KR20140054057A - 퀴나졸린-2,4-디온 유도체 - Google Patents

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KR20140054057A
KR20140054057A KR1020147003771A KR20147003771A KR20140054057A KR 20140054057 A KR20140054057 A KR 20140054057A KR 1020147003771 A KR1020147003771 A KR 1020147003771A KR 20147003771 A KR20147003771 A KR 20147003771A KR 20140054057 A KR20140054057 A KR 20140054057A
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oxazolidin
dione
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KR1020147003771A
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크리스티앙 ?슈베를렌
장-필리프 수리베트
게오르그 루에디
코르넬리아 줌브룬 액클린
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액테리온 파마슈티칼 리미티드
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Abstract

본발명은 식 I의 항균성 화합물에 관한 것이고
Figure pct00044

I
여기서
R1는 H, 할로겐, (C1-C3)알킬 또는 (C1-C3)알콕시;
R2는 H, 할로겐, (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시 또는 피롤리딘-1-일;
R3는 H, 할로겐, (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, 비닐 또는 2-메톡시카르보닐비닐 또는 R2 및 R3는 자신들을 함유하는 두 개의 탄소 원자와 함께 페닐 링을 형성하고;
R4는 H, 할로겐, (C1-C3)알킬 또는 (C1-C3)알콕시 및 R5는 H, (C1-C3)알킬 또는 시클로프로필, 또는 R4 및 R5가 함께 CH2CH2CH2- 기를 형성하고;
A는 2가 기 -CH2-, -CH2CH2-, #-CH(OH)CH2-*, #-CH2N(R6)-* 또는 CH2NHCH2이고, 여기서 #은 상기 임의로 치환된 (퀴나졸린-2,4디온-3-일)메틸 잔기에 대한 부착점을 나타내고 *은 상기 치환된 (옥사졸리디논-4-일)메틸 잔기에 대한 부착점을 나타내고;
R6는 H 또는 아세틸;
Y는 CH 또는 N; 및Q는 O 또는 S;및 그러한 화합물의 염.

Description

퀴나졸린-2,4-디온 유도체{QUINAZOLINE-2,4-DIONE DERIVATIVES}
본발명은 퀴나졸린-2,4-디온 항생제 화합물, 이를 함유하는 약제학적 항균성 조성물 및 감염 (예를 들면 박테리아 감염)의 치료용 약제의 제조에 있어서의 이들 화합물의 용도에 관한 것이다. 이들 화합물은 특히 그램양성 및 그램-음성 호기성 및 혐기성 박테리아 및 마이코박테리아를 포함하는 다양한 인간 및 수의학 병원균에 대해 효과적인 유용한 항미생물제이다.
항생제의 집중 사용으로 인해 미생물에 대해 선택적인 진화적 압력이 발휘되어 유전적으로 기초한 내성 메커니즘이 생성되었다. 현대 의약 및 사회-경제적 행동은 예를 들면 인공 관절에서 병원성 미생물에 대한 성장 환겨응 느리게 함에 의해, 또한 예를 들면 면역 약화된 환자에서는 장기 숙주 저장소를 제공함에 의해 내성 발병의 문제를 악화시켰다.
병원 환경에 있어서, 감염의 구조 원인인 황색포도상구균(Staphylococcus aureus), 폐렴구균(Streptococcus pneumoniae), 장구균(Enterococcus spp)., 및 녹농균(Pseudomonas aeruginosa)의 균주가 다약제 내성으로 되는 수가 많아지고 있고 따라서 치료가 불가능하지는 않더라도 치료가 어렵다:
- 황색포도상구균(S. aureus)는 -락탐, 퀴놀론에 대해 내성이 있고 이제는 반코마이신에 대해서도 내성이 있고;
- 폐렴구균(S. pneumoniae)는 페니실린 또는 퀴놀론 항생제에 대해 내성이 생기고 있고 새로운 마크롤리드에 대해서도 내성이 생기고 있고;
- 장구균(Enteroccocci)는 퀴놀론 및 반코마이신 내성이고 및 락탐 항생제는 이들 균주에 대해 효능이 없고;
- 장내세균과 세균(Enterobacteriacea)는 세팔로스포린 및 퀴놀론 내성이고;
- 녹농균(P. aeruginosa)는 -락탐 및 퀴놀론 내성이다.
또한, 그램-음성 균주 가령 장내세균과 세균(Enterobacteriacea) 및 녹농균(Pseudomonas aeruginosa)의 다약제-내성의 발생이 꾸준히 증가하고 있고, 현재 사용되는 항생제를 사용한 치료 동안 선택되는 아시네토박터균(Acinetobacter spp.) 또는 클로스리듐 디피실(Clostridium difficile)과 같은 새로 출현하는 생물은 병원 환경에서 실제적인 문제가 되고 있다. 따라서, 이들 다약제-내성 바실러스속 세균을 극복하는 새로운 항균제에 대한 의학적 필요성이 높다.
또한, 지속성 감염을 유발하는 미생물이 위궤양 또는 심장병과 같은 심한 만성 질환의 원인 물질 또는 공동 원인 물질로서 인식되는 것이 증가하고 있다.
WO2010/041219는 식 (A1)의 항균성 화합물을 기술하고
Figure pct00001
(A1)
여기서
R1은 수소, (C1-4)알콕시 또는 할로겐을 나타내고;
R2은 수소 또는 (C1-4)알콕시를 나타내고;
U은 N 또는 CH을 나타내고;
V은 N 또는 CRb을 나타내고, 여기서 Rb는 수소 또는 할로겐;
W은 *-CH=CRa-, *-N=CH- 또는 S을 나타내고, 여기서 *은 V 및 W을 연결하는 탄소 원자에 연결된 결합을 나타내고 여기서 Ra은 수소 또는 할로겐을 나타내고;
X은 N 또는 CRc을 나타내고, 여기서 Rc는 수소, (C1-4)알킬 또는 할로겐;
단 식 (D)
Figure pct00002
(D)
의 기는 0 내지 세 개 헤테로원자를 함유하고, 여기서 헤테로원자는 독립적으로 질소 및, W의 경우, 황으로부터 선택되고;
m은 1을 나타내고, A은 -NHCH2-#, -CH2NH-#, -NHCH2CH2-#, -CH2NHCH2-, CH2CH2NH-#, -NHCH2CH2NH-, -CH2NHCH2CH2-# 또는 피페라진-1,4-디일을 나타내고, 여기서 대시는 B에 연결된 결합을 나타내고, 및 B은 결합을 나타내고; 또는
m는 특히 0을 나타낼 수 있고, A는 특히 -NHCH2CH2NHCH2-#을 나타낼 수 있고 여기서 대시는 B에 연결된 결합을 나타내고, 및 B은 결합을 나타내고; 및
G는 특히 식 (G1)의 기를 나타낼 수 있고
Figure pct00003
(G1)
여기서 Y은 CH 또는 N을 나타내고, 및 Q은 O 또는 S을 나타낸다.
WO 2009/104159는 식 (A2)의 항균성 화합물을 기술하고
Figure pct00004
(A2)
여기서
"-----"은 결합 또는 부재하고;
R 1 은 (C1-C4)알콕시 또는 할로겐을 나타내고;
R 1b 은 H 또는 (C1-C3)알킬을 나타내고;
U 및 V는 각각 독립적으로 CH 또는 N을 나타내고;
W은 CH 또는 N을 나타내고, 또는, "----"의 경우 부재하고, W은 CH2 또는 NH을 나타내고;
단 U, V 및 W 중의 적어도 하나는 CH 또는 CH2을 나타내고;
A은 -CH2-CH(R2)-B-NH-* 또는 -CH(R3)-CH2-N(R4)-[CH2]m-*을 나타내고; 여기서 *은 CH2-기를 통하여 옥사졸리디논 모이어티에 연결된 결합을 나타내고;
B은 CH2 또는 CO을 나타내고;
R 2 은 수소, OH 또는 NH2을 나타내고;
R 3 및 R 4 는 모두 수소를 나타내고, 또는 R 3 및 R 4 는 함께 메틸렌 가교를 형성하고;
m은 정수 0, 1 또는 2을 나타내고; 및
G은 특히 아래에 도시된 식 G 5 의 기를 나타내고
Figure pct00005
G 5
여기서 M은 CH 또는 N을 나타내고, Q'은 O 또는 S을 나타내고 R 5 은 수소 또는 불소를 나타낸다.
US2007/0060558는 식 (A3)을 가지는 항균성 화합물을 개시하고
Figure pct00006
(A3)
여기서
n 및 n'은 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3을 나타내고;
R1a 및 R1b는 (특히) 각각 독립적으로 할로겐, (C1-C6)알킬 또는 (C1C6)알콕시를 나타낼 수 있고;
R2는 특히 H을 나타낼 수 있고;
기 -(Y1)p-(U)p-(Y2)p''-는 특히 2-에틸아미노, 2-프로필아미노 또는 3프로필아미노을 나타낼 수 있고;
R6 및 R7는 (다른 가능성 중에서도) 함께 시클릭 구조를 형성할 수 있다.
WO 2006/134378는 식 (A4)을 가지는 항균성 화합물을 개시하고
L-U1-M-U2-R
(A4)
여기서
L는 특히 다음 기를 나타낼 수 있고
Figure pct00007
여기서 Z3, Z6 및 Z7는 각각 특히 C일 수 있고, R2a, R2b, R2c 및 R2d는 각각 특히 독립적으로 H, 할로겐, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시일 수 있고, 및 R2g는 특히 H 또는 (C1-C6)알킬일 수 있고;
U1는 특히 -CH2CH2- 또는 -CH2CH2CH2-일 수 있고;
M는 다음 기 중의 하나이고
Figure pct00008
Figure pct00009
및
Figure pct00010
여기서 R2는 H 또는 카르복시, "
Figure pct00011
"은 부착점을 나타내고, Ry 및 Ry'은 특히 H일 수 있고, X 및 Y는 각각 독립적으로 CH2, O 또는 NR'이고 여기서, "----"은 결합 또는 부재하고, n는 1, 2 또는 3;
M는 기 M1 또는 M4일 때, U2는 NR'-W이고 여기서 W는 특히 CH2, CO 또는 CH2CH2이고;
M는 기 M2, M3 또는 M5일 때, U2는 W이고 여기서 W는 상기에서 정의된 바와 같고;
W는 CH2 또는 CO일 때, R는 임의로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 또는 ortho-융합된 바이시클릭 헤테로아릴이고, 또는 W는 CH2CH2일 때, R는 임의로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴티오, 헤테로아릴설피닐, 헤테로아릴설포닐 또는 헤테로아릴아미노이고; 및
R'은 각각의 경우 특히 H 또는 (C1-C6)알킬일 수 있다.
그 외에, WO 2010/046388는 식 (A5)을 항균성 화합물을 기술하고
Figure pct00012
(A5)
여기서
Z1 및 Z2는 각각 독립적으로 N 또는 CH; AB는 OCH2, CH2O, NR11CH2 또는 CH2NR11;
R11는 특히 H, (C1-C2)알킬 또는 포르밀일 수 있고;
R1a는 특히 H, 할로겐, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시일 수 있고;
R1b는 H 또는 F;
R2는 H;
Rv, Rw 및 R3는 특히 각각 H일 수 있고;
R4는 UR5이고 여기서 U는 CO 또는 CH2 및 R5는 (예를 들면) 다음 기일 수 있고
Figure pct00013
→은 부착점을 나타내고, 임의로 치환될 수 있다.
본발명은 퀴나졸린-2,4디온 모티프에 기초한 신규한 항균성 화합물, 즉 본명세서에서 기술된 식 I의 화합물을 제공한다.
본발명의 다양한 구체예가 이하에 제시된다:
1) 본발명은 우선 식 I의 화합물
Figure pct00014
I
여기서
R1는 H, 할로겐, (C1-C3)알킬 또는 (C1-C3)알콕시;
R2는 H, 할로겐, (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시 또는 피롤리딘-1-일;
R3는 H, 할로겐, (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, 비닐 또는 2-메톡시카르보닐비닐 또는 R2 및 R3는 자신들을 함유하는 두 개의 탄소 원자와 함께 페닐 링을 형성하고;
R4는 H, 할로겐, (C1-C3)알킬 또는 (C1-C3)알콕시이고 R5는 H, (C1-C3)알킬 또는 시클로프로필, 또는 R4 및 R5는 함께 CH2CH2CH2- 기를 형성하고;
A는 2가 기 -CH2-, -CH2CH2-, #-CH(OH)CH2-*, #-CH2N(R6)-* 또는 CH2NHCH2이고, 여기서 #은 임의로 치환된 (퀴나졸린-2,4디온-3-일)메틸 잔기에 대한 부착점을 나타내고 *은 치환된 (옥사졸리디논-4-일)메틸 잔기에 대한 부착점을 나타내고;
R6는 H 또는 아세틸;
Y는 CH 또는 N; 및
Q는 O 또는 S;
및 식 I의 화합물의 염 (특히 약제학적으로 허용가능한 염)에 관한 것이다.
다음 단락은 본발명에 따른 화합물에 대한 다양한 화학적 모이어티의 정의를 제공하고 다르게 명시적으로 규정된 정의가 더 넓거나 더 좁은 정의를 제공하지 않는 한, 명세서, 청구범위 전체를 통해 균일하게 적용되는 것이 의도된다:
Figure pct00015
용어 "알킬"은 단독으로 또는 조합하여 사용되어, 한 개 내지 네 개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기를 지칭한다. 용어 "(C1Cx)알킬" (x는 정수임)는 1 내지 x 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기를 지칭한다. 예를 들면, (C1-C4)알킬 기는 한 개 내지 네 개의 탄소 원자를 함유한다. 알킬 기의 대표적인 예시는 메틸, 에틸, 프로필, iso프로필, n-부틸, iso-부틸, sec-부틸 및 tert부틸을 포함한다. 바람직한 것은 메틸 및 에틸이다. 가장 바람직한 것은 메틸이다.
Figure pct00016
용어 "알콕시"은 단독으로 또는 조합하여 사용되어, 한 개 내지 네 개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 기를 지칭한다. 용어 "(CxCy)알콕시" (x 및 y는 각각 정수임)는 x 내지 y 탄소 원자를 함유하는 상기한 바와 같은 알콕시 기를 지칭한다. 예를 들면, (C1-C3)알콕시 기는 한 개 내지 세 개의 탄소 원자를 함유하였다. 알콕시 기의 대표적인 예시는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시 및 iso-프로폭시를 포함한다. 바람직한 것은 메톡시 및 에톡시이다. 가장 바람직한 것은 메톡시이다.
Figure pct00017
용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 바람직하게는 불소 또는 염소를 지칭한다.
용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은 비독성, 무기 또는 유기 산 및/또는 염기 부가염 염을 지칭한다. "Salt selection for basic drugs", Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217를 참조할 수 있다.
이 문맥에서, 물결선에 의해 차단된 결합은 분자의 나머지에 대해 그려진 라디칼의 부착점을 나타낸다. 예를 들면, 아래에 도시된 라디칼은
Figure pct00018
3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일 기이다.
그 외에, 본명세서에서 사용된 용어 "실온"은 25℃의 온도을 지칭한다.
온도에 관해 사용되지 않는다면, 수치 "X" 앞에 위치한 용어 "약"은 본출원에서 X의 X -10% 내지 X의 X + 10%에 걸치는 간격, 및 바람직하게는 X의 X - 5% 내지 X의 X + 5%에 걸치는 간격을 지칭한다. 특정의 온도의 경우에서, 온도 "Y" 앞에 위치한 용어 "약"은 본출원에서 Y의 Y - 10% 내지 Y의 Y + 10%에 걸치는 간격, 및 바람직하게는 Y의 Y - 5% 내지 Y의 Y + 5%에 걸치는 간격을 지칭한다.
2) 본발명의 하나의 주요 구체예에 따르면, 구체예 1)에서 정의된 바와 같은 식 I의 화합물은 Y는 CH인 화합물이다.
3) 구체예 2)의 어떤 하위-구체예는 구체예 2)에서 정의된 바와 같은 식 I의 화합물에 관한 것이되, 여기서 Q는 O이다.
4) 구체예 2)의 또다른 하위-구체예는 구체예 2)에서 정의된 바와 같은 식 I의 화합물에 관한 것이되 여기서 Q는 S이다.
5) 본발명의 또다른 주요 구체예에 따르면, 구체예 1)에서 정의된 바와 같은 식 I의 화합물은 Y는 N인 화합물이다.
6) 구체예 5)의 어떤 하위-구체예는 구체예 5)에서 정의된 바와 같은 식 I의 화합물에 관한 것이되, 여기서 Q는 O이다.
7) 구체예 5)의 또다른 하위-구체예는 구체예 5)에서 정의된 바와 같은 식 I의 화합물에 관한 것이되, 여기서 Q는 S이다.
8) 본발명의 추가적 구체예는 구체예 1) 내지 7) 중의 하나에서 정의된 바와 같은 식 I의 화합물에 관한 것이되, 여기서 A는 2가 기 -CH2-이다.
9) 구체예 8)의 어떤 하위-구체예는 구체예 8)에서 정의된 바와 같은 식 I의 화합물에 관한 것이되, 여기서 R1는 H이다.
10) 구체예 9)의 특정의 변형예에 따르면, 구체예 9)에서 정의된 바와 같은 식 I의 화합물은 R4는 할로겐 또는 (C1-C3)알킬 (및 특히 염소 또는 메틸)인 화합물이다.
11) 구체예 8)의 또다른 하위-구체예는 구체예 8)에서 정의된 바와 같은 식 I의 화합물에 관한 것이되, 여기서 R2는 H이다.
12) 구체예 11)의 특정의 변형예에 따르면, 구체예 11)에서 정의된 바와 같은 식 I의 화합물은 R3는 H인 화합물이다.
13) 구체예 12)의 특정의 변형예에 따르면, 구체예 12)에서 정의된 바와 같은 식 I의 화합물은 다음과 같은 화합물이다:
- R1 및 R4 중의 하나는 독립적으로 할로겐 또는 (C1-C3)알킬 (및 특히 염소 또는 메틸)이고 다른 하나는 H; 또는
- R1 및 R4의 각각은 독립적으로 할로겐 (및 특히 R1 및 R4의 각각은 염소).
14) 바람직한 하위-구체예에서, 구체예 12) 또는 13) 의 화합물은 R5는 메틸인 화합물이다.
15) 구체예 12)의 또다른 특정의 변형예에 따르면, 구체예 12)에서 정의된 바와 같은 식 I의 화합물은 R4 및 R5가 함께 CH2CH2CH2- 기를 형성하는 화합물이다.
16) 구체예 8)의 추가적 하위-구체예는 구체예 8)에서 정의된 바와 같은 식 I의 화합물에 관한 것이되, 여기서 R3는 H이다.
17) 구체예 8)의 역시 추가적 하위-구체예는 구체예 8)에서 정의된 바와 같은 식 I의 화합물에 관한 것이되, 여기서 R4는 H이다.
18) 구체예 17)의 특정의 변형예에 따르면, 구체예 17)에서 정의된 바와 같은 식 I의 화합물은 R1는 할로겐 또는 (C1-C3)알킬 (및 특히 염소 또는 메틸)인 화합물이다.
19) 본발명의 역시 추가적인 구체예는 구체예 1) 내지 7) 중의 하나에서 정의된 바와 같은 식 I의 화합물에 관한 것이되, 여기서 A는 2가 기 CH2CH2-이다.
20) 구체예 19)의 어떤 하위-구체예는 구체예 19)에서 정의된 바와 같은 식 I의 화합물에 관한 것이되, 여기서 R1는 H이다.
21) 구체예 20)의 특정의 변형예에 따르면, 구체예 20)에서 정의된 바와 같은 식 I의 화합물은 R4는 할로겐 또는 (C1-C3)알킬 (및 특히 염소 또는 메틸)인 화합물이다.
22) 구체예 19)의 또다른 하위-구체예는 구체예 19)에서 정의된 바와 같은 식 I의 화합물에 관한 것이되, 여기서 R2는 H이다.
23) 구체예 22)의 특정의 변형예에 따르면, 구체예 22)에서 정의된 바와 같은 식 I의 화합물은 R3는 H인 화합물이다.
24) 구체예 23)의 특정의 변형예에 따르면, 구체예 23)에서 정의된 바와 같은 식 I의 화합물은 다음과 같은 화합물이다:
- R1 및 R4 중의 하나는 독립적으로 할로겐 또는 (C1-C3)알킬 (및 특히 염소 또는 메틸)이고 다른 하나는 H; 또는
- R1 및 R4의 각각는 독립적으로 할로겐 (및 특히 R1 및 R4의 각각는 염소).
25) 바람직한 하위-구체예에서, 구체예 23) 또는 24)의 화합물은 R5는 메틸인 화합물이다.
26) 구체예 23)의 또다른 특정의 변형예에 따르면, 구체예 23)에서 정의된 바와 같은 식 I의 화합물은 R4 및 R5 기가 함께 CH2CH2CH2-을 형성하는 화합물이다.
27) 구체예 19)의 추가적 하위-구체예는 구체예 19)에서 정의된 바와 같은 식 I의 화합물에 관한 것이되, 여기서 R3는 H이다.
28) 구체예 19)의 역시 추가적인 하위-구체예는 구체예 19)에서 정의된 바와 같은 식 I의 화합물에 관한 것이되, 여기서 R4는 H이다.
29) 구체예 28)의 특정의 변형예에 따르면, 구체예 28)에서 정의된 바와 같은 식 I의 화합물은 R1는 할로겐 또는 (C1-C3)알킬 (및 특히 염소 또는 메틸)인 화합물이다.
30) 본발명의 역시 또다른 구체예는 구체예 1) 내지 7) 중의 하나에서 정의된 바와 같은 식 I의 화합물에 관한 것이되, 여기서 A는 2가 기 #CH(OH)CH2-*이다.
31) 구체예 30)의 어떤 하위-구체예는 구체예 30)에서 정의된 바와 같은 식 I의 화합물에 관한 것이되, 여기서 R1는 H이다.
32) 구체예 31)의 특정의 변형예에 따르면, 구체예 31)에서 정의된 바와 같은 식 I의 화합물은 R4는 할로겐 또는 (C1-C3)알킬 (및 특히 염소 또는 메틸)인 화합물이다.
33) 구체예 30)의 또다른 하위-구체예는 구체예 30)에서 정의된 바와 같은 식 I의 화합물에 관한 것이되, 여기서 R2는 H이다.
34) 구체예 33)의 특정의 변형예에 따르면, 구체예 33)에서 정의된 바와 같은 식 I의 화합물은 R3는 H인 화합물이다.
35) 구체예 34)의 특정의 변형예에 따르면, 구체예 34)에서 정의된 바와 같은 식 I의 화합물은 다음과 같은 화합물이다:
- R1 및 R4 중의 하나는 독립적으로 할로겐 또는 (C1-C3)알킬 (및 특히 염소 또는 메틸)이고 다른 하나는 H; 또는
- R1 및 R4의 각각은 독립적으로 할로겐 (및 특히 R1 및 R4의 각각은 염소).
36) 바람직한 하위-구체예에서, 구체예 34) 또는 35)의 화합물은 R5는 메틸인 화합물이다.
37) 구체예 34)의 또다른 특정의 변형예에 따르면, 구체예 34)에서 정의된 바와 같은 식 I의 화합물은 R4 및 R5가 함께 CH2CH2CH2- 기를 형성하는 화합물이다.
38) 구체예 30)의 추가적 하위-구체예는 구체예 30)에서 정의된 바와 같은 식 I의 화합물에 관한 것이되, 여기서 R3는 H이다.
39) 구체예 30)의 역시 추가적인 하위-구체예는 구체예 30)에서 정의된 바와 같은 식 I의 화합물에 관한 것이되, 여기서 R4는 H이다.
40) 구체예 39)의 특정의 변형예에 따르면, 구체예 39)에서 정의된 바와 같은 식 I의 화합물은 R1는 할로겐 또는 (C1-C3)알킬 (및 특히 염소 또는 메틸)인 화합물이다.
41) 본발명의 역시 또다른 구체예는 구체예 1) 내지 7) 중의 하나에서 정의된 바와 같은 식 I의 화합물에 관한 것이되, 여기서 A는 2가 기 #CH2N(R6)-* (및 특히 여기서 A는 2가 기 #CH2NH-*)이다.
42) 구체예 41)의 어떤 하위-구체예는 구체예 41)에서 정의된 바와 같은 식 I의 화합물에 관한 것이되, 여기서 R1는 H이다.
43) 구체예 42)의 특정의 변형예에 따르면, 구체예 42)에서 정의된 바와 같은 식 I의 화합물은 R4는 할로겐 또는 (C1-C3)알킬 (및 특히 염소 또는 메틸)인 화합물이다.
44) 구체예 41)의 또다른 하위-구체예는 구체예 41)에서 정의된 바와 같은 식 I의 화합물에 관한 것이되, 여기서 R2는 H이다.
45) 구체예 44)의 특정의 변형예에 따르면, 구체예 44)에서 정의된 바와 같은 식 I의 화합물은 R3는 H인 화합물이다.
46) 구체예 45)의 특정의 변형예에 따르면, 구체예 45)에서 정의된 바와 같은 식 I의 화합물은 다음과 같은 화합물이다:
- R1 및 R4 중의 하나는 독립적으로 할로겐 또는 (C1-C3)알킬 (및 특히 염소 또는 메틸)이고 다른 하나는 H; 또는
- R1 및 R4의 각각은 독립적으로 할로겐 (및 특히 R1 및 R4의 각각은 염소).
47) 바람직한 하위-구체예에서, 구체예 45) 또는 46)의 화합물은 R5는 메틸인 화합물이다.
48) 구체예 45)의 또다른 특정의 변형예에 따르면, 구체예 45)에서 정의된 바와 같은 식 I의 화합물은 R4 및 R5가 함께 CH2CH2CH2- 기를 형성하는 화합물이다.
49) 구체예 41)의 추가적 하위-구체예는 구체예 41)에서 정의된 바와 같은 식 I의 화합물에 관한 것이되, 여기서 R3는 H이다.
50) 구체예 41)의 역시 추가적인 하위-구체예는 구체예 41)에서 정의된 바와 같은 식 I의 화합물에 관한 것이되, 여기서 R4는 H이다.
51) 구체예 50)의 특정의 변형예에 따르면, 구체예 50)에서 정의된 바와 같은 식 I의 화합물은 R1는 할로겐 또는 (C1-C3)알킬 (및 특히 염소 또는 메틸)인 화합물이다.
52) 본발명의 역시 또다른 구체예는 구체예 1) 내지 7) 중의 하나에서 정의된 바와 같은 식 I의 화합물에 관한 것이되, 여기서 A는 2가 기 CH2NHCH2-이다.
53) 구체예 52)의 어떤 하위-구체예는 구체예 52)에서 정의된 바와 같은 식 I의 화합물에 관한 것이되, 여기서 R1는 H이다.
54) 구체예 53)의 특정의 변형예에 따르면, 구체예 53)에서 정의된 바와 같은 식 I의 화합물은 R4는 할로겐 또는 (C1-C3)알킬 (및 특히 염소 또는 메틸)인 화합물이다.
55) 구체예 52)의 또다른 하위-구체예는 구체예 52)에서 정의된 바와 같은 식 I의 화합물에 관한 것이되, 여기서 R2는 H이다.
56) 구체예 55)의 특정의 변형예에 따르면, 구체예 55)에서 정의된 바와 같은 식 I의 화합물은 R3는 H인 화합물이다.
57) 구체예 56)의 특정의 변형예에 따르면, 구체예 56)에서 정의된 바와 같은 식 I의 화합물은 다음과 같은 화합물이다:
- R1 및 R4 중의 하나는 독립적으로 할로겐 또는 (C1-C3)알킬 (및 특히 염소 또는 메틸)이고 다른 하나는 H; 또는
- R1 및 R4의 각각은 독립적으로 할로겐 (및 특히 R1 및 R4의 각각은 염소).
58) 바람직한 하위-구체예에서, 구체예 56) 또는 57)의 화합물은 R5가 메틸인 화합물이다.
59) 구체예 56)의 또다른 특정의 변형예에 따르면, 구체예 56)에서 정의된 바와 같은 식 I의 화합물은 R4 및 R5가 함께 CH2CH2CH2- 기를 형성하는 화합물이다.
60) 구체예 52)의 추가적 하위-구체예는 구체예 52)에서 정의된 바와 같은 식 I의 화합물에 관한 것이되, 여기서 R3는 H이다.
61) 구체예 52)의 역시 추가적인 하위-구체예는 구체예 52)에서 정의된 바와 같은 식 I의 화합물에 관한 것이되, 여기서 R4는 H이다.
62) 구체예 61)의 특정의 변형예에 따르면, 구체예 61)에서 정의된 바와 같은 식 I의 화합물은 R1는 할로겐 또는 (C1-C3)알킬 (및 특히 염소 또는 메틸)인 화합물이다.
63) 본발명의 추가적 구체예는 구체예 1) 내지 7) 중의 하나에서 정의된 바와 같은 식 I의 화합물에 관한 것이되, 여기서 R1는 H이다.
64) 본발명의 역시 추가적인 구체예는 구체예 1) 내지 7) 중의 하나에서 정의된 바와 같은 식 I의 화합물에 관한 것이되, 여기서 R1는 할로겐 (및 특히 염소)이다.
65) 본발명의 또다른 구체예는 구체예 1) 내지 7) 중의 하나에서 정의된 바와 같은 식 I의 화합물에 관한 것이되, 여기서 R1는 (C1-C3)알킬 (및 특히 메틸)이다.
66) 본발명의 역시 또다른 구체예는 구체예 1) 내지 7) 중의 하나에서 정의된 바와 같은 식 I의 화합물에 관한 것이되, 여기서 R1는 (C1-C3)알콕시 (및 특히 메톡시)이다.
