CN109121397A - 杂环化合物，特别是2-氧代-4,4,5,5,6,6,7,7-八氢苯并噁唑衍生物以及它们作为抗菌化合物的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及含有双环核心，典型地其中环之一是噁唑烷酮的双环，的抗菌药物化合物。本发明还涉及抗菌药物化合物的药物制剂。本发明还涉及该化合物在治疗细菌感染中和在治疗细菌感染的方法中的用途。

Description

杂环化合物，特别是2-氧代-4,4,5,5,6,6,7,7-八氢苯并噁唑 衍生物以及它们作为抗菌化合物的用途
本发明涉及含有双环核心(core)，典型地其中环之一是噁唑烷酮的双环，的抗菌药物化合物。本发明还涉及抗菌药物化合物的药物制剂。本发明还涉及该化合物在治疗细菌感染中和在治疗细菌感染的方法中的用途。本发明还涉及能够治疗目前难以用现有药物化合物治疗的细菌感染的抗菌药物化合物。这样的感染经常被称为耐药性菌株。
许多人认为细菌对抗生素耐药性的不断发生是对人类健康最严重的威胁之一。多药耐药性在一些病原体中已经变得普遍，所述病原体例如金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)、艰难梭菌(Clostridium difficile)和铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)。其中，金黄色葡萄球菌(一种革兰氏阳性细菌)由于其效力和其适应环境条件的能力而成为主要关注点。耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 (Methicillin-resistant Staphylococcus aureus)(MRSA)可能是最熟知的耐药性菌株组，并且已经达到大流行的比例。特别令人关注的是“社区获得性”感染(即那些在无先前医院暴露的受试者中发生的感染)的增加的发病率。
虽然不太普遍，但抗生素耐药性革兰氏阴性菌株诸如大肠杆菌 NDM-1(新德里金属-β-内酰胺酶1)或克雷伯氏肺炎链球菌(Klebsiella pneumoniae)NDM-1也非常难以治疗。通常只有昂贵的抗生素例如万古霉素和粘菌素对这些菌株是有效的。
氟喹诺酮抗菌家族是合成的广谱抗生素。它们最初被引入以治疗革兰氏阴性细菌感染，但也用于治疗革兰氏阳性菌株。现有的氟喹诺酮类药物具有的一个问题可以是由于其使用有时可能发生的不良副作用。一般而言，常见的副作用是轻度至中度的，但有时会出现更严重的不利作用。出现的一些严重的副作用，并且与其他抗生素药物类相比在氟喹诺酮类药物中更常出现的一些严重的副作用包括中枢神经系统(CNS)毒性和心脏毒性。在急性过剂量的情况下，可能存在肾衰竭和癫痫。此外，除了β-内酰胺抗生素例如甲氧西林之外，越来越多的MRSA的菌株对氟喹诺酮类抗生素也具有耐药性。
淋病是由革兰氏阴性细菌淋病奈瑟氏菌(Neisseria gonorrhoeae)引起的人类性传播感染(STI)，淋病奈瑟氏菌是奈瑟氏菌属的物种，奈瑟氏菌属还包括病原体脑膜炎奈瑟氏菌(N.meningitidis)，它是脑膜炎的病原体之一。未经治疗的感染可以导致一系列临床并发症，包括尿道炎、排尿困难、附睾炎、盆腔炎性疾病、宫颈炎、子宫内膜炎以甚至不孕和异位妊娠。在极少数情况下，淋病也可以传播到血液中，以引起可以表现为关节炎、心内膜炎或脑膜炎的播散性淋球菌感染。人类免疫缺陷病毒(HIV)更容易在共同感染有淋病的个体中传播。在整个20世纪和21世纪，淋病已经用一系列抗生素治疗。磺胺类药物是用于治疗淋病的第一种抗生素，其次是青霉素、四环素和壮观霉素(spectinomycin)。在每种情况下，淋病奈瑟氏菌对这些药物的耐药性的发展导致它们的使用被终止。氟喹诺酮类抗生素环丙沙星和氧氟沙星在历史上也被推荐用于治疗淋病。然而，到2007年，氟喹诺酮耐药率已达到淋球菌分离株的15％，并且它们的使用被放弃。目前的治疗建议包括头孢菌素抗生素头孢克肟或头孢曲松与阿奇霉素或多西环素的组合。近年来出现了对头孢克肟和头孢曲松的耐药性。CDC估计，美国每年820,000例淋球菌感染中的约246,000例具有耐药性(美国的抗生素耐性的威胁(Antibiotic Resistance Threats in the United States，2013年，疾病控制和预防中心(Centers for Disease Control and Prevention))。
另一种其中耐药性和多药耐性的发展特别令人关注的疾病是结核病 (TB)。从17世纪到20世纪初，TB是最常见的死亡原因之一。在20世纪中期期间开发有效的治疗和疫苗接种导致由该疾病引起的死亡人数的急剧减少。TB通常由结核分枝杆菌(Mycobacteriumtuberculosis)引起。分枝杆菌是需氧细菌，并且因此，结核感染最常发生在肺部(肺结核)，尽管情况并非总是如此。分枝杆菌缺乏外细胞膜，并且因此它们通常被归类为革兰氏阳性细菌，尽管它们在许多方面都是非典型的。它们具有独特的细胞壁，该独特的细胞壁提供针对恶劣条件(例如酸性、氧化)的保护，但也提供针对许多抗生素的天然保护。其他抗生素诸如β-内酰胺由于在分枝杆菌中化合物的活性的固有缺乏，对结核病无活性。因此，药物分子可以对其他细菌菌株具有优异的活性，但对野生型TB没有活性。已经开发了许多 TB特异性抗生素诸如异烟肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇，并且它们典型地组合使用。不幸的是，目前存在多药耐药性TB(MDR-TB)的增加的发病率。MDR-TB是典型地用于指的是已对异烟肼和利福平产生耐药性的 TB的术语。MDR-TB还可以对氟喹诺酮具有耐药性以及还对所谓的“二线”可注射抗TB药物：卡那霉素、卷曲霉素和阿米卡星(amikacin)具有耐药性。在TB的菌株对异烟肼和利福平以及一种氟喹诺酮和一种可注射抗TB药物具有耐药性的情况下，它被称为是广泛耐药性的(XDR-TB)。MDR-TB和 XDR-TB常见于先前已经针对TB治疗的那些患者，但这些TB形式与野生型TB一样具有传染性，并且在全球范围内MDR-TB和XDR-TB的发病率正在增加。根据世界卫生组织2013年的报告，当时在84个不同的国家中已经确认出由XDR-TB引起的感染。甚至已经存在一些对所有针对它们测试的药物都有耐药性的TB的菌株(所谓的“完全耐药性结核病”，TDR-TB) 的报告。典型地用于治疗耐药性感染的“二线”抗TB药物和其他抗生素可以具有不利的副作用。
细菌耐药性也成为动物治疗中的问题。抗生素在工业化农业中得到广泛应用，例如，用于预防乳牛的乳腺炎，其中经常预防性使用抗生素。这样的广泛的预防性使用已经导致在某些与动物健康特别相关的细菌菌株中的耐药性的积累。
尽管本领域已知用于各种不同感染的多种不同抗生素，但仍然存在对可以以可靠的方式提供有效治疗的抗生素的需要。此外，仍然存在对可以避免或减少与已知抗生素相关的副作用的抗生素药物的需要。
本发明的某些实施方案的目的是提供新的抗生素。特别地，本发明的某些实施方案的目的是提供对革兰氏阳性细菌和/或革兰氏阴性细菌的耐药性菌株具有活性的抗生素。本发明的某些实施方案的目的是提供具有与现有抗生素的活性相当并且理想地更好的活性的化合物。本发明的某些实施方案的目的是在提供针对一种或更多种耐药性菌株的活性的同时提供针对野生型菌株的这样的活性。
本发明的某些实施方案的目的是提供化合物，所述化合物与现有技术的化合物相比，表现出与对野生型菌株相比对耐药性菌株的活性的较小的降低。可能的是本发明的某些化合物比现有技术化合物具有更少活性，但是存在与对一系列菌株具有更一致活性相关的益处。
本发明的某些实施方案的目的是提供相对于现技术化合物和现有疗法表现出降低的细胞毒性的抗生素。
本发明的某些实施方案的目的是提供细菌感染的治疗，该治疗在选择的感兴趣位点以选择性的方式是有效的。本发明的某些实施方案的另一个目的是提供具有方便的药代动力学谱(profile)和在给药后合适的作用持续时间的抗生素。本发明的某些实施方案的另外的目的是提供抗生素，其中吸收后的药物的一个或更多个代谢片段是GRAS(通常被认为是安全的)。
本发明的某些实施方案满足上文目的中的一些或全部。
本发明的化合物
在第一方面，本发明提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或N- 氧化物：
其中是双键或单键；
Y1独立地选自NR4、O和S；
Y2独立地选自O和S；
Y3独立地选自O和S；
Y4是(CH2)m；
Y5是(CH2)p；
R1独立地选自-L1-Ar1-Ar2和
Ar1和Ar2各自独立地选自苯基基团或单环杂芳基基团；
-L1-是-C1-C3-亚烷基-；
X1独立地选自N和CR5，并且X2独立地选自N和CR6；或者
X1和X2一起形成5元杂芳基环；
-L2-是-C2-C3-亚烷基-；
环B独立地选自：任选地被单个-Y6-R7基团取代的苯基、单环6元杂芳基和吡啶酮；其中Y6不存在或独立地选自NR8、O和S；在环B是吡啶酮环的情况下，环B吡啶酮的氮可以被附接至-C1-C3-亚烷基-基团的近端，该-C1-C3-亚烷基-基团在其远端附接至基团-L2-；
R2在每次出现时独立地选自卤素、硝基、氰基、NR9R10、NR9S(O)2R9、 NR9CONR9R9、NR9C(O)R9、NR9CO2R9、OR9、SR9、SOR9、SO3R9、SO2R9、 SO2NR9R9、CO2R9、C(O)R9、CONR9R9、C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、C2-C4- 炔基、C1-C4-卤代烷基和O-C1-C4-卤代烷基；
R3是双环碳环或杂环体系，其中两个环中的至少一个是芳基或杂芳基；
或R3是-L3-苯基；其中-L3-选自-CR11＝CR11-和-C4-环烷基-；
R4独立地选自H、C1-C4-烷基、C(O)-C1-C4-烷基和C1-C3亚烷基-R12；其中R12独立地选自苯基或单环杂芳基；
或其中R4和-L1-或-L2-与它们被附接至的氮一起形成4元至7元杂环烷基环；
R5和R6各自独立地选自H、卤素、氰基、C1-C4-烷基和O-C1-C4-烷基；
R7独立地选自H、C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-炔基、C1-C4-卤代烷基、C3-C8-环烷基、4-7-杂环烷基、苯基、单环杂芳基和C1-C3亚烷基-R7a；其中R7a独立地选自C3-C8-环烷基、4-7-杂环烷基、苯基和单环杂芳基；
R8独立地选自H和C1-C4-烷基；
或R7和R8与它们被附接至的氮一起形成4元至7元杂环烷基环；
R9在每次出现时独立地选自H和C1-C4-烷基；
R10独立地选自H、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、S(O)2-C1-C4-烷基和 C(O)-C1-C4-烷基；
R11在每次出现时独立地选自H和C1-C4-烷基；
a是从0至4的整数；
n是选自0、1和2的整数；
m和p各自是选自0和1的整数；
其中任何上述烷基、亚烷基、烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、碳环基、杂环基、杂环烷基、芳基、苯基和杂芳基基团在化学上可能的情况下任选地被1至5个取代基取代，所述取代基在每次出现时各自独立地选自由以下组成的组：氧代、＝NRa、＝NORa、卤素、硝基、氰基、NRaRa、 NRaS(O)2Ra、NRaC(O)Ra、NRaCONRaRa、NRaCO2Ra、ORa、SRa、SORa、 SO3Ra、SO2Ra、SO2NRaRa、CO2Ra、C(O)Ra、CONRaRa、CRaRaNRaRa、 CRaRaORa、C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-炔基、C1-C4-卤代烷基和O-C1-C4- 卤代烷基；其中Ra在每次出现时独立地选自H、C1-C4-烷基。
毫无疑问，在环B被单个-Y6-R7基团取代的情况下，它也可以被如上文所述的另外的取代基取代，即，选自以下的另外的取代基：氧代、＝NRa、＝NORa、卤素、硝基、氰基、NRaRa、NRaS(O)2Ra、NRaC(O)Ra、NRaCONRaRa、 NRaCO2Ra、ORa；SRa、SORa、SO3Ra、SO2Ra、SO2NRaRa、CO2Ra、C(O)Ra、 CONRaRa、CRaRaNRaRa、CRaRaORa、C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-炔基和C1-C4-卤代烷基。
在某些实施方案中，式(I)的化合物为式(II)的化合物：
其中R1、R2、R3、Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、n和a如上文关于式 (I)所定义的。
在某些实施方案中，式(I)的化合物为式(III)的化合物：
其中R1、R2、R3、R4、Y2、Y3、Y5、n和a如上文关于式(I) 所定义的。
在某些实施方案中，式(I)的化合物为式(IV)的化合物：
其中R1、R2、R3、R4、Y2和a如上文关于式(I)所定义的。
在某些实施方案中，式(I)的化合物为式(V)的化合物：
其中R1、R2、R3、Y1、Y2、Y5和a如上文关于式(I)所定义的。
在某些实施方案中，式(I)的化合物是式(VI)的化合物：
其中R1、R2、R4和a如上文关于式(I)所定义的，并且其中Y2独立地选自O和S；V1、V2和V3各自独立地选自N和CR13；条件是V1、V2和 V3中不多于两个是N；并且其中环A是被取代的或未被取代的5元或6 元饱和环烷基或杂环烷基环；并且R13在每次出现时独立地选自H、卤素、硝基、氰基、NRaRa、NRaS(O)2Ra、NRaC(O)Ra、NRaCONRaRa、NRaCO2Ra、 ORa、SRa、SORa、SO3Ra、SO2Ra、SO2NRaRa、CO2Ra、C(O)Ra、CONRaRa、 CRaRaNRaRa、CRaRaORa、C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-炔基和C1-C4- 卤代烷基。
在某些实施方案中，式(I)的化合物为式(VII)的化合物：
其中Ar1、Ar2、R2、R4、L1、Y2和a如上文关于式(I)所定义的，并且其中V1、V2和V3和环A如上文关于式(VI)所描述的。
在某些实施方案中，式(I)的化合物为式(VIII)的化合物：
其中R2、R4、L2、Y2、X1、X2、环B和a如上文关于式(I)所定义的，并且其中V1、V2和V3和环A如上文关于式(VI)所描述的。
在某些实施方案中，式(I)的化合物为式(IX)的化合物：
其中R2、R4、L2、Y2、环B和a如上文关于式(I)所定义的，并且其中 V1、V2和V3和环A如上文关于式(VI)所描述的，并且其中环C为5元杂芳基环。
在某些实施方案中，式(I)的化合物为式(X)的化合物：
其中R1、R2、R3，R4和a如上文关于式(I)所定义的。毫无疑问，式(X) 中的虚楔形物和实楔形物意图描绘所指示的键的相对立体化学而不是绝对立体化学，即该化合物可以呈单一对映体的形式或呈外消旋体的形式。在某些实施方案中，化合物呈基本上对映体纯的形式(即大于95％)并且具有式(X)中所描绘的绝对立体化学。在某些实施方案中，化合物呈基本上对映体纯的形式(即大于95％)并且具有与式(X)中所描绘的相反的绝对立体化学。
在某些实施方案中，式(I)的化合物为式(XI)的化合物：
其中R1、R2、R3、R4和a如上文关于式(I)所定义的。毫无疑问，式(XI) 中的虚楔形物和实楔形物意图描绘所指示的键的相对立体化学而不是绝对立体化学，即化合物可以呈单一对映体的形式或呈外消旋体的形式。在某些实施方案中，化合物呈基本上对映体纯的形式(即大于95％)并且具有式(XI)中所描绘的绝对立体化学。在某些实施方案中，化合物呈基本上对映体纯的形式(即大于95％)并且具有与式(XI)中所描绘的相反的绝对立体化学。
在某些实施方案中，式(I)的化合物为式(XII)的化合物：
其中R1、R2、R3、R4和a如上文关于式(I)所定义的。毫无疑问，式(XII) 中的虚楔形物和实楔形物意图描绘所指示的键的相对立体化学而不是绝对立体化学，即化合物可以呈单一对映体的形式或呈外消旋体的形式。在某些实施方案中，化合物呈基本上对映体纯的形式(即大于95％)并且具有式(XII)中所描绘的绝对立体化学。在某些实施方案中，化合物呈基本上对映体纯的形式(即大于95％)并且具有与式(XII)中所描绘的相反的绝对立体化学。
在某些实施方案中，式(I)的化合物为式(XIII)的化合物：
其中R1、R2、R3，R4和a如上文关于式(I)所定义的。毫无疑问，式(XIII) 中的虚楔形物和实楔形物意图描绘所指示的键的相对立体化学而不是绝对立体化学，即化合物可以呈单一对映体的形式或呈外消旋体的形式。在某些实施方案中，化合物呈基本上对映体纯的形式(即大于95％)并且具有式(XIII)中所描绘的绝对立体化学。在某些实施方案中，化合物呈基本上对映体纯的形式(即大于95％)并且具有与式(XIII)中所描绘的相反的绝对立体化学。
以下陈述适用于式(I)至式(XIII)中任一个的化合物。这些陈述是独立的且可互换的。换句话说，以下陈述中的任何一个中描述的任一特征可以(在化学上允许的情况下)与下文一个或多个其他陈述中描述的特征组合。特别地，在本说明书中举例说明或示出化合物的情况下，描述该化合物的特征的下文陈述(以任何通用性水平表示)中的任何两个或更多个可以被组合，以便代表被设想为形成在本说明书中的本发明的公开内容的一部分的主题。
可以是双键。然而，典型地，是单键。
在是单键的情况下，基团Y4和Y5可以彼此顺式取向。可选择地，基团Y4和Y5可以彼此反式取向。在为单键的情况下，基团Y1R1和Y4彼此顺式取向。可选择地，基团Y1R1和Y4彼此反式取向。在某些实施方案中，Y4和Y5彼此顺式取向，并且Y1R1和Y4彼此反式取向。在某些实施方案中，Y4和Y5彼此反式取向，并且Y1R1和Y4彼此反式取向。在为单键并且m为0的情况下，基团NR3和Y5可以彼此顺式取向。可选择地，基团NR3和Y5可以彼此反式取向。因此，在为单键并且 m为0的情况下，基团Y1R1和NR3可以彼此顺式取向。可选择地，基团 Y1R1和NR3可以彼此反向取向。在某些实施方案中，NR3和Y5彼此顺式取向，并且Y1R1和NR3彼此反式取向。在某些实施方案中，Y4和Y5彼此反式取向，并且Y1R1和Y4彼此反式取向。在为单键并且p为0的情况下，基团Y4和Y2可以彼此顺式取向。可选择地，基团Y4和Y2可以彼此反式取向。在某些实施方案中，Y4和Y2彼此顺式取向，并且Y1R1和 Y4彼此反式取向。在某些实施方案中，Y4和Y2彼此反式取向，并且Y1R1和Y4彼此反式取向。在为单键并且m和p均为0的情况下，基团 NR3和Y2可以彼此顺式取向。可选择地，基团NR3和Y2可以彼此反式取向。在某些实施方案中，NR3和Y2彼此顺式取向，并且Y1R1和NR3彼此反式取向。在某些实施方案中，NR3和Y2彼此反式取向，并且Y1R1和NR3彼此反式取向。在某些实施方案中，已经观察到一方面Y4或NR3和另一方面Y5或Y2之间的反式关系与针对某些细菌菌株的更高效力相关联。
Y1可以是O或S。Y1优选地是NR4。
R4可以独立地选自H、C1-C4-烷基、C(O)-C1-C4-烷基和C1-C3-亚烷基 -R12。R4可以是C1-C3-亚烷基-R12。R4可以是CH2R12。R4可以是CH2CH2R12。 R12可以是苯基，例如未被取代的苯基。R12可以是单环杂芳基基团。因此， R12可以是6元杂芳基环，例如，吡啶。可选择地，R12可以是5元杂芳基环。R4可以是C1-C4-烷基，例如被OH或NH2基团取代的C1-C4-烷基。R4可以是未被取代的C1-C4-烷基，例如，未被取代的C1-C2-烷基。R4可以是 H。因此，R4可以选自H和C1-C4-烷基，例如，R4可以选自H和未被取代的C1-C2-烷基。R4可以是C(O)-C1-C4-烷基。
Y2可以是S。然而，优选地，Y2是O。
Y3可以是S。然而，优选地，Y3是O。
m可以是1。m可以是0。p可以是1。p可以是0。优选地，m和p 之和是0或1。因此，m和p两者都可以是0。
R1可以是：
在整个本说明书中，基团可以被称为R1a。因此，R1可以是-L2-R1a。
-L2-可以是-C2-C3-亚烷基-。-L2-可以是-C2-亚烷基-。-L2-可以是-C3-亚烷基-。-L2-可以被1个或2个选自＝O、甲基、CH2OH、CO2Ra和CO2NRaRa的基团取代。在-L2-是C3-亚烷基的情况下，中心原子可以例如被ORa基团取代。-L2-可以是CH2CH(OH)CH2-。然而，-L2-可以是未被取代的亚烷基。因此，-L2-可以是-CH2CH2-。-L2-可以是CH2CH2CH2-。
-L2-和R4可以与它们被附接至的氮一起形成4元至7元杂环。因此， -L2-和R4可以与它们被附接至的氮一起形成4元至5元杂环。-L2-和R4与它们被附接至的氮一起可以形成吡咯烷或氮杂环丁烷环。
X1可以是N。因此，R1a可以具有以下结构：
可选择地，X1可以是CR5。因此，R1a可以具有以下结构：
X2可以是N。因此，R1a可以具有以下结构：
可选择地，X2可以是CR6。因此，R1a可以具有以下结构：
X1可以是N，并且X2是CR6。因此，R1a可以具有以下结构：
X1可以是N，并且X2是N。因此，R1a可以具有以下结构：
X1可以是CR5，并且X2是N。因此，R1a可以具有以下结构：
X1可以是CR5，并且X2是CR6。因此，R1a可以具有以下结构：
R5和R6可以各自独立地选自H、卤素、氰基、C1-C4-烷基和O-C1-C4- 烷基；或R5和R6与它们被附接至的碳一起形成5元杂芳基环。其中R5和 R6与它们被附接至的碳一起形成5元杂芳基环的化合物是其中X1和X2一起形成5元杂芳基基团的化合物的实例。
R5可以独立地选自H或C1-C4-烷基。R5可以是H。R6可以独立地选自H或C1-C4-烷基。R6可以是H。
R5和R6可以各自独立地选自H、卤素、氰基、C1-C4-烷基和O-C1-C4- 烷基。R5和R6可以各自独立地选自H、C1-C4-烷基和O-C1-C4-烷基，或者 R5和R6与它们被附接至的碳一起形成5元杂芳基环。R5和R6在每次出现时各自独立地选自H或C1-C4-烷基。R5和R6在每次出现时可以都是H。
可选择地，R5和R6可以与它们被附接至的碳一起形成5元杂芳基环。示例性的杂芳基环包括噁唑、噻唑、异噁唑、异噻唑、吡唑、咪唑、三唑、吡咯、噻吩、呋喃和噁二唑。毫无疑问，X1和X2之间的上述结构中描绘的双键可以被离域化为杂芳香族环。
因此，R1a可以具有以下结构：
其中Z4和Z5各自独立地选自C和N；Z1、Z2和Z3各自独立地选自O、 S、N、S(O)、NRa和CR14；其中由Z1、Z2、Z3、Z4和Z5形成的环含有两个内环双键，并且其中另外的条件是Z1、Z2、Z3、Z4和Z5中的至少一个是 O、S、N或NRa；并且其中R14独立地选自H、C1-C4-烷基、CRaRaORa、CRaRaNRaRa、CO2Ra和CONRaRa。
在某些实例中，杂芳基环可以是选自噁唑、噻唑、异噁唑和异噻唑的环。因此，R1a可以具有以下结构：
其中Z1、Z2和Z3中的一个是N，Z1、Z2和Z3中的一个是CR14，并且 Z1、Z2和Z3中的最后一个选自O和S；条件是包含Z1、Z2和Z3的环含有两个内环双键；并且其中R14独立地选自H、C1-C4-烷基、CRaRaORa， CRaRaNRaRa、CO2Ra和CONRaRa。
因此，R1a可以具有以下结构：
其中Z2独立地选自O和S。Z2可以是O。Z2可以是S。
环B可以选自苯环或6元杂芳基环。因此，环B可以是苯环。环B 可以是吡啶环或嘧啶环。
R1a可以具有以下结构：
其中x是0或1；y是从0到2的整数；Z6和 Z7各自独立地选自碳或氮；并且R15独立地选自卤素、硝基、氰基、NRaRa、 NRaS(O)2Ra、NRaC(O)Ra、NRaCONRaRa、NRaCO2Ra、ORa、SRa、SORa、 SO3Ra、SO2Ra、SO2NRaRa、CO2Ra、C(O)Ra、CONRaRa、CRaRaNRaRa、 CRaRaORa、C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-炔基和C1-C4-卤代烷基。
因此，R1a可以具有以下结构：
其中Z1、Z2和Z3中的一个是N，Z1、Z2和Z3中的一个是CR14，并且 Z1、Z2和Z3中的最后一个选自O和S；条件是包含Z1、Z2和Z3的环含有两个内环双键。
同样地，R1a可以具有以下结构：
其中Z2独立地选自O和S。Z2可以是O。
Z可以是S。
x可以是0。因此，在R1上可以不存在Y6-R7基团。
可选择地，x可以是1。
因此，R1a可以具有以下结构：
R1a可以具有以下结构：
其中Z1、Z2和Z3中的一个是N，Z1、Z2和Z3中的一个是CR14，并且Z1、Z2和Z3中的最后一个选自O和S；条件是包含Z1、 Z2和Z3的环含有两个内环双键。
同样地，R1a可以具有以下结构：
其中Z2独立地选自O和S。Z2可以是O。Z2可以是S。
R1a可以具有以下结构：
其中y是从0至2的整数；Z6、Z7和Z8各自独立地选自碳或氮；条件是Z6、Z7和Z8中不超过2个是氮；并且R15独立地选自卤素、硝基、氰基、NRaRa、NRaS(O)2Ra、NRaC(O)Ra、NRaCONRaRa、 NRaCO2Ra、ORa、SRa、SORa、SO3Ra、SO2Ra、SO2NRaRa、CO2Ra、C(O)Ra、CONRaRa、CRaRaNRaRa、CRaRaORa、C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-炔基和C1-C4-卤代烷基。
y可以是0。
Z6可以是氮。可选择地，Z6可以是碳。Z7可以是氮。可选择地，Z7可以是碳。Z6和Z7可以各自为碳。Z6和Z7可以各自为氮。Z6可以是氮，并且Z7可以是碳。
Z8可以是碳。Z8可以是氮。
R14可以选自H和C1-C4-烷基。在某些特定的实施方案中，R14是H。
如果存在，R15可以在每次出现时选自卤素和C1-C4-烷基。
Y6可以独立地选自NR8、O和S。Y6优选地是O。
R7和R8可以与它们被附接至的氮一起形成4元至7元杂环烷基环。 R7和R8可以与它们被附接至的氮一起形成6元杂环烷基环，例如，哌啶、吗啉或哌嗪环。
然而，优选地，R7独立地选自H、C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-炔基、C1-C4-卤代烷基、C3-C8-环烷基、4-7-杂环烷基、苯基、单环杂芳基和 C1-C3亚烷基-R7a；其中R7a独立地选自C3-C8-环烷基、4-7-杂环烷基、苯基和单环杂芳基。R7独立地选自C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-炔基、C1-C4- 卤代烷基、C3-C8-环烷基、4-7-杂环烷基、苯基、单环杂芳基和C1-C3亚烷基-R7a；其中R7a独立地选自C3-C8-环烷基、4-7-杂环烷基、苯基和单环杂芳基。R7可以独立地选自C1-C4-烷基、苯基和单环杂芳基。
R7可以是烷基。R7可以是C1-C4-烷基。R7可以是C1-C4-卤代烷基。可选择地，R7可以选自苯基和单环杂芳基。R7可以是苯基。R7可以是未被取代的苯基，或R7可以是被取代的。R7可以是单环杂芳基，例如，6元杂芳基基团。因此，R7可以是吡啶基，例如未被取代的吡啶基。R7可以是3- 吡啶基，例如未被取代的3-吡啶基。R7可以是C3-C8-环烷基，例如，环己基。R7可以是4-7-杂环烷基，例如，哌啶或四氢吡喃或氮杂环丁烷。
Y6可以是O并且R7独立地选自C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-炔基、 C1-C4-卤代烷基、C3-C8-环烷基、4-7-杂环烷基、苯基、单环杂芳基和C1-C3亚烷基-R7a；其中R7a独立地选自C3-C8-环烷基、4-7-杂环烷基、苯基和单环杂芳基。
示例性的R1a基团包括：
