KR20090018976A - 신규의 복소환 화합물 또는 그 염 및 그 중간체 - Google Patents

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KR20090018976A
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Abstract

일반식
Figure 112008088446811-PCT00439
「식 중, R1은, 치환되어 있어도 좋은 아릴 또는 복소환식기 등을; X1은, C2-C4알킬렌기 등을; X2, X3, X5는, NH 또는 결합수 등을; X4는, 저급 알킬렌기 또는 결합수 등을; Y1은, 치환되어 있어도 좋은 2가의 지환식 탄화수소 잔기 또는 치환되어 있어도 좋은 2가의 지환식 환상 아민 잔기를; Z1, Z2, Z3, Z4, Z5 및 Z6은, 동일 또는 상이하며, 질소원자 또는 일반식 CH 등을; 단, Z3, Z4, Z5 및 Z6의 적어도 하나는, 질소원자를 의미한다. 」로 나타내는 화합물 또는 그 염은, 항균제로서 유용하다.
복소환 화합물

Description

신규의 복소환 화합물 또는 그 염 및 그 중간체{NOVEL HETEROCYCLIC COMPOUND OR SALT THEREOF AND INTERMEDIATE THEREOF}
본 발명은, 그람 양성균(陽性菌), 그람 음성균 및 내성균에 대하여 강한 항균활성을 갖는 신규의 화합물 또는 그 염 및 그들을 함유하는 항균제에 관한 것이다. 또한, 그것을 제조하기 위한 유용한 중간체에 관한 것이다.
의료현장에 있어서, 감염증의 치료를 위하여 여러가지의 항생물질이나 합성항균제가 사용되어 왔다. 그러나, 최근, 메티실린 내성 황색포도구균(MRSA), 반코마이신 내성 장구균(VRE) 및 페니실린 내성 폐렴구균(PRSP) 등의 내성균이 출현하고 있다. 그래서 그와 같은 내성균에 감염된 환자의 치료가 중요한 과제로 되고 있다. 그에 추가하여, 복수의 약제에 대하여 내성을 획득한 다제(多劑)내성균이 출현하고 있는바, 다제내성균에 의한 감염증은, 난치성 질병으로서, 세계적으로 큰 문제가 되고 있다.
이들 내성균에 유효한 항생물질의 등장이 강력하게 요망되고 있으며, 예를 들면, 국제공개 제99/07682호 팜플렛(특허문헌 1)에는, MRSA에 유효하다고 하는 퀴놀론계 화합물이 개시되어 있다. 또, 기존의 약제와는 다른 작용 메커니즘을 갖는 화합물로서, 국제공개 제2004/002490호 팜플렛(특허문헌 2) 및 국제공개 제 2004/002992호 팜플렛(특허문헌 3)에 기재된 화합물이 알려져 있다.
특허문헌 1 : 국제공개 제99/07682호 팜플렛
특허문헌 2 : 국제공개 제2004/002490호 팜플렛
특허문헌 3 : 국제공개 제2004/002992호 팜플렛
그람 양성균, 그람 음성균 및 내성균에 대하여 강한 항균활성을 가지며, 높은 안전성을 갖는 약제의 개발이 요망되고 있다. 또한, 이 약제를 제조하기 위한 유용한 중간체가 강력하게 요망되고 있다.
이와 같은 상황하에 있어서, 본 발명자들은, 예의검토를 진행한 결과, 일반식 [1]
Figure 112008088446811-PCT00001
「식 중, R1은, 치환되어 있어도 좋은 C2-C12알킬, 아릴 또는 복소환식를; X1은, 치환되어 있어도 좋은 C2-C4알킬렌기를; X2는, 일반식 NR2 「식 중, R2는, 수소원자, 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬기 또는 이미노 보호기를 의미한다.」로 나타내는 기 또는 결합수(結合手)를; X3는, 일반식 NR3 또는 CR4R5NR3 「식 중, R3는, 수소원자, 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬기 또는 이미노 보호기를; R4 및 R5는, 동일 또는 상이하며, 수소원자, 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬기 또는 R4 및 R5가 함께 되어 옥소기를 의미한다.」로 나타내는 기 또는 결합수를; X4는, 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬렌, 저급 알케닐렌 또는 저급 알키닐렌기 또는 결합수를; X5는, 산소원자, 유황원자, 술피닐기, 술포닐기, 일반식 NR6 「식 중, R6는, 수소원자, 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬, 저급 알케닐 또는 저급 알키닐기 또는 이미노 보호기를 의미한다.」로 나타내는 기 또는 결합수를; Y1은, 치환되어 있어도 좋은 2가의 지환식 탄화수소 잔기 또는 치환되어 있어도 좋은 2가의 지환식 환상 아민 잔기를; Z1, Z2, Z3, Z4, Z5 및 Z6은, 동일 또는 상이하며, 질소원자 또는 일반식 CR7 「식 중, R7은, 수소원자, 할로겐원자, 하이드록실기, 시아노기, 니트로기, 포르밀기, 보호 또는 치환되어 있어도 좋은 아미노기, 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬, 시클로알킬, 아릴, 저급 알콕시, 시클로알킬옥시, 아랄킬옥시, 알카노일, 우레이도 또는 단환의 복소환식기 또는 일반식 Q1CONR8R9, Q1CO2R10 또는 Q1CN 「식 중, R8 및 R9는, 동일 또는 상이하며, 수소원자, 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬, 시클로알킬, 아랄킬, 아릴, 저급 알콕시, 알칸술포닐 또는 단환의 복소환식기 또는 R8 및 R9가, 그들이 결합하는 질소원자와 함께 되어 치환되어 있어도 좋은 환상 아미노기를; R10은, 수소원자 또는 카르복실보호기를; Q1은, 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬렌 또는 저급 알케닐렌기 또는 결합수를 의미한다.」로 나타내는 기를 의미한다.」로 나타내는 기를; 단, Z3, Z4, Z5 및 Z6의 적어도 하나는, 질소원자를 의미한다.」로 나타내는 화합물 또는 그 염이 강한 항균활성과 높은 안전성을 갖는 것; 및 일반식 [2]
Figure 112008088446811-PCT00002
「식 중, X1a는, 치환되어 있어도 좋은 C1-C3알킬렌기를; Y2는, 보호되어 있어도 좋은 카르보닐기를; Z1, Z2, Z3, Z4, Z5 및 Z6은, 상기와 동일한 의미를; 단, Z3, Z4, Z5 및 Z6의 적어도 하나는, 질소원자를 의미한다.」로 나타내는 화합물 및 일반식 [3]
Figure 112008088446811-PCT00003
「식 중, R7c는, 할로겐원자, 하이드록실기, 시아노기, 니트로기, 포르밀기, 보호 또는 치환되어 있어도 좋은 아미노기, 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬, 시클로알킬, 아릴, 저급 알콕시, 시클로알킬옥시, 아랄킬옥시, 알카노일, 우레이도 또는 단환의 복소환식기 또는 일반식 Q1CONR8R9, Q1CO2R10 또는 Q1CN 「식 중, R8, R9, R10 및 Q1은, 상기와 동일한 의미를 갖는다.」로 나타내는 기를; Z2a 및 Z6a는, 동일 또는 상이하며, 질소원자 또는 일반식 CR7 「식 중, R7은, 상기와 동일한 의미를 갖는다.」로 나타내는 기를 의미한다.」로 나타내는 화합물이 일반식 [1]의 화합물의 유용한 제조중간체인 것을 발견하고, 본 발명을 완성하였다.
상기 일반식 [1]의 화합물 또는 그 염은, 그람 양성균, 그람 음성균 및 내성균에 대하여 강한 항균활성과 높은 안전성을 갖기 때문에, 우수한 항균제로서 유용하다.
상기 일반식 [2]의 화합물 및 일반식 [3]의 화합물은, 일반식 [1]의 화합물을 제조하기 위한 중간체로서 유용하다.
이하, 본 발명의 화합물에 대하여 상세하게 설명한다.
본 명세서에 있어서, 특별히 언급하지 않는 한, 할로겐원자란, 불소원자, 염소원자, 브롬원자 및 요오드원자를; 알킬기란, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 및 옥틸 등의 직쇄형상 또는 분지형상의 C1-12 알킬기를; C2-C12 알킬기란, 예를 들면, 에틸, 프로필, 이소 프로필, 부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 및 옥틸 등의 직쇄형상 또는 분지형상의 C2-12 알킬기를; 저급 알킬기란, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸 및 이소펜틸 등의 직쇄형상 또는 분지형상의 C1-6 알킬기를; 알케닐기란, 예를 들면, 비닐, 알릴, 프로페닐, 이소프로페닐, 부테닐, 이소부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 헵테닐 및 옥테닐 등의 직쇄형상 또는 분지형상의 C2-12 알케닐기를; 저급 알케닐기란, 예를 들면, 비닐, 알릴, 프로페닐, 이소프로페닐, 부테닐, 이소부테닐, 펜테닐 및 헥세닐 등의 직쇄형상 또는 분지형상이 C2-6 알케닐기를; 저급 알키닐기란, 예를 들면, 에티닐, 2-프로피닐 및 2-부티닐 등의 직쇄형상 또는 분지형상의 C2-6 알키닐기를;
시클로알킬기란, 예를 들면, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실 등의 C3-8 시클로알킬기를; 아릴기란, 예를 들면, 페닐, 나프틸, 안트라세닐 및 페난트레닐 등의 기를; 아랄킬기란, 예를 들면, 벤질, 디페닐메틸, 트리틸, 페네틸 및 나프틸메틸 등의 아르C1-6 알킬기를;
저급 알콕시기란, 예를 들면, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 펜틸옥시 및 이소펜틸옥시 등의 직쇄형상 또는 분지형상의 C1-6 알킬옥시기를; 시클로알킬옥시기란, 예를 들면, 시클로프로필옥시, 시클로부틸옥시, 시클로펜틸옥시 및 시클로헥실옥시 등의 C3-8 시클로알킬 옥시기를; 아랄킬옥시기란, 예를 들면, 벤질옥시 및 페네틸옥시 등의 아르C1-6 알킬옥시기를; 알콕시알킬기란, 예를 들면, 메톡시메틸 및 1-에톡시에틸 등의 C1-6 알킬옥시 C1-6 알킬기를; 아랄킬옥시알킬기란, 예를 들면, 벤질옥시메틸 및 페네틸옥시메틸 등의 아르C1-6 알킬옥시 C1-6 알킬기를;
저급 알킬렌기란, 예를 들면, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌 및 헥실렌 등의 C1-6 알킬렌기를; C2-C4 알킬렌기란, 예를 들면, 에틸렌, 프로필렌 및 부틸렌 등의 C2-4 알킬렌기를; C1-C3 알킬렌기란, 예를 들면, 메틸렌, 에틸렌 및 프로필렌 등의 C1-3 알킬렌기를; 저급 알케닐렌기란, 예를 들면, 비닐렌, 프로페닐렌, 부테닐렌 및 펜테닐렌 등의 C2-6 알케닐렌기를; 저급 알키닐렌기란, 예를 들면, 에티닐렌, 프로피닐렌, 부티닐렌 및 펜티닐렌 등의 C2-6 알키닐렌기를;
알카노일기란, 예를 들면, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소발레릴 및 피발로일 등의 직쇄형상 또는 분지형상의 C2-12 알카노일기를; 아실기란, 예를 들면, 포르밀기, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소발레릴 및 피발로일 등의 직쇄형상 또는 분지형상의 C2-12 알카노일기, 벤질카르보닐 등의 아르C1-6 알킬카르보닐기, 벤조일 및 나프토일 등의 환식 탄화수소 카르보닐기, 니코티노일, 테노일, 피롤리디노카르보닐 및 푸로일 등의 복소환식 카르보닐기, 숙시닐기, 글루타릴기, 말레오일기, 프탈로일기 및 아미노산(아미노산으로서는, 예를 들면, 글리신, 알라닐, 발린, 류신, 이소류신, 세린, 트레오닌, 시스테인, 메티오닌, 아르파라긴산, 글루타민산, 아스파라긴, 글루타민, 아르기닌, 리신, 히스티딘, 하이드록시리신, 페닐알라닌, 티로신, 트립토판, 프롤린 및 하이드록시프롤린 등을 들 수가 있다.)으로부터 유도되는 N말단이 보호되어 있어도 좋은 직쇄형상 또는 분지형상의 α-아미노알카노일기를;
아실알킬기란, 예를 들면, 아세틸메틸, 벤조일메틸, p-니트로벤조일메틸, p-브로모벤조일메틸, p-메톡시벤조일메틸 및 1-벤조일에틸 등의 기를; 아실옥시기란, 예를 들면, 아세틸옥시 및 프로피오닐옥시 등의 직쇄형상 또는 분지형상의 C2-6 알카노일옥시기 및 벤조일옥시 등의 아로일옥시기를; 아실옥시알킬기란, 예를 들면, 아세톡시메틸, 프로피오닐옥시메틸 및 피발로일옥시메틸 등의 기를;
알킬옥시카르보닐기란, 예를 들면, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 1,1-디메틸프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 2-에틸헥실옥시카르보닐, tert-부톡시카르보닐 및 tert-펜틸옥시카르보닐 등의 직쇄형상 또는 분지형상의 C1-12 알킬옥시카르보닐기를; 아랄킬옥시카르보닐기란, 예를 들면, 벤질옥시카르보닐 및 페네틸옥시카르보닐기 등의 아르C1-6 알킬옥시카르보닐기를; 아릴옥시카르보닐기란, 예를 들면, 페닐옥시카르보닐 등의 기를;
알킬티오기란, 예를 들면, 메틸티오, 에틸티오 및 프로필티오 등의 C1-6 알킬티오기를; 아릴티오기란, 예를 들면, 페닐티오 등의 기를; 알킬티오알킬기란, 예를 들면, 메틸티오메틸, 에틸티오메틸 및 프로필티오메틸 등의 C1-6 알킬티오 C1-6 알킬 기를; 아릴티오알킬기란, 예를 들면, (페닐티오)메틸 및 2-(p-니트로페닐티오)에틸 등의 기를; 알칸술포닐기란, 예를 들면, 메탄술포닐, 트리플루오로메탄술포닐, 에탄술포닐 및 프로판술포닐 등의 C1-6 알칸술포닐기를; 아릴술포닐기란, 예를 들면, 벤젠술포닐, 톨루엔술포닐 및 나프탈렌술포닐 등의 기를;
아릴술포닐알킬기란, 예를 들면, p-톨루엔술포닐에틸 등의 기를; 알칸술포닐옥시기란, 예를 들면, 메탄술포닐옥시, 트리플루오로메탄술포닐옥시 및 에탄술포닐옥시 등의 C1-6 알칸술포닐옥시기를; 아릴술포닐옥시기란, 예를 들면, 벤젠술포닐옥시 및 톨루엔술포닐옥시 등의 기를;
저급 알킬아미노기란, 예를 들면, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 부틸아미노, tert-부틸아미노 및 펜틸아미노 등의 모노C1-6 알킬아미노기; 시클로프로필아미노, 시클로부틸아미노 및 시클로펜틸아미노 등의 C3-6 시클로알킬아미노기; 및 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노 및 디부틸아미노 등의 디C1-6 알킬아미노기를; 환상 아미노기란, 예를 들면, 피페라지닐, 피페리디닐, 모르폴리노, 피롤리디닐 등의 기를; 함(含)산소 복소환식기란, 예를 들면, 2-테트라하이드로피라닐 및 2-테트라하이드로푸라닐 등의 기를; 함유황 복소환식기란, 예를 들면, 테트라하이드로티오피라닐 등의 기를;
함산소 복소환식 알킬기란, 예를 들면, 5-메틸-2-옥소-2H-1,3-디옥솔-4-일메틸 등의 기를; 함질소 복소환식 알킬기란, 예를 들면, 프탈이미도메틸 및 숙신이미 도메틸 등의 기를; 복소환 옥시카르보닐기란, 예를 들면, 2-푸르푸릴옥시카르보닐 및 8-퀴놀릴옥시카르보닐 등의 기를;
시클로알킬리덴기란, 예를 들면, 시클로펜틸리덴 및 시클로헥실리덴 등의 기를; 아랄킬리덴기란, 예를 들면, 벤질리덴 및 나프틸메틸 등의 기를; 디알킬아미노알킬리덴기란, 예를 들면, N,N-디메틸아미노메틸렌 및 N,N-디에틸아미노메틸렌 등의 기를; 함질소 복소환식 알킬리덴기란, 예를 들면, 3-하이드록시-4-피리딜메틸렌 등의 기를;
디아릴포스포릴기란, 예를 들면, 디페닐포스포릴 등의 기를; 디아랄킬포스포릴기란, 예를 들면, 디벤질포스포릴 등의 기를; 치환 실릴기란, 예를 들면, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴 및 트리부틸실릴 등의 기를; 알킬실릴알킬기란, 예를 들면, 2-(트리메틸실릴)에틸 등의 기를;
단환의 복소환식기란, 예를 들면, 푸릴, 푸르푸릴, 티에닐, 2-테닐, 2-피롤릴, 이미다졸릴, 3-피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아디아졸릴, 푸라조닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 피페라지닐, 2-피페리딜, 3-피페리딜, 4-피페리딜, 2-피페라지닐, 2-모르폴리닐, 2-티오모르폴리닐 및 피라닐 등의 기를; 2환식의 복소환식기란, 예를 들면, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 벤조티에닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리지닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤즈이소옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 1H-인다졸릴, 푸리닐, 쿠마리닐, 크로메틸, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 크로마닐, 이소크로마닐, 퀴누클리디닐, 1,3- 벤조디옥사닐, 1,4-벤조디옥사닐, 벤조모르폴리닐, 벤조모르폴로닐, 2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일, 3,4-디하이드로-2H-피리도(4,3-b)(1,4)옥사딘-7-일, 3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도(3,2-b)(1,4)옥사딘-6-일, 3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도(3,2-b)(1,4)티아진-6-일, 3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조티아진-6-일, 3,4-디하이드로-2H-피라노(2,3-c)피리딘-6-일, 3,4-디하이드로-2H-(1,4)디옥세피노(2,3-c)피리딘-8-일, (1,3)디옥솔로(4,5-c)피리딘-6-일, 6-옥사이드-2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일, 7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일 및 5,6,7,8-테트라하이드로퀴녹살린-2-일 등의 기를; 3환식의 복소환식기란, 예를 들면, 티안트렌-2-일, 크산텐-2-일, 페녹사티인-2-일, 4aH-카르바졸-2-일, 카르바졸-2-일, 페난트리딘-3-일, 아크리딘-2-일, 페리미딘-2-일, 페난트롤린-3-일, 페난진-1-일, 페노티아진-2-일, 페녹사진-2-일 및 2,3-디하이드로-5-옥소-(1H,5H)-벤조(IJ)퀴놀린-6-일 등의 기를; 복소환식기란, 예를 들면, 상기 단환의 복소환식기, 2환식의 복소환식기 및 3환식의 복소환식기 등의 기를;
보호되어 있어도 좋은 카르보닐기란, 예를 들면, (하이드록시)(메톡시)메틸렌, (하이드록시)(에톡시)메틸렌, (하이드록시)(프로폭시)메틸렌, (하이드록시)(이소프로폭시)메틸렌, (하이드록시)(부톡시)메틸렌, (하이드록시)(펜틸옥시)메틸렌, (하이드록시)(헥실옥시)메틸렌, (하이드록시)(헵틸옥시)메틸렌, (하이드록시)(옥틸옥시)메틸렌, (하이드록시)(1,1-디메틸프로폭시)메틸렌, 디메톡시메틸렌, 디에톡시메틸렌, 디프로폭시메틸렌, 디이소프로폭시메틸렌, 디부톡시메틸렌, 비스(벤질옥시)메틸렌, 1,3-디옥솔란-2-일리덴 및 1,3-디옥산-2-일리덴 등의 카르보닐기 및 알코올로 형성되는 기, 비스(메틸티오)메틸렌, 비스(에틸티오)메틸렌, 비스(벤질티오)메틸렌, 1,3-디티올란-2-일리덴 및 1,3-디티안-2-일리덴 등의 카르보닐기 및 티올로 형성되는 기 및 옥사졸린-2-일리덴, 이미다졸리딘-2-일리덴 및 티아졸리딘-2-일리덴 등의 기를;
2가의 지환식 탄화수소기 잔기란, 예를 들면, 1,2-시클로부틸렌, 1,3-시클로부틸렌, 1,2-시클로펜틸렌, 1,3-시클로펜틸렌, 1,2-시클로헥실렌, 1,3-시클로헥실렌, 1,4-시클로헥실렌 등의 C3-8 시클로알킬렌 잔기 및 비시클로(3.2.1)옥틸렌, 비시클로(2.2.0)헥실렌 및 비시클로(5.2.0)노닐렌 등의 가교되어 있는 C3-8 시클로알킬렌 잔기를; 2가의 4, 5 또는 6원환 지환식 탄화수소 잔기란, 예를 들면, 1,2-시클로부틸렌, 1,3-시클로부틸렌, 1,2-시클로펜틸렌, 1,3-시클로펜틸렌, 1,2-시클로헥실렌, 1,3-시클로헥실렌, 1,4-시클로헥실렌 등의 C4-6 시클로알킬렌 잔기 및 비시클로(3.2.1)옥틸렌 및 비시클로(2.2.0)헥실렌 등의 가교되어 있는 C4-6 시클로알킬렌 잔기를;
2가의 지환식 환상 아민 잔기란, 예를 들면, 아제티딘-1,2-디일 및 아제티딘-1,3-디일 등의 4원환 지환식 환상 아민 잔기, 피롤리딘-1,2-디일 및 피롤리딘-1,3-디일 등의 단환의 5원환 지환식 환상 아민 잔기, 3-아자비시클로(3.1.0)헥산-3,5-디일, 3-아자비시클로(3.1.0)헥산-3,6-디일, 8-아자비시클로(3.2.1)옥탄-3,8-디일, 옥타하이드로시클로펜타(c)피롤-2,4-디일, 옥타하이드로시클로펜타(c)피롤-2,5-디일, 옥타하이드로피롤로(3,4-c)피롤-2,4-디일 및 옥타하이드로피롤로(3,4-c) 피롤-2,5-디일 등의 가교되어 있는 5원환 지환식 환상 아민 잔기, 피페리딘-1,3-디일, 피페리딘-1,4-디일, 피페라진-1,3-디일, 피페라진-1,4-디일, 모르폴린-2,4-디일 및 티오모르폴린-2,4-디일 등의 단환의 6원환 지환식 환상 아민 잔기, 3-아자비시클로(4.1.0)헵탄-3,6-디일 및 헥사하이드로이미다조(1,5-a)피라진-2,7-디일 등의 가교되어 있는 6원환 지환식 환상 아민 잔기 및 호모피페라진-1,4-디일 등의 기를;
2가의 5원환 지환식 환상 아민 잔기란, 예를 들면, 피롤리딘-1,2-디일 및 피롤리딘-1,3-디일 등의 단환의 5원환 지환식 환상 아민 잔기 및 3-아자비시클로(3.1.0)헥산-3,5-디일, 3-아자비시클로(3.1.0)헥산-3,6-디일, 8-아자비시클로(3.2.1)옥탄-3,8-디일, 옥타하이드로시클로펜타(c)피롤-2,4-디일, 옥타하이드로시클로펜타(c)피롤-2,5-디일, 옥타하이드로피롤로(3,4-c)피롤-2,4-디일 및 옥타하이드로피롤로(3,4-c)피롤-2,5-디일 등의 가교되어 있는 5원환 지환식 환상 아민 잔기를; 2가의 6원환 지환식 환상 아민 잔기란, 예를 들면, 피페리딘-1,3-디일, 피페리딘-1,4-디일, 피페라진-1,3-디일, 피페라진-1,4-디일, 모르폴린-2,4-디일 및 티오모르폴린-2,4-디일 등의 단환의 6원환 지환식 환상 아민 잔기 및 3-아자비시클로(4.1.0)헵탄-3,6-디일 및 헥사하이드로이미다조(1,5-a)피라진-2,7-디일 등의 가교되어 있는 6원환 지환식 환상 아민 잔기를 의미한다.
이미노 보호기로서는, 통상의 이미노 보호기로서 사용할 수가 있는 모든 기를 포함하며, 예를 들면, W.Greens 등, Protective Groups in Organic Synthesis, 제3판, 제494~653쪽, 1999년, John Wiley & Sons, INC.에 기재되어 있는 기를 들 수가 있다. 구체적으로 예를 들면, 아실기, 알킬옥시카르보닐기, 아랄킬옥시카르보 닐기, 아릴옥시카르보닐기, 아랄킬기, 알콕시알킬기, 아랄킬옥시알킬기, 아릴티오기, 알칸술포닐기, 아릴술포닐기, 디아릴포스포릴기, 디아랄킬포스포릴기, 함산소 복소환식 알킬기 및 치환 실릴기 등을 들 수가 있다.
아미노 보호기로서는, 통상의 아미노 보호기로서 사용할 수가 있는 모든 기를 포함하며, 예를 들면, W.Greens 등, Protective Groups in Organic Synthesis, 제3판, 제494~653쪽, 1999년, John Wiley & Sons, INC.에 기재되어 있는 기를 들 수가 있다. 구체적으로 예를 들면, 아실기, 알킬옥시카르보닐기, 아랄킬옥시카르보닐기, 아릴옥시카르보닐기, 아랄킬기, 알콕시알킬기, 아랄킬옥시알킬기, 아릴티오기, 알칸술포닐기, 아릴술포닐기, 디알킬아미노알킬리덴기, 아랄킬리덴기, 함질소 복소환식 알킬리덴기, 시클로알킬리덴기, 디아릴포스포릴기, 디아랄킬포스포릴기, 함산소 복소환식 알킬기 및 치환 실릴기 등을 들 수가 있다.
하이드록실 보호기로서는, 통상의 하이드록실 보호기로서 사용할 수가 있는 모든 기를 포함하며, 예를 들면, W.Greens 등, Protective Groups in Organic Synthesis, 제3판, 제17~245쪽, 1999년, John Wiley & Sons, INC.에 기재되어 있는 기를 들 수가 있다. 구체적으로 예를 들면, 아실기, 알킬옥시카르보닐기, 아랄킬옥시카르보닐기, 복소환 옥시카르보닐기, 알킬기, 알케닐기, 아랄킬기, 함산소 복소환식기, 함유황 복소환식기, 알콕시알킬기, 아랄킬옥시알킬기, 알칸술포닐기, 아릴술포닐기 및 치환 실릴기 등을 들 수가 있다.
카르복실 보호기로서는, 통상의 카르복실 보호기로서 사용할 수가 있는 모든 기를 포함하며, 예를 들면, W.Greens 등, Protective Groups in Organic Synthesis, 제3판, 제369~453쪽, 1999년, John Wiley & Sons, INC.에 기재되어 있는 기를 들 수가 있다. 구체적으로 예를 들면, 알킬기, 아릴기, 아랄킬기, 아실알킬기, 아릴티오알킬기, 아릴술포닐알킬기, 함산소 복소환식기, 알킬실릴알킬기, 아실옥시알킬기, 함질소 복소환식 알킬기, 시클로알킬기, 알콕시알킬기, 아랄킬옥시알킬기, 알킬티오알킬기, 알케닐기 및 치환 실릴기 등을 들 수가 있다.
탈리기로서는, 예를 들면, 할로겐원자, 알칸술포닐옥시기, 아릴술포닐옥시기 및 아실옥시기 등을 들 수가 있다.
일반식 [1]의 화합물의 염으로서는, 통상적으로, 알려져 있는 아미노기 등의 염기성기 또는 페놀성 하이드록실기 또는 카르복실기 등의 산성기에 있어서의 염을 들 수가 있다.
염기성기에 있어서의 염으로서는, 예를 들면, 염산, 브롬화수소산 및 황산 등의 광산(鑛酸)과의 염; 주석산, 포름산, 아세트산, 구연산, 트리클로로아세트산 및 트리플루오로아세트산 등의 유기 카복실산(carboxylic acid)과의 염; 및 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 메시틸렌술폰산 및 나프탈렌술폰산 등의 술폰산과의 염을 들 수가 있다.
산성기에 있어서의 염으로서는, 예를 들면, 나트륨 및 칼륨 등의 알칼리금속과의 염; 칼슘 및 마그네슘 등의 알칼리토류금속과의 염; 암모늄염; 및 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리부틸아민, 피리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸모르폴린, 디에틸아민, 디시클로헥실아민, 프로카인, 디벤질아민, N-벤질-β-페네틸아민 및 N,N'-디벤질에틸렌디아민 등의 함질소유기염기와의 염 등을 들 수가 있다.
또한, 상기 염 중에서 일반식 [1]의 화합물의 바람직한 염으로서는, 약리학적으로 허용되는 염을 들 수가 있다.
예를 들면, 1-(2-(4-((2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸)아미노)피페리딘-1-일)에틸)-7-플루오로-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 3염산염은, 흡습성이 없고, 특히 바람직한 염이다.
R1의 C2-C12 알킬기, 아릴기 및 복소환식기의 치환기로서는, 할로겐원자, 보호되어 있어도 좋은 하이드록실 및 카르복실기, 할로겐원자로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐 및 저급 알콕시기, 하이드록시이미노기, 아실기, 보호되어 있는 아미노기, 아미노기, 저급 알킬아미노기, 알킬티오기, 아릴기, 단환의 복소환식기 및 옥소기 등으로부터 선택되는 하나 이상의 기를 들 수가 있다. 바람직한 치환기로서는, 할로겐원자, 보호되어 있어도 좋은 하이드록실 및 카르복실기, 할로겐원자로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬, 저급 알케닐 및 저급 알콕시기, 저급 알킬아미노기, 아릴기, 단환의 복소환식기 및 옥소기로부터 선택되는 하나 이상의 기를 들 수가 있다. 보다 바람직한 치환기로서는, 할로겐원자, 하이드록실기, 카르복실기, 메틸기, 에틸기, tert-부틸기, 트리플루오로메틸기, 비닐기, 메톡시기, 에톡시기, 트리플루오로메톡시기, 디메틸아미노기, 페닐기, 티에닐기, 피롤리디닐기 및 옥소기로부터 선택되는 하나 이상의 기를 들 수가 있다. 더욱 바람직한 치환기로서는, 할로겐원자, 메틸기, 에틸기, 티에닐기 및 옥소기로부터 선택되는 하나 이상의 기를 들 수가 있다.
R2, R3, R4 및 R5의 저급 알킬기 및 R6의 저급 알킬기, 저급 알케닐기 및 저급 알키닐기의 치환기로서는, 할로겐원자, 보호되어 있어도 좋은 하이드록실 및 카르복실기, 할로겐원자로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐 및 저급 알콕시기, 아릴기로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬, 저급 알케닐 및 저급 알키닐기, 아릴기 및 단환의 복소환식기 등으로부터 선택되는 하나 이상의 기를 들 수가 있다. 바람직한 치환기로서는, 할로겐원자, 보호되어 있어도 좋은 하이드록실 및 카르복실기, 할로겐원자로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬기 및 아릴기로 치환되어 있어도 좋은 저급 알키닐기로부터 선택되는 하나 이상의 기를 들 수가 있다. 보다 바람직한 치환기로서는, 할로겐원자, 하이드록실기, 카르복실기, 메틸기, 에틸기, 트리플루오로메틸기, 2-페닐에티닐기 및 옥소기로부터 선택되는 하나 이상의 기를 들 수가 있다. 더욱 바람직한 치환기로서는, 카르복실기 및 2-페닐에티닐기를 들 수가 있다.
R7의 저급 알킬기, 시클로알킬기, 아릴기, 저급 알콕시기, 시클로알킬옥시기, 아랄킬옥시기, 알카노일기, 우레이도기 및 단환의 복소환식기, R7a의 저급 알킬기 및 저급 알콕시기, R7b의 저급 알킬기 및 저급 알콕시기, R7c의 저급 알킬기, 시클로알킬기, 아릴기, 저급 알콕시기, 시클로알킬옥시기, 아랄킬옥시기, 알카노일기, 우레이도기 및 단환의 복소환식기, R7d의 저급 알킬기 및 저급 알콕시기 및 R8 및 R9의 저급 알킬기, 시클로알킬기, 아랄킬기, 아릴기, 저급 알콕시기, 알칸술포닐기 및 단환의 복소환식기의 치환기로서는, 할로겐원자, 보호되어 있어도 좋은 하이드록실 및 카르복실기, 할로겐원자로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐 및 저급 알콕시기, 하이드록시이미노기, 아릴기 및 단환의 복소환식기 등으로부터 선택되는 하나 이상의 기를 들 수가 있다. 바람직한 치환기로서는, 할로겐원자, 보호되어 있어도 좋은 하이드록실 및 카르복실기, 할로겐원자로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬 및 저급 알콕시기 및 단환의 복소환식기로부터 선택되는 하나 이상의 기를 들 수가 있다. 보다 바람직한 치환기로서는, 할로겐원자, 하이드록실기, 카르복실기, 메틸기 및 메톡시기로부터 선택되는 하나 이상의 기를 들 수가 있다.
R7의 아미노기의 치환기로서는, 할로겐원자로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐 및 저급 알콕시기, 아실기, 아릴기 및 단환의 복소환식기 등으로부터 선택되는 하나 이상의 기를 들 수가 있다. 바람직한 치환기로서는, 할로겐원자로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬 및 저급 알케닐기, 아실기 및 아릴기로부터 선택되는 하나 이상의 기를 들 수가 있다. 보다 바람직한 치환기로서는, 메틸기, 에틸기, 트리플루오로메틸기, 비닐기, 포르밀기, 아세틸기, 벤조일기 및 페닐기로부터 선택되는 하나 이상의 기를 들 수가 있다. 더욱 바람직한 치환기로서는, 메틸기, 에틸기, 아세틸기 및 페닐기로부터 선택되는 하나 이상의 기를 들 수가 있다.
R8 및 R9가, 그들이 결합하는 질소원자와 함께 되어 형성되는 환상 아미노기의 치환기로서는, 할로겐원자, 보호되어 있어도 좋은 하이드록실 및 카르복실기, 할로겐원자로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐 및 저급 알콕시기, 하이드록시이미노기, 아실기, 아미노기, 저급 알킬아미노기, 알킬티오기, 아릴기, 아랄킬기로 치환되어 있어도 좋은 단환의 복소환식기 및 옥소기 등으로부터 선택되는 하나 이상의 기를 들 수가 있다. 바람직한 치환기로서는, 할로겐원자, 보호되어 있어도 좋은 하이드록실 및 카르복실기, 할로겐원자로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬, 저급 알케닐 및 저급 알콕시기, 알카노일기, 저급 알킬아미노기, 알킬티오기, 아릴기, 아랄킬기로 치환되어 있어도 좋은 단환의 복소환식기 및 옥소기로부터 선택되는 하나 이상의 기를 들 수가 있다. 보다 바람직한 치환기로서는, 할로겐원자, 하이드록실기, 카르복실기, 메틸기, 에틸기, 메톡시기, 에톡시기, 디메틸아미노기, 페닐기 및 옥소기로부터 선택되는 하나 이상의 기를 들 수가 있다.
Q1의 저급 알킬렌기 및 저급 알케닐렌기의 치환기로서는, 옥소기, 보호되어 있어도 좋은 하이드록실 및 카르복실기, 저급 알킬기, 저급 알케닐기, 저급 알키닐기, 저급 알콕시기 및 아릴기 등으로부터 선택되는 하나 이상의 기를 들 수가 있다. 바람직한 치환기로서는, 옥소기, 보호되어 있어도 좋은 하이드록실 및 카르복실기, 저급 알킬기, 저급 알콕시기 및 아릴기로부터 선택되는 하나 이상의 기를 들 수가 있다. 보다 바람직한 치환기로서는, 옥소기, 하이드록실기, 카르복실기, 메틸 기, 메톡시기 및 페닐기로부터 선택되는 하나 이상의 기를 들 수가 있다.
X1의 C2-C4알킬렌기의 치환기, X1a의 C1-C3알킬렌기 및 X4의 저급 알킬렌기, 저급 알케닐렌기 및 저급 알키닐렌기의 치환기로서는, 옥소기, 보호되어 있어도 좋은 하이드록실 및 카르복실기, 저급 알킬기, 저급 알케닐기, 저급 알키닐기, 저급 알콕시기 및 아릴기 등으로부터 선택되는 하나 이상의 기를 들 수가 있다. 바람직한 치환기로서는, 옥소기 및 저급 알킬기로부터 선택되는 하나 이상의 기를 들 수가 있다. 보다 바람직한 치환기로서는, 옥소기 및 메틸기로부터 선택되는 하나 이상의 기를 들 수가 있다.
Y1의 2가의 지환식 탄화수소 잔기 및 2가의 지환식 환상 아민 잔기의 치환기로서는, 할로겐원자, 보호되어 있어도 좋은 하이드록실 및 카르복실기, 할로겐원자로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐 및 저급 알콕시기, 하이드록시이미노기, 아실기, 아미노기, 저급 알킬아미노기, 알킬티오기, 아릴기, 아랄킬기로 치환되어 있어도 좋은 단환의 복소환식기 및 옥소기 등으로부터 선택되는 하나 이상의 기를 들 수가 있다. 바람직한 치환기로서는, 할로겐원자, 보호되어 있어도 좋은 하이드록실 및 카르복실기, 할로겐원자로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬, 저급 알케닐 및 저급 알콕시기, 알카노일기, 저급 알킬아미노기, 알킬티오기, 아릴기, 아랄킬기로 치환되어 있어도 좋은 단환의 복소환식기 및 옥소기로부터 선택되는 하나 이상의 기를 들 수가 있다. 보다 바람직한 치환기로서는, 할로겐원자, 하이드록실기, 카르복실기, 메틸기, 에틸기, 메톡시기, 에톡시기, 디메틸아미 노기, 페닐기 및 옥소기로부터 선택되는 하나 이상의 기를 들 수가 있다.
본 발명의 일반식 [1]의 화합물에 있어서, 바람직한 화합물로서는, 이하의 화합물을 들 수가 있다.
R1이, 치환되어 있어도 좋은 아릴 또는 복소환식기인 화합물이 바람직하고, 3-플루오로-4-메틸페닐, 3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐, 3-플루오로-4-메틸피리딜, 5-플루오로-6-메틸피리딜, 4-에틸페닐, 나프틸, 벤조(b)티오펜-2-일, 벤조(b)티오펜-5-일, 벤조(b)티오펜-6-일, 5-(티오펜-2-일)이소옥사졸-2-일, 2,3-디하이드로-1,4-벤조디티인-6-일, 2,3-디하이드로벤조(1,4)디옥신-6-일, 2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일, 3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도(3,2-b)(1,4)옥사딘-6-일, 7-클로로-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도(3,2-b)(1,4)티아진-6-일, 3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도(3,2-b)(1,4)티아진-6-일 또는 3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조티아진-6-일인 화합물이 보다 바람직하며, 2,3-하이드로벤조(1,4)디옥신-6-일, 2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일 또는, 3,4-디하이드로-2H-피라노(2,3-c)피리딘-6-일, 인 화합물이 더욱 바람직하며, 2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일인 화합물이 보다 더 바람직하다.
X1이, 치환되어 있어도 좋은 에틸렌기인 화합물이 바람직하며, 에틸렌기인 화합물이 보다 바람직하다.
X2가, NH 또는 결합수인 화합물이 바람직하고, 결합수인 화합물이 보다 바람직하다.
X3가, NH, CH2NH 또는 결합수인 화합물이 바람직하고, NH 또는 결합수인 화합물이 보다 바람직하며, NH인 화합물이 더욱 바람직하다.
X4가, 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬렌기 또는 결합수인 화합물이 바람직하고, 저급 알킬렌기인 화합물이 보다 바람직하며, 메틸렌기인 화합물이 더욱 바람직하다.
X5가, 산소원자, 유황원자, NH 또는 결합수인 화합물이 바람직하고, 결합수인 화합물이 보다 바람직하다.
Y1이, 치환되어 있어도 좋은 2가의 4, 5 또는 6원환 지환식 탄화수소 잔기 또는 치환되어 있어도 좋은 2가의 5 또는 6원환 지환식 환상 아민 잔기인 화합물이 바람직하며, 치환되어 있어도 좋은 2가의 6원환 지환식 탄화수소 잔기 또는 치환되어 있어도 좋은 2가의 6원환 지환식 환상 아민 잔기인 화합물이 보다 바람직하며, 치환되어 있어도 좋은 시클로헥실렌, 피페라진디일 또는 피페리딘디일기인 화합물이 더욱 바람직하고, 피페리딘-1,4-디일기(1위의 질소원자가, X2에 결합한다.)인 화합물이 보다 더 바람직하다.
Z1이, 일반식 CR7 「식 중, R7은, 상기와 동일한 의미를 갖는다.」인 화합물이 바람직하며, 일반식 CR7a 「식 중, R7a는, 수소원자, 할로겐원자, 하이드록실기, 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬 또는 저급 알콕시기를 의미한다.」인 화합물이 보 다 바람직하며, CH인 화합물이 더욱 바람직하다.
Z2가, 일반식 CR7 「식 중, R7은, 상기와 동일한 의미를 갖는다.」인 화합물이 바람직하며, 일반식 CR7a 「식 중, R7a는, 상기와 동일한 의미를 갖는다.」로 나타내는 기인 화합물이 보다 바람직하며, CH인 화합물이 더욱 바람직하다.
Z3가, 질소원자 또는 일반식 CR7a 「식 중, R7a는, 상기와 동일한 의미를 갖는다.」로 나타내는 기인 화합물이 바람직하며, 질소원자 또는 CH인 화합물이 보다 바람직하고, 질소원자인 화합물이 더욱 바람직하다.
Z4가, 질소원자 또는 일반식 CR7a 「식 중, R7a는, 상기와 동일한 의미를 갖는다.」로 나타내는 기인 화합물이 바람직하며, 질소원자 또는 CH인 화합물이 보다 바람직하고, CH인 화합물이 더욱 바람직하다.
Z5가, 일반식 CR7 「식 중, R7은, 상기와 동일한 의미를 갖는다.」인 화합물이 바람직하며, 일반식 CR7b 「식 중, R7b는, 수소원자, 할로겐원자, 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬 또는 저급 알콕시기를 의미한다.」인 화합물이 보다 바람직하며, 일반식 CR7d 「식 중, R7d는, 할로겐원자, 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬 또는 저급 알콕시기를 의미한다.」인 화합물이 더욱 바람직하며, 일반식 CR7e 「식 중, R7e는, 할로겐원자, 저급 알킬기 또는 저급 알콕시기를 의미한다.」인 화합물이 보 다 더 바람직하다.
Z6가, 질소원자 또는 일반식 CR7a 「식 중, R7a는, 상기와 동일한 의미를 갖는다.」로 나타내는 기인 화합물이 바람직하며, 질소원자 또는 CH인 화합물이 보다 바람직하다.
본 발명의 일반식 [1]의 가장 바람직한 화합물로서는, 이하의 화합물을 들 수가 있다.
7-클로로-1-(2-(4-((2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸)아미노)피페리딘-1-일)에틸)-1,5-나프티리딘-2(1H)-온, 1-(2-(4-((2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸)아미노)피페리딘-1-일)에틸)-7-플루오로-1,5-나프티리딘-2(1H)-온, 1-(2-(4-((2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸)아미노)피페리딘-1-일)에틸)-7-메톡시-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 및 5-(2-(4-((2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸)아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-메톡시피리도(2,3-b)피라진-6(5H)-온.
본 발명의 일반식 [1]의 대표적인 화합물로서는, 예를 들면, 표 1A~3B에 기재되는 화합물을 들 수가 있다.
Figure 112008088446811-PCT00004
Z3 Z4 Z5 Z6 R3 Ra X4-X5-R1
CH CH C(OCH3) N H H 2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일메틸
CH CH C(OCH3) N H H 2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸
CH CH CH N H H 2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일메틸
CH CH CH N H H 7-클로로-2H-피리도(3,2-b)(1,4)티아진-3(4H)-온-6-일메틸
CH CH CH N H H 2H-1,4-벤조옥사딘-3(4H)-온-6-일메틸
CH CH N CH H H 1-벤조티오펜-2-일메틸
CH CH N CH H H 2-나프틸메틸
CH CH N CH H H 3-플루오로-4-메틸벤질
CH CH N CH H H 4-에틸벤질
CH CH N CH H H 5-(2-티에닐)이소옥사졸-3-일메틸
CH CH N CH H H 7-클로로-2H-피리도(3,2-b)(1,4)티아진-3(4H)-온-6-일메틸
CH CH N CH H H 2H-피리도(3,2-b)(1,4)티아진-3(4H)-온-6-일메틸
CH CH N CH H H 2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일메틸
CH CH N CH H H 2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸
CH CH N CH H H CH2C≡CC6H5
CH CH N CH H H 2H-1,4-벤조옥사딘-3(4H)-온-6-일메틸
CH CH N CH CH2C≡CC6H5 H CH2C≡CC6H5
CH N CH CH H H 2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일메틸
N CH C(OCH3) CH H H 3-플루오로-4-메틸벤질
N CH C(OCH3) CH H H 3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사딘-6-일메틸
N CH C(OCH3) CH H H 2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-b)피리딘-7-일메틸
N CH C(OCH3) CH H H 2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸
N CH C(OCH3) CH H H 5,6,7,8-테트라하이드로퀴녹살린-2-일메틸
N CH C(OCH3) CH CH2CO2H H 2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸
N CH C(OCH3) CH H CH3 2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸
N CH C(OCH3) N H H 2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸
N CH CCH3 CH H H 2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸
N CH CH CH H H 2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일메틸
N CH CH CH H H 2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸
N CH CH CH H H 2H-피리도(3,2-b)(1,4)티아진-3(4H)-온-6-일메틸
N CH CCH=CHCO2C2H5 CH H H 2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸
N CH CCl CH H H 2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸
N CH CCN CH H H 2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸
N CH CF CH H H 2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸
Figure 112008088446811-PCT00005
Z3 Z4 Z5 Z6 R3 Ra X4-X5-R1
N CH C(OCH3) CH H H (5-플루오로-2-메틸피리딘-3-일)메틸
N CH C(OCH3) CH H H 4-플루오로-3-메틸벤질
N CH C(OCH3) CH H H 2H-피리도(3,2-b)(1,4)티아진-3(4H)-온-6-일
N CH C-Im CH H H 2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸
N CH C(OCH3) CH H H (5-플루오로-6-메틸피리딘-3-일)메틸
N CH C(OCH3) N H H (5-플루오로-6-메틸피리딘-3-일)메틸
CH N C(OCH3) N H H 2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸
N CH CF CH H H (5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)메틸
N CH CF CH H H (5-플루오로-2,6-디메틸피리딘-3-일)메틸
N CH CF CH H H (3,4-디하이드로-2H-피라노(2,3-c)피리딘-6-일)메틸
N CH CF CH H H (5-플루오로-6-메틸피리딘-3-일)메틸
N CH CF CH H H (3,4-디하이드로-2H-(1,4)디옥세피노(2,3-c)피리딘-8-일)메틸
N CH CF CH H H ((1,3)디옥솔로(4,5-c)피리딘-6-일)메틸
N CH C(NHCH3) CH H H 2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸
N CH CF CH H H (3,4-디하이드로-2H-피리도(4,3-b)(1,4)옥사딘-7-일)메틸
N CH CF CH H H 3-(피라진-2-일)프로프-2-인-1-일
N CH C(OCH3) CH H H (3,4-디하이드로-2H-(1,4)디옥세피노(2,3-c)피리딘-8-일)메틸
N CH C(OCH3) CH H H (6-옥사이드-2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일)메틸
N CH C(OCH3) CH H H (5-에틸피리딘-2-일)메틸
N CH CF CH H H 3-플루오로-4-메틸벤조일
N CH CF CH H H (2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일)카르보닐
N CH C(OCH3) CH H H (7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)메틸
N CH C(OCH3) CH H H (4-메톡시-5-메틸피리딘-2-일)메틸
N CH C(OCH3) CH H H (5-에틸-4-메톡시피리딘-2-일)메틸
N CH C(OCH3) CH H H (5-메톡시-4-메틸피리딘-2-일)메틸
N CH C(OCH3) CH H H (5-(3-티에닐)이소옥사졸-3-일)메틸
N CH C(OCH3) CH H H 6-(3-티에닐)피리딘-2-일)메틸
N CH C(OCH3) CH H H (5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)메틸
N CH C(OCH3) CH H H (6-에틸-5-플루오로피리딘-3-일)메틸
N CH C(OCH3) CH H H (5-플루오로-6-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)메틸
N CH C(OCH3) CH H H (5-(2-푸릴)이소옥사졸-3-일)메틸
N CH C(OCH3) CH H H (5-(2-티에닐)피리딘-3-일)메틸
N CH C(OCH3) CH H H (6-(2-티에닐)피리딘-3-일)메틸
N CH CF CH H H (5-(2-푸릴)이소옥사졸-3-일)메틸
N CH C(OCH3) CH H H (3,4-디하이드로-2H-피라노(2,3-c)피리딘-6-일)메틸
N CH C(OCH3) CH H H (5-(2-푸릴)피리딘-3-일)메틸
N CH C(OCHF2) CH H H 2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸
N CH C(OCH3) CH H H (1,5-나프티리딘-3-일)메틸
N CH C(OCH3) CH H H (6-(2-푸릴)피라진-2-일)메틸
N CH C-Oxa CH H H 2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸
N CH C-Thia CH H H 2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸
N CH CF CH H H (5,6,7,8-테트라하이드로퀴녹살린-2-일)메틸
N CH CF CH H H (5-(2-푸릴)-1,3-옥사졸-2-일)메틸
N CH CF CH H H (3,4-디하이드로-2H-피라노(3,2-c)피리딘-7-일)메틸
N CH C(OCH3) CH H H (3,4-디하이드로-2H-피라노(3,2-c)피리딘-7-일)메틸
N CH C(CF3) CH H H 2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸
N CMe CF CH H H 2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸
N CMe C(OCH3) CH H H 2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸
N CH CF CH H H (2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-b)피리딘-7-일)메틸
N CH CBr CH H H 2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸
N CH CNH2 CH H H 2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸
N CH C(OCH3) CH H H (5-메틸-4-옥소-4H-피란-2-일)메틸
N CH C(OCH3) CH H H (5-아미노피라진-2-일)메틸
Im: 1H-이미다졸-1-일, Oxa:1,3-옥사졸-2-일, Thia:1,3-티아졸-2-일
Figure 112008088446811-PCT00006
Z3 Z4 Z5 Z6 X4-X5-R1
CH N CH CH 2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일메틸
CH CH CH N 2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일메틸
N CH CH CH 2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일메틸
CH CH C(OCH3) N 2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸
CH CH N CH 2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일메틸
CH CH C(OCH3) N 2H-피리도(3,2-b)(1,4)티아진-3(4H)-온-6-일메틸
N CH C(OCH3) CH 3,4-디하이드로-2H-(1,4)디옥세피노(2,3-c)피리딘-8-일메틸
CH CH CF N 2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸
N CH C(OCH3) CH 2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸
CH CH CNH2 N 2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸
CH CH C-Tri N 2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸
Tri:1,2,4-트리아졸-1-일
Figure 112008088446811-PCT00007
Figure 112008088446811-PCT00008
본 발명의 일반식 [2]의 화합물에 있어서, 바람직한 화합물로서는, 이하의 화합물을 들 수가 있다.
X1a가, 메틸렌기 또는 에틸렌기인 화합물이 바람직하고, 메틸렌기인 화합물이 보다 바람직하다.
Y2가, 1,3-디옥솔란-2-일리덴기, (하이드록시)(메톡시)메틸렌기, 디메톡시메틸렌기 또는 카르보닐기인 화합물이 바람직하고, 1,3-디옥솔란-2-일리덴기, 디메톡시메틸렌기 또는 카르보닐기인 화합물이 보다 바람직하며, 디메톡시메틸렌기 또는 카르보닐기인 화합물이 더욱 바람직하고, 카르보닐기인 화합물이 보다 더 바람직하다.
Z1이, 일반식 CR7 「식 중, R7은, 상기와 동일한 의미를 갖는다.」인 화합물이 바람직하며, 일반식 CR7a 「식 중, R7a는, 상기와 동일한 의미를 갖는다.」로 나타내는 기인 화합물이 보다 바람직하며, CH인 화합물이 더욱 바람직하다.
Z2가, 일반식 CR7 「식 중, R7은, 상기와 동일한 의미를 갖는다.」인 화합물이 바람직하며, 일반식 CR7a 「식 중, R7a는, 상기와 동일한 의미를 갖는다.」로 나타내는 기인 화합물이 보다 바람직하며, CH인 화합물이 더욱 바람직하다.
Z3가, 질소원자 또는 일반식 CR7a 「식 중, R7a는, 상기와 동일한 의미를 갖는다.」로 나타내는 기인 화합물이 바람직하며, 질소원자 또는 CH인 화합물이 보다 바람직하고, 질소원자인 화합물이 더욱 바람직하다.
Z4가, 질소원자 또는 일반식 CR7a 「식 중, R7a는, 상기와 동일한 의미를 갖는다.」로 나타내는 기인 화합물이 바람직하며, 질소원자 또는 CH인 화합물이 보다 바람직하고, CH인 화합물이 더욱 바람직하다.
Z5가, 일반식 CR7 「식 중, R7은, 상기와 동일한 의미를 갖는다.」인 화합물이 바람직하며, 일반식 CR7a「식 중, R7a는, 상기와 동일한 의미를 갖는다.」인 화합물이 보다 바람직하며, 일반식 CR7d 「식 중, R7d는, 상기와 동일한 의미를 갖는다.」인 화합물이 더욱 바람직하며, 일반식 CR7e 「식 중, R7e는, 상기와 동일한 의미를 갖는다.」인 화합물이 보다 더 바람직하다.
Z6가, 질소원자 또는 일반식 CR7a 「식 중, R7a는, 상기와 동일한 의미를 갖는다.」로 나타내는 기인 화합물이 바람직하며, 질소원자 또는 CH인 화합물이 보다 바람직하다.
본 발명의 일반식 [2]의 대표적인 화합물로서는, 예를 들면, 표 4A 또는 4B에 기재되는 화합물을 들 수가 있다.
Figure 112008088446811-PCT00009
Figure 112008088446811-PCT00010
본 발명의 일반식 [3]의 화합물에 있어서, 바람직한 화합물로서는, 이하의 화합물을 들 수가 있다.
R7c가, 할로겐원자, 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬 또는 저급 알콕시기인 화합물이 바람직하다.
Z2a가, 일반식 CR7 「식 중, R7은, 상기와 동일한 의미를 갖는다.」인 화합물이 바람직하며, CH인 화합물이 보다 바람직하다.
Z6a는, 질소원자 또는 CH인 화합물이 바람직하다.
본 발명의 일반식 [3]의 대표적인 화합물로서는, 예를 들면, 표 5에 기재되는 화합물을 들 수가 있다.
Figure 112008088446811-PCT00011
이어서, 본 발명 화합물의 제조방법에 대하여 설명한다.
본 발명의 일반식 [1]의 화합물은, 자체 공지의 방법을 조합시키는 것에 의해 제조되는바, 예를 들면, 다음에 나타내는 제조방법에 의해 제조할 수가 있다.
[제조방법 1]
Figure 112008088446811-PCT00012
「식 중, Y1a는, 환내의 하나의 질소원자가 인접하는 기에 결합하고, 환내의 다른 원자가, X3에 결합하는 치환되어 있어도 좋은 2가의 지환식 환상 아민 잔기를; R1, X1a, X3, X4, X5, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5 및 Z6는, 상기와 동일한 의미를 갖는다.」
일반식 [4a]의 화합물로서는, 예를 들면, 4-((1-페닐에틸)아미노)피페리딘 및 tert-부틸=(3-아미노벤질)(4-피페리디닐)카르바메이트, 페닐-N-(4-피페리디닐)카르복사미드 등이 알려져 있다.
일반식 [1a]의 화합물은, 환원제의 존재하에서, 일반식 [2a]의 화합물을 일반식 [4a]의 화합물과 반응시키는 것에 의해 제조할 수가 있다.
이 반응은, 국제공개 제02/50061호 팜플렛, 국제공개 제02/56882호 팜플렛 및 Jerry March, Advanced Organic Chemistry 제4판, 제898~900페이지, 1992년, John Wiley & Sons, INC. 및 Richard C. Larock, Comprehensive Organic Transformations 제421~425페이지, 1989년, VCH Publishers, INC. 등에 기재된 방법 또는 그에 준하는 방법에 의해 실시하면 좋다.
이 반응에 사용되는 용매로서는, 반응에 악영향을 주지 않는 것이면 좋고, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 및 2-메틸-2-프로판올 등의 알코올류; 염화메틸렌, 클로로포름 및 디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소류; 벤젠, 톨루엔 및 크실렌 등의 방향족 탄화수소류; 디옥산, 테트라하이드로푸란, 아니솔, 에틸렌글리콜디메틸에테르, 디에틸렌글리콜디메틸에테르, 디에틸렌글리콜디에틸에테르 및 에틸렌글리콜모노메틸에테르 등의 에테르류; 디메틸술폭시드 등의 술폭시드류; 아세트산에틸 등의 에스테르류; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 및 1-메틸-2-피롤리돈 등의 아미드류 및 물 등을 들 수가 있으며, 이들은 혼합하여 사용하여도 좋다.
이 반응에 사용되는 환원제로서는, 예를 들면, 수소화 알루미늄리튬, 수소화 트리아세톡시붕소나트륨, 수소화 시아노붕소나트륨 및 수소화 붕소나트륨 등의 수소화 착화합물, 보란, 나트륨 및 나트륨아말감 등을 들 수가 있다. 또, 동 또는 백금을 음극에 사용한 전해환원; 레이니 니켈, 산화백금 또는 팔라듐 블랙을 사용하는 접촉환원 및 「아연-산」을 사용하는 환원 등을 사용할 수도 있다.
이 반응에 있어서, 일반식 [4a]의 화합물 및 환원제의 사용량은, 일반식 [2a]의 화합물에 대하여 1~50배 몰, 바람직하게는 1~5배 몰이면 좋다.
이 반응은, -30~150℃, 바람직하게는 0~100℃에서 10분간~120시간 실시하면 좋다.
[제조방법 2]
Figure 112008088446811-PCT00013
「식 중, X2a는, 일반식 NR2a 「식 중, R2a는, 수소원자 또는 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬기를 의미한다.」로 나타내는 기를; R1, X1a, X3, X4, X5, Y1, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5 및 Z6는, 상기와 동일한 의미를 갖는다.」
일반식 [4b]의 화합물로서는, 예를 들면, 4-아미노-1-(1-옥소-2-페닐에틸)피페리딘 및 4-아미노-1-(2-페닐에틸)피페리딘 등을 들 수가 있다.
일반식 [1b]의 화합물은, 환원제의 존재하에서, 일반식 [2a]의 화합물을 일반식 [4b]의 화합물과 반응시키는 것에 의해 제조할 수가 있다. 이 반응은, 제조방법 1에 준하여 실시하면 좋다.
[제조방법 3]
Figure 112008088446811-PCT00014
「식 중, Y1b는, 환내의 하나의 질소원자가 인접기에 결합하고, 환내의 다른 원자가, X2에 결합하는 치환되어 있어도 좋은 2가의 지환식 환상 아민 잔기를; R1, X1, X2, X4, X5, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5 및 Z6는, 상기와 동일한 의미를 갖는다.」
일반식 [6]의 화합물로서는, 예를 들면, 1,4-벤조디옥산-6-카르발데히드 및 (2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일)아세트알데히드 등이 알려져 있다.
일반식 [1c]의 화합물은, 환원제의 존재하에서, 일반식 [5]의 화합물을 일반식 [6]의 화합물과 반응시키는 것에 의해 제조할 수가 있다. 이 반응은, 제조방법 1에 준하여 실시하면 좋다.
[제조방법 4]
Figure 112008088446811-PCT00015
「식 중, X3a는, 일반식 NR3a 또는 CR4R5NR3a 「식 중, R3a는, 수소원자 또는 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬기를; R4 및 R5는, 상기와 동일한 의미를 갖는다.」로 나타내는 기를; R1, X1, X2, X4, X5, Y1, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5 및 Z6는, 상기와 동일한 의미를 갖는다.」
일반식 [1d]의 화합물은, 환원제의 존재하에서, 일반식 [7]의 화합물을 일반식 [6]의 화합물과 반응시키는 것에 의해 제조할 수가 있다. 이 반응은, 제조방법 1에 준하여 실시하면 좋다.
[제조방법 5]
Figure 112008088446811-PCT00016
「식 중, L1은, 탈리기를; R1, X1, X2, X4, X5, Y1b, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5 및 Z6는, 상기와 동일한 의미를 갖는다.」
일반식 [8]의 화합물로서는, 예를 들면, 2-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조티아진-6-일)에틸=메탄술포네이트, 2-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)에틸=메탄술포네이트, 2-((2-브로모에틸)티오)티오펜 및 2-브로모-N-(피리딘-2-일)아세트아미드 등이 알려져 있다.
일반식 [1e]의 화합물은, 염기의 존재하 또는 부존재하에서, 일반식 [5]의 화합물을 일반식 [8]의 화합물과 반응시키는 것에 의해 제조할 수가 있다. 이 반응은, 미국특허 제6603005호 명세서 등에 기재된 방법 또는 그것에 준한 방법에 의해 실시하면 좋다.
이 반응에 사용되는 용매로서는, 반응에 악영향을 주지 않는 것이면 좋으며, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 및 2-메틸-2-프로판올 등의 알코올류; 염화메틸렌, 클로로포름 및 디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소류; 벤젠, 톨루엔 및 크실렌 등의 방향족 탄화수소류; 디옥산, 테트라하이드로푸란, 아니솔, 에틸렌글리콜디메틸에테르, 디에틸렌글리콜디메틸에테르, 디에틸렌글리콜디에틸에테르 및 에틸렌글리콜모노메틸에테르 등의 에테르류; 디메틸술폭시드 등의 술폭시드류; 아세톤 및 2-부타논 등의 케톤류; 아세트산에틸 등의 에스테르류; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 및 1-메틸-2-피롤리돈 등의 아미드류 및 물 등을 들 수가 있으며, 이들은 혼합하여 사용하여도 좋다.
이 반응에 있어서, 소망에 의해서 사용되는 염기로서는, 예를 들면, 피리딘, 디메틸아미노피리딘 및 트리에틸아민 등의 유기염기; 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산칼륨 및 탄산나트륨 등의 무기염기 등을 들 수가 있다.
이 반응에 있어서, 일반식 [8]의 화합물 및 소망에 의해 사용되는 염기의 사용량은, 일반식 [5]의 화합물에 대하여 1~20배 몰이면 좋다.
이 반응은, 0~200℃, 바람직하게는 0~150℃에서 30분간~48시간 실시하면 좋다.
[제조방법 6]
Figure 112008088446811-PCT00017
「식 중, R1, L1, X1, X2, X3a, X4, X5, Y1, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5 및 Z6는, 상기와 동일한 의미를 갖는다.」
일반식 [1f]의 화합물은, 염기의 존재하 또는 부존재하에서, 일반식 [7]의 화합물을 일반식 [8]의 화합물과 반응시키는 것에 의해 제조할 수가 있다. 이 반응은, 제조방법 5에 준하여 실시하면 좋다.
[제조방법 7]
Figure 112008088446811-PCT00018
「식 중, L2는, 탈리기를; R1, X1, X2, X3, X4, X5, Y1, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5 및 Z6는, 상기와 동일한 의미를 갖는다.」
일반식 [9]의 화합물로서는, 예를 들면, 2-(4-(페닐아세틸)피페라진-1-일)에틸클로라이드 및 2-클로로-1-(4-페네틸피페라진-1-일)에타논 등이 알려져 있다.
일반식 [1]의 화합물은, 염기의 존재하 또는 부존재하에서, 일반식 [3a]의 화합물을 일반식 [9]의 화합물과 반응시키는 것에 의해 제조할 수가 있다.
이 반응에 사용되는 용매로서는, 반응에 악영향을 주지 않는 것이면 좋으며, 예를 들면, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 및 1-메틸-2-피롤리돈 등의 아미드류; 염화메틸렌, 클로로포름 및 디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소류; 벤젠, 톨루엔 및 크실렌 등의 방향족 탄화수소류; 디옥산, 테트라하이드로푸란, 아니솔, 에틸렌글리콜디메틸에테르, 디에틸렌글리콜디메틸에테르, 디에틸렌글리콜디에틸에테르 및 에틸렌글리콜모노메틸에테르 등의 에테르류; 디메틸술폭시드 등의 술폭시드류; 아세트산에틸 등의 에스테르류 및 물 등을 들 수가 있으며, 이들은 혼합하여 사용하여도 좋다.
이 반응에 있어서, 소망에 의해 사용되는 염기로서는, 예를 들면, 피리딘, 디메틸아미노피리딘 및 트리에틸아민 등의 유기염기; 수소화나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨 및 탄산세슘 등의 무기염기 등을 들 수가 있다.
이 반응에 있어서, 소망에 의해 사용되는 염기 및 일반식 [9]의 화합물의 사용량은, 일반식 [3a]의 화합물에 대하여 1~50배 몰, 바람직하게는 1~5배 몰이면 좋다.
이 반응은, -30~150℃, 바람직하게는 0~100℃에서 30분간~48시간 실시하면 좋다.
제조방법 1~7로 얻은 일반식 [1], [1a], [1b], [1c], [1d], [1e] 및 [1f]의 화합물 또는 그들 염은, 예를 들면, 축합, 부가, 산화, 환원, 전위, 치환, 할로겐화, 탈수 또는 가수분해 등의 자체 공지의 반응에 의해, 또는, 그들 반응을 적당히 조합시키는 것에 의해, 다른 일반식 [1]의 화합물 또는 그 염으로 유도할 수가 있다.
또, 상기한 제조방법에 있어서의 화합물에 있어서, 이성체(異性體)(예를 들면, 광학이성체, 기하이성체 및 호변이성체 등)가 존재하는 경우, 이들 이성체도 사용할 수가 있으며, 또, 용매화물, 수화물 및 여러가지 형상의 결정도 사용할 수가 있다.
본 발명의 일반식 [2]의 화합물은, 자체 공지의 방법을 조합하는 것에 의해 제조되는바, 예를 들면, 다음에 나타내는 제조방법에 의해 제조할 수가 있다.
[제조방법 8]
Figure 112008088446811-PCT00019
「식 중, Y2a는, 보호되어 있는 카르보닐기를; L3는, 탈리기를; X1a, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5 및 Z6는, 상기와 동일한 의미를 갖는다.」
일반식 [10]의 화합물로서는, 예를 들면, 2-(2-브로모메틸)-1,3-디옥솔란, 2-(2-브로모에틸)-1,3-디옥솔란 및 2-(2-브로모에틸)-1,3-디옥산 등이 알려져 있다.
(8-1) 일반식 [2b]의 화합물은, 염기의 존재하 또는 부존재하, 일반식 [3a]의 화합물을 일반식 [10]의 화합물과 반응시키는 것에 의해 제조할 수가 있다. 이 반응은, 제조방법 7에 준하여 실시하면 좋다.
(8-2) 일반식 [2a]의 화합물은, 일반식 [2b]의 화합물을 탈보호시키는 것에 의해 제조할 수가 있다. 이 반응은, 예를 들면, Protective Groups in Organic Synthesis, 제3판, 제293~368페이지, 1999년, John Wiley & Sons, INC.에 기재되어 있는 방법 또는 그에 준하는 방법에 의해 실시하면 좋다.
[제조방법 9]
Figure 112008088446811-PCT00020
「식 중, R16은, 염소원자, 브롬원자, 요오드원자 또는 치환되어 있어도 좋은 알칸술포닐옥시기를; R17은, 카르복실 보호기를; X1a, Y2a, Z3, Z4, Z5 및 Z6는, 상기와 동일한 의미를 갖는다.」
일반식 [11]의 화합물로서는, 예를 들면, 2-클로로-N-(2,2-디메톡시에틸)피리딘-3-아민 등을 들 수가 있다.
일반식 [12]의 화합물로서는, 예를 들면, 메틸=아크릴레이트, 에틸=아크릴레이트 및 Tert-부틸=아크릴레이트 등을 들 수가 있다.
(9-1) 일반식 [13]의 화합물은, 촉매의 존재하, 염기의 존재하 또는 부존재하, 배위자의 존재하 또는 부존재하에서, 일반식 [11]의 화합물을 일반식 [12]의 화합물과 반응시키는 것에 의해 제조할 수가 있다. 이 반응은, 예를 들면, 「쯔지」 등, 천이금속이 개척하는 유기합성, 제19~22페이지, 1997년, 「마루젠」 및 chem. Pharm. Bull., 제33권, 제4764~4768페이지, 1985년 등에 기재된 방법 또는 그에 준하는 방법에 의해 실시하면 좋다.
이 반응에 사용되는 용매로서는, 반응에 악영향을 주지 않는 것이면 좋으며, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 및 2-메틸-2-프로판올 등의 알코올류; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 및 1-메틸-2-피롤리돈 등의 아미드류; 염화메틸렌, 클로로포름 및 디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소류; 벤젠, 톨루엔 및 크실렌 등의 방향족 탄화수소류; 디옥산, 테트라하이드로푸란, 아니솔, 에틸렌글리콜디메틸에테르, 디에틸렌글리콜디메틸에테르, 디에틸렌글리콜디에틸에테르 및 에틸렌글리콜모노메틸에테르 등의 에테르류; 디메틸술폭시드 등의 술폭시드류; 아세톤 및 2-부타논 등의 케톤류; 아세트산에틸 등의 에스테르류; 아세토니트릴 등의 니트릴류 및 물 등을 들 수가 있으며, 이들은 혼합하여 사용하여도 좋다. 또, 이 반응은, 무용매로 실시하여도 좋다.
