 H), 8.06 (dd, J=4.27, 1.76 Hz, 1 H), 8.17 (d, J=5.77 Hz, 1 H), 10.83 (s, 1 H). LC-MS: (ES) m/z 574.4 (M+H+).
단계 b) DCM (0.5 mL) 중 tert-부틸(2R,3R)-2-[4-[시클로펜틸(1,7-나프티리딘-8-일)아미노]페닐]-3-[[4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]카르바모일]피페리딘-1-카르복실레이트 (20.00 mg, 29.68 μmol)의 용액에 HCl/디옥산 (4 M, 0.1 mL)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 MTBE (3 * 1 mL)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 목적 생성물 (HCl 염)을 수득하였다. 생성물을 H2O (3 mL)로 용해시키고, pH=9~10으로 알칼리화시킨 다음, 혼합물을 DCM (3 * 5 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 생성물을 추가로 정제용-TLC (DCM/MeOH=10/1)에 의해 정제하였다. 목적 화합물 (2R,3R)-2-[4-[시클로펜틸(1,7-나프티리딘-8-일)아미노]페닐]-N-[4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]피페리딘-3-카르복스아미드 (6.8 mg, 11.62 μmol, 39.14% 수율, 98% 순도)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.61 (br s, 2 H), 1.68 - 1.81 (m, 2 H), 1.88 - 2.05 (m, 4 H), 2.15 - 2.37 (m, 4 H), 2.42 (s, 3 H), 2.56 (br t, J=9.29 Hz, 1 H), 2.85 (td, J=11.55, 3.55 Hz, 1 H), 3.20 (br d, J=11.49 Hz, 1 H), 3.90 (d, J=10.03 Hz, 1 H), 4.91 (br d, J=6.85 Hz, 1 H), 6.94 (d, J=8.31 Hz, 2 H), 7.03 (dd, J=8.19, 4.03 Hz, 1 H), 7.07 - 7.16 (m, 2 H), 7.29 - 7.40 (m, 4 H), 7.57 (s, 1 H), 7.85 (d, J=7.58 Hz, 1 H), 8.01 (br d, J=3.42 Hz, 1 H), 8.19 (d, J=5.62 Hz, 1 H). LCMS: m/z 574.4 (M+H+).
실시예 S53: (2R,3S)-2-(4-(시클로펜틸(피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노)-페닐)-N-(4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-3-카르복스아미드 및 (2R,3R)-2-(4-(시클로펜틸-(피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-(4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-페닐)피페리딘-3-카르복스아미드 (화합물 번호 174 및 176)의 합성
Figure pct00100
단계 a) tert-부틸 알콜 (1 mL) 중 tert-부틸(2R,3S)-2-[4-(시클로펜틸아미노)페닐]-3-[[4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]카르바모일]피페리딘-1-카르복실레이트 (120 mg, 219.93 μmol)의 용액에 피리딘 (17.40 mg, 219.93 μmol, 17.75 μL) 및 4-클로로피리도[3,2-d]피리미딘 (33.14 mg, 200.13 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 정제용-TLC에 의해 정제하여 tert-부틸(2R,3S)-2-[4-[시클로펜틸(피리도-[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노]페닐]-3-[[4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]카르바모일]피페리딘-1-카르복실레이트 (12 mg, 16.36 μmol, 7.44% 수율, 92% 순도)를 담황색 고체로서 수득하였고 (1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.49 (s, 9 H), 1.56 - 1.72 (m, 4 H), 1.92 (br s, 3 H), 1.98 - 2.06 (m, 3 H), 2.07 - 2.14 (m, 1 H), 2.15 - 2.27 (m, 1 H), 2.37 - 2.47 (m, 4 H), 2.93 - 3.01 (m, 1 H), 3.02 - 3.08 (m, 1 H), 4.06 (br d, J=11.49 Hz, 1 H), 5.40 - 5.53 (m, 1 H), 5.91 (br d, J=4.40 Hz, 1 H), 7.03 (d, J=8.31 Hz, 2 H), 7.15 (d, J=8.31 Hz, 1 H), 7.27 - 7.31 (m, 1 H), 7.39 (d, J=8.31 Hz, 2 H), 7.50 (br d, J=8.31 Hz, 1 H), 7.67 (s, 1 H), 7.97 (dd, J=8.44, 1.59 Hz, 1 H), 8.02 (dd, J=3.91, 1.47 Hz, 1 H), 8.67 (s, 1 H). LC-MS: (ES) m/z 675.3 (M+H+)) tert-부틸(2R,3R)-2-[4-[시클로펜틸(피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노]페닐]-3-[[4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]카르바모일]피페리딘-1-카르복실레이트 (53 mg, 76.98 umol, 35.00% 수율, 98% 순도)를 황색 고체로서 수득하였다 (1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.52 (s, 9 H), 1.56 - 1.73 (m, 8 H), 1.81 - 1.94 (m, 1 H), 2.09 (br d, J=5.87 Hz, 2 H), 2.41 (br s, 1 H), 2.45 (s, 3 H), 2.95 (td, J=12.90, 3.30 Hz, 1 H), 3.39 (br s, 1 H), 4.03 - 4.13 (m, 1 H), 5.51 - 5.62 (m, 1 H), 5.98 (br s, 1 H), 7.13 - 7.19 (m, 2 H), 7.25 (d, J=8.31 Hz, 3 H), 7.42 (dd, J=8.44, 4.03 Hz, 1 H), 7.80 - 7.89 (m, 2 H), 8.03 (dd, J=8.44, 1.34 Hz, 1 H), 8.23 (dd, J=3.91, 1.47 Hz, 1 H), 8.70 (s, 1 H), 8.95 (br s, 1 H). LC-MS: (ES) m/z 675.3 (M+H+)).
단계 b) 디옥산 (1 mL) 중 tert-부틸(2R,3S)-2-[4-[시클로펜틸(피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노]페닐]-3-[[4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]카르바모일]피페리딘-1-카르복실레이트 (12 mg, 17.78 μmol)의 용액에 HCl/디옥산 (4 M, 44.46μL)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 이어서, 잔류물을 수성 NaHCO3 (3ml)으로 알칼리화시킨 다음, DCM 50 mL (25 mL * 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 생성물을 수득하였다. 잔류물을 정제용 HPLC (염기성 조건, 칼럼: 엑스티메이트 C18 10μ 250 mm * 50 mm; 이동상: [물 (0.04% NH3H2O + 10 mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 65%-95%, 8분)에 의해 정제하여 (2R,3S)-2-[4-[시클로펜틸(피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노]페닐]-N-[4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]-피페리딘-3-카르복스아미드 (5 mg, 8.61 μmol, 48.44% 수율, 99% 순도)를 담황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.44 (br d, J=6.60 Hz, 2 H), 1.52 - 1.62 (m, 5 H), 1.90 - 2.09 (m, 4 H), 2.32 (br d, J=12.23 Hz, 1 H), 2.39 (s, 3 H), 2.97 (br t, J=11.74 Hz, 1 H), 3.03 (br s, 1 H), 3.49 (br d, J=11.49 Hz, 1 H), 4.10 (br d, J=2.20 Hz, 1 H), 5.38 - 5.51 (m, 1 H), 7.07 (br d, J=8.07 Hz, 2 H), 7.13 (br d, J=8.31 Hz, 1 H), 7.21 (dd, J=8.19, 4.28 Hz, 1 H), 7.32 (br d, J=8.31 Hz, 2 H), 7.55 (br d, J=8.31 Hz, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 7.84 - 7.96 (m, 2 H), 8.66 (s, 1 H), 10.83 (s, 1 H). LC-MS: (ES) m/z 575.3 (M+H+).
단계 b) 디옥산 (1 mL) 중 tert-부틸(2R,3R)-2-[4-[시클로펜틸(피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노]페닐]-3-[[4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]카르바모일]피페리딘-1-카르복실레이트 (50 mg, 74.10 μmol)의 용액에 HCl/디옥산 (4 M, 185.25 μL)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 추가 모니터링 없음. 반응 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 이어서, 잔류물을 수성 NaHCO3 (3ml)으로 알칼리화시킨 다음, DCM 50 mL (25 mL * 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 정제용 HPLC (염기성 조건, 칼럼: 엑스티메이트 C18 10μ 250 mm * 50 mm; 이동상: [물 (0.04% NH3H2O+ 10 mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 52%-82%, 8분)에 의해 정제하여 (2R,3R)-2-[4-[시클로펜틸(피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노]페닐]-N-[4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]피페리딘-3-카르복스아미드 (22 mg, 37.90 μmol, 51.15% 수율, 99% 순도)를 담황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.25 - 1.42 (m, 4 H), 1.51 (br d, J=5.62 Hz, 2 H), 1.70 (q, J=12.88 Hz, 2 H), 1.95 - 2.05 (m, 3 H), 2.06 - 2.15 (m, 1 H), 2.41 (s, 3 H), 2.43 - 2.50 (m, 1 H), 2.87 - 2.96 (m, 1 H), 3.23 (br d, J=11.49 Hz, 1 H), 3.97 (d, J=9.54 Hz, 1 H), 5.43 - 5.55 (m, 1 H), 7.05 (d, J=8.31 Hz, 2 H), 7.14 (dt, J=8.19, 3.97 Hz, 2 H), 7.25 (br s, 1 H), 7.40 - 7.49 (m, 3 H), 7.55 - 7.61 (m, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 7.85 (br d, J=2.45 Hz, 1 H), 7.93 (dd, J=8.44, 1.34 Hz, 1 H), 8.61 (s, 1 H). LC-MS: (ES) m/z 575.3 (M+H+).
실시예 S54: (2R,3S)-2-(4-(시클로펜틸(피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-(4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-3-카르복스아미드 (화합물 번호 178)의 합성
Figure pct00101
단계 a) MeCN (1 mL) 중 피리도[3,4-d]피리미딘-4-올 (50 mg, 339.83 μmol)의 용액에 DMF (4.72 mg, 64.55 μmol, 4.97 μL)를 첨가한 다음, POCl3 (2.57 g, 16.76 mmol, 1.56 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 POCl3을 제거하였다. 잔류물을 수성 NaHCO3 10 mL로 희석하고, EtOAc 60 mL (30 mL * 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 순수한 생성물을 수득하였다. 화합물 4-클로로피리도[3,4-d]피리미딘 (170 mg)을 회색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.01 (d, J=5.38 Hz, 1 H), 8.27 (s, 1 H), 8.69 (d, J=5.38 Hz, 1 H), 9.11 (s, 1 H). LC-MS: (ES) m/z 166.0 (M+H+).
단계 b) 이소프로필 알콜 (1.2 mL) 중 (2R,3S)-2-[4-(시클로펜틸아미노)페닐]-N-[4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]피페리딘-3-카르복스아미드 (150 mg, 336.69 μmol)의 용액에 HCl/디옥산 (4 M, 105.21 μL)을 첨가한 다음, 4-클로로피리도[3,4-d]피리미딘 (66.90 mg, 404.02 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 NaHCO3 6 mL로 알칼리화시키고, EtOAc 50 mL로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 정제용 HPLC (염기성 조건, 칼럼: 엑스티메이트 C18 10μ 250 mm * 50 mm; 이동상: [물 (0.04% NH3H2O+ 10 mM NH4HCO3)-ACN];B%: 70%-100%, 8분)에 의해 정제하여 (2R,3S)-2-[4-[시클로펜틸(피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노]페닐]-N-[4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]피페리딘-3-카르복스아미드 (20 mg, 33.76 μmol, 10.03% 수율, 97% 순도)를 담황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.32 - 1.47 (m, 2 H), 1.51 - 1.62 (m, 4 H), 1.74 (br d, J=12.80 Hz, 2 H), 1.98 - 2.06 (m, 3 H), 2.33 (br d, J=11.80 Hz, 1 H), 2.39 (br d, J=1.26 Hz, 3 H), 2.95 - 3.05 (m, 2 H), 3.52 (br d, J=11.29 Hz, 1 H), 4.14 (d, J=3.01 Hz, 1 H), 5.21 - 5.31 (m, 1 H), 6.02 (d, J=6.02 Hz, 1 H), 7.13 - 7.21 (m, 3 H), 7.45 (d, J=8.28 Hz, 2 H), 7.53 (d, J=2.01 Hz, 1 H), 7.69 (dd, J=8.28, 1.76 Hz, 1 H), 7.86 (d, J=6.02 Hz, 1 H), 8.81 (s, 1 H), 9.13 (s, 1 H), 10.74 (s, 1 H). LC-MS: (ES) m/z 575.3 (M+H+).
실시예 S55: (2S,3S)-1-(2-플루오로-6-메틸벤조일)-N-(4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-페닐)-2-(2-옥사스피로[4.5]데칸-8-일)피페리딘-3-카르복스아미드 (화합물 번호 170)의 합성
Figure pct00102
단계 a) THF (12 mL) 중 2-옥사스피로[4.5]데칸-8-온 (300 mg, 1.95 mmol, 422.39 μL)의 용액에 -78℃에서 LiHMDS (THF/헵탄 중 2M) (2 M, 1.26 mL)를 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, THF (6 mL) 중 1,1,1-트리플루오로-N-페닐-N-(트리플루오로메틸술포닐)메탄술폰아미드 (1.04 g, 2.92 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 15.5시간 동안 교반하였다. 포화 수성 NaHCO3 (20 ml) 용액을 첨가하고, 이어서 EtOAc (80 ml)로 희석하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=15/1에서 10:1)에 의해 정제하여 2-옥사스피로[4.5]데스-7-엔-8-일트리플루오로메탄술포네이트 (430 mg, 1.50 mmol, 77.21% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.73 - 1.84 (m, 4 H), 2.23 (br d, J=3.18 Hz, 2 H), 2.38 - 2.46 (m, 2 H), 3.55 (d, J=1.47 Hz, 2 H), 3.91 (t, J=7.09 Hz, 2 H), 5.75 (t, J=4.03 Hz, 1 H) LC-MS: (ES) m/z 287.05 (M+H+).
단계 b) 디옥산 (6 mL) 중 2-옥사스피로[4.5]데스-7-엔-8-일 트리플루오로메탄술포네이트 (430 mg, 1.50 mmol), KOAc (294.83 mg, 3.00 mmol) 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸- 1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란 (420 mg, 1.65 mmol)의 혼합물에, 5분 후, Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (61.33 mg, 75.10 μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 탈기하고, N2로 3회 퍼징한 다음, 혼합물을 N2 분위기 하에 80℃에서 15시간 55분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=20/1에서 10:1)에 의해 정제하였다. 화합물 4,4,5,5-테트라메틸-2-(2-옥사스피로[4.5]데스-7-엔-8-일)-1,3,2-디옥사보롤란 (304 mg, 1.15 mmol, 76.61% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.27 (s, 12 H), 1.55 - 1.63 (m, 2 H), 1.65 - 1.77 (m, 2 H), 2.10 - 2.14 (m, 2 H), 2.16 - 2.24 (m, 2 H), 3.51 (s, 2 H), 3.82 - 3.91 (m, 2 H), 6.49 - 6.55 (m, 1 H). LC-MS: (ES) m/z 265.2 (M+H+).
단계 c) 디옥산 (3 mL) 중 2-클로로-N-[4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]피리딘-3-카르복스아미드 (130 mg, 413.11 μmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(2-옥사스피로[4.5]데스-7-엔-8-일)-1,3,2-디옥사보롤란 (140 mg, 529.97 μmol), Pd(PPh3)4 (95.47 mg, 82.62 μmol) 및 K2CO3 (2 M, 619.66μL)의 혼합물을 탈기하고, N2로 3회 퍼징한 다음, 혼합물을 N2 분위기 하에 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O 10 mL로 희석하고, EtOAc 50 mL로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=1/1에서 0:1)에 의해 정제하여 N-[4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]-2-(2-옥사스피로[4.5]데스-7-엔-8-일) 피리딘-3-카르복스아미드 (153 mg, 조 물질)를 무색 검으로서 수득하였다. LC-MS: (ES) m/z 417.2 (M+H+).
단계 d) MeOH (10 mL) 중 N-[4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]-2-(2-옥사스피로[4.5]데스-7-엔-8-일)피리딘-3-카르복스아미드 (150 mg, 360.20 μmol), HCl/디옥산 (4 M, 180.10 μL) 및 PtO2 (16.36 mg, 72.04 μmol)의 혼합물을 탈기하고, H2 (15 psi) (726.09μg, 360.20 μmol)로 3회 퍼징한 다음, 혼합물을 H2 분위기 하에 20℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 정제용 HPLC (중성 조건, 칼럼: 워터스 엑스브리지 정제용 OBD C18 150 * 30 10 μ; 이동상: [물 (10 mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 35%-65%, 11분)에 의해 정제하여 N-[4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]-2-(2-옥사스피로[4.5]데칸-8-일) 피페리딘-3-카르복스아미드 (70 mg, 148.41 μmol, 41.20% 수율, 90% 순도)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.88 - 1.17 (m, 2 H), 1.22 - 1.43 (m, 3 H), 1.46 - 1.65 (m, 4 H), 1.76 - 1.91 (m, 5 H), 2.17 (br d, J=13.55 Hz, 1 H), 2.44 (s, 4 H), 2.67 - 2.77 (m, 2 H), 3.29 (br d, J=11.29 Hz, 1 H), 3.39 - 3.46 (m, 1 H), 3.55 (q, J=8.53 Hz, 1 H), 3.83 (dt, J=18.07, 7.28 Hz, 2 H), 7.23 (d, J=8.28 Hz, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.77 (br d, J=8.28 Hz, 1 H), 11.21 (br s, 1 H). LC-MS: (ES) m/z 425.3 (M+H+).
단계 e) DCM (6 mL) 중 N-[4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]-2-(2-옥사스피로[4.5]데칸-8-일) 피페리딘-3-카르복스아미드 (50 mg, 117.79 μmol)의 용액에 DIEA (53.28 mg, 412.25 μmol, 71.81 μL)를 첨가한 다음, DCM (1 mL) 중 2-플루오로-6-메틸-벤조일 클로라이드 (60.98 mg, 353.36 μmol)를 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O 5 mL의 첨가에 의해 켄칭한 다음, DCM 40 mL (20 mL * 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 이전 배치 (15 mg)와 합한 잔류물을 정제용 HPLC (HCl 조건, 칼럼: 아겔라 ASB 150 * 25 mm * 5 μm; 이동상: [물 (0.05%HCl)-ACN]; B%: 60%-90%, 8분)에 의해 정제하였다. 화합물 1-(2-플루오로-6-메틸-벤조일)-N-[4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]-2-(2-옥사스피로[4.5]데칸-8-일)피페리딘-3-카르복스아미드 (50 mg, 96% 순도)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 1.04 - 1.59 (m, 5 H), 1.64 - 1.82 (m, 6 H), 1.88 (br d, J=13.30 Hz, 1 H), 2.00 - 2.17 (m, 2 H), 2.29 - 2.41 (m, 3 H), 2.44 (s, 3 H), 2.75 - 2.86 (m, 1 H), 3.03 - 3.18 (m, 1 H), 3.38 - 3.45 (m, 1 H), 3.49 - 3.59 (m, 1 H), 3.73 - 3.85 (m, 2 H), 4.98 - 5.08 (m, 1 H), 7.04 (q, J=9.03 Hz, 1 H), 7.11 - 7.22 (m, 1 H), 7.31 - 7.41 (m, 2 H), 7.63 - 7.73 (m, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 10.31 (br d, J=9.54 Hz, 1 H). LC-MS: (ES) m/z 561.3 (M+H+).
실시예 S56: 2-(4-(시클로펜틸아미노)페닐)-1-(2-플루오로-6-메틸벤조일)-5-히드록시-N-(4- 메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-3-카르복스아미드 (화합물 번호 42)의 합성
Figure pct00103
단계 a) DCM (75 mL) 중 2,5-디클로로피리딘-3-카르복실산 (5 g, 26.04 mmol, 31.27 μL), 4-메틸-3-(트리플루오로메틸)아닐린 (4.33 g, 24.74 mmol, 3.55 mL)의 혼합물에 0℃에서 EDCI (5.99 g, 31.25 mmol) 및 HOBt (1.06 g, 7.81 mmol)를 연속적으로 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 15℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 EtOAc (100 mL)로 용해시키고, 포화 NaHCO3 용액 (2 x 10 mL)으로 세척한 다음, HCl (4 M)을 2회 첨가하여 pH=4~5로 산성화시키고, 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 목적 생성물 2,5-디클로로-N-[4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]피리딘-3-카르복스아미드 (7.4 g, 21.20 mmol, 81.39% 수율, 100% 순도)를 담황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.49 (d, J=1.22 Hz, 3 H), 7.32 (d, J=8.31 Hz, 1 H), 7.75 (dd, J=8.19, 1.83 Hz, 1 H), 7.82 (d, J=1.71 Hz, 1 H), 8.15 (d, J=2.69 Hz, 1 H), 8.39 (br s, 1 H), 8.45 (d, J=2.69 Hz, 1 H). LC-MS: (ES) m/z 349.0 (M+H+).
단계 b) 디옥산 (16 mL) 중 2,5-디클로로-N-[4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]피리딘-3-카르복스아미드 (1 g, 2.86 mmol, 31.27 μL), (4-니트로페닐)보론산 (573.74 mg, 3.44 mmol, 3.55 mL)의 혼합물에 15℃에서 Pd(PPh3)4 (330.98 mg, 286.42 μmol) 및 K2CO3 (2 M, 4.30 mL)을 연속적으로 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 EtOAc (100 mL)로 용해시키고, H2O (2 x 5 mL)로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 물질을 정제용 HPLC (칼럼: 보스톤 프라임 C18 150 x 30 mm x 5 μm; 이동상: [물 (0.04% NH3H2O+ 10 mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 55%-85%, 8분)에 의해 정제하여 5-클로로-N-[4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]-2-(4-니트로페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (0.12 g, 269.86 μmol, 29.40% 수율, 98% 순도)를 담황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.45 (s, 3 H), 7.19 (s, 1 H), 7.25 (d, J=8.53 Hz, 1 H), 7.44 (br d, J=8.28 Hz, 1 H), 7.54 (d, J=1.76 Hz, 1 H), 7.92 (d, J=8.78 Hz, 2 H), 8.07 (d, J=2.51 Hz, 1 H), 8.31 (d, J=8.78 Hz, 2 H), 8.80 (d, J=2.26 Hz, 1 H). LC-MS: (ES) m/z 436.1 (M+H+).
단계 c) 디옥산 (40 mL)/ H2O (20 mL) 중 5-클로로-N-[4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]-2-(4-니트로페닐) 피리딘-3-카르복스아미드 (1.8 g, 4.13 mmol), Pd2(dba)3 (189.12 mg, 206.52 μmol), t-Bu Xphos (175.40 mg, 413.05 μmol) 및 KOH (695.29 mg, 12.39 mmol)의 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (50 mL)로 희석하고, HCl (2 N)을 첨가하여 pH=4~5로 산성화시켰다. 혼합물을 EtOAc (2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 20 mL)로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 혼합 용매 (22 mL, 석유 에테르/EtOAc=10/1)로 2회 연화처리하였다. 필터 케이크를 EtOAc (100 mL)로 용해시키고, 실리카 겔의 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 순수한 생성물 5-히드록시-N-[4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]-2-(4-니트로페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (1.7 g, 3.95 mmol, 95.66% 수율, 97% 순도)를 담갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.38 (s, 3 H), 7.38 (d, J=8.31 Hz, 1 H), 7.42 (d, J=2.69 Hz, 1 H), 7.66 (br d, J=8.31 Hz, 1 H), 7.82 (d, J=8.80 Hz, 2 H), 7.95 (d, J=1.22 Hz, 1 H), 8.24 (d, J=8.80 Hz, 2 H), 8.40 (d, J=2.69 Hz, 1 H), 10.73 (s, 1 H), 10.76 (s, 1 H). LC-MS: (ES) m/z 418.1 (M+H+).
단계 d) EtOH (15 mL) 중 5-히드록시-N-[4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]-2-(4-니트로페닐) 피리딘-3-카르복스아미드 (0.5 g, 1.20 mmol)의 용액에 N2 하에 Pd/C (0.1 g, 10% 순도)를 첨가하였다. 현탁액을 진공 하에 탈기하고, H2로 수회 퍼징하였다. 혼합물을 15℃에서 H2 (15 psi) 하에 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 MeOH (20 mL)로 희석하고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 목적 화합물 2-(4-아미노페닐)-5-히드록시-N-[4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐] 피리딘-3-카르복스아미드 (0.41 g, 1.01 mmol, 83.93% 수율, 95% 순도)를 오렌지색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.38 (br s, 3 H), 5.22 (br s, 2 H), 6.49 (d, J=8.56 Hz, 2 H), 7.21 (d, J=2.69 Hz, 1 H), 7.30 (d, J=8.56 Hz, 2 H), 7.37 (br d, J=8.31 Hz, 1 H), 7.65 (br d, J=8.07 Hz, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 8.25 (d, J=2.69 Hz, 1 H), 10.14 (s, 1 H), 10.49 (s, 1 H). LC-MS: (ES) m/z 388.1 (M+H+).
단계 e) MeOH (10 mL) 중 2-(4-아미노페닐)-5-히드록시-N-[4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-페닐]피리딘-3-카르복스아미드 (410.00 mg, 1.06 mmol)의 혼합물에 N2 하에 0℃에서 시클로-펜타논 (89.03 mg, 1.06 mmol, 93.72 μL), HOAc (95.34 mg, 1.59 mmol, 90.80 μL) 및 NaBH3CN (266.05 mg, 4.23 mmol)을 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 30℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (25 mL)로 희석하고, pH=8~9로 알칼리화시키고, EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH=100/1에서 10/1로 용리시킴)에 의해 정제하여 2-[4-(시클로펜틸아미노)-페닐]-5-히드록시-N-[4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]피리딘-3-카르복스아미드 (450 mg, 948.47 μmol, 89.61% 수율, 96% 순도)를 오렌지색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ1.39 (dt, J=12.17, 6.02 Hz, 2 H), 1.45 - 1.56 (m, 2 H), 1.58 - 1.70 (m, 2 H), 1.87 (dq, J=12.23, 6.03 Hz, 2 H), 2.38 (s, 3 H), 3.65 (dq, J=12.17, 5.97 Hz, 1 H), 5.72 (d, J=6.60 Hz, 1 H), 6.49 (d, J=8.80 Hz, 2 H), 7.21 (d, J=2.69 Hz, 1 H), 7.31 - 7.41 (m, 3 H), 7.67 (br d, J=8.31 Hz, 1 H), 7.97 (d, J=1.71 Hz, 1 H), 8.25 (d, J=2.69 Hz, 1 H), 10.14 (s, 1 H), 10.51 (s, 1 H). LC-MS: (ES) m/z 456.2 (M+H+).
단계 f) EtOH (10 mL)/H2O (5 mL) 중 2-[4-(시클로펜틸아미노)페닐]-5-히드록시-N-[4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]피리딘-3-카르복스아미드 (0.45 g, 987.99 μmol)의 용액에 N2 하에 PtO2 (112.17 mg, 493.99 μmol)를 첨가하였다. 현탁액을 진공 하에 탈기하고, H2로 수회 퍼징하였다. 혼합물을 30℃에서 H2 (1 MPa) 하에 32시간 동안 교반하였다. 혼합물을 MeOH (20 mL)로 희석하고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 정제용 HPLC (칼럼: 베누실(Venusil) ASB 페닐 150 x 30 mm x 5 μm; 이동상: [물 (0.05% HCl)-ACN]; B%: 40%-70%, 10분)에 의해 정제하여 2-[4-(시클로펜틸아미노)페닐]-5-히드록시-N-[4-메틸-3-(트리플루오로 메틸)-페닐]피페리딘-3-카르복스아미드 (120 mg, 260.01 μmol, 30.00% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ1.31 (td, J=11.80, 6.24 Hz, 3 H), 1.49 (br s, 2 H), 1.60 (br s, 1 H), 1.81 (dt, J=12.29, 5.96 Hz, 2 H), 1.93 - 2.09 (m, 2 H), 2.34 (br s, 3 H), 2.79 (br d, J=14.18 Hz, 2 H), 2.99 (br d, J=12.47 Hz, 1 H), 3.53 - 3.61 (m, 1 H), 3.64 (br s, 1 H), 3.85 (br d, J=3.18 Hz, 1 H), 5.32 (br d, J=6.60 Hz, 1 H), 5.44 (br d, J=6.36 Hz, 1 H), 6.40 (br d, J=8.31 Hz, 2 H), 7.02 (br d, J=8.31 Hz, 2 H), 7.28 (br d, J=8.56 Hz, 1 H), 7.44 (br d, J=8.07 Hz, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 10.33 (s, 1 H). LC-MS: (ES) m/z 462.3 (M+H+).
단계 g) DCM (0.5 mL) 중 2-[4-(시클로펜틸아미노)페닐]-5-히드록시-N-[4-메틸-3-(트리-플루오로메틸)페닐]피페리딘-3-카르복스아미드 (10 mg, 19.93 μmol) 및 DIEA (5.15 mg, 39.87 μmol, 6.94 μL)의 용액에 DCM (0.2 mL) 중 2-플루오로-6-메틸-벤조일 클로라이드 (3.27 mg, 18.94 μmol)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM (120 mL)으로 희석하고, H2O (2 x 10 mL)로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC (칼럼: 베누실 ASB 페닐 150 x 30 mm x 5 μm; 이동상: [물 (0.05% HCl)-ACN]; B%: 45%-75%, 9분)에 의해 정제하여 2-[4-(시클로펜틸아미노)페닐]-1-(2-플루오로-6-메틸-벤조일)-5- 히드록시-N-[4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]피페리딘-3-카르복스아미드 (5 mg, 8.37 μmol, 41.97% 수율, 100% 순도)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ1.67 (br s, 4 H), 1.82 (br d, J=4.02 Hz, 2 H), 1.99 (br d, J=4.27 Hz, 2 H), 2.06 (s, 2 H), 2.12 - 2.26 (m, 1 H), 2.28 - 2.36 (m, 1 H), 2.36 - 2.48 (m, 5 H), 2.97 (dd, J=12.80, 11.04 Hz, 1 H), 3.24 - 3.30 (m, 1 H), 3.41 - 3.54 (m, 1 H), 3.71 - 3.87 (m, 1 H), 3.88 - 3.99 (m, 1 H), 6.44 - 6.52 (m, 1 H), 6.97 - 7.14 (m, 2 H), 7.19 (d, J=7.78 Hz, 1 H), 7.25 - 7.43 (m, 4 H), 7.46 - 7.58 (m, 1 H), 7.72 (dd, J=12.17, 8.66 Hz, 2 H), 7.78 - 7.88 (m, 1 H), 10.26 (d, J=10.79 Hz, 1 H). LC-MS: (ES) m/z 598.3 (M+H+).
실시예 S57: 시스-4-(4-(시클로펜틸아미노)페닐)-N-(4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)-6- 옥소-2,3,4,6,11,11a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-b]이소퀴놀린-3-카르복스아미드 (화합물 번호 43)의 합성
Figure pct00104
단계 a) DCM (20 mL) 중 2,6-디클로로피리딘-3-카르복실산 (10 g, 52.08 mmol) 및 DMF (380.70 mg, 5.21 mmol, 400.73μL)의 혼합물에 25℃에서 티오닐 클로라이드 (30.98 g, 260.42 mmol, 18.89 mL)를 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 조 2,6-디클로로피리딘-3-카르보닐 클로라이드 (10.8 g, 조 물질)를 담황색 고체로서 수득하였다. 조 생성물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS: (ES) m/z 206.1 (M+H+).
단계 b) THF (30 mL) 중 2,6-디클로로피리딘-3-카르보닐 클로라이드 (10.8 g, 51.32 mmol) 및 4-메틸-3-(트리플루오로메틸)아닐린 (8.99 g, 51.32 mmol, 7.37 mL)의 혼합물에 0℃에서 Et3N (7.79 g, 76.98 mmol, 10.71 mL)을 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=100/0에서 10: 1)에 의해 정제하여 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 EtOAc (10 ml) 및 석유 에테르 (50 ml)로 25℃에서 3시간 동안 연화처리하여 목적 생성물 2,6-디클로로-N-[4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-페닐]피리딘-3-카르복스아미드 (12.7 g, 36.38mmol, 70.88% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.50 (d, J=1.22 Hz, 3 H), 7.33 (d, J=8.31 Hz, 1 H), 7.77 (dd, J=8.07, 1.96 Hz, 1 H), 7.83 (d, J=1.71 Hz, 1 H), 8.21 (d, J=2.45 Hz, 1 H), 8.26 (br s, 1 H), 8.49 (d, J=2.69 Hz, 1 H). LC-MS: (ES) m/z 349.0 (M+H+).
단계 c) THF (50 mL) 및 H2O (5 mL) 중 [4-(tert-부톡시카르보닐아미노)페닐]보론산 (4.58 g, 19.33 mmol) 및 2,6-디클로로-N-[4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]피리딘-3-카르복스아미드 (10 g, 23.20 mmol)의 혼합물에 N2 하에 25℃에서 Pd2(dba)3 (885.20 mg, 966.68 μmol), 트리tert-부틸포스포늄; 테트라플루오로보레이트 (560.92 mg, 1.93 mmol) 및 KF (3.37 g, 58.00 mmol, 1.36 mL)를 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 염수 50 mL로 희석하고, EtOAc 150 mL (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=100/1에서 5:1)에 의해 정제하여 목적 생성물 tert-부틸 N-[4-[6-클로로-3-[[4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]카르바모일]-2-피리딜]페닐]카르바메이트 및 tert-부틸N-[4-[6-클로로-5-[[4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]-카르바모일]-2-피리딜]페닐]카르바메이트 (혼합물, 7.5 g)를 담황색 고체로서 수득하였다. LC-MS: (ES) m/z 506.1 (M+H+).
단계 d) tert-부틸 N-[4-[6-클로로-5-[[4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-페닐]카르바모일]-2-피리딜]페닐]카르바메이트 (14.82 mmol) 및 tert-부틸 N-[4-[6-클로로-3-[[4-메틸 -3-(트리플루오로메틸)페닐]카르바모일]-2-피리딜]페닐]카르바메이트의 혼합물 CH2Cl2 (3 mL)에 CF3COOH (9.24 g, 81.04 mmol, 6 mL)를 0℃에서 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 조 2-(4-아미노페닐)-6-클로로-N-[4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]피리딘-3-카르복스아미드 및 6-(4-아미노페닐)-2-클로로-N-[4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]피리딘-3-카르복스아미드 (조 혼합물 7.45g)를 담황색 오일로서 수득하였다. 조 물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS: (ES) m/z 406.1 (M+H+).
단계 e) DCM (50 mL) 중 시클로펜타논 (3.11 g, 36.96 mmol, 3.27 mL) 및 2-(4-아미노페닐)-6-클로로-N-[4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]피리딘-3-카르복스아미드 및 6-(4-아미노페닐)-2-클로로-N-[4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]피리딘-3-카르복스아미드 (7.45 g, 혼합물)의 혼합물에 N2 하에 0℃에서 AcOH (1.66 g, 27.72 mmol, 1.59 mL) 및 NaBH(OAc)3 (3.92 g, 18.48 mmol)을 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 30℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC: 칼럼: 산폰트(SANPONT) C18, 250 x 50 mm x 10 μm, 100A; 이동상: [물 (10 mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 60%-90%, 25분에 의해 정제하여 목적 생성물 6-클로로-2-[4-(시클로펜틸아미노)페닐]-N-[4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]피리딘-3-카르복스아미드 (3.51 g, 7.41mmol, 40.07% 수율)를 담황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.38 - 1.52 (m, 2 H), 1.60 - 1.67 (m, 2 H), 1.68 - 1.78 (m, 2 H), 2.01 (dq, J=12.7, 6.4 Hz, 2 H), 2.40 (d, J=1.0 Hz, 3 H), 3.80 (quin, J=6.2 Hz, 1 H), 3.97 (br s, 1 H), 6.60 (d, J=8.6 Hz, 2 H), 7.17 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.22 (s, 1 H), 7.25 (s, 1 H), 7.26 - 7.33 (m, 2 H), 7.39 (br d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.50 (d, J=8.6 Hz, 2 H), 8.07 (d, J=8.3 Hz, 1 H). LC-MS: (ES) m/z 474.1 (M+H+).
단계 f) DMA (20 mL) 중 아연 (363 mg, 5.55 mmol)의 용액에 1,2-디브로모에탄 (63.42 mg, 337.61 μmol, 25.47 μL)을 적가한 다음, 혼합물을 65℃에서 30분 동안 교반하였다. 이후 이를 25℃로 냉각시켰다. 클로로(트리메틸)실란 (27.51 mg, 253.21 μmol, 32.14 μL)을 25℃에서 적가하였다. 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, DMA (5 mL) 중 메틸 2-(브로모메틸)벤조에이트 (1.0 g, 4.37 mmol)를 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. DMA (6 mL) 중 6-클로로-2-[4-(시클로펜틸아미노)페닐]-N-[4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]피리딘-3-카르복스아미드 (1 g, 2.11 mmol), Pd(OAc)2 (47.37 mg, 211.01 μmol) 및 2-(2-디시클로헥실포스파닐페닐)-N1,N1,N3,N3-테트라메틸-벤젠-1,3-디아민 (92.13 mg, 211.01 μmol)을 혼합물에 적가하였다. 이어서, 혼합물을 N2 분위기 하에 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 NH4Cl 50 mL의 첨가에 의해 켄칭한 다음, EtOAc 300 mL (150 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (이스코®; 20 g 세파플래쉬® 실리카 플래쉬 칼럼, 0~25% 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배의 용리액 @ 30 mL/분)에 의해 정제하여 메틸 2-[[6-[4-(시클로펜틸아미노)페닐]-5-[[4-메틸-3-(트리플루오로메틸) 페닐]카르바모일]-2-피리딜]메틸]벤조에이트 (1.27 g, 2.10 mmol, 99.35% 수율, 97% 순도)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.48 (dt, J=12.17, 6.02 Hz, 2 H), 1.62 - 1.68 (m, 2 H), 1.72 - 1.79 (m, 2 H), 1.99 - 2.06 (m, 2 H), 2.42 (s, 3 H), 3.79 - 3.84 (m, 1 H), 3.85 (s, 3 H), 4.66 (s, 2 H), 6.64 (d, J=8.56 Hz, 2 H), 7.05 (d, J=8.07 Hz, 1 H), 7.17 (br d, J=11.25 Hz, 2 H), 7.30 - 7.44 (m, 4 H), 7.47 - 7.53 (m, 3 H), 7.97 (dd, J=7.95, 1.10 Hz, 1 H), 8.04 (d, J=7.83 Hz, 1 H). LC-MS: (ES) m/z 588.24 (M+H+).
단계 g) MeOH (15 mL) 중 메틸 2-[[6-[4-(시클로펜틸아미노)페닐]-5-[[4-메틸-3-(트리-플루오로메틸)페닐]카르바모일]-2-피리딜]메틸]벤조에이트 (500 mg, 850.88 μmol), PtO2 (101 mg, 444.78 μmol) 및 HCl/디옥산 (4 M, 426.00 μL)의 혼합물을 탈기하고, H2 (15 psi)로 3회 퍼징하였다. 이어서, 혼합물을 H2 분위기 하에 20℃에서 7시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 정제용 HPLC (HCl 조건, 칼럼: 아겔라 ASB 150 x 25 mm x 5 μm; 이동상: [물 (0.05%HCl)-ACN]; B%: 40%-70%, 8분)에 의해 정제하여 시스-메틸 2-[[6-[4-(시클로펜틸아미노)-페닐]-5-[[4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]카르바모일]-2-피페리딜]메틸]벤조에이트 (250 mg, 396.74 μmol, 46.63% 수율, 100% 순도, HCl)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) 1.59 - 1.75 (m, 4 H), 1.79 - 1.85 (m, 2 H), 1.88 - 1.99 (m, 2 H), 2.05 - 2.16 (m, 1 H), 2.20 (br s, 2 H), 2.40 (s, 3 H), 3.23 (br s, 1 H), 3.39 (br dd, J=12.96, 8.31 Hz, 1 H), 3.66 (dd, J=12.96, 5.62 Hz, 1 H), 3.87 (br d, J=5.38 Hz, 1 H), 3.92 - 3.96 (m, 1 H), 3.97 (s, 3 H), 4.81 (br s, 1 H), 7.28 (d, J=8.31 Hz, 1 H), 7.40 - 7.47 (m, 1 H), 7.47 - 7.54 (m, 2 H), 7.55 - 7.63 (m, 3 H), 7.77 (br d, J=8.31 Hz, 2 H), 7.88 (s, 1 H), 8.01 (d, J=7.83 Hz, 1 H), 10.18 (s, 1 H). LC-MS: (ES) m/z 594.3 (M+H+).
단계 h) MeOH (10 mL) 및 H2O (3 mL) 중 시스-메틸 2-[[6-[4-(시클로펜틸아미노)페닐]-5-[[4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]카르바모일]-2-피페리딜]메틸]벤조에이트 (200 mg, 317.39 μmol, HCl)의 용액에 LiOH (60.81 mg, 2.54 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, DCM (15 mL) 중에 재용해시켰다. 이어서, EDCI (182.53 mg, 952.17 μmol), HOBt (42.89 mg, 317.39 μmol) 및 4-메틸모르폴린 (122.00 mg, 1.21 mmol, 132.60 μL)을 첨가하고, 혼합물을 40℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (이스코®; 20 g 세파플래쉬® 실리카 플래쉬 칼럼, 0~36% 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배의 용리액 @ 35mL/분)에 의해 정제하였다. 화합물 시스-4-[4-(시클로펜틸-아미노)페닐]-N-[4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]-6-옥소-1,2,3,4,11,11a-헥사히드로벤조[b]-퀴놀리진-3-카르복스아미드 (150 mg, 240.37 μmol, 75.73% 수율, 90% 순도)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 1.39 - 1.51 (m, 2 H), 1.54 - 1.64 (m, 2 H), 1.67 - 1.84 (m, 3 H), 1.88 - 2.11 (m, 6 H), 2.44 (d, J=1.25 Hz, 3 H), 2.93 - 3.09 (m, 2 H), 3.72 (quin, J=6.27 Hz, 1 H), 3.97 - 4.10 (m, 1 H), 6.05 (d, J=4.02 Hz, 1 H), 6.55 (d, J=8.53 Hz, 2 H), 7.06 (d, J=8.53 Hz, 2 H), 7.25 - 7.39 (m, 3 H), 7.45 - 7.53 (m, 1 H), 7.62 (dd, J=8.28, 2.01 Hz, 1 H), 7.91 - 7.98 (m, 2 H). LC-MS: (ES) m/z 562.3(M+H+).
실시예 S58: (3S,4R)-4-(4-(시클로펜틸아미노)페닐)-N-(4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)-6-옥소-1,2,3,4,6,11,12,12a-옥타히드로벤조[e]피리도[1,2-a]아제핀-3-카르복스아미드 및 (3R,4S)-4-(4-(시클로펜틸아미노)페닐)-N-(4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)-6-옥소-1,2,3,4,6,11,12,12a-옥타히드로벤조[e]피리도[1,2-a]아제핀-3-카르복스아미드 (화합물 번호 44 및 45)의 합성
Figure pct00105
단계 a) 메틸 2-아이오도벤조에이트 (900 mg, 3.43 mmol, 505.62 μL), CuI (32.71 mg, 171.73 μmol, 0.05당량) 및 디클로로팔라듐의 혼합물에 N2 하에 20℃에서 TEA (40 mL) 중 트리페닐포스판 (120.53 mg, 171.73 μmol) 및 TEA (5 mL) 중 에티닐(트리메틸)실란 (337.33 mg, 3.43 mmol, 475.79 μL)을 첨가하였다. 혼합물을 여과하고, 염수로 세척하고, EtOAc (2 x 10mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=100/1에서 10:1)에 의해 정제하여 목적 생성물 메틸 2-(2-트리메틸실릴에티닐)-벤조에이트 (780 mg, 3.36mmol, 97.74% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.27 (s, 9 H), 3.83 - 3.98 (m, 4 H), 7.15 (td, J=7.7, 1.8 Hz, 1 H), 7.32 - 7.47 (m, 2 H), 7.58 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.79 (dd, J=7.8, 1.5 Hz, 1 H), 7.90 (dd, J=7.8, 0.8 Hz, 1 H), 7.99 (d, J=7.8 Hz, 1 H). LC-MS: (ES) m/z 233.1 (M+H+).
단계 b) MeOH (3 mL) 중 메틸 2-(2-트리메틸실릴에티닐)벤조에이트 (780 mg, 3.36 mmol)의 혼합물에 N2 하에 25℃에서 KF (390.06 mg, 6.71 mmol, 157.28 μL)를 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 36시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 MeOH (3 mL)를 제거하였다. 잔류물을 EtOAc (20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 0.1M HCl (15 mL) 및 염수 (15 mL x 3)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=100/0에서 20:1)에 의해 정제하여 목적 생성물 메틸 2-에티닐벤조에이트 (280.5 mg, 1.75mmol, 52.17% 수율)를 갈색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.40 (s, 1 H), 3.93 (s, 3 H), 7.37 - 7.43 (m, 1 H), 7.48 (td, J=7.6, 1.2 Hz, 1 H), 7.62 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.94 (dd, J=7.7, 0.9 Hz, 1 H). LC-MS: (ES) m/z 161.05 (M+H+).
단계 c) THF (40 mL) 중 6-클로로-2-[4-(시클로펜틸아미노)페닐]-N-[4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]피리딘-3-카르복스아미드 (1.4 g, 2.95 mmol) 및 메틸 2-에티닐벤조에이트 (1.00 g, 6.24 mmol)의 용액에 CuI (28.13 mg, 147.71 μmol), PPh3 (77.48 mg, 295.41 μmol) 및 TEA (4.69 g, 46.34 mmol, 6.45 mL)를 첨가한 다음, 혼합물을 25℃에서 3분 동안 교반하였다. Pd(PPh3)2Cl2 (100 mg, 142.47 μmol)를 첨가하고, 혼합물을 N2 분위기 하에 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 THF를 제거하였다. 잔류물을 H2O (100 mL)로 희석하고, EtOAc (300 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (이스코®; 24 g 세파플래쉬® 실리카 플래쉬 칼럼, 0~30% 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배의 용리액 @ 30 mL/분)에 의해 정제하였다. 화합물 메틸 2-[2-[6-[4-(시클로펜틸아미노)페닐]-5-[[4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]카르바모일]-2-피리딜]에티닐]벤조에이트 (1.8 g, 2.71 mmol, 91.76% 수율, 90% 순도)를 갈색 검으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.48 (dt, J=12.23, 6.05 Hz, 2 H), 1.61 - 1.80 (m, 4 H), 1.98 - 2.05 (m, 2 H), 2.43 (s, 3 H), 3.79 - 3.87 (m, 1 H), 3.99 (s, 3 H), 6.65 (d, J=8.53 Hz, 2 H), 7.19 (br d, J=8.28 Hz, 1 H), 7.33 (s, 1 H), 7.40 - 7.48 (m, 2 H), 7.52 - 7.57 (m, 2 H), 7.60 (d, J=8.03 Hz, 1 H), 7.76 (d, J=7.78 Hz, 1 H), 8.03 (dd, J=7.91, 1.13 Hz, 1 H), 8.21 (d, J=8.03 Hz, 1 H). LC-MS: (ES) m/z 598.2 (M+H+).
단계 d) MeOH (100 mL) 중 메틸 2-[2-[6-[4-(시클로펜틸아미노)페닐]-5-[[4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]카르바모일]-2-피리딜]에티닐]벤조에이트 (1.0 g, 1.67 mmol)의 용액에 Pd/C (습윤) (400 mg, 10% 순도)를 첨가하였다. 혼합물을 탈기하고, H2 (15psi)로 3회 퍼징한 다음, 혼합물을 H2 분위기 하에 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물 (1.1 g)을 수득하였다. MeOH (50 mL) 중 조 생성물 (1.1 g)의 용액에 Pd/C (습윤) (700 mg, 10% 순도)를 첨가하였다. 혼합물을 탈기하고, H2 (50psi)로 3회 퍼징한 다음, 혼합물을 H2 분위기 하에 20℃에서 추가로 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (이스코®; 20 g 세파플래쉬® 실리카 플래쉬 칼럼, 0~25% 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배의 용리액 @ 35 mL/분)에 의해 정제하여 메틸 2-[2-[6-[4-(시클로펜틸아미노) 페닐]-5-[[4-메틸-3-(트리플루오로메틸) 페닐]카르바모일]-2-피리딜]에틸] 벤조에이트 (785 mg, 1.25 mmol, 68.07% 수율, 96% 순도)를 담황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.48 (dq, J=12.23, 5.96 Hz, 2 H), 1.62 - 1.69 (m, 2 H), 1.71 - 1.81 (m, 2 H), 2.00 - 2.06 (m, 2 H), 2.42 (s, 3 H), 3.17 - 3.26 (m, 2 H), 3.45 (dd, J=9.29, 6.53 Hz, 2 H), 3.80 - 3.88 (m, 1 H), 3.92 (s, 3 H), 6.66 (d, J=8.53 Hz, 2 H), 7.17 - 7.23 (m, 3 H), 7.28 - 7.34 (m, 3H), 7.39 - 7.46 (m, 2 H), 7.51 (d, J=8.53 Hz, 2 H), 7.93 (d, J=7.78 Hz, 1 H), 8.09 (d, J=8.03 Hz, 1 H). LC-MS: (ES) m/z 602.3 (M+H+).
단계 e) MeOH (10 mL) 중 메틸 2-[2-[6-[4-(시클로펜틸아미노)페닐]-5-[[4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]카르바모일]-2-피리딜]에틸]벤조에이트 (400 mg, 664.83 μmol), PtO2 (80.00 mg, 352.36 μmol) 및 HCl/디옥산 (4 M, 334.00 μL)의 혼합물을 탈기하고, H2 (15 psi)로 3회 퍼징한 다음, 혼합물을 H2 분위기 하에 20℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 정제용 HPLC (HCl 조건, 칼럼: 아겔라 ASB 150 x 25 mm x 5 μm; 이동상: [물 (0.05%HCl)-ACN]; B%: 45%-75%, 8분)에 의해 정제하였다. 화합물 시스-메틸2-[2-[6-[4-(시클로펜틸아미노)페닐]-5-[[4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]카르바모일]-2-피페리딜]에틸]벤조에이트 (HCl) (270 mg. 95% 순도)를 담황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 1.64 (br d, J=3.18 Hz, 4 H), 1.80 (br s, 2 H), 1.87 - 1.98 (m, 2 H), 2.05 - 2.26 (m, 4 H), 2.26 - 2.35 (m, 2 H), 2.40 (s, 3 H), 2.97 - 3.09 (m, 1 H), 3.21 - 3.29 (m, 2 H), 3.48 - 3.59 (m, 1 H), 3.90 - 3.96 (m, 4 H), 4.80 (br s, 1 H), 7.27 (d, J=8.31 Hz, 1 H), 7.32 - 7.39 (m, 1 H), 7.42 (d, J=6.85 Hz, 1 H), 7.45 - 7.57 (m, 4 H), 7.77 (br d, J=8.31 Hz, 2 H), 7.86 (s, 1 H), 7.94 - 7.99 (m, 1 H), 10.19 (br s, 1 H). LC-MS: (ES) m/z 608.3 (M+H+).
단계 f) MeOH (1 mL) 및 H2O (0.3 mL) 중 시스-메틸2-[2-[6-[4-(시클로펜틸아미노)페닐]-5-[[4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]카르바모일]-2-피페리딜]에틸]벤조에이트 (100 mg, 164.55 μmol)의 용액에 LiOH (31.53 mg, 1.32 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, DCM (1.5 mL) 중에 재용해시켰다. 이어서, EDCI (94.64 mg, 493.66 μmol), HOBt (22.24 mg, 164.55 μmol) 및 4-메틸모르폴린 (63.25 mg, 625.30 μmol, 68.75 μL)을 첨가하고, 혼합물을 40℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (이스코®; 12 g 세파플래쉬® 실리카 플래쉬 칼럼, 0~30% 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배의 용리액 @ 35 mL/분)에 의해 정제하여 시스-10-[4-(시클로펜틸아미노)페닐]-N-[4-메틸-3-(트리플루오로메틸) 페닐]-12-옥소-6,6a,7,8,9,10-헥사히드로-5H-피리도[1,2-b][2]벤즈아제핀-9-카르복스아미드 (40 mg, 64.62 μmol, 39.27% 수율, 93% 순도)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.38 (br d, J=6.60 Hz, 2 H), 1.52 - 1.61 (m, 2 H), 1.67 - 1.76 (m, 3 H), 1.88 - 1.99 (m, 4 H), 2.02 - 2.18 (m, 2 H), 2.33 (s, 3 H), 2.43 - 2.53 (m, 2 H), 2.60 - 2.73 (m, 1 H), 3.18 (dt, J=11.55, 5.84 Hz, 1 H), 3.58 (br s, 1 H), 3.63 - 3.71 (m, 1 H), 3.76 (br dd, J=12.84, 5.26 Hz, 1 H), 6.38 (d, J=8.56 Hz, 2 H), 6.76 (br d, J=6.11 Hz, 1 H), 7.01 (br d, J=8.31 Hz, 1 H), 7.07 (d, J=7.09 Hz, 1 H), 7.22 - 7.26 (m, 1 H), 7.28 - 7.35 (m, 2 H), 7.39 (s, 1 H), 7.50 (d, J=8.56 Hz, 2 H), 7.66 (d, J=7.34 Hz, 1 H), 8.80 (br s, 1 H). LC-MS: (ES) m/z 576.4 (M+H+).
