KR101592046B1

KR101592046B1 - 옥사졸리디논 유도체

Info

Publication number: KR101592046B1
Application number: KR1020107020126A
Authority: KR
Inventors: 크리스티안 후브쉬웨를렌; 게오르그 루에디; 쟝-필립페 설리베트; 코르넬리아 줌브룬 액클린
Original assignee: 액테리온 파마슈티칼 리미티드
Priority date: 2008-02-22
Filing date: 2009-02-20
Publication date: 2016-02-05
Also published as: CA2713187C; PL2254887T3; TW200940534A; BRPI0908208A2; CN102015698B; WO2009104159A1; CA2713187A1; JP5404652B2; ES2398939T3; RU2010138840A; CN102015698A; AR070458A1; MX2010008921A; US20100331308A1; EP2254887B1; RU2501799C2; KR20100124282A; EP2254887A1; ES2398939T9; JP2011512401A

Abstract

본 발명은 화학식(I)의 화합물에 관한 것이며, 이때 U, V, W, R¹, R^1b, A 및 G는 명세서에 정의된 것과 같고; 이와 같은 화합물의 약리학적으로 수용가능한 염, 그리고 세균 감염의 예방 또는 치료용 약물 제조에 이들 화합물의 용도에 관한 것이다.

Description

옥사졸리디논 유도체{OXAZOLIDINONE DERIVATIVES}

본 발명은 신규한 옥사졸리디논 항생성 유도체, 이를 포함하는 제약학적 항균 조성물, 감염(가령, 세균 감염)의 치료를 위한 약물 제조에 이들 화합물의 이용에 관계한다. 이들 화합물들은 그램-양성(Gram-positive) 및 그램-음성(Gram-negative) 호기성(aerobic) 및 혐기성 (anarobic) 박테리아 및 미코박테리아를 포함하는 인간 및 동물의 다양한 병인균에 효과적인 항균제로 유용하다.

항생제의 강력한 이용은 미생물에서 유전적으로 저항성 기전을 만들기 위하여 선택적인 진화 압력을 가하였다. 현대 의학 및 사회-환경적 거동은 인공 관절 등에서 병원성 미생물에 느린 생장 상태를 만들어주거나, 면역-절충 환자에서 장기간 숙주 저장소를 지원함으로써 저항성 발생 문제를 더욱 악화시켰다.

병원 환경에서, 감염의 주요 원인인 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 스트렙토코커스 뉴모니에(Streptococcus pneumoniae), 엔테로코커스 종(Enterococcus spp .) 그리고 슈도모나스 아에로기노사(Pseudomonas aeruginosa) 균주의 더 많은 수가 다중-약물 저항성이 되거가며, 따라서, 치료가 불가능하지는 않지만 어렵다:

- 스타필로코커스 아우레우스(S. aureus)는 β-락탐, 퀴놀론 그리고 반코마이신에 저항성이 있다;

- 스트렙토코커스 뉴모니에(S. pneumoniae)는 페니실린 또는 퀴놀론 항생제 및 새로운 마크로리드에 저항성이 되고 있다;

- 엔테로코키(Enteroccocci)는 퀴놀론 및 반코마이신 저항성이며, 그리고 β-락탐 항생제는 이들 균주에대해 효과가 없다;

- 엔테로박테리아시아(Enterobacteriacea)는 세팔로스포린 및 퀴놀론 저항성이며;

- 슈도모나스 아에로기노사(P. aeruginosa)는 β-락탐 및 퀴놀론 저항성이다.

더욱이, 현재 이용되는 항생제로 치료하는 동안 선택된 아씨네토박터(Acinetobacter spp .) 또는 클로스트리듐 디피씨레(Clostridium difficile)와 같은 새로 출현하는 유기체들은 병원에서 실제 문제가 되고 있다. 또한, 지속적인 감염의 원인이 되는 미생물은 소화성 궤양 또는 심장 질환과 같은 심각한 만성 질환의 원인성 물질 또는 공인자로 인지되는 경우가 증가되고 있다.

항균제로 특정 헤테로사이클 화합물들이 WO 2007/138974에 공지되어 있다. 다중 약물 저항성 세균성 감염 치료용 화합물들은 WO 2006/134378에 소개되어 있다. 세균성 감염 치료 방법에 유용한, 퀴놀린 유사체 모이어티를 포함하는 피페라진 유도체가 WO 02/50040에 개시되어 있다.

본 발명의 다양한 구체예들이 하기에 제시된다:

1) 본 발명은 화학식(I)의 신규한 항생제 화합물에 관한 것이다

(I)

이때,

"---"는 결합이거나 또는 없으며;

R¹은 (C₁-C₄)알콕시 또는 할로겐을 나타내고;

R^lb는 H 또는 (C₁-C₃)알킬을 나타내고;

U 와 V는 각각 독립적으로 CH 또는 N을 나타내고;

W는 CH 또는 N을 나타내거나, 또는, "--"가 없는 경우, W는 CH₂ 또는 NH를 나타내고; 단, U, V 및 W 중 최소 하나는 CH 또는 CH₂을 나타내며;

A는 -CH₂-CH(R²)-B-NH-* 또는 -CH(R³)-CH₂-N(R⁴)-[CH₂]_m-*을 나타내고; 이때 *는 옥사졸리디논 모이어티에 CH₂-기를 경유하여 연결된 결합을 나타내며;

B는 CH₂ 또는 CO를 나타내며; 그리고

R²는 수소, OH 또는 NH₂를 나타내며;

R³ 및 R⁴ 는 모두 수소를 나타내거나, 또는 R³ 및 R⁴ 가 함께 메틸렌 브릿지를 형성하고; m은 0, 1 또는 2의 정수를 나타내고; 그리고 G는 3번 또는 4번 위치에 단일 치환된 페닐을 나타내고, 이때 각 치환체는 (C₁-C₄)알킬(주로 메틸 및 에틸), (C₁-C₃)알콕시 및 할로겐 (주로 플로오르)로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며; 또는

G는 하기에 그려진 G¹, G², G³, G⁴, G⁵, G⁶ 기로 구성된 군에서 선택된 기를 나타내며:

이때,

M은 CH 또는 N을 나타내고;

Q 와 Q' 는 독립적으로 S 또는 O를 나타내고;

Z¹ 는 N을 나타내고 , Z² 는 CH를 나타내고, 그리고 Z³ 는 CH를 나타내고; 또는

Z¹ 는 CH를 나타내고, Z² 는 N을 나타내고, 그리고 Z³ 는 CH 또는 N을 나타내고; 또는

Z¹ 는 CH를 나타내고 , Z² CR⁵를 나타내고, 그리고 Z³ 는 CH를 나타내고; 또는

Z¹ 는 CH를 나타내고, Z² 는 CH를 나타내고, 그리고 Z³ 는 N을 나타내고;

그리고 R⁵ 는 수소 또는 플로오르를 나타낸다.

본 발명은 또한 화학식(I)의 화합물의 염, 특히 약리학적으로 수용가능한 염에 관한 것이다.

다음 단락들에서는 본 발명에 따른 화합물들의 다양한 화학적 모이어티에 대한 정의를 제공하는데, 이는 명세서 및 청구범위에 동일하게 적용되며, 다른 언급이 없는 한 더 넓은 또는 더 좁은 의미를 제시한다:

본 내용에서, 물결선에 의해 중단된 결합은 분자에 라디칼의 부착 지점을 나타낸다.

더욱이, 치환체 A에 이용된 것과 같이, -CH₂-CH(R²)-B-NH-* or -CH(R³)-CH₂-N(R⁴)-[CH₂]_m-*에서 *는 옥사졸리디논 모이어티에 CH₂-기를 경유하여 연결된 결합을 나타낸다.

더욱이, 임의의 혼란을 피하기 위하여, -CH(R³)-CH₂-N(R⁴)-[CH₂]^m-* (이때, R³ 및 R⁴ 는 치환체 A에서 이용된 것과 같이, 함께 메틸렌 브릿지를 형성함)기는

를 의미한다.

더욱이, 임의의 혼란을 피하기 위하여,

(이때, "---"는 결합을 의미함)는

을 의미하고,

이때, W는 CH 또는 N을 나타낸다.

유사하게,

(이때, “---”는 없음)는

를 의미하며, 이때 W는 CH₂ 또는 NH를 나타낸다.

"할로겐"은 플로오르, 염소, 브롬 또는 요오드를 말하며; 특히 플로오르, 염소 또는 브롬을 말하며; 바람직하게는 플로오르 또는 염소를 말한다. 또 다른 구체예에서, 치환체 R¹에 이용된 할로겐은 바람직하게는 브롬을 말한다.

단독으로 또는 조합으로 이용된 “알킬”은 1 내지 4개 탄소원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 말한다. 알킬기의 대표적인 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, iso-프로필, n-부틸, iso-부틸, sec-부틸 그리고 tert-부틸이 포함된다. 메틸, 에틸, n-프로필 및 iso-프로필이 바람직하다. 가장 바람직한 것은 에틸과 메틸이다.

단독으로 또는 조합으로 사용된 “알콕시”는 알킬-O-기(이때 알킬기는 상기에서 정의된 바와 같다)를 말한다. “(C_x-C_y)알콕시”(x 와 y는 각 정수임)는 x 내지 y개 탄소원자를 포함하는 상기에서 정의된 알콕시를 지칭한다. 예를 들면, (C₁-C₄)알콕시 기에는 1 개 내지 4개 탄소 원자가 포함된다. 알콕시 기의 대표적인 예로는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, iso-프로폭시, n-부톡시, iso-부톡시, sec-부톡시 및 tert-부톡시가 포함된다. 에톡시 및 메톡시가 바람직하다. 가장 바람직한 것은 메톡시이다. 치환된 페닐을 나타내는 치환체 G에 이용된 것과 같이, 바람직한 (C₁-C₃)알콕시는 직쇄 (C₁-C₃)알콕시 기, 가령, 메톡시, 에톡시 및 n-프로폭시이며, 특히 메톡시 및 에톡시기이다.

화학식(I)에 이용된 것과 같이,

이때, M은 CH 또는 N을 나타내고;

Q 와 Q' 는 독립적으로 S 또는 O를 나타내고;

Z¹ 는 CH를 나타내고, Z² 는 CH를 나타내고, 그리고 Z³ 는 N을 나타내고; 그리고 R⁵ 는 수소 또는 플로오르를 나타내는,

상기 그려진 G¹, G², G³, G⁴, G⁵, G⁶ 로 구성된 군에서 선택된 기를 나타내는 바람직한 G 기는 이들 G기(이때 M은 CH 또는 N을 나타내고, Q 및 Q'는 독립적으로 S 또는 O를 나타내고,

Z¹ 는 CH 또는 N을 나타내고 , Z² 는 CH를 나타내고, 그리고 Z³ 는 CH를 나타내고; 또는

Z¹ 는 CH를 나타내고, Z² 는 N을 나타내고, 그리고 Z³ 는 N을 나타낸다.

이와 같은 G의 예는 다음과 같다:

2,3-디하이드로-벤조[l,4]디옥신-6-일, 벤조[l,3]디옥솔-5-일, 3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[l,4]옥사진-6-일, 3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[l,4]티아진-6-일, 7-플루오르-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[l,4]티아진-6-일, 3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][l,4]옥사진-6-일, 2-옥소-l,2-디하이드로-퀴노린-7-일, 벤조티아졸-5-일, 벤조티아졸-6-일, 벤조옥사졸-5-일 그리고 벤조옥사졸-6-일이며, 또한, 상기 나열된 기에 추가하여, 6,7-디하이드로-[l,4]디옥시노[2,3-c]피리다진-3-일이 있다. 하위 구체예에서, 예로는 2,3-디하이드로-벤조[l,4]디옥신-6-일, 벤조[l,3]디옥솔-5-일, 3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[l,4]옥사진-6-일, 3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[l,4]티아진-6-일, 3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][l,4]옥사진-6-일, 2-옥소-l,2-디하이드로-퀴노린-7-일, 벤조티아졸-5-일, 벤조티아졸-6-일, 벤조옥사졸-5-일 그리고 벤조옥사졸-6-일이 되며, 그리고, 상기 나열된 기에 추가하여, 6,7-디하이드로-[l,4]디옥시노[2,3-c]피리다진-3-일이다. 또 다른 하위-구체예에서, 예로써 2,3-디하이드로-벤조[l,4]디옥신-6-일, 3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[l,4]옥사진-6-일, 3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[l,4]티아진-6-일, 7-플루오르-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[l,4]티아진-6-일, 그리고 3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][l,4]옥사진-6-일이다. 2,3-디하이드로-벤조[l,4]디옥신-6-일, 3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[l,4]옥사진-6-일, 3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[l,4]티아진-6-일, 그리고 7-플루오르-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[l,4]티아진-6-일이다. 하위-구체예에서, 2,3-디하이드로-벤조[l,4]디옥신-6-일, 3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[l,4]옥사진-6-일 그리고 3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[l,4]티아진-6-일이 바람직하다.

본 발명의 추가 구체예는 하기에 제시된다:

2) 본 발명의 추가 구체예는 구체예 1)에 따른 화합물에 관한 것으로, 이때 옥사조리딘-2-온 고리의 위치 5의 입체 중심은 (R)-배치이다:

3) 본 발명의 추가 구체예는 구체예 1)에 따른 화합물에 관한 것으로, 이때 옥사조리딘-2-온 고리의 위치 5의 입체 중심은 (S)-배치이다:

4) 본 발명의 추가 구체예는 구체예 1) 내지 3)중 하나에 따른 화합물에 관한 것으로, 이때 “--”는 없으며, W는 CH₂ 또는 NH (특히 CH₂)를 나타낸다.

5) 본 발명의 추가 구체예는 구체예 1) 내지 3)중 하나에 따른 화학식(I)의 화합물에 관한 것으로, 이때 “--”는 결합이며, U, V 및 W는 독립적으로 CH 또는 N이며, U, V 및 W중 최소 하나가 CH를 나타내는 조건이다.

6) 본 발명의 추가 구체예는 구체예 1) 내지 3) 또는 5)중 하나에 따른 화합물에 관한 것으로, 이때 U, V 및 W는 각각 CH를 나타내거나, 또는 U와 V는 각각 CH를 나타내거나 또는 U와 W는 각각 N을 나타내고, V는 CH를 나타낸다.

7) 본 발명의 추가 구체예는 구체예 1) 내지 6)중 임의 하나에 따른 화합물에 관한 것으로, 이때 U는 CH를 나타낸다.

8) 본 발명의 추가 구체예는 구체예 1) 내지 6)중 임의 하나에 따른 화합물에 관한 것으로, 이때 U는 N를 나타낸다.

9) 본 발명의 추가 구체예는 구체예 1) 내지 8)중 임의 하나에 따른 화합물에 관한 것으로, 이때 V는 CH를 나타낸다.

10) 본 발명의 추가 구체예는 구체예 1) 내지 8)중 임의 하나에 따른 화합물에 관한 것으로, 이때 V는 N을 나타낸다.

11) 본 발명의 추가 구체예는 구체예 1) 내지 3) 또는 5) 내지 10)중 임의 하나에 따른 화합물에 관한 것으로, 이때 W는 CH를 나타낸다.

12) 본 발명의 추가 구체예는 구체예 1) 내지 3) 또는 5) 내지 10)중 임의 하나에 따른 화합물에 관한 것으로, 이때 W는 N을 나타낸다.

13) 본 발명의 추가 구체예는 구체예 1) 내지 12)중 임의 하나에 따른 화합물에 관한 것으로, 이때 R¹은 (C₁-C₄)알콕시 (바람직하게는 메톡시)를 나타낸다.

14) 본 발명의 추가 구체예는 구체예 1) 내지 12)중 임의 하나에 따른 화합물에 관한 것으로, 이때, R¹ 은 할로겐 (바람직하게는 브롬)을 나타낸다.

15) 본 발명의 추가 구체예는 구체예 1) 내지 14)중 임의 하나에 따른 화합물에 관한 것으로, 이때, A는 -CH₂-CH(R²)-B-NH-*을 나타낸다.

16) 본 발명의 추가 구체예는 구체예 1) 내지 15)중 임의 하나에 따른 화합물에 관한 것으로, 이때 R₂ 는 수소 또는 OH를 나타낸다.

17) 본 발명의 추가 구체예는 구체예 1) 내지 15)중 임의 하나에 따른 화합물에 관한 것으로, 이때 R₂ 는 OH 또는 NH₂를 나타낸다.

18) 본 발명의 추가 구체예는 구체예 1) 내지 15)중 임의 하나에 따른 화합물에 관한 것으로, 이때 R₂ 는 수소를 나타낸다.

19) 본 발명의 추가 구체예는 구체예 1) 내지 15)중 임의 하나에 따른 화합물에 관한 것으로, 이때 R₂ 는 OH를 나타낸다.

20) 본 발명의 추가 구체예는 구체예 1) 내지 19)중 임의 하나에 따른 화합물에 관한 것으로, 이때 B는 CH₂를 나타낸다.

21) 본 발명의 추가 구체예는 구체예 1) 내지 19)중 임의 하나에 따른 화합물에 관한 것으로, 이때 B는 CO를 나타낸다.

22) 본 발명의 추가 구체예는 구체예 1) 내지 14)중 임의 하나에 따른 화합물에 관한 것으로, 이때 A는 -CH(R³)-CH₂-N(R⁴)-[CH₂]_m-*를 나타내고, 이때 R³ 및 R⁴ 는 함께 메틸렌 브릿지를 형성하고, m은 0, 1 또는 2를 나타내고(특히 1 또는 2, 그리고 특히 1을 나타내고), 가령, 이때 A는

이다.

23) 본 발명의 추가 구체예는 구체예 1) 내지 14)중 임의 하나에 따른 화합물에 관한 것으로, 이때 A는 -CH(R³)-CH₂-N(R⁴)-[CH₂]_m-*를 나타내고, 이때 R³ 및 R⁴ 는 함께 수소를 나타내고, m은 0, 1 또는 2를 나타낸다(특히 1 또는 2, 그리고 특히 1을 나타내고).

24) 본 발명의 추가 구체예는 구체예 1) 내지 23)중 임의 하나에 따른 화합물에 관한 것으로, 이때 G는 G¹, G², G⁵ 및 G⁶ 로 구성된 군에서 선택된 기를 나타내며, 이때 M은 CH 또는 N을 나타내고; Q'는 S 또는 O를 나타내며;

Z¹ 는 N을 나타내고, Z² 는 CH를 나타내고, 그리고 Z³ 은 CH를 나타내거나, 또는

Z¹ 는 CH를 나타내고, Z² 는 N을 나타내고, 그리고 Z³ 는 CH 또는 N을 나타내거나 또는

Z¹ 는 CH를 나타내고, Z² 는 CR⁵를 나타내고, Z³ 는 CH를 나타내고; 또는

Z¹ 는 CH를 나타내고, Z² 는 CH를 나타내고, 그리고 Z³ 는 N을 나타내고, 그리고 R⁵ 는 수소 또는 플로오르를 나타낸다.

25) 본 발명의 추가 구체예는 구체예 24)에 따른 화합물에 관한 것으로, 이때 M 은 CH 또는 N을 나타내고; Q'는 S 또는 O를 나타내고;

Z¹ 는 CH를 나타내고, Z² 는 CH를 나타내고, 그리고 Z³ 는 CH를 나타내거나, 또는

Z¹ 는 CH를 나타내고, Z² 는 N을 나타내고, 그리고 Z³ 은 N을 나타내고, 그리고 R⁵ 는 수소를 나타낸다.

26) 본 발명의 추가 구체예는 구체예 1) 내지 24)중 임의 하나에 따른 화합물에 관한 것으로, 이때 G는 G¹, G², G⁵ 및 G⁶ 으로 구성된 군에서 선택된 기를 나타내고, 이때 M 과 Z¹ 는 각각 CH 또는 N을 나타내고; Z² 와 Z³ 는 각각 CH를 나타내고; Q'는 S 또는 O를 나타내고; 그리고 R⁵ 는 수소 또는 플로오르를 나타낸다.

27) 본 발명의 추가 구체예는 구체예 1) 내지 24)중 임의 하나에 따른 화합물에 관한 것으로, 이때 G는 G¹ 및 G⁵ 로 구성된 군에서 선택된 기를 나타내며: M 및 Z¹ 각각은 CH 또는 N을 나타내고; Z² 및 Z³ 각각은 CH를 나타내고; Q'는 S 또는 O를 나타내고; 그리고 R⁵ 는 수소 또는 플로오르를 나타낸다.

28) 본 발명의 추가 구체예는 구체예 1) 내지 24), 26) 또는 27)중 임의 하나에 따른 화합물에 관한 것으로, 이때 G는 G⁵를 나타내고, 이때 M은 CH 또는 N을 나타내고; Q′는 O 또는 S를 나타내고; 그리고 R⁵ 는 수소 또는 플로오르를 나타낸다.

29) 본 발명의 추가 구체예는 구체예 1) 내지 27)중 임의 하나에 따른 화합물에 관한 것으로, 이때 G는 G⁵를 나타내고, 이때 Z¹ 은 CH 또는 N을 나타내고, 그리고 Z² 및 Z³ 는 CH를 나타낸다.

30) 본 발명의 추가 구체예는 구체예 1) 내지 28)중 임의 하나에 따른 화합물에 관한 것으로, 이때 R⁵는 수소를 나타낸다.

31) 본 발명의 추가 구체예는 구체예 1) 내지 30)중 임의 하나에 따른 화합물에 관한 것으로, 이때, M 과 Z¹ 은 존재한다면, 모두 CH를 나타낸다.

32) 본 발명의 추가 구체예는 구체예 1) 내지 30)중 임의 하나에 따른 화합물에 관한 것으로, 이때, M 과 Z¹ 은 존재한다면, 모두 N을 나타낸다.

33) 본 발명의 추가 구체예는 구체예 1) 내지 28) 또는 30)중 임의 하나에 따른 화합물에 관한 것으로, 이때, Q′는 존재한다면, S를 나타낸다.

34) 본 발명의 추가 구체예는 구체예 1) 내지 28) 또는 30) 내지 32)중 임의 하나에 따른 화합물에 관한 것으로, 이때, Q′는 존재한다면, O를 나타낸다.

35) 본 발명의 추가 구체예는 구체예 1) 내지 23) 또는 30) 내지 34)중 임의 하나에 따른 화합물에 관한 것으로, 이때, Q는 존재한다면, S를 나타낸다.

36) 본 발명의 추가 구체예는 구체예 1) 내지 23) 또는 30) 내지 34)중 임의 하나에 따른 화합물에 관한 것으로, 이때, Q는 존재한다면, O를 나타낸다.

37) 본 발명의 추가 구체예는 구체예 1) 내지 24)중 임의 하나에 따른 화합물에 관한 것으로, 이때, G는 2,3-디하이드로-벤조[l,4]디옥신-6-일, 3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[l,4]옥사진-6-일, 3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[l,4]티아진-6-일, 7-플루오르-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[l,4]티아진-6-일, 그리고 3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-6][l,4]옥사진-6-일에서 선택된 기를 나타낸다.

38) 본 발명의 추가 구체예는 구체예 1) 내지 24)중 임의 하나에 따른 화합물에 관한 것으로, 이때, G는 2,3-디하이드로-벤조[l,4]디옥신-6-일, 3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[l,4]옥사진-6-일, 3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[l,4]티아진-6-일, 그리고 7-플루오르-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[l,4]티아진-6-일로 구성된 군에서(특히 2,3-디하이드로-벤조[l,4]디옥신-6-일, 3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[l,4]옥사진-6-일, 그리고 3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[l,4]티아진-6-일로부터 선택된) 선택된 기를 나타낸다.

39) 본 발명의 추가 구체예는 구체예 1) 내지 23)중 임의 하나에 따른 화합물에 관한 것으로, 이때, G는 위치 3 또는 4에 단일-치환된 또는 위치 3과 4에 이중치환된 페닐을 나타내며, 각 치환체는 (C₁-C₄)알킬 (특히 메틸과 에틸), (C₁-C₃)알콕시, 및 할로겐 (특히 플로오르)에서 독립적으로 선택된다.

40) 본 발명의 추가 구체예는 구체예 1) 내지 23) 또는 39)중 임의 하나에 따른 화합물에 관한 것으로, 이때, G는 위치 3 또는 4에 단일-치환된 또는 위치 3과 4에 이중치환된 페닐을 나타내며, 각 치환체는 (C₁-C₄)알킬 (특히 메틸과 에틸), (C₁-C₃)알콕시, 그리고 할로겐 (특히 플로오르)에서 독립적으로 선택되며, 이에 의해 (C₁-C₃)알콕시 치환체는 존재한다면, 위치 4에 부착된 직쇄 (C₁-C₃)알콕시기가 된다.

41) 본 발명의 특정 구체예는 구체예 1) 내지 40)중 하나에 따른 화합물에 관한 것이며, 이때 R^lb 는 H를 나타낸다.

42) 본 발명의 또 다른 특정 구체예는 구체예 1) 내지 40)중 하나에 따른 화합물에 관한 것이며, 이때 R^lb 는 (C₁-C₃)알킬 (특히, 메틸)을 나타낸다.

43) 구체예 1)에서 정의된 바와 같이, 화학식(I)의 적절한 화합물은 다음으로 구성된 군에서 선택된다:

-6-((R)-5-{[3-(7-메톡시-2-옥소-2H-퀴노린-1-일)-프로필아미노]-메틸}-2-옥소-옥사조리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-온;

-6-((R))-5-{[3-(7-브로모-2-옥소-2H-퀴노린-l-일)-프로필아미노]-메틸}-2-옥소- 옥사조리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-온;

-1-(3-{[(R)-3-2,3-디하이드로-벤조[l,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사조리딘-5-일메틸]-아미노}- 프로필)-7-메톡시-lH-퀴노린-2-온;

7-브로모-l-(3-{[(R)-3-(2,3-디하이드로-벤조[l,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사조리딘-5-일메틸]-아미노}-프로필)-lH-퀴노린-2-온;

-6-(5-{2-[3-(7-메톡시-2-옥소-2H-퀴노린-1-일)-아제티딘-1-일]-에틸}-2-옥소-옥사조리딘-3-일)-4H-벤조[l,4]티아진-3-온;

-3-(7-메톡시-2-옥소-2H-퀸옥살린-l-일)-N-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[l,4]티아진-6-일)-옥사조리딘-5-일메틸]-프로피온아미드;

-N-[(R)-3-(2,3-디하이드로-벤조[l,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사조리딘-5-일메틸]-3-(7-메톡시-2-옥소-2H-퀴노린-1-일)-프로피온아미드;

3-(7-브로모-2-옥소-2H-퀴노린-l-일)-N-[(R)-3-(2,3-디하이드로-벤조[l,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사조리딘-5-일메틸]-프로피온아미드;

-3-(7-브로모-2-옥소-2H-퀴노린-l-일)-N-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[l,4]티아진-6-일)-옥사조리딘-5-일메틸]-프로피온아미드;

-N-[(R)-3-(2,3-디하이드로-벤조[l,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사조리딘-5-일메틸]-3-(7-메톡시-2-옥소-2H-퀸옥살린-1-일)-프로피온아미드;

-3-(7-메톡시-2-옥소-2H-퀴노린-l-일)-N-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[l,4]티아진-6-일)-옥사조리딘-5-일메틸]-프로피온아미드;

-(S)-2-아미노-N-[(R)-3-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사조리딘-5-일메틸]-3-(7-메톡시-2-옥소-2H-퀸옥살린-1-일)-프로피온아미드;

-(R)-2-아미노-N-[(R)-3-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사조리딘-5-일메틸]-3-(7-메톡시-2-옥소-2H-퀸옥살린-1-일)-프로피온아미드;

-6-((R)-5-{[(R)-2-하이드록시-3-(7-메톡시-2-옥소-2H-퀴노린-l-일)-프로필아미노]-메틸}-2-옥소-옥사조리딘-3-일)-4H-벤조[l,4]옥사진-3-온;

-6-((R)-5-{[(R)-2-하이드록시-3-(7-메톡시-2-옥소-2H-퀴노린-l-일)-프로필아미노]-메틸}- 2-옥소-옥사조리딘-3-일)-4H-벤조[l,4]티아진-3-온; 그리고

-6-((R)-5-{[(S)-2-하이드록시-3-(7-메톡시-2-옥소-2H-퀴노린-l-일)-프로필아미노]-메틸}-2-옥소-옥사조리딘-3-일)-4H-벤조[l,4]티아진-3-온;

이때, 화합물 6-(5-{2-[3-(7-메톡시-2-옥소-2H-퀴노린-l-일)-아제티딘-l-일]-에틸}-2-옥소-옥사조리딘-3-일)-4H-벤조[l,4]티아진-3-온은 (R) 또는 (S) 배위일 수 있다.

