JP2009534444A - 三環系窒素含有化合物とその抗菌剤としての使用 - Google Patents

Abstract

式（Ｉ）の三環式窒素含有化合物およびそれらの抗菌剤としての使用。

Description

本発明は、新規化合物、それらを含む組成物およびそれらの抗菌剤としての使用に関する。

ＷＯ０２／０８２２４、ＷＯ０２／５００６１、ＷＯ０２／５６８８２、ＷＯ０２／９６９０７、ＷＯ２００３０８７０９８、ＷＯ２００３０１０１３８、ＷＯ２００３０６４４２１、ＷＯ２００３０６４４３１、ＷＯ２００４００２９９２、ＷＯ２００４００２４９０、ＷＯ２００４０１４３６１、ＷＯ２００４０４１２１０、ＷＯ２００４０９６９８２、ＷＯ２００２０５００３６、ＷＯ２００４０５８１４４、ＷＯ２００４０８７１４５、ＷＯ０６００２０４７、ＷＯ０６０１４５８０、ＷＯ０６０１００４０、ＷＯ０６０１７３２６、ＷＯ０６０１２３９６、ＷＯ０６０１７４６８、ＷＯ０６０２０５６１、ＷＯ０１／２５２２７、ＷＯ０２／４０４７４、ＷＯ０２／０７５７２、ＷＯ２００４０３５５６９、ＷＯ２００４０８９９４７、ＷＯ２００４０２４７１２、ＷＯ０４０２４７１３、ＷＯ０４０８７６４７、ＷＯ２００５０１６９１６、ＷＯ２００５０９７７８１、ＷＯ０６０１０８３１、ＷＯ０４０３５５６９、ＷＯ０４０８９９４７、ＷＯ０６０２１４４８、ＷＯ０６０３２４６６およびＷＯ０６０３８１７２は、抗菌活性を有する、キノリン、ナフチリジン、モルホリン、シクロヘキサン、ピペリジンおよびピペラジン誘導体を開示する。ＷＯ２００４１０４０００は、カンナビノイド受容体に対して選択的に作用する能力がある三環式縮合環化合物を開示する。

本発明は、式（Ｉ）：

［式中：
Ｒ^１ａおよびＲ^１ｂは独立して、水素；ハロゲン；シアノ；（Ｃ_１−６）アルキル；（Ｃ_１−６）アルキルチオ；トリフルオロメチル；トリフルオロメトキシ；カルボキシ；（Ｃ_１−６）アルキルもしくは（Ｃ_１−６）アルコキシ−置換（Ｃ_１−６）アルキルで置換されていてもよいヒドロキシ；（Ｃ_１−６）アルコキシ−置換（Ｃ_１−６）アルキル；ヒドロキシ（Ｃ_１−６）アルキル；１または２個の（Ｃ_１−６）アルキル、ホルミル、（Ｃ_１−６）アルキルカルボニルもしくは（Ｃ_１−６）アルキルスルホニル基でＮ−置換されていてもよいアミノ基；またはアミノ基が（Ｃ_１−４）アルキルで置換されていてもよいアミノカルボニルから選択され；
Ｒ^２は水素もしくは（Ｃ_１−４）アルキル、またはＲ^６と一体となって以下に定義されるＹを形成し；
Ａは式（ｉ）群：

（式中、Ｒ^３はＲ^１ａまたはＲ^１ｂで定義される通りであるか、またはオキソであり、ｎは１または２である）
で示される基であるか；または
Ａは式（ｉｉ）：

（式中：
Ｗ^１、Ｗ^２およびＷ^３はＣＲ^４Ｒ^８であり、またはＷ^２およびＷ^３はＣＲ^４Ｒ^８であり、ならびにＷ^１はＷ^３とＮの間の結合を示し；
ＸはＯ、ＣＲ^４Ｒ^８、またはＮＲ^６であり；
１個のＲ^４はＲ^１ａおよびＲ^１ｂで定義される通りであり、残りおよびＲ^８は水素であるか、または１個のＲ^４およびＲ^８が一体となっているオキソであり、ならびに残りが水素であり；
Ｒ^６は水素もしくは（Ｃ_１−６）アルキルであり；またはＲ^２と一体となってＹを形成し；
Ｒ^７は水素；ハロゲン；（Ｃ_１−６）アルキルで置換されていてもよいヒドロキシ；または（Ｃ_１−６）アルキルであり；
ＹはＣＲ^４Ｒ^８ＣＨ_２；ＣＨ_２ＣＲ^４Ｒ^８；（Ｃ＝Ｏ）；ＣＲ^４Ｒ^８；ＣＲ^４Ｒ^８（Ｃ＝Ｏ）；もしくは（Ｃ＝Ｏ）ＣＲ^４Ｒ^８であり；
もしくはＸがＣＲ^４Ｒ^８である場合、Ｒ^８とＲ^７は一体となって結合を示す）
で示される基であり；
ＵはＣＯ、およびＣＨ_２から選択され；
Ｒ^５は、式（Ｂ）：

（式中：
環（ａ）および（ｂ）の少なくとも一個は芳香族であり；
Ｘ^１は芳香族環の一部である場合にはＣもしくはＮであり、または非芳香族環の一部である場合にはＣＲ^１４であり；
Ｘ^２は芳香族もしくは非芳香族環の一部である場合にはＮ、ＮＲ^１３、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_ｘ、ＣＯもしくはＣＲ^１４であり、または非芳香族環の一部である場合にはさらにＣＲ^１４Ｒ^１５であってもよく；
Ｘ^３およびＸ^５は独立してＮまたはＣであり；
Ｙ^１は、芳香族もしくは非芳香族環の一部である場合には、各々の原子が独立してＮ、ＮＲ^１３、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_ｘ、ＣＯおよびＣＲ^１４から選択されるものである０から４個の原子のリンカー基であり、または非芳香族環の一部である場合にはさらにＣＲ^１４Ｒ^１５であってもよく；
Ｙ^２は、芳香族もしくは非芳香族環の一部である場合には、各々のＹ^２原子が独立してＮ、ＮＲ^１３、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_ｘ、ＣＯ、ＣＲ^１４から選択される２から６個の原子のリンカー基であり、または非芳香族環の一部である場合にはさらにＣＲ^１４Ｒ^１５であってもよく；
Ｒ^１４およびＲ^１５の各々は、独立してＨ；（Ｃ_１−４）アルキルチオ；ハロ；カルボキシ（Ｃ_１−４）アルキル；（Ｃ_１−４）アルキル；（Ｃ_１−４）アルコキシカルボニル；（Ｃ_１−４）アルキルカルボニル；（Ｃ_１−４）アルコキシ（Ｃ_１−４）アルキル；ヒドロキシ；ヒドロキシ（Ｃ_１−４）アルキル；（Ｃ_１−４）アルコキシ；ニトロ；シアノ；カルボキシ；（Ｃ_１−４）アルキルでモノ−もしくはジ−置換されていてもよいアミノもしくはアミノカルボニルから選択され；または
Ｒ^１４およびＲ^１５は一体となってオキソを示してもよく；
各々のＲ^１３は独立してＨ；トリフルオロメチル；ヒドロキシ、（Ｃ_１−６）アルコキシ、（Ｃ_１−６）アルキルチオ、ハロもしくはトリフルオロメチルで置換されていてもよい（Ｃ_１−４）アルキル；（Ｃ_２−４）アルケニル；（Ｃ_１−４）アルコキシカルボニル；（Ｃ_１−４）アルキルカルボニル；（Ｃ_１−６）アルキルスルホニル；アミノ基が（Ｃ_１−４）アルキルでモノもしくはジ−置換されていてもよいアミノカルボニルであり；
各々のｘは、独立して、０、１または２である）
で示される、各々の環において４個までのヘテロ原子を含む、置換されていてもよい二環式の炭素環式または複素環式環系である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物またはそれらのＮ−オキシドを提供する。

本発明はまた、哺乳動物、特にヒトにおける細菌感染症の治療法であって、このような治療を必要とする哺乳動物に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物またはそれらのＮ−オキシドを投与することを含む、方法も提供する。

本発明はまた、哺乳動物の細菌感染症の治療に用いるための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物またはそれらのＮ−オキシドの使用も提供する。

本発明はまた、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物またはそれらのＮ−オキシド、および医薬上許容される担体を含む、医薬組成物も提供する。

具体的な態様において、Ｒ^１ａおよびＲ^１ｂの各々は独立して、水素、（Ｃ_１−４）アルコキシ、（Ｃ_１−４）アルキルチオ、（Ｃ_１−４）アルキル、カルボキシ、ヒドロキシメチルまたはハロゲンであり；より具体的には、水素、メトキシ、メチル、シアノまたはハロゲンである。

特定の実施形態において、Ｒ^１ａおよびＲ^１ｂの各々は、水素、メトキシ、メチル、またはクロロもしくはフルオロのようなハロゲンである。いくつかの実施形態において、Ｒ^１ａまたはＲ^１ｂの一つの基だけが水素以外の基、例えばＲ^１ａだけがクロロ、フルオロである。

具体的な態様において、Ｒ^２は水素である。

Ｒ^３の具体的な例は、水素；置換されていてもよいヒドロキシ；置換されていてもよいアミノ；ハロゲン；（Ｃ_１−４）アルキル；１−ヒドロキシ−（Ｃ_１−４）アルキル；置換されていてもよいアミノカルボニルを含む。より具体的には、Ｒ^３基は水素；ＣＯＮＨ_２；１−ヒドロキシアルキル、例えばＣＨ_２ＯＨ；置換されていてもよいヒドロキシ、例えばメトキシ；置換されていてもよいアミノ；およびハロゲン、特にフルオロ、である。最も具体的には、Ｒ^３は水素、ヒドロキシまたはフルオロである。

具体的な態様において、Ａが（ｉａ）である場合、ｎは１である。さらなる態様において、Ｒ^３は３−または４−位にある。より具体的な態様において、Ａは（ｉａ）であり、ｎは１であり、Ｒ^３が３−位にあり、より具体的にはＮＲ^２基に対してシスである。

具体的な実施形態において、Ａは、ｎが１であり、Ｒ^３が水素またはヒドロキシである基（ｉａ）である。より具体的には、Ａは３−ヒドロキシ−ピペリジン−４−イルアミノであり、その配置は（３Ｒ，４Ｓ）である。

具体的な態様において、Ａが（ｉｉ）である場合、ＸはＣＲ^４Ｒ^８であり、Ｒ^８はＨで、Ｒ^４はＨまたはＯＨであり、より具体的には、ＯＨがＲ^７に対してトランスである。さらなる態様において、Ｗ^１は結合である。他のもう一つの態様において、Ｒ^７はＨである。追加の態様において、Ｗ^１は結合であり、Ｗ^２およびＷ^３は両方ともＣＨ_２であって、Ｒ^７はＨである。Ａが３−ヒドロキシピロリジン−４−イルメチルである場合、具体的な態様において、その配置は（３Ｓ，４Ｓ）である。

特定の実施形態において、ＵはＣＨ_２である。

特定の実施形態において、Ｒ^５は２〜４個のヘテロ原子を含む８〜１１個の環原子を有する芳香族複素環（Ｂ）であって、ヘテロ原子の少なくとも１個はＮまたはＮＲ^１３によるものであって、具体的な実施形態において、Ｙ^２が２〜３個のへテロ原子を含み、その中の１個がＳであり、１〜２個がＮであって、１個のＮがＸ^３と結合しているものである。

もう一つの実施形態において、芳香族複素環（Ｂ）は置換されていてもよいベンゾ、ピリドおよびピリダジノより選択される芳香族の環（ａ）および非芳香族の環（ｂ）を有し、Ｙ^２が少なくとも１個のヘテロ原子を含む３〜５個の原子、より詳細には４個の原子を有し、Ｏ、Ｓ、ＣＨ_２またはＮＲ^１３でＸ^５に結合しており、ここでＲ^１３は水素以外であり、Ｎを経由してＸ^３に結合するＮＨＣＯであるか、またはＸ^３に結合するＯ、Ｓ、ＣＨ_２またはＮＨである。具体的な態様において、環（ａ）は芳香族窒素を含み、より具体的には、環（ａ）はピリジンまたはピラジンである。

環（Ｂ）の例として、置換されていてもよい：
（ａ）および（ｂ）が芳香族、
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］−ピリジン−２−イル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］−ピリジン−２−イル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］−ピリド−２−イル、３Ｈ−キナゾリン−４−オン−２−イル、ベンズイミダゾール−２−イル、ベンゾ［１，２，３］−チアジアゾール−５−イル、ベンゾ［１，２，５］−オキサジアゾール−５−イル、ベンゾフル−−２−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル、ベンズオキサゾール−２−イル、クロメン−４−オン−３−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、イミダゾ−［１，２−ａ］−ピリミジン−２−イル、インドール−２−イル、インドール−６−イル、イソキノリン−３−イル、［１，８］−ナフチリジン−３−イル、オキサゾロ［４，５−ｂ］−ピリジン−２−イル、キノリン−２−イル、キノリン−３−イル、キノキサリン−２−イル、ナフタレン−２−イル、１，３−ジオキソ−イソインドール−２−イル、ベンゾチオフェン−２−イル、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル、１Ｈ−インドール−５−イル、３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン−６−イル、３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−チオン−６−イル、３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン−５−イル、３Ｈ−キナゾリン−４−オン−６−イル、ベンゾ［１，２，３］チアジアゾール−６−イル、ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−イル、ベンゾ［１，４］オキサジン−２−オン−３−イル、ベンゾチアゾール−５−イル、ベンゾチアゾール−６−イル、シンノリン−３−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリダジン−２−イル、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル、ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−３−イル、ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン−２−イル、ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン−３−イル、キナゾリン−２−イル、キノキサリン−６−イル、チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン−７−イル、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル、チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル、チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル、［１，２，３］チアジアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル、２Ｈ−イソキノリン−１−オン−３−イル；

（ａ）が非芳香族、
（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル、（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル、３−（Ｒ，Ｓ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル、３−（Ｒ）−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル、３−（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキサン−２−イル、３−置換−３Ｈ−キナゾリン−４−オン−２−イル；

（ｂ）が非芳香族、
１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ１ｌ^６−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル、３−置換−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン−６−イル、３−置換−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−チオン−６−イル、３−置換−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン−６−イル、４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン−６−イル（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）、４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン−６−イル（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）、４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン−７−イル、４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−７−イル、５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−６−イル、１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−２−オン−７−イル（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］チアジン−７−イル）、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−７−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］チアジン−７−イル、２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル、２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル、２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン−７−イル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン−７−イル、６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−オン−２−イル、５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル、２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−６−イル、６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−８−チア−１，２，５−トリアザ−ナフタレン−３−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、６，７−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル、［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル、２，３−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル、２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル、インダン−２−イル、５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−７−インドリジニル、２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チエン−２−イル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピラン−２−イル、６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリダジノ［３，４−ｂ］［１，４］チアジン−３−イル；
を含む。

いくつかの実施形態において、Ｒ^１３は環（ａ）にある場合にはＨであるか、または環（ｂ）にある場合には付加的にメチルまたはイソプロピルのような（Ｃ_１−４）アルキルである。より具体的には、環（ｂ）において、ＮＲ^１３がＸ^３に結合している場合にはＲ^１３はＨであり、ＮＲ^１３がＸ^５に結合している場合には（Ｃ_１−４）アルキルである。

さらなる実施形態において、Ｒ^１４およびＲ^１５は独立して水素、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ_１−４）アルキル、（Ｃ_１−４）アルコキシ、ニトロおよびシアノより選択される。より具体的にはＲ^１５は水素である。

より具体的には、Ｒ^１４の各々は、水素、クロロ、フルオロ、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、ニトロおよびシアノより選択される。さらにより具体的には、Ｒ^１４は水素、フッ素またはニトロより選択される。

最も具体的には、Ｒ^１４およびＲ^１５は、それぞれＨである。

具体的なＲ^５基は：
［１，２，３］チアジアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル、
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル、
２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル、
２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル、
２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル、
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル、
２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、
２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−７−イル、
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル、
３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル、
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル、
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル、
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル（４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン−６−イル）、
４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル、
６−ニトロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、
７−フルオロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル、
８−ヒドロキシ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−３−イル、
８−ヒドロキシキノリン−２−イル、
ベンゾ［１，２，３］チアジアゾール−５−イル、
ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−イル、
ベンゾチアゾール−５−イル、
チアゾロ−［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル、
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル、
７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル、
７−フルオロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル、
２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］チアジン−７−イル、
［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イル、
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル、
２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−カルボニトロ−７−イル、
２，３−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル、
２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル、
５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシノ−７−イル、
２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル、
６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピラン−２−イル、
６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリダジノ［３，４−ｂ］［１，４］チアジン−３−イル、
５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−７−インドリジニル、
２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル、
８−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル、
２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−カルボニトリル、
５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チエン−２−イル、
６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピラン−２−イル；
を含む。

特に、
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル、
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル、
２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル、
［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イル、
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル、
［１，２，３］チアジアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル、
２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−カルボニトロ−７−イル、
８−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル、
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル、
２，３−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル；
を含む。

本明細書にて使用する場合、「アルキル」なる語は、直鎖または分岐鎖を有する基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルを包む。「アルケニル」なる語はそれに応じて解釈されるべきである。

ハロまたはハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを包む。

ハロアルキル部分は１〜３個のハロゲン原子を含む。

本発明の範囲内の化合物はヘテロシクリル基を含み、そのヘテロシクリル基の特性に応じて２種以上の互変異性型にて存在してもよく；このような互変異性型のすべては本願発明の範囲内に含まれる。

本発明の化合物のいくつかは水性または有機溶媒のような溶媒から結晶化または再結晶化してもよい。そのような場合には、溶媒和物が形成され得る。本願発明はその範囲内に、親油性化のような方法により製造され得る、水和物および可変量の水を含有する化合物を含んでいる化学量論的溶媒和物を含む。

さらには、「式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物またはＮ−オキシド」のような語句は、式（Ｉ）の化合物、式（Ｉ）のＮ−オキシド、式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される塩、式（Ｉ）の溶媒和物またはこれらの医薬上許容される組み合わせを含むことを意図することが理解されるであろう。それゆえ、説明を目的とする本明細書で使用される非限定的な例として、「式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物」は、さらには溶媒和物として存在する、式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される塩を含んでもよい。

式（Ｉ）の化合物は医薬組成物での使用を意図としているので、具体的な実施形態において、それらは実質的に純粋な状態、例えば、少なくとも６０％純度、より適切には少なくとも７５％の純度、詳細には少なくとも８５％の純度、特に少なくとも９８％の純度（％は重量基準に対する重量）にて提供されることがすぐに理解されるであろう。該化合物の純粋でない調製物は医薬組成物に使用される、より純粋な剤形を調製するために用いてもよい；これらの化合物のあまり純粋でない調製物は、少なくとも１％の、より適切には少なくとも５％、およびより詳細には１０〜５９％の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物を含まなくてはならない。

本発明における具体的な化合物は、実施例に記載の化合物およびその医薬上許容されるＮ−オキシド、塩および溶媒和物を含む。

上述した式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される塩は、酸付加塩または四級アンモニウム塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸もしくはリン酸のような鉱酸、または酢酸、フマル酸、コハク酸、マレイン酸、クエン酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸もしくは酒石酸のような有機酸との塩を含む。式（Ｉ）の化合物はまた、Ｎ−オキシドとして調製されてもよい。本願発明はこのようなすべての誘導体に及ぶものである。

式（Ｉ）の化合物のいくらかは、光学異性体、例えばジアステレオ異性体および全ての比率での異性体の混合物、例えばラセミ混合物にて存在してもよい。本願発明はこのようなすべての形態、具体的には純粋な異性体を含む。例えば、本願発明はＮＲ^２および／またはＲ^３の結合点におけるエナンチオマーおよびジアステレオマーを含む。異なる異性体を、一の異性体を他の異性体から慣用的方法により分離もしくは分割してもよく、または所定の異性体を慣用的な合成方法により、もしくは立体特異的合成もしくは不斉合成により得てもよい。

本発明のさらなる態様において、式（Ｉ）の化合物、およびその医薬上許容される塩、溶媒和物および／またはＮ−オキシドの調製方法であって、式（ＩＩ）：

［式中：
Ｒ^２１は（Ｃ_１−６）アルキルであり、Ｒ^２０はＵＲ^５またはそれに変換可能な基であり、Ｒ^２’はＲ^２またはそれに変換可能な基であって、Ａ、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^２、Ｒ^９、ＵおよびＲ^５は式（Ｉ）で定義される通りである］
化合物の環化、および、その後、任意にまたは必要に応じて、Ｒ^２０およびＲ^２’をＵＲ^５およびＲ^２に変換し、可変基を相互変換し、および／またはその医薬上許容される塩、溶媒和物またはそれらのＮ−オキシドを形成することを含む方法が提供される。

環化反応は、式（ＩＩ）の化合物を、塩化メタンスルホニル、塩化ｐ−トルエンスルホニル、メタンスルホン酸無水物もしくはｐ−トルエンスルホン酸無水物のような活性化剤およびトリエチルアミンもしくはジイソプロピルエチレンアミンのような有機塩基で処理することにより起こる。メシラートまたはトシラート調製は標準条件下で起こり、環化された化合物である、Ｒ^２’がＲ^２、およびＲ^２０がＵＲ^５である式（Ｉ）の化合物、ならびにＲ^２０がＵＲ^５の可変基、およびＲ^２’がＲ^２の可変基である式（ＩＩＡ）の化合物をＩｎ ｓｉｔｕで形成する。Ｒ^２１の例として、メチルのような（Ｃ_１−４）アルキルを含む。

通常、Ｒ^２０およびＲ^２’の一方はｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルまたは９−フルオレニルメチルオキシカルボニルのようなＮ−保護基である。これは、当該分野において周知のいくつかの方法（例えば、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｔ．Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｇ．Ｍ． Ｗｕｔｓ、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、１９９９を参照のこと）、例えばトリフルオロ酢酸または塩酸を用いる通常の酸加水分解により除去してもよい。本発明はさらにはＲ^２０が水素である式（ＩＩＡ）の化合物を提供する。

Ｒ^２０が水素である式（ＩＩＡ）の遊離アミンは、アシル誘導体Ｒ^５ＣＯＷとのアミド形成、ＵがＣＯもしくはＵがＣＨ_２である化合物の場合、通常の条件下、塩基の存在下でのアルキルハライドＲ^５ＣＨ_２−ハライドでのアルキル化、アシル誘導体Ｒ^５ＣＯＷでのアシル化／還元、またはアルデヒドＲ^５ＣＨＯでの還元アルキル化（例えば、Ｓｍｉｔｈ、Ｍ．Ｂ．；Ｍａｒｃｈ、Ｊ．Ｍ． Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅを参照）のような通常の手段によりＮＲ^２ＵＲ^５に変換されてもよい。必要なＲ^５基を含む適切な試薬は既知の化合物であるか、または既知の化合物と同様にして調製されてもよく、例えば、ＷＯ０２／０８２２４、ＷＯ０２／５００６１、ＷＯ０２／５６８８２、ＷＯ０２／９６９０７、ＷＯ２００３０８７０９８、ＷＯ２００３０１０１３８、ＷＯ２００３０６４４２１、ＷＯ２００３０６４４３１、ＷＯ２００４００２９９２、ＷＯ２００４００２４９０、ＷＯ２００４０１４３６１、ＷＯ２００４０４１２１０、ＷＯ２００４０９６９８２、ＷＯ２００２０５００３６、ＷＯ２００４０５８１４４、ＷＯ２００４０８７１４５、ＷＯ２００４／０３５５６９、ＷＯ２００４／０８９９４７、ＷＯ２００３０８２８３５、ＷＯ２００２０２６７２３、ＷＯ０６００２０４７、ＷＯ０６０１４５８０、ＷＯ０６０１００４０、ＷＯ０６０１７３２６、ＷＯ０６０１２３９６、ＷＯ０６０１７４６８、ＷＯ０６０２０５６１およびＥＰ０５５９２８５を参照のこと。

Ｒ^５がＮＨ基を含む場合、この基は、Ｒ^５誘導体と遊離アミンとのカップリングの間、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルまたは９−フルオレニルメチルオキシカルボニルのような適当なＮ−保護基で保護されていてもよい。保護基はトリフルオロ酢酸で処理するのような通常の方法により除去されてもよい。

式（ＩＩ）の化合物は、以下のスキーム１により調製されてもよい：

一般構造（ＩＩＩ）の化合物は、アクリル酸エステル（ＩＶ）とＢｏｃ保護アミノ−ピペリジンのようなＨＡ−Ｎ（Ｒ^２０）Ｒ^２’化合物との、通常の条件下でのマイケル付加（例えば、Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ；Ｍａｒｃｈ，Ｊ．Ｍ． Ａｄｖａｎｃｅｓ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅを参照）反応により調製されてもよい。

中間体（ＩＶ）への経路をスキーム２に示す。アクリルエステル（ＩＶ）は、Ｒ１ａがＨまたはＣｌであるトリフラート（Ｖ）と、既知のスタナン（このスタナンの合成法として、Ｚｈａｎｇ，Ｈ．Ｘ；Ｇｕｉｂｅ，Ｆ．；Ｂａｌａｖｏｉｎｅ，Ｇ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９９０）、５５（６）、１８５７を参照）である（ＶＩ）との、典型的なスティルカップリングの条件下（例えばＬｅｖｉｎ，Ｊｅｒｅｍｙ Ｉ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ（１９９３）、３４（３９）、６２１１を参照）での反応により調製されてもよい。

もう一方の中間体（ＩＶ）への経路であって、Ｒ^１ａがＨ、Ｃｌ、Ｆ、シアノ、（Ｃ_１−６）アルキルである場合のものをスキーム３に示す。Ｌはトリフラートまたは、例えば臭素のようなハロゲンのような脱離基である。例えば、クロロトリフラート（ＩＸ）（Ｌ＝トリフラート、Ｒ^１ａ＝Ｃｌ）とマロン酸ジメチルのナトリウム塩との基本的な条件下での反応は、通常の条件下のジエステル（ＶＩＩＩ）を提供する（例えばＦｅｌｌｏｗｓ，Ｉｎｇｒｉｄ Ｍ．；Ｋａｅｌｉｎ，Ｄａｖｉｄ Ｅ．，Ｊｒ．；Ｍａｒｔｉｎ，Ｓｔｅｐｈｅｎ Ｆ． Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、２０００、１２２（４４）、１０７８１を参照）。マロン酸ジメチルのナトリウム塩とブロモフルオロ誘導体（ＩＸ）（Ｌ＝Ｂｒ、Ｒ^１ａ＝Ｆ）との、Ｐｄ／Ｐｔ−Ｂｕ_２を使用するパラジウム触媒反応は、（ＶＩＩＩ）を形成する（例えば、Ｂｅａｒｅ，Ｎｅｉｌ Ａ．；Ｈａｒｔｗｉｇ，ＪｏｈｎＦ． Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、２００２、６７（２）、５４１を参照）。また、マロン酸ジエチルとブロモフルオロ誘導体（ＩＸ）（Ｌ＝Ｂｒ、Ｒ^１ａ＝Ｆ）またはブロモクロロ誘導体（Ｌ＝Ｂｒ、Ｒ^１ａ＝Ｃｌ）との銅触媒反応も、（ＶＩＩＩ）を形成する（例えばＵＳ６１５６９２５参照）。

ジエステル（ＶＩＩＩ）は、エステル（ＶＩＩ）を得るために通常の条件下（例えば、Ｋｒａｐｃｈｏ，Ａ．Ｐａｕｌ；Ｊａｈｎｇｅｎ，Ｅ．Ｇ．Ｅ．，Ｊｒ．；Ｌｏｖｅｙ，Ａ．Ｊ．；Ｓｈｏｒｔ，Ｆｒａｎｋｌｉｎ Ｗ． Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．、１９７４、（１３）、１０９１を参照）でのジエステルとＬｉＣｌとのＤＭＳＯ／水中での１００℃の加熱によってカルボキシル基を除去してもよい。（ＶＩＩ）からアクリルエステル（ＩＶ）への変換は基本的な条件下でのパラホルムアルデヒドとの反応により起こり得る（例えば、Ｓｅｒｅｌｉｓ，Ａｌｇｉｒｄａｓ Ｋ．；Ｓｉｍｐｓｏｎ，Ｇｒｅｇｏｒｙ Ｗ． Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． １９９７、３８（２４）、４２７７を参照）。

Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^２、ＡおよびＲ^５基の相互変換は、式（Ｉ）の化合物またはＲ^２０が水素である（ＩＩＡ）のような初期の中間体での慣用的操作である。保護されていてもよいヒドロキシ基を含む化合物において、分子の残りを破壊無しに除去し得る適当な通常のヒドロキシ保護基はアシルおよびアルキルシリル基を含む。Ｎ−保護基は慣用的な方法により除去される。

例えば、Ｒ^１ａまたはＲ^１ｂのメトキシは、リチウムおよびジフェニルホスフィン（一般的方法は、Ｉｒｅｌａｎｄら、Ｊ． Ａｍｅｒ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．、１９７３、７８２９に記載）またはＨＢｒで処理することによりＲ^１ａまたはＲ^１ｂヒドロキシに変換可能である。ヒドロキシ基と、ハライドのような脱離基を担持する適当なアルキル誘導体とのアルキル化により、Ｒ^１ａまたはＲ^１ｂ置換のアルコキシを得る。Ｒ^１ａのハロゲンは慣用的手段、例えば金属触媒カップリング反応、例えばＳｙｎｌｅｔｔ（２００３）、１５、２４２８−２４３９およびＡｎｇｅｗａｎｄｔｅ Ｃｈｅｍｉｅ、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｅｄｉｔｉｏｎ、２００３、４２（４４）、５４００−５４４９にて報告されているように銅を使用するもの、を用いて他のＲ^１ａ、例えばヒドロキシ、アルキルチオール（チオールを経由して）およびアミノに変換可能である。Ｒ^１ａのフルオロはメタノール中のナトリウムメトキシドでの処理によりメトキシに変換されてもよい。ブロモのようなＲ^１ｂのハロは、Ｍ．Ａ．Ａｌｏｎｓｏら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ２００３、５９（１６）、２８２１またはＰ．Ｉｍｍｉｎｇら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００１、３６（４）、３７５の一般的方法により導入されてもよい。クロロのようなＲ^１ｂのハロは、Ｎ−クロロスクシンイミドでの処理により導入されてもよい。ブロモのようなＲ^１ａまたはＲ^１ｂのハロは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、シアン化銅（Ｉ）での処理によりシアノに変換されてもよい。Ｒ^１ａまたはＲ^１ｂのカルボキシは、Ｒ^１ａまたはＲ^１ｂのシアノの通常の加水分解、およびカルボキシを慣用的な還元によりヒドロキシメチルに変換することにより得てもよい。

式：ＨＡ−Ｎ（Ｒ^２０）Ｒ^２’、（Ｖ）および（ＩＸ）の化合物は既知の化合物であるか、あるいは既知の化合物と同様にして調製されてもよく、例えば、ＷＯ２００４／０３５５６９、ＷＯ２００４／０８９９４７、ＷＯ０２／０８２２４、ＷＯ０２／５００６１、ＷＯ０２／５６８８２、ＷＯ０２／９６９０７、ＷＯ２００３０８７０９８、ＷＯ２００３０１０１３８、ＷＯ２００３０６４４２１、ＷＯ２００３０６４４３１、ＷＯ２００４００２９９２、ＷＯ２００４００２４９０、ＷＯ２００４０１４３６１、ＷＯ２００４０４１２１０,ＷＯ２００４０９６９８２、ＷＯ２００２０５００３６、ＷＯ２００４０５８１４４、ＷＯ２００４０８７１４５、ＷＯ２００３０８２８３５、ＷＯ２００２０２６７２３、ＷＯ０６００２０４７およびＷＯ０６０１４５８０を参照のこと。

式（Ｉ）の化合物の調製についてのさらなる詳細を実施例に示す。

本発明による抗菌化合物は、他の抗菌剤と同様に、ヒトまたは獣医薬としての使用に都合のよいいずれの方法によって、投与のために製剤化されてもよい。

本発明の医薬組成物は、経口、局所または非経口の使用に適した形態であるものを含み、ヒトを含む哺乳動物の細菌感染症の治療に使用してもよい。

組成物はいずれの経路による投与のために製剤化されてもよい。組成物は、錠剤、カプセル、散剤、顆粒、トローチ、クリームまたは、経口または滅菌非経口溶液または懸濁液のような液体製剤の形態であってもよい。

