JP2019504850A - 複素環式化合物、特に２−オキソ−４，４，５，５，６，６，７，７−オクタヒドロベンズオキサゾール誘導体、および抗菌化合物としてのこれらの使用 - Google Patents

複素環式化合物、特に２−オキソ−４，４，５，５，６，６，７，７−オクタヒドロベンズオキサゾール誘導体、および抗菌化合物としてのこれらの使用 Download PDF

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Abstract

本発明は、二環式コア、典型的には、環のうちの１つがオキサゾリジノンである二環を含む抗菌薬物化合物に関する。本発明はまた、抗菌薬物化合物の医薬配合剤に関する。本発明はまた、細菌感染症の治療におけるおよび細菌感染症の治療方法における化合物の使用に関する。

Description

本発明は、二環式コア、典型的には、環のうちの１つがオキサゾリジノンである二環を含む抗菌薬物化合物に関する。本発明はまた、抗菌薬物化合物の医薬配合剤に関する。本発明はまた、細菌感染症の治療におけるおよび細菌感染症の治療方法における化合物の使用に関する。本発明はまた、現存の薬物化合物を用いて治療することが現在のところ困難な細菌感染症を治療することができる抗菌薬物化合物を対象とする。このような感染症はしばしば、耐性株と称される。
抗生物質に対する細菌耐性の発生が増加していることは、人類の健康に対する最も深刻な脅威のうちの１つであると大多数の人にみなされている。多剤耐性は、一部の病原体、例えば、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）、肺炎球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、クロストリジウム・ディフィシレ（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）、および緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）でよく認められるようになりつつある。これらのうち、グラム陽性細菌の黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）は、環境条件に適応するその効力およびその能力のために、重大な問題である。メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）（ＭＲＳＡ）は、おそらく最もよく知られている耐性株のグループであり、世界規模に達している。特に問題なのは、「市中」感染症、すなわち、院内曝露されていない対象において発生するものの発生が増加することである。
それほど広範囲ではないが、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）ＮＤＭ−１（ニューデリー・メタロ−β−ラクタマーゼ１）または肺炎桿菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）ＮＤＭ−１のいずれかなどの抗生物質耐性グラム陰性株もまた、治療が非常に困難である。一般的に、バンコマイシンおよびコリスチンなどの高価な抗生物質のみが、これらの株に対して有効である。
フルオロキノロン抗菌ファミリーは、合成広域スペクトル抗生物質である。これらはもともと、グラム陰性細菌感染症を治療するために導入されたが、グラム陽性株の治療にも使用される。現存のフルオロキノロンに関する１つの問題は、その使用の結果として時々生じることがあるマイナスの副作用であり得る。一般的に、よく認められる副作用は軽度から中等度であるが、時折、より深刻な有害作用が発生する。発生する深刻な副作用のうちのいくつかは、他のクラスの抗生物質薬物よりもフルオロキノロン類でより一般的に発生し、中枢神経系（ＣＮＳ）毒性および心臓毒性が挙げられる。急性過量投与の場合、腎不全および痙攣が起こることがある。さらに、ＭＲＳＡの株数が増加すると、フルオロキノロン抗生物質に対して、さらにメチシリンなどのβ−ラクタム抗生物質に対しても耐性を示す。
淋病は、病原体髄膜炎菌（Ｎ．ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ）も含む、ナイセリア属の１種であるグラム陰性細菌の淋菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ）によって生じるヒト性感染症（ＳＴＩ）であり、これは髄膜炎の病因となる病原体のうちの１つでもある。感染症を治療しないと、尿道炎、排尿障害、精巣上体炎、骨盤内炎症性疾患、子宮頸管炎、子宮内膜炎、さらに不妊症、および子宮外妊娠などの、さまざまな臨床的合併症が生じることがある。まれに、淋病は血中へ広がり、関節炎、心内膜炎、または髄膜炎として現れることがある播種性淋菌感染症を引き起こす場合もある。ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）は、淋病に重感染した個体においてさらに容易に感染する。２０世紀から２１世紀にわたり、淋病は、さまざまな抗生物質を用いて治療されていた。スルホンアミドは、淋病の治療に使用されていた第１世代の抗生物質であり、ペニシリン、テトラサイクリン、およびスペクチノマイシンがそれに続く。いずれの場合も、淋菌（Ｎ．ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ）によるこれらの薬剤に対する耐性が発現したために、これらの使用は中止となった。フルオロキノロン抗生物質であるシプロフロキサシンおよびオフロキサシンもまた、淋病の治療用に歴史的に推奨された。しかし、２００７年までに、フルオロキノロン耐性率は淋菌分離株の１５％に達し、その利用は中止された。現在の治療勧告には、セファロスポリン抗生物質であるセフィキシムまたはセフトリアキソンと、アジスロマイシンまたはドキシサイクリンとの組合せが含まれる。近年、セフィキシムおよびセフトリアキソンに対する耐性が明らかになった。ＣＤＣは、米国における年間８２０，０００件の淋病感染症のうちの約２４６，０００件が薬剤耐性（抗生物質耐性）であると推定している（Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ Ｔｈｒｅａｔｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ、２０１３年、Ｃｅｎｔｅｒｓ ｆｏｒ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｃｏｎｔｒｏｌ ａｎｄ Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）。
耐性および多剤耐性の発現が特に問題である他の疾患は、結核（ＴＢ）である。１７世紀から２０世紀初頭では、ＴＢは、最も一般的な死因のうちの１つであった。２０世紀の半ばの間に、効果的な治療およびワクチンが開発されると、この疾患に起因する死者数は急激に減少した。ＴＢは通常、結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）によって引き起こされる。マイコバクテリアは好気性細菌であり、結果として、結核感染症はほとんどの場合、肺に発生するが（肺結核症）、いつでもそうなわけではない。マイコバクテリアには細胞外膜がなく、そのため、これらはたいていの場合、グラム陽性細菌として分類されるが、これらは多くの点で非定型的である。これらは、過酷な条件（例えば、酸性、酸化的）に対する保護を与えるが、多くの抗生物質に対する本来の保護も与えるユニークな細胞壁を有する。β−ラクタムなどの他の抗生物質は、マイコバクテリアに対する化合物の活性が内在的に欠けているために、ＴＢに対して不活性である。したがって、薬剤分子は、他の細菌株に対して優れた活性を有する場合はあるが、野生型ＴＢに対する活性はない。イソニアジド、リファンピシン、ピラジナミド、およびエタンブトールなどの、多くのＴＢ特異的抗生物質が開発され、これらは、典型的には組み合わせて使用される。残念ながら、現在は多剤耐性ＴＢ（ＭＤＲ−ＴＢ）の発生が増加している。ＭＤＲ−ＴＢは、典型的には、イソニアジドおよびリファンピシンに耐性を発現したＴＢを指すために使用される用語である。ＭＤＲ−ＴＢは、フルオロキノロンに対して、かついわゆる「セカンドライン」注射用抗ＴＢ薬物、すなわち、カナマイシン、カプレオマイシン、およびアミカシンに対しても耐性を示すことがある。ＴＢ株が、イソニアジドおよびリファンピシン、ならびに１つのフルオロキノロンおよび注射用抗ＴＢ薬物のうちの１つに耐性を示す場合、それは広範な薬剤耐性として知られている（ＸＤＲ−ＴＢ）。ＭＤＲ−ＴＢおよびＸＤＲ−ＴＢは、たいていの場合、ＴＢがすでに治療済みの者に認められるが、これらの型のＴＢは、野生型ＴＢとまったく同じ感染症であり、ＭＤＲ−ＴＢおよびＸＤＲ−ＴＢの発生は、世界中で増大しつつある。２０１３年の世界保健機関の報告によれば、当時、ＸＤＲ−ＴＢに起因する感染症は、８４の異なる国において確認されている。これらに対して試験済みのすべての薬物に対して耐性を示したＴＢ（いわゆる、完全な薬物耐性結核：ＴＤＲ−ＴＢ）株の報告さえもいくつか存在する。「セカンドライン」抗ＴＢ薬物または他の抗生物質を典型的に使用し、耐性感染症を治療すると、好ましくない副作用が生じることがある。
細菌耐性はまた、動物の治療における問題にもなりつつある。抗生物質は、例えば乳牛の乳腺炎予防のために、工業的畜産業において広範な使用が認められ、ここではたいていの場合、予防的に使用されている。このような広範な予防的使用によって、動物の健康に特に関連する特定の細菌株に耐性の増加が生じる。
さまざまな異なる感染症に関して、多数の異なる抗生物質が当技術分野において既知であるにもかかわらず、確実な様式で効果的な治療を提供することができる抗生物質が常に必要とされている。さらに、既知の抗生物質と関連する副作用を回避または低減することができる抗生物質が依然として必要とされている。
本発明の特定の実施形態の目的は、新規の抗生物質を提供することである。特に、本発明の特定の実施形態の目的は、グラム陽性および／またはグラム陰性細菌の耐性株に対して活性を示す抗生物質を提供することである。本発明の特定の実施形態の目的は、現存の抗生物質の活性に相当し、理想的にはより優れた活性を有する化合物を提供することである。本発明の特定の実施形態の目的は、野生型株に対してこのような活性を与えると同時に、１つまたは複数の耐性菌株に対して活性を与えることである。
本発明の特定の実施形態の目的は、従来技術の化合物よりも、耐性株に対する活性の減少が野生型株と比較して低いことを示す化合物を提供することである。本発明の特定の化合物は、従来技術の化合物よりも活性が低いことがあるが、さまざまな株に対してより持続的な活性を有することに関連する利点がある。
本発明の特定の実施形態の目的は、従来技術の化合物および現存する治療法と比較して、細胞毒性の減少を示す抗生物質を提供することである。
本発明の特定の実施形態の目的は、目的の選択部位において選択的な様式で有効な、細菌感染症の治療を提供することである。本発明の特定の実施形態の他の目的は、簡易な薬物動態プロファイルおよび投薬後に作用の好適な持続を有する抗生物質を提供することである。本発明の特定の実施形態のさらなる目的は、吸収後の代謝されたフラグメントまたは薬物フラグメントがＧＲＡＳ（Ｇｅｎｅｒａｌｌｙ Ｒｅｇａｒｄｅｄ Ａｓ Ｓａｆｅ）である抗生物質を提供することである。
本発明の特定の実施形態は、上記目的のうちのいくつかまたはすべてを満たす。
本発明の化合物
第１の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはＮ−酸化物を提供する
Figure 2019504850
 （式中、
Figure 2019504850
 は、二重結合または単結合であり；
Ｙ１は独立に、ＮＲ４、Ｏ、およびＳから選択され；
Ｙ２は独立に、ＯおよびＳから選択され；
Ｙ３は独立に、ＯおよびＳから選択され；
Ｙ４は（ＣＨ２）ｍであり；
Ｙ５は（ＣＨ２）ｐであり；
Ｒ１は独立に、−Ｌ１−Ａｒ１−Ａｒ２、および
Figure 2019504850
 から選択され；
Ａｒ１およびＡｒ２はそれぞれ独立に、フェニル基または単環式ヘテロアリール基から選択され；
−Ｌ１−は−Ｃ１〜Ｃ３−アルキレン−であり；
Ｘ１は独立に、ＮおよびＣＲ５から選択され、かつＸ２は独立に、ＮおよびＣＲ６から選択され；または、
Ｘ１およびＸ２は、５員ヘテロアリール環をともに形成し；
−Ｌ２−は−Ｃ２〜Ｃ３−アルキレン−であり；
環Ｂは独立に、単一の−Ｙ６−Ｒ７基で任意選択で置換された、フェニル、単環式６員ヘテロアリール、およびピリジノンから選択され；ここで、Ｙ６は存在しないか、独立にＮＲ８、Ｏ、およびＳから選択され；環Ｂがピリジノン環である場合、環Ｂピリジノンの窒素は、その遠位末端で−Ｌ２−基へ連結している−Ｃ１〜Ｃ３−アルキレン−基の近位末端へ連結していてもよく；
Ｒ２は出現毎に独立に、ハロ、ニトロ、シアノ、ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、ＮＲ９ＣＯＮＲ９Ｒ９、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＮＲ９ＣＯ２Ｒ９、ＯＲ９、ＳＲ９、ＳＯＲ９、ＳＯ３Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ９、ＣＯ２Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＣＯＮＲ９Ｒ９、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ２〜Ｃ４−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４−アルキニル、Ｃ１〜Ｃ４−ハロアルキル、およびＯ−Ｃ１〜Ｃ４−ハロアルキルから選択され；
Ｒ３は、２つの環のうちの少なくとも１つがアリールまたはヘテロアリールである二環式の炭素環式または複素環式環系であるか；
または、Ｒ３は−Ｌ３−フェニルであり；ここで−Ｌ３−は、−ＣＲ１１＝ＣＲ１１−および−Ｃ４−シクロアルキル−から選択され；
Ｒ４は独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、およびＣ１〜Ｃ３−アルキレン−Ｒ１２から選択され；ここでＲ１２は独立に、フェニルまたは単環式ヘテロアリールから選択されるか；
または、ここでＲ４、および−Ｌ１−または−Ｌ２−のいずれか、およびこれらが連結している窒素は、４〜７員複素環式アルキル環をともに形成し；
Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立に、Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、およびＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルから選択され；
Ｒ７は独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ２〜Ｃ４−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４−アルキニル、Ｃ１〜Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、４〜７−複素環式アルキル、フェニル、単環式ヘテロアリール、およびＣ１〜Ｃ３−アルキレン−Ｒ７ａから選択され；ここで、Ｒ７ａは独立に、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、４〜７−複素環式アルキル、フェニル、および単環式ヘテロアリールから選択され；
Ｒ８は独立に、ＨおよびＣ１〜Ｃ４−アルキルから選択されるか；
または、Ｒ７およびＲ８はこれらが連結している窒素とともに、４〜７員複素環式アルキル環を形成し；
Ｒ９は出現毎に独立に、ＨおよびＣ１〜Ｃ４−アルキルから選択され；
Ｒ１０は独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−ハロアルキル、Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、およびＣ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルから選択され；
Ｒ１１は出現毎に独立に、ＨおよびＣ１〜Ｃ４−アルキルから選択され；
ａは０〜４の整数であり；
ｎは０、１、および２から選択される整数であり；
ｍおよびｐはそれぞれ、０および１から選択される整数であり；
ここで、前述のアルキル基、アルキレン基、アルケニル基、アルキニル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基、炭素環式基、複素環式基、複素環式アルキル基、アリール基、フェニル基、およびヘテロアリール基のうちのいずれかは、化学的に可能な場合、出現毎にそれぞれ独立にオキソ、＝ＮＲａ、＝ＮＯＲａ、ハロ、ニトロ、シアノ、ＮＲａＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣＯＮＲａＲａ、ＮＲａＣＯ２Ｒａ、ＯＲａ、ＳＲａ、ＳＯＲａ、ＳＯ３Ｒａ、ＳＯ２Ｒａ、ＳＯ２ＮＲａＲａ、ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ＣＯＮＲａＲａ、ＣＲａＲａＮＲａＲａ、ＣＲａＲａＯＲａ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ２〜Ｃ４−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４−アルキニル、Ｃ１〜Ｃ４−ハロアルキル、およびＯ−Ｃ１〜Ｃ４−ハロアルキルからなる群から選択される１〜５個の置換基で任意選択で置換されており；ここでＲａは出現毎に独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルから選択される）。
誤解がないように示すと、環Ｂが単一のＹ６−Ｒ７基で置換されている場合、−Ｙ６−Ｒ７基はまた、上述のようなさらなる置換基、すなわち、オキソ、＝ＮＲａ、＝ＮＯＲａ、ハロ、ニトロ、シアノ、ＮＲａＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣＯＮＲａＲａ、ＮＲａＣＯ２Ｒａ、ＯＲａ、ＳＲａ、ＳＯＲａ、ＳＯ３Ｒａ、ＳＯ２Ｒａ、ＳＯ２ＮＲａＲａ、ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ＣＯＮＲａＲａ、ＣＲａＲａＮＲａＲａ、ＣＲａＲａＯＲａ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ２〜Ｃ４−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４−アルキニル、およびＣ１〜Ｃ４−ハロアルキルから選択されるさらなる置換基で置換されていてもよい。
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は式（ＩＩ）の化合物である
Figure 2019504850
 （式中、
Figure 2019504850
 、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、ｎ、およびａは、式（Ｉ）に関して上記で定義されたとおりである）。
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は式（ＩＩＩ）の化合物である
Figure 2019504850
 （式中、
Figure 2019504850
 、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ５、ｎ、およびａは、式（Ｉ）に関して上記で定義されたとおりである）。
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は式（ＩＶ）の化合物である
Figure 2019504850
 （式中、
Figure 2019504850
 、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｙ２、およびａは、式（Ｉ）に関して上記で定義されたとおりである）。
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は式（Ｖ）の化合物である
Figure 2019504850
 （式中、
Figure 2019504850
 、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ５、およびａは、式（Ｉ）に関して上記で定義されたとおりである）。
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は式（ＶＩ）の化合物である
Figure 2019504850
 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、およびａは、式（Ｉ）に関して上記で定義されたとおりであり、ここで、Ｙ２は独立に、ＯおよびＳから選択され；Ｖ１、Ｖ２、およびＶ３はそれぞれ独立に、ＮおよびＣＲ１３から選択され；ただし、Ｖ１、Ｖ２、およびＶ３のうちの２つ以下がＮであることを条件とし、かつここで環Ａは、置換または非置換の５または６員飽和シクロアルキル環または複素環式アルキル環であり；かつＲ１３は出現毎に独立に、Ｈ、ハロ、ニトロ、シアノ、ＮＲａＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣＯＮＲａＲａ、ＮＲａＣＯ２Ｒａ、ＯＲａ、ＳＲａ、ＳＯＲａ、ＳＯ３Ｒａ、ＳＯ２Ｒａ、ＳＯ２ＮＲａＲａ、ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ＣＯＮＲａＲａ、ＣＲａＲａＮＲａＲａ、ＣＲａＲａＯＲａ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ２〜Ｃ４−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４−アルキニル、およびＣ１〜Ｃ４−ハロアルキルから選択される）。
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は式（ＶＩＩ）の化合物である
Figure 2019504850
 （式中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ２、Ｒ４、Ｌ１、Ｙ２、およびａは、式（Ｉ）に関して上記で定義されたとおりであり、かつここで、Ｖ１、Ｖ２、およびＶ３は、式（ＶＩ）に関して上記で述べたとおりである）。
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は式（ＶＩＩＩ）の化合物である
Figure 2019504850
 （式中、Ｒ２、Ｒ４、Ｌ２、Ｙ２、Ｘ１、Ｘ２、環Ｂ、およびａは、式（Ｉ）に関して上記で定義されたとおりであり、かつここで、Ｖ１、Ｖ２、およびＶ３、ならびに環Ａは、式（ＶＩ）に関して上記で述べたとおりである）。
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は式（ＩＸ）の化合物である
Figure 2019504850
 （式中、Ｒ２、Ｒ４、Ｌ２、Ｙ２、環Ｂ、およびａは、式（Ｉ）に関して上記で定義されたとおりであり、かつここで、Ｖ１、Ｖ２、およびＶ３、ならびに環Ａは、式（ＶＩ）に関して上記で述べたとおりであり、ここで、環Ｃは、５員ヘテロアリール環である）。
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は式（Ｘ）の化合物である
Figure 2019504850
 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびａは、式（Ｉ）に関して上記で定義されたとおりである）。誤解がないように示すと、式（Ｘ）における破線および実線のくさび形は、示された結合の相対立体化学を図示することを目的とし、絶対立体化学を図示することは目的とせず、すなわち化合物は単一の鏡像異性体形態であっても、ラセミ体形態であってもよい。特定の実施形態において、化合物は実質的に、鏡像異性体的に純粋な（すなわち９５％超の）形態であり、かつ式（Ｘ）に図示される絶対立体化学を有する。特定の実施形態において、化合物は実質的に、鏡像異性体的に純粋な（すなわち９５％超の）形態であり、かつ式（Ｘ）に図示されるものと反対の絶対立体化学を有する。
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は式（ＸＩ）の化合物である
Figure 2019504850
 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびａは、式（Ｉ）に関して上記で定義されたとおりである）。誤解がないように示すと、式（ＸＩ）における破線および実線のくさび形は、示された結合の相対立体化学を図示することを目的とし、絶対立体化学を図示することは目的とせず、すなわち化合物は単一の鏡像異性体形態であっても、ラセミ体形態であってもよい。特定の実施形態において、化合物は実質的に、鏡像異性体的に純粋な（すなわち９５％超の）形態であり、かつ式（ＸＩ）に図示される絶対立体化学を有する。特定の実施形態において、化合物は実質的に、鏡像異性体的に純粋な（すなわち９５％超の）形態であり、かつ式（ＸＩ）に図示されるものと反対の絶対立体化学を有する。
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は式（ＸＩＩ）の化合物である
Figure 2019504850
 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびａは、式（Ｉ）に関して上記で定義されたとおりである）。誤解がないように示すと、式（ＸＩＩ）における破線および実線のくさび形は、示された結合の相対立体化学を図示することを目的とし、絶対立体化学を図示することは目的とせず、すなわち化合物は単一の鏡像異性体形態であっても、ラセミ体形態であってもよい。特定の実施形態において、化合物は実質的に、鏡像異性体的に純粋な（すなわち９５％超の）形態であり、かつ式（ＸＩＩ）に図示される絶対立体化学を有する。特定の実施形態において、化合物は実質的に、鏡像異性体的に純粋な（すなわち９５％超の）形態であり、かつ式（ＸＩＩ）に図示されるものと反対の絶対立体化学を有する。
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は式（ＸＩＩＩ）の化合物である
Figure 2019504850
 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびａは、式（Ｉ）に関して上記で定義されたとおりである）。誤解がないように示すと、式（ＸＩＩＩ）における破線および実線のくさび形は、示された結合の相対立体化学を図示することを目的とし、絶対立体化学を図示することは目的とせず、すなわち化合物は単一の鏡像異性体形態であっても、ラセミ体形態であってもよい。特定の実施形態において、化合物は実質的に、鏡像異性体的に純粋な（すなわち９５％超の）形態であり、かつ式（ＸＩＩＩ）に図示される絶対立体化学を有する。特定の実施形態において、化合物は実質的に、鏡像異性体的に純粋な（すなわち９５％超の）形態であり、かつ式（ＸＩＩＩ）に図示されるものと反対の絶対立体化学を有する。
以下の文章は、式（Ｉ）〜（ＸＩＩＩ）のうちのいずれかの化合物に適用される。これらの文章は、独立かつ交換可能である。言い換えれば、以下の文章のうちのいずれか１つで述べられる特徴のうちのいずれかは（化学的に許容可能な場合）、１つまたは複数の以下の他の文章で述べられる特徴と組み合わせてもよい。特に、化合物が、本明細書において例示されるまたは示される場合、任意の一般的なレベルで示されるその化合物の特徴を述べる以下の文章のいずれか２つ以上を、本明細書における本発明の開示の一部を形成すると考えられる発明の主題を表すように組み合わせてもよい。
Figure 2019504850
 は二重結合であってもよい。しかし典型的には、
Figure 2019504850
 は単結合である。
Figure 2019504850
 が単結合である場合、Ｙ４基およびＹ５基は、互いにシス配向であってもよい。あるいは、Ｙ４基およびＹ５基は、互いにトランス配向であってもよい。
Figure 2019504850
 が単結合である場合、Ｙ１Ｒ１基およびＹ４基は、互いにシス配向であってもよい。あるいは、Ｙ１Ｒ１基およびＹ４基は、互いにトランス配向であってもよい。特定の実施形態において、Ｙ４およびＹ５は互いにシス配向であり、かつＹ１Ｒ１およびＹ４は互いにトランス配向である。特定の実施形態において、Ｙ４およびＹ５は互いにトランス配向であり、かつＹ１Ｒ１およびＹ４は互いにトランス配向である。
Figure 2019504850
 が単結合であり、かつｍが０である場合、ＮＲ３基およびＹ５基は互いにシス配向であってもよい。あるいは、ＮＲ３基およびＹ５基は互いにトランス配向であってもよい。したがって、
Figure 2019504850
 が単結合であり、かつｍが０である場合、Ｙ１Ｒ１基およびＮＲ３基は、互いにシス配向であってもよい。あるいは、Ｙ１Ｒ１基およびＮＲ３基は、互いにトランス配向であってもよい。特定の実施形態において、ＮＲ３およびＹ５は互いにシス配向であり、かつＹ１Ｒ１およびＮＲ３は互いにトランス配向である。特定の実施形態において、Ｙ４およびＹ５は互いにトランス配向であり、かつＹ１Ｒ１およびＹ４は互いにトランス配向である。
Figure 2019504850
 が単結合であり、かつｐが０である場合、Ｙ４基およびＹ２基は互いにシス配向であってもよい。あるいは、Ｙ４基およびＹ２基は、互いにトランス配向であってもよい。特定の実施形態において、Ｙ４およびＹ２は互いにシス配向であり、かつＹ１Ｒ１およびＹ４は互いにトランス配向である。特定の実施形態において、Ｙ４およびＹ２は互いにトランス配向であり、かつＹ１Ｒ１およびＹ４は互いにトランス配向である。
Figure 2019504850
 が単結合であり、かつｍおよびｐが両方とも０である場合、ＮＲ３基およびＹ２基は互いにシス配向であってもよい。あるいは、ＮＲ３基およびＹ２基は、互いにトランス配向であってもよい。特定の実施形態において、ＮＲ３およびＹ２は互いにシス配向であり、かつＹ１Ｒ１およびＮＲ３は互いにトランス配向である。特定の実施形態において、ＮＲ３およびＹ２は互いにトランス配向であり、かつＹ１Ｒ１およびＮＲ３は互いにトランス配向である。特定の実施形態において、一方のＹ４またはＮＲ３ともう一方のＹ５またはＹ２との間のトランス関係は、特定の細菌株に対する効力の高さと関連することが観察された。
Ｙ１は、ＯまたはＳであってもよい。Ｙ１は、好ましくはＮＲ４である。
Ｒ４は独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、およびＣ１〜Ｃ３−アルキレン−Ｒ１２から選択されてもよい。Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ３−アルキレン−Ｒ１２であってもよい。Ｒ４は、ＣＨ２Ｒ１２であってもよい。Ｒ４は、ＣＨ２ＣＨ２Ｒ１２であってもよい。Ｒ１２は、フェニル、例えば非置換フェニルであってもよい。Ｒ１２は、単環式ヘテロアリール基であってもよい。したがって、Ｒ１２は、６員ヘテロアリール環、例えばピリジンであってもよい。あるいは、Ｒ１２は、５員ヘテロアリール環であってもよい。Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、例えばＯＨ基またはＮＨ２基で置換されたＣ１〜Ｃ４−アルキルであってもよい。Ｒ４は、非置換Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、例えば非置換Ｃ１〜Ｃ２−アルキルであってもよい。Ｒ４は、Ｈであってもよい。したがって、Ｒ４は、ＨおよびＣ１〜Ｃ４−アルキルから選択されてもよく、例えばＲ４は、Ｈおよび非置換Ｃ１〜Ｃ２−アルキルから選択されてもよい。Ｒ４は、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであってもよい。
Ｙ２はＳであってもよい。しかし好ましくは、Ｙ２はＯである。
Ｙ３はＳであってもよい。しかし好ましくは、Ｙ３はＯである。
ｍは１であってもよい。ｍは０であってもよい。ｐは１であってもよい。ｐは０であってもよい。好ましくは、ｍおよびｐの合計は、０または１である。したがって、ｍおよびｐは、両方とも０であってもよい。
Ｒ１は
Figure 2019504850
 であってもよい。
本明細書全体にわたって、基
Figure 2019504850
 は、Ｒ１ａと称してもよい。したがって、Ｒ１は、−Ｌ２−Ｒ１ａであってもよい。
−Ｌ２−は、−Ｃ２〜Ｃ３−アルキレン−であってもよい。−Ｌ２−は、−Ｃ２−アルキレン−であってもよい。−Ｌ２−は、−Ｃ３−アルキレン−であってもよい。−Ｌ２−は、＝Ｏ、メチル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯ２Ｒａ、およびＣＯ２ＮＲａＲａから選択される１つまたは２つの基で置換されていてもよい。−Ｌ２−がＣ３−アルキレンである場合、中心原子は、例えばＯＲａ基で置換されていてもよい。−Ｌ２−は、ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−であってもよい。しかし、−Ｌ２−は、非置換アルキレンであってもよい。したがって、−Ｌ２−は、−ＣＨ２ＣＨ２−であってもよい。−Ｌ２−は、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−であってもよい。
−Ｌ２−およびＲ４はこれらが連結している窒素とともに、４〜７員複素環式環を形成していてもよい。したがって、−Ｌ２−およびＲ４はこれらが連結している窒素とともに、４〜５員複素環式環を形成していてもよい。−Ｌ２−およびＲ４はこれらが連結している窒素とともに、ピロリジン環またはアゼチジン環を形成していてもよい。
Ｘ１は、Ｎであってもよい。したがって、Ｒ１ａは構造：
Figure 2019504850
 を有していてもよい。
あるいは、Ｘ１はＣＲ５であってもよい。したがって、Ｒ１ａは構造：
Figure 2019504850
 を有していてもよい。
Ｘ２は、Ｎであってもよい。したがって、Ｒ１ａは構造：
Figure 2019504850
 を有していてもよい。
あるいは、Ｘ２はＣＲ６であってもよい。したがって、Ｒ１ａは構造：
Figure 2019504850
 を有していてもよい。
Ｘ１はＮであり、かつＸ２はＣＲ６であってもよい。したがって、Ｒ１ａは構造：
Figure 2019504850
 を有していてもよい。
Ｘ１はＮであり、かつＸ２はＮであってもよい。したがって、Ｒ１ａは構造：
Figure 2019504850
 を有していてもよい。
Ｘ１はＣＲ５であり、かつＸ２はＮであってもよい。したがって、Ｒ１ａは構造：
Figure 2019504850
 を有していてもよい。
Ｘ１はＣＲ５であり、かつＸ２はＣＲ６であってもよい。したがって、Ｒ１ａは構造：
Figure 2019504850
 を有していてもよい。
Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立に、Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、およびＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルから選択されるか；Ｒ５およびＲ６はそれらが連結している炭素とともに、５員ヘテロアリール環をともに形成していてもよい。Ｒ５およびＲ６が、それらが連結している炭素とともに５員ヘテロアリール環をともに形成している化合物は、Ｘ１およびＸ２が５員ヘテロアリール基をともに形成している化合物の例である。
Ｒ５は独立に、ＨまたはＣ１〜Ｃ４−アルキルから選択されてもよい。Ｒ５はＨであってもよい。Ｒ６は独立に、ＨまたはＣ１〜Ｃ４−アルキルから選択されてもよい。Ｒ６は、Ｈであってもよい。
Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立に、Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、およびＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルから選択されてもよい。Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、およびＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルから選択されるか；Ｒ５およびＲ６はそれらが連結している炭素とともに、５員ヘテロアリール環をともに形成していてもよい。Ｒ５およびＲ６は出現毎にそれぞれ独立に、ＨまたはＣ１〜Ｃ４−アルキルから選択されてもよい。Ｒ５およびＲ６は出現毎に、Ｈであってもよい。
あるいは、Ｒ５およびＲ６はそれらが連結している炭素とともに、５員ヘテロアリール環をともに形成していてもよい。例示的なヘテロアリール環としては、オキサゾール、チアゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、ピロール、チオフェン、フラン、およびオキサジアゾールがある。誤解がないように示すと、上記の構造で図示したＸ１とＸ２との間の二重結合は、ヘテロ芳香族環中で非局在化していてもよい。
したがって、Ｒ１ａは構造：
Figure 2019504850
 を有していてもよい。
（式中、Ｚ４およびＺ５はそれぞれ独立に、ＣおよびＮから選択され；Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３はそれぞれ独立に、Ｏ、Ｓ、Ｎ、Ｓ（Ｏ）、ＮＲａ、およびＣＲ１４から選択され；ここで、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、およびＺ５によって形成される環は、２つの環内二重結合を含み、かつＺ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、およびＺ５のうちの少なくとも１つが、Ｏ、Ｓ、Ｎ、またはＮＲａであることをさらなる条件とし；かつここで、Ｒ１４は独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ＣＲａＲａＯＲａ、ＣＲａＲａＮＲａＲａ、ＣＯ２Ｒａ、およびＣＯＮＲａＲａから選択される）。
特定の例において、ヘテロアリール環は、オキサゾール、チアゾール、イソオキサゾール、およびイソチアゾールから選択される環であってもよい。したがって、Ｒ１ａは構造：
Figure 2019504850
 を有していてもよい。
（式中、Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３のうちの１つは、Ｎであり、Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３のうちの１つはＣＲ１４であり、かつＺ１、Ｚ２、およびＺ３のうちの最後の１つは、ＯおよびＳから選択され；ただし、Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３を含む環が、２つの環内二重結合を含むことを条件とし；かつここで、Ｒ１４は独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ＣＲａＲａＯＲａ、ＣＲａＲａＮＲａＲａ、ＣＯ２Ｒａ、およびＣＯＮＲａＲａから選択される）。
したがって、Ｒ１ａは構造：
Figure 2019504850
 を有していてもよい。
（式中、Ｚ２は独立に、ＯおよびＳから選択される）。Ｚ２はＯであってもよい。Ｚ２はＳであってもよい。
環Ｂは、フェニル環または６員ヘテロアリール環から選択されてもよい。したがって、環Ｂはフェニル環であってもよい。環Ｂは、ピリジン環またはピリミジン環であってもよい。
Ｒ１ａは構造：
Figure 2019504850
 を有していてもよい
（式中、ｘは０または１であり；ｙは０〜２の整数であり；Ｚ６およびＺ７はそれぞれ独立に、炭素または窒素から選択され；かつＲ１５は独立に、ハロ、ニトロ、シアノ、ＮＲａＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣＯＮＲａＲａ、ＮＲａＣＯ２Ｒａ、ＯＲａ、ＳＲａ、ＳＯＲａ、ＳＯ３Ｒａ、ＳＯ２Ｒａ、ＳＯ２ＮＲａＲａ、ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ＣＯＮＲａＲａ、ＣＲａＲａＮＲａＲａ、ＣＲａＲａＯＲａ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ２〜Ｃ４−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４−アルキニル、およびＣ１〜Ｃ４−ハロアルキルから選択される）。
したがって、Ｒ１ａは構造：
Figure 2019504850
 を有していてもよい。
（式中、Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３のうちの１つは、Ｎであり、Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３のうちの１つはＣＲ１４であり、かつＺ１、Ｚ２、およびＺ３のうちの最後の１つは、ＯおよびＳから選択され；ただし、Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３を含む環が、２つの環内二重結合を含むことを条件とする）。
同様に、Ｒ１ａは構造：
Figure 2019504850
 を有していてもよい。
（式中、Ｚ２は独立に、ＯおよびＳから選択される。Ｚ２はＯであってもよい。Ｚ２はＳであってもよい。）
ｘは０であってもよい。したがって、Ｒ１にＹ６−Ｒ７基はなくてもよい。
あるいは、ｘは１であってもよい。
したがって、Ｒ１ａは構造：
Figure 2019504850
 を有していてもよい。
Ｒ１ａは構造：
Figure 2019504850
 を有していてもよい
（式中、Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３のうちの１つは、Ｎであり、Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３のうちの１つはＣＲ１４であり、かつＺ１、Ｚ２、およびＺ３のうちの最後の１つは、ＯおよびＳから選択され、ただし、Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３を含む環が、２つの環内二重結合を含むことを条件とする）。
同様に、Ｒ１ａは構造：
Figure 2019504850
 を有していてもよい。
（式中、Ｚ２は独立に、ＯおよびＳから選択される。Ｚ２はＯであってもよい。Ｚ２はＳであってもよい。）
Ｒ１ａは構造：
Figure 2019504850
 を有していてもよい
（式中、ｙは、０〜２の整数であり；Ｚ６、Ｚ７、およびＺ８はそれぞれ独立に、炭素または窒素から選択され；ただし、Ｚ６、Ｚ７、およびＺ８のうちの２つ以下が窒素であることを条件とし；かつＲ１５は独立に、ハロ、ニトロ、シアノ、ＮＲａＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣＯＮＲａＲａ、ＮＲａＣＯ２Ｒａ、ＯＲａ、ＳＲａ、ＳＯＲａ、ＳＯ３Ｒａ、ＳＯ２Ｒａ、ＳＯ２ＮＲａＲａ、ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ＣＯＮＲａＲａ、ＣＲａＲａＮＲａＲａ、ＣＲａＲａＯＲａ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ２〜Ｃ４−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４−アルキニル、およびＣ１〜Ｃ４−ハロアルキルから選択される）。
ｙは０であってもよい。
Ｚ６は窒素であってもよい。あるいは、Ｚ６は炭素であってもよい。Ｚ７は窒素であってもよい。あるいは、Ｚ７は炭素であってもよい。Ｚ６およびＺ７はそれぞれ炭素であってもよい。Ｚ６およびＺ７はそれぞれ窒素であってもよい。Ｚ６は窒素であり、かつＺ７は炭素であってもよい。
Ｚ８は炭素であってもよい。Ｚ８は窒素であってもよい。
Ｒ１４は、ＨおよびＣ１〜Ｃ４−アルキルから選択されてもよい。ある特定の実施形態において、Ｒ１４はＨである。
Ｒ１５は、存在する場合、出現毎に、ハロおよびＣ１〜Ｃ４−アルキルから選択されてもよい。
Ｙ６は独立に、ＮＲ８、Ｏ、およびＳから選択されてもよい。Ｙ６は、好ましくはＯである。
Ｒ７およびＲ８はこれらが連結している窒素とともに、４〜７員複素環式アルキル環を形成してもよい。Ｒ７およびＲ８はこれらが連結している窒素とともに、６員複素環式アルキル環、例えば、ピペリジン環、モルホリン環、またはピペラジン環を形成していてもよい。
しかし、好ましくは、Ｒ７は独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ２〜Ｃ４−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４−アルキニル、Ｃ１〜Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、４〜７−複素環式アルキル、フェニル、単環式ヘテロアリール、およびＣ１〜Ｃ３−アルキレン−Ｒ７ａから選択され；ここで、Ｒ７ａは独立に、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、４〜７−複素環式アルキル、フェニル、および単環式ヘテロアリールから選択される。Ｒ７は独立に、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ２〜Ｃ４−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４−アルキニル、Ｃ１〜Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、４〜７−複素環式アルキル、フェニル、単環式ヘテロアリール、およびＣ１〜Ｃ３−アルキレン−Ｒ７ａから選択され；ここで、Ｒ７ａは独立に、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、４〜７−複素環式アルキル、フェニル、および単環式ヘテロアリールから選択される。Ｒ７は独立に、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フェニル、および単環式ヘテロアリールから選択されてもよい。
Ｒ７はアルキルであってもよい。Ｒ７はＣ１〜Ｃ４−アルキルであってもよい。Ｒ７はＣ１〜Ｃ４−ハロアルキルであってもよい。あるいは、Ｒ７は、フェニルおよび単環式ヘテロアリールから選択されてもよい。Ｒ７はフェニルであってもよい。Ｒ７は非置換フェニルであってもよいか、Ｒ７は置換されていてもよい。Ｒ７は単環式ヘテロアリール、例えば、６員ヘテロアリール基であってもよい。したがって、Ｒ７は、ピリジル、例えば、非置換ピリジルであってもよい。Ｒ７は、３−ピリジル、例えば非置換３−ピリジルであってもよい。Ｒ７は、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、例えばシクロヘキシルであってもよい。Ｒ７は、４〜７−複素環式アルキル、例えば、ピペリジンまたはテトラヒドロピランまたはアゼチジンであってもよい。
Ｙ６はＯであり、かつＲ７は独立に、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ２〜Ｃ４−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４−アルキニル、Ｃ１〜Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、４〜７−複素環式アルキル、フェニル、単環式ヘテロアリール、およびＣ１〜Ｃ３−アルキレン−Ｒ７ａから選択され；ここで、Ｒ７ａは独立に、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、４〜７−複素環式アルキル、フェニル、および単環式ヘテロアリールから選択されてもよい。
例示的なＲ１ａ基としては、
Figure 2019504850
Figure 2019504850
Figure 2019504850
Figure 2019504850
 がある。これらの実施形態において、−Ｌ２−は典型的には、エチレン基である。−Ｌ２−はまた、プロピレン基であってもよい。
Ｒ１は、−Ｌ１−Ａｒ１−Ａｒ２であり；ここで、Ａｒ１は独立に、フェニル基または単環式ヘテロアリール基から選択され；かつここで、Ａｒ２は単環式ヘテロアリール基であってもよい。
−Ｌ１−は、−Ｃ１〜Ｃ２−アルキレン−であってもよい。−Ｌ１−は、−Ｃ１アルキレン−であってもよい。−Ｌ１−は、−Ｃ２アルキレン−であってもよい。−Ｌ１−は、＝Ｏ、メチル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯ２Ｒａ、およびＣＯ２ＮＲａＲａから選択される１つまたは２つの基で置換されていてもよい。しかし、−Ｌ１−は、非置換アルキレンであってもよい。したがって、−Ｌ１−は、−ＣＨ２−であってもよい。
−Ｌ１−およびＲ４はこれらが連結している窒素とともに、４〜７員複素環式環を形成していてもよい。したがって、−Ｌ１−およびＲ４はこれらが連結している窒素とともに、４〜５員複素環式環を形成していてもよい。−Ｌ１−およびＲ４はこれらが連結している窒素とともに、ピロリジン環またはアゼチジン環を形成していてもよい。
Ａｒ１およびＡｒ２のうちの少なくとも１つは、単環式ヘテロアリール基、例えば６員単環式ヘテロアリール基、例えばピリジンであってもよい。Ａｒ１およびＡｒ２のうちの１つは、単環式ヘテロアリール基、例えば６員単環式ヘテロアリール基、例えばピリジンであってもよい。Ａｒ１およびＡｒ２のうちの１つは、フェニル、例えば置換フェニルであってもよい。
Ａｒ１はフェニル基、例えば置換フェニル基であり、かつＡｒ２は６員ヘテロアリール基、例えばピリジンであってもよい。Ａｒ１は６員ヘテロアリール基、例えばピリジンであり、かつＡｒ２はフェニル基であってもよい。
Ａｒ１は単環式ヘテロアリール基、例えば６員単環式ヘテロアリール基であってもよい。Ａｒ１はピリジンであってもよい。Ａｒ１はフェニル基であってもよい。Ａｒ１は置換されていなくてもよい。Ａｒ１は置換されていてもよく、例えば、Ａｒ１は単一のヒドロキシル基で置換されていてもよい。
したがって、Ａｒ１は構造：
Figure 2019504850
 を有していてもよい
（式中、ｚは０〜４の整数であり；Ｒ１６は独立に、ハロ、ニトロ、シアノ、ＮＲａＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣＯＮＲａＲａ、ＮＲａＣＯ２Ｒａ、ＯＲａ、ＳＲａ、ＳＯＲａ、ＳＯ３Ｒａ、ＳＯ２Ｒａ、ＳＯ２ＮＲａＲａ、ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ＣＯＮＲａＲａ、ＣＲａＲａＮＲａＲａ、ＣＲａＲａＯＲａ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ２〜Ｃ４−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４−アルキニル、およびＣ１〜Ｃ４−ハロアルキルから選択される）。Ａｒ１は構造：
Figure 2019504850
 を有していてもよい。
Ａｒ２は、単環式ヘテロアリール基であってもよい。Ａｒ２は、６員ヘテロアリール基、例えばピリジル基であってもよい。
Ａｒ２は構造：
Figure 2019504850
 を有していてもよい
（式中、ｗは０〜４の整数であり；Ｒ１７は独立に、ハロ、ニトロ、シアノ、ＮＲａＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣＯＮＲａＲａ、ＮＲａＣＯ２Ｒａ、ＯＲａ、ＳＲａ、ＳＯＲａ、ＳＯ３Ｒａ、ＳＯ２Ｒａ、ＳＯ２ＮＲａＲａ、ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ＣＯＮＲａＲａ、ＣＲａＲａＮＲａＲａ、ＣＲａＲａＯＲａ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ２〜Ｃ４−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４−アルキニル、およびＣ１〜Ｃ４−ハロアルキルから選択される）。Ａｒ１は構造：
Figure 2019504850
 を有していてもよい。
Ａｒ１−Ａｒ２の例示的な例としては：
Figure 2019504850
 がある。
これらの実施形態において、Ｌ１は典型的には、メチレン基である。
Ｒ２は出現毎に独立に、ＣＯ２Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＣＯＮＲ９Ｒ９、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ２〜Ｃ４−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４−アルキニル、およびＣ１〜Ｃ４−ハロアルキルから選択されてもよい。ａは０であってもよい。
ｎは０であってもよい。あるいは、ｎは１であってもよい。
Ｒ３は、２つの環のうちの少なくとも１つがアリールまたはヘテロアリールである二環式の炭素環式または複素環式環系であってもよい。
したがって、Ｒ３は：
Figure 2019504850
 の形態をとっていてもよい
（式中、Ｖ１、Ｖ２、およびＶ３はそれぞれ独立に、ＮおよびＣＲ１３から選択され；ただし、Ｖ１、Ｖ２、およびＶ３のうちの２つ以下がＮであることを条件とし、かつここで環Ａは、置換または非置換の５または６員飽和シクロアルキル環または複素環式アルキル環であり；かつここで、Ｒ１３は出現毎に独立に、Ｈ、ハロ、ニトロ、シアノ、ＮＲａＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣＯＮＲａＲａ、ＮＲａＣＯ２Ｒａ、ＯＲａ、ＳＲａ、ＳＯＲａ、ＳＯ３Ｒａ、ＳＯ２Ｒａ、ＳＯ２ＮＲａＲａ、ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ＣＯＮＲａＲａ、ＣＲａＲａＮＲａＲａ、ＣＲａＲａＯＲａ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ２〜Ｃ４−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４−アルキニル、およびＣ１〜Ｃ４−ハロアルキルから選択される）。
好ましくは、Ｒ３は：
Figure 2019504850
 の形態をとる
（式中、Ｖ４およびＶ５はそれぞれ独立に、Ｏ、ＳおよびＮＲａから選択され；Ｒ１８は出現毎に独立に、Ｈ、フルオロ、シアノ、ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ＣＯＮＲａＲａ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ２〜Ｃ４−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４−アルキニル、およびＣ１〜Ｃ４−ハロアルキルから選択されるか；同じ炭素に連結している任意の２つのＲ１８基が、＝Ｏ、＝ＮＲａ、および＝ＮＯＲａから選択される基をともに形成し；かつ、ｂは、１および２から選択される整数である）。誤解がないように示すと、Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４、Ｖ５、Ｒ１８、およびｂは、Ｒ３二環の（式（Ｉ）に関して上記で定義されたような）置換基の数が５を超えないように選択される）。
Ｖ１、Ｖ２、およびＶ３はそれぞれ独立に、ＮおよびＣＨから選択されてもよく；ただし、Ｖ１、Ｖ２、およびＶ３のうちの２つ以下がＮであることを条件とする。Ｖ１、Ｖ２、およびＶ３のうちの１つは、Ｎであってもよい。好ましくは、Ｖ３はＣＲ１３（例えばＣＨ）である。したがって、Ｖ１はＮであり、かつＶ２はＣＲ１３（例えばＣＨ）であってもよい。あるいは、Ｖ２がＮであり、かつＶ１はＣＲ１３（例えばＣＨ）であってもよい。さらに代替的には、Ｖ１およびＶ２はそれぞれＮであってもよい。
Ｒ１８は出現毎に独立に、Ｈ、フルオロ、シアノ、ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ＣＯＮＲａＲａ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ２〜Ｃ４−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４−アルキニル、およびＣ１〜Ｃ４−ハロアルキルから選択されるか；同じ炭素に連結している任意の２つのＲ１８基が、＝Ｏ、＝ＮＲａ、および＝ＮＯＲａから選択される基をともに形成する。好ましくは、Ｒ１８は出現毎に独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、またはＣ１〜Ｃ４−ハロアルキルから選択されるか；同じ炭素に連結している任意の２つのＲ１８基が、＝Ｏ基をともに形成する。好ましくは、Ｒ１８は出現毎に独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、またはＣ１〜Ｃ４−ハロアルキルから選択されるか；同じ炭素に連結している任意の２つのＲ１８基が、＝Ｏ基をともに形成する。
好ましい実施形態において、Ｖ４はＯである。したがって、Ｖ４およびＶ５の両方がＯであってもよい。Ｖ４はＯであり、かつＶ５はＳであってもよい。Ｖ４はＯであり、かつＶ５はＮＲａ（例えばＮＨ）であってもよい。
Ｖ４はまた、Ｓとすることもできる。したがって、Ｖ４はＳであり、かつＶ５はＮＲａ（例えばＮＨ）であってもよい。
Ｖ５はＮＲａ（例えばＮＨ）であってもよい。この場合、前記Ｖ５へ連結している−ＣＲ１８Ｒ１８−基はＣ＝Ｏであることが好ましい。
ｂは１であってもよい。好ましくは、ｂは２である。
ある特定の実施形態において、Ｖ４はＯであり、Ｖ５はＯであり、ｂは２であり、かつＲ１８は出現毎にＨである。他の特定の実施形態において、Ｖ４はＯであり、Ｖ５はＳであり、ｂは２であり、かつＲ１８は出現毎にＨである。さらに他の特定の実施形態において、Ｖ４はＯであり、Ｖ５はＮＨであり、ｂは２であり、Ｖ５へ連結している−ＣＲ１８Ｒ１８−基はＣ＝Ｏであり、かつＶ４へ連結している−ＣＲ１８Ｒ１８−基はＣＨ２である。
Ｒ３は
Figure 2019504850
 の形態をとっていてもよい
（式中、Ｖ１、Ｖ２、およびＶ３はそれぞれ独立に、ＮおよびＣＲ１３から選択され；ただし、Ｖ１、Ｖ２、およびＶ３のうちの２つ以下がＮであることを条件とし；Ｖ４およびＶ５はそれぞれ独立に、Ｏ、Ｓ、およびＮＲａから選択され；ここで、Ｒ１３は出現毎に独立に、Ｈ、ハロ、ニトロ、シアノ、ＮＲａＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣＯＮＲａＲａ、ＮＲａＣＯ２Ｒａ、ＯＲａ、ＳＲａ、ＳＯＲａ、ＳＯ３Ｒａ、ＳＯ２Ｒａ、ＳＯ２ＮＲａＲａ、ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ＣＯＮＲａＲａ、ＣＲａＲａＮＲａＲａ、ＣＲａＲａＯＲａ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ２〜Ｃ４−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４−アルキニル、およびＣ１〜Ｃ４−ハロアルキルから選択され、かつＲ１８は出現毎に独立に、Ｈ、フルオロ、シアノ、ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ＣＯＮＲａＲａ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ２〜Ｃ４−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４−アルキニル、およびＣ１〜Ｃ４−ハロアルキルから選択される）。
Ｒ３は
Figure 2019504850
 の形態をとっていてもよい
（式中、Ｖ１はそれぞれ独立に、ＮおよびＣＲ１３から選択され；Ｖ４は独立に、ＯおよびＳから選択され；ここで、Ｒ１３は出現毎に独立に、Ｈ、ハロ、ニトロ、シアノ、ＮＲａＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣＯＮＲａＲａ、ＮＲａＣＯ２Ｒａ、ＯＲａ、ＳＲａ、ＳＯＲａ、ＳＯ３Ｒａ、ＳＯ２Ｒａ、ＳＯ２ＮＲａＲａ、ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ＣＯＮＲａＲａ、ＣＲａＲａＮＲａＲａ、ＣＲａＲａＯＲａ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ２〜Ｃ４−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４−アルキニル、およびＣ１〜Ｃ４−ハロアルキルから選択され、かつＲ１８は出現毎に独立に、Ｈ、フルオロ、シアノ、ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ＣＯＮＲａＲａ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ２〜Ｃ４−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４−アルキニル、およびＣ１〜Ｃ４−ハロアルキルから選択される）。
例示的なＲ３基としては、
Figure 2019504850
 がある。
Ｒ３は−Ｌ３−フェニルであってもよい。
Ｒ３は
Figure 2019504850
 の形態をとっていてもよい
（式中、Ｒ１９は出現毎に独立に、ハロ、ニトロ、シアノ、ＮＲａＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣＯＮＲａＲａ、ＮＲａＣＯ２Ｒａ、ＯＲａ、ＳＲａ、ＳＯＲａ、ＳＯ３Ｒａ、ＳＯ２Ｒａ、ＳＯ２ＮＲａＲａ、ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ＣＯＮＲａＲａ、ＣＲａＲａＮＲａＲａ、ＣＲａＲａＯＲａ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ２〜Ｃ４−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４−アルキニル、およびＣ１〜Ｃ４−ハロアルキルから選択され、かつｕは０〜５の整数である）。
Ｒ１１は出現毎にＨであってもよい。
Ｒ３は
Figure 2019504850
 の形態をとっていてもよい
（式中、Ｒ１９は出現毎に独立に、ハロ、ニトロ、シアノ、ＮＲａＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣＯＮＲａＲａ、ＮＲａＣＯ２Ｒａ、ＯＲａ、ＳＲａ、ＳＯＲａ、ＳＯ３Ｒａ、ＳＯ２Ｒａ、ＳＯ２ＮＲａＲａ、ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ＣＯＮＲａＲａ、ＣＲａＲａＮＲａＲａ、ＣＲａＲａＯＲａ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ２〜Ｃ４−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４−アルキニル、およびＣ１〜Ｃ４−ハロアルキルから選択され、かつＲ２０は出現毎に独立に、オキソ、フルオロ、シアノ、ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ＣＯＮＲａＲａ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ２〜Ｃ４−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４−アルキニル、およびＣ１〜Ｃ４−ハロアルキルから選択され；ｕは０〜５の整数であり；かつｖは０〜４の整数であり；Ｒ２０は、フルオロ、シアノ、ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ＣＯＮＲａＲａ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ２〜Ｃ４−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４−アルキニル、およびＣ１〜Ｃ４−ハロアルキルから選択されてもよい）。
ｖは０であってもよい。
Ｒ１９は出現毎に独立に、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ハロ、ニトロ、およびシアノから選択されてもよい。
ｕは１〜５、例えば１〜３の整数であってもよい。
Ｒ３は
Figure 2019504850
 の形態をとっていてもよい
（式中、Ｖ６は独立に、ＮおよびＣＲ１３（例えばＣＨ）から選択され；Ｖ７は独立に、ＮＲａ、Ｓ、およびＯから選択され；かつＲ２１は出現毎に独立に、Ｈ、ハロ、ニトロ、シアノ、ＮＲａＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣＯＮＲａＲａ、ＮＲａＣＯ２Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＲａ、ＳＲａ、ＳＯＲａ、ＳＯ３Ｒａ、ＳＯ２Ｒａ、ＳＯ２ＮＲａＲａ、ＣＯ２ＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＣＯＮＲａＲａ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ２〜Ｃ４−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４−アルキニル、Ｃ１〜Ｃ４−ハロアルキル、およびＣＲａＲａＮＲａＲａから選択される）。Ｒ２１は出現毎に独立に、Ｈ、Ｆ、ＣＮ、ＯＲａ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ２〜Ｃ４−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４−アルキニル、およびＣ１〜Ｃ４−ハロアルキルから選択されてもよい。誤解がないように示すと、Ｖ６、Ｖ７、およびＲ２１は、（式（Ｉ）に関して上記で定義されたような）Ｒ３二環の置換基の数が５を超えないように選択される。）
Ｒ３は
Figure 2019504850
 の形態をとっていてもよい。
例示的なＲ３基は、
Figure 2019504850
 である。
化合物は、実施例１〜１０７において調製されるものおよび実施例１０８において試験されるもの、またはこれらの薬学的に許容される塩もしくはＮ−酸化物から選択される任意の１つまたは複数の化合物であってもよい。
化合物は、以下の番号が付された項のうちのいずれかで述べられるとおりであってもよい。
１．式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはＮ−酸化物
Figure 2019504850
 （式中、
Figure 2019504850
 は、二重結合または単結合であり；
Ｙ１は独立に、ＮＲ４、Ｏ、およびＳから選択され；
Ｙ２は独立に、ＯおよびＳから選択され；
Ｙ３は独立に、ＯおよびＳから選択され；
Ｙ４は（ＣＨ２）ｍであり；
Ｙ５は（ＣＨ２）ｐであり；
Ｒ１は独立に、−Ｌ１−Ａｒ１−Ａｒ２、および
Figure 2019504850
 から選択され；
Ａｒ１は独立に、フェニル基または単環式ヘテロアリール基から選択され；
Ａｒ２は、単環式ヘテロアリール基であり；
−Ｌ１−は−Ｃ１〜Ｃ３−アルキレン−であり；
Ｘ１は独立に、ＮおよびＣＲ５から選択され、かつＸ２は独立に、ＮおよびＣＲ６から選択されるか；または
Ｘ１およびＸ２は、５員ヘテロアリール環をともに形成し；
−Ｌ２−は−Ｃ２〜Ｃ３−アルキレン−であり；
環Ｂは独立に、単一の−Ｙ６−Ｒ７基で任意選択で置換された、フェニル、単環式６員ヘテロアリール、およびピリジノンから選択され；Ｙ６は独立に、ＮＲ８、Ｏ、およびＳから選択され；環Ｂがピリジノン環である場合、環Ｂピリジノンの窒素は、その遠位末端で−Ｌ２−基へ連結している−Ｃ１〜Ｃ３−アルキレン−基の近位末端へ連結していてもよく；
Ｒ２は出現毎に独立に、ハロ、ニトロ、シアノ、ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、ＮＲ９ＣＯＮＲ９Ｒ９、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＮＲ９ＣＯ２Ｒ９、ＯＲ９、ＳＲ９、ＳＯＲ９、ＳＯ３Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ９、ＣＯ２Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＣＯＮＲ９Ｒ９、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ２〜Ｃ４−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４−アルキニル、およびＣ１〜Ｃ４−ハロアルキルから選択され；
Ｒ３は、２つの環のうちの少なくとも１つがアリールまたはヘテロアリールである二環式の炭素環式または複素環式環系であるか；
