KR20110036938A - 삼환 알킬아미노메틸옥사졸리디논 유도체 - Google Patents

Abstract

본 발명은 화학식 I의 항균 화합물, 그리고 이런 화합물의 염에 관계한다:
[화학식 I]

R¹은 알콕시 또는 할로겐이고;
W는 CH 또는 N이고;
A는 O 또는 NH이고;
B는 CO 또는 (CH₂)_q이고;
G는 하기 3가지 화학식 중에서 한 가지를 갖는 기(基)이고:
[화학식 II] [화학식 III]

[화학식 IV]

여기서 Q는 O 또는 S이고, Z는 CH 또는 N이고, R²는 할로겐이고, R³은 알킬이고;
m은 0 또는 1이고;
n은 1 또는 2이고;
p는 0 또는 1이고, 단서로써 m과 p는 각각 0이 아니고; 그리고
q는 1 또는 2이다.

Description

삼환 알킬아미노메틸옥사졸리디논 유도체{TRICYCLIC ALKYLAMINOMETHYLOXAZOLIDINONE DERIVATIVES}

본 발명은 삼환 알킬아미노메틸옥사졸리디논 유도체, 이들을 함유하는 제약학적 항균 조성물, 그리고 감염(가령, 세균 감염)의 치료를 위한 약제의 제조에서 이들 화합물의 용도에 관계한다. 이들 화합물은 다양한 인간과 가축 병원균(pathogen), 특히, 그람-양성(gram-positive)과 그람-음성(gram-negative) 호기성 세균(aerobic bacteria)과 혐기성 세균(anaerobic bacteria), 그리고 마이코박테리아(mycobacteria)에 효과적인 항균제(antimicrobial agent)이다.

항생제의 집중적인 이용으로 인하여, 미생물이 유전적으로 기초된 내성 기전(resistance mechanism)을 발생시키는 선택적 진화 압력(selective evolutionary pressure)이 가중되고 있다. 현대의 의약과 사회-경제적 행태(socio-economic behaviour)는 예로써, 인공 관절(artificial joint) 내에서 병원성 미생물(pathogenic microbe)에 대한 느린 성장 환경을 발생시키고, 그리고 예로써, 면역-약화된 환자(immuno-compromised patient)에서 장기적인 숙주 축적(long-term host reservoir)을 지원함으로써 내성 발생(resistance development)의 문제를 악화시킨다.

병원 환경(hospital setting)에서, 감염의 주요 원인으로 점증하는 숫자의 황색포도상구균(Staphylococcus aureus), 폐렴연쇄상구균(Streptococcus pneumoniae), 엔테로코커스 종(Enterococcus spp.)과 녹농균(Pseudomonas aeruginosa) 균주가 다제 내성화되고, 따라서 치료가 불가능하진 않지만 어려워지고 있다:

- 황색포도상구균(S. aureus)은 β-락탐, 퀴놀론과 반코마이신(vancomycin) 내성이다;

- 폐렴연쇄상구균(S. pneumoniae)은 페니실린(penicillin) 또는 퀴놀론 항생제, 그리고 신규한 마크롤라이드(macrolide)에 내성이 발생하고 있다;

- 엔테로코커스(Enteroccocci)는 퀴놀론과 반코마이신 내성이고, β-락탐 항생제는 이들 균주에 무효하다.

- 장내세균(Enterobacteriaceae)은 세팔로스포린과 퀴놀론 내성이다.

- 녹농균(P. aeruginosa)은 β-락탐과 퀴놀론 내성이다.

게다가, 다제-내성 그람-음성 균주, 예를 들면, 장내세균(Enterobacteriacea)과 녹농균(Pseudomonas aeruginosa)의 발생이 꾸준하게 증가하고 있고, 현재 이용되는 항생제로 치료 동안 선택되는 새로 출현하는 생물체, 예를 들면, 아시네토박터 종(Acinetobacter spp.) 또는 클로스트리듐 디피실(Clostridium difficile)이 병원 환경에서 실질적인 문제로 부상하고 있다. 이런 이유로, 다제-내성 그람-음성 병원균, 예를 들면, 아시네토박터 바우마니(A. baumannii), ESBL-생산 대장균(E. coli)과 크렙시엘라 종(Klebsiella species), 그리고 녹농균(Pseudomonas aeruginosa)을 극복하는 새로운 항균제(antibacterial agent)가 의학 분야에서 시급히 요구되고 있다(Clinical Infectious Diseases (2006), 42, 657-68).

이에 더하여, 지속적인 감염을 유발하는 미생물이 소화성 궤양(peptic ulcer) 또는 심장 질환(heart disease)과 같은 중증 만성 질환의 원인체(causative agent) 또는 보조인자(cofactor)인 것으로 점점 인식되고 있다.

퀴놀린 또는 나프티리딘 모이어티 및 옥사졸리디논 기를 포함하는 일정한 항균 화합물은 WO 2008/026172에서 기술되었다. 하지만, 하기에 기술된 화학식 I의 화합물과 달리, 이들 화합물에서 옥사졸리디논은 스피로 기의 일부이고, 퀴놀린 또는 나프티리딘 모이어티는 삼환 기의 일부가 아니다.

본 발명의 다양한 구체예가 하기에 제시된다:

i) 먼저, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 화학식 I의 화합물의 염(특히, 제약학적으로 허용되는 염)에 관계한다:

[화학식 I]

R¹은 알콕시 또는 할로겐이고;

W는 CH 또는 N이고;

A는 O 또는 NH이고;

B는 CO 또는 (CH₂)_q이고;

G는 하기 3가지 화학식 중에서 한 가지를 갖는 기(基)이고:

여기서 Q는 O 또는 S이고, Z는 CH 또는 N(그 중에서도 특히, CH)이고, R²는 할로겐(그 중에서도 특히, 플루오르)이고, R³은 알킬이고;

m은 0 또는 1이고;

n은 1 또는 2이고;

p는 0 또는 1이고, 단서로써 m과 p는 각각 0이 아니고; 그리고

q는 1 또는 2이다.

아래의 단락에서는 본 발명에 따른 화합물에서 다양한 화학적 모이어티(chemical moiety)의 정의를 제공하고, 이들 정의는 달리 명시된 정의가 더욱 넓은 또는 더욱 좁은 정의를 제공하지 않으면, 명세서와 특허청구범위 전반에서 균일하게 적용되는 것으로 의도된다:

- 단독으로 또는 조합으로, "알킬"은 1개 내지 4개 탄소 원자를 보유하는 포화된 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기를 지칭한다. 알킬 기의 대표적인 실례에는 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸과 tert-부틸이 포함된다. "(C₁-C_x)알킬"(x는 정수)은 1개 내지 x개 탄소 원자를 보유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기를 지칭한다.

- 단독으로 또는 조합으로, "알콕시"는 1개 내지 4개 탄소 원자를 보유하는 포화된 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 기를 지칭한다. 알콕시 기의 대표적인 실례에는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, 이소-부톡시, sec-부톡시와 tert-부톡시가 포함된다. "(C₁-C_x)알콕시"는 1개 내지 x개 탄소 원자를 보유하는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 기를 지칭한다.

- "할로겐"은 플루오르, 클로르, 브롬 또는 요오드, 바람직하게는, 플루오르 또는 클로로를 지칭한다.

본 명세서에서, 물결선(wavy line)에 의해 끊긴 단일 결합은 분자의 나머지 부분에 대한 라디칼의 부착 지점을 표시한다. 가령, 아래에 그려진 라디칼

은 3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일 기이다.

본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 하나 이상의 입체생성 중심(stereogenic center) 또는 비대칭 중심(asymmetric center), 예를 들면, 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 보유할 수 있다. 따라서 화학식 I의 화합물은 입체이성질체(stereoisomer)의 혼합물, 또는 바람직하게는, 순수한 입체이성질체로서 존재할 수 있다. 입체이성질체의 혼합물은 당업자에게 공지된 방식으로 분리될 수 있다.

절대 입체화학(absolute stereochemistry) 표시 "(R)" 또는 "(S)"가 화합물의 명칭에서 생략되지만 상응하는 비대칭 탄소 원자가 존재하는 경우에, 이는 상기 화합물 명칭이 (R)-배열된 화합물 또는 (S)-배열된 화합물을 지칭하는 것으로 의도된다.

본 발명은 또한, 동위원소 표지된, 특히 ²H(중수소) 표지된 화학식 I의 화합물을 포함하는데, 이들 화합물은 하나 이상의 원자가 동일한 원자 번호(atomic number)를 갖지만 자연에서 통상적으로 관찰되는 원자량(atomic mass)과 상이한 원자량을 갖는 원자로 각각 대체되는 점을 제외하고, 화학식 I의 화합물에 동일하다. 동위원소 표지된, 특히 ²H(중수소) 표지된 화학식 I의 화합물 및 이들의 염은 본 발명의 범위 내에 있다. 더욱 무거운 동위원소 ²H(중수소)로 수소의 치환은 더욱 큰 대사 안정성(metabolic stability)으로 이어지고, 예로써 증가된 생체내 반감기(in-vivo half-life) 또는 감소된 용량 요구(dosage requirement)를 유발하거나, 또는 시토크롬(cytochrome) P450 효소의 감소된 저해로 이어지고, 예로써 향상된 안전성 프로필(safety profile)을 유발할 수 있다. 본 발명의 한 가지 변형에서, 화학식 I의 화합물은 동위원소 표지되지 않거나, 또는 이들은 하나 이상의 중수소 원자로만 표지된다. 하위-변형에서, 화학식 I의 화합물은 동위원소 표지되지 않는다. 동위원소 표지된 화학식 I의 화합물은 하기에 기술된 방법과 유사하지만, 적절한 시약 또는 출발 물질의 적절한 동위원소 변형을 이용하여 제조될 수 있다.

용어 "제약학적으로 허용되는 염"은 비-독성, 무기 또는 유기 산 및/또는 염기 부가염 (addition salt)을 지칭한다. "Salt selection for basic drugs", Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217을 참조할 수 있다.

그 외에, 본 명세서에서, "실온(room temperature)"은 25℃의 온도를 지칭한다.

온도와 관련하여 이용되지 않으면, 수치(numerical value) "X"에 앞에 놓인 "대략"은 본 출원에서, X - X의 10% 내지 X + X의 10% 범위의 간격(interval), 바람직하게는, X - X의 5% 내지 X + X의 5% 범위의 간격을 지칭한다. 온도의 특정 사례에서, 온도 "Y" 앞에 놓인 "대략"은 본 출원에서, 온도 Y - 10℃ 내지 Y + 10℃ 범위의 간격, 바람직하게는, 온도 Y - 5℃ 내지 Y + 5℃ 범위의 간격을 지칭한다.

ii) 본 발명은 또한, 화학식 I_P의 화합물 및 화학식 I_P의 화합물의 염(특히, 제약학적으로 허용되는 염)인 구체예 i)에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물에 관계한다:

[화학식 I_P]

R¹은 알콕시 또는 할로겐이고;

W는 CH 또는 N이고;

A는 O 또는 NH이고;

G는 하기 2가지 화학식 중에서 한 가지를 갖는 기(基)이고:

여기서 Q는 O 또는 S이고;

m은 0 또는 1이고; 그리고

n은 1 또는 2이다.

iii) 특히, 본 발명은 화학식 I_CE의 화합물 및 화학식 I_CE의 화합물의 염(특히, 제약학적으로 허용되는 염)인 구체예 i)에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물에 관계한다:

[화학식 I_CE]

R¹은 알콕시(특히, 메톡시)이고;

W는 CH 또는 N이고;

A는 O 또는 NH이고;

B는 CO 또는 (CH₂)_q이고;

G는 하기 화학식의 기(基)이고:

여기서 Q는 O 또는 S이고, R²는 할로겐(그 중에서도 특히, 플루오르)이고, R³은 알킬(그 중에서도 특히, 메틸)이고;

m은 0이고 n은 1 또는 2이거나, 또는 m은 1이고 n은 1이고;

p는 0 또는 1이고, 단서로써 m과 p는 각각 0이 아니고; 그리고

q는 1 또는 2이다.

iv) 본 발명은 또한, 화학식 I_CEP의 화합물 및 화학식 I_CEP의 화합물의 염(특히, 제약학적으로 허용되는 염)인 구체예 ii)에서 정의된 바와 같은 화학식 I_P의 화합물에 관계한다:

[화학식 I_CEP]

R¹은 알콕시(특히, 메톡시)이고;

W는 CH 또는 N이고;

A는 O 또는 NH이고;

G는 하기 화학식의 기(基)이고:

여기서 Q는 O 또는 S이고;

m은 0이고 n은 1 또는 2이거나, 또는 m은 1이고 n은 1이다.

v) 본 발명의 바람직한 구체예에 따라, 상기 구체예 i) 내지 iv) 중의 하나에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이들의 염(이들 중에서, 제약학적으로 허용되는 염이 바람직할 것이다)은 구체예 i) 또는 iii)에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이들의 염의 경우에 R¹이 (C₁-C₄)알콕시 또는 플루오르(바람직하게는, (C₁-C₃)알콕시, 특히 메톡시 또는 에톡시, 그 중에서도 특히 메톡시)이고, 또는 구체예 ii) 또는 iv)에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이들의 염의 경우에 R¹이 (C₁-C₄)알콕시(바람직하게는, (C₁-C₃)알콕시, 특히 메톡시 또는 에톡시, 그 중에서도 특히 메톡시)이다.

vi) 본 발명의 다른 구체예는 W가 CH인 상기 구체예 i) 내지 v) 중의 하나에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이들의 염(이들 중에서, 제약학적으로 허용되는 염이 바람직할 것이다)에 관계한다.

vii) 본 발명의 또 다른 구체예는 W가 N인 상기 구체예 i) 내지 v) 중의 하나에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이들의 염(이들 중에서, 제약학적으로 허용되는 염이 바람직할 것이다)에 관계한다.

viii) 본 발명의 한 가지 주요 변형에 따라, 상기 구체예 i) 내지 vii) 중의 하나에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이들의 염(이들 중에서, 제약학적으로 허용되는 염이 바람직할 것이다)은 A가 O일 것이다(특히, A가 O이고 p가 존재하면, 1일 것이다).

ix) 본 발명의 다른 주요 변형에 따라, 상기 구체예 i) 내지 vii) 중의 하나에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이들의 염(이들 중에서, 제약학적으로 허용되는 염이 바람직할 것이다)은 A가 NH일 것이다(특히, A가 NH이고 m과 p가 각각, 존재하면 1일 것이다).

x) 본 발명의 한 가지 특정 구체예에 따라, 상기 구체예 i) 내지 ix) 중의 하나에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이들의 염(이들 중에서, 제약학적으로 허용되는 염이 바람직할 것이다)은 p가 존재하면, 0이고 m이 1일 것이다.

xi) 본 발명의 다른 특정 구체예에 따라, 상기 구체예 i) 내지 ix) 중의 하나에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이들의 염(이들 중에서, 제약학적으로 허용되는 염이 바람직할 것이다)은 p가 존재하면, 1일 것이다.

xii) 구체예 xi)의 한 가지 하위-구체예는 m이 0이고, n이 1이고, B가 존재하면, (CH₂)_q이고, q가 1인 상기 구체예 xi)에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이들의 염(이들 중에서, 제약학적으로 허용되는 염이 바람직할 것이다)에 관계한다.

xiii) 구체예 xi)의 다른 하위-구체예는 m이 0이고, n이 2이고, B가 존재하면, (CH₂)_q이고, q가 1인 상기 구체예 xi)에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이들의 염(이들 중에서, 제약학적으로 허용되는 염이 바람직할 것이다)에 관계한다.

xiv) 구체예 xi)의 또 다른 하위-구체예는 m이 1이고, n이 1이고, B가 존재하면, (CH₂)_q이고, q가 1인 상기 구체예 xi)에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이들의 염(이들 중에서, 제약학적으로 허용되는 염이 바람직할 것이다)에 관계한다.

xv) 구체예 xi)의 또 다른 하위-구체예는 B가 존재하면, (CH₂)_q이고, q가 2(특히, m이 0이고, n이 2이고, B가 존재하면, (CH₂)_q이고, q가 2)인 상기 구체예 xi)에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이들의 염(이들 중에서, 제약학적으로 허용되는 염이 바람직할 것이다)에 관계한다.

xvi) 본 발명의 한 가지 주요 구체예에 따라, 상기 구체예 i) 또는 iii)에서, 구체예 i) 또는 iii)과 함께 구체예 v) 내지 xi) 중의 하나에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이들의 염(이들 중에서, 제약학적으로 허용되는 염이 바람직할 것이다)은 B가 CO일 것이다.

xvii) 본 발명의 다른 주요 구체예에 따라, 상기 구체예 i) 내지 xv) 중의 하나에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이들의 염(이들 중에서, 제약학적으로 허용되는 염이 바람직할 것이다)은 B가 존재하면, (CH₂)_q일 것이다.

xviii) 구체예 xvii)의 한 가지 하위-구체예는 q가 1(특히, n이 1이고 q가 1)인 상기 구체예 xvii)에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이들의 염(이들 중에서, 제약학적으로 허용되는 염이 바람직할 것이다)에 관계한다.

xix) 구체예 xvii)의 다른 하위-구체예는 q가 2인 상기 구체예 xvii)에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이들의 염(이들 중에서, 제약학적으로 허용되는 염이 바람직할 것이다)에 관계한다.

xx) 바람직하게는, 구체예 i) 내지 xix)에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이들의 염(이들 중에서, 제약학적으로 허용되는 염이 바람직할 것이다)은 G가 하기 화학식의 기(基)일 것이다:

여기서 Q는 O 또는 S이다.

xxi) 대안으로, 구체예 i) 내지 xix)에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이들의 염(이들 중에서, 제약학적으로 허용되는 염이 바람직할 것이다)은 G가 하기 화학식의 기(基)일 것이다:

xxii) 다른 대안으로서, 상기 구체예 i) 또는 iii)에서, 또는 상기 구체예 i) 또는 iii)과 함께 구체예 v) 내지 xix) 중의 하나에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이들의 염(이들 중에서, 제약학적으로 허용되는 염이 바람직할 것이다)은 G가 하기 화학식의 기(基)일 것이다:

여기서 R²는 할로겐(바람직하게는, 플루오르)이고 R³은 알킬(바람직하게는, 메틸)이다.

xxiii) 바람직하게는, 구체예 i) 내지 xxii)에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이들의 염(이들 중에서, 제약학적으로 허용되는 염이 바람직할 것이다)은 그들의 입체화학이 아래와 같이 그려질 것이다:

또는, 화학식 I_p 또는 I_CEP의 화합물의 특정 사례에서,

xxiv) 특히, 구체예 i) 내지 iv) 중의 하나에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 하기 화합물이 바람직하다:

- 6-((R)-5-{[(6-메톡시-3,4-디히드로-2H-1-옥사-5-아자-페난트렌-3-일메틸)-아미노]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-온;

- 6-((R)-5-{[(6-메톡시-3,4-디히드로-2H-1-옥사-5-아자-페난트렌-3-일메틸)-아미노]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;

- 6-((R)-5-{[(6-메톡시-3,4-디히드로-2H-1-옥사-5,9-디아자-페난트렌-3-일메틸)-아미노]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;

- 6-((R)-5-{[(6-메톡시-3,4-디히드로-2H-1-옥사-5,9-디아자-페난트렌-3-일메틸)-아미노]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-온;

- 6-((R)-5-{[(6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로-1,5,9-트리아자-페난트렌-3-일메틸)-아미노]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-온;

- 6-((R)-5-{[2-(2-메톡시-8,9-디히드로-푸로[2,3-h]퀴놀린-9-일)-에틸아미노]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-온;

- 6-((R)-5-{[2-(2-메톡시-8,9-디히드로-푸로[2,3-h]퀴놀린-9-일)-에틸아미노]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;

- 6-((R)-5-{[(2-메톡시-8,9-디히드로-푸로[2,3-h]퀴놀린-9-일메틸)-아미노]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-온;

그리고 이들의 염(특히, 제약학적으로 허용되는 염).

xxv) 본 발명의 다른 목적은 따라서, 구체예 i) 내지 iv) 중의 하나에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 하기 화합물에 관계한다

- 6-((R)-5-{[((R)-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-1-옥사-5-아자-페난트렌-3-일메틸)-아미노]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-온;