在这些实施方案中，-L2-典型地是亚乙基基团。-L2-也可以是亚丙基基团。
R1可以是-L1-Ar1-Ar2；其中Ar1独立地选自苯基或单环杂芳基基团；并且其中Ar2是单环杂芳基基团。
-L1-可以是-C1-C2-亚烷基-。-L1-可以是-C1-亚烷基-。-L1-可以是-C2-亚烷基-。-L1-可以被1个或2个选自＝O、甲基、CH2OH、CO2Ra和CO2NRaRa的基团取代。然而，-L1-可以是未被取代的亚烷基。因此，-L1-可以是-CH2-。
-L1-和R4可以与它们被附接至的氮一起形成4元至7元杂环。因此， -L1-和R4可以与它们被附接至的氮一起形成4元至5元杂环。-L1-和R4与它们被附接至的氮一起可以形成吡咯烷或氮杂环丁烷环。
Ar1和Ar2中的至少一个可以是单环杂芳基基团，例如，6元单环杂芳基基团，例如，吡啶。Ar1和Ar2中的单一一个可以是单环杂芳基基团，例如，6元单环杂芳基基团，例如，吡啶。Ar1和Ar2中的单一一个可以是苯基，例如被取代的苯基。
Ar1可以是苯基基团，例如被取代的苯基基团，并且Ar2是6元杂芳基基团，例如，吡啶。Ar1可以是6元杂芳基基团，例如，吡啶，并且Ar2是苯基基团。
Ar1可以是单环杂芳基基团，例如，6元单环杂芳基基团。Ar1可以是吡啶。Ar1可以是苯基基团。Ar1可以是未被取代的。Ar1可以是被取代的，例如，Ar1可以被单个羟基基团取代。
因此，Ar1可以具有以下结构：
其中z是从0至4的整数；并且R16独立地选自卤素、硝基、氰基、NRaRa、NRaS(O)2Ra、NRaC(O)Ra、NRaCONRaRa、NRaCO2Ra、 ORa、SRa、SORa、SO3Ra、SO2Ra、SO2NRaRa、CO2Ra、C(O)Ra、CONRaRa、 CRaRaNRaRa、CRaRaORa、C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-炔基和C1-C4卤代烷基。Ar1可以具有以下结构：
Ar2可以是单环杂芳基基团。Ar2可以是6元杂芳基基团，例如，吡啶基基团。
Ar2可以具有以下结构：
其中w是从0至4的整数；并且R17独立地选自卤素、硝基、氰基、NRaRa、NRaS(O)2Ra、NRaC(O)Ra、NRaCONRaRa、NRaCO2Ra、 ORa、SRa、SORa、SO3Ra、SO2Ra、SO2NRaRa、CO2Ra、C(O)Ra、CONRaRa、 CRaRaNRaRa、CRaRaORa、C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-炔基和C1-C4-卤代烷基。Ar1可以具有以下结构：
Ar1-Ar2的示例性实例包括：
在这些实施方案中，L1典型地是亚甲基基团。
R2在每次出现时可以独立地选自CO2R9、C(O)R9、CONR9R9、C1-C4- 烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-炔基和C1-C4-卤代烷基。a可以是0。
n可以是0。可选择地，n可以是1。
R3可以是双环碳环或杂环体系，其中两个环中的至少一个是芳基或杂芳基。
因此，R3可以采取以下形式：
其中V1、V2和V3各自独立地选自N和CR13；条件是V1、V2和V3中不超过两个是N；并且其中环A是被取代的或未被取代的5元或6元饱和环烷基或杂环烷基环；并且其中R13在每次出现时独立地选自H、卤素、硝基、氰基、NRaRa、NRaS(O)2Ra、NRaC(O)Ra、NRaCONRaRa、NRaCO2Ra、ORa、SRa、SORa、SO3Ra、SO2Ra、SO2NRaRa、CO2Ra、C(O)Ra、CONRaRa、 CRaRaNRaRa、CRaRaORa、C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-炔基和C1-C4- 卤代烷基。
优选地，R3采取以下形式：
其中V4和V5各自独立地选自O、S和NRa；R18在每次出现时独立地选自H、氟、氰基、CO2Ra、C(O)Ra、CONRaRa、C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、 C2-C4-炔基和C1-C4-卤代烷基；或者任何两个被附接至相同碳的R18基团一起形成选自以下的基团：＝O、＝NRa和＝NORa；并且b是选自1和2的整数。毫无疑问，V1、V2、V3、V4、V5、R18和b被选择成使得附接至R3双环的取代基基团(如上文关于式(I)所定义的)的数目不超过5。
V1、V2和V3可以各自独立地选自N和CH；条件是V1、V2和V3中不超过两个是N。V1、V2和V3中的单一一个可以是N。优选地，V3是CR13(例如CH)。因此，V1可以是N，并且V2可以是CR13(例如CH)。可选择地， V2可以是N并且V1可以是CR13(例如CH)。在另一个替代方案中，V1和 V2可以各自为N。
R18在每次出现时可以独立地选自H、氟、氰基、CO2Ra、C(O)Ra、 CONRaRa、C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-炔基和C1-C4-卤代烷基；或者被附接至相同碳的任何两个R18基团一起形成选自以下的基团：＝O、＝NRa和＝NORa。优选地，R18在每次出现时独立地选自H、F、C1-C4-烷基或C1-C4- 卤代烷基；或者被附接至相同碳的任何两个R18基团一起形成＝O基团。优选地，R18在每次出现时独立地选自H、C1-C4-烷基或C1-C4-卤代烷基；或被附接至相同碳的任何两个R18基团一起形成＝O基团。
在优选的实施方案中，V4是O。因此，V4和V5两者都可以是O。V4可以是O，并且V5可以是S。V4可以是O，并且V5可以是NRa(例如NH)。
V4也可以是S。因此，V4可以是S，并且V5可以是NRa(例如NH)。
V5可以是NRa(例如，NH)。在这种情况下，优选的是，被附接至所述 V5的-CR18R18-基团是C＝O。
b可以是1。优选地，b是2。
在具体实施方案中，V4为O，V5为O，b为2并且R18在每次出现时为H。在另一个具体实施方案中，V4为O，V5为S，b为2并且R18在每次出现时为H。在又一个具体实施方案中，V4是O，V5是NH，b是2，被附接至V5的-CR18R18-基团是C＝O，并且被附接至V4的-CR18R18-基团是 CH2。
R3可以采取以下形式：
其中V1、V2和V3各自独立地选自N和CR13；条件是V1、V2和V3中不超过两个是N；V4和V5各自独立地选自O、S和 NRa；其中R13在每次出现时独立地选自H、卤素、硝基、氰基、NRaRa、 NRaS(O)2Ra、NRaC(O)Ra、NRaCONRaRa、NRaCO2Ra、ORa、SRa、SORa、SO3Ra、SO2Ra、SO2NRaRa、CO2Ra、C(O)Ra、CONRaRa、CRaRaNRaRa、 CRaRaORa、C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-炔基和C1-C4-卤代烷基；并且R18在每次出现时独立地选自H、氟、氰基、CO2Ra、C(O)Ra、CONRaRa、 C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-炔基和C1-C4-卤代烷基。
R3可以采取以下形式：
其中V1各自独立地选自N和CR13；V4独立地选自O和S；其中R13在每次出现时独立地选自H、卤素、硝基、氰基、 NRaRa、NRaS(O)2Ra、NRaC(O)Ra、NRaCONRaRa、NRaCO2Ra、ORa、SRa、 SORa、SO3Ra、SO2Ra、SO2NRaRa、CO2Ra、C(O)Ra、CONRaRa、CRaRaNRaRa、 CRaRaORa、C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-炔基和C1-C4-卤代烷基；并且 R18在每次出现时独立地选自H、氟、氰基、CO2Ra、C(O)Ra、CONRaRa、 C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-炔基和C1-C4-卤代烷基。
示例性的R3基团包括：
R3可以是-L3-苯基。
R3可以采取以下形式：其中R19在每次出现时独立地选自卤素、硝基、氰基、NRaRa、NRaS(O)2Ra、NRaC(O)Ra、 NRaCONRaRa、NRaCO2Ra、ORa、SRa、SORa、SO3Ra、SO2Ra、SO2NRaRa、 CO2Ra、C(O)Ra、CONRaRa、CRaRaNRaRa、CRaRaORa、C1-C4-烷基、C2-C4- 烯基、C2-C4-炔基和C1-C4-卤代烷基；并且u是从0至5的整数。
R11在每次出现时可以是H。
R3可以采取以下形式：其中R19在每次出现时独立地选自卤素、硝基、氰基、NRaRa、NRaS(O)2Ra、NRaC(O)Ra、 NRaCONRaRa、NRaCO2Ra、ORa、SRa、SORa、SO3Ra、SO2Ra、SO2NRaRa、 CO2Ra、C(O)Ra、CONRaRa、CRaRaNRaRa、CRaRaORa、C1-C4-烷基、C2-C4- 烯基、C2-C4-炔基和C1-C4-卤代烷基；R20在每次出现时独立地选自氧代 (oxo)、氟代(fluoro)、氰基、CO2Ra、C(O)Ra、CONRaRa、C1-C4-烷基、C2-C4- 烯基、C2-C4-炔基和C1-C4-卤代烷基；u是从0至5的整数；并且v是从0 至4的整数；
R20可以选自氟代、氰基、CO2Ra、C(O)Ra、CONRaRa、C1-C4-烷基、 C2-C4-烯基、C2-C4-炔基和C1-C4-卤代烷基。
v可以是0。
R19在每次出现时可以独立地选自C1-C4-烷基、卤素、硝基和氰基。
u可以是从1至5，例如从1至3的整数。
R3也可以采取以下形式
其中V6独立地选自N和CR13(例如CH)；V7独立地选自NRa、S和O；并且R21在每次出现时独立地选自H、卤素、硝基、氰基、NRaRa、NRaS(O)2Ra、NRaC(O)Ra、NRaCONRaRa、NRaCO2Ra、 NRaC(O)Ra、ORa、SRa、SORa、SO3Ra、SO2Ra、SO2NRaRa、CO2RaC(O)Ra、CONRaRa、C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、C2-C4炔基、C1-C4-卤代烷基和 CRaRaNRaRa。R21在每次出现时可以独立地选自H、F、CN、ORa、硝基、 C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-炔基和C1-C4-卤代烷基。毫无疑问，V6、 V7和R21被选择成使得附接至R3双环的取代基基团(如上文关于式(I)所定义的)的数目不超过5。
R3可以采取以下形式：
示例性的R3基团是
该化合物可以是选自在实施例1至实施例107中制备的并且在实施例 108中测试的那些化合物中的任何一种或更多种化合物或其药学上可接受的盐或N-氧化物。
该化合物可以是如在以下编号的条款中的任一项中所描述的：
1.一种式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐或N-氧化物：
其中是双键或单键；
Y1独立地选自NR4、O和S；
Y2独立地选自O和S；
Y3独立地选自O和S；
Y4为(CH2)m；
Y5是(CH2)p；
R1独立地选自-L1-Ar1-Ar2和
Ar1独立地选自苯基基团或单环杂芳基基团；
Ar2为单环杂芳基基团；
-L1-是-C1-C3-亚烷基-；
X1独立地选自N和CR5，并且X2独立地选自N和CR6；或
X1和X2一起形成5元杂芳基环；
-L2-是-C2-C3-亚烷基-；
环B独立地选自任选地被单个-Y6-R7基团取代的苯基、单环6元杂芳基和吡啶酮；Y6独立地选自NR8、O和S；在环B是吡啶酮环的情况下，环B吡啶酮的氮可以被附接至-C1-C3-亚烷基-基团的近端，所述-C1-C3-亚烷基-基团在其远端附接至所述基团-L2-；
R2在每次出现时独立地选自：卤素、硝基、氰基、NR9R10、NR9S(O)2R9、 NR9CONR9R9、NR9C(O)R9、NR9CO2R9、OR9、SR9、SOR9、SO3R9、SO2R9、 SO2NR9R9、CO2R9、C(O)R9、CONR9R9、C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、C2-C4- 炔基和C1-C4-卤代烷基；
R3是双环碳环或杂环体系，其中所述两个环中的至少一个是芳基或杂芳基；
或R3是-L3-苯基；其中-L3-选自-CR11＝CR11-和-C4-环烷基-；
R4独立地选自H、C1-C4-烷基和C1-C3-亚烷基-R12；其中R12独立地选自苯基或单环杂芳基；
或其中R4和-L1-或-L2-与它们被附接至的氮一起形成4元至7元杂环烷基环；
R5和R6各自独立地选自H、卤素、氰基、C1-C4-烷基和O-C1-C4-烷基；
R7独立地选自H、C1-C4-烷基、C3-C8-环烷基、4-7-杂环烷基、苯基和单环杂芳基；
R8独立地选自H和C1-C4-烷基；
或R7和R8与它们被附接至的氮一起形成4元至7元杂环烷基环；
R9在每次出现时独立地选自H和C1-C4-烷基；
R10独立地选自H、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、S(O)2-C1-C4-烷基和 C(O)-C1-C4-烷基；
R11在每次出现时独立地选自H和C1-C4-烷基；
a是从0至4的整数；
n是选自0、1和2的整数；
m和p各自是选自0和1的整数；
其中任何上述烷基、亚烷基、烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、碳环基、杂环基、杂环烷基、芳基、苯基和杂芳基基团在化学上可能的情况下任选地被1个至5个取代基取代，所述取代基在每次出现时各自独立地选自由以下组成的组：氧代、＝NRa、＝NORa、卤素、硝基、氰基、NRaRa、 NRaS(O)2Ra、NRaC(O)Ra、NRaCONRaRa、NRaCO2Ra、ORa、SRa、SORa、SO3Ra、SO2Ra、SO2NRaRa、CO2Ra、C(O)Ra、CONRaRa、CRaRaNRaRa、 CRaRaORa、C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-炔基和C1-C4-卤代烷基；其中 Ra在每次出现时独立地选自H、C1-C4-烷基。
2.如条款1所述的化合物，其中所述式(I)的化合物是式(X)的化合物：
3.如条款1所述的化合物，其中所述式(I)的化合物是式(XI)的化合物：
4.如任一前述条款所述的化合物，其中a为0。
5.如任一前述条款所述的化合物，其中R1为：
6.如条款5所述的化合物，其中-L2-是-C2-亚烷基-。
7.如条款5或条款6所述的化合物，其中X1是CR5并且X2是CR6。
8.如条款5至7中任一项所述的化合物，其中R5和R6与它们被附接至的碳一起形成5元杂芳基环。
9.如条款8所述的化合物，其中所述杂芳基环是选自噁唑、噻唑、异噁唑和异噻唑的环。
10.如条款5至9中任一项所述的化合物，其中环B是苯环。
11.如条款5至9中任一项所述的化合物，其中环B是吡啶环或嘧啶环。
12.如条款1至4中任一项所述的化合物，其中R1是-L1-Ar1-Ar2；其中Ar1独立地选自苯基基团或单环杂芳基基团；并且其中Ar2是单环杂芳基基团。
13.如条款12所述的化合物，其中-L1-是-C1-亚烷基-。
14.如条款13所述的化合物，其中Ar1是苯基基团。
15.如条款13或条款14所述的化合物，其中Ar2是6元杂芳基基团。
16.如任一前述条款所述的化合物，其中R3采取以下形式：
其中V1、V2和V3各自独立地选自N和CR13；条件是V1、V2和V3中不超过两个是N；并且其中所述环A是被取代的或未被取代的5元或6 元饱和环烷基或杂环烷基环；并且其中R13在每次出现时独立地选自H、卤素、硝基、氰基、NRaRa、NRaS(O)2Ra、NRaC(O)Ra、NRaCONRaRa、NRaCO2Ra、ORa、SRa、SORa、SO3Ra、SO2Ra、SO2NRaRa、CO2Ra、C(O)Ra、 CONRaRa、CRaRaNRaRa、CRaRaORa、C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-炔基和C1-C4-卤代烷基。
17.如任一前述条款所述的化合物，其中R4选自H和C1-C4-烷基。
具体实施方式
在整个本说明书中，术语“本发明的化合物”意图指的是式(I)至式(XI) 中任一个的化合物或其药学上可接受的盐或N-氧化物。
当本发明的化合物是N-氧化物时，它典型地将是吡啶N-氧化物，即其中本发明的化合物包含吡啶环(其可以形成双环或三环环体系的一部分)，该吡啶的氮可以是N+-O-。可选择地，本发明的化合物可以不是N- 氧化物。
包括在本发明的范围内的是本发明的化合物(包括表现出多于一种类型的异构体(isomerism)的化合物)的所有立体异构体、几何异构体和互变异构形式及其一种或更多种的混合物。还包括的是酸加成盐或碱盐，其中抗衡离子是光学上活性的(例如，d-乳酸盐或1-赖氨酸)，或外消旋的(例如， dl-酒石酸盐或dl-精氨酸)。
含有一个或更多个不对称碳原子的本发明的化合物可以以两种或更多种立体异构体存在。在本发明的化合物含有双键诸如C＝C或C＝N基团的情况下，几何顺式/反式(或Z/E)异构体是可能的。具体地，存在于本发明的某些化合物中的肟基团可以作为E-肟、作为Z-肟或作为以任何比例的两者的混合物存在。顺式/反式异构体可以通过本领域技术人员熟知的常规技术例如色谱法和分级结晶法分离。
在化合物的结构异构形式经由低的能垒可相互转化的情况下，可以发生互变异构现象(“互变异构”)。这在含有例如亚氨基、酮基或肟基基团的本发明的化合物中可以采取质子互变异构现象的形式，或在含有芳香族部分的化合物中采取所谓的价键互变异构现象的形式。
用于在必要时制备/分离单独对映体的常规技术包括由合适的光学上纯的前体的手性合成或使用例如手性高压液相色谱法(HPLC)拆分外消旋体(或盐或衍生物的外消旋体)。
可选择地，外消旋体(或外消旋前体)可以与合适的光学活性化合物(例如醇)反应，或者，在本发明的化合物含有酸性部分或碱性部分的情况下，与碱或酸诸如1-苯基乙胺或酒石酸反应。可以通过色谱法和/或分级结晶来分离所得的非对映异构体混合物，并且通过技术人员熟知的手段将非对映异构体中的一种或两种转化为相应的纯对映异构体。
本发明的手性化合物(及其手性前体)可以使用色谱法(典型地为HPLC) 在不对称树脂上以对映体富集的形式获得，其中流动相由以下组成：含有按体积计从0至50％(典型地从2％至20％)的异丙醇的烃(典型地为庚烷或己烷)和按体积计从0至5％的烷基胺(典型地0.1％二乙胺)。浓缩洗脱液得到富集的混合物。
当任何外消旋体结晶时，两种不同类型的晶体都是可能的。第一种类型是上文提到的外消旋化合物(真正的外消旋体)，其中产生一种均相形式的晶体，其含有等摩尔量的两种对映体。第二种类型是外消旋混合物或聚积体(conglomerate)，其中产生等摩尔量的两种形式的晶体，每种晶体包含单一对映体。
虽然存在于外消旋混合物中的两种晶体形式都具有相同的物理性质，但与真正的外消旋体相比，它们可以具有不同的物理性质。外消旋混合物可以通过本领域技术人员已知的常规技术分离-参见例如E.L.Eliel和S.H. Wilen的“Stereochemistry of OrganicCompounds”(Wiley，1994)。
因此，单个化合物可以表现出多于一种类型的异构现象。
术语Cm-Cn指的是具有m至n个碳原子的基团。
术语“烷基”是指单价直链或支链烃链。例如，C1-C6烷基可以指的是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基和正己基。烷基基团可以是未被取代的或被一个或更多个取代基取代。对于每个烷基基团的具体取代基可以独立地为氟、ORa或NHRa。
术语“亚烷基”指的是二价直链烃链。例如，-C1-C3-烷基可以指的是亚甲基、亚乙基或亚丙基。亚烷基基团可以是未被取代的或被一个或更多个取代基取代。对于每个烷基基团的具体取代基可以独立地为甲基或乙基。
术语“卤代烷基”指的是被至少一个卤素原子取代的烃链，所述卤素原子在每次出现时独立地选自氟、氯、溴和碘。卤素原子可以存在于烃链上的任何位置。例如，C1-C6-卤代烷基可以指的是氯甲基、氟甲基、三氟甲基、氯乙基(例如1-氯甲基和2-氯乙基)、三氯乙基(例如1,2,2-三氯乙基、 2,2,2-三氯乙基)、氟乙基(例如1-氟乙基和2-氟乙基)、三氟乙基(例如1,2,2- 三氟乙基和2,2,2-三氟乙基)、氯丙基、三氯丙基、氟丙基、三氟丙基。卤代烷基基团可以是氟代烷基基团，即，被至少一个卤素原子取代的烃链。
术语“烯基”指的是含有至少一个双键的支链或直链烃链。双键可以作为E异构体或Z异构体存在。双键可以在烃链的任何可能的位置上。例如，“C2-C6-烯基”可以指的是乙烯基、丙烯基、丁烯基、丁二烯基、戊烯基、戊二烯基、己烯基和己二烯基。烯基基团可以是未被取代的或被一个或更多个取代基取代。对于每个烯基基团中的任何饱和碳原子的具体取代基可以独立地为氟、ORa或NHRa。
术语“炔基”指的是含有至少一个三键的支链或直链烃链。三键可以在烃链的任何可能的位置上。例如，“C2-C6-炔基”可以指的是乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基和己炔基。炔基基团可以是未被取代的或被一个或更多个取代基取代。对于每个炔基基团中的任何饱和碳原子的具体取代基可以独立地为氟、ORa或NHRa。
术语“环烷基”指的是含有3个、4个、5个或6个碳原子的饱和烃环体系。例如，“C3-C6-环烷基”可以指的是环丙基、环丁基、环戊基、环己基。环烷基基团可以是未被取代的或被一个或更多个取代基取代。对于每个环烷基基团的具体取代基可以独立地为氟、ORa或NHRa。
当作为整体应用于取代基时，术语“芳香族”意指在环或环体系内的共轭π体系中具有4n+2个电子的单环或多环体系，其中对共轭π体系有贡献的所有原子都在相同平面中。
当作为整体应用于取代基时，术语“杂芳香族”意指在环或环体系内的共轭π体系中具有4n+2个电子的单环或多环体系，其中对共轭π体系有贡献的所有原子都在相同平面中，环体系包含从1至4个独立地选自O、 S和N的杂原子(换句话说，从1至4个的形成环或环体系的原子选自O、 S和N)。
术语“芳基”指的是芳香族烃环体系。环体系在环内的共轭π体系中具有4n+2个电子，其中对共轭π体系有贡献的所有原子在相同平面内。例如，“芳基”可以是苯基和萘基。芳基基团可以是未被取代的或被一个或更多个取代基取代。对于每个芳基基团的具体取代基可以独立地为C1-C4-烷基，C1-C4-卤代烷基、氰基、卤素、ORa或NHRa。
芳基基团可以适当地具有从6个至20个碳原子以满足化合价要求。芳基基团包括芳香族环，即满足Huckel规则的环。芳基基团可以是任选地被取代的苯基基团，任选地被取代的联苯基基团，任选地被取代的萘基基团或任选地被取代的蒽基基团。同样地，芳基基团可以包括非芳香族碳环部分。芳香族环是苯基环。
术语“杂芳基”可以指的是任何芳香族(即在π-体系中含有(4n+2)个π-电子或n-电子的环体系)5-10元环体系，其包含从1个至4个独立地选自O、 S和N的杂原子(换句话说，从1至4个的形成环体系的原子选自O、S和 N)。因此，任何杂芳基基团可以独立地选自：5元杂芳基基团，其中杂芳香族环被1-4个独立地选自O、S和N的杂原子取代；和6元杂芳基基团，其中杂芳香族环被1-3个(例如1-2个)氮原子取代；9元双环杂芳基基团，其中杂芳香族体系被1-4个独立地选自O、S和N的杂原子取代；10元双环杂芳基基团，其中杂芳香族体系被1-4个氮原子取代。具体地，杂芳基基团可以独立地选自吡咯、呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、噁唑、异噁唑、三唑、噁二唑、噻二唑、四唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、三嗪、吲哚、异吲哚、苯并呋喃、异苯并呋喃、苯并噻吩、吲唑、苯并咪唑、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并异噁唑、嘌呤、喹啉、异喹啉、噌啉、喹唑啉、喹喔啉、蝶啶、酞嗪、萘啶。杂芳基基团也可以是6元杂芳基基团，其中杂芳香族环被1个独立地选自O、S和NH的杂芳香族基团取代，并且该环还包含羰基基团。这样的基团包括吡啶酮和吡喃酮。杂芳基体系本身可以被其他基团取代。杂芳基基团可以是未被取代的或被一个或更多个取代基取代。对于每个杂芳基基团的具体取代基可以独立地为C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、氰基、卤素、ORa或NHRa。
杂芳基基团可以意指5元或6元杂芳基基团。因此，它们可以包含5 元或6元杂芳香族环，即满足Huckel规则并包含杂原子的5元或6元环。杂芳基基团可以选自：5元杂芳基基团，其中杂芳香族环包括1-4个选自O、 S和N的杂原子；和6元杂芳基基团，其中杂芳香族环包括1-2个氮原子。具体地，杂芳基基团和杂芳香族环可以选自吡咯、呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、噁唑、异噁唑、三唑、噁二唑、噻二唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪。
术语“y-z元杂环烷基”可以指的是在环体系中具有从y个到z个原子并且在环体系中包含独立地选自O、S和N的1个或2个杂原子(换句话说，形成环体系的原子中的1或2个选自O、S和N)的单环或双环饱和的或部分饱和的基团。部分饱和的意指环可以包含一个或两个双键。这特别适用于具有从5个至8个成员的单环。双键典型地将在两个碳原子之间，但是可以在碳原子和氮原子之间。杂环烷基基团的实例包括：哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、吡咯烷、四氢呋喃、四氢噻吩、二氢呋喃、四氢吡喃、二氢吡喃、二噁烷、吖庚因。双环体系可以是螺-稠合的，即其中环通过单个碳原子彼此连接；邻近稠合的，即其中环通过两个相邻的碳原子或氮原子彼此连接；或者它们可以共用桥头，即环通过两个不相邻的碳或氮原子相互连接。杂环烷基基团可以是未被取代的或被一个或更多个取代基取代。对于每个杂环烷基基团中的任何饱和碳原子的具体取代基可以独立地为氟、ORa或NHRa。
“内环”双键是其中在之间形成双键的两个原子都在环或环体系中的双键，其中原子位于所述环或环体系中。
碳环基团由完全由碳原子形成的一个或更多个环组成。碳环基团可以是单环环烷基基团或双环环烷基基团，或者它可以包含至少一个苯基环。
杂环基团由一个或更多个环组成，其中环体系包括至少一个杂原子。杂环基团包含至少一个杂芳基或杂环烷基环。杂环烷基环可以是包含至少一个选自O、S和N的杂原子的饱和环。
在环体系被描述为x元双环基团的情况下，意图意指双环体系的骨架由x个原子形成(即，跨越双环的两个环的原子总数为x)。
芳基基团和杂芳基基团任选地被1个至5个取代基取代，所述取代基在每次出现时独立地选自由以下组成的组：卤素、硝基、氰基、NRaRa、 NRaS(O)2Ra、NRaCONRaRa、NRaCO2Ra、NRaC(O)Ra、ORa、SRa、SORa、 SO3Ra、SO2Ra、SO2NRaRa、CO2Ra、C(O)Ra、CONRaRa、C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、C2-C4炔基、C1-C4-卤代烷基和CRaRaNRaRa；其中Ra在每次出现时独立地选自H、C1-C4-烷基和C1-C4-卤代烷基。
本发明还包括所有药学上可接受的同位素标记的式(I)至式(XI)的化合物的合成，其中一个或更多个原子被具有相同原子数，但具有不同于自然界中最常见的原子质量或质量数的原子质量或质量数的原子替换。