または、Ｒ３は−Ｌ３−フェニルであり；ここで−Ｌ３−は、−ＣＲ１１＝ＣＲ１１−および−Ｃ４−シクロアルキル−から選択され；
Ｒ４は独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、およびＣ１〜Ｃ３−アルキレン−Ｒ１２から選択され；ここでＲ１２は独立に、フェニルまたは単環式ヘテロアリールから選択されるか；
または、ここでＲ４、および−Ｌ１−または−Ｌ２−のいずれか、およびこれらが連結している窒素は、４〜７員複素環式アルキル環をともに形成し；
Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立に、Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、およびＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルから選択され；
Ｒ７は独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、４〜７−複素環式アルキル、フェニル、および単環式ヘテロアリールから選択され；
Ｒ８は独立に、ＨおよびＣ１〜Ｃ４−アルキルから選択されるか；
または、Ｒ７およびＲ８はこれらが連結している窒素とともに、４〜７員複素環式アルキル環を形成し；
Ｒ９は出現毎に独立に、ＨおよびＣ１〜Ｃ４−アルキルから選択され；
Ｒ１０は独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−ハロアルキル、Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、およびＣ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルから選択され；
Ｒ１１は出現毎に独立に、ＨおよびＣ１〜Ｃ４−アルキルから選択され；
ａは０〜４の整数であり；
ｎは０、１、および２から選択される整数であり；
ｍおよびｐはそれぞれ、０および１から選択される整数であり；
ここで、前述のアルキル基、アルキレン基、アルケニル基、アルキニル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基、炭素環式基、複素環式基、複素環式アルキル基、アリール基、フェニル基、およびヘテロアリール基のうちのいずれかは、化学的に可能な場合、出現毎にそれぞれ独立にオキソ、＝ＮＲａ、＝ＮＯＲａ、ハロ、ニトロ、シアノ、ＮＲａＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣＯＮＲａＲａ、ＮＲａＣＯ２Ｒａ、ＯＲａ、ＳＲａ、ＳＯＲａ、ＳＯ３Ｒａ、ＳＯ２Ｒａ、ＳＯ２ＮＲａＲａ、ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ＣＯＮＲａＲａ、ＣＲａＲａＮＲａＲａ、ＣＲａＲａＯＲａ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ２〜Ｃ４−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４−アルキニル、およびＣ１〜Ｃ４−ハロアルキルからなる群から選択される１〜５個の置換基で任意選択で置換されており；ここでＲａは出現毎に独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルから選択される）。
２．式（Ｉ）の化合物が式（Ｘ）の化合物である、第１項に記載の化合物。
Figure 2019504850
３．式（Ｉ）の化合物が式（ＸＩ）の化合物である、第１項に記載の化合物。
Figure 2019504850
４．ａが０である、第１項から３項のいずれか一項に記載の化合物。
５．Ｒ１が
Figure 2019504850
 である、第１項から４項のいずれか一項に記載の化合物。
６．−Ｌ２−が−Ｃ２−アルキレン−である、第５項に記載の化合物。
７．Ｘ１がＣＲ５であり、かつＸ２がＣＲ６である、第５項または６項に記載の化合物。
８．Ｒ５およびＲ６がそれらが連結している炭素とともに、５員ヘテロアリール環をともに形成する、第５項から７項のいずれか一項に記載の化合物。
９．ヘテロアリール環が、オキサゾール、チアゾール、イソオキサゾール、およびイソチアゾールから選択される環である、第８項に記載の化合物。
１０．環Ｂがフェニル環である、第５項から９項のいずれか一項に記載の化合物。
１１．環Ｂがピリジン環またはピリミジン環である、第５項から９項のいずれか一項に記載の化合物。
１２．Ｒ１が、−Ｌ１−Ａｒ１−Ａｒ２であり；ここで、Ａｒ１が独立に、フェニル基または単環式ヘテロアリール基から選択され；かつここで、Ａｒ２が単環式ヘテロアリール基である、第１項から４項のいずれか一項に記載の化合物。
１３．−Ｌ１−が−Ｃ１−アルキレン−である、第１２項に記載の化合物。
１４．Ａｒ１がフェニル基である、第１３項に記載の化合物。
１５．Ａｒ２が６員ヘテロアリール基である、第１３項または１４項に記載の化合物。
１６．Ｒ３が
Figure 2019504850
 の形態をとる、第１項から１５項のいずれか一項に記載の化合物
（式中、Ｖ１、Ｖ２、およびＶ３はそれぞれ独立に、ＮおよびＣＲ１３から選択され；ただし、Ｖ１、Ｖ２、およびＶ３のうちの２つ以下がＮであることを条件とし、かつここで環Ａは、置換または非置換の５または６員飽和シクロアルキル環または複素環式アルキル環であり；かつここで、Ｒ１３は出現毎に独立に、Ｈ、ハロ、ニトロ、シアノ、ＮＲａＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣＯＮＲａＲａ、ＮＲａＣＯ２Ｒａ、ＯＲａ、ＳＲａ、ＳＯＲａ、ＳＯ３Ｒａ、ＳＯ２Ｒａ、ＳＯ２ＮＲａＲａ、ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ＣＯＮＲａＲａ、ＣＲａＲａＮＲａＲａ、ＣＲａＲａＯＲａ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ２〜Ｃ４−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４−アルキニル、およびＣ１〜Ｃ４−ハロアルキルから選択される）。
１７．Ｒ４が、ＨおよびＣ１〜Ｃ４−アルキルから選択される、第１項から１６項のいずれか一項に記載の化合物。
本明細書全体にわたって、「本発明の化合物」という用語は、式（Ｉ）〜（ＸＩ）のうちのいずれか１つの化合物またはこれらの薬学的に許容される塩もしくはＮ−酸化物を指すことを意図する。
本発明の化合物がＮ−酸化物である場合、それは典型的には、ピリジンＮ−酸化物であり、すなわち本発明の化合物がピリジン環（それは二環式または三環式環系の一部を形成していてもよい）を含む場合、そのピリジンの窒素はＮ＋−Ｏ−であってもよい。あるいは、本発明の化合物はＮ−酸化物でなくてもよい。
１種類を超える異性を示す化合物を含む、本発明の化合物のすべての立体異性体、幾何異性体、および互変異性体、ならびにこれらの１つまたは複数の混合物は、本発明の範囲内に含まれる。対イオンが光学活性な酸付加塩または塩基塩、例えば、ｄ−乳酸塩もしくはｌ−リジン、またはラセミ体、例えばｄｌ−酒石酸塩もしくはｄｌ−アルギニンも含まれる。
１つまたは複数の不斉炭素原子を含む本発明の化合物は、２つ以上の立体異性体として存在することができる。本発明の化合物がＣ＝Ｃ基またはＣ＝Ｎ基などの二重結合を含む場合、幾何シス／トランス（またはＺ／Ｅ）異性体が可能である。特に、本発明の特定の化合物に存在するオキシム基は、Ｅ−オキシムとして、Ｚ−オキシムとして、または任意の比率の両者の混合物として存在していてもよい。シス／トランス異性体は、当業者に周知の従来技術、例えばクロマトグラフィーおよび分別結晶化によって、分離されてもよい。
化合物の構造異性体形態が低エネルギー障壁を介して相互変換可能な場合、互変性異性（「互変異性」）が生じ得る。これは、例えば、イミノ基、ケト基、もしくはオキシム基を含む本発明の化合物におけるプロトン互変異性、または、いわゆる、芳香族部分を含む化合物における原子価互変異性の形態をとることができる。
個々のエナンチオマーを調製／単離するための従来技術としては、必要に応じて、好適な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、または例えば、キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用するラセミ体（または塩もしくは誘導体のラセミ体）分割がある。
あるいは、ラセミ体（またはラセミ前駆体）を、好適な光学活性化合物、例えばアルコールと、または本発明の化合物が酸性もしくは塩基性部分を含む場合、１−フェニルエチルアミンもしくは酒石酸などの塩基もしくは酸と反応させてもよい。得られたジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶化によって分離してもよく、一方または両方のジアステレオ異性体を当業者に周知の手法で、対応する純粋な鏡像異性体へと変換してもよい。
本発明のキラル化合物（およびそのキラル前駆体）は、不斉樹脂のクロマトグラフィー、典型的にはＨＰＬＣを使用し、０〜５０体積％、典型的には２〜２０体積％のイソプロパノール、および０〜５体積％のアルキルアミン、典型的には０．１体積％のジエチルアミンを含む、炭化水素、典型的にはヘプタンまたはヘキサンからなる移動相を用い、鏡像異性体富化形態で得てもよい。溶出液を濃縮し、富化混合物を得る。
任意のラセミ体を結晶化する場合、異なるタイプの２種類の結晶が可能である。第１のタイプは、両方の鏡像異性体を等モル量で含む１つの均一な結晶形態が生成された上記ラセミ化合物（真のラセミ体）である。第２のタイプは、単一の鏡像異性体をそれぞれ含む２つの結晶形態が等モル量で生成されたラセミ混合物または凝集体である。
ラセミ混合物中に存在する両結晶形態は、真のラセミ体と比較して同一の物理的特性を有するが、異なる物理的特性を有することもある。ラセミ混合物は、当業者に既知の従来技術によって分離してもよい。例えば、Ｅ．Ｌ．ＥｌｉｅｌおよびＳ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎによる「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」（Ｗｉｌｅｙ、１９９４年）を参照のこと。
単一の化合物が、１つのタイプを超える異性を示してもよいこととなる。
「Ｃｍ〜Ｃｎ」という用語は、ｍ〜ｎ個の炭素原子を有する基を指す。
「アルキル」という用語は、一価の直鎖状または分岐状の炭化水素鎖を指す。例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、およびｎ−ヘキシルを指していてもよい。アルキル基は、置換されていないか、１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。各アルキル基に関する具体的な置換基は独立に、フッ素、ＯＲａ、またはＮＨＲａであってもよい。
「アルキレン」という用語は、二価の直鎖状炭化水素鎖を指す。例えば、−Ｃ１〜Ｃ３−アルキルは、メチレン、エチレン、またはプロピレンを指していてもよい。アルキレン基は、置換されていないか、１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。各アルキル基に関する具体的な置換基は独立に、メチルまたはエチルであってもよい。
「ハロアルキル」という用語は、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素から、出現毎に独立に選択される少なくとも１つのハロゲン原子で置換された炭化水素鎖を指す。ハロゲン原子は、炭化水素鎖の任意の位置で存在していてもよい。例えば、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルは、クロロメチル、フルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロエチル、例えば、１−クロロメチルおよび２−クロロエチル、トリクロロエチル、例えば、１，２，２−トリクロロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、フルオロエチル、例えば、１−フルオロメチルおよび２−フルオロエチル、トリフルオロエチル、例えば、１，２，２−トリフルオロエチルおよび２，２，２−トリフルオロエチル、クロロプロピル、トリクロロプロピル、フルオロプロピル、トリフルオロプロピルを指していてもよい。ハロアルキル基は、フルオロアルキル基、すなわち、少なくとも１つのハロゲン原子で置換された炭化水素鎖であってもよい。
「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの二重結合を含む分岐状または直鎖状の炭化水素鎖を指す。二重結合は、ＥまたはＺ異性として存在していてもよい。二重結合は、炭化水素鎖の任意の可能な位置に存在していてもよい。例えば、「Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル」は、エテニル、プロぺニル、ブテニル、ブタジエニル、ペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル、およびヘキサジエニルを指していてもよい。アルケニル基は、置換されていないか、１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。各アルケニル基における任意の飽和炭素原子に関する具体的な置換基は独立で、フッ素、ＯＲａ、またはＮＨＲａであってもよい。
「アルキニル」という用語は、少なくとも１つの三重結合を含む分岐状または直鎖状の炭化水素鎖を指す。三重結合は、炭化水素鎖の任意の可能な位置に存在していてもよい。例えば、「Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル」は、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、およびヘキシニルを指していてもよい。アルキニル基は、置換されていないか、１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。各アルキニル基における任意の飽和炭素原子に関する具体的な置換基は独立で、フッ素、ＯＲａ、またはＮＨＲａであってもよい。
「シクロアルキル」という用語は、３個、４個、５個、または６個の炭素原子を含む飽和炭化水素環系を指す。例えば、「Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルを指していてもよい。シクロアルキル基は、置換されていないか、１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。各シクロアルキル基に関する具体的な置換基は独立に、フッ素、ＯＲａ、またはＮＨＲａであってもよい。
「芳香族」という用語は、全置換基に適用するときは、共役π系に寄与するすべての原子が同じ面にある環内または環系内に、共役π系として４ｎ＋２個の電子を有する単環または多環式環系を意味する。
「ヘテロ芳香族」という用語は、全置換基に適用するときは、共役π系に寄与するすべての原子が同じ面にある環内または環系内に、共役π系として４ｎ＋２個の電子を有し、その環系がＯ、Ｓ、およびＮから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含む（言い換えれば、環または環系を形成している１〜４個の原子がＯ、ＳおよびＮから選択される）、単環または多環式環系を意味する。
「アリール」という用語は、芳香族炭化水素環系を指す。環系は、共役π系に寄与するすべての原子が同じ面にある環内に、共役π系として４ｎ＋２個の電子を有する。例えば、「アリール」は、フェニルおよびナフチルであってもよい。アリール基は、置換されていないか、１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。各アリール基に関する具体的な置換基は独立に、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、ＯＲａ、またはＮＨＲａであってもよい。
アリール基は、原子価の要件を満たすように、必要に応じて６〜２０個の炭素原子を有していてもよい。アリール基は芳香族環、すなわちヒュッケル則を満たす環を含む。アリール基は、任意選択で置換されたフェニル基、任意選択で置換されたビフェニル基、任意選択で置換されたナフタレニル基、または任意選択で置換されたアントラセニル基であってもよい。同様に、アリール基は非芳香族の炭素環式部分を含んでいてもよい。芳香族環はフェニル環である。
「ヘテロアリール」という用語は、Ｏ、Ｓ、およびＮから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含む（言い換えれば、環系を形成している１〜４の原子がＯ、Ｓ、およびＮから選択される）、任意の芳香族（すなわち、（４ｎ＋２）個のπ−電子またはｎ−電子をπ系に含む環系）５〜１０員環系を指していてもよい。したがって、任意のヘテロアリール基は独立に、ヘテロ芳香族環が、Ｏ、Ｓ、およびＮから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子で置換されている５員ヘテロアリール基；およびヘテロ芳香族環が１〜３個（例えば１〜２個）の窒素原子で置換されている６員ヘテロアリール基；ヘテロ芳香族系が、Ｏ、Ｓ、およびＮから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子で置換されている９員二環式ヘテロアリール基；ヘテロ芳香族系が１〜４個の窒素原子で置換されている１０員二環式ヘテロアリール基から選択されてもよい。具体的には、ヘテロアリール基は独立に、ピロール、フラン、チオフェン、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、トリアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、テトラゾール；ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、インドール、イソインドール、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インダゾール、ベンズイミダゾール、ベンズオキサゾール、ベンズチアゾール、ベンズイソオキサゾール、プリン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、プテリジン、フタラジン、ナフチリジンから選択されてもよい。ヘテロアリール基はまた、ヘテロ芳香族環が、Ｏ、ＳおよびＮＨから独立に選択される１個のヘテロ原子基で置換され、かつその環がカルボニル基も含む、６員ヘテロアリール基であってもよい。このような基としては、ピリドンおよびピラノンがある。ヘテロアリール系自体が他の基で置換されていてもよい。ヘテロアリール基は、置換されていないか、１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。各ヘテロアリール基に関する具体的な置換基は独立に、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、ＯＲａ、またはＮＨＲａであってもよい。
ヘテロアリール基は、５または６員のヘテロアリール基を意味する。したがって、これらは、５または６員ヘテロ芳香族環、すなわち、ヒュッケル則を満たし、かつヘテロ原子を含む５または６員環を含んでいてもよい。ヘテロアリール基は、ヘテロ芳香族環が、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５員ヘテロアリール基；およびヘテロ芳香族環が１〜２個の窒素原子を含む６員ヘテロアリール基から選択されてもよい。具体的には、ヘテロアリール基およびヘテロ芳香族環は、ピロール、フラン、チオフェン、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、トリアゾール、オキサジアゾール、チオジアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジンから選択されてもよい。
「ｙ−ｚ員複素環式アルキル」という用語は、環系にｙ〜ｚ個の原子を有し、かつＯ、Ｓ、およびＮから独立に選択される１個または２個のヘテロ原子を環系に含む（言い換えれば、環系を形成している１個または２個の原子がＯ、Ｓ、およびＮから選択される）単環式または二環式の飽和または部分飽和の基を指していてもよい。部分飽和は、環が１つまたは２つの二重結合含んでいてもよいことを意味する。これは、特に５〜８員の単環式環に適用される。二重結合は典型的には、２つの炭素原子間にあることになるが、炭素原子と窒素原子との間にあってもよい。複素環式アルキル基の例としては、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、ジオキサン、アゼピンがある。二環式系は、スピロ融合、すなわち環が単一の炭素原子を介して互いに連結していること；近接融合（ｖｉｃｉｎａｌｌｙｆｕｓｅｄ）、すなわち環が２つの隣接する炭素原子もしくは窒素原子を介して互いに連結していることであってもよく、またはこれらが橋頭を共有していても、すなわち環が２つの非隣接炭素原子または窒素原子へ互いに連結していてもよい。複素環式アルキル基は、置換されていないか、１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。各複素環式アルキル基における任意の飽和炭素原子に関する具体的な置換基は独立で、フッ素、ＯＲａ、またはＮＨＲａであってもよい。
「環内」二重結合は、これらの間に二重結合が形成されている両方の原子が、原子が位置する環または環系にあるものである。
炭素環式基は、炭素原子から全体的に形成されている１つまたは複数の環からなる。炭素環式基は、単環式または二環式シクロアルキル基とすることができるか、少なくとも１つのフェニル環を含むことができる。
複素環式基は、環系が少なくとも１つのヘテロ原子を含む、１つまたは複数の環からなる。複素環式基は、少なくとも１つのヘテロアリール環または複素環式アルキル環を含む。複素環式アルキル環は、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む飽和環であってもよい。
環系がｘ員二環式基であるとして述べられる場合、それは、二環式環系の骨格がｘ個の原子から形成されている（すなわち、二環の２つの環にわたる原子の総数がｘである）ことを意味することを意図する。
アリール基およびヘテロアリール基は、出現毎にそれぞれ独立にハロ、ニトロ、シアノ、ＮＲａＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、ＮＲａＣＯＮＲａＲａ、ＮＲａＣＯ２Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＲａ、ＳＲａ、ＳＯＲａ、ＳＯ３Ｒａ、ＳＯ２Ｒａ、ＳＯ２ＮＲａＲａ、ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ＣＯＮＲａＲａ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ２〜Ｃ４−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４−アルキニル、Ｃ１〜Ｃ４−ハロアルキル、およびＣＲａＲａＮＲａＲａからなる群から選択される１〜５個の置換基で任意選択で置換され；ここで、Ｒａは出現毎に独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、およびＣ１〜Ｃ４−ハロアルキルから選択される。
本発明はまた、１つまたは複数の原子が、同じ原子番号であるが、自然界で最も一般的に認められる原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子に置き換えられた、式（Ｉ）〜（ＸＩ）のすべての薬学的に許容される同位体標識化合物の合成を含む。
本発明の化合物へ取り込むのに好適な同位体の例としては、２Ｈおよび３Ｈなどの水素、１１Ｃ、１３Ｃ、および１４Ｃなどの炭素、３６Ｃｌなどの塩素、１８Ｆなどのフッ素、１２３Ｉおよび１２５Ｉなどのヨウ素、１３Ｎおよび１５Ｎなどの窒素、１５Ｏ、１７Ｏ、および１８Ｏなどの酸素、３２Ｐなどのリン、ならびに３５Ｓなどの硫黄の同位体がある。
特定の同位体標識化合物、例えば放射性同位体が組み込まれているものは、薬物および／または基質の組織分布研究において有用である。放射性同位体であるトリチウム、すなわち３Ｈ、および炭素−１４、すなわち１４Ｃは、取込みの容易性および迅速な検出手段の点からみて、この目的に特に有用である。
重水素、すなわち、２Ｈなどのより重い同位体で置換すると、より高い代謝安定性、例えば生体内半減期の増加または用量要件の減少に起因する特定の治療上の利点が得られることがあり、したがって、いくつかの状況において好ましい場合がある。
１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、および１３Ｎなどの陽電子放出同位体での置換は、基質の受容体占有率を調べるためのポジトロン断層法（ＰＥＴ）研究において有用であり得る。
同位体標識化合物は一般的に、当業者に既知の従来技術によって、またはかつて用いられた非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用して、記載されているものに類似する方法によって調製することができる。
使用、治療方法、および医薬製剤
本発明の各化合物は、医薬として使用してもよい。したがって、本発明の他の態様において、細菌感染症を治療するための、上記で定義されたような化合物が提供される。
本発明の化合物および配合剤は、広範囲の細菌感染症の治療に使用してもよい。いくつかの実施形態において、化合物は、１つまたは複数の耐性細菌株、例えば、少なくとも１つの承認済みの抗生物質薬物に耐性を示す株によって生じた細菌感染症を治療するために使用することができる。さらなる実施形態において、化合物は、１つまたは複数の耐性グラム陽性細菌株、例えば、少なくとも１つの承認済みの抗生物質薬物に耐性を示す株によって生じた細菌感染症を治療するために使用することができる。さらなる実施形態において、化合物は、１つまたは複数の耐性グラム陰性細菌株、例えば少なくとも１つの承認済みの抗生物質薬物に耐性を示す株によって生じた細菌感染症を治療するために使用することができる。
本発明の化合物および配合剤は、バイオフィルムの形態である細菌によって生じる感染症を治療するために使用してもよい。
「耐性株」という用語は、１つまたは複数の既知の抗菌薬物に耐性を示した細菌株を意味することを意図する。例えば、それは、メチシリンに耐性を示す株、１つまたは複数の他のβ−ラクタム抗生物質に耐性を示す株、１つまたは複数のフルオロキノロンに耐性を示す株、および／または１つまたは複数の他の抗生物質（すなわち、β−ラクタムおよびフルオロキノロン以外の抗生物質）に耐性を示す株を指していてもよい。耐性株は、この株に関する所与の化合物または化合物クラスのＭＩＣが、親（感受性）株よりも明らかに高い数値にシフトしたものである。
「承認済みの薬物」という用語は、薬物が、２０１６年２月１日より前にＵＳ ＦＤＡまたはＥＭＡに承認されたものであることを意味することを意図する。
細菌株（例えば、ＭＲＳＡ株または大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）株）は、１つまたは複数のフルオロキノロン抗生物質、例えば、レポフロキサシン、エノキサシン、フレロキサシン、ロメフロキサシン、ナジフロキサシン、ノルフロキサシン、ルフロキサシン、バロフロキサシン、グレパフロキサシン、パズフロキサシン、スパルフロキサシン、テマフロキサシン、トスフロキサシン、ベシフロキサシン、クリナフロキサシン、ガレノキサシン、ゲミフロキサシン、ガチフロキサシン、シタフロキサシン、トロバフロキサシン、プルリフロキサシン、シプロフロキサシン、ペフロキサシン、モキシフロキサシン、オフロキサシン、デラフロキサシン、ザボフロキサシン、アバロフロキサシン、フィナフロキサシンから選択される１つまたは複数の抗生物質に耐性を示し得る。
本発明の化合物は特に、グラム陽性細菌によって生じる感染症の治療に効果的であり得る。本発明の化合物は特に、１つまたは複数のフルオロキノロン抗生物質に耐性を示すグラム陽性細菌によって生じる感染症の治療に効果的であり得る。
本発明の化合物は特に、グラム陰性細菌によって生じる感染症の治療に効果的であり得る。本発明の化合物は特に、１つまたは複数のフルオロキノロン抗生物質に耐性を示すグラム陰性細菌によって生じる感染症の治療に効果的であり得る。
本発明の化合物は、好気性細菌、例えば黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）によって生じる感染症の治療に特に効果的であり得る。本発明の化合物は、嫌気性細菌、例えばクロストリジウム・ディフィシレ（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）などのクロストリジウム種によって生じる感染症の治療に特に効果的であり得る。
本発明の化合物および配合剤は、細菌戦と関連する細菌株によって生じる感染症を治療するためにまたは予防するために使用することができる。それは、米国政府によって認定されたカテゴリーＡの病原体（例えば、炭疽病、ペストなどの原因となるもの）である株であってもよく、かつ／またはそれは米国政府によって認定されたカテゴリーＢの病原体（例えば、鼻疽疾患、類鼻疽などの原因となるもの）である株であってもよい。ある特定の実施形態において、本発明の化合物および配合剤は、細菌戦と関連するグラム陽性細菌株によって生じる感染症（例えば炭疽病）を治療するためにまたは予防するために使用することができる。より詳細には、化合物および配合剤は、２０１４年１月１日に米国政府によって規定されたカテゴリーＡおよび／またはカテゴリーＢの病原体を治療するために使用してもよい。
細菌感染症は、ナイセリア種、ヘモフィルス種、レジオネラ種、パスツレラ種、ボルデテラ種、ブルセラ種、フランシセラ種、およびモラクセラ種から選択される株によって生じ得る。ナイセリア種、ヘモフィルス種、レジオネラ種、パスツレラ種、ボルデテラ種、ブルセラ種、フランシセラ種、およびモラクセラ種は、偏好性グラム陰性生物である。偏好性細菌は、複雑な栄養要件を有するもの、すなわち、特殊な栄養素が培養培地中に含まれるときにのみ増殖するはずのものである。例として、淋菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ）は、数ある補充因子の中でも、鉄、いくつかのアミノ酸、補助因子、およびビタミンを、増殖するために必要とする。偏好性グラム陰性細菌群のメンバーはたいていの場合、共通の抗生物質感受性プロファイルを共有する。病原性ナイセリア種としては、淋菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ）（淋病の原因となる病原体）および髄膜炎菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ）（細菌性髄膜炎の原因となる病原体の１個）がある。本発明の化合物および方法によって治療することができる感染症としては、淋病がある。治療することができる感染症としては、原発性の淋菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ）感染症の治療が不十分なために生じ得る二次感染がある。例示的な二次感染症としては、尿道炎、排尿障害、精巣上体炎、骨盤内炎症性疾患、子宮頚管炎、および子宮内膜炎、また全身性淋菌感染症（例えば、関節炎、心内膜炎、または髄膜炎として現れるもの）がある。淋病感染症は、少なくとも１つの既知の抗生物質薬物、例えば少なくとも１つのβ−ラクタム薬物に耐性を示す淋菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ）株によって生じるものであり得る。淋菌感染症は、少なくとも１つの承認済みの薬物に耐性を示す淋菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ）株によって生じるものであり得る。少なくとも１つの薬物は、抗生物質薬物、例えば、本明細書において述べた偏好性グラム陰性種のうちの１つの治療における使用に関して承認済みのものであってもよい。それは、淋病の治療における使用に関して承認されていてもよい。承認済みの薬物は、β−ラクタム薬物であってもよい。本発明の化合物および方法によって治療することができるさらなる感染症としては、細菌性髄膜炎、および人体または動物体の他の部位の髄膜炎菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ）感染症がある。
本発明の化合物は、マイコバクテリウム感染症、例えば、マイコバクテリウム耐性株によって生じるマイコバクテリウム感染症を治療または予防するために使用することができる。したがって、例えば、これらはＴＢまたはハンセン病を治療するために使用することができる。したがって、マイコバクテリウム感染症はヒト結核菌（Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）によって生じ得る。マイコバクテリウム感染症は、マイコバクテリウム・アビウム複合体（Ｍ．ａｖｉｕｍ ｃｏｍｐｌｅｘ）、マイコバクテリウム・アブセサス（Ｍ．ａｂｓｃｅｓｓｕｓ）、らい菌（Ｍ．ｌｅｐｒａｅ）、ウシ結核菌（Ｍ．ｂｏｖｉｓ）、マイコバクテリウム・カンサシイ（Ｍ．ｋａｎｓａｓｉｉ）、マイコバクテリウム・ケロネー（Ｍ．ｃｈｅｌｏｎａｅ）、アフリカ型結核菌（Ｍ．ａｆｒｉｃａｎｕｍ）、マイコバクテリウム・カネッティ（Ｍ．ｃａｎｅｔｔｉ）、およびネズミ型結核菌（Ｍ．ｍｉｃｒｏｔｉ）から選択されるマイコバクテリウム属によって生じ得る。化合物は、ＴＢ、例えばＭＤＲ−ＴＢ（すなわち、イソニアジドおよびリファンピシンに耐性を示す株によって生じるＴＢ感染症）、ＸＤＲ−ＴＢ（すなわち、イソニアジド、リファンピシン、少なくとも１つのフルオロキノロン、ならびにカナマイシン、カプレオマイシン、およびアミカシンのうちの少なくとも１つに耐性を示す株によって生じるＴＢ感染症）、および／またはＴＤＲ−ＴＢ（すなわち、本発明の化合物を除く、その株に対して試験済みのすべての薬物に耐性を示すことが確認された株によって生じるＴＢ感染症）の耐性株を治療するために使用してもよい。マイコバクテリウム属は、少なくとも１つの承認済みの抗マイコバクテリウム化合物に耐性を示すマイコバクテリウム株によって生じる。少なくとも１つの承認済みの抗マイコバクテリウム化合物は、リファンピシン、イソニアジド、カナマイシン、カプレオマイシン、アミカシン、およびフルオロキノロンから選択されてもよい。少なくとも１つの承認済みの抗マイコバクテリウム化合物は、リファンピシン、モキシフロキサシン、イソニアジド、シプロフロキサシン、およびレポフロキサシンから選択されてもよい。本発明の化合物は、非複製ＴＢを治療するために使用してもよい。
本発明の化合物はまた、他の型の感染性疾患、例えば、真菌性感染症、寄生性感染症、および／またはウイルス性感染症の治療において有用であり得る。
本発明の化合物は、人体の治療において使用することができる。これらは、動物体の治療に使用してもよい。特に、本発明の化合物は、家畜などの商業用動物を治療するために使用することができる。あるいは、本発明の化合物は、ネコ、イヌなどのコンパニオンアニマルを治療するために使用することができる。
本発明の化合物は、薬学的に許容される塩の形態で得られ、保管され、および／または投与されてもよい。好適な薬学的に許容される塩としては、これらに限定されるものではないが、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、炭酸、ホウ酸、スルファミン酸、および臭化水素酸などの薬学的に許容される無機酸の塩、または酢酸、プロピオン酸、酪酸、酒石酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、クエン酸、乳酸、ムチン酸、グルコン酸、安息香酸、コハク酸、シュウ酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、サリチル酸、スルファニル酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、エデト酸、ステアリン酸、パルミチン酸、オレイン酸、ラウリン酸、パントテン酸、タンニン酸、アスコルビン酸、および吉草酸などの薬学的に許容される有機酸の塩がある。好適な塩基塩は、非毒性塩を形成する塩基から形成される。例としては、アルミニウム塩、アルギニン塩、ベンザチン塩、カルシウム塩、コリン塩、ジエチルアミン塩、ジオールアミン塩、グリシン塩、リジン塩、マグネシウム塩、メグルミン塩、オラミン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、トロメタミン塩、および亜鉛塩がある。酸および塩基の半塩、例えば、半硫酸塩および半カルシウム塩がまた、形成されてもよい。対イオンが光学活性な酸付加塩または塩基塩、例えば、ｄ−乳酸塩もしくはｌ−リジン、またはラセミ体、例えばｄｌ−酒石酸塩もしくはｄｌ−アルギニンも含まれる。
本発明の化合物は、単一の結晶形態であるいは結晶形態の混合物で存在していてもよいか、これらは非結晶質であってもよい。したがって、医薬用途を対象とする本発明の化合物は、結晶質または非結晶質の製品として投与してもよい。これらは沈殿、結晶化、凍結乾燥、もしくは噴霧乾燥、または蒸発乾燥などの方法によって、例えば、固形プラグ、粉末、またはフィルムとして得てもよい。マイクロ波乾燥または高周波乾燥を、この目的のために使用してもよい。
上記で述べた本発明の化合物に関して、投与される用量は当然、用いた化合物、投与様式、所望される治療、および認められる障害に伴って変わることになる。その結果、例えば、本発明の化合物を経口投与する場合、本発明の化合物の１日用量は、体重１キログラムあたり０．０１マイクログラム（μｇ／ｋｇ）〜体重１キログラムあたり１００ミリグラム（ｍｇ／ｋｇ）の範囲であってもよい。
発明の化合物またはこれらの薬学的に許容される塩は単独で使用してもよいが、一般的には、本発明の化合物またはこれらの薬学的に許容される塩が、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、または担体を伴う医薬組成物の形態で投与されることになる。好適な医薬配合剤を選択および調製するための従来の手順は、例えば、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ−Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ｏｆ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍ Ｄｅｓｉｇｎｓ」、Ｍ．Ｅ．Ａｕｌｔｏｎ、Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎｅ、１９８８年に記載されている。
本発明の化合物は、他の活性化合物（例えば、抗真菌性化合物、腫瘍学的化合物）と、特に他の抗菌化合物と組み合わせて投与してもよい。本発明の化合物および他の活性物質（例えば、抗菌化合物）は、他の活性物質とともに別の医薬配合剤として、同時にまたは連続的に投与してもよい。あるいは、本発明の化合物および他の活性物質（例えば、他の抗菌化合物）は、同一の医薬配合剤の一部を形成していてもよい。
本発明の化合物とともに投与できる他の細菌性化合物の例は、ペネム、カルバペネム、フルオロキノロン、β−ラクタム、バンコマイシン、エリスロマイシン、または他の既知の抗生物質薬物分子である。
本発明の化合物の投与様式に応じ、本発明の化合物を投与するために使用する医薬組成物は、好ましくは、０．０５〜９９重量％（重量百分率）の本発明の化合物、より好ましくは０．０５〜８０重量％の本発明の化合物、さらにより好ましくは０．１０〜７０重量％の本発明の化合物、さらにより好ましくは０．１０〜５０重量％の本発明の化合物であって、すべての重量百分率が全組成物に対するものである化合物を含む。
医薬組成物は、例えば、クリーム剤、ゲル剤、ローション剤、液剤、懸濁剤の形態で、局所的に（例えば皮膚へ）、または、例えば、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、粉末剤、懸濁剤、液剤、もしくは顆粒剤の形態で、経口投与によって；または注射（静脈内、皮下、筋肉内、血管内、または点滴を含む）用の、滅菌液剤、懸濁剤、もしくはエマルション剤の形態で、非経口投与によって；または坐剤の形態で直腸投与によって；または吸入によって（すなわちエアロゾルの形態でまたは噴霧化によって）全身的に投与してもよい。
局所的に投与する場合、本発明の化合物を、高用量で投与することができる。したがって、生体外で、例えば１６〜６４μｇ／ｍＬのＭＩＣを有する化合物は、特定の細菌感染症に対して効果的な治療をさらに提供し得る。
経口投与に関しては、本発明の化合物は、アジュバントまたは担体、例えば、ラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール；デンプン、例えば、ジャガイモデンプン、コーンスターチ、もしくはアミロペクチン；セルロース誘導体；結合剤、例えば、ゼラチンもしくはポリビニルピロリドン；および／または滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール、ワックス、パラフィンなどと混合し、次いで、錠剤へ圧縮してもよい。コーティング錠を必要とする場合、上述のように調製されたコアを例えば、アラビアゴム、ゼラチン、タルカム、および二酸化チタンを含んでいてもよい濃縮糖溶液で被覆してもよい。あるいは、錠剤は、易揮発性有機溶媒に溶解した好適なポリマーで被覆してもよい。
ソフトゼラチンカプセル剤の調製に関しては、本発明の化合物を、例えば、植物油またはポリエチレングリコールと混合してもよい。硬ゼラチンカプセル剤は、上記で述べた錠剤用賦形剤のいずれかを使用した化合物の顆粒剤を含んでいてもよい。また、本発明の化合物の液体または半固形配合剤を、硬ゼラチンカプセル中に充填してもよい。経口適用用の液体調製物は、シロップ剤または懸濁剤、例えば、本発明の化合物を含み、残りが、糖と、エタノール、水、グリセロール、およびプロピレングリコールの混合物とである液剤の形態であってもよい。任意選択で、このような液体調製物は、着色剤、香味剤、甘味剤（サッカリンなど）、保存剤、および／もしくは増粘剤としてカルボキシメチルセルロース、または当業者に既知の他の賦形剤を含んでいてもよい。
静脈内（非経口）投与に関しては、本発明の化合物は、滅菌水性または油性液剤として投与してもよい。
本発明の化合物の治療目的に関する用量サイズは、状態の性質および重症度、動物および患者の年齢ならびに性別、ならびに投与経路によって、周知の医療原理よって、当然変わるであろう。
本発明の化合物の用量レベル、投薬回数、および治療期間は、配合剤および臨床適応、年齢、ならびに患者の共存症の医学的状態によって異なることが予想される。本発明の化合物を用いた標準的な治療期間は、大部分の臨床適応に関して、１日から７日の間で変わることが予想される。再発性の感染症、または骨／関節、気道、心内膜、および歯の組織を含む血液供給が不十分な組織もしくは移植片材料と関連する感染症の場合、治療期間は７日を超えて延長することが必要とされる場合がある。
他の態様において、本発明は、本発明の化合物および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬配合剤を提供する。配合剤は、１つまたは複数の他の抗生物質、例えば１つまたは複数のフルオロキノロン抗生物質をさらに含んでいてもよい。例示的なフルオロキノロン抗生物質としては、レポフロキサシン、エノキサシン、フレロキサシン、ロメフロキサシン、ナジフロキサシン、ノルフロキサシン、ルフロキサシン、バロフロキサシン、グレパフロキサシン、パズフロキサシン、スパルフロキサシン、テマフロキサシン、トスフロキサシン、ベシフロキサシン、クリナフロキサシン、ガレノキサシン、ゲミフロキサシン、ガチフロキサシン、シタフロキサシン、トロバフロキサシン、プルリフロキサシン、シプロフロキサシン、ペフロキサシン、モキシフロキサシン、オフロキサシン、デラフロキサシン、ザボフロキサシン、アバロフロキサシン、フィナフロキサシンがある。
本発明の他の態様において、細菌感染症を治療する方法であって、それを必要とする対象を、治療有効量の本発明の化合物で治療することを含む方法が提供される。
医薬用途
本発明の化合物は、人体の治療において使用することができる。
本発明の化合物は、泌尿生殖器系、気道、胃腸管、耳、皮膚、咽喉、軟組織、骨、および関節の感染症などのヒト細菌感染症（黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）によって生じた感染症を含む）の治療において使用するためのものであってもよい。化合物は、肺炎、副鼻腔炎、急性細菌性副鼻腔炎、気管支炎、慢性気管支炎の急性細菌性増悪、炭疽病、慢性細菌性前立腺炎、急性腎盂腎炎、咽頭炎、結核、扁桃炎、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）、歯科手術前の予防、蜂巣炎、座瘡、膀胱炎、感染性下痢症、腸チフス、嫌気性細菌によって生じる感染症、腹膜炎、腹部感染症、菌血症、敗血症、性感染性細菌感染症（例えば淋病、クラミジア）、細菌性膣症、骨盤内炎症性疾患、偽膜性大腸炎、ヘリコバクター・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ）、急性歯肉炎、クローン病、酒さ、菌状腫瘍、膿痂疹を治療するために使用することができる。
本発明の化合物はまた、細菌感染症を除去または減少することによって治療可能な他の状態の治療において使用してもよい。この場合、これらは、第２の様式で、例えば、癌の治療に使用される化学療法剤と同時に作用することになる。
本発明のさらに他の態様において、医薬の調製において使用するための化合物が提供される。医薬は、本明細書において述べた疾患、感染症、および適応のうちのいずれかの治療において使用するためのものであってもよい。
本発明の態様において、医薬用途用の本発明の化合物が提供される。化合物は、本明細書において述べた疾患、感染症、および適応のうちのいずれかの治療において使用してもよい。
獣医学的用途
これらは、動物体の治療に使用してもよい。特に、本発明の化合物は、家畜などの商業用動物を治療するために使用することができる。家畜は、哺乳動物（ヒトを除く）、例えばウシ、ブタ、ヤギ、ヒツジ、ラマ、アルパカ、ラクダ、およびウサギであってもよい。家畜は、鳥類（例えば、ニワトリ、シチメンチョウ、アヒル、ガチョウなど）であってもよい。あるいは、本発明の化合物は、ネコ、イヌなどのコンパニオンアニマルの治療に使用することができる。獣医学的用途は、動物の自然集団を治療して、ヒトへのまたは商業用動物への疾患の拡大を予防するためのものであってもよい。この場合、動物は、ラット、アナグマ、シカ、キツネ、オオカミ、マウス、カンガルー、およびサル、ならびに他の類人猿であってもよい。
本発明の態様において、獣医学的用途用の本発明の化合物が提供される。化合物は、本明細書において述べた動物疾患および感染症、ならびに適応のうちのいずれかの治療において使用してもよい。
他の態様において、本発明は、本発明の化合物および獣医学的に許容される賦形剤を含む獣医学的配合剤を提供する。
化合物を獣医学的用途用に投与してもよい方法としては、カプセル剤、ボーラス剤、錠剤、または浸漬剤による経口投与、軟膏剤、ポアオン剤（ｐｏｕｒ−ｏｎ）、スポットオン剤（ｓｐｏｔ−ｏｎ）、薬浴剤、噴霧剤、ムース剤、シャンプー剤、カラー、または粉末配合剤としての局所投与があり、あるいは、これらは注射で（例えば皮下で、筋肉内で、または静脈内で）、または埋込体として投与することができる。このような配合剤は、標準的な獣医学的技法に従って従来の様式で調製してもよい。配合剤は、そこに含まれる活性化合物の重量に関して、治療する動物の種、感染症の重症度およびタイプ、ならびに動物の体重によって、変わることになる。非経口、局所、および経口投与に関しては、活性成分の典型的な用量範囲は、動物の体重１ｋｇあたり０．０１〜１００ｍｇである。好ましくは、範囲は、１ｋｇあたり０．１〜１０ｍｇである。いずれにしても、獣医または当業者であれば、個々の患畜に対して最も好適となる実用量を決定することが可能であり、それは、特に畜患の種、年齢、体重、および応答に伴って変わってもよい。上記用量は、平均的な場合の例示であり、より高いまたは低い用量範囲にメリットがある場合、これらは当然、個々の実例とすることができ、かつこのことは本発明の範囲内である。
代替方法として、動物を治療する場合、化合物は動物用飼料と一緒に投与してもよく、かつこの目的のために濃縮飼料添加物またはプレミックスを、通常の動物肥料との混合用に調製してもよい。
本発明の特定の化合物は、乳腺炎の治療に特に有用である。この点において、特に好ましい投与方法は、対象（例えば、ウシ、ヤギ、ブタ、またはヒツジ）の乳房中に注射することによるものである。
本明細書の明細書および特許請求の範囲全体にわたって、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」および「含む（ｃｏｎｔａｉｎ）」という単語ならびにこれらの単語の変形、例えば、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」および「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」は、「含むがこれらに限定されない」を意味し、かつ他の部分、添加物、構成成分、整数、またはステップを除外することを目的とするものではない（除外しない）。
本明細書の明細書および特許請求の範囲全体にわたって、文脈上別段の解釈が必要でない限り、単数は複数を包含する。特に、不定冠詞が使用される場合、本明細書は、文脈上別段の解釈が必要でない限り、複数ならびに単数が考慮されるとして理解されるべきである。
本発明の特定の態様、実施形態、または実施例で併記された、特徴、整数、特性、化合物、化学的な部分、または基は、そこに適合しないものではない限り、本明細書において述べられる任意の他の態様、実施形態、または実施例に適用可能であることを理解されたい。
合成
当技術分野において既知の方法の適用が、本発明の化合物の製造に適用できることは当業者であれば理解するであろう。
例えば、当業者であれば、「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ−Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ」、ＲＣ Ｌａｒｏｃｋ、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ（１９９９年または最新版）、「Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ−Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ」、ＭＢ Ｓｍｉｔｈ、Ｊ．Ｍａｒｃｈ，Ｗｉｌｅｙ、（第５版または最新版）、「Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｐａｒｔ Ｂ，Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、ＦＡ Ｃａｒｅｙ、ＲＪ Ｓｕｎｄｂｅｒｇ、Ｋｌｕｗｅｒ Ａｃａｄｅｍｉｃ／Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ、（２００１年または最新版）、「Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ−Ｔｈｅ Ｄｉｓｃｏｎｎｅｃｔｉｏｎ Ａｐｐｒｏａｃｈ」、Ｓ Ｗａｒｒｅｎ（Ｗｉｌｅｙ）、（１９８２年または最新版）、「Ｄｅｓｉｇｎｉｎｇ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ」、Ｓ Ｗａｒｒｅｎ（Ｗｉｌｅｙ）（１９８３年または最新版）、「Ｇｕｉｄｅｂｏｏｋ Ｔｏ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、ＲＫ ＭａｃｋｉｅおよびＤＭ Ｓｍｉｔｈ（Ｌｏｎｇｍａｎ）（１９８２年または最新版）などの標準的な教科書、および参考としてのその中の参照文献などを用いて、即座に理解するであろう。
熟練した化学者であれば、所与の標的化合物の合成のための最も効率的な一連の反応に関して自身の判断および技能をくだし、かつ必要に応じて、保護基を用いるであろう。これはとりわけ、特定の基質に存在する他の官能基の性質などの因子によるであろう。明らかに、関与する化学的性質のタイプが、前記合成ステップにおいて使用される試薬の選択、用いる保護基の必要性およびタイプ、ならびに保護／脱保護ステップを達成するための順序に影響を与えるであろう。これらのおよび他の反応パラメーターは、標準的な教科書および本明細書において提供される実施例を参照することによって、当業者であれば明白になるであろう。
本発明の化合物の合成中に、高感受性官能基を保護および脱保護することが必要となる場合がある。これは、例えば、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、ＴＷ ＧｒｅｅｎｅおよびＰＧＭ Ｗｕｔｓ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ（１９９９年）、およびその中の参照文献に記載されているような従来の方法によって行ってもよい。
本明細書全体にわたって、これらの略語は以下の意味を有する。
ＡＣＮ− アセトニトリル ＣＤＩ− カルボニルジイミダゾール
ＢＯＣ− 炭酸ｔｅｒｔ−ブチル ｄｂａ− ジベンジリデンアセトン
ＤＣＭ− ジクロロメタン ＤＭＦ− Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ− ジメチルスルホキシド ＩＰＡ− イソプロピルアルコール
ＮＭＰ− Ｎ−メチルピロリドン ＰＭＢ− パラメトキシベンジル
ＴＦＡ− トリフルオロ酢酸 ＴＨＦ− テトラヒドロフラン
ＤＭＡ− Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＥＤＣＩ− Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩
本発明の特定の化合物は、以下の全体的なスキームに従って作製することができる。本発明の特定の化合物は、実施例１〜１０７で述べる方法に従ってまたはこれらと同様に作製することができる。
Ｙ１がＮＨである本発明の特定の化合物は、スキームＡによって作製することができる。
Figure 2019504850
アミン（１）は、アルデヒド（２）を用いた還元的アミノ化を介し、（３）へ変換することができる。反応は、テトラメチルアンモニウムトリアセトキシボロヒドリドまたはトリアセトキシボロヒドリドナトリウムなどのホウ化水素試薬を使用し、ＴＨＦまたは１，２−ジクロロエタンなどの溶媒中、室温〜８０℃の温度で行うことができる。特定の例において、４Åシーブを反応混合物へ添加することができる。
Ｙ１がＯである本発明の特定の化合物は、スキームＢによって作製することができる。
Figure 2019504850
アルコール（４）は、（５）を用いたアルキル化を介し、（６）へ変換することができる（式中、ＬＧはハロゲン化物などの脱離基を表す）。反応は、ＤＭＦまたはＴＨＦなどの溶媒中、Ｋ２ＣＯ３などの塩基の存在下で、任意選択で加熱しながら行うことができる。
チオール（７）を使用する以外、スキームＢに従い、化合物（８）（Ｙ１がＳである本発明の化合物の一部）を調製することができる。
Figure 2019504850
アルデヒド（９）を使用する以外、スキームＡに従い、化合物（１０）（Ｙ１がＮＨである本発明の化合物の一部）を調製することができる。
Figure 2019504850
アルキル化剤（１１）を使用する以外、スキームＢに従い、化合物（１２）（Ｙ１がＯである本発明の化合物の一部）を調製することができる。
Figure 2019504850
チオール（７）およびアルキル化剤（１１）を使用する以外、スキームＢに従い、化合物（１３）（Ｙ１がＳである本発明の化合物の一部）を調製することができる。
Figure 2019504850
本発明の特定の化合物は、スキームＣによって作製することができる。
Figure 2019504850
（３）（スキームＡで述べたように調製した）を、アルデヒド（１４）または（１５）を用いて還元的アミノ化を行うと、（１６）（Ｙ１がＮＲ４である本発明の化合物の一部）を得ることができる。反応は、テトラメチルアンモニウムトリアセトキシボロヒドリドまたはトリアセトキシボロヒドリドナトリウムなどのホウ化水素試薬を使用し、ＴＨＦまたは１，２−ジクロロエタンまたはＤＣＭなどの溶媒中、室温〜８０℃の温度で行うことができる。特定の例において、４Åシーブを反応混合物へ添加することができる。
アミン（１０）を使用する以外、スキームＣに従い、化合物（１７）（式（ＩＩ）の化合物の一部）を調製することができる。
Figure 2019504850
アミン（１８）を使用する以外、スキームＡに従い、化合物（１９）（式ＩＶ）の化合物の一部）を調製することができる。
Figure 2019504850
アルデヒド（９）およびアミン（１８）を使用する以外、スキームＡに従い、化合物（２０）（式ＩＶ）の化合物の一部）を調製することができる。
Figure 2019504850
スキームＣに従い、アミン（１９）およびアミン（２０）を、式（ＩＶ）の化合物の一部を表す化合物（２１）および（２２）へ変換することができる。
Figure 2019504850
アルデヒド（９）およびアミン（２３）を使用する以外、スキームＡに従い、化合物（２４）（式ＶＩＩ）の化合物の一部）を調製することができる。
Figure 2019504850
アミン（２３）を使用する以外、スキームＡに従い、化合物（２５）（式ＶＩＩＩ）の化合物の一部）を調製することができる。
Figure 2019504850
スキームＣに従い、アミン（２４）およびアミン（２５）を、式（ＶＩ）の化合物の一部を表す化合物（２６）および（２７）へ変換することができる。
Figure 2019504850
アルデヒド（２８）およびアミン（２３）を使用する以外、スキームＡに従い、化合物（２９）（式ＶＩＩ）の化合物の一部）を調製することができる。
Figure 2019504850
式（ＶＩＩＩ）の特定の化合物は、スキームＤによって作製することができる。
Figure 2019504850
ピリドン（３０）を市販のブロモアセタール（３１）と反応させると、ピリドンアセタール（３２）を得ることができる。アルキル化反応は、Ｃｓ２ＣＯ３などの塩基の存在下、乾燥ＮＭＰなどの溶媒中、５０〜１００℃の温度で行うことができる。ピリドンアセタール（３２）を加水分解し、必要なアルデヒド（３３）を得ることは、濃ＨＣｌなどの強酸を使用し、ＡＣＮなどの溶媒中、室温で達成することができる。アルデヒド（３３）は、ピリドン（３５）（式（ＶＩＩＩ）の化合物の一部）へ、アミン（３４）を用いた還元的アミノ化を介して変換することができる。反応は、テトラメチルアンモニウムトリアセトキシボロヒドリドまたはトリアセトキシボロヒドリドナトリウムなどのホウ化水素試薬を使用し、ＴＨＦまたは１，２−ジクロロエタンなどの溶媒中、室温〜８０℃の温度で行うことができる。特定の例において、４Åシーブを反応混合物へ添加することができる。
アミン（３４）は、スキームＥによって作製することができる。
Figure 2019504850
保護されたアミン（３６）（式中、ＰはＢＯＣなどの標準的な窒素保護基を表す）の反応は、ＣＤＩなどのカルボニル化試薬を用い、ジオキサンまたはＡＣＮなどの溶媒中、８０〜１００℃の温度で行うことができる（３７）。Ｋ２ＣＯ３などの塩基の添加は、任意選択である。（３７）を（３８）（式中、Ｘ＝ＢｒまたはＣｌ）とクロスカップリング反応させると、保護されたアミン（３９）を得ることができる。クロスカップリング反応は、１，２−ジアミノシクロヘキサンまたはＮ，Ｎ−ジメチル−１，２−エタンジアミンなどのジアミンの存在下、Ｋ２ＣＯ３などの塩基の存在下、ジオキサンまたはトルエンなどの溶媒中、７０〜１１０℃の温度で、例えば、ＣｕＩを使用した銅で触媒することができる。クロスカップリング反応は、キサントホスまたはＰ（ｔ−Ｂｕ）３またはＸ−Ｐｈｏｓなどのホスフィンの存在下、ｔ−ＢｕＯＮａまたはＣｓ２ＣＯ３などの塩基の存在下、ジオキサンまたはトルエンなどの溶媒中、８０〜１２０℃の温度で、例えば、Ｐｄ２（ｄｂａ）３またはＰｄ（ＯＡｃ）２を使用したパラジウムで触媒することができる。（３９）の窒素保護基は、標準的な条件下で脱保護し、遊離アミン（３４）を得ることができる。窒素保護基がＢＯＣである場合、脱保護は、ＴＦＡの作用によって、ＤＣＭ中、室温で行うことができる。
アミン（３５）を使用する以外、スキームＣに従い、化合物（４０）（式（ＶＩＩＩ）の化合物の一部）を調製することができる。
Figure 2019504850
三環式ピリドン（４１）を使用する以外、スキームＤに従い、アミン（４２）（式（ＩＸ）の化合物の一部）を調製することができる。
Figure 2019504850
実験
分析方法
ＮＭＲスペクトルは、５ｍｍＱＮＰプローブを使用したＬＣ Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶ４００（方法Ａ）、５ｍｍＢＢＦＱを使用し、ｚ−勾配を用いたＢｒｕｋｅｒ ＡＶＩＩＩ ４００ Ｎａｎｏｂａｙ（方法Ｂ）、５ｍｍＱＮＰプローブを使用したＢｒｕｋｅｒ ＡＶ１ Ａｖａｎｃｅ（方法Ｃ）、１Ｈ／１３Ｃデュアルプローブを使用したＢｒｕｋｅｒ ＡＶ１ Ａｖａｎｃｅ（方法Ｄ）、またはＢｒｕｋｅｒ ＡＳＣＥＮＤ ４００ＭＨｚ分光器（方法Ｅ）で得た。
ＭＳは、Ｈ２ＯおよびＡＣＮ（０．１％ギ酸−酸性ｐＨ；０．１％アンモニア−塩基性ｐＨ）を使用し、波長が２５４および２１０ｎＭである、Ｗａｔｅｒｓ ＺＱ ＭＳ（方法ＡおよびＢ）、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ １２００シリーズ（方法ＣおよびＤ）、またはＨ２ＯおよびＭｅＯＨ（０．１％ギ酸−酸性ｐＨ；０．１％アンモニア−塩基性ｐＨ）を使用し、波長が２５４および２１０ｎＭであるＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ−２０２０（方法Ｅ）のいずれかで行った。
方法Ａ
カラム：ＹＭＣ−Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、５μｍ、５０×２ｍｍ。流速：０．８ｍＬ／分。注入容積５μＬ。
Figure 2019504850
方法Ｂ
カラム：ＹＭＣ−Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、５μｍ、５０×２ｍｍ。流速：０．８ｍＬ／分。注入容積５〜１０μＬ。
Figure 2019504850
方法Ｃ
カラム：Ｐｏｒｏｓｈｅｌｌ １２０、２．７μｍ、５０×２．１ｍｍ。流速：０．８ｍＬ／分。注入容積５〜１０μＬ。
Figure 2019504850
方法Ｄ
カラム：Ｐｏｒｏｓｈｅｌｌ １２０、２．７μｍ、５０×２．１ｍｍ。流速：０．８ｍＬ／分。注入容積５〜１０μＬ。
Figure 2019504850
方法Ｅ
カラム：Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｔ３、３μｍ、３．０×７５ｍｍ、流速：０．８ｍＬ／分。注入容積１〜１０μＬ。
Figure 2019504850
分取ＨＰＬＣは、Ｈ２ＯおよびＡＣＮ（０．１％ギ酸−酸性ｐＨ；０．１％アンモニア−塩基性ｐＨ）を使用した、Ｗａｔｅｒｓ ３１００ Ｍａｓｓ検出器（方法Ａ）またはＷａｔｅｒｓ ２７６７ Ｓａｍｐｌｅ Ｍａｎａｇｅｒ（方法Ｂ）を使用して行った。
方法Ａ
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）ｐｒｅｐ Ｃ１８．５μｍ ＯＢＤ １９×１００ｍｍ、流速：２０ｍＬ／分。
方法Ｂ
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）ｐｒｅｐ Ｃ１８．５μｍ ＯＢＤ １９×１００ｍｍ、流速：２０ｍＬ／分。
１−（２−｛［（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−７−メトキシ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−オン
Figure 2019504850
 ａ）ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−２−オキソ−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］カルバメート １ａ
工程１：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−アジド−３−ヒドロキシシクロヘキシル］カルバメート
５００ｍＬの丸底フラスコへ、２５℃で、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ，３Ｒ，６Ｓ）−７−オキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−イル］カルバメート（ＷＯ２０１１１４６９５３Ａ１）（２０．０ｇ、９３．７ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（２００ｍＬ）を添加し、溶液を形成した。過塩素酸リチウム（４９．８ｇ、４６８ｍｍｏｌ）を２５℃で添加し、混合物を５０℃で１６時間加熱した。反応物を２５℃に冷却し、アジ化ナトリウム（９．１４ｇ、１４０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃で１６時間加熱し、ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／１、Ｒｆ＝０．４３）によって反応は完了したことが示された。ＮａＨＣＯ３水溶液（５００ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で抽出した。有機層をＨ２Ｏ（３００ｍＬ×２）で洗浄し、濃縮した。粗製材料をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１００〜２００メッシュ、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０／１〜５／１）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−アジド−３−ヒドロキシシクロヘキシル］カルバメートを白色固形物として得た（１．４０ｇ、収率５．０％）。1H NMR (方法A) (CDCl3): δ ppm 4.51 (br, 1H), 3.47-3.52 (m, 2H), 3.17-3.23 (m, 1H), 2.54 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 2.28 (d, J = 10.4 Hz, 1 H), 2.07-2.04 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.17-1.29 (m, 2H)
工程２：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−３−ヒドロキシシクロヘキシル］カルバメート
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−アジド−３−ヒドロキシシクロヘキシル］カルバメート（４．４０ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）を５０ｍＬの丸底フラスコへ添加し、ＴＨＦ（２４．０ｍＬ）を添加した。トリフェニルホスフィン（９．０１ｇ、３４．３ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ（４．００ｍＬ）を添加し、混合物を２５℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／１、Ｒｆ＝０．００）によって、反応は完了したことが示された。混合物を直接濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１００〜２００メッシュ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１／０〜１０／１）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−３−ヒドロキシシクロヘキシル］カルバメートを白色固形物として得た（３．６０ｇ、収率９１％）。ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５／１、Ｒｆ＝０．３２）。1H NMR (方法C) (CDCl3): δ ppm 4.45 (br. s, 1H), 3.57 (br. s, 1H), 3.27-3.17 (m, 1H), 2.45-2.37(m, 1H), 2.34-2.37 (m, 1H), 2.06 - 1.97 (m, 1H), 1.93 - 1.84 (m, 1H), 1.84-1.59 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.28 - 1.11 (m, 3H).