이 반응에 사용되는 촉매로서는, 예를 들면, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 아세트산팔라듐(II), 염화팔라듐(II), 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐(0) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)2팔라듐(0) 등을 들 수가 있다.
이 반응에 있어서, 소망에 의해 사용되는 염기로서는, 예를 들면, 피리딘, 디메틸아미노피리딘, 트리에틸아민, N,N-디메틸벤질아민, 아세트산나트륨 및 아세트산칼륨 등의 유기염기; 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산칼륨 및 탄산나트륨 등의 무기염기 등을 들 수가 있다.
이 반응에 있어서, 소망에 의해 사용되는 배위자로서는, 트리메틸포스핀 및 트리-tert-부틸포스핀 등의 트리알킬포스핀류; 트리시클로헥실포스핀 등의 트리시클로알킬포스핀류; 트리페닐포스핀 및 트리톨릴포스핀 등의 트리아릴포스핀류; 트리메틸포스파이트, 트리에틸포스파이트 및 트리부틸포스파이트 등의 트리알킬포스파이트류; 트리시클로헥실포스파이트 등의 트리시클로알킬포스파이트류; 트리페닐포스파이트 등의 트리아릴포스파이트류; 1,3-비스(2,4,6-트리메틸페닐)이미다졸륨 클로라이드 등의 이미다졸륨염; 아세틸아세톤 및 옥타플루오로아세틸아세톤 등의 디케톤류; 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민 및 트리이소프로필아민 등의 아민류; 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센, 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸, 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐, 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐, 2-(디-tert-부틸포스피노)-2',4',6'-트리이소프로필비페닐 및 2-(디-tert-부틸포스피노)비페닐 등을 들 수가 있으며, 이들은 조합하여 사용하여도 좋다.
이 반응에 있어서, 일반식 [12]의 화합물의 사용량은, 일반식 [11]의 화합물에 대하여 1~10배 몰, 바람직하게는 1~5배 몰이면 좋다.
이 반응에 있어서, 촉매의 사용량은, 일반식 [11]의 화합물에 대하여 0.001~10배 몰, 바람직하게는 0.01~2배 몰이면 좋다.
이 반응에 있어서, 소망에 의해 사용되는 염기의 사용량은, 일반식 [11]의 화합물에 대하여 1~10배 몰, 바람직하게는 1~5배 몰이면 좋다.
이 반응에 있어서, 소망에 의해 사용되는 배위자의 사용량은, 일반식 [11]의 화합물에 대하여 0.00001~1배 몰, 바람직하게는, 0.001~0.1배 몰이면 좋다.
이 반응은, -30~200℃, 바람직하게는 0~100℃에서 30분간~48시간 실시하면 좋다.
(9-2) 일반식 [2c]의 화합물은, 염기의 존재하 또는 부존재하에서, 일반식 [13]의 화합물을 폐환(閉環)시키는 것에 의해 제조할 수가 있다. 이 반응은, Chem. Pharm. Bull., 제33권, 제4764~4768페이지, 1985년 등에 기재된 방법 또는 그에 준하는 방법으로 실시하면 좋다.
이 반응에 사용되는 용매로서는, 반응에 악영향을 주지 않는 것이면 좋으며, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 및 2-메틸-2-프로판올 등의 알코올류; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 및 1-메틸-2-피롤리돈 등의 아미드류; 벤젠, 톨루엔 및 크실렌 등의 방향족 탄화수소류; 디옥산, 테트라하이드로푸란, 아니솔, 에틸렌글리콜디메틸에테르, 디에틸렌글리콜디메틸에테르, 디에틸렌글리콜디에틸에테르 및 에틸렌글리콜모노메틸에테르 등의 에테르류; 디메틸술폭시드 등의 술폭시드류; 아세톤 및 2-부타논 등의 케톤류; 아세트산에틸 등의 에스테르류; 아세토니트릴 등의 니트릴류 및 물 등을 들 수가 있으며, 이들은 혼합하여 사용하여도 좋다.
이 반응에 있어서, 소망에 의해 사용되는 염기로서는, 예를 들면, 피리딘, 디메틸아미노피리딘 및 트리에틸아민 등의 유기염기; 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산칼륨 및 탄산나트륨 등의 무기염기 등을 들 수가 있다.
이 반응에 있어서, 소망에 의해 사용되는 염기의 사용량은, 일반식 [13]의 화합물에 대하여 1~20배 몰이면 좋다.
이 반응은, 0~200℃, 바람직하게는 0~150℃에서 30분간~48시간 실시하면 좋다.
(9-3) 일반식 [2d]의 화합물은, 일반식 [2c]의 화합물을 탈보호시키는 것에 의해 제조할 수가 있다. 이 반응은, 제조방법 8-2에 준하여 실시하면 좋다.
[제조방법 10]
Figure 112008088446811-PCT00021
「식 중, R7f는, 수소원자 또는 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬, 시클로알킬 또는 아릴기를; R18은, 수소원자 또는 카르복실 보호기를; X1a, Y2a, Z3, Z4, Z5 및 Z6는, 상기와 동일한 의미를 갖는다.」
일반식 [15]의 화합물로서, 예를 들면, 에틸=글리옥실레이트 등을 들 수가 있다. 이 반응에는, 일반식 [15]의 화합물의 수화물(헤미아세탈)을 사용하여도 좋다. 일반식 [15]의 화합물의 수화물(헤미아세탈)로서는, 예를 들면, 에틸=글리옥실레이트=헤미아세탈 등을 들 수가 있다.
(10-1) 일반식 [2e]의 화합물은, 일반식 [14]의 화합물을 일반식 [15]의 화합물과 반응시키는 것에 의해 제조할 수가 있다. 이 반응은, 예를 들면, J. Chem. Soc., 제5156~5166페이지, 1963년 등에 기재된 방법 또는 그에 준하는 방법에 의해 실시하면 좋다.
(10-2) 일반식 [2f]의 화합물은, 일반식 [2e]의 화합물을 탈보호시키는 것에 의해 제조할 수가 있다. 이 반응은, 제조방법 8-2에 준하여 실시하면 좋다.
본 발명의 일반식 [3]의 화합물은, 자체 공지의 방법을 조합시키는 것에 의해 제조되는바, 예를 들면, 다음에 나타내는 제조방법에 의해 제조할 수가 있다.
[제조방법 11]
Figure 112008088446811-PCT00022
「식 중, R7c, R16, R17 및 Z6a는, 상기와 동일한 의미를 갖는다.」
일반식 [16]의 화합물로서, 예를 들면, 3-아미노-2-클로로-5-메톡시피리딘 및 3-아미노-2-클로로-5-메톡시피라진 등을 들 수가 있다.
(11-1) 일반식 [17]의 화합물은, 촉매의 존재하, 염기의 존재하 또는 부존재하에서, 일반식 [16]의 화합물을 일반식 [12]의 화합물과 반응시키는 것에 의해 제조할 수가 있다. 이 반응은, 제조방법 9-1에 준하여 실시하면 좋다.
(11-2) 일반식 [3b]의 화합물은, 염기의 존재하 또는 부존재하에서, 일반식 [17]의 화합물을 폐환시키는 것에 의해 제조할 수가 있다. 이 반응은, 제조방법 9-2에 준하여 실시하면 좋다.
[제조방법 12]
Figure 112008088446811-PCT00023
「식 중, R7c, R18 및 Z6a는, 상기와 동일한 의미를 갖는다.」
일반식 [3c]의 화합물은, 일반식 [18]의 화합물을 일반식 [15a]의 화합물과 반응시키는 것에 의해 제조할 수가 있다. 이 반응은, 제조방법 10-1에 준하여 실시하면 좋다.
[제조방법 13]
Figure 112008088446811-PCT00024
「식 중, Z2a, Z6a 및 R7c는, 상기와 동일한 의미를 갖는다.」
(13-1) 일반식 [33]의 화합물은, 일반식 [32]의 화합물을 산화하는 것에 의해 제조할 수가 있다.
이 반응은, Heterocycles, 제32권, 제1579~1586페이지, 1991년 및 Heterocycles, 제34권, 제1055~1063페이지, 1992년 등에 기재된 방법 또는 그에 준하는 방법에 의해 실시하면 좋다.
이 반응에 사용되는 용매로서는, 반응에 악영향을 주지 않는 것이면 좋으며, 예를 들면, 염화메틸렌, 클로로포름 및 디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소류; 벤젠, 톨루엔 및 크실렌 등의 방향족 탄화수소류; 디메틸술폭시드 등의 술폭시드류 및 물 등을 들 수가 있으며, 이들은 혼합하여 사용하여도 좋다.
이 반응에 사용되는 산화제로서는, 예를 들면, m-클로로과안식향산 및 과아세트산 등을 들 수가 있다.
이 반응에 있어서, 산화제의 사용량은, 일반식 [32]의 화합물에 대하여 1~10배 몰이면 좋다.
이 반응은, 0~200℃, 바람직하게는 0~50℃에서 30분간~48시간 실시하면 좋다.
(13-2) 일반식 [3]의 화합물은, 일반식 [33]의 화합물을 술포닐 클로라이드류와 반응시킨 후, 수화(水和)하는 것에 의해 제조할 수가 있다.
이 반응은, Heterocycles, 제32권, 제1579~1586페이지, 1991년 및 Heterocycles, 제34권, 제1055~1063페이지, 1992년 등에 기재된 방법 또는 그에 준하는 방법에 의해 실시하면 좋다.
이 반응에 물과 함께 사용되는 용매로서는, 반응에 악영향을 주지 않는 것이면 좋으며, 예를 들면, 염화메틸렌, 클로로포름 및 디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소류; 벤젠, 톨루엔 및 크실렌 등의 방향족 탄화수소류; 디메틸 술폭시드 등의 술폭시드류; 아세토니트릴 등의 니트릴류 등을 들 수가 있으며, 이것은 혼합하여 사용하여도 좋다.
이 반응에 사용되는 술포닐 클로라이드류로서는, 예를 들면, p-톨루엔술포닐 클로라이드 및 벤젠술포닐 클로라이드 등을 들 수가 있다.
이 반응에 있어서, 술포닐 클로라이드의 사용량은, 일반식 [33]의 화합물에 대하여 1~10배 몰이면 좋다.
이 반응은, 0~200℃, 바람직하게는 0~50℃에서 30분간~48시간 실시하면 좋다.
본 발명의 일반식 [1]의 화합물은, 다음에 나타내는 제조방법에 의해서도 제조할 수가 있다.
[제조방법 14]
Figure 112008088446811-PCT00025
「식 중, Y1c는, 환내 또는 치환기의 하나의 탄소원자가 옥소기로 치환되어 있는, 치환되어 있어도 좋은 2가의 지환식 탄화수소 잔기, 또는, 환내 또는 치환기의 하나의 탄소원자가 옥소기로 치환되어 있는, 치환되어 있어도 좋은 2가의 지환식 환상 아민 잔기를; R1, X1, X2, X3a, X4, X5, Y1, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5 및 Z6는, 상기와 동일한 의미를 갖는다.」
일반식 [6a]의 화합물로서, 예를 들면, 1-(2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일)메탄아민 등이 알려져 있다.
일반식 [1f]의 화합물은, 환원제의 존재하에서, 일반식 [5b]의 화합물을 일반식 [6a]의 화합물과 반응시키는 것에 의해 제조할 수가 있다. 이 반응은, 제조방법 1에 준하여 실시하면 좋다.
이어서, 본 발명의 일반식 [1]의 화합물, 일반식 [2]의 화합물 및 일반식 [3]의 화합물의 제조원료인 일반식 [5], [7] 및 [14]의 화합물의 제조방법에 대하여 설명한다. 이들 화합물은, 자체 공지의 방법을 조합시키는 것에 의해 제조되는바, 예를 들면, 다음에 나타내는 제조방법에 의해 제조할 수가 있다.
[제조방법 A]
Figure 112008088446811-PCT00026
「식 중, R16, R17, Z3, Z4, Z5 및 Z6는, 상기와 동일한 의미를 갖는다.」
일반식 [16a]의 화합물로서, 예를 들면, 3-아미노-2-클로로-5-메톡시피리딘 및 3-아미노-2-클로로-5-메톡시피라진 등을 들 수가 있다.
(A-1) 일반식 [17a]의 화합물은, 촉매의 존재하, 염기의 존재하 또는 부존재하에서, 일반식 [16a]의 화합물을 일반식 [12]의 화합물과 반응시키는 것에 의해 제조할 수가 있다. 이 반응은, 제조방법 9-1에 준하여 실시하면 좋다.
(A-2) 일반식 [3d]의 화합물은, 염기의 존재하 또는 부존재하에서, 일반식 [17a]의 화합물을 폐환시키는 것에 의해 제조할 수가 있다. 이 반응은, 제조방법 9-2에 준하여 실시하면 좋다.
[제조방법 B]
Figure 112008088446811-PCT00027
「식 중, R7f, R18, Z3, Z4, Z5 및 Z6는, 상기와 동일한 의미를 갖는다.」
일반식 [3e]의 화합물은, 일반식 [18a]의 화합물을 일반식 [15]의 화합물과 반응시키는 것에 의해 제조할 수가 있다. 이 반응은, 제조방법 10-1에 준하여 실시하면 좋다.
[제조방법 C]
Figure 112008088446811-PCT00028
「식 중, R19는, 이미노 보호기를; L4는, 탈리기를, X1, X2, Y1b, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5 및 Z6는, 상기와 동일한 의미를 갖는다.」
일반식 [19]의 화합물로서, 예를 들면, 1-tert-부틸=4-에틸=4-(2-(메탄술포닐옥시)에틸)-1,4-피페리딘디카르복실레이트 등이 알려져 있다.
(C-1) 일반식 [20]의 화합물은, 염기의 존재하 또는 부존재하에서, 일반식 [3a]의 화합물을 일반식 [19]의 화합물과 반응시키는 것에 의해 제조할 수가 있다. 이 반응은, 제조방법 7에 준하여 실시하면 좋다.
(C-2) 일반식 [5]의 화합물은, 일반식 [20]의 화합물을 탈보호하는 것에 의해 제조할 수가 있다. 이 반응은, 예를 들면, Protective Groups in Organic Synthesis, 제3판, 제494~653페이지, 1999년, John Wiley & Sons, INC.에 기재되어 있는 방법 또는 그에 준하는 방법에 의해 실시하면 좋다.
[제조방법 D]
Figure 112008088446811-PCT00029
「식 중, R20은, 이미노 보호기를; L5는, 탈리기를; X1, X2, X3a, Y1, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5 및 Z6는, 상기와 동일한 의미를 갖는다.」
일반식 [21]의 화합물로서, 예를 들면, tert-부틸=((1-(2-클로로아세틸)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-4-피페리딜)메틸)(메틸)카르바메이트 등이 알려져 있다.
(D-1) 일반식 [22]의 화합물은, 염기의 존재하 또는 부존재하, 일반식 [3a]의 화합물을 일반식 [21]의 화합물과 반응시키는 것에 의해 제조할 수가 있다. 이 반응은, 제조방법 7에 준하여 실시하면 좋다.
(D-2) 일반식 [7]의 화합물은, 일반식 [22]의 화합물을 탈보호하는 것에 의해 제조할 수가 있다. 이 반응은, 제조방법 C-2에 준하여 실시하면 좋다.
[제조방법 E]
Figure 112008088446811-PCT00030
「식 중, R21은, 이미노 보호기를; Y1c는, 환내의 2개의 질소원자가 각각 서로의 인접기와 결합하는 치환되어 있어도 좋은 2가의 지환식 환상 아민 잔기를; X1a, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5 및 Z6는, 상기와 동일한 의미를 갖는다.」
일반식 [23]의 화합물로서, 1-(tert-부톡시카르보닐)피페라딘 및 메틸=4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-2-카르복실레이트 등을 들 수가 있다.
(E-1) 일반식 [20a]의 화합물은, 환원제의 존재하에서, 일반식 [2a]의 화합물을 일반식 [23]의 화합물과 반응시키는 것에 의해 제조할 수가 있다. 이 반응은, 제조방법 1에 준하여 실시하면 좋다.
(E-2) 일반식 [5a]의 화합물은, 일반식 [20a]의 화합물을 탈보호하는 것에 의해 제조할 수가 있다. 이 반응은, 제조방법 C-2에 준하여 실시하면 좋다.
[제조방법 F]
Figure 112008088446811-PCT00031
「식 중, R22는, 이미노 보호기를; X1a, X3a, Y1a, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5 및 Z6는, 상기와 동일한 의미를 갖는다.」
일반식 [24]의 화합물로서, 4-((벤질옥시카르보닐)아미노)-4-메틸피페리딘 등을 들 수가 있다.
(F-1) 일반식 [22a]의 화합물은, 환원제의 존재하에서, 일반식 [2a]의 화합물을 일반식 [24]의 화합물과 반응시키는 것에 의해 제조할 수가 있다. 이 반응은, 제조방법 1에 준하여 실시하면 좋다.
(F-2) 일반식 [7a]의 화합물은, 일반식 [22a]의 화합물을 탈보호하는 것에 의해 제조할 수가 있다. 이 반응은, 제조방법 C-2에 준하여 실시하면 좋다.
[제조방법 G]
Figure 112008088446811-PCT00032
「식 중, R23은, 이미노 보호기를; R1, X4, X5 및 Y1c는, 상기와 동일한 의미를 갖는다.」
(G-1) 일반식 [26]의 화합물은, 환원제의 존재하에서, 일반식 [25]의 화합물을 일반식 [6]의 화합물과 반응시키는 것에 의해 제조할 수가 있다. 이 반응은, 제조방법 1에 준하여 실시하면 좋다.
(G-2) 일반식 [4c]의 화합물은, 일반식 [26]의 화합물을 탈보호하는 것에 의해 제조할 수가 있다. 이 반응은, 제조방법 C-2에 준하여 실시하면 좋다.
[제조방법 H]
Figure 112008088446811-PCT00033
「식 중, R24는, 이미노 보호기를; R1, X3a, X4, X5 및 Y1a는, 상기와 동일한 의미를 갖는다.」
(H-1) 일반식 [28]의 화합물은, 환원제의 존재하에서, 일반식 [27]의 화합물을 일반식 [6]의 화합물과 반응시키는 것에 의해 제조할 수가 있다. 이 반응은, 제조방법 1에 준하여 실시하면 좋다.
(H-2) 일반식 [4d]의 화합물은, 일반식 [28]의 화합물을 탈보호하는 것에 의해 제조할 수가 있다. 이 반응은, 제조방법 C-2에 준하여 실시하면 좋다.
[제조방법 I]
Figure 112008088446811-PCT00034
「식 중, Y2a, Z3, Z4, Z5 및 Z6는, 상기와 동일한 의미를 갖는다.」
일반식 [29]의 화합물로서, 예를 들면, 3-니트로피리딘-2-아민 및 3-아미노-2-니트로피리딘 등을 들 수가 있다.
일반식 [30]의 화합물로서, 예를 들면, 2,2-디메톡시아세트알데히드 및 2,2-디에톡시아세트알데히드 등을 들 수가 있다.
(I-1) 일반식 [31]의 화합물은, 환원제의 존재하에서, 일반식 [29]의 화합물을 일반식 [30]의 화합물과 반응시키는 것에 의해 제조할 수가 있다. 이 반응은, 제조방법 1에 준하여 실시하면 좋다.
(I-2) 일반식 [14a]의 화합물은, 일반식 [31]의 화합물을 환원하는 것에 의해 제조할 수가 있다. 이 반응은, Richard C. Larock, Comprehensive Organic Transformations 제411~415페이지, 1989년, VCH Publishers, INC. 등에 기재된 방법 또는 그에 준하는 방법에 의해 실시하면 좋다.
[제조방법 J]
Figure 112008088446811-PCT00035
「식 중, X1b는, 치환되어 있어도 좋은 메틸렌 또는 에틸렌기 또는 결합수를; R17, X1a, Y2a, Z3, Z4, Z5 및 Z6는, 상기와 동일한 의미를 갖는다.」
일반식 [13]의 화합물은, 환원제의 존재하에서, 일반식 [17a]의 화합물을 일반식 [30b]의 화합물과 반응시키는 것에 의해 제조할 수가 있다. 이 반응은, 제조방법 1에 준하여 실시하면 좋다.
[제조방법 K]
Figure 112008088446811-PCT00036
「식 중, Y1d는, 환내 또는 치환기의 하나의 탄소원자가 보호된 카르보닐기인, 치환되어 있어도 좋은 2가의 지환식 탄화수소 잔기, 또는, 환내 또는 치환기의 하나의 탄소원자가 보호된 카르보닐기인, 치환되어 있어도 좋은 2가의 지환식 환상 아민 잔기를; R17, X1, X1a, X2, Y1c, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5 및 Z6는, 상기와 동일한 의미를 갖는다.」
(K-1) 일반식 [13b]의 화합물은, 환원제의 존재하에서, 일반식 [17b]의 화합물을 일반식 [30a]의 화합물과 반응시키는 것에 의해 제조할 수가 있다. 이 반응은, 제조방법 1에 준하여 실시하면 좋다.
(K-2) 일반식 [5c]의 화합물은, 염기의 존재하 또는 부존재하에서, 일반식 [13b]의 화합물을 폐환시키는 것에 의해 제조할 수가 있다. 이 반응은, 제조방법 9-2에 준하여 실시하면 좋다.
(K-3) 일반식 [5b]의 화합물은, 염기의 존재하 또는 부존재하에서, 일반식 [5c]의 화합물을 탈보호하는 것에 의해 제조할 수가 있다. 이 반응은, 제조방법 8-2에 준하여 실시하면 좋다.
제조방법 1~14 및 제조방법 A~K에서 얻어진 화합물은, 예를 들면, 축합, 부가, 산화, 환원, 전위, 치환, 할로겐화, 탈수 또는 가수분해 등의 자체 공지의 반응에 의해, 또는, 그들 반응을 적절히 조합하는 것에 의해, 다른 화합물로 유도할 수가 있다.
제조방법 1~14 및 제조방법 A~K에서 얻어진 화합물 및 그들 중간체에 있어서, 이미노, 아미노, 하이드록실 및 카르복실기가 존재하는 경우, 그들 보호기를 적절히 재조합하여 반응을 실시할 수가 있다.
제조방법 1~14 및 제조방법 A~K에 있어서, 카르보닐기를 갖는 화합물을 반응에 사용하는 경우, 카르보닐기를 갖는 화합물 대신에 카르보닐기가 보호된 화합물을 사용할 수가 있다.
본 발명의 일반식 [1]의 화합물을 의약으로서 사용하는 경우, 통상적으로, 제제화에 사용되는 부형제, 담체 및 희석제 등의 제제보조제를 적절히 혼합하여도 좋다. 이들은, 통상적인 방법에 따라서, 정제, 캡슐제, 산제, 시럽제, 과립제, 환제, 현탁제, 유제, 액제, 분체제제, 좌제, 점안제, 점비제, 점이제, 첩부제, 연고제 또는 주사제 등의 형태로, 경구 또는 비경구로 투여할 수가 있다. 또 투여방법, 투여량 및 투여횟수는, 환자의 연령, 체중 및 증상에 따라서 적당히 선택할 수가 있다. 통상적으로, 성인에 대해서는, 경구 또는 비경구(예를 들면, 주사, 점적 및 직장부위로의 투여 등) 투여에 의해, 1일, 0.01~1000㎎/㎏을 1회~수회로 분할하여 투여하면 좋다.
본 발명의 일반식 [1]의 화합물은, 다제내성의 황색 포도구균, 다제내성의 폐렴구균, 반코마이신 내성 장구균 등의 내성균을 포함하는 그람 양성균, 그람 음성균, 혐기성균 또는 비정형 항산균 등에 대하여, 우수한 항균력을 나타낸다.
보다 구체적으로는, 본 발명의 일반식 [1]의 화합물은, 예를 들면, 황색 포도구균(Staphylococcus aureus Smith, Staphylococcus aureus F-3095(MDRSA), Staphylococcus aureus F-2161(MDRSA)), 폐렴구균(Streptococcus pneumoniae IID553, Streptococcus pneumoniae D-1687(QRSP), Streptococcus pneumoniae D-4249(MDRSP)), 엔테로코커스 페칼리스(Enterococcus faecalis ATCC29212, Enterococcus faecalis IID682, Enterococcus faecalis D-2648(VCM-R), Enterococcus faecalis EF-210(VanA)), 엔테로코커스 페슘(Enterococcus faecium NBRC 13712, Enterococcus faecium EF-211(VanA)), 디프테리아균(Corynebacterium diphtheriae ATCC 27010), 대장균(Escherichia coli NIHJ), 세라티아 마르세스센스(Serratia marcescens IID 5218), 인플루엔자균(Haemophilus influenzae ATCC 49247), 모락셀라 카타르할리스(Moraxella catarrhalis ATCC 25238), 녹농균(Pseudomonas aeruginosa IFO3445), 엔테로박터 클로아케(Enterobacter cloacae IID 977), 시트로박터 프로인디(Citrobacter freundii NBRC 12681), 가드네렐라 바지날리스(Gardnerella vaginalis ATCC 14018), 임균(Neisseria gonorrhoeae ATCC 19424), 펩토스트렙토코커스 아사카롤리티커스(Peptostreptococcus asaccharolyticus ATCC 14963), 아크네균(Propionibacterium acnes JCM 6425), 웰슈균(Clostridium perfringens ATCC 13124), 프라질리스균(Bacteroides fragilis ATCC 25285), 진지발리스균(Porphyromonas gingivalis JCM 8525), 프레보텔라 인터메디아(Prevotella intermedia JCM 7365), 푸소박테리움 누클리아툼(Fusobacterium nucleatum JCM 8532), 레지오넬라 뉴모필라(Legionella pneumophilia ATCC33153, Legionella pneumophilia subsp. pneumophilia ATCC33155, Legionella pneumophilia subsp. pneumophilia ATCC33215, Legionella pneumophilia subsp. fraseri ATCC33216) 및 폐렴 마이코플라즈마(Mycoplasma pneumoniae ATCC15531) 등으로부터 선택되는 균 등에 대하여, 우수한 항균력을 나타낸다.
본 발명의 일반식 [1]의 화합물은, 우수한 안전성을 나타낸다. 안전성은, 여러가지 시험에 의해 평가되는바, 예를 들면, 세포독성시험, 인간 및 각 균의 DNA 자이레이스에 대한 선택성 시험, 인간 및 각 균의 토포이소메라제 IV에 대한 선택성 시험, hERG시험, 반복투여독성시험, 시토크롬 P450(CYP) 활성 저해시험, 대사의존성 저해시험, 인비보(in vivo) 마우스 소핵시험 및 인비보(in vivo) 쥐 간 UDS시험 등으로부터 선택되는 각종 안전성 시험 등으로 평가할 수가 있다.
본 발명의 일반식 [1]의 화합물은, 우수한 대사안정성을 나타낸다. 대사안정성은, 여러가지 시험에 의해 평가되는바, 예를 들면, 인간 간 마이크로솜 대사안정성시험 및 인간 S9 안정성시험 등으로부터 선택되는 각종 안정성시험 등으로 평가할 수가 있다.
특히, 본 발명의 실시예 2, 4, 77 및 85의 화합물은, 보다 우수한 항균력 및 안전성을 나타내며, 더욱 우수한 대사안정성 및 조직이행성을 나타내었다.
또한, 본 발명의 일반식 [1]의 화합물의 유용성을 이하의 시험예로 설명한다.
시험예 1 : 감수성 시험 1
피시험물질을 디메틸술폭시드에 용해시키고, 일본화학요법학회가 권장하는 미량액체 희석법으로 항균활성(MIC)을 측정하였다.
세균으로서, 황색 포도구균(S.aureus FDA209P, F-3095)을 사용하였다. 뮬러-힌톤 한천(Mueller-Hinton agar:MHA) 평판 위, 35℃에서 하룻밤 배양한 균체를 0.5McFarland에 상당하도록 멸균생리심염수에 현탁시켰다. 이 현탁액을 10배 희석하여, 접종균액으로 하였다. 접종균액 약 0.005mL를 피시험물질을 포함하는 양이온조정 뮬러-힌톤 배지(Cation-adjusted Mueller-Hinton broth(CAMHB), 100μL/well)에 접종하고, 35℃에서 하룻밤 배양하였다. 육안적으로 균의 발육이 인정되지 않는 가장 낮은 피시험물질의 농도를 MIC로 하였다. 그 결과를 표 6에 나타낸다.
Figure 112008088446811-PCT00037
시험예 2 : S.aureus감염실험
마우스는 ICR계 웅성 SPF마우스(4주령:1군 5마리)를 사용하였다. 접종균액은, 뮬러-힌톤 한천(Mueller-Hinton agar) 평판 위에서, 35℃ 하룻밤 배양한 황색 포도구균(S.aureus Smith)을 멸균생리식염액에 현탁시키고, 약 4×108CFU/mL의 균액을 제조하고, 다시, 5.6% 뮤신/인산 완충액으로 10배로 희석하고, 조제하였다. 감염은, 접종균액 0.5mL(약 2×107 CFU/mouse)를 마우스의 복강내에 접종하여, 야기시켰다. 피시험물질은 10% 하이드록시프로필-β-시클로덱스트린, 0.05mol/L 염산으로 용해시키고, 3㎎/㎏을 감염 1시간 후에 1회 피하에 투여하였다. 감염 5일 후에 생존한 마리수를 기록하였다.
그 결과, 피시험물질을 투여하지 않는 대조군은, 모두 사망하였으나, 실시예 2, 4, 68, 77, 93, 103, 119B, 140, 149 및 151의 투여군은, 모두 생존하였다. 동일하게 하여, 실시예 85의 화합물을 1㎎/㎏ 투여하였다. 그 결과, 5예(例) 중 4예가 생존하였다.
시험예 3 : 세포독성시험
피시험물질은, 디메틸술폭시드로 용해시키고, 10% FBS첨가 E'MEM을 사용하여 각 농도로 조제한 후에 96웰 마이크로플레이트의 각 웰에 0.1mL씩 분주하였다. Vero세포현탁액은, 10% FBS첨가 E'MEM으로 3×104cells/mL로 조제하고, 0.1mL를 각 웰에 파종하고, 5% CO2, 37℃에서 3일간 배양하였다. 배양 종료시에 1㎎/mL 2,3-비스-(2-메톡시-4-니트로-5-술포페닐)-5-[(페닐아미노)카르보닐]-2H-테트라졸륨=이너솔트=모노나트륨염(XTT), 25μM 페나진=메토술페이트(PMS)첨가 E'MEM을 제조하고, 각 웰에 50μL 첨가하였다. 약 2시간 후에 450㎚의 흡광도를 마이크로플레이트 리더를 사용하여 측정하였다.
피시험물질 비첨가 컨트롤 및 각각의 웰의 흡광도 비를 계산하고, 세포증식을 50% 저해하는 화합물의 농도(CC50;㎍/mL)를 계산하였다.
그 결과, 실시예 번호 2, 4, 8, 10, 30, 33, 35, 55, 68, 77, 79, 80, 85, 90, 93, 95, 96 및 103의 화합물의 CC50은, 모두 51.2㎍/mL 이상이었다.
이어서, 본 발명을 참고예 및 실시예를 들어서 설명하는바, 본 발명은 이들에 한정되는 것은 아니다.
특별히 기재가 없는 경우, 실리카겔 칼럼크로마토그래피에 있어서의 담체는, Fuji Silysia Chemical Ltd., B. W. 실리카겔, BW-127ZH; 염기성 실리카겔 칼럼크로마토그래피에 있어서의 담체는, Fuji Silysia Chemical Ltd., 실리카겔, FL100D; 역상 실리카겔 칼럼크로마토그래피에 있어서의 담체는, YMC Co., Ltd., ODS-AM120-S50이다.
플래시 칼럼크로마토그래피는, YAMAZEN CORPORATION, 중압액체 크로마토그래피, YFLC-Wprep2XY. N이다. 특별히 기재가 없는 경우, 실리카겔칼럼은, YAMAZEN CORPORATION, 하이플래시칼럼, W001, W002, W003 또는 W004; 염기성 실리카겔칼럼은, YAMAZEN CORPORATION, 하이플래시칼럼, W091, W092 또는 W093이다.
용리액에 있어서의 혼합비는, 용량비이다.
각 실시예에 있어서 각 약호는, 이하의 의미를 갖는다.
Ac:아세틸, Boc:tert-부톡시카르보닐, Bu:부틸, Et:에틸, Me:메틸, MOM:메톡시메틸, Tf:트리플루오로메틸술포닐, THP:테트라하이드로-2H-피란-2-일, Z:벤질옥시카르보닐,
DMSO-d6:중(重)디메틸술폭시드
참고예 1
Figure 112008088446811-PCT00038
2-클로로-5-메톡시피리딘-3-아민 1.0g에 에틸=아크릴레이트 0.82mL, 트리에틸아민 4.2mL 및 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐(O) 0.16g을 첨가하고, 밀폐된 관(sealed tube)에서, 외부 온도 150~160℃에서 6시간 교반하였다. 반응혼합물을 실온까지 냉각시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 플래시 실리카겔크로마토그래피[클로로포름:메탄올의 구배용리=100:0-90:10]로 정제하여, 담갈색 고체의 에틸=(2E)-3-(3-아미노-5-메톡시피리딘-2-일)아크릴레이트 0.41g 및 7-메톡시-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 0.25g을 얻었다.
에틸=(2E)-3-(3-아미노-5-메톡시피리딘-2-일)아크릴레이트
1H-NMR (CDCl3) δ값: 1.32 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.83 (3H, s), 3.96-4.04 (2H, m), 4.25 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.46 (1H, d, J = 2.7 Hz), 6.78 (1H, d, J = 15.1 Hz), 7.74 (1H, d, J = 15.1 Hz), 7.83 (1H, d, J = 2.7 Hz)
7-메톡시-1,5-나프티리딘-2(1H)-온
1H-NMR (DMSO-d6) δ값: 3.88 (3H, s), 6.54 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.13 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.86 (1H, d, J = 9.8 Hz), 8.21 (1H, d, J = 2.6 Hz), 11.78 (1H, s)
참고예 2
Figure 112008088446811-PCT00039
에틸=(2E)-3-(3-아미노-5-메톡시피리딘-2-일)아크릴레이트 0.51g의 메탄올 6mL 용액에 실온에서 28% 나트륨메톡시드/메탄올 용액 0.53g을 첨가하고, 가열환류 하에서, 2시간 20분간 교반하였다. 28% 나트륨메톡시드/메탄올용액 0.53g을 첨가하고, 가열환류 하에서, 1시간 45분간 교반하였다. 다시 28% 나트륨메톡시드/메탄올용액 0.53g을 첨가하고, 가열환류 하에서, 1시간 15분간 교반하였다. 반응혼합물을 실온까지 냉각시킨 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물에 아세트산에틸 및 물을 첨가하고, 1mol/L 염산으로 pH7.2로 조정하였다. 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 고형물을 여과 채취하고, 물 및 디에틸에테르로 세정하여, 담갈색 고체의 7-메톡시-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 0.25g을 얻었다.
참고예 3
Figure 112008088446811-PCT00040
7-메톡시-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 0.23g의 N,N-디메틸포름아미드 3mL현탁액에 실온에서 60% 수소화나트륨 79㎎을 첨가하고, 50℃까지 승온시키고, 15분간 교반하였다. 2-브로모메틸-1,3-디옥솔란 0.41mL를 첨가하고, 반응혼합물을 90~100℃까지 승온시키고, 3시간 교반하였다. 반응혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물 및 아세트산에틸을 첨가하였다. 유기층을 분리 채취하고, 수층(水層)을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층 및 추출액을 모아, 무수황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 플래시 실리카겔 칼럼크로마토그래피[헥산:아세트산에틸의 구배용리=100:0-33:67]로부터 [클로로포름:메탄올의 구배용리=100:0-90:10]으로 정제하여, 담갈색 고체의 1-(1,3-디옥솔란-2-일메틸)-7-메톡시-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 0.11g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 3.83-4.07 (4H, m), 3.97 (3H, s), 4.50 (2H, d, J = 4.1 Hz), 5.20 (1H, t, J = 4.1 Hz), 6.77 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.40 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.86 (1H, d, J = 9.8 Hz), 8.28 (1H, d, J = 2.4 Hz)
참고예 4
Figure 112008088446811-PCT00041
1-(1,3-디옥솔란-2-일메틸)-7-메톡시-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 0.11g에 80% 트리플루오로 아세트산수용액 6.0mL를 첨가하고, 60~70℃에서 1시간 교반하였다. 80% 트리플루오로 아세트산수용액 4.0mL를 첨가하고, 60~70℃에서 1시간 교반하였다. 반응혼합물을 실온까지 냉각시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물에 아세트산에틸 및 물을 첨가하고, 1mol/L 수산화나트륨수용액으로 pH7.0으로 조정하였다. 유기층을 분리 채취하고, 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층 및 추출액을 합쳐서, 무수황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하여, 담갈색 거품형상물의 (7-메톡시-2-옥소-1,5-나프티리딘-1(2H)-일)아세트알데히드 0.11g을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ값: 3.92 (3H, s), 5.28 (2H, s), 6.70 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.36 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.94 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.29 (1H, d, J = 2.4 Hz), 9.68 (1H, s)
참고예 5
Figure 112008088446811-PCT00042
2-브로모-5-플루오로피리딘-3-아민 0.99g에 에틸=아크릴레이트 0.67mL, 트리에틸아민 3.5mL 및 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐(O) 0.13g을 첨가하고, 밀폐된 관에서, 외부 온도 145~150℃에서 5시간 교반하였다. 반응혼합물을 실온까지 냉각시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 플래시 실리카겔 칼럼크로마토그래피[클로로포름:메탄올의 구배용리=100:0-90:10]로 정제하고, 담갈색 고체의 에틸=(2E)-3-(3-아미노-5-플루오로피리딘-2-일)아크릴레이트 0.37g 및 7-플루오로-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 0.15g을 얻었다.
에틸=(2E)-3-(3-아미노-5-플루오로피리딘-2-일)아크릴레이트
1H-NMR (CDCl3) δ값: 1.33 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.02-4.12 (2H, broad), 4.27 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.71 (1H, dd, J = 9.8, 2.4 Hz), 6.85 (1H, d, J = 15.1 Hz), 7.71 (1H, d, J = 15.1 Hz), 7.94 (1H, d, J = 2.4 Hz)
7-플루오로-1,5-나프티리딘-2(1H)-온
1H-NMR (DMSO-d6) δ값: 6.72 (1H, dd, J = 9.8, 1.7 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 9.6, 2.5 Hz), 7.94 (1H, d, J = 9.8 Hz), 8.50 (1H, d, J = 2.5 Hz), 11.99 (1H, s)
참고예 6
Figure 112008088446811-PCT00043
에틸=(2E)-3-(3-아미노-5-플루오로피리딘-2-일)아크릴레이트 0.36g의 메탄올 3mL용액에 실온에서 28% 나트륨메톡시드/메탄올용액 0.37g을 첨가하고, 가열환류 하에서, 2시간 40분간 교반하였다. 28% 나트륨메톡시드/메탄올용액 72㎎을 첨가하고, 가열환류 하에서, 1시간 교반하였다. 반응혼합물을 실온까지 냉각시킨 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물에 아세트산에틸 및 물을 첨가하고, 1mol/L 염산으로 pH6.7로 조정하였다. 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 고형물을 여과 채취하고, 물 및 디에틸에테르로 세정하여, 담갈색 고체의 7-플루오로-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 0.17g을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ값: 6.72 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 9.6, 2.4 Hz), 7.94 (1H, d, J = 9.8 Hz), 8.50 (1H, d, J = 2.4 Hz), 11.99 (1H, brs)
참고예 7
Figure 112008088446811-PCT00044
7-플루오로-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 0.32g의 N,N-디메틸포름아미드 3mL현탁액에 실온에서 60% 수산화나트륨 0.12g을 첨가하고, 50~60℃에서 1시간 교반하였다. 2-브로모메틸-1,3-디옥솔란 0.60mL를 첨가하고, 85~95℃까지 승온시키고, 4시간 교반하였다. 반응혼합물을 실온까지 냉각시킨 후, 아세트산에틸 및 물을 첨가하고, 유기층을 분리 채취하고, 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층 및 추출액을 모아, 무수황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물에 클로로포름을 첨가하고, 고형물을 여과 제거하고, 플래시 실리카겔 칼럼크로마토그래피[헥산:아세트산에틸의 구배용리=100:0-30:70]로 정제하여, 담황색 고체의 1-(1,3-디옥솔란-2-일메틸)-7-플루오로-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 0.23g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 3.84-3.93 (2H, m), 3.96-4.05 (2H, m), 4.45 (2H, d, J = 4.2 Hz), 5.19 (1H, t, J = 4.2 Hz), 6.88 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.69 (1H, dd, J = 10.5, 2.4 Hz), 7.90 (1H, d, J = 9.8 Hz), 8.41 (1H, d, J = 2.4 Hz)
비교예 8
Figure 112008088446811-PCT00045
1-(1,3-디옥솔란-2-일메틸)-7-플루오로-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 0.21g에 80% 트리플루오로 아세트산수용액 3mL를 첨가하고, 실온에서 20분간, 이어서 50~60℃에서 1시간 교반하였다. 80% 트리플루오로 아세트산수용액 3mL를 첨가하고, 80~90℃에서 1시간 54분간 교반한 후, 다시 80% 트리플루오로 아세트산수용액 3mL를 첨가하고, 동일한 온도에서 1시간 교반하였다. 반응혼합물을 실온까지 냉각시킨 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물에 클로로포름 및 물을 첨가하고, 20% 수산화나트륨수용액으로 pH7.4로 조정하였다. 유기층을 분리 채취하고, 수층을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층 및 추출액을 모아, 무수황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하여, 황색 유상물(油狀物)의 7-플루오로-2-옥소-1,5-나프티리딘-1(2H)-일)아세트알데히드 0.20g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 5.12 (2H, s), 6.93 (1H, d, J = 9.9 Hz), 7.04 (1H, dd, J = 9.6, 2.3 Hz), 7.98 (1H, d, J = 9.9 Hz), 8.46 (1H, d, J = 2.3 Hz), 9.77 (1H, s)
참고예 9
Figure 112008088446811-PCT00046
참고예 21과 동일한 방법에 의해, 1-벤질-2-메틸피페리딘-4-온 0.24g 및 1-(2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일)메탄아민 0.20g으로부터 (A) 무색 유상물의 1-벤질-N-(2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸)-2-메틸피페리딘-4-아민 0.22g 및 (B) 무색 유상물의 1-벤질-N-(2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸)-2-메틸피페리딘-4-아민 0.13g을 얻었다.
(A) 1H-NMR (CDCl3) δ값: 1.07 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.40-1.85 (4H, m), 2.40-2.60 (2H, m), 2.80-3.00 (2H, m), 3.42 (1H, d, J = 13.7 Hz), 3.69-3.82 (3H, m), 4.24-4.35 (4H, m), 6.83 (1H, s), 7.18-7.36 (5H, m), 8.10 (1H, s)
(B) 1H-NMR (CDCl3) δ값: 1.19-1.40 (2H, m), 1.22 (3H, d, J = 6.1 Hz), 1.76-1.84 (1H, m), 1.86-1.97 (2H, m), 2.20-2.30 (1H, m), 2.40-2.55 (1H, m), 2.75-2.85 (1H, m), 3.14 (1H, d, J = 13.5 Hz), 3.78 (2H, s), 4.07 (1H, d, J = 13.5 Hz), 4.24-4.34 (4H, m), 6.81 (1H, s), 7.20-7.40 (5H, m), 8.09 (1H, s)
참고예 10
Figure 112008088446811-PCT00047
참고예 61과 동일한 방법에 의해, 1-벤질-N-(2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸)-2-메틸피페리딘-4-아민으로부터 tert-부틸=(1-벤질-2-메틸피페리딘-4-일)(2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸)카르바메이트를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 1.00-1.13 (3H, m), 1.35-1.65 (12H, s), 1.78-1.92 (1H, m), 2.48-2.60 (2H, m), 3.09-3.20 (1H, m), 3.48 (1H, d, J = 13.5 Hz), 3.59 (1H, d, J = 13.5 Hz), 4.20-4.66 (7H, m), 6.73 (1H, s), 7.20-7.30 (5H, m), 8.05 (1H, s)
참고예 11
Figure 112008088446811-PCT00048
1,7-나프티리딘-2(1H)-온 6.0g의 N,N-디메틸포름아미드 60mL 현탁액에 실온에서 60% 수소화나트륨 2.5g을 첨가하고, 50~60℃에서 1시간 교반하였다. 2-브로모메틸-1,3-디옥솔란 6.4mL를 첨가하고, 반응혼합물을 90~95℃까지 승온시키고, 2시간 30분간 교반하였다. 다시 95~100℃로 승온시키고, 4시간 교반하였다. 60% 수소화나트륨 0.82g 및 2-브로모메틸-1,3-디옥솔란 2.1mL를 첨가하고, 동일한 온도에서 다시 2시간 교반하였다. 60% 수소화나트륨 0.49g 및 2-브로모메틸-1,3-디옥솔란 1.3mL를 첨가하고, 90~100℃에서 2시간 교반하였다. 다시 60% 수소화나트륨 0.49g 및 2-브로모메틸-1,3-디옥솔란 1.3mL를 첨가하고, 동일한 온도에서 4시간 교반하였다. 반응혼합물을 5℃까지 냉각시킨 후, 아세트산에틸 및 빙수에 첨가하고, 유기층을 분리 채취하고, 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층 및 추출액을 모아, 무수황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 플래시 실리카겔 칼럼크로마토그래피[헥산:아세트산에틸의 구배용리=100:0-0:100] 이어서 [클로로포름:메탄올의 구배용리=100:0-90:10]로 정제하여, 갈색 고체의 1-(1,3-디옥솔란-2-일메틸)-1,7-나프티리딘-2(1H)-온 3.1g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 3.85-3.94 (2H, m), 3.99-4.08 (2H, m), 4.58 (2H, d, J = 4.5 Hz), 5.29 (1H, t, J = 4.5 Hz), 6.91 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.41 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.67 (1H, d, J = 9.4 Hz), 8.45 (1H, d, J = 5.1 Hz), 9.05 (1H, s)
참고예 12
Figure 112008088446811-PCT00049
(1) 1-(1,3-디옥솔란-2-일메틸)-1,7-나프티리딘-2(1H)-온 3.1g에 80% 트리플루오로아세트산 수용액 30mL를 첨가하고, 70~80℃에서 2시간 교반하였다. 반응혼합물을 실온까지 냉각시킨 후, 80% 트리플루오로 아세트산수용액 30mL를 첨가하고, 70~80℃에서 3시간 30분간, 75~85℃로 승온시켜 2시간 교반하였다. 다시 80% 트리플루오로 아세트산수용액 30mL를 첨가하고, 80~90℃에서 2시간 30분간 교반하였다. 반응혼합물을 실온까지 냉각시킨 후, 하룻밤 방치하였다. 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물에 클로로포름 및 물을 첨가하고, 20% 수산화나트륨수용액으로 pH10.4로 조정하였다. 염화나트륨을 첨가하고, 유기층을 분리 채취하고, 수층을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층 및 추출액을 모아, 무수황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하여, 황색 유상물의 (2-옥소-1,7-나프티리딘-1(2H)-일)아세트알데히드 2.5g을 얻었다.
(2) (2-옥소-1,7-나프티리딘-1(2H)-일)아세트알데히드 2.5g의 디클로로메탄 25mL 용액에 tert-부틸=(피페리딘-4-일)카르바메이트 2.6g 및 아세트산 0.76mL, 수소화트리아세톡시붕소 나트륨 4.2g을 첨가하고, 실온에서 4시간 교반한 후, 하룻밤 방치하였다. 클로로포름을 첨가하고, 포화탄산수소나트륨수용액 및 20% 수산화나트륨수용액으로 pH9.1호 조정하였다. 유기층을 분리 채취하고, 수층을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층 및 추출액을 모아, 물 및 포화염화나트륨수용액으로 차례로 세정하고, 무수황산 마그네슘으로 건조키시고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물에 디에틸에테르를 첨가하고, 고형물을 여과 채취하여, 미황색 고체의 tert-부틸=(1-(2-(2-옥소-1,7-나프티리딘-1(2H)-일)에틸)피페리딘-4-일)카르바메이트 2.8g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 1.35-1.51 (2H, m), 1.44 (9H, s), 1.89-1.98 (2H, m), 2.23-2.32 (2H, m), 2.67-2.74 (2H, m), 2.90-2.98 (2H, m), 3.41-3.55 (1H, m), 4.37-4.50 (3H, m), 6.89 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.42 (1H, d, J = 5.0 Hz), 7.65 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.45 (1H, d, J = 5.0 Hz), 8.89 (1H, s)
참고예 13
Figure 112008088446811-PCT00050
tert-부틸=(1-(2-(2-옥소-1,7-나프티리딘-1(2H)-일)에틸)피페리딘-4-일)카르바메이트 2.8g의 에탄올 20mL 용액에 실온에서 6.2mol/L 염화수소/에탄올용액 60mL를 첨가하고, 2시간 교반하였다. 다시 6.2mol/L 염화수소/에탄올용액 60mL를 첨가하고, 4시간 교반한 후, 4일간 방치하였다. 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물에 디에틸에테르를 첨가하고, 고형물을 여과 채취하여, 황색 고체의 1-(2-(4-아미노피페리딘-1-일)에틸)-1,7-나프티리딘-2(1H)-온 염산염 2.8g을 얻었다.
1H-NMR (D2O) δ값: 1.94-2.09 (2H, m), 2.36-2.45 (2H, m), 3.23-3.37 (2H, m), 3.54-3.70 (3H, m), 3.92-4.03 (2H, m), 4.81-4.87 (2H, m), 7.25 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.20 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.27 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.64 (1H, d, J = 5.9 Hz), 9.18 (1H, s)
참고예 14
Figure 112008088446811-PCT00051
1-(1,3-디옥솔란-2-일)메탄아민 1.1g의 N,N-디메틸포름아미드 10mL 용액에 실온에서 트리에틸아민 1.6mL 및 2-클로로-6-메톡시-3-니트로피리딘 2.0g을 첨가하고, 55~65℃에서 1시간 교반하였다. 반응혼합물을 실온까지 냉각시키고, 아세트산에틸 및 물을 첨가하고, 유기층을 분리 채취하고, 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층 및 추출액을 모아, 물 및 포화염화나트륨수용액으로 차례로 세정하였다. 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하여, 황색 고체의 N-(1,3-디옥솔란-2-일메틸)-6-메톡시-3-니트로피리딘-2-아민 2.7g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 3.90 (2H, dd, J = 5.6, 3.5 Hz), 3.92-3.99 (2H, m), 3.97 (3H, s), 4.01-4.10 (2H, m), 5.17 (1H, t, J = 3.5 Hz), 6.07 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.31 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.76-8.85 (1H, broad)
참고예 15
Figure 112008088446811-PCT00052
N-(1,3-디옥솔란-2-일메틸)-6-메톡시-3-니트로피리딘-2-아민 2.7g의 에탄올 30mL 용액에 실온에서 10% 팔라듐-탄소 0.81g을 첨가하고, 수소분위기 하, 40℃에서 2시간 30분간 교반하였다. 반응혼합물을 실온까지 냉각시키고, 불용물을 여과 제거하고, 여과 잔여물을 디에틸에테르로 세정하였다. 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 자색 고체의 3-아미노-2-(1,3-디옥솔란-2-일메틸)아미노-6-메톡시피리딘 2.4g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 2.30-2.80 (2H, broad), 3.62-3.76 (2H, m), 3.84 (3H, s), 3.86-4.08 (4H, m), 4.30-5.10 (1H, broad), 5.15 (1H, t, J = 4.4 Hz), 5.93 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.91 (1H, d, J = 7.8 Hz)
참고예 16
Figure 112008088446811-PCT00053
3-아미노-2-(1,3-디옥솔란-2-일메틸)아미노-6-메톡시피리딘 0.20g의 디옥산 2mL 용액에 에틸=옥소아세테이트의 45-50% 톨루엔용액 0.22g을 첨가하고, 실온에서 2시간 교반한 후, 하룻밤 방치하였다. 60% 수소화나트륨 36㎎을 첨가하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응혼합물에 물 및 아세트산에틸을 첨가하였다. 유기층을 분리 채취하고, 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층 및 추출액을 모아, 포화염화나트륨수용액으로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔여물을 플래시 실리카겔 칼럼크로마토그래피[헥산:아세트산에틸의 구배용리=100:0-50:50]으로 정제하여, 담갈색 고체의 4-(1,3-디옥솔란-2-일메틸)-6-메톡시피리도(2,3-b)피라진-3(4H)-온 36㎎을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 3.87-3.96 (2H, m), 4.04 (3H, s), 4.06-4.15 (2H, m), 4.60 (2H, d, J = 5.1 Hz), 5.57 (1H, t, J = 5.1 Hz), 6.73 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.01 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.18 (1H, s)
참고예 17
Figure 112008088446811-PCT00054
4-(1,3-디옥솔란-2-일메틸)-6-메톡시피리도(2,3-b)피라진-3(4H)-온 0.21g에 80% 트리플루오로 아세트산수용액 10mL를 첨가하고, 실온에서 5시간 교반한 후, 하룻밤 방치하였다. 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사에 아세트산에틸 및 물을 첨가하고, 1mol/L 수산화나트륨수용액으로 pH7.0으로 조정하였다. 유기층을 분리 채취하고, 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층 및 추출액을 모아, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하여, 담갈색 거품형상의 (6-메톡시-3-옥소피리도(2,3-b)피라진-4(3H)-일)아세트알데히드 0.18g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 3.94 (3H, s), 5.22 (2H, s), 6.76 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.07 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.24 (1H, s), 9.70 (1H, s)
참고예 18
Figure 112008088446811-PCT00055
1,8-나프티리딘-2(1H)-온 1.2g의 N,N-디메틸포름아미드용액 18mL에 60% 수소화나트륨 0.36g을 첨가하고, 50~60℃에서 7분간 교반하였다. 2-브로모메틸-1,3-디옥솔란 0.94mL를 첨가하고, 95~105℃에서 3시간 교반하였다. 반응혼합물을 실온까지 냉각시킨 후, 물 및 아세트산에틸을 첨가하고, 유기층을 분리 채취하였다. 수층을 아세트산에틸 및 클로로포름으로 추출하였다. 유기층 및 추출액을 모아, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피[용리액;헥산:아세트산에틸=1:1]로 정제하여, 백색 고체의 1-(1,3-디옥솔란-2-일메틸)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온 1.2g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 3.83-3.93 (2H, m), 3.95-4.17 (2H, m), 4.72 (1H, d, J = 5.1 Hz), 5.56 (1H, t, J = 5.1 Hz), 6.72 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.17 (1H, dd, J = 7.6, 4.7 Hz), 7.64 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.86 (1H, dd, J = 7.6, 1.8 Hz), 8.57 (1H, dd, J = 4.7, 1.8 Hz)
참고예 19
Figure 112008088446811-PCT00056
1-(1,3-디옥솔란-2-일메틸)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온 1.1g에 90% 트리플루오로 아세트산수용액 11mL를 첨가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 이어서, 물 1.1mL를 첨가하고, 13시간 다시 물 1.1mL를 첨가하고, 3시간 30분간, 50~70℃에서 1시간 30분간 교반하였다. 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물에 포화탄산수소나트륨수용액, 물 및 클로로포름을 첨가하고, 유기층을 분리 채취하고, 수층을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층 및 추출액을 모아, 포화염화나트륨수용액으로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 검조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하여, 황색 고체의 (2-옥소-1,8-나프티리딘-1(2H)-일)아세트알데히드 0.75g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 5.36 (2H, s), 6.80 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 7.6, 4.8 Hz), 7.72 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.91 (1H, dd, J = 7.6, 1.8 Hz), 8.51 (1H, dd, J = 4.8, 1.8 Hz), 9.72 (1H, s)
참고예 20
Figure 112008088446811-PCT00057
1,6-나프티리딘-2(1H)-온 1.0g의 N,N-디메틸포름아미드 10mL 용액에 60% 수소화나트륨 0.30g을 첨가하고, 50~60℃에서 1시간 교반하고, 2-브로모메틸-1,3-디옥솔란 0.78mL를 첨가하고, 반응혼합물을 90~100℃에서 30분간 교반하였다. 다시 60% 수소화나트륨 0.30g 및 2-브로모메틸-1,3-디옥솔란 0.78mL를 첨가하고, 90~108℃에서 5시간 30분간 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 물 및 클로로포름을 첨가하고, 유기층을 분리 채취하고, 수층을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층 및 추출액을 모아, 포화염화나트륨수용액으로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피[용리액;클로로포름:메탄올=100:1]로 정제하여, 황색 고체의 1-(1,3-디옥솔란-2-일메틸)-1,6-나프티리딘-2(1H)-온 0.60g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 3.84-3.94 (2H, m), 3.98-4.07 (2H, m), 4.48 (2H, d, J = 4.3 Hz), 5.23 (1H, t, J = 4.3 Hz), 6.75 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.47 (1H, d, J = 6.2 Hz), 7.78 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.58 (1H, d, J = 6.2 Hz), 8.76 (1H, s)
참고예 21
Figure 112008088446811-PCT00058
(2-옥소-1,8-나프티리딘-1(2H)-일)아세트알데히드 0.29g의 염화메틸렌용액 10mL에 tert-부틸=(피페리딘-4-일)카르바메이트 0.30g 및 아세트산 87μL를 첨가하고 10분간 교반한 후, 반응혼합물에 수소화 트리아세톡시붕소 나트륨 0.48g을 첨가하고, 실온에서 4시간 교반하였다. 물, 포화탄산수소나트륨수용액 및 클로로포름을 첨가하고, 유기층을 분리 채취하고, 수층을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층 및 추출액을 모아, 포화염화나트륨수용액으로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피[용리액;클로로포름:메탄올=100:1]로 정제하여, 담갈색 유상물의 tert-부틸=(1-(2-(2-옥소-1,8-나프티리딘-1(2H)-일)에틸)피페리딘-4-일)카르바메이트 0.27g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 1.36-1.51 (11H, m), 1.88-1.96 (2H, m), 2.19-2.28 (2H, m), 2.66-2.72 (2H, m), 2.98-3.06 (2H, m), 3.41-3.56 (1H, m), 4.50-4.60 (1H, m), 4.65-4.70 (2H, m), 6.74 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.17 (1H, dd, J = 7.7, 4.8 Hz), 7.63 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.86 (1H, dd, J = 7.7, 1.8 Hz), 8.58 (1H, dd, J = 4.8, 1.8 Hz)
참고예 22
Figure 112008088446811-PCT00059
tert-부틸=(1-(2-(2-옥소-1,8-나프티리딘-1(2H)-일)에틸)피페리딘-4-일)카르바메이트 0.26g의 디클로로메탄용액 4mL에 트리플루오로 아세트산 2mL를 첨가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물에 물 및 에틸에테르를 첨가하고, 수층을 분리 채취하고, 디에틸에테르로 세정한 후, 20% 수산화나트륨수용액을 첨가하여, pH13~14로 조정하였다. 디클로로메탄 및 염화나트륨을 첨가하고, 유기층을 분리 채취하고, 수층을 염석(鹽析)하면서, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층 및 추출액을 합쳐, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 황색 유상물의 1-(2-(4-아미노피페리딘-1-일)에틸)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온 0.15g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 1.31-1.43 (2H, m), 1.77-1.91 (4H, m), 2.13-2.22 (2H, m), 2.62-2.73 (3H, m), 3.03-3.10 (2H, m), 4.66-4.72 (2H, m), 6.74 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.17 (1H, dd, J = 7.6, 4.6 Hz), 7.63 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.86 (1H, dd, J = 7.6, 1.9 Hz), 8.59 (1H, dd, J = 4.6, 1.9 Hz)
참고예 23
Figure 112008088446811-PCT00060
1,5-나프티리딘-2(1H)-온 1.2g의 N,N-디메틸포름아미드 24mL 용액에 45℃에서 60% 수소화나트륨 0.82g을 첨가하고, 동일한 온도에서 20분간 교반한 후, 55~80℃에서 30분간 교반하였다. 60℃에서 2-브로모메틸-1,3-디옥솔란 1.3mL를 첨가한 후, 반응혼합물을 4시간에 걸쳐서, 100℃까지 승온시키고, 탄산칼륨 2.3g을 첨가하고, 동일한 온도에서 3시간 교반하였다. 하룻밤 방치한 후, 2-브로모메틸-1,3-디옥솔란 0.85mL 및 60% 수소화나트륨 0.33g을 첨가하고, 70~75℃에서 1시간 30분간 교반하였다. 반응혼합물을 실온까지 냉각시킨 후, 물, 염화나트륨 및 클로로포름을 첨가하고, 유기층을 분리 채취하였다. 수층을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층 및 추출액을 합쳐, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피[용리액;클로로포름:메탄올=49:1]로 정제하여, 담황색 고체의 1-(1,3-디옥솔란-2-일메틸)-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 1.1g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 3.82-3.94 (2H, m), 3.96-4.05 (2H, m), 4.52 (2H, d, J = 4.2 Hz), 5.22 (1H, t, J = 4.2 Hz), 6.94 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 8.6, 4.5 Hz), 7.90-7.98 (2H, m), 8.54 (1H, dd, J = 4.5, 1.2 Hz)
참고예 24
Figure 112008088446811-PCT00061
1-(1,3-디옥솔란-2-일메틸)-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 1.0g에 80% 트리플루오로 아세트산수용액 5mL를 첨가하고, 60~70℃에서 30분간 교반한 후, 70~90℃에서 4시간 교반하였다. 다시, 80% 트리플루오로 아세트산수용액 5mL를 첨가하고, 2시간 교반하였다. 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물에 포화탄산수소나트륨수용액, 염화나트륨 및 클로로포름을 첨가하고, 유기층을 분리 채취하고, 수층을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층 및 추출액을 모아, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 주황색 유상물의 (2-옥소-1,5-나프티리딘-1(2H)-일)아세트알데히드 0.73g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 5.15 (2H, s), 6.99 (1H, d, J = 10.0 Hz), 7.43-7.49 (1H, m), 7.96-8.03 (2H, m), 8.56-8.62 (1H, m), 9.76 (1H, s)
참고예 25
Figure 112008088446811-PCT00062
tert-부틸=(1-벤질-2-메틸피페리딘-4-일)(2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸)카르바메이트 0.24g의 메탄올 3mL 용액에 아세트산 90μL 및 20% 수산화팔라듐 0.32g을 첨가하였다. 반응혼합물을 수소분위기 하에서, 4시간 30분간 교반하였다. 불용물을 여과 제거하고, 감압하에서 용매를 증류 제거하여, 황색 거품형상의 tert-부틸=(2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸)(2-메틸피페리딘-4-일)카르바메이트 0.16g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 1.36-1.45 (9H, m), 1.50 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.67-1.75 (1H, m), 1.86-1.95 (1H, m), 2.03-2.14 (1H, m), 2.18-2.30 (1H, m), 3.04-3.17 (1H, m), 3.26-3.35 (1H, m), 3.83-3.93 (1H, m), 4.27-4.51 (7H, m), 6.71-6.83 (1H, m), 8.08 (1H, s), 9.40-9.60 (1H, m)
참고예 26
Figure 112008088446811-PCT00063
(1) 참고예 61과 동일한 방법에 의해, 1-벤질-N-(2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸)-2-메틸피페리딘-4-아민으로부터 tert-부틸=(1-벤질-2-메틸피페리딘-4-일)(2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸)카르바메이트를 얻었다.
(2) 참고예 25와 동일한 방법에 의해, tert-부틸=(1-벤질-2-메틸피페리딘-4-일)(2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸)카르바메이트로부터 tert-부틸=(2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸)(2-메틸피페리딘-4-일)카르바메이트를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 1.27-1.57 (14H, m), 1.82-2.00 (2H, m), 2.83-2.97 (1H, m), 3.14-3.27 (1H, m), 3.40-3.53 (1H, m), 4.26-4.61 (7H, m), 6.62-7.02 (1H, m), 8.05-8.13 (1H, m), 9.84-10.06 (1H, m)
참고예 27
Figure 112008088446811-PCT00064
참고예 3과 동일한 방법에 의해, 피리도(3,4-b)피라진-2(1H)-온 및 2-브로모메틸-1,3-디옥솔란으로부터 1-(1,3-디옥솔란-2-일메틸)피리도(3,4-b)피라진-2(1H)-온을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 3.84-4.02 (4H, m), 4.44 (2H, d, J = 4.0 Hz), 5.24 (1H, t, J = 4.0 Hz), 7.43 (1H, d, J = 6.0 Hz), 8.33 (1H, s), 8.63 (1H, d, J = 6.0 Hz), 9.07 (1H, s)
참고예 28
Figure 112008088446811-PCT00065
7-클로로-1,8-나프티리딘-2(1H)-온 3.2g의 N,N-디메틸포름아미드 32mL용액에 탄산칼륨 3.7g을 첨가하고, 50~60℃에서 23분간 교반한 후, 2-브로모메틸-1,3-디옥솔란 2.2mL를 첨가하고, 60~78℃에서 25분간 교반하였다. N,N-디메틸포름아미드 16mL 및 2-브로모메틸-1,3-디옥솔란 1.1mL를 첨가하고, 90~95℃에서 2시간 15분간 교반한 후, 탄산칼륨 3.7g을 첨가하고, 20분간 교반하였다. 반응혼합물을 실온까지 냉각시킨 후, 물 및 아세트산에틸을 첨가하고, 유기층을 분리 채취하고, 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층 및 추출액을 모아, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피[용리액;헥산:아세트산에틸=1:1]로 정제하여, 황색 고체의 7-클로로-1-(1,3-디옥솔란-2-일메틸)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온 3.6g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 3.86-3.96 (2H, m), 4.10-4.20 (2H, m), 4.63 (2H, t, J = 5.4 Hz), 5.60 (1H, t, J = 5.4 Hz), 6.75 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.17 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.62 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.79 (1H, d, J = 8.0 Hz)
참고예 29
Figure 112008088446811-PCT00066
7-클로로-1-(1,3-디옥솔란-2-일메틸)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온 2.5g의 메탄올 30mL 용액에 28% 나트륨메톡시드/메탄올용액 5.4g을 첨가하고, 가열환류 하에서, 3시간 40분간 교반하였다. 반응혼합물을 실온까지 냉각시킨 후, 물을 첨가하고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물에 물, 포화염화암모늄수용액 및 클로로포름을 첨가하고, 유기층을 분리 채취하고, 수층을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층 및 추출액을 모아, 포화염화나트륨수용액으로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하여, 황색 유상물의 1-(1,3-디옥솔란-2-일메틸)-7-메톡시-1,8-나프티리딘-2(1H)-온 2.9g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 3.84-3.94 (2H, m), 4.00 (3H, s), 4.05-4.15 (2H, m), 4.65 (2H, d, J = 5.1 Hz), 5.56 (1H, t, J = 5.1 Hz), 6.55 (1H, d, J = 9.3 Hz), 6.57 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.55 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.69 (1H, d, J = 8.6 Hz)
참고예 30
Figure 112008088446811-PCT00067
1-(1,3-디옥솔란-2-일메틸)-7-메톡시-1,8-나프티리딘-2(1H)-온 2.8g에 80% 트리플루오로 아세트산수용액 20mL를 첨가하고, 60~72℃에서 3시간 20분간, 80~85℃에서 2시간 20분간 교반한 후, 물 4mL를 첨가하고, 다시 4시간 교반하였다. 반응혼합물을 실온까지 냉각시킨 후, 하룻밤 방치하고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물에 포화탄산수소나트륨 수용액 및 클로로포름을 첨가하고, 유기층을 분리 채취하고, 수층을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층 및 추출액을 모아, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하여, 황색 고체의 (7-메톡시-2-옥소-1,8-나프티리딘-1(2H)-일)아세트알데히드 1.8g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 3.92 (3H, s), 5.23 (2H, d, J = 0.7 Hz), 6.63-6.67 (2H, m), 7.66 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.78 (1H, d, J = 8.3 Hz), 9.65-9.67 (1H, m)
참고예 31
Figure 112008088446811-PCT00068
(7-메톡시-2-옥소-1,8-나프티리딘-1(2H)-일)아세트알데히드 1.6g의 디클로로메탄 70mL 용액에 tert-부틸=(피페리딘-4-일)카르바메이트 1.5g 및 아세트산 0.42mL를 첨가하고, 20분간 교반한 후, 반응혼합물에 수소화트리아세톡시붕소 나트륨 2.3g을 첨가하고, 실온에서 2시간 10분간 교반하였다. 물, 포화탄산수소나트륨수용액 및 클로로포름을 첨가하고, 유기층을 분리 채취하고, 수층을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층 및 추출액을 모아, 포화염화나트륨수용액으로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피[용리액;클로로포름:메탄올=50:1]로 정제하여, 백색 거품형상의 tert-부틸=(1-(2-(7-메톡시-2-옥소-1,8-나프티리딘-1(2H)-일)에틸)피페리딘-4-일)카르바메이트 2.8g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 1.38-1.51 (11H, m), 1.88-1.98 (2H, m), 2.22-2.31 (2H, m), 2.69-2.75 (2H, m), 2.98-3.06 (2H, m), 3.41-3.52 (1H, m), 4.01 (3H, s), 4.38-4.47 (1H, m), 4.61-4.66 (2H, m), 6.57 (1H, d, J = 9.3 Hz), 6.61 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.56 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.72 (1H, d, J = 8.5 Hz)
참고예 32
Figure 112008088446811-PCT00069
tert-부틸=(1-(2-(7-메톡시-2-옥소-1,8-나프티리딘-1(2H)-일)에틸)피페리딘-4-일)카르바메이트 2.8g에 4mol/L 염화수소/아세트산에틸용액 50mL를 첨가하고, 실온에서 29시간 교반하였다. 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 얻어진 고형물에 아세트산에틸을 첨가하고, 결정을 여과 채취하고, 아세트산에틸로 세정하여, 담황색 고체의 1-(2-(4-아미노피페리딘-1-일)에틸)-7-메톡시-1,8-나프티리딘-2(1H)-온 염산염 2.3g을 얻었다.