단계 g) 시스-10-[4-(시클로펜틸아미노)페닐]-N-[4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-페닐]-12-옥소-6,6a,7,8,9,10-헥사히드로-5H-피리도[1,2-b][2]벤즈아제핀-9-카르복스아미드 (15 mg, 26.06 μmol)를 SFC (칼럼: 다이셀 키랄셀(DAICEL CHIRALCEL) OD-H (250 mm x 30 mm, 5 μm); 이동상: [0.1% NH3H2O ETOH]; B%: 30%-30%, 8분)로 분리하여 (9S,10R)-10-[4-(시클로펜틸아미노)페닐]-N-[4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]-12-옥소-6,6a,7,8,9,10-헥사히드로-5H-피리도[1,2-b][2]벤즈아제핀-9-카르복스아미드 (5 mg, 8.69 μmol, 33.33% 수율, 100% 순도)를 백색 고체로서 수득하였고 (1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.34 - 1.41 (m, 2 H), 1.53 - 1.60 (m, 2 H), 1.69 - 1.78 (m, 3 H), 1.88 - 1.98 (m, 4 H), 2.02 - 2.14 (m, 2 H), 2.32 (s, 3 H), 2.44 - 2.52 (m, 2 H), 2.63 - 2.75 (m, 1 H), 3.20 (dt, J=11.86, 5.81 Hz, 1 H), 3.39 - 3.60 (m, 1 H), 3.65 (dt, J=12.41, 6.14 Hz, 1 H), 3.72 - 3.82 (m, 1 H), 6.35 (d, J=8.80 Hz, 2 H), 6.83 (d, J=6.60 Hz, 1 H), 6.97 (d, J=8.31 Hz, 1 H), 7.07 (d, J=7.34 Hz, 1 H), 7.23 - 7.26 (m, 1 H), 7.28 - 7.35 (m, 2 H), 7.36 (s, 1 H), 7.52 (d, J=8.56 Hz, 2 H), 7.68 (dd, J=7.58, 1.22 Hz, 1 H), 9.25 (br s, 1 H). LC-MS: (ES) m/z 576.3 (M+H+)) (9R,10S)-10-[4-(시클로펜틸아미노)페닐]-N-[4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]-12-옥소-6,6a,7,8,9,10-헥사히드로-5H-피리도[1,2-b][2]벤즈아제핀-9-카르복스아미드 (5 mg, 8.43 μmol, 32.33% 수율, 97% 순도)를 백색 고체로서 수득하였다 (1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.37 (dt, J=12.04, 6.33 Hz, 2 H), 1.50 - 1.62 (m, 2 H), 1.68 - 1.76 (m, 3 H), 1.87 - 1.99 (m, 4 H), 2.01 - 2.14 (m, 2 H), 2.32 (s, 3 H), 2.44 - 2.53 (m, 2 H), 2.62 - 2.75 (m, 1 H), 3.21 (dt, J=11.62, 5.93 Hz, 1 H), 3.56 (br s, 1 H), 3.65 (quin, J=6.24 Hz, 1 H), 3.77 (br dd, J=12.84, 5.26 Hz, 1 H), 6.36 (d, J=8.56 Hz, 2 H), 6.83 (d, J=6.60 Hz, 1 H), 6.98 (d, J=8.31 Hz, 1 H), 7.07 (d, J=7.58 Hz, 1 H), 7.22 - 7.26 (m, 1 H), 7.31 (br dd, J=7.46, 1.10 Hz, 2 H), 7.34 - 7.37 (m, 1 H), 7.52 (d, J=8.56 Hz, 2 H), 7.68 (dd, J=7.58, 1.22 Hz, 1 H), 9.19 (br s, 1 H). LC-MS: (ES) m/z 576.3 (M+H+)).
실시예 S59: 시스-4-(4-(시클로펜틸아미노)페닐)-7-플루오로-N-(4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)-6-옥소-1,2,3,4,6,11,12,12a-옥타히드로벤조[e]피리도[1,2-a]아제핀-3-카르복스아미드 (화합물 번호 41)의 합성
Figure pct00106
단계 a) DMF (100 mL) 중 2-플루오로-6-아이오도-벤조산 (10 g, 37.59 mmol)의 용액에 K2CO3 (7.79 g, 56.39 mmol)을 첨가한 다음, MeI (8.28 g, 58.33 mmol, 3.63 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O 100 mL로 희석하고, EtOAc 300 mL (150 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트= 20/1)에 의해 정제하여 메틸 2-플루오로-6-아이오도-벤조에이트 (10.4 g, 36.40 mmol, 96.81% 수율, 98% 순도)를 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.99 (s, 3 H), 7.09 - 7.16 (m, 2 H), 7.61 - 7.69 (m, 1 H). LC-MS: (ES) m/z 280.8 (M+H+).
단계 b) TEA (80 mL) 중 메틸 2-플루오로-6-아이오도-벤조에이트 (11.1 g, 39.64 mmol)의 용액에 CuI (754.91 mg, 3.96 mmol) 및 Pd(PPh3)2Cl2 (2.78 g, 3.96 mmol)를 첨가한 다음, TEA (20 mL) 중 에티닐(트리메틸)실란 (5.84 g, 59.46 mmol, 8.24 mL)을 적가하였다. 혼합물을 N2 분위기 하에 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O 100 mL로 희석하고, EtOAc 500 mL (250 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=20/1)에 의해 정제하였다. 화합물 메틸 2-플루오로-6-(2-트리메틸실릴에티닐) 벤조에이트 (9.9 g, 36.78 mmol, 92.78% 수율, 93% 순도)를 담갈색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.25 (s, 8 H), 3.95 (s, 3 H), 7.09 (ddd, J=9.35, 7.89, 1.59 Hz, 1 H), 7.28 - 7.39 (m, 2 H). LC-MS: (ES) m/z 251.1 (M+H+).
단계 c) MeCN (80 mL) 및 H2O (20 mL) 중 메틸 2-플루오로-6-(2-트리메틸실릴에티닐)벤조에이트 (3 g, 11.98 mmol)의 용액에 CsF (7.28 g, 47.93 mmol, 1.77 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 MeCN을 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (250 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=30/1, 플레이트 2)에 의해 정제하여 메틸 2-에티닐-6-플루오로-벤조에이트 (1.9 g, 10.56 mmol, 88.10% 수율, 99% 순도)를 담갈색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.29 (s, 1 H), 3.97 (s, 3 H), 7.10 - 7.17 (m, 1 H), 7.33 - 7.43 (m, 2 H). LC-MS: (ES) m/z 179.1 (M+H+).
단계 d) THF (50 mL) 중 메틸 2-에티닐-6-플루오로-벤조에이트 (857.12 mg, 4.81 mmol) 및 6-클로로-2-[4-(시클로펜틸아미노)페닐]-N-[4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]피리딘-3-카르복스아미드 (760 mg, 1.60 mmol)의 용액에 CuI (30.54 mg, 160.37 μmol), PPh3 (42.06 mg, 160.37 μmol) 및 TEA (2.55 g, 25.16 mmol, 3.50 mL)를 첨가한 다음, 혼합물을 20℃에서 3분 동안 교반하였다. 혼합물에 Pd(PPh3)2Cl2 (112.56 mg, 160.37 μmol)를 첨가하고, 혼합물을 N2 분위기 하에 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 THF를 제거하였다. 잔류물을 H2O 100 mL로 희석하고, EtOAc (300 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (이스코®; 12 g 세파플래쉬® 실리카 플래쉬 칼럼, 0~30% 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배의 용리액 @ 30 mL/분)에 의해 정제하여 2-[2-[6-[4-(시클로펜틸아미노)페닐]-5-[[4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]카르바모일]-2-피리딜]에티닐]-3-플루오로-벤조에이트 (720 mg, 1.09 mmol, 67.83% 수율, 93% 순도)를 갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.44 - 1.54 (m, 2 H), 1.61 - 1.69 (m, 2 H), 1.70 - 1.81 (m, 2 H), 1.98 - 2.12 (m, 2 H), 2.43 (s, 3 H), 3.77 - 3.88 (m, 1 H), 4.02 (s, 3 H), 6.65 (d, J=8.56 Hz, 2 H), 7.15 - 7.26 (m, 3 H), 7.33 (s, 1 H), 7.44 (td, J=8.01, 5.50 Hz, 2 H), 7.48 - 7.55 (m, 4 H), 8.19 (d, J=8.07 Hz, 1 H). LC-MS: (ES) m/z 616.2 (M+H+).
단계 e) MeOH (30 mL) 중 메틸 2-[2-[6-[4-(시클로펜틸아미노)페닐]-5-[[4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]카르바모일]-2-피리딜]에티닐]-3-플루오로-벤조에이트 (700 mg, 1.14 mmol)의 용액에 Pd/C (습윤) (100 mg, 10% 순도)를 첨가하였다. 혼합물을 탈기하고, H2 (50 psi)로 3회 퍼징한 다음, 혼합물을 H2 분위기 하에 45℃에서 4시간 동안 교반하였다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (이스코®; 12 g 세파플래쉬® 실리카 플래쉬 칼럼, 0~30% 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배의 용리액 @ 35 mL/분)에 의해 정제하여 메틸 2-[2-[6-[4-(시클로펜틸아미노)페닐]-5-[[4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]카르바모일]-2-피리딜]에틸]-3-플루오로-벤조에이트 (590 mg, 904.55 μmol, 79.55% 수율, 95% 순도)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.43 - 1.53 (m, 2 H), 1.62 - 1.69 (m, 2 H), 1.71 - 1.80 (m, 2 H), 2.00 - 2.05 (m, 2 H), 2.42 (s, 3 H), 3.19 (s, 4 H), 3.69 - 3.77 (m, 1 H), 3.79 - 3.88 (m, 1 H), 3.94 (s, 3 H), 6.66 (d, J=8.56 Hz, 2 H), 6.99 (t, J=8.93 Hz, 1 H), 7.07 (dd, J=17.12, 7.83 Hz, 2 H), 7.16 - 7.24 (m, 2 H), 7.28 - 7.36 (m, 2 H), 7.42 (br d, J=8.31 Hz, 1 H), 7.51 (d, J=8.56 Hz, 2 H), 8.06 (d, J=8.07 Hz, 1 H). LC-MS: (ES) m/z 620.3 (M+H+).
단계 f) MeOH (20 mL) 중 메틸 2-[2-[6-[4-(시클로펜틸아미노)페닐]-5-[[4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]카르바모일]-2-피리딜]에틸]-3-플루오로-벤조에이트 (580 mg, 936.02 μmol), PtO2 (106.28 mg, 468.01 μmol) 및 HCl/디옥산 (4 M, 470.24 μL)의 혼합물을 탈기하고, H2 (15 psi)로 3회 퍼징한 다음, 혼합물을 H2 분위기 하에 20℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 수성 NaHCO3 (10 ml) 용액으로 알칼리화시킨 다음, DCM 80 mL (40 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (이스코®; 12 g 세파플래쉬® 실리카 플래쉬 칼럼, 0~2% 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배의 용리액 @ 35 mL/분)에 의해 정제하여 메틸 2-[2-[6-[4-(시클로펜틸아미노)-페닐]-5-[[4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]카르바모일]-2-피페리딜]에틸]-3-플루오로-벤조에이트 (520 mg, 조 물질)를 갈색 검으로서 수득하였다. 조 생성물을 추가로 정제용 HPLC (HCl 조건; 칼럼: 엑스티메이트 C18 150 * 40 mm * 10 μm; 이동상: [물 (0.05% HCl)-ACN]; B%: 30%-60%, 8분)에 의해 정제하여 메틸 2-[2-[6-[4-(시클로펜틸아미노)페닐]-5-[[4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]카르바모일]-2-피페리딜]에틸]-6-플루오로-벤조에이트 (147 mg, 210.90 μmol, 43.99% 수율, 95% 순도, HCl)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.45 (br d, J=3.67 Hz, 2 H), 1.57 - 1.78 (m, 6 H), 1.85 - 2.05 (m, 2 H), 2.12 (br s, 3 H), 2.34 (br s, 3 H), 2.65 - 2.87 (m, 2 H), 3.22 - 3.36 (m, 2 H), 3.73 - 3.81 (m, 2 H), 3.90 (s, 3 H), 4.67 (br d, J=9.78 Hz, 1 H), 7.18 - 7.35 (m, 4 H), 7.46 - 7.61 (m, 4 H), 7.98 (s, 1 H), 8.36 (br d, J=10.76 Hz, 1 H), 9.71 (br s, 1 H), 10.85 (s, 1 H). LC-MS: (ES) m/z 626.3 (M+H+).
단계 g) MeOH (3 mL) 및 H2O (1 mL) 중 메틸 2-[2-[6-[4-(시클로펜틸아미노)페닐]-5-[[4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]카르바모일]-2-피페리딜]에틸]-6-플루오로-벤조에이트 (150 mg, 239.73 μmol)의 용액에 LiOH (45.93 mg, 1.92 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, DCM (5 mL) 중에 재용해시켰다. 이어서, EDCI (137.87 mg, 719.20 μmol), HOBt (32.39 mg, 239.73 μmol) 및 4-메틸모르폴린 (92.14 mg, 910.99 μmol, 100.16μL)을 첨가하고, 혼합물을 40℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 DCM을 제거하였다. 잔류물을 H2O 10 mL로 희석하고, DCM 50 mL (25 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 결정화된 고체를 MeCN으로부터의 재결정화 후에 수집하였다. 결정을 MeCN 2 mL로 세척하고, 여과하고, 필터 케이크를 진공 하에 건조시켜 10-[4-(시클로펜틸아미노)페닐]-1-플루오로-N-[4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]-12-옥소-6,6a,7,8,9,10-헥사히드로-5H-피리도[1,2-b][2]벤즈아제핀-9-카르복스아미드 (45 mg, 74.29 μmol, 30.99% 수율, 98% 순도)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.35 (br s, 2 H), 1.44 - 1.55 (m, 2 H), 1.56 - 1.68 (m, 3 H), 1.70 - 1.91 (m, 5 H), 2.08 - 2.18 (m, 1 H), 2.21 - 2.33 (m, 2 H), 2.34 (br s, 3 H), 2.53 - 2.61 (m, 2 H), 2.89 - 2.98 (m, 1 H), 3.57 (sxt, J=6.11 Hz, 1 H), 3.65 - 3.76 (m, 1 H), 5.47 (d, J=6.36 Hz, 1 H), 6.07 (d, J=7.09 Hz, 1 H), 6.35 (d, J=8.56 Hz, 2 H), 7.00 (d, J=7.34 Hz, 1 H), 7.13 (t, J=9.17 Hz, 1 H), 7.21 (d, J=8.56 Hz, 2 H), 7.29 (d, J=8.31 Hz, 1 H), 7.38 (td, J=7.89, 5.75 Hz, 1 H), 7.50 (br d, J=8.07 Hz, 1 H), 7.76 (d, J=1.71 Hz, 1 H), 10.23 (s, 1 H). LC-MS: (ES) m/z 594.4 (M+H+).
실시예 S60: 시스-2-(4-(시클로펜틸아미노)페닐)-1-(2-플루오로-6-메틸벤조일)-N-(4-메틸- 3-(트리플루오로메틸)페닐)옥타히드로-1H-시클로펜타[b]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 번호 193)의 합성
Figure pct00107
단계 a) DCM (20 mL) 중 2-클로로-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-3-카르복실산 (485 mg, 2.45 mmol)의 혼합물에 옥살릴 디클로라이드 (467.26 mg, 3.68 mmol, 322.25 μL) 및 DMF (17.94 mg, 245.42 μmol, 18.88 μL)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 25℃에서 15분 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 증발시켰다. 이어서, 메탄올 (7.92 g, 247.12 mmol, 10 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 추가로 15분 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 증발시켜 메틸 2-클로로-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-3-카르복실레이트 (500 mg, 조 물질)를 갈색 오일로서 수득하였다. LC-MS: (ES) m/z 212 (M+H+).
단계 b) Pd(PPh3)4 (545.99 mg, 472.49 μmol)를 디옥산/H2O=1:1 (20 mL) 중 메틸 2-클로로-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-3-카르복실레이트 (500 mg, 2.36 mmol), [4-(tert-부톡시카르보닐 아미노)페닐]보론산 (840.06 mg, 3.54 mmol) 및 K2CO3 (979.54 mg, 7.09 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 N2 하에 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (30 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 잔류물로 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=100/0에서 3:1)에 의해 정제하여 메틸 2-[4-(tert-부톡시카르보닐아미노)페닐]-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-3-카르복실레이트 (480 mg, 조 물질)를 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: (ES) m/z 369.2 (M+H+).
단계 c) PtO2 (11.83 mg, 52.11 μmol)를 EtOH (10 mL) 중 메틸 2-[4-(tert-부톡시카르보닐아미노)페닐]-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-3-카르복실레이트 (480 mg, 1.30 mmol) 및 HCl (H2O 중) (12 M, 217.14 μL)의 용액에 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 H2 (15 psi) 하에 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하였다. 여과물을 진공 하에 증발시켰다. 이어서, 혼합물에 H2O 10 mL를 첨가하고, Na2CO3 용액으로 알칼리화시키고, EtOAc (30 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 증발시켜 시스-메틸 2-[4-(tert-부톡시카르보닐아미노)페닐]-2,3,4, 4a,5,6,7,7a-옥타히드로-1H-시클로펜타[b]피리딘-3-카르복실레이트 (450 mg, 997.40 μmol, 76.56% 수율, 83% 순도)를 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.35 - 1.52 (12 H, m) 1.54 - 1.90 (6 H, m) 2.00 - 2.09 (1 H, m) 2.81 - 2.97 (1 H, m) 3.15 (1 H, br d, J=5.62 Hz) 3.21 - 3.29 (3 H, m) 3.86 (1 H, br d, J=5.14 Hz) 7.16 (2 H, br d, J=8.07 Hz) 7.23 - 7.37 (2 H, m) 9.19 (1 H, br s). LC-MS: (ES) m/z 375.2 (M+H+).
단계 d) 2-플루오로-6-메틸-벤조일 클로라이드 (172.14 mg, 997.40 μmol)를 DCM (10 mL) 중 시스-메틸-2-[4-(tert-부톡시카르보닐아미노)페닐]-2,3,4,4a,5,6,7,7a-옥타히드로-1H-시클로펜타[b]피리딘-3-카르복실레이트 (450.00 mg, 997.40 μmol) 및 TEA (201.85 mg, 1.99 mmol, 277.65 μL)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N HCl (10 mL), H2O (10 mL), 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 증발시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=100/0에서 3:1)에 의해 정제하여 시스-메틸 2-[4-(tert-부톡시카르보닐아미노)페닐]-1-(2-플루오로-6-메틸-벤조일)-2,3,4,4a,5,6,7,7a-옥타히드로-시클로펜타[b]피리딘-3-카르복실레이트 (440 mg, 766.95 μmol, 76.89% 수율, 89% 순도)를 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: (ES) m/z 511.2 (M+H+).
단계 e) HCl/디옥산 (4 M, 215.43μL)을 DCM (10 mL) 중 시스-메틸 2-[4-(tert-부톡시카르보닐아미노)페닐]-1-(2-플루오로-6-메틸-벤조일)-2,3,4,4a,5,6,7,7a-옥타히드로-시클로펜타[b]피리딘-3-카르복실레이트 (440 mg, 766.95 μmol)의 용액에 첨가하였다. 이어서, 용액을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 증발시켜 시스-메틸 2-(4-아미노 페닐)-1-(2-플루오로-6-메틸-벤조일)-2,3,4,4a,5,6,7,7a-옥타히드로시클로펜타[b]피리딘-3-카르복실레이트 (390 mg, 조 물질, HCl)를 갈색 오일로서 수득하였다. LC-MS: (ES) m/z 411.2 (M+H+).
단계 f) DCM (10 mL) 중 시클로펜타논 (73.40 mg, 872.60 μmol, 77.26μL)에 시스-메틸2-(4-아미노페닐)-1-(2-플루오로-6-메틸-벤조일)-2,3,4,4a,5,6,7,7a-옥타히드로-시클로펜타[b]피리딘-3-카르복실레이트 (358.18 mg, 872.60 μmol, HCl), CH3COOH (157.20 mg, 2.62 mmol, 149.71 μL) 및 HCl/디옥산 (4 M, 283.59 μL)에 이어서 NaBH(OAc)3 (277.41 mg, 1.31 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 Na2CO3 용액으로 염기성화시키고, DCM (30 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC (칼럼: 아겔라 ASB 150 x 25 mm x 5 μm; 이동상: [물 (0.05%HCl)-ACN]; B%: 42%-72%, 8분)에 의해 정제하여 시스-메틸-2-[4-(시클로펜틸아미노)페닐]-1-(2-플루오로-6-메틸-벤조일)-2,3,4,4a,5,6,7,7a-옥타히드로시클로-펜타[b]피리딘-3-카르복실레이트 (200 mg, 417.89 μmol, 47.89% 수율, 100% 순도)를 담황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.96 - 1.21 (3 H, m), 1.23 - 1.46 (4 H, m), 1.47 - 1.59 (3 H, m), 1.59 - 1.72 (3 H, m), 1.74 - 1.95 (3 H, m), 1.95 - 2.11 (2 H, m), 2.23 - 2.36 (3 H, m), 2.88 - 3.04 (1 H, m), 3.50 - 3.71 (4 H, m), 5.53 - 5.61 (1 H, m), 6.38 - 6.44 (1 H, m), 6.48 (2 H, dd, J=8.91, 2.38 Hz), 6.99 (1 H, d, J=8.53 Hz), 7.04 - 7.16 (2 H, m), 7.30 - 7.40 (1 H, m). LC-MS: (ES) m/z 479.2 (M+H+).
단계 g) AlMe3 (톨루엔 중) (2 M, 156.71 μL)을 DCE (6 mL) 중 4-메틸-3-(트리플루오로메틸)아닐린 (82.34 mg, 470.12 μmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 20분 동안 교반하였다. 이어서, 시스-메틸-2-[4-(시클로펜틸아미노)페닐]-1-(2-플루오로-6-메틸- 벤조일)-2,3,4,4a,5,6,7,7a-옥타히드로시클로펜타[b]피리딘-3-카르복실레이트 (150 mg, 313.42 μmol)를 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 85℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액으로 염기성화시켰다. 이어서, 혼합물을 EtOAc (50 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC (칼럼: 엑스티메이트 C18 10μ 250 mm x 50 mm; 이동상: [물 (0.04% NH3H2O+ 10 mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 80%-100%, 8분)에 의해 정제한 다음, 추가로 정제용 HPLC (칼럼: 아겔라 ASB 150 x 25 mm x 5 μm; 이동상: [물 (0.05%HCl)-ACN]; B%: 55%-85%, 8분)에 의해 정제하여 시스-2-[4-(시클로펜틸아미노)페닐]-1-(2-플루오로-6-메틸-벤조일)-N-[4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]-2,3,4,4a,5,6,7,7a-옥타히드로시클로펜타[b]피리딘-3-카르복스아미드 (58 mg, 92.36 umol, 99% 순도)를 백색 고체로서 수득하였다. (1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.07 - 1.30 (3 H, m) 1.50 - 1.61 (5 H, m) 1.63 - 1.76 (4 H, m) 1.88 (3 H, br d, J=7.28 Hz) 1.93 - 2.08 (2 H, m) 2.09 -2.19 (2 H, m) 2.30 - 2.44 (6 H, m) 2.99 - 3.09 (1 H, m) 3.60 - 3.78 (1 H, m) 6.47 - 6.59 (1 H, m) 6.90 - 7.00 (2 H, m) 7.05 - 7.18 (2 H, m) 7.28 - 7.41 (2 H, m) 7.52 (2 H, dd, J=16.56, 8.53 Hz) 7.64- 7.75 (1 H, m) 7.89 (1 H, dd, J=14.81, 1.76 Hz) 10.15 (1 H, br d, J=8.78 Hz). LC-MS: (ES) m/z 622.3 (M+H+).
실시예 S61: (2R,3S,4aR,7aR)-2-(4-(시클로펜틸아미노)페닐)-1-(2-플루오로-6-메틸벤조일)- N-(4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)옥타히드로-1H-시클로펜타[b]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 번호 48)의 합성
Figure pct00108
단계 a) DMAP (247.29 mg, 2.02 mmol)를 THF (20 mL) 중 2-클로로-6,7- 디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-3-카르복실산 (800 mg, 4.05 mmol) 및 tert-부톡시 카르보닐 tert-부틸 카르보네이트 (1.77 g, 8.10 mmol, 1.86 mL)의 용액에 첨가하였다. 용액을 15℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (30 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 증발시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=100:0에서 3:1)에 의해 정제하여 화합물 tert-부틸 2-클로로-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-3-카르복실레이트 (900 mg, 3.55 mmol, 87.62% 수율, 100% 순도)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.58 (9 H, s), 2.15 (2 H, quin, J=7.58 Hz), 2.92 (2 H, t, J=7.46 Hz), 3.00 (2 H, t, J=7.70 Hz), 7.83 (1 H, s). LC-MS: (ES) m/z 254.0 (M+H+).
단계 b) Pd(PPh3)4 (409.90 mg, 354.72 μmol)를 디옥산/H2O=1:1 (30 mL) 중 tert-부틸 2-클로로-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-3-카르복실레이트 (900.00 mg, 3.55 mmol), (4-니트로페닐)보론산 (769.75 mg, 4.61 mmol) 및 K2CO3 (1.47 g, 10.64 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 N2 하에 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (30 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 잔류물로 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=100/0에서 3:1)에 의해 정제하여 tert-부틸 2-(4-니트로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b] 피리딘-3-카르복실레이트 (935 mg, 2.75 mmol, 77.44% 수율, 100% 순도)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.29 (9 H, s), 2.20 (2 H, quin, J=7.46 Hz), 2.98 - 3.11 (4 H, m), 7.63 (2 H, br d, J=7.58 Hz), 7.94 (1 H, s), 8.27 (2 H, br d, J=7.58 Hz). LC-MS: (ES) m/z 341.1 (M+H+).
단계 c) MeOH (30 mL) 중 tert-부틸 2-(4-니트로페닐) -6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b] 피리딘-3-카르복실레이트 (1.1 g, 3.23 mmol)의 용액에 N2 하에 PtO2 (366.93 mg, 1.62 mmol) 및 HCl/디옥산 (4 M, 1.62 mL)을 첨가하였다. 현탁액을 진공 하에 탈기하고, H2로 수회 퍼징하였다. 혼합물을 20℃에서 H2 (15psi) 하에 2시간 동안 교반하였다. LCMS는 목적 생성물의 ~80%가 검출되었음을 나타내었다. 혼합물을 MeOH로 희석하고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 DCM (50 mL)으로 희석하고, pH=9~10으로 알칼리화시켰다. 분리된 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 조 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, DCM/MeOH/NH3·H2O=100/1/0.01에서 10/1/0.01로 용리시킴)에 의해 정제하여 시스-tert-부틸 2-(4-아미노페닐)-2,3,4,4a,5,6,7,7a-옥타히드로-1H-시클로펜타[b]피리딘-3-카르복실레이트 (0.6 g, 1.90 mmol, 66.67% 수율, 100% 순도)를 담갈색 검으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.18 (s, 9 H), 1.49 - 1.65 (m, 3 H), 1.68 - 1.82 (m, 2 H), 1.83 - 1.94 (m, 1 H), 1.99 - 2.09 (m, 2 H), 2.10 - 2.19(m, 1 H), 2.80 (q, J=6.02 Hz, 1 H), 3.34 (td, J=6.34, 2.89 Hz, 1 H), 3.45 - 3.66 (m, 2 H), 3.93 (d, J=5.52 Hz, 1 H), 6.63 (d, J=8.53 Hz, 2 H), 7.15 (d, J=8.28 Hz, 2 H). LC-MS: (ES) m/z 317.2 (M+H+).
단계 d) MeOH (10 mL) 중 시스-tert-부틸 2-(4-아미노페닐)-2,3,4,4a,5,6,7,7a-옥타히드로-1H-시클로펜타[b]피리딘-3-카르복실레이트 (520.00 mg, 1.64 mmol)의 혼합물에 N2 하에 0℃에서 시클로펜타논 (179.70 mg, 2.14 mmol, 189.16μL), HOAc (197.36 mg, 3.29 mmol, 187.96μL) 및 NaBH3CN (516.32 mg, 8.22 mmol)을 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 30℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM (30 mL)으로 희석하고, pH=8~9로 알칼리화시키고, DCM (3 x 30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 목적 화합물 tert-부틸 2-[4-(시클로펜틸아미노)페닐]-2,3,4,4a,5,6,7,7a-옥타히드로-1H-시클로펜타[b]피리딘- 3-카르복실레이트 (0.6 g, 1.50 mmol, 91.15% 수율, 96% 순도)를 담갈색 검으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.10 - 1.24 (m, 9 H), 1.39 - 1.47 (m, 2 H), 1.58 - 1.64 (m, 2 H), 1.66 - 1.77 (m, 4 H), 1.82 - 1.90 (m, 2 H), 1.98 - 2.11 (m, 6 H), 2.16 - 2.22 (m, 1 H), 2.78 (q, J=6.11 Hz, 1 H), 3.27 - 3.35 (m, 1 H), 3.78 (quin, J=6.17 Hz, 1 H), 3.92 (d, J=5.62 Hz, 1 H), 6.54 (d, J=8.31 Hz, 2 H), 7.13 (d, J=8.31 Hz, 2 H). LC-MS: (ES) m/z 385.3 (M+H+).
단계 e) 라세미체 시스-tert-부틸 2-[4-(시클로펜틸아미노)페닐]-2,3,4,4a,5,6,7,7a- 옥타히드로-1H-시클로펜타[b]피리딘-3-카르복실레이트 (850.00 mg, 2.21 mmol)를 SFC로 분리하였다. (칼럼: 레지스(REGIS) (s,s) 웰크(WHELK)-O1 (250 mm x 30 mm, 5 μm); 이동상: [0.1% NH3·H2O ETOH]; B%: 30%-30%, 8분). 화합물 tert-부틸(2S,3R,4aS,7aS)-2-[4-(시클로펜틸 아미노)페닐]-2,3,4,4a,5,6,7,7a-옥타히드로-1H-시클로펜타 [b] 피리딘-3-카르복실레이트 (SFC 스펙트럼 상에서 나타난 피크 1, 0.37 g, 923.67 μmol, 41.79% 수율, 96% 순도)를 담황색 검으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.16 (s, 9 H), 1.36 - 1.47 (m, 2 H), 1.48 - 1.64 (m, 5 H), 1.67 - 1.81 (m, 4 H), 1.82 - 1.89 (m, 1 H), 1.94 - 2.06 (m, 4 H), 2.07 - 2.16 (m, 1 H), 3.78 (quin, J=6.24 Hz, 1 H), 3.91 (d, J=5.87 Hz, 1 H), 5.31 (s, 1 H), 6.54 (d, J=8.56 Hz, 2 H), 7.13 (d, J=8.31 Hz, 2 H). LC-MS: (ES) m/z 385.3 (M+H+). 화합물 tert-부틸 (2R,3S,4aR,7aR)-2-[4-(시클로펜틸아미노)페닐]-2,3,4,4a,5,6,7,7a-옥타히드로-1H-시클로펜타[b] 피리딘-3-카르복실레이트 (SFC 스펙트럼 상에서 나타난 피크 2, 0.39 g, 953.31 μmol, 43.13% 수율, 94% 순도)를 담황색 검으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 1.17 (s, 9 H), 1.36 - 1.45 (m, 2 H), 1.50 - 1.63 (m, 5 H), 1.67 - 1.81 (m, 4 H), 1.83 - 1.92 (m, 1 H), 1.95 - 2.07 (m, 4 H), 2.08 - 2.16 (m, 1 H), 2.78 (q, J=6.11 Hz, 1 H), 3.30 (dt, J=6.48, 3.36 Hz, 1 H), 3.78 (quin, J=6.17 Hz, 1 H), 3.92 (d, J=5.87 Hz, 1 H), 6.54 (d, J=8.31 Hz, 2 H), 7.14 (d, J=8.31 Hz, 2 H). LC-MS: (ES) m/z 385.3 (M+H+).
단계 f) DCM (10 mL) 중 tert-부틸(2S,3R,4aS,7aS)-2-[4-(시클로펜틸아미노)페닐]-2,3,4,4a,5,6,7,7a-옥타히드로-1H-시클로펜타[b]피리딘-3-카르복실레이트 (0.25 g, 650.10 μmol) 및 DIEA (168.04 mg, 1.30 mmol, 226.47 μL)의 용액에 0℃에서 DCM (3 mL) 중 2-플루오로-6-메틸-벤조일 클로라이드 (106.59 mg, 617.60 μmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM (10 mL)으로 희석하고, H2O (2 x 2 mL)로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (이스코®; 12 g 세파플래쉬® 실리카 플래쉬 칼럼, 0~20% 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배의 용리액 @ 30 mL/분)에 의해 정제하여 목적 화합물 tert-부틸(2R,3S,4aR,7aR)-2-[4-(시클로펜틸아미노) 페닐]-1-(2-플루오로-6-메틸-벤조일)-2,3,4,4a,5,6,7,7a-옥타히드로시클로펜타[b]피리딘-3-카르복실레이트 (100% 순도)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.06 - 1.21 (m, 4 H), 1.26 - 1.37 (m, 9 H), 1.38 - 1.46 (m, 2 H), 1.47 - 1.57 (m, 3 H), 1.59 - 1.69 (m, 2 H), 1.71 - 2.05 (m, 6 H), 2.18 - 2.35 (m, 3 H), 2.75 - 2.93 (m, 1 H), 3.47 - 3.71 (m, 2 H), 5.52 (br d, J=6.27 Hz, 1 H), 6.29 - 6.40 (m, 1 H), 6.43 - 6.53 (m, 2 H), 6.98 - 7.21 (m, 4 H), 7.33 (q, J=7.45 Hz, 1 H). LC-MS: (ES) m/z 521.3 (M+H+).
단계 g) DCM (6 mL) 중 tert-부틸(2R,3S,4aR,7aR)-2-[4-(시클로펜틸아미노)페닐]-1-(2-플루오로-6-메틸-벤조일)-2,3,4,4a,5,6,7,7a-옥타히드로시클로펜타[b]피리딘-3-카르복실레이트 (0.28 g, 537.76 μmol)의 용액에 10℃에서 TFA (2.31 g, 20.26 mmol, 1.50 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. HCl/디옥산 (4 M, 1 mL)을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 MTBE (6 mL)로 15℃에서 0.5시간 동안 연화처리하였다. 현탁액을 여과하였다. 필터 케이크를 진공 하에 건조시켜 순수한 생성물 (2R,3S,4aR,7aR)-2-[4-(시클로펜틸아미노)페닐]-1-(2-플루오로-6-메틸-벤조일)-2,3,4,4a,5,6,7,7a-옥타히드로시클로펜타-[b]피리딘-3-카르복실산 (0.23 g, 485.18 μmol, 63.16% 수율, 98% 순도)을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.67 (br s, 1 H), 1.14 (br s, 1 H), 1.37 (br d, J=10.76 Hz, 2 H), 1.61 - 1.69 (m, 2 H), 1.74 - 2.19 (m, 11 H), 2.28 - 2.37 (m, 3 H), 2.85 - 3.07 (m, 1 H), 3.56 - 3.80 (m, 3 H), 6.54 - 6.65 (m, 1 H), 6.90 - 6.99 (m, 1 H), 7.04 (d, J=7.58 Hz, 1 H), 7.30 (br s, 1 H), 7.36 - 7.46 (m, 4 H). LC-MS: (ES) m/z 465.2 (M+H+).
단계 h) DCM (2 mL) 중 (2R,3S,4aR,7aR)-2-[4-(시클로펜틸아미노)페닐]-1-(2-플루오로-6-메틸-벤조일)-2,3,4,4a,5,6,7,7a-옥타히드로시클로펜타[b]피리딘-3-카르복실산 (0.1 g, 215.25 μmol), HATU (98.21 mg, 258.30 μmol) 및 DIEA (69.55 mg)의 혼합물을 10℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 4-메틸-3-(트리플루오로메틸)아닐린 (45.24 mg, 258.30 μmol, 37.08 μL)을 첨가하고, 혼합물을 30℃에서 추가로 16시간 동안 교반하였다. 배치로부터의 혼합물 (0.12 g)을 이 배치와 합하였다. 합한 혼합물을 DCM (10 mL)으로 희석하고, HCl (1M, 2 x 0.25 mL)로 세척한 다음, 포화 NaHCO3 용액을 첨가하여 pH=8~9로 알칼리화시켰다. 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (이스코®; 12 g 세파플래쉬® 실리카 플래쉬 칼럼, 0~16% 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배의 용리액 @ 30 mL/분)에 의해 정제하여 목적 화합물 (2R,3S,4aR,7aR)-2-[4-(시클로펜틸아미노) 페닐]-1-(2-플루오로-6-메틸-벤조일)-N-[4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]-2,3,4,4a,5,6,7,7a-옥타히드로시클로펜타[b]피리딘-3-카르복스아미드 (160 mg, 98% 순도)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.09 - 1.26 (m, 2 H), 1.28 - 1.43 (m, 4 H), 1.46 - 1.55 (m, 3 H), 1.56 - 1.69 (m, 3 H), 1.79 - 1.98 (m, 4 H), 2.04 (br d, J=8.03 Hz, 1 H), 2.18 (s, 1 H), 2.30 (s, 2 H), 2.33 - 2.40 (m, 3 H), 2.89 - 2.98 (m, 1 H), 3.53 - 3.74 (m, 2 H), 5.46 - 5.53 (m, 1 H), 6.41 (d, J=8.53 Hz, 2 H), 6.44 - 6.53 (m, 1 H), 7.07 - 7.17 (m, 2 H), 7.25 (d, J=8.78 Hz, 1 H), 7.29 - 7.41 (m, 3 H), 7.65 - 7.80 (m, 1 H), 7.92 (dd, J=8.78, 2.01 Hz, 1 H), 10.34 (d, J=13.55 Hz, 1 H). LC-MS: (ES) m/z 622.3 (M+H+).
실시예 S62: (2S,3R,4aS,7aS)-2-(4-(시클로펜틸아미노)페닐)-1-(2-플루오로-6-메틸벤조일)-N-(4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)옥타히드로-1H-시클로펜타[b]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 번호 47)의 합성
Figure pct00109
표제 화합물은 실시예 S62와 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.01 - 1.24 (m, 2 H), 1.25 - 1.42 (m, 4 H), 1.43 - 1.54 (m, 3 H), 1.55 - 1.67 (m, 3 H), 1.78 - 1.96 (m, 4 H), 1.99 - 2.08 (m, 1 H), 2.17 (s, 1 H), 2.27 - 2.32 (m, 2 H), 2.32 - 2.38 (m, 3 H), 2.88 - 3.01 (m, 1 H), 3.53 - 3.73 (m, 2 H), 5.51 (br s, 1 H), 6.41 (d, J=8.28 Hz, 2 H), 6.47 (dd, J=12.80, 5.77 Hz, 1 H), 7.05 - 7.17 (m, 2 H), 7.24 (d, J=8.78 Hz, 1 H), 7.28 - 7.39 (m, 3 H), 7.66 - 7.79 (m, 1 H), 7.91 (dd, J=8.78, 2.01 Hz, 1 H), 10.34 (d, J=13.55 Hz, 1 H). LC-MS: (ES) m/z 622.3 (M+H+).
실시예 S63: 시스-2-(4-(시클로펜틸아미노)페닐)-1-(2-플루오로-6-메틸벤조일)-N-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)옥타히드로-1H-시클로펜타[b]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 번호 147)의 합성
Figure pct00110
단계 a) 0℃에서 MTBE (1.5 L) 중 미세하게 절단된 나트륨 (27.33 g, 1.19 mol, 28.18 mL)이 채워진 플라스크에 MTBE (500 mL) 중 시클로펜타논 (50 g, 594.41 mmol, 52.63 mL) 및 에틸 포르메이트 (46.23 g, 624.14 mmol, 50.20 mL)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 10℃에서 16시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, MTBE로 세척하고, 건조시켜 목적 화합물 [(Z)-(2-옥소시클로펜틸리덴)메톡시]나트륨 (22 g, 164.05 mmol, 27.60% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, D2O) δ 1.61 (2 H, quin, J=7.52 Hz) 2.09 (2 H, t, J=7.83 Hz) 2.23 (2 H, t, J=7.21 Hz) 8.24 (1 H, s) 8.54 (1 H, s).
단계 b) 톨루엔 (600 mL) 중 (2-옥소시클로펜틸리덴)메톡시나트륨 (22 g, 164.05 mmol)의 혼합물에 2-시아노아세트아미드 (30.34 g, 360.90 mmol)를 첨가하였다. 이어서, DCM (73 mL) 중 HOAc (1 M, 73.82 mL) 및 피페라딘 (1 M, 73.82 mL)으로 구성된 용액을 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 500 mL H2O에 첨가하고, DCM (500 mL x 2)으로 추출하였다. 수성 상을 4 M HCl을 사용하여 산성화시키고, DCM (500 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 목적 화합물 2-옥소-1,5, 6,7-테트라히드로시클로펜타[b]피리딘-3-카르보니트릴 (3 g, 조 물질)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 c) 2-옥소-1,5,6,7-테트라히드로시클로펜타[b]피리딘-3-카르보니트릴 (17 g, 106.14 mmol)을 POCl3 (99.00 g, 645.67 mmol, 60 mL)에 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 대부분의 POCl3을 진공 하에 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 H2O 50 mL 및 DCM 50 mL에 첨가한 다음, 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 포화 NaHCO3 용액에 의해 염기성화시키고, DCM (400 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 100 g 실리카 겔의 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 진공 하에 증발시켜 2-클로로-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]-피리딘-3-카르보니트릴 (16 g)을 연황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.16 - 2.25 (2 H, m), 2.96 (2 H, t, J=7.61 Hz), 3.06 (2 H, t, J=7.83 Hz), 7.74 (1 H, s).
단계 d) H2O (100 mL) 중 K2CO3 (36.03 g, 260.67 mmol)의 용액을 디옥산 (100 mL) 중 2-클로로-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-3-카르보니트릴 (16 g, 86.89 mmol), (4-니트로페닐) 보론산 (18.86 g, 112.96 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (10.04 g, 8.69 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 N2 하에 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 DCM (500 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (500 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 EtOAc (50 mL)로 20℃에서 5분 동안 연화처리하였다. 현탁액을 여과하였다. 필터 케이크를 EtOAc 50 (mL)으로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 2-(4-니트로페닐)-6,7-디히드로-5H- 시클로펜타[b]피리딘-3-카르보니트릴 (14 g, 52.78 mmol, 60.74% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.27 (2 H, quin, J=7.65 Hz), 3.08 (2 H, t, J=7.40 Hz), 3.17 (2 H, t, J=7.78 Hz), 7.89 (1 H, s), 8.04 - 8.10 (2 H, m), 8.33 - 8.41 (2 H, m). LC-MS: (ES) m/z 266.1 (M+H+).
단계 e) 2-(4-니트로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-3-카르보니트릴 (10 g, 37.70 mmol)에 H2O (60 mL) 중 H2SO4 (110.92 g, 1.13 mol, 60.28 mL)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 20℃로 냉각시키고, 5M NaOH에 의해 pH=5로 염기성화시켰다. 이어서, 백색 고체가 형성되었다. 고체를 여과하고, 150 mL H2O로 세척하고, 진공 하에 증발시켜 2-(4-니트로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b] 피리딘-3-카르복실산 (10 g, 35.18 mmol, 93.32% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.09 (2 H, quin, J=7.52 Hz), 2.97 (4 H, br t, J=7.58 Hz), 7.70 (2 H, d, J=8.56 Hz), 8.00 (1 H, s), 8.24 (2 H, d, J=8.56 Hz), 13.13 (1 H, br s).
단계 f) tert-부톡시카르보닐 tert-부틸 카르보네이트 (15.36 g, 70.36 mmol, 16.16 mL)를 THF (100 mL) 중 2-(4-니트로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-3-카르복실산 (10 g, 35.18 mmol) 및 DMAP (4.30 g, 35.18 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 용액을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. tert-부톡시카르보닐 tert-부틸 카르보네이트 (7.68 g, 35.18 mmol, 8.08 mL) 및 DMAP (2.15 g, 17.59 mmol)의 또 다른 부분을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 추가로 16시간 동안 교반하였다. tert-부톡시카르보닐 tert-부틸 카르보네이트 (7.68 g, 35.18 mmol, 8.08 mL) 및 DMAP (2.15 g, 17.59 mmol)의 또 다른 부분을 첨가하고, 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 100 mL H2O에 첨가하고, EtOAc (100 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/Et-OAc=100:0에서 3:1)에 의해 정제하여 tert-부틸-2-(4-니트로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]-피리딘-3-카르복실레이트 (11.3 g, 33.20 mmol, 94.37% 수율)를 연황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.29 (9 H, s), 2.20 (2 H, quin, J=7.64 Hz), 2.98 - 3.13 (4 H, m), 7.63 (2 H, d, J=8.56 Hz), 7.94 (1 H, s), 8.27 (2H, d, J=8.80 Hz). LC-MS: (ES) m/z 341.1 (M+H+).
단계 g) PtO2 (1.33 g, 5.88 mmol, 0.5 당량)를 MeOH (100 mL) 중 tert-부틸 2-(4-니트로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-3-카르복실레이트 (4 g, 11.75 mmol) 및 HCl/디옥산 (4 M, 5.88 mL)의 용액에 첨가하였다. 용액을 H2 (15 psi) 하에 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 H2O 30 mL에 첨가하고, 포화 NaHCO3 용액으로 염기성화시켰다. 혼합물을 DCM (40 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, DCM: MeOH=100/0에서 100/1)에 의해 정제하여 화합물 시스-tert-부틸2-(4-아미노페닐)-2,3,4,4a,5,6,7,7a-옥타히드로-1H-시클로펜타[b]피리딘-3-카르복실레이트 (1.5 g, 4.65 mmol, 39.53% 수율, 98% 순도)를 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.09 (9 H, s), 1.52 - 1.81 (7 H, m), 1.91 - 2.00 (2 H, m), 2.01 - 2.08 (1 H, m), 2.70 (1 H, q, J=5.95 Hz), 3.20 (1 H, td, J=6.54, 2.81 Hz), 3.48 (2 H, br s), 3.82 (1 H, d, J=5.62 Hz), 6.55 (2 H, d, J=8.31 Hz), 7.06 (2 H, d, J=8.56 Hz). LC-MS: (ES) m/z 317.2 (M+H+).
단계 h) MeOH (30 mL) 중 시스-tert-부틸-2-(4-아미노페닐)-2,3,4,4a,5,6,7,7a-옥타히드로-1H-시클로펜타[b]피리딘-3-카르복실레이트 (1.5 g, 4.74 mmol) 및 시클로펜타논 (518.35 mg, 6.16 mmol, 545.64 μL)의 혼합물에 0℃에서 HOAc (569.31 mg, 9.48 mmol, 542.20 μL) 및 NaBH3CN (893.64 mg, 14.22 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3 용액으로 염기성화시키고, DCM (50 mLx 2)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (40 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC (칼럼: YMC-트리아트 정제용 C18 150 x 40 mm x 7μm; 이동상: [물 (0.1%TFA)-ACN]; B%: 20%-50%,10분)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 NaHCO3 용액으로 염기성화시키고, DCM (500 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (300 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 시스-tert-부틸-2-[4-(시클로펜틸아미노)페닐]-2,3,4,4a,5,6,7,7a-옥타히드로-1H-시클로펜타[b]피리딘-3-카르복실레이트 (1.2 g, 3.12 mmol, 65.83% 수율, 100% 순도)를 담황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ pm 1.09 - 1.22 (9 H, m), 1.33 (2 H, br dd, J=8.80, 3.91 Hz), 1.39 - 1.79 (10 H, m), 1.85 - 2.10 (7 H, m), 2.11 - 2.25 (1 H, m), 2.83 (1 H, q, J=5.54 Hz), 3.49 (1 H, br s), 3.66 (1 H, quin, J=6.11 Hz), 4.16 (1 H, br d, J=5.14 Hz), 6.44 (2 H, d, J=8.56 Hz), 7.14 (2 H, d, J=8.56 Hz). LC-MS: (ES) m/z 385.3 (M+H+).
단계 i) DCM (30 mL) 중 시스-tert-부틸 2-[4-(시클로펜틸아미노)페닐]-2,3,4,4a,5,6,7,7a- 옥타히드로-1H-시클로펜타[b]피리딘-3-카르복실레이트 (800 mg, 2.08 mmol) 및 DIEA (537.73 mg, 4.16 mmol, 724.70 μL)의 용액에 DCM (10 mL) 중 2-플루오로-6-메틸-벤조일 클로라이드 (359.03 mg, 2.08 mmol)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 H2O 20 mL를 첨가하고, DCM (2 x 30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/EtOAc=100/0에서 3/1)에 의해 정제하여 화합물 시스-tert-부틸2-[4-(시클로펜틸아미노)페닐]-1-(2-플루오로-6-메틸-벤조일)- 2,3,4,4a,5,6,7,7a-옥타히드로시클로펜타[b]피리딘-3-카르복실레이트 (1 g, 1.92 mmol, 92.32% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.81-0.97 (3 H, m), 0.99-1.19 (2 H, m), 1.28-1.38 (9 H, m), 1.39-1.50 (4 H, m), 1.58-1.76 (5 H, m), 1.92-2.10 (6 H, m), 2.28-2.40 (3 H, m), 2.68-2.99 (1 H, m), 3.43-3.80 (3 H, m), 6.32-6.52 (2 H, m), 6.57 (1 H, dd, J=14.55, 5.26 Hz), 6.86-6.94 (1 H, m), 6.96-7.01 (1 H, m) 7.16-7.23 (1 H, m) 7.30 (1 H, d, J=8.31 Hz). LC-MS: (ES) m/z 521.3 (M+H+).
단계 j) 시스-tert-부틸 2-[4-(시클로펜틸아미노)페닐]-1-(2-플루오로-6-메틸-벤조일)- 2,3,4,4a,5,6,7,7a-옥타히드로시클로펜타[b]피리딘-3-카르복실레이트 (1 g, 1.92 mmol)를 DCM (20 mL) 중에 용해시켰다. 이어서, TFA (6.48 g, 56.87 mmol, 4.21 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 증발시켜 대부분의 용매를 제거하였다. 이어서, 20 mL H2O를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 EtOAc (30 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 시스-2-[4-(시클로펜틸아미노)-페닐]-1-(2-플루오로-6-메틸-벤조일)-2,3,4,4a,5,6,7,7a-옥타히드로시클로펜타[b]피리딘-3-카르복실산 (850 mg, 1.83 mmol, 95.27% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.75 - 1.01 (1 H, m), 1.13 - 1.31 (2 H, m), 1.36 - 1.53 (2 H, m), 1.58 - 2.06 (12 H, m), 2.20 (1 H, br d, J=12.30 Hz), 2.27 - 2.39 (3 H, m), 2.93 - 3.25 (1 H, m), 3.62 - 3.75 (1 H, m), 3.77 - 3.96 (2 H, m), 6.65 - 6.78 (1 H, m), 6.92 - 7.11 (2 H, m), 7.29 - 7.38 (2 H, m), 7.46 -7.62 (2 H, m), 10.57 (1 H, br s). LC-MS: (ES) m/z 465.3 (M+H+).
단계 k) DCM (0.5 mL) 중 시스-2-[4-(시클로펜틸아미노)페닐]-1-(2-플루오로-6-메틸-벤조일)- 2,3,4,4a,5,6,7,7a-옥타히드로시클로펜타[b]피리딘-3-카르복실산 (20 mg, 43.05 μmol)의 용액에 HATU (20 mg, 52.60 μmol) 및 DIEA (14.10 mg, 109.08 umol, 19 μL)를 첨가하였다. 혼합물을 30℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 1-메틸인다졸-5-아민 (8.24 mg, 55.97 μmol, 5.36μL)을 첨가하고, 혼합물을 30℃에서 추가로 15.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 정제용 HPLC (HCl 조건, 칼럼: 아겔라 듀라쉘(DuraShell) C18 150 x 25 mm x 5 μm; 이동상: [물 (0.05% HCl)-ACN]; B%: 35%-65%, 8분)에 의해 정제하여 2-[4-(시클로펜틸아미노)페닐]-1-(2-플루오로-6-메틸-벤조일)-N-(1-메틸인다졸-5-일)-2,3,4,4a,5,6,7,7a-옥타히드로시클로펜타[b]-피리딘-3-카르복스아미드 (13 mg, 19.60 μmol, 45.52% 수율, 95% 순도, HCl)를 담황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 1.23 - 1.40 (m, 3 H), 1.68 (br s, 2 H), 1.83 (br s, 3 H), 1.91 - 2.04 (m, 3 H), 2.05 - 2.15 (m, 2 H), 2.17 - 2.21 (m,1 H), 2.42 (s, 2 H), 3.19 - 3.27 (m, 1 H), 3.78 - 4.00 (m, 2 H), 4.02 - 4.06 (m, 3 H), 6.53 - 6.71 (m, 1 H), 7.05 (br t, J=8.56 Hz, 1 H), 7.11 - 7.21 (m, 1 H), 7.34 - 7.51 (m, 5 H), 7.86 - 7.98 (m, 4 H). LC-MS: (ES) m/z 594.3 (M+H+).