工程３：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−２−オキソ−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］カルバメート １ａ
ＴＨＦ（３５０ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−３−ヒドロキシシクロヘキシル］カルバメート（２０ｇ、８６．８４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３６．３ｍＬ、２６０．５ｍｍｏｌ）の混合物へ、トリホスゲン（１０．３１ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。反応は発熱を伴い（ｅｘｏｔｈｅｒｍｅｄ）、気体が放出された。混合物を２５℃で２４時間撹拌し、次いで、ＨＣｌ水溶液（１．０Ｎ、１００ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させ、黄色固形物を得た。これをＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（１：１）で摩砕し、固形物を得、これをろ過し、乾燥し、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−２−オキソ−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］カルバメート １ａを白色固形物として得た（１６．５ｇ、６４．３８ｍｍｏｌ、収率７４．１％）。1H NMR (方法C) (CDCl3): δ ppm 5.42 (s 1H), 4.53 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.89 (ddd, J = 12.0, 10.8, 3.5 Hz, 1H), 3.81-3.59 (m, 1H), 3.45-3.26 (m, 1H), 2.57 (dt, J = 10.8, 3.6 Hz, 1H), 2.19-2.10 (m, 1H), 2.10 - 2.06 (m, 1H), 1.65-1.47 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.25 (qd, J = 12.8, 4.1 Hz, 1H).
ｂ）ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−３−｛４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−２−オキソ−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］カルバメート １ｂ
ジオキサン（２５ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−２−オキソ−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］カルバメート １ａ（０．３ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、６−ブロモ−４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン（ＷＯ２０１４１０８８３２に記載されているように調製した）（０．５３ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３２０ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）、トランス−１，２−ジアミノシクロヘキサン（２７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、およびＣｕＩ（４５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下で１８時間加熱還流した。混合物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏ中へ注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーでＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ、２：１〜１：１、ｖ／ｖを使用して精製し、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−３−｛４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−２−オキソ−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］カルバメート １ｂを得た（４００ｍｇ、６５％）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４（シリカゲル、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ＝２：１、ｖ／ｖ）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ｄ）５２５．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ ５．０３分
ｃ）（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−６−アミノ−３−｛４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−２−オン １ｃ
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−３−｛４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−２−オキソ−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］カルバメート １ｂ（０．４０ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の溶液へ、室温で、ＴＦＡ（３ｍＬ）を添加し、混合物を２時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液でｐＨ８〜９に調整し、次いで食塩水とＤＣＭとの間で分割した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮し、（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−６−アミノ−３−｛４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−２−オン １ｃを得（３８０ｍｇ）、これをそれ以上精製することなく使用した。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１、ｖ／ｖ）ＬＣ−ＭＳ（方法Ｄ）４２５．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ ２．７７分。
ｄ）１−（｛［（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−３−｛４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−２−オキソ−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝メチル）−７−メトキシ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−オン １ｄ
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の、（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−６−アミノ−３−｛４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−２−オン １ｃ（３８０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）および２−（７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１−イル）アセトアルデヒド（ＷＯ２００８００９７００に記載されているように調製した）（２００ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（５７０ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１７時間撹拌した。混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液でｐＨ８〜９に調整し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーでＤＣＭ中の２％ＭｅＯＨを使用して精製し、１−（｛［（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−３−｛４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−２−オキソ−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝メチル）−７−メトキシ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−オン １ｄを得た（１００ｍｇ、１７％）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１、ｖ／ｖ）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ｄ）６２７．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ ３．３８分。
ｅ）１−（２−｛［（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−７−メトキシ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−オン １
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の、１−（｛［（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−３−｛４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−２−オキソ−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝メチル）−７−メトキシ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−オン １ｄ（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＴＦＡ（３ｍＬ）、続いてＣＦ３ＳＯ３Ｈ（１ｍＬ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。反応物をＭｅＯＨでクエンチし、混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液でｐＨ８〜９に調整し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーで精製し、１−（２−｛［（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−７−メトキシ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−オン １を得た（６０ｍｇ、７４％）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１、ｖ／ｖ）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ｄ）５０７．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ ２．７５分。1H NMR (方法E) (DMSO-d6): δ ppm 11.2 (br s, 1H), 8.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.45 (m, 2H), 4.04 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.74 (m, 1H), 2.90-2.73 (m, 4H), 2.45 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.49 (m, 1H), 1.34-1.16 (m, 3H).
（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−６−［（２−｛２−メトキシ−７−オキソ−７Ｈ，８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８−イル｝エチル）アミノ］−３−（３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−２−オン
Figure 2019504850
 ａ）８−（２，２−ジエトキシエチル）−２−メトキシ−７Ｈ，８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン ２ａ
Ｋ２ＣＯ３（１４３ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２−メトキシ−７Ｈ，８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、５４（２２）、７８３４〜７８４７頁；２０１１年に記載されているように調製した）（１００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の懸濁液へ添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール（０．０９ｍＬ、０．６２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１０３℃で４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いでＨ２Ｏで希釈し、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和食塩水（３ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮し、８−（２，２−ジエトキシエチル）−２−メトキシ−７Ｈ，８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン ２ａの茶色残渣を得（９１ｍｇ、５５％）、これをそれ以上精製することなく使用した。
（ｂ）２−（２−メトキシ−７−オキソ−７Ｈ，８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８−イル）アセトアルデヒド ２ｂ
Ｈ２Ｏ（１．５ｍＬ）中の、ＴＦＡの溶液（６ｍＬ、１．０２ｍｍｏｌ）を、８−（２，２−ジエトキシエチル）−２−メトキシ−７Ｈ，８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン２ ａ（３００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）へ添加し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ８に塩基性化した。混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）およびＩＰＡ／ＤＣＭ（１：３、４×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、クロマトグラフィーにより１００％ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、２−（２−メトキシ−７−オキソ−７Ｈ，８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８−イル）アセトアルデヒド ２ｂの白色固形物を得た（１７３ｍｇ、７７％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）２２０．４［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ１．３９分。
ｃ）（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−６−［（２−｛２−メトキシ−７−オキソ−７Ｈ，８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８−イル｝エチル）アミノ］−３−｛４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−２−オン ２ｃ
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の、（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−６−アミノ−３−｛４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−２−オン １ｃ（２２８ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）および２−（２−メトキシ−７−オキソ−７Ｈ，８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８−イル）アセトアルデヒド ２ｂ（５９ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液を、室温でモレキュラーシーブ（４Å）と２時間撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１７０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１７時間撹拌した。さらに２−（２−メトキシ−７−オキソ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８−イル）アセトアルデヒド ２ｂ（２０ｍｇ）を添加し、反応物を２時間撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。得られた混合物をＳＰＥ相セパレーターに通し、ＤＣＭろ液を減圧下で濃縮し、クロマトグラフィーで、０〜２０％ＤＣＭ／ＭｅＯＨを使用して精製した。純粋な画分を濃縮し、（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−６−［（２−｛２−メトキシ−７−オキソ−７Ｈ，８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８−イル｝エチル）アミノ］−３−｛４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−２−オン ２ｃの白色固形物を得た（１１６ｍｇ、６９％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）６２８．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ １．９５分。
ｄ）（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−６−［（２−｛２−メトキシ−７−オキソ−７Ｈ，８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８−イル｝エチル）アミノ］−３−（３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−２−オン ２
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の、（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−６−［（２−｛２−メトキシ−７−オキソ−７Ｈ，８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８−イル｝エチル）アミノ］−３−｛４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−２−オン ２ｃ（１１６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ、ＴＦＡ（３．６ｍＬ、４７ｍｍｏｌ）およびＣＦ３ＳＯ３Ｈ（１．２ｍＬ、１３．５６ｍｍｏｌ）を添加した。室温で撹拌を１時間続け、次いでＭｅＯＨ（１ｍＬ）を添加した。飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液を添加し、ｐＨを８から９の間に調整した。混合物をＤＣＭ（２×２５ｍＬ）および１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２×２５ｍＬ）で抽出し、合わせたＤＣＭ抽出物をＳＰＥ相セパレーターに通した。濃縮すると残渣が得られ、これを、クロマトグラフィーで０〜２０％ＤＣＭ／ＭｅＯＨを使用して精製し、（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−６−［（２−｛２−メトキシ−７−オキソ−７Ｈ，８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８−イル｝エチル）アミノ］−３−（３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−２−オン ２の固形物を得た（３７ｍｇ、３９％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）５０８．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ ４．９３分。1H NMR (方法D) (DMSO-d6): δ ppm 11.24 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 7.95 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.34 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 4.06 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.74 (m, 1H), 2.86 (m, 2H), 2.76 (m, 2H), 2.45 (m, 1H), 1.98 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.46 (q, J = 11.1 Hz, 1 H), 1.27 (m, 2H).
１−（２−｛［（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−７−（３−アミノプロポキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン
Figure 2019504850
 ａ）ベンジルＮ−｛３−［（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−イル）オキシ］プロピル｝カルバメート ３ａ
無水ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の、７−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン（２．１０ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（６．３７ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）の懸濁液へ、無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のベンジルＮ−（３−ブロモプロピル）カルバメート（３．５５ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、得られた混合物を９０℃に加熱した。２時間後、反応物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈した。沈殿物が有機相に形成された。有機相および水性相を分離し、有機相をろ過し、沈殿物を除去した。得られたろ液を濃縮し、茶色残渣を得、ＤＣＭを使用して最初の沈殿物と合わせた。ＤＣＭ溶液を濃縮すると残渣が得られ、それをＥｔＯＡｃで摩砕し、沈殿物を得た。沈殿物をろ過し、乾燥し、ベンジルＮ−｛３−［（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−イル）オキシ］プロピル｝カルバメート ３ａの黄色固形物を得（２．５ｇ、５４％）、これをそれ以上精製することなく使用した。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）３５３．５［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ ２．４２分。
ｂ）ベンジルＮ−（３−｛［１−（２，２−ジエトキシエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−イル］オキシ｝プロピル）カルバメート ３ｂ
無水ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中のベンジルＮ−｛３−［（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−イル）オキシ］プロピル｝カルバメート ３ａ（６５４ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）の溶液を、５０℃で１５分間加熱した。反応物を４０℃に冷却し、Ｃｓ２ＣＯ３（９０７ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）、続いてブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール（２７９μＬ、１．８６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃で２１．５時間加熱し、さらにブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール（２７９μＬ、１．８６ｍｍｏｌ）を添加した。６５．５時間後、反応物を冷却し、次いで濃縮して減らした（ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｅｄ ｄｏｗｎ）。得られた粗製物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶性（３０ｍＬ）で希釈した。水性相を分離し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）を使用して抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。得られた粗製物を、クロマトグラフィーで０〜１０％ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃを使用して精製し、ベンジルＮ−（３−｛［１−（２，２−ジエトキシエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−イル］オキシ｝プロピル）カルバメート ３ｂの無色油状物を得た（５２０ｍｇ、６４％）。
ｃ）ベンジルＮ−（３−｛［２−オキソ−１−（２−オキソエチル）−１，２−ジヒドロキノリン−７−イル］オキシ｝プロピル）カルバメート ３ｃ
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のベンジルＮ−（３−｛［１−（２，２−ジエトキシエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−イル］オキシ｝プロピル）カルバメート ３ｂ（４００ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＨＣｌ（２．０Ｍ、１５ｍＬ）を添加し、得られた混合物を５０℃に加熱した。２時間後、反応物を室温に冷却した。ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を添加し、水性相を分離し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）を使用して抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。得られた残渣を、クロマトグラフィーで０〜１０％ＤＣＭ／ＭｅＯＨを使用して精製し、ベンジルＮ−（３−｛［２−オキソ−１−（２−オキソエチル）−１，２−ジヒドロキノリン−７−イル］オキシ｝プロピル）カルバメート ３ｃの黄色固形物を得た（１５５ｍｇ、４３％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）３９５．５［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ ２．５０分。
ｄ）ベンジルＮ−（３−｛［１−（２−｛［（３ａＲ．６Ｒ，７ａＲ）−３−｛４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−２−オキソ−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−イル］オキシ｝プロピル）カルバメート ３ｄ
ベンジルＮ−（３−｛［２−オキソ−１−（２−オキソエチル）−１，２−ジヒドロキノリン−７−イル］オキシ｝プロピル）カルバメート ３ｃ（６７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）および（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−６−アミノ−３−｛４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−２−オン １ｃ（１４４、０．３４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解し、７０℃で２時間加熱し、次いで冷却した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１０８ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を３０分間撹拌した。過剰な揮発性物質を除去し、残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）と混合した。有機層を分離し、水性相をＤＣＭでさらに抽出した。有機抽出物を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、次いで、ＳＰＥ相セパレーターに通した。ＤＣＭろ液を濃縮して減らし、黄色残渣を得た。カラムクロマトグラフィーでＤＣＭ／ＭｅＯＨを使用して精製すると、ベンジルＮ−（３−｛［１−（２−｛［（３ａＲ．６Ｒ，７ａＲ）−３−｛４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−２−オキソ−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−イル］オキシ｝プロピル）カルバメート ３ｄの白色固形物を得た（９５ｍｇ、７０％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）８０３．８［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ ３．２１分。
ｅ）１−（２−｛［（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−７−（３−アミノプロポキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン ３
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の、ベンジルＮ−（３−｛［１−（２−｛［（３ａＲ．６Ｒ，７ａＲ）−３−｛４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−２−オキソ−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−イル］オキシ｝プロピル）カルバメート ３ｄ（９５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＴＦＡ（３ｍＬ）およびＣＦ３ＳＯ３Ｈ（１ｍＬ）を添加した。撹拌を室温で１時間続け、次いで飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液を添加し、ｐＨを８に調整した。溶液をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機抽出物を合わせ、ＳＰＥ相セパレーターに通した。ろ液を濃縮し、暗黄色固形物を得た。固形物をクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ １０ｇ ＫＰ−Ｓｉカートリッジ、０〜２０％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、次いで０〜２０％ＤＣＭ／（ＭｅＯＨ中の２Ｍ ＮＨ３）で精製し、１−（２−｛［（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−７−（３−アミノプロポキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン ３の白色固形物を得た（１４ｍｇ、２２％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）５４９．６［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ２．２３分。1H NMR (方法C) (CDCl3): δ ppm 7.57 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.27 (m, 2H), 6.92 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.56 (d, 2H), 4.50-4.39 (m, 1H), 4.32 (m, 1H), 4.18 (m, 2H), 3.96 (m, 1H), 3.81 (m, 1H), 3.15-3.00 (m, 3H), 3.00-2.96 (m, 2H), 2.91 (m, 2H), 2.68 (m, 1H), 2.61-2.56 (m, 1H), 2.22-2.13 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.69-1.57 (m, 1H), 1.45-1.32 (m, 1H).
１−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−２−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−７−メトキシ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−オン
Figure 2019504850
 （ａ）ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−２−オキソ−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］カルバメート ４ａ
ジオキサン（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］カルバメート（実施例２５ａ〜ｄで述べた方法に従って、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシシクロヘキシル］カルバメートから調製した）（０．５０ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）の懸濁液へ、６０℃で、ＣＤＩ（０．５２ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃で４．５時間加熱した。室温に冷却後、５％Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣を、クロマトグラフィーで３０％ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃを使用して精製し、固体のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−２−オキソ−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］カルバメート ４ａを得た（０．３０ｇ）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．７３（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１：１０、ｖ／ｖ）。1H-NMR (方法E) (CDCl3) δ ppm: 5.41 (s, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 3.66-3.60 (m, 2H), 2.44 (m, 1H), 2.02 (m, 2H), 1.60-1.51 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.18-1.25 (m, 2H).
（ｂ）ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−３−｛４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−２−オキソ−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］カルバメート ４ｂ
ジオキサン（３０ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−２−オキソ−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］カルバメート ４ａ（０．２０ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、６−ブロモ−４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン（ＷＯ２０１４１０８８３２に記載されているように調製した）（０．２７ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２１０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）、トランス−１，２−ジアミノシクロヘキサン（１８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、およびＣｕＩ（３０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下で１８時間加熱還流した。混合物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏへ注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣を、クロマトグラフィーで石油エーテル中の２０％ＥｔＯＡｃ、次いでＤＣＭ中の４０％ＥｔＯＡｃを使用して精製し、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−３−｛４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−２−オキソ−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］カルバメート ４ｂの固形物を得た（３００ｍｇ、７３％）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２（シリカゲル、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ＝４：１、ｖ／ｖ）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ｄ）５２５．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ ５．００分。
（ｃ）（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−６−アミノ−３−｛４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−２−オン ４ｃ
ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−３−｛４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−２−オキソ−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］カルバメート ４ｂ（０．１６ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液でｐＨ８〜９に調整し、次いで、食塩水とＤＣＭとの間で分割した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮し、（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−６−アミノ−３−｛４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−２−オン ４ｃの黄色固形物を得（１３０ｍｇ、５２％）、これをそれ以上精製することなく使用した。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５：１、ｖ／ｖ）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ｄ）４２５．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ ２．８７分。
（ｄ）１−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−３−｛４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−２−オキソ−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル−７−メトキシ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−オン ４ｄ
ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の、（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−６−アミノ−３−｛４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−２−オン ４ｃ（１３０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）および２−（７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１−イル）アセトアルデヒド（ＷＯ２００８００９７００に記載されているように調製した）（７０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３２５ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２２時間撹拌した。混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液でｐＨ８〜９に調整し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。残渣を、クロマトグラフィーで、ＤＣＭ中の２％ＭｅＯＨを使用して精製し、１−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−３−｛４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−２−オキソ−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル−７−メトキシ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−オン ４ｄの固形物を得た（１００ｍｇ、５０％）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１、ｖ／ｖ）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ｄ）６２７．３［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ ３．４９分。
（ｅ）１−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−７−メトキシ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−オン ４
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の１−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−３−｛４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−２−オキソ−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル−７−メトキシ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−オン ４ｄ（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＴＦＡ（１．２ｍＬ）、続いてＣＦ３ＳＯ３Ｈ（０．４ｍＬ）を添加し、混合物を１時間撹拌した。反応物をＭｅＯＨでクエンチし、混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液でｐＨ８〜９に調整し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、５０：１〜２０：１、ｖ／ｖ）で精製し、１−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−７−メトキシ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−オン ４の固形物を得た（５０ｍｇ、６２％）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１、ｖ／ｖ）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ｄ）５０５．２［Ｍ−Ｈ］−；ＲＴ ２．７７分。1H NMR (方法E) (DMSO-d6): δ ppm 11.2 (br s, 1H), 8.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.89-4.75 (m, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.59-4.43 (m, 3H), 4.01 (s, 3H), 3.14-2.89 (m, 3H), 2.44-2.29 (m, 1H), 1.93-1.81 (m, 1H), 1.80-1.64 (m, 1H), 1.32-1.16 (m, 3H).
１−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−７−（３−アミノプロポキシ）−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−オン
Figure 2019504850
 ａ）７−クロロ−１−（２，２−ジエトキシエチル）−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−オン ５ａ
ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の、７−クロロ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−オン（１．８０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）およびブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール（４．９２ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）の溶液へ、Ｃｓ２ＣＯ３（４．９０ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＮ２下、７０℃で一晩加熱した。混合物をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機抽出物をＨ２Ｏ（２００ｍＬ×２）、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル、１：５〜１：２、ｖ／ｖ）で精製し、７−クロロ−１−（２，２−ジエトキシエチル）−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−オン ５ａの白色固形物を得た（１．８０ｇ、６１％）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４５（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２：１、ｖ／ｖ）。1H NMR (方法E) (CDCl3): δ ppm 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.10 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.79 (m, 2H), 3.54 (m, 2H), 1.11 (t, J = 7.2 Hz, 6H).
ｂ）ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３−｛［８−（２，２−ジエトキシエチル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル］オキシ｝プロピル）カルバメート ５ｂ
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の、７−クロロ−１−（２，２−ジエトキシエチル）−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−オン ５ａ（５９５ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３−ヒドロキシプロピル）カルバメート（１．０５ｇ、６．０ｍｍｏｌ）の溶液へ、乾燥ＴＨＦ（２５ｍＬ）中のｔ−ＢｕＯＫ（７８４ｍｇ、７．０ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機抽出物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ×２）、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣を、クロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、３：１、ｖ／ｖ）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３−｛［８−（２，２−ジエトキシエチル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル］オキシ｝プロピル）カルバメート ５ｂの無色油状物を得た（５４０ｍｇ）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３０（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２：１、ｖ／ｖ）。1H NMR (方法E) (DMSO-d6): δ ppm 8.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.89 (m, 1H), 6.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 5.03 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.38 (m, 2H), 3.65 (m, 2H), 3.37 (m, 2H), 3.09 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.36 (s, 9H), 0.98 (t, J = 7.0 Hz, 6H).
ｃ）ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３−｛［７−オキソ−８−（２−オキソエチル）−７，８−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル］オキシ｝プロピル）カルバメート ５ｃ
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３−｛［８−（２，２−ジエトキシエチル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル］オキシ｝プロピル）カルバメート ５ｂ（５４０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）の溶液へ、１Ｍ ＨＣｌ（６．０ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２０時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ８〜９に調整し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、５：１〜１：１、ｖ／ｖ）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３−｛［７−オキソ−８−（２−オキソエチル）−７，８−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル］オキシ｝プロピル）カルバメート ５ｃの白色固形物を得た（２５０ｍｇ、５６％）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．１４（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２：１、ｖ／ｖ）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ｃ）３６２．３［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ ３．３８分。1H-NMR (方法E) (CDCl3) δ ppm: 9.65 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.32 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.29 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.43 (s, 9H).
ｄ）ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３−｛［８−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−３−｛４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−２−オキソ−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル］オキシ｝プロピル）カルバメート ５ｄ
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３−｛［７−オキソ−８−（２−オキソエチル）−７，８−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル］オキシ｝プロピル）カルバメート ５ｃ（１１０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）および（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−６−アミノ−３−｛４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−２−オン ４ｃ（１３０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で３０分間撹拌した。次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２５４ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を一晩続けた。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をＨ２Ｏ、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、５０：１〜２０：１、ｖ／ｖ）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３−｛［８−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−３−｛４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−２−オキソ−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル］オキシ｝プロピル）カルバメート ５ｄの白色泡状物を得た（１４０ｍｇ、６０％）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３５（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１、ｖ／ｖ）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ｃ）７７０．４［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ ３．８１分。
ｅ）１−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−７−（３−アミノプロポキシ）−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−オン ５
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３−｛［８−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−３−｛４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−２−オキソ−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル］オキシ｝プロピル）カルバメート ５ｄ（１４０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＴＦＡ（２．０ｍＬ）を添加し、混合物を室温で４時間撹拌した。次いでＣＦ３ＳＯ３Ｈ（１．０ｍＬ）を添加し、撹拌をさらに１時間続けた。混合物を、飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液（４０ｍＬ）でｐＨ８〜９に調整し、次いで、ＤＣＭ／ＩＰＡ（３：１、２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をＨ２Ｏ、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３．Ｈ２Ｏ、１００：１０：２、ｖ／ｖ）で精製し、１−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−７−（３−アミノプロポキシ）−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−オン ５の白色固形物を得た（７２ｍｇ、７２％）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２５（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１＋１滴のＮＨ３．Ｈ２Ｏ、ｖ／ｖ）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ｃ）５５０．２［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ １．８０分。1H NMR (方法E) (DMSO-d6): δ ppm: 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.77 (m, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.55-4.39 (m, 5H), 2.96 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.89 (m, 2H), 2.76 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.31 (m, 1H), 2.10 (m, 2H), 1.80 (m, 1H), 1.58 (m, 1H), 1.27 (m, 1H), 1.06 (m, 1H).
１−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−７−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−オン
Figure 2019504850
 ａ）１−（２，２−ジエトキシエチル）−７−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−オン ６ａ
７−クロロ−１−（２，２−ジエトキシエチル）−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−オン ５ａ（５９２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（９７８ｍｇ、３ｍｍｏｌ）をエチレングリコール（５ｍＬ）中に懸濁し、混合物をマイクロ波中、１００℃で１時間加熱した。混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で希釈し、合わせた有機抽出物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ×２）、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、１−（２，２−ジエトキシエチル）−７−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−オン ６ａの黄色固形物を得（５７４ｍｇ、８９％）、これをそれ以上精製することなく使用した。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３３（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１、ｖ／ｖ）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ｃ）２７７．１［Ｍ−ＯＥｔ］＋、ＲＴ ２．７６分。
ｂ）２−［７−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１−イル］アセトアルデヒド ６ｂ
ジオキサン（６ｍＬ）中の１−（２，２−ジエトキシエチル）−７−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−オン ６ａ（５７４ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の溶液へ、３Ｍ ＨＣｌ（６ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で混合物をｐＨ８〜９に調整し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）、食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、クロマトグラフィーで石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、５：１〜１：１、ｖ／ｖを使用して精製し、２−［７−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１−イル］アセトアルデヒド ６ｂの淡黄色油状物を得た（２４０ｍｇ）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２０（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１、ｖ／ｖ）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ｄ）２４９．１［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ ２．１７分。
ｃ）１−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−３−｛４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−２−オキソ−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−７−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−オン ６ｃ
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の、２−［７−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１−イル］アセトアルデヒド ６ｂ（１１４ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−６−アミノ−３−｛４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−２−オン ４ｃ（２００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、およびＡｃＯＨ（５５ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１０分間撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４８８ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を１７時間続けた。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をＨ２Ｏ、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、クロマトグラフィーでＤＣＭ／ＭｅＯＨ、４０：１〜２０：１、ｖ／ｖを使用して精製し、１−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−３−｛４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−２−オキソ−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−７−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−オン ６ｃの白色固形物を得た（２６０ｍｇ、８６％）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４４（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５：１、ｖ／ｖ）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ｃ）６５７．３［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ ２．８６分。
ｄ）１−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−７−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−オン ６
ＴＦＡ（５．０ｍＬ）中の１−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−３−｛４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−２−オキソ−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−７−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−オン ６ｃ（２６０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液へ、０℃で、ＣＦ３ＳＯ３Ｈ（０．５ｍＬ）を添加し、混合物を室温へ加温し、１時間撹拌した。飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液（４０ｍＬ）で混合物をｐＨ８〜９に調整し、次いでＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をＨ２Ｏ、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１０：１、ｖ／ｖ）で精製し、１−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−７−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−オン ６の白色固形物を得た（６１ｍｇ、２９％）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．５０（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１、ｖ／ｖ）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ｄ）５３７．２［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ ２．４６分。1H NMR (方法E) (DMSO-d6): δ ppm: 11.2 (br s, 1H), 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.89 (br s, 1H), 4.76 (m, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.42 (m, 5H), 3.77 (m, 2H), 2.89 (m, 2H), 2.76 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.29 (m, 1H), 1.79 (m, 1H), 1.56 (m, 1H), 1.26 (m, 2H), 1.04 (m, 1H).
１−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］（２−ヒドロキシエチル）アミノ｝エチル）−７−メトキシ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−オン
Figure 2019504850
 ａ）１−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル｝）アミノ｝エチル）−７−メトキシ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−オン ７ａ
ＤＣＭ（６０ｍＬ）中の、１−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−２−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−７−メトキシ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−オン ４（１５０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）および２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシアセトアルデヒド（１６４ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４００ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１７時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で混合物を抽出した。合わせた有機抽出物をＨ２Ｏ、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、クロマトグラフィーでＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ、５：１〜３：１、ｖ／ｖを使用して精製し、１−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル｝）アミノ｝エチル）−７−メトキシ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−オン ７ａの白色固形物を得た（１４０ｍｇ、７１％）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．５９（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５：１、ｖ／ｖ）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ｄ）６６５．２［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ ４．５９分。
ｂ）１−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］（２−ヒドロキシエチル）アミノ｝エチル）−７−メトキシ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−オン ７
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ／３ｍＬ）中の、１−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル｝）アミノ｝エチル）−７−メトキシ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−オン ７ａ（１４０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）および濃ＨＣｌ（１ｍＬ）の混合物を、室温で３時間撹拌した。飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で混合物をｐＨ８〜９に調整し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をＨ２Ｏ、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、クロマトグラフィーでＤＣＭ／ＭｅＯＨ、４０：１〜１０：１、ｖ／ｖを使用して精製し、１−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］（２−ヒドロキシエチル）アミノ｝エチル）−７−メトキシ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−オン ７の白色固形物を得た（５０ｍｇ、４３％）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２４（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１、ｖ／ｖ）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ｄ）５５１．２［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ ２．７７分。1H NMR (方法E) (DMSO-d6): δ ppm 11.2 (br s, 1H), 8.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.78 br (s, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.49-4.33 (m, 4H), 4.00 (s, 3H), 3.38 (m, 2H), 2.83 (m, 1H), 2.74 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.10 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.60 (m, 1H), 1.31-1.16 (m, 3H).
４−｛［８−（２−｛［（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル］オキシ｝ベンゼン−１−スルホンアミド
Figure 2019504850
 ａ）４−｛［８−（２，２−ジエトキシエチル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル］オキシ｝ベンゼン−１−スルホンアミド ８ａ
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の、７−クロロ−１−（２，２−ジエトキシエチル）−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−オン ５ａ（５４７ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４２５ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）の溶液を、３０分間撹拌した。４−ヒドロキシベンゼン−１−スルホンアミド（４００ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌した混合物を９０℃で１７時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＤＣＭおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液と混合し、次いで、ＳＰＥ相セパレーターに通した。有機相を減圧下で濃縮し、クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００：１〜１０：１、ｖ／ｖ）で精製し、４−｛［８−（２，２−ジエトキシエチル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル］オキシ｝ベンゼン−１−スルホンアミド ８ａの淡黄色固形物を得た（３２２ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）３８８．５［Ｍ−ＯＥｔ］＋；ＲＴ ２．３１分。
ｂ）４−｛［７−オキソ−８−（２−オキソエチル）−７，８−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル］オキシ｝ベンゼン−１−スルホンアミド ８ｂ
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４−｛［８−（２，２−ジエトキシエチル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル］オキシ｝ベンゼン−１−スルホンアミド ８ａ（３２２ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＨＣｌ（２．０Ｍ、７．４３ｍＬ）を添加し、混合物を５０℃で２時間加熱した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液と反応物を混合し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機物質を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００：１〜１０：１、ｖ／ｖ）で精製し、４−｛［７−オキソ−８−（２−オキソエチル）−７，８−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル］オキシ｝ベンゼン−１−スルホンアミド ８ｂのクリーム色固形物を得た（８９．４ｍｇ、３３．４％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）３６０．４［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ １．７１分。
ｃ）４−｛［８−（２−｛［（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−３−｛４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−２−オキソ−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル］オキシ｝ベンゼン−１−スルホンアミド ８ｃ
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の、４−｛［７−オキソ−８−（２−オキソエチル）−７，８−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル］オキシ｝ベンゼン−１−スルホンアミド ８ｂ（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）および（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−６−アミノ−３−｛４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−２−オン １ｃ（１１８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃で２時間加熱した。反応混合物を冷却し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（８８．４ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加した。１．５時間後、さらにＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（８８．４ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を室温で３０分間続けた。得られた混合物を減圧下で濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、粗製生成物をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物質をＳＰＥ相セパレーターに通し、減圧下で濃縮し、次いでクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１０：１、ｖ／ｖ）で精製し、オフホワイト色固形物を得、これを、クロマトグラフィーで、Ｂｉｏｔａｇｅ ＫＰＮＨ カートリッジ１１ｇ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１：１００〜２：１、ｖ．ｖ）を使用してさらに精製し、４−｛［８−（２−｛［（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−３−｛４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−２−オキソ−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル］オキシ｝ベンゼン−１−スルホンアミド ８ｃの白色固形物を得た（５０ｍｇ、７０％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）７６８．９［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ ２．７０分。
ｄ）４−｛［８−（２−｛［（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル］オキシ｝ベンゼン−１−スルホンアミド ８
ＤＣＭ（１．２ｍＬ）中の４−｛［８−（２−｛［（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−３−｛４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−２−オキソ−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル］オキシ｝ベンゼン−１−スルホンアミド ８ｃ（３１ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＴＦＡ（２．０ｍＬ）、次いでＣＦ３ＳＯ３Ｈ（０．３４ｍＬ）を添加した。１０分後、混合物を飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液（４０ｍＬ）でｐＨ８〜９に調整し、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物質をＳＰＥセパレーターに通してろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００：１〜２：１、続いてＤＣＭ／ＭｅＯＨ中の２Ｍ ＮＨ３、ｖ／ｖ）で精製し、４−｛［８−（２−｛［（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル］オキシ｝ベンゼン−１−スルホンアミド ８の白色固形物を得た（９．８ｍｇ、２６％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）６４８．５［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ ６．２４分。1H NMR (方法C) (CDCl3): δ ppm: 8.11- 8.05 (m, 2H), 7.86 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.40 - 7.35 (m, 2H), 7.25 (d, J = 1.3 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 3.7 Hz, 2H), 4.29 - 4.22 (m, 2H), 3.87 (td, J = 11.7, 3.4 Hz, 1H), 3.76 (m, 1H), 2.81 (m, 2H), 2.73 (td, J = 11.7, 10.9, 6.2 Hz, 1H), 2.60 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 2.41 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 1.86 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.46 (dd, J = 11.3, 11.3 Hz, 1H), 1.30 - 1.20 (m, 2H), 1.19 - 1.08 (m, 1H).
１−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−７−（２−アミノエトキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン
Figure 2019504850
 ａ）７−（プロパ−２−エン−１−イルオキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン ９ａ
アセトン（４０ｍＬ）中の、７−ヒドロキシ−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン（４．０ｇ、２４．８２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５．１５ｇ、３７．２３ｍｍｏｌ）、および臭化アリル（２．６ｍＬ、２９．７８ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で１６時間加熱した。室温に冷却後、混合物をろ過し、収集した固形物をアセトン（２×１５ｍＬ）で洗浄した。ろ液を合わせ、溶媒を真空中で除去した。得られた残留固形物をＭｅＯＨで摩砕し、７−（プロパ−２−エン−１−イルオキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン ９ａを白色固形物として得た（３．７ｇ、収率７４％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）２０２．４［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ ２．１４分
ｂ）２−［２−オキソ−７−（プロパ−２−エン−１−イルオキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−１−イル］アセトアルデヒド ９ｂ
ＮＭＰ（２３０ｍＬ）中の、７−（プロパ−２−エン−１−イルオキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン ９ａ（２８．５ｇ、１４１．６４ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（５５．４ｇ、１６７．９７ｍｍｏｌ）の混合物へ、２−ブロモ−１，１−ジエトキシエタン（２３．４４ｍＬ、１５５．８ｍｍｏｌ）を添加し、懸濁液を１００℃で１６時間加熱した。冷却しながらＨ２Ｏ（５００ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×３５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物質をＨ２Ｏおよび食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。残渣をＴＨＦ（１５０ｍＬ）およびＨＣｌ（２Ｍ、１５０ｍＬ）に入れ、５５℃で２時間加熱した。冷却しながら反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機物質をＨ２Ｏおよび食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。得られた残渣を石油エーテル、次いでＥｔ２Ｏで摩砕し、乾燥し、２−［２−オキソ−７−（プロパ−２−エン−１−イルオキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−１−イル］アセトアルデヒド ９ｂを得た（１０．４ｇ、収率３０％）。
ｃ）１−（２，２−ジエトキシエチル）−７−（プロパ−２−エン−１−イルオキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン ９ｃ
トルエン（３０ｍＬ）中の、２−［２−オキソ−７−（プロパ−２−エン−１−イルオキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−１−イル］アセトアルデヒド ９ｂ（１００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、４−メチルベンゼン−１−スルホン酸（１０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（１ｍＬ）の混合物を、共沸条件下、還流状態で７時間撹拌した。反応物を冷却し、Ｎａ２ＣＯ３（１Ｍ、２０ｍＬ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物を水、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。ろ液を減圧下で濃縮し、クロマトグラフィーで石油エーテル中の３０％ＥｔＯＡｃを使用して精製し、１−（２，２−ジエトキシエチル）−７−（プロパ−２−エン−１−イルオキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン ９ｃの黄色固形物を得た（６０ｍｇ、４６％）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．５４（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５：１、ｖ／ｖ）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ｃ）３１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ ３．９６分。
ｄ）１−（２，２−ジエトキシエチル）−７−ヒドロキシ−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン ９ｄ
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の、１−（２，２−ジエトキシエチル）−７−（プロパ−２−エン−１−イルオキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン ９ｃ（６０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２１．８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３の混合物を、室温で１７時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ７．０〜７．５に調整し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた抽出物を水、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１５：１、ｖ／ｖ）で精製し、１−（２，２−ジエトキシエチル）−７−ヒドロキシ−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン ９ｄの白色固形物を得た（５５ｍｇ、８１％）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３３（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５：１、ｖ／ｖ）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ｃ）２７８．３［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ ２．８０分。
ｅ）ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−｛［１−（２，２−ジエトキシエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−イル］オキシ｝エチル）カルバメート ９ｅ
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の、１−（２，２−ジエトキシエチル）−７−ヒドロキシ−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン ９ｄ（４５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３の撹拌懸濁液へ、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−ブロモエチル）カルバメート（７３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８５℃で４時間加熱し、次いで冷却した。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を水（３０ｍＬ）、食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、クロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ１５：１〜１０：１）を使用して精製し、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−｛［１−（２，２−ジエトキシエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−イル］オキシ｝エチル）カルバメート ９ｅの黄色油状物を得た（５５ｍｇ、８１％）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．５２（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５：１、ｖ／ｖ）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ｃ）３７５．２［Ｍ＋ＯＥｔ］＋；ＲＴ ３．９６分。
ｆ）ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−｛［２−オキソ−１−（２−オキソエチル）−１，２−ジヒドロキノリン−７−イル］オキシ｝エチル）カルバメート ９ｆ
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−｛［１−（２，２−ジエトキシエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−イル］オキシ｝エチル）カルバメート ９ｅ（５５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＨＣｌ（１．０Ｍ、１．３ｍＬ）を添加し、３５℃で２０時間加熱した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物質を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、５：１〜１：１、ｖ／ｖ）を使用して精製し、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−｛［２−オキソ−１−（２−オキソエチル）−１，２−ジヒドロキノリン−７−イル］オキシ｝エチル）カルバメート ９ｆの黄色油状物を得た（５５ｍｇ、８１％）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３４（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１：２、ｖ／ｖ）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ｃ）３４７．４［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ ３．２６分。
ｇ）ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−｛［１−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−３−｛４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−２−オキソ−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−イル］オキシ｝エチル）カルバメート ９ｇ
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−｛［２−オキソ−１−（２−オキソエチル）−１，２−ジヒドロキノリン−７−イル］オキシ｝エチル）カルバメート ９ｆ（３３ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）および（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−６−アミノ−３−｛４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−２−オン ４ｃ（４１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の混合物へ、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３を添加し、室温で４時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物質を水、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１０：１、ｖ／ｖ）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−｛［１−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−３−｛４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−２−オキソ−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−イル］オキシ｝エチル）カルバメート ９ｇの白色固形物を得（５０ｍｇ、７０％）、これをそれ以上精製することなく次のステップで直接使用した。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．５２（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１、ｖ／ｖ）。
ｈ）１−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−７−（２−アミノエトキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−｛［１−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−３−｛４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−２−オキソ−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−イル］オキシ｝エチル）カルバメート ９ｇ（５０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＴＦＡ（２．０ｍＬ、２６．１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３時間撹拌した。次いでＣＦ３ＳＯ３Ｈ（１．０ｍＬ、１１．３ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌をさらに１時間続けた。得られた混合物を飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液（４０ｍＬ）でｐＨ８〜９に調整し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を水、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１０：１、ｖ／ｖ）で精製し、１−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−７−（２−アミノエトキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−２−オンの白色固形物を得た（５５ｍｇ、８１％）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３１（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝８：１、ｖ／ｖ）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ｃ）５３５．５［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ １．９１分1H NMR (方法E) (DMSO-d6): δ ppm 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.05 (br s, 1H), 6.90 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.76 (m, 1H), 4.61 (s, 2H), 4,47 (m, 1H), 4.26 (m, 2H), 4.09 (m, 2H), 2.96 (m, 2H), 2.79 (m, 2H), 2.71 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 1.55 (m, 1H), 1.26 (m, 1H), 1.00 (m, 1H).
１−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−７−（２−アミノエトキシ）−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−オン
Figure 2019504850
 ａ）ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−｛［８−（２，２−ジエトキシエチル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル］オキシ｝エチル）カルバメート １０ａ
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の、７−クロロ−１−（２，２−ジエトキシエチル）−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−オン ５ａ（５００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−ヒドロキシエチル）カルバメート（８１５ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ）の溶液へ、ｔ−ＢｕＯＫ（ＴＨＦ中、１Ｍ、５．１ｍＬ、５．１ｍｍｏｌ）の溶液を滴加し、混合物を室温で１７時間撹拌した。得られた混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物を水（２×１００ｍＬ）、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ、３：１、ｖ／ｖ）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−｛［８−（２，２−ジエトキシエチル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル］オキシ｝エチル）カルバメート １０ａの無色油状物を得た（４３０ｍｇ、６０％）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．５８（シリカゲル、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１、ｖ／ｖ）。1H NMR (方法E) (DMSO-d6): δ ppm 8.03 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.85 (d, J= 9.5 Hz, 1H), 7.01 (t, J= 5.8 Hz, 1H), 6.69 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.49 (d, J= 9.4 Hz, 1H), 5.00 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 5.57 Hz, 2H), 4,36 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.63 (m, 2H), 3.44-3.37 (m, 4H), 1.36 (s, 9H), 0.97 (t, J = 7.0 Hz, 6H).
ｂ）ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−｛［７−オキソ−８−（２−オキソエチル）−７，８−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル］オキシ｝エチル）カルバメート １０ｂ
ＴＨＦ中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−｛［８−（２，２−ジエトキシエチル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル］オキシ｝エチル）カルバメート １０ａ（４３０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＨＣｌ水溶液（１．０Ｍ、５．１ｍＬ、５．１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２０時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ８〜９に調整し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を水（５０ｍＬ）、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ、５：１〜１：１、ｖ／ｖ）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−｛［７−オキソ−８−（２−オキソエチル）−７，８−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル］オキシ｝エチル）カルバメート １０ｂの白色固形物を得た（１７４ｍｇ、５０％）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２５（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１、ｖ／ｖ）。1H NMR (方法E) (DMSO-d6): δ ppm 9.69 (s, 1H), 8.09 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 6.71 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.55 (d, J= 9.4 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.27 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.28 (m, 2H), 1.36 (s, 9H).
ｃ）ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−｛［８−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−３−｛４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−２−オキソ−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル］オキシ｝エチル）カルバメート １０ｃ
ＤＣＥ（１５ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−｛［７−オキソ−８−（２−オキソエチル）−７，８−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル］オキシ｝エチル）カルバメート １０ｂ（１７４ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）および（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−６−アミノ−３−｛４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−２−オン ４ｃ（２１２ｍｇ、０，５０ｍｍｏｌ）の混合物を調製した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４２４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で４時間撹拌した。得られた混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を水（５０ｍＬ）、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、５０：１〜２０：１、ｖ／ｖ）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−｛［８−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−３−｛４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−２−オキソ−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル］オキシ｝エチル）カルバメートの白色泡状物 １０ｃを得た（１４０ｍｇ、３７％）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３５（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１、ｖ／ｖ）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ｃ）７５６．３［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ ４．１３分。
ｄ）１−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−７−（２−アミノエトキシ）−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−オン １０
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−｛［８−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−３−｛４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−２−オキソ−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル］オキシ｝エチル）カルバメート １０ｃ（１４０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＴＦＡ（２．０ｍＬ、２６．１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３時間撹拌した。次いでＣＦ３ＳＯ３Ｈ（１．０ｍＬ、１１．３ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌をさらに１時間続けた。得られた混合物を飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液（４０ｍＬ）でｐＨ８〜９に調整し、ＤＣＭ／ＩＰＡ（３：１、３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、圧力下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３．Ｈ２Ｏ、１００：１０：２、ｖ／ｖ）で精製し、１−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−７−（２−アミノエトキシ）−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−オン １０の白色固形物を得た（３０ｍｇ、３１％）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２５（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１、ＮＨ３１滴、ｖ／ｖ）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ｃ）５３６．５［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ １．７２分。1H NMR (方法E) (DMSO-d6): δ ppm 8.12 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.92 (d, J= 9.5 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.54 (d, J= 9.4 Hz, 1H), 4.84 (m, 1H), 4.73 (m, 2H), 4.61 (m, 4H), 4.51 (m, 1H), 3.26 (m, 2H), 3.08 (m, 3H), 2. 45 (m, 2H), 1.89 (m, 2H), 1.33 (m, 2H).
（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−６−［（２−｛７−メトキシ−４−オキソ−４Ｈ，５Ｈ−［１，２］オキサゾロ［３，４−ｃ］キノリン−５−イル｝エチル）アミノ］−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−２−オン
Figure 2019504850
 ａ）５−（２−ヒドロキシエチル）−７−メトキシ−４Ｈ，５Ｈ−［１，２］オキサゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−オン １１ａ
ＮＭＰ（８０ｍＬ）中の、７−メトキシ−４Ｈ，５Ｈ−［１，２］オキサゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−オン（ＰＣＴ２０１６０２４０９６に記載の調製物）（１．１ｇ、５．１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、１，２−ジブロモエタン（５．２ｇ、２７．７ｍｍｏｌ、５．４ｅｑ）、およびＣｓ２ＣＯ３（８．５ｇ、２６．１ｍｍｏｌ、５．１ｅｑ）の混合物を、４５℃で４時間加熱した。次いで混合物を水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、３：１〜１：１、ｖ／ｖ）で精製し、５−（２−ヒドロキシエチル）−７−メトキシ−４Ｈ，５Ｈ−［１，２］オキサゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−オン １１ａを灰色固形物として得た（７００ｍｇ、５４％）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２７（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１：１、ｖ／ｖ）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ｃ）２６１．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ １．７２分。1H NMR (方法E) (DMSO-d6): δ ppm 9.92 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 4.96 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.33 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.71 (dt, J = 6.0, 6.4 Hz, 2H). 13C NMR (方法E) (DMSO-d6): δ ppm 160.6, 156.4, 154.9, 150.9, 138.8, 127.4, 117.3, 109.9, 106.5, 102.9, 58.3, 56.0, 44.7.
ｂ）２−｛７−メトキシ−４−オキソ−４Ｈ，５Ｈ−［１，２］オキサゾロ［３，４−ｃ］キノリン−５−イル｝アセトアルデヒド １１ｂ
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の、５−（２−ヒドロキシエチル）−７−メトキシ−４Ｈ，５Ｈ−［１，２］オキサゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−オン １１ａ（１５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）およびＰＣＣ（８００ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ、９．７ｅｑ）の混合物を、室温で６時間撹拌した。混合物をシリカゲルに通してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、２−｛７−メトキシ−４−オキソ−４Ｈ，５Ｈ−［１，２］オキサゾロ［３，４−ｃ］キノリン−５−イル｝アセトアルデヒド １１ｂを灰色固形物として得（８０ｍｇ）、これをそれ以上精製することなく次のステップで直接使用した。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．５（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル、１：１、ｖ／ｖ）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ｃ）２５９．０［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ ３．１６分。
ｃ）（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−６−［（２−｛７−メトキシ−４−オキソ−４Ｈ，５Ｈ−［１，２］オキサゾロ［３，４−ｃ］キノリン−５−イル｝エチル）アミノ］−３−｛４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−２−オン １１ｃ
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の、（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−６−アミノ−３−｛４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−２−オン ４ｃ（３０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）および２−｛７−メトキシ−４−オキソ−４Ｈ，５Ｈ−［１，２］オキサゾロ［３，４−ｃ］キノリン−５−イル｝アセトアルデヒド １１ｂ（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の混合物へ、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１５０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２０時間撹拌した。得られた混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液でｐＨ８〜９に調整し、ＤＣＭで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ、２：１〜１：１、ｖ／ｖ）で精製し、（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−６−［（２−｛７−メトキシ−４−オキソ−４Ｈ，５Ｈ−［１，２］オキサゾロ［３，４−ｃ］キノリン−５−イル｝エチル）アミノ］−３−｛４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−２−オン １１ｃの白色固形物を得た（４０ｍｇ、５２％）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３１（シリカゲル、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ＝１：１、ｖ／ｖ）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ｃ）６６７．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ ３．９２分。
ｄ）（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−６−［（２−｛７−メトキシ−４−オキソ−４Ｈ，５Ｈ−［１，２］オキサゾロ［３，４−ｃ］キノリン−５−イル｝エチル）アミノ］−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−２−オン １１
ＤＣＭ中の（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−６−［（２−｛７−メトキシ−４−オキソ−４Ｈ，５Ｈ−［１，２］オキサゾロ［３，４−ｃ］キノリン−５−イル｝エチル）アミノ］−３−｛４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−２−オン １１ｃ（４０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＴＦＡ（１．５ｍＬ、１９．６ｍｍｏｌ）およびＣＦ３ＳＯ３Ｈ（０．７ｍＬ、７．９ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。得られた混合物をＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）で希釈し、ｐＨを飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液でｐＨ８〜９に調整し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１５：１、ｖ／ｖ）で精製し、（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−６−［（２−｛７−メトキシ−４−オキソ−４Ｈ，５Ｈ−［１，２］オキサゾロ［３，４−ｃ］キノリン−５−イル｝エチル）アミノ］−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−２−オン １１の淡黄色固形物を得た。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２８（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５：１、ｖ／ｖ）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）５４７．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ ３．０４分。1H NMR (方法E) (DMSO-d6): δ ppm 11.20 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.77 (dt, J = 6.7, 3.2 Hz, 1H), 4.61 (m, 2H), 4.48 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.33 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.89 (m, 2H), 2.77 (m, 1H), 2.29 (m, 1H), 1.81 (m, 1H), 1.57 (m, 1H), 1.26 (m, 2H), 1.03 (m, 1H), 0.85 (m, 1H).
１−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−７−（ピリジン−３−イルオキシ）−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−オン
Figure 2019504850
 ａ）１−（２，２−ジエトキシエチル）−７−（ピリジン−３−イルオキシ）−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−オン １２ａ
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の、７−クロロ−１−（２，２−ジエトキシエチル）−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−オン ５ａ（３６０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）およびピリジン−３−オール（１７４ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）の溶液へ、Ｃｓ２ＣＯ３（８００ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を窒素雰囲気下、７０℃で１７時間加熱した。混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を水（２×１００ｍＬ）、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮し、１−（２，２−ジエトキシエチル）−７−（ピリジン−３−イルオキシ）−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−オン １２ａの無色油状物を得た（４３０ｍｇ、１００％）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３０（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２：１、ｖ／ｖ）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ｃ）３１０．１０［Ｍ＋ＯＥｔ］＋；ＲＴ ３．２９分。
ｂ）２−［２−オキソ−７−（ピリジン−３−イルオキシ）−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１−イル］アセトアルデヒド １２ｂ
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１−（２，２−ジエトキシエチル）−７−（ピリジン−３−イルオキシ）−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−オン １２ａ（４３０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＨＣｌ（２．０Ｍ、１２．２ｍＬ、２４．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ８〜９に調整し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ、５：１〜１：１、ｖ／ｖ）で精製し、２−［２−オキソ−７−（ピリジン−３−イルオキシ）−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１−イル］アセトアルデヒド １２ｂのワックス状固形物を得た（２４０ｍｇ、７０％）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．１４（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２：１、ｖ／ｖ）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ｃ）２８２．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ ２．４６分。1H NMR (方法E) (CDCl3): δ ppm 9.40 (s, 1H), 8.54 (br s, 2H), 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40 (br s, 1H), 6.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.94 (s, 2H).
ｃ）１−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−３−｛４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−２−オキソ−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−７−（ピリジン−３−イルオキシ）−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−オン １２ｃ
ＤＣＥ（１５ｍＬ）中の、（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−６−アミノ−３−｛４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−２−オン ４ｃ（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）および２−［２−オキソ−７−（ピリジン−３−イルオキシ）−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１−イル］アセトアルデヒド １２ｂ（６６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で３０分間撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１５０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１７時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、水、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、５０：１〜２０：１、ｖ／ｖ）で精製し、１−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−３−｛４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−２−オキソ−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−７−（ピリジン−３−イルオキシ）−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−オン １２ｃの白色泡状物を得た（１４０ｍｇ、８８％）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３５（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１、ｖ／ｖ）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ｃ）６９０．３［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ ３．２２分。
ｄ）１−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−７−（ピリジン−３−イルオキシ）−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−オン １２
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の１−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−３−｛４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−２−オキソ−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−７−（ピリジン−３−イルオキシ）−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−オン １２ｃ（１４０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＴＦＡ（１．５ｍＬ、１９．６ｍｍｏｌ）およびＣＦ３ＳＯ３Ｈ（０．７ｍＬ、７．９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を水（４０ｍＬ）で希釈し、ｐＨを飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液でｐＨ８〜９に調整し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００：１〜１０：１、ｖ／ｖ）で精製し、１−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−７−（ピリジン−３−イルオキシ）−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−オン １２の白色固形物を得た（３０ｍｇ、３０％）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２５（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１、ｖ／ｖ）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ｃ）５７０．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ ２．３７分。1H NMR (方法E) (DMSO-d6): δ ppm: 11.2 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.51 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.73 (m, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.45 (m, 1H), 4.05 (m, 2H), 2.56 (m, 2H), 2.42 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 1.62 (m, 1H), 1.42 (m, 1H), 1.23 (m, 2H), 0.88 (m, 1H).
１−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］（２−アミノエチル）アミノ｝エチル）−７−メトキシ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−オン
Figure 2019504850
 ａ）ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］［２−（７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１−イル）エチル］アミノ｝エチル）カルバメート １３ａ
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の、１−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−２−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−７−メトキシ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−オン ４（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−オキソエチル）カルバメート（２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４８８ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１７時間撹拌した。得られた混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ、５：１〜３：１、ｖ／ｖ）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］［２−（７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１−イル）エチル］アミノ｝エチル）カルバメート １３ａの白色固形物を得た（１００ｍｇ、７８％）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．５９（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５：１、ｖ／ｖ）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ｃ）６３０．３［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ ３．５７分。
ｂ）１−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］（２−アミノエチル）アミノ｝エチル）−７−メトキシ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−オン １３
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］［２−（７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１−イル）エチル］アミノ｝エチル）カルバメート １３ａ（１４０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液へ、０℃で、ＴＦＡ（５ｍＬ）を添加し、混合物を室温に加温し、５時間撹拌した。混合物を飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液（４０ｍＬ）でｐＨ８〜９に調整し、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を水、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、２５：１〜１０：１、ｖ／ｖ）で精製し、１−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］（２−アミノエチル）アミノ｝エチル）−７−メトキシ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−オン １３の白色固形物を得た（５０ｍｇ、５９％）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２４（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝８：１、ｖ／ｖ）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ｃ）５５０．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ ３．０５分。1H NMR (方法E) (DMSO-d6): δ ppm 8.05 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.79 (m, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.41 (m, 3H), 4.00 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 2.73 (m, 2H), 2.55 (m, 3H), 2.48 (m, 1H), 2.11 (m, 1H), 1.77 (m, 1H), 1.61 (m, 1H), 1.33-1.23 (m, 3H).