- 6-((R)-5-{[((S)-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-1-옥사-5-아자-페난트렌-3-일메틸)-아미노]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-온;

- 6-((R)-5-{[((R)-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-1-옥사-5-아자-페난트렌-3-일메틸)-아미노]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;

- 6-((R)-5-{[((S)-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-1-옥사-5-아자-페난트렌-3-일메틸)-아미노]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;

- 6-((R)-5-{[((R)-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-1-옥사-5,9-디아자-페난트렌-3-일메틸)-아미노]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;

- 6-((R)-5-{[((S)-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-1-옥사-5,9-디아자-페난트렌-3-일메틸)-아미노]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;

- 6-((R)-5-{[((R)-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-1-옥사-5,9-디아자-페난트렌-3-일메틸)-아미노]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-온;

- 6-((R)-5-{[((S)-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-1-옥사-5,9-디아자-페난트렌-3-일메틸)-아미노]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-온;

- 6-((R)-5-{[((R)-6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로-1,5,9-트리아자-페난트렌-3-일메틸)-아미노]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-온;

- 6-((R)-5-{[((S)-6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로-1,5,9-트리아자-페난트렌-3-일메틸)-아미노]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-온;

- 6-((R)-5-{[2-((R)-2-메톡시-8,9-디히드로-푸로[2,3-h]퀴놀린-9-일)-에틸아미노]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-온;

- 6-((R)-5-{[2-((S)-2-메톡시-8,9-디히드로-푸로[2,3-h]퀴놀린-9-일)-에틸아미노]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-온;

- 6-((R)-5-{[2-((R)-2-메톡시-8,9-디히드로-푸로[2,3-h]퀴놀린-9-일)-에틸아미노]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;

- 6-((R)-5-{[2-((S)-2-메톡시-8,9-디히드로-푸로[2,3-h]퀴놀린-9-일)-에틸아미노]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;

- 6-((R)-5-{[((R)-2-메톡시-8,9-디히드로-푸로[2,3-h]퀴놀린-9-일메틸)-아미노]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-온;

- 6-((R)-5-{[((S)-2-메톡시-8,9-디히드로-푸로[2,3-h]퀴놀린-9-일메틸)-아미노]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-온;

그리고 이들의 염(특히, 제약학적으로 허용되는 염).

xxvi) 더 나아가, 구체예 i) 또는 iii)에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 바람직한 화합물은 하기 화합물이다:

- 6-((R)-5-{[2-(8-메톡시-1,2-디히드로-3-옥사-5,9-디아자-시클로펜타[a]나프탈렌-1-일)-에틸아미노]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-온;

- 6-((R)-5-{[2-(8-메톡시-1,2-디히드로-3-옥사-5,9-디아자-시클로펜타[a]나프탈렌-1-일)-에틸아미노]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;

- (R)-3-(3-플루오르-4-메틸-페닐)-5-{[2-(8-메톡시-1,2-디히드로-3-옥사-5,9-디아자-시클로펜타[a]나프탈렌-1-일)-에틸아미노]-메틸}-옥사졸리딘-2-온;

- 6-((S)-5-{[2-(8-메톡시-1,2-디히드로-3-옥사-5,9-디아자-시클로펜타[a]나프탈렌-1-일)-에틸아미노]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-온;

- 6-((R)-5-{2-[2-(8-메톡시-1,2-디히드로-3-옥사-5,9-디아자-시클로펜타[a]나프탈렌-1-일)-에틸아미노]-에틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-온;

- 6-((R)-5-{2-[(8-메톡시-1,2-디히드로-3-옥사-5,9-디아자-시클로펜타[a]나프탈렌-1-일메틸)-아미노]-에틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-온;

- 6-((S)-5-{2-[(8-메톡시-1,2-디히드로-3-옥사-5,9-디아자-시클로펜타[a]나프탈렌-1-일메틸)-아미노]-에틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-온;

- (S)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-카르복실산 [2-(8-메톡시-1,2-디히드로-3-옥사-5,9-디아자-시클로펜타[a]나프탈렌-1-일)-에틸]-아미드;

- 6-((R)-5-{[(8-메톡시-1,2-디히드로-3-옥사-5,9-디아자-시클로펜타[a]나프탈렌-2-일메틸)-아미노]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-온;

- 6-((R)-5-{2-[(8-메톡시-1,2-디히드로-3-옥사-5,9-디아자-시클로펜타[a]나프탈렌-2-일메틸)-아미노]-에틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;

- 6-((R)-5-{2-[(8-메톡시-1,2-디히드로-3-옥사-5,9-디아자-시클로펜타[a]나프탈렌-2-일메틸)-아미노]-에틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-온;

- 3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-{[2-((R)-8-메톡시-1,2-디히드로-3-옥사-5,9-디아자-시클로펜타[a]나프탈렌-1-일)-에틸아미노]-메틸}-옥사졸리딘-2-온;

그리고 이들의 염(특히, 제약학적으로 허용되는 염).

xxvii) 본 발명의 다른 목적은 따라서, 구체예 i) 또는 iii)에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 하기 화합물에 관계한다:

- 6-((R)-5-{[2-((R)-8-메톡시-1,2-디히드로-3-옥사-5,9-디아자-시클로펜타[a]나프탈렌-1-일)-에틸아미노]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-온;

- 6-((R)-5-{[2-((S)-8-메톡시-1,2-디히드로-3-옥사-5,9-디아자-시클로펜타[a]나프탈렌-1-일)-에틸아미노]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-온;

- 6-((R)-5-{[2-((R)-8-메톡시-1,2-디히드로-3-옥사-5,9-디아자-시클로펜타[a]나프탈렌-1-일)-에틸아미노]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;

- 6-((R)-5-{[2-((S)-8-메톡시-1,2-디히드로-3-옥사-5,9-디아자-시클로펜타[a]나프탈렌-1-일)-에틸아미노]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;

- (R)-3-(3-플루오르-4-메틸-페닐)-5-{[2-((R)-8-메톡시-1,2-디히드로-3-옥사-5,9-디아자-시클로펜타[a]나프탈렌-1-일)-에틸아미노]-메틸}-옥사졸리딘-2-온;

- (R)-3-(3-플루오르-4-메틸-페닐)-5-{[2-((S)-8-메톡시-1,2-디히드로-3-옥사-5,9-디아자-시클로펜타[a]나프탈렌-1-일)-에틸아미노]-메틸}-옥사졸리딘-2-온;

- 6-((S)-5-{[2-((R)-8-메톡시-1,2-디히드로-3-옥사-5,9-디아자-시클로펜타[a]나프탈렌-1-일)-에틸아미노]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-온;

- 6-((S)-5-{[2-((S)-8-메톡시-1,2-디히드로-3-옥사-5,9-디아자-시클로펜타[a]나프탈렌-1-일)-에틸아미노]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-온;

- 6-((R)-5-{2-[2-((R)-8-메톡시-1,2-디히드로-3-옥사-5,9-디아자-시클로펜타[a]나프탈렌-1-일)-에틸아미노]-에틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-온;

- 6-((R)-5-{2-[2-((S)-8-메톡시-1,2-디히드로-3-옥사-5,9-디아자-시클로펜타[a]나프탈렌-1-일)-에틸아미노]-에틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-온;

- 6-((R)-5-{2-[((R)-8-메톡시-1,2-디히드로-3-옥사-5,9-디아자-시클로펜타[a]나프탈렌-1-일메틸)-아미노]-에틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-온;

- 6-((R)-5-{2-[((S)-8-메톡시-1,2-디히드로-3-옥사-5,9-디아자-시클로펜타[a]나프탈렌-1-일메틸)-아미노]-에틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-온;

- 6-((S)-5-{2-[((R)-8-메톡시-1,2-디히드로-3-옥사-5,9-디아자-시클로펜타[a]나프탈렌-1-일메틸)-아미노]-에틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-온;

- 6-((S)-5-{2-[((S)-8-메톡시-1,2-디히드로-3-옥사-5,9-디아자-시클로펜타[a]나프탈렌-1-일메틸)-아미노]-에틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-온;

- (S)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-카르복실산 [2-((R)-8-메톡시-1,2-디히드로-3-옥사-5,9-디아자-시클로펜타[a]나프탈렌-1-일)-에틸]-아미드;

- (S)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-카르복실산 [2-((S)-8-메톡시-1,2-디히드로-3-옥사-5,9-디아자-시클로펜타[a]나프탈렌-1-일)-에틸]-아미드;

- 6-((R)-5-{[((R)-8-메톡시-1,2-디히드로-3-옥사-5,9-디아자-시클로펜타[a]나프탈렌-2-일메틸)-아미노]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-온;

- 6-((R)-5-{[((S)-8-메톡시-1,2-디히드로-3-옥사-5,9-디아자-시클로펜타[a]나프탈렌-2-일메틸)-아미노]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-온;

- 6-((R)-5-{2-[((R)-8-메톡시-1,2-디히드로-3-옥사-5,9-디아자-시클로펜타[a]나프탈렌-2-일메틸)-아미노]-에틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;

- 6-((R)-5-{2-[((S)-8-메톡시-1,2-디히드로-3-옥사-5,9-디아자-시클로펜타[a]나프탈렌-2-일메틸)-아미노]-에틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;

- 6-((R)-5-{2-[((R)-8-메톡시-1,2-디히드로-3-옥사-5,9-디아자-시클로펜타[a]나프탈렌-2-일메틸)-아미노]-에틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-온;

- 6-((R)-5-{2-[((S)-8-메톡시-1,2-디히드로-3-옥사-5,9-디아자-시클로펜타[a]나프탈렌-2-일메틸)-아미노]-에틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-온;

- (R)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-{[2-((R)-8-메톡시-1,2-디히드로-3-옥사-5,9-디아자-시클로펜타[a]나프탈렌-1-일)-에틸아미노]-메틸}-옥사졸리딘-2-온;

- (S)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-{[2-((R)-8-메톡시-1,2-디히드로-3-옥사-5,9-디아자-시클로펜타[a]나프탈렌-1-일)-에틸아미노]-메틸}-옥사졸리딘-2-온;

그리고 이들의 염(특히, 제약학적으로 허용되는 염).

xxxviii) 게다가, 본 발명은 구체예 xxxiv)에 열거된 화합물 및 구체예 xxxvi)에 열거된 화합물, 그리고 이들 화합물의 염(특히, 제약학적으로 허용되는 염)으로 구성되는 군에서 선택되는 구체예 i) 또는 iii)에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물에 관계한다.

xxxix) 더 나아가, 본 발명은 구체예 xxxv)에 열거된 화합물 및 구체예 xxxvii)에서 열거된 화합물, 그리고 이들 화합물의 염(특히, 제약학적으로 허용되는 염)으로 구성되는 군에서 선택되는 구체예 i) 또는 iii)에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물에 관계한다.

본 발명에 따른, 다시 말하면, 구체예 i) 내지 xxxix) 중의 하나에 따른 화학식 I의 화합물은 인간과 수의 의약에서 화학치료 활성 화합물(chemotherapeutic active compound)로서, 그리고 무기와 유기 물질, 특히, 모든 유형의 유기 물질, 예를 들면, 중합체(polymer), 윤활제(lubricant), 페인트(paint), 섬유(fibre), 가죽(leather), 종이(paper)와 목재(wood)를 보존하기 위한 물질로서 이용에 적합하다.

본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 특히, 세균과 세균-유사 생물체에 효과적이다. 이런 이유로, 이들 화합물은 인간과 수의 의학에서, 병원균에 의해 유발된 국소와 전신 감염 및 폐렴연쇄상구균(Streptococcus pneumoniae), 헤모필루스 인플루엔자(Haemophilus influenzae), 모락셀라 카타랄리스(Moraxella catarrhalis), 황색포도상구균(Staphylococcus aureus), 엔테로코커스 페칼리스(Enterococcus faecalis), 엔테로코커스 패시움(E. faecium), 엔테로코커스 카셀리플라부스(E. casseliflavus), 스타필로코커스 에피더미디스(S. epidermidis), 스타필로코커스 헤몰리티쿠스(S. haemolyticus), 또는 펩토스트렙토코쿠스 종(Peptostreptococcus spp.)에 의한 감염에 관련된 폐렴(pneumonia), 중이염(otitis media), 정맥두염(sinusitis), 기관지염(bronchitis), 편도선염(tonsillitis)과 유양 돌기염(mastoiditis); 화농연쇄상구균(Streptococcus pyogenes), 그룹 C와 G 연쇄상구균(streptococci), 디프테리아균(Corynebacterium diphtheriae), 또는 악티노바실루스 헤몰리티쿰(Actinobacillus haemolyticum)에 의한 감염에 관련된 인두염(pharyngitis), 류머티스열(rheumatic fever)과 사구체신염(glomerulonephritis); 폐렴 미코플라스마(Mycoplasma pneumoniae), 레지오넬라균(Legionella pneumophila), 폐렴연쇄상구균(Streptococcus pneumoniae), 헤모필루스 인플루엔자(Haemophilus influenzae), 또는 클라미디아 뉴모니아(Chlamydia pneumoniae)에 의한 감염에 관련된 호흡기관(respiratory tract) 감염; 베타-락탐(beta-lactam), 반코마이신(vancomycin), 아미노글리코시드(aminoglycoside), 퀴놀론(quinolone), 클로람페니콜(chloramphenicol), 테트라사이클린(tetracycline)과 마크롤라이드(macrolide)가 포함되지만 이들에 국한되지 않는 공지된 항생제에 내성을 나타내는 균주를 비롯하여, 황색포도상구균(S. aureus), 스타필로코커스 헤몰리티쿠스(S. haemolyticus), 엔테로코커스 페칼리스(E. faecalis), 엔테로코커스 패시움(E. faecium), 엔테로코커스 두란스(E. durans)에 의해 유발되는, 심장내막염(endocarditis)과 골수염(osteomyelitis)을 비롯한 혈액과 조직 감염; 황색포도상구균(Staphylococcus aureus), 코아귤라제-음성 포도상구균(coagulase-negative staphylococci)(즉, 스타필로코커스 에피더미디스(S. epidermidis), 스타필로코커스 헤몰리티쿠스(S. haemolyticus) 등), 화농연쇄상구균(Streptococcus pyogenes), 무유성연쇄상구균(Streptococcus agalactiae), 연쇄상구균(Streptococcal) 그룹 C-F(미세 집락 연쇄상구균(minute colony streptococci)), 비리던스 연쇄상구균(viridans streptococci), 코리네박테리움 미누티시뭄(Corynebacterium minutissimum), 클로스트리듐 종(Clostridium spp.), 또는 바르토넬라 헨셀라에(Bartonella henselae)에 의한 감염에 관련된 피부와 연조직(soft tissue) 단순 감염과 농양(abscess), 그리고 산욕열(puerperal fever); 황색포도상구균(Staphylococcus aureus), 코아귤라제-음성 포도상구균 종(coagulase-negative staphylococcal species), 또는 엔테로코커스 종(Enterococcus spp.)에 의한 감염에 관련된 급성 단순 요로 감염(uncomplicated acute urinary tract infection); 요도염(urethritis)과 자궁경부염(cervicitis); 클라미디아 트라코마티스(Chlamydia trachomatis), 헤모필루스 듀크레이(Haemophilus ducreyi), 트레포네마 팔리디움(Treponema pallidum), 유레아플라즈마(Ureaplasma urealyticum), 또는 임질균(Neiserria gonorrhoeae)에 의한 감염에 관련된 성감염 질환(sexually transmitted disease); 황색포도상구균(S. aureus)(식중독(food poisoning)과 독성 쇼크 증후군(toxic shock syndrome)), 또는 그룹 A, B와 C 연쇄상구균(streptococci)에 의한 감염에 관련된 독소 질환(toxin disease); 헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori)에 의한 감염에 관련된 궤양(ulcer); 재귀열보렐리아(Borrelia recurrentis)에 의한 감염에 관련된 전신 열병 증상(systemic febrile syndrome); 라임병균(Borrelia burgdorferi)에 의한 감염에 관련된 라임병(Lyme disease); 클라미디아 트라코마티스(Chlamydia trachomatis), 임질균(Neisseria gonorrhoeae), 황색포도상구균(S. aureus), 폐렴연쇄상구균(S. pneumoniae), 화농연쇄상구균(S. pyogenes), 헤모필루스 인플루엔자(H. influenzae), 또는 리스테리아 종(Listeria spp.)에 의한 감염에 관련된 결막염(conjunctivitis), 각막염(keratitis)과 누낭염(dacrocystitis); 미코박테리움 아비움(Mycobacterium avium) 또는 미코박테리움 인트라셀룰라레(Mycobacterium intracellulare)에 의한 감염에 관련된 파종성 미코박테리움 아비움 복합(Mycobacterium avium complex, MAC) 질환; 미코박테리움 튜베르쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis), 미코박테리움 레프래(M. leprae), 미코박테리움 파라튜베르쿨로시스(M. paratuberculosis), 미코박테리움 칸사시(M. kansasii), 또는 미코박테리움 켈로네이(M. chelonei)에 의해 유발된 감염; 캄필로박터 제쥬니(Campylobacter jejuni)에 의한 감염에 관련된 위장염(gastroenteritis); 크립토스포르디움 종(Cryptosporidium spp.)에 의한 감염에 관련된 장내 원충(intestinal protozoa); 비리던스 연쇄상구균(viridans streptococci)에 의한 감염에 관련된 치성 감염(odontogenic infection); 보르데텔라 백일해균(Bordetella pertussis)에 의한 감염에 관련된 지속적인 기침; 클로스트리듐 퍼프린젠스(Clostridium perfringens) 또는 박테로이데스 종(Bacteroides spp.)에 의한 감염에 관련된 가스 괴저(gas gangrene); 헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori) 또는 클라미디아 뉴모니아(Chlamydia pneumoniae)에 의한 감염에 관련된 동맥경화증(atherosclerosis) 또는 심혈관 질환(cardiovascular disease)을 비롯한 세균 감염에 관련된 질환의 예방(prophylaxis)과 화학요법(chemotherapy)에 특히 적합하다.

본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 대장균(E. coli), 폐렴막대균(Klebsiella pneumoniae)과 다른 장내세균(Enterobacteriaceae), 아시네토박터 바우마니(A. baumannii)를 비롯한 아시네토박터 종(Acinetobacter spp.), 스테노트로포모나스 말토필리아(Stenothrophomonas maltophilia), 수막염균(Neisseria meningitidis), 바실루스 시리우스(Bacillus cereus), 탄저균(Bacillus anthracis), 코리네박테리움 종(Corynebacterium spp.), 프로피오니박테리움 아크네스(Propionibacterium acnes)와 박테로이데스 종(bacteroides spp.)과 같은 세균에 의해 매개되는 감염의 치료를 위한 약제의 제조에도 유용하다.

본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 난열형 말라리아(Plasmodium malaria), 열대열 말라리아(Plasmodium falciparum), 톡소포자충(Toxoplasma gondii), 폐포자충(Pneumocystis carinii), 파동편모충(Trypanosoma brucei)과 리슈만편모충(Leishmania spp.)에 의해 유발되는 원충 감염(protozoal infection)을 치료하는 데에도 유용하다.

상기 병원균 목록은 단지 실례로서 해석되고, 본 발명을 결코 한정하지 않는다.

본 발명에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염은 약제의 제조에 이용되고, 그리고 세균 감염의 예방 또는 치료(특히, 치료)에 적합하다.

이런 이유로, 본 발명의 한 측면은 세균 감염의 예방 또는 치료(특히, 치료)를 위한 약제의 제조에서, 구체예 i) 내지 xxxix) 중의 하나에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염의 용도에 관계한다. 본 발명의 다른 측면은 세균 감염의 예방 또는 치료(특히, 치료)를 위한, 구체예 i) 내지 xxxix) 중의 하나에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염에 관계한다.

따라서 구체예 i) 내지 xxxix) 중의 하나에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염은 약제의 제조에 이용되고, 호흡기관 감염, 중이염, 수막염, 피부와 연조직 감염(복합 또는 단순), 폐렴(병원 획득 폐렴(hospital acquired pneumonia) 포함), 균혈증(bacteremia), 심장 내막염(endocarditis), 복강내 감염(intraabdominal infection), 위장 감염(gastrointestinal infection), 클로스트리듐 디피실(Clostridium difficile) 감염, 요로 감염(urinary tract infection), 성적 접촉으로 인한 감염, 이물 감염(foreign body infection), 골수염, 라임병, 국소 감염, 안과 감염(opthalmological infection), 결핵(tuberculosis)과 열대 질환(tropical disease)(가령, 말라리아)로 구성된 군에서 선택되는 세균 감염, 특히 호흡기관 감염, 중이염, 수막염, 피부와 연조직 감염(복합 또는 단순), 폐렴(병원 획득 폐렴 포함)과 균혈증으로 구성된 군에서 선택되는 세균 감염의 예방 또는 치료(특히, 치료)에 적합하다.