适合于包括在本发明的化合物中的同位素的实例包括氢的同位素，诸如2H和3H，碳的同位素，诸如11C、13C和14C，氯的同位素，诸如36Cl，氟的同位素，诸如18F，碘的同位素，诸如123I和125I，氮的同位素，诸如13N和15N，氧的同位素，诸如15O、17O和18O，磷的同位素，诸如32P，和硫的同位素，诸如35S。
某些同位素标记的化合物，例如掺入放射性同位素的那些化合物，可用于药物和/或底物组织分布研究。放射性同位素氚(即3H)和碳-14(即14C) 鉴于它们易于掺入和现成的检测手段而对于该目的特别有用。
用较重的同位素例如氘(即2H)取代可以提供某些由更高的代谢稳定性，例如增加的体内半衰期或减少的剂量需求而产生的治疗优势，并且因此在某些情况下可以是优选的。
用正电子发射同位素(例如11C、18F、15O和13N)取代可用于正电子发射断层扫描(PET)研究用于检查底物受体占有率。
同位素标记的化合物通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术来制备或者通过与使用适当的同位素标记的试剂代替先前采用的非标记试剂描述的工艺类似的工艺来制备。
用途、治疗的方法和药物制剂
本发明的每种化合物可以被可用作药剂(medicament)。因此，在本发明的另一个方面中，提供了用于治疗细菌感染的如上文定义的化合物。
本发明的化合物和制剂可以用于治疗一系列细菌感染。在一些实施方案中，化合物可以用于治疗由细菌的一种或更多种耐药性菌株(例如对至少一种已批准的抗生素药物具有耐药性的菌株)引起的细菌感染。在另外的实施方案中，化合物可以用于治疗由革兰氏阳性细菌的一种或更多种耐药性菌株(例如对至少一种已批准的抗生素药物具有耐药性的菌株)引起的细菌感染。在另外的实施方案中，化合物可以用于治疗由革兰氏阴性细菌的一种或更多种耐药性菌株(例如，对至少一种已批准的抗生素药物具有耐药性的菌株)引起的细菌感染。
本发明的化合物和制剂可以用于治疗由呈菌膜形式的细菌引起的感染。
术语“耐药性菌株”意图意指已经显示出对一种或更多种已知的抗菌药物具有耐药性的细菌的菌株。例如，它可以指的是对甲氧西林具有耐药性的菌株、对一种或更多种其他β-内酰胺抗生素具有耐药性的菌株、对一种或更多种氟喹诺酮类具有耐药性的菌株和/或对一种或更多种其他抗生素 (即不同于β-内酰胺类和氟喹诺酮类的抗生素)具有耐药性的菌株。耐药性菌株是这样的菌株，在该菌株中，给定化合物或化合物类别对该菌株的 MIC已经转变成比亲本(易感)菌株明显更高的数量。
术语“批准的药物”意图意指该药物是在2016年2月1日之前已被美国 FDA或EMA批准的药物。
细菌菌株(例如MRSA菌株或大肠杆菌菌株)可以对一种或更多种氟喹诺酮抗生素具有耐药性，例如选自以下的一种或更多种抗生素：左氧氟沙星、依诺沙星、氟罗沙星、洛美沙星、那氟沙星、诺氟沙星、芦氟沙星、巴洛沙星、格帕沙星、帕珠沙星、司帕沙星、替马沙星、妥舒沙星、贝西沙星、克林沙星、加雷沙星、吉米沙星、加替沙星、西他沙星、曲伐沙星、普卢利沙星、环丙沙星、培氟沙星、莫西沙星、氧氟沙星、德拉沙星、扎波沙星(zabofloxacin)、avarofloxacin、非那沙星。
本发明的化合物可以特别有效地治疗由革兰氏阳性细菌引起的感染。本发明的化合物可以特别有效地治疗由对一种或更多种氟喹诺酮抗生素具有耐药性的革兰氏阳性细菌引起的感染。
本发明的化合物可以特别有效地治疗由革兰氏阴性细菌引起的感染。本发明化合物可以特别有效地治疗由对一种或更多种氟喹诺酮抗生素具有耐药性的革兰氏阴性细菌引起的感染。
本发明的化合物可以特别有效地治疗由需氧细菌例如金黄色葡萄球菌引起的感染。本发明的化合物可以特别有效地治疗由厌氧细菌引起的感染，所述厌氧细菌例如梭状芽孢杆菌属(Clostridium spp.)诸如艰难梭菌 (Clostridium difficile)。
本发明的化合物和制剂可以用于治疗或预防由与生物战相关的细菌菌株引起的感染。这些可以是如由美国政府鉴定的A类病原体(例如引起炭疽、瘟疫等的病原体)的菌株且/或它们可以是如由美国政府鉴定的B类病原体的菌株(例如引起鼻疽病、左肺脓疡感染(mellioidosis)等的菌株)。在具体实施方案中，本发明的化合物和制剂可以用于治疗或预防由与生物战相关的革兰氏阳性细菌菌株(例如炭疽)引起的感染。更具体地，该化合物和制剂可以用于治疗如由美国政府于2014年1月1日定义的A类病原体和/或B类病原体。
细菌感染可以由选自以下的菌株引起：奈瑟氏菌属(Neisseria spp.)、嗜血杆菌属(Haemophilus spp.)、军团菌属(Legionella spp.)、巴斯德菌属 (Pasteurella spp.)、博德特氏杆菌属(Bordetella spp.)、布鲁氏菌属(Brucella spp.)、弗朗西斯菌属(Francisella spp.)和莫拉氏菌属(Moraxella spp.)。如同奈瑟氏菌属，嗜血杆菌属、军团菌属、巴斯德氏菌属、博德特氏杆菌属、布鲁氏菌属、弗朗西斯菌属和莫拉氏菌属是需要复杂营养的(fastidious)革兰氏阴性生物。需要复杂营养的细菌(fastidious bacterium)是具有复杂营养需求的细菌，即仅当在培养基中包含特定营养素时才生长的细菌。作为一个实例，淋病奈瑟氏菌(Neisseria gonorrhoeae)除了其他补充剂外，还需要铁、若干种氨基酸、辅助因子和维生素以便生长。需要复杂营养的革兰氏阴性菌群的成员通常共享共同的抗生素易感性特征(antibiotic susceptibility profile)。致病性奈瑟氏菌属包括淋病奈瑟氏菌(导致淋病的病原体)和脑膜炎奈瑟氏菌(Neisseria meningitidis)(导致细菌性脑膜炎的病原体之一)。可以通过本发明的化合物和方法治疗的感染包括淋病。可以被治疗的感染包括继发性感染，所述继发性感染可以由于缺乏对原发性淋病奈瑟氏菌感染的治疗而引起。示例性的继发性感染包括尿道炎、排尿困难、附睾炎、盆腔炎性疾病(pelvicinflammatory disease)、宫颈炎和子宫内膜炎以及全身性淋球菌感染(例如表现为关节炎、心内膜炎或脑膜炎的那些)。淋病感染可以是由淋病奈瑟氏菌的菌株引起的感染，该菌株对至少一种已知的抗菌药物例如至少一种β-内酰胺药物具有耐药性。淋病感染可以是由淋病奈瑟氏菌的菌株引起的感染，该菌株对至少一种批准的药物具有耐药性。至少一种药物可以是抗生素药物，例如批准用于在本说明书中提及的需要复杂营养的革兰氏阴性菌种之一的治疗中使用的抗生素药物。该药物可以被批准用于在治疗淋病中使用。批准的药物可以是β-内酰胺药物。可以通过本发明的化合物和方法治疗的另外的感染包括细菌性脑膜炎和人体或动物体的其他部位的脑膜炎奈瑟氏菌感染。
本发明的化合物可以用于治疗或预防分枝杆菌感染，例如，由分枝杆菌的耐药性菌株引起的分枝杆菌感染。因此，例如，它们可以用于治疗TB 或麻风病。因此，可能分枝杆菌感染由结核分枝杆菌引起。还可能的是分枝杆菌感染由选自以下的分枝杆菌引起：鸟分枝杆菌(M.avium complex)、脓肿分枝杆菌(M.abscessus)、麻风分枝杆菌(M.leprae)、牛莫拉氏菌(M. bovis)、堪萨斯分支杆菌(M.kansasii)、龟分支杆菌(M.chelonae)、非洲分枝杆菌(M.africanum)、坎纳分枝杆菌(M.canetti)和田鼠分枝杆菌(M. microti)。该化合物可以用于治疗TB的耐药性菌株，例如MDR-TB(即由对异烟肼和利福平具有耐药性的菌株引起的TB感染)、XDR-TB(即由对异烟肼、利福平、至少一种氟喹诺酮以及卡那霉素、卷曲霉素和阿米卡星中的至少一种具有耐药性的菌株引起的TB感染)和/或TDR-TB(即由已经证明对针对其测试的除了本发明的化合物之外的每种药物都具有耐药性的菌株引起的TB感染)。分枝杆菌由对至少一种批准的抗分枝杆菌化合物具有耐药性的分枝杆菌菌株引起。至少一种批准的抗分枝杆菌化合物可以选自利福平、异烟肼、卡那霉素、卷曲霉素、阿米卡星和氟喹诺酮。至少一种批准的抗分枝杆菌化合物可以选自利福平、莫西沙星、异烟肼、环丙沙星和左氧氟沙星。本发明的化合物可以用于治疗非复制性TB。
本发明的化合物还可以用于治疗其他形式的传染病，例如，真菌感染、寄生虫感染和/或病毒感染。
本发明的化合物可以用于治疗人体。它们可以用于治疗动物体。特别地，本发明的化合物可以用于治疗商业动物例如家畜。可选择地，本发明的化合物可以用于治疗伴侣动物，诸如猫、狗等。
本发明的化合物可以以药学上可接受的盐的形式获得、储存和/或施用。合适的药学上可接受的盐包括但不限于药学上可接受的无机酸的盐，或药学上可接受的有机酸的盐，所述药学上可接受的无机酸诸如盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、碳酸、硼酸、氨基磺酸和氢溴酸，所述药学上可接受的有机酸诸如乙酸、丙酸、丁酸、酒石酸、马来酸、羟基马来酸、富马酸、苹果酸、柠檬酸、乳酸、粘酸、葡萄糖酸、苯甲酸、琥珀酸、草酸、苯基乙酸、甲磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、水杨酸、磺胺、天冬氨酸、谷氨酸、依地酸(edetic)、硬脂酸、棕榈酸、油酸、月桂酸、泛酸、单宁酸、抗坏血酸和戊酸。合适的碱盐由形成无毒盐的碱形成。实例包括铝盐、精氨酸盐、苄星青霉素盐、钙盐、胆碱盐、二乙胺盐、二乙醇胺(diolamine)盐、甘氨酸盐、赖氨酸盐、镁盐、葡甲胺盐、乙醇胺盐、钾盐、钠盐、氨丁三醇盐和锌盐。也可以形成酸和碱的半盐，例如半硫酸盐和半钙盐。还包括的是酸加成盐或碱盐，其中抗衡离子是光学上活性的(例如，d-乳酸盐或1-赖氨酸)，或外消旋的(例如，dl-酒石酸盐或dl-精氨酸)。
本发明的化合物可以以单晶形式或以晶体形式的混合物存在，或者它们可以是无定形的。因此，意图用于药物用途的本发明的化合物可以作为结晶产品或无定形产品施用。它们可以例如通过诸如沉淀、结晶、冷冻干燥或喷雾干燥或蒸发干燥的方法作为固体塞、粉末或膜获得。微波或射频干燥可以用于此目的。
对于上文提及的本发明的化合物，施用的剂量当然将随所采用的化合物、施用模式、期望的治疗和所指示的紊乱而变化。例如，如果本发明的化合物被经口施用，则本发明的化合物的每日剂量可以在0.01微克/千克体重(μg/kg)至100mg/千克体重(mg/kg)的范围内。
本发明的化合物或其药学上可接受的盐可以单独使用，但通常将以药物组合物的形式施用，其中本发明的化合物或其药学上可接受的盐与药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体联合。用于选择和制备合适的药物制剂的常规程序描述在例如“Pharmaceuticals-TheScience of Dosage Form Designs”，M.E.Aulton，Churchill Livingstone，1988中。
本发明的化合物可以与其他活性化合物(例如抗真菌化合物、肿瘤化合物)组合施用，并且特别地与其他抗菌化合物组合施用。本发明的化合物和其他活性物质(例如其他抗菌化合物)可以与其它活性物质同时地或依次地以不同的药物制剂施用。可选择地，本发明的化合物和其他活性物质(例如其他抗菌化合物)可以形成同一药物制剂的一部分。
可以与本发明的化合物一起施用的其他细菌化合物的实例是青霉烯、碳青霉烯、氟喹诺酮、β-内酰胺、万古霉素、红霉素或任何其他已知的抗生素药物分子。
取决于本发明的化合物的施用模式，用于施用本发明的化合物的药物组合物将优选地包含从0.05％w至99％w(重量百分比)的本发明的化合物，更优选地从0.05％w至80％w的本发明的化合物，还更优选地从0.10％w至 70％w的本发明的化合物，并且甚至更优选地从0.10％w至50％w的本发明的化合物，所有重量百分比均基于总组合物。
药物组合物可以以例如乳膏、凝胶、洗剂、溶液、悬浮液的形式被局部地施用(例如施用至皮肤)，或者以片剂、胶囊、糖浆、粉剂、悬浮液、溶液或颗粒剂的形式通过口服施用被全身地施用；或以用于注射(包括静脉内、皮下、肌肉内、血管内或输注)的无菌溶液、悬浮液或乳液的形式通过肠胃外施用而被施用；或以栓剂的形式通过直肠施用而被施用；或通过吸入(即，以气溶胶的形式或通过雾化)而被施用。
如果局部地施用，则可以施用高剂量的本发明的化合物。因此，具有例如16μg/mL-64μg/mL的体外MIC的化合物仍可以提供针对某些细菌感染的有效治疗。
对于口服施用，本发明的化合物可以与佐剂或载体混合，并且然后被压制成片剂，所述佐剂或载体例如乳糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇；淀粉，例如马铃薯淀粉、玉米淀粉或支链淀粉；纤维素衍生物；粘合剂，例如明胶或聚乙烯吡咯烷酮；和/或润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸钙、聚乙二醇、蜡、石蜡等。如果需要包衣片剂，则可以用可以含有例如阿拉伯树胶、明胶、滑石粉和二氧化钛的浓糖溶液包衣如上文所述制备的芯。可选择地，片剂可以用溶解在易挥发的有机溶剂中的合适聚合物来包衣。
为了制备软明胶胶囊，可以将本发明的化合物与例如植物油或聚乙二醇混合。硬明胶胶囊可以含有使用任一上文提及的用于片剂的赋形剂的化合物的颗粒。还可以将本发明的化合物的液体或半固体制剂填充到硬明胶胶囊中。用于口服施用的液体制品可以呈糖浆或悬浮液(例如含有本发明的化合物的溶液)的形式，余量为糖以及乙醇、水、甘油和丙二醇的混合物。任选地，这样的液体制品可以含有着色剂、调味剂、甜味剂(诸如糖精)、防腐剂和/或作为增稠剂的羧甲基纤维素或本领域技术人员已知的其他赋形剂。
对于静脉内(肠胃外)施用，本发明的化合物可以作物无菌水溶液或油溶液施用。
根据熟知的医学原理，本发明的化合物的用于治疗目的的剂量大小将根据状况的性质和严重程度、动物或患者的年龄和性别以及施用途径而自然地变化。
预期本发明的化合物的剂量水平、给药频率和治疗持续时间根据制剂和患者的临床适应症、年龄和共病医学状况而不同。对于大多数临床适应症，用本发明的化合物治疗的标准持续时间预期在1天和7天之间变化。在反复感染或与组织或植入材料相关的感染的情况下，可能有必要将治疗的持续时间延长超过7天，对于所述组织或植入材料，存在不良的血液供应，包括骨骼/关节、呼吸道、心内膜和牙齿组织。
另一方面，本发明提供了药物制剂，所述药物制剂包含本发明的化合物和药学上可接受的赋形剂。制剂还可以包含一种或更多种其他抗生素，例如一种或更多种氟喹诺酮类抗生素。例证性的氟喹诺酮抗生素包括左氧氟沙星、依诺沙星、氟罗沙星、洛美沙星、那氟沙星、诺氟沙星、芦氟沙星、巴洛沙星、格帕沙星、帕珠沙星、司帕沙星、替马沙星、妥舒沙星、贝西沙星、克林沙星、加雷沙星、吉米沙星、加替沙星、西他沙星、曲伐沙星、普卢利沙星、环丙沙星、培氟沙星、莫西沙星、氧氟沙星、德拉沙星、扎波沙星(zabofloxacin)、avarofloxacin、非那沙星。
在本发明的另一个方面中，提供了治疗细菌感染的方法，该方法包括用治疗有效量的本发明的化合物治疗需要其的受试者。
医学用途
本发明的化合物可以用于治疗人体。
本发明的化合物可以用于在治疗人类细菌感染中使用，所述人类细菌感染例如泌尿生殖体系、呼吸道、胃肠道、耳朵、皮肤、咽喉、软组织、骨和关节的感染(包括由金黄色葡萄球菌引起的感染)。该化合物可以用于治疗肺炎、鼻窦炎、急性细菌性鼻窦炎、支气管炎、慢性支气管炎的急性细菌性恶化、炭疽、慢性细菌性前列腺炎、急性肾盂肾炎、咽炎、肺结核、扁桃体炎、大肠杆菌、牙科手术前的预防、蜂窝织炎、粉刺、膀胱炎、感染性腹泻、伤寒、由厌氧菌引起的感染、腹膜炎、腹腔感染、菌血症、败血症、性传播细菌感染(例如淋病、衣原体)、细菌性阴道病、盆腔炎性疾病、假膜性结肠炎、幽门螺杆菌、急性牙龈炎、克罗恩病、酒渣鼻、真菌肿瘤、脓疱疮。
本发明的化合物还可以用于治疗通过消除或减少细菌感染可治疗的其他病症。在这种情况下，它们将以次要方式与例如用于治疗癌症的化学治疗剂并肩起作用。
在本发明的又一个方面中，提供了用于在制备药剂中使用的化合物。该药剂可以用于在治疗本说明书中提及的任何疾病、感染和适应症中使用。
在本发明的方面中，提供了本发明的化合物，用于医学用途。该化合物可以用于治疗本说明书中提及的任何疾病、感染和适应症。
兽医用途
它们可以用于治疗动物体。特别地，本发明的化合物可以用于治疗商业动物例如牲畜。牲畜可以是哺乳动物(不包括人类)，例如奶牛、猪、山羊、绵羊、美洲驼、羊驼、骆驼和兔子。牲畜可以是鸟类(例如鸡、火鸡、鸭、鹅等)。可选择地，本发明的化合物可以用于治疗伴侣动物，诸如猫、狗等。兽医用途可以是治疗野生动物群体，以便防止疾病传播给人类或商业动物。在这种情况下，动物可以是大鼠、獾、鹿、狐狸、狼、小鼠、袋鼠和猴子以及其他类人猿。
在本发明的方面中，提供了用于兽医用途的本发明的化合物。该化合物可以用于治疗本说明书中提及的任何动物疾病和感染以及适应症。
在另一方面中，本发明提供了兽用制剂，所述兽用制剂包含本发明的化合物和兽医学上可接受的赋形剂。
可以通过其来将化合物施用用于兽医用途的方法包括通过胶囊、大丸剂、片剂或淋洗剂的口服施用，作为药膏、浇泼剂、点涂剂、浸渍剂、喷雾剂、摩丝剂、香波剂、衣领剂(collar)或粉末制剂的局部施用，或可选择地，它们可以通过注射(例如皮下、肌肉内或静脉内)施用或作为植入物施用。这样的制剂可以根据标准兽医实践以常规方式制备。取决于待治疗动物的种类、感染的严重程度和类型以及动物的体重，制剂将根据其中所包含的活性化合物的重量而变化。对于肠胃外、局部和口服施用，活性成分的典型剂量范围是每kg动物体重0.01mg至100mg。优选地，该范围是 0.1mg/kg至10mg/kg。在任何情况下，兽医(veterinary practitioner)或技术人员将能够确定将最适合于个体患者的实际剂量，其可以随特定患者的物种、年龄、体重和响应而变化。上述剂量是平均情况的示例；当然，可以存在个别情况，其中更高或更低的剂量范围是理所当然的，并且这些都在本发明的范围内。
作为替代方案，当治疗动物时，化合物可以与动物饲料一起施用，并且为此目的，可以制备浓缩的饲料添加剂或预混物，用于与正常动物饲料混合。
本发明的某些化合物特别地在治疗乳腺炎中使用。在这方面，特别优选的施用方法是通过注射到受试者(例如牛、山羊、猪或绵羊)的乳房中。
在整个本说明书的描述和权利要求书中，词语“包括(comprise)”和“含有(contain)”以及该词语的变型，例如“包括(comprising)”和“包括 (comprises)”，意指“包括但不限于”，并且不意图(并且不)排除其他部分、添加剂、组分、整体或步骤。
在整个本说明书的描述和权利要求书中，除非上下文另有要求，否则单数形式涵盖复数形式。特别地，在使用不定冠词的情况下，除非上下文另有要求，否则说明书应被理解为设想复数个以及单数个。
结合本发明的特定方面、实施方案或实施例描述的特征、整体、特性、化合物、化学部分或基团应被理解为适用于本文描述的任何其他方面、实施方案或实施例，除非与其不相容。
合成
技术人员将理解，本领域已知的方法的适应性可以应用于本发明的化合物的制造。
例如，技术人员将立即熟悉作为指南的标准教科书，诸如“ComprehensiveOrganic Transformations-A Guide to Functional Group Transformations”，RCLarock，Wiley-VCH(1999或更新版本)，“March's Advanced Organic Chemistry-Reactions,Mechanisms and Structure”，MB Smith,J.March,Wiley，(第5版或更新版本)”，“Advanced Organic Chemistry, Part B,Reactions and Synthesis”,FA Carey,RJ Sundberg,Kluwer Academic/Plenum Publications(2001或更新版本)，“OrganicSynthesis–The Disconnection Approach”，S Warren(Wiley)，(1982或更新版本)，“Designing Organic Syntheses”,S Warren(Wiley)(1983或更新版本)，“Guidebook ToOrganic Synthesis”，RK Mackie and DM Smith(Longman)(1982年或更新版本)等，以及其中的参考文献。
化学技术人员将对用于合成给定目标化合物的最有效的反应顺序实践其判断和技能，并且在必要时使用保护基团。这尤其取决于诸如特定底物中存在的其他官能团的性质的因素。明显地，所涉及的化学的类型将影响在所述合成步骤中使用的试剂的选择，所采用的保护基团的需要和类型，以及用于完成保护/去保护步骤的顺序。通过参考标准教科书和本文提供的实施例，这些和其他反应参数对于技术人员将是明显的。
在合成本发明的化合物期间，可能需要保护和去保护敏感的官能团。这可以通过常规方法来实现，例如如在“Protective Groups in Organic Synthesis”，TW Greene和PGM Wuts，John Wiley&Sons Inc(1999)及其中的参考文献中所描述的。
在整个本说明书中，这些缩写具有以下含义：
ACN-乙腈 CDI-羰基二咪唑
BOC-叔丁基碳酸酯 dba-二亚苄基丙酮
DCM-二氯甲烷 DMF-N,N-二甲基甲酰胺
DMSO-二甲基亚砜 IPA-异丙醇
NMP-N-甲基吡咯烷酮 PMB-对甲氧基苄基
TFA-三氟乙酸 THF-四氢呋喃
DMA-N,N-二甲基乙酰胺
EDCI-N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐
本发明的某些化合物可以根据以下一般方案来制备。本发明的某些化合物可以根据或类似于实施例1至实施例107中描述的方法来制备。
其中Y1是NH的本发明的某些化合物可以通过方案A制备：
方案A
胺(1)可以在醛(2)的情况下经由还原胺化转化为(3)。可以使用硼氢化物试剂诸如四甲基三乙酰氧硼氢化铵或三乙酰氧基硼氢化钠，在溶剂诸如THF或1,2-二氯乙烷中，在从室温至80℃的温度进行该反应。在某些实例例中，可以将筛加入到反应混合物中。
其中Y1为O的本发明的某些化合物可以通过方案B来制备：
方案B
醇(4)可以通过在(5)的情况下经由烷基化被转化为(6)，其中LG表示离去基团，诸如卤化物。反应可以在溶剂诸如DMF或THF中，在碱例如 K2CO3的存在下，在任选的加热的情况下进行。
按照方案B，但使用硫醇(7)，可以制备化合物(8)(其中Y1是S的本发明的化合物的子集)。
按照方案A，但使用醛(9)，可以制备化合物(10)(其中Y1是NH的本发明的化合物的子集)。
按照方案B，但使用烷基化剂(11)，可以制备化合物(12)(其中Y1是O 的本发明的化合物的子集)。
按照方案B，但是使用硫醇(7)和烷基化剂(11)，可以制备化合物(13)(其中Y1是S的本发明的化合物的子集)。
本发明的某些化合物可以通过方案C来制备。
方案C
(3)(如方案A中所述的制备)与醛(14)或(15)的还原胺化可以得到 (16)(其中Y1为NR4的本发明的化合物的子集)。可以使用氢硼化物试剂诸如四甲基三乙酰氧基硼氢化铵或三乙酰氧基硼氢化钠，在溶剂诸如THF或 1,2-二氯乙烷或DCM中，在从室温至80℃的温度进行该反应。在某些实例中，可以将筛加入到反应混合物中。
按照方案C，但使用胺(10)，可以制备化合物(17)(式(II)的化合物的子集)。
按照方案A，但使用胺(18)，可以制备化合物(19)(式(IV)的化合物的子集)。
按照方案A，但使用醛(9)和胺(18)，可以制备化合物(20)(式(IV)的化合物的子集)。
按照方案C，胺(19)和胺(20)可以被转化为代表式(IV)的化合物的子集的化合物(21)和化合物(22)。
按照方案A，但使用醛(9)和胺(23)，可以制备化合物(24)(式(VII)的化合物的子集)。
按照方案A，但使用胺(23)，可以制备化合物(25)(式(VIII)的化合物的子集)。
按照方案C，胺(24)和胺(25)可以被转化为代表式(VI)的化合物的子集的化合物(26)和化合物(27)。
按照方案A，但使用醛(28)和胺(23)，可以制备化合物(29)(式(VII)的化合物的子集)。
式(VIII)的某些化合物可以通过方案D来制备：
方案D
吡啶酮(30)与市售溴代缩醛(31)的反应可以产生吡啶酮缩醛(32)。烷基化反应可以在碱例如Cs2CO3的存在下，在溶剂例如干燥的NMP中，在从 50℃-100℃的温度进行。吡啶酮缩醛(32)的水解以给出必需的醛(33)可以在室温使用强酸诸如浓HCl在溶剂诸如ACN中实现。醛(33)可以在胺(34)的情况下经由还原胺化转化为吡啶酮(35)(式(VIII)的化合物的子集)。该反应可以使用硼氢化物试剂诸如四甲基三乙酰氧基硼氢化铵或三乙酰氧基硼氢化钠，在溶剂诸如THF或1,2-二氯乙烷中，在从室温至80℃的温度进行。在某些实例中，可以将筛加入到反应混合物中。
胺(34)可以通过方案E来制备：
方案E
受保护的胺(36)(其中P表示标准氮保护基团，诸如BOC)与羰基化试剂诸如CDI，在溶剂诸如二噁烷或ACN中，在从80-100℃的温度反应可以产生(37)。添加碱诸如K2CO3是任选的。(37)与(38)的交叉偶联反应，其中X＝Br或Cl，可以产生受保护的胺(39)。交叉偶联反应可以是铜催化的，使用例如CuI，在二胺诸如1,2-二氨基环己烷或N,N-二甲基-1,2-乙二胺的存在下，在碱诸如K2CO3的存在下，在溶剂诸如二噁烷或甲苯中，在从 70-110℃的温度。交叉偶联反应可以是钯催化的，使用例如Pd2(dba)3或 Pd(OAc)2，在膦诸如Xantphos或P(t-Bu)3或X-Phos的存在下，在碱诸如 t-BuONa或Cs2CO3存在下，在溶剂诸如二噁烷或甲苯中，在从80℃-120℃的温度。(39)中的氮保护基团可以在标准条件下脱保护，以给出游离胺(34)。在氮保护基团是BOC的情况下，脱保护可以通过在室温在DCM中的TFA 的作用来实现。
按照方案C，但使用胺(35)，可以制备化合物(40)(式(VIII)的化合物的子集)。
按照方案D，但使用三环吡啶酮(41)，可以制备胺(42)(式(IX)的化合物的子集)。
实验
分析方法
在以下项上获得NMR光谱：使用5mm QNP探针的LC Bruker AV400(方法A)，使用具有z梯度的5mm BBFQ的Bruker AVIII 400 Nanobay(方法B)，使用5mm QNP探针的BrukerAV1 Avance，使用1H/13C 双探针的Bruker AV1 Avance(方法D)或Bruker ASCEND 400MHz光谱仪 (方法E)。
在以下项上进行MS：Waters ZQ MS(方法A和方法B)，使用H2O和 ACN(0.1％甲酸-酸性pH；0.1％氨-碱性pH)的Agilent Technologies 1200系列(方法C和方法D)，-波长为254nM和210nM，或使用H2O和MeOH(0.1％甲酸-酸性pH；0.1％氨-碱性pH)的Shimadzu LCMS-2020(方法E)-波长为 254nM和210nM。
方法A
柱：YMC-Triart C18，5μm，50×2mm。流速：0.8mL/min。注射体积5μL。
方法B
柱：YMC-Triart C18，5μm，50×2mm。流速：0.8mL/min。注射体积 5-10μL。
时间(min) H2O(％) ACN(％)
0 95 0
2.0 95 0
12.0 0 95
14.0 0 95
14.2 95 0
方法C
柱：Poroshell 120，2.7μm，50×2.1mm。流速：0.8mL/min。注射体积 5-10μL。
方法D
柱：Poroshell 120，2.7μm，50×2.1mm。流速：0.8mL/min。注射体积 5-10μL。
方法E.
柱：Atlantis T3，3μm，3.0x75mm。流速：0.8mL/min。注射体积1-10μL
使用Waters 3100质量检测器(方法A)或Waters 2767样品管理器(方法 B)，使用H2O和ACN(0.1％甲酸-酸性pH；1％氨-碱性pH)进行制备型HPLC。