１−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボニトリル
Figure 2019504850
 ａ）（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−６−アミノ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−２−オン １４ａ
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−６−アミノ−３−｛４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−２−オン ４ｃ（２００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＴＦＡ（１．５ｍＬ、１９．６ｍｍｏｌ）およびＣＦ３ＳＯ３Ｈ（０．７ｍＬ、７．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１．５時間撹拌し、ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）で希釈し、ｐＨを飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液でｐＨ８〜９に調整した。有機相を分離し、水性層をＤＣＭ／ＩＰＡ（４：１）で抽出した。有機相を減圧下で濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００：１〜１０：１、ｖ／ｖ）で精製し、（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−６−アミノ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−２−オン １４ａの白色固形物を得た（１４０ｍｇ、９７％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）３０５．６［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ １．４５分。
ｂ）１−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボニトリル １４
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の、（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−６−アミノ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−２−オン １４ａ（７０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）および２−オキソ−１−（２−オキソエチル）−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボニトリル（４９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ（２０１４年）５７（１１）、４８８９〜４９０５頁）の混合物を、室温でモレキュラーシーブ（４Å）と２時間撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１４６ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、得られた混合物をＳＰＥ相セパレーターに通し、有機ろ液を収集し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルおよび０〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用して精製し、１−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボニトリル １４の黄色固形物を得た（３０ｍｇ、２６．２％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）５０１．４［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ ５．６４分。1H NMR (方法D) (DMSO-d6): 11.19 (s, 1H), 8.18 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.0, 1.3 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.75 (dt, J = 6.3, 3.2 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 1.0 Hz, 2H), 4.46 (dt, J = 9.5, 6.3 Hz, 1H), 4.30 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.85 - 2.74 (m, 2H), 2.68 (dd, J = 20.0, 9.8 Hz, 1H), 2.24 (m, 1H), 2.12 - 1.95 (m, 1H), 1.76 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.51 (ddd, J = 15.0, 11.1, 4.2 Hz, 1H), 1.32 - 1.21 (m, 1H), 1.02 - 0.92 (m, 1H).
８−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−カルボニトリル
Figure 2019504850
 ａ）８−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−カルボニトリル １５
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の、（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−６−アミノ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−２−オン １４ａ（７０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）および７−オキソ−８−（２−オキソエチル）−１，８−ナフチリジン−２−カルボニトリル（４９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）（欧州特許出願（２００８年）ＥＰ１９９２６２８Ａ１２００８１１１９）の混合物を、室温で２時間撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１４６ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３で希釈し、ＳＰＥ相セパレーターに通し、有機抽出物を収集し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーで５０〜１００％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルおよび０〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用して精製し、８−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−カルボニトリル １５のオフホワイト色固形物を得た（２．６ｍｇ、２．２％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）５０２．４［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ ５．３８分。1H NMR (方法C) (DMSO-d6) δ 11.19 (s, 1H), 8.42 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.77 (s, 1H), 4.62 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.55 - 4.32 (m, 2H), 2.65 (p, J = 1.9 Hz, 1H), 2.55 (p, J = 1.9 Hz, 3H), 1.80 (m, 1H), 1.54 (m, 2H), 1.41 - 1.18 (m, 2H), 1.00 (s, 1H), 0.88 (d, J = 6.8 Hz, 1H).
１−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−２−オキソ−３−｛７−オキソ−６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−７−メトキシ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−オン
Figure 2019504850
 ａ）２−ブロモ−８−［（４−メトキシフェニル）メチル］−６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−７−オンおよび２−クロロ−８−［（４−メトキシフェニル）メチル］−６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−７−オンの２：１混合物 １６ａ
ＤＭＦ中の、２−ブロモ−６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−７−オンおよび２−クロロ−６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−７−オン（ＰＣＴ国際出願２０１１１４１８４８に記載の調製物）（４．３ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）の２：１混合物の溶液へ、Ｎ２条件下で、１−（クロロメチル）−４メトキシベンゼン（３．５７ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５．６９ｇ、４１．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で５時間撹拌した。水をゆっくりと添加すると同時に、撹拌を続けた。得られた沈殿物をろ過収集し、水で洗浄し、乾燥し、２−ブロモ−８−［（４−メトキシフェニル）メチル］−６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−７−オンおよび２−クロロ−８−［（４−メトキシフェニル）メチル］−６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−７−オンの２：１混合物 １６ａの白色固形物を得た（４．３ｇ、６４％）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．７８（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝４：１、ｖ／ｖ）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ｃ）３０６．１［Ｍ＋Ｈ］＋および３５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ ４．２４分。1H NMR (方法E) (CDCl3): δ ppm: 8.09 (s, 0.33H), 8.04 (s, 0.66H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.20/5.19 (2 x s, 計2H), 4.76 (s, 2H), 3.79 (s, 3H).
ｂ）ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−３−｛８−［（４−メトキシフェニル）メチル］−７−オキソ−６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル｝−２−オキソ−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］カルバメート １６ｂ
トルエン（１０ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−２−オキソ−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］カルバメート４ａ（２５６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液へ、２−ブロモ−８−［（４−メトキシフェニル）メチル］−６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−７−オンおよび２−クロロ−８−［（４−メトキシフェニル）メチル］−６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−７−オンの２：１混合物 １６ａ（３３０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、トランス−１，２−ジアミノシクロヘキサン（４８ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２８０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）、およびＣｕＩ（１６０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）をＮ２条件下で添加した。混合物を加熱還流し、１７時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の３０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−３−｛８−［（４−メトキシフェニル）メチル］−７−オキソ−６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル｝−２−オキソ−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］カルバメート １６ｂの無色油状物を得た（２１０ｍｇ、４０％）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３９（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２：１、ｖ／ｖ）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ｃ）５２６．３［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ ４．０２分。
ｃ）（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−６−アミノ−３−｛８−［（４−メトキシフェニル）メチル］−７−オキソ−６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−２−オン １６ｃ
ＤＣＭ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−３−｛８−［（４−メトキシフェニル）メチル］−７−オキソ−６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル｝−２−オキソ−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］カルバメート １６ｂ（２１０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＴＦＡ（２ｍＬ、２６．１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１．５時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ８〜９に調整し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物質を水（３０ｍＬ）、食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１５：１〜１０：１、ｖ／ｖ）で精製し、（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−６−アミノ−３−｛８−［（４−メトキシフェニル）メチル］−７−オキソ−６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−２−オン １６ｃの白色固形物を得た（８３ｍｇ、４９％）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２０（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１、ｖ／ｖ）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ｃ）４２６．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ ２．６１分。
ｄ）１−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−３−｛８−［（４−メトキシフェニル）メチル］−７−オキソ−６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル｝−２−オキソ−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−７−メトキシ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−オン １６ｄ
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の、（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−６−アミノ−３−｛８−［（４−メトキシフェニル）メチル］−７−オキソ−６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−２−オン １６ｃ（８３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）および２−（７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１−イル）アセトアルデヒド（４１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）（ＷＯ２００８００９７００に記載されているように調製した）の混合物を、室温で１０分間撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２１２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１７時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物質を水、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、１−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−３−｛８−［（４−メトキシフェニル）メチル］−７−オキソ−６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル｝−２−オキソ−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−７−メトキシ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−オン １６ｄを得た（６５ｍｇ、５２％）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４９（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１、ｖ／ｖ）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ｃ）６２８．３［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ ３．０９分。
ｅ）１−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−２−オキソ−３−｛７−オキソ−６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−７−メトキシ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−オン二塩酸塩 １６
ＴＦＡ（４．０ｍＬ、５２．２ｍｍｏｌ）中の１−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−３−｛８−［（４−メトキシフェニル）メチル］−７−オキソ−６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル｝−２−オキソ−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−７−メトキシ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−オン １６ｄ（６５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ、０℃で、ＣＦ３ＳＯ３Ｈ（０．４０ｍＬ、４．５２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温に加温し、１時間撹拌した。混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液でｐＨ８〜９に調整し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１０：１、ｖ／ｖ）で精製し、二塩酸へ変換し、１−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−２−オキソ−３−｛７−オキソ−６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−７−メトキシ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−オン １６の白色固形物を得た（１５ｍｇ、２８％）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３９（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１、ｖ／ｖ）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ｃ）５０８．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ ２．４１分。1H NMR (方法E) (DMSO-d6): δ ppm 11.75 (br s, 1H), 9.47 (br s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.29 (br s, 2H), 6.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.84 (m, 1H), 4.71 (m, 4H), 4.49 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 2.00 (m, 4H), 1.39-1.49 (m, 3H), 1.10 (m, 1H), 0.88 (m, 1H).
（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−６−［（２−｛２−メトキシ−７−オキソ−７Ｈ，８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８−イル｝エチル）アミノ］−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−２−オン
Figure 2019504850
 ａ）（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−６−［（２−｛２−メトキシ−７−オキソ−７Ｈ，８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８−イル｝エチル）アミノ］−３−｛４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−２−オン １７ａ
ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の、（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−６−アミノ−３−｛４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−２−オン ４ｃ（９１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）および２−（２−メトキシ−７−オキソ−７Ｈ，８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８−イル）アセトアルデヒド ２ｂ（４９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２時間撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（７５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化し、得られた混合物をＳＰＥ相セパレーターに通した。有機相を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−６−［（２−｛２−メトキシ−７−オキソ−７Ｈ，８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８−イル｝エチル）アミノ］−３−｛４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−２−オン １７ａを得た（３１ｍｇ、４１％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）６２８．４［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ ２．１３分。
ｂ）（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−６−［（２−｛２−メトキシ−７−オキソ−７Ｈ，８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８−イル｝エチル）アミノ］−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−２−オン １７
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−６−［（２−｛２−メトキシ−７−オキソ−７Ｈ，８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８−イル｝エチル）アミノ］−３−｛４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−２−オン １７ａ（３１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＴＦＡ（０．９３ｍＬ、１２．２ｍｍｏｌ）およびＣＦ３ＳＯ３Ｈ（０．３１ｍＬ、３．４６ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、混合物をＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）でクエンチし、ｐＨを飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液でｐＨ８〜９に調整した。混合物をＤＣＭで希釈し、ＳＰＥ相セパレーターに通した。有機ろ液を収集し、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０〜１０％ＭｅＯＨ）で精製し、（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−６−［（２−｛２−メトキシ−７−オキソ−７Ｈ，８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８−イル｝エチル）アミノ］−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−２−オン １７のオフホワイト色固形物を得た（１５．９ｍｇ、６３％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）５０８．５［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ ２．１３分。1H NMR (方法C) (DMSO-d6): δ ppm δ 11.19 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 7.93 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.74 (dt, J = 6.3, 3.1 Hz, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.45 (dt, J = 9.5, 6.3 Hz, 1H), 4.38 - 4.29 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 2.90 - 2.76 (m, 2H), 2.70 (dt, J = 11.1, 6.3 Hz, 1H), 2.30 - 2.19 (m, 1H), 1.77 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 1.50 (ddd, J = 15.1, 11.1, 4.2 Hz, 1H), 1.39 - 1.15 (m, 2H), 1.04 (m, 1H), 0.85 (m, 1H).
６−［３−（｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝メチル）−２−ヒドロキシフェニル］ピリジン−２−カルボニトリル
Figure 2019504850
 ａ）２−（ベンジルオキシ）−３−ブロモベンズアルデヒド １８ａ
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の、３−ブロモ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（６．０３ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１２．４ｍＬ、８９．１ｍｍｏｌ）の溶液へ、（ブロモメチル）ベンゼン（６．６３ｇ、３９．０ｍｍｏｌ）を滴加し、混合物を室温で１７時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、水（２００ｍＬ×２）、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（石油エーテル中の０〜５％ＥｔＯＡｃ）で精製し、２−（ベンジルオキシ）−３−ブロモベンズアルデヒド １８ａの白色固形物を得た（６．０ｇ、７０％）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．６０（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０：１、ｖ／ｖ）。1H NMR (方法E) (CDCl3): δ ppm 10.1 (d, J = 0.63 Hz, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.81-7.75 (m, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.42-7.37 (m, 3H), 7.15 (m, 1H), 5.14 (s, 2H).
ｂ）６−［２−（ベンジルオキシ）−３−ホルミルフェニル］ピリジン−２−カルボニトリル １８ｂ
ジオキサン（６０ｍＬ）中の、２−（ベンジルオキシ）−３−ブロモベンズアルデヒド １８ａ（６．００ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）およびビス（ピナコラト）ジボロン（６．１０ｇおよび２４．０ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＫＯＡｃ（６．００ｇ、６１．２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（７００ｍｇ、０．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３時間加熱還流した。混合物を室温に冷却し、６−クロロピリジン−２−カルボニトリル（２．２０ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（８．１８ｇ、６０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（７００ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）、および水（２０ｍＬ）を添加し、混合物を１７時間加熱還流した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣を水（１００ｍＬ）で希釈し、次いでＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１０：１〜５：１、ｖ／ｖ）で精製し、６−［２−（ベンジルオキシ）−３−ホルミルフェニル］ピリジン−２−カルボニトリル １８ｂの淡黄色固形物を得た（１．６０ｇ、３３％）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２０（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０：１、ｖ／ｖ）。1H NMR (方法E) (CDCl3): δ ppm 10.30 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.84 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 7.70 Hz, 1H), 7.30 (m, 3H), 7.09 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 4.75 (s, 2H).
ｃ）６−（３−ホルミル−２−ヒドロキシフェニル）ピリジン−２−カルボニトリル １８ｃ
ＥｔＯＨ（２３０ｍＬ）中の６−［２−（ベンジルオキシ）−３−ホルミルフェニル］ピリジン−２−カルボニトリル １８ｂ（１．６ｇ、５．１０ｍｍｏｌ）の溶液へ、炭素上パラジウム（１０％、１６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を水素雰囲気下、室温で２４時間撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、５：１〜３：１、ｖ／ｖ）で精製し、６−（３−ホルミル−２−ヒドロキシフェニル）ピリジン−２−カルボニトリル １８ｃの黄色固形物を得た（８００ｍｇ、７０％）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．７（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０：１、ｖ／ｖ）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ｄ）２２５．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ ４．３１分。1H NMR (方法E) (DMSO-d6): δ ppm 12.6 (s, 1H), 10.30 (s, 1H), 8.45 (dd, J = 8.3, 0.8 Hz, 1H), 8.28-8.21 (m, 2H), 8.09 (dd, J = 7.6, 0.8 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 7.6 Hz, 1H).
ｄ）６−［３−（｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−３−｛４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−２−オキソ−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝メチル）−２−ヒドロキシフェニル］ピリジン−２−カルボニトリル １８ｄ
ＤＣＥ（２０ｍＬ）中の、（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−６−アミノ−３−｛４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−２−オン ４ｃ（２２０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）および６−（３−ホルミル−２−ヒドロキシフェニル）ピリジン−２−カルボニトリル １８ｃ（１１９ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で０．５時間撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４５０ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１７時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、水、食塩水で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、５０：１〜２０：１、ｖ／ｖ）で精製し、６−［３−（｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−３−｛４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−２−オキソ−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝メチル）−２−ヒドロキシフェニル］ピリジン−２−カルボニトリル １８ｄの黄色固形物を得た（３２０ｍｇ、９５％）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３８（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１、ｖ／ｖ）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ｄ）６３３．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ ３．７９分。1H NMR (方法E) (CDCl3): δ ppm 8.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.95 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.74 (m, 2H), 7.64 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.33-7.24 (m, 2H), 7.19 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.93 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.24 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.40 (m, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 2.54 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 1.87 (m, 1H), 1.65 (m, 1H). 1.33-1.09 (m, 3H).
ｅ）６−［３−（｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝メチル）−２−ヒドロキシフェニル］ピリジン−２−カルボニトリル １８
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の６−［３−（｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−３−｛４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−２−オキソ−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝メチル）−２−ヒドロキシフェニル］ピリジン−２−カルボニトリル １８ｄ（３２０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＴＦＡ（２．０ｍＬ、２６．１ｍｍｏｌ）およびＣＦ３ＳＯ３Ｈ（１．０ｍＬ、１１．３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。水（４０ｍＬ）を添加し、ｐＨを飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液でｐＨ８〜９に調整し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００：１〜１０：１、ｖ／ｖ）で精製し、６−［３−（｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝メチル）−２−ヒドロキシフェニル］ピリジン−２−カルボニトリル １８の白色固形物を得た（１８０ｍｇ、７０％）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４０（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１、ｖ／ｖ）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ｃ）５１３．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ ２．７９分。1H NMR (方法E) (CDCl3): δ ppm 8.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.95 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.79-7.72 (m, 2H) 7.64 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.29 (m, 2H), 6.93 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.73 (m, 1H), 4.62 (m, 2H), 4.54 (m, 1H), 3.98 (s, 2H), 2.89 (m, 1H), 2.59-2.48 (m, 2H), 2.00 (m, 1H), 1.66 (m, 1H), 1.42 (m, 1H), 1.22 (m, 1H).
１−（２−｛［（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］（２−アミノエチル）アミノ｝エチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボニトリル
Figure 2019504850
 ａ）ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−｛［（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−３−｛４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−２−オキソ−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］［２−（７−シアノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−１−イル）エチル］アミノ｝エチル）カルバメート １９ａ
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の、１−（２−｛［（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−３−｛４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−２−オキソ−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボニトリル ６０ａ（１８０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−オキソエチル）カルバメート（１８９ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）の溶液を、室温でモレキュラーシーブ（３Å）と２時間撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３０７ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を添加し、１７時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）でｐＨ８〜９に塩基性化し、ＤＣＭ（２×２５ｍＬ）で抽出し、ＳＰＥ相セパレーターに通し、有機部分を減圧下で濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−｛［（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−３−｛４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−２−オキソ−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］［２−（７−シアノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−１−イル）エチル］アミノ｝エチル）カルバメート １９ａを得（２３０ｍｇ、１０４％）、これをそれ以上精製することなく使用した。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）７６４．３［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ ３．３２分。
ｂ）１−（２−｛［（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］（２−アミノエチル）アミノ｝エチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボニトリル １９
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−｛［（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−３−｛４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−２−オキソ−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］［２−（７−シアノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−１−イル）エチル］アミノ｝エチル）カルバメート １９ａ（２３０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ、ＴＦＡ（０．１５ｍＬ）、続いてＣＦ３ＳＯ３Ｈ（０．０８ｍＬ）を添加した。反応物を室温で９０分間撹拌し、次いでＭｅＯＨ（１０ｍＬ）でクエンチし、飽和Ｎａ２ＣＯ３でｐＨ９に塩基性化した。得られた混合物をＤＣＭ２０ｍＬで希釈し、ＳＰＥ相セパレーターに通し、有機部分を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーでＤＣＭ中の０〜２０％ＭｅＯＨを使用して精製し、１−（２−｛［（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］（２−アミノエチル）アミノ｝エチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボニトリル １９を得た（７ｍｇ、４％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）５４４．３［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ ５．６８分。1H NMR (方法C) (DMSO-d6): δ ppm 8.15 (s, 1H), 8.12 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.45-4.39 (m, 2H), 4.05 (td, J = 11.5, 3.4 Hz, 1H), 3.75 (td, J = 11.1, 3.3 Hz, 1H), 3.01-2.91 (m, 1H), 2.89-2.77 (m, 6H), 2.27 (m, 1H), 1.82 (m, 1H), 1.66 (q, J = 11.3 Hz, 1H), 1.47-1.27 (m, 3H).
１−（２−｛［（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−７−ヒドロキシ−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン
Figure 2019504850
 ａ）２−（７−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−１−イル）アセトアルデヒド ２０ａ
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１−（２，２−ジエトキシエチル）−７−ヒドロキシ−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン ９ｄ（１ｇ、４ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＨＣｌ水溶液（２．０Ｍ、１０ｍＬ）を添加した。混合物を１時間加熱還流し、次いで冷却した。過剰なＴＨＦを減圧下で除去し、得られた黄色沈殿物をろ過し、水で洗浄し、真空中で乾燥し、２−（７−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−１−イル）アセトアルデヒド ２０ａを得た（８４８ｍｇ、１０４％）。1H NMR (方法C) (DMSO-d6): δ ppm: 10.27 (s, 1H), 9.63 (s, 1H), 7.84 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.39 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H).
ｂ）１−（２−｛［（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−３−｛４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−２−オキソ−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−７−ヒドロキシ−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン ２０ｂ
２−（７−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−１−イル）アセトアルデヒド ２０ａ（１４６ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）および（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−６−アミノ−３−｛４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−２−オン １ｃ（３０５ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（８ｍＬ）に溶解した。モレキュラーシーブ（４Å）を添加し、混合物を室温で１０分間撹拌し、続いてＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４５７ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）を添加した。３時間後、２−（７−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−１−イル）アセトアルデヒド ２０ａ（５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１５２ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を１７時間続けた。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、混合物をＳＰＥ相セパレーターに通した。ＤＣＭ画分を蒸発させ、残渣を、クロマトグラフィーで石油エーテル中の０〜１００％ＥｔＯＡｃ、続いてＥｔＯＡｃ中の０〜２０％ＭｅＯＨで溶出して精製し、１−（２−｛［（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−３−｛４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−２−オキソ−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−７−ヒドロキシ−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン ２０ｂを白色固形物として得た（１６１ｍｇ、３６．６％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）６１２．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ ２．３４分。
ｃ）１−（２−｛［（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−７−ヒドロキシ−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン ２０
ＴＦＡ（０．３ｍＬ、３．９２ｍｍｏｌ）およびＣＦ３ＳＯ３Ｈ（０．０８ｍＬ、０．８５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の１−（２−｛［（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−３−｛４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−２−オキソ−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−７−ヒドロキシ−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン ２０ｂ（６０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温で添加した。１時間後、反応物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）およびＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈した。飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液を添加し、ｐＨ８に調整し、混合物をＳＰＥ相セパレーターに通した。水性相を５：１のＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２×３０ｍＬ）でさらに抽出し、合わせた有機抽出物を蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０〜２０％ＭｅＯＨ）で精製し、１−（２−｛［（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−７−ヒドロキシ−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン ２０を白色固形物として得た（２７ｍｇ、５０％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）４９２．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ ５．０６分。1H NMR (方法C) (DMSO-d6): δ ppm 11.22 (s, 1H), 10.24 (s, 1H), 7.76 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.19 (m, 2H), 4.05 (td, J = 11.8, 3.3 Hz, 1H), 3.76 (td, J = 11.2, 3.3 Hz, 1H), 2.79 (m, 3H), 2.52 - 2.45 (m, 3H), 1.49 (m, 1H), 1.32 - 1.17 (m, 2H).
１−（２−｛［（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−７−メトキシ−１，２−ジヒドロキノキサリン−２−オン
Figure 2019504850
 ａ）１−（２−｛［（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−３−｛４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−２−オキソ−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−７−メトキシ−１，２−ジヒドロキノキサリン−２−オン ２１ａ
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の、（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−６−アミノ−３−｛４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−２−オン １ｃ（１３６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）および２−（７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノキサリン−１−イル）アセトアルデヒド（ＷＯ２０１３０８０１５６Ａ１に記載されているように調製した）（７０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液を、室温でモレキュラーシーブ（３Å）と２時間撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３４０ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）を添加し、９０分間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）でｐＨ８〜９に塩基性化し、ＳＰＥ相セパレーターに通した。有機相を減圧下で濃縮し、１−（２−｛［（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−３−｛４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−２−オキソ−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−７−メトキシ−１，２−ジヒドロキノキサリン−２−オン ２１ａを得（１６０ｍｇ、７９％）、これをそれ以上精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（方法Ａ）６２７．３［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ ２．２４分。
ｂ）１−（２−｛［（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−７−メトキシ−１，２−ジヒドロキノキサリン−２−オン ２１
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の１−（２−｛［（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−３−｛４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−２−オキソ−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−７−メトキシ−１，２−ジヒドロキノキサリン−２−オン ２１ａ（１６０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ、ＴＦＡ（０．６ｍＬ）、続いてＣＦ３ＳＯ３Ｈ（０．１５ｍＬ）を添加した。反応物を室温で９０分間撹拌し、次いでＭｅＯＨ（５ｍＬ）でクエンチし、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液でｐＨ８〜９に塩基性化し、ＳＰＥ相セパレーターに通した。有機部分を減圧下で濃縮し、残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーでＤＣＭ中の０〜２０％ＭｅＯＨを使用して精製し、１−（２−｛［（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−７−メトキシ−１，２−ジヒドロキノキサリン−２−オン ２１を得た（３１．９ｍｇ、２５％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）５０７．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ ５．１８分。1H NMR (方法C) (DMSO-d6): δ ppm 11.21 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.26 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 4.03 (td, J = 11.8, 3.4 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.74 (td, J = 11.1, 3.3 Hz, 1H), 2.87-2.84 (m, 2H), 2.80-2.63 (m, 2H), 2.4 (m, 1H), 2.13 (br. s, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.45 (q, J = 11.1 Hz, 1H), 1.36-1.26 (m, 1H), 1.25-1.15 (m, 1H).
１−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−６，７−ジフルオロ−１，２−ジヒドロキノキサリン−２−オン
Figure 2019504850
 ａ）１−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−３−｛４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−２−オキソ−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−６，７−ジフルオロ−１，２−ジヒドロキノキサリン−２−オン ２２ａ
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の、（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−６−アミノ−３−｛４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−２−オン ４ｃ（１３３ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）および２−（６，７−ジフルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノキサリン−１−イル）アセトアルデヒド（ＷＯ２００８００９７００Ａ１２００８０１２４に記載されているように調製した）（７０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液を、室温でモレキュラーシーブ（３Å）と２時間撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３３１ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を添加し、１７時間撹拌した。モレキュラーシーブをセライトろ過し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨで洗浄した。ろ液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ８〜９に塩基性化し、ＳＰＥ相セパレーターに通した。有機部分を減圧下で濃縮し、１−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−３−｛４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−２−オキソ−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−６，７−ジフルオロ−１，２−ジヒドロキノキサリン−２−オン ２２ａを得（１２０ｍｇ、６１％）、これをそれ以上精製することなく使用した。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）６３３．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ ２．２４分。
ｂ）１−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−６，７−ジフルオロ−１，２−ジヒドロキノキサリン−２−オン ２２
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の１−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−３−｛４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−２−オキソ−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−６，７−ジフルオロ−１，２−ジヒドロキノキサリン−２−オン ２２ａ（１２０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ、ＴＦＡ（０．６ｍＬ）、続いてＣＦ３ＳＯ３Ｈ（０．１５ｍＬ）を添加した。反応物を室温で９０分間撹拌し、次いでＭｅＯＨ（５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液でｐＨ８〜９に塩基性化し、ＳＰＥ相セパレーターに通した。有機部分を減圧下で濃縮し、残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーでＤＣＭ中の０〜２０％ＭｅＯＨを使用して精製し、１−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−６，７−ジフルオロ−１，２−ジヒドロキノキサリン−２−オン ２２を得た（２４．４ｍｇ、２５％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）５１３．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ ５．２０分。1H NMR (方法C) (DMSO-d6): δ ppm 11.17 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.98-7.89 (m, 2H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.4 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.75-4.72 (m, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.47-4.43 (m, 1H), 4.25-4.18 (m, 2H), 2.84-2.81 (m, 2H), 2.70-2.62 (m, 1H), 2.43 (m, 1H), 2.24-2.17 (m, 1H), 1.98 (br. s, 1H), 1.76-1.71 (m, 1H), 1.52-1.45 (m, 1H), 1.31-1.20 (m, 1H), 0.98-0.90 (m, 1H).
１−（２−｛［（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−７−（２−アミノエトキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン
Figure 2019504850
 ａ）Ｎ−（２−｛［１−（２−｛［（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−３−｛４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−２−オキソ−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−イル］オキシ｝エチル）カルバメート ２３ａ
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−ヒドロキシエチル）カルバメート（０．０３ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（４２．９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、およびＤＩＡＤ（０．０４ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３ｍＬ）中の１−（２−｛［（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−３−｛４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−２−オキソ−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−７−ヒドロキシ−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン ２０ｂ（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ、室温で添加した。反応物を３時間撹拌し、クロマトグラフィーで、石油エーテル中の０〜１００％ＥｔＯＡｃ、続いてＥｔＯＡｃ中の０〜２０％ＭｅＯＨで溶出して直接精製し、Ｎ−（２−｛［１−（２−｛［（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−３−｛４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−２−オキソ−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−イル］オキシ｝エチル）カルバメート ２３ａをオフホワイト色固形物として得た（４６ｍｇ、３７％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）７５５．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ ２．９８分。
ｂ）１−（２−｛［（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−７−（２−アミノエトキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン ２３
ＴＦＡ（０．２ｍＬ、２．６１ｍｍｏｌ）およびＣＦ３ＳＯ３Ｈ（０．０５ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のＮ−（２−｛［１−（２−｛［（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−３−｛４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−２−オキソ−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−イル］オキシ｝エチル）カルバメート ２３ａ（４６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ添加した。１時間後、反応物をＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）で希釈し、イオン交換カートリッジ（１０ｇ Ｉｓｏｌｕｔｅ ＳＣＸ−２）へ負荷した。カラムにＭｅＯＨおよびＤＣＭ、続いてメタノール含有アンモニア溶液（１．５Ｍ、５０ｍＬ）を流した。アンモニア性画分を蒸発させ、残渣を、クロマトグラフィー（１１ｇ Ｂｉｏｔａｇｅ ＫＰ−ＮＨカートリッジ）で石油エーテル中の０〜１００％ＥｔＯＡｃ、続いてＥｔＯＡｃ中の０〜１０％ＭｅＯＨで溶出して精製し、１−（２−｛［（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−７−（２−アミノエトキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン ２３を得た（２．７ｍｇ、８．３％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）５３５．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ ４．０９分。NMR (方法C) (DMSO-d6): δ ppm: 7.79 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.88 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.22 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 4.02-3.92 (m, 4H), 3.72 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 2.91 (m, 2H), 2.82-2.64 (m, 5H), 1.97 (m, 2H), 1.54 - 1.40 (m, 2H).
１−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−７−メトキシ−１，２−ジヒドロキノキサリン−２−オン
Figure 2019504850
 ａ）１−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−３−｛４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−２−オキソ−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−７−メトキシ−１，２−ジヒドロキノキサリン−２−オン ２４ａ
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の、（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−６−アミノ−３−｛４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−２−オン ４ｃ（１３６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）および２−（７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノキサリン−１−イル）アセトアルデヒド（ＷＯ２０１３０８０１５６Ａ１２０１３０６０６に記載されているように調製した）（７０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液を、室温でモレキュラーシーブ（３Å）と２時間撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３４０ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）を添加し、４時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）でｐＨ８〜９に塩基性化し、ＳＰＥ相セパレーターに通した。有機部分を減圧下で濃縮し、１−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−３−｛４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−２−オキソ−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−７−メトキシ−１，２−ジヒドロキノキサリン−２−オン ２４ａを得（１７５ｍｇ、８８％）、これをそれ以上精製することなく使用した。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）６２７．３［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ ２．１８分。
ｂ）１−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−７−メトキシ−１，２−ジヒドロキノキサリン−２−オン ２４
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の１−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−３−｛４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−２−オキソ−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−７−メトキシ−１，２−ジヒドロキノキサリン−２−オン ２４ａ（１７５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ、ＴＦＡ（０．６ｍＬ）、続いてＣＦ３ＳＯ３Ｈ（０．１５ｍＬ）を添加した。反応物を室温で２．５時間撹拌し、次いでＭｅＯＨ（５ｍＬ）でクエンチし、飽和Ｎａ２ＣＯ３でｐＨ８〜９に塩基性化し、ＳＰＥ相セパレーターに通した。有機部分を減圧下で濃縮し、得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーでＤＣＭ中の０〜２０％ＭｅＯＨを使用して精製し、１−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−７−メトキシ−１，２−ジヒドロキノキサリン−２−オン ２４を得た（５７．２ｍｇ、４１％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）５０７．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ ５．２０分。1H NMR (方法C) (DMSO-d6): δ ppm 11.18 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 4.76-4.73 (m, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.48-4.44 (m, 1H), 4.29-4.19 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.86-2.81 (m, 2H), 2.71-2.66 (m, 1H), 2.43 (m, 1H), 2.26-2.23 (m, 1H), 1.78-1.75 (m, 1H), 1.97-2.12 (br s, 1H),1.54-1.48 (m, 1H), 1.29-1.22 (m, 1H), 1.02-0.92 (m, 1H).
１−（２−｛［（３ａＲ，６Ｒ，７ａＳ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−７−メトキシ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−オン
Figure 2019504850
 ａ）ベンジルＮ−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロヘキシル］カルバメート ２５ａ
ＤＣＭ（１２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］カルバメート（２．００ｇ、８．６８ｍｍｏｌ、（実施例１ａ、ステップ１〜２で述べた方法に従って調製してもよい））の懸濁液へ、ベンジル２，５−ジオキソピロリジン−１−イルカルボネート（２．３８ｇ、９．５５ｍｍｏｌ）を添加し、２５℃で２０時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残渣を、カラムクロマトグラフィーでＤＣＭ中の０〜１０％ＭｅＯＨで溶出して精製し、ベンジルＮ−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロヘキシル］カルバメート ２５ａを白色固形物として得た（１．９７ｇ、６２％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）３８７．６［Ｍ＋Ｎａ］＋；ＲＴ ２．５２分。
ｂ）（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−５−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル４−ニトロベンゾエート ２５ｂ
無水ＴＨＦ（６０ｍＬ）中のベンジルＮ−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロヘキシル］カルバメート ２５ａ（１．９７ｇ、５．４０ｍｍｏｌ）の溶液へ、トリフェニルホスフィン（１．５６ｇ、５．９４ｍｍｏｌ）および４−ニトロ安息香酸（０．９９ｇ、５．９４ｍｍｏｌ）を添加し、続いてアゾジカルボン酸ジイソプロピル（１．１７ｍＬ、５．９４ｍｍｏｌ）を２５℃で滴加した。反応混合物を３時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させ、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に溶解し、水（１００ｍＬ）、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。粗製生成物を、カラムクロマトグラフィーで石油エーテル中の０〜５０％ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−５−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル４−ニトロベンゾエート ２５ｂを白色固形物として得た（２．１４ｇ、７７％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）５１２．３［Ｍ−Ｈ］−；ＲＴ ３．４５分。
ｃ）ベンジルＮ−［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロヘキシル］カルバメート ２５ｃ
無水ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−５−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル４−ニトロベンゾエート ２５ｂ（２．０９ｇ、４．０７ｍｍｏｌ）の溶液へ、１Ｍ水酸化リチウム溶液（７．３３ｍＬ、７．３３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を２５℃で３時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ベンジルＮ−［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロヘキシル］カルバメート ２５ｃをクリーム色固形物として得た（１．４２ｇ、９５％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）３８７．１［Ｍ＋Ｎａ］＋；ＲＴ ２．６９分。
ｄ）ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−３−ヒドロキシシクロヘキシル］カルバメート ２５ｄ
エタノール（１００ｍＬ）中のベンジルＮ−［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロヘキシル］カルバメート ２５ｃ（１．３６ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）の溶液へ、１０％Ｐｄ／Ｃペースト（１００ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を水素雰囲気下、２５℃で２０時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通してろ過し、エタノール（１００ｍＬ）で洗浄し、ろ液を蒸発乾固させ、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−３−ヒドロキシシクロヘキシル］カルバメート ２５ｄをクリーム色固形物として得た（０．８５ｇ、９９％）。
ｅ）ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３ａＲ，６Ｒ，７ａＳ）−２−オキソ−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］カルバメート ２５ｅ
無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−３−ヒドロキシシクロヘキシル］カルバメート ２５ｄ（８５０ｍｇ、３．６９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．５４ｍＬ、１１．０７ｍｍｏｌ）の混合物へ、トリホスゲン（４３８．１５ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２５℃で２４時間撹拌した。反応温度を６０℃に上げ、さらに５時間加熱した。反応混合物を蒸発乾固させ、水（１００ｍＬ）へ入れ、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物質を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、粗製固形物を得た。固形物をジエチルエーテルで摩砕し、ろ過し、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３ａＲ，６Ｒ，７ａＳ）−２−オキソ−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］カルバメート ２５ｅをクリーム色固形物として得た（１７７ｍｇ、１９％）。
ｆ）ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３ａＲ，６Ｒ，７ａＳ）−３−｛４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−２−オキソ−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］カルバメート ２５ｆ
無水１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３ａＲ，６Ｒ，７ａＳ）−２−オキソ−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］カルバメート ２５ｅ（１７７ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、６−ブロモ−４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン（ＷＯ２０１４１０８８３２に記載されているように調製した）（３１３．４９ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１９０．８９ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）の混合物へ、窒素下で、ヨウ化銅（Ｉ）（２６．３１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、次いで数分後に（±）−トランス−１，２−ジアミノシクロヘキサン（３．２８μＬ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１１０℃で４日間加熱した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物質を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。粗製物を、カラムクロマトグラフィーで石油エーテル中の０〜１００％ＥｔＯＡｃ、続いてＤＣＭ中の０〜５０％ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３ａＲ，６Ｒ，７ａＳ）−３−｛４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−２−オキソ−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］カルバメート ２５ｆを白色固形物として得た（１６３ｍｇ、４５％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）５２５．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ ３．２２分。
ｇ）（３ａＲ，６Ｒ，７ａＳ）−６−アミノ−３−｛４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−２−オン ２５ｇ
ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３ａＲ，６Ｒ，７ａＳ）−３−｛４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−２−オキソ−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］カルバメート ２５ｆ（１４７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液へ、トリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ、２６．１２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２５℃で３時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸ナトリウム溶液（２５ｍＬ）で慎重にクエンチし、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、層を分離した。水性層をＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物質を食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥し、（３ａＲ，６Ｒ，７ａＳ）−６−アミノ−３−｛４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−２−オン ２５ｇをベージュ色固形物として得た（１０３ｍｇ、８７％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）４２５．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ １．９９分。
ｈ）１−（２−｛［（３ａＲ，６Ｒ，７ａＳ）−３−｛４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−２−オキソ−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−７−メトキシ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−オン ２５ｈ
ＤＣＭ（１０ｍＬ）（若干のモレキュラーシーブを含む）中の、（３ａＲ，６Ｒ，７ａＳ）−６−アミノ−３−｛４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−２−オン ２５ｇ（８９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）および２−（７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１−イル）アセトアルデヒド（ＷＯ２００８００９７００に記載されているように調製した）（４５．７６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の混合物へ、数滴の酢酸を添加し、２５℃で２４時間撹拌した。反応混合物へ、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（１３３．３２ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を添加し、さらに２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸ナトリウム溶液（３０ｍＬ）で洗浄した。水性層をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物質を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、粗製１−（２−｛［（３ａＲ，６Ｒ，７ａＳ）−３−｛４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−２−オキソ−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−７−メトキシ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−オン ２５ｈをベージュ色固形物として得た（９５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、７２％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）６２７．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ ２．８８分。
ｉ）１−（２−｛［（３ａＲ，６Ｒ，７ａＳ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−７−メトキシ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−オン ２５
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の１−（２−｛［（３ａＲ，６Ｒ，７ａＳ）−３−｛４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−２−オキソ−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−７−メトキシ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−オン ２５ｈ（９５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液へ、窒素下、２５℃でトリフルオロ酢酸（１７４μＬ、２．２７ｍｍｏｌ）、続いてトリフルオロメタンスルホン酸（６７μＬ、０．７６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１時間撹拌し、次いでＭｅＯＨ（１ｍＬ）で希釈し、続いて飽和炭酸ナトリウム溶液（３０ｍＬ）を慎重に添加した。混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、層を分離し、水性物質をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物質を食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、粗製固形物を得た。粗製物を、カラムクロマトグラフィーでＤＣＭ中の０〜２０％ＭｅＯＨで溶出して精製し、１−（２−｛［（３ａＲ，６Ｒ，７ａＳ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−７−メトキシ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−オン ２５を白色固形物として得た（４４ｍｇ、５７％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）５０７．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ ２．２９分。
1H NMR (方法C) (DMSO-d6): δ ppm 11.2 (br s, 1H), 8.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.85-4.75 (m, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.53-4.41 (m, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.00-2.70 (m, 3H), 2.40-2.29 (m, 1H), 1.83-1.75 (m, 1H), 1.60-1.50 (m, 1H), 1.32-1.22 (m, 2H), 1.05-0.95 (m, 1H).
１−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−７−フルオロ−１，２−ジヒドロキノキサリン−２−オン
Figure 2019504850
 ａ）１−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−３−｛４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−２−オキソ−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−７−フルオロ−１，２−ジヒドロキノキサリン−２−オン ２６ａ
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の、（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−６−アミノ−３−｛４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−２−オン ４ｃ（１４４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）および２−（７−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノキサリン−１−イル）アセトアルデヒド（Ｗ０２００８００９７００Ａ１２００８０１２４に記載されているように調製した）（７０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液を、室温でモレキュラーシーブ（３Å）と２時間撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３４０ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）を添加し、１７時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ８〜９に塩基性化し、ＳＰＥ相セパレーターに通した。有機部分を減圧下で濃縮し、１−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−３−｛４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−２−オキソ−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−７−フルオロ−１，２−ジヒドロキノキサリン−２−オン ２６ａを得（１９５ｍｇ、９３％）、これをそれ以上精製することなく使用した。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）６１５．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ ２．２３分。
ｂ）１−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−７−フルオロ−１，２−ジヒドロキノキサリン−２−オン ２６
ＤＣＭ（３０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の１−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−３−｛４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−２−オキソ−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−７−フルオロ−１，２−ジヒドロキノキサリン−２−オン ２６ａ（１９５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ、ＴＦＡ（０．８５ｍＬ）、続いてＣＦ３ＳＯ３Ｈ（０．２ｍＬ）を添加した。反応物を室温で４５分間撹拌し、次いでＭｅＯＨ（５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３でｐＨ８〜９に塩基性化し、ＳＰＥ相セパレーターに通した。有機部分を減圧下で濃縮し、残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーでＤＣＭ中の０〜２０％ＭｅＯＨを使用して精製し、１−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−７−フルオロ−１，２−ジヒドロキノキサリン−２−オン ２６を得た（４３ｍｇ、２８％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）４９５．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ ４．９４分。1H NMR (方法C) (DMSO-d6): δ ppm 11.18 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.88 (dd, J = 8.9, 6.1 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 11.2, 2.6 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.24 (td, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 4.75-4.73 (m, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.48-4.44 (m, 1H), 4.29-4.16 (m, 2H), 2.83 (br s, 2H), 2.24-2.21 (m, 1H), 2.01 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.50 (m, 1H), 1.25 (m, 2H), 0.96 (m, 1H).
１−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−７−メチル−１，２−ジヒドロキノキサリン−２−オン
Figure 2019504850
 ａ）７−ブロモ−１−（２，２−ジエトキシエチル）−１，２−ジヒドロキノキサリン−２−オン ２７ａ
７−ブロモ−１，２−ジヒドロキノキサリン−２−オン（１２．１ｇ、５３．７７ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−１，１−ジエトキシエタン（７．６ｍＬ、５０．７４ｍｍｏｌ）、およびＣｓＣＯ３（１９．３ｇ、５９．１５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１００ｍＬ）へ添加し、９０℃で１７時間加熱した。Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）を冷却した混合物へ添加し、ジエチルエーテル（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで石油エーテル中の５０〜６０％Ｅｔ２Ｏを使用して精製した。オレンジ色残渣をヘプタン中の５０％Ｅｔ２Ｏと混合し、沈殿物をろ過し、７−ブロモ−１−（２，２−ジエトキシエチル）−１，２−ジヒドロキノキサリン−２−オンを黄色固形物として得た（５．９ｇ、１７．３ｍｍｏｌ、収率３２％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）３４１、３４３［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ ３．１３分。
ｂ）１−（２，２−ジエトキシエチル）−７−メチル−１，２−ジヒドロキノキサリン−２−オン ２７ｂ
ジオキサン（５０ｍＬ）および水（４ｍＬ）中の、７−ブロモ−１−（２，２−ジエトキシエチル）−１，２−ジヒドロキノキサリン−２−オン ２７ａ（２．０ｇ、５．８６ｍｍｏｌ）、ＣｓＣＯ３（５．７２ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ−Ｐｄ−Ｇ２（２３０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、およびトリメチルボロキシン（２．２１ｇ、１７．５９ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で１７時間撹拌した。反応物を冷却し、水（７０ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏ（２×７０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで、ヘプタン中の１０〜５０％Ｅｔ２Ｏを使用して精製し、１−（２，２−ジエトキシエチル）−７−メチル−キノキサリン−２−オン ２７ａを黄色ゴム状物として得た（１．２８ｇ、４．５４ｍｍｏｌ、７７％）。1H NMR (方法C) (CDCl3): δ ppm 8.23 (s, 1H), 7.72 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.14 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.82 (t, J = 7.2 HZ, 2H), 4.35 (d, J = 7.2 HZ, 1H), 3.8 - 3.73 (m, 2H), 3.55 - 3.47 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 1.14 -1.09 (t, J = 7.5 HZ, 6H).
ｃ）２−（７−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノキサリン−１−イル）アセトアルデヒド ２７ｃ
１−（２，２−ジエトキシエチル）−７−メチル−１，２−ジヒドロキノキサリン−２−オン ２７ｂ（１．２８ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）を、ＨＣｌ水溶液（３Ｎ、２０ｍＬ）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）の混合物へ添加し、１７時間加熱還流した。冷却後、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２×７５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、オレンジ色固形物を得た。固形物を、シリカゲルクロマトグラフィーで石油エーテル中の１０〜５０％Ｅｔ２Ｏを使用して精製し、２−（７−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノキサリン−１−イル）アセトアルデヒド ２７ｃをオレンジ色固形物として得た（０．７５ｇ、８０％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）２０３．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ １．６５分。1H NMR (方法C) (CDCl3): δ ppm 9.71 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.74 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.22 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 2.43 (s, 3H).
ｄ）１−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−３−｛４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−２−オキソ−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−７−メチル−１，２−ジヒドロキノキサリン−２−オン ２７ｄ
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の、６−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−アミノ−２−オキソ−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−３−イル］−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン ４ｃ（１０５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）および２−（７−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノキサリン−１−イル）アセトアルデヒド ２７ｃ（５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液を、モレキュラーシーブ（３Å）と２時間撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２６２ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を２時間続けた。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ８〜９に塩基性化し、ＳＰＥ相セパレーターに通した。有機部分を減圧下で濃縮し、１−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−３−｛４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−２−オキソ−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−７−メチル−１，２−ジヒドロキノキサリン−２−オン ２７ｄを得（１７６ｍｇ、１１７％）、これをそれ以上精製することなく使用した。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）６１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ ２．２４分。
ｅ）１−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−７−メチル−１，２−ジヒドロキノキサリン−２−オン ２７
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の１−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−３−｛４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−２−オキソ−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−７−メチル−１，２−ジヒドロキノキサリン−２−オン ２７ｅ（１７６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ、ＴＦＡ（０．７８ｍＬ）、続いてＣＦ３ＳＯ３Ｈ（０．１８ｍＬ）を添加した。反応物を室温で４５分間撹拌し、ＭｅＯＨ（８ｍＬ）、続いてＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液でｐＨ８〜９に塩基性化し、ＳＰＥ相セパレーターに通した。有機部分を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで、ＤＣＭ中の０〜２０％ＭｅＯＨを使用して精製し、１−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−７−メチル−１，２−ジヒドロキノキサリン−２−オン ２７を得た（５５ｍｇ、３９％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）４９１．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ ５．０７分。1H NMR (方法C) (DMSO-d6): δ ppm 11.18 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 4.76-4.74 (m, 1H), 4.64-4.58 (m, 2H), 4.49-4.44 (m, 1H), 4.27-4.24 (m, 2H), 2.84 (m, 2H), 2.70 (m, 1H), 3.52 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.27-2.20 (m, 1H), 1.94-2.06 (br. s, 1H), 1.77 (m, 1H), 1.56-1.46 (m, 1H), 1.33-1.22 (m, 1H), 1.03-0.91 (m, 1H).
１−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−７−フルオロ−１，２−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−２−オン
Figure 2019504850
 ａ）１−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−３−｛４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−２−オキソ−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−７−フルオロ−１，２−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−２−オン ２８ａ
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の、６−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−アミノ−２−オキソ−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−３−イル］−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン ４ｃ（１４４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）および２−（７−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−１−イル）アセトアルデヒド（Ｗ０２０１２１０８３７６ Ａ１ ２０１２０８１６に記載されているように調製した）（７０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液を、室温でモレキュラーシーブ（３Å）と２時間撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２８７ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を添加し、２時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ８〜９に塩基性化し、ＳＰＥ相セパレーターに通した。有機部分を減圧下で濃縮し、１−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−３−｛４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−２−オキソ−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−７−フルオロ−１，２−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−２−オン ２８ａを得（２５０ｍｇ、１２０％）、これをそれ以上精製することなく使用した。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）６１５．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ ２．２４分。
ｂ）１−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−７−フルオロ−１，２−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−２−オン ２８
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の１−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−３−｛４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−２−オキソ−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−７−フルオロ−１，２−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−２−オン ２８ａ（２５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ、ＴＦＡ（１．１０ｍＬ）、続いてＣＦ３ＳＯ３Ｈ（０．２５ｍＬ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌し、次いでＭｅＯＨ（５ｍＬ）でクエンチし、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液でｐＨ８〜９に塩基性化し、ＳＰＥ相セパレーターに通した。有機部分を減圧下で濃縮し、残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーでＤＣＭ中の０〜２０％ＭｅＯＨを使用して精製し、１−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−７−フルオロ−１，２−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−２−オン ２８を得た（８９．７ｍｇ、４５％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）４９５．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ ４．８１分。1H NMR (方法C) (DMSO-d6): δ ppm 11.17 (s, 1H), 8.55 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.12 (dd, J = 11.3, 2.5 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.75-4.72 (m, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.47-4.43 (m, 1H), 4.28-4.28 (m, 2H), 2.83-2.74 (m, 2H), 2.71-2.61 (m, 1H), 2.43 (m, 1H), 2.26-2.17 (m, 1H), 1.99 (br. s, 1H), 1.74 (m, 1H), 1.52-1.46 (m, 1H), 1.31-1.20 (m, 1H), 1.01-0.88 (m, 1H).
１−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−７−メトキシ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−オン
Figure 2019504850
 ａ）ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−２−オキソ−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］カルバメート ２９ａ
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシシクロヘキシル］カルバメート（実施例１ａ、ステップ１〜２で述べた方法を使用してｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）−７−オキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−イル］カルバメートから調製した）（５００ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）の懸濁液へ、トリエチルアミン（０．９１ｍＬ、６．５１０ｍｍｏｌ）を添加し、続いてトリホスゲン（２５８ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を慎重に添加し、混合物を室温で２４時間撹拌した。反応温度を６０℃に上げ、さらに３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を得、これを水に懸濁し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−２−オキソ−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］カルバメート ２９ａを白色固形物として得た（４９３ｍｇ、７５％）。1H NMR (方法C) (DMSO-d6): δ ppm 7.59 (s, 1H), 6.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.77 (td, J = 11.8, 3.5 Hz, 1H), 3.49 (m, 1H), 3.13 (td, J = 11.3, 3.5 Hz, 1H), 2.18 (m, 1H), 1.82 (m, 2H), 1.54 (q, J = 11.3 Hz, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.27 (m, 1H).
ｂ）ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−３−｛４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−２−オキソ−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］カルバメート ２９ｂ
無水１，４−ジオキサン（４５ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−２−オキソ−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３Ｈ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］カルバメート ２９ａ（４９０ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）、６−ブロモ−４−［（４−メトキシフェニル）メチル］ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン（ＷＯ２０１４１０８８３２に記載されているように調製した）（８６８ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５２８ｍｇ、３．８２ｍｍｏｌ）の混合物へ、窒素下で、ＣｕＩ（７３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、続いて数分後にトランス−１，２−ジアミノシクロヘキサン（３．３μＬ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２下、１１０℃で１８時間加熱した。別のバッチのＣｕＩ（７３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）およびトランス−１，２−ジアミノシクロヘキサン（３．３μＬ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１１０℃でさらに５０時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、減圧下で蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣を、クロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ １００ｇ ＫＰ−Ｓｉカートリッジ）でＤＣＭ中の０〜１００％ＥｔＯＡｃを使用して精製し、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−３−｛４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−２−オキソ−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］カルバメート ２９ｂを茶色固形物として得た（７５９ｍｇ、７５％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）５２５．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ ３．２３分。1H NMR (方法C) (CDCl3): δ ppm 7.30 (m, 2H), 7.17 (m, 2H), 6.82 (m, 2H), 5.18 (m, 2H), 4.72 (s, 2H), 4.53 (m, 1H), 3.94 (td, J = 11.5, 3.3 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.69 (td, J = 11.0, 3.3 Hz, 1H), 2.63 (m, 1H), 2.26 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 1.61 (q, J = 11.5 Hz, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.25 (m, 2H).
ｃ）（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−６−アミノ−３−｛４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−２−オン ２９ｃ
ＤＣＭ（２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−３−｛４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−２−オキソ−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］カルバメート ２９ｂ（７２０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＴＦＡ（２ｍＬ、２６．１０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液でｐＨ８〜９に調整し、次いで食塩水とＤＣＭとの間で分割した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮し、（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−６−アミノ−３−｛４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−２−オン ２９ｃを得（４３８ｍｇ、７５％）、これをそれ以上精製することなく使用した。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）４２５．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ ２．４７分。
ｄ）１−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−３−｛４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−２−オキソ−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−７−メトキシ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−オン ２９ｄ
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の、（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−６−アミノ−３−｛４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−２−オン ２９ｃ（２１０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）および２−（７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１−イル）アセトアルデヒド（１０８ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、ＷＯ２００８００９７００に記載されているように調製した）の溶液へ、数滴のＡｃＯＨを添加し、混合物を室温で１８時間撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３１４ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３でｐＨ８〜９に調整し、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮し、１−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−３−｛４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−２−オキソ−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−７−メトキシ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−オン ２９ｄを得（２９８ｍｇ、９６％）、これをそれ以上精製することなく使用した。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）６２７．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ ２．９０分。
ｅ）８−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−２−メトキシ−７，８−ジヒドロキノリン−７−オン ２９
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の１−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−３−｛４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−２−オキソ−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−７−メトキシ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−オン ２９ｄ（２９０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＴＦＡ（５３１μＬ、６．９４ｍｍｏｌ）、続いてＣＦ３ＳＯ３Ｈ（２０４μＬ、２．３１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。反応物をＭｅＯＨ（１ｍＬ）でクエンチし、混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液でｐＨ８〜９に調整し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、クロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ １０ｇ ＫＰ−Ｓｉカートリッジ）でＤＣＭ中の０〜５０％ＭｅＯＨを使用して精製し、８−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−２−メトキシ−７，８−ジヒドロキノリン−７−オン ２９をオフホワイト色固形物として得た（３２ｍｇ、１３％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）５０７．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ ２．３４分。1H NMR (方法C) (CDCl3): δ ppm 8.25 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 6.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.65 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.59 (s, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.95 (m, 1H), 3.77 (td, J = 10.9, 3.4 Hz, 1H), 3.15 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.91 (m, 1H), 2.63 (m, 2H), 2.13 (m, 1H), 1.5 (q, J = 11.4, 1H), 1.37 (m, 2H).
１−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−７−メトキシ−１，２−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−２−オン
Figure 2019504850
 ａ）１−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−３−｛４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−２−オキソ−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−７−メトキシ−１，２−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−２−オン ３０ａ
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の、６−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−アミノ−２−オキソ−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−３−イル］−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン ４ｃ（１１７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）および２−（７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−１−イル）アセトアルデヒド（ＷＯ２０１１１４８９６２Ａ１に記載されているように調製した）（６０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液を、室温でモレキュラーシーブ（３Å）と２時間撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２３３ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を添加し、３時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ８〜９に塩基性化し、ＳＰＥ相セパレーターに通した。有機部分を減圧下で濃縮し、１−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−３−｛４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−２−オキソ−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−７−メトキシ−１，２−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−２−オン ３０ａを得（１６０ｍｇ、９３％）、これをそれ以上精製することなく使用した。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）６２７．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ ２．２３分。
ｂ）１−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−７−メトキシ−１，２−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−２−オン ３０
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の１−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−３−｛４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−２−オキソ−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−７−メトキシ−１，２−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−２−オン ３０ａ（１６０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ、ＴＦＡ（０．９０ｍＬ）、続いてＣＦ３ＳＯ３Ｈ（０．２０ｍＬ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌し、次いでＭｅＯＨ（５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１０ｍｌ）で希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液でｐＨ８〜９に塩基性化し、ＳＰＥ相セパレーターに通した。有機部分を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーでＤＣＭ中の０〜２０％ＭｅＯＨを使用して残渣を精製し、１−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−７−メトキシ−１，２−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−２−オン ３０を得た（８３ｍｇ、５１％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）５０７．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ ４．７０分。1H NMR (方法C) (DMSO-d6): δ ppm 11.18 (s, 1H), 8.28 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.76 (m, 1H), 4.64-4.57 (m, 2H), 4.50-4.42 (m, 1H), 4.32-4.25 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 2.81 (m, 2H), 2.69 (m, 1H), 2.43 (m, 1H), 2.24 (m, 1H), 2.02 (br. s, 1H), 1.76 (m, 1H), 1.58-1.45 (m, 1H), 1.32-1.19 (m, 1H), 1.03-0.90 (m, 1H).