실시예 S64: (2R,3S,4aR,7aR)-2-(4-(시클로펜틸아미노)페닐)-1-(2-플루오로-6-메틸벤조일)- N-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)옥타히드로-1H-시클로펜타[b]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 번호 49)의 합성
Figure pct00111
표제 화합물은 실시예 S63과 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 1.20 - 1.47 (3 H, m), 1.48 - 1.89 (10 H, m), 1.90 - 2.05 (2 H, m), 2.06 - 2.16 (2 H, m), 2.17 - 2.35 (2 H, m), 2.37 -2.49 (2 H, m), 3.19 - 3.29 (1 H, m), 3.76 - 4.01 (2 H, m), 4.02 - 4.10 (3 H, m), 6.54 - 6.74 (1 H, m), 7.01 - 7.11 (1 H, m), 7.11 - 7.23 (1 H, m), 7.34 - 7.56 (5 H, m), 7.81 - 8.01 (4 H, m). LC-MS: (ES) m/z 594.3 (M+H+).
실시예 S65: (2R,3S,4aR,7aR)-2-(4-(시클로펜틸아미노)페닐)-1-(2-플루오로-6-메틸벤조일)- N-(1-메틸-1H-인다졸-6-일)옥타히드로-1H-시클로펜타[b]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 번호 66)
Figure pct00112
표제 화합물은 실시예 S63과 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 1.23 - 1.47 (3 H, m), 1.50 - 1.90 (10 H, m), 1.90 - 2.04 (2 H, m), 2.05 - 2.39 (4 H, m), 2.44 (2 H, s), 3.22 - 3.31 (1H, m), 3.80 - 4.05 (5 H, m), 6.58 - 6.77 (1 H, m), 7.02 - 7.26 (3 H, m), 7.37 - 7.42 (1 H, m), 7.43 - 7.51 (2 H, m), 7.63 - 7.72 (1 H, m), 7.89 - 8.06 (4 H, m). LC-MS: (ES) m/z 594.3 (M+H+).
실시예 S66: (2R,3S,4aR,7aR)-2-(4-(시클로펜틸아미노)페닐)-N-(4-(디메틸아미노)페닐)-1-(2-플루오로-6-메틸벤조일)옥타히드로-1H-시클로펜타[b]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 번호 51)
Figure pct00113
표제 화합물은 실시예 S63과 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 1.15 - 1.40 (m, 4 H), 1.48 - 1.58 (m, 1 H), 1.66 - 1.77 (m, 5 H), 1.85 (br s, 2 H), 1.94 - 2.12 (m, 4 H), 2.17 - 2.31 (m, 2 H), 2.41 (s, 2 H), 3.19 - 3.27 (m, 7 H), 3.74 - 4.01 (m, 2 H), 6.55 - 6.70 (m, 1 H), 7.02 - 7.11 (m, 1 H), 7.11 - 7.21 (m, 1 H), 7.34 - 7.45 (m, 3 H), 7.53 - 7.61 (m, 2 H), 7.67 - 7.81 (m, 2 H), 7.84 - 7.92 (m, 2 H). LC-MS: (ES) m/z 583.4 (M+H+).
실시예 S67: (2R,3S,4aR,7aR)-2-(4-(시클로펜틸아미노)페닐)-1-(2-플루오로-6-메틸벤조일)- N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)옥타히드로-1H-시클로펜타[b]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 번호 52)의 합성
Figure pct00114
표제 화합물은 실시예 S63과 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 1.10 - 1.62 (m, 7 H), 1.64 - 1.91 (m, 9 H), 1.94 - 2.09 (m, 4 H), 2.10 - 2.25 (m, 2 H), 2.36 (s, 2 H), 2.92 - 3.04 (m, 1 H), 3.34 - 3.51 (m, 2 H), 3.70 - 4.05 (m, 5 H), 6.44 - 6.60 (m, 1 H), 6.90 - 7.07 (m, 1 H), 7.09 - 7.19 (m, 1 H), 7.23 - 7.37 (m, 1 H), 7.38 - 7.49 (m, 2 H), 7.78 - 7.92 (m, 2 H). LC-MS: (ES) m/z 548.3 (M+H+).
실시예 S68: (2R,3S,4aR,7aR)-2-(4-(시클로펜틸아미노)페닐)-1-(2-플루오로-6-메틸벤조일)- N-(1-메틸피페리딘-4-일)옥타히드로-1H-시클로펜타[b]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 번호 53)의 합성
Figure pct00115
표제 화합물은 실시예 S63과 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 1.04 - 1.37 (m, 3 H), 1.39 - 1.60 (m, 2 H), 1.61 - 1.81 (m, 7 H), 1.87 (br d, J=9.03 Hz, 3 H), 1.95 - 2.08 (m, 5 H), 2.14 - 2.25 (m, 2 H), 2.32 - 2.44 (m, 2 H), 2.76 - 2.90 (m, 3 H), 2.93 - 3.17 (m, 3 H), 3.32 - 3.65 (m, 3 H), 3.70 - 4.11 (m, 3 H), 6.48 - 6.63 (m, 1 H), 6.96 - 7.08 (m, 1 H), 7.10 - 7.20 (m, 1 H), 7.28 - 7.42 (m, 1 H), 7.44 - 7.54 (m, 2 H), 7.75 - 7.91 (m, 2 H). LC-MS: (ES) m/z 561.3 (M+H+).
실시예 S69: (2R,3S,4aR,7aR)-2-(4-(시클로펜틸아미노)페닐)-1-(2-플루오로-6-메틸벤조일) -N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)옥타히드로-1H-시클로펜타[b]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 번호 54)의 합성
Figure pct00116
표제 화합물은 실시예 S63과 유사한 방식으로 합성하였다. LC-MS: (ES) m/z 544.3 (M+H+).
실시예 S70: (2R,3S,4aR,7aR)-2-(4-(시클로펜틸아미노)페닐)-1-(2-플루오로-6-메틸벤조일)-N-(4-메틸-3-(트리플루오로메틸)벤질)옥타히드로-1H-시클로펜타[b]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 번호 185)
Figure pct00117
표제 화합물은 실시예 S64와 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 0.98 - 1.34 (m, 3 H), 1.40 - 1.48 (m, 1 H), 1.71 (br s, 6 H), 1.87 (br s, 2 H), 1.93 - 2.11 (m, 4 H), 2.17 (td, J=12.80, 6.78 Hz, 1 H), 2.27 (s, 1 H), 2.37 (s, 2 H), 2.44 (br s, 3 H), 3.04 (br dd, J=9.66, 4.89 Hz, 1 H), 3.70 - 4.02 (m, 2 H), 4.24 - 4.52 (m, 2 H), 6.57 - 6.73 (m, 1 H), 7.05 (t, J=8.91 Hz, 1 H), 7.11 - 7.19 (m, 1 H), 7.23 - 7.42 (m, 5 H), 7.44 - 7.55 (m, 1 H), 7.67 - 7.84 (m, 2 H), 8.77 - 8.96 (m, 1 H). LC-MS: (ES) m/z 636.4 (M+H+).
실시예 S71: 시스-2-(4-(시클로펜틸아미노)페닐)-1-(2-플루오로-6-메틸벤조일)-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)옥타히드로-1H-시클로펜타[b]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 번호 46)
Figure pct00118
표제 화합물은 실시예 S63과 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 1.26 - 1.35 (m, 3 H), 1.66 (br s, 2 H), 1.74 - 1.85 (m, 3 H), 1.98 (br t, J=16.14 Hz, 2 H), 2.06 - 2.14 (m, 1 H), 2.17 - 2.27 (m, 2 H), 2.41 (s, 2 H), 3.19 (dt, J=10.52, 5.26 Hz, 1 H), 3.75 - 3.97 (m, 2 H), 6.53 - 6.67 (m, 1 H), 7.05 (td, J=8.68, 3.91 Hz, 1 H), 7.10 - 7.22 (m, 2 H), 7.25 (br d, J=8.56 Hz, 1 H), 7.34 - 7.41 (m, 2 H), 7.42 - 7.51 (m, 1 H), 7.56 - 7.72 (m, 1 H), 7.79 (d, J=8.56 Hz, 2 H), 7.89 - 8.00 (m, 1 H), 10.28 (br d, J=4.65 Hz, 1 H). LC-MS: (ES) m/z 608.3 (M+H+).
실시예 S72: 시스-N-(3-클로로페닐)-2-(4-(시클로펜틸아미노)페닐)-1-(2-플루오로-6-메틸벤조일)옥타히드로-1H-시클로펜타[b]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 번호 55)의 합성
Figure pct00119
표제 화합물은 실시예 S63과 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 1.12 - 1.36 (3 H, m) 1.37 - 1.80 (10 H, m) 1.86 - 2.22 (5 H, m) 2.23 - 2.42 (3 H, m) 2.96 - 3.10 (1 H, m) 3.65 - 3.89 (2 H, m) 6.50 - 6.58 (2 H, m) 6.97 - 7.16 (3 H, m) 7.17 - 7.24 (1 H, m) 7.25 - 7.45 (4 H, m) 7.56 - 7.68 (1 H, m). LC-MS: (ES) m/z 574.2 (M+H+).
실시예 S73: 시스-2-(4-(시클로펜틸아미노)페닐)-1-(2-플루오로-6-메틸벤조일)-N-(3-플루오로페닐)옥타히드로-1H-시클로펜타[b]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 번호 56)의 합성
Figure pct00120
표제 화합물은 실시예 S63과 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 1.19 - 1.48 (m, 3 H), 1.56 - 1.77 (m, 6 H), 1.78 - 1.91 (m, 2 H), 1.92 - 2.11 (m, 4 H), 2.14 - 2.29 (m, 2 H), 2.33 - 2.43 (m, 2 H), 3.03 - 3.25 (m, 1 H), 3.72 - 4.03 (m, 2 H), 6.49 - 6.76 (m, 1 H), 6.77 - 6.98 (m, 1 H), 7.02 - 7.31 (m, 4 H), 7.33 - 7.54 (m, 4 H), 7.66 - 7.87 (m, 2 H) . LC-MS: (ES) m/z 558.4 (M+H+).
실시예 S74: 시스-2-(4-(시클로펜틸아미노)페닐)-1-(2-플루오로-6-메틸벤조일)-N-(피리딘-3-일)옥타히드로-1H-시클로펜타[b]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 번호 57)의 합성
Figure pct00121
표제 화합물은 실시예 S63과 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 1.44 - 1.52 (m, 4 H), 1.56 - 1.64 (m, 4 H), 1.71 (br d, J=5.62 Hz, 4 H), 1.94 - 2.07 (m, 4 H), 2.13 - 2.22 (m, 2 H), 2.27 (s, 1 H), 2.39 (s, 2 H), 3.05 - 3.17 (m, 1 H), 3.69 - 3.78 (m, 2 H), 6.53 - 6.64 (m, 4 H), 7.01 - 7.08 (m, 1 H), 7.14 (dd, J=11.00, 7.83 Hz, 1 H), 7.33 - 7.41 (m, 3 H), 7.45 (d, J=8.56 Hz, 1 H), 7.92 - 8.05 (m, 1 H), 8.23 (ddd, J=8.93, 4.77, 1.22 Hz, 1 H), 8.63 - 8.72 (m, 1 H). LC-MS: (ES) m/z 541.3 (M+H+).
실시예 S75: 시스-2-(4-(시클로펜틸아미노)페닐)-1-(2-플루오로-6-메틸벤조일)-N-(2-메틸피리미딘-5-일)옥타히드로-1H-시클로펜타[b]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 번호 58)의 합성
Figure pct00122
표제 화합물은 실시예 S63과 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 1.16 - 1.42 (m, 3 H), 1.71 (br s, 6 H), 1.85 (br s, 3 H), 1.95 - 2.04 (m, 3 H), 2.12 - 2.28 (m, 3 H), 2.39 - 2.42 (m, 2 H), 2.72 - 2.82 (m, 3 H), 3.12 - 3.30 (m, 1 H), 3.82 - 4.08 (m, 2 H), 6.64 - 6.78 (m, 1 H), 7.04 - 7.22 (m, 2 H), 7.34 - 7.52 (m, 3 H), 7.82 - 7.94 (m, 2 H), 9.05 - 9.29 (m, 2 H). LC-MS: (ES) m/z 556.4 (M+H+).
실시예 S76: 시스-2-(4-(시클로펜틸아미노)페닐)-1-(2-플루오로-6-메틸벤조일)-N-(1-(옥세탄-3-일)-1H-인다졸-6-일)옥타히드로-1H-시클로펜타[b]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 번호 59)의 합성
Figure pct00123
표제 화합물은 실시예 S63과 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 1.14 - 1.52 (4 H, m), 1.61 - 1.92 (9 H, m), 1.92 - 2.27 (6 H, m), 2.28 - 2.54 (3 H, m), 3.11 - 3.31 (1 H, m), 3.78 - 4.16 (4 H, m), 5.09 - 5.29 (1 H, m), 6.57 - 6.78 (1 H, m), 7.03 - 7.25 (3 H, m), 7.36 - 7.54 (3 H, m), 7.61 - 7.78 (2 H, m), 7.89 - 8.13 (3 H, m). LC-MS: (ES) m/z 636.3 (M+H+).
실시예 S77: 시스-N-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(4-(시클로펜틸아미노)-페닐)-1-(2-플루오로-6-메틸벤조일)옥타히드로-1H-시클로펜타[b]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 번호 60)의 합성
Figure pct00124
표제 화합물은 실시예 S63과 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 1.35 (br s, 3 H), 1.56 - 1.71 (m, 6 H), 1.79 (br d, J=5.62 Hz, 3 H), 1.93 - 2.11 (m, 4 H), 2.21 (s, 1 H), 2.40 (s, 2 H), 3.15 (br dd, J=10.15, 5.50 Hz, 1 H), 3.75 - 3.94 (m, 2 H), 6.52 - 6.67 (m, 1 H), 7.05 (br t, J=8.56 Hz, 2 H), 7.15 (br dd, J=17.00, 7.46 Hz, 2 H), 7.33 - 7.42 (m, 1 H), 7.47 - 7.57 (m, 1 H), 7.63 - 7.76 (m, 3 H), 8.00 - 8.10 (m, 1 H). LC-MS: (ES) m/z 642.3 (M+H+).
실시예 S78: 시스-2-(4-(시클로펜틸아미노)페닐)-N-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)-페닐)-1-(2-플루오로-6-메틸벤조일)옥타히드로-1H-시클로펜타[b]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 번호 61)의 합성
Figure pct00125
표제 화합물은 실시예 S63과 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 1.19 - 1.39 (m, 3 H), 1.54 - 1.76 (m, 6 H), 1.83 (br s, 3 H), 1.91 - 2.04 (m, 2 H), 2.04 - 2.15 (m, 2 H), 2.16 - 2.30 (m, 2 H), 2.40 (s, 2 H), 3.15 - 3.25 (m, 1 H), 3.76 - 4.01 (m, 2 H), 6.53 - 6.69 (m, 1 H), 7.02 - 7.10 (m, 1 H), 7.11 - 7.20 (m, 1 H), 7.27 (q, J=9.70 Hz, 1 H), 7.33 - 7.43 (m, 3 H), 7.62 - 7.77 (m, 1 H), 7.81 - 7.90 (m, 2 H), 7.94 - 8.08 (m, 1 H), 10.32 (s, 1 H). LC-MS: (ES) m/z 626.3 (M+H+).
실시예 S79: 시스-N-(3-시아노-4-메틸페닐)-2-(4-(시클로펜틸아미노)페닐)-1-(2-플루오로-6-메틸벤조일)옥타히드로-1H-시클로펜타[b]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 번호 62)의 합성
Figure pct00126
표제 화합물은 실시예 S63과 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 1.30 - 1.69 (8 H, m), 1.74 - 1.98 (5 H, m), 1.99 - 2.13 (2 H, m), 2.16 (1 H, s), 2.29 (1 H, s), 2.30 - 2.38 (3 H, m), 2.96 (1 H, br s), 3.57 - 3.82 (2 H, m), 4.53 (3 H, br s), 6.39 - 6.52 (2 H, m), 6.90 - 6.98 (1 H, m), 6.99 - 7.07 (1 H, m), 7.10 - 7.30 (3 H, m), 7.34 (1 H, d, J=8.56 Hz), 7.42 - 7.53 (1 H, m), 7.70 - 7.81 (1 H, m). LC-MS: (ES) m/z 579.3 (M+H+).
실시예 S80: 시스-2-(4-(시클로펜틸아미노)페닐)-1-(2-플루오로-6-메틸벤조일)-N-(6-메틸피리딘-3-일)옥타히드로-1H-시클로펜타[b]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 번호 63)의 합성
Figure pct00127
표제 화합물은 실시예 S63과 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 1.05 - 1.36 (m, 3 H), 1.47 - 1.57 (m, 1 H), 1.63 - 1.92 (m, 8 H), 1.99 (br s, 2 H), 2.07 - 2.21 (m, 2 H), 2.22 - 2.31 (m, 2 H), 2.41 (s, 2 H), 2.69 - 2.76 (m, 3 H), 3.25 - 3.30 (m, 1 H), 3.76 - 4.04 (m, 2 H), 6.67 - 6.81 (m, 1 H), 7.03 - 7.11 (m, 1 H), 7.13 - 7.22 (m, 1 H), 7.33 - 7.44 (m, 1 H), 7.45 - 7.53 (m, 2 H), 7.84 - 7.96 (m, 3 H), 8.37 - 8.51 (m, 1 H), 9.14 - 9.29 (m, 1 H). LC-MS: (ES) m/z 555.3 (M+H+).
실시예 S81: 시스-2-(4-(시클로펜틸아미노)페닐)-N-(3,4-디클로로페닐)-1-(2-플루오로-6-메틸벤조일)옥타히드로-1H-시클로펜타[b]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 번호 64)의 합성
Figure pct00128
표제 화합물은 실시예 S63과 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 1.28 - 1.33 (m, 3 H), 1.53 - 1.71 (m, 6 H), 1.72 - 1.85 (m, 3 H), 1.92 - 2.10 (m, 4 H), 2.17 - 2.25 (m, 2 H), 2.39 (s, 2 H), 3.07 - 3.19 (m, 1 H), 3.72 - 3.96 (m, 2 H), 6.48 - 6.68 (m, 1 H), 6.96 - 7.20 (m, 4 H), 7.29 - 7.46 (m, 3 H), 7.67 (br d, J=8.31 Hz, 2 H), 7.77 - 7.89 (m, 1 H). LC-MS: (ES) m/z 608.3 (M+H+).
실시예 S82: 시스-2-(4-(시클로펜틸아미노)페닐)-N-(3,4-디플루오로페닐)-1-(2-플루오로-6-메틸 벤조일)옥타히드로-1H-시클로펜타[b]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 번호 65)의 합성
Figure pct00129
표제 화합물은 실시예 S63과 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 1.18 - 1.58 (m, 3 H), 1.64 - 1.78 (m, 6 H), 1.84 (br s, 3 H), 1.93 - 2.10 (m, 4 H), 2.14 - 2.27 (m, 2 H), 2.38 - 2.43 (m, 2 H), 3.11 - 3.24 (m, 1 H), 3.76 - 4.02 (m, 2 H), 6.48 - 6.68 (m, 1 H), 7.04 - 7.24 (m, 4 H), 7.34 - 7.47 (m, 3 H), 7.50 - 7.66 (m, 1 H), 7.67 - 7.91 (m, 2 H). LC-MS: (ES) m/z 576.3 (M+H+).
실시예 S83: 시스-2-(4-(시클로펜틸아미노)페닐)-1-(2-플루오로-6-메틸벤조일)-N-(1-메틸-1H-인다졸-6-일)옥타히드로-1H-시클로펜타[b]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 번호 66)의 합성
Figure pct00130
표제 화합물은 실시예 S63과 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 1.18 - 1.41 (m, 3 H), 1.55 - 1.75 (m, 6 H), 1.82 (br d, J=6.11 Hz, 3 H), 1.89 - 2.02 (m, 2 H), 2.07 - 2.16 (m, 2 H), 2.17 - 2.35 (m, 2 H), 2.42 (s, 2 H), 3.21 - 3.29 (m, 1 H), 3.77 - 3.96 (m, 2 H), 3.97 - 4.03 (m, 3 H), 6.51 - 6.76 (m, 1 H), 6.99 - 7.23 (m, 3 H), 7.32 - 7.49 (m, 3 H), 7.62 - 7.73 (m, 1 H), 7.85 - 8.03 (m, 4 H). LC-MS: (ES) m/z 594.4 (M+H+).
실시예 S84: 시스-N-(벤조[d]옥사졸-6-일)-2-(4-(시클로펜틸아미노)페닐)-1-(2-플루오로-6-메틸벤조일)옥타히드로-1H-시클로펜타[b]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 번호 67)의 합성
Figure pct00131
표제 화합물은 실시예 S63과 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 1.16 - 1.35 (m, 2 H), 1.37 - 1.52 (m, 4 H), 1.53 - 1.64 (m, 3 H), 1.70 (br d, J=5.87 Hz, 3 H), 1.89 - 2.08 (m, 3 H), 2.12 - 2.24 (m, 2 H), 2.27 (s, 1 H), 2.37 - 2.45 (m, 2 H), 3.04 - 3.18 (m, 1 H), 3.65 - 3.93 (m, 2 H), 6.49 - 6.68 (m, 3 H), 7.01 - 7.22 (m, 2 H), 7.29 - 7.51 (m, 4 H), 7.55 - 7.73 (m, 1 H), 7.93 - 8.13 (m, 1 H), 8.31 - 8.42 (m, 1 H). LC-MS: (ES) m/z 581.4 (M+H+).
실시예 S85: 시스-2-(4-(시클로펜틸아미노)페닐)-1-(2-플루오로-6-메틸벤조일)-N-(4-포름아미도-3-히드록시페닐)옥타히드로-1H-시클로펜타[b]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 번호 68)의 합성
Figure pct00132
표제 화합물은 실시예 S63과 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 1.22 - 1.38 (m, 2 H), 1.50 - 1.76 (m, 7 H), 1.78 - 1.90 (m, 3 H), 1.92 - 2.13 (m, 4 H), 2.15 - 2.31 (m, 2 H), 2.37 - 2.47 (m, 2 H), 3.11 - 3.22 (m, 1 H), 3.76 - 4.01 (m, 2 H), 6.49 - 6.66 (m, 1 H), 6.77 - 6.95 (m, 1 H), 7.02 - 7.09 (m, 1 H), 7.10 - 7.25 (m, 2 H), 7.32 - 7.46 (m, 3 H), 7.71 - 7.93 (m, 3 H), 8.19 - 8.26 (m, 1 H), 9.93 - 9.99 (m, 1 H). LC-MS: (ES) m/z 599.3 (M+H+).
실시예 S88: 시스-N-(벤조[d]티아졸-6-일)-2-(4-(시클로펜틸아미노)페닐)-1-(2-플루오로-6-메틸벤조일)옥타히드로-1H-시클로펜타[b]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 번호 69)의 합성
Figure pct00133
표제 화합물은 실시예 S63과 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 1.27 - 1.40 (m, 3 H), 1.58 - 1.74 (m, 6 H), 1.82 (br s, 3 H), 1.96 (br s, 2 H), 2.07 - 2.14 (m, 2 H), 2.17 (s, 1 H), 2.20 - 2.37 (m, 1 H), 2.42 (s, 2 H), 3.19 - 3.28 (m, 1 H), 3.77 - 4.01 (m, 2 H), 6.55 - 6.70 (m, 1 H), 6.91 - 7.22 (m, 3 H), 7.32 - 7.59 (m, 4 H), 7.85 - 8.01 (m, 3 H), 8.28 - 8.46 (m, 1 H), 9.10 - 9.21 (m, 1 H). LC-MS: (ES) m/z 597.3 (M+H+).
실시예 S87: 시스-2-(4-(시클로펜틸아미노)페닐)-1-(2-플루오로-6-메틸벤조일)-N-(3-(메틸술포닐)페닐)옥타히드로-1H-시클로펜타[b]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 번호 70)의 합성
Figure pct00134
표제 화합물은 실시예 S63과 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 1.21 - 1.38 (m, 2 H), 1.63 - 1.79 (m, 7 H), 1.81 - 1.88 (m, 2 H), 1.92 - 2.12 (m, 5 H), 2.14 - 2.31 (m, 2 H), 2.37 - 2.44 (m, 2 H), 3.05 - 3.16 (m, 3 H), 3.19 - 3.28 (m, 1 H), 3.75 - 4.02 (m, 2 H), 5.94 - 6.14 (m, 0.3 H), 6.52 - 6.68 (m, 0.7 H), 7.04 - 7.20 (m, 2 H), 7.36 - 7.49 (m, 3 H), 7.53 - 7.71 (m, 3 H), 7.75 - 7.92 (m, 2 H), 8.11 - 8.29 (m, 1 H), 10.31 - 10.47 (m, 1 H). LC-MS: (ES) m/z 618.2 (M+H+).
실시예 S88: 시스-2-(4-(시클로펜틸아미노)페닐)-N-(2,3-디히드로벤조[b] [1,4]-디옥신-6-일)-1-(2-플루오로-6-메틸벤조일)옥타히드로-1H-시클로펜타[b]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 번호 71)의 합성
Figure pct00135
표제 화합물은 실시예 S63과 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 1.20 - 1.40 (m, 2 H), 1.42 - 1.62 (m, 2 H), 1.62 - 1.92 (m, 8 H), 1.93 - 2.10 (m, 4 H), 2.17 (s, 1 H), 2.19 - 2.48 (m, 3 H), 3.04 - 3.20 (m, 1 H), 3.72 - 3.87 (m, 1 H), 3.93 - 4.02 (m, 1 H), 4.09 - 4.27 (m, 4 H), 6.46 - 6.64 (m, 1 H), 6.68 - 6.75 (m, 1 H), 6.80 - 6.96 (m, 1 H), 7.01 - 7.05 (m, 1 H), 7.05 - 7.27 (m, 2 H), 7.31 - 7.45 (m, 2 H), 7.79 - 7.91 (m, 2 H). LC-MS: (ES) m/z 598.4 (M+H+).
실시예 S89: 시스-3-(6-클로로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-2-(4-(시클로펜틸 아미노)페닐)옥타히드로-1H-시클로펜타[b]피리딘-1-일)(2-플루오로-6-메틸페닐)-메타논 (화합물 번호 72)의 합성
Figure pct00136
표제 화합물은 실시예 S63과 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 1.18 - 1.59 (m, 3 H), 1.70 (br d, J=4.16 Hz, 6 H), 1.79 - 1.91 (m, 3 H), 1.92 - 2.05 (m, 3 H), 2.11 - 2.33 (m, 2 H), 2.38 - 2.55 (m, 2 H), 2.94 - 3.19 (m, 1 H), 3.43 - 3.83 (m, 2 H), 3.85 - 4.12 (m, 3 H), 4.54 - 4.86 (m, 3 H), 4.94 - 5.07 (m, 1 H), 6.32 - 6.59 (m, 1 H), 6.60 - 6.85 (m, 1 H), 6.95 - 7.45 (m, 8 H), 7.56 - 7.91 (m, 1 H). LC-MS: (ES) m/z 614.3 (M+H+).
실시예 S90: 시스-2-(4-(시클로펜틸아미노)페닐)-1-(2-플루오로-6-메틸벤조일)-N-(퀴놀린-7-일)옥타히드로-1H-시클로펜타[b]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 번호 73)의 합성
Figure pct00137
표제 화합물은 실시예 S63과 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 1.13 - 1.48 (3 H, m), 1.49 - 1.87 (10 H, m), 1.89 - 2.10 (3 H, m), 2.12 - 2.29 (3 H, m), 2.30 - 2.53 (3 H, m), 3.34 -3.41 (1 H, m), 3.78 - 4.07 (2 H, m), 6.66 - 6.84 (1 H, m), 7.03 - 7.24 (2 H, m), 7.26 - 7.54 (3 H, m), 7.82 - 7.98 (4 H, m), 8.16 - 8.31 (1 H, m), 8.81 - 9.09 (3 H, m). LC-MS: (ES) m/z 591.5 (M+H+).
실시예 S91: 시스-2-(4-(시클로펜틸아미노)페닐)-1-(2-플루오로-6-메틸벤조일)-N-(1-메틸 -1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥타히드로-1H-시클로펜타[b]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 번호 74)의 합성
Figure pct00138
표제 화합물은 실시예 S63과 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 1.18 - 1.45 (4 H, m), 1.47 - 1.89 (10 H, m), 1.99 (2 H, br s), 2.09 - 2.26 (2 H, m), 2.26 - 2.50 (3 H, m), 3.12 - 3.29 (1 H, m), 3.74 - 3.96 (2 H, m), 3.97 - 4.15 (3 H, m), 6.62 - 6.78 (1 H, m), 7.03 - 7.24 (4 H, m), 7.34 - 7.45 (1 H, m), 7.57 - 7.70 (1 H, m), 7.72 - 7.88 (3 H, m), 8.27 - 8.43 (1 H, m), 9.25 (1 H, br s). LC-MS: (ES) m/z 594.3 (M+H+).
실시예 S92: 시스-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-2-(4-(시클로-펜틸아미노)페닐)-1-(2-플루오로-6-메틸벤조일)옥타히드로-1H-시클로펜타[b]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 번호 75)의 합성
Figure pct00139
표제 화합물은 실시예 S63과 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 1.17 - 1.38 (3 H, m), 1.54 - 1.84 (10 H, m), 1.87 - 2.27 (6 H, m), 2.39 (2 H, s), 3.17 - 3.26 (1 H, m), 3.73 - 3.97 (2 H, m), 6.53 - 6.70 (1 H, m), 6.96 - 7.18 (2 H, m), 7.20 - 7.31 (2 H, m), 7.31 - 7.40 (1 H, m), 7.74 - 7.83 (2 H, m), 8.04 (2 H, br d, J=7.09 Hz), 8.35 - 8.50 (1 H, m). LC-MS: (ES) m/z 642.5 (M+H+).
실시예 S93: 시스-2-(4-(시클로펜틸아미노)페닐)-N-(3-(디메틸포스포릴)-4-메틸페닐)-1-(2-플루오로-6-메틸벤조일)옥타히드로-1H-시클로펜타[b]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 번호 76)의 합성
Figure pct00140
단계 a) 디옥산 (3 mL) 중 2-아이오도-1-메틸-4-니트로-벤젠 (0.5 g, 1.90 mmol), 메틸포스포노일메탄 (296.73 mg, 3.80 mmol), Pd2(dba)3 (87.03 mg, 95.00 μmol), Xantphos (109.99 mg, 190.00 μmol) 및 Cs2CO3 (929.03 mg, 2.85 mmol)의 용액을 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O (10 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, EtOAc (2 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (이스코®;12 g 세파플래쉬® 실리카 플래쉬 칼럼, 0~30% 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배의 용리액 @25 mL/분, 이어서 0~0.05% MeOH/DCM 구배)에 의해 정제하여 2-디메틸포스포릴-1-메틸-4-니트로-벤젠 (0.2 g, 881.93 μmol, 46.42% 수율, 94% 순도)을 담오렌지색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.87 (s, 3 H), 1.90 (s, 3 H), 2.82 (s, 3 H), 7.47 (dd, J=8.31, 3.67 Hz, 1 H), 8.25 (dd, J=8.44, 1.59 Hz, 1 H), 8.46 (dd, J=13.45, 2.20 Hz, 1 H). LC-MS: (ES) m/z 214.1 (M+H+).
단계 b) MeOH (8 mL)/H2O (1.5 mL) 중 2-디메틸포스포릴-1-메틸-4-니트로-벤젠 (0.2 g, 938.22 μmol) 및 NH4Cl (100.37 mg, 1.88 mmol)의 혼합물에 Fe (209.58 mg, 3.75 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 MeOH (30 mL)로 희석하고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 정제용-TLC (DCM/MeOH=8/1)에 의해 정제하여 3-디메틸포스포릴-4-메틸-아닐린 (0.1 g, 491.30 μmol, 52.37% 수율, 90% 순도)을 황색 반고체로서 수득하였다. LC-MS: (ES) m/z 184.2 (M+H+).
단계 c) DCM (0.75 mL) 중 시스-2-[4-(시클로펜틸아미노)페닐]-1-(2-플루오로-6-메틸-벤조일)-2,3, 4,4a,5,6,7,7a-옥타히드로시클로펜타[b]피리딘-3-카르복실산 (30 mg, 64.58 μmol), HATU (29.46 mg, 77.49 μmol) 및 DIEA (20.86 mg, 161.44 μmol, 28.12 μL)의 용액을 30℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 3-디메틸포스포릴-4-메틸-아닐린 (15.77 mg, 77.49 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 30℃에서 추가로 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC (칼럼: 베누실 ASB 페닐 150 x 30 mm x 5 μm; 이동상: [물 (0.05% HCl)-ACN]; B%: 37%-67%, 10분)에 의해 정제하였다. 화합물 시스-2-[4-(시클로펜틸아미노)페닐]N-(3-디메틸포스포릴-4-메틸-페닐)-1-(2-플루오로-6-메틸-벤조일)-2,3,4,4a,5,6,7,7a-옥타히드로시클로펜타[b]피리딘-3-카르복스아미드 (25 mg, 36.78 umol, 56.95% 수율, 98% 순도, HCl)를 담황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 1.21 - 1.38 (m, 2 H), 1.51 - 1.60 (m, 1 H), 1.69 - 1.78 (m, 4 H), 1.85 (br s, 7 H), 1.99 - 2.14 (m, 3 H), 2.17 - 2.32 (m, 2 H), 2.37 - 2.46 (m, 2 H), 2.48 - 2.68 (m, 3 H), 3.15 - 3.25 (m, 1 H), 3.76 - 4.02 (m, 2 H), 6.55 - 6.80 (m, 1 H), 6.94 - 7.10 (m, 1 H), 7.11 - 7.20 (m, 1 H), 7.29 (br d, J=8.28 Hz, 1 H), 7.33 - 7.41 (m, 1 H), 7.45 (br d, J=8.28 Hz, 2 H), 7.55 - 7.71 (m, 1 H), 7.76 - 7.97 (m, 3 H). LC-MS: (ES) m/z 630.3 (M+H+).
실시예 S94: 시스-2-(4-(시클로펜틸아미노)페닐)-1-(2-플루오로-6-메틸벤조일)-N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)옥타히드로-1H-시클로펜타[b]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 번호 77)의 합성
Figure pct00141
단계 a) DCM (1 mL) 중 시스-2-[4-(시클로펜틸아미노)페닐]-1-(2-플루오로-6-메틸-벤조일)-2,3,4,4a,5,6,7,7a-옥타히드로시클로펜타[b]피리딘-3-카르복실산 (0.1 g, 182.96 μmol), HATU (83.48 mg, 219.56 μmol) 및 DIEA (59.12 mg, 457.41 μmol, 79.67 μL)의 용액을 30℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, tert-부틸6-아미노-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실레이트 (54.52 mg, 219.56 μmol)를 첨가하고, 혼합물을 30℃에서 추가로 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 시스-tert-부틸-6-[[2-[4-(시클로펜틸아미노) 페닐]-1-(2-플루오로-6-메틸-벤조일)-2,3,4,4a,5,6,7,7a-옥타히드로시클로펜타[b]피리딘-3-카르보닐]아미노]-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실레이트 (60 mg, 82.89 μmol, 45.31% 수율, 96% 순도)를 담황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ1.23 - 1.39 (m, 3 H), 1.46 - 1.50 (m, 13 H), 1.55 - 1.64 (m, 3 H), 1.66 - 1.77 (m, 3 H), 1.96 - 2.04 (m, 2 H), 2.06 - 2.22 (m, 2 H), 2.27 (s, 1 H), 2.33 - 2.44 (m, 2 H), 2.71 - 2.83 (m, 2 H), 2.97 - 3.12 (m, 1 H), 3.56 - 3.64 (m, 2 H), 3.68 - 3.87 (m, 2 H), 4.49 (br s, 2 H), 6.51 - 6.62 (m, 3 H), 6.99 - 7.08 (m, 2 H), 7.10 - 7.17 (m, 1 H), 7.18 - 7.29 (m, 2 H), 7.30 - 7.34 (m, 1 H), 7.39 (d, J=8.53 Hz, 1 H), 7.45 (d, J=8.78 Hz, 1 H). LC-MS: (ES) m/z 695.5 (M+H+).
단계 b) DCM (2 mL) 중 시스-tert-부틸6-[[2-[4-(시클로펜틸아미노)페닐]-1-(2-플루오로-6-메틸-벤조일)-2,3,4,4a,5,6,7,7a-옥타히드로시클로펜타[b]피리딘-3-카르보닐]아미노]-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실레이트 (55 mg, 79.15 μmol)의 용액에 TFA (264.69 mg, 2.32 mmol, 171.87 μL)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 15℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 DCM (20 mL)으로 용해시키고, 포화 NaHCO3 용액을 첨가하여 pH=8~9로 알칼리화시켰다. 분리된 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 목적 생성물 시스-2-[4-(시클로펜틸아미노) 페닐]-1-(2-플루오로-6-메틸-벤조일)-N-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)-2,3,4,4a,5,6,7,7a-옥타히드로시클로펜타[b]-피리딘-3-카르복스아미드 (48 mg, 75.06 μmol, 94.83% 수율, 93% 순도)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ1.27 - 1.37 (m, 3 H), 1.49 (br d, J=6.85 Hz, 3 H), 1.58 - 1.64 (m, 3 H), 1.68 - 1.75 (m, 3 H), 1.97 - 2.06 (m, 3 H), 2.12 - 2.22 (m, 2 H), 2.28 (s, 1 H), 2.40 (s, 2 H), 2.79 (br d, J=4.89 Hz, 3 H), 2.97 - 3.11 (m, 4 H), 3.69 - 3.79 (m, 2 H), 3.84 - 3.95 (m, 3 H), 6.54 - 6.62 (m, 3 H), 6.94 - 7.08 (m, 2 H), 7.12 - 7.21 (m, 2 H), 7.22 - 7.29 (m, 1 H), 7.35 - 7.42 (m, 2 H), 7.46 (d, J=8.80 Hz, 1 H). LC-MS: (ES) m/z 595.5 (M+H+).
단계 c) DCM (2 mL) 중 시스-2-[4-(시클로펜틸아미노)페닐]-1-(2-플루오로-6-메틸-벤조일)-N-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)-2,3,4,4a,5,6,7,7a-옥타히드로시클로펜타[b]피리딘-3-카르복스아미드 (34 mg, 57.17 μmol) 및 DIEA (14.78 mg, 114.33 μmol, 19.91 μL)의 용액에 DCM (1 mL) 중 MeI (6.49 mg, 45.73 μmol, 2.85 μL)의 용액을 적가하였다. 이어서, 혼합물을 15℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 정제용-TLC (DCM/MeOH=10/1)에 의해 정제하여 시스-2-[4-(시클로펜틸 아미노)페닐]-1-(2-플루오로-6-메틸-벤조일)-N-(2-메틸-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-6-일)-2,3,4,4a,5,6,7,7a-옥타히드로시클로펜타[b]피리딘-3-카르복스아미드 (3 mg, 4.53 umol, 7.92% 수율, 92% 순도)를 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ1.48 (br d, J=9.54 Hz, 3 H), 1.56 - 1.66 (m, 4 H), 1.68 - 1.77 (m, 3 H), 1.91 - 2.07 (m, 4 H), 2.10 - 2.23 (m, 2 H), 2.27 (s, 1 H), 2.33 - 2.45 (m, 3 H), 2.46 - 2.51 (m, 3 H), 2.72 - 2.81 (m, 2 H), 2.91 (q, J=7.09 Hz, 2 H), 3.03 (br d, J=10.76 Hz, 1 H), 3.53 - 3.62 (m, 2 H), 3.67 - 3.89 (m, 2 H), 6.50 - 6.61 (m, 3 H), 6.89 - 7.04 (m, 2 H), 7.05 - 7.20 (m, 2 H), 7.21 - 7.27 (m, 1 H), 7.29 - 7.38 (m, 2 H), 7.44 (d, J=8.80 Hz, 1 H). LC-MS: (ES) m/z 609.4 (M+H+).
실시예 S95: 시스-2-(4-(시클로펜틸아미노)페닐)-1-(2-플루오로-6-메틸벤조일)-N-(1-메틸-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-6-일)옥타히드로-1H-시클로펜타[b]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 번호 78)의 합성
Figure pct00142
단계 a) K2CO3 (1.40 g, 10.10 mmol) 및 MeI (716.79 mg, 5.05 mmol, 314.38 μL)를 DMF (10 mL) 중 6-브로모-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘 (0.5 g, 2.52 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 H2O (20 mL)를 첨가하고, EtOAc (30 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (25 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과한 다음, 여과물을 진공 하에 증발시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=100/0에서 3/1)에 의해 정제하여 화합물 6-브로모-1-메틸-피라졸로[4,3-b]피리딘 (180 mg, 840.38 μmol, 33.28% 수율, 99% 순도)을 연황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.07 (3 H, s) 7.94 (1 H, d, J=1.51 Hz) 8.20 (1 H, s) 8.60 (1 H, d, J=1.76 Hz). LCMS: m/z 214.0 (M+H+).
단계 b) NH3·H2O (2.10 g, 16.81 mmol, 2.31 mL, 28% 순도) 및 Cu2O (60.13 mg, 420.19 μmol, 42.95 μL)를 에틸렌 글리콜 (10 mL) 중 K2CO3 (116.15 mg, 840.38 μmol), DMEDA (37.04 mg, 420.19 μmol, 45.23μL) 및 6-브로모-1-메틸-피라졸로[4,3-b] 피리딘 (180 mg, 840.38 μmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 H2O (10 mL)를 첨가하고, DCM:MeOH=10:1 (20 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과한 다음, 여과물을 진공 하에 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 정제용-TLC (플레이트: DCM: CH3OH=15:1)에 의해 정제하여 화합물 1-메틸피라졸로[4,3-b]피리딘-6-아민 (40 mg, 261.87 μmol, 31.16% 수율, 97% 순도)을 연황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.96 (3 H, s) 6.84 (1 H, d, J=1.25 Hz) 8.04 (1 H, s) 8.13 (1 H, br s). LCMS: m/z 149.2 (M+H+).
단계 c) 2-[4-(시클로펜틸아미노)페닐]-1-(2-플루오로-6-메틸-벤조일)-2,3,4,4a,5,6,7,7a-옥타히드로시클로펜타[b]피리딘-3-카르복실산 (20 mg, 43.05 μmol) 및 1-메틸피라졸로[4,3-b]피리딘-6-아민 (7.65 mg, 51.66 μmol)을 THF (2 mL) 중에 용해시켰다. 이어서, 2-클로로-1-메틸-피리딘-1-윰; 아이오다이드 (16.50 mg, 64.58 μmol) 및 DIEA (16.69 mg, 129.15 μmol, 22.50 μL)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC (칼럼: 베누실 ASB 페닐 150 x 30 mm x 5 μm; 이동상: [물 (0.05%HCl)- ACN]; B%: 45%-75%, 9분)에 의해 정제하여 시스-2-[4-(시클로펜틸아미노)페닐]-1-(2-플루오로-6-메틸 -벤조일)-N-(1-메틸피라졸로[4,3-b]피리딘-6-일)-2,3,4,4a,5,6,7,7a-옥타히드로시클로펜타[b]피리딘-3-카르복스아미드 (8.5 mg, 13.47 μmol, 31.28% 수율, 100% 순도, HCl)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 1.15 - 1.44 (3 H, m) 1.46 - 2.08 (13 H, m) 2.11 - 2.40 (4 H, m) 2.44 (2 H, s) 3.80 - 4.08 (2 H, m) 4.11 - 4.19 (3H, m) 6.66 - 6.84 (1 H, m) 7.00 - 7.14 (1 H, m) 7.15 - 7.30 (1 H, m) 7.36 - 7.45 (1 H, m) 7.48 (2 H, d, J=8.53 Hz) 7.88 - 8.01 (2 H, m) 8.15 - 8.28 (1 H, m)8.63 - 8.86 (2 H, m). LCMS: m/z 595.5 (M+H+).
실시예 S96: 시스-2-(4-(시클로펜틸아미노)페닐)-1-(2-플루오로-6-메틸벤조일)-N-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)옥타히드로-1H-시클로펜타[b]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 번호 79)의 합성
Figure pct00143
표제 화합물은 실시예 S95와 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ1.23 - 1.34 (m, 2 H), 1.51 - 1.61 (m, 1 H), 1.67 (br s, 5 H), 1.82 (br s, 3 H), 1.86 - 2.00 (m, 3 H), 2.01 - 2.12 (m, 2 H), 2.12 - 2.21 (m, 2 H), 2.22 - 2.30 (m, 1 H), 2.35 - 2.44 (m, 2 H), 3.19 - 3.28 (m, 1 H), 3.74 - 4.02 (m, 2 H), 6.54 - 6.70 (m, 1 H), 7.01 - 7.09 (m, 1 H), 7.11 - 7.19 (m, 1 H), 7.31 - 7.43 (m, 3 H), 7.66 - 7.78 (m, 1 H), 7.82 - 7.91 (m, 2 H), 8.04 - 8.15 (m, 1 H), 8.41 - 8.57 (m, 1 H). LC-MS: (ES) m/z 609.3 (M+H+).
실시예 S97: (2R,3S,4aR,7aR)-2-(4-(시클로펜틸아미노)페닐)-1-(2-플루오로-6-메틸벤조일) -N-(1-(피리딘-2-일메틸)-1H-인다졸-5-일)옥타히드로-1H-시클로펜타[b]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 번호 80)의 합성
Figure pct00144
단계 a) DMF (10 mL) 중 5-니트로-1H-인다졸 (2 g, 12.26 mmol) 및 2-(클로로메틸) 피리딘 (2.41 g, 14.71 mmol, HCl)의 혼합물에 N2 하에 20℃에서 K2CO3 (4.24 g, 30.65 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 100 mL와 H2O 100 mL 사이에 분배하였다. 유기 상을 분리하고, 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=1/1에서 1/1)에 의해 정제하였다. 화합물 5-니트로-1-(2-피리딜메틸)인다졸 (640 mg, 2.37 mmol, 19.30% 수율, 94% 순도)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 5.75 (s, 2 H), 7.00 (d, J=7.83 Hz, 1 H), 7.20 (dd, J=6.97, 5.26 Hz, 1 H), 7.52 (d, J=9.05 Hz, 1 H), 7.60 (td, J=7.70, 1.71 Hz, 1 H), 8.22 (dd, J=9.29, 2.20 Hz, 1 H), 8.25 (d, J=0.73 Hz, 1 H), 8.56 (d, J=4.16 Hz, 1 H), 8.72 (d, J=1.71 Hz, 1 H) LCMS: (ES) m/z 255.1(M+H+).
단계 b) EtOH (10 mL) 및 H2O (2.5 mL) 중 5-니트로-1-(2-피리딜메틸)인다졸 (400 mg, 1.57 mmol), Fe (702.88 mg, 12.59 mmol) 및 NH4Cl (42.08 mg, 786.65 μmol)의 혼합물을 탈기하고, N2로 3회 퍼징한 다음, 혼합물을 N2 분위기 하에 90℃에서 3시간 동안 교반하고, 여과한 다음, 농축시켜 목적 생성물을 수득하였다. 화합물 1-(2-피리딜메틸)인다졸-5-아민 (350 mg, 1.56 mmol, 99.20% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 5.62 - 5.76 (m, 2 H) 6.76 - 6.87 (m, 2 H) 6.96 (d, J=1.55 Hz, 1 H) 7.13 - 7.25 (m, 2 H) 7.54 (td, J=7.72, 1.61Hz, 1 H) 7.88 (s, 1 H) 8.58 (d, J=4.53 Hz, 1 H) LCMS: (ES) m/z 225.4(M+H+).
Figure pct00145
표제 화합물은 실시예 S95와 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 1.25-1.41 (m, 4 H) 1.69 (br s, 3 H) 1.85 (br s, 4 H) 1.91-2.03 (m, 4 H) 2.06-2.23 (m, 4 H) 2.24-2.37 (m, 4H) 2.44 (s, 2 H) 3.21-3.29 (m, 1 H) 3.69 (br t, J=12.05 Hz, 2 H) 3.80-4.02 (m, 2 H) 4.13 (br d, J=7.28 Hz, 2 H) 4.73-4.85 (m, 1 H) 6.57-6.72 (m, 1 H) 7.04-7.12 (m, 1 H) 7.14-7.23 (m, 1 H) 7.35-7.46 (m, 4 H) 7.58-7.64 (m, 1 H) 7.90 (br d, J=8.78 Hz, 2 H) 7.95-7.98 (m, 2 H). LCMS: (ES) m/z 664.3(M+H+).
실시예 S98: (2R,3S,4aR,7aR)-2-(4-(시클로펜틸아미노)페닐)-1-(2-플루오로-6-메틸벤조일)- N-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-인다졸-5-일)옥타히드로-1H-시클로펜타[b]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 번호 81)의 합성
Figure pct00146
단계 a) THF (20 mL) 중 5-니트로-1H-인다졸 (2 g, 12.26 mmol) 및 1-메틸피페리딘-4-올 (2.12 g, 18.39 mmol, 2.15 mL), PPh3 (4.82 g, 18.39 mmol)의 혼합물에 N2 하에 0℃에서 DIAD (톨루엔 중 1.96 M) (1.9 M, 9.68 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 용매를 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 정제용 HPLC:칼럼: 웰치 엑스티메이트 C18 150 * 40 mm * 10 μm; 이동상: [물 (10 mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 36%-46%, 8분에 의해 정제하여 1-(1-메틸-4-피페리딜)-5-니트로-인다졸 (900 mg, 3.46 mmol, 28.20% 수율, 100% 순도)을 담황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.98 - 2.05 (m, 3 H) 2.15 - 2.27 (m, 2 H) 2.35 - 2.51 (m, 5 H) 3.06 (br d, J=12.05 Hz, 2 H) 4.46 (tt, J=11.61,4.20 Hz, 1 H) 7.53 (d, J=9.29 Hz, 1 H) 8.21 (s, 1 H) 8.25 (dd, J=9.16, 2.13 Hz, 1 H) 8.72 (d, J=2.01 Hz, 1 H) LCMS: (ES) m/z 261.3(M+H+).
단계 b) EtOH (10 mL) 및 H2O (2.5 mL) 중 1-(1-메틸-4-피페리딜)-5-니트로-인다졸 (400 mg, 1.54 mmol), NH4Cl (41.10 mg, 768.37 μmol) 및 Fe (686.55 mg, 12.29 mmol)의 혼합물을 탈기하고, N2로 3회 퍼징한 다음, 혼합물을 N2 분위기 하에 90℃에서 3시간 동안 교반하고, 여과한 다음, 농축시켜 목적 생성물을 수득하였다. 화합물 1-(1-메틸-4-피페리딜)인다졸-5-아민 (300 mg, 1.30 mmol, 84.76% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.15 (br s, 1 H) 2.26 - 2.41 (m, 4 H) 2.44 (br s, 3 H) 3.14 (br s, 2 H) 3.40 - 3.76 (m, 1 H) 4.41 (br s, 1 H) 6.86(dd, J=8.91, 2.13 Hz, 1 H) 6.95 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 7.31 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 7.78 (s, 1 H) LC-MS: (ES) m/z 231.3(M+H+).
Figure pct00147
표제 화합물은 실시예 S95와 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 1.21 - 1.33 (m, 2 H) 1.49 - 1.59 (m, 1 H) 1.70 (br s, 6 H) 1.85 (br s, 3 H) 1.98 (br d, J=17.57 Hz, 3 H) 2.08 - 2.17(m, 2 H) 2.17 - 2.24 (m, 2 H) 2.28 (br d, J=13.55 Hz, 3 H) 2.44 (s, 2 H) 2.47 - 2.56 (m, 2 H) 2.92 - 3.04 (m, 4 H) 3.25 (br dd, J=10.16, 5.90 Hz, 2 H) 3.72 (brd, J=12.80 Hz, 2 H) 3.78 - 3.88 (m, 1 H) 3.93 - 4.02 (m, 1 H) 6.58 - 6.74 (m, 1 H) 7.04 - 7.12 (m, 1 H) 7.14 - 7.23 (m, 1 H) 7.37 - 7.50 (m, 4 H) 7.57 - 7.67 (m,1 H) 7.88 - 8.05 (m, 4 H) LCMS: (ES) m/z 677.4 (M+H+).