인간에서 뿐만 아니라 돼지, 반추동물, 말, 개, 고양이와 가금과 같은 다른 종에서 세균 감염 역시 화학식 I의 화합물(또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염)을 이용하여 치료될 수 있다.

본 발명은 또한, 화학식 I의 화합물의 제약학적으로 허용되는 염(pharmacologically acceptable salt), 그리고 이들 화합물의 조성물(composition)과 제제(formulation)에 관계한다.

화학식 I의 화합물에 대한 언급은 적절하고 편의한 경우에, 이들 화합물의 염(특히, 제약학적으로 허용되는 염) 역시 지칭하는 것으로 간주된다.

본 발명에 따른 제약학적 조성물은 활성제(active agent)로서 화학식 I의 최소한 한 가지 화합물(또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염)과 선택적으로, 담체 및/또는 희석제 및/또는 어쥬번트를 함유하고, 공지의 항생물질을 추가로 함유할 수 있다.

화학식 I의 화합물 및 이들의 제약학적으로 허용되는 염은 예로써, 장관(enteral) 또는 비경구(parental) 투여를 위한 제약학적 조성물 형태의 약제로서 이용될 수 있다.

이들 제약학적 조성물의 생산은 다른 치료 물질과 선택적으로 조합되는 상기 화학식 I의 화합물 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염을 적절한 비-독성의 불활성 치료적합성 고형 또는 액상 담체 물질 및 원하는 경우에, 통상적인 제약학적 어쥬번트와 함께 생약 투약 형태로 통합함으로써 당업자에게 익숙한 방식으로 달성될 수 있다(참조: Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition (2005), Part 5, "Pharmaceutical Manufacturing" [published by Lippincott Williams & Wilkins]).

본 발명의 다른 측면은 환자에서 세균 감염의 예방 또는 치료(특히 치료) 방법에 관계하는데, 상기 방법은 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 치료 효과량을 상기 환자에 투여하는 단계를 포함한다.

그 외에, 화학식 I의 화합물(이들 화합물 자체, 이들의 염, 이들 화합물 또는 이들의 염을 함유하는 조성물, 이들 화합물 또는 이들의 염의 용도 등에 상관없이)에 대하여 지시된 선호(preference)와 (하위)구체예는 화학식 I_CE 화합물에 준용된다.

게다가, 화학식 I의 화합물은 예로써, 외과 장치(surgical instrument)로부터 병원성 미생물과 세균을 제거하거나, 또는 방이나 공간을 무균으로 만들기 위한 청소 목적(cleaning purpose)으로 이용될 수도 있다. 이런 목적을 위하여, 화학식 I의 화합물은 용액 또는 스프레이 제제(formulation)에 내포될 수 있다.

화학식 I의 화합물은 본 발명에 따라서, 아래에 기술된 절차를 이용하여 제조될 수 있다.

화학식 I의 화합물의 제조

약어

아래의 약어가 명세서와 실시예 전반에서 이용된다.

Ac 아세틸

AcOH 아세트산

AD-mix α 1,4-bis(디히드로퀴닌)프탈라진, K₃Fe(CN)₆, K₂CO₃과

K₂OsO₄.2H₂O

AD-mix β 1,4-bis(디히드로퀴니딘)프탈라진, K₃Fe(CN)₆, K₂CO₃과

K₂OsO₄.2H₂O

Alloc 알릴옥시카르보닐

aq. 수성

Boc tert-부톡시카르보닐

Cbz 벤질옥시카르보닐

CC 실리카 겔에서 칼럼 크로마토그래피

CDI 1,1'-카르보닐디이미다졸

DBU 1,8-디아자비시클로(5.4.0)운덱-7-엔

DCC N,N'-디시클로헥실카르보디이미드

DCE 1,2-디클로로에탄

DCM 디클로로메탄

DEAD 디에틸아조디카르복실레이트

DIAD 디이소프로필아조디카르복실레이트

DIBAH 디이소부틸알루미늄 수소화물

DIPEA N,N-디이소프로필에틸아민

DMAP 4-디메틸아미노피리딘

DMF N,N-디메틸포름아미드

DMSO 디메틸설폭시드

DPPA 디페닐 포스포릴 아지드

EA 에틸 아세테이트

EDC 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염

ESI 전자 분무 이온화

eq. 당량

에테르 디에틸 에테르

Et 에틸

EtOH 에탄올

Fmoc 9-플루오레닐메톡시카르보닐

HATU (O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸-우로늄

헥사플루오르포스페이트

Hex 헥산

Hept 헵탄

HOBT 1-히드록시벤조트리아졸 수화물

HV 높은 진공 조건

KHMDS 칼륨 헥사메틸디실라지드

LAH 리튬 알루미늄 수소화물

LC 액체 크로마토그래피

LiHMDS 리튬 헥사메틸디실라지드

MCPBA 메타-클로로과벤조산

Me 메틸

MeCN 아세토니트릴

MeOH 메탄올

MS 질량 분석법

Ms 메탄설포닐(메실)

n-BuLi n-부틸 리튬

NMO N-메틸-모르폴린 N-산화물

NMP N-메틸피롤리딘-2-온

org. 유기

Pd/C 탄소에서 팔라듐

Pd(OH)₂/C 탄소에서 백금 디수산화물

Ph 페닐

Pht 프탈로일

Pyr 피리딘

rac 라세미

rt 실온

sat. 포화된

T3P® n-프로판포스폰산 무수물

TBAF 테트라부틸암모늄 플루오르화물

TBDMS tert-부틸디메틸실릴

TBDPS tert-부틸디페닐실릴

tBu tert-부틸

TEA 트리에틸아민

TEMPO 2,2,6,6-테트라메틸-1-피페리디닐옥시

Tf 트리플루오르메탄설포닐(트리플릴)

TFA 트리플루오르아세트산

THF 테트라히드로푸란

TLC 박막 크로마토그래피

Ts 파라-톨루엔설포닐

일반적인 반응 기술:

일반적인 반응 기술 1(아미노 탈보호):

벤질 카르바메이트는 귀금속 촉매(noble metal catalyst)(가령, Pd/C 또는 Pd(OH)₂/C) 위에서 수소분해(hydrogenolysis)에 의해 탈보호된다. Boc 기는 산성 조건, 예를 들면, MeOH 또는 디옥산과 같은 유기 용매에서 HCl, 또는 순수하게 또는 DCM과 같은 용매에서 희석된 TFA 하에 제거된다. Alloc 기는 0℃ 내지 50℃에서 용매, 예를 들면, THF 내에서 테트라키스(트리페닐포스핀)백금(0)의 존재에서, 그리고 알릴 양이온 스캐빈저, 예를 들면, 모르폴린, 디메돈 또는 트리부틸틴 수소화물의 존재에서 제거된다.

N-벤질 보호된 아민은 귀금속 촉매(가령, Pd(OH)₂/C) 위에서 수소분해에 의해 탈보호된다.

N-아세틸 보호기는 염기성 조건, 예를 들면, aq. MeOH 또는 THF에서 Na₂CO₃, LiOH 또는 NaOH 하에, 또는 산성 조건, 예를 들면, THF에서 aq. HCl 하에 제거된다.

Fmoc 기는 용매, 예를 들면, DMF 또는 THF 내에서 유기 염기, 예를 들면, 피페리딘 또는 모르폴린으로 처리에 의해 제거된다.

아민 보호기를 제거하는 추가의 일반적인 방법은 Protecting Groups in Organic Synthesis, 3^rd Ed (1999), 494-653; T.W. Greene, P.G.M. Wuts; (Publisher: John Wiley and Sons, Inc., New York, N.Y.)에서 기술된다.

일반적인 반응 기술 2(알코올의 활성화 및 아민 또는 아지드로 치환):

알코올은 -30℃ 내지 50℃에서 건성 비양성자성 용매, 예를 들면, Pyr, THF 또는 DCM 내에서 염기, 예를 들면, TEA의 존재에서 MsCl, TfCl 또는 TsCl과 반응된다. 트리플레이트 또는 메실레이트의 경우에, Tf₂O 또는 Ms₂O 역시 이용될 수 있다. 이들 설포네이트는 40℃ 내지 120℃에서 MeCN 또는 DMF에서, 케톤, 예를 들면, 아세톤 또는 2-부타논에서 나트륨 요오드화물과 반응될 수 있고 상응하는 요오드화물 유도체가 제공된다. 일단 활성화되면(설포네이트 또는 요오드화물 유도체로서), 알코올은 20℃ 내지 100℃에서 용매, 예를 들면, DMSO 또는 DMF 내에서 유기 염기, 예를 들면, DIPEA 또는 TEA 또는 무기 염기, 예를 들면, 탄산나트륨의 존재에서 아민 또는 나트륨 아지드와 반응될 수 있다. 대안으로, 아지드는 O. Mitsunobu, in Synthesis (1981), 1에서 검토된 바와 같이 -20℃ 내지 60℃에서 용매, 예를 들면, THF, DMF, DCM 또는 DME 내에서 PPh₃과 DEAD 또는 DIAD의 존재에서 Mitsunobu 조건 하에 알코올의 활성화, 그리고 DPPA와의 반응에 의해 획득될 수도 있다.

일반적인 반응 기술 3(환원성 아미노화):

아민과 알데히드 또는 케톤 간에 반응은 물리적 또는 화학적 수단(가령, 용매-물 공비혼합물(solvent-water azeotrope)의 증류(distillation), 또는 건조제(drying agent), 예를 들면, 분자체, MgSO₄ 또는 Na₂SO₄의 존재)을 통하여, 형성된 물의 제거를 가능하게 하는 용매 시스템(solvent system)에서 수행된다. 이런 용매 시스템은 전형적으로, 톨루엔, Hex, THF, DCM 또는 DCE, 또는 용매의 혼합물, 예를 들면, MeOH-DCE이다. 이러한 반응은 미량의 산(일반적으로, AcOH)에 의해 촉진될 수 있다. 중간물질 이민은 적절한 환원제(reducing agent)(가령, NaBH₄, NaBH₃CN, 또는 NaBH(OAc)₃)로, 또는 귀금속 촉매, 예를 들면, Pd/C 위에서 수소첨가(hydrogenation)를 통하여 환원된다. 이러한 반응은 -10℃ 내지 110℃, 바람직하게는, 0℃ 내지 60℃에서 수행된다. 이러한 반응은 또한, 원 포트(one pot)에서 수행될 수 있다. 이는 또한, 피콜린-보란(picoline-borane) 복합체의 존재에서 양성자성 용매, 예를 들면, MeOH 또는 물 내에서 수행될 수 있다(Tetrahedron (2004), 60, 7899-7906).

일반적인 반응 기술 4(아민의 알킬화)

아민 유도체는 0℃ 내지 80℃에서 THF와 같은 용매 내에서 무기 염기, 예를 들면, K₂CO₃ 또는 유기 염기, 예를 들면, TEA의 존재에서 알킬 또는 알케닐 할로겐화합물, 예를 들면, 알릴 요오드화물과 반응된다. 카르바메이트의 특정 사례에서, 반응은 0℃ 내지 rt에서 NaH의 존재에서 수행된다. 추가의 상세는 Comprehensive Organic Transformations. A guide to Functional Group Preparations; 2^nd Edition, R. C. Larock, Wiley-VC; New York, Chichester, Weinheim, Brisbane, Singapore, Toronto, (1999). Section Amines p.779에서 확인할 수 있다.

일반적인 반응 기술 5: cis -디히드록실화:

디올은 aq. 용매, 예를 들면, 아세톤-물 또는 DCM-물 혼합물 내에서 보조 산화제(co-oxidant), 예를 들면, NMO의 존재에서 사산화오스뮴(osmium tetroxide)의 촉매량(catalytic amount)을 이용한 상응하는 알케닐 유도체의 디히드록실화에 의해 획득된다(참조: Cha, J.K. Chem. Rev. 1995, 95, 1761-1795). 키랄 cis-디올은 Chem. Rev. (1994), 94, 2483에서 기술된 바와 같이 물/2-메틸-2-프로판올 혼합물 내에서 메탄설폰아미드의 존재에서 AD-mix α 또는 AD-mix β를 이용하여 획득된다. 유도의 감도는 AD 혼합물에 내포된 키랄 리간드, 다시 말하면, AD-mix α에서 디히드로퀴닌-기초된 리간드 또는 AD-mix β에서 디히드로퀴니딘-기초된 리간드에 좌우된다.

일반적인 반응 기술 6(옥사졸리디논 형성):

1,2-아미노알코올 유도체는 포스겐, 디포스겐 또는 트리포스겐과 반응된다. 이러한 반응은 바람직하게는, -30℃ 내지 +40℃의 온도에서 유기 염기, 예를 들면, TEA 또는 Pyr의 존재에서, 그리고 건성 비양성자성 용매, 예를 들면, DCM 또는 THF에서 수행된다. 대안으로, 1,2-아미노알코올 유도체는 -30℃ 내지 +80℃의 온도에서 유기 염기, 예를 들면, TEA 또는 Pyr의 존재에서, 그리고 건성 비양성자성 용매, 예를 들면, DCM 또는 THF에서 CDI 또는 N,N'-디숙시니미딜 카보네이트와 반응된다.

일반적인 반응 기술 7(아민 보호):

아민은 통상적으로, 카르바메이트, 예를 들면, Alloc, Cbz, Boc 또는 Fmoc로서 보호된다. 이들은 염기, 예를 들면, NaOH, TEA, DMAP 또는 이미다졸의 존재에서 아민을 알릴 또는 벤질 클로로포름산염, 디 tert-부틸 디카보네이트 또는 Fmoc 염화물과 반응시킴으로써 획득된다.

이들은 염기, 예를 들면, Na₂CO₃ 또는 TEA의 존재에서 벤질 브롬화물 또는 염화물과의 반응에 의해 N-벤질 유도체로서 보호될 수도 있다. 대안으로, 벤즈알데히드의 존재에서 환원성 아미노화(reductive amination)를 통하여 N-벤질 유도체가 획득될 수 있다(일반적인 반응 기술 3 참조).

다른 아민 보호기를 도입하는 추가의 전략은 Protecting Groups in Organic Synthesis, 3^rd Ed (1999), 494-653; T.W. Greene, P.G.M. Wuts; (Publisher: John Wiley and Sons, Inc., New York, N.Y.)에서 기술된다.

일반적인 반응 기술 8(카르복실레이트의 알코올로의 환원):

에스테르는 -20℃ 내지 40℃에서 용매, 예를 들면, THF 내에서 붕소 또는 알루미늄 수소화물 환원제, 예를 들면, LiBH₄ 또는 LiAlH₄와 환원된다. 대안으로, 에스테르 기능기는 -10℃ 내지 50℃에서 물, 또는 물과 극성 양성자성 또는 비양성자성 유기 용매, 예를 들면, THF 또는 MeOH의 혼합물 내에서 알칼리성 수산화물, 예를 들면, NaOH, KOH 또는 LiOH를 이용하여 상응하는 산으로 가수분해된다. 생성된 카르복실산은 -10℃ 내지 40℃에서 용매, 예를 들면, THF 내에서 붕산염 유도체, 예를 들면, BH₃.THF 복합체를 이용하여 상응하는 알코올로 더욱 환원된다.

일반적인 반응 기술 9(알데히드의 형성):

일차 알코올은 각각, Swern(참조: D. Swern et al., J. Org. Chem. (1978), 43, 2480-2482) 또는 Dess Martin(참조: D.B. Dess and J.C. Martin, J. Org. Chem. (1983), 48, 4155) 조건 하에 산화를 통하여 상응하는 알데히드로 변환될 수 있다. 대안으로, 이들 에스테르는 부피가 큰 수소화물 시약, 예를 들면, DIBAH로 통제된 환원에 의해 상응하는 알데히드로 변환될 수 있다.

일반적인 반응 기술 10(고리 닫힘):

알코올 유도체는 THF 또는 DMF에 용해되고 tBuOK로 처리되며, 그리고 생성된 용액은 1시간 동안 60℃ 내지 100℃에서 가열된다. 반응 혼합물은 sat. NH₄Cl 용액으로 진정된다.

일반적인 반응 기술 10 a (고리 닫힘):

아민 유도체는 NMP 또는 DMF에 용해되고 DIPEA 또는 K₂CO₃으로 처리되며, 그리고 생성된 용액은 1시간 동안 60℃ 내지 100℃에서 가열된다. 반응 혼합물은 sat. NH₄Cl 용액으로 진정된다.

일반적인 반응 기술 11(히드록시 탈보호):

실릴 에테르 기는 0℃ 내지 40℃에서 플루오르화물 아니온 공급원, 예를 들면, THF에서 TBAF 또는 MeCN에서 HF를 이용하거나, 또는 산성 조건(acidic condition), 예를 들면, THF/MeOH에서 AcOH 또는 MeOH에서 HCl을 이용하여 제거된다. TBDMS와 TBDPS 기를 제거하는 추가의 방법은 Protecting Groups in Organic Synthesis 3^rd Ed; 1999, 133-139와 142-143; T.W.Greene, P.G.M. Wuts; (Publisher: John Wiley and Sons, Inc., New York, N.Y.)에서 제공된다. 알코올 보호기를 제거하는 추가의 일반적인 방법은 Protecting Groups in Organic Synthesis 3^rd Ed; 1999, 23-147; T.W.Greene, P.G.M. Wuts; (Publisher: John Wiley and Sons, Inc., New York, N.Y.)에서 기술된다.

일반적인 반응 기술 12(글리시딜 에스테르를 이용한 옥사졸리디논 고리 형성):

아닐린 카르바메이트는 건성 용매, 예를 들면, THF 내에서 강한 유기 염기, 예를 들면, -100℃ 내지 -30℃에서 n-BuLi, 또는 -100℃ 내지 -30℃에서 t-BuOLi, t-BuOK 또는 KHMDS와 반응된다. 이러한 아니온(anion)은 이들 온도에서, 필요한 글리시딜 에스테르와 반응되고 rt에 도달하게 된다.

일반적인 반응 기술 13(아지드의 아민으로의 환원):

아지드는 용매, 예를 들면, MeOH 또는 EA 내에서 귀금속 촉매, 예를 들면, Pd/C 위에서 수소첨가된다. 상기 분자가 불포화된 이중 또는 삼중 결합을 보유하는 경우에, 환원은 J. Med. Chem. (1993), 36, 2558-68에서 기술된 바와 같이 물의 존재에서 PPh₃을 이용하여 수행될 수 있다.

일반적인 반응 기술 14(Wittig):

필요한 포스포늄 염은 용매, 예를 들면, 물 내에서 무기 염기, 예를 들면, NaOH로 처리된다. 상응하는 포스포란은 여과에 의해 수집되고 진공에서 건조된다. 이는 0℃ 내지 90℃에서 비양성자성 용매, 예를 들면, THF, DCM 또는 톨루엔 내에서 필요한 알데히드와 반응된다. 대안으로, 상기 반응의 Wittig-Horner 변형이 이용될 수 있는데, 여기서 포스포노 에스테르(상응하는 브롬화물과 트리에틸아인산염으로부터 산출됨)는 0℃ 내지 50℃에서 용매, 예를 들면, 에테르 또는 THF 내에서, 그리고 염기, 예를 들면, NaH 또는 NaOMe의 존재에서 알데히드와 반응된다.

일반적인 반응 기술 15(알코올의 보호):

알코올은 실릴 에테르(통상적으로, TBDMS 또는 TBDPS)로서 보호된다. 알코올은 10℃ 내지 40℃에서 용매, 예를 들면, DCM, THF 또는 DMF 내에서 염기, 예를 들면, 이미다졸 또는 TEA의 존재에서, 요구되는 실릴 염화물 시약(TBDMS-Cl 또는 TBDPS-Cl)과 반응된다.