４−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−６−カルボニトリル
Figure 2019504850
 ａ）４−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−３−｛４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−２−オキソ−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−６−カルボニトリル ３１ａ
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の、６−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−アミノ−２−オキソ−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−３−イル］−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン ４ｃ（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）および３−オキソ−４−（２−オキソエチル）−３，４−ジヒドロキノキサリン−６−カルボニトリル（ＷＯ２００６１３７４８５Ａ１２００６１２２８に記載されているように調製した）（５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液を、室温でモレキュラーシーブ（３Å）と２時間撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２３３ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を添加し、３時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ８〜９に塩基性化し、ＳＰＥ相セパレーターに通した。有機部分を減圧下で濃縮し、４−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−３−｛４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−２−オキソ−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−６−カルボニトリル ３１ａを得（１４０ｍｇ、９６％）、これをそれ以上精製することなく使用した。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）６２２．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ ２．２９分。
ｂ）４−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−６−カルボニトリル ３１
ＤＣＭ（１４ｍＬ）中の４−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−３−｛４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−２−オキソ−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−６−カルボニトリル ３１ａ（１４０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ、ＴＦＡ（０．６０ｍＬ）、続いてＣＦ３ＳＯ３Ｈ（０．１４ｍＬ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌し、次いでＭｅＯＨ（５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１０ｍｌ）で希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液でｐＨ８〜９に塩基性化し、ＳＰＥ相セパレーターに通した。有機部分を減圧下で濃縮し、残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーでＤＣＭ中の０〜２０％ＭｅＯＨを使用して精製し、４−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−６−カルボニトリル ３１を得た（３４ｍｇ、３０％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）５０２．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ ５．１０分。1H NMR (方法C) (DMSO-d6): δ ppm 11.17 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.28 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.3, 1.6 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.75-4.73 (m, 1H), 4.60 (m, 2H), 4.48-4.42 (m, 1H), 4.28-4.25 (m, 2H), 2.84 (m, 2H), 2.62 (m, 1H), 2.44 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.74 (m, 1H), 1.49 (m, 1H), 1.25 (m, 1H), 0.95 (m, 1H).
１−（２−｛［（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−７−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン
Figure 2019504850
 ａ）１−（２，２−ジエトキシエチル）−７−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン ３２ａ
トリフェニルホスフィン（１７９ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）および２−（ジメチルアミノ）エタン−１−オール（０．０７ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中の１−（２，２−ジエトキシエチル）−７−ヒドロキシ−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン ９ｃ（１７０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ添加し、氷浴で３０分間冷却した。ＤＩＡＤ（０．１７ｍＬ、０．８９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度へ到達させた。１７時間後、混合物を、クロマトグラフィーで石油エーテル中の０〜１００％ＥｔＯＡｃおよびＥｔＯＡｃ中の０〜１０％ＭｅＯＨで溶出して精製し、１−（２，２−ジエトキシエチル）−７−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン ３２ａを得た（６１ｍｇ、２８．５％）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３１（シリカゲル、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１：９、ｖ／ｖ）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）３４９．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ １．４８分。
ｂ）２−｛７−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−１−イル｝アセトアルデヒド ３２ｂ
ＴＨＦ（１ｍＬ）およびＨＣｌ水溶液（２Ｍ、１ｍＬ）中の、１−（２，２−ジエトキシエチル）−７−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン ３２ａ（１０５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１７時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で混合物をｐＨ８に塩基性化した。ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：４、５０ｍＬ）を添加し、混合物をＳＰＥ相セパレーターに通した。有機部分を減圧下で濃縮し、茶色油状物の２−｛７−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−１−イル｝アセトアルデヒド ３２ｂを得た（９０ｍｇ、１０８％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）２７５．１１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ １．１３分。
ｃ）１−（２−｛［（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−３−｛４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−２−オキソ−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−７−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン ３２ｃ
ＤＣＭ（９ｍＬ）中の２−｛７−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−１−イル｝アセトアルデヒド ３２ｂ（９０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液を、モレキュラーシーブ（４Å）と室温で撹拌した。１５分後、（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−６−アミノ−３−｛４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−２−オン １ｃ（１３３．５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２０９ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を５時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）を添加し、混合物をＳＰＥ相セパレーターに通した。有機相を蒸発させ、残渣を、クロマトグラフィーでＤＣＭ中の０〜２０％ＭｅＯＨで溶出して精製し、１−（２−｛［（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−３−｛４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−２−オキソ−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−７−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン ３２ｃを白色固形物として得た（７５ｍｇ、３４．８％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）６８３．３［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ １．７６分。
ｄ）１−（２−｛［（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−７−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン ３２
ＴＦＡ（０．４ｍＬ、５．２２ｍｍｏｌ）およびＣＦ３ＳＯ３Ｈ（０．１ｍＬ、１．１３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の１−（２−｛［（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−３−｛４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−２−オキソ−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−７−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン ３２ｃ（７５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ室温で添加した。１時間後、反応物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）およびＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈した。飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液を添加し、ｐＨを８に調整し、混合物をＳＰＥ相セパレーターに通した。水性相をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（４：１、２×３０ｍＬ）でさらに抽出し、合わせた有機物質を蒸発させ、残渣を、クロマトグラフィーでＤＣＭ中の０〜２０％ＭｅＯＨで溶出して精製し、１−（２−｛［（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−７−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン ３２を得た（２０ｍｇ、２９％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）５６３．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ ４．１８分。1H NMR (方法C) (DMSO-d6): δ ppm 11.27 (s, 1H), 7.83 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.30 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 4.23 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 4.05 (td, J = 11.7, 3.3 Hz, 1H), 3.76 (dt, J = 11.0, 5.5 Hz, 1H), 2.87 (m, 3H), 2.80 - 2.67 (m, 3H), 2.47 (m, 1H), 2.28 (s, 6H), 2.02 (m, 1H), 1.53 (q, J = 11.2 Hz, 1H), 1.40 - 1.21 (m, 2H).
（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−６−［（２−｛２−メトキシ−７−オキソ−７Ｈ，８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８−イル｝エチル）アミノ］−３−｛７−オキソ−６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−２−オン
Figure 2019504850
 ａ）ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−３−｛８−［（４−メトキシフェニル）メチル］−７−オキソ−６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル｝−２−オキソ−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］カルバメート ３３ａ
トルエン（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−２−オキソ−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］カルバメート １ａ（１ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ、Ｎ２条件下で、２−ブロモ−８−［（４−メトキシフェニル）メチル］−６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−７−オンおよび２−クロロ−８−［（４−メトキシフェニル）メチル］−６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−７−オンの２：１混合物 １６ａ（１．３６ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）、トランス−１，２−ジアミノシクロヘキサン（０．２ｍＬ、１．６０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．０７８ｇ、７．８０ｍｍｏｌ）、およびＣｕＩ（５９４ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を撹拌しながら１７時間加熱還流した。反応物を室温に冷却し、次いでろ過し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーでＤＣＭ中の０〜１００％ＥｔＯＡｃを使用して精製し、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−３−｛８−［（４−メトキシフェニル）メチル］−７−オキソ−６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル｝−２−オキソ−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］カルバメート ３３ａを得た（６１４ｍｇ、３０％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）５２６．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ ３．０３分。
ｂ）（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−６−アミノ−３−｛８−［（４−メトキシフェニル）メチル］−７−オキソ−６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−２−オン ３３ｂ
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−３−｛８−［（４−メトキシフェニル）メチル］−７−オキソ−６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル｝−２−オキソ−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］カルバメート ３３ａ（６１４ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ、ＴＦＡ（４．８ｍＬ）を添加し、反応物を１時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液でｐＨ９に塩基性化し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）と食塩水（３ｍＬ）との間で分割した。これをＳＰＥ相セパレーターに通し、有機部分を減圧下で濃縮し、（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−６−アミノ−３−｛８−［（４−メトキシフェニル）メチル］−７−オキソ−６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−２−オン ３３ｂを得（４００ｍｇ、８０％）、これをそれ以上精製することなく使用した。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）４２６．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ １．５５分。
ｃ）（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−６−［（２−｛２−メトキシ−７−オキソ−７Ｈ，８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８−イル｝エチル）アミノ］−３−｛８−［（４−メトキシフェニル）メチル］−７−オキソ−６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−２−オン ３３ｃ
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の、（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−６−アミノ−３−｛８−［（４−メトキシフェニル）メチル］−７−オキソ−６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−２−オン ３３ｂ（７８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）および２−（２−メトキシ−７−オキソ−７Ｈ，８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８−イル）アセトアルデヒド ２ｂ（４０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液を、室温でモレキュラーシーブ（３Å）と２時間撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１７４ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を９０分間続けた。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ８〜９に塩基性化し、ＳＰＥ相セパレーターに通した。有機部分を減圧下で濃縮し、（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−６−［（２−｛２−メトキシ−７−オキソ−７Ｈ，８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８−イル｝エチル）アミノ］−３−｛８−［（４−メトキシフェニル）メチル］−７−オキソ−６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−２−オン ３３ｃを含む粗製残渣を得（１２７ｍｇ、１１０％）、これをそれ以上精製することなく使用した。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）６２９．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ ２．０２分。
ｄ）（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−６−［（２−｛２−メトキシ−７−オキソ−７Ｈ，８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８−イル｝エチル）アミノ］−３−｛７−オキソ−６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−２−オン ３３
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−６−［（２−｛２−メトキシ−７−オキソ−７Ｈ，８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８−イル｝エチル）アミノ］−３−｛８−［（４−メトキシフェニル）メチル］−７−オキソ−６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−２−オン ３３ｃ（１２７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ、ＴＦＡ（１ｍＬ）、続いてＣＦ３ＳＯ３Ｈ（０．２０ｍＬ）を添加した。反応物を室温で１７時間撹拌し、次いでＭｅＯＨ（５ｍＬ）およびＤＣＭ（１０ｍｌ）で希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３でｐＨ８〜９に塩基性化し、ＳＰＥ相セパレーターに通した。有機部分を減圧下で濃縮し、残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーでＤＣＭ中の０〜２０％ＭｅＯＨを使用して精製し、（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−６−［（２−｛２−メトキシ−７−オキソ−７Ｈ，８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８−イル｝エチル）アミノ］−３−｛７−オキソ−６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−２−オン ３３を得た（２２ｍｇ、２２％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）５０９．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ １．３８分。1H NMR (方法C) (DMSO-d6): δ ppm 8.91 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.94 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 5.77 (s, 1H), 4.75 (m, 2H), 4.33 (m, 2H), 4.10-4.03 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.78 (td, J = 11.1, 3.3 Hz, 1H), 2.88-2.77 (m, 3H), 2.46-2.37 (m, 2H), 2.00-1.94 (m, 1H), 1.46 (q, J = 11.1 Hz, 1H), 1.37-1.27 (m, 1H), 1.25-1.18 (m, 1H).
１−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−６，７−ジフルオロ−１，２−ジヒドロキノキサリン−２−オン
Figure 2019504850
 ａ）１−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−３−｛４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−２−オキソ−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−６，７−ジフルオロ−１，２−ジヒドロキノキサリン−２−オン ３４ａ
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の、（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−６−アミノ−３−｛４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−２−オン ２９ｃ（２３０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）および２−（６，７−ジフルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノキサリン−１−イル）アセトアルデヒド（１２１ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、ＷＯ２００８００９７００Ａ１に記載されているように調製した）の溶液へ、数滴のＡｃＯＨを添加し、混合物を室温で２０時間撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３４４ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３でｐＨ８〜９に調整し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮し、１−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−３−｛４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−２−オキソ−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−６，７−ジフルオロ−１，２−ジヒドロキノキサリン−２−オン ３４ａを得（２９０ｍｇ、８４％）、これをそれ以上精製することなく使用した。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）６３３．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ ３．０１分。
ｂ）１−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−６，７−ジフルオロ−１，２−ジヒドロキノキサリン−２−オン ３４
ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の１−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−３−｛４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−２−オキソ−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−６，７−ジフルオロ−１，２−ジヒドロキノキサリン−２−オン ３４ａ（２８０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＴＦＡ（５０８μＬ、６．６４ｍｍｏｌ）、続いてＣＦ３ＳＯ３Ｈ（１９６μＬ、２．２１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。反応物をＭｅＯＨ（１ｍＬ）でクエンチし、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液でｐＨ８〜９に調整し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、クロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ １０ｇ ＫＰ−Ｓｉカートリッジ）でＤＣＭ中の０〜５０％ＭｅＯＨを使用して精製し、１−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−６，７−ジフルオロ−１，２−ジヒドロキノキサリン−２−オン ３４を黄色固形物として得た（１１７ｍｇ、４９％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）５１３．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ ２．２９分。1H NMR (方法C) (DMSO): δ ppm 11.28 (br s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.00 (m, 2H), 7.47 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.27 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 4.09 (td, J = 11.7, 3.3 Hz, 1H), 3.79 (td, J = 11.2, 3.3 Hz, 1H), 2.90 (m, 2H), 2.81 (m, 2H), 2.46 (m, 1H), 2.17 (br s, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.49 (q, J = 11.2 Hz, 1H), 1.37 (m, 1H), 1.24 (m, 1H).
（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−６−［（２−｛６−メトキシ−３−オキソ−３Ｈ，４Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル｝エチル）アミノ］−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−２−オン
Figure 2019504850
 ａ）（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−６−［（２−｛６−メトキシ−３−オキソ−３Ｈ，４Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル｝エチル）アミノ］−３−｛４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−２−オン ３５ａ
モレキュラーシーブ４Åを含むＤＣＭ（５ｍＬ）中の、２−｛６−メトキシ−３−オキソ−３Ｈ，４Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル｝アセトアルデヒド（１２９ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）（ＥＰ２０２２７９３Ａ１に記載されているように調製した）の溶液へ、（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−６−アミノ−３−｛４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−２−オン ４ｃ（２５０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（５６０ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で撹拌しながら１．５時間放置した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−６−［（２−｛６−メトキシ−３−オキソ−３Ｈ，４Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル｝エチル）アミノ］−３−｛４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−２−オンを茶色固形物として得た（６０ｍｇ、３６％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）６２８．３［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ １．８３分
ｂ）（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−６−［（２−｛６−メトキシ−３−オキソ−３Ｈ，４Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル｝エチル）アミノ］−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−２−オン ３５
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−６−［（２−｛６−メトキシ−３−オキソ−３Ｈ，４Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル｝エチル）アミノ］−３−｛４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−２−オン（６０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＴＦＡ（２ｍＬ）およびＣＦ３ＳＯ３Ｈ（０．２ｍＬ）を滴加し、反応混合物を室温で撹拌しながら１時間放置した。反応物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）でクエンチし、混合物を蒸発させた。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）で中和し、ＤＣＭ（２５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をＨ２Ｏ、食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中の０〜１０％ＭｅＯＨ）で精製し、オレンジ色固形物を得た。固形物をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、ジエチルエーテル（１０ｍＬ）で摩砕し、沈殿物をろ過し、乾燥し、（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−６−［（２−｛６−メトキシ−３−オキソ−３Ｈ，４Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル｝エチル）アミノ］−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−２−オンを白色固形物として得た（４０ｍｇ、１６％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）５０８．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ ２．２２分。1H NMR (方法C) (CDCl3) δ ppm: 8.17 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.5, 1H), 7.76 (d, J = 8.5, 1H), 7.28 (d, J = 8.5, 1H), 6.75 (d, J = 8.5, 1H), 4.69 (m, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.58 (t, J = 6.5, 2H), 4.50 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.11 (t, J = 6.5, 2H), 2.89 (m, 1H), 2.47-2.42 (m, 2H), 1.88 (m, 1H), 1.54 (ddd, J = 15.0, 11.0, 4.0, 1H), 1.39 (m, 1H), 1.11 (m, 1H)
メチル１−（２−｛［（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボキシレート
Figure 2019504850
 ａ）メチル１−（２−｛［（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−３−｛４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−２−オキソ−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボキシレート ３６ａ
ＤＣＭ（８ｍＬ）中の、（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−６−アミノ−３−｛４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−２−オン １ｃおよびメチル２−オキソ−１−（２−オキソエチル）−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボキシレート（７−ブロモ−１，２−ジヒドロキノリン−２−オンから、ＥＰ１，９００７３２Ａ１ ９８頁に記載のものと同様の方法を使用して調製した）の溶液を、室温でモレキュラーシーブ（４Å）と撹拌した。２０分後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２０５ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１時間撹拌した。反応物を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（８ｍＬ）でクエンチし、混合物をＳＰＥ相セパレーターに通した。有機相を減圧下で濃縮し、クロマトグラフィーで、ＤＣＭ中の０〜１２％ＭｅＯＨで溶出して精製し、メチル１−（２−｛［（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−３−｛４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−２−オキソ−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボキシレート ３６ａを得た（１１４ｍｇ、６１％）。（方法Ａ）６５４．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ ２．８２分。
ｂ）メチル１−（２−｛［（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボキシレート ３６
ＴＦＡ（０．５ｍＬ、６．５３ｍｍｏｌ）およびＣＦ３ＳＯ３Ｈ（０．１ｍＬ、１．１３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の１−（２−｛［（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−３−｛４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−２−オキソ−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボキシレート ３６ａ（１１０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ、室温で添加した。１時間後、反応物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）およびＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈した。飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液を添加し、ｐＨ９に調整し、混合物をＳＰＥ相セパレーターに通した。有機部分を減圧下で濃縮し、メチル１−（２−｛［（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボキシレート ３６を淡緑色固形物として得た（７６ｍｇ、８４．７％）。（方法Ｂ）５３４．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ ５．４７分。1H NMR (方法C) (DMSO-d6): δ ppm 11.24 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.02 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.33 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 4.06 (td, J = 11.7, 3.2 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.77 - 3.70 (m, 2H), 2.89-2.75 (m, 4H), 2.05 - 1.97 (m, 1H), 1.53 - 1.43 (m, 1H), 1.42 - 1.30 (m, 1H), 1.24-1.18 (m, 2H).
１−（２−｛［（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−２−オキソ−３−｛７−オキソ−６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボニトリル
Figure 2019504850
 ａ）１−（２−｛［（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−３−｛８−［（４−メトキシフェニル）メチル］−７−オキソ−６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル｝−２−オキソ−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボニトリル ３７ａ
ＤＣＭ（８ｍＬ）中の、（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−６−アミノ−３−｛８−［（４−メトキシフェニル）メチル］−７−オキソ−６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−２−オン ３３ｂ（８０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）および２−オキソ−１−（２−オキソエチル）キノロン−７−カルボニトリル（４０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ（２０１４年）５７（１１）、４８８９〜４９０５頁）の溶液を、室温でモレキュラーシーブ（３Å）と２時間撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１８０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を添加し、３時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ８〜９に塩基性化し、ＳＰＥ相セパレーターに通した。有機部分を減圧下で濃縮し、１−（２−｛［（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−３−｛８−［（４−メトキシフェニル）メチル］−７−オキソ−６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル｝−２−オキソ−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボニトリル ３７ａを含む粗製残渣を得（１９７ｍｇ、１６８％）、これをそれ以上精製することなく使用した。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）６２２．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ ２．３４分。
ｂ）１−（２−｛［（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−２−オキソ−３−｛７−オキソ−６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボニトリル ３７
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の、１−（２−｛［（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−３−｛８−［（４−メトキシフェニル）メチル］−７−オキソ−６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル｝−２−オキソ−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボニトリル ３７ａ（１９７ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ、ＴＦＡ（１．２６ｍＬ）、続いてＣＦ３ＳＯ３Ｈ（０．３０ｍＬ）を添加した。反応物を室温で１７時間撹拌し、次いで、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）およびＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液でｐＨ８〜９に塩基性化し、ＳＰＥ相セパレーターに通した。有機部分を減圧下で濃縮し、残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーでＤＣＭ中の０〜１０％ＭｅＯＨを使用して精製し、１−（２−｛［（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−２−オキソ−３−｛７−オキソ−６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボニトリル ３７を得た（７ｍｇ、４％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）５０２．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ ４．６７分。1H NMR (方法C) (DMSO-d6): δ ppm 8.25 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.01 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 8.0, 1.3 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.75 (m, 2H), 4.29 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 4.10-4.00 (m, 1H), 3.80 (td, J = 11.1, 3.3 Hz, 1H), 2.85-2.76 (m, 3H), 2.46-2.41 (m, 2H), 2.01-1.93 (m, 1H), 1.47 (q, J = 11.2 Hz, 1H), 1.37-1.27 (m, 1H), 1.26-1.14 (m, 2H).
１−（２−｛［（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−２−オキソ−３−｛７−オキソ−６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−６，７−ジフルオロ−１，２−ジヒドロキノキサリン−２−オン
Figure 2019504850
 ａ）１−（２−｛［（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−３−｛８−［（４−メトキシフェニル）メチル］−７−オキソ−６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル｝−２−オキソ−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−６，７−ジフルオロ−１，２−ジヒドロキノキサリン−２−オン ３８ａ
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の、（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−６−アミノ−３−｛８−［（４−メトキシフェニル）メチル］−７−オキソ−６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−２−オン ３３ｂ（７６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）および２−（６，７−ジフルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノキサリン−１−イル）アセトアルデヒド（ＷＯ２００８００９７００Ａ１２００８０１２４に記載されているように調製した）（４０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液を、室温でモレキュラーシーブ（３Å）と２時間撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１８９ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を添加し、９０分間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ８〜９に塩基性化し、ＳＰＥ相セパレーターに通した。有機部分を減圧下で濃縮し、１−（２−｛［（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−３−｛８−［（４−メトキシフェニル）メチル］−７−オキソ−６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル｝−２−オキソ−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−６，７−ジフルオロ−１，２−ジヒドロキノキサリン−２−オン ３８ａを得（１１０ｍｇ、９７％）、これをそれ以上精製することなく使用した。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）６３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ ２．３８分。
ｂ）１−（２−｛［（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−２−オキソ−３−｛７−オキソ−６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−６，７−ジフルオロ−１，２−ジヒドロキノキサリン−２−オン ３８
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の１−（２−｛［（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−３−｛８−［（４−メトキシフェニル）メチル］−７−オキソ−６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル｝−２−オキソ−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−６，７−ジフルオロ−１，２−ジヒドロキノキサリン−２−オン ３８ａ（１１０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ、ＴＦＡ（０．９４ｍＬ）、続いてＣＦ３ＳＯ３Ｈ（０．２２ｍＬ）を添加した。反応物を室温で７２時間撹拌し、次いでＭｅＯＨ（５ｍＬ）およびＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液でｐＨ８〜９に塩基性化し、ＳＰＥ相セパレーターに通した。有機部分を減圧下で濃縮し、残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーでＤＣＭ中の０〜１０％ＭｅＯＨを使用して精製し、１−（２−｛［（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−２−オキソ−３−｛７−オキソ−６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−６，７−ジフルオロ−１，２−ジヒドロキノキサリン−２−オン ３８を得た（１５ｍｇ、１７％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）５１４．０［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ ４．７５分。1H NMR (方法C) (DMSO-d6): δ ppm 8.26 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.98 (dd, J = 10.7, 8.5 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 12.7, 7.4 Hz, 1H), 4.75 (m, 2H), 4.22 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 4.05 (td, J 11.8, 3.4 Hz, 1H), 3.79 (td, J = 11.2, 3.4 Hz, 1H), 2.88-2.76 (m, 3H), 2.44-2.34 (m, 2H), 2.01-1.8 (m, 1H), 1.45 (q, J = 10.9 Hz, 2H), 1.33-1.17 (m, 2H).
（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−Ｎ−（２−｛７−［２−（メチルアザニウムイル）エトキシ］−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−１−イル｝エチル）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−アミニウム二塩酸塩
Figure 2019504850
 ａ）ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−｛［１−（２，２−ジエトキシエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−イル］オキシ｝エチル）−Ｎ−メチルカルバメート ３９ａ
ＴＨＦ（７ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−｛［１−（２，２−ジエトキシエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−イル］オキシ｝エチル）カルバメート ９ｄ（２００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の溶液を、ＮａＣｌ氷浴中で冷却した。ＮａＨ（鉱油中の６０％分散体、３０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３０分間撹拌した。ヨードメタン（０．１ｍＬ、１．６１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で１７時間撹拌した。混合物を真空中で蒸発させ、残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）、ＤＩ水（５ｍＬ）に溶解し、ＳＰＥ相セパレーターに通した。有機画分を蒸発させ、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−｛［１−（２，２−ジエトキシエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−イル］オキシ｝エチル）−Ｎ−メチルカルバメート ３９ａをライトブラウン色油状物として得た（２１０ｍｇ、１０２％）。1H NMR (方法C) (CDCl3): δ ppm 7.47 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.64 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.65 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.21 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 4.00 (d, J = 17.0 Hz, 2H), 3.67-3.58 (m, 2H), 3.49 (s, 2H), 3.42 - 3.33 (m, 2H), 2.85 (s, 3H), 1.31 (s, 9H), 0.98 (t, J = 6.9 Hz, 6H).
ｂ）ｔｅｒｔ−ブチルＮ−メチル−Ｎ−（２−｛［２−オキソ−１−（２−オキソエチル）−１，２−ジヒドロキノリン７イル］オキシ｝エチル）カルバメート ３９ｂ
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−｛［１−（２，２−ジエトキシエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−イル］オキシ｝エチル）−Ｎメチルカルバメート ３９ａ（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ、室温で、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ、１ｍＬ）を添加した。１２０時間撹拌後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−メチル−Ｎ−（２−｛［２−オキソ−１−（２−オキソエチル）−１，２−ジヒドロキノリン７イル］オキシ｝エチル）カルバメート ３９ｂを得た（６７ｍｇ、８０．８％）。（方法Ａ）３６１＋Ｈ［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ ２．４６分。
ｃ）ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−｛［１−（２−｛［（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−３−｛４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−２−オキソ−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−イル］オキシ｝エチル）−Ｎ−メチルカルバメート ３９ｃ
ＤＣＭ（６ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−メチル−Ｎ−（２−｛［２−オキソ−１−（２−オキソエチル）−１，２−ジヒドロキノリン７イル］オキシ｝エチル）カルバメート ３９ｂ（７６．６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−６−アミノ−３−｛４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−２−オン １ｃ（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液を、室温でモレキュラーシーブ（４Å）と１０分間撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１０６．８ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を２時間続けた。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）を添加し、得られた混合物をＳＰＥ相セパレーターに通した。有機相を減圧下で濃縮し、残渣を、クロマトグラフィーで石油エーテル中の０〜１００％ＥｔＯＡｃおよびＤＣＭ中の０〜２０％ＭｅＯＨで溶出して精製した。画分を減圧下で濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−｛［１−（２−｛［（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−３−｛４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−２−オキソ−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−イル］オキシ｝エチル）−Ｎ−メチルカルバメート ３９ｃを白色固形物として得た（４３ｍｇ、３７．６％）。（方法Ａ）７６９．３［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ ３．４９分。
ｄ）（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−Ｎ−（２−｛７−［２−（メチルアザニウムイル）エトキシ］−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−１−イル｝エチル）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−アミニウム二塩酸塩 ３９
ＴＦＡ（０．２ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）およびＣＦ３ＳＯ３Ｈ（０．０５ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−｛［１−（２−｛［（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−３−｛４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−２−オキソ−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−イル］オキシ｝エチル）−Ｎメチルカルバメート ３９ｃ（４３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ室温で添加した。１時間後、反応物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）およびＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈した。飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液を添加し、ｐＨを９に調整し、混合物をＳＰＥ相セパレーターに通した。水性相をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２：１、２×２０ｍＬ）でさらに抽出し、合わせた有機画分を減圧下で濃縮し、残渣を、クロマトグラフィーでＤＣＭ中の０〜２０％２Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨで溶出して精製した。関連する画分を蒸発させ、ＭｅＯＨに再溶解し、エーテル中の１Ｍ ＨＣｌで処理し、蒸発させ、（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−Ｎ−（２−｛７−［２−（メチルアザニウムイル）エトキシ］−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−１−イル｝エチル）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−アミニウム二塩酸塩 ３９を白色固形物として得た（７ｍｇ、１５．６％）。ＭＳ（方法Ｂ）５４９．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ ４．２２分。(方法C) (DMSO-d6): δ ppm 11.30 (s, 1H), 9.92 (br s, 2H), 9.06 (br s, 2H), 7.92 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.71- 4.62 (m 1H), 4.64 (s, 3H), 4.59 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.11 (td, J = 11.6, 3.3 Hz, 1H), 3.82 (td, J = 11.3, 3.3 Hz, 1H), 3.52 (m, 1H), 3.26 - 3.11 (m, 2H), 2.88 (dq, J = 11.9, 3.7 Hz, 1H), 2.73 (dt, J = 9.6, 4.0 Hz, 1H), 2.66 (q, J = 7.0, 6.1 Hz, 3H),2.52 (m, 2H), 2.33 - 2.23 (m, 1H), 2.01 (q, J = 11.4 Hz, 1H), 1.79 - 1.66 (m, 1H), 1.43 (qd, J = 12.2, 3.7 Hz, 1H).
６−［３−（｛［（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝メチル）−２−ヒドロキシフェニル］ピリジン−２−カルボニトリル
Figure 2019504850
 ａ）６−［３−（｛［（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−３−｛４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−２−オキソ−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝メチル）−２−ヒドロキシフェニル］ピリジン−２−カルボニトリル ４０ａ
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−６−アミノ−３−｛４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−２−オン １ｃ（１５１ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液へ、室温で、６−（３−ホルミル−２−ヒドロキシフェニル）ピリジン−２−カルボニトリル １８ｃ（８３ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）およびモレキュラーシーブ（４Å）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２２６ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をさらに１６時間撹拌した。飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）を添加し、有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮し、６−［３−（｛［（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−３−｛４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−２−オキソ−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝メチル）−２−ヒドロキシフェニル］ピリジン−２−カルボニトリル ４０ａを得（１７０ｍｇ、７５．５％）、これをそれ以上精製することなく使用した。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）６３３．２［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ ２．８１分。
ｂ）６−［３−（｛［（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝メチル）−２−ヒドロキシフェニル］ピリジン−２−カルボニトリル ４０
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の６−［３−（｛［（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−３−｛４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−２−オキソ−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝メチル）−２−ヒドロキシフェニル］ピリジン−２−カルボニトリル ４０ａ（１６９ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液へ、窒素下で、ＴＦＡ（０．２ｍＬ、２．６７ｍｍｏｌ）およびＣＦ３ＳＯ３Ｈ（０．１２ｍＬ、１．３４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いでＭｅＯＨ（１ｍＬ）でクエンチした。飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）を添加し、層を分離した。水性層をＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣を、クロマトグラフィーでＤＣＭ中の０〜４０％ＭｅＯＨを使用して精製し、６−［３−（｛［（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝メチル）−２−ヒドロキシフェニル］ピリジン−２−カルボニトリル ４０を得た（２５．３ｍｇ、１８．５％）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３４（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １９：１、ｖ／ｖ）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）５１３．１［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ ６．１３分。1H NMR (方法E) (CDCl3): δ ppm 8.19 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.97 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 7.85-7.73 (br s, 1H), 7.77 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.96 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.05 - 3.93 (m, 3H), 3.83 ( td, J = 12.2 Hz, 2.6 Hz, 1H), 2.97 - 2.81 (m, 1H), 2.79 - 2.64 (m, 2H), 2.21 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 1.79 - 1.60 (m, 1H), 1.54 - 1.36 (m, 1H), 1.35 - 1.21 (m, 1H).
１−（２−｛［（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−２−オキソ−３−｛７−オキソ−６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−７−メトキシ−１，２−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−２−オン
Figure 2019504850
 ａ）１−（２−｛［（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−３−｛８−［（４−メトキシフェニル）メチル］−７−オキソ−６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル｝−２−オキソ−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−７−メトキシ−１，２−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−２−オン ４１ａ
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の、（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−６−アミノ−３−｛８−［（４−メトキシフェニル）メチル］−７−オキソ−６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−２−オン ３３ｂ（７８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）および２−（７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−１−イル）アセトアルデヒド（ＷＯ２０１１１４８９６２Ａ１に記載されているように調製した（４０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液を、室温でモレキュラーシーブ（３Å）と２時間撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１５５ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を添加し、９０分間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ８〜９に塩基性化し、ＳＰＥ相セパレーターに通した。有機部分を減圧下で濃縮し、１−（２−｛［（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−３−｛８−［（４−メトキシフェニル）メチル］−７−オキソ−６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル｝−２−オキソ−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−７−メトキシ−１，２−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−２−オン ４１ａを得（１０７ｍｇ、９３％）、これをそれ以上精製することなく使用した。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）６２８．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ ２．１０分。
ｂ）１−（２−｛［（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−２−オキソ−３−｛７−オキソ−６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−７−メトキシ−１，２−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−２−オン ４１
ＴＦＡ（４ｍＬ）中の、０℃に冷却した１−（２−｛［（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−３−｛８−［（４−メトキシフェニル）メチル］−７−オキソ−６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル｝−２−オキソ−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−７−メトキシ−１，２−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−２−オン ４１ａ（１０７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ、ＣＦ３ＳＯ３Ｈ（０．２２ｍＬ）を添加した。反応物を室温へ加温し、１７時間撹拌し、次いでＭｅＯＨ（５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液でｐＨ８〜９に塩基性化し、ＳＰＥ相セパレーターに通した。有機部分を減圧下で濃縮し、残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーでＤＣＭ中の０〜１０％ＭｅＯＨを使用して精製し、１−（２−｛［（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−２−オキソ−３−｛７−オキソ−６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−７−メトキシ−１，２−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−２−オン ４１を得た（１３ｍｇ、１５％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）５０８．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ ４．３９分。1H NMR (方法C) (DMSO-d6): δ ppm 8.29 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.88 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.50 (d, J 2.5 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.75 (m, 2H), 4.29 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 4.05 (td, J = 11.7, 3.4 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.80 (td, J = 11.2, 3.3 Hz, 1H), 2.88-2.74 (m, 3H), 2.44-2.39 (m, 2H), 2.02-1.91 (m, 1H), 1.47 (q, J = 11.2 Hz, 1H), 1.38-1.15 (m, 3H).
７−メトキシ−１−｛２−［（２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル）アミノ］エチル｝−１，２−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−２−オン
Figure 2019504850
 ａ）７−メトキシ−１−｛２−［（３−｛４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−２−オキソ−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル）アミノ］エチル｝−１，２−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−２−オン ４２ａ
６−［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−６−アミノ−２−オキソ−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−３−イル］−４−［（４−メトキシフェニル）メチル］ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン ２９ｃ（１５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）および２−（７−メトキシ−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１−イル）アセトアルデヒド（７７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）（ＷＯ２０１１１４８９６２Ａ１に記載されているように調製した）を、３オングストロームモレキュラーシーブを含むＤＣＭ（２０ｍｌ）へ添加し、混合物を一晩撹拌した。ここへ、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（２２４ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を再び一晩撹拌した。反応物を飽和Ｎａ２ＣＯ３（５０ｍｌ）溶液でクエンチし、ＤＣＭ（２×３０ｍｌ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮し、６−［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−６−［２−（７−メトキシ−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１−イル）エチルアミノ］−２−オキソ−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−３−イル］−４−［（４−メトキシフェニル）メチル］ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン ４２ａを黄色固形物として得た（２２１ｍｇ、収率１００％）。生成物をそれ以上精製することなく加工しないままで使用した。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）６２７．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ ２．６６分。
ｂ）７−メトキシ−１−｛２−［（２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル）アミノ］エチル｝−１，２−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−２−オン ４２
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の７−メトキシ−１−｛２−［（３−｛４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−２−オキソ−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル）アミノ］エチル｝−１，２−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−２−オン ４２ａ（２２１ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の室温溶液へ、Ｎ２下で、ＣＦ３ＣＯ２Ｈ（２．７ｍＬ、３５．２７ｍｍｏｌ）、続いてＣＦ３ＳＯ３Ｈ（１５６μＬ、１．７６ｍｍｏｌ）を添加した。オレンジ／赤色の反応混合物を１時間撹拌し、次いでＭｅＯＨ（１ｍＬ）で希釈し、これにより反応物を脱色した。混合物を飽和炭酸カリウム水溶液（１００ｍｌ）へ慎重に注ぎ入れ、ＤＣＭ（２×７５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中の５〜２０％ＭｅＯＨ）で精製し、黄色泡状物を得た。泡をＤＣＭ（５ｍｌ）へ溶解し、ジエチルエーテル（５ｍｌ）で処理し、沈殿物をろ過し、乾燥し、７−メトキシ−１−｛２−［（２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル）アミノ］エチル｝−１，２−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−２−オン ４２を白色固形物として得た（６９ｍｇ、収率３６％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）５０７．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ ２．０５分。1H NMR (方法C) (CDCl3): δ 8.39 (s, 1H), 8.31 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.30 (s, 2H), 7.19 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.50 - 4.27 (m, 2H), 4.07 - 3.88 (m, 4H), 3.85 - 3.71 (m, 1H), 3.08 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.97 - 2.78 (m, 1H), 2.71 - 2.48 (m, 2H), 2.14 (brs, 1H), 1.55 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 1.45 - 1.30 (m, 2H).
（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−６−［（２−｛６−メトキシ−３−オキソ−３Ｈ，４Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル｝エチル）アミノ］−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−２−オン
Figure 2019504850
 ａ）（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−６−［（２−｛６−メトキシ−３−オキソ−３Ｈ，４Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル｝エチル）アミノ］−３−｛４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−２−オン ４３ａ
モレキュラーシーブ４Åを含むＤＣＭ（５ｍＬ）中の、２−｛６−メトキシ−３−オキソ−３Ｈ，４Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル｝アセトアルデヒド（９０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）（ＥＰ２０２２７９３Ａ１に記載されているように調製した）の溶液へ、（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−６−アミノ−３−｛４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−２−オン １ｃ（１７４ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（３９１ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１．５時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−６−［（２−｛６−メトキシ−３−オキソ−３Ｈ，４Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル｝エチル）アミノ］−３−｛４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−２−オンを茶色固形物として得た（２００ｍｇ、９９％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）６２８．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ ２．８６分。
ｂ）（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−６−［（２−｛６−メトキシ−３−オキソ−３Ｈ，４Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル｝エチル）アミノ］−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−２−オン ４３
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−６−［（２−｛６−メトキシ−３−オキソ−３Ｈ，４Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル｝エチル）アミノ］−３−｛４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−２−オン ４３ａ（２００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＴＦＡ（２ｍＬ）およびＣＦ３ＳＯ３Ｈ（０．２ｍＬ）を滴加し、反応混合物を室温で１時間撹拌しながら放置した。反応物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）でクエンチし、混合物を蒸発させた。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）で塩基性化し、ＤＣＭ（２５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をＨ２Ｏ、食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中の０〜１０％ＭｅＯＨ）で精製し、オレンジ色固形物を得た。固形物をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、ジエチルエーテル（１０ｍＬ）で摩砕し、沈殿物をろ過し、乾燥し、蒸発させ、（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−６−［（２−｛６−メトキシ−３−オキソ−３Ｈ，４Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル｝エチル）アミノ］−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−２−オン ４３を白色固形物として得た（４０ｍｇ、２１％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）５０８．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ ２．２２分。
NMR (方法C) (CDCl3) δ ppm: 8.16 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.5, 1H), 7.32 (d, J = 8.5, 1H), 7.30 (d, J = 8.5, 1H), 6.75 (d, J = 8.5, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.58 (t, J = 6.5, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.95 (m, 1H), 3.78 (m, 1H), 3.18-3.10 (m, 2H), 2.89 (m, 1H), 2.66 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 1.55-1.65 (m, 1H), 1.42-1.31 (m, 2H).
１−（２−｛［（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−２−オキソ−３−｛７−オキソ−６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−７−メトキシ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−オン
Figure 2019504850
 ａ）１−（２−｛［（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−３−｛８−［（４−メトキシフェニル）メチル］−７−オキソ−６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル｝−２−オキソ−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−７−メトキシ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−オン ４４ａ
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の、（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−６−アミノ−３−｛８−［（４−メトキシフェニル）メチル］−７−オキソ−６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−２−オン ３３ｂ（７８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）および２−（７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１−イル）アセトアルデヒド（ＷＯ２００８００９７００に記載されているように調製した）（４０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液を、室温でモレキュラーシーブ（３Å）と２時間撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１９４ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を添加し、９０分間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ８〜９に塩基性化し、ＳＰＥ相セパレーターに通した。有機部分を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーでＤＣＭ中の０〜１０％ＭｅＯＨを使用して精製し、１−（２−｛［（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−３−｛８−［（４−メトキシフェニル）メチル］−７−オキソ−６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル｝−２−オキソ−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−７−メトキシ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−オン ４４ａを得た（４０ｍｇ、３５％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）６２８．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ ２．３９分。
ｂ）１−（２−｛［（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−２−オキソ−３−｛７−オキソ−６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−７−メトキシ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−オン ４４
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の１−（２−｛［（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−３−｛８−［（４−メトキシフェニル）メチル］−７−オキソ−６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル｝−２−オキソ−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−７−メトキシ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−オン ４４ａ（４０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ、ＴＦＡ（０．１７ｍＬ）、続いてＣＦ３ＳＯ３Ｈ（０．０４ｍＬ）を添加した。反応物を室温で１７時間撹拌し、次いでＭｅＯＨ（５ｍＬ）およびＤＣＭ（１５ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液でｐＨ８〜９に塩基性化し、ＳＰＥ相セパレーターに通した。有機部分を減圧下で濃縮し、残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーでＤＣＭ中の０〜１０％ＭｅＯＨを使用して精製し、１−（２−｛［（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−２−オキソ−３−｛７−オキソ−６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−７−メトキシ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−オン ４４を得た（１３ｍｇ、４１％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）５０８．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ ４．６５分。1H NMR (方法C) (DMSO-d6): δ ppm 8.25 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.75 (m, 2H), 4.45-4.42 (m, 2H), 4.05 (td, J = 11.8, 3.5 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.79 (td, J = 11.1, 3.3 Hz, 1H), 2.91-2.77 (m, 3H), 2.47-2.37 (m, 2H), 2.01-1.98 (m, 1H), 1.48 (q, J = 11.2 Hz, 1H), 1.39-1.15 (m, 2H).
（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−６−［（２−｛６−メトキシ−３−オキソ−３Ｈ，４Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル｝エチル）アミノ］−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−２−オン
Figure 2019504850
 ａ）（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−６−［（２−｛６−メトキシ−３−オキソ−３Ｈ，４Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル｝エチル）アミノ］−３−｛４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−２−オン ４５ａ
４Åモレキュラーシーブを含むＤＣＭ（５ｍＬ）中の、２−｛６−メトキシ−３−オキソ−３Ｈ，４Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル｝アセトアルデヒド（８２ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）（ＥＰ２０２２７９３Ａ１に記載されているように調製した）の溶液へ、（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−６−アミノ−３−｛４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−２−オン ２９ｃ（１６０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（３９３ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で０．５時間撹拌しながら放置した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−６−［（２−｛６−メトキシ−３−オキソ−３Ｈ，４Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル｝エチル）アミノ］−３−｛４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−２−オンを茶色固形物として得た（２５０ｍｇ、９９％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）６２８．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ ２．８７分。
ｂ）（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−６−［（２−｛６−メトキシ−３−オキソ−３Ｈ，４Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル｝エチル）アミノ］−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−２−オン ４５
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−６−［（２−｛６−メトキシ−３−オキソ−３Ｈ，４Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル｝エチル）アミノ］−３−｛４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−２−オン（６０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＴＦＡ（２ｍＬ）およびＣＦ３ＳＯ３Ｈ（０．２ｍＬ）を滴加し、混合物を室温で１時間撹拌した。反応物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）でクエンチし、蒸発させた。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）で塩基性化し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をＨ２Ｏ、食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中の０〜１０％ＭｅＯＨ）で精製し、オレンジ色固形物を得た。固形物をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、ジエチルエーテル（１０ｍＬ）で摩砕し、沈殿物をろ過し、乾燥し、（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−６−［（２−｛６−メトキシ−３−オキソ−３Ｈ，４Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル｝エチル）アミノ］−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−２−オン ４５を白色固形物として得た（１４ｍｇ、８％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）５０８．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ ２．２２分。NMR (方法C) (CDCl3) δ ppm: 8.18 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.5, 1H), 7.32 (d, J = 8.5, 1H), 7.29 (d, J = 8.5, 1H), 6.75 (d, J = 8.5, 1H), 4.61 (m, 4H), 4.04 (s, 3H), 3.93 (m, 1H), 3.78 (m, 1H), 3.25-3.13 (m, 2H), 2.94 (m, 1H), 2.69 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.13 (m, 1H), 1.55-1.65 (m, 1H), 1.42-1.31 (m, 2H).
５−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボニトリル
Figure 2019504850
 ａ）５−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−３−｛４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−２−オキソ−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボニトリル ４６ａ
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の、（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−６−アミノ−３−｛４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−２−オン ４ｃ（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）および６−オキソ−５−（２−オキソエチル）−５，６−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボニトリル（ＷＯ２００８００９７００Ａ１２００８０１２４に記載されているように調製した）（５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液を、室温でモレキュラーシーブ（３Å）と２時間撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１９９ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を添加し、９０分間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ８〜９に塩基性化し、ＳＰＥ相セパレーターに通した。有機部分を減圧下で濃縮し、５−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−３−｛４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−２−オキソ−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボニトリル ４６ａを得（１３７ｍｇ、９４％）、これをそれ以上精製することなく使用した。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）６２２．３［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ １．２８分。
ｂ）５−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボニトリル ４６
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の、５−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−３−｛４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−２−オキソ−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボニトリル ４６ａ（１３７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ、ＴＦＡ（０．６０ｍＬ）、続いてＣＦ３ＳＯ３Ｈ（０．１４ｍＬ）を添加した。反応物を室温で１６８時間撹拌し、次いでＭｅＯＨ（５ｍＬ）およびＤＣＭ（１５ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液でｐＨ８〜９に塩基性化し、ＳＰＥ相セパレーターに通した。有機部分を減圧下で濃縮し、残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーでＤＣＭ中の０〜２０％ＭｅＯＨを使用して精製し、５−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボニトリル ４６を得た（４１．５ｍｇ、３８％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）５０２．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ ４．９７分。1H NMR (方法C) (DMSO-d6): δ ppm 11.18 (s, 1H), 8.88 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.01 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.76-4.73 (m, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.48-4.44 (m, 1H), 4.30-4.26 (m, 2H), 2.85-2.78 (m, 2H), 2.73-2.63 (m, 1H), 2.47-2.40 (m, 1H), 2.27-2.20 (m, 1H), 1.74 (m, 1H), 1.53-1.47 (m, 2H), 1.01-0.90 (m, 1H).
１−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］（メチル）アミノ｝エチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボニトリル
Figure 2019504850
 ａ）１−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−３−｛４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−２−オキソ−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］（メチル）アミノ｝エチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボニトリル ４７ａ
ＤＣＭ（４ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）およびホルムアルデヒド溶液（３６．５〜３８％）（０．０６ｍＬ）中の、１−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−３−｛４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−２−オキソ−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボニトリル ５９ａ（９７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２時間撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１３２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加し、９０分間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ８に塩基性化し、ＳＰＥ相セパレーターに通した。有機部分を減圧下で濃縮し、残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーでＤＣＭ中の０〜１０％ＭｅＯＨを使用して精製し、１−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−３−｛４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−２−オキソ−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］（メチル）アミノ｝エチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボニトリル ４７ａを含む残渣を得（１１０ｍｇ、１１０％）、これをそれ以上精製することなく使用した。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）６３５．３［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ １．３４分。
ｂ）１−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］（メチル）アミノ｝エチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボニトリル ４７
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の１−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−３−｛４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−２−オキソ−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］（メチル）アミノ｝エチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボニトリル ４７ａ（１１０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ、ＴＦＡ（０．４７ｍＬ）、続いてＣＦ３ＳＯ３Ｈ（０．０８ｍＬ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌し、次いでＭｅＯＨ（５ｍＬ）およびＤＣＭ（１５ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液でｐＨ８〜９に塩基性化し、ＳＰＥ相セパレーターに通した。有機部分を減圧下で濃縮し、残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーでＤＣＭ中の０〜２０％ＭｅＯＨを使用して精製し、１−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］（メチル）アミノ｝エチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボニトリル ４７を得た（１４．７ｍｇ、１６％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）５１５．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ ５．５７分。1H NMR (方法C) (DMSO-d6): δ ppm 11.17 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.00 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.74 (br. s, 1H), 4.60 (br. s, 2H), 4.42-4.31 (m, 3H), 2.66 (br. s, 3H), 2.43 (br. s, 1H), 2.35 (br. s, 3H), 1.99 (m, 1H), 1.69 (t, J = 13.4 Hz, 1H), 1.48 (m, 1H), 1.26-1.22 (m, 1H), 1.15-1.05 (m, 1H).
１−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−３−｛２，２−ジメチル−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−２−オキソ−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−７−メトキシ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−オン
Figure 2019504850
 ａ）ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−３−｛２，２−ジメチル−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−２−オキソ−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］カルバメート ４８ａ
１，４−ジオキサン（無水、１５ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−２−オキソ−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］カルバメート（８００ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）、６−ブロモ−２，２−ジメチル−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン（８８２ｍｇ、３．４３ｍｍｏｌ）（ＢＭＣＬ、２０１５年、２５巻、３６３６〜３６４３頁）、およびＫ２ＣＯ３（８６２ｍｇ、６．２４ｍｍｏｌ）の混合物へ、Ｎ２下で、ＣｕＩ（１４８ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）およびトランス−１，２−ジアミノシクロヘキサン（９４μＬ、０．７８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１１０℃で２時間加熱した。さらにＣｕＩ（１４８ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）およびトランス−１，２−ジアミノシクロヘキサン（９４μＬ、０．７８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１７時間加熱還流した。反応物を冷却し、混合物を減圧下で濃縮した。単離した残渣をＨ２Ｏと混合し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮し、黒色ゴム状物を得た。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーでヘプタン中の５０％Ｅｔ２Ｏを使用して精製し、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−３−｛２，２−ジメチル−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−２−オキソ−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］カルバメート ４８ａを黄色泡状物として得た（５５０ｍｇ、収率４１％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）４３３．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ ２．８７分。
ｂ）（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−６−アミノ−３−｛２，２−ジメチル−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−２−オン ４８ｂ
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−３−｛２，２−ジメチル−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−２−オキソ−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］カルバメート ４８ａ（０．５ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）をＨＣｌ（ＩＰＡ中、５〜６Ｎ、０．５１ｍＬ）に溶解し、混合物を１時間撹拌した。Ｅｔ２Ｏ（１７５ｍｌ）を添加し、反応物を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液でクエンチし、ｐＨ８に調整した。混合物をＤＣＭ（２×７５ｍＬ）で抽出し、有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発させ、（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−６−アミノ−３−｛２，２−ジメチル−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−２−オン ４８ｂを黄色泡状物として得た（３０５ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ、収率７５％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）３３３．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ １．９８分。
ｃ）１−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−３−｛２，２−ジメチル−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−２−オキソ−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−７−メトキシ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−オン
（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−６−アミノ−３−｛２，２−ジメチル−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−２−オン ４８ｂ（１２６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、２−（７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１−イル）アセトアルデヒド（ＷＯ２００８００９７００に記載されているように調製した）（８３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、およびモレキュラーシーブ（３Å）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）へ添加し、室温で１時間撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２４２ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２時間撹拌した。反応混合物を、シリカゲルクロマトグラフィーでＥｔＯＡｃ中の１０〜２０％ＭｅＯＨを使用して精製し、白色泡状物を得た。ＤＣＭ（２ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）を添加し、混合物を超音波処理した。沈殿物をろ過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、乾燥し、１−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−３−｛２，２−ジメチル−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−２−オキソ−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−７−メトキシ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−オン ４８を白色固形物として得た（４５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、２１％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）５３５．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ ２．６０分。1H NMR (方法C) (CDCl3): δ ppm 7.97 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.65 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.95 (td, J = 11.8 Hz, J = 3.4 Hz 1H), 3.79 (td, J = 11.8 Hz, J = 3.4 Hz, 1H), 3.19-3.06 (m, 2H), 2.99-2.81 (m, 1H), 2.75-2.64 (m, 1H), 2.64-2.56 (m, 1H), 2.20-1.87 (m, 1H), 1.62-1.55 (m, 2H), 1.54 (s, 3H), 1.52 (s, 3H), 1.43-1.34 (m, 2H).
１−（２−｛［（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−３−｛６Ｈ，７Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イル｝−２−オキソ−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−７−メトキシ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−オン
Figure 2019504850
 ａ）２−［（３，６−ジクロロピリダジン−４−イル）オキシ］エタン−１−オール ４９ａ
ＴＨＦ（９０ｍＬ）中のエチレングリコール（２１．２８ｍＬ、３８１．６ｍｍｏｌ）の溶液へ、０℃で、ＮａＨ（６０％、１．３１ｇ、５４．５２ｍｍｏｌ）を添加した。いったん添加を完了し、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３，４，６−トリクロロピリダジン（１０ｇ、５４．５２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を０℃で１時間撹拌した。反応物を室温へ加温し、１７時間撹拌した。混合物の体積を、蒸発することによって減少させ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭ（３×３５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（４０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗製残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーでＤＣＭ中の３％ＭｅＯＨで溶出して精製し、２−［（３，６−ジクロロピリダジン−４−イル）オキシ］エタン−１−オール ４９ａを得た（４．５２ｇ、３９％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）２１０．９［Ｍ＋Ｈ］＋１．２９分。
ｂ）３−クロロ−６Ｈ，７Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン ４９ｂ
１，４−ジオキサン（２５０ｍＬ）中の２−［（３，６−ジクロロピリダジン−４−イル） オキシ］エタン−１−オール ４９ａ（４．５２ｇ、２１．６１ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＮａＨ（６０％、２．０７ｇ、８６．４４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１１０℃で１８時間加熱した。冷却後、反応物を氷水でクエンチし、体積を減少させ、ＤＣＭ（３×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＨ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗製材料を、シリカゲルクロマトグラフィーでＥｔＯＡｃ中の０〜３％ＭｅＯＨで溶出して精製し、３−クロロ−６Ｈ，７Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン ４９ｂを得た（１．２２ｇ、３３％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）１７３．０［Ｍ＋Ｈ］＋１．２７分。
ｃ）ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−３−｛６Ｈ，７Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イル｝−２−オキソ−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］カルバメート ４９ｃ
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−２−オキソ−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］カルバメート １ａ（１．０１ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３５．５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、（＋／−）−ＢＩＮＡＰ（１９７ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、およびＫ３ＰＯ４（２．１ｇ、９．８７ｍｍｏｌ）をフラスコへ、Ｎ２雰囲気下で添加した。１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中の３−クロロ−６Ｈ，７Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン ４９ｂ（０．６８１ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応物を１１０℃で１８時間加熱した。（＋／−）−ＢＩＮＡＰ（１９７ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（３５．４５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１１０℃でさらに４８時間撹拌した。反応物を冷却し、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−３−｛６Ｈ，７Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イル｝−２−オキソ−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］カルバメート ４９ｃを含む残渣を得（１．７９９ｇ、１１６％）、これをそれ以上精製することなく使用した。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）３９３．１［Ｍ＋Ｈ］＋２．４０分。
ｄ）（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−６−アミノ−３−｛６Ｈ，７Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−２−オン ４９ｄ
ＨＣｌ（ＩＰＡ中、５〜６Ｎ、２０ｍＬ）を、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−３−｛６Ｈ、７Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イル｝−２−オキソ−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］カルバメート ４９ｃ（１．８ｇ、４．５８ｍｍｏｌ）の溶液へ添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。Ｈ２Ｏを添加し、層を分離した。有機相をＨ２Ｏでさらに抽出し、水性抽出物を合わせた。Ｋ２ＣＯ３を添加し、ｐＨ８に調整し、混合物をＤＣＭで抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−６−アミノ−３−｛６Ｈ，７Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−２−オン ４９ｄを得た（１１６．３ｍｇ、９％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）２９３．１［Ｍ＋Ｈ］＋１．１３分。
ｅ）１−（２−｛［３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−３−｛６Ｈ，７Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イル｝−２−オキソ−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−７−メトキシ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−オン ４９
モレキュラーシーブ（４Å）を含むＤＣＭ（１０ｍＬ）中の、（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−６−アミノ−３−｛６Ｈ，７Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−２−オン ４９ｄ（１１６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の溶液へ、２−（７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１−イル）アセトアルデヒド（８７ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）（ＷＯ２００８００９７００に記載されているように調製した）および酢酸（０．１ｍＬ）を添加した。反応物を４０℃で１８時間加熱した。水素化ホウ素ナトリウム（４５．１６ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で３０分間撹拌した。混合物をデカントし、モレキュラーシーブを除去し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、ｐＨ８に調整した。有機相食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗製残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中の０〜２０％ＭｅＯＨ）、続いて分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）で精製し、１−（２−｛［３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−３−｛６Ｈ，７Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イル｝−２−オキソ−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−７−メトキシ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−オン ４９を得た（２３ｍｇ、１２％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）４９５．１［Ｍ＋Ｈ］＋１．９６分。1H NMR (方法C) (CH3OD): δ ppm 8.00 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 6.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.69 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.57 (dd, J = 5.8, 3.0 Hz, 2H), 4.52 - 4.36 (m, 2H), 4.15 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.99 (s, 1H), 3.08 (td, J = 6.9, 2.8 Hz, 2H), 3.00 (td, J = 10.7, 5.2 Hz, 1H), 2.84 - 2.71 (m, 1H), 2.64 (s, 1H), 2.17 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 1.68 - 1.57 (m, 1H), 1.53 - 1.35 (m, 2H).