1H-NMR (D2O) δ값: 1.90-2.05 (2H, m), 2.34-2.43 (2H, m), 3.17-3.30 (2H, m), 3.55-3.67 (3H, m), 3.93-4.02 (2H, m), 4.04 (3H, s), 4.88-4.94 (2H, m), 6.62 (1H, d, J = 9.5 Hz), 6.83 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.93 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.01 (1H, d, J = 8.5 Hz)
참고예 33
Figure 112008088446811-PCT00070
참고예 14와 동일한 방법에 의해, 2-브로모-3-니트로피리딘 및 1-(1,3-디옥솔란-2-일)메탄아민으로부터 N-(1,3-디옥솔란-2-일메틸)-3-니트로피리딘-2-아민을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 3.90-4.10 (6H, m), 5.17 (1H, t, J = 3.4 Hz), 6.64-6.69 (1H, m), 8.36-8.44 (3H, m)
참고예 34
Figure 112008088446811-PCT00071
참고예 15와 동일한 방법에 의해 N-(1,3-디옥솔란-2-일메틸)-3-니트로피리딘-2-아민으로부터 3-아미노-2-(1,3-디옥솔란-2-일메틸)아미노피리딘을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 3.20-3.60 (2H, broad), 3.70-3.74 (2H, m), 3.87-4.08 (4H, m), 4.76-4.88 (1H, broad), 5.16 (1H, t, J = 4.1 Hz), 6.55 (1H, dd, J = 7.4, 5.2 Hz), 6.86 (1H, dd, J = 7.4, 1.3 Hz), 7.70 (1H, dd, J = 5.2, 1.3 Hz)
참고예 35
Figure 112008088446811-PCT00072
3-아미노-2-(1,3-디옥솔란-2-일메틸)아미노피리딘 0.20g의 에탄올 2mL용액에 에틸=옥소아세테이트의 45-50% 톨루엔용액 0.25g을 첨가하고, 가열환류 하에서, 1시간 30분간 교반하였다. 반응혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물 및 아세트산에틸을 첨가하였다. 유기층을 분리 채취하고, 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층 및 추출액을 모아, 포화염화나트륨수용액으로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 플래시 실리카겔 칼럼크로마토그래피[클로로포름:메탄올의 구배용리=100:0-90:10]으로 정제하여, 담갈색 고체의 4-(1,3-디옥솔란-2-일메틸)피리도(2,3-b)피라진-3(4H)-온 0.16g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 3.85-3.95 (2H, m), 4.06-4.16 (2H, m), 4.66 (2H, d, J = 5.2 Hz), 5.56 (1H, t, J = 5.2 Hz), 7.33 (1H, dd, J = 7.9, 4.7 Hz), 8.17 (1H, dd, J = 7.9, 1.7 Hz), 8.35 (1H, s), 8.60 (1H, dd, J = 4.7, 1.7 Hz)
참고예 36
Figure 112008088446811-PCT00073
참고예 4와 동일한 방법에 의해, 4-(1,3-디옥솔란-2-일메틸)피리도(2,3-b)피라진-3(4H)-온으로부터 (3-옥소피리도(2,3-b)피라진-4(3H)-일)아세트알데히드를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 5.33 (2H, s), 7.35 (1H, dd, J = 7.9, 4.7 Hz), 8.22 (1H, dd, J = 7.9, 1.7 Hz), 8.40 (1H, s), 8.52 (1H, dd, J = 4.7, 1.7 Hz), 9.75 (1H, s)
참고예 37
Figure 112008088446811-PCT00074
참고예 42와 동일한 방법에 의해, (2-옥소-1,5-나프티리딘-1(2H)-일)아세트알데히드 및 tert-부틸=(피페리딘-4-일)카르바메이트로부터 tert-부틸=(1-(2-(2-옥소-1,5-나프티리딘-1(2H)-일)에틸)피페리딘-4-일)카르바메이트를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, D2O) δ값: 1.24-1.46 (11H, m), 1.90-1.98 (2H, m), 2.21-2.30 (2H, m), 2.62-2.68 (2H, m), 2.88-2.97 (2H, m), 4.35-4.55 (3H, m), 6.92 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 8.5, 4.5 Hz), 7.74-7.78 (1H, m), 7.92 (1H, d, J = 9.7 Hz), 8.55 (1H, dd, J = 4.5, 1.1 Hz)
참고예 38
Figure 112008088446811-PCT00075
참고예 13과 동일한 방법에 의해, tert-부틸=(1-(2-(2-옥소-1,5-나프티리딘-1(2H)-일)에틸)피페리딘-4-일)카르바메이트로부터 1-(2-(4-아미노피페리딘-1-일)에틸)-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 염산염을 얻었다.
1H-NMR (D2O) δ값: 1.80-2.10 (2H, m), 2.26-2.48 (2H, m), 3.10-3.40 (2H, m), 3.53-3.70 (3H, m), 3.90-4.10 (2H, m), 4.84-4.90 (2H, m), 7.31 (1H, d, J = 10.0 Hz), 8.21 (1H, dd, J = 9.0, 5.5 Hz), 8.26 (1H, d, J = 10.0 Hz), 8.72 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.81 (1H, d, J = 5.5 Hz)
참고예 39
Figure 112008088446811-PCT00076
피리딘-2,3-디아민 3.8g의 디옥산 100mL 현탁액에, 에틸=옥소아세테이트의 45-50% 톨루엔용액 7.1g을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반한 후, 가열환류 하에서, 1시간 교반하였다. 반응혼합물을 빙욕으로 냉각시키고, 디에틸에테르를 첨가하였다. 고형물을 여과 채취하여, 담갈색 고체의 피리도(2,3-b)피라진-2(1H)-온 3.9g을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ값: 7.58 (1H, dd, J = 8.2, 4.5 Hz), 7.73 (1H, dd, J = 8.2, 1.6 Hz), 8.37 (1H, s), 8.53 (1H, dd, J = 4.5, 1.6 Hz)
참고예 40
Figure 112008088446811-PCT00077
참고예 3과 동일한 방법에 의해, 피리도(2,3-b)피라진-2(1H)-온 및 2-브로모메틸-1,3-디옥솔란으로부터 1-(1,3-디옥솔란-2-일메틸)피리도(2,3-b)피라진-2(1H)-온을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 3.83-4.00 (4H, m), 4.49 (2H, d, J = 4.0 Hz), 5.23 (1H, t, J = 4.0 Hz), 7.52 (1H, dd, J = 8.5, 4.4 Hz), 7.99 (1H, dd, J = 8.5, 1.5 Hz), 8.56 (1H, s), 8.66 (1H, dd, J = 4.4, 1.5 Hz)
참고예 41
Figure 112008088446811-PCT00078
참고예 3과 동일한 방법에 의해, 피리도(3,4-b)피라진-3(4H)-온 및 2-브로모메틸-1,3-디옥솔란으로부터 4-(1,3-디옥솔란-2-일메틸)피리도(3,4-b)피라진-3(4H)-온을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 3.85-4.05 (4H, m), 4.53 (2H, d, J = 4.2 Hz), 5.29 (1H, t, J = 4.2 Hz), 7.73 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.49 (1H, s), 8.59 (1H, d, J = 5.2 Hz), 9.05 (1H, s)
참고예 42
Figure 112008088446811-PCT00079
(6-메톡시-3-옥소피리도(2,3-b)피라진-4(3H)-일)아세트알데히드 0.18g의 디클로로메탄 4mL용액에, tert-부틸=(피페리딘-4-일)카르바메이트 0.16g, 아세트산 47μL 및 수소화트리아세톡시붕소 나트륨 0.26g을 첨가하고, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응혼합물에 클로로포름 및 포화탄산수소나트륨수용액을 첨가하고, 유기층을 분리 채취하고, 수층을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층 및 추출액을 모아, 포화염화나트륨수용액으로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 디에틸에테르, 메탄올 및 헥산을 첨가하고, 고형물을 여과 채취하여, 담갈색 고체의 tert-부틸=(1-(2-(6-메톡시-3-옥소피리도(2,3-b)피라진-4(3H)-일)에틸)피페리딘-4-일)카르바메이트 0.23g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 1.25-1.47 (2H, m), 1.44 (9H, s), 1.86-1.95 (2H, m), 2.18-2.28 (2H, m), 2.70-2.77 (2H, m), 2.93-3.02 (2H, m), 3.38-3.52 (1H, broad), 4.02 (3H, s), 4.35-4.44 (1H, m), 4.53-4.59 (2H, m), 6.73 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.01 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.15 (1H, s)
참고예 43
Figure 112008088446811-PCT00080
tert-부틸=(1-(2-(6-메톡시-3-옥소피리도(2,3-b)피라진-4(3H)-일)에틸)피페리딘-4-일)카르바메이트 0.23g의 아세트산에틸 3mL 현탁액에, 실온에서 4.0mol/L 염화수소/아세트산에틸용액 4.0mL를 첨가하였다. 동일한 온도에서 5시간 교반한 후, 하룻밤 방치하였다. 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물에 디에틸에테르를 첨가하고, 고형물을 여과 채취하여, 담갈색 고체의 4-(2-(4-아미노피페리딘-1-일)에틸)-6-메톡시피리도(2,3-b)피라진-3(4H)-온 염산염 0.23g을 얻었다.
1H-NMR (D2O) δ값: 1.88-2.03 (2H, m), 2.32-2.43 (2H, m), 3.18-3.32 (2H, m), 3.52-3.74 (3H, m), 3.91-4.04 (2H, m), 4.07 (3H, s), 4.87-4.93 (2H, m), 6.98 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.17 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.18 (1H, s)
참고예 44
Figure 112008088446811-PCT00081
참고예 1과 동일한 방법에 의해, 2-클로로-5-메틸피리딘-3-아민 및 에틸=아크릴레이트로부터 7-메틸-1,5-나프티리딘-2(1H)-온을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ값: 2.39 (3H, s), 6.66 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.43-7.47 (1H, m), 7.89 (1H, d, J = 9.8 Hz), 8.32-8.34 (1H, m), 11.81-11.85 (1H, broad)
참고예 45
Figure 112008088446811-PCT00082
참고예 3과 동일한 방법에 의해, 7-메틸-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 및 2-브로모메틸-1,3-디옥솔란으로부터 1-(1,3-디옥솔란-2-일메틸)-7-메틸-1,5-나프티리딘-2(1H)-온을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 2.50 (3H, s), 3.84-3.93 (2H, m), 3.97-4.07 (2H, m), 4.50 (2H, d, J = 4.2 Hz), 5.22 (1H, t, J = 4.2 Hz), 6.87 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.69-7.73 (1H, m), 7.89 (1H, d, J = 9.8 Hz), 8.38 (1H, d, J = 1.5 Hz)
참고예 46
Figure 112008088446811-PCT00083
참고예 4와 동일한 방법에 의해, 1-(1,3-디옥솔란-2-일메틸)-7-메틸-1,5-나프티리딘-2(1H)-온으로부터 (7-메틸-2-옥소-1,5-나프티리딘-1(2H)-일)아세트알데히드를 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ값: 2.41 (3H, s), 5.25 (2H, s), 6.83 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.73-7.78 (1H, m), 7.97 (1H, d, J = 9.8 Hz), 8.38-8.42 (1H, m), 9.70 (1H, s)
참고예 47
Figure 112008088446811-PCT00084
참고예 39와 동일한 방법에 의해, 5-브로모피리딘-2,3-디아민 및 에틸=옥소아세테이트로부터 7-브로모피리도(2,3-b)피라진-2(1H)-온을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ값: 7.86 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.39 (1H, s), 8.60 (1H, d, J = 2.2 Hz), 12.56-12.64 (1H, broad)
참고예 48
Figure 112008088446811-PCT00085
7-브로모피리도(2,3-b)피라진-2(1H)-온 4.0g의 N,N-디메틸포름아미드 40mL 현탁액에, 실온에서 28% 나트륨메톡시드/메탄올용액 8.2g 및 브롬화동(I) 0.25g을 첨가하고, 질소분위기 하에서, 80~90℃에서 3시간 교반하였다. 반응혼합물을 55℃까지 냉각시키고, 2-브로모메틸-1,3-디옥솔란 2.8mL를 첨가하고, 질소분위기 하에서, 80~90℃에서 1시간 30분간 교반하였다. 반응혼합물을 실온까지 냉각시킨 후, 하룻밤 방치하였다. 다시 80~90℃에서 1시간 교반한 후, 90~100℃에서 1시간 30분간 교반하였다. 반응혼합물을 실온까지 냉각시킨 후, 아세트산에틸 및 물을 첨가하였다. 불용물을 여과 제거하고, 유기층을 분리 채취하고, 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층 및 추출액을 모아, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 플래시 실리카겔 칼럼크로마토그래피[클로로포름:메탄올의 구배용리=100:0-95:5]로 정제하여, 얻어진 주황색 유상물에 아세트산에틸을 첨가하고, 고형물을 여과 채취하여, 주황색 고체의 1-(1,3-디옥솔란-2-일메틸)-7-메톡시피리도(2,3-b)피라진-2(1H)-온 0.12g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 3.84-3.93 (2H, m), 3.93-4.02 (2H, m), 3.99 (3H, s), 4.47 (2H, d, J = 3.8 Hz), 5.21 (1H, t, J = 3.8 Hz), 7.39 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.36 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.38 (1H, s)
참고예 49
Figure 112008088446811-PCT00086
참고예 4와 동일한 방법에 의해, 1-(1,3-디옥솔란-2-일메틸)-7-메톡시피리도(2,3-b)피라진-2(1H)-온으로부터 (7-메톡시-2-옥소피리도(2,3-b)피라진-1(2H)-일)아세트알데히드를 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ값: 3.94 (3H, s), 5.31 (2H, s), 7.48 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.32 (1H, s), 8.33 (1H, d, J = 2.7 Hz), 9.68 (1H, s)
참고예 50
Figure 112008088446811-PCT00087
2,6-디클로로-3-니트로피리딘 0.50g의 아세토니트릴 5mL 용액에, 탄산칼륨 0.43g을 첨가하고, 빙냉하에서 2-아미노메틸-1,3-디옥솔란 0.24mL의 아세토니트릴 3mL 용액을 첨가하고, 빙냉하에서 2시간 교반하였다. 다시 2-아미노메틸-1,3-디옥솔란 80μL를 첨가하고, 빙냉하에서 2시간 교반하였다. 빙냉하에서 물 및 아세트산에틸을 첨가하고, 유기층을 분리 채취하고, 포화염화나트륨수용액으로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 염기성 실리카겔 칼럼크로마토그래피[용리액;헥산:아세트산에틸=20:1]로 정제하여, 황색 고체의 6-클로로-N-(1,3-디옥솔란-2-일메틸)-3-니트로피리딘-2-아민 0.44g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 3.90-4.00 (2H, m), 4.00-4.12 (2H, m), 5.16 (1H, t, J = 3.3 Hz), 6.63 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.35 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.40-8.60 (1H, broad)
참고예 51
Figure 112008088446811-PCT00088
철분 13g의 에탄올 650mL 및 물 350mL의 현탁액에 염화나트륨 14g을 첨가하고, 가열환류 하에서 20분간 교반하였다. 65℃에서 6-클로로-N-(1,3-디옥솔란-2-일메틸)-3-니트로피리딘-2-아민 10g을 첨가하고, 가열환류 하에서 30분간 교반하였다. 불용물을 여과 제거하고, 감압하에서 300mL까지 용매를 증류 제거하고, 아세트산에틸을 첨가하고, 유기층을 분리 채취하고, 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층 및 추출액을 모아, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 염기성 실리카겔 칼럼크로마토그래피[용리액;아세트산에틸]로 정제하여, 담자색 고체의 3-아미노-6-클로로-2-(1,3-디옥솔란-2-일메틸)아미노피리딘 6.5g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 3.15 (2H, s), 3.68 (2H, dd, J = 6.0, 4.2 Hz), 3.88-3.98 (2H, m), 3.98-4.06 (2H, m), 4.50-4.60 (1H, m), 5.14 (1H, t, J = 4.2 Hz), 6.51 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.80 (1H, d, J = 7.7 Hz)
참고예 52
Figure 112008088446811-PCT00089
참고예 16과 동일한 방법에 의해, 3-아미노-6-클로로-2-(1,3-디옥솔란-2-일메틸)아미노피리딘 및 에틸=옥소아세테이트로부터 6-클로로-4-(1,3-디옥솔란-2-일메틸)피리도(2,3-b)피라진-3(4H)-온을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 3.87-3.96 (2H, m), 4.08-4.18 (2H, m), 4.56 (2H, d, J = 5.4 Hz), 5.58 (1H, t, J = 5.4 Hz), 7.30 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.10 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.32 (1H, s)
참고예 53
Figure 112008088446811-PCT00090
6-클로로-4-(1,3-디옥솔란-2-일메틸)피리도(2,3-b)피라진-3(4H)-온 0.10g의 N,N-디메틸포름아미드 3mL 용액에, 불화세슘 0.57g을 첨가하고, 90~100℃에서 1시간 10분간 교반하였다. 다시 불화세슘 0.57g을 첨가하고, 90~100℃에서 1시간 30분간 교반하였다. 아세트산에틸 및 물을 첨가하고, 유기층을 분리 채취하고, 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층 및 추출액을 모아, 희염산 및 포화염화나트륨수용액으로 차례로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피[용리액;클로로포름:메탄올=50:1]로 정제하여, 담황색 고체의 4-(1,3-디옥솔란-2-일메틸)-6-플루오로피리도(2,3-b)피라진-3(4H)-온 60㎎을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 3.86-3.96 (2H, m), 4.06-4.16 (2H, m), 4.53 (2H, d, J = 5.4 Hz), 5.54 (1H, t, J = 5.4 Hz), 6.91 (1H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 8.25 (1H, dd, J = 8.4, 7.3 Hz), 8.30 (1H, s)
참고예 54
Figure 112008088446811-PCT00091
참고예 4와 동일한 방법에 의해, 4-(1,3-디옥솔란-2-일메틸)-6-플루오로피리도(2,3-b)피라진-3(4H)-온으로부터 (6-플루오로-3-옥소피리도(2,3-b)피라진-4(3H)-일)아세트알데히드를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 5.27 (2H, s), 6.93 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 8.30 (1H, dd, J = 8.5, 7.1 Hz), 8.34 (1H, s), 9.75 (1H, s)
참고예 55
Figure 112008088446811-PCT00092
참고예 4와 동일한 방법에 의해, 6-클로로-4-(1,3-디옥솔란-2-일메틸)피리도(2,3-b)피라진-3(4H)-온으로부터 (6-클로로-3-옥소피리도(2,3-b)피라진-4(3H)-일)아세트알데히드를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 5.31 (2H, s), 7.32 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.15 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.36 (1H, s), 9.76 (1H, s)
참고예 56
Figure 112008088446811-PCT00093
6-클로로-4-(1,3-디옥솔란-2-일메틸)피리도(2,3-b)피라진-3(4H)-온 0.30g 및 1,2,4-트리아졸 78㎎의 N,N-디메틸포름아미드 9mL 용액에 60% 수소화나트륨 48㎎을 첨가하고, 40~50℃에서 1시간 30분간 교반하였다. 다시 1,2,4-트리아졸 78㎎ 및 60% 수소화나트륨 48㎎을 첨가하고, 40~50℃에서 1시간 30분간 교반하고, 60~70℃에서 20분간 교반하였다. 반응혼합물을 아세트산에틸 및 물의 혼합액에 첨가하고, 2.0mol/L 염산에서 중화하고, 불용물을 여과 제거하였다. 유기층을 분리 채취하고, 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층 및 추출액을 모아, 물 및 포화염화나트륨수용액으로 차례로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 플래시 실리카겔 칼럼크로마토그래피[헥산:아세트산에틸의 구배용리=80:20-30:70]로 정제하고, 디이소프로필에테르로 세정하여, 담적색 고체의 4-(1,3-디옥솔란-2-일메틸)-6-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피리도(2,3-b)피라진-3(4H)-온 77㎎을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 3.86-3.96 (2H, m), 4.04-4.14 (2H, m), 4.67 (2H, d, J = 4.9 Hz), 5.47 (1H, t, J = 4.9 Hz), 7.93 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.16 (1H, s), 8.34-8.37 (2H, m), 9.19 (1H, s)
참고예 57
Figure 112008088446811-PCT00094
수산모노에틸에스테르 1.0g의 디클로로메탄 14mL 용액에, 5,6,7,8-테트라하이드로퀴녹살린 0.47g, 농황산 91μL, 과황산나트륨 1.7g 및 질산은 60㎎의 물 14mL현탁액을 첨가하고, 1시간 30분간 가열환류하였다. 다시 반응혼합물에 과황산나트륨 1.7g, 질산은 60㎎을 첨가하고, 1시간 50분간 가열환류하였다. 반응혼합물에 클로로포름을 첨가하고, 포화탄산수소나트륨수용액으로 pH7.5로 조정하고, 불용물을 여과 제거하고, 유기층을 분리 채취하였다. 유기층을 포화염화나트륨수용액으로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 플래시 실리카겔 칼럼크로마토그래피[헥산:아세트산에틸의 구배용리=90:10-67:33]로 정제하여, 황색 유상물의 에틸=5,6,7,8-테트라하이드로퀴녹살린-2-카르복실레이트 0.16g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 1.44 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.92-2.00 (4H, m), 3.00-3.10 (4H, m), 4.50 (2H, q, J = 7.1 Hz), 9.02 (1H, s)
참고예 58
Figure 112008088446811-PCT00095
에틸=5,6,7,8-테트라하이드로퀴녹살린-2-카르복실레이트 0.16g의 테트라하이드로푸란 1.5mL 용액에, 빙냉하에서, 수소화알루미늄리튬 29㎎을 첨가하고, 45분간 교반하고, 다시 수소화알루미늄리튬 29㎎을 첨가하고, 30분간 교반하였다. 아세트산에틸 및 물을 첨가하고, 불용물을 여과 제거하고, 여과액에 염화나트륨을 첨가하고, 유기층을 분리 채취하고, 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층 및 추출액을 모아, 포화염화나트륨수용액으로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하여, 갈색 고체의 (5,6,7,8-테트라하이드로퀴녹살린-2-일)메탄올 0.10g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 1.89-1.98 (4H, m), 2.92-3.01 (4H, m), 4.76 (2H, s), 8.33 (1H, s)
참고예 59
Figure 112008088446811-PCT00096
참고예 67과 동일한 방법에 의해, (5,6,7,8-테트라하이드로퀴녹살린-2-일)메탄올로부터 5,6,7,8-테트라하이드로퀴녹살린-2-카르발데히드를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 1.96-2.01 (4H, m), 3.03-3.10 (4H, m), 8.91 (1H, s), 10.09 (1H, s)
참고예 60
Figure 112008088446811-PCT00097
1-(트리플루오로아세틸)피페리딘-4-아민 염산염 1.0g의 디클로로메탄 20mL 현탁액에 2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-카르발데히드 0.71g 및 아세트산 0.25mL를 첨가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응혼합물에 수소화트리아세톡시붕소 나트륨 1.37g을 첨가하고, 동일한 온도에서 30분간 교반하였다. 감압하에서 용매를 증류 제거한 후, 물 및 아세트산에틸을 첨가하고, 1mol/L 염산으로 pH1.5로 조정하였다. 수층을 분리 채취하고, 아세트산에틸로 세정하고, 아세트산에틸을 첨가하고, 포화탄산수소나트륨수용액으로 pH7.8로 조정하였다. 유기층을 분리 채취하고, 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층 및 추출액을 모아, 포화염화나트륨수용액으로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하여, 무색 유상물의 N-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일메틸)-1-(트리플루오로아세틸)피페리딘-4-아민 1.4g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 1.35-1.50 (2H, m), 1.90-2.00 (2H, m), 2.80-2.88 (1H, m), 3.02-3.12 (1H, m), 3.18-3.28 (1H, m), 3.71 (2H, s), 3.90-4.00 (1H, m), 4.25 (4H, s), 4.25-4.32 (1H, m), 6.75-6.83 (3H, m)
참고예 61
Figure 112008088446811-PCT00098
N-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일메틸)-1-(트리플루오로아세틸)피페리딘-4-아민 1.4g의 디클로로메탄 20mL 용액에, 디-tert-부틸=디카르보네이트 0.88g을 첨가하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 트리에틸아민 0.28mL를 첨가하고, 동일한 온도에서 10분간 교반한 후, 디-tert-부틸=디카르보네이트 0.44g을 추가하고, 10분간 교반하였다. 40℃에서 30분간 교반한 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피[용리액;헥산:아세트산에틸=1:1]로 정제하여, 백색 거품형상의 tert-부틸=(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일메틸)(1-(트리플루오로아세틸)피페리딘-4-일)카르바메이트 1.4g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 1.44 (9H, s), 1.60-1.82 (4H, m), 2.60-2.80 (1H, m), 3.00-3.20 (1H, m), 3.95-4.05 (1H, m), 4.15-4.40 (3H, m), 4.25 (4H, s), 4.50-4.65 (1H, m), 6.60-6.75 (2H, m), 6.70-6.73 (1H, m), 6.79 (1H, d, J = 8.3 Hz)
참고예 62
Figure 112008088446811-PCT00099
tert-부틸=(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일메틸)(1-(트리플루오로아세틸)피페리딘-4-일)카르바메이트 1.4g의 메탄올 20mL 용액에, 물 5mL 및 탄산칼륨 0.53g을 첨가하고, 실온에서 1시간 15분간 교반하였다. 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 아세트산에틸 및 물을 첨가하였다. 유기층을 분리 채취하고, 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층 및 추출액을 모아, 물 및 포화염화나트륨수용액으로 차례로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하여, 담황색 유상물의 tert-부틸=(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일메틸)(피페리딘-4-일)카르바메이트 1.0g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 1.42 (9H, s), 1.35-1.70 (4H, m), 2.55-2.70 (2H, m), 3.05-3.15 (2H, m), 4.15-4.35 (3H, m), 4.24 (4H, s), 6.66-6.71 (1H, m), 6.73-6.75 (1H, m), 6.78 (1H, d, J = 8.3 Hz)
참고예 63
Figure 112008088446811-PCT00100
참고예 60과 동일한 방법에 의해, 1-(트리플루오로아세틸)피페리딘-4-아민염산염 및 2,3-디하이드로-1,4-디옥시노(2,3-c)피리딘-7-카르발데히드로부터 N-(2,3-디하이드로-1,4-디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸)-1-(트리플루오로아세틸)피페리딘-4-아민을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 1.39-1.51 (2H, m), 1.93-2.01 (2H, m), 2.79-2.88 (1H, m), 3.02-3.10 (1H, m), 3.19-3.27 (1H, m), 3.80 (2H, s), 3.90-3.99 (1H, m), 4.25-4.35 (5H, m), 6.80 (1H, s), 8.11 (1H, s)
참고예 64
Figure 112008088446811-PCT00101
참고예 61과 동일한 방법에 의해, N-(2,3-디하이드로-1,4-디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸)-1-(트리플루오로아세틸)피페리딘-4-아민으로부터 tert-부틸=(2,3-디하이드로-1,4-디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸)(1-(트리플루오로아세틸)피페리딘-4-일)카르바메이트를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 1.43 (9H, s), 1.37-1.84 (4H, m), 2.60-2.80 (1H, m), 3.00-3.20 (1H, m), 3.98-4.06 (1H, m), 4.25-4.41 (7H, m), 4.54-4.62 (1H, m), 6.74 (1H, s), 8.05 (1H, s)
참고예 65
Figure 112008088446811-PCT00102
참고예 62와 동일한 방법에 의해, tert-부틸=(2,3-디하이드로-1,4-디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸)(1-(트리플루오로아세틸)피페리딘-4-일)카르바메이트로부터 tert-부틸=(2,3-디하이드로-1,4-디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸)(피페리딘-4-일)카르바메이트를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 1.39 (9H, s), 1.34-1.71 (4H, m), 2.52-2.70 (2H, m), 3.04-3.11 (2H, m), 4.11-4.48 (7H, m), 6.75 (1H, s), 8.05 (1H, s)
참고예 66
Figure 112008088446811-PCT00103
5-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-1,4-디하이드로피리딘-4-온 2나트륨염 0.11㎏의 디메틸술폭시드용액 600mL에, 탄산칼륨 0.25㎏ 및 1-브로모-3-클로로프로판 81mL를 첨가하고, 80~90℃에서 3시간 20분간, 90~100℃에서 45분간, 다시 80~95℃에서 5시간 교반하였다. 반응혼합물을 실온까지 냉각시킨 후, 물 및 클로로포름을 첨가하고, 불용물을 여과 제거하였다. 유기층을 분리 채취하고, 수층을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층 및 추출액을 모아, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔칼럼크로마토그래피[용리액;클로로포름:메탄올=10:1]로 정제하여, 갈색 유상물의 (3,4-디하이드로-2H-(1,4)디옥세피노(2,3-c)피리딘-8-일)메탄올 31g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 2.23-2.30 (2H, m), 4.24-4.28 (2H, m), 4.33-4.37 (2H, m), 4.63 (2H, s), 6.82 (1H, s), 8.19 (1H, s)
참고예 67
Figure 112008088446811-PCT00104
(3,4-디하이드로-2H-(1,4)디옥세피노(2,3-c)피리딘-8-일)메탄올 13g의 클로로포름용액 250mL에 이산화망간 13g을 첨가하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 다시, 이산화망간 20g을 분할하여 첨가한 후, 실온에서 20분간, 60~70℃에서 1시간 30분간 교반하였다. 반응혼합물을 실온까지 냉각시킨 후, 불용물을 여과 제거하고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔여물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피[용리액;헥산:아세트산에틸=1:1]로 정제하여, 담황백색 고체의 3,4-디하이드로-2H-(1,4)디옥세피노(2,3-c)피리딘-8-카르발데히드 2.2g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 2.28-2.35 (2H, m), 4.36-4.43 (4H, m), 7.53 (1H, s), 8.36 (1H, s), 9.94 (1H, s)
참고예 68
Figure 112008088446811-PCT00105
참고예 60과 동일한 방법에 의해, 1-(트리플루오로아세틸)피페리딘-4-아민염산염 및 3,4-디하이드로-2H-(1,4)디옥세피노(2,3-c)피리딘-8-카르발데히드로부터 N-(3,4-디하이드로-2H-(1,4)디옥세피노(2,3-c)피리딘-8-일메틸)-1-(트리플루오로아세틸)피페리딘-4-아민을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 1.39-1.52 (2H, m), 1.93-2.01 (2H, m), 2.12-2.30 (2H, m), 2.80-2.88 (1H, m), 3.01-3.11 (1H, m), 3.18-3.28 (1H, m), 3.81 (2H, s), 3.90-3.99 (1H, m), 4.21-4.38 (5H, m), 6.85 (1H, s), 8.18 (1H, s)
참고예 69
Figure 112008088446811-PCT00106
참고예 61과 동일한 방법에 의해, N-(3,4-디하이드로-2H-(1,4)디옥세피노(2,3-c)피리딘-8-일메틸)-1-(트리플루오로아세틸)피페리딘-4-아민으로부터 tert-부틸=(3,4-디하이드로-2H-(1,4)디옥세피노(2,3-c)피리딘-8-일메틸)(1-(트리플루오로아세틸)피페리딘-4-일)카르바메이트를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 1.41 (9H, s), 1.55-1.90 (4H, m), 2.20-2.30 (2H, m), 2.65-2.80 (1H, m), 3.04-3.21 (1H, m), 3.70-4.50 (8H, m), 4.55-4.64 (1H, m), 6.78 (1H, s), 8.13 (1H, s)
참고예 70
Figure 112008088446811-PCT00107
참고예 62와 동일한 방법에 의해, tert-부틸=(3,4-디하이드로-2H-(1,4)디옥세피노(2,3-c)피리딘-8-일메틸)(1-(트리플루오로아세틸)피페리딘-4-일)카르바메이트로부터 tert-부틸=(3,4-디하이드로-2H-(1,4)디옥세피노(2,3-c)피리딘-8-일메틸)(피페리딘-4-일)카르바메이트를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 1.40-1.72 (13H, m), 2.17-2.28 (2H, m), 2.50-2.70 (2H, m), 3.01-3.11 (2H, m), 4.10-4.50 (7H, m), 6.79 (1H, s), 8.13 (1H, s)
참고예 71
Figure 112008088446811-PCT00108
참고예 1과 동일한 방법에 의해, 2,5-디클로로피리딘-3-아민 및 에틸=아크릴레이트로부터 에틸=(2E)-3-(3-아미노-5-클로로피리딘-2-일)아크릴레이트 및 에틸=(2E)-3-(6-옥소-5,6-디하이드로-1,5-나프티리딘-3-일)아크릴레이트를 얻었다.
에틸=(2E)-3-(3-아미노-5-클로로피리딘-2-일)아크릴레이트
1H-NMR (CDCl3) δ값: 1.33 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.04 (2H, s), 4.27 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.91 (1H, d, J = 15.2 Hz), 7.01 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.71 (1H, d, J = 15.2 Hz), 8.00 (1H, d, J = 2.0 Hz)
에틸=(2E)-3-(6-옥소-5,6-디하이드로-1,5-나프티리딘-3-일)아크릴레이트
1H-NMR (DMSO-d6) δ값: 1.28 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.22 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.77 (1H, d, J = 16.0 Hz), 6.78 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.75 (1H, d, J = 16.0 Hz), 7.80-7.84 (1H, m), 7.94 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.82-8.87 (1H, m), 11.98 (1H, s)
참고예 72
Figure 112008088446811-PCT00109
참고예 3과 동일한 방법에 의해, 에틸=(2E)-3-(6-옥소-5,6-디하이드로-1,5-나프티리딘-3-일)아크릴레이트 및 2-브로모메틸-1,3-디옥솔란으로부터 에틸=(2E)-3-(5-(1,3-디옥솔란-2-일메틸)-6-옥소-5,6-디하이드로-1,5-나프티리딘-3-일)아크릴레이트를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 1.38 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.84-3.93 (2H, m), 3.96-4.06 (2H, m), 4.32 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.53 (2H, d, J = 4.1 Hz), 5.20 (1H, t, J = 4.1 Hz), 6.63 (1H, d, J = 16.1 Hz), 6.96 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.77 (1H, d, J = 16.1 Hz), 7.91 (1H, d, J = 9.8 Hz), 8.03-8.06 (1H, m), 8.68 (1H, d, J = 1.7 Hz)
참고예 73
Figure 112008088446811-PCT00110
참고예 4와 동일한 방법에 의해, 에틸=(2E)-3-(5-(1,3-디옥솔란-2-일메틸)-6-옥소-5,6-디하이드로-1,5-나프티리딘-3-일)아크릴레이트로부터 에틸=(2E)-3-(6-옥소-5-(2-옥소에틸)-5,6-디하이드로-1,5-나프티리딘-3-일)아크릴레이트를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 1.36 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.30 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.19 (2H, s), 6.59 (1H, d, J = 16.1 Hz), 7.00 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.34-7.38 (1H, m), 7.71 (1H, d, J = 16.1 Hz), 7.99 (1H, d, J = 9.8 Hz), 8.72 (1H, d, J = 1.5 Hz), 9.79 (1H, s)
참고예 74
Figure 112008088446811-PCT00111
참고예 2와 동일한 방법에 의해, 에틸=(2E)-3-(3-아미노-5-클로로피리딘-2-일)아크릴레이트로부터 7-클로로-1,5-나프티리딘-2(1H)-온을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ값: 6.77 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.70-7.73 (1H, m), 7.94 (1H, d, J = 9.8 Hz), 8.49 (1H, d, J = 2.2 Hz), 11.95-12.05 (1H, broad)
참고예 75
Figure 112008088446811-PCT00112
참고예 3과 동일한 방법에 의해, 7-클로로-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 및 2-브로모메틸-1,3-디옥솔란으로부터 7-클로로-1-(1,3-디옥솔란-2-일메틸)-1,5-나프티리딘-2(1H)-온을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 3.84-4.06 (4H, m), 4.46 (2H, d, J = 4.2 Hz), 5.20 (1H, t, J = 4.2 Hz), 6.92 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.89 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.96 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.46 (1H, d, J = 2.0 Hz)
참고예 76
Figure 112008088446811-PCT00113
참고예 4와 동일한 방법에 의해, 7-클로로-1-(1,3-디옥솔란-2-일메틸)-1,5-나프티리딘-2(1H)-온으로부터 (7-클로로-2-옥소-1,5-나프티리딘-1(2H)-일)아세트알데히드를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 5.13 (2H, s), 6.96 (1H, d, J = 9.9 Hz), 7.31-7.33 (1H, m), 7.96 (1H, d, J = 9.9 Hz), 8.51 (1H, d, J = 2.0 Hz), 9.78 (1H, s)
참고예 77
Figure 112008088446811-PCT00114
(7-메톡시-2-옥소-1,5-나프티리딘-1(2H)-일)아세트알데히드 0.16g의 디클로로메탄 2mL 용액에, tert-부틸=(피페리딘-4-일)카르바메이트 0.14g, 아세트산 41μL 및 수소화트리아세톡시붕소 나트륨 0.23g을 첨가하고, 실온에서 1시간 30분간 교반하였다. 클로로포름 및 포화탄산수소나트륨수용액을 첨가하여, pH를 8.5로 조정하고, 유기층을 분리 채취하고, 수층을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층 및 추출액을 모아, 물 및 포화염화나트륨수용액으로 차례로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 염기성 실리카겔 칼럼크로마토그래피[용리액;클로로포름:메탄올=19:1]로 정제하여, 황색 유상물의 tert-부틸=(1-(2-(7-메톡시-2-옥소-1,5-나프티리딘-1(2H)-일)에틸)피페리딘-4-일)카르바메이트 0.23g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 1.36-1.48 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.91-1.99 (2H, m), 2.22-2.31 (2H, m), 2.61-2.68 (2H, m), 2.90-2.97 (2H, m), 3.42-3.54 (1H, m), 3.98 (3H, s), 4.32-4.47 (3H, m), 6.74 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.18 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.84 (1H, d, J = 9.8 Hz), 8.28 (1H, d, J = 2.3 Hz)
참고예 78
Figure 112008088446811-PCT00115
tert-부틸=(1-(2-(7-메톡시-2-옥소-1,5-나프티리딘-1(2H)-일)에틸)피페리딘-4-일)카르바메이트 0.23g의 에탄올 5mL 용액에, 실온에서 6.0mol/L염화수소/에탄올용액 5mL를 첨가하고, 1시간 교반하였다. 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물에 디에틸에테르를 첨가하고, 고형물을 여과 채취하여, 담황색 고체의 1-(2-(4-아미노피페리딘-1-일)에틸)-7-메톡시-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 염산염 0.22g을 얻었다.
1H-NMR (D2O) δ값: 1.93-2.07 (2H, m), 2.34-2.44 (2H, m), 3.20-3.33 (2H, m), 3.57-3.67 (3H, m), 3.90-4.01 (2H, m), 4.05 (3H, s), 4.73-4.85 (2H, m), 6.89 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.50 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.06 (1H, d, J = 9.8 Hz), 8.42 (1H, d, J = 2.3 Hz)
참고예 79
Figure 112008088446811-PCT00116
1,8-나프티리딘-2(1H)-온 0.15g의 N,N-디메틸포름아미드 2mL 용액에, 60% 수소화나트륨 45㎎을 첨가하고, 50~65℃에서 1시간 교반하였다. 1-tert-부틸=4-에틸=4-(3-((메틸술포닐)옥시)프로필)피페리딘-1,4-디카르복실레이트 0.44g의 N,N-디메틸포름아미드용액 1.2mL를 첨가하고, 반응혼합물을 80~90℃에서 1시간 30분간 교반하고, 실온까지 냉각시킨 후, 물 및 아세트산에틸을 첨가하고, 유기층을 분리 채취하고, 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층 및 추출액을 모아서, 포화염화나트륨수용액으로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피[용리액;헥산:아세트산에틸=3:2]로 정제하여, 무색유상물의 1-tert-부틸=4-에틸=4-(3-(2-옥소-1,8-나프티리딘-1(2H)-일)프로필)피페리딘-1,4-디카르복실레이트 0.29g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 1.22 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.32-1.41 (2H, m), 1.44 (9H, s), 1.65-1.72 (4H, m), 2.05-2.11 (2H, m), 2.80-3.00 (2H, m), 3.75-4.00 (2H, m), 4.13 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.43-4.48 (2H, m), 6.72 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.18 (1H, dd, J = 7.7, 4.7 Hz), 7.65 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.88 (1H, dd, J = 7.7, 1.8 Hz), 8.57 (1H, dd, J = 4.7, 1.8 Hz)
참고예 80
Figure 112008088446811-PCT00117
1-tert-부틸=4-에틸=(4-(3-(2-옥소-1,8-나프티리딘-1(2H)-일)프로필)피페리딘-1,4-디카르복실레이트 0.53g의 클로로포름 6mL 용액에 트리플루오로아세트산 25mL를 첨가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물에 포화탄산수소나트륨수용액을 첨가하고, 중화 후, 클로로포름을 첨가하고, 유기층을 분리 채취하고, 수층을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층 및 추출액을 모아, 포화염화나트륨수용액으로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하여, 무색 유상물의 에틸=4-(3-(2-옥소-1,8-나프티리딘-1(2H)-일)프로필)피페리딘-4-카르복실레이트 0.47g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 1.22 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.45-1.54 (2H, m), 1.64-1.71 (4H, m), 2.12-2.20 (2H, m), 2.67-2.78 (2H, m), 3.02-3.08 (2H, m), 4.14 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.41-4.47 (3H, m), 6.73 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.17 (1H, dd, J = 7.6, 4.7 Hz), 7.64 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.87 (1H, dd, J = 7.6, 1.7 Hz), 8.57 (1H, dd, J = 4.7, 1.7 Hz)
참고예 81
Figure 112008088446811-PCT00118
참고예 79와 동일한 방법에 의해, 1,7-나프티리딘-2(1H)-온 및 1-tert-부틸=4-에틸=4-(3-((메탄술포닐)옥시)프로필)피페리딘-1,4-디카르복실레이트로부터 1-tert-부틸=4-에틸=4-(3-(2-옥소-1,7-나프티리딘-1(2H)-일)프로필)피페리딘-1,4-디카르복실레이트를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 1.20-1.74 (9H, m), 1.44 (9H, s), 2.05-2.13 (2H, m), 2.74-2.95 (2H, m), 3.77-3.95 (2H, m), 4.14 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.26-4.31 (2H, m), 6.89 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.43 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.65 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.45 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.74 (1H, s)
참고예 82
Figure 112008088446811-PCT00119
1-tert-부틸=4-에틸=4-(3-(2-옥소-1,7-나프티리딘-1(2H)-일)프로필)피페리딘-1,4-디카르복실레이트 0.50g의 에탄올 3mL용액에 4.0mol/L 염화수소/아세트산에틸용액 3.0mL를 첨가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 4.0mol/L 염화수소/아세트산에틸용액 2.0mL를 첨가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 고형물을 여과 채취하여, 담황색 고체의 에틸=4-(3-(2-옥소-1,7-나프티리딘-1(2H)-일)프로필)피페리딘-4-카르복실레이트 염산염 0.29g을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ값: 1.11 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.48-1.58 (2H, m), 1.62-1.72 (4H, m), 2.03-2.11 (2H, m), 2.70-2.82 (2H, m), 3.14-3.25 (2H, m), 4.07 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.24-4.30 (2H, m), 7.03 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.02 (1H, d, J = 5.4 Hz), 8.09 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.54 (1H, d, J = 5.4 Hz), 8.88-9.07 (2H, m), 9.17 (1H, s)
참고예 83
Figure 112008088446811-PCT00120
디이소프로필아민 1.2mL의 테트라하이드로푸란 20mL 용액에, -78℃에서 1.6mol/L 부틸리튬/헥산용액 5.8mL를 적하하고, 동일한 온도에서 1시간 교반하였다. 1-tert-부틸=4-에틸=피페리딘-1,4-디카르복실레이트 2.0g의 테트라하이드로푸란 2mL용액을 적하하고, 1시간 교반하였다. 벤질=3-브로모프로필=에테르 1.7mL를 첨가하고, 반응혼합물을 실온까지 승온시키고, 10시간 교반하였다. 물을 첨가하고, 6mol/L염산으로 pH2.0으로 조정하였다. 유기층을 분리 채취하고, 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층 및 추출액을 모아, 포화염화나트륨수용액으로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피[용리액;헥산:아세트산에틸=10:1]로 정제하여, 무색 유상물의 1-tert-부틸=4-에틸=4-(3-(벤질옥시)프로필)피페리딘-1,4-디카르복실레이트 2.0g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 1.25 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.25-1.45 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.50-1.65 (4H, m), 2.05-2.15 (2H, m), 2.75-3.00 (2H, m), 3.42 (2H, t, J = 6.1 Hz), 3.75-3.95 (2H, m), 4.16 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.47 (2H, s), 7.26-7.37 (5H, m)
참고예 84
Figure 112008088446811-PCT00121
1-tert-부틸=4-에틸=4-(3-(벤질옥시)프로필)피페리딘-1,4-디카르복실레이트 2.0g의 에탄올 20mL용액에, 10%팔라듐탄소 0.30g의 에탄올 2mL현탁액을 첨가하고, 수소분위기 하에서, 4시간 교반하였다. 불용물을 여과 제거하고, 감압하에서 용매를 증류 제거하여, 무색 유상물의 1-tert-부틸=4-에틸=4-(3-하이드록시프로필)피페리딘-1,4-디카르복실레이트 1.7g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 1.27 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.23-1.62 (6H, m), 1.45 (9H, s), 2.05-2.15 (2H, m), 2.80-2.95 (2H, m), 3.58-3.63 (2H, m), 3.75-3.95 (2H, m), 4.18 (2H, q, J = 7.2 Hz)
참고예 85
Figure 112008088446811-PCT00122
1-tert-부틸=4-에틸=4-(3-하이드록시프로필)피페리딘-1,4-디카르복실레이트 1.7g의 테트라하이드로푸란 20mL용액에, 5℃에서 트리에틸아민 0.82mL 및 메탄술포닐 클로라이드 0.58mL를 첨가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 아세트산에틸 및 물을 첨가하였다. 유기층을 분리 채취하고, 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층 및 추출액을 모아, 포화염화나트륨수용액으로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하여, 무색 유상물의 1-tert-부틸=4-에틸=4-(3-((메탄술포닐)옥시)프로필)피페리딘-1,4-디카르복실레이트 1.9g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 1.25-1.75 (6H, m), 1.28 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.45 (9H, s), 2.05-2.15 (2H, m), 2.80-2.95 (2H, m), 3.00 (3H, s), 3.80-3.95 (2H, m), 4.19 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.15-4.22 (2H, m)
참고예 86
Figure 112008088446811-PCT00123
1-(1,3-디옥솔란-2-일메틸)-7-메톡시-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 4.60g을 80% 트리플루오로아세트산 184mL에 용해시키고, 실온에서 11시간, 60℃에서 3.5시간 교반하였다. 반응혼합물에 클로로포름을 첨가하고, 빙냉하에서 10% 수산화나트륨수용액으로 알칼리성으로 하였다. 유기층을 분리 채취하고, 포화염화나트륨수용액으로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하여, 황색 고체의 (7-메톡시-2-옥소-1,5-나프티리딘-1(2H)-일)아세트알데히드를 얻었다.
얻어진 (7-메톡시-2-옥소-1,5-나프티리딘-1(2H)-일)아세트알데히드를 클로로포름 58mL에 용해시키고, tert-부틸=(피페리딘-4-일)카르바메이트 2.67g 및 아세트산 0.80g을 첨가하고, 실온에서 1.5시간 교반하였다. 반응혼합물에 수소화트리아세톡시붕소 나트륨 4.23g을 첨가하고, 15시간 교반하였다. 포화탄산수소나트륨수용액을 첨가하고, 유기층을 분리 채취하였다. 유기층을 포화염화나트륨수용액으로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피[실리카겔;KANTO CHEMICAL CO., INC., 실리카겔 60N, 용리액;클로로포름:메탄올=10:1]로 정제하여, 백색 고체의 tert-부틸=(1-(2-(7-메톡시-2-옥소-1,5-나프티리딘-1(2H)-일)에틸)피페리딘-4-일)카르바메이트 4.36g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 1.38-1.44 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.90-2.00 (2H, m), 2.21-2.30 (2H, m), 2.59-2.70 (2H, m), 2.87-2.99 (2H, m), 3.43-3.54 (1H, m), 3.98 (3H, s), 4.29-4.38 (2H, m), 4.40-4.49 (1H, m), 6.74 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.16-7.19 (1H, m), 7.84 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.28 (1H, d, J = 2.3 Hz)
참고예 87
Figure 112008088446811-PCT00124
tert-부틸=(1-(2-(7-메톡시-2-옥소-1,5-나프티리딘-1(2H)-일)에틸)피페리딘-4-일)카르바메이트 4.36g의 클로로포름 50mL용액에 트리플루오로아세트산 10mL를 첨가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응혼합물을 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 포화탄산수소나트륨수용액으로 알칼리성으로 한 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피[실리카겔;Fuji Silysia Chemical Ltd., Chromatorex-NH, 용리액;클로로포름:메탄올=10:1]로 정제하여, 황색 유상의 1-(2-(4-아미노피페리딘-1-일)에틸)-7-메톡시-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 2.16g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 1.39 (4H, m), 1.81-1.86 (2H, m), 2.17-2.24 (2H, m), 2.63-2.73 (3H, m), 2.95-3.00 (2H, m), 3.98 (3H, s), 4.34-4.39 (2H, m), 6.75 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.23 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.84 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.28 (1H, d, J = 2.3 Hz)
참고예 88
Figure 112008088446811-PCT00125
3-브로모-1,5-나프티리딘 5.00g을 클로로포름 50mL에 용해시키고, m-클로로과안식향산 6.40g을 첨가하고, 실온에서 1.5시간 교반하였다. 반응혼합물에 5%티오황산나트륨수용액, 클로로포름을 첨가하고, 유기층을 분리 채취하고, 5% 수산화나트륨수용액 및 포화염화나트륨수용액으로 차례로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피[실리카겔;Fuji Silysia Chemical Ltd., Chromatorex-NH, 용리액;아세트산에틸:헥산=1:1]로 정제하여, 담황색 고체의 3-브로모-1,5-나프티리딘-5-옥시드 1.95g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 7.55 (1H, dd, J = 8.7, 6.0 Hz), 7.99 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.55 (1H, d, J = 6.0 Hz), 9.04 (1H, d, J = 2.3 Hz), 9.23 (1H, d, J = 2.3 Hz)
참고예 89
Figure 112008088446811-PCT00126
3-브로모-1,5-나프티리딘-5-옥시드 0.50g의 클로로포름 10mL용액에, p-톨루엔술포닐 클로라이드 0.51g, 탄산칼륨 1.04g 및 물 3mL를 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 물 및 클로로포름을 첨가하고, 고형물을 여과 채취하여, 백색 고체의 7-브로모-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 0.39g을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ값: 6.77 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.85-7.87 (1H, m), 7.90 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.53 (1H, d, J = 1.8 Hz), 11.69-12.50 (1H, m)
참고예 90
Figure 112008088446811-PCT00127
7-브로모-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 770㎎을 N,N-디메틸포름아미드 5mL에 용해시키고, 60% 수소화나트륨 278㎎을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 2-브로모메틸-1,3-디옥솔란 1.1mL를 첨가하고, 110℃에서 4일간 교반하였다. 반응혼합물을 실온까지 냉각시킨 후, 아세트산에틸 및 1mol/L염산을 가하였다. 유기층을 분리 채취하고, 물 및 포화염화나트륨수용액으로 차례로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피[실리카겔;KANTO CHEMICAL CO., INC., 실리카겔 60N, 용리액;아세트산에틸:헥산=2:1]로 정제하여, 담황색 고체의 7-브로모-1-(1,3-디옥솔란-2-일메틸)-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 467㎎을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 3.87-3.91 (2H, m), 4.00-4.03 (2H, m), 4.46 (2H, d, J = 4.1 Hz), 5.20 (1H, t, J = 4.1 Hz), 6.94 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.86-7.89 (1H, m), 8.11 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.56 (1H, d, J = 1.8 Hz)
참고예 91
Figure 112008088446811-PCT00128
7-브로모-1-(1,3-디옥솔란-2-일메틸)-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 358㎎ 및 시안화동 183㎎을 1-메틸-2-피롤리디논 10mL에 현탁시키고, 70분간 가열환류하였다. 반응혼합물을 실온까지 냉각시킨 후, 아세트산에틸을 첨가하고, 물 및 포화식염수로 차례로 세정하였다. 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피[실리카겔;KANTO CHEMICAL CO., INC., 실리카겔 60N, 용리액;아세트산에틸:헥산=1:1]로 정제하여, 황색 고체의 7-시아노-1-(1,3-디옥솔란-2-일메틸)-1,5-나프티리딘-2(1H)-온을 145㎎ 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 3.87-3.90 (2H, m), 3.98-4.02 (2H, m), 4.49 (2H, d, J = 4.1 Hz), 5.17 (1H, t, J = 4.1 Hz), 7.06 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.95 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.23-8.24 (1H, m), 8.72 (1H, d, J = 1.8 Hz)
참고예 92
Figure 112008088446811-PCT00129
7-시아노-1-(1,3-디옥솔란-2-일메틸)-1,5-나프티리딘-2(1H)-온을 215㎎을 90% 트리플루오로아세트산 5mL에 용해시키고, 60℃에서 7시간 교반하였다. 반응혼합물을 실온까지 냉각시킨 후, 10% 수산화나트륨수용액으로 알칼리성으로 한 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피[실리카겔;KANTO CHEMICAL CO., INC., 실리카겔 60N, 용리액;아세트산에틸:헥산=1:1]로 정제하고, 물로 세정하여 담황색 고체의 (7-시아노-2-옥소-1,5-나프티리딘-1(2H)-일)아세트알데히드 90㎎을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 5.19 (2H, s), 7.09-7.11 (1H, m), 7.52-7.53 (1H, m), 8.02 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.76 (1H, d, J = 1.4 Hz), 9.83 (1H, s)
참고예 93
Figure 112008088446811-PCT00130
(7-시아노-2-옥소-1,5-나프티리딘-1(2H)-일)아세트알데히드 83㎎ 및 tert-부틸=피페리딘-4-일-카르바메이트 80㎎의 클로로포름 10mL용액에 아세트산 24μL를 첨가하고, 실온에서 1.5시간 교반하였다. 반응혼합물에 수소화트리아세톡시붕소 나트륨 136㎎을 첨가하고, 1.5시간 교반하였다. 반응혼합물에 포화탄산수소나트륨수용액을 첨가하고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피[실리카겔;Fuji Silysia Chemical Ltd., Chromatorex-NH, 용리액;아세트산에틸:헥산=1:1]로 정제하여, 갈색 고체의 tert-부틸=(1-(2-(7-시아노-2-옥소-1,5-나프티리딘-1(2H)-일)에틸)피페리딘-4-일)카르바메이트 76㎎을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 1.33-1.39 (2H, m), 1.44 (9H, s), 1.92-1.97 (2H, m), 2.22-2.28 (2H, m), 2.64-2.68 (2H, m), 2.85-2.90 (2H, m), 3.46-3.51 (1H, m), 4.30-4.35 (2H, m), 4.41-4.45 (1H, m), 7.05 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.94 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.12-8.15 (1H, m), 8.72 (1H, d, J = 1.4 Hz)
참고예 94
Figure 112008088446811-PCT00131
3-클로로-6-메톡시피라진-2-아민 3.15g의 트리에틸아민 20mL용액에 에틸=아크릴레이트 2.6mL 및 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐(O) 0.50g을 첨가하고, 밀폐된 관에서, 외부 온도 120~130℃에서 2시간 교반하였다. 다시, 트리에틸아민 5mL를 첨가하고, 동일한 온도에서 4시간 50분간 교반하였다. 반응혼합물을 실온까지 냉각시키고, 하룻밤 방치한 후, 에틸=아크릴레이트 0.5mL 및 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐(O) 0.25g을 첨가하고, 밀폐된 관에서, 외부온도 115~125℃에서 9시간 20분간 교반하였다. 반응혼합물을 실온까지 냉각시킨 후, 물 및 아세트산에틸을 첨가하고, 유기층을 분리 채취하고, 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층 및 추출액을 모아, 포화염화나트륨수용액으로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피[용리액;헥산:아세트산에틸=4:1]로 정제하여, 황색 고체의 에틸=(2E)-3-(3-아미노-5-메톡시피라진-2-일)아크릴레이트 2.55g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 1.32 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.91 (3H, s), 4.26 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.72 (2H, s), 6.73 (1H, d, J = 15.1 Hz), 7.61-7.68 (2H, m)
참고예 95
Figure 112008088446811-PCT00132
에틸=(2E)-3-(3-아미노-5-메톡시피라진-2-일)아크릴레이트 0.85g의 에탄올 40mL용액에 28% 나트륨메톡시드/메탄올용액 2.20g을 첨가하고, 가열환류 하에서, 7시간 30분간 교반하였다. 반응혼합물을 실온까지 냉각시킨 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물에 물, 포화염화암모늄수용액 및 클로로포름을 첨가하였다. 유기층을 분리 채취하고, 수층에 염화나트륨을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층 및 추출액을 모아, 포화염화나트륨수용액으로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물에 디에틸에테르를 첨가하고, 고형물을 여과 채취하여, 디에틸에테르로 세정하여, 담황색 고체의 3-메톡시피리도(2,3-b)피라진-6(5H)-온 0.64g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 4.06 (3H, s), 6.72 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.92 (1H, d, J = 9.8 Hz), 8.13 (1H, s), 9.68 (1H, s)
참고예 96
Figure 112008088446811-PCT00133
3-메톡시피리도(2,3-b)피라진-6(5H)-온 0.30g의 N,N-디메틸포름아미드 6mL용액에, 탄산칼륨 0.35g을 첨가하고, 65~75℃에서 10분간 교반하였다. 2-브로모메틸-1,3-디옥솔란 0.21mL를 첨가하고, 95~100℃에서 1시간 30분간 교반하였다. 다시, 2-브로모메틸-1,3-디옥솔란 0.05mL 및 탄산칼륨 120㎎을 첨가하고, 95~100℃에서 2시간 15분간 교반하였다. 반응혼합물을 실온까지 냉각시킨 후, 물 및 아세트산에틸을 첨가하고, 유기층을 분리 채취하고, 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층 및 추출액을 모아, 포화염화나트륨수용액으로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피[용리액;헥산:아세트산에틸=2:1]로 정제하여, 황색 고체의 5-(1,3-디옥솔란-2-일메틸)-3-메톡시피리도(2,3-b)피라진-6(5H)-온 0.13g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 3.88-3.92 (2H, m), 4.06-4.12 (5H, m), 4.63 (2H, d, J = 5.1 Hz), 5.51 (1H, t, J = 5.1 Hz), 6.78 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.85 (1H, d, J = 9.8 Hz), 8.12 (1H, s)
참고예 97
Figure 112008088446811-PCT00134
5-(1,3-디옥솔란-2-일메틸)-3-메톡시피리도(2,3-b)피라진-6(5H)-온 0.12g에 90% 트리플루오로아세트산수용액 5mL를 첨가하고, 실온에서 3시간 30분간 교반하였다. 반응혼합물에 포화탄산수소나트륨수용액 및 클로로포름을 첨가하고, 유기층을 분리 채취하고, 수층을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층 및 추출액을 모아, 포화염화나트륨수용액으로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하여, 담황색 고체의 (3-메톡시-6-옥소피리도(2,3-b)피라진-5(6H)-일)아세트알데히드 0.12g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 3.99 (3H, s), 5.24 (2H, s), 6.82 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.94 (1H, d, J = 9.8 Hz), 8.15 (1H, s), 9.71 (1H, s)
참고예 98
Figure 112008088446811-PCT00135
참고예 60과 동일한 방법에 의해, 1-(4-벤질모르폴린-2-일)메탄아민 및 2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-카르발데히드로부터 1-(4-벤질모르폴린-2-일)-N-(2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸)메탄아민을 얻었다.
참고예 61과 동일한 방법에 의해, 1-(4-벤질모르폴린-2-일)-N-(2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸)메탄아민으로부터 tert-부틸=((4-벤질모르폴린-2-일)메틸)(2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸)카르바메이트를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 1.34-1.49 (9H, m), 1.81-1.93 (1H, m), 2.09-2.18 (1H, m), 2.56-2.66 (1H, m), 2.70-2.77 (1H, m), 3.20-3.85 (7H, m), 4.23-4.35 (4H, m), 4.37-4.64 (2H, m), 6.68-6.74 (1H, m), 7.20-7.36 (5H, m), 8.07 (1H, s)
참고예 99
Figure 112008088446811-PCT00136
참고예 25와 동일한 방법에 의해, tert-부틸=((4-벤질모르폴린-2-일)메틸)(2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸)카르바메이트로부터 tert-부틸=(2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸)(모르폴린-2-일메틸)카르바메이트를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 1.35-1.57 (9H, m), 2.75-3.10 (2H, m), 3.25-3.56 (4H, m), 3.93-4.19 (3H, m), 4.25-4.44 (4H, m), 4.46-4.67 (2H, m), 6.70-6.92 (1H, m), 8.10-8.19 (1H, m), 9.80-10.4 (1H, broad)
참고예 100
Figure 112008088446811-PCT00137
2,6-디클로로-3-플루오로-5-((메톡시메톡시)메틸)피리딘 0.62g의 N,N-디메틸포름아미드 18mL용액에 트리에틸아민 0.54mL, 포름산 0.15mL 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O) 0.15g을 첨가하고, 질소분위기 하에서, 90~100℃에서 4시간 30분간 교반하였다. 물 및 아세트산에틸을 첨가하고, 불용물을 여과 제거하고, 유기층을 분리 채취하고, 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층 및 추출액을 모아, 물 및 포화염화나트륨수용액으로 차례로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피[용리액;헥산:아세트산에틸=8:1]로 정제하여, 무색 유상물의 2-클로로-5-플루오로-3-((메톡시메톡시)메틸)피리딘 0.39g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 3.43 (3H, s), 4.65 (2H, d, J = 0.8 Hz), 4.80 (2H, s), 7.66 (1H, dd, J = 8.4, 3.0 Hz), 8.18 (1H, d, J = 3.0 Hz)
참고예 101
Figure 112008088446811-PCT00138
2-클로로-5-플루오로-3-((메톡시메톡시)메틸)피리딘 0.10g의 디옥산 3mL용액에 탄산칼륨 0.20g, 트리메틸보록신 68μL 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O) 56㎎을 첨가하고, 질소분위기 하, 가열환류 하에서 2시간 교반하였다. 탄산칼륨 0.20g, 트리메틸보록신 68μL 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O) 56㎎을 첨가하고, 질소분위기 하, 가열환류 하에서 1시간 교반하였다. 불용물을 여과 제거하고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피[용리액;클로로포름:메탄올=100:1]로 정제하고, 무색 유상물 93㎎을 얻었다. 염기성 실리카겔 칼럼크로마토그래피[용리액;클로로포름]으로 정제하여, 무색 유상물의 5-플루오로-3-((메톡시메톡시)메틸)-2-메틸피리딘 64㎎을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 2.49 (3H, s), 3.42 (3H, s), 4.58 (2H, s), 4.76 (2H, s), 7.47 (1H, dd, J = 9.2, 2.7 Hz), 8.27 (1H, d, J = 2.7 Hz)
참고예 102
Figure 112008088446811-PCT00139
5-플루오로-3-((메톡시메톡시)메틸)-2-메틸피리딘 0.49g의 디옥산 20mL용액에 6.0mol/L 염산 10mL을 첨가하고, 30~40℃에서 1시간 교반하였다. 물 및 아세트산에틸을 첨가하고, 20% 수산화나트륨용액 및 포화탄산수소나트륨수용액으로 pH5.5로 조정하였다. 유기층을 분리 채취하고, 수층을 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 유기층 및 추출액을 모아, 물 및 포화염화나트륨수용액으로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 담황색 유상물의 (5-플루오로-2-메틸피리딘-3-일)메탄올 0.41g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 2.40 (1H, t, J = 5.2 Hz), 2.46 (3H, s), 4.72 (2H, d, J = 5.2 Hz), 7.53 (1H, dd, J = 9.1, 2.6 Hz), 8.24 (1H, d, J = 2.6 Hz)
참고예 103
Figure 112008088446811-PCT00140
(5-플루오로-2-메틸피리딘-3-일)메탄올 32㎎의 디클로로메탄 2mL용액에 몰레큘러시브(molecular sieves) 3A 80㎎ 및 4-메틸모르폴린=N-옥시드 40㎎을 첨가하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 과(過)루테늄산 테트라프로필암모늄 6.0㎎을 첨가하고, 실온에서 1시간 30분간 교반하였다. 불용물을 여과 제거하고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피[용리액;클로로포름:메탄올=100:1]로 정제하여, 무색 유상물의 5-플루오로-2-메틸니코틴알데히드 20㎎을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 2.87 (3H, d, J = 1.0 Hz), 7.81 (1H, dd, J = 8.0, 3.0 Hz), 8.56 (1H, d, J = 3.0 Hz), 10.33 (1H, d, J = 2.2 Hz)
참조예 104
Figure 112008088446811-PCT00141
수소화나트륨 77㎎의 N,N-디메틸포름아미드 2mL현탁액에 이미다졸 0.13g을 첨가하여, 실온에서 10분간 교반하였다. 반응혼합물에 7-브로모-1-((1,3-디옥솔란-2-일)메틸)-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 0.20g을 분할하여 첨가한 후, 산화제2동 18㎎을 첨가하였다. 반응혼합물에 135~140℃에서 30분간 교반하였다. 실온까지 냉각시키고, 반응혼합물에 클로로포름 및 물을 첨가하고, 유기층을 분리 채취하고, 수층을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층 및 추출액을 모아, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물에 디에틸에테르:아세트산에틸(3:1)의 혼합용매를 첨가하고, 고형물을 여과 채취하여, 황색 고체의 1-((1,3-디옥솔란-2-일)메틸)-7-(1H-이미다졸-1-일)-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 0.12g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 3.86-4.20 (4H, m), 4.55 (2H, d, J = 4.0 Hz), 5.18 (1H, t, J = 4.0 Hz), 6.97 (1H, d, J = 9.9 Hz), 7.32 (1H, s), 7.40 (1H, s), 7.95 (1H, d, J = 9.9 Hz), 7.98 (1H, s), 8.01 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.65 (1H, d, J = 2.1 Hz)
참고예 105
Figure 112008088446811-PCT00142
1-((1,3-디옥솔란-2-일)메틸)-7-(1H-이미다졸-1-일)-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 0.12g에 실온에서 80% 트리플루오로아세트산수용액 2mL를 첨가하고, 50~60℃에서 1시간 30분간 교반하였다. 반응혼합물을 실온까지 냉각시킨 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물에 클로로포름 및 물을 첨가하고, 20% 수산화나트륨수용액으로 pH7.8로 조정하였다. 유기층을 분리 채취하고, 수층을 클로로포름으로 추출한 후, 다시 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층 및 추출액을 모아, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하여, 황색 고체의 (7-(1H-이미다졸-1-일)-2-옥소-1,5-나프티리딘-1(2H)-일)아세트알데히드 0.12g을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ값: 5.35 (2H, s), 6.92 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.20 (1H, s), 7.22 (1H, s), 8.00 (1H, s), 8.05 (1H, d, J = 9.8 Hz), 8.12 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.96 (1H, d, J = 2.2 Hz), 9.70 (1H, s)
참고예 106
Figure 112008088446811-PCT00143
참고예 60과 동일한 방법에 의해, 벤질=(3R,4R)-4-아미노-3-하이드록시피페리딘-1-카르복실레이트 및 2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-카르발데히드로부터 벤질=(3R,4R)-4-((2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸)아미노)-3-하이드록시피페리딘-1-카르복실레이트를 얻었다.
참고예 61과 동일한 방법에 의해, 벤질=(3R,4R)-4-((2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸)아미노)-3-하이드록시피페리딘-1-카르복실레이트로부터 벤질=(3R,4R)-4-((tert-부톡시카르보닐)(2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸)아미노)-3-하이드록시피페리딘-1-카르복실레이트를 얻었다.