44) 구체예 43)에 나열된 화합물에 추가하여, 구체예 1)에 정의된 화학식(I)의 화합물의 추가 바람직한 화합물은 다음으로 구성된 군에서 선택된다:

-7-플루오르-6-((R)-5-{[(S)-2-하이드록시-3-(7-메톡시-2-옥소-2H-퀴노린-l-일)-프로필아미노]-메틸}-2-옥소-옥사조리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-온;

-6-메톡시-4-(3-{[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[l,4]티아진-6-일)-옥사조리딘-5-일메틸]-아미노}-프로필)-4H-피리도[2,3-b]피라진-3-온;

-4-(3-{[(R)-3-(2,3-디하이드로-벤조[l,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사조리딘-5-일메틸]-아미노}-프로필)-6-메톡시-4H-피리도[2,3-b]피라진-3-온;

-6-메톡시-4-(3-{[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[l,4]옥사진-6-일)-옥사조리딘-5-일메틸]-아미노}-프로필)-4H-피리도 [2,3-b]피라진-3-온;

-6-메톡시-4-(2-{2-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[l,4]티아진-6-일)-옥사조리딘-5-일]-에틸아미노}-에틸)-4H-피리도[2,3-b]피라진-3-온;

-6-메톡시-4-(2-{2-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[l,4]옥사진-6-일)-옥사조리딘-5-일]-에틸아미노}-에틸)-4H-피리도[2,3-b]피라진-3-온;

-6-메톡시-4-(l-{2-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[l,4]티아진-6-일)-옥사조리딘-5-일]-에틸}-아제티딘-3-일)-4H-피리도[2,3-b]피라진-3-온;

-6-메톡시-4-(l-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[l,4]티아진-6-일)-옥사조리딘-5-일]-프로필}-아제티딘-3-일)-4H-피리도[2,3-b]피라진-3 -온;

-6-메톡시-4-(l-{2-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[l,4]티아진-6-일)-옥사조리딘-5-일]-에틸}-아제티딘-3-일)-4H-피리도[2,3-b]피라진-3-온;

-4-((R)-2-하이드록시-3-{[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[l,4]티아진-6-일)-옥사조리딘-5-일메틸]-아미노}-프로필)-6-메톡시-4H-피리도[2,3-b]피라진-3-온;

-4-(R)-3-{[(R)-3-(2,3-디하이드로-벤조[l,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사조리딘-5-일메틸]-아미노}-2-하이드록시-프로필)-6-메톡시-4H-피리도[2,3-b]피라진-3-온;

4-((R)-2-하이드록시-3-{[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[l,4]옥사진-6-일)-옥사조리딘-5-일메틸]-아미노}-프로필)-6-메톡시-4H-피리도 [2,3-b]피라진-3-온; 그리고

-1-(3-{[(R)-3-(2,3-디하이드로-벤조[l,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사조리딘-5 -일메틸]-아미노}-프로필)-7-메톡시-3,4-디하이드로-lH-퀴노린-2-온.

45) 구체예 43) 및 44)에 나열된 화합물에 추가하여, 구체예 1)에 정의된 화학식(I)의 화합물의 추가 바람직한 화합물은 다음으로 구성된 군에서 선택된다:

4-(3-{[(R)-3-(3-플루오르-4-메틸-페닐)-2-옥소-옥사조리딘-5-일메틸]-아미노}-프로필)-6-메톡시-4H-피리도[2,3-b]피라진-3-온;

6-메톡시-4-{l-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[l,4]티아진-6-일)-옥사조리딘-5-일메틸]-아제티딘-3-일}-4H-피리도[2,3-b]피라진-3-온;

4-(2-{2-[3-(2,3-디하이드로-[l,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일)-2-옥소-옥사조리딘-5-일]-에틸아미노}-에틸)-6-메톡시-4H-피리도[2,3-b]피라진-3 -온;

-4-(2-{2-[3-(2,3-디하이드로-[l,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-6-일)-2-옥소-옥사조리딘-5-일]-에틸아미노}-에틸)-6-메톡시-4H-피리도[2,3-b]피라진-3-온;

-6-(5-{2-[2-(6-메톡시-3-옥소-3H-피리도[2,3-b]피라진-4-일)-에틸아미노]-에틸}-2-옥소-옥사조리딘-3-일)-4H-피리도[3,2-b][l,4]옥사진-3-온;

-4-l-{2-[(R)-3-(4-에톡시-페닐)-2-옥소-옥사조리딘-5-일]-에틸}-아제티딘-3-일)-6-메톡시-4H-피리도[2,3-b]피라진-3-온; 그리고

-6-메톡시-2-메틸-4-(3-{[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[l,4]티아진-6-일)-옥사조리딘-5-일메틸]-아미노}-프로필)-4H-피리도[2,3-b]피라진-3-온.

46) 본원 발명은 화학식(I_P1)의 화합물이기도 한, 구체예 1)에 따른 화학식(I)의 화합물에 더 관한 것이다:

(I_P1)

이때, R¹은 (C₁-C₄)알콕시 또는 할로겐을 나타내며;

U는 CH 또는 N을 나타내며;

V는 CH를 나타내며;

W는 CH 또는 N을 나타내며;

A는 -CH₂-CH(R²)-B-NH-* 또는 -CH(R³)-CH₂-N(R⁴)-[CH₂]_m-*을 나타내며; 이때 *는 옥사졸리디논 모이어티에 CH₂-기를 경유하여 연결된 결합을 나타내고;

R² 는 수소, OH 또는 NH₂를 나타내고;

R³ 및 R⁴ 는 함께 CH₂를 나타내고;

B는 CH₂ 또는 CO를 나타내고; 그리고

G는 6,7-디하이드로-[l,4]디옥시노[2,3-c]피리다진-3-일; 또는

, 그리고

을 나타내고;

이때, M 및 Z¹은 CH 또는 N을 나타내고; 그리고 Q 및 Q'는 독립적으로 S 또는 O를 나타내고, 이때, 화학식(I)의 화합물에 대해 나타낸 선호물 또는 구체예(화합물 자체, 이의 염, 화합물 또는 이의 염을 포함하는 조성물, 화합물 또는 이의 염의 용도 등)는 화학식(I_p)의 화합물에 필요에 따라(mutatis mutandis) 적용된다.

47) 본 발명의 특정 구체예에서는 구체예 1)에 정의된 바의 화학식(I)의 화합물 뿐만 아니라, 이의 염, 특히 약리학적으로 수용가능한 염에 관한 것으로, 단, R^1b는 H를 나타내고, m은 존재한다면, 1 또는 2를 나타낸다. 구체예 2) 내지 40)에서 화학식(I)의 화합물에 대해 언급된 선호물 또는 구체예(화합물 자체, 이의 염, 화합물 또는 이의 염을 포함하는 조성물, 화합물 또는 이의 염의 용도 등)는 본 구체예에 필요에 따라(mutatis mutandis) 적용된다.

48) 본 발명은 화학식(I_CEP2)의 화합물이기도 한, 구체예 47)에 따른 화학식(I)의 화합물에 더 관한 것이다:

(I_CEP2)

이때,

R¹ 은 (C₁-C₄)알콕시 (특히 메톡시) 또는 할로겐 (특히 브롬)을 나타내고;

"---"은 없고, U와 V는 각각 CH를 나타내고, 그리고 W는 CH₂를 나타내고; 또는

"---"는 결합이며; 그리고

U, V 및 W는 각각 CH를 나타내거나; 또는 U 및 V는 각각 CH를 나타내고, 그리고 W는 N을 나타내거나; 또는 U 및 W는 각각 N을 나타내고, 그리고 V는 CH를 나타낸다;

A는 -CH₂-CH(R²)-B-NH-* 또는 -CH(R³)-CH₂-N(R⁴)-[CH₂]_m-*을 나타내고; 이때 *는 옥사졸리디논 모이어티에 CH₂-기를 경유하여 연결된 결합을 나타낸다;

B는 CH₂ 또는 CO를 나타내고; 그리고

R² 는 수소, OH 또는 NH₂를 나타내고; R³ 및 R⁴ 는 모두 수소를 나타내고, 그리고 m은 정수 1을 나타내고; 또는 R³ 및 R⁴ 는 함께 메틸렌 브릿지를 형성하고, 그리고 m은 정수 1 또는 2를 나타내고; 그리고

G는 2,3-디하이드로-벤조[l,4]디옥신-6-일, 3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[l,4]옥사진-6-일, 3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[l,4]티아진-6-일, 그리고 7-플루오르-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[l,4]티아진-6-일을 나타내고; 이때, 구체예 2) 내지 40)의 화학식(I)의 화합물에 대해 나타낸 선호물 또는 구체예(화합물 자체, 이의 염, 화합물 또는 이의 염을 포함하는 조성물, 화합물 또는 이의 염의 용도 등)는 화학식(I_CEP2)의 화합물에 필요에 따라(mutatis mutandis) 적용된다.

49) 본 발명은 화학식(I_CE)의 화합물이기도 한, 구체예 1)에 따른 화학식(I)의 화합물에 더 관한 것이다:

(I_CE)

이때,

R¹ 은 (C₁-C₄)알콕시 (특히, 메톡시) 또는 할로겐 (특히, 브롬)을 나타내고;

"---"는 없으며, U와 V는 각각 CH를 나타내고, 그리고 W는 CH₂를 나타내거나 또는

"---" 는 결합이며; 그리고

U, V 및 W는 각각 CH를 나타내거나; 또는 U와 V는 각각 CH를 나타내고, 그리고 W는 N을 나타내고; 또는 U 및 W는 각각 N을 나타내고, 그리고 V는 CH를 나타내고;

A는 -CH₂-CH(R²)-B-NH-* 또는 -CH(R³)-CH₂-N(R⁴)-[CH₂]_m-*를 나타내고; 이때, *는 CH₂-기를 경유하여 옥사졸리디논 모이어티에 부착된 결합을 나타내고;

B는 CH₂ 또는 CO를 나타내고; 그리고

R² 는 수소, OH 또는 NH₂를 나타내고; R³ 및 R⁴ 는 모두 수소를 나타내고, 그리고 m 은 정수 1을 나타내고; 또는 R³ 및 R⁴ 은 함께 메틸렌 브릿지를 형성하고, 그리고 m은 정수 1 또는 2를 나타내고; 그리고

G는 (C₁-C₃)알콕시 (특히 에톡시)에 의해 위치 3에서 단일 치환된 페닐을 나타내거나, 또는 G는 위치 3과 4에 이중치환된 페닐을 나타내고, 이에 의해 두 개의 치환체중 하나는 할로겐 (특히 플로오르)이고, 다른 하나는 (C₁-C₄)알킬 (특히, 메틸)이되거나; 또는

G는 하기에 그려진 G^1' 및 G⁵ 로 구성된 군에서 선택된 기를 나타내고:

이때 Z¹ 및 Z² 는 각각 CH를 나타내거나, 또는 Z¹ 및 Z² 중 하나는 N을 나타내고, 그리고 다른 하나는 CH를 나타내고;

M은 CH 또는 N을 나타내고;

Q 및 Q'는 독립적으로 S 또는 O를 나타내고;

R⁵는 수소 또는 플로오르를 나타내고;

이때, 구체예 2) 내지 40)의 화학식(I)의 화합물에 대해 나타낸 선호물 또는 구체예(화합물 자체, 이의 염, 화합물 또는 이의 염을 포함하는 조성물, 화합물 또는 이의 염의 용도 등)는 화학식(I_CE)의 화합물에 필요에 따라(mutatis mutandis) 적용된다.

50) 본 발명은 또한 구체예 1), 2), 3) 또는 49)에 정의된 바와 같은 화학식(I)의 화합물에 추가적으로 관련되는데, 이때, G는 3-플루오르-4-메틸-페닐, 4-에톡시-페닐, 2,3-디하이드로-벤조[l,4]디옥신-6-일, 2,3-디하이드로-[l,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일, 2,3-디하이드로-[l,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-6-일, 3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[l,4]옥사진-6-일, 3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][l,4]옥사진-6-일, 3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[l,4]티아진-6-일 그리고 7-플루오르-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[l,4]티아진-6-일로 구성된 군에서 선택된 기를 나타낸다.

구체예 1) 내지 50)중 하나에 따른 화학식(I)의 화합물들에는 하나 또는 그 이상의 입체 또는 비대칭 중심 가령, 하나 또는 그 이상의 비대칭 탄소 원자를 포함할 수 있다. 화학식(I)의 화합물들은 따라서, 입체이성질체 혼합물로 존재하거나 또는 바람직하게는 순수 입체이성질체로 존재할 수 있다. 입체이성질체 혼합물은 당분야에 당업자에 공지된 방식으로 분리될 수 있다.

화합물, 염, 약리학적 조성물, 질병 또는 이와 유사한 것에 복수의 개념이 사용되었으나, 단수의 화합물, 염, 질병 또는 이와 유사한 것도 의미한다.

본 발명의 이들 화합물은 박테리아 및 박테리아-유사 유기체에 대항하여 특히 활성이 있다. 따라서, 이들은 이들 병인균에 의한 국소 및 전신 감염의 예방 및 화학요법용 인간 및 동물 약물에 적합할 뿐만 아니라, 스트렙토코커스 뉴모니에(Streptococcus pneumoniae), 헤모필러스 인플루엔자(Haemophilus influenzae), 모락셀라 카타르할리스(Moraxella catarrhalis), 스트렙토코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 엔테로코커스 페칼리스(Enterococcus faecalis), E. 페시움(faecium), E. 카젤리플라부스(casseliflavus), S. 에피데르미디스(epidermidis), S. 헤모리티쿠스(haemolyticus), 또는 펩토스테릅토코커스종(Peptostreptococcus spp .)에 의한 감염과 관련된 폐렴, 중이염, 부비강염, 기관지염 및 유양돌기염을 포함하는 세균 감염과 관련된 질환; 스트렙토코커스 피오게네스(Streptococcus pyogenes), Groups C 및 G 스트렙토코카이(streptococci), 코리네박테리움 디프테리아(Corynebacterium diphtheriae), 또는 악티노바실러스 헤모리티쿰(Actinobacillus haemolyticum)에 의한 감염과 관련된 인두염, 류마티즘열, 그리고 사구체신염; 미코플라즈마 뉴모니에(Mycoplasma pneumoniae), 레지오넬라 뉴모필리아(Legilla pneumophila), 스트렙토코커스 뉴모니에(Streptococcus pneumoniae), 헤모필러스 인플루엔자(Haemophilus influenzae), 또는 클라미디아 뉴모니에(Chlamydia pneumoniae)에 의한 감염과 연관된 호흡기관 감염; 베타-락탐, 반코마이신, 아미노글리코시드, 퀴놀론, 클로람페니콜, 테트라사이클린 및 마크로리드와 같은 공지의 항균물질 및 이에 국한되지 않은 항원 물질에 저항성 균주를 포함하여, S. 아우레우스(aureus), S. 헤모리티쿠스(haemolyticus), E. 페칼리스(faecalis), E. 페시움(faecium), E. 두란스(durans)에 의한 심장내막염 및 골수염을 포함하는 혈액 및 조직 감염; 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 코아굴라제(coagulase)-음성 스타필로코카이(가령, S. 에피데르미디스(epidermidis), S. 헤모리티쿠스(haemolyticus), 등), 스트렙토코커스 피오제네스(Streptococcus pyogenes), 스트렙토코커스 아갈락티에(Streptococcus agalactiae), 스트렙토코카이 Groups C-F (미소 콜로니 스트렙토코카이), 비리단스 스트렙토코카이, 코리네박테리움 미누티시뭄(Corynebacterium minutissimum), 클로스트리디움 종(Clostridium spp .), 또는 바르토넬라 헨셀레(Bartonella henselae)에 의한 감염 관련된단순 피부 및 연조직 감염 및 종기, 그리고 산욕열; 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 코아굴라제-음성 스타필로코커스 종, 또는 엔테로코커스 종(Enterococcus spp .)에 의한 감염과 연관된 단순 급성 뇨도관 감염; 요도염 및 자궁경관염; 클라미디아 트라코마티스(Chlamydia trachomatis), 헤오필러스 두크레이(Haemophilus ducreyi), 트레포니마 팔리둠(Treponema pallidum), 우레아플라스마 무레알리티쿰(Ureaplasma urealyticum), 또는 나이세리아 고노레아(Neiserria gonorrheae)에 의한 감염과 연관된 성전염 질환; S. 아우레우스(식중독 및 독소 쇼크 증후군), 또는 Groups A, B, 및 C 스트렙토코카이에 의한 감염과 관련된 독성 질환; 헬리코박터 피로리(Helicobacter pylori)에 의한 감염과 관련된 궤양; 보레리아 레쿠렌티스(Borrelia recurrentis)에 의한 감염과 연관된 전신 열병 증후군; 보레리아 부르고도르페리(Borrelia burgdorferi)에 의한 감염과 연관된 라임병(Lyme disease); 클라미디아 트라코마티스(Chlamydia trachomatis), 나이세리아 고노레에(Neisseria gonorrhoeae), S. 아우레우스(aureus), S. 뉴모니에(pneumoniae), S. 피오게네스(pyogenes), H. 인플루엔자(influenzae), 또는 리스테리아 종(Listeria spp.)에 의한 감염과 관련된 결막염, 각막염, 그리고 누낭염(dacrocystitis); 미코박테리움 아비움(Mycobacterium avium), 또는 미코박테리움 인트라셀룰라스(Mycobacterium intracellulars)에 의한 감염과 연관된 산재성(disseminated) 미코박테리움 아비움 복합(MAC) 질환; 미코박테리움 투베르쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis), M. 레프레(leprae), M. 파라투베르쿨로시스(paratuberculosis), M. 카나사시(kansasii), 또는 M. 첼로나이(chelonei)에 의한 감염과 관련된 감염; 캄필로박터 제주니(Campylobacter jejuni)에 의한 감염과 연관된 위장염; 크립토스포리디움 종(Cryptosporidium spp.)에 의한 감염과 관련된 장 프로토조아; 비리단스 스트렙토코카이에 의한 감염과 연관된 치성 감염; 보르데텔라 페르투시스(Bordetella pertussis)에 의한 감염과 관련된 지속적인 기침; 클로스트리디움 페르프린젠스(Clostridium perfringens) 또는 박테로이드 종(Bacteroides spp .)에 의한 감염과 관련된 가스 괴저; 그리고 헬리코박터 피로리(Helicobacter pylori) 또는 클라미디아 뉴모니아(Chlamydia pneumoniae)에 의한 감염과 관련된 아테롬성동맥경화증 또는 심혈관 질환용 인간 및 동물 약물에 특히 적합하다.

본 발명의 구체예 1) 내지 50)중 하나에 따른 화학식 I의 화합물은 대장균(E. coli), 클렙시엘라 뉴모니에(Klebsiella pneumoniae) 그리고 기타 엔테로박테리아시아, 아시네토박터 바우마니(Acinetobacter baumanii)를 포함하는 아세네토박터 종(Acinetobacter spp), 스테노트로포모나스 말토피리아(Stenothrophomonas maltophilia), 나이세리아 메닝지티디스(Neisseria meningitidis), 바실루스 세레우스(Bacillus cereus), 바실루스 안트라시스(Bacillus anthracis), 코리네박테리움 종(Corynebacterium spp .), 프로피오니박테리움 아세네스(프로피온ibacterium acnes) 및 박테로이드 종 과 같은 박테리아에 의해 매개되는 감염 치료용 약물 제조에 더 유용하다.

또한, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 클로스트리디움 디피시레(Clostridium difficile)에 의해 매개된 감염 치료용 약물 제조에 유용하다.

본 발명의 구체예 1) 내지 50)중 하나에 따른 화학식 I의 화합물은 플라스모디움 말라리아(Plasmodium malaria), 플라스모디움 팔시파룸(Plasmodium falciparum), 톡소플라스마 곤디(Toxoplasma gondii), 뉴모시스티스 카르니(Pneumocystis carinii), 트리파노조마 부르세이(Trypanosoma brucei) 및 레이쉬마니아 종(Leishmania spp)에 의한 프로토조아 감염 치료에 더 유용하다.

병인균의 본 내역은 단순한 예로 이해해야 하며, 어떠한 의미로든 이에 한정되지 않는다.

구체예 1) 내지 50)에 따른 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약리학적으로 수용가능한 염은 약물 준비에 이용될 수 있으며, 그리고 세균 감염 예방 또는 치료에 적합하다.

따라서, 본 발명의 한 측면은 세균 감염의 예방 또는 치료용 약물 제조를 위하여 구체예 1) 내지 50)중 하나에 따른 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약리학적으로 수용가능한 염의 용도에 관한 것이다.

따라서, 본 발명의 구체예 1) 내지 50)중 하나에 따른 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약리학적으로 수용가능한 염은 약물 준비에 이용될 수 있으며, 호흡기 감염, 중이염, 수막염, 피부 및 연조직 감염(단순 또는 복합), 폐렴(병원에서 얻은 폐렴 포함), 균혈증, 심장내막염, 복막내 감염, 위장 감염, 클로스트리디움 디피시레(Clostridium difficile) 감염, 요로 감염, 성접촉에 의한 감염, 이물질 감염, 골수염, 라임병, 국소 감염, 안과 감염, 결핵 및 국소 질환(가령, 말라리아)로 구성된 군에서 선택된 세균 감염의 치료 또는 예방, 그리고 특히 호흡기 감염, 중이염, 수막염, 피부 및 연조직 감염 (복합 또는 단순 감염), 폐렴(병원에서 얻은 폐렴 포함) 그리고 균혈증으로 구성된 군에서 선택된 세균 감염의 예방 또는 치료에 적합하다.

인간 뿐만 아니라, 돼지, 반추동물, 말, 개, 고양이 및 가금류와 같은 다른 종에서 구체예 1) 내지 50)중 하나에 따른 화학식 I의 화합물(또는 이의 약리학적으로 수용가능한 이의 염)을 이용하여 세균 감염을 치료할 수도 있다.

본 발명은 구체예 1) 내지 50)중 하나에 따른 화학식 I의 화합물의 약리학적으로 수용가능한 염, 조성물 및 제제에 관한 것이다.

구체예 1) 내지 50)중 하나에 따른 화학식 I의 화합물에 대한 임의의 언급은 이와 같은 화합물의 염(특히 약리학적으로 수용가능한 염)을 적절한 그리고 부형제로 지칭하는 것으로 이해해야 한다.

“약리학적으로 수용가능한 염”은 비독성, 무기 또는 유기산 또는 염기 첨가 염을 말한다. " Salts selection for basic drugs ", Int . J. Pharm . (1986), 33, 201-217을 참고한다.

본 발명에 따른 약리학적 조성물은 활성 물질로써 구체예 1) 내지 50)중 하나에 따른 화학식 I의 최소 하나의 화합물(또는 이의 약리학적으로 수용가능한 염) 그리고 선택적으로 캐리어 및/또는 희석제 및/또는 어주번트를 포함하며, 그리고 추가적으로 공지의 항생제도 포함할 수 있다.

상기에서 언급한 바와 같이, 본 발명의 범위는 구체예 1) 내지 50)중 하나에 따른 화학식(I)의 화합물 및 이의 염 그리고 이의 제제를 포함하는 치료요법적으로 유용한 물질로 구성된다.

구체예 1) 내지 50)중 하나에 따른 화학식 I의 화합물 및 이의 약리학적으로 수용가능한 염은 약물, 가령, 장 또는 장관외 투여용 약학 조성물 형태의 약물로 이용될 수 있다.

약학 조성물의 생산은 설명된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약리학적으로 수용가능한 염, 선택적으로 다른 치료요법적으로 가치가 있는 물질과 함께, 적절한 비-독성, 비활성, 치료요법적으로 양립가능한 고체 또는 액체 캐리어 물질, 그리고 원하는 경우 통상적인 약리학적 어주번트와 함께 생약 투여 형으로 당업자에 친숙한 방식으로 만들어질 수 있다(Remington , The Science and Practice of Pharmacy , 21st Edition (2005), Part 5, " Pharmaceutical Manufacturing " [ published by Lippincott Williams & Wilkins ]).

본 발명의 또 다른 측면은 환자에서 세균 감염을 예방 또는 치료하는 방법에 관한 것으로써, 이 방법은 구체예 1) 내지 50)중 하나에 따른 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약리학적으로 수용가능한 염의 약리학적 활성 양을 환자에 투여하는 것으로 구성된다.

더욱이, 구체예 1) 내지 50)중 하나에 따른 화학식(I)의 화합물들은 클리닝 목적, 가령, 외과 기구에서 미생물 또는 병인성 세균을 제거하거나 또는 방 또는 지역을 무균으로 만드는 목적에 이용될 수 있다. 이와 같은 목적을 위하여, 화학식(I)의 화합물들은 용액 또는 분무제에 포함될 수 있다.

온도에 대해 사용되지 않는 한, 수치 “X”앞에 붙은 “약(about)”은 X-X의10%부터 X+X의 10% 까지 정수를 말하며, 바람직하게는 X-X의 5%부터 X+X의 5% 까지 정수를 말한다. 온도의 경우에 특히, 온도 “Y”앞에 붙은 “약”은 Y-10℃부터 Y+10℃까지의 온도 범위를 말하며, 바람직하게는 Y-5℃ 내지 Y+5℃의 범위를 말한다. 게다가, 여기에서 사용된“실온(rt)”은 약 25℃의 온도를 지칭한다.

화학식 I의 화합물의 제조

약어 :

다음의 약어들은 명세서 및 실시예를 통하여 이용된다:

AcOH 아세트산

AD-mix α (DHQ)₂PHAL, K₃Fe(CN)₆, K₂CO₃ 그리고 K₂OsO₄.2H₂O

AD-mix β (DHQD)₂PHAL, K₃Fe(CN)₆, K₂CO₃ 그리고 K₂OsO₄.2H₂O

aq. 수성

Boc tert-부톡시카르보닐

n-BuLi n-부틸 리튬

t-BuOH tert-부탄올

Cbz 벤질옥시카르보닐

CDI 1,1'-카르보닐디이미다졸

d 일수(day)

DCM 디클로로메탄

DCC 디사이클로헥실카르보디이미드

DIBAH 디이소부틸알루미니움 하이드리드

DIPEA N,N-디이소프로필에틸아민

DMAP 4-디메틸아미노피리딘

DMF N,N-디메틸포름아미드

DMSO 디메틸술폭시드

DPEphos 비스(2-디페닐포스피노페닐)에테르

DPPA 디페닐 포스포릴 아지드

EA 에틸 아세테이트

EDC 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드

eq 당량

ESI 전자분무이온화(Electron Spray Ionisation)

Et 에틸

Ether 에테르

EtOH 에탄올

Et₃S1H 트리에틸시레인

CC 실리카겔상에 컬럼 크로마토그래피

h 시간

HATU (O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸-우라늄헥사플루오르포스페이트

Hept 헵탄

Hex 헥산

HOBT 하이드록시벤조트리아졸

KHMDS 헥사메틸디실아지드 칼륨

LiOtBu tert-부톡시드 리튬

Me 메틸

MeCN 아세토니트릴

MeOH 메탄올

min 분

Ms 메탄술포닐-(메틸-)(MsCl에서와 같이: 염화메탄술포닐)

MS 질량 스펙트로스코피

NaBH(OAc)₃ 트리아세톡시보로하이드라이드 나트륨

NaOMe 메틸레이트 나트륨

NMO N-메틸몰포린-N-옥시드

OAc 아세테이트

org. 유기

Pd/C 활성탄위에 팔라디늄

Pd(OH)₂/C 탄소상 디하이드록시드 팔라디늄

PPh₃ 트리페닐포스핀

Pyr 피리딘

quant. 정량적

Rochelles 염 타르트레이트 칼륨 나트륨

rt 실온

sat. 포화된

TBAF 테트라부틸 암모니움 플로오르화물

TBDMS tert-부틸디메틸실일

TBDPS tert-부틸디페닐실일

TBME tert-부틸메틸에테르

TEA 트리에틸아민

TEMPO 2,2,4,4-테트라메틸피페리딘-1-옥실

Tf 트리플루오르메탄술포닐 (-TfCl에서와 같이; 트리플로오르메탄술포닐 클로라이드)

Tf₂O 트리플루오로메탄술혼산 무수물

TFA 트리플루오르아세트산

THF 테트라하이드로퓨란

Ts p-톨루엔술포닐-(토실)(p-TsCl: p-톨루렌술포닐 클로라이드)

일반 합성 방법 :

일반 합성 방법 1: 알코올의 활성화

알코올 유도체는 -10℃ 내지 25℃ 범위에서 DCM, THF 또는 피리딘와 같은 용매내 TEA, DIPEA 또는 피리딘과 같은 유가 염기 존재하에 MsCl, TfCl 또는 TsCl와 반응된다. 대안으로, 알코올은 Ms₂O 또는 Tf₂O와 반응될 수도 있다. 아세톤과 같은 용매내 NaI 또는 NaBr과 활성화된 알코올의 반응에 의해 활성화된 중간생성물은 추가적으로 이에 상응하는 요오드 또는 브롬 유도체로 변형될 수도 있다.

일반 합성 방법 2: 알킬화:

아민 유도체는 0℃ 내지 +80℃ 사이 온도에서 THF, DMF 또는 DMSO와 같은 용매내 K₂CO₃와 같은 무기 염기 또는 TEA와 같은 유기 염기 존재하에, 반응식 알킬-L1, VI, XII 또는 XIV의 화합물(이때, L¹, L² 또는 L³는 OMs, OTf, OTs, Cl, Br 또는 I이 되며)과 반응된다. 더 상세한 내용은 Comprehensive Organic Transformations. A guide to Functional Group Preparations ; 2 nd Edition , R. C. Larock, Wiley - VC ; New York , Chich 에스테르, Weinheim , Brisbane , Singapore , Toronto, (1999). Section 아민s p.779를 참고하면 된다.

일반 합성 방법 3: 환원성 아미노화반응

1차 아민(1mmol) 및 알데히드 또는 케톤(1mmol)의 DCE/MeOH(1:1(10 mL))내에 용액은 하룻밤동안 rt에서 교반된다. NaBH₄(2-5 eq.)가 추가되며, 반응물은 추가 한 시간 동안 진행되도록 한다. 반응물은 DCM 및 aq. NH₄OH로 희석된다. org. 상은 물로 세척되고, MgSO₄ 상에서 건조되고 농축된다. 대안으로, 2차 아민(1 mmol) 및 알데히드 또는 케톤(1 mmol)의 DCE/MeOH (1:1(10 mL))의 용액은 NaBH(OAc)₃ (2 eq)으로 처리된다. 혼합물은 전환이 완료될 때까지 rt에서 교반된다. 반응물은 DCM 및 aq. NH₄OH로 희석된다. org. 상은 물로 세척되고, MgSO₄ 상에서 건조되고 농축된다.