다른 알코올 보호기를 도입하는 추가의 전략은 Protecting Groups in Organic Synthesis, 3^rd Ed; 1999, 23-147; T.W.Greene, P.G.M. Wuts; (Publisher: John Wiley and Sons, Inc., New York, N.Y.)에서 기술된다.

일반적인 반응 기술 16(Buchwald에 따른 분자내 고리 닫힘):

알코올이 고리 닫힘되는 경우에, 방향족 할로겐화합물(Cl, Br, I)은 J. Am. Chem. Soc. (2001), 123, 12202-12206에서 기술된 바와 같이, +20℃ 내지 +100℃에서 백금 촉매, 예를 들면, 백금(II) 아세테이트의 존재에서, 디알킬포스피노비아릴 리간드, 예를 들면, [1,1']비나프탈레닐-2-일-디-tert-부틸-포스판의 존재에서, 그리고 염기, 예를 들면, K₂CO₃ 또는 Cs₂CO₃의 존재에서 반응된다.

아민이 고리 닫힘되는 경우에, 방향족 할로겐화합물(Cl, Br, I)은 J. Am. Chem. Soc. (2006), 128, 8742-8743에서 기술된 바와 같이, +20℃ 내지 +100℃에서 CuI의 존재에서, 그리고 Cs₂CO₃의 존재에서 반응된다.

일반적인 반응 기술 17(아미드 커플링):

카르복실산은 -20℃ 내지 60℃에서 건성 비양자성 용매, 예를 들면, DCM, MeCN 또는 DMF 내에서 활성화제, 예를 들면, DCC, EDC, n-프로필포스폰산 환형 무수물(cyclic anhydride), HATU 또는 디-(N-숙시니미딜)-카보네이트의 존재에서 아민과 반응된다(참조: G. Benz in Comprehensive Organic Synthesis, B.M. Trost, I. Fleming, Eds; Pergamon Press: New York (1991), vol. 6, p. 381). 대안으로, 카르복실산은 -20℃ 내지 60℃에서 순수하게 또는 DCM과 같은 용매 내에서 옥살릴 염화물 또는 티오닐 염화물과의 반응에 의한 상응하는 산 염화물로의 변환에 의해 활성화될 수 있다. 추가의 활성화제는 Comprehensive Organic Transformations. A guide to Functional Group Preparations; 2^nd Edition, R. C. Larock, Wiley-VC; New York, Chichester, Weinheim, Brisbane, Singapore, Toronto, 1999. Section nitriles, carboxylic acids and derivatives p.1941-1949에서 확인할 수 있다.

일반적인 반응 기술 18(알코올의 산으로의 산화):

알코올은 Comprehensive Organic Transformations. A guide to Functional Group Preparations; 2nd Edition, R. C. Larock, Wiley-VC; New York, Chichester, Weinheim, Brisbane, Singapore, Toronto, 1999. Section nitriles, carboxylic acids and derivatives, p. 1646-1648에서 기술된 다양한 방법에 의해 상응하는 산으로 직접적으로 산화될 수 있다. 특히, TEMPO, Jones 시약(CrO₃/H₂SO₄), NaIO₄의 존재에서, 그리고 RuCl₃, KMnO₄ 또는 피리딘 H₂Cr₂O₇의 존재에서 [bis(아세톡시)요오드]벤젠이 빈번하게 이용된다.

일반적인 제조 방법

화학식 I의 화합물의 제조:

화학식 I의 화합물은 하기에 제시된 방법, 실시예에 제시된 방법, 또는 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 최적 반응 조건은 이용된 특정 반응물 또는 용매에 따라 변할 수 있긴 하지만, 이런 조건은 통상적인 최적화 절차에 의해 당업자에 의해 결정될 수 있다.

하기 섹션 a) 내지 g)에서는 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 일반적인 방법을 기술한다. 이들 섹션에서, 달리 명시되지 않으면, 기호 A, R¹, W, B, G, m, n, p와 q는 화학식 I에서 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다.

a) 화학식 I(B는 (CH₂)q)의 화합물은 일반적인 반응 기술 1에 따라, 화학식 II의 화합물을 탈보호함으로써 수득될 수 있다:

[화학식 II]

여기서 A는 O, NH 또는 N-PG⁰이고 PG⁰와 PG¹은 각각 아미노 보호기, 예를 들면, Boc, Cbz, Fmoc 또는 벤질을 나타낸다.

b) 화학식 I(B는 (CH₂)q)의 화합물은 일반적인 반응 기술 2에 따라, 화학식 III의 화합물을 화학식 IV의 화합물과 반응시킴으로써 수득될 수 있다.

[화학식 III]

여기서 A는 O 또는 NPG⁰이고, PG⁰는 아미노 보호기, 예를 들면, Cbz, Boc, Fmoc 또는 벤질이다;

[화학식 IV]

여기서 X는 할로겐, 예를 들면, 요오드 또는 브롬, 또는 화학식 OSO₂R^a의 기를 나타내고, R^a는 메틸, 트리플루오르메틸 또는 톨릴이다. A가 N-PG⁰인 경우에, 보호기는 일반적인 반응 기술 1에 따라 제거될 수 있다.

c) 화학식 I(B는 (CH₂)_q)의 화합물은 또한, 일반적인 반응 기술 2에 따라, 화학식 V의 화합물을 화학식 VI의 화합물과 반응시킴으로써 수득될 수 있다:

[화학식 V]

여기서 A는 O 또는 N-PG⁰이고, PG⁰는 아미노 보호기, 예를 들면, Boc, Cbz, Fmoc 또는 벤질이고, Y는 할로겐, 예를 들면, 요오드 또는 브롬, 또는 화학식 OSO₂R^a의 기를 나타내고, R^a는 메틸, 트리플루오르메틸 또는 톨릴이다;

[화학식 VI]

A가 N-PG⁰인 경우에, 보호기는 일반적인 반응 기술 1에 따라 제거될 수 있다.

d) 화학식 I(B는 (CH₂)_q)의 화합물은 또한, 일반적인 반응 기술 3에 따라, 화학식 VII의 화합물을 화학식 VI의 앞서 언급된 화합물과 반응시킴으로써 수득될 수 있다:

[화학식 VII]

여기서 A는 O 또는 N-PG⁰이고, PG⁰는 아미노 보호기, 예를 들면, Boc, Cbz, Fmoc 또는 벤질이다.

e) 화학식 I(A는 O이고 p는 1)의 화합물은 일반적인 반응 기술 10에 따라, 화학식 VIII의 화합물을 고리화시킴으로써 수득될 수 있다:

[화학식 VIII]

여기서 X¹은 할로겐, 예를 들면, 플루오르 또는 브롬이다. 대안으로, 화학식 VIII의 화합물은 일반적인 반응 기술 7에 따라 N-보호되고, 일반적인 반응 기술 16에 따라 Buchwald 조건 하에 고리 닫힘되고, 그리고 최종적으로, 일반적인 반응 기술 1에 따라 N-탈보호된다.

f) 화학식 I(A는 NH, p는 1, B는 (CH₂)_q)의 화합물은 일반적인 반응 기술 10에 따라 화학식 IX의 화합물을 고리화시키고, 그 이후에 일반적인 반응 기술 1에 따라 아미노 보호기를 제거함으로써 수득될 수 있다:

[화학식 IX]

여기서 X¹은 할로겐, 예를 들면, 플루오르 또는 브롬이고 PG¹은 아미노 보호기, 예를 들면, Boc, Cbz, Fmoc 또는 벤질이다.

g) 화학식 I(B는 CO)의 화합물은 일반적인 반응 기술 17에 따라, 앞서 기술된 화학식 III의 유도체를 화학식 X의 유도체와 반응시킴으로써 수득될 수 있다:

[화학식 X]

A가 N-PG⁰인 경우에, 보호기는 일반적인 반응 기술 1에 따라 제거될 수 있다.

이렇게 획득된 화학식 I의 화합물은 원하는 경우에, 그들의 염, 특히 제약학적으로 허용되는 염으로 전환될 수 있다.

그 외에, 화학식 I의 화합물이 거울상이성질체의 혼합물 형태로 수득되는 경우에, 이들 거울상이성질체는 당업자에게 공지된 방법을 이용하여, 예를 들면, 부분입체이성질성 염(diastereomeric salt)의 형성과 분리에 의해, 또는 키랄 정지상(chiral stationary phase), 예를 들면, Regis Whelk-O1(R,R)(10 ㎛) 칼럼, Daicel ChiralCel ODH(5-10 ㎛) 칼럼, 또는 Daicel ChiralPak IA(10 ㎛) 또는 AD-H(5 ㎛) 칼럼 위에서 HPLC에 의해 분리될 수 있다. 키랄 HPLC의 전형적인 조건은 0.8 내지 150 ㎖/min의 유속(flow rate)에서 용리제 A(EtOH, 아민, 예를 들면, 트리에틸아민, 디에틸아민의 존재 또는 부재에서)와 용리제 B(헥산)의 등용매(isocratic) 혼합물이다. 화학식 I의 화합물이 부분입체이성질체(diasteromer)의 혼합물 형태로 수득되는 경우에, 이들은 실리카 겔 크로마토그래피, HPLC와 결정화(crystallization) 기술의 적절한 조합에 의해 분리될 수 있다.

화학식 II 내지 X의 화합물의 제조:

화학식 II의 화합물은 하기 반응식 1에서 기술된 바와 같이 제조될 수 있다:

[반응식 1]

반응식 1에서, A는 O, NH 또는 NPG⁰이고 PG⁰와 PG¹은 서로 독립적으로, 아미노 보호기, 예를 들면, Boc, Fmoc, Cbz 또는 벤질을 나타낸다.

화학식 I-1(A는 O 또는 N-PG⁰)의 화합물은 일반적인 반응 기술 4에 따라 알릴 브롬화물 또는 4-브로모-1-부텐과의 반응, 그 이후에 일반적인 반응 기술 5에 따라 cis-디히드록실화, 그 이후에 일반적인 반응 기술 2에 따라 메실레이트로서 일차 알코올 기능기의 활성화 및 염기, 예를 들면, Na₂CO₃ 또는 TEA의 존재에서 에폭시드로의 고리 닫힘에 의해 화학식 I-3의 화합물로 변환될 수 있다. 대안으로, 화학식 I-3(q는 1)의 화합물은 화학식 I-1의 중간물질을 에피클로로히드린과 반응시킴으로써 수득될 수도 있다. 화학식 I-3의 에폭시드는 화학식 G-NH₂의 아닐린과 더욱 반응될 수 있고, 그리고 화학식 I-4의 생성된 아미노 알코올은 일반적인 반응 기술 6에 따라, 화학식 II(A는 O 또는 NPG⁰)의 화합물로 변환될 수 있다. A가 N-PG⁰이면, 아미노 보호기는 일반적인 반응 기술 1에 따라 제거될 수 있다.

화학식 III과 I-1(m은 1, n은 1, p는 1)의 화합물은 하기 반응식 2에서 기술된 바와 같이 제조될 수 있다:

[반응식 2]

반응식 2에서, X¹과 X²는 서로 독립적으로 할로겐, 예를 들면, 플루오르(가령, X¹의 경우에) 또는 브롬(가령, X²의 경우에)이고, R^b는 알킬 또는 벤질이고, PG¹은 아미노 보호기, 예를 들면, Cbz, Boc, Fmoc 또는 벤질이다.

화학식 II-1의 중간물질은 -50℃ 미만에서 건성 용매, 예를 들면, THF 내에서 강한 염기, 예를 들면, LiHDMS의 존재에서 화학식 II-2의 β-알라닌 유도체(가령, N-(tert-부톡시카르보닐)-β-알라닌 메틸 에스테르; 공업용)와 반응될 수 있다. 화학식 II-3의 생성된 아미노 에스테르 유도체는 일반적인 반응 기술 8에 따라, 화학식 II-4의 상응하는 알코올 유도체로 환원될 수 있다. 아미노 보호기는 일반적인 반응 기술 1에 따라 제거될 수 있고, 그리고 화학식 II-5의 생성된 아미노 알코올은 이후, 일반적인 반응 기술 10a 또는 16에 따라 고리화될 수 있다. 화학식 I-1의 화합물은 일반적인 반응 기술 7에 따라, 화학식 III의 화합물의 보호에 의해 수득될 수 있다. 대안으로, 이들은 염기, 예를 들면, K₂CO₃ 또는 NaH의 존재에서 화학식 II-4의 중간물질을 고리화시킴으로써 수득될 수 있다. 화학식 I-1(A는 NH 또는 NPG⁰)의 화합물은 일반적인 반응 기술 2와 13에 따라, 화학식 II-4의 화합물을 화학식 II-6의 상응하는 메실레이트와 아민으로 변환시킴으로써 수득될 수 있다. 이들 후자 중간물질은 일반적인 반응 기술 10 또는 10a에 따라 고리화될 수 있고 화학식 I-1(A는 NH)의 화합물이 제공된다. 화학식 I-1(A는 NPG⁰)의 화합물은 일반적인 반응 기술 7에 따라, 차후 보호에 의해 수득될 수 있다.

화학식 III(m은 0, p는 1, n은 2)의 화합물은 하기 반응식 3에서 기술된 바와 같이 제조될 수 있다.

[반응식 3]

반응식 3에서, R^c는 알킬이고, X¹은 할로겐, 예를 들면, 플루오르, 클로르 또는 브롬이고, PG⁰와 PG²는 각각, 아미노 보호기, 예를 들면, Cbz, Boc, Fmoc 또는 벤질이다.

화학식 III-1의 에스테르는 -50℃ 미만에서 건성 용매, 예를 들면, THF 내에서, 그리고 강한 염기, 예를 들면, LiHDMS의 존재에서 브로모아세토니트릴과 반응될 수 있다. 화학식 III-2의 생성된 니트릴 유도체는 AlCl₃의 존재에서 LAH로 환원될 수 있고 화학식 III-3의 아미노 알코올이 제공되고, 이는 이후, 일반적인 반응 기술 10에 따라 화학식 III의 유도체로 고리화될 수 있다. 화학식 III-3의 화합물의 아민 기능기는 일반적인 반응 기술 7에 따라 보호될 수 있고, 그리고 알코올 기능기는 일반적인 반응 기술 2와 13에 따라 상응하는 아민으로 변환될 수 있고 일반적인 반응 기술 10a 또는 16에 따라 더욱 고리화될 수 있다. 화학식 III-5(A는 NH)의 생성된 유도체는 선택적으로, 일반적인 반응 기술 7에 따라 보호될 수 있고, 최종적으로 일차 아민 상에서 보호기는 일반적인 반응 기술 1에 따라 제거된다.

화학식 III(m은 0, n과 p는 각각 1)의 화합물은 하기 반응식 4에서 기술된 바와 같이 제조될 수 있다.

[반응식 4]

반응식 4에서, R^c는 알킬이고, X¹은 할로겐, 예를 들면, 플루오르, 브롬 또는 클로르이고, PG³은 아미노 보호기, 예를 들면, Cbz, Boc, Fmoc 또는 벤질이다.

화학식 III-1의 중간물질은 -50℃ 미만에서 건성 용매, 예를 들면, THF 내에서 강한 염기, 예를 들면, LiHDMS의 존재에서 N-(브로모메틸)프탈리미드(공업용)와 반응될 수 있다. 화학식 IV-1의 생성된 프탈리미도 유도체는 40℃ 내지 80℃에서 용매, 예를 들면, 에탄올 또는 DCE 내에서 히드라진 유도체, 예를 들면, 히드라진 수화물 또는 N-메틸 히드라진과 반응될 수 있고 화학식 IV-2의 상응하는 아미노 유도체가 제공되고, 이는 일반적인 반응 기술 7에 따라 보호될 수 있다. 화학식 IV-3의 중간물질은 일반적인 반응 기술 8에 따라 환원될 수 있고, 보호기는 일반적인 반응 기술 1에 따라 제거될 수 있고, 그리고 이들 화합물은 이후, 일반적인 반응 기술 10을 이용하여 고리 닫힘되어 원하는 화학식 III(A는 O)의 화합물이 수득될 수 있다. 화학식 III(A는 NH 또는 NPG⁰)의 화합물은 일반적인 반응 기술 2와 13에 따라 화학식 IV-4의 알코올 유도체를 화학식 IV-6의 상응하는 아미노 유도체로 변환시키고, 그 이후에 일반적인 반응 기술 10에 따라 고리화시킴으로써 수득될 수 있다. 화학식 IV-7(A는 NH)의 생성된 유도체는 선택적으로, 일반적인 반응 기술 2에 따라 보호될 수 있고, 최종적으로 일차 아민 상에서 보호기는 일반적인 반응 기술 1에 따라 제거될 수 있다.

화학식 III(p는 0, m은 1, n은 1 또는 2)의 화합물은 하기 반응식 4a에서 기술된 바와 같이 제조될 수 있다.

[반응식 4a]

화학식 V(m은 1, n은 1, p는 0, Y는 OSO₂R^a, 여기서 R^a는 메틸, 트리플루오르메틸 또는 톨릴, A는 O 또는 NPG⁰, 여기서 PG⁰는 아미노 보호기, 예를 들면, Cbz, Boc, Fmoc 또는 벤질)의 화합물은 알칼리 금속 시안화물(alkali metal cyanide)과 반응될 수 있고 화학식 IV-8의 상응하는 니트릴 유도체가 제공되고, 이는 수소화물 시약, 예를 들면, LAH와의 반응에 의해 화학식 III(m은 1, n은 2, p는 0)의 상응하는 아민 유도체로 더욱 변환될 수 있다. 화학식 V의 화합물은 또한, 일반적인 반응 기술 2와 13에 따라 화학식 III(m과 n은 각각 1, p는 0)의 상응하는 아민 유도체로 변환될 수 있다.

화학식 V와 VII(n은 1, p는 1)의 화합물은 하기 반응식 5에서 기술된 바와 같이 제조될 수 있다.

[반응식 5]

반응식 5에서, PG⁰는 아미노 보호기, 예를 들면, Boc, Fmoc, Cbz 또는 벤질이고, X¹은 할로겐, 예를 들면, 플루오르 또는 브롬이다.

화학식 V(A는 O, m은 0 또는 1, n은 1)의 화합물과 화학식 VII(m은 0 또는 1, n은 1)의 화합물은 각각, 일반적인 반응 기술 2와 9에 따라, 알코올 기능기의 활성화 또는 상응하는 알데히드로의 산화에 의해 화학식 V-1의 상응하는 알코올 유도체로부터 수득될 수 있다.

화학식 V(A는 N-PG⁰, m은 0 또는 1, n은 1)의 화합물은 일반적인 반응 기술 2에 따라, 화학식 V-3의 유도체의 알코올 기능기의 활성화에 의해 수득될 수 있다. 화학식 V-3의 출발 알코올은 일반적인 반응 기술 7에 따라 화학식 V-2의 전구물질로부터 수득될 수 있다. 화학식 V-2의 화합물은 일반적인 반응 기술 10a 또는 16을 이용한 고리화에 의해 화학식 II-5 또는 IV-5의 화합물로부터 수득될 수 있다. 화학식 V-2의 화합물은 또한, 일반적인 반응 기술 16에 따른 분자내 고리화, 그 이후에 일반적인 반응 기술 11에 따른 알코올 보호기의 제거에 의해, 일반적인 반응 기술 15에 따라 화학식 II-5 또는 IV-6의 화합물로부터 수득된 상응하는 보호된 알코올로부터 수득될 수 있다.

그 외에, 화학식 V(n은 2, p는 1)의 화합물은 하기 반응식 5a에서 기술된 바와 같이 제조될 수 있다.

[반응식 5a]

반응식 5a에서, PG⁰는 아미노 보호기, 예를 들면, Boc, Fmoc, Cbz 또는 벤질이고, PG⁴는 히드록시 보호기, 예를 들면, TBDMS 또는 OCOR^g이고, 여기서 R^g는 알킬이고, R^f는 알킬 또는 벤질이고, X¹은 할로겐, 예를 들면, 플루오르이다.