참고예 25와 동일한 방법에 의해, 벤질=(3R,4R)-4-((tert-부톡시카르보닐)(2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸)아미노)-3-하이드록시피페리딘-1-카르복실레이트로부터 tert-부틸=(2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸)((3R,4R)-3-하이드록시피페리딘-4-일)카르바메이트를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 1.28-1.57 (9H, m), 1.90-2.40 (2H, m), 2.70-3.10 (2H, m), 3.43-3.80 (2H, m), 4.00-4.35 (2H, m), 4.40-4.86 (6H, m), 7.20-7.40 (1H, m), 8.23-8.39 (1H, m), 9.10-9.90 (2H, m)
참고예 107
Figure 112008088446811-PCT00144
참고예 42와 동일한 방법에 의해, (3-메톡시-6-옥소피리도(2,3-b)피라진-5(6H)-일)아세트알데히드 및 tert-부틸=피페리딘-4-일카르바메이트로부터 tert-부틸=(1-(2-(3-메톡시-6-옥소피리도(2,3-b)피라진-5(6H)-일)에틸)피페리딘-4-일)카르바메이트를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 1.30-1.50 (11H, m), 1.87-1.96 (2H, m), 2.18-2.30 (2H, m), 2.66-2.74 (2H, m), 2.94-3.06 (2H, m), 3.39-3.52 (1H, m), 4.06 (3H, s), 4.34-4.46 (1H, m), 4.53-4.61 (2H, m), 6.76 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.84 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.11 (1H, s)
참고예 108
Figure 112008088446811-PCT00145
실시예 65와 동일한 방법에 의해, tert-부틸=(1-(2-(3-메톡시-6-옥소피리도(2,3-b)피라진-5(6H)-일)에틸)피페리딘-4-일)카르바메이트로부터 5-(2-(4-아미노피페리딘-1-일)에틸)-3-메톡시피리도(2,3-b)피라진-6(5H)-온 염산염을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ값: 1.88-2.20 (4H, m), 3.05-3.19 (2H, m), 3.20-3.68 (3H, m), 3.71-3.82 (2H, m), 4.11 (3H, s), 4.68-4.78 (2H, m), 6.77 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.01 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.29 (1H, s), 8.30-8.38 (3H, broad), 10.58-10.70 (1H, broad)
참고예 109
Figure 112008088446811-PCT00146
5-클로로-2-메톡시피리미딘-4-아민 2.9g에 에틸=아크릴레이트 2.35mL, 트리에틸아민 18mL 및 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐(O) 0.46g을 첨가하고, 밀폐된 관에서, 외부 온도 115~130℃에서 5시간 교반하였다. 다시, 트리에틸아민 5mL, 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐(O) 0.30g 및 에틸=아크릴레이트 0.5mL를 첨가하고, 밀폐된 관에서, 외부온도 120~130℃에서 6시간 30분간 교반하였다. 반응혼합물을 실온까지 냉각시키고 물 및 아세트산에틸을 첨가하였다. 유기층을 분리 채취하고, 수층을 클로로포름 및 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층 및 추출액을 모아, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피[용리액;헥산:아세트산에틸=1:1]로 정제하여, 황색 고체의 에틸=(2E)-3-(4-아미노-2-메톡시피리미딘-5-일)아크릴레이트 0.89g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 1.33 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.95 (3H, s), 4.26 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.45 (2H, s), 6.28 (1H, d, J = 16.1 Hz), 7.57 (1H, d, J = 16.1 Hz), 8.29 (1H, s)
참고예 110
Figure 112008088446811-PCT00147
에틸=(2E)-3-(4-아미노-2-메톡시피리미딘-5-일)아크릴레이트 0.87g의 메탄올 50mL용액에 실온에서 28% 나트륨메톡시드/메탄올용액 2.31g을 첨가하고, 가열환류 하에서, 4시간 교반하였다. 반응혼합물을 실온까지 냉각시킨 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물에 포화염화암모늄수용액 및 클로로포름을 첨가하고, 유기층을 분리 채취하고, 수층을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층 및 추출액을 모아, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 고형물을 디에틸에테르로 세정하고, 황색 고체의 2-메톡시피리도(2,3-d)피리미딘-7(8H)-온 0.55g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 4.07 (3H, s), 6.56 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.68 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.68 (1H, s), 9.32 (1H, s)
참고예 111
Figure 112008088446811-PCT00148
2-메톡시피리도(2,3-d)피리미딘-7(8H)-온 0.50g의 N,N-디메틸포름아미드 7.5mL 현탁액에 실온에서 탄산칼륨 0.59g을 첨가하고, 60~80℃까지 승온시키고, 1시간 교반하였다. 80℃에서 2-브로모메틸-1,3-디옥솔란 0.35mL를 첨가하고, 반응혼합물을 103℃까지 승온시키고, 3시간 30분간 교반하였다. 반응혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물 및 클로로포름을 첨가하였다. 유기층을 분리 채취하고, 수층을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층 및 추출액을 모아, 포화염화나트륨수용액으로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피[용리액;클로로포름:메탄올=75:1]로 정제하여, 황색 고체의 8-(1,3-디옥솔란-2-일메틸)-2-메톡시피리도(2,3-d)피리미딘-7(8H)-온 0.60g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 3.87-3.95 (2H, m), 4.05-4.13 (2H, m), 4.09 (3H, s), 4.59 (2H, d, J = 5.1 Hz), 5.52 (1H, d, J = 5.1 Hz), 6.60 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.62 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.65 (1H, s)
참고예 112
Figure 112008088446811-PCT00149
8-(1,3-디옥솔란-2-일메틸)-2-메톡시피리도(2,3-d)피리미딘-7(8H)-온 0.20g에 80% 트리플루오로아세트산수용액 5mL를 첨가하고, 실온에서 8시간 교반하였다. 반응혼합물에 포화탄산수소나트륨수용액 및 클로로포름을 첨가하였다. 유기층을 분리 채취하고, 수층을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층 및 추출액을 모아, 포화염화나트륨수용액으로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하여, 황색 유상물의 (2-메톡시-7-옥소피리도(2,3-d)피리미딘-8(7H)-일)아세트알데히드 0.21g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 4.04 (3H, s), 5.25 (2H, s), 6.64 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.72 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.71 (1H, s), 9.72 (1H, s)
참고예 113
Figure 112008088446811-PCT00150
tert-부틸=3-(아미노메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 0.65g의 디클로로메탄 5mL용액에 (2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-카르발데히드 0.50g 및 아세트산 0.17mL를 첨가하였다. 이어서 수소화트리아세톡시붕소 나트륨 0.96g을 첨가하고 실온에서 1시간 15분간 교반하였다. 반응혼합물에 클로로포름을 첨가하고, 포화탄산수소나트륨수용액 및 20% 수산화나트륨수용액으로 pH8.6으로 조정하고, 유기층을 분리 채취하고, 수층을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층 및 추출액을 모아, 물 및 포화염화나트륨수용액으로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하여, 황색 유상물의 tert-부틸=3-(((2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸)아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 1.3g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 1.12-1.92 (5H, m), 1.45 (9H, s), 2.20-2.72 (3H, m), 2.80-2.90 (1H, m), 3.78 (2H, s), 3.78-3.98 (2H, m), 4.22-4.35 (4H, m), 6.84 (1H, s), 8.10 (1H, s)
참고예 114
Figure 112008088446811-PCT00151
tert-부틸=3(((2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸)아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 1.3g의 메탄올 10mL용액에 트리플루오로 아세트산에틸 0.54mL를 첨가하고, 실온에서 2시간 교반한 후, 40~45℃에서 3시간 교반하였다. 트리플루오로 아세트산에틸 0.54mL를 첨가하고, 가열환류 하에서 3시간 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피[용리액;헥산:아세트산에틸=1:1]로 정제하여, 무색 유상물의 tert-부틸=3(((2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸)(트리플루오로아세틸)아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 0.47g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 1.07-2.10 (5H, m), 1.44 (9H, s), 2.58-2.66 (1H, m), 2.70-2.79 (1H, m), 3.20-3.50 (2H, m), 3.80-4.00 (2H, m), 4.26-4.36 (4H, m), 4.58-4.68 (2H, m), 6.66 (1H, s), 8.11 (1H, s)
참고예 115
Figure 112008088446811-PCT00152
tert-부틸=3-(((2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸)(트리플루오로아세틸)아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 0.43g의 클로로포름 3mL용액에 트리플루오로 아세트산 3mL를 첨가하고, 실온에서 1시간 40분간 교반하였다. 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물에 클로로포름 및 물을 첨가하고, 탄산수소나트륨수용액 및 20% 수산화나트륨수용액으로 pH8.0으로 조정하였다. 유기층을 분리 채취하고, 수층을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층 및 추출액을 모아, 물 및 포화염화나트륨수용액으로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하여, 담황색 유상물의 N-(2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸)-2,2,2-트리플루오로-N-(피페리딘-3-일메틸)아세트아미드 0.15g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 1.08-1.26 (1H, m), 1.48-1.62 (1H, m), 1.68-2.15 (3H, m), 2.32-2.47 (1H, m), 2.54-2.66 (1H, m), 3.00-3.12 (2H, m), 3.22-3.30 (1H, m), 3.32-3.44 (1H, m), 4.24-4.36 (4H, m), 4.61 (2H, s), 6.67 (1H, s), 8.11 (1H, s)
참고예 116
Figure 112008088446811-PCT00153
메틸=2,6-디클로로-5-플루오로니코티네이트 1.5g의 메탄올 12mL용액에 28% 나트륨메톡시드/메탄올 1.3g의 메탄올 3mL용액을 적하하고, 실온에서 40분간 교반하였다. 물 및 아세트산에틸을 첨가하고, 유기층을 분리 채취하고, 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층 및 추출액을 모아, 물 및 포화염화나트륨수용액으로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하여, 백색 고체의 메틸=2-클로로-5-플루오로-6-메톡시니코티네이트 1.2g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 3.92 (3H, s), 4.09 (3H, s), 7.92 (1H, d, J = 9.8 Hz)
참고예 117
Figure 112008088446811-PCT00154
메틸=2-클로로-5-플루오로-6-메톡시니코티네이트 1.5g의 N,N-디메틸포름아미드 15mL용액에 실온에서 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O) 0.38g, 트리에틸아민 1.4mL 및 포름산 0.38mL를 첨가하고, 질소분위기 하에서, 50~60℃에서 1시간 교반하고, 이어서 90~100℃에서 2시간 20분간 교반하였다. 실온하에서 트리에틸아민 1.4mL, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O) 0.38g 및 포름산 0.38mL를 추가하고, 90~100℃에서 1시간 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응혼합물에 아세트산에틸 및 물을 첨가하고, 2mol/L염산으로 pH4.8로 조정하였다. 유기층을 분리 채취하고, 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층 및 추출액을 모아, 포화염화나트륨수용액으로 세정하였다. 유기층에 클로로포름:메탄올의 혼합용매를 첨가하여, 불용물을 용해시키고, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물에 아세트산에틸을 첨가하고, 고형물을 여과 채취하여, 황색 고체의 메틸=5-플루오로-6-메톡시니코티네이트 0.30g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 3.92 (3H, s), 4.09 (3H, s), 7.88 (1H, dd, J = 10.5, 2.0 Hz), 8.61 (1H, d, J = 2.0 Hz)
참고예 118
Figure 112008088446811-PCT00155
수소화알루미늄리튬 0.24g의 테트라하이드로푸란 6mL현탁액에 빙냉하에서 메틸=5-플루오로-6-메톡시니코티네이트 0.58g의 테트라하이드로푸란 3.5mL용액을 적하하였다. 실온까지 승온시킨 후, 30분간 교반하였다. 빙냉하에서 포화탄산수소나트륨수용액을 적하하고, 10분간 교반한 후, 반응혼합물을 셀라이트로 여과 제거하고, 여과 잔여물을 아세트산에틸 및 물로 세정하였다. 여과액의 유기층을 분리 채취하고, 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층 및 추출액을 모아, 물 및 포화염화나트륨수용액으로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하여, 갈색 유상물의 (5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)메탄올 0.55g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 1.72 (1H, t, J = 5.7 Hz), 4.03 (3H, s), 4.65 (2H, d, J = 5.7 Hz), 7.40 (1H, dd, J = 10.7, 2.0 Hz), 7.89 (1H, d, J = 2.0 Hz)
참고예 119
Figure 112008088446811-PCT00156
(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)메탄올 0.54g의 디클로로메탄 5mL용액에 이산화망간 1.5g을 첨가하였다. 실온에서 3시간 교반한 후, 이산화망간 0.89g 및 디클로로메탄 4mL를 첨가하고, 1시간 교반하였다. 다시, 이산화망간 1.5g 및 디클로로메탄 2mL를 추가하고, 실온에서 2시간 30분간 교반하였다. 하룻밤 방치한 후, 불용물을 여과 제거하고, 여과 잔여물을 클로로포름으로 세정하였다. 감압하에서 용매를 증류 제거하여, 황색 고체의 5-플루오로-6-메톡시니코틴알데히드 0.48g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 4.13 (3H, s), 7.78 (1H, dd, J = 9.8, 1.8 Hz), 8.42 (1H, d, J = 1.8 Hz), 9.97 (1H, d, J = 2.7 Hz)
참고예 120
Figure 112008088446811-PCT00157
참고예 101과 동일한 방법에 의해, 2,6-디클로로-3-플루오로-5-((메톡시메톡시)메틸)피리딘으로부터 3-플루오로-5-((메톡시메톡시)메틸)-2,6-디메틸피리딘을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 2.47 (3H, s), 2.48 (3H, d, J = 2.7 Hz), 3.42 (3H, s), 4.55 (2H, s), 4.73 (2H, s), 7.35 (1H, d, J = 9.8 Hz)
참고예 121
Figure 112008088446811-PCT00158
참고예 102와 동일한 방법에 의해, 3-플루오로-5-((메톡시메톡시)메틸)-2,6-디메틸피리딘으로부터 (5-플루오로-2,6-디메틸피리딘-3-일)메탄올을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 1.99-2.20 (1H, broad), 2.45 (3H, s), 2.48 (3H, d, J = 2.9 Hz), 4.68 (2H, s), 7.40 (1H, d, J = 9.8 Hz)
참고예 122
Figure 112008088446811-PCT00159
참고예 103과 동일한 방법에 의해, (5-플루오로-2,6-디메틸피리딘-3-일)메탄올로부터 5-플루오로-2,6-디메틸니코틴알데히드를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 2.57 (3H, d, J = 2.9 Hz), 2.82 (3H, d, J = 1.0 Hz), 7.72 (1H, d, J = 9.0 Hz), 10.28 (1H, d, J = 2.2 Hz)
참고예 123
Figure 112008088446811-PCT00160
(3,4-디하이드로-2H-피라노(2,3-c)피리딘-6-일)메탄올 0.25g의 클로로포름 7.5mL용액에 이산화망간 0.66g을 첨가하고, 가열환류 하에서 4시간 50분간 교반하였다. 반응혼합물을 실온까지 냉각시킨 후, 불용물을 여과 제거하고, 감압하에서 용매를 증류 제거하여, 담황색 유상물의 3,4-디하이드로-2H-피라노(2,3-c)피리딘-6-카르발데히드 0.24g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 2.04-2.11 (2H, m), 2.85 (2H, t, J = 6.5 Hz), 4.32 (2H, t, J = 5.1 Hz), 7.72 (1H, s), 8.27 (1H, s), 9.94 (1H, s)
참고예 124
Figure 112008088446811-PCT00161
참고예 60과 동일한 방법에 의해, tert-부틸=(3S)-3-아미노피롤리딘-1-카르복실레이트 및 2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-카르발데히드로부터 tert-부틸=(3S)-3-((2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 1.43 (9H, s), 1.54-1.64 (1H, m), 2.18-2.42 (2H, m), 2.50-2.86 (3H, m), 3.62 (2H, s), 4.10-4.22 (1H, broad), 4.25-4.36 (4H, m), 4.86-4.94 (1H, m), 6.86 (1H, s), 8.10 (1H, s)
참고예 125
Figure 112008088446811-PCT00162
참고예 13과 동일한 방법에 의해, tert-부틸=(3S)-3-((2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트로부터 (3S)-N-(2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸)피롤리딘-3-아민염산염을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ값: 2.03-2.14 (1H, m), 2.30-2.40 (1H, m), 3.30-3.72 (4H, m), 3.92-4.05 (1H, m), 4.32-4.43 (4H, m), 4.45 (2H, s), 7.19 (1H, s), 8.22 (1H, s)
참고예 126
Figure 112008088446811-PCT00163
1-(1,3-디옥솔란-2-일메틸)-7-플루오로-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 2.2g에 80% 트리플루오로 아세트산수용액 20mL를 첨가하고, 80~90℃에서 3시간 교반하였다. 80% 트리플루오로 아세트산수용액 10mL를 첨가하고, 80~90℃에서 2시간 교반하였다. 다시 80% 트리플루오로 아세트산수용액 10mL를 첨가하고, 동일한 온도에서 9시간 교반하였다. 반응혼합물을 실온까지 냉각시킨 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물에 2mol/L 수산화나트륨수용액을 첨가하여, pH8.0으로 조정하고, 클로로포름 및 메탄올을 첨가하였다. 유기층을 분리 채취하고, 수층을 클로로포름 및 메탄올의 혼합액으로 2회 추출하였다. 유기층 및 추출액을 모아, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물에 디에틸에테르 및 헥산을 첨가하고, 고형물을 여과 채취하여, 담갈색 고체의 7-플루오로-1-(2-하이드록시-2-메톡시에틸)-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 1.5g을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ값: 3.21 (3H, s), 4.19-4.31 (2H, m), 4.72-4.79 (1H, m), 6.53 (1H, d, J = 7.1 Hz), 6.84 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.97 (1H, d, J = 9.8 Hz), 8.03 (1H, dd, J = 11.5, 2.4 Hz), 8.55 (1H, d, J = 2.4 Hz)
참고예 127
Figure 112008088446811-PCT00164
참고예 77과 동일한 방법에 의해, 7-플루오로-1-(2-하이드록시-2-메톡시에틸)-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 및 tert-부틸=(피페리딘-4-일)카르바메이트로부터 tert-부틸=(1-(2-(7-플루오로-2-옥소-1,5-나프티리딘-1(2H)-일)에틸)피페리딘-4-일)카르바메이트를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 1.32-1.49 (2H, m), 1.44 (9H, s), 1.89-1.99 (2H, m), 2.20-2.30 (2H, m), 2.61-2.68 (2H, m), 2.86-2.95 (2H, m), 3.42-3.54 (1H, m), 4.27-4.35 (2H, m), 4.38-4.47 (1H, m), 6.86 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.48-7.55 (1H, m), 7.89 (1H, d, J = 9.8 Hz), 8.42 (1H, d, J = 2.4 Hz)
참고예 128
Figure 112008088446811-PCT00165
참고예 78과 동일한 방법에 의해, tert-부틸=(1-(2-(7-플루오로-2-옥소-1,5-나프티리딘-1(2H)-일)에틸)피페리딘-4-일)카르바메이트로부터 1-(2-(4-아미노피페리딘-1-일)에틸)-7-플루오로-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 염산염을 얻었다.
1H-NMR (D2O) δ값: 1.92-2.08 (2H, m), 2.34-2.45 (2H, m), 3.17-3.35 (2H, m), 3.56-3.68 (3H, m), 3.91-4.03 (2H, m), 4.71-4.78 (2H, m), 6.99 (1H, d, J = 9.9 Hz), 7.96 (1H, dd, J = 10.0, 2.1 Hz), 8.09 (1H, d, J = 9.9 Hz), 8.57 (1H, d, J = 2.1 Hz)
참고예 129
Figure 112008088446811-PCT00166
7-브로모-1-((1,3-디옥솔란-2-일)메틸)-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 0.40g의 디옥솔란 4mL현탁액에 실온에서 tert-부틸카르바메이트 0.18g, 탄산세슘 0.59g, 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 22㎎ 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(O) 18㎎을 첨가하고, 90~95℃에서 4시간 15분간 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응혼합물에 클로로포름 및 물을 첨가하고, 유기층을 분리 채취하고, 물 및 포화염화나트륨수용액으로 세정하였다. 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물에 디에틸에테르를 첨가하고, 고형물을 여과 채취하여, 담황색 고체의 tert-부틸=(5-(1,3-디옥솔란-2-일)메틸-6-옥소-5,6-디하이드로-1,5-나프티리딘-3-일)카르바메이트 0.29g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 1.55 (9H, s), 3.86-3.94 (2H, m), 4.02-4.13 (2H, m), 4.46 (2H, d, J = 4.6 Hz), 5.33 (1H, t, J = 4.6 Hz), 6.80 (1H, d, J = 9.6 Hz), 6.91 (1H, s), 7.83 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.29 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.43 (1H, s)
참고예 130
Figure 112008088446811-PCT00167
tert-부틸=(5-(1,3-디옥솔란-2-일)메틸-6-옥소-5,6-디하이드로-1,5-나프티리딘-3-일)카르바메이트 0.15g의 N,N-디메틸포름아미드 2mL용액에 60% 수소화나트륨 21㎎ 및 요오드화메틸 32μL를 첨가하고, 실온에서 2시간 20분간 교반하였다. 60% 수소화나트륨 9㎎ 및 요오드화메틸 13μL를 추가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응혼합물에 아세트산에틸 및 물을 첨가하고, 유기층을 분리 채취하였다. 유기층을 포화염화나트륨수용액으로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 플래시 실리카겔 칼럼크로토그래피[헥산:아세트산에틸의 구배용리=1:1-3:7]로 정제하여, 갈색 유상물의 tert-부틸=(5-(1,3-디옥솔란-2-일)메틸-6-옥소-5,6-디하이드로-1,5-나프티리딘-3-일)(메틸)카르바메이트 0.13g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 1.50 (9H, s), 3.38 (3H, s), 3.85-3.94 (2H, m), 3.97-4.05 (2H, m), 4.48 (2H, d, J = 4.3 Hz), 5.22 (1H, t, J = 4.3 Hz), 6.87 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.84-7.89 (2H, m), 8.51 (1H, d, J = 2.0 Hz)
참고예 131
Figure 112008088446811-PCT00168
5-(벤질옥시)-2-(하이드록시메틸)피리딘-4(1H)-온 10g의 피리딘 58mL용액에 빙냉하에서, 아세틸 클로라이드 4.6mL를 첨가하고, 60~70℃에서 3시간 교반하였다. 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 물을 첨가하고, 빙냉하에서 교반하였다. 고형물을 여과 채취하고, 클로로포름을 첨가하고, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 디에틸에테르를 첨가하고, 고형물을 여과 채취하여, 담갈색 고체의 (5-(벤질옥시)-4-옥소-1,4-디하이드로피리딘-2-일)메틸=아세테이트 9.2g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 2.08 (3H, s), 4.89 (2H, s), 5.00 (2H, s), 6.63 (1H, s), 7.28 (5H, s), 7.50 (1H, s)
참고예 132
Figure 112008088446811-PCT00169
(5-(벤질옥시)-4-옥소-1,4-디하이드로피리딘-2-일)메틸=아세테이트 6.1g의 디메틸술폭시드 50mL용액에 tert-부틸=(2-브로모에틸)카르바메이트 5.0g 및 탄산칼륨 10g을 첨가하고, 80~90℃에서 6시간 30분간 교반하였다. 반응혼합물을 실온까지 냉각시킨 후, 아세트산에틸 및 물을 첨가하고, 유기층을 분리 채취하고, 물로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 플래시 실리카겔 칼럼크로마토그래피[클로로포름:메탄올의 구배용리=99:1-98:2]로 정제하여, 갈색 유상물의 (5-(벤질옥시)-4-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에톡시)피리딘-2-일)메틸=아세테이트 3.8g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 1.45 (9H, s), 2.15 (3H, s), 3.58 (2H, q, J = 5.3 Hz), 4.13 (2H, t, J = 5.3 Hz), 4.96 (1H, s), 5.10 (2H, s), 5.16 (2H, s), 6.89 (1H, s), 7.30-7.45 (5H, m), 8.16 (1H, s)
참고예 133
Figure 112008088446811-PCT00170
(5-(벤질옥시)-4-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에톡시)피리딘-2-일)메틸=아세테이트 3.8g의 에탄올 91mL용액에 10% 팔라듐-탄소 1.1g을 첨가하고, 실온에서 수소분위기 하, 5시간 교반하였다. 불용물을 여과 제거하고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 클로로포름 및 디에틸에테르를 첨가하고, 고형물을 여과 채취하여, 담갈색 고체의 (4-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에톡시)-5-하이드록시피리딘-2-일)메틸=아세테이트 2.1g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 1.45 (9H, s), 2.15 (3H, s), 3.61 (2H, q, J = 4.8 Hz), 4.21 (2H, t, J = 4.8 Hz), 5.20 (2H, s), 5.35 (1H, s), 6.94 (1H, s), 8.26 (1H, s)
참고예 134
Figure 112008088446811-PCT00171
(4-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에톡시)-5-하이드록시피리딘-2-일)메틸=아세테이트 1.0g의 디클로로메탄 15mL용액에 빙냉하에서 트리에틸아민 0.86mL 및 트리플루오로메탄술폰산 무수물 0.78mL를 첨가하고, 30분간 교반하였다. 포화탄산수소나트륨수용액 및 물을 첨가하고, 유기층을 분리 채취하고, 포화염화나트륨수용액으로 세정하였다. 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 플래시 실리카겔 칼럼크로마토그래피[헥산:아세트산에틸의 구배용리=66:34-50:50]로 정제하여, 무색 유상물의 (4-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에톡시)-5-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)피리딘-2-일)메틸=아세테이트 1.3g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 1.45 (9H, s), 2.20 (3H, s), 3.60 (2H, q, J = 5.2 Hz), 4.23 (2H, t, J = 5.2 Hz), 5.05 (1H, s), 5.18 (2H, s), 7.04 (1H, s), 8.35 (1H, s)
참고예 135
Figure 112008088446811-PCT00172
(4-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에톡시)-5-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)피리딘-2-일)메틸=아세테이트 1.0g의 디옥산 5.0mL용액에 탄산세슘 1.0g, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(O) 58㎎ 및 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 76㎎을 첨가하고, 가열환류하에서 2시간 교반하였다. 반응혼합물에 아세트산에틸을 첨가하고, 불용물을 여과 제거하고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 플래시 실리카겔 칼럼크로마토그래피[헥산:아세트산에틸의 구배용리=60:40-0:100]로 정제하여, 갈색 고체의 tert-부틸=7-((아세톡시)메틸)-2,3-디하이드로-4H-피리도(4,3-b)(1,4)옥사딘-4-카르복실레이트 0.29g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 1.56 (9H, s), 2.14 (3H, s), 3.85-3.89 (2H, m), 4.29-4.32 (2H, m), 5.11 (2H, s), 6.86 (1H, s), 8.88 (1H, s)
참고예 136
Figure 112008088446811-PCT00173
tert-부틸=7-((아세톡시)메틸)-2,3-디하이드로-4H-피리도(4,3-b)(1,4)옥사딘-4-카르복실레이트 0.11g의 테트라하이드로푸란 1.7mL 및 물 1.7mL의 혼합용액에 2.0mol/L 수산화나트륨수용액 0.36mL를 첨가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 탄산칼륨으로 포화시킨 후, 아세트산에틸을 첨가하고, 유기층을 분리 채취하고, 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층 및 추출액을 모아, 포화염화나트륨수용액으로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 갈색 유상물의 tert-부틸=7-(하이드록시메틸)-2,3-디하이드로-4H-피리도(4,3-b)(1,4)옥사딘-4-카르복실레이트 90㎎을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 1.56 (9H, s), 3.32-3.41 (1H, m), 3.86-3.89 (2H, m), 4.29-4.32 (2H, m), 4.64 (2H, s), 6.76 (1H, s), 8.82-8.89 (1H, m)
참고예 137
Figure 112008088446811-PCT00174
참고예 67과 동일한 방법에 의해, tert-부틸=7-(하이드록시메틸)-2,3-디하이드로-4H-피리도(4,3-b)(1,4)옥사딘-4-카르복실레이트로부터 tert-부틸=7-포르밀-2,3-디하이드로-4H-피리도(4,3-b)(1,4)옥사딘-4-카르복실레이트를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 1.58 (9H, s), 3.91-3.94 (2H, m), 4.34-4.37 (2H, m), 7.48 (1H, s), 9.12-9.21 (1H, m), 9.96 (1H, s)
참고예 138
Figure 112008088446811-PCT00175
8-(2-하이드록시에틸)-1,4-디옥사스피로(4.5)데칸-8-올 0.30g의 디클로로메탄용액 5mL에 빙냉하에서 데스-마틴(Dess-Martin)=페리오디난(periodinane) 0.76g을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응혼합물에 빙냉하에서 물을 첨가하고, 유기층을 분리 채취하고, 수층을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층 및 추출액을 모아, 포화염화나트륨수용액으로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 클로로포름을 첨가하고, 불용물을 여과 제거하였다. 얻어진 잔류물을 플래시 실리카겔 칼럼크로마토그래피[헥산:아세트산에틸의 구배용리=35:65-25:75]로 정제하여, 미황색 유상물의 (8-하이드록시-1,4-디옥사스피로(4.5)데카-8-일)아세트알데히드 0.19g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 1.53-1.64 (2H, m), 1.68 (2H, td, J = 13.1, 4.3 Hz), 1.79-1.89 (2H, m), 1.95 (2H, dt, J = 12.7, 4.3 Hz), 2.54-2.59 (1H, broad), 2.65 (2H, d, J = 1.5 Hz), 3.90-4.00 (4H, m), 9.88 (1H, t, J = 1.5 Hz)
참고예 139
Figure 112008088446811-PCT00176
질소기류 하에서, 2-클로로-5-플루오로피리딘-3-아민 150g의 N,N-디메틸포름아미드 600mL용액에 부틸=아크릴레이트 190mL 및 트리에틸아민 287mL를 첨가하고, 110℃에서 2시간 교반하였다. 반응혼합물을 58℃까지 냉각시키고, 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐(O) 13.1g을 첨가하고, 110~120℃에서 40분간 교반하였다. 반응혼합물을 57℃까지 냉각시키고, 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐(O) 13.1g을 첨가하고, 110~120℃에서 3시간 교반하였다. 반응혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물 및 아세트산에틸을 첨가하였다. 불용물을 여과 제거하고, 여과액의 유기층을 분리 채취하고, 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층 및 추출액을 모아, 물 및 포화염화나트륨수용액으로 차례로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물에 시클로헥산 및 아세트산에틸을 첨가하고, 고형물을 여과 채취하여, 담갈색 고체의 부틸=(2E)-3-(3-아미노-5-플루오로피리딘-2-일)아크릴레이트 200g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 0.95 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.38-1.48 (2H, m), 1.64-1.72 (2H, m), 4.13 (2H, s), 4.21 (2H, t, J = 6.7 Hz), 6.71 (1H, dd, J = 9.8, 2.3 Hz), 6.86 (1H, d, J = 15.3 Hz), 7.72 (1H, d, J = 15.3 Hz), 7.94 (1H, d, J = 2.3 Hz)
참고예 140
Figure 112008088446811-PCT00177
부틸=(2E)-3-(3-아미노-5-플루오로피리딘-2-일)아크릴레이트 90㎎의 디클로로메탄 5mL용액에 (8-하이드록시-1,4-디옥사스피로(4.5)데카-8-일)아세트알데히드 90㎎ 및 아세트산 33μL를 첨가하고, 실온에서 4시간 교반하고, 하룻밤 방치하였다. 반응혼합물에 수소화트리아세톡시붕소 나트륨 80㎎을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 포화탄산수소나트륨수용액 및 클로로포름을 첨가하고, 유기층을 분리 채취하고, 수층을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층 및 추출액을 모아, 포화염화나트륨수용액으로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 플래시 실리카겔 칼럼크로마토그래피[헥산:아세트산에틸의 구배용리=60:40-50:50]로 정제하여, 황색 유상물의 부틸=(2E)-3-(5-플루오로-3-((2-(8-하이드록시-1,4-디옥사스피로(4.5)데카-8-일)에틸)아미노)피리딘-2-일)아크릴레이트 82㎎을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 0.95 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.38-1.48 (2H, m), 1.55-2.00 (10H, m), 3.22-3.30 (2H, m), 3.90-4.02 (6H, m), 4.20 (2H, t, J = 6.6 Hz), 5.40-5.47 (1H, m), 6.63 (1H, dd, J = 11.2, 2.4 Hz), 6.83 (1H, d, J = 15.2 Hz), 7.71 (1H, d, J = 15.2 Hz), 7.82 (1H, d, J = 2.4 Hz)
참고예 141
Figure 112008088446811-PCT00178
부틸=(2E)-3-(5-플루오로-3-((2-(8-하이드록시-1,4-디옥사스피로(4.5)데카-8-일)에틸)아미노)피리딘-2-일)아크릴레이트 80㎎의 메탄올, 테트라하이드로푸란 (1:1) 4mL 혼합용액에, 실온에서 28% 나트륨메톡시드/메탄올용액 55㎎을 첨가하고, 가열환류 하에서, 1시간 교반하였다. 반응혼합물을 실온까지 냉각시킨 후, 아세트산에틸 및 물을 첨가하고, 유기층을 분리 채취하였다. 포화염화나트륨수용액으로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하여 황색 유상물의 1-(2-(8-하이드록시-1,4-디옥사스피로(4.5)데카-8-일)에틸)-7-메톡시-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 65㎎을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 1.70-1.80 (4H, m), 1.87-1.96 (4H, m), 2.48-2.56 (2H, m), 3.92-4.00 (4H, m), 3.98 (3H, s), 4.38-4.45 (2H, m), 6.76 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.24-7.32 (1H, m), 7.87 (1H, d, J = 9.8 Hz), 8.30 (1H, d, J = 2.4 Hz)
참고예 142
Figure 112008088446811-PCT00179
1-(2-(8-하이드록시-1,4-디옥사스피로(4.5)데카-8-일)에틸)-7-메톡시-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 60㎎에 실온에서 80% 트리플루오로 아세트산수용액 3mL를 첨가하고, 8시간 30분간 교반하였다. 감압하에서 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물에, 포화탄산수소나트륨수용액 및 아세트산에틸을 첨가하고, 유기층을 분리 채취하고, 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층 및 추출액을 모아, 포화염화나트륨수용액으로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 플래시 실리카겔 칼럼크로마토그래피[클로로포름:메탄올의 구배용리=100:0-99:1]로 정제하여, 황색 고체의 1-(2-(1-하이드록시-4-옥소시클로헥실)에틸)-7-메톡시-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 41㎎을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 1.60-2.12 (6H, m), 2.22-2.30 (2H, m), 2.73-2.83 (2H, m), 3.67-3.76 (1H, broad), 4.00 (3H, s), 4.47 (2H, t, J = 6.7 Hz), 6.80 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.16 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.93 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.35 (1H, d, J = 2.3 Hz)
참고예 143
Figure 112008088446811-PCT00180
1-(트리플루오로아세틸)피페리딘-4-아민 0.50g의 N,N-디메틸포름아미드-테트라하이드로푸란(1:1)의 혼합용매 10mL용액에 탄산칼륨 0.41g 및 프로파르길 브로마이드 0.42mL를 첨가하고, 가열환류 하에서 2시간 교반하였다. 물 및 아세트산에틸을 첨가하고, 유기층을 분리 채취하고, 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층 및 추출액을 모아, 물 및 포화염화나트륨수용액으로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하여, N-(2-프로핀-1-일)-1-(트리플루오로아세틸)피페리딘-4-아민의 조생성물(crude product) 0.60g을 얻었다(조생성물 A). 한편, 1-(트리플루오로아세틸)피페리딘-4-아민 0.70g의 N,N-디메틸포름아미드-테트라하이드로푸란(1:1)의 혼합용매 7.2mL용액에 탄산칼륨 0.59g 및 프로파르길 브로마이드 0.30mL를 첨가하고, 가열환류 하에서 1시간 50분간 교반하였다. 물 및 아세트산에틸을 첨가하고, 먼저 얻어진 조생성물 A 0.60g과 혼합하고, 6mol/L염산으로 pH1로 조정하였다. 수층을 분리 채취하고, 아세트산에틸로 세정하고, 아세트산에틸을 첨가하고, 탄산칼륨으로 포화시켰다. 유기층을 분리 채취하고, 포화염화나트륨수용액으로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하여, 갈색 유상물의 N-(2-프로핀-1-일)-1-(트리플루오로아세틸)피페리딘-4-아민 1.0g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 1.36-1.48 (2H, m), 1.90-1.98 (2H, m), 2.23 (1H, t, J = 2.3 Hz), 3.03-3.34 (3H, m), 3.48 (2H, d, J = 2.3 Hz), 3.90-3.98 (1H, m), 4.22-4.31 (1H, m)
참고예 144
Figure 112008088446811-PCT00181
(1) N-(2-프로핀-1-일)-1-(트리플루오로아세틸)피페리딘-4-아민 0.60g의 디옥산 5.2mL 용액에 디-tert-부틸=디카르보네이트 0.56g을 첨가하고, 실온에서 1시간 45분간 교반하였다. 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피[용리액;헥산:아세트산에틸=3:1]로 정제하여, 무색 유상물의 tert-부틸=(2-프로핀-1-일)(1-(트리플루오로아세틸)피페리딘-4-일)카르바메이트 0.70g을 얻었다.
(2) tert-부틸=(2-프로핀-1-일)(1-(트리플루오로아세틸)피페리딘-4-일)카르바메이트 0.20g의 트리에틸아민 6.0mL용액에 질소분위기 하에서 요오드피라진 59μL, 요오드화동(I) 0.57㎎ 및 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 4.2㎎을 첨가하고, 60~70℃에서 4시간 30분간 교반하였다. 불용물을 여과 제거하고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 플래시 실리카겔 칼럼크로마토그래피[헥산:아세트산에틸의 구배용리=60:40-50:50]로 정제하여, 무색 유상물의 tert-부틸=(3-(피라진-2-일)-2-프로핀-1-일)(1-(트리플루오로아세틸)피페리딘-4-일)카르바메이트 0.17g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 1.51 (9H, s), 1.76-2.02 (4H, m), 2.72-2.84 (1H, m), 3.12-3.22 (1H, m), 4.08-4.26 (4H, m), 4.64-4.72 (1H, m), 8.49 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.53-8.56 (1H, m), 8.60 (1H, d, J = 1.2 Hz)
참고예 145
Figure 112008088446811-PCT00182
참고예 62와 동일한 방법에 의해, tert-부틸=(3-(피라진-2-일)-2-프로핀-1-일)(1-(트리플루오로아세틸)피페리딘-4-일)카르바메이트로부터 tert-부틸=(피페리딘-4-일)(3-피라진-2-일)-2-프로핀-1-일)카르바메이트를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 1.51 (9H, s), 1.72-1.92 (4H, m), 2.66-2.76 (2H, m), 3.17-3.24 (2H, m), 3.96-4.30 (3H, m), 8.47 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.51-8.54 (1H, m), 8.62 (1H, d, J = 1.2 Hz)
참고예 146
Figure 112008088446811-PCT00183
참고예 140과 동일한 방법에 의해, 8-하이드록시-1,4-디옥사스피로(4.5)데카-8-일)아세트알데히드 및 에틸=(2E)-3-(3-아미노-5-메톡시피라진-2-일)아크릴레이트로부터 에틸=(2E)-3-(3-((2-(8-하이드록시-1,4-디옥사스피로(4.5)데카-8-일)에틸)아미노)-5-메톡시피라진-2-일)아크릴레이트를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 1.31 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.71-1.90 (8H, m), 3.60-3.65 (2H, m), 3.90-4.00 (6H, m), 3.94 (3H, s), 4.24 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.80-5.94 (1H, m), 6.68 (1H, d, J = 15.1 Hz), 7.51 (1H, s), 7.63 (1H, d, J = 15.1 Hz)
참고예 147
Figure 112008088446811-PCT00184
참고예 2와 동일한 방법에 의해, 에틸=(2E)-3-(3-((2-(8-하이드록시-1,4-디옥사스피로(4.5)데카-8-일)에틸)아미노)-5-메톡시피라진-2-일)아크릴레이트로부터 5-(2-(8-하이드록시-1,4-디옥사스피로(4.5)데카-8-일)에틸)-3-메톡시피리도(2,3-b)피라진-6(5H)-온을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 1.50-1.80 (6H, m), 1.90-2.00 (4H, m), 2.40-2.44 (1H, broad), 3.89-3.99 (4H, m), 4.08 (3H, s), 4.58-4.62 (2H, m), 6.78 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.87 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.14 (1H, s)
참고예 148
Figure 112008088446811-PCT00185
참고예 142와 동일한 방법에 의해, 5-(2-(8-하이드록시-1,4-디옥사스피로(4.5)데카-8-일)에틸)-3-메톡시피리도(2,3-b)피라진-6(5H)-온으로부터, 5-(2-(1-하이드록시-4-옥소시클로헥실)에틸)-3-메톡시피리도(2,3-b)피라진-6(5H)-온을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 1.79 (2H, td, J = 13.8, 4.9 Hz), 2.04 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.03-2.12 (2H, m), 2.20-2.29 (2H, m), 2.80 (2H, td, J = 13.8, 6.2 Hz), 3.30-3.45 (1H, broad), 4.09 (3H, s), 4.65 (2H, t, J = 6.8 Hz), 6.81 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.92 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.18 (1H, s)
참고예 149
Figure 112008088446811-PCT00186
tert-부틸=3-(아미노메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 0.28g의 메탄올 7mL-디클로로메탄 20mL 혼합용액에 2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-카르발데히드 0.23g 및 몰레큘러 시브 3A 0.50g을 첨가하고, 실온에서 3시간 교반한 후, 반응혼합물에 수소화붕소나트륨 79㎎을 첨가하고, 실온에서 5시간 30분간 교반하였다. 빙냉 하에서, 물을 첨가하고, 유기층을 분리 채취하고, 수층을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층 및 추출액을 모아, 포화염화나트륨수용액으로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하여, 무색 유상물의 tert-부틸=3-(((2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸)아미노)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 0.48g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 1.45 (9H, s), 1.50-3.60 (9H, m), 3.77 (2H, s), 4.26-4.36 (4H, m), 6.81 (1H, s), 8.11 (1H, s)
참고예 150
Figure 112008088446811-PCT00187
참고예 13과 동일한 방법에 의해, tert-부틸=3-(((2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸)아미노)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트로부터 1-(2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일)-N-(피롤리딘-3-일메틸)메탄아민 염산염을 얻었다.
1H-NMR (D2O) δ값: 1.76-1.89 (1H, m), 2.31-2.41 (1H, m), 2.73-2.87 (1H, m), 3.02-3.11 (1H, m), 3.28-3.40 (3H, m), 3.45-3.54 (1H, m), 3.64 (1H, dd, J = 11.8, 8.2 Hz), 4.41-4.49 (4H, m), 4.54-4.60 (2H, m), 7.35-7.46 (1H, m), 8.30-8.36 (1H, m)
참고예 151
Figure 112008088446811-PCT00188
7-메틸-1,8-나프티리딘-2(1H)-온 2.0g의 에탄올 150mL용액에 5% 팔라듐-탄소 1.0g을 첨가하고, 수소분위기 하에서, 40~50℃에서 17시간 교반하였다. 반응혼합물을 실온까지 냉각시키고, 불용물을 여과 제거하고, 여과 잔여물을 메탄올로 세정하였다. 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피[용리액;헥산:아세트산에틸=1:1]로 정제하여, 백색 고체의 7-메틸-3,4-디하이드로-1,8-나프티리딘-2(1H)-온 0.92g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 2.52 (3H, s), 2.61-2.68 (2H, m), 2.86-2.94 (2H, m), 6.78 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.36 (1H, d, J = 7.6 Hz), 9.86 (1H, s)
참고예 152
Figure 112008088446811-PCT00189
7-메틸-3,4-디하이드로-1,8-나프티리딘-2(1H)-온 0.90g의 디옥산 150mL 용액에 가열환류 하에서, 이산화셀렌 25.7g을 분할하여 첨가하면서 10일간 교반하였다. 불용물을 셀라이드로 여과 제거하고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔여물에 2-프로판올을 첨가하고, 고형물을 여과 채취하였다. 얻어진 고형물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피[용리액;클로로포름:메탄올=20:1]로 정제하고, 아세트산에틸을 첨가하고, 고형물을 여과 채취하여, 담주황색 고체의 7-옥소-7,8-디하이드로-1,8-나프티리딘-2-카르발데히드 0.48g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 6.87 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.80 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.85 (1H, dd, J = 7.8, 1.0 Hz), 8.07 (1H, d, J = 7.8 Hz), 10.11 (1H, s)
참고예 153
Figure 112008088446811-PCT00190
1-(트리플루오로아세틸)피페리딘-4-아민 0.53g의 디클로로메탄 100mL용액에 7-옥소-7,8-디하이드로-1,8-나프티리딘-2-카르발데히드 0.47g 및 아세트산 0.16mL를 첨가하고, 실온에서 45분간 교반하였다. 반응혼합물에 수소화트리아세톡시붕소 나트륨 0.86g 첨가하고, 동일한 온도에서 5시간 교반하였다. 물, 포화탄산수소나트륨수용액 및 클로로포름을 첨가하고, 유기층을 분리 채취하고, 수층을 클로로포름으로 추출하였다. 다시, 수층에 염화나트륨을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 유기층 및 추출액을 모아, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피[용리액;클로로포름:메탄올=20:1]로 정제하여, 담주황색 거품형상의 7-(((1-(트리플루오로아세틸)피페리딘-4-일)아미노)메틸)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온 0.59g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 1.42-1.56 (2H, m), 1.98-2.08 (2H, m), 2.85-2.94 (1H, m), 3.01-3.11 (1H, m), 3.19-3.29 (1H, m), 3.93-4.02 (1H, m), 4.06 (2H, s), 4.29-4.38 (1H, m), 6.70 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.24 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.72 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.86 (1H, d, J = 7.8 Hz)
참고예 154
Figure 112008088446811-PCT00191
7-(((1-(트리플루오로아세틸)피페리딘-4-일)아미노)메틸)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온 0.58g의 클로로포름 25mL 용액에 디-tert-부틸=디카르보네이트 0.43g을 첨가하고, 실온에서 3일간 교반하였다. 반응혼합물에 물을 첨가하고, 유기층을 분리 채취하고, 수층을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층 및 추출액을 모아, 포화염화나트륨수용액으로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 헥산:아세트산에틸(1:1)의 혼합용매를 첨가하고, 고형물을 여과 채취하여, 담도색(淡桃色) 고체의 tert-부틸=((7-옥소-7,8-디하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)메틸)(1-(트리플루오로아세틸)피페리딘-4-일)카르바메이트 0.56g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 1.29-2.00 (13H, m), 2.67-2.84 (1H, m), 3.06-3.24 (1H, m), 4.06-4.20 (2H, m), 4.35-4.67 (3H, m), 6.69 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.04-7.19 (1H, m), 7.70 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.85 (1H, d, J = 8.0 Hz), 9.69 (1H, s)
참고예 155
Figure 112008088446811-PCT00192
tert-부틸=((7-옥소-7,8-디하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)메틸)(1-(트리플루오로아세틸)피페리딘-4-일)카르바메이트 0.30g의 메탄올 40mL용액에 10% 팔라듐-탄소 0.10g을 첨가하고, 수소분위기 하에서, 45~50℃에서 9시간 30분간 교반하였다. 반응혼합물을 실온까지 냉각시키고, 불용물을 여과 제거하고, 여과 잔여물을 메탄올로 세정하였다. 감압하에서 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피[용리액;클로로포름:메탄올=100:3]로 정제하여, 무색 거품형상의 tert-부틸=((7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)메틸)(1-(트리플루오로아세틸)피페리딘-4-일)카르바메이트 0.18g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 1.24-1.88 (13H, m), 2.59-2.81 (3H, m), 2.87-2.98 (2H, m), 3.04-3.20 (1H, m), 3.98-4.08 (1H, m), 4.26-4.48 (3H, m), 4.54-4.63 (1H, m), 6.76-6.92 (1H, m), 7.43 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.20-8.60 (1H, broad)
참고예 156
Figure 112008088446811-PCT00193
tert-부틸=((7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)메틸)(1-(트리플루오로아세틸)피페리딘-4-일)카르바메이트 0.30g의 메탄올 12mL용액에 탄산칼륨 0.10g 및 물 3mL를 첨가하고, 실온에서 7시간 30분간 교반하였다. 반응혼합물에 물, 포화탄산수소나트륨수용액 및 클로로포름을 첨가하고, 유기층을 분리 채취하고, 수층에 염화나트륨을 첨가하여, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층 및 추출액을 모아, 포화염화나트륨수용액으로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하여, 무색 거품형상의 tert-부틸=((7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)메틸)(피페리딘-4-일)카르바메이트 0.24g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 1.28-1.78 (13H, m), 2.55-2.72 (4H, m), 2.87-2.97 (2H, m), 3.02-3.12 (2H, m), 4.15-4.50 (3H, m), 6.80-6.91 (1H, m), 7.41 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.00-8.30 (1H, broad)
참고예 157
Figure 112008088446811-PCT00194
(4-메톡시-5-메틸피리딘-2-일)메탄올 0.13g의 디클로로메탄 2mL용액에 이산화망간 0.14g을 첨가하였다. 다시 실온에서 이산화망간 0.36g을 분할하여 첨가하면서 6시간 교반하였다. 불용물을 여과 제거하고, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 플래시 칼럼크로마토그래피[헥산:아세트산에틸의 구배용해리=9:1-4:1]로 정제하여, 백색 고체의 4-메톡시-5-메틸피리딘-2-카르발데히드 77㎎을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 2.26 (3H, s), 3.95 (3H, s), 7.43 (1H, s), 8.42 (1H, s), 10.00 (1H, s)
참고예 158
Figure 112008088446811-PCT00195
(5-에틸-4-메톡시피리딘-2-일)메탄올 49㎎의 디클로로메탄 1mL용액에 이산화망간 0.13g을 첨가하였다. 실온에서 1시간 30분간 교반한 후, 이산화망간 0.13g을 첨가하고, 1시간 30분간 교반하였다. 반응혼합물에 클로로포름을 첨가하고, 불용물을 여과 제거하고, 감압하에서 용매를 증류 제거하여, 갈색 유상물의 5-에틸-4-메톡시피리딘-2-카르발데히드 54㎎을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 1.24 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.70 (2H, q, J = 7.5 Hz), 3.95 (3H, s), 7.45 (1H, s), 8.43 (1H, s), 10.00 (1H, s)
참고예 159
Figure 112008088446811-PCT00196
2-(하이드록시메틸)-5-메톡시피리딘-4(1H)-온 8.3g의 피리딘 30mL 현탁액에 빙냉하에서 아세틸 클로라이드 5.7mL를 적하하였다. 실온까지 승온시킨 후, 55~60℃에서 2시간 30분간 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 플래시 실리카겔 칼럼크로마토그래피[클로로포름:메탄올의 구배용리=95:1-80:20]로 정제하여, 갈색 거품형상의 (5-메톡시-4-옥소-1,4-디하이드로피리딘-2-일)메틸 아세테이트 6.7g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 2.15 (3H, s), 3.86 (3H, s), 5.15 (2H, s), 6.83 (1H, s), 7.68 (1H, s)
참고예 160
Figure 112008088446811-PCT00197
(5-메톡시-4-옥소-1,4-디하이드로피리딘-2-일)메틸=아세테이트 4.6g의 디클로로메탄 120mL용액에 트리에틸아민 6.5mL를 첨가하고, 빙냉하에서 트리플루오로메탄술폰산 무수물 5.9mL를 적하하고, 동일한 온도에서 3시간 교반하였다. 반응혼합물에 물 및 클로로포름을 첨가하여, 유기층을 분리 채취하고, 수층을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층 및 추출액을 모아, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 플래시 실리카겔 칼럼크로마토그래피[헥산:아세트산에틸의 구배용리=4:1=4:6]로 정제하여, 황색 고체의 (5-메톡시-4-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)피리딘-2-일)메틸=아세테이트 5.2g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 2.16 (3H, S), 4.03 (3H, s), 5.18 (2H, s), 7.26 (1H, s), 8.43 (1H, s)
참고예 161
Figure 112008088446811-PCT00198
(5-메톡시-4-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)피리딘-2-일)메틸=아세테이트 0.50g의 디옥산 5mL용액에 탄산칼륨 0.63g, 트리메틸보록신 0.21mL 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O) 0.18g을 첨가하고, 질소분위기 하에서, 70~90℃에서 3시간 교반하였다. 다시, 가열환류 하에서, 3시간 교반하고, 실온까지 냉각시킨 후, 반응혼합물에 물 및 아세트산에틸을 첨가하여, 유기층을 분리 채취하였다. 수층을 아세트산에틸로 추출하고, 유기층 및 추출액을 모아, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 플래시 실리카겔 칼럼크로마토그래피[헥산:아세트산에틸의 구배용리=80:20=50:50]로 정제하여, 황색 유상물의 (5-메톡시-4-메틸피리딘-2-일)메틸=아세테이트 0.22g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 2.13 (3H, s), 2.23 (3H, s), 3.92 (3H, s), 5.12 (2H, s), 7.15 (1H, s), 8.14 (1H, s)
참고예 162
Figure 112008088446811-PCT00199
(5-메톡시-4-메틸피리딘-2-일)메틸=아세테이트 0.21g의 메탄올 2mL용액에 20% 수산화나트륨수용액 0.64mL를 첨가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물에 물 및 아세트산에틸을 첨가하고, 유기층을 분리 채취하고, 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층 및 추출액을 모아, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하여, 백색 고체의 (5-메톡시-4-메틸피리딘-2-일)메탄올 0.16g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 2.24 (3H, s), 3.92 (3H, s), 4.66 (2H, s), 7.02 (1H, s), 8.09 (1H, s)
참고예 163
Figure 112008088446811-PCT00200
참고예 67과 동일한 방법에 의해, (5-메톡시-4-메틸피리딘-2-일)메탄올로부터 5-메톡시-4-메틸피리딘-2-카르발데히드를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 2.29 (3H, s), 4.03 (3H, s), 7.80 (1H, s), 8.31 (1H, s), 9.96 (1H, s)
참고예 164
Figure 112008088446811-PCT00201
(5-(3-티에닐)이소옥사졸-3-일)메탄올 30㎎의 디클로로메탄 5mL용액에 빙냉하에서 데스-마틴=페리오디난 84㎎을 첨가하고, 실온에서 1시간 30분간 교반하였다. 다시 데스-마틴=페리오디난 40㎎을 첨가하고, 실온에서 1시간 30분간 교반하였다. 반응혼합물에 디에틸에테르를 첨가하고, 불용물을 여과 제거하고, 감압하에서 용매를 증류 제거하여, 황색 고체의 5-(3-티에닐)이소옥사졸-3-카르발데히드 30㎎을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 6.75 (1H, s), 7.42-7.49 (2H, m), 7.88 (1H, dd, J = 2.8, 1.3 Hz), 10.18 (1H, s)
참고예 165
Figure 112008088446811-PCT00202
2,6-디클로로-3-플루오로-5-((메톡시메톡시)메틸)피리딘 0.85g의 N,N-디메틸포름아미드 8mL용액에 실온에서 염화리튬 0.45g, 2,6-디-tert-부틸-4-메틸페놀 1결편, 트리부틸(비닐)주석 1.04mL 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 50㎎을 첨가하였다. 질소분위기 하에서, 40~50℃에서 1시간 교반하고, 50~60℃에서 1시간 30분간 교반한 후, 70~80℃에서 1시간 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 플래시 실리카겔 칼럼크로마토그래피[용리액;클로로포름:메탄올=9:1]로 정제하여, 미황색 유상물의 2-클로로-5-플루오로-3-((메톡시메톡시)메틸)-6-비닐피리딘의 조생성물(crude product) 0.51g을 얻었다.
참고예 166
Figure 112008088446811-PCT00203
참고예 165에서 얻은 2-클로로-5-플루오로-3-((메톡시메톡시)메틸)-6-비닐피리딘의 조생성물 0.47g의 메탄올 5mL용액에 10% 팔라듐-탄소 0.24g을 첨가하고, 수소분위기 하, 40℃에서 1시간 교반하였다. 불용물을 여과 제거하고, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 플래시 실리카겔 칼럼크로마토그래피[용리액;클로로포름:메탄올=19:1]로 정제하여, 무색 유상물의 2-클로로-6-에틸-5-플루오로-3-((메톡시메톡시)메틸)피리딘의 조생성물 0.36g을 얻었다.
참고예 167
Figure 112008088446811-PCT00204
참고예 166에서 얻은 2-클로로-6-에틸-5-플루오로-3-((메톡시메톡시)메틸)피리딘의 조생성물 0.33g N,N-디메틸포름아미드 3mL용액에 실온에서 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O) 0.16g 및 트리에틸아민 0.98mL를 첨가하고, 포름산 0.27mL를 적하하였다. 질소분위기 하에서 70~80℃에서 45분간 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응혼합물에 물 및 아세트산에틸을 첨가하고, 불용물을 여과 제거하고, 유기층을 분리 채취하고, 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층 및 추출액을 모아, 물 및 포화염화나트륨수용액으로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 플래시 실리카겔 칼럼크로마토그래피[용리액;클로로포름:메탄올=9:1]로 정제하여, 무색 유상물의 2-에틸-3-플루오로-5-((메톡시메톡시)메틸)피리딘 0.11g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 1.29 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.87 (2H, qd, J = 7.6, 2.3 Hz), 3.41 (3H, s), 4.59 (2H, s), 4.71 (2H, s), 7.35 (1H, dd, J = 10.0, 1.7 Hz), 8.31 (1H, s)
참고예 168
Figure 112008088446811-PCT00205
2-에틸-3-플루오로-5-((메톡시메톡시)메틸)피리딘 0.11g의 1,4-디옥산 2mL용액에 6mol/L염산 1mL를 첨가하고, 30~40℃에서 1시간 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응혼합물에 물 및 아세트산에틸을 첨가하고, 20% 수산화나트륨수용액 및 포화탄산수소나트륨수용액으로 pH7.9로 조정하였다. 유기층을 분리 채취하고, 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층 및 추출액을 모아, 물 및 포화염화나트륨수용액으로 세정하였다. 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하여, 담황색 유상물의 (6-에틸-5-플루오로피리딘-3-일)메탄올 87㎎을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 1.29 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.93-2.05 (1H, broad), 2.87 (1H, qd, J = 7.6, 2.3 Hz), 4.72 (2H, d, J = 3.4 Hz), 7.39 (1H, dd, J = 10.1, 1.6 Hz), 8.30 (1H, s)
참고예 169
Figure 112008088446811-PCT00206
참고예 67과 동일한 방법에 의해 (6-에틸-5-플루오로피리딘-3-일)메탄올로부터 6-에틸-5-플루오로니코틴알데히드를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 1.34 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.97 (2H, t, J = 7.6, 2.4 Hz), 7.77 (1H, dd, J = 9.0, 1.7 Hz), 8.80 (1H, s), 10.09 (1H, d, J = 2.2 Hz)
참고예 170
Figure 112008088446811-PCT00207
5-하이드록시-2-((테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)메틸)-4H-피란-4-온 2.0g의 디클로로메탄 20mL용액에 트리에틸아민 2.1mL를 첨가하고, 빙냉하에서 트리플루오로메탄술폰산 무수물 1.9mL를 적하하고, 40분간 교반하였다. 반응혼합물에 물 및 클로로포름을 첨가하고, 유기층을 분리 채취하고, 수층을 클로로포름으로 추출하였다. 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피[용리액;헥산:아세트산에틸=2:1]로 정제하여, 담갈색 고체의 4-옥소-6-((테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)메틸)-4H-피란-3-일=트리플루오로메탄술포네이트 2.9g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 1.53-1.90 (6H, m), 3.55-3.62 (1H, m), 3.77-3.85 (1H, m), 4.38 (1H, dd, J = 14.9, 0.7 Hz), 4.57 (1H, dd, 14.9, 0.7 Hz), 4.74 (1H, t, J = 3.2 Hz), 6.66 (1H, s), 8.05 (1H, s)
참고예 171
Figure 112008088446811-PCT00208
4-옥소-6-((테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)메틸)-4H-피란-3-일=트리플루오로메탄술포네이트 1.0g의 디옥산 10mL용액에 탄산칼륨 1.2g, 트리메틸보록신 0.4mL 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O) 0.33g을 첨가하고, 아르곤분위기 하, 70~80℃에서 2시간 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응혼합물에 물 및 아세트산에틸을 첨가하고, 유기층을 분리 채취하였다. 수층을 아세트산에틸로 추출하고, 유기층 및 추출액을 모아, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물에 실리카겔 칼럼크로마토그래피[용리액;헥산:아세트산에틸=1:1]로 정제하여, 갈색 유상물의 5-메틸-2-((테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)메틸)-4H-피란-4-온 0.62g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 1.20-1.66 (6H, m), 1.66 (3H, s), 3.25-3.35 (1H, m), 3.53-3.63 (1H, m), 4.06 (1H, d, J = 14.4 Hz), 4.25 (1H, d, J = 14.4 Hz), 4.47 (1H, t, J = 3.3 Hz), 6.16 (1H, s), 7.43 (1H, s)
참고예 172
Figure 112008088446811-PCT00209
5-메틸-2-((테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)메틸)-4H-피란-4-온 0.61g의 메탄올 3mL용액에 농염산 0.03mL를 첨가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응혼합물에 탄산칼륨 0.5g 및 클로로포름을 첨가하고, 30분간 교반하였다. 불용물을 여과 제거하고, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피[용리액;클로로포름:메탄올=9:1]로 정제하여, 백색 고체의 2-하이드록시메틸-5-메틸-4H-피란-4-온 0.26g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 1.92 (3H, d, J = 1.1 Hz), 3.03 (1H, t, J = 6.7 Hz), 4.47 (2H, d, J = 6.7 Hz), 6.43 (1H, s), 7.66 (1H, d, J = 1.1 Hz)
참고예 173
Figure 112008088446811-PCT00210
참고예 67과 동일한 방법에 의해 2-하이드록시메틸-5-메틸-4H-피란-4-온으로부터 5-메틸-4-옥소-4H-피란-2-카르발데히드를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 1.99 (3H, d, J = 1.2 Hz), 6.89 (1H, s), 7.80 (1H, s), 9.67 (1H, s)
참고예 174
Figure 112008088446811-PCT00211
메틸=2,6-디클로로-5-플루오로니코티네이트 1.5g의 N,N-디메틸포름아미드 15mL용액에 실온에서 트리에틸아민 0.93mL를 첨가하고, 피롤리딘 0.56mL를 적하하였다. 동일한 온도에서 1시간 교반하고, 피롤리딘 56μL를 추가하고, 50분간 교반하였다. 하룻밤 방치한 후, 반응혼합물에 아세트산에틸 및 물을 첨가하였다. 유기층을 분리 채취하고, 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층 및 추출액을 모아, 물 및 포화염화나트륨수용액으로 세정하였다. 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하여, 백색 고체의 메틸=2-클로로-5-플루오로-6-(피롤리딘-1-일)니코티네이트 1.7g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 1.90-1.99 (4H, m), 3.66-3.74 (4H, m), 3.86 (3H, s), 7.73 (1H, dd, J = 13.0, 0.6 Hz)
참고예 175
Figure 112008088446811-PCT00212
메틸=2-클로로-5-플루오로-6-(피롤리딘-1-일)니코티네이트 1.7g의 N,N-디메틸포름아미드 15mL용액에 실온에서 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O) 0.38g 및 트리에틸아민 1.4mL를 첨가하고, 포름산 0.37mL를 적하하였다. 질소분위기 하, 80~90℃에서 2시간 30분간 교반하고, 실온까지 냉각시킨 후, 반응혼합물에 물 및 아세트산에틸을 첨가하고, 유기층을 분리 채취하고, 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층 및 추출액을 모아, 포화염화나트륨수용액으로 세정하였다. 유기층에 클로로포름:메탄올 혼합용매를 첨가하고, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물에 디에틸에테르:아세트산에틸(1:2)의 혼합용매를 첨가하고, 불용물을 여과 제거하고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 플래시 실리카겔 칼럼크로마토그래피[용리액;클로로포름]로 정제하여, 담황색 고체의 메틸=5-플루오로-6-(피롤리딘-1-일)니코티네이트 1.3g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 1.95-1.99 (4H, m), 3.69-3.75 (4H, m), 3.86 (3H, s), 7.65 (1H, d, J = 14.0, 1.8 Hz), 8.56 (1H, t, 1.8 Hz)
참고예 176
Figure 112008088446811-PCT00213
수소화알루미늄리튬 0.24g의 THF 5mL용액에 빙냉하에서 메틸=5-플루오로-6-(피롤리딘-1-일)니코티네이트 0.70g의 테트라하이드로푸란 5mL용액을 적하하였다. 실온까지 승온시킨 후, 45분간 교반하고, 빙냉하에서 포화탄산수소나트륨수용액을 적하하고 10분간 교반하였다. 반응혼합물을 여과하고, 여과 잔여물을 아세트산에틸 및 물로 세정하였다. 여과액의 유기층을 분리 채취하고, 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층 및 추출액을 모아, 물 및 포화염화나트륨수용액으로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하여, 갈색 유상물의 (5-플루오로-6-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)메탄올 0.68g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 1.52-1.57 (1H, m), 1.92-1.98 (4H, m), 3.61-3.66 (4H, m), 4.52-4.56 (2H, m), 7.21 (1H, dd, J = 13.9, 1.8 Hz), 7.87 (1H, t, J = 1.8 Hz)
참고예 177
Figure 112008088446811-PCT00214
참고예 67과 동일한 방법에 의해, (5-플루오로-6-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)메탄올로부터 5-플루오로-6-(피롤리딘-1-일)니코틴알데히드를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 1.97-2.03 (4H, m), 3.74-3.80 (4H, m), 7.56 (1H, dd, J = 13.5, 1.8 Hz), 8.32 (1H, t, J = 1.8 Hz), 9.76 (1H, d, J = 3.2 Hz)
참고예 178
Figure 112008088446811-PCT00215
참고예 58과 동일한 방법에 의해, 메틸=5-(2-푸릴)이소옥사졸-3-카르복실레이트로부터 (5-(2-푸릴)이소옥사졸-3-일)메탄올을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 1.94-1.99 (1H, m), 4.81 (2H, d, J = 6.4 Hz), 6.50 (1H, s), 6.54 (1H, dd, J = 3.6, 1.6 Hz), 6.91 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.53-7.56 (1H, m)
참고예 179
Figure 112008088446811-PCT00216
참고예 164와 동일한 방법에 의해, (5-(2-푸릴)이소옥사졸-3-일)메탄올로부터 5-(2-푸릴)이소옥사졸-3-카르발데히드를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 6.58 (1H, dd, J = 3.6, 1.7 Hz), 6.80 (1H, s), 7.01 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.60 (1H, d, J = 1.7 Hz), 10.18 (1H, s)
참고예 180
Figure 112008088446811-PCT00217
수산화나트륨 0.11㎏의 물 1000mL용액에 12% 차아염소산나트륨수용액 1.4㎏ 및 2-클로로-5-플루오로니코틴아미드 0.40㎏을 첨가하고, 실온에서 2시간 30분간 교반하였다. 반응혼합물을 45℃까지 가열하고, 4시간 교반하였다. 반응혼합물을 실온까지 냉각시키고, 아세트산에틸 및 6mol/L 염산수용액을 첨가하였다. 유기층을 분리 채취하고, 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층 및 추출액을 모아, 무수황산마그네슘 및 활성탄소를 첨가하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 불용물을 여과 제거하고, 감압하에서 용매를 증류 제거하여, 갈색 고체의 2-클로로-5-플루오로피리딘-3-아민 0.29㎏을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 4.22 (2H, s), 6.79 (1H, dd, J = 9.3, 2.7 Hz), 7.67 (1H, d, J = 2.7 Hz)
참고예 181
Figure 112008088446811-PCT00218
2-클로로-5-플루오로피리딘-3-아민 1.2g의 피리딘용액 5mL에 빙냉하에서 2-메틸아크릴로일 클로라이드 0.86mL를 첨가하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응혼합물에 물 및 아세트산에틸을 첨가하고, 유기층을 분리 채취하고, 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층 및 추출액을 모아, 물 및 포화염화나트륨수용액으로 차례로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 플래시 실리카겔 칼럼크로마토그래피[헥산:아세트산에틸의 구배용리(기울기 용리)=100:0-50:50]로 정제하여, 무색 유상물의 N-(2-클로로-5-플루오로피리딘-3-일)-2-메틸아크릴아미드 1.1g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 2.11 (3H, dd, J = 1.5, 1.0 Hz), 5.60-5.63 (1H, m), 5.93-5.96 (1H, m), 7.99-8.02 (1H, m), 8.15 (1H, s), 8.72 (1H, dd, J = 9.9, 2.8 Hz)
참고예 182
Figure 112008088446811-PCT00219
N-(2-클로로-5-플루오로피리딘-3-일)-2-메틸아크릴아미드 1.1g의 N,N-디메틸포름아미드 10mL용액에 트리에틸아민 1.5mL 및 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐(O) 0.13g을 첨가하고, 질소기류 하, 110℃에서 3시간 40분간 교반하였다. 다시, 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐(O) 0.13g을 첨가하고, 2시간 교반하였다. 다시, 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐(O) 0.13g을 첨가하고, 2시간 교반하였다. 반응혼합물을 실온까지 냉각시킨 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물에 디이소프로필에테르 및 아세트산에틸을 첨가하고, 고형물을 여과 채취하고, 아세트산에틸로 세정하였다. 얻어진 고체에 물, 클로로포름 및 메탄올을 첨가하고, 유기층을 분리 채취하고, 수층을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층 및 추출액을 모아, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물에 디이소프로필에테르를 첨가하고, 고형물을 여과 채취하여, 담갈색 고체의 7-플루오로-4-메틸-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 0.25g을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ값: 2.45 (3H, d, J = 1.0 Hz), 6.61-6.64 (1H, m), 7.45 (1H, dd, J = 9.6, 2.6 Hz), 8.51 (1H, d, J = 2.6 Hz), 11.78-11.83 (1H, broad)
참고예 183
Figure 112008088446811-PCT00220
참고예 3과 동일한 방법에 의해, 7-플루오로-4-메틸-1,5-나프티리딘-2-(1H)-온 및 2-브로모메틸-1,3-디옥솔란으로부터 1-(1,3-디옥솔란-2-일메틸)-7-플루오로-4-메틸-1,5-나프티리딘-2(1H)-온을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 2.54 (3H, d, J = 1.2 Hz), 3.82-4.06 (4H, m), 4.43 (2H, d, J = 4.1 Hz), 5.18 (1H, t, J = 4.1 Hz), 6.75-6.78 (1H, m), 7.67 (1H, dd, J = 10.6, 2.4 Hz), 8.41 (1H, d, J = 2.4 Hz)
참고예 184
Figure 112008088446811-PCT00221
참고예 4와 동일한 방법에 의해, 1-(1,3-디옥솔란-2-일메틸)-7-플루오로-4-메틸-1,5-나프티리딘-2(1H)-온으로부터 (7-플루오로-4-메틸-2-옥소-1,5-나프티리딘-1(2H)-일)아세트알데히드를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 2.58 (3H, s), 5.11 (2H, s), 6.80 (1H, s), 7.02 (1H, dd, J = 9.6, 2.3 Hz), 8.45 (1H, d, J = 2.3 Hz), 9.75 (1H, s)
참고예 185
Figure 112008088446811-PCT00222
(5-브로모피리딘-3-일)메탄올 0.10g의 디옥산 5mL용액에 실온에서 2-푸란보론산 72㎎, 염화리튬 67㎎, 탄산세슘 0.51g, 아세트산팔라듐 5.4㎎ 및 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐 20㎎을 첨가하고, 질소분위기 하에서, 1시간 30분간 가열환류하였다. 반응혼합물을 실온까지 냉각시킨 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 플래시 실리카겔 칼럼크로마토그래피[클로로포름:메탄올의 구배용리=95:5-90:10]로 정제하여, 황색 유상물의 (5-(2-푸릴)피리딘-3-일)메탄올 39㎎을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 1.50-1.80 (1H, broad), 4.78 (2H, s), 6.52 (1H, dd, J = 3.4, 1.7 Hz), 6.77 (1H, d, J = 3.4 Hz), 7.53 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.98 (1H, s), 8.47 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.85 (1H, d, J = 1.8 Hz)
참고예 186
Figure 112008088446811-PCT00223
참고예 164와 동일한 방법에 의해, (5-(2-푸릴)피리딘-3-일)메탄올로부터 5-(2-푸릴)니코틴알데히드를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 6.56 (1H, dd, J = 3.3, 1.7 Hz), 6.88 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.58 (1H, d, J = 1.7 Hz), 8.39 (1H, t, J = 1.9 Hz), 8.95 (1H, d, J = 1.9 Hz), 9.15 (1H, d, J = 1.9 Hz), 10.16 (1H, s)
참고예 187
Figure 112008088446811-PCT00224
1-(1,3-디옥솔란-2-일메틸)-7-플루오로-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 0.50g의 테트라하이드로푸란 3mL현탁액에 20% 수산화나트륨수용액 3mL를 첨가하고, 가열환류 하에서, 1시간 교반하였다. 물 3mL를 첨가하고, 가열환류 하에서, 3시간 30분간 교반하였다. 20% 수산화나트륨수용액 3mL를 첨가하고, 가열환류 하에서, 4시간 교반하였다. 감압하에서 테트라하이드로푸란을 증류 제거한 후, 가열환류 하에서, 1시간 30분간 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응혼합물에 2mol/L염산을 첨가하여, pH5로 조정하였다. 아세트산에틸을 첨가하고, 유기층을 분리 채취하고, 수층을 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 유기층 및 추출액을 모아, 포화염화나트륨수용액으로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물에 디에틸에테르를 첨가하고, 고형물을 여과 채취하여, 황색 고체의 1-(1,3-디옥솔란-2-일메틸)-7-하이드록시-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 0.32g을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ값: 3.76-3.86 (2H, m), 3.92-4.06 (2H, m), 4.32 (2H, d, J = 4.6 Hz), 5.08 (1H, t, J = 4.6 Hz), 6.61 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.37 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.84 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.14 (1H, d, J = 2.2 Hz), 10.6-11.0 (1H, broad)
참고예 188
Figure 112008088446811-PCT00225
1-(1,3-디옥솔란-2-일메틸)-7-하이드록시-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 0.15g의 톨루엔 1.5mL현탁액에 40% 수산화나트륨수용액 1mL, 테트라부틸암모늄 브로마이드 97㎎ 및 10mol/L 클로로(디플루오로)메탄의 N,N-디메틸포름아미드용액 0.25mL를 첨가하고, 50분간 교반한 후, 10mol/L 클로로(디플루오로)메탄의 N,N-디메틸포름아미드용액 1mL를 첨가하고, 3시간 40분간 교반하였다. 반응혼합물에 물 및 톨루엔을 첨가하고, 유기층을 분리 채취하고, 수층을 톨루엔으로 추출하였다. 유기층 및 추출액을 모아, 물 및 포화염화나트륨수용액으로 차례로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하여, 담갈색 고체의 7-(디플루오로메톡시)-1-(1,3-디옥솔란-2-일메틸)-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 95㎎을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 3.83-4.04 (4H, m), 4.47 (2H, d, J = 4.2 Hz), 5.20 (1H, t, J = 4.2 Hz), 6.65 (1H, t, J = 72.2 Hz), 6.90 (1H, d, J = 9.9 Hz), 7.77 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.90 (1H, dd, J = 9.9, 0.7 Hz), 8.40 (1H, d, J = 2.2 Hz)
참고예 189
Figure 112008088446811-PCT00226
참고예 4와 동일한 방법에 의해, 7-(디플루오로메톡시)-1-(1,3-디옥솔란-2-일메틸)-1,5-나프티리딘-2(1H)-온으로부터 (7-(디플루오로메톡시)-2-옥소-1,5-나프티리딘-1(2H)-일)아세트알데히드를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 5.13 (2H, s), 6.63 (1H, t, J = 71.9 Hz), 6.94 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.09 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.95-8.00 (1H, m), 8.45 (1H, d, J = 2.2 Hz), 9.77 (1H, s)
참고예 190
Figure 112008088446811-PCT00227
3-메틸-1,5-나프티리딘 0.26g의 벤젠 4mL용액에 N-브로모숙신이미드 0.35g, 아조비스이소부티로니트릴 29㎎을 첨가하고, 가열환류 하에서 2시간 15분간 교반하였다. 다시 N-브로모숙신이미드 0.13g을 추가하고, 가열환류 하에서 30분간 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응혼합물에 빙냉하에서 헥사메틸렌테트라민 0.50g의 물 1.5mL용액을 적하하고, 아세트산 1.5mL를 첨가하고, 가열환류 하에서, 1시간 20분간 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응혼합물에 클로로포름 및 20% 수산화나트륨수용액을 첨가하여 pH8.5로 조정하였다. 유기층을 분리 채취하고, 수층을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층 및 추출액을 모아, 물 및 포화염화나트륨수용액으로 세정하였다. 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 플래시 실리카겔 칼럼크로마토그래피[용리액;헥산:아세트산에틸=1:1]로 정제하여, 미황색 고체의 1,5-나프티리딘-3-카르발데히드 25㎎을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 7.80 (1H, dd, 8.5, 4.2 Hz), 8.49-8.52 (1H, m), 8.82-8.85 (1H, m), 9.12 (1H, dd, J = 4.2, 1.5 Hz), 9.46 (1H, d, J = 2.2 Hz), 10.35 (1H, s)
참고예 191
Figure 112008088446811-PCT00228
메틸=6-클로로피라진-2-카르복실레이트 0.10g의 디옥산 2.9mL용액에 2-푸란보론산 65㎎, 염화리튬 74㎎, 탄산세슘 0.57g, 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐 21㎎ 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(O) 24㎎을 첨가하고, 2시간 가열환류하였다. 반응혼합물에 물 및 아세트산에틸을 첨가하고, 유기층을 분리 채취하고, 포화염화나트륨수용액으로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을, 플래시 시리카겔 칼럼크로마토그래피[헥산:아세트산에틸의 구배용리=87:13-83:17]로 정제하여, 백색 고체의 메틸=6-(2-푸릴)피라진-2-카르복실레이트 74㎎을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 4.05 (3H, s), 6.60 (1H, dd, J = 3.5, 1.8 Hz), 7.30-7.32 (1H, m), 7.62-7.65 (1H, m), 9.12 (1H, s), 9.12 (1H, s)
참고예 192
Figure 112008088446811-PCT00229
참고예 58과 동일한 방법에 의해, 메틸=6-(2-푸릴)피라진-2-카르복실레이트로부터 (6-(2-푸릴)피라진-2-일)메탄올을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 3.08-3.24 (1H, m), 4.86 (2H, s), 6.59 (1H, dd, J = 3.4, 1.7 Hz), 7.18 (1H, d, J = 3.4 Hz), 7.58-7.62 (1H, m), 8.46 (1H, s), 8.89 (1H, s)
참고예 193
Figure 112008088446811-PCT00230
참고예 67과 동일한 방법에 의해, (6-(2-푸릴)피라진-2-일)메탄올로부터 6-(2-푸릴)피라진-2-카르발데히드를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 6.63 (1H, dd, J = 3.4, 1.7 Hz), 7.30 (1H, dd, J = 3.4, 0.7 Hz), 7.66 (1H, dd, J = 1.7, 0.7 Hz), 8.99 (1H, s), 9.16 (1H, s), 10.18 (1H, s)
참고예 194
Figure 112008088446811-PCT00231
참고예 58과 동일한 방법에 의해, 에틸=5-(2-푸릴)-1,3-옥사졸-2-카르복실레이트로부터 (5-(2-푸릴)-1,3-옥사졸-2-일)메탄올을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 4.78 (2H, s), 6.50 (1H, dd, J = 3.4, 2.0 Hz), 6.64 (1H, d, J = 3.4 Hz), 7.21 (1H, s), 7.46-7.48 (1H, m)
참고예 195
Figure 112008088446811-PCT00232
참고예 164와 동일한 방법에 의해, (5-(2-푸릴)-1,3-옥사졸-2-일)메탄올로부터 5-(2-푸릴)-1,3-옥사졸-2-카르발데히드를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 6.57 (1H, dd, J = 3.5, 1.8 Hz), 6.94 (1H, d, J = 3.5 Hz), 7.53 (1H, s), 7.56-7.58 (1H, m), 9.75 (1H, s)
참고예 196
Figure 112008088446811-PCT00233
4-옥소-6-((테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)메틸)-4H-피란-3-일=트리플루오로메탄술포네이트 16g의 아세토니트릴 100mL용액에 질소분위기 하에서, 프로파르길 알코올 5.1mL, 트리에틸아민 18mL, 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 0.62g 및 요오드화동(I) 0.42g을 첨가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 불용물을 여과 제거하고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 플래시 실리카겔 칼럼크로마토그래피[클로로포름:메탄올의 구배용리=100:0-97:3]로 정제하여, 갈색 유상물의 5-(3-하이드록시-1-프로핀-1-일)-2-((테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)메틸)-4H-피란-4-온 6.2g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 1.51-1.90 (6H, m), 2.27-2.40 (1H, broad), 3.52-3.60 (1H, m), 3.78-3.86 (1H, m), 4.34 (1H, d, J = 14.9 Hz), 4.50 (2H, s), 4.54 (1H, d, J = 14.9 Hz), 4.73 (1H, t, J = 3.3 Hz), 6.51 (1H, s), 8.00 (1H, s)
참고예 197
Figure 112008088446811-PCT00234
참고예 151과 동일한 방법에 의해, 5-(3-하이드록시-1-프로핀-1-일)-2-((테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)메틸)-4H-피란-4-온으로부터 5-(3-하이드록시프로필)-2-((테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)메틸)-4H-피란-4-온을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 1.52-1.92 (8H, m), 2.51 (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.85-3.17 (1H, broad), 3.52-3.60 (1H, m), 3.57 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.80-3.88 (1H, m), 4.33 (1H, d, J = 14.4 Hz), 4.53 (1H, d, J = 14.4 Hz), 4.73 (1H, t, J = 3.2 Hz), 6.46 (1H, s), 7.70 (1H, s)
참고예 198
Figure 112008088446811-PCT00235
(5-(3-하이드록시프로필)-2-((테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)메틸)-4H-피란-4-온 1.2g의 에탄올 5mL용액에 25% 암모니아수 16mL를 첨가하고, 가열환류 하에서 9시간 30분간 교반하였다. 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 플래시 실리카겔 칼럼크로마토그래피[클로로포름:메탄올의 구배용리=95:5-90:10]로 정제하여, 갈색 유상물의 5-(3-하이드록시프로필)-2-((테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)메틸)피리딘-4(1H)-온 0.42g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 1.52-1.92 (8H, m), 2.64 (2H, t, J = 6.5 Hz), 3.51 (2H, t, J = 5.6 Hz), 3.55-3.62 (1H, m), 3.93-4.02 (1H, m), 4.55-4.68 (3H, m), 6.31 (1H, s), 7.47 (1H, s)
참고예 199
Figure 112008088446811-PCT00236
(1) 5-(3-하이드록시프로필)-2-((테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)메틸)피리딘-4(1H)-온 0.42g의 테트라하이드로푸란 8mL용액에, 트리페닐포스핀 0.54g 및 40% 디에틸=아조디카르복실레이트/톨루엔용액 0.89g을 첨가하고 10분간 교반하였다. 감압하에서 용매를 증류 제거하여, 갈색 유상물의 7-((테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)메틸)-3,4-디하이드로-2H-피라노(3,2-c)피리딘을 얻었다.