本発明の局所製剤は、例えば、軟膏、クリームもしくはローション、眼用軟膏および点眼もしくは点耳剤、含浸包帯およびエアロゾールとして提供してもよく、保存剤、薬剤の浸透を補助する溶媒、軟膏およびクリーム中の皮膚軟化剤のような適切な標準的な添加剤を含んでもよい。

また製剤は、クリームまたは軟膏基剤およびローション用のエタノールまたはオレイルアルコールのような、適合する標準的な担体を含んでもよい。そのような担体は、製剤の約１％〜約９８％まで存在してもよい。より一般的には、これらは製剤の約８０％までを形成するであろう。

経口投与用の錠剤およびカプセルは、単位投与剤形であってもよく、結合剤、例えば、シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントもしくはポリビニルピロリドン；充填剤、例えば、ラクトース、糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールもしくはグリシン；打錠潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールもしくはシリカ；崩壊剤、例えば、ジャガイモデンプン；または許容される湿潤剤、例えばラウリル硫酸ナトリウム、のような標準的な賦形剤を含んでもよい。錠剤は、通常の薬務において周知の方法によって被覆されていてもよい。経口用液体製剤は、例えば、水性または油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップまたはエリキシルの形態であってもよく、使用前に水または適当なビヒクルでもどす乾燥製剤として提供してもよい。そのような液体製剤は、懸濁化剤、例えばソルビトール、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルもしくは硬化食用油、乳化剤、例えばレシチン、ソルビタンモノオレイン酸エステル、もしくはアカシア；非水性ビヒクル（食用油を含んでいてもよい）、例えばアーモンド油、グリセリンのような油性エステル、プロピレングリコール、もしくはエチルアルコール；保存料、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピルもしくはソルビン酸、および、所望により、標準的な香料または着色料のような、標準的な添加剤を含んでもよい。

座剤は、標準的な坐剤基剤、例えば、カカオバターまたは他のグリセリドを含むであろう。

非経口投与のための液体単位剤形は、化合物および滅菌ビヒクル、好ましくは水、を利用して調製される。化合物を、使用するビヒクルおよび濃度に応じて、ビヒクル中に懸濁または溶解することができる。溶液の調製において、化合物を注射のための水に溶解し、滅菌濾過し、その後、適当なバイアルまたはアンプルに充填して、密封する。

有利には、局所麻酔剤、保存料および緩衝剤のような薬剤をビヒクル中に溶解することができる。安定性強化のため、組成物は真空化で水分が除去され、バイアルに充填した後冷凍される。ついで、凍結乾燥粉末をバイアル中に密閉し、注射のための水の入った添付のバイアルを供給し、使用前に液体にもどしてもよい。非経口の懸濁液は化合物がビヒクル中に溶解の代わりに懸濁していることおよびろ過による滅菌ができないことを除いて、実質的に同じ方法で調製する。化合物は、滅菌ビヒクルに懸濁する前に、エチレンオキシドに曝露することにより滅菌することができる。有利には、化合物の均一な分布を促進するため、界面活性剤または湿潤剤が組成物に含まれる。

組成物は、投与方法に応じて、０．１重量％から、好ましくは１０〜６０重量％の活性物質を含んでもよい。組成物が単位用量を含む場合、各々の単位は、好ましくは、５０−１０００ｍｇの活性成分を含有するであろう。成人の治療に用いられる投与量は、好ましくは、１日あたり１００−３０００ｍｇ、例えば、投与経路および頻度に応じて１日あたり１５００ｍｇであろう。そのような投与量は、１日あたり１．５〜５０ｍｇ／ｋｇに相当する。適切には、投与量は１日あたり５〜３０ｍｇ／ｋｇである。

式（Ｉ）の化合物は、本発明の組成物中にある唯一の治療剤であってもよく、または、他の抗菌剤と組み合わせてもよい。他の抗菌剤がβ−ラクタムである場合、β−ラクタマーゼ阻害剤を用いてもよい。

式（Ｉ）の化合物は、グラム−陰性およびグラム−陽性の生物の両方を含む広範囲の生物に起因する細菌感染の治療に使用することができる。式（Ｉ）の化合物のいくつかは１種以上の生物に対して活性であり得る。このことは本明細書に記載の方法により測定され得る。

本明細書に引用された、特許および特許出願を含むがそれらに限られないすべての刊行物は、それぞれ個別の刊行物が、その内容全てが示されているかのように文献明示によって本明細書に組み込まれるために、明確におよび個別に示されているかのように文献明示によって本明細書に組み込まれる。

以下の実施例は、式（Ｉ）で示される特定の化合物の調製および種々の細菌性生物に対する式（Ｉ）で示される特定の化合物の活性を説明する。

実施例および実験例
一般
実施例における略号：
ＲＴ＝室温
ＥＳ＝エレクトロスプレー質量スペクトル
ＬＣＭＳ＝液体クロマトグラフィー質量スペクトル
ＡＰＣＩ＋＝大気圧化学イオン化質量スペクトル
ＭＤＡＰ＝質量分析・自動分取ＨＰＬＣシステム

特定の試薬を本明細書において省略する。ＤＭＥはジメトキシエタン、ＤＭＦはジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシド、ＨＡＴＵは（Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウム−ヘキサフルオロホスフェート、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸、ＴＨＦはテトラヒドロフラン、ＴＥＡはトリエチルアミン、Ｐｄ／Ｃはパラジウム炭素触媒を指す。

プロトン核磁気共鳴（^１Ｈ ＮＭＲ）スペクトルは、４００または２５０ＭＨｚで記録し、化学シフトは、内部標準テトラメチルシラン（ＴＭＳ）から低磁場側への百万分率（δ）で記録した。ＮＭＲデータの略語は以下の通りである：ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線、ｄｄ＝二重線の二重線、ｄｔ＝三重線の二重線、ａｐｐ＝見かけ、ｂｒ＝ブロード。ＪはＮＭＲのカップリング定数を示し、ヘルツで測定される。ＣＤＣｌ_３は、ジュウテリオクロロホルム、ＤＭＳＯ−ｄ６はヘキサジュウテリオジメチルスルホキシド、ＣＤ_３ＯＤはテトラジュウテリオメタノールである。質量スペクトルは、エレクトロスプレー（ＥＳ）イオン化法を用いて得られた。元素分析は、ニュージャージー州ホワイトハウスのＱｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｉｎｃ．によって行われた。温度はすべて摂氏で報告する。Ｅ．Ｍｅｒｃｋ シリカゲル６０Ｆ−２５４薄相プレートを薄相クロマトグラフィーに使用した。ＳＣＸはＵＳＡのＶａｒｉａｎから供給される強カチオン交換樹脂（ベンゼンスルホン酸）を含むイオン交換カラムである。キラルパックＡＤおよびＡＤ−Ｈカラムはアミロース トリス（３，５−ジメチルフェニルカルバメート）（Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ＵＳＡ）でコートされた分取カラムのためのシリカ（５μｍ粒径のＡＤ−Ｈおよび１０μｍ粒径のＡＤ、２１ｍｍ内径×２５０ｍｍ長；２０μｍ粒径のＡＤ、１０１ｍｍ内径×２５０ｍｍ長）を含む。キラルパックＡＳ−Ｈカラムは５μｍシリカをコートするアミロース トリス［（Ｓ）−アルファ−メチルベンジルカルバメート）を含む。キラルパック１Ａカラムは５μｍシリカを固定するアミロース トリス（３，５−ジメチルフェニルカルバメート）を含む。測定した保持時間はクロマトグラフの操作における正確な条件に依存する。以下の実施例にて引用される場合、それらは溶出の順序の指標である。

セライト（登録商標）は酸洗浄の珪藻土シリカを含む濾過助剤であり、コロラド州、デンバーのＭａｎｖｉｌｌｅ Ｃｏｒｐ．の登録商標である。アンバーリスト（登録商標）Ａ２１は弱塩基の、巨大網目状のアルキルアミン機能性樹脂であり、Ｒｏｈｍ＆Ｈａａｓ Ｃｏ．の登録商標である。ＭＰ−カーボネートはマクロ多孔性トリエチルアンモニウムメチルポリスチレンカーボネート（Ａｒｇｏｎａｕｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を指す。

水素化リチウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化ジ−イソブチルアルミニウム、水素化ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウムおよびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド、（ポリスチリルメチル）トリメチルアンモニウムシアノボロヒドリドを含む、金属水素化物に関する反応は、アルゴン下で行われる。

当業者であれば、他の調製物に対して同様の方法、一般的方法、または他の調製方法により実施される調製に対する言及は、時間、温度、後処理条件、試薬量等のわずかな変化などの操作条件の変化を包含していてもよいことを認識するであろう。

実施例１
４−［（４−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン 二塩酸塩

（ａ）２−［６−（メチロキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−２−プロペン酸メチル

ＤＭＦ（１００ｍｌ）中の１，１，１−トリフルオロ−メタンスルホン酸６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イルエステル（合成はＷＯ２００３０１０１３８、実施例１（ｂ）を参照）（５．９３６ｇ、１５．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、２−（トリブチルスタナニル）−２−プロペン酸メチル（このスタナンの合成はＺｈａｎｇ，Ｈ．Ｘ．；Ｇｕｉｂｅ，Ｆ．；Ｂａｌａｖｏｉｎｅ，Ｇ． Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ． （１９９０）， ５５（６）， １８５７を参照）（７．３１２ｇ、２３．７４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（１．８３ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２．２６ｇ、１１．８７ｍｍｏｌ）およびＬｉＣｌ（６７３ｍｇ、１５．８３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１時間２５℃にて撹拌し、この時間の後、溶媒を留去した。残渣をヘキサン中の１０％酢酸エチルのグラジエントで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィー処理を行い、茶色の固体である所望の化合物（３．６０３ｇ、９３％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２４５（ＭＨ^＋、１００％）

（ｂ）３−［４−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１−ピペリジニル］−２−［６−（メチロキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］プロピオン酸メチル

ＤＭＦ（４ｍｌ）およびテトラメチルグアニジン（０．１ｍｌ）中の２−［６−（メチロキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−２−プロペン酸メチル（２．５３ｇ、１０．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、４−ピペリジニルカルバミン酸１，１−ジメチルエチル（２．０８ｇ、１０．３７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１時間７０℃にて撹拌し、この時間の後、溶媒を留去した。残渣をジクロロメタン中の５％メタノールのグラジエントで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィー処理を行い、黄色の固体である所望の化合物（２．６６ｇ、５８％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４４５（ＭＨ^＋、２５％）、３４５（１００％）

（ｃ）（１−｛３−ヒドロキシ−２−［６−（メチロキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］プロピル｝−４−ピペリジニル）カルバミン酸１，１−ジメチルエチル

−７８℃のテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）中の３−［４−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１−ピペリジニル］−２−［６−（メチロキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］プロピオン酸メチル（１．７０ｇ、３．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化アルミニウムリチウム（ジエチルエーテル中で１Ｍ、４．５９ｍｌ、４．５９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をその後−７８℃にて０．５時間撹拌した後、水（１０ｍｌ）、その後２Ｍ ＮａＯＨ溶液（１０ｍｌ）および最終の水（１０ｍｌ）を加え、混合物を大気温度に温め、その後ろ過し、溶媒留去した。残渣をジクロロメタン中の０〜５％メタノールのグラジエントを使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーに供し、白色の固体である所望の化合物（６０１ｍｇ、３８％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４１７（ＭＨ^＋、１５％）、３１７（１００％）

（ｄ）｛１−［７−オキソ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−４−イル）メチル］−４−ピペリジニル｝カルバミン酸１，１−ジメチルエチル

０℃のジクロロメタン（５ｍｌ）およびトリエチルアミン（２００μｌ、１．４５ｍｍｏｌ）中の（１−｛３−ヒドロキシ−２−［６−（メチロキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］プロピル｝−４−ピペリジニル）カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（５０１ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化メタンスルホニル（１１２μｌ、１４５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を大気温度に温めた。反応物を１時間、２５℃にて撹拌し、その後水（２０ｍｌ）で処理した。水相を分離し、さらにジクロロメタン（２×１００ｍｌ）中の１０％メタノールで抽出した。合わせた有機層を乾燥し、溶媒を留去して、粗メシラートを得て、これをさらなる精製をせずに使用した。
ジクロロメタン（５ｍｌ）中の粗メシラートの溶液にＤＢＵを加え、反応物を大気温度にて１時間撹拌した。クロロホルム（５ｍｌ）をその後加え、反応物を５０℃にて１時間加熱し、この時間の後溶媒を留去した。残渣をジクロロメタン中の１０％メタノールのグラジエントを使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーに供した。これにより、黄色の固体である所望の化合物（９５ｍｇ、２２％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３８５（ＭＨ^＋、２５％）、２８５（１００％）

（ｅ）４−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン
クロロホルム（１ｍｌ）中の｛１−［（７−オキソ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−４−イル）メチル］−４−ピペリジニル｝カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（９１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中で４Ｍ）（２ｍｌ）を加え、溶液を１時間室温にて撹拌し、この時間の後、溶媒を留去した。４−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オンの二塩酸塩を精製せずに使用した。

（ｆ）標記の化合物
メタノール（０．４ｍｌ）、ジクロロメタン（１．６ｍｌ）中の４−［（４−アミノ−−ピペリジニル）メチル］−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オンの二塩酸塩（５６ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１１０μｌ、０．７９ｍｍｏｌ）および３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキシアルデヒド（合成は、ＷＯ２００３０８７０９８、実施例３０１（ｄ）を参照）（３１ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１８時間、２５℃にて撹拌した後、ＮａＢＨ_４（６ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）を加え、反応物をさらに０．５時間撹拌し、この時間の後に溶媒を留去し、残渣をジクロロメタン中の０〜３０％メタノールのグラジエントを使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーに供した。これにより、黄色の固体である標記の化合物の遊離塩基（３０ｍｇ、４１％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ δ（ｄ_４−ＭｅＯＨ）１．２５〜１．３５（２Ｈ、ｍ）、１．５２〜１．７１（２Ｈ、ｍ）、１．９８〜２．２５（４Ｈ、ｍ）、２．６０〜２．８５（２Ｈ、ｍ）、２．９５〜３．２５（２Ｈ、ｍ）、３．６２（２Ｈ、ｓ）、３．５１〜４．１６（２Ｈ、ｍ）、４．２５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ１３および９Ｈｚ）、４．５５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ１３および４Ｈｚ）、６．８８（１Ｈ、ｄ、Ｊ９Ｈｚ）、７．０５（１Ｈ、ｄ、Ｊ９Ｈｚ）、７．５８（１Ｈ、ｄ、Ｊ８Ｈｚ）、７．７２（１Ｈ、ｄ、Ｊ１０Ｈｚ）、７．９９（１Ｈ、ｄ、Ｊ１０Ｈｚ）、８．４８（１Ｈ、ｄ、Ｊ８Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４６３（ＭＨ^＋、１００％）
標記の化合物の遊離塩基を１，４−ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌで処理し、続いて乾燥のために溶媒留去して、二塩酸塩を得た。

実施例２
３−クロロ−４−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン 塩酸塩

（ａ）［３−クロロ−６−（メチロキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］プロパン二酸ジメチル

方法１
０℃のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１４００ｍｌ）中のマロン酸ジメチル（８２ｍｌ、７１５ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム（６０％油中分散物）（２８．６ｇ、７１５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０．５時間撹拌し、０．５時間超音波処理した後、１，１，１−トリフルオロメタンスルホン酸３−クロロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イルエステル（合成はＷＯ２００４０５８１４４、実施例１（ｂ）を参照）（８８．８８ｇ、いくつかの油分を含む、８１．８ｇ、２３８．５ｍｍｏｌのトリフラートを含むと見積もられる）を加えた。反応混合物をその後５０℃にて１２時間加熱した。反応物を冷却し、酢酸エチル、水およびＨＣｌ（２Ｎ）で処理した。有機相を水で２回洗浄し、全ての水層を酢酸エチルで再抽出し、この抽出物を水で洗浄した。全ての有機相を乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を高真空下で一晩保持し、トルエンで処理して、１時間撹拌した。ろ過により所望の化合物を得た。トルエン溶液をヘキサンおよび酢酸エチルグラジエントを使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーに供し、さらに所望の化合物を得た（全収量：６２．７２ｇ、８１％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３２５（ＭＨ^＋、１００％）

方法２
（ｉ）８−ブロモ−７−クロロ−２−（メチロキシ）−１，５−ナフチリジン

０℃のＤＭＦ（５０ｍｌ）中の３−クロロ−６−（メチロキシ）−１，５−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン（３−クロロ−６−（メチロキシ）−１，５−ナフチリジン−４−オール、合成はＷＯ２００４０５８１４４、実施例１（ａ）を参照（５．１ｇ、２４．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、内部温度を２０℃より低く保った状態で、三臭化リン（２．７７ｍｌ、２９．１ｍｍｏｌ）を滴下で加えた。反応混合物をその後１０℃にて０．５時間、その後２５℃にて１時間撹拌した。混合物をその後２００ｍｌの水の上に注ぎ、炭酸カリウムで中性ｐＨに塩基性化した。形成した固体をろ別し、水で洗浄し、オーブン、その後デシケーターで乾燥して、所望の化合物（５．８ｇ、８８％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２７４（ＭＨ^＋、１００％）

（ｉｉ）［３−クロロ−６−（メチロキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］プロパン二酸ジメチル

アルゴン下の１，４−ジオキサン（６００ｍｌ）中のマロン酸ジメチル（６８．６ｍｌ、６００ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム（６０％油中分散物）（２２ｇ、５５０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７５℃にて２時間撹拌した後、８−ブロモ−７−クロロ−２−（メチロキシ）−１，５−ナフチリジン（５４．５ｇ、２００ｍｍｏｌ）および臭化銅（Ｉ）（１０ｇ、６９．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をその後１００℃にて１８時間加熱した。反応物を冷却し、酢酸エチル、水およびＨＣｌ（２Ｎ）（１７５ｍｌ）で処理し、セライトを通してろ過した。水相（ｐＨ＝３）を酢酸エチルで抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をヘキサンおよび酢酸エチルのグラジエント（１５％〜２５％酢酸エチル／ヘキサン）を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーに供し所望の化合物（６３ｇ、９７％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３２５（ＭＨ^＋、１００％）

（ｂ）［３−クロロ−６−（メチロキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］酢酸メチル

ＤＭＳＯ（１２１０ｍｌ）中の［３−クロロ−６−（メチロキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］プロパン二酸ジメチル（５６．２３ｇ、１７３ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化リチウム（１４．９ｇ、３５０ｍｍｏｌ）および水（３．２４ｍｌ、１８０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃にて１６時間加熱し、その後冷却して、酢酸エチルおよび水で処理した。有機相を水で２回洗浄し、水層を酢酸エチルで抽出し、これを水で洗浄した。合わせた有機相を乾燥し、溶媒を除去した。残渣をヘキサンおよび酢酸エチルのグラジエントを使用するシリカゲルのクロマトグラフィーに供して、わずかに出発物質を含む所望の化合物（４３．３ｇ、９４％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２６７（ＭＨ^＋、１００％）

（ｃ）２−［３−クロロ−６−（メチロキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−２−プロペン酸メチル

シクロヘキサン（１０６０ｍｌ）中の２−［３−クロロ−６−（メチロキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］酢酸メチル（４３．３ｇ、１６２ｍｍｏｌ）、塩化ベンジルトリメチルアンモニウム（７１．２ｇ、２１３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４２ｇ、３０４ｍｍｏｌ）およびパラホルムアルデヒド（４２ｇ）の混合物を８０℃にて２４時間加熱し、冷却し、酢酸エチルおよび水で処理した。分離した後、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を乾燥し、溶媒を除去した。残渣をヘキサン／１５％酢酸エチルを使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーに供し、所望の化合物（４０．２ｇ、８９％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２７９（ＭＨ^＋、１００％）

（ｄ）２−［３−クロロ−６−（メチロキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−３−［４−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ−１−ピペリジニル｝プロピオン酸メチル

ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の２−［３−クロロ−６−（メチロキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−２−プロペン酸メチル（４．９４ｇ、１７．７５ｍｍｏｌ）、４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノピペリジン（３．８ｇ、１９ｍｍｏｌ）および１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（０．３ｍｌ）の混合物を８０℃にて７時間加熱し、冷却し、溶媒留去して乾燥した。１５％酢酸エチル／ジクロロメタンで溶出するクロマトグラフィーにより、わずかの出発物質とわずかのＤＭＦが混合した生成物（８．７６ｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４７９（ＭＨ^＋、１００％）

（ｅ）（１−｛２−［３−クロロ−６−（メチロキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−３−ヒドロキシプロピル｝−４−ピペリジニル）カルバミン酸１，１−ジメチルエチル

−７０℃、アルゴン下のＴＨＦ（１００ｍｌ）中の２−［３−クロロ−６−（メチロキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−３−［４−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ−１−ピペリジニル｝プロピオン酸メチル（４．２５ｇ、８．９ｍｍｏｌ）の溶液をＴＨＦ（１０．５ｍｌ）中の水素化アルミニウムリチウム１Ｍ溶液を滴下する処理を行い、徐々に０℃に温めておいた。溶液をこの温度にて３時間撹拌し、水（０．７９ｍｌ）、２Ｎ水酸化ナトリウム（１．４８ｍｌ）および水（１．７ｍｌ）で処理し、１時間室温にて撹拌し、ろ過した。固体をＴＨＦで洗浄し、ろ液を溶媒留去し、残渣をメタノール／ジクロロメタンで溶出するクロマトグラフィー処理して、生成物（２．１７ｇ、５４％）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４５１（ＭＨ^＋、１００％）

（ｆ）｛１−［（３−クロロ−７−オキソ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−４−イル）メチル］−４−ピペリジニル｝カルバミン酸１，１−ジメチルエチル

０℃のジクロロメタン（２０ｍｌ）中の（１−｛２−［３−クロロ−６−（メチロキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−３−ヒドロキシプロピル｝−４−ピペリジニル）カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（３．０８ｇ、不純物を含む、２ｇ、４．４４ｍｍｏｌ含有とみなされる）の溶液に、トリエチルアミン（０．９７ｍｌ、７ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（０．４２６ｍｌ、５．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温に温め、１８時間撹拌した後、３５℃に加熱し７時間撹拌した。反応混合物をその後ジクロロメタンで希釈し、重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。水相をジクロロメタンで２回抽出し、合わせた有機相を乾燥し、溶媒を除去した。残渣をジクロロメタンおよびメタノールのグラジエントを使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーに供して、所望の化合物（１．４７５ｇ、７９％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４１９（ＭＨ^＋、２０％）、３１９（１００％）

（ｇ）４−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−３−クロロ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン

ジクロロメタン（１５ｍｌ）中の｛１，１−ジメチルエチル｛１−［（３−クロロ−７−オキソ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−４−イル）メチル］−４−ピペリジニル｝カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（１．４７５ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）の懸濁物をトリフルオロ酢酸（１２ｍｌ）で処理し、室温にて１時間撹拌した。反応混合物を溶媒留去し、その後重炭酸ナトリウム水溶液および４：１ジクロロメタン：メタノール溶液で処理した。水相を４：１ジクロロメタン：メタノール溶液で１５回抽出し、その後合わせた有機相を乾燥し、溶媒を除去した。残渣をジクロロメタン、メタノールおよびアンモニア水のグラジエントを使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーに供して所望の化合物（０．９４ｇ、８４％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３１９（ＭＨ^＋、３０％）、１５２（１００％）

（ｈ）標記の化合物
クロロホルム（１．５ｍｌ）およびメタノール（１．５ｍｌ）中の４−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−３−クロロ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン（７５ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）、２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボキシアルデヒド（合成はＷＯ２００４０５８１４４、実施例２（ｃ）を参照）（３９ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）および３Ａ分子ふるいの混合物を６５℃にて３時間加熱し、冷却した後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１００ｍｇ、０．４７２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温にて１８時間撹拌し、珪藻土を通してろ過し、溶媒留去した。残渣を重炭酸ナトリウム水溶液および４：１ジクロロメタン：メタノール混合物で処理した。水相を４：１ジクロロメタン：メタノール混合物で２回抽出した後、合わせた有機相を乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をジクロロメタン、メタノールおよびアンモニア水のグラジエントを使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーに供し、標記の化合物の遊離塩基（０．０８７ｇ、７９％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ_３） １．３５〜１．５（２Ｈ、ｍ）、１．８〜２．０（２Ｈ、ｍ）、２．１１（１Ｈ、ｄｔ）、２．２８（１Ｈ、ｄｔ）、２．４０〜２．６０（２Ｈ、ｍ）、２．７３（１Ｈ、ブロード ｄ）、２．９５〜３．０５（２Ｈ、ｍ）、３．８０（２Ｈ、ｓ）、３．９５〜４．０５（１Ｈ、ｍ）、４．２５〜４．３５（４Ｈ、ｍ）、４．４２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ１３および９Ｈｚ）、４．５８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ１３および４Ｈｚ）、６．８３（１Ｈ、ｓ）、６．８７（１Ｈ、ｄ、Ｊ１０Ｈｚ）７．８８（１Ｈ、ｄ、Ｊ１０Ｈｚ）、８．１１（１Ｈ、ｓ）、８．３８（１Ｈ、ｓ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４６８（ＭＨ^＋、４０％）、１５０（１００％）
標記の化合物の遊離塩基はジクロロメタン／メタノール中に溶解し、１当量の１Ｍ ＨＣｌ／ジエチルエーテルを加え、その後溶媒留去して乾燥することにより塩酸塩に変換した。ＭＳは遊離塩基としてである。

実施例３Ａ
ラセミ体の３−クロロ−４−［（４−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン 塩酸塩

標記の化合物の遊離塩基を、実施例２（ｈ）により、４−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−３−クロロ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン（１５０ｍｇ）および３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルバルデヒド（合成はＷＯ２００３０８７０９８、実施例３０１（ｄ）を参照）（９２ｍｇ）から、８８％の収率で調製した。
^１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ_３） １．３５〜１．５（２Ｈ、ｍ）、１．８〜２．０（２Ｈ、ｍ）、２．１１（１Ｈ、ｄｔ）、２．２８（１Ｈ、ｄｔ）、２．４０〜２．６０（２Ｈ、ｍ）、２．７４（１Ｈ、ブロード ｄ）、２．９５〜３．０５（２Ｈ、ｍ）、３．４８（２Ｈ、ｓ）、３．８４（２Ｈ、ｓ）、３．９５〜４．０５（１Ｈ、ｍ）、４．４２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ１３および９Ｈｚ）、４．５８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ１３および４Ｈｚ）、６．８７（１Ｈ、ｄ、Ｊ１０Ｈｚ）、６．９９（１Ｈ、ｄ、Ｊ８Ｈｚ）、７．５８（１Ｈ、ｄ、Ｊ８Ｈｚ）、７．８９（１Ｈ、ｄ、Ｊ１０Ｈｚ）、８．１１（１Ｈ、ｓ）、８．２９（１Ｈ、ブロード ｓ）、８．３８（１Ｈ、ｓ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４９７（ＭＨ^＋、４０％）、２９１（１００％）
標記の化合物の遊離塩基はクロロホルムに溶解し、１当量の１Ｍ ＨＣｌ／ジエチルエーテルを加え、その後溶媒留去して乾燥することにより塩酸塩に変換した。ＭＳは遊離塩基としてである。

実施例３Ｂ
ラセミ体の３−クロロ−４−［（４−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン 二塩酸塩
ラセミ体の３−クロロ−４−［（４−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オンをクロロホルムに溶解し、１Ｍ ＨＣｌ／ジエチルエーテルを加えることにより二塩酸塩に変換し、その後溶媒留去して乾燥した。ＭＳは遊離塩基としてである。

実施例４および５
３−クロロ−４−［（４−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン 二塩酸塩 エナンチオマー１およびエナンチオマー２

ラセミ体の３−クロロ−４−［（４−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン）（６０ｍｇ）をＮ−メチルピロリジノン（３ｍＬ）に溶解し、ＣＨ_３ＣＮ中０．１％イソプロピルアミンおよびイソプロピルアルコール中０．１％イソプロピルアミンで流速１．０ｍＬ／分で溶出し、３２０ｎｍでＵＶ検出しながら、キラルパックＬＡカラム（５ミクロン）上に複数回注入（０．６ｍｇの基質を１００回注入）して分割した。３−クロロ−４−［（４−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン）の速く進むエナンチオマー（＞９９％ｅｅ、保持時間１０．８分、エナンチオマー１と指定した）（二塩酸塩に変換後、３１ｍｇ）および３−クロロ−４−［（４−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン）の遅く進むエナンチオマー（９８％ｅｅ、保持時間１３．２分、エナンチオマー２と指定した）（二塩酸塩に変換後、３１ｍｇ）を得た。
エナンチオマー１は［α］Ｄ^＋３１．７°（メタノール、ｃ＝１．００％、２５℃）を示した。
エナンチオマー２は［α］Ｄ⁻３１．４°（メタノール、ｃ＝１．００％、２５℃）を示した。

実施例６
３−クロロ−４−［（４−｛［３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン 塩酸塩

標記の化合物の遊離塩基を４−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−３−クロロ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン（７５ｍｇ）および３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキシアルデヒド（合成はＷＯ２００３０８７０９８、実施例３１（ｅ）を参照）から、実施例２（ｈ）の一般的方法に従って、収率７６％で調製した。
^１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ_３） １．３５〜１．５（２Ｈ、ｍ）、１．８〜２．０（２Ｈ、ｍ）、２．１１（１Ｈ、ｄｔ）、２．２８（１Ｈ、ｄｔ）、２．４０〜２．６０（２Ｈ、ｍ）、２．７４（１Ｈ、ブロード ｄ）、２．９５〜３．０５（２Ｈ、ｍ）、３．８２（２Ｈ、ｓ）、３．９５〜４．０５（１Ｈ、ｍ）、４．４２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ１３および９Ｈｚ）、４．５９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ１３および４Ｈｚ）、４．６４（２Ｈ、ｓ）、６．８７（１Ｈ、ｄ、Ｊ１０Ｈｚ）、６．９４（１Ｈ、ｄ、Ｊ８Ｈｚ）、７．２１（１Ｈ、ｄ、Ｊ８Ｈｚ）、７．８９（１Ｈ、ｄ、Ｊ１０Ｈｚ）、８．１１（１Ｈ、ｓ）、８．３８（１Ｈ、ｓ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４８１（ＭＨ^＋、１５％）、１６３（１００％）
標記の化合物の遊離塩基はクロロホルムに溶解し、１当量の１Ｍ ＨＣｌ／ジエチルエーテルを加え、その後溶媒留去して乾燥することにより塩酸塩に変換した。ＭＳは遊離塩基としてである。

実施例７
３−クロロ−４−［（４−｛［（７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン 塩酸塩

標記の化合物の遊離塩基を４−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−３−クロロ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン（７５ｍｇ）および７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキシアルデヒド（合成はＷＯ２００３０６４４２１、実施例１５（ｃ）を参照）（５０ｍｇ）から、実施例２（ｈ）の一般的方法に従って収率８４％で調製した。
^１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ_３） １．４５〜１．６（２Ｈ、ｍ）、１．８５〜２．０５（２Ｈ、ｍ）、２．１３（１Ｈ、ｄｔ）、２．３０（１Ｈ、ｄｔ）、２．４９（１Ｈ、ｔ）、２．５５〜２．６５（１Ｈ、ｍ）、２．７６（１Ｈ、ブロード ｄ）、２．９５〜３．１０（２Ｈ、ｍ）、３．９６（２Ｈ、ｓ）、３．９５〜４．０５（１Ｈ、ｍ）、４．４２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ１３および９Ｈｚ）、４．５９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ１３および４Ｈｚ）、４．６４（２Ｈ、ｓ）、６．８７（１Ｈ、ｄ、Ｊ１０Ｈｚ）、７．２５（１Ｈ、ｓ）、７．８９（１Ｈ、ｄ、Ｊ１０Ｈｚ）、８．１１（１Ｈ、ｓ）、８．３８（１Ｈ、ｓ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５１５（ＭＨ^＋、２０％）、１９７（１００％）
標記の化合物の遊離塩基はクロロホルムに溶解し、１当量の１Ｍ ＨＣｌ／ジエチルエーテルを加え、その後溶媒留去して乾燥することにより塩酸塩に変換した。ＭＳは遊離塩基としてである。

実施例８
３−クロロ−４−［（４−｛［（８−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン 塩酸塩

（ａ）３−フルオロ−４，５−ジヒドロキシベンズアルデヒド
０℃のジクロロメタン（８０ｍｌ）中の３−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−（メチロキシ）ベンズアルデヒド（５．０ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）の溶液に、三臭化ホウ素（４３ｍｌ、ジクロロメタン中の１Ｍ溶液）を滴下で加え、その後反応物を１時間室温で撹拌しておき、その後溶媒を減圧下で除去して、残渣をＨＣｌ水溶液（１Ｍ）で酸性化した。得られた固体をろ過し、水で洗浄し、真空中で乾燥して所望の化合物（０．６６ｇ、１４％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ１５７（ＭＨ^＋、１００％）