실시예 S99: (2R,3S,4aR,7aR)-2-(4-(시클로펜틸아미노)페닐)-1-(2-플루오로-6-메틸벤조일) -N-(1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인다졸-5-일)옥타히드로-1H-시클로펜타[b]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 번호 82)의 합성
Figure pct00148
단계 a) THF (20 mL) 중 5-니트로-1H-인다졸 (2 g, 12.26 mmol) 및 1-메틸피페리딘-4-올 (2.12 g, 18.39 mmol, 2.15 mL), PPh3 (4.82 g, 18.39 mmol)의 혼합물에 N2 하에 0℃에서 DIAD (톨루엔 중 1.96 M) (1.9 M, 9.68 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 용매를 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 정제용 HPLC:칼럼: 웰치 엑스티메이트 C18 150 * 40 mm * 10 μm; 이동상: [물 (10 mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 36%-46%, 8분에 의해 정제하여 1-(1-메틸-4-피페리딜)-5-니트로-인다졸 (900 mg, 3.46 mmol, 28.20% 수율, 100% 순도)을 담황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.98 - 2.05 (m, 3 H) 2.15 - 2.27 (m, 2 H) 2.35 - 2.51 (m, 5 H) 3.06 (br d, J=12.05 Hz, 2 H) 4.46 (tt, J=11.61,4.20 Hz, 1 H) 7.53 (d, J=9.29 Hz, 1 H) 8.21 (s, 1 H) 8.25 (dd, J=9.16, 2.13 Hz, 1 H) 8.72 (d, J=2.01 Hz, 1 H) LCMS: (ES) m/z 261.3(M+H+).
단계 b) EtOH (10 mL) 및 H2O (2.5 mL) 중 1-(1-메틸-4-피페리딜)-5-니트로-인다졸 (400 mg, 1.54 mmol), NH4Cl (41.10 mg, 768.37 μmol) 및 Fe (686.55 mg, 12.29 mmol)의 혼합물을 탈기하고, N2로 3회 퍼징한 다음, 혼합물을 N2 분위기 하에 90℃에서 3시간 동안 교반하고, 여과한 다음, 농축시켜 목적 생성물을 수득하였다. 화합물 1-(1-메틸-4-피페리딜)인다졸-5-아민 (300 mg, 1.30 mmol, 84.76% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.15 (br s, 1 H) 2.26 - 2.41 (m, 4 H) 2.44 (br s, 3 H) 3.14 (br s, 2 H) 3.40 - 3.76 (m, 1 H) 4.41 (br s, 1 H) 6.86(dd, J=8.91, 2.13 Hz, 1 H) 6.95 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 7.31 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 7.78 (s, 1 H) LC-MS: (ES) m/z 231.3(M+H+).
Figure pct00149
표제 화합물은 실시예 S95와 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 1.21 - 1.33 (m, 2 H) 1.49 - 1.59 (m, 1 H) 1.70 (br s, 6 H) 1.85 (br s, 3 H) 1.98 (br d, J=17.57 Hz, 3 H) 2.08 - 2.17(m, 2 H) 2.17 - 2.24 (m, 2 H) 2.28 (br d, J=13.55 Hz, 3 H) 2.44 (s, 2 H) 2.47 - 2.56 (m, 2 H) 2.92 - 3.04 (m, 4 H) 3.25 (br dd, J=10.16, 5.90 Hz, 2 H) 3.72 (brd, J=12.80 Hz, 2 H) 3.78 - 3.88 (m, 1 H) 3.93 - 4.02 (m, 1 H) 6.58 - 6.74 (m, 1 H) 7.04 - 7.12 (m, 1 H) 7.14 - 7.23 (m, 1 H) 7.37 - 7.50 (m, 4 H) 7.57 - 7.67 (m,1 H) 7.88 - 8.05 (m, 4 H) LCMS: (ES) m/z 677.4 (M+H+).
실시예 S100: (2R,3S,4aR,7aR)-2-(4-(시클로펜틸아미노)페닐)-1-(2-플루오로-6-메틸벤조일)- N-(1-(옥세탄-3-일)-1H-인다졸-5-일)옥타히드로-1H-시클로펜타[b]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 번호 83)의 합성
Figure pct00150
단계 a) DMF (10mL) 중 5-니트로-1H-인다졸 (2 g, 12.26 mmol) 및 3-아이오도옥세탄 (2.71 g, 14.71 mmol)의 혼합물에 N2 하에 20℃에서 K2CO3 (3.39 g, 24.52 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 100 mL와 H2O 100 mL 사이에 분배하였다. 유기 상을 분리하고, 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 정제용 HPLC:(칼럼: YMC-트리아트 정제용 C18 150 * 40 mm * 7 μm; 이동상: [물 (0.04% NH3H2O + 10 mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 32%-42%, 10분)에 의해 정제하였다. 화합물 5-니트로-1-(옥세탄-3-일)인다졸 (350 mg, 1.56 mmol, 98% 순도)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 5.13 - 5.23 (m, 2 H), 5.30 (t, J=6.65 Hz, 2 H), 5.76 - 5.92 (m, 1 H), 7.61 (d, J=9.29 Hz, 1 H), 8.26 - 8.37 (m, 2H), 8.76 (d, J=2.01 Hz, 1H) LCMS: (ES) m/z 220.1(M+H+).
단계 b) EtOH (10 mL) 및 H2O (2.5 mL) 중 5-니트로-1-(옥세탄-3-일)인다졸 (400 mg, 1.82 mmol), NH4Cl (48.81 mg, 912.43 μmol) 및 Fe (815.27 mg, 14.60 mmol)의 혼합물을 탈기하고, N2로 3회 퍼징한 다음, 혼합물을 N2 분위기 하에 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. 여과한 다음, 농축시켜 목적 생성물을 수득하였다. 화합물 1-(옥세탄-3-일) 인다졸-5-아민 (335 mg, 1.77 mmol, 97.02% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 5.07 - 5.18 (m, 2 H) 5.28 (br t, J=6.40 Hz, 2 H) 5.72 (quin, J=6.90 Hz, 1 H) 6.90 (br d, J=8.78 Hz, 1 H) 6.96(s, 1 H) 7.37 (br d, J=8.78 Hz, 1 H) 7.88 (s, 1 H). LCMS: (ES) m/z 190.1(M+H+).
Figure pct00151
표제 화합물은 실시예 S95와 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 1.31 (br s, 2 H) 1.42 - 1.66 (m, 6 H) 1.73 (br s, 2 H) 1.97 (br d, J=11.29 Hz, 3 H) 2.08 - 2.27 (m, 3 H) 2.30 (s, 1H) 2.39 - 2.46 (m, 2 H) 3.10 (br s, 1 H) 3.76 (br s, 2 H) 5.07 - 5.25 (m, 6 H) 5.96 (br d, J=6.27 Hz, 1 H) 6.58 - 6.67 (m, 3 H) 7.04 - 7.19 (m, 2 H) 7.41 - 7.60(m, 4 H) 7.86 - 8.11 (m, 2 H) LCMS: (ES) m/z 636.3 (M+H+).
실시예 S101: (2R,3S,4aR,7aR)-2-(4-(시클로펜틸아미노)페닐)-1-(2-플루오로-6-메틸벤조일)- N-(1H-인다졸-5-일)옥타히드로-1H-시클로펜타[b]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 번호 84)의 합성
Figure pct00152
표제 화합물은 실시예 S95와 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 1.24 - 1.43 (m, 3 H) 1.70 (br d, J=4.52 Hz, 6 H) 1.85 (br s, 4 H) 1.93 - 2.07 (m, 3 H) 2.07 - 2.18 (m, 2 H) 2.37 -2.54 (m, 3 H) 3.18 - 3.30 (m, 1 H) 3.73 - 3.92 (m, 1 H) 3.93 - 4.06 (m, 1 H) 6.57 - 6.73 (m, 1 H) 7.03 - 7.12 (m, 1 H) 7.13 - 7.22 (m, 1 H) 7.34 - 7.57 (m, 6 H)7.89 - 7.99 (m, 3 H) 8.00 - 8.04 (m, 1 H) LCMS: (ES) m/z 580.3(M+H+).
실시예 S102: (2R,3S,4aR,7aR)-2-(4-(시클로펜틸아미노)페닐)-1-(2-플루오로-6-메틸벤조일)-N-(1-메틸-1H-인돌-5-일)옥타히드로-1H-시클로펜타[b]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 번호 85)의 합성
Figure pct00153
표제 화합물은 실시예 S95와 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 1.32 (br d, J=13.05 Hz, 4 H) 1.44 - 1.56 (m, 2 H) 1.67 (br s, 6 H) 1.82 (br s, 4 H) 1.89 - 2.06 (m, 3 H) 2.11 (s, 1H) 2.20 - 2.29 (m, 2 H) 2.35 - 2.51 (m, 2 H) 3.19 (br d, J=14.56 Hz, 1 H) 3.72 - 3.79 (m, 1 H) 3.93 (s, 1 H) 6.34 - 6.40 (m, 1 H) 6.56 - 6.70 (m, 1 H) 7.04 -7.25 (m, 6 H) 7.26 - 7.34 (m, 1 H) 7.36 - 7.44 (m, 1 H) 7.56 - 7.67 (m, 1 H) 7.80 (br s, 2 H) LCMS: (ES) m/z 593.3(M+H+).
실시예 S103: (2R,3S,4aR,7aR)-2-(4-(시클로펜틸아미노)페닐)-1-(2-플루오로-6-메틸벤조일)- N-(1-(피리딘-3-일메틸)-1H-인다졸-5-일)옥타히드로-1H-시클로펜타[b]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 번호 86)의 합성
Figure pct00154
단계 a) DMF (10 mL) 중 5-니트로-1H-인다졸 (2 g, 12.26 mmol) 및 3-(클로로메틸)-피리딘 (2.41 g, 14.71 mmol, HCl)의 혼합물에 N2 하에 20℃에서 K2CO3 (5.08 g, 36.78 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 100 mL와 H2O 100 mL 사이에 분배하였다. 유기 상을 분리하고, 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 정제용 HPLC: 칼럼: 웰치 엑스티메이트 C18 150 * 40 mm * 10 μm; 이동상: [물 (10 mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 31%-51%, 8분에 의해 정제하여 5-니트로-1-(3-피리딜메틸)인다졸 (300 mg, 1.18 mmol, 9.62% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 5.49 - 5.79 (m, 2 H) 7.25 - 7.31 (m, 2 H) 7.46 (d, J=9.03 Hz, 1 H) 7.51 - 7.58 (m, 1 H) 8.26 - 8.33 (m, 2 H)8.57 - 8.65 (m, 2 H) 8.77 (d, J=1.76 Hz, 1 H) LCMS: (ES) m/z 255.1 (M+H+).
단계 b) EtOH (10 mL) 및 H2O (2.5 mL) 중 5-니트로-1-(3-피리딜메틸)인다졸 (300 mg, 1.18 mmol), NH4Cl (31.56 mg, 589.99 μmol) 및 Fe (527.16 mg, 9.44 mmol)의 혼합물을 탈기하고, N2로 3회 퍼징한 다음, 혼합물을 N2 분위기 하에 90℃에서 3시간 동안 교반하고, 여과한 다음, 농축시켜 목적 생성물을 수득하였다. 화합물 1-(3-피리딜메틸)-인다졸-5-아민 (220 mg, 981.00 μmol, 83.14% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 5.55 (s, 2 H) 6.85 (dd, J=8.78, 2.01 Hz, 1 H) 6.96 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 7.13 - 7.25 (m, 2 H) 7.44 (br d, J=8.03Hz, 1 H) 7.85 (s, 1 H) 8.50 - 8.53 (m, 1 H) 8.56 (d, J=1.51 Hz, 1 H) LCMS: (ES) m/z 225.4 (M+H+).
Figure pct00155
표제 화합물은 실시예 S95와 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 1.19 -1.40 (m, 3 H) 1.45 - 1.63 (m, 2 H) 1.64 - 1.78 (m, 6 H) 1.84 (br d, J=11.04 Hz, 3 H) 2.00 (br s, 2 H) 2.08 -2.18 (m, 2 H) 2.21 - 2.34 (m, 2 H) 2.44 (s, 2 H) 3.21 - 3.27 (m, 1 H) 3.80 - 4.04 (m, 2 H) 5.91 - 6.01 (m, 2 H) 6.58 - 6.75 (m, 1 H) 7.04 - 7.23 (m, 2 H) 7.38 -7.53 (m, 5 H) 7.58 - 7.66 (m, 1 H) 7.86 (br t, J=6.78 Hz, 1 H) 7.92 - 8.00 (m, 2 H) 8.02 - 8.15 (m, 2 H) 8.35 (t, J=8.03 Hz, 1 H) 8.78 (br d, J=5.77 Hz, 1 H) LCMS: m/z 671.3(M+H+).
실시예 S104: (2R,3S,4aR,7aR)-2-[4-(시클로펜틸아미노)페닐]-1-(2-플루오로-6-메틸-벤조일)-N-[1-(4-피리딜메틸)인다졸-5-일]-2,3,4,4a,5,6,7,7a-옥타히드로시클로펜타-[b]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 번호 87)의 합성
Figure pct00156
단계 a) DMF (10 mL) 중 5-니트로-1H-인다졸 (2 g, 12.26 mmol) 및 4-(클로로메틸) 피리딘 (2.41 g, 14.71 mmol, HCl)의 혼합물에 N2 하에 20℃에서 K2CO3 (5.08 g, 36.78 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 100 mL와 H2O 100 mL 사이에 분배하였다. 유기 상을 분리하고, 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼: 웰치 엑스티메이트 C18 150 * 40 mm * 10 μm; 이동상: [물 (10 mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 31%-51%, 8분.　5-니트로-1-(피리딘-4-일)-1H-인다졸 (300 mg, 1.18 mmol, 9.62% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 5.67 (s, 2 H) 7.04 (d, J=6.02 Hz, 2 H) 7.38 (d, J=9.29 Hz, 1 H) 8.25 - 8.33 (m, 2 H) 8.55 - 8.61 (m, 2 H) 8.79(d, J=2.01 Hz, 1 H) LCMS: (ES) m/z 255.4 (M+H+).
단계 b) EtOH (10 mL) 및 H2O (2.5 mL) 중 5-니트로-1-(피리딘-4-일)-1H-인다졸 (300 mg, 1.18 mmol), NH4Cl (31.56 mg, 589.99 μmol) 및 Fe (527.16 mg, 9.44 mmol)의 혼합물을 탈기하고, N2로 3회 퍼징한 다음, 혼합물을 N2 분위기 하에 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. 여과한 다음, 농축시켜 목적 생성물을 수득하였다. 화합물 1-(피리딘-4-일)-1H-인다졸-5-아민 (220 mg, 981.00 μmol, 83.14% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 5.54 (s, 2 H) 6.84 (dd, J=8.78, 2.01 Hz, 1 H) 6.97 (d, J=1.51 Hz, 1 H) 6.99 (d, J=5.77 Hz, 2 H) 7.10 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 7.88 (d, J=0.75 Hz, 1 H) 8.51 (d, J=5.77 Hz, 2 H) LCMS: (ES) m/z 225.4 (M+H+).
Figure pct00157
표제 화합물은 실시예 S95와 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz,메탄올-d4) δ ppm 1.33 (br d, J=18.57 Hz, 5 H) 1.50 (s, 1 H) 1.61 (br d, J=4.77 Hz, 3 H) 1.68 - 1.77 (m, 3 H) 1.96 - 2.06 (m, 3 H)2.10 - 2.26 (m, 3 H) 2.29 (s, 1 H) 2.37 - 2.48 (m, 2 H) 3.10 (br s, 1 H) 3.66 - 3.81 (m, 2 H) 5.72 (d, J=4.02 Hz, 2 H) 6.57 - 6.68 (m, 3 H) 7.05 - 7.17 (m, 4 H)7.34 - 7.51 (m, 5 H) 7.85 - 8.00 (m, 1 H) 8.07 (d, J=9.54 Hz, 1 H) 8.45 (br s, 2 H) LCMS: (ES) m/z 671.4 (M+H+).
실시예 S105: 시스-1-(2-플루오로-6-메틸벤조일)-N-(4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-페닐)-2-(4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)옥타히드로-1H-시클로펜타[b]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 번호 88)의 합성
Figure pct00158
단계 a) MeOH (1.5 mL) 중 시스-tert-부틸2-(4-아미노페닐)-2,3,4,4a,5,6,7,7a-옥타히드로-1H-시클로펜타[b]피리딘-3-카르복실레이트 (0.1 g, 316.02 μmol)의 혼합물에 15℃에서 테트라히드로피란-4-온 (34.80 mg, 347.62 μmol, 31.93 μL), HOAc (37.95 mg, 632.04 μmol, 36.15 μL) 및 NaBH3CN (119.15 mg, 1.90 mmol)을 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 30℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM (15 mL)으로 희석하고, pH=8~9로 알칼리화시키고, DCM (3 x 10 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 정제용 HPLC (칼럼: 워터스 엑스브리지 정제용 OBD C18 150 x 40 mm x 10 μm; 이동상: [물 (10 mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 20%-90%, 20분)에 의해 정제하여 시스-tert-부틸 2-[4-(테트라히드로 드로피란-4-일아미노)페닐]-2,3,4,4a,5,6,7,7a-옥타히드로-1H-시클로펜타[b]피리딘-3-카르복실레이트 (80 mg, 199.72 μmol, 68.38% 수율)를 무색 검으로서 수득하였다. LC-MS: (ES) m/z 401.3 (M+H+).
단계 b) DCM (3 mL) 중 시스-tert-부틸2-[4-(테트라히드로피란-4-일아미노)페닐]-2,3,4,4a,5,6,7,7a-옥타히드로-1H-시클로펜타[b]피리딘-3-카르복실레이트 (80 mg, 199.72 μmol) 및 DIEA (51.62 mg, 399.45 μmol, 69.58 μL)의 용액에 DCM (2 mL) 중 2-플루오로-6-메틸-벤조일 클로라이드 (34.47 mg, 199.72 μmol)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM (20 mL)으로 희석하고, H2O (2 x 10 mL)로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (이스코®;4 g 세파플래쉬® 실리카 플래쉬 칼럼, 0~50% 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배의 용리액 @ 22 mL/분)에 의해 정제하여 시스-tert-부틸 1-(2-플루오로-6-메틸-벤조일)-2-[4-(테트라히드로피란-4-일아미노)페닐]-2,3,4,4a,5,6,7,7a-옥타히드로시클로펜타-[b]피리딘-3-카르복실레이트 (110 mg, 192.67 μmol, 96.47% 수율, 94% 순도)를 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: (ES) m/z 537.3 (M+H+).
단계 c) 시스-tert-부틸1-(2-플루오로-6-메틸-벤조일)-2-[4-(테트라히드로피란-4-일-아미노)페닐]-2,3,4,4a,5,6,7,7a-옥타히드로시클로펜타[b]피리딘-3-카르복실레이트 (98 mg, 182.61 μmol)를 DCM (5 mL) 중에 용해시켰다. 이어서, CF3COOH (1.54 g, 13.51 mmol, 1 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, H2O 10 mL를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 EtOAc (15 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 시스-1-(2-플루오로-6-메틸-벤조일)-2-[4-(테트라히드로피란-4-일아미노) 페닐]-2,3,4,4a,5,6,7,7a-옥타히드로시클로펜타[b]피리딘-3-카르복실산 (85 mg, 168.03 μmol, 92.02% 수율, 95% 순도)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: (ES) m/z 481.2 (M+H+).
단계 d) HATU (18.99 mg, 49.94 μmol) 및 DIEA (13.45 mg, 104.04 μmol, 18.12 μL)를 DCM (0.5 mL) 중 시스-1-(2-플루오로-6-메틸-벤조일)-2-[4-(테트라히드로피란-4-일아미노)페닐]-2,3,4,4a,5,6,7,7a-옥타히드로시클로펜타[b]피리딘-3-카르복실산 (20 mg, 41.62 μmol) 및 4-메틸-3-(트리플루오로메틸)아닐린 (8.75 mg, 49.94 μmol, 7.17 μL)의 혼합물에 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 30℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC (칼럼: 베누실 ASB 페닐 150 x 30 mm x 5 μm; 이동상: [물 (0.05%HCl)-ACN]; B%: 60%-90%, 9분)에 의해 정제하여 시스-1-(2-플루오로-6-메틸-벤조일)-N-[4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]-2-[4-(테트라히드로피란-4-일아미노)페닐]-2,3,4,4a,5,6,7,7a-옥타히드로시클로펜타[b]피리딘-3-카르복스아미드 (6 mg, 8.45 μmol, 20.32% 수율, 95% 순도, HCl)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 1.18 - 1.40 (3 H, m), 1.41 - 1.91 (8 H, m), 1.94 - 2.12 (2 H, m), 2.13 - 2.30 (2 H, m), 2.32 - 2.48 (6 H, m), 3.09 -3.22 (1 H, m), 3.38 (2 H, td, J=11.92, 1.83 Hz), 3.62 - 3.82 (1 H, m), 3.87 - 4.02 (2 H, m), 6.47 - 6.64 (1 H, m), 6.98 - 7.17 (2 H, m), 7.21 - 7.42 (4 H, m), 7.46 -7.58 (1 H, m), 7.72 - 7.84 (2 H, m), 7.85 - 7.99 (1 H, m). LC-MS: (ES) m/z 638.3 (M+H+).
실시예 S106: (2R,3S,4aR,7aR)-1-(2-플루오로-6-메틸벤조일)-N-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-(4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)옥타히드로-1H-시클로펜타[b]-피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 번호 89)의 합성
Figure pct00159
단계 a) DCM (15 mL) 중 (2R,3S,4aR,7aR)-tert-부틸 2-(4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)옥타히드로-1H-시클로펜타[b]피리딘-3-카르복실레이트 (800 mg, 2.00 mmol) 및 DIEA (516.26 mg, 3.99 mmol, 695.77 μL)의 용액에 0℃에서 2-플루오로-6-메틸-벤조일 클로라이드 (327.46 mg, 1.90 mmol)를 첨가한 다음, 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 MeOH (5 mL)의 첨가에 의해 켄칭한 다음, 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=100/1에서 0/1)에 의해 정제하였다. 화합물 (2R,3 S,4aR,7aR)-tert-부틸 1-(2-플루오로-6-메틸벤조일)-2-(4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-페닐)옥타히드로-1H-시클로펜타[b]피리딘-3-카르복실레이트 (1.06 g, 1.84 mmol, 91.97% 수율, 93% 순도)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.15 - 1.24 (m, 3 H), 1.33 (s, 4 H), 1.39 (s, 5 H), 1.40 - 1.54 (m, 5 H), 1.94 - 2.09 (m, 6 H), 2.33 (d, J=7.63 Hz, 3 H), 3.47 - 3.57 (m, 4 H), 3.98 - 4.03 (m, 2 H), 6.50 - 6.62 (m, 3 H), 6.91 - 6.96 (m, 1 H), 7.01 (dd, J=7.57, 3.19 Hz, 1 H), 7.19 - 7.25 (m, 1 H), 7.29 (s, 1 H), 7.34 (d, J=8.63 Hz, 1 H). LC-MS: (ES) m/z 537.3 (M+H+).
단계 b) DCM (5 mL) 중 (2R,3S,4aR,7aR)-tert-부틸 1-(2-플루오로-6-메틸벤조일)-2-(4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)옥타히드로-1H-시클로펜타[b]피리딘-3-카르복실레이트 (1.06 g, 1.98 mmol)의 용액에 TFA (7.70 g, 67.53 mmol, 5 mL)를 첨가한 다음, 반응 혼합물을 25℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물에 HCl/디옥산을 25℃에서 10분 동안 첨가하였다. 이어서, 잔류물을 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 화합물 (2R,3S,4aR,7aR)-1-(2-플루오로-6-메틸벤조일)-2-(4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐) 옥타히드로-1H-시클로펜타[b]피리딘-3-카르복실산 (930 mg, 1.74 mmol, 88.34% 수율, 97% 순도, HCl)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.97 - 1.14 (m, 2 H), 1.20 - 1.41 (m, 2 H), 1.44 - 1.62 (m, 3 H), 1.69 - 1.87 (m, 3 H), 1.93 - 2.13 (m, 2 H), 2.20 - 2.33 (m, 3 H), 2.80 - 3.02 (m, 1 H), 3.27 - 3.40 (m, 2 H), 3.52 - 3.56 (m, 2 H), 3.59 - 3.70 (m, 1 H), 3.88 (br d, J=11.51 Hz, 2 H), 6.42 - 6.48 (m, 1 H), 6.92 - 7.22 (m, 5 H), 7.29 - 7.41 (m, 3 H). LC-MS: (ES) m/z 481.2 (M+H+).
단계 c) 25℃에서 10분 동안 DCM (3 mL) 중 (2R,3S,4aR,7aR)-1-(2-플루오로-6-메틸벤조일)-2-(4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)옥타히드로-1H-시클로펜타[b]피리딘-3-카르복실산, HATU (47.47 mg, 124.85 μmol) 및 DIEA (40.34 mg, 312.13 μmol, 54.37 μL)의 용액에, 이어서 1-메틸인다졸-5-아민 (22.97 mg, 156.06 μmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC (칼럼: 페노메넥스 제미니-NX 150 * 30 mm * 5 μm; 이동상: [물 (0.05% HCl)-ACN]; B%: 30%-60%,7분)에 의해 정제하였다. 화합물 (2R,3S,4aR,7aR)-1-(2-플루오로-6-메틸벤조일)-N-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-(4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)옥타히드로-1H-시클로펜타[b]피리딘-3-카르복스아미드 (17 mg, 25.52 μmol, 15.56% 수율, 97% 순도, HCl)를 담황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 1.21 - 1.33 (m, 2 H), 1.55 (br t, J=10.51 Hz, 1 H), 1.66 - 1.92 (m, 6 H), 2.02 - 2.13 (m, 2 H), 2.15 - 2.35 (m, 2 H), 2.42 (s, 2 H), 3.18 - 3.30 (m, 2 H), 3.33 - 3.41 (m, 2 H), 3.67 - 3.84 (m, 2 H), 3.98 (br d, J=11.88 Hz, 2 H), 4.03 - 4.07 (m, 3 H), 6.54 - 6.72 (m, 1 H), 7.06 (t, J=8.69 Hz, 1 H), 7.14 - 7.21 (m, 1 H), 7.33 - 7.54 (m, 5 H), 7.84 - 7.99 (m, 4 H). LC-MS: (ES) m/z 610.3 (M+H+).
실시예 S107: 시스-1-(2-플루오로-6-메틸벤조일)-N-(퀴놀린-7-일)-2-(4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)옥타히드로-1H-시클로펜타[b]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 번호 90)의 합성
Figure pct00160
표제 화합물은 실시예 S106과 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 1.17 - 1.46 (3 H, m), 1.47 - 1.93 (8 H, m), 2.07 - 2.37 (1 H, m), 2.10 - 2.22 (1 H, m), 2.23 - 2.38 (2 H, m), 2.45 (2 H, s), 3.36 - 3.47 (2 H, m), 3.67 - 3.89 (2 H, m), 3.92 - 4.04 (2 H, m), 6.67 - 6.91 (1 H, m), 7.02 - 7.14 (1 H, m), 7.15 - 7.24 (1 H, m), 7.33 - 7.46 (3 H, m), 7.85 - 8.02 (4 H, m), 8.25 - 8.34 (1 H, m), 8.88 - 9.15 (3 H, m). LC-MS: (ES) m/z 607.4 (M+H+).
실시예 S108: (2S,3R,4aS,7aS)-1-(2-플루오로-6-메틸벤조일)-N-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-(4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)옥타히드로-1H-시클로펜타[b]-피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 번호 91)의 합성
Figure pct00161
단계 a) MeOH (25 mL) 중 tert-부틸 2-(4-니트로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]-피리딘-3-카르복실레이트 (1.2 g, 3.53 mmol), HCl/디옥산 (4 M, 1.76 mL)의 용액에 N2 하에 PtO2 (160.11 mg, 705.11 μmol)를 첨가하였다. 현탁액을 진공 하에 탈기하고, H2로 수회 퍼징하였다. 혼합물을 20℃에서 H2 (15 psi) 하에 3시간 동안 교반하였다. 이전 배치 (4 g)를 이 배치와 합한 다음, 감압 하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 포화 NaHCO3 (수성) 100 ml로 희석하고, EtOAc (100 mL * 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, DCM:메탄올=1/0에서 10/1)에 의해 정제하여 tert-부틸 2-(4-아미노페닐)-2,3,4,4a, 5,6,7,7a-옥타히드로-1H-시클로펜타[b]피리딘-3-카르복실레이트 (2.4 g)를 담황색 검으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.17 (s, 9 H), 1.45 - 1.63 (m, 3 H), 1.75 - 1.91 (m, 3 H), 1.99 - 2.20 (m, 3 H), 2.78 (q, J=6.05 Hz, 1 H), 3.29 (td, J=6.54, 2.81 Hz, 1 H), 3.55 (br s, 2 H), 3.90 (d, J=5.63 Hz, 1 H), 6.62 (d, J=8.38 Hz, 2 H), 7.14 (d, J=8.38 Hz, 2 H). LC-MS: (ES) m/z 317.2 (M+H+).
단계 b) MeOH (15 mL) 중 tert-부틸 2-(4-아미노페닐)-2,3,4,4a,5,6,7,7a-옥타히드로-1H-시클로펜타[b]피리딘-3-카르복실레이트 (1.1 g, 3.48 mmol) 및 테트라히드로피란-4-온 (417.63 mg, 4.17 mmol, 383.14 μL)의 혼합물에 N2 하에 0℃에서 NaBH3CN (655.36 mg, 10.43 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 6시간 동안 교반한 다음, NaBH3CN (436.90 mg, 6.95 mmol) 및 AcOH (313.13 mg, 5.21 mmol, 298.22 μL)를 혼합물에 첨가하고, 20℃에서 추가로 6시간 동안 교반하였다. 이전 배치 (1.5 g)를 이 배치와 합하고, 혼합물을 감압 하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 포화 NaHCO3 (200 ml)으로 희석하고, EtOAc (200 mL * 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 2-[4-(테트라히드로피란-4-일아미노)페닐]-2,3,4,4a,5,6,7,7a-옥타히드로-1H-시클로펜타[b]피리딘-3-카르복실레이트 (5 g, 조 물질)를 담황색 오일로서 수득하였다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, DCM:메탄올=1/0에서 10/1)에 의해 정제하여 조 생성물 (3.6 g, 담황색 오일로서)을 수득한 다음, 1 M HCl(수성) 100 mL로 희석하고, EtOAc (100 mL * 2)로 세척하였다. 액체 층에 포화 NaHCO3(수성) (200 ml)을 첨가한 다음, EtOAc (100 mL * 3)로 추출하고, 합한 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 2-[4-(테트라히드로피란-4-일아미노)페닐]-2,3,4,4a,5,6,7,7a-옥타히드로-1H-시클로펜타[b] 피리딘-3-카르복실레이트 (2.0 g, 4.99 mmol, 40.00% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.12 - 1.24 (m, 9 H), 1.39 - 1.59 (m, 5 H), 1.69 - 1.92 (m, 4 H), 2.00 - 2.06 (m, 3 H), 2.10 - 2.18 (m, 1 H), 2.76 - 2.83 (m, 1 H), 3.30 (td, J=6.57, 2.87 Hz, 1 H), 3.44 - 3.56 (m, 3 H), 3.89 - 3.96 (m, 1 H), 3.97 - 4.05 (m, 1 H), 3.97 - 4.05 (m, 1 H), 6.50 - 6.61 (m, 2 H), 7.16 (d, J=8.44 Hz, 2 H). LC-MS: (ES) m/z 401.3 (M+H+).
단계 c) tert-부틸 2-[4-(테트라히드로피란-4-일아미노)페닐]-2,3,4,4a,5,6,7,7a-옥타히드로-1H-시클로펜타[b]피리딘-3-카르복실레이트 (2 g, 4.99 mmol)를 정제용-SFC: 칼럼: 페노메넥스-셀룰로스-2 (250 mm * 50 mm,10 μm); 이동상: [0.1% NH3·H2O EtOH]; B%: 45%-45%, 8분에 의해 정제하여 tert-부틸(2S,3R,4aS,7aS)-2-[4-(테트라히드로피란-4-일아미노)페닐]-2,3,4,4a,5,6,7,7a-옥타히드로-1H-시클로펜타[b]피리딘-3-카르복실레이트 (850 mg, 2.12 mmol, 42.46% 수율) (800 mg, 2.00 mmol, 40.00% 수율, 100% ee)를 백색 고체로서 수득하였고 (1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.16 (s, 9 H), 1.35 - 1.46 (m, 2 H), 1.67 - 1.90 (m, 6 H), 1.98 - 2.14 (m, 5 H), 2.73 - 2.82 (m, 1 H), 3.28 (td, J=6.65, 3.01 Hz, 1 H), 3.42 - 3.54 (m, 3 H), 3.89 (d, J=6.02 Hz, 1 H), 3.95 - 4.04 (m, 2 H), 6.55 (d, J=8.53 Hz, 2 H), 7.14 (d, J=8.28 Hz, 2 H). LC-MS: (ES) m/z 401.3 (M+H+)), tert-부틸(2R,3S,4aR,7aR)-2-[4-(테트라히드로피란-4-일아미노)페닐]-2,3,4,4a,5,6,7,7a-옥타히드로-1H-시클로펜타[b]피리딘-3-카르복실레이트 (800 mg, 2.00 mmol, 40.06% 수율, 99% ee)를 백색 고체로서 수득하였다 (1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.16 (s, 9 H), 1.51 - 1.58 (m, 2 H), 1.67 - 1.90 (m, 6 H), 1.97 - 2.19 (m, 5 H), 2.72 - 2.82 (m, 1 H), 3.29 (td, J=6.65, 2.76 Hz, 1 H), 3.41 - 3.55 (m, 3 H), 3.90 (d, J=5.77 Hz, 1 H), 3.95 - 4.04 (m, 2 H), 6.55 (d, J=8.53 Hz, 2 H), 7.15 (d, J=8.28 Hz, 2 H). LC-MS: (ES) m/z 401.3 (M+H+)).
단계 d) DCM (3 mL) 중 tert-부틸 (2S,3R,4aS,7aS)-2-[4-(테트라히드로피란-4-일아미노)-페닐]-2,3,4,4a,5,6,7,7a-옥타히드로-1H-시클로펜타[b]피리딘-3-카르복실레이트 (50.00 mg, 124.83 μmol) 및 DIEA (32.27 mg, 249.65 μmol, 43.48 μL)의 혼합물에 N2 하에 0℃에서 2-플루오로-6-메틸-벤조일 클로라이드 (20.47 mg, 118.59 μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 정제용-TLC (SiO2, DCM:메탄올=20:1)에 의해 정제하였다. tert-부틸 (2S,3R,4aS,7aS)-1-(2-플루오로-6-메틸-벤조일)-2-[4-(테트라히드로피란-4-일아미노)페닐]-2,3,4,4a,5,6,7,7a-옥타히드로시클로펜타[b]피리딘-3-카르복실레이트 (65 mg, 121.12 umol, 97.03% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. LC-MS: (ES) m/z 537.3 (M+H+).
단계 e) DCM (5 mL) 중 tert-부틸 (2S,3R,4aS,7aS)-1-(2-플루오로-6-메틸-벤조일)-2-[4-(테트라히드로피란-4-일아미노)페닐]-2,3,4,4a,5,6,7,7a-옥타히드로시클로펜타[b]피리딘-3-카르복실레이트 (65.00 mg, 121.12 μmol)의 혼합물에 N2 하에 25℃에서 TFA (3.20 g, 28.10 mmol, 2.08 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2.5시간 동안 교반하고, 혼합물을 농축시켜 잔류물을 수득한 다음, 4M HCl/디옥산 (10 mL)을 첨가하고, 25℃에서 10분 동안 교반한 다음, 농축시켜 목적 생성물을 수득하였다. 화합물 (2S,3R,4aS,7aS)-1-(2-플루오로-6-메틸-벤조일)-2-[4-(테트라히드로피란-4-일아미노)페닐]-2,3,4,4a,5,6,7,7a-옥타히드로시클로펜타[b]피리딘-3-카르복실산 (60 mg, 116.05 μmol, 95.82% 수율, HCl)을 담황색 오일로서 수득하였다. LC-MS: (ES) m/z 481.2 (M+H+).
단계 f) DCM (3 mL) 중 (2S,3R,4aS,7aS)-1-(2-플루오로-6-메틸-벤조일)-2-[4-(테트라히드로피란-4-일아미노)페닐]-2,3,4,4a,5,6,7,7a-옥타히드로시클로펜타[b]피리딘-3-카르복실산 (60 mg, 116.05 μmol, HCl)의 혼합물에 N2 하에 20℃에서 DIEA (44.99 mg, 348.14 μmol, 60.64 μL) 및 HATU (52.95 mg, 139.26 μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 10분 동안 교반한 다음, 1-메틸인다졸-5-아민 (25.62 mg, 174.07 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 10시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 정제용 HPLC: 칼럼: 페노메넥스 제미니-NX 150 * 30 mm * 5 μm; 이동상: [물 (0.05%HCl)-ACN]; B%: 18%-58%, 10분에 의해 정제하였다. (2S,3R,4aS,7aS)-1-(2-플루오로-6-메틸-벤조일)-N-(1-메틸인다졸-5-일)-2-[4-(테트라히드로피란-4-일아미노)페닐]-2,3,4,4a,5,6,7,7a-옥타히드로시클로펜타[b]피리딘-3-카르복스아미드 (20 mg, 31.82 μmol, 27.42% 수율, 97% 순도)를 담황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 1.32 - 1.50 (m, 2 H), 1.58 - 1.65 (m, 1 H), 1.67 - 1.95 (m, 6 H), 2.03 - 2.17 (m, 2 H), 2.17 - 2.31 (m, 2 H), 2.34 - 2.51 (m, 2 H), 3.22 - 3.32 (m, 2 H), 3.35 - 3.45 (m, 2 H), 3.70 - 3.87 (m, 2 H), 4.00 (br d, J=11.88 Hz, 2 H), 4.03 - 4.09 (m, 3 H), 6.56 - 6.77 (m, 1 H), 7.03 - 7.14 (m, 1 H), 7.17 - 7.28 (m, 1 H), 7.35 - 7.55 (m, 5 H), 7.83 - 8.02 (m, 4 H). LC-MS: (ES) m/z 610.3 (M+H+).
실시예 S109: (2R,3S,4aR,7aR)-1-(2-플루오로-6-메틸-벤조일)-N-[1-(2-피리딜메틸)인다졸 -5-일]-2-[4-(테트라히드로피란-4-일아미노)페닐]-2,3,4,4a,5,6,7,7a-옥타히드로시클로펜타[b]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 번호 92)의 합성
Figure pct00162
표제 화합물은 실시예 S108과 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 1.26 - 1.36 (m, 2 H) 1.45 - 1.65 (m, 2 H) 1.66 - 1.90 (m, 6 H) 2.00 - 2.17 (m, 2 H) 2.18 - 2.33 (m, 2 H) 2.43 (s, 2H) 3.25 (br dd, J=10.49, 5.13 Hz, 1 H) 3.37 - 3.53 (m, 2 H) 3.75 - 3.84 (m, 1 H) 3.99 (br d, J=9.30 Hz, 2 H) 5.93 - 6.08 (m, 2 H) 6.56 - 6.77 (m, 1 H) 7.03 - 7.12 (m, 1 H) 7.14 - 7.22 (m, 1 H) 7.36 - 7.72 (m, 6 H) 7.89 - 8.01 (m, 3 H) 8.02 - 8.20 (m, 2 H) 8.36 - 8.46 (m, 1 H) 8.82 (br d, J=5.96 Hz, 1 H) LC-MS: (ES) m/z 687.3 (M+H+).
실시예 S110: (2R,3S,4aR,7aR)-N-[1-[1-(클로로메틸)-2-히드록시-에틸]인다졸-5-일]-1-(2-플루오로-6-메틸-벤조일)-2-[4-(테트라히드로피란-4-일아미노)페닐]-2,3,4,4a,5,6,7,7a-옥타히드로시클로펜타[b]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 번호 93)의 합성
Figure pct00163
표제 화합물은 실시예 S108과 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 1.31 (br s, 4 H) 1.70 (br d, J=11.44 Hz, 2 H) 1.75 - 1.85 (m, 3 H) 1.96 (s, 1 H) 2.04 - 2.15 (m, 2 H) 2.20 (s, 1 H) 2.26 (br d, J=9.06 Hz, 1 H) 2.43 (s, 2 H) 3.15 (s, 2 H) 3.69 - 3.88 (m, 2 H) 3.97 - 4.12 (m, 7 H) 6.54 - 6.71 (m, 1 H) 7.03 - 7.23 (m, 3 H) 7.36 - 7.45 (m, 4 H)7.53 - 7.60 (m, 1 H) 7.92 - 7.96 (m, 2 H) 8.00 - 8.05 (m, 1 H)LC-MS: (ES) m/z 688.3 (M+H+).
실시예 S111: (2R,3S,4aR,7aR)-N-(4-(디메틸아미노)페닐)-1-(2-플루오로-6-메틸벤조일)-2-(4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)옥타히드로-1H-시클로펜타[b]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 번호 94)의 합성
Figure pct00164
표제 화합물은 실시예 S108과 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 1.22 - 1.34 (m, 2 H), 1.54 (br d, J=12.96 Hz, 1 H), 1.68 - 1.91 (m, 6 H), 2.01 - 2.15 (m, 2 H), 2.18 - 2.31 (m, 2 H), 2.41 (s, 2 H), 3.31 (dt, J=3.27, 1.60 Hz, 8 H), 3.37 - 3.46 (m, 2 H), 3.73 - 4.05 (m, 4 H), 6.53 - 6.70 (m, 1 H), 7.01 - 7.20 (m, 2 H), 7.37 - 7.48 (m, 3 H), 7.52 - 7.65 (m, 2 H), 7.69 - 7.82 (m, 2 H), 7.84 - 7.94 (m, 2 H). LC-MS: (ES) m/z 599.3 (M+H+).
실시예 S112: (2R,3S,4aR,7aR)-1-(2-플루오로-6-메틸벤조일)-N-(퀴놀린-6-일)-2-(4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)옥타히드로-1H-시클로펜타[b]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 번호 95)의 합성
Figure pct00165
표제 화합물은 실시예 S108과 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 1.33 (br s, 3 H), 1.62 - 1.86 (m, 6 H), 2.08 - 2.31 (m, 4 H), 2.45 (s, 2 H), 3.21 - 3.27 (m, 1 H), 3.36 - 3.55 (m, 2 H), 3.74 - 4.14 (m, 4 H), 6.59 - 6.87 (m, 1 H), 7.03 - 7.25 (m, 2 H), 7.34 - 7.59 (m, 3 H), 7.84 - 8.12 (m, 3 H), 8.18 - 8.36 (m, 2 H), 8.65 - 8.89 (m, 1 H), 8.96 - 9.21 (m, 2 H). LC-MS: (ES) m/z 607.3 (M+H+).
실시예 S113: (2R,3S,4aR,7aR)-1-(2-플루오로-6-메틸벤조일)-N-(1H-인다졸-5-일)-2-(4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)옥타히드로-1H-시클로펜타[b]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 번호 96)
Figure pct00166
표제 화합물은 실시예 S108과 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 1.25 - 1.37 (m, 2 H), 1.56 (br d, J=13.63 Hz, 1 H), 1.66 - 1.87 (m, 6 H), 2.05 - 2.16 (m, 2 H), 2.17 - 2.30 (m, 2 H), 2.42 (s, 2 H), 3.24 (br d, J=5.00 Hz, 2 H), 3.37 (br t, J=11.44 Hz, 2 H), 3.74 - 4.04 (m, 4 H), 6.55 - 6.72 (m, 1 H), 7.04 - 7.23 (m, 2 H), 7.36 - 7.58 (m, 5 H), 7.88 - 7.98 (m, 2 H), 8.02 - 8.13 (m, 1 H), 8.22 - 8.30 (m, 1 H). LC-MS: (ES) m/z 596.3 (M+H+).
실시예 S114: (2R,3S,4aR,7aR)-1-(2-플루오로-6-메틸벤조일)-N-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)-2-(4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)옥타히드로-1H-시클로펜타[b]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 번호 97)
Figure pct00167
표제 화합물은 실시예 S108과 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 1.28 (br d, J=7.50 Hz, 2 H), 1.43 - 1.64 (m, 2 H), 1.66 - 1.91 (m, 6 H), 2.04 - 2.16 (m, 2 H), 2.18 - 2.31 (m, 2 H), 2.42 (s, 2 H), 3.18 - 3.28 (m, 1 H), 3.34 - 3.41 (m, 2 H), 3.72 - 4.04 (m, 4 H), 4.21 - 4.30 (m, 3 H), 6.55 - 6.71 (m, 1 H), 7.03 - 7.20 (m, 2 H), 7.35 - 7.49 (m, 4 H), 7.52 - 7.61 (m, 1 H), 7.87 - 7.96 (m, 2 H), 7.97 - 8.13 (m, 1 H), 8.30 - 8.40 (m, 1 H). LC-MS: (ES) m/z 610.3 (M+H+).
실시예 S115: (2R,3S,4aR,7aR)-1-(2-플루오로-6-메틸벤조일)-N-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-2-(4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)옥타히드로-1H-시클로펜타[b]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 번호 98)
Figure pct00168
표제 화합물은 실시예 S108과 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 1.31 (br d, J=13.01 Hz, 2 H), 1.56 - 1.88 (m, 8 H), 2.04 - 2.14 (m, 2 H), 2.15 - 2.26 (m, 2 H), 2.39 - 2.44 (m, 2 H), 3.16 - 3.26 (m, 1 H), 3.36 - 3.42 (m, 2 H), 3.67 - 3.84 (m, 5 H), 3.95 (br s, 2 H), 6.51 - 6.68 (m, 1 H), 7.03 - 7.19 (m, 4 H), 7.24 - 7.45 (m, 5 H), 7.53 - 7.78 (m, 1 H), 7.82 - 7.95 (m, 2 H). LC-MS: (ES) m/z 609.3 (M+H+).
실시예 S116: (2R,3S,4aR,7aR)-1-(2-플루오로-6-메틸벤조일)-N-(1-(옥세탄-3-일)-1H-인다졸-5-일)-2-(4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)옥타히드로-1H-시클로펜타[b]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 번호 99)
Figure pct00169
표제 화합물은 실시예 S108과 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 1.28 (br d, J=4.05 Hz, 2 H), 1.37 - 1.58 (m, 6 H), 1.70 (br s, 1 H), 1.95 (br d, J=11.44 Hz, 2 H), 2.12 - 2.31 (m, 3 H), 2.35 - 2.45 (m, 2 H), 3.09 (br s, 1 H), 3.40 - 3.57 (m, 3 H), 3.75 - 4.00 (m, 3 H), 4.59 (br s, 1 H), 5.10 - 5.21 (m, 4 H), 5.85 - 6.01 (m, 1 H), 6.55 - 6.66 (m, 3 H), 6.97 - 7.19 (m, 2 H), 7.35 - 7.53 (m, 4 H), 7.82 - 8.13 (m, 2 H). LC-MS: (ES) m/z 652.3 (M+H+).
실시예 S117: (2R,3S,4aR,7aR)-1-(2-플루오로-6-메틸벤조일)-N-(1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인다졸-5-일)-2-(4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)옥타히드로-1H-시클로펜타[b]-피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 번호 100)
Figure pct00170
표제 화합물은 실시예 S108과 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 1.23 - 1.41 (m, 3 H), 1.55 - 1.85 (m, 7 H), 2.04 - 2.15 (m, 2 H), 2.26 (br d, J=13.83 Hz, 3 H), 2.42 (s, 3 H), 2.46 - 2.56 (m, 2 H), 2.95 - 3.00 (m, 3 H), 3.23 (br dd, J=10.19, 5.66 Hz, 1 H), 3.32 - 3.42 (m, 4 H), 3.51 - 3.90 (m, 5 H), 3.95 (br s, 2 H), 6.56 - 6.77 (m, 1 H), 6.97 - 7.26 (m, 3 H), 7.27 - 7.39 (m, 1 H), 7.45 (d, J=8.58 Hz, 2 H), 7.58 - 7.66 (m, 1 H), 7.87 - 8.03 (m, 4 H). LC-MS: (ES) m/z 693.4 (M+H+).
실시예 S118: (2R,3S,4aR,7aR)-1-(2-플루오로-6-메틸벤조일)-N-(1-(피리딘-4-일메틸)-1H-인다졸-5-일)-2-(4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)옥타히드로-1H-시클로펜타[b]-피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 번호 101)
Figure pct00171
표제 화합물은 실시예 S108과 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 1.21 - 1.39 (m, 3 H), 1.48 - 1.90 (m, 8 H), 2.00 - 2.13 (m, 2 H), 2.14 - 2.27 (m, 2 H), 2.27 - 2.63 (m, 3 H), 3.23 (dt, J=10.73, 5.36 Hz, 1 H), 3.33 - 3.43 (m, 2 H), 3.68 - 4.02 (m, 4 H), 5.95 - 6.07 (m, 2 H), 6.57 - 6.79 (m, 1 H), 7.02 - 7.19 (m, 2 H), 7.36 - 7.54 (m, 4 H), 7.69 - 7.76 (m, 2 H), 7.88 - 8.01 (m, 2 H), 8.08 (br s, 1 H), 8.11 - 8.18 (m, 1 H), 8.75 - 8.79 (m, 2 H). LC-MS: (ES) m/z 687.3 (M+H+).
실시예 S119: (2R,3S,4aR,7aR)-1-(2-플루오로-6-메틸벤조일)-N-(1-(2-히드록시에틸)-1H-인다졸-5-일)-2-(4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)옥타히드로-1H-시클로펜타[b]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 번호 102)
Figure pct00172
표제 화합물은 실시예 S108과 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 1.26 - 1.48 (m, 2 H), 1.53 - 1.62 (m, 1 H), 1.69 - 1.94 (m, 6 H), 2.03 - 2.15 (m, 2 H), 2.18 - 2.33 (m, 2 H), 2.44 (s, 2 H), 3.24 (br d, J=9.66 Hz, 2 H), 3.36 - 3.50 (m, 2 H), 3.76 - 4.08 (m, 6 H), 4.40 - 4.56 (m, 2 H), 6.53 - 6.76 (m, 1 H), 7.05 - 7.25 (m, 2 H), 7.36 - 7.65 (m, 5 H), 7.87 - 8.08 (m, 4 H) LC-MS: (ES) m/z 640.3 (M+H+).
실시예 S120: (2R,3S,4aR,7aR)-N-(1-(2-(디메틸아미노)에틸)-1H-인다졸-5-일)-1-(2-플루오로-6-메틸벤조일)-2-(4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)옥타히드로-1H-시클로펜타[b]-피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 번호 103)
Figure pct00173
표제 화합물은 실시예 S108과 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 1.35 (br s, 2 H), 1.55 (br s, 1 H), 1.66 - 1.97 (m, 6 H), 2.13 (br d, J=9.66 Hz, 2 H), 2.20 - 2.35 (m, 2 H), 2.40 - 2.52 (m, 2 H), 3.01 (s, 6 H), 3.25 (br s, 2 H), 3.36 - 3.50 (m, 2 H), 3.66 - 4.18 (m, 6 H), 4.64 - 4.81 (m, 2 H), 6.44 - 6.81 (m, 1 H), 7.04 - 7.27 (m, 2 H), 7.35 - 7.77 (m, 5 H), 7.83 - 8.19 (m, 4 H) LC-MS: (ES) m/z 667.4 (M+H+).
실시예 S121: ((2R,3S,4aR,7aR)-1-(2-플루오로-6-메틸벤조일)-N-(2-(2-히드록시에틸)-2H-인다졸-5-일)-2-(4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)옥타히드로-1H-시클로펜타[b]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 번호 104)
Figure pct00174
단계 a) DMF (15 mL) 중 5-니트로-1H-인다졸 (1.4 g, 8.58 mmol) 및 2-브로모에탄올 (1.39 g, 11.16 mmol, 792.14 μL)의 용액에 N2 하에 20℃에서 Cs2CO3 (5.59 g, 17.16 mmol) 및 KI (142.46 mg, 858.19 μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=100/1에서 0/1)에 의해 정제하였다. 화합물 2-(5-니트로인다졸-2-일)에탄올 (520 mg, 2.51 mmol, 29.25% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.88 (br s, 1 H), 4.19 (br s, 2 H), 4.57 - 4.73 (m, 2 H), 7.76 (d, J=9.38 Hz, 1 H), 8.13 (dd, J=9.51, 2.13 Hz, 1 H), 8.31 (s, 1 H), 8.75 (d, J=2.13 Hz, 1 H) LC-MS: (ES) m/z 208.1 (M+H+).
단계 b) EtOH (10 mL) 및 H2O (2 mL) 중 2-(5-니트로인다졸-2-일)에탄올 (470 mg, 2.27 mmol)의 용액에 Fe (1.01 g, 18.15 mmol) 및 NH4Cl (60.67 mg, 1.13 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, DCM:메탄올=100/1에서 10/1)에 의해 정제하였다. 화합물 2-(5-아미노인다졸-2-일)에탄올 (310 mg, 1.75 mmol, 77.12% 수율, 100% 순도)을 담황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.44 - 3.69 (m, 2 H), 4.06 - 4.13 (m, 2 H), 4.44 - 4.50 (m, 2 H), 6.78 (d, J=1.51 Hz, 1 H), 6.85 (dd, J=9.03,2.01 Hz, 1 H), 7.54 (d, J=9.03 Hz, 1 H), 7.70 (s, 1 H) LC-MS: (ES) m/z 178.1 (M+H+).