일반 합성 방법 4: 아미드 커플링

-20℃ 내지 +60℃ 사이에서 DCM, MeCN 또는 DMF와 같은 건성 반양자성 용매내에서 DCC, EDC, HOBT, n-프로필포스포닌 사이클 무수물, HATU 또는 디-(N-숙시니미딜)-카르보네이트와 같은 활성화 물질 존재하에, 카르복실산은 아민과 반응된다(G. Benz in Comprehensive Organic Synthesis , B.M. Trost , I. Fleming , Eds ; Pergamon Press : New York (1991), vol . 6, p. 381). 대안으로, 카르복실산은 순수 또는 -20℃ 내지 +60℃ 사이에서 DCM와 같은 용매에서 옥살일 클로라이드 또는 티오닐 클로라이드와의 반응에 의해 이에 상응하는 염소산으로 전환됨으로써 활성화될 수 있다. 더욱이, 활성화 물질은 Comprehensive Organic Transformations . A guide to Functional Group Preparations; 2nd Edition, R. C. Larock, Wiley- VC; New York, Chichester, Weinheim, Brisbane, Singapore, Toronto, 1999. Section nitriles, carb옥시lic acids and 유도체s p.1941-1949에서 볼 수 있다.

일반 합성 방법 5 : cis - 디하이드록실화 ( d1Hydr옥시lation );

아세톤-물 또는 DCM-물 혼합물과 같은 수성 용매내 NMO와 같은 공-산화제(co-oxidant) 존재하에 오스미움 테트라옥시드 촉매량을 이용하여 상응하는 에틸렌 유도체의 디하이드록실화에 의해 디올이 수득된다. (Cha , J.K. Chem . Rev . (1995), 95, 1761-1795). Chem . Rev . (1994), 94, 2483에서 설명된 것과 같이, 물/2-메틸-2-프로판올 혼합물내에 메탄술폰아미드 존재하에 AD-믹스 α 또는 AD-믹스 β를 이용하여 키랄 cis-디올이 수득된다. 유도감(sense of induction)은 AD-혼합물, AD-믹스 α안에 디하이드로퀴닌-계 리간드 또는 AD-믹스 β안의 디하이드로퀴니딘-계 리간드내에 포함된 키랄 리간드에 의존된다.

일반 합성 방법 6: 에스테르 환원을 통한 알코올

에스테르는 -20℃ 내지 40℃ 범위내 온도에서 THF와 같은 용매내에서 LiBH₄ 또는 LiAlH₄와 같은 붕소 또는 알루미눔 수소화물 환원제로 환원된다. 대안으로, 에스테르 작용기는 -10℃ 또는 50℃ 범위의 온도에서 물에 알칼리 수산화물 가령, NaOH, KOH 또는 LiOH을 이용하거나 또는 THF 또는 MeOH와 같은 극성 양성자성 용매 또는 비양성자성 용매와 물 혼합물에서 이에 상응하는 산으로 가수분해된다. 생성된 카르복실산은 -10℃ 내지 40℃ 범위 온도에서 THF와 같은 용매내에서 BH₃.THF와 같은 보란 유도체를 이용하여 이에 상응하는 알코올로 추가 환원된다.

일반 합성 방법 7: 에스테르 환원을 통한 알데히드

에스테르는 -20℃ 내지 40℃ 사이에서 THF와 같은 용매내에서 벌크 하이드라이드 시약 DIBAH로 환원된다.

일반 합성 방법 8: 에스테르의 카르복실산으로의 가수분해

에스테르 측쇄가 선형 알킬인 경우, 가수분해는 통상적으로 0℃ 내지 +80℃ 사이 온도에서 물-디옥산 또는 물-THF 혼합물내에서 LiOH, KOH 또는 NaOH와 같은 알칼리 하이드록시드로 처리하여 실시된다. 에스테르 측쇄가 tert-부틸인 경우, 에테르 또는 THF와 같은 유기 용매내에서 가수분해는 순수 TFA 또는 희석된 TFA 또는 HCl에서 실행될 수도 있다. 에스테르 측쇄가 아릴기인 경우, 반응은 THF와 같은 용매에서 0℃ 내지 +50℃ 사이에 몰포린, 디메돈 또는 트리부틸틴 하이드하이드와 같은 II-알릴 양이온 소거물질 존재하에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라디움(O) 존재하에 실행된다. 에스테르 측쇄가 벤질인 경우, 반응은 MeOH, THF 또는 EA와 같은 용매내에서 Pd/C 와 같은 귀금속 촉매 존재하에 수소에서 실행된다. 산 보호기를 도입시키고, 이를 제거하기 위한 일반적인 방법 및 추가 전략은 Protecting Groups in Organic Synthesis 3 rd Ed ; 1999, 369-441; T.W. Greene , P.G.M. Wuts ; (Publisher: John Wiley and Sons , Inc ., New York , N.Y.)을 참고한다.

일반 합성 방법 9 : 아미노 보호기 제거:

벤질 카르바메이트는 귀금속촉매(가령, Pd/C 또는 Pd(OH)₂/C)하에 수소화분해반응(hydrogenolysis)에 의해 탈보호된다. Boc 기는 MeOH 또는 디옥산과 같은 유기 용매내에서 HCl 또는 DCM와 같은 용매에 순수 또는 희석된 TFA과 같은 산성 조건에서 제거되된다. 아민 보호 기를 제거하기 위한 추가적인 일반 방법들은 T. W. Greene , P.G.M. Wuts , Protecting Groups in Organic Synthesis , 3 rd Ed (1999), 494-653 ( Publisher : John Wiley and Sons , Inc ., New York , N.Y.)에서 설명되고 있다.

일반 합성 방법 10: 하이드록시 보호기의 제거

실일 에테르 기는 0℃ 내지 +40℃ 온도에서 THF내 TBAF 또는 0℃ 내지 +40℃ 사이 온도에서 MeCN내 HF와 같은 플로라이드 음이온 소스를 이용하여 제거되거나 또는 THF/MeOH내에서 AcOH 또는 MeOH내에 HCl과 같은 산성 조건을 이용하여 제거된다. TBDMS 및 TBDPS 기들을 제거하기 위한 추가 방법은 T. W. Greene , P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis , 3 rd Ed (1999), 133-139 and 142-143 respectively ( Publisher : John Wiley and Sons , Inc ., New York , N.Y.)에서 제공된다. 알코올 보호기를 제거하기 위한 추가 일반 방법은 T. W. Greene , P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis , 3 rd Ed (1999), 23-147 (Publisher: John Wiley and Sons , Inc ., New York , N.Y.)에서 설명되고 있다.

일반 합성 방법 11: 아지드에서 아민으로 환원

아지드는 MeOH 또는 EA와 같은 용매내에서 Pd/C와 같은 귀금속 촉매상에서 수소첨가된다. 분자내 불포화 이중 또는 삼중 결합이 포함된 경우, J. Med . Chem . (1993), 36, 2558-68에서 설명되는 것과 같이, 물 존재하에서 PPh₃를 이용하여 환원을 실행할 수 있다.

일반 합성 방법 12: 케탈 탈보호.

케탈은 MeOH, 희석된 aq. AcOH내에 희석된 aq. HCl과 같은 산성 조건하에, 또는 MeOH/물 또는 THF/물과 같은 물-용매 혼합물내에 Amberlite IR120H 또는 DOWEX 50W8과 같은 산성 수지를 이용하여 이에 대응하는 케톤으로 전환된다. 상기에서 언급된 일반 제법에 따라 수득된 화학식(I)의 화합물은 원하는 경우, 이의 염, 특히, 약리학적으로 수용가능한 염으로 전환될 수도 있다. 화학식(I)의 화합물이 거울상체 혼합물의 형태로 수득될 때마다, 거울상체는 당분야에 공지된 방법에 의해 분리될 수 있는데, 가령, 부분입체이성질체 염의 형성 및 분리에 의해 또는 bRegis Whelk-O1(R,R) (lOμm) 컬럼, Daicel ChiralCel OD-H (5-10 μm) 컬럼, 또는 Daicel ChiralPak IA (10 μm) 또는 AD-H (5μm) 컬럼과 같은 키랄 정체 상에서 HPLC에 의해 분리될 수 있다. 키랄 HPLC의 전형적인 조건은 분당 0.8 내지 150mL의 유속에서, 용리액 A (TEA, 디에틸아민과 같은 아민 존부하에 EtOH) 및 용리액 B (hex)의 등용매(isocratic) 혼합물이다.

일반 합성 방법 13: 알코올/알데히드의 산으로의 산화

알코올은 Comprehensive Organic Transformations . A guide to Functionnal Group Preparations; 2nd Edition, R. C. Larock, Wiley-VC; New York, Chichester, Weinheim, Brisbane, Singapore, Toronto, 1999에서 설명된 것과 같은 다양한 방법들에 의해 이에 상응하는 산으로 직접적으로 산화될 수 있다. 그중에서, TEMPO 존재하에 [비스(아세톡시)요오드]벤젠, Jones 시약(CrO₃/H₂SO₄), RuCl₃, KMnO₄ 또는 Pyr.H₂Cr₂O₇ 존재하에 NaIO₄가 흔히 사용된다.

알데히드는 Comprehensive Organic Transformations . A guide to Functionnal Group Preparations; 2nd Edition, R. C. Larock, Wiley- VC; New York, Chichester, Weinheim, Brisbane, Singapore, Toronto, 1999. Section nitriles, carb옥시lix acids and 유도체s p.1653-1655에서 설명된 다양한 방법들에 의해 이에 상응하는 산으로 산화될 수 있다. 그 가운데, 아세톤-물 혼합물내에서 KMnO₄ (Synthesis (1987), 85)또는 2-메틸-2-부텐 존재하에 2-메틸-2-프로판올내에 염화 나트륨(Tetrahedron (1981), 37, 2091-2096)이 흔히 이용된다.

일반 합성 방법 14: 알코올의 보호.

알코올은 실일 에테르 (통상 TBDMS 또는 TBDPS 에테르)로 보호된다. 알코올은 +10℃ 내지 +40℃ 범위내에 DCM 또는 DMF와 같은 용매내에서 이미다졸 또는 TEA와 같은 염기 존재하에 요구된 실일 클로라이드 시약(TBDMSCl 또는 TBDPSCl)과 반응된다. 기타 알코올 보호 기를 도입하기 위한 추가 전략은 T.W. Greene , P. G. M. Wuts , Protecting Groups in Organic Synthesis , 3 rd Ed (1999), 23-147 (Publisher: John Wiley and Sons , Inc ., New York , N.Y.)에서 설명된다.

일반 합성 방법 15: (이중 결합의 수소 첨가)

MeOH, EA 또는 THF와 같은 용매에 용해된 불포화된 유도체는 Pd/C 또는 Pd(OH)₂/C와 같은 귀금속 촉매상에서 또는 Raney Ni상에서 수소첨가된다. 반응 종료시에, 촉매는 걸려내고, 여과물은 감압하에서 기화된다. 대안으로, Pd/C와 수소 원으로 암모니움 포르메이트를 이용하여 촉매 이동 수소화반응(catalytic transfer hydrogenation)에 의해 실행될 수 있다.

일반 제법:

화학식(I)의 화합물의 제법:

화학식(I)의 화합물들은 하기에서 제공된 방법, 실시예 1에서 제공된 방법 또는 유사 방법들에 의해 제조될 수 있다. 최적의 반응 조건들은 특정 반응물 또는 이용된 용매에 따라 다양해질 수 있지만, 이와 같은 조건들은 통상의 최적화 과정에 의해 당업자에 의해 결정될 수 있다.

하기 단락 a) 내지 h)에서는 화학식(I)의 화합물들을 준비하는 일반 방법들이 설명된다. 복잡한 중간생성물 및 기본 빌딩 블록의 제법도 하기에서 설명된다. 하기 반응식을 통하여 반복적으로 이용된 일반 합성 방법은 이 단락 말단에 언급되고 설명된다. 다른 언급이 없으면, 일반(generic) 기들 및 정수 U, V, W, R¹, R², R³, R⁴, A, B, G 및 m은 화학식(I)에서 설명된 것과 같다. 이용된 기타 약어들은 실험 단락에서 정의된다. 일부 경우, R¹, R², R³, R⁴, A, B, W 및 G는 하기 반응에서 설명된 어셈블리와 맞지 않을 수 있고, 이럴 경우, 보호기(PG)의 사용이 필요할 것이다. 보호기의 사용은 당분야에 공지되어 있다. (" Protective Groups in Organic Synthesis", T.W. Greene , P.G.M. Wuts , Wiley - Interscience , 1999).

화학식(I)의 화합물은 하기에서 설명된 과정을 이용하여 본 발명에 따라 제조될 수 있다:

a) 화학식(II)의 화합물을 화학식(III)의 카르본산 유도체와 반응시키고;

이때, L⁰ 및 L⁰⁰ 는 모두 염소, OCCl₃, 이미다졸일 또는 숙시니미딜옥시를 나타내거나, 또는 L⁰ 는 염소를 나타내고, L⁰⁰는 OCCl₃를 나타낸다. 이 반응은 -30℃ 내지 +80℃ 온도 범위에서 TEA 또는 피리딘과 같은 유기 염기 존재하에 DCM 또는 THF와 같은 건 반양성자 용매내에서 실시되는게 바람직하다; 또는

b) 화학식(V)의 화합물로부터 생성된 음이온을 가지는 화학식(IV)의 화합물을

(V)

(IV) (이때, R은 알킬 또는 벤질임)

KHMDS 또는 리튬 tert-부티레이트와 같은 염기와 반응시키고; 또는

c) 화학식(VI)의 화합물(이때, L1은 염소 또는 브롬과 같은 할로겐 또는 OSO₂R^a기, 이때 R^a는 알킬, 톨일 또는 트리플루오로메틸임)을 일반 합성 방법 2에 따라 화학식(VII)의 화합물과 반응시키거나; 또는

d) 화학식(VIII)의 화합물을 일반 합성 방법 3에 따라 환원성 아민화 반응 조건하에 화학식(VII)의 화합물과 반응시키고; 또는

e) 화학식(IX)의 화합물(이때 R²는 H, OH 또는 NH₂임)을 일반 합성 방법 4에 따라 식(VII)의 화합물과 반응시키고, 또는

f) 화학식(X) 또는 (XI)의 화합물을 일반 합성 방법 2에 따라 화학식(XII)의 화합물과 반응시키고

이때, L²는 요오드 또는 브롬과 같은 할로겐 또는 OSO₂R^a 기를 나타내고, 이때, R^a는 알킬, 톨일 또는 트리플루오르메틸을 나타내고, q는 정수 1, 2 또는 3을 나타내거나; 또는

g) 화학식(XIII)의 화합물을 일반 합성 방법 2에 따라 화학식(XIV)의 화합물과 반응시키고

이때, L³는 요오드 또는 브롬과 같은 할로겐 또는 OSO₂R^a 기를 나타내고, 이때, R^a는 알킬, 톨일 또는 트리플루오르메틸을 나타내고, 또는

h) 화학식(XIII)의 화합물을 20℃ 내지 80℃ 사이에서 MeCN과 같은 유기 용매내에서 CsF 존재하에 화학식(XV)의 화합물과 반응시키고;

또는

i) 화학식(XXX)의 화합물을 화학식(XXXI)의 화합물과 반응시키고,

이때, X는 할로겐을 나타내고, 화학식(XXXI)의 화합물에서 M이 N인 경우, 반응은 NaH 존재하에서 실행될 수 있고, 그리고 이 반응은 2-옥사졸리디논 또는 아미드의 금속 촉매화된 N-아릴화반응에 대해 설명된 조건, 특히 Cs₂CO₃((Org. Lett. 2006, 8, 5609-5612) 존재하에 CuI 및 l,l,l-트리스(하이드록시메틸)에탄을 이용, 또는 K₃PO₄ 존재하에 Pd(OAc)₂ 및 DPEphos를 이용하여 실행될 수 있거나; 또는

j) 화학식(XXXII)의 화합물은 일반 합성 방법 10에 따라 탈보호되고;

또는

k) 화학식(XXXIII)의 화합물(이때, M은 N 또는 CH이며, Q는 O 또는 S이며, PG⁰는 4-메톡시벤질, 2,4-디메톡시벤질 또는 3,4-다메톡시벤질과 같은 기를 나타내며, 이에 의해 탈호보는 TFA 또는 세리움 암모니움 질산염으로 처리하여 실행될 수 있다.

화학식(I)의 화합물(이때 “---”는 없음)은 EtOH와 같은 용매내에서 Pd/C와 귀금속 촉매상에서 또는 NaBH₄를 이용하여 화학식(I)의 화합물(이때 “---”는 결합)의 수소첨가에 의해 수득될 수 있다. 대안으로, 하기에서 설명된 적절한 중간생성물은 상기에서 설명된 것과 같이 환원되고, 상기 a) 내지 k)의 방법에 따라 화학식(I)의 화합물로 전환될 수 있다.

화학식(II)의 화합물의 제법:

화학식(II)의 화합물은 화학식(IV)의 화합물을 화학식(XVI)의 아민과 반응시켜 수득될 수 있다.

화학식(IV)의 화합물의 제법:

화학식(IV)의 화합물은 일반 합성 방법 5에 따라 화학식(XVII)의 화합물의 cis-디하이드록실화에 이어, 일반 합성 방법 1 및 염기성 조건하에 에폭시드 형성에 따라 1차 알코올 기능기의 메실화 또는 토시화에 의해 수득될 수 있다.

화학식(XVII)의 화합물은 하기 과정 1에서 설명된 것과 같이 수득될 수 있다.

과정 1

화학식(XVII)의 화합물(이때, A는 -CH₂-CH₂-CH₂-NH-*을 나타냄)은 일반 합성 방법 3에 따라 화학식(Ia)의 알릴 아민으로 화학식(VIII)의 알데히드의 환원성 아민화에 의해 수득될 수 있다. 화학식(XVII)의 화합물(이때, A는 -CH₂-CH(R²)-CO-NH-*을 나타냄)은 일반 합성 방법 4에 따라 화학식(Ia)의 알릴 아민으로 화학식(IX)의 산 사이에 아미드 커플링에 의해 수득될 수 있다. 화학식(XVII)의 화합물(A는 -CH₂-CH(R²)-CH₂-NH-*를 나타냄)은 일반 합성 방법 3에 따라 화학식 XI)의 아민으로 아크로레인(Ib)의 환원성 아민화에 의해 수득될 수 있다. 화학식(XVII)의 화합물(이때, A는 -CH(R³)-CH₂-N(R⁴)-CH₂-*이며, R³ 및 R⁴는 함께 메틸렌 브릿지를 형성함)은 일반 합성 방법 2에 따라 화학식(Ic)의 요오드 유도체로 화학식(XIII)의 화합물을 치환시켜 수득될 수 있다. 대안 조건은 DMF와 같은 용매내에 NaH, K₂CO₃ 또는 Ag₂CO₃이다(예를 들면, Heteroat . Chem ., 17, 2006, 280-288, Bioorg . Med . Chem. Lett .,16, 2006, 658-662 or J. Heterocycl . Chem ., 42, 2005, 883-888).

화학식(VI), (VIII) 및 (IX)의 화합물의 제법:

화학식(VI), (VIII) 및 (IX)의 화합물들은 하기 과정 2에 따라 수득될 수 있다.

과정 2에서, R은 알킬 또는 벤질을 나타내고, PG는 Cbz 또는 Boc와 같은 아미노 보호기를 나타내고, L¹은 OH, 브롬과 같은 할로겐 또는 OSO₂R^a(이때 R^a는 메틸, 트리플오르메틸 또는 톨일임)을 나타낸다.

화학식(IIb)의 화합물들은 화학식(IIa)의 아크릴 에스테르 유도체상에서 화학식(XIII)의 유도체를 CsF 촉매된 첨가에 의해 수득될 수 있다. 이들 에스테르들은 일반 합성 방법 6에 따라 직접적으로 또는 화학식(VIII)의 알데히드를 통하여 화학식(VI)(이때 L¹은 OH임)의 대응 알코올로 환원될 수 있다. 일반 합성 방법 1에 따라 화학식(VI)(이때 L¹은 OH임)의 알코올은 대응 메실레이트, 프리플레이트, 토실레이트 또는 할로게나이드(L¹= OMs, OTf, OTs, Br, Cl 또는 I)으로 변형될 수 있다. 화학식(IX)(이때 R²는 H임)의 화합물들은 일반 합성 방법 8에 따라 화학식(IIb)의 에스테르의 가수분해에 의해 수득될 수 있다. 화학식(IX)(이때 R²는 NH₂임)의 화합물들은 화학식(IIc)의 아크릴 에스테르 유도체상에 화학식(XIII)의 유도체의 CsF 촉매화된 첨가 후, 일반 합성 방법 8에 따라 대응 에스테르의 가수분해로 대응 카르복실산으로 만들고, 일반 합성 방법 9에 따라 아미노 보호기를 제거함으로써, 수득될 수 있다.

특히, U와 W는 각각 N을 나타내고, V는 CH를 나타내고, R^1b는 메틸을 나타내는 경우, 화학식(VIII)의 화합물은 화학식(VIIIg)의 화합물의 산화에 의해 준비될 수 있는데,

이때 산화는 Swern 조건 및 이와 유사한 조건(가령, DIPEA 와 같은 염기 존재하에 DMSO내 Pyr.SO₃ 복합체)를 이용하여 실행될 수 있다.

유사하게, 특히 U와 W는 각각 N을 나타내고, V는 CH를 나타내고, R^1b는 메틸을 나타내는 경우, 화학식(IX)의 화합물은 에스테르 가수분해 및 필요한 경우, 화학식(VIIIf)의 화합물의 아미노 또는 하이드록시 보호기의 제거에 의해 준비될 수 있다.

이때, R^2a는 H, NHPG⁷ 또는 OPG⁸을 나타내고, R⁴는 알킬 또는 벤질을 나타낸다.

화학식(X) 및 (XI)의 화합물 제법

화학식(X) 및 (XI)의 화합물들은 하기 과정 3에서 설명된 것과 같이 준비될 수 있다.

과정 3에서, PG² 및 PG³는 Boc 또는 Cbz와 같은 서로 독립적인 아미노 보호기를 나타내고, X^a는 할로겐을 나타내고, L4는 SO₂CF₃를 나타내고, 그리고 R은 알킬 또는 벤질을 나타낸다.

화학식(XI)의 화합물들은 화학식(XIII)의 유도체를 화학식(IIIa)의 중간생성물과 반응시킨 후, 화학식(IIIb)의 중간생성물의 아미노 보호기를 제거하여 수득될 수 있다. 화학식(X)의 화합물들은 화학식(XIII)의 유도체를 일반 합성 방법 2에 따라 tert-부틸 3-요도드-1-아제티딘카르복실레이트(IIIc)로 알킬화시킨 후, 일반 합성 방법 9에 따라 화학식(IIId)의 중간생성물의 아미노 보호기를 제거하여 수득될 수 있다.

대안으로, 화학식(IIId)(이때, V는 CH이며, 그리고 W는 N임)의 화합물은 US 5,245,037에 유사하게 80 내지 150℃ 사이에서 K₂CO₃와 같은 염기 존재하에 화학식(IIIf)의 아제티딘 유도체로 반응됨으로써 공지의 화학식(IIIe)의 니트로 유도체로부터 수득될 수 있다. 니트로 유도체는 환원(Pd/C 상에서 수소첨가)에 의해 그리고 알킬 글리옥실레이트와 반응으로 대응 아민 유도체로 전환될 수 있다. 화학식(IIId)(이때 V는 CH이며, W는 CH임)의 화합물은 염기성 조건하에 고리 개방, 카르복실산 기능의 에스테르화, 그리고 화학식(IIIj)의 대응 프리플레이트의 형성등의 일련의 과정에 의해 화학식(IIIi)의 유도체로부터 수득될 수 있다. 이들 트리플레이트는 그 다음 Tetrahedron Letters (2003), 44(22), 4207-4211 와 유사하게, 화학식(IIIf)의 아제티딘 유도체와 반응되어, 화학식(IIId)의 대응 유도체가 제공된다.

특히, U와 W가 각각 N을 나타내고, V는 CH를 나타내고, R^1b는 메틸을 나타내는 경우, 화학식(XI)의 화합물은 화학식(VIIIf)의 화합물의 보호기를 제거함으로써 준비될 수도 있다.

이때, R^2a는 H, NHPG⁷ 또는 OPG⁸를 나타내고, 그리고 PG⁷는 Cbz, Fmoc 또는 Boc와 같은 아미노 보호기를 나타낸다.

화학식(VII), (XII), (XIV) 및 (XV)의 화합물의 제법

화학식(VII), (XII), (XIV) 및 (XV)의 화합물들은 하기 과정 4에 따라 준비될 수 있다.

과정 4

과정 4에서, PG⁵는 TBDMS, TBDPS와 같은 알코올 보호기를 나타내고; Y는 O 또는 N-PG⁶를 나타내고; PG⁶는 Cbz 또는 Boc와 같은 아미노 보호기를 나타내고; L²는 OH, OPG⁵, 할로겐 (가령, 브롬) 또는 OSO₂R^a를 나타내고, 이때 R^a는 메틸, 트리플로오르메틸 또는 톨일을 나타내고; 그리고 q는 정수 1, 2 또는 3을 나타낸다.

화학식(IVa)의 공지의 에폭시드는 화학식(V)의 카르바메이트로부터 생성된 음이온과의 반응에 의해(“화학식(I)의 화합물의 제법” 부분 b) 참고) 화학식(XII)(이때 L²는 OPG¹을 나타냄)의 대응 옥사졸리디논으로 변환될 수 있다. 알코올 보호기는 일반 합성 방법 10에 따라 제거될 수 있고, 중간생성물 알코올은 일반 합성 방법 1에 따라 화학식(XII)(L²는 할로겐 또는 OSO₂R^a를 나타내고, 이때 R^a는 메틸, 트리플로오르메틸 또는 톨일을 나타냄)의 대응 화합물로 변환될 수 있다. q가 1인 경우, 대응하는 활성화된 알코올은 아지드 나트륨과 반응 및 일반 합성 방법 10에 따라 대응 아민으로 환원후에 화학식(VII)의 대응 아민으로 전환될 수 있다. 화학식(VII)의 아민은 일반 합성 방법 4에 따라 아크릴산으로 반응됨으로써 화학식(XV)의 아미드로 변환될 수 있다. 화학식(XIV)의 아미드(이때 B=CO)는 화학식(IVc)(이때 Y는 O 또는 N-Boc임)의 공지의 산과 화학식(VII)의 아민의 반응, 이어서 일반 합성 방법 12에 따라 산 처리, 및 일반 합성 방법 1에 따라 메실레이트, 토실레이트, 트리플레이트 또는 할로겐화물과 같은 1차 알코올의 활성화에 의해 수득될 수 있다. 화학식(XIV)의 화합물(이때 B는 CH₂임)은 일반 합성 방법 3에 따라 화학식(IVd)의 공지 알데히드를 화학식(VII)의 아민으로 환원성 아민화시키고, 일반 합성 방법 12에 따라 산 처리, 및 일반 합성 방법 1에 따라 메실레이트, 토실레이트, 트리플로오르메탄술포네이트(트리플레이트) 또는 할로겐화물과 같은 1차 알코올의 활성화에 의해 수득될 수 있다.

화학식(XIII)의 화합물의 제법

화학식(XIII)(이때 R^1b는 H임)의 2-퀴노론 및 퀸옥살린-2-온 유도체는 시판되는 것을 이용하거나 또는 WO 2006/134378에 따라 준비될 수 있다. 화학식(XIII)의 2-퀴노론 나프티리딘-2-온 및 퀸옥살린-2-온 유도체(이때, R^lb는 (C₁-C₃)알킬이다)는 Gazzetta Chimica Italiana (1967), 97(7), 1061-75, WO 2006/112464 및 WO 2006/134378에 유사하게 준비될 수 있다.

화학식(XVI)의 화합물 제조:.

화학식(XVI)의 G-NH2의 유도체는 시판되는 것을 이용하거나 또는 하기 과정 5에서 설명된 것과 같이 화학식(Va)의 공지의 벤질 알코올로부터 수득될 수 있다.

과정 5

화학식(Va)의 공지의 벤질 알코올은 일반 합성 방법 13에 따라 대응하는 카르복실산으로 산화될 수 있다. 생성된 화학식(Vb)의 카르복실산은 40℃ 내지 100℃ 사이에서 t-BuOH 존재하에 디페닐포스포릴 아지드와 반응되어, 화학식(Vc)의 카르바메이트가 제공될 수 있다. 일반 합성 방법 9에 따라 화학식(XVI; G-NH₂)의 화합물들이 수득된다.

화학식(XXX)의 화합물의 제조

화학식(XXX)의 중간생성물은 화학식(IV)의 에폭시드를 아지드 나트륨과 반응시키고, 귀금속 촉매 가령 Pd/C상에서 수소첨가시키고, CbzCl 또는 Boc₂O로 대응 카르바메이트로 전환시켜 수득될 수 있다. 그 다음 NaH와의 반응에 의해 옥사졸리디논 고리가 형성될 수 있다.

화학식(XXXI)의 화합물들의 제조

화학식(XXXI)의 유도체는 시판되는 것을 이용하거나(가령, G = G⁵, M = N, Q' = O 및 X = Cl: CAS 337463-99-7; G = G⁵, M = CH, Q' = S 및 X = Cl: CAS 6376-70-1; G = G⁵, M = CH, Q' = 0 및 X = Cl: CAS 7652-29-1) 또는 공지 문헌에 따라 수득될 수 있다(가령, 7-클로로-1,8-나프티리딘-2(lH)-온의 경우 J. Org . Chem . (1990), 4744-59 ).

화학식(XXXI)의 특정 화합물 6-클로로-4H-피리도[3,2-b][l,4]티아진-3-온은 과정 6에 설명된 것과 같이 수득될 수 있다.