（ｂ）８−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボキシアルデヒド
ＤＭＦ（３０ｍｌ）中の３−フルオロ−４，５−ジヒドロキシベンズアルデヒド（０．６６ｇ、４．２ｍｍｏｌ）の溶液に炭酸カリウム（１．１５ｇ、８．３ｍｍｏｌ）および１，２−ジブロモエタン（０．７２ｍｌ、８．３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を８０℃に１８時間加熱した後、溶媒を減圧下で除去した。反応混合物をその後ジクロロメタンおよび水で処理した。水相をジクロロメタンで２回抽出し、合わせた有機相を乾燥し、溶媒を減圧下で除去してクリーム色の固体である所望の化合物（０．７３ｇ、９５％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ１８３（ＭＨ^＋、１００％）

（ｃ）標記の化合物
標記の化合物の遊離塩基を４−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−３−クロロ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン（３２ｍｇ）および８−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボキシアルデヒド（１８．２ｍｇ）から、実施例２（ｈ）の一般的方法に従って、収率５６％で調製した。
^１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ_３） １．３５〜１．５（２Ｈ、ｍ）、１．８〜２．０（２Ｈ、ｍ）、２．１０（１Ｈ、ｄｔ）、２．２７（１Ｈ、ｄｔ）、２．４０〜２．６０（２Ｈ、ｍ）、２．７２（１Ｈ、ブロード ｄ）、２．９５〜３．０５（２Ｈ、ｍ）、３．６９（２Ｈ、ｓ）、３．９５〜４．０５（１Ｈ、ｍ）、４．２５〜４．３５（４Ｈ、ｍ）、４．４２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ１３および９Ｈｚ）、４．５８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ１３および４Ｈｚ）、６．６０〜６．７０（２Ｈ、ｍ）、６．８７（１Ｈ、ｄ、Ｊ１０Ｈｚ）、７．８９（１Ｈ、ｄ、Ｊ１０Ｈｚ）、８．３８（１Ｈ、ｓ）
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４８５（ＭＨ^＋、７０％）、２１９（１００％）
標記の化合物の遊離塩基はクロロホルムに溶解し、１当量の１Ｍ ＨＣｌ／ジエチルエーテルを加え、その後溶媒留去して乾燥することにより塩酸塩に変換した。ＭＳは遊離塩基としてである。

実施例９
Ｎ−｛１−［（３−クロロ−７−オキソ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−４−イル）メチル］−４−ピペリジニル｝−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサミド 塩酸塩

ＤＭＦ（２ｍｌ）中の３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボン酸（合成はＷＯ２００３０８７０９８、実施例３０１（ｂ）参照）（５０ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）、４−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−３−クロロ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン（７５ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０６６ｍｌ、０．４７２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（９５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温にて１８時間撹拌した。反応混合物をその後乾燥のために溶媒留去し、高真空下で３０時間保持し、ジクロロメタンおよび重炭酸ナトリウム水溶液で処理して３０分間激しく撹拌した。固体をろ別し、水およびジクロロメタンで洗浄し、真空中で乾燥して標記の化合物の遊離塩基（１００ｍｇ、８３％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ δ（ｄ_６−ＤＭＳＯ） １．４５〜１．６（２Ｈ、ｍ）、１．８〜１．９５（２Ｈ、ｍ）、２．１７（１Ｈ、ｔ）、２．３６（１Ｈ、ｔ）、２．６０〜２．８０（２Ｈ、ｍ）、２．９１（１Ｈ、ｄｄ）、３．０１（１Ｈ、ブロード ｄ）、３．６３（２Ｈ、ｓ）、３．７５〜３．８５（１Ｈ、ｍ）、４．１０〜４．２０（１Ｈ、ｍ）、４．２５〜４．４５（２Ｈ、ｍ）、６．８２（１Ｈ、ｄ、Ｊ１０Ｈｚ）、７．５８（１Ｈ、ｄ、Ｊ８Ｈｚ）、７．９５（１Ｈ、ｄ、Ｊ８Ｈｚ）、７．９９（１Ｈ、ｄ、Ｊ１０Ｈｚ）、８．０５（１Ｈ、ｄ、Ｊ８Ｈｚ）、８．４５（１Ｈ、ｓ）
ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ５０９（［Ｍ−Ｈ］⁻、１００％）
標記の化合物の遊離塩基は氷冷した１：１クロロホルム／メタノールに懸濁し、１当量の１Ｍ ＨＣｌ／ジエチルエーテルを加え（溶液が得られ）、その後溶媒留去して乾燥することにより塩酸塩に変換した。ＭＳは遊離塩基としてである。

実施例１０
４−（｛４−［２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３−フルオロ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン 塩酸塩

（ａ）［３−フルオロ−６−（メチロキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］プロパン二酸ジメチル
方法１
乾燥１，４−ジオキサン（２００ｍｌ）中のマロン酸ジメチル（６．０５ｍｌ、５３ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム（６０％油中分散物）（２．１２ｇ、５３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１０分間撹拌し、１０分間超音波処理した後、酢酸パラジウム（０．５ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加えた。アルゴンの気泡を短時間通し、その後８−ブロモ−７−フルオロ−２−（メチロキシ）−１，５−ナフチリジン（合成はＷＯ２００４０５８１４４、実施例５３（ｇ）を参照）（５ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）およびトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（０．５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をその後９５℃にてアルゴン下で９６時間加熱した。反応混合物をその後冷却し、水、ＨＣｌ（２Ｎ、２６．５ｍｌ）および酢酸エチルで処理した。有機相を乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をヘキサン／２０％酢酸エチルを使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーに供して所望の化合物（３．５５ｇ、約８０％の純度）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３０９（ＭＨ^＋、１００％）

方法２
アルゴン下の乾燥１，４−ジオキサン（７５０ｍｌ）中のマロン酸ジメチル（６８．６ｍｌ、６００ｍｍｏｌ）の溶液をオーバーヘッドスターラーで撹拌し、水酸化ナトリウム（２２ｇの６０％油中分散物、５５０ｍｍｏｌ）で処理した。泡立ちが弱くなったら、混合物を８０℃で２．５時間、均一なスラリーになる時間まで、加熱した。臭化銅（Ｉ）（１０ｇ）を加え、５分後、８−ブロモ−７−フルオロ−２−（メチロキシ）−１，５−ナフチリジン（５１．４ｇ、２００ｍｍｏｌ）を加えた。温度を１００℃に上げ、２０時間撹拌を続けた。混合物を冷却し、酢酸エチル（１リットル）／水（１リットル）／２Ｎ ＨＣｌ（１７５ｍｌ）中に注ぎ、振とうして、珪藻土を通してろ過した。水相のｐＨを３〜４に調整し、混合物を振とうして分離した。有機相を希薄な食塩水で洗浄し、水相を酢酸エチルで抽出し、洗浄した。全有機溶媒を乾燥し、留去した。ヘキサン／酢酸エチルグラジエントを使用するクロマトグラフィーにより、所望の化合物（５６．０８ｇ、９０％）を得た。

（ｂ）［３−フルオロ−６−（メチロキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］酢酸メチル
ＤＭＳＯ（１１７５ｍｌ）中の［３−フルオロ−６−（メチロキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］プロパン二酸ジメチル（５２ｇ、１６９ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（１４．５ｇ、３４０ｍｍｏｌ）および水（３．４３ｍｌ、１９０ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃にて２４時間加熱し、冷却した。溶液を水および酢酸エチルとともに振とうし、分離し、有機相を水で２回洗浄した。全ての水相を酢酸エチルで再抽出し、これを水で洗浄した。合わせた有機相を乾燥し、溶媒留去し、残渣をヘキサン／酢酸エチルを使用するクロマトグラフィー処理して、約１０％の出発物質を含む所望の化合物（３５．７９ｇ）を得た。

（ｃ）２−［３−フルオロ−６−（メチロキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−２−プロペン酸メチル
シクロヘキサン（１リットル）中の［３−フルオロ−６−（メチロキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］酢酸メチル（３５．７９ｇ、１４３ｍｍｏｌ）、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（５１．５ｇ）、炭酸カリウム（３０．４ｇ）およびパラホルムアルデヒド（３０．４ｇ）を８０℃にてアルゴン下で一晩撹拌し、冷却し、水および酢酸エチルとともに振とうした。分離後、水相を酢酸エチルで再抽出し、合わせた有機相を乾燥し、溶媒留去した。１５％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するクロマトグラフィーにより、生成物（２４．６６ｇ、６６％）を得た。

（ｄ）３−［４−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１−ピペリジニル］−２−［３−フルオロ−６−（メチロキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］プロピオン酸メチル
ＤＭＦ（６５ｍｌ）中の２−［３−フルオロ−６−（メチロキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−２−プロペン酸メチル（１５ｇ、５７．３ｍｍｏｌ）、４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノピペリジン（１３．２ｇ、６６ｍｍｏｌ）および１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（１ｍｌ）の混合物を８０℃にて５時間加熱し、冷却し、溶媒留去した。クロマトグラフィー処理（メタノール／ジクロロメタングラジエント）により約９重量％のＤＭＦを含む生成物（２６．６３ｇ）を得た。

（ｅ）（１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチロキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−３−ヒドロキシプロピル｝−４−ピペリジニル）カルバミン酸１，１−ジメチルエチル
３−［４−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１−ピペリジニル］−２−［３−フルオロ−６−（メチロキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］プロピオン酸メチルの溶液（２６．６３ｇ、で９重量％のＤＭＦを含む、５２．５ｍｍｏｌと見積もられる）をアルゴン下で−７０℃にて撹拌し、ＴＨＦ（６０ｍｌ）中の１Ｍ水素化アルミニウムリチウム溶液で処理した。混合物を−１０℃に温めておき、氷浴中で２時間撹拌し、水（４．５ｍｌ）、２Ｎ ＮａＯＨ溶液（８．４４ｍｌ）および水（９．７ｍｌ）で処理し、さらに３０分間撹拌した。固体をろ別し、ＴＨＦで洗浄してろ液を溶媒留去した。残渣のクロマトグラフィー処理（メタノール／ジクロロメタングラジエント）により生成物（１８．２８ｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＣＰＩ＋）ｍ／ｚ４３５（ＭＨ^＋、１００％）

（ｆ）｛１−［（３−フルオロ−７−オキソ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−４−イル）メチル］−４−ピペリジニル｝カルバミン酸１，１−ジメチルエチル
ジクロロメタン（１８０ｍｌ）中の（１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチロキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−３−ヒドロキシプロピル｝−４−ピペリジニル）カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（１８．２８ｇ、いくつかの非アルコール不純物および１リットルのＭｅＯＨを含む、４０ｍｍｏｌのアルコールを含む化合物を含むと判断される）の溶液をアルゴン下で、氷冷して撹拌し、トリエチルアミン（１１．１ｍｌ、８０ｍｍｏｌ）およびメタンスルホン酸無水物（８．７ｇ、５０ｍｍｏｌ）で処理した。１時間後、溶液を２時間還流して加熱し、溶媒留去し、クロロホルム（１８０ｍｌ）に再溶解した。この溶液をアルゴン下で５５℃にて３日間加熱し、冷却し、重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、水層をクロロホルムで２回再抽出した。合わせた有機相を乾燥し、溶媒留去した。残渣のクロマトグラフィー処理（メタノール／ジクロロメタングラジエント）およびいくつかの純粋でない画分の再クロマトグラフィー処理により、生成物（１３．３５ｇ、重量％で１２．５％のジクロロメタンを含む）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４２５（ＭＮａ^＋、２０％）、３０３（１００％）

（ｇ）４−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−３−フルオロ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン
ジクロロメタン（１２５ｍｌ）中の｛１−［（３−フルオロ−７−オキソ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−４−イル）メチル］−４−ピペリジニル｝カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（１３．３５ｇ、重量％で１２．５％のジクロロメタンを含む）の溶液を氷冷し、ＴＦＡ（１００ｍｌ）で処理し、室温にて１時間撹拌し、溶媒留去した。残渣を重炭酸ナトリウム溶液（過剰）および１５％メタノール／ジクロロメタンとともに振とうし、分離し、水層を約５０倍の１５％メタノール／ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を乾燥し、溶媒留去し、残渣をジクロロメタン／メタノール／０．８８アンモニア ９：１：０．１を使用するクロマトグラフィー処理して生成物（８．１ｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３０３（ＭＨ^＋、５０％）、２０２（１００％）

（ｈ）標記の化合物
標記の化合物の遊離塩基を４−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−３−フルオロ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン（３２ｍｇ）および２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボキシアルデヒド（合成はＷＯ２００４０５８１４４、実施例２（ｃ）を参照（１７．５ｍｇ）から、実施例２（ｈ）の一般的方法に従って調製した（３２ｍｇ、６７％）。
^１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ_３） １．３５〜１．５（２Ｈ、ｍ）、１．８〜２．０（２Ｈ、ｍ）、２．１１（１Ｈ、ｄｔ）、２．２４（１Ｈ、ｄｔ）、２．５０〜２．６０（２Ｈ、ｍ）、２．７５〜２．９０（２Ｈ、ｍ）、２．９６（１Ｈ、ブロード ｄ）、３．８０（２Ｈ、ｓ）、４．０５〜４．１５（１Ｈ、ｍ）、４．２５〜４．３５（４Ｈ、ｍ）、４．４０〜４．５５（２Ｈ、ｍ）、６．８０〜６．９０（２Ｈ、ｍ）、７．８８（１Ｈ、ｄ、Ｊ１０Ｈｚ）、８．１１（１Ｈ、ｓ）、８．３２（１Ｈ、ｓ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４５２（ＭＨ^＋、４０％）、１５０（１００％）
標記の化合物の遊離塩基はクロロホルムに溶解し、１当量の１Ｍ ＨＣｌ／ジエチルエーテルを加え、その後溶媒留去して乾燥することにより塩酸塩に変換した。ＭＳは遊離塩基としてである。

実施例１１
３−フルオロ−４−［（４−｛［３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン 塩酸塩

標記の化合物の遊離塩基を４−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−３−フルオロ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オンおよび３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキシアルデヒド（合成はＷＯ２００３０８７０９８、実施例３０１（ｄ）を参照）から、実施例２（ｈ）の一般的な方法に従って６５％の収率で調製した。
^１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ_３） １．４〜１．５５（２Ｈ、ｍ）、１．８〜２．０（２Ｈ、ｍ）、２．１２（１Ｈ、ｄｔ）、２．２４（１Ｈ、ｄｔ）、２．５０〜２．６０（２Ｈ、ｍ）、２．７５〜２．９０（２Ｈ、ｍ）、２．９８（１Ｈ、ブロード ｄ）、３．４８（２Ｈ、ｓ）、３．８５（２Ｈ、ｓ）、４．０５〜４．１５（１Ｈ、ｍ）、４．４０〜４．５５（２Ｈ、ｍ）、６．８３（１Ｈ、ｄ、Ｊ１０Ｈｚ）、６．９９（１Ｈ、ｄ、Ｊ８Ｈｚ）、７．５８（１Ｈ、ｄ、Ｊ８Ｈｚ）、７．８９（１Ｈ、ｄ、Ｊ１０Ｈｚ）、８．２１（１Ｈ、ブロード ｓ）、８．３３（１Ｈ、ｓ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４８１（ＭＨ^＋、３０％）、１７９（１００％）
標記の化合物の遊離塩基はクロロホルムに溶解し、１当量の１Ｍ ＨＣｌ／ジエチルエーテルを加え、その後溶媒留去して乾燥することにより塩酸塩に変換した。ＭＳは遊離塩基としてである。

実施例１２
Ｎ−｛１−［（３−フルオロ−７−オキソ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−４−イル）メチル］−４−ピペリジニル｝−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキサミド 塩酸塩

ＤＭＦ（３ｍｌ）中の４−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−３−フルオロ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン（０．３５ｍｍｏｌ、いくつかのＤＭＦと混合）および３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボン酸（合成はＷＯ２００４０５８１４４、実施例６５を参照）（６８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の混合物をトリエチルアミン（０．２４３ｍｌ、１．７５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１４５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）で処理し、室温にて一晩撹拌した。溶媒を留去し、残渣を高真空下で乾燥し、ジクロロメタンおよび重炭酸ナトリウム水溶液で処理した。３０分間激しく撹拌した後、固体をろ別し、水およびジクロロメタンで洗浄し、乾燥して標記の化合物の遊離塩基（８２ｍｇ、４９％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ δ（ｄ_６−ＤＭＳＯ） １．４５〜１．６（２Ｈ、ｍ）、１．８〜１．９５（２Ｈ、ｍ）、２．１７（１Ｈ、ｔ）、２．３０（１Ｈ、ｔ）、２．６０〜２．８０（２Ｈ、ｍ）、２．８２（１Ｈ、ブロード ｄ）、２．９５（１Ｈ、ブロード ｄ）、３．７〜３．８５（１Ｈ、ｍ）、４．１５〜４．３（２Ｈ、ｍ）、４．３５〜４．４５（１Ｈ、ｍ）、４．７４（２Ｈ、ｓ）、６．７７（１Ｈ、ｄ、Ｊ１０Ｈｚ）、７．４６（１Ｈ、ｄ、Ｊ８Ｈｚ）、７．６０（１Ｈ、ｄ、Ｊ８Ｈｚ）、７．８６（１Ｈ、ｄ、Ｊ８Ｈｚ）、７．９８（１Ｈ、ｄ、Ｊ１０Ｈｚ）、８．４５（１Ｈ、ｓ）、１１．３５（１Ｈ、ブロード ｓ）
ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４７７（［Ｍ−Ｈ］⁻、１００％）
標記の化合物の遊離塩基はクロロホルム／メタノールに懸濁し、１当量の１Ｍ ＨＣｌ／ジエチルエーテルを加え（溶液が得られ）、その後溶媒留去して乾燥することにより塩酸塩に変換した。ＭＳは遊離塩基としてである。

実施例１３
３−クロロ−４−［（（３Ｒ、４Ｓ）−４−｛［（７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）メチル］アミノ｝−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）メチル］−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン、ジアステレオマー１ 塩酸塩

（ａ）ラセミ体の２−［３−クロロ−６−（メチロキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−３−［（３Ｒ、４Ｓ）−４−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル｝プロピオン酸メチル
ＤＭＦ（７．５ｍｌ）中の２−［３−クロロ−６−（メチロキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−２−プロペン酸メチル（１．８６ｇ、６．６７ｍｍｏｌ）、［（３Ｒ、４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（合成はＷＯ２００４０５８１４４、実施例５（ｃ）、エナンチオマー１を参照）（１．５ｇ）および１０滴の１，１，３，３−テトラメチルグアニジンの混合物を８０℃にてアルゴン下で４時間加熱し、冷却して溶媒留去した。残渣のクロマトグラフィー処理（１％メタノール／ジクロロメタンで溶出）により、生成物（３．３３ｇ）を、約９０％の純度（主な不純物はＤＭＦ）で得た。
ＭＳ（ＡＣＰＩ＋）ｍ／ｚ４９５（ＭＨ^＋、１００％）

（ｂ）ラセミ体の（（３Ｒ，４Ｓ）−１−｛２−［３−クロロ−６−（メチロキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−３−ヒドロキシプロピル｝−３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル）カルバミン酸１，１−ジメチルエチル
−７０℃、アルゴン下でのＴＨＦ（１０ｍｌ）中の、ラセミ体の２−［３−クロロ−６−（メチロキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−３−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル｝プロピオン酸メチル（０．４２５ｇ）の溶液を、ＴＨＦ（１．０５ｍｌ）中の１Ｍ水素化アルミニウムリチウム溶液で処理し、０℃に温めておいた。混合物を氷浴中で２時間撹拌し、水（０．０７９ｍｌ）、２Ｎ ＮａＯＨ溶液（０．１４８ｍｌ）および水（０．１７ｍｌ）で処理し、一晩撹拌し、珪藻土を通してろ過し、溶媒留去した。反応を、ＴＨＦ（６８ｍｌ）中のラセミ体の２−［３−クロロ−６−（メチロキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−３−［（３Ｒ、４Ｓ）−４−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル｝プロピオン酸メチル（２．９ｇ）の溶液およびＴＨＦ（７．１ｍｌ）中の１Ｍ水素化アルミニウムリチウム溶液を使用して継続した。２個の反応の粗生成物を合わせ、メタノール／ジクロロメタングラジエントを使用するクロマトグラフィー処理により生成物（１．８２８ｇ、５８％）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４６７（ＭＨ^＋、１００％）

（ｃ）ラセミ体の｛（３Ｒ，４Ｓ）−１−［（３−クロロ−７−オキソ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−４−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル｝カルバミン酸１，１−ジメチルエチル
０℃のジクロロメタン（１ｍｌ）中の、ラセミ体の（（３Ｒ，４Ｓ）−１−｛２−［３−クロロ−６−（メチロキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−３−ヒドロキシプロピル｝−３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル）カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（１００ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．０４５ｍｌ、０．３２１ｍｍｏｌ）および塩化トルエンスルホニル（４５ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温に温め、１８時間撹拌し、このときＬＣＭＳは所望の生成物への良好な変換を示した。反応をジクロロメタン（１８ｍｌ）中の、ラセミ体の（（３Ｒ，４Ｓ）−１−｛２−［３−クロロ−６−（メチロキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−３−ヒドロキシプロピル｝−３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル）カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（１．７２８ｇ、３．７１ｍｍｏｌ）の溶液、トリエチルアミン（０．７８ｍｌ、５．６ｍｍｏｌ）および塩化トルエンスルホニル（８１５ｍｇ、４．２８ｍｍｏｌ）を使用して繰り返した（この場合、撹拌を３日間継続した）。２個の反応混合物を合わせ、その後ジクロロメタンおよび重炭酸ナトリウム水溶液で処理した。水相をジクロロメタンで２回抽出し、合わせた有機相を乾燥し、溶媒を除去した。残渣をジクロロメタンおよびメタノールのグラジエントを使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーに供して所望の化合物（１．３０ｇ、７６％）を得た。
ＭＳ（ＡＣＰＩ＋）ｍ／ｚ４３５（ＭＨ^＋、１０％）、３３５（１００％）

（ｄ）ラセミ体の４−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］メチル｝−３−クロロ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン
この化合物をラセミ体の｛（３Ｒ，４Ｓ）−１−［（３−クロロ−７−オキソ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−４−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル｝カルバミン酸１，１−ジメチルエチルから、実施例２（ｇ）の一般的方法（ただし、約３０倍の４：１ジクロロメタン／メタノールと水溶液との抽出を必要とする）により６０％の収率で調製した。
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３３５（ＭＨ^＋、１００％）

（ｅ）４−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］メチル｝−３−クロロ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン ジアステレオマー１およびジアステレオマー２
ラセミ体の４−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］メチル｝−３−クロロ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン（４００ｍｇ）をキラルパックＡＤの分取ＨＰＬＣに供した。この手順により、速く進むジアステレオマー（ジアステレオマー１、１３２ｍｇ）を９９．６％ｄｅで、遅く進むジアステレオマー（ジアステレオマー２、１３４ｍｇ）を９８．６％ｄｅで得た。

（ｆ）標記の化合物
標記の化合物の遊離塩基を４−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］メチル｝−３−クロロ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン ジアステレオマー１および８−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボキシアルデヒドから、実施例２（ｈ）の一般的方法に従って調製した（１８ｍｇ、４８％）。
^１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ_３） １．６〜１．８（２Ｈ、ｍ）、２．２〜２．４（２Ｈ、ｍ）、２．４５〜２．６０（２Ｈ、ｍ）、２．７１（１Ｈ、ブロード ｄ）、３．０５〜３．２（２Ｈ、ｍ）、３．７１（２Ｈ、ＡＢｑ）、３．８７（１Ｈ、ブロード ｓ）、３．９５〜４．０５（１Ｈ、ｍ）、４．２５〜４．３５（４Ｈ、ｍ）、４．４６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ１３および８Ｈｚ）、４．５３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ１３および４Ｈｚ）、６．６〜６．７（２Ｈ、ｍ）、６．８７（１Ｈ、ｄ、Ｊ１０Ｈｚ）、７．８９（１Ｈ、ｄ、Ｊ１０Ｈｚ）、８．３９（１Ｈ、ｓ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５０１（ＭＨ^＋、４０％）、１６７（１００％）
標記の化合物の遊離塩基はクロロホルムに溶解し、１当量の１Ｍ ＨＣｌ／ジエチルエーテルを加え、その後溶媒留去して乾燥することにより塩酸塩に変換した。ＭＳは遊離塩基としてである。

実施例１４
３−クロロ−４−［（（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛［（７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）メチル］アミノ｝−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）メチル］−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン、ジアステレオマー２ 塩酸塩

標記の化合物の遊離塩基を４−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］メチル｝−３−クロロ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン ジアステレオマー２および８−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボキシアルデヒドから、実施例２（ｈ）の一般的方法に従って調製した（１６ｍｇ、４２％）。
^１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ_３） １．６〜１．８（２Ｈ、ｍ）、２．１６（１Ｈ、ｄｔ）、２．４０〜２．６０（３Ｈ、ｍ）、２．７８（１Ｈ、ブロード ｄ）、２．９３（１Ｈ、ブロード ｄ）、３．０８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ１３および４Ｈｚ）、３．７０（２Ｈ、ＡＢｑ）、３．８４（１Ｈ、ブロード ｓ）、３．９５〜４．０５（１Ｈ、ｍ）、４．２５〜４．３５（４Ｈ、ｍ）、４．４６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ１３および９Ｈｚ）、４．５４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ１３および４Ｈｚ）、６．６〜６．７５（２Ｈ、ｍ）、６．８７（１Ｈ、ｄ、Ｊ１０Ｈｚ）、７．８９（１Ｈ、ｄ、Ｊ１０Ｈｚ）、８．３９（１Ｈ、ｓ）
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ５０１（ＭＨ^＋、４０％）、１６７（１００％）
標記の化合物の遊離塩基はクロロホルムに溶解し、１当量の１Ｍ ＨＣｌ／ジエチルエーテルを加え、その後溶媒留去して乾燥することにより塩酸塩に変換した。ＭＳは遊離塩基としてである。

実施例１５
４−（｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル｝メチル）−３−フルオロ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン 塩酸塩

（ａ）ラセミ体の２−［３−フルオロ−６−（メチロキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−３−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル｝プロピオン酸メチル
ＤＭＦ（７．５ｍｌ）中の２−［３−フルオロ−６−（メチロキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−２−プロペン酸メチル（１．７４ｇ、６．６７ｍｍｏｌ）、［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（合成はＷＯ２００４０５８１４４、実施例５（ｃ）、シス−（３−ヒドロキシ−ピペリジン−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル エナンチオマー１を参照）（１．５ｇ）および１０滴の１，１，３，３−テトラメチルグアニジンの混合物を８０℃にてアルゴン下で３時間加熱し、冷却し、溶媒留去した。残渣のクロマトグラフィー処理（メタノール／ジクロロメタングラジエントで溶出）により、生成物（３．２７ｇ）を、約９０％の純度（主な不純物はＤＭＦ）で得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４７９（ＭＨ^＋、１００％）

（ｂ）ラセミ体の（（３Ｒ，４Ｓ）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチロキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−３−ヒドロキシプロピル｝−３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル）カルバミン酸１，１−ジメチルエチル
−７０℃、アルゴン下のＴＨＦ（７０ｍｌ）中の、ラセミ体の２−［３−フルオロ−６−（メチロキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−３−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル｝プロピオン酸メチル（２．９１ｇ、６．１ｍｍｏｌ）の溶液をＴＨＦ（７．０ｍｌ）中の１Ｍ水素化アルミニウムリチウム溶液で処理し、０℃に温めておき、氷浴中で２時間撹拌した。混合物を水（０．５２５ｍｌ）、２Ｎ ＮａＯＨ溶液（０．９８５ｍｌ）および水（１．１３ｍｌ）で処理し、１時間撹拌してろ過した。ろ液を溶媒留去して残渣をメタノール／ジクロロメタングラジエントを使用するクロマトグラフィー処理して生成物（１．８９５ｇ、６９％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４５１（ＭＨ^＋、１００％）

（ｃ）ラセミ体の｛（３Ｒ，４Ｓ）−１−［（３−フルオロ−７−オキソ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−４−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル｝カルバミン酸１，１−ジメチルエチル
０℃のクロロホルム（５ｍｌ）中の、ラセミ体の（（３Ｒ，４Ｓ）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチロキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−３−ヒドロキシプロピル｝−３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル）カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（４５０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．２７８ｍｌ、２ｍｍｏｌ）およびトルエンスルホン酸無水物（３５９ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２時間撹拌しながら室温に温め、５０℃にて一晩加熱し、このとき、ＬＣＭＳは実質的な反応の完了を示した。この手順をクロロホルム（１５ｍｌ）中の、ラセミ体の（（３Ｒ，４Ｓ）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチロキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−３−ヒドロキシプロピル｝−３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル）カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（１．４４５ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）の溶液、トリエチルアミン（０．８９３ｍｌ、６．４ｍｍｏｌ）およびトルエンスルホン酸無水物（１．１５３ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）を使用して、繰り返した。２個の反応混合物を合わせ、重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。水相をクロロホルムで２回抽出し、合わせた有機相を乾燥し、溶媒を除去した。残渣をジクロロメタンおよびメタノールのグラジエントを使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーに供し、所望の化合物（１．４２３ｇ、８０％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４１９（ＭＨ^＋、１０％）、３１９（１００％）

（ｄ）ラセミ体の４−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］メチル｝−３−フルオロ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン
酢酸（６ｍｌ）中の、ラセミ体の｛（３Ｒ，４Ｓ）−１−［（３−フルオロ−７−オキソ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−４−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル｝カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（２００ｍｇ）の溶液を１，４−ジオキサン（２ｍｌ）中の４Ｍ ＨＣｌ溶液で処理し、２時間室温にて撹拌し、乾燥のため溶媒留去した。ジクロロメタン（８．５ｍｌ）およびメタノール（１．５ｍｌ）中の、この化合物の一部溶液、一部懸濁物をＭＰ−カーボネート樹脂（Ａｒｇｏｎａｕｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓより入手した）（１．２ｇ）で処理し３時間撹拌し、ろ過し、樹脂を１：１ ジクロロメタン／メタノールでよく洗浄した。ろ液を溶媒留去し、残渣を、ジクロロメタン／メタノール／０．８８アンモニア（８９：１１：１．１）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーで処理して、生成物（１３３ｍｇ、８７％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３１９（ＭＨ^＋、１００％）

（ｅ）標記の化合物
標記の化合物の遊離塩基を、ラセミ体の４−｛［（３Ｒ、４Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］メチル｝−３−フルオロ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オンおよび２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボキシアルデヒド（合成はＷＯ２００４０５８１４４、実施例２（ｃ）を参照）から、ジクロロメタン／メタノール／０．８８アンモニア ９５：５：０．５でのクロマトグラフィー処理を行う、実施例２（ｈ）の一般的方法に従って調製した（２０ｍｇ、４２％）
^１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ_３） １．６〜１．８（２Ｈ、ｍ）、２．１５〜２．５０（２Ｈ、ｍ）、２．５５〜２．７０（２Ｈ、ｍ）、２．８〜３．１（３Ｈ、ｍ）、３．８〜３．９（３Ｈ、ｍ）、４．０５〜４．１５（１Ｈ、ｍ）、４．２５〜４．３５（４Ｈ、ｍ）、４．３５〜４．４５（１Ｈ、ｍ）、４．４５〜４．５５（１Ｈ、ｍ）、６．８〜６．９（２Ｈ、ｍ）、７．８９（１Ｈ、ｄ、Ｊ１０Ｈｚ）、８．１０（１Ｈ、ｓ）、８．３３（１Ｈ、ｓ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４６８（ＭＨ^＋、５０％）、１５０（１００％）
標記の化合物の遊離塩基はクロロホルムに溶解し、１当量の１Ｍ ＨＣｌ／ジエチルエーテルを加え、その後溶媒留去して乾燥することにより塩酸塩に変換した。ＭＳは遊離塩基としてである。

実施例１６
４−（｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−［（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イルメチル）アミノ］−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル｝メチル）−３−フルオロ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン 塩酸塩

標記の化合物の遊離塩基を、ラセミ体の４−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］メチル｝−３−フルオロ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オンおよび２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−カルボキシアルデヒドから、実施例２（ｈ）の一般的方法に従って、収率２５％で合成した。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４５１（ＭＨ^＋、２０％）、１３３（１００％）
標記の化合物の遊離塩基はクロロホルムに溶解し、１当量の１Ｍ ＨＣｌ／ジエチルエーテルを加え、その後溶媒留去して乾燥することにより塩酸塩に変換した。ＭＳは遊離塩基としてである。