67) 본발명의 역시 또다른 구체예는 구체예 1) 내지 7) 및 63) 내지 66) 중의 하나에서 정의된 바와 같은 식 I의 화합물에 관한 것이되, 여기서 R2는 H이다.
68) 본발명의 역시 또다른 구체예는 구체예 1) 내지 7) 및 63) 내지 67) 중의 하나에서 정의된 바와 같은 식 I의 화합물에 관한 것이되, 여기서 R3는 H이다.
69) 본발명의 역시 또다른 구체예는 구체예 1) 내지 7) 및 63) 내지 68) 중의 하나에서 정의된 바와 같은 식 I의 화합물에 관한 것이되, 여기서 R4는 H이다.
70) 본발명의 역시 또다른 구체예는 구체예 1) 내지 7) 및 63) 내지 68) 중의 하나에서 정의된 바와 같은 식 I의 화합물에 관한 것이되, 여기서 R4는 할로겐 (및 특히 염소) 이다.
71) 본발명의 역시 또다른 구체예는 구체예 1) 내지 7) 및 63) 내지 68) 중의 하나에서 정의된 바와 같은 식 I의 화합물에 관한 것이되, 여기서 R4는 (C1-C3)알킬 (및 특히 메틸) 이다.
72) 본발명의 역시 또다른 구체예는 구체예 1) 내지 7) 및 63) 내지 68) 중의 하나에서 정의된 바와 같은 식 I의 화합물에 관한 것이되, 여기서 R4는 (C1-C3)알콕시 (및 특히 메톡시) 이다.
73) 본발명의 역시 또다른 구체예는 구체예 1) 내지 7) 및 63) 내지 72) 중의 하나에서 정의된 바와 같은 식 I의 화합물에 관한 것이되, 여기서 R5는 H 또는 (C1C3)알킬 (및 특히 여기서 R5는 메틸) 이다.
74) 본발명의 역시 또다른 구체예는 구체예 1) 내지 7) 및 63) 내지 68) 중의 하나에서 정의된 바와 같은 식 I의 화합물에 관한 것이되, 여기서 R4 및 R5는 함께 CH2CH2CH2- 기를 형성한다.
75) 본발명의 특정의 구체예는 구체예 1) 내지 7) 중의 하나에서 정의된 바와 같은 식 I의 화합물에 관한 것이되, 여기서:
- A는 -CH2- 또는 #-CH2NH-* (및 특히 -CH2-);
- R1 및 R4 중의 하나는 독립적으로 할로겐 또는 (C1-C3)알킬 (및 특히 염소 또는 메틸)이고 다른 하나는 H 또는 R1 및 R4의 각각은 독립적으로 할로겐 (및 특히 R1 및 R4의 각각은 염소);
- R2 및 R3의 각각은 H; 및
- R5는 메틸이다.
76) 본발명의 또다른 특정의 구체예는 구체예 1) 내지 7) 중의 하나에서 정의된 바와 같은 식 I의 화합물에 관한 것이되, 여기서:
- A는 -CH2CH2-;
- R1 및 R4 중의 하나는 독립적으로 할로겐 또는 (C1-C3)알킬 (및 특히 염소 또는 메틸)이고 다른 하나는 H 또는 R1 및 R4의 각각은 독립적으로 할로겐 (및 특히 R1 및 R4의 각각은 염소);
- R2 및 R3의 각각은 H; 및
- R5는 메틸이다.
77) 역시 본발명의 또다른 특정의 구체예는 구체예 1) 내지 7) 중의 하나에서 정의된 바와 같은 식 I의 화합물에 관한 것이되, 여기서:
- A는 CH2NHCH2-;
- R1 및 R4 중의 하나는 독립적으로 할로겐 또는 (C1-C3)알킬 (및 특히 염소 또는 메틸)이고 다른 하나는 H 또는 R1 및 R4의 각각은 독립적으로 할로겐 (및 특히 R1 및 R4의 각각은 염소);
- R2 및 R3의 각각은 H; 및
- R5는 메틸이다.
78) 본발명의 하나의 구체예에 따르면, 구체예 1 내지 77) 중의 하나에 따른 식 I의 화합물은 아래에 나타낸 입체화학을 가지는 화합물이다
Figure pct00019
79) 본발명의 또다른 구체예에 따르면, 구체예 1 내지 77) 중의 하나에 따른 식 I의 화합물은 아래에 나타낸 입체화학을 가지는 화합물이다
Figure pct00020
80) 본발명의 또다른 구체예는 구체예 1) 내지 79) 중의 하나에서 정의된 바와 같은 식 I의 화합물 및 동위원소적으로 표지된, 특히 2H (중수소) 표지된 구체예 1) 내지 79) 중의 하나에서 정의된 바와 같은 식 I의 화합물에 관한 것이되, 이 화합물은 동일한 원자 번호를 가지지만 자연에서 통상 발견되는 원자 질량과는 다른 원자 질량을 가지는 원자에 의해 하나 이상의 원자가 치환된다는 점을 제외하고는 구체예 1) 내지 79) 중의 하나에서 정의된 바와 같은 식 I의 화합물과 같다. 동위원소적으로 표지된, 특히 2H (중수소) 표지된 식 I의 화합물 및 그의 염 (특히 약제학적으로 허용가능한 염)은 따라서 본발명의 범위 이내에 있다. 수소를 더 무거운 동위원소인 2H (중수소)로 치환하면 대사 안정성이 더 커져서 예를 들면 생체내 반감기의 증가 또는 투여량 요구조건 감소를 유발할 수 있거나, 또는 시토크롬 P450 효소의 저해를 감소시켜 예를 들면 안정성 프로필 향상을 유발할 수 있다. 본발명의 하나의 변형예에서, 식 I의 화합물은 동위원소적으로 표지되지 않고, 또는 하나 이상의 중수소 원자로만 표지된다. 동위원소적으로 표지된 식 I의 화합물은 이하에 기술된 방법과 유사하게, 적절한 시약 또는 출발 물질의 적절한 동위원소적 변형을 사용하여 제조될 수 있다.
81) 특히 바람직한 것은 구체예 1)에서 정의된 바와 같은 다음 식 I의 화합물이다:
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- 5-메톡시-3-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필}-1H-퀴나졸린-2,4-디온;
- 6-메톡시-3-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필}-1H-퀴나졸린-2,4-디온;
- 7-메톡시-3-{3-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필}-1H-퀴나졸린-2,4-디온;
- 8-메톡시-3-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필}-1H-퀴나졸린-2,4-디온;
- 3-{3-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필}-6-피롤리딘-1-일-1H-퀴나졸린-2,4-디온;
- 6,7-디플루오로-3-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필}-1H-퀴나졸린-2,4-디온;
- 6,7-디메톡시-3-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필}-1H-퀴나졸린-2,4-디온;
- 5,8-디클로로-3-{3-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필}-1H-퀴나졸린-2,4-디온;
- 2-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필}-6,7-디하이드로-5H-피리도[3,2,1-ij]퀴나졸린-1,3-디온;
- 3-{3-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필}-1H-벤조[g]퀴나졸린-2,4-디온;
- 1-시클로프로필-6,7-디플루오로-8-메톡시-3-{3-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필}-1H-퀴나졸린-2,4-디온;
- 2-{3-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필}-6,7-디하이드로-5H-피리도[3,2,1-ij]퀴나졸린-1,3-디온;
- 2-{3-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필}-6,7-디하이드로-5H-피리도[3,2,1-ij]퀴나졸린-1,3-디온;
- 7-브로모-1-메틸-3-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필}-1H-퀴나졸린-2,4-디온;
- 1-메틸-3-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필}-7-비닐-1H-퀴나졸린-2,4-디온;
- 3-{4-[2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-부틸}-1H-퀴나졸린-2,4-디온;
- 3-{2-히드록시-4-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-부틸}-1-메틸-1H-퀴나졸린-2,4-디온;
- 3-{(R)-2-히드록시-4-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-부틸}-1-메틸-1H-퀴나졸린-2,4-디온;
- 1-메틸-3-{4-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-부틸}-1H-퀴나졸린-2,4-디온;
- 1-메틸-3-{4-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-부틸}-1H-퀴나졸린-2,4-디온;
- 3-(2-{[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-아미노}-에틸)-1H-퀴나졸린-2,4-디온;
- 3-(2-{[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-아미노}-에틸)-1H-퀴나졸린-2,4-디온;
- 1-메틸-3-(2-{[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-아미노}-에틸)-1H-퀴나졸린-2,4-디온;
- 1-메틸-3-(2-{[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-아미노}-에틸)-1H-퀴나졸린-2,4-디온;
- 1,5-디메틸-3-(2-{[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-아미노}-에틸)-1H-퀴나졸린-2,4-디온;
- 1,5-디메틸-3-(2-{[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-아미노}-에틸)-1H-퀴나졸린-2,4-디온;
- 5-메틸-3-(2-{[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-아미노}-에틸)-1H-퀴나졸린-2,4-디온;
- 8-메틸-3-(2-{[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-아미노}-에틸)-1H-퀴나졸린-2,4-디온;
- 8-클로로-1-메틸-3-(2-{[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-아미노}-에틸)-1H-퀴나졸린-2,4-디온;
- 8-클로로-1-메틸-3-(2-{[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H피리도[3,2b][1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-아미노}-에틸)-1H퀴나졸린-2,4-디온;
- (E)-3-[1-메틸-2,4-디옥소-3-(2-{2-[2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-에틸아미노}-에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴나졸린-7-일]-아크릴산 메틸 에스테르;
- 8-클로로-3-(2-{[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-아미노}-에틸)-1H-퀴나졸린-2,4-디온;
- (E)-3-[1-메틸-2,4-디옥소-3-(2-{[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-아미노}-에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴나졸린-7-일]-아크릴산 메틸 에스테르;
- 2-(2-{[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-아미노}-에틸)-6,7-디하이드로-5H-피리도[3,2,1-ij]퀴나졸린-1,3-디온;
- 2-(2-{[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-아미노}-에틸)-6,7-디하이드로-5H-피리도[3,2,1-ij]퀴나졸린-1,3-디온;
- N-[2-(1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-에틸]-N-[(R)-2-옥소-3(3옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-아세트아미드;
- 8-클로로-1-메틸-3-(2-{[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H피리도[3,2b][1,4]옥사진-6-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-아미노}-에틸)-1H퀴나졸린-2,4-디온;
및 그의 염 (특히 약제학적으로 허용가능한 염).
82) 특히 바람직한 것은 또한 구체예 81)에서 언급된 처음 68개 식 I의 화합물, 및 그의 염 (특히 약제학적으로 허용가능한 염)이다.
83) 본발명은 또한 구체예 81) 또는 82)에 열거된 화합물로 구성된 그룹으로부터 선택되는 식 I의 화합물의 그룹에 관한 것이고, 이 화합물의 그룹은 또한 구체예 2) 내지 79) 중의 하나, 및 그러한 화합물의 염 (특히 약제학적으로 허용가능한 염)에 해당한다. 본발명은 또한 구체예 81) 또는 82)에 열거된 화합물로 구성된 그룹으로부터 선택되는 어느 개별적 식 I의 화합물, 및 그러한 개별적 화합물의 염 (특히 약제학적으로 허용가능한 염)에 관한 것이다.
본발명에 따른 식 I의 화합물, 즉 상기 구체예 1) 내지 83) 중의 하나에 따른 식 I의 화합물은 인간 및 수의학 의약에서의 화학요법적 유효한 화합물로서, 및 특히 모든 유형의 유기 재료, 예를 들면 중합체, 윤활제, 페인트, 섬유, 가죽, 종이 및 나무에서 무기 및 유기 재료를 보존하기 위한 물질로서의 용도에 대해 적합하다.
본발명에 따른 식 I의 화합물은 박테리아 및 박테리아-유사 생물에 대해 특히 유효하다. 본발명에 따른 식 I의 화합물은 따라서 이들 병원균에 의해 유발된 국소 및 전신 감염, 및 폐렴구균(Streptococcus pneumoniae), 헤모필루스 인플루엔자 (Haemophilus influenzae), 모락셀라 카타랄리스 (Moraxella catarrhalis), 황색포도상구균(Staphylococcus aureus), 엔테로코커스 파에칼리스(Enterococcus faecalis), 엔테로코커스 파에시움(E. faecium), 엔테로코커스 카셀리플라부스(E. casseliflavus), 스태필로코커스 에피데르미디스(S. epidermidis), 스태필로코커스 헤몰리티쿠스(S. haemolyticus), 또는 펩토스트렙토코커스(Peptostreptococcus) 종에 의한 감염에 관련된 폐렴, 중이염, 부비강염, 기관지염, 편도염, 및 유양 돌기염; 스트렙토코커스 피로게네스(Streptococcus pyogenes), 그룹 C 및 G 스트렙토코커스, 코리네박테리움 디프테리아에(Corynebacterium diphtheriae), 또는 악티노바실루스 헤몰리티쿰(Actinobacillus haemolyticum)에 의한 감염에 관련된 인두염, 류마티스성 열, 및 사구체 신염; 마이코플라즈마 뉴모니아에(Mycoplasma pneumoniae), 레지오넬라 뉴모필라(Legionella pneumophila), 폐렴구균(Streptococcus pneumoniae), 헤모필루스 인플루엔자 (Haemophilus influenzae), 또는 클라미디아 뉴모니아에(Chlamydia pneumoniae)에 의한 감염에 관련된 호흡기 감염; 가령, 베타-락탐, 반코마이신, 아미노글리코시드, 퀴놀론, 클로람페니콜, 테트라사이클린 및 마크롤리드이지만 이에 제한되지는 않는 공지된 항균제에 대해 내성이 있는 균주를 포함하는 황색포도상구균(S. aureus), 스태필로코커스 헤몰리티쿠스(S. haemolyticus), 엔테로코커스 파에칼리스(E. faecalis), 엔테로코커스 파에시움(E. faecium), 엔테로코커스 두란스(E. durans)에 의해 유발된 심장 내막염 및 골수염을 포함하는 혈액 및 조직 감염; 황색포도상구균(Staphylococcus aureus), 응고효소-음성 스태필로코커스 (즉, 스태필로코커스 에피데르미디스(S. epidermidis), 스태필로코커스 헤몰리티쿠스(S. haemolyticus), 등), 스트렙토코커스 피로게네스(Streptococcus pyogenes), 스트렙토코커스 아갈락티아에(Streptococcus agalactiae), 스태필로코커스 그룹 C-F (작은 집락 스트렙토코커스), 비리단스 스트렙토코커스, 코리네박테리움 미누티시뭄(Corynebacterium Minutissimum), 클로스트리듐(Clostridium) 종, 또는 바르토넬라 헨셀라에(Bartonella henselae)에 의한 감염에 관련된 단순 피부 및 연조직 감염 및 농양, 및 산욕열; 황색포도상구균(Staphylococcus aureus), 응고효소음성 스태필로코커스 종, 또는 장구균(Enterococcus 종)에 의한 감염에 관련된 단순 급성 요로 감염; 요도염 및 자궁경관염; 클라미디아 트라코마티스(Chlamydia trachomatis), 헤모필루스 두크레이이(Haemophilus ducreyi), 트레포네마 팔리둠(Treponema pallidum), 우레아플라즈마 우레아리티쿰(Ureaplasma urealyticum), 또는 나이세리야 고노레아에(Neiserria gonorrheae)에 의한 감염에 관련된 성병; 황색포도상구균(S. aureus) (식중독 및 독성 쇼크 증상), 또는 그룹 A, B, 및 C 스트렙토코커스에 의한 감염에 관련된 톡신 질환; 헬리코박터 피롤리(Helicobacter pylori)에 의한 감염에 관련된 궤양; 전신성 열성 증상에 의한 감염에 관련된 보렐리아 레쿠렌티스(Borrelia recurrentis); 보렐리아 부르그도르페리(Borrelia burgdorferi)에 의한 감염에 관련된 라임병; 클라미디아 트라코마티스(Chlamydia trachomatis), 임균(Neisseria gonorrhoeae), 황색포도상구균(S. aureus), 폐렴구균(S. pneumoniae), 스트렙토코커스 피로게네스(S. pyogenes), 헤모필루스 인플루엔자(H. influenzae), 또는 리스테리아(Listeria) 종에 의한 감염에 관련된 결막염, 각막염, 및 눈물주머니염; 마이코박테리움 아비움 (Mycobacterium avium), 또는 마이코박테리움 인트라셀랄라레 (Mycobacterium intracellulare)에 의한 감염에 관련된 전파된 마이코박테리움 아비움 복합 (MAC) 질환; 마이코박테리움 튜버쿨로시스 (Mycobacterium tuberculosis), 마이코박테리움 레프라에(M. leprae), 마이코박테리움 파라튜버쿨로시스(M. paratuberculosis), 마이코박테리움 칸사시 (M. kansasii), 또는 마이코박테리움 켈로네이에 (M. chelonei) 의해 유발된 감염; 캄필로박터 제주니(Campylobacter jejuni)에 의한 감염에 관련된 위장염; 크립토스포리듐 (Cryptosporidium) 종에 의한 감염에 관련된 소화관기생원충; 비리단스 스트렙토코커스 (viridans streptococci) 에 의한 감염에 관련된 치성 감염; 백일해균(Bordetella pertussis)에 의한 감염에 관련된 잘 낫지 않는 기침; 클로스트리듐 페르프린젠스(Clostridium perfringens) 또는 박테리오이데스(Bacteroides) 종에 의한 감염에 관련된 가스 괴저; 및 헬리코박터 피롤리(Helicobacter pylori) 또는 클라미디아 뉴모니아에(Chlamydia pneumoniae)에 의한 감염에 관련된 아테롬성 동맥 경화증 또는 심혈관 질환을 포함하는 박테리아 감염에 관련된 질환의 예방 및 화학요법에 대한 인간 및 수의학 의약에서 특히 적합하다.
본발명에 따른 식 I의 화합물은 박테리아 가령 대장균(E. coli), 클렙시엘라 뉴모니아에(Klebsiella pneumoniae), 및 아시네토박터 바우마니(Acinetobacter baumanii), 스테노트로포모나스 말토필리아(Stenothrophomonas maltophilia), 뇌수막염균(Neisseria meningitidis), 바실러스 세레우스(Bacillus cereus), 바실러스 안트라시스(Bacillus anthracis), 클로스리듐 디피실(Clostridium difficile), 코리네박테리움(Corynebacterium) 종, 프로피오니박테리움 아크네스(Propionibacterium acnes) 및 박테리오이드 종을 포함하는 다른 장내세균과 아시네토박터균 (Enterobacteriaceae, Acinetobacter) 종에 의해 매개되는 감염의 치료용 약제의 제조용으로 더욱 유용하다.
본발명에 따른 식 I의 화합물은 플라스모듐 말라리아(Plasmodium malaria), 플라스모듐 팔시파룸(Plasmodium falciparum), 톡소플라즈마 곤디 (Toxoplasma gondii), 뉴모시스티스 카리니(Pneumocystis carinii), 트리파노소마 브루세이(Trypanosoma brucei) 및 레쉬마니아(Leishmania) 종에 의해 유발된 원생동물 감염을 치료하기 위해 더욱 유용하다.
병원균의 상기 리스트는 단지 예시로서 해석되어야만 하고, 어떤 식으로든 제한적이지 않다.
본발명에 따른 식 I의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 약제의 제조에 사용될 수 있고, 박테리아 감염의 예방 또는 치료용으로 적합하다.
따라서, 본발명의 하나의 양상은 박테리아 감염의 예방 또는 치료용 약제의 제조를 위한 구체예 1) 내지 83) 의 중의 하나에 따른 식 I의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다. 본발명의 또다른 양상은 박테리아 감염의 예방 또는 치료용의 구체예 1) 내지 83) 중의 하나에 따른 식 I의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
따라서, 구체예 1) 내지 83) 중의 하나에 따른 식 I의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 호흡기 감염, 중이염, 뇌수막염, 피부 및 연조직 감염 (복합형이든 또는 단순형이든), 폐렴 (병원 감염 폐렴을 포함하는), 박테리아혈증, 심장 내막염, 복강 내 감염, 위장관 감염, 클로스리듐 디피실(Clostridium difficile) 감염, 요로 감염, 성적 접촉으로 전염된 감염, 이물질 감염, 골수염, 라임병, 국소 감염, 안과적 감염, 결핵 및 열대병 (예를 들면 말라리아)로 구성된 그룹으로부터 선택된 박테리아 감염의 예방 또는 치료용, 및 특히 호흡기 감염, 중이염, 뇌수막염, 피부 및 연조직 감염 (복합형이든 또는 단순형이든), 폐렴 (병원 감염 폐렴을 포함하는) 및 박테리아혈증으로 구성된 그룹으로부터 선택된 박테리아 감염의 예방 또는 치료용 약제의 제조에 사용될 수 있고, 이들 박테리아 감염의 예방 또는 치료용으로 적합하다.
인간에서 뿐만 아니라, 돼지, 반추류, 말, 개, 고양이 및 가금류 등 다른 종에서도 식 I의 화합물 (또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염)을 사용하여 박테리아 감염을 또한 치료할 수 있다.
본발명은 또한 식 I의 화합물의 약물학적으로 허용가능한 염 및 조성물 및 제제에 관한 것이다.
식 I의 화합물에 대한 언급은 적절한 경우 편의상 그러한 화합물의 염 (및 특히 약제학적으로 허용가능한 염)을 또한 언급하는 것으로 이해되어야만 한다.
본발명에 따른 약제학적 조성물은 유효 약제의 적어도 하나의 식 I의 화합물 (또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염) 및 임의로 담체 및/또는 희석제 및/또는 보조제를 함유하고, 또한 부가적 공지된 항생제를 함유할 수 있다.
식 I의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 예를 들면 경구 또는 비경구 투여용 약제학적 조성물의 형태로 약제로서 사용될 수 있다.
약제학적 조성물의 제조는 적합한, 비독성, 불활성, 치료적으로 적합한 고체 또는 액체 담체 재료 및, 필요한 경우, 통상의 약제학적 보조제와 함께 약제학적 투여 형태로, 기술된 식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 다른 치료적으로 유용한 물질과 임의로 조합시킴에 의해, 본 업계에서의 숙련가에게 공지된 방법으로 수행될 수 있다(예를 들면 Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition (2005), Part 5, "Pharmaceutical Manufacturing" [published by Lippincott Williams & Wilkins] 참조).
본발명의 또다른 양상은 약제학적으로 유효한 양의 구체예 1) 내지 83) 중의 하나에 따른 식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 환제에게 투여하는 것을 포함하는, 환자에서의 박테리아 감염의 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다.
또한, 본발명에 따른 식 I의 화합물은 예를 들면 병원성 미생물과 박테리아를 외과수술 장비, 카테터 및 인공 임플란트로부터 제거하거나, 무균실 또는 무균영역을 만들기 위한 세척 목적으로도 또한 사용될 수 있다. 그러한 목적으로, 식 I의 화합물은 용액으로 또는 분무 제제 형태로 함유될 수 있다.
식 I의 화합물은 이하에 기술된 절차를 사용하여 본발명에 따라 제조할 수 있다.
식 I의 화합물의 제조
약어:
다음 약어가 본명세서 및 실시예 전체를 통해 사용된다:
Ac 아세틸
AcOH 아세트산
AD-mix 1,4-비스(디하이드로퀴닌)프탈라진, K3Fe(CN)6, K2CO3 및
K2OsO4.2H2O
AD-mix 1,4-비스(디하이드로퀴니딘)프탈라진, K3Fe(CN)6, K2CO3 및
K2OsO4.2H2O
Alloc 알릴옥시카르보닐
aq. 수성
BINAP 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸
Boc tert-부톡시카르보닐
Bs 4-브로모벤젠설포닐 (브로실레이트)
Cbz 벤질옥시카르보닐
CC 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피
CDI 1,1'-카르보닐디이미다졸
Cy 시클로헥실
DAD 다이오드 어레이 검출
dba 디벤질리덴아세톤
DBU 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔
DCC N,N'-디시클로헥실카르보디이미드
DCE 1,2-디클로로에탄
DCM 디클로로메탄
DEAD 디에틸 아조디카르복실레이트
DIAD 디이소프로필 아조디카르복실레이트
DIPEA N,N-디이소프로필에틸아민
DMAP 4-디메틸아미노피리딘
DME 1,2-디메톡시에탄
DMF N,N-디메틸 포름아미드
DMSO 디메틸설폭사이드
DPEPhos 비스(2-디페닐포스피노페닐)에테르
DPPA 디페닐 포스포릴 아지드
EA 에틸 아세테이트
EDC 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카르보디이미드 염산
ELSD 증발 광산란 검출기
ESI 전자 분무 이온화
eq. 당량
Et 에틸
에테르 디에틸 에테르
EtOH 에탄올
Fmoc 9-플루오레닐메톡시카르보닐
HATU 2-(1H-7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸 우로늄 헥사플루오로포스페이트 메탄아미늄
Hept 헵탄
Hex 헥산
HOAT 1-히드록시-7-아자-벤조트리아졸
HOBT 1-히드록시벤조트리아졸
HPLC 고압 액체 크로마토그래피
LC 액체 크로마토그래피
Me 메틸
MeCN 아세토니트릴
MeOH 메탄올
MS 질량 분광학
Ms 메탄설포닐 (메실)
Nf 노나플루오로부탄설포닐
Ns 4-니트로벤젠설포닐 (노실레이트)
NMO N-메틸-모르폴린 N-옥사이드
org. 유기
Pd/C 탄소 상 팔라듐
Pd(OH)2/C 탄소 상 팔라듐 디하이드록사이드
PEPPSI-IPr [1,3-비스(2,6-디이소프로필페닐)이미다졸-2-일리덴](3클로로피리딜)팔라듐(II) 디클로라이드
PMB 파라-메톡시벤질
PPh3 트리페닐포스핀
Pyr 피리딘
Q-Phos 1,2,3,4,5-펜타페닐-1'-(디-tert-부틸포스피노)페로센
rac 라세미
rt 실온
salen 2,2'-에틸렌비스(니트릴로메틸리덴)디페놀
sat. 포화
S-Phos 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시바이페닐
SK-CC01-A 2'-(디메틸아미노)-2-바이페닐릴-팔라듐(II) 클로라이드 디노르보르닐포스핀 복합체
SK-CC02-A 2-(디메틸아미노메틸)페로센-1-일-팔라듐(II) 클로라이드 디노르보르닐포스핀 복합체
T3P 프로필포스폰산 무수물
TBAF 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드
TBDMS tert-부틸디메틸실릴
TBDPS tert-부틸디페닐실릴
TBME tert-부틸 메틸 에테르
tBu tert-부틸
TEA 트리에틸아민
Tf 트리플루오로메탄설포닐 (트리플릴)
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라하이드로푸란
TLC 박층 크로마토그래피
TMS 트리메틸실릴
tR 체류 시간
Ts 파라-톨루엔설포닐
XantPhos 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸잔텐
X-Phos 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필바이페닐
일반적 반응 절차 :
일반적 반응 절차 1 (트리포스겐 또는 CDI을 사용한 반응):
아닐린 유도체를 카르복실산 유도체 가령 트리포스겐 또는 CDI와 반응시킨다. 이 반응은 바람직하게는 가령 DCM 또는 THF 유기 염기 가령 TEA 또는 Pyr의 존재 하에서 30° 및 +80℃ 사이, 바람직하게는 +25° 및 +80℃ 사이의 온도에서 건조 아프로틱 용매 내에서 수행한다.
일반적 반응 절차 2 (아민 보호):
아민은 카바메이트 가령 Alloc, Cbz, Boc 또는 Fmoc로서 통상 보호된다. 후자는 상기 아민을 알릴 또는 벤질 클로로포르메이트, 디-tert부틸 디카르보네이트 또는 FmocCl와 염기 가령 NaOH, TEA, DMAP 또는 이미다졸의 존재 하에서 반응시킴에 의해 얻어진다. 이들은 또한 염기 가령 Na2CO3 또는 TEA의 존재 하에서 벤질 브로마이드 또는 클로라이드와의 반응을 사용함에 의해 N-벤질 유도체로서 보호될 수 있다. 택일적으로, 용매 가령 MeOH, DCE 또는 THF 내에서 벤즈알데히드 및 보로하이드라이드 시약 가령 NaBH4, NaBH3CN 또는 NaBH(OAc)3의 존재 하에서 환원적 아민화를 통해 N벤질 유도체를 얻을 수 있다. 다른 아민 보호 기를 도입하기 위한 추가의 전략이 T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed (1999), 494653 (발행사:John Wiley and Sons, Inc., New York, N.Y.)에 기술되어 있다.
일반적 반응 절차 3 (알콜 보호):
알콜은 실릴 에테르 (통상 TBDMS 또는 TBDPS)로서 보호된다. 알콜을 10℃ 및 40℃ 사이에서 용매 가령 DCM 또는 DMF 내에서 염기 가령 이미다졸 또는 TEA의 존재 하에서 필요한 실릴 클로라이드 시약 (TBDMSCl 또는 TBDPSCl)와 반응시킨다. 다른 알콜 보호 기를 도입하기 위한 추가의 전략이 Protecting Groups in Organic Synthesis 3rd Ed; 1999, 23-147; T.W.Greene, P.G.M. Wuts; (발행사: John Wiley and Sons, Inc., New York, N.Y.)에 기술되어 있다.
일반적 반응 절차 4 (아미노 보호 기의 제거):
벤질 카바메이트는 신규한 금속 촉매 (예를 들면Pd/C 또는 Pd(OH)2/C) 상에서의 가수소분해에 의해 탈보호된다. Boc 기는 유기 용매 가령 MeOH 또는 디옥산, 또는 용매 가령 DCM 내에서 비희석된 또는 희석된 TFA 내에서 산성 조건 가령 HCl 하에서 제거된다. Alloc 기는 용매 가령 THF 내에서0℃ 및 50℃ 사이에서 알릴 양이온 스캐빈저 가령 모르폴린, 디메돈 또는 트리부틸주석 하이드라이드의 존재 하에서 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)의 존재 하에서 제거된다.