과정 6

WO 2008/065198에 따라 준비된 화학식(VIa)의 브롬 유도체는 브로모아세틸 브롬화물과 반응될 수 있고, 생성된 화학식(VIb)의 유도체는 NaOMe 존재하에 티오아세테이트 나트륨과 반응하여, 6-클로로-4H-피리도[3,2-b][l,4]티아진-3-온이 제공된다.

화학식(XXXII)의 화합물 제조

화학식(XXXII)의 중간생성물은 화학식(IIIB)의 화합물의 하이드록시기의 보호(과정 3 참고), 일반 합성 방법 9에 따른 아미노 보호기의 제거, 그리고 일반 합성 방법 2에 따라 화학식(XII)(이때 q는 1임)의 중간 생성물과 반응등의 일련의 과정에 의해 수득될 수 있다.

화학식(XXXIII)의 화합물의 제조

화학식(XXXIII)의 화합물들은 하기 과정 7에 요약된 것과 같이 준비될 수 있다.

과정 7

과정 7에서, X¹과 X²는 독립적으로 브롬 또는 염소와 같은 할로겐을 나타내고, 그리고 PG^O는 (4-메톡시페닐)메틸, (2,4-디메톡시페닐)메틸 또는 (3,4-디메톡시페닐)메틸을 나타낸다.

화학식(VIIa)의 화합물은 화학식(XXXI)(이때 G는 G⁵이며, X는 X¹임)의 화합물은 Cs₂CO₃와 같은 염기 존재하에 화학식 PG⁰-X²의 할로겐화물로 알킬화되어 수득된다. 화학식(XXXIII)의 화합물은 화학식(XXX)의 화합물을 화학식(VIIa)의 화합물과 반응시켜, “화학식(I)의 화합물 제조” 부분의 i)부분과 유사하게 수득될 수 있다.

특정 출발 화합물의 제조

화학식(Ic)의 중간생성물은 3-하이드록시 아제티딘과 4-브로모-부-l-텐을 반응시키고, [일반 합성 방법 1]에 따라 알코올 기능기를 메실레이트로 활성화시키고, 그리고 아세톤내에서 NaI과 반응시켜 수득되거나 Heterocycles (2002), 56(1-2), 433-442.와 유사하게 시판되는 2,3-디브로모-1-프로판아민과 호모벤질 브롬화물로부터 수득될 수 있다.

화학식(IIc)의 엔아민(이때 R은 Me이고, PG는 Boc 또는 Cbz임)은 시판된다(CAS 55477-80-0 및 21149-17-7).

화학식(IIIa)의 클로로알코올 유도체(이때 PG는 Boc 또는 Cbz 임)는 시판된다(CAS 641617-19-8, 641617-18-7 및 415684-05-8).

화학식(IIIc)의 화합물은 시판된다(CAS 254454-54-1).

화학식(IIIi)의 화합물은 시판되는 것을 이용하거나(R¹=MeO: CAS 531-59-9) 또는 EP 185319 (가령, R¹ = F: CAS 71428-25-6)에 따라 준비될 수 있다.

화학식(IIIe)의 니트로 유도체는 시판된다(가령, R¹= OMe, U = CH 및 Xa = Br: CAS 98447-30-4; R¹ = OMe, U = N 및 Xa = Br: CAS 3442996-05-5; R¹ = F, U = CH 및 Xa = Br: CAS 700-36-7; R¹ = Cl, U = N 및 Xa = Cl: CAS 58602-02-1).

화학식(IIIf)의 아제티딘은 시판된다. (가령, PG¹ = Cbz 또는 Boc: CAS 112257-20-2 및 193269-78-2).

화학식(IVa)의 에폭시드는 시판되는 것을 이용하거나(q = 1, PG¹ = TBDMS: CAS 78906-15-7) 공지 과정에 따라 준비된다(가령, q = 3, PG¹ = TBDMS: EP 518672; q = 2, PG¹ = TBDMS: WO 2007/144423).

화학식(IVb)의 화합물들은 시판된다(Y = NBoc: CAS 127589-93-9; Y = O: CAS 5736-03-8).

화학식(IVc)의 화합물들은 시판된다(Y = O: CAS 5736-06-1; Y = NH: CAS 159585-65-6).

화학식(Va)의 알코올은 시판되는 것을 이용하거나 또는 WO 03/087098, WO 02/056882 및 WO 2007/071936에 따라 준비된다.

화학식 (VIIIf), (VIIIf) 및 (VIIIg)의 화합물들은 하기 과정 8에 요약된 것과 같이 제조된다.

과정 8

과정 8에서, X^a는 염소와 같은 할로겐을 나타내고, R은 -(CH₂)₃-OPG⁷ 또는 -CH2-(CHR^2a)-COOR⁴를 나타내고, R^2a는 H, -OPG⁸ 또는 -NHPG⁹을 나타내고, R4 는 알킬 또는 벤질을 나타내고, PG⁷ 및 PG⁸는 각각 TBDMS와 같은 하이드록시 보호기를 나타내고, PG⁹는 Cbz, Fmoc 또는 Boc와 같은 아미노 보호기를 나타낸다.

따라서, 화학식(VIIIa)의 화합물은 화학식(VIIIb) 또는 (VIIIc)의 중간생성물과 반응하여 화학식(VIIId)(이때 R은 -(CH₂)₃-OPG⁷ 또는 -CH2-(CHR^2a)-COOR⁴임)의 화합물이 제공된다. 화학식(VIIId)의 화합물은 화학식(VIIIe)의 대응 디아미노 유도체로 환원될 수 있다. 상기 디아미노 유도체는 알킬 피루베이트와 반응하여, 화학식(VIIIf) 또는 (VIIIf′)의 피리도[2,3-b]피라진-3-온 유도체가 제공된다. 화학식(VIIIf)의 화합물은 탈보호되어, 화학식(VIIIg)의 화합물이 제공된다.

화학식(VIIIf)의 화합물은 과정 8a에 요약된 것과 같이 준비될 수 있다.

과정 8a

과정 8a에서, X^a는 염소와 같은 할로겐을 나타내고, R^2a는 H, OPG¹¹ 또는 NHPG¹²를 나타내고, PG11은 TBDMS과 같은 하이드록시 보호기를 나타내고, PG¹⁰ 및 PG¹²는 각각 Cbz, Fmoc 또는 Boc와 같은 아미노 보호기를 나타낸다.

따라서, 화학식(VIIIa)의 화합물들은 화학식(VII1H)의 중간생성물과 반응되어, 화학식(VIIIi)의 화합물이 제공된다. 화학식(VIIIi)의 화합물들은 화학식(VIIIj)의 대응 디아미노 유도체로 환원될 수 있다. 이와 같은 디아미노 유도체들은 알킬 피루베이트와 반응되어, 화학식(VIIIf)의 피리도[2,3-b]피라진-3-온 유도체가 제공된다.

화학식(VIIIb), (VIIIc) 및 (VII1H)의 중간생성물은 시판되는 것을 이용하거나(가령, 3-아미노-N-[(페닐메톡시)카르보닐]-L-아라닌 tert-부틸 에스테르), 또는 문헌에 따라 수득될 수 있다(가령, (2S)-3-아미노-2-[[(tert-부틸)디메틸실일]옥시]-프로파논산 메틸 에스테르: Bioorg . Med . Chem . Lett . (2008), 18(3), 1058-1062; N-[(2S)-3-아미노-2-[[(tert-부틸)디페닐실일]옥시]프로필]-카르바민산tert-부틸 에스테르: J. Am . Chem . Soc . (2008), 130(6), 1836-1838).

본 발명의 특정 구체예들은 다음의 실시예를 통해 설명되며, 실시예들은 임의의 방식으로던 실시예의 범위로 한정하지 않고 본원 발명을 더 상세하게 설명한다.

실험 부분

모든 온도는 ℃로 명시된다. 화합물들은 ¹H-NMR (300 MHz) (Varian Oxford); 또는 ¹H-NMR (400 MHz) (Bruker Advance 400)로 특징화된다. 화학적 변이는 사용된 용매에 대해 ppm으로 제시된다; 다중성: s = singlet, d = doublet, t = triplet, q = quadruplet, p = pentuplet, hex = hexet, hep = heptet, m = multiplet, br = broad, 결합 상수는 Hz로 제공된다. 대안으로, 화합물들은 LC-MS (Sciex API 2000 with Agilent 1100 Binary Pump with DAD and ELSD 또는 Agilent quadrupole MS 6140 with Agilent 1200 Binary Pump, DAD and ELSD); TLC (TLC- plates from Merck, 실리카 겔 60 F254); 또는 융점으로 특징화된다. 화합물들은 실리카 겔 6OA상에서 크로마토그래피에의해 정제된다. CC에 이용된 NH₄OH는 25% aq이다.

HPLC는 신속한 해리 Zorbax SB Cl 8 (1.8 μm) 컬럼, 또는 신속한 해리 Zorbax Eclipse Plus Cl 8 (1.8 μm) 컬럼과 같은 정지상위에서 실행된다. HPLC의 전형적 조건은 분당 0.8 내지 5mL 속도에서 용리액 A (5 mmol/L 암모늄 포름산염 존부하에, 물:아세토니트릴 95:5과 0.1% 포름산)와 용리액 B (5 mmol/L 암모늄 포름산염 존부하에, 아세토니트릴:물 95:5과 0.1% 포름산)의 그라디언트이다. 라셈체는 상기 설명된 것과 같이, 이들의 거울상체로 분리될 수 있다. 키랄 HPLC의 바람직한 조건은 다음과 같다: ChiralPak AD (4.6 x 250 mm, 5 μm) 컬럼, 실온, 유속 e.q 분당 0.8mL, 용리액 A (eg.0.1% 디에틸아민 존재하에 EtOH) 및 용리액 B (Hex)의 등용매 혼합물이용.

과정:

과정 A: 에폭시드 개방

에폭시드 (1 mmol)와 아민 (1 mmol)의 EtOH/H2O (9:1, 1 내지 5 mL)의 용액은 12시간 동안 80℃에서 가열된다. 휘발성 물질은 감압하에서 제거되고, 잔류물은 CC에 의해 크로마토그래피로 정제된다. 에폭시드에 TBDMS 기가 포함된 경우, 반응은 3 eq. LiClO₄ 존재하에 MeCN에서 실행될 수 있다.

과정 B: CDI 로 옥사졸리디논 형성

아미노 알코올 (1 mmol) 및 CDI (1-2 eq.)의 THF (2 mL) 용액은 반응이 완료될 때까지 50℃에서 가열된다. 혼합물은 EA (20 mL)와 물 (2O mL)사이에 분할되고, org. 상은 소금물(2O mL)로 세척되고, MgSO₄ 상에서 건조되고 농축된다.

과정 C: 아민의 Cbz -보호:

아민 (1 mmol), sat. aq. NaHCO₃ (2 mL) 및 아세톤 (2 mL)의 혼합물은 Cbz-Cl (1.05 eq.)으로 한방울씩 처리된다. CO₂ 방출이 중단된 후, 혼합물은 EA와aq. 중탄산염 사이에 분할되고, org. 층은 MgSO₄ 상에서 건조되고 농축되었다.

과정 D: 메실레이트의 형성:

알코올 (4 mmol)의 DCM (20 mL) 용액은 0℃로 냉각되었다. DIPEA (1.2 eq.) 및 MsCl (1.1 eq.)이 첨가되었고, 혼합물은 1시간 동안 0℃에서 교반되었다. 혼합물은 DCM으로 희석되었고, 물로 세척되었다. org. 상은 MgSO₄ 상에서 건조되고 농축되어, 무색 고체로 된 원하는 메실레이트가 제공되었고, 이는 추가 정제없이 다음단계에 이용되었다.

과정 E: Boc 탈보호:

Boc-보호된 아민 (1 mmol)은 DCM (5 mL)에 용해되고, TFA (2 mL)으로 처리되었다. 혼합물은 1시간 동안 실온에서 교반되었고, 진공에서 농축되고, DCM/NH₄OH에서 취하였다. org. 층은 물로 세척되고, MgSO₄ 상에서 건조되고 농축된다. 반응은 Et₃S1H 존재하에서 선택적으로 실행된다.

과정 F: 실일에테르 제거:

실일에테르 (4 mmol)의 THF (10 mL) 용액은 TBAF 용액(THF 내에 1M, 1 eq.)으로 처리되었다. 용액은 반응이 완료될 때까지 2시간 동안 0℃에서 교반되었고, 실온에서 1-12시간 동안 교반되었고, 그 다음 물과 EA가 첨가되었다. aq. 상은 EA로 추출되었다. 복합된 org. 층들은 소금물로 세척되었고, MgSO₄ 상에서 건조되고, 여과되고, 감압하에서 농축되었다. 잔류물은 에테르/EA로부터 결정화되어, 원하는 알코올이 제공된다.

과정 G: 글리시딜 부티레이트와 Cbz -보호된 아민으로부터 옥사졸리디논 :

Cbz-보호된 아민 (10 mmol, 과정 C에 따라 준비됨)의 THF (60 mL) 용액은 -78℃로 냉각된후 n-BuLi (핵산내 2.5M 용액, 1.2 eq.)이 점적되었다. 혼합물은 1시간 동안 -78℃에서 교반되었고, 그 다음 -15℃로 데웠다. 이 온도에서, (S 또는 R)-글리시딜 부티레이트(1.2 eq.)가 점적되었다. 혼합물은 하룻밤동안 실온에서 교반되었다. Cs₂CO₃ (주걱 끝으로)이 첨가되었고, 그리고 완전히 전환될때까지 40℃에서 혼합물을 가열시켰다. 혼합물은 EA로 희석되었고, sat. NH₄Cl 용액 및 물로 세척되었다. org. 층은 MgSO₄ 상에서 건조되고, 감압하에서 농축되었고, CC에 의해 정제되었다. 대안으로, 반응은 실온에서 3 eq.의 LiOtBu/DMF로 실행될 수 있다.

과정 H: 아크릴레이트상에서 Michael 첨가

퀴노리논 유도체 (3.5 mmol)의 MeCN (7 mL) 용액은 요구된 아크릴레이트 유도체 (1 eq.) 및 CsF (0.1 eq.) 존재하에 재환류되었다. 반응 혼합물은 EA (35 mL)로 희석되었고, 그리고 물 (40 mL)로 추출되었다. org. 층은 EA로 역세척되었고, 복합된 org. 층들은 MgSO₄ 상에서 건조되고, 감압하에서 기화되었다. 잔류물은 다음 단계에서 이와 같이 사용되었다.

과정 I: 환원성 아민화반응

1차 아민 (1 mmol) 및 알데히드 또는 케톤 (1 mmol)의 DCE/MeOH 1:1 (10 mL) 용액은 실온에서 하룻밤동안 교반된다. NaBH₄ (2-5 eq.)가 첨가되고, 반응은 추가 한시간 동안 진행되도록 한다. 반응물은 DCM 및 aq. NH₄OH으로 희석된다. org. 상은 물로 세척되고, MgSO₄ 상에서 건조되고 농축된다.

과정 J: 에스테르로부터 알데히드 형성

에스테르 (1.46 mmol)의 톨루엔 (22 mL) 용액은 -78℃로 냉각되고, 그리고 DIBAH (2.6 mL, 4.38 mmol, 3 eq., 톨루엔 용액에서 ~1.7M )으로 점적처리되었다. 혼합물은 이 온도에서 2시간 동안 추가 교반되었고, Rochelles 염 (sat. 용액, 4 mL)을 점적시켜 반응을 억제시켰다. 반응 혼합물은 실온에 도달하도록 두었다. 용액은 EA (20 mL)으로 희석시키고, sat. Rochelles 염 (15 mL) 용액으로 처리되었다. org. 상이 분리되었고, aq. 층은 EA로 추출되었다. 복합된 org. 층들은 sat. Rochelles 염 (15 mL) 용액으로 세척되었고, MgSO₄ 상에서 건조되고, 여과되고, 감압하에서 농축되었다. 정제안된 산물은 CC에 의해 정제되었다.

과정 K: 에스테르 가수분해

에스테르 (304 mg) 용액은 4N HCl 디옥산(7.5 mL; 2:1) 혼합물에서 7시간 동안 50℃에서 교반되었다. 용액은 EA (20 mL) 및 물 (20 mL)로 희석되었다. 두 개 상이 분리되었고, aq. 층은 EA (20 mL)로 세척되었다. 복합된 org. 층들은 소금물 (20 mL)로 세척되었고, MgSO₄ 상에서 건조되고, 여과되고, 감압하에서 농축되었으며, 다음 단계에서 이용되었다.

과정 L: 프로필포스포닌 무수물을 이용한 아미드 커플링:

DIPEA (0.124 mL, 0.75 mmol, 3 eq.), 산 (0.25 mmol, 1 eq.) 그리고 아민 (70 mg, 0.25 mmol, 1 eq.)의 DMF (2 mL) 용액은 T3P (프로필포스포닌 무수물 용액 -50% /EA, 0.162 mL, 0.275 mmol, 1.1 eq.)으로 한방울씩 처리되었다. 반응 혼합물은 실온에서 6시간 동안 교반되었고, EA (2 mL)와 물 (2 mL)로 희석되었고, 여과되었다. 정제안된 산물은 물, EA/MeOH(1:2)로 저작되었고, 여과되었다. 고체는 DCM/에테르 (1:1) 및 에테르로 차례로 세척되었고, HV하에서 건조되어, 원하는 아미드가 제공되었다.

과정 M: 아민의 알킬화반응

아민 (0.5 mmol), 메실레이트 또는 요오드화물 (0.5 mmol) 그리고 DIPEA (1.2 eq.)의 DMSO (3 mL) 용액은 24시간 동안 70℃에서 가열되었다. 혼합물은 EA와 물 사이에서 분할되었다. org. 층은 물과 소금물로 세척되었고, MgSO₄ 상에서 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 잔류물은 CC에 의해 정제되었다.

실시예의 제법

중간생성물의 제조 :

중간생성물 A: (R)-5-아미노메틸-3-(2,3-디하이드로-벤조[l,4]디옥신-6-일)- 옥사조리딘-2-온:

A.i. (S)-3-(2,3- 디하이드로 - 벤조[l,4]디옥신 -6-일)-5- 하이드록시메틸 - 옥사조리딘-2-온:

표제 화합물은 과정 G에 따라 (2,3-디하이드로-벤조[l,4]디옥신-6-일)-카르바민산 벤질 에스테르 (3.O g, 10.5 mmol) 및 부티레이트 (1.98 g, 1.2 eq.)로부터 준비되었다. 산출량은 1.09 g (41%; 베이지색 고체)이다.

¹H NMR (DMSO d6) δ: 7.13 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 2.5, 8.9 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.16 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.70-4.50 (m, 1H), 4.30-4.10 (m, 4H), 4.10-3.90 (m, 1H), 4.80-4.70 (m, 1H), 4.70-4.60 (m, 1H), 4.60-4.50 (m, 1H).

A. ii . 메탄술폰산 (S)-3-(2,3- 디하이드로 - 벤조 [1,4] 디옥신 -6-일)-2-옥소- 옥사조리딘-5-일메틸 에스테르:

이 화합물은 과정 D에 따라 중간생성물 A.i (1g, 4 mmol)로부터 준비되었다. 산출량은 1.26 g (97%; 무색 고체)이었다. 이 중간생성물은 추가 정제없이 다음 단계에 이용되었다. MS (ESI, m/z): 329.8 [M+H⁺].

A. iii . (S)-5- 아지도메틸 -3-(2,3- 디하이드로 - 벤조 [1,4] 디옥신 -6-일)- 옥사조리딘-2-온:

중간생성물 A.ii (1.26 g, 3.8 mmol)의 DMF (20 mL) 용액은 NaN₃ (0.3 g, 1.2 eq.)로 처리되고, 혼합물은 80℃에서 하룻밤동안 가열되었다. 혼합물은 냉각되었고, 에테르와 물 사이에 분할되었다. org. 상은 물과 소금물로 세척되었고, MgSO₄ 상에서 건조되고 농축되어, 원하는 아지드가 무색 고체 (0.95 g, 90% 산출량)로 수득되었다. MS (ESI, m/z): 277.1 [M+H⁺].

A. iv . (R)-5- 아미노메틸 -3-(2,3- 디하이드로 - 벤조[l,4]디옥신 -6-일)- 옥사조리딘-2-온:

중간생성물 A.iii (0.95 g, 3.4 mmol)의 EtOH/THF (1:1, 4O mL) 용액은 2시간 동안 H₂ 1기압하에서, Pd(OH)₂ (0.18 g, 0.1 eq.)상에서 수소첨가되었다. 촉매는 여과로 걸러내었고, 여과물은 진공에서 농축되어, 무색 고체로 된 원하는 아민 (0.62 g, 72% 산출량)이 수득되었다.

¹H NMR (DMSO d6) δ: 7.12 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 2.5, 8.9 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.60-4.50 (m, 1H), 4.30-4.10 (m, 4H), 3.99 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.79 (dd, J = 6.5, 8.8 Hz, 1H), 3.90-3.75 (m, 2H). MS (ESI, m/z): 251.0 [M+H⁺].

중간생성물 B: 6-(( R )-5- 아미노메틸 -2-옥소- 옥사조리딘 -3-일)-4 H - 벤조[l,4]티아진-3-온:

B.i. (R)-3- 클로로 -2- 하이드록시 -프로필)- 카르바민산 tert -부틸 에스테르:

이 중간생성물 (25.6 g, 45% 산출량)은 (R)-에피클로로히드린(25 g, 270 mmol)을 출발물질로 하여 문헌(Org. Process Research and Development (2003), 7, 533-546) 에 따라 준비되었다.

¹H NMR (CDCl₃) δ: 4.95 (br, 1Η), 4.00-3.80 (m, 1Η), 3.60-3.50 (m, 2Η), 3.50-3.35 (m, 2H), 3.30-3.20 (m, 1H), 1.42 (s, 9H).

B. ii . (R)-1- 옥시라닐메틸 - 카르바민산 tert -부틸 에스테르:

NaOMe (1.9 g, 34.9 mmol)은 중간생성물 B.i (3.66 g, 17.4 mmol)의 MeOH 용액에 첨가되었다. 혼합물은 1시간 동안 실온에서 교반되고, 진공에서 농축되고, 물과 에테르사이에 분할되었다. org. 층은 sat.NH₄Cl 용액으로 세척되며, MgSO₄ 상에서 건조되고 농축되어, 무색 오일로 된 표제 에폭시드(1.38 g, 45% 산출량)가 수득되었다.

¹H NMR (DMSO d6) δ: 4.71 (br, 1 H), 3.52 (m, 1 H), 3.21 (m, 1 H), 3.08 (m, 1 H), 2.77 (m, I H), 1.42 (s, 9H).

B. iii . [(S)-2- 하이드록시 -3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2H- 벤조 [l,4] 티아진 -6-일아미노)-프로필]-카르바민산 tert-부틸 에스테르:

이 아미노 알코올은 중간생성물 B.ii (0.78 g, 4.5 mmol) 및 6-아미노-4H-벤조[l,4]티아진-3-온 (0.68 g, 4.5 mmol)으로부터 출발하여 과정 A에 따라 합성된다. 이 화합물은 CC (hex/EA 2:1, 1:1, 1:2)후에, 베이지색 포말(1.08 g, 68% 산출량)로 분리되었다.

MS (ESI, m/z): 354.2 [M+H⁺].

B. iv . [(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2H- 벤조 [1,4] 티아진 -6-일)- 옥사조리딘-5-일메틸]-카르바민산 tert-부틸 에스테르:

이 화합물은 과정 B에 따라 B.iii (1.5 g, 4.2 mmol) 및 CDI (0.78 g, 1.1 eq.)로부터 수득되었다(반응이 완성되도록 하기 위해 NaH (1 eq.)가 첨가되었고, 교반은 실온에서 하룻밤 동안 지속되었다). 화합물은 CC (hex/EA 1:2)에 의해 정제되어, 분홍색 포말로 된 표제 옥사졸리디논 (0.61 g, 38% 산출량)이 제공되었다.

¹H NMR (DMSO d6) δ: 10.56 (s, 1 H), 7.30 (m, 2 H), 7.18 (m, 1 H), 7.08 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1 H), 4.66 (m, 1 H), 4.02 (m, 1 H), 3.73 (dd, J = 8.8, 6.2 Hz, 1 H), 3.40 (s, 2H), 3.30-3.20 (m, 2H), 1.34 (s, 9 H).

B. v. 6-((R)-5- 아미노메틸 -2-옥소- 옥사조리딘 -3-일)-4H- 벤조 [1,4] 티아진 -3-온:

중간생성물 B.iv (0.6 g, 1.58 mmol)의 Boc기는 과정 E에 따라 제거되었다. 표제 아민은 베이지색 포말 (0.37 g, 85% 산출량)로 분리되었다.

MS (ESI, m/z): 280.2 [M+H ++ η].

중간생성물 C: 메탄술폰산 ( S )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 벤조[l,4]옥사진-6-일)-옥사조리딘-5-일메틸 에스테르:

C.i 6-[(S)-3-( tert -부틸-디메틸- 시레닐옥시 )-2- 하이드록시 - 프로필아미노 ]- 4H-벤조[l,4] 옥사진-3-온:

tert-부틸-디메틸-((5)-l-옥시라닐메톡시)-시레인 (commercial; 10.0 g, 53 mmol)의 MeCN (16O mL) 용액에 LiClO₄ (16.9 g, 159 mmol)가 첨가되었다. 6-아미노-4H-벤조[l,4]옥사진-3-온 (시판용; 8.72 g, 53.1 mmol)이 첨가되었고, 혼합물은 6시간 동안 50℃에서 교반되었다. 용매는 진공에서 제거되었고, 잔류물은 CC (DCM/MeOH/NH₄OH 1000:25:2 -> 1000: 100:2)에 의해 정제되어 옅은 갈색 포말로 된 표제 화합물(10.24 g, 55% 산출량)이 수득되었다.

MS (ESI, m/z): 353.3 [M+H⁺].

C. ii . 6-[(S)-5-( tert -부틸-디메틸- 시레닐옥시메틸 )-2-옥소- 옥사조리딘 -3-일]-4H-벤조[l,4] 옥사진-3-온:

중간생성물 Ci (10.24 g, 29 mmol) 및 CDI (9.71 g, 58.1 mmol)의 THF (140 mL) 용액은 2시간 동안 50℃에서 가열되었다; 혼합물은 진공에서 농축되어, EA와 물 사이에 분할되었다. org. 층은 소금물로 세척되었고, MgSO₄ 상에서 건조되고 감압하에서 농축되었다. 잔류물은 에테르로 저작되어, 표제 중간생성물(노르스름한 고체)(6.30 g, 57% 산출량)가 수득되었다. MS (ESI, m/z): 379.2 [M+H⁺].

C. iii . 6-((S)-5- 하이드록시메틸 -2-옥소- 옥사조리딘 -3-일)-4H- 벤조 [1,4] 옥사진-3-온:

중간생성물 C.ii (6.3O g, 16.6 mmol)의 THF (20 mL) 현탁액은 0℃에서 TBAF (IM in THF, 16.6 mL)로 처리되었다. 황색 용액은 3시간 동안 0℃에서 교반되었고, 물과 EA 사이에 분할되었다. aq. 상은 EA (3x)로 추출되었다. 복합된 org. 층들은 소금물로 세척되었고, MgSO₄ 상에서 건조되고, 여과되고, 감압하에서 농축되었다. 정제안된 산물은 EA로 저작되어, 표제 중간생성물(무색 고체)(3.49 g, 79% 산출량)이 수득되었다. MS (ESI, m/z): 265.5 [M+H⁺].

C. iv . 메탄술폰산 (S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2H- 벤조 [1,4] 옥사진-6-일)-옥사조리딘-5-일메틸 에스테르:

중간생성물 C.iii (2.44 g, 9.23 mmol)의 DCM (50 mL) 용액은 0℃로 냉각되었다. DIPEA (3.58 g, 3 eq.) 및 Ms-Cl (1.27 g, 1.2 eq.)이 첨가되었고, 혼합물은 0℃에서 1시간 동안 교반되었다. 혼합물은 DCM으로 희석되었고, 물로 세척되었다. org. 상은 MgSO₄ 상에서 건조되고 농축되었다. 잔류물은 CC (DCM/MeOH 1000:50:4)에 의해 정제되어, 표제 화합물(회백색 고체 형태로)(1.40 g, 44% 산출량)가 수득되었다.

¹H NMR (DMSO d6) δ: 10.72 (s, 1H), 7.29 (dd, J = 2.1, 0.6 Hz, 1H), 6.94 (m, 2H), 4.95 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.49 (m, 2H), 4.11 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 3.73 (m, 2H), 3.23 (s, 3H).

MS (ESI, m/z): 343.2 [M+H⁺].

중간생성물 D: ( RS )- 메탄술폰산 2-[2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 벤조[l,4]티아진-6-일)-옥사조리딘-5-일]-에틸 에스테르:

D.i. ( RS )-6-[4-( tert -부틸-디메틸- 시레닐옥시 )-2- 하이드록시 - 부틸아미노 ]- 4H-벤조[l, 4]티아진-3-온:

이 화합물은 (RS)-tert-부틸-디메틸-(2-옥시라닐-에톡시)-시레인 (4 g, 20 mmol, Heterocycles (1987), 25(1), 329-32에 따라 준비됨) 및 6-아미노-4H-벤조[l,4]티아진-3-온 (4 g, 20 mmol)의 EtOH/물 9:1 (14O mL)로부터 출발하여 과정 A에 따라 수득되었다. 이 화합물은 CC (DCM/MeOH/NH₄OH 1000:50:4)에 의해 정제되어, 갈색 오일 (2.2 g, 29% 산출량)이 수득되었다.

MS (ESI, m/z): 383.2 [M+H⁺].