実施例１７
４−（｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメチル）アミノ］−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル｝メチル）−３−フルオロ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン 塩酸塩

標記の化合物の遊離塩基を、ラセミ体の４−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］メチル｝−３−フルオロ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オンおよび２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボキシアルデヒド（アルドリッチ）から、実施例２（ｈ）の一般的方法に従って、収率３７％で合成した。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４６７（ＭＨ^＋、３０％）、１４９（１００％）
標記の化合物の遊離塩基はクロロホルムに溶解し、１当量の１Ｍ ＨＣｌ／ジエチルエーテルを加え、その後溶媒留去して乾燥することにより塩酸塩に変換した。ＭＳは遊離塩基としてである。

実施例１８
３−クロロ−４−［（（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛［（７−フルオロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−イル）メチル］アミノ｝−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）メチル］−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン ジアステレオマー１ 塩酸塩

標記の化合物の遊離塩基を、４−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］メチル｝−３−クロロ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン ジアステレオマー１および７−フルオロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボキシアルデヒド（合成は、ＷＯ２００２０５６８８２、実施例２２（ｇ）を参照）から、実施例２（ｈ）の一般的方法に従って、収率３８％で合成した。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５５２（ＭＮａ^＋、４０％）、５３０（ＭＨ^＋、４０％）、１９６（１００％）
標記の化合物の遊離塩基はクロロホルムに溶解し、１当量の１Ｍ ＨＣｌ／ジエチルエーテルを加え、その後溶媒留去して乾燥することにより塩酸塩に変換した。ＭＳは遊離塩基としてである。

実施例１９
３−クロロ−４−［（（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛［（７−フルオロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−イル）メチル］アミノ｝−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）メチル］−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン ジアステレオマー２ 塩酸塩

標記の化合物の遊離塩基を、４−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］メチル｝−３−クロロ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン ジアステレオマー２および７−フルオロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボキシアルデヒド（合成は、ＷＯ２００２０５６８８２、実施例２２（ｇ）を参照）から、実施例２（ｈ）の一般的方法に従って、収率３５％で合成した。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５５２（ＭＮａ^＋、４０％）、５３０（ＭＨ^＋、４０％）、１９６（１００％）
標記の化合物の遊離塩基はクロロホルムに溶解し、１当量の１Ｍ ＨＣｌ／ジエチルエーテルを加え、その後溶媒留去して乾燥することにより塩酸塩に変換した。ＭＳは遊離塩基としてである。

実施例２０
３−クロロ−４−［（（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン 塩酸塩

標記の化合物の遊離塩基を、ラセミ体の４−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］メチル｝−３−クロロ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オンおよび３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキシアルデヒド（合成は、ＷＯ２００３０８７０９８、実施例３０１（ｄ）を参照）から、実施例２（ｈ）の一般的方法に従って、収率４９％で合成した。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５１３（ＭＨ^＋、４０％）、１７９（１００％）
標記の化合物の遊離塩基はクロロホルムに溶解し、１当量の１Ｍ ＨＣｌ／ジエチルエーテルを加え、その後溶媒留去して乾燥することにより塩酸塩に変換した。ＭＳは遊離塩基としてである。

実施例２１
Ｎ−｛（３Ｒ，４Ｓ）−１−［（３−クロロ−７−オキソ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−４−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル｝−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサミド

標記の化合物の遊離塩基を、ＤＭＦ（２ｍｌ）中の、ラセミ体の４−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］メチル｝−３−クロロ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン（７９ｍｇ）、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボン酸（合成は、ＷＯ２００３０８７０９８、実施例３０１（ｂ）を参照）（５０ｍｇ）、トリエチルアミン（０．０６６ｍｌ）およびＨＡＴＵ（９５ｍｇ）から、実施例９の一般的方法に従って、収率５９％で合成した。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５４９（ＭＮａ^＋、２０％）、５２７（ＭＨ^＋、２０％）、３２１（１００％）
標記の化合物の遊離塩基はクロロホルム／メタノール １：１に溶解し、１当量の１Ｍ ＨＣｌ／ジエチルエーテルを加え、その後溶媒留去して乾燥することにより塩酸塩に変換した。ＭＳは遊離塩基としてである。

実施例２２
３−クロロ−４−（｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル｝メチル）−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン 塩酸塩

標記の化合物の遊離塩基を、ラセミ体の４−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］メチル｝−３−クロロ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オンおよび２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボキシアルデヒド（合成は、ＷＯ２００４０５８１４４、実施例２（ｃ）を参照）から、実施例２（ｈ）の一般的方法に従って、収率５８％で合成した。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５０６（ＭＮａ^＋、２０％）、４８４（ＭＨ^＋、６０％）、１５０（１００％）
標記の化合物の遊離塩基はクロロホルムに溶解し、１当量の１Ｍ ＨＣｌ／ジエチルエーテルを加え、その後溶媒留去して乾燥することにより塩酸塩に変換した。ＭＳは遊離塩基としてである。

実施例２３
３−クロロ−４−［（４−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン 塩酸塩

標記の化合物の遊離塩基を４−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−３−クロロ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オンおよび３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボキシアルデヒド（合成は、ＷＯ２００２０５６８８２、実施例５（ｂ）を参照）から、実施例２（ｈ）の一般的方法に従って、収率６９％で合成した。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４８０（ＭＨ^＋、４０％）、１６２（１００％）
標記の化合物の遊離塩基はクロロホルムに溶解し、１当量の１Ｍ ＨＣｌ／ジエチルエーテルを加え、その後溶媒留去して乾燥することにより塩酸塩に変換した。ＭＳは遊離塩基としてである。

実施例２４
３−クロロ−４−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン エナンチオマー１ 塩酸塩

（ａ）４−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−３−クロロ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン（エナンチオマー１および２）
ラセミ体の４−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−３−クロロ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン（５．５ｇ）をキラルパックＡＤ分取ＨＰＬＣに供した。この手順により、速く進むエナンチオマー（エナンチオマー１、２．６ｇ）を＞９９％ｅｅで、遅く進むエナンチオマー（エナンチオマー２、２．６ｇ）を９９％ｅｅで得た。

（ｂ）標記の化合物
アルゴン下で、クロロホルム（１０ｍｌ）／メタノール（１０ｍｌ）中の４−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−３−クロロ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン エナンチオマー１（５００ｍｇ）および２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボキシアルデヒド（合成はＷＯ２００４０５８１４４、実施例２（ｃ）を参照）（２６０ｍｇ）の混合物を３Ａ分子ふるいとともに一晩放置し、その後６５℃にて４時間加熱した。冷却後、混合物をナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（６６５ｍｇ）で処理し、一晩撹拌し、実施例２（ｈ）の一般的方法に従って反応を完了し、標記の化合物の遊離塩基（６２６ｍｇ、重量％で３％のジクロロメタンを含む、８２％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ_３） １．３５〜１．５５（２Ｈ、ｍ）、１．８〜２．０（２Ｈ、ｍ）、２．１１（１Ｈ、ｄｔ）、２．２８（１Ｈ、ｄｔ）、２．４〜２．６（２Ｈ、ｍ）、２．７２（１Ｈ、ブロード ｄ）、２．９５〜３．１（２Ｈ、ｍ）、３．８０（２Ｈ、ｓ）、３．９５〜４．０５（１Ｈ、ｍ）、４．２５〜４．３５（４Ｈ、ｍ）、４．３５〜４．４５（１Ｈ、ｍ）、４．５５〜４．６５（１Ｈ、ｍ）、６．８３（１Ｈ、ｓ）、６．８７（１Ｈ、ｄ、Ｊ１０Ｈｚ）、７．８８（１Ｈ、ｄ、Ｊ１０Ｈｚ）、８．１０（１Ｈ、ｓ）、８．３８（１Ｈ、ｓ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４６８（ＭＨ^＋、３０％）、１５０（１００％）
標記の化合物の遊離塩基はクロロホルムに溶解し、１当量の１Ｍ ＨＣｌ／ジエチルエーテルを加え、その後溶媒留去して乾燥することにより塩酸塩に変換した。ＭＳは遊離塩基としてである。

実施例２５
３−クロロ−４−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン エナンチオマー２ 塩酸塩

標記の化合物の遊離塩基を４−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−３−クロロ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン エナンチオマー２および２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボキシアルデヒド（合成はＷＯ２００４０５８１４４、実施例２（ｃ）参照）から、実施例２４（ｂ）の一般的方法に従って、８４％の収率で調製した。
^１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ_３） １．３５〜１．５５（２Ｈ、ｍ）、１．８〜２．０（２Ｈ、ｍ）、２．１１（１Ｈ、ｄｔ）、２．２８（１Ｈ、ｄｔ）、２．４〜２．６（２Ｈ、ｍ）、２．７２（１Ｈ、ブロード ｄ）、２．９５〜３．１（２Ｈ、ｍ）、３．８０（２Ｈ、ｓ）、３．９５〜４．０５（１Ｈ、ｍ）、４．２５〜４．３５（４Ｈ、ｍ）、４．３５〜４．４５（１Ｈ、ｍ）、４．５５〜４．６５（１Ｈ、ｍ）、６．８３（１Ｈ、ｓ）、６．８７（１Ｈ、ｄ、Ｊ１０Ｈｚ）、７．８８（１Ｈ、ｄ、Ｊ１０Ｈｚ）、８．１０（１Ｈ、ｓ）、８．３８（１Ｈ、ｓ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４６８（ＭＨ^＋、３０％）、１５０（１００％）
標記の化合物の遊離塩基はクロロホルムに溶解し、１当量の１Ｍ ＨＣｌ／ジエチルエーテルを加え、その後溶媒留去して乾燥することにより塩酸塩に変換した。ＭＳは遊離塩基としてである。

実施例２６
３−クロロ−４−（｛４−［（［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン エナンチオマー１ 塩酸塩

標記の化合物の遊離塩基を４−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−３−クロロ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン エナンチオマー１および［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−カルバルデヒド（合成はＷＯ２００４０５８１４４、実施例６１参照）から、実施例２４（ｂ）の一般的方法に従って、６８％の収率で調製した。
^１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ_３） １．３５〜１．５５（２Ｈ、ｍ）、１．８〜２．０（２Ｈ、ｍ）、２．１１（１Ｈ、ｄｔ）、２．２８（１Ｈ、ｄｔ）、２．４〜２．６（２Ｈ、ｍ）、２．７３（１Ｈ、ブロード ｄ）、２．９５〜３．１（２Ｈ、ｍ）、３．８３（２Ｈ、ｓ）、３．９５〜４．０５（１Ｈ、ｍ）、４．４２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ１３および９Ｈｚ）、４．５８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ１３および４Ｈｚ）、５．７３（２Ｈ、ｓ）、６．８７（１Ｈ、ｄ、Ｊ１０Ｈｚ）、７．２１（１Ｈ、ｓ）、７．８８（１Ｈ、ｄ、Ｊ１０Ｈｚ）、８．０１（１Ｈ、ｓ）、８．３８（１Ｈ、ｓ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４７０（ＭＨ^＋、３０％）、１５２（１００％）
標記の化合物の遊離塩基はクロロホルムに溶解し、１当量の１Ｍ ＨＣｌ／ジエチルエーテルを加え、その後溶媒留去して乾燥することにより塩酸塩に変換した。ＭＳは遊離塩基としてである。

実施例２７
３−クロロ−４−（｛４−［（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン エナンチオマー１ 塩酸塩

標記の化合物の遊離塩基を４−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−３−クロロ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン エナンチオマー１および３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルバルデヒド（合成はＷＯ２００４０５８１４４、実施例１２６（ｅ）参照）から、実施例２４（ｂ）の一般的方法に従って、７２％の収率で調製した。
^１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ_３） １．３５〜１．５５（２Ｈ、ｍ）、１．８〜１．９５（２Ｈ、ｍ）、１．９５〜２．０５（２Ｈ、ｍ）、２．１１（１Ｈ、ｄｔ）、２．２８（１Ｈ、ｄｔ）、２．４７（１Ｈ、ｄｄ）、２．５〜２．６（１Ｈ、ｍ）、２．７〜２．８（３Ｈ、ｍ）、２．９５〜３．１（２Ｈ、ｍ）、３．８０（２Ｈ、ｓ）、３．９５〜４．０５（１Ｈ、ｍ）、４．１〜４．２（２Ｈ、ｍ）、４．４２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ１３および９Ｈｚ）、４．５８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ１３および４Ｈｚ）、６．８７（１Ｈ、ｄ、Ｊ１０Ｈｚ）、６．９９（１Ｈ、ｓ）、７．８８（１Ｈ、ｄ、Ｊ１０Ｈｚ）、８．０９（１Ｈ、ｓ）、８．３８（１Ｈ、ｓ）
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４６６（ＭＨ^＋、３０％）、２１９（１００％）
標記の化合物の遊離塩基はクロロホルムに溶解し、１当量の１Ｍ ＨＣｌ／ジエチルエーテルを加え、その後溶媒留去して乾燥することにより塩酸塩に変換した。ＭＳは遊離塩基としてである。

実施例２８
３−クロロ−４−［（４−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン エナンチオマー１ 塩酸塩

標記の化合物の遊離塩基を４−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−３−クロロ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン エナンチオマー１および３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキシアルデヒド（合成はＷＯ２００３０８７０９８、実施例３１（ｅ）参照）から、実施例２４（ｂ）の一般的方法に従って、５２％の収率で調製した。
^１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ_３） １．３５〜１．５５（２Ｈ、ｍ）、１．８〜２．０（２Ｈ、ｍ）、２．１１（１Ｈ、ｄｔ）、２．２８（１Ｈ、ｄｔ）、２．４〜２．６（２Ｈ、ｍ）、２．７４（１Ｈ、ブロード ｄ）、２．９５〜３．１（２Ｈ、ｍ）、３．８３（２Ｈ、ｓ）、３．９５〜４．０５（１Ｈ、ｍ）、４．４２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ１３および９Ｈｚ）、４．５７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ１３および４Ｈｚ）、４．６４（２Ｈ、ｓ）、６．８７（１Ｈ、ｄ、Ｊ１０Ｈｚ）、６．９４（１Ｈ、ｄ、Ｊ８Ｈｚ）、７．２１（１Ｈ、ｄ、Ｊ８Ｈｚ）、７．８９（１Ｈ、ｄ、Ｊ１０Ｈｚ）、８．３８（１Ｈ、ｓ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４８１（ＭＨ^＋、３０％）、１６３（１００％）
標記の化合物の遊離塩基はクロロホルムに溶解し、１当量の１Ｍ ＨＣｌ／ジエチルエーテルを加え、その後溶媒留去して乾燥することにより塩酸塩に変換した。ＭＳは遊離塩基としてである。

実施例２９
３−クロロ−４−［（４−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン エナンチオマー１ 塩酸塩

標記の化合物の遊離塩基を４−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−３−クロロ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン エナンチオマー１および３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボキシアルデヒド（合成はＷＯ２００２０５６８８２、実施例６（ｃ）参照）から、実施例２４（ｂ）の一般的方法に従って、５３％の収率で調製した。
^１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ_３） １．３５〜１．５５（２Ｈ、ｍ）、１．８〜２．０（２Ｈ、ｍ）、２．１１（１Ｈ、ｄｔ）、２．２８（１Ｈ、ｄｔ）、２．４〜２．６（２Ｈ、ｍ）、２．７３（１Ｈ、ブロード ｄ）、２．９５〜３．１（２Ｈ、ｍ）、３．４２（２Ｈ、ｓ）、３．７７（２Ｈ、ｓ）、３．９５〜４．０５（１Ｈ、ｍ）、４．４２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ１３および９Ｈｚ）、４．５９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ１３および４Ｈｚ）、６．８〜６．９（２Ｈ、ｍ）、６．９８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ８および１Ｈｚ）、７．２６（１Ｈ、ｄ、Ｊ８Ｈｚ）、７．８９（１Ｈ、ｄ、Ｊ１０Ｈｚ）、８．０４（１Ｈ、ブロード ｓ）、８．３８（１Ｈ、ｓ）
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ５１８（ＭＮａ^＋、３０％）、４９６（ＭＨ^＋、１０％）、２１９（１００％）
標記の化合物の遊離塩基はクロロホルムに溶解し、１当量の１Ｍ ＨＣｌ／ジエチルエーテルを加え、その後溶媒留去して乾燥することにより塩酸塩に変換した。ＭＳは遊離塩基としてである。

実施例３０
３−クロロ−４−［（４−｛［（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−７−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン エナンチオマー１ 塩酸塩

標記の化合物の遊離塩基を４−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−３−クロロ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン エナンチオマー１および２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−７−カルバルデヒド（合成はＷＯ２００４０５８１４４、実施例４８（ｅ）参照）から、実施例２４（ｂ）の一般的方法に従って、４９％の収率で調製した。
^１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ_３／ＣＤ_３ＯＤ） １．３５〜１．５５（２Ｈ、ｍ）、１．８〜２．０（２Ｈ、ｍ）、２．１１（１Ｈ、ｄｔ）、２．２８（１Ｈ、ｄｔ）、２．４〜２．６（２Ｈ、ｍ）、２．７６（１Ｈ、ブロード ｄ）、２．９５〜３．１（２Ｈ、ｍ）、３．５５（２Ｈ、ｓ）、３．７７（２Ｈ、ｓ）、３．９５〜４．０５（１Ｈ、ｍ）、４．４５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ１３および９Ｈｚ）、４．５６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ１３および４Ｈｚ）、６．８９（１Ｈ、ｄ、Ｊ１０Ｈｚ）、６．８〜６．９（２Ｈ、ｍ）、６．９８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ８および１Ｈｚ）、７．２１（１Ｈ、ｄ、Ｊ１．５Ｈｚ）、７．９３（１Ｈ、ｄ、Ｊ１０Ｈｚ）、８．０６（１Ｈ、ｄ、Ｊ１．５Ｈｚ）、８．４０（１Ｈ、ｓ）
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４９７（ＭＨ^＋、５％）、２２６（１００％）
標記の化合物の遊離塩基はクロロホルム／メタノールに溶解し、１当量の１Ｍ ＨＣｌ／ジエチルエーテルを加え、その後溶媒留去して乾燥することにより塩酸塩に変換した。ＭＳは遊離塩基としてである。

実施例３１
７−［（｛（３Ｒ，４Ｓ）−１−［（３−クロロ−７−オキソ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−４−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル｝アミノ）メチル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−カルボニトリル ジアステレオマー１ 塩酸塩

（ａ）３−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−メトキシベンズアルデヒド
氷酢酸（２００ｍｌ）中のバニリン（３０．４０ｇ、０．２０ｍｏｌ）の溶液に、氷酢酸（２０ｍｌ）中の臭素（４６．７９ｇ、０．２９ｍｏｌ）を、１０℃にて１時間にわたって加えた。追加の酢酸（１００ｍｌ）を濃厚な混合物に加え、反応物を２４時間大気温度にて撹拌した。反応物を氷水（３００ｍｌ）で希釈し、その後沈殿物をろ過し、水で洗浄し、真空中で乾燥して所望の化合物（４０．６９ｇ、８９％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２３０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（ｂ）３−ブロモ−４，５−ジヒドロキシベンズアルデヒド
ジクロロメタン（２００ｍｌ）中の３−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−メトキシベンズアルデヒド（１２．１ｇ、０．５２ｍｏｌ）の溶液に、０℃のジクロロメタン（２．２当量、１１５ｍｌ）中の１．０Ｍ三臭化ホウ素を加えた。反応物を０℃にて２０分間、その後大気温度で２．５時間撹拌した。反応物をその後０℃に冷却し、メタノールのゆっくりした添加によりクエンチした。溶媒を減圧下で除去し、ホウ酸トリメチルをメタノールとの共沸により除去した。真空中で乾燥し、所望の生成物（１１．５１ｇ、１００％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２１７（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（ｃ）８−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルバルデヒド
ジメチルホルムアミド（２２０ｍｌ）中の３−ブロモ−４，５−ジヒドロキシベンズアルデヒド（１１．５ｇ、０．５２ｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（５０．７ｇ、１．５６ｍｏｌ）を加えた。混合物を大気温度にて３０分間撹拌し、その後１，２−ジブロモエタン（１２．７６ｇ、０．６８ｍｏｌ）を加えた。８０℃にて４時間加熱した後、ジメチルホルムアミドを減圧下で除去した。残渣を水および酢酸エチル間で分配し、有機層を食塩水で洗浄し、乾燥した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、４：１ ヘキサン：酢酸エチル）で精製し、オフホワイトの固体である所望の化合物（９．５７ｇ、７５％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２４３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（ｄ）８−シアノ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルバルデヒド
ジメチルアセトアミド（４５ｍＬ）中の８−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルバルデヒド（４．６０ｇ、０．１８９ｍｏｌ）の溶液に、シアン化銅（Ｉ）（１．８２ｇ、０．２０３ｍｏｌ）を加えた。反応物を４時間還流し、その後減圧下で濃縮した。残渣を１：１ 水：酢酸エチル間で分配し、無機物をろ過によって除去し、温めた酢酸エチルでよく洗浄した。合わせた酢酸エチル層および洗浄物を水、食塩水で洗浄し、乾燥した。粗生成物を冷たい酢酸エチルでトリチュレートし、冷蔵した。固体をろ過し、冷たい８：１ ヘキサン：酢酸エチルで洗浄し、減圧乾燥して白色の固体（２．２９ｇ）を得た。濃縮したろ液のフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、４：１および２：１ ヘキサン：酢酸エチルグラジエント）により追加で０．６５６ｇを得て、全収率８２％となった。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ１９０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（ｅ）標記の化合物
標記の化合物の遊離塩基を、４−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］メチル｝−３−クロロ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン ジアステレオマー１および８−シアノ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルバルデヒドから、実施例２４（ｂ）の一般的方法に従って調製した（５３％）。
^１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ_３） １．６〜１．８（２Ｈ、ｍ）、２．２〜２．４（２Ｈ、ｍ）、２．４５〜２．６０（２Ｈ、ｍ）、２．７３（１Ｈ、ブロード ｄ）、３．０５〜３．２（２Ｈ、ｍ）、３．７３（２Ｈ、ＡＢｑ）、３．８８（１Ｈ、ブロード ｓ）、３．９５〜４．０５（１Ｈ、ｍ）、４．２５〜４．４０（４Ｈ、ｍ）、４．４〜４．６（２Ｈ、ｍ）、６．８８（１Ｈ、ｄ、Ｊ１０Ｈｚ）、７．１０〜７．１５（２Ｈ、ｍ）、７．８９（１Ｈ、ｄ、Ｊ１０Ｈｚ）、８．３９（１Ｈ、ｓ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５０８（ＭＨ^＋、４０％）、１７４（１００％）
標記の化合物の遊離塩基はクロロホルムに溶解し、１当量の１Ｍ ＨＣｌ／ジエチルエーテルを加え、その後溶媒留去して乾燥することにより塩酸塩に変換した。ＭＳは遊離塩基としてである。

実施例３２
３−クロロ−４−（｛（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［（［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン ジアステレオマー１ 塩酸塩

標記の化合物の遊離塩基を、４−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］メチル｝−３−クロロ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン ジアステレオマー１および［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−カルバルデヒド（合成はＷＯ２００４０５８１４４、実施例６１を参照）から、実施例２４（ｂ）の一般的方法に従って調製した（６１％）。
^１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ_３） １．６〜１．８（２Ｈ、ｍ）、２．２〜２．４（２Ｈ、ｍ）、２．５１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ１３および１１Ｈｚ）、２．５５〜２．６５（１Ｈ、ｍ）、２．６５〜２．７５（１Ｈ、ｍ）、３．０５〜３．１５（２Ｈ、ｍ）、３．８７（３Ｈ、ｓ、ベースにてブロード）、３．９５〜４．０５（１Ｈ、ｍ）、４．４６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ１３および８Ｈｚ）、４．５３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ１３および４Ｈｚ）、５．７４（２Ｈ、ｓ）、６．８７（１Ｈ、ｄ、Ｊ１０Ｈｚ）、７．２３（１Ｈ、ｓ）、７．８９（１Ｈ、ｄ、Ｊ１０Ｈｚ）、８．０１（１Ｈ、ｓ）、８．３９（１Ｈ、ｓ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４８６（ＭＨ^＋、１００％）、２８０（１００％）
標記の化合物の遊離塩基はクロロホルムに溶解し、１当量の１Ｍ ＨＣｌ／ジエチルエーテルを加え、その後溶媒留去して乾燥することにより塩酸塩に変換した。ＭＳは遊離塩基としてである。

実施例３３
３−クロロ−４−（｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−［（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル｝メチル）−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン 塩酸塩

標記の化合物の遊離塩基を、ラセミ体の４−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］メチル｝−３−クロロ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オンおよび３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルバルデヒド（合成はＷＯ２００４０５８１４４、実施例１２６（ｅ）を参照）から、ジクロロメタン／メタノール／０．８８アンモニア ９５：５：０．５でのクロマトグラフィー処理を行う、実施例２４（ｂ）の一般的方法に従って、収率５０％で調製した。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４８２（ＭＨ^＋、２０％）、２４２（１００％）
標記の化合物の遊離塩基はクロロホルムに溶解し、１当量の１Ｍ ＨＣｌ／ジエチルエーテルを加え、その後溶媒留去して乾燥することにより塩酸塩に変換した。ＭＳは遊離塩基としてである。

実施例３４
３−クロロ−４−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン エナンチオマー１ 塩酸塩

標記の化合物の遊離塩基を、４−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−３−クロロ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン エナンチオマー１および２，３−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルバルデヒド（合成はＷＯ２００４０５８１４４、実施例６０を参照）から、ジクロロメタン／メタノール／０．８８アンモニア ９５：５：０．５でのクロマトグラフィー処理を行う、実施例２４（ｂ）の一般的方法に従って、収率７８％で調製した。
^１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ_３） １．３５〜１．５（２Ｈ、ｍ）、１．８〜２．０（２Ｈ、ｍ）、２．１１（１Ｈ、ｄｔ）、２．２８（１Ｈ、ｄｔ）、２．４０〜２．６０（２Ｈ、ｍ）、２．７３（１Ｈ、ブロード、ｓ）、２．９５〜３．０５（２Ｈ、ｍ）、３．１〜３．２（２Ｈ、ｍ）、３．８０（２Ｈ、ｓ）、３．９５〜４．０５（１Ｈ、ｍ）、４．３５〜４．４５（３Ｈ、ｍ）、４．５８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ１３および４Ｈｚ）、６．８７（１Ｈ、ｄ、Ｊ１０Ｈｚ）、７．０１（１Ｈ、ｓ）、７．８８（１Ｈ、ｄ、Ｊ１０Ｈｚ）、８．０３（１Ｈ、ｓ）、８．３８（１Ｈ、ｓ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４８４（ＭＨ^＋、２０％）、２４３（１００％）
標記の化合物の遊離塩基はクロロホルムに溶解し、１当量の１Ｍ ＨＣｌ／ジエチルエーテルを加え、その後溶媒留去して乾燥することにより塩酸塩に変換した。ＭＳは遊離塩基としてである。

実施例３５
３−クロロ−４−（｛４−［（２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン エナンチオマー１ 塩酸塩

標記の化合物の遊離塩基を、４−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−３−クロロ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン エナンチオマー１および２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルバルデヒドから、ジクロロメタン／メタノール／０．８８アンモニア ９５：５：０．５でのクロマトグラフィー処理を行う、実施例２４（ｂ）の一般的方法に従って、収率６８％で調製した。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４５２（ＭＨ^＋、６０％）、２２７（１００％）
標記の化合物の遊離塩基はクロロホルムに溶解し、１当量の１Ｍ ＨＣｌ／ジエチルエーテルを加え、その後溶媒留去して乾燥することにより塩酸塩に変換した。ＭＳは遊離塩基としてである。

実施例３６
（４Ｒ）−４−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３−フルオロ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン エナンチオマー１ 塩酸塩

（ａ）４−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−３−フルオロ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン エナンチオマー１および２
ラセミ体の４−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−３−フルオロ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン（７．８ｇ）をキラルパックＡＳ分取ＨＰＬＣに供した。この手順により速く進むエナンチオマー（エナンチオマー１、３．８ｇ）を＞９９％ｅｅで、遅く進むエナンチオマー（エナンチオマー２、３．９ｇ）を９８．６％ｅｅで得た。

（ｂ）４−ブロモ−Ｎ−（１−｛［（４Ｓ）−３−フルオロ−７−オキソ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−４−イル］メチル｝−４−ピペリジニル）ベンズアミド、メタノール溶媒和物（２：１）

ジクロロメタン（５ｍｌ）中の４−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−３−フルオロ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン エナンチオマー２（２００ｍｇ、０．６６４ｍｍｏｌ）の溶液をトリエチルアミン（０．１３９ｍｌ、１ｍｍｏｌ）で処理し、アルゴン下で氷冷し、塩化４−ブロモベンゾイル（１５０ｍｇ、０．６８２ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を過剰の重炭酸ナトリウム水溶液と振とうし、分離し、水層を１５％メタノール／ジクロロメタンで２回再抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し、溶媒留去し、残渣をジクロロメタン／メタノール／０．８８アンモニア ９６：４：０．４を使用するクロマトグラフィー処理し、４−ブロモ−Ｎ−（１−｛［（４Ｓ）−３−フルオロ−７−オキソ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−４−イル］メチル｝−４−ピペリジニル）ベンズアミド（２８０ｍｇ、８７％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４８５および４８７（ＭＨ^＋、４０％）、２９５および２９７（１００％）
メタノールからの結晶化により、Ｘ−線結晶解析に適した標記の化合物を得た。標記の化合物の結晶および分子構造を３次元Ｘ−線回折データから同定した。この研究により、原子結合性、生成した結合距離および角度が提案された構造と完全に一致していることを確認した。構造決定はまた、絶対的な配置（４Ｓ）の一義的な割り当てを認めた。

（ｃ）標記の化合物
標記の化合物の遊離塩基を、（４Ｒ）−４−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−３−フルオロ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン （エナンチオマー１）および２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボキシアルデヒド（合成はＷＯ２００４０５８１４４、実施例２（ｃ）を参照）から、ジクロロメタン／メタノール／０．８８アンモニア ９５：５：０．５でのクロマトグラフィー処理を行う、実施例２４（ｂ）の一般的方法に従って、収率８１％で調製した。
^１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ_３） １．３５〜１．５（２Ｈ、ｍ）、１．８〜２．０（２Ｈ、ｍ）、２．１１（１Ｈ、ｄｔ）、２．２４（１Ｈ、ｄｔ）、２．５０〜２．６０（２Ｈ、ｍ）、２．７５〜２．９０（２Ｈ、ｍ）、２．９６（１Ｈ、ブロード、ｓ）、３．８０（２Ｈ、ｓ）、４．０５〜４．１５（１Ｈ、ｍ）、４．２５〜４．３５（４Ｈ、ｍ）、４．４０〜４．５５（２Ｈ、ｍ）、６．８０〜６．９０（２Ｈ、ｍ）、７．８８（１Ｈ、ｄ、Ｊ１０Ｈｚ）、８．１１（１Ｈ、ｓ）、８．３２（１Ｈ、ｓ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４５２（ＭＨ^＋、４０％）、１５０（１００％）
標記の化合物の遊離塩基はジクロロメタンに溶解し、１当量の１Ｍ ＨＣｌ／ジエチルエーテルを加え、その後溶媒留去して乾燥することにより塩酸塩に変換した。ＭＳは遊離塩基としてである。

実施例３７
（４Ｒ）−４−（｛４−［（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３−フルオロ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン 塩酸塩