５−（２−｛［（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボニトリル
Figure 2019504850
 ａ）５−（２−｛［（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−３−｛４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−２−オキソ−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボニトリル ５０ａ
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の、（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−６−アミノ−３−｛４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−２−オン １ｃ（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）および６−オキソ−５−（２−オキソエチル）−５，６−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボニトリル（ＷＯ２００８００９７００Ａ１２００８０１２４に記載されているように調製した）（５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液を、室温でモレキュラーシーブ（３Å）と２時間撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１９９ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を添加し、２時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ８〜９に塩基性化し、ＳＰＥ相セパレーターに通した。有機部分を減圧下で濃縮し、５−（２−｛［（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−３−｛４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−２−オキソ−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボニトリル ５０ａを含む残渣を得（１８２ｍｇ、１２５％）、これをそれ以上精製することなく使用した。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）６２２．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ ２．５０分。
ｂ）５−（２−｛［（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボニトリル ５０
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の５−（２−｛［（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−３−｛４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−２−オキソ−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボニトリル ５０ａ（１８２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ、ＴＦＡ（０．８０ｍＬ）、続いてＣＦ３ＳＯ３Ｈ（０．１８ｍＬ）を添加した。反応物を室温で３０分間撹拌し、次いでＭｅＯＨ（５ｍＬ）およびＤＣＭ（１５ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液でｐＨ８〜９に塩基性化し、ＳＰＥ相セパレーターに通した。有機部分を減圧下で濃縮し、残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーでＤＣＭ中の０〜１０％ＭｅＯＨを使用して精製し、５−（２−｛［（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボニトリル ５０を得た（６０．５ｍｇ、４１％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）５０２．０［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ ４．８４分。1H NMR (方法C) (DMSO-d6): δ ppm 11.22 (s, 1H), 8.89 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.72 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.30 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 4.04 (td, J = 11.7, 3.3 Hz, 1H), 3.75 (td, J = 11.1, 3.2 Hz, 1H), 2.87 (br. s, 2H), 2.77 (m, 2H), 2.46-2.39 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.47 (br. s, 1H), 1.34-1.29 (m, 1H), 1.25 (m, 1H).
１−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］（メチル）アミノ｝エチル）−７−メトキシ−１，２−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−２−オン
Figure 2019504850
 ａ）１−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−３−｛４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−２−オキソ−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］（メチル）アミノ｝エチル）−７−メトキシ−１，２−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−２−オン ５１ａ
ＤＣＭ（４ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）、およびホルムアルデヒド溶液（３６．５〜３８％）（０．０７ｍＬ）中の、１−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−３−｛４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−２−オキソ−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−７−メトキシ−１，２−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−２−オン ３０ａ（１１０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２時間撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１４９ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ８に塩基性化し、ＳＰＥ相セパレーターに通した。有機部分を減圧下で濃縮し、１−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−３−｛４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−２−オキソ−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］（メチル）アミノ｝エチル）−７−メトキシ−１，２−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−２−オン ５１ａを含む粗製残渣を得、これをそれ以上精製することなく使用した。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）６４１．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ ２．４８分。
ｂ）１−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］（メチル）アミノ｝エチル）−７−メトキシ−１，２−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−２−オン ５１
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の１−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−３−｛４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−２−オキソ−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］（メチル）アミノ｝エチル）−７−メトキシ−１，２−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−２−オン ５１ａ（１１４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ、ＴＦＡ（０．４７ｍＬ）、続いてＣＦ３ＳＯ３Ｈ（０．１１ｍＬ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌し、次いでＭｅＯＨ（５ｍＬ）およびＤＣＭ（１５ｍｌ）で希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３でｐＨ８〜９に塩基性化し、ＳＰＥ相セパレーターに通した。有機部分を減圧下で濃縮し、残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーでＤＣＭ中の０〜２０％ＭｅＯＨを使用して精製し、１−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］（メチル）アミノ｝エチル）−７−メトキシ−１，２−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−２−オン ５１を得た（２９ｍｇ、３１％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）５２１．２［Ｍ＋Ｈ］＋；４．９８分。1H NMR (方法C) (DMSO-d6): δ ppm 11.18 (s, 1H), 8.27 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.77-4.72 (m, 1H), 4.62 (m, 2H), 4.42-4.38 (m, 1H), 4.35-4.30 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 2.68-2.64 (m, 3H), 2.45-2.42 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.05-1.97 (m, 1H), 1.73-1.66 (m, 1H), 1.54-1.48 (m, 1H), 1.28-1.20 (m, 1H), 1.15-1.08 (m, 1H).
（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−６−［（２−｛２−メトキシ−７−オキソ−７Ｈ，８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８−イル｝エチル）アミノ］−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−２−オン
Figure 2019504850
 ａ）１−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−３−｛４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−２−オキソ−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−６，７−ジフルオロ−１，２−ジヒドロキノキサリン−２−オン ５２ａ
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の、（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−６−アミノ−３−｛４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−２−オン ２９ｃ（２０９ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）および２−｛２−メトキシ−７−オキソ−７Ｈ，８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８−イル｝アセトアルデヒド ２ｂ（１０８ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の溶液へ、数滴のＡｃＯＨを添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３１３ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３でｐＨ８〜９に調整し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮し、１−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−３−｛４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−２−オキソ−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−６，７−ジフルオロ−１，２−ジヒドロキノキサリン−２−オン ５２ａを得（２０９ｍｇ、６７％）、これをそれ以上精製することなく使用した。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）６２８．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ ２．６１分。
ｂ）（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−６−［（２−｛２−メトキシ−７−オキソ−７Ｈ，８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８−イル｝エチル）アミノ］−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−２−オン ５２
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の１−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−３−｛４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−２−オキソ−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−６，７−ジフルオロ−１，２−ジヒドロキノキサリン−２−オン ５２ａ（２０９ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＴＦＡ（３８２μＬ、５．００ｍｍｏｌ）、続いてＣＦ３ＳＯ３Ｈ（１４７μＬ、１．６７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応物をＭｅＯＨ（１ｍＬ）でクエンチし、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液でｐＨ８〜９に調整し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、クロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ １０ｇ ＫＰ−Ｓｉカートリッジ）でＤＣＭ中の０〜５０％ＭｅＯＨを使用して精製し、（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−６−［（２−｛２−メトキシ−７−オキソ−７Ｈ，８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８−イル｝エチル）アミノ］−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−２−オン ５２を白色固形物として得た（３９ｍｇ、２３％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）５０８．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ ５．５８分。1H NMR (方法C) (DMSO): δ ppm 11.24 (br s, 1H), 8.92 (s, 1H), 7.95 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.34 (m, 2H), 4.06 (td, J = 11.8, 3.3 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.74 (td, J = 11.2, 3.3 Hz, 1H), 2.86 (m, 2H), 2.77 (m, 2H), 2.44 (m, 1H), 1.98 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 1.46 (q, J = 11.2 Hz, 1H), 1.32 (m, 1H), 1.22 (m, 1H).
（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−６−（｛２−［２−（メチルスルファニル）−７−オキソ−７Ｈ，８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８−イル］エチル｝アミノ）−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−２−オン
Figure 2019504850
 ａ）５−ブロモ−Ｎ−（２，２−ジメトキシシエチル）−２−（メチルスルファニル）ピリミジン−４−アミン ５３ａ
５−ブロモ−４−クロロ−２−（メチルスルファニル）ピリミジン（２５ｇ、１０４．４０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１９ｇ、１３５．７００ｍｍｏｌ）、および２，２−ジメトキシエタン−１−アミン（２３ｍＬ、２０８．８０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２００ｍＬ）へ添加し、混合物を５０℃で１８時間加熱した。反応物を蒸発乾固させ、水（３００ｍＬ）でクエンチし、ジエチルエーテル（３×２５０ｍｌ）で抽出し、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させ、５−ブロモ−Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）−２−（メチルスルファニル）ピリミジン−４−アミン ５３ａを透明ゴム状物として得た（３１ｇ、９６％）。1H NMR (方法C) (CDCl3): δ ppm 8.02 (s, 1H), 5.49 (s, 1H), 4.44 (dd, J = 5.5 Hz, 1H), 3.59 (dd, J = 5.5 Hz, J = 5.5 Hz, 2H), 3.37 (s, 6H), 2.43 (s, 3H).
ｂ）ブチル（２Ｅ）−３−｛４−［（２，２−ジメトキシエチル）アミノ］−２−（メチルスルファニル）ピリミジン−５−イル｝プロパ−２−エノエート ５３ｂ
５−ブロモ−Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）−２−（メチルスルファニル）ピリミジン−４−アミン ５３ａ（１８．２ｇ、５９．１０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２０ｍＬ、１４３．５０ｍｍｏｌ）、ブチルプロパ−２−エノエート（８４．８ｍＬ、５９１．２０ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５．０ｇ、４．３０ｍｍｏｌ）を合わせ、１００℃で１８時間加熱した。さらにブチルプロパ−２−エノエート（１００ｍＬ、４０２．３０ｍｍｏｌ）、続いてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２．０ｇ、２．４８ｍｍｏｌ））を添加した。反応物をさらに１８時間加熱還流した。反応物を蒸発乾固させ、次いで水（１５０ｍＬ）でクエンチし、エーテル（３×５００ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させ、オレンジ色ゴム状物を得た。混合物を、クロマトグラフィーでヘプタン中の０〜５０％ＥｔＯＡｃを使用して精製し、ブチル（２Ｅ）−３−｛４−［（２，２−ジメトキシエチル）アミノ］−２−（メチルスルファニル）ピリミジン−５−イル｝プロパ−２−エノエート ５３ｂをごく淡い黄色油状物として得た（２０．１ｇ、９６％）。1H NMR (方法C) (CDCl3): δ ppm 8.10 (s, 1H), 7.44 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 5.29 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.46 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.14 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.64 (dd, J = 5.4 Hz, J = 5.4 Hz, 2H), 3.37 (s, 6H), 2.46 (s, 3H), 1.61 (m, 2H), 1.36 (m, 2H), 0.90 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
ｃ）８−（２，２−ジメトキシエチル）−２−（メチルスルファニル）−７Ｈ，８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン ５３ｃ
ブチル（２Ｅ）−３−｛４−［（２，２−ジメトキシエチル）アミノ］−２−（メチルスルファニル）ピリミジン−５−イル｝プロパ−２−エノエート ５３ｂ（４．０４ｇ、１１．３７ｍｍｏｌ）をメタノール（４０ｍＬ）に入れ、ここへ触媒のナトリウムメトキシド（３１ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を６０℃で４時間加熱した。反応を完了させ、この後次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（０．５ｍＬ）で処理し、蒸発乾固させた。残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）に入れ、形成された白色固形物（ＮＨ４Ｃｌ）をろ過除去し、さらにＤＣＭ（３０ｍＬ）で洗浄し、上澄みを蒸発乾固させた。残渣を、クロマトグラフィーでＤＣＭ中の０〜４０％ＥｔＯＡｃを使用して精製した。関連する画分を合わせ、蒸発乾固させ、無色油状物を得、これをゆっくりと固化した。１０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで摩砕し、８−（２，２−ジメトキシエチル）−２−（メチルスルファニル）−７Ｈ，８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン ５３ｃをふわふわした白色固形物として得た。1H NMR (方法C) (CDCl3): δ ppm 8.53 (s, 1H), 7.53 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.89 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.31 (s, 6H), 2.55 (s, 3H).
ｄ）２−［２−（メチルスルファニル）−７−オキソ−７Ｈ，８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８−イル］アセトアルデヒド ５３ｄ
８−（２，２−ジメトキシエチル）−２−（メチルスルファニル）−７Ｈ，８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン ５３ｃ（２７３ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を、２Ｍ ＨＣｌ（４．８５ｍＬ、９．７０ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）へ添加し、反応物を６０℃で１８時間加熱した。混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３でｐＨ８〜９に調整し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮し、２−［２−（メチルスルファニル）−７−オキソ−７Ｈ，８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８−イル］アセトアルデヒド ５３ｄを白色固形物として得（２０９ｍｇ、９１％）、これをそれ以上精製することなく使用した。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）２３６．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ １．１３分。
ｅ）（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−３−｛４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−６−（｛２−［２−（メチルスルファニル）−７−オキソ−７Ｈ，８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８−イル］エチル｝アミノ）−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−２−オン ５３ｅ
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の、（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−６−アミノ−３−｛４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−２−オン ４ｃ（３７０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）および２−［２−（メチルスルファニル）−７−オキソ−７Ｈ，８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８−イル］アセトアルデヒド ５３ｄ（２０５ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の溶液へ、数滴のＡｃＯＨを添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（５５４ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３でｐＨ８〜９に調整し、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製物を、クロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ２５ｇ ＫＰ−Ｓｉカートリッジ）でＤＣＭ中の０〜５０％ＭｅＯＨを使用して精製し、（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−３−｛４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−６−（｛２−［２−（メチルスルファニル）−７−オキソ−７Ｈ，８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８−イル］エチル｝アミノ）−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−２−オン ５３ｅを得た（１８３ｍｇ、３２％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）６４４．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ ２．８６分。
ｆ）（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−６−（｛２−［２−（メチルスルファニル）−７−オキソ−７Ｈ，８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８−イル］エチル｝アミノ）−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−２−オン ５３
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−３−｛４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−６−（｛２−［２−（メチルスルファニル）−７−オキソ−７Ｈ，８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８−イル］エチル｝アミノ）−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−２−オン ５３ｅ（１８０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＴＦＡ（３２０μＬ、４．１９ｍｍｏｌ）、続いてＣＦ３ＳＯ３Ｈ（１２４μＬ、１．４０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応物をＭｅＯＨ（１ｍＬ）でクエンチし、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液でｐＨ８〜９に調整し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、クロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ １０ｇ ＫＰ−Ｓｉカートリッジ）でＤＣＭ中の０〜２５％ＭｅＯＨを使用して精製し、（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−６−（｛２−［２−（メチルスルファニル）−７−オキソ−７Ｈ，８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８−イル］エチル｝アミノ）−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−２−オン ５３を得た（２４ｍｇ、１６％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）５２４．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ ６．０５分。1H NMR (方法C) (CDCl3): δ ppm 8.62 (s, 1H), 7.94 (br s, 1H), 7.77 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.69 (m, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.54 (m, 3H), 3.05 (m, 2H), 2.89 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.48 (m, 1H), 2.44 (m, 1H) 1.90 (m, 1H), 1.54 (m, 1H), 1.42 (m, 1H), 1.11 (m, 1H).
（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−Ｎ−｛２−［７−（２−アザニウムイルエトキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−１−イル］エチル｝−Ｎ−メチル−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−５−アミニウム二塩酸塩
Figure 2019504850
 ａ）ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−｛［１−（２−｛［（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−３−｛４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−２−オキソ−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−５−イル］（メチル）アミノ｝エチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−イル］オキシ｝エチル）カルバメート ５４ａ
ホルムアルデヒド溶液（Ｈ２Ｏ中、３６．５〜３８％、０．０５ｍＬ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＮ−（２−｛［１−（２−｛［（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−３−｛４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−２−オキソ−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−イル］オキシ｝エチル）カルバメート ２３ａ（９９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ添加した。混合物を１０分間撹拌し、ＮａＢＨ（Ｏｃ）３（８３．４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をＤＣＭ（５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）に溶解した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）を添加し、混合物をＳＰＥ相セパレーターに通した。有機相を減圧下で蒸発させ、クロマトグラフィーで０〜６％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出して精製し、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−｛［１−（２−｛［（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−３−｛４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−２−オキソ−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−５−イル］（メチル）アミノ｝エチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−イル］オキシ｝エチル）カルバメート ５４ａを得た（１５１ｍｇ、１４９．７％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）７６９．３［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ３．９３分。
ｂ）（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−Ｎ−｛２−［７−（２−アザニウムイルエトキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−１−イル］エチル｝−Ｎ−メチル−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−５−アミニウム二塩酸塩 ５４
ＴＦＡ（０．４９ｍＬ、６．４４ｍｍｏｌ）およびＣＦ３ＳＯ３Ｈ（０．１２ｍＬ、１．３９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−｛［１−（２−｛［（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−３−｛４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−２−オキソ−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−５−イル］（メチル）アミノ｝エチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−イル］オキシ｝エチル）カルバメート ５４ａ（１５１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ））の溶液へ、室温で添加した。１時間後、反応物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）およびＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈した。飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液を添加し、ｐＨを８に調整し、混合物をＳＰＥ相セパレーターに通した。水性相をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（４：１、２×３０ｍＬ）でさらに抽出し、合わせた有機物質を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＬＣＭＳ（方法Ｂ）で精製し、白色固形物を得た。これを最小量のＭｅＯＨに溶解し、エーテル中の１Ｍ ＨＣｌで摩砕し、蒸発させ、（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−Ｎ−｛２−［７−（２−アザニウムイルエトキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−１−イル］エチル｝−Ｎ−メチル−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−５−アミニウム二塩酸塩 ５４を白色固形物として得た（１８ｍｇ、１６．７％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）５４９．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ ４．５１分。1H NMR (方法C) (DMSO-d6): δ ppm 11.59 (br s, 1H), 11.27 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.19 (br s, 3H), 7.93 (dd, J = 9.5, 1.5 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8.6, 6.8 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 6.52 (dd, J = 9.4, 3.7 Hz, 1H), 4.75 (m, 2H), 4.64 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 4.51 (m, 2H), 4.16 (dtd, J = 14.8, 11.5, 3.3 Hz, 1H), 3.91 - 3.75 (m, 2H), 3.50 - 3.38 (m, 1H), 3.31 - 3.18 (m, 3H), 2.96 (m, 4H), 2.74 (dd, J = 24.4, 9.9 Hz, 1H), 2.32 (m, 1H), 2.17 (m, 1H), 1.86 - 1.67 (m, 1H), 1.53 - 1.40 (m, 1H).
５−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボニトリル
Figure 2019504850
 ａ）５−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−３−｛４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−２−オキソ−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボニトリル ５５ａ
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の、（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−６−アミノ−３−｛４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−２−オン ２９ｃ（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）および６−オキソ−５−（２−オキソエチル）−５，６−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボニトリル（ＷＯ２００８００９７００Ａ１に記載されているように調製した）（５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２時間撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２４９ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を添加し、１７時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ８に塩基性化し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、ＳＰＥ相セパレーターに通した。有機部分を減圧下で濃縮し、５−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−３−｛４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−２−オキソ−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボニトリル ５５ａを含む粗製残渣を得（１９８ｍｇ、１３６％）、これをさらなる精製はせずに使用した。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）６２２．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ ２．５３分。
ｂ）５−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボニトリル ５５
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の５−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−３−｛４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−２−オキソ−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボニトリル ５５ａ（１９８ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ、ＴＦＡ（０．８６ｍＬ）、続いてＣＦ３ＳＯ３Ｈ（０．２０ｍＬ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌し、次いでＭｅＯＨ（５ｍＬ）およびＤＣＭ（１５ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液でｐＨ８〜９に塩基性化し、ＳＰＥ相セパレーターに通した。有機部分を減圧下で濃縮し、残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーでＤＣＭ中の０〜２０％ＭｅＯＨを使用して精製し、５−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボニトリル ５５を得た（３９ｍｇ、２５％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）５０２．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ ５．１１分。1H NMR (方法C) (DMSO-d6): δ ppm 11.21 (br. s, 1H), 8.89 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.71 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.27 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 4.03 (td, J = 11.6, 3.3 Hz, 1H), 3.74 (td, J = 11.1, 3.3 Hz, 1H), 2.86-2.80 (m, 2H), 2.79-2.71 (m, 2H), 2.44-2.37 (m, 1H), 2.13 (br. s, 1H) 1.95-1.92 (m, 1H), 1.43 (q, J = 11.2 Hz, 1H), 1.36-1.26 (m, 1H), 1.24-1.13 (m, 1H).
１−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボニトリル
Figure 2019504850
 ａ）１−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−３−｛４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−２−オキソ−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボニトリル ５６ａ
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の、（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−６−アミノ−３−｛４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−２−オン ２９ｃ（１２０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）および２−オキソ−１−（２−オキソエチル）キノロン−７−カルボニトリル（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ（２０１４年）５７（１１）、４８８９〜４９０５頁）（６０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２時間撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（（３００ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を添加し、５時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ８に塩基性化し、ＳＰＥ相セパレーターに通した。有機部分を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで、ＤＣＭ中の０〜２０％ＭｅＯＨを使用して精製し、１−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−３−｛４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−２−オキソ−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボニトリル ５６ａを得た（７９ｍｇ、４５％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）６２１．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ ２．７０分。
ｂ）１−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボニトリル ５６
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の１−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−３−｛４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−２−オキソ−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボニトリル ５６ａ（７９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ、ＴＦＡ（０．３４ｍＬ）、続いてＣＦ３ＳＯ３Ｈ（０．０１ｍＬ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌し、次いでＭｅＯＨ（５ｍＬ）およびＤＣＭ（１５ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液でｐＨ８〜９に塩基性化し、ＳＰＥ相セパレーターに通した。有機部分を減圧下で濃縮し、残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーでＤＣＭ中の０〜２０％ＭｅＯＨを使用して精製し、１−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボニトリル ５６を得た（１７ｍｇ、２８％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）５０１．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ ５．３６分。1H NMR (方法C) (DMSO-d6): δ ppm 11.23 (s, 1H), 8.19 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 8.1, 1.3 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.29 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.04 (td, J = 11.8, 3.3 Hz, 1H), 3.75 (td, J = 11.2, 3.4 Hz, 1H), 2.85-2.74 (m, 4H), 2.45-2.42 (m, 1H), 2.19 (br. s, 1H), 1.99-1.96 (m, 1H), 1.46 (q, J = 11.2 Hz, 1H), 1.33 (m, 1H), 1.28-1.16 (m, 1H).
６−［３−（｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝メチル）フェニル］ピリジン−２−カルボニトリル
Figure 2019504850
 ａ）（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−６−アミノ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−２−オン ５７ａ
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−３−｛４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−２−オキソ−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］カルバメート ２９ｂ（６１５ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＴＦＡ（１．３５ｍＬ、１７．５９ｍｍｏｌ）、続いてＣＦ３ＳＯ３Ｈ（５１９μＬ、５．８６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１５分間撹拌した。反応物をＭｅＯＨ（６ｍＬ）でクエンチし、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液でｐＨ８〜９に調整し、ＥｔＯＡｃ（５×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮し、（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−６−アミノ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−２−オン ５７ａを白色固形物として得た（２７３．３ｍｇ、７６％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）３０５．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ １．６５分。
ｂ）６−［３−（｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝メチル）フェニル］ピリジン−２−カルボニトリル ５７
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の、（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−６−アミノ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−２−オン ５７ａ（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）および６−（３−ホルミルフェニル）ピリジン−２−カルボニトリル（６８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を、モレキュラーシーブ（４Å）と４時間撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２０８．９ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で７２時間撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して減らした。残渣を、シリカクロマトグラフィーでＤＣＭ中の０〜１０％ＩＰＡを使用して精製し、６−［３−（｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝メチル）フェニル］ピリジン−２−カルボニトリル ５７を得た（４９ｍｇ、２８．５％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）４９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ ２．３７分。1H NMR (方法C) (CDCl3): δ ppm 8.05 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 8.2, 1.0 Hz, 1H), 7.93 - 7.87 (m, 2H), 7.64 (dd, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H), 7.51 - 7.44 (m, 2H), 7.35 - 7.28 (m, 2H), 4.63 (s, 2H), 4.02 - 3.92 (m, 3H), 3.83 (td, J = 11.1, 3.3 Hz, 1H), 2.91 (td, J = 10.8, 5.2 Hz, 1H), 2.77 - 2.71 (m, 1H), 2.71 - 2.64 (m, 1H), 2.20 (dt, J = 14.7, 5.0 Hz, 1H), 1.69 (q, J = 11.4 Hz, 1H), 1.51 (qd, J = 12.6, 12.0, 3.9 Hz, 1H), 1.40 (qd, J = 12.2, 3.4 Hz, 1H).
１−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］（２−アミノエチル）アミノ｝エチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボニトリル
Figure 2019504850
 ａ）１−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−３−｛４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−２−オキソ−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボニトリル ５８ａ
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の、（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−６−アミノ−３−｛４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−２−オン ４ｃ（２００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）および２−オキソ−１−（２−オキソエチル）−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボニトリル（１００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ（２０１４年）５７（１１）、４８８９〜４９０５頁）の溶液を、室温で、モレキュラーシーブ（３Å）と２時間撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４９９ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で９０分間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ８に塩基性化し、得られた混合物をＳＰＥ相セパレーターに通した。有機部分を収集し、減圧下で濃縮し、１−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−３−｛４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−２−オキソ−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボニトリル ５８ａを得（２７０ｍｇ、９２％）、これをそれ以上精製することなく使用した。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）６２１．３［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ ２．３０分。
ｂ）ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−３−｛４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−２−オキソ−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］［２−（７−シアノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−１−イル）エチル］アミノ｝エチル）カルバメート ５８ｂ
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の、１−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−３−｛４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−２−オキソ−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボニトリル ５８ａ（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−オキソエチル）カルバメート（２５．６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で、モレキュラーシーブ（３Å）と２時間撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（８５．４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を添加し、１７時間撹拌した。別のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−オキソエチル）カルバメート（１２．８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加し、１時間撹拌した。反応物をＭｅＯＨ（１ｍＬ）でクエンチし、飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ８に塩基性化し、得られた混合物をＳＰＥ相セパレーターに通した。水性部分をＤＣＭ：ＩＰＡ（４：１、２０ｍＬ）で抽出した。有機物質を合わせ、減圧下で濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−３−｛４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−２−オキソ−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］［２−（７−シアノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−１−イル）エチル］アミノ｝エチル）カルバメート ５８ｂを得（８２ｍｇ、１３３％）、これをそれ以上精製することなく使用した。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）７６４．３［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ ３．３９分。
ｃ）１−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］（２−アミノエチル）アミノ｝エチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボニトリル ５８
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−３−｛４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−２−オキソ−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］［２−（７−シアノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−１−イル）エチル］アミノ｝エチル）カルバメート ５８ｂ（８２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ、ＴＦＡ（０．１ｍＬ）、続いてＣＦ３ＳＯ３Ｈ（０．０４ｍＬ）を添加した。反応物を１時間撹拌し、次いで、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）でクエンチし、飽和Ｎａ２ＣＯ３でｐＨ８〜９に塩基性化した。混合物をＤＣＭ：ＩＰＡ（４：１、１０ｍＬ）で希釈し、ＳＰＥ相セパレーターに通し、有機部分を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーでＤＣＭ中の０〜２０％ＭｅＯＨを使用して精製し、１−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］（２−アミノエチル）アミノ｝エチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボニトリル ５８を得た（５．６ｍｇ、１０％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）５４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ ５．８４分。1H NMR (方法C) (DMSO-d6): δ ppm 8.07 (s, 1H), 8.05 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.74 (m, 1H), 4.60 (s, 3H), 4.42-4.30 (m, 4H), 2.84-2.79 (m, 2H), 2.79-2.69 (m, 6H), 2.09-2.03 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.48 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 1.25-1.21 (m, 1H), 1.09-1.06 (m, 1H).
１−（２−｛［（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボニトリル
Figure 2019504850
 ａ）１−（２−｛［（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−３−｛４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−２−オキソ−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボニトリル ５９ａ
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の、（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−６−アミノ−３−｛４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−２−オン １ｃ（８０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）および２−オキソ−１−（２−オキソエチル）−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボニトリル（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ（２０１４年）５７（１１）、４８８９〜４９０５頁）（４０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で、モレキュラーシーブ（３Å）と２時間撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２００ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ８に塩基性化し、得られた混合物をＳＰＥ相セパレーターに通した。有機部分を減圧下で濃縮し、残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーでＤＣＭ中の０〜２０％ＭｅＯＨを使用して精製し、１−（２−｛［（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−３−｛４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−２−オキソ−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボニトリル ５９ａを得た（７５ｍｇ、６４％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）６２１．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ ２．４９分。
ｂ）１−（２−｛［（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボニトリル ５９
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の１−（２−｛［（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−３−｛４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−２−オキソ−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボニトリル ５９ａ（７５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ、ＴＦＡ（０．２ｍＬ）、続いてＣＦ３ＳＯ３Ｈ（０．０５ｍＬ）を添加した。反応物を室温で３０分間撹拌し、次いでＭｅＯＨ（５ｍＬ）でクエンチし、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液でｐＨ８〜９に塩基性化した。得られた混合物をＤＣＭ（１５ｍＬ）で希釈し、ＳＰＥ相セパレーターに通し、有機部分を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーでＤＣＭ中の０〜２０％ＭｅＯＨを使用して精製し、１−（２−｛［（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボニトリル ５９を得た（２０．６ｍｇ、３２％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）５０１．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ ５．５０分。1H NMR (方法C) (DMSO-d6): δ ppm 11.21 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.01 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.29 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.07-4.00 (m, 1H), 3.75 (td, J = 11.2, 3.4 Hz, 1H), 2.85-2.72 (m, 4H), 2.43 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 1.45 (q, J = 11.1 Hz, 1H), 1.37-1.27 (m, 1H), 1.25-1.19 (m, 1H).
１−（３−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボニトリル
Figure 2019504850
 ａ）７−ブロモ−１−（３，３−ジメトキシプロピル）−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン ６０ａ
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の、７−ブロモ−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン（１．５ｇ、６．６８ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−１，１−ジメトキシプロパン（０．９６ｍＬ、７．０３ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（６．５４ｇ、２０．０３ｍｍｏｌ）の溶液を、１００℃で一晩加熱した。Ｈ２Ｏ（２５０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーで（石油エーテル中の０〜１００％ＥｔＯＡｃ）で溶出して精製し、無色固形物を７−ブロモ−１−（３，３−ジメトキシプロピル）−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン ６０ａとして得た（７４０ｍｇ、３４％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）２９６．０［Ｍ−ＯＭｅ］＋；ＲＴ ２．７８分。
ｂ）１−（３，３−ジメトキシプロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボニトリル ６０ｂ
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の、７−ブロモ−１−（３，３−ジメトキシプロピル）−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン ６０ａ（７４０ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）、パラジウムテトラキス（１３１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、およびシアン化亜鉛（１５９ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の溶液を、マイクロ波用バイアルに密封し、１５０℃で９０分間照射した。Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、黄色固形物を得た。シリカゲルクロマトグラフィーで（石油エーテル中の０〜１００％ＥｔＯＡｃ）で溶出して精製し、１−（３，３−ジメトキシプロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボニトリル ６０ｂを得た（３４０ｍｇ、５１％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）２４１．１［Ｍ−ＯＭｅ］＋；ＲＴ ２．３２分。
ｃ）２−オキソ−１−（３−オキソプロピル）−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボニトリル ６０ｃ
ＨＣｌ（ＴＨＦ中、２Ｍ溶液、５ｍＬ）中の１−（３，３−ジメトキシプロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボニトリル ６０ｂの溶液を、室温で２時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、オフホワイト色固形物の２−オキソ−１−（３−オキソプロピル）−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボニトリル ６０ｃを得た（２１０ｍｇ、８２％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）２２７．５［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ １．４７分。
ｄ）（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−アミニウムトリフルオロアセテート ６０ｄ
ＤＣＭ（６０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−３−｛４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−２−オキソ−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］カルバメート ２９ｂ（６．２６ｇ、１１．９３ｍｍｏｌ）の溶液へ、窒素下で、ＴＦＡ（９．１４ｍＬ、１１９．３４ｍｍｏｌ）、続いてＣＦ３ＳＯ３Ｈ（３．５９ｍＬ、４０．５７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で４時間撹拌した。反応物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）でクエンチし、溶媒を真空中で除去し、茶色／白色固形物を得た。ここへＭｅＯＨ（４０ｍＬ）およびＤＣＭ（１０ｍＬ）を添加し、混合物を２０分間超音波処理し、ろ過した。固形物をＤＣＭ（４０ｍＬ）中に懸濁し、２０分間撹拌し、ろ過し、（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−アミニウムトリフルオロアセテート ６０ｄを白色固形物として得た（４．３２ｇ、１０．３３ｍｍｏｌ、８６％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）３０５．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ １．６８分。
ｅ）１−（３−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボニトリル ６０
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の、（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−アミニウムトリフルオロアセテート ６０ｄ（１３０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）および２−オキソ−１−（３−オキソプロピル）−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボニトリル ６０ｃ（９７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、ならびにトリエチルアミン（０．１７ｍＬおよび１．２８ｍｍｏｌ）を、モレキュラーシーブ（４Å）と２時間撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２７１ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカクロマトグラフィーでＤＣＭ中の０〜１０％ＭｅＯＨで溶出して精製し、１−（３−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボニトリル ６０を白色固形物として得た（１６ｍｇ、８％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）５１５．３［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ ２．４１分。1H NMR (方法C) (CDCl3): δ ppm 8.00 (bs, 1H) 7.91 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.0, 1H), 7.35 - 7.29 (m, 2H), 6.84 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.47-4.38 (m, 2H), 3.98 (td, J = 11.8, 3.3 Hz, 1H), 3.86 (td, J = 11.8, 3.3 Hz, 1H), 2.88 - 2.61 (m, 5H), 2.22 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 2.01-1.93 (m, 2H), 1.70-1.43 (m, 4H).
１−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−７−メトキシ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−オン
Figure 2019504850
 ａ）ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］カルバメート ６１ａ
ＤＭＡ（５ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−２−オキソ−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］カルバメート ２９ａ（１ｇ、３．０１ｍｍｏｌ）、６−クロロ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン（ＷＯ２０１４０８８３２Ａ１）、Ｋ３ＰＯ４（１．６６ｇ、７．８ｍｍｏｌ）、およびＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（３０６ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下、１５０℃で９０分間マイクロ波を照射した。冷却しながらＨ２Ｏ（２０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィークロマトグラフィーで石油エーテル中の０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］カルバメート ６１ａを黄色油状物として得た（８００ｍｇ、４８％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）４２１．４［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ ２．８４分。
ｂ）（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−アミニウム塩化物 ６１ｂ
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］カルバメート ６１ａ（７００ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ中のＨＣｌ（４Ｍ、２０ｍＬ）の溶液を、室温で１７時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−アミニウム塩化物 ６１ｂを茶色固形物として得た（６００ｍｇ、１００％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）３２１．１［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ ２．０５分。
ｃ）１−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−７−メトキシ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−オン ６１
２−（７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１−イル）アセトアルデヒド（ＷＯ２００８００９７００に記載されているように調製した）（３６．０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）および（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−アミニウム塩化物 ６１ｂ（７３．５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を使用して実施例６０ｅで述べたように調製し、１−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−７−メトキシ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−オン ６１を無色固形物として得た（５６．４ｍｇ、５２．４％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）５２３．３［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ ２．６０分。1H NMR (方法C) (DMSO-d6): δ ppm 10.97 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.5, 1H), 7.87 (d, J = 9.5, 1H), 7.79 (d, J = 8.5, 1H), 7.29 (d, J = 8.5, 1H), 6.74 (d, J = 8.5, 1H), 6.50 (d, J = 9.5, 1H), 4.43 (m, 2H), 4.05 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.74 (m, 1H), 3.57 (d, J= 15, 1H), 3.51 (d, J = 15, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.88 (m, 2H), 2.80 (m, 1H), 1.46 (m, 1H), 1.30-1.21 (m, 4H)
１−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−７−メトキシ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−オン
Figure 2019504850
 ａ）ブチル（２Ｅ）−３−（４−アミノ−６−メトキシピリジン−３−イル）プロパ−２−エノエート ６２ａ
ブチルプロパ−２−エノエート（３．６ｍＬ、２４．６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１０．３ｍＬ、７３．９ｍｍｏｌ）を、５−ブロモ−２−メトキシピリジン−４−アミン（５００ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１４２．３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を含む密封マイクロ波用バイアルへ窒素下で添加した。反応混合物を、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ中、１５０℃で、１．３時間照射し、室温に冷却し、次いで排気した。反応混合物をろ過し、固体副生成物を除去し、これをＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を収集し、減圧下で濃縮し、残渣を得、これをＨ２Ｏ（２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）へ入れ、得られた層を分離した。水性層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）でさらに抽出し、抽出物を最初の有機層と合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた粗製生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーで０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ勾配を使用して精製した。純粋な生成物画分を収集し、減圧下で濃縮し、ブチル（２Ｅ）−３−（４−アミノ−６−メトキシピリジン−３−イル）プロパ−２−エノエート ６２ａを黄色固形物として得た（３１０ｍｇ、５０％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：２５１．１［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ ：２．８４分。
ｂ）７−メトキシ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−オン ６２ｂ
３Åモレキュラーシーブを含むＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中の、ブチル（２Ｅ）−３−（４−アミノ−６−メトキシピリジン−３−イル）プロパ−２−エノエート ６２ａ（３１０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下で１０分間撹拌した。水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散体、４９．５ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を反応混合物へ添加し、窒素下、６０℃で３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ろ過し、ろ液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。得られた固形物を真空下でろ過し、エチル（２Ｅ）−３−（４−アミノ−６−メトキシピリジン−３−イル）プロパ−２−エノエートを得、これをただちにＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に入れ、３Åモレキュラーシーブの存在下、窒素雰囲気下、室温で１７時間静置した。水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散体、１３４．９ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ）を反応混合物へ添加し、窒素下、８０℃で１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ろ過し、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄した。収集したろ液を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）でクエンチし、次いで白色固形物の沈殿物が観察されるまで減圧下で濃縮した。固形物をろ過し、Ｅｔ２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥し、７−メトキシ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−オン ６２ｂを白色固形物として得た（１５３ｍｇ、７０％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：１７７．０［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ：１．１０分。
ｃ）１−（２，２−ジメトキシエチル）−７−メトキシ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−オン ６２ｃ
２−ブロモ−１，１−ジメトキシエタン（０．１５ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の７−メトキシ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−オン ６２ｂ（１７０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（４０８ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の飽和溶液へ添加し、窒素下、８０℃で１７時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）でクエンチし、Ｅｔ２Ｏ（４×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた粗製生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーで０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ勾配を使用して精製した。純粋な生成物画分を収集し、減圧下で濃縮し、１−（２，２−ジメトキシエチル）−７−メトキシ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−オン ６２ｃを白色固形物として得た（３１ｍｇ、１２％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：２６５．０［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ：１．７６分。
ｄ）２−（７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−１−イル）アセトアルデヒド ６２ｄ
ＨＣｌ水溶液（３Ｍ、５ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の１−（２，２−ジメトキシエチル）−７−メトキシ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−オン ６２ｃ（３１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液へ添加し、室温で１７時間撹拌した。反応混合物を、固体ＮａＨＣＯ３でｐＨ８にクエンチし、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈した。揮発性有機溶媒を減圧下で除去し、得られた水性物質をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮し、２−（７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−１−イル）アセトアルデヒド ６２ｄの不純サンプルを白色固形物として得た（３０ｍｇ、１１７％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：２１９．０［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ：１．４７分。
ｅ）１−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−７−メトキシ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−オン ６２
２−（７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−１−イル）アセトアルデヒド ６２ｄ（３０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）および（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−アミニウムトリフルオロアセテート ６０ｄ（６３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を使用して実施例６０ｅで述べたように調製し、１−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−７−メトキシ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−オン ６２を白色固形物として得た（１０．９ｍｇ、１６％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：５０７．１［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ：２．１８分。1H NMR (方法C) (DMSO-d6): δ ppm 11.2 (br. s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.92 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.48 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.16 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 4.05 (td, J = 11.7, 3.3 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.75 (td, J = 11.1, 3.3 Hz, 1H), 3.81-2.74 (m, 3H), 2.59-2.53 (m, 1H), 2.00-1.95 (m, 2H), 1.38-1.25 (m, 3H).
（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−６−［（２−｛３−メトキシ−６−オキソ−５Ｈ，６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−５−イル｝エチル）アミノ］−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−２−オン
Figure 2019504850
 ２−｛３−メトキシ−６−オキソ−５Ｈ，６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−５−イル｝アセトアルデヒド（ＰＣＴ国際出願、２００８００９７００）（４８．２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）および（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−アミニウムトリフルオロアセテート ６０ｄ（９２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を使用して実施例６０ｅで述べたように調製し、（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−６−［（２−｛３−メトキシ−６−オキソ−５Ｈ，６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−５−イル｝エチル）アミノ］−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−２−オン ６３を得た（４５ｍｇ、４０．３％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）５０８．３［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ ２．１５分。1H NMR (方法C) (DMSO-d6): δ ppm 11.24 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.96 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.39 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.11-4.01 (m, 4H), 3.75 (td, J = 11.2, 3.4 Hz, 1H), 2.91-2.72 (m, 4H), 2.45-2.42 (m, 1H), 2.06 (br. s, 1H), 1.99-1.96 (m, 1H), 1.46 (q, J = 11.2 Hz, 1H), 1.33 (m, 1H), 1.28-1.16 (m, 1H).
４−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−６−カルボニトリル
Figure 2019504850
 （３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−アミニウムトリフルオロアセテート ６０ｄ（３１３ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）および３−オキソ−４−（２−オキソエチル）−３，４−ジヒドロキノキサリン−６−カルボニトリル（ＷＯ２００６１３７４８５に記載されているように調製した）（１４３．６ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を使用して実施例６０ｅで述べたように調製し、４−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−６−カルボニトリル ６４を淡オレンジ色固形物として得た（２４５ｍｇ、６５％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）５０２．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ ６．２４分。1H NMR (方法C) (CDCl3): δ ppm 8.40 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.34-7.30 (m, 2H), 4.63 (s, 2H), 4.35 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.95 (td, J = 11.8, 3.4 Hz, 1H), 3.79 (td, J = 11.0, 3.4 Hz, 1H), 3.14-3.04 (m, 2H), 2.88-2.81 (m, 1H), 2.71-2.66 (m, 1H), 2.60-2.56 (m, 1H), 2.14-2.08 (m, 1H), 1.56-1.48 (m, 1H), 1.41-1.31 (m, 2H).
１−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−２−オキソ−３−｛７−オキソ−６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−６，７−ジフルオロ−１，２−ジヒドロキノキサリン−２−オン
Figure 2019504850
 ａ）１−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−３−｛８−［（４−メトキシフェニル）メチル］−７−オキソ−６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル｝−２−オキソ−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−６，７−ジフルオロ−１，２−ジヒドロキノキサリン−２−オン ６５ａ
（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−６−アミノ−３−｛８−［（４−メトキシフェニル）メチル］−７−オキソ−６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−２−オン １６ｃ（１１３．９ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）および２−（６，７−ジフルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノキサリン−１−イル）アセトアルデヒド（６０．０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）（ＷＯ２００８００９７００に記載されているように調製した）を使用して実施例１６で述べた方法のように調製し、１−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−３−｛８−［（４−メトキシフェニル）メチル］−７−オキソ−６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル｝−２−オキソ−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−６，７−ジフルオロ−１，２−ジヒドロキノキサリン−２−オン ６５ａを得（１９５ｍｇ、１１５％）、精製することなく使用した。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）６３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ ２．５３分。
ｂ）１−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−２−オキソ−３−｛７−オキソ−６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−６，７−ジフルオロ−１，２−ジヒドロキノキサリン−２−オン ６５
１−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−３−｛８−［（４−メトキシフェニル）メチル］−７−オキソ−６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル｝−２−オキソ−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−６，７−ジフルオロ−１，２−ジヒドロキノキサリン−２−オン ６５ａ（１９５．０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を使用して実施例１６ｅで述べた方法のように調製した。粗製材料を、シリカゲルクロマトグラフィーで０〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用し、続いて分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ中の０．１％ＮＨ３で精製し、１−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−２−オキソ−３−｛７−オキソ−６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−６，７−ジフルオロ−１，２−ジヒドロキノキサリン−２−オン ６５を得た（４．８ｍｇ、３％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）５１４．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ １．７９分。1H NMR (方法C) (DMSO-d6): δ ppm 8.26 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.05-7.74 (m, 2H), 4.74-4.67 (m, 3H), 4.43-4.35 (m, 1H), 4.28-4.17 (m, 2H), 2.87-2.78 (m, 2H), 2.73-2.61 (m, 1H), 2.47-2.37 (m, 1H), 2.20-2.13 (m, 1H), 1.82-1.67 (m, 1H), 1.54-1.45 (m, 1H), 1.41-1.26 (m, 1H), 1.08-0.92 (m, 1H).
１−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−２−オキソ−３−｛７−オキソ−６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−６，７−ジフルオロ−１，２−ジヒドロキノキサリン−２−オン
Figure 2019504850
 ａ）ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−３−｛８−［（４−メトキシフェニル）メチル］−７−オキソ−６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル｝−２−オキソ−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］カルバメート ６６ａ
１，４−ジオキサン（３５ｍＬ）中の、２−ブロモ−８−［（４−メトキシフェニル）メチル］−６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−７−オンおよび２−クロロ−８−［（４−メトキシフェニル）メチル］−６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−７−オン）の２：１混合物 １６ａ（１．３７ｇ、３．９ｍｍｏｌ、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−２−オキソ−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］カルバメート ２９ａ（１．００ｇ、３．９ｍｍｏｌ）、トランス−１，２−ジアミノシクロヘキサン（８９．１ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１４８．６ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、ならびにＫ２ＣＯ３（１．０８ｇ、７．８ｍｍｏｌ）の溶液を、１１０℃で１７時間撹拌した。ＣｕＩ（１４８．６ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）およびトランス−１，２−ジアミノシクロヘキサン（８９．１ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１１０℃でさらに１７時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、残った固形物をろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーでＤＣＭ中の０〜１００％ＥｔＯＡｃを使用して精製し、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−３−｛８−［（４−メトキシフェニル）メチル］−７−オキソ−６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル｝−２−オキソ−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］カルバメート ６６ａを白色固形物として得た（５１４．０ｍｇ、２５％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）５２６．３［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ ２．９４分。
ｂ）（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−６−アミノ−３−｛８−［（４−メトキシフェニル）メチル］−７−オキソ−６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−２−オン ６６ｂ
ＴＦＡ（４．８ｍＬ、６２．７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−３−｛８−［（４−メトキシフェニル）メチル］−７−オキソ−６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル｝−２−オキソ−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］カルバメート ６６ａ（５１４ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）の溶液へ添加し、室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、食塩水（１ｍＬ）で洗浄し、ＳＰＥ相セパレーターに通した。水性相をＤＣＭ：ＭｅＯＨ（４：１、２５ｍＬ）の混合物でさらに抽出し、ＳＰＥ相セパレーターに通した。有機ろ液を合わせ、減圧下で濃縮し、（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−６−アミノ−３−｛８−［（４−メトキシフェニル）メチル］−７−オキソ−６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−２−オン ６６ｂを得た（２１４ｍｇ、５１％）。1H NMR (方法C) (DMSO-d6): δ ppm 8.32 (s, 1H), 7.48-7.26 (m, 2H), 6.97-6.74 (m, 2H), 5.14-5.04 (m, 2H), 4.97-4.88 (m, 2H), 4.13-4.00 (m, 1H), 3.80-3.72 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.87-2.79 (m, 1H), 2.32-2.26 (m, 1H), 2.14-2.06 (m, 1H), 2.09-1.94 (m, 2H), 1.81-1.74 (m, 1H), 1.56-1.46 (m, 1H), 1.28-1.15 (m, 2H).
ｃ）１−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−３−｛８−［（４−メトキシフェニル）メチル］−７−オキソ−６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル｝−２−オキソ−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−６，７−ジフルオロ−１，２−ジヒドロキノキサリン−２−オン ６６ｃ
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の、２−（６，７−ジフルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノキサリン−１−イル）アセトアルデヒド（５０．０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）および（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−６−アミノ−３−｛８−［（４−メトキシフェニル）メチル］−７−オキソ−６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−２−オン ６６ｂ（９４．９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液を、室温でモレキュラーシーブ（３Å）と２時間撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１８９．１ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温でさらに３時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ８に調整し、ＳＰＥ相セパレーターに通した。有機ろ液を減圧下で濃縮し、１−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−３−｛８−［（４−メトキシフェニル）メチル］−７−オキソ−６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル｝−２−オキソ−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−６，７−ジフルオロ−１，２−ジヒドロキノキサリン−２−オン ６６ｃを得、これを精製することなく使用した（推定適量的に）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）６３４．３［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ ２．６５分。
ｄ）１−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−２−オキソ−３−｛７−オキソ−６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−６，７−ジフルオロ−１，２−ジヒドロキノキサリン−２−オン ６６
ＴＦＡ（１．０１ｍＬ、１３．２ｍｍｏｌ）およびＣＦ３ＳＯ３Ｈ（０．２３ｍＬ、２．６３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の１−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−３−｛８−［（４−メトキシフェニル）メチル］−７−オキソ−６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル｝−２−オキソ−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−６，７−ジフルオロ−１，２−ジヒドロキノキサリン−２−オン ６６ｃ（２３８．ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液へ添加し、反応物を室温で１４０時間撹拌した。反応物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）でクエンチし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、ＳＰＥ相セパレーターに通した。有機ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーでＤＣＭ中の０〜２０％ＭｅＯＨを使用して精製した。純粋な生成物画分を収集し、減圧下で濃縮し、オフホワイト色の残渣を得た。残渣を最小量のＤＣＭに溶解し、Ｅｔ２Ｏを沈殿物が析出する（ｃｒａｓｈｅｄ ｏｕｔ）まで添加した。溶媒を減圧下で除去し、１−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−２−オキソ−３−｛７−オキソ−６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−６，７−ジフルオロ−１，２−ジヒドロキノキサリン−２−オン ６６をオフホワイト色固形物として得た（１１．９ｍｇ、６％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）５１４．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ １．７７分。1H NMR (方法C) (DMSO-d6): δ ppm 8.26 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.99-7.88 (m, 2H), 4.79-4.67 (m, 2H), 4.27-4.17 (m, 2H), 4.10-3.99 (m, 1H), 3.84-3.74 (m, 1H), 2.90-2.74 (m, 3H), 2.44-2.36 (m, 2H), 1.99-1.90 (m, 1H), 1.52-1.40 (m, 1H), 1.38-1.03 (m, 2H).
１−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−２−オキソ−３−｛７−オキソ−６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−７−メトキシ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−オン
Figure 2019504850
 ａ）１−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−３−｛８−［（４−メトキシフェニル）メチル］−７−オキソ−６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル｝−２−オキソ−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−７−メトキシ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−オン ６７ａ
（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−６−アミノ−３−｛８−［（４−メトキシフェニル）メチル］−７−オキソ−６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−２−オン ６６ｂ（９７．５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）および２−（７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１−イル）アセトアルデヒド（５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）（ＷＯ２００８００９７００に記載されているように調製した）を使用して実施例６６ｃで述べたように調製した。粗製材料を、シリカゲルクロマトグラフィーでＤＣＭ中の０〜２０％ＭｅＯＨを使用して精製し、１−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−３−｛８−［（４−メトキシフェニル）メチル］−７−オキソ−６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル｝−２−オキソ−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−７−メトキシ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−オン ６７ａを得た（１３０ｍｇ、９０％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）６２８．３［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ ２．３１分。
ｂ）１−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−２−オキソ−３−｛７−オキソ−６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−７−メトキシ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−オン ６７
１−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−３−｛８−［（４−メトキシフェニル）メチル］−７−オキソ−６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル｝−２−オキソ−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−７−メトキシ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−オン ６７ａ（１３０．２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を使用して実施例６６ｄで述べたように調製した。粗製材料を、シリカゲルクロマトグラフィーで０〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用して精製し、１−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−２−オキソ−３−｛７−オキソ−６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−７−メトキシ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−オン ６７をオフホワイト色固形物として得た（３３．８ｍｇ、３２％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）５０８．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ ４．５４分。1H NMR (方法C) (DMSO-d6): δ ppm 8.25 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.79-4.67 (m, 2H), 4.48-4.38 (m, 2H), 4.09-4.02 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.83-3.76 (m, 1H), 2.95-2.85 (m, 2H), 2.85-2.76 (m, 1H), 2.47-2.39 (m, 2H), 2.03-1.94 (m, 1H), 1.52-1.43 (m, 1H), 1.40-1.16 (m, 2H).
４−（２−｛［（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−６−カルボニトリル
Figure 2019504850
 ３−オキソ−４−（２−オキソエチル）−３，４−ジヒドロキノキサリン−６−カルボニトリル（ＷＯ２００６１３７４８５Ａ１（９５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）および（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−アミニウムトリフルオロアセテート ７４ａ（２０５ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を使用して実施例６０ｅの方法で述べたように調製し、４−（２−｛［（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−６−カルボニトリル ６８を得た（９１ｍｇ、３９％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）５０２．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ ２．３１分。1H NMR (方法C) (DMSO-d6): δ ppm 11.25 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.98 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.27 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.05 (td, J = 11.2, 3.4 Hz, 1H), 3.76 (td, J = 11.2, 3.4 Hz, 1H), 2.92-2.85 (m, 2H), 2.81-2.74 (m, 2H), 2.44-2.39 (m, 1H), 2.14-2.07 (m, 1H), 1.97-1.91 (m, 1H), 1.45 (q, J = 11.1 Hz, 1H), 1.33 (q, J = 11.1 Hz, 1H), 1.20 (q, J = 11.1 Hz, 1H).
１−（２−｛［（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−７−メトキシ−１，２−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−２−オン
Figure 2019504850
 ２−（７−メトキシ−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１−イル）アセトアルデヒド（７７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）（ＷＯ２０１１１４８９６２Ａ１に記載されているように調製した）ならびに（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−アミニウムトリフルオロアセテート ７４ａ（５３．２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）および（１０２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を使用して実施例６０ｅで述べたように調製し、１−（２−｛［（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−７−メトキシ−１，２−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−２−オン ６９を無色固形物として得た（２０ｍｇ、１６％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ｄ）５０７．２［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ １．８１分。1H NMR (方法E) (DMSO-d6): δ ppm 11.21 (s, 1H), 8.29 (d, J = 2.5, 1H), 7.87 (d, J = 9.5, 1H), 7.50 (d, J = 8.5, 1H), 7.41 (d, J = 8.5, 1H), 7.16 (d, J = 8.5, 1H), 6.67 (d, J = 9.5, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.28 (t, J = 7.0, 2H), 4.03 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.74 (m, 1H), 3.17 (d, J = 5.0, 1H), 2.85-2.74 (m, 4H), 2.12 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 1.45 (q, J = 11.0, 1H), 1.31 (m, 1H), 1.22 (m, 1H)
１−（２−｛［（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−６，７−ジフルオロ−１，２−ジヒドロキノキサリン−２−オン
Figure 2019504850
 （３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−アミニウムトリフルオロアセテート ７４ａ（２００．０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）および２−（６，７−ジフルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノキサリン−１−イル）アセトアルデヒド（ＷＯ２００８００９７００に記載されているように調製した）（９６．５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を使用して実施例６０ｅで述べたように調製し、１−（２−｛［（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−６，７−ジフルオロ−１，２−ジヒドロキノキサリン−２−オン ７０（１３２．５ｍｇ、５４％）をオレンジ色固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）５１３．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ ６．５２分。1H NMR (方法C) (DMSO-d6): δ ppm 11.20 (br s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.00-7.89 (m, 2H), 7.42 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.6, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.22 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 4.04 (td, J = 11.8, 3.3 Hz, 1H), 3.74 (td, J = 11.1, 3.3 Hz, 1H), 2.88-2.82 (m, 2H), 2.81-2.71 (m, 2H), 2.43-2.38 (m, 1H), 2.09 (br s, 1H), 1.99-1.91 (m, 1H), 1.44 (q, J = 11.1 Hz, 1H), 1.37-1.27 (m, 1H), 1.24-1.14 (m, 1H).
６−［３−（｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝メチル）フェニル］ピリジン−３−カルボニトリル
Figure 2019504850
 ６−（３−ホルミルフェニル）ピリジン−３−カルボニトリル（ＷＯ２０１４１７０８２１）（１４０．０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）および（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−アミニウムトリフルオロアセテート ６０ｄ（３０５．５ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を使用して実施例６０ｅで述べた方法のように調製し、６−［３−（｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝メチル）フェニル］ピリジン−３−カルボニトリル ７１を得た（３１．４ｍｇ、９％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）４９７．８［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ ２．０７分。1H NMR (方法C) (CDCl3): δ ppm 8.96 (dd, J = 2.2, 0.9 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.03 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.95 - 7.90 (m, 1H), 7.88 (dd, J = 8.4, 0.9 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.52 - 7.46 (m, 2H), 7.36 - 7.29 (m, 2H), 4.64 (s, 2H), 4.01 - 3.91 (m, 3H), 3.82 (td, J = 11.0, 3.2 Hz, 1H), 2.88 (td, J = 10.9, 5.3 Hz, 1H), 2.75 - 2.64 (m, 2H), 2.19 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 1.69 - 1.18 (m, 3H).