D. ii . ( RS )-6-{5-[2-( tert -부틸-디메틸- 시레닐옥시 )-에틸]-2-옥소- 옥사조리딘-3-일}-4H-벤조[l,4]티아진-3-온:

과정 B에 따라, 표제 중간생성물은 중간생성물 D.i로부터 수득되었고, CC(DCM/MeOH/NH₄OH 1000:50:4)후에, 오렌지색 고체 (1.53 g, 65% 산출량)로 분리되었다.

MS (ESI, m/z): 409.4 [M+H⁺].

D. iii . ( RS )-6-[5-(2- 하이드록시 -에틸)-2-옥소- 옥사조리딘 -3-일]-4H- 벤조[l,4]티아진-3-온:

이 화합물은 과정 F에 따라, 중간생성물 D.ii (1.50 g, 3.67 mmol)로부터 준비되었다. 잔류물은 에테르/EA로부터 재결정화되어, 표제 중간생성물(베이지색 고체 형태로)(730 mg, 68% 산출량)이 수득되었다.

MS (ESI, m/z): 295.1 [M+H⁺].

D. iv . ( RS )- 메탄술폰산 2-[2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2H- 벤조[l,4]티아진-6-일)-옥사조리딘-5-일]-에틸 에스테르:

이 화합물은 과정 D에 따라 중간생성물 D. iii (700 mg, 2.34 mmol)로부터 수득되었다. 황색 잔류물이 CC (DCM/MeOH/NH₄OH 1000:50:4)에 의해 정제되어, 베이지색 고체로 된 표제 중간생성물(795 mg, 90% 산출량)이 수득되었다.

MS (ESI, m/z): 373.1 [M+H⁺].

중간생성물 E: 6-(( S )-5- 요오드메틸 -2-옥소- 옥사조리딘 -3-일)-4 H - 벤조[l,4]티아진-3-온:

E.i. 6-[(S)-3-( tert -부틸-디메틸- 시레닐옥시 )-2- 하이드록시 - 프로필아미노 ]-4H-벤조[l,4] 티아진-3-온:

tert-부틸-디메틸-((S)-l-옥시라닐메톡시)-시레인 (commercial; 13.0 g, 69 mmol)의 MeCN (22O mL) 용액에 LiClO₄ (22 g, 207 mmol). 6-아미노- 4H-벤조[l,4]티아진-3-온 (시판용; 11.45 g, 64 mmol)가 첨가되었고, 혼합물은 6시간 동안 50℃에서 교반되었다. 용매는 진공에서 제거되었고, 잔류물은 CC (DCM/MeOH/NH₄OH 1000:25:2 -> 1000: 100:2)에 의해 정제되어, 표제 화합물(옅은 갈색 포말 형태)(11.16 g, 44% 산출량)가 수득되었다.

MS (ESI, m/z): 353.3 [M+H⁺].

E. ii . 6-[(S)-5-( tert -부틸-디메틸- 시레닐옥시메틸 )-2-옥소- 옥사조리딘 -3-일]-4H-벤조[l,4]티아진-3-온:

중간생성물 E.i (11.16 g, 30 mmol) 및 CDI (5.57 g, 33 mmol)의 THF (13O mL) 용액은 2시간 동안 50℃에서 가열되었다; 이 혼합물은 진공에서 농축되었고, EA 및 물 사이에 분할되었다. 일부 결정화된 산물은 여과되었고, H₂O 및 EA로 세척되어, 5.21 g의 고체가 수득되었다. org. 층은 소금물로 세척되었고, MgSO₄ 상에서 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 잔류물은 CC (DCM/MeOH 1000:50:4)에 의해 정제되어 추가로 무색 고체 2.28 g(총 7.49 g, 63% 산출량)가 수득되었다.

MS (ESI, m/z): 379.2 [M+H⁺].

E. iii . 6-((S)-5- 하이드록시메틸 -2-옥소- 옥사조리딘 -3-일)-4H- 벤조 [l,4] 티아진-3-온:

중간생성물 E.ii (11.49 g, 29.1 mmol)의 THF (30 mL) 용액은 0℃에서 TBAF (THF내 1M, 29.1 mL)로 처리되었다. 황색 용액은 0℃에서 3시간 교반되었고, 그 다음 물과 EA 사이에 분할되었다. 일부 결정화된 산물은 여과되었고, H₂O 와 EA로 세척되어, 6.49 g의 고체가 수득되었다. aq. 상은 EA (3x)로 추출되었다. 복합된 org. 층들은 소금물로 세척되었고, MgSO₄ 상에서 건조되고, 여과되고, 감압하에서 농축되었다. 정제안된 산물은 EA로 저작되어, 1.23 g (전체적으로 7.72 g의 회백색 고체, 95% 산출량)이 수득되었다.

MS (ESI, m/z): 265.5 [M+H⁺].

E. iv . 톨루엔-4-술폰산 (S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2H- 벤조[l,4]티아진-6-일)-옥사조리딘-5-일메틸 에스테르:

중간생성물 E.iii (3.22 g, 11.5 mmol) 및 DMAP (1.40 g, 11.5 mmol)의 DCM (80 mL) 용액은 0℃로 냉각된 후, TEA (4.6 mL, 33.3 mmol) 및 TsCl (2.19 g, 11.5 mmol)의 DCM (15 mL) 용액이 첨가되었다. 혼합물은 실온에서 하룻밤동안 교반되었고, 물이 첨가되었다. 생성된 고체는 여과되었고, 건조되어, 베이지색 고체로 된 표제 화합물(4.19 g, 84% 산출량)이 수득되었다.

MS (ESI, m/z): 435.2 [M+H⁺].

E.v. 6-((S)-5- 요오드메틸 -2-옥소- 옥사조리딘 -3-일)-4H- 벤조[1,4]티아진 -3-온:

중간생성물 E.iv (4.19 g, 9.64 mmol) 및 NaI (5.78 g, 38.57 mmol)의 아세톤 (70 mL) 현탁액은 5시간 동안 재환류시켰다. 용매는 기화시켰고, 잔류물은 물/DCM으로 추출되었다. 이에 따라, 원하는 산물이 옅은 베이지색 고체 (3.4O g; 90% 산출량)로 침전되었다.

MS (ESI, m/z): 391.1 [M+H⁺].

중간생성물 F : 7-플루오르-6-(( S )-5- 요오드메틸 -2-옥소- 옥사조리딘 -3-일)- 4H-벤조[1,4] 티아진-3-온:

F. i. 6-아미노-7-플루오르-4H- 벤조[l,4]티아진 -3-온:

Starting from l,5-디플루오르-2,4-디니트로-벤젠 (5 g)으로부터 시작하여, 문헌에서 설명된 과정에 따라(Biosci. BiotechnoL, Biochem. 1994, 58, 788), 표제 아니린이 베이지색 고체 (2 g, 55% 산출량)로 분리되었다.

¹H NMR (DMSO-d6) δ: 10.28 (s, 1 Η), 6.94 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.31 (s, 2H).

F. ii . 7-플루오르-6-((S)-5- 클로로메틸 -2-옥소- 옥사조리딘 -3-일)-4H- 벤조[l, 4] 티아진-3-온:

중간생성물 Fi (I g, 5.05 mmol) 및 (5)-에피클로로히드린(0.4 ml)으로부터 출발하여, 과정 A와 B에 따라, 표제 중간생성물은 갈색 고체 (380 mg, 30% 산출량)로 분리되었다.

MS (ESI, m/z): 317.1 [M+H⁺].

F. iii 7-플루오르-6-((S)-5- 요오드메틸 -2-옥소- 옥사조리딘 -3-일)-4H- 벤조[1,4] 티아진-3-온:

중간생성물 F.ii (0.38 g, 1.5 mmol)의 2-부타논 sat. 용액을 환류(3 mL)에서 NaI로 처리되고, 2일밤에 걸쳐 환류(80℃)에서 가열되었다. 혼합물은 실온으로 냉각되었고, 감압하에서 농축되었고, 물로 침지시키고, 5분간 활발하게 교반시키고, 여과시켰다. 침전된 산물은 CC (Hept/EA 1:1, EA/MeOH 9:1)에 의해 정제되어, 390 mg (80% 산출량)의 베이지색 고체가 수득되었다.

MS (ESI, m/z): 409.1 [M+H⁺].

중간생성물 G: ( S )-3-(2,3- 디하이드로 - 벤조[l,4]디옥신 -6-일)-5- 요오드메틸 -옥사조리딘-2-온:

G.i. (S)-3-(2,3- 디하이드로 - 벤조 [1,4] 디옥신 -6-일)-5- 하이드록시메틸 - 옥사조리딘-2-온:

(2,3-디하이드로-벤조[l,4]디옥신-6-일)-카르바민산 벤질 에스테르 (13.0 g, 45.6 mmol)의 THF (220 mL) 용액은 -78℃으로 냉각 된 후, n-BuLi (29.5 mL의 2.36M 용액, Hex, 1.1 eq.)이 점적되었다. 혼합물은 1시간 동안 -78℃에서 교반되었고, 그 다음 -15℃로 데웠다. 이 온도에서, (S)-글리시딜 부티레이트 (7.37 g, 1.1 eq.)가 점적되었다. 혼합물은 하룻밤동안 실온에서 교반되었다. Cs₂CO₃ (주걱의 끝)이 첨가되었고, 전환이 완료될 때까지 40℃에서 가열되었다. 혼합물은 EA로 희석되었고, sat. aq. NH₄Cl 및 물로 세척되었다. org. 층은 MgSO₄ 상에서 건조되고 농축되었다. 잔류물은 CC (Hex/EA 2:1, 1:1)에 의해 정제되어, 회색 고체로 된 표제 중간생성물(7.04 g, 62% 산출량)이 수득되었다.

G. ii . 메탄술폰산 (S)-3-(2,3- 디하이드로 - 벤조[l,4]디옥신 -6-일)-2-옥소- 옥사조리딘-5-일메틸 에스테르:

중간생성물 G.i (7.0 g, 27.9 mmol)의 DCM (140 mL) 용액은 0℃로 냉각되었다. DIPEA (5.7O mL, 1.2 eq) 및 MsCl (2.4O mL, 1.1 eq)가 첨가되었고, 혼합물은 0℃에서 1시간 동안 교반되었다. 혼합물은 DCM으로 희석되었고, 물로 세척되었다. org. 상은 MgSO₄ 상에서 건조되고 농축되어, 무색 고체로 된 표제 중간생성물(9.0 g, 98% 산출량)이 수득되었다.

MS (ESI, mix): 330.3 [M+H⁺].

G. iii . (S)-3-(2,3- 디하이드로 - 벤조 [1,4] 디옥신 -6-일)-5- 요오드메틸 - 옥사조리딘-2-온:

중간생성물 G.ii (9.0 g, 27.3 mmol) 및 NaI (16.4 g, 4 eq.)의 아세톤 (15O mL) 혼합물은 20시간 동안 환류에서 가열되었다. 용매는 기화되었고, 잔류물은 물/DCM로 추출되었다. org. 층은 소금물로 세척되고, MgSO₄ 상에서 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 잔류물은 에테르/EA로 저작되어, 회백색 고체로 된 표제 중간생성물(6.91 g, 70% 산출량)이 수득되었다.

¹H NMR (CDCl₃) δ: 7.07 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 6.98 (dd, J = 9.1, 2.6 Hz, 1 H), 6.85 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 4.68 (m, 1 H), 4.24 (s, 4 H), 4.10 (t, J = 9.1 Hz, 1 H), 3.72 (dd, J = 9.1, 5.9 Hz, 1 H), 3.46 (m, 1 H), 3.33 (m, 1 H). MS (ESI, m/z): 362.2 [M+H⁺].

중간생성물 H: 메탄술폰산 2-[( R )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 벤조[1,4] 티아진-6-일)-옥사조리딘-5-일] -에틸 에스테르

H.i. Tert -부틸-디메틸-((R)-2- 옥시라닐 - 에톡시 )- 시레인 및 (2S)-4-( tert -부틸-디메틸-시레닐옥시)-부탄-1,2-디올:

표제 중간생성물은 Kishi et al. Org. Lett. 2005, 7, 3997 (중간생성물 S2-3)과 유사하게, (RS)-tert-부틸-디메틸- (2-옥시라닐-에톡시)-시레인 (J. Org. Chem. 2008, 73, 1093에 따라 준비됨)의 가수분해 역학 해리를 통하여 준비되었다. 두가지 화합물이 CC (Hept/EA 2:1)후에 분리되었다:

제 1 용리 화합물: tert-부틸-디메틸-((R)-2-옥시라닐-에톡시)-시레인 (무색 오일, 25.3 g, 48% 산출량). ¹H NMR (CDCl₃) δ: 3.77 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.04 (m, 1H), 2.78 (m, 1H), 2.51 (dd, J = 5.0, 2.9 Hz, 1H), 1.74 (m, 2H), 0.90 (d, J = 0.6 Hz, 9H), 0.06 (s, 6H).

제 2 용리 화합물: (2S)-4-(tert-부틸-디메틸-시레닐옥시)-부탄-l, 2-디올 (무색 오일, 24.9 g, 43% 산출량).¹H NMR (CDCl₃) δ: 3.89 (m, 3H), 3.62 (s, 1H), 3.53 (m, 1H), 3.42 (br. s, 1H), 2.29 (m, 1H), 1.70 (m, 2H), 0.90 (s, 9H), 0.09 (s, 6H).

H. ii . 6-[(R)-4-( tert -부틸-디메틸- 시레닐옥시 )-2- 하이드록시 - 부틸아미노 ]- 4H-벤조[l,4] 티아진-3-온:

6-아미노-4H-벤조[l,4]티아진-3-온 (10.68 g, 59.3 mmol; 시판용) 및 tert-부틸-디메틸-((R)-2-옥시라닐-에톡시)-시레인 (Η.i에서 설명된 것과 같이, 12.0 g, 59.3 mmol)의 9-1 EtOH/H₂O(320 mL) 용액은 2일간 80℃에서 가열되었다. 혼합물은 감압하에서 농축되었다. 잔류 출발 아니린은 에테르/MeOH 첨가후, 여과에 의해 제거될 수 있다. 산물이 포함된 모액은 감압하에서 농축되어, 갈색 오일로 된 표제 중간생성물(18.8 g, 83% 산출량)이 수득되었고, 다음 단계에 이용되었다.

MS (ESI, m/z): 383.2 [M+H⁺].

H. iii . 6-{(R)-5-[2-( tert -부틸-디메틸- 시레닐옥시 )-에틸]-2-옥소- 옥사조리딘-3-일}-4H-벤조[l,4] 티아진-3-온:

중간생성물 H.ii (23.5 g, 49.1 mmol) 및 CDI (9.57 g, 1.2 eq.)의 THF (250 mL) 용액은 하룻밤 동안 50℃에서 가열되었다. 혼합물은 감압하에서 농축되었고, EA와 물 사이에 분할되었다. aq. 층은 EA로 1회 이상 추출되었고, 복합된 org. 층들은 MgSO₄ 상에서 건조되고, 농축되었다. 잔류물은 CC (DCM/MeOH/NH₄OH 1000:50:4)에 의해 정제되어, 무색 고체로 된 표제 중간생성물(8.4 g, 42% 산출량)이 수득되었다.

MS (ESI, mix): 409.3 [M+H⁺].

H. iv . 6-[(R)-5-(2- 하이드록시 -에틸)-2-옥소- 옥사조리딘 -3-일]-4H- 벤조 [1, 4] 티아진-3-온:

중간생성물 H.iii (8.4 g, 20.6 mmol)의 THF (50 mL) 용액은 0℃에서 TBAF (THF내 1M 용액, 24.7 mL, 1.2 eq.)로 처리되었다. 용액은 0℃에서 6시간 동안 교반되었다. 혼합물은 물과 EA사이에 분할되었고, aq. 상은 EA (3x)로 추출되었다. 복합된 org. 층들은 물과 소금물로 세척되었고, MgSO₄ 상에서 건조되고 농축되었다. 잔류물은 에테르/EA로 저작되어, 회백색 고체로 된 표제 중간생성물이 수득되었다(4.79 g, 79% 산출량).

MS (ESI, m/z): 295.5 [IVB-H+].

H. v. 메탄술폰산 2-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2H- 벤조[l,4]티아진-6-일)-옥사조리딘-5-일]-에틸 에스테르:

중간생성물 H.iv (4.7 g, 16.0 mmol) 및 DIPEA (7.54 mL, 2.9 eq.)의 무수물 DCM (80 mL) 용액은 0℃로 냉각되었고, MsCl (1.50 mL, 1.2 eq.)로 한 방울씩 처리되었다. 생성 혼합물은 0℃에서 1시간 동안 교반되었다. 물과 DCM이 첨가되었고, 상들이 분리되었다. org. 층은 MgSO₄ 상에서 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 잔류물은 CC (DCM/MeOH/NH₄OH 1000:50:4)에 의해 정제되어, 회백색 고체로 된 표제 중간생성물(5.80 g, 98% 산출량)이 수득되었다.

MS (ESI, m/z): 373.4 [M+H⁺].

중간생성물 I: 메탄술폰산 2-[( S )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 벤조 [1,4] 옥사진-6-일)-옥사조리딘-5-일]-에틸 에스테르:

I.i. 톨루엔-4-술폰산 (S)-4-( tert -부틸-디메틸- 시레닐옥시 )-2- 하이드록시 -부틸 에스테르:

(2S)-4-(tert-부틸-디메틸-시레닐옥시)-부탄-l,2-디올 (23.9 g, 108 mmol, H.i의 제 2 용리 화합물) 및 DMAP (2.65 g, 0.2 eq.)의 DCM (80 mL) 용액(0℃로 냉각됨)에 TEA (43.8 mL, 2.9 eq.) 및 p-TsCl (20.7 g, 1 Iq)의 DCM (15 mL) 용액이 첨가되었다. 혼합물은 실온에서 5시간 교반되었고, NaHCO₃ 에 붇고, DCM으로 추출되었다. org. 층은 MgSO₄ 상에서 건조되고, 농축되었다. 잔류물은 CC (Hept/EA 2:1)에 의해 정제되어, 무색 오일로 된 표제 중간생성물(31.3 g, 77% 산출량)이 수득되었다.

¹H NMR (CDCl₃)δ: 7.80 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 4.02 (m, 3H), 3.80 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.70 (m, 2H), 1.27 (m, 1H), 0.87 (s, 9H), 0.05 (s, 6H).

I. ii . Tert -부틸-디메틸-((S)-2- 옥시라닐 - 에톡시 )- 시레인 :

중간생성물 I.i (31.1 g, 83.1 mmol)의 THF (35O mL) 용액에 2M NaOH (35 mL)가 첨가되었고, 혼합물은 실온에서 3시간 동안 활발하게 교반되었다. 혼합물은 1M NaOH (200 mL)에서 취하였고, TBME (2x)로 추출되었다. 복합된 org. 층들은 물 과 소금물로 세척되었고, MgSO₄ 상에서 건조되고 농축되었다. 생성된 오일은 Kugelrohr-증류 (ca. 700C, 0.1 mbar)에 의해 정제되어, 무색 오일로 된 표제 중간생성물(14.7 g, 87% 산출량)이 수득되었다.

¹H NMR (CDCl₃)δ: 3.77 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.04 (m, 1H), 2.78 (m, 1H), 2.51 (dd, J = 5.0, 2.9 Hz, 1H), 1.74 (m, 2H), 0.90 (d, J = 0.6 Hz, 9H), 0.06 (s, 6H).

I. iii . 6-[(S)-4-( tert -부틸-디메틸- 시레닐옥시 )-2- 하이드록시 - 부틸아미노 ]- 4H-벤조[l,4] 옥사진-3-온:

6-아미노-4H-벤조[l,4]옥사진-3-온 (5.03 g, 30.6 mmol; 시판용) 및 중간생성물 I.ii (6.2 g, 1 eq.)의 9-1 EtOH/H₂O (180 mL) 용액은 2일간 80℃에서 가열되었다. 혼합물은 감압하에서 농축되었다. 잔류 출발물질 아니린은 에테르/MeOH 첨가후, 여과에 의해 제거될 수 있다. 산물이 포함된 모액은 감압하에 농축되어, 갈색 오일로 된 표제 중간생성물(9.45 g, 84% 산출량)이 수득되었고, 다음 단계에 이용되었다.

MS (ESI, mix): 161.2 [M+H⁺].

I. iv . 6-{(S)-5-[2-( tert -부틸-디메틸- 시레닐옥시 )-에틸]-2-옥소- 옥사조리딘-3-일}-4H-벤조[l,4]옥사진-3-온:

중간생성물 I.iii (9.4 g, 25.6 mmol) 및 CDI (4.99 g, 1.2 eq.)의 THF (10O mL)는 하룻밤동안 50℃에서 가열되었다. 혼합물은 감압하에 농축되었고, EA와 물 사이에 분할되었다. aq. 층은 EA로 1회 이상 추출되었고, 복합된 org. 층들은 0.5M HCl (2x) 및 물로 세척되었고, MgSO₄ 상에서 건조되고 농축되었다. 잔류물은 저작되었고, 고체는 여과되었으며, 모액은 농축되었다. 생성된 고체는 1회 이상 저작되었고, 고체는 여과되었으며, 모액은 농축되었다. 잔류물은 CC (DCM/MeOH/NH₄OH 1000:50:4)에 의해 정제되어, 베이지색 고체로 된 표제 중간생성물(2.40 g, 24% 산출량)이 수득되었다.

MS (ESI, m/z): 393.4 [M+H⁺].

I.v. 6-[(S)-5-(2- 하이드록시 -에틸)-2-옥소- 옥사조리딘 -3-일]-4H- 벤조[l,4]옥사진-3-온:

중간생성물 I.iv (2.4O g, 6.11 mmol)의 THF (12 mL) 용액은 0℃에서 TBAF (THF내 1M 용액, 7.33 mL, 1.2 eq.)으로 처리되었다. 6시간 동안 0℃에서 용액이 교반되었다. 혼합물은 물과 EA 사이에 분할되었고, aq. 상은 EA (3x)로 추출되었다. 복합된 org. 층들은 물 (3x)과 소금물로 세척되었고, MgSO₄ 상에서 건조되고 농축되었다. 잔류물은 에테르/EA로 저작되어, 회백색 고체로 된 표제 중간생성물이 수득되었다(0.82 g, 48% 산출량).

MS (ESI, m/z): 279.5 [M+H⁺].

I. vi . 메탄술폰산 2-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2H- 벤조 [l,4] 옥사진-6-일)-옥사조리딘-5-일]-에틸 에스테르:

중간생성물 I.v (0.82 g, 2.95 mmol) 및 DIPEA (1.4 mL, 2.9 eq.)의 무수물 DCM (15 mL) 용액은 0℃로 냉각되어, MsCl (0.28 mL, 1.2 eq.)으로 한방울씩 처리되었다. 생성된 혼합물은 1시간 동안 0℃에서 교반되었다. 물과 DCM이 첨가되었고, 상들이 분리되었다. org. 층은 MgSO₄ 상에서 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 잔류물은 MeOH으로 저작되어, 베이지색 고체로 된 표제 중간생성물(0.61 g, 58% 산출량)이 수득되었다.

MS (ESI, m/z): 357.3 [M+H⁺].

중간생성물 J: 6-[( R )-5-(2-요오드-에틸)-2-옥소- 옥사조리딘 -3-일]-4 H - 벤조 [1,4] 티아진-3-온:

중간생성물 Η.v (3.5 g, 9.4 mmol) 및 NaI (4.23 g, 3 eq.)의 2-부타논 (35 mL) 현탁액은 하룻밤 동안 85℃에서 가열되었다. 냉각 후, 혼합물은 에테르/EA (20 mL)로 희석되었고, 10% aq. Na₂S₂O₃ (60 mL)로 처리되었다. 10분간 교반 후, 상들이 분리되었고, aq. 층은 EA로 세척되었다. 복합된 org. 층들은 물 (2x)로 세척되었고, MgSO₄ 상에서 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 잔류물은 에테르/EA로 저작되어, 회백색 고체로 된 표제 중간생성물(3.52 g, 93% 산출량)이 수득되었다.

MS (ESI, m/z): 405.0 [M+Η+].

중간생성물 K: 메탄술폰산 3-[( R )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 벤조 [1,4] 티아진-6-일)-옥사조리딘-5-일]-프로필 에스테르

K. i. 6- [(R)-5-( tert -부틸-디메틸- 시레닐옥시 )-2- 하이드록시 - pent일아미노J-4H-벤조[l,4]티아진-3-온:

tert-부틸-디메틸-((R)-3-옥시라닐-프로폭시)-시레인 (13 g, 60 mmol, Org. Lett. 2005, 7, 3997에 따라 준비됨) 및 6-아미노-4H-벤조[l,4]티아진-3-온 (10.8 g)의 EtOH/H₂O (9:1, 325 mL) 혼합물은 하룻밤동안 환류에서 가열되었다. 휘발물질은 감압하에서 제거되었고, 잔류물은 CC (Hept/EA 1:1)에 의해 정제되어, 갈색 오일로 된 원하는 중간생성물 (6.8 g, 28% 산출량)이 수득되었다. MS (ESI, m/z): 397.1 [M+H⁺].

K. ii . 6-{(R)-5-[3-( tert -부틸-디메틸- 시레닐옥시 )-프로필]-2-옥소- 옥사조리딘-3-일}-4H-벤조[l,4] 티아진-3-온:

중간생성물 K.i (6.7 g, 17 mmol)에서 시작하고, 과정 B를 이용하여, 오렌지색 고체로 된 표제 중간생성물(7.8 g, quant.)이 수득되었다.

MS (ESI, m/z): 423.4 [M+H⁺].

K. iii . 6-[(R)-5-(3- 하이드록시 -프로필)-2-옥소- 옥사조리딘 -3-일]-4H- 벤조 [1,4] 티아진-3-온:

중간생성물 K.ii (7.1 g, 16.8 mmol)에서 시작하고, 과정 F를 이용하여, 표제 중간생성물이 노르스름한 고체 (3.1g, 60% 산출량) 형태로 수득되었다.

MS (ESI, m/z): 309.1 [M+H⁺].

K. iv . 메탄술폰산 3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2H- 벤조 [1,4] 티아진-6-일)-옥사조리딘-5-일]-프로필 에스테르:

중간생성물 K.iii (0.42 g, 1.36 mmol)에서 시작하고, 과정 D를 이용하여, 표제 중간생성물은 베이지색 고체 (0.4g, 76% 산출량) 형태로 수득되었다.

MS (ESI, m/z): 387.2 [M+H⁺].

중간생성물 L: 메탄술폰산 2-[( S )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 벤조 [1,4] 티아진-6-일)-옥사조리딘-5-일]-에틸 에스테르:

L.i. 6-[(S)-4-( tert -부틸-디메틸- 시레닐옥시 )-2- 하이드록시 - 부틸아미노 ]- 4H-벤조[l,4]옥사진-3-온:

6-아미노-4H-벤조[l,4]티아진-3-온 (24.5 g, 136 mmol; 시판용), 중간생성물 I.ii (6.2 g, 1 eq) 및 LiClO₄ (43.4 g, 3 eq)의 아세토니트릴 (400 mL) 현탁액은 4시간 동안 60℃에서 가열되었다. 혼합물은 감압하에서 농축되었다. 혼합물은 EA와 물사이에 분할되었다. org. 상은 물과 소금물로 세척되었고, MgSO₄ 상에서 건조되고, 농축된다. 잔류물은 CC (Hept/EA 2:1, 1:1)에 의해 정제되어, 황색 고체로 된 원하는 중간생성물(20.6g, 40% 산출량)이 수득되었고, 다음 단계에 이용되었다.

MS (ESI, m/z): 383.2 [M+H⁺].

L. ii . 6-{(S)-5-[2-( tert -부틸-디메틸- 시레닐옥시 )-에틸]-2-옥소- 옥사조리딘-3-일}-4H-벤조[l,4] 티아진-3-온:

L.i (20.0 g, 52.2 mmol)에서 시작하고, 과정 B를 이용하여, 표제 중간생성물은 베이지색 고체 (18.2 g, 85% 산출량)로 수득되었다.

¹H NMR (CDCl₃) δ: 8.39 (s, 1 H), 7.40 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.28 (m, 1H), 6.95 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 4.83 (m, 1H), 4.08 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.79 (m, 4H), 3.41 (s, 2H), 2.01 (m, 2H), 0.90 (m, 9H), 0.07 (d, J = 2.9 Hz, 6H).

L. iii . 6-[(S)-5-(2- 하이드록시 -에틸)-2-옥소- 옥사조리딘 -3-일]-4H- 벤조 [1, 4] 티아진-3-온:

중간생성물 L.ii (18.0 g, 44 mmol)에서 시작하고, 과정 F를 이용하여, 표제 중간생성물은 회백색 고체 (7.6 g, 60% 산출량)로 수득되었다.

MS (ESI, m/z): 295.5 [M+H+].

L. iv . 메탄술폰산 2-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2H- 벤조[l,4]티아진-6-일)-옥사조리딘-5-일]-에틸 에스테르:

중간생성물 L.iii (3.O g, 10.2 mmol)에서 시작하고, 과정 D를 이용하여, 표제 중간생성물은 베이지색 고체 (3.6 g, 96% 산출량)로 수득되었다.

¹H NMR (DMSO d6) δ: 10.56 (s, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.07 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 4.78 (dd, J = 8.2, 6.7 Hz, 1H), 4.34 (td, J = 6.2, 2.9 Hz, 2H), 4.12 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 3.73 (dd, J = 8.8, 7.0 Hz, 1H), 3.42 (s, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.17 (q, J = 6.4 Hz, 2H). MS (ESI, m/z): 373.3 [M+H⁺].