（４Ｒ）−４−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−３−フルオロ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン エナンチオマー１（２００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）および３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルバルデヒド（合成はＷＯ２００４０５８１４４、実施例１２６（ｅ）を参照）（１０７ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍｌ）および酢酸（３ｍｌ）に溶解した。溶液を(ポリスチリルメチル)トリメチルアンモニウムシアノボロヒドリド（Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ）（４．１ｍｍｏｌ／ｇ、０．９ｇ）で処理し、混合物を室温にて一晩撹拌した。混合物をろ過紙、ろ液を溶媒留去した。残渣をジクロロメタン／２Ｍアンモニアメタノール溶液グラジエントを使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーに供し、標記の化合物の遊離塩基（０．１８８ｇ、６４％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ_３） １．４５〜１．５５（２Ｈ、ｍ）、１．８５〜２．０６（４Ｈ、ｍ）、２．１１（１Ｈ、ｄｔ）、２．２４（１Ｈ、ｄｔ）、２．５０〜２．６０（２Ｈ、ｍ）、２．７５〜２．８８（４Ｈ、ｍ）、２．９６（１Ｈ、ブロード、ｓ）、３．８５（２Ｈ、ｓ）、４．０５〜４．２０（１Ｈ、ｍ）、４．２５〜４．３５（２Ｈ、ｍ）、４．４６〜４．５０（２Ｈ、ｍ）、６．８３（２Ｈ、ｄ、Ｊ１０Ｈｚ）、７．００（１Ｈ、ｓ）７．８８（１Ｈ、ｄ、Ｊ１０Ｈｚ）、８．０８（１Ｈ、ｓ）、８．３２（１Ｈ、ｓ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４７２（ＭＮａ＋、２０％）、４５０（ＭＨ＋、４０％）、１４８（１００％）
標記の化合物の遊離塩基はジクロロメタンに溶解し、１当量の１Ｍ ＨＣｌ／ジエチルエーテルを加え、その後溶媒留去して乾燥することにより塩酸塩に変換した。ＭＳは遊離塩基としてである。

実施例３８
（４Ｒ）−３−フルオロ−４−（｛４−［（［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン エナンチオマー１ 塩酸塩

標記の化合物の遊離塩基を、（４Ｒ）−４−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−３−フルオロ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン エナンチオマー１および［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−カルバルデヒド（合成はＷＯ２００４０５８１４４、実施例６１を参照）から、反応物をナトリウムトリアセトキシボロヒドリドの添加後に１時間撹拌することを除き、実施例２（ｈ）の一般的方法に従って、収率８４％で調製した。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） １．４６〜１．５１（２Ｈ、ｍ）、１．８６〜１．９３（２Ｈ、ｍ）、２．０９〜２．１４（１Ｈ、ｍ）、２．２１〜２．２７（１Ｈ、ｍ）、２．５０〜２．５６（２Ｈ、ｍ）、２．８１〜２．９５（２Ｈ、ｍ）、２．９７〜２．９８（１Ｈ、ブロード、ｓ）、３．８３（２Ｈ、ｓ）、４．０４〜４．１１（１Ｈ、ｍ）、４．４８（２Ｈ、ｄ、Ｊ１６Ｈｚ）、５．７４（２Ｈ、ｓ）、６．８３（１Ｈ、ｄ、Ｊ１０Ｈｚ）、７．２１（１Ｈ、ｓ）、７．８９（１Ｈ、ｄ、Ｊ１０Ｈｚ）、８．０１（１Ｈ、ｓ）、８．３２（１Ｈ、ｓ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４５４（ＭＨ＋１００％）
標記の化合物の遊離塩基はメタノールに溶解し、１当量の１Ｍ ＨＣｌ／ジエチルエーテルを加え、その後溶媒留去して乾燥することにより塩酸塩に変換した。ＭＳは遊離塩基としてである。

実施例３９
（４Ｒ）−３−フルオロ−４−［（４−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン エナンチオマー１ 塩酸塩

標記の化合物の遊離塩基を、（４Ｒ）−４−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−３−フルオロ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン エナンチオマー１および３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキシアルデヒド（合成はＷＯ２００３０８７０９８、実施例３１（ｅ）を参照）から、実施例２４（ｂ）の一般的方法に従って調製した（８２％）。
^１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ_３） １．３５〜１．５５（２Ｈ、ｍ）、１．８〜２．０（２Ｈ、ｍ）、２．１２（１Ｈ、ｄｔ）、２．２４（１Ｈ、ｄｔ）、２．５〜２．６（２Ｈ、ｍ）、２．８〜２．９（２Ｈ、ｍ）、２．９〜３．０（１Ｈ、ｍ）、３．８３（２Ｈ、ｓ）、４．０〜４．１（１Ｈ、ｍ）、４．４〜４．５（２Ｈ、ｍ）、４．６４（２Ｈ、ｓ）、６．８３（１Ｈ、ｄ、Ｊ１０Ｈｚ）、６．９４（１Ｈ、ｄ、Ｊ８Ｈｚ）、７．２１（１Ｈ、ｄ、Ｊ８Ｈｚ）、７．８９（１Ｈ、ｄ、Ｊ１０Ｈｚ）、８．３３（１Ｈ、ｄ、Ｊ１Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４６５（ＭＨ^＋、１００％）
標記の化合物の遊離塩基はクロロホルムに溶解し、１当量の１Ｍ ＨＣｌ／ジエチルエーテルを加え、その後溶媒留去して乾燥することにより塩酸塩に変換した。ＭＳは遊離塩基としてである。

実施例４０
（４Ｒ）−３−フルオロ−４−［（４−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン エナンチオマー１ 塩酸塩

標記の化合物の遊離塩基を、（４Ｒ）−４−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−３−フルオロ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン エナンチオマー１および３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキシアルデヒド（合成はＷＯ２００３０８７０９８、実施例３０１（ｄ）を参照）から、ジクロロメタン／メタノール／０．８８アンモニア ９３：７：０．７でのクロマトグラフィー処理を行う、実施例２４（ｂ）の一般的方法に従って調製した（８０％）。
^１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ_３） １．４〜１．５５（２Ｈ、ｍ）、１．８〜２．０（２Ｈ、ｍ）、２．１２（１Ｈ、ｄｔ）、２．２４（１Ｈ、ｄｔ）、２．５０〜２．６０（２Ｈ、ｍ）、２．７５〜２．９０（２Ｈ、ｍ）、２．９８（１Ｈ、ブロード ｄ）、３．４８（２Ｈ、ｓ）、３．８５（２Ｈ、ｓ）、４．０５〜４．１５（１Ｈ、ｍ）、４．４０〜４．５５（２Ｈ、ｍ）、６．８３（１Ｈ、ｄ、Ｊ１０Ｈｚ）、６．９９（１Ｈ、ｄ、Ｊ８Ｈｚ）、７．５８（１Ｈ、ｄ、Ｊ８Ｈｚ）、７．８９（１Ｈ、ｄ、Ｊ１０Ｈｚ）、８．２６（１Ｈ、ブロード ｓ）、８．３３（１Ｈ、ｄ、Ｊ１Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４８１（ＭＨ^＋、１００％）
標記の化合物の遊離塩基はクロロホルムに溶解し、１当量の１Ｍ ＨＣｌ／ジエチルエーテルを加え、その後溶媒留去して乾燥することにより塩酸塩に変換した。ＭＳは遊離塩基としてである。

実施例４１
（４Ｓ）−４−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３−フルオロ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン エナンチオマー２ 塩酸塩

標記の化合物の遊離塩基を、（４Ｓ）−４−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−３−フルオロ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン エナンチオマー２および２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボキシアルデヒド（合成はＷＯ２００４０５８１４４、実施例２（ｃ）を参照）から、実施例２４（ｂ）の一般的方法に従って調製した（７７％）。
^１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ_３） １．３５〜１．５（２Ｈ、ｍ）、１．８〜２．０（２Ｈ、ｍ）、２．１１（１Ｈ、ｄｔ）、２．２４（１Ｈ、ｄｔ）、２．５０〜２．６０（２Ｈ、ｍ）、２．７５〜２．９０（２Ｈ、ｍ）、２．９６（１Ｈ、ブロード ｄ）、３．８０（２Ｈ、ｓ）、４．０５〜４．１５（１Ｈ、ｍ）、４．２５〜４．３５（４Ｈ、ｍ）、４．４０〜４．５５（２Ｈ、ｍ）、６．８０〜６．９０（２Ｈ、ｍ）、７．８８（１Ｈ、ｄ、Ｊ１０Ｈｚ）、８．１１（１Ｈ、ｓ）、８．３２（１Ｈ、ｓ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４５２（ＭＨ^＋、４０％）、１５０（１００％）
標記の化合物の遊離塩基はジクロロメタンに溶解し、１当量の１Ｍ ＨＣｌ／ジエチルエーテルを加え、その後溶媒留去して乾燥することにより塩酸塩に変換した。ＭＳは遊離塩基としてである。

実施例４２
（４Ｒ）−４−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３−フルオロ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン エナンチオマー１ 塩酸塩

標記の化合物の遊離塩基を、（４Ｒ）−４−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−３−フルオロ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン エナンチオマー１および２，３−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボキシアルデヒド（合成はＷＯ２００４０５８１４４、実施例２（ｈ）を参照）から、反応物をナトリウムトリアセトキシボロヒドリドの添加後に１時間撹拌することを除き、実施例２（ｈ）の一般的方法に従って、収率５０％で調製した。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） １．４２〜１．５１（２Ｈ、ｍ）、１．８６〜１．９３（２Ｈ、ｍ）、２．０９〜２．１３（１Ｈ、ｍ）、２．２０〜２．２７（１Ｈ、ｍ）、２．４５〜２．５６（２Ｈ、ｍ）、２．７９〜２．８７（２Ｈ、ｍ）、２．８５〜２．９８（１Ｈ、ブロード ｓ）、３．１６〜３．１８（２Ｈ、ｍ）、３．７９（２Ｈ、ｓ）、４．０５〜４．０９（１Ｈ、ｍ）、４．３〜４．４１（２Ｈ、ｍ）、４．４２〜４．４８（２Ｈ、ｍ）、６．８３（１Ｈ、ｄ、Ｊ１０Ｈｚ）、７．００（１Ｈ、ｓ）、７．８９（１Ｈ、ｄ、Ｊ１０Ｈｚ）、８．１０（１Ｈ、ｓ）、８．３２（１Ｈ、ｓ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４６８（ＭＨ^＋、５０％）
標記の化合物の遊離塩基はメタノールに溶解し、１当量の１Ｍ ＨＣｌ／ジエチルエーテルを加え、その後溶媒留去して乾燥することにより塩酸塩に変換した。ＭＳは遊離塩基としてである。

実施例４３
（４Ｒ）−４−（｛４−［（２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３−フルオロ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン エナンチオマー１ 塩酸塩

（ａ）｛５−（｛［４−（メチロキシ）フェニル］メチル｝オキシ）−４−［（トリメチルシリル）エチニル］−２−ピリジニル｝メチルアセテート

（５−（｛［４−（メチロキシ）フェニル］メチル｝オキシ）−４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−２−ピリジニル）メチルアセテート（１０ｇ、２３ｍｍｏｌ）（合成はＷＯ２００４０５８１４４、実施例６０（ｄ）参照）をアセトニトリル（４００ｍｌ）およびトリエチルアミン（６５ｍｌ）に溶解し、トリメチルシリルアセチレン（１０ｍｌ、６９ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をその後数回脱気し、アルゴン雰囲気下においた。ヨウ化銅（Ｉ）（０．４４ｇ、２．３ｍｍｏｌ）および塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．６４５ｇ、０．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４５℃にて１８時間加熱した。混合物を冷却しておき、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮し、残渣を酢酸エチルおよび水の間で分配した。有機層を乾燥し、その後乾燥のため溶媒留去した。４０〜６０の石油および酢酸エチルグラジエントで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーにより所望の化合物（８．４５ｇ、９６％）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３８４（ＭＨ＋、１００％）。

（ｂ）｛５−ヒドロキシ−４−［（トリメチルシリル）エチニル］−２−ピリジニル｝メチルアセテート

｛５−（｛［４−（メチロキシ）フェニル］メチル｝オキシ）−４−［（トリメチルシリル）エチニル］−２−ピリジニル｝メチルアセテート（８．４５ｇ、２２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（７０ｍｌ）に溶解し、大気温度にて、１８時間、トリエチルシラン（３．３ｍｌ）およびトリフルオロ酢酸（９．４ｍｌ）で処理した。混合物を乾燥のため溶媒留去し、メタノールおよびジクロロメタンのグラジエントで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィー処理を行いＴＦＡ塩である所望の化合物（８．３ｇ、１００％）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ２６４（ＭＨ＋、４０％）。

（ｃ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イルメチルアセテートおよび［２−（トリメチルシリル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル］メチルアセテートの混合物

｛５−ヒドロキシ−４−［（トリメチルシリル）エチニル］−２−ピリジニル｝メチルアセテート（８．３ｇ、２２ｍｍｏｌ）をピリジン（２００ｍｌ）に溶解し、ヨウ化銅（Ｉ）（５．２ｇ、２７ｍｍｏｌ）で処理し、その後還流下で１８時間加熱した。混合物を冷却しておき、その後乾燥のため溶媒留去した。残渣を水および酢酸エチルの間に分配し、その後珪藻土を通してろ過した。有機層を分離し、追加の水、その後飽和食塩水で洗浄し、その後乾燥した。４０〜６０の石油および酢酸エチルグラジエントで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーにより２個の標記の化合物、フロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イルメチルアセテート（１．１５ｇ、２７％）および［２−（トリメチルシリル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル］メチルアセテート（１．３ｇ、２２％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ１９２（ＭＨ＋、４０％）およびｍ／ｚ（ＭＨ＋、１００％）

（ｄ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イルメタノール

［２−（トリメチルシリル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル］メチルアセテート（１．３ｇ、４．９ｍｍｏｌ）をエタノール（５０ｍｌ）に溶解し、炭酸カルシウム（０．８２ｇ、５．９ｍｍｏｌ）で処理し、還流下で１８時間加熱した。混合物を乾燥のため溶媒留去し、残渣を酢酸エチルおよび水の間で分配した。有機層を乾燥し、ろ過し、溶媒留去して標記の化合物（０．６６ｇ）を得た。
また、所望の化合物を得るため：フロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イルメチルアセテート（１．１５ｇ、６ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（３０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）に溶解し、２Ｎ 水酸化ナトリウム溶液（１２ｍｌ）で処理し、室温にて１８時間撹拌した。混合物をその後酢酸エチルおよび水の間で分配し、有機層を乾燥し、乾燥のために溶媒留去し、所望の化合物（０．６３ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ１５０（ＭＨ＋、９０％）。

（ｅ）２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イルメタノール

フロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イルメタノール（１．２９ｇ、８．７ｍｍｏｌ）をエタノール（５０ｍｌ）に溶解し、１気圧の水素下で、室温、１０％パラジウム炭素で１８時間の条件で水素化した。混合物をろ過し、ろ液を乾燥のため溶媒留去し、所望の化合物（１．３１ｇ、１００％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ１５２（ＭＨ＋、１００％）。

（ｆ）２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルバルデヒド

２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イルメタノール（１．３１ｇ、８．７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍｌ）に溶解し、大気温度にて二酸化マンガン（６ｇ、６９ｍｍｏｌ）で１８時間激しく撹拌しながら処理した。混合物を珪藻土を通してろ過し、ろ液を乾燥のために溶媒留去し、所望の化合物（０．９ｇ、７０％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ１５０（ＭＨ＋、１００％）。

（ｇ）標記の化合物
標記の化合物を、（４Ｒ）−４−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−３−フルオロ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン エナンチオマー１および２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルバルデヒドから、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドの添加後に１時間撹拌することを除き、実施例２（ｈ）の一般的方法に従って調製した。所望の化合物の遊離塩基を収率７７％で得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） １．４０〜１．５２（２Ｈ、ｍ）、１．８６〜１．９３（２Ｈ、ｍ）、２．０９〜２．１３（１Ｈ、ｍ）、２．２０〜２．２６（１Ｈ、ｍ）、２．５１〜２．５７（２Ｈ、ｍ）、２．８０〜２．８８（２Ｈ、ｍ）、２．９６〜２．９９（１Ｈ、ブロード、ｄ）、３．２０〜３．４０（２Ｈ、ｍ）、３．８５（２Ｈ、ｓ）、４．０５〜４．０９（１Ｈ、ｍ）、４．４７〜４．４９（２Ｈ、ｍ）、４．５８〜４．６３（２Ｈ、ｍ）、６．８３（１Ｈ、ｄ、Ｊ１０Ｈｚ）、７．２１（１Ｈ、ｓ）、７．８９（１Ｈ、ｄ、Ｊ１０Ｈｚ）、８．１０（１Ｈ、ｓ）、８．３２（１Ｈ、ｓ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４３６（ＭＨ＋、１００％）
標記の化合物の遊離塩基はクロロホルムに溶解し、１当量の１Ｍ ＨＣｌ／ジエチルエーテルを加え、その後溶媒留去して乾燥することにより塩酸塩に変換した。ＭＳは遊離塩基としてである。

実施例４４
４−（｛シス−４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−３−フルオロ−１−ピペリジニル｝メチル）−３−フルオロ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン 塩酸塩

（ａ）ラセミ体の２−［３−フルオロ−６−（メチロキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−３−［（シス）−３−フルオロ−４−（｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１−ピペリジニル］プロピオン酸メチル

ＤＭＦ（３．５ｍｌ）中の２−［３−フルオロ−６−（メチロキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−２−プロペン酸メチル（９５３ｍｇ、３．６３ｍｍｏｌ）、［３−フルオロ−４−ピペリジニル］カルバミン酸シス−フェニルメチル エナンチオマー２（合成はＷＯ２００４０５８１４４を参照、実施例１４２（ｂ）、（ｃ）および（ｄ）と類似の方法で、実施例１４２（ａ）のエナンチオマー２から調製）（１．１ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）および１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（６滴）の溶液を８０℃にてアルゴン下で３時間加熱し、冷却して溶媒留去した。１％メタノール／ジクロロメタンで溶出するクロマトグラフィーにより、１００％の収率で生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５１５（ＭＨ^＋、１００％）

（ｂ）ラセミ体の（（シス−３−フルオロ−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチロキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−３−ヒドロキシプロピル｝−４−ピペリジニル）カルバミン酸フェニルメチル

アルゴン下、−７０℃のＴＨＦ（４０ｍｌ）中の、ラセミ体の２−［３−フルオロ−６−（メチロキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−３−［（シス）−３−フルオロ−４−（｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１−ピペリジニル］プロピオン酸メチル（１．８７ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（４．１８ｍｌ９中の水素化アルミニウムリチウムの溶液で滴下で処理し、−１０℃にゆっくりと温めておいた。氷浴中で１時間撹拌した後、混合物を水（０．３１４ｍｌ）、２Ｎ ＮａＯＨ溶液（０．５９０ｍｌ）および水（０．６７５ｍｌ）で処理し、３０分間撹拌し、ろ過した。ろ液を溶媒留去し、残渣をジクロロメタン／メタノールグラジエントを使用するクロマトグラフィー処理を行い、所望の生成物（１．４４、８１％）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４８７（ＭＨ^＋、１００％）

（ｃ）ラセミ体の、｛シス−３−フルオロ−１−［（３−フルオロ−７−オキソ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−４−イル）メチル］−４−ピペリジニル｝カルバミン酸フェニルメチル

０℃のジクロロメタン（１３．５ｍｌ）中の、ラセミ体の（（シス−３−フルオロ−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチロキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−３−ヒドロキシプロピル｝−４−ピペリジニル）カルバミン酸フェニルメチル（１．４４ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（０．８３４ｍｌ、６ｍｍｏｌ）およびメタンスルホン酸無水物（０．６４４ｇ、３．７ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、反応物を室温に温め、２０時間撹拌し、４０℃にて３日間加熱し、その後ジクロロメタンおよび重炭酸ナトリウム水溶液で処理した。水相をジクロロメタンで２回抽出し、合わせた有機相を乾燥し、溶媒を除去した。残渣をジクロロメタン中の２％メタノール溶離液を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーに供し、所望の化合物（１．２１８ｇ、９０％）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４５５（ＭＨ^＋、２０％）、２６５（１００％）

（ｄ）４−｛［シス−４−アミノ−３−フルオロ−１−ピペリジニル］メチル｝−３−フルオロ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン

エタノール（２０ｍｌ）／１，４−ジオキサン（５ｍｌ）中の、ラセミ体の｛シス−３−フルオロ−１−［（３−フルオロ−７−オキソ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−４−イル）メチル］−４−ピペリジニル｝カルバミン酸フェニルメチル（１．２１８ｇ）の溶液を１０％Ｐｄ／Ｃ（６００ｍｇ）で処理し、水素下で大気圧下にて５時間撹拌した。珪藻土を通してろ過した後、ろ液を溶媒留去し、残渣をジクロロメタン／メタノール／０．８８アンモニア水で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィー処理を行い、所望の化合物（７４５ｍｇ、８６％）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３２１（ＭＨ＋、１００％）

（ｅ）標記の化合物
標記の化合物の遊離塩基を、４−｛［シス−４−アミノ−３−フルオロ−１−ピペリジニル］メチル｝−３−フルオロ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オンおよび２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボキシアルデヒド（合成はＷＯ２００４０５８１４４、実施例２（ｃ）を参照）から、ジクロロメタン／メタノール／０．８８アンモニア ９５：５：０．５でのクロマトグラフィー処理を行う、実施例２（ｈ）の一般的方法に従って、収率８２％で調製した。
^１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ_３） １．６〜１．８（２Ｈ、ｍ）、２．１５〜３．３（７Ｈ、ｍ）、３．８〜４．２（４Ｈ、ｍ）、４．２５〜４．３５（４Ｈ、ｍ）、４．４０〜４．５５（２Ｈ、ｍ）、６．８３（１Ｈ、ｄ、Ｊ１０Ｈｚ）、６．９０（１Ｈ、ｓ）、７．８８（１Ｈ、ｄ、Ｊ１０Ｈｚ）、８．１０（１Ｈ、ｓ）、８．３３（１Ｈ、ｓ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４７０（ＭＨ^＋、１００％）
標記の化合物の遊離塩基はクロロホルムに溶解し、１当量の１Ｍ ＨＣｌ／ジエチルエーテルを加え、その後溶媒留去して乾燥することにより塩酸塩に変換した。ＭＳは遊離塩基としてである。

実施例４５
３−フルオロ−４−［（シス−３−フルオロ−４−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン 塩酸塩

標記の化合物の遊離塩基を、４−｛［シス−４−アミノ−３−フルオロ−１−ピペリジニル］メチル｝−３−フルオロ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オンおよび３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキシアルデヒド（合成はＷＯ２００３０８７０９８、実施例３１（ｅ）を参照）から、ジクロロメタン／メタノール／０．８８アンモニア ９５：５：０．５でのクロマトグラフィー処理を行う、実施例２（ｈ）の一般的方法に従って、収率８８％で合成した。
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４８３（ＭＨ^＋、８０％）、２０３（１００％）
標記の化合物の遊離塩基はクロロホルムに溶解し、１当量の１Ｍ ＨＣｌ／ジエチルエーテルを加え、その後溶媒留去して乾燥することにより塩酸塩に変換した。ＭＳは遊離塩基としてである。

実施例４６
３−フルオロ−４−［（シス−３−フルオロ−４−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン 塩酸塩

標記の化合物の遊離塩基を、４−｛［シス−４−アミノ−３−フルオロ−１−ピペリジニル］メチル｝−３−フルオロ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オンおよび３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキシアルデヒド（合成はＷＯ２００３０８７０９８、実施例３０１（ｄ）を参照）から、ジクロロメタン／メタノール／０．８８アンモニア ９５：５：０．５でのクロマトグラフィー処理を行う、実施例２（ｈ）の一般的方法に従って、収率７３％で合成した。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４９９（ＭＨ^＋、４０％）、１７９（１００％）
標記の化合物の遊離塩基はクロロホルムに溶解し、１当量の１Ｍ ＨＣｌ／ジエチルエーテルを加え、その後溶媒留去して乾燥することにより塩酸塩に変換した。ＭＳは遊離塩基としてである。

実施例４７
４−（｛（シス−４−［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメチル）アミノ］−３−フルオロ−１−ピペリジニル｝メチル）−３−フルオロ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン 塩酸塩

標記の化合物の遊離塩基を、４−｛［シス−４−アミノ−３−フルオロ−１−ピペリジニル］メチル｝−３−フルオロ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オンおよび２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルバルデヒド（アルドリッチ）から、ジクロロメタン／メタノール／０．８８アンモニア ９５：５：０．５でのクロマトグラフィー処理を行う、実施例２（ｈ）の一般的方法に従って、収率７６％で合成した。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４６９（ＭＨ^＋、１０％）、１４９（１００％）
標記の化合物の遊離塩基はクロロホルムに溶解し、１当量の１Ｍ ＨＣｌ／ジエチルエーテルを加え、その後溶媒留去して乾燥することにより塩酸塩に変換した。ＭＳは遊離塩基としてである。

実施例４８
３−フルオロ−４−｛［シス−４−ヒドロキシ−３−（｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）メチル］アミノ｝メチル）−１−ピペリジニル］メチル｝−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン 塩酸塩

（ａ）ラセミ体の４−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）−３−ピペリジンカルボン酸エチル（シスおよびトランスの混合物）

メタノール（１Ｌ）中の４−オキソ−１−（フェニルメチル）−３−ピペリジンカルボン酸エチル 塩酸塩（５０ｇ、１７０ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（２８．３ｍｌ、２０４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温にて１０分間アルゴン下で撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（２１．３２ｇ、５６０ｍｍｏｌ）をその後分割にて加え、反応物を室温にて３時間撹拌した。５Ｎ ＨＣｌ溶液（１７５ｍｌ）を加え（最終ｐＨ＝２〜３）、混合物を約２００ｍｌに減量した。残渣を飽和重炭酸ナトリウム溶液（１５０ｍｌ）で中和し、水相をジクロロメタン、その後９：１ ジクロロメタン：メタノール混合物で抽出した。有機層を乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。これにより、シスおよびトランス異性体が約１：１の比である混合物としての、所望の化合物（３７ｇ、８４％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２６４（ＭＨ＋、１００％）

（ｂ）（シス）−４−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）−３−ピペリジンカルボン酸エチル

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５０ｍｌ）中の、ラセミ体の４−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）−３−ピペリジンカルボン酸エチル（３７ｇ、１４０ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（１０．６ｇ、７０ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（５．３ｇ、７７ｍｍｏｌ）をアルゴン下で加えた。反応物を室温にて３時間撹拌し、水を加えて水相をジクロロメタンで抽出した。有機相を乾燥し、溶媒を減圧下で除去し、４０ｇの粗製物を得た。粗製物を３バッチ（５ｇ、１７ｇ、１７ｇ）に分割し、各々のバッチをヘキサンおよび酢酸エチルのグラジエント（ヘキサン中の０〜２０％酢酸エチル）を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーに供した。これにより、所望の化合物（１６．６７ｇ、４５％）および（トランス）−４−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−（フェニルメチル）−３−ピペリジンカルボン酸エチル（１５．８ｇ、３０％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２６４（ＭＨ＋、１００％）

（ｃ）（シス）−４−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）−３−ピペリジンカルボン酸ナトリウム塩

ＴＨＦ／水（５００ｍｌ／５０ｍｌ）中の（シス）−４−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）−３−ピペリジンカルボン酸エチル（１６．６７ｇ、６３．４ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（７２ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温にて５時間撹拌し、その後ｐＨを２Ｎ塩酸溶液で７に調整した。混合物を約５０ｍｌに減量し、形成した固体をろ別し、水で洗浄し、真空中で乾燥してナトリウム塩である所望の化合物（１７ｇ、＞１００％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２３６（ＭＨ^＋、１００％）

（ｄ）（シス）−４−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）−３−ピペリジンカルボキサミド

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の（シス）−４−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）−３−ピペリジンカルボン酸ナトリウム塩（１７ｇ）および１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（５ｇ、３７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１４．１ｇ、７３．４ｍｍｏｌ）、続いて重炭酸アンモニウム（２１ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にて１８時間撹拌した。溶媒をその後減圧下で除去し、重炭酸ナトリウム水溶液で処理した。水相を９：１ ジクロロメタン：メタノール混合物で抽出した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をメタノールおよびジクロロメタンのグラジエント（０〜２０％メタノール／ジクロロメタン）を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーに供した。これにより所望の化合物（９．５ｇ、６２％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２３５（ＭＨ^＋、８０％）、２５７（１００％）

（ｅ）（シス）−３−（アミノメチル）−１−（フェニルメチル）−４−ピペリジノール

ＴＨＦ（６ｍｌ）中の（シス）−４−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）−３−ピペリジンカルボキサミド（０．７ｇ、３ｍｍｏｌ）の溶液をボラン−硫化メチル錯体（ＴＨＦ中の２Ｍ溶液、３．３ｍｌ）で処理した。反応混合物を８０℃にて１３００秒間マイクロ波照射条件下で加熱した。これを１２回繰り返し、その後反応混合物を合わせ、溶媒を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタン、メタノールおよびアンモニア水のグラジエント（２０％メタノール／ジクロロメタン−メタノール／ジクロロメタン中の２０％２Ｍアンモニア）を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーに供し、４．６ｇの純粋な所望の化合物および１．１ｇの純粋でない物質を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２１９（ＭＨ＋、１００％）

（ｆ）｛［（シス）−４−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）−３−ピペリジニル］メチル｝カルバミン酸１，１−ジメチルエチル

（シス）−３−（アミノメチル）−１−（フェニルメチル）−４−ピペリジノール（４．６ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１２５ｍｌ）に溶解し、重炭酸ナトリウム（４．５ｇ、５３．６ｍｍｏｌ）を全体に撹拌した。クロロホルム（６０ｍｌ）中のジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４．６４ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）の溶液をその後０．５時間にわたって加え、反応混合物を室温にて撹拌した。水を加え、２相に分離した。水相を９：１ ジクロロメタン：メタノール混合物で再抽出した。合わせた有機画分を乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をメタノールおよびジクロロメタンのグラジエント（ジクロロメタン中の０〜１０％メタノール）を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーに供した。これにより所望の化合物（５ｇ、７５％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３２１（ＭＨ＋、４０％）、２６５（１００％）

（ｇ）｛［（シス）−４−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）−３−ピペリジニル］メチル｝カルバミン酸１，１−ジメチルエチル、エナンチオマー１および２

ラセミ体の｛［（シス）−４−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）−３−ピペリジニル］メチル｝カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（５ｇ）をキラルパックＡＤ分取ＨＰＬＣに供した。この手順により、速く進むエナンチオマー（エナンチオマー１、２．２ｇ）を＞９８％ｅｅで、遅く進むエナンチオマー（エナンチオマー２、２．２ｇ）を９７％ｅｅで得た。

（ｈ）｛［（シス）−４−ヒドロキシ−３−ピペリジニル］メチル｝カルバミン酸１，１−ジメチルエチル

メタノール（５０ｍｌ）中の｛［（シス）−４−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）−３−ピペリジニル］メチル｝カルバミン酸１，１−ジメチルエチル エナンチオマー１（２．２ｇ、６．８ｍｍｏｌ）の溶液を水素下、室温にて２０％水酸化パラジウム（０．５ｇ）の存在下で１８時間撹拌した。珪藻土を通してろ過した後、メタノールを減圧下で除去して所望の化合物（１．６ｇ、１００％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２３１（ＭＨ^＋、１００％）

（ｊ）３−｛（シス−３−［（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）メチル］−４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル｝−２−［３−フルオロ−６−（メチロキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］プロピオン酸メチル

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中の２−［３−フルオロ−６−（メチロキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−２−プロペン酸メチル（１．０５ｇ、４ｍｍｏｌ）（実施例１０（ｃ））、｛［シス−４−ヒドロキシ−３−ピペリジニル］メチル｝カルバミン酸１，１−ジメチルエチル エナンチオマー１（１ｇ、４．４ｍｍｏｌ）および１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（０．２ｍｌ）の混合物を８０℃にて１８時間加熱し、冷却し、乾燥のために溶媒留去した。メタノール／ジクロロメタン（０〜１０％メタノール／ジクロロメタン）で溶出するクロマトグラフィーにより、１．３ｇの純粋でない生成物を得た。残渣を異なるメタノールおよびジクロロメタンのグラジエント（ジクロロメタン中の０〜５％メタノール）を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーに再度供した。これにより、所望の化合物の２個の純粋でないバッチ（０．９ｇおよび０．２５ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４９３（ＭＨ^＋、５０％）、２４３（１００％）

（ｋ）［（シス−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチロキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−３−ヒドロキシプロピル｝−４−ヒドロキシ−３−ピペリジニル）メチル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチル

−７０℃、アルゴン下のＴＨＦ（２０ｍｌ）中の３−｛（シス−３−［（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）メチル］−４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル｝−２−［３−フルオロ−６−（メチロキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］プロピオン酸メチル（０．９ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）の溶液をＴＨＦ（２．１ｍｌ）中の１Ｍ水素化アルミニウムリチウム溶液で滴下で処理し、徐々に−１０℃に温めておき、その後氷水浴中で２時間撹拌した。溶液をその後水（０．１６ｍｌ）、２Ｎ水酸化ナトリウム（０．３ｍｌ）および水（０．３４ｍｌ）で処理し、１時間撹拌し、ろ過した。ろ液を溶媒留去し、残渣をメタノール／ジクロロメタングラジエント（０〜８％メタノール／ジクロロメタン）で溶出するクロマトグラフィー処理を行い、所望の化合物（４２５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４６５（ＭＨ^＋、５０％）、１８７（１００％）