(2) 참고예 172와 동일한 방법에 의해, 7-((테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)메틸)-3,4-디하이드로-2H-피라노(3,2-c)피리딘으로부터 (3,4-디하이드로-2H-피라노(3,2-c)피리딘-7-일)메탄올 염산염을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ값: 1.99 (2H, quint, J = 5.8 Hz), 2.84 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.46 (2H, t, J = 5.2 Hz), 4.70 (2H, s), 6.06-6.36 (1H, broad), 7.22 (1H, s), 8.48 (1H, s)
참고예 200
Figure 112008088446811-PCT00237
참고예 123과 동일한 방법에 의해, (3,4-디하이드로-2H-피라노(3,2-c)피리딘-7-일)메탄올 염산염으로부터 3,4-디하이드로-2H-피라노(3,2-c)피리딘-7-카르발데히드를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 2.08 (2H, quint, J = 5.8 Hz), 2.85 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.30 (2H, t, J = 5.1 Hz), 7.36 (1H, s), 8.38 (1H, s), 9.97 (1H, s)
참고예 201
Figure 112008088446811-PCT00238
2-클로로-3-니트로-5-(트리플루오로메틸)피리딘 1.8g의 테트라하이드로푸란 8mL용액에 빙냉하에서 트리에틸=1,1,2-에탄트리카르복실레이트 2.0mL 및 60% 수소화나트륨 0.63g을 첨가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 물 및 아세트산에틸을 첨가하고, 유기층을 분리 채취하고, 포화염화나트륨수용액으로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하여, 갈색 유상물의 트리에틸=1-(3-니트로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)에탄-1,1,2-트리카르복실레이트 3.5g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 1.20-1.28 (9H, m), 3.57 (2H, s), 4.10 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.25 (4H, q, J = 7.2 Hz), 8.64-8.67 (1H, m), 8.96-8.99 (1H, m)
참고예 202
Figure 112008088446811-PCT00239
(1) 트리에틸=1-(3-니트로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)에탄-1,1,2-트리카르복실레이트 3.5g의 에탄올 35mL 및 물 8.8mL의 혼합용액에 염화암모늄 0.27g 및 철분 1.6g을 첨가하고, 가열환류하에서 2시간 20분 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후 불용물을 여과 제거하고, 아세트산에틸 및 물로 세정하였다. 식염을 첨가하고, 유기층을 분리 채취하고, 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층과 추출액을 모아, 포화염화나트륨수용액으로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하여, 갈색 유상물의 잔류물을 얻었다.
(2) (1)에서 얻어진 잔류물의 디옥산 8mL용액에 염산 8.0mL를 첨가하고, 가열환류 하에서 1시간 30분간 교반하였다. 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 에탄올 및 디에틸에테르를 첨가하여 석출물을 여과 채취하여, 담갈색 고체의 7-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 염산염 0.44g을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ값: 2.65 (2H, t, J = 7.7 Hz), 3.13 (2H, t, J = 7.7 Hz), 7.46 (1H, d, J = 1.3 Hz), 8.46 (1H, d, J = 1.3 Hz), 10.43 (1H, s)
참고예 203
Figure 112008088446811-PCT00240
참고예 3과 동일한 방법에 의해, 7-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 염산염 및 2-브로모-1,1-디메톡시에탄으로부터 1-(2,2-디메톡시에틸)-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-1,5-나프티리딘-2(1H)-온을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 2.82 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.22 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.43-3.46 (6H, m), 3.99 (2H, d, J = 5.1 Hz), 4.61 (1H, t, J = 5.1 Hz), 7.89-7.92 (1H, m), 8.45-8.48 (1H, m)
참고예 204
Figure 112008088446811-PCT00241
1-(2,2-디메톡시에틸)-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 0.11g의 디옥산 2mL용액에 2,3-디클로로-5,6-디시아노-p-벤조퀴논 0.16g을 첨가하고, 가열환류 하에서 3시간 교반하였다. 물 및 아세트산에틸을 첨가하고, 2.0mol/L 수산화나트륨수용액으로 pH12로 조정하고, 유기층을 분리 채취하였다. 수산화나트륨수용액 및 포화염화나트륨수용액으로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하여, 갈색 고체의 1-(2,2-디메톡시에틸)-7-(트리플루오로메틸)-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 90㎎을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 3.44 (6H, s), 4.38 (2H, d, J = 5.1 Hz), 4.63 (1H, t, J = 5.1 Hz), 7.03 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.98 (1H, d, J = 9.8 Hz), 8.24 (1H, s), 8.75 (1H, d, J = 1.0 Hz)
참고예 205
Figure 112008088446811-PCT00242
1-(2,2-디메톡시에틸)-7-(트리플루오로메틸)-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 90㎎의 메틸에틸케톤 0.72mL용액에 농염산 38μL를 첨가하고, 가열환류 하에서 1시간 30분간 교반하였다. 반응혼합물을 실온까지 냉각시키고, 클로로포름 및 포화탄산수소나트륨수용액을 첨가하고, 유기층을 분리 채취하고, 포화염화나트륨수용액으로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하여, 갈색 유상물의 (2-옥소-7-(트리플루오로메틸)-1,5-나프티리딘-1(2H)-일)아세트알데히드 67㎎을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 5.21 (2H, s), 7.09 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.49 (1H, s), 8.04 (1H, d, J = 9.8 Hz), 8.79-8.82 (1H, m), 9.82 (1H, s)
참고예 206
Figure 112008088446811-PCT00243
2,6-디클로로-5-플루오로니코틴산 10g의 톨루엔 30mL현탁액에 염화티오닐 8.5g 및 N,N-디메틸포름아미드 0.10mL를 첨가하고, 72℃에서 1시간 30분간 교반하였다. 반응혼합물을 실온까지 냉각시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 25% 암모니아수 30mL에 -20℃에서 적하하였다. 5℃까지 승온시키고, 30분간 교반하였다. 고형물을 여과 채취하여, 백색 고체의 2,6-디클로로-5-플루오로니코틴아미드 9.9g을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ값: 7.94 (1H, s), 8.11 (1H, s), 8.23 (1H, d, J = 7.8 Hz)
참고예 207
Figure 112008088446811-PCT00244
참고예 101과 동일한 방법에 의해, 2,6-디클로로-5-플루오로니코틴아미드로부터 2-클로로-5-플루오로-6-메틸니코틴아미드를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 2.56 (3H, d, J = 2.9 Hz), 5.91 (1H, s), 6.85 (1H, s), 8.00 (1H, d, J = 8.5 Hz)
참고예 208
Figure 112008088446811-PCT00245
참고예 180과 동일한 방법에 의해, 2-클로로-5-플루오로-6-메틸니코틴아미드로부터 2-클로로-5-플루오로-6-메틸피리딘-3-아민을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 2.37 (3H, d, J = 2.7 Hz), 4.04 (2H, s), 6.78 (1H, d, J = 9.5 Hz)
참고예 209
Figure 112008088446811-PCT00246
참고예 1과 동일한 방법에 의해, 2-클로로-5-플루오로-6-메틸피리딘-3-아민 및 부틸=아크릴레이트로부터 부틸=(2E)-3-(3-아미노-5-플루오로-6-메틸피리딘-2-일)아크릴레이트를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 0.95 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.40-1.48 (2H, m), 1.68 (2H, quint, J = 6.8 Hz), 2.40 (3H, d, J = 2.7 Hz), 3.93 (2H, s), 4.21 (2H, t, J = 6.8 Hz), 6.67 (1H, d, J = 10.2 Hz), 6.87 (1H, d, J = 15.2 Hz), 7.71 (1H, d, J = 15.2 Hz)
참고예 210
Figure 112008088446811-PCT00247
참고예 2와 동일한 방법에 의해, 부틸=(2E)-3-(3-아미노-5-플루오로-6-메틸피리딘-2-일)아크릴레이트로부터 7-플루오로-6-메틸-1,5-나프티리딘-2(1H)-온을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ값: 2.49 (3H, d, J = 2.9 Hz), 6.68 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.41 (1H, J = 10.2 Hz), 7.89 (1H, d, J = 9.8 Hz), 11.9 (1H, s)
참고예 211
Figure 112008088446811-PCT00248
7-플루오로-6-메틸-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 0.74g의 N,N-디메틸포름아미드 5mL용액에 탄산세슘 2.0g 및 2-브로모-1,1-디메톡시에탄 0.84g을 첨가하고, 90~100℃까지 승온시키고, 2시간 30분간 교반하였다. 반응혼합물을 실온까지 냉각시키고, 아세트산에틸을 첨가하고, 불용물을 여과 제거하고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피[용리액;클로로포름:메탄올=100:1]로 정제하여, 담황색 고체의 1-(2,2-디메톡시에틸)-7-플루오로-6-메틸-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 0.69g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 2.58 (3H, d, J = 2.7 Hz), 3.43 (6H, s), 4.28 (2H, d, J = 5.2 Hz), 4.64 (1H, t, J = 5.2 Hz), 6.83 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.64 (1H, d, J = 11.2 Hz), 7.86 (1H, d, J = 9.8 Hz)
참고예 212
Figure 112008088446811-PCT00249
1-(2,2-디메톡시에틸)-7-플루오로-6-메틸-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 0.69g의 메틸에틸케톤 6mL용액에 농염산 0.35mL를 첨가하고, 74℃까지 승온시키고, 2시간 50분간 교반하였다. 반응혼합물을 실온까지 냉각시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물에 아세트산에틸 및 포화탄산수소나트륨수용액을 첨가하고, 유기층을 분리 채취하고, 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층 및 추출액을 모아, 무수황산나트륨으로 건조시켜, 담황색 고체의 (7-플루오로-6-메틸-2-옥소-1,5-나프티리딘-1(2H)-일)아세트알데히드 0.52g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 2.59 (3H, d, J = 2.7 Hz), 5.10 (2H, s), 6.89 (1H, d, J = 10.0 Hz), 7.00 (1H, d, J = 10.0 Hz), 7.92 (1H, d, J = 9.8 Hz), 9.75 (1H, s)
참고예 213
Figure 112008088446811-PCT00250
tert-부틸=(5-(브로모메틸)피라진-2-일)카르바메이트 0.17g의 디메틸술폭시드 4mL 및 디클로로메탄 2mL의 혼합용액에 빙냉하에서 트리메틸아민=N-옥시드 2수화물 0.26g을 첨가하고, 2시간 교반하였다. 물 및 클로로포름을 첨가하고, 유기층을 분리 채취하고, 포화탄산수소나트륨수용액, 물 및 포화염화나트륨수용액으로 세정하였다. 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 헥산을 첨가하고, 고형물을 여과 채취하여, 백색 고체의 tert-부틸=(5-포르밀피라진-2-일)카르바메이트 0.10g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 1.55-1.59 (9H, m), 7.63-7.70 (1H, broad), 8.82 (1H, d, J = 1.2 Hz), 9.44 (1H, d, J = 1.2 Hz), 10.07 (1H, s)
참고예 214
Figure 112008088446811-PCT00251
(7-플루오로-2-옥소-1,5-나프티리딘-1(2H)-일)아세트알데히드 1.66g의 클로로포름 42mL용액에 tert-부틸=(피페리딘-4-일)카르바메이트 1.61g 및 아세트산 0.48g을 첨가하고, 실온에서 7.5시간 교반하였다. 반응혼합물에 수소화트리아세톡시붕소나트륨 2.56g을 첨가하고, 10시간 교반하였다. 포화탄산수소나트륨수용액을 첨가하고, 유기층을 분리 채취하였다. 유기층을 포화염화나트륨수용액으로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물에 에탄올을 첨가하고, 고형물을 여과 채취하여, 백색 고체의 tert-부틸=(1-(2-(7-플루오로-2-옥소-1,5-나프티리딘-1(2H)-일)에틸)피페리딘-4-일)카르바메이트 0.59g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 1.31-1.49 (11H, m), 1.84-2.04 (2H, m), 2.14-2.37 (2H, m), 2.56-2.71 (2H, m), 2.82-3.05 (2H, m), 3.35-3.60 (1H, m), 4.20-4.52 (3H, m), 6.79-6.93 (1H, m), 7.44-7.58 (1H, m), 7.79-7.96 (1H, m), 8.37-8.48 (1H, m)
참고예 215
Figure 112008088446811-PCT00252
tert-부틸=(1-(2-(7-플루오로-2-옥소-1,5-나프티리딘-1(2H)-일)에틸)피페리딘-4-일)카르바메이트 0.59g의 2mol/L 염화수소/에탄올 30mL용액을 실온에서 18시간 교반하였다. 반응혼합물에 클로로포름 2mL를 첨가하고, 40℃에서 4시간 교반하고, 실온에서 18시간 교반하였다. 반응혼합물을 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 포화탄산수소나트륨수용액으로 중화한 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 에탄올로 세정하고, 모액을 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 실리카겔 칼럼크로마토그래피[실리카겔;Fuji Silysia Chemical Ltd., Chromatorex-NH, 용리액;클로로포름:메탄올=10:1]로 정제하여, 담황색 고체의 1-(2-(4-아미노피페리딘-1-일)에틸)-7-플루오로-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 421㎎을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 1.30-1.45 (2H, m), 1.54 (2H, s), 1.75-1.87 (2H, m), 2.11-2.24 (2H, m), 2.60-2.76 (3H, m), 2.86-2.99 (2H, m), 4.25-4.39 (2H, m), 6.86 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.48-7.60 (1H, m), 7.89 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.36-8.49 (1H, m)
참고예 216
Figure 112008088446811-PCT00253
3-브로모-1,5-나프티리딘 1.00g의 1,4-디옥산 5mL용액에 tert-부틸카르바메이트 0.67g, 탄산세슘 2.18g, 트리스(벤질리덴아세톤)디팔라듐 44㎎ 및 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 83㎎을 첨가하고, 아르곤분위기 하, 80℃에서 12.5시간 교반하였다. 반응혼합물에 물 및 클로로포름을 첨가하고, 유기층을 분리 채취하였다. 유기층을 포화염화나트륨수용액으로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피[실리카겔;KANTO CHEMICAL CO., INC., 실리카겔 60N, 용리액;클로로포름:메탄올=10:1]로 정제하여, 황색 유상물의 tert-부틸=1,5-나프티리딘-3-일카르바메이트 1.03g을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ값: 1.53 (9H, s), 7.60-7.65 (1H, m), 8.32 (1H, d, J = 4.1 Hz), 8.52 (1H, s), 8.90-8.93 (1H, m), 8.97-9.00 (1H, m), 10.08 (1H, s)
참고예 217
Figure 112008088446811-PCT00254
tert-부틸=1,5-나프티리딘-3-일카르바메이트 1.00g의 메탄올 6mL용액에 12mol/L 염화수소수용액 1mL를 첨가하고, 30분간 교반하였다. 반응혼합물에 메탄올 5mL 및 12mol/L 염화수소수용액 1mL를 첨가하고, 40℃에서 40분간, 80℃에서 40분간 교반하였다. 반응혼합물을 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 포화탄산수소나트륨수용액으로 중화한 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 에탄올로 세정하고, 모액을 감압하에서 용매를 증류 제거한 후, 실리카겔 칼럼크로마토그래피[실리카겔;Fuji Silysia Chemical Ltd., Chromatorex-NH, 용리액;클로로포름:메탄올=10:1]로 정제하여, 황색 고체의 1,5-나프티리딘-3-아민 0.50g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 4.18 (2H, s), 7.31-7.42 (1H, m), 7.43-7.50 (1H, m), 8.21-8.30 (1H, m), 8.51-8.62 (1H, m), 8.77-8.88 (1H, m)
참고예 218
Figure 112008088446811-PCT00255
1,5-나프티리딘-3-아민 145㎎을 0℃에서 불화수소/피리딘 2mL에 첨가하고, 반응혼합물에 아질산나트륨 76㎎을 첨가하여 0℃에서 1시간 교반하였다. 반응혼합물을 60℃에서 1시간 교반하고, 0℃에서 포화탄산수소나트륨수용액으로 중화시킨 후, 클로로포름을 첨가하여 유기층을 분리 채취하였다. 유기층을 포화염화나트륨수용액으로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 실리카겔 칼럼크로마토그래피[실리카겔;KANTO CHEMICAL CO., INC., 실리카겔 60N, 용리액;클로로포름:메탄올=20:1]로 정제하여, 담황색 고체의 3-플루오로-1,5-나프티리딘 77㎎을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 7.62-7.67 (1H, m), 8.03-8.08 (1H, m), 8.42-8.47 (1H, m), 8.90-8.94 (1H, m), 8.98-9.03 (1H, m)
참고예 219
Figure 112008088446811-PCT00256
3-플루오로-1,5-나프티리딘 76㎎의 클로로포름 3mL용액에 m-클로로과안식향산 136㎎을 첨가하고, 실온에서 2.5시간 교반하였다. m-클로로과안식향산 27㎎을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응혼합물에 5% 티오황산나트륨수용액, 클로로포름을 첨가하고, 유기층을 분리 채취하고, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피[실리카겔;KANTO CHEMICAL CO., INC., 실리카겔 60N, 용리액;클로로포름:메탄올=50:1]로 정제하여, 담황색 고체의 7-플루오로-1,5-나프티리딘=1-옥시드 60㎎을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 7.53 (1H, dd, J = 8.7, 6.0 Hz), 8.04 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.59 (1H, d, J = 6.0 Hz), 8.66-8.77 (1H, m), 8.91-9.02 (1H, m)
참고예 220
Figure 112008088446811-PCT00257
7-플루오로-1,5-나프티리딘=1-옥시드 60㎎의 클로로포름 1.6mL용액에, p-톨루엔술포닐 클로라이드 84㎎, 탄산칼륨 171㎎ 및 물 0.5mL를 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 고형물을 여과 채취하고, 실리카겔 칼럼크로마토그래피[실리카겔;Fuji Silysia Chemical Ltd., Chromatorex-NH, 용리액;클로로포름:메탄올=10:1]로 정제하여, 백색 고체의 7-플루오로-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 14㎎을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 6.71 (1H, d, J = 10.1 Hz), 7.29-7.57 (1H, m), 7.94 (1H, d, J = 10.1 Hz), 8.50 (1H, d, J = 2.3 Hz), 12.00 (1H, s)
참고예 221
Figure 112008088446811-PCT00258
7-브로모-1-(1,3-디옥솔란-2-일메틸)-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 20.02g에 80% 트리플루오로 아세트산수용액 400mL를 첨가하고, 90℃에서 3.5시간 교반하였다. 반응혼합물을 실온까지 냉각시킨 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물에 2mol/L 수산화나트륨수용액으로 pH7.7로 조정하였다. 이어서 석출물을 여과 채취하여, 갈색 고체의 (7-브로모-2-옥소-1,5-나프티리딘-1(2H)-일)아세트알데히드 13.43g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 5.13 (2H, s), 6.98 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.49 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.95 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.60 (1H, d, J = 1.4 Hz), 9.78 (1H, s)
실시예 1
Figure 112008088446811-PCT00259
(7-메톡시-2-옥소-1,5-나프티리딘-1(2H)-일)아세트알데히드 0.11g에 tert-부틸=(2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸)(피페리딘-4-일)카르바메이트 0.15g의 디클로로메탄 4mL용액, 아세트산 24μL 및 수소화트리아세톡시붕소 나트륨 0.13g을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응혼합물에 클로로포름 및 포화탄산수소나트륨수용액을 첨가하고, 유기층을 분리 채취하고, 수층을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층 및 추출액을 모아, 포화염화나트륨수용액으로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 플래시 염기성 실리카겔칼럼크로마토그래피[헥산:아세트산에틸의 구배용리=100:0-20:80, 이어서 클로로포름:메탄올의 구배용리=100:0-90:10]로 정제하여, 담황색 거품형상의 tert-부틸=(2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸)(1-(2-(7-메톡시-2-옥소-1,5-나프티리딘-1(2H)-일)에틸)피페리딘-4-일)카르바메이트 0.18g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 1.39 (9H, s), 1.40-1.72 (4H, m), 2.06-2.25 (2H, m), 2.57-2.64 (2H, m), 2.96-3.05 (2H, m), 3.96 (3H, s), 4.05-4.18 (1H, m), 4.23-4.50 (8H, m), 6.73 (1H, d, J = 9.8 Hz), 6.73 (1H, s), 7.17 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.83 (1H, d, J = 9.8 Hz), 8.05 (1H, s), 8.27 (1H, d, J = 2.3 Hz)
실시예 2
Figure 112008088446811-PCT00260
tert-부틸=(2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸)(1-(2-(7-메톡시-2-옥소-1,5-나프티리딘-1(2H)-일)에틸)피페리딘-4-일)카르바메이트 0.17g의 아세트산에틸 3mL용액에 실온에서 4.0mol/L 염화수소/아세트산에틸용액 6.0mL를 첨가하였다. 동일한 온도에서 1시간 교반하고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물에 디에틸에테르를 첨가하고, 고형물을 여과 채취하여, 담황색 고체의 1-(2-(4-((2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸)아미노)피페리딘-1-일)에틸)-7-메톡시-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 염산염 0.16g을 얻었다.
1H-NMR (D2O) δ값: 1.98-2.13 (2H, m), 2.50-2.60 (2H, m), 3.21-3.34 (2H, m), 3.60-3.77 (3H, m), 3.95-4.08 (2H, m), 4.05 (3H, s), 4.42-4.49 (4H, m), 4.53-4.59 (2H, m), 4.72-4.87 (2H, m), 6.89 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.37 (1H, s), 7.48-7.53 (1H, m), 8.06 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.31 (1H, s), 8.40-8.44 (1H, m)
실시예 3
Figure 112008088446811-PCT00261
(7-플루오로-2-옥소-1,5-나프티리딘-1(2H)-일)아세트알데히드 0.11g에, tert-부틸=(2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸)(피페리딘-4-일)카르바메이트 0.19g의 디클로로메탄 3mL용액에 아세트산 31μL 및 수소화트리아세톡시붕소 나트륨 0.17g을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반한 후, 하룻방 방치하였다. 클로로포름 및 포화탄산수소나트륨수용액을 첨가하고, 유기층을 분리 채취하고, 수층을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층 및 추출액을 모아, 물 및 포화염화나트륨수용액으로 차례로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 염기성 실리카겔칼럼크로마토그래피[용리액;클로로포름:메탄올=19:1]로 정제하여, 백색 거품형상의 tert-부틸=(2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸)(1-(2-(7-플루오로-2-옥소-1,5-나프티리딘-1(2H)-일)에틸)피페리딘-4-일)카르바메이트 0.21g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 1.39 (9H, s), 1.33-1.71 (4H, m), 2.08-2.24 (2H, m), 2.57-2.63 (2H, m), 2.94-3.01 (2H, m), 4.02-4.18 (1H, m), 4.23-4.46 (8H, m), 6.73 (1H, s), 6.84 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 10.1, 2.4 Hz), 7.87 (1H, d, J = 9.8 Hz), 8.05 (1H, s), 8.41 (1H, d, J = 2.4 Hz)
실시예 4
Figure 112008088446811-PCT00262
tert-부틸=(2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸)(1-(2-(7-플루오로-2-옥소-1,5-나프티리딘-1(2H)-일)에틸)피페리딘-4-일)카르바메이트 0.21g의 에탄올 4mL용액에 실온에서 6.0mol/L 염화수소/에탄올용액 4mL를 첨가하고, 1시간 30분간 교반하였다. 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물에 디에틸에테르를 첨가하고, 고형물을 여과 채취하여, 미황색 고체의 1-(2-(4-((2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸)아미노)피페리딘-1-일)에틸)-7-플루오로-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 염산염 0.21g을 얻었다.
1H-NMR (D2O) δ값: 2.00-2.16 (2H, m), 2.52-2.61 (2H, m), 3.23-3.35 (2H, m), 3.61-3.67 (2H, m), 3.69-3.80 (1H, m), 3.98-4.07 (2H, m), 4.46-4.51 (2H, m), 4.53 (2H, s), 4.58-4.63 (2H, m), 4.71-4.96 (2H, m), 7.00 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.47 (1H, s), 7.93-7.99 (1H, m), 8.10 (1H, d, J = 9.8 Hz), 8.37 (1H, s), 8.56-8.58 (1H, m)
실시예 4(2)
Figure 112008088446811-PCT00263
tert-부틸=(2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸)(1-(2-(7-플루오로-2-옥소-1,5-나프티리딘-1(2H)-일)에틸)피페리딘-4-일)카르바메이트 0.30g의 이소프로필알코올 1.8mL 현탁액에 농염산 0.23mL를 첨가하고, 가열환류 하에서 1시간 50분간 교반하였다. 반응혼합물을 5℃까지 냉각시키고, 고형물을 여과 채취하여, 미황색 고체의 1-(2-(4-((2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸)아미노)피페리딘-1-일)에틸)-7-플루오로-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 삼염산염 0.28g을 얻었다.
1H-NMR (D2O) δ값: 2.00-2.16 (2H, m), 2.52-2.61 (2H, m), 3.23-3.35 (2H, m), 3.61-3.67 (2H, m), 3.69-3.80 (1H, m), 3.98-4.07 (2H, m), 4.46-4.51 (2H, m), 4.52 (2H, s), 4.55-4.63 (2H, m), 4.71-4.96 (2H, m), 6.99 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.44 (1H, s), 7.93-7.99 (1H, m), 8.10 (1H, d, J = 9.8 Hz), 8.36 (1H, s), 8.57 (1H, d, J = 2.2 Hz)
실시예 5
Figure 112008088446811-PCT00264
실시예 1과 동일한 방법에 의해, (7-메톡시-2-옥소-1,5-나프티리딘-1(2H)-일)아세트알데히드 및 tert-부틸=(2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸)(2-메틸피페리딘-4-일)카르바메이트 아세트산염으로부터 tert-부틸=(2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸)(1-(2-(7-메톡시-2-옥소-1,5-나프티리딘-1(2H)-일)에틸)-2-메틸피페리딘-4-일)카르바메이트를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 0.99-1.10 (3H, m), 1.33-1.83 (13H, m), 2.57-2.78 (4H, m), 3.14-3.23 (1H, m), 3.96 (3H, s), 4.13-4.53 (9H, m), 6.73 (1H, s), 6.73 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.19 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.83 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.05 (1H, s), 8.27 (1H, d, J = 2.2 Hz)
실시예 6
Figure 112008088446811-PCT00265
실시예 2와 동일한 방법에 의해, tert-부틸=(2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸)(1-(2-(7-메톡시-2-옥소-1,5-나프티리딘-1(2H)-일)에틸)-2-메틸피페리딘-4-일)카르바메이트로부터 1-(2-(4-((2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸)아미노)-2-메틸피페리딘-1-일)에틸)-7-메톡시-1,5-나프티리딘-2(1H)-온을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 1.03 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.20-1.90 (4H, m), 2.66-2.88 (5H, m), 2.95-3.05 (1H, m), 3.77 (2H, d, J = 2.7 Hz), 3.97 (3H, s), 4.25-4.43 (6H, m), 6.74 (1H, d, J = 9.6 Hz), 6.82 (1H, s), 7.20-7.25 (1H, m), 7.84 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.10 (1H, s), 8.27 (1H, d, J = 2.4 Hz)
1-(2-(4-((2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸)아미노)-2-메틸피페리딘-1-일)에틸)-7-메톡시-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 53㎎의 아세트산에틸 1mL용액에 실온에서 4mol/L 염화수소/아세트산에틸용액 0.23mL를 첨가하고, 교반한 후, 고형물을 여과 채취하여, 담황색 고체의 1-(2-(4-((2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸)아미노)-2-메틸피페리딘-1-일)에틸)-7-메톡시-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 염산염 40㎎을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6-D2O) δ값: 1.03 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.00-2.35 (4H, m), 3.12-3.60 (5H, m), 3.90-4.30 (3H, m), 4.07 (3H, s), 4.33-4.45 (4H, m), 4.58-4.86 (2H, m), 6.72 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.22 (1H, s), 7.66-7.75 (1H, m), 7.96 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.26 (1H, s), 8.34 (1H, d, J = 1.9 Hz)
실시예 7
Figure 112008088446811-PCT00266
1-(2-(4-아미노피페리딘-1-일)에틸)-1,7-나프티리딘-2(1H)-온 염산염 0.20g의 메탄올 3mL현탁액에 실온에서 수소화시아노붕소 나트륨 66㎎, 3-플루오로-4-메틸벤즈알데히드 64μL 및 아세트산 0.12mL를 첨가하고, 동일한 온도에서 1시간 30분간 교반하였다. 3-플루오로-4-메틸벤즈알데히드 64μL를 첨가하고, 동일한 온도에서 1시간 30분간 교반하였다. 다시, 수소화시아노붕소 나트륨 33㎎, 3-플루오로-4-메틸벤즈알데히드 64μL를 첨가하고, 동일한 온도에서 3시간 교반한 후, 하룻밤 방치하였다. 클로로포름을 첨가하고, 포화탄산수소나트륨수용액 및 1mol/L 수산화나트륨수용액으로 pH9.9로 조정하였다. 유기층을 분리 채취하고, 수층을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층 및 추출액을 모아, 물 및 포화염화나트륨수용액으로 차례로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 염기성 실리카겔 칼럼크로마토그래피[용리액;클로로포름:메탄올=10:1]로 정제하여, 미황생 유상물의 1-(2-(4-((3-플루오로-4-메틸벤질)아미노)피페리딘-1-일)에틸)-1,7-나프티리딘-2(1H)-온 0.16g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 1.37-1.49 (2H, m), 1.87-1.95 (2H, m), 2.17-2.25 (2H, m), 2.26 (3H, d, J = 1.7 Hz), 2.48-2.57 (1H, m), 2.68-2.74 (2H, m), 2.97-3.04 (2H, m), 3.78 (2H, s), 4.45-4.51 (2H, m), 6.90 (1H, d, J = 9.5 Hz), 6.97-7.02 (2H, m), 7.10-7.15 (1H, m), 7.43 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.66 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.46 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.92 (1H, s)
실시예 8
Figure 112008088446811-PCT00267
1-(2-(4-((3-플루오로-4-메틸벤질)아미노)피페리딘-1-일)에틸)-1,7-나프티리딘-2(1H)-온 0.16g의 아세트산에틸 3mL용액에 실온에서 4.0mol/L 염화수소/아세트사에틸용액 5mL를 첨가하였다. 아세트산에틸 2mL를 첨가하고, 동일한 온도에서 10분간 교반하고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물에 아세트산에틸을 첨가하고, 고형물을 여과 채취하여, 담황색 고체의 1-(2-(4-((3-플루오로-4-메틸벤질)아미노)피페리딘-1-일)에틸)-1,7-나프티리딘-2(1H)-온 염산염 0.18g을 얻었다.
1H-NMR (D2O) δ값: 1.98-2.11 (2H, m), 2.28 (3H, d, J = 1.5 Hz), 2.50-2.58 (2H, m), 3.22-3.33 (2H, m), 3.60-3.70 (3H, m), 3.97-4.05 (2H, m), 4.30 (2H, s), 4.81-4.87 (2H, m), 7.17-7.22 (2H, m), 7.20 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.36 (1H, t, J = 7.7 Hz), 8.17 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.17 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.61 (1H, d, J = 5.9 Hz), 9.12 (1H, s)
실시예 9
Figure 112008088446811-PCT00268
tert-부틸=(2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸)(피페리딘-4-일)카르바메이트 0.16g의 디클로로메탄 3mL용액에 (6-메톡시-3-옥소피리도(2,3-b)피라진-4(3H)-일)아세트알데히드 0.10g, 아세트산 26μL 및 수소화트리아세톡시붕소나트륨 0.15g을 첨가하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응혼합물에 클로로포름 및 포화탄산수소나트륨수용액을 첨가하고, 유기층을 분리 채취하고, 수층을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층 및 추출액을 모아, 포화염화나트륨수용액으로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 플래시 염기성 실리카겔 칼럼크로마토그래피[용리액;클로로포름]으로 정제하여, 담갈색 유상물의 tert-부틸=(2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸)(1-(2-(6-메톡시-3-옥소피리도(2,3-b)피라진-4(3H)-일)에틸)피페리딘-4-일)카르바메이트 0.15g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 1.38 (9H, s), 1.40-1.70 (4H, m), 2.03-2.23 (2H, m), 2.66-2.73 (2H, m), 3.02-3.10 (2H, m), 4.00 (3H, s), 4.03-4.20 (1H, m), 4.23-4.46 (6H, m), 4.48-4.55 (2H, m), 6.71 (1H, s), 6.72 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.01 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.04 (1H, s), 8.14 (1H, s)
실시예 10
Figure 112008088446811-PCT00269
tert-부틸=(2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸)(1-(2-(6-메톡시-3-옥소피리도(2,3-b)피라진-4(3H)-일)에틸)피페리딘-4-일)카르바메이트 0.14g의 에탄올 3.0mL용액에 실온에서, 6.0mol/L 염화수소/에탄올 용액 3mL를 첨가하였다. 동일한 온도에서 3시간 교반하고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물에 디에틸에테르를 첨가하고, 고형물을 여과 채취하여, 담갈색 고체의 4-(2-(4-((2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸)아미노)피페리딘-1-일)에틸)-6-메톡시피리도(2,3-b)피라진-3(4H)-온 염산염 0.11g을 얻었다.
1H-NMR (D2O) δ값: 1.97-2.12 (2H, m), 2.49-2.58 (2H, m), 3.20-3.34 (2H, m), 3.66-3.78 (3H, m), 3.97-4.08 (2H, m), 4.07 (3H, s), 4.44-4.49 (2H, m), 4.49 (2H, s), 4.55-4.60 (2H, m), 4.88-4.94 (2H, m), 6.98 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.41 (1H, s), 8.18 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.19 (1H, s), 8.34 (1H, s)
실시예 11
Figure 112008088446811-PCT00270
실시예 7과 동일한 방법에 의해, 1-(2-(4-아미노피페리딘-1-일)에틸)-1,7-나프티리딘-2(1H)-온 염산염 및 4-에틸벤즈알데히드로부터 1-(2-(4-((4-에틸벤질)아미노)피페리딘-1-일)에틸)-1,7-나프티리딘-2(1H)-온을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 1.23 (3H, t, J = 7.6Hz), 1.37-1.47 (2H, m), 1.87-1.95 (2H, m), 2.16-2.24 (2H, m), 2.49-2.58 (1H, m), 2.63 (2H, q, J = 7.6 Hz), 2.67-2.73 (2H, m), 2.96-3.03 (2H, m), 3.78 (2H, s), 4.44-4.50 (2H, m), 6.89 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.15 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.23 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.41 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.65 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.44 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.91 (1H, s)
실시예 12
Figure 112008088446811-PCT00271
실시예 8과 동일한 방법에 의해, 1-(2-(4-((4-에틸벤질)아미노)피페리딘-1-일)에틸)-1,7-나프티리딘-2(1H)-온으로부터 1-(2-(4-((4-에틸벤질)아미노)피페리딘-1-일)에틸)-1,7-나프티리딘-2(1H)-온 염산염을 얻었다.
1H-NMR (D2O) δ값: 1.21 (3H, t, J = 7.7 Hz), 1.99-2.12 (2H, m), 2.50-2.59 (2H, m), 2.68 (2H, q, J = 7.7 Hz), 3.22-3.33 (2H, m), 3.58-3.71 (3H, m), 3.97-4.06 (2H, m), 4.30 (2H, s), 4.81-4.87 (2H, m), 7.24 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.38 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.42 (2H, d, J = 8.2 Hz), 8.19 (1H, d, J = 9.8 Hz), 8.24 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.63 (1H, d, J = 5.9 Hz), 9.16 (1H, s)
실시예 13
Figure 112008088446811-PCT00272
(2-옥소-1,8-나프티리딘-1(2H)-일)아세트알데히드 0.75g의 디클로로메탄용액 40mL에 tert-부틸=(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일메틸)(피페리딘-4-일)카르바메이트 1.4g, 아세트산 0.23mL 및 수소화트리아세톡시붕소 나트륨 1.3g을 첨가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 물, 포화탄산수소나트륨수용액 및 클로로포름을 첨가하고, 유기층을 분리 채취하고, 수층을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층 및 추출액을 모아, 포화염화나트륨수용액으로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피[용리액;클로로포름:메탄올=200:3]로 정제하여, 백색 거품형상의 tert-부틸=(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일메틸)(1-(2-(2-옥소-1,8-나프티리딘-1(2H)-일)에틸)피페리딘-4-일)카르바메이트 1.4g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 1.41 (9H, s), 1.55-1.70 (4H, m), 2.05-2.25 (2H, m), 2.62-2.68 (2H, m), 3.08-3.14 (2H, m), 4.00-4.18 (1H, m), 4.21-4.27 (6H, m), 4.62-4.67 (2H, m), 6.64-6.70 (1H, m), 6.72 (1H, d, J = 1.7 Hz), 6.72 (1H, d, J = 9.5 Hz), 6.77 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 7.7, 4.7 Hz), 7.61 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.84 (1H, dd, J = 7.7, 1.9 Hz), 8.56 (1H, dd, J = 4.7, 1.9 Hz)
실시예 14
Figure 112008088446811-PCT00273
tert-부틸=(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일메틸)(1-(2-(2-옥소-1,8-나프티리딘-1(2H)-일)에틸)피페리딘-4-일)카르바메이트 1.4g에 4mol/L 염화수소/아세트산에틸용액 50mL를 첨가하고, 실온에서 1일간 교반하였다. 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 에탄올을 첨가하고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 고형물에 아세트산에틸을 첨가하고, 교반한 후, 고형물을 여과 채취하여, 백색 고체의 1-(2-(4-((2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일메틸)아미노)피페리딘-1-일)에틸)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온 염산염 1.2g을 얻었다.
1H-NMR (D2O) δ값: 1.93-2.07 (2H, m), 2.48-2.58 (2H, m), 3.18-3.29 (2H, m), 3.57-3.78 (3H, m), 4.03-4.10 (2H, m), 4.20-4.27 (2H, m), 4.30-4.40 (4H, m), 4.90-4.95 (2H, m), 6.85 (1H, d, J = 9.5 Hz), 6.98-7.06 (3H, m), 7.47 (1H, dd, J = 7.7, 4.8 Hz), 8.06 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.24 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.70 (1H, d, J = 4.8 Hz)
실시예 15
Figure 112008088446811-PCT00274
(1) 1-(1,3-디옥솔란-2-일메틸)-1,6-나프티리딘-2(1H)-온 0.60g에 90% 트리플루오로아세트산수용액 6mL를 첨가하고, 실온에서 12시간 교반하였다. 물 1.0mL를 첨가하고, 1시간 교반하고, 55~75℃에서 3시간 30분간 교반하였다. 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 포화탄산수소나트륨수용액 및 클로로포름을 첨가하고, 실온에서 1시간 30분간 교반한 후, 유기층을 분리 채취하고, 수층을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층 및 추출액을 모아, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하여, (2-옥소-1,6-나프티리딘-1(2H)-일)아세트알데히드를 얻었다.
(2) (2-옥소-1,6-나프티리딘-1(2H)-일)아세트알데히드 0.38g의 디클로로메탄 14mL용액에, tert-부틸=(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일메틸)(피페리딘-4-일)카르바메이트 0.35g 및 아세트산 0.12mL를 첨가하고, 5분간 교반한 후, 반응혼합물에 수소화트리아세톡시붕소나트륨 0.32g을 첨가하고, 4시간 20분간 교반하였다. 반응혼합물에 포화탄산수소나트륨수용액 및 클로로포름을 첨가하고, 유기층을 분리 채취하고, 수층을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층 및 추출액을 모아, 포화염화나트륨수용액으로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피[용리액;클로로포름:메탄올=100:1]로 정제하여, 무색 유상물의 tert-부틸=(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일메틸)(1-(2-(2-옥소-1,6-나프티리딘-1(2H)-일)에틸)피페리딘-4-일)카르바메이트 0.36g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 1.43 (9H, s), 1.61-1.70 (4H, m), 2.09-2.23 (2H, m), 2.58-2.63 (2H, m), 2.98-3.04 (2H, m), 3.95-4.35 (9H, m), 6.64-6.70 (1H, m), 6.73 (1H, d, J = 9.5 Hz), 6.74 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.78 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.24 (1H, d, J = 5.9 Hz), 7.73 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.58 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.77 (1H, s)
실시예 16
Figure 112008088446811-PCT00275
tert-부틸=(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일메틸)(1-(2-(2-옥소-1,6-나프티리딘-1(2H)-일)에틸)피페리딘-4-일)카르바메이트 0.15g에 4mol/L 염화수소/아세트산에틸용액 10mL를 첨가하고, 실온에서 2시간 30분간 교반하였다. 다시, 4mol/L 염화수소/아세트산에틸용액 5mL를 첨가하고, 실온에서 20분간 반응시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 6mol/L 염산 8mL에 용해시킨 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물에 에탄올을 첨가하고, 감압하에서 용매를 증류 제거한 후, 얻어진 잔류물에 아세트산에틸을 첨가하고, 고형물을 여과 채취하여, 담황색 고체의 1-(2-(4-((2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일메틸)아미노)피페리딘-1-일)에틸)-1,6-나프티리딘-2(1H)-온 염산염 0.13g을 얻었다.
1H-NMR (D2O) δ값: 2.02-2.14 (2H, m), 2.52-2.59 (2H, m), 3.27-3.36 (2H, m), 3.64-3.70 (3H, m), 3.99-4.07 (2H, m), 4.24-4.26 (2H, m), 4.35 (4H, s), 4.80-4.90 (2H, m), 6.98-7.07 (3H, m), 7.08 (1H, d, J = 9.8 Hz), 8.06 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.25 (1H, d, J = 9.8 Hz), 8.79 (1H, d, J = 7.1 Hz), 9.23 (1H, s)
실시예 17
Figure 112008088446811-PCT00276
실시예 8과 동일한 방법에 의해, 1-(2-(4-((3-플루오로-4-메틸벤질)아미노)피페리딘-1-일)에틸)-7-메톡시-1,5-나프티리딘-2(1H)-온으로부터 1-(2-(4-((3-플루오로-4-메틸벤질)아미노)피페리딘-1-일)에틸)-7-메톡시-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 염산염을 얻었다.
1H-NMR (D2O) δ값: 1.96-2.10 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.48-2.57 (2H, m), 3.18-3.31 (2H, m), 3.59-3.68 (3H, m), 3.95-4.06 (2H, m), 4.04 (3H, s), 4.29 (2H, s), 4.74-4.83 (2H, m), 6.87 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.17-7.22 (2H, m), 7.36 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.44 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.06 (1H, d, J = 9.8 Hz), 8.40 (1H, d, J = 2.2 Hz)
실시예 18
Figure 112008088446811-PCT00277
(2-옥소-1,7-나프티리딘-1(2H)-일)아세트알데히드 0.32g의 디클로로메탄 10mL 용액에 tert-부틸=(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일메틸)(피페리딘-4-일)카르바메이트 0.59g 및 아세트산 97μL를 첨가하고, 이어서, 반응혼합물에 수소화트리아세톡시붕소나트륨 0.54g을 첨가하고, 실온에서 2시간 30분간 교반하였다. 물, 포화탄산수소나트륨수용액 및 클로로포름을 첨가하고, 유기층을 분리 채취하고, 수층을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층 및 추출액을 모아, 포화염화나트륨수용액으로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피[용리액;클로로포름:메탄올=100:1]로 정제하여, 무색 유상물의 tert-부틸=(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일메틸)(1-(2-(2-옥소-1,7-나프티리딘-1(2H)-일)에틸)피페리딘-4-일)카르바메이트 0.15g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 1.42 (9H, s), 1.62-1.72 (4H, m), 2.12-2.26 (2H, m), 2.63-2.69 (2H, m), 3.00-3.06 (2H, m), 3.98-4.15 (1H, m), 4.22-4.33 (6H, m), 4.41-4.46 (2H, m), 6.67-6.71 (1H, m), 6.74 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.78 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.89 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.43 (1H, d, J = 5.0 Hz), 7.66 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.44 (1H, d, J = 5.0 Hz), 8.87 (1H, s)
실시예 19
Figure 112008088446811-PCT00278
tert-부틸=(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일메틸)(1-(2-(2-옥소-1,7-나프티리딘-1(2H)-일)에틸)피페리딘-4-일)카르바메이트 0.15g에 4mol/L 염화수소/아세트산에틸용액 8mL를 첨가하고, 실온에서 21시간 반응시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물에 에탄올을 첨가하고, 감압하에서 용매를 증류 제거한 후, 얻어진 잔류물에 아세트산에틸을 첨가하고, 고형물을 여과 채취하여, 황색 고체의 1-(2-(4-((2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일메틸)아미노)피페리딘-1-일)에틸)-1,7-나프티리딘-2(1H)-온 염산염 0.15g을 얻었다.
1H-NMR (D2O) δ값: 2.01-2.13 (2H, m), 2.52-2.58 (2H, m), 3.26-3.35 (2H, m), 3.61-3.72 (3H, m), 4.00-4.07 (2H, m), 4.25 (2H, s), 4.35 (4H, s), 4.82-4.89 (2H, m), 6.69-7.07 (3H, m), 7.27 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.22 (1H, d, J = 9.8 Hz), 8.28 (1H, d, J = 5.7 Hz), 8.65 (1H, d, J = 5.7 Hz), 9.19 (1H, s)
실시예 20
Figure 112008088446811-PCT00279
1-(2-(4-아미노피페리딘-1-일)에틸)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온 0.07g의 디클로로메탄 3mL 용액에 7-클로로-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도(3,2-b)(1,4)티아진-6-카르발데히드 57㎎ 및 아세트산 14μL를 첨가하고, 10분간 교반한 후, 반응혼합물에 수소화트리아세톡시붕소나트륨 79㎎을 첨가하고, 1일간 반응시켰다. 다시, 아세트산 7μL를 첨가하고, 35분간 교반하고, 아세트산 7μL 및 수소화트리아세톡시붕소나트륨 26㎎을 첨가하고, 20분간 반응시켰다. 반응혼합물에, 물, 포화탄산수소나트륨수용액, 클로로포름 및 염화나트륨을 첨가하고, 유기층을 분리 채취하고, 수층을 염석하면서 클로로포름으로 추출하였다. 유기층 및 추출액을 모아, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 6mol/L 염산 5mL에 용해시킨 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 역상 실리카겔 칼럼크로마토그래피[용리액;물]로 정제하여, 담회색 고체의 7-클로로-6-(((1-(2-(2-옥소-1,8-나프티리딘-1(2H)-일)에틸)피페리딘-4-일)아미노)메틸)-2H-피리도(3,2-b)(1,4)티아진-3(4H)-온 염산염 71㎎을 얻었다.
1H-NMR (D2O) δ값: 2.03-2.19 (2H, m), 2.56-2.66 (2H, m), 3.22-3.34 (2H, m), 3.59-3.85 (5H, m), 4.03-4.15 (2H, m), 4.56 (2H, s), 4.70-5.02 (2H, m), 6.83 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.44-7.49 (1H, m), 7.93 (1H, s), 8.05 (1H, d, J = 9.4 Hz), 8.22 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.68-8.73 (1H, m)
실시예 21
Figure 112008088446811-PCT00280
1-(2-(4-아미노피페리딘-1-일)에틸)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온 83㎎의 디클로로메탄 15mL용액에 3-옥소-3,4-디하이드로-2H-1,4-벤조옥사진-6-카르발데히드 54㎎, 아세트산 86μL 및 수소화트리아세톡시붕소나트륨 0.36g을 분할하여 첨가하면서, 실온에서 1.5일간 반응시켰다. 반응용액에, 물, 포화탄산수소나트륨수용액, 클로로포름 및 염화나트륨을 첨가하고, 유기층을 분리 채취하고, 수층을 염석(鹽析)하면서 클로로포름으로 추출하였다. 유기층 및 추출액을 모아, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피[용리액;클로로포름:메탄올=5:1]로 정제하여, 얻어진 잔류물을 6mol/L염산 5mL로 용해시킨 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물에 디에틸에테르를 첨가하고, 고형물을 여과 채취하여, 담황색 고체의 6-(((1-(2-(2-옥소-1,8-나프티리딘-1(2H)-일)에틸)피페리딘-4-일)아미노)메틸)-2H-1,4-벤조옥사진-3(4H)-온 염산염 0.12g을 얻었다.
1H-NMR (D2O) δ값: 1.94-2.09 (2H, m), 2.50-2.58 (2H, m), 3.18-3.34 (2H, m), 3.59-3.70 (3H, m), 3.98-4.11 (2H, m), 4.27 (2H, s), 4.71 (2H, s), 4.91-4.97 (2H, m), 6.85 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.06-7.11 (2H, m), 7.15 (1H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 7.8, 4.8 Hz), 8.07 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.23-8.26 (1H, m), 8.68-8.72 (1H, m)
실시예 22
Figure 112008088446811-PCT00281
(2-옥소-1,5-나프티리딘-1(2H)-일)아세트알데히드 0.62g의 디클로로메탄 20mL용액에 tert-부틸=(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일메틸)(피페리딘-4-일)카르바메이트 1.5g 및 아세트산 0.19mL를 첨가하고, 실온에서 30분간 교반한 후, 반응혼합물에 수소화트리아세톡시붕소나트륨 1.0g을 첨가하고, 실온에서 4일간 교반하였다. 물, 포화탄산수소나트륨수용액 및 클로로포름을 첨가하고, 유기층을 분리 채취하고, 수층을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층 및 추출액을 모아, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피[용리액;클로로포름:메탄올=75:1]로 정제하여, 담갈색 유상물의 tert-부틸=(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일메틸)(1-(2-(2-옥소-1,5-나프티리딘-1(2H)-일)에틸)피페리딘-4-일)카르바메이트 0.70g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 1.43 (9H, s), 1.61-1.72 (4H, m), 2.10-2.21 (2H, m), 2.61 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.97-3.03 (2H, m), 3.97-4.15 (1H, m), 4.20-4.38 (8H, m), 6.65-6.76 (2H, m), 6.78 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.90 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 8.6, 4.5 Hz), 7.75 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.90 (1H, d, J = 9.8 Hz), 8.53 (1H, d, J = 4.5 Hz)
실시예 23
Figure 112008088446811-PCT00282
tert-부틸=(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일메틸)(1-(2-(2-옥소-1,5-나프티리딘-1(2H)-일)에틸)피페리딘-4-일)카르바메이트 0.69g에 4mol/L 염화수소/아세트산에틸용액 25mL를 첨가하고, 실온에서 42시간 교반하였다. 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물에 아세트산에틸 및 에탄올의 혼합용액(5:1)을 첨가하고, 고형물을 여과 채취하여, 담황색 고체의 1-(2-(4-((2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일메틸)아미노)피페리딘-1-일)에틸)-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 염산염 0.59g을 얻었다.
1H-NMR (D2O) δ값: 1.98-2.12 (2H, m), 2.46-2.58 (2H, m), 3.21-3.36 (2H, m), 3.56-3.70 (3H, m), 3.97-4.07 (2H, m), 4.20-4.25 (2H, m), 4.33 (4H, s), 4.80-5.60 (2H, m), 6.96-7.05 (3H, m), 7.24 (1H, d, J = 10.0 Hz), 8.09 (1H, dd, J = 8.9, 5.2 Hz), 8.22 (1H, d, J = 10.0 Hz), 8.54 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.77 (1H, d, J = 5.2 Hz)
실시예 24
Figure 112008088446811-PCT00283
실시예 7과 동일한 방법에 의해, 1-(2-(4-아미노피페리딘-1-일)에틸)-1,7-나프티리딘-2(1H)-온 염산염과 2-나프토알데히드로부터 1-(2-(4-((2-나프틸메틸)아미노)피페리딘-1-일)에틸)-1,7-나프티리딘-2(1H)-온을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 1.41-1.51 (2H, m), 1.91-1.99 (2H, m), 2.16-2.25 (2H, m), 2.54-2.62 (1H, m), 2.68-2.73 (2H, m), 2.98-3.04 (2H, m), 3.99 (2H, s), 4.45-4.50 (2H, m), 6.89 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.42 (1H, d, J = 5.0 Hz), 7.43-7.48 (3H, m), 7.65 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.76 (1H, s), 7.79-7.84 (3H, m), 8.44 (1H, d, J = 5.0 Hz), 8.91 (1H, s)
실시예 25
Figure 112008088446811-PCT00284
실시예 8과 동일한 방법에 의해, 1-(2-(4-((2-나프틸메틸)아미노)피페리딘-1-일)에틸)-1,7-나프티리딘-2(1H)-온으로부터 1-(2-(4-((2-나프틸메틸)아미노)피페리딘-1-일)에틸)-1,7-나프티리딘-2(1H)-온 염산염을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ값: 2.08-2.22 (2H, m), 2.40-2.48 (2H, m), 3.08-3.20 (2H, m), 3.28-3.87 (5H, m), 4.34-4.43 (2H, m), 4.70-4.79 (2H, m), 7.01 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.56-7.63 (2H, m), 7.78 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.90-8.04 (4H, m), 8.09 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.14 (1H, s), 8.55 (1H, d, J = 5.4 Hz), 9.26 (1H, s), 9.78-9.97 (2H, m), 10.82-10.96 (1H, m)
실시예 26
Figure 112008088446811-PCT00285
1-(2-(4-아미노피페리딘-1-일)에틸)-1,7-나프티리딘-2(1H)-온 염산염 0.20g의 메탄올 6mL 현탁액에 수소화시아노붕소나트륨 99㎎ 및 몰레큘러 시브(3A) 0.40g을 첨가하고, 실온에서 15분간 교반하였다. 페닐프로파르길알데히드 68㎎을 첨가하고, 실온에서 1시간 30분간 교반하였다. 페닐프로파르길알데히드 68㎎을 첨가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 페닐프로파르길알데히드 68㎎을 첨가하고, 실온에서 1시간 30분간 교반하였다. 포화탄산수소나트륨수용액 및 클로로포름을 첨가하고, 불용물을 여과 제거하였다. 유기층을 분리 채취하고, 물 및 포화염화나트륨수용액으로 차례로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 염기성 실리카겔 칼럼크로마토그래피[용리액;클로로포름:메탄올=50:1]로 정제하여, 담황색 유상물의 1-(2-(4-(비스(3-페닐-2-프로피닐)아미노)피페리딘-1-일)에틸)-1,7-나프티리딘-2(1H)-온 0.11g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 1.59-1.72 (2H, m), 1.99-2.07 (2H, m), 2.18-2.26 (2H, m), 2.66-2.75 (3H, m), 3.06-3.14 (2H, m), 3.84 (4H, s), 4.45-4.52 (2H, m), 6.89 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.27-7.46 (11H, m), 7.65 (1H, d, J = 9.8 Hz), 8.44 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.91 (1H, s)
실시예 27
Figure 112008088446811-PCT00286
실시예 8과 동일한 방법에 의해, 1-(2-(4-(비스(3-페닐-2-프로피닐)아미노)피페리딘-1-일)에틸)-1,7-나프티리딘-2(1H)-온으로부터 1-(2-(4-(비스(3-페닐-2-프로피닐)아미노)피페리딘-1-일)에틸)-1,7-나프티리딘-2(1H)-온 염산염을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ값: 2.10-2.25 (2H, m), 2.38-2.50 (2H, m), 3.18-3.30 (2H, m), 3.38-3.92 (5H, m), 4.32-4.42 (4H, m), 4.71-4.79 (2H, m), 7.04 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.34-7.54 (10H, m), 7.98 (1H, d, J = 5.4 Hz), 8.11 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.58 (1H, d, J = 5.4 Hz), 9.31 (1H, s)
실시예 28
Figure 112008088446811-PCT00287
실시예 7과 동일한 방법에 의해, 1-(2-(4-아미노피페리딘-1-일)에틸)-1,7-나프티리딘-2(1H)-온 염산염과 1-벤조티오펜-2-카르발데히드로부터 1-(2-(4-((1-벤조티오펜-2-일메틸)아미노)피페리딘-1-일)에틸)-1,7-나프티리딘-2(1H)-온을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 1.39-1.50 (2H, m), 1.89-1.97 (2H, m), 2.15-2.24 (2H, m), 2.57-2.66 (1H, m), 2.68-2.73 (2H, m), 2.97-3.04 (2H, m), 4.11 (2H, d, J = 0.8 Hz), 4.44-4.50 (2H, m), 6.89 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.14 (1H, s), 7.27-7.34 (2H, m), 7.42 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.65 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.67-7.72 (1H, m), 7.79 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.44 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.90 (1H, s)
실시예 29
Figure 112008088446811-PCT00288
실시예 8과 동일한 방법에 의해, 1-(2-(4-((1-벤조티오펜-2-일메틸)아미노)피페리딘-1-일)에틸)-1,7-나프티리딘-2(1H)-온으로부터 1-(2-(4-((1-벤조티오펜-2-일메틸)아미노)피페리딘-1-일)에틸)-1,7-나프티리딘-2(1H)-온 염산염을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ값: 2.02-2.16 (2H, m), 2.38-2.46 (2H, m), 3.11-3.22 (2H, m), 3.35-3.46 (3H, m), 3.79-3.88 (2H, m), 4.58 (2H, s), 4.69-4.78 (2H, m), 7.06 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.40-7.46 (2H, m), 7.72 (1H, s), 7.88-7.94 (1H, m), 8.00-8.05 (2H, m), 8.13 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.59 (1H, d, J = 5.4 Hz), 9.31 (1H, s)
실시예 30
Figure 112008088446811-PCT00289
1-(2-(4-아미노피페리딘-1-일)에틸)-1,7-나프티리딘-2(1H)-온 염산염 0.10g의 메탄올 3mL현탁액에 28% 나트륨메톡시드/메탄올용액 0.15mL 및 아세트산 15μL를 첨가하였다. 7-클로로-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도(3,2-b)(1,4)티아진-6-카르발데히드 51㎎ 및 몰레큘러 시브(3A) 0.20g을 첨가하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 수소화시아노붕소나트륨 33㎎을 첨가하고, 실온에서 1시간 30분간 교반하였다. 7-클로로-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도(3,2-b)(1,4)티아진-6-카르발데히드 51㎎을 첨가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 불용물을 여과 제거하고, 클로로포름 및 포화탄산수소나트륨수용액을 첨가하였다. 유기층을 분리 채취하고, 물 및 포화염화나트륨수용액으로 차례로 세정하였다. 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 염기성 실리카겔 칼럼크로마토그래피[용리액;클로로포름:메탄올=10:1]로 정제하여, 백색 고체의 7-클로로-6-(((1-(2-(2-옥소-1,7-나프티리딘-1(2H)-일)에틸)피페리딘-4-일)아미노)메틸)-2H-피리도(3,2-b)(1,4)티아진-3(4H)-온 97㎎을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 1.43-1.60 (2H, m), 1.88-1.96 (2H, m), 2.18-2.26 (2H, m), 2.50-2.58 (1H, m), 2.69-2.76 (2H, m), 2.97-3.05 (2H, m), 3.48 (2H, s), 3.95 (2H, s), 4.44-4.50 (2H, m), 6.90 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.42 (1H, d, J = 4.9 Hz), 7.60 (1H, s), 7.65 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.17 (1H, s), 8.45 (1H, d, J = 4.9 Hz), 8.92 (1H, s)
실시예 31
Figure 112008088446811-PCT00290
실시예 30과 동일한 방법에 의해, 1-(2-(4-아미노피페리딘-1-일)에틸)-1,7-나프티리딘-2(1H)-온 염산염 및 2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-카르발데히드로부터 1-(2-(4-((2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸)아미노)피페리딘-1-일)에틸)-1,7-나프티리딘-2(1H)-온을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 1.40-1.52 (2H, m), 1.87-1.95 (2H, m), 2.16-2.25 (2H, m), 2.49-2.57 (1H, m), 2.67-2.74 (2H, m), 2.97-3.04 (2H, m), 3.80 (2H, s), 4.26-4.36 (4H, m), 4.44-4.51 (2H, m), 6.83 (1H, s), 6.89 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.42 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.65 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.11 (1H, s), 8.45 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.91 (1H, s)
실시예 32
Figure 112008088446811-PCT00291
실시예 8과 동일한 방법에 의해, 1-(2-(4-((2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸)아미노)피페리딘-1-일)에틸)-1,7-나프티리딘-2(1H)-온으로부터 1-(2-(4-((2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸)아미노)피페리딘-1-일)에틸)-1,7-나프티리딘-2(1H)-온 염산염을 얻었다.