方法A.
柱：XBridgeTTM prep C18，5μm OBD 19x100mm。流速：20mL/min。
方法B
柱：XBridgeTM prep C18，5μm OBD 19x100mm。流速：20mL/min。
实施例1：-1-(2-{[(3aR,6R,7aR)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b] [1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-7-甲氧基-1,2-二氢-1,8-萘啶- 2-酮
a)N-[(3aR,6R,7aR)-2-氧代-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基甲酸叔丁酯1a
步骤1：N-[(1R,3R,4R)-4-叠氮基-3-羟基环己基]氨基甲酸叔丁酯
在25℃下向500mL圆底烧瓶中加入N-[(1R,3R,6S)-7-氧杂双环[4.1.0] 庚-3-基]氨基甲酸叔丁酯(WO 2011146953A1)(20.0g，93.7mmol)和 MeOH(200mL)，以形成溶液。在25℃加入高氯酸锂(49.8g，468mmol)并将混合物加热至50℃持续16小时。允许反应冷却至25℃并加入叠氮化钠 (9.14g，140mmol)。将混合物在50℃加热持续16小时，并且TLC(石油醚/EtOAc＝1/1，Rf＝0.43)示出反应完成。加入含水的NaHCO3(500mL)并将混合物用EtOAc(500mL)提取。将有机层用H2O(300mL×2)洗涤并浓缩。通过柱色谱法(SiO2，100-200目，石油醚/EtOAc＝20/1至5/1)纯化粗制材料，以给出作为白色固体的N-[(1R,3R,4R)-4-叠氮基-3-羟基环己基]氨基甲酸叔丁酯(1.40g，5.0％收率)。1H NMR(方法A)(CDCI3):δppm 4.51(br,1H), 3.47-3.52(m,2H),3.17-3.23(m,1H),2.54(d,J＝3.2Hz,1H),2.28(d,J＝10.4Hz,1H),2.07-2.04(m,1H),1.43(s,9H),1.17-1.29(m,2H)
步骤2：N-[(1R,3R,4R)-4-氨基-3-羟基环己基]氨基甲酸叔丁酯
将N-[(1R,3R,4R)-4-叠氮基-3-羟基环己基]氨基甲酸叔丁酯(4.40g， 17.1mmol)加入到50mL圆底烧瓶中并加入THF(24.0mL)。加入三苯基膦 (9.01g，34.3mmol)和H2O(4.00mL)并将混合物在25℃搅拌持续16小时。 TLC(石油醚/EtOAc＝1/1，Rf＝0.00)示出反应完成。将混合物直接浓缩并通过柱色谱法(SiO2，100-200目，DCM/MeOH＝1/0至10/1)纯化，以给出作为白色固体的N-[(1R,3R,4R)-4-氨基-3-羟基环己基]氨基甲酸叔丁酯(3.60g， 91％收率)。TLC(DCM/MeOH＝5/1，Rf＝0.32)。1H NMR(方法C)(CDCl3)：δppm4.45(br.s,1H),3.57(br.s,1H),3.27-3.17(m,1H),2.45-2.37(m,1H), 2.34-2.37(m,1H),2.06-1.97(m,1H),1.93-1.84(m,1H),1.84-1.59(m,2H), 1.47(s,9H),1.28-1.11(m,3H)。
步骤3：N-[(3aR,6R,7aR)-2-氧代-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基甲酸叔丁酯1a
向在THF(350mL)中的N-[(1R,3R,4R)-4-氨基-3-羟基环己基]氨基甲酸叔丁酯(20g，86.84mmol)和三乙胺(36.3mL，260.5mmol)的混合物中分批加入三光气(10.31g，34.7mmol)-反应放热，释放出气体。将混合物在25℃搅拌持续24小时，然后用含水的HCl(1.0N，100mL)猝灭，用DCM(150mL) 提取，经MgSO4干燥并且蒸发溶剂，以得到黄色固体。将其用 DCM/EtOAc(1:1)研磨，以得到固体，将所述固体过滤并干燥，以给出作为白色固体的N-[(3aR,6R,7aR)-2-氧代-八氢-1,3-苯并噁唑-6-氨基甲酸叔丁酯 1a(16.5g，64.38mmol，74.1％收率)。1H NMR(方法C)(CDCI3):δppm 5.42(s 1H),4.53(d,J＝8.5Hz,1H),3.89(ddd,J＝12.0,10.8,3.5Hz,1H),3.81-3.59 (m,1H),3.45-3.26(m,1H),2.57(dt,J＝10.8,3.6Hz,1H),2.19-2.10(m,1H), 2.10-2.06(m,1H),1.65-1.47(m,2H),1.44(s,9H),1.25(qd,J＝12.8,4.1Hz, 1H)。
b)N-[(3aR,6R,7aR)-3-{4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-2-氧代-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基甲酸叔丁酯 1b
将在二噁烷(25mL)中的N-[(3aR,6R,7aR)-2-氧代-八氢-1,3-苯并噁唑-6- 基]氨基甲酸叔丁酯1a(0.3g，1.17mmol)、6-溴-4-[(4-甲氧基苯基)甲基] -2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮(如WO2014108832中所述制备)(0.53g，1.52mmol)、K2CO3(320mg，2.34mmol)、反式-1,2-二氨基环己烷(27mg，0.23mmol)和CuI(45mg，0.23mmol)的混合物在N2下在回流下加热持续18小时。将混合物冷却至室温，倒入H2O中并用EtOAc(200mL) 提取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法使用DCM/EtOAc(2:1至1:1，v/v)纯化，以给出 N-[(3aR,6R,7aR)-3-{4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并 [3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-2-氧代-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基甲酸叔丁酯 1b(400mg，65％)。TLC:Rf＝0.4(硅胶，DCM/EtOAc＝2:1，v/v)。LC-MS(方法D)525.2[M+H]+；RT 5.03min。
c)(3aR,6R,7aR)-6-氨基-3-{4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-氧代-2H,3H,4H- 吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-2-酮1c
在室温，向在DCM(10mL)中的N-[(3aR,6R,7aR)-3-{4-[(4-甲氧基苯基) 甲基]-3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-2-氧代-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基甲酸叔丁酯1b(0.40g，0.76mmol)的溶液中加入 TFA(3mL)，并且将混合物搅拌持续2小时，然后在减压下浓缩。用饱和的含水Na2CO3将残余物调节至pH 8～9，然后在盐水和DCM之间分配。有机相经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以给出(3aR,6R,7aR)-6-氨基-3-{4-[(4- 甲氧基苯基)甲基]-3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢 -1,3-苯并噁唑-2-酮1c(380mg)，其被使用而无需进一步纯化。TLC:Rf＝0.3(硅胶，DCM/MeOH＝10:1，v/v)。LC-MS(方法D)425.1[M+H]+；RT 2.77分钟。
d)1-({[(3aR,6R,7aR)-3-{4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-2-氧代-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}甲基)-7- 甲氧基-1,2-二氢-1,8-萘啶-2-酮1d
向在DCM(40mL)中的(3aR,6R,7aR)-6-氨基-3-{4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-2- 酮1c(380mg，0.90mmol)和2-(7-甲氧基-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-1-基)乙醛 (如在WO2008009700中所述制备)(200mg，0.91mmol)的溶液中加入 NaBH(OAc)3(570mg，2.69mmol)，并将混合物在室温搅拌持续17小时。用饱和的含水Na2CO3将混合物调节至pH 8～9并用DCM(100mL)提取。将有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。通过硅胶色谱法使用在DCM 中的2％MeOH纯化残余物，以给出1-({[(3aR,6R,7aR)-3-{4-[(4-甲氧基苯基) 甲基]-3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-2-氧代-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}甲基)-7-甲氧基-1,2-二氢-1,8-萘啶-2-酮1d(100mg，17％)。 TLC:Rf＝0.3(硅胶，DCM/MeOH＝10:1，v/v)。LC-MS(方法D)627.2[M+H]+； RT 3.38分钟。
e)1-(2-{[(3aR,6R,7aR)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4] 噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-7-甲氧基-1,2-二氢-1,8-萘啶-2-酮1
向在DCM(20mL)中的1-({[(3aR,6R,7aR)-3-{4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3- 氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-2-氧代-八氢-1,3-苯并噁唑-6- 基]氨基}甲基)-7-甲氧基-1,2-二氢-1,8-萘啶(napthyridin)-2-酮1d(100mg， 0.16mmol)的溶液中加入TFA(3mL)，随后加入CF3SO3H(1mL)，并将混合物在室温搅拌持续1小时。用MeOH使反应猝灭，并用饱和的含水Na2CO3将混合物调节至pH 8～9并用DCM(100mL)提取。将有机提取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。通过色谱法纯化残余物，以给出1-(2-{[(3aR,6R,7aR)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪 -6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-7-甲氧基-1,2-二氢-1,8-萘啶-2- 酮1(60mg)，74％)。TLC:Rf＝0.4(硅胶，DCM/MeOH＝20:1，v/v)。LC-MS(方法D)507.2[M+H]+；RT 2.75分钟。1HNMR(方法E)(DMSO-d6):δppm 11.2 (br s,1H),8.06(d,J＝8.4Hz,1H),7.87(d,J＝9.2Hz,1H),7.42(d,J＝8.4 Hz,1H),7.17(d,J＝8.4Hz,1H),6.74(d,J＝8.4Hz,1H),6.51(d,J＝9.2Hz, 1H),4.62(s,2H),.45(m,2H),4.04(m,1H),4.00(s,3H),3.74(m,1H), 2.90-2.73(m,4H),2.45(m,1H),2.00(m,1H),1.49(m,1H),1.34-1.16(m, 3H)。
实施例2：-(3aR,6R,7aR)-6-[(2-{2-甲氧基-7-氧代-7H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶- 8-基}乙基)氨基]-3-(3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并 噁唑-2-酮
a)8-(2,2-二乙氧基乙基)-2-甲氧基-7H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮2a
将K2CO3(143mg，1.04mmol)加入到在DMF(2mL)中的2-甲氧基 -7H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(如在J.Med.Chem.,54(22),7834-7847； 2011中所述制备)(100mg，0.56mmol)的悬浮液中。将混合物在室温搅拌持续1小时。加入溴乙醛二乙缩醛(0.09mL，0.62mmol)，并将混合物在103℃加热持续4小时。允许反应混合物冷却至室温，然后用H2O稀释，并用 DCM(3×20mL)提取。将合并的有机提取物用饱和盐水(3mL)洗涤，经无水 MgSO4干燥，过滤并浓缩，以得到8-(2,2-二乙氧基乙基)-2-甲氧基-7H,8H- 吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮2a(91mg，55％)的棕色残余物，其被使用而无需进一步纯化。
(b)2-(2-甲氧基-7-氧代-7H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-8-基)乙醛2b
将在H2O(1.5mL)中的TFA(6mL，1.02mmol)的溶液加入到8-(2,2-二乙氧基乙基)-2-甲氧基-7H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮2a(300mg，1.02mmol) 中并将反应混合物在室温搅拌持续3小时。将反应用饱和的含水NaHCO3碱化至pH 8。混合物用DCM(20mL)和IPA/DCM(1:3，4×20mL)提取。将合并的有机提取物用盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。产生的残余物通过色谱法纯化，用100％EtOAc洗脱，以得到2-(2-甲氧基-7-氧代-7H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-8-基)乙醛2b(173mg，77％)的白色固体。LC-MS(方法A)220.4[M+H]+；RT 1.39分钟。
c)(3aR,6R,7aR)-6-[(2-{2-甲氧基-7-氧代-7H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-8- 基}乙基)氨基]-3-{4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并 [3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑2-酮2c
将在DCM(2mL)中的(3aR,6R,7aR)-6-氨基-3-{4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-2- 酮1c(228mg，0.54mmol)和2-(2-甲氧基-7-氧代-7H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-8- 基)乙醛2b(59mg，0.27mmol)的溶液在室温在分子筛上搅拌持续2小时。加入NaBH(OAc)3(170mg，0.80mmol)并将反应搅拌持续17小时。加入另外的2-(2-甲氧基-7-氧代-吡啶并[2,3-d]嘧啶-8-基)乙醛2b(20mg)，并将反应搅拌持续2小时，然后用饱和的含水NaHCO3猝灭。使产生的混合物穿过SPE相分离器，并且DCM滤液在减压下浓缩并使用0-20％ DCM/MeOH通过色谱法纯化。浓缩清洁级分给出(3aR,6R,7aR)-6-[(2-{2- 甲氧基-7-氧代-7H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-8-基)}乙基)氨基]-3-{4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-2-酮2c(116mg，69％)的白色固体。LC-MS(方法A)628.1[M+H]+；RT 1.95分钟。
d)(3aR,6R,7aR)-6-[(2-{2-甲氧基-7-氧代-7H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-8- 基}乙基)氨基]-3-(3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3- 苯并噁唑-2-酮2
向在DCM(20mL)中的(3aR,6R,7aR)-6-[(2-{2-甲氧基-7-氧代-7H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-8-基}乙基)氨基]-3-{4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-氧代 -2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-2-酮 2c(116mg，0.18mmol)的搅拌的溶液中加入TFA(3.6mL，47mmol)和 CF3SO3H(1.2mL，13.56mmol)。搅拌在室温继续持续1小时，然后加入 MeOH(1mL)。加入饱和的含水Na2CO3，调节pH在8-9之间。将混合物用 DCM(2×25mL)和10％MeOH/DCM(2×25mL)提取，并使合并的DCM提取物穿过SPE相分离器。浓缩给出残余物，使用0-20％DCM/MeOH通过色谱法纯化该残余物，以给出(3aR,6R,7aR)-6-[(2-{2-甲氧基-7-氧代-7H,8H-吡啶基][2,3-d]嘧啶-8-基}乙基)氨基]-3-(3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4] 噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-2-酮2的固体(37mg，39％)。LC-MS(方法 B)508.2[M+H]+；RT 4.93分钟。1H NMR(方法D)(DMSO-d6):δppm 11.24 (s,1H),8.92(s,1H),7.95(d,J＝9.4Hz,1H),7.43(d,J＝8.6Hz,1H),7.18(d, J＝8.5Hz,1H),6.57(d,J＝9.5Hz,1H),4.63(s,2H),4.34(t,J＝6.7Hz, 2H),4.06(m,1H),4.03(s,3H),3.74(m,1H),2.86(m,2H),2.76(m,2H),2.45 (m,1H),1.98(d,J＝13.3Hz,1H),1.46(q,J＝11.1Hz,1H),1.27(m,2H)。
实施例3：-1-(2-{[(3aR,6R,7aR)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b] [1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-7-(3-氨基丙氧基)-1,2-二氢喹 啉-2-酮
a)N-{3-[(2-氧代-1,2-二氢喹啉-7-基)氧基]丙基}氨基甲酸苄酯3a
向在无水DMF(40mL)中的7-羟基-1H-喹啉-2-酮(2.10g，13.0mmol)和 Cs2CO3(6.37g，19.6mmol)的悬浮液中加入在无水DMF(10mL)中的N-(3-溴丙基)氨基甲酸苄酯(3.55g，13.0mmol)的溶液中，并且将产生的混合物加热至90℃。2小时后，将反应用EtOAc(100mL)和H2O(50mL)稀释。在有机相中形成沉淀物。分离有机相和水相，并过滤有机相以除去沉淀物。浓缩产生的滤液，以给出棕色残余物，并且使用DCM将残余物与初始沉淀物合并。浓缩DCM溶液给出残余物，残余物在用EtOAc研磨后给出沉淀物。将沉淀物过滤并干燥，以给出N-{3-[(2-氧代-1,2-二氢喹啉-7-基)氧基]丙基} 氨基甲酸苄酯3a的黄色固体(2.5g，54％)，其被使用而无需进一步纯化。 LC-MS(方法A)353.5[M+H]+；RT 2.42分钟。
b)N-(3-{[1-(2,2-二乙氧基乙基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-7-基]氧基}丙基) 氨基甲酸苄酯3b
将在无水DMF(150mL)中的N-{3-[(2-氧代-1,2-二氢喹啉-7-基)氧基]丙基}氨基甲酸苄酯3a(654mg，1.86mmol)的溶液加热至50℃持续15分钟。将反应冷却至40℃并加入Cs2CO3(907mg，2.78mmol)，随后加入溴乙醛二乙缩醛(279μL，1.86mmol)。将混合物加热至70℃持续21.5小时，并且加入另外的溴乙醛二乙缩醛(279μL，1.86mmol)。在65.5小时后，允许反应冷却，并且然后浓缩。将产生的粗制品用EtOAc(100mL)和饱和的含水 NaHCO3(30mL)稀释。分离水相并使用EtOAc(3×20mL)提取。将合并的有机提取物用盐水(20mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。产生的粗制产物使用0至10％DCM/EtOAc通过色谱法纯化，以给出N-(3-{[1-(2,2-二乙氧基乙基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-7-基]氧基}丙基)氨基甲酸苄酯3b的无色油状物(520mg，64％)。
c)N-(3-{[2-氧代-1-(2-氧代乙基)-1,2-二氢喹啉-7-基]氧基}丙基)氨基甲酸苄酯3c
向在THF(20mL)中的N-(3-{[1-(2,2-二乙氧基乙基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-7-基]氧基}丙基)氨基甲酸苄酯3b(400mg，0.91mmol)的溶液中加入 HCl(2.0M，15mL)并将产生的混合物加热至50℃。在2小时后，允许反应冷却至室温。加入EtOAc(20mL)，并且分离水相，并使用EtOAc(3×20mL) 提取。将合并的有机提取物用盐水(30mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。产生的残余物使用0至10％DCM/MeOH通过色谱法纯化，以给出 N-(3-{[2-氧代-1-(2-氧代乙基)-1,2-二氢喹啉-7-基]氧基}丙基)氨基甲酸苄酯 3c的黄色固体(155mg，43％)。LC-MS(方法A)395.5[M+H]+；RT 2.50分钟。
d)N-(3-{[1-(2-{[(3aR,6R,7aR)-3-{4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-氧代 -2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-2-氧代-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基] 氨基}乙基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-7-基]氧基}丙基)氨基甲酸苄酯3d
将N-(3-{[2-氧代-1-(2-氧代乙基)-1,2-二氢喹啉-7-基]氧基}丙基)氨基甲酸苄酯3c(67mg，0.17mmol)和(3aR,6R,7aR)-6-氨基-3-{4-[(4-甲氧基苯基) 甲基]-3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑 -2-酮1c(144，0.34mmol)溶解在THF(3mL)中并加热至70℃持续2小时，然后冷却。加入NaBH(OAc)3(108mg，0.51mmol)并将反应搅拌持续30分钟。除去过量的挥发物，并将残余物与DCM(10mL)和饱和的含水NaHCO3(10mL)混合。分离有机层，并且水相进一步用DCM提取。将有机提取物合并，用饱和盐水洗涤，然后穿过SPE相分离器。浓缩DCM滤液，以给出黄色残余物。使用DCM/MeOH通过柱色谱法的纯化给出 N-(3-{[1-(2-{[(3aR,6R,7aR)-3-{4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-氧代-2H,3H,4H- 吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-2-氧代-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)2- 氧代-1,2-二氢喹啉-7-基]氧基}丙基)氨基甲酸苄酯3d的白色固体(95mg， 70％)。LC-MS(方法A)803.8[M+H]+；RT 3.21分钟。
e)1-(2-{[(3aR,6R,7aR)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4] 噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-7-(3-氨基丙氧基)-1,2-二氢喹啉-2-酮3
向在DCM(2mL)中的N-(3-{[1-(2-{[(3aR,6R,7aR)-3-{4-[(4-甲氧基苯基) 甲基]-3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-2-氧代-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-7-基]氧基}丙基)氨基甲酸苄酯3d(95mg，0.11mmol)的溶液中加入TFA(3mL)和CF3SO3H(1mL)。搅拌在室温继续持续1小时，然后加入饱和的含水Na2CO3，将pH调节至8。用DCM(3×20mL)提取溶液，有机提取物被合并且穿过SPE相分离器。浓缩滤液，以得到暗黄色固体。通过色谱法纯化固体(Biotage 10g KP-Si筒， 0-20％DCM/MeOH，然后0-20％DCM/(在MeOH中的2M NH3))，得到 1-(2-{[(3aR,6R,7aR)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6- 基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-7-(3-氨基丙氧基)-1,2-二氢喹啉-2- 酮3的白色固体(14mg，22％)。LC-MS(方法A)549.6[M+H]+，RT 2.23分钟。1H NMR(方法C)(CDCl3)：δppm7.57(d,J＝9.4Hz,1H),7.45(d,J＝8.7Hz, 1H),7.27(m,2H),6.92(d,J＝2.3Hz,1H),6.83(dd,J＝8.6,2.2Hz,1H), 6.50(d,J＝9.4Hz,1H),4.56(d,2H),4.50-4.39(m,1H),4.32(m,1H),4.18(m, 2H),3.96(m,1H),3.81(m,1H),3.15-3.00(m,3H),3.00-2.96(m,2H),2.91(m, 2H),2.68(m,1H),2.61-2.56(m,1H),2.22-2.13(m,1H),2.02(m,1H), 1.69-1.57(m,1H),1.45-1.32(m,1H)。