N-벤질 보호된 아민은 신규한 촉매 (예를 들면 Pd(OH)2/C) 상에서의 가수소분해에 의해 탈보호된다.
아민 보호 기를 제거하는 추가의 일반적 방법이 Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed (1999), 494-653; T.W. Greene, P.G.M. Wuts; (발행사: John Wiley and Sons, Inc., New York, N.Y.)에 기술되어 있다.
일반적 반응 절차 5 (히드록시 보호 기의 제거):
실릴 에테르 기는 플루오라이드 음이온 공급원 가령 0℃ 및 +40℃ 사이에서 THF 내 TBAF 또는 0℃ 및 +40℃ 사이에서 MeCN 또는 물 내 HF을 사용하여 또는 산성 조건 가령 MeOH 내 THF/MeOH 또는 HCl 내 AcOH을 사용하여 제거된다. TBDMS 및 TBDPS 기를 제거하는 추가의 방법은 T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rdEd(1999), 133-139 및 142-143 각각(발행사: John Wiley and Sons, Inc., New York, N.Y.) 내에 주어진다. 알콜 보호 기를 제거하는 추가의 일반적 방법은 T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed (1999), 23-147 (발행사: John Wiley and Sons, Inc., New York, N.Y.)에 기술되어 있다.
일반적 반응 절차 6 (메실메이트 또는 아이오다이드를 사용한 아민의 알킬화):
상기 아민 유도체를 0℃ 및 +80℃ 사이에서 용매 가령 THF, DMF 또는 DMSO 내에서 무기 염기 가령 K2CO3 또는 유기 염기 가령 TEA 또는 DIPEA의 존재 하에서 설포네이트(OMs, ONf, ONs, OBs, OTf, OTs)로서 활성화된 필요한 아이오다이드 유도체 또는 알콜 유도체와 반응시킨다. 추가의 상세내용을 Comprehensive Organic Transformations. A guide to Functional Group Preparations; 2nd Edition, R. C. Larock, Wiley-VC; New York, Chichester, Weinheim, Brisbane, Singapore, Toronto, (1999). Section Amines p.779에서 발견할 수 있다.
일반적 반응 절차 7 (환원적 아민화):
상기 아민 및 상기 알데히드 또는 케톤 사이의 반응을 용매 시스템 내에서 수행하여 물리적 또는 화학적 수단 (예를 들면 용매-물 공비 혼합물 또는 건조제 가령 분자체, MgSO4 또는 Na2SO4의 존재의 증류)을 통해 형성된 물의 제거를 허용한다. 그러한 용매는 대표적으로 톨루엔, Hex, THF, DCM 또는 DCE 또는 용매 가령 DCE/MeOH의 혼합물이다. 상기 반응은 흔적량의 산 (통상 AcOH)에 의해 촉매화될 수 있다. 중간체 이민은 적합한 환원제 (예를 들면 NaBH4, NaBH3CN, 또는 NaBH(OAc)3를 사용하여 또는 신규한 금속 촉매 가령 Pd/C 상에서의 수소화를 통해 환원된다. 반응은 -10℃ 및 110℃ 사이에서, 바람직하게는 0℃ 및 60℃ 사이에서 수행한다. 반응은 또한 하나의 용기 내에서 수행할 수 있다. 반응은 또한 피콜린-보란 복합체의 존재 하에서 프로틱 용매 가령 MeOH 또는 물 내에서 수행할 수 있다 (Tetrahedron(2004), 60, 78997906).
일반적 반응 절차 8 (아미드 형성):
카르복실산 (예를 들면 아세트산)을 20 및 +60℃ 사이에서 건조 아프로틱 용매 가령 DCM, MeCN 또는 DMF 내에서 활성화제 가령 DCC, EDC, HOBT, HOAT, T3P, HATU 또는 디-(N숙신이미딜)-카르보네이트의 존재 하에서 필요한 아민과 반응시킨다 (G. Benz in Comprehensive Organic Synthesis, B.M. Trost, I.Fleming, Eds; Pergamon Press: New York (1991), vol. 6, p. 381 참조). 택일적으로, 카르복실산을 20° 및 +60℃ 사이에서 비희석된 또는 용매 가령 DCM 내의 옥살릴 클로라이드 또는 티오닐 클로라이드와의 반응에 의해 그의 상응하는 산 클로라이드로 전환함에 의해 우선 활성화할 수 있다. 카르복실산은 또한 무수물로서 활성화할 수 있다. 추가의 활성화제를 Comprehensive Organic Transformations. A guide to Functional Group Preparations; 2nd Edition, R. C. Larock, Wiley-VC; New York, Chichester, Weinheim, Brisbane, Singapore, Toronto, 1999; Section nitriles, carboxylic acids and derivatives, p.19411949.
일반적 반응 절차 9 (Suzuki 커플링):
방향족 할라이드 (대표적으로 브로마이드)를 통상 물 (20 to 50%)의 존재 하에서 용매 가령 톨루엔, THF, 디옥산, DME 또는 DMF 내에서20 및 120℃ 사이에서 팔라듐 촉매 및 염기 가령 K2CO3, Cs2CO3, K3PO4, tBuONa 또는 tBuOK의 존재 하에서 필요한 보론산 유도체 또는 그의 보로네이트 에스테르 당량 (예를 들면 피나콜 에스테르)와 반응시킨다. 대표적인 팔라듐 촉매의 예시는 트리아릴포스핀 팔라듐 복합체 가령 Pd(PPh3)4이다. 이들 촉매를 또한 공통의 팔라듐 공급원 가령 Pd(OAc)2 또는 Pd2(dba)3 및 리간드 가령 트리알킬포스핀 (예를 들면 PCy3 또는 P(tBu)3), 디알킬포스피노바이페닐 (예를 들면 S-Phos) 또는 페로세닐포스핀 (예를 들면 Q-phos)으로부터 즉석에서 제조할 수 있다. 택일적으로, 팔라다사이클 (예를 들면 SK-CC01-A) 또는 N헤테로시클릭 카르벤 복합체 (예를 들면 PEPPSITM-IPr)에 기초한 상업적으로 입수가능한 예비촉매를 사용할 수 있다. 상기 반응은 또한 상응하는 방향족 트리플레이트를 사용하여 수행할 수 있다. 상기 반응의 추가의 변형은 Chem. Rev. (1995), 95, 2457-2483, Synthesis (2004), 24192440, Aldrichimica Acta (2006), 39, 17-24 및 97111, Acc. Chem. Res. (2008), 41, 1555-1564, 및 거기에 언급된 참고문헌에 기술되어 있다.
일반적 반응 절차 10 (디히드록실화):
상기 디올은 수성 용매 가령 아세톤-물 또는 DCM물 혼합물 내 보조산화제 가령 NMO의 존재 하에서 촉매적 양의 오스뮴 테트라옥사이드를 사용하여 상응하는 에틸렌 유도체의 디히드록실화에 의해 얻어진다 (Cha, Chem. Rev. (1995), 95, 1761-1795 참조).
일반적 반응 절차 11 (알콜의 활성화):
상기 알콜을 10℃ 및 실온 사이에서 건조 아프로틱 용매 가령 DCM, THF 또는 Pyr 내 유기 염기 가령 TEA, DIPEA 또는 Pyr의 존재 하에서 MsCl, TfCl, NfCl, NsCl, BsCl 또는 TsCl와 반응시킨다. 택일적으로, 알콜을 또한 Ms2O 또는 Tf2O와 반응시킬 수 있다. 활성화된 중간체를 용매 가령 아세톤 내에서 활성화된 알콜을 NaI 또는 NaBr와 반응시켜 그의 상응하는 아이오도 또는 브로모 유도체로 더욱 전환시킬 수 있다.
일반적 반응 절차 12 (아지드의 형성):
활성화된 알콜 (설포네이트로서 활성화된) 또는 상응하는 할로게나이드 유도체를 20 및 100℃ 사이에서 용매 가령 DMSO 또는 DMF 내에서 유기 염기 가령 DIPEA 또는 TEA 또는 무기 염기 가령 Na2CO3의 존재 하에서 소듐 아지드와 반응시킨다. 택일적으로, 아지드를 Synthesis (1981), 128에서 검토한 바와 같이, 20 및 +60℃ 사이에서 용매 가령 THF, DMF, DCM 또는 DME 내에서 PPh3 및 DEAD 또는 DIAD의 존재 하에서 Mitsunobu 조건 하에서 알콜의 활성화에 의해 또한 얻을 수 있다. 택일적으로, J.Org. Chem. (1993), 58, 5886-5888에서 기술된 바와 같이 20 및 +60℃ 사이에서 용매 가령 THF 내에서 염기 가령 TEA 또는 DBU의 존재 하에서 알콜을 DPPA와 직접 반응시킨다.
일반적 반응 절차 13 (프탈이미드의 형성):
활성화된 알콜 (설포네이트로서 활성화된) 또는 상응하는 할로게나이드 유도체를 20 및 100℃ 사이에서 용매 가령 DMSO 또는 DMF 내에서 포타슘 프탈이미드와 반응시킨다.
일반적 반응 절차 14 (아민의 형성):
아지드를 용매 가령 MeOH 또는 EA 내에서 신규한 금속 촉매 가령 Pd/C 상에서 수소화시킨다. 분자가 불포화 이중 또는 삼중 결합을 함유하는 경우, J.Med. Chem. (1993), 36, 2558-68에서 기술된 바와 같이 물의 존재 하에서 PPh3을 사용하여 환원을 수행할 수 있다. 그 외에, 프탈이미드 유도체를 용매 가령 MeOH 또는 EtOH 내에서 히드라진 유도체 가령 히드라진 수화물, 메틸히드라진 또는 아민 가령 N 1 ,N 1 -디메틸프로판-1,3-디아민으로50 및 120℃ 사이에서 처리한다. 추가의 일반적 방법이 Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed (1999), 564-566; T.W. Greene, P.G.M. Wuts (발행사: John Wiley and Sons, Inc., New York)에 기술되어 있다.
일반적 반응 절차 15 (Heck 반응):
불포화 할라이드 또는 트리플레이트를 용매 가령 DMF 내에서 알켄 및 강 염기 가령 TEA, K2CO3, Cs2CO3 또는 NaOAc 및 오르가노팔라듐 촉매 가령 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 팔라듐 클로라이드 또는 팔라듐(II) 아세테이트와 반응시킨다. 리간드는 PPh3, P(o-tolyl)3 또는 BINAP이다. 추가의 상세내용은 R. F. Heck, Org. React. (1982), 27, 345-390 또는 A. de Meijere, F. E. Meyer, Jr., Angew. Chem. Int. Ed. Engl. (1994), 33(23-24), 23792411에서 얻을 수 있다.
일반적 반응 절차 16 (Goldberg-타입 커플링):
방향족 할라이드를 J. Am. Chem. Soc. (2002), 124, 74217428에서 기술된 바와 같이 용매 가령 톨루엔, THF, 디옥산 또는 DMF 내에서20℃ 및 120℃ 사이에서 구리 촉매 가령 CuI, 1,2-디아민 리간드 가령 N,N'디메틸에틸렌디아민 또는 trans-N,N'-디메틸-1,2-시클로헥산디아민, 염기 가령 K2CO3 또는 K3PO4의 존재 하에서 필요한 아미드 또는 락탐과 반응시킨다.
일반적 반응 절차 17 (Buchwald-Hartwig 아민화):
방향족 할라이드를 용매 가령 톨루엔, THF, 디옥산, DME 또는 DMF 내에서20℃ 및 120℃ 사이에서 팔라듐 촉매, 염기 가령 K2CO3, Cs2CO3, K3PO4, tBuONa 또는 tBuOK의 존재 하에서 필요한 아민과 반응시킨다. 대표적인 팔라듐 촉매의 예시는 트리아릴포스핀 팔라듐 복합체 가령 Pd(PPh3)4이다. 이들 촉매를 또한 공통의 팔라듐 공급원 가령 Pd(OAc)2 또는 Pd2(dba)3 및 리간드 가령 트리알킬포스핀 (예를 들면 PCy3 또는 P(tBu)3), 디알킬포스피노바이페닐 (예를 들면 X-Phos), 킬레이팅 디포스핀 (예를 들면 BINAP, XantPhos) 또는 페로세닐포스핀 (예를 들면 Q-phos)로부터 즉석에서 제조할 수 있다. 택일적으로, 팔라다사이클 (예를 들면 SK-CC02-A) 또는 N-헤테로시클릭 카르벤 복합체 (예를 들면 PEPPSITM-IPr)에 기초한 상업적으로 입수가능한 예비촉매를 사용할 수 있다. 상응하는 방향족 트리플레이트를 사용하여 반응을 또한 수행할 수 있다. 상기 반응의 추가의 변형은 J. Org. Chem. (2000), 65, 1144-1157, Angew. Chem. Int. Ed. (2005), 44, 1371-1375, Aldrichimica Acta (2006), 39, 17-24 및 97-111, Angew. Chem. Int. Ed. (2008), 47, 6338-6361, 및 거기에 언급된 참고문헌에 기술되어 있다.
일반적 제조 방법 :
식 I의 화합물의 제조:
아래에 주어진 방법, 실시예에서 주어진 방법 또는 유사한 방법에 의해 식 I의 화합물을 제조할 수 있다. 최적 반응 조건은 사용된 특정의 반응물 또는 용매에 따라 다를 수 있지만, 그러한 조건은 일상적 최적화 절차에 의해 본 업계에서의 숙련가에 의해 결정될 수 있다.
이하의 섹션 a) 내지 g)는 식 I의 화합물을 제조하기 위한 일반적 방법을 기술한다. 달리 표시되어 있지 않는다면, 포괄적인 기 R1, R2, R3, R4, R5, R6, A, Q 및 Y는 식I에 대해 정의된 바와 같다. 아래의 문서 전체를 통해 반복적으로 사용된 일반적 합성 방법은 상기 "일반적 반응 절차" 항목에서 언급되고 기술되어 있다. 사용된 다른 약어는 실험 부문에서 정의되어 있다. 어떤 경우 포괄적인 기 U, W, A 및 Y는 아래의 절차와 반응식에서 나타낸 조합에 비적합할 수 있고 따라서 보호기의 사용을 필요로한다. 보호기의 사용은 업계에서 널리 공지되어 있다 (예를 들면 "Protective Groups in Organic Synthesis", T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience, 1999 참조).
식 I의 화합물은 다음에 의해 얻어질 수 있다:
a) NaH의 존재 하에서 실온에서 식 II의 화합물의 링을 폐쇄시킴
Figure pct00021
II
여기서 R1, R2, R3, R4, R5, A, Q 및 Y는 식 I에서와 동일한 의미를 가지고 및 Ra은 알킬 기 가령 메틸을 나타냄; 또는
b) 일반적 반응 절차 1을 사용하여 식 III의 화합물을 식IV의 카르복실산 유도체와 반응시킴
Figure pct00022
III
여기서 R1, R2, R3, R4, R5, Q 및 Y는 식 I에서와 동일한 의미를 가지고 및 A'은 CH2-, -CH2CH2-, #-CH2N(PG1)-*, CH2N(PG1)CH2- 또는 #CH(OPG2)CH2-* 여기서 PG1는 Cbz 또는 Boc 및 PG2는 TMS, TBDMS 또는 TBDPS
Figure pct00023
IV
여기서 L0 및 L00는 모두 할로겐, OCCl3, 이미다졸릴 또는 숙신이미딜옥시, 또는 L0는 할로겐 및 L00는 OCCl3, 여기서 A'은 #CH2N(PG1)-* 또는 CH2N(PG1)CH2- 의 경우, 기 PG1는 이후 A'은 #CH(OPG2)CH2-*의 경우 일반적 반응 절차 4을 사용하여 제거될 수 있고, 기 PG2는 이후 일반적 반응 절차5을 사용하여 제거될 수 있음; 또는
c) +25° 및 +100℃ 사이에서 무기 염기 가령 K2CO3의 존재 하에서 일반적 반응 절차 6을 사용하여 식 V의 화합물을 식 VI의 화합물과 반응시킴
Figure pct00024
V
여기서 R1, R2, R3 및 R4는 식 I에서와 동일한 의미를 가지고 R5는 H을 나타내지 않음
Figure pct00025
VI
여기서 A, Q 및 Y는 식 I에서와 동일한 의미를 가지고 L1은 설포네이트 기 가령 OMs, OTs 또는 OTf 또는 할로겐 가령 요오드를 나타내고; 또는
d) 유기 염기 가령 DIPEA의 존재 하에서 일반적 반응 절차 6을 사용하여 식 VII의 화합물을 식 VIII의 화합물과 반응시킴
Figure pct00026
VII
여기서 R1, R2, R3, R4 및 R5는 식 I에서와 동일한 의미를 가지고
Figure pct00027
VIII
여기서 Q 및 Y는 식 I에서와 동일한 의미를 가지고, n은 1 또는 2을 나타내고 L2은 할로겐 가령 요오드 또는 설포네이트 기 가령 OMs, OTs 또는 OTf을 나타내고; 또는
e) 일반적 반응 절차 7을 사용하여 식 IX의 화합물을 식 X의 화합물과 반응시킴
Figure pct00028
IX
여기서 R1, R2, R3, R4 및 R5는 식 I에서와 동일한 의미를 가지고
Figure pct00029
X
여기서 Q 및 Y는 식 I에서와 동일한 의미를 가지고 n은 1 또는 2을 나타내고; 또는
f) 일반적 반응 절차 8을 사용하여 식 XI의 화합물을 아세트산 또는 그의 활성화된 형태와 반응시킴
Figure pct00030
XI
여기서 R1, R2, R3, R4, R5, Q 및 Y는 식 I에서와 동일한 의미를 가지고 n은 1 또는 2을 나타내고; 또는
g) 식 XII의 화합물을 일반적 반응 절차 9을 사용하여 비닐 보론무수물 피리딘 복합체와, 또는 일반적 반응 절차 15을 사용하여 알킬 아크릴레이트와 반응시킴
Figure pct00031
XII
여기서 R1, R2, R4, R5, Q 및 Y는 식 I에서와 동일한 의미를 가지고, A'은 CH2-, CH2CH2-, #CH(OPG2)CH2-*, #-CH2N(PG3)-* 또는 CH2N(PG3)CH2- 여기서 PG2는 TMS, TBDMS 또는 TBDPS, PG3는 Alloc, Cbz 또는 Boc이고 L4은 할로겐 가령 브롬을 나타내고, 여기서 A'은 #CH(OPG2)CH2-*의 경우, 기 PG2는 이후 일반적 반응 절차5을 사용하여 제거될 수 있고 A'은 #CH2N(PG3)-* 또는 CH2N(PG3)CH2-의 경우, 기 PG3는 이후 일반적 반응 절차4을 사용하여 제거될 수 있음.
그리하여 얻어진 식 I의 화합물은, 필요한 경우, 그의 염, 및 특히 그의 약제학적으로 허용가능한 염으로 전환될 수 있다.
그 외에, 식 I의 화합물이 거울상이성질체의 혼합물 형태로 얻어질 때마다, 거울상이성질체는 본 업계에서의 숙련가에게 공지된 방법을 사용하여, 예를 들면 부분입체이성질체 염의 형성 및 분리에 의해 또는 카이랄 고정상 가령 Regis Whelk-O1(R,R) (10 m) 칼럼, Daicel ChiralCel ODH (5-10 m) 칼럼, 또는 Daicel ChiralPak IA (10 m) 또는 ADH (5 m) 칼럼 상에서의 HPLC 에 의해 분리할 수 있다. 카이랄 HPLC의 대표적인 조건은 0.8 내지 150 ml/min의 유속에서 용리액 A (EtOH, 아민 가령 트리에틸아민, 디에틸아민의 존재 또는 부존재 하) 및 용리액 B (헥산)의 등용매 혼합물이다. 식 I의 화합물이 부분입체이성질체의 혼합물 형태로 얻어지면 실리카 겔 크로마토그래피, HPLC 및 결정화 절차의 적절한 조합에 의해 분리할 수 있다.
합성 중간체의 제조:
식 II의 화합물:
이전에 정의된 바와 같은 식 III의 화합물을 식 XIII의 화합물과 반응시킴에 의해 식 II의 화합물을 제조할 수 있고:
ClCOORa
XIII
여기서 Ra은 알킬 가령 메틸 또는 에틸을 나타낸다.
식 III의 화합물:
식 III의 화합물을 이하의 반응식 1에서 요약된 바와 같이 제조할 수 있다.
Figure pct00032
반응식 1
반응식 1에서, R1, R2, R3, R4, R5, Q 및 Y는 식 I에서와 동일한 의미를 가지고 A'은 CH2-, -CH2CH2-, #-CH2N(PG1)-*, CH2N(PG1)CH2- 또는 #CH(OPG2)CH2-* 여기서 PG1는 Cbz 또는 Boc 및 PG2는 TMS, TBDMS 또는 TBDPS이다.
식I-1의 아미노 유도체는 +20℃ 및 +70℃ 사이에서 용매 가령 THF 내에서 식I-2의 이사트산 무수물과 반응시킬 수 있다(반응식 1).
식 IV 및 XIII의 화합물:
이들 화합물은 상업적으로 입수가능하다.
식 V 및 VII의 화합물:
식 V 및 VII의 화합물을 이하의 반응식2에서 요약된 바와 같이 제조할 수 있다.
Figure pct00033
반응식 2
반응식 2에서, R1, R2, R3, R4 및 R5는 식 I에서와 동일한 의미를 가지고 Rb은 H, 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)에틸 또는 2-아미노에틸을 나타낸다.
식I-2의 이사트산 무수물 유도체를 식 RbNH2의 상응하는 아민 유도체와 반응시킬 수 있고 (반응식 2) 여기서 Rb은 H 또는 2(tert-부톡시카르보닐아미노)에틸을 나타낸다. Rb은 H 또는 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)에틸을 나타내는 식II-1의 얻어지는 아미드를 이후 일반적 반응 절차 1을 사용하여 이전에 정의된 바와 같은 식IV의 카르복실산 유도체와 반응시킬 수 있다. Rb은 2(tert부톡시카르보닐아미노)에틸을 나타내는 식 II-2의 화합물은 일반적 반응 절차 4을 사용하여 TFA와 더욱 반응시킬 수 있다. 식 V의 화합물은150 및 250℃ 사이에서 식 I-2의 화합물을 우레아와 반응시킴에 의해 또한 얻어질 수 있다.
식 IX의 화합물:
식 IX의 화합물을 이하의 반응식 3에서 요약된 바와 같이 제조할 수 있다.
Figure pct00034
반응식 3
반응식 3에서, R1, R2, R3 및 R4는 식 I에서와 동일한 의미를 가지고, R5는 H가 아니고 L3은 알킬 가령 메틸 또는 에틸을 나타낸다.
식V의 퀴나졸린디온 유도체를 염기 가령 Cs2CO3의 존재 하에서 알릴 브로마이드와 반응시킬 수 있다 (반응식 3). 택일적으로 식 III-2의 화합물은 식III1의 에스테르 유도체를 알릴 이소시아네이트와 반응시킴에 의해 또한 얻어질 수 있다. 식 III-2의 얻어지는 유도체를 일반적 반응 절차 10을 사용하여 디히드록실레이트화하여, 식III4 중간체를 얻을 수 있고 이를 물/MeOH 혼합물 내 NaIO4로 처리함에 의해 식 IX의 알데히드로 더욱 전환할 수 있다. 택일적으로 식 III4의 화합물을 식V의 화합물을 4-(브로모메틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란으로 알킬화하고 이후에 산성 조건 (예를 들면 수성 HCl을 사용하여) 하에서 아세토니드 보호 기의 제거에 의해 얻어지는 식 III-3의 화합물로부터 제조할 수 있다.
식 I-1, VI, VIII 및 X의 화합물:
식 I-1, VI, VIII 및 X의 화합물을 이하의 반응식4에서 요약된 바와 같이 제조할 수 있다.
Figure pct00035
반응식 4
반응식 4에서, L1, L2 및 n는 식 VI, VIII 및 X에서와 동일한 의미를 가지고, Q 및 Y는 식 I에서와 동일한 의미를 가지고, A'은 -CH2-, -CH2CH2-, #CH(OH)CH2-*, #CH2N(PG1)-* 또는 CH2N(PG1)CH2- 여기서 PG1는 Cbz 또는 Boc 및 M은 다음 기를 나타낸다
Figure pct00036
식 IV-1 및 IV-2의 알콜을 일반적 반응 절차 11을 사용하여 식 VIII 및 VI의 그의 상응하는 설포네이트 및 일반적 반응 절차 12 내지 14을 사용하여 식X 및 I-1의 상응하는 아민 유도체로 순차적으로 전환할 수 있다 (반응식 4). 택일적으로 L1 및 L2은 설포네이트 가령 OMs, OTs 또는 OTf을 나타내는 식VI 및VIII의 화합물은 L1 및 L2은 요오드를 나타내는 식 VI 및 VIII의 그의 상응하는 아이오다이드 유도체로 전환하고 이후 각각 일반적 반응 절차 12, 13 및 14을 사용하여 식I-1 및 X의 화합물로 더욱 전환할 수 있다.
식 XI 및 XII의 화합물:
식 XI의 화합물은 A은 #-CH2NH-* 또는 -CH2NHCH2-을 나타내는 식 I의 화합물에 해당하고 일반적 제조 방법 a) 내지 c) 중의 하나에 따라 제조할 수 있다.
식 XII의 화합물은 R3는 할로겐인 식 I의 화합물에 해당하고 존재가능한 자유 아미노 또는 알콜 관능기는 보호된다. 이들 화합물은 필요시, 일반적 반응 절차2 또는 3에 따른 보호 단계에 의해 선행하는 일반적 제조 방법 a) 내지 c) 중의 하나에 따라 제조할 수 있다.
식 II 내지 XII의 화합물의 제조에 대해 필요한 중간체:
식 I-1의 화합물의 제조는 이전에 이미 기술되었다 (반응식 4 참조).
식 I-2의 화합물은 상업적으로 입수가능하거나 또는 일반적 반응 절차 1을 사용하여 상응하는 2-아미노벤조산 유도체를 식 IV의 카르복실산 유도체와 반응시킴에 의해 제조할 수 있다.
식 III-2의 화합물은 상업적으로 입수가능하거나 또는 본 업계에서의 숙련가에게 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다.
식 IV-1의 화합물을 WO2010/041219에서 기술된 바와 같이 제조할 수 있다.
A'은 #-CH(OH)CH2-*인 식 IV-2의 화합물을 이하의 반응식 5에서 요약된 바와 같이 제조할 수 있다.
Figure pct00037
반응식 5
반응식 5에서, Q 및 Y는 식 I에서와 동일한 의미를 가지고 M은 다음 기를 나타낸다
Figure pct00038
상업적으로 입수가능한 2-(부트-3-엔-1-일)옥시란 (V-1)을 우레탄과 반응시킬 수 있고 (반응식5), 식 V-2의 화합물을 얻을 수 있다. Jacobsen에 따른 카이랄 메탈로salen 촉매 (A. G. Doyle, E. N. Jacobsen, J. Am. Chem. Soc. (2005), 127, 62)을 사용하여 속도론적 분할 제어 하에서 이 반응을 수행함에 의해, 순수한 거울상이성질체를 또한 얻을 수 있다. 식 V-3의 옥사졸리디논은 식 V-2의 중간체를 염기 가령 NaH 또는 tBuOK와 반응시킨 후에 얻어질 수 있다. 식 V-4의 화합물은 이후 일반적 반응 절차16 및 17을 사용하여 Goldberg 또는 팔라듐 촉매화된 조건 하에서 식 V-3의 화합물을 Q은 N을 나타내는 식 M-Br의 화합물 또는 여기서 Q은 CH을 나타내는 식 M-Br의 화합물과 반응시킴에 의해 얻어질 수 있다. 이 후자의 경우, 락탐 NH 기는 PMB 기로서 보호되고 반응 후 TFA로 처리하여 제거될 수 있다.
A'은 #-CH2N(PG1)-* 또는 CH2N(PG1)CH2-이고, PG1은 Cbz 또는 Boc을 나타내는 식 IV-2의 화합물은 이하의 반응식 6에서 요약된 바와 같이 제조할 수 있다.
Figure pct00039
반응식 6
반응식 6에서, Q 및 Y는 식 I에서와 동일한 의미를 가지고, n는 1 또는 2이고, L2는 식 VIII에서 정의된 바와 같고, PG1는 Cbz 또는 Boc이고, PG4은 알콜 보호 기 가령 TBDMS을 나타내고 M은 다음 기를 나타낸다
Figure pct00040
식 VIII의 설포네이트 유도체를 식 PG4O(CH2)2NHPG1의 보호된 아민과 반응시킬 수 있고 (반응식 6), 따라서 식VI1의 유도체를 얻을 수 있다. 후자는 일반적 반응 절차 5을 사용하여 탈보호될 수 있고, A'은 #-CH2N(PG1)-* 또는 CH2N(PG1)CH2-이고, PG1은 Cbz 또는 Boc을 나타내는 식 IV-2의 화합물을 얻는다.
본발명의 특정의 구체예는 다음 실시예에 기술되어 있고, 이들 실시예는 본발명의 범위를 어떤 식으로든 제한하지 않고, 본발명을 더욱 상세히 설명하기 위한 것이다.