（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−６−（｛［２−ヒドロキシ−３−（５−メトキシピリダジン−３−イル）フェニル］メチル｝アミノ）−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−２−オン
Figure 2019504850
 ａ）２−（ベンジルオキシ）−３−（５−メトキシピリダジン−３−イル）ベンズアルデヒド ７２ａ
モノグライム（２．４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．４ｍＬ）（Ｎ２を発泡することによって脱酸素化された）の混合物中の、２−（ベンジルオキシ）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ベンズアルデヒド（２５０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）（実施例１８ｂの中間体で述べた、１８ａから出発する方法のように調製した）、３−クロロ−５−メトキシピリダジン（０．０９ｍＬ、０．７４ｍｍｏｌ）、（ＸＰｈｏｓ）（３５．２４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（５８．３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、およびＣｓＣＯ３（７２２ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で２４時間撹拌した。混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（４ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、得られた材料を、シリカゲルクロマトグラフィーで、石油エーテル中の４０〜１００％ＥｔＯＡｃを使用して精製し、２−ベンジルオキシ−３−（５−メトキシピリダジン−３−イル）ベンズアルデヒドを得た（１３４ｍｇ、５６．６％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）３２１．０［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ ２．５１分。1H NMR (方法C) (CDCl3): δ ppm 10.37 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.90 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.21 (dd, J = 7.6, 1.9 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 7.7, 1.9 Hz, 1H), 7.50 - 7.39 (m, 2H), 7.34 - 7.27 (m, 3H), 7.16 - 7.10 (m, 2H), 4.75 (s, 2H), 3.73 (s, 3H).
ｂ）（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−６−（｛［２−（ベンジルオキシ）−３−（５−メトキシピリダジン−３−イル）フェニル］メチル｝アミノ）−３−｛４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−２−オン ７２ｂ
（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−６−アミノ−３−｛４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−２−オン １ｃ（１６０．ｍｇ、０．３８００ｍｍｏｌ）および２−（ベンジルオキシ）−３−（５−メトキシピリダジン−３−イル）ベンズアルデヒド ７２ａ（１２６．１９ｍｇ、０．３９００ｍｍｏｌ）を使用して実施例１ｄで述べた方法のように調製し、（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−６−（｛［２−（ベンジルオキシ）−３−（５−メトキシピリダジン−３−イル）フェニル］メチル｝アミノ）−３−｛４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−２−オン ７２ｂを得た（５９ｍｇ、２２％）。1H NMR (方法C) (CDCl3): δ ppm 8.87 (d, J = 3.0, 1.5 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 2.9, 1.9 Hz, 1H), 7.34 - 7.26 (m, 6H), 7.21 - 7.13 (m, 4H), 6.85 - 6.77 (m, 2H), 5.19 (s, 2H), 4.71 (s, 2H), 4.66 - 4.59 (m, 2H), 3.95 - 3.82 (m, 3H), 3.79 - 3.69 (m, 7H), 2.76 (dq, J = 10.4, 5.1, 4.3 Hz, 1H), 2.64 - 2.55 (m, 1H), 2.33 - 2.25 (m, 1H), 1.98 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 1.56 (q, J = 11.3 Hz, 1H), 1.36 - 1.19 (m, 2H).
ｃ）（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−６−（｛［２−ヒドロキシ−３−（５−メトキシピリダジン−３−イル）フェニル］メチル｝アミノ）−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−２−オン ７２
（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−６−（｛［２−（ベンジルオキシ）−３−（５−メトキシピリダジン−３−イル）フェニル］メチル｝アミノ）−３−｛４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−２−オン ７２ｂ（５０．１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を使用して実施例１ｄで述べた方法のように調製し、（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−６−（｛［２−ヒドロキシ−３−（５−メトキシピリダジン−３−イル）フェニル］メチル｝アミノ）−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−２−オン ７２を得た（１０ｍｇ、収率２８％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）５１９．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ ２．５１分。1H NMR (方法C) (CDCl3): δ ppm 8.77 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.44 - 7.38 (m, 2H), 7.33 - 7.26 (m, 2H), 6.95 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 4.27 - 3.70 (m, 7H), 3.09 - 2.98 (m, 1H), 2.80 - 2.66 (m, 2H), 2.30 - 2.20 (m, 1H), 1.85 - 1.75 (m, 1H), 1.69 - 1.56 (m, 1H), 1.46 - 1.34 (m, 1H).
（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−６−（｛［３−（６−メトキシピリジン−２−イル）フェニル］メチル｝アミノ）−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−２−オン
Figure 2019504850
 ａ）（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−３−｛４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−６−（｛［３−（６−メトキシピリジン−２−イル）フェニル］メチル｝アミノ）−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−２−オン ７３ａ
（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−６−アミノ−３−｛４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−２−オン ２９ｃ（１８８．０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）および３−（６−メトキシピリジン−２−イル）ベンズアルデヒド（１０３．９ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）（ＷＯ２０１４１７０８２１に従って調製した）を使用して実施例２９で述べた方法のように調製し、（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−３−｛４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−６−（｛［３−（６−メトキシピリジン−２−イル）フェニル］メチル｝アミノ）−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−２−オン ７３ａを得た（１３７．０ｍｇ、収率５０％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）６２２．３［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ ３．３３分。1H NMR (方法C) (CDCl3): δ ppm 7.99 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.95 (dt, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8.2, 7.4 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.39-7.34 (m, 2H), 7.32-7.26 (m, 2H), 7.22-7.16 (m, 2H), 6.85-6.79 (m, 2H), 6.71 (dd, J = 8.2, 0.7 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.71 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.98-3.88 (m, 3H), 3.76 (s, 4H), 2.84 (td, J = 10.7, 5.2 Hz, 1H), 2.67 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.28 (dd, J = 11.9, 3.3 Hz, 1H), 2.01 (s, 1H), 1.63 (q, J = 11.3 Hz, 1H), 1.38-1.26 (m, 2H).
ｂ）（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−６−（｛［３−（６−メトキシピリジン−２−イル）フェニル］メチル｝アミノ）−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−２−オン ７３
（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−３−｛４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−６−（｛［３−（６−メトキシピリジン−２−イル）フェニル］メチル｝アミノ）−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−２−オン ７３ａ（１６５．０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を使用して実施例１ｅで述べた方法のように調製し、（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−６−（｛［３−（６−メトキシピリジン−２−イル）フェニル］メチル｝アミノ）−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−２−オン ７３を得た（２１．８ｍｇ、１５％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）５０２．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ ６．５４分1H NMR (方法C) (CDCl3): δ ppm 8.01 (s, 1H), 7.96 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8.2, 7.4 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.40-7.28 (m, 4H), 6.70 (dd, J = 8.2, 0.7 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 0.8 Hz, 2H), 4.04 (s, 3H), 4.03-3.91 (m, 3H), 3.86-3.72 (m, 1H), 2.91 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 2.77-2.66 (m, 2H), 2.19 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 1.74-1.46 (m, 2H), 1.44-1.34 (m, 1H).
１−（３−｛［（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボニトリル
Figure 2019504850
 ＤＣＭ（５ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．１７ｍＬ、１．２６ｍｍｏｌ）中の、（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−アミニウムトリフルオロアセテート ７４ａ（１７５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）（実施例６０ｄで述べた、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−３−｛４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−２−オキソ−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］カルバメート １ｂから始める方法を使用して調製した）および２−オキソ−１−（３−オキソプロピル）−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボニトリル ６０ｃ（９５ｍｇ、０．４１９ｍｍｏｌ）を、モレキュラーシーブ（４Å）と２時間撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２７１ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカクロマトグラフィーでＥｔＯＡｃ中の０〜１０％ＭｅＯＨを使用して精製し、１−（３−｛［（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボニトリル ７４を白色固形物として得た（２０ｍｇ、１０％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）５１５．３［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ ２．４３分。1H NMR (方法C) (CDCl3): δ ppm 7.99 (br s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.71 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8,0, 1.3 Hz, 1H), 7.38 - 7.28 (m, 2H), 6.84 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.47-4.38 (m, 2H), 3.98 (td, J = 10.9, 3.3 Hz, 1H), 3.86 (td, J = 10.9, 3.3 Hz, 1H), 2.87 - 2.61 (m, 5H), 2.21 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.01-1.92 (m, 2H), 1.70 - 1.43 (m, 4H).
（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−Ｎ−｛２−［７−（２−アザニウムイルエトキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−１−イル］エチル｝−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−アミニウム二塩酸塩
Figure 2019504850
 ａ）ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−｛［１−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−２−｛４−［（−３−メトキシフェニル）メチル］３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−２−オキソ−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］（メチル）アミノ｝エチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−イル］オキシ｝エチル）カルバメート ７５ａ
実施例６０ｅで述べた方法を使用し、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−｛［２−オキソ−１−（２−オキソエチル）−１，２−ジヒドロキノリン−７−イル］オキシ｝エチル）カルバメート ９ｆ（１６６．７ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）および（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−アミニウムトリフルオロアセテート ６０ｄ（４１８．３ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を使用して調製し、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−｛［１−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−イル］オキシ｝エチル）カルバメート ７５ａを得（２１５ｍｇ、７８％）、精製することなく単離した。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）６３５．３［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ ２．８７分。
ｂ）（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−Ｎ−｛２−［７−（２−アザニウムイルエトキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−１−イル］エチル｝−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−アミニウム二塩酸塩 ７５
ＴＦＡ（０．３ｍＬ、３．９２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−｛［１−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−イル］オキシ｝エチル）カルバメート ７５ａ（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液へ添加し、９０分間撹拌した。ＭｅＯＨ中のＮＨ３（７Ｎ）を添加し、反応混合物のｐＨを８に調整した。粗製生成物を、ＭｅＯＨを使用してシリカにあらかじめ吸収させ、次いで、シリカゲルクロマトグラフィーを使用し、０〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、続いてＭｅＯＨ／ＤＣＭ中の０〜２０％ＮＨ３を用いて精製した。純粋な生成物画分を収集し、減圧下で濃縮した（Ｅｔ２Ｏと共沸しながら）。得られた白色固形物を最小量のＭｅＯＨ／ＤＣＭおよびＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中、１Ｍ、２ｍＬ）に溶解した。溶液を減圧下で濃縮し、得られた茶色固形物をハウス真空（ｈｏｕｓｅ ｖａｃｕｕｍ）下で乾燥し、（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−Ｎ−｛２−［７−（２−アザニウムイルエトキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−１−イル］エチル｝−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−アミニウム二塩酸塩 ７５を得た（７．７ｍｇ、８．２％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）５３５．４［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ ４．８４分。1H NMR (方法C) (DMSO-d6): δ ppm 11.29 (s, 1H), 9.92 (br. s, 2H), 8.24-8.19 (m, 3H), 7.92 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.40-7.33 (m, 1H), 7.18 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.00-6.97 (m, 1H), 6.51 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.73-4.59 (m, 1H), 4.64 (s, 3H), 4.57-4.48 (m, 2H), 4.19-4.04 (m, 1H), 3.88-3.77 (m, 1H), 3.57-3.47 (m, 1H), 3.31-3.23 (m, 2H), 3.23-3.12 (m, 2H), 2.93-2.83 (m, 1H), 2.77-2.69 (m, 1H), 2.32-2.24 (m, 1H), 2.07-1.96 (m, 1H), 1.81-1.66 (m, 1H), 1.50-1.38 (m, 1H).
１−（３−｛［（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝プロピル）−７−メトキシ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−オン
Figure 2019504850
 （３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−アミニウムトリフルオロアセテート ７４ａ（２０５ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）および３−（７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１−イル）プロパナール ８５ｂ（１０４ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を使用して実施例６０ｅで述べた方法のように調製し、１−（３−｛［（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝プロピル）−７−メトキシ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−オン ７６を得た（１０６ｍｇ、４３％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）５２１．３［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ ２．５２分。1H NMR (方法C) (DMSO-d6): δ ppm 11.23 (br. s, 1H), 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.44 (dd, J = 8.1, 6.3 Hz, 2H), 4.09-3.97 (m, 4H), 3.75 (td, J = 11.1, 3.3 Hz, 1H), 2.82-2.71 (m, 2H), 2.71-2.59 (m, 2H), 2.43 (dd, J = 8.4, 4.3 Hz, 1H), 2.06-1.93 (m, 1H), 1.93-1.78 (m, 2H), 1.48 (q, J = 11.2 Hz, 1H), 1.40-1.16 (m, 2H).
５−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボニトリル
Figure 2019504850
 ６−オキソ−５−（２−オキソエチル）−５，６−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボニトリル（ＷＯ２００８００９７００Ａ１に記載されているように調製した）（１５．７ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）および（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−アミニウム塩化物 ６１ｂ（３２．８ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）を使用して実施例６０ｅで述べた方法のように調製し、５−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボニトリル ７７を無色固形物として得た（２０．１ｍｇ、４２％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）５１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ ２．２２分。1H NMR (方法C) (DMSO-d6): δ ppm 10.95 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.02 (d, J = 9.5, 1H), 7.78 (d, J = 8.5, 1H), 7.29 (d, J= 9.67, 1H), 7.05 (d, J = 9.5, 1H), 4.34-4.22 (m, 2H), 4.04 (m, 1H), 3.74 (td, J = 11.0, 3.5, 1H), 3.60-3.49 (m, 2H), 2.95 (m, 1H), 2.89-2.83 (m, 2H), 2.79 (m, 1H), 2.44-2.40 (m, 2H), 1.93 (m, 1H), 1.44 (m, 1H), 1.15-1.10 (m, 1H), 0.91-0.82 (m, 1H).
｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］［２−（７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１−イル）エチル］カルバモイル｝メタンアミニウム塩化物
Figure 2019504850
 ａ）ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］［２−（７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１−イル）エチル］カルバモイル｝メチル）カルバメート ７８ａ
Ｎ−Ｂｏｃ−グリシン（０．０３ｍＬ、０．１７ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（２９．５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４８．３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３ｍＬ）およびＤＭＦ（０．３ｍＬ）中の１−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−７−メトキシ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−オン ２９（８５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液へ添加し、反応混合物を、窒素下、室温で１７時間撹拌した。さらにＤＭＦ（０．７０ｍＬ）、ＥＤＣＩ（４８．３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、窒素下、室温でさらに１７時間撹拌した。ＤＣＭ（４０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）を添加し、得られた有機層をＳＰＥ相セパレーターに通して分離した。有機ろ液を収集し、減圧下でトルエンおよびＥｔ２Ｏと共沸しながら濃縮し、白色の固形物／ゴム状物を得た。粗製生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーで０〜１００％石油エーテル／ＥｔＯＡｃ続いて０〜２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃの勾配を使用して精製した。生成物画分を収集し、減圧下で濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］［２−（７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１−イル）エチル］カルバモイル｝メチル）カルバメート ７８ａを得た（１９ｍｇ、１７．１％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）６６４．４［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ ２．８８分。
ｂ）｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］［２−（７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１−イル）エチル］カルバモイル｝メエタンアミニウム塩化物 ７８
ＨＣｌ（ジオキサン中、４Ｍ、２ｍＬ、２．６９ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］［２−（７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１−イル）エチル］カルバモイル｝メチル）カルバメート ７８ａ（２０．０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の溶液へ添加した。反応混合物を室温で６時間撹拌し、次いで減圧下でＥｔ２Ｏと共沸しながら濃縮し、黄色固形物を得た。粗製生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）で、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ中の０．１％ＮＨ３を使用して精製した。純粋な画分を収集し、減圧下でＥｔ２Ｏと共沸しながら濃縮し、白色固形物を得、これをＭｅＯＨおよびＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中、１Ｍ、０．１ｍＬ）に溶解した。混合物を減圧下でＥｔ２Ｏと共沸しながら濃縮し、｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］［２−（７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１−イル）エチル］カルバモイル｝メタンアミニウム塩化物 ７８を白色固形物として得た（７．８ｍｇ、４３％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）５６４．３［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ ６．２０分。1H NMR (回転異性体)(方法C) (DMSO-d6): δ ppm 11.31-11.21 (m, 1H), 8.19-8.04 (m, 4H), 8.00-7.88 (m, 1H), 7.48-7.42 (m, 1H), 7.24-7.20 (m, 1H), 6.83-6.75 (m, 1H), 6.61-6.50 (m, 1H), 4.66-4.62 (m, 2H), 4.61-4.54 (m, 1H), 4.55-4.40 (m, 1H), 4.28-4.13 (m, 2H), 4.13-4.06 (m, 3H), 4.02-3.75 (m, 2H), 3.72 - 3.45 (m, 2H), 2.95-2.82 (m, 1H), 2.38-2.24 (m, 2H), 2.03-1.78 (m, 3H), 1.55-1.44 (m, 1H).
１−（３−｛［（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−２−オキソ−３−｛７−オキソ−６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝プロピル）−７−メトキシ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−オン
Figure 2019504850
 （３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−６−アミノ−３−｛７−オキソ−６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−アミニウムトリフルオロアセテート（実施例３３ａから、実施例６０ｄで述べた方法を使用して調製した）（２４６ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）および３−（７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１−イル）プロパナール ８５ｂ（１０４ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を使用して実施例６０ｅで述べた方法のように調製し、１−（３−｛［（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−２−オキソ−３−｛７−オキソ−６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝プロピル）−７−メトキシ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−オン ７９を得た（５０ｍｇ、１９％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）５２２．３［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ １．７４分。1H NMR (方法C) (DMSO-d6): δ ppm 8.25 (s, 1H), 8.07 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.75-4.38 (m, 3H), 4.06 (td, J = 11.2, 3.4 Hz, 1H), (4.00 s, 3H), 3.79 (td, J = 11.2, 3.4 Hz, 1H), 2.76-2.58 (m, 3H), 2.46-2.37 (m, 2H), 2.03-1.94 (m, 1H), 1.89-1.79 (m, 2H), 1.47 (q, J = 11.1 Hz, 1H), 1.38-1.17 (m, 2H).
（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−６−（｛［３−（６−メトキシピリジン−２−イル）フェニル］メチル｝アミノ）−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−２−オン
Figure 2019504850
 ３−（６−メトキシピリジン−２−イル）ベンズアルデヒド（１０４ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）（ＷＯ２０１４１７０８２１Ａ１）（１２８．ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）および（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−アミニウムトリフルオロアセテート ７４ａ（２３３．１ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を使用して実施例７４で述べた方法のように調製し、（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−６−（｛［３−（６−メトキシピリジン−２−イル）フェニル］メチル｝アミノ）−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−２−オン ８０を得た（３４ｍｇ、１１．％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）５０２．３［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ ６．２４分。1H NMR (方法C) (CDCl3): δ ppm 8.01 - 7.98 (m, 1H), 7.97 - 7.92 (m, 1H), 7.64 (dd, J = 8.2, 7.4 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.39 - 7.28 (m, 4H), 6.70 (dd, J = 8.2, 0.7 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 4.03 - 3.90 (m, 3H), 3.82 (td, J = 11.1, 3.3 Hz, 1H), 2.94 - 2.84 (m, 1H), 2.73 - 2.65 (m, 2H), 2.17 (dd, J = 12.2, 4.3 Hz, 1H), 1.64 (q, J = 11.4 Hz, 1H), 1.51 - 1.34 (m, 2H).
１−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−７−メトキシ−１，２−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−２−オン
Figure 2019504850
 ２−（７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−１−イル）アセトアルデヒド（ＷＯ２０１１１４８９６２Ａ１に記載されているように調製した）（１７．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）および（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−アミニウム塩化物 ６１ｂ（３４．７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を使用し、実施例６０ｅで述べたように調製し、１−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−７−メトキシ−１，２−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−２−オン ８１を無色固形物として得た（１８．５ｍｇ、３６％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）５２３．２［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ ２．２７分。1H NMR (方法C) (DMSO-d6): δ ppm 10.96 (s, 1H), 8.29 (d, J = 2.5, 1H), 7.87 (d, J = 8.5, 1H), 7.79 (d, J = 8.5, 1H), 7.51 (d, J = 2.5, 1H), 7.28 (d, J = 8.5, 1H), 6.67 (d, J = 9.5, 1H), 4.32-4.29 (m, 2H), 4.06 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.74 (td, J = 11.0, 3.5, 1H), 3.57 (d, J = 15.0, 1H), 3.51 (d, J = 15.0), 2.97 (m, 1H), 2.89-2.80 (m, 3H), 2.45 (m, 1H), 1.98 (m, 1H), 1.48 (m, 1H), 1.31-1.21 (m, 4H).
５−（３−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝プロピル）−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボニトリル
Figure 2019504850
 ａ）７−ブロモ−１−（３，３−ジメトキシプロピル）−１，２−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−２−オン ８２ａ
７−ブロモ−１，２−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−２−オン（３．７７ｇ、１６．７０ｍｍｏｌ）（ＷＯ２０１３０７８４４１に従って調製した）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．６０ｇ、４．９１ｍｍｏｌ）、および３−ブロモ−１，１−ジメトキシプロパン（２．９７ｍＬ、２１．７８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５０ｍＬ）へ添加し、６０℃で１７時間加熱した。反応物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）でクエンチし、Ｅｔ２Ｏ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮し、オレンジ色ゴム状物を得た。カラムクロマトグラフィーで、ヘプタン中の５０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配を使用して精製し、７−ブロモ−１−（３，３−ジメトキシプロピル）−１，２−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−２−オン ８２ａを黄色固形物として得た（１．７２ｇ、３１％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）３２８．９［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ ０．５３分。
ｂ）５−（３，３−ジメトキシプロピル）−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボニトリル ８２ｂ
７−ブロモ−１−（３，３−ジメトキシプロピル）−１，２−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−２−オン ８２ａ（１．７ｇ、５．２０ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（２０４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、およびシアン化亜鉛（０．９２ｇ、７．７９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５０ｍＬ）中、１００℃で１時間加熱した。反応物をＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、粘性黄色ゴム状物を得た。粗製生成物を、カラムクロマトグラフィーで石油エーテル中の５０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配を使用して精製し、５−（３，３−ジメトキシプロピル）−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボニトリル ８２ｂを黄色ゴム状物として得（１．４２ｇ、９９％）、これを静置して固化させた。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）２７４．０［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ １．４０分。1H NMR (方法C): (CDCl3) δ ppm 8.73 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.49 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 4.38-4.27 (m, 2H), 3.40 (s, 6H), 2.04 (td, J = 7.7, 5.0 Hz, 2H).
ｃ）６−オキソ−５−（３−オキソプロピル）−５，６−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボニトリル ８２ｃ
５−（３，３−ジメトキシプロピル）−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボニトリル ８２ｂ（１．４２ｇ、５．２ｍｍｏｌ）を、ＨＣｌ水溶液（３Ｍ、１０ｍＬ、５１．９ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）へ添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）でクエンチし、固体Ｋ２ＣＯ３で塩基性化し、Ｅｔ２Ｏ／ＥｔＯＡｃ（１：１）（２×７５ｍｌ）で抽出した。抽出物を合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮し、オフホワイト色固形物を得た。粗製生成物をＥｔ２Ｏで摩砕し、得られた固形物をろ過し、真空下で乾燥し、６−オキソ−５−（３−オキソプロピル）−５，６−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボニトリル ８２ｃを白色固形物として得た（４５０ｍｇ、３８％）。1H NMR (方法C) (CDCl3) δ ppm 9.86 (s, 1H), 8.75 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 9.8, 0.9 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.53 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.01 (td, J = 6.9, 0.9 Hz, 2H).
ｄ）５−（３−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝プロピル）−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボニトリル ８２
（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−アミニウムトリフルオロアセテート ６０ｄ（１５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）および６−オキソ−５−（３−オキソプロピル）−５，６−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボニトリル ８２ｃ（８１ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を使用して実施例６０ｅで述べたように調製し、５−（３−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝プロピル）−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボニトリル ８２を得た（６３ｍｇ、３４％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）５１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ １．７５分。1H NMR (方法C) (DMSO-d6):δ ppm 11.24 (s, 1H), 8.92 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.76 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.30 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 4.07 (td, J = 11.7, 3.4 Hz, 1H), 3.77 (td, J = 11.0, 3.4 Hz, 1H), 3.40-3.30 (m, 1H), 2.89-2.60 (m, 4H), 2.06 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 1.90-1.73 (m, 2H), 1.56 (m, 1H), 1.36 (dd, J = 16.1, 7.2 Hz, 2H).
１−（３−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝プロピル）−７−メトキシ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−オン
Figure 2019504850
 （３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−アミニウムトリフルオロアセテート ６０ｄ（５５０．０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）および３−（７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１−イル）プロパナール ８５ｂ（２９０．１ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を使用して実施例６０ｅで述べた方法に従って調製し、１−（３−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝プロピル）−７−メトキシ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−オン ８３を白色固形物として得た（２９６．３ｍｇ、４３％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）５２１．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ ６．８７分。1H NMR (方法C) (DMSO-d6): δ ppm 11.23 (br s, 1H), 8.07 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.43 (t, J = 7.3, 2H), 4.05 (td, J = 11.8, 3.3 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.74 (td, J = 11.2, 3.3 Hz, 1H), 2.79-2.68 (m, 2H), 2.67-6.59 (m, 2H), 2.45-2.40 (m, 1H), 2.01-1.95 (m, 1H), 1.88-1.80 (m, 2H), 1.46 (q, J = 11.2 Hz, 1H), 1.37-1.28 (m, 1H), 1.28-1.18 (m, 1H).
１−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−７−フルオロ−１，２−ジヒドロキノキサリン−２−オン
Figure 2019504850
 （３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−アミニウムトリフルオロアセテート ６０ｄ（２２５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）および２−（７−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノキサリン−１−イル）アセトアルデヒド（ＷＯ２００８００９７００に記載されているように調製した）（１０５．４ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を使用して実施例６０ｅで述べた方法のように調製し、１−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−７−フルオロ−１，２−ジヒドロキノキサリン−２−オン ８４を淡黄色固形物として得た（１１６．３ｍｇ、４４％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）４９５．３［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ ６．４８分。1H NMR (方法C) (DMSO-d6): δ ppm 11.21 (br s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.89 (dd, J = 8.6, 6.1 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 11.1, 2.6 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.26 (td, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.23 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 4.04 (td, J = 11.8, 3.3 Hz, 1H), 3.74 (td, J = 11.1, 3.3 Hz, 1H), 2.89-2.82 (m, 2H), 2.79-2.73 (m, 2H), 2.44-2.38 (m, 1H), 2.11 (br s, 1H), 1.99-1.92 (m, 1H), 1.44 (q, J = 11.1 Hz, 1H), 1.37-1.28 (m, 1H), 1.25-1.24 (m, 1H).
１−（３−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝プロピル）−７−メトキシ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−オン
Figure 2019504850
 ａ）１−（３，３−ジメトキシプロピル）−７−メトキシ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−オン ８５ａ
７−メトキシ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−オン（０．９ｇ、５．１１ｍｍｏｌ）、ＣｓＣＯ３（１．６ｇ、４．９１ｍｍｏｌ）、および３−ブロモ−１，１−ジメトキシプロパン（０．９１ｍＬ、６．６４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５０ｍＬ）中に懸濁し、９０℃で１時間加熱した。Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔ２Ｏ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機物質を合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を蒸発させ、オレンジ色ゴム状物を得た。カラムクロマトグラフィーで、ヘプタン中の５０〜１００％Ｅｔ２Ｏで溶出して精製し、１−（３，３−ジメトキシプロピル）−７−メトキシ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−オン ８５ａを黄色固形物として得た（０．８７ｇ、２．９７ｍｍｏｌ、５８％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）３０１．２［Ｍ＋Ｎａ］＋；ＲＴ ２．４５分。
ｂ）３−（７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１−イル）プロパナール ８５ｂ
１−（３，３−ジメトキシプロピル）−７−メトキシ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−オン ８５ａ（０．６４ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１５ｍＬ）およびＨＣｌ（３Ｍ、１０ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）へ添加し、混合物を６０℃で２７時間撹拌した。混合物を冷却し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）を添加し、次いでＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下で蒸発させ、３−（７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１−イル）プロパナール ８５ｂを黄色ゴム状物として得（３２０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、収率５３．９％）、これを固化させた。1H NMR (方法C) 1H-NMR (CDCl3) δ: 9.78 (s 1H), 8.05 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.65 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.82 (t, J = 7.3 Hz, 2H).
ｃ）１−（３−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝プロピル）−７−メトキシ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−オン ８５
ＤＣＭ（１０ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．２３ｍＬ、１．６８ｍｍｏｌ）中の、（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−アミニウム塩化物 ６１ｂ（２００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の溶液を、モレキュラーシーブ（４Å）と２時間撹拌した。３−（７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１−イル）プロパナール ８５ｂ（１１７ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を添加し、１７時間撹拌し、次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３５６ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌をさらに１７時間続けた。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーでＥｔＯＡｃ中の０〜１０％ＭｅＯＨを使用して精製し、１−（３−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝プロピル）−７−メトキシ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−オン ８５を白色固形物として得た（３ｍｇ、４％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）５３７．３［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ ２．７６分。1H NMR (方法C) (CDCl3): δ ppm 8.40 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.68 - 7.58 (m, 2H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.67-6.60 (m, 2H), 4.67-4.57 (m, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.99 - 3.79 (m, 2H), 3.48 (s, 2H), 3.00-2.95 (m, 1H), 2.89-2.82 (m, 1H), 2.79-2.77 (m, 2H), 2.67-2.65 (m, 1H), 2.25-2.22 (m, 3H), 1.85 - 1.72 (m, 1H), 1.63 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.49 - 1.34 (m, 1H).
１−（２−｛［（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−７−フルオロ−１，２−ジヒドロキノキサリン−２−オン
Figure 2019504850
 （３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−アミニウムトリフルオロアセテート ７４ａ（２００．０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）および２−（７−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノキサリン−１−イル）アセトアルデヒド（ＷＯ２００８００９７００に記載されているように調製した）（９３．６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を使用して実施例６０ｅで述べた方法のように調製し、１−（２−｛［（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−７−フルオロ−１，２−ジヒドロキノキサリン−２−オン ８６を淡黄色固形物として得た（９３．９ｍｇ、４０％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）４９５．３［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ ６．４６分。1H NMR (方法C) (DMSO-d6): δ ppm 11.23 (br s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.89 (dd, J = 8.6, 6.1 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 11.1, 2.6 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.26 (td, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.23 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 4.04 (td, J = 11.8, 3.3 Hz, 1H), 3.74 (td, J = 11.1, 3.3 Hz, 1H), 3.14-2.92 (m, 1H) 2.88-2.83 (m, 2H), 2.79-2.72 (m, 2H), 2.44-2.38 (m, 1H), 1.98-1.92 (m, 1H), 1.45 (q, J = 11.1 Hz, 1H), 1.37-1.27 (m, 1H), 1.26-1.14 (m, 1H).
（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−６−［（２−｛３−メトキシ−６−オキソ−５Ｈ，６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−５−イル｝エチル）アミノ］−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−２−オン
Figure 2019504850
 ２−｛３−メトキシ−６−オキソ−５Ｈ，６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−５−イル｝アセトアルデヒド（５５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）（ＷＯ２００８００９７００）および（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−アミニウムトリフルオロアセテート ７４ａ（１０５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を使用して実施例６０ｅで述べた方法のように調製し、（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−６−［（２−｛３−メトキシ−６−オキソ−５Ｈ，６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−５−イル｝エチル）アミノ］−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−２−オン ８７を得た（１９ｍｇ、１５％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）５０８．３［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ ２．３１分。1H NMR (方法C) (DMSO-d6): δ ppm 11.24 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.96 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.39 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.11-4.01 (m, 4H), 3.75 (td, J = 11.2, 3.4 Hz, 1H), 2.91-2.72 (m, 4H), 2.45-2.42 (m, 1H), 2.06 (br. s, 1H), 1.99-1.96 (m, 1H), 1.46 (q, J = 11.2 Hz, 1H), 1.37-1.29 (m, 1H), 1.28-1.16 (m, 1H).
１−（３−｛［（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝プロピル）−６，７−ジフルオロ−１，２−ジヒドロキノキサリン−２−オン
Figure 2019504850
 ３−（６，７−ジフルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノキサリン−１−イル）プロパナール（１１４ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）（ＷＯ２０１２１０８３７６）および（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−アミニウムトリフルオロアセテート ７４ａ（２００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を使用して実施例６０ｅで述べた方法のように調製し、１−（３−｛［（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝プロピル）−６，７−ジフルオロ−１，２−ジヒドロキノキサリン−２−オン ８８を得た（１１１ｍｇ、４４％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）５２７．３［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ ２．６１分。1H NMR (方法C) (DMSO-d6): δ ppm 11.25 (br. s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.10-7.94 (m, 2H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.22 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.06 (td, J = 11.2, 3.4 Hz, 1H), 3.75 (td, J = 11.2, 3.4 Hz, 1H), 2.80-2.74 (m, 1H), 2.71-2.54 (m, 4H), 2.53-2.42 (m, 2H), 2.06-1.94 (m, 1H), 1.80-1.70 (m, 2H), 1.52-1.20 (m, 3H).
１−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−７−（プロパ−２−エン−１−イルオキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン
Figure 2019504850
 （３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−アミニウムトリフルオロアセテート ６０ｄ（２５０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３０ｍＬ）へ添加し、ピンク色不溶性混合物を得た。トリメチルアミン（０．４１ｍＬ、２．９６ｍｍｏｌ）を添加すると（反応物は脱色された）、すべての固形物は５分後に溶解した。ここへ、２−［２−オキソ−７−（プロパ−２−エン−１−イルオキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−１−イル］アセトアルデヒド ９ｂ（１４５ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）および３Åモレキュラーシーブを添加し、混合物を１７時間撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３８０ｍｇ、１．７９）を添加し、混合物をさらに７２時間撹拌した。反応物を飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１×５０ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させ、オレンジ色泡状物を得た。カラムクロマトグラフィーでＤＣＭ、次いで５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出して精製し、白色固形物を得た。これをＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）で摩砕し、固形物をろ過し、空気乾燥し、１−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−７−（プロパ−２−エン−１−イルオキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン ８９を白色固形物として得た（２６８ｍｇ、収率８３％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）５３２．３［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ ２．５８分。1H NMR (方法C) (DMSO-d6): δ ppm 11.23 (s, 1H), 7.82 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 8.7 Hz, 2.3 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.14-6.04 (m, 1H), 5.47 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 5.31 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.77-4.73 (m, 2H), 4.63 (s, 2H), 4.26 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 4.08 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 3.76 (td, J = 11.2, 3.4 Hz, 1H), 2.96-2.67 (m, 4H), 2.45-2.42 (m, 2H), 2.06-1.94 (m, 1H), 1.49 (q, J = 11.2 Hz, 1H), 1.35-1.21 (m, 2H).
１−（３−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝プロピル）−６，７−ジフルオロ−１，２−ジヒドロキノキサリン−２−オン
Figure 2019504850
 （３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−アミニウムトリフルオロアセテート ６０ｄ（１０８．０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）および３−オキソ−４−（２−オキソエチル）−３，４−ジヒドロキノキサリン−６−カルボニトリル（ＷＯ２０１２１０８３７６に記載されているように調製した）（５８．６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を使用して実施例６０ｅで述べたように調製し、１−（３−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝プロピル）−６，７−ジフルオロ−１，２−ジヒドロキノキサリン−２−オン ９０を黄色固形物として得た（２１．０ｍｇ、１５％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）５２７．３［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ ６．５３分．1H NMR (方法C) (DMSO-d6): δ ppm 11.23 (br s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.01-7.93 (m, 2H), 7.42 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.23 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.06 (td, J = 11.8, 3.3 Hz, 1H), 3.75 (td, J = 11.1, 3.3 Hz, 1H), 2.81-2.74 (m, 1H), 2.72-2.57 (m, 3H), 2.48-2.42 (m, 1H), 2.05-1.97 (m, 1H), 1.82-1.73 (m, 2H), 1.48 (q, J = 11.1 Hz, 1H), 1.38-1.21 (m, 2H).
１−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−７−プロポキシ−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン
Figure 2019504850
 １−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−７−（プロパ−２−エン−１−イルオキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン ８９（１６８ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）／ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）に溶解し、ここへ１０ｗｔ％炭素上パラジウム粉末（乾燥）（１６．８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＨ２雰囲気下で４８時間撹拌した。反応物をろ過し、蒸発させ、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーで、ＤＣＭ中の０〜５％ＭｅＯＨで溶出して精製し、１−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−７−プロポキシ−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン ９１を白色固形物として得た（６ｍｇ、３．３８％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）５３４．３［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ ２．６８分。1H NMR (方法C) (DMSO-d6): δ ppm 11.23 (s, 1H), 7.82 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 8.7 Hz, 2.3 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.27 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 4.11 - 4.02 (m, 3H), 3.76 (td, J = 11.2, 3.4 Hz, 1H), 2.96-2.67 (m, 4H), 2.45-2.42 (m, 2H), 2.06-1.94 (m, 1H), 1.80 (六重線, J = 7.3 Hz, 2H), 1.49 (q, J = 11.2 Hz, 1H), 1.35-1.21 (m, 2H), 1.04 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
１−（３−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝プロピル）−７−フルオロ−１，２−ジヒドロキノキサリン−２−オン
Figure 2019504850
 （３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−アミニウムトリフルオロアセテート ６０ｄ（１００．０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）および３−（６−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノキサリン−１−イル）プロパナール（ＷＯ２０１２１０８３７６に記載されているように調製した）（５０．０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を使用して実施例６０ｅで述べたように調製し、１−（３−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝プロピル）−７−フルオロ−１，２−ジヒドロキノキサリン−２−オン ９２を黄色固形物として得た（６６．４ｍｇ、５５％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）５０９．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ ６．２８分。1H NMR (方法C) (DMSO-d6): δ ppm 11.24 (br s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.90 (dd, J = 8.5, 6.2 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 11.1, 2.6 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.26 (td, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.23 (dd, J = 8.5, 6.2 Hz, 2H), 4.05 (td, J = 11.8, 3.3 Hz, 1H), 3.75 (td, J = 11.1, 3.3 Hz, 1H), 2.80-2.74 (m, 1H), 2.71-2.57 (m, 3H), 2.49-2.40 (m, 1H), 2.05-1.98 (m, 1H), 1.81-1.73 (m, 2H), 1.48 (q, J = 11.1 Hz, 1H), 1.39-1.26 (m, 1H), 1.28-1.20 (m, 1H).
１−（３−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝プロピル）−７−（ジフルオロメトキシ）−１，２−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−２−オン
Figure 2019504850
 ａ）７−（ジフルオロメトキシ）−２−メトキシ−１，５−ナフチリジン ９３ａ
クロロジフルオロ酢酸ナトリウム（１．３ｇ、８．５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５．７ｍＬ）中の、６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−３−オール（ＷＯ２０１００８４１５２に記載されているように調製した）（５００ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２．７８ｇ、８．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ添加し、窒素下、１００℃で１７時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ溶液（２０ｍＬ）で希釈した。反応混合物をセライトパットに通してろ過し、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（４０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を収集し、減圧下で濃縮し、得られた粗製生成物を、クロマトグラフィーで０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配を使用して精製した。純粋な生成物画分を収集し、減圧下で濃縮し、７−（ジフルオロメトキシ）−２−メトキシ−１，５−ナフチリジン ９３ａを白色固形物として得た（１９６ｍｇ、３１％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：２２７．１［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ：２．８０分。
ｂ）７−（ジフルオロメトキシ）−１，２−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−２−オン ９３ｂ
ＨＣｌ（６Ｍ、イソプロパノール中）（２．０ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を、ＩＰＡ（１０ｍＬ）中の７−（ジフルオロメトキシ）−２−メトキシ−１，５−ナフチリジン ９３ａ（１９６ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ添加し、１００℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、２Ｍ ＮａＯＨ溶液でｐＨ８〜９にクエンチした。揮発性有機溶媒を減圧下で除去し、得られた飽和水溶液を減圧下でろ過し、７−（ジフルオロメトキシ）−１，２−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−２−オン ９３ｂを白色固形物として得た（１３９ｍｇ、７６％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：２１３．０［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ：１．３８分。
ｃ）７−（ジフルオロメトキシ）−１−（３，３−ジメトキシプロピル）−１，２−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−２−オン ９３ｃ
３−ブロモ−１，１−ジメトキシプロパン（０．１５ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の、７−（ジフルオロメトキシ）−１，２−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−２−オン ９３ｂ（１４０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２８０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ添加し、６０℃で１７時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）でクエンチし、Ｅｔ２Ｏ（３×４０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮し、粗製生成物を得た。粗製生成物を、クロマトグラフィーで０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭの勾配を使用して精製した。純粋な生成物画分を収集し、減圧下で濃縮し、７−（ジフルオロメトキシ）−１−（３，３−ジメトキシプロピル）−１，２−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−２−オン ９３ｃを白色固形物として得た（６１．９ｍｇ、３０％）。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：３１５．１［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ：２．２８分。
ｄ）３−［７−（ジフルオロメトキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−１−イル］プロパナール ９３ｄ
ＨＣｌ（３Ｍ、０．３３ｍＬ、０．９８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の７−（ジフルオロメトキシ）−１−（３，３−ジメトキシプロピル）−１，２−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−２−オン ９３ｃ（６１．９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液へ添加し、６０℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、固体ＮａＨＣＯ３でｐＨ８にクエンチし、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈した。揮発性有機溶媒を減圧下で除去し、得られた水性物質をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮し、３−［７−（ジフルオロメトキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−１−イル］プロパナール ９３ｄを白色固形物として得た（４７．８ｍｇ、９１％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：２６９．０［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ：１．３７分。
ｅ）１−（３−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝プロピル）−７−（ジフルオロメトキシ）−１，２−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−２−オン ９３
３−［７−（ジフルオロメトキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−１−イル］プロパナール ９３ｄ（４１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−アミニウムトリフルオロアセテート ６０ｄ（７０．３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を使用して実施例６０ｅで述べたように調製し、１−（３−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝プロピル）−７−（ジフルオロメトキシ）−１，２−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−２−オン ９３を白色固形物として得た（４０．１ｍｇ、４７％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：５５７．２［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ：２．３８分。1H NMR (方法C) (DMSO-d6): δ ppm 11.26 (s, 1H), 8.48 (d, 1.9 Hz, 1H), 7.97 (d, 1.9 Hz, 1H), 7.96 (d, 9.9 Hz, 1H), 7.53 (t, 73.2 Hz, 1H), 7.43 (d, 8.6 Hz, 1H), 7.17 (d, 8.6 Hz, 1H), 6.86 (d, 9.9 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.27 (t, 7.2 Hz, 2H), 4.05 (td, 11.9, 3.2 Hz, 1H), 3.75 (td, 11.2, 3.2 Hz, 1H), 2.78-2.75 (m, 1H), 2.68-2.58 (m, 3H), 2.02 (d, 1.3 Hz, 1H), 1.74 (t, 7.2 Hz, 2H), 1.51-1.44 (m, 1H), 1.37-1.23 (m, 3H).
１−［（２Ｓ）−３−｛［（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル］−７−フルオロ−１，２−ジヒドロキノキサリン−２−オン、および１−［（２Ｒ）−３−｛［（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル］−７−フルオロ−１，２−ジヒドロキノキサリン−２−オン
Figure 2019504850
 ａ）ｒａｃ−７−フルオロ−１−（オキシラン−２−イルメチル）−１，２−ジヒドロキノキサリン−２−オン ９４ａ
７−フルオロ−１，２−ジヒドロキノキサリン−２−オン（１．０ｇ、６．０９ｍｍｏｌ）、ＣｓＣＯ３（１．６ｇ、４．９１ｍｍｏｌ）および２−（ブロモメチル）オキシラン（０．６８ｍＬ、７．９２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）と混合し、１７時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）でクエンチし、Ｅｔ２Ｏ（２×７５ｍｌ）で抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させ、黄色液状物を得た。粗製物を、シリカゲルクロマトグラフィーで、Ｅｔ２Ｏで溶出して精製し、ｒａｃ−７−フルオロ−１−（オキシラン−２−イルメチル）−１，２−ジヒドロキノキサリン−２−オン ９４ａを白色固形物として得た（４２０ｍｇ、収率３１％）。
ｂ）１−［（２Ｓ）−３−｛［（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル］−７−フルオロ−１，２−ジヒドロキノキサリン−２−オン、および１−［（２Ｒ）−３−｛［（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル］−７−フルオロ−１，２−ジヒドロキノキサリン−２−オン ９４
（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−アミニウムトリフルオロアセテート ７４ａ（２４７ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、７−フルオロ−１−（オキシラン−２−イルメチル）−１，２−ジヒドロキノキサリン−２−オン ９４ａ（１３０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．３３ｍＬ、２．３６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３０ｍＬ）へ添加し、６９℃で１０時間加熱した。反応物を蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィーでＥｔＯＡｃ中の０〜１０％ＭｅＯＨで溶出して精製し、固形物を得た。この固形物をＤＣＭに溶解し、Ｅｔ２Ｏを添加し、沈殿物を得、これをろ過し、空気乾燥し、１−［（２Ｓ）−３−｛［（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル］−７−フルオロ−１，２−ジヒドロキノキサリン−２−オン、および１−［（２Ｒ）−３−｛［（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル］−７−フルオロ−１，２−ジヒドロキノキサリン−２−オン ９４を白色固形物として得た（５３．６ｍｇ、１７％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）５２５．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ ２．２２分。1H NMR (方法C) (DMSO-d6): δ ppm 11.28 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.89 (dd, J = 7.4 Hz, J = 5.2 Hz 1H), 7.68 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.24 (dd J = 7.4 Hz, J = 7.4 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.06 (brs, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.28-4.17 (m, 2H), 4.06 (td, J = 11.2, 3.4 Hz, 1H), 3.97 - 3.81 (m, 1H), 3.76 (td, J = 11.2, 3.4 Hz, 1H), 2.82-2.62 (m, 4H), 2.08-1.81 (m, 3H), 1.59-1.46 (m, 1H), 1.40-1.21 (m, 2H).
１−［（２Ｓ）−３−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル］−７−フルオロ−１，２−ジヒドロキノキサリン−２−オン、および１−［（２Ｒ）−３−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル］−７−フルオロ−１，２−ジヒドロキノキサリン−２−オン
Figure 2019504850
 （３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−アミニウムトリフルオロアセテート ６０ｄ（２４７ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、ｒａｃ−７−フルオロ−１−（オキシラン−２−イルメチル）キノキサリン−２−オン ９４ａ（１３０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．３３ｍＬ、２．３６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３０ｍＬ）へ添加し、６９℃で１０時間加熱した。反応物を蒸発させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーでＥｔＯＡｃ中の０〜１０％ＭｅＯＨで溶出して精製し、固形物を得、これをＤＣＭに溶解した。Ｅｔ２Ｏを添加し、沈殿物を得、これをろ過し、空気乾燥し、１−［（２Ｓ）−３−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル］−７−フルオロ−１，２−ジヒドロキノキサリン−２−オン、および１−［（２Ｒ）−３−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル］−７−フルオロ−１，２−ジヒドロキノキサリン−２−オン ９５を白色固形物として得た（４５ｍｇ、収率１４％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）５２５．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ ２．２０分。1H NMR (方法C) (DMSO-d6): δ ppm 11.28 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.89 (dd, J = 7.4 Hz, J = 5.2 Hz 1H), 7.68 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.24 (dd J = 7.4 Hz, J = 7.4 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.06 (brs, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.28-4.17 (m, 2H), 4.06 (td, J = 11.2, 3.4 Hz, 1H), 3.97 - 3.81 (m, 1H), 3.76 (td, J = 11.2, 3.4 Hz, 1H), 2.82-2.62 (m, 4H), 2.08-1.81 (m, 3H), 1.59-1.46 (m, 1H), 1.40-1.21 (m, 2H).
１−（３−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝プロピル）−７−メトキシ−１，２−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−２−オン
Figure 2019504850
 ３−（７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−１−イル）プロパナール（ＷＯ２０１１１４８９６２に従って調製した）（６３．２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、および（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−アミニウム塩化物 ６１ｂ（１４４．６ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を使用して実施例６０ｅで述べたように調製し、１−（３−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝プロピル）−７−メトキシ−１，２−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−２−オン ９６を白色固形物として得た（１０ｍｇ、１０％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：５３７．２［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ：２．４４分1H NMR (方法C) (CDCl3): δ ppm 10.98 (s, 1H), 8.31 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.79, d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.29, d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.31 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.08 (td, J = 11.8, 3.3 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.79-3.73 (m, 1H), 3.57 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 3.53 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 3.00-2.94 (m, 1H), 2.59-2.53 (m, 1H), 2.04-1.99 (m, 2H), 1.82-1.71 (m, 2H), 1.54-1.42 (m, 2H), 1.33-1.24 (m, 3H).
１−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−７−［２−（モルホリン−４−イル）エトキシ］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン
Figure 2019504850
 ａ）１−（２，２−ジエトキシエチル）−７−［２−（モルホリン−４−イル）エトキシ］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン ９７ａ
Ｋ２ＣＯ３（４５０ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ）を、ＮＭＰ（３ｍＬ）中の、１−（２，２−ジエトキシエチル）−７−ヒドロキシ−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン ９ｄ（３００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）および４−（２−ブロモエチル）モルホリン（８００ｍｇ、４．１２ｍｍｏｌ）の溶液へ添加し、窒素下、９０℃で１７時間加熱した。水およびＥｔＯＡｃを添加し、得られた層を分離した。水性相をＥｔＯＡｃおよび２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭでさらに抽出した。有機抽出物を最初の有機と層と合わせ、減圧下で濃縮し、茶色残渣を得た。粗製生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーで０〜１００％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル、続いて０〜１５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃの勾配を使用して精製した。純粋な生成物画分を収集し、減圧下で濃縮し、１−（２，２−ジエトキシエチル）−７−［２−（モルホリン−４−イル）エトキシ］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン ９７ａを透明油状物として得た（２６９ｍｇ、６３％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）３９１．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ １．７１分。
ｂ）２−｛７−［２−（モルホリン−４−イル）エトキシ］−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−１−イル｝アセトアルデヒド ９７ｂ
ＨＣｌ水溶液（１Ｍ、１０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１−（２，２−ジエトキシエチル）−７−［２−（モルホリン−４−イル）エトキシ］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン ９７ａ（２６０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の溶液へ添加し、室温で７時間撹拌した。反応混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液を使用してｐＨ７〜８に調整し、減圧下で濃縮し、黄色残渣を得た。この残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、室温で１時間撹拌し、得られた固形物をろ過した。ろ液を収集し、減圧下で濃縮し、２−｛７−［２−（モルホリン−４−イル）エトキシ］−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−１−イル｝アセトアルデヒド ９７ｂをライトブラウン色ゴム状物としてとして得（１０９ｍｇ、４１％、純度８０％）、それ以上精製することなく使用した。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）３１７．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ １．３６分。
ｃ）１−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−７−［２−（モルホリン−４−イル）エトキシ］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン ９７
２−｛７−［２−（モルホリン−４−イル）エトキシ］−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−１−イル｝アセトアルデヒド ９７ｂ（１０５．０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）および（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−アミニウムトリフルオロアセテート ６０ｄ（１１１．１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を使用して実施例６０ｅで述べたように調製した。反応混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ中の２０％ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）と混合してから、ＳＰＥ相セパレーターに通した。有機ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーで０〜１００％ＥｔＯＡＣ／ＤＣＭ、０〜２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ、次いでＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ中の０〜２０％ＮＨ３を使用して精製した。純粋な生成物画分を、減圧下でエーテルと共沸しながら濃縮し、１−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−７−［２−（モルホリン−４−イル）エトキシ］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン ９７をオフホワイト色固形物として得た（９．４ｍｇ、５％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）６０５．３［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ １．６６分。1H NMR (方法C) (DMSO-d6): δ ppm 7.82 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.4, 1H), 7.16 (d, J = 8.6, 1H), 7.06-7.02 (m, 1H), 6.91 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.20-4.31 (m, 3H), 4.09-3.98 (m, 2H), 3.80-3.70 (m, 1H), 3.65-3.52 (m, 3H), 3.43-3.24 (m, 4H), 2.85-2.76 (m, 3H), 2.76-2.72 (m, 2H), 2.46-2.36 (m, 2H), 2.04-1.96 (m, 1H), 1.56-1.40 (m, 1H), 1.39-1.28 (m, 1H), 1.24-1.20 (m, 2H).
１−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−７−（ジフルオロメトキシ）−１，２−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−２−オン
Figure 2019504850
 ａ）７−（ジフルオロメトキシ）−１−（２，２−ジメトキシエチル）−１，２−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−２−オン ９８ａ
２−ブロモ−１，１−ジメトキシプロパン（０．０８ｍＬ、０．７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）中の、７−（ジフルオロメトキシ）−１，２−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−２−オン ９３ｂ（１１５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２３０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ添加し、８０℃で１７時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）でクエンチし、Ｅｔ２Ｏ（３×４０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮し、粗製生成物を得た。粗製生成物を、クロマトグラフィーで０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ勾配を使用して精製した。純粋な生成物画分を収集し、減圧下で濃縮し、７−（ジフルオロメトキシ）−１−（２，２−ジメトキシエチル）−１，２−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−２−オン ９８ａを白色固形物として得た（７４．２ｍｇ、４６％）。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：３０１．１［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ：２．２６分。
ｂ）２−［７−（ジフルオロメトキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−１−イル］アセトアルデヒド ９８ｂ
３Ｍ ＨＣｌ（０．５７ｍＬ、１．７１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の７−（ジフルオロメトキシ）−１−（２，２−ジメトキシエチル）−１，２−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−２−オン ９８ａ（７４．２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液へ添加し、窒素下、６０℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、固体ＮａＨＣＯ３でｐＨ８にクエンチし、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈した。揮発性有機溶媒を減圧下で除去し、得られた水性物質をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮し、２−［７−（ジフルオロメトキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−１−イル］アセトアルデヒド ９８ｂを白色固形物として得た（５３．９ｍｇ、８６％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：２５５．０［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ：１．６０分。
ｃ）１−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−７−（ジフルオロメトキシ）−１，２−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−２−オン ９８
２−［７−（ジフルオロメトキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−１−イル］アセトアルデヒド ９８ｂ（５３．９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）および（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−アミニウムトリフルオロアセテート ６０ｄ（９７．６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を使用して実施例６０ｅで述べたように調製し、１−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−７−（ジフルオロメトキシ）−１，２−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−２−オン ９８を白色固形物として得た（８４．３ｍｇ、７３％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：５４３．２［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ ：２．２３分。1H NMR (方法C) (DMSO-d6): δ ppm 11.23 (s, 1H), 8.46 (d, 2.2 Hz, 1H), 7.96 (d, 9.7 Hz, 1H), 7.94 (d, 2.3 Hz, 1H), 7.52 (t, 73.2 Hz, 1H), 7.41 (d, 8.3 Hz, 1H), 7.16 (d, 8.7 Hz, 1H), 6.85 (9.83 Hz, d, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.25 (t, 6.9 Hz, 2H), 4.02 (td, 11.9, 3.3 Hz, 1H), 3.73 (d, 11.5, 3.3 Hz, 1H), 2.85-2.78 (m, 2H), 2.77-2.71 (m, 2H), 2.42-2.38 (m, 1H), 2.13 (br. S, 1H), 1.96-1.92 (m, 1H), 1.42 (q, 11.3 Hz, 1H), 1.35-1.26 (m, 1H), 1.23-1.13 (m, 1H).
１−（３−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝プロピル）−７−メトキシ−１，２−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−２−オン
Figure 2019504850
 ３−（７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−１−イル）プロパナール（ＷＯ２０１１１４８９６２に従って調製した）（７３ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）および（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−アミニウムトリフルオロアセテート ６０ｄ（１４４．６ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を使用して実施例６０ｅで述べたように調製し、１−（３−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝プロピル）−７−メトキシ−１，２−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−２−オン ９９を白色固形物として得た（１０．６ｍｇ、６％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：５２１．２［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ ：２．１０分。1H NMR (方法C) (CDCl3): δ ppm 8.31 (d, 2.31 Hz, 1H), 7.88 (d, 9.8 Hz, 1H), 7.34-7.30 (m, 2H), 7.20 (d, 2.3 Hz, 1H), 6.77 (d, 9.8 Hz, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.41-4.31 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.96 (td, 11.2, 3.2 Hz, 1H), 3.82 (td, 11.2, 3.3 Hz, 1H), 2.82-2.77 (m, 1H), 2.73-2.66 (m, 3H), 2.64-2.60 (m, 1H), 2.18-2.14 (m, 1H), 1.99-1.94 (m, 2H), 1.58 (q, 11.2 Hz, 2H), 1.41-1.37 (m, 1H).