Figure pct00175
표제 화합물은 실시예 S108과 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 1.24 - 1.33 (m, 2 H), 1.56 (br d, J=15.77 Hz, 1 H), 1.68 - 1.93 (m, 6 H), 2.02 - 2.16 (m, 2 H), 2.17 - 2.29 (m, 2 H), 2.42 (s, 2 H), 3.18 - 3.30 (m, 2 H), 3.34 - 3.43 (m, 2 H), 3.75 - 4.10 (m, 6 H), 4.54 - 4.70 (m, 2 H), 6.56 - 6.74 (m, 1 H), 7.03 - 7.20 (m, 2 H), 7.36 - 7.67 (m, 5 H), 7.88 - 8.01 (m, 2 H), 8.10 - 8.24 (m, 1 H), 8.57 (br s, 1 H). LC-MS: (ES) m/z 640.3 (M+H+).
실시예 S122: (2R,3S,4aR,7aR)-N-(2-(2-(디메틸아미노)에틸)-2H-인다졸-5-일)-1-(2-플루오로-6-메틸벤조일)-2-(4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)옥타히드로-1H-시클로펜타[b]-피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 번호 105)
Figure pct00176
단계 a) DMF (20 mL) 중 5-니트로-1H-인다졸 (1.65 g, 10.10 mmol)의 용액에 K2CO3 (4.33 g, 31.32 mmol)을 첨가하고, 30분 후, 2-클로로-N,N-디메틸-에탄아민 (2.33 g, 16.16 mmol, HCl)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였고, 이는 목적 생성물이 검출되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 H2O 20 mL로 희석하고, EA 100 mL (50 mL * 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 20 mL로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. (칼럼: 웰치 엑스티메이트 C18 150 * 40 mm * 10 μm; 이동상: [물 (10 mM NH4HCO3)-CAN]; B%: 39%-47%, 7.2분). 화합물 N,N-디메틸-2-(5-니트로인다졸-2-일)에탄아민 (0.42 g, 1.79 mmol, 17.72% 수율, 100% 순도)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 2.27 - 2.34 (m, 6 H), 2.98 (t, J=6.40 Hz, 2 H), 4.64 (t, J=6.53 Hz, 2 H), 7.73 (d, J=9.29 Hz, 1 H), 8.10 (dd, J=9.54, 2.26 Hz, 1 H), 8.66 (s, 1 H), 8.81 (d, J=1.76 Hz, 1 H). LC-MS: (ES) m/z 235.1 (M+H+).
단계 b) EtOH (10 mL) 및 H2O (2.5 mL) 중 N,N-디메틸-2-(5-니트로인다졸-2-일)에탄아민 (0.4 g, 1.71 mmol), Fe (534 mg, 9.56 mmol) 및 NH4Cl (32 mg, 598.23 μmol)의 용액을 탈기하고, N2로 3회 퍼징한 다음, 혼합물을 N2 분위기 하에 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 EtOH 및 H2O를 제거하였다. 잔류물을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (이스코®; 12 g 세파플래쉬® 실리카 플래쉬 칼럼, 0~10% 에틸아세테이트/석유 에테르 구배의 용리액 @ 35 mL/분)에 의해 정제하였다. 화합물 2-[2-(디메틸아미노)에틸]인다졸-5-아민 (310 mg, 1.50 mmol, 99% 순도)을 갈색 검으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.30 (s, 6 H), 2.89 (t, J=6.75 Hz, 2 H), 4.45 (t, J=6.82 Hz, 2 H), 6.77 (d, J=2.00 Hz, 1 H), 6.82 (dd, J=9.01, 2.13 Hz, 1 H), 7.55 (d, J=9.13 Hz, 1 H), 7.74 (s, 1 H). LC-MS: (ES) m/z 205.1 (M+H+).
Figure pct00177
표제 화합물은 실시예 S108과 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 1.26 - 1.36 (m, 2 H), 1.53 - 1.59 (m, 1 H), 1.70 - 1.90 (m, 6 H), 2.04 - 2.14 (m, 2 H), 2.18 - 2.32 (m, 2 H), 2.42 (s, 2 H), 2.98 - 3.05 (m, 6 H), 3.14 - 3.29 (m, 2 H), 3.33 - 3.42 (m, 2 H), 3.76 - 4.04 (m, 6 H), 4.74 (br s, 2 H), 6.56 - 6.71 (m, 1 H), 6.99 - 7.18 (m, 2 H), 7.23 - 7.58 (m, 5 H), 7.89 - 8.04 (m, 3 H), 8.24 - 8.36 (m, 1 H). LC-MS:(ES) m/z 667.4 (M+H+).
실시예 S123: (2R,3S,4aR,7aR)-1-(2-플루오로-6-메틸-벤조일)-2-[4-(테트라히드로피란-4-일아미노)페닐]-N-(1-테트라히드로피란-4-일인다졸-5-일)-2,3,4,4a,5,6,7,7a-옥타히드로-시클로펜타[b]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 번호 106)
Figure pct00178
표제 화합물은 실시예 S108과 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 1.26 - 1.42 (m, 3 H) 1.47 - 1.56 (m, 1 H) 1.70 (br d, J=8.94 Hz, 2 H) 1.75 - 1.85 (m, 3 H) 1.94 (br d, J=12.99 Hz, 2 H) 2.08 - 2.16 (m, 2 H) 2.20 (s, 1 H) 2.25 - 2.33 (m, 3 H) 2.40 - 2.50 (m, 2 H) 3.14 - 3.28 (m, 2 H) 3.38 (br s, 2 H) 3.69 (br t, J=12.10 Hz, 3 H) 3.79 - 3.89 (m, 1 H) 3.96 - 4.15 (m, 5 H) 6.56 - 6.70 (m, 1 H) 7.01 - 7.23 (m, 3 H) 7.36 - 7.45 (m, 4 H) 7.58 - 7.64 (m, 1 H) 7.88 - 7.98 (m, 4 H) LC-MS: (ES) m/z 680.3 (M+H+).
실시예 S124: (2R,3S,4aR,7aR)-1-(2-플루오로-6-메틸-벤조일)-N-[1-(3-피리딜메틸)인다졸-5-일]-2-[4-(테트라히드로피란-4-일아미노)페닐]-2,3,4,4a,5,6,7,7a-옥타히드로시클로펜타[b]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 번호 107)의 합성
Figure pct00179
표제 화합물은 실시예 S108과 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 1.24 - 1.37 (m, 3 H) 1.57 (br d, J=17.64 Hz, 1 H) 1.65 - 1.80 (m, 4 H) 1.82 - 1.89 (m, 2 H) 2.06 - 2.17 (m, 2 H) 2.18 - 2.29 (m, 2 H) 2.39 - 2.47 (m, 2 H) 3.20 - 3.27 (m, 1 H) 3.35 - 3.46 (m, 2 H) 3.69 - 3.90 (m, 2 H) 3.97 (br s, 2 H) 5.91 (br d, J=3.46 Hz, 2 H) 6.57 - 6.72 (m, 1 H) 6.58 - 6.72 (m, 1 H) 7.01 - 7.11 (m, 1 H) 7.14 - 7.21 (m, 1 H) 7.37 - 7.52 (m, 4 H) 7.61 - 7.70 (m, 1 H) 7.91 - 7.98 (m, 2 H) 7.99 - 8.08 (m, 2 H) 8.08 - 8.14 (m, 1 H) 8.38 - 8.45 (m, 1 H) 8.75 - 8.83 (m, 2 H). LC-MS: (ES) m/z 687.3 (M+H+).
실시예 S125: (2R,3S,4aR,7aR)-N-[1-(시클로프로필메틸)인다졸-5-일]-1-(2-플루오로-6-메틸- 벤조일)-2-[4-(테트라히드로피란-4-일아미노)페닐]-2,3,4,4a,5,6,7,7a-옥타히드로-시클로펜타[b]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 번호 108)의 합성
Figure pct00180
단계 a) DMF (10 mL) 중 브로모메틸시클로프로판 (1.99 g, 14.71 mmol, 1.41 mL) 및 5-니트로-1H-인다졸 (2.00 g, 12.26 mmol)의 혼합물에 N2 하에 20℃에서 K2CO3 (5.08 g, 36.78 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 100 mL와 H2O 100 mL 사이에 분배하였다. 유기 상을 분리하고, 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 정제용-HPLC (칼럼: YMC-트리아트 정제용 C18 150 * 40 mm * 7μm; 이동상: [물 (0.04% NH3H2O + 10 mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 40%-70%, 10분)에 의해 정제하여 1-(시클로프로필메틸)-5-니트로-인다졸 (1.3 g, 5.98 mmol, 48.81% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.36 - 0.51 (m, 2 H) 0.54 - 0.69 (m, 2 H) 1.29 - 1.44 (m, 1 H) 4.32 (d, J=7.03 Hz, 2 H) 7.49 (d, J=9.29 Hz, 1H) 8.21 (s, 1 H) 8.27 (d, J=9.29 Hz, 1 H) 8.73 (s, 1 H) LCMS: (ES) m/z 218.3(M+H+).
단계 b) EtOH (10 mL) 및 H2O (2.5 mL) 중 1-(시클로프로필메틸)-5-니트로-인다졸 (500 mg, 2.30 mmol, 1 당량), Fe (1.03 g, 18.41 mmol, 8 당량) 및 NH4Cl (61.56 mg, 1.15 mmol, 0.5 당량)의 혼합물을 탈기하고, N2로 3회 퍼징한 다음, 혼합물을 N2 분위기 하에 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. 여과한 다음, 농축시켜 목적 생성물을 수득하였다. 1-(시클로프로필-메틸)인다졸-5-아민 (400 mg, 2.14 mmol, 92.81% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.33 - 0.48 (m, 2 H) 0.50 - 0.64 (m, 2 H) 1.23 - 1.40 (m, 1 H) 3.09 (br s, 3 H) 4.22 (d, J=6.78 Hz, 2 H) 6.90(br d, J=8.53 Hz, 1 H) 6.98 (s, 1 H) 7.26 - 7.31 (m, 1 H) 7.81 (s, 1 H) LCMS: (ES) m/z 188.3(M+H+).
Figure pct00181
표제 화합물은 실시예 S108과 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 0.42 (br d, J=5.02 Hz, 2 H) 0.56 (br d, J=8.28 Hz, 2 H) 1.26 - 1.48 (m, 5 H) 1.51 - 1.89 (m, 8 H) 2.12 (br d,J=8.28 Hz, 2 H) 2.20 (s, 1 H) 2.28 (s, 1 H) 2.44 (s, 2 H) 3.13 - 3.30 (m, 1 H) 3.77 (br d, J=7.03 Hz, 2 H) 3.98 (br s, 3 H) 4.26 - 4.33 (m, 2 H) 6.54 - 6.72 (m, 1H) 7.00 - 7.32 (m, 3 H) 7.37 - 7.48 (m, 4 H) 7.52 - 7.58 (m, 1 H) 7.90 - 7.99 (m, 4 H) LCMS:(ES) m/z 687.3(M+H+).
실시예 S126: (2R,3S,4aR,7aR)-N-[1-(2-플루오로에틸)인다졸-5-일]-1-(2-플루오로-6-메틸-벤조일)-2-[4-(테트라히드로피란-4-일아미노)페닐]-2,3,4,4a,5,6,7,7a-옥타히드로시클로펜타-[b]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 번호 109)의 합성
Figure pct00182
단계 a) DMF (10 mL) 중 1-브로모-2-플루오로-에탄 (1.87 g, 14.71 mmol) 및 5-니트로-1H-인다졸 (2.00 g, 12.26 mmol)의 혼합물에 N2 하에 20℃에서 K2CO3 (3.39 g, 24.52 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 100 mL와 H2O 100 mL 사이에 분배하였다. 유기 상을 분리하고, 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 정제용 HPLC (칼럼: 웰치 엑스티메이트 C18 150 * 40 mm * 10 μm; 이동상: [물 (10 mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 35%-55%, 8분)에 의해 정제하여 1-(2-플루오로에틸)-5-니트로-인다졸 (1.4 g, 6.69 mmol, 54.59% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.69 - 4.75 (m, 1 H) 4.78 (t, J=4.64 Hz, 1 H) 4.82 - 4.87 (m, 1 H) 4.96 (t, J=4.64 Hz, 1 H) 7.56 (d, J=9.29 Hz,1 H) 8.28 (d, J=0.75 Hz, 1 H) 8.32 (dd, J=9.16, 2.13 Hz, 1 H) 8.76 (d, J=1.51 Hz, 1 H) LCMS: (ES) m/z 210.6(M+H+).
단계 b) EtOH (10 mL) 및 H2O (2.5 mL) 중 1-(2-플루오로에틸)-5-니트로-인다졸 (400 mg, 1.91 mmol), NH4Cl (51.14 mg, 956.13 μmol) 및 Fe (854.32 mg, 15.30 mmol)의 혼합물을 탈기하고, N2로 3회 퍼징한 다음, 혼합물을 N2 분위기 하에 90℃에서 3시간 동안 교반하고, 여과한 다음, 농축시켜 목적 생성물을 수득하였다. 1-(2-플루오로에틸)인다졸 -5-아민 (300 mg, 1.67 mmol, 87.55% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.58 (t, J=4.89 Hz, 1 H) 4.64 (t, J=4.89 Hz, 1 H) 4.77 (t, J=5.02 Hz, 1 H) 4.88 (t, J=5.02 Hz, 1 H) 6.86 - 6.96(m, 2 H) 7.29 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 7.83 (s, 1 H) LCMS: (ES) m/z 180.1(M+H+).
Figure pct00183
표제 화합물은 실시예 S108과 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 1.30 - 1.48 (m, 3 H) 1.52 - 1.65 (m, 2 H) 1.67 - 1.77 (m, 3 H) 1.78 - 1.88 (m, 3 H) 2.06 - 2.17 (m, 2 H) 2.20 (s, 1H) 2.24 - 2.37 (m, 1 H) 2.43 - 2.48 (m, 2 H) 3.22 - 3.28 (m, 1 H) 3.35 - 3.42 (m, 2 H) 3.72 - 4.01 (m, 4 H) 4.62 - 4.79 (m, 4 H) 6.56 - 6.70 (m, 1 H) 7.01 - 7.11 (m, 1 H) 7.14 - 7.21 (m, 1 H) 7.37 - 7.46 (m, 4 H) 7.51 - 7.58 (m, 1 H) 7.92 - 8.02 (m, 4 H) LCMS: (ES) m/z 643.3(M+H+).
실시예 S127: 시스-2-(4-(시클로펜틸아미노)페닐)-N-(4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-페닐)-1-(옥사졸-4-카르보닐)옥타히드로-1H-시클로펜타[b]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 번호 110)의 합성
Figure pct00184
단계 a) H2O (20 mL) 중 NaHCO3 (290.54 mg, 3.46 mmol, 134.51 μL)의 용액을 디옥산 (20 mL) 중 시스-tert-부틸 2-[4-(시클로펜틸아미노)페닐]-2,3,4,4a,5,6,7,7a-옥타히드로-1H-시클로펜타[b]피리딘-3-카르복실레이트 (700 mg, 1.73 mmol)의 용액에 첨가하고, Fmoc-OSu (583.34 mg, 1.73 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (30 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 증발시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=100/0에서 3/1)에 의해 정제하여 화합물 시스-3-tert-부틸 1-(9H-플루오렌-9-일메틸) 2-[4-(시클로펜틸아미노)페닐]-2,3,4,4a,5,6,7,7a-옥타히드로시클로펜타[b]피리딘-1,3-디카르복실레이트 (1 g, 1.65 mmol, 95.30% 수율, 100% 순도)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.94 (1 H, br s) 1.23 (8 H, s) 1.40 (5 H, dt, J=12.11, 5.87 Hz) 1.47 - 1.80 (8 H, m) 1.87 (3 H, br s) 2.68 (1 H, br s) 3.55- 3.84 (2 H, m) 4.25 - 4.37 (1 H, m) 4.43 - 4.68 (2 H, m) 5.48 (2 H, d, J=6.53 Hz) 6.36 (2 H, br d, J=7.78 Hz) 6.77 (2 H, br d, J=7.53 Hz) 7.23 - 7.47 (4 H, m)7.64 (2 H, br d, J=7.03 Hz) 7.83 - 7.93 (2 H, m). LC-MS: (ES) m/z 607.4 (M+H+).
단계 b) 시스-3-tert-부틸1-(9H-플루오렌-9-일메틸) 2-[4-(시클로펜틸아미노)페닐]-2,3,4,4a, 5,6,7,7a-옥타히드로시클로펜타[b]피리딘-1,3-디카르복실레이트 (1 g, 1.65 mmol)를 DCM (20 mL) 중에 용해시켰다. 이어서, CF3COOH (1.88 g, 16.48 mmol, 1.22 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물에 H2O (20 mL)를 첨가하고, EtOAc (30 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 증발시켜 화합물 시스-2-[4-(시클로펜틸아미노)페닐]-1-(9H-플루오렌-9-일메톡시-카르보닐)-2,3,4,4a,5,6,7,7a-옥타히드로시클로펜타[b]피리딘-3-카르복실산 (900 mg, 1.63 mmol, 99.17% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.78 (1 H, br s), 1.31 - 1.67 (6 H, m), 1.68 - 2.12 (10 H, m), 2.80 (1 H, br s), 3.62 - 4.05 (2 H, m), 4.23 (1 H, br s), 4.47 - 4.80 (2 H, m), 537 - 5.96 (1 H, m), 6.99 - 7.20 (4 H, m), 7.25 - 7.41 (4 H, m), 7.53 (2 H, br d, J=7.34 Hz), 7.72 (2 H, br d, J=7.34 Hz), 9.43 (1 H, br s). LC-MS: (ES) m/z 551.3 (M+H+).
단계 c) 시스-2-[4-(시클로펜틸아미노)페닐]-1-(9H-플루오렌-9-일메톡시카르보닐)-2,3,4,4a,5,6,7,7a-옥타히드로시클로펜타[b]피리딘-3-카르복실산 (0.9 g, 1.63 mmol) 및 4-메틸-3-(트리플루오로메틸)아닐린 (343.50 mg, 1.96 mmol, 281.56μL)을 DCM (20 mL) 중에 용해시켰다. 이어서, DIEA (528.05 mg, 4.09 mmol, 711.66 uL, 2.5 당량) 및 HATU (745.70 mg, 1.96 mmol, 1.2 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O (20 mL)에 첨가하고, DCM (20 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 증발시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=100/0에서 2/1)에 의해 정제하여 화합물 시스-9H-플루오렌-9-일메틸2-[4-(시클로펜틸-아미노)페닐]-3-[[4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]카르바모일]-2,3,4,4a,5,6,7,7a-옥타히드로-시클로펜타[b]피리딘-1-카르복실레이트 (1 g, 1.41 mmol, 86.44% 수율, 100% 순도)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.34 - 1.51 (5 H, m), 1.53 - 1.75 (8 H, m), 1.79 - 2.02 (5 H, m), 2.41 (3 H, br s), 2.77 (1 H, br s), 3.51 - 3.77 (2 H, m), 4.25 (2 H, br s) 4.50 - 4.70 (2 H, m), 5.42 - 5.88 (1 H, m), 6.40 (2 H, d, J=8.53 Hz), 6.88 - 7.10 (2 H, m), 7.17 (1 H, br d, J=8.03 Hz), 7.28 - 7.60 (8 H, m), 7.73(2 H, br d, J=6.02 Hz). LC-MS: (ES) m/z 708.3 (M+H+).
단계 d) 시스-9H-플루오렌-9-일메틸2-[4-(시클로펜틸아미노)페닐]-3-[[4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]카르바모일]-2,3,4,4a,5,6,7,7a-옥타히드로시클로펜타[b]피리딘-1-카르복실레이트 (1 g, 1.41 mmol)를 DCM (10 mL) 중에 용해시켰다. 이어서, 피페리딘 (862.20 mg, 10.13 mmol, 1 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 또 다른 부분의 피페리딘 (862.20 mg, 10.13 mmol, 1 mL)을 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O 10 mL로 희석하고, DCM (10 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 10 mL로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, DCM:메탄올=100/0에서 100/1)에 의해 정제하여 시스-2-[4-(시클로펜틸아미노)페닐]-N-[4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]-2,3,4,4a,5,6,7,7a-옥타히드로-1H-시클로펜타[b]피리딘-3-카르복스아미드 (550 mg, 1.09 mmol, 76.97% 수율, 96% 순도)를 연황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.32 - 1.45 (2 H, m), 1.59 - 1.94 (1 H, m), 1.94 (1 H, dt, J=12.65, 6.27 Hz), 2.04 - 2.16 (1 H, m), 2.17 - 2.34 (2H, m), 2.38 (3 H, d, J=1.22 Hz), 2.76 - 2.83 (1 H, m), 3.40 (1 H, br t, J=4.03 Hz), 3.58 (1 H, br s), 3.64 - 3.74 (1 H, m), 3.89 (1 H, d, J=2.69 Hz), 6.49 (2 H, d,J=8.56 Hz), 7.06 (2 H, d, J=8.56 Hz), 7.10 - 7.17 (1 H, m), 7.55 (1 H, dd, J=8.31, 1.71 Hz), 7.64 (1 H, d, J=1.96 Hz) 11.17 (1 H, s). LC-MS: (ES) m/z 486.3 (M+H+).
단계 e) 시스-2-[4-(시클로펜틸아미노)페닐]-N-[4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-페닐]-2,3,4, 4a,5,6,7,7a-옥타히드로-1H-시클로펜타[b]피리딘-3-카르복스아미드 (30 mg, 61.78 μmol) 및 옥사졸-4-카르복실산 (6.99 mg, 61.78 μmol)을 THF (1 mL) 중에 용해시켰다. 이어서, 2-클로로-1-메틸-피리딘-1-윰 아이오다이드 (23.68 mg, 92.67 μmol) 및 DIEA (23.95 mg, 185.34 μmol, 32.28 μL)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC (칼럼: 베누실 ASB 페닐 150 x 30 mm x 5 μm; 이동상: [물 (0.05%HCl)-ACN]; B%: 50%-80%, 9분)에 의해 정제하여 화합물 시스-2-[4-(시클로펜틸아미노)페닐]-N-[4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1-(옥사졸-4-카르보닐)-2,3,4,4a,5,6,7,7a-옥타히드로시클로펜타[b]피리딘-3-카르복스아미드 (13 mg, 18.81 μmol, 30.44% 수율, 84% 순도)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 1.29 - 1.45 (1 H, m), 1.49 - 1.75 (9 H, m), 1.77 - 2.15 (1 H, m), 1.77 - 2.15 (8 H, m), 2.30 (1 H, br s), 2.43 (4 H, d,J=1.25 Hz), 3.09 - 3.25 (1 H, m), 3.92 (1 H, br t, J=6.90 Hz), 4.76 - 4.88 (1 H, m), 6.55 (1 H, br s), 7.22 - 7.33 (3 H, m), 7.56 (1 H, br d, J=8.28 Hz), 7.66 (2 H, brs), 7.86 (1 H, d, J=2.26 Hz), 8.29 (1 H, s), 8.40 (1 H, br s), 10.12 (1 H, br s). LC-MS: (ES) m/z 581.3 (M+H+).
실시예 S128: 시스-2-(4-(시클로펜틸아미노)페닐)-N-(4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(테트라히드로-2H-피란-4-카르보닐)옥타히드로-1H-시클로펜타[b]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 번호 111)의 합성
Figure pct00185
표제 화합물은 실시예 S127과 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 1.67 (br s, 5 H), 1.81 (br d, J=12.55 Hz, 6 H), 1.93 - 2.11 (m, 5 H), 2.25 - 2.61 (m, 7 H), 3.00 - 3.27 (m, 2 H), 3.46 - 3.62 (m, 2 H), 3.90 (br d, J=7.78 Hz, 1 H), 3.98 (br s, 2 H), 4.17 - 4.49 (m, 1 H), 4.51 - 4.80 (m, 1 H), 6.25 (br d, J=5.77 Hz, 1 H), 7.23 - 7.29 (m, 1 H), 7.30 - 7.45 (m, 3 H), 7.46 - 7.58 (m, 2 H), 7.59 - 7.76 (m, 2 H), 7.79 - 7.91 (m, 1 H), 10.01 - 10.32 (m, 1 H). LC-MS: (ES) m/z 598.4 (M+H+).
실시예 S129: 시스-2-(4-(시클로펜틸아미노)페닐)-1-(1-메틸-1H-피라졸-4-카르보닐)-N-(4- 메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)옥타히드로-1H-시클로펜타[b]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 번호 112)의 합성
Figure pct00186
표제 화합물은 실시예 S127과 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 0.78 (2 H, br s), 1.28 - 1.33 (2 H, m), 1.42 - 1.52 (5 H, m), 1.67 - 1.78 (5 H, m), 2.12 - 2.25 (2 H, m), 2.31 (3 H, d, J=1.22 Hz), 2.90 - 3.00 (1 H, m), 3.60 (1 H, quin, J=6.24 Hz), 3.72 (3 H, s), 4.22 - 4.32 (1 H, m), 4.50 (1 H, br s), 5.17 - 5.25 (1 H, m), 6.46 (2 H, d, J=8.56 Hz), 6.85 (2 H, d, J=8.56 Hz), 7.18 (1 H, d, J=8.31 Hz), 7.44 - 7.53 (1 H, m), 7.57 (1 H, s), 7.72 (1 H, d, J=1.71 Hz), 7.76 (1 H, s). LC-MS: (ES) m/z 594.3 (M+H+).
실시예 S130: 시스-2-(4-(시클로펜틸아미노)페닐)-1-(1-메틸-1H-이미다졸-4-카르보닐)-N- (4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)옥타히드로-1H-시클로펜타[b]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 번호 113)의 합성
Figure pct00187
표제 화합물은 실시예 S127과 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 0.65 - 0.90 (6 H, m), 1.19 (7 H, br s), 1.78 - 1.91 (4 H, m), 1.96 - 2.15 (3 H, m), 2.30 (3 H, d, J=0.98 Hz), 2.98 (1 H, br s), 3.54 - 3.62 (1 H, m), 3.66 (3 H, s), 4.50 (1 H, s), 4.56 - 4.71 (1 H, m), 6.32 - 6.46 (3 H, m), 7.04 (1 H, br s), 7.17 (1 H, d, J=8.31 Hz), 7.38 (1 H, br s), 7.45 (1 H, br d, J=8.31 Hz), 7.58 (1 H, br s) 7.71 (1 H, s). LC-MS: (ES) m/z 594.4 (M+H+).
실시예 S131: 시스-2-(4-(시클로펜틸아미노)페닐)-N-(4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-페닐)-1-(티아졸-4-카르보닐)옥타히드로-1H-시클로펜타[b]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 번호 114)의 합성
Figure pct00188
표제 화합물은 실시예 S127과 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 1.21 - 1.63 (13 H, m), 1.76 - 2.20 (5 H, m), 2.30 (3 H, d, J=1.47 Hz), 2.99 (1 H, br s), 3.17 - 3.27 (2 H, m), 3.60 (1 H, br t, J=6.11 Hz), 4.14 (1 H, br s), 6.41 (3 H, br s), 7.15 (3 H, br d, J=8.31 Hz), 7.42 (1 H, br d, J=7.34 Hz), 7.68 (1 H, br s), 8.95 (1 H, d, J=1.96 Hz). LC-MS: (ES) m/z 597.3 (M+H+).
실시예 S132: 시스-2-(4-(시클로펜틸아미노)페닐)-N-(4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-페닐)-1 -(피리미딘-5-카르보닐)옥타히드로-1H-시클로펜타[b]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 번호 115)의 합성
Figure pct00189
표제 화합물은 실시예 S127과 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 1.29 - 1.42 (1 H, m), 1.44 - 1.64 (4 H, m), 1.71 (7 H, br s), 1.86 (4 H, br s), 2.01 (4 H, br s), 2.42 (5 H, s), 3.19 - 3.27 (2 H, m), 3.97 (1 H, br s), 7.30 (1 H, d, J=8.03 Hz), 7.43 (3 H, br d, J=7.28 Hz), 7.55 (2 H, br d, J=6.78 Hz), 7.61 - 7.96 (3 H, m), 10.10 (1 H, br s). LC-MS: (ES) m/z 592.3 (M+H+).
실시예 S133: (2R,3S,4aR,7aR)-1-(2-플루오로-6-메틸벤조일)-N-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-(4-(((R)-2-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일)메틸)페닐)옥타히드로-1H-시클로펜타[b]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 번호 116)의 합성
Figure pct00190
단계 a) 디옥산 (15 mL) 및 H2O (15 mL) 중 2-클로로-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-3-카르보니트릴 (1 g, 5.60 mmol), [4-(히드록시메틸)페닐]보론산 (1.11 g, 7.28 mmol), Pd(PPh3)4 (646.94 mg, 559.85 μmol) 및 K2CO3 (2.32 g, 16.80 mmol)의 용액에, 이어서 반응 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 EtOAc (100 ml)로 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 H2O (20 mL)에 첨가하고, HCl을 사용하여 pH=5로 산성화시킨 다음, DCM (50 mL * 2)으로 추출하였다. 이어서, 수성 상을 포화 Na2CO3 (수성) (50 ml)을 사용하여 pH=8로 조정하고, DCM (50 mL * 2)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 목적 생성물을 수득하였다. 화합물 2-[4-(히드록시메틸)페닐]-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-3-카르보니트릴 (1.2 g, 4.70 mmol, 83.92% 수율, 98% 순도)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.14 - 2.31 (m, 3 H), 3.04 (t, J=7.58 Hz, 2 H), 3.14 (t, J=7.83 Hz, 2 H), 4.76 (s, 2 H), 7.48 (d, J=8.31 Hz, 2 H), 7.77 - 7.91 (m, 3 H). LC-MS: (ES) m/z 251.1 (M+H+).
단계 b) DCM (20 mL) 중 2-[4-(히드록시메틸)페닐]-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]-피리딘-3-카르보니트릴 (600 mg, 2.40 mmol)의 혼합물에 N2 하에 0℃에서 DMP (1.53 g, 3.60 mmol, 1.11 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 Na2S2O3 (수성) 20mL의 첨가에 의해 켄칭한 다음, NaHCO3 (수성) 20 mL로 희석하고, DCM (20 mL * 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 목적 생성물을 수득하였다. 화합물 2-(4-포르밀페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-3-카르보니트릴 (590 mg, 2.26 mmol, 94.18% 수율, 95% 순도)을 담황색 고체로서 수득하였다. LC-MS: (ES) m/z 249.1 (M+H+).
단계 c) DCE (10 mL) 중 2-(4-포르밀페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-3-카르보니트릴 (380 mg, 1.53 mmol) 및 (2R)-2-(트리플루오로메틸)피롤리딘 (425.85 mg, 3.06 mmol)의 혼합물에 N2 하에 0℃에서 NaBH(OAc)3 (973.15 mg, 4.59 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 10시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 포화 Na2S2O3 용액 20mL의 첨가에 의해 켄칭한 다음, 포화 NaHCO3 용액 (20 mL)으로 희석하고, DCM (20 mL * 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, DCM:메탄올= 100/1에서 5/1)에 의해 정제하고, 2-[4-[[(2R)-2-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일]메틸]페닐]-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-3-카르보니트릴 (300 mg, 807.76 umol, 52.78% 수율)을 담황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 0.85 - 0.92 (m, 1 H) 1.27 (br s, 1 H) 1.73 - 1.92 (m, 1 H) 1.75 - 1.92 (m, 2 H) 1.96 - 2.09 (m, 2 H) 2.24 (quin, J=7.64 Hz, 2 H) 2.35 - 2.46 (m, 1 H) 3.00 - 3.06 (m, 2 H) 3.11 - 3.21 (m, 2 H) 3.26 - 3.34 (m, 1 H) 3.69 (d, J=13.45 Hz, 1 H) 4.26 (d, J=13.69 Hz, 1 H) 7.48 (d, J=8.07 Hz, 2 H) 7.67 - 7.95 (m, 3 H). LC-MS: (ES) m/z 372.2 (M+H+).
단계 d) H2SO4 (3 mL) 및 H2O (3 mL) 중 2-[4-[[(2R)-2-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일]메틸]페닐]-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-3-카르보니트릴 (280 mg, 753.91 μmol)의 용액에 이어서 반응 혼합물을 100℃에서 10시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NaHCO3 용액을 사용하여 pH=4로 조정하고, 반응 혼합물을 동결건조시켰다. 이어서, MeOH (20 mL)를 첨가하고, 여과하여 여과물을 수득하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 MeOH를 제거하여 조 생성물을 수득하였다. 화합물 2-[4-[[(2R)-2-(트리플루오로메틸)-피롤리딘-1-일] 메틸]페닐]-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-3-카르복실산 (500 mg, 조 물질, Na2SO4 함유)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS: (ES) m/z 391.2 (M+H+).
단계 e) MeOH (10 mL) 중 2-[4-[[(2R)-2-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일]메틸]페닐]-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-3-카르복실산 (400 mg, 1.02 mmol)의 용액에 이어서 H2SO4 (20.51 mg, 204.92 μmol, 11.15 μL, 98% 순도)를 25℃에서 첨가한 다음, 반응 혼합물을 70℃에서 10시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (100 mL)와 포화 NaHCO3 (수성) (100 mL) 사이에 분배하였다. 유기 상을 분리하고, 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 화합물 메틸 2-[4-[[(2R)-2-(트리-플루오로메틸)피롤리딘-1-일]메틸]페닐]-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-3-카르복실레이트 (201 mg, 조 물질)를 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS: (ES) m/z 405.2 (M+H+).
단계 f) MeOH (10 mL) 중 메틸 2-[4-[[(2R)-2-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일]메틸]페닐]-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-3-카르복실레이트 (180 mg, 445.08 μmol)의 용액에 HCl (4 M, 222.54 μL)을 첨가한 다음, PtO2 (30.32 mg, 133.52 μmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 H2 (15 Psi) 하에 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 정제용-TLC (SiO2, DCM: MeOH= 20:1)에 의해 정제하였다. 화합물 메틸 2-[4-[[(2R)-2-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일]메틸]페닐]-2,3,4,4a,5,6,7,7a-옥타히드로-1H-시클로펜타[b]피리딘-3-카르복실레이트 (100 mg, 조 물질)를 담황색 오일로서 수득하였다. LC-MS: (ES) m/z 411.2 (M+H+).
단계 g) DCM (3 mL) 중 메틸 2-[4-[[(2R)-2-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일]메틸]페닐]- 2,3,4,4a,5,6,7,7a-옥타히드로-1H-시클로펜타[b]피리딘-3-카르복실레이트 (99 mg, 241.19 μmol) 및 2-플루오로-6-메틸-벤조일 클로라이드 (49.95 mg, 289.42 μmol)의 혼합물에 N2 하에 0℃에서 DIEA (62.34 mg, 482.37 μmol, 84.02 μL)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 반응물을 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 정제용-TLC (SiO2, DCM: MeOH= 20:1)에 의해 정제하였다. 화합물 메틸 1-(2-플루오로-6-메틸-벤조일)-2-[4-[[(2R)-2-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일]메틸]페닐]-2,3,4,4a,5,6,7,7a-옥타히드로시클로펜타[b]피리딘-3-카르복실레이트 (130 mg, 조 물질)를 무색 오일로서 수득하였다. LC-MS: (ES) m/z 547.3 (M+H+).
단계 h) DCE (1 mL) 중 1-메틸인다졸-5-아민 (43.75 mg, 297.30 μmol)의 용액에 0℃에서 Al(CH3)3 (톨루엔 중) (2 M, 178.38 μL)을 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, DCE (1 mL) 중 메틸 1-(2-플루오로-6-메틸-벤조일)-2-[4-[[(2R)-2-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일] 메틸]페닐]-2,3,4,4a,5,6,7,7a-옥타히드로시클로펜타[b]피리딘-3-카르복실레이트 (65 mg, 118.92 μmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 85℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 정제용 HPLC (칼럼: 페노메넥스 제미니-NX 80 * 40 mm * 3 μm; 이동상: [물 (0.05% NH3H2O + 10 mM NH4HCO3)-CA N]; B%: 60%-90%, 8분)에 의해 정제하였다. 1-(2-플루오로-6-메틸-벤조일)-N-(1-메틸인다졸-5-일)-2-[4-[[(2R)-2-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일]메틸]페닐]-2,3,4,4a,5,6,7,7a-옥타히드로시클로펜타[b]피리딘-3-카르복스아미드 (10 mg, 14.81 μmol, 12.45% 수율, 98% 순도)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 1.15 - 1.38 (m, 2 H), 1.39 - 1.62 (m, 2 H), 1.64 - 1.84 (m, 3 H), 1.87 - 2.32 (m, 6 H), 2.34 - 2.49 (m, 3 H), 2.80 - 2.92 (m, 1 H), 3.16 (br dd, J=9.79, 5.52 Hz, 1 H), 3.34 (br s, 2 H), 3.48 - 3.67 (m, 1 H), 3.72 - 3.97 (m, 1 H), 3.98 - 4.17 (m, 4 H), 6.65 - 6.84 (m, 1 H), 7.01 - 7.21 (m, 2 H), 7.29 (br d, J=8.28 Hz, 2 H), 7.34 - 7.58 (m, 3 H), 7.63 - 7.87 (m, 2 H), 7.93 (d, J=11.80 Hz, 1 H). LC-MS: (ES) m/z 662..3 (M+H+).
실시예 S134: 시스-1-(2-플루오로-6-메틸벤조일)-N-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-(4-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)페닐)옥타히드로-1H-시클로펜타[b]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 번호 117)의 합성
Figure pct00191
단계 a) MeOH (5 mL) 중 tert-부틸 2-(4-아미노페닐)-2,3,4,4a,5,6,7,7a-옥타히드로-1H-시클로펜타[b]피리딘-3-카르복실레이트 (150 mg, 474.03 μmol) 및 1-메틸피페리딘-4-온 (64.37 mg, 568.83 μmol, 66.15 μL)의 혼합물에 N2 하에 20℃에서 AcOH (28.47 mg, 474.03 μmol, 27.11 μL) 및 NaBH3CN (89.37 mg, 1.42 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 포화 NaHCO3 (수성) (20 mL)으로 희석하고, EtOAc (20 mL * 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 정제용-TLC (SiO2, DCM:메탄올:NH3·H2O= 10:1:0.1)에 의해 정제하여 tert-부틸 2-[4-[(1-메틸-4-피페리딜)아미노]페닐]-2,3,4,4a,5,6,7,7a-옥타히드로-1H-시클로펜타[b]피리딘-3-카르복실레이트 (75 mg, 172.27 umol, 36.34% 수율, 95% 순도)를 담황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.18 (s, 9 H), 1.39 - 1.64 (m, 6 H), 1.72 - 1.95 (m, 10 H), 1.99 - 2.09 (m, 5 H), 2.11 - 2.20 (m, 3 H), 2.31 (s, 3 H), 2.76 - 2.88 (m, 3 H), 3.22 - 3.38 (m, 2 H), 3.91 (d, J=5.50 Hz, 1 H), 6.54 (d, J=8.63 Hz, 2 H), 7.14 (d, J=8.38 Hz, 2 H).LC-MS: (ES) m/z 414.3 (M+H+).
단계 b) DCM (3 mL) 중 tert-부틸 2-[4-[(1-메틸-4-피페리딜)아미노]페닐]-2,3,4,4a,5,6,7,7a -옥타히드로-1H-시클로펜타[b]피리딘-3-카르복실레이트 (70 mg, 169.25 μmol) 및 DIEA (43.75 mg, 338.50 μmol, 58.96μL)의 혼합물에 N2 하에 0℃에서 2-플루오로-6-메틸-벤조일 클로라이드 (27.75 mg, 160.79 μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 정제용-TLC (SiO2, DCM:메탄올:NH3·H2O=10:1:0.1)에 의해 정제하여 tert-부틸 1-(2-플루오로-6-메틸-벤조일)-2-[4-[(1-메틸-4-피페리딜)아미노]페닐]-2,3,4,4a,5,6,7,7a-옥타히드로시클로펜타[b]피리딘-3-카르복실레이트 (64 mg, 116.42 μmol, 68.79% 수율, 100% 순도)를 무색 오일로서 수득하였다. LC-MS: (ES) m/z 550.3 (M+H+).
단계 c) DCM (5 mL) 중 tert-부틸 1-(2-플루오로-6-메틸-벤조일)-2-[4-[(1-메틸-4-피페리딜)아미노]페닐]-2,3,4,4a,5,6,7,7a-옥타히드로시클로펜타[b]피리딘-3-카르복실레이트 (64 mg, 116.42 μmol)의 혼합물에 N2 하에 20℃에서 TFA (3.08 g, 27.01 mmol, 2 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 잔류물을 수득한 다음, 10 mL (4M HCl/디옥산)를 첨가하고, 20℃에서 10분 동안 교반한 다음, 농축시켜 1-(2-플루오로-6-메틸-벤조일)-2-[4-[(1-메틸-4-피페리딜)아미노]페닐]-2,3,4,4a,5,6,7,7a-옥타히드로시클로펜타-[b]피리딘-3-카르복실산 (60 mg, 113.19 μmol, 97.22% 수율, HCl)을 담황색 오일로서 수득하였다. LC-MS: (ES) m/z 494.3 (M+H+).
단계 d) DCM (3 mL) 중 1-(2-플루오로-6-메틸-벤조일)-2-[4-[(1-메틸-4-피페리딜)아미노] 페닐]-2,3,4,4a,5,6,7,7a-옥타히드로시클로펜타[b]피리딘-3-카르복실산 (60 mg, 113.19 μmol, HCl)의 혼합물에 N2 하에 20℃에서 HATU (51.65 mg, 135.83 μmol) 및 DIEA (43.89 mg, 339.58 μmol, 59.15 μL)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 10분 동안 교반한 다음, 1-메틸인다졸-5-아민 (24.99 mg, 169.79 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 10시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 정제용 HPLC (칼럼: 페노메넥스 제미니-NX 150 * 30 mm * 5 μm; 이동상: [물 (0.05% HCl)-ACN]; B%: 18%-58%, 10분)에 의해 정제하여 1-(2-플루오로-6-메틸-벤조일)-N-(1-메틸인다졸-5-일)-2-[4-[(1-메틸-4-피페리딜)아미노]페닐]-2,3,4,4a,5,6,7,7a-옥타히드로시클로펜타[b]피리딘-3-카르복스아미드 (20 mg, 30.34 μmol, 26.80% 수율, 100% 순도, HCl)를 갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 1.18 - 1.45 (m, 3 H), 1.48 - 1.64 (m, 2 H), 1.78 (br s, 1 H), 2.01 - 2.16 (m, 4 H), 2.22 - 2.35 (m, 3 H), 2.44 (s, 2 H), 2.88 (s, 3 H), 3.04 - 3.16 (m, 2 H), 3.18 - 3.28 (m, 1 H), 3.51 - 3.70 (m, 3 H), 3.77 - 3.96 (m, 2 H), 4.05 - 4.11 (m, 3 H), 6.58 - 6.74 (m, 1 H), 7.03 - 7.22 (m, 2 H), 7.36 - 7.58 (m, 5 H), 7.75 - 8.11 (m, 4 H). LC-MS: (ES) m/z 623.3 (M+H+).
실시예 S135: 시스-2-(4-(시클로펜틸아미노)페닐)-1-(2-플루오로-6-메틸벤조일)-N-(4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)옥타히드로푸로[3,4-b]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 번호 118)의 합성
Figure pct00192
단계 a) MeOH (500 mL) 중 5-브로모피리딘-2,3-디카르복실산 (50 g, 203.24 mmol)의 용액에 0℃에서 SOCl2 (145.08 g, 1.22 mol, 88.46 mL) 및 DMF (2.97 g, 40.65 mmol, 3.13 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=10/1에서 4/1)에 의해 정제하여 화합물 디메틸 5-브로모피리딘-2,3-디카르복실레이트 (47.5 g, 173.31 mmol, 85.28% 수율, 100% 순도)를 담황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.53 (br s, 2 H), 4.64 (d, J=4.89 Hz, 2 H), 5.17 (br s, 1 H), 5.43 (br t, J=5.50 Hz, 1 H), 7.94 - 8.02 (m, 1 H), 8.50 (d, J=2.20 Hz, 1 H). LC-MS: (ES) m/z 273.9 (M+H+).
단계 b) EtOH (500 mL) 중 디메틸 5-브로모피리딘-2,3-디카르복실레이트 (42 g, 153.25 mmol)의 용액에 -5℃에서 NaBH4 (28.99 g, 766.23 mmol)를 천천히 첨가하였다. 이어서, EtOH (150 mL) 중 CaCl2 (15.31 g, 137.92 mmol)를 -5℃에서 천천히 적가하였다. 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 수성 2 N HCl 용액 (500 mL, pH~2-3)을 천천히 첨가하여 켄칭하였다. 2시간 동안 교반한 후, 혼합물을 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 포화 수성 중탄산나트륨 용액을 잔류물에 pH=7까지 첨가하였다. 수성 혼합물을 EtOAc 900 mL (450 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, DCM:메탄올:NH3·H2O= 50:1:0.1에서 10:1:0.1, 플레이트 2)에 의해 정제하여 [5-브로모-2-(히드록시메틸)-3-피리딜]메탄올 (22 g, 100.90 mmol, 65.84% 수율)을 담황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.53 (s, 2 H), 4.64 (s, 2 H), 7.99 (d, J=1.71 Hz, 1 H), 8.50 (d, J=2.20 Hz, 1 H). LC-MS: (ES) m/z 217.9 (M+H+).
단계 c) DCM (500 mL) 중 [5-브로모-2-(히드록시메틸)-3-피리딜]메탄올 (21 g, 96.31 mmol)의 용액에 -5℃에서 MnO2 (41.87 g, 481.55 mmol)를 첨가한 다음, TFA (164.72 g, 1.44 mol, 106.96 mL)를 첨가하였다. 이어서, 트리에틸실란 (50.39 g, 433.39 mmol, 69.22 mL)을 15분에 걸쳐 적가하였다. 이어서, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 20℃에서 14시간 45분 동안 교반하였다. H2O 50 ml를 반응 혼합물에 첨가한 다음, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 수성 NaHCO3 (200 mL)을 사용하여 pH~7-8로 알칼리화시키고, DCM (500 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=3/1에서 0/1, 플레이트 2)에 의해 정제하여 3-브로모-5,7-디히드로푸로[3,4-b]피리딘 (4.7 g, 22.56 mmol, 23.42% 수율, 96% 순도)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.02 (d, J=1.71 Hz, 2 H), 5.15 (d, J=0.73 Hz, 2 H), 7.69 (s, 1 H), 8.54 (d, J=0.98 Hz, 1 H). LC-MS: (ES) m/z 200.0 (M+H+).
단계 d) MeOH (20 mL) 및 MeCN (50 mL) 중 3-브로모-5,7-디히드로푸로[3,4-b]피리딘 (5.7 g, 28.50 mmol), DPPF (4.74 g, 8.55 mmol), TEA (8.65 g, 85.49 mmol, 11.90 mL) 및 Pd(OAc)2 (959.62 mg, 4.27 mmol)의 혼합물을 탈기하고, CO (50 psi)로 3회 퍼징한 다음, 혼합물을 CO 분위기 하에 80℃에서 32시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=3/1에서 3/2)에 의해 정제하여 메틸 5,7-디히드로푸로[3,4-b] 피리딘-3-카르복실레이트 (4.3 g, 23.04 mmol, 80.85% 수율, 96% 순도)를 담황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.97 (s, 3 H), 5.12 (t, J=1.83 Hz, 2 H), 5.21 (s, 2 H), 8.17 (s, 1 H), 9.12 (s, 1 H). LC-MS: (ES) m/z 180.1 (M+H+).
단계 e) DCM (70 mL) 중 메틸 5,7-디히드로푸로[3,4-b]피리딘-3-카르복실레이트 (4.3 g, 24.00 mmol)의 용액에 0℃에서 m-CPBA (9.01 g, 44.40 mmol, 85% 순도)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 Na2SO3 (10%) 45 mL의 첨가에 의해 켄칭한 다음, DCM (100 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 수성 NaHCO3 40 mL로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물 메틸 1-옥시도- 5,7-디히드로푸로[3,4-b]피리딘-1-윰-3-카르복실레이트 (4.8 g, 조 물질)를 담황색 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.98 (s, 3 H), 5.24 - 5.30 (m, 4 H), 7.74 (s, 1 H), 8.70 (s, 1 H). LC-MS: (ES) m/z 196.1 (M+H+).
단계 f) 메틸 1-옥시도-5,7-디히드로푸로[3,4-b]피리딘-1-윰-3-카르복실레이트 (2 g, 8.20 mmol)를 POCl3 (27.90 g, 181.93 mmol, 16.91 mL)에 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 POCl3을 제거하였다. 잔류물을 수성 NaHCO3 (80 mL)으로 알칼리화시키고, EtOAc (150 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (이스코®; 20 g 세파플래쉬® 실리카 플래쉬 칼럼, 0~20% 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배의 용리액 @ 35 mL/분)에 의해 정제하여 메틸 2-클로로-5,7-디히드로푸로[3,4-b] 피리딘-3-카르복실레이트 (750 mg, 3.44 mmol, 41.97% 수율, 98% 순도)를 담황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.97 (s, 3 H), 5.07 (t, J=1.83 Hz, 2 H), 5.18 (s, 2 H), 8.05 (s, 1 H). LC-MS: (ES) m/z 214.1 (M+H+).
단계 g) 디옥산 (50 mL) 중 메틸 2-클로로-5,7-디히드로푸로[3,4-b]피리딘-3-카르복실레이트 (2.1 g, 9.83 mmol), (4-니트로페닐)보론산 (2.95 g, 17.70 mmol), Pd(PPh3)4 (1.14 g, 983.07 μmol) 및 K2CO3 (2 M, 17.20 mL)의 혼합물을 탈기하고, N2로 3회 퍼징한 다음, 혼합물을 N2 분위기 하에 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 디옥산을 제거한 다음, EtOAc 160 mL (80 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=5/1에서 2/1, 플레이트 2)에 의해 정제하여 메틸 2-(4-니트로페닐)-5,7-디히드로푸로[3,4-b]피리딘-3-카르복실레이트 (2.6 g, 6.93 mmol, 70.47% 수율, 80% 순도)를 담갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.74 (s, 3 H), 5.16 (d, J=1.47 Hz, 2 H), 5.28 (s, 2 H), 7.67 - 7.69 (m, 2 H), 8.11 (s, 1 H), 8.32 (d, J=8.80 Hz, 2H). LC-MS: (ES) m/z 301.1 (M+H+).
단계 h) MeOH (50 mL) 중 메틸 2-(4-니트로페닐)-5,7-디히드로푸로[3,4-b]피리딘-3-카르복실레이트 (1.68 g, 4.76 mmol), PtO2 (431.98 mg, 1.90 mmol) 및 HCl/디옥산 (4 M, 2.38 mL)의 혼합물을 탈기하고, H2 (15 psi)로 3회 퍼징한 다음, 혼합물을 H2 분위기 하에 20℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 수성 NaHCO3 10 mL로 알칼리화시키고, DCM (50 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 이전 배치와 합한 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, DCM:메탄올: NH3·H2O=100:1:0.1-20:1:0.1)에 의해 정제하여 시스-메틸 2-(4-아미노 페닐)-1,2,3,4,4a,5,7,7a-옥타히드로푸로[3,4-b] 피리딘-3-카르복실레이트 (90% 순도) (1.67 g)를 담황색 검으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.12 - 2.20 (m, 2 H), 2.21 - 2.28 (m, 1 H), 2.87 - 2.93 (m, 1 H), 3.38 (s, 3 H), 3.50 - 3.55 (m, 2 H), 3.70 - 3.81 (m, 2 H), 3.85 - 3.93 (m, 1 H), 3.96 - 4.04 (m, 2 H), 6.61 - 6.67 (m, 2 H), 7.05 - 7.13 (m, 2 H). LC-MS: (ES) m/z 277.2 (M+H+).
단계 i) MeOH (20 mL) 중 시스-메틸 2-(4-아미노페닐)-1,2,3,4,4a,5,7,7a-옥타히드로푸로-[3,4-b] 피리딘-3-카르복실레이트 (800 mg, 2.90 mmol) 및 시클로펜타논 (304.00 mg, 3.61 mmol, 320.00 μL)의 용액에 0℃에서 CH3COOH (208.63 mg, 3.47 mmol, 198.69 μL, 1.2 당량) 및 NaBH3CN (727.73 mg, 11.58 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. NaBH3CN (181.93 mg, 2.90 mmol) 및 CH3COOH (105.00 mg, 1.75 mmol, 100 μL)의 또 다른 부분을 혼합물에 첨가한 다음, 20℃에서 추가로 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 수성 NaHCO3 (10 mL)으로 알칼리화시키고, DCM (50 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, DCM:메탄올=100/1, 플레이트 2)에 의해 정제하여 시스-메틸 2-[4-(시클로펜틸아미노)페닐]-1,2,3,4,4a,5,7,7a-옥타히드로푸로[3,4-b]피리딘-3-카르복실레이트 (820 mg, 2.14 mmol, 74.01% 수율, 90% 순도)를 담황색 검으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.44 (br dd, J=11.74, 6.11 Hz, 2 H), 1.59 - 1.64 (m, 2 H), 1.69 - 1.73 (m, 2 H), 1.95 - 2.06 (m, 3 H), 2.11 - 2.19 (m, 2 H), 2.20 - 2.28 (m, 1 H), 2.89 (q, J=5.95 Hz, 1 H), 3.37 (s, 3 H), 3.51 - 3.55 (m, 1 H), 3.73 - 3.80 (m, 3 H), 3.86 - 3.92 (m, 1 H), 3.96 - 4.04 (m, 2 H), 6.51 - 6.57 (m, 2 H), 7.11 (d, J=8.56 Hz, 2 H). LC-MS: (ES) m/z 345.2 (M+H+).