（ｌ）（｛（シス−１−［（３−フルオロ−７−オキソ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−４−イル）メチル］−４−ヒドロキシ−３−ピペリジニル｝メチル）カルバミン酸１，１−ジメチルエチル

０℃のクロロホルム（８ｍｌ）中の［（シス−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチロキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−３−ヒドロキシプロピル｝−４−ヒドロキシ−３−ピペリジニル）メチル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（０．５２５ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．３ｍｌ、２．２６ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸無水物（０．４０６ｇ、１．２４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をゆっくりと室温に温め、その後５０℃で２４時間加熱した。反応混合物をその後飽和重炭酸ナトリウム水溶液で処理した。水相を９：１ ジクロロメタン：メタノール混合物で３回抽出し、合わせた有機相を乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をジクロロメタンおよびメタノールのグラジエント（０〜１０％メタノール／ジクロロメタン）を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーに供し、０．２３ｇの２：１ 生成物：出発物質の混合物を得た。この混合物を再度上記と同じ手順に供した；（出発物質が０．０８ｇと仮定して）０．０４３ｍｌのトリエチルアミン、０．０６ｇのｐ−トルエンスルホン酸無水物、および４ｍｌのクロロホルムを使用した。反応物をゆっくりと室温に温め、その後５０℃にて２４時間加熱した。反応を終了し、上記の通りにクロマトグラフィー処理を行い、所望の化合物（１．４８ｇ、７９％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４３３（ＭＨ^＋、６０％）、３３３（８０％）

（ｍ）４−｛［シス−３−（アミノメチル）−４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］メチル｝−３−フルオロ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン

ジクロロメタン（２ｍｌ）中の（｛（シス−１−［（３−フルオロ−７−オキソ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−４−イル）メチル］−４−ヒドロキシ−３−ピペリジニル｝メチル）カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（０．１７５ｇ、０．４０５ｍｍｏｌ）の懸濁物をトリフルオロ酢酸（１ｍｌ）で処理し、室温にて２０分間撹拌した。反応混合物を溶媒留去し、その後４：１ ジクロロメタン：メタノール溶液を使用して再溶解した。有機相をその後重炭酸ナトリウム水溶液で処理した。水相を４：１ ジクロロメタン：メタノール溶液で１０回抽出し、その後合わせた有機相を乾燥し、溶媒を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタン、メタノールおよびアンモニアのグラジエントを使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーに供し、所望の化合物（０．０８ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３３３（ＭＨ^＋、５０％）、１６７（１００％）

（ｎ）標記の化合物
クロロホルム（１．５ｍｌ）およびメタノール（１．５ｍｌ）中の４−｛［シス−３−（アミノメチル）−４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］メチル｝−３−フルオロ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキシアルデヒド（合成はＷＯ２００３０８７０９８、実施例３０１（ｄ）を参照）（２４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および３Ａ分子ふるいの混合物を、８０℃にて２時間加熱し、冷却し、その後ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（６４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温にて１８時間撹拌し、その後固体をろ別し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をジクロロメタンおよびメタノールのグラジエント（０〜２０％メタノール／ジクロロメタン）を使用するシリカゲルのクロマトグラフィーに供し、標記の化合物の遊離塩基（３７ｍｇ、３５％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ δ（ＭｅＯＤ）１．７〜３．２（７Ｈ、ｍ）、３．４〜３．６（４Ｈ、ｍ）、３．９〜４．１（２Ｈ、ｍ）、４．２〜４．６（６Ｈ、ｍ）、６．８４（１Ｈ、ｄ）、７．１１（１Ｈ、ｍ）、７．８０（１Ｈ、ｍ）、７．９９（１Ｈ、ｍ）、８．３４（１Ｈ、ｍ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５１１（ＭＨ^＋、５０％）、１９１（１００％）
標記の化合物の遊離塩基はクロロホルムに溶解し、１当量の１Ｍ ＨＣｌ／ジエチルエーテルを加え、その後溶媒留去して乾燥することにより塩酸塩に変換した。ＭＳは遊離塩基としてである。

実施例４９
４−［（シス−３−｛［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］メチル｝−４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）メチル］−３−フルオロ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン

クロロホルム（３ｍｌ）およびメタノール（３ｍｌ）中の４−｛［シス−３−（アミノメチル）−４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］メチル｝−３−フルオロ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボキシアルデヒド（合成はＷＯ２００４０５８１４４、実施例２（ｃ）を参照）（２０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および３Ａ分子ふるいの混合物を８０℃にて２時間加熱し、冷却し、その後ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（６４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温にて１８時間撹拌し、その後固体をろ別し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をジクロロメタンおよびメタノールのグラジエント（０〜２０％メタノール／ジクロロメタン）を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーに供し、３３ｍｇの純粋でない化合物を得た。ＭＤＡＰ精製により１４ｍｇのギ酸塩を生成し、その後の固相、イオン交換（ＳＣＸ）処理により１０ｍｇの標記の化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４８２（ＭＨ^＋、５０％）、２４１（１００％）

実施例５０
４−［（（２Ｓ）−２−｛［２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］メチル｝−４−モルホリニル）メチル］−３−フルオロ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン 塩酸塩

（ａ）（｛（２Ｓ）−４−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−２−モルホリニル｝メチル）カルバミン酸１，１−ジメチルエチル

酢酸エチル（４０ｍＬ）中の（｛（２Ｓ）−４−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−２−モルホリニル｝メチル）アミン（合成はＷＯ０３／０８２８３５１Ａ１、実施例１を参照）（４．９ｇ）をジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５．９５ｇ）とともに一晩室温にて撹拌し、その後溶媒留去し、シリカゲルのクロマトグラフィー処理（０〜５％メタノール−ＤＣＭ）を行い、所望の生成物（６．０５ｇ）を得た。

（ｂ）（２Ｓ）−２−［（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）メチル］−４−モルホリンカルボン酸フェニルメチル

メタノール（３０ｍＬ）およびトリエチルアミン（２．２ｍＬ）中の（｛（２Ｓ）−４−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−２−モルホリニル］｝メチル）カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（２．０ｇ）の溶液を５０ｐｓｉにて２４時間１０％パラジウム炭素（１．０ｇ）で水素化し、その後セライトを通してろ過し、溶媒留去した。残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）およびクロロギ酸ベンジル（１．６２ｍＬ）中で一晩撹拌した。有機層を分離し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、溶媒留去した。シリカゲル（０〜２％メタノール−ＤＣＭ）による精製により、所望の化合物（１．３ｇ）を得た。

（ｃ）［（２Ｒ）−２−モルホリニルメチル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチル

（２Ｓ）−２−［（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）メチル］−４−モルホリンカルボン酸フェニルメチルの溶液をメタノール（７５ｍＬ）に溶解し、大気圧にて１０％パラジウム炭素（０．５％）で一晩水素化し、その後セライトを通してろ過し、溶媒留去して所望の化合物（０．８１ｇ）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ_３） １．４４（９Ｈ、ｓ）、２．５０〜２．６５（１Ｈ、ｍ）、２．７０〜２．９５（３Ｈ、ｍ）、２．９５〜３．１０（１Ｈ、ｍ）、３．４５〜３．７０（２Ｈ、ｍ）、３．８０〜３．９０（１Ｈ、ｍ）、４．８８（１Ｈ、ブロード ｓ）

（ｄ）ラセミ体の３−｛（２Ｓ）−２−［（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）メチル］−４−モルホリニル｝−２−［３−フルオロ−６−（メチロキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］プロピオン酸メチル

この化合物を、２−［３−フルオロ−６−（メチロキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−２−プロペン酸メチルおよび［（２Ｒ）−２−モルホリニルメチル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチルから、実施例２（ｄ）の一般的方法に従って、１００％の収率で調製した。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４７９（ＭＨ^＋、３０％）、３７９（１００％）

（ｅ）ラセミ体の［（（２Ｓ）−４−｛２−［３−フルオロ−６−（メチロキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−３−ヒドロキシプロピル｝−２−モルホリニル）メチル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチル

この化合物を、ラセミ体の３−｛（２Ｓ）−２−［（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）メチル］−４−モルホリニル｝−２−［３−フルオロ−６−（メチロキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］プロパン酸メチルから、実施例４８（ｋ）の一般的方法に従って、収率８５％で調製した。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４５１（ＭＨ^＋、２５％）

（ｆ）ラセミ体の（｛（２Ｓ）−４−［（３−フルオロ−７−オキソ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−４−イル）メチル］−２−モルホリニル｝メチル）カルバミン酸１，１−ジメチルエチル

０℃のジクロロメタン（１５ｍｌ）中の［（（２Ｓ）−４−｛２−［３−フルオロ−６−（メチロキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−３−ヒドロキシプロピル｝−２−モルホリニル）メチル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（１．２ｇ、２．７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．６ｍｌ、４．３２ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（０．２６ｍｌ、３．３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をゆっくりと室温に温め、その後３５℃に、その後５０℃にて１８時間加熱した。反応混合物をその後飽和重炭酸ナトリウム水溶液で処理した。水相を９：１ ジクロロメタン：メタノール混合物で３回抽出し、合わせた有機相を乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をジクロロメタンおよびメタノールのグラジエント（０〜１０％メタノール／ジクロロメタン）を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーに供し、所望の化合物（０．７１ｇ、６３％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４１９（ＭＨ^＋、２５％）

（ｇ）ラセミ体の４−｛［（２Ｓ）−２−（アミノメチル）−４−モルホリニル］メチル｝−３−フルオロ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン

この化合物をラセミ体の（｛（２Ｓ）−４−［（３−フルオロ−７−オキソ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−４−イル）メチル］−２−モルホリニル｝メチル）カルバミン酸１，１−ジメチルエチルから、実施例４８（ｍ）の一般的方法に従って、１００％の収率で得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３１９（ＭＨ＋、１５％）

（ｈ）標記の化合物
標記の化合物の遊離塩基を、ラセミ体の４−｛［（２Ｓ）−２−（アミノメチル）−４−モルホリニル］メチル｝−３−フルオロ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オンおよび２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルバルデヒド（合成はＷＯ２００４０５８１４４、実施例２（ｃ）を参照）から、実施例４８（ｎ）の一般的方法に従って、収率５％で調製した。
^１Ｈ ＮＭＲ δ（ＭｅＯＤ） １．９〜２．４（４Ｈ、ｍ）、２．６〜３（６Ｈ、ｍ）、３．６〜４（４Ｈ、ｍ）、４．２〜４．６（６Ｈ、ｍ）、６．８３（１Ｈ、ｄ）、６．９５（１Ｈ、ｄ）、８．０１（２Ｈ、ｍ）、８．３９（１Ｈ、ｓ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４６８（ＭＨ^＋、４０％）、２３４（１００％）
標記の化合物の遊離塩基はクロロホルムに溶解し、１当量の１Ｍ ＨＣｌ／ジエチルエーテルを加え、その後溶媒留去して乾燥することにより塩酸塩に変換した。ＭＳは遊離塩基としてである。

実施例５１
３−フルオロ−４−［（（２Ｓ）−２−｛［（［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］メチル｝−４−モルホリニル）メチル］−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン 塩酸塩

標記の化合物の遊離塩基を、ラセミ体の４−｛［（２Ｓ）−２−（アミノメチル）−４−モルホリニル］メチル｝−３−フルオロ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オンおよび［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−カルバルデヒド（合成はＷＯ２００４０５８１４４、実施例６１を参照）から、実施例４８（ｎ）の一般的方法に従って、収率３８％で合成した。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４７０（ＭＨ^＋、３５％）、２３５（１００％）
標記の化合物の遊離塩基はクロロホルムに溶解し、１当量の１Ｍ ＨＣｌ／ジエチルエーテルを加え、その後溶媒留去して乾燥することにより塩酸塩に変換した。ＭＳは遊離塩基としてである。

実施例５２
３−フルオロ−４−｛［（２Ｓ）−２−（｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）メチル］アミノ｝メチル）−４−モルホリニル］メチル｝−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン 塩酸塩

標記の化合物の遊離塩基を、ラセミ体の４−｛［（２Ｓ）−２−（アミノメチル）−４−モルホリニル］メチル｝−３−フルオロ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オンおよび３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキシアルデヒド（合成はＷＯ２００３０８７０９８、実施例３０１（ｄ）を参照）から、実施例４８（ｎ）の一般的方法に従って、収率３９％で合成した。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４９７（ＭＨ^＋、２５％）、２４９（１００％）
標記の化合物の遊離塩基はクロロホルムに溶解し、１当量の１Ｍ ＨＣｌ／ジエチルエーテルを加え、その後溶媒留去して乾燥することにより塩酸塩に変換した。ＭＳは遊離塩基としてである。

実施例５３
３−クロロ−４−（｛４−［（［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン エナンチオマー２ 塩酸塩

標記の化合物の遊離塩基を、４−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−３−クロロ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン エナンチオマー２および［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−カルバルデヒド（合成はＷＯ２００４０５８１４４、実施例６１を参照）から、実施例２４（ｂ）の一般的方法に従って、収率７２％で合成した。
標記の化合物の遊離塩基はクロロホルムに溶解し、１当量の１Ｍ ＨＣｌ／ジエチルエーテルを加え、その後溶媒留去して乾燥することにより塩酸塩に変換した。

実施例５４
３−クロロ−４−（｛４−［（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン エナンチオマー２ 塩酸塩

標記の化合物の遊離塩基を、４−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−３−クロロ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン エナンチオマー２および３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルバルデヒド（合成はＷＯ２００４０５８１４４、実施例１２６（ｅ）を参照）から、実施例２４（ｂ）の一般的方法に従って、収率７３％で合成した。
標記の化合物の遊離塩基はクロロホルムに溶解し、１当量の１Ｍ ＨＣｌ／ジエチルエーテルを加え、その後溶媒留去して乾燥することにより塩酸塩に変換した。

実施例５５
３−クロロ−４−［（４−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン エナンチオマー２ 塩酸塩

標記の化合物の遊離塩基を、４−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−３−クロロ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン エナンチオマー２および３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキシアルデヒド（合成はＷＯ２００３０８７０９８、実施例３１（ｅ）を参照）から、実施例２４（ｂ）の一般的方法に従って、収率７３％で合成した。
標記の化合物の遊離塩基はクロロホルムに溶解し、１当量の１Ｍ ＨＣｌ／ジエチルエーテルを加え、その後溶媒留去して乾燥することにより塩酸塩に変換した。

実施例５６
３−クロロ−４−（｛（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［（［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン 塩酸塩

標記の化合物の遊離塩基を、ラセミ体の４−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］メチル｝−３−クロロ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オンおよび［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−カルバルデヒド（合成はＷＯ２００４０５８１４４、実施例６１を参照）から、実施例２４（ｂ）の一般的方法に従って合成した。
標記の化合物の遊離塩基はクロロホルムに溶解し、１当量の１Ｍ ＨＣｌ／ジエチルエーテルを加え、その後溶媒留去して乾燥することにより塩酸塩に変換した。ＭＳは遊離塩基としてである。

実施例５７
３−フルオロ−４−（｛（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［（［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン 塩酸塩

標記の化合物の遊離塩基を、ラセミ体の４−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］メチル｝−３−フルオロ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オンおよび［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−カルバルデヒド（合成はＷＯ２００４０５８１４４、実施例６１を参照）から、実施例２４（ｂ）の一般的方法に従って合成した。
標記の化合物の遊離塩基はクロロホルムに溶解し、１当量の１Ｍ ＨＣｌ／ジエチルエーテルを加え、その後溶媒留去して乾燥することにより塩酸塩に変換した。ＭＳは遊離塩基としてである。

実施例５８
７−［（｛（３Ｒ，４Ｓ）−１−［（３−クロロ−７−オキソ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−４−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル｝アミノ）メチル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−カルボニトリル ジアステレオマー２ 塩酸塩

標記の化合物の遊離塩基を、４−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］メチル｝−３−クロロ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン ジアステレオマー２および８−シアノ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルバルデヒドから、実施例２（ｈ）の一般的方法に従って合成した。
標記の化合物の遊離塩基はクロロホルムに溶解し、１当量の１Ｍ ＨＣｌ／ジエチルエーテルを加え、その後溶媒留去して乾燥することにより塩酸塩に変換した。ＭＳは遊離塩基としてである。

実施例５９
４−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン 塩酸塩

（ａ）４−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン ＳＤ１０４５８４−０８６
｛１−［（７−オキソ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−４−イル）メチル］−４−ピペリジニル｝カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（０．２１ｇ）を大気温度にて４５分間、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中のトリフルオロ酢酸（２ｍｌ）で処理した。混合物を乾燥のために溶媒留去し、残渣を飽和炭酸カリウム水溶液およびジクロロメタン中の１０％メタノール（５×３０ｍｌ）の間で分配した。合わせた有機層を乾燥し、ろ過し、乾燥のために溶媒留去して所望の化合物を得た。

（ｂ）標記の化合物
標記の化合物の遊離塩基を、４−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オンおよび２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボキシアルデヒド（合成はＷＯ２００４０５８１４４、実施例２（ｃ）を参照）から、実施例２（ｈ）の一般的方法に従って合成した。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４３４（ＭＨ^＋、２５％）。
標記の化合物の遊離塩基はクロロホルムに溶解し、１当量の１Ｍ ＨＣｌ／ジエチルエーテルを加え、その後溶媒留去して乾燥することにより塩酸塩に変換した。ＭＳは遊離塩基としてである。

実施例６０
４−（｛４−［（［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン 塩酸塩

標記の化合物の遊離塩基を、４−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン 二塩酸塩および［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−カルバルデヒド（合成はＷＯ２００４０５８１４４、実施例６１を参照）から、実施例２（ｈ）の一般的方法に従って合成した。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４３６（ＭＨ^＋、２０％）。
標記の化合物の遊離塩基はクロロホルムに溶解し、１当量の１Ｍ ＨＣｌ／ジエチルエーテルを加え、その後溶媒留去して乾燥することにより塩酸塩に変換した。ＭＳは遊離塩基としてである。

実施例６１
７−｛［（１−｛［（４Ｒ）−３−フルオロ−７−オキソ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−４−イル］メチル｝−４−ピペリジニル）アミノ］メチル｝−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−カルボニトリル エナンチオマー１ 二塩酸塩

（４Ｒ）−４−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−３−フルオロ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン エナンチオマー１（５０ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）および８−シアノ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルバルデヒド（３１ｍｇ、０．１６６ｍｏｌ）を酢酸（６滴）および３Ａ分子ふるいを含むクロロホルム（２ｍｌ）およびメタノール（２ｍｌ）中で２時間、室温にて撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（４０ｇ）を加え、混合物を３．５時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化し、相分離した。水相を１０％メタノール／ジクロロメタンで２回抽出し、合わせた有機層を乾燥し、溶媒留去した。１〜１０％メタノール／ジクロロメタンで溶出するシリカのクロマトグラフィーにより、標記の化合物の遊離塩基（５３ｍｇ、６７％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅ イオンエレクトロスプレー）：ｍ／ｚ４７６［ＭＨ＋］
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ ８．３３（１Ｈ、ｄ）、７．８９（１Ｈ、ｄ）、７．１１（１Ｈ、ｄ）、７．０８（１Ｈ、ｄ）、６．８４（１Ｈ、ｄ）、４．４８（２Ｈ、ｍ）、４．３９（２Ｈ、ｍ）、４．３０（２Ｈ、ｍ）、４．０８（１Ｈ、ｍ）、３．７１（２Ｈ、ｓ）、２．９７（１Ｈ、ｄ）、２．８６（１Ｈ、ｄｄ）、２．７９（１Ｈ、ｄ）、２．５５（１Ｈ、ｄｄ）、２．４９（１Ｈ、ｍ）、２．２３（１Ｈ、ｔ）、２．１１（１Ｈ、ｔ）、１．８８（２Ｈ、ｍ）、１．４０（２Ｈ、ｍ）。
遊離塩基の２当量の塩化水素（０．４Ｍ、１，４−ジオキサン中）との処理により二塩酸塩（６０ｍｇ）を得た。

実施例６２
（４Ｒ）−３−フルオロ−４−［（４−｛［（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−７−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン 塩酸塩

（４Ｒ）−４−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−３−フルオロ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン エナンチオマー１（５０ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）および２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−７−カルボキシアルデヒド（合成はＷＯ２００４０５８１４４、実施例４８（ｅ）を参照）（３２ｍｇ、０．１６６ｍｏｌ）をクロロホルム（１ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）中で２時間室温にて撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（４０ｇ）を加え、混合物を１８時間撹拌した。混合物をろ過し、溶媒留去した。０〜２０％メタノール／ジクロロメタンで溶出するシリカのクロマトグラフィーにより、標記の化合物の遊離塩基（３１ｍｇ、３９％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅ イオンエレクトロスプレー）：ｍ／ｚ４８１［ＭＨ＋］
遊離塩基の１当量の塩化水素（０．４Ｍ、１，４−ジオキサン中）との処理により塩酸塩（６０ｍｇ）を得た。

実施例６３
３−クロロ−４−［（４−｛［（５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−７−インドリジニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン 塩酸塩

（ａ）２−クロロ−４−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−６−（メチロキシ）ピリジン
乾燥ＤＭＦ（１００ｍｌ）中の［２−クロロ−６−（メチロキシ）−４−ピリジニル］メタノール（合成はＡｄａｍｃｚｙｋ，Ｍ．；Ａｋｉｒｅｄｄｙ，Ｓ．Ｒ．；Ｒｅｄｄｙ，Ｒａｊａｒａｔｈｎａｍ Ｅ． Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ２００２、５８（３４）、６９５１を参照）（８．０２ｇ、４６．２２ｍｍｏｌ）の溶液を、塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（８．３６ｇ、５５．４６ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（３．７７ｇ、５５．４６ｍｍｏｌ）で処理し、室温にて２時間撹拌した。反応混合物を水で処理し、ジクロロメタンで３回抽出し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、溶媒留去し、１：４酢酸エチル−ヘキサンで溶出するシリカゲル（１００ｇ）のクロマトグラフィー処理を行い、所望の生成物（１２．３８ｇ、９３％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅ イオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２８８／２９０（ＭＨ＋）。

（ｂ）（２Ｅ）−３−［４−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−６−（メチロキシ）−２−ピリジニル］−２−プロペン酸ブチル
１，４−ジオキサン（１００ｍｌ）中の２−クロロ−４−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−６−（メチロキシ）ピリジン（９．２０ｇ、３２．０１ｍｍｏｌ）の溶液をＰｄ（Ｐｔ−Ｂｕ_３）_２（３２７ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（２９３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、Ｃｙ_２ＮＭｅ（７．５３ｍｌ、３５．２１ｍｍｏｌ）およびアクリル酸ｎ−ブチル（５．９６ｍｌ、４１．６２ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を１２０℃にて１時間加熱し、その後水で処理し、ジエチルエーテルで３回抽出し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、溶媒留去し、１：４酢酸エチル−ヘキサンで溶出するシリカゲル（２５０ｇ）のクロマトグラフィー処理を行い、所望の生成物（８．２５ｇ、６８％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅ イオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ３８０（ＭＨ＋）。

（ｃ）３−［４−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−６−（メチロキシ）−２−ピリジニル］−２−プロペン酸ブチル（４．８４ｇ、１２．４９ｍｍｏｌ）およびメタノール（２００ｍｌ）中の１０％パラジウム炭素の混合物を室温、１気圧の水素上で３時間撹拌した。混合物をセライトを通してろ過し、溶媒留去して所望の生成物（４．７６ｇ、９８％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅ イオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ３８２（ＭＨ＋）。

（ｄ）３−［４−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−６−（メチロキシ）−２−ピペリジニル］−１−プロパノール
ＴＨＦ（１２０ｍｌ）中の３−［４−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−６−（メチロキシ）−２−ピリジニル］プロピオン酸ブチル（４．７６ｇ、１２．４９ｍｍｏｌ）の溶液をＬｉＡｌＨ_４溶液（１Ｍ、ＴＨＦ中、１２．４９ｍｌ、１２．４９ｍｍｏｌ）で−７８℃にて処理した。反応混合物を−２０℃に温めておき、その後−２０℃にて１５分間撹拌し、混合物を水（９ｍｌ）で処理し、１時間撹拌した後、ろ過し、溶媒留去して、わずかに不純物のある生成物（３．９８ｇ、１０２％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅ イオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ３１２（ＭＨ＋）。

（ｅ）７−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２，３−ジヒドロ−５（１Ｈ）−インドリジノン
ジクロロメタン（２５０ｍｌ）中の３−［４−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−６−（メチロキシ）−２−ピリジニル］−１−プロパノール（５．１６ｇ、１６．５９ｍｍｏｌ）の溶液をピリジン（２．９４ｍｌ、３６．４７ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物（３．１ｍｌ、１９．８８ｍｍｏｌ）で処理し、室温にて１０分間撹拌した後、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（３０．６１ｇ、８２．９５ｍｍｏｌ）で処理し、室温にてさらに４時間撹拌した。水をその後加え、混合物をジエチルエーテルで３回抽出し、合わせた有機抽出物を水で再度洗浄した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒留去した。残渣をジクロロメタン中の０〜１０％メタノールで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィー処理を行い所望の生成物（３．９３ｇ、１４．０９ｍｍｏｌ）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅ イオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２８０（ＭＨ＋）。

（ｆ）７−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−５（１Ｈ）−インドリジノン
テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中の７−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２，３−ジヒドロ−５（１Ｈ）−インドリジノン（３．９３ｇ、１４．０９ｍｍｏｌ）の溶液を酢酸（１．６１ｍｌ、２８．１７ｍｍｏｌ）およびフッ化テトラブチルアンモニウム（１Ｍ、ＴＨＦ中、２１ｍｌ、２１．１３ｍｍｏｌ）で処理し、室温にて１時間撹拌した後、溶媒留去した。残渣をジクロロメタン中の０〜２０％メタノールで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィー処理を行い所望の生成物（１．８７ｇ、８０％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅ イオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ１６６（ＭＨ＋）。

（ｇ）５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−７−インドリジンカルバルデヒド
アセトン（１２ｍｌ）中の７−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−５（１Ｈ）−インドリジノン（２３７ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）の溶液をＩＢＸ（６０３ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）で処理し、還流にて１時間加熱した。混合物をその後溶媒留去し、ジクロロメタンに溶解し、ろ過し、ジクロロメタンに再溶解して再度ろ過して、わずかに不純物のある所望の化合物（２３８ｍｇ、１０１％）を得た。

（ｈ）標記の化合物
４−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−３−クロロ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン エナンチオマー１（１１１ｍｇ、０．３４９ｍｍｏｌ）および５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−７−インドリジンカルバルデヒド（５７ｍｇ、０．３４９ｍｏｌ）を還流にてクロロホルム（５ｍＬ）およびＤＭＦ（０．２ｍｌ）中で２時間加熱した後、室温に冷却してＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（１５０ｍｇ、０．７０８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をその後０．５時間室温、１時間５０℃にて撹拌した。混合物を冷却し、ろ過し、溶媒留去した。０〜２０％メタノール／ジクロロメタンで溶出するシリカのクロマトグラフィーにより、標記の化合物の遊離塩基（９９ｍｇ、６１％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅ イオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４６６（ＭＨ＋）。
δＨ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）１．３５〜１．５０（２Ｈ、ｍ）、１．８０〜１．９５（２Ｈ、ｍ）、２．２〜２．１５（１Ｈ、ｍ）、２．１５〜２．３５（３Ｈ、ｍ）、２．４５〜２．６０（２Ｈ、ｍ）、２．７０〜２．７５（１Ｈ、ｍ）、２．９５〜３．１１（４Ｈ、ｍ）、３．５５（２Ｈ、ｓ）、３．９４〜４．０８（１Ｈ、ｍ）、４．１０〜４．１４（２Ｈ、ｔ）、４．４０〜４．４２（１Ｈ、ｍ）、４．５２〜４．６０（１Ｈ、ｍ）、６．２１（１Ｈ、ｓ）、６．３３（１Ｈ、ｓ）、６．８６（１Ｈ、ｄ）、７．８８（１Ｈ、ｄ）、８．３５（１Ｈ、ｍ）。
メタノールおよびクロロホルム中の標記の化合物の遊離塩基を、１当量の１，４−ジオキサン中の４Ｍ塩化水素の添加に続く乾燥のための溶媒留去により、塩酸塩に変換した。

実施例６４
３−クロロ−４−［（４−｛［（２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン 塩酸塩

（ａ）７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−イソキノリノン
０℃のアセトニトリル（１０ｍｌ）中の７−アミノ−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−イソキノリノン（０．７７ｇ、４．７７ｍｍｏｌ）（合成はＧｉｒａｒｄ，Ｙｖｅｓ；Ａｔｋｉｎｓｏｎ，Ｊｏｓｅｐｈ Ｇ．；Ｂｅｌａｎｇｅｒ，Ｐａｔｒｉｃｅ Ｃ．；Ｆｕｅｎｔｅｓ，Ｊｏｓｅ Ｊ．；Ｒｏｋａｃｈ，Ｊｏｓｈｕａ；Ｒｏｏｎｅｙ，Ｃ．Ｓｔａｎｌｅｙ；Ｒｅｍｙ，Ｄａｖｉｄ Ｃ．；Ｈｕｎｔ，Ｃｅｃｉｌｉａ Ａ Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９８３）、４８（１９）、３２２０）の溶液に、４８％ＨＢｒ水溶液（１０ｍｌ、０℃に予冷）を加えた。混合物を０℃にて０．５時間撹拌した後、水（２ｍｌ）中のＮａＮＯ_２溶液（０．３７９ｇ、５．４９ｍｍｏｌ）を０．４時間にわたって添加した。反応物をその後０℃にて０．５時間撹拌し、その後ＣｕＢｒ（０．８２２ｇ、５．７２６ｍｍｏｌ）を１０分間にわたって分割して加えた。反応混合物をその後室温に温め、室温にて０．５時間、その後７０℃にて１時間撹拌した。反応混合物をその後０℃に冷却し、水（６０ｍｌ）を加え、混合物を０℃にて１時間撹拌した後、ろ過し、真空中で乾燥した。残渣を１０％メタノール／ジクロロメタンで溶解し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒留去して所望の化合物（０．６７９ｇ、６３％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅ イオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２２７（ＭＨ＋）。

（ｂ）７−エテニル−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−イソキノリノン
１，２−ジメトキシエタン（３０ｍｌ）中の７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−イソキノリノン（０．６７９ｇ、３．００４ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１７４ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）の溶液を室温にて０．５時間撹拌した後、２，４，６−トリビニルシクロトリボロキサン−ピリジン錯体（合成はＫｅｒｉｎｓ，Ｆｅｒｇａｌ；Ｏ’Ｓｈｅａ，Ｄｏｎａｌ Ｆ． Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（２００２）、６７（１４）、４９６８参照）（２９５ｍｇ、１．２１８ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（４１５ｍｇ、３．００４ｍｍｏｌ）および水（１０ｍｌ）を添加した。反応物を還流にて１．５時間加熱した後、室温に冷却し、水（５０ｍｌ）を加えた。混合物を１０％メタノール／ジクロロメタン（３×１００ｍｌ）で抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒留去した。０〜１００％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカのクロマトグラフィーにより、生成物（４５６ｍｇ、８８％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅ イオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ１７３（ＭＨ＋）。

（ｃ）７−エテニル−２−メチル−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−イソキノリノン
０℃のトルエン（２ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（２ｍｌ）中の７−エテニル−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−イソキノリノン（２２４ｍｇ、１．２９５ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（６０％、油中、３７ｍｇ、１．５５４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に温め、０．５時間撹拌した後、ヨードメタン（２４２μｌ、３．８８５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にて１時間撹拌した後、追加のヨードメタン（２４２μｌ、３．８８５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をその後室温にてさらに１時間撹拌し、水（２０ｍｌ）を添加した。混合物を１０％メタノール／ジクロロメタン（３×１００ｍｌ）で抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒留去した。０〜１００％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカのクロマトグラフィーにより、生成物（１８１ｍｇ、７５％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅ イオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ１８８（ＭＨ＋）。

（ｄ）２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリンカルバルデヒド
０℃の１，４−ジオキサン（１５ｍｌ）および水（３ｍｌ）中の７−エテニル−２−メチル−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−イソキノリノン（１８１ｍｇ、０．９６８ｍｍｏｌ）の溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム（４７６ｍｇ、２．２２６ｍｍｏｌ）および四酸化オスミウム（１．１ｍｌの４％水溶液）を加えた。反応混合物を室温に温めておき、０．５時間撹拌した後、反応混合物を溶媒留去した。残渣を１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）に溶解し、再度溶媒留去した。混合物をその後ジクロロメタン（１００ｍｌ）に溶解し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒留去した。０〜１００％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカのクロマトグラフィーにより、生成物（１３６ｍｇ、７４％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅ イオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ１９０（ＭＨ＋）。