실시예
화합물은 TLC (Merck로부터의 TLC 플레이트, Silica gel 60 F254) 또는 녹는 점; 1H-NMR (300MHz) (Varian Oxford); 또는 1HNMR (400MHz) (Bruker Advance 400)에 의해 확인된다. 화학적 시프트 δ은 사용된 용매에 대해 상대적인 ppm으로 주어진다; 다중성: s = 단일항, d = 이중항, t = 삼중항, q=4중항, p=5중항, hex=6중항, hep = 7중항, m = 다중항, br. = broad; 커플링 상수 J는 Hz로 주어진다. 택일적으로 화합물은 LC-MS (DAD 및 ELSD를 갖는 Agilent 1100 Binary Pump를 사용한 Sciex API 2000 또는 Agilent 1200 Binary Pump, DAD 및 ELSD를 사용한 Agilent quadrupole MS 6140)에 의해 확인된다. 고해상도 LC-MS 데이터 (HR LC-MS)는 Waters Acquity Binary pump, DAD로서의 Acquity UPLC PDA Detector, Waters로부터 Acquity UPLC BEH C18 1.7 m 2.1x50mm 칼럼 (60℃에서 Acquity UPLC Column Manager 내에서 항온장치로 처리된) 및 다음 용리액:
·A: H2O + 0.05% HCO2H 및
·B: MeCN + 0.05% HCO2H,
을 구비하고 다음 파라미터:
·3.0분에 걸쳐 (98% A + 2% B) 내지 (2% A + 98% B)의 구배,
·0.6 ml/min의 유속 및
·214nm 파장에서 검출
를 사용하여 SYNAPT G2 MS 장치 (Waters)을 사용하여 얻어진다.
고정상 가령 고해상 Zorbax SB C18 (1.8m) 칼럼, 또는 고해상 Zorbax Eclipse + C18 (1.8m) 칼럼 상에서 LC-MS의 HPLC를 수행한다. 대표적인 HPLC 조건은 0.8 내지 5 ml/min의 유속에서 용리액 A (0.1% 포름산과 함께 물:MeCN 95:5, 5 mmol/l 암모늄 포르메이트의 존재 또는 부재 하) 및 용리액 B (0.1% 포름산과 함께 MeCN:물 95:5, 5mmol/l 암모늄 포르메이트의 존재 또는 부존재 하에서)의 구배이다. 라세메이트를 이전에 기술된 바와 같이 그의 거울상이성질체로 분리할 수 있다. 카이랄 HPLC의 바람직한 조건은 다음과 같다: 예를 들면 0.8ml/min의 유속에서 실온에서, 용리액 A (EtOH, 예를 들면 0.1% 양의 디에틸아민의 존재 하에서) 및 용리액 B (Hex)의 등용매 혼합물 (예를 들면 10/90의 비에서)을 사용하여, ChiralPak AD (4.6x250mm, 5m) 칼럼.
화합물은 CC, 즉 Silicagel 32-63 60 (Brunschwig) 상 크로마토그래피에 의해 정제한다. CC에 대해 사용된 NH4OH는 25%수성이다.
일반적 절차:
절차 A: 아민을 사용한 이사트산 무수물의 개환:
THF (7ml) 내 상기 아민 (1mmol) 및 이사트산 무수물 유도체 (1mmol) 의 현탁액을 70℃에서 3시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 실온에 이르도록 방치하고 CC (Hept/EA 1:2 내지 0:1 이후에 EA/MeOH 19:1)에 의해 직접 정제하거나 또는 CC 이전에 물 및 EA/MeOH 9:1 사이에서 분배시킴에 의해 마무리할 수 있다. 수성 층을 EA/MeOH 9:1로 추출하고 조합시킨 유기 층을 물, 식염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축시킨다.
절차 B: 퀴나졸린디온 형성 (트리포스겐):
디옥산 (5ml) 내 상기 아미드 (1mmol)의 현탁액을 트리포스겐 (디옥산 내 0.5M; 0.6mmol)으로 처리한다. 반응물을 70℃에서 1.5시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 포화 수성 NaHCO3 (2ml)로 처리하고 실온에서 30분 동안 더욱 교반한다. 얻어지는 결정을 여과하고 물로 세척한다. 고체를 수집하고, MeOH/에테르 내에서 교반하고 여과한다.
절차 C: 퀴나졸린디온 형성 (카바메이트 폐환):
DMF (20ml) 내 상기 카바메이트 (1mmol)의 용액을 NaH (1mmol)로 처리하고 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물 및 EA/MeOH 9:1 사이에서 분배시킨다. 수성 층을 EA/MeOH 9:1로 추출하고 조합시킨 유기 층을 물, 식염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축시킨다. 잔사를 이후 CC에 의해 정제시킨다 (Hept/EA 1:2 내지 0:1 이후에 EA/MeOH 19:1).
절차 D: 안트라닐릭 아미드 형성:
상기 산 유도체 (1mmol)를 DMF (1ml) 내에 용해시키고 CDI (DMF 내1M; 1.1mmol)로 30분 동안 50℃에서 처리한다. 상기 용액을 상기 상응하는 아민 (1mmol)으로 처리하고 반응 혼합물을 50℃에서 1.5시간 동안 더욱 교반한다. 반응 혼합물을 0.1M HCl (20ml)로 처리하고 EA로 추출한다. 유기 층을 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축시킨다.
절차 E: 메실메이트 또는 할로게나이드를 사용한 퀴나졸린디온의 알킬화:
건조 DMF (5 ml) 내 상기 퀴나졸린디온 (1.0mmol), 메실메이트 (1mmol) 또는 할로게나이드 (1mmol) 및 Cs2CO3 (1.2mmol)의 용액을 실온에서 12시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을로 희석하고 물 및 EA 및 상기 상들을 분리한다. 수성 층을 EA로 두 번 이상 추출하고 조합시킨 유기 층을 물(3x) 및 식염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축시킨다. 잔사를 EA 내에 용해시키고 TBME로부터 결정화시키거나 또는 CC에 의해 정제시킨다.
절차 F: 아이오다이드 또는 메실메이트를 사용한 아민의 알킬화:
건조 DMSO 내 아민 (1mmol), 아이오다이드 또는 메실메이트 (1mmol) 및 DIPEA (1.1mmol)의 용액을 반응의 완료시까지 (1-3일) 70℃까지 가열한다. 냉각 후, 물 및 EA을 부가하고 상기 상들을 분리한다. 수성 층을 EA로 두 번 이상 추출하고 조합시킨 유기 층을 물(3x) 및 식염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축시킨다. 잔사를 이후 CC에 의해 정제시킨다.
절차 G: 환원적 아민화:
DCE/MeOH (1-1 내지 4-1, 10ml) 내 상기 아민 (1mmol) 및 상기 알데히드 (1mmol)의 용액을 NaBH(OAc)3 (2mmol)로 처리한다. 상기 혼합물을 실온에서 반응의 완료시까지 (1-4시간) 교반하고, DCM로 희석하고 수성 NH4OH로 처리한다. 상기 상들을 분리한다. 수성 층을 DCM로 두 번 이상 추출하고 조합시킨 유기 층을 물 및 식염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축시킨다. 잔사를 이후 CC에 의해 정제시킨다.
절차 H: 메실메이트 형성:
TEA 또는 DIPEA (2eq.) 및 MsCl (1.2eq.)을 0℃에서 DCM 또는 DCE 내 상기 알콜 (1eq.)의 용액에 부가한다. 반응물을 1시간 이 온도에서 교반한다. 포화 수성 NaHCO3를 이후 부가하고 상기 혼합물을 DCM (3x)로 추출한다. 조합시킨 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축시켜 소정의 메실메이트를 얻고 이를 그대로 다음 단계에서 사용할 수 있다.
절차 I: 아지드 형성:
소듐 아지드 (1.2eq.)을 실온에서 DMF (3ml) 내 필요한 메실메이트 (1eq.)의 용액에 부가한다. 반응물을 4시간 80℃에서 교반한다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물 (25ml) 내로 붓고 및 EA /MeOH(9:1; 50ml)로 추출한다. 수성 층을 EA /MeOH (9:1; 2x)로 추출한다. 조합시킨 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축시켜 소정의 아지드를 얻고 이를 그대로 다음 단계에서 사용할 수 있거나 또는 CC에 의해 정제시킨다.
절차 J: 수소화:
MeOH (10ml) 및 THF (10ml) 내 상기 아지드 유도체의 용액 (1mmol)을 4시간 동안 10% Pd/C (100mg) 상에서 수소화시킨다. 상기 촉매를 여과하여 제거하고, THF로 세척하고 여액을 감압 하에서 농축시킨다. 상기 화합물은 그대로 다음 단계에서 사용된다.
절차 K: PMB 에테르의 제거:
TFA (5ml) 내 PMB 에테르 (1eq.)의 용액을 환류에서 5일 동안 가열한다. 상기 용액을 실온까지 냉각시키고, 물 내로 붓고 수성 NH4OH (28%)로 중화시킨다. 고체를 여과하고 감압 하에서 건조시킨다. 얻어지는 크루드 고체를 EA 내에서 교반하고, 여과하고 (3x) 및 감압 하에서 건조시킨다. 이들 조건 하에서 상기 TBDMS 기 는 존재할 때, 또한 제거된다.
절차 L: 디히드록실화:
DCM (4ml) 및 물 (1ml) 내 올레핀 (1mmol), NMO (1.1mmol) 및 포타슘 오스메이트(VI) 2수화물 (0.01mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 강하게 교반한다. 유기 층을 분리하고 수성 층을 DCM/MeOH (9:1)로 추출한다. 수성 층을 건조시까지 증발시킨다. 잔사를 DCM/MeOH (9:1) 내에서 교반하고 여과한다. 여액을 감압 하에서 증발시키고 잔사를 MeOH/에테르로부터 결정화시킨다.
절차 M: 비대칭 디히드록실화 ( Chem. Rev. (1994), 94 , 2483 참조):
t-BuOH/H2O (1:1, 10ml) 내 올레핀 (1mmol)의 혼합물을 실온에서 메틸설폰아미드 (1eq.) 및 AD-mix 또는 (1.5g)로 처리한다. 상기 혼합물을 반응의 완료시까지 실온에서 강하게 교반하고, Na2S2O3 (1.5g)을 부가하고 상기 혼합물을 EA (30ml)로 희석한다. 상들을 분리하고 수성 상을 한번 더 EA로 추출한다. 조합시킨 유기 층을 물 및 식염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 농축시킨다. 잔사를 CC에 의해 정제시킨다.
절차 N: 에폭사이드의 가수분해 속도론적 분할:
(S,S) 또는 (R,R)-(salen)CoII (0.03mmol), 4-니트로벤조산 (0.06mmol) 및 TBME (2ml)을 15분 동안 실온에서 교반한다. 얻어지는 용액을 우레탄 (0.5mmol) 및 1,2-에폭시-5-헥센 (1mmol)으로 순차적으로 처리한다. 반응 혼합물을 실온에서 하루 동안 더욱 교반한다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 용액으로 희석하고 에테르로 추출한다. 유기 층을 식염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 증발시킨다. 잔사를 CC에 의해 정제시킨다.
절차 O: 옥사졸리디논 형성:
THF (4ml) 내 상기 우레탄 (1mmol)의 용액을 0℃까지 냉각시키고 tBuOK (1.1mmol)로 처리한다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 더욱 교반한다. 반응 혼합물을 물 (5ml)로 희석하고 EA로 추출한다 (2x20ml). 조합시킨 유기 층을 식염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 증발시킨다. 잔사를 CC에 의해 정제시킨다.
절차 P: 크로스커플링 반응:
건조 디옥산 (5ml)을 6-클로로-2H-피리도[3,2-b]-1,4-티아진-3(4H)-온 (1mmol; WO 2010/041194에 따라 제조됨, 중간체 BK.ii), Pd(OAc)2 (0.1mmol), DPEphos (0.2mmol), 분말화 포타슘 포스페이트 3염기 (2mmol) 및 상기 옥사졸리디논 (1mmol)의 혼합물에 부가한다. 얻어지는 현탁액은 실온에서 교반하고 5분 동안 아르곤을 살포한다. 반응 혼합물을 80℃에서 48시간 동안 더욱 교반하고, 실온에 이르도록 방치하고, Celite의 플러그를 통해 여과하고 플러그를 EA로 세척한다. 여액은 물/식염수로 희석하고 수성 층을 EA로 추출한다 (3x20ml). 조합시킨 유기 층을 식염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 증발시킨다. 잔사를 CC에 의해 정제시킨다.
절차 Q: 퍼아이오데이트 분해:
아세톤 (5ml) 내 상기 디올 (1mmol)의 용액을 실온에서 물 (2.5ml) 내 NaIO4 (1.2mmol)의 용액으로 처리한다. 실온에서 1시간 동안 교반 후, 반응 혼합물을 여과하고 여액을 EA로 희석하고, 물 및 식염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 증발시킨다.
절차 R: 이사트산 무수물 유도체 및 우레아로부터의 퀴나졸린디온 형성:
우레아 (1.5 mmol) 및 2H-3,1-벤즈옥사진-2,4(1H)-디온 유도체 (1mmol; "이사트산 무수물 유도체")의 혼합물을 200℃에서 30분 동안, 이후 240℃에서 5분 동안 가열한다. 반응 혼합물을 실온에 이르도록 방치하고 0.1N NaOH 및 EA로 희석한다. 수성 층을 분리하고 37% HCl (pH1까지)로 산성화하고 EA로 추출한다. 가끔 어떤 고체 재료를 함유하는 얻어지는 유기 층을 MgSO4 상에서 건조 이전에 여과한다. 유기 층을 여과하고 감압 하에서 증발시킨다. 총 수율은 여과된 고체 및 상기 증발로부터의 잔사로 구성되었다.
절차 S: Boc-에틸렌디아민과 N -알킬 이사트산 무수물의 반응:
THF (6ml) 내 상기 N-알킬이사트산 무수물 유도체 (1mmol) 및 N-Boc-에틸렌디아민 (1.1mmol)의 용액을 70℃에서 5시간 동안 교반한다. 상기 혼합물을 실온까지 냉각하도록 방치하고, 감압 하에서 농축시키고 및 EA/MeOH 9:1 및 물 사이에서 분배시킨다. 수성 층을 EA/MeOH 9:1로 3회 세척하고 조합시킨 유기 층을 물 (2x) 및 식염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축시킨다. 크루드 생성물은 CC에 의해 정제시킨다.
절차 T: CDI을 사용한 퀴나졸린디온 형성:
THF (5ml) 내 안트라닐아미드 유도체 (1mmol)의 용액을 CDI (2mmol) 및 DBU (2mmol)로 처리하고 50℃에서 5시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 실온에 이르도록 방치하고, 물로 희석하고 EA/MeOH 9:1로 추출한다. 수성 층을 EA/MeOH 9:1로 추출하고 조합시킨 유기 층을 식염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축시킨다.
절차 U: Boc 분해:
(절차 U1) DCM (5ml) 내 상기 Boc 카바메이트 (1mmol)의 용액을 TFA (23mmol)로 처리하고 실온에서 4시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고 잔사를 DCM/MeOH 9:1 및 희석된 수성 NH4OH 사이에서 분배시켰다. 수성 층을 DCM/MeOH 9:1로 추출하고 조합시킨 유기 층을 식염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축시킨다. 크루드 생성물을 CC에 의해 정제시킨다 (DCM/MeOH 19:1, 9:1).
(절차 U2) 디옥산 (15ml) 내 상기 Boc 카바메이트 (1mmol)의 용액을 디옥산 (7ml) 내4M HCl로 처리하고 실온에서 2-4시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 여과하고 고체를 DCM/MeOH 9:1로 세척하고 상응하는 염산 염 얻는다. 상기 고체를 과량의 수성 NH4OH 같은 염기로 처리하고 이후에 DCM/MeOH 9:1 및 물 사이에서 분배 함에 의해 유리 염기를 얻을 수 있다. 수성 층을 DCM/MeOH 9:1로 추출하고 조합시킨 유기 층을 식염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축시킨다. 크루드 생성물을 CC에 의해 정제시킨다 (DCM/MeOH 19:1).
절차 V: Mitsunobu 반응:
0℃까지 냉각시킨 THF (2ml/mmol) 내 알콜 (1mmol) 및 PPh3 (1.1mmol)의 용액에, 상기 퀴나졸리디온 유도체 (1mmol) 및 DIAD (1.2mmol)을 한방울씩 부가하고 상기 혼합물을 1시간에 걸쳐 실온까지 데우고 반응의 완료시까지 이 온도에서 교반한다. 상기 혼합물을 감압 하에서 농축시키고 잔사를 CC에 의해 정제시킨다.
절차 W: Boc 보호:
Boc2O (1.05mmol) 및 TEA (1.5mmol)을 실온에서 THF 내 상응하는 아민 (1.0mmol)의 용액에 부가한다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 건조시까지 농축시키고 CC에 의해 정제시킨다.
제조예:
제조예 A: 6-[( S )-5-(3-아미노-프로필)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4 H 벤조[1,4]티아진-3-온:
상기 화합물을 6-[(R)-5-(3-아미노-프로필)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-벤조[1,4]티아진-3-온 (WO 2010/041219에서 기술된)에 대해 사용된 방법과 유사하게, 그러나 가수분해 속도론적 분할 단계에서(R,R)-salen-Co(III)-OTs 대신 (S,S)salen-Co(III)-OTs을 사용하여 제조하였다. 모든 상기 중간체 및 표제 화합물의 분석 데이터(1H NMR 및 MS)는 WO2010/041219에서 보고된 거울상이성질체의 분석 데이터와 동일하였다.
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ: 7.24-7.38 (m, 2H), 7.02-7.11 (m, 1 H), 4.59-4.73 (m, 1H), 4.024.14 (m, 1H), 3.56-3.67 (m, 1H), 3.41 (s, 2H), 2.52-2.60 (m, 2H), 1.66-1.79 (m, 2H), 1.32-1.54 (m, 2H).
제조예 B: 6-[( S )-5-(3-아미노-프로필)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4 H 피리도[3,2 b ][1,4]티아진-3-온:
B.i. 6-[(S)-5-(3-히드록시-프로필)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-3-온:
표제 화합물을 WO 2010/041194에 기술되어 있는 그의 (R)거울상이성질체에 대해 사용된 방법과 유사하게, 그러나 가수분해 속도론적 분할 단계에서 (R,R)salen-Co(III)-OTs 대신 (S,S)-salen-Co(III)-OTs을 사용하여 제조하였다. 모든 상기 중간체 및 표제 화합물의 분석 데이터 (1H NMR 및 MS)는 상기 WO2010/041194에서 보고된 거울상이성질체의 분석 데이터와 동일하였다.
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ: 8.82 (br. s, 1H), 7.74 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.49 (d, J=8.5Hz, 1H), 4.53-4.65 (m, 1H), 4.16 (dd, J=8.5,10.5Hz, 1H), 3.69 (dd, J=7.2,10.6Hz, 1H), 3.56(td, J=0.9,6.3Hz, 2H), 2.80 (br. s, 2H), 1.72-1.83 (m, 2H), 1.50-1.71 (m, 2H).
B.ii. 메탄설폰 산 3-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H피리도[3,2b][1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필 에스테르:
중간체 B.i (6.1g, 19.7mmol) 및 MsCl (1.84ml, 23.7mmol)로부터 시작하고 절차 H을 사용하여, 표제 화합물을 베이지색 고체로서 얻었다 (7.70g; 100% 수율).
MS (ESI, m/z): 388.4 [M+H+].
B.iii. 6-[(S)-5-(3-아지도-프로필)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-3-온:
중간체 B.ii (7.59g, 19.6mmol) 및 NaN3 (1.53g, 23.5mmol)로부터 시작하고 절차 I을 사용하여, 표제 화합물을 베이지색 고체로서 얻었다 (5.70g; 87% 수율).
1H NMR (CDCl3) δ: 7.89 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.82 (br. s, 1H), 7.62 (d, J=8.5Hz, 1H), 4.59-4.77 (m, 1H), 4.20-4.31 (m, 1H), 3.71-3.83 (m, 1H), 3.47 (s, 2H), 3.31-3.46 (m, 2H), 1.81-1.97 (m, 3H), 1.68-1.81 (m, 1H).
B.iv. 6-[(S)-5-(3-아미노-프로필)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-3-온:
중간체 B.iii (5.70g, 17.0mmol)로부터 시작하고 절차 J을 사용하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다 (5.30g; 100% 수율).
MS (ESI, m/z): 309.3 [M+H+].
제조예 C: 6-[( R )-5-(3-아미노-프로필)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4 H 피리도[3,2 b ][1,4]옥사진-3-온:
C.i. 6-[(R)-5-(3-히드록시-프로필)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온:
6-[(5R)-5-(3-히드록시프로필)-2-옥소-3옥사졸리디닐]-4[(4메톡시페닐)메틸]-2H-피리도[3,2-b]-1,4-옥사진-3(4H)-온 (WO 2010/041194에 따라 제조됨)로부터 시작하고 절차 K을 사용하여, 표제 화합물을 녹색을 띤 고체로서 얻었다 (3.08g; 95% 수율).
MS (ESI, m/z): 294.5 [M+H+].
C.ii. 메탄설폰 산 3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H피리도[3,2b][1,4]옥사진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필 에스테르:
중간체 C.i로부터 시작하고 절차 H을 사용하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다 (0.475g; 94% 수율).
MS (ESI, m/z): 372.0 [M+H+].
C.iii. 6-[(R)-5-(3-아지도-프로필)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온:
중간체 C.ii로부터 시작하고 절차 I을 사용하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다 (0.390g; 98% 수율).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ: 11.16 (s, 1H), 7.57 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.41 (d, J=8.7Hz, 1H), 4.61-4.75 (m, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.14-4.25 (m, 1 H), 3.70 (dd, J=7.1,10.1Hz, 1H), 3.39(t, J=6.8Hz, 2H), 1.49-1.86 (m, 4H).
C.iv. 6-[(R)-5-(3-아미노-프로필)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온:
중간체 C.iii로부터 시작하고 절차 J을 사용하여, 표제 화합물을 회색 고체로서 얻었다 (0.231g; 67% 수율).
MS (ESI, m/z): 293.0 [M+H+].
제조예 D: 6-[( S )-5-(3-아미노-프로필)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4 H 피리도[3,2 b ][1,4]옥사진-3-온:
D.i. 메탄설폰 산 3-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H피리도[3,2b][1,4]옥사진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필 에스테르:
6-[(S)-5-(3-히드록시-프로필)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H피리도[3,2b][1,4]옥사진-3-온 (단계 C.i과 유사하게, 그러나 (R,R)(salen)CoII)을 사용하여 제조됨)로부터 시작하고 절차 H을 사용하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다 (4.5g; 63% 수율).
MS (ESI, m/z): 371.8 [M+H+].
D.ii. 6-[(S)-5-(3-아지도-프로필)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온:
중간체 D.i로부터 시작하고 절차 I을 사용하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다 (0.210g; 83% 수율).
MS (ESI, m/z): 317.1 [M+H+].
D.iii. 6-[(S)-5-(3-아미노-프로필)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온:
중간체 D.ii로부터 시작하고 절차 J을 사용하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다 (0.170g; 92% 수율).
MS (ESI, m/z): 293.0 [M+H+].
제조예 E: 7-브로모-1-메틸-1 H -퀴나졸린-2,4-디온:
7-브로모-1-메틸-1H-벤조[d][1,3]옥사진-2,4-디온 (6.44mmol; WO 2007/070359에 따라 제조됨)로부터 시작하고 절차 R을 사용하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다 (800mg, 49% 수율).
MS (ESI, m/z): 169.1/171.2 [M+H+].
제조예 F: rac -6-[5-(4-아미노-부틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4 H 벤조[1,4]티아진-3-온:
F.i. rac-메탄설폰 산 4-[2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-부틸 에스테르:
rac-6-[5-(4-히드록시-부틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H벤조[1,4]티아진-3-온 (2.2g; WO 2010/041194, 실시예BPiii에 따라 제조됨)로부터 시작하고 절차 H을 사용하여, 표제 중간체를 베이지색 고체로서 얻었다 (2.96g; 100% 수율).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ: 10.54 (br. s, 1H), 7.25-7.36 (m, 2H), 7.07 (dd, J=2.3,8.6Hz, 1H), 4.58-4.75 (m, 1H), 4.20 (t, J=6.3Hz, 2H), 4.08 (t, J=8.6Hz, 1H), 3.63 (dd, J=7.2,8.7Hz, 1H), 3.41 (s, 2H), 3.15 (s, 3H), 1.64-1.81 (m, 2H), 1.37-1.57 (m, 2H), 1.15(td, J=1.2,7.1Hz, 2H).
F.ii. rac-6-[5-(4-아지도-부틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-벤조[1,4]티아진-3-온:
중간체 F.i로부터 시작하고 절차 I을 사용하여, 표제 중간체를 베이지색 고체로서 얻었다 (1.90g; 80% 수율).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ: 10.53 (s, 1H), 7.25-7.36 (m, 2H), 7.07 (dd, J=2.4,8.6Hz, 1H), 4.59-4.72 (m, 1H), 4.08 (t, J=8.7Hz, 1 H), 3.62 (dd, J=7.1,8.8Hz, 1H), 3.41(s, 2H), 3.34 (t, J=6.7Hz, 2H), 1.67-1.80 (m, 2H), 1.51-1.64 (m, 2H), 1.351.50(s, 2H).
F.iii. rac-6-[5-(4-아미노-부틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-벤조[1,4]티아진-3-온:
중간체 F.ii로부터 시작하고 절차 J을 사용하여, 표제 중간체를 베이지색 고체로서 얻었다 (1.65g; 94% 수율).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ: 7.24-7.39 (m, 2H), 7.01-7.12 (m, 1H), 4.56-4.71 (m, 1H), 4.004.14 (m, 1H), 3.56-3.70 (m, 1H), 3.41 (s, 2H), 3.30-3.41 (m, 2H), 1.58-1.81 (m, 2H), 1.27-1.47 (m, 4H).
제조예 G: ( RS )-2-히드록시-4-(( RS )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2 H 벤조[ b ][1,4]옥사진-6-일)옥사졸리딘-5-일)부틸 메탄설포네이트:
G.i. (RS)-6-(5-(부트-3-엔-1-일)-2-옥소옥사졸리딘-3-일)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온:
THF (6ml) 내 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드 (2.03g)의 현탁액을 tBuOK (638mg)로 처리하고 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 더욱 교반하였다. 상기 혼합물을 0℃까지 냉각시키고 THF (11ml) 내 3-[(S)-2-옥소-3(3-옥소-3,4-디하이드로-2H벤조[1,4]옥사진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로피온알데히드 (1.50g; WO 2010/041194, 실시예 AV에 따라 제조됨)의 현탁액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고 실온에 이르도록 방치하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 유기 층을 분리하였다. 수성 층을 EA로 추출하였다. 조합시킨 유기 추출물을 식염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 CC에 의해 정제시켜 (Hex/EA 4:1), 노란색 고체를 얻었다 (1.25g; 84% 수율).
1H NMR (CDCl3) δ: 8.02 (br., 1H), 7.42 (d, J=2.5Hz, 1H), 6.95 (m, 1H), 6.79 (dd, J=8.8,2.5Hz, 1H), 5.95-5.85 (m, 1H), 5.15-5.05 (m, 2H), 4.8-4.6 (m, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.04 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 2.27 (s, 2H),2.0-1.75 (m, 2H).
G.ii. 6-((RS)-5-((RS)-3,4-디히드록시부틸)-2-옥소옥사졸리딘-3-일)-2H벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온:
중간체 G.i로부터 시작하고 절차 L을 사용하여, 표제 중간체를 베이지색 고체로서 얻었다 (370mg; 27% 수율).
MS (ESI, m/z): 323.2 [M+H+].
G.iii. (RS)-2-히드록시-4-((RS)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)옥사졸리딘-5-일)부틸 메탄설포네이트:
중간체 G.ii로부터 시작하고 절차 H을 사용하여, 표제 중간체를 베이지색 발포체로서 얻었다 (440mg; 100% 수율, 이성질체의 혼합물).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ: 10.71 (s, 1H), 7.32 (m, 1H), 6.92 (m, 2H), 4.92 (m, 1H), 4.68(m, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.39 (m, 2H), 4.09 (m, 1H), 3.95 (br., 1H), 3.65 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 1.83 (m, 4H).
제조예 H: 메탄설폰 산 ( RS )-2-히드록시-4-[( R )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4디하이드로-2 H -피리도[3,2- b ][1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-부틸 에스테르:
H.i. ((R)-2-히드록시-헥스-5-에닐)-카바민산 에틸 에스테르:
1,2-에폭시-5-헥센 (7.32g)로부터 시작하고 절차 N을 사용하여 ((S,S)(salen)CoII을 사용하여), CC에 의한 정제 후(Hept/EA 3:1, 2:1 및 1:1), 갈색 오일로서 표제 화합물을 얻었다 (31.17g, 40% 수율).
1H NMR (CDCl3) δ: 5.95-5.75 (m, 1H), 5.1-4.90 (m, 3H), 4.10-4.00 (m, 2H), 3.72 (m, 1H), 3.34 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 2.44 (br., 1H), 2.25-2.10 (m, 2H), 1.54 (m, 2H), 1.24(m, 3H).
H.ii. (RS)-5-부트-3-에닐-옥사졸리딘-2-온:
중간체 H.i로부터 시작하고 절차 O을 사용하여, 표제 화합물을 베이지색 반고체로서 얻었다 (18.53g; 92% 수율).
1H NMR (CDCl3) δ: 6.16 (br. s, 1H), 5.69-5.88 (m, 1H), 4.96-5.11 (m, 1H), 5.005.04(m, 1H), 4.56-4.69 (m, 1H), 3.66 (td, J=0.6,8.5Hz, 1H), 3.23 (td, J=0.8,8.6Hz, 1H), 2.072.31 (m, 2H), 1.81-1.98 (m, 1H), 1.64-1.79 (m, 1H).
H.iii. (RS)-5-(부트-3-엔-1-일)-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-일)옥사졸리딘-2-온:
중간체 H.ii로부터 시작하고 절차 P을 사용하여, CC에 의한 정제 후(Hept/EA 1:1, 0:1) 표제 화합물을 노란색을 띤 고체로서 얻었다 (810 mg, 53%).
1H NMR (CDCl3) δ: 7.93 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.80 (br. s, 1H), 7.57-7.66 (m, 2 H), 7.02(d, J=8.0Hz, 1H), 5.79-5.92 (m, 1H), 4.64-4.74 (m, 1H), 4.25 (dd, J=8.5,10.4Hz, 1H), 3.80 (dd, J=7.2,10.5Hz, 1H), 3.52 (s, 2H), 2.21-2.39 (m, 2H), 1.93-2.05 (m, 1H), 1.781.91 (m, 1H).