단계 j) DCM (10 mL) 중 시스-메틸 2-[4-(시클로펜틸아미노)페닐]-1,2,3,4,4a,5,7,7a-옥타히드로푸로[3,4-b]피리딘-3-카르복실레이트 (200 mg, 580.64 μmol)의 용액에 DIEA (262.65 mg, 2.03 mmol, 353.98 μL)를 첨가한 다음, DCM (1 mL) 중 2-플루오로-6-메틸-벤조일 클로라이드 (100.21 mg, 580.64 μmol)를 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O (10 mL)의 첨가에 의해 켄칭한 다음, DCM (30 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, DCM:메탄올=50/1, 플레이트 2)에 의해 정제하여 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 추가로 정제용 HPLC (HCl 조건; 칼럼: 페노메넥스 제미니-NX 150 x 30mm x 5 μm; 이동상: [물 (0.05% HCl)-ACN]; B%: 25%-55%, 7분)에 의해 정제하였다. 용리액을 수성 NaHCO3 (10 mL)으로 알칼리화시키고, EtOAc (50 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 순수한 생성물 시스-메틸 2-[4-(시클로펜틸아미노)페닐]-1-(2-플루오로-6-메틸-벤조일)-3,4,4a,5,7,7a-헥사히드로-2H-푸로[3,4-b]피리딘-3-카르복실레이트 (110 mg, 224.32 umol, 38.63% 수율, 98% 순도)를 담황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.82 - 0.93 (m, 2 H), 1.45 (ddd, J=19.45, 13.05, 6.15 Hz, 3 H), 1.62 (br d, J=5.27 Hz, 2 H), 1.68 - 1.76 (m, 2 H), 2.02 (br dd, J=12.92, 6.15 Hz, 2 H), 2.29 - 2.38 (m, 3 H), 2.85 - 3.06 (m, 1 H), 3.08 - 3.18 (m, 1 H), 3.31 (br t, J=8.53 Hz, 1 H), 3.43 (s, 1 H), 3.68 (s, 1 H), 3.71 - 3.74 (m, 2 H), 3.74 - 3.86 (m, 2 H), 3.91 - 4.10 (m, 1 H), 4.16 - 4.29 (m, 1 H), 4.95 - 5.03 (m, 1 H), 6.30 - 6.40 (m, 1 H), 6.49 - 6.60 (m, 2 H), 6.63 -6.81 (m, 1 H), 6.92 - 7.07 (m, 1 H), 6.92 - 7.07 (m, 1 H), 7.15 - 7.26 (m, 2 H). LC-MS: (ES) m/z 481.3 (M+H+).
단계 k) DCE (1 mL) 중 4-메틸-3-(트리플루오로메틸)아닐린 (111.57 mg, 624.26 μmol, 91.45 μL)의 용액에 Al(CH3)3 (톨루엔 중) (2 M, 364.15 μL)을 0℃에서 첨가하고, 20분 후, DCE (1 mL) 중 시스-메틸 2-[4-(시클로펜틸아미노)페닐]-1-(2-플루오로-6-메틸-벤조일)-3,4,4a,5,7,7a -헥사히드로-2H-푸로[3,4-b]피리딘-3-카르복실레이트 (100 mg, 208.09 μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 85℃에서 3시간 40분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 NaHCO3 8 mL로 희석하고, DCM 80 mL (40 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=200/1)에 의해 정제하여 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 추가로 정제용 HPLC (HCl 조건, 칼럼: 페노메넥스 제미니-NX 150 x 30 mm x 5 μm; 이동상: [물 (0.05% HCl)-ACN]; B%: 35%-65%, 7분)에 의해 정제하여 시스-2-[4-(시클로펜틸아미노)페닐]-1-(2-플루오로-6-메틸-벤조일)-N-[4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]-3,4,4a,5,7,7a-헥사히드로-2H-푸로[3,4-b]피리딘-3-카르복스아미드 (40 mg, 59.38 μmol, 28.54% 수율, 98% 순도, HCl)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 1.27 - 1.42 (m, 2 H), 1.57 - 1.73 (m, 4 H), 1.81 (br s, 2 H), 1.91 - 2.07 (m, 3 H), 2.08 - 2.21 (m, 1 H), 2.25 - 2.47 (m, 5 H), 2.66 (s, 1 H), 3.11 - 3.26 (m, 1 H), 3.44 - 3.74 (m, 1 H), 3.75 - 3.95 (m, 2 H), 3.98 - 4.13 (m, 1 H), 4.20 - 4.33 (m, 1 H), 6.29 - 6.52 (m, 1 H), 6.73 - 6.88 (m, 1 H), 6.94 (br d, J=8.07 Hz, 1 H), 7.00 - 7.44 (m, 5 H), 7.46 - 7.60 (m, 1 H), 7.65 - 7.87 (m, 1 H), 9.66 - 9.82 (m, 0.4 H), 10.25 (s, 0.3 H). LC-MS: (ES) m/z 624.3 (M+H+).
실시예 S136: (2R,3S,4aR,7aS)-2-(4-(시클로펜틸아미노)페닐)-1-(2-플루오로-6-메틸벤조일)-N-(4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)옥타히드로푸로[3,4-b]피리딘-3-카르복스아미드 및 (2S,3R,4aS,7aR)-2-(4-(시클로펜틸아미노)페닐)-1-(2-플루오로-6-메틸벤조일)-N-(4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)옥타히드로푸로[3,4-b]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 번호 119 및 120)의 합성
Figure pct00193
시스-메틸2-[4-(시클로펜틸아미노)페닐]-1,2,3,4,4a,5,7,7a-옥타히드로푸로[3,4-b] 피리딘-3-카르복실레이트 (800 mg, 2.32 mmol)를 SFC (칼럼: 다이셀 키랄팩 IG (250 mm x 30mm x 10 μm); 이동상: [0.1% NH3·H2O ETOH]; B%: 40%-40%, 8분)에 의해 분리하였다. 화합물 메틸(2R,3S,4aR,7aS)-2-[4-(시클로펜틸아미노)페닐]-1,2,3,4, 4a,5,7,7a-옥타히드로푸로[3,4-b]피리딘-3-카르복실레이트 (SFC 스펙트럼 상에서의 피크 1, 245 mg, 704.17 umol, 30.32% 수율, 99% 순도)를 담황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.39 - 1.50 (m, 2 H), 1.54 - 1.66 (m, 2 H), 1.66 - 1.77 (m, 2 H), 1.95 - 2.06 (m, 2 H), 2.12 - 2.19 (m, 2 H), 2.20 - 2.29 (m, 1 H), 2.89 (q, J=5.79 Hz, 1 H), 3.51 - 3.57 (m, 1 H), 3.72 - 3.82 (m, 3 H), 3.86 - 3.93 (m, 1 H), 3.96 - 4.04 (m, 2 H), 6.54 (d, J=8.56 Hz, 2 H), 7.11 (d, J=8.56 Hz, 2 H). LC-MS: (ES) m/z 345.2 (M+H+). 화합물 메틸(2S,3R,4aS,7aR)-2-[4-(시클로펜틸아미노) 페닐]-1,2,3,4,4a,5,7,7a-옥타히드로푸로[3,4-b]피리딘-3-카르복실레이트 (피크 2, 310 mg, 890.99 umol, 38.36% 수율, 99% 순도)를 담황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.45 (dt, J=12.41, 6.14 Hz, 2 H), 1.54 - 1.65 (m, 2 H), 1.66 - 1.77 (m, 2 H), 2.00 (dt, J=12.47, 6.24 Hz, 2 H), 2.16 (q, J=5.87 Hz, 2 H), 2.22 - 2.31 (m, 1 H), 2.89 (q, J=5.87 Hz, 1 H), 3.38 (s, 3 H), 3.51 - 3.57 (m, 1 H), 3.71 - 3.81 (m, 3 H), 3.86 - 3.93 (m, 1 H), 3.97 - 4.04 (m, 2 H), 6.54 (d, J=8.56 Hz, 2 H), 7.11 (d, J=8.56 Hz, 2 H). LC-MS: (ES) m/z 345.2 (M+H+).
표제 화합물은 실시예 S135와 유사한 방식으로 합성하였다.
(2R,3S,4aR,7aS)-2-(4-(시클로펜틸아미노)페닐)-1-(2-플루오로-6-메틸벤조일)-N-(4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)옥타히드로푸로[3,4-b]피리딘-3-카르복스아미드.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 1.39 (s, 1 H), 1.68 (br s, 4 H), 1.83 (br s, 2 H), 1.93 - 2.05 (m, 3 H), 2.08 - 2.27 (m, 1 H), 2.34 - 2.47 (m, 5 H), 2.77 (br d, J=7.09 Hz, 1 H), 3.12 - 3.26 (m, 1 H), 3.34 - 3.58 (m, 1 H), 3.63 - 3.79 (m, 1 H), 3.81 - 3.97 (m, 2 H), 3.98 - 4.12 (m, 1 H), 4.20 - 4.39 (m, 1 H), 5.04 - 5.33 (m, 1 H), 6.39 - 6.54 (m, 0.5 H), 6.68 - 6.77 (m, 0.5 H), 6.88 - 7.18 (m, 4 H), 7.20 - 7.25 (m, 1 H), 7.26 - 7.50 (m, 3 H), 7.51 - 7.65 (m, 1 H), 7.70 - 7.83 (m, 1 H), 9.76 - 9.90 (m, 0.3 H), 10.29 (s, 0.2 H). m/z 624.4 (M+H+).
(2S,3R,4aS,7aR)-2-(4-(시클로펜틸아미노)페닐)-1-(2-플루오로-6-메틸벤조일)-N-(4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)옥타히드로푸로[3,4-b]피리딘-3-카르복스아미드.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 1.39 (s, 1 H), 1.68 (br s, 4 H), 1.83 (br s, 2 H), 1.87 - 2.07 (m, 4 H), 2.07 - 2.30 (m, 1 H), 2.34 - 2.56 (m, 5 H), 2.58 - 2.93 (m, 1 H), 3.12 - 3.27 (m, 1 H), 3.68 - 3.81 (m, 1 H), 3.82 - 3.97 (m, 2 H), 3.97 - 4.13 (m, 1 H), 4.18 - 4.36 (m, 1 H), 5.07 - 5.28 (m, 1 H), 6.28 - 6.57 (m, 1 H), 6.67 - 6.95 (m, 1 H), 6.97 - 7.44 (m, 7 H), 7.45 - 7.66 (m, 1 H), 7.69 - 7.88 (m, 1 H), 9.74 - 9.96 (m, 0.4 H), 10.29 (s, 0.2 H); LC-MS: (ES) m/z 624.4 (M+H+).
실시예 S137: (2R,3S,4aR,7aS)-2-(4-(시클로펜틸아미노)페닐)-1-(2-플루오로-6-메틸벤조일)-N-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)옥타히드로푸로[3,4-b]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 번호 126)의 합성
Figure pct00194
표제 화합물은 실시예 S135 및 S136과 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 1.59 - 1.76 (m, 4 H), 1.82 (br s, 2 H), 1.94 (br d, J=16.06 Hz, 2 H), 2.03 - 2.10 (m, 1 H), 2.11 - 2.31 (m, 1 H), 2.45 (d, J=13.05 Hz, 2 H), 2.53 - 2.85 (m, 1 H), 3.19 - 3.28 (m, 1 H), 3.34 - 3.59 (m, 1 H), 3.69 - 3.82 (m, 1 H), 3.85 - 3.97 (m, 2 H), 3.98 - 4.05 (m, 4 H), 4.06- 4.14 (m, 1 H), 4.21 - 4.35 (m, 1 H), 6.34 - 6.78 (m, 1 H), 7.02 - 7.23 (m, 3 H), 7.23 - 7.35 (m, 2 H), 7.36 - 7.54 (m, 3 H), 7.62 (d, J=7.78 Hz, 1 H), 7.78 - 7.96 (m, 2 H). LC-MS: (ES) m/z 596.3 (M+H+).
실시예 S138: (2R,3S,4aR,7aS)-2-(4-(시클로펜틸아미노)페닐)-1-(2-플루오로-6-메틸벤조일)-N-(1-메틸-1H-인다졸-6-일)옥타히드로푸로[3,4-b]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 번호 122)의 합성
Figure pct00195
표제 화합물은 실시예 S135 및 S136과 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 1.66 (br s, 4 H), 1.82 (br s, 2 H), 1.97 (br s, 2 H), 2.03 - 2.11 (m, 1 H), 2.15 - 2.31 (m, 1 H), 2.46 (d, J=14.92 Hz, 2 H), 2.56 - 2.84 (m, 1 H), 3.20 - 3.29 (m, 1 H), 3.35 - 3.59 (m, 1 H), 3.69 - 3.84 (m, 1 H), 3.84 - 3.93 (m, 3 H), 3.93 - 4.05 (m, 3 H), 4.05 - 4.15 (m, 1 H), 4.21- 4.35 (m, 1 H), 6.33 - 6.76 (m, 1 H), 6.90 - 7.07 (m, 2 H), 7.07 - 7.34 (m, 4 H), 7.35 - 7.62 (m, 2 H), 7.64 - 7.70 (m, 1 H), 7.77 - 7.95 (m, 2 H). LC-MS: (ES) m/z 596.3 (M+H+).
실시예 S139: (2R,3S,4aR,7aS)-2-(4-(시클로펜틸아미노)페닐)-1-(2-플루오로-6-메틸벤조일)-N-(1-메틸-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-6-일)옥타히드로푸로[3,4-b]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 번호 123)의 합성
Figure pct00196
표제 화합물은 실시예 S135 및 S136과 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 1.69 (br s, 4 H), 1.84 (br s, 2 H), 1.97 (br s, 2 H), 2.06 - 2.15 (m, 1 H), 2.19 - 2.36 (m, 1 H), 2.43 - 2.52 (m, 2 H), 2.53 - 2.89 (m, 1 H), 3.33 - 3.41 (m, 2 H), 3.69 - 4.06 (m, 4 H), 4.06 - 4.11 (m, 2 H), 4.12 - 4.19 (m, 2 H), 4.23 - 4.35 (m, 1 H), 4.99 - 5.23 (m, 1 H), 6.43 - 6.79 (m, 1 H), 7.05 - 7.17 (m, 2 H), 7.18 - 7.34 (m, 2 H), 7.38 - 7.50 (m, 2 H), 7.84 (br d, J=8.56 Hz, 1 H), 8.20 - 8.30 (m, 1 H), 8.39 - 8.89 (m, 2 H). LC-MS: (ES) m/z 597.3 (M+H+).
실시예 S140: (2R,3S,4aR,7aS)-2-(4-(시클로펜틸아미노)페닐)-N-(4-(디메틸아미노)페닐)-1-(2-플루오로-6-메틸벤조일)옥타히드로푸로[3,4-b]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 번호 124)의 합성
Figure pct00197
표제 화합물은 실시예 S135 및 S136과 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 1.39 (s, 1 H), 1.71 (br s, 4 H), 1.86 (br s, 2 H), 1.92 - 2.06 (m, 3 H), 2.07 - 2.49 (m, 3 H), 2.50 - 2.83 (m, 1 H), 3.23 (s, 3 H), 3.27 (s, 3 H), 3.34 - 3.53 (m, 1 H), 3.64 - 4.13 (m, 4 H), 4.19 - 4.47 (m, 1 H), 5.12 (d, J=6.1 Hz, 1 H), 6.31 - 6.78 (m, 1 H), 6.96 - 7.15 (m, 2 H), 7.17 - 7.34 (m, 2 H), 7.34 - 7.63 (m, 5 H), 7.64 - 7.81 (m, 2 H); LC-MS: (ES) m/z 585.4 (M+H+).
실시예 S141: (2S,3R,4aS,7aR)-2-(4-(시클로펜틸아미노)페닐)-N-(4-(디메틸-아미노)페닐)-1-(2-플루오로-6-메틸벤조일)옥타히드로푸로[3,4-b]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 번호 125)의 합성
Figure pct00198
표제 화합물은 실시예 S135 및 S136과 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 1.39 (s, 1 H), 1.71 (br s, 4 H), 1.85 (br s, 2 H), 1.92 - 2.06 (m, 3 H), 2.08 - 2.50 (m, 3 H), 2.51 - 2.83 (m, 1 H), 3.22 (s, 3 H), 3.27 (s, 3 H), 3.32 - 3.52 (m, 1 H), 3.67 - 4.14 (m, 4 H), 4.16 - 4.48 (m, 1 H), 4.97 - 5.35 (m, 1 H), 6.30 - 6.79 (m, 1 H), 6.94 - 7.16 (m, 2 H), 7.17 - 7.30 (m, 2 H), 7.30 - 7.63 (m, 5 H), 7.63 - 7.81 (m, 2 H); LC-MS: (ES) m/z 585.4 (M+H+).
실시예 S142: (2R,3S,4aR,7aS)-2-(4-(시클로펜틸아미노)페닐)-1-(2-플루오로-6-메틸벤조일)- N-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)옥타히드로푸로[3,4-b]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 번호 126)의 합성
Figure pct00199
표제 화합물은 실시예 S135 및 S136과 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 1.42 - 1.50 (m, 3 H), 1.57 - 1.63 (m, 2 H), 1.71 (br d, J=5.52 Hz, 2 H), 1.89 - 2.02 (m, 3 H), 2.14 - 2.21 (m, 1 H), 2.29 - 2.54 (m, 3 H), 3.05 - 3.18 (m, 1 H), 3.70 - 3.77 (m, 2 H), 3.99 - 4.04 (m, 4 H), 4.19 - 4.35 (m, 1 H), 4.91 - 4.97 (m, 2 H), 6.40 (t, J=8.16 Hz, 1 H), 6.55 - 6.59 (m, 2 H), 6.72 - 6.82 (m, 1 H), 7.05 - 7.25 (m, 3 H), 7.36 - 7.45 (m, 3 H), 7.79 - 7.95 (m, 2 H). LC-MS: (ES) m/z 596.3 (M+H+).
실시예 S143: 시스-1-(2-플루오로-6-메틸벤조일)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)옥타히드로푸로[3,4-b]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 번호 127)의 합성
Figure pct00200
단계 a) MeOH (20 mL) 중 시스-메틸 2-(4-아미노페닐)-1,2,3,4,4a,5,7,7a-옥타히드로푸로-[3,4-b]피리딘-3-카르복실레이트 (780 mg, 2.82 mmol) 및 테트라히드로피란-4-온 (352.78 mg, 3.52 mmol, 323.65 μL)의 용액에 0℃에서 CH3COOH (254.26 mg, 4.23 mmol, 242.15 μL) 및 NaBH3CN (886.90 mg, 14.11 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 16시간 후, NaBH3CN (200 mg, 3.18 mmol) 및 CH3COOH (52.50 mg, 874.24 μmol, 50 μL)를 반응 혼합물에 첨가하고, 이것을 20℃에서 추가로 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 수성 NaHCO3 (10 mL)으로 알칼리화시키고, DCM (50 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 순수한 생성물을 수득하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, DCM:메탄올=100/1)에 의해 정제하여 시스-메틸 2-[4-(테트라히드로피란-4-일아미노) 페닐]-1,2,3,4,4a,5,7,7a-옥타히드로푸로[3,4-b]피리딘-3-카르복실레이트 (330 mg, 732.43 μmol, 25.95% 수율, 80% 순도)를 담황색 검으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.35 - 1.49 (m, 1 H), 1.35 - 1.49 (m, 1 H), 1.95 - 2.05 (m, 2 H), 2.14 (q, J=5.95 Hz, 2 H), 2.18 - 2.27 (m, 1 H), 2.83 - 2.91 (m, 1 H), 3.35 (s, 3 H), 3.41 - 3.54 (m, 5 H), 3.68 - 3.78 (m, 2 H), 3.86 (t, J=8.31 Hz, 1 H), 3.93 - 4.01 (m, 4 H), 6.53 (d, J=8.56 Hz, 2 H), 6.60 (d, J=8.31 Hz, 1 H), 7.06 - 7.13 (m, 2 H). LC-MS: (ES) m/z 361.2 (M+H+).
단계 b) DCM (15 mL) 중 시스-메틸 2-[4-(테트라히드로피란-4-일아미노)페닐]-1,2,3,4,4a,5,7,7a- 옥타히드로푸로[3,4-b]피리딘-3-카르복실레이트 (399 mg, 1.11 mmol)의 용액에 DIEA (500.72 mg, 3.87 mmol, 674.83μL)를 첨가한 다음, DCM (5 mL) 중 2-플루오로-6-메틸-벤조일 클로라이드 (200.60 mg, 1.16 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O (10 mL)의 첨가에 의해 켄칭한 다음, DCM (30 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, DCM:메탄올=50/1)에 의해 정제하여 시스- 메틸 1-(2-플루오로-6-메틸-벤조일)-2-[4-(테트라히드로피란-4-일아미노)페닐]-3,4,4a,5,7,7a-헥사히드로-2H-푸로[3,4-b]피리딘-3-카르복실레이트 (510 mg, 821.64 umol, 74.22% 수율, 80% 순도)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.47 (br d, J=9.54 Hz, 2 H), 1.54 (s, 1 H), 2.02 (br s, 2 H), 2.15 - 2.39 (m, 5 H), 2.84 - 3.06 (m, 1 H), 3.07 - 3.33 (m, 1 H), 3.43 - 3.58 (m, 5 H), 3.61 - 3.89 (m, 4 H), 3.95 - 4.06 (m, 3 H), 6.32 - 6.42 (m, 1 H), 6.51 - 6.58 (m, 1 H), 6.59 - 6.67 (m, 1 H), 6.72 - 6.81 (m, 1 H), 6.92 - 7.08 (m, 2 H), 7.17 - 7.27 (m, 2 H). LC-MS: (ES) m/z 497.3 (M+H+).
단계 c) DCE (1.5 mL) 중 1-메틸피라졸-4-아민 (23.47 mg, 241.66 μmol, 11.03μL)의 용액에 Al(CH3)3 (2 M, 140.97 μL)을 첨가하고, 혼합물을 30℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, DCE (1 mL) 중 시스-메틸 1-(2-플루오로-6-메틸-벤조일)-2-[4-(테트라히드로피란-4-일아미노)페닐]-3, 4,4a,5,7,7a-헥사히드로-2H-푸로[3,4-b]피리딘-3-카르복실레이트 (40 mg, 80.55 μmol)를 첨가하고, 85℃에서 3.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 NaHCO3 (8 mL)으로 희석하고, DCM (30 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 정제용 HPLC (HCl 조건, 칼럼: 페노메넥스 제미니-NX 150 x 30 mm x 5 μm; 이동상: [물 (0.05%HCl)-ACN]; B%: 25%-55%, 7분)에 의해 정제하여 시스-1-(2-플루오로-6-메틸-벤조일)-N-(1-메틸피라졸-4-일)-2-[4-(테트라히드로피란-4-일아미노)페닐]-3,4,4a,5,7,7a-헥사히드로-2H-푸로[3,4-b]피리딘-3-카르복스아미드 (12 mg, 20.06 μmol, 24.91% 수율, 100% 순도, HCl)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 1.27 - 1.41 (m, 2 H), 1.69 - 1.80 (m, 2 H), 1.85 (br s, 1 H), 1.97 - 2.10 (m, 2 H), 2.14 - 2.29 (m, 1 H), 2.35 - 2.49 (m, 2 H), 2.52 - 2.84 (m, 1 H), 3.12 - 3.25 (m, 1 H), 3.34 - 3.45 (m, 2 H), 3.65 - 3.76 (m, 2 H), 3.80 - 3.90 (m, 3 H), 3.95 - 4.12 (m, 3 H), 4.18 - 4.44 (m, 1 H), 4.99 - 5.37 (m, 1 H), 6.32 - 6.77 (m, 1 H), 6.94 - 7.36 (m, 5 H), 7.37 - 7.50 (m, 2 H), 7.60 - 8.00 (m, 2 H). LC-MS: (ES) m/z 562.3 (M+H+).
실시예 S144: 시스-1-(2-플루오로-6-메틸벤조일)-N-(피리딘-3-일)-2-(4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)옥타히드로푸로[3,4-b]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 번호 128)의 합성
Figure pct00201
표제 화합물은 실시예 S143과 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 1.28 - 1.41 (m, 2 H), 1.71 (br s, 2 H), 1.86 (br s, 2 H), 2.00 - 2.12 (m, 1 H), 2.22 - 2.36 (m, 1 H), 2.40 - 2.51 (m, 2 H), 2.51 - 2.86 (m, 1 H), 3.37 - 3.47 (m, 2 H), 3.67 - 3.91 (m, 3 H), 3.97 - 4.13 (m, 3 H), 4.22 - 4.46 (m, 1 H), 4.96 - 5.36 (m, 1 H), 6.42 - 6.77 (m, 1 H), 6.97 - 7.32 (m, 4 H), 7.34 - 7.46 (m, 2 H), 7.79 (br d, J=8.25 Hz, 1 H), 7.91 - 8.12 (m, 1 H), 8.31 - 8.65 (m, 2 H), 8.92 - 9.62 (m, 1 H). LC-MS: (ES) m/z 559.3 (M+H+).
실시예 S145: 시스-1-(2-플루오로-6-메틸벤조일)-N-페닐-2-(4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)옥타히드로푸로[3,4-b]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 번호 129)의 합성
Figure pct00202
표제 화합물은 실시예 S143과 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 1.26 - 1.40 (m, 2 H), 1.67 - 1.87 (m, 3 H), 1.99 - 2.05 (m, 1 H), 2.12 - 2.24 (m, 1 H), 2.44 (d, J=12.13 Hz, 2 H), 2.51 - 2.82 (m, 1 H), 3.13 - 3.27 (m, 1 H), 3.34 - 3.44 (m, 2 H), 3.50 - 3.91 (m, 3 H), 3.96 - 4.14 (m, 3 H), 4.20 - 4.46 (m, 1 H), 4.94 - 5.17 (m, 1 H), 6.27 - 6.76 (m, 1 H), 6.97 - 7.16 (m, 3 H), 7.18 - 7.32 (m, 5 H), 7.35 - 7.48 (m, 3 H), 7.73 - 7.83 (m, 1 H). LC-MS: (ES) m/z 558.3 (M+H+).
실시예 S146: 시스-N-(3-(디메틸포스포릴)-4-메틸페닐)-1-(2-플루오로-6-메틸벤조일)-2-(4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)옥타히드로푸로[3,4-b]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 번호 130)의 합성
Figure pct00203
표제 화합물은 실시예 S143과 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 1.27 - 1.41 (m, 5 H), 1.79 - 1.87 (m, 6 H), 1.98 - 2.09 (m, 2 H), 2.22 (br dd, J=19.44, 7.70 Hz, 1 H), 2.44 (d, J=11.49 Hz, 2 H), 2.50 - 2.66 (m, 4 H), 2.78 (br s, 1 H), 3.22 (br d, J=9.05 Hz, 1 H), 3.34 - 3.48 (m, 3 H), 3.66 - 3.91 (m, 3 H), 3.94 - 4.12 (m, 3 H), 4.20 - 4.34 (m, 1 H), 5.08 - 5.38 (m, 1 H), 6.30 - 6.76 (m, 1 H), 7.00 - 7.17 (m, 3 H), 7.18 - 7.35 (m, 4 H), 7.38 - 7.48 (m, 1 H), 7.53 - 7.62 (m, 1 H), 7.75 - 7.87 (m,1 H). LC-MS: (ES) m/z 648.4 (M+H+).
실시예 S147: 시스-N-(벤조[d]옥사졸-6-일)-1-(2-플루오로-6-메틸벤조일)-2-(4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)옥타히드로푸로[3,4-b]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 번호 131)의 합성
Figure pct00204
표제 화합물은 실시예 S143과 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 1.36 - 1.44 (m, 3 H), 1.83 - 2.08 (m, 4 H), 2.12 - 2.26 (m, 2 H), 2.29 - 2.48 (m, 2 H), 3.05 - 3.25 (m, 1 H), 3.41 - 3.57 (m, 3 H), 3.83 - 4.10 (m, 4 H), 4.14 - 4.33 (m, 1 H), 5.16 - 5.37 (m, 1 H), 6.40 (br d, J=7.83 Hz, 1 H), 6.47 - 6.79 (m, 3 H), 7.02 - 7.13 (m, 2 H), 7.13 - 7.30 (m, 1 H), 7.32 - 7.43 (m, 2 H), 7.53 - 7.68 (m, 2 H), 8.36 - 8.42 (m, 1 H). LC-MS: (ES) m/z 599.3 (M+H+).
실시예 S148: 시스-N-(3-시아노-4-메틸페닐)-1-(2-플루오로-6-메틸벤조일)-2-(4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)옥타히드로푸로[3,4-b]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 번호 132)의 합성
Figure pct00205
표제 화합물은 실시예 S143과 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ1.31 (br d, J=15.41 Hz, 1 H), 1.58 (s, 1 H), 1.61 - 1.75 (m, 2 H), 1.76 - 1.95 (m, 3 H), 2.06 (br s, 1 H), 2.28 - 2.53 (m, 5 H), 2.64 - 2.92 (m, 1 H), 3.34 - 3.48 (m, 2 H), 3.61 - 3.91 (m, 3 H), 3.93 - 4.11 (m, 3 H), 4.47 - 4.78 (m, 1 H), 5.21 - 5.31 (m, 1 H), 6.49 - 6.70 (m, 1 H), 7.01 - 7.14 (m, 3 H), 7.15 - 7.37 (m, 4 H), 7.45 (br dd, J=16.51, 8.19 Hz, 1 H), 7.52 - 7.69 (m, 1 H), 7.77 - 7.92 (m, 1 H). LC-MS: (ES) m/z 597.4 (M+H+).
실시예 S149: 시스-(2R,3S,4aR,7aS)-1-(2-플루오로-6-메틸벤조일)-N-(2-메틸-피리미딘-5-일)-2-(4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)옥타히드로푸로[3,4-b]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 번호 133)의 합성
Figure pct00206
표제 화합물은 실시예 S143과 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 1.25 - 1.42 (m, 2 H), 1.66 - 1.95 (m, 2 H), 1.97 - 2.06 (m, 1 H), 2.14 - 2.31 (m, 1 H), 2.34 - 2.62 (m, 3 H), 2.66 - 2.83 (m, 3 H), 3.35 - 3.50 (m, 3 H), 3.71 - 3.91 (m, 2 H), 3.95 - 4.14 (m, 3 H), 4.19 - 4.34 (m, 1 H), 5.03 - 5.19 (m, 1 H), 6.38 - 6.78 (m, 1 H), 7.01 - 7.16 (m, 2 H), 7.17 - 7.34 (m, 2 H), 7.35 - 7.53 (m, 1 H), 7.80 (br d, J=6.85 Hz, 1 H), 8.83 (br s, 1 H), 9.02 - 9.15 (m, 1 H). LC-MS: (ES) m/z 574.4 (M+H+).
실시예 S150: 시스-1-(2-플루오로-6-메틸벤조일)-N-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-(4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)옥타히드로푸로[3,4-b]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 번호 134)의 합성
Figure pct00207
표제 화합물은 실시예 S143과 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 1.25 - 1.42 (m, 2 H), 1.56 - 1.96 (m, 6 H), 1.99 - 2.27 (m, 2 H), 2.29 - 2.54 (m, 2 H), 2.62 - 3.10 (m, 1 H), 3.56 - 3.92 (m, 4 H), 3.93 - 4.12 (m, 6 H), 5.13 - 5.38 (m, 1 H), 6.45 - 6.76 (m, 1 H), 7.01 - 7.20 (m, 3 H), 7.20 - 7.31 (m, 2 H), 7.31 - 7.38 (m, 1 H), 7.39 - 7.53 (m, 2 H), 7.60 - 7.99 (m, 3 H). LC-MS: (ES) m/z 612.4 (M+H+).
실시예 S151: 시스-1-(2-플루오로-6-메틸벤조일)-N-(4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-페닐)-2-(4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)옥타히드로푸로[3,4-b]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 번호 135)의 합성
Figure pct00208
표제 화합물은 실시예 S143과 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ1.27 - 1.34 (m, 2 H), 1.59 - 1.75 (m, 2 H), 1.76 - 1.92 (m, 2 H), 1.99 - 2.10 (m, 2 H), 2.36 - 2.46 (m, 5 H), 3.11 - 3.27 (m, 1 H), 3.34 - 3.44 (m, 3 H), 3.62 - 3.91 (m, 3 H), 3.93 - 4.13 (m, 3 H), 4.20 - 4.34 (m, 1 H), 5.05 - 5.38 (m, 1 H), 6.27 - 6.77 (m, 1 H), 6.89 - 7.26 (m, 5 H), 7.26 - 7.43 (m, 3 H), 7.43 - 7.63 (m, 1 H), 7.70 - 7.88 (m, 1 H). LC-MS: (ES) m/z 640.3 (M+H+).
실시예 S152: 시스-N-(4-(디메틸아미노)페닐)-1-(2-플루오로-6-메틸벤조일)-2-(4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)옥타히드로푸로[3,4-b]피리딘-3-카르복스아미드의 합성 (화합물 번호 136)
Figure pct00209
표제 화합물은 실시예 S143과 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ1.26 - 1.43 (m, 2 H), 1.57 - 1.77 (m, 2 H), 1.79 - 1.95 (m, 2 H), 1.97 - 2.32 (m, 3 H), 2.38 - 2.47 (m, 2 H), 2.49 - 2.82 (m, 1 H), 3.22 (s, 3 H), 3.26 (s, 3 H), 3.36 - 3.47 (m, 2 H), 3.59 - 3.92 (m, 2 H), 3.95 - 4.13 (m, 3 H), 4.19 - 4.33 (m, 1 H), 4.89 - 5.11 (m, 1 H), 6.29 - 6.78 (m, 1 H), 6.85 - 7.00 (m, 1 H), 7.01 - 7.16 (m, 2 H), 7.16 - 7.24 (m, 1 H), 7.25 - 7.50 (m, 4 H), 7.53 - 7.60 (m, 1 H), 7.65 - 7.78 (m, 2 H), 9.89 - 10.02 (m,0.2 H), 10.40 (s, 0.3 H). LC-MS: (ES) m/z 601.3 (M+H+).
실시예 S153: (2R,3S,4aR,7aS)-2-(4-(시클로펜틸아미노)페닐)-1-(2-플루오로-6-메틸벤조일)-N-(1-(2-히드록시에틸)-1H-인다졸-5-일)옥타히드로푸로[3,4-b]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 번호 137)의 합성
Figure pct00210
단계 a) DMF (15 mL) 중 5-니트로-1H-인다졸 (1.4 g, 8.58 mmol) 및 2-브로모에탄올 (1.39 g, 11.16 mmol, 792.14 μL)의 용액에 N2 하에 20℃에서 Cs2CO3 (5.59 g, 17.16 mmol), KI (142.46 mg, 858.19 μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=100/1에서 0/1 플레이트 1)에 의해 정제하였다. 화합물 2-(5-니트로인다졸-1-일)에탄올 (1 g, 4.83 mmol, 56.24% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.58 (t, J=5.82 Hz, 1 H), 4.13 - 4.26 (m, 2 H), 4.46 - 4.64 (m, 2 H), 7.56 (d, J=9.26 Hz, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 8.31 (dd, J=9.26, 2.00 Hz, 1 H), 8.76 (d, J=2.00 Hz, 1 H). LC-MS: (ES) m/z 208.1 (M+H+).
단계 b) EtOH (20 mL) 및 H2O (4 mL) 중 2-(5-니트로인다졸-1-일)에탄올 (0.9 g, 4.34 mmol), 철 (1.94 g, 34.75 mmol) 및 NH4Cl (116.18 mg, 2.17 mmol)의 용액을 탈기하고, N2로 3회 퍼징한 다음, 혼합물을 N2 분위기 하에 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (이스코®; 12 g 세파플래쉬® 실리카 플래쉬 칼럼, 0~3% DCM:메탄올의 용리 @ 30 mL/분)에 의해 정제하였다. 화합물 2-(5-아미노인다졸-1-일)에탄올 (700 mg, 3.95 mmol, 90.94% 수율, 100% 순도)을 담황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.56 (br s, 2 H), 4.07 - 4.14 (m, 2 H), 4.40 - 4.46 (m, 2 H), 6.91 (dd, J=8.78, 2.01 Hz, 1 H), 6.96 (d, J=1.76 Hz, 1 H), 7.29 (s, 1 H), 7.83 (s, 1 H) .LC-MS: (ES) m/z 178.1 (M+H+).
Figure pct00211
표제 화합물은 실시예 S143과 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 1.68 (br s, 4 H), 1.82 (br s, 2 H), 1.94 (br s, 2 H), 2.02 - 2.17 (m, 2 H), 2.32 - 2.51 (m, 2 H), 2.55 - 2.85 (m, 1 H), 3.26 (br d, J=9.03 Hz, 2 H), 3.33 - 3.40 (m, 1 H), 3.70 - 3.83 (m, 1 H), 3.86 - 3.99 (m, 4 H), 4.00 - 4.12 (m, 1 H), 4.24 - 4.52 (m, 3 H), 6.45 - 6.76 (m, 1 H), 7.02 - 7.18 (m, 3 H), 7.21 - 7.31 (m, 2 H), 7.33 - 7.53 (m, 3 H), 7.54 - 7.66 (m, 1 H), 7.82 - 7.97 (m, 2 H). LC-MS: (ES) m/z 626.3 (M+H+).
실시예 S154: (2R,3S,4aR,7aS)-2-(4-(시클로펜틸아미노)페닐)-1-(2-플루오로-6-메틸벤조일)-N-(1H-인다졸-5-일)옥타히드로푸로[3,4-b]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 번호 138)의 합성
Figure pct00212
표제 화합물은 실시예 S143과 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 1.67 (br d, J=3.76 Hz, 4 H), 1.82 (br s, 2 H), 1.96 (s, 2 H), 2.08 - 2.32 (m, 2 H), 2.45 (d, J=12.05 Hz, 2 H), 2.65 - 2.84 (m, 1 H), 3.23 (br s, 2 H), 3.32 - 3.37 (m, 2 H), 3.67 - 3.96 (m, 3 H), 4.03 - 4.34 (m, 1 H), 5.18 (br d, J=6.27 Hz, 1 H), 6.46 - 6.77 (m, 1 H), 7.07 - 7.16 (m, 2 H), 7.27 (dd, J=8.41, 1.88 Hz, 2 H), 7.41 - 7.45 (m, 2 H), 7.65 (br d, J=2.51 Hz, 1 H), 7.82 (d, J=8.78 Hz, 1 H), 7.92 - 8.00 (m, 2 H). LC-MS: (ES) m/z 582.3 (M+H+).
실시예 S155: (2R,3S,4aR,7aS)-2-(4-(시클로펜틸아미노)페닐)-1-(2-플루오로-6-메틸벤조일)-N-(1-메틸-1H-인돌-5-일)옥타히드로푸로[3,4-b]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 번호 139)의 합성
Figure pct00213
표제 화합물은 실시예 S143과 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 1.64 - 1.72 (m, 4 H), 1.81 (br s, 2 H), 1.95 - 2.06 (m, 3 H), 2.14 - 2.29 (m, 1 H), 2.42 - 2.45 (m, 1 H), 2.60 (br d, J=17.88 Hz, 1 H), 3.13 - 3.25 (m, 2 H), 3.35 - 3.49 (m, 1 H), 3.73 - 3.81 (m, 4 H), 3.89 - 4.11 (m, 3 H), 4.22 - 4.30 (m, 1 H), 6.28 - 6.49 (m, 1 H), 6.71 - 6.97 (m, 2 H), 7.03 - 7.16 (m, 4 H), 7.19 - 7.32 (m, 4 H), 7.39 - 7.42 (m, 1 H), 7.73 - 7.84 (m, 1 H). LC-MS: (ES) m/z 595.3 (M+H+).
실시예 S156: (2S,3R,4aS,7aR)-2-(4-(시클로펜틸아미노)페닐)-1-(2-플루오로-6-메틸벤조일)- N-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)옥타히드로푸로[3,4-b]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 번호 140)의 합성
Figure pct00214
표제 화합물은 실시예 S143과 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 1.69 (br s, 4 H), 1.84 (br s, 2 H), 1.99 - 2.32 (m, 4 H), 2.47 (d, J=11.80 Hz, 2 H), 2.64 - 2.90 (m, 1 H), 3.14 - 3.31 (m, 2 H), 3.38 - 3.61 (m, 1 H), 3.90 (br dd, J=9.03, 4.77 Hz, 1 H), 4.02 - 4.08 (m, 4 H), 4.09 - 4.21 (m, 1 H), 4.26 - 4.46 (m, 1 H), 4.98 - 5.27 (m, 1 H), 6.32 - 6.80 (m, 1 H), 7.04 - 7.24 (m, 4 H), 7.26 - 7.36 (m, 2 H), 7.38 - 7.68 (m, 4 H), 7.79 - 7.98 (m, 3 H). LC-MS: (ES) m/z 596.3 (M+H+).
실시예 S157: 시스-2-(4-((3,3-디메틸모르폴리노)메틸)페닐)-1-(2-플루오로-6-메틸벤조일) -N-(4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)옥타히드로푸로[3,4-b]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 번호 141)의 합성
Figure pct00215
단계 a) THF (12 mL) 및 DMF (1 mL) 중 2-[4-(브로모메틸)페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사-보롤란 (0.9 g, 3.03 mmol), 3,3-디메틸모르폴린 (523.52 mg, 4.55 mmol) 및 TEA (1.23 g, 12.12 mmol, 1.69 mL)의 혼합물을 탈기하고, N2로 3회 퍼징한 다음, 혼합물을 N2 분위기 하에 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 THF를 제거하였다. 잔류물을 염수 (10 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=5/1)에 의해 정제하여 3,3-디메틸-4-[[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]메틸]모르폴린 (585 mg, 1.68 mmol, 55.36% 수율, 95% 순도)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.12 (s, 6 H), 1.35 (s, 12 H), 2.35 - 2.42 (m, 2 H), 3.40 (s, 2 H), 3.53 (br s, 2 H), 3.60 - 3.65 (m, 2 H), 7.36 (d, J=7.83 Hz, 2 H), 7.76 (d, J=7.83 Hz, 2 H). LC-MS: (ES) m/z 332.3 (M+H+).
단계 b) 디옥산 (10 mL) 중 메틸 2-클로로-5,7-디히드로푸로[3,4-b]피리딘-3-카르복실레이트 (400 mg, 1.87 mmol), 3,3-디메틸-4-[[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]메틸] 모르폴린 (744.34 mg, 2.25 mmol), Pd(PPh3)4 (216.38 mg, 187.25 μmol) 및 K2CO3 (2 M, 3.28 mL)의 혼합물을 탈기하고, N2로 3회 퍼징한 다음, 혼합물을 N2 분위기 하에 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 디옥산을 제거한 다음, EtOAc 160 mL (80 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (이스코®; 20 g 세파플래쉬® 실리카 플래쉬 칼럼, 0~30% 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배의 용리액 @ 35 mL/분)에 의해 정제하여 화합물 메틸 2-[4-[(3,3-디메틸모르폴린-4-일)메틸]페닐]-5,7-디히드로푸로[3,4-b]피리딘-3-카르복실레이트 (860 mg, 1.80 mmol, 96.07% 수율, 80% 순도)를 담황색 검으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.14 (s, 6 H), 2.37 - 2.44 (m, 2 H), 3.38 - 3.43 (m, 2 H), 3.58 (br s, 2 H), 3.61 - 3.67 (m, 2 H), 3.71 (s, 3 H), 5.14 (t, J=1.63 Hz, 2 H), 5.24 (s, 2 H), 7.41 - 7.48 (m, 4 H), 7.97 (s, 1 H). LC-MS: (ES) m/z 383.2 (M+H+).
단계 c) MeOH (15 mL) 중 메틸 2-[4-[(3,3-디메틸모르폴린-4-일)메틸]페닐]-5,7- 디히드로푸로[3,4-b]피리딘-3-카르복실레이트 (0.8 g, 1.78 mmol) 및 HCl/디옥산 (4 M, 889.00 μL)의 용액에 PtO2 (121.12 mg, 533.40 μmol)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 탈기하고, H2 (15 psi)로 3회 퍼징한 다음, 혼합물을 H2 분위기 하에 20℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 수성 NaHCO3 10 mL로 알칼리화시키고, DCM 100 mL (50 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=100/1에서 10/1, 플레이트 2)에 의해 정제하여 시스-메틸 2-[4-[(3,3-디메틸모르폴린-4-일)메틸]페닐]-1,2,3,4,4a,5,7,7a-옥타히드로푸로[3,4-b]피리딘-3-카르복실레이트 (430 mg, 996.14 μmol, 56.03% 수율, 90% 순도)를 담황색 검으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 1.13 (s, 6 H), 2.14 (dt, J=14.07, 4.28 Hz, 1 H), 2.25 - 2.36 (m, 2 H), 2.37 - 2.44 (m, 2 H), 2.91 - 2.99 (m, 1 H), 3.32 - 3.33 (m, 3 H), 3.37 (s, 2 H), 3.48 - 3.54 (m, 3 H), 3.58 - 3.63 (m, 2 H), 3.73 (t, J=8.50 Hz, 1 H), 3.78 (dd, J=9.51, 1.50 Hz, 1 H), 3.83 - 3.89 (m, 1 H), 3.96 (dd, J=9.51, 5.13 Hz, 1 H), 4.05 (d, J=5.13 Hz, 1 H), 7.24 - 7.32 (m, 4 H). LC-MS: (ES) m/z 389.4 (M+H+).
단계 d) DCM (15 mL) 중 시스-메틸-2-[4-[(3,3-디메틸모르폴린-4-일)메틸]페닐]-1,2, 3,4,4a,5,7,7a-옥타히드로푸로[3,4-b]피리딘-3-카르복실레이트 (400 mg, 1.03 mmol)의 용액에 DIEA (399.20 mg, 3.09 mmol, 538.00 μL)를 첨가한 다음, DCM (2 mL) 중 2-플루오로-6-메틸-벤조일 클로라이드 (213.23 mg, 1.24 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (이스코®; 12 g 세파플래쉬® 실리카 플래쉬 칼럼, 0~3% 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배의 용리액 @ 30 mL/분)에 의해 정제하여 시스-메틸 2-[4-[(3,3-디메틸모르폴린-4-일)메틸]페닐]-1-(2-플루오로-6-메틸-벤조일)-3,4,4a,5,7,7a-헥사히드로-2H-푸로[3,4-b]피리딘-3-카르복실레이트 (280 mg, 97% 순도)를 담황색 검으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.95 - 1.08 (m, 6 H), 1.24 (s, 1 H), 1.73 - 1.96 (m, 1 H), 2.18 - 2.38 (m, 4 H), 2.58 - 2.86 (m, 1 H), 3.00 - 3.10 (m, 1 H), 3.11 - 3.22 (m, 1 H), 3.27 (br d, J=7.38 Hz, 2 H), 3.30 - 3.33 (m, 3 H), 3.36 - 3.40 (m, 1 H), 3.41 - 3.55 (m, 4 H), 3.57 - 3.68 (m, 2 H), 3.69 - 3.90 (m, 1 H), 4.70 - 4.94 (m, 1 H), 6.40 - 6.79 (m, 2 H), 7.06 - 7.21 (m, 3 H), 7.22 - 7.43 (m, 2 H) LC-MS: (ES) m/z 525.3 (M+H+).
단계 e) DCE (1.5 mL) 중 4-메틸-3-(트리플루오로메틸)아닐린 (40.06 mg, 228.74 μmol, 32.84 μL)의 용액에 Al(CH3)3 (톨루엔 중) (2 M, 133.43μL)을 0℃에서 첨가하고, 20분 후, DCE (1 mL) 중 시스-메틸2-[4-[(3,3-디메틸모르폴린-4-일)메틸]페닐]-1-(2-플루오로-6-메틸-벤조일)-3,4,4a,5,7,7a-헥사히드로-2H-푸로[3,4-b]피리딘-3-카르복실레이트 (40 mg, 76.25 μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 85℃에서 3시간 40분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 NaHCO3 8 mL로 희석하고, DCM (30 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 정제용 HPLC (HCl 조건; 칼럼: 페노메넥스 제미니-NX 150 x 30 mm x 5 μm; 이동상: [물 (0.05%HCl)-ACN]; B%: 25%-55%, 7분)에 의해 정제하여 시스-2-[4-[(3,3-디메틸모르폴린-4-일)메틸]페닐]-1-(2-플루오로-6-메틸-벤조일)-N-[4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]-3,4,4a,5,7,7a-헥사히드로-2H-푸로[3,4-b]피리딘-3-카르복스아미드 (30 mg, 44.93 umol, 58.93% 수율, 100% 순도)를 담황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 1.26 - 1.37 (m, 2 H), 1.45 - 1.51 (m, 3 H), 1.54 - 1.57 (m, 3 H), 1.99 - 2.10 (m, 1 H), 2.14 - 2.30 (m, 1 H), 2.38 (s, 1 H), 2.40 - 2.47 (m, 3 H), 2.51 - 2.83 (m, 1 H), 2.98 - 3.27 (m, 2 H), 3.33 - 3.47 (m, 1 H), 3.55 - 3.65 (m, 2 H), 3.69 - 3.80 (m, 2 H), 3.83 - 4.14 (m, 4 H), 4.20 - 4.47 (m, 1 H), 4.59 - 4.72 (m, 1 H), 4.93 - 5.13 (m, 1 H), 6.31 - 6.76 (m, 1 H), 6.91 - 6.99 (m, 1 H), 7.01 - 7.16 (m, 1 H), 7.17 - 7.34 (m, 3 H), 7.35 - 7.42 (m, 1 H), 7.48 (br d, J=6.78 Hz, 1 H), 7.53 - 7.92 (m, 3 H). LC-MS: (ES) m/z 668.4 (M+H+).
실시예 S158: (2R,3S,4aR,7aS)-2-(4-((3,3-디메틸모르폴리노)메틸)페닐)-1-(2-플루오로-6- 메틸벤조일)-N-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)옥타히드로푸로[3,4-b]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 번호 142)의 합성
Figure pct00216
표제 화합물은 실시예 S143과 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 1.31 - 1.40 (m, 1 H), 1.43 - 1.57 (m, 6 H), 1.97 - 2.34 (m, 3 H), 2.41 - 2.48 (m, 1 H), 2.54 - 2.84 (m, 1 H), 2.88 - 3.15 (m, 1 H), 3.18 - 3.28 (m, 1 H), 3.36 - 3.66 (m, 3 H), 3.68 - 3.80 (m, 2 H), 3.81 - 3.91 (m, 1 H), 3.94 - 4.06 (m, 5 H), 4.07 - 4.32 (m, 2 H), 4.58 - 4.72 (m, 1 H), 4.93 - 5.18 (m, 1 H), 6.32 - 6.77 (m, 1 H), 6.96 - 7.26 (m, 3 H), 7.28 - 7.55 (m, 5 H), 7.63 - 7.99 (m, 3 H). LC-MS: (ES) m/z 640.3 (M+H+).
실시예 S159: 합성 시스-2-(4-(시클로펜틸아미노)페닐)-1-(2-플루오로-6-메틸벤조일)-6-메틸-N-(4- 메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)옥타히드로-1H-피롤로[3,4-b]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 번호 143)
Figure pct00217
단계 a) 톨루엔 (120 mL) 중 [5-브로모-2-(히드록시메틸)-3-피리딜]메탄올 (10 g, 45.86 mmol)의 혼합물에 15℃에서 DMF (670.44 mg, 9.17 mmol, 705.73μL) 및 SOCl2 (43.65 g, 366.89 mmol, 26.62 mL)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 45℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 EtOAc (100 mL)/H2O (50 mL)로 용해시켰다. 혼합물을 EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 NaHCO3 (3 x 50 mL), 염수 (2 x 30 mL)로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 목적 화합물 5-브로모-2,3-비스(클로로메틸)피리딘 (12 g, 44.72 mmol, 97.50% 수율, 95% 순도)을 갈색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.71 (s, 2 H), 4.77 (s, 2 H), 7.93 (d, J=1.96 Hz, 1 H), 8.61 (d, J=2.20 Hz, 1 H). LC-MS: (ES) m/z 253.9 (M+H+).
단계 b) DCM (150 mL) 중 5-브로모-2,3-비스(클로로메틸)피리딘 (12 g, 44.72 mmol) 및 (2,4-디메톡시페닐)메탄아민 (7.85 g, 46.95 mmol, 7.07 mL)의 용액에 0℃에서 DIEA (18.55 g, 143.53 mmol, 25 mL)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM (50 mL)으로 희석하고, 염수 (2 x 50 mL)로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (이스코®; 120 g 세파플래쉬® 실리카 플래쉬 칼럼, 0~40% 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배의 용리액 @ 85 mL/분)에 의해 정제하여 3-브로모-6-[(2,4-디메톡시 페닐)메틸]-5,7-디히드로피롤로[3,4-b]피리딘 (11 g, 29.92 mmol, 66.92% 수율, 95% 순도)을 담갈색 검으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.83 (d, J=4.27 Hz, 6 H), 3.89 (s, 2 H), 3.97 (s, 4 H), 6.49 (dq, J=4.42, 2.29 Hz, 2 H), 7.23 - 7.27 (m, 1 H), 7.58 (d, J=2.01 Hz, 1 H), 8.43 (d, J=2.01 Hz, 1 H). LC-MS: (ES) m/z 351.1 (M+H+).