화학식 V(A는 N-PG⁰)의 화합물은 일반적인 반응 기술 15에 따른 알코올 기능기의 순차적인 보호 및 일반적인 반응 기술 8에 따른 에스테르 기능기의 환원 이후에, 화학식 V-4의 알코올 유도체로부터 수득될 수 있다. 화학식 V-5의 생성된 알코올 유도체는 일반적인 반응 기술 2와 13에 따라, 화학식 V-6의 상응하는 아민 유도체로 변환될 수 있다. 화학식 V-6의 아민 유도체는 염기, 예를 들면, DIPEA 또는 K₂CO₃으로 처리(W가 N인 경우)에 의해, 또는 일반적인 반응 기술 16(W가 CH인 경우)에 따라, 화학식 V-7의 유도체로 고리화될 수 있다. 화학식 V-7의 삼환 유도체는 일반적인 반응 기술 7에 따라, 화학식 V-8의 화합물로 변환될 수 있고, 그리고 알코올 보호기는 일반적인 반응 기술 11에 따라 제거될 수 있다. 화학식 V-9의 생성된 알코올 유도체는 이후, 일반적인 반응 기술 2에 따라 화학식 V(A는 NPG⁰)의 원하는 유도체로 변환될 수 있다. 화학식 V-5의 유도체는 또한, 일반적인 반응 기술 10a 또는 16을 이용하여 직접적으로 고리화될 수 있고, 일반적인 반응 기술 11에 따른 알코올 보호기의 제거 이후에, 화학식 V-10의 중간물질 유도체가 제공되고, 이는 일반적인 반응 기술 2를 이용하여 화학식 V(A는 O)의 유도체로 더욱 변환될 수 있다.

화학식 V(m은 1, n은 1 또는 2, p는 0)의 화합물은 하기 반응식 5b에서 기술된 바와 같이 제조될 수 있다.

[반응식 5b]

반응식 5b에서, A는 O, NH 또는 N-PG⁰이고, 여기서 PG⁰는 아미노 보호기, 예를 들면, Boc, Cbz, Fmoc 또는 벤질이고, PG⁴는 히드록시 보호기, 예를 들면, TBDMS 또는 OCOR^g이고, 여기서 R^g는 알킬이고, X¹은 할로겐, 예를 들면, 클로르이다.

화학식 V-11(가령, 트리플루오르메탄설폰산 3-클로로-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일 에스테르; WO 2004/058144에 따라 제조됨)의 트리플레이트 유도체는 가교 커플링(cross coupling) 백금 촉매, 예를 들면, Pd(PPh₃)₄의 존재에서 알릴트리부틸틴과의 반응후 화학식 V-12의 상응하는 알릴 유도체로 변환될 수 있다. 이들 중간물질은 일반적인 반응 기술 5를 이용하여 화학식 V-13의 상응하는 디올로 변환될 수 있다. 후자의 일차 알코올 기능기는 일반적인 반응 기술 15를 이용하여 보호될 수 있고, 화학식 V-14(A는 O)의 중간물질이 제공된다. 이들 유도체는 일반적인 반응 기술 2와 13을 이용하여 화학식 V-14(A는 NH)의 상응하는 중간물질로 변환될 수 있다. 화학식 V-14의 중간물질은 일반적인 반응 기술 10(A가 O인 경우), 또는 일반적인 반응 기술 10a 또는 16(A가 NH인 경우)을 이용하여 화학식 V-15의 유도체로 고리화될 수 있다. A가 NH인 경우에, 일반적인 반응 기술 7을 이용하여 아미노 보호기(PG⁰)가 도입되어야 한다. 화학식 V-15의 중간물질의 알코올 기능기는 일반적인 반응 기술 2를 이용하여 활성화될 수 있고 화학식 V(n은 1)의 중간물질이 제공된다. 화학식 V(n은 2)의 중간물질은 일반적인 반응 기술 8을 이용한 화학식 VII(n은 2)의 상응하는 알데히드의 환원, 그 이후에 일반적인 반응 기술 2를 이용한 알코올의 활성화에 의해 수득될 수 있다.

화학식 VII의 화합물은 일반적인 반응 기술 9를 이용한 화학식 V-1, V-3, V-9, V-10과 V-15의 상응하는 알코올 유도체의 산화에 의해, 또는 화학식 VII(m은 1, n은 2, p는 0)의 화합물의 경우에, DIBAH로 화학식 IV-8의 니트릴 유도체의 환원에 의해 수득될 수 있다.

화학식 VIII(B는 (CH₂)_q)의 화합물은 하기 반응식 6에서 기술된 바와 같이 제조될 수 있다.

[반응식 6]

반응식 6에서, X¹은 할로겐, 예를 들면, 플루오르, 클로르 또는 브롬이고, PG¹은 아미노 보호기, 예를 들면, Boc 또는 Cbz이고, PG⁴는 히드록시 보호기, 예를 들면, TBDMS이다.

화학식 VI-1의 유도체는 화학식 II의 화합물의 제조를 위한 반응식 1에서 기술된 바와 동일한 방법에 따라 화학식 VI-2의 상응하는 유도체로 전환될 수 있다. 화학식 VIII(B는 (CH₂)_q)의 화합물은 이후, 일반적인 반응 기술 1과 11을 이용한 화학식 VI-2의 화합물의 탈보호에 의해 수득될 수 있다.

화학식 VIII(B는 CO)의 화합물은 일반적인 반응 기술 1을 이용하여 화학식 VI-1의 앞서 언급된 화합물로부터 아미노 보호기를 제거하고, 그 이후에 일반적인 반응 기술 17에 따라 화학식 X의 화합물과의 반응에 의해 상응하는 아미드를 형성함으로써 수득될 수 있다. 화학식 VIII의 화합물은 이후, 일반적인 반응 기술 11을 이용하여 화학식 VI-2의 화합물의 탈보호에 의해 수득될 수 있다.

화학식 IV, VI와 X의 화합물은 하기 반응식 7에서 기술된 바와 같이 제조될 수 있다.

[반응식 7]

반응식 7에서, PG⁵는 히드록시 보호기, 예를 들면, TBDMS 또는 OCOR^g이고, 여기서 R^g는 알킬이고, PG⁶은 COOR^h이고, 여기서 R^h는 알킬 또는 벤질이고, X는 할로겐, 예를 들면, 요오드 또는 브롬, 또는 화학식 OSO₂R^a의 기이고, 여기서 R^a는 메틸, 트리플루오르메틸 또는 톨릴이다.

화학식 VII-1(PG⁵는 OCOR^g(가령, 글리시딜 부티레이트, 공업용; 또는 3,4-에폭시부틸 부티레이트, J. Am. Chem. Soc. (2005), 127(32), 11426-11435에 따라 제조됨))의 에폭시드는 일반적인 반응 기술 12에 따라 화학식 GNHPG⁶(PG⁶은 COOMe, Cbz 또는 Boc)의 카르바메이트와 반응될 수 있고 화학식 VII-4의 옥사졸리디논이 제공된다. 대안으로, 화학식 VII-1(PG⁵는 실릴 보호기(가령, 글리시딜 tert-부틸디메틸실릴 에테르; 공업용))의 에폭시드는 화학식 GNH₂의 아닐린 유도체와 반응될 수 있고 화학식 VII-2의 아미노 알코올 유도체가 제공된다. 이들 아미노알코올은 일반적인 반응 기술 6에 따라 화학식 VII-3의 옥사졸리디논으로 변환될 수 있고, 그리고 히드록시 보호기는 이후, 일반적인 반응 기술 11에 따라 제거될 수 있고 화학식 VII-4의 화합물이 제공된다. 이들 알코올은 일반적인 기술 2를 이용하여 화학식 IV(X는 OMs, OTs, OTf 또는 I)의 상응하는 유도체로, 그리고 화학식 VII-5의 상응하는 아지드 유도체로 순차적으로 변환될 수 있다. 화학식 VI의 아민 유도체는 이후, 일반적인 반응 기술 13에 따라 화학식 VII-5의 아지드 유도체의 환원 이후에 수득될 수 있다. 그 외에, 화학식 X의 산은 일반적인 반응 기술 18을 이용하여 화학식 VII-4(q는 1)의 상응하는 알코올의 산화에 의해 수득될 수 있다.

화학식 IX의 화합물은 일반적인 반응 기술 7에 따른 화학식 VIII(B는 (CH₂)_q)의 화합물의 아민 기능기 보호, 알코올 기능기의 활성화, 그리고 일반적인 반응 기술 2에 따른 상응하는 아지드로의 변환 및 일반적인 반응 기술 13에 따른 상응하는 아민으로의 아지드의 변환에 의해 수득될 수 있다.

출발 화합물의 제조:

화학식 I-1(A는 O)의 화합물은 일반적인 반응 기술 7에 따른 일차 아민의 보호에 의해 화학식 III의 화합물로부터 만들어질 수 있다.

화학식 I-1(A는 N-PG⁰, PG⁰는 Boc, Cbz 또는 Fmoc)의 화합물은 상응하는 아지드(일반적인 반응 기술 2를 이용)와 상응하는 아민(일반적인 반응 기술 13을 이용)의 순차적인 형성, 그 이후에 일차 아민의 보호(일반적인 반응 기술 7을 이용)에 따라 화학식 V의 화합물로부터 만들어질 수 있다.

화학식 II-1(W는 CH, R¹은 OMe, X¹은 F)의 화합물은 WO 2008/003690에 따라 제조될 수 있다. 화학식 II-1(W는 N, R¹은 OMe, X¹는 F)의 화합물은 NaBH₄로 환원, 그 이후에 중간물질 벤질 알코올의 PBr₃과의 반응을 통하여, 상응하는 포르밀 유도체(WO 2006/032466에 따라 수득됨)의 환원에 의해 제조될 수 있다.

화학식 III-1(W는 CH 또는 N, R¹은 OMe, X¹은 F)의 화합물은 WO 2007/081597과 WO 2007/122258에 따라 제조될 수 있다.

화학식 V-4와 VI-1의 화합물은 하기 반응식 8에서 기술된 바와 같이 수득될 수 있다:

[반응식 8]

반응식 8에서, R^f는 알킬이고, X¹은 할로겐, 예를 들면, 플루오르, 클로르 또는 브롬이고, PG¹은 아미노 보호기, 예를 들면, Boc, Cbz, Fmoc 또는 벤질이고, PG⁴는 히드록시 보호기, 예를 들면, TBDMS이다.

화학식 VIII-3의 화합물은 일반적인 반응 기술 14에 따라, 화학식 VIII-1(가령, R¹ = OMe, X¹ = F, W = N, WO 2006/032466에 따라 제조됨)의 알데히드를 알콕시카르보닐메틸렌 트리페닐포스포란과 반응시키고, 그 이후에 귀금속 촉매, 예를 들면, Pd/C 위에서 수소첨가에 의해 수득될 수 있다. 화학식 VIII-4의 중간물질 또는 화학식 V-4(m은 0 또는 1)의 화합물은 이후, 상응하는 화학식 III-1 또는 VIII-3의 화합물을 수성 포름알데히드 용액 또는 옥시란과 반응시킴으로써 수득될 수 있다.

화학식 V-4 또는 VIII-4의 알코올 유도체는 일반적인 반응 기술 2에 따라 활성화되고, 일반적인 반응 기술 13에 따라 나트륨 아지드와의 반응 및 아민으로의 전환 이후에 화학식 VIII-5의 상응하는 아민으로 변환될 수 있다. 화학식 VIII-5의 아민 유도체는 일반적인 반응 기술 7을 이용하여 보호될 수 있고, 그리고 화학식 VIII-6의 생성된 에스테르는 일반적인 반응 기술 8을 이용하여 화학식 VIII-7의 상응하는 알코올로 환원될 수 있다. 화학식 VIII-7의 화합물의 일차 알코올은 일반적인 반응 기술 15에 따라 보호될 수 있고 화학식 VI-1의 화합물이 제공된다.

최종적으로, 화학식 GNHPG⁶의 화합물은 일반적인 반응 기술 7에 따라, 화학식 GNH₂의 상응하는 상업적으로 가용한 유도체로부터 수득될 수 있다.

발명의 특정 구체예가 아래의 실시예에서 기술되는데, 이들은 본 발명을 더욱 상세하게 예시하는 역할을 하고 본 발명의 범위를 결코 한정하지 않는다.

실시예

모든 온도는 ℃로 표시된다. 화합물은 ¹H-NMR (300 MHz) (Varian Oxford) 또는 ¹H-NMR (400 MHz) (Bruker Advance 400)에 의해 특성화된다. 화학적 변화 (chemical shift, δ)는 이용된 용매와 관련하여 ppm으로 표시된다; 다중도: s = 단일항, d = 이중항, t = 삼중항, q = 사중항, p = 오중항, hex = 육중항, hept = 칠중항, m = 복수항, br. = 넓음 (broad), 결합 상수는 Hz로 표시된다. 대안으로, 화합물은 LC-MS (Agilent 1100 Binary Pump와 DAD가 설치된 Sciex API 2000, RP-C18 기초된 칼럼 이용); TLC (Merck로부터 TLC-플레이트, 실리카 겔 60 F₂₅₄); 또는 융점 (melting point)에 의해 특성화된다. 화합물은 실리카 겔 60A에서 크로마토그래피에 의해 정제된다. CC에 이용되는 NH₄OH는 25% aq이다. 라셈체는 앞서 기술된 바와 같이, 그들의 거울상이성질체로 분리될 수 있다. 키랄 HPLC의 바람직한 조건은 실온에서 예로써, 0.8 ㎖/min의 유속(flow rate)에서 용리제 A (EtOH, 예로써, 0.1%의 양으로 디에틸아민의 존재에서)와 용리제 B (Hex)의 등용매 혼합물 (가령, 10/90의 비율에서)을 이용한 ChiralPak AD (4.6x250mm, 5㎛) 칼럼이다.

일반적인 절차:

절차 A: LAH 에스테르 환원:

0℃로 냉각된 THF (15 ㎖)에서 에스테르 (1 mmol)의 용액에 LAH (3.5 eq.)를 한꺼번에 첨가한다. 생성된 혼합물을 15 내지 60 min 동안 동일한 온도에서 교반한다. 물 (0.46 ㎖)을 조심스럽게 첨가하고, 그 이후에 2M NaOH (0.80 ㎖)와 물 (0.80 ㎖)을 첨가한다. 5 min 동안 교반한 이후, Na₂SO₄ (1.2 g)를 첨가하고, 그리고 생성된 혼합물을 15 min 동안 교반한다. 고체를 여과하고 EA로 완전하게 세척한다. 여과액을 감압 하에 농축 건조시킨다. 그 다음, 잔류물을 CC로 정제한다.

절차 B: Boc 탈보호:

Boc-보호된 아민 (1 mmol)을 DCM (5 ㎖)에 용해시키고 Et₃SiH (선택적; 0.2 ㎖, 1.1 e.q.)와 TFA (2 ㎖)로 처리한다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 진공에서 농축하고, DCM/aq. NH₄OH에 집어넣는다. 유기층을 물로 세척하고, MgSO₄에서 건조시키고, 감압 하에 농축한다.

절차 C: 분자내 고리화:

THF (6 ㎖)에서 알코올의 용액에 KOtBu (2-4 eq.)를 첨가한다. 생성된 혼합물을 65℃에서 밀봉된 유리 바이알 내에서 반응의 완결 (ca. 1 h) 때까지 교반한다. 실온으로 냉각한 이후, 물을 첨가하고, 그리고 생성된 혼합물을 DCM으로 추출한다. 수성 층을 NH₄OH로 염기화시키고 DCM으로 추출한다. 모아진 유기 층을 감압 하에 농축 건조시킨다. 그 다음, 잔류물을 CC로 정제한다.

절차 D: 요오드화물로 아민의 알킬화:

건성 DMSO에 녹인 아민 (1 mmol), 요오드화물 (1 mmol)과 DIPEA (1.1 mmol)의 용액을 반응의 완결 (1-3일) 때까지 70℃로 가열한다. 냉각후, 물과 EA를 첨가하고, 상을 분리한다. 수성 층을 EA로 2회 더 추출하고, 모아진 유기층을 물 (3x)과 염수로 세척하고, MgSO₄에서 건조시키고, 감압 하에 농축한다. 그 다음, 잔류물을 CC로 정제한다.

절차 E: 메실레이트로 아민의 알킬화:

건성 DMSO에 녹인 아민 (1.0-2.3 mmol), 메실레이트 (1 mmol)와 DIPEA (1.1 mmol)의 용액을 반응의 완결 (2-5일) 때까지 70℃로 가열한다. 냉각후, 물과 EA를 첨가하고, 상을 분리한다. 수성 층을 EA로 2회 더 추출하고, 모아진 유기층을 물 (3x)과 염수로 세척하고, MgSO₄에서 건조시키고, 감압 하에 농축한다. 그 다음, 잔류물을 CC로 정제한다.

절차 F: Boc 보호:

DCM 또는 THF에서 아민의 용액에 TEA (1.5 eq.)와 Boc₂O (1.05 eq.)를 첨가한다. 반응의 완결 때까지 반응물을 실온에서 교반한다. 그 다음, 반응 혼합물을 감압 하에 농축한다.

실시예 1: 6-(( R )-5-{[(( RS )-6-메톡시-3,4-디히드로-2 H -1-옥사-5-아자-페난트렌-3-일메틸)-아미노]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4 H -벤조[1,4]티아진-3-온:

1.i. rac-2-(tert-부톡시카르보닐아미노-메틸)-3-(7-플루오르-2-메톡시-퀴놀린-8-일)-프로피온산 에틸 에스테르:

-78℃로 냉각된 LiHMDS (1M, 20 ㎖)의 용액에 THF (20 ㎖)에서 3-tert-부톡시카르보닐아미노-프로피온산 에틸 에스테르 (2.01 g, 9.26 mmol; Tetrahedron Lett. (2003), 44(14), 2807에 따라 제조됨)의 용액을 방울방울 첨가하였다. 생성된 용액을 동일한 온도에서 90분 동안 교반하였다. THF (10 ㎖)에서 8-브로모메틸-7-플루오르-2-메톡시-퀴놀린 (2.5 g, 1 eq., WO 2007/081597에 따라 제조됨)의 용액을 신속하게 첨가하고, 그리고 내부 온도를 -50℃ 미만으로 유지하면서 2시간 동안 반응을 진행하였다. 물 (100 ㎖)과 EA (200 ㎖)를 첨가하였다. 2개의 층을 분리하고 수성 층을 EA로 추출하였다. 모아진 유기 층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 CC (Hept-EA 2-1)로 정제하여 표제 중간물질을 연한 황색 오일로서 수득하고, 이는 실온에서 하루 동안 방치후 고체화되었다 (2.83 g, 75% 수율).

MS (ESI, m/z): 407.3 [M+H⁺].

1.ii. rac-[3-(7-플루오르-2-메톡시-퀴놀린-8-일)-2-히드록시메틸-프로필]-카르밤산 tert-부틸 에스테르:

중간물질 1.i로부터 출발하고 절차 A를 이용하여, 표제 중간물질을 무색 오일 (534 ㎎, 93% 수율)로서 수득하였다.

MS (ESI, m/z): 365.1 [M+H⁺].

1.iii. rac-2-아미노메틸-3-(7-플루오르-2-메톡시-퀴놀린-8-일)-프로판-1-올:

중간물질 1.ii로부터 출발하고 절차 B를 이용하여, 표제 중간물질을 무색 오일 (311 ㎎, 52% 수율)로서 수득하였다.

MS (ESI, m/z): 265.3 [M+H⁺].

1.iv. rac-C-(6-메톡시-3,4-디히드로-2H-1-옥사-5-아자-페난트렌-3-일)-메틸아민:

중간물질 1.iii으로부터 출발하고 절차 C를 이용하여, 표제 중간물질을 무색 오일 (120 ㎎, 47% 수율)로서 수득하였다.

MS (ESI, m/z): 245.3 [M+H⁺].

1.v. 6-((S)-3-클로로-2-히드록시-프로필아미노)-4H-벤조[1,4]티아진-3-온:

MeCN (800 ㎖)에서 6-아미노-4H-벤조[1,4]티아진-3-온 (18.0 g, 100 mmol; 공업용)과 Ca(OTf)₂ (0.5 eq.)의 현탁액을 50℃에서 1시간 동안 가열하였다. (S)-에피클로로히드린 (18.5 g, 200 mmol)을 첨가하고, 그리고 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반하고 45℃에서 24시간 동안 교반하였다. 휘발성물질을 감압 하에 제거하였다. 수성 검사 (workup)와 EA로 추출 이후에, 표제 중간물질을 EA로부터 결정화시켜 베이지색 고체 (17.38 g, 64% 수율)를 수득하였다.

MS (ESI, m/z): 273.2 [M+H⁺].