实施例4：-1-(2-{[(3aS,6S,7aR)-2-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪- 6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-7-甲氧基-1,2-二氢-1,8-萘啶-2-酮
(a)N-[(3aS,6S,7aR)-2-氧代-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基甲酸叔丁酯 4a
在60℃，向在二噁烷(30mL)中的N-[(1S,3R,4S)-4-氨基-3-羟基-环己基] 氨基甲酸叔丁酯(按照实施例25a-d中所述的方法，由N-[(1S,3S,4S)-4-氨基 -3-羟基环己基]氨基甲酸叔丁酯制备)(0.50g，2.17mmol)的悬浮液中加入 CDI(0.52g，3.26mmol)并将混合物在60℃加热持续4.5小时。在冷却至室温后，加入5％含水的Na2CO3(5mL)，并且用EtOAc提取混合物。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。使用30％DCM/EtOAc通过色谱法纯化残余物，以给出固体N-[(3aS,6S,7aR)-2-氧代-八氢-1,3-苯并噁唑 -6-基]氨基甲酸叔丁酯4a(0.30g)。TLC:Rf＝0.73(MeOH/DCM＝1:10,v/v). 1H-NMR(方法E)(CDCI3)δppm:5.41(s,1H),4.70(m,1H),4.45(m,1H), 3.66-3.60(m,2H),2.44(m,1H),2.02(m,2H),1.60-1.51(m,1H),1.44(s,9H), 1.18-1.25(m,2H)。
(b)N-[(3aS,6S,7aR)-3-{4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-2-氧代-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基甲酸叔丁酯 4b
将在二噁烷(30mL)中的N-[(3aS,6S,7aR)-2-氧代-八氢-1,3-苯并噁唑-6- 基]氨基甲酸叔丁酯4a(0.20g，0.78mmol)、6-溴-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮(如WO2014108832中所述制备)(0.27g，0.77mmol)、K2CO3(210mg，1.56mmol)、反式-1,2-二氨基环己烷(18mg，0.16mmol)和CuI(30mg，0.16mmol)的混合物在N2下在回流下加热持续18小时。将混合物冷却至室温，倒入H2O中并用EtOAc(200mL) 提取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。使用在石油醚中的20％EtOAc，然后使用在DCM中的40％EtOAc，通过色谱法纯化残余物，以给出N-[(3aS,6S,7aR)-3-{4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-氧代 -2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-2-氧代-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基] 氨基甲酸叔丁酯4b的固体(300mg，73％)。TLC:Rf＝0.2(硅胶， DCM/EtOAc＝4:1，v/v)。LC-MS(方法D)525.2[M+H]+；RT 5.00分钟。
(c)(3aS,6S,7aR)-6-氨基-3-{4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-氧代-2H,3H,4H- 吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-2-酮4c
向在DCM(1.5mL)中的N-[(3aS,6S,7aR)-3-{4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3- 氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-2-氧代-八氢-1,3-苯并噁唑-6- 基]氨基甲酸叔丁酯4b(0.16g，0.30mmol)的溶液中加入TFA(2mL)，并且将混合物在室温搅拌持续30分钟，然后在减压下浓缩。将残余物用饱和的含水Na2CO3调节至pH 8～9，然后在盐水和DCM之间分配。有机相经 Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以给出(3aS,6S,7aR)-6-氨基-3-{4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-2-酮4c的黄色固体(130mg，52％)，其被使用而无需进一步纯化。 TLC:Rf＝0.3(硅胶，DCM/MeOH＝15:1，v/v)。LC-MS(方法D)425.2[M+H]+； RT 2.87分钟。
(d)1-(2-{[(3aS,6S,7aR)-3-{4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-氧代-2H,3H,4H- 吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-2-氧代-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基-7- 甲氧基-1,2-二氢-1,8-萘啶-2-酮4d
向在DCM(25mL)中的(3aS,6S,7aR)-6-氨基-3-{4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-2- 酮4c(130mg，0.31mmol)和2-(7-甲氧基-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-1-基)乙醛 (如在WO2008009700中所述制备)(70mg，0.32mmol)的溶液中加入 NaBH(OAc)3(325mg，1.50mmol)并将混合物搅拌持续22小时。用饱和的含水Na2CO3将混合物调节至pH 8～9并用DCM(100mL)提取。将有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。使用在DCM中的2％MeOH，通过色谱法纯化残余物，以给出1-(2-{[(3aS,6S,7aR)-3-{4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-2-氧代-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基-7-甲氧基-1,2-二氢-1,8-萘啶-2-酮4d的固体(100mg， 50％)。TLC:Rf＝0.4(硅胶，DCM/MeOH＝20:1，v/v).LC-MS(方法D)627.3 [M+H]+；RT 3.49min。
(e)1-(2-{[(3aS,6S,7aR)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-7-甲氧基-1,2-二氢-1,8-萘啶-2-酮4
向在DCM(15mL)中的1-(2-{[(3aS,6S,7aR)-3-{4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-2-氧代-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基-7-甲氧基-1,2-二氢-1,8-萘啶-2-酮4d(100mg， 0.16mmol)的溶液中加入TFA(1.2mL)，随后加入CF3SO3H(0.4mL)，并且将混合物搅拌持续1小时。用MeOH猝灭反应，并用饱和的含水Na2CO3将混合物调节至pH 8～9，并用DCM(100mL)提取。将有机层用盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤和浓缩。将残余物通过色谱法纯化(DCM/MeOH，50:1 至20:1，v/v)，以给出1-(2-{[(3aS,6S,7aR)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-7-甲氧基 -1,2-二氢-1,8-萘啶-2-酮4的固体(50mg，62％)。TLC:Rf＝0.4(硅胶， DCM/MeOH＝20:1，v/v)。LC-MS(方法D)505.2[M-H]-；RT2.77min.1H NMR(方法E)(DMSO-d6):δppm 11.2(br s,1H),8.06(d,J＝8.4Hz,1H), 7.88(d,J＝9.6Hz,1H),7.51(d,J＝8.4Hz,1H),7.40(d,J＝8.4Hz,1H),6.74 (d,J＝8.4Hz,1H),6.52(d,J＝9.2Hz,1H),4.89-4.75(m,1H),4.61(s 2H), 4.59-4.43(m,3H),4.01(s,3H),3.14-2.89(m,3H),2.44-2.29(m,1H), 1.93-1.81(m,1H),1.80-1.64(m,1H),1.32-1.16(m,3H)。
实施例5：-1-(2-{[(3aS,6S,7aR)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b] [1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-7-(3-氨基丙氧基)-1,2-二氢- 1,8-萘啶-2-酮
a)7-氯-1-(2,2-二乙氧基乙基)-1,2-二氢-1,8-萘啶-2-酮5a
向在DMF(25mL)中的7-氯-1,2-二氢-1,8-萘啶-2-酮(1.80g，10.0mmol) 和溴乙醛二乙缩醛(4.92g，25.0mmol)的溶液中加入Cs2CO3(4.90g， 15.0mmol)，并将混合物在N2下在70℃加热过夜。将混合物用H2O(200mL) 稀释，用EtOAc(100mL×3)提取，并将合并的有机提取物用H2O(200mL×2)、盐水(100mL)洗涤，并在减压下浓缩。通过色谱法(EtOAc/石油醚，1:5至 1:2，v/v)纯化残余物，以得到7-氯-1-(2,2-二乙氧基乙基)-1,2-二氢-1,8-萘啶 -2-酮5a的白色固体(1.80g，61％)。TLC:Rf＝0.45(硅胶，石油醚/EtOAc＝2:1， v/v)。1H NMR(方法E)(CDCl3)：δppm 7.78(d,J＝8.0Hz,1H),7.61(d,J＝9.6 Hz,1H),7.15(d,J＝8.0Hz,1H),6.72(d,J＝9.6Hz,1H),5.10(t,J＝5.6Hz, 1H),4.67(d,J＝5.6Hz,2H),3.79(m,2H),3.54(m,2H),1.11(t,J＝7.2Hz, 6H)。
b)N-(3-{[8-(2,2-二乙氧基乙基)-7-氧代-7,8-二氢-1,8-萘啶-2-基]氧基} 丙基)氨基甲酸叔丁酯5b
向在DMF(15mL)中的7-氯-1-(2,2-二乙氧基乙基)-1,2-二氢-1,8-萘啶-2- 酮5a(595mg，2.0mmol)和N-(3-羟基丙基)氨基甲酸叔丁酯(1.05g，6.0mmol) 的溶液中加入在干燥的THF(25mL)中的t-BuOK(784mg，7.0mmol)的溶液，并将混合物在室温搅拌过夜。将混合物用H2O(100mL)稀释，用 EtOAc(100mL×3)提取，并将合并的有机提取物用H2O(100mL×2)、盐水 (100mL)洗涤，并在减压下浓缩。通过色谱法(石油醚/EtOAc，3:1，v/v)纯化残余物，以给出N-(3-{[8-(2,2-二乙氧基乙基)-7-氧代-7,8-二氢-1,8-萘啶-2- 基]氧基}丙基)氨基甲酸叔丁酯的无色油状物5b(540mg)。TLC:Rf＝0.30(硅胶，石油醚/EtOAc＝2:1，v/v)1H NMR(方法E)(DMSO-d6)：δppm8.04(d,J ＝8.4Hz,1H),7.86(d,J＝9.4Hz,1H),6.89(m,1H),6.71(d,J＝8.4Hz,1H), 6.50(d,J＝9.4Hz,1H),5.03(t,J＝5.7Hz,1H),4.48(d,J＝5.7Hz,2H),4.38 (m,2H),4.38(m,2H),3.65(m,2H),3.37(m,2H),3.09(m,2H),1.90(m,2H), 1.36(s,9H),0.98(t,J＝7.0Hz,6H)。
c)N-(3-{[7-氧代-8-(2-氧代乙基)-7,8-二氢-1,8-萘啶-2-基]氧基}丙基)氨基甲酸叔丁酯5c
向在THF(10mL)中的N-(3-{[8-(2,2-二乙氧基乙基)-7-氧代-7,8-二氢 -1,8-萘啶-2-基]氧基}丙基)氨基甲酸叔丁酯5b(540mg，1.24mmol)的溶液中加入1M HCl(6.0mL，6.0mmol)，并将混合物在室温搅拌持续20小时。用饱和的含水NaHCO3溶液将混合物调节至pH 8-9，并用EtOAc(20mL×3) 提取。将合并的有机提取物用H2O(50mL)、盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过色谱法(石油醚/EtOAc，5:1至1:1，v/v) 纯化残余物，以给出N-(3-{[7-氧代-8-(2-氧代乙基)-7,8-二氢-1,8-萘啶-2-基] 氧基}丙基)氨基甲酸叔丁酯5c的白色固体(250mg，56％)。TLC:Rf＝0.14(硅胶，石油醚/EtOAc＝2:1，v/v)。LC-MS(方法C)362.3[M+H]+，RT 3.38分钟。1H-NMR(方法E)(CDCl3)δppm：9.65(s,1H),7.77(d,J＝8.4Hz,1H),7.65(d, J＝9.4Hz,1H),6.63(d,J＝9.6Hz,1H),6.62(d,J＝8.4Hz,1H),5.20(s,2H), 4.32(t,J＝6.2Hz,2H),3.29(m,2H),1.95(m,2H),1.43(s,9H)。
d)N-(3-{[8-(2-{[(3aS,6S,7aR)-3-{4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-氧代 -2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-2-氧代-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基] 氨基}乙基)-7-氧代-7,8-二氢-1,8-萘啶-2-基]氧基}丙基)氨基甲酸叔丁酯5d
将在DCM(20mL)中的N-(3-{[7-氧代-8-(2-氧代乙基)-7,8-二氢-1,8-萘啶 -2-基]氧基}丙基)氨基甲酸叔丁酯5c(110mg，0.30mmol)和(3aS,6S,7aR)-6- 氨基-3-{4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪 -6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-2-酮4c(130mg，0.30mmol)的混合物在室温搅拌持续30分钟。然后加入NaBH(OAc)3(254mg，1.20mmol)并继续搅拌过夜。将混合物用饱和的含水NaHCO3溶液稀释，并用EtOAc(20mL×3)提取。将合并的有机提取物用H2O、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过色谱法(DCM/MeOH，50:1至20:1，v/v)纯化残余物，以给出 N-(3-{[8-(2-{[(3aS,6S,7AR)-3-{4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-氧代-2H,3H,4H- 吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-2-氧代-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-7-氧代-7,8-二氢-1,8-萘啶-2-基]氧基}丙基)氨基甲酸叔丁酯5d的白色泡沫状物(140mg，60％)。TLC:Rf＝0.35(硅胶，DCM/MeOH＝20:1，v/v)。 LC-MS(方法C)770.4[M+H]+，RT 3.81分钟。
e)1-(2-{[(3aS,6S,7aR)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4] 噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-7-(3-氨基丙氧基)-1,2-二氢 -1,8-萘啶-2-酮5
向在DCM(10mL)中的N-(3-{[8-(2-{[(3aS,6S,7aR)-3-{4-[(4-甲氧基苯基) 甲基]-3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-2-氧代-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-7-氧代-7,8-二氢-1,8-萘啶-2-基]氧基}丙基)氨基甲酸叔丁酯5d(140mg，0.18mmol)的溶液中加入TFA(2.0mL)并将混合物在室温搅拌持续4小时。然后加入CF3SO3H(1.0mL)并继续搅拌持续另外的1 小时。将混合物用饱和的含水K2CO3溶液(40mL)调节至pH8-9，然后用 DCM/IPA(3:1，20mL×3)提取。将合并的有机提取物用H2O、盐水洗涤，经 Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过制备型TLC (DCM/MeOH/NH3.H2O，100:10:2，v/v)纯化残余物，以给出 1-(2-{[(3aS,6S,7aR)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6- 基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-7-(3-氨基丙氧基)-1,2-二氢-1,8-萘啶-2-酮5的白色固体(72mg，72％)。TLC:Rf＝0.25(硅胶，DCM/MeOH＝10:1+1 滴NH3.H2O，v/v)。LC-MS(方法C)550.2[M+H]+，RT 1.80min。1H NMR(方法E)(DMSO-d6):δppm:8.07(d,J＝8.4Hz,1H),7.87(d,J＝9.4Hz,1H), 7.51(d,J＝8.6Hz,1H),7.41(d,J＝8.6Hz,1H),6.74(d,J＝8.4Hz,1H),6.51 (d,J＝9.4Hz,1H),4.77(m,1H),4.61(s,2H),4.55-4.39(m,5H),2.96(t,J＝ 7.3Hz,2H),2.89(m,2H),2.76(m,1H),2.45(m,1H),2.31(m,1H),2.10(m, 2H),1.80(m,1H),1.58(m,1H),1.27(m,1H),1.06(m,1H)。
实施例6：-1-(2-{[(3aS,6S,7aR)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b] [1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-7-(2-羟基乙氧基)-1,2-二氢- 1,8-萘啶-2-酮
a)1-(2,2-二乙氧基乙基)-7-(2-羟基乙氧基)-1,2-二氢-1,8-萘啶-2-酮6a
将7-氯-1-(2,2-二乙氧基乙基)-1,2-二氢-1,8-萘啶-2-酮5a(592mg，2mmol) 和Cs2CO3(978mg，3mmol)悬浮在乙烯乙二醇(5mL)中并将混合物在100℃在微波中加热持续1小时。将混合物用H2O(30mL)稀释，用EtOAc(30mL×3) 提取，并将合并的有机提取物用H2O(50mL×2)、盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以给出1-(2,2-二乙氧基乙基)-7-(2-羟基乙氧基)-1,2-二氢-1,8-萘啶-2-酮6a的黄色固体(574mg，89％)，其被使用而无需进一步纯化。TLC:Rf＝0.33(硅胶，石油醚/EtOAc＝1:1，v/v)。LC-MS(方法 C)277.1[M-OEt]+，RT 2.76分钟。
b)2-[7-(2-羟基乙氧基)-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-1-基]乙醛6b
向在二噁烷(6mL)中的1-(2,2-二乙氧基乙基)-7-(2-羟基乙氧基)-1,2-二氢-1,8-萘啶-2-酮6a(574mg，1.8mmol)的溶液中加入3M HCl(6mL， 18mmol)，并将混合物在室温搅拌持续2小时。用饱和的含水NaHCO3溶液将混合物调节至pH 8-9，并用EtOAc(20mL×3)提取该混合物。将合并的有机提取物用H2O(30mL)、盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。使用石油醚/EtOAc，5:1至1:1，v/v，通过色谱法纯化残余物，以给出2-[7-(2-羟基乙氧基)-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-1-基]乙醛6b的浅黄色油状物(240mg)。TLC:Rf＝0.20(硅胶，石油醚/EtOAc＝1:1，v/v)。LC-MS(方法D)249.1[M+H]+，RT 2.17min。
c)1-(2-{[(3aS,6S,7aR)-3-{4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-2-氧代-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-7-(2-羟基乙氧基)-1,2-二氢-1,8-萘啶-2-酮6c
将在DCM(10mL)中的2-[7-(2-羟基乙氧基)-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶 -1-基]乙醛6b(114mg，0.46mmol)、(3aS,6S,7aR)-6-氨基-3-{4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-2-酮4c(200mg，0.47mmol)和AcOH(55mg，0.92mmol)的混合物在室温搅拌持续10分钟。加入NaBH(OAc)3(488mg，2.3mmol)并继续搅拌持续17 小时。将混合物用饱和的含水NaHCO3溶液稀释，并用EtOAc(20mL×3)提取。将合并的有机提取物用H2O、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。使用DCM/MeOH，40:1至20:1，v/v，通过色谱法纯化残余物，以给出1-(2-{[(3aS,6S,7aR)-3-{4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-氧代 -2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-2-氧代-八氢-1,3-苯并噁唑-6--基] 氨基}乙基)-7-(2-羟基乙氧基)-1,2-二氢-1,8-萘啶-2-酮6c的白色固体 (260mg，86％)。TLC:Rf＝0.44(硅胶，DCM/MeOH＝15:1，v/v)。LC-MS(方法C)657.3[M+H]+，RT 2.86分钟。
d)1-(2-{[(3aS,6S,7aR)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4] 噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-7-(2-羟基乙氧基)-1,2-二氢 -1,8-萘啶-2-酮6
在0℃，向在TFA(5.0mL)中的1-(2-{[(3aS,6S,7aR)-3-{4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-2-氧代-八氢-1,3- 苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-7-(2-羟基乙氧基)-1,2-二氢-1,8-萘啶-2-酮 6c(260mg，0.39mmol)的溶液中加入CF3SO3H(0.5mL)，并允许混合物加温至室温并搅拌持续1小时。将混合物用饱和的含水K2CO3溶液(40mL)调节至pH 8-9，并且然后用EtOAc(30mL×3)提取。将合并的有机提取物用H2O、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过制备型TLC (DCM/MeOH，10:1，v/v)纯化残余物，以给出1-(2-{[(3aS,6S,7aR)-2-氧代 -3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6- 基]氨基}乙基)-7-(2-羟基乙氧基)-1,2-二氢-1,8-萘啶-2-酮6的白色固体 (61mg，29％)。TLC:Rf＝0.50(硅胶，DCM/MeOH＝10:1，v/v)。LC-MS(方法 D)537.2[M+H]+，RT 2.46分钟。1H NMR(方法E)(DMSO-d6)：δppm：11.2 (brs,1H),8.05(d,J＝8.4Hz,1H),7.86(d,J＝9.6Hz,1H),7.51(d,J＝8.8 Hz,1H),7.40(d,J＝8.8Hz,1H),6.72(d,J＝8.4Hz,1H),6.49(d,J＝9.6Hz, 1H),4.89(br s,1H),4.76(m,1H),4.61(s,2H),4.42(m 5H),3.77(m,2H), 2.89(m,2H),2.76(m,1H),2.45(m,1H),2.29(m,1H),1.79(m,1H),1.56(m, 1H),1.26(m,2H),1.04(m,1H)。
实施例7：-1-(2-{[(3aS,6S,7aR)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b] [1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基](2-羟基乙基)氨基}乙基)-7-甲氧基-1,2-二 氢-1,8-萘啶-2-酮
a)1-(2-{[(3aS,6S,7aR)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4] 噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]-({2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]乙基})氨基}乙基)-7-甲氧基-1,2-二氢-1,8-萘啶-2-酮7a