（ｅ）標記の化合物
４−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−３−クロロ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン エナンチオマー１（１３３ｍｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）および２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリンカルバルデヒド（７９ｍｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）をクロロホルム（５ｍＬ）およびメタノール（０．５ｍＬ）中で１時間室温にて撹拌した後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（２６６ｍｇ、１．２５４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をその後０．５時間室温にて撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍｌ）を加えた。混合物を１０％メタノール／ジクロロメタン（３×１００ｍｌ）で抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒留去した。０〜２０％メタノール／ジクロロメタンで溶出するシリカのクロマトグラフィーにより、生成物（７９ｍｇ、３９％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅ イオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４９２（ＭＨ＋）。
δＨ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）１．３６〜１．４９（２Ｈ、ｍ）、１．８２〜１．９５（２Ｈ、ｍ）、２．０８〜２．１２（１Ｈ、ｍ）、２．２１〜２．３１（１Ｈ、ｍ）、２．４０〜２．５９（２Ｈ、ｍ）、２．６５〜２．７５（１Ｈ、ｍ）、２．９６〜３．０８（４Ｈ、ｍ）、３．１５（３Ｈ、ｓ）、３．５５〜３．５７（２Ｈ、ｔ）、３．８５（２Ｈ、ｓ）、３．９４〜４．０８（１Ｈ、ｍ）、４．３８〜４．４２（１Ｈ、ｍ）、４．５３〜４．６０（１Ｈ、ｍ）、６．８６（１Ｈ、ｄ）、７．１４（１Ｈ、ｄ）、７．４１（１Ｈ、ｄ）、７．８８（１Ｈ、ｄ）、７．９９（１Ｈ、ｓ）、８．４０（１Ｈ、ｓ）。
メタノールおよびクロロホルム中の標記の化合物の遊離塩基を、１当量の１，４−ジオキサン中の４Ｍ塩化水素の添加に続く乾燥のための溶媒留去により、塩酸塩に変換した。

実施例６５
（４Ｒ）−３−フルオロ−４−［（４−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン 二塩酸塩

無水ジクロロメタン（１．５ｍＬ）および無水メタノール（０．１ｍＬ）中の（４Ｒ）−４−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−３−フルオロ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン エナンチオマー１（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボキシアルデヒド（合成はＷＯ２００２０５６８８２、実施例５（ｂ）を参照）（２９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の混合物をトリアセトキシボロヒドリド（１０５ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温にて、アルゴン下で、２０時間撹拌した。溶媒を留去し、その後酢酸エチル中のジクロロメタン０〜１００％グラジエント、その後酢酸エチル中のメタノールの０〜２０％グラジエントで溶出するシリカのクロマトグラフィーにより、白色の固体である標記の化合物の遊離塩基（１０ｍｇ、１３％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅ イオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４９２（ＭＨ＋）。
標記の化合物の遊離塩基を、過剰のジエチルエーテル中の１ＭＨＣｌの添加に続く乾燥のための溶媒留去により、二塩酸塩（１５ｍｇ）に変換した。

実施例６６
（４Ｒ）−４−［（４−｛［（７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−３−フルオロ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン 塩酸塩

無水ジクロロメタン（１．５ｍＬ）および無水メタノール（０．１ｍＬ）中の（４Ｒ）−４−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−３−フルオロ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン エナンチオマー１（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキシアルデヒド（合成はＷＯ２００３０６４４２１、実施例１５（ｃ）を参照）（３３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の混合物をトリアセトキシボロヒドリド（１０５ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）で処理した。１６時間後、重炭酸ナトリウム水溶液を加えた。標記の化合物の遊離塩基は溶液から析出し、ろ過により分離し、水で洗浄し、真空中で乾燥した（５０ｍｇ、６０％）。
ＭＳ（＋ｖｅ イオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４９２（ＭＨ＋）。
標記の化合物の遊離塩基はクロロホルムに溶解し、過剰の１Ｍ ＨＣｌ／ジエチルエーテルを加え、その後溶媒留去して乾燥することにより塩酸塩に変換した。

実施例６７
（４Ｒ）−３−フルオロ−４−［（４−｛［（８−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン 塩酸塩

無水ジクロロメタン（１．５ｍＬ）および無水メタノール（０．１ｍＬ）中の（４Ｒ）−４−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−３−フルオロ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン エナンチオマー１（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および８−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボキシアルデヒド（３３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の混合物をトリアセトキシボロヒドリド（１０５ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）で処理した。１８時間後、反応混合物の処理を終了し、残渣をジクロロメタン中の０〜３０％メタノールのグラジエントで溶出するシリカのクロマトグラフィー処理（２０ｇのシリカ）により、標記の化合物の遊離塩基（２４ｍｇ、３１％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅ イオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４９２（ＭＨ＋）。
標記の化合物の遊離塩基はメタノールに溶解し、０．３ｍＬの１Ｍ ＨＣｌ／ジエチルエーテルを加え、その後溶媒留去して乾燥することにより塩酸塩に変換した。

実施例６８
（４Ｒ）−４−［（４−｛［（７−ブロモ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−３−フルオロ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン エナンチオマー１ 二塩酸塩

メタノール（１ｍｌ）、クロロホルム（１ｍｌ）および酢酸（３滴）中の（４Ｒ）−４−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−３−フルオロ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン エナンチオマー１（５０ｍｇ；０．１６５ｍｍｏｌ）、７−ブロモ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキシアルデヒド（合成はＷＯ２００２０５６８８２、実施例３３（ｅ）を参照）（４５ｍｇ；０．１６５６ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃にて３時間、３Ａ分子ふるいと共に加熱した。それを冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（４０ｍｇ；０．６３５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温にて一晩撹拌した。炭酸ナトリウム溶液を加え、溶液を１０％メタノール−クロロホルムで抽出し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、溶媒留去し、１０％メタノール−ジクロロメタンで溶出するシリカのクロマトグラフィー処理を行い、標記の化合物の遊離塩基（６２ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５５９／５６１（ＭＨ＋）
標記の化合物の遊離塩基はクロロホルム−メタノールに溶解し、過剰の１，４−ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌを加え、その後溶媒留去して乾燥することにより二塩酸塩に変換した。残渣をエーテルでトリチュレートして固体（５１ｍｇ）を得た、ＭＳはその遊離塩基としてである。

実施例６９
４−（｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−［（［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル｝メチル）−３−フルオロ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン ジアステレオマー１ 塩酸塩

（ａ）ラセミ体の２−［３−フルオロ−６−（メチロキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−３−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル｝プロピオン酸メチル
ＤＭＦ（１２２ｍｌ）中の２−［３−フルオロ−６−（メチロキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−２−プロペン酸メチル（２７．９６ｇ、１０７ｍｍｏｌ）、［（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（合成はＷＯ２００４０５８１４４、実施例５（ｃ）、シス−（３−ヒドロキシ−ピペリジン−４−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル エナンチオマー２を参照）（２５ｇ、１１６ｍｍｏｌ）および１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（２．５ｍｌ）を８０℃にてアルゴン下で６時間加熱し、冷却し、溶媒留去して、高真空下で３日間保持した。残渣のクロマトグラフィー処理（メタノール／ジクロロメタングラジエントで溶出）を行い、生成物（５７．７ｇ）を約９０％純度（主な不純物はＤＭＦ）で得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４７９（ＭＨ^＋、１００％）

（ｂ）ラセミ体の（（３Ｓ，４Ｒ）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチロキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−３−ヒドロキシプロピル｝−３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル）カルバミン酸１，１−ジメチルエチル
−７０℃、アルゴン下のＴＨＦ（１２００ｍｌ）中の、ラセミ体の２−［３−フルオロ−６−（メチロキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−３−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル｝プロピオン酸メチル（１０７ｍｍｏｌ）の溶液を、１０分間かけてＴＨＦ（１２３ｍｌ）中の１Ｍ水素化アルミニウムリチウム溶液で処理し、−２０℃に温めておき、氷浴中で２時間撹拌した。混合物を水（９．２２ｍｌ）、２Ｎ ＮａＯＨ溶液（１７．３ｍｌ）および水（１９．９ｍｌ）で処理し、１時間撹拌し、珪藻土を通してろ過した。ろ液を溶媒留去し、残渣をメタノール／ジクロロメタングラジエントを使用するクロマトグラフィー処理を行い、生成物（３４．２８ｇ、７１％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４５１（ＭＨ＋、１００％）

（ｃ）ラセミ体の｛（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（３−フルオロ−７−オキソ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−４−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル｝カルバミン酸１，１−ジメチルエチル
０℃のクロロホルム（２３ｍｌ）中の、ラセミ体の（（３Ｓ，４Ｒ）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチロキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−３−ヒドロキシプロピル｝−３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル）カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（２ｇ、４．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（１．７４ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）およびトルエンスルホン酸無水物（１．６７ｇ、５．１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２時間撹拌しながら室温に温め、５０℃にて３日間加熱し、このときＬＣＭＳは本質的な反応の完了を示した。溶液を重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、水相をクロロホルムで２回抽出し、合わせた有機層を乾燥し、溶媒を除去した。残渣をジクロロメタンおよびメタノールのグラジエントを使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーに供し、所望の化合物（１．０９３ｇ、５９％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４１９（ＭＨ^＋、４０％）、３１９（１００％）

（ｄ）ラセミ体の４−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］メチル｝−３−フルオロ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン
ジクロロメタン（１７０ｍｌ）中の、ラセミ体の｛（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（３−フルオロ−７−オキソ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−４−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル｝カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（１５．５７ｇ）の溶液を氷水中で冷却し、トリフルオロ酢酸（１３７ｍｌ）で処理し、１時間室温にて撹拌し、乾燥のため溶媒留去した。高真空下で１時間保持した後、粗物質をメタノールに溶解し、メタノールで溶出する、アンバーリストＡ２１塩基性樹脂（５００ｍｌ）（シグマ−アルドリッチ社）のカラムを通した。生成物を含む溶液を溶媒留去し、残渣をジクロロメタン／メタノール／０．８８アンモニア（９：１：０．１）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィー処理を行い、生成物（８．９６ｇ、７６％）を得た。

（ｅ）４−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］メチル｝−３−フルオロ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン ジアステレオマー１およびジアステレオマー２
ラセミ体の４−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］メチル｝−３−フルオロ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン（９．４ｇ）をキラルパックＡＤ分取ＨＰＬＣに供した。この手順により、速く進むジアステレオマー（ジアステレオマー１、４．７ｇ）を＞９９％ｄｅで、遅く進むジアステレオマー（ジアステレオマー２、４．２ｇ）を９９％ｄｅで得た。

（ｆ）標記の化合物
クロロホルム（１ｍｌ）およびメタノール（１ｍｌ）中の、４−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］メチル｝−３−フルオロ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン ジアステレオマー１（６０ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）、［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−カルバルデヒド（合成はＷＯ２００４０５８１４４、実施例６１を参照）（２６．２ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）および３Ａ分子ふるいの混合物を６５℃にて４時間加熱し、冷却し、その後ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（６６．５ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温にて１８時間撹拌し、珪藻土を通してろ過し、溶媒留去した。残渣を重炭酸ナトリウム水溶液および４：１ ジクロロメタン：メタノール混合物で処理し、振とうし、分離した。水相を４：１ ジクロロメタン：メタノール混合物で抽出し、その後合わせた有機相を乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をジクロロメタン／メタノール／０．８８アンモニア ９５：５：０．５で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーに供し、標記の化合物の遊離塩基（５１ｍｇ、６９％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ_３） １．５〜２．０（ｍ、交換可能性を含む）、２．２５〜２．３５（２Ｈ、ｍ）、２．５５〜２．６５（２Ｈ、ｍ）、２．８２（１Ｈ、ブロード ｄ）、２．８９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ１３および６Ｈｚ）、３．０２（１Ｈ、ブロード ｄ）、３．８７（３Ｈ、ｓ）、４．０５〜４．１５（１Ｈ、ｍ）、４．４０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ１３および４Ｈｚ）、４．５２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ１３および９Ｈｚ）、５．７４（２Ｈ、ｓ）、６．８３（１Ｈ、ｄ、Ｊ１０Ｈｚ）、７．２４（１Ｈ、ｓ）、７．８９（１Ｈ、ｄ、Ｊ１０Ｈｚ）、８．０１（１Ｈ、ｓ）、８．３４（１Ｈ、ｄ、Ｊ１．６Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４７０（ＭＨ^＋、１００％）
標記の化合物の遊離塩基はクロロホルムに溶解し、１当量の１Ｍ ＨＣｌ／ジエチルエーテルを加え、その後溶媒留去して乾燥することにより塩酸塩に変換した。ＭＳは遊離塩基としてである。

実施例７０
４−（｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−［（［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル｝メチル）−３−フルオロ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン ジアステレオマー２ 塩酸塩

標記の化合物の遊離塩基を、４−｛［（３Ｓ、４Ｒ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］メチル｝−３−フルオロ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン ジアステレオマー２および［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−カルバルデヒド（合成はＷＯ２００４０５８１４４、実施例６１を参照）から、実施例６９の一般的方法に従って、収率５５％で調製した。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４７０（ＭＨ^＋、１００％）
標記の化合物の遊離塩基はクロロホルムに溶解し、１当量の１Ｍ ＨＣｌ／ジエチルエーテルを加え、その後溶媒留去して乾燥することにより塩酸塩に変換した。ＭＳは遊離塩基としてである。

実施例７１
４−（｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−［（［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル｝メチル）−３−フルオロ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン ジアステレオマー１ 塩酸塩

（ａ）４−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］メチル｝−３−フルオロ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン ジアステレオマー１およびジアステレオマー２
ラセミ体の４−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］メチル｝−３−フルオロ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン（２．６ｇ）を、２０ｍｍｏｌ酢酸アンモニウムを含む６０％アセトニトリル／４０％メタノールで溶出する、キラルパックＡＤ分取ＨＰＬＣに供した。この手順により、速く進むジアステレオマー（ジアステレオマー１、８５０ｍｇ）を９８％ｄｅで、遅く進むジアステレオマー（ジアステレオマー２、１．１８ｇ）を９７％ｄｅで得た。

（ｂ）標記の化合物
クロロホルム（５ｍｌ）およびメタノール（５ｍｌ）中の、４−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］メチル｝−３−フルオロ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン ジアステレオマー１（３４０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−カルバルデヒド（合成はＷＯ２００４０５８１４４、実施例６１を参照）（１３１ｍｇ、０．７８７ｍｍｏｌ）および３Ａ分子ふるいの混合物を６５℃にて４時間加熱し、冷却し、その後ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３３２ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温にて１８時間撹拌し、珪藻土を通してろ過し、溶媒留去した。残渣を重炭酸ナトリウム水溶液および４：１ ジクロロメタン：メタノール混合物で処理し、振とうし、分離した。水相を４：１ ジクロロメタン：メタノール混合物で抽出し、その後合わせた有機相を乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をジクロロメタン／メタノール／０．８８アンモニア ９５：５：０．５で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーに供し、標記の化合物の遊離塩基（３０８ｍｇ、約７．５重量％のジクロロメタンを含む、７７％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ_３） １．５〜２．０（ｍ、交換可能性を含む）、２．１９（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ１１．２および３．２Ｈｚ）、２．４４（１Ｈ、ｄ、Ｊ１０．４Ｈｚ）、２．８〜３．０（３Ｈ、ｍ）、３．８６（３Ｈ、ｓ）、４．０５〜４．１５（１Ｈ、ｍ）、４．４２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ１３および４Ｈｚ）、４．５２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ１３および９Ｈｚ）、５．７４（２Ｈ、ｓ）、６．８３（１Ｈ、ｄ、Ｊ１０Ｈｚ）、７．２３（１Ｈ、ｓ）、７．８９（１Ｈ、ｄ、Ｊ１０Ｈｚ）、８．０１（１Ｈ、ｓ）、８．３３（１Ｈ、ｄ、Ｊ１．６Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４７０（ＭＨ^＋、１００％）
標記の化合物の遊離塩基はジクロロメタンに溶解し、１当量の１Ｍ ＨＣｌ／ジエチルエーテルを加え、その後溶媒留去して乾燥することにより塩酸塩に変換した。ＭＳは遊離塩基としてである。

実施例７２
４−（｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル｝メチル）−３−フルオロ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン ジアステレオマー１ 塩酸塩

クロロホルム（１ｍｌ）およびメタノール（１ｍｌ）中の、４−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］メチル｝−３−フルオロ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン ジアステレオマー１（５０ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）、２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボキシアルデヒド（合成はＷＯ２００４０５８１４４、実施例２（ｃ）を参照）（２６ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）および３Ａ分子ふるいの混合物を６５℃にて５時間加熱し、冷却し、その後ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（６６．５ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温にて１８時間撹拌し、珪藻土を通してろ過し、溶媒留去した。残渣を重炭酸ナトリウム水溶液および４：１ ジクロロメタン：メタノール混合物で処理し、振とうし、分離した。水相を４：１ ジクロロメタン：メタノール混合物で抽出し、その後合わせた有機相を乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をジクロロメタン／メタノール／０．８８アンモニア ９５：５：０．５で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーに供し、標記の化合物の遊離塩基（２４ｍｇ、３３％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ_３） １．５〜２．０（ｍ、交換可能性を含む）、２．１５〜２．２５（１Ｈ、ｍ）、２．４５（１Ｈ、ｄ、Ｊ１１．６Ｈｚ）、２．５５〜２．６５（２Ｈ、ｍ）、２．８〜３．０（３Ｈ、ｍ）、３．８４（３Ｈ、ｓ）、４．０５〜４．１５（１Ｈ、ｍ）、４．２５〜４．３５（４Ｈ，ｍ）、４．４２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ１３および５Ｈｚ）、４．５２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ１３および９Ｈｚ）、６．８１〜６．８５（２Ｈ、ｍ）、７．８９（１Ｈ、ｄ、Ｊ１０Ｈｚ）、８．１１（１Ｈ、ｓ）、８．３３（１Ｈ、ｄ、Ｊ１．６Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４６８（ＭＨ^＋、１００％）
標記の化合物の遊離塩基はジクロロメタンに溶解し、１当量の１Ｍ ＨＣｌ／ジエチルエーテルを加え、その後溶媒留去して乾燥することにより塩酸塩に変換した。ＭＳは遊離塩基としてである。

実施例７３
４−（｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル｝メチル）−３−フルオロ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン ジアステレオマー１ 塩酸塩

クロロホルム（１ｍｌ）およびメタノール（１ｍｌ）中の、４−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］メチル｝−３−フルオロ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン ジアステレオマー１（５４ｍｇ）、２，３−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルバルデヒド（合成はＷＯ２００４０５８１４４、実施例６０を参照）（２２．８ｍｇ）および３Ａ分子ふるいの混合物を６５℃にて５時間加熱し、冷却し、その後ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（５３ｍｇ）を加えた。実施例７２の一般的手順により、標記の化合物の遊離塩基（２５ｍｇ、４１％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ_３） １．５〜２．０（ｍ、交換可能性を含む）、２．１５〜２．２５（１Ｈ、ｍ）、２．４５（１Ｈ、ｄ、Ｊ１０．８Ｈｚ）、２．５５〜２．６５（２Ｈ、ｍ）、２．８〜３．０（３Ｈ、ｍ）、３．１５〜３．１９（２Ｈ、ｍ）、３．８２（２Ｈ、ｓ）、３．８６（１Ｈ、ブロード ｓ）、４．０５〜４．１５（１Ｈ、ｍ）、４．３８〜４．４５（３Ｈ，ｍ）、４．５２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ１３および９Ｈｚ）、６．８３（１Ｈ、ｄ、Ｊ１０Ｈｚ）、７．０３（１Ｈ、ｓ）、７．８９（１Ｈ、ｄ、Ｊ１０Ｈｚ）、８．０３（１Ｈ、ｓ）、８．３３（１Ｈ、ｄ、Ｊ１．２Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４８４（ＭＨ^＋、１００％）
標記の化合物の遊離塩基はジクロロメタンに溶解し、１当量の１Ｍ ＨＣｌ／ジエチルエーテルを加え、その後溶媒留去して乾燥することにより塩酸塩に変換した。ＭＳは遊離塩基としてである。

実施例７４
３−フルオロ−４−（｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−［（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル｝メチル）−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン 塩酸塩

クロロホルム（１ｍｌ）およびメタノール（１ｍｌ）中の、４−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］メチル｝−３−フルオロ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン ジアステレオマー１（５４ｍｇ）、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルバルデヒド（合成はＷＯ２００４０５８１４４、実施例１２６（ｅ）を参照）（２０．６ｍｇ）および３Ａ分子ふるいの混合物を６５℃にて５時間加熱し、冷却し、その後ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（５３ｍｇ）を加えた。実施例７２の一般的手順により、標記の化合物の遊離塩基（４１ｍｇ、７０％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ_３） １．５〜２．０（ｍ、交換可能性を含む）、１．９９〜２．０６（２Ｈ、ｍ）、２．１５〜２．２５（１Ｈ、ｍ）、２．４５（１Ｈ、ｄ、Ｊ１０．８Ｈｚ）、２．５７〜２．６６（２Ｈ、ｍ）、２．７７（２Ｈ、ｔ、Ｊ６．４Ｈｚ）、２．８〜２．９（２Ｈ、ｍ）、２．９３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ１２．４および５．２Ｈｚ）、３．８４（２Ｈ、ｓ）、３．８６（１Ｈ、ブロード ｓ）、４．０５〜４．１５（１Ｈ、ｍ）、４．２２（２Ｈ，ｔ、Ｊ５．２Ｈｚ）、４．４３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ１３および４Ｈｚ）、４．５２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ１３および９Ｈｚ）、６．８３（１Ｈ、ｄ、Ｊ１０Ｈｚ）、７．００（１Ｈ、ｓ）、７．８９（１Ｈ、ｄ、Ｊ１０Ｈｚ）、８．０８（１Ｈ、ｓ）、８．３３（１Ｈ、ｄ、Ｊ１．２Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４６６（ＭＨ^＋、１００％）
標記の化合物の遊離塩基はジクロロメタンに溶解し、１当量の１Ｍ ＨＣｌ／ジエチルエーテルを加え、その後溶媒留去して乾燥することにより塩酸塩に変換した。ＭＳは遊離塩基としてである。

実施例７５
（４Ｒ）−３−フルオロ−４−［（４−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン エナンチオマー１ 塩酸塩

標記の化合物の遊離塩基を（４Ｒ）−４−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−３−フルオロ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン エナンチオマー１および３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボキシアルデヒド（合成はＷＯ２００２０５６８８２、実施例６（ｃ）参照）から、実施例２４（ｂ）の一般的方法に従って、２８％の収率で調製した。
^１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ_３） １．３〜１．６（ｍ、交換可能性を含む）、１．８〜２．０（２Ｈ、ｍ）、２．１１（１Ｈ、ｄｔ）、２．２４（１Ｈ、ｄｔ）、２．４５〜２．６５（２Ｈ、ｍ）、２．７５〜３．０５（３Ｈ、ｍ）、３．４２（２Ｈ、ｓ）、３．７８（２Ｈ、ｓ）、４．０〜４．１５（１Ｈ、ｍ）、４．４〜４．５５（２Ｈ、ｍ）、６．８〜６．９（２Ｈ、ｍ）、６．９８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ８および１．５Ｈｚ）、７．２６（１Ｈ、ｄ、Ｊ８Ｈｚ）、７．８９（１Ｈ、ｄ、Ｊ１０Ｈｚ）、８．１３（１Ｈ、ブロード ｓ）、８．３２（１Ｈ、ｄ、Ｊ１．５Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４８０（ＭＨ^＋、７０％）、２９０（１００％）
標記の化合物の遊離塩基はジクロロメタンに溶解し、１当量の１Ｍ ＨＣｌ／ジエチルエーテルを加え、その後溶媒留去して乾燥することにより塩酸塩に変換した。ＭＳは遊離塩基としてである。

実施例７６
５−｛［（１−｛［（４Ｒ）−３−フルオロ−７−オキソ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−４−イル］メチル｝−４−ピペリジニル）アミノ］メチル｝−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−カルボニトリル エナンチオマー１ 塩酸塩

（ａ）７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−カルバルデヒド

氷酢酸（８ｍＬ）中の２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−カルバルデヒド（１．０ｇ、６．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸ナトリウム（６６４ｍｇ、８．１ｍｍｏｌ）および臭素（０．７ｍｌ、１３．５ｍｍｏｌ）を１０℃にてゆっくり加えた。反応物を２時間大気温度にて撹拌した。反応物を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）に希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、その後酢酸エチルで抽出した。有機層をあわせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で乾燥し、所望の化合物（１．４ｇ、９１％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅ イオンエレクトロスプレー）：ｍ／ｚ２２７（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（ｂ）５−ホルミル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−カルボニトリル

ジメチルアセトアミド（２ｍＬ）中の７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−カルバルデヒド（１．３ｇ、４．７ｍｍｏｌ）の溶液に、シアン化銅（Ｉ）（０．４１ｇ、４．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１８時間還流し、その後減圧下で濃縮した。残渣を温めた酢酸エチルでよく洗浄した。合わせた酢酸エチル層を濃縮し、乾燥した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、４：１および２：１ ヘキサン：酢酸エチルグラジエント）で精製して、所望の生成物（０．５ｇ、５０％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅ イオンエレクトロスプレー）：ｍ／ｚ１７４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（ｃ）標記の化合物
クロロホルム（２ｍｌ）およびメタノール（２ｍｌ）中の、（４Ｒ）−４−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−３−フルオロ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン エナンチオマー１（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）および５−ホルミル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−カルボニトリル（３０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）および３Ａ分子ふるいの混合物を８０℃にて５時間加熱し、冷却し、その後ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（７２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温にて１８時間撹拌し、その後固体をろ別し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をジクロロメタンおよびメタノールのグラジエント（０〜２０％メタノール／ジクロロメタン）を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーに供し、標記の化合物の遊離塩基（２７ｍｇ、３６％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４６０（ＭＨ^＋、５０％）、１５８（１００％）
標記の化合物の遊離塩基はクロロホルムに溶解し、１当量の４Ｍ ＨＣｌ／１，４−ジオキサンを加え、その後溶媒留去して乾燥することにより塩酸塩に変換した。

実施例７７
４−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−３−（メチロキシ）−１−ピペリジニル］メチル｝−３−フルオロ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン（ジアステレオマー１およびジアステレオマー２の１：１混合物） 塩酸塩

（ａ）（３Ｒ，４Ｓ）−４−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−３−（メチロキシ）−１−ピペリジンカルボン酸フェニルメチル

ＴＨＦ（１２ｍｌ）中の（３Ｒ，４Ｓ）−４−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−３−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボン酸フェニルメチル（合成はＷＯ２００４０５８１４４、実施例５（ｂ）、シス−４−ｔｅｒｔブトキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸安息香酸エステル、エナンチオマー１を参照）（２．２ｇ、６．２８ｍｍｏｌ）を５０％水酸化ナトリウム溶液（１２ｍｌ）、塩化ベンジルトリメチルアンモニウム（０．０４ｇ）および硫酸ジメチル（１．３１ｇ、１０．４３ｍｍｏｌ）で処理し、室温にて６０時間撹拌した。水（１００ｍｌ）を加え、生成物を酢酸エチル（１５０ｍｌ）で抽出した。有機相を分離し、乾燥した。ろ過および乾燥のための溶媒留去により、標記の化合物（２．２ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３８７（Ｍ＋Ｎａ、２５％）。

（ｂ）［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（メチロキシ）−４−ピペリジニル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチル

（３Ｒ，４Ｓ）−４−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−３−（メチロキシ）−１−ピペリジンカルボン酸フェニルメチル（２．２０４ｇ、８．０３ｍｍｏｌ）をエタノール（１００ｍｌ）に溶解し、大気温度にて１８時間１０％パラジウム炭素ペーストで水素化した。ろ過およびろ液の乾燥のための溶媒留去にて、標記の化合物（１．３ｇ）を得た。

（ｃ）３−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−３−（メチロキシ）−１−ピペリジニル］−２−［３−フルオロ−６−（メチロキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］プロピオン酸メチル ジアステレオマー１およびジアステレオマー２混合物

標記の化合物を、実施例２（ｄ）の一般的方法に従って、［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（メチロキシ）−４−ピペリジニル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（１．２９ｇ、５．６３ｍｍｏｌ）および２−［３−フルオロ−６−（メチロキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−２−プロペン酸メチル（１．４８ｇ、５．６３ｍｍｏｌ）から調製し、所望の生成物（１．９８ｇ、７１％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４９３（ＭＨ^＋、１００％）。

（ｄ）［（３Ｒ，４Ｓ）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチロキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−３−ヒドロキシプロピル｝−３−（メチロキシ）−４−ピペリジニル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチル ジアステレオマー１およびジアステレオマー２の混合物

標記の化合物を、実施例２（ｅ）の一般的方法に従って、３−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−３−（メチロキシ）−１−ピペリジニル］−２−［３−フルオロ−６−（メチロキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］プロピオン酸メチル ジアステレオマー１およびジアステレオマー２の混合物（１．９８ｇ、４ｍｍｏｌ）から調製し、所望の生成物（０．７１ｇ、３８％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４６５（ＭＨ^＋、１００％）。

（ｅ）［（３Ｒ，４Ｓ）−１−［（３−フルオロ−７−オキソ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−４−イル）メチル］−３−（メチロキシ）−４−ピペリジニル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチル ジアステレオマー１およびジアステレオマー２の混合物

［（３Ｒ，４Ｓ）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチロキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−３−ヒドロキシプロピル｝−３−（メチロキシ）−４−ピペリジニル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチル ジアステレオマー１およびジアステレオマー２の混合物（０．７１ｇ、１．５ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１５ｍｌ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（０．４ｍｌ、２．２ｍｍｏｌ）およびメタンスルホン酸無水物（０．３１ｇ、１．８ｍｏｌ）で処理し、還流下で１８時間加熱した。混合物を冷却しておき、その後飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、分離し、その後乾燥した。メタノール／ジクロロメタングラジエントを使用するシリカゲルのクロマトグラフィーにより、標記の化合物（０．２１３ｇ、３２％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４３３（ＭＨ^＋、３０％）。

（ｆ）４−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−３−（メチロキシ）−１−ピペリジニル］メチル｝−３−フルオロ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン ジアステレオマー１およびジアステレオマー２の混合物

標記の化合物を、［（３Ｒ，４Ｓ）−１−［（３−フルオロ−７−オキソ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−４−イル）メチル］−３−（メチロキシ）−４−ピペリジニル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチル ジアステレオマー１およびジアステレオマー２の混合物（０．４３ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）から実施例２（ｇ）の一般的方法に従って、調製した。反応混合物の溶媒留去の後、残渣メタノールに溶解し、アンバーリストＡ２１イオン交換樹脂を通し、乾燥のため溶媒留去した。ジクロロメタン／メタノール／アンモニアのグラジエントで溶出するシリカゲルでのさらなる精製により、標記の化合物（０．２ｇ、６０％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３３３（ＭＨ^＋、５０％）。

（ｇ）標記の化合物
標記の化合物の遊離塩基を４−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−３−（メチロキシ）−１−ピペリジニル］メチル｝−３−フルオロ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン ジアステレオマー１およびジアステレオマー２の混合物および２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボキシアルデヒド（合成はＷＯ２００４０５８１４４、実施例２（ｃ）を参照）から、実施例２（ｈ）の一般的方法に従って、収率９２％で調製した。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４８２（ＭＨ^＋、１００％）。
標記の化合物の遊離塩基はクロロホルムに溶解し、１当量の１Ｍ ＨＣｌ／ジエチルエーテルを加え、その後溶媒留去して乾燥することにより塩酸塩に変換した。ＭＳは遊離塩基としてである。

実施例７８
４−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−４−［（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−３−（メチロキシ）−１−ピペリジニル］メチル｝−３−フルオロ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン（ジアステレオマー１およびジアステレオマー２の１：１の混合物） 塩酸塩

標記の化合物の遊離塩基を４−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−３−（メチロキシ）−１−ピペリジニル］メチル｝−３−フルオロ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン ジアステレオマー１およびジアステレオマー２の混合物および３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルバルデヒド（合成はＷＯ２００４０５８１４４、実施例１２６（ｅ）を参照）から、実施例２（ｈ）の一般的方法に従って、収率９７％で調製した。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４８０（ＭＨ^＋、１００％）。
標記の化合物の遊離塩基はクロロホルムに溶解し、１当量の１Ｍ ＨＣｌ／ジエチルエーテルを加え、その後溶媒留去して乾燥することにより塩酸塩に変換した。ＭＳは遊離塩基としてである。