（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−６−［（２−｛６−オキソ−５Ｈ，６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−５−イル｝エチル）アミノ］−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−２−オン
Figure 2019504850
 ａ）３−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）ピラジン−２−アミン １１０ａ
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の、２，３−ジクロロピラジン（２．５ｇ、１６．７８ｍｍｏｌ）、２，２−ジメトキシエタン−１−アミン（２．３４ｍＬ、１７．７８ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（４．６４ｇ、３３．５６ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃で２４時間加熱した。２，２−ジメトキシエタン−１−アミン（２．３４ｍＬ、１７．７８ｍｍｏｌ）を添加し、加熱をさらに２４時間続けた。冷却後、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を添加し、混合物をジエチルエーテル（３×２０ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーで石油エーテル中の０〜２０％ＥｔＯＡｃを使用して精製し、３−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）ピラジン−２−アミン １００ａを無色油状物として得た（１．４６ｇ、４０％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）１８６．０［Ｍ−ＯＭｅ］＋；ＲＴ ２．１３分。
ｂ）ブチル（２Ｅ）−３−｛３−［（２，２−ジメトキシエチル）アミノ］ピラジン−２−イル｝プロパ−２−エノエート １００ｂ
マイクロ波用バイアル中、トリエチルアミン（１８ｍＬ）中の、３−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）ピラジン−２−アミン １００ａ（１．３ｇ、５．９７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１３４ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３−フェニルフェニル）ホスファン（２６７ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、ブチルプロパ−２−エノエート（４．７ｍＬ、３３．１０ｍｍｏｌ）の溶液へ、１５０℃で９０分間、マイクロ波を照射した。冷却後、反応物を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで石油エーテル中の０〜２０％ＥｔＯＡｃを使用して精製し、ブチル（２Ｅ）−３−｛３−［（２，２−ジメトキシエチル）アミノ］ピラジン−２−イル｝プロパ−２−エノエート １００ｂを黄色固形物として得た（９１０ｍｇ、４９％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）３１０．０［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ ３．１５分。
ｃ）５−（２，２−ジメトキシエチル）−５Ｈ，６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−オン １００ｃ
ブチル（２Ｅ）−３−｛３−［（２，２−ジメトキシエチル）アミノ］ピラジン−２−イル｝プロパ−２−エノエート １００ｂ（９１０ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）、続いて水素化ナトリウム（鉱油中６０％）（７１ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を乾燥エタノール（５０ｍＬ）中に溶解し、８０℃で１時間加熱した。この後、反応を完了させ、塩化アンモニウムでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、黄色固形物を５−（２，２−ジメトキシエチル）−５Ｈ，６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−オン １００ｃとして得た（６９１ｍｇ、１００％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ｃ）２０４．０［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ １．７０分。
ｄ）２−｛６−オキソ−５Ｈ，６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−５−イル｝アセトアルデヒド １００ｄ
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の、５−（２，２−ジメトキシエチル）−５Ｈ，６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−オン １００ｃ（２４０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ中のＨＣｌ（４Ｍ、５ｍＬ）の溶液を室温で２時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、２−｛６−オキソ−５Ｈ，６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−５−イル｝アセトアルデヒド １００ｄを白色固形物として得た（１１０ｍｇ、５７％）。1H NMR (方法C) (CDCl3): δ ppm 9.75 (s, 1H), 8.53 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H).
ｅ）（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−６−［（２−｛６−オキソ−５Ｈ，６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−５−イル｝エチル）アミノ］−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−２−オン １００
２−｛６−オキソ−５Ｈ，６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−５−イル｝アセトアルデヒド １００ｄ（５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）および（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−アミニウムトリフルオロアセテート ６０ｄ（１２１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）から実施例６０ｅで述べたように調製した。シリカゲルクロマトグラフィーでＥｔＯＡｃ中の０〜２０％ＭｅＯＨを使用して精製した。次いで、単離された残渣をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解し、ジエチルエーテル（３ｍＬ）で摩砕し、（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−６−［（２−｛６−オキソ−５Ｈ，６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−５−イル｝エチル）アミノ］−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−２−オン １００を白色固形物として得た（１２ｍｇ、１０％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）４７８．２［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ １．９４分。1H NMR (方法C) (DMSO-d6): δ ppm 11.24 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.63 - 8.58 (m, 1H), 8.03 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.43 (s, 2H), 4.06 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 3.74 (m, 1H), 2.90-2.60 (m, 4H), 2.59 - 2.45 (m, 1H), 1.99 (m, 1H), 1.46 (m, 1H), 1.33 (m, 1H), 1.24 (m, 1H).
１−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−７−（ジフルオロメトキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン
Figure 2019504850
 ａ）１−（２，２−ジエトキシエチル）−７−（ジフルオロメトキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン １０１ａ
１−（２，２−ジエトキシエチル）−７−ヒドロキシ−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン ９ｄ（１．１ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）、クロロジフルオロ酢酸ナトリウム（１．２１ｇ、７．９３ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（０．６６ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２５ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（２．５ｍＬ）へ添加し、混合物を１００℃で７時間加熱した。さらにクロロジフルオロ酢酸ナトリウム（１．２１ｇ、７．９３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．６６ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃で１７時間さらに加熱した。混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）でクエンチし、Ｅｔ２Ｏ（２×１００ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させ、黄色液状物を得た。シリカゲルクロマトグラフィーで石油エーテル中の６０％Ｅｔ２Ｏを使用して精製し、１−（２，２−ジエトキシエチル）−７−（ジフルオロメトキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン １０１ａを透明液状物として得た（６１８ｍｇ、収率４８％）。1H NMR (方法C) (CDCl3): δ ppm 7.67 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.54 - 7.48 (m, 2H), 6.99 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.59 (t, J = 73.2 Hz, 1H), 4.80 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 3.81 - 3.74 (m, 2H), 3.57 - 3.48 (m, 2H), 1.12 (t, J = 7.0 Hz, 6H).
ｂ）２−［７−（ジフルオロメトキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−１−イル］アセトアルデヒド １０１ｂ
１−（２，２−ジエトキシエチル）−７−（ジフルオロメトキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン １０１ａ（０．６ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）およびＨＣｌ（３．０Ｎ、５ｍＬ、１．８３ｍｍｏｌ）へ添加し、混合物を６０℃で１時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）でクエンチし、Ｅｔ２Ｏ（２×５０ｍＬ）で抽出し、乾燥し（ＭｇＳ０４）、溶媒を蒸発させ、白色固形物を得た。ＤＣＭおよび石油エーテルを添加し、ＤＣＭを蒸発させ、白色沈殿物を得、これをろ過し、乾燥し、２−［７−（ジフルオロメトキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−１−イル］アセトアルデヒド １０１ｂを白色固形物として得た（３７０ｍｇ、収率８０％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）２５４．０［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ ２．０４分。1H NMR (方法C) (CDCl3): δ ppm 9.74 (s, 1H), 7.74 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 6.74 - 6.66 (m, 2H), 6.57 (t, J = 73.0 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H).
ｃ）１−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−７−（ジフルオロメトキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン １０１
２−［７−（ジフルオロメトキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−１−イル］アセトアルデヒド １０１ｂ（９１ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）および（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−アミニウムトリフルオロアセテート ６０ｄ（１５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を使用して実施例６０ｅで述べたように調製し、１−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−７−（ジフルオロメトキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン １０１を得た（９５ｍｇ、４９％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）５４２．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ ２．５２分。1H NMR (方法C) (DMSO-d6): δ ppm 11.26 (s, 1H), 7.92 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 62 Hz, 1H), 7.45 - 7.39 (m, 2H), 7.17 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.32-4.24 (m, 2H), 4.06 (td, J = 11.2, 3.4 Hz, 1H), 3.76 (td, J = 11.2, 3.4 Hz, 1H), , 2.91-2.75 (m, 4H), 2.45-2.42 (m, 2H), 2.06-1.94 (m, 1H),1.40-1.21 (m, 3H).
１−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−７−メトキシ−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン
Figure 2019504850
 ２−（７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−１−イル）アセトアルデヒド（ＷＯ２００８００９７００）（７８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）および（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−アミニウムトリフルオロアセテート ６０ｄ（１５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を使用して実施例６０ｅで述べたように調製し、１−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−７−メトキシ−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン １０２を得た（９７ｍｇ、５１％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）５０６．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ ２．２１分。1H NMR (方法C) (DMSO-d6): δ ppm 11.23 (s, 1H), 7.82 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 8.7 Hz, 2.3 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.32-4.24 (m, 2H), 4.06 (td, J = 11.2, 3.4 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.76 (td, J = 11.2, 3.4 Hz, 1H), 2.91-2.76 (m, 4H), 2.45-2.42 (m, 2H), 2.06-1.94 (m, 1H),1.40-1.21 (m, 3H).
１−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−７−（アゼチジン−３−イルオキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン
Figure 2019504850
 ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［１−（２，２−ジエトキシエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−イル］オキシ｝アゼチジン−１−カルボキシレート １０３ａ
ａ）１−（２，２−ジエトキシエチル）−７−ヒドロキシ−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン ９ｄ（０．２０ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモアゼチジン−１−カルボキシレート（０．３４ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（０．３０ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（３ｍＬ）と混合し、窒素下、９０℃で１７時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）とＨ２Ｏ（５０ｍＬ）との間で分割し、有機相を分離した。水性相をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）でさらに抽出し、抽出物を最初の有機層と合わせ、減圧下で濃縮し、残渣を得た。残渣をＥｔ２Ｏ（３０ｍＬ）とＨ２Ｏ（３０ｍＬ）との間で分割し、層を分離した。有機層をＨ２Ｏ（２×３０ｍＬ）、食塩水（３０ｍＬ）でさらに洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭおよびＨ２Ｏに溶解し、ＳＰＥ相セパレーターに通した。ＤＣＭろ液を収集し、減圧下で濃縮し、透明油状物を得た。シリカゲルクロマトグラフィーで０〜１００％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルを使用して精製し、ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［１−（２，２−ジエトキシエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−イル］オキシ｝アゼチジン−１−カルボキシレート １０３ａを白色ゴム状物として得た（２１０．０ｍｇ、６７％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）３８７．２［Ｍ−ＯＥｔ］＋、Ｒ Ｔ３．３２分
ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［２−オキソ−１−（２−オキソエチル）−１，２−ジヒドロキノリン−７−イル］オキシ｝アゼチジン−１−カルボキシレート １０３ｂ
ＨＣｌ（Ｈ２Ｏ中、１Ｍ、１．５ｍＬ、０．４９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−｛［１−（２，２−ジエトキシエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−イル］オキシ｝アゼチジン−１−カルボキシレート １０３ａ（２１０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の溶液へ添加し、室温で２時間撹拌し、次いで撹拌せずに９０時間静置した。反応混合物のｐＨを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を使用して８に調整し、次いで反応混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、食塩水で洗浄し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーで０〜１００％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルを使用して精製した。純粋な画分を合わせ、減圧下でエーテルと共沸しながら濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［２−オキソ−１−（２−オキソエチル）−１，２−ジヒドロキノリン−７−イル］オキシ｝アゼチジン−１−カルボキシレート １０３ｂを白色固形物として得た（８６ｍｇ、４９％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）３５９．２［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ ２．６３分。1H NMR (方法C) (DMSO-d6): δ ppm 9.69 (s, 1H), 7.92 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 9.4 Hz,1H), 5.26 (s, 2H), 5.16-5.11 (m, 1H), 4.40-4.27 (m, 2H), 3.85-3.72 (m, 2H), 1.39 (s, 9H).
ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［１−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−イル］オキシ｝アゼチジン−１−カルボキシレート １０３ｃ
トリエチルアミン（０．１９ｍＬ、１．３５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−｛［２−オキソ−１−（２−オキソエチル）−１，２−ジヒドロキノリン−７−イル］オキシ｝アゼチジン−１−カルボキシレート １０３ｂ（８０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）および（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−アミニウムトリフルオロアセテート ６０ｄ（１３２．１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液へ、３Åモレキュラーシーブの存在下で添加し、窒素下、室温で１０分間撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２８０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を反応混合物へ添加し、１７時間さらに撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）で希釈した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、ｐＨ８に調整し、次いで、混合物をＳＰＥ相セパレーターに通した。水性相をＤＣＭ（２０ｍＬ）でさらに抽出し、抽出物をＳＰＥ相セパレーターに通した。合わせた有機ろ液を減圧下で濃縮し、粗製残渣を得た（１７５ｍｇ）。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーで０〜１００％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルおよび０〜２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃを使用して精製した。純粋な画分を収集し、減圧下でＥｔ２Ｏと共沸しながら濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［１−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−イル］オキシ｝アゼチジン−１−カルボキシレート １０３ｃを白色固形物として得た（１０５．０ｍｇ、８０％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）６４７．４［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ ２．９５分。
ｄ）１−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−７−（アゼチジン−３−イルオキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン １０３
ＴＦＡ（０．３３ｍＬ、４．２５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−｛［１−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−イル］オキシ｝アゼチジン−１−カルボキシレート １０３ｃ（５８．９ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液へ添加し、反応混合物を室温で３．５時間撹拌し、１７時間静置した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣をＤＣＭ（７５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解した。ｐＨを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を使用して８に調整し、有機層をＳＰＥ相セパレーターに通した。水性相をＤＣＭ（７５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）でさらに抽出し、分離した有機ろ液を合わせ、減圧下で濃縮し、白色固形物を得た。生成物が水性相に残存するため、生成物を２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）でさらに抽出し、ＳＰＥ相セパレーターに通した。すべての有機ろ液を、単離した白色固形物と合わせ、減圧下で濃縮した。粗製材料を、シリカゲルクロマトグラフィーで０〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、０〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中のＮＨ３を使用して、次いで分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ中の０．１％ＮＨ３で精製し、１−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−７−（アゼチジン−３−イルオキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン １０３を得た（５．０ｍｇ、１０％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）５４７．２［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ ６．３３分。1H NMR (方法C) (DMSO-d6): δ ppm 7.82 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.90-6.83 (m, 1H), 6.80-6.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 5.21-5.12 (m, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.24 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 4.09-4.01 (m, 1H), 3.88-3.79 (m, 2H), 3.79-3.70 (m, 1H), 3.59-3.52 (m, 2H), 2.86-2.68 (m, 5H), 2.05-1.94 (m, 1H), 1.48 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 1.38-1.17 (m, 3H).
１−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン
Figure 2019504850
 ａ）１−（２，２−ジエトキシエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−イルトリフルオロメタンスルホネート １０４ａ
１−（２，２−ジエトキシエチル）−７−ヒドロキシ−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン ９ｄ（１．５ｇ、５．４１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（８０ｍＬ）に溶解し、Ｎ−フェニルビス−トリフルオロメタンスルホンイミド（１．９ｇ、５．４１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．９８ｍＬ、７．０３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１７時間撹拌し、次いで最初の体積の８０％まで蒸発させた。これをＨ２Ｏ（１００ｍＬ）でクエンチし、石油エーテル（２×５０ｍＬ）で抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を蒸発させ、透明ゴム状物を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィーで、Ｅｔ２Ｏ、次いで５０％Ｅｔ２Ｏ：５０％ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、黄色ゴム状物を得た。ここへＥｔ２Ｏを添加し、混合物を急激に撹拌し、ろ過し、乾燥し、１−（２，２−ジエトキシエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−イルトリフルオロメタンスルホネート １０４ａを白色固形物として得た（１．５ｇ、６８％）。1H NMR (方法C) (CDCl3): δ ppm 7.71 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.80 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 3.81 - 3.75 (m, 2H), 3.56 - 3.49 (m, 2H), 1.12 (t, J = 7.0 Hz, 6H).
ｂ）１−（２，２−ジエトキシエチル）−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン １０４ｂ
１−（２，２−ジエトキシエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−イルトリフルオロメタンスルホネート １０４ａ（５００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３０ｍＬ）／水（７ｍＬ）に溶解し、ここへ１−メチル−３−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（３０５ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（４８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、およびＫ３ＰＯ４（５１８ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４０℃で１時間、次いで室温で７２時間にわたって撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）でクエンチし、Ｅｔ２Ｏ（２×５０ｍＬ）で抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を蒸発させ、黄色ゴム状物を得た。これを、カラムクロマトグラフィーでＥｔ２Ｏ、次いでＥｔＯＡｃで溶出して精製し、１−（２，２−ジエトキシエチル）−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン １０４ｂを黄色ゴム状物として得（２８０ｍｇ、６４％）、これを静置して固化させた。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）３４２．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ ２．４４分。1H NMR (方法C) (CDCl3): δ ppm 7.86 (s, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.68 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.82 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.83 - 3.76 (m, 2H), 3.58 - 3.50 (m, 2H), 1.12 (t, J = 7.0 Hz, 6H).
ｃ）２−［７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−１−イル］アセトアルデヒド １０４ｃ
１−（２，２−ジエトキシエチル）−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン １０４ｂ（２８０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＨＣｌ水溶液（３Ｎ、５．０ｍＬ）と、室温で２時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、２−［７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−１−イル］アセトアルデヒド １０４ｃを白色固形物として得（１００ｍｇ、４５％）、これをそれ以上精製することなく使用した。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）２６８．０［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ １．７７分。1H NMR (方法C) (CDCl3): δ ppm 9.71 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.74 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.5, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.71 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 3.97 (s, 3H).
ｄ）１−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン １０４
（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−アミニウムトリフルオロアセテート ６０ｄ（１５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）および２−［７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−１−イル］アセトアルデヒド １０４ｃ（９６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を使用して実施例６０ｅで述べたように調製し、１−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン １０４を得た（１０ｍｇ、５％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）５５６．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ ２．１６分。1H NMR (方法C) (DMSO-d6): δ ppm 11.24 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.86 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.72 - 7.67 (m, 2H), 7.48 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.35 (s, 2H), 4.07 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.76 (s, 1H), 3.40 (m, 1H), 2.80 (d, J = 43.8 Hz, 4H), 1.99 (s, 1H), 1.47 (s, 1H), 1.28 (d, J = 43.4 Hz, 2H), 1.04 (d, J = 6.0 Hz, 1H).
３−［６−（｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝メチル）ピリジン−２−イル］ベンゾニトリル
Figure 2019504850
 ３−（６−ホルミルピリジン−２−イル）ベンゾニトリル（１２１．６３ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）および（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−アミニウムトリフルオロアセテート ６０ｄ（２４４．４ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を使用して実施例６０ｅで述べたように調製し、３−［６−（｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝メチル）ピリジン−２−イル］ベンゾニトリル １０５を得た（２８ｍｇ、収率１０％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）４９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ ２．５９分。1H NMR (方法C) (DMSO-d6): δ ppm δ 11.26 (s, 1H), 8.79 - 8.71 (m, 1H), 8.57 (dt, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.07 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.98 (dt, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.78 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.63 - 4.49 (m, 2H), 4.17 (td, J = 11.8, 3.4 Hz, 1H), 3.86 (td, J = 11.3, 3.3 Hz, 1H), 3.61 - 3.48 (m, 1H), 3.00 - 2.90 (m, 1H), 2.84 - 2.73 (m, 1H), 2.38 - 2.27 (m, 1H), 2.12 - 1.88 (m, 1H), 1.69 (q, J = 12.9, 12.3 Hz, 1H), 1.54 - 1.39 (m, 1H).
１−（２−｛［（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−カルボニトリル
Figure 2019504850
 （３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−アミニウムトリフルオロアセテート ７４ａ（１２１ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）および２−オキソ−１−（２−オキソエチル）−１，２−ジヒドロキノリン−６−カルボニトリル １０７ｃ（８０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を使用して実施例６０ｅで述べたように調製し、１−（２−｛［（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−カルボニトリル １０６を得た（４０ｍｇ、２１％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）５０１．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ ２．３０分。1H NMR (方法C) (DMSO-d6): δ ppm 11.22 (s, 1H), 8.31 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.30 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 4.04 (td, J = 11.8, 3.3 Hz, 1H), 3.83-3.66 (m, 1H), 2.88-2.69 (m, 4H), 2.45-2.31 (m, 1H), 2.03-1.85 (m, 1H), 1.46 (q, J = 11.1 Hz, 1H), 1.39-1.12 (m, 3H).
１−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−カルボニトリル
Figure 2019504850
 ａ）６−ブロモ−１−（２，２−ジエトキシエチル）−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン １０７ａ
６−ブロモ−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン（１．０ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．８、５．８９ｍｍｏｌ）、およびブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール（０．７４ｍＬ、４．７９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、１００℃で３時間、マイクロ波で加熱した。反応物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）でクエンチし、Ｅｔ２Ｏ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮し、黄色ゴム状物を得た。これを、カラムクロマトグラフィーで石油エーテル中の４０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、６−ブロモ−１−（２，２−ジエトキシエチル）−１，２−ジヒドロキノリン−２−オンを黄色油状物として得た（８５０ｍｇ、５６％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）２９５．９［Ｍ−ＯＥｔ］＋；ＲＴ ２．７８分。
ｂ）１−（２，２−ジエトキシエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−カルボニトリル １０７ｂ
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の、６−ブロモ−１−（２，２−ジエトキシエチル）−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン １０７ａ（８８６ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（１８３ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液を、マイクロ波用反応器中、１００℃で９０分間加熱した。反応物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗製生成物を油状物として得、これを静置して固化させた。粗製生成物を、カラムクロマトグラフィーでＥｔＯＡｃ中の６０％石油エーテルを使用して精製し、１−（２，２−ジエトキシエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−カルボニトリル １０７ｂ（２１０ｍｇ、２８％）を白色固形物として得た。生成物をそれ以上精製することなく次のステップで直接使用した。
ｃ）２−オキソ−１−（２−オキソエチル）−１，２−ジヒドロキノリン−６−カルボニトリル １０７ｃ
ＨＣｌ水溶液（３Ｎ、７．７ｍＬ、３０．７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の１−（２，２−ジエトキシエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−カルボニトリル １０７ｃ（５００ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）の溶液へ添加し、室温で２時間撹拌した。反応物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮し、２−オキソ−１−（２−オキソエチル）−１，２−ジヒドロキノリン−６−カルボニトリル １０７ｃを白色固形物として得た（２９０ｍｇ、７８％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）２１３．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ ０．７５分。1H NMR (方法C) (CDCl3): δ 9.76 (s, 1H), 7.93 (s,1H), 7.78-7.72 (m, 2H), 7.09 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H).
ｄ）１−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−カルボニトリル １０７
（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−アミニウムトリフルオロアセテート ６０ｄ（２２８ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）および２−オキソ−１−（２−オキソエチル）−１，２−ジヒドロキノリン−６−カルボニトリル １０７ｃ（１１０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を使用して実施例６０ｅで述べたように調製し、１−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−カルボニトリル １０７を得た（１００ｍｇ、３８％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）５０１．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ ２．２９分。1H NMR (方法C) (DMSO-d6): δ ppm 11.22 (s, 1H), 8.31 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.30 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 4.04 (td, J = 11.8, 3.3 Hz, 1H), 3.83-3.66 (m, 1H), 2.88-2.69 (m, 4H), 2.45-2.31 (m, 1H), 2.03-1.85 (m, 1H), 1.46 (q, J = 11.1 Hz, 1H), 1.39-1.12 (m, 3H).
抗菌感受性試験
浮遊細菌に対する最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）を、Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅのガイドライン（Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｄｉｌｕｔｉｏｎ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ Ｔｅｓｔｓ ｆｏｒ Ｂａｃｔｅｒｉａ Ｔｈａｔ Ｇｒｏｗ Ａｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ；Ａｐｐｒｏｖｅｄ Ｓｔａｎｄａｒｄ−Ｎｉｎｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ．ＣＬＳＩ文献Ｍ０７−Ａ１０、２０１５年）に従い、ブロス微量希釈法によって判定した。ブロス希釈方法は、９６ウェルマイクロタイタープレート中で、化合物を連続２倍希釈し、典型的な最終濃度範囲を０．２５〜１２８μｇ／ｍＬに、かつＤＭＳＯの最大最終濃度を１％にすることを含む。被験細菌株としては、グラム陽性株である、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）ＡＴＣＣ２９２１３、肺炎連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）ＡＴＣＣ４９６１９、大便連鎖球菌（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃａｌｉｓ）ＡＴＣＣ２９２１２、エンテロコッカス・フェシウム（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃｉｕｍ）ＡＴＣＣ１９４３４、フルオロキノロン耐性エンテロコッカス・フェシウム（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃｉｕｍ）ＡＴＣＣ７００２２１、ならびにグラム陰性株である、アシネトバクター・バウマンニイ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉ）ＮＣＴＣ１３４２０、アシネトバクター・バウマンニイ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉ）ＡＴＣＣ１９６０６、エンテロバクター・クロアカエ（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ｃｌｏａｃａｅ）ＮＣＴＣ１３４０６、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）ＡＴＣＣ２５９２２、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）ＡＴＣＣ ＢＡＡ−２４５２、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）ＮＣＴＣ１３４７６、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）ＭＧ１６５５、ならびに同系親株大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）ＭＧ１６５５由来のジャイレースＡ突然変異体大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）ＭＧ１６５５ Ｓ８３Ｌおよび大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）ＭＧ１６５５ Ｄ８７Ｇ、インフルエンザ菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）ＡＴＣＣ４９２４７、肺炎桿菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）ＡＴＣＣ７００６０３、肺炎桿菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）ＮＣＴＣ１３４４３、スメグマ菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｓｍｅｇｍａｔｉｓ）ＡＴＣＣ１９４２０（ａ ｒｅｃｏｇｎｉｓｅｄ ｆａｓｔ−ｇｒｏｗｉｎｇ ａｎｄ ｎｏｎ−ｐａｔｈｏｇｅｎｉｃ ｓｕｒｒｏｇａｔｅ ｆｏｒ Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ（Ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、２０１０年、９０：３３３））、髄膜炎菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ）ＡＴＣＣ１３０９０、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）ＡＴＣＣ２７８５３がある。
株を、カチオン調整ミューラーヒントンブロス中、３７℃、周囲雰囲気で増殖させた。１６〜２０時間のインキュベーション時間後に増殖を阻害する化合物の最低濃度として、ＭＩＣを判定した。報告されたデータは、３種類の独立した実験様式に該当し、表１に報告する。
すべての被験化合物が、グラム陰性細菌に対してもグラム陽性細菌に対しても活性を示す。化合物１および７６は特に、グラム陰性細菌に対しても、グラム陽性細菌に対しても優れた活性を示した。化合物１〜４、７、１２、１４〜１６、１８、２２、２４〜３１、３３〜３８、４１〜５２、５３〜５７、５９〜７０、７４、７６〜７９、８１〜９５、９９〜１０２、１０４、および１０６は、グラム陽性株である黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）および肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）に対して優れた活性を示した。化合物４、２１、２２、３４、４５、５５、５６、６８、６９、７７、８０、８１、８５、８８、９０、１０１、１０２、および１０５は、フルオロキノロン抗生物質および他の抗生物質に耐性を示すものを含む、アシネトバクター・バウマンニイ（Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ）および大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）のすべての被験株に対して優れた活性を示した。化合物１４、２１、２４、３５、４０、４３、５９〜６１、６３、７４、７６、８７、９２、および９３は、アシネトバクター・バウマンニイ（Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ）、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）、エンテロバクター・クロアカエ（Ｅ．ｃｌｏａｃａｅ）、緑膿菌（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、およびインフルエンザ菌（Ｈ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）の株のすべての被験株に対して優れた活性を示した。
Figure 2019504850
Figure 2019504850
Figure 2019504850
Figure 2019504850
Figure 2019504850
表１において、１以下のＭＩＣ（μｇ／ｍＬ）には記号Ａが割り当てられ、１〜１０のＭＩＣには記号Ｂが割り当てられ、１０〜１００のＭＩＣには記号Ｃが割り当てられ、かつ１００を超えるＭＩＣには記号Ｄが割り当てられる。
Figure 2019504850
化合物１〜５９、６１〜６９、７２〜８８、および９１〜１０５では、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）ＭＧ１６５５フルオロキノロン突然変異体株に対する活性に有意な（２倍以下の変化）消失が示されなかった。したがって、すべての被験化合物が、フルオロキノロン抗生物質であるシプロフロキサシンおよびレポフロキサシンよりも、ジャイレースＳ８３ＬおよびＤ８７Ｇ突然変異による影響を受けにくかった。
バイオディフェンス（ｂｉｏｄｅｆｅｎｃｅ）微小生物の抗菌感受性試験
バチルス・アンシラシス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ａｎｔｈｒａｃｉｓ）、鼻疽菌（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｍａｌｌｅｉ）、類鼻疽菌（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｐｓｅｕｄｏｍａｌｌｅｉ）、野兎病菌（Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ）、およびペスト菌（Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｐｅｓｔｉｓ）の株に対する最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）を、Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅのガイドライン（Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｄｉｌｕｔｉｏｎ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ Ｔｅｓｔｓ ｆｏｒ Ｂａｃｔｅｒｉａ Ｔｈａｔ Ｇｒｏｗ Ａｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ；Ａｐｐｒｏｖｅｄ Ｓｔａｎｄａｒｄ−Ｔｅｎｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ．ＣＬＳＩ文献Ｍ０７−Ａ１０、２０１５年）に従い、ブロス微量希釈法を使用して測定した。２倍連続希釈した化合物を、０．０３〜６４μｇ／ｍＬの濃度範囲にわたって試験を３回繰り返した。対照抗生物質としてドキシサイクリンが含まれていた。アッセイ培地はＣＡ−ＭＨＢ（フランシセラ・ツラレンシス（Ｆ．ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ）の場合、２％Ｉｓｏ Ｖｉｔａｌｅｘが補充された）であった。培養物を化合物の存在下で最大２４時間、最大３８時間（フランシセラ・ツラレンシス（Ｆ．ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ））、または２４〜４８時間（ペスト菌（Ｙ．ｐｅｓｔｉｓ））インキュベートした。ＭＩＣを、被験生物の増殖を視覚的に阻害した化合物の最低濃度として報告した。
表３において、１未満のＭＩＣ（μｇ／ｍＬ）には記号Ａが割り当てられ、１以上４以下のＭＩＣには記号Ｂが割り当てられ、４超１６以下のＭＩＣには記号Ｃが割り当てられ、１６超６４以下のＭＩＣには記号Ｄが割り当てられ、かつ６４超のＭＩＣには記号Ｅが割り当てられる。
Figure 2019504850
本発明の被験化合物は、評価したすべてのグラム陰性およびグラム陽性バイオディフェンス病原体に対して活性を示すことが証明された。
嫌気性生物の抗菌感受性試験
嫌気性生物の、本発明の化合物に対する抗菌感受性を、ＣＬＳＩ（Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ Ｔｅｓｔｉｎｇ ｏｆ Ａｎａｅｒｏｂｉｃ Ｂａｃｔｅｒｉａ；Ａｐｐｒｏｖｅｄ Ｓｔａｎｄａｒｄ−Ｅｉｇｈｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ．ＣＬＳＩ文献Ｍ１１−Ａ８、２０１２年）のガイドラインに従い、寒天希釈法を使用し、最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）を測定することによって判定した。参照生物は、クロストリジウム・ディフィシレ（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ Ｄｉｆｆｌｃｉｌｅ）ＡＴＣＣ７０００５７、バクテロイデス・フラギリス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｆｒａｇｉｌｉｓ）ＡＴＣＣ２５２８５、およびバクテロイデス・シータイオタオミクロン（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｔｈｅｔａｉｏｔａｏｍｉｃｒｏｎ）ＡＴＣＣ２９７４１であった。嫌気性細菌の株は、多様な感染症タイプおよび地理的位置に由来する最新の臨床分離株であった。バンコマイシンおよびシプロフロキサシンの原液を、水中、５，１２０μｇ／ｍＬで作製した。メトロニダゾールの原液を、ＤＭＳＯ中、５，１２０μｇ／ｍＬで作製した。化合物の原液を、ＤＭＳＯ中、１２，８００μｇ／ｍＬで作製した。化合物を、ＤＭＳＯで試験範囲濃度の１００倍に希釈し、かつその１００倍の溶液４００μＬを、ヘミンおよびビタミンＫ１が補充されたブルセラ菌血液寒天培地３９．６ｍＬへ添加した。単離株の継代培養を、３５℃の嫌気的キャビネット中のブルセラ血液寒天培地プレート上、４８時間で２代行った。コロニーを、ブルセラブロス中、０．５マクファーランドの懸濁度に再懸濁し、その懸濁液１００μＬを９６ウェルプレートへ移した。抗菌性剤を含むプレートに、Ｍａｓｔｕｒｉ（登録商標）Ｄｏｔ接種装置を使用して細菌懸濁液１μＬを接種した。プレートを、嫌気的条件中、３５℃で４８時間インキュベートし、ＭＩＣをＣＬＳＩガイドラインに従って目視で読み取った。ＭＩＣを、可視的な増殖を阻害する化合物の最低濃度として定義した。
表４において、１未満のＭＩＣ（μｇ／ｍＬ）には記号Ａが割り当てられ、１以上４以下のＭＩＣには記号Ｂが割り当てられ、４超１６以下のＭＩＣには記号Ｃが割り当てられ、１６超６４以下のＭＩＣには記号Ｄが割り当てられ、かつ６４超のＭＩＣには記号Ｅが割り当てられる。
Figure 2019504850
被験化合物は、例示的な偏性嫌気性参照細菌株のクロストリジウム・ディフィシル（Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）、バクテロイデス・フラギリス（Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓ）、およびバクテロイデス・シータイオタオミクロン（Ｂ．ｔｈｅｔａｉｏｔａｏｍｉｃｒｏｎ）に対して活性を示すことが証明された。
Figure 2019504850
被験化合物は、例示的な偏性嫌気性細菌であるクロストリジウム・パーフリンゲンス（Ｃ．ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ）の臨床分離株に対して活性を示した。
Figure 2019504850
被験化合物は、例示的な偏性嫌気性細菌であるフィネゴルディア・マグナ（Ｆ．ｍａｇｎａ）の臨床分離株に対して活性を示した。
Figure 2019504850
被験化合物は、例示的な偏性嫌気性細菌であるパルビモナス・ミクラ（Ｐ．ｍｉｃｒａ）の臨床分離株に対して活性を示した。
Figure 2019504850
被験化合物は、例示的な偏性嫌気性細菌であるペプトニフィラス・ハレイ（Ｐ．ｈａｒｅｉ）の臨床分離株に対して活性を示した。
Figure 2019504850
被験化合物は、例示的な偏性嫌気性細菌であるペプトストレプトコッカス・アナエロビウス（Ｐ．ａｎａｅｒｏｂｉｕｓ）の臨床分離株に対して活性を示した。
Figure 2019504850
被験化合物は、例示的な偏性嫌気性細菌であるプロピオニバクテリウム・アクネス（Ｐ．ａｃｎｅｓ）の臨床分離株に対して活性を示した。
Figure 2019504850
被験化合物は、例示的な偏性嫌気性細菌であるバクテロイデス・フラギリス（Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓ）の臨床分離株に対して活性を示した。
Figure 2019504850
被験化合物は、例示的な偏性嫌気性細菌であるバクテロイデス・シータイオタオミクロン（Ｂ．ｔｈｅｔａｉｏｔａｏｍｉｃｒｏｎ）の臨床分離株に対して活性を示した。
Figure 2019504850
被験化合物は、例示的な偏性嫌気性細菌であるプレボテーラ・ビビア（Ｐ．ｂｉｖｉａ）の臨床分離株に対して活性を示した。
Figure 2019504850
被験化合物は、例示的な偏性嫌気性細菌であるプレボテーラ・メラニノジェニカ（Ｐ．ｍｅｌａｎｉｎｏｇｅｎｉｃａ）の臨床分離株に対して活性を示した。
ヒト細胞生存率アッセイ
化合物を、ヒト肝細胞株（ＨｅｐＧ２ ＡＴＣＣ ＨＢ−８０６５）に対する潜在的非特異的細胞毒性効果に関して評価する。ＨｅｐＧ２細胞を、２０，０００細胞／ウェルで、９６ウェルマイクロタイタープレート中の、ＦＢＳおよび１ｍＭのピルビン酸ナトリウムが補充された、最終濃度が１０％の最小必須培地（ＭＥＭ）に播種する。２４時間後、最終濃度が０．００１％のＦＢＳ、０．３％のウシアルブミン、および０．０２％のＨＥＰＥＳを補充されたダルベッコ最小必須培地（ＤＭＥＭ）で化合物希釈液を調製し、細胞へ添加する。化合物は、２倍連続希釈による１〜１２８μｇ／ｍＬの最終濃度範囲で試験を行い、最小ＤＭＳＯ濃度を１％ｖｏｌ／ｖｏｌとする。クロルプロマジンを陽性対照として使用する。細胞を化合物と、３７℃および５％ＣＯ２でさらに２４時間インキュベートし、その後、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）を添加する。発光を、ＢＭＧ Ｏｍｅｇａプレートリーダーで測定する。データは、Ｇｒａｐｈ Ｐａｄ Ｐｒｉｓｍソフトフェアを使用して分析し、細胞生存を阻害する化合物の濃度を５０パーセント（ＩＣ５０）で判定する。結果を表１４に示す。
表１４において、１未満のＩＣ５０（μｇ／ｍＬ）には記号Ｄが割り当てられ、１〜１０のＩＣ５０には記号Ｃが割り当てられ、１０〜１００のＩＣ５０には記号Ｂが割り当てられ、かつ１００超のＩＣ５０には記号Ａが割り当てられる。
Figure 2019504850
化合物１〜１７、１９〜１０３は、ＨｅｐＧ２ヒト肝細胞株に対して低毒性であることが示される。特に、化合物１〜３、５〜７、９〜１０、１２〜１４、１６、１９〜２４、３７、３９、４２〜４４、４６、４８〜５３、５４〜５５、５８、６３、６５〜６７、６９、７５、７７、７８、９２〜９８、および１００は、被験ヒト肝細胞株に対して毒性が未検出であることが示された。したがって、これらの化合物は、その肝毒性と比較して優れた治療的有用性を示す。化合物４、８、１１、１５、１７、２５、２９、３６、３８、４０、４５、４７、５６、５９〜６１、６４、６８、７０〜７４、７６、７９〜９１、９９、および１０１〜１０５はまた、治療的活性と比較して肝毒性が許容されるレベルであることが実証される。このことは、これらの化合物が、これらの肝毒性と比較して優れた治療的有用性を有する可能性があることを示す。

Claims (26)

  1. 式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはＮ−酸化物
    Figure 2019504850
     （式中、
    Figure 2019504850
     は、二重結合または単結合であり；
    Ｙ１は独立に、ＮＲ４、Ｏ、およびＳから選択され；
    Ｙ２は独立に、ＯおよびＳから選択され；
    Ｙ３は独立に、ＯおよびＳから選択され；
    Ｙ４は（ＣＨ２）ｍであり；
    Ｙ５は（ＣＨ２）ｐであり；
    Ｒ１は独立に、−Ｌ１−Ａｒ１−Ａｒ２、および
    Figure 2019504850
     から選択され；
    Ａｒ１およびＡｒ２はそれぞれ独立に、フェニル基または単環式ヘテロアリール基から選択され；
    −Ｌ１−は−Ｃ１〜Ｃ３−アルキレン−であり；
    Ｘ１は独立に、ＮおよびＣＲ５から選択され、かつＸ２は独立に、ＮおよびＣＲ６から選択され；または、
    Ｘ１およびＸ２は、５員ヘテロアリール環をともに形成し；
    −Ｌ２−は−Ｃ２〜Ｃ３−アルキレン−であり；
    環Ｂは独立に、単一の−Ｙ６−Ｒ７基で任意選択で置換された、フェニル、単環式６員ヘテロアリール、およびピリジノンから選択され；ここで、Ｙ６は存在しないか、独立にＮＲ８、Ｏ、およびＳから選択され；環Ｂがピリジノン環である場合、環Ｂピリジノンの窒素は、その遠位末端で−Ｌ２−基へ連結している−Ｃ１〜Ｃ３−アルキレン−基の近位末端へ連結していてもよく；
    Ｒ２は出現毎に独立に、ハロ、ニトロ、シアノ、ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、ＮＲ９ＣＯＮＲ９Ｒ９、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＮＲ９ＣＯ２Ｒ９、ＯＲ９、ＳＲ９、ＳＯＲ９、ＳＯ３Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ９、ＣＯ２Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＣＯＮＲ９Ｒ９、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ２〜Ｃ４−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４−アルキニル、Ｃ１〜Ｃ４−ハロアルキル、およびＯ−Ｃ１〜Ｃ４−ハロアルキルから選択され；
    Ｒ３は、２つの環のうちの少なくとも１つがアリールまたはヘテロアリールである二環式の炭素環式または複素環式環系であるか；
    または、Ｒ３は−Ｌ３−フェニルであり；ここで−Ｌ３−は、−ＣＲ１１＝ＣＲ１１−および−Ｃ４−シクロアルキル−から選択され；
    Ｒ４は独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、およびＣ１〜Ｃ３−アルキレン−Ｒ１２から選択され；ここでＲ１２は独立に、フェニルまたは単環式ヘテロアリールから選択されるか；
    または、ここでＲ４、および−Ｌ１−または−Ｌ２−のいずれか、およびこれらが連結している窒素は、４〜７員複素環式アルキル環をともに形成し；
    Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立に、Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、およびＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルから選択され；
    Ｒ７は独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ２〜Ｃ４−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４−アルキニル、Ｃ１〜Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、４〜７−複素環式アルキル、フェニル、単環式ヘテロアリール、およびＣ１〜Ｃ３−アルキレン−Ｒ７ａから選択され；ここで、Ｒ７ａは独立に、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、４〜７−複素環式アルキル、フェニル、および単環式ヘテロアリールから選択され；
    Ｒ８は独立に、ＨおよびＣ１〜Ｃ４−アルキルから選択されるか；
    または、Ｒ７およびＲ８はこれらが連結している窒素とともに、４〜７員複素環式アルキル環を形成し；
    Ｒ９は出現毎に独立に、ＨおよびＣ１〜Ｃ４−アルキルから選択され；
    Ｒ１０は独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−ハロアルキル、Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、およびＣ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルから選択され；
    Ｒ１１は出現毎に独立に、ＨおよびＣ１〜Ｃ４−アルキルから選択され；
    ａは０〜４の整数であり；
    ｎは０、１、および２から選択される整数であり；
    ｍおよびｐはそれぞれ、０および１から選択される整数であり；
    ここで、前述のアルキル基、アルキレン基、アルケニル基、アルキニル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基、炭素環式基、複素環式基、複素環式アルキル基、アリール基、フェニル基、およびヘテロアリール基のうちのいずれかは、化学的に可能な場合、出現毎にそれぞれ独立にオキソ、＝ＮＲａ、＝ＮＯＲａ、ハロ、ニトロ、シアノ、ＮＲａＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣＯＮＲａＲａ、ＮＲａＣＯ２Ｒａ、ＯＲａ、ＳＲａ、ＳＯＲａ、ＳＯ３Ｒａ、ＳＯ２Ｒａ、ＳＯ２ＮＲａＲａ、ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ＣＯＮＲａＲａ、ＣＲａＲａＮＲａＲａ、ＣＲａＲａＯＲａ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ２〜Ｃ４−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４−アルキニル、Ｃ１〜Ｃ４−ハロアルキル、およびＯ−Ｃ１〜Ｃ４−ハロアルキルからなる群から選択される１〜５個の置換基で任意選択で置換されており；ここでＲａは出現毎に独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルから選択される）。
  2. 式（Ｉ）の化合物が式（Ｘ）の化合物である、請求項１に記載の化合物。
    Figure 2019504850
  3. 式（Ｉ）の化合物が式（ＸＩ）の化合物である、請求項１に記載の化合物。
    Figure 2019504850
  4. 式（Ｉ）の化合物が式（ＸＩＩ）の化合物である、請求項１に記載の化合物。
    Figure 2019504850
  5. 式（Ｉ）の化合物が式（ＸＩＩＩ）の化合物である、請求項１に記載の化合物。
    Figure 2019504850
  6. Ｒ１が
    Figure 2019504850
     である、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物
    （式中、ｙは、０〜２の整数であり；Ｚ６、Ｚ７、およびＺ８はそれぞれ独立に、炭素または窒素から選択され；ただし、Ｚ６、Ｚ７、およびＺ８のうちの２つ以下が窒素であることを条件とし；かつＲ１５は独立に、ハロ、ニトロ、シアノ、ＮＲａＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣＯＮＲａＲａ、ＮＲａＣＯ２Ｒａ、ＯＲａ、ＳＲａ、ＳＯＲａ、ＳＯ３Ｒａ、ＳＯ２Ｒａ、ＳＯ２ＮＲａＲａ、ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ＣＯＮＲａＲａ、ＣＲａＲａＮＲａＲａ、ＣＲａＲａＯＲａ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ２〜Ｃ４−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４−アルキニル、およびＣ１〜Ｃ４−ハロアルキルから選択される）。
  7. −Ｌ２−が−Ｃ２−アルキレン−である、請求項６に記載の化合物。
  8. Ｙ６はＯであり、かつＲ７は独立に、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ２〜Ｃ４−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４−アルキニル、Ｃ１〜Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、４〜７−複素環式アルキル、フェニル、単環式ヘテロアリール、およびＣ１〜Ｃ３−アルキレン−Ｒ７ａから選択される、請求項６または７に記載の化合物。
  9. Ｒ５およびＲ６が、それらが連結している炭素とともに、５員ヘテロアリール環をともに形成する、請求項６から８のいずれか一項に記載の化合物。
  10. ヘテロアリール環が、オキサゾール、チアゾール、イソオキサゾール、およびイソチアゾールから選択される環である、請求項９に記載の化合物。
  11. Ｒ１が、−Ｌ１−Ａｒ１−Ａｒ２であり；ここで、Ａｒ１およびＡｒ２がそれぞれ独立に、フェニル基または単環式ヘテロアリール基から選択される、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
  12. Ａｒ１はフェニル基であり、かつＡｒ２は６員ヘテロアリール基である、請求項１１に記載の化合物。
  13. Ａｒ１は６員ヘテロアリール基であり、かつＡｒ２はフェニル基である、請求項１１に記載の化合物。
  14. −Ｌ１−が−Ｃ１−アルキレン−である、請求項１１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
  15. Ｒ３が
    Figure 2019504850
     である、請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物
    （式中、Ｖ１、Ｖ２、およびＶ３はそれぞれ独立に、ＮおよびＣＲ１３から選択され；ただし、Ｖ１、Ｖ２、およびＶ３のうちの２つ以下がＮであることを条件とし；Ｖ４およびＶ５はそれぞれ独立に、Ｏ、Ｓ、およびＮＲａから選択され；ここで、Ｒ１３は出現毎に独立に、Ｈ、ハロ、ニトロ、シアノ、ＮＲａＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣＯＮＲａＲａ、ＮＲａＣＯ２Ｒａ、ＯＲａ、ＳＲａ、ＳＯＲａ、ＳＯ３Ｒａ、ＳＯ２Ｒａ、ＳＯ２ＮＲａＲａ、ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ＣＯＮＲａＲａ、ＣＲａＲａＮＲａＲａ、ＣＲａＲａＯＲａ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ２〜Ｃ４−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４−アルキニル、およびＣ１〜Ｃ４−ハロアルキルから選択され、かつＲ１８は出現毎に独立に、Ｈ、フルオロ、シアノ、ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ＣＯＮＲａＲａ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ２〜Ｃ４−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４−アルキニル、およびＣ１〜Ｃ４−ハロアルキルから選択される）。
  16. Ｒ４が、ＨおよびＣ１〜Ｃ４−アルキルから選択される、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物。
  17. 式（Ｉ）の化合物が、
    １−（２−｛［（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−７−メトキシ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−オン；
    （３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−６−［（２−｛２−メトキシ−７−オキソ−７Ｈ，８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８−イル｝エチル）アミノ］−３−（３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−２−オン；
    １−（２−｛［（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−７−（３−アミノプロポキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン；
    １−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−２−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−７−メトキシ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−オン；
    １−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−７−（３−アミノプロポキシ）−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−オン；
    １−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−７−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−オン；
    １−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］（２−ヒドロキシエチル）アミノ｝エチル）−７−メトキシ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−オン；
    ４−｛［８−（２−｛［（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル］オキシ｝ベンゼン−１−スルホンアミド；
    １−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−７−（２−アミノエトキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン；
    １−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−７−（２−アミノエトキシ）−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−オン；
    （３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−６−［（２−｛７−メトキシ−４−オキソ−４Ｈ，５Ｈ−［１，２］オキサゾロ［３，４−ｃ］キノリン−５−イル｝エチル）アミノ］−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−２−オン；
    １−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−７−（ピリジン−３−イルオキシ）−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−オン；
    １−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］（２−アミノエチル）アミノ｝エチル）−７−（メトキシ）−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−オン；
    １−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボニトリル；
    ８−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−カルボニトリル；
    １−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−２−オキソ−３−｛７−オキソ−６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−７−メトキシ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−オン；
    （３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−６−［（２−｛２−メトキシ−７−オキソ−７Ｈ，８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８−イル｝エチル）アミノ］−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−２−オン；
    ６−［３−（｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝メチル）−２−ヒドロキシフェニル］ピリジン−２−カルボニトリル；
    １−（２−｛［（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］（２−アミノエチル）アミノ｝エチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボニトリル；
    １−（２−｛［（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−７−ヒドロキシ−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン；
    １−（２−｛［（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−７−メトキシ−１，２−ジヒドロキノキサリン−２−オン；
    １−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−６，７−ジフルオロ−１，２−ジヒドロキノキサリン−２−オン；
    １−（２−｛［（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−７−（２−アミノエトキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン；
    １−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−７−メトキシ−１，２−ジヒドロキノキサリン−２−オン；
    １−（２−｛［（３ａＲ，６Ｒ，７ａＳ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−７−メトキシ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−オン；
    １−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−７−フルオロ−１，２−ジヒドロキノキサリン−２−オン；
    １−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−７−メチル−１，２−ジヒドロキノキサリン−２−オン；
    １−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−７−フルオロ−１，２−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−２−オン；
    １−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−７−メトキシ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−オン；
    １−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−７−メトキシ−１，２−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−２−オン；
    ４−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−６−カルボニトリル；
    １−（２−｛［（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−７−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン；
    （３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−６−［（２−｛２−メトキシ−７−オキソ−７Ｈ，８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８−イル｝エチル）アミノ］−３−｛７−オキソ−６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−２−オン；
    １−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−６，７−ジフルオロ−１，２−ジヒドロキノキサリン−２−オン；
    （３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−６−［（２−｛６−メトキシ−３−オキソ−３Ｈ，４Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル｝エチル）アミノ］−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−２−オン；
    メチル １−（２−｛［（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボン酸；
    １−（２−｛［（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−２−オキソ−３−｛７−オキソ−６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボニトリル；
    １−（２−｛［（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−２−オキソ−３−｛７−オキソ−６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−６，７−ジフルオロ−１，２−ジヒドロキノキサリン−２−オン；
    （３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−Ｎ−（２−｛７−［２−（メチルアザニウムイル）エトキシ］−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−１−イル｝エチル）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−アミン；
    ６−［３−（｛［（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝メチル）−２−ヒドロキシフェニル］ピリジン−２−カルボニトリル；
    １−（２−｛［（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−２−オキソ−３−｛７−オキソ−６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−７−メトキシ−１，２−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−２−オン；
    ７−メトキシ−１−｛２−［（２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル）アミノ］エチル｝−１，２−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−２−オン；
    （３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−６−［（２−｛６−メトキシ−３−オキソ−３Ｈ，４Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル｝エチル）アミノ］−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−２−オン；
    １−（２−｛［（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−２−オキソ−３−｛７−オキソ−６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−７−メトキシ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−オン；
    （３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−６−［（２−｛６−メトキシ−３−オキソ−３Ｈ，４Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル｝エチル）アミノ］−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−２−オン；
    ５−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボニトリル；
    １−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］（メチル）アミノ｝エチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボニトリル；
    １−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−３−｛２，２−ジメチル−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−２−オキソ−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−７−メトキシ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−オン；
    １−（２−｛［（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−３−｛６Ｈ，７Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イル｝−２−オキソ−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−７−メトキシ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−オン；
    ５−（２−｛［（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボニトリル；
    １−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］（メチル）アミノ｝エチル）−７−メトキシ−１，２−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−２−オン；
    （３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−６−［（２−｛２−メトキシ−７−オキソ−７Ｈ，８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８−イル｝エチル）アミノ］−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−２−オン；
    （３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−６−（｛２−［２−（メチルスルファニル）−７−オキソ−７Ｈ，８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８−イル］エチル｝アミノ）−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−２−オン；
    （３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−６−［（｛２−ヒドロキシ−３−［６−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］フェニル｝メチル）アミノ］−３−｛４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−２−オン；
    （３ａＲ，５Ｓ，７ａＲ）−Ｎ−｛２−［７−（２−アザニウムイルエトキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−１−イル］エチル｝−Ｎ−メチル−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−５−アミン；
    ５−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボニトリル；
    １−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボニトリル；
    ６−［３−（｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝メチル）フェニル］ピリジン−２−カルボニトリル；
    １−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］（２−アミノエチル）アミノ｝エチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボニトリル；
    １−（２−｛［（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボニトリル；
    １−（３−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボニトリル；
    １−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−７−メトキシ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−オン；
    （３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−６−［（２−｛３−メトキシ−６−オキソ−５Ｈ，６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−５−イル｝エチル）アミノ］−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−２−オン；
    ４−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−６−カルボニトリル；
    １−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＲ）−２−オキソ−３−｛７−オキソ−６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−６，７−ジフルオロ−１，２−ジヒドロキノキサリン−２−オン；
    １−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−２−オキソ−３−｛７−オキソ−６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−６，７−ジフルオロ−１，２−ジヒドロキノキサリン−２−オン；
    １−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−２−オキソ−３−｛７−オキソ−６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−７−メトキシ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−オン；
    ４−（２−｛［（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−６−カルボニトリル；
    １−（２−｛［（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−７−メトキシ−１，２−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−２−オン；
    １−（２−｛［（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−６，７−ジフルオロ−１，２−ジヒドロキノキサリン−２−オン；
    ６−［３−（｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝メチル）フェニル］ピリジン−３−カルボニトリル；
    （３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−６−（｛［２−ヒドロキシ−３−（５−メトキシピリダジン−３−イル）フェニル］メチル｝アミノ）−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−２−オン；
    （３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−６−（｛［３−（６−メトキシピリジン−２−イル）フェニル］メチル｝アミノ）−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−２−オン；
    １−（３−｛［（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボニトリル；
    １−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−７−（２−アミノエトキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン
    １−（３−｛［（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝プロピル）−７−メトキシ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−オン；
    ５−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボニトリル；
    Ｎ−［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］−２−アミノ−Ｎ−［２−（７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１−イル）エチル］アセトアミド
    １−（３−｛［（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−２−オキソ−３−｛７−オキソ−６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝プロピル）−７−メトキシ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−オン；
    （３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−６−（｛［３−（６−メトキシピリジン−２−イル）フェニル］メチル｝アミノ）−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−２−オン；
    １−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−７−メトキシ−１，２−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−２−オン；
    ５−（３−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝プロピル）−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボニトリル；
    １−（３−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝プロピル）−７−メトキシ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−オン；
    １−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−７−フルオロ−１，２−ジヒドロキノキサリン−２−オン；
    １−（３−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝プロピル）−７−メトキシ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−オン；
    １−（２−｛［（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−７−フルオロ−１，２−ジヒドロキノキサリン−２−オン；
    （３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−６−［（２−｛３−メトキシ−６−オキソ−５Ｈ，６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−５−イル｝エチル）アミノ］−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−２−オン；
    １−（３−｛［（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝プロピル）−６，７−ジフルオロ−１，２−ジヒドロキノキサリン−２−オン；
    １−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−７−（プロパ−２−エン−１−イルオキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン；
    １−（３−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝プロピル）−６，７−ジフルオロ−１，２−ジヒドロキノキサリン−２−オン；
    １−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−７−プロポキシ−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン；
    １−（３−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝プロピル）−７−フルオロ−１，２−ジヒドロキノキサリン−２−オン；
    １−（３−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝プロピル）−７−（ジフルオロメトキシ）−１，２−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−２−オン；
    １−［（２Ｓ）−３−｛［（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル］−７−フルオロ−１，２−ジヒドロキノキサリン−２−オン；
    １−［（２Ｒ）−３−｛［（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル］−７−フルオロ−１，２−ジヒドロキノキサリン−２−オン；
    １−［（２Ｓ）−３−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル］−７−フルオロ−１，２−ジヒドロキノキサリン−２−オン；
    １−［（２Ｒ）−３−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル］−７−フルオロ−１，２−ジヒドロキノキサリン−２−オン；
    １−（３−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝プロピル）−７−メトキシ−１，２−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−２−オン；
    １−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−７−［２−（モルホリン−４−イル）エトキシ］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン；
    １−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−７−（ジフルオロメトキシ）−１，２−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−２−オン；
    １−（３−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝プロピル）−７−メトキシ−１，２−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−２−オン；
    （３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−６−［（２−｛６−オキソ−５Ｈ，６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−５−イル｝エチル）アミノ］−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−２−オン；
    １−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−７−（ジフルオロメトキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン；
    １−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−７−メトキシ−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン；
    １−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−７−（アゼチジン−３−イルオキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン；
    １−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン；
    ３−［６−（｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝メチル）ピリジン−２−イル］ベンゾニトリル；
    １−（２−｛［（３ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−カルボニトリル；および
    １−（２−｛［（３ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−２−オキソ−３−｛３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−オクタヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］アミノ｝エチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−カルボニトリル
    から選択される、請求項１に記載の化合物。
  18. 医療用途用の、請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物。
  19. 細菌感染症またはマイコバクテリウム感染症の治療において使用するための、請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物。
  20. 感染症がグラム陽性細菌によって生じる、請求項１９の使用のための、請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物。
  21. 感染症がグラム陰性細菌によって生じる、請求項１９の使用のための、請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物。
  22. 細菌株によって生じる感染症が、少なくとも１つの承認済みの抗菌性薬物に対して耐性を示す、請求項１９から２１のいずれか一項の使用のための、請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物。
  23. 感染症がマイコバクテリアによって生じる、請求項１９の使用のための、請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物。
  24. マイコバクテリウム株によって生じる感染症が、少なくとも１つの承認済みの抗マイコバクテリウム薬物に対して耐性を示す、請求項２３の使用のための、請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物。
  25. 株が、少なくとも１つのフルオロキノロン抗菌薬に対して耐性を示す、請求項２２または２４の使用のための、請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物。
  26. 請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物と少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。

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