1.vi. 6-((S)-5-클로로메틸-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-온:

THF (300 ㎖)에서 중간물질 1.v (17.38 g, 63.7 mmol)의 용액을 CDI (1.2 eq.)로 처리하고 실온에서 30분 동안 교반하고 50℃에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, EA로 희석하고, 물과 염수로 세척하고, MgSO₄에서 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 CC (EA/Hept 2:1, EA)로 정제하여 표제 중간물질을 연한 황색 고체 (14.0 g, 74% 수율)로서 수득하였다.

MS (ESI, m/z): 299.1 [M+H⁺].

1.vii. 6-((S)-5-요오드메틸-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-온:

2-부타논 (150 ㎖)에서 중간물질 1.vi (14.0 g, 46.9 mmol)와 NaI (3 eq.)의 혼합물을 85℃에서 2일 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 이후, 혼합물을 10% Na₂S₂O₃ (300 ㎖)과 에테르/EA (100 ㎖)로 희석하였다. 혼합물을 10분 동안 활발하게 교반하고 여과하였다. 이들 고체를 물과 에테르로 완전하게 세척하고 HV에서 건조시켜 연한 베이지색 고체를 획득하였다. 모아진 여과액의 상을 분리하고, 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO₄에서 건조시키고, 농축하여 연한 베이지색 고체를 수득하였다. 양쪽 상의 고체를 합쳐 표제 중간물질을 연한 베이지색 고체 (15.0 g, 82% 수율)로서 수득하였다.

MS (ESI, m/z): 391.4 [M+H⁺].

1.viii. 6-((R)-5-{[((RS)-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-1-옥사-5-아자-페난트렌-3-일메틸)-아미노]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-온:

중간물질 1.iv와 1.vii로부터 출발하고 절차 D를 이용하여, 표제 화합물을 무색 고체 (40 ㎎, 36% 수율)로서 수득하였다.

¹H NMR (CDCl₃) δ: 8.39 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.27 (m, 1H), 6.93 (m, 2H), 6.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.77 (m, 1H), 4.34 (m, 1H), 3.95 (m, 6H), 3.60-3.30 (m, 5H), 2.91 (m, 4H), 2.26 (m, 1H).

MS (ESI, m/z): 506.9 [M+H⁺].

실시예 2: 6-(( R )-5-{[(( RS )-6-메톡시-3,4-디히드로-2 H -1-옥사-5-아자-페난트렌-3-일메틸)-아미노]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4 H -벤조[1,4]옥사진-3-온:

2.i. 6-[(S)-3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-2-히드록시-프로필아미노]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온:

MeCN (220 ㎖)에서 tert-부틸-디메틸-((S)-1-옥시라닐메톡시)-실란 (공업용; 13.0 g, 69 mmol)의 용액에 LiClO₄ (22 g, 207 mmol)를 첨가하였다. 6-아미노-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (공업용; 11.45 g, 64 mmol)을 첨가하고, 그리고 혼합물을 50℃에서 6시간 동안 교반하였다. 상기 용매를 진공에서 제거하고, 그리고 잔류물을 CC (DCM/MeOH/NH₄OH 1000/25/2 내지 1000/100/2)로 정제하여 표제 중간물질을 연한 갈색 거품 (11.16 g, 44% 수율)으로서 수득하였다.

MS (ESI, m/z): 353.3 [M+H⁺].

2.ii. 6-[(S)-5-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온:

THF (130 ㎖)에 녹인 중간물질 2.i (11.16 g, 30 mmol)와 CDI (5.57 g, 33 mmol)의 용액을 50℃에서 2시간 동안 가열하였다; 혼합물을 진공에서 농축하고 EA와 물 간에 분할하였다. 일부 결정화된 산물을 여과하고 H₂O와 EA로 세척하여 5.21 g의 고체를 수득하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO₄에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 CC (DCM/MeOH 1000:50:4)로 정제하여 추가로 2.28 g의 산물을 무색 고체 (총: 7.49 g, 63% 수율)로서 수득하였다.

MS (ESI, m/z): 379.2 [M+H⁺].

2.iii. 6-((S)-5-히드록시메틸-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온:

THF (30 ㎖)에서 중간물질 2.ii (11.49 g, 29.1 mmol)의 현탁액을 TBAF (THF에서 1M, 29.1 ㎖)로 처리하였다. 황색 용액을 0℃에서 3시간 동안 교반하고, 이후 물과 EA 간에 분할하였다. 일부 결정화된 산물을 여과하고 H₂O와 EA로 세척하여 6.49 g의 회백색 고체를 획득하였다. aq. 상을 EA (3x)로 추출하였다. 모아진 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO₄에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 가공되지 않은 산물을 EA로 분쇄하여 1.23 g의 회백색 고체 (총: 7.72 g, 95% 수율)를 수득하였다.

MS (ESI, m/z): 265.5 [M+H⁺].

2.iv. 메탄설폰산 (S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일)-옥사졸리딘-5-일메틸 에스테르:

무수성 DCM (110 ㎖)에서 중간물질 2.iii (5.45 g, 20.6 mmol)의 현탁액을 DIPEA (3.5 eq.)로 처리하고, 그리고 혼합물을 0℃로 냉각하였다. Ms₂O (1.5 eq.)를 방울방울 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 물을 첨가하고 실온에서 15분 동안 교반을 지속하였다. 침전된 산물을 여과하고, 물과 DCM으로 세척하고, DCM/MeOH/NH₄OH (1000/25/2)로 분쇄하여 표제 중간물질을 무색 고체 (3.75 g, 53% 수율)로서 수득하였다.

¹H NMR (DMSO-d6) δ: 10.72 (s, 1H), 7.29 (dd, J = 2.1, 0.6 Hz, 1H), 6.94 (m, 2H), 4.95 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.49 (m, 2H), 4.11 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 3.73 (m, 2H), 3.23 (s, 3H).

MS (ESI, m/z): 343.3 [M+H⁺].

2.v. 6-((R)-5-{[((RS)-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-1-옥사-5-아자-페난트렌-3-일메틸)-아미노]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온:

중간물질 1.iv와 2.iv로부터 출발하고 절차 E를 이용하여, 표제 화합물을 무색 고체 (9 ㎎, 11% 수율)로서 수득하였다.

MS (ESI, m/z): 490.9 [M+H⁺].

실시예 3: 6-(( R )-5-{[(( RS )-6-메톡시-3,4-디히드로-2 H -1-옥사-5,9-디아자-페난트렌-3-일메틸)-아미노]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4 H -벤조[1,4]옥사진-3-온:

3.i. (3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-메탄올:

MeOH (180 ㎖)에서 3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-카브알데히드 (5 g, 24.25 mmol; WO 2006/032466에서 기술된 바와 같이 제조됨)의 얼음-냉각된 현탁액에 NaBH₄ (1.03 g, 26.68 mmol, 1.1 eq.)를 한꺼번에 첨가하였다. 30분후, 반응 혼합물을 실온으로 가온하였다. 물 (180 ㎖)을 첨가하고 휘발성물질을 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 여과하고 물로 세척하였다. aq. 여과액을 EA (2 x 100 ㎖)로 2회 추출하였다. 모아진 유기 층을 염수 (120 ㎖)로 세척하고, Na₂SO₄에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜 황색 고체를 수득하였다. 잔류물을 CC (Hept-EA 1:1)로 정제하여 표제 중간물질을 연한 황색 고체 (4.01 g, 79% 수율)로서 수득하였다.

MS (ESI, m/z): 209.4 [M+H⁺].

3.ii. 8-브로모메틸-7-플루오르-2-메톡시-[1,5]나프티리딘:

DMF (28.5 ㎖)에서 중간물질 3.i (4.01 g, 19.2 mmol)의 용액에 실온에서 PBr₃ (2 ㎖)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 80분 동안 교반한 이후, 가스 방출이 더 이상 관찰되지 않을 때까지 물 (95 ㎖)과 sat. NaHCO₃ (ca. 45 ㎖)을 첨가하였다. 형성된 고체를 여과하고 물로 세척하였다. 상기 고체를 EA (250 ㎖)에 집어넣고 MgSO₄에서 건조시키고, 그리고 생성된 용액을 실리카 겔의 패드 (pad)를 통하여 직접적으로 여과하였다. 여과액을 농축 건조시켜 표제 중간물질을 연한 황색 고체 (4.60 g, 88% 수율)로서 수득하였다.

MS (ESI, m/z): 270.9 [M+H⁺].

3.iii. rac-2-(tert-부톡시카르보닐아미노-메틸)-3-(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-프로피온산 에틸 에스테르:

-78℃로 냉각된 LiHMDS (1M, 17 ㎖)의 용액에 THF (20 ㎖)에서 3-tert-부톡시카르보닐아미노-프로피온산 에틸 에스테르 (1.7 g, 7.8 mmol; Tetrahedron Lett. (2003), 44(14), 2807에 따라 제조됨)의 용액을 방울방울 첨가하였다. 생성된 용액을 동일한 온도에서 90분 동안 교반하였다. THF (10 ㎖)에서 중간물질 3.ii (2.1 g, 7.8 mmol)의 용액을 신속하게 첨가하고, 그리고 내부 온도를 -50℃ 미만으로 유지하면서 반응을 2시간 동안 진행시켰다. 물 (100 ㎖)과 EA (200 ㎖)를 첨가하였다. 두 개의 층을 따르고, 수성 층을 EA로 추출하였다. 모아진 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO₄에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 CC (Hept-EA 2:1)로 정제하여 표제 중간물질을 연한 황색 오일 (2.38 g, 75% 수율)로서 수득하였다.

MS (ESI, m/z): 408.6 [M+H⁺].

3.iv. rac-[3-(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-2-히드록시메틸-프로필]-카르밤산 tert-부틸 에스테르:

중간물질 3.iii로부터 출발하고 절차 A를 이용하여, 표제 화합물을 연한 황색 오일 (1.59 g, 74% 수율)로서 수득하였다.

MS (ESI, m/z): 366.2 [M+H⁺].

3.v. rac-아미노메틸-3-(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-프로판-1-올:

중간물질 3.iv로부터 출발하고 절차 B를 이용하여, 표제 화합물을 황색 오일 (688 ㎎, 100% 수율)로서 수득하였다.

MS (ESI, m/z): 266.2 [M+H⁺].

3.vi. rac-C-(6-메톡시-3,4-디히드로-2H-1-옥사-5,9-디아자-페난트렌-3-일)-메틸아민:

중간물질 3.v로부터 출발하고 절차 C를 이용하여, 표제 화합물을 황색 오일 (150 ㎎, 52% 수율)로서 수득하였다.

MS (ESI, m/z): 246.3 [M+H⁺].

3.vii. 6-((R)-5-{[((RS)-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-1-옥사-5,9-디아자-페난트렌-3-일메틸)-아미노]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온:

중간물질 3.vi와 2.iv로부터 출발하고 절차 E를 이용하여, 표제 화합물을 무색 고체 (47 ㎎, 26% 수율)로서 수득하였다.

MS (ESI, m/z): 492.0 [M+H⁺].

실시예 4: 6-(( R )-5-{[(( RS )-6-메톡시-3,4-디히드로-2 H -1-옥사-5,9-디아자-페난트렌-3-일메틸)-아미노]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4 H -벤조[1,4]티아진-3-온:

중간물질 3.vi와 1.vii로부터 출발하고 절차 D를 이용하여, 표제 화합물을 연한 황색 거품 (31 ㎎, 25% 수율)으로서 수득하였다.

¹H NMR (CDCl₃) δ: 8.40 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.10 (dd, J = 8.8, 0.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.28 (m, 1H), 6.93 (m, 2H), 4.78 (m, 1H), 4.38 (m, 1H), 4.06 (m, 5H), 3.86 (m, 1H), 3.42 (s, 2H), 3.32 (m, 1H), 3.08 (m, 1H), 2.84 (m, 4H), 2.29 (m, 1H).

MS (ESI, m/z): 508.0 [M+H⁺].

실시예 5: 6-(( R )-5-{[(( RS )-6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로-1,5,9-트리아자-페난트렌-3-일메틸)-아미노]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4 H -벤조[1,4]티아진-3-온:

5.i. rac-(6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로-1,5,9-트리아자-페난트렌-3-일)-메탄올:

NMP (8 ㎖)에서 중간물질 3.v (298 ㎎, 1.12 mmol)의 용액에 DIPEA (1.2 eq.)를 첨가하였다. 혼합물을 밀봉된 유리 바이알 내에서 90℃에서 6시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 이후, 물을 첨가하고, 그리고 혼합물을 EA (2 x)로 추출하였다. 유기 층을 물로 수회, 염수로 1회 세척하고, MgSO₄에서 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 CC (DCM-MeOH-NH₄OH 1000:100:8)로 정제하여 표제 중간물질을 무색 거품 (84 ㎎, 30% 수율)으로서 수득하였다.

MS (ESI, m/z): 246.1 [M+H⁺].

5.ii. rac-C-(6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로-1,5,9-트리아자-페난트렌-3-일)-메틸아민:

PPh₃ (143 ㎎, 0.54 mmol)을 THF (2 ㎖)에 용해시키고, 이후 0℃로 냉각하였다. 그 다음, DIAD (116 ㎎, 0.54 mmol)를 0℃에서 주사기를 통해 첨가하였다. 생성된 용액을 15분 동안 교반 (황색 현탁액)한 이후, THF (1 ㎖)에서 중간물질 5.i (88 ㎎, 0.36 mmol)의 용액을 천천히 첨가하고, 그 직후에 DPPA (151 ㎎, 0.54 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 그리고 잔류물을 EA를 용리제로서 이용한 실리카 겔의 짧은 패드 위에서 여과하였다. 생성된 용액을 농축하고, 그리고 생성된 가공되지 않은 아지드 중간물질을 THF (1.5 ㎖)에 용해시켰다. 생성된 용액에 PPh₃ (194 ㎎, 0.74 mmol)과 물 (0.67 ㎖, 10 eq.)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 그리고 잔류물을 DCM에 집어넣고 10% 구연산 (2x)으로 추출하였다. 모아진 aq. 층을 NH₄OH로 염기화시키고, 이후 9:1 DCM-MeOH (3x)로 추출하였다. 모아진 유기 층을 농축하고, 그리고 잔류물을 CC (DCM-MeOH-NH₄OH 1000:100:8 내지 1000:200:16)로 정제하여 표제 중간물질을 황색 고체 (31 ㎎, 35% 수율)로서 수득하였다.

MS (ESI, m/z): 245.2 [M+H⁺].

5.iii. 6-((R)-5-{[((RS)-6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로-1,5,9-트리아자-페난트렌-3-일메틸)-아미노]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-온:

중간물질 5.ii와 1.vii로부터 출발하고 절차 D를 이용하여, 표제 화합물을 연한 황색 거품 (14 ㎎, 21% 수율)으로서 수득하였다.

MS (ESI, m/z): 507.1 [M+H⁺].

실시예 6: 6-(( R )-5-{[2-(( RS )-2-메톡시-8,9-디히드로-푸로[2,3- h ]퀴놀린-9-일)-에틸아미노]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4 H -벤조[1,4]티아진-3-온:

6.i. rac-3-시아노-2-(7-플루오르-2-메톡시-퀴놀린-8-일)-프로피온산 메틸 에스테르:

-78℃로 냉각된 THF (10 ㎖)에서 (7-플루오르-2-메톡시-퀴놀린-8-일)-아세트산 메틸 에스테르 (1.0 g, 4.0 mmol; WO 2007/081597에서 기술된 바와 같이 제조됨)의 용액에 15분에 걸쳐 LiHMDS (1M, 4.43 ㎖, 1.2 eq.)를 방울방울 첨가하였다. 생성된 오렌지색 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 브로모아세토니트릴 (1.5 eq.)을 20분에 걸쳐 방울방울 첨가하고 -78℃에서 추가로 2시간 동안 교반을 지속하였다. 반응물을 물로 진정시키고 EA (3x)로 추출하였다. 모아진 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO₄에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 CC (Hept/EA 2:1 내지 1:1)로 정제하여 표제 중간물질을 무색 고체 (953 ㎎, 82% 수율)로서 수득하였다.

MS (ESI, m/z): 289.4 [M+H⁺].

6.ii. rac-4-아미노-2-(7-플루오르-2-메톡시-퀴놀린-8-일)-부탄-1-올:

-78℃로 냉각된 Et₂O (50 ㎖)에서 AlCl₃ (967 ㎎, 7.25 mmol)의 용액에 10분 이내에 LAH (THF에서 1M, 7.25 ㎖)를 첨가하였다. -78℃에서 15분 동안 교반한 이후, Et₂O (40 ㎖)에서 중간물질 6.i (950 ㎎, 3.30 mmol)의 현탁액을 15분 이내에 첨가하였다. 그 다음, 생성된 현탁액을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 0℃로 냉각하고, sat. Na₂SO₄로 진정시켰다. 혼합물을 NH₄OH로 염기화시키고 EA (3x)로 추출하였다. 모아진 유기 상을 Na₂SO₄에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 표제 중간물질을 황색 오일 (870 ㎎, 100% 수율)로서 수득하였다.

MS (ESI, m/z): 265.3 [M+H⁺].

6.iii. rac-2-(2-메톡시-8,9-디히드로-푸로[2,3-h]퀴놀린-9-일)-에틸아민:

중간물질 6.ii로부터 출발하고 절차 C를 이용하여, 표제 화합물을 황색 거품 (236 ㎎, 96% 수율)으로서 수득하였다.

MS (ESI, m/z): 245.1 [M+H⁺].

6.iv. 6-((R)-5-{[2-((RS)-2-메톡시-8,9-디히드로-푸로[2,3-h]퀴놀린-9-일)-에틸아미노]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-온:

중간물질 6.iii와 1.vii로부터 출발하고 절차 D를 이용하여, 표제 화합물을 회백색 거품 (18 ㎎, 8% 수율)으로서 수득하였다.

MS (ESI, m/z): 507.0 [M+H⁺].

실시예 7: 6-(( R )-5-{[2-(( RS )-2-메톡시-8,9-디히드로-푸로[2,3- h ]퀴놀린-9-일)-에틸아미노]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4 H -벤조[1,4]옥사진-3-온:

중간물질 6.iii와 2.iv로부터 출발하고 절차 E를 이용하여, 표제 화합물을 연한 황색 거품 (14 ㎎, 6% 수율)으로서 수득하였다.

MS (ESI, m/z): 490.9 [M+H⁺].

실시예 8: 6-(( R )-5-{[(( RS )-2-메톡시-8,9-디히드로-푸로[2,3- h ]퀴놀린-9-일메틸)-아미노]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4 H -벤조[1,4]티아진-3-온:

8.i. rac-3-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-2-(7-플루오르-2-메톡시-퀴놀린-8-일)-프로피온산 메틸 에스테르:

LiHMDS (THF에서 1M, 9.6 ㎖)의 용액에 -78℃에서, THF (16 ㎖)에서 (7-플루오르-2-메톡시-퀴놀린-8-일)-아세트산 메틸 에스테르 (2.0 g, 8.0 mmol; WO 2007/081597에서 기술된 바와 같이 제조됨)의 용액을 10분에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 오렌지색 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 이후, THF (16 ㎖)에서 N-(브로모메틸)프탈리미드 (1.2 eq.)의 용액을 10분에 걸쳐 방울방울 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안, 이후 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 황색 용액을 1N HCl (80 ㎖)로 진정시키고, 이후 DCM으로 추출하였다. 모아진 유기 층을 물로 세척하고, MgSO₄에서 건조시키고, 농축하고, CC (Hept/EA 1:1)로 정제하여 1.89 g의 황색 고체를 수득하고, 이를 EA/MeOH/NH₄OH (90:10:1)로부터 재결정화시켜 표제 중간물질을 무색 고체 (924 ㎎, 28% 수율)로서 수득하였다.

MS (ESI, m/z): 409.3 [M+H⁺].