단계 c) TFA (95.29 g, 835.71 mmol, 61.88 mL) 중 3-브로모-6-[(2,4-디메톡시페닐)메틸]-5,7-디히드로피롤로 [3,4-b]피리딘 (11 g, 29.92 mmol)의 혼합물에 아니솔 (20.52 g, 189.77 mmol, 20.63 mL)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. HCl/디옥산 (4 M, 80 mL)을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 EtOAc (50 mL)로 20℃에서 15분 동안 연화처리하였다. 현탁액을 여과하고, 필터 케이크를 건조시켜 목적 화합물 3-브로모-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘 (7.5 g, 27.03 mmol, 90.31% 수율, 98% 순도, 2HCl)을 담오렌지색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 4.57 (s, 2 H), 4.72 (s, 2 H), 8.10 (s, 1 H), 8.66 (s, 1 H). LC-MS: (ES) m/z 199.1 (M+H+).
단계 d) DCM (80 mL) 중 3-브로모-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘 (7.5 g, 27.03 mmol, 2HCl)의 용액에 0℃에서 TEA (13.67 g, 135.13 mmol, 18.81 mL) 및 Boc2O (8.85 g, 40.54 mmol, 9.31 mL)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 DCM (2 x 20 mL)으로 용리시켰다. 여과물을 염수 (3 x 30 mL)로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (이스코®;40 g 세파플래쉬® 실리카 플래쉬 칼럼, 0~8% 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배의 용리액 @ 40 mL/분)에 의해 정제하여 tert-부틸 3-브로모-5,7-디히드로피롤로[3,4-b]피리딘-6-카르복실레이트 (7.8 g, 25.55 mmol, 94.55% 수율, 98% 순도)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.52 (s, 9 H), 4.55 - 4.74 (m, 4 H), 7.63 - 7.77 (m, 1 H), 8.54 (br s, 1 H). LC-MS: (ES) m/z 299.1 (M+H+).
단계 e) MeCN (80 mL)/MeOH (80 mL) 중 tert-부틸-3-브로모-5,7-디히드로피롤로[3,4-b]피리딘-6-카르복실레이트 (7.8 g, 25.55 mmol), Pd(OAc)2 (573.65 mg, 2.56 mmol), DPPF (2.83 g, 5.11 mmol) 및 TEA (7.76 g, 76.65 mmol, 10.67 mL)의 혼합물을 CO (50 psi) 하에 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (200 mL)로 희석하고, 여과하였다. 여과물을 염수 (3 x 50 mL)로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (이스코®;40 g 세파플래쉬® 실리카 플래쉬 칼럼, 0~30% 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배의 용리액 @ 40 mL/분)에 의해 정제하여 6-tert-부틸-3-메틸 5,7-디히드로피롤로[3,4-b] 피리딘-3,6-디카르복실레이트 (6.6 g, 23.72 mmol, 92.81% 수율, 100% 순도)를 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.46 (s, 9 H), 3.89 (s, 3 H), 4.53 - 4.72 (m, 4 H), 8.26 (br d, J=8.07 Hz, 1 H), 8.96 (s, 1 H). LC-MS: (ES) m/z 279.1 (M+H+).
단계 f) DCM (120 mL) 중 6-tert-부틸-3-메틸5,7-디히드로피롤로[3,4-b]피리딘-3,6-디카르복실레이트 (6 g, 21.56 mmol)의 용액에 0℃에서 m-CPBA (9.30 g, 43.12 mmol, 80% 순도)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM (50 mL)으로 희석하고, Na2S2O3 용액 (50 mL)을 첨가하여 켄칭하였다. 10분 동안 교반한 후, 분리된 유기 층을 포화 NaHCO3 용액 (3 x 50 mL)으로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 6-tert-부틸-3-메틸1-옥시도-5,7-디히드로피롤로[3,4-b]피리딘-1-윰-3,6-디카르복실레이트 (6.1 g, 19.69 mmol, 91.33% 수율, 95% 순도)를 담황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.52 (s, 9 H), 3.97 (s, 3 H), 4.74 - 4.88 (m, 4 H), 7.68 - 7.80 (m, 1 H), 8.71 (s, 1 H). LC-MS: (ES) m/z 295.2 (M+H+).
단계 g) DMF (180 mL) 중 6-tert-부틸-3-메틸1-옥시도-5,7-디히드로피롤로[3,4-b]피리딘-1-윰-3,6-디카르복실레이트 (6 g, 19.16 mmol)의 용액에 0℃에서 POBr3 (8.24 g, 28.75 mmol, 2.92 mL)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (500 mL)로 희석하고, NaHCO3 용액 (10%, 400 mL)의 용액에 조심스럽게 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 100 mL)로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (이스코®;80 g 세파플래쉬® 실리카 플래쉬 칼럼, 0~25% 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배의 용리액 @80 mL/분)에 의해 정제하여 6-tert-부틸-3-메틸 2-브로모-5,7-디히드로피롤로[3,4-b]피리딘-3,6-디카르복실레이트 (0.7 g, 1.96 mmol, 10.23% 수율, 100% 순도)를 담황색 검으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.53 (s, 9 H), 3.95 - 4.00 (m, 3 H), 4.62 - 4.77 (m, 4 H), 7.90 - 8.05 (m, 1 H). LC-MS: (ES) m/z 357.1 (M+H+).
단계 h) 디옥산 (16 mL) 중 6-tert-부틸-3-메틸-2-브로모-5,7-디히드로피롤로[3,4-b]피리딘-3,6-디카르복실레이트 (0.5 g, 1.40 mmol), (4-니트로페닐)보론산 (280.39 mg, 1.68 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (323.51 mg, 279.96 μmol)의 혼합물에 25℃에서 Na2CO3의 용액 (2 M, 2.10 mL)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 70℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (50 mL)/H2O (50 mL)로 희석하였다. 혼합물을 EtOAc (2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 15 mL)로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (이스코®;12 g 세파플래쉬® 실리카 플래쉬 칼럼, 0~25% 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배의 용리액 @ 20 mL/분)에 의해 정제하여 6-tert-부틸-3-메틸 2-(4-니트로페닐)-5,7-디히드로피롤로[3,4-b]피리딘-3,6-디카르복실레이트 (0.42 g, 1.05 mmol, 70.00% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.54 (d, J=5.02 Hz, 9 H), 3.74 (d, J=4.77 Hz, 3 H), 4.72 - 4.87 (m, 4 H), 7.62 - 7.69 (m, 2 H), 8.06 - 8.17 (m, 1 H), 8.31 (d, J=8.78 Hz, 2 H). LC-MS: (ES) m/z 400.1 (M+H+).
단계 i) MeOH (5 mL)/ THF (2 mL) 중 6-tert-부틸 3-메틸 2-(4-니트로페닐)-5,7-디히드로피롤로[3,4-b] 피리딘-3,6-디카르복실레이트 (0.23 g, 575.87 μmol)의 혼합물에 25℃에서 H2O (0.5 mL) 중 LiOH·H2O (120.83 mg, 2.88 mmol, 413.12 μL)의 용액을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 MTBE (30 mL)로 희석하고, 시트르산 수용액을 첨가하여 pH=4~5로 산성화시켰다. 혼합물을 EtOAc (2 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 목적 화합물 6-tert-부톡시카르보닐-2-(4-니트로페닐)-5,7-디히드로피롤로[3,4-b]피리딘-3-카르복실산 (220 mg, 570.88 μmol, 99.13% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.48 (d, J=4.27 Hz, 9 H), 4.66 (br d, J=11.29 Hz, 2 H), 4.72 (br d, J=12.30 Hz, 2 H), 7.77 (dd, J=8.78, 2.01 Hz, 2 H), 8.23 (d, J=9.03 Hz, 1 H), 8.30 (d, J=8.53 Hz, 2 H). LC-MS: (ES) m/z 386.1 (M+H+).
단계 j) DCM (5 mL) 중 6-tert-부톡시카르보닐-2-(4-니트로페닐)-5,7-디히드로피롤로[3,4-b] 피리딘-3-카르복실산 (200 mg, 518.98 μmol, 31.27 μL), HATU (236.80 mg, 622.78 μmol)의 혼합물에 DIEA (134.15 mg, 1.04 mmol, 180.79 μL), 4-메틸-3-(트리플루오로메틸)아닐린 (109.08 mg, 622.78 μmol, 89.41 μL)을 연속적으로 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (30 mL)으로 희석하고, H2O (2 x 10 mL)로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (이스코®; 4 g 세파플래쉬® 실리카 플래쉬 칼럼, 0~35% 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배의 용리액 @ 20 mL/분)에 의해 정제하여 tert-부틸 3-[[4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]카르바모일]-2-(4-니트로페닐)-5,7-디히드로피롤로[3,4-b]피리딘-6-카르복실레이트 (0.3 g, 497.69 μmol, 95.90% 수율, 90% 순도)를 담황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.54 (d, J=5.77 Hz, 9 H), 2.44 (s, 3 H), 2.79 (s, 7 H), 4.77 (br d, J=15.06 Hz, 4 H), 7.24 (br d, J=8.28 Hz, 1 H), 7.47 (br dd, J=19.95, 7.65 Hz, 1 H), 7.56 (br s, 1 H), 7.87 - 7.98 (m, 3 H), 8.29 (d, J=8.78 Hz, 2 H). LC-MS: (ES) m/z 543.2 (M+H+).
단계 k) 디옥산 (3 mL) 중 tert-부틸3-[[4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]카르바모일]-2-(4-니트로페닐)-5,7-디히드로피롤로[3,4-b]피리딘-6-카르복실레이트 (0.3 g, 497.69 μmol)의 혼합물에 HCl/디옥산 (4 M, 1.87 mL)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 목적 화합물 N-[4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]-2-(4-니트로페닐)-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-3-카르복스아미드 (0.22 g, 450.24 μmol, 90.47% 수율, 98% 순도, HCl)를 담갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.38 (d, J=1.00 Hz, 3 H), 4.64 (br s, 2 H), 4.70 (br s, 2 H), 7.39 (d, J=8.53 Hz, 1 H), 7.62 - 7.68 (m, 1 H), 7.86 - 7.90 (m, 2 H), 7.91 (d, J=2.01 Hz, 1 H), 8.20 (s, 1 H), 8.30 (d, J=9.03 Hz, 2 H), 10.23 (br s, 2 H), 10.91 (s, 1 H). LC-MS: (ES) m/z 443.1 (M+H+).
단계 l) DCE (5 mL) 중 N-[4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]-2-(4-니트로페닐)-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-3-카르복스아미드 (110 mg, 229.72 μmol, HCl) 및 HCHO (H2O 중) (55.93 mg, 689.15 μmol, 51.31 μL)의 용액에 TEA (46.49 mg, 459.43 μmol, 63.95 μL) 및 NaBH(OAc)3 (146.06 mg, 689.15 μmol)을 연속적으로 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM (30 mL)으로 희석하고, pH=8~9로 알칼리화시키고, DCM (3 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 목적 화합물 6-메틸-N-[4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]-2-(4-니트로페닐)-5,7-디히드로피롤로[3,4-b] 피리딘-3-카르복스아미드 (110 mg, 216.91 μmol, 94.42% 수율, 90% 순도)를 담갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.38 (d, J=1.25 Hz, 3 H), 2.56 (s, 3 H), 3.96 (s, 2 H), 3.99 (s, 2 H), 7.38 (d, J=8.28 Hz, 1 H), 7.65 (br d, J=8.03 Hz, 1 H), 7.84 - 7.89 (m, 2 H), 7.91 (d, J=2.01 Hz, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 8.25 - 8.30 (m, 2 H), 10.73 (s, 1 H). LC-MS: (ES) m/z 457.1 (M+H+).
단계 m) MeOH (8 mL) 중 6-메틸-N-[4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]-2-(4-니트로페닐)-5,7-디히드로피롤로[3,4-b]피리딘-3-카르복스아미드 (110 mg, 216.91 μmol)의 용액에 N2 하에 HCl/디옥산 (4 M, 108.45 μL) 및 PtO2 (24.63 mg, 108.45 μmol)를 연속적으로 첨가하였다. 현탁액을 진공 하에 탈기하고, H2로 수회 퍼징하였다. 혼합물을 25℃에서 H2 (15 psi) 하에 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 MeOH (30 mL)로 희석하고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 DCM (50 mL)으로 희석하고, 포화 NaHCO3 용액에 의해 pH=9~10으로 알칼리화시켰다. 분리된 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 목적 화합물 시스-2-(4-아미노페닐)-6-메틸-N-[4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4,4a,5,7,7a-옥타히드로피롤로[3,4-b]피리딘-3-카르복스아미드 (100 mg, 조 물질)를 담갈색 검으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.35 (br s, 4 H), 2.90 (br s, 3 H), 3.91 - 4.19 (m, 2 H), 4.60 (br s, 1 H), 6.57 (br d, J=6.78 Hz, 2 H), 7.18 (br d, J=7.78 Hz, 2 H), 7.32 (br d, J=7.28 Hz, 1 H), 7.40 - 7.55 (m, 1 H), 7.81 - 7.93 (m, 1 H). LC-MS: (ES) m/z 433.1 (M+H+).
단계 n) MeOH (4.5 mL) 중 시스-2-(4-아미노페닐)-6-메틸-N-[4-메틸-3-(트리플루오로-메틸)페닐]-1,2,3,4,4a,5,7,7a-옥타히드로피롤로[3,4-b]피리딘-3-카르복스아미드 (90 mg, 166.48 μmol)의 혼합물에 N2 하에 0℃에서 시클로펜타논 (16.80 mg, 199.78 μmol, 17.69 μL), HOAc (15.00 mg, 249.72 μmol, 14.28 μL) 및 NaBH3CN (31.39 mg, 499.44 μmol)을 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM (30 mL)으로 희석하고, 포화 NaHCO3 용액에 의해 pH=8~9로 알칼리화시키고, DCM (3 x 30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (100/1/0.1에서 20/1/0.02의 DCM/MeOH/NH3·H2O로 용리시킴)에 의해 정제하여 시스-2-[4-(시클로펜틸아미노)페닐]-6-메틸-N-[4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4,4a,5,7,7a-옥타히드로피롤로[3,4-b]피리딘-3-카르복스아미드 (60 mg, 113.86 μmol, 68.39% 수율, 95% 순도)를 담황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.28 - 1.39 (m, 2 H), 1.40 - 1.55 (m, 3 H), 1.56 - 1.66 (m, 2 H), 1.77 - 1.89 (m, 2 H), 1.92 - 1.99 (m, 1 H), 2.00 - 2.08 (m, 1 H), 2.26 (s, 3 H), 2.34 - 2.37 (m, 3 H), 2.57 - 2.69 (m, 3 H), 2.73 - 2.80 (m, 1 H), 3.52 - 3.65 (m, 1 H), 3.80 (br d, J=4.52 Hz, 1 H), 5.35 (d, J=6.53 Hz, 1 H), 6.40 (d, J=8.53 Hz, 2 H), 6.99 - 7.04 (m, 2 H), 7.28 (d, J=8.53 Hz, 1 H), 7.58 (br d, J=8.03 Hz, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 11.29 (br s, 1 H). LC-MS: (ES) m/z 501.2 (M+H+).
단계 o) DCM (5 mL) 중 시스-2-[4-(시클로펜틸아미노)페닐]-6-메틸-N-[4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]-,2,3,4,4a,5,7,7a-옥타히드로피롤로[3,4-b]피리딘-3-카르복스아미드 (60 mg, 119.86 μmol) 및 DIEA (30.98 mg, 239.71 μmol, 41.75 μL)의 용액에 0℃에서 DCM (3 mL) 중 2-플루오로-6-메틸-벤조일 클로라이드 (20.69 mg, 119.86 μmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM (30 mL)으로 희석하고, H2O (2 x 10 mL)로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC (칼럼: 페노메넥스 제미니-NX 150 x 30 mm x 5 μm; 이동상: [물 (0.05% HCl)-ACN]; B%: 21%-41%, 9분)에 의해 정제하여 시스-2-[4-(시클로펜틸-아미노)페닐]-1-(2-플루오로-6-메틸-벤조일)-6-메틸-N-[4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]-3,4,4a,5,7,7a-헥사히드로-2H-피롤로[3,4-b]피리딘-3-카르복스아미드 (20 mg, 29.12 μmol, 24.29% 수율, 98% 순도, HCl)를 담황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 1.44 (br s, 1 H), 1.67 (br s, 5 H), 1.76 - 2.06 (m, 5 H), 2.22 - 2.55 (m, 6 H), 2.62 - 2.99 (m, 3 H), 3.02 - 3.25 (m, 3 H), 3.62 (br s, 1 H), 3.77 - 4.23 (m, 3 H), 5.24 (br s, 1 H), 6.32 - 6.81 (m, 1 H), 6.98 (br s, 1 H), 7.05 - 7.34 (m, 5 H), 7.35 - 7.81 (m, 3 H), 7.87 (br s, 1 H), 9.93 - 10.44 (m, 1 H). LC-MS: (ES) m/z 637.23(M+H+).
실시예 S160: 시스-2-(4-(시클로펜틸(메틸)아미노)페닐)-1-(2-플루오로-6-메틸벤조일)-6-메틸-N-(4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)옥타히드로-1H-피롤로[3,4-b]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 번호 144)의 합성
Figure pct00218
단계 a) MeOH (25 mL) 중 6-tert-부틸-3-메틸-2-(4-니트로페닐)-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-3,6 (7H)-디카르복실레이트 (500 mg, 1.25 mmol)의 용액에 N2 하에 HCl/디옥산 (4 M, 625.94 μL) 및 PtO2 (142.14 mg, 625.94 μmol)를 연속적으로 첨가하였다. 현탁액을 진공 하에 탈기하고, H2로 수회 퍼징하였다. 혼합물을 H2 (15 psi) 하에 25℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 MeOH로 희석하고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 DCM (50 mL)으로 희석하고, 포화 NaHCO3 수용액을 첨가하여 pH=9~10으로 알칼리화시켰다. 분리된 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (이스코®;4 g 세파플래쉬® 실리카 플래쉬 칼럼, 0~10% MeOH/DCM 구배의 용리액 @ 20 mL/분)에 의해 정제하여 시스-6-tert-부틸 3-메틸 2-(4-아미노페닐)-1,2,3,4,4a,5,7,7a-옥타히드로피롤로[3,4-b]피리딘-3,6-디카르복실레이트 (0.2 g, 511.37 μmol, 40.85% 수율, 96% 순도)를 담갈색 검으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.47 (s, 9 H), 2.23 (br dd, J=13.45, 3.67 Hz, 3 H), 2.89 (br d, J=4.16 Hz, 1 H), 3.37 - 3.51 (m, 6 H), 3.54 - 3.66 (m, 2 H), 3.90 (br d, J=4.40 Hz, 1 H), 6.64 (d, J=8.31 Hz, 2 H), 7.03 - 7.15 (m, 2 H). LC-MS: (ES) m/z 376.3 (M+H+).
단계 b) MeOH (8 mL) 중 시스-6-tert-부틸 3-메틸-2-(4-아미노페닐)-1,2,3,4,4a,5,7,7a-옥타히드로피롤로[3,4-b]피리딘-3,6-디카르복실레이트 (200 mg, 532.68 μmol)의 혼합물에 0℃에서 시클로펜타논 (53.77 mg, 639.21 μmol, 56.60 μL), HOAc (47.98 mg, 799.02 μmol, 45.70 μL) 및 NaBH3CN (100.42 mg, 1.60 mmol)을 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM (30 mL)으로 희석하고, pH=8~9로 알칼리화시키고, DCM (3 x 30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 목적 화합물 시스-6-tert-부틸-3-메틸 2-[4-(시클로펜틸-아미노)페닐]-1,2,3,4,4a,5,7,7a-옥타히드로피롤로[3,4-b]피리딘-3,6-디카르복실레이트 (0.23 g, 492.59 μmol, 92.47% 수율, 95% 순도)를 담황색 검으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.48 (s, 9 H), 1.71 (br d, J=7.09 Hz, 2 H), 1.94 - 2.02 (m, 4 H), 2.12 - 2.28 (m, 5 H), 2.89 (br d, J=4.40 Hz, 1 H), 3.36 - 3.53 (m, 7 H), 3.55 - 3.65 (m, 1 H), 3.72 - 3.82 (m, 1 H), 3.89 (br d, J=4.89 Hz, 1 H), 6.55 (d, J=8.31 Hz, 2 H), 7.08 - 7.16 (m, 2 H). LC-MS: (ES) m/z 444.3 (M+H+).
단계 c) DCM (10 mL) 중 시스-6-tert-부틸-3-메틸 2-[4-(시클로펜틸아미노)페닐]-1,2,3,4,4a,5,7,7a-옥타히드로피롤로[3,4-b]피리딘-3,6-디카르복실레이트 (0.23 g, 492.59 μmol) 및 DIEA (127.32 mg, 985.17 μmol, 171.60 μL)의 용액에 DCM (5 mL) 중 2-플루오로-6-메틸-벤조일 클로라이드 (80.76 mg, 467.96 μmol)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM (30 mL)으로 희석하고, H2O (2 x 10 mL)로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC (칼럼: YMC 트리아트 C18 150 x 25 mm x 5 μm; 이동상: [물 (10mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 63%-93%, 9.5분)에 의해 정제하여 시스-6-tert-부틸-3-메틸-2-[4-(시클로펜틸아미노)페닐]-1-(2-플루오로-6-메틸-벤조일)-3,4,4a,5,7,7a-헥사히드로-2H-피롤로[3,4-b]피리딘-3,6-디카르복실레이트 (0.16 g, 220.80 μmol, 32.00% 수율, 80% 순도)를 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.13 - 1.37 (m, 9 H), 1.38 - 1.45 (m, 2 H), 1.49 - 1.69 (m, 3 H), 1.80 - 1.93 (m, 2 H), 2.16 - 2.36 (m, 4 H), 2.95 - 3.26 (m, 2 H), 3.58 - 3.70 (m, 3 H), 3.88 - 4.01 (m, 1 H), 5.63 (br s, 1 H), 6.40 - 6.53 (m, 2 H), 6.94 (d, J=8.56 Hz, 1 H), 7.09 - 7.22 (m, 2 H), 7.30 - 7.43 (m, 1 H). LC-MS: (ES) m/z 480.2 (M+H+).
단계 d) DCM (4 mL) 중 시스-6-tert-부틸-3-메틸2-[4-(시클로펜틸아미노)페닐]-1-(2-플루오로-6-메틸-벤조일)-3,4,4a,5,7,7a-헥사히드로-2H-피롤로[3,4-b]피리딘-3,6-디카르복실레이트 (160.00 mg, 220.80 μmol)의 용액에 TFA (616.08 mg, 5.40 mmol, 400.05 μL)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 DCM (30 mL) 중에 용해시키고, pH=8~9로 알칼리화시켰다. 분리된 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 시스-메틸 2-[4-(시클로펜틸아미노)페닐]-1-(2-플루오로-6-메틸-벤조일)-2,3,4,4a,5,6,7,7a-옥타히드로피롤로-[3,4-b]피리딘-3-카르복실레이트 (120 mg, 200.17 μmol, 90.66% 수율, 80% 순도)를 담황색 검으로서 수득하였다. LC-MS: (ES) m/z 480.2 (M+H+).
단계 e) DCE (4 mL) 중 시스-메틸-2-[4-(시클로펜틸아미노)페닐]-1-(2-플루오로-6-메틸-벤조일)-2,3,4,4a,5,6,7,7a-옥타히드로피롤로[3,4-b]피리딘-3-카르복실레이트 (110 mg, 229.37 μmol) 및 HCHO (H2O 중) (11.17 mg, 137.62 μmol, 10.25 μL)의 용액에 NaBH(OAc)3 (145.84 mg, 688.10 μmol)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM (30 mL)으로 희석하고, pH=8~9로 알칼리화시키고, DCM (3 x 10 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC (칼럼: 페노메넥스 제미니-NX 150 x 30 mm x 5 μm; 이동상: [물 (0.1%TFA)-ACN]; B%: 6%-36%, 10분)에 의해 정제하였다. 용리액을 pH=8~9로 알칼리화시키고, DCM (3 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 시스-메틸 2-[4-[시클로펜틸(메틸)아미노]페닐]-1-(2-플루오로-6-메틸-벤조일)-6-메틸-3,4,4a,5,7,7a-헥사히드로-2H-피롤로[3,4-b]피리딘-3-카르복실레이트 (60 mg, 117.01 μmol, 51.02% 수율, 99% 순도)를 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: (ES) m/z 508.3 (M+H+).
단계 f) DCE (1 mL) 중 4-메틸-3-(트리플루오로메틸)아닐린 (51.75 mg, 295.49 μmol, 42.42 μL)의 용액에 0℃에서 Al(CH3)3 (톨루엔 중) (2 M, 177.29 μL)을 첨가하였다. 25℃에서 30분 동안 교반한 후, DCE (1 mL) 중 시스-메틸 2-[4-[시클로펜틸(메틸)아미노]페닐]-1-(2-플루오로-6-메틸-벤조일)-6-메틸-3,4,4a,5,7,7a-헥사히드로-2H-피롤로[3,4-b]피리딘-3-카르복실레이트 (60 mg, 118.19 μmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 85℃에서 3시간 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM (30 mL)으로 희석하고, 포화 NaHCO3 용액 (10 mL)을 첨가하여 켄칭하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, 혼합물을 DCM (3 x10 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 물질을 정제용 HPLC (칼럼: 페노메넥스 제미니-NX 150 x 30 mm x 5 μm; 이동상: [물 (0.05%HCl)-ACN]; B%: 13%-53%,10분)에 의해 정제하여 목적 화합물 시스-2-[4-[시클로펜틸(메틸)아미노]페닐]-1-(2-플루오로-6-메틸-벤조일)-6-메틸-N-[4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]-3,4,4a,5,7,7a-헥사히드로-2H-피롤로[3,4-b]피리딘-3-카르복스아미드 (42 mg, 59.89 μmol, 50.67% 수율, 98% 순도, HCl)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 1 1.44 - 1.53 (m, 1 H), 1.61 - 2.06 (m, 7 H), 2.08 - 2.32 (m, 2 H), 2.33 - 2.47 (m, 5 H), 2.49 (s, 1 H), 2.73 - 2.80 (m, 1 H), 2.82 - 2.93 (m, 1 H), 3.01 (br d, J=8.28 Hz, 1 H), 3.12 (s, 1 H), 3.18 - 3.23 (m, 2 H), 3.25 (br d, J=2.76 Hz, 1 H), 3.31 (s, 2 H), 3.50 - 3.74 (m, 1 H), 3.84 - 4.01 (m, 1 H), 4.03 - 4.24 (m, 2 H), 5.28 (br d, J=7.03 Hz, 1 H), 6.43 - 6.63 (m, 0.5 H), 6.68 - 6.78 (m, 0.5 H), 7.06 (br t, J=8.41 Hz, 1 H), 7.12 - 7.19 (m, 1 H), 7.22 - 7.36 (m, 3 H), 7.37 - 7.54 (m, 2 H), 7.54 - 7.64 (m, 1 H), 7.65 - 7.73 (m, 1 H), 7.84 - 8.01 (m, 1 H) . LC-MS: (ES) m/z 651.4 (M+H+).
실시예 S161: (2R,3S,4aS,7aS)-2-(4-(시클로펜틸아미노)페닐)-1-(2-플루오로-6-메틸벤조일)- N-(4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)-6-(2,2,2-트리플루오로에틸)옥타히드로-1H-피롤로[3,4-b]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 번호 145)의 합성
Figure pct00219
단계 a) THF (5 mL) 중 N-[4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]-2-(4-니트로페닐)-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-3-카르복스아미드 (120 mg, 232.87 μmol, 2HCl)의 혼합물에 N2 하에 25℃에서 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄술포네이트 (108.10 mg, 465.74 μmol) 및 DIEA (60.19 mg, 465.74 μmol, 81.12 μL)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 정제용-TLC (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=1/1)에 의해 정제하였다. N-[4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]-2-(4-니트로페닐)-6-(2,2,2-트리플루오로에틸)-5,7-디히드로피롤로[3,4-b]피리딘-3-카르복스아미드 (120 mg, 228.83 μmol, 98.26% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: (ES) m/z 525.1 (M+H+). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm ppm 1.48 - 1.74 (m, 22 H), 2.45 (br s, 3 H), 3.35 - 3.62 (m, 2 H), 4.36 (br s, 4 H), 7.13 (br s, 1 H), 7.39 (br s, 1 H), 7.52 (br s, 1 H), 7.92 (br s, 3 H), 8.24 - 8.40 (m, 2 H).
단계 b) MeOH (5 mL) 중 N-[4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]-2-(4-니트로페닐)-6-(2,2,2-트리플루오로에틸)-5,7-디히드로피롤로[3,4-b]피리딘-3-카르복스아미드 (120 mg, 228.83 μmol), PtO2 (25.98 mg, 114.41 μmol)의 용액에 N2 하에 HCl (수성) (2 M, 228.83μL)을 첨가하였다. 현탁액을 진공 하에 탈기하고, H2로 수회 퍼징하였다. 혼합물을 20℃에서 H2 (15 psi) 하에 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 정제용-TLC (SiO2, DCM:MeOH= 10:1)에 의해 정제하였다. 2-(4-아미노페닐)-N-[4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]-6-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,3,4,4a,5,7,7a-옥타히드로피롤로[3,4-b]피리딘-3-카르복스아미드 (45 mg, 84.52 μmol, 36.94% 수율, 94% 순도)를 담황색 오일로서 수득하였다. LC-MS: (ES) m/z 501.2 (M+H+).
단계 c) MeOH (2 mL) 중 2-(4-아미노페닐)-N-[4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]-6-(2, 2,2-트리플루오로에틸)-1,2,3,4,4a,5,7,7a-옥타히드로피롤로[3,4-b]피리딘-3-카르복스아미드 (45 mg, 89.91 μmol) 및 시클로펜타논 (9.08 mg, 107.90 μmol, 9.55 μL)의 혼합물에 N2 하에 20℃에서 NaBH3CN (16.95 mg, 269.74 μmol)을 첨가하였다. 이어서, AcOH (10.80 mg, 179.83 μmol, 10.28 μL)를 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 10시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 (수성) (20 ml)과 DCM (20 mL) 사이에 분배하였다. 유기 상을 분리하고, 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 정제용-TLC (SiO2, DCM: MeOH= 10:1)에 의해 정제하였다. 2-[4-(시클로펜틸아미노)페닐]-N-[4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]-6-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,3,4,4a,5,7,7a-옥타히드로피롤로[3,4-b]피리딘-3-카르복스아미드 (25 mg, 43.97 umol, 48.90% 수율, 100% 순도)를 담황색 오일로서 수득하였다. LC-MS: (ES) m/z 567.3 (M+H+).
단계 d) DCM (1 mL) 중 2-[4-(시클로펜틸아미노)페닐]-N-[4-메틸-3-(트리플루오로-메틸)페닐]-6-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,3,4,4a,5,7,7a-옥타히드로피롤로[3,4-b]피리딘-3-카르복스아미드 (25 mg, 43.97 μmol), DIEA (11.36 mg, 87.94 μmol, 15.32 μL)의 혼합물에 N2 하에 0℃에서 2-플루오로-6-메틸-벤조일 클로라이드 (7.59 mg, 43.97 μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반한 다음, 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 정제용 HPLC (칼럼: 페노메넥스 제미니-NX 150 * 30 mm * 5 μm; 이동상: [물 (0.05% HCl)-ACN]; B%: 36%-66%, 7분)에 의해 정제하였다. 2-[4-(시클로펜틸아미노)페닐]-1-(2-플루오로-6-메틸-벤조일)-N-[4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]-6-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,4,4a,5,7,7a-헥사히드로-2H-피롤로[3,4-b]피리딘-3-카르복스아미드 (3 mg, 4.05 μmol, 9.21% 수율, 100% 순도, HCl)를 담황색 고체로서 수득하였다. LC-MS: (ES) m/z 705.3 (M+H+). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 1.28 - 1.48 (m, 5 H), 1.52 (br d, J=3.76 Hz, 1 H), 1.87 - 2.08 (m, 2 H), 2.21 - 2.34 (m, 4 H), 2.37 - 2.56 (m, 1 H), 2.37 - 2.56 (m, 4 H), 2.84 - 2.98 (m, 2 H), 3.09 (br d, J=2.76 Hz, 2 H), 3.19 (br d, J=10.29 Hz, 1 H), 3.26 - 3.31 (m, 1 H), 3.43 - 3.54 (m, 1 H), 3.90 - 4.05 (m, 1 H), 4.64 (d, J=3.51 Hz, 1 H), 6.31 - 6.44 (m, 1 H), 6.47 - 6.58 (m, 1 H), 6.65 - 6.79 (m, 1 H), 7.25 - 7.38 (m, 3 H), 7.39 - 7.57 (m, 3 H), 7.83 - 7.94 (m, 1 H).
실시예 S162: (2R,3S,4aS,7aS)-6-아세틸-2-(4-(시클로펜틸아미노)페닐)-1-(2-플루오로-6-메틸벤조일)-N-(4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)옥타히드로-1H-피롤로[3,4-b]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 번호 146)의 합성
Figure pct00220
단계 a) DCM (1 mL) 중 N-[4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]-2-(4-니트로페닐)-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-3-카르복스아미드 (100 mg, 194.06 μmol, 2HCl), TEA (58.91 mg, 582.17 μmol, 81.03μL)의 혼합물에 N2 하에 0℃에서 아세틸 클로라이드 (30.47 mg, 291.09 μmol, 27.70 μL)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 정제용-TLC (SiO2, DCM: MeOH= 10:1)에 의해 정제하였다. 6-아세틸-N-[4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]-2-(4-니트로페닐)-5,7-디히드로피롤로[3,4-b]피리딘-3-카르복스아미드 (85 mg, 175.47 μmol, 90.42% 수율, 100% 순도)를 담황색 검으로서 수득하였다. LC-MS: (ES) m/z 485.1 (M+H+).
단계 b) MeOH (5 mL) 중 6-아세틸-N-[4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]-2-(4-니트로페닐)-5,7-디히드로피롤로[3,4-b]피리딘-3-카르복스아미드 (85 mg, 175.47 μmol), PtO2 (19.92 mg, 87.73 μmol)의 용액에 N2 하에 HCl/디옥산 (4 M, 87.73μL)을 첨가하였다. 현탁액을 진공 하에 탈기하고, H2로 수회 퍼징하였다. 혼합물을 20℃에서 H2 (15 psi) 하에 2시간 동안 교반하였고, 이는 목적 생성물이 검출되었음을 나타내었다. 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축시켜 목적 생성물을 수득하였다. 6-아세틸-2-(4-아미노페닐)-N-[4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4,4a,5,7,7a-옥타히드로피롤로[3,4-b]피리딘-3-카르복스아미드 (80 mg, 조 물질)를 담황색 오일로서 수득하였다. LC-MS: (ES) m/z 461.2 (M+H+).
단계 c) MeOH (2 mL) 중 6-아세틸-2-(4-아미노페닐)-N-[4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-페닐]-1,2,3,4,4a,5,7,7a-옥타히드로피롤로[3,4-b]피리딘-3-카르복스아미드 (80 mg, 160.98 μmol, HCl) 및 시클로펜타논 (14.90 mg, 177.08 μmol, 15.68 μL)의 혼합물에 N2 하에 20℃에서 TEA (32.58 mg, 321.96 μmol, 44.81 μL) 및 AcOH (19.33 mg, 321.96 μmol, 18.41 μL)를 첨가하였다. 이어서, NaBH3CN (30.35 mg, 482.94 μmol)을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 10시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 (수성) (20 ml)과 DCM (20 mL) 사이에 분배하였다. 유기 상을 분리하고, 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 정제용-TLC (SiO2, DCM: MeOH= 10:1, 플레이트 1)에 의해 정제하였다. 6-아세틸-2-[4-(시클로펜틸아미노)페닐]-N- [4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4,4a,5,7,7a-옥타히드로피롤로[3,4-b]피리딘-3-카르복스아미드 (20 mg, 조 물질)를 담황색 오일로서 수득하였다. LC-MS: (ES) m/z 529.3 (M+H+).
단계 d) DCM (1 mL) 중 6-아세틸-2-[4-(시클로펜틸아미노)페닐]-N-[4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4,4a,5,7,7a-옥타히드로피롤로[3,4-b]피리딘-3-카르복스아미드 (20 mg, 37.84 μmol), DIEA (9.78 mg, 75.67 μmol, 13.18 μL)의 혼합물에 N2 하에 0℃에서 2-플루오로-6-메틸-벤조일 클로라이드 (6.53 mg, 37.84 μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반한 다음, 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 정제용 HPLC (칼럼: 페노메넥스 제미니-NX 150 * 30 mm * 5 μm; 이동상: [물 (0.05%H Cl)-ACN]; B%: 25%-55%, 7분)에 의해 정제하였다. 6-아세틸-2-[4-(시클로펜틸아미노)페닐]-1-(2-플루오로-6-메틸-벤조일)-N-[4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]-3,4,4a,5,7,7a-헥사히드로-2H-피롤로[3,4-b]피리딘-3-카르복스아미드 (3 mg, 4.15 μmol, 10.97% 수율, 97% 순도, HCl)를 담황색 고체로서 수득하였다. LC-MS: (ES) m/z 665.3 (M+H+). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 1.26 - 1.61 (m, 6 H), 1.90 - 2.05 (m, 2 H), 2.07 - 2.22 (m, 3 H), 2.26 (d, J=16.06 Hz, 3 H), 2.30 - 2.39 (m, 1 H), 2.39 - 2.50 (m, 4 H), 2.51 - 2.65 (m, 1 H), 2.91 - 3.20 (m, 2 H), 3.66 - 3.83 (m, 2 H), 3.89 - 4.04 (m, 2 H), 4.05 - 4.21 (m, 1 H), 4.69 (br s, 1 H), 6.26 - 6.60 (m, 1 H), 6.72 (br s, 1 H), 7.26 - 7.39 (m, 3 H), 7.40 - 7.56 (m, 3 H), 7.58 - 8.09 (m, 2 H).
실시예 S163: (2R,3S,4aS,7aS)-2-(4-(시클로펜틸아미노)페닐)-1-(2-플루오로-6-메틸벤조일)- N-(4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)옥타히드로-1H-피롤로[3,4-b]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 번호 39)의 합성
Figure pct00221
단계 a) MeOH (5 mL) 중 tert-부틸 3-[[4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]카르바모일]-2-(4-니트로페닐)-5,7-디히드로피롤로[3,4-b]피리딘-6-카르복실레이트 (50 mg, 92.17 μmol), PtO2 (10.46 mg, 46.08 μmol)의 용액에 N2 하에 HCl/디옥산 (4 M, 46.08 μL)을 첨가하였다. 현탁액을 진공 하에 탈기하고, H2로 수회 퍼징하였다. 혼합물을 20℃에서 H2 (15 psi) 하에 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 디클로로메탄:메탄올=1/0에서 10/1)로 정제하였다. tert-부틸 2-(4-아미노페닐)-3-[[4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]카르바모일]-1,2,3,4,4a,5,7,7a-옥타히드로피롤로[3,4-b]피리딘-6-카르복실레이트 (100 mg, 조 물질)를 담황색 오일로서 수득하였다. LC-MS: (ES) m/z 519.3 (M+H+).
단계 b) MeOH (2 mL) 중 tert-부틸 2-(4-아미노페닐)-3-[[4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐] 카르바모일]-1,2,3,4,4a,5,7,7a-옥타히드로피롤로[3,4-b]피리딘-6-카르복실레이트 (40 mg, 77.14 μmol) 및 시클로펜타논 (7.14 mg, 84.85 μmol, 7.51 μL)의 혼합물에 N2 하에 20℃에서 NaBH3CN (14.54 mg, 231.41 μmol)을 첨가하였다. 이어서, AcOH (9.26 mg, 154.27 μmol, 8.82 μL)를 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 10시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 (수성) (20 ml)과 DCM (20 mL) 사이에 분배하였다. 유기 상을 분리하고, 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 정제용-TLC (SiO2, EtOAc: MeOH= 50:1)에 의해 정제하였다. tert-부틸 2-[4-(시클로펜틸아미노)페닐]-3-[[4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]카르바모일]-1,2,3,4,4a,5,7,7a-옥타히드로피롤로[3,4-b]피리딘-6-카르복실레이트 (25 mg, 조 물질)를 담황색 오일로서 수득하였다. LC-MS: (ES) m/z 587.3 (M+H+).
단계 c) DCM (1 mL) 중 tert-부틸 2-[4-(시클로펜틸아미노)페닐]-3-[[4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]카르바모일]-1,2,3,4,4a,5,7,7a-옥타히드로피롤로[3,4-b]피리딘-6-카르복실레이트 (25 mg, 42.61 μmol), DIEA (11.01 mg, 85.22 μmol, 14.84 μL)의 혼합물에 N2 하에 0℃에서 2-플루오로-6-메틸-벤조일 클로라이드 (7.35 mg, 42.61 μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 물질을 정제용 HPLC (칼럼: 베누실 ASB 페닐 150 * 30 mm * 5 μm; 이동상: [물 (0.05%HCl)-ACN]; B%: 25%-55%, 12.5분)에 의해 정제하였다. tert-부틸 2-[4-(시클로펜틸아미노)페닐]-1-(2-플루오로-6-메틸-벤조일)-3-[[4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]카르바모일]-3,4,4a,5,7,7a-헥사히드로-2H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-카르복실레이트 (15 mg, 19.76 umol, 17.85% 수율, HCl)를 담황색 고체로서 수득하였다. LC-MS: (ES) m/z 723.4 (M+H+).
단계 d) HCl/디옥산 (4 M, 15.00 mL) 중 tert-부틸 2-[4-(시클로펜틸아미노)페닐]-1-(2-플루오로-6-메틸-벤조일)-3-[[4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]카르바모일]-3,4,4a,5,7,7a-헥사히드로-2H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-카르복실레이트 (15 mg, 20.75 μmol)를 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축시켜 조 생성물을 수득하고, 정제용 HPLC (칼럼: 베누실 ASB 페닐 150 * 30 mm * 5 μm; 이동상: [물 (0.05%HCl)-ACN]; B%: 25%-55%, 12분)에 의해 정제하였다. 2-[4-(시클로펜틸아미노)페닐]-1-(2-플루오로-6-메틸-벤조일)-N-[4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]-2,3,4,4a,5,6,7,7a-옥타히드로피롤로[3,4-b]피리딘-3-카르복스아미드 (7 mg, 10.62 μmol, 43.75% 수율, 100% 순도, HCl)를 담황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 1.33 (br s, 4 H), 1.50 (br d, J=6.08 Hz, 2 H), 1.87 - 2.08 (m, 2 H), 2.26 (d, J=13.83 Hz, 3 H), 2.33 - 2.51 (m, 5 H), 2.55 - 2.69 (m, 1 H), 2.92 (br s, 1 H), 3.07 - 3.17 (m, 1 H), 3.48 - 3.65 (m, 1 H), 3.76 - 3.84 (m, 1 H), 3.84 - 3.99 (m, 2 H), 4.33 (br s, 1 H), 4.78 (br s, 1 H), 6.23 - 6.38 (m, 1 H), 6.44 - 6.62 (m, 1 H), 6.68 - 6.79 (m, 1 H), 7.23 - 7.39 (m, 3 H), 7.40 - 7.53 (m, 3 H), 7.64 - 7.90 (m, 1 H). LC-MS: (ES) m/z 623.3 (M+H+).
실시예 S164: ((2R,3S)-3-(5-(tert-부틸)벤조[d]옥사졸-2-일)-2-(4-(시클로펜틸-아미노)페닐) 피페리딘-1-일)(2-플루오로-6-메틸페닐)메타논 (화합물 번호 181)의 합성
Figure pct00222
PPA (3 mL) 중 (2R,3S)-2-[4-(시클로펜틸아미노)페닐]-1-(2-플루오로-6-메틸-벤조일) 피페리딘-3-카르복실산 (500 mg, 1.18 mmol) 및 2-아미노-4-tert-부틸-페놀 (389.23 mg, 2.36 mmol)의 혼합물에. 혼합물을 145℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 20℃로 냉각시키고, 포화 NaHCO3 용액으로 염기성화시킨 다음, 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 증발시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=100/0에서 3:1)에 의해 정제하였다. 결과 생성물을 정제용 HPLC (칼럼: 아겔라 ASB 150 * 25 mm * 5 μm; 이동상: [물 (0.05%HCl)-ACN]; B%: 55%-85%, 8분)에 의해 정제하여 [(2R,3S)-3-(5-tert-부틸-1,3-벤족사졸-2-일)-2-[4-(시클로펜틸아미노)페닐]-1-피페리딜]-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-메타논 (45 mg, 80.46 μmol, 6.83% 수율, 99% 순도)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.36 (9 H, s), 1.46 (1 H, br d, J=6.60 Hz), 1.55 (3 H, br s), 1.80 - 1.99 (9 H, m), 2.02 (3 H, s), 2.30 - 2.45 (2 H, m), 3.06 - 3.23 (1 H, m), 3.41 (1 H, br d, J=12.47 Hz), 3.74 (1 H, br d, J=6.36 Hz), 3.97 - 4.11 (1 H, m), 6.74 - 6.85 (1 H, m), 6.87 - 7.00 (2 H, m), 7.14 - 7.23 (1H, m), 7.33 - 7.39 (1 H, m), 7.39 - 7.44 (1 H, m), 7.44 - 7.55 (2 H, m), 7.59 (1 H, br s), 7.66 - 7.75 (1 H, m). LCMS: m/z 554.4 (M+H+).
실시예 S165: ((2R,3S)-3-(6-(tert-부틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-(4-(시클로펜틸아미노)페닐)피페리딘-1-일)(2-플루오로-6-메틸페닐)메타논 (화합물 번호 180)의 합성
Figure pct00223
단계 a) K2CO3 (3.84 g, 27.81 mmol)을 H2O (30 mL)에 용해시켰다. 25℃로 냉각시킨 후, MTBE (40 mL)를 첨가한 다음, 에틸(2R,3S)-2-[4-(시클로펜틸아미노)페닐]피페리딘-3-카르복실레이트 (4.4 g, 13.90 mmol, L-DTTA)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 2-플루오로-6-메틸-벤조일 클로라이드 (719.92 mg, 4.17 mmol)를 MTBE (40 mL) 중에 용해시키고, 혼합물에 적가하였다. 이어서, 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 MTBE (40 mL * 2)로 추출하고, 합한 유기 상을 염수 (40 mL)로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시켰다. 이어서, 혼합물을 여과하였다. 여과물을 진공 하에 증발시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=100/0에서 3:1) (석유 에테르: 에틸 아세테이트=3:1)에 의해 정제하여 에틸(2R,3S)-2-[4-(시클로펜틸아미노)페닐]-1-(2-플루오로-6-메틸-벤조일) 피페리딘-3-카르복실레이트 (1.7 g, 3.76 mmol, 27.02% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: (ES) m/z 453.3 (M+H+).
단계 b) 에틸(2R,3S)-2-[4-(시클로펜틸아미노)페닐]-1-(2-플루오로-6-메틸-벤조일) 피페리딘-3-카르복실레이트 (1.7 g, 3.76 mmol)를 H2SO4 (0.44 M, 15.39 mL)에 첨가하였다. 혼합물을 95℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 20℃로 냉각시키고, 포화 NaHCO3 용액으로 염기성화시킨 다음, 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL * 2)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 증발시켜 (2R,3S)-2-[4-(시클로펜틸아미노)페닐]-1-(2-플루오로-6-메틸-벤조일)피페리딘-3-카르복실산 (1.5 g, 3.22 mmol, 85.60% 수율, 91% 순도)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS: m/z 425.2(M+H+).
단계 c) DCM (10 mL) 중 (2R,3S)-2-[4-(시클로펜틸아미노)페닐]-1-(2-플루오로-6-메틸-벤조일) 피페리딘-3-카르복실산 (700 mg, 1.50 mmol) 및 4-tert-부틸벤젠-1,2-디아민 (246.46 mg, 1.50 mmol)의 혼합물에 HATU (570.56 mg, 1.50 mmol) 및 DIEA (775.75 mg, 6.00 mmol, 1.05 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=100/0에서 1:1)에 의해 정제하여 (2R,3S)-N-(2-아미노-5-tert-부틸-페닐)-2-[4-(시클로펜틸아미노)페닐]-1-(2-플루오로-6-메틸-벤조일)피페리딘-3-카르복스아미드 (0.8 g, 981.19 μmol, 65.39% 수율, 70% 순도)를 갈색 오일로서 수득하였다. LCMS: m/z 571.3 (M+H+).
단계 d) (2R,3S)-N-(2-아미노-5-tert-부틸-페닐)-2-[4-(시클로펜틸아미노)페닐]-1-(2-플루오로-6-메틸-벤조일)피페리딘-3-카르복스아미드 (800 mg, 981.19 μmol)를 CH3COOH (11.76 g, 195.83 mmol, 11.20 mL) 중에 용해시켰다. 용액을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC (칼럼: 아겔라 ASB 150 * 25 mm * 5 μm; 이동상: [물 (0.05%HCl)-ACN]; B%: 32%-62%, 8분)에 의해 정제하여 [(2R,3S)-3-(6-tert-부틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-[4-(시클로펜틸아미노)페닐]-1-피페리딜]-(2-플루오로-6-메틸-페닐)메타논 (35 mg, 63.32 μmol, 6.45% 수율, 100% 순도)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.25 (2 H, s), 1.30 (10 H, d, J=3.42 Hz), 1.43 (7 H, br d, J=10.52 Hz), 1.56 - 1.77 (7 H, m), 1.89 - 2.02 (3 H, m), 2.34(3 H, s), 2.52 - 2.66 (2 H, m), 3.96 - 4.10 (1 H, m), 6.59 (1 H, br t, J=6.11 Hz), 7.03 - 7.10 (2 H, m), 7.15 - 7.22 (2 H, m), 7.27 - 7.37 (2 H, m), 7.54 - 7.60 (2H, m), 7.61 - 7.67 (1 H, m). LCMS: m/z 553.4 (M+H+).
실시예 S166: (2R,3S)-2-(4-(시클로펜틸아미노)페닐)-1-(2-플루오로-6-메틸벤질)-N-(4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-3-카르복스아미드 (화합물 번호 159)의 합성
Figure pct00224
THF (5 mL) 중 (2R,3S)-2-[4-(시클로펜틸아미노)페닐]-N-[4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]피페리딘-3-카르복스아미드 (100 mg, 224.46 μmol) 및 2-플루오로-6-메틸-벤즈알데히드 (46.51 mg, 336.69 μmol)의 용액에 0℃에서 NaBH(OAc)3 (95.14 mg, 448.91 μmol) 및 AcOH (13.48 mg, 224.46 μmol, 12.84 μL)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 NaHCO3 (10 mL)의 첨가에 의해 켄칭한 다음, DCM (30 mL * 2)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 정제용 HPLC (HCl 조건, 칼럼: 아겔라 ASB 150 * 25 mm * 5 μm; 이동상: [물 (0.05%HCl)-ACN]; B%: 55%-85%, 8분)에 의해 정제하여 (2R,3S)-2-[4-(시클로펜틸아미노) 페닐]-1-[(2-플루오로-6-메틸-페닐)메틸]-N-[4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]피페리딘-3-카르복스아미드 (80 mg, 140.93 μmol, 62.79% 수율, 100% 순도)를 담황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 1.65 (br s, 4 H), 1.80 (br s, 2 H), 1.98 (br d, J=9.29 Hz, 3 H), 2.18 - 2.37 (m, 3 H), 2.41 (s, 3 H), 2.45 (s, 3 H), 3.26 - 3.30 (m, 1 H), 3.41 - 3.53 (m, 1 H), 3.55 - 3.63 (m, 1 H), 3.87 - 3.96 (m, 1 H), 4.21 (br d, J=13.69 Hz, 1 H), 4.33 - 4.41 (m, 1 H), 5.01 (br s, 1 H), 7.10 - 7.20 (m, 2 H), 7.27 - 7.46 (m, 4 H), 7.69 (br dd, J=15.28, 8.44 Hz, 3 H), 7.91 (s, 1 H). LC-MS: (ES) m/z 568.3 (M+H+).
실시예 S167: ((2R,3R)-2-(4-(시클로펜틸아미노)페닐)-3-(((4-메틸-3-(트리플루오로-메틸)페닐)아미노)메틸)피페리딘-1-일)(2-플루오로-6-메틸페닐)메타논 (화합물 번호 160)의 합성
Figure pct00225
단계 a) THF (10 mL) 중 (2R,3S)-2-[4-(시클로펜틸아미노)페닐]-N-[4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]피페리딘-3-카르복스아미드 (200 mg, 448.91 μmol)의 용액에 N2 분위기 하에 0℃에서 BH3 (THF 중) (1 M, 1.80 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 N2 하에 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH 10 mL의 첨가에 의해 켄칭한 다음, 3N HCl을 첨가하고, 교반하고, 1시간 동안 환류한 다음, 수성 NaHCO3 (20 mL)으로 희석하고, 에틸 아세테이트 (40 mL * 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 정제용 HPLC (중성 조건, 칼럼: 워터스 엑스브리지 정제용 OBD C18 150 * 40 mm * 10 μm; 이동상: [물 (0.04% NH3·H2O + 10mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 60%-90%, 10분)에 의해 정제하여 N-[[(2R,3R)-2-[4-(시클로펜틸아미노)페닐]-3-피페리딜]메틸]-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)아닐린 (50 mg, 114.71 μmol, 25.55% 수율, 99% 순도)을 담황색 검으로서 수득하였다. LC-MS: (ES) m/z 432.3 (M+H+).