実施例７９
３−フルオロ−４−（｛（３Ｒ，４Ｓ）−３−（メチロキシ）−４−［（［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン（ジアステレオマー１およびジアステレオマー２の１：１の混合物） 塩酸塩

標記の化合物の遊離塩基を４−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−３−（メチロキシ）−１−ピペリジニル］メチル｝−３−フルオロ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン ジアステレオマー１およびジアステレオマー２の混合物および［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−カルバルデヒド（合成はＷＯ２００４０５８１４４、実施例６１を参照）から、実施例２（ｈ）の一般的方法に従って、収率８５％で調製した。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４８４（ＭＨ^＋、１００％）。
標記の化合物の遊離塩基はクロロホルムに溶解し、１当量の１Ｍ ＨＣｌ／ジエチルエーテルを加え、その後溶媒留去して乾燥することにより塩酸塩に変換した。ＭＳは遊離塩基としてである。

実施例８０
５−（｛［（３Ｒ，４Ｓ）−１−［（３−フルオロ−７−オキソ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−４−イル）メチル］−３−（メチロキシ）−４−ピペリジニル］アミノ｝メチル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−カルボニトリル（ジアステレオマー１およびジアステレオマー２の１：１の混合物） 塩酸塩

標記の化合物の遊離塩基を４−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−３−（メチロキシ）−１−ピペリジニル］メチル｝−３−フルオロ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン ジアステレオマー１およびジアステレオマー２の混合物および５−ホルミル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−カルボニトリルから、実施例２（ｈ）の一般的方法に従って、収率２８％で調製した。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４９０（ＭＨ^＋、８０％）。
標記の化合物の遊離塩基はクロロホルムに溶解し、１当量の１Ｍ ＨＣｌ／ジエチルエーテルを加え、その後溶媒留去して乾燥することにより塩酸塩に変換した。ＭＳは遊離塩基としてである。

実施例８１
４−［（（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛［（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）メチル］アミノ｝−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）メチル］−３−フルオロ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン ジアステレオマー１ 塩酸塩

標記の化合物を４−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−３−（メチロキシ）−１−ピペリジニル］メチル｝−３−フルオロ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン ジアステレオマー１および７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルバルデヒド（合成はＧｕｉｌｌａｕｍｅｔら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ（１９８８）、２９（２２）、２６６５−２６６６を参照）から、実施例２（ｈ）の一般的方法に従って、収率７２％で調製した。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５４５および５４７（ＭＨ^＋、それぞれ９０％および１００％）。

実施例８２
４−（｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−［（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チエン−２−イルメチル）アミノ］−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル｝メチル）−３−フルオロ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン ジアステレオマー１ 塩酸塩

（ａ）５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−２−カルバルデヒド

５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（市販品：Ｍａｔｒｉｘ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）（０．５ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）を乾燥ジエチルエーテル（１６ｍｌ）に懸濁し、水素化アルミニウムリチウム溶液（ジエチルエーテル中の１．０Ｍ溶液、４．０ｍｌ、４．０ｍｍｏｌ）で滴下で処理した。混合物を還流下で３時間加熱し、その後冷却し、水（１．０ｍｌ）、その後１Ｍ ＨＣｌで滴下で処理し、沈殿した白色の固体を溶解した。生成物をジエチルエーテル（３×１０ｍｌ）中に抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒留去して白色の固体である５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チエン−２−イルメタノール（４２０ｍｇ）を得た。これをジクロロメタン（６０ｍｌ）に溶解し、二酸化マンガン（２．０ｇ）で処理した。室温にて一晩撹拌した後、混合物を珪藻土を通してろ過し、溶媒を留去して黄色の油分である標記の化合物（０．２９５ｇ、６４％）を得た。
ＭＳ（ＡＰ＋）ｍ／ｚ１５３（ＭＨ^＋、１００％）

（ｂ）標記の化合物
標記の化合物を４−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］メチル｝−３−フルオロ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン ジアステレオマー１および５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−２−カルバルデヒドから、実施例２（ｈ）の一般的方法に従って、収率５３％で調製した。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４５５（ＭＨ^＋、２０％）

実施例８３
（４Ｒ）−３−フルオロ−４−［（４−｛［（７−フルオロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン エナンチオマー１ 塩酸塩

標記の化合物を（４Ｒ）−４−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−３−フルオロ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン エナンチオマー１および７−フルオロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボキシアルデヒド（合成はＷＯ２００２０５６８８２、実施例８（ｅ）を参照）から、実施例２（ｈ）の一般的方法に従って、収率２９％で調製した。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４８２（ＭＨ^＋、３０％）。

実施例８４
（４Ｒ）−３−フルオロ−４−［（４−｛［（７−フルオロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン エナンチオマー１ 塩酸塩

標記の化合物を（４Ｒ）−４−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−３−フルオロ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン エナンチオマー１および７−フルオロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボキシアルデヒド（合成はＷＯ２００２０５６８８２、実施例２２（ｇ）を参照）から、実施例２（ｈ）の一般的方法に従って、収率２３％で調製した。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４９８（ＭＨ^＋、５０％）。

実施例８５
（４Ｒ）−３−フルオロ−４−［（４−｛［（８−フルオロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−６−イルメチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン エナンチオマー１ 塩酸塩

標記の化合物を（４Ｒ）−４−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−３−フルオロ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン エナンチオマー１および８−フルオロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−６−カルバルデヒド（合成はＷＯ２００４０５２３７３、実施例４５（中間体２４）を参照）から、実施例２（ｈ）の一般的方法に従って、収率１７％で調製した。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４８２（ＭＨ^＋、３５％）。

実施例８６
（４Ｒ）−４−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３−フルオロ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン エナンチオマー１ 塩酸塩

標記の化合物を（４Ｒ）−４−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−３−フルオロ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン エナンチオマー１および２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシアルデヒド（合成はＷＯ０２０５６８８２、実施例４０（ｅ）を参照）から、実施例２（ｈ）の一般的方法に従って、収率２８％で調製した。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４５２（ＭＨ^＋、１０％）。

実施例８７
（４Ｒ）−４−（｛４−［（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チエン−２−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３−フルオロ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン エナンチオマー１ 塩酸塩

標記の化合物を（４Ｒ）−４−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−３−フルオロ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン エナンチオマー１および５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−２−カルバルデヒドから、実施例２（ｈ）の一般的方法に従って、収率２１％で調製した。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４３７（ＭＨ^＋、３５％）。

実施例８８
（４Ｒ）−４−（｛４−［（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピラン−２−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３−フルオロ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン エナンチオマー１ 塩酸塩

（ａ）３−［３−ブロモ−５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−２−チエニル］−１−プロパノール

２−（４，５−ジブロモ−２−チエニル）−１，３−ジオキソラン（合成は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９７６，４１，８を参照）（６．０５ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（５００ｍｌ）に溶解し、−７８℃に冷却した。１５分後、反応混合物を３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−ヨードプロパン（６．３ｇ、１．１当量）（合成はＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ．Ｔｒａｎｓ．１、１１９０、１１１１を参照）で処理した。１５分後、冷却槽を除き、反応物を室温に一晩温めておいた。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルおよび水の間で分配した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒留去した。残渣をヘキサン中の０〜１０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィー処理を行った。生成物を含む画分を合わせ、溶媒留去して無色の油分（５．６１ｇ）とした。これをＴＨＦ（１００ｍｌ）に溶解し、フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（ＴＨＦ中の２Ｍ溶液、１６ｍｌ）で処理し、室温にて一晩撹拌した。溶媒を留去し、残渣を水および酢酸エチルの間に分配した。有機相を分離し、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒留去した。残渣をヘキサン中の１〜１００％酢酸エチルで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィー処理を行い、標記の化合物（２．４８ｇ、４４％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２９５（ＭＨ^＋、１００％）

（ｂ）２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピラン

３−［３−ブロモ−５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−２−チエニル］−１−プロパノール（１．８６ｇ、６．３ｍｍｏｌ）を乾燥トルエン（１５０ｍｌ）に溶解し、炭酸セシウム（３．５８ｇ、１．５当量）を加え、混合物を排出し、アルゴンでパージした。排出／パージの手順を２回繰り返した。分離フラスコ中にｒａｃ−２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−１，１’−ビナフチル（Ｓｔｒｅａｍ ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、２５７ｍｇ）およびトルエン（５０ｍｌ）中の酢酸パラジウム（ＩＩ）（１４８ｍｇ）を入れた。フラスコにおいて、排出およびアルゴンでのパージの手順をさらに２回繰り返した。１０分後、得られた黄色の触媒溶液をチオフェンを含むフラスコにシリンジを経由して加え、フラスコにおいて、もう１回排出およびアルゴンでのパージを行った。反応混合物を１００℃に、アルゴン雰囲気下で３日間加熱した。反応混合物を冷却し、珪藻土を通してろ過し、溶媒留去して減量した。残渣をヘキサン中の０〜５０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィー処理を行い、白色の固体である所望の化合物（０．４８ｇ、３６％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２１３（ＭＨ^＋、５０％）、１６９（１００％）。

（ｃ）６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピラン−２−カルバルデヒド

２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピラン（０．４８ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）をアセトン（２５ｍｌ）および水（２５滴）に溶解し、ポリスチレン−硫酸樹脂（ＭＰ−ＴｓＯＨ、Ａｒｕｇｏｎａｕｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ｉｎｃ．、１．３５ｍｍｏｌ／ｇ、２００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）と共に一晩撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を溶媒留去し、トルエンと共沸した。オレンジ色の油分である標記の化合物（０．４４ｇ）が得られた。
^１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ_３） ２．０３〜２．１２（２Ｈ、ｍ）、２．８４（２Ｈ、ｔのように見える、Ｊ６．４Ｈｚ）、４．２０（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ５．２、６．４Ｈｚ）、７．２４（１Ｈ、ｓ）、９．７５（１Ｈ、ｓ）。

（ｄ）標記の化合物
標記の化合物を（４Ｒ）−４−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−３−フルオロ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン エナンチオマー１および６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピラン−２−カルバルデヒドから、実施例２（ｈ）の一般的方法に従って、収率１４％で調製した。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４５３（ＭＨ^＋、１００％）。

実施例８９
（４Ｒ）−４−（｛４−［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３−フルオロ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン 二塩酸塩

標記の化合物を（４Ｒ）−４−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−３−フルオロ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン エナンチオマー１および２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボキシアルデヒド（アルドリッチ）から、実施例２（ｈ）の一般的方法（二塩酸塩の調製を除く）に従って、収率７１％で調製した。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４５１（ＭＨ^＋、１００％）。

実施例９０
（４Ｒ）−３−フルオロ−４−（｛４−［（［１，２，３］チアジアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン 二塩酸塩

ＴＨＦ（１ｍｌ）中の［１，２，３］チアジアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イルメタノール（合成はＷＯ２００３０６４４３１、実施例１（ｂ（ｉｖ））を参照）（２８ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．０２３ｍｌ、０．１６６ｍｍｏｌ）、その後塩化メタンスルホニル（０．０１３ｍｌ、０．１６６ｍｍｏｌ）を加え、反応物をその後室温にて２時間撹拌した。ＤＭＦ（１ｍｌ）、続いて（４Ｒ）−４−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−３−フルオロ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン エナンチオマー１（５０ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）をその後加え、反応物を室温にてさらに７２時間撹拌して、溶媒留去した。残渣をジクロロメタン、メタノールのグラジエントを使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーに供し、標記の化合物の遊離塩基（２０ｍｇ、２７％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４５２（ＭＨ^＋、１００％）。
標記の化合物の遊離塩基はクロロホルム−メタノールに溶解し、過剰の１，４−ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌを加え、その後溶媒留去して乾燥することにより二塩酸塩に変換した。ＭＳは遊離塩基としてである。

生物学的活性
抗微生物活性アッセイ：
全細胞抗微生物活性は、臨床検査標準協会（Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（ＣＬＳＩ））が推奨する手法、ドキュメントＭ７−Ａ７、「好気的に生育する細菌のための希釈感受性試験方法（Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｄｉｌｕｔｉｏｎ Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ Ｔｅｓｔｓ ｆｏｒ Ｂａｃｔｅｒｉａ ｔｈａｔ Ｇｒｏｗ Ａｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ）」を用いる培養液微量希釈によって測定した。化合物は、０.０１６〜１６ｍｃｇ／ｍＬの範囲で１連の２倍希釈において試験した。

化合物は、スタフィロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）、ストレプトコッカス・ニューモニエ（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、ストレプトコッカス・ピオゲネス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｙｏｇｅｎｅｓ）、エンテロコッカス・フェカリス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃａｌｉｓ）およびエンテロコッカス・フェシウム（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃｉｕｍ）を含むグラム陽性生物のパネルに対して評価された。

さらに、化合物は、ヘモフィルス・インフルエンザ（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、モラキセラ・カタラーリス（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）、エシェリヒア・コリ（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）、シュードモナス・アエルギノサ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、プロテウス・ミラビリス（Ｐｒｏｔｅｕｓ ｍｉｒａｂｉｌｉｓ）、レジオネラ・ニューモフィラ（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ）、クラミジア・ニューモニエ（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、エンテロバクター・クロアカエ（ Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ｃｌｏａｃａｅ）、エンテロバクター・アエロゲネス（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ａｅｒｏｇｅｎｅｓ）、クレブシエラ・ニューモニエ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）およびステノトロホモナス・マルトフィリア（Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ）を含むグラム陰性生物のパネルに対して評価された。

レジオネラ・ニューモフィラ（Ｌ．ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ）分離株は培養液微量希釈の改良されたＣＬＳＩ手法を用いて試験した。このアッセイのため、化合物を濃度範囲が０．０３〜３２ｍｃｇ／ｍＬの一連の二重の希釈液で試験した。各々の試験で接種する分離株は、緩衝化酵母ブロスで調製し、比重をマクファーランド標準液の０．５と同等に調整した。植菌後、マイクロタイタープレートを３７℃、７２時間培養した。

クラミジア・ニューモニエ（Ｃ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）分離株のため、保存菌株を溶解し、ＣＣＭ中に希釈して、〜１×１０^４封入体形成単位／ｍｌ（ＩＦＵｓ／ｍｌ）を含む接種材料を得た。接種材料の１００μＬアリコートを、成長濃度まで生育したＨＥｐ−２細胞を含むマイクロタイタープレートの全てのウェルに加えた。マイクロタイタープレートを１時間１７００ｇで遠心分離し、その後５％ＣＯ_２中で３５℃１時間培養した。ＣＣＭ／シクロヘキシミド中への一連の２倍希釈により調製した希釈した試験化合物の１００μＬを、その後マイクロタイタープレートに加えた。５％ＣＯ２中の３５℃７２時間の培養の後、マイクロタイタープレートをフルオレセイン標識マウスモノクローナル抗体（Ｋａｌｌｅｓｔａｄ Ｃａｔ．＃５３２ Ｒｏｃｈｅ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）で製造者推奨に従って染色した。染色すると、１００倍で観察したときに、ＩＦＵは青りんご色を生成し、赤色に対比染色されたＨＥｐ−２細胞と対照的に見える。ＭＩＣはＩＦＵが見られなかった最低の濃度と定義される。

最小阻害濃度（ＭＩＣ）は、可視的な生育を阻害した化合物の最低濃度と決定した。ＭＩＣ終点の決定を補助するためにミラーリーダーを用いた。

本出願において同定されている一連の実施例の各々は、遊離塩基で試験した実施例４９を除き、少なくとも１つの典型的な塩形態において試験し、上記した少なくとも１つの生物の株に対して、２μｇ／ｍｌ以下のＭＩＣを有した。シュードモナス・アエルギノサ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）の株に対してはいくつかの実施例が４μｇ／ｍｌ以下のＭＩＣを有していたのを除き、上記した全ての生物の少なくとも一つの株について、少なくとも一つの実施例は２μｇ以下のＭＩＣを有した。

Claims (11)

1. 式（Ｉ）：
   

   

   ［式中：
   Ｒ^１ａおよびＲ^１ｂは独立して、水素；ハロゲン；シアノ；（Ｃ_１−６）アルキル；（Ｃ_１−６）アルキルチオ；トリフルオロメチル；トリフルオロメトキシ；カルボキシ；（Ｃ_１−６）アルキルもしくは（Ｃ_１−６）アルコキシ−置換（Ｃ_１−６）アルキルで置換されていてもよいヒドロキシ；（Ｃ_１−６）アルコキシ−置換（Ｃ_１−６）アルキル；ヒドロキシ（Ｃ_１−６）アルキル；１または２個の（Ｃ_１−６）アルキル、ホルミル、（Ｃ_１−６）アルキルカルボニルもしくは（Ｃ_１−６）アルキルスルホニル基でＮ−置換されていてもよいアミノ基；またはアミノ基が（Ｃ_１−４）アルキルで置換されていてもよいアミノカルボニルから選択され；
   Ｒ^２は水素もしくは（Ｃ_１−４）アルキル、またはＲ^６と一体となって以下に定義されるＹを形成し；
   Ａは式（ｉ）群：
   

   

   （式中、Ｒ^３はＲ^１ａまたはＲ^１ｂで定義される通りであるか、またはオキソであり、ｎは１または２である）
   で示される基であるか；または
   Ａは式（ｉｉ）：
   

   

   （式中：
   Ｗ^１、Ｗ^２およびＷ^３はＣＲ^４Ｒ^８であり、またはＷ^２およびＷ^３はＣＲ^４Ｒ^８であり、ならびにＷ^１はＷ^３とＮの間の結合を示し；
   ＸはＯ、ＣＲ^４Ｒ^８、またはＮＲ^６であり；
   １個のＲ^４はＲ^１ａおよびＲ^１ｂで定義される通りであり、残りおよびＲ^８は水素であるか、または１個のＲ^４およびＲ^８が一体となっているオキソであり、ならびに残りが水素であり；
   Ｒ^６は水素もしくは（Ｃ_１−６）アルキルであり；またはＲ^２と一体となってＹを形成し；
   Ｒ^７は水素；ハロゲン；（Ｃ_１−６）アルキルで置換されていてもよいヒドロキシ；または（Ｃ_１−６）アルキルであり；
   ＹはＣＲ^４Ｒ^８ＣＨ_２；ＣＨ_２ＣＲ^４Ｒ^８；（Ｃ＝Ｏ）；ＣＲ^４Ｒ^８；ＣＲ^４Ｒ^８（Ｃ＝Ｏ）；もしくは（Ｃ＝Ｏ）ＣＲ^４Ｒ^８であり；
   もしくはＸがＣＲ^４Ｒ^８である場合、Ｒ^８とＲ^７は一体となって結合を示す）
   で示される基であり；
   ＵはＣＯ、およびＣＨ_２から選択され；
   Ｒ^５は、式（Ｂ）：
   

   

   （式中：
   環（ａ）および（ｂ）の少なくとも一個は芳香族であり；
   Ｘ^１は芳香族環の一部である場合にはＣもしくはＮであり、または非芳香族環の一部である場合にはＣＲ^１４であり；
   Ｘ^２は芳香族もしくは非芳香族環の一部である場合にはＮ、ＮＲ^１３、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_ｘ、ＣＯもしくはＣＲ^１４であり、または非芳香族環の一部である場合にはさらにＣＲ^１４Ｒ^１５であってもよく；
   Ｘ^３およびＸ^５は独立してＮまたはＣであり；
   Ｙ^１は、芳香族もしくは非芳香族環の一部である場合には、各々の原子が独立してＮ、ＮＲ^１３、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_ｘ、ＣＯおよびＣＲ^１４から選択されるものである０から４個の原子のリンカー基であり、または非芳香族環の一部である場合にはさらにＣＲ^１４Ｒ^１５であってもよく；
   Ｙ^２は、芳香族もしくは非芳香族環の一部である場合には、各々のＹ^２原子が独立してＮ、ＮＲ^１３、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_ｘ、ＣＯ、ＣＲ^１４から選択される２から６個の原子のリンカー基であり、または非芳香族環の一部である場合にはさらにＣＲ^１４Ｒ^１５であってもよく；
   Ｒ^１４およびＲ^１５の各々は、独立してＨ；（Ｃ_１−４）アルキルチオ；ハロ；カルボキシ（Ｃ_１−４）アルキル；（Ｃ_１−４）アルキル；（Ｃ_１−４）アルコキシカルボニル；（Ｃ_１−４）アルキルカルボニル；（Ｃ_１−４）アルコキシ（Ｃ_１−４）アルキル；ヒドロキシ；ヒドロキシ（Ｃ_１−４）アルキル；（Ｃ_１−４）アルコキシ；ニトロ；シアノ；カルボキシ；（Ｃ_１−４）アルキルでモノ−もしくはジ−置換されていてもよいアミノもしくはアミノカルボニルから選択され；または
   Ｒ^１４およびＲ^１５は一体となってオキソを示してもよく；
   各々のＲ^１３は独立してＨ；トリフルオロメチル；ヒドロキシ、（Ｃ_１−６）アルコキシ、（Ｃ_１−６）アルキルチオ、ハロもしくはトリフルオロメチルで置換されていてもよい（Ｃ_１−４）アルキル；（Ｃ_２−４）アルケニル；（Ｃ_１−４）アルコキシカルボニル；（Ｃ_１−４）アルキルカルボニル；（Ｃ_１−６）アルキルスルホニル；アミノ基が（Ｃ_１−４）アルキルでモノもしくはジ−置換されていてもよいアミノカルボニルであり；
   各々のｘは、独立して、０、１または２である）
   で示される、各々の環において４個までのヘテロ原子を含む、置換されていてもよい二環式の炭素環式または複素環式環系である］
   で示される化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物またはそれらのＮ−オキシド。
2. Ｒ^１ａが水素、クロロまたはフルオロであり、Ｒ^１ｂが水素である、請求項１記載の化合物。
3. Ｒ^２が水素である、請求項１または２に記載の化合物。
4. Ａが、ｎが１であり、Ｒ^３が水素またはヒドロキシである式（ｉａ）の基である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
5. ＵがＣＨ_２である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
6. Ｒ^５が芳香族複素環（Ｂ）であって、２〜４個のヘテロ原子を含む８〜１１個の環原子を有するものであり、ヘテロ原子の少なくとも１個はＮもしくはＮＲ^１３によるものであって、Ｙ^２が２〜３個のへテロ原子を含み、その中の１個がＳであり、１〜２個がＮであって、１個のＮがＸ^３と結合している芳香族複素環（Ｂ）であるか、または芳香族複素環（Ｂ）が置換されていてもよいベンゾ、ピリドおよびピリダジノより選択される芳香族の環（ａ）および非芳香族の環（ｂ）を有し、Ｙ^２が少なくとも１個のヘテロ原子を含む３〜５個の原子、より詳細には４個の原子を有し、Ｏ、Ｓ、ＣＨ_２もしくはＮＲ^１３でＸ^５に結合しており、ここでＲ^１３は水素以外であり、Ｎを経由してＸ^３に結合するＮＨＣＯであるか、もしくはＸ^３に結合するＯ、Ｓ、ＣＨ_２もしくはＮＨである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
7. Ｒ^５が：
   ３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル、
   ３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル、
   ２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル、
   ［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イル、
   ３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル、
   ［１，２，３］チアジアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル、
   ２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−カルボニトロ−７−イル、
   ８−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル、
   ３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル、
   ２，３−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル、
   から選択される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
8. ４−［（４−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン、
   ３−クロロ−４−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン、
   ラセミ体の３−クロロ−４−［（４−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン、
   ３−クロロ−４−［（４−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン エナンチオマー１、
   ３−クロロ−４−［（４−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン エナンチオマー２、
   ３−クロロ−４−［（４−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン、
   ３−クロロ−４−［（４−｛［（７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン、
   ３−クロロ−４−［（４−｛［（８−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン、
   Ｎ−｛１−［（３−クロロ−７−オキソ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−４−イル）メチル］−４−ピペリジニル｝−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサミド、
   ４−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３−フルオロ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン、
   ３−フルオロ−４−［（４−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン、
   Ｎ−｛１−［（３−フルオロ−７−オキソ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−４−イル）メチル］−４−ピペリジニル｝−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキサミド、
   ３−クロロ−４−［（（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛［（７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）メチル］アミノ｝−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）メチル］−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン、ジアステレオマー１、
   ３−クロロ−４−［（（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛［（７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）メチル］アミノ｝−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）メチル］−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン、ジアステレオマー２、
   ４−（｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル｛メチル）−３−フルオロ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン、
   ４−（｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−［（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イルメチル）アミノ］−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル｝メチル）−３−フルオロ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン、
   ４−（｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメチル）アミノ］−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル｝メチル）−３−フルオロ４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン、
   ３−クロロ−４−［（（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛［（７−フルオロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−イル）メチル］アミノ｝−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）メチル］−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン ジアステレオマー１、
   ３−クロロ−４−［（（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛［（７−フルオロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−イル）メチル］アミノ｝−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）メチル］−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン ジアステレオマー２、
   ３−クロロ−４−［（（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン、
   Ｎ−｛（３Ｒ，４Ｓ）−１−［（３−クロロ−７−オキソ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−４−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル｝−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサミド、
   ３−クロロ−４−（｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル｝メチル）−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン、
   ３−クロロ−４−［（４−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン、
   ３−クロロ−４−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン エナンチオマー１、
   ３−クロロ−４−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン エナンチオマー２、
   ３−クロロ−４−（｛４−［（［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン エナンチオマー１ 塩酸塩、
   ３−クロロ−４−（｛４−［（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン エナンチオマー１、
   ３−クロロ−４−［（４−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン エナンチオマー１、
   ３−クロロ−４−［（４−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン エナンチオマー１、
   ３−クロロ−４−［（４−｛［（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−７−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン エナンチオマー１、
   ７−［（｛（３Ｒ，４Ｓ）−１−［（３−クロロ−７−オキソ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−４−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル｝アミノ）メチル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−カルボニトリル ジアステレオマー１、
   ３−クロロ−４−（｛（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［（［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン ジアステレオマー１、
   ３−クロロ−４−（｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−［（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル｝メチル）−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン、
   ３−クロロ−４−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン エナンチオマー１、
   ３−クロロ−４−（｛４−［（２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン エナンチオマー１、
   （４Ｒ）−４−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３−フルオロ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン エナンチオマー１、
   （４Ｒ）−４−（｛４−［３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３−フルオロ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン、
   （４Ｒ）−３−フルオロ−４−（｛４−［（［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン エナンチオマー１、
   （４Ｒ）−３−フルオロ−４−［（４−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン エナンチオマー１、
   （４Ｒ）−３−フルオロ−４−［（４−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン エナンチオマー１、
   （４Ｓ）−４−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３−フルオロ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン エナンチオマー２、
   （４Ｒ）−４−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３−フルオロ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン エナンチオマー１ｅ、
   （４Ｒ）−４−（｛４−［（２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３−フルオロ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン エナンチオマー１、
   ４−（｛シス−４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−３−フルオロ−１−ピペリジニル｝メチル）−３−フルオロ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン、
   ３−フルオロ−４−［（シス−３−フルオロ−４−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン、
   ３−フルオロ−４−［（シス−３−フルオロ−４−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン、
   ４−（｛（シス−４−［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメチル）アミノ］−３−フルオロ−１−ピペリジニル｝メチル）−３−フルオロ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン、
   ３−フルオロ−４−｛［シス−４−ヒドロキシ−３−（｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）メチル］アミノ｝メチル）−１−ピペリジニル］メチル｝−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン、
   ４−［（シス−３−｛［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］メチル｝−４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）メチル］−３−フルオロ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン、
   ４−［（（２Ｓ）−２−｛［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］メチル｝−４−モルホリニル）メチル］−３−フルオロ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン、
   ３−フルオロ−４−［（（２Ｓ）−２−｛［（［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］メチル｝−４−モルホリニル）メチル］−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン、
   ３−フルオロ−４−｛［（２Ｓ）−２−（｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）メチル］アミノ｝メチル）−４−モルホリニル］メチル｝−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン、
   ３−クロロ−４−（｛４−［（［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン エナンチオマー２、
   ３−クロロ−４−（｛４−［（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン エナンチオマー２、
   ３−クロロ−４−［（４−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン エナンチオマー２、
   ３−クロロ−４−（｛（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［（［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン、
   ３−フルオロ−４−（｛（３Ｒ、４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［（［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン、
   ７−［（｛（３Ｒ，４Ｓ）−１−［（３−クロロ−７−オキソ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−４−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル｝アミノ）メチル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−カルボニトリル ジアステレオマー２、
   ４−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン、
   ４−（｛４−［（［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン、
   ７−｛［（１−｛［（４Ｒ）−３−フルオロ−７−オキソ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−４−イル］メチル｝−４−ピペリジニル）アミノ］メチル｝−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−カルボニトリル エナンチオマー１、
   （４Ｒ）−３−フルオロ−４−［（４−｛［（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−７−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン、
   ３−クロロ−４−［（４−｛［（５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−７−インドリジニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン、
   ３−クロロ−４−［（４−｛［（２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン、
   （４Ｒ）−３−フルオロ−４−［（４−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン、
   （４Ｒ）−４−［（４−｛［（７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−３−フルオロ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン、
   （４Ｒ）−３−フルオロ−４−［（４−｛［（８−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン、
   （４Ｒ）−４−［（４−｛［（７−ブロモ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−３−フルオロ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン エナンチオマー１、
   ４−（｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−［（［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル｝メチル）−３−フルオロ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン ジアステレオマー１、
   ４−（｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−［（［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル｝メチル）−３−フルオロ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン ジアステレオマー２、
   ４−（｛（３Ｒ、４Ｓ）−４−［（［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル｝メチル）−３−フルオロ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン ジアステレオマー１、
   ４−（｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル｝メチル）−３−フルオロ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン ジアステレオマー１、
   ４−（｛（３Ｒ、４Ｓ）−４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル｝メチル）−３−フルオロ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン ジアステレオマー１、
   ３−フルオロ−４−（｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−［（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル｝メチル）−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン、
   （４Ｒ）−３−フルオロ−４−［（４−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン エナンチオマー１、
   ５−｛［（１−｛［（４Ｒ）−３−フルオロ−７−オキソ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−４−イル］メチル｝−４−ピペリジニル）アミノ］メチル｝−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−カルボニトリル エナンチオマー１、
   ４−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−３−（メチロキシ）−１−ピペリジニル］メチル｝−３−フルオロ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン（ジアステレオマー１およびジアステレオマー２の１：１の混合物）、
   ４−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−４−［（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−３−（メチロキシ）−１−ピペリジニル］メチル｝−３−フルオロ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン（ジアステレオマー１およびジアステレオマー２の１：１の混合物）、
   ３−フルオロ−４−（｛（３Ｒ，４Ｓ）−３−（メチロキシ）−４−［（［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン（ジアステレオマー１およびジアステレオマー２の１：１の混合物）、
   ５−（｛［（３Ｒ，４Ｓ）−１−［（３−フルオロ−７−オキソ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−４−イル）メチル］−３−（メチロキシ）−４−ピペリジニル］アミノ｝メチル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−カルボニトリル（ジアステレオマー１およびジアステレオマー２の１：１の混合物）、
   ４−［（（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛［（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）メチル］アミノ｝−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）メチル］−３−フルオロ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン ジアステレオマー１、
   ４−（｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−［（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チエン−２−イルメチル）アミノ］−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル｝メチル）−３−フルオロ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン ジアステレオマー１、
   （４Ｒ）−３−フルオロ−４−［（４−｛［（７−フルオロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン エナンチオマー１、
   （４Ｒ）−３−フルオロ−４−［（４−｛［（７−フルオロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン エナンチオマー１、
   （４Ｒ）−３−フルオロ−４−［（４−｛［（８−フルオロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン エナンチオマー１、
   （４Ｒ）−４−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３−フルオロ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン エナンチオマー１、
   （４Ｒ）−４−（｛４−［（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チエン−２−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３−フルオロ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン エナンチオマー１、
   （４Ｒ）−４−（｛４−［６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピラン−２−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３−フルオロ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン エナンチオマー１、
   （４Ｒ）−４−（｛４−［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３−フルオロ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン、および
   （４Ｒ）−３−フルオロ−４−（｛４−［（［１，２，３］チアジアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン、
   から選択される化合物またはこれらの化合物のいずれかの医薬上許容される塩。
9. 哺乳動物、特にヒトにおける細菌感染を治療する方法であって、このような治療を必要とする哺乳動物に有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、方法。
10. 哺乳動物における細菌感染症の治療への使用のための医薬の製造における請求項１に記載の化合物の使用。
11. 請求項１に記載の化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。