H.iv. 6-[(RS)-5-((R)-3,4-디히드록시-부틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H피리도[3,2b][1,4]티아진-3-온:
중간체 H.iii로부터 시작하고 절차 M을 사용하여, 표제 중간체를 베이지색 고체로서 얻었다 (360mg; 40% 수율).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ: 10.86 (s, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.69 (m, 1H), 4.67-4.79 (m, 1H), 4.49-4.56 (m, 2H), 4.18-4.25 (m, 1H), 3.69-3.77 (m, 1H), 3.54 (s, 2H), 3.42-3.49 (m, 1H), 3.36-3.43 (m, 1H), 3.20-3.28 (m, 1H), 1.81-1.95 (m, 1H), 1.66-1.82 (m, 1H), 1.481.62 (m, 1H), 1.26-1.41 (m, 1H).
H.v. 메탄설폰 산 (RS)-2-히드록시-4-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-부틸 에스테르:
중간체 H.iv로부터 시작하고 절차 H을 사용하여, 표제 중간체를 무색 고체로서 얻었다 (280mg; 65% 수율).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ: 10.85 (s, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.66 (m, 1H), 4.87-4.98 (m, 1H), 4.64-4.81 (m, 1H), 4.31-4.50 (m, 2H), 4.15-4.26 (m, 1H), 3.65-3.78 (m, 1H), 3.51 (s, 2H), 3.44 (s, 3H), 1.69-1.95 (m, 4H).
제조예 I: ( R )-4-(2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2 H -피리도[3,2- b ][1,4]티아진-6-일)옥사졸리딘-5-일)부틸 메탄설포네이트:
I.i. [(R)-6-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-2-히드록시-헥실]-카바민산 에틸 에스테르:
rac-tert-부틸-디메틸-(4-옥시라닐-부톡시)-실란 (50.0g, WO 2008/126024에 따라 제조됨)로부터 시작하고 절차 N을 사용하여 ((S,S)-(salen)Co II을 사용하여), CC에 의한 정제 후 (Hept/EA 4:1, 1:1, 0:1), 갈색 오일로서 표제 화합물을 얻었다 (24.32g, 35% 수율).
1H NMR (CDCl3) δ: 5.03 (br. s, 1H), 4.12 (q, J=7.1Hz, 2H), 3.64-3.76 (m, 1H), 3.61(t, J=5.8Hz, 2H), 3.28-3.43 (m, 1H), 2.97-3.12 (m, 1H), 1.34-1.61 (m, 6H), 1.171.31 (m, 4H), 0.89 (s, 9H), 0.04 (s, 6H).
I.ii. (R)-5-[4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-부틸]-옥사졸리딘-2-온:
중간체 I.i로부터 시작하고 절차 O을 사용하여, 표제 중간체를 짙은 갈색 고체로서 얻었다 (17.75g; 85% 수율).
1H NMR (CDCl3) δ: 5.43 (br. s, 1H), 4.56-4.70 (m, 1H), 3.60-3.69 (m, 1H), 3.583.63(m, 2H), 3.19-3.26 (m, 1H), 1.35-1.90 (m, 6H), 0.89 (s, 9H), 0.04 (s, 6H).
I.iii. (5R)-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-일)-5-(4-tert-부틸-디메틸-실라닐옥시부틸)옥사졸리딘-2-온:
중간체 I.ii 및 6-클로로-2H-피리도[3,2-b]-1,4-티아진-3(4H)-온 (WO 2010/041194에 따라 제조됨, 중간체 BKii)로부터 시작하고 절차 P을 사용하여, 표제 중간체를 베이지색 고체로서 얻었다 (6.55g; 82% 수율).
1H NMR (CDCl3) δ: 7.91 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.80 (br. s, 1H), 7.61 (d, J=8.5Hz, 1H), 4.57-4.70 (m, 1H), 4.22 (dd, J=8.4,10.4Hz, 1H), 3.75 (dd, J=7.2,10.5Hz, 1H), 3.583.69 (m, 3H), 3.47 (s, 2H), 1.35-1.97 (m, 6H), 0.89 (s, 9H), 0.05 (s, 6H).
I.iv. 6-[(R)-5-(4-히드록시-부틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-3-온:
THF (150ml) 내 중간체 I.iii (15mmol)의 용액을 TBAF (THF 내 1M, 22.4ml)로 실온에서 2시간 동안 처리하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 증발시키고 잔사를 물 및 EA 사이에서 분배시켰다. 수성 층을 EA로 추출하고 조합시킨 유기 층을 물(2x) 및 식염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 TBME/MeOH 내에서 이후 Hept/EA 내에서 순차적으로 교반하여, 베이지색 고체를 얻었다 (1.94g; 40% 수율).
1H NMR (CDCl3) δ: 7.90 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.80 (br. s, 1H), 7.61 (d, J=8.5Hz, 1H), 4.58-4.72 (m, 1H), 4.23 (dd, J=8.5,10.5Hz, 1H), 3.77 (dd, J=7.2,10.5Hz, 1H), 3.643.73 (m, 2H), 3.47 (s, 2H), 1.46-1.97 (m, 7H).
I.v. (R)-4-(2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-일)옥사졸리딘-5-일)부틸 메탄설포네이트:
중간체 I.iv로부터 시작하고 절차 H을 사용하여, 표제 중간체를 회색 고체로서 얻었다 (0.67g; 100% 수율).
1H NMR (CDCl3) δ: 7.89 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.80 (br. s, 1H), 7.62 (d, J=8.6Hz, 1H), 4.58-4.72 (m, 1H), 4.20-4.30 (m, 3H), 3.77 (dd, J=7.2,10.5Hz, 1H), 3.47 (s, 2H), 3.02(s, 3H), 1.60-1.94 (m, 6H).
제조예 J: 메탄설폰 산 4-[( R )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2 H 피리도[3,2- b ][1,4]옥사진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-부틸 에스테르:
6-[(R)-5-(4-히드록시-부틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H피리도[3,2b][1,4]옥사진-3-온 (제조예I의 단계 I.i 내지 I.iv과 유사하게 그러나 제 3 단계에서 6-클로로-2H피리도[3,2b]-1,4-티아진-3(4H)-온 대신 6-브로모-4-[(4-메톡시페닐)메틸]-2H피리도[3,2b]-1,4-옥사진-3(4H)-온 (WO 2009/104159에 따라 제조됨)을 사용하여 얻어지는)로부터 시작하고, 제 4 단계 후 얻어지는 상기 중간체를 절차H로 처리하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다 (0.50g; 80% 수율).
MS (ESI, m/z): 386.1 [M+H+].
제조예 K: 3-(2-아미노-에틸)-1-메틸-1 H -퀴나졸린-2,4-디온:
K.i. [2-(2-메틸아미노-벤조yl아미노)-에틸]-카바민산 tert-부틸 에스테르:
N-메틸이사트산 무수물 및 N-Boc-에틸렌디아민으로부터 시작하고 절차 S을 사용하여, 표제 화합물을 약간 갈색 고체로서 얻었다 (903mg; 정량적).
MS (ESI, m/z): 294.5 [M+H+].
K.ii. [2-(2-메틸아미노-벤조일아미노)-에틸]-카바민산 tert-부틸 에스테르:
중간체 K.i로부터 시작하고 절차 T을 사용하여, 표제 중간체를 무색 고체로서 얻었다 (396mg; 50% 수율).
MS (ESI, m/z): 320.3 [M+H+].
K.iii. 3-(2-아미노-에틸)-1-메틸-1H-퀴나졸린-2,4-디온:
중간체 K.ii로부터 시작하고 절차 U2을 사용하여, 표제 중간체를 무색 고체로서 얻었다 (214mg; 82% 수율).
MS (ESI, m/z): 220.2 [M+H+].
제조예 L: (1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디하이드로-2 H -퀴나졸린-3-일)-아세트알데히드:
L.i. 3-알릴-1-메틸-1H-퀴나졸린-2,4-디온:
1-메틸퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온 및 알릴 브로마이드로부터 시작하고 절차 E을 사용하여, 표제 중간체를 무색 고체로서 얻었다 (0.125g; 58%수율).
1H NMR (CDCl3) δ: 8.03 (dd, J=7.9,1.6Hz, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.44 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.29 (m, 1H), 5.85 (m, 1H), 5.12 (m, 1H), 5.07 (t, J=1.5Hz, 1H), 4.53 (dt, J=5.3,1.5Hz, 2H), 3.50 (s, 3H).
L.ii. rac-3-(2,3-디히드록시-프로필)-1-메틸-1H-퀴나졸린-2,4-디온:
중간체 L.i로부터 시작하고 절차 L을 사용하여, 표제 중간체를 노란색을 띤 발포체로서 얻었다 (95mg; 82% 수율).
1H NMR (CDCl3) δ: 8.19 (dd, J=1.5,7.9Hz, 1H), 7.65-7.74 (m, 1H), 7.18-7.31 (m, 2H), 4.22-4.39 (m, 2H), 3.97-4.09 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.54-3.62 (m, 2H), 3.373.48(m, 1H), 3.04-3.20 (m, 1H).
L.iii. (1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-아세트알데히드:
중간체 L.ii로부터 시작하고 절차 Q을 사용하여, 표제 중간체를 무색 고체로서 얻었다 (57mg; 69% 수율).
1H NMR (CDCl3) δ: 9.67 (s, 1H), 8.20-8.25 (m, 1H), 7.69-7.75 (m, 1H), 7.26-7.33 (m, 1H), 7.22-7.26 (m, 1H), 4.95 (s, 2H), 3.62 (s, 3H).
제조예 M: (1,5-디메틸-2,4-디옥소-1,4-디하이드로-2 H -퀴나졸린-3-일)-아세트알데히드:
M.i. 1,5-디메틸-1H-퀴나졸린-2,4-디온:
1,5-디메틸-2H-3,1-벤즈옥사진-2,4(1H)-디온 (WO 98/42688에 따라 제조됨) 및 우레아로부터 시작하고 절차 R을 사용하여, 표제 화합물을 회색 고체로서 얻었다 (681 mg, 57% 수율).
MS (ESI, m/z): 381.28 [2M+H+].
M.ii. 3-알릴-1,5-디메틸-1H-퀴나졸린-2,4-디온:
중간체 M.i 및 알릴 브로마이드로부터 시작하고 절차 E을 사용하여, 표제 중간체를 무색 고체로서 얻었다 (0.461g; 88% 수율).
MS (ESI, m/z): 231.3 [M+H+].
M.iii. rac-3-(2,3-디히드록시-프로필)-1-메틸-1H-퀴나졸린-2,4-디온:
중간체 M.ii로부터 시작하고 절차 L을 사용하여, 표제 중간체를 베이지색 고체로서 얻었다 (47mg; 91% 수율).
MS (ESI, m/z): 265.3 [M+H+].
M.iv. (1,5-디메틸-2,4-디옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-아세트알데히드:
중간체 M.iii로부터 시작하고 절차 Q을 사용하여, 표제 중간체를 무색 고체로서 얻었다 (32mg; 79% 수율).
MS (ESI, m/z): 233.3 [M+H+].
제조예 N: 6-(( S )-5-아미노메틸-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4 H 피리도[3,2 b ][1,4]티아진-3-온:
N.i. 6-((R)-5-아지도메틸-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-3-온:
메탄설폰 산 (R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H피리도[3,2b][1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일메틸 에스테르 (WO 2010/041194에 따라 제조됨)로부터 시작하고 절차 I을 사용하여, 표제 화합물을 베이지색 고체로서 얻었다 (2.0g; 90% 수율).
1H NMR (CDCl3) δ: 7.90 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.80 (br. s, 1H), 7.64 (d, J=8.5Hz, 1H), 4.72-4.83 (m, 1H), 4.16-4.25 (m, 1H), 3.99 (dd, J=6.2,10.7Hz, 1H), 3.54-3.75 (m, 2H), 3.48 (s, 2H).
N.ii. 6-((S)-5-아미노메틸-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-3-온:
THF (25ml) 내 중간체 N.i (2.0g)의 용액을 PPh3 (1.88g) 및 물 (1.18ml)로 처리하고 60℃에서 3시간 동안 더욱 교반하였다. 반응 혼합물을 부분적으로 감압 하에서 농축시키고 잔사를 DCM 및 물 내에 취했다. 유기 층을 1N HCl로 추출하였다. 얻어지는 산성 층을 희석된 NH4OH로 염기화시키고 DCM/MeOH로 두 번 추출하였다. 조합시킨 유기 층을 식염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 에테르 내에서 교반하여 무색 고체를 얻었다 (1.6g; 87% 수율).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ: 7.77 (m, 1H), 7.68 (m, 1H), 4.54-4.67 (m, 1H), 4.03-4.16 (m, 1H), 3.87 (dd, J=6.5,10.2Hz, 1H), 3.51 (s, 2H), 2-71-2.88 (m, 2H).
제조예 O: 3-(2-아미노-에틸)-5-메틸-1 H -퀴나졸린-2,4-디온:
O.i. [2-(2-아미노-6-메틸-벤조일아미노)-에틸]-카바민산 tert-부틸 에스테르:
5-메틸이사트산 무수물 및 N-Boc-에틸렌디아민으로부터 시작하고 절차 S을 사용하여, 표제 중간체를 무색 고체로서 얻었다 (188mg; 80%수율).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ: 8.15-8.10 (m, 1H), 6.90 (m, 1H), 6.70-6.80 (m, 1H), 6.50 (m, 1H), 6.38 (m, 1H), 4.82 (s, 2H), 3.22 (m, 2H), 3.09 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.36 (s, 9H).
O.ii. [2-(5-메틸-2,4-디옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-에틸]-카바민산 tert부틸 에스테르:
중간체 O.i로부터 시작하고 절차 T을 사용하여, 표제 중간체를 무색 발포체로서 얻었다 (125mg; 65% 수율).
MS (ESI, m/z): 318.0 [M-H+].
O.iii. 3-(2-아미노-에틸)-5-메틸-1H-퀴나졸린-2,4-디온:
중간체 O.ii로부터 시작하고 절차 U2을 사용하여, 표제 중간체를 무색 고체로서 얻었다 (59mg; 79% 수율).
MS (ESI, m/z): 220.3 [M+H+].
제조예 P: 3-(2-아미노-에틸)-8-메틸-1 H -퀴나졸린-2,4-디온:
P.i. [2-(2-아미노-3-메틸-벤조일아미노)-에틸]-카바민산 tert-부틸 에스테르:
8-메틸이사트산 무수물 및 N-Boc-에틸렌디아민으로부터 시작하고 절차 S을 사용하여, 표제 중간체를 무색 고체로서 얻었다 (236mg; 100%수율).
MS (ESI, m/z): 294.2 [M+H+].
P.ii. [2-(8-메틸-2,4-디옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-에틸]-카바민산 tert부틸 에스테르:
중간체 P.i로부터 시작하고 절차 T을 사용하여, 표제 중간체를 무색 발포체로서 얻었다 (274mg; 100% 수율).
MS (ESI, m/z): 318.0 [M-H+].
P.iii. 3-(2-아미노-에틸)-8-메틸-1H-퀴나졸린-2,4-디온:
중간체 P.ii로부터 시작하고 절차 U2을 사용하여, 표제 중간체를 무색 고체로서 얻었다 (111mg; 63% 수율).
MS (ESI, m/z): 220.3 [M+H+].
제조예 Q: (8-클로로-1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디하이드로-2 H -퀴나졸린-3-일)-아세트알데히드:
Q.i. 8-클로로-1-메틸-1H-퀴나졸린-2,4-디온:
8-클로로-1-메틸-2H-3,1-벤즈옥사진-2,4(1H)-디온으로부터 시작하고 절차 R을 사용하여, 표제 중간체를 밝은 노란색 고체로서 얻었다 (1.58g; 40%수율).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ: 11.70 (s, 1H), 7.97 (dd, J=7.7,1.7Hz, 1H), 7.81 (dd, J=7.9,1.7Hz, 1H), 7.26 (t, J=7.8Hz, 1H), 3.64 (s, 3H).
Q.ii. 8-클로로-3-((RS)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메틸)-1-메틸-1H-퀴나졸린-2,4-디온:
중간체 Q.i 및 2,2,-디메틸-1,3-디옥솔란-4-메탄올로부터 시작하고 절차 V을 사용하여, 표제 중간체를 밝은 노란색 고체로서 얻었다 (1.40g; 48%수율).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ: 8.02 (dd, J=7.8,1.7Hz, 1H), 7.84 (dd, J=7.8,1.6Hz, 1H), 7.29(t, J=7.8Hz, 1H), 4.28 (m, 1H), 4.14 (m, 1H), 3.94 (m, 2H), 3.76 (dd, J=8.7,5.1Hz, 1H), 3.66 (m, 3H), 1.31 (s, 3H), 1.20 (s, 3H).
Q.iii. (8-클로로-1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-아세트알데히드:
디옥산 (12ml) 내 중간체 Q.ii (1.39g)의 용액을 3N HCl (3ml) 내에서 30분 동안 교반하였다. 상기 용액의 pH을 3N NaOH (3ml)로 조정하고 반응 혼합물을 물 (10ml) 내 NaIO4 (1.10g)의 용액으로 처리하였다. 반응물의 온도를 얼음물 수조를 사용한 간헐적 냉각에 의해 +30℃ 아래로 유지하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 더욱 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 EA로 추출하였다. 유기 층을 식염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 이후 TBME 내에서 교반하여, 무색 고체를 얻었다 (0.856g; 79% 수율).
MS (ESI, m/z): 253.3 [M+H+].
제조예 R: 3-(2-아미노-에틸)-8-클로로-1 H -퀴나졸린-2,4-디온:
R.i. [2-(2-아미노-3-클로로-벤조일아미노)-에틸]-카바민산 tert-부틸 에스테르:
8-클로로-1-메틸-2H-3,1-벤즈옥사진-2,4(1H)-디온 및 NBoc에틸렌디아민으로부터 시작하고 절차 S을 사용하여, 표제 중간체를 무색 고체로서 얻었다 (264mg; 84% 수율).
MS (ESI, m/z): 314.0 [M+H+].
R.ii. [2-(8-클로로-2,4-디옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-에틸]-카바민산 tert부틸 에스테르:
중간체 R.i로부터 시작하고 절차 T을 사용하여, 표제 중간체를 무색 고체로서 얻었다 (145mg; 53% 수율).
MS (ESI, m/z): 338.0 [M-H+].
R.iii. 3-(2-아미노-에틸)-8-클로로-1H-퀴나졸린-2,4-디온:
중간체 R.ii로부터 시작하고 절차 U2을 사용하여, 표제 중간체를 무색 고체로서 얻었다 (91mg; 90% 수율).
MS (ESI, m/z): 240.2 [M+H+].
제조예 S: ( E )-3-[1-메틸-2,4-디옥소-3-(2-옥소-에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴나졸린-7-일]-아크릴산 메틸 에스테르:
S.i. 7-브로모-1-메틸-1H-퀴나졸린-2,4-디온:
7-브로모-1-메틸-1H-벤조[d][1,3]옥사진-2,4-디온 (WO 2007/070359에 따라 제조됨)로부터 시작하고 절차 R을 사용하여, 표제 중간체를 밝은 노란색 고체로서 얻었다 (14.5g; 59% 수율).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ: 11.54 (s, 1H), 7.86 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.62 (d, J=1.7Hz, 1H), 7.42 (dd, J=8.3,1.7Hz, 1H), 3.41 (s, 3H).
S.ii. rac-7-브로모-3-(2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메틸)-1-메틸-1H-퀴나졸린-2,4-디온:
중간체 S.i 및 2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-메탄올로부터 시작하고 절차 V을 사용하여, 표제 중간체를 무색 고체로서 얻었다 (7.50g; 36%수율).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ: 8.05 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 4.46 (m, 2H), 4.05(m, 2H), 3.85 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.31 (s, 3H).
S.iii. rac-(E)-3-[3-(2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메틸)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4테트라하이드로-퀴나졸린-7-일]-아크릴산 메틸 에스테르:
DMF (6.75ml) 내 중간체 S.ii (500mg), Pd(OAc)2 (10.4mg) 및 트리(ortho톨릴)-포스핀 (41.2mg)의 현탁액에 TEA (0.566ml) 및 메틸 아크릴레이트 (0.617ml)을 부가하였다. 상기 혼합물을 120℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 잔사를 EA 및 물 사이에서 분배시켰다. 층을 분리하고 수성 층을 EA로 두 번 추출하였다. 조합시킨 유기 층을 물, 식염수로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시키고 잔사를 에테르 내에서 교반하여, 베이지색 고체를 얻었다 (0.470g; 93% 수율).
1H NMR (CDCl3) δ: 8.22 (d, J=8.2Hz, 1H), 7.73 (d, J=16.0Hz, 1H), 7.41 (dd, J=1.4,8.2Hz, 1H), 7.25 (m, 1H), 6.57 (d, J=16.0Hz, 1H), 4.40-4.57 (m, 2H), 4.004.12(m, 2H), 3.85-3.90 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.32 (s, 3H).
S.iv. (E)-3-[1-메틸-2,4-디옥소-3-(2-옥소-에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴나졸린-7-일]-아크릴산 메틸 에스테르:
디옥산 (4ml) 내 중간체 S.iii (450mg)의 용액을 3N HCl (0.8ml) 내에서 30분 동안 교반하였다. 상기 용액의 pH을 3N NaOH (0.8ml)로 조정하고 반응 혼합물을 물 (3ml) 내 NaIO4 (308mg)의 용액으로 처리하였다. 반응물의 온도를 얼음-물 수조를 사용한 간헐적 냉각에 의해 +30℃ 아래로 유지하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 더욱 교반하고, 물로 희석하고 여과하고 340 mg (93%)의 무색 고체를 얻었다.
MS (ESI, m/z): 303.3 [M+H+].
제조예 T: 1,3-디옥소-6,7-디하이드로-1 H ,5 H -피리도[3,2,1- ij ]퀴나졸린-2-일)-아세트알데히드:
T.i. 2-알릴-6,7-디하이드로-5H-피리도[3,2,1-ij]퀴나졸린-1,3-디온:
6,7-디하이드로피리도[3,2,1-ij]퀴나졸린-1,3(2H,5H)-디온 (WO 2010/079206에 따라 제조됨) 및 알릴 브로마이드로부터 시작하고 절차 E을 사용하여, 표제 중간체를 무색 고체로서 얻었다 (0.393g; 89% 수율).
MS (ESI, m/z): 243.3 [M+H+].
T.ii. rac-2-(2,3-디히드록시-프로필)-6,7-디하이드로-5H-피리도[3,2,1-ij]퀴나졸린-1,3디온:
중간체 T.i로부터 시작하고 절차 L을 사용하여, 표제 중간체를 흑색 고체로서 얻었다 (0.415g; 96% 수율).
MS (ESI, m/z): 277.3 [M+H+].
T.iii. 1,3-디옥소-6,7-디하이드로-1H,5H-피리도[3,2,1-ij]퀴나졸린-2-일)-아세트알데히드:
중간체 T.ii로부터 시작하고 절차 Q을 사용하여, 표제 화합물을 회색 고체로서 얻었다 (0.345g; 98% 수율).
MS (ESI, m/z): 245.3 [M+H+].
본발명에 따른 화합물의 실시예:
실시예 1: 3-{3-[( S )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2 H -벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필}-1 H -퀴나졸린-2,4-디온:
1.i. 2-아미노-N-{3-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필}-벤즈아미드:
제조예 A의 화합물 및 이사트산 무수물로부터 시작하고 절차 A을 사용하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다 (390mg; 91%수율).
MS (ESI, m/z): 427.2 [M+H+].
1.ii. 3-{3-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필}-1H-퀴나졸린-2,4-디온:
중간체 1.i로부터 시작하고 절차 B을 사용하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다 (42mg; 40% 수율).
1H NMR (DMSO-d 6 ) : 11.40 (s, 1H), 10.52 (s, 1H), 7.92 (dd, J=1.2,7.8Hz, 1H), 7.607.68 (m, 1H), 7.25-7.32 (m, 3H), 7.15-7.2 (m, 2H), 7.06 (dd, J=2.3,8.6Hz, 1H), 4.69 (m, 1H), 4.05 (t, J=8.6Hz, 1H), 3.90-3.97 (m, 2H), 3.63 (dd, J=7.3,8.8Hz, 1H), 3.40 (s, 2H), 1.74 (m, 4H).
HR LC-MS: MS (ESI, m/z): 453.1245 [M+H+]; tR=1.32분.
실시예 2: 1-메틸-3-{3-[( S )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2 H 피리도[3,2 b ][1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필}-1 H -퀴나졸린-2,4디온:
2.i. 2-메틸아미노-N-{3-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필}-벤즈아미드:
제조예 B의 화합물 및 N-메틸 이사트산 무수물로부터 시작하고 절차 A을 사용하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다 (123mg; 51% 수율).
MS (ESI, m/z): 442.2 [M+H+].
2.ii. 1-메틸-3-{3-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필}-1H-퀴나졸린-2,4-디온:
중간체 2.i로부터 시작하고 절차 B을 사용하여, 표제 화합물을 밝은 분홍색 고체로서 얻었다 (17mg; 61% 수율).
1H NMR (DMSO-d 6 ) : 10.83 (br s, 1 H), 8.04 (dd, J=1.3,7.8 Hz, 1H), 7.71-7.81 (m, 2H), 7.61-7.68 (m, 1H), 7.43 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.29 (t, J=7.5Hz, 1H), 4.634.79(m, 1H), 4.13-4.23 (m, 1H), 4.00 (t, J=6.8Hz, 2H), 3.69 (dd, J=7.2,10.2Hz, 1H), 3.50(s, 5H), 1.57-1.87 (m, 4H).
MS (ESI, m/z): 468.3 [M+H+].
실시예 3: 1-메틸-3-{3-[( S )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2 H -벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필}-1 H -퀴나졸린-2,4-디온:
3.i. 2-메틸아미노-N-{3-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필}-벤즈아미드:
제조예 A의 화합물 및 N-메틸 이사트산 무수물로부터 시작하고 절차 A을 사용하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다 (144mg; 92% 수율).
MS (ESI, m/z): 441.4 [M+H+].
3.ii. 메틸-(2-{3-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필카바모일}-페닐)-카바민산 메틸 에스테르:
THF (4ml) 및 DCM/MeOH 9:1 (2ml) 내 중간체 3.i (141mg; 0.32mmol)의 용액을 TEA (0.09ml, 0.64mmol) 및 트리포스겐 (190mg, 0.64mmol)로 처리하였다. 65℃에서 3시간 동안 교반 후, 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3로 ?칭하고 DCM/MeOH 9:1로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고 농축시키고 CC에 의해 정제시켜 (Hept/EA 1:2 내지 0:1), 무색 발포체를 얻었다 (154mg, 97% 수율).
MS (ESI, m/z): 499.4 [M+H+].
3.iii. 1-메틸-3-{3-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필}-1H-퀴나졸린-2,4-디온:
중간체 3.ii로부터 시작하고 절차 C을 사용하여, 표제 화합물을 밝은 노란색 고체로서 얻었다 (33mg; 27% 수율).
1H NMR (DMSO-d 6 ) : 10.53 (br. s, 1H), 8.01-8.07 (m, 1H), 7.71-7.81 (m, 1H), 7.44(d, J=8.5Hz, 1H), 7.24-7.33 (m, 3H), 7.03-7.09 (m, 1H), 4.60-4.74 (m, 1H), 3.94-4.10 (m, 3H), 3.57-3.66 (m, 1H), 3.51 (s, 3H), 3.41 (s, 2H), 1.61-1.85 (m, 4H).
MS (ESI, m/z): 467.5 [M+H+].
실시예 4: 3-{3-[( R )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2 H -벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필}-1-프로필-1 H -퀴나졸린-2,4-디온:
4.i. N-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필}-2-프로필아미노-벤즈아미드:
6-[(R)-5-(3-아미노-프로필)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-벤조[1,4]티아진-3-온 (WO 2010/041219에서 기술된) 및 N-프로필이사트산 무수물로부터 시작하고 절차 A을 사용하여, 표제 화합물을 베이지색 고체로서 얻었다 (77mg; 67% 수율).
MS (ESI, m/z): 469.3 [M+H+].
4.ii. 3-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필}-1-프로필-1H-퀴나졸린-2,4-디온:
중간체 4.i로부터 시작하고 절차 B을 사용하여, 표제 화합물을 갈색 고체로서 얻었다 (27mg; 36% 수율).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ: 10.54 (br. s, 1H), 7.92-8.00 (m, 1H), 7.53-7.63 (m, 1H), 7.257.37(m, 3H), 7.13-7.22 (m, 1H), 7.02-7.10 (m, 1H), 4.59-4.80 (m, 1H), 4.044.15(m, 1H), 3.82-3.94 (m, 2H), 3.60-3.73 (m, 1H), 3.46-3.54 (m, 2H), 3.41 (s, 2H), 1.52-1.91 (m, 6H), 1.07 (t, J=7.0Hz, 3 H).
HR LC-MS: MS (ESI, m/z): 495.1697 [M+H+]; tR=1.66분.
실시예 5: 5-메틸-3-{3-[( R )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2 H -벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필}-1 H -퀴나졸린-2,4-디온:
5.i. 2-아미노-6-메틸-N-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필}-벤즈아미드:
2-아미노-6-메틸벤조산 및 6-[(R)-5-(3-아미노-프로필)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-벤조[1,4]티아진-3-온 (WO 2010/041219에서 기술된)로부터 시작하고 절차 D을 사용하여, 표제 화합물을 베이지색 고체로서 얻었다 (180mg; 77%수율).
MS (ESI, m/z): 441.4 [M+H+].