1H-NMR (D2O) δ값: 1.98-2.11 (2H, m), 2.49-2.57 (2H, m), 3.23-3.33 (2H, m), 3.62-3.72 (3H, m), 3.96-4.05 (2H, m), 4.38 (2H, s), 4.39-4.44 (2H, m), 4.46-4.51 (2H, m), 4.80-4.86 (2H, m), 7.19 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.22 (1H, s), 8.15 (1H, d, J = 5.7 Hz), 8.17 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.23 (1H, s), 8.60 (1H, d, J = 5.7 Hz), 9.10 (1H, s)
실시예 33
Figure 112008088446811-PCT00292
실시예 30과 동일한 방법에 의해, 1-(2-(4-아미노피페리딘-1-일)에틸)-1,7-나프티리딘-2(1H)-온 염산염 및 3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도(3,2-b)(1,4)티아진-6-카르발데히드로부터 6-(((1-(2-(2-옥소-1,7-나프티리딘-1(2H)-일)에틸)피페리딘-4-일)아미노)메틸)-2H-피리도(3,2-b)(1,4)티아진-3(4H)-온을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 1.39-1.51 (2H, m), 1.86-1.95 (2H, m), 2.16-2.25 (2H, m), 2.47-2.57 (1H, m), 2.68-2.74 (2H, m), 2.97-3.04 (2H, m), 3.48 (2H, s), 3.83 (2H, s), 4.44-4.50 (2H, m), 6.89 (1H, d, J = 9.4 Hz), 6.98 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.42 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.57 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.65 (1H, d, J = 9.4 Hz), 8.02-8.10 (1H, broad), 8.45 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.91 (1H, s)
실시예 34
Figure 112008088446811-PCT00293
실시예 30과 동일한 방법에 의해, 1-(2-(4-아미노피페리딘-1-일)에틸)-1,7-나프티리딘-2(1H)-온 염산염 및 5-(2-티에닐)이소옥사졸-3-카르발데히드로부터 1-(2-(4-(((5-(2-티에닐)이소옥사졸-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에틸)-1,7-나프티리딘-2(1H)-온을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 1.38-1.49 (2H, m), 1.88-1.96 (2H, m), 2.17-2.26 (2H, m), 2.52-2.62 (1H, m), 2.68-2.74 (2H, m), 2.97-3.04 (2H, m), 3.91 (2H, s), 4.44-4.50 (2H, m), 6.40 (1H, s), 6.89 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.12 (1H, dd, J = 5.1, 3.7 Hz), 7.40-7.46 (2H, m), 7.50 (1H, dd, J = 3.7, 1.0 Hz), 7.65 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.44 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.90 (1H, s)
실시예 35
Figure 112008088446811-PCT00294
실시예 8과 동일한 방법에 의해, 1-(2-(4-(((5-(2-티에닐)이소옥사졸-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에틸)-1,7-나프티리딘-2(1H)-온으로부터 1-(2-(4-(((5-(2-티에닐)이소옥사졸-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에틸)-1,7-나프티리딘-2(1H)-온 염산염을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ값: 2.05-2.18 (2H, m), 2.36-2.46 (2H, m), 3.10-3.22 (2H, m), 3.35-3.40 (3H, m), 3.60-3.88 (2H, m), 4.38-4.46 (2H, m), 4.70-4.79 (2H, m), 7.02 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.15 (1H, s), 7.28 (1H, dd, J = 5.1, 3.7 Hz), 7.74 (1H, d, J = 3.7 Hz), 7.89 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.94 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.10 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.56 (1H, d, J = 5.1 Hz), 9.27 (1H, s), 10.20-10.40 (2H, broad), 10.73-10.90 (1H, broad)
실시예 36
Figure 112008088446811-PCT00295
실시예 30과 동일한 방법에 의해, 1-(2-(4-아미노피페리딘-1-일)에틸)-1,7-나프티리딘-2(1H)-온 염산염 및 페닐프로파르길알데히드로부터 1-(2-(4-((3-페닐-2-프로피닐)아미노)피페리딘-1-일)에틸)-1,7-나프티리딘-2(1H)-온을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 1.40-1.52 (2H, m), 1.88-1.96 (2H, m), 2.22-2.33 (2H, m), 2.70-2.85 (3H, m), 2.99-3.07 (2H, m), 3.68 (2H, s), 4.46-4.52 (2H, m), 6.89 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.28-7.32 (3H, m), 7.38-7.44 (3H, m), 7.65 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.44 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.92 (1H, s)
실시예 37
Figure 112008088446811-PCT00296
실시예 8과 동일한 방법에 의해, 1-(2-(4-((3-페닐-2-프로피닐)아미노)피페리딘-1-일)에틸)-1,7-나프티리딘-2(1H)-온으로부터 1-(2-(4-((3-페닐-2-프로피닐)아미노)피페리딘-1-일)에틸)-1,7-나프티리딘-2(1H)-온 염산염을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ값: 2.00-2.13 (2H, m), 2.32-2.41 (2H, m), 3.14-3.26 (2H, m), 3.35-3.75 (3H, m), 3.80-3.86 (2H, m), 4.20-4.28 (2H, m), 4.70-4.78 (2H, m), 7.01 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.42-7.48 (3H, m), 7.51-7.56 (2H, m), 7.92 (1H, d, J = 5.4 Hz), 8.09 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.56 (1H, d, J = 5.1 Hz), 9.26 (1H, s), 9.99-10.08 (2H, m), 10.70-10.82 (1H, m)
실시예 38
Figure 112008088446811-PCT00297
실시예 30과 동일한 방법에 의해, 1-(2-(4-아미노피페리딘-1-일)에틸)-1,7-나프티리딘-2(1H)-온 염산염 및 3-옥소-3,4-디하이드로-2H-1,4-벤조옥사진-6-카르발데히드로부터 6-(((1-(2-(2-옥소-1,7-나프티리딘-1(2H)-일)에틸)피페리딘-4-일)아미노)메틸)-2H-1,4-벤조옥사진-3(4H)-온을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ값: 1.13-1.25 (2H, m), 1.70-1.79 (2H, m), 1.97-2.06 (2H, m), 2.28-2.37 (1H, m), 2.46-2.57 (2H, m), 2.84-2.92 (2H, m), 3.59 (2H, s), 4.35-4.42 (2H, m), 4.50 (2H, s), 6.81-6.90 (4H, m), 7.67 (1H, d, J = 5.0 Hz), 7.94 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.40 (1H, d, J = 5.0 Hz), 8.92 (1H, s), 10.61 (1H, s)
실시예 39
Figure 112008088446811-PCT00298
(1) 실시예 1과 동일한 방법에 의해, (7-메톡시-2-옥소-1,5-나프티리딘-1(2H)-일)아세트알데히드 및 tert-부틸=(2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸)(2-메틸피페리딘-4-일)카르발데히드로부터 tert-부틸=(2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸)(1-(2-(7-메톡시-2-옥소-1,5-나프티리딘-1(2H)-일)에틸)-2-메틸피페리딘-4-일)카르발데히드를 얻었다.
(2) 실시예 54와 동일한 방법에 의해, tert-부틸=(2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸)(1-(2-(7-메톡시-2-옥소-1,5-나프티리딘-1(2H)-일)에틸)-2-메틸피페리딘-4-일)카르발데히드로부터 1-(2-(4-((2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸)아미노)-2-메틸피페리딘-1-일)에틸)-7-메톡시-1,5-나프티리딘-2(1H)-온을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 1.11 (3H, d, J = 6.1 Hz), 1.22-1.44 (2H, m), 1.84-1.98 (2H, m), 2.28-2.44 (1H, m), 2.56-2.61 (2H, m), 2.68-2.90 (1H, m), 2.97-3.07 (1H, m), 3.08-3.16 (1H, m), 3.79 (2H, s), 3.97 (3H, s), 4.16-4.20 (1H, m), 4.34-4.38 (4H, m), 4.55-4.59 (1H, m), 6.74 (1H, d, J = 9.6 Hz), 6.81 (1H, s), 7.24 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.84 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.10 (1H, s), 8.27 (1H, d, J = 2.3 Hz)
실시예 40
Figure 112008088446811-PCT00299
1-(2-(4-아미노피페리딘-1-일)에틸)-7-메톡시-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 염산염 0.13g의 N,N-디메틸포름아미드 2.6mL 용액에 5,6,7,8-테트라하이드로퀴녹살린 -2-카르발데히드 75㎎, 아세트산 0.26mL, 트리에틸아민 0.21mL 및 수소화트리아세톡시붕소나트륨 98㎎을 첨가하고, 실온에서 9시간 40분간 교반하였다. 물, 포화탄산수소나트륨수용액 및 아세트산에틸을 첨가하고, 20% 수산화나트륨수용액으로 pH11.5로 조정한 후, 유기층을 분리 채취하고, 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층 및 추출액을 모아, 포화염화나트륨수용액으로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 염기성 실리카겔 칼럼크로마토그래피[용리액;클로로포름:메탄올=10:1]로 정제하고, 아세트산에틸, 4mol/L 염화수소/아세트산에틸용액을 첨가하였다. 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 디에틸에테르를 첨가하고, 고형물을 여과 채취하여, 담갈색 고체의 7-메톡시-1-(2-(4-((5,6,7,8-테트라하이드로퀴녹살린-2-일메틸)아미노)피페리딘-1-일)에틸)-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 염산염 92㎎을 얻었다.
1H-NMR (D2O) δ값: 1.87-1.95 (4H, m), 2.01-2.14 (2H, m), 2.51-2.60 (2H, m), 2.92-3.00 (4H, m), 3.19-3.34 (2H, m), 3.59-3.78 (3H, m), 3.97-4.06 (2H, m), 4.04 (3H, s), 4.47 (2H, s), 4.76-4.79 (2H, m), 6.88 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.47 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.06 (1H, d, J = 9.8 Hz), 8.39 (1H, s), 8.41 (1H, d, J = 2.1 Hz)
실시예 41
Figure 112008088446811-PCT00300
(1) 1-(1,3-디옥솔란-2-일메틸)피리도(3,4-b)피라진-2(1H)-온 95㎎에 80% 트리플루오로 아세트산수용액 4.0mL를 첨가하고, 실온에서 2시간 교반한 후, 하룻밤 방치하였다. 80% 트리플루오로 아세트산수용액 4.0mL를 첨가하고, 50~70℃에서 6시간 교반하였다. 반응혼합물을 실온까지 냉각시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물에 클로로포름 및 물을 첨가하고, 1mol/L 수산화나트륨수용액으로 pH7.0으로 조정하였다. 유기층을 분리 채취하고, 수층을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층 및 추출액을 모아, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하여, 담갈색 유상물의 (2-옥소피리도(3,4-b)피라진-1(2H)-일)아세트알데히드 40㎎을 얻었다.
(2) (2-옥소피리도(3,4-b)피라진-1(2H)-일)아세트알데히드 40㎎의 디클로로메탄 2mL현탁액에, tert-부틸=(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일메틸)(피페리딘-4-일)카르바메이트 74㎎의 디클로로메탄 2mL용액 및 아세트산 12μL를 첨가하고, 실온에서 10분간 교반하였다. 수소화트리아세톡시붕소나트륨 67㎎을 첨가하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응혼합물에 클로로포름 및 포화탄산수소나트륨수용액을 첨가하고, 유기층을 분리 채취하고, 수층을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층 및 추출액을 모아, 포화염화나트륨수용액으로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 플래시 실리카겔 칼럼크로마토그래피[클로로포름:메탄올의 구배용리=100:0-90:10]로 정제하여, 갈색 유상물의 tert-부틸=(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일메틸)(1-(2-(2-옥소피리도(3,4-b)피라진-1(2H)-일)에틸)피페리딘-4-일)카르바메이트 80㎎을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 1.42 (9H, s), 1.54-1.72 (4H, m), 2.05-2.23 (2H, m), 2.59-2.66 (2H, m), 2.91-3.00 (2H, m), 3.95-4.14 (1H, m), 4.20-4.30 (8H, m), 6.64-6.70 (1H, m), 6.73 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.78 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.23 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.30 (1H, s), 8.61 (1H, d, J = 5.9 Hz), 9.08 (1H, s)
실시예 42
Figure 112008088446811-PCT00301
실시예 2와 동일한 방법에 의해, tert-부틸=(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일메틸)(1-(2-(2-옥소피리도(3,4-b)피라진-1(2H)-일)에틸)피페리딘-4-일)카르바메이트로부터 1-(2-(4-((2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일메틸)아미노)피페리딘-1-일)에틸)피리도(3,4-b)피라진-2(1H)-온 염산염을 얻었다.
1H-NMR (D2O) δ값: 1.83-1.98 (2H, m), 2.34-2.45 (2H, m), 3.09-3.21 (2H, m), 3.40-3.56 (3H, m), 3.82-3.90 (2H, m), 4.10 (2H, s), 4.21 (4H, s), 4.50-4.80 (2H, m), 6.85-6.92 (3H, m), 7.86 (1H, d, J = 6.8 Hz), 8.40 (1H, s), 8.69 (1H, d, J = 6.8 Hz), 9.16 (1H, s)
실시예 43
Figure 112008088446811-PCT00302
(7-메톡시-2-옥소-1,8-나프티리딘-1(2H)-일)아세트알데히드 0.20g의 디클로로메탄 20mL용액에 tert-부틸=(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일메틸)(피페리딘-4-일)카르바메이트 0.32g 및 아세트산 53μL를 첨가하고, 실온에서 15분간 교반하였다. 반응혼합물에 수소화트리아세톡시붕소 나트륨 0.29g을 첨가하고, 실온에서 1시간 40분간 교반하였다. 물, 포화탄산수소나트륨수용액 및 클로로포름을 첨가하고, 유기층을 분리 채취하고, 수층을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층 및 추출액을 모아, 포화염화나트륨수용액으로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피[용리액;클로로포름:메탄올=50:1]로 정제하여, 백색 거품형상의 tert-부틸=(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일메틸)(1-(2-(7-메톡시-2-옥소-1,8-나프티리딘-1(2H)-일)에틸)피페리딘-4-일)카르바메이트 0.50g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 1.41 (9H, s), 1.59-1.72 (4H, m), 2.09-2.25 (2H, m), 2.64-2.72 (2H, m), 3.07-3.14 (2H, m), 3.99 (3H, s), 4.00-4.15 (1H, m), 4.20-4.34 (6H, m), 4.57-4.63 (2H, m), 6.56 (1H, d, J = 9.4 Hz), 6.60 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.64-6.69 (1H, m), 6.71-6.73 (1H, m), 6.77 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.55 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.71 (1H, d, J = 8.3 Hz)
실시예 44
Figure 112008088446811-PCT00303
tert-부틸=(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일메틸)(1-(2-(7-메톡시-2-옥소-1,8-나프티리딘-1(2H)-일)에틸)피페리딘-4-일)카르바메이트 0.50g에 4mol/L 염화수소/아세트산에틸용액 15mL를 첨가하고, 실온에서 43시간 교반하였다. 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물에 메탄올을 첨가하고, 감압하에서 용매를 증류 제거한 후, 얻어진 잔류물에 아세트산에틸을 첨가하고, 고형물을 여과 채취하여, 담황색 고체의 1-(2-(4-((2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일메틸)아미노)피페리딘-1-일)에틸)-7-메톡시-1,8-나프티리딘-2(1H)-온 염산염 0.41g을 얻었다.
1H-NMR (D2O) δ값: 1.92-2.08 (2H, m), 2.45-2.58 (2H, m), 3.16-3.31 (2H, m), 3.56-3.72 (3H, m), 3.96-4.10 (2H, m), 4.05 (3H, s), 4.17-4.28 (2H, m), 4.33 (4H, s), 4.82-4.98 (2H, m), 6.64 (1H, d, J = 9.3 Hz), 6.85 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.95-7.06 (3H, m), 7.96 (1H, d, J = 9.3 Hz), 8.04 (1H, d, J = 8.4 Hz)
실시예 45
Figure 112008088446811-PCT00304
1-(2-(4-아미노피페리딘-1-일)에틸)-7-메톡시-1,8-나프티리딘-2(1H)-온 염산염 0.20g의 메탄올 4mL용액에 28% 나트륨메톡시드 0.21g, 2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-카르발데히드 88㎎, 아세트산 30μL 및 수소화시아노붕소나트륨 67㎎을 첨가하고, 실온에서 6시간 45분간 교반하였다. 2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-카르발데히드 27㎎ 및 아세트산 9μL를 첨가하고, 1시간 30분간 교반하였다. 하룻밤 방치한 후, 실온에서 2시간 교반하고, 2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-카르발데히드 27㎎ 및 아세트산 9μL를 첨가하고, 2시간 30분간 교반하였다. 반응혼합물에, 물, 1mol/L 수산화나트륨수용액 및 클로로포름을 첨가하고, 유기층을 분리 채취하고, 수층을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층 및 추출액을 모아, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피[용리액;클로로포름:메탄올=5:1]로 정제하고, 얻어진 유상물을 4mol/L 염화수소/아세트산에틸용액 및 메탄올에 용해시킨 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물에 아세트산에틸을 첨가하고, 고형물을 여과 채취하여, 백색 고체의 1-(2-(4-((2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸)아미노)피페리딘-1-일)에틸)-7-메톡시-1,8-나프티리딘-2(1H)-온 염산염 0.18g을 얻었다.
1H-NMR (D2O) δ값: 2.00-2.13 (2H, m), 2.52-2.62 (2H, m), 3.21-3.33 (2H, m), 3.64-3.83 (3H, m), 3.98-4.15 (5H, m), 4.49-4.54 (2H, m), 4.59 (2H, s), 4.64-4.68 (2H, m), 4.89-4.94 (2H, m), 6.65 (1H, d, J = 9.5 Hz), 6.86 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.56 (1H, s), 7.97 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.05 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.43 (1H, s)
실시예 46
Figure 112008088446811-PCT00305
(3-옥소피리도(2,3-b)피라진-4(3H)-일)아세트알데히드 0.13g에, tert-부틸=(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일메틸)(피페리딘-4-일)카르바메이트 0.23g의 디클로로메탄 4mL용액에 아세트산 38μL 및 수소화트리아세톡시붕소나트륨 0.21g을 첨가하고, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응혼합물에 클로로포름 및 포화탄산수소나트륨수용액을 첨가하고, 유기층을 분리 채취하고, 수층을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층 및 추출액을 모아, 포화염화나트륨수용액으로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 플래시 실리카겔 칼럼크로마토그래피[클로로포름:메탄올의 구배용리=100:0-90:10]로 정제하여, 갈색 유상물의 tert-부틸=(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일메틸)(1-(2-(3-옥소피리도(2,3-b)피라진-4(3H)-일)에틸)피페리딘-4-일)카르바메이트 0.24g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 1.41 (9H, s), 1.50-1.66 (4H, m), 1.98-2.20 (2H, m), 2.64-2.72 (2H, m), 3.01-3.10 (2H, m), 3.95-4.14 (1H, m), 4.18-4.30 (6H, m), 4.54-4.61 (2H, m), 6.63-6.68 (1H, m), 6.69-6.72 (1H, m), 6.77 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.31 (1H, dd, J = 8.0, 4.6 Hz), 8.16 (1H, dd, J = 8.0, 1.6 Hz), 8.31 (1H, s), 8.56 (1H, dd, J = 4.6, 1.6 Hz)
실시예 47
Figure 112008088446811-PCT00306
실실예 2와 동일한 방법에 의해, tert-부틸=(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일메틸)(1-(2-(3-옥소피리도(2,3-b)피라진-4(3H)-일)에틸)피페리딘-4-일)카르바메이트로부터 4-(2-(4-((2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일메틸)아미노)피페리딘-1-일)에틸)피리도(2,3-b)피라진-3(4H)-온 염산염을 얻었다.
1H-NMR (D2O) δ값: 1.90-2.05 (2H, m), 2.45-2.55 (2H, m), 3.16-3.32 (2H, m), 3.55-3.71 (3H, m), 3.96-4.07 (2H, m), 4.21 (2H, s), 4.33 (4H, s), 4.88-4.93 (2H, m), 6.95-7.04 (3H, m), 7.58 (1H, dd, J = 8.0, 4.8 Hz), 8.35 (1H, dd, J = 8.0, 1.5 Hz), 8.39 (1H, s), 8.71 (1H, dd, J = 4.8, 1.5 Hz)
실시예 48
Figure 112008088446811-PCT00307
실시예 1과 동일한 방법에 의해, (2-옥소-1,5-나프티리딘-1(2H)-일)아세트알데히드 및 tert-부틸=(2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸)(피페리딘-4-일)카르바메이트로부터 tert-부틸=(2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸)(1-(2-(2-옥소-1,5-나프티리딘-1(2H)-일)에틸)피페리딘-4-일)카르바메이트를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3-D2O) δ값: 1.34-1.52 (9H, m), 1.60-1.70 (4H, m), 2.08-2.22 (2H, m), 2.58-2.63 (2H, m), 2.95-3.04 (2H, m), 4.00-4.20 (1H, m), 4.24-4.40 (8H, m), 6.74 (1H, s), 6.91 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 8.6, 4.5 Hz), 7.76 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.91 (1H, d, J = 9.8 Hz), 8.05 (1H, s), 8.53-8.56 (1H, m)
실시예 49
Figure 112008088446811-PCT00308
실시예 2와 동일한 방법에 의해, tert-부틸=(2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸)(1-(2-(2-옥소-1,5-나프티리딘-1(2H)-일)에틸)피페리딘-4-일)카르바메이트로부터 1-(2-(4-((2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸)아미노)피페리딘-1-일)에틸)-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 염산염을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6-D2O) δ값: 2.02-2.18 (2H, m), 2.36-2.48 (2H, m), 3.12-3.24 (2H, m), 3.30-3.50 (3H, m), 3.72-3.88 (2H, m), 4.36-4.46 (4H, m), 4.53 (2H, s), 4.65-4.73 (2H, m), 7.00 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.62 (1H, s), 7.76 (1H, dd, J = 8.6, 4.6 Hz), 8.08 (1H, d, J = 9.8 Hz), 8.42 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.50 (1H, s), 8.65 (1H, d, J = 4.6 Hz)
실시예 50
Figure 112008088446811-PCT00309
실시예 30과 동일한 방법에 의해, 1-(2-(4-아미노피페리딘-1-일)에틸)-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 염산염 및 3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도(3,2-b)(1,4)티아진-6-카르발데히드로부터 6-(((1-(2-(2-옥소-1,5-나프티리딘-1(2H)-일)에틸)피페리딘-4-일)아미노)메틸)-2H-피리도(3,2-b)(1,4)티아진-3(4H)-온을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3-D2O) δ값: 1.36-1.50 (2H, m), 1.82-1.92 (2H, m), 2.12-2.20 (2H, m), 2.44-2.54 (1H, m), 2.60-2.64 (2H, m), 2.90-3.00 (2H, m), 3.44 (2H, s), 3.79 (2H, s), 4.34-4.39 (2H, m), 6.89 (1H, d, J = 9.6 Hz), 6.94 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 8.5, 4.4 Hz), 7.54 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.78 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.89 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.52 (1H, d, J = 4.4 Hz)
실시예 51
Figure 112008088446811-PCT00310
실시예 41과 동일한 방법에 의해, 1-(1,3-디옥솔란-2-일메틸)피리도(2,3-b)피라진-2(1H)-온으로부터 (2-옥소피리도(2,3-b)피라진-1(2H)-일)아세트알데히드를 얻었다. (2-옥소피리도(2,3-b)피라진-1(2H)-일)아세트알데히드 및 tert-부틸=(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일메틸)(피페리딘-4-일)카르바메이트로부터 tert-부틸=(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일메틸)(1-(2-(2-옥소피리도(2,3-b)피라진-1(2H)-일)에틸)피페리딘-4-일)카르바메이트를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 1.42 (9H, s), 1.53-1.72 (4H, m), 2.02-2.23 (2H, m), 2.49-2.66 (2H, m), 2.90-3.00 (2H, m), 3.94-4.13 (1H, m), 4.20-4.35 (8H, m), 6.64-6.80 (3H, m), 7.50 (1H, dd, J = 8.6, 4.5 Hz), 7.77 (1H, dd, J = 8.6, 1.3 Hz), 8.53 (1H, s), 8.66 (1H, dd, J = 4.5, 1.3 Hz)
실시예 52
Figure 112008088446811-PCT00311
실시예 2와 동일한 방법에 의해, tert-부틸=(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일메틸)(1-(2-(2-옥소피리도(2,3-b)피라진-1(2H)-일)에틸)피페리딘-4-일)카르바메이트로부터 1-(2-(4-((2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일메틸)아미노)피페리딘-1-일)에틸)피리도(2,3-b)피라진-2(1H)-온 염산염을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ값: 1.94-2.12 (2H, m), 2.27-2.40 (2H, m), 3.00-3.86 (7H, m), 4.02-4.13 (2H, m), 4.25 (4H, s), 4.60-4.69 (2H, m), 6.91 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.00-7.07 (1H, m), 7.15 (1H, s), 7.66-7.79 (1H, m), 8.32-8.38 (1H, m), 8.50 (1H, s), 8.63 (1H, d, J = 4.4 Hz), 9.40-9.60 (2H, broad), 10.65-10.85 (1H, broad)
실시예 53
Figure 112008088446811-PCT00312
실시예 41과 동일한 방법에 의해, 4-(1,3-디옥솔란-2-일메틸)피리도(3,4-b)피라진-3(4H)-온으로부터 (3-옥소피리도(3,4-b)피라진-4(3H)-일)아세트알데히드를 얻었다. (3-옥소피리도(3,4-b)피라진-4(3H)-일)아세트알데히드 및 tert-부틸=(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일메틸)(피페리딘-4-일)카르바메이트로부터 tert-부틸=(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일메틸)(1-(2-(3-옥소피리도(3,4-b)피라진-4(3H)-일)에틸)피페리딘-4-일)카르바메이트를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 1.41 (9H, s), 1.53-1.69 (4H, m), 2.06-2.26 (2H, m), 2.65-2.72 (2H, m), 2.93-3.02 (2H, m), 3.96-4.12 (1H, m), 4.12-4.34 (6H, m), 4.34-4.40 (2H, m), 6.63-6.80 (3H, m), 7.74 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.45 (1H, s), 8.58 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.87 (1H, s)
실시예 54
Figure 112008088446811-PCT00313
tert-부틸=(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일메틸)(1-(2-(3-옥소피리도(3,4-b)피라진-4(3H)-일)에틸)피페리딘-4-일)카르바메이트 10㎎의 디클로로메탄 1mL용액에 실온에서 트리플루오로 아세트산 1.0mL를 첨가하였다. 동일한 온도에서 4시간 교반하고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물에 클로로포름 및 물을 첨가하고, 1mol/L 염산으로 pH0.5로 조정하고, 수층을 분리 채취하였다. 수층에 클로로포름을 첨가하고, 1mol/L 수산화나트륨수용액으로 pH12로 조정하였다. 유기층을 분리 채취하고, 수층을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층 및 추출액을 모아, 포화염화나트륨수용액으로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하여, 담갈색 유상물의 4-(2-(4-((2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일메틸)아미노)피페리딘-1-일)에틸)피리도(3,4-b)피라진-3(4H)-온 2㎎을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 1.35-1.48 (2H, m), 1.83-1.95 (2H, m), 2.13-2.23 (2H, m), 2.50-2.65 (1H, m), 2.69-2.75 (2H, m), 2.91-3.00 (2H, m), 3.71 (2H, s), 4.24 (4H, s), 4.37-4.44 (2H, m), 6.76-6.86 (3H, m), 7.74 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.45 (1H, s), 8.58 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.90 (1H, s)
실시예 55
Figure 112008088446811-PCT00314
4-(2-(4-아미노피페리딘-1-일)에틸)-6-메톡시피리도(2,3-b)피라진-3(4H)-온 염산염 0.21g의 메탄올 5mL현탁액에 실온에서 28% 나트륨메톡시드/메탄올용액 0.22g, 3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도(3,2-b)(1,4)티아진-6-카르발데히드 0.11g, 아세트산 32μL 및 수소화시아노붕소나트륨 70㎎을 첨가하고, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응혼합물에 클로로포름 및 포화탄산수소나트륨수용액을 첨가하고, 유기층을 분리 채취하고, 수층을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층 및 추출액을 모아, 포화염화나트륨수용액으로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 염기성 실리카겔 칼럼크로마토그래피[용리액;클로로포름:메탄올=10:1]로 정제하였다. 얻어진 잔류물에 디에틸에테르 및 헥산을 첨가하고, 고형물을 여과 채취하여, 담갈색 고체의 6-(((1-(2-(6-메톡시-3-옥소피리도(2,3-b)피라진-4(3H)-일)에틸)피페리딘-4-일)아미노)메틸)-2H-피리도(3,2-b)(1,4)티아진-3(4H)-온 0.13g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 1.34-1.47 (2H, m), 1.82-1.93 (2H, m), 2.12-2.22 (2H, m), 2.46-2.56 (1H, m), 2.71-2.78 (2H, m), 3.00-3.08 (2H, m), 3.46 (2H, s), 3.83 (2H, s), 4.03 (3H, s), 4.54-4.61 (2H, m), 6.72 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.97 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.56 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.01 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.14 (1H, s), 8.60-8.80 (1H, broad)
실시예 56
Figure 112008088446811-PCT00315
실시예 1과 동일한 방법에 의해, (7-메톡시-2-옥소-1,5-나프티리딘-1(2H)-일)아세트알데히드 및 tert-부틸=(2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸)(피페리딘-4-일)카르바메이트로부터 tert-부틸=(2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸)(1-(2-(7-메톡시-2-옥소-1,5-나프티리딘-1(2H)-일)에틸)피페리딘-4-일)카르바메이트를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 1.39 (9H, s), 1.40-1.72 (4H, m), 2.08-2.25 (2H, m), 2.49 (3H, s), 2.56-2.63 (2H, m), 2.97-3.06 (2H, m), 4.02-4.20 (1H, m), 4.24-4.48 (8H, m), 6.73 (1H, s), 6.83 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.50-7.54 (1H, m), 7.86 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.05 (1H, s), 8.36-8.39 (1H, m)
실시예 57
Figure 112008088446811-PCT00316
실시예 2와 동일한 방법에 의해, tert-부틸=(2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸)(1-(2-(7-메틸-2-옥소-1,5-나프티리딘-1(2H)-일)에틸)피페리딘-4-일)카르바메이트로부터 1-(2-(4-((2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸)아미노)피페리딘-1-일)에틸)-7-메틸-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 염산염을 얻었다.
1H-NMR (D2O) δ값: 2.02-2.16 (2H, m), 2.51-2.63 (2H, m), 2.65 (3H, s), 3.25-3.37 (2H, m), 3.63-3.69 (2H, m), 3.71-3.82 (1H, m), 3.99-4.08 (2H, m), 4.46-4.51 (2H, m), 4.54 (2H, s), 4.59-4.63 (2H, m), 4.76-4.86 (2H, m), 7.17 (1H, d, J = 9.9 Hz), 7.48 (1H, s), 8.18 (1H, d, J = 9.9 Hz), 8.38 (1H, s), 8.40 (1H, s), 8.64 (1H, m)
실시예 58
Figure 112008088446811-PCT00317
실시예 1과 동일한 방법에 의해, (7-메톡시-2-옥소피리도(2,3-b)피라진-1(2H)-일)아세트알데히드 및 tert-부틸=(3,4-디하이드로-2H-(1,4)디옥세피노(2,3-c)피리딘-8-일메틸)(피페리딘-4-일)카르바메이트로부터 tert-부틸=(3,4-디하이드로-2H-(1,4)디옥세피노(2,3-c)피리딘-8-일메틸)(1-(2-(7-메톡시-2-옥소피리도(2,3-b)피라진-1(2H)-일)에틸)피페리딘-4-일)카르바메이트를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 1.29-1.72 (4H, m), 1.37 (9H, s), 2.06-2.28 (4H, m), 2.58-2.66 (2H, m), 2.91-3.01 (2H, m), 3.99 (3H, s), 4.06-4.16 (1H, m), 4.20-4.38 (8H, m), 6.77 (1H, s), 7.15-7.21 (1H, m), 8.13 (1H, s), 8.33 (1H, s), 8.36 (1H, d, J = 2.7 Hz)
실시예 59
Figure 112008088446811-PCT00318
tert-부틸=(3,4-디하이드로-2H-(1,4)디옥세피노(2,3-c)피리딘-8-일메틸)(1-(2-(7-메톡시-2-옥소피리도(2,3-b)피라진-1(2H)-일)에틸)피페리딘-4-일)카르바메이트 87㎎의 디클로로메탄 2mL용액에 트리플루오로 아세트산 2mL를 첨가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 클로로포름 및 물을 첨가하였다. 수층을 분리 채취하고, 20% 수산화나트륨수용액으로 pH13.1로 조정하였다. 클로로포름을 첨가하고, 유기층을 분리 채취하고, 수층을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층 및 추출액을 모아, 물 및 포화염화나트륨수용액으로 차례로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하여, 황갈색 유상물의 1-(2-(4-((3,4-디하이드로-2H-(1,4)디옥세피노(2,3-c)피리딘-8-일메틸)아미노)피페리딘-1-일)에틸)-7-메톡시피리도(2,3-b)피라진-2(1H)-온 54㎎을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 1.36-1.48 (2H, m), 1.86-1.95 (2H, m), 2.13-2.28 (2H, m), 2.25 (2H, quint, J = 5.8 Hz), 2.48-2.59 (1H, m), 2.64-2.70 (2H, m), 2.91-2.98 (2H, m), 3.80 (2H, s), 4.00 (3H, s), 4.24 (2H, t, J = 5.8 Hz), 4.28-4.36 (2H, m), 4.33 (2H, t, J = 5.8 Hz), 6.85 (1H, s), 7.24-7.28 (1H, m), 8.18 (1H, s), 8.34 (1H, s), 8.36 (1H, d, J = 2.7 Hz)
실시예 60
Figure 112008088446811-PCT00319
실시예 8과 동일한 방법에 의해, 1-(2-(4-((3,4-디하이드로-2H-(1,4)디옥세피노(2,3-c)피리딘-8-일메틸)아미노)피페리딘-1-일)에틸)-7-메톡시피리도(2,3-b)피라진-2(1H)-온으로부터 1-(2-(4-((3,4-디하이드로-2H-(1,4)디옥세피노(2,3-c)피리딘-8-일메틸)아미노)피페리딘-1-일)에틸)-7-메톡시피리도(2,3-b)피라진-2(1H)-온 염산염을 얻었다.
1H-NMR (D2O) δ값: 1.97-2.10 (2H, m), 2.31 (2H, quint, J = 5.7 Hz), 2.49-2.57 (2H, m), 3.21-3.31 (2H, m), 3.61-3.71 (3H, m), 3.95-4.04 (2H, m), 4.05 (3H, s), 4.36 (2H, t, J = 5.9 Hz), 4.37 (2H, s), 4.48 (2H, t, J = 5.9 Hz), 4.73-4.87 (2H, m), 7.20 (1H, s), 7.49 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.28 (1H, s), 8.34 (1H, s), 8.42 (1H, d, J = 2.6 Hz)
실시예 61
Figure 112008088446811-PCT00320
에틸=4-(3-(2-옥소-1,8-나프티리딘-1(2H)-일)프로필)피페리딘-4-카르복실레이트 0.46g의 N,N-디메틸포름아미드 10mL용액에 탄산칼륨 0.37g 및 2-((2-브로모에틸)티오)티오펜 0.31g을 첨가하고, 50~70℃에서 2시간 10분간 교반하였다. 반응혼합물을 실온까지 냉각시킨 후, 물 및 아세트산에틸을 첨가하고, 유기층을 분리 채취하고, 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층 및 추출액을 모아, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피[용리액;클로로포름:메탄올=50:1]로 정제하여, 황색 유상물의 에틸=4-(3-(2-옥소-1,8-나프티리딘-1(2H)-일)프로필)-1-(2-(2-티에닐티오)에틸)피페리딘-4-카르복실레이트 0.39g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 1.20 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.42-1.52 (2H, m), 1.60-1.69 (4H, m), 2.00-2.14 (4H, m), 2.52-2.58 (2H, m), 2.64-2.71 (2H, m), 2.85-2.91 (2H, m), 4.10 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.42-4.47 (2H, m), 6.71 (1H, d, J = 9.4 Hz), 6.93-6.97 (1H, m), 7.08-7.10 (1H, m), 7.15 (1H, dd, J = 7.6, 4.6 Hz), 7.30-7.33 (1H, m), 7.61 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.84 (1H, dd, J = 7.6, 1.7 Hz), 8.55 (1H, dd, J = 4.6, 1.7 Hz)
실시예 62
Figure 112008088446811-PCT00321
에틸=4-(3-(2-옥소-1,8-나프티리딘-1(2H)-일)프로필)-1-(2-(2-티에닐티오)에틸)피페리딘-4-카르복실레이트 0.30g의 에탄올 5mL용액에 실온에서 20% 수산화나트륨수용액 1.7mL를 첨가하고, 가열환류 하에서, 7시간 교반하였다. 다시, 20% 수산화나트륨수용액 0.3mL를 첨가하고, 1시간 교반한 후, 실온까지 냉각시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물에 물을 첨가하고, 1mol/L 염산으로 pH6.5로 조정하였다. 고형물을 여과 채취하여, 백색 고체의 4-(3-(2-옥소-1,8-나프티리딘-1(2H)-일)프로필)-1-(2-(2-티에닐티오)에틸)피페리딘-4-카복실산(carboxylic acid) 0.22g을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ값: 1.24-1.34 (2H, m), 1.45-1.59 (4H, m), 1.86-1.98 (4H, m), 2.42-2.47 (2H, m), 2.55-2.62 (2H, m), 2.87-2.92 (2H, m), 4.30-4.35 (2H, m), 6.69 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.03 (1H, dd, J = 5.1, 3.6 Hz), 7.15-7.17 (1H, m), 7.32 (1H, dd, J = 7.6, 4.8 Hz), 7.59 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.95 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.16-8.20 (1H, m), 8.63-8.66 (1H, m)
실시예 63
Figure 112008088446811-PCT00322
실시예 61과 동일한 방법에 의해, 에틸=4-(3-(2-옥소-1,7-나프티리딘-1(2H)-일)프로필)피페리딘-4-카르복실레이트 및 2-(2-브로모에틸티오)티오펜으로부터 에틸=4-(3-(2-옥소-1,7-나프티리딘-1(2H)-일)프로필)-1-(2-(2-티에닐티오)에틸)피페리딘-4-카르복실레이트를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 1.21 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.40-1.80 (6H, m), 2.00-2.18 (4H, m), 2.50-2.60 (2H, m), 2.62-2.74 (2H, m), 2.84-2.92 (2H, m), 4.12 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.24-4.31 (2H, m), 6.88 (1H, d, J = 9.5 Hz), 6.95 (1H, dd, J = 5.3, 3.6 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 3.6, 1.2 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 5.3, 1.2 Hz), 7.42 (1H, d, J = 5.0 Hz), 7.64 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.44 (1H, d, J = 5.0 Hz), 8.74 (1H, s)
실시예 62와 동일한 방법에 의해, 에틸=4-(3-(2-옥소-1,7-나프티리딘-1(2H)-일)프로필)-1-(2-(2-티에닐티오)에틸)피페리딘-4-카르복실레이트로부터 4-(3-(2-옥소-1,7-나프티리딘-1(2H)-일)프로필)-1-(2-(2-티에닐티오)에틸)피페리딘-4-카복실산을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ값: 1.22-1.36 (2H, m), 1.48-1.60 (4H, m), 1.86-2.02 (4H, m), 2.40-2.63 (4H, m), 2.86-2.93 (2H, m), 4.22-4.28 (2H, m), 6.85 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.03 (1H, dd, J = 5.4, 3.5 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 3.5, 1.1 Hz), 7.58 (1H, dd, J = 5.4, 1.1 Hz), 7.69 (1H, d, J = 5.0 Hz), 7.95 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.42 (1H, d, J = 5.0 Hz), 8.93 (1H, s)
실시예 64
Figure 112008088446811-PCT00323
실시예 1과 동일한 방법에 의해, tert-부틸=(2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸)(피페리딘-4-일)카르바메이트 및 (6-플루오로-3-옥소피리도(2,3-b)피라진-4(3H)-일)아세트알데히드로부터 tert-부틸=(2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸)(1-(2-(6-플루오로-3-옥소피리도(2,3-b)피라진-4(3H)-일)에틸)피페리딘-4-일)카르바메이트를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 1.30-1.70 (4H, m), 1.38 (9H, s), 2.00-2.15 (2H, m), 2.64-2.70 (2H, m), 3.01-3.08 (2H, m), 4.02-4.16 (1H, m), 4.25-4.33 (6H, m), 4.42-4.48 (2H, m), 6.71 (1H, s), 6.89 (1H, dd, J = 8.4, 2.8 Hz), 8.03 (1H, s), 8.21-8.27 (2H, m)
실시예 65
Figure 112008088446811-PCT00324
tert-부틸=(2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸)(1-(2-(6-플루오로-3-옥소피리도(2,3-b)피라진-4(3H)-일)에틸)피페리딘-4-일)카르바메이트 90㎎의 메탄올 1mL용액에 4mol/L 염화수소/아세트산에틸용액 1mL를 첨가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 고형물을 여과 채취하여, 백색 고체의 4-(2-(4-((2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸)아미노)피페리딘-1-일)에틸)-6-플루오로피리도(2,3-b)피라진-3(4H)-온 염산염 76㎎을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ값: 1.97-2.09 (2H, m), 2.28-2.37 (2H, m), 3.00-3.14 (2H, m), 3.26-3.36 (1H, m), 3.39-3.57 (2H, m), 3.80-4.00 (2H, m), 4.19-4.27 (2H, m), 4.33-4.45 (4H, m), 4.55-4.63 (2H, m), 7.25 (1H, dd, J = 8.5, 2.2 Hz), 7.32 (1H, s), 8.26 (1H, s), 8.33 (1H, s), 8.46-8.51 (1H, m), 9.70-9.90 (2H, broad), 10.35-10.55 (1H, broad)
실시예 66
Figure 112008088446811-PCT00325
실시예 1과 동일한 방법에 의해, (7-메톡시-2-옥소피리도(2,3-b)피라진-1(2H)-일)아세트알데히드 및 tert-부틸=(2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸)(피페리딘-4-일)카르바메이트로부터 tert-부틸=(2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸)(1-(2-(7-메톡시-2-옥소피리도(2,3-b)피라진-1(2H)-일)에틸)피페리딘-4-일)카르바메이트를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 1.34-1.70 (4H, m), 1.39 (9H, s), 2.08-2.24 (2H, m), 2.60-2.66 (2H, m), 2.92-3.00 (2H, m), 3.99 (3H, s), 4.03-4.15 (1H, m), 4.23-4.37 (8H, m), 6.73 (1H, s), 7.18 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.05 (1H, s), 8.33 (1H, s), 8.36 (1H, d, J = 2.4 Hz)
실시예 67
Figure 112008088446811-PCT00326
실시예 59와 동일한 방법에 의해, tert-부틸=(2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸)(1-(2-(7-메톡시-2-옥소피리도(2,3-b)피라진-1(2H)-일)에틸)피페리딘-4-일)카르바메이트로부터 1-(2-(4-((2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸)아미노)피페리딘-1-일)에틸)-7-메톡시피리도(2,3-b)피라진-2(1H)-온을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 1.37-1.48 (2H, m), 1.86-1.99 (2H, m), 2.13-2.23 (2H, m), 2.48-2.58 (1H, m), 2.64-2.69 (2H, m), 2.91-2.98 (2H, m), 3.78 (2H, s), 4.00 (3H, s), 4.25-4.35 (6H, m), 6.81 (1H, s), 7.26 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.10 (1H, s), 8.34 (1H, s), 8.36 (1H, d, J = 2.6 Hz)
실시예 68
Figure 112008088446811-PCT00327
실시예 8과 동일한 방법에 의해, 1-(2-(4-((2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸)아미노)피페리딘-1-일)에틸)-7-메톡시피리도(2,3-b)피라진-2(1H)-온으로부터 1-(2-(4-((2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸)아미노)피페리딘-1-일)에틸)-7-메톡시피리도(2,3-b)피라진-2(1H)-온 염산염을 얻었다.
1H-NMR (D2O) δ값: 1.96-2.10 (2H, m), 2.49-2.57 (2H, m), 3.21-3.32 (2H, m), 3.61-3.72 (3H, m), 3.95-4.04 (2H, m), 4.06 (3H, s), 4.39 (2H, s), 4.40-4.54 (4H, m), 4.75-4.81 (2H, m), 7.25 (1H, s), 7.48-7.51 (1H, m), 8.24 (1H, s), 8.34 (1H, s), 8.41-8.44 (1H, m)
실시예 69
Figure 112008088446811-PCT00328
실시예 1과 동일한 방법에 의해, tert-부틸=(2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸)(피페리딘-4-일)카르바메이트 및 (6-클로로-3-옥소피리도(2,3-b)피라진-4(3H)-일)아세트알데히드로부터 tert-부틸=(1-(2-(6-클로로-3-옥소피리도(2,3-b)피라진-4(3H)-일)에틸)피페리딘-4-일)(2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸)카르바메이트를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 1.38 (9H, s), 1.40-1.65 (4H, m), 1.97-2.15 (2H, m), 2.64-2.70 (2H, m), 3.03-3.10 (2H, m), 4.02-4.14 (1H, m), 4.25-4.34 (6H, m), 4.46-4.52 (2H, m), 6.70 (1H, s), 7.26 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.02 (1H, s), 8.09 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.28 (1H, s)
실시예 70
Figure 112008088446811-PCT00329
tert-부틸=(1-(2-(6-클로로-3-옥소피리도(2,3-b)피라진-4(3H)-일)에틸)피페리딘-4-일)(2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸)카르바메이트 0.11g의 디옥산 3mL용액에 tert-부틸카르바메이트 25㎎ 및 탄산세슘 82㎎을 첨가하였다. 아르곤분위기 하에서, 트리스(디벤질리덴아세테이트)디팔라듐(O) 2.5㎎ 및 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 3.1㎎을 첨가하였다. 아르곤분위기 하, 80~90℃에서 2시간 교반하였다. 불용물을 여과 제거하고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 염기성 실리카겔 칼럼크로마토그래피[용리액;클로로포름:메탄올=20:1]로 정제하여, 담갈색 유상물의 tert-부틸=(1-(2-(6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-옥소피리도(2,3-b)피라진-4(3H)-일)에틸)피페리딘-4-일)(2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸)카르바메이트 78㎎을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 1.35-1.70 (4H, m), 1.38 (9H, s), 1.56 (9H, s), 2.03-2.19 (2H, m), 2.58-2.64 (2H, m), 3.00-3.04 (2H, m), 4.06-4.19 (1H, m), 4.24-4.38 (6H, m), 4.40-4.48 (2H, m), 6.72 (1H, s), 7.37 (1H, s), 7.96 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.05 (1H, s), 8.09 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.15 (1H, s)
실시예 71
Figure 112008088446811-PCT00330
실시예 65와 동일한 방법에 의해, tert-부틸=(1-(2-(6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-옥소피리도(2,3-b)피라진-4(3H)-일)에틸)피페리딘-4-일)(2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸)카르바메이트로부터 6-아미노-4-(2-(4-((2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸)아미노)피페리딘-1-일)에틸)피리도(2,3-b)피라진-3(4H)-온 염산염을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6-D2O) δ값: 1.85-1.97 (2H, m), 2.32-2.41 (2H, m), 3.04-3.14 (2H, m), 3.33-3.48 (3H, m), 3.92-4.00 (2H, m), 4.26 (2H, s), 4.35-4.46 (4H, m), 4.54-4.60 (2H, m), 6.56 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.31 (1H, s), 7.83 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.87 (1H, s), 8.30 (1H, s)
실시예 72
Figure 112008088446811-PCT00331
(1) 4-(1,3-디옥솔란-2-일메틸)-6-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피리도(2,3-b)피라진-3(4H)-온 98㎎에 80% 트리플루오로 아세트산수용액 3mL를 첨가하고, 실온에서 6시간 30분간 교반하였다. 물 및 아세트산에틸을 첨가하고,포화탄산수소나트륨수용액 및 수산화나트륨수용액으로 중화시켰다. 유기층을 분리 채취하고, 수층에 염화나트륨을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층 및 추출액을 모아, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하여, 담적색 고체의 (3-옥소-6-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피리도(2,3-b)피라진-4(3H)-일)아세트알데히드 0.12g을 얻었다.
(2) tert-부틸=(2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸)(피페리딘-4-일)카르바메이트 48㎎의 메탄올 2mL용액에 (3-옥소-6-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피리도(2,3-b)피라진-4(3H)-일)아세트알데히드 50㎎, 디클로로메탄 2.5mL 및 아세트산 20μL를 첨가하고, 실온에서 40분간 교반하였다. 반응혼합물에 수소화시아노붕소나트륨 9.0㎎을 첨가하고, 실온에서 1시간 30분간 교반하였다. 포화탄산수소나트륨수용액 및 클로로포름을 첨가하고, 유기층을 분리 채취하고, 물 및 포화염화나트륨수용액으로 차례로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피[용리액;클로로포름:메탄올=50:1]로 정제하여, 담황색 유상물의 tert-부틸=(2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸)(1-(2-(3-옥소-6-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피리도(2,3-b)피라진-4(3H)-일)에틸)피페리딘-4-일)카르바메이트 35㎎을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 1.38 (9H, s), 1.30-1.70 (4H, m), 2.05-2.21 (2H, m), 2.69-2.75 (2H, m), 3.00-3.08 (2H, m), 4.04-4.16 (1H, m), 4.25-4.34 (6H, m), 4.52-4.58 (2H, m), 6.70 (1H, s), 7.92 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.02 (1H, s), 8.14 (1H, s), 8.31 (1H, s), 8.35 (1H, d, J = 8.6 Hz), 9.09 (1H, s)
실시예 73
Figure 112008088446811-PCT00332
실시예 65와 동일한 방법에 의해, tert-부틸=(2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸)(1-(2-(3-옥소-6-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피리도(2,3-b)피라진-4(3H)-일)에틸)피페리딘-4-일)카르바메이트로부터 4-(2-(4-((2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸)아미노)피페리딘-1-일)에틸)-6-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피리도(2,3-b)피라진-3(4H)-온 염산염을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ값: 1.97-2.34 (4H, m), 3.02-3.14 (2H, m), 3.24-3.36 (1H, m), 3.40-3.50 (2H, m), 3.80-4.00 (2H, m), 4.19-4.26 (2H, m), 4.30-4.45 (4H, m), 4.80-4.83 (2H, m), 7.27 (1H, s), 7.90 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.25 (1H, s), 8.35 (1H, s), 8.41 (1H, s), 8.52 (1H, d, J = 8.4 Hz), 9.55-9.80 (2H, broad), 9.94 (1H, s), 10.95-11.00 (1H, m)
실시예 74
Figure 112008088446811-PCT00333
실시예 1과 동일한 방법에 의해, 에틸=(2E)-3-(6-옥소-5-(2-옥소에틸)-5,6-디하이드로-1,5-나프티리딘-3-일)아크릴레이트 및 tert-부틸=(2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸)(피페리딘-4-일)카르바메이트로부터 에틸=(2E)-3-(5-(2-(4-((tert-부톡시카르보닐)(2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸)아미노)피페리딘-1-일)에틸)-6-옥소-5,6-디하이드로-1,5-나프티리딘-3-일)아크릴레이트를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 1.30-1.75 (13H, m), 1.38 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.10-2.27 (2H, m), 2.58-2.65 (2H, m), 2.98-3.06 (2H, m), 4.04-4.20 (1H, m), 4.24-4.46 (10H, m), 6.62 (1H, d, J = 16.2 Hz), 6.72-6.74 (1H, broad), 6.93 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.75 (1H, d, J = 16.2 Hz), 7.78 (1H, s), 7.89 (1H, d, J = 9.8 Hz), 8.05 (1H, s), 8.68 (1H, d, J = 1.2 Hz)
실시예 75
Figure 112008088446811-PCT00334
실시예 54와 동일한 방법에 의해, 에틸=(2E)-3-(5-(2-(4-((tert-부톡시카르보닐)(2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸)아미노)피페리딘-1-일)에틸)-6-옥소-5,6-디하이드로-1,5-나프티리딘-3-일)아크릴레이트로부터 에틸=(2E)-3-(5-(2-(4-((2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸)아미노)피페리딘-1-일)에틸)-6-옥소-5,6-디하이드로-1,5-나프티리딘-3-일)아크릴레이트를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 1.35-1.54 (2H, m), 1.37 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.85-2.00 (2H, m), 2.12-2.28 (2H, m), 2.46-2.74 (3H, m), 2.93-3.04 (2H, m), 3.80 (2H, s), 4.24-4.44 (8H, m), 6.65 (1H, d, J = 16.1 Hz), 6.82 (1H, s), 6.93 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.76 (1H, d, J = 16.1 Hz), 7.87-7.92 (1H, broad), 7.89 (1H, d, J = 9.8 Hz), 8.10 (1H, s), 8.68 (1H, d, J = 1.7 Hz)
실시예 76
Figure 112008088446811-PCT00335
실시예 1과 동일한 방법에 의해, (7-클로로-2-옥소-1,5-나프티리딘-1(2H)-일)아세트알데히드 및 tert-부틸=(2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸)(피페리딘-4-일)카르바메이트로부터 tert-부틸=(1-(2-(7-클로로-2-옥소-1,5-나프티리딘-1(2H)-일)에틸)피페리딘-4-일)(2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸)카르바메이트를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 1.35-1.55 (13H, m), 2.08-2.27 (2H, m), 2.58-2.65 (2H, m), 2.93-3.02 (2H, m), 4.05-4.20 (1H, m), 4.22-4.50 (8H, m), 6.72 (1H, s), 6.88 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.78-7.82 (1H, m), 7.86 (1H, d, J = 9.8 Hz), 8.05 (1H, s), 8.46 (1H, d, J = 2.0 Hz)
실시예 77
Figure 112008088446811-PCT00336
실시예 2와 동일한 방법에 의해, tert-부틸=(1-(2-(7-클로로-2-옥소-1,5-나프티리딘-1(2H)-일)에틸)피페리딘-4-일)(2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸)카르바메이트로부터 7-클로로-1-(2-(4-((2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸)아미노)피페리딘-1-일)에틸)-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 염산염을 얻었다.
1H-NMR (D2O) δ값: 2.00-2.14 (2H, m), 2.51-2.61 (2H, m), 3.22-3.36 (2H, m), 3.60-3.80 (3H, m), 3.97-4.07 (2H, m), 4.45-4.50 (2H, m), 4.52 (2H, s), 4.57-4.62 (2H, m), 4.72-4.82 (2H, m), 7.03 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.44 (1H, s), 8.08 (1H, d, J = 9.8 Hz), 8.19-8.22 (1H, m), 8.36 (1H, s), 8.61 (1H, d, J = 1.7 Hz)
실시예 78
Figure 112008088446811-PCT00337
1-(2-(4-아미노피페리딘-1-일)에틸)-7-메톡시-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 염산염 0.22g의 메탄올 7mL현탁액에 수소화시아노붕소나트륨 66㎎, 3-플루오로-4-메틸벤즈알데히드 64μL, 28% 나트륨메톡시드/메탄올용액 0.30g 및 아세트산 30μL를 첨가하고, 실온에서 3시간 교반하였다. 3-플루오로-4-메틸벤즈알데히드 22㎎을 첨가하고, 동일한 온도에서 1시간 교반하였다. 다시 수소화시아노붕소나트륨 33㎎을 첨가하고, 동일한 온도에서 1시간 교반하였다. 포화탄산수소나트륨수용액을 첨가하고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 클로로포름을 첨가하고, 유기층을 분리 채취하고, 수층을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층 및 추출액을 모아, 물 및 포화염화나트륨수용액으로 차례로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 염기성 실리카겔 칼럼크로마토그래피[용리액;클로로포름:메탄올=9:1]로 정제하여, 무색 유상물의 1-(2-(4-((3-플루오로-4-메틸벤질)아미노)피페리딘-1-일)에틸)-7-메톡시-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 20㎎을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 1.36-1.57 (2H, m), 1.86-1.94 (2H, m), 2.13-2.22 (2H, m), 2.25 (3H, s), 2.48-2.56 (1H, m), 2.61-2.68 (2H, m), 2.94-3.01 (2H, m), 3.77 (2H, s), 3.97 (3H, s), 4.33-4.39 (2H, m), 6.74 (1H, d, J = 9.6 Hz), 6.95-7.01 (2H, m), 7.11 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.23 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.84 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.28 (1H, d, J = 2.3 Hz)
실시예 79
Figure 112008088446811-PCT00338
1-(2-(4-아미노피페리딘-1-일)에틸)-7-메톡시-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 297㎎ 및 3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도(3,2-b)(1,4)옥사진-6-카르발데히드 159㎎의 클로로포름 4mL 및 메탄올 1mL용액에 아세트산 0.11mL를 첨가하고, 실온에서 16시간 교반하였다. 반응혼합물에 수소화트리아세톡시붕소나트륨 299㎎을 첨가하고, 1.5시간 교반하였다. 포화탄산수소나트륨수용액을 첨가하고, 유기층을 분리 채취하였다. 유기층을 포화염화나트륨수용액으로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피[실리카겔;KANTO CHEMICAL CO., INC., 실리카겔 60N, 용리액;클로로포름:메탄올(28% 암모니아수, 5% 혼합)=87:13]로 정제하여, 황색 거품형상의 1-(2-(4-((3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도(3,2-b)(1,4)옥사진-6-일)메틸아미노)피페리딘-1-일)에틸)-7-메톡시-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 275㎎을 얻었다.
1-(2-(4-((3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도(3,2-b)(1,4)옥사진-6-일)메틸아미노)피페리딘-1-일)에틸)-7-메톡시-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 260㎎의 아세트산에틸 4mL 및 메탄올 2mL용액에 4mol/L 염화수소/아세트산에틸 3mL를 첨가하고, 실온에서 12분간 교반하였다. 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 디에틸에테르를 첨가하고, 고형물을 여과 채취하여, 백색 고체의 1-(2-(4-((3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도(3,2-b)(1,4)옥사진-6-일)메틸아미노)피페리딘-1-일)에틸)-7-메톡시-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 염산염 304㎎을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ값: 2.03-2.12 (2H, m), 2.37-2.44 (2H, m), 3.08-3.16 (2H, m), 3.27-3.33 (2H, m), 3.35-3.43 (1H, m), 3.78-3.82 (2H, m), 4.07 (3H, s), 4.19 (2H, t, J = 5.5 Hz), 4.70-4.73 (4H, m), 6.72 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.23 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.46 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.72 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.94 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.34 (1H, d, J = 2.3 Hz), 9.54-9.68 (2H, m), 11.30-11.63 (2H, m)
실시예 80
Figure 112008088446811-PCT00339
1-(2-(4-아미노피페리딘-1-일)에틸)-7-메톡시-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 150㎎ 및 2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-b)피리딘-7-카르발데히드 82㎎의 클로로포름 15mL용액에 아세트산 60㎎을 첨가하고, 실온에서 16.5시간 교반하였다. 반응혼합물에 수소화트리아세톡시붕소나트륨 158㎎을 첨가하고, 2시간 교반하였다. 포화탄산수소나트륨수용액을 첨가하고, 유기층을 분리 채취하였다. 유기층을 포화염화나트륨수용액으로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피[실리카겔;KANTO CHEMICAL CO., INC., 실리카겔 60N, 용리액;클로로포름:메탄올=10:1]로 정제하여, 무색 점성 유상물의 1-(2-(4-((2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-b)피리딘-7-일)메틸아미노)피페리딘-1-일)에틸)-7-메톡시-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 103㎎을 얻었다.
1-(2-(4-((2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-b)피리딘-7-일)메틸아미노)피페리딘-1-일)에틸)-7-메톡시-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 134㎎의 메탄올 1mL 및 아세트산에틸 5mL용액에 4mol/L 염화수소/아세트산에틸 2mL를 첨가하고, 실온에서 교반하였다. 고형물을 여과 채취하여, 담황색 고체의 1-(2-(4-((2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-b)피리딘-7-일)메틸아미노)피페리딘-1-일)에틸)-7-메톡시-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 염산염 159㎎을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ값: 2.02-2.11 (2H, m), 2.35-2.42 (2H, m), 3.07-3.17 (2H, m), 3.24-3.32 (3H, m), 3.75-3.82 (2H, m), 4.07 (3H, s), 4.09-4.19 (2H, m), 4.25-4.31 (2H, m), 4.41-4.44 (2H, m), 4.67-4.74 (2H, m), 6.72 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.64 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.70 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.92 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.94 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.33 (1H, d, J = 2.3 Hz), 9.59-9.78 (3H, m), 11.26-11.52 (1H, m)
실시예 81
Figure 112008088446811-PCT00340
1-(2-(4-((2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일)메틸아미노)피페리딘-1-일)에틸)-7-메톡시-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 150㎎ 및 브로모=아세테이트 85㎎의 아세토니트릴 15mL용액에 탄산칼륨 100㎎을 첨가하고, 실온에서 18시간, 40℃에서 4시간 교반하였다. 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 클로로포름 및 물을 첨가하고, 유기층을 분리 채취하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피[실리카겔;KANTO CHEMICAL CO., INC., 실리카겔 60N, 용리액;클로로포름:메탄올=20:1]로 정제하여, 갈색 유상물의 에틸=((2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸)(1-(2-(7-메톡시-2-옥소-1,5-나프티리딘-1(2H)-일)에틸)피페리딘-4-일)아미노)아세테이트 90㎎을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 1.26 (3H, m), 1.52-1.60 (2H, m), 1.84-1.89 (2H, m), 2.08-2.15 (2H, m), 2.59-2.64 (2H, m), 2.65-2.71 (1H, m), 3.01-3.07 (2H, m), 3.40-3.43 (2H, m), 3.84-3.87 (2H, m), 3.97 (3H, s), 4.12-4.17 (2H, m), 4.26-4.29 (2H, m), 4.31-4.37 (4H, m), 6.72-6.75 (1H, m), 7.13-7.15 (1H, m), 7.19-7.21 (1H, m), 7.82-7.85 (1H, m), 8.05-8.07 (1H, m), 8.27-8.29 (1H, m)
실시예 82
Figure 112008088446811-PCT00341
에틸=((2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸)(1-(2-(7-메톡시-2-옥소-1,5-나프티리딘-1(2H)-일)에틸)피페리딘-4-일)아미노)아세테이트 90㎎의 메탄올 0.2mL 및 테트라하이드로푸란 1mL용액에 10% 수산화나트륨수용액 0.2mL를 첨가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응혼합물에 1mol/L 염산수용액을 첨가하고, 중화시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 수지[수지;Mitsubishi Chemical Corporation, HP-20, 용리액;아세톤]로 정제하여, 담황색 고체의 ((2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸)(1-(2-(7-메톡시-2-옥소-1,5-나프티리딘-1(2H)-일)에틸)피페리딘-4-일)아미노)아세트산 54㎎을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ값: 1.26-1.34 (2H, m), 1.66-1.71 (2H, m), 1.74-1.78 (2H, m), 1.90-1.97 (2H, m), 2.94-3.01 (3H, m), 3.58-3.62 (2H, m), 3.66-3.69 (2H, m), 3.96 (3H, s), 4.25-4.28 (2H, m), 4.31-4.35 (4H, m), 6.65 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.08 (1H, s), 7.40 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.86 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.96 (1H, s), 8.27 (1H, d, J = 2.3 Hz)
실시예 83
Figure 112008088446811-PCT00342
tert-부틸=(1-(2-(7-시아노-2-옥소-1,5-나프티리딘-1(2H)-일)에틸)피페리딘-4-일)카르바메이트 75㎎의 아세트산에틸 5mL용액에 4mol/L 염화수소/아세트산에틸 7mL를 첨가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응혼합물을 포화탄산수소나트륨으로 알칼리성으로 하고, 감압하에서 용매를 증류 제거한 후, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피[실리카겔;Fuji Silysia Chemical Ltd., Chromatorex-NH, 용리액;클로로포름]로 정제하여, 담황색 고체의 1-(2-(4-아미노피페리딘-1-일)에틸)-7-시아노-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 34㎎을 얻었다.
1-(2-(4-아미노피페리딘-1-일)에틸)-7-시아노-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 32㎎, 2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-카르발데히드 16㎎의 클로로포름 5mL용액에 아세트산 9μL를 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응혼합물에 수소화트리아세톡시붕소 나트륨 34㎎을 첨가하고, 9시간 교반하였다. 포화탄산수소나트륨수용액을 첨가하고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피[실리카겔;Fuji Silysia Chemical Ltd., Chromatorex-NH, 용리액;클로로포름]로 정제하여, 담황색 고체의 1-(2-(4-((2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸)아미노)피페리딘-1-일)에틸)-7-시아노-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 39㎎을 얻었다.
1-(2-(4-((2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸)아미노)피페리딘-1-일)에틸)-7-시아노-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 36㎎의 아세트산에틸 5mL용액에 4mol/L 염화수소/아세트산에틸 0.5mL 및 아세트산에틸 5mL를 첨가하고, 실온에서 10분간 교반하였다. 감압하에서 용매를 증류 제거하여 백색 고체의 1-(2-(4-((2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸)아미노)피페리딘-1-일)에틸)-7-시아노-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 염산염 44㎎을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 2.03-2.09 (2H, m), 2.33-2.38 (2H, m), 3.07-3.15 (2H, m), 3.28-3.36 (3H, m), 3.76-3.81 (2H, m), 4.21-4.24 (2H, m), 4.34-4.36 (2H, m), 4.40-4.43 (2H, m), 4.62-4.66 (2H, m), 7.09 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.26 (1H, s), 8.07 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.23 (1H, s), 8.84-8.85 (1H, m), 8.96 (1H, d, J = 1.8 Hz), 9.65-9.70 (2H, m), 10.74-10.78 (1H, m)
실시예 84
Figure 112008088446811-PCT00343
(3-메톡시-6-옥소피리도(2,3-b)피라진-5(6H)-일)아세트알데히드 0.12g의 염화메틸렌 5mL용액에 tert-부틸=(2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸)(피페리딘-4-일)카르바메이트 0.18g, 아세트산 26μL 및 수소화트리아세톡시붕소 나트륨 0.12g을 첨가하고, 실온에서 2시간 30분간 교반하였다. 반응혼합물에 포화탄산수소나트륨수용액 및 클로로포름을 첨가하고, 유기층을 분리 채취하고, 수층을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층 및 추출액을 모아, 포화염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피[용리액;클로로포름:메탄올=20:1]로 정제하여, 무색 유상물의 tert-부틸=(2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸)(1-(2-(3-메톡시-6-옥소피리도(2,3-b)피라진-5(6H)-일)에틸)피페리딘-4-일)카르바메이트 0.32g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 1.27-1.72 (13H, m), 2.01-2.23 (2H, m), 2.59-2.69 (2H, m), 3.01-3.11 (2H, m), 3.98-4.18 (1H, m), 4.03 (3H, s), 4.19-4.39 (6H, m), 4.46-4.56 (2H, m), 6.71 (1H, s), 6.74 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.83 (1H, d, J = 9.8 Hz), 8.04 (1H, s), 8.10 (1H, s)
실시예 85
Figure 112008088446811-PCT00344
tert-부틸=(2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸)(1-(2-(3-메톡시-6-옥소피리도(2,3-b)피라진-5(6H)-일)에틸)피페리딘-4-일)카르바메이트 0.32g에 4mol/L 염화수소/아세트산에틸용액 15mL를 첨가하고, 실온에서 2.5일간 교반하였다. 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물에 아세트산에틸 5mL를 첨가하고, 고형물을 여과 채취하여, 황색 고체의 5-(2-(4-((2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸)아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-메톡시피리도(2,3-b)피라진-6(5H)-온 염산염 0.24g을 얻었다.