중간생성물 M: rac - 메탄술폰산 2-[3-(2,3- 디하이드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3- c ] 피리딘-7-일)-2-옥소-옥사조리딘-5-일]-에틸 에스테르:

M. i. (2,3- 디하이드로 -[l,4] 디옥시노 [2,3-c]피리딘-7-일)- 카르바민산 tert -부틸 에스테르:

2,3-디하이드로-l,4-디옥시노[2,3-c]피리딘e-7-카르복실산 (3.2 g; WO 03/042210에 따라 준비됨), TEA (3 mL) 및 DPPA (4.6 mL)의 t-BuOH 현탁액은 하룻밤동안 80℃에서 교반되었다. 용매는 감압하에서 기화되었고, 잔류물은 EA와 물 사이에 분할되었다. org. 상은 소금물로 세척되었고, MgSO₄ 상에서 건조되고, 감압하에서 기화되었다. 잔류물은 에테르로부터 결정화되어, 베이지색 고체 (2.9 g; 65% 산출량)가 수득되었다.

¹H NMR (CDCl₃) δ: 7.95 (s, 1H) , 7.84 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 4.31 (m, 2H), 4.23 (m, 2H), 1.52 (s, 9H).

M. ii . rac -5-[2-( tert -부틸-디메틸- 시레닐옥시 )-에틸]-3-(2,3- 디하이드로 - [1,4] 디옥시노 [2, 3-cJ피리딘-7-일)-옥사조리딘-2-온:

중간생성물 M.i (3.3 g) 및 2-[2-[[(tert-부틸)디메틸실일]옥시]에틸]-옥시란 (2.65 g; WO 2007/144423에 따라 준비됨)의 DMF (40 mL) 용액은 0℃로 냉각되고, 리튬 tert-부톡시드(THF내 2.2M, 17.8 mL)로 처리되었다. 반응 혼합물은 실온이 되도록 두고, 추가로 2일간 80℃에서 교반되었다. 반응 혼합물은 EA와 물 사이에 분할되었다. org. 상은 소금물로 세척되었고, MgSO₄ 상에서 건조되고 감압하에서 농축되었다. 잔류물은 CC (Hex-EA 2:1 to 1:1)에 의해 정제되어, 황색 오일(2.7 g, 54% 산출량). MS (ESI, m/z): 381.0 [M+H⁺].

M. iii . rac -3-(2,3- 디하이드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-c] 피리딘-7-일)-5-(2-하이드록시-에틸)-옥사조리딘-2-온:

중간생성물 M.ii (2.7 g, 7.3 mmol)의 THF (40 mL) 현탁액은 TBAF (THF내 1M; 7.5 mL)로 처리되고, 실온에서 2.5시간 추가 교반되었다. 반응 혼합물은 EA와 33% aq. NH₄OH 사이에 분할되었다. org. 상은 소금물로 세척되고, MgSO₄ 상에서 건조되고 감압하에서 기화되었다. 잔류물은 에테르로부터 결정화되어, 황색 고체 (1.1 g, 58% 산출량)가 수득되었다.

¹H NMR (CDCl₃) δ: 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H) 7.24 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.83 (m, 1H), 4.43 (m, 2H), 4.28 (m, 4H), 3.88 (m, 3H), 2.03 (m, 2H). MS (ESI, m/z): 267.1 [M+H⁺].

M. iv . rac - 메탄술폰산 2-[3-(2,3- 디하이드로 -[l,4] 디옥시노 [2,3-c]피리딘-7-일)-2-옥소-옥사조리딘-5-일]-에틸 에스테르:

중간생성물 M.iii (1.0 g)에서 시작하고, 과정 D를 이용하여, 표제 화합물은 베이지색 고체 (1.3 g; 100% 산출량)로 수득되었다.

MS (ESI, m/z): 345.2 [M+H⁺].

중간생성물 N: rac - 메탄술폰산 2-[3-(2,3- 디하이드로 -[l,4] 디옥시노 [2,3- b ]피리딘-6-일)-2-옥소-옥사조리딘-5-일]-에틸 에스테르:

N. i. (2,3-디하이드로-[l,4] 디옥시노[2,3-b] 피리딘-6-일)-카르바민산 벤질 에스테르:

2,3-디하이드로-l,4-디옥시노[2,3-b]피리딘-6-아민 (2.7 g; Chemische Berichte (1990), 123(12), 2453-2454에 따라 준비됨)에서 시작하고, 과정 C를 이용하여, 베이지색 고체로 된 표제 화합물(5.3 g; 100% 산출량)이 수득되었다.

¹H NMR (CDCl₃) δ: 7.50 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.35 (m, 5H), 7.22 (m, 2H), 5.19 (s, 2H), 4.37 (m, 2H), 4.19 (m, 2H).

N. ii . rac -5-[2-( tert -부틸-디메틸- 시레닐옥시 )-에틸]-3-(2,3- 디하이드로 - [1,4] 디옥시노 [2,3-b]피리딘-6-일)-옥사조리딘-2-온:

중간생성물 N.i (3.0 g) 및 2-[2-[[(tert-부틸)디메틸실일]옥시]에틸]- 옥시란 (2.12 g; WO 2007/144423에 따라 준비됨)에서 시작하고, 과정 A를 이용하여, 갈색 오일로 된 표제 화합물(2.9 g; 73% 산출량)이 수득되었다.

MS (ESI, m/z): 380.1 [M+H⁺].

N. iii . rac -3-(2,3- 디하이드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-b] 피리딘-6-일)-5-(2-하이드록시-에틸)-옥사조리딘-2-온:

중간생성물 N.ii (2.8 g)에서 시작하고, 과정 F를 이용하여, 황색 고체로 된 표제 화합물(1.1 g; 56% 산출량)이 수득되었다.

MS (ESI, m/z): 266.8 [M+H⁺].

N. iv . rac - 메탄술폰산 2-[3-(2,3- 디하이드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-b] 피리딘-6-일)-2-옥소-옥사조리딘-5-일]-에틸 에스테르:

중간생성물 N.iii (1.0 g)에서 시작하고, 과정 D를 이용하여, 베이지색 고체로 된 표제 화합물(1.24 g; 96% 산출량)이 수득되었다.

¹H NMR(CDCl₃) δ: 7.71 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.80 (m, 1H), 4.43 (m, 4H), 4.33 (m, 1H), 4.23 (m, 2H), 3.89 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.20 (m, 2H).

중간생성물 O: 메탄술폰산 2-[(R)-3-(4- 에톡시 - 페닐 )-2-옥소- 옥사조리딘 - 5-일]-에틸 에스테르:

O.i. (R)-4-(tert-부틸-디메틸-시레닐옥시)-l-(4-에톡시-페닐아미노)-부탄-2-올:

4-에톡시 아니린 (3.2 mL; 시판용) 및 tert-부틸-디메틸-((R)-2-옥시라닐-에톡시)-시레인 (5.0 g; WO 2007/144423에 따라 준비됨)에서 시작하고, 과정 A를 이용하여, 표제 화합물는 CC (EA/Hept 1:1)후에 갈색 오일 (5.22 g; 62% 산출량) 형태로 수득되었다.

MS (ESI, m/z): 340.2 [M+H⁺].

O. ii . (R)-5-[2-( tert -부틸-디메틸- 시레닐옥시 )-에틸]-3-(4- 에톡시 - 페닐 )-옥사조리딘-2-온:

중간생성물 O.i (5.2 g)에서 시작하고, 과정 B를 이용하여, 회백색 고체로 된 표제 화합물(4.3 g; 76.5% 산출량)이 수득되었다.

MS (ESI, m/z): 366.1 [M+H⁺].

O. iii . (R)-3-(4- 에톡시 - 페닐 )-5-(2- 하이드록시 -에틸)- 옥사조리딘 -2-온:

중간생성물 O.ii (4.3 g)에서 시작하고, 과정 F를 이용하여, 회백색 고체로 된 표제 화합물(1.53g; 52%)이 수득되었다.

MS (ESI, m/z): 251.9 [M+H⁺].

O. iv . 메탄술폰산 2-[(R)-3-(4- 에톡시 - 페닐 )-2-옥소- 옥사조리딘 -5-일]-에틸 에스테르:

중간생성물 O.iii (1.5 g)에서 시작하고, 과정 D를 이용하여(1.1 eq.의 MsCl을 이용하는 대신 1.5 eq. Ms₂O을 이용), 회백색 고체로 된 표제 화합물(1.89 g; 96% 산출량)을 이용하였다.

MS (ESI, m/z): 330.0 [IVB-H+].

최종 화합물의 준비:

실시예 1: 6-(( R )-5-{[3-(7- 메톡시 -2-옥소-2 H - 퀴노린 -l-일)- 프로필아미노 ]-메틸}-2-옥소-옥사조리딘-3-일)-4H-벤조[1,4] 티아진-3-온 :

l.i. 3-(7- 메톡시 -2-옥소-2H- 퀴노린 -l-일)-프로피온산 에틸 에스테르:

화합물은 과정 H에 따라, 7-메톡시-2(lH)-퀴노리논 (614 mg, 3.5 mmol) 및 에틸 아크릴레이트 (0.4 mL)에서 수득되었다. 정제안된 갈색 오일 (0.96 g; 100% 산출량)은 다음 단계에 이용되었다.

¹H NMR (DMSO d6) δ: 7.81 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.45 (m, 2H), 4.03 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.62 (m, 2H), 1.13 (t, J = 7.0 Hz, 3H), MS (ESI, m/z): 276.3 [IVBH+].

l. ii . 3-(7- 메톡시 -2-옥소-2H- 퀴노린 -l-일)- 프로피온알데히드:

화합물은 과정 J에 따라, 중간생성물 l.i (402 mg, 1.46 mmol) 및 DIBAH (2.6 mL, 4.38 mmol, 3 eq., 용액 -톨루엔내 1.7M)로부터 수득되었다. 미정제된 산물은 CC (Hept/EA 1:1, 내지 1% NH₄OH을 함유한 EA)에 의해 정제되어, 오렌지색 오일 104 mg(31% 산출량)이 수득되었다.

¹H NMR (DMSO d6) δ: 9.72 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.50 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.78 (td, J = 7.0, 1.8 Hz, 2H).

MS (ESI, m/z): 232.2 [IVB-H+].

1. iii . 6-(( R )-5-{[3-(7- 메톡시 -2-옥소-2H- 퀴노린 -l-일)- 프로필아미노 ]- 메틸}-2-옥소-옥사조리딘-3-일)-4H-벤조 [1,4] 티아진-3-온:

화합물은 과정 I에 따라, 중간생성물 l.ii (60 mg, 0.26 mmol) 및 중간생성물 B (73 mg, 0.26 mmol)로부터 수득되었다. 산물은 CC (1% NH₄OH를 함유한 EA/MeOH 9:1 내지 4:1)에 의해 정제되어, 24 mg (19% 산출량)의 무색 포말이 수득되었다.

¹H NMR (DMSO d6) δ 10.53 (m, 1H), 7.79 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.10 (m, 1H), 6.99 (dd, J = 1.2, 0.6 Hz, 1H), 6.87 (m, 1H), 6.39 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.72 (m, 1H), 4.25 (m, 2H), 4.04 (m, 1H), 3.82 (m, 4H), 3.41 (s, 2H), 2.83 (m, 2H), 2.63 (m, 3H), 1.75 (m, 2H). MS (ESI, m/z): 495.1 [M+H⁺].

실시예 2: 6-(( R )-5-{[3-(7- 브로모 -2-옥소-2 H - 퀴노린 -l-일)- 프로필아미노 ]-메틸}-2-옥소-옥사조리딘-3-일)-4H-벤조[1,4] 티아진-3-온 :

2.i. 3-(7- 브로모 -2-옥소-2H- 퀴노린 -l-일)-프로피온산 에틸 에스테르:

화합물은 과정 H에 따라, 7-브로모퀴노린-2(lH)-온 (시판용; 561 mg, 2.5 mmol) 및 에틸 아크릴레이트 (0.27 mL, 2.5 mmol, 1 eq.)로부터 수득되었다. 미정제된 오렌지색 오일 (0.76 g; 94% 산출량)은 다음 단계에 이용되었다.

¹H NMR (DMSO d6) δ: 7.90 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.43 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.44 (m, 2H), 4.03 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.61 (m, 2H), 1.14 (t, J = 7.0 Hz, 3H). MS (ESI, m/z): 326.0 [M+H⁺].

2. ii 3-(7- 브로모 -2-옥소-2H- 퀴노린 -l-일)- 프로피온알데히드:

화합물은 과정 J에 따라, 중간생성물 2.i (444 mg, 1.37 mmol)로부터 수득되었다. 미정제된 산물은 CC (Hept/EA 2:1 ~ 1:1 내지 1% NH₄OH가 함유된 EA)에 의해 정제되어, 오렌지색 고체 (178 mg, 46% 산출량)가 수득되었다.

¹H NMR (DMSO d6) δ: 9.71 (s, 1H), 7.88 (m, 2H), 7.67 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.43 (m, 1H), 6.61 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.48 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.76 (m, 2H). MS (ESI, m/z): 280.2 [M+H⁺].

2. iii . 6-((R)-5-{[3-(7- 브로모 -2-옥소-2H- 퀴노린 -l-일)- 프로필아미노 ]- 메틸}-2-옥소-옥사조리딘-3-일)-4H-벤조[1,4] 티아진-3-온:

이 화합물은 과정 I에 따라, 중간생성물 2.ii (100 mg, 0.357 mmol) 및 중간생성물 B (100 mg, 0.357 mmol)로부터 수득되었다. 미정제된 산물은 CC (EA/MeOH 9:1, 1% NH₄OH가 함유된 4:1)에 의해 정제되어, 무색 고체(50 mg, 26% 산출량)가 수득되었다.

¹H NMR (DMSO d6) δ: 10.53 (s, 1H), 7.89 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.10 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.74 (m, 1H), 4.24 (m, 2H), 4.06 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.80 (dd, J = 8.8, 6.7 Hz, 1H), 3.41 (s, 2H), 2.83 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.73 (m, 2H). MS (ESI, m/z): 545.1 [M+H⁺].

실시예 3: l-(3-{[( R )-3-(2,3- 디하이드로 - 벤조[l,4]디옥신 -6-일)-2-옥소- 옥사조리딘-5-일메틸]-아미노}-프로필)-7-메톡시-lH-퀴노린-2-온:

이 화합물은 과정 I에 따라, 중간생성물 l.ii 및 중간생성물 아민 A으로부터 수득되었다. 미정제 산물은 CC (1% NH₄OH가 함유된 EA/MeOH 9:1)에 의해 정제되어, 무색 포말 (680 mg, 72% 산출량)이 수득되었다.

¹H NMR (DMSO d6) δ: 7.79 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.97 (m, 2H), 6.85 (m, 2H), 6.39 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.67 (m, 1H), 4.23 (m, 6H), 4.02 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.78 (m, 1H), 2.81 (m, 2H), 2.63 (m, 2H), 1.74 (m, 2H). MS (ESI, m/z): 465.9 [M+H⁺].

실시예 4: 7- 브로모 -l-(3-{[( R )-3-(2,3- 디하이드로 - 벤조[l,4]디옥신 -6-일)-2-옥소-옥사조리딘-5-일메틸]-아미노}-프로필)-lH-퀴노린-2-온:

이 화합물은 과정 I에 따라, 중간생성물 2.ii (0.357 mmol) 및 중간생성물 아민 A로부터 수득되었다. 미정제된 산물은 CC (1% NH₄OH가 함유된 EA/MeOH 9:1)에 의해 정제되어, 무색 포말 (104 mg, 57% 산출량)이 수득되었다.

¹H NMR (DMSO d6) δ: 7.89 (m, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.10 (dd, J = 1.5, 0.6 Hz, 1H), 6.95 (m, 1H), 6.83 (m, 1H), 6.61 (m, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.22 (m, 6H), 4.04 (m, 1H), 3.79 (m, 1H), 2.81 (m, 2H), 2.61 (m, 2H), 1.73 (m, 2H). MS (ESI, m/z): 516.0 [M+H⁺].

실시예 5: ( RS )-6-(5-{2-[3-(7- 메톡시 -2-옥소-2 H - 퀴노린 -l-일)- 아제티딘 -l-일]-에틸}-2-옥소-옥사조리딘-3-일)-4H-벤조[1,4] 티아진-3-온 :

5.i. 3-(7- 메톡시 -2-옥소-2H- 퀴노린 -l-일)- 아제티딘 -l- 카르복실산 tert -부틸 에스테르:

7-메톡시-2(lH)-퀴노리논 (시판용; 290 mg; 1.65 mmol)및 tert-부틸 3-요오드-l-아제티딘카르복실레이트(시판용; 391 mg; 1.38 mmol) 및 Cs₂CO₃ (613 mg; 1.88 mmol)의 DMF (2 mL) 혼합물은 4시간 동안 80℃에서 가열되었다. 반응 혼합물은 물로 희석되었고, EA로 추출되었다. 복합된 org. 층들은 물과 소금물로 세척되고, MgSO₄ 상에서 건조되고 감압하에서 농축되었고, CC (Ηept/EA 1:1)에 의해 정제되어, 옅은 황색 오일 (271 mg, 65% 산출량)이 수득되었다.

MS (ESI, mix): 331.3 [M+Η+].

5. ii . l- 아제티딘 -3-일-7- 메톡시 - lH - 퀴노린 -2-온:

이 화합물은 과정 E에 따라, 중간생성물 5.i로부터 수득되었다. 미정제 산물은 CC (DCM/MeOH/NH₄OH 1000:100:8)에 의해 정제되어, 무색 오일 (137 mg, 73% 산출량)이 수득되었다.

MS (ESI, mix): 231.4 [M+H⁺].

5. iii . ( RS )-6-(5-{2-[3-(7- 메톡시 -2-옥소-2H- 퀴노린 -l-일)- 아제티딘 -l-일]-에틸}-2-옥소-옥사조리딘-3-일)-4H-벤조[1,4] 티아진-3-온:

중간생성물 5.ii (68 mg; 0.3 mmol) 및 중간생성물 D (110 mg; 1 eq.) 과DIPEA (56 μL; 1.1 eq.)의 DMSO (1 mL) 용액은 2일간 70℃에서 교반되었다. 반응 혼합물은 EA로 희석되었고, aq. 층은 감압하에서 농축되었고, HPLC에 의해 정제되어, 30 mg (20% 산출량)의 황색 고체가 수득되었다.

¹H NMR (DMSO d6) δ: 10.66 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.34 (m, 1H), 7.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.34 (m, 3H), 7.22 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 7.08 (m, 1H), 4.85 (m, 1H), 4.52 (m, 2H), 4.28 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.95-3.58 (m, 5H), 3.42 (s, 2H), 2.17 (m, 2H). MS (ESI, mix): 506.9 [M+H⁺].

실시예 6: 3-(7- 메톡시 -2-옥소-2 H - 퀸옥살린 -l-일)- N -[( R )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[l,4]티아진-6-일)-옥사조리딘-5-일메틸]-프로피온아미드:

6.i. 3-(7- 메톡시 -2-옥소-2H- 퀸옥살린 -l-일)-프로피온산 에틸 에스테르:

이 화합물은 과정 H에 따라, 7-메톡시퀴노린-2(lH)-온 (시판용; 617 mg, 3.5 mmol) 및 에틸 아크릴레이트 (0.4 mL, 3.5 mmol, 1 eq.)으로부터 수득되었다. 미정제 오일은 CC (EA)에 의해 정제되어, 644 mg (67% 산출량)의 갈색 오일이 수득되었다.

¹H NMR (DMSO d6) δ: 8.02 (s, 1Η), 7.73 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 4.44 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 4.03 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.67 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.12 (t, J = 7.6 Hz, 3H). MS (ESI, m/z): 277.2 [M+H⁺].

6. ii . 3-(7- 메톡시 -2-옥소-2H- 퀸옥살린 -l-일)-프로피온산:

이 화합물은 과정 K에 따라, 중간생성물 6.i로부터 수득되었다. 미정제 여과물은 감압하에서 농축되어, 오렌지색 고체 (267mg, 98% 산출량)로 수득되었다.

¹H NMR (DMSO d6) δ: 12.41 (m, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 7.73 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 7.08 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 6.98 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1 H), 4.41 (m, 2 H), 3.90 (s, 3 H), 2.60 (m, 2 H). MS (ESI, m/z): 249.4 [M+H⁺].

6. iii . 3-(7- 메톡시 -2-옥소-2H- 퀸옥살린 -l-일)-N-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사조리딘-5-일메틸]-프로피온아미드:

이 화합물은 과정 L에 따라, 중간생성물 6.ii (63 mg, 0.25 mmol, 1 eq.) 및 중간생성물 B (70 mg, 0.25 mmol, 1 eq.)으로부터 수득되었다. 산출량은 25 mg (20%; 오렌지색 고체)이다.

¹H NMR (DMSO d6) δ: 10.55 (s, 1H), 8.40 (m, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.72 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.01 (m, 3H), 4.66 (m, 1H), 4.38 (m, 2H), 4.00 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.65 (m, 1H), 3.40 (m, 4H), 2.51 (m, 2H). MS (ESI, m/z): 509.9 [M+H⁺].

실시예 7: N -[( R )-3-(2,3- 디하이드로 - 벤조[l,4]디옥신 -6-일)-2-옥소- 옥사조리딘-5-일메틸]-3-(7-메톡시-2-옥소-2H-퀴노린-l-일)-프로피온아미드:

7.i. N-[(R)-3-(2,3- 디하이드로 - 벤조[l,4]디옥신 -6-일)-2-옥소- 옥사조리딘 -5-일메틸]-아크릴아미드:

중간생성물 A (1 g, 4 mmol)의 DCM (19 mL) 용액은 0℃로 냉각되었고, 연속하여 TEA (0.62 mL, 4.4 mmol, 1.1 eq.) 및 아크릴오일 클로라이드(0.33 ml, 4 mmol, 1 eq.)의 DCM (1 mL) 용액으로 처리되었다. 반응 혼합물은 추가 12시간 동안 실온에서 교반되었다. 용액은 DCM으로 희석되었고, 연속하여 희석된 HCl 및 소금물로 세척된 후, Na₂SO₄상에서 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 미정제 산물은 CC (EA, 1% NH₄OH가 함유된 EA/MeOHH)에 의해 정제되어, 1.033 g (85% 산출량)의 무색 포말이 수득되었다.

¹H NMR (DMSO d6) δ: 8.45 (m, 1H), 7.07 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.92 (m, 1H), 6.25 (m, 1H), 6.83 (m, 1H), 6.09 (m, 1H), 5.60 (dd, J = 10.0, 2.3 Hz, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.20 (m, 4H), 4.05 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 3.67 (dd, J = 9.1, 6.2 Hz, 1H), 3.48 (t, J = 5.6 Hz, 2H).

7. ii . N-[(R)-3-(2,3- 디하이드로 - 벤조[l,4]디옥신 -6-일)-2-옥소- 옥사조리딘 -5-일메틸]-3-(7-메톡시-2-옥소-2H-퀴노린-l-일)-프로피온아미드:

화합물은 과정 H에 따라, 중간생성물 7.i (183 mg, 0.6 mmol, 1.05 eq.) 및 7-메톡시-2(lH)-퀴노리논 (100 mg, 0.57 mmol)으로부터 수득되었다. 미정제 산물은 (1%의 NH₄OH이 함유된 EA/MeOH)에 의해 정제되어, 47 mg의 무색 포말 (17% 산출량)이 수득되었다.

¹H NMR (DMSO d6) δ: 8.39 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 7.79 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.04 (m, 2H), 6.87 (m, 3H), 6.39 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.63 (m, 1H), 4.39 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 4.20 (m, 4H), 3.97 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.63 (dd, J = 9.1, 6.4 Hz, 1H), 3.39 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.49 (m, 2H). MS (ESI, m/z): 480.3[M+H⁺].

실시예 8: 3-(7- 브로모 -2-옥소-2 H - 퀴노린 -l-일)- N -[( R )-3-(2,3- 디하이드로 - 벤조[1,4] 디옥신-6-일)-2-옥소-옥사조리딘-5-일메틸]-프로피온아미드 :

8.i. 3-(7- 브로모 -2-옥소-2H- 퀴노린 -l-일)-프로피온산:

화합물 (무색 고체; 166 mg, 91% 산출량)은 과정 K에 따라, 중간생성물 2.i (200 mg, 0.62 mmol)로부터 수득되었다.

¹H NMR (DMSO d6) δ: 7.90 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.40 (m, 2H), 2.54 (m, 2H). MS (ESI, m/z): 296.4 [M+H⁺].

8. ii . 3-(7- 브로모 -2-옥소-2H- 퀴노린 -l-일)-N-[(R)-3-(2,3- 디하이드로 - 벤조[l,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사조리딘-5-일메틸]-프로피온아미드:

화합물 (무색 고체; 82 mg, 62% 산출량)은 과정 L에 따라, 중간생성물 8.i. (75 mg, 0.25 mmol, 1 eq.) 및 중간생성물 A (63 mg, 0.25 mmol, 1 eq.)로부터 수득되었다.

¹H NMR (DMSO d6) δ: 8.39 (m, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.06 (m, 1H), 6.91 (m, 1H), 6.83 (m, 1H), 6.60 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.64 (m, 1H), 4.37 (m, 2H), 4.20 (m, 4H), 3.98 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 3.39 (m, 2H), 2.45 (m, 2H). MS (ESI, m/z): 528.3 [M+H⁺].

실시예 9: 3-(7- 브로모 -2-옥소-2H- 퀴노린 -l-일)-N-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사조리딘-5-일메틸]-프로피온아미드:

화합물 (무색 고체; 43 mg, 31% 산출량)은 과정 L에 따라, 중간생성물 8.i (1 eq.) 및 중간생성물 B (1 eq.)로부터 수득되었다.

¹H NMR (DMSO d6) δ: 10.55 (s, 1Η), 8.41 (s, 1Η), 7.88 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.05 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.69 (m, 1H), 4.37 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.02 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 3.66 (dd, J = 9.4, 6.7 Hz, 1H), 3.41 (m, 4H), 2.49 (m, 2H). MS (ESI, m/z): 559.1 [M+H⁺].

실시예 10 : N -[( R )-3-(2,3- 디하이드로 - 벤조 [1,4] 디옥신 -6-일)-2-옥소- 옥사조리딘-5-일메틸]-3-(7-메톡시-2-옥소-2H-퀸옥살린-l-일)-프로피온아미드:

화합물 (오렌지색 고체; 57 mg, 47% 산출량)은 과정 L에 따라, 중간생성물 6.ii (1 eq.) 및 중간생성물 A (1 eq.)에 따라 수득되었다.

¹H NMR (DMSO d6) δ: 8.39 (m, 1Η), 8.01 (s, 1Η), 7.72 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.06 (m, 2H), 6.97 (m, 1H), 6.87 (m, 2H), 4.61 (m, 1H), 4.38 (m, 2H), 4.20 (m, 4H), 3.95 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.62 (m, 1H), 3.37 (m, 2H), 2.53 (m, 2H). MS (ESI, m/z): 481.2 [M+H⁺].

실시예 11: 3-(7- 메톡시 -2-옥소-2H- 퀴노린 -l-일)- N -[( R )-2-옥소-3-(3-옥소- 3,4-디하이드로-2H-벤조[l,4]티아진-6-일)-옥사조리딘-5-일메틸]-프로피온아미드:

11.i 3-(7- 메톡시 -2-옥소-2H- 퀴노린 -l-일)-프로피온산:

화합물 (황색 고체; 0.319 g, 88% 산출량)은 과정 K에 따라, 중간생성물 l.i. (0.402 g, 1.46 mmol)으로부터 수득되었다.

¹H NMR (DMSO d6) δ: 12.37 (m, 1H), 7.81 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.42 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.55 (m, 2H). MS (ESI, m/z): 248.2 [M+H⁺].

11. ii . 3- (7- 메톡시 -2-옥소-2H- 퀴노린 -l-일)-N-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3, 4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사조리딘-5-일메틸]-프로피온아미드:

화합물 (무색 고체; 63 mg, 50% 산출량)은 과정 L에 따라, 중간생성물 B 및 11.i으로부터 수득되었다.

¹H NMR (DMSO d6) δ: 10.55 (s, 1H), 8.40 (m, 1H), 7.79 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.04 (m, 2H), 6.87 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.68 (m, J = 5.0, 5.0, 2.9, 0.6 Hz, 1H), 4.38 (m, 2H), 4.01 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.67 (dd, J = 9.1, 6.7 Hz, 1H), 3.42 (m, 4H), 2.50 (m, 2H). MS (ESI, m/z): 509.0 [M+H⁺].

실시예 12: ( RS )-2-아미노-N-[( R )-3-(2,3- 디하이드로 - 벤조[l,4]디옥신 -6-일)-2-옥소-옥사조리딘-5-일메틸]-3-(7-메톡시-2-옥소-2H-퀸옥살린-l-일)-프로피온아미드:

12. i. ( RS )-2- tert - 부톡시카르보닐아미노 -3-(7- 메톡시 -2-옥소-2H- 퀸옥살린 -l-일)-프로피온산 메틸 에스테르:

화합물 (황색 고체; 370 mg, 20% 산출량)은 과정 H에 따라, 7-메톡시퀸옥살린-2(lH)-온 (WO 2006/134378에 따라 준비됨) 및 N(tert-부톡시카르보닐)데하이드로아라닌 메틸 에스테르로부터 수득되었다.

MS (ESI, mix): 378.2 [M+Η+].

12. ii . ( RS )-2- tert - 부톡시카르보닐아미노 -3-(7- 메톡시 -2-옥소-2H- 퀸옥살린-l-일)-프로피온산:

중간생성물 12. i (370 mg, 0.98 mmol)의 THF/H₂O (5:1; 6 mL)의 용액은 LiOH (83 mg, 2 mmol, 2 eq.)으로 처리되었고, 7시간 동안 실온에서 추가 교반되었다. 반응 혼합물은 부분적으로 감압하에서 농축되었고, 잔류물은 물로 희석시키고, HCl로 pH3으로 산성화되었다. 생성된 고체는 여과에 의해 수거되고, 물 및 에테르으로 세척되었고, 건조후, 231 mg (65% 산출량)의 분홍색 고체가 수득되었다.