5.ii. 5-메틸-3-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필}-1H-퀴나졸린-2,4-디온:
중간체 5.i로부터 시작하고 절차 B을 사용하여, 표제 화합물을 베이지색 고체로서 얻었다 (38mg; 54% 수율).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ: 7.43 (t, J=8.0Hz, 1H), 7.24-7.36 (m, 2H), 7.04-7.11 (m, 1H), 7.00 (d, J=7.8Hz, 1H), 6.89-6.96 (m, 1H), 4.60-4.75 (m, 1H), 4.01-4.11 (m, 1H), 3.863.96 (m, 2H), 3.58-3.68 (m, 1H), 3.41 (s, 2H), 2.66 (s, 3H), 1.54-1.85 (m, 4H).
HR LC-MS: MS (ESI, m/z): 467.1396 [M+H+]; tR=1.46분.
실시예 6: 1,5-디메틸-3-{3-[( S )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2 H 벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필}-1 H -퀴나졸린-2,4-디온:
6.i. (S)-2-메틸-6-(메틸아미노)-N-(3-(2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H벤조[b][1,4]티아진-6-일)옥사졸리딘-5-일)프로필)벤즈아미드:
제조예 A의 화합물 및 1,5-디메틸-2H-3,1-벤즈옥사진-2,4(1H)-디온 (WO 98/42688에 따라 제조됨)로부터 시작하고 절차 A을 사용하여, 표제 화합물을 베이지색 고체로서 얻었다 (70mg; 56% 수율).
MS (ESI, m/z): 455.3 [M+H+].
6.ii. 1,5-디메틸-3-{3-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필}-1H-퀴나졸린-2,4-디온:
중간체 6.i로부터 시작하고 절차 B을 사용하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다 (16mg; 25% 수율).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ: 10.53 (br. s, 1H), 7.39-7.51 (m, 1H), 7.24-7.38 (m, 2H), 7.027.17(m, 3H), 4.65-4.80 (m, 1H), 4.04-4.18 (m, 1H), 3.60-3.73 (m, 1H), 3.503.60(m, 2H), 3.42 (s, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 1.80-1.93 (m, 2H), 1.631.80(m, 2H).
HR LC-MS: MS (ESI, m/z): 481.1548 [M+H+]; tR=1.70분.
실시예 7: 5-메틸-3-{3-[( S )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2 H -벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필}-1 H -퀴나졸린-2,4-디온:
7.i. 2-아미노-6-메틸-N-{3-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필}-벤즈아미드:
제조예 A의 화합물 및 5-메틸-1H-벤조[d][1,3]옥사진-2,4디온으로부터 시작하고 절차 A을 사용하여, 표제 화합물을 노란색 발포체로서 얻었다 (203mg; 92% 수율).
MS (ESI, m/z): 441.0 [M+H+].
7.ii. 5-메틸-3-{3-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필}-1H-퀴나졸린-2,4-디온:
중간체 7.i로부터 시작하고 절차 B을 사용하여, 표제 화합물을 갈색 고체로서 얻었다 (18mg; 20% 수율).
HR LC-MS: MS (ESI, m/z): 467.1397 [M+H+]; tR=1.46분.
실시예 8: 5-메틸-3-{3-[( S )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2 H 피리도[3,2 b ][1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필}-1 H -퀴나졸린-2,4디온:
8.i. 2-아미노-6-메틸-N-{3-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H피리도[3,2b][1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필}-벤즈아미드:
제조예 B의 화합물 및 5-메틸-1H-벤조[d][1,3]옥사진-2,4디온으로부터 시작하고 절차 A을 사용하여, 표제 화합물을 노란색을 띤 발포체로서 얻었다 (167mg; 76% 수율).
MS (ESI, m/z): 442.0 [M+H+].
8.ii. 5-메틸-3-{3-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필}-1H-퀴나졸린-2,4-디온:
중간체 8.i로부터 시작하고 절차 B을 사용하여, 표제 화합물을 분홍색 고체로서 얻었다 (65mg; 77% 수율).
HR LC-MS: MS (ESI, m/z): 468.1342 [M+H+]; tR=1.48분.
실시예 9: 5-메틸-3-{3-[( R )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2 H 피리도[3,2 b ][1,4]옥사진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필}-1 H -퀴나졸린-2,4디온:
9.i. 2-아미노-6-메틸-N-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H피리도[3,2b][1,4]옥사진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필}-벤즈아미드:
제조예 C의 화합물 및 5-메틸-1H-벤조[d][1,3]옥사진-2,4디온으로부터 시작하고 절차 A을 사용하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다 (112mg; 88% 수율).
MS (ESI, m/z): 426.0 [M+H+].
9.ii. 5-메틸-3-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필}-1H-퀴나졸린-2,4-디온:
중간체 9.i로부터 시작하고 절차 B을 사용하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다 (41mg; 46% 수율).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ: 7.49 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.40 (t, J=7.8Hz, 1H), 7.32 (d, J=8.6Hz, 1H), 6.97 (d, J=8.1Hz, 1H), 6.89 (d, J=7.3Hz, 1H), 4.61-4.75 (m, 1H), 4.51(s, 2H), 4.11-4.24 (m, 1H), 3.85-3.94 (m, 2H), 3.69 (dd, J=7.2,10.1Hz, 1H), 2.65(s, 3H), 1.54-1.85 (m, 4H).
HR LC-MS: MS (ESI, m/z): 452.1575 [M+H+]; tR=1.40분.
실시예 10: 6-메틸-3-{3-[( R )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2 H -벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필}-1 H -퀴나졸린-2,4-디온:
10.i. 2-아미노-5-메틸-N-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필}-벤즈아미드:
2-아미노-5-메틸벤조산 및 6-[(R)-5-(3-아미노-프로필)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-벤조[1,4]티아진-3-온 (WO 2010/041219에서 기술된)로부터 시작하고 절차 D을 사용하여, 표제 화합물을 베이지색 고체로서 얻었다 (130mg; 56% 수율).
MS (ESI, m/z): 441.3 [M+H+].
10.ii. 6-메틸-3-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필}-1H-퀴나졸린-2,4-디온:
중간체 10.i로부터 시작하고 절차 B을 사용하여, 표제 화합물을 베이지색 고체로서 얻었다 (45mg; 64% 수율).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ: 7.62 (dd, J=0.4,1.3Hz, 1H), 7.22-7.36 (m, 3H), 7.037.11(m, 1H), 6.90-6.98 (m, 1H), 4.59-4.76 (m, 1H), 4.00-4.11 (m, 1H), 3.873.97(m, 2H), 3.573.68 (m, 1H), 3.15 (s, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.56-1.82 (m, 4H).
HR LC-MS: MS (ESI, m/z): 467.1392 [M+H+]; tR=1.41분.
실시예 11: 7-메틸-3-{3-[( R )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2 H -벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필}-1 H -퀴나졸린-2,4-디온:
11.i. 2-아미노-4-메틸-N-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필}-벤즈아미드:
2-아미노-4-메틸벤조산 및 6-[(R)-5-(3-아미노-프로필)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-벤조[1,4]티아진-3-온 (WO 2010/041219에서 기술된)로부터 시작하고 절차 D을 사용하여, 표제 화합물을 베이지색 고체로서 얻었다 (116mg; 82%수율).
MS (ESI, m/z): 441.3 [M+H+].
11.ii. 7-메틸-3-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필}-1H-퀴나졸린-2,4-디온:
중간체 11.i로부터 시작하고 절차 B을 사용하여, 표제 화합물을 분홍색 고체로서 얻었다 (65mg; 61% 수율).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ: 11.34 (br. s, 1H), 10.52 (br. s, 1H), 7.80 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.217.41 (m, 2H), 6.99-7.12 (m, 2H), 6.95 (s, 1H), 4.61-4.78 (m, 1H), 4.01-4.13 (m, 1H), 3.86-3.98 (m, 2H), 3.55-3.70 (m, 1H), 3.41 (s, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.50-1.97 (m, 4H).
HR LC-MS: MS (ESI, m/z): 467.1386 [M+H+]; tR=1.40분.
실시예 12: 8-메틸-3-{3-[( R )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2 H -벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필}-1 H -퀴나졸린-2,4-디온:
12.i. 2-아미노-4-메틸-N-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필}-벤즈아미드:
2-아미노-3-메틸벤조산 및 6-[(R)-5-(3-아미노-프로필)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-벤조[1,4]티아진-3-온 (WO 2010/041219에서 기술된)로부터 시작하고 절차 D을 사용하여, 표제 화합물을 베이지색 고체로서 얻었다 (234mg; 100%수율).
MS (ESI, m/z): 441.3 [M+H+].
12.ii. 8-메틸-3-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필}-1H-퀴나졸린-2,4-디온:
중간체 12.i로부터 시작하고 절차 B을 사용하여, 표제 화합물을 베이지색 고체로서 얻었다 (5mg; 7% 수율).
1H NMR (DMSO-d6) δ: 10.64 (br. s, 1H), 10.53 (br. s, 1H), 7.76-7.84 (m, 1H), 7.447.53(m, 1H), 7.25-7.34 (m, 2H), 7.02-7.16 (m, 2H), 4.58-4.78 (m, 1H), 4.014.11(m, 1H), 3.91-4.01 (m, 2H), 3.56-3.69 (m, 1H), 3.41 (s, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.611.84 (m, 4H).
HR LC-MS: MS (ESI, m/z): 467.1395 [M+H+]; tR=1.41분.
실시예 13: 8-메틸-3-{3-[( S )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2 H -벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필}-1 H -퀴나졸린-2,4-디온:
13.i. 2-아미노-3-메틸-N-{3-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필}-벤즈아미드:
제조예 A의 화합물 및 8-메틸-1H-벤조[d][1,3]옥사진-2,4디온으로부터 시작하고 절차 A을 사용하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다 (109mg; 82% 수율).
MS (ESI, m/z): 441.1 [M+H+].
13.ii. 8-메틸-3-{3-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필}-1H-퀴나졸린-2,4-디온:
중간체 13.i로부터 시작하고 절차 B을 사용하여, 표제 화합물을 분홍색 고체로서 얻었다 (76mg; 82% 수율).
1H NMR (DMSO-d6) δ: 10.64 (br. s, 1H), 10.52 (br. s, 1H), 7.75-7.84 (m, 1H), 7.447.51(m, 1H), 7.24-7.34 (m, 2H), 7.02-7.15 (m, 2H), 4.62-4.77 (m, 1H), 4.06 (t, J=8.7Hz, 1H), 3.91-4.01 (m, 2H), 3.63 (dd, J=7.1,8.6Hz, 1H), 3.41 (s, 2H), 2.34(s, 3H), 1.62-1.86 (m, 4H).
HR LC-MS: MS (ESI, m/z): 467.1392 [M+H+]; tR=1.41분.
실시예 14: 8-메틸-3-{3-[( S )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2 H 피리도[3,2 b ][1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필}-1 H -퀴나졸린-2,4디온:
14.i. 2-아미노-3-메틸-N-{3-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H피리도[3,2b][1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필}-벤즈아미드:
제조예 B의 화합물 및 8-메틸-1H-벤조[d][1,3]옥사진-2,4디온으로부터 시작하고 절차 A을 사용하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다 (85mg; 64% 수율).
MS (ESI, m/z): 442.1 [M+H+].
14.ii. 8-메틸-3-{3-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필}-1H-퀴나졸린-2,4-디온:
중간체 14.i로부터 시작하고 절차 B을 사용하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다 (81mg; 96% 수율).
HR LC-MS: MS (ESI, m/z): 468.1349 [M+H+]; tR=1.43분.
실시예 15: 8-메틸-3-{3-[( R )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2 H 피리도[3,2 b ][1,4]옥사진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필}-1 H -퀴나졸린-2,4디온:
15.i. 2-아미노-3-메틸-N-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H피리도[3,2b][1,4]옥사진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필}-벤즈아미드:
제조예 C의 화합물 및 8-메틸-1H-벤조[d][1,3]옥사진-2,4디온으로부터 시작하고 절차 A을 사용하여, 표제 화합물을 무색 발포체로서 얻었다 (62mg; 49% 수율).
MS (ESI, m/z): 426.1 [M+H+].
15.ii. 8-메틸-3-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필}-1H-퀴나졸린-2,4-디온:
중간체 15.i로부터 시작하고 절차 B을 사용하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다 (41mg; 71% 수율).
HR LC-MS: MS (ESI, m/z): 452.1568 [M+H+]; tR=1.34분.
실시예 16: 5-클로로-3-{3-[( R )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2 H -벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필}-1 H -퀴나졸린-2,4-디온:
16.i. 2-아미노-6-클로로-N-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필}-벤즈아미드:
2-아미노-6-클로로벤조산 및 6-[(R)-5-(3-아미노-프로필)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-벤조[1,4]티아진-3-온 (WO 2010/041219에서 기술된)로부터 시작하고 절차 D을 사용하여, 표제 화합물을 베이지색 고체로서 얻었다 (100mg; 46%수율).
MS (ESI, m/z): 461.1 [M+H+].
16.ii. 5-클로로-3-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필}-1H-퀴나졸린-2,4-디온:
중간체 16.i로부터 시작하고 절차 B을 사용하여, 표제 화합물을 베이지색 고체로서 얻었다 (28mg; 38% 수율).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ: 11.50 (br. s, 1H), 10.53 (br. s, 1H), 7.50-7.60 (m, 1H), 7.247.37(m, 2H), 7.16-7.24 (m, 1H), 7.02-7.16 (m, 2H), 4.60-4.79 (m, 1H), 4.004.12(m, 1H), 3.84-3.95 (m, 2H), 3.57-3.69 (m, 1H), 3.41 (s, 2H), 1.55-1.87 (m, 4H).
HR LC-MS: MS (ESI, m/z): 487.0841 [M+H+]; tR=1.41분.
실시예 17: 5-플루오로-3-{3-[( R )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2 H -벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필}-1 H -퀴나졸린-2,4-디온:
17.i. 2-아미노-6-플루오로-N-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필}-벤즈아미드:
2-아미노-6-플루오로벤조산 및 6-[(R)-5-(3-아미노-프로필)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-벤조[1,4]티아진-3-온 (WO 2010/041219에서 기술된)로부터 시작하고 절차 D을 사용하여, 표제 화합물을 베이지색 고체로서 얻었다 (190mg; 83%수율).
MS (ESI, m/z): 445.1 [M+H+].
17.ii. 5-플루오로-3-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필}-1H-퀴나졸린-2,4-디온:
중간체 17.i로부터 시작하고 절차 B을 사용하여, 표제 화합물을 베이지색 고체로서 얻었다 (13mg; 18% 수율).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ: 11.53 (br. s, 1H), 10.53 (br. s, 1H), 7.53-7.68 (m, 1H), 7.237.39(m, 2H), 7.07 (dd, J=2.3,8.6Hz, 1H), 6.87-7.00 (m, 2H), 4.61-4.75 (m, 1H), 4.06 (t, J=8.7Hz, 1H), 3.84-3.95 (m, 2H), 3.56-3.68 (m, 1H), 3.41 (s, 2H), 1.511.88(m, 4H).
HR LC-MS: MS (ESI, m/z): 471.1136 [M+H+]; tR=1.30분.
실시예 18: 5-클로로-3-{3-[( S )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2 H -벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필}-1 H -퀴나졸린-2,4-디온:
18.i. 2-아미노-6-클로로-N-{3-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필}-벤즈아미드:
제조예 A의 화합물 및 5-클로로-1H-벤조[d][1,3]옥사진-2,4디온으로부터 시작하고 절차 A을 사용하여, 표제 화합물을 무색 발포체로서 얻었다 (78mg; 56% 수율).
MS (ESI, m/z): 461.0 [M+H+].
18.ii. 5-클로로-3-{3-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필}-1H-퀴나졸린-2,4-디온:
중간체 18.i로부터 시작하고 절차 B을 사용하여, 표제 화합물을 노란색을 띤 고체로서 얻었다 (21mg; 29% 수율).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ: 11.52 (br. s, 1H), 10.53 (br. s, 1H), 7.54 (t, J=8.1Hz, 1H), 7.257.36 (m, 2H), 7.21 (dd, J=0.8,7.9Hz, 1H), 7.13 (dd, J=0.8,8.2Hz, 1H), 7.07(dd, J=2.3,8.5Hz, 1H), 4.60-4.75 (m, 1H), 4.06 (t, J=8.7Hz, 1H), 3.853.96(m, 2H), 3.583.79 (m, 1H), 3.41 (s, 2H), 1.58-1.82 (m, 4H).
HR LC-MS: MS (ESI, m/z): 487.0845 [M+H+]; tR=1.41분.
실시예 19: 5-클로로-3-{3-[( S )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2 H 피리도[3,2 b ][1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필}-1 H -퀴나졸린-2,4디온:
19.i. 2-아미노-6-클로로-N-{3-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H피리도[3,2b[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필}-벤즈아미드:
제조예 B의 화합물 및 5-클로로-1H-벤조[d][1,3]옥사진-2,4디온으로부터 시작하고 절차 A을 사용하여, 표제 화합물을 무색 발포체로서 얻었다 (79mg; 57% 수율).
MS (ESI, m/z): 462.0 [M+H+].
19.ii. 5-클로로-3-{3-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필}-1H-퀴나졸린-2,4-디온:
중간체 19.i로부터 시작하고 절차 B을 사용하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다 (24mg; 38% 수율).
HR LC-MS: MS (ESI, m/z): 488.0796 [M+H+]; tR=1.43분.
실시예 20: 5-클로로-3-{3-[( R )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2 H 피리도[3,2 b ][1,4]옥사진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필}-1 H -퀴나졸린-2,4디온:
20.i. 2-아미노-6-클로로-N-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H피리도[3,2b][1,4]옥사진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필}-벤즈아미드:
제조예 C의 화합물 및 5-클로로-1H-벤조[d][1,3]옥사진-2,4디온으로부터 시작하고 절차 A을 사용하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다 (84mg; 63% 수율).
MS (ESI, m/z): 446.0 [M+H+].
20.ii. 5-클로로-3-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필}-1H-퀴나졸린-2,4-디온:
중간체 20.i로부터 시작하고 절차 B을 사용하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다 (58mg; 72% 수율).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ: 11.51 (br. s, 1H), 11.16 (br. s, 1H), 7.50-7.60 (m, 2H), 7.367.43(m, 1H), 7.21 (dd, J=0.7,7.8Hz, 1H), 7.12 (dd, J=0.8,8.2Hz, 1H), 4.624.77(m, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.12-4.23 (m, 1H), 3.83-3.96 (m, 2H), 3.70 (dd, J=7.2,10.1Hz, 1H), 1.53-1.86 (m, 4H).
HR LC-MS: MS (ESI, m/z): 472.103 [M+H+]; tR=1.34분.
실시예 21: 8-클로로-3-{3-[( R )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2 H -벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필}-1 H -퀴나졸린-2,4-디온:
21.i. 2-아미노-3-클로로-N-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필}-벤즈아미드:
6-[(R)-5-(3-아미노-프로필)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-벤조[1,4]티아진-3-온 (WO 2010/041219에서 기술된) 및 8-클로로-1H-벤조[d][1,3]옥사진-2,4디온으로부터 시작하고 절차 A을 사용하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다 (97mg; 70% 수율).
MS (ESI, m/z): 461.1 [M+H+].
21.ii. 8-클로로-3-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필}-1H-퀴나졸린-2,4-디온:
중간체 21.i로부터 시작하고 절차 B을 사용하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다 (56mg; 57% 수율).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ: 10.94 (br. s, 1H), 10.53 (br. s, 1H), 7.92 (dd, J=1.4,7.9Hz, 1H), 7.78 (dd, J=1.4,7.9Hz, 1H), 7.25-7.34 (m, 2H), 7.20 (t, J=7.9Hz, 1H), 7.06(dd, J=2.4,8.6Hz, 1H), 4.60-4.76 (m, 1H), 4.06 (t, J=8.6Hz, 1H), 3.904.00(m, 2H), 3.62(dd, J=7.2,8.8Hz, 1H), 3.41 (s, 2H), 1.58-1.86 (m, 4H).
HR LC-MS: MS (ESI, m/z): 487.0844 [M+H+]; tR=1.44분.
실시예 22: 8-클로로-3-{3-[( S )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2 H 피리도[3,2 b ][1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필}-1 H -퀴나졸린-2,4디온:
22.i. 2-아미노-3-클로로-N-{3-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H피리도[3,2b][1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필}-벤즈아미드:
제조예 B의 화합물 및 8-클로로-1H-벤조[d][1,3]옥사진-2,4디온으로부터 시작하고 절차 A을 사용하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다 (71mg; 51% 수율).
MS (ESI, m/z): 462.1 [M+H+].
22.ii. 8-클로로-3-{3-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필}-1H-퀴나졸린-2,4-디온:
중간체 22.i.로부터 시작하고 절차 B을 사용하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다 (40mg; 59% 수율).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ: 10.93 (br. s, 1H), 10.83 (br. s, 1H), 7.92 (dd, J=1.4,7.9Hz, 1H), 7.72-7.83 (m, 2H), 7.62-7.69 (m, 1H), 7.20 (t, J=7.9Hz, 1H), 4.63-4.80 (m, 1H), 4.134.24 (m, 1H), 3.90-4.00 (m, 2H), 3.69 (dd, J=7.0,10.3Hz, 1H), 3.50 (s, 2H), 1.581.91 (m, 4H).
HR LC-MS: MS (ESI, m/z): 488.0793 [M+H+]; tR=1.47분.
실시예 23: 8-클로로-3-{3-[( R )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2 H 피리도[3,2 b ][1,4]옥사진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필}-1 H -퀴나졸린-2,4디온:
23.i. 2-아미노-3-클로로-N-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H피리도[3,2b][1,4]옥사진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필}-벤즈아미드:
제조예 C의 화합물 및 8-클로로-1H-벤조[d][1,3]옥사진-2,4디온으로부터 시작하고 절차 A을 사용하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다 (110mg; 82% 수율).
MS (ESI, m/z): 446.1 [M+H+].
23.ii. 8-클로로-3-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필}-1H-퀴나졸린-2,4-디온:
중간체 23.i로부터 시작하고 절차 B을 사용하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다 (82mg; 76% 수율).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ: 11.16 (br. s, 1H), 10.93 (br. s, 1H), 7.92 (dd, J=1.3Hz,8.0Hz, 1H), 7.78 (dd, J=1.4,7.9Hz, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.20 (t, J=7.9Hz, 1H), 4.60-4.78 (m, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.12-4.23 (m, 1H), 3.884.00(m, 2H), 3.69 (dd, J=7.1,10.1Hz, 1H), 1.54-1.86 (m, 4H).
HR LC-MS: MS (ESI, m/z): 472.1031 [M+H+]; tR=1.37분.
실시예 24: 8-클로로-3-{3-[( S )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2 H 피리도[3,2 b ][1,4]옥사진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필}-1 H -퀴나졸린-2,4디온:
24.i. 2-아미노-3-클로로-N-{3-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H피리도[3,2b][1,4]옥사진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필}-벤즈아미드:
제조예 D의 화합물 및 8-클로로-1H-벤조[d][1,3]옥사진-2,4디온으로부터 시작하고 절차 A을 사용하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다 (100mg; 75% 수율).
MS (ESI, m/z): 446.1 [M+H+].
24.ii. 8-클로로-3-{3-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필}-1H-퀴나졸린-2,4-디온:
중간체 24.i로부터 시작하고 절차 B을 사용하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다 (67mg; 68% 수율).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ: 11.16 (br. s, 1H), 10.93 (br. s, 1H), 7.92 (dd, J=1.3,7.9Hz, 1H), 7.78 (dd, J=1.4,7.9Hz, 1H), 7.56 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.39 (d, J=8.7Hz, 1H), 7.20 (t, J=7.9Hz, 1H), 4.60-4.75 (m, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.12-4.22 (m, 1H), 3.903.99(m, 2H), 3.69 (dd, J=7.1,10.1Hz, 1H), 1.58-1.86 (m, 4H).
HR LC-MS: MS (ESI, m/z): 472.1033 [M+H+]; tR=1.37분.
실시예 25: 6-클로로-3-{3-[( R )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2 H -벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필}-1 H -퀴나졸린-2,4-디온:
25.i. 2-아미노-5-클로로-N-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필}-벤즈아미드:
2-아미노-5-클로로벤조산 및 6-[(R)-5-(3-아미노-프로필)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-벤조[1,4]티아진-3-온 (WO 2010/041219에서 기술된)로부터 시작하고 절차 D을 사용하여, 표제 화합물을 베이지색 고체로서 얻었다 (158mg; 73%수율).
MS (ESI, m/z): 461.1 [M+H+].
25.ii. 6-클로로-3-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필}-1H-퀴나졸린-2,4-디온:
중간체 25.i로부터 시작하고 절차 B을 사용하여, 표제 화합물을 베이지색 고체로서 얻었다 (10mg; 14% 수율).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ: 7.60 (d, J=2.5Hz, 1H), 7.21-7.34 (m, 3H), 7.07 (dd, J=2.3,8.5Hz, 1H), 6.86 (d, J=8.9Hz, 1H), 4.59-4.78 (m, 1H), 4.06 (t, J=8.6Hz, 1H), 3.84-3.95 (m, 2H), 3.56-3.65 (m, 1H), 3.41 (s, 2H), 1.50-1.85 (m, 4H).
HR LC-MS: MS (ESI, m/z): 487.0846 [M+H+]; tR=1.49분.
실시예 26: 6-플루오로-3-{3-[( R )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2 H -벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필}-1 H -퀴나졸린-2,4-디온:
26.i. 2-아미노-5-플루오로-N-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필}-벤즈아미드:
2-아미노-5-플루오로벤조산 및 6-[(R)-5-(3-아미노-프로필)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-벤조[1,4]티아진-3-온 (WO 2010/041219에서 기술된)로부터 시작하고 절차 D을 사용하여, 표제 화합물을 베이지색 고체로서 얻었다 (160mg; 70%수율).
MS (ESI, m/z): 445.1 [M+H+].
26.ii. 6-플루오로-3-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필}-1H-퀴나졸린-2,4-디온:
중간체 26.i로부터 시작하고 절차 B을 사용하여, 표제 화합물을 회색 고체로서 얻었다 (10mg; 14% 수율).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ: 10.53 (br. s, 1H), 7.60 (dd, J=2.9,8.7Hz, 1H), 7.47-7.58 (m, 1H), 7.25-7.36 (m, 2H), 7.19 (dd, J=4.5,9.0Hz, 1H), 7.06 (dd, J=2.3,8.6Hz, 1H), 4.604.76 (m, 1H), 4.06 (t, J=8.7Hz, 1H), 3.89-3.97 (m, 2H), 3.62 (dd, J=7.2,8.9Hz, 1H), 3.41 (s, 2H), 1.60-1.85 (m, 4H).
HR LC-MS: MS (ESI, m/z): 471.1148 [M+H+]; tR=1.37분.
실시예 27: 7-클로로-3-{3-[( R )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2 H -벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필}-1 H -퀴나졸린-2,4-디온:
27.i. 2-아미노-4-클로로-N-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필}-벤즈아미드:
2-아미노-4-클로로벤조산 및 6-[(R)-5-(3-아미노-프로필)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-벤조[1,4]티아진-3-온 (WO 2010/041219에서 기술된)로부터 시작하고 절차 D을 사용하여, 표제 화합물을 베이지색 고체로서 얻었다 (110mg; 51%수율).
MS (ESI, m/z): 461.1 [M+H+].
27.ii. 7-클로로-3-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필}-1H-퀴나졸린-2,4-디온:
중간체 27.i로부터 시작하고 절차 B을 사용하여, 표제 화합물을 베이지색 고체로서 얻었다 (9mg; 12% 수율).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ: 7.66 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.23-7.37 (m, 2H), 7.02-7.12 (m, 1H), 6.81-6.87 (m, 1H), 6.62-6.73 (m, 1H), 4.60-4.78 (m, 1H), 3.99-4.12 (m, 1H), 3.843.96(m, 2H), 3.55-3.67 (m, 1H), 3.41 (s, 2H), 1.54-1.81 (m, 4H).
HR LC-MS: MS (ESI, m/z): 487.0846 [M+H+]; tR=1.47분.
실시예 28: 7-플루오로-3-{3-[( R )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2 H -벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필}-1 H -퀴나졸린-2,4-디온:
28.i. 2-아미노-4-플루오로-N-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필}-벤즈아미드:
2-아미노-4-플루오로벤조산 및 6-[(R)-5-(3-아미노-프로필)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-벤조[1,4]티아진-3-온 (WO 2010/041219에서 기술된)로부터 시작하고 절차 D을 사용하여, 표제 화합물을 베이지색 고체로서 얻었다 (130mg; 78%수율).
MS (ESI, m/z): 445.1 [M+H+].
28.ii. 7-플루오로-3-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필}-1H-퀴나졸린-2,4-디온:
중간체 28.i로부터 시작하고 절차 B을 사용하여, 표제 화합물을 베이지색 고체로서 얻었다 (32mg; 45% 수율).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ: 10.52 (br. s, 1H), 7.84-7.99 (m, 1H), 7.22-7.39 (m, 2H), 7.027.11(m, 1H), 6.87-6.99 (m, 1H), 6.77-6.86 (m, 1H), 4.61-4.76 (m, 1H), 3.984.16(m, 1H), 3.85-3.96 (m, 2H), 3.56-3.68 (m, 1H), 3.41 (s, 2H), 1.54-1.89 (m, 4H).
HR LC-MS: MS (ESI, m/z): 471.1144 [M+H+]; tR=1.37분.
실시예 29: 8-클로로-3-{3-[( S )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2 H -벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필}-1 H -퀴나졸린-2,4-디온:
29.i. (S)-2-아미노-3-클로로-N-(3-(2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-6-일)옥사졸리딘-5-일)프로필)벤즈아미드:
2-아미노-3-클로로벤조산 및 제조예 A의 화합물로부터 시작하고 절차 D을 사용하여, 표제 화합물을 노란색을 띤 고체로서 얻었다 (100mg; 74% 수율).