向在DCM(60mL)中的1-(2-{[(3aS,6S,7aR)-2-氧代-2H,3H,4H-吡啶并 [3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-7-甲氧基-1,2-二氢-1,8-萘啶-2-酮4(150mg，0.30mmol)和2-[叔丁基](二甲基)甲硅烷基]氧基乙醛(164mg，0.94mmol)的溶液中加入NaBH(OAc)3(400mg，1.89mmol)，并将混合物在室温搅拌持续17小时。加入饱和的含水NaHCO3溶液，并且混合物用EtOAc(20mL×3)提取。将合并的有机提取物用H2O、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。使用DCM/EtOAc，5:1至3:1，v/v，通过色谱法纯化残余物，以给出1-(2-{[(3aS,6S,7aR)-2-氧代-3-{3-氧代 -2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]({2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]乙基})氨基}乙基)-7-甲氧基-1,2-二氢-1,8-萘啶 -2-酮7a的白色固体(140mg，71％)。TLC:Rf＝0.59(硅胶，DCM/MeOH＝15:1， v/v)。LC-MS(方法D)665.2[M+H]+，RT 4.59min。
b)1-(2-{[(3aS,6S,7aR)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4] 噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基](2-羟基乙基)氨基}乙基)-7-甲氧基-1,2- 二氢-1,8-萘啶-2-酮7
将在THF/H2O(25mL/3mL)中的1-(2-{[(3aS,6S,7aR)-2-氧代-3-{3-氧代 -2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]-({2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]乙基})氨基}乙基)-7-甲氧基-1,2-二氢-1,8-萘啶 -2-酮7a(140mg，0.21mmol)和浓HCl(1mL)的混合物在室温搅拌持续3小时。将混合物用饱和的含水Na2CO3溶液调节至pH 8-9，并用DCM(20mL×3) 提取。将合并的有机提取物用H2O、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。使用DCM/MeOH，40:1至10:1，v/v，通过色谱法纯化残余物，以给出1-(2-{[(3aS,6S,7aR)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并 [3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基](2-羟基乙基)氨基}乙基)-7- 甲氧基-1,2-二氢-1,8-萘啶-2-酮7的白色固体(50mg，43％)。TLC:Rf＝0.24(硅胶，DCM/MeOH＝10:1，v/v)。LC-MS(方法D)551.2[M+H]+，RT 2.77min。1H NMR(方法E)(DMSO-d6)：δppm 11.2(br s,1H),8.06(d,J＝8.4Hz,1H), 7.86(d,J＝9.6Hz,1H),7.52(d,J＝8.4Hz,1H),7.40(d,J＝8.8Hz,1H),6.73(d,J＝8.4Hz,1H),6.50(d,J＝9.6Hz,1H),4.78br(s,1H),4.61(s,2H), 4.49-4.33(m,4H),4.00(s,3H),3.38(m,2H),2.83(m,1H),2.74(m,2H),2.65 (m,2H),2.10(m,1H),1.75(m,1H),1.60(m,1H),1.31-1.16(m,3H)。
实施例8：-4-{[8-(2-{[(3aR,6R,7aR)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3, 2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-7-氧代-7,8-二氢-1,8-萘 啶-2-基]氧基}苯-1-磺酰胺
a)4-{[8-(2,2-二乙氧基乙基)-7-氧代-7,8-二氢-1,8-萘啶-2-基]氧基}苯-1-磺酰胺8a
将在DMF(10mL)中的7-氯-1-(2,2-二乙氧基乙基)-1,2-二氢-1,8-萘啶-2- 酮5a(547mg，1.54mmol)和K2CO3(425mg，3.08mmol)的溶液搅拌持续30 分钟。加入4-羟基苯-1-磺酰胺(400mg，2.31mmol)，并将搅拌的混合物加热至90℃持续17小时。将混合物在减压下浓缩，并将残余物与DCM和饱和的含水NaHCO3混合，然后穿过SPE相分离器。在减压下浓缩有机相，并通过色谱法(DCM/MeOH，100:1至10:1，v/v)纯化，以给出4-{[8-(2,2- 二乙氧基乙基)-7-氧代-7,8-二氢-1,8-萘啶-2-基]氧基}苯-1-磺酰胺8a的浅黄色固体(322mg，0.74mmol)。LC-MS(方法A)388.5[M-OEt]+；RT 2.31分钟。
b)4-{[7-氧代-8-(2-氧代乙基)-7,8-二氢-1,8-萘啶-2-基]氧基}苯-1-磺酰胺8b
向在THF(10mL)中的4-{[8-(2,2-二乙氧基乙基)-7-氧代-7,8-二氢-1,8- 萘啶-2-基]氧基}苯-1-磺酰胺8a(322mg，0.74mmol)的溶液中加入 HCl(2.0M，7.43mL)并将混合物加热至50℃持续2小时。将反应与饱和的含水NaHCO3混合并用EtOAc(30mL×3)提取。将合并的有机物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。经由色谱法(DCM/MeOH，100:1至10:1，v/v)纯化残余物，以给出4-{[7-氧代-8-(2-氧代乙基)-7,8-二氢-1,8- 萘啶-2-基]氧基}苯-1-磺酰胺8b的乳状固体(89.4mg，33.4％)。LC-MS(方法 A)360.4[M+H]+；RT1.71分钟。
c)4-{[8-(2-{[(3aR,6R,7aR)-3-{4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-氧代 -2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-2-氧代-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基] 氨基}乙基)-7-氧代-7,8-二氢-1,8-萘啶-2-基]氧基}苯-1-磺酰胺8c
将在THF(2mL)中的4-{[7-氧代-8-(2-氧代乙基)-7,8-二氢-1,8-萘啶-2-基] 氧基}苯-1-磺酰胺8b(50mg，0.14mmol)和(3aR,6R,7aR)-6-氨基-3-{4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3- 苯并噁唑-2-酮1c(118mg，0.28mmol)的混合物在70℃加热持续2小时。允许反应混合物冷却，并加入NaBH(OAc)3(88.4mg，0.42mmol)。在1.5小时后，加入另外的NaBH(OAc)3(88.4mg，0.42mmol)并在室温继续搅拌持续 30分钟。产生的混合物在减压下浓缩，加入饱和的含水NaHCO3，并用DCM(3×30mL)提取粗制产物。将合并的有机物穿过SPE相分离器过滤，在减压下浓缩，然后通过色谱法(DCM/MeOH，10:1，v/v)纯化，以给出灰白色固体，使用Biotage KPNH柱11g(DCM/MeOH，1:100至2:1，vv)，经由色谱法进一步纯化该灰白色固体，以给出 4-{[8-(2-{[(3aR,6R,7aR)-3-{4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-2-氧代-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-7-氧代-7,8-二氢-1,8-萘啶-2-基]氧基}苯-1-磺酰胺8c的白色固体(50mg，70％)。 LC-MS(方法A)768.9[M+H]+；RT 2.70分钟。
d)4-{[8-(2-{[(3aR,6R,7aR)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并 [3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-7-氧代-7,8-二氢 -1,8-萘啶-2-基]氧基}苯-1-磺酰胺8
向在DCM(1.2mL)中的4-{[8-(2-{[(3aR,6R,7aR)-3-{4-[(4-甲氧基苯基) 甲基]-3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-2-氧代-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-7-氧代-7,8-二氢-1,8-萘啶-2-基]氧基}苯-1-磺酰胺 8c(31mg，0.04mmol)的溶液中加入TFA(2.0mL)，然后加入 CF3SO3H(0.34mL)。在10分钟后，将混合物用饱和的含水K2CO3(40mL) 调节至pH 8-9，并用DCM(3×30mL)提取。将合并的有机物穿过SPE相分离器过滤并在减压下浓缩。残余物通过色谱法(DCM/MeOH，100:1至2:1，随后是在MeOH中的DCM/2MNH3，v/v)纯化，以给出 4-{[8-(2-{[(3aR,6R,7AR)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-7-氧代-7,8-二氢-1,8-萘啶-2- 基]氧基}苯-1-磺酰胺8的白色固体(9.8mg，26％)。LC-MS(方法B)648.5 [M+H]+；RT 6.24分钟。1H NMR(方法C)(CDCl3)：δppm:8.11-8.05(m,2H), 7.86(d,J＝8.3Hz,1H),7.54(d,J＝9.5Hz,1H),7.40–7.35(m,2H),7.25(d, J＝1.3Hz,2H),6.88(d,J＝8.2Hz,1H),6.59(d,J＝9.5Hz,1H),4.56(d,J＝ 3.7Hz,2H),4.29–4.22(m,2H),3.87(td,J＝11.7,3.4Hz,1H),3.76(m,1H), 2.81(m,2H),2.73(td,J＝11.7,10.9,6.2Hz,1H),2.60(d,J＝11.7Hz,1H), 2.41(d,J＝10.9Hz,1H),1.86(d,J＝12.8Hz,1H),1.46(dd,J＝11.3,11.3Hz,1H),1.30–1.20(m,2H),1.19–1.08(m,1H)。
实施例9：-1-(2-{[(3aS,6S,7aR)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b] [1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-7-(2-氨基乙氧基)-1,2-二氢喹 啉-2-酮
a)7-(丙-2-烯-1-基氧基)-1,2-二氢喹啉-2-酮9a
将在丙酮(40mL)中的7-羟基-1,2-二氢喹啉-2-酮(4.0g，24.82mmol)、 K2CO3(5.15g，37.23mmol)和烯丙基溴(2.6mL，29.78mmol)的混合物在60℃加热持续16小时。在冷却至室温后，过滤混合物，并且收集的固体用丙酮(2×15mL)洗涤。合并滤液，并在真空下除去溶剂。将产生的残余固体用 MeOH研磨，以提供作为白色固体的7-(丙-2-烯-1-基氧基)-1,2-二氢喹啉-2- 酮9a(3.7g，74％收率)。
LC-MS(方法A)202.4[M+H]+；RT 2.14分钟
b)2-[2-氧代-7-(丙-2-烯-1-基氧基)-1,2-二氢喹啉-1-基]乙醛9b
向在NMP(230mL)中的7-(丙-2-烯-1-基氧基)-1,2-二氢喹啉-2-酮 9a(28.5g，141.64mmol)和Cs2CO3(55.4g，167.97mmol)的混合物中加入2- 溴-1,1-二乙氧基乙烷(23.44mL，155.8mmol)，并将悬浮液在100℃加热持续16小时。在冷却后，加入H2O(500mL)，并用EtOAc(3×350mL)提取混合物。将合并的有机物用H2O和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并在真空中浓缩。将残余物吸收在THF(150mL)和HCl(2M，150mL)中并加热至55℃持续2 小时。在冷却后，将反应混合物用EtOAc(200mL×3)提取，并将合并的有机物用H2O和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并在真空中浓缩。将产生的残余物用石油醚然后用Et2O研磨并干燥，以给出2-[2-氧代-7-(丙-2-烯-1-基氧基)-1,2-二氢喹啉-1-基]乙醛9b(10.4g，30％收率)。
c)1-(2,2-二乙氧基乙基)-7-(丙-2-烯-1-基氧基)-1,2-二氢喹啉-2-酮9c
将在甲苯(30mL)中的2-[2-氧代-7-(丙-2-烯-1-基氧基)-1,2-二氢喹啉-1- 基]乙醛9b(100mg，0.41mmol)、4-甲基苯-1-磺酸(10mg，0.05mmol)、 EtOH(1mL)的混合物在共沸条件下在回流下搅拌持续7小时。允许反应冷却并加入Na2CO3(1M，20mL)。将混合物用EtOAc(2×30mL)提取，并将合并的提取物用水、盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。将滤液在减压下浓缩，并使用在石油醚中的30％EtOAc，通过色谱法纯化，以给出1-(2,2-二乙氧基乙基)-7-(丙-2-烯-1-基氧基)-1,2-二氢喹啉-2-酮9c的黄色固体(60mg， 46％)。TLC:Rf＝0.54(硅胶，DCM/MeOH＝15:1，v/v)。LC-MS(方法C)318.2 [M+H]+；RT 3.96分钟。
d)1-(2,2-二乙氧基乙基)-7-羟基-1,2-二氢喹啉-2-酮9d
将在EtOH(10mL)中的1-(2,2-二乙氧基乙基)-7-(丙-2-烯-1-基氧基)-1,2- 二氢喹啉-2-酮9c(60mg，0.19mmol)、Pd(PPh3)4(21.8mg，0.02mmol)和K2CO3的混合物在室温搅拌持续17小时。将混合物用饱和的含水NaHCO3调节至pH 7.0-7.5，并用EtOAc(20mL×3)提取。将合并的提取物用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。通过制备型TLC(DCM/MeOH，15:1， v/v)纯化残余物，以给出1-(2,2-二乙氧基乙基)-7-羟基-1,2-二氢喹啉-2-酮9d 的白色固体(55mg，81％)。TLC:Rf＝0.33(硅胶，DCM/MeOH＝15:1，v/v)。 LC-MS(方法C)278.3[M+H]+；RT 2.80分钟。
e)N-(2-{[1-(2,2-二乙氧基乙基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-7-基]氧基}乙基) 氨基甲酸叔丁酯9e
向在DMF(10mL)中的1-(2,2-二乙氧基乙基)-7-羟基-1,2-二氢喹啉-2-酮 9d(45mg，0.16mmol)和K2CO3的搅拌的悬浮液中加入N-(2-溴乙基)氨基甲酸叔丁酯(73mg，0.32mmol)。将混合物加热至85℃持续4小时，然后允许冷却。加入水，并用EtOAc(3×30mL)提取混合物。将合并的提取物用水 (30mL)、盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。使用色谱法 (DCM：MeOH 15:1至10:1)纯化残余物，以给出N-(2-{[1-(2,2-二乙氧基乙基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-7-基]氧基}乙基)氨基甲酸叔丁酯9e的黄色油状物 (55mg，81％)。TLC:Rf＝0.52(硅胶，DCM/MeOH＝15:1，v/v)。LC-MS(方法 C)375.2[M+OEt]+；RT 3.96分钟。
f)N-(2-{[2-氧代-1-(2-氧代乙基)-1,2-二氢喹啉-7-基]氧基}乙基)氨基甲酸叔丁酯9f
向在THF(20mL)中的N-(2-{[1-(2,2-二乙氧基乙基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-7-基]氧基}乙基)氨基甲酸叔丁酯9e(55mg，0.13mmol)的溶液中加入 HCl(1.0M，1.3mL)并加热至35℃持续20小时。加入饱和的含水NaHCO3，并用EtOAc(3×30mL)提取混合物。将合并的有机物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。使用色谱法(石油醚/EtOAc，5:1-1:1，v/v)纯化残余物，以给出N-(2-{[2-氧代-1-(2-氧代乙基)-1,2-二氢喹啉-7-基]氧基}乙基)氨基甲酸叔丁酯9f的黄色油状物(55mg，81％)。TLC:Rf＝0.34(硅胶， EtOAc/石油醚＝1：2，v/v)。LC-MS(方法C)347.4[M+H]+；RT 3.26分钟。
g)N-(2-{[1-(2-{[(3aS,6S,7aR)-3-{4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-氧代 -2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-2-氧代-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基] 氨基}乙基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-7-基]氧基}乙基)氨基甲酸叔丁酯9g
向在DCM(15mL)中的N-(2-{[2-氧代-1-(2-氧代乙基)-1,2-二氢喹啉-7- 基]氧基}乙基)氨基甲酸叔丁酯9f(33mg，0.09mmol)和(3aS,6S,7aR)-6-氨基 -3-{4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6- 基}-八氢-1,3-苯并噁唑-2-酮4c(41mg，0.09mmol)的混合物中加入 NaBH(OAc)3，并在室温搅拌持续4小时。加入饱和的含水NaHCO3，并用 EtOAc(3×20mL)提取。将合并的有机物用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。通过制备型TLC(DCM/MeOH，10:1，v/v)纯化残余物，以给出N-(2-{[1-(2-{[(3aS,6S,7aR)-3-{4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-氧代 -2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-2-氧代-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基] 氨基}乙基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-7-基]氧基}乙基)氨基甲酸叔丁酯9g的白色固体(50mg，70％)，其被直接用于下一步骤无需进一步纯化。 TLC:Rf＝0.52(硅胶，DCM/MeOH＝20:1，v/v)。
h)1-(2-{[(3aS,6S,7aR)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4] 噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-7-(2-氨基乙氧基)-1,2-二氢喹啉-2-酮
向在DCM(10mL)中的N-(2-{[1-(2-{[(3aS,6S,7aR)-3-{4-[(4-甲氧基苯基) 甲基]-3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-2-氧代-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-7-基]氧基}乙基)氨基甲酸叔丁酯9g(50mg，0.07mmol)的溶液中加入TFA(2.0mL，26.1mmol)并在室温搅拌持续3小时。然后加入CF3SO3H(1.0mL，11.3mmol)并继续搅拌持续另外的1小时。将产生的混合物用饱和的含水K2CO3(40mL)调节至pH 8-9，并用EtOAc(3×30mL)提取。将合并的提取物用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。通过制备型TLC(DCM/MeOH，10:1，v/v)纯化残余物，以给出1-(2-{[(3aS,6S,7aR)-2-氧代-3-{3氧代-2H,3H,4H-吡啶并 [3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-7-(2-氨基乙氧基)-1,2-二氢喹啉-2-酮的白色固体(55mg，81％)。TLC:Rf＝0.31(硅胶， DCM/MeOH＝8：1，v/v)。LC-MS(方法C)535.5[M+H]+；RT 1.91分钟。1H NMR(方法E)(DMSO-d6)：δppm7.81(d,J＝8.4Hz,1H),7.63(d,J＝8.4Hz, 1H),7.51(d,J＝8.4Hz,1H),7.40(d,J＝8.4Hz,1H),7.05(br s,1H),6.90(d, J＝9.6Hz,1H),6.41(d,J＝9.6Hz,1H),4.76(m,1H),4.61(s,2H),4,47(m, 1H),4.26(m,2H),4.09(m 2H),2.96(m,2H),2.79(m,2H),2.71(m,1H), 2.45(m,1H),2.25(m,1H),1.80(m,1H),1.55(m,1H),1.26(m,1H),1.00(m, 1H)。
实施例10：-1-(2-{[(3aS,6S,7aR)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b] [1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-7-(2-氨基乙氧基)-1,2-二氢- 1,8-萘啶-2-酮
a)N-(2-{[8-(2,2-二乙氧基乙基)-7-氧代-7,8-二氢-1,8-萘啶-2-基]氧基} 乙基)氨基甲酸叔丁酯10a
向DMF(15mL)中的7-氯-1-(2,2-二乙氧基乙基)-1,2-二氢-1,8-萘啶-2-酮 5a(500mg，1.7mmol)和N-(2-羟基乙基)氨基甲酸叔丁酯(815mg，5.1mmol) 的溶液中逐滴加入t-BuOK(在THF中的1M，5.1mL，5.1mmol)的溶液，并将混合物在室温搅拌持续17小时。将产生的混合物用水(100mL)稀释，用 EtOAc(3×100mL)提取，并将合并的提取物用水(2×100mL)、盐水(100mL) 洗涤并在减压下浓缩。通过色谱法(石油醚：EtOAc，3：1，v/v)纯化残余物，以给出N-(2-{[8-(2,2-二乙氧基乙基)-7-氧代-7,8-二氢-1,8-萘啶-2-基]氧基}乙基)氨基甲酸叔丁酯10a的无色油状物(430mg，60％)。TLC:Rf＝0.58(硅胶，PE：EtOAc＝1:1，v/v)。1H NMR(方法E)(DMSO-d6)：δppm 8.03(d,J＝ 8.4Hz,1H),7.85(d,J＝9.5Hz,1H),7.01(t,J＝5.8Hz,1H),6.69(d,J＝8.4Hz, 1H),6.49(d,J＝9.4Hz,1H),5.00(t,J＝5.7Hz,1H),4.47(d,J＝5.57Hz,2H), 4,36(t,J＝5.8Hz,2H),3.63(m,2H),3.44-3.37(m,4H),1.36(s,9H),0.97(t, J＝7.0Hz,6H)。
b)N-(2-{[7-氧代-8-(2-氧代乙基)-7,8-二氢-1,8-萘啶-2-基]氧基}乙基)氨基甲酸叔丁酯10b
向在THF中的N-(2-{[8-(2,2-二乙氧基乙基)-7-氧代-7,8-二氢-1,8-萘啶 -2-基]氧基}乙基)氨基甲酸叔丁酯10a(430mg，1.02mmol)的溶液中加入含水的HCl(1.0M，5.1mL，5.1mmol)，并将混合物在室温搅拌持续20小时。将混合物用饱和的含水NaHCO3调节至pH 8-9，并用EtOAc(3×20mL)提取。将合并的提取物用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。通过色谱法(石油醚：EtOAc，5:1至1:1，v/v)纯化残余物，以给出N-(2-{[7-氧代-8-(2-氧代乙基)-7,8-二氢-1,8-萘啶-2-基]氧基}乙基)氨基甲酸叔丁酯10b的白色固体(174mg，50％)。TLC:Rf＝0.25(硅胶，石油醚 /EtOAc＝1:1，v/v)。1H NMR(方法E)(DMSO-d6)：δppm 9.69(s,1H),8.09(d, J＝8.5Hz,1H),7.94(d,J＝9.5Hz,1H),7.00(t,J＝5.8Hz,1H),6.71(d,J＝ 8.4Hz,1H),6.55(d,J＝9.4Hz,1H),5.24(s,2H),4.27(t,J＝5.9Hz,2H),3.28 (m,2H),1.36(s,9H)。
c)N-(2-{[8-(2-{[(3aS,6S,7aR)-3-{4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-氧代 -2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-2-氧代-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基] 氨基}乙基)-7-氧代-7,8-二氢-1,8-萘啶-2-基]氧基}乙基)氨基甲酸叔丁酯10c
制备在DCE(15mL)中的N-(2-{[7-氧代-8-(2-氧代乙基)-7,8-二氢-1,8-萘啶-2-基]氧基}乙基)氨基甲酸叔丁酯10b(174mg，0.50mmol)和 (3aS,6S,7aR)-6-氨基-3-{4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并 [3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-2-酮4c(212mg，0.50mmol)的混合物。加入NaBH(OAc)3(424mg，2mmol)并在室温搅拌持续4小时。将产生的混合物用饱和的含水NaHCO3稀释，并用EtOAc(3×20mL)提取。将合并的提取物用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。通过色谱法(DCM/MeOH，50:1至20:1，v/v)纯化残余物，以给出 N-(2-{[8-(2-{[(3aS,6S,7aR)-3-{4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-2-氧代-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-7- 氧代-7,8-二氢-1,8-萘啶-2-基]氧基}乙基)氨基甲酸叔丁酯10c的白色泡沫状物(140mg，37％)。TLC:Rf＝0.35(硅胶，DCM/MeOH＝20:1，v/v)。LC-MS(方法C)756.3[M+H]+；RT 4.13分钟。