¹H NMR (DMSO d6) δ: 13.01 (m, 1 H), 8.01 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 4.49 (m, 3H), 3.90 (s, 3H), 1.13 (s, 9H). MS (ESI, m/z): 364.3 [M+H⁺].

12. iii . ( RS )-[l-{[(R)-3-(2,3- 디하이드로 - 벤조[l,4]디옥신 -6-일)-2-옥소- 옥사조리딘-5-일메틸]-카르바모일}-2-(7-메톡시-2-옥소-2H-퀸옥살린-l-일)-에틸]-카르바민산 tert-부틸 에스테르:

화합물은 과정 L에 따라, 중간생성물 12. ii (102 mg, 0.28 mmol, 1 eq.) 및 중간생성물 A (71 mg, 0.28 mmol, 1 eq.)로부터 수득되었다. 미정제 산물은 CC (EA)에 의해 정제되어, 149 mg (89% 산출량)의 황색 고체가 수득되었다.

MS (ESI, m/z): 596.2 [M+H⁺].

12. iv . ( RS )-2-아미노-N-[(R)-3-(2,3- 디하이드로 - 벤조[1,4]디옥신 -6-일)-2-옥소-옥사조리딘-5-일메틸]-3-(7-메톡시-2-옥소-2H-퀸옥살린-l-일)-프로피온아미드

화합물은 과정 E에 따라, 중간생성물 12.iii (148 mg, 0.25 mmol)로부터 수득되었다. 미정제 산물은 CC (1% NH₄OH가 함유된 EA/MeOH 19:1 ~ 9:1 ~ 4:1)에 의해 정제되어, 84 mg (68% 산출량)의 오렌지색 고체가 수득되었다.

MS (ESI, m/z): 496.4 [M+H⁺].

실시예 13: 6-(( R )-5-{[( R )-2- 하이드록시 -3-(7- 메톡시 -2-옥소-2 H - 퀴노린 -l-일)-프로필아미노]-메틸}-2-옥소-옥사조리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 하이드로클로라이드:

13.i [(R)-2- 하이드록시 -3-(7- 메톡시 -2-옥소-2H- 퀴노린 -l-일)-프로필]- 카르바민산 tert-부틸 에스테르:

7-메톡시-2(lH)-퀴노리논 (875 mg) 및 tert-부틸 [(2R)-3-클로로-2-하이드록시프로필] 카르바메이트 (1.2 eq.)의 DMF (1 mL) 용액은 Cs₂CO₃ (1.63 g, 1 eq.)으로 처리되었고, 1.5시간 동안 75℃에서 가열되었다. 실온으로 냉각된 후, 혼합물은 EA 및 물 사이에 분할되었다. org. 상은 물과 소금물로 세척되었고, MgSO₄ 상에서 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 잔류물은 CC (EA/Ηept 2:1, EA)에 의해 정제되어, 표제 중간생성물 (제 2 용리 화합물)이 노르스름한 포말 (808 mg, 46% 산출량) 형태로 수득되었다.

¹H NMR (CDCl₃) δ: 7.65 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.93 (m, 1H), 6.85 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.55 (br., 1H), 4.51 (m, 1H),4.30 (m, 2H), 4.15 (m, 2H), 4.09 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.62 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 1.45 (m, 9H).MS (ESI, m/z): 349.1 [M+H⁺].

13. ii . l-((R)-3-아미노-2- 하이드록시 -프로필)-7- 메톡시 - lH - 퀴노린 -2-온: 화합물은 과정 E에 따라, 중간생성물 13.i (800 mg)로부터 수득되었다. 미정제 산물은 CC (0.5% NH₄OH이 포함된 DCM/MeOH 9:1)에 의해 정제된 후, 272 mg (48% 산출량)의 노르스름한 고체가 수득되었다.

¹H NMR (DMSO d6) δ: 7.79 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.91 (br., 1H), 4.36 (dd, J = 13.8, 5.9 Hz, 1H), 4.07 (dd, J = 13.8, 6.4 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.72 (m, 1H), 2.51 (m, 2H).

MS (ESI, m/z): 249.4 [M+H⁺].

13. iii . 6-((R)-5-{[(R)-2- 하이드록시 -3-(7- 메톡시 -2-옥소-2H- 퀴노린 -l-일)-프로필아미노]-메틸}-2-옥소-옥사조리딘-3-일)-4H-벤조[l,4]옥사진-3-온 하이드로클로라이드:

중간생성물 13. ii (124 mg; 0.5 mmol), 중간생성물 C (171 mg; 0.5 mmol) 및 DIPEA (1.2 eq.)의 DMSO (3 mL) 용액은 24시간 동안 70℃에서 가열되었다. 혼합물은 EA와 물 사이에 분할되었다. org. 층은 물과 소금물로 세척되었고, MgSO₄ 상에서 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 잔류물은 CC (1% NH₄OH 함유된 EA/MeOH 9:1 )에 의해 정제되어, 60 mg (24% 산출량)의 검(자유 염기)이 수득되었다. 이 물질은 MeOH (0.5 mL) 및 DCM (0.5 mL)에 용해되고, 0.25 mL 0.5M HCl의 MeOH로 처리되었고, 2 mL 에테르 첨가에 의해 침전되었다. 생성된 결정은 여과에 의해 수거되었고, 무색 고체로 된 25 mg (9% 산출량)의 표제 하이드로클로라이드이 수득되었다.

MS (ESI, m/z): 495.1 [M+H⁺].

실시예 14: 6-(( R )-5-{[( R )-2- 하이드록시 -3-(7- 메톡시 -2-옥소-2 H - 퀴노린 -l-일)-프로필아미노]-메틸}-2-옥소-옥사조리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-온 하이드로클로라이드:

이 염은 실시예 13, 단계 13.iii과 유사하게, 중간생성물 E (210 mg; 0.54 mmol) 및 중간생성물 13.ii (124 mg; 0.5 mmol)로부터 준비되었다. 85 mg (31% 산출량)의 무색 고체가 수득되었다.

¹H NMR (DMSO d6) δ: 10.52 (s, 1Η), 7.79 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.10 (m, 2H), 6.86 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.99 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.31 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.40 (s, 2H), 2.84 (m, 2H), 2.63 (m, 2H).

MS (ESI, m/z): 511.2 [M+H⁺].

실시예 l5 : 6-(( R )-5-{[( S )-2- 하이드록시 -3-(7- 메톡시 -2-옥소-2 H - 퀴노린 -l-일)-프로필아미노]-메틸}-2-옥소-옥사조리딘-3-일)-4H-벤조[l,4]티아진-3-온:

이 화합물은 실시예 13, 단계 13.i 내지 13.iii과 유사하게, tert-부틸 [(2S)-3-클로로-2-하이드록시프로필]카르바메이트 (시판용)를 출발물질로 이용하여 준비되나, 중간생성물 C대신 중간생성물 E 가 최종 단계에 사용되었으며, 자유 염기 용해는 없었으며, 이 단계 종료시 HCl로 처리되었다. 노르스름한 포말 (105 mg, 41% 산출량)이 수득되었다.

¹H NMR (DMSO d6) δ: 10.52 (s, 1Η), 7.79 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.10 (m, 2H), 6.86 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.99 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.31 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.40 (s, 2H), 2.84 (m, 2H), 2.63 (m, 2H). MS (ESI, m/z): 511.2 [M+H⁺].

실시예 16: 7-플루오르-6-(( R )-5-{[( S )-2- 하이드록시 -3-(7- 메톡시 -2-옥소-2H-퀴노린-l-일)-프로필아미노]-메틸}-2-옥소-옥사조리딘-3-일)-4H-벤조[l,4]티아진-3-온:

이 화합물은 실시예 13, 단계 13.i 내지 13.iii와 유사하게, 최종 단계에서, 중간생성물 F이 이용되고, 자유 염기의 용해 없이, 단계 종료시 HCl 처리에 의해 준비되었다. 베이지색 포말 (10 mg, 23% 산출량)이 수득되었다.

¹H NMR (CDCl₃) δ: 9.18 (s, 1Η), 7.69 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.84 (dd, J = 3.8, 2.1 Hz, 1H), 4.57 (dd, J = 14.6, 8.5 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 14.6, 4.1 Hz, 1H), 4.18 (m, 2H), 3.88 (m, 5H), 3.43 (m, 1H), 3.34 (m, 1H), 3.15 (dd, J = 13.5, 3.2 Hz, 1H), 3.03 (dd, J = 12.3, 4.7 Hz, 1H), 2.84 (m, 2H). MS (ESI, m/z): 529.3 [M+H⁺].

실시예 17: 6- 메톡시 -4-(3-{[( R )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 벤조[l,4]티아진-6-일)-옥사조리딘-5-일메틸]-아미노}-프로필)-4H-피리도[2,3-b]피라진-3-온:

17 i. [3-(6- 메톡시 -3-니트로-피리딘-2- 일아미노 )-프로필]- 카르바민산 tert -부틸 에스테르:

2-클로로-6-메톡시-3-니트로피리딘 (5.9 g; commercial), N-(tert-부톡시카르보닐)-l,3-프로판디아민 (4.48 g; 시판용) 및 K₂CO₃ (3.55 g)의 MeCN (90 mL) 및 DMF (25 mL) 혼합물은 30분간 40℃에서 가열되었다. 반응 혼합물은 여과되었고, 여과물은 감압하에서 기화되었다. 잔류물은 EA에서 취하고, 연속하여 물과 소금물로 세척되고, 감압하에서 기화되어, 8.1 g (96% 산출량)의 미정제 황색 고체가 수득되었고, 이는 추가 정제없이 다음 단계에 이용되었다.

MS (ESI, m/z): 327.4 [M+H⁺].

17. ii . [3-(3-아미노-6- 메톡시 -피리딘-2- 일아미노 )-프로필]- 카르바민산 tert-부틸 에스테르:

중간생성물 17. i (8.1 g)의 EtOH (17O mL) 용액은 10% Pd/C (2.6 g)상에서 수소첨가되었다. 4시간 후에 촉매는 여과되었고, 여과물은 감압하에서 기화되어7.37 g (100% 산출량)의 짙은 갈색 오일이 수득되었고, 이는 추가 정제없이 다음 단계에 이용되었다.

MS (ESI, m/z): 297.4 [M+H⁺].

17. iii . [2-(3- tert - 부톡시카르보닐아미노 - 프로필아미노 )-6- 메톡시 -피리딘-3-일아미노]-아세트산 에틸 에스테르:

중간생성물 17.ii (7.37 g) 및 에틸 브로모아세테이트 (2.75 mL)의 MeCN (130 mL) 및 DMF (65 mL) 용액은 실온에서 K₂CO₃ (6.87 g) 존재하에 하룻밤동안 교반되었다. 반응 혼합물은 여과되었고, 여과물은 감압하에서 기화되었다. 잔류물은 EA/MeOH (19:1; 20O mL)에서 취하고, 연속하여 물 및 소금물로 세척하였고, org. 상에서 건조되고, CC (Hept/EA, 2:1 ~ 1:1)에 의해 정제되어, 5.69 g (60% 산출량) 의 검정 오일이 수득되었다.

MS (ESI, m/z): 383.2 [M+H⁺].

17. iv . [3-(6- 메톡시 -3-옥소-3H- 피리도[2, 3-b]피라진 -4-일)-프로필]- 카르바민산 tert-부틸 에스테르:

AcOH (1 mL)이 함유된 중간생성물 17.iii (5.69 g)의 톨루엔 (350 mL) 용액은 하루 동안 재환류되었다. 생성된 용액은 DCM (300 mL)로 희석시키고, MnO₂ (24 g)로 처리되고, 하룻밤동안 추가 교반되었다. 현탁액은 여과되고, 여과물은 감압하에서 기화되고, CC (Hept/EA 2:1 ~ 1 :2)에 의해 정제되어, 갈색 오일 (4.02 g; 81% 산출량)이 수득되었다.

MS (ESI, m/z): 335.1 [M+H⁺].

17. v. 4-(3-아미노-프로필)-6- 메톡시 -4H-피리도 [2 ,3-b] 피라진-3-온:

중간생성물 17.iv (1.7 g)은 과정 E에 따라 탈보호되어 갈색 고체로 된 원하는 아민이 수득되었다(85% 산출량). MS (ESI, m/z): 235.1 [M+H⁺].

17. vi . 6- 메톡시 -4-(3-{[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2H- 벤조[l,4]티아진-6-일)-옥사조리딘-5-일메틸]-아미노}-프로필)-4H-피리도[2,3-b]피라진-3-온:

아민 17.v (169 mg) 및 중간생성물 E (294 mg)으로부터 출발하여, 과정 M에 따라, 표제 화합물은 밝은 오렌지색 포말 (57 mg; 16% 산출량)로 수득되었다.

¹H NMR (DMSO d6) δ: 10.53 (s, 1H), 8.11 (m, 2H), 7.30 (m, 2H), 7.09 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.68 (s, 1H), 4.34 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.75 (dd, J = 8.8, 6.4 Hz, 1H), 3.41 (s, 2H), 2.80 (m, 2H), 2.63 (m, 2H), 1.83 (m, 2H). MS (ESI, m/z): 497.4 [M+H⁺].

실시예 18 : 4-(3-{[( R )-3-(2,3- 디하이드로 - 벤조[1 ,4]디옥신 -6-일)-2-옥소-옥사조리딘-5-일메틸]-아미노}-프로필)-6-메톡시-4H-피리도[2,3-b] 피라진-3-온

아민 17.v (169 mg) 및 중간생성물 G (272 mg)에서 시작하고, 과정 M을 이용하여, 표제 화합물은 황색 포말 (126 mg; 39% 산출량)로 수득되었다.

MS (ESI, m/z): 468.1 [M+Η+].

실시예 19 : 6- 메톡시 -4-(3-{[( R )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 벤조 [1,4]옥사진-6-일)-옥사조리딘-5-일메틸]-아미노}-프로필)-4H-피리도[2,3-b]피라진-3-온

아민 17.v (157 mg) 및 중간생성물 C (239 mg)에서 시작하고, 과정 M을 이용하여, 표제 화합물은 황색 포말(30 mg; 9% 산출량)로 수득되었다.

¹H NMR (DMSO d6) δ: 10.69 (s, 1Η), 8.11 (m, 2Η), 7.30 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 6.92 (s, 2H), 6.82 (m, 1H), 4.66 (m, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.34 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.75 (m, 1H), 2.79 (m, 2H), 2.64 (m, 2H), 1.84 (m, 2H). MS (ESI, m/z): 481.3 [M+H⁺].

실시예 20: 6- 메톡시 -4-(2-{2-[( R )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사조리딘-5-일]-에틸아미노}-에틸)-4H-피리도[2,3-b]피라진-3-온:

20. i. [2-(6- 메톡시 -3-니트로-피리딘-2- 일아미노 )-에틸]- 카르바민산 tert -부틸 에스테르:

2-클로로-6-메톡시-3-니트로피리딘(5.O g; 시판용) 및 N-Boc-에틸렌디아민 (4.15 mL; 시판용)으로부터, 실시예 17, 단계 17.i과 유사한 방법을 이용하여, 표제 화합물은 황색 고체 (4.79 g; 59% 산출량)로 수득되었다.

MS (ESI, mix): 313.3 [M+Η+].

20. ii . [2-(3-아미노-6- 메톡시 -피리딘-2- 일아미노 )-에틸]- 카르바민산 tert -부틸 에스테르:

중간생성물 20. i (4.78 g)로부터 출발하여, 실시예 17, 단계 17.ii과 유사한 방법을 이용하여, 표제 화합물은 회청색 고체 (4.21 g; 97% 산출량)로 수득되었다.

MS (ESI, mix): 283.3 [M+H⁺].

20. iii . [2-(2- tert - 부톡시카르보닐아미노 - 에틸아미노 )-6- 메톡시 -피리딘-3-일아미노]-아세트산 에틸 에스테르:

중간생성물 20. ii (4.17 g) 및 에틸 브로모아세테이트 (1.64 mL)로부터 출발하여, 실시예 17, 단계 17.iii과 유사한 방법을 이용하여, 표제 화합물은 갈색 오일 (3.85 g; 70% 산출량)로 수득되었다. MS (ESI, mix): 369.3 [IVB-H+].

2O. iv . [2-(6- 메톡시 -3-옥소-3H- 피리도[2,3-b]피라진 -4-일)-에틸]- 카르바민산 tert-부틸 에스테르:

중간생성물 2O.iii (3.83 g)으로부터, 실시예 17, 단계 17.iv과 유사한 방법이 이용되어, 표제 화합물은 오렌지색 고체 (2.50 g; 75% 산출량)로 수득되었다.

MS (ESI, mix): 321.3 PVBH+].

20. v. 4-(2-아미노-에틸)-6- 메톡시 -4H- 피리도[2,3-b]피라진 -3-온:

중간생성물 2O.iv (2.49 g)로부터 출발하여, 실시예 17, 단계 17.v와 유사한 방법이 이용되어, 표제 화합물은 오렌지색 오일 (760 mg; 44% 산출량)로 수득되었다.

MS (ESI, mix): 221.1 [IVB-H+].

2O. vi . 6- 메톡시 -4-(2-{2-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2H- 벤조[l,4]티아진-6-일)-옥사조리딘-5-일]-에틸아미노}-에틸)-4H-피리도[2,3-b]피라진-3-온:

중간생성물 2O.v (275 mg) 및 중간생성물 H (465 mg)로부터 출발하여, 과정 M에 따라, 표제 화합물은 갈색 고체 (122 mg; 19% 산출량)로 수득되었다.

¹H NMR (DMSO d6) δ: 10.54 (s, 1H), 8.11 (m, 2H), 7.31 (m, 2H), 7.03 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.69 (m, 1H), 4.39 (m, 2H), 3.98 (m, 3H), 3.65 (m, 1H), 3.41 (m, 2H), 2.88 (m, 2H), 2.70 (m, 2H), 1.82 (m, 2H). MS (ESI, m/z): 497.4 [M+H⁺].

실시예 21: 6- 메톡시 -4-(2-{2-[( R )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 벤조 [1,4] 옥사진-6-일)-옥사조리딘-5-일]-에틸아미노}-에틸)-4H-피리도 [2,3-b] 피라진-3-온:

중간생성물 2O.v (275 mg) 및 중간생성물 Η (534 mg)에서 시작하고, 과정M을 이용하여, 표제 화합물은 갈색 포말 (24 mg; 4% 산출량)로 수득되었다.

MS (ESI, m/z): 481.4 [M+Η+].

실시예 22: 6-메톡시-4-(l-{2-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사조리딘-5-일]-에틸}-아제티딘-3-일)-4H-피리도[2,3-b]피라진-3-온:

22. i. 4- 아제티딘 -3-일-6- 메톡시 -4H- 피리도[2,3-b]피라진 -3-온:

2-클로로-6-메톡시-3-니트로피리딘(7.7 g; 시판용) 및 3-아미노-l-Boc-아제티딘 (6.9 g, 시판용)으로부터 출발하여, 실시예 17, 단계 17.i 내지 17. v에 따라, 표제 화합물은 황색 고체 (1 g; 5단계에 걸쳐 10% 산출량)로 수득되었다.

MS (ESI, m/z): 233.1 [M+Η+].

22. ii . 6- 메톡시 -4-(l-{2-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2H- 벤조[l,4]티아진-6-일)-옥사조리딘-5-일]-에틸}-아제티딘-3-일)-4H-피리도[2,3-b]피라진-3-온:

중간생성물 22. i (100 mg) 및 중간생성물 J (175 mg)에서 시작하고, 과정 M을 이용하여, 표제 화합물은 베이지색 고체 (70 mg; 31% 산출량)로 수득되었다.

MS (ESI, m/z): 509.2 [M+H⁺].

실시예 23: 6- 메톡시 -4-(l-{3-[( R )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사조리딘-5-일]-프로필}-아제티딘-3-일)-4H-피리도[2,3-b]피라진-3-온:

중간생성물 22. i (100 mg) 및 중간생성물 K (167 mg)에서 시작하고, 과정 M을 이용하여, 표제 화합물은 베이지색 고체 (16 mg; 7% 산출량)로 수득되었다.

MS (ESI, m/z): 523.2 [M+Η+].

실시예 24: 6-메톡시-4-(l-{2-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사조리딘-5-일]-에틸}-아제티딘-3-일)-4H-피리도[2,3-b]피라진-3-온:

중간생성물 22. i (100 mg) 및 중간생성물 L (161 mg)에서 시작하고, 과정 M을 이용하여, 표제 화합물은 베이지색 고체 (27 mg; 12% 산출량)로 수득되었다.

MS (ESI, m/z): 509.2 [M+Η+].

실시예 25: 4-(( R )-2- 하이드록시 -3-{[( R )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 - 2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사조리딘-5-일메틸]-아미노}-프로필)-6-메톡시-4H-피리도[2,3-b]피라진-3-온:

25. i. [(S)-2- 하이드록시 -3-(6- 메톡시 -3-니트로-피리딘-2- 일아미노 )-프로필]-카르바민산 tert-부틸 에스테르:

2-클로로-6-메톡시-3-니트로피리딘(5.4 g; 시판용) 및 ((5)-3-아미노- 2-하이드록시-프로필)-카르바민산 tert-부틸 에스테르(5.3 g, 1 eq.; Adv. Synth. Catal. 2004, 346, 1195에 따라 준비됨)로부터 출발하고, 실시예 17, 단계 17.i에 따라, 표제 화합물은 황색 고체 (8.20 g; 86% 산출량)로 수득되었다.

MS (ESI, m/z): 343.2 [M+Η+].

25. ii . [(S)-3-(3-아미노-6- 메톡시 -피리딘-2- 일아미노 )-2-( tert -부틸-디메틸-시레닐옥시)-프로필]-카르바민산 tert-부틸 에스테르:

중간생성물 25. i (8.0 g)의 EtOH (20O mL) 용액은 10% Pd/C (2.5 g) 상에서 수소첨가되었다. 3시간 후, 촉매는 여과로 걸러내었고, 여과물은 감압하에 기화되었다. 생성된 오일 (6.8 g) 및 이미다졸 (2.96 g)의 THF (55 mL) 용액에 TBDMSCl (6.56 g, 2 eq.)의 THF (50 mL) 용액이 실온에서 점적되었다. 생성된 혼합물은 실온에서 하룻밤동안 교반되었다. 고체는 여과로 걸러내고, 여과물은 물과 소금물로 세척되었고, org. 상에서 건조되고, 감압하에서 농축되어, 짙은 청색 오일로 된 표제 중간생성물이 수득되었고(10.0 g, quant.) 다음 단계에 바로 이용되었다.

MS (ESI, m/z): 427.1 [M+H⁺].

25. iii . {2-[(S)-3- tert - 부톡시카르보닐아미노 -2-( tert -부틸-디메틸- 시레닐옥시)-프로필아미노]-6-메톡시-피리딘-3-일아미노}-아세트산 에틸 에스테르:

중간생성물 25. ii (9.26 g) 및 에틸 브로모아세테이트 (2.4O mL)의 MeCN (110 mL) 및 DMF (50 mL) 용액은 K₂CO₃ (6.00 g) 존재하에 실온에서 하룻밤동안 교반되었다. 반응 혼합물은 여과되었고, 여과물은 감압하에서 기화되었다. 잔류물은 EA (200 mL)에서 취하고, 연속하여 물 및 소금물로 세척하고, org. 상에서 건조되고, CC (Hept/EA, 2:1~ 1:1)에 의해 정제되어, 9.60 g (86% 산출량)의 짙은 청색오일이 수득되었다.

¹H NMR (CDCl₃) δ: 6.92 (m, 1H), 5.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.21 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.99 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.72 (s, 2H), 3.40-3.05 (m, 4H), 1.43 (s, 9H), 1.28 (m, 5H), 0.91 (s, 9H), 0.10 (s, 6H).

25. iv [(R)-2-( tert -부틸-디메틸- 시레닐옥시 )-3-(6- 메톡시 -3-옥소- 3H-피리도 [2,3-b] 피라진-4-일)-프로필]-카르바민산 tert-부틸 에스테르:

중간생성물 25.iii (9.60 g)의 톨루엔 (360 mL)-AcOH (2.1 mL) 함유-용액은 하룻밤 동안 재환류되었다. 생성 용액은 농축되었고, DCM (200 mL)으로 희석되고, MnO₂ (20 g)으로 처리된 후 실온에서 5시간 동안 추가 교반되었다. 현탁액은 여과되었고, 여과물은 감압하에서 기화되었고, CC (Hept/EA 1:1)에 의해 정제되어, 노르스름한 오일 (5.30 g; 47% 산출량)이 수득되었다.

MS (ESI, m/z): 465.2 [M+H⁺].

25. v. 4-[(R)-3-아미노-2-( tert -부틸-디메틸- 시레닐옥시 )-프로필]-6- 메톡시-4H-피리도[2, 3-b]피라진-3-온:

중간생성물 25. iv (1.0 g)은 과정 E에 따라 탈보호되어, 갈색 오일로 된 아민(quant.)이 수득되었다.

MS (ESI, m/z): 365.0 [M+H⁺].

25. vi . 4-((R)-2-( tert -부틸-디메틸- 시레닐옥시 )-3-{[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[l,4]티아진-6-일)-옥사조리딘-5-일메틸]-아미노}-프로필)-6-메톡시-4H-피리도[2,3-b] 피라진-3-온:

중간생성물 25.v (270 mg) 및 중간생성물 E (289 mg)에서 시작하고, 과정 M을 이용하여, 표제 화합물은 베이지색 포말 (57 mg; 16% 산출량)로 수득되었다.

MS (ESI, m/z): 627.1 [M+H⁺].

25. vii . 4-((R)-2- 하이드록시 -3-{[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2H-벤조[l,4]티아진-6-일)-옥사조리딘-5-일메틸]-아미노}-프로필)-6-메톡시-4H-피라진[2,3-b] 피라진-3-온:

중간생성물 25.vi (180 mg)에서 시작하고, 과정 F를 이용하여, 표제 화합물은 황색 고체(70 mg, 48% 산출량)로 수득되었다.

MS (ESI, m/z): 513.3 [M+H⁺].

실시예 26 : 4-(( R )-3-{[(R)-3-(2,3- 디하이드로 - 벤조[1,4]디옥신 -6-일)-2-옥소-옥사조리딘-5-일메틸]-아미노}-2-하이드록시-프로필)-6-메톡시-4H-피리도[2,3-b]피라진-3-온

26.i. 4-((R)-2-( tert -부틸-디메틸- 시레닐옥시 )-3-{[(R)-3-(2,3- 디하이드로 -벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사조리딘-5-일메틸]-아미노}-프로필)-6-메톡시-4H-피리도[2,3-b] 피라진-3-온:

중간생성물 25. i (270 mg) 및 중간생성물 G (267 mg)에서 시작하고, 과정 M을 이용하여, 표제 화합물은 베이지색 포말 (220 mg; 50% 산출량)로 수득되었다.

MS (ESI, m/z): 598.2 [M+Η+].

26. ii . 4-((R)-3-{[(R)-3-(2,3- 디하이드로 - 벤조[l,4]디옥신 -6-일)-2-옥소- 옥사조리딘-5-일메틸]-아미노}-2-하이드록시-프로필)-6-메톡시-4H-피리도[2,3-b]피라진-3-온:

중간생성물 26. i (200 mg)에서 시작하고, 과정 F를 이용하여, 표제 화합물은 황색 고체 (60 mg, 37% 산출량)로 수득되었다.

MS (ESI, m/z): 484.1 [M+H⁺].

실시예 27: 4-(( R )-2- 하이드록시 -3-{[( R )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2H-벤조[l,4]옥사진-6-일)-옥사조리딘-5-일메틸]-아미노}-프로필)-6-메톡시-4H-피리도[2,3-b]피라진-3-온:

27. i. 4-((R)-2-( tert -부틸-디메틸- 시레닐옥시 )-3-{[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[l,4]옥사진-6-일)-옥사조리딘-5-일메틸]-아미노}-프로필)-6-메톡시-4H-피리도 [2,3-b] 피라진-3-온:

중간생성물 25. i (240 mg) 및 중간생성물 C (225 mg)에서 시작하고, 과정 M을 이용하여, 표제 화합물은 황색 수지(130 mg; 32% 산출량)로 수득되었다.

MS (ESI, mix): 611.2 [M+Η+].

27. ii . 4-((R)-2- 하이드록시 -3-{[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2H-벤조[l,4]옥사진-6-일)-옥사조리딘-5-일메틸]-아미노}-프로필)-6-메톡시-4H-피리도 [2,3-b] 피라진-3-온:

중간생성물 27. i (110 mg)에서 시작하고, 과정 F를 이용하여, 표제 화합물은 황색 고체 (60 mg, 74% 산출량)로 수득되었다.

MS (ESI, mix): 497.3 [M+H⁺].

실시예 28: l-(3-{[( R )-3-(2,3- 디하이드로 - 벤조[l,4]디옥신 -6-일)-2-옥소- 옥사조리딘-5-일메틸]-아미노}-프로필)-7-메톡시-3,4-디하이드로-lH-퀴노린-2-온:

실시예 3의 화합물의 MeOH/ AcOH (1:1, 3 mL) 용액은 4시간 동안 40℃에서, Pd/C (59 mg)상에서 수소첨가되었다. 실온으로 냉각된 후, 촉매는 여과로 걸러내고, 여과 케익은 MeOH 및 MeOH/DCM으로 세척되었다. 복합된 여과물은 농축되었다. 물과 NH₄OH가 첨가되었고, 혼합물은 DCM/MeOH 9:1으로 추출되었다. 복합된 org. 층들은 org. 상에서 건조되었고, 감압하에서 농축되어, 무색 수지로 된 표제 화합물 (22 mg, 84% 산출량)이 수득되었다.