8.ii. rac-3-tert-부톡시카르보닐아미노-2-(7-플루오르-2-메톡시-퀴놀린-8-일)-프로피온산 메틸 에스테르:

EtOH (10 ㎖)에서 중간물질 8.i (774 ㎎, 1.90 mmol)의 현탁액에 실온에서 히드라진 일수화물 (0.46 ㎖, 5 eq.)을 방울방울 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 용매를 감압 하에 제거하고, 그리고 무색 잔류물을 EA와 구연산 10%에 집어넣었다. 층을 분리하고, aq. 상을 EA로 세척하였다. 유기 층을 버렸다. 산물 포함 aq. 상을 NH₄OH로 재염기화시키고 DCM으로 2회 추출하였다. 모아진 DCM 상을 MgSO₄에서 건조시키고 농축하여 연한 황색 고체 (526 ㎎)를 획득하였다. 이렇게 획득된 유리 아민을 절차 F에 따라 Boc 보호하여 표제 중간물질을 연한 황색 거품 (656 ㎎, 92% 수율)으로서 수득하였다.

MS (ESI, m/z): 379.1 [M+H⁺].

8.iii. rac-[2-(7-플루오르-2-메톡시-퀴놀린-8-일)-3-히드록시-프로필]-카르밤산 tert-부틸 에스테르:

중간물질 8.ii로부터 출발하고 절차 A를 이용하여, 표제 화합물을 연한 황색 거품 (675 ㎎, 81% 수율)으로서 수득하였다 .

MS (ESI, m/z): 351.3 [M+H⁺].

8.iv. rac-3-아미노-2-(7-플루오르-2-메톡시-퀴놀린-8-일)-프로판-1-올:

중간물질 8.iii로부터 출발하고 절차 B를 이용하여, 표제 화합물을 연한 황색 오일 (266 ㎎, 92% 수율)로서 수득하였다.

MS (ESI, m/z): 251.1 [M+H⁺].

8.v. rac-C-(2-메톡시-8,9-디히드로-푸로[2,3-h]퀴놀린-9-일)-메틸아민:

중간물질 8.iv로부터 출발하고 절차 C를 이용하여, 표제 화합물을 황색 오일 (59 ㎎, 24% 수율)로서 수득하였다.

MS (ESI, m/z): 231.4 [M+H⁺].

8.vi. 6-((R)-5-{[((RS)-2-메톡시-8,9-디히드로-푸로[2,3-h]퀴놀린-9-일메틸)-아미노]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-온:

중간물질 8.v와 1.vii로부터 출발하고 절차 D를 이용하여, 표제 화합물을 회백색 거품 (9 ㎎, 15% 수율)으로서 수득하였다.

MS (ESI, m/z): 492.9 [M+H⁺].

실시예 9: 6-( (R) -5-{[2-( (RS )-8-메톡시-1,2-디히드로-3-옥사-5,9-디아자-시클로펜타[ a ]나프탈렌-1-일)-에틸아미노]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4 H -벤조[1,4]티아진-3-온:

9.i. rac-3-시아노-2-(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-프로피온산 에틸 에스테르:

THF에서 LiHMDS (1M; 12.5 ㎖)를 -78℃에서, THF (30 ㎖)에서 (3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아세트산 에틸 에스테르 (3.00 g; WO 2007/122258에서 기술된 상응하는 메틸 에스테르에서와 유사하게 제조됨)의 용액에 15분 동안 첨가하였다. 생성된 오렌지색 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 브로모아세토니트릴 (1.13 ㎖)을 방울방울 첨가하고, 그리고 반응 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 더욱 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 처리하고 EA로 추출하였다. 모아진 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO₄에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 가공되지 않은 산물을 CC (Hept/EA 2:1 내지 1:1)로 정제하여 황색 오일 (3.09 g; 89.7% 수율)을 수득하였다.

MS (ESI, m/z): 304.4 [M+H⁺].

9.ii. rac-4-아미노-2-(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-부탄-1-올:

THF에서 LAH (1M; 22 ㎖)의 용액을 -78℃에서, Et₂O에서 AlCl₃ (100 ㎖)의 용액에 방울방울 첨가하였다. 15분 동안 교반한 이후, Et₂O (140 ㎖)에서 중간물질 9.i (3.0 g)의 용액을 방울방울 첨가하였다. -78℃에서 1시간 동안 추가로 교반한 이후, 현탁액을 5시간에 걸쳐 0℃에 도달하도록 하였다. 반응 혼합물을 sat. aq. Na₂SO₄ 용액, 물과 aq. NH₄OH로 순차적으로 처리하고, 이후 EA로 추출하였다. org. 상을 Na₂SO₄에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 가공되지 않은 산물을 CC (DCM/MeOH/NH₄OH 1000:100:8 내지 1000:200:16)로 정제하여 황색 오일 (1.0 g; 38% 수율)을 수득하였다.

MS (ESI, m/z): 266.3 [M+H⁺].

9.iii. rac-2-(8-메톡시-1,2-디히드로-3-옥사-5,9-디아자-시클로펜타[a]나프탈렌-1-일)-에틸아민:

tBuOK (840 ㎎)를 THF (16 ㎖)에서 중간물질 9.ii (994 ㎎)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 밀봉된 유리 바이알 내에서 70℃에서 10분 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 이후, 물을 첨가하고, 그리고 혼합물을 DCM (3x)으로 추출하였다. 모아진 유기 층을 MgSO₄에서 건조시키고 농축 건조시켰다. 잔류물을 CC (DCM/MeOH/NH₄OH 1000:100:8)로 정제하여 황색 오일 (330 ㎎; 36.4% 수율)을 수득하였다.

MS (ESI, m/z): 246.3 [M+H⁺].

9.iv. 6-((R)-5-{[2-((RS)-8-메톡시-1,2-디히드로-3-옥사-5,9-디아자-시클로펜타[a]나프탈렌-1-일)-에틸아미노]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-온:

중간물질 1.vii (74.2 ㎎)와 9.iii (45 ㎎)로부터 출발하고 절차 D를 이용하여, 표제 화합물을 황색 거품 (18 ㎎; 21% 수율)으로서 수득하였다.

MS (ESI, m/z): 508.2 [M+H⁺].

실시예 10: 6-(( R )-5-{[2-(( RS )-8-메톡시-1,2-디히드로-3-옥사-5,9-디아자-시클로펜타[ a ]나프탈렌-1-일)-에틸아미노]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4 H -벤조[1,4]옥사진-3-온:

중간물질 2.iv (55.8 ㎎)와 9.iii (40 ㎎)로부터 출발하고 절차 D를 이용하여, 표제 화합물을 밝은 갈색 거품 (3 ㎎; 2% 수율)으로서 수득하였다.

MS (ESI, m/z): 492.0 [M+H⁺].

실시예 11: ( R )-3-(3-플루오르-4-메틸-페닐)-5-{[2-(( RS )-8-메톡시-1,2-디히드로-3-옥사-5,9-디아자-시클로펜타[ a ]나프탈렌-1-일)-에틸아미노]-메틸}-옥사졸리딘-2-온:

중간물질 9.iii (40 ㎎)와 (5S)-3-(3-플루오르-4-메틸페닐)-5-(요오드메틸)-2-옥사졸리디논 (56 ㎎; WO 2008/126034에 따라 제조됨)으로부터 출발하고 실시예 10에서와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 황색 오일 (1 ㎎; 1% 수율)로서 수득하였다.

MS (ESI, m/z): 453.1 [M+H⁺].

실시예 12: 6-(( S )-5-{[2-(( RS )-8-메톡시-1,2-디히드로-3-옥사-5,9-디아자-시클로펜타[ a ]나프탈렌-1-일)-에틸아미노]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4 H -벤조[1,4]티아진-3-온:

중간물질 9.iii (40 ㎎)와 6-((R)-5-요오드메틸-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-온 (63 ㎎; WO 2008/126034에 따라 제조됨)으로부터 출발하고 실시예 10에서와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 밝은 황색 고체 (12 ㎎; 15% 수율)로서 수득하였다.

MS (ESI, m/z): 508.0 [M+H⁺].

실시예 13: 6-(( R )-5-{2-[2-(( RS )-8-메톡시-1,2-디히드로-3-옥사-5,9-디아자-시클로펜타[ a ]나프탈렌-1-일)-에틸아미노]-에틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4 H -벤조[1,4]티아진-3-온:

13.i. 6-[(R)-4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-2-히드록시-부틸아미노]-4H-벤조[1,4]티아진-3-온:

EtOH/물 (9:1)에 녹인 (2R)-2-[2-[[tert-부틸디메틸실릴]옥시]에틸]-옥시란 (12.0 g; WO 2007/144423에 따라 제조됨)과 6-아미노-4H-벤조[1,4]티아진-3-온 (10.7 g; 공업용)의 용액을 2일 동안 80℃로 가열하였다. 이들 용매를 감압 하에 제거하고, 그리고 잔류물을 에테르/MeOH에서 분쇄하고 여과하였다. 여과액을 감압 하에 증발시켜 갈색 오일 (18.8 g; 83% 수율)을 수득하였다.

MS (ESI, m/z): 383.2 [M+H⁺].

13.ii. 6-{(R)-5-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-4H-벤조[1,4]티아진-3-온:

중간물질 13.i (23.5 g)와 CDI (7.97 g)로부터 출발하고 실시예 1, 단계 1.vi에서와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 무색 고체 (8.40 g; 42% 수율)로서 수득하였다.

MS (ESI, m/z): 409.3 [M+H⁺].

13.iii. 6-[(R)-5-(2-히드록시-에틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-벤조[1,4]티아진-3-온:

중간물질 13.ii (8.4 g)로부터 출발하고 실시예 2, 단계 2.iii에서와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 무색 고체 (4.79 g; 79% 수율)로서 수득하였다.

MS (ESI, m/z): 295.5 [M+H⁺].

13.iv. 메탄설폰산 2-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-에틸 에스테르:

중간물질 13.iii (4.7 g)로부터 출발하고 실시예 2, 단계 2.iv에서와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 무색 고체 (5.80 g; 98% 수율)로서 수득하였다.

MS (ESI, m/z): 373.4 [M+H⁺].

13.v. 6-((R)-5-{2-[2-((RS)-8-메톡시-1,2-디히드로-3-옥사-5,9-디아자-시클로펜타[a]나프탈렌-1-일)-에틸아미노]-에틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-온:

중간물질 13.iv와 9.iii로부터 출발하고 절차 E를 이용하여, 표제 화합물을 밝은 황색 고체 (19 ㎎, 22% 수율)로서 수득하였다.

¹H NMR (CDCl₃) δ: 8.80 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.07 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.27 (m, 1H), 6.98 (m, 1H), 6.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.09 (m, 1H), 4.80 (m, 1H), 4.14 (m, 1H), 4.03 (m, 3H), 3.67 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.38 (m, 1H), 3.23 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 2.95 (m, 2H), 2.49 (m, 4H), 2.13 (m, 2H), 1.90 (m, 1H).

MS (ESI, m/z): 522.2 [M+H⁺].

실시예 14: 6-(( R )-5-{2-[(( RS )-8- 메톡시 -1,2- 디히드로 -3-옥사-5,9- 디아자 - 시클로펜타[ a ]나프탈렌 -1- 일메틸 )-아미노]-에틸}-2-옥소- 옥사졸리딘 -3-일)-4 H -벤조[1,4]티아진-3-온:

14.i. rac-3-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-2-(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-프로피온산 에틸 에스테르:

THF (30 ㎖)에 녹인 (3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아세트산 에틸 에스테르 (6.78 g; WO 2007/122258에서 기술된 상응하는 메틸 에스테르에서와 유사하게 제조됨)의 용액을 -78℃에서, THF (20 ㎖)에 희석된 LiHMDS (31 ㎖; THF에서 1M)의 용액에 방울방울 첨가하였다. -78℃에서 1시간 동안 교반한 이후, THF (30 ㎖)에서 N-(브로모메틸)프탈리미드 (7.40 g)의 용액을 방울방울 첨가하고, 그리고 혼합물을 -78℃에서 추가로 1시간 동안, 이후 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 황색 용액을 1N HCl (280 ㎖)로 진정시키고 DCM으로 추출하였다. 모아진 유기 층을 H₂O로 세척하고, MgSO₄에서 건조시키고, 농축하고, CC (Hept/EA 1:1)로 정제하여 밝은 황색 거품 (5.49 g; 51% 수율)을 수득하였다.

MS (ESI, m/z): 424.2 [M+H⁺].

14.ii. rac-3-아미노-2-(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-프로피온산 에틸 에스테르:

히드라진 일수화물 (3.15 ㎖)을 실온에서, EtOH (90 ㎖)에서 중간물질 14.i (5.5 g)의 현탁액에 방울방울 첨가하고, 그리고 혼합물을 실온에서 2시간 동안 더욱 교반하였다. 상기 용매를 감압 하에 제거하고, 그리고 잔류물을 EA와 aq. 구연산 (10%)에 집어넣었다. 수성 층을 EA로 세척하고, aq. NH₄OH (28%)로 처리하고, DCM으로 2회 추출하였다. 모아진 DCM 상을 MgSO₄에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 황색 오일 (2.59 g; 68% 수율)을 수득하였다.

MS (ESI, m/z): 294.2 [M+H⁺].

14.iii. rac-3-tert-부톡시카르보닐아미노-2-(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-프로피온산 에틸 에스테르:

중간물질 14.ii (2.59 g)로부터 출발하고 절차 F를 이용하여, 표제 화합물을 오렌지색 오일 (2.91 g, 97% 수율)로서 수득하였다.

MS (ESI, m/z): 394.2 [M+H⁺].

14.iv. rac-[2-(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-3-히드록시-프로필]-카르밤산 tert-부틸 에스테르:

중간물질 14.iii (2.23 g)로부터 출발하고 절차 A를 이용하여, 표제 화합물을 황색 거품 (2.3 g, 정량적 수율)으로서 수득하였다.

MS (ESI, m/z): 352.2 [M+H⁺].

14.v. rac-3-아미노-2-(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-프로판-1-올:

중간물질 14.iv (850 ㎎)로부터 출발하고 절차 B를 이용하여, 표제 화합물을 오렌지색 고무질 (644 ㎎; 정량적 수율)로서 수득하였다.

MS (ESI, m/z): 252.2 [M+H⁺].

14.vi. rac-C-(8-메톡시-1,2-디히드로-3-옥사-5,9-디아자-시클로펜타[a]나프탈렌-1-일)-메틸아민:

중간물질 14.v (200 ㎎)로부터 출발하고 절차 C를 이용하여, 표제 화합물을 황색 고체 (61 ㎎, 33% 수율)로서 수득하였다.

MS (ESI, m/z): 232.3 [M+H⁺].

14.vii. 6-((R)-5-{2-[((RS)-8-메톡시-1,2-디히드로-3-옥사-5,9-디아자-시클로펜타[a]나프탈렌-1-일메틸)-아미노]-에틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-온:

중간물질 14.vi (20 ㎎)와 13.iv (32 ㎎)로부터 출발하고 절차 E를 이용하여, 표제 화합물을 밝은 황색 고체 (10 ㎎, 23% 수율)로서 수득하였다.

MS (ESI, m/z): 508.0 [M+H⁺].

실시예 15: 6-(( S )-5-{2-[(( RS )-8-메톡시-1,2-디히드로-3-옥사-5,9-디아자-시클로펜타[ a ]나프탈렌-1-일메틸)-아미노]-에틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4 H -벤조[1,4]티아진-3-온:

15.i. 메탄설폰산 2-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-에틸 에스테르:

(2S)-2-[2-[[tert-부틸디메틸실릴]옥시]에틸]-옥시란 (J. Org. Chem. (1992), 57, 353-358에 따라 제조됨)으로부터 출발하고 실시예 13, 단계 13.i 내지 13.iv에서와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. 제조 수율은 유사하였고, 그리고 분석 데이터 (¹H NMR과 MS)는 일치하였다.

15.ii. 6-((S)-5-{2-[((RS)-8-메톡시-1,2-디히드로-3-옥사-5,9-디아자-시클로펜타[a]나프탈렌-1-일메틸)-아미노]-에틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-온:

중간물질 14.vi (20 ㎎)와 15.i (32 ㎎)로부터 출발하고 절차 E를 이용하여, 표제 화합물을 밝은 황색 거품 (12 ㎎, 27% 수율)으로서 수득하였다.

MS (ESI, m/z): 508.0 [M+H⁺].

실시예 16: ( S )-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-카르복실산 [2-(( RS )-8-메톡시-1,2-디히드로-3-옥사-5,9-디아자-시클로펜타[ a ]나프탈렌-1-일)-에틸]-아미드:

T3P® (114 ㎎; 0.11 ㎖; EA에서 50%)를 0℃에서, DMF (1 ㎖)에 녹인 (5S)-3-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-2-옥소-5-옥사졸리딘카르복실산 (43 ㎎; WO 2008/126024에 따라 제조됨), 중간물질 9.iii (40 ㎎)와 DIPEA (56 ㎕)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에 도달하게 하고 실온에서 2시간 동안 더욱 교반하였다. 물을 첨가하고, 그리고 혼합물을 EA로 2회 추출하였다. 유기 층을 물과 aq. 구연산 (10%)으로 세척하였다. 수성 층을 NaHCO₃으로 염기화시키고 EA로 추출하였다. 모아진 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO₄에서 건조시키고. 진공에서 농축하였다. 산물을 CC (DCM/MeOH/NH₄OH 1000:50:4)로 정제하여 밝은 황색 거품 (10 ㎎; 12% 수율)을 수득하였다.

MS (ESI, m/z): 492.9 [M+H⁺].

실시예 17: 6-(( R )-5-{[(( RS )-8-메톡시-1,2-디히드로-3-옥사-5,9-디아자-시클로펜타[ a ]나프탈렌-2-일메틸)-아미노]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4 H -벤조[1,4]티아진-3-온:

17.i. 8-알릴-7-클로로-2-메톡시-[1,5]나프티리딘:

트리플루오르메탄설폰산 3-클로로-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일 에스테르 (1.50 g; WO 2004/058144에 따라 제조됨), 알릴트리부틸스타난 (1.68 g)과 DMF로 채워진 플라스크를 N₂로 탈기 (degassing)하였다. 반응 혼합물을 LiCl (695 ㎎)과 Pd(PPh₃)₄ (126 ㎎)로 처리하고 100℃에서 4시간 동안 더욱 교반하였다. 냉각한 이후, 혼합물을 10% aq. NH₄OH와 EA에 부어넣고, 수성 층을 EA로 추출하고, 그리고 모아진 유기 층을 물 (2x)과 염수로 세척하고, MgSO₄에서 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 CC (Hept/EA 4:1)로 정제하여 황색 오일 (795 ㎎; 77% 수율)을 수득하였다.

MS (ESI, m/z): 235.1 [M+H⁺].

17.ii. rac-3-(3-클로로-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-프로판-1,2-디올:

DCM (12 ㎖)에서 중간물질 17.i (790 ㎎)의 용액을 물 (1.7 ㎖), NMO (500 ㎎)와 K₂OsO₄.2H₂O (12 ㎎)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 활발하게 교반하였다. 상을 분리하고, 수성 층을 DCM/MeOH (9:1)로 수회 추출하고, 그리고 모아진 유기 층을 aq. Na₂S₂O₃ (10%)으로 세척하였다. 잔류물을 CC (DCM/MeOH/NH₄OH; 1000:50:4)로 정제하여 베이지색 고체 (674 ㎎; 75% 수율)를 수득하였다.

MS (ESI, m/z): 269.2 [M+H⁺].

17.iii. rac-1-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-3-(3-클로로-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-프로판-2-올:

DCM (1 ㎖)에서 중간물질 17.ii (670 ㎎)의 용액을 이미다졸 (171 ㎎), DMAP (30 ㎎)와 TBDMSCl (396 ㎎)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 4일 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 그리고 혼합물을 DCM으로 추출한다. 유기 층을 MgSO₄에서 건조시키고, 감압 하에 농축하고, CC (DCM/MeOH/NH₄OH; 1000:25:2 내지 1000:100:8)로 정제하여 밝은 황색 오일 (533 ㎎; 56% 수율)을 수득하였다.

MS (ESI, m/z): 383.1 [M+H⁺].

17.iv. rac-2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-8-메톡시-1,2-디히드로-3-옥사-5,9-디아자-시클로펜타[a]나프탈렌:

톨루엔 (3 ㎖)에서 중간물질 17.iii (530 ㎎), Cs₂CO₃ (676 ㎎), Pd(OAc)₂ (31 ㎎)와 rac-2-(디-tert-부틸포스피노)-1,1'-비나프틸 (66 ㎎)의 현탁액을 N₂ 하에 4시간 동안 70℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 물과 EA 간에 분할하고 유기 층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 CC (EA/Hept 1:1)로 정제하여 갈색 오일 (390 ㎎; 81% 수율)을 수득하였다.