d)1-(2-{[(3aS,6S,7aR)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4] 噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-7-(2-氨基乙氧基)-1,2-二氢 -1,8-萘啶-2-酮10
向在DCM(10mL)中的N-(2-{[8-(2-{[(3aS,6S,7aR)-3-{4-[(4-甲氧基苯基) 甲基]-3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-2-氧代-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-7-氧代-7,8-二氢-1,8-萘啶-2-基]氧基}乙基)氨基甲酸叔丁酯10c(140mg，0.18mmol)的溶液中加入TFA(2.0mL，26.1mmol)并将混合物在室温搅拌持续3小时。然后加入CF3SO3H(1.0mL，11.3mmol) 并继续搅拌持续另外的1小时。将产生的混合物用饱和的含水K2CO3(40mL) 调节至pH 8-9，并用DCM/IPA(3:1，3×20mL)提取。将合并的有机提取物用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在压力下浓缩。通过制备型TLC (DCM/MeOH/NH3.H2O，100:10:2，v/v)纯化残余物，以给出 1-(2-{[(3aS,6S,7aR)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6- 基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-7-(2-氨基乙氧基)-1,2-二氢-1,8-萘啶-2-酮10的白色固体(30mg，31％)。TLC:Rf＝0.25(硅胶， DCM/MeOH＝10:1NH3液滴，v/v)。LC-MS(方法C)536.5[M+H]+；RT 1.72 分钟。1H NMR(方法E)(DMSO-d6)：δppm 8.12(d,J＝8.5Hz,1H),7.92(d,J＝ 9.5Hz,1H),7.50(d,J＝8.7Hz,1H),7.41(d,J＝8.8Hz,1H),6.77(d,J＝8.4 Hz,1H),6.54(d,J＝9.4Hz,1H)4.84(m,1H),4.73(m,2H),4.61(m,4H), 4.51(m,1H),3.26(m,2H),3.08(m,3H),2.45(m,2H),1.89(m,2H),1.33(m,2H)。
实施例11：-(3aS,6S,7aR)-6-[(2-{7-甲氧基-4-氧代-4H,5H-[1,2]噁唑并[3,4- c]喹啉-5-基}乙基)氨基]-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢- 1,3-苯并噁唑-2-酮
a)5-(2-羟基乙基)-7-甲氧基-4H,5H-[1,2]噁唑并[3,4-c]喹啉-4-酮11a
将在NMP(80mL)中的7-甲氧基-4H,5H-[1,2]噁唑并[3,4-c]喹啉-4-酮 (PCT2016024096中描述的制备物)(1.1g，5.1mmol，1当量)、1,2-二溴乙烷 (5.2g，27.7mmol，5.4当量)和Cs2CO3(8.5g，26.1mmol，5.1当量)的混合物在45℃加热持续4小时。然后将混合物倒入水中并用EtOAc提取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法(石油醚/EtOAc，3:1至1:1，v/v)纯化残余物，以给出作为灰色固体的5-(2- 羟基乙基)-7-甲氧基-4H,5H-[1,2]噁唑[3,4-c]喹啉-4-酮11a(700mg，54％)。 TLC:Rf＝0.27(硅胶，EtOAc/石油醚＝1:1，v/v)。LC-MS(方法C)261.1[M+H]+； RT 1.72分钟。1H NMR(方法E)(DMSO-d6)：δppm 9.92(s,1H),7.94(d,J＝ 8.4Hz,1H),7.16(d,J＝2.0Hz,1H),6.95(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),4.96(t,J＝ 6.0Hz,1H),4.33(t,J＝6.4Hz,2H),3.87(s,3H),3.71(dt,J＝6.0,6.4Hz, 2H)。13C NMR(方法E)(DMSO-d6):δppm 160.6,156.4,154.9,150.9,138.8,127.4,117.3,109.9,106.5,102.9,58.3,56.0,44.7。
b)2-{7-甲氧基-4-氧代-4H,5H-[1,2]噁唑并[3,4-c]喹啉-5-基}乙醛11b
将在DCM(20mL)中的5-(2-羟基乙基)-7-甲氧基-4H,5H-[1,2]噁唑并 [3,4-c]喹啉-4-酮11a(150mg，0.38mmol，1当量)和PCC(800mg，3.7mmol， 9.7当量)的混合物在室温搅拌持续6小时。将混合物通过硅胶过滤，并且将滤液在减压下浓缩，以得到作为灰色固体的2-{7-甲氧基-4-氧代 -4H,5H-[1,2]噁唑并[3,4-c]喹啉-5-基}乙醛11b(80mg)，其被直接用于下一步骤而无需进一步纯化。TLC:Rf＝0.5(硅胶，EtOAc/石油醚，1:1，v/v)。 LC-MS(方法C)259.0[M+H]+；RT 3.16分钟。
c)(3aS,6S,7aR)-6-[(2-{7-甲氧基-4-氧代-4H,5H-[1,2]噁唑并[3,4-c]喹啉 -5-基}乙基)氨基]-3-{4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并 [3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-2-酮11c
向在DCM(20mL)中的(3aS,6S,7aR)-6-氨基-3-{4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-2- 酮4c(30mg，0.17mmol)和2-{7-甲氧基-4-氧代-4H,5H-[1,2]噁唑并[3,4-c]喹啉-5-基}乙醛11b(50mg，0.12mmol)的混合物中加入NaBH(OAc)3(150mg， 0.71mmol)并在室温搅拌持续20小时。将产生的混合物用饱和的含水 Na2CO3调节至pH 8-9并用DCM提取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。经由色谱法(DCM/EtOAc，2:1至1:1，v/v) 纯化残余物，以给出(3aS,6S,7aR)-6-[(2-{7-甲氧基-4-氧代-4H,5H-[1,2]噁唑并[3,4-c]喹啉-5-基}乙基)氨基]-3-{4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-氧代 -2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-2-酮11c的白色固体(40mg，52％)TLC:Rf＝0.31(硅胶，DCM/EtOAc＝1:1，v/v)。LC-MS(方法C)667.2[M+H]+；RT 3.92分钟。
d)(3aS,6S,7aR)-6-[(2-{7-甲氧基-4-氧代-4H,5H-[1,2]噁唑并[3,4-c]喹啉 -5-基}乙基)氨基]-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢 -1,3-苯并噁唑-2-酮11
向在DCM中的(3aS,6S,7aR)-6-[(2-{7-甲氧基-4-氧代-4H,5H-[1,2]噁唑并[3,4-c]喹啉-5-基}乙基)氨基]-3-{4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-氧代 -2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-2-酮 11c(40mg，0.06mmol)的溶液中加入TFA(1.5mL，19.6mmol)和 CF3SO3H(0.7mL，7.9mmol)并在室温搅拌持续1小时。将产生的混合物用 MeOH(1.5mL)稀释，用饱和的含水Na2CO3溶液将pH调节至pH 8-9，并用 DCM(100mL)提取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过色谱法(DCM/MeOH，15:1，v/v)纯化残余物，以给出 (3aS,6S,7aR)-6-[(2-{7-甲氧基-4-氧代-4H,5H-[1,2]噁唑并[3,4-c]喹啉-5-基} 乙基)氨基]-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-2-酮11的淡黄色固体。TLC:Rf＝0.28(硅胶，DCM/MeOH＝15:1，v/v)。 LC-MS(方法B)547.2[M+H]+；RT 3.04分钟。1H NMR(方法E)(DMSO-d6)：δppm11.20(s,1H),9.95(s,1H),7.99(d,J＝8.4Hz,1H),7.51(d,J＝8.8Hz, 1H),7.40(d,J＝8.4Hz,1H),7.10(d,J＝2.4Hz,1H),7.00(dd,J＝8.8,2.4Hz, 1H),4.77(dt,J＝6.7,3.2Hz,1H),4.61(m,2H),4.48(d,J＝9.4Hz,1H),4.33 (m,2H),3.89(s,3H),2.89(m,2H),2.77(m,1H),2.29(m,1H),1.81(m,1H), 1.57(m,1H),1.26(m,2H),1.03(m,1H),0.85(m,1H)。
实施例12：-1-(2-{[(3aS,6S,7aR)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b] [1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-7-(吡啶-3-基氧基)-1,2-二氢- 1,8-萘啶-2-酮
a)1-(2,2-二乙氧基乙基)-7-(吡啶-3-基氧基)-1,2-二氢-1,8-萘啶-2-酮12a
向在DMF(10mL)中的7-氯-1-(2,2-二乙氧基乙基)-1,2-二氢-1,8-萘啶-2- 酮5a(360mg，1.22mmol)和吡啶-3-醇(174mg，1.83mmol))的溶液中加入 Cs2CO3(800mg，2.45mmol)并将混合物在氮气气氛下加热至70℃持续17 小时。将混合物用水(100mL)稀释，用EtOAc(3×30mL)提取，并将合并的有机提取物用水(2×100mL)、盐水(50mL)洗涤，并在减压下浓缩，以给出 1-(2,2-二乙氧基乙基)-7-(吡啶-3-基氧基)-1,2-二氢-1,8-萘啶-2-酮12a的无色油状物(430mg，100％)。TLC:Rf＝0.30(硅胶，石油醚/EtOAc＝2:1，v/v)。 LC-MS(方法C)310.10[M+OEt]+；RT 3.29分钟。
b)2-[2-氧代-7-(吡啶-3-基氧基)-1,2-二氢-1,8-萘啶-1-基]乙醛12b
向在THF(20mL)中的1-(2,2-二乙氧基乙基)-7-(吡啶-3-基氧基)-1,2-二氢-1,8-萘啶-2-酮12a(430mg，1.22mmol)的溶液中加入HCl(2.0M，12.2mL， 24.4mmol)并将混合物在室温搅拌持续2小时。将混合物用饱和的含水 NaHCO3调节至pH 8-9，并用EtOAc(20mL×3)提取。将合并的有机提取物用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过色谱法(石油醚：EtOAc，5:1至1:1，v/v)纯化残余物，以给出2-[2-氧代-7-(吡啶-3- 基氧基)-1,2-二氢-1,8-萘啶-1-基]乙醛12b的蜡状固体(240mg，70％)。 TLC:Rf＝0.14(硅胶，石油醚/EtOAc＝2:1，v/v)。LC-MS(方法C)282.1[M+H]+； RT 2.46分钟。1H NMR(方法E)(CDCl3)：δppm 9.40(s,1H),8.54(br s,2H), 7.92(d,J＝8.4Hz,1H),7.68(d,J＝9.5Hz,1H),7.44(d,J＝8.0Hz,1H),7.40 (br s,1H),6.89(d,J＝8.4Hz,1H),6.66(d,J＝9.5Hz,1H),4.94(s,2H)。
c)1-(2-{[(3aS,6S,7aR)-3-{4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-2-氧代-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-7-(吡啶-3-基氧基)-1,2-二氢-1,8-萘啶-2-酮12c
将在DCE(15mL)中的(3aS,6S,7aR)-6-氨基-3-{4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-2- 酮4c(100mg，0.23mmol)和2-[2-氧代-7-(吡啶-3-基氧基)-1,2-二氢-1,8-萘啶 -1-基]乙醛12b(66mg，0.23mmol)的混合物在室温搅拌持续30分钟。加入 NaBH(OAc)3(150mg，0.71mmol)并将反应在室温搅拌持续17小时。将混合物用DCM(30mL)稀释，并且用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。经由色谱法(DCM/MeOH，50:1至20:1，v/v)纯化残余物，以给出1-(2-{[(3aS,6S,7aR)-3-{4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-2-氧代-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-7-(吡啶-3-基氧基)-1,2-二氢-1,8-萘啶-2-酮12c的白色泡沫状物(140mg，88％)。 TLC:Rf＝0.35(硅胶，DCM/MeOH＝20:1，v/v)。LC-MS(方法C)690.3[M+H]+； RT 3.22分钟。
d)1-(2-{[(3aS,6S,7aR)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4] 噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-7-(吡啶-3-基氧基)-1,2-二氢-1,8-萘啶-2-酮12
向在DCM(10mL)中的1-(2-{[(3aS,6S,7aR)-3-{4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-2-氧代-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-7-(吡啶-3-基氧基)-1,2-二氢-1,8-萘啶-2-酮 12c(140mg，0.20mmol)的溶液中加入TFA(1.5mL，19.6mmol)和 CF3SO3H(0.7mL，7.9mmol)并将混合物在室温搅拌持续1小时。将混合物用水(40mL)稀释，并用饱和的含水Na2CO3溶液将pH调节至pH 8-9，并用 DCM(20mL×3)提取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过色谱法(DCM/MeOH，100:1至10:1，v/v)纯化残余物，以给出1-(2-{[(3aS,6S,7aR)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并 [3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-7-(吡啶-3-基氧基)-1,2-二氢-1,8-萘啶-2-酮12的白色固体(30mg，30％)。TLC:Rf＝0.25(硅胶，DCM/MeOH＝10:1，v/v)。LC-MS(方法C)570.2[M+H]+；RT 2.37分钟。1H NMR(方法E)(DMSO-d6)：δppm:11.2(s,1H),8.58(s,1H),8.51(d,J＝ 3.2Hz,1H),8.25(d,J＝8.4Hz,1H),7.93(d,J＝9.6Hz,1H),7.80(m,1H), 7.53(m,2H),7.41(d,J＝8.4Hz,1H),7.04(d,J＝9.6Hz,1H),6.56(d,J＝9.6 Hz,1H),4.73(m,1H),4.62(s,2H),4.45(m,1H),4.05(m,2H),2.56(m,2H), 2.42(m,1H),2.15(m,1H),1.62(m,1H),1.42(m,1H),1.23(m,2H),0.88(m,1H)。
实施例13：-1-(2-{[(3aS,6S,7aR)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b] [1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基](2-氨基乙基)氨基}乙基)-7-甲氧基-1,2-二 氢-1,8-萘啶-2-酮
a)N-(2-{[(3aS,6S,7aR)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4] 噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基][2-(7-甲氧基-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶 -1-基)乙基]氨基}乙基)氨基甲酸叔丁酯13a
向在DCM(10mL)中的1-(2-{[(3aS,6S,7aR)-2-氧代-2H,3H,4H-吡啶并 [3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-7-甲氧基-1,2-二氢-1,8-萘啶-2-酮4(100mg，0.20mmol)和N-(2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯 (200mg，0.46mmol)的溶液中加入NaBH(OAc)3(488mg，2.3mmol)，并将混合物在室温搅拌持续17小时。将产生的混合物用饱和的含水NaHCO3溶液稀释，并用EtOAc(3×20mL)提取。将合并的有机提取物用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过色谱法(DCM/EtOAc，5:1至 3:1，v/v)纯化残余物，以给出N-(2-{[(3aS,6S,7aR)-2-氧代-3-{3-氧代 -2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基][2-(7-甲氧基-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-1-基)乙基]氨基}乙基)氨基甲酸叔丁酯13a 的白色固体(100mg，78％)。TLC:Rf＝0.59(硅胶，DCM/MeOH＝15:1，v/v)。 LC-MS(方法C)630.3[M+H]+；RT 3.57分钟。
b)1-(2-{[(3aS,6S,7aR)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4] 噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基](2-氨基乙基)氨基}乙基)-7-甲氧基-1,2- 二氢-1,8-萘啶-2-酮13
在0℃，向在DCM(30mL)中的N-(2-{[(3aS,6S,7aR)-2-氧代-3-{3-氧代 -2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基][2-(7-甲氧基-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-1-基)乙基]氨基}乙基)氨基甲酸叔丁酯 13a(140mg，0.21mmol)的溶液中加入TFA(5mL)，并且允许混合物加温至室温并搅拌持续5小时。将混合物用饱和的含水K2CO3溶液(40mL)调节至 pH 8-9，并用DCM(30mL×3)提取。将合并的有机提取物用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过色谱法(DCM/MeOH，25:1至 10:1，v/v)纯化残余物，以给出1-(2-{[(3aS,6S,7aR)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基](2-氨基乙基)氨基}乙基)-7-甲氧基-1,2-二氢-1,8-萘啶-2-酮13的白色固体(50mg， 59％)。TLC:Rf＝0.24(硅胶，DCM/MeOH＝8:1，v/v)。LC-MS(方法C)550.2 [M+H]+；RT 3.05分钟。1H NMR(方法E)(DMSO-d6)：δppm 8.05(d,J＝8.8Hz,1H),7.86(d,J＝9.2Hz,1H),7.53(d,J＝8.8Hz,1H),7.41(d,J＝8.8Hz, 1H),6.73(d,J＝8.4Hz,1H),6.50(d,J＝9.2Hz,1H),4.79(m,1H),4.61(s, 2H),4.41(m,3H),4.00(s,3H),2.85(m,1H),2.73(m,2H),2.55(m,3H),2.48 (m,1H),2.11(m,1H),1.77(m,1H),1.61(m,1H),1.33-1.23(m,3H)。
实施例14：-1-(2-{[(3aS,6S,7aR)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b] [1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-7-甲腈
a)(3aS,6S,7aR)-6-氨基-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-2-酮14a
向在DCM(40mL)中的(3aS,6S,7aR)-6-氨基-3-{4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-2- 酮4c(200mg，0.20mmol)的溶液中加入TFA(1.5mL，19.6mmol)和 CF3SO3H(0.7mL，7.9mmol)。将混合物在室温搅拌持续1.5小时，用 MeOH(1.5mL)稀释，并用饱和的含水Na2CO3溶液将pH调节至pH 8-9。分离有机相，并用DCM/IPA(4:1)提取水层。在减压下浓缩有机相，并通过色谱法(DCM/MeOH，100:1至10:1，v/v)纯化残余物，以给出(3aS,6S,7aR)-6- 氨基-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑 -2-酮14a的白色固体(140mg，97％)。LC-MS(方法A)305.6[M+H]+；RT 1.45 分钟。
b)1-(2-{[(3aS,6S,7aR)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4] 噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-7-甲腈14
将在MeOH(2mL)中的(3aS,6S,7aR)-6-氨基-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-2-酮14a(70mg，0.23mmol)和 2-氧代-1-(2-氧代乙基)-1,2-二氢喹啉-7-甲腈(49mg，0.23mmol)(J.Med. Chem(2014)57(11),4889-4905)的混合物在室温在分子筛上搅拌持续 2小时。加入NaBH(OAc)3(146mg，0.69mmol)并在室温搅拌持续2小时。将混合物用饱和的含水NaHCO3稀释，将产生的混合物穿过SPE相分离器，并且收集有机滤液且在减压下浓缩。使用0-100％EtOAc/石油醚和0-20％ MeOH/DCM，经过硅胶色谱法纯化残余物，以给出1-(2-{[(3aS,6S,7aR)-2- 氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑 -6-基]氨基}乙基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-7-甲腈14的黄色固体(30mg， 26.2％)。LC-MS(方法B)501.4[M+H]+；RT 5.64分钟。1HNMR(方法 D)(DMSO-d6)：11.19(s,1H),8.18(d,J＝1.3Hz,1H),8.00(d,J＝9.5Hz, 1H),7.91(d,J＝8.0Hz,1H),7.65(dd,J＝8.0,1.3Hz,1H),7.50(d,J＝8.7Hz, 1H),7.40(d,J＝8.7Hz,1H),6.78(d,J＝9.5Hz,1H),4.75(dt,J＝6.3,3.2Hz, 1H),4.60(d,J＝1.0Hz,2H),4.46(dt,J＝9.5,6.3Hz,1H),4.30(t,J＝7.4Hz, 2H),2.85–2.74(m,2H),2.68(dd,J＝20.0,9.8Hz,1H),2.24(m,1H),2.12 -1.95(m,1H),1.76(d,J＝12.8Hz,2H),1.51(ddd,J＝15.0,11.1,4.2Hz,1H), 1.32–1.21(m,1H),1.02–0.92(m,1H)。
实施例15：-8-(2-{[(3aS,6S,7aR)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b] [1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-7-氧代-7,8-二氢-1,8-萘啶-2- 甲腈
a)8-(2-{[(3aS,6S,7aR)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4] 噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-7-氧代-7,8-二氢-1,8-萘啶 -2-甲腈15