단계 b) DCM (2 mL) 중 N-[[(2R,3R)-2-[4-(시클로펜틸아미노)페닐]-3-피페리딜]-메틸]-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)아닐린 (50 mg, 115.87 μmol)의 용액에 DIEA (29.95 mg, 231.73 μmol, 40.36μL)를 첨가한 다음, DCM (1 mL) 중 2-플루오로-6-메틸-벤조일 클로라이드 (20.00 mg, 115.87 μmol, 1 당량)를 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O (1 mL)의 첨가에 의해 켄칭한 다음, DCM 20 mL (10 mL * 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 정제용 HPLC (HCl 조건, 칼럼: 아겔라 듀라쉘 C18 150 * 25 mm * 5 μm; 이동상: [물 (0.05% HCl)-ACN]; B%: 55%-82%, 7분)에 의해 정제하여 [(2R,3R)-2-[4-(시클로펜틸아미노)페닐]-3-[[4-메틸-3-(트리플루오로메틸)아닐리노]메틸]-1-피페리딜]-(2-플루오로-6-메틸-페닐)메타논 (35 mg, 55.04 μmol, 47.50% 수율, 95% 순도, HCl)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 1.69 - 1.77 (m, 4 H), 1.87 (s, 2 H), 1.85 - 1.89 (m, 1 H), 1.97 - 2.06 (m, 4 H), 2.39 (br d, J=17.85 Hz, 5 H), 2.48- 2.62 (m, 1 H), 3.07 - 3.26 (m, 2 H), 3.33 - 3.46 (m, 2 H), 3.99 (quin, J=6.91 Hz, 1 H), 6.21 (dd, J=8.93, 6.24 Hz, 1 H), 6.87 - 7.07 (m, 2 H), 7.09 - 7.24 (m, 2H), 7.26 - 7.44 (m, 4 H), 7.52 (t, J=8.44 Hz, 2 H), 7.84 (dd, J=16.87, 8.56 Hz, 2 H). LC-MS: (ES) m/z 568.4 (M+H+).
실시예 S168: 시스-3-(4-(시클로펜틸아미노)페닐)-4-(2-플루오로-6-메틸벤조일)-N-(4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)모르폴린-2-카르복스아미드 (화합물 번호 187)의 합성
Figure pct00226
단계 a) THF (200 mL) 중 NaH (3.97 g, 99.26 mmol, 60% 순도)의 혼합물에 THF (50 mL) 중 4-니트로벤즈알데히드 (10 g, 66.17 mmol)의 용액을 0℃에서 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반하였다. 에틸 2-디에톡시포스포릴아세테이트 (14.83 g, 66.17 mmol, 13.13 mL)를 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 추가로 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 NH4Cl의 첨가에 의해 켄칭한 다음, 물 (50 mL)로 희석하고, EtOAc 300 mL (100 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트= 100/0에서 10:1)에 의해 정제하여 에틸 (E)-3-(4-니트로페닐)프로프-2-에노에이트 (7 g, 31.64 mmol, 47.82% 수율)를 담황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.24 (t, J=7.1 Hz, 3 H), 4.18 (q, J=7.1 Hz, 2 H), 6.82 (d, J=16.1 Hz, 1 H), 7.72 (d, J=16.1 Hz, 1 H), 7.98 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 8.20 (d, J=9.0 Hz, 2 H).
단계 b) DCM (160 mL) 중 에틸 (E)-3-(4-니트로페닐)프로프-2-에노에이트 (7 g, 31.64 mmol)의 용액에 25℃에서 NaHCO3 (포화 수용액) (160 mL) 및 m-CPBA (20.48 g, 94.93 mmol, 80% 순도)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 35℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 Na2S2O3 용액 (150 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, DCM (3 x 50 mL)으로 추출하고, 합한 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (이스코®; 40 g 세파플래쉬® 실리카 플래쉬 칼럼, 0~10% 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배의 용리액 @ 40 mL/분)에 의해 정제하여 에틸 3-(4-니트로페닐)옥시란-2-카르복실레이트 (4 g, 16.86 mmol, 53.29% 수율)를 황색 검으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.35 (t, J=7.2 Hz, 3 H), 3.50 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 4.21 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 4.25 - 4.39 (m, 2 H), 7.49 (d, J=8.5Hz, 2 H), 8.19 - 8.28 (m, 2 H).
단계 c) EtOH (4 mL) 중 에틸 3-(4-니트로페닐)옥시란-2-카르복실레이트 (0.8 g, 3.37 mmol)의 용액에 25℃에서 (2,4-디메톡시페닐)메탄아민 (563.91 mg, 3.37 mmol, 508.03μL)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 85℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (이스코®; 40 g 세파플래쉬® 실리카 플래쉬 칼럼, 0~30% 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배의 용리액 @ 45 mL/분)에 의해 정제하여 에틸 3-[(2,4-디메톡시페닐)메틸아미노]-2-히드록시-3-(4-니트로페닐) 프로파노에이트 (0.3 g, 741.82 μmol, 22.00% 수율)를 담황색 고체로서 수득하였다. LC-MS: (ES) m/z 405.2 (M+H+).
단계 d) DCM (5 mL) 중 에틸 3-[(2,4-디메톡시페닐)메틸아미노]-2-히드록시-3-(4-니트로페닐)프로파노에이트 (0.3 g, 741.82 μmol) 및 TEA (82.57 mg, 816.00 μmol, 113.58 μL)의 용액에 0℃에서 2-클로로아세틸 클로라이드 (83.78 mg, 741.82 μmol, 59.00 μL)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM (20 mL)으로 희석하고, H2O (2 x 20 mL), 염수 (2 x 20 mL)로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 에틸 3-[(2-클로로아세틸)-[(2,4-디메톡시페닐) 메틸]아미노]-2-히드록시-3-(4-니트로페닐) 프로파노에이트 (0.36 g, 조 물질)를 담황색 검으로서 수득하였다. 조 생성물을 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS: (ES) m/z 481.2 (M+H+).
단계 e) THF (30 mL) 중 에틸 3-[(2-클로로아세틸)-[(2,4-디메톡시페닐) 메틸] 아미노]-2-히드록시-3-(4-니트로페닐) 프로파노에이트 (0.36 g, 748.60 μmol)의 용액에 0℃에서 NaH (미네랄 오일 중 60% 분산액) (31 mg, 775.07 μmol, 60% 순도)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NH4Cl 용액 (30 mL)에 조심스럽게 붓고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출하였다. 분리된 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (이스코®;12 g 세파플래쉬® 실리카 플래쉬 칼럼, 0~60% 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배의 용리액 @20 mL/분)에 의해 정제하여 시스-에틸 4-[(2,4-디메톡시페닐)메틸]-3-(4-니트로페닐)-5-옥소-모르폴린-2-카르복실레이트 (0.19 g, 427.51 μmol, 57.11% 수율)를 담황색 검으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.07 (t, J=7.1 Hz, 3 H), 3.76 (s, 3 H), 3.79 - 3.87 (m, 4 H), 3.93 - 4.09 (m, 2 H), 4.42 (d, J=16.9 Hz, 1 H), 4.64 (d, J=3.4 Hz, 1 H), 4.68 (d, J=16.9 Hz, 1 H), 4.86 (d, J=3.4 Hz, 1 H), 5.01 (d, J=14.4 Hz, 1 H), 6.39 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 6.46 (dd, J=8.3, 2.2 Hz, 1 H),7.20 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.39 (d, J=8.6 Hz, 2 H), 8.18 (d, J=8.8 Hz, 2 H). LC-MS: (ES) m/z 445.2 (M+H+).
단계 f) THF (2 mL) 중 시스-에틸 4-[(2,4-디메톡시페닐) 메틸]-3-(4-니트로페닐) -5-옥소-모르폴린 -2-카르복실레이트 (0.16 g, 360.01 μmol)의 용액에 0℃에서 BH3-Me2S (10 M, 108.00 μL)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O (10 mL)로 조심스럽게 켄칭하고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출하였다. 분리된 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (이스코®; 4 g 세파플래쉬® 실리카 플래쉬 칼럼, 0~50% 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배의 용리액 @ 20 mL/분)에 의해 정제하여 목적 생성물 시스-에틸 4-[(2,4-디메톡시페닐)메틸]-3-(4-니트로페닐)모르폴린-2-카르복실레이트 (125 mg, 290.39 μmol, 80.66% 수율)를 담황색 검으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 아세토니트릴-d3) δ 0.88 (t, J=7.1 Hz, 3 H), 2.42 (d, J=12.7 Hz, 1 H), 2.72 - 2.81 (m, 1 H), 3.15 (d, J=13.4 Hz, 1 H), 3.49 (d, J=13.7 Hz, 1 H), 3.74 (s, 3 H), 3.75 - 3.82 (m, 4 H), 3.86 (q, J=7.1 Hz, 2 H), 4.14 - 4.25 (m, 2 H), 4.61 (d, J=3.7 Hz, 1 H), 6.50 - 6.57 (m, 2 H), 7.31 (d, J=8.1Hz, 1 H), 7.70 (d, J=8.6 Hz, 2 H), 8.17 (d, J=8.8 Hz, 2 H). LC-MS: (ES) m/z 431.2 (M+H+).
단계 g) THF (2.5 mL)/ MeOH (2.5 mL)/ H2O (1 mL) 중 시스-에틸 4-[(2,4-디메톡시페닐)메틸]-3-(4-니트로페닐) 모르폴린-2-카르복실레이트 (417 mg, 968.75 μmol)의 용액에 LiOH.H2O (60.98 mg, 1.45 mmol, 726.57 μL)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 염수 (1 mL)로 조심스럽게 켄칭하고, HCl (2 M)을 첨가하여 pH=4~5로 산성화시킨 다음, EtOAc (5 x 10 mL)로 추출하였다. 분리된 합한 유기 상을 염수 (3 x 5 mL)로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 시스-4-[(2,4-디메톡시페닐)메틸]-3-(4-니트로페닐) 모르폴린-2-카르복실산 (380 mg, 944.34 μmol, 97.48% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 아세토니트릴-d3) δ 2.73 (br d, J=13.1 Hz, 1 H), 3.03 (t, J=10.5 Hz, 1 H), 3.45 (br d, J=13.1 Hz, 1 H), 3.70 (s, 3 H), 3.74 -3.83 (m, 4 H), 3.97 - 4.06 (m, 1 H), 4.14 - 4.23 (m, 1 H), 4.64 (br s, 1 H), 5.02 (br s, 1 H), 6.51 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 6.55 (dd, J=8.3, 2.5 Hz, 1 H), 7.49 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.86 (br d, J=8.5 Hz, 2 H), 8.23 (d, J=9.0 Hz, 2 H).
단계 h) DMF (5 mL) 중 시스-4-[(2,4-디메톡시페닐)메틸]-3-(4-니트로페닐)모르폴린-2-카르복실산 (385 mg, 956.77 μmol), 4-메틸-3-(트리플루오로메틸)아닐린 (217.85 mg, 1.24 mmol, 178.57 μL) 및 DIEA (370.97 mg, 2.87 mmol, 499.95 μL)의 용액에 HATU (545.69 mg, 1.44 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O (3 mL)로 조심스럽게 켄칭하고, EtOAc (2 x 10 mL)로 추출하였다. 분리된 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 정제용-TLC에 의해 정제하여 시스-4-[(2,4-디메톡시페닐) 메틸]-N- [4-메틸-3-(트리플루오로메틸) 페닐]-3 -(4-니트로페닐) 모르폴린-2-카르복스아미드 (510 mg, 911.48 umol, 95.27% 수율)를 담황색 검으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 아세토니트릴-d3) δ 2.36 (d, J=1.2 Hz, 3 H), 2.48 (dd, J=12.8, 2.3 Hz, 1 H), 2.79 - 2.86 (m, 1 H), 3.11 (d, J=13.7 Hz, 1 H), 3.58(d, J=13.7 Hz, 1 H), 3.73 (s, 3 H), 3.80 (s, 3 H), 3.91 (td, J=11.6, 3.2 Hz, 1 H), 4.24 (dd, J=11.4, 3.1 Hz, 1 H), 4.34 (d, J=3.4 Hz, 1 H), 4.62 (d, J=3.7 Hz, 1H), 6.50 - 6.57 (m, 2 H), 7.21 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.34 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.41 - 7.51 (m, 1 H), 7.64 - 7.76 (m, 3 H), 8.12 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 8.77 (s, 1 H). LC-MS: (ES) m/z 560.2 (M+H+).
단계 i) TFA (4 mL) 중 시스-4-[(2,4-디메톡시페닐) 메틸]-N-[4-메틸-3-(트리플루오로메틸) 페닐]-3-(4-니트로페닐)모르폴린-2-카르복스아미드 (0.19 g, 339.57 μmol)의 혼합물을 65℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM (6 mL)으로 희석하고, 포화 NaHCO3 용액을 첨가하여 pH=8~9로 알칼리화시켰다. 유기 층을 분리하여 DCM (6 mL) 중 시스-N-[4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-(4-니트로페닐)모르폴린-2-카르복스아미드 (수득된 정량적 수율 (139.01 mg)로 추정됨)의 용액을 수득하고, 유기 상을 직접 후속 단계에 사용하였다.
단계 j) DCM (6 mL) 중 시스-N-[4-메틸-3-(트리플루오로메틸) 페닐]-3-(4-니트로페닐) 모르폴린-2-카르복스아미드 (139.01 mg, 339.58 μmol)의 용액에 0℃에서 TEA (51.54 mg, 509.37 umol, 70.90 μL) 및 2-플루오로-6-메틸-벤조일 클로라이드 (58.61 mg, 339.58 μmol)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM (20 mL)으로 희석하고, 염수 (2 x 10 mL)로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (이스코®; 4 g 세파플래쉬® 실리카 플래쉬 칼럼, 0~10% MeOH/DCM 구배의 용리액 @ 18 mL/분)에 의해 정제하여 시스-4-(2-플루오로-6-메틸-벤조일)-N-[4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-(4-니트로페닐)모르폴린-2-카르복스아미드 (160 mg, 269.85 μmol, 79.47% 수율, 92% 순도)를 담황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.86 - 2.02 (m, 3 H), 2.33 - 2.43 (m, 5 H), 3.11 - 3.22 (m, 1 H), 3.29 - 3.45 (m, 1 H), 3.73 - 3.90 (m, 2 H), 4.15 - 4.28 (m, 1 H), 4.65 - 4.83 (m, 1 H), 6.26 (br s, 1 H), 6.96 - 7.19 (m, 3 H), 7.28 - 7.40 (m, 2 H), 7.68 (br d, J=7.78 Hz, 1 H), 7.85 (d, J=2.01 Hz, 1 H), 7.92 (dd, J=17.82, 8.78 Hz, 2 H), 8.12 - 8.23 (m, 2 H), 9.86 (br d, J=14.81 Hz, 1 H). LC-MS Rt (체류 시간): 0.93분; MS: (ES) m/z 546.2 (M+H+).
단계 k) MeOH (2.5 mL)/ THF (2.5 mL)/ H2O (1 mL) 중 시스-4-(2-플루오로-6-메틸-벤조일)-N-[4-메틸-3-(트리플루오로메틸) 페닐]-3-(4-니트로페닐)모르폴린-2-카르복스아미드 (120 mg, 219.99 μmol) 및 NH4Cl (11.77 mg, 219.99 μmol)의 혼합물에 Fe (73.71 mg, 1.32 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 70℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (20mL)로 희석하고, 포화 NaHCO3 용액을 첨가하여 pH=8~9로 알칼리화시켰다. 분리된 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 시스-3-(4-아미노페닐)-4-(2-플루오로-6-메틸-벤조일)-N-[4-메틸-3-(트리플루오로 메틸)페닐]모르폴린-2-카르복스아미드 (100 mg, 180.41 μmol, 82.01% 수율, 93% 순도)를 담황색 고체로서 수득하였다. LC-MS: (ES) m/z 516.2 (M+H+).
단계 l) MeOH (3 mL) 중 시스-3-(4-아미노페닐) -4-(2-플루오로-6-메틸-벤조일)-N-[4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]모르폴린-2-카르복스아미드 (100 mg, 193.99 μmol)의 혼합물에 N2 하에 25℃에서 시클로펜타논 (19.58 mg, 232.78 μmol, 20.61 μL), HOAc (11.65 mg, 193.99 μmol, 11.09 μL) 및 NaBH3CN (30.48 mg, 484.97 μmol)을 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O (10 mL)로 켄칭하고, DCM (3 x 15 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 5 mL)로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 정제용 HPLC (칼럼: 아겔라 듀라쉘 C18 150x30 5u; 이동상: [물 (0.05%HCl)-ACN];B%: 42%-72%, 8분)에 의해 정제하여 목적 생성물 시스-3-[4-(시클로펜틸 아미노) 페닐]-4-(2-플루오로-6-메틸-벤조일)-N-[4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]모르폴린-2-카르복스아미드 (0.1 g, 171.35 μmol) (45 mg, 98% 순도)를 담황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.29 - 1.48 (m, 3 H), 1.63 - 1.74 (m, 3 H), 1.87 - 2.00 (m, 2 H), 2.01 - 2.09 (m, 3 H), 2.35 - 2.49 (m, 4 H), 3.12 (br d, J=13.80 Hz, 1 H), 3.38 - 3.53 (m, 1 H), 3.56 - 3.76 (m, 2 H), 3.81 - 4.00 (m, 1 H), 4.16 (br d, J=11.04 Hz, 1 H), 4.35 - 4.49 (m, 1 H), 4.52 - 4.58 (m, 1 H), 4.63 (dd, J=14.05, 3.01 Hz, 1 H), 4.92 (d, J=3.51 Hz, 1 H), 6.36 - 6.42 (m, 1 H), 6.50 (d, J=8.53 Hz, 1 H), 6.82 - 6.99 (m, 2 H), 6.99 - 7.16 (m, 2 H), 7.18 - 7.25 (m, 1 H), 7.32 (td, J=7.97, 6.15 Hz, 1 H), 7.37 - 7.51 (m, 1 H), 7.52 - 7.59 (m, 1 H), 7.69 (br d, J=8.03 Hz, 1 H), 8.13 - 8.45 (m, 1 H). LC-MS: (ES) m/z 584.3 (M+H+).
생물학적 실시예
실시예 B1: C5a-C5aR 결합의 억제
U937 세포는 원래 아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션 (ATCC)으로부터 얻었고, 인간 C5a 수용체 (C5aR)로 형질감염시켰다. U937/C5aR 세포를 37℃, 5% CO2에서 10% FBS (깁코(Gibco)) 및 350μg/ml 제네티신 (깁코)이 보충된 RPMI1640 (깁코) 중에 배양하고, 3일마다 계대배양하여 1x105 내지 2x106개 세포/ml의 밀도 범위를 유지하였다.
인간 C5a 비오티닐화를 제조업체 (써모 사이언티픽(Thermo Scientific), A39257)에 의해 제공된 절차에 따라 수행하였다. 술포-NHS-LC-비오틴의 10mM 용액을, 180μl 초순수 H2O를 1mg 바이알에 즉시 첨가함으로써 제조하였다. 12μl 10mM 비오틴 시약을 200μg 인간 C5a 용액에 첨가하고, 3초 동안 부드럽게 피펫팅하고, 얼음 상에서 2시간 동안 인큐베이션하였다. 아미콘 울트라(Amicon ultra)-0.5 원심분리 필터 장치 (밀리포어(Millipore), UFC5OO3BK)를 밀리-Q H2O로 사전-헹굼하고, 사용 직전에 5분 동안 14000g에서 원심분리하였다. 500μl 이하의 샘플 (PBS에 의해 희석됨)을 장치에 첨가하고, 캡핑하였다. 장치를 대략 5분 동안 14000g에서 회전시켰다. 250μl PBS를 필터 장치에 첨가하고, 14000g에서 5분 동안 회전시키고, 6회 반복 세척하였다. 필터 장치를 마이크로원심분리 튜브로부터 분리하고, 깨끗한 마이크로원심분리 튜브에 뒤집어 넣고, 1000g에서 2분 동안 회전시켜 농축된 샘플을 장치로부터 튜브로 옮겼다.
U937/C5aR 세포를 수집하고, PBS로 2회 세척하고, 세포를 PBS+0.1% BSA 완충제 중에 3x106개 세포/ml의 밀도로 현탁시켰다. 100μl 세포 현탁액을 96 웰 마이크로플레이트에 첨가하였다. 검정 완충제 중에 희석된 화합물 50μl 및 비오티닐화 리간드 인간 C5a (30 nM) 50μl를 상응하는 웰에 순서대로 첨가하고, 플레이트를 얼음 상에서 120분 동안 인큐베이션한 후, 1000rpm에서 3-5분 동안 4℃에서 원심분리하였다. 상청액을 제거하고, 세포를 사전-냉각 PBS로 2회 세척하였다. 100μl FITC 접합된 스트렙타비딘을 세포에 첨가하고, 얼음 상에서 추가로 30분 동안 인큐베이션한 후, 1000rpm에서 3-5분 동안 4℃에서 원심분리하였다. 상청액을 제거하고, 세포를 사전-냉각 PBS로 2회 세척하였다. 150μl PBS를 첨가하여 세포를 현탁시키고, 신호를 FACS (베크만, 시토플렉스)에 의해 검출하였다. IC50 값을 그래프패드 프리즘 소프트웨어에 의해 계산하고, 표 B1에 제공하였다.
표 B1
Figure pct00227
Figure pct00228
-: 이동 검정에서 IC50>5000 nM; 또는 Ca2+ 유동 검정에서 IC50>10000nM
+: 이동 검정에서 5000 nM ≥IC50 ≥2000 nM (화합물은 2000nM에서 약한 활성을 나타내고, % 억제는 50% 미만임) 또는 10000 nM≥IC50 ≥2000 nM
++: 500 nM ≤ IC50 < 2000nM;
+++: 50 nM ≤ IC50 < 500 nM;
++++: IC50 < 50 nM.
실시예 B2: 세포 이동 검정에 의해 결정된 C5a-C5aR 결합의 억제
3.0μm 세공을 갖는 폴리카르보네이트 막 (코닝(Corning))을 사용하여 이동 검정을 수행하였다. U937/C5aR 세포를 수집하고, PBS로 2회 세척하고; 세포를 행크 평형 염 용액 (HBSS)+ 1% FBS 완충제 중에 6Х106개 세포/ml의 밀도로 현탁시켰다. 세포를 화합물과 예비혼합하고, 삽입 웰에 첨가하고, 리간드 인간 C5a 및 화합물을 하부 웰에 순서대로 첨가하고, 부드럽게 혼합하고, 37℃, 5% CO2에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 삽입 플레이트를 바닥 웰에 넣고, 37℃, 5% CO2에서 180분 동안 이동시켰다. 삽입 웰을 부드럽게 제거하고, 50μl 셀타이터-글로 (CellTiter-Glo) (프로메가(Promega))를 첨가하고, 실온에서 5분 동안 부드럽게 진탕하고, 150μl 혼합물을 흑색 플레이트로 옮기고, 마이크로플레이트 판독기 (바이오텍(BioTek))에 의해 발광 강도를 판독하였다. IC50 값을 그래프패드 프리즘 소프트웨어에 의해 계산하고, 표 B2에 제공하였다.
표 B2
Figure pct00229
Figure pct00230
Figure pct00231
Figure pct00232
Figure pct00233
-: 이동 검정에서 IC50>5000 nM; 또는 Ca2+ 유동 검정에서 IC50>10000nM
+: 이동 검정에서 5000 nM ≥IC50 ≥2000 nM (화합물은 2000nM에서 약한 활성을 나타내고, % 억제는 50% 미만임) 또는 10000 nM≥IC50 ≥2000 nM
++: 500 nM ≤ IC50 < 2000nM;
+++: 50 nM ≤ IC50 < 500 nM;
++++: IC50 < 50 nM.
실시예 B3: 칼슘 가동화
U937/C5aR 세포 또는 HEK293/C5aR 세포를 PBS로 세척하고, 성장 배지 중에 1Х106개 세포/ml의 밀도로 현탁시켰다. 20μl 세포 현탁액을 384-웰 플레이트에 시딩하고, 밤새 배양하였다. 250nl 화합물 용액을 에코(Echo)를 사용하여 세포 플레이트로 옮기고, 60분 동안 인큐베이션하였다. 세포를 플루오-4 다이렉트 (Fluo-4 Direct) TM 염료와 함께 첨가하고, 50분 동안 37℃, 5% CO2에서 및 10분 동안 실온에서 인큐베이션하였다. 세포 플레이트를 FLIPRTETRA (몰레큘라 디바이시스(Molecular Devices))에 넣었다. 5배 EC80 농도의 효능제 인간 C5a 10μl를 세포 플레이트로 옮겼다. 형광 신호를 판독하고, 데이터를 그래프패드 프리즘에 의해 계산하고, 표 B3에 제시하였다.
표 B3
Figure pct00234
Figure pct00235
Figure pct00236
Figure pct00237
Figure pct00238
Figure pct00239
Figure pct00240
Figure pct00241
Figure pct00242
Figure pct00243
Figure pct00244
Figure pct00245
-: 이동 검정에서 IC50>5000 nM; 또는 Ca2+ 유동 검정에서 IC50>10000nM
+: 이동 검정에서 5000 nM ≥IC50 ≥2000 nM (화합물은 2000nM에서 약한 활성을 나타내고, % 억제는 50% 미만임) 또는 10000 nM≥IC50 ≥2000 nM
++: 500 nM ≤ IC50 < 2000nM;
+++: 50 nM ≤ IC50 < 500 nM;
++++: IC50 < 50 nM.
실시예 B4: 선택된 화합물의 생체내 특징화
화합물 번호 47, 49 및 89를 그의 활성의 생체내 특징화에 사용하였다. 화합물의 명칭은 표 B4에 제시된다.
표 B4
Figure pct00246
시노몰구스 모델에서 C5a 유도된 호중구감소증
비-인간 영장류 모델에서 화합물의 효능을 연구하기 위해, 인간 C5a (hC5a) 유도된 호중구감소증을 시노몰구스 모델에서 연구한다. hC5a의 정맥내 주사는 혈관 벽 상의 부착 분자의 상향조절을 유도하여, 혈류 내의 감소된 호중구로 이어지고 혈관 벽에 부착되었다. 원숭이에게 비히클 또는 특정 화합물을 사전-투여하고, 4시간 후에 hC5a (10μg/kg, 아크로바이오시스템즈(ACROBiosystems))를 투여하고, 1분 후에 말초 혈액에서 호중구를 정량화하였다. 실험 설계는 도 1a에 제시된다.
도 1b는 화합물 번호 47 및 49가 음성 대조군으로서의 비히클과 비교하여 시노몰구스 원숭이에서 인간 C5a에 의해 유도된 호중구감소증을 효과적으로 구출하였음을 나타낸다. C5a 주사 후(241분)에 수집된 혈액 중 호중구 수의 퍼센트 변화를 C5a 주사 전(239분)에 수집된 샘플에 비교해 계산하였다. 각각의 화합물의 혈장 농도를 2마리의 개별 원숭이의 C5a 주사 전의 평균 농도로서 계산하였다.
인간 C5aR 녹-인 마우스 모델에서 C5a 유도된 호중구감소증
동물 모델에서 화합물의 효능을 연구하기 위해, 마우스 C5aR의 코딩 영역을 인간 C5aR 코딩 서열로 대체함으로써 인간 C5aR 녹-인 마우스를 생성하였다. hC5a의 정맥내 주사는 혈관 벽 상의 부착 분자의 상향조절을 유도하여, 혈류 내의 감소된 호중구로 이어지고 혈관 벽에 부착되었다. 인간 C5aR 녹-인 마우스에게 비히클 또는 특정 화합물을 사전-투여하고, 2시간 후에 인간 C5a (20μg/kg, 아크로바이오시스템즈)를 투여하고, 1분 후에 말초 혈액에서 호중구를 정량화하였다. 실험 설계는 도 2a에 제시된다.
도 2b는 0.3 mg/kg 및 3 mg/kg의 화합물 #49가 인간 C5aR 녹-인 마우스에서 인간 C5a에 의해 유도된 호중구감소증을 효과적으로 구출하였음을 보여준다. C5a 주사 전(119분)에 수집한 샘플에 비해, C5a 주사 후(121분)에 수집한 혈액 내의 호중구 수의 퍼센트 변화. 각각의 화합물의 혈장 농도는 3마리의 개별 마우스의 C5a 주사 전의 평균 농도이다.
호중구 CD11b FACS 검정
지시된 시점에 시노몰구스 원숭이/huC5aR 녹-인 마우스로부터 말초 혈액 샘플을 수집하였다. 100μl 분취액을 다양한 C5a 농도와 혼합하고, 37℃에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 혈액을 습윤 얼음 상에서 적어도 3분 동안 냉각시키고, 항-CD11b 모노클로날 항체 (BD 바이오사이언시스)를 첨가하고, 4℃에서 60분 동안 인큐베이션하였다. 적혈구 용해 완충제 (솔라바이오(Solarbio))를 첨가함으로써 적혈구를 용해시키고, 얼음 상에서 10분 동안 인큐베이션하고, 백혈구를 사전-냉각 PBS로 2회 세척하고, 2% PFA/PBS 완충제로 현탁시켰다. 호중구를 그의 전방/측방-산란 특성에 의해 유동 세포측정법으로 분류하고, 세포 상의 항-CD11b 염색의 평균 형광 강도를 FACS (베크만(Beckman))에 의해 판독하였다.
도 3은 시노몰구스 원숭이 전혈에서 생체외 과립구 상에서의 C5a 유도된 CD11b 상향조절이 화합물 번호 47 및 49를 10mg/kg으로 경구로 사전-투여함으로써 차단되었음을 보여준다. 화합물 번호 47 및 49의 EC50 값은 각각 2.759Х10-7 M 및 2.559Х10-7 M로 동등하였다. CD11b 신호의 퍼센트를 식 %=(MFI[C5a 농도]-MFI [C5a=0])/(MFI[max]-MFI[C5a=0]) x 100%에 의해 계산하였다. 각각의 데이터 포인트는 2마리의 개별 원숭이의 평균이었다. 각각의 화합물의 혈장 농도는 2마리의 개별 원숭이의 C5a 주사 전의 평균 농도이다.
도 4는 마우스 전혈에서 호중구 상에서의 CD11b 상향조절이 0.3 mg/kg 및 3mg/kg의 화합물 번호 49를 경구로 사전-투여함으로써 투여 2시간 및 12시간 후에 차단되었음을 보여준다. 지시된 시점 (화합물 투여 2시간 또는 12시간 후)에 전혈을 수집하고, 시험관내에서 인간 C5a로 추가로 자극하였다. CD11b FACS 항체를 첨가하고, 60분 동안 4℃에서 인큐베이션한 후, 적혈구를 용해시켰다. CD11b 신호의 퍼센트를 식 %=(MFI[C5a 농도]-MFI[C5a=0])/(MFI[max]-MFI[C5a=0]) x 100%에 의해 계산하였다. 각각의 데이터 포인트는 3마리의 개별 마우스의 평균 ± SD였다.
도 5는 마우스 전혈에서 호중구 상에서의 CD11b 상향조절이 0.3 mg/kg 및 3 mg/kg의 화합물 번호 47 및 89를 경구로 사전-투여함으로써 투여 2시간 후에 차단되었음을 보여준다. 화합물 투여 2시간 후에 전혈을 수집하고, 시험관내에서 인간 C5a로 추가로 자극하였다. CD11b FACS 항체를 첨가하고, 60분 동안 4℃에서 인큐베이션한 후, 적혈구를 용해시켰다. CD11b 신호의 퍼센트를 식 %=(MFI[C5a 농도]-MFI [C5a=0])/(MFI[max]-MFI[C5a=0]) x 100%에 의해 계산하였다. 각각의 데이터 포인트는 2마리의 개별 마우스의 평균이었다.
도 6은 마우스 전혈에서 호중구 상에서의 CD11b 상향조절이 0.3 mg/kg 및 3 mg/kg의 화합물 번호 47 및 49를 경구로 사전-투여함으로써 투여 2시간 후에차단되었음을 보여준다. 화합물 투여 2시간 후에 전혈을 수집하고, 시험관내에서 인간 C5a로 추가로 자극하였다. CD11b FACS 항체를 첨가하고, 60분 동안 4℃에서 인큐베이션한 후, 적혈구를 용해시켰다. CD11b 신호의 퍼센트를 식 %=(MFI [C5a 농도]-MFI [C5a=0])/(MFI[max]-MFI[C5a=0]) x 100%에 의해 계산하였다. 각각의 데이터 포인트는 2마리의 개별 마우스의 평균± SD였다.
본 명세서에서 언급된 특허, 특허 출원, 및 과학 논문을 포함한 모든 간행물은, 특허, 특허 출원, 또는 과학 논문을 포함한 각각의 개별 간행물이 구체적으로 및 개별적으로 참조로 포함되는 것으로 나타낸 것과 동일한 정도로 모든 목적을 위해 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.

Claims (61)

  1. 화학식 (I)의 화합물, 또는 상기 중 어느 것의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00247

    여기서
    X는 -O- 또는 -CHR6-이고,
    단 X가 -O-인 경우에, L1은 *-C(O)NH-**이고 L2는 -C(O)-이고;
    R1은 C3-12 시클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로시클릴, 5- 내지 12-원 헤테로아릴, 또는 C6-14 아릴이고, 이들 각각은 독립적으로 1개 이상의 R11로 임의로 치환되고,
    여기서 각각의 R11은 독립적으로 옥소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 할로겐, -CN, -OR1a, -SR1a, -NR1aR1b, -NO2, -C(O)R1a, -OC(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1aR1b, -OC(O)NR1aR1b, -NR1aC(O)R1b, -NR1aC(O)OR1b, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -NR1aS(O)R1b, -C(O)NR1aS(O)R1b, -NR1aS(O)2R1b, -C(O)NR1aS(O)2R1b, -S(O)NR1aR1b, -S(O)2NR1aR1b, -P(O)R1aR1b, C3-6 시클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로시클릴, 5- 내지 12-원 헤테로아릴, C6-14 아릴, -(C1-6 알킬렌)NR1aR1b, -(C1-6 알킬렌) C3-6 시클로알킬, -(C1-6 알킬렌) 3- 내지 12-원 헤테로시클릴, -(C1-6 알킬렌) 5- 내지 12-원 헤테로아릴, 또는 -(C1-6 알킬렌) C6-14 아릴이고, 이들 각각은 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 할로겐, 히드록실, C1-6 알콕시, 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고,
    여기서 R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-12 시클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로시클릴, 5- 내지 12-원 헤테로아릴, 또는 C6-14 아릴이거나, 또는
    R1a 및 R1b는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 3- 내지 12-원 헤테로시클릴을 형성하고, 이는 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 할로겐, 히드록실, C1-6 알콕시, 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    R2는 C3-12 시클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로시클릴, 또는 C6-14 아릴이고, 이들 각각은 독립적으로 1개 이상의 -Q-W로 임의로 치환되고; 여기서
    Q는 C1-6 알킬렌, -(N-L3-RQ)- 또는 -O-이고,
    여기서 RQ는 H, C1-6 알킬, 5- 내지 12-원 헤테로아릴, 또는 C6-14 아릴이고,
    L3은 -C(O)-, *-C(O)O-CH2-**, 또는 결합이고, 여기서 *는 N에 대한 부착 지점을 나타내고, **는 RQ에 대한 부착 지점을 나타내고, W는 H, C3-12 시클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로시클릴, 5- 내지 12-원 헤테로아릴, 또는 C6-14 아릴이고, 이들 각각은 독립적으로 1개 이상의 R7로 임의로 치환되고;
    R3은 H, C3-12 시클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로시클릴, 5- 내지 12-원 헤테로아릴, 또는 C6-14 아릴이고, 여기서 C3-12 시클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로시클릴, 5- 내지 12-원 헤테로아릴, 및 C6-14 아릴은 각각 독립적으로 1개 이상의 R31로 임의로 치환되고,
    여기서 각각의 R31은 독립적으로 옥소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 할로겐, -CN, -OR3a, -SR3a, -NR3aR3b, -NO2, -C(O)R3a, -OC(O)R3a, -C(O)OR3a, -C(O)NR3aR3b, -OC(O)NR3aR3b, -NR3aC(O)R3b, -NR3aC(O)OR3b, -S(O)R3a, -S(O)2R3a, -NR3aS(O)R3b, -C(O)NR3aS(O)R3b, -NR3aS(O)2R3b, -C(O)NR3aS(O)2R3b, -S(O)NR3aR3b, -S(O)2NR3aR3b, -P(O)R3aR3b, C3-6 시클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로시클릴, 5- 내지 12-원 헤테로아릴, C6-14 아릴, -(C1-6 알킬렌)NR3aR3b, -(C1-6 알킬렌)C3-6 시클로알킬, -(C1-6 알킬렌) 3- 내지 12-원 헤테로시클릴, -(C1-6 알킬렌) 5- 내지 12-원 헤테로아릴, 또는 -(C1-6 알킬렌) C6-14 아릴이고, 이들 각각은 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 할로겐, 히드록실, C1-6 알콕시, 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고,
    여기서 R3a 및 R3b는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-12 시클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로시클릴, 5- 내지 12-원 헤테로아릴, 또는 C6-14 아릴이거나, 또는
    R3a 및 R3b는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 3- 내지 12-원 헤테로시클릴을 형성하고, 이는 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 할로겐, 히드록실, C1-6 알콕시, 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    R4, R5, 및 R6은 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 할로겐, -CN, 히드록실, C1-6 알콕시, C3-6 시클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로시클릴, 5- 내지 12-원 헤테로아릴, 또는 C6-14 아릴이고, 여기서 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 알콕시, C3-6 시클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로시클릴, 5- 내지 12-원 헤테로아릴, 및 C6-14 아릴은 각각 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 할로겐, 히드록실, C1-6 알콕시, 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서
    R4 및 R5 또는 R5 및 R6은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 1개 이상의 R8로 독립적으로 임의로 치환된 고리 B를 형성할 수 있고, 여기서 고리 B는 C3-12 시클로알킬 또는 3- 내지 12-원 헤테로시클릴이고,
    R4는 그가 부착되어 있는 탄소 원자, 탄소 원자에 인접한 질소 원자, L2, 및 R3의 부분과 함께 6- 내지 8-원 헤테로시클릴을 형성할 수 있고;
    각각의 R7은 독립적으로 옥소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 할로겐, -CN, -OR7a, -SR7a, -NR7aR7b, -NO2, -C(O)R7a, -OC(O)R7a, -C(O)OR7a, -C(O)NR7aR7b, -OC(O)NR7aR7b, -NR7aC(O)R7b, -NR7aC(O)OR7b, -S(O)R7a, -S(O)2R7a, -NR7aS(O)R7b, -C(O)NR7aS(O)R7b, -NR7aS(O)2R7b, -C(O)NR7aS(O)2R7b, -S(O)NR7aR7b, -S(O)2NR7aR7b, -P(O)R7aR7b, C3-6 시클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로시클릴, 5- 내지 12-원 헤테로아릴, C6-14 아릴, -(C1-6 알킬렌)NR7aR7b, -(C1-6 알킬렌)C3-6 시클로알킬, -(C1-6 알킬렌) 3- 내지 12-원 헤테로시클릴, -(C1-6 알킬렌) 5- 내지 12-원 헤테로아릴, 또는 -(C1-6 알킬렌) C6-14 아릴이고, 이들 각각은 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 할로겐, 히드록실, C1-6 알콕시, 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서
    R7a 및 R7b는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-12 시클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로시클릴, 5- 내지 12-원 헤테로아릴, 또는 C6-14 아릴이거나, 또는
    R7a 및 R7b는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 3- 내지 12-원 헤테로시클릴을 형성하고, 이는 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 할로겐, 히드록실, C1-6 알콕시, 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    각각의 R8은 독립적으로 옥소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 할로겐, -CN, -OR8a, -SR8a, -NR8aR8b, -NO2, -C(O)R8a, -OC(O)R8a, -C(O)OR8a, -C(O)NR8aR8b, -OC(O)NR8aR8b, -NR8aC(O)R8b, -NR8aC(O)OR8b, -S(O)R8a, -S(O)2R8a, -NR8aS(O)R8b, -C(O)NR8aS(O)R8b, -NR8aS(O)2R8b, -C(O)NR8aS(O)2R8b, -S(O)NR8aR8b, -S(O)2NR8aR8b, -P(O)R8aR8b, C3-6 시클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로시클릴, 5- 내지 12-원 헤테로아릴, C6-14 아릴, -(C1-6 알킬렌)NR8aR8b, -(C1-6 알킬렌)C3-6 시클로알킬, -(C1-6 알킬렌) 3- 내지 12-원 헤테로시클릴, -(C1-6 알킬렌) 5- 내지 12-원 헤테로아릴, 또는 -(C1-6 알킬렌) C6-14 아릴이고, 이들 각각은 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 할로겐, 히드록실, C1-6 알콕시, 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서
    R8a 및 R8b는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-12 시클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로시클릴, 5- 내지 12-원 헤테로아릴, 또는 C6-14 아릴이거나, 또는
    R8a 및 R8b는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 3- 내지 12-원 헤테로시클릴을 형성하고, 이는 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 할로겐, 히드록실, C1-6 알콕시, 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    L1은 *-C(O)NH-**, 결합, -C(O)-, *-CH2-NH-**, 또는 *-C(O)NH-CH2-**이고, 여기서 *는 피페리딘의 탄소 원자에 대한 부착 지점을 나타내고, **는 R1에 대한 부착 지점을 나타내고;
    L2는 -C(O)-, 결합, -CH2-, -S(O)2-, 또는 #-S(O)2-CH2-##이고, 여기서 #은 질소 원자에 대한 부착 지점을 나타내고, ##은 R3에 대한 부착 지점을 나타내고,
    단, X가 -CHR6-이고, R4, R5 및 R6이 모두 H인 경우에, 하기 조건 중 적어도 하나가 적용된다:
    (1) L1은 결합, -C(O)-, *-CH2-NH-**, 또는 *-C(O)NH-CH2-**이다,
    (2) L2는 결합, -CH2-, -S(O)2- 또는 #-S(O)2-CH2-##이다, 및
    (3) R2는 1개 이상의 -Q-W로 치환된 페닐이고, 여기서 Q는 -(N-L3-RQ)-이고, RQ는 5- 내지 12-원 헤테로아릴 또는 C6-14 아릴이다.
  2. 제1항에 있어서, R4 및 R5가 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 고리 B를 형성하고, 이는 1개 이상의 R8로 임의로 치환되는 것인 화합물, 또는 상기 중 어느 것의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 고리 B가 1개 이상의 R8로 임의로 치환된 C3-12 시클로알킬인 화합물, 또는 상기 중 어느 것의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염.
  4. 제3항에 있어서, 고리 B가 1개 이상의 R8로 임의로 치환된 시클로펜틸인 화합물, 또는 상기 중 어느 것의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 고리 B가 1개 이상의 R8로 임의로 치환된 3- 내지 12-원 헤테로시클릴인 화합물, 또는 상기 중 어느 것의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염.
  6. 제5항에 있어서, 고리 B가 1개 이상의 R8로 임의로 치환된 테트라히드로푸라닐인 화합물, 또는 상기 중 어느 것의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 염.
  7. 제5항에 있어서, B가 1개 이상의 R8로 임의로 치환된 피롤리디닐인 화합물, 또는 상기 중 어느 것의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R8이 독립적으로 C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로시클릴, 또는 -C(O)R8a이고, 이들 각각은 독립적으로 1개 이상의 할로겐으로 임의로 치환되는 것인 화합물, 또는 상기 중 어느 것의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 염.
  9. 제1항에 있어서, R4가 H인 화합물, 또는 상기 중 어느 것의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 염.
  10. 제1항 또는 제9항에 있어서, R5가 H 또는 히드록실인 화합물, 또는 상기 중 어느 것의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 염.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, X가 -CHR6-이고, 여기서 R6은 H인 화합물, 또는 상기 중 어느 것의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염.
  12. 제1항에 있어서, R4가 그가 부착되어 있는 탄소 원자, 탄소 원자에 인접한 질소 원자, L2, 및 R3의 부분과 함께 6- 내지 8-원 헤테로시클릴을 형성하는 것인 화합물, 또는 상기 중 어느 것의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 염.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 1개 이상의 R11로 임의로 치환된 C6-14 아릴인 화합물, 또는 상기 중 어느 것의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염.
  14. 제13항에 있어서, R1이 1개 이상의 R11로 임의로 치환된 페닐인 화합물, 또는 상기 중 어느 것의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염.
  15. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 1개 이상의 R11로 임의로 치환된 5- 내지 12-원 헤테로아릴인 화합물, 또는 상기 중 어느 것의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염.
  16. 제15항에 있어서, R1이
    Figure pct00248
    로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 독립적으로 1개 이상의 R11로 임의로 치환되는 것인 화합물, 또는 상기 중 어느 것의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염.
  17. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 1개 이상의 R11로 임의로 치환된 3- 내지 12-원 헤테로시클릴인 화합물, 또는 상기 중 어느 것의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염.
  18. 제17항에 있어서, R1이
    Figure pct00249
    로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 독립적으로 1개 이상의 R11로 임의로 치환되는 것인 화합물, 또는 상기 중 어느 것의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R11이 독립적으로 C1-6 알킬, -NR1aR1b, 할로겐, -CN, -OR1a, -NR1aC(O)R1b, -S(O)2R1a, -P(O)R1aR1b, 3- 내지 12-원 헤테로시클릴, 5- 내지 12-원 헤테로아릴, -(C1-6 알킬렌) 5- 내지 12-원 헤테로아릴, -(C1-6 알킬렌)NR1aR1b, 또는 -(C1-6 알킬렌) C3-6 시클로알킬이고, 이들 각각은 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 할로겐, 히드록실, C1-6 알콕시, 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되는 것인 화합물, 또는 상기 중 어느 것의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염.
  20. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물, 또는 상기 중 어느 것의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00250

    Figure pct00251
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 1개 이상의 -Q-W로 임의로 치환된 C6-14 아릴인 화합물, 또는 상기 중 어느 것의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 염.
  22. 제21항에 있어서, R2가 1개 이상의 -Q-W로 임의로 치환된 페닐인 화합물, 또는 상기 중 어느 것의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염.
  23. 제22항에 있어서, R2가
    Figure pct00252
    인 화합물, 또는 상기 중 어느 것의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 염.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, Q가 C1-6 알킬렌인 화합물, 또는 상기 중 어느 것의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 염.
  25. 제24항에 있어서, Q가 -CH2-인 화합물, 또는 상기 중 어느 것의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 염.
  26. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, Q가 -O-인 화합물, 또는 상기 중 어느 것의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 염.
  27. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, Q가 -(N-L3-RQ)-인 화합물, 또는 상기 중 어느 것의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 염.
  28. 제27항에 있어서, RQ가 H인 화합물, 또는 상기 중 어느 것의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 염.
  29. 제27항에 있어서, RQ가 5- 내지 12-원 헤테로아릴 또는 C6-14 아릴인 화합물, 또는 상기 중 어느 것의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 염.
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, W가 1개 이상의 R7로 임의로 치환된 C3-12 시클로알킬인 화합물, 또는 상기 중 어느 것의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염.
  31. 제30항에 있어서, W가
    Figure pct00253
    이고, 이는 1개 이상의 R7로 임의로 치환되는 것인 화합물, 또는 상기 중 어느 것의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 염.
  32. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, W가 1개 이상의 R7로 임의로 치환된 3- 내지 12-원 헤테로시클릴인 화합물, 또는 상기 중 어느 것의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염.
  33. 제32항에 있어서, W가
    Figure pct00254
    로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 독립적으로 1개 이상의 R7로 임의로 치환되는 것인 화합물, 또는 상기 중 어느 것의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염.
  34. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R7이 독립적으로 옥소, C1-6 알킬, 또는 할로겐이고, 여기서 C1-6 알킬은 1개 이상의 할로겐으로 임의로 치환되는 것인 화합물, 또는 상기 중 어느 것의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 염.
  35. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, W가
    Figure pct00255
    로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물, 또는 상기 중 어느 것의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염.
  36. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 1개 이상의 R31로 독립적으로 임의로 치환된 C6-14 아릴인 화합물, 또는 상기 중 어느 것의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 염.
  37. 제36항에 있어서, R3이 1개 이상의 R31로 임의로 치환된 페닐인 화합물, 또는 상기 중 어느 것의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염.
  38. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 1개 이상의 R31로 독립적으로 임의로 치환된 5- 내지 12-원 헤테로아릴인 화합물, 또는 상기 중 어느 것의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염.
  39. 제38항에 있어서, R3이
    Figure pct00256
    로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 독립적으로 1개 이상의 R31로 임의로 치환되는 것인 화합물, 또는 상기 중 어느 것의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염.
  40. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 1개 이상의 R31로 독립적으로 임의로 치환된 3- 내지 12-원 헤테로시클릴인 화합물, 또는 상기 중 어느 것의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염.
  41. 제40항에 있어서, R3이
    Figure pct00257
    이고, 이는 독립적으로 1개 이상의 R31로 임의로 치환되는 것인 화합물, 또는 상기 중 어느 것의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 염.
  42. 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R31이 독립적으로 C1-6 알킬, -CN, -NO2, 할로겐, -OR3a, -C(O)OR3a, 또는 -S(O)2R3a이고, 이들 각각은 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 할로겐, 히드록실, C1-6 알콕시, 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되는 것인 화합물, 또는 상기 중 어느 것의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 염.
  43. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물, 또는 상기 중 어느 것의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00258
  44. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, L1이 *-C(O)NH-**인 화합물, 또는 상기 중 어느 것의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염.
  45. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, L1이 결합인 화합물, 또는 상기 중 어느 것의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 염.
  46. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, L1이 -C(O)-인 화합물, 또는 상기 중 어느 것의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 염.
  47. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, L1이 *-C(O)NH-CH2-**인 화합물, 또는 상기 중 어느 것의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염.
  48. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, L1이 *-C(O)NH-CH2-**인 화합물, 또는 상기 중 어느 것의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염.
  49. 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, L2가 -C(O)-인 화합물, 또는 상기 중 어느 것의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 염.
  50. 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, L2가 결합인 화합물, 또는 상기 중 어느 것의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 염.
  51. 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, L2가 -S(O)2-인 화합물, 또는 상기 중 어느 것의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 염.
  52. 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, L2가 #-S(O)2-CH2-##인 화합물, 또는 상기 중 어느 것의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 염.
  53. 제1항에 있어서, 하기 화학식 (VIII)의 화합물.
    Figure pct00259
  54. 표 1의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 상기 중 어느 것의 제약상 허용되는 염.
  55. 제1항 내지 제54항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 상기 중 어느 것의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  56. 제1항 내지 제54항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 상기 중 어느 것의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염을 포함하는 키트.
  57. C5a 수용체를 제1항 내지 제54항 중 어느 한 항의 화합물 또는 상기 중 어느 것의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염과 접촉시키는 것을 포함하는, C5a 수용체를 억제하는 방법.
  58. 대상체에게 치료 유효량의 제1항 내지 제54항 중 어느 한 항의 화합물 또는 상기 중 어느 것의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 보체 경로에 의해 매개되는 장애를 치료하는 방법.
  59. 제58항에 있어서, 장애가 염증성 질환, 심혈관 또는 뇌혈관 질환, 또는 자가면역 질환인 방법.
  60. 제59항에 있어서, 장애가 자가면역 질환인 방법.
  61. 제58항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 질환 또는 장애가 적어도 황반 변성 (MD), 연령-관련 황반 변성 (AMD), 허혈 재관류 손상, 관절염, 류마티스 관절염, 루푸스, 궤양성 결장염, 졸중, 수술후 전신 염증성 증후군, 천식, 알레르기성 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 발작성 야간 혈색소뇨 (PNH) 증후군, 자가면역 용혈성 빈혈 (AIHA), 고셔병, 중증 근무력증, 시신경척수염, (NMO), 다발성 경화증, 지연된 이식편 기능, 항체-매개 거부, 비정형 용혈성 요독 증후군 (aHUS), 중심 망막 정맥 폐쇄 (CRVO), 중심 망막 동맥 폐쇄 (CRAO), 수포성 표피박리증, 패혈증, 패혈성 쇼크, 기관 이식, 염증 (심폐 우회로 수술 및 신장 투석과 연관된 염증을 포함하나 이에 제한되지는 않음), C3 사구체병증, 막성 신병증, IgA 신병증, 사구체신염 (항-호중구 세포질 항체 (ANCA)-매개 사구체신염, 루푸스 신염, 및 그의 조합을 포함하나 이에 제한되지는 않음), ANCA-매개 혈관염, 시가 독소 유발 HUS, 및 항인지질 항체-유발 임신 손실, 이식편 대 숙주 질환 (GVHD), 수포성 유천포창, 화농성 한선염, 포진성 피부염, 스위트 증후군, 괴저성 농피증, 손발바닥 농포증 & 농포성 건선, 류마티스 호중구성 피부병, 각막하 농포성 피부병, 장-연관 피부병-관절염 증후군, 호중구성 에크린 한선염, 선형 IgA 질환, 또는 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
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