MS (ESI, m/z): 461.1 [M+H+].
29.ii. 8-클로로-3-{3-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필}-1H-퀴나졸린-2,4-디온:
중간체 30.i.로부터 시작하고 절차 B을 사용하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다 (37mg; 70% 수율).
1H NMR (DMSO-d 6) δ: 10.51 (br. s, 1H), 7.57-7.68 (m, 1H), 7.20-7.43 (m, 3H), 7.007.13(m, 1H), 6.59 (t, J=7.6Hz, 1H), 4.60-4.76 (m, 1H), 3.98-4.15 (m, 1H), 3.853.97 (m, 2H), 3.56-3.66 (m, 1H), 3.41 (s, 2H), 1.46-1.92 (m, 4H).
MS (ESI, m/z): 487.084 [M+H+]; tR=1.44분.
실시예 30: 8-클로로-1-메틸-3-(2-{2-[( R )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2 H 벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-에틸아미노}-에틸)-1 H -퀴나졸린-2,4디온:
6-[(5R)-5-(2-아미노에틸)-2-옥소-3-옥사졸리디닐]-2H-1,4-벤조티아진-3(4H)-온 (WO 2009/104147에 따라 제조됨) 및 제조예 Q의 화합물로부터 시작하고 절차 G을 사용하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다 (53mg; 31% 수율).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ: 10.53 (br. s, 1H), 8.01 (dd, J=1.6,7.8Hz, 1H), 7.80 (dd, J=1.6,7.9Hz, 1H), 7.22-7.35 (m, 3H), 7.04 (dd, J=2.3,8.5Hz, 1H), 4.61-4.75 (m, 1H), 3.95-4.08 (m, 3H), 3.60-3.71 (m, 4H), 3.41 (s, 2H), 2.57-2.80 (m, 4H), 1.701.82(m, 2H).
HR LC-MS: MS (ESI, m/z): 530.1275 [M+H+]; tR=1.04분.
실시예 31: 8-클로로-1-메틸-3-{3-[( S )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2 H 벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필}-1 H -퀴나졸린-2,4-디온:
절차 A을 사용하여 제조예 A의 화합물 및 8-클로로-1-메틸-1H-벤조[d][1,3]옥사진-2,4디온을 반응시켰다. 50℃에서2시간 동안 교반 후, 반응물을 2 당량의 트리포스겐로 처리하고 60℃에서 7시간 동안 더욱 교반하였다. 반응 혼합물을 절차B에서 기술된 바와 같이 더욱 처리하여, 분홍색 고체를 얻었다 (27mg; 28% 수율).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ: 10.50 (br. s, 1H), 7.99-8.06 (m, 1H), 7.79-7.87 (m, 1H), 7.247.36(m, 3H), 7.03-7.11 (m, 1H), 4.61-4.76 (m, 1H), 4.01-4.11 (m, 1H), 3.914.01(m, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.56-3.67 (m, 1H), 3.41 (s, 2H), 1.62-1.86 (m, 4H).
HR LC-MS: MS (ESI, m/z): 501.1005 [M+H+]; tR=1.64분.
실시예 32: 8-플루오로-3-{3-[( R )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2 H -벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필}-1 H -퀴나졸린-2,4-디온:
32.i. 2-아미노-3-플루오로-N-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필}-벤즈아미드:
2-아미노-3-플루오로벤조산 및 6-[(R)-5-(3-아미노-프로필)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-벤조[1,4]티아진-3-온 (WO 2010/041219에서 기술된)로부터 시작하고 절차 D을 사용하여, 표제 화합물을 베이지색 고체로서 얻었다 (80mg; 56%수율).
MS (ESI, m/z): 445.2 [M+H+].
32.ii. 8-플루오로-3-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필}-1H-퀴나졸린-2,4-디온:
중간체 32.i로부터 시작하고 절차 B을 사용하여, 표제 화합물을 베이지색 고체로서 얻었다 (43mg; 58% 수율).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ: 10.52 (br. s, 1H), 7.54-7.63 (m, 1H), 7.18-7.42 (m, 3H), 7.027.12(m, 1H), 6.72-6.86 (m, 1H), 4.59-4.80 (m, 1H), 4.00-4.14 (m, 1H), 3.873.98(m, 2H), 3.56-3.68 (m, 1H), 3.40 (s, 2H), 1.53-1.88 (m, 4H).
HR LC-MS: MS (ESI, m/z): 471.1131 [M+H+]; tR=1.34분.
실시예 33: 5-메톡시-3-{3-[( R )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2 H 벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필}-1 H -퀴나졸린-2,4-디온:
33.i. 2-아미노-6-메톡시-N-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필}-벤즈아미드:
2-아미노-6-메톡시벤조산 및 6-[(R)-5-(3-아미노-프로필)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-벤조[1,4]티아진-3-온 (WO 2010/041219에서 기술된)로부터 시작하고 절차 D을 사용하여, 표제 화합물을 베이지색 고체로서 얻었다 (170mg; 78%수율).
MS (ESI, m/z): 457.4 [M+H+].
33.ii. 5-메톡시-3-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필}-1H-퀴나졸린-2,4-디온:
중간체 33.i로부터 시작하고 절차 B을 사용하여, 표제 화합물을 베이지색 고체로서 얻었다 (50mg; 69% 수율).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ: 11.23 (br. s, 1H), 10.52 (br. s, 1H), 7.51 (t, J=8.3Hz, 1H), 7.31(m, 2H), 7.00-7.11 (m, 1H), 6.65-6.77 (m, 2H), 4.60-4.76 (m, 1H), 4.00-4.13 (m, 1H), 3.82-3.92 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.57-3.67 (m, 1H), 3.41 (s, 2H), 1.45-1.90 (m, 4H).
HR LC-MS: MS (ESI, m/z): 483.1349 [M+H+]; tR=1.21분.
실시예 34: 6-메톡시-3-{3-[( R )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2 H 벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필}-1 H -퀴나졸린-2,4-디온:
34.i. 2-아미노-5-메톡시-N-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필}-벤즈아미드:
2-아미노-5-메톡시벤조산 및 6-[(R)-5-(3-아미노-프로필)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-벤조[1,4]티아진-3-온 (WO 2010/041219에서 기술된)로부터 시작하고 절차 D을 사용하여, 표제 화합물을 베이지색 고체로서 얻었다 (180mg; 82%수율).
MS (ESI, m/z): 457.4 [M+H+].
34.ii. 6-메톡시-3-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필}-1H-퀴나졸린-2,4-디온:
중간체 34.i로부터 시작하고 절차 B을 사용하여, 표제 화합물을 베이지색 고체로서 얻었다 (43mg; 59% 수율).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ: 7.24-7.36 (m, 3H), 7.15 (dd, J=3.0,8.9Hz, 1H), 7.07 (dd, J=2.3,8.6Hz, 1H), 7.01 (m, 1H), 4.59-4.77 (m, 1H), 4.06 (t, J=8.6Hz, 1H), 3.893.98(m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.57-3.67 (m, 1H), 3.41 (s, 2H), 1.56-1.85 (m, 4H).
HR LC-MS: MS (ESI, m/z): 483.1348 [M+H+]; tR=1.34분.
실시예 35: 7-메톡시-3-{3-[( S )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2 H 벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필}-1 H -퀴나졸린-2,4-디온:
35.i. (S)-7-메톡시-3-(3-(2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-6-일)옥사졸리딘-5-일)프로필)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온:
2-아미노-4-메톡시벤조산 및 제조예 A의 생성물로부터 시작하고 절차 D을 사용하여, 표제 화합물을 베이지색 고체로서 얻었다 (75mg; 50%수율).
MS (ESI, m/z): 457.4 [M+H+].
35.ii. 7-메톡시-3-{3-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필}-1H-퀴나졸린-2,4-디온:
중간체 35.i로부터 시작하고 절차 B을 사용하여, 표제 화합물을 베이지색 고체로서 얻었다 (33mg; 42% 수율).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ: 11.29 (br. s, 1H), 10.52 (br. s, 1H), 7.83 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.247.36 (m, 2H), 7.01-7.11 (m, 1H), 6.73-6.81 (m, 1H), 6.59-6.63 (m, 1H), 4.584.75(m, 1H), 4.01-4.14 (m, 1H), 3.85-3.95 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.56-3.68 (m, 1H), 3.55 (s, 2H), 1.58-1.84 (m, 4H).
HR LC-MS: MS (ESI, m/z): 483.1338 [M+H+]; tR=1.35분.
실시예 36: 8-메톡시-3-{3-[( R )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2 H 벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필}-1 H -퀴나졸린-2,4-디온:
36.i. 2-아미노-3-메톡시-N-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필}-벤즈아미드:
2-아미노-3-메톡시벤조산 및 6-[(R)-5-(3-아미노-프로필)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-벤조[1,4]티아진-3-온 (WO 2010/041219에서 기술된)로부터 시작하고 절차 D을 사용하여, 표제 화합물을 베이지색 고체로서 얻었다 (179mg; 82%수율).
MS (ESI, m/z): 457.4 [M+H+].
36.ii. 8-메톡시-3-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필}-1H-퀴나졸린-2,4-디온:
중간체 36.i.로부터 시작하고 절차 B을 사용하여, 표제 화합물을 베이지색 고체로서 얻었다 (73mg; 100% 수율).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ: 7.21-7.43 (m, 3H), 6.95-7.11 (m, 2H), 6.76-6.88 (m, 1H), 4.594.77 (m, 1H), 3.99-4.12 (m, 1H), 3.84-3.99 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.55-3.66 (m, 1H), 3.41 (s, 2H), 1.51-1.89 (m, 4H).
HR LC-MS: MS (ESI, m/z): 483.1338 [M+H+]; tR=1.37분.
실시예 37: 3-{3-[( S )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2 H -벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필}-6-피롤리딘-1-일-1 H -퀴나졸린-2,4-디온:
37.i. (S)-2-아미노-N-(3-(2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-6-일)옥사졸리딘-5-일)프로필)-5-(피롤리딘-1-일)벤즈아미드:
2-아미노-5-피롤리딘-1-일-벤조산 및 제조예 A의 화합물로부터 시작하고 절차 D을 사용하여, 표제 화합물을 갈색 발포체로서 얻었다 (56mg; 33% 수율).
MS (ESI, m/z): 496.2 [M+H+].
37.ii. 3-{3-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필}-6-피롤리딘-1-일-1H-퀴나졸린-2,4-디온:
중간체 37.i로부터 시작하고 절차 B을 사용하여, 표제 화합물을 베이지색 고체로서 얻었다 (21mg; 36% 수율).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ: 11.06 (br. s, 1H), 10.52 (br. s, 1H), 7.25-7.35 (m, 2H), 6.957.10(m, 3H), 6.92 (d, J=2.6Hz, 1H), 4.60-4.76 (m, 1H), 4.00-4.11 (m, 1H), 3.893.99 (m, 2H), 3.62 (dd, J=7.2,8.9Hz, 1H), 3.41 (s, 2H), 3.17-3.25 (m, 4H), 1.892.01 (m, 4H), 1.61-1.83 (m, 4H).
HR LC-MS: MS (ESI, m/z): 522.1803 [M+H+]; tR=1.56분.
실시예 38: 6,7-디플루오로-3-{3-[( R )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2 H 벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필}-1 H -퀴나졸린-2,4-디온:
38.i. (R)-6,7-디플루오로-3-(3-(2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-6-일)옥사졸리딘-5-일)프로필)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온:
2-아미노-4,5-디플루오로벤조산 및 6-[(R)-5-(3-아미노-프로필)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-벤조[1,4]티아진-3-온 (WO 2010/041219에서 기술된)로부터 시작하고 절차 D을 사용하여, 표제 화합물을 베이지색 고체로서 얻었다 (76mg; 57%수율).
MS (ESI, m/z): 463.2 [M+H+].
38.ii. 6,7-디플루오로-3-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필}-1H-퀴나졸린-2,4-디온:
중간체 38.i로부터 시작하고 절차 B을 사용하여, 표제 화합물을 갈색 고체로서 얻었다 (23mg; 31% 수율).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ: 11.50 (br. s, 1H), 10.50 (br. s, 1H), 7.79-7.97 (m, 1H), 7.227.40(m, 3H), 7.00-7.17 (m, 1H), 4.59-4.77 (m, 1H), 4.00-4.15 (m, 1H), 3.843.99(m, 2H), 3.55-3.68 (m, 1H), 3.41 (s, 2H), 1.53-1.92 (m, 4H).
HR LC-MS: MS (ESI, m/z): 489.1051 [M+H+]; tR=1.44분.
실시예 39: 6,7-디메톡시-3-{3-[( R )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2 H 벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필}-1 H -퀴나졸린-2,4-디온:
39.i. (R)-6,7-디메톡시-3-(3-(2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-6-일)옥사졸리딘-5-일)프로필)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온:
2-아미노-4,5-디메톡시벤조산 및 6-[(R)-5-(3-아미노-프로필)-2옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-벤조[1,4]티아진-3-온 (WO 2010/041219에서 기술된)로부터 시작하고 절차 D을 사용하여, 표제 화합물을 갈색 고체로서 얻었다 (123mg; 87% 수율).
MS (ESI, m/z): 487.4 [M+H+].
39.ii. 6,7-디메톡시-3-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필}-1H-퀴나졸린-2,4-디온:
중간체 39.i로부터 시작하고 절차 B을 사용하여, 표제 화합물을 갈색 고체로서 얻었다 (45mg; 43% 수율).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ: 11.20 (br. s, 1H), 10.53 (br. s, 1H), 7.20-7.43 (m, 3H), 6.987.13(m, 1H), 6.60-6.73 (m, 1H), 4.57-4.82 (m, 1H), 3.99-4.17 (m, 1H), 3.873.98(m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.68-3.78 (m, 1H), 3.56-3.68 (m, 1H), 3.41(s, 2H), 1.471.97 (m, 4H).
HR LC-MS: MS (ESI, m/z): 513.1445 [M+H+]; tR=1.28분.
실시예 40: 5,8-디클로로-3-{3-[( S )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2 H 벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필}-1 H -퀴나졸린-2,4-디온:
40.i. (S)-2-아미노-3,6-디클로로-N-(3-(2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H벤조[b][1,4]티아진-6-일)옥사졸리딘-5-일)프로필)벤즈아미드:
제조예 A의 화합물 및 5,8-디클로로퀴나졸린-2,4(1H,3H)디온으로부터 시작하고 절차 A을 사용하여, 표제 화합물을 노란색 오일로서 얻었다 (90mg; 42% 수율).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ: 10.54 (br. s, 1H), 8.57 (t, 1H), 7.34 (d, J=2.3Hz, 1H), 7.30(d, J=8.5Hz, 1H), 7.24 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.08 (dd, J=2.4,8.6Hz, 1H), 6.65(d, J=8.6Hz, 1H), 5.26 (br. s, 2H), 4.63-4.75 (m, 1H), 4.06-4.14 (m, 1H), 3.583.68 (m, 1H), 3.41 (s, 2H), 3.15 (d, J=5.2Hz, 2H), 1.71-1.87 (m, 2H), 1.541.71(m, 2H).
40.ii. 5,8-디클로로-3-{3-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필}-1H-퀴나졸린-2,4-디온:
중간체 40.i로부터 시작하고 절차 B을 사용하여, 표제 화합물을 베이지색 고체로서 얻었다 (70mg; 74% 수율).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ: 10.85 (br. s, 1H), 10.53 (br. s, 1H), 7.73 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.32(d, J=2.4Hz, 1H), 7.26-7.30 (m, 1H), 7.25 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.04-7.10 (m, 1H), 4.59-4.79 (m, 1H), 4.01-4.12 (m, 1H), 3.87-3.96 (m, 2H), 3.58-3.68 (m, 1H), 3.41(s, 2H), 1.59-1.89 (m, 4H).
HR LC-MS: MS (ESI, m/z): 521.0449 [M+H+]; tR=1.53분.
실시예 41: 2-{3-[( R )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2 H -벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필}-6,7-디하이드로-5 H -피리도[3,2,1- ij ]퀴나졸린-1,3-디온:
41.i. (R)-N-(3-(2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-6-일)옥사졸리딘-5-일)프로필)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀론-8-카르복사미드:
1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀론-8-카르복실산 및 6-[(R)-5-(3-아미노-프로필)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-벤조[1,4]티아진-3-온 (WO 2010/041219에서 기술된)로부터 시작하고 절차 D을 사용하여, 표제 화합물을 베이지색 고체로서 얻었다 (114mg; 85% 수율).
MS (ESI, m/z): 467.3 [M+H+].
41.ii. 2-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필}-6,7-디하이드로-5H-피리도[3,2,1-ij]퀴나졸린-1,3-디온:
중간체 41.i로부터 시작하고 절차 B을 사용하여, 표제 화합물을 갈색 고체로서 얻었다 (32mg; 30% 수율).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ: 10.54 (br. s, 1H), 7.72-7.81 (m, 1H), 7.24-7.40 (m, 3H), 7.007.11(m, 2H), 4.56-4.83 (m, 1H), 4.01-4.17 (m, 1H), 3.76-3.86 (m, 2H), 3.603.72(m, 1H), 3.44-3.53 (m, 2H), 3.41 (s, 2H), 2.74-2.82 (m, 2H), 1.58-2.02 (m, 6H).
HR LC-MS: MS (ESI, m/z): 493.1551 [M+H+]; tR=1.51분.
실시예 42: 3-{3-[( S )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2 H -벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필}-1 H -벤조[ g ]퀴나졸린-2,4-디온:
42.i. 3-아미노-나프탈렌-2-카르복실산 {3-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필}-아미드:
3-아미노-2-나프토산 및 제조예 A의 화합물로부터 시작하고 절차 D을 사용하여, 표제 화합물을 베이지색 고체로서 얻었다 (100mg; 56% 수율).
MS (ESI, m/z): 477.0 [M+H+].
42.ii. 3-{3-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필}-1H-벤조[g]퀴나졸린-2,4-디온:
중간체 42.i로부터 시작하고 절차 B을 사용하여, 표제 화합물을 갈색 고체로서 얻었다 (7mg; 9% 수율).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ: 11.50 (br s, 1H), 10.55 (br. s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.12 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.92 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.57-7.65 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.437.50(m, 1H), 7.35 (d, J=2.3Hz, 1H), 7.31 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.09 (dd, J=2.3,8.6Hz, 1H), 4.684.79 (m, 1H), 4.06-4.14 (m, 1H), 3.98-4.06 (m, 2H), 3.67(dd, J=7.4,8.6Hz, 1H), 3.44 (s, 2H), 1.66-1.91 (m, 4H).
HR LC-MS: MS (ESI, m/z): 503.1388 [M+H+]; tR=1.55분.
실시예 43: 1-시클로프로필-6,7-디플루오로-8-메톡시-3-{3-[( S )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4디하이드로-2 H -벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필}-1 H -퀴나졸린-2,4디온:
1-시클로프로필-6,7-디플루오로-8-메톡시-1H-퀴나졸린-2,4-디온 (Org. Process Res. Dev. (2007), 11(3), 441-449에서 기술된) 및 6[(5S)5[3[(메틸설포닐)옥시]프로필]-2-옥소-3-옥사졸리디닐]-2H-1,4-벤조티아진-3(4H)-온 (WO 2010/041194에 따라 제조됨)로부터 시작하고 절차 E을 사용하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다 (140mg; 65% 수율).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ: 10.53 (br. s, 1H), 7.67 (dd, J=8.4,9.9Hz, 1H), 7.25-7.33 (m, 2H), 7.07 (dd, J=2.4,8.6Hz, 1H), 4.60-4.75 (m, 1H), 4.00-4.11 (m, 1H), 3.843.95(m, 6H), 3.3.56-3.65 (m, 1H), 3.41 (s, 2H), 1.57-1.81 (m, 4H), 0.94-1.04 (m, 2H), 0.580.68(m, 2H).
HR LC-MS: MS (ESI, m/z): 559.1464 [M+H+]; tR=1.73분.
실시예 44: 2-{3-[( S )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2 H -벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필}-6,7-디하이드로-5 H -피리도[3,2,1- ij ]퀴나졸린-1,3-디온:
6,7-디하이드로피리도[3,2,1-ij]퀴나졸린-1,3(2H,5H)-디온 (WO 01/79206에 따라 제조됨) 및 6-[(5S)-5-[3-[(메틸설포닐)옥시]프로필]-2-옥소-3옥사졸리디닐]-2H-1,4-벤조티아진-3(4H)-온 (WO 2010/041194에 따라 제조됨)로부터 시작하고 절차 E을 사용하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다 (48mg; 25% 수율).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ: 10.52 (br. s, 1H), 7.85 (dd, J=1.4,7.8Hz, 1H), 7.51 (dd, J=0.5,7.4Hz, 1H), 7.24-7.34 (m, 2H), 7.12-7.19 (m, 1H), 7.07 (dd, J=2.3,8.5Hz, 1H), 4.60-4.77 (m, 1H), 4.06 (t, J=8.8Hz, 1H), 3.89-4.02 (m, 4H), 3.63 (dd, J=7.1,8.6Hz, 1H), 3.41 (s, 2H), 2.81-2.91 (m, 2H), 1.90-2.04 (m, 2H), 1.62-1.82 (m, 4H).
HR LC-MS: MS (ESI, m/z): 493.1545 [M+H+]; tR=1.55분.
실시예 45: 2-{3-[( S )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2 H -피리도[3,2- b ][1,4]옥사진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필}-6,7-디하이드로-5 H -피리도[3,2,1- ij ]퀴나졸린-1,3-디온:
6,7-디하이드로피리도[3,2,1-ij]퀴나졸린-1,3(2H,5H)-디온 (WO 01/79206에 따라 제조됨) 및 중간체 D.i로부터 시작하고 절차 E을 사용하여, 표제 화합물을 밝은 청색 고체로서 얻었다 (21mg; 11% 수율).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ: 7.82-7.88 (m, 1H), 7.56 (d, J=8.7Hz, 1H), 7.48-7.53 (m, 1H), 7.37-7.41 (m, 1H), 7.16 (t, J=7.7Hz, 1H), 4.65-4.73 (m, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.124.22(m, 1H), 3.89-4.03 (m, 4H), 3.62-3.74 (m, 1H), 2.82-2.92 (m, 2H), 1.882.04(m, 2H), 1.621.87 (m, 4H).
HR LC-MS: MS (ESI, m/z): 478.1731 [M+H+]; tR=1.48분.
실시예 46: 7-브로모-1-메틸-3-{3-[( R )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2 H 벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필}-1 H -퀴나졸린-2,4-디온:
제조예 E의 화합물 및 6[(5R)5[3[(메틸설포닐)옥시]프로필]-2-옥소-3-옥사졸리디닐]-2H-1,4-벤조티아진-3(4H)-온 (WO 2010/041219에 따라 제조됨)로부터 시작하고 절차 E을 사용하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다 (152mg; 17% 수율).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ: 10.53 (br. s, 1H), 7.94 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.67 (d, J=1.7Hz, 1H), 7.46 (dd, J=1.7,8.4Hz, 1H), 7.25-7.33 (m, 2H), 7.06 (dd, J=2.4,8.6Hz, 1H), 4.614.75 (m, 1H), 4.06 (t, J=8.6Hz, 1H), 3.93-4.02 (m, 2H), 3.62 (dd, J=7.3,8.9Hz, 1H), 3.49 (s, 3H), 3.41 (s, 2H), 1.61-1.84 (m, 4H).
HR LC-MS: MS (ESI, m/z): 545.051 [M+H+]; tR=1.66분.
실시예 47: 1-메틸-3-{3-[( R )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2 H -벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필}-7-비닐-1 H -퀴나졸린-2,4-디온:
디옥산 (2.5ml) 및 물 (0.8ml) 내 실시예46의 화합물 (0.33mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 복합체 (0.016mmol), 비닐보론무수물 피리딘 복합체 (0.165mmol) 및 K2CO3 (0.33mmol)의 현탁액을 아르곤으로 퍼징하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각되도록 방치하고 물 및 EA로 희석하였다. 유기 층을 분리하고 수성 층을 EA로 추출하였다. 조합시킨 유기 층을 식염수로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 얻어지는 재료를 TBME/MeOH, EA/MeOH 및 최종적으로 DCM로부터 순차적으로 결정화시켜, 표제 화합물을 무색 결정으로서 정량적 수율로 얻었다.
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ: 10.55 (s, 1H), 8.00 (d, J=8.1Hz, 1H), 7.41-7.50 (m, 2H), 7.257.36 (m, 2H), 7.05-7.12 (m, 1H), 6.88 (dd, J=11.0,17.7Hz, 1H), 6.13 (d, J=17.9Hz, 1H), 5.47-5.54 (m, 1H), 4.59-4.80 (m, 1H), 4.02-4.11 (m, 1H), 3.954.02(m, 2H), 3.58-3.67 (m, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.42 (s, 2H), 1.61-1.86 (m, 4H).
HR LC-MS: MS (ESI, m/z): 493.1547 [M+H+]; tR=1.61분.
실시예 48: rac -3-{4-[2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2 H -벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-부틸}-1 H -퀴나졸린-2,4-디온:
48.i. rac-2-아미노-N-{4-[2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-부틸}-벤즈아미드:
제조예 F의 화합물 및 이사트산 무수물로부터 시작하고 절차 A을 사용하여, 표제 화합물을 노란색을 띤 발포체로서 얻었다 (490mg; 89% 수율).
MS (ESI, m/z): 441.4 [M+H+].
48.ii. rac-3-{4-[2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-부틸}-1H-퀴나졸린-2,4-디온:
중간체 48.i로부터 시작하고 절차 B을 사용하여, 표제 화합물을 베이지색 고체로서 얻었다 (80mg; 75% 수율).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ: 11.39 (br. s, 1H), 10.53 (br. s, 1H), 7.91 (dd, J=1.3,7.8Hz, 1H), 7.59-7.67 (m, 1H), 7.34 (d, J=2.3Hz, 1H), 7.28 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.117.24(m, 2H), 7.06 (dd, J=2.3,8.6Hz, 1H), 4.57-4.72 (m, 1H), 4.06 (t, J=8.7Hz, 1H), 3.90 (t, J=7.0Hz, 2H), 3.64 (dd, J=7.2,8.7Hz, 1H), 3.41 (s, 2H), 1.69-1.81 (m, 2H), 1.561.69(m, 2H), 1.33-1.48 (m, 2H).
HR LC-MS: MS (ESI, m/z): 467.1392 [M+H+]; tR=1.38분.
실시예 49: 3-{( RS )-2-히드록시-4-[( RS )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2 H 벤조[1,4]옥사진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-부틸}-1-메틸-1 H -퀴나졸린-2,4디온:
1-메틸퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온 및 제조예 G의 화합물로부터 시작하고 절차 E을 사용하여, 표제 화합물을 베이지색 고체로서 얻었다 (60mg; 44%수율).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ: 10.70 (br. s, 1H), 8.04 (dt, J=1.6,8.0Hz, 1H), 7.71-7.81 (m, 1H), 7.43 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.24-7.34 (m, 2H), 6.85-6.96 (m, 2H), 4.76-4.83 (m, 1H), 4.554.71 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.96-4.12 (m, 2H), 3.76-3.92 (m, 2H), 3.573.70(m, 1H), 3.50 (s, 3H), 1.24-1.95 (m, 4H).
HR LC-MS: MS (ESI, m/z): 481.1718 [M+H+]; tR=1.22분.
실시예 50: 3-{( RS )-2-히드록시-4-[( R )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2 H 피리도[3,2 b ][1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-부틸}-1-메틸-1 H -퀴나졸린-2,4-디온:
1-메틸퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온 및 제조예 H의 화합물로부터 시작하고 절차 E을 사용하여, 표제 화합물을 베이지색 고체로서 얻었다 (21mg; 15%수율).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ: 10.84 (br. s, 1H), 7.98-8.07 (m, 1H), 7.70-7.82 (m, 2H), 7.617.70(m, 1H), 7.43 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.24-7.32 (m, 1H), 4.80-4.88 (m, 1H), 4.594.75 (m, 1H), 4.12-4.26 (m, 1H), 4.01-4.10 (m, 1H), 3.76-3.91 (m, 2H), 3.653.76(m, 1H), 3.50 (s, 5H), 1.24-1.94 (m, 4H).
HR LC-MS: MS (ESI, m/z): 498.1451 [M+H+]; tR=1.33분.
실시예 51: 1-메틸-3-{4-[( R )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2 H 피리도[3,2 b ][1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-부틸}-1 H -퀴나졸린-2,4-디온:
1-메틸퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온 및 제조예 I의 화합물로부터 시작하고 절차 E을 사용하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다 (25mg; 3%수율).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ: 10.83 (br. s, 1H), 7.98-8.09 (m, 1H), 7.71-7.82 (m, 2H), 7.607.71(m, 1H), 7.37-7.49 (m, 1H), 7.21-7.35 (m, 1H), 4.57-4.77 (m, 1H), 4.114.26(m, 1H), 3.88-4.03 (m, 2H), 3.61-3.79 (m, 1H), 3.51 (s, 5H), 1.53-1.89 (m, 4H), 1.24-1.53 (m, 2H).
HR LC-MS: MS (ESI, m/z): 482.1503 [M+H+]; tR=1.54분.
실시예 52: 1-메틸-3-{4-[( R )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2 H 피리도[3,2 b ][1,4]옥사진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-부틸}-1 H -퀴나졸린-2,4-디온:
1-메틸퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온 및 제조예 J의 화합물로부터 시작하고 절차 E을 사용하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다 (32mg; 13%수율).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ: 11.15 (br. s, 1H), 8.04 (dd, J=1.5,7.9Hz, 1H), 7.72-7.80 (m, 1H), 7.53-7.58 (m, 1H), 7.36-7.47 (m, 2H), 7.24-7.32 (m, 1H), 4.60-4.72 (m, 1H), 4.58(s, 2H), 4.12-4.22 (m, 1H), 3.96 (t, J=7.2Hz, 2H), 3.69 (dd, J=7.0,10.1Hz, 1H), 3.50 (s, 3H), 1.56-1.82 (m, 4H), 1.28-1.50 (m, 2H).