将在DCM(2mL)中的(3aS,6S,7aR)-6-氨基-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并 [3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-2-酮14a(70mg，0.23mmol)和7- 氧代-8-(2-氧代乙基)-1,8-萘啶-2-甲腈(49mg，0.23mmol)(Eur.Pat.Appl. (2008)EP1992628A1 20081119)的混合物在室温搅拌持续2小时。加入 NaBH(OAc)3(146mg，0.69mmol)并在室温搅拌持续2小时。将混合物用 NaHCO3稀释，穿过SPE相分离器，并且收集有机提取物并在减压下浓缩。使用50-100％EtOAc/石油醚和0-20％MeOH/DCM，经由硅胶色谱法纯化残余物，以给出8-(2-{[(3aS,6S,7aR)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并 [3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-7-氧代-7,8-二氢 -1,8-萘啶-2-甲腈15的灰白色固体(2.6mg，2.2％)。LC-MS(方法B)502.4 [M+H]+；RT 5.38分钟。1H NMR(方法C)(DMSO-d6)δ11.19(s,1H),8.42(d, J＝7.7Hz,1H),8.06(d,J＝9.6Hz,1H),7.92(d,J＝7.7Hz,1H),7.52(d,J＝ 8.7Hz,1H),7.41(d,J＝8.7Hz,1H),6.88(d,J＝9.6Hz,1H),4.77(s,1H), 4.62(d,J＝1.9Hz,1H),4.55–4.32(m,2H),2.65(p,J＝1.9Hz,1H),2.55(p, J＝1.9Hz,3H),1.80(m,1H),1.54(m,2H),1.41–1.18(m,2H),1.00(s,1H), 0.88(d,J＝6.8Hz,1H)。
实施例16：-1-(2-{[(3aS,6S,7aR)-2-氧代-3-{7-氧代-6H,7H,8H-嘧啶并[5,4-b] [1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-7-甲氧基-1,2-二氢-1,8-萘啶- 2-酮
a)2-溴-8-[(4-甲氧基苯基)甲基]-6H,7H,8H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-7-酮和2-氯-8-[(4-甲氧基苯基)甲基]-6H,7H,8H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-7-酮16a 的2:1混合物
在N2条件下，向在DMF中的2-溴-6H,7H,8H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪 -7-酮和2-氯-6H,7H,8H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-7-酮(PCT国际申请 2011141848中描述的制备物)(4.3g，20.6mmol)的2:1混合物的溶液中加入 1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(3.57g，22.7mmol)和K2CO3(5.69g，41.2mmol)。将混合物在室温搅拌持续5小时。缓慢地加入水，同时继续搅拌。经由过滤收集产生的沉淀物，用水洗涤并干燥，以给出2-溴-8-[(4-甲氧基苯基)甲基]-6H,7H,8H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-7-酮和2-氯-8-[(4-甲氧基苯基)甲基]-6H,7H,8H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-7-酮16a的2:1混合物的白色固体 (4.3g，64％)。TLC:Rf＝0.78(硅胶，石油醚/EtOAc＝4:1，v/v)。LC-MS(方法 C)306.1[M+H]+和350.1[M+H]+；RT 4.24分钟。1HNMR(方法E)(CDCl3)：δppm：8.09(s,0.33H),8.04(s,0.66H),7.48(d,J＝8.8Hz,2H),6.86(d,J＝ 8.4Hz,2H),5.20/5.19(2x s,2H总计),4.76(s,2H),3.79(s,3H)。
b)N-[(3aS,6S,7aR)-3-{8-[(4-甲氧基苯基)甲基]-7-氧代-6H,7H,8H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-2-基}-2-氧代-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基甲酸叔丁酯 16b
在N2条件下，向在甲苯(10mL)中的N-[(3aS,6S,7aR)-2-氧代-八氢-1,3- 苯并噁唑-6-基]氨基甲酸叔丁酯4a(256mg，1.0mmol)的溶液中加入2-溴 -8-[(4-甲氧基苯基)甲基]-6H,7H,8H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-7-酮和2-氯 -8-[(4-甲氧基苯基)甲基]-6H,7H,8H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-7-酮16a的2:1 混合物(330mg，1.0mmol)、反式-1,2-二氨基环己烷(48mg，0.4mmol)、 K2CO3(280mg，2.00mmol)和CuI(160mg，0.8mmol)。将混合物加热至回流并搅拌持续17小时。允许混合物冷却至室温，过滤，并将滤液在减压下浓缩。通过色谱法(在DCM中的30％EtOAc)纯化残余物，以给出 N-[(3aS,6S,7aR)-3-{8-[(4-甲氧基苯基)甲基]-7-氧代-6H,7H,8H-嘧啶并 [5,4-b][1,4]噁嗪-2-基}-2-氧代-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基甲酸叔丁酯16b 的无色油状物(210mg，40％)。TLC:Rf＝0.39(硅胶，石油醚/EtOAc＝2:1，v/v)。 LC-MS(方法C)526.3[M+H]+；RT 4.02分钟。
c)(3aS,6S,7aR)-6-氨基-3-{8-[(4-甲氧基苯基)甲基]-7-氧代-6H,7H,8H- 嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-2-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-2-酮16c
向在DCM(4mL)中的N-[(3aS,6S,7aR)-3-{8-[(4-甲氧基苯基)甲基]-7-氧代-6H,7H,8H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-2-基}-2-氧代-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基] 氨基甲酸叔丁酯16b(210mg，0.40mmol)的溶液中加入TFA(2mL， 26.1mmol)，并将产生的混合物在室温搅拌持续1.5小时。将混合物用饱和的含水NaHCO3调节至pH 8-9，并用EtOAc(3×20mL)提取。将合并的有机物用水(30mL)、盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过色谱法(DCM/MeOH，15:1至10:1，v/v)纯化残余物，以给出 (3aS,6S,7aR)-6-氨基-3-{8-[(4-(甲氧基苯基)甲基]-7-氧代-6H,7H,8H-嘧啶并 [5,4-b][1,4]噁嗪-2-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-2-酮16c的白色固体(83mg， 49％)。TLC:Rf＝0.20(硅胶，DCM/MeOH＝10:1，v/v)。LC-MS(方法C)426.2 [M+H]+；RT 2.61分钟。
d)1-(2-{[(3aS,6S,7aR)-3-{8-[(4-甲氧基苯基)甲基]-7-氧代-6H,7H,8H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-2-基}-2-氧代-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-7- 甲氧基-1,2-二氢-1,8-萘啶-2-酮16d
将在DCM(2mL)中的(3aS,6S,7aR)-6-氨基-3-{8-[(4-甲氧基苯基)甲基]-7-氧代-6H,7H,8H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-2-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-2- 酮16c(83mg，0.19mmol)和2-(7-甲氧基-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-1-基)乙醛 (41mg，0.19mmol)(如在WO2008009700中所述制备)的混合物在室温搅拌持续10分钟。加入NaBH(OAc)3(212mg，1.0mmol)，并将混合物在室温搅拌持续17小时。加入饱和的含水NaHCO3，并用EtOAc(3×20mL)提取混合物。将合并的有机物用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以给出1-(2-{[(3aS,6S,7aR)-3-{8-[(4-甲氧基苯基)甲基]-7-氧代 -6H,7H,8H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-2-基}-2-氧代-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基] 氨基}乙基)-7-甲氧基-1,2-二氢-1,8-萘啶-2-酮16d(65mg，52％)。 TLC:Rf＝0.49(硅胶，DCM/MeOH＝10:1，v/v)。LC-MS(方法C)628.3[M+H]+； RT 3.09分钟。
e)1-(2-{[(3aS,6S,7aR)-2-氧代-3-{7-氧代-6H,7H,8H-嘧啶并[5,4-b][1,4] 噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-7-甲氧基-1,2-二氢-1,8-萘啶-2-酮二盐酸盐16
在0℃下，向在TFA(4.0mL，52.2mmol)中的 1-(2-{[(3aS,6S,7aR)-3-{8-[(4-甲氧基苯基)甲基]-7-氧代-6H,7H,8H-嘧啶并 [5,4b][1,4]噁嗪-2-基}-2-氧代-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-7-甲氧基 -1,2-二氢-1,8-萘啶2-酮16d(65mg，0.10mmol)的搅拌的溶液中加入 CF3SO3H(0.40mL，4.52mmol)。允许混合物加温至室温并搅拌持续1小时。将混合物用饱和的含水Na2CO3调节至pH 8-9，并用EtOAc(3×30mL)提取。将合并的有机提取物用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过制备型TLC(DCM/MeOH，10:1，v/v)纯化残余物，并将其转化为二盐酸盐，以给出1-(2-{[(3aS,6S,7aR)-2-氧代-3-{7-氧代-6H,7H,8H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-7-甲氧基-1,2- 二氢-1,8-萘啶-2-酮16的白色固体(15mg，28％)。TLC:Rf＝0.39(硅胶， DCM/MeOH＝10:1，v/v)。LC-MS(方法C)508.2[M+H]+；RT 2.41分钟。1H NMR(方法E)(DMSO-d6)：δppm 11.75(br s,1H),9.47(br s,1H),8.21(s,1H), 8.09(d,J＝8.4Hz,1H),7.92(d,J＝9.2Hz,1H),7.29(br s,2H),6.77(d,J＝ 8.4Hz,1H),6.54(d,J＝9.2Hz,1H),4.84(m,1H),4.71(m,4H),4.49(m,1H), 4.04(s,3H),2.00(m,4H),1.39-1.49(m,3H),1.10(m,1H),0.88(m,1H)。
实施例17：-(3aS,6S,7aR)-6-[(2-{2-甲氧基-7-氧代-7H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧 啶-8-基}乙基)氨基]-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3- 苯并噁唑-2-酮
a)(3aS,6S,7aR)-6-[(2-{2-甲氧基-7-氧代-7H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-8-基}乙基)氨基]-3-{4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4] 噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑2-酮17a
将在DCM(1.5mL)中的(3aS,6S,7aR)-6-氨基-3-{4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-2- 酮4c(91mg，0.21mmol)和2-(2-甲氧基-7-氧代-7H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-8- 基)乙醛2b(49mg，0.12mmol)的混合物在室温搅拌持续2小时。加入 NaBH(OAc)3(75mg，0.36mmol)，并将混合物在室温搅拌持续2小时。将混合物用饱和的含水NaHCO3碱化，并将产生的混合物穿过SPE相分离器。将有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以给出 (3aS,6S,7aR)-6-[(2-{2-甲氧基-7-氧代-7H,8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-8-基}乙基) 氨基]-3-{4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪 -6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-2-酮17a(31mg，41％)。LC-MS(方法A)628.4 [M+H]+；RT 2.13分钟。
b)(3aS,6S,7aR)-6-[(2-{2-甲氧基-7-氧代-7H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-8-基}乙基)氨基]-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-2-酮17
向在DCM(5mL)中的(3aS,6S,7aR)-6-[(2-{2-甲氧基-7-氧代-7H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-8-基}乙基)氨基]-3-{4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-氧代 -2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-2-酮 17a(31mg，0.05mmol)的溶液中加入TFA(0.93mL，12.2mmol)和 CF3SO3H(0.31mL，3.46mmol)。在2小时后，将混合物用MeOH(1.5mL)猝灭，并用饱和的含水Na2CO3将pH调节至pH 8-9。将混合物用DCM稀释，并穿过SPE相分离器。收集有机滤液，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过色谱法(在DCM中的0-10％MeOH)纯化残余物，以给出(3aS,6S,7aR)-6-[(2-{2-甲氧基-7-氧代-7H,8H-吡啶基][2,3-d]嘧啶-8- 基}乙基)氨基]-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢 -1,3-苯并噁唑-2-酮17的灰白色固体(15.9mg，63％)。LC-MS(方法B)508.5 [M+H]+；RT 2.13分钟。1H NMR(方法C)(DMSO-d6)：δppmδ11.19(s,1H), 8.90(s,1H),7.93(d,J＝9.5Hz,1H),7.51(d,J＝8.7Hz,1H),7.40(d,J＝8.7 Hz,1H),6.55(d,J＝9.5Hz,1H),4.74(dt,J＝6.3,3.1Hz,1H),4.58(s,2H), 4.45(dt,J＝9.5,6.3Hz,1H),4.38–4.29(m,2H),4.00(s,3H),2.90–2.76(m, 2H),2.70(dt,J＝11.1,6.3Hz,1H),2.30–2.19(m,1H),1.77(d,J＝12.9Hz, 1H),1.50(ddd,J＝15.1,11.1,4.2Hz,1H),1.39–1.15(m,2H),1.04(m,1H),0.85(m,1H)。
实施例18：-6-[3-({[(3aS,6S,7aR)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2- b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}甲基)-2-羟基苯基]吡啶-2-甲腈
a)2-(苄氧基)-3-溴苯甲醛18a
向在DCM(100mL)中的3-溴-2-羟基苯甲醛(6.03g，30.0mmol)和三乙胺 (12.4mL，89.1mmol)的溶液中逐滴加入(溴甲基)苯(6.63g，39.0mmol)并将混合物在室温搅拌持续17小时。将混合物用DCM(100mL)稀释，用水 (200mL×2)、盐水(100mL)洗涤并在减压下浓缩。经由色谱法(在石油醚中的0-5％EtOAc)纯化残余物，以给出2-(苄氧基)-3-溴苯甲醛18a的白色固体 (6.0g，70％)。TLC:Rf＝0.60(硅胶，石油醚/EtOAc＝20:1，v/v)。1H NMR(方法E)(CDCl3)：δppm 10.1(d,J＝0.63Hz,1H),7.86(m,1H),7.81-7.75(m, 1H),7.44(m,2H),7.42-7.37(m,3H),7.15(m,1H),5.14(s,2H)。
b)6-[2-(苄氧基)-3-甲酰基苯基]吡啶-2-甲腈18b
向在二噁烷(60mL)中的2-(苄氧基)-3-溴苯甲醛18a(6.00g，20.6mmol) 和双(频哪醇合)二硼(6.10g和24.0mmol)的溶液中加入KOAc(6.00g， 61.2mmol))和Pd(PPh3)4(700mg，0.0mmol)。将混合物在回流下加热持续3 小时。将混合物冷却至室温，并加入6-氯吡啶-2-甲腈(2.20g，16.0mmol)、 K2CO3(8.18g，60mmol)、Pd(PPh3)4(700mg，6.0mmol)和水(20mL)并将混合物加热至回流持续17小时。在减压下除去溶剂，并将产生的残余物用水(100mL)稀释，并且然后用EtOAc(100mL×2)提取。将合并的有机提取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过色谱法(石油醚 /EtOAc，10:1至5:1，v/v)纯化残余物，以给出6-[2-(苄氧基)-3-甲酰基苯基] 吡啶-2-甲腈18b的淡黄色固体(1.60g，33％)。TLC:Rf＝0.20(硅胶，石油醚 /EtOAc＝10:1，v/v)。1H NMR(方法E)(CDCl3)：δppm 10.30(s,1H),8.12(d, J＝8.0Hz,1H),8.06(d,J＝7.6Hz,1H),7.96(d,J＝7.7Hz,1H),7.84(t,J＝7.8Hz,1H),7.67(d,J＝7.6Hz,1H),7.41(t,J＝7.70Hz,1H),7.30(m,3H), 7.09(d,J＝6.9Hz,2H),4.75(s,2H)。
c)6-(3-甲酰基-2-羟基苯基)吡啶-2-甲腈18c
向在EtOH(230mL)中的6-[2-(苄氧基)-3-甲酰基苯基]吡啶-2-甲腈 18b(1.6g，5.10mmol)的溶液中加入钯碳(10％，160mg，0.15mmol)，并将该混合物在室温在氢气气氛下搅拌持续24小时。过滤混合物，并在减压下浓缩滤液。通过色谱法(石油醚/EtOAc，5:1至3：1，v/v)纯化残余物，以给出6-(3-甲酰基-2-羟基苯基)吡啶-2-甲腈18c的黄色固体(800mg，70％)。 TLC:Rf＝0.7(硅胶，石油醚/EtOAc＝10:1，v/v)。LC-MS(方法D)225.1[M+H]+； RT4.31分钟。1H NMR(方法E)(DMSO-d6)：δppm 12.6(s,1H),10.30(s,1H), 8.45(dd,J＝8.3,0.8Hz,1H),8.28-8.21(m,2H),8.09(dd,J＝7.6,0.8Hz,1H), 7.90(dd,J＝7.6,1.7Hz,1H),7.21(t,J＝7.6Hz,1H)。
d)6-[3-({[(3aS,6S,7aR)-3-{4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-氧代-2H,3H,4H- 吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-2-氧代-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}甲基)-2-羟基苯基]吡啶-2-腈18d
将在DCE(20mL)中的(3aS,6S,7aR)-6-氨基-3-{4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-2- 酮4c(220mg，0.53mmol)和6-(3-甲酰基-2-羟基苯基)吡啶-2-腈18c(119mg， 0.53mmol)的混合物在室温搅拌持续0.5小时。加入NaBH(OAc)3(450mg， 2.12mmol)并在室温搅拌持续17小时。将混合物用DCM(30mL)稀释，用水、盐水洗涤并在减压下浓缩。通过色谱法(DCM/MeOH，50:1至20:1，v/v)纯化残余物，以给出6-[3-({[(3aS,6S,7aR)-3-{4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3- 氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-2-氧代-八氢-1,3-苯并噁唑-6- 基]氨基}甲基)-2-羟基苯基]吡啶-2-甲腈18d的黄色固体(320mg，95％)。 TLC:Rf＝0.38(硅胶，DCM/MeOH＝20:1，v/v)。LC-MS(方法D)633.2[M+H]+； RT 3.79分钟.1H NMR(方法E)(CDCl3)：δppm8.18(d,J＝8.4Hz,1H),7.95(t, J＝8.0Hz,1H),7.74(m,2H),7.64(d,J＝7.5Hz,1H),7.33-7.24(m,2H),7.19 (d,J＝8.5Hz,2H),6.93(t,J＝7.7Hz,1H),6.82(d,J＝8.6Hz,2H),5.24(d,J ＝14.7Hz,1H),5.12(d,J＝14.7Hz,1H),4.71(s,2H),4.40(m,1H),3.98(s, 2H),3.76(s,3H),2.85(m,1H),2.54(m,1H),2.04(m,1H),1.87(m,1H),1.65 (m,1H).1.33-1.09(m,3H)。
e)6-[3-({[(3aS,6S,7aR)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}甲基)-2-羟基苯基]吡啶-2-腈18
向在DCM(3mL)中的6-[3-({[(3aS,6S,7aR)-3-{4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-2-氧代-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}甲基)-2-羟基苯基]吡啶-2-甲腈18d(320mg，0.50)的溶液中加入TFA(2.0mL，26.1mmol)和CF3SO3H(1.0mL，11.3mmol)。将产生的混合物在室温搅拌持续1小时。加入水(40mL)，并用饱和的含水Na2CO3将 pH调节至pH 8-9并用DCM(20mL×3)提取。将合并的有机提取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过色谱法(DCM/MeOH，100:1 至10:1，v/v)纯化残余物，以给出6-[3-({[(3aS,6S,7aR)-2-氧代-3]-{3-氧代 -2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}甲基)-2-羟基苯基]吡啶-2-甲腈18的白色固体(180mg，70％)。TLC:Rf＝0.40(硅胶，DCM/MeOH＝10:1，v/v)。LC-MS(方法C)513.2[M+H]+；RT 2.79分钟。1H NMR(方法E)(CDCl3)：δppm 8.18(d,J＝8.4Hz,1H),7.95(t,J＝8.0Hz,1H),7.79-7.72(m,2H)7.64(d,J＝7.5Hz,1H),7.29(m,2H),6.93(t,J＝7.7 Hz,1H),4.73(m,1H),4.62(m,2H),4.54(m,1H),3.98(s,2H),2.89(m,1H), 2.59-2.48(m,2H),2.00(m,1H),1.66(m,1H),1.42(m,1H),1.22(m,1H)。
实施例19：-1-(2-{[(3aR,6R,7aR)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b] [1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基](2-氨基乙基)氨基}乙基)-2-氧代-1,2-二氢 喹啉-7-甲腈
a)N-(2-{[(3aR,6R,7aR)-3-{4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-氧代-2H,3H,4H- 吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-2-氧代-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基][2-(7-氰基-2- 氧代-1,2-二氢喹啉-1-基)乙基]氨基}乙基)氨基甲酸叔丁酯19a
在室温，将DCM(5mL)中的1-(2-{[(3aR,6R,7aR)-3-{4-[(4-甲氧基苯基) 甲基]-3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-2-氧代-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-7-甲腈60a(180mg，0.29mmol) 和N-(2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(189mg，1.18mmol)的溶液在分子筛上搅拌持续2小时。加入NaBH(OAc)3(307mg，1.45mmol)并搅拌持续17 小时。将反应用饱和的含水NaHCO3(10mL)碱化至pH 8～9，用 DCM(2×25mL)提取，穿过SPE相分离器，并且在减压下浓缩有机部分，以