1H-NMR (D2O) δ값: 1.98-2.13 (2H, m), 2.50-2.59 (2H, m), 3.19-3.35 (2H, m), 3.64-3.77 (3H, m), 3.97-4.09 (2H, m), 4.13 (3H, s), 4.45-4.52 (4H, m), 4.55-4.61 (2H, m), 4.90-4.94 (1H, m), 6.88 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.40 (1H, s), 8.08 (1H, d, J = 9.8 Hz), 8.26 (1H, s), 8.33 (1H, s)
실시예 86
Figure 112008088446811-PCT00345
실시예 1과 동일한 방법에 의해, tert-부틸=(2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸)(모르폴린-2-일메틸)카르바메이트 및 (7-메톡시-2-옥소-1,5-나프티리딘-1(2H)-일)아세트알데히드로부터 tert-부틸=(2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸)(4-(2-(7-메톡시-2-옥소-1,5-나프티리딘-1(2H)-일)에틸)모르폴린-2-일메틸)카르바메이트를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 1.35-1.55 (9H, m), 1.95-2.10 (1H, m), 2.23-2.33 (1H, m), 2.58-2.71 (2H, m), 2.75-2.88 (2H, m), 3.17-3.50 (2H, m), 3.53-3.62 (1H, m), 3.65-3.79 (1H, m), 3.82-3.89 (1H, m), 3.98 (3H, s), 4.22-4.46 (7H, m), 4.52-4.68 (1H, m), 6.69-6.77 (1H, m), 6.74 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.18 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.85 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.08 (1H, s), 8.26-8.31 (1H, m)
실시예 87
Figure 112008088446811-PCT00346
실시예 2와 동일한 방법에 의해, tert-부틸=(2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸)(4-(2-(7-메톡시-2-옥소-1,5-나프티리딘-1(2H)-일)에틸)모르폴린-2-일메틸)카르바메이트로부터 1-(2-(2-(((2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸)아미노)메틸)모르폴린-4-일)에틸)-7-메톡시-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 염산염을 얻었다.
1H-NMR (D2O) δ값: 3.11-3.20 (1H, m), 3.27-3.39 (2H, m), 3.43-3.50 (1H, m), 3.65-3.74 (2H, m), 3.78-3.86 (1H, m), 3.87-3.97 (2H, m), 4.05 (3H, s), 4.21-4.32 (2H, m), 4.44-4.51 (4H, m), 4.56-4.61 (2H, m), 4.70-4.83 (2H, m), 6.89 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.42 (1H, s), 7.49-7.53 (1H, m), 8.07 (1H, d, J = 9.8 Hz), 8.35 (1H, s), 8.42 (1H, d, J = 2.2 Hz)
실시예 88
Figure 112008088446811-PCT00347
실시예 78과 동일한 방법에 의해, 1-(2-(4-아미노피페리딘-1-일)에틸)-7-메톡시-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 염산염 및 5-플루오로-2-메틸니코틴알데히드로부터 1-(2-(4-(((5-플루오로-2-메틸피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에틸)-7-메톡시-1,5-나프티리딘-2(1H)-온을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 1.39-1.51 (2H, m), 1.90-1.99 (2H, m), 2.17-2.28 (2H, m), 2.44-2.61 (1H, m), 2.51 (3H, s), 2.63-2.71 (2H, m), 2.96-3.05 (2H, m), 3.79 (2H, s), 3.98 (3H, s), 4.33-4.42 (2H, m), 6.75 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.23 (1H, s), 7.47 (1H, dd, J = 9.0, 2.6 Hz), 7.85 (1H, d, J = 9.8 Hz), 8.23 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.28 (1H, d, J = 2.2 Hz)
실시예 89
Figure 112008088446811-PCT00348
1-(2-(4-아미노피페리딘-1-일)에틸)-7-메톡시-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 염산염 0.10g의 메탄올 4mL현탁액에 수소화시아노붕소 나트륨 31㎎, 4-플루오로-3-메틸벤즈알데히드 44μL, 28% 나트륨메톡시드/메탄올용액 39㎎ 및 아세트산 42μL를 첨가하고, 실온에서 1시간 15분간 교반하였다. 4-프루오로-3-메틸벤즈알데히드 44μL 및 수소화시아노붕소 나트륨 31㎎을 첨가하고, 동일한 온도에서 45분간 교반하였다. 다시 4-플루오로-3-메틸벤즈알데히드 44μL 및 수소화시아노붕소 나트륨 31㎎을 첨가하고, 동일한 온도에서 30분간 교반하였다. 포화탄산수소나트륨수용액 및 아세트산에틸을 첨가하고, 유기층을 분리 채취하고, 포화염화나트륨수용액으로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 염기성 실리카겔 칼럼크로마토그래피[용리액;클로로포름:메탄올=10:1]로 정제하였다. 아세트산에틸 2mL에 용해시키고, 실온에서 4.0mol/L 염화수소/아세트산에틸용액 1mL를 첨가하였다. 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물에 아세트산에틸을 첨가하고, 고형물을 여과 채취하여, 담황색 고체의 1-(2-(4-((4-플루오로-3-메틸벤질)아미노)피페리딘-1-일)에틸)-7-메톡시-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 염산염 54㎎을 얻었다.
1H-NMR (D2O) δ값: 1.95-2.09 (2H, m), 2.28 (3H, d, J = 1.5 Hz), 2.47-2.56 (2H, m), 3.16-3.26 (2H, m), 3.55-3.64 (3H, m), 3.92-4.00 (2H, m), 4.04 (3H, s), 4.27 (2H, s), 4.70-4.90 (2H, m), 6.87 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.12-7.18 (1H, m), 7.28-7.39 (2H, m), 7.44 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.06 (1H, d, J = 9.8 Hz), 8.40 (1H, d, J = 2.3 Hz)
실시예 90
Figure 112008088446811-PCT00349
실시예 30과 동일한 방법에 의해, 1-(2-(4-아미노피페리딘-1-일)에틸)-7-메톡시-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 염산염 및 3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도(3,2-b)(1,4)티아진-6-카르발데히드로부터 6-(((1-(2-(7-메톡시-2-옥소-1,5-나프티리딘-1(2H)-일)에틸)피페리딘-4-일)아미노)메틸)-2H-피리도(3,2-b)(1,4)티아진-3(4H)-온을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 1.40-1.53 (2H, m), 1.87-1.96 (2H, m), 2.14-2.24 (2H, m), 2.47-2.58 (1H, m), 2.62-2.69 (2H, m), 2.95-3.04 (2H, m), 3.48 (2H, s), 3.83 (2H, s), 3.98 (3H, s), 4.33-4.41 (2H, m), 6.74 (1H, d, J = 9.6 Hz), 6.97 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.24 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.57 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.85 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.13-8.23 (1H, broad), 8.28 (1H, d, J = 2.2 Hz)
실시예 91
Figure 112008088446811-PCT00350
(7-(1H-이미다졸-1-일)-2-옥소-1,5-나프티리딘-1(2H)-일)아세트알데히드 0.12g의 디클로로메탄 1mL용액에 tert-부틸=(2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸)(피페리딘-4-일)카르바메이트 0.14g의 디클로로메탄 1.4mL용액, 아세트산 23μL 및 수소화트리아세톡시붕소 나트륨 0.13g을 첨가하고 실온에서 1시간 40분간 교반하였다. 반응혼합물에 클로로포름 및 포화탄산수소나트륨수용액을 첨가하고, pH8.6으로 조정하고, 유기층을 분리 채취하고, 수층을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층 및 추출액을 모아, 물 및 포화염화나트륨수용액으로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 염기성 실리카겔 칼럼크로마토그래피[클로로포름:메탄올의 구배용리=19:1-93:7]로 정제하여, 담황색 고형물의 tert-부틸=(2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸)(1-(2-(7-(1H-이미다졸-1-일)-2-옥소-1,5-나프티리딘-1(2H)-일)에틸)피페리딘-4-일)카르바메이트 0.12g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 1.32-1.72 (13H, m), 2.10-2.27 (2H, m), 2.60-2.69 (2H, m), 2.94-3.03 (2H, m), 4.05-4.15 (1H, m), 4.24-4.40 (8H, m), 6.72 (1H, s), 6.93 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.32 (1H, s), 7.39 (1H, s), 7.75 (1H, s), 7.93 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.97 (1H, s), 8.04 (1H, s), 8.65 (1H, d, J = 1.9 Hz)
실시예 92
Figure 112008088446811-PCT00351
실시예 4와 동일한 방법에 의해, tert-부틸=(2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸)(1-(2-(7-(1H-이미다졸-1-일)-2-옥소-1,5-나프티리딘-1(2H)-일)에틸)피페리딘-4-일)카르바메이트로부터 1-(2-(4-(((2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에틸)-7-(1H-이미다졸-1-일)-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 염산염을 얻었다.
1H-NMR (D2O) δ값: 1.90-2.15 (2H, m), 2.52-2.61 (2H, m), 3.24-3.36 (2H, m), 3.66-3.80 (3H, m), 4.00-4.09 (2H, m), 4.40-4.50 (2H, m), 4.50-4.54 (2H, m), 4.57-4.88 (4H, m), 7.16 (1H, d, J = 9.9 Hz), 7.45 (1H, s), 7.77 (1H, t, J = 2.0 Hz), 8.09 (1H, t, J = 1.6 Hz), 8.19 (1H, d, J = 9.9 Hz), 8.36 (1H, s), 8.44 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.93 (1H, d, J = 2.0 Hz), 9.46 (1H, t, J = 1.4 Hz)
실시예 93
Figure 112008088446811-PCT00352
실시예 78과 동일한 방법에 의해, 1-(2-(4-아미노피페리딘-1-일)에틸)-7-메톡시-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 염산염 및 5-플루오로-6-메틸니코틴알데히드로부터 1-(2-(4-(((5-플루오로-6-메틸피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에틸)-7-메톡시-1,5-나프티리딘-2(1H)-온을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 1.35-1.47 (2H, m), 1.86-1.95 (2H, m), 2.14-2.24 (2H, m), 2.47-2.56 (1H, m), 2.51 (3H, d, J = 2.9 Hz), 2.62-2.68 (2H, m), 2.94-3.02 (2H, m), 3.82 (2H, s), 3.98 (3H, s), 4.33-4.40 (2H, m), 6.74 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.21 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.36 (1H, dd, J = 9.9, 1.4 Hz), 7.84 (1H, d, J = 9.8 Hz), 8.23 (1H, s), 8.28 (1H, d, J = 2.3 Hz)
실시예 94
Figure 112008088446811-PCT00353
실시예 1과 동일한 방법에 의해, tert-부틸=(2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸)((3R,4R)-3-하이드록시피페리딘-4-일)카르바메이트 및 (7-메톡시-2-옥소-1,5-나프티리딘-1(2H)-일)아세트알데히드로부터 tert-부틸=(2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸)((3R,4R)-3-하이드록시-1-(2-(7-메톡시-2-옥소-1,5-나프티리딘-1(2H)-일)에틸)피페리딘-4-일)카르바메이트를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 1.22-1.42 (9H, m), 1.55-1.85 (3H, m), 2.18-2.36 (2H, m), 2.67-2.79 (2H, m), 2.98-3.07 (1H, m), 3.26-3.36 (1H, m), 3.62-3.73 (1H, m), 3.94 (3H, s), 4.00-4.52 (8H, m), 6.70-6.84 (2H, m), 7.13-7.17 (1H, m), 7.81-8.05 (2H, m), 8.24-8.32 (1H, m)
실시예 95
Figure 112008088446811-PCT00354
tert-부틸=(2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸)((3R,4R)-3-하이드록시-1-(2-(7-메톡시-2-옥소-1,5-나프티리딘-1(2H)-일)에틸)피페리딘-4-일)카르바메이트 75㎎의 에탄올 3mL용액에 실온에서 염화수소/에탄올용액 3.0mL를 첨가하였다. 동일한 온도에서 1시간 교반하고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물에 디에틸에테르를 첨가하고, 고형물을 여과 채취하였다. 그 고형물에 클로로포름 및 물을 첨가하고, 수층을 분리 채취하였다. 수층에 클로로포름을 첨가하고, 1mol/L 수산화나트륨수용액으로 pH12로 조정하였다. 유기층을 분리 채취하고, 포화염화나트륨수용액으로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하여, 담갈색 유상물의 1-(2-((3R,4R)-4-((2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸)아미노)-3-하이드록시피페리딘-1-일)에틸)-7-메톡시-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 45㎎을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 1.35-1.47 (1H, m), 1.92-2.02 (1H, m), 2.07-2.23 (2H, m), 2.33-2.42 (1H, m), 2.65-2.73 (2H, m), 2.91-2.99 (1H, m), 3.14-3.22 (1H, m), 3.44-3.52 (1H, m), 3.72-3.84 (1H, m), 3.92-4.01 (1H, m), 3.97 (3H, s), 4.25-4.42 (6H, m), 6.73 (1H, d, J = 9.8 Hz), 6.76 (1H, s), 7.18 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.84 (1H, d, J = 9.8 Hz), 8.09 (1H, s), 8.27 (1H, d, J = 2.4 Hz)
실시예 96
Figure 112008088446811-PCT00355
실시예 78과 동일한 방법에 의해, 5-(2-(4-아미노피페리딘-1-일)에틸)-3-메톡시피리도(2,3-b)피라진-6(5H)-온 염산염 및 5-플루오로-6-메틸니코틴알데히드로부터 5-(2-(4-(((5-플루오로-6-메틸피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-메톡시피리도(2,3-b)피라진-6(5H)-온을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 1.31-1.43 (2H, m), 1.83-1.92 (2H, m), 2.12-2.22 (2H, m), 2.44-2.55 (1H, m), 2.50 (3H, d, J = 2.7 Hz), 2.67-2.74 (2H, m), 2.99-3.08 (2H, m), 3.81 (2H, s), 4.06 (3H, s), 4.55-4.62 (2H, m), 6.76 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.36 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.84 (1H, d, J = 9.8 Hz), 8.11 (1H, s), 8.22 (1H, s)
실시예 97
Figure 112008088446811-PCT00356
(2-메톡시-7-옥소피리도(2,3-d)피리미딘-8(7H)-일)아세트알데히드 0.33g의 디클로로메탄 15mL용액에 tert-부틸=(2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸)(피페리딘-4-일)카르바메이트 0.53g의 디클로로메탄 5.3mL용액 및 아세트산 87μL를 첨가하고, 실온에서 1시간 30분간 교반하였다. 반응혼합물에 수소화트리아세톡시붕소 나트륨 0.40g을 첨가하고, 2시간 30분간 교반하였다. 하룻밤 방치한 후, 실온에서 4시간 교반하였다. 반응혼합물에 클로로포름 및 포화탄산수소나트륨수용액을 첨가하고, 유기층을 분리 채취하고, 수층을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층 및 추출액을 모아, 포화염화나트륨수용액으로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피[클로로포름:메탄올의 구배용리=50:1-10:1]로 정제하여, 담황색 거품형상의 tert-부틸=(2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸)(1-(2-(2-메톡시-7-옥소피리도(2,3-d)피리미딘-8(7H)-일)에틸)피페리딘-4-일)카르바메이트 0.55g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 1.25-1.69 (13H), 2.01-2.23 (2H, m), 2.61-2.69 (2H, m), 3.02-3.11 (2H, m), 3.63-3.84 (1H, m), 4.06 (3H, s), 4.22-4.43 (6H, m), 4.45-4.53 (2H, m), 6.57 (1H, d, J = 9.4 Hz), 6.71 (1H, s), 7.60 (1H, d, J = 9.4 Hz), 8.04 (1H, s), 8.64 (1H, s)
실시예 98
Figure 112008088446811-PCT00357
tert-부틸=(2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸)(1-(2-(2-메톡시-7-옥소피리도(2,3-d)피리미딘-8(7H)-일)에틸)피페리딘-4-일)카르바메이트 0.54g의 디클로로메탄 15mL용액에 트리플루오로아세트산 5mL를 첨가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 빙냉하에서 2mol/L 수산화나트륨수용액으로 pH13으로 조정하고, 디클로로메탄을 첨가하고, 유기층을 분리 채취하고, 수층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층 및 추출액을 모아, 포화염화나트륨수용액으로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 염기성 실리카겔 칼럼크로마토그래피[용리액;클로로포름:메탄올=10:1]로 정제하여, 황색 유상물의 8-(2-(4-((2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸)아미노)피페리딘-1-일)에틸)-2-메톡시피리도(2,3-d)피리미딘-7(8H)-온 0.34g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 1.31-1.43 (2H, m), 1.81-1.90 (2H, m), 2.08-2.19 (2H, m), 2.41-2.55 (1H, m), 2.64-2.72 (2H, m), 2.97-3.06 (2H, m), 3.77 (2H, s), 4.07 (3H, s), 4.23-4.34 (4H, m), 4.50-4.58 (2H, m), 6.56 (1H, d, J = 9.5 Hz), 6.80 (1H, s), 7.59 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.08 (1H, s), 8.63 (1H, s)
실시예 99
Figure 112008088446811-PCT00358
N-(2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸)-2,2,2-트리플루오로-N-(피페리딘-3-일메틸)아세트아미드 0.15g의 디클로로메탄 2mL용액에 (7-플루오로-2-옥소-1,5-나프티리딘-1(2H)-일)아세트알데히드 85㎎ 및 아세트산 24μL를 첨가하고, 이어서 수소화트리아세톡시붕소나트륨 0.13g을 첨가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응혼합물에 클로로포름을 첨가하고, 빙냉하에서, 포화탄산수소나트륨수용액을 첨가하여 pH8.0으로 조정하였다. 유기층을 분리 채취하고, 수층을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층 및 추출액을 모아, 물 및 포화염화나트륨수용액으로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하여, 황색 고체의 N-(2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸)-2,2,2-트리플루오로-N-(1-(2-(7-플루오로-2-옥소-1,5-나프티리딘-1(2H)-일)에틸)피페리딘-3-일메틸)아세트아미드 0.21g을 얻었다.
N-(2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸)-2,2,2-트리플루오로-N-(1-(2-(7-플루오로-2-옥소-1,5-나프티리딘-1(2H)-일)에틸)피페리딘-3-일메틸)아세트아미드 0.21g에 메탄올 3mL 및 물 0.7mL를 첨가하고, 탄산칼륨 62㎎을 첨가하였다. 실온에서 1시간 15분간 교반한 후, 40~50℃에서 1시간 교반하고, 50~60℃에서 1시간 30분간 교반하였다. 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물에 클로로포름 및 물을 첨가하여 유기층을 분리 채취하고, 수층을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층 및 추출액을 모아, 포화염화나트륨수용액으로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 염기성 실리카겔 칼럼크로마토그래피[헥산:아세트산에틸의 구배용리=92:8-88:12]로 정제하여, 담황색 유상물의 1-(2-(3-(((2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸)아미노)메틸)피페리딘-1-일)에틸)-7-플루오로-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 0.18g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 0.90-1.10 (1H, m), 1.45-1.92 (5H, m), 2.05-2.14 (1H, m), 2.46-2.52 (2H, m), 2.60-2.66 (2H, m), 2.85-2.92 (1H, m), 2.98-3.05 (1H, m), 3.74 (2H, s), 4.25-4.35 (6H, m), 6.81 (1H, s), 6.86 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.60 (1H, dd, J = 10.4, 2.2 Hz), 7.88 (1H, d, J = 9.8 Hz), 8.10 (1H, s), 8.41 (1H, d, J = 2.4 Hz)
실시예 100
Figure 112008088446811-PCT00359
1-(2-(3-(((2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸)아미노)메틸)피페리딘-1-일)에틸)-7-플루오로-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 0.14g의 아세트산에틸 4mL용액에 4mol/L 염화수소/아세트산에틸용액 1mL를 첨가하고, 실온에서 20분간 교반하였다. 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물에 디에틸에테르를 첨가하고, 고형물을 여과 채취하여, 담황색 고체의 1-(2-(3-(((2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸)아미노)메틸)피페리딘-1-일)에틸)-7-플루오로-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 염산염 0.10g을 얻었다.
1H-NMR (D2O) δ값: 1.31-1.48 (1H, m), 1.76-1.90 (1H, m), 2.00-2.14 (2H, m), 2.32-2.44 (1H, m), 2.86-3.26 (4H, m), 3.56-4.00 (4H, m), 4.38-4.46 (4H, m), 4.52-4.56 (2H, m), 4.74-4.84 (2H, m), 6.99 (1H, d, J = 10.4 Hz), 7.33 (1H, s), 7.94 (1H, dd, J = 10.4, 2.1 Hz), 8.10 (1H, d, J = 10.2 Hz), 8.29 (1H, s), 8.56 (1H, d, J = 2.1 Hz)
실시예 101
Figure 112008088446811-PCT00360
1-(2-(4-아미노피페리딘-1-일)에틸)-7-플루오로-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 염산염 0.10g의 메탄올 2mL현탁액에 28% 나트륨메톡시드/메탄올용액 0.15g, (5-플루오로-6-메톡시)니코틴알데히드 39㎎ 및 아세트산 14μL를 첨가하였다. 수소화시아노붕소나트륨 31㎎을 첨가하고, 실온에서 3시간 교반하였다. 하룻밤 방치한 후, 실온에서 35분간 교반하고, 수소화시아노붕소나트륨 31㎎을 첨가하고, 동일한 온도에서 1시간 40분간 교반하였다. 반응혼합물에 클로로포름 및 포화탄산수소나트륨수용액을 첨가하고, 유기층을 분리 채취하고, 물 및 포화염화나트륨수용액으로 세정하였다. 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 염기성 실리카겔 칼럼크로마토그래피[클로로포름:메탄올의 구배용리=95:5-92:8]로 정제하여, 백색 고체의 7-플루오로-1-(2-(4-(((5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에틸)-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 43㎎을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 1.32-1.46 (2H, m), 1.85-1.94 (2H, m), 2.13-2.22 (2H, m), 2.45-2.55 (1H, m), 2.62-2.68 (2H, m), 2.91-2.99 (2H, m), 3.75 (2H, s), 4.01 (3H, m), 4.28-4.34 (2H, m), 6.86 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 10.9, 2.0 Hz), 7.50-7.55 (1H, m), 7.83 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.88 (1H, d, J = 9.8 Hz), 8.42 (1H, d, 2.4 Hz)
실시예 102
Figure 112008088446811-PCT00361
실시예 78과 동일한 방법에 의해, 1-(2-(4-아미노피페리딘-1-일)에틸)-7-플루오로-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 염산염 및 5-플루오로-2,6-디메틸니코틴알데히드로부터 7-플루오로-1-(2-(4-(((5-플루오로-2,6-디메틸피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에틸)-1,5-나프티리딘-2(1H)-온을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 1.36-1.48 (2H, m), 1.87-1.97 (2H, m), 2.16-2.26 (2H, m), 2.42-2.59 (7H, m), 2.62-2.70 (2H, m), 2.92-3.01 (2H, m), 3.74 (2H, s), 4.29-4.37 (2H, m), 6.86 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.34 (1H, d, J = 10.0 Hz), 7.54 (1H, dd, J = 10.2, 2.0 Hz), 7.89 (1H, d, J = 10.0 Hz), 8.42 (1H, d, J = 2.2 Hz)
실시예 103
Figure 112008088446811-PCT00362
1-(2-(4-아미노피페리딘-1-일)에틸)-7-플루오로-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 염산염 0.01g 및 3,4-디하이드로-2H-피라노(2,3-c)피리딘-6-카르발데히드 61㎎의 메탄올 2.5mL현탁액에 수소화시아노붕소 나트륨 62㎎, 28% 나트륨메톡시드/메탄올용액 0.14g 및 아세트산 86μL를 첨가하고, 실온에서 1시간 50분간 교반하였다. 아세트산에틸, 포화탄산수소나트륨수용액 및 2mol/L 수산화나트륨수용액을 첨가하고, 유기층을 분리 채취하고, 수층을 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 유기층 및 추출액을 모아, 포화염화나트륨수용액으로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 염기성 실리카겔 칼럼크로마토그래피[용리액;클로로포름:메탄올=10:1]로 정제하였다. 메탄올 1mL 및 아세트산에틸 1mL에 용해시키고, 실온에서 4mol/L 염화수소/아세트산에틸용액 0.5mL를 첨가하였다. 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물에 디에틸에테르를 첨가하고, 고형물을 여과 채취하여, 담황색 고체의 1-(2-(4-((3,4-디하이드로-2H-피라노(2,3-c)피리딘-6-일메틸)아미노)피페리딘-1-일)에틸)-7-플루오로-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 염산염 0.11g을 얻었다.
1H-NMR (D2O) δ값: 2.00-2.12 (4H, m), 2.50-2.59 (2H, m), 2.93 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.22-3.32 (2H, m), 3.60-3.75 (1H, m), 3.63 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.95-4.06 (2H, m), 4.33-4.36 (2H, m), 4.44 (2H, s), 4.72-4.92 (2H, m), 6.99 (1H, d, J = 9.9 Hz), 7.52 (1H, s), 7.95 (1H, dd, J = 10.3, 2.1 Hz), 8.10 (1H, d, J = 9.9 Hz), 8.20 (1H, s), 8.57 (1H, d, J = 2.1 Hz)
실시예 104
Figure 112008088446811-PCT00363
(3S)-N-(2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸)피롤리딘-3-아민염산염 62㎎의 메탄올 3mL용액에 실온에서 28% 나트륨메톡시드/메탄올용액 0.10g, (7-플루오로-2-옥소-1,5-나프티리딘-1(2H)-일)아세트알데히드 37㎎, 아세트산 60μL, 몰레큘러 시브 3A 0.12g 및 수소화시아노붕소 나트륨 11㎎을 첨가하고, 동일한 온도에서 1시간 10분간 교반하였다. 반응혼합물에 포화탄산수소나트륨수용액 및 아세트산에틸을 첨가하고, 유기층을 분리 채취하고, 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층 및 추출액을 모아, 포화염화나트륨수용액으로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 염기성 실리카겔 칼럼크로마토그래피[용리액;클로로포름:메탄올=30:1]로 정제하고, 아세트산에틸 및 4mol/L 염화수소/아세트산에틸용액을 첨가하고, 고형물을 여과 채취하여, 황색 고체의 1-(2-((3S)-3-((2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸)아미노)피롤리딘-1-일)에틸)-7-플루오로-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 염산염 33㎎을 얻었다.
1H-NMR (D2O) δ값: 2.16-2.34 (1H, m), 2.55-2.70 (1H, m), 3.35-3.95 (6H, m), 4.16-4.26 (1H, m), 4.45-4.85 (8H, m), 6.98 (1H, d, J = 10.0 Hz), 7.47 (1H, s), 7.94-7.98 (1H, m), 8.08 (1H, d, J = 10.0 Hz), 8.36 (1H, s), 8.56 (1H, s)
실시예 105
Figure 112008088446811-PCT00364
실시예 78과 동일한 방법에 의해, 1-(2-(4-아미노피페리딘-1-일)에틸)-7-플루오로-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 염산염 및 5-플루오로-6-메틸니코틴알데히드로부터 7-플루오로-1-(2-(4-(((5-플루오로-6-메틸피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에틸)-1,5-나프티리딘-2(1H)-온을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 1.33-1.45 (2H, m), 1.85-1.94 (2H, m), 2.14-2.23 (2H, m), 2.46-2.55 (1H, m), 2.51 (3H, d, J = 2.7 Hz), 2.61-2.68 (2H, m), 2.91-3.00 (2H, m), 3.81 (2H, s), 4.28-4.35 (2H, m), 6.86 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.36 (1H, dd, J = 10.1, 1.6 Hz), 7.53 (1H, dd, J = 10.2, 2.3 Hz), 7.88 (1H, d, J = 9.8 Hz), 8.23 (1H, s), 8.42 (1H, d, J = 2.3 Hz)
실시예 106
Figure 112008088446811-PCT00365
실시예 1과 동일한 방법에 의해, tert-부틸=(3,4-디하이드로-2H-(1,4)디옥세피노(2,3-c)피리딘-8-일메틸)(피페리딘-4-일)카르바메이트 및 (7-플루오로-2-옥소-1,5-나프티리딘-1(2H)-일)아세트알데히드로부터 tert-부틸=(3,4-디하이드로-2H-(1,4)디옥세피노(2,3-c)피리딘-8-일메틸)(1-(2-(7-플루오로-2-옥소-1,5-나프티리딘-1(2H)-일)에틸)피페리딘-4-일)카르바메이트를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 1.28-1.74 (13H, m), 2.07-2.30 (4H, m), 2.57-2.65 (2H, m), 2.94-3.03 (2H, m), 4.06-4.18 (1H, m), 4.20-4.40 (8H, m), 6.77 (1H, s), 6.85 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 10.4, 2.3 Hz), 7.87 (1H, d, J = 9.8 Hz), 8.14 (1H, s), 8.41 (1H, d, J = 2.3 Hz)
실시예 107
Figure 112008088446811-PCT00366
실시예 2와 동일한 방법에 의해, tert-부틸=(3,4-디하이드로-2H-(1,4)디옥세피노(2,3-c)피리딘-8-일메틸)(1-(2-(7-플루오로-2-옥소-1,5-나프티리딘-1(2H)-일)에틸)피페리딘-4-일)카르바메이트로부터 1-(2-(4-((3,4-디하이드로-2H-(1,4)디옥세피노(2,3-c)피리딘-8-일메틸)아미노)피페리딘-1-일)에틸)-7-플루오로-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 염산염을 얻었다.
1H-NMR (D2O) δ값: 2.00-2.15 (2H, m), 2.37 (2H, quint, J = 5.9 Hz), 2.51-2.60 (2H, m), 3.20-3.35 (2H, m), 3.60-3.78 (3H, m), 3.97-4.07 (2H, m), 4.42 (2H, t, J = 5.9 Hz), 4.48 (2H, s), 4.60 (2H, t, J = 5.9 Hz), 4.71-4.87 (2H, m), 6.99 (1H, d, J = 10.0 Hz), 7.37 (1H, s), 7.96 (1H, dd, J = 10.1, 2.1 Hz), 8.10 (1H, d, J = 10.0 Hz), 8.37 (1H, s), 8.57 (1H, d, J = 2.1 Hz)
실시예 108
Figure 112008088446811-PCT00367
실시예 30과 동일한 방법에 의해, 1-(2-(4-아미노피페리딘-1-일)에틸)-7-플루오로-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 염산염 및 (1,3)디옥솔로(4,5-c)피리딘-6-카르발데히드로부터 1-(2-(4-(((1,3)디옥솔로(4,5-c)피리딘-6-일메틸)아미노)피페리딘-1-일)에틸)-7-플루오로-1,5-나프티리딘-2(1H)-온을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 1.36-1.50 (2H, m), 1.80-1.97 (2H, m), 2.13-2.24 (2H, m), 2.47-2.57 (1H, m), 2.61-2.68 (2H, m), 2.91-3.00 (2H, m), 3.83 (2H, s), 4.28-4.36 (2H, m), 6.03 (2H, s), 6.86 (1H, d, J = 9.8 Hz), 6.88 (1H, s), 7.56 (1H, dd, J = 10.2, 2.1 Hz), 7.88 (1H, dd, J = 9.8, 0.5 Hz), 8.00 (1H, s), 8.41 (1H, d, J = 2.1 Hz)
실시예 109
Figure 112008088446811-PCT00368
실시예 8과 동일한 방법에 의해, 1-(2-(4-(((1,3)디옥솔로(4,5-c)피리딘-6-일메틸)아미노)피페리딘-1-일)에틸)-7-플루오로-1,5-나프티리딘-2(1H)-온으로부터 1-(2-(4-(((1,3)디옥솔로(4,5-c)피리딘-6-일메틸)아미노)피페리딘-1-일)에틸)-7-플루오로-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 염산염을 얻었다.
1H-NMR (D2O) δ값: 2.00-2.14 (2H, m), 2.50-2.60 (2H, m), 3.20-3.35 (2H, m), 3.60-3.78 (3H, m), 3.96-4.07 (2H, m), 4.48 (2H, s), 4.70-4.88 (2H, m), 6.34 (2H, s), 7.00 (1H, d, J = 9.9 Hz), 7.32 (1H, s), 7.93-7.99 (1H, m), 8.10 (1H, d, J = 9.9 Hz), 8.16 (1H, s), 8.57 (1H, d, J = 2.2 Hz)
실시예 110
Figure 112008088446811-PCT00369
tert-부틸=((5-(1,3-디옥솔란-2-일)메틸)-6-옥소-5,6-디하이드로-1,5-나프티리딘-3-일)(메틸)카르바메이트 0.12g에 80% 트리플루오로 아세트산수용액 2mL를 첨가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 하룻밤 방치한 후, 80% 트리플루오로아세트산수용액 2mL를 첨가하고, 실온에서 1시간 30분간 교반하고, 40~50℃에서 35분간 교반하였다. 반응혼합물에 20% 수산화나트륨수용액 및 클로로포름을 첨가하여 pH6.3으로 조정하였다. 유기층을 분리 채취하고, 수층을 클로로포름으로 추출하였다. 다시 수층을 중성 부근으로 유지하면서, 클로로포름:메탄올(5:95)의 혼합용매로 추출하였다. 유기층 및 추출액을 모아, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하여, 황색 고체의 (7-(메틸아미노)-2-옥소-1,5-나프티리딘-1(2H)-일)아세트알데히드 76㎎을 얻었다.
(7-(메틸아미노)-2-옥소-1,5-나프티리딘-1(2H)-일)아세트알데히드 76㎎에 tert-부틸=(2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸)(피페리딘-4-일)카르바메이트 0.11g의 디클로로메탄 2.5mL 용액 및 아세트산 19μL를 첨가하고, 실온에서 5분간 교반하였다. 반응혼합물에 수소화트리아세톡시붕소 나트륨 0.10g을 첨가하고, 동일한 온도에서 2시간 20분간 교반하였다. 반응혼합물에 클로로포름을 첨가하고, 포화탄산수소나트륨수용액으로 pH8.3으로 조정하였다. 유기층을 분리 채취하고, 수층을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층 및 추출액을 모아, 물 및 포화염화나트륨수용액으로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 염기성 실리카겔 칼럼크로마토그래피[용리액;클로로포름:메탄올=19:1]로 정제하여, 담황색 유상물의 tert-부틸=(2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸)(1-(2-(7-(메틸아미노)-2-옥소-1,5-나프티리딘-1(2H)-일)에틸)피페리딘-4-일)카르바메이트 55㎎을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 1.34-1.73 (13H, m), 2.10-2.26 (2H, m), 2.58-2.64 (2H, m), 2.96 (3H, d, J = 5.1 Hz), 2.98-3.05 (2H, m), 4.03-4.17 (1H, m), 4.25-4.45 (8H, m), 6.57 (1H, d, J = 9.8 Hz), 6.70-6.76 (2H, m), 7.74 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.98 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.05 (1H, s)
실시예 111
Figure 112008088446811-PCT00370
실시예 4와 동일한 방법에 의해, tert-부틸=(2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸)(1-(2-(7-(메틸아미노)-2-옥소-1,5-나프티리딘-1(2H)-일)에틸)피페리딘-4-일)카르바메이트로부터 1-(2-(4-((2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸)아미노)피페리딘-1-일)에틸)-7-(메틸아미노)-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 염산염을 얻었다.
1H-NMR (D2O) δ값: 1.96-2.12 (2H, m), 2.48-2.57 (2H, m), 2.95 (3H, s), 3.20-3.32 (2H, m), 3.60-3.72 (3H, m), 3.95-4.04 (2H, m), 4.37-4.44 (4H, m), 4.47-4.52 (2H, m), 4.77-4.83 (2H, m), 6.75 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.05-7.08 (1H, m), 7.23 (1H, s), 7.97 (1H, d, J = 9.8 Hz), 8.16 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.24 (1H, s)
실시예 112
Figure 112008088446811-PCT00371
실시예 78과 동일한 방법에 의해, 1-(2-(4-아미노피페리딘-1-일)에틸)-7-플루오로-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 염산염 및 tert-부틸=7-포르밀-2,3-디하이드로-4H-피리도(4,3-b)(1,4)옥사딘-4-카르복실레이트로부터, tert-부틸=7-(((1-(2-(7-플루오로-2-옥소-1,5-나프티리딘-1(2H)-일)에틸)피페리딘-4-일)아미노)메틸)-2,3-디하이드로-4H-피리도(4,3-b)(1,4)옥사진-4-카르복실레이트를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 1.38-1.49 (2H, m), 1.59 (9H, s), 1.87-1.95 (2H, m), 2.13-2.23 (2H, m), 2.48-2.57 (1H, m), 2.61-2.66 (2H, m), 2.92-2.98 (2H, m), 3.81 (2H, s), 3.84-3.87 (2H, m), 4.28-4.34 (4H, m), 6.82 (1H, s), 6.86 (1H, d, J = 9.9 Hz), 7.55 (1H, dd, J = 10.5, 2.2 Hz), 7.88 (1H, d, J = 9.9 Hz), 8.41 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.79-8.87 (1H, m)
실시예 113
Figure 112008088446811-PCT00372
실시예 2와 동일한 방법에 의해, tert-부틸=7-(((1-(2-(7-플루오로-2-옥소-1,5-나프티리딘-1(2H)-일)에틸)피페리딘-4-일)아미노)메틸)-2,3-디하이드로-4H-피리도(4,3-b)(1,4)옥사진-4-카르복실레이트로부터 1-(2-(4-((3,4-디하이드로-2H-피리도(4,3-b)(1,4)옥사진-7-일메틸)아미노)피페리딘-1-일)에틸)-7-플루오로-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 염산염을 얻었다.
1H-NMR (D2O) δ값: 2.00-2.12 (2H, m), 2.52-2.60 (2H, m), 3.23-3.36 (2H, m), 3.51 (2H, t, J = 4.4 Hz), 3.64 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.68-3.78 (1H, m), 3.98-4.06 (2H, m), 4.48-4.54 (4H, m), 4.66-4.92 (2H, m), 6.99 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.30-7.36 (1H, m), 7.92-7.98 (1H, m), 8.01 (1H, s), 8.11 (1H, d, J = 9.8 Hz), 8.57 (1H, s)
실시예 114
Figure 112008088446811-PCT00373
1-(2-(1-하이드록시-4-옥소시클로헥실)에틸)-7-메톡시-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 40㎎의 디클로로메탄용액 5mL에 실온에서 1-(2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일)메탄아민 25㎎ 및 아세트산 11μL를 첨가하고, 2시간 교반한 후, 반응혼합물에 수소화트리아세톡시붕소 나트륨 27㎎을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 포화탄산수소나트륨수용액 및 클로로포름을 첨가하고, 유기층을 분리 채취하고, 포화염화나트륨수용액으로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 염기성 실리카겔 칼럼크로마토그래피[용리액;클로로포름:메탄올=30:1]로 정제하여, (A) 담황색 고체의 1-(2-(4-((2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸)아미노)-1-하이드록시시클로헥실)에틸)-7-메톡시-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 10㎎ 및 (B) 담황색 고체의 1-(2-(4-((2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸)아미노)-1-하이드록시시클로헥실)에틸)-7-메톡시-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 9㎎을 얻었다.
(A) 1H-NMR (CDCl3) δ값: 1.35-1.55 (4H, m), 1.80-2.20 (6H, m), 2.65-2.75 (1H, m), 3.77 (2H, s), 3.97 (3H, s), 4.25-4.46 (6H, m), 6.75 (1H, d, J = 9.6 Hz), 6.80 (1H, s), 7.32 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.86 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.10 (1H, s), 8.29 (1H, d, J = 2.4 Hz)
(B) 1H-NMR (CDCl3) δ값: 1.40-1.60 (4H, m), 1.70-1.90 (6H, m), 2.48-2.58 (1H, m), 3.82 (2H, s), 3.96 (3H, s), 4.26-4.44 (6H, m), 6.74 (1H, d, J = 9.6 Hz), 6.82 (1H, s), 7.38 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.85 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.11 (1H, s), 8.28 (1H, d, J = 2.4 Hz)
실시예 115
Figure 112008088446811-PCT00374
실시예 3과 동일한 방법에 의해, 7-플루오로-1-(2-하이드록시-2-메톡시에틸)-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 및 tert-부틸=(피페리딘-4-일)(3-(피라진-2-일)-2-프로핀-1-일)카르바메이트로부터 tert-부틸=(1-(2-(7-플루오로-2-옥소-1,5-나프티리딘-1(2H)-일)에틸)피페리딘-4-일)(3-(피라진-2-일)-2-프로핀-1-일)카르바메이트를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 1.50 (9H, s), 1.78-1.88 (4H, m), 2.16-2.28 (2H, m), 2.66 (2H, t, J = 7.1 Hz), 3.03-3.12 (2H, m), 4.04-4.25 (3H, m), 4.32 (2H, t, J = 7.1 Hz), 6.86 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.48-7.54 (1H, m), 7.88 (1H, d, J = 9.8 Hz), 8.41 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.48 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.51-8.54 (1H, m), 8.62 (1H, d, J = 1.2 Hz)
실시예 116
Figure 112008088446811-PCT00375
tert-부틸=(1-(2-(7-플루오로-2-옥소-1,5-나프티리딘-1(2H)-일)에틸)피페리딘-4-일)(3-(피라진-2-일)-2-프로핀-1-일)카르바메이트 96㎎의 크로로포름 2mL용액에 실온에서 트리플루오로아세트산 1mL를 첨가하고, 1시간 30분간 교반하였다. 포화탄산수소나트륨수용액을 첨가하고, 유기층을 분리 채취하고, 수층을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층 및 추출액을 모아, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 염기성 실리카겔 칼럼크로마토그래피[용리액;클로로포름:메탄올=20:1]로 정제하여, 황색 유상물의 7-플루오로-1-(2-(4-((3-(피라진-2-일)프로프-2-인-1-일)아미노)피페리딘-1-일)에틸)-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 20㎎을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 1.38-1.49 (2H, m), 1.86-1.95 (2H, m), 2.21-2.30 (2H, m), 2.67 (2H, t, J = 7.1 Hz), 2.76-2.86 (1H, m), 2.93-3.01 (2H, m), 3.76 (2H, s), 4.33 (2H, t, J = 7.1 Hz), 6.86 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.56 (1H, dd, J = 10.3, 2.2 Hz), 7.89 (1H, d, J = 9.8 Hz), 8.42 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.48 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.52-8.55 (1H, m), 8.65 (1H, d, J = 1.4 Hz)
실시예 117
Figure 112008088446811-PCT00376
1-(2-(4-((3,4-디하이드로-2H-(1,4)디옥세피노(2,3-c)피리딘-8-일메틸)아미노)피페리딘-1-일)에틸)-7-플루오로-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 염산염 85㎎에 클로로포름 및 포화탄산수소나트륨수용액을 첨가하고, 유기층을 분리 채취하고, 수층을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층 및 추출액을 모아, 포화염화나트륨수용액으로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 유상물에 메탄올 2mL 및 28% 나트륨메톡시드/메탄올용액 83㎎을 실온에서 첨가하고, 가열환류 하에서, 4시간 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응혼합물에 물 및 클로로포름을 첨가하고, 유기층을 분리 채취하고, 수층을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층 및 추출액을 모아, 포화염화나트륨수용액으로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하여, 담갈색 유상물의 1-(2-(4-((3,4-디하이드로-2H-(1,4)디옥세피노(2,3-c)피리딘-8-일메틸)아미노)피페리딘-1-일)에틸)-7-메톡시-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 53㎎을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 1.38-1.52 (2H, m), 1.86-1.97 (2H, m), 2.13-2.28 (4H, m), 2.46-2.59 (1H, m), 2.61-2.68 (2H, m), 2.94-3.02 (2H, m), 3.78-3.84 (2H, m), 3.97 (3H, s), 4.24 (2H, t, J = 5.8 Hz), 4.31-4.40 (4H, m), 6.74 (1H, d, J = 9.8 Hz), 6.86 (1H, s), 7.23-7.32 (1H, m), 7.84 (1H, d, J = 9.8 Hz), 8.18 (1H, s), 8.27 (1H, d, J = 2.4 Hz)
실시예 118
Figure 112008088446811-PCT00377
실시예 8과 동일한 방법에 의해, 1-(2-(4-((3,4-디하이드로-2H-(1,4)디옥세피노(2,3-c)피리딘-8-일메틸)아미노)피페리딘-1-일)에틸)-7-메톡시-1,5-나프티리딘-2(1H)-온으로부터, 1-(2-(4-((3,4-디하이드로-2H-(1,4)디옥세피노(2,3-c)피리딘-8-일메틸)아미노)피페리딘-1-일)에틸)-7-메톡시-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 염산염을 얻었다.
1H-NMR (D2O) δ값: 1.99-2.14 (2H, m), 2.35 (2H, quint, J = 5.9 Hz), 2.50-2.60 (2H, m), 3.20-3.34 (2H, m), 3.60-3.76 (3H, m), 3.96-4.07 (2H, m), 4.06 (3H, s), 4.40 (2H, t, J = 5.9 Hz), 4.44 (2H, s), 4.56 (2H, t, J = 5.9 Hz), 4.71-4.87 (2H, m), 6.90 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.31 (1H, s), 7.53 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.07 (1H, d, J = 9.8 Hz), 8.34 (1H, s), 8.43 (1H, d, J = 2.1 Hz)
실시예 119
Figure 112008088446811-PCT00378
실시예 114와 동일한 방법에 의해, 5-(2-(1-하이드록시-4-옥소시클로헥실)에틸)-3-메톡시피리도(2,3-b)피라진-6(5H)-온 및 1-(2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일)메탄아민으로부터 (A) 황색 유상물의 5-(2-(4-((2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸)아미노)-1-하이드록시시클로헥실)에틸)-3-메톡시피리도(2,3-b)피라진-6(5H)-온 및 (B) 담황색 고체의 5-(2-(4-((2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸)아미노)-1-하이드록시시클로헥실)에틸)-3-메톡시피리도(2,3-b)피라진-6(5H)-온을 얻었다.
(A) 1H-NMR (CDCl3) δ값: 1.33-1.56 (4H, m), 1.70-1.95 (4H, m), 1.99 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.62-2.71 (1H, m), 3.75 (2H, s), 4.08 (3H, s), 4.25-4.35 (4H, m), 4.59 (2H, t, J = 7.3 Hz), 6.77 (1H, d, J = 9.6 Hz), 6.78 (1H, s), 7.86 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.10 (1H, s), 8.13 (1H, s)
(B) 1H-NMR (CDCl3) δ값: 1.38-1.48 (2H, m), 1.50-1.90 (8H, m), 2.42-2.54 (1H, m), 3.82 (2H, s), 4.08 (3H, s), 4.24-4.35 (4H, m), 4.57-4.62 (2H, m), 6.77 (1H, d, J = 10.0 Hz), 6.83 (1H, s), 7.85 (1H, d, J = 10.0 Hz), 8.10 (1H, s), 8.13 (1H, s)
실시예 120
Figure 112008088446811-PCT00379
1-(2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일)-N-(피롤리딘-3-일메틸)메탄아민염산염 0.10g의 메탄올 5mL현탁액에 실온에서 28% 나트륨메톡시드/메탄올용액 0.17g, (7-플루오로-2-옥소-1,5-나프티리딘-1(2H)-일)아세트알데히드 66㎎, 몰레큘러 시브 3A 0.10g, 아세트산 33μL 및 수소화시아노붕소나트륨 18㎎을 첨가하고, 동일한 온도에서 2시간 30분간 교반하였다. 반응혼합물에 포화탄산수소나트륨수용액 및 아세트산에틸을 첨가하고, 유기층을 분리 채취하고, 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층 및 추출액을 모아, 포화염화나트륨수용액으로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 염기성 실리카겔 칼럼크로마토그래피[용리액;클로로포름:메탄올=30:1]로 정제하여, 황색 유상물의 1-(2-(3-(((2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸)아미노)메틸)피롤리딘-1-일)에틸)-7-플루오로-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 20㎎을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 1.45-1.55 (1H, m), 1.96-2.07 (1H, m), 2.32-2.47 (2H, m), 2.59-2.88 (7H, m), 3.77 (2H, s), 4.25-4.37 (6H, m), 6.81 (1H, s), 6.86 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.54 (1H, dd, J = 10.2, 2.1 Hz), 7.88 (1H, d, J = 9.8 Hz), 8.10 (1H, s), 8.41 (1H, d, J = 2.1 Hz)
실시예 121
Figure 112008088446811-PCT00380
실시예 55와 동일한 방법에 의해, 1-(2-(4-아미노피페리딘-1-일)에틸)-7-메톡시-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 염산염 및 2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-카르발데히드=6-옥사이드로부터 7-메톡시-1-(2-(4-(((6-옥사이드-2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에틸)-1,5-나프티리딘-2(1H)-온을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 1.38-1.50 (2H, m), 1.85-1.96 (2H, m), 2.13-2.23 (2H, m), 2.44-2.54 (1H, m), 2.61-2.68 (2H, m), 2.93-3.02 (2H, m), 3.93 (2H, s), 3.98 (3H, s), 4.28-4.40 (6H, m), 6.74 (1H, d, J = 9.8 Hz), 6.94 (1H, s), 7.23 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.84 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.97 (1H, s), 8.28 (1H, d, J = 2.2 Hz)
실시예 122
Figure 112008088446811-PCT00381
1-(2-(4-아미노피페리딘-1-일)에틸)-7-메톡시-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 염산염 0.20g의 메탄올 2mL현탁액에 28% 나트륨메톡시드/메탄올용액 0.28g, 5-에틸피리딘-2-카르발데히드 66㎎ 및 아세트산 28μL를 첨가하였다. 이어서 수소화시아노붕소나트륨 61㎎을 첨가하고, 실온에서 3시간 교반하였다. 또한, 수소화시아노붕소나트륨 31㎎을 추가하고, 실온에서 1시간 30분간 교반하였다. 반응혼합물에 클로로포름 및 포화탄산수소나트륨수용액을 첨가하였다. 유기층을 분리 채취하고, 물 및 포화염화나트륨수용액으로 세정하였다. 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 염기성 실리카겔 칼럼크로마토그래피[클로로포름:메탄올의 구배용리=93:7-9:1]로 정제하여, 담황색 유상물의 1-(2-(4-(((5-에틸피리딘-2-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에틸)-7-메톡시-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 0.15g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 1.24 (3H, t, J = 6.6 Hz), 1.40-1.52 (2H, m), 1.89-1.97 (2H, m), 2.15-2.23 (2H, m), 2.50-2.59 (1H, m), 2.60-2.67 (4H, m), 2.95-3.02 (2H, m), 3.90 (2H, s), 3.97 (3H, s), 4.34-4.39 (2H, m), 6.74 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.21 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.25 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 7.9, 2.4 Hz), 7.84 (1H, d, J = 9.7 Hz), 8.27 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.39 (1H, d, J = 2.2 Hz)
실시예 123
Figure 112008088446811-PCT00382
실시예 100과 동일한 방법에 의해, 1-(2-(4-(((5-에틸피리딘-2-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에틸)-7-메톡시-1,5-나프티리딘-2(1H)-온으로부터, 1-(2-(4-(((5-에틸피리딘-2-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에틸)-7-메톡시-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 염산염을 얻었다.
1H-NMR (D2O) δ값: 1.28 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.02-2.17 (2H, m), 2.53-2.62 (2H, m), 2.83 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.22-3.35 (2H, m), 3.62-3.82 (3H, m), 3.98-4.10 (2H, m), 4.06 (3H, s), 4.61 (2H, s), 4.70-4.92 (2H, m), 6.92 (1H, d, J = 9.9 Hz), 7.56 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.84 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.08 (1H, d, J = 9.9 Hz), 8.24 (1H, dd, J = 8.2, 1.5 Hz), 8.44 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.65 (1H, d, J = 1.5 Hz)
실시예 124
Figure 112008088446811-PCT00383
3-플루오로-4-메틸안식향산 50㎎의 염화티오닐 0.64mL용액에 N,N-디메틸포름아미드 50μL를 첨가하고, 가열환류 하에서 1시간 교반하였다. 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 디클로로메탄 4.0mL에 용해시키고, 빙냉하, 트리에틸아민 0.13mL 및 1-(2-(4-아미노피페리딘-1-일)에틸)-7-플루오로-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 염산염 64㎎을 첨가하고, 2 시간 교반하였다. 클로로포름 및 물을 첨가하고, 6mol/L염산으로 pH1로 조정하였다. 고형물을 여과 채취하여, 백색 고체의 3-플루오로-N-(1-(2-(7-플루오로-2-옥소-1,5-나프티리딘-1(2H)-일)에틸)피페리딘-4-일)-4-메틸벤즈아미드 염산염 51㎎을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ값: 1.83-1.96 (2H, m), 2.00-2.11 (2H, m), 2.29 (3H, s), 3.00-3.50 (4H, m), 3.70-3.79 (2H, m), 3.99-4.11 (1H, m), 4.58-4.66 (2H, m), 6.90 (1H, d, J = 9.9 Hz), 7.37-7.42 (1H, m), 7.62-7.68 (2H, m), 8.02 (1H, d, J = 9.9 Hz), 8.27-8.36 (1H, m), 8.52-8.57 (1H, m), 8.61-8.65 (1H, m), 9.95-10.07 (1H, m)
실시예 125
Figure 112008088446811-PCT00384
2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-카복실산 50㎎의 염화티오닐 2.0mL용액에 N,N-디메틸포름아미드 한방울을 첨가하고, 가열환류 하에서 1시간 30분간 교반하였다. 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 디클로로메탄 2.0mL에 용해시키고, 트리에틸아민 0.14mL 및 1-(2-(4-아미노피페리딘-1-일)에틸)-7-플루오로-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 염산염 53㎎을 첨가하고, 1시간 교반하였다. 클로로포름 및 물을 첨가하고, 유기층을 분리 채취하고, 수층을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층 및 추출액을 모아, 수산화나트륨수용액, 이어서 포화염화나트륨수용액으로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물에 아세트산에틸:디에틸에테르의 혼합용매를 첨가하여, 담갈색 고체의 N-(1-(2-(7-플루오로-2-옥소-1,5-나프티리딘-1(2H)-일)에틸)피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-카르복사미드 48㎎을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 1.50-3.20 (10H, m), 3.94-4.13 (1H, m), 4.30-4.40 (6H, m), 6.86 (1H, d, J = 9.9 Hz), 7.70 (1H, s), 7.77-7.95 (1H, m), 7.91 (1H, d, J = 9.9 Hz), 8.07 (1H, s), 8.43 (1H, d, J = 2.2 Hz)
실시예 126
Figure 112008088446811-PCT00385
(7-메톡시-2-옥소-1,5-나프티리딘-1(2H)-일)아세트알데히드 0.14g의 디클로로메탄 12mL용액에 tert-부틸=((7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)메틸)(피페리딘-4-일)카르바메이트 0.23g, 아세트산 37μL를 첨가하고, 실온에서 30분간 교반한 후, 반응혼합물에 수소화트리아세톡시붕소 나트륨 0.17g을 첨가하고, 실온에서 30분간 교반한 후, 하룻밤 방치하고, 다시 5시간 교반하였다. 반응혼합물에 물, 포화탄산수소나트륨수용액 및 클로로포름을 첨가하고, 유기층을 분리 채취하고, 수층을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층 및 추출액을 모아, 포화염화나트륨수용액으로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피[용리액;클로로포름:메탄올=50:1]로 정제하여, 담황색 거품형상의 tert-부틸=(1-(2-(7-메톡시-2-옥소-1,5-나프티리딘-1(2H)-일)에틸)피페리딘-4-일)((7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)메틸)카르바메이트 0.23g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 1.28-1.88 (13H, m), 2.10-2.28 (2H, m), 2.58-2.72 (4H, m), 2.87-3.09 (4H, m), 3.97 (3H, s), 4.06-4.23 (1H, m), 4.27-4.47 (4H, m), 6.73 (1H, d, J = 9.6 Hz), 6.80-6.91 (1H, m), 7.18 (1H, s), 7.42 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.84 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.21 (1H, s), 8.28 (1H, d, J = 2.2 Hz)
실시예 127
Figure 112008088446811-PCT00386
실시예 2와 동일한 방법에 의해, tert-부틸=(1-(2-(7-메톡시-2-옥소-1,5-나프티리딘-1(2H)-일)에틸)피페리딘-4-일)((7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)메틸)카르바메이트로부터 7-메톡시-1-(2-(4-(((7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에틸)-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 염산염을 얻었다.
1H-NMR (D2O) δ값: 2.01-2.21 (2H, m), 2.48-2.63 (2H, m), 2.65-2.75 (2H, m), 2.97-3.07 (2H, m), 3.19-3.41 (2H, m), 3.59-3.77 (3H, m), 3.97-4.11 (2H, m), 4.09 (3H, s), 4.40 (2H, s), 4.52-5.18 (2H, m), 6.95 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.15 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.66 (1H, s), 7.72 (1H, d, J = 7.4 Hz), 8.07 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.46 (1H, s)
실시예 128
Figure 112008088446811-PCT00387
4-메톡시-5-메틸피리딘-2-카르발데히드 71㎎의 메탄올 2mL용액에 28% 나트륨메톡시드/메탄올용액 0.27g, 1-(2-(4-아미노피페리딘-1-일)에틸)-7-메톡시-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 염산염 0.19g 및 아세트산 27μL를 첨가하였다. 이어서 수소화시아노붕소나트륨 59㎎을 추가하고, 실온에서 4시간 교반하였다. 반응혼합물에 클로로포름 및 포화탄산수소나트륨수용액을 첨가하였다. 유기층을 분리 채취하고, 물 및 포화염화나트륨수용액으로 세정하였다. 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 염기성 실리카겔 칼럼크로마토그래피[클로로포름:메탄올의 구배용리=19:1-86:14]로 정제하여, 황색 유상물의 7-메톡시-1-(2-(4-(((4-메톡시-5-메틸피리딘-2-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에틸)-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 0.13g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 1.40-1.52 (2H, m), 1.88-1.97 (2H, m), 2.14 (3H, s), 2.14-2.23 (2H, m), 2.50-2.60 (1H, m), 2.62-2.68 (2H, m), 2.94-3.03 (2H, m), 3.86 (2H, s), 3.88 (3H, s), 3.97 (3H, s), 4.34-4.40 (2H, m), 6.74 (1H, d, J = 9.8 Hz), 6.79 (1H, s), 7.25 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.84 (1H, d, J = 9.8 Hz), 8.16 (1H, s), 8.28 (1H, d, J = 2.4 Hz)
실시예 129
Figure 112008088446811-PCT00388
실시예 8과 동일한 방법에 의해, 7-메톡시-1-(2-(4-(((4-메톡시-5-메틸피리딘-2-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에틸)-1,5-나프티리딘-2(1H)-온으로부터 7-메톡시-1-(2-(4-(((4-메톡시-5-메틸피리딘-2-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에틸)-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 염산염을 얻었다.
1H-NMR (D2O) δ값: 1.79-1.92 (2H, m), 2.22 (3H, s), 2.30-2.40 (2H, m), 3.02-3.17 (2H, m), 3.23-3.35 (1H, m), 3.42-3.53 (2H, m), 3.74-3.86 (2H, m), 4.03 (3H, s), 4.05 (3H, s), 4.26 (2H, s), 4.67-4.80 (2H, m), 6.87 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.23-7.25 (1H, m), 7.44 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.05 (1H, d, J = 9.8 Hz), 8.25 (1H, s), 8.40 (1H, d, J = 2.2 Hz)
실시예 130
Figure 112008088446811-PCT00389
1-(2-(4-아미노피페리딘-1-일)에틸)-7-메톡시-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 염산염 0.10g의 메탄올 2mL현탁액에 28% 나트륨메톡시드/메탄올용액 0.14g, 5-에틸-4-메톡시피리딘-2-카르발데히드 40㎎ 및 아세트산 14μL를 첨가하였다. 이어서, 수소화시아노붕소나트륨 30㎎을 추가하고, 실온에서 5시간 교반하였다. 반응혼합물에 클로로포름 및 포화탄산수소나트륨수용액을 첨가하였다. 유기층을 분리 채취하고, 물 및 포화염화나트륨수용액으로 세정하였다. 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 염기성 실리카겔 칼럼크로마토그래피[클로로포름:메탄올의 구배용리=9:1-86:14]로 정제하여, 황색 유상물의 1-(2-(4-(((5-에틸-4-메톡시피리딘-2-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에틸)-7-메톡시-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 51㎎을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 1.18 (3H, t, 7.6 Hz), 1.41-1.55 (2H, m), 1.89-1.98 (2H, m), 2.12-2.24 (2H, m), 2.51-2.68 (5H, m), 2.93-3.03 (2H, m), 3.83-3.90 (5H, m), 3.97 (3H, s), 4.33-4.40 (2H, m), 6.74 (1H, d, J = 9.6 Hz), 6.79 (1H, s), 7.24-7.30 (1H, m), 7.84 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.17 (1H, s), 8.28 (1H, d, J = 2.4 Hz)
실시예 131
Figure 112008088446811-PCT00390
실시예 8과 동일한 방법에 의해, 1-(2-(4-(((5-에틸-4-메톡시피리딘-2-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에틸)-7-메톡시-1,5-나프티리딘-2(1H)-온으로부터 1-(2-(4-(((5-에틸-4-메톡시피리딘-2-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에틸)-7-메톡시-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 염산염을 얻었다.
1H-NMR (D2O) δ값: 1.20 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.79-1.94 (2H, m), 2.32-2.40 (2H, m), 2.68 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.12-3.32 (3H, m), 3.51-3.57 (2H, m), 3.80-3.89 (2H, m), 4.04 (6H, s), 4.26 (2H, s), 4.70-4.90 (2H, m), 6.86 (1H, d, J = 9.9 Hz), 7.28 (1H, s), 7.42-7.45 (1H, m), 8.05 (1H, d, J = 9.9 Hz), 8.26 (1H, s), 8.39 (1H, d, J = 2.2 Hz)
실시예 132
Figure 112008088446811-PCT00391
1-(2-(4-아미노피페리딘-1-일)에틸)-7-메톡시-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 염산염 0.20g의 메탄올 2mL현탁액에 28% 나트륨메톡시드/메탄올용액 0.28g, 5-메톡시-4-메틸피리딘-2-카르발데히드 73㎎ 및 아세트산 28μL를 첨가하였다. 이어서, 수소화시아노붕소나트륨 61㎎을 추가하고, 실온에서 1시간 30분간 교반하였다. 반응혼합물에 클로로포름, 포화탄산수소나트륨수용액 및 물을 첨가하였다. 유기층을 분리 채취하고, 수층을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층 및 추출액을 모아, 물 및 포화염화나트륨수용액으로 세정하였다. 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 염기성 실리카겔 칼럼크로마토그래피[클로로포름:메탄올의 구배용리=93:7-86:14]로 정제하여, 담황색 고체의 7-메톡시-1-(2-(4-(((5-메톡시-4-메틸피리딘-2-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에틸)-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 82㎎을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 1.40-1.53 (2H, m), 1.89-1.98 (2H, m), 2.13-2.23 (2H, m), 2.22 (3H, s), 2.50-2.60 (1H, m), 2.62-2.68 (2H, m), 2.93-3.03 (2H, m), 3.83 (2H, s), 3.90 (3H, s), 3.97 (3H, s), 4.34-4.39 (2H, m), 6.74 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.08 (1H, s), 7.24-7.28 (1H, m), 7.84 (1H, d, J = 9.8 Hz), 8.08 (1H, s), 8.27 (1H, d, J = 2.2 Hz)
실시예 133
Figure 112008088446811-PCT00392
실시예 30과 동일한 방법에 의해, 1-(2-(4-아미노피페리딘-1-일)에틸)-7-메톡시-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 염산염 및 5-(3-티에닐)이소옥사졸-3-카르발데히드로부터 7-메톡시-1-(2-(4-(((5-(3-티에닐)이소옥사졸-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에틸)-1,5-나프티리딘-2(1H)-온을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 1.38-1.50 (2H, m), 1.89-1.97 (2H, m), 2.15-2.25 (2H, m), 2.54-2.68 (3H, m), 2.95-3.03 (2H, m), 3.93 (2H, s), 3.98 (3H, s), 4.35-4.39 (2H, m), 6.39 (1H, s), 6.74 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.23 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.38-7.43 (2H, m), 7.77 (1H, dd, J = 2.8, 1.4 Hz), 7.84 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.28 (1H, d, J = 2.2 Hz)
실시예 134
Figure 112008088446811-PCT00393
1-(2-(4-아미노피페리딘-1-일)에틸)-7-메톡시-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 염산염 0.14g의 메탄올 5mL현탁액에, 실온에서 28% 나트륨메톡시드/메탄올용액 0.14g, 6-(3-티에닐)피리딘-2-카르발데히드 46㎎, 몰레큘러 시브 3A 0.10g, 아세트산 28μL 및 수소화시아노붕소나트륨 15㎎을 추가하고, 동일한 온도에서 3시간 교반하였다. 반응혼합물에 포화탄산수소나트륨수용액 및 클로로포름을 첨가하고, 유기층을 분리 채취하고, 포화염화나트륨수용액으로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 염기성 실리카겔 칼럼크로마토그래피[용리액;클로로포름:메탄올=30:1]로 정제하였다. 얻어진 잔류물의 아세트산에틸 2mL용액에 4mol/L 염화수소/아세트산에틸용액 2mL를 첨가하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 고형물을 여과 채취하여, 황색 고체의 7-메톡시-1-(2-(4-(((6-(3-티에닐)피리딘-2-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에틸)-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 염산염 97㎎을 얻었다.
1H-NMR (D2O) δ값: 2.07-2.23 (2H, m), 2.54-2.66 (2H, m), 3.20-3.36 (2H, m), 3.59-3.67 (2H, m), 3.73-3.83 (1H, m), 3.98-4.10 (2H, m), 4.07 (3H, s), 4.54-4.61 (2H, m), 4.70-4.90 (2H, m), 6.92 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.41-7.65 (3H, m), 7.70-7.80 (1H, m), 7.87-7.92 (1H, m), 7.97-8.10 (1H, m), 8.05 (1H, d, J = 9.8 Hz), 8.14 (1H, s), 8.44 (1H, s)
실시예 135
Figure 112008088446811-PCT00394
1-(2-(4-아미노피페리딘-1-일)에틸)-7-메톡시-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 염산염 0.20g의 메탄올 2mL현탁액에 28% 나트륨메톡시드/메탄올용액 0.28g 및 아세트산 28μL를 첨가하였다. 5-플루오로-6-메톡시니코틴알데히드 75㎎을 첨가하고, 이어서, 수소화시아노붕소나트륨 61㎎을 첨가하고, 실온에서 1시간 20분간 교반하였다. 다시, 수소화시아노붕소나트륨 62㎎을 추가하고, 실온에서 1시간 30분간 교반한 후, 30~35℃에서 1시간 교반하였다. 반응혼합물에 클로로포름 및 포화탄산수소나트륨수용액을 첨가하였다. 유기층을 분리 채취하고, 수층을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층 및 추출액을 모아, 물 및 포화염화나트륨수용액으로 세정하였다. 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 염기성 실리카겔 칼럼크로마토그래피[클로로포름:메탄올의 구배용리=19:1-9:1]로 정제하고, 얻어진 담황색 유상물에 디에틸에테르를 첨가하고, 고형물을 여과 채취하여, 미황색 고체의 1-(2-(4-(((5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에틸)-7-메톡시-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 97㎎을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 1.35-1.46 (2H, m), 1.86-1.95 (2H, m), 2.15-2.23 (2H, m), 2.47-2.58 (1H, m), 2.62-2.68 (2H, m), 2.92-3.02 (2H, m), 3.75 (2H, m), 3.98 (3H, s), 4.01 (3H, s), 4.33-4.40 (2H, m), 6.74 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.23 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 11.0, 2.0 Hz), 7.82-7.86 (2H, m), 8.28 (1H, d, J = 2.3 Hz)
실시예 136
Figure 112008088446811-PCT00395
1-(2-(4-아미노피페리딘-1-일)에틸)-7-메톡시-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 염산염 0.14g의 메탄올 2mL현탁액에 28% 나트륨메톡시드/메탄올용액 0.20g, 6-에틸-5-플루오로니코틴알데히드 53㎎ 및 아세트산 20μL를 첨가하였다. 이어서, 수소화시아노붕소나트륨 43㎎을 첨가하고, 실온에서 1시간 20분간 교반하였다. 다시, 수소화시아노붕소나트륨 43㎎을 추가하고, 실온에서 1시간 교반한 후, 30~40℃에서 1시간 교반하였다. 반응혼합물에 클로로포름, 포화탄산수소나트륨수용액을 첨가하였다. 유기층을 분리 채취하고, 수층을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층 및 추출액을 모아, 물 및 포화염화나트륨수용액으로 세정하였다. 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 염기성 실리카겔 칼럼크로마토그래피[클로로포름:메탄올의 구배용리=93:7-9:1]로 정제하여, 담황색 유상물의 1-(2-(4-(((6-에틸-5-플루오로피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에틸)-7-메톡시-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 53㎎을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 1.29 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.36-1.47 (2H, m), 1.87-1.96 (2H, m), 2.15-2.24 (2H, m), 2.47-2.57 (1H, m), 2.62-2.68 (2H, m), 2.86 (2H, dd, J = 7.6, 2.0 Hz), 2.95-3.02 (2H, m), 3.82 (2H, s), 3.98 (3H, s), 4.33-4.40 (2H, m), 6.75 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.20-7.24 (1H, m), 7.34-7.39 (1H, m), 7.85 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.25-8.27 (1H, m), 8.28 (1H, d, J = 2.4 Hz)
실시예 137
Figure 112008088446811-PCT00396
실시예 8과 동일한 방법에 의해, 1-(2-(4-(((6-에틸-5-플루오로피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에틸)-7-메톡시-1,5-나프티리딘-2(1H)-온으로부터 1-(2-(4-(((6-에틸-5-플루오로피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에틸)-7-메톡시-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 염산염을 얻었다.