MS (ESI, m/z): 347.1 [M+H⁺].

17.v. rac-(8-메톡시-1,2-디히드로-3-옥사-5,9-디아자-시클로펜타[a]나프탈렌-2-일)-메탄올:

THF (15 ㎖)에서 중간물질 17.iv (390 ㎎)의 용액을 TBAF 용액 (THF에서 1M; 1.13 ㎖)으로 처리하였다. 생성된 용액을 실온에서 하룻밤동안 교반하고, 물과 DCM 간에 분할하였다. 유기 층을 감압 하에 농축하고 CC (EA/Hept 1:2 내지 2:1)로 정제하여 황색 고체 (226 ㎎; 86% 수율)를 수득하였다.

MS (ESI, m/z): 233.4 [M+H⁺].

17. vi . rac -C-(8- 메톡시 -1,2- 디히드로 -3-옥사-5,9- 디아자 - 시클로펜타[a]나프탈렌 -2-일)-메틸아민:

DIAD (0.31 ㎖)를 0℃에서, THF (7 ㎖)에서 PPh₃의 용액에 첨가하였다. 0℃에서 15분 동안 교반후, THF (4 ㎖)에서 중간물질 17.v (226 ㎎)의 용액을 방울방울 첨가하고, 그 이후에 DPPA (0.32 ㎖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에 도달하도록 하고 4시간 동안 추가로 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하고, 그리고 잔류물을 CC (EA)로 정제하여 중간물질 rac-2-아지도메틸-8-메톡시-1,2-디히드로-3-옥사-5,9-디아자-시클로펜타[a]나프탈렌을 황색 오일 (870 ㎎)로서 수득하였다.

MS (ESI, m/z): 258.2 [M+H⁺].

THF (10 ㎖)에서 상기 중간물질 아지드의 용액을 PPh₃ (514 ㎎)과 물 (0.18 ㎖)로 처리하였다. 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 그리고 잔류물을 DCM에 집어넣고 10% 구연산 (2x)으로 추출하였다. 모아진 aq. 층을 NH₄OH로 염기화시키고, 이후 DCM/MeOH (9:1)로 추출하였다. 모아진 유기 상을 MgSO₄에서 건조시키고, 감압 하에 농축하고, CC (DCM/MeOH/NH₄OH 1000:50:4 내지 1000:100:8)로 정제하여 표제 화합물을 밝은 황색 고체 (88 ㎎; 39% 수율)로서 수득하였다.

MS (ESI, m/z): 232.4 [M+H⁺].

17.vii. 6-((R)-5-{[((RS)-8-메톡시-1,2-디히드로-3-옥사-5,9-디아자-시클로펜타[a]나프탈렌-2-일메틸)-아미노]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-온:

중간물질 17.vi (28 ㎎)와 1.vii (52 ㎎)로부터 출발하고 절차 D를 이용하여, 표제 화합물을 밝은 황색 거품 (15 ㎎, 24% 수율)으로서 수득하였다.

MS (ESI, m/z): 494.2 [M+H⁺].

실시예 18: 6-(( R )-5-{2-[(( RS )-8-메톡시-1,2-디히드로-3-옥사-5,9-디아자-시클로펜타[ a ]나프탈렌-2-일메틸)-아미노]-에틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4 H -벤조[1,4]옥사진-3-온:

18.i. (2R)-tert-부틸-디메틸-(2-옥시라닐-에톡시)-실란과 (2S)-4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-부탄-1,2-디올:

표제 중간물질은 (RS)-tert-부틸-디메틸-(2-옥시라닐-에톡시)-실란 (J. Org. Chem. (2008), 73, 1093에 따라 제조됨)의 속도론적 가수분해 분리반응 (hydrolytic kinetic resolution)을 통해, Kishi et al., Org. Lett. (2005), 7, 3997, (중간물질 S2-3)에서와 유사하게 제조되었다. 2개의 화합물은 CC (Hept/EA 2:1)후 분리되었다.

첫 번째 용출 화합물: (2R)-tert-부틸-디메틸-(2-옥시라닐-에톡시)-실란 (무색 오일, 25.3 g, 48% 수율):

¹H NMR (CDCl₃) δ: 3.77 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.04 (m, 1H), 2.78 (m, 1H), 2.51 (dd, J = 5.0, 2.9 Hz, 1H), 1.74 (m, 2H), 0.90 (d, J = 0.6 Hz, 9H), 0.06 (s, 6H).

두 번째 용출 화합물: (2S)-4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-부탄-1,2-디올 (무색 오일, 24.9 g, 43% 수율):

¹H NMR (CDCl₃) δ: 3.89 (m, 3H), 3.62 (s, 1H), 3.53 (m, 1H), 3.42 (br. s, 1H), 2.29 (m, 1H), 1.70 (m, 2H), 0.90 (s, 9H), 0.09 (s, 6H).

18.ii. 6-[(R)-4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-2-히드록시-부틸아미노]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온:

9-1 EtOH/H₂O (240 ㎖)에 녹인 6-아미노-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (공업용; 6.49 g, 39.5 mmol)과 (2R)-tert-부틸-디메틸-(2-옥시라닐-에톡시)-실란 (단계 18.i의 첫 번째 용출 화합물, 8.0 g, 39.5 mmol)의 용액을 80℃에서 2일 동안 가열하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류 출발 아닐린은 Et₂O/MeOH의 첨가, 그 이후에 여과에 의해 제거될 수 있다. 여과액을 감압 하에 농축하고, 그리고 잔류물을 CC (DCM/MeOH/NH₄OH 1000:50:4)로 정제하여 표제 중간물질을 갈색 오일 (5.82 g, 40% 수율)로서 수득하였다.

MS (ESI, m/z): 367.3 [M+H⁺].

18.iii. 6-{(R)-5-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온:

THF (50 ㎖)에 녹인 중간물질 18.ii (5.8 g, 15.8 mmol)와 CDI (3.07 g, 1.2 eq.)의 용액을 50℃에서 하룻밤동안 가열하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하고 EA와 물 간에 분할하였다. 수성 층을 EA로 1회 더 추출하고, 모아진 유기 층을 MgSO₄에서 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 Et₂O/EA/MeOH로 분쇄하여 표제 화합물을 베이지색 고체 (2.7 g, 43% 수율)로서 수득하였다.

MS (ESI, m/z): 393.5 [M+H⁺].

18.iv. 6-[(R)-5-(2-히드록시-에틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온:

THF (15 ㎖)에서 중간물질 18.iii (2.70 g, 6.88 mmol)의 용액을 0℃에서, TBAF (THF에서 1M 용액, 8.3 ㎖, 1.2 eq.)로 처리하였다. 생성된 용액을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물과 EA 간에 분할하고, aq. 상을 EA (3x)로 추출하였다. 모아진 유기 층을 물과 염수로 세척하고, MgSO₄에서 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 Et₂O/MeOH로 분쇄하여 표제 화합물을 회백색 고체 (1.25 g, 65% 수율)로서 수득하였다.

MS (ESI, m/z): 279.5 [M+H⁺].

18.v. 메탄설폰산 2-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-에틸 에스테르:

무수성 DCM (40 ㎖)에 녹인 중간물질 18.iv (2.1 g, 7.55 mmol)와 DIPEA (3.57 ㎖, 2.9 eq.)의 용액을 0℃로 냉각하고 MsCl (0.71 ㎖, 1.2 eq.)로 방울방울 처리하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 물과 DCM을 첨가하고, 상을 분리하였다. 유기 층을 MgSO₄에서 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 MeOH로 분쇄하여 표제 화합물을 회백색 고체 (1.16 g, 43% 수율)로서 수득하였다.

¹H NMR (DMSO-d6) δ: 10.72 (s, 1H), 7.30 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.93 (m, 2H), 4.76 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.34 (m, 2H), 4.11 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 2.17 (m, 2H).

MS (ESI, m/z): 357.2 [M+H⁺].

18.vi. 6-[(R)-5-(2-요오드-에틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온:

2-부타논 (10 ㎖)에서 중간물질 18.v (1.16 g, 3.26 mmol)와 NaI (1.46 g, 3 eq.)의 현탁액을 85℃에서 하룻밤동안 가열하였다. 냉각한 이후, 혼합물을 에테르/EA (10 ㎖)로 희석하고 10% aq. Na₂S₂O₃ (30 ㎖)로 처리하였다. 10분 동안 교반한 이후, 상을 분리하고, 수성 층을 EA로 세척하였다. 모아진 유기 층을 물 (2x)로 세척하고, MgSO₄에서 건조시키고, 감압 하에 농축하여 표제 화합물을 회백색 고체 (0.91 g, 72% 수율)로서 수득하였다.

¹H NMR (CDCl₃) δ: 8.24 (s, 1H), 7.42 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 4.80 (m, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.14 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.65 (dd, J = 8.8, 6.7 Hz, 1H), 3.33 (m, 2H), 2.30 (m, 2H).

18.vii. 6-((R)-5-{2-[((RS)-8-메톡시-1,2-디히드로-3-옥사-5,9-디아자-시클로펜타[a]나프탈렌-2-일메틸)-아미노]-에틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온:

중간물질 17.vi (28 ㎎)와 18.vi (49 ㎎)로부터 출발하고 절차 D를 이용하여, 표제 화합물을 밝은 갈색 거품 (27 ㎎, 43% 수율)으로서 수득하였다.

¹H NMR (CDCl₃) δ: 8.41 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.12 (m, 1H), 7.27 (m, 1H), 6.91 (m, 2H), 6.79 (m, 1H), 5.18 (m, 1H), 4.75 (m, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.90 (m, 1H), 3.62 (m, 2H), 3.32 (m, 2H), 2.95 (m, 4H), 2.04 (m, 1H), 1.91 (m, 1H).

MS (ESI, m/z): 492.2 [M+H⁺].

실시예 19: 6-(( R )-5-{2-[(( RS )-8-메톡시-1,2-디히드로-3-옥사-5,9-디아자-시클로펜타[ a ]나프탈렌-2-일메틸)-아미노]-에틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4 H -벤조[1,4]티아진-3-온:

중간물질 17.vi (30 ㎎)와 13.iv (51 ㎎)로부터 출발하고 절차 E를 이용하여, 표제 화합물을 밝은 황색 거품 (19 ㎎, 27% 수율)으로서 수득하였다.

MS (ESI, m/z): 508.0 [M+H⁺].

실시예 20: ( RS )-3-(2,3- 디히드로 - 벤조[1,4]디옥신 -6-일)-5-{[2-( (R) -8- 메톡시 -1,2- 디히드로 -3-옥사-5,9- 디아자 - 시클로펜타[ a ]나프탈렌 -1-일)- 에틸아미노 ]- 메틸 }- 옥사졸리딘 -2-온:

중간물질 9.iii (40 ㎎)와 (5S)-3-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-5-[[(메틸설포닐)옥시]메틸]-2-옥사졸리디논 (54 ㎎; WO 2008/126034에 따라 제조됨)으로부터 출발하고 절차 E를 이용하여, 표제 화합물을 밝은 황색 거품 (6 ㎎, 8% 수율)으로서 수득하였다.

¹H NMR (CDCl₃) δ: 8.46 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 4.4, 2.6 Hz, 1H), 7.00 (m, 1H), 6.88 (m, 2H), 5.11 (m, 1H), 4.90 (m, 1H), 4.25 (m, 4H), 4.16 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.78 (m, 1H), 3.70-2.75 (m, 6H), 2.52 (m, 2H).

MS (ESI, m/z): 479.1 [M+H⁺].

본 발명의 화합물의 약리학적 특성

시험관내 분석

실험 방법:

최소 저해 농도 (minimal inhibitory concentration) (MIC; ㎎/ℓ)는 "Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically", Approved standard, 7^th ed., Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) Document M7-A7, Wayne, PA, USA, 2006에 제공된 상세에 따라서 미량희석 (microdilution) 방법으로, 양이온-조정된 (cation-adjusted) Mueller-Hinton Broth에서 측정되었다.

결과:

모든 실시예 화합물은 여러 그람 양성 (Gram positive)과 그람 음성 (Gram negative) 세균, 예를 들면, 황색포도상구균 (S. aureus), 엔테로코커스 페칼리스 (E. faecalis), 폐렴연쇄상구균 (S. pneumoniae), 모락셀라 카타랄리스 (M. catarrhalis), 아시네토박터 바우마니 (A. baumannii), 대장균 (E. coli) 또는 녹농균 (P. aeruginosa)에 대하여 조사하였다.

전형적인 항균 검사 결과는 하기 표에 제공된다 (MIC; ㎎/ℓ).

실시예 No.	황색포도상구균( S. aureus) A798에 대한 MIC	실시예 No	황색포도상구균( S. aureus) A798에 대한 MIC
1	≤ 0.031	2	≤ 0.031
3	≤ 0.031	4	≤ 0.031
5	≤ 0.031	6	≤ 0.031
7	≤ 0.031	8	≤ 0.031
9	≤ 0.031	10	≤ 0.031
11	0.25	12	≤ 0.031
13	≤ 0.031	14	≤ 0.031
15	≤ 0.031	16	≤ 0.031
17	≤ 0.031	18	≤ 0.031
19	≤ 0.031	20	1

Claims (15)

1. 화학식 I의 화합물, 또는 이런 화합물의 염:
   [화학식 I]
   

   

   
   
   R¹은 알콕시 또는 할로겐이고;
   W는 CH 또는 N이고;
   A는 O 또는 NH이고;
   B는 CO 또는 (CH₂)_q이고;
   G는 하기 3가지 화학식 중에서 한 가지를 갖는 기(基)이고:
   

   

   

   
   

   

   
   여기서 Q는 O 또는 S이고, Z는 CH 또는 N이고, R²는 할로겐이고, R³은 알킬이고;
   m은 0 또는 1이고;
   n은 1 또는 2이고;
   p는 0 또는 1이고, 단서로써 m과 p는 각각 0이 아니고; 그리고
   q는 1 또는 2이다.
2. 청구항 1에 있어서, 화학식 I_CE의 화합물인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이런 화합물의 염:
   [화학식 I_CE]
   

   

   
   
   R¹은 알콕시이고;
   W는 CH 또는 N이고;
   A는 O 또는 NH이고;
   B는 CO 또는 (CH₂)_q이고;
   G는 하기 화학식 중에서 기(基)이고:
   

   

   

   
   

   

   
   여기서 Q는 O 또는 S이고, R²는 할로겐이고, R³은 알킬이고;
   m은 0이고, n은 1 또는 2이고, 또는 m은 1이고 n은 1이고;
   p는 0 또는 1이고, 단서로써 m과 p는 각각 0이 아니고; 그리고
   q는 1 또는 2이다.
3. 청구항 1에 있어서, 화학식 I_P의 화합물인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이런 화합물의 염.
   [화학식 I_P]
   

   

   
   
   R¹은 알콕시 또는 할로겐이고;
   W는 CH 또는 N이고;
   A는 O 또는 NH이고;
   G는 하기 2가지 화학식 중에서 한 가지를 갖는 기(基)이고:
   

   

   

   
   여기서 Q는 O 또는 S이고;
   m은 0 또는 1이고; 그리고
   n은 1 또는 2이다.
4. 청구항 1 내지 3중 어느 한 항에 있어서, R¹은 메톡시인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이런 화합물의 염.
5. 청구항 1 내지 4중 어느 한 항에 있어서, W는 CH인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이런 화합물의 염.
6. 청구항 1 내지 4중 어느 한 항에 있어서, W는 N인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이런 화합물의 염.
7. 청구항 1 내지 6중 어느 한 항에 있어서, A는 O인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이런 화합물의 염.
8. 청구항 7에 있어서, p는 존재하면, 1인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이런 화합물의 염.
9. 청구항 1 내지 6중 어느 한 항에 있어서, A는 NH인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이런 화합물의 염.
10. 청구항 1 내지 9중 어느 한 항에 있어서, G는 하기 화학식의 기(基)이고:
    

    

    
    여기서 Q는 O 또는 S인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이런 화합물의 염.
11. 청구항 1 또는 2에 있어서, 아래에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이런 화합물의 염:
    - 6-((R)-5-{[(6-메톡시-3,4-디히드로-2H-1-옥사-5-아자-페난트렌-3-일메틸)-아미노]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-온;
    - 6-((R)-5-{[(6-메톡시-3,4-디히드로-2H-1-옥사-5-아자-페난트렌-3-일메틸)-아미노]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
    - 6-((R)-5-{[(6-메톡시-3,4-디히드로-2H-1-옥사-5,9-디아자-페난트렌-3-일메틸)-아미노]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
    - 6-((R)-5-{[(6-메톡시-3,4-디히드로-2H-1-옥사-5,9-디아자-페난트렌-3-일메틸)-아미노]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-온;
    - 6-((R)-5-{[(6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로-1,5,9-트리아자-페난트렌-3-일메틸)-아미노]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-온;
    - 6-((R)-5-{[2-(2-메톡시-8,9-디히드로-푸로[2,3-h]퀴놀린-9-일)-에틸아미노]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-온;
    - 6-((R)-5-{[2-(2-메톡시-8,9-디히드로-푸로[2,3-h]퀴놀린-9-일)-에틸아미노]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
    - 6-((R)-5-{[(2-메톡시-8,9-디히드로-푸로[2,3-h]퀴놀린-9-일메틸)-아미노]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-온;
    - 6-((R)-5-{[2-(8-메톡시-1,2-디히드로-3-옥사-5,9-디아자-시클로펜타[a]나프탈렌-1-일)-에틸아미노]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-온;
    - 6-((R)-5-{[2-(8-메톡시-1,2-디히드로-3-옥사-5,9-디아자-시클로펜타[a]나프탈렌-1-일)-에틸아미노]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
    - (R)-3-(3-플루오르-4-메틸-페닐)-5-{[2-(8-메톡시-1,2-디히드로-3-옥사-5,9-디아자-시클로펜타[a]나프탈렌-1-일)-에틸아미노]-메틸}-옥사졸리딘-2-온;
    - 6-((S)-5-{[2-(8-메톡시-1,2-디히드로-3-옥사-5,9-디아자-시클로펜타[a]나프탈렌-1-일)-에틸아미노]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-온;
    - 6-((R)-5-{2-[2-(8-메톡시-1,2-디히드로-3-옥사-5,9-디아자-시클로펜타[a]나프탈렌-1-일)-에틸아미노]-에틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-온;
    - 6-((R)-5-{2-[(8-메톡시-1,2-디히드로-3-옥사-5,9-디아자-시클로펜타[a]나프탈렌-1-일메틸)-아미노]-에틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-온;
    - 6-((S)-5-{2-[(8-메톡시-1,2-디히드로-3-옥사-5,9-디아자-시클로펜타[a]나프탈렌-1-일메틸)-아미노]-에틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-온;
    - (S)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-카르복실산 [2-(8-메톡시-1,2-디히드로-3-옥사-5,9-디아자-시클로펜타[a]나프탈렌-1-일)-에틸]-아미드;
    - 6-((R)-5-{[(8-메톡시-1,2-디히드로-3-옥사-5,9-디아자-시클로펜타[a]나프탈렌-2-일메틸)-아미노]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-온;
    - 6-((R)-5-{2-[(8-메톡시-1,2-디히드로-3-옥사-5,9-디아자-시클로펜타[a]나프탈렌-2-일메틸)-아미노]-에틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
    - 6-((R)-5-{2-[(8-메톡시-1,2-디히드로-3-옥사-5,9-디아자-시클로펜타[a]나프탈렌-2-일메틸)-아미노]-에틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-온;
    - 3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-{[2-((R)-8-메톡시-1,2-디히드로-3-옥사-5,9-디아자-시클로펜타[a]나프탈렌-1-일)-에틸아미노]-메틸}-옥사졸리딘-2-온.
12. 약제로서, 청구항 1 내지 11 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염.
13. 활성 성분으로서 청구항 1 내지 11 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 그리고 최소한 하나의 치료 불활성 부형제를 포함하는 제약학적 조성물.
14. 세균 감염(bacterial infection)의 예방 또는 치료를 위한 약제의 제조에서 청구항 1 내지 11 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 용도.
15. 세균 감염(bacterial infection)의 예방 또는 치료를 위한, 청구항 1 내지 11 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염