HR LC-MS: MS (ESI, m/z): 466.1729 [M+H+]; tR=1.44분.
실시예 53: 3-(2-{[( R )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2 H -피리도[3,2- b ][1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-아미노}-에틸)-1 H -퀴나졸린-2,4-디온:
3-(2-아미노에틸)-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온 (J.Med. Chem. (1992), 35(26), 4903-10에 따라 제조됨) 및 메탄설폰 산 (S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일메틸 에스테르 (WO 2010/041194에 기술되어 있는 그의 (R)거울상이성질체와 유사하게 제조됨)로부터 시작하고 절차 F을 사용하여, 표제 화합물을 노란색 고체로서 얻었다 (21mg; 18% 수율).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ: 11.34 (br. s, 1H), 10.79 (br. s, 1H), 7.89 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.557.78 (m, 3H), 7.07-7.21 (m, 2H), 4.61-4.76 (m, 1H), 4.09 (t, J=9.6Hz, 1H), 3.894.01 (m, 2H), 3.77-3.89 (m, 1H), 3.50 (s, 2H), 2.83-2.92 (m, 2H), 2.73-2.83 (m, 2H).
HR LC-MS: MS (ESI, m/z): 469.1302 [M+H+]; tR=0.87분.
실시예 54: 3-(2-{[( R )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2 H -벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-아미노}-에틸)-1 H -퀴나졸린-2,4-디온:
3-(2-아미노에틸)-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온 (J.Med. Chem. (1992), 35(26), 4903-10에 따라 제조됨) 및 6-((S)-5-아이오도메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-온 (WO 2008/126034에 따라 제조됨)로부터 시작하고 절차 F을 사용하여, 표제 화합물을 노란색 고체로서 얻었다 (23mg; 19% 수율).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ: 11.36 (br. s, 1H), 10.52 (br. s, 1H), 7.89 (d, J=7.9Hz, 1H), 7.567.67 (m, 1H), 7.31 (d, J=1.6Hz, 1H), 7.26 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.10-7.20 (m, 2H), 6.99-7.06 (m, 1H), 4.59-4.75 (m, 1H), 3.89-4.08 (m, 3H), 3.68-3.78 (m, 1H), 3.41(s, 2H), 2.86 (d, J=5.0Hz, 2H), 2.75-2.83 (m, 2H).
HR LC-MS: MS (ESI, m/z): 468.1343 [M+H+]; tR=0.85분.
실시예 55: 1-메틸-3-(2-{[( R )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2 H 피리도[3,2 b ][1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-아미노}-에틸)-1 H 퀴나졸린-2,4-디온 포르메이트 염:
제조예 K의 화합물 및 메탄설폰 산 (S)-2-옥소-3(3옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2b][1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일메틸 에스테르 (WO 2010/041194에 기술되어 있는 그의 (R)-거울상이성질체와 유사하게 제조됨)로부터 시작하고 절차 F을 사용하여, 표제 염을 HPLC에 의한 정제 후에 노란색 발포체로서 얻었다 (38mg; 16% 수율).
HR LC-MS: MS (ESI, m/z): 483.1455 [M+H+]; tR=0.93분.
실시예 56: 1-메틸-3-(2-{[( R )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2 H -벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-아미노}-에틸)-1 H -퀴나졸린-2,4-디온:
6-((R)-5-아미노메틸-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-온 (WO 2008/126024에 따라 제조됨) 및 제조예 L의 화합물로부터 시작하고 절차 G을 사용하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다 (66mg; 60% 수율).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ: 10.52 (br. s, 1H), 8.01 (dd, J=1.6,7.8Hz, 1H), 7.70-7.77 (m, 1H), 7.40 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.22-7.32 (m, 3H), 7.02 (dd, J=2.4,8.6Hz, 1H), 4.594.72(m, 1H), 3.91-4.11 (m, 3H), 3.72 (dd, J=6.6,8.7Hz, 1H), 3.47 (s, 3H), 3.41(s, 2H), 2.76-2.89 (m, 4H).
HR LC-MS: MS (ESI, m/z): 482.1502 [M+H+]; tR=0.91분.
실시예 57: 1,5-디메틸-3-(2-{[( R )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2 H 벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-아미노}-에틸)-1 H -퀴나졸린-2,4디온:
6-((R)-5-아미노메틸-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-온 (WO 2008/126024에 따라 제조됨) 및 제조예 M의 화합물로부터 시작하고 절차 G을 사용하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다 (62mg; 42% 수율).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ: 10.51 (br. s, 1H), 7.56 (t, J=8.1Hz, 1H), 7.30 (d, J=2.3Hz, 1H), 7.19-7.27 (m, 2H), 6.97-7.11 (m, 2H), 4.58-4.74 (m, 1H), 3.90-4.07 (m, 3H), 3.673.77 (m, 1H), 3.45 (s, 3H), 3.42 (s, 2H), 2.82-2.86 (m, 2H), 2.80 (t, J=6.6Hz, 2H), 2.68 (s, 3H).
HR LC-MS: MS (ESI, m/z): 496.1664 [M+H+]; tR=0.99분.
실시예 58: 1,5-디메틸-3-(2-{[( S )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2 H 피리도[3,2 b ][1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-아미노}-에틸)-1 H 퀴나졸린-2,4-디온:
제조예 N의 화합물 및 제조예 M의 화합물로부터 시작하고 절차 G을 사용하여, 표제 화합물을 밝은 노란색 고체로서 얻었다 (110g; 74%수율).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ: 10.78 (br. s, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.50-7.60 (m, 1H), 7.22 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.03 (d, J=7.5Hz, 1H), 4.60-4.76 (m, 1H), 4.024.13(m, 1H), 3.99 (t, J=6.6Hz, 2H), 3.82 (dd, J=6.6,10.2Hz, 1H), 3.51 (s, 2H), 3.45 (s, 3H), 2.822.90 (m, 2H), 2.79 (t, J=6.5Hz, 2H), 2.66 (s, 3H).
HR LC-MS: MS (ESI, m/z): 497.1614 [M+H+]; tR=1.02분.
실시예 59: 5-메틸-3-(2-{[( R )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2 H -벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-아미노}-에틸)-1 H -퀴나졸린-2,4-디온:
제조예 O의 화합물 및 6-((S)-5-아이오도메틸-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H벤조[1,4]티아진-3-온 (WO 2008/126034에 따라 제조됨)을 절차F에 따라 반응시켰다. 그리하여 얻어진 화합물은 충분히 순수하지 않았기 때문에, 이를 절차 W을 사용하여 (Boc)2O와 더욱 반응시키고, CC에 의해 정제시키고 (DCM/MeOH 19:1) 절차 U을 사용하여 4M HCl로 탈보호시켰다. 표제 화합물은 이후 노란색을 띤 오일로서 얻어졌다 (21mg; 15% 수율).
HR LC-MS: MS (ESI, m/z): 482.1501 [M+H+]; tR=0.95분.
실시예 60: 8-메틸-3-(2-{[( R )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2 H -벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-아미노}-에틸)-1 H -퀴나졸린-2,4-디온:
제조예 P의 화합물 및 6-((S)-5-아이오도메틸-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H벤조[1,4]티아진-3-온 (WO 2008/126034에 따라 제조됨)을 절차 F에 따라 반응시켰다. 그리하여 얻어진 화합물은 충분히 순수하지 않았기 때문에 이를 절차 W을 사용하여 (Boc)2O와 반응시키고, CC에 의해 정제시켜 (DCM/MeOH 19:1) 절차 U을 사용하여 4M HCl로 탈보호시켰다. 표제 화합물을 이후 갈색을 띤 고체로서 얻었다 (58mg; 24% 수율).
HR LC-MS: MS (ESI, m/z): 482.1498 [M+H+]; tR=0.91분.
실시예 61: 8-클로로-1-메틸-3-(2-{[( R )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2 H 벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-아미노}-에틸)-1 H -퀴나졸린-2,4디온:
6-((R)-5-아미노메틸-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-온 (WO 2008/126024에 따라 제조됨) 및 제조예 Q의 화합물로부터 시작하고 절차 G을 사용하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다 (53mg; 29% 수율).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ: 10.52 (br. s, 1H), 7.99 (dd, J=1.6,7.8Hz, 1H), 7.80 (dd, J=1.6,7.9Hz, 1H), 7.20-7.32 (m, 3H), 7.01 (dd, J=2.3,8.5Hz, 1H), 4.58-4.71 (m, 1H), 3.90-4.04 (m, 3H), 3.70 (dd, J=6.6,8.7Hz, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.41 (s, 2H), 2.742.92 (m, 4H).
HR LC-MS: MS (ESI, m/z): 516.1111 [M+H+]; tR=1.02분.
실시예 62: 8-클로로-1-메틸-3-(2-{[( S )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2 H 피리도[3,2- b ][1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-아미노}-에틸)-1 H 퀴나졸린-2,4-디온:
제조예 N의 화합물 및 제조예 Q의 화합물로부터 시작하고 절차 G을 사용하여, 표제 화합물을 밝은 노란색 고체로서 얻었다 (39mg; 21%수율).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ: 10.80 (br. s, 1H), 7.98 (dd, J=1.6,7.8Hz, 1H), 7.79 (dd, J=1.6,7.9 Hz, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.24 (t, J=7.8Hz, 1H), 4.614.74(m, 1H), 4.03-4.12 (m, 1H), 3.99 (td, J=2.2,6.6Hz, 2H), 3.75-3.86 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.50 (s, 2H), 2.74-2.89 (m, 4H).
HR LC-MS: MS (ESI, m/z): 517.1069 [M+H+]; tR=1.04분.
실시예 63: rac-(E)- 3-[1-메틸-2,4-디옥소-3-(2-{2-[2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2 H 벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-에틸아미노}-에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴나졸린-7-일]-아크릴산 메틸 에스테르:
6-[5-(2-아미노에틸)-2-옥소-3-옥사졸리디닐]-2H-1,4-벤조티아진-3(4H)-온 (WO 2008/126024에 따라 제조됨) 및 제조예 S의 화합물로부터 시작하고 절차 G을 사용하여, 표제 화합물을 밝은 노란색 고체로서 얻었다 (50mg; 26% 수율).
1H NMR (CDCl3) δ: 8.22 (d, J=8.1Hz, 1H), 8.07 (br. s, 1H), 7.72 (d, J=16.0Hz, 1H), 7.36-7.44 (m, 2H), 7.22-7.30 (m, 2H), 6.94 (dd, J=2.3,8.5Hz, 1H), 6.56 (d, J=16.0Hz, 1H), 4.66-4.82 (m, 1H), 4.19-4.28 (m, 2H), 4.04 (t, J=8.6Hz, 1H), 3.84(s, 3H), 3.72 (dd, J=7.1,8.9Hz, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.49 (s, 2H), 2.93-3.00 (m, 2H), 2.822.93 (m, 2H), 1.812.08 (m, 2H).
HR LC-MS: MS (ESI, m/z): 580.187 [M+H+]; tR=1.06분.
실시예 64: 8-클로로-3-(2-{[( R )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2 H -벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-아미노}-에틸)-1 H -퀴나졸린-2,4-디온:
제조예 R의 화합물 및 6-((S)-5-아이오도메틸-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H벤조[1,4]티아진-3-온 (WO 2008/126034에 따라 제조됨)을 절차 F에 따라 반응시켰다. 그리하여 얻어진 화합물은 충분히 순수하지 않았기 때문에 이를 절차 W을 사용하여 (Boc)2O와 반응시키고, CC에 의해 정제시키고 (DCM/MeOH 19:1) 절차 U을 사용하여 4M HCl로 탈보호시켰다. 표제 화합물을 이후 밝은 노란색 고체로서 얻었다 (70mg; 32% 수율).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ: 10.52 (br. s, 1H), 7.84-7.94 (m, 1H), 7.72-7.83 (m, 1H), 7.237.35(m, 2H), 7.13-7.23 (m, 1H), 7.00-7.10 (m, 1H), 4.60-4.80 (m, 1H), 3.894.12(m, 3H), 3.67-3.81 (m, 1H), 3.42 (s, 2H), 2.78-3.04 (m, 4H), 1.15-1.30 (m, 1H).
HR LC-MS: MS (ESI, m/z): 502.0951 [M+H+]; tR=0.92분.
실시예 65: (E)- 3-[1-메틸-2,4-디옥소-3-(2-{[( S )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2 H 벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-아미노}-에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴나졸린-7-일]-아크릴산 메틸 에스테르:
6-((R)-5-아미노메틸-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-온 (WO 2008/126024에 따라 제조됨) 및 제조예 S의 화합물로부터 시작하고 절차 G을 사용하여, 표제 화합물을 밝은 노란색 고체로서 얻었다 (150mg; 80% 수율).
1H NMR (CDCl3) δ: 8.16 (d, J=8.1Hz, 1H), 8.07 (br. s, 1H), 7.71 (d, J=16.0Hz, 1H), 7.39 (dd, J=1.3,8.2Hz, 1 H), 7.34 (d, J=2.3Hz, 1H), 7.15-7.23 (m, 2H), 6.84(dd, J=2.3,8.6Hz, 1H), 6.58 (d, J=16.0Hz, 1H), 4.63-4.80 (m, 1H), 4.154.30(m, 2H), 3.883.93 (m, 1H), 3.81-3.88 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.39 (s, 2H), 2.883.15(m, 4H).
HR LC-MS: MS (ESI, m/z): 566.1711 [M+H+]; tR=1.04분.
실시예 66: 2-(2-{[( R )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2 H -벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-아미노}-에틸)-6,7-디하이드로-5 H -피리도[3,2,1- ij ]퀴나졸린-1,3디온:
6-((R)-5-아미노메틸-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-온 (WO 2008/126024에 따라 제조됨) 및 제조예 T의 화합물로부터 시작하고 절차 G을 사용하여, 표제 화합물을 무색 발포체로서 얻었다 (47mg; 31% 수율).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ: 10.52 (br. s, 1H), 7.82 (dd, J=1.6,7.9Hz, 1H), 7.45-7.51 (m, 1H), 7.30 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.25 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.09-7.16 (m, 1H), 7.02 (dd, J=2.4,8.6Hz, 1H), 4.59-4.73 (m, 1H), 3.85-4.10 (m, 5H), 3.73 (dd, J=6.5, 8.7Hz, 1H), 3.41 (s, 2H), 2.75-2.93 (m, 6H), 1.87-2.00 (m, 2H).
HR LC-MS: MS (ESI, m/z): 508.1667 [M+H+]; tR=0.99분.
실시예 67: 2-(2-{[( S )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2 H -피리도[3,2- b ][1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-아미노}-에틸)-6,7-디하이드로-5 H 피리도[3,2,1 ij ]퀴나졸린-1,3-디온:
제조예 N의 화합물 및 제조예 T의 화합물로부터 시작하고 절차 G을 사용하여, 표제 화합물을 무색 발포체로서 얻었다 (26mg; 17%수율).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ: 10.79 (br. s, 1H), 7.76-7.84 (m, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.46 (d, J=6.8Hz, 1 H), 7.11 (t, J=7.6Hz, 1H), 4.60-4.76 (m, 1H), 3.944.15(m, 3H), 3.85-3.93 (m, 2H), 3.82 (dd, J=6.7,10.1Hz, 1H), 3.49 (s, 2H), 2.732.97 (m, 6H), 1.872.01 (m, 2H).
HR LC-MS: MS (ESI, m/z): 509.1609 [M+H+]; tR=1.01분.
실시예 68: N -[2-(1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디하이드로-2 H -퀴나졸린-3-일)-에틸]- N [( R )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2 H -피리도[3,2- b ][1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-아세트아미드:
아세틸 클로라이드 (0.009ml)을 DMF (2ml) 내 실시예55 (56mg)의 화합물 및 TEA (0.017ml)의 용액에 부가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 EA/MeOH 9:1 사이에서 분배시켰다. 수성 층을 EA/MeOH 9:1로 추출하고 조합시킨 유기 층을 식염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 얻어진 재료를 CC에 의해 정제시키고 (EA/MeOH 19:1), 에테르 내 교반 후, 약간 노란색 고체를 얻었다 (175mg; 42% 수율).
MS (ESI, m/z): 525.17 [M+H+].
실시예 69: 8-클로로-1-메틸-3-(2-{[( S )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2 H 피리도[3,2- b ][1,4]옥사진-6-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-아미노}-에틸)-1 H 퀴나졸린-2,4-디온:
69.i. 6-((R)-5-아지도메틸-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온:
메탄설폰 산 (R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H피리도[3,2b][1,4]옥사진-6-일)-옥사졸리딘-5-일메틸 에스테르 (WO 2010/041194에 따라 제조됨)로부터 시작하고 절차 I을 사용하여, 표제 화합물을 베이지색 고체로서 얻었다 (0.198g; 100% 수율).
MS (ESI, m/z): 281.03 [M+H+].
69.ii. 8-클로로-1-메틸-3-(2-{[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H피리도[3,2b][1,4]옥사진-6-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-아미노}-에틸)-1H퀴나졸린-2,4-디온:
DCM (4ml) 내 제조예 Q의 화합물 (128mg, 0.44mmol, 1.1eq.)의 용액을 PPh3 (126mg, 0.48mmol, 1.2eq.)로 처리하였다. 투명한 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 중간체 69.i (101 mg, 0.4mmol, 1eq.)를 부가하고 상기 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 교반하였다. NaBH(OAc)3 (253mg, 1.2mmol, 3eq.) 및 MeOH (1ml)을 부가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 DCM/MeOH 9:1 사이에서 분배시키고 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 CC에 의해 정제시키고 (DCM/MeOH) 에테르을 사용한 분쇄 이후에 소정의 화합물을 무색 고체로서 얻었다 (35mg).
MS (ESI, m/z): 501.26 [M+H+].
본발명의 화합물의 약물학적 특성
인 비트로 어세이
박테리아 성장 최소 저해 농도:
실험 방법:
"Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility 시험s for Bacteria that Grow Aerobically", Approved standard, 7th ed., Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) Document M7-A7, Wayne, PA, USA, 2006에서 주어진 기술에 따르는 마이크로희석 방법에 의해 양이온-조정된 MuellerHinton Broth 내에서 최소 저해 농도 (MICs; mg/l)을 결정하였다.
결과:
모든 실시예 화합물을 몇가지 그램 양성 및 그램 음성 박테리아에 대해 시험하였다.
대표적인 항균성 시험 결과는 이하의 표 1에 주어진다 (mg/l인 MIC).
Figure pct00041
Figure pct00042

Claims (15)

  1. 식 I의 화합물
    Figure pct00043

    I
    여기서
    R1는 H, 할로겐, (C1-C3)알킬 또는 (C1-C3)알콕시;
    R2는 H, 할로겐, (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시 또는 피롤리딘-1-일;
    R3는 H, 할로겐, (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, 비닐 또는 2-메톡시카르보닐비닐 또는 R2 및 R3는 자신들을 함유하는 두 개의 탄소 원자와 함께 페닐 링을 형성하고;
    R4는 H, 할로겐, (C1-C3)알킬 또는 (C1-C3)알콕시 및 R5는 H, (C1-C3)알킬 또는 시클로프로필, 또는 R4 및 R5가 함께 CH2CH2CH2- 기를 형성하고;
    A는 2가 기 -CH2-, -CH2CH2-, #-CH(OH)CH2-*, #-CH2N(R6)-* 또는 CH2NHCH2, 여기서 #은 상기 임의로 치환된 (퀴나졸린-2,4디온-3-일)메틸 잔기에 대한 부착점을 나타내고 *은 상기 치환된 (옥사졸리디논-4-일)메틸 잔기에 대한 부착점을 나타내고;
    R6는 H 또는 아세틸;
    Y는 CH 또는 N; 및
    Q는 O 또는 S;
    또는 그러한 화합물의 염.
  2. 제 1항에 있어서, A는 2가 기 CH2-인 식 I의 화합물;
    또는 그러한 화합물의 염.
  3. 제 1항에 있어서, A는 2가 기 #CH2NH-*인 식 I의 화합물;
    또는 그러한 화합물의 염.
  4. 제 1 내지 3항 중 어느 한 항에 있어서, R2 및 R3의 각각은 H인 식 I의 화합물;
    또는 그러한 화합물의 염.
  5. 제 1 내지 4항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 메틸인 식 I의 화합물;
    또는 그러한 화합물의 염.
  6. 제 1항에 있어서:
    - A는 -CH2- 또는 #-CH2NH-*;
    - R1 및 R4 중의 하나는 독립적으로 할로겐 또는 (C1-C3)알킬이고 다른 하나는 H 또는 R1 및 R4의 각각은 독립적으로 할로겐;
    - R2 및 R3의 각각은 H; 및
    - R5는 메틸인 식 I의 화합물;
    또는 그러한 화합물의 염.
  7. 제 6항에 있어서:
    - A는 -CH2-;
    - R1 및 R4 중의 하나는 독립적으로 염소 또는 메틸이고 다른 하나는 H 또는 R1 및 R4의 각각은 염소;
    - R2 및 R3의 각각은 H; 및
    - R5는 메틸인 식 I의 화합물;
    또는 그러한 화합물의 염.
  8. 제 1 내지 7항 중 어느 한 항에 있어서, Y는 CH인 식 I의 화합물;
    또는 그러한 화합물의 염.
  9. 제 1 내지 7항 중 어느 한 항에 있어서, Y는 N인 식 I의 화합물;
    또는 그러한 화합물의 염.
  10. 제 1항에 있어서, 상기 화합물은 다음:
    - 3-{3-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필}-1H-퀴나졸린-2,4-디온;
    - 1-메틸-3-{3-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필}-1H-퀴나졸린-2,4-디온;
    - 1-메틸-3-{3-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필}-1H-퀴나졸린-2,4-디온;
    - 3-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필}-1-프로필-1H-퀴나졸린-2,4-디온;
    - 5-메틸-3-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필}-1H-퀴나졸린-2,4-디온;
    - 1,5-디메틸-3-{3-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필}-1H-퀴나졸린-2,4-디온;
    - 5-메틸-3-{3-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필}-1H-퀴나졸린-2,4-디온;
    - 5-메틸-3-{3-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필}-1H-퀴나졸린-2,4-디온;
    - 5-메틸-3-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필}-1H-퀴나졸린-2,4-디온;
    - 6-메틸-3-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필}-1H-퀴나졸린-2,4-디온;
    - 7-메틸-3-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필}-1H-퀴나졸린-2,4-디온;
    - 8-메틸-3-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필}-1H-퀴나졸린-2,4-디온;
    - 8-메틸-3-{3-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필}-1H-퀴나졸린-2,4-디온;
    - 8-메틸-3-{3-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필}-1H-퀴나졸린-2,4-디온;
    - 8-메틸-3-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필}-1H-퀴나졸린-2,4-디온;
    - 5-클로로-3-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필}-1H-퀴나졸린-2,4-디온;
    - 5-플루오로-3-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필}-1H-퀴나졸린-2,4-디온;
    - 5-클로로-3-{3-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필}-1H-퀴나졸린-2,4-디온;
    - 5-클로로-3-{3-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필}-1H-퀴나졸린-2,4-디온;
    - 5-클로로-3-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필}-1H-퀴나졸린-2,4-디온;
    - 8-클로로-3-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필}-1H-퀴나졸린-2,4-디온;
    - 8-클로로-3-{3-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필}-1H-퀴나졸린-2,4-디온;
    - 8-클로로-3-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필}-1H-퀴나졸린-2,4-디온;
    - 8-클로로-3-{3-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필}-1H-퀴나졸린-2,4-디온;
    - 6-클로로-3-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필}-1H-퀴나졸린-2,4-디온;
    - 6-플루오로-3-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필}-1H-퀴나졸린-2,4-디온;
    - 7-클로로-3-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필}-1H-퀴나졸린-2,4-디온;
    - 7-플루오로-3-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필}-1H-퀴나졸린-2,4-디온;
    - 8-클로로-3-{3-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필}-1H-퀴나졸린-2,4-디온;
    - 8-클로로-1-메틸-3-(2-{2-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-에틸아미노}-에틸)-1H-퀴나졸린-2,4-디온;
    - 8-클로로-1-메틸-3-{3-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필}-1H-퀴나졸린-2,4-디온;
    - 8-플루오로-3-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필}-1H-퀴나졸린-2,4-디온;
    - 5-메톡시-3-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필}-1H-퀴나졸린-2,4-디온;
    - 6-메톡시-3-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필}-1H-퀴나졸린-2,4-디온;
    - 7-메톡시-3-{3-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필}-1H-퀴나졸린-2,4-디온;
    - 8-메톡시-3-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필}-1H-퀴나졸린-2,4-디온;
    - 3-{3-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필}-6-피롤리딘-1-일-1H-퀴나졸린-2,4-디온;
    - 6,7-디플루오로-3-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필}-1H-퀴나졸린-2,4-디온;
    - 6,7-디메톡시-3-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필}-1H-퀴나졸린-2,4-디온;
    - 5,8-디클로로-3-{3-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필}-1H-퀴나졸린-2,4-디온;
    - 2-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필}-6,7-디하이드로-5H-피리도[3,2,1-ij]퀴나졸린-1,3-디온;
    - 3-{3-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필}-1H-벤조[g]퀴나졸린-2,4-디온;
    - 1-시클로프로필-6,7-디플루오로-8-메톡시-3-{3-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필}-1H-퀴나졸린-2,4-디온;
    - 2-{3-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필}-6,7-디하이드로-5H-피리도[3,2,1-ij]퀴나졸린-1,3-디온;
    - 2-{3-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필}-6,7-디하이드로-5H-피리도[3,2,1-ij]퀴나졸린-1,3-디온;
    - 7-브로모-1-메틸-3-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필}-1H-퀴나졸린-2,4-디온;
    - 1-메틸-3-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필}-7-비닐-1H-퀴나졸린-2,4-디온;
    - 3-{4-[2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-부틸}-1H-퀴나졸린-2,4-디온;
    - 3-{2-히드록시-4-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-부틸}-1-메틸-1H-퀴나졸린-2,4-디온;
    - 3-{(R)-2-히드록시-4-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-부틸}-1-메틸-1H-퀴나졸린-2,4-디온;
    - 1-메틸-3-{4-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-부틸}-1H-퀴나졸린-2,4-디온;
    - 1-메틸-3-{4-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-부틸}-1H-퀴나졸린-2,4-디온;
    - 3-(2-{[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-아미노}-에틸)-1H-퀴나졸린-2,4-디온;
    - 3-(2-{[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-아미노}-에틸)-1H-퀴나졸린-2,4-디온;
    - 1-메틸-3-(2-{[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-아미노}-에틸)-1H-퀴나졸린-2,4-디온;
    - 1-메틸-3-(2-{[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-아미노}-에틸)-1H-퀴나졸린-2,4-디온;
    - 1,5-디메틸-3-(2-{[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-아미노}-에틸)-1H-퀴나졸린-2,4-디온;
    - 1,5-디메틸-3-(2-{[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-아미노}-에틸)-1H-퀴나졸린-2,4-디온;
    - 5-메틸-3-(2-{[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-아미노}-에틸)-1H-퀴나졸린-2,4-디온;
    - 8-메틸-3-(2-{[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-아미노}-에틸)-1H-퀴나졸린-2,4-디온;
    - 8-클로로-1-메틸-3-(2-{[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-아미노}-에틸)-1H-퀴나졸린-2,4-디온;
    - 8-클로로-1-메틸-3-(2-{[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H피리도[3,2b][1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-아미노}-에틸)-1H퀴나졸린-2,4-디온;
    - (E)-3-[1-메틸-2,4-디옥소-3-(2-{2-[2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-에틸아미노}-에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴나졸린-7-일]-아크릴산 메틸 에스테르;
    - 8-클로로-3-(2-{[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-아미노}-에틸)-1H-퀴나졸린-2,4-디온;
    - (E)-3-[1-메틸-2,4-디옥소-3-(2-{[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-아미노}-에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴나졸린-7-일]-아크릴산 메틸 에스테르;
    - 2-(2-{[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-아미노}-에틸)-6,7-디하이드로-5H-피리도[3,2,1-ij]퀴나졸린-1,3-디온;
    - 2-(2-{[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-아미노}-에틸)-6,7-디하이드로-5H-피리도[3,2,1-ij]퀴나졸린-1,3-디온;
    - N-[2-(1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-에틸]-N-[(R)-2-옥소-3(3옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-아세트아미드;
    - 8-클로로-1-메틸-3-(2-{[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H피리도[3,2b][1,4]옥사진-6-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-아미노}-에틸)-1H퀴나졸린-2,4-디온;
    으로부터 선택되는 식 I의 화합물
    또는 그러한 화합물의 염.
  11. 약제로서의 제 1항 내지 10항 중의 하나에서 정의된 바와 같은 식 I의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  12. 유효한 성분으로서의 제 1항 내지 10항 중의 하나에서 정의된 바와 같은 식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 적어도 하나의 치료적으로 불활성 부형제를 함유하는 약제학적 조성물.
  13. 박테리아 감염의 예방 또는 치료용인 제 1항 내지 10항 중의 하나에서 정의된 바와 같은 식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  14. 제 13항에 있어서, 호흡기 감염, 중이염, 뇌수막염, 피부 및 연조직 감염, 폐렴, 박테리아혈증, 심장 내막염, 복강 내 감염, 위장관 감염, 클로스리듐 디피실(Clostridium difficile) 감염, 요로 감염, 성적 접촉으로 전염된 감염, 이물질 감염, 골수염, 라임병, 국소 감염, 안과적 감염, 결핵 및 열대병로 구성된 그룹으로부터 선택되는 박테리아 감염의 예방 또는 치료용인 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 염.
  15. 제 13항에 있어서, 호흡기 감염, 중이염, 뇌수막염, 피부 및 연조직 감염, 폐렴 및 박테리아혈증로 구성된 그룹으로부터 선택되는 박테리아 감염의 예방 또는 치료용인 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 염.
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