1H-NMR (D2O) δ값: 1.30 (3H, t, J = 7.7 Hz), 2.00-2.14 (2H, m), 2.53-2.61 (2H, m), 2.99 (2H, q, J = 7.7 Hz), 3.23-3.35 (2H, m), 3.61-3.77 (3H, m), 3.96-4.05 (2H, m), 4.05 (3H, s), 4.47 (2H, s), 4.64-4.90 (2H, m), 6.90 (1H, d, J = 10.0 Hz), 7.51 (1H, s), 8.02 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.07 (1H, d, J = 10.0 Hz), 8.41-8.43 (1H, m), 8.51 (1H, s)
실시예 138
Figure 112008088446811-PCT00397
실시예 79와 동일한 방법에 의해, 1-(2-(4-아미노피페리딘-1-일)에틸)-7-메톡시-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 염산염 및 5-메틸-4-옥소-4H-피란-2-카르발데히드로부터 7-메톡시-1-(2-(4-(((5-메틸-4-옥소-4H-피란-2-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에틸)-1,5-나프티리딘-2(1H)-온을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 1.30-1.50 (2H, m), 1.80-1.95 (5H, m), 2.10-2.25 (2H, m), 2.45-2.55 (1H, m), 2.60-2.70 (2H, m), 2.90-3.05 (2H, m), 3.66 (2H, s), 3.98 (3H, s), 4.30-4.45 (2H, m), 6.33 (1H, s), 6.74 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.21-7.25 (1H, m), 7.66 (1H, s), 7.85 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.28 (1H, d, J = 2.4 Hz)
실시예 139
Figure 112008088446811-PCT00398
1-(2-(4-아미노피페리딘-1-일)에틸)-7-메톡시-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 염산염 0.20g의 메탄올 2mL현탁액에 28% 나트륨메톡시드/메탄올용액 0.28g, 5-플루오로-6-(피롤리딘-1-일)니코틴알데히드 94㎎ 및 아세트산 28μL를 첨가하였다. 이어서, 수소화시아노붕소나트륨 61㎎을 첨가하고, 실온에서 2시간 20분간 교반하였다. 반응혼합물에 클로로포름, 포화탄산수소나트륨수용액 및 물을 첨가하였다. 유기층을 분리 채취하고, 수층을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층 및 추출액을 모아, 물 및 포화염화나트륨수용액으로 세정하였다. 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 염기성 실리카겔 칼럼크로마토그래피[클로로포름:메탄올의 구배용리=95:5-9:1]로 정제하고, 디에틸에테르를 첨가하고, 고형물을 여과 채취하여, 미황색 고체의 1-(2-(4-(((5-플루오로-6-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에틸)-7-메톡시-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 91㎎을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 1.34-1.47 (2H, m), 1.85-1.99 (6H, m), 2.12-2.23 (2H, m), 2.47-2.55 (1H, m), 2.61-2.67 (2H, m), 2.92-3.01 (2H, m), 3.58-3.65 (4H, m), 3.67 (2H, s), 3.98 (3H, s), 4.33-4.40 (2H, m), 6.74 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.18 (1H, d, J = 15.6 Hz), 7.22-7.25 (1H, m), 7.81 (1H, s), 7.84 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.28 (1H, d, J = 2.2 Hz)
실시예 140
Figure 112008088446811-PCT00399
실시예 30과 동일한 방법에 의해, 1-(2-(4-아미노피페리딘-1-일)에틸)-7-메톡시-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 염산염 및 5-(2-푸릴)이소옥사졸-3-카르발데히드로부터 1-(2-(4-(((5-(2-푸릴)이소옥사졸-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에틸)-7-메톡시-1,5-나프티리딘-2(1H)-온을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 1.36-1.49 (2H, m), 1.87-1.97 (2H, m), 2.15-2.25 (2H, m), 2.52-2.62 (1H, m), 2.65 (2H, t, J = 7.1 Hz), 2.94-3.02 (2H, m), 3.93 (2H, s), 3.97 (3H, s), 4.36 (2H, t, J = 7.1 Hz), 6.44 (1H, s), 6.53 (1H, dd, J = 3.4, 1.7 Hz), 6.74 (1H, d, J = 9.6 Hz), 6.89 (1H, d, J = 3.4 Hz), 7.21-7.24 (1H, m), 7.54 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.84 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.28 (1H, d, J = 2.0 Hz)
실시예 141
Figure 112008088446811-PCT00400
실시예 134와 동일한 방법에 의해, 1-(2-(4-아미노피페리딘-1-일)에틸)-7-메톡시-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 염산염 및 5-(2-티에닐)니코틴알데히드로부터 7-메톡시-1-(2-(4-(((5-(2-티에닐)피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에틸)-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 염산염을 얻었다.
1H-NMR (D2O) δ값: 2.04-2.19 (2H, m), 2.57-2.67 (2H, m), 3.24-3.38 (2H, m), 3.60-3.70 (2H, m), 3.75-3.86 (1H, m), 4.01-4.09 (2H, m), 4.06 (3H, s), 4.58-4.64 (2H, m), 4.71-4.87 (2H, m), 6.90 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.29 (1H, dd, J = 5.0, 3.8 Hz), 7.48-7.59 (1H, m), 7.71-7.79 (2H, m), 8.07 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.43 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.74-8.94 (2H, m), 9.10-9.20 (1H, m)
실시예 142
Figure 112008088446811-PCT00401
실시예 30과 동일한 방법에 의해, 1-(2-(4-아미노피페리딘-1-일)에틸)-7-메톡시-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 염산염 및 6-(2-티에닐)니코틴알데히드로부터 7-메톡시-1-(2-(4-(((6-(2-티에닐)피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에틸)-1,5-나프티리딘-2(1H)-온을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 1.38-1.50 (2H, m), 1.87-1.97 (2H, m), 2.14-2.25 (2H, m), 2.49-2.70 (3H, m), 2.95-3.03 (2H, m), 3.84 (2H, s), 3.98 (3H, s), 4.35-4.39 (2H, m), 6.74 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.09-7.14 (1H, m), 7.20-7.25 (1H, m), 7.38 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.57 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.61-7.72 (2H, m), 7.84 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.28 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.48-8.52 (1H, m)
실시예 143
Figure 112008088446811-PCT00402
실시예 30과 동일한 방법에 의해, 1-(2-(4-아미노피페리딘-1-일)에틸)-7-플루오로-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 염산염 및 5-(2-푸릴)이소옥사졸-3-카르발데히드로부터 7-플루오로-1-(2-(4-(((5-(2-푸릴)이소옥사졸-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에틸)-1,5-나프티리딘-2(1H)-온을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 1.35-1.47 (2H, m), 1.87-1.96 (2H, m), 2.14-2.24 (2H, m), 2.53-2.60 (1H, m), 2.65 (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.92-2.99 (2H, m), 3.93 (2H, s), 4.32 (2H, t, J = 7.0 Hz), 6.44 (1H, s), 6.53 (1H, dd, J = 3.2, 2.0 Hz), 6.86 (1H, d, J = 9.6 Hz), 6.89 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.50-7.58 (2H, m), 7.88 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.42 (1H, d, J = 2.0 Hz)
실시예 144
Figure 112008088446811-PCT00403
1-(2-(4-((3,4-디하이드로-2H-피라노(2,3-c)피리딘-6-일메틸)아미노)피페리딘-1-일)에틸)-7-플루오로-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 염산염 60㎎의 메탄올 2mL 현탁액에, 28% 나트륨메톡시드/메탄올용액 60㎎을 첨가하고, 가열환류 하에서 4시간 교반하였다. 물 및 아세트산에틸을 첨가하고, 유기층을 분리 채취하고, 수층을 염화나트륨으로 포화시킨 후 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 유기층 및 추출액을 모아, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔여물에 아세트산에틸 1mL를 첨가하고, 실온에서 4.0mol/L 염화수소/아세트산에틸용액 1mL를 첨가하였다. 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물에 아세트산에틸을 첨가하고, 고체를 여과 채취하여, 황색 고체의 1-(2-(4-((3,4-디하이드로-2H-피라노(2,3-c)피리딘-6-일메틸)아미노)피페리딘-1-일)에틸)-7-메톡시-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 염산염 31㎎을 얻었다.
1H-NMR (D2O) δ값: 2.00-2.12 (4H, m), 2.50-2.60 (2H, m), 2.92 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.20-3.34 (2H, m), 3.60-3.74 (3H, m), 3.98-4.07 (2H, m), 4.05 (3H, s), 4.34 (2H, t, J = 5.2 Hz), 4.43 (2H, s), 4.70-4.90 (2H, m), 6.89 (1H, d, J = 9.9 Hz), 7.48-7.52 (2H, m), 8.07 (1H, d, J = 9.9 Hz), 8.18 (1H, s), 8.42 (1H, d, J = 1.7 Hz)
실시예 145
Figure 112008088446811-PCT00404
실시예 1과 동일한 방법에 의해, (7-플루오로-4-메틸-2-옥소-1,5-나프티리딘-1(2H)-일)아세트알데히드 및 tert-부틸=(2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸)(피페리딘-4-일)카르바메이트로부터 tert-부틸=(2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸)(1-(2-(7-플루오로-4-메틸-2-옥소-1,5-나프티리딘-1(2H)-일)에틸)피페리딘-4-일)카르바메이트를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 1.30-1.70 (13H, m), 2.07-2.25 (2H, m), 2.53 (3H, d, J = 1.0 Hz), 2.59 (2H, t, J = 7.1 Hz), 2.94-3.02 (2H, m), 4.04-4.18 (1H, m), 4.20-4.48 (8H, m), 6.70-6.76 (2H, m), 7.41-7.48 (1H, m), 8.05 (1H, s), 8.41 (1H, d, J = 2.2 Hz)
실시예 146
Figure 112008088446811-PCT00405
실시예 4와 동일한 방법에 의해, tert-부틸=(2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸)(1-(2-(7-플루오로-4-메틸-2-옥소-1,5-나프티리딘-1(2H)-일)에틸)피페리딘-4-일)카르바메이트로부터 1-(2-(4-((2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸)아미노)피페리딘-1-일)에틸)-7-플루오로-4-메틸-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 염산염을 얻었다.
1H-NMR (D2O) δ값: 2.01-2.16 (2H, m), 2.53-2.62 (2H, m), 2.56 (3H, s), 3.22-3.36 (2H, m), 3.60-3.67 (2H, m), 3.72-3.82 (1H, m), 3.97-4.08 (2H, m), 4.48-4.53 (2H, m), 4.57 (2H, s), 4.61-4.66 (2H, m), 4.70-4.78 (2H, m), 6.89 (1H, s), 7.53 (1H, s), 7.93 (1H, dd, J = 10.4, 2.2 Hz), 8.41 (1H, s), 8.55 (1H, d, J = 2.2 Hz)
실시예 147
Figure 112008088446811-PCT00406
실시예 30과 동일한 방법에 의해, 1-(2-(4-아미노피페리딘-1-일)에틸)-7-메톡시-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 염산염 및 5-(2-푸릴)니코틴알데히드로부터 1-(2-(4-(((5-(2-푸릴)피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에틸)-7-메톡시-1,5-나프티리딘-2(1H)-온을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 1.38-1.54 (2H, m), 1.89-2.00 (2H, m), 2.14-2.28 (2H, m), 2.52-2.62 (1H, m), 2.66 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.97-3.05 (2H, m), 3.87 (2H, s), 3.98 (3H, s), 4.38 (2H, t, J = 7.3 Hz), 6.52 (1H, dd, J = 3.3, 1.8 Hz), 6.73-6.77 (2H, m), 7.23-7.27 (1H, m), 7.53 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.85 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.92-7.96 (1H, s), 8.28 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.44 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.82 (1H, d, J = 2.0 Hz)
실시예 148
Figure 112008088446811-PCT00407
tert-부틸=(2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸)(1-(2-(7-플루오로-4-메틸-2-옥소-1,5-나프티리딘-1(2H)-일)에틸)피페리딘-4-일)카르바메이트 72㎎의 메탄올 2.5mL용액에 28% 나트륨메톡시드/메탄올용액 77㎎을 실온에서 첨가하고, 가열환류 하에서 2시간 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응혼합물에 물 및 클로로포름을 첨가하고, 유기층을 분리 채취하고, 수층을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층 및 추출액을 모아, 포화염화나트륨수용액으로 세정하고 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 염기성 실리카겔 칼럼크로마토그래피[용리액;클로로포름]로 정제하여, 담갈색 유상물의 tert-부틸=(2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸)(1-(2-(7-메톡시-4-메틸-2-옥소-1,5-나프티리딘-1(2H)-일)에틸)피페리딘-4-일)카르바메이트 82㎎을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 1.32-1.72 (13H, m), 2.07-2.25 (2H, m), 2.51 (3H, d, J = 1.0 Hz), 2.56-2.62 (2H, m), 2.96-3.05 (2H, m), 3.95 (3H, s), 4.05-4.17 (1H, m), 4.25-4.45 (8H, m), 6.62 (1H, d, J = 1.0 Hz), 6.71-6.76 (1H, m), 7.16 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.05 (1H, s), 8.28 (1H, d, J = 2.4 Hz)
실시예 149
Figure 112008088446811-PCT00408
실시예 4와 동일한 방법에 의해, tert-부틸=(2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸)(1-(2-(7-메톡시-4-메틸-2-옥소-1,5-나프티리딘-1(2H)-일)에틸)피페리딘-4-일)카르바메이트로부터 1-(2-(4-((2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸)아미노)피페리딘-1-일)에틸)-7-메톡시-4-메틸-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 염산염을 얻었다.
1H-NMR (D2O) δ값: 1.98-2.14 (2H, m), 2.50-2.61 (2H, m), 2.54 (3H, s), 3.20-3.35 (2H, m), 3.58-3.66 (2H, m), 3.68-3.79 (1H, m), 3.95-4.09 (2H, m), 4.05 (3H, s), 4.45-4.50 (2H, m), 4.51 (2H, s), 4.56-4.62 (2H, m), 4.71-4.89 (2H, m), 6.77-6.80 (1H, m), 7.43 (1H, s), 7.46 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.35 (1H, s), 8.38 (1H, d, J = 2.3 Hz)
실시예 150
Figure 112008088446811-PCT00409
실시예 1과 동일한 방법에 의해, (7-(디플루오로메톡시)-2-옥소-1,5-나프티리딘-1(2H)-일)아세트알데히드 및 tert-부틸=(2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸)(피페리딘-4-일)카르바메이트로부터 tert-부틸=(1-(2-(7-(디플루오로메톡시)-2-옥소-1,5-나프티리딘-1(2H)-일)에틸)피페리딘-4-일)(2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸)카르바메이트를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 1.30-1.70 (13H, m), 2.08-2.26 (2H, m), 2.58-2.65 (2H, m), 2.92-3.01 (2H, m), 4.00-4.18 (1H, m), 4.22-4.48 (8H, m), 6.70 (1H, t, J = 72.1 Hz), 6.73 (1H, s), 6.86 (1H, d, J = 9.9 Hz), 7.58 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.88 (1H, d, J = 9.8 Hz), 8.05 (1H, s), 8.41 (1H, d, J = 2.1 Hz)
실시예 151
Figure 112008088446811-PCT00410
실시예 4와 동일한 방법에 의해, tert-부틸=(1-(2-(7-(디플루오로메톡시)-2-옥소-1,5-나프티리딘-1(2H)-일)에틸)피페리딘-4-일)(2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸)카르바메이트로부터 7-(디플루오로메톡시)-1-(2-(4-((2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸)아미노)피페리딘-1-일)에틸)-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 염산염을 얻었다.
1H-NMR (D2O) δ값: 1.99-2.14 (2H, m), 2.50-2.60 (2H, m), 3.22-3.34 (2H, m), 3.59-3.78 (3H, m), 3.96-4.06 (2H, m), 4.44-4.50 (2H, m), 4.48 (2H, s), 4.54-4.60 (2H, m), 4.70-4.88 (2H, m), 7.01 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.06 (1H, t, J = 72.2 Hz), 7.39 (1H, s), 7.87 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.10 (1H, d, J = 9.8 Hz), 8.33 (1H, s), 8.57 (1H, d, J = 2.1 Hz)
실시예 152
Figure 112008088446811-PCT00411
1-(2-(4-아미노피페리딘-1-일)에틸)-7-메톡시-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 염산염 86㎎의 메탄올 4mL 현탁액에 1,5-나프티리딘-3-카르발데히드 33㎎, 28% 나트륨메톡시드/메탄올용액 0.12g 및 아세트산 12μL를 첨가하였다. 이어서 수소화시아노붕소나트륨 26㎎을 첨가하고, 실온에서 4시간 교반하였다. 반응혼합물에 클로로포름, 포화탄산수소나트륨수용액 및 물을 첨가하였다. 유기층을 분리 채취하고, 수층을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층 및 추출액을 모아서, 물 및 포화염화나트륨수용액으로 세정하였다. 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 염기성 실리카겔 칼럼크로마토그래피[클로로포름:메탄올의 구배용리=87:13-85:15]로 정제하여, 담황색 유상물의 7-메톡시-1-(2-(4-((1,5-나프티리딘-3-일메틸)아미노)피페리딘-1-일)에틸)-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 11㎎을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 1.42-1.53 (2H, m), 1.93-2.00 (2H, m), 2.14-2.26 (2H, m), 2.56-2.69 (3H, m), 2.96-3.40 (2H, m), 3.98 (3H, s), 4.10 (2H, s), 4.35-4.39 (2H, m), 6.74 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.21-7.25 (1H, m), 7.62 (1H, dd, J = 8.5, 4.3 Hz), 7.84 (1H, d, J = 9.8 Hz), 8.28 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.31-8.34 (1H, m), 8.38-8.42 (1H, m), 8.97 (1H, dd, J = 4.3, 1.6 Hz), 8.99 (1H, d, J = 2.0 Hz)
실시예 153
Figure 112008088446811-PCT00412
실시예 103과 동일한 방법에 의해, 1-(2-(4-아미노피페리딘-1-일)에틸)-7-메톡시-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 염산염 및 6-(2-푸릴)피라진-2-카르발데히드로부터, 1-(2-(4-(((6-(2-푸릴)피라진-2-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에틸)-7-메톡시-1,5-나프티리딘-2(1H)-온의 염산염을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD) δ값: 2.06-2.20 (2H, m), 2.46-2.59 (2H, m), 3.04-3.70 (5H, m), 3.85-4.01 (2H, m), 4.08 (3H, s), 4.59 (2H, s), 4.70-5.08 (2H, m), 6.70 (1H, dd, J = 3.6, 1.8 Hz), 6.80 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.40 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.53-7.59 (1H, m), 7.79-7.82 (1H, m), 7.99 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.34 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.58 (1H, s), 9.02 (1H, s)
실시예 154
Figure 112008088446811-PCT00413
tert-부틸=(1-(2-(7-브로모-2-옥소-1,5-나프티리딘-1(2H)-일)에틸)피페리딘-4-일)(2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸)카르바메이트 0.10g의 디옥산 2mL 용액에 질소분위기 하에서, 2-트리부틸스타닐옥사졸 90㎎ 및 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐(O) 17㎎을 첨가하고, 가열환류 하에서 6시간 30분간 교반하였다. 플래시 실리카겔 칼럼크로마토그래피[클로로포름:메탄올의 구배용리=98:2-95:5]로 정제하여, 황색 유상물의 tert-부틸=(2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸)(1-(2-(7-(1,3-옥사졸-2-일)-2-옥소-1,5-나프티리딘-1(2H)-일)에틸)피페리딘-4-일)카르바메이트 87㎎을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 1.30-1.86 (13H, m), 2.12-2.25 (2H, m), 2.67 (2H, t, J = 6.7 Hz), 2.97-3.06 (2H, m), 4.00-4.42 (9H, m), 6.71 (1H, s), 6.95 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.34 (1H, s), 7.86 (1H, s), 7.93 (1H, d, J = 9.8 Hz), 8.05 (1H, s), 8.44 (1H, s), 9.18 (1H, d, J = 1.5 Hz)
실시예 155
Figure 112008088446811-PCT00414
실시예 2와 동일한 방법에 의해, tert-부틸=(2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸)(1-(2-(7-(1,3-옥사졸-2-일)-2-옥소-1,5-나프티리딘-1(2H)-일)에틸)피페리딘-4-일)카르바메이트로부터, 1-(2-(4-((2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸)아미노)피페리딘-1-일)에틸)-7-(1,3-옥사졸-2-일)-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 염산염을 얻었다.
1H-NMR (D2O) δ값: 2.00-2.15 (2H, m), 2.50-2.60 (2H, m), 3.24-3.36 (2H, m), 3.63-3.76 (3H, m), 3.95-4.15 (2H, m), 4.42-4.58 (6H, m), 4.70-4.95 (2H, m), 7.10 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.35 (1H, s), 7.45 (1H, s), 8.10 (1H, s), 8.14 (1H, d, J = 9.8 Hz), 8.31 (1H, s), 8.56 (1H, s), 9.19 (1H, d, J = 1.5 Hz)
실시예 156
Figure 112008088446811-PCT00415
실시예 154와 동일한 방법에 의해, tert-부틸=(1-(2-(7-브로모-2-옥소-1,5-나프티리딘-1(2H)-일)에틸)피페리딘-4-일)(2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸)카르바메이트로부터, tert-부틸=(2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸)(1-(2-(2-옥소-7-(1,3-티아졸-2-일)-1,5-나프티리딘-1(2H)-일)에틸)피페리딘-4-일)카르바메이트를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 1.12-1.90 (13H, m), 2.10-2.23 (2H, m), 2.62-2.75 (2H, m), 2.98-3.08 (2H, m), 4.20-4.48 (9H, m), 6.70 (1H, s), 6.94 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.46-7.52 (1H, m), 7.92 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.95-7.99 (1H, m), 8.04 (1H, s), 8.42 (1H, s), 9.05 (1H, s)
실시예 157
Figure 112008088446811-PCT00416
실시예 2와 동일한 방법에 의해, tert-부틸=(2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸)(1-(2-(2-옥소-7-(1,3-티아졸-2-일)-1,5-나프티리딘-1(2H)-일)에틸)피페리딘-4-일)카르바메이트로부터, 1-(2-(4-((2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸)아미노)피페리딘-1-일)에틸)-7-(1,3-티아졸-2-일)-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 염산염을 얻었다.
1H-NMR (D2O) δ값: 2.03-2.18 (2H, m), 2.53-2.64 (2H, m), 3.24-3.39 (2H, m), 3.62-3.84 (3H, m), 3.99-4.10 (2H, m), 4.48-4.64 (6H, m), 4.70-4.90 (2H, m), 7.09 (1H, d, J = 9.9 Hz), 7.54 (1H, s), 7.84 (1H, d, J = 3.2 Hz), 8.05 (1H, d, J = 3.2 Hz), 8.12 (1H, d, J = 9.9 Hz), 8.41 (1H, s), 8.48 (1H, s), 9.08 (1H, d, J = 1.5 Hz)
실시예 158
Figure 112008088446811-PCT00417
실시예 103과 동일한 방법에 의해, 1-(2-(4-아미노피페리딘-1-일)에틸)-7-플루오로-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 염산염 및 5,6,7,8-테트라하이드로퀴녹살린-2-카르발데히드로부터 7-플루오로-1-(2-(4-((5,6,7,8-테트라하이드로퀴녹살린-2-일메틸)아미노)피페리딘-1-일)에틸)-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 염산염을 얻었다.
1H-NMR (D2O) δ값: 1.89-1.97 (4H, m), 2.04-2.15 (2H, m), 2.52-2.62 (2H, m), 2.94-3.01 (4H, m), 3.20-3.36 (2H, m), 3.63 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.68-3.78 (1H, m), 3.97-4.07 (2H, m), 4.49 (2H, s), 4.75-5.00 (2H, m), 7.00 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.96 (1H, d, J = 10.5 Hz), 8.10 (1H, d, J = 9.8 Hz), 8.40 (1H, s), 8.57 (1H, s)
실시예 159
Figure 112008088446811-PCT00418
실시예 134와 동일한 방법에 의해, 1-(2-(4-아미노피페리딘-1-일)에틸)-7-플루오로-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 염산염 및 5-(2-푸릴)-1,3-옥사졸-2-카르발데히드로부터 7-플루오로-1-(2-(4-(((5-(2-푸릴)-1,3-옥사졸-2-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에틸)-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 염산염을 얻었다.
1H-NMR (D2O) δ값: 2.00-2.14 (2H, m), 2.50-2.60 (2H, m), 3.20-3.34 (2H, m), 3.63 (2H, t, J = 6.1 Hz), 3.68-3.80 (1H, m), 3.98-4.06 (2H, m), 4.62 (2H, s), 4.70-4.88 (2H, m), 6.60-6.70 (1H, m), 6.85 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.99 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.40 (1H, s), 7.65 (1H, s), 7.95 (1H, d, J = 9.8 Hz), 8.10 (1H, d, J = 9.8 Hz), 8.56 (1H, s)
실시예 160
Figure 112008088446811-PCT00419
실시예 117과 동일한 방법에 의해, 1-(2-(3-(((2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸)아미노)메틸)피페리딘-1-일)에틸)-7-플루오로-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 염산염으로부터 1-(2-(3-(((2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸)아미노)메틸)피페리딘-1-일)에틸)-7-메톡시-1,5-나프티리딘-2(1H)-온을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 0.90-1.04 (1H, m), 1.48-2.18 (6H, m), 2.47-2.54 (2H, m), 2.60-2.68 (2H, m), 2.89-2.98 (1H.m), 3.01-3.09 (1H, m), 3.74 (2H, s), 3.97 (3H, s), 4.24-4.43 (6H, m), 6.74 (1H, d, J = 9.8 Hz), 6.81 (1H, s), 7.27-7.28 (1H, m), 7.84 (1H, d, J = 9.8 Hz), 8.10 (1H, s), 8.27 (1H, d, J = 2.4 Hz)
실시예 161
Figure 112008088446811-PCT00420
실시예 8과 동일한 방법에 의해, 1-(2-(3-(((2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸)아미노)메틸)피페리딘-1-일)에틸)-7-메톡시-1,5-나프티리딘-2(1H)-온으로부터, 1-(2-(3-(((2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸)아미노)메틸)피페리딘-1-일)에틸)-7-메톡시-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 염산염을 얻었다.
1H-NMR (D2O) δ값: 1.33-1.50 (1H, m), 1.76-1.94 (1H, m), 1.99-2.17 (2H, m), 2.32-2.47 (1H, m), 2.88-3.13 (2H, m), 3.16-3.31 (2H, m), 3.54-3.68 (2H, m), 3.75-3.85 (1H, m), 3.95-4.04 (1H, m), 4.06 (3H, s), 4.44-4.65 (6H, m), 4.70-4.90 (2H, m), 6.91 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.51 (1H, s), 7.55 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.07 (1H, d, J = 9.8 Hz), 8.38 (1H, s), 8.43 (1H, d, J = 2.3 Hz)
실시예 162
Figure 112008088446811-PCT00421
실시예 103과 동일한 방법에 의해, 1-(2-(4-아미노피페리딘-1-일)에틸)-7-플루오로-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 염산염 및 3,4-디하이드로-2H-피라노(3,2-c)피리딘-7-카르발데히드로부터 1-(2-(4-((3,4-디하이드로-2H-피라노(3,2-c)피리딘-7-일메틸)아미노)피페리딘-1-일)에틸)-7-플루오로-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 염산염을 얻었다.
1H-NMR (D2O) δ값: 2.00-2.15 (4H, m), 2.50-2.64 (2H, m), 2.92 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.24-3.36 (2H, m), 3.64 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.68-3.80 (1H, m), 3.96-4.07 (2H, m), 4.51-4.59 (4H, m), 4.70-4.90 (2H, m), 7.00 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.38 (1H, s), 7.96 (1H, dd, J = 10.4, 2.2 Hz), 8.11 (1H, d, J = 9.8 Hz), 8.44 (1H, s), 8.57 (1H, d, J = 2.2 Hz)
실시예 163
Figure 112008088446811-PCT00422
실시예 144와 동일한 방법에 의해, 1-(2-(4-((3,4-디하이드로-2H-피라노(3,2-c)피리딘-7-일메틸)아미노)피페리딘-1-일)에틸)-7-플루오로-1,5-나프티리딘-2(1H)-온으로부터 1-(2-(4-((3,4-디하이드로-2H-피라노(3,2-c)피리딘-7-일메틸)아미노)피페리딘-1-일)에틸)-7-메톡시-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 염산염을 얻었다.
1H-NMR (D2O) δ값: 2.00-2.15 (4H, m), 2.50-2.61 (2H, m), 2.92 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.21-3.36 (2H, m), 3.64 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.68-3.79 (1H, m), 3.98-4.08 (2H, m), 4.05 (3H, s), 4.51-4.58 (2H, m), 4.56 (2H, s), 4.77-4.90 (2H, m), 6.88 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.37 (1H, s), 7.48 (1H, s), 8.06 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.41 (1H, s), 8.44 (1H, s)
실시예 164
Figure 112008088446811-PCT00423
실시예 1과 동일한 방법에 의해, (2-옥소-7-(트리플루오로메틸)-1,5-나프티리딘-1(2H)-일)아세트알데히드 및 tert-부틸=(2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸)(피페리딘-4-일)카르바메이트로부터 tert-부틸=(2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸)(1-(2-(2-옥소-7-(트리플루오로메틸)-1,5-나프티리딘-1(2H)-일)에틸)피페리딘-4-일)카르바메이트를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 1.33-1.71 (13H, m), 2.10-2.26 (2H, m), 2.63 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.93-3.01 (2H, m), 4.07-4.18 (1H, m), 4.25-4.37 (8H, m), 6.71 (1H, s), 7.02 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.95 (1H, d, J = 9.8 Hz), 8.02 (1H, s), 8.05 (1H, s), 8.75 (1H, s)
실시예 165
Figure 112008088446811-PCT00424
tert-부틸=(2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸)(1-(2-(2-옥소-7-(트리플루오로메틸)-1,5-나프티리딘-1(2H)-일)에틸)피페리딘-4-일)카르바메이트 80㎎의 이소프로필알코올 1.4mL용액에 농염산 57μL를 첨가하고, 가열환류 하에서 1시간 30분간 교반하였다. 반응혼합물을 실온까지 냉각시키고, 고형물을 여과 채취하여, 담갈색 고체의 1-(2-(4-((2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸)아미노)피페리딘-1-일)에틸)-7-(트리플루오로메틸)-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 염산염 70㎎을 얻었다.
1H-NMR (D2O) δ값: 1.94-2.07 (2H, m), 2.44-2.52 (2H, m), 3.10-3.20 (2H, m), 3.50-3.63 (3H, m), 3.87-3.94 (2H, m), 4.29 (2H, s), 4.36-4.46 (4H, m), 4.75-4.85 (2H, m), 7.09 (1H, s), 7.17 (1H, d, J = 10.0 Hz), 8.14-8.19 (2H, m), 8.39 (1H, s), 8.93 (1H, s)
실시예 166
Figure 112008088446811-PCT00425
실시예 3과 동일한 방법에 의해, (7-플루오로-6-메틸-2-옥소-1,5-나프티리딘-1(2H)-일)아세트알데히드 및 tert-부틸=(2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸)(피페리딘-4-일)카르바메이트로부터 tert-부틸=(2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸)(1-(2-(7-플루오로-6-메틸-2-옥소-1,5-나프티리딘-1(2H)-일)에틸)피페리딘-4-일)카르바메이트를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 1.25-1.70 (13H, m), 2.05-2.25 (2H, m), 2.50-2.61 (2H, m), 2.58 (3H, d, J = 2.9 Hz), 2.95-3.00 (2H, m), 4.01-4.20 (1H, m), 4.23-4.40 (8H, m), 6.72 (1H, s), 6.81 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.41 (1H, d, J = 10.7 Hz), 7.81 (1H, d, J = 9.8 Hz), 8.05 (1H, s)
실시예 167
Figure 112008088446811-PCT00426
tert-부틸=(2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸)(1-(2-(7-플루오로-6-메틸-2-옥소-1,5-나프티리딘-1(2H)-일)에틸)피페리딘-4-일)카르바메이트 0.48g의 이소프로필알코올 4.7mL용액에 농염산 0.44mL를 첨가하고, 60℃까지 승온시키고, 3시간 교반하였다. 반응혼합물을 실온까지 냉각시키고, 고형물을 여과 채취하여, 백색 고체의 1-(2-(4-((2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸)아미노)피페리딘-1-일)에틸)-7-플루오로-6-메틸-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 염산염 0.33g을 얻었다.
1H-NMR (D2O) δ값: 1.99-2.14 (2H, m), 2.49-2.61 (2H, m), 2.59 (3H, d, J = 2.4 Hz), 3.19-3.34 (2H, m), 3.56-3.74 (3H, m), 3.94-4.04 (2H, m), 4.39 (2H, s), 4.39-4.54 (4H, m), 4.73 (2H, t, J = 6.0 Hz), 6.96 (1H, d, J = 9.9 Hz), 7.23 (1H, s), 7.88 (1H, d, J = 10.5 Hz), 8.02 (1H, d, J = 9.9 Hz), 8.23 (1H, s)
실시예 168
Figure 112008088446811-PCT00427
1-(2-(4-((2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸)아미노)피페리딘-1-일)에틸)-7-플루오로-6-메틸-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 염산염 0.16g에 클로로포름 및 포화탄산수소나트륨수용액을 첨가하고, 유기층을 분리 채취하고, 수층을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층 및 추출액을 모아, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔여물에 메탄올 2.6mL, 28% 나트륨메톡시드/메탄올용액 0.15mL를 첨가하고, 가열환류하에서, 2시간 교반하였다. 실온으로 냉각시키고, 클로로포름 및 포화탄산수소나트륨수용액을 첨가하고, 유기층을 분리 채취하고, 수층을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층 및 추출액을 모아, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물에 이소프로필알코올 1.4mL 및 농염산 93μL를 첨가하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응혼합물을 빙냉시키고, 고형물을 여과 채취하여, 백색 고체의 1-(2-(4-((2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸)아미노)피페리딘-1-일)에틸)-7-메톡시-6-메틸-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 염산염 0.15g을 얻었다.
1H-NMR (D2O) δ값: 1.95-2.15 (2H, m), 2.50-2.60 (2H, m), 2.59 (3H, s), 3.30-3.35 (2H, m), 3.60-3.75 (3H, m), 3.95-4.10 (2H, m), 4.09 (3H, s), 4.38-4.55 (6H, m), 4.75-4.85 (2H, m), 6.91 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.27 (1H, s), 7.49 (1H, s), 8.04 (1H, d, J = 9.8 Hz), 8.26 (1H, s)
실시예 169
Figure 112008088446811-PCT00428
실시예 78과 동일한 방법에 의해, 1-(2-(4-아미노피페리딘-1-일)에틸)-7-메톡시-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 염산염 및 tert-부틸=(5-포르밀피라진-2-일)카르바메이트로부터 tert-부틸=(5-(((1-(2-(7-메톡시-2-옥소-1,5-나프티리딘-1(2H)-일)에틸)피페리딘-4-일)아미노)메틸)피라진-2-일)카르바메이트를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 1.40-1.60 (11H, m), 1.87-1.97 (2H, m), 2.13-2.25 (2H, m), 2.49-2.58 (1H, m), 2.61-2.70 (2H, m), 2.95-3.05 (2H, m), 3.91 (2H, s), 3.98 (3H, s), 4.33-4.42 (2H, m), 6.74 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.15-7.19 (1H, m), 7.84 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.20 (1H, s), 8.28 (1H, d, J = 2.4 Hz), 9.19 (1H, s)
실시예 170
Figure 112008088446811-PCT00429
실시예 167과 동일한 방법에 의해, tert-부틸=(5-(((1-(2-(7-메톡시-2-옥소-1,5-나프티리딘-1(2H)-일)에틸)피페리딘-4-일)아미노)메틸)피라진-2-일)카르바메이트로부터 1-(2-(4-(((5-아미노피라진-2-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에틸-7-메톡시-1,5-나프티리딘-2(1H)-온의 염산염을 얻었다.
1H-NMR (D2O) δ값: 1.97-2.13 (2H, m), 2.49-2.60 (2H, m), 3.19-3.34 (2H, m), 3.57-3.74 (3H, m), 3.96-4.07 (2H, m), 4.04 (3H, s), 4.30-4.38 (2H, m), 4.78-4.80 (2H, m), 6.85-6.91 (1H, m), 7.43-7.52 (1H, m), 7.98-8.32 (2H, m), 8.06 (1H, d, J = 9.8 Hz), 8.40 (1H, d, J = 2.2 Hz)
실시예 171
Figure 112008088446811-PCT00430
1-(2-(4-아미노피페리딘-1-일)에틸)-7-플루오로-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 211㎎ 및 2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-b)피리딘-7-카르발데히드 120㎎의 클로로포름 22mL용액에 아세트산 88㎎을 첨가하고, 실온에서 14시간 교반하였다. 반응혼합물에 수소화트리아세톡시붕소나트륨 232㎎을 첨가하고, 2시간 교반하였다. 포화탄산수소나트륨수용액을 첨가하고, 유기층을 분리 채취하였다. 유기층을 포화염화나트륨수용액으로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피[실리카겔;KANTO CHEMICAL CO., INC., 실리카겔 60N, 용리액;클로로포름:메탄올=10:1]로 정제하여, 담황색 고체의 1-(2-(4-((2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-b)피리딘-7-일메틸)아미노)피페리딘-1-일)에틸)-7-플루오로-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 185㎎을 얻었다.
1-(2-(4-((2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-b)피리딘-7-일메틸)아미노)피페리딘-1-일)에틸)-7-플루오로-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 185㎎의 아세트산에틸 4mL요액에 4mol/L 염화수소/아세트산에틸 2mL를 첨가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 고형물을 여과 채취하여, 백색 고체의 1-(2-(4-((2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-b)피리딘-7-일메틸)아미노)피페리딘-1-일)에틸)-7-플루오로-1,5-나프티리딘-2(1H)-온의 염산염 244㎎을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ값: 2.01-2.12 (2H, m), 2.34-2.41 (2H, m), 3.17 (2H, s), 3.24-3.35 (3H, m), 3.75-3.82 (2H, m), 4.11-4.17 (2H, m), 4.25-4.30 (2H, m), 4.41-4.45 (2H, m), 4.59-4.65 (2H, m), 6.89 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.61-7.67 (1H, m), 7.90-7.95 (1H, m), 8.01 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.32-8.39 (1H, m), 8.60-8.65 (1H, m), 9.61-9.76 (3H, m), 10.79-11.02 (1H, m)
실시예 172
Figure 112008088446811-PCT00431
(7-브로모-2-옥소-1,5-나프티리딘-1(2H)-일)아세트알데히드 7.00g에 tert-부틸=(2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸)(피페리딘-4-일)카르바메이트 10.07g의 클로로포름 140mL용액 및 아세트산 1.57g을 첨가하고, 실온에서 19시간 교반한 후, 수소화트리아세톡시붕소나트륨 8.77g을 첨가하여 2시간 교반하였다. 반응혼합물에 포화탄산수소나트륨수용액 140mL를 첨가하고, 유기층을 분리 채취하였다. 이어서 포화염화나트륨수용액으로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피[실리카겔;Fuji Silysia Chemical Ltd., Chromatorex-NH, 용리액;헥산:아세트산에틸의 구배용리=50:50-5:95]로 정제한 후에, 에탄올 24mL로 재결정하는 것에 의해 백색 고체의 tert-부틸=(1-(2-(7-브로모-2-옥소-1,5-나프티리딘-1(2H)-일)에틸)피페리딘-4-일)(2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸)카르바메이트 11.26g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 1.32-1.55 (9H, m), 1.69 (4H, m), 2.20 (2H, m), 2.62 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.97 (2H, d, J = 11.5 Hz), 4.12 (1H, s), 4.27 (4H, m), 4.32 (4H, m), 6.72 (1H, s), 6.90 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.85 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.01 (1H, s), 8.06 (1H, s), 8.54 (1H, d, J = 1.4 Hz)
실시예 173
Figure 112008088446811-PCT00432
tert-부틸=(1-(2-(7-브로모-2-옥소-1,5-나프티리딘-1(2H)-일)에틸)피페리딘-4-일)(2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸)카르바메이트 0.51g에 실온에서 2mol/L 염화수소/에탄올용액 18mL를 첨가하고, 실온에서 59시간, 50℃에서 9시간 교반한 후, 얻어진 고형물을 여과 채취하였다. 이어서 클로로포름 3mL에 현탁시키고, 트리플루오로아세트산 5mL를 첨가하여 실온에서 100분간 교반한 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 잔류물에 클로로포름 10mL, 물 3mL를 첨가하여, 2mol/L 수산화나트륨수용액으로 pH10으로 조정한 후, 유기층을 분리 채취하였다. 수층을 클로로포름으로 2회 추출하여 유기층을 모아, 포화염화나트륨수용액으로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 아세트산에틸 2mL, 에탄올 3mL에 용해시키고, 2mol/L 염산/에탄올용액 10mL를 첨가하여 15분간 교반한 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 잔류물에 아세트산에틸 4mL를 첨가하여 현탁시키고, 여과 채취하는 것에 의해 미황색 고체의 7-브로모-1-(2-(4-(2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸)아미노)피페리딘-1-일)에틸)-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 염산염 0.41g을 얻었다.
1H-NMR (D2O) δ값: 2.03-2.15 (2H, m), 2.59 (2H, d, J = 13.3 Hz), 3.30 (2H, s), 3.64 (2H, t, J = 5.7 Hz), 3.79 (1H, tt, J = 11.9, 4.1 Hz), 4.04 (2H, s), 4.51 (2H, dd), 4.59 (2H, s), 4.65 (2H, m), 4.75 (2H, t, J = 6.2 Hz), 7.04 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.56 (1H, s), 8.05 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.37 (1H, d, J = 0.9 Hz), 8.42 (1H, s), 8.70 (1H, d, J = 1.8 Hz)
실시예 174
Figure 112008088446811-PCT00433
tert-부틸=(1-(2-(7-브로모-2-옥소-1,5-나프티리딘-1(2H)-일)에틸)피페리딘-4-일)(2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸)카르바메이트 0.85g의 1,4-디옥산 5mL용액에 tert-부틸카르바메이트 0.20g, 탄산세슘 0.69g, 트리스(벤질리덴아세톤)디팔라듐 13㎎ 및 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 24㎎을 첨가하고, 질소분위기하, 90℃에서 38시간 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 불용물을 여과 분리시키고, 감압하에서 여과액을 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피[실리카겔;KANTO CHEMICAL CO., INC., 실리카겔 60N, 용리액;헥산:아세트산에틸의 구배용리=33:67-5:95]로 정제하여, 백색 고체의 tert-부틸=(1-(2-(7-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-옥소-1,5-나프티리딘-1(2H)-일)에틸)피페리딘-4-일)(2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸)카르바메이트 0.68g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 1.33-1.51 (9H, m), 1.53 (9H, s), 1.55-1.65 (2H, m), 1.78 (2H, s), 2.11-2.26 (2H, m), 2.66 (2H, t, J = 7.1 Hz), 3.01 (2H, d, J = 10.5 Hz), 4.06-4.15 (1H, m), 4.24-4.29 (2H, m), 4.29-4.37 (5H, m), 4.37-4.44 (1H, m), 6.72 (1H, s), 6.76 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.09-7.24 (1H, m), 7.80 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.04 (1H, s), 8.25 (1H, d, J = 1.4 Hz), 8.32 (1H, s)
실시예 175
Figure 112008088446811-PCT00434
tert-부틸=(1-(2-(7-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-옥소-1,5-나프티리딘-1(2H)-일)에틸)피페리딘-4-일)(2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸)카르바메이트 0.66g의 메탄올 8mL용액에 실온에서 4mol/L 염화수소/아세트산에틸용액 8mL를 첨가하여 18시간 교반한 후, 고형물을 여과 채취하였다. 이어서, 클로로포름 3mL에 현탁시키고, 실온에서 트리플루오로아세트산 6mL를 첨가하여 2시간 교반한 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 잔여물에 클로로포름 및 물을 첨가하고, 2mol/L 수산화나트륨수용액으로 pH9로 조정한 후, 유기층을 분리 채취하였다. 수층을 클로로포름으로 3회 추출하여 유기층을 모아, 포화염화나트륨수용액으로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하여, 백색 거품 형상의 7-아미노-1-(2-(4-((2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸)아미노)피페리딘-1-일)에틸)-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 0.31g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 1.44-1.52 (2H, m), 1.94 (2H, d, J = 12.4 Hz), 2.20 (2H, t, J = 11.0 Hz), 2.51-2.57 (1H, m), 2.60-2.65 (2H, m), 2.98-3.03 (2H, m), 3.80 (2H, s), 4.20 (2H, s), 4.26-4.30 (2H, m), 4.30-4.35 (4H, m), 6.63 (1H, d, J = 9.6 Hz), 6.82 (1H, s), 7.00 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.76 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.03 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.11 (1H, s)
실시예 176
Figure 112008088446811-PCT00435
7-아미노-1-(2-(4-((2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸)아미노)피페리딘-1-일)에틸)-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 0.095g의 에탄올 3mL 및 아세트산에틸 2mL용액에 실온에서 2mol/L 염화수소/에탄올용액 4mL를 첨가하고, 실온에서 20분간 교반한 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 잔류물에 디에틸에테르 8mL를 첨가하여 현탁시키고, 고형물을 여과 채취하여, 황색 고체의 7-아미노-1-(2-(4-((2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸)아미노)피페리딘-1-일)에틸)-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 염산염 0.41g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ값: 2.02-2.12 (2H, m), 2.56 (2H, d, J = 13.3 Hz), 3.28 (2H, t, J = 10.5 Hz), 3.62 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.69-3.76 (1H, m), 3.98-4.05 (2H, m), 4.44-4.49 (4H, m), 4.54-4.58 (2H, m), 4.71 (2H, t, J = 6.0 Hz), 6.83 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.37 (1H, s), 7.48 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.99 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.18 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.31 (1H, s)
본 발명의 복소환화합물 또는 그 염은, 강한 항균활성과 높은 안전성을 갖기 때문에, 우수한 항균제로서 유용하다.

Claims (28)

  1. 일반식
    Figure 112008088446811-PCT00436
    「식 중, R1은, 치환되어 있어도 좋은 C2-C12알킬, 아릴 또는 복소환식를; X1은, 치환되어 있어도 좋은 C2-C4알킬렌기를; X2는, 일반식 NR2 「식 중, R2는, 수소원자, 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬기 또는 이미노 보호기를 의미한다.」로 나타내는 기 또는 결합수(結合手)를; X3는, 일반식 NR3 또는 CR4R5NR3 「식 중, R3는, 수소원자, 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬기 또는 이미노 보호기를; R4 및 R5는, 동일 또는 상이하며, 수소원자, 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬기 또는 R4 및 R5가 함께 되어 옥소기를 의미한다.」로 나타내는 기 또는 결합수를; X4는, 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬렌, 저급 알케닐렌 또는 저급 알키닐렌기 또는 결합수를; X5는, 산소원자, 유황원자, 술피닐기, 술포닐기, 일반식 NR6 「식 중, R6는, 수소원자, 치 환되어 있어도 좋은 저급 알킬, 저급 알케닐 또는 저급 알키닐기 또는 이미노 보호기를 의미한다.」로 나타내는 기 또는 결합수를; Y1은, 치환되어 있어도 좋은 2가의 지환식 탄화수소 잔기 또는 치환되어 있어도 좋은 2가의 지환식 환상 아민 잔기를; Z1, Z2, Z3, Z4, Z5 및 Z6은, 동일 또는 상이하며, 질소원자 또는 일반식 CR7 「식 중, R7은, 수소원자, 할로겐원자, 하이드록실기, 시아노기, 니트로기, 포르밀기, 보호 또는 치환되어 있어도 좋은 아미노기, 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬, 시클로알킬, 아릴, 저급 알콕시, 시클로알킬옥시, 아랄킬옥시, 알카노일, 우레이도 또는 단환의 복소환식기 또는 일반식 Q1CONR8R9, Q1CO2R10 또는 Q1CN 「식 중, R8 및 R9는, 동일 또는 상이하며, 수소원자, 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬, 시클로알킬, 아랄킬, 아릴, 저급 알콕시, 알칸술포닐 또는 단환의 복소환식기 또는 R8 및 R9가, 그들이 결합하는 질소원자와 함께 되어 치환되어 있어도 좋은 환상 아미노기를; R10은, 수소원자 또는 카르복실보호기를; Q1은, 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬렌 또는 저급 알케닐렌기 또는 결합수를 의미한다.」로 나타내는 기를 의미한다.」로 나타내는 기를; 단, Z3, Z4, Z5 및 Z6의 적어도 하나는, 질소원자를 의미한다.」로 나타내는 화합물 또는 그 염.
  2. 제1항에 있어서,
    Z1이, 일반식 CR7 「식 중, R7은, 수소원자, 할로겐원자, 하이드록실기, 시아노기, 니트로기, 포르밀기, 보호 또는 치환되어 있어도 좋은 아미노기, 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬, 시클로알킬, 아릴, 저급 알콕시, 시클로알킬옥시, 아랄킬옥시, 알카노일, 우레이도 또는 단환의 복소환식기 또는 일반식 Q1CONR8R9, Q1CO2R10 또는 Q1CN 「식 중, R8 및 R9는, 동일 또는 상이하며, 수소원자, 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬, 시클로알킬, 아랄킬, 아릴, 저급 알콕시, 알칸술포닐 또는 단환의 복소환식기 또는 R8 및 R9가, 그들이 결합하는 질소원자와 함께 되어 치환되어 있어도 좋은 환상 아미노기를; R10은, 수소원자 또는 카르복실보호기를; Q1은, 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬렌 또는 저급 알케닐렌기 또는 결합수를 의미한다.」로 나타내는 기를 의미한다.」로 나타내는 기인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그 염.
  3. 제1항 및 제2항에 있어서,
    Z1이, 일반식 CR7a 「식 중, R7a는, 수소원자, 할로겐원자, 하이드록실기, 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬 또는 저급 알콕시기를 의미한다.」로 나타내는 기인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그 염.
  4. 제1항 내지 제3항에 있어서,
    X1이, 치환되어 있어도 좋은 에틸렌기인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그 염.
  5. 제1항 내지 제4항에 있어서,
    X2가, NH 또는 결합수; X3가, NH, CH2NH 또는 결합수; X4가, 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬렌기 또는 결합수; X5가, 산소원자, 유황원자, NH 또는 결합수인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그 염.
  6. 제1항 내지 제5항에 있어서,
    R1이, 치환되어 있어도 좋은 아릴 또는 복소환식기인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그 염.
  7. 제1항 내지 제6항에 있어서,
    Y1이, 치환되어 있어도 좋은 2가의 4, 5 또는 6원환 지환식 탄화수소잔기 또는 치환되어 있어도 좋은 2가의 5 또는 6원환 지환식 환상 아민잔기인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그 염.
  8. 제1항 내지 제7항에 있어서,
    Y1이, 치환되어 있어도 좋은 시클로헥실렌, 피페라진디일 또는 피페라진디일기인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그 염.
  9. 제1항 내지 제8항에 있어서,
    Z5가, 일반식 CR7b 「식 중, R7b는, 수소원자, 할로겐원자, 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬 또는 저급 알콕시기를 의미한다.」로 나타내는 기인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그 염.
  10. 제1항 내지 제9항에 있어서,
    Z1, Z2 및 Z4가, CH; Z3가, 질소원자; Z5가, 일반식 CR7d 「식 중, R7d는, 할로겐원자, 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬 또는 저급 알콕시기를 의미한다.」로 나타내는 기; Z6가, 질소원자 또는 CH인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그 염.
  11. 제1항 내지 제10항에 있어서,
    Z5가, 일반식 CR7e 「식 중, R7e는, 할로겐원자, 저급 알킬기 또는 저급 알콕시기를 의미한다.」로 나타내는 기인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그 염.
  12. 제1항 내지 제11항에 있어서,
    X1이, 에틸렌기; X2 및 X5가, 결합수; X3가, NH; X4가, 메틸렌기인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그 염.
  13. 제1항 내지 제12항에 있어서,
    Y1이, 피페리딘-1,4-디일기(1위의 질소원자가, X2에 결합한다.)인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그 염.
  14. 제1항 내지 제13항에 있어서,
    R1이, 2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일 기인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그 염.
  15. 제1항에 있어서,
    화합물이, 7-클로로-1-(2-(4-((2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸)아미노)피페리딘-1-일)에틸)-1,5-나프티리딘-2(1H)-온, 1-(2-(4-((2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸)아미노)피페리딘-1-일)에틸)-7-플루오로-1,5-나프티리딘-2(1H)-온, 1-(2-(4-((2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸)아미노)피페리딘-1-일)에틸)-7-메톡시-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 및 5-(2-(4-((2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸)아미노)피페리딘- 1-일)에틸)-3-메톡시피리도(2,3-b)피라진-6(5H)-온으로부터 선택되는 화합물인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그 염.
  16. 7-클로로-1-(2-(4-((2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸)아미노)피페리딘-1-일)에틸)-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 또는 그 염.
  17. 1-(2-(4-((2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸)아미노)피페리딘-1-일)에틸)-7-플루오로-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 또는 그 염.
  18. 1-(2-(4-((2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸)아미노)피페리딘-1-일)에틸)-7-메톡시-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 또는 그 염.
  19. 5-(2-(4-((2,3-디하이드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸)아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-메톡시피리도(2,3-b)피라진-6(5H)-온 또는 그 염.
  20. 일반식
    Figure 112008088446811-PCT00437
    「식 중, X1a는, 치환되어 있어도 좋은 C1-C3알킬렌기를; Y2는, 보호되어 있어도 좋은 카르보닐기를; Z1, Z2, Z3, Z4, Z5 및 Z6은, 동일 또는 상이하며, 질소원자 또는 일반식 CR7 「식 중, R7은, 수소원자, 할로겐원자, 하이드록실기, 시아노기, 니트로기, 포르밀기, 보호 또는 치환되어 있어도 좋은 아미노기, 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬, 시클로알킬, 아릴, 저급 알콕시, 시클로알킬옥시, 아랄킬옥시, 알카노일, 우레이도 또는 단환의 복소환식기 또는 일반식 Q1CONR8R9, Q1CO2R10 또는 Q1CN 「식 중, R8 및 R9는, 동일 또는 상이하며, 수소원자, 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬, 시클로알킬, 아랄킬, 아릴, 저급 알콕시, 알칸술포닐 또는 단환의 복소환식기 또는 R8 및 R9가, 그들이 결합하는 질소원자와 함께 되어 치환되어 있어도 좋은 환상 아미노기를; R10은, 수소원자 또는 카르복실보호기를; Q1은, 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬렌 또는 저급 알케닐렌기 또는 결합수를 의미한다.」로 나타내는 기를 의미한다.」로 나타내는 기를; 단, Z3, Z4, Z5 및 Z6의 적어도 하나는, 질소원자를 의미한다.」로 나타내는 화합물.
  21. 제20항에 있어서,
    Z1이, 일반식 CR7 「식 중, R7은, 수소원자, 할로겐원자, 하이드록실기, 시아 노기, 니트로기, 포르밀기, 보호 또는 치환되어 있어도 좋은 아미노기, 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬, 시클로알킬, 아릴, 저급 알콕시, 시클로알킬옥시, 아랄킬옥시, 알카노일, 우레이도 또는 단환의 복소환식기 또는 일반식 Q1CONR8R9, Q1CO2R10 또는 Q1CN 「식 중, R8 및 R9는, 동일 또는 상이하며, 수소원자, 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬, 시클로알킬, 아랄킬, 아릴, 저급 알콕시, 알칸술포닐 또는 단환의 복소환식기 또는 R8 및 R9가, 그들이 결합하는 질소원자와 함께 되어 치환되어 있어도 좋은 환상 아미노기를; R10은, 수소원자 또는 카르복실보호기를; Q1은, 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬렌 또는 저급 알케닐렌기 또는 결합수를 의미한다.」로 나타내는 기를 의미한다.」로 나타내는 기인 것을 특징으로 하는 화합물.
  22. 제20항 및 제21항에 있어서,
    Z1이, 일반식 CR7a 「식 중, R7a는, 수소원자, 할로겐원자, 하이드록실기, 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬 또는 저급 알콕시기를 의미한다.」로 나타내는 기인 것을 특징으로 하는 화합물.
  23. 제20항 내지 제22항에 있어서,
    X1a가, 메틸렌기; Y2가, 카르보닐기인 것을 특징으로 하는 화합물.
  24. 제20항 내지 제23항에 있어서,
    Z1, Z2 및 Z4가, CH; Z3가, 질소원자; Z5가, 일반식 CR7d 「식 중, R7d는, 할로겐원자, 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬 또는 저급 알콕시기를 의미한다.」로 나타내는 기; Z6가, 질소원자 또는 CH인 것을 특징으로 하는 화합물.
  25. 제20항 내지 제24항에 있어서,
    Z5가, 일반식 CR7e 「식 중, R7e는, 할로겐원자, 저급 알킬기 또는 저급 알콕시기를 의미한다.」로 나타내는 기인 것을 특징으로 하는 화합물
  26. 일반식
    Figure 112008088446811-PCT00438
    「식 중, R7c는, 할로겐원자, 하이드록실기, 시아노기, 니트로기, 포르밀기, 보호 또는 치환되어 있어도 좋은 아미노기, 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬, 시클로알킬, 아릴, 저급 알콕시, 시클로알킬옥시, 아랄킬옥시, 알카노일, 우레이도 또는 단환의 복소환식기 또는 일반식 Q1CONR8R9, Q1CO2R10 또는 Q1CN 「식 중, R8 및 R9 는, 동일 또는 상이하며, 수소원자, 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬, 시클로알킬, 아랄킬, 아릴, 저급 알콕시, 알칸술포닐 또는 단환의 복소환식기 또는 R8 및 R9가, 그들이 결합하는 질소원자와 함께 되어 치환되어 있어도 좋은 환상 아미노기를; R10은, 수소원자 또는 카르복실보호기를; Q1은, 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬렌 또는 저급 알케닐렌기 또는 결합수를 의미한다.」로 나타내는 기를; Z2a 및 Z6a는, 동일 또는 상이하며, 질소원자 또는 일반식 CR7 「식 중, R7은, 수소원자, 할로겐원자, 하이드록실기, 시아노기, 니트로기, 포르밀기, 보호 또는 치환되어 있어도 좋은 아미노기, 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬, 시클로알킬, 아릴, 저급 알콕시, 시클로알킬옥시, 아랄킬옥시, 알카노일, 우레이도 또는 단환의 복소환식기 또는 일반식 Q1CONR8R9, Q1CO2R10 또는 Q1CN 「식 중, R8 및 R9는, 동일 또는 상이하며, 수소원자, 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬, 시클로알킬, 아랄킬, 아릴, 저급 알콕시, 알칸술포닐 또는 단환의 복소환식기 또는 R8 및 R9가, 그들이 결합하는 질소원자와 함께 되어 치환되어 있어도 좋은 환상 아미노기를; R10은, 수소원자 또는 카르복실보호기를; Q1은, 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬렌 또는 저급 알케닐렌기 또는 결합수를 의미한다.」로 나타내는 기를 의미한다.」로 나타내는 기를 의미한다.」로 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  27. 제26항에 있어서,
    R7c가, 할로겐원자, 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬 또는 저급 알콕시기; Z2a가, CH; Z6a가, 질소원자 또는 CH인 것을 특징으로 하는 화합물.
  28. 제1항 내지 제19항에 기재된 화합물 또는 그 염을 함유하는 항균제.
KR1020087031311A 2006-05-26 2007-05-24 신규의 복소환 화합물 또는 그 염 및 그 중간체 KR101409261B1 (ko)

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Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY150958A (en) * 2005-06-16 2014-03-31 Astrazeneca Ab Compounds for the treatment of multi-drug resistant bacterial infections
US8329694B2 (en) 2005-06-24 2012-12-11 Toyama Chemical Co., Ltd. Quinoxalinones as antibacterial composition
JP2009512695A (ja) * 2005-10-21 2009-03-26 グラクソ グループ リミテッド 化合物
SG164384A1 (en) 2006-05-26 2010-09-29 Toyama Chemical Co Ltd Novel heterocyclic compound or salt thereof and intermediate thereof
EP1992628A1 (en) * 2007-05-18 2008-11-19 Glaxo Group Limited Derivatives and analogs of N-ethylquinolones and N-ethylazaquinolones
PE20081551A1 (es) * 2006-07-20 2009-01-09 Glaxo Group Ltd Derivados de quinolona como antibacterianos
US20100144717A1 (en) * 2006-12-15 2010-06-10 Janelle Comita-Prevoir 2-quinolinone and 2-quinoxalinone-derivatives and their use as antibacterial agents
TW200831517A (en) * 2006-12-15 2008-08-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2008071964A1 (en) * 2006-12-15 2008-06-19 Astrazeneca Ab Naphthyridine bactericides
WO2008071962A1 (en) * 2006-12-15 2008-06-19 Astrazeneca Ab Pteridines and pyrimidinopyridines as antibacterial agents
ES2426593T3 (es) 2007-11-26 2013-10-24 Toyama Chemical Co., Ltd. Derivado de naftiridina monohidrato y método para producir el mismo
JP5620636B2 (ja) * 2007-11-26 2014-11-05 富山化学工業株式会社 新規な複素環化合物またはその塩を含有する抗菌剤
EP2080761A1 (en) * 2008-01-18 2009-07-22 Glaxo Group Limited Compounds
TWI429643B (zh) 2008-02-22 2014-03-11 Actelion Pharmaceuticals Ltd 唑啶酮衍生物
PL2297107T3 (pl) * 2008-06-03 2014-04-30 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Pochodne [4-(1-aminoetylo)cykloheksylo]metyloaminy i [6-(1-aminoetylo)tetrahydropiran-3-ylo]-metyloaminy jako środki przeciwbakteryjne
JPWO2010027002A1 (ja) * 2008-09-05 2012-02-02 塩野義製薬株式会社 Ｐｉ３ｋ阻害活性を有する縮環モルホリン誘導体
AU2009302007B2 (en) 2008-10-10 2015-01-15 Actelion Pharmaceuticals Ltd Oxazolidinyl antibiotics
TW201022279A (en) * 2008-11-14 2010-06-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SG171734A1 (en) 2008-11-17 2011-07-28 Hoffmann La Roche Naphthylacetic acids
JP5653935B2 (ja) * 2009-01-15 2015-01-14 グラクソ グループ リミテッドＧｌａｘｏ Ｇｒｏｕｐ Ｌｉｍｉｔｅｄ 抗菌薬として有用なナフチリジン―２（１ｈ）−オン化合物
WO2010088682A2 (en) * 2009-02-02 2010-08-05 Medtronic, Inc. Composite antimicrobial accessory including a membrane layer and a porous layer
AR076222A1 (es) 2009-04-09 2011-05-26 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados 2-hidroxietil-1h-quinolin-ona y sus analogos azaisotericos con actividad antibacteriana y composiciones farmaceuticas que los contienen
US20100278895A1 (en) * 2009-04-30 2010-11-04 Medtronic, Inc. Antioxidants and antimicrobial accessories including antioxidants
TW201209056A (en) * 2010-05-25 2012-03-01 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Novel heterocyclic compound or salt thereof
US8911427B2 (en) 2010-12-28 2014-12-16 Medtronic, Inc. Therapeutic agent reservoir delivery system
TW201309689A (zh) 2011-02-07 2013-03-01 Daiichi Sankyo Co Ltd 含胺基之吡咯啶酮衍生物
US8470884B2 (en) 2011-11-09 2013-06-25 Hoffmann-La Roche Inc. Alkenyl naphthylacetic acids
CN103958525A (zh) 2011-11-30 2014-07-30 埃科特莱茵药品有限公司 3,7-二取代八氢-2H-吡啶并[4,3-e][1,3]噁嗪-2-酮抗生素
US9815847B2 (en) * 2013-03-14 2017-11-14 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Pyrimidine compounds as kinase inhibitors
TW201722965A (zh) 2015-08-16 2017-07-01 葛蘭素史密斯克藍智慧財產發展有限公司 用於抗菌應用之化合物
US11091497B2 (en) 2017-12-08 2021-08-17 The Rockefeller University Pyrano[3,4-b]pyrazine kappa opioid receptor ligands for treating addiction, pruritus, pain, and inflammation
WO2019145919A1 (en) * 2018-01-29 2019-08-01 Cadila Healthcare Limited Heterocyclic compounds useful as antibacterial agents
CN109678793B (zh) * 2019-01-12 2020-08-04 上海卡洛化学有限公司 一种5-氟-3-氨基吡啶的制备方法

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4103257A (en) 1976-05-25 1978-07-25 The United States Of America As Represented By The United States Department Of Energy Azaquinolone dye lasers
US5801183A (en) * 1995-01-27 1998-09-01 State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University And The University Of Oregon Aza and aza (N-oxy) analogs of glycine/NMDA receptor antagonists
JP4370002B2 (ja) 1997-08-08 2009-11-25 富山化学工業株式会社 キノロンカルボン酸誘導体またはその塩
US6603005B2 (en) 2000-11-15 2003-08-05 Aventis Pharma S.A. Heterocyclylalkylpiperidine derivatives, their preparation and compositions containing them
GB0031088D0 (en) 2000-12-20 2001-01-31 Smithkline Beecham Plc Medicaments
US6696565B2 (en) 2001-01-17 2004-02-24 Purdue Research Foundation Method and associated pyrimido[4,5-d]pyrimidine-2,5-diones and pyrido[4,3-d]pyrimidin-2-ones for forming nanotubes
GB0101577D0 (en) 2001-01-22 2001-03-07 Smithkline Beecham Plc Compounds
GB0112836D0 (en) 2001-05-25 2001-07-18 Smithkline Beecham Plc Medicaments
AR040335A1 (es) * 2002-06-26 2005-03-30 Glaxo Group Ltd Compuesto de ciclohexano o ciclohexeno, uso del mismo para preparar un medicamento, composicion farmaceutica que lo comprende, procedimiento y compuestos intermediarios de utilidad para preparar dicho compuesto
TW200409637A (en) 2002-06-26 2004-06-16 Glaxo Group Ltd Compounds
US7645771B2 (en) * 2002-12-13 2010-01-12 Smithkline Beecham Corp. CCR5 antagonists as therapeutic agents
EP1720856B1 (en) * 2004-02-11 2013-08-14 GlaxoSmithKline LLC Hiv integrase inhibitors
WO2006014580A1 (en) * 2004-07-08 2006-02-09 Glaxo Group Limited Antibacterial agents
US20070270417A1 (en) * 2004-07-22 2007-11-22 Glaxo Group Limited Antibacterial Agents
EP1781669B1 (en) 2004-08-02 2010-10-13 Glaxo Group Limited Antibacterial agents
JP5314244B2 (ja) * 2004-10-27 2013-10-16 富山化学工業株式会社 新規な含窒素複素環化合物およびその塩
CN101258157A (zh) 2005-05-24 2008-09-03 阿斯利康(瑞典)有限公司 具有抗菌活性的氨基哌啶喹啉及其氮杂等构类似物
MY150958A (en) * 2005-06-16 2014-03-31 Astrazeneca Ab Compounds for the treatment of multi-drug resistant bacterial infections
US8329694B2 (en) 2005-06-24 2012-12-11 Toyama Chemical Co., Ltd. Quinoxalinones as antibacterial composition
SG164384A1 (en) 2006-05-26 2010-09-29 Toyama Chemical Co Ltd Novel heterocyclic compound or salt thereof and intermediate thereof
EP1992628A1 (en) 2007-05-18 2008-11-19 Glaxo Group Limited Derivatives and analogs of N-ethylquinolones and N-ethylazaquinolones
WO2008071962A1 (en) 2006-12-15 2008-06-19 Astrazeneca Ab Pteridines and pyrimidinopyridines as antibacterial agents
WO2008071964A1 (en) 2006-12-15 2008-06-19 Astrazeneca Ab Naphthyridine bactericides
WO2009001126A1 (en) 2007-06-27 2008-12-31 Astrazeneca Ab Substituted piperidine derivatives and their use as antibaterial agents
ES2426593T3 (es) 2007-11-26 2013-10-24 Toyama Chemical Co., Ltd. Derivado de naftiridina monohidrato y método para producir el mismo

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NZ573032A (en) 2010-12-24
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NO20084701L (no) 2009-02-06
IL195346A0 (en) 2009-08-03

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