MS (ESI, mix): 468.0 [M+H⁺].

실시예 29: 4-(3-{[( R )-3-(3-플루오르-4- 메틸 - 페닐 )-2-옥소- 옥사조리딘 -5- 일메틸]-아미노}-프로필)-6-메톡시-4H-피리도[2,3-b]피라진-3-온:

(5S)-3-(3-플루오르-4-메틸페닐)-5-(요오드메틸)-2-옥사졸리디논(107 mg; WO 2008/126034에 따라 준비됨) 및 중간생성물 17.v (75 mg)에서 시작하고, 과정 M을이용하여, 표제 화합물은 옅은 황색 수지(35 mg; 25% 산출량)로 수득되었다.

¹H NMR (CDCl₃) δ: 8.12 (s, 1Η), 7.99 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.12 (m, 2H), 6.71 (m, 1H), 4.72 (m, 1H), 4.49 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.99 (m, 4H), 3.85 (dd, J = 8.5, 7.0 Hz, 1H), 2.93 (m, 2H), 2.75 (td, J = 6.7, 3.2 Hz, 2H), 2.21 (d, J = 1.8 Hz, 3H), 1.99 (m, 2H), 1.73 (s, 1H). MS (ESI, m/z): 442.1 [M+H⁺].

실시예 30: 6- 메톡시 -4-{l-[( R )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 벤조[l,4]티아진-6-일)-옥사조리딘-5-일메틸]-아제티딘-3-일}-4H-피리도[2,3-b]피라진-3-온:

6-[(5S)-5-(요오드메틸)-2-옥소-3-옥사조리딘일]-2H-1,4-벤조티아진- 3(4H)-온 (337 mg; WO 2008/126034에 따라 준비됨) 및 중간생성물 22. i (200 mg)에서 시작하고, 과정 M을 이용하여, 표제 화합물은 밝은 황색 포말 (130 mg; 30% 산출량)로 수득되었다.

¹H NMR (DMSO d6) δ: 10.55 (s, 1Η), 8.10 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.12 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.73 (m, 2H), 4.08 (m, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.42 (s, 2H), 3.35 (m, 2H), 2.74 (m, 2H). MS (ESI, m/z): 459.1 [M+H⁺].

실시예 31 : rac -4-(2-{2-[3-(2,3- 디하이드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3- c ] 피리딘-7-일)-2-옥소-옥사조리딘-5-일]-에틸아미노}-에틸)-6-메톡시-4H-피리도[2,3-b]피라진-3-온:

중간생성물 M (100 mg) 및 중간생성물 20. v (63.8 mg)에서 시작하고, 과정 D를 이용하여, 표제 화합물은 CC(DCM/MeOΗ 19:1 ~ 9:1) 후에 베이지색 포말 (42 g; 31 % 산출량)로 수득되었다.

¹H NMR (DMSO d6) δ: 8.10 (m, 2Η), 7.89 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.81 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.67 (m, 1H), 4.37 (m, 6H), 4.25 (m, 2H), 4.14 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.71 (m, 1H), 2.88 (m, 2H), 2.70 (m, 2H), 1.80 (m, 2H). MS (ESI, m/z): 468.9 [M+H⁺].

실시예 32 : rac -4-(2-{2-[3-(2,3- 디하이드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3- b ]피리딘-6-일)-2-옥소-옥사조리딘-5-일]-에틸아미노}-에틸)-6-메톡시-4H-피리도[2,3-b]피라진-3-온:

중간생성물 N (100 mg) 및 중간생성물 20. v (63.9 mg)에서 시작하고, 과정 M을 이용하여, 표제 화합물은 베이지색 고체 (44 mg; 32% 산출량)로 수득되었다.

¹H NMR (DMSO d6) δ: 8.66 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.34 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.71 (m, 1H), 4.37 (m, 2H), 4.16 (m, 3H), 4.02 (s, 3H), 3.71 (m, 1H), 3.02 (m, 2H), 2.78 (m, 2H), 1.88 (m, 2H). MS (ESI, m/z): 452.0 [M+H⁺].

실시예 33 : rac -6-(5-{2-[2-(6- 메톡시 -3-옥소-3 H - 피리도[2,3- b ]피라진 -4-일)-에틸아미노]-에틸}-2-옥소-옥사조리딘-3-일)-4H-피리도[3,2-b][l,4]옥사진-3-온:

33. i. 6- 브로모 -4-(4- 메톡시 -벤질)-4H- 피리도[3,2-b][1,4]옥사진 -3-온:

6-브로모-2H-피리도[3,2-b]-l,4-옥사진-3(4H)-온(2.Og; WO 01/30782에 따라 준비됨)의 DMF (40 mL) 현탁액은 4-메톡시벤질 클로라이드(1.18 mL) 및 Cs₂CO₃ (8.5 g)으로 처리되었고, 실온에서 2시간 동안 교반되었다. 용매는 감압하에서 기화되었고, 잔류물은 EA와 물 사이에 분할되었다. org. 층은 소금물로 세척되고, org. 상에서 건조된 후, 감압하에서 기화되었다. 잔류물은 Ηept으로 저작되어, 베이지색 고체 (2.8 g, 92% 산출량)가 수득되었다.

¹H NMR (CDCl₃) δ: 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.05 (s, 2H), 6.83 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.67 (s, 2H), 3.77 (s, 3H).

33. ii . rac -l- 아지도 -4-( tert -부틸-디메틸- 시레닐옥시 )-부탄-2-올:

2-[2-[[(tert-부틸)디메틸실일]옥시]에틸]-옥시란 (5.0 g; WO 2007/144423에 따라 준비되)의 MeOH (15O mL) 용액은 NaN₃ (3.95 g) 및 NH₄Cl (2.37 g)으로 처리되었다. 반응 혼합물은 하룻밤동안 80℃에서 교반되었다. 용매는 감압하에서 기화되었고, 잔류물은 EA와 물 사이에 분할되었다. org 층은 소금물로 세척되었고, Na₂SO₄상에서 건조되었고, 감압하에서 기화되어 황색 오일 (4.9 g, 81% 산출량)이 수득되었다.

¹H NMR (CDCl₃) δ: 4.01 (m, 1 H ), 3.87 (m, 2 H), 3.30 (m, 2 H), 1.72 (m, 2 H), 0.90 (m, 9 H), (m, 6 H).

33. iii . rac -l-아미노-4-( tert -부틸-디메틸- 시레닐옥시 )-부탄-2-올:

중간생성물 33.ii (4.85 g)의 THF (100 mL) 용액은 10% Pd/C (1.0 g) 상에서 3시간동안 수소첨가되었다. 촉매는 여과로 걸러내었고, 여과물은 감압하에서 기화되어, 황색 오일 (4.1 g, 94.5% 산출량)이 수득되었다.

MS (ESI, m/z): 219.8 [M+H⁺].

33. iv . rac -5-[2-( tert -부틸-디메틸- 시레닐옥시 )-에틸]- 옥사조리딘 -2-온:

중간생성물 33.iii (4.0 g)에서 시작하고, 과정 B를 이용하여, 표제 화합물은 밝은 황색 오일 (3.3 g; 73.8% 산출량)로 수득되었다.

¹H NMR (CDCl₃) δ: 5.22 (br., 1H), 4.80 (m, 1H), 3.74 (m, 3H), 3.33 (m, 1H), 1.93 (m, 2H), 0.89 (m, 9H), 0.07 (m, 6H).

33. v. rac -6-{5-[2-( tert -부틸-디메틸- 시레닐옥시 )-에틸]-2-옥소- 옥사조리딘-3-일}-4-(4-메톡시-벤질)-4H-피리도[3,2-b] [1,4] 옥사진-3-온:

중간생성물 33.iv (1.97 g) 및 33.i (2.8 g), CuI (305 mg) 그리고 K₂CO₃ (2.2 g)은 밑둥근 플라스크에 두고, 플라스크에 아르곤을 흘러보냈다. trans- 1,2-디아미노사이클로헥산(1.2 mL) 및 디옥산(6O mL)이 혼합물에 첨가되었고, 반응 플라스크에 다시 아르곤을 흘려보냈다. 반응 혼합물은 2일간 100℃에서 교반되었고, EA와 물 사이에 분할되었다. org. 층은 소금물로 세척도었고, org. 상에서 건조되었고, 감압하에서 기화되었다. 잔류물은 CC (DCM/MeOH 19:1)에 의해 정제되고, Hept으로부터 결정화된 후, 무색 고체 (1.7 g, 41% 산출량)가 수득되었다.

¹H NMR (CDCl₃) δ: 7.81 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.28 (m, 3H), 6.81 (m, 2H), 5.20 (s, 2H), 4.82 (m, 1H), 4.28 (m, 1H), 3.85 (m, 3H), 3.77 (s, 3H), 2.00 (m, 2H), 0.89 (s, 9H), 0.07 (s, 6H).

33. vi . rac -6-[5-(2- 하이드록시 -에틸)-2-옥소- 옥사조리딘 -3-일]-4-(4- 메톡시-벤질)-4H-피리도[3, 2-b] [1, 4] 옥사진-3-온:

중간생성물 33. v (1.7 g)에서 시작하고, 과정 F를 이용하여, 표제 화합물 은 CC (EA 그 다음 EA/MeOH 9:1)에 의해 정제된 후 황색 오일 (1.4 g; 100% 산출량) 형태로 수득되었다.

MS (ESI, m/z): 400.0 [M+H⁺].

33. vii . rac - 메탄술폰산 2-{3-[4-(4- 메톡시 -벤질)-3-옥소-3,4- 디하이드로 - 2H-피리도[3, 2-b][1,4] 옥사진-6-일]-2-옥소-옥사조리딘-5-일}-에틸 에스테르:

중간생성물 33.vi (1.32 g)에서 시작하고, 과정 D를 이용하여, 표제 화합물은 무색 포말 (1.3 g; 82.5% 산출량)로 수득되었다.

MS (ESI, m/z): 477.8 [M+H⁺].

33. viii . vac -4-(4- 메톡시 -벤질)-6-(5-{2-[2-(6- 메톡시 -3-옥소-3H- 피리도[2,3-b]피라진-4-일)-에틸아미노]-에틸}-2-옥소-옥사조리딘-3-일)-4H-피리도[3,2-b][1,4] 옥사진-3-온:

중간생성물 33.vii (433 mg) 및 2O.v (200 mg)에서 시작하고, 과정 M을 이용하여, 표제 화합물은 CC (DCM/MeOH 19:1)에 의해 정제된 후, 오렌지색 오일 (200 mg, 36% 산출량) 형태로 수득되었다.

MS (ESI, m/z): 602.1 [M+H⁺].

33. ix . rac -6-(5-{2-[2-(6- 메톡시 -3-옥소-3H- 피리도[2,3-b]피라진 -4-일)- 에틸아미노]-에틸}-2-옥소-옥사조리딘-3-일)-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온:

중간생성물 33. viii (200 mg)의 TFA (5 mL) 용액은 5일간 70℃에서 가열되었다. 용매는 감압하에서 기화되었고, 잔류물은 DCM 및 33% aq. NH₄OH 사이에서 분할되었다. org. 상은 물로 세척되었고, org. 상에서 건조되었고, 그리고 감압하에서 기화되었다. 잔류물은 CC(DCM/MeOH 19:1)에 의해 정제되고, 에테르/EA로부터 결정화되어, 색바랜 고체 (62 mg, 39% 산출량)가 수득되었다.

MS (ESI, m/z): 482.1 [M+H⁺].

실시예 34: 4-(l-{2-[( R )-3-(4- 에톡시 - 페닐 )-2-옥소- 옥사조리딘 -5-일]-에틸}-아제티딘-3-일)-6-메톡시-4H-피리도 [2,3-6] 피라진-3-온:

중간생성물 22. i (74.5 mg) 및 중간생성물 O (105.6 mg)에서 시작하고, 과정 M을 이용하여, 표제 화합물은 CC (DCM/MeOΗ/NH₄OH 1000:50:4 ~1000:100:8)에 의해 정제된 후, 황색 포말 (20 mg; 14% 산출량) 형태로 수득되었다.

MS (ESI, m/z): 466.1 [M+H⁺].

실시예 35: 6- 메톡시 -2- 메틸 -4-(3-{[( R )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2H-벤조[l,4]티아진-6-일)-옥사조리딘-5-일메틸]-아미노}-프로필)-4H-피리도[2,3-b]피라진-3-온:

35. i. [3-( tert -부틸-디메틸- 시레닐옥시 )-프로필]-(6- 메톡시 -3-니트로-피리딘-2-일)-아민:

2-클로로-6-메톡시-3-니트로피리딘(시판용; 5.77 g) 및 아미노프로판올(2.25 g)의 MeCN/DMF (10:3, 13O mL) 용액은 K₂CO₃ (4.16g) 존재하에 1시간 동안 50℃에서 가열되었다. 반응 혼합물은 여과되었고, 여과물은 감압하에서 기화되었다. 잔류물은 물과 에테르 사이에 분할되었다. org. 상은 물과 소금물로 연속하여 세척되었고, org. 상에서 건조되었고, 건조되도록 기화되었다. 미정제 3-(6-메톡시-3-니트로-피리딘-2-일아미노)-프로판-l-올은 THF(5 mL)에 용해되었고, TBDMSCl (9.5 g) 및 이미다졸 (4.5 g)의 THF(100 mL) 용액에 점적되었다. 혼합물은 실온에서 1시간 동안 교반되었고, 물과 에테르 사이에서 분할되었다. org. 상은 물과 소금물로 연속하여 세척되고, org. 상에서 건조되고, 감압하에서 농축되고, CC (EA/Hept 1:9 to 1:4)에 의해 정제된 후, 황색 고체 (9.45 g, 92% 산출량)로 수득되었다.

¹H NMR (CDCl₃) δ: 8.76 (m, 1Η), 8.30 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.03 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.74 (m,4H), 1.89 (m, 2H), 0.90 (m, 9H), 0.07 (m, 6H),

35. ii . N ² -[3-( tert -부틸-디메틸- 시레닐옥시 )-프로필]-6- 메톡시 -피리딘-2,3-디아민:

중간생성물 35. i의 MeOH/THF (300 mL; 1:1) 용액은 3시간 동안 10% Pd/C (733 mg) 상에서 수소 첨가되었다. 촉매는 여과로 걸러내었고, 여과물은 감압하에서 기화되어, 바이올렛 공기-감응성 오일 (8.37 g, 97% 산출량)이 수득되었다.

¹H NMR (CDCl₃) δ: 6.86 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.88 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.75 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.77 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.80 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 0.91 (m, 9H), 0.07 (m, 6H).

35. iii . 4-[3-( tert -부틸-디메틸- 시레닐옥시 )-프로필]-6- 메톡시 -l,4- 디하이드로-피리도[2,3-b]피라진-2,3-디온:

중간생성물 35.ii (0.5 g), 에틸피루베이트 (0.37 mL) EtOH (12 mL)의 용액은 하룻밤동안 50℃에서 교반되었다. 혼합물은 감압하에서 농축되었고, CC (Hept/EA 9:1 ~ 2:1)에 의해 정제되어, 진회색 고체 (222 mg, 38% 산출량)가 수득되었다.

MS (ESI, m/z): 364.1 [M+H⁺].

35. iv . 4-(3- 하이드록시 -프로필)-6- 메톡시 -2- 메틸 -4H- 피리도[2,3-b]피라진 -3-온:

중간생성물 35.iii (218 mg)에서 시작하고, 과정 F를 이용하여, 표제 화합물은 CC (EA)에 의해 정제된 후, 검정색 고체 (152 mg; 100% 산출량)로 수득되었다.

MS (ESI, m/z): 250.1 [M+H⁺].

35. v. 3-(6- 메톡시 -2- 메틸 -3-옥소-3H- 피리도[2,3-b]피라진 -4-일)- 프로피온알데히드:

중간생성물 35. iv (149 mg) 및 DIPEA (0.6 mL)의 DCM (4 mL) 용액은 0℃로 냉각되었고, Pyr.SO₃ 복합물(7.6 g)의 DMSO (29 mL) 용액으로 처리되었다. 반응물은 2.5시간 동안 이 온도에서 추가 교반되었고, 물 (200 mL)로 식혔다. org 층은 분리되었고, aq. 층은 DCM으로 추출되었다. 복합된 org. 층들은 연속하여 물, 소금물로 세척되고, org. 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압하에서 농축되었다. 화합물은 다음 단계에 이용되었다.

MS (ESI, m/z): 248.3 [M+H⁺].

35. vi . 6- 메톡시 -2- 메틸 -4-(3-{[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2H- 벤조[l,4]티아진-6-일)-옥사조리딘-5-일메틸]-아미노}-프로필)-4H-피리도[2,3-b]피라진-3-온:

중간생성물 35.v (74 mg) 및 중간생성물 B (83.8 mg)에서 시작하고, 과정 I를 이용하여, 표제 화합물은 CC (EA, 그 다음 DCM/MeOH 19:1 ~ 9:1)로 정제된 후, 베이지색 포말 (34 mg; 22% 산출량)로 수득되었다.

¹H NMR (DMSO d6) δ: 10.53 (m, 1H), 8.03 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.09 (m, 1H), 6.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.68 (m, 1H), 4.35 (m, 2H), 3.99 (m, 4H), 3.76 (m, 1H), 3.41 (s, 2H), 2.80 (m, 2H), 2.64 (m, 2H), 1.83 (m, 2H). MS (ESI, m/z): 511.0 [M+H⁺].

본 발명 화합물의 약리학적 성질들

실험 과정:.

최소 저해 농도(MICs; mg/1)는 "Procedures for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically", Approved standard, 7th ed., Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) Document M7-A7, Wayne, PA, USA, 2006에서 설명된 마이크로희석 과정에 의해 양이온 조정된 Mueller-Hinton Broth에서 결정되었다.

결과;

모든 실시예 화합물들은 S. 아우레우스(S. aureus), E. 페칼리스(E. faecalis), S. 뉴모니에(S. pneumoniae), M. 카타르할리스(M. catarrhalis), A. 바우만니(A. baumanii), E. coli 또는 P. 에어루기노사(P. aeruginosa)와 같은 몇가지 그람 양성 및 음성 균에 대해 테스트되었다. 모락셀라 카라르할리스(Moraxella catarrhalis) A894에 대한 항균 테스트 결과는 다음 표에서 제공된다(MIC, mg/1).

Claims

하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 염:
<화학식 I>

상기 식에서,
"----"는 결합이거나 존재하지 않고,
R¹은 (C₁-C₄)알콕시 또는 할로겐을 나타내고,
R^1b는 H 또는 (C₁-C₃)알킬을 나타내고,
U 및 V는 각각 독립적으로 CH 또는 N을 나타내고,
W는 CH 또는 N을 나타내거나, 또는 "----"가 존재하지 않는 경우에는 W가 CH₂ 또는 NH를 나타내고,
단, U, V 및 W 중 최소 하나는 CH 또는 CH₂를 나타내고,
A는 -CH₂-CH(R²)-B-NH-* 또는 -CH(R³)-CH₂-N(R⁴)-[CH₂]_m-*을 나타내며, 이때 *는 옥사졸리디논 모이어티에 CH₂-기를 경유하여 연결되는 결합을 나타내고,
B는 CH₂또는 CO를 나타내고,
R²는 수소, OH 또는 NH₂를 나타내고,
R³ 및 R⁴는 모두 수소를 나타내거나, 또는 R³ 및 R⁴가 함께 메틸렌 브릿지를 형성하고,
m은 0, 1 또는 2의 정수를 나타내며,
G는 위치 3 또는 4에서 단일 치환된 페닐 또는 위치 3 및 4에서 이치환된 페닐을 나타내고, 이때 각 치환체는 (C₁-C₄)알킬, (C₁-C₃)알콕시 및 할로겐으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되거나, 또는
G는 하기 G¹, G², G³, G⁴, G⁵ 및 G⁶기로 구성된 군에서 선택된 기를 나타내고:

이때,
M은 CH 또는 N을 나타내고,
Q 및 Q'는 독립적으로 S 또는 O를 나타내고,
Z¹는 N을 나타내고, Z²는 CH를 나타내고, Z³는 CH를 나타내거나,
Z¹는 CH를 나타내고, Z²는 N을 나타내고, Z³는 CH 또는 N을 나타내거나,
Z¹는 CH를 나타내고, Z²는 CR⁵를 나타내고, Z³는 CH를 나타내거나,
Z¹는 CH를 나타내고, Z²는 CH를 나타내고, Z³는 N을 나타내고,
R⁵는 수소 또는 불소를 나타낸다.
제1항에 있어서, R^1b가 H을 나타내고, m이 존재하는 경우에는 이것이 1 또는 2를 나타내는 것인 화합물 또는 이의 염.
제1항에 있어서, 하기 화학식 I_P1의 화합물 또는 이의 염:
<화학식 I_P1>

상기 식에서,
R¹은 (C₁-C₄)알콕시 또는 할로겐을 나타내고,
U는 CH 또는 N을 나타내고,
V는 CH를 나타내고,
W는 CH 또는 N을 나타내고,
A는 -CH₂-CH(R²)-B-NH-* 또는 -CH(R³)-CH₂-N(R⁴)-CH₂-*을 나타내며, 이때 *는 옥사졸리디논 모이어티에 CH₂-기를 경유하여 연결되는 결합을 나타내고,
R²는 수소, OH 또는 NH₂를 나타내고,
R³ 및 R⁴는 함께 CH₂를 나타내고,
B는 CH₂ 또는 CO를 나타내며,
G는 6,7-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진-3-일, 또는

또는
을 나타내고,
이때,
M 및 Z¹은 CH 또는 N을 나타내고,
Q 및 Q'는 독립적으로 S 또는 O를 나타낸다.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 옥사조리딘-2-온 고리의 위치 5의 입체 중심이 (R)-배위인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 염.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
U, V 및 W 각각은 CH를 나타내거나, 또는
U 및 V는 각각 CH를 나타내고, W는 N을 나타내거나, 또는
U 및 W는 각각 N을 나타내고, V는 CH를 나타내는
것인 화합물 또는 이의 염.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R¹이 (C₁-C₄)알콕시를 나타내는 것인 화합물 또는 이의 염.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, A가 -CH₂-CH(R²)-B-NH-*를 나타내는 것인 화합물 또는 이의 염.
제7항에 있어서, B가 CH₂를 나타내고, R²가 수소 또는 OH를 나타내는 것인 화합물 또는 이의 염.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
A가 -CH(R³)-CH₂-N(R⁴)-[CH₂]_m-*를 나타내고,
이때
R³와 R⁴는 함께 메틸렌 브릿지를 형성하며,
m은 정수 1 또는 2를 나타내는
것인 화합물 또는 이의 염.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, G가 3-플루오로-4-메틸-페닐, 4-에톡시-페닐, 2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일, 2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일, 2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-6-일, 3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일, 3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-일, 3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일, 및 7-플루오로-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일에서 선택되는 것인 화합물 또는 이의 염.
제1항에 있어서,
- 6-((R)-5-{[3-(7-메톡시-2-옥소-2H-퀴노린-1-일)-프로필아미노]-메틸}-2-옥소-옥사조리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-온,
- 6-((R))-5-{[3-(7-브로모-2-옥소-2H-퀴노린-1-일)-프로필아미노]-메틸}-2-옥소-옥사조리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-온,
- 1-(3-{[(R)-3-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사조리딘-5-일메틸]-아미노}-프로필)-7-메톡시-1H-퀴노린-2-온,
- 7-브로모-1-(3-{[(R)-3-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사조리딘-5-일메틸]-아미노}-프로필)-1H-퀴노린-2-온,
- 6-(5-{2-[3-(7-메톡시-2-옥소-2H-퀴노린-1-일)-아제티딘-1-일]-에틸}-2-옥소-옥사조리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-온,
- 3-(7-메톡시-2-옥소-2H-퀸옥살린-1-일)-N-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사조리딘-5-일메틸]-프로피온아미드,
- N-[(R)-3-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사조리딘-5-일메틸]-3-(7-메톡시-2-옥소-2H-퀴노린-1-일)-프로피온아미드,
- 3-(7-브로모-2-옥소-2H-퀴노린-1-일)-N-[(R)-3-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사조리딘-5-일메틸]-프로피온아미드,
- 3-(7-브로모-2-옥소-2H-퀴노린-1-일)-N-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사조리딘-5-일메틸]-프로피온아미드,
- N-[(R)-3-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사조리딘-5-일메틸]-3-(7-메톡시-2-옥소-2H-퀸옥살린-1-일)-프로피온아미드,
- 3-(7-메톡시-2-옥소-2H-퀴노린-1-일)-N-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사조리딘-5-일메틸]-프로피온아미드,
- (S)-2-아미노-N-[(R)-3-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사조리딘-5-일메틸]-3-(7-메톡시-2-옥소-2H-퀸옥살린-1-일)-프로피온아미드,
- (R)-2-아미노-N-[(R)-3-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사조리딘-5-일메틸]-3-(7-메톡시-2-옥소-2H-퀸옥살린-1-일)-프로피온아미드,
- 6-((R)-5-{[(R)-2-하이드록시-3-(7-메톡시-2-옥소-2H-퀴노린-1-일)-프로필아미노]-메틸}-2-옥소-옥사조리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온,
- 6-((R)-5-{[(R)-2-하이드록시-3-(7-메톡시-2-옥소-2H-퀴노린-1-일)-프로필아미노]-메틸}-2-옥소-옥사조리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-온,
- 6-((R)-5-{[(S)-2-하이드록시-3-(7-메톡시-2-옥소-2H-퀴노린-1-일)-프로필아미노]-메틸}-2-옥소-옥사조리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-온,
- 7-플루오로-6-((R)-5-{[(S)-2-하이드록시-3-(7-메톡시-2-옥소-2H-퀴노린-1-일)-프로필아미노]-메틸}-2-옥소-옥사조리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-온,
- 6-메톡시-4-(3-{[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사조리딘-5-일메틸]-아미노}-프로필)-4H-피리도[2,3-b]피라진-3-온,
- 4-(3-{[(R)-3-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사조리딘-5-일메틸]-아미노}-프로필)-6-메톡시-4H-피리도[2,3-b]피라진-3-온,
- 6-메톡시-4-(3-{[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일)-옥사조리딘-5-일메틸]-아미노}-프로필)-4H-피리도[2,3-b]피라진-3-온,
- 6-메톡시-4-(2-{2-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사조리딘-5-일]-에틸아미노}-에틸)-4H-피리도[2,3-b]피라진-3-온,
- 6-메톡시-4-(2-{2-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일)-옥사조리딘-5-일]-에틸아미노}-에틸)-4H-피리도[2,3-b]피라진-3-온,
- 6-메톡시-4-(1-{2-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사조리딘-5-일]-에틸}-아제티딘-3-일)-4H-피리도[2,3-b]피라진-3-온,
- 6-메톡시-4-(1-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사조리딘-5-일]-프로필}-아제티딘-3-일)-4H-피리도[2,3-b]피라진-3-온,
- 6-메톡시-4-(1-{2-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사조리딘-5-일]-에틸}-아제티딘-3-일)-4H-피리도[2,3-b]피라진-3-온,
- 4-((R)-2-하이드록시-3-{[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사조리딘-5-일메틸]-아미노}-프로필)-6-메톡시-4H-피리도[2,3-b]피라진-3-온,
- 4-(R)-3-{[(R)-3-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사조리딘-5-일메틸]-아미노}-2-하이드록시-프로필)-6-메톡시-4H-피리도[2,3-b]피라진-3-온,
- 4-((R)-2-하이드록시-3-{[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일)-옥사조리딘-5-일메틸]-아미노}-프로필)-6-메톡시-4H-피리도[2,3-b]피라진-3-온,
- 1-(3-{[(R)-3-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사조리딘-5-일메틸]-아미노}-프로필)-7-메톡시-3,4-디하이드로-1H-퀴노린-2-온,
- 4-(3-{[(R)-3-(3-플루오로-4-메틸-페닐)-2-옥소-옥사조리딘-5-일메틸]-아미노}-프로필)-6-메톡시-4H-피리도[2,3-b]피라진-3-온,
- 6-메톡시-4-{1-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사조리딘-5-일메틸]-아제티딘-3-일}-4H-피리도[2,3-b]피라진-3-온,
- 4-(2-{2-[3-(2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일)-2-옥소-옥사조리딘-5-일]-에틸아미노}-에틸)-6-메톡시-4H-피리도[2,3-b]피라진-3-온,
- 4-(2-{2-[3-(2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-6-일)-2-옥소-옥사조리딘-5-일]-에틸아미노}-에틸)-6-메톡시-4H-피리도[2,3-b]피라진-3-온,
- 6-(5-{2-[2-(6-메톡시-3-옥소-3H-피리도[2,3-b]피라진-4-일)-에틸아미노]-에틸}-2-옥소-옥사조리딘-3-일)-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온,
- 4-(1-{2-[(R)-3-(4-에톡시-페닐)-2-옥소-옥사조리딘-5-일]-에틸}-아제티딘-3-일)-6-메톡시-4H-피리도[2,3-b]피라진-3-온, 및
- 6-메톡시-2-메틸-4-(3-{[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사조리딘-5-일메틸]-아미노}-프로필)-4H-피리도[2,3-b]피라진-3-온
에서 선택된 화합물 또는 이의 염.
활성 물질로서의 제1항 내지 제3항 및 제11항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약리학적으로 수용가능한 염, 및 1종 이상의 치료요법적 비활성 부형제를 포함하는, 세균 감염 예방 또는 치료용 약학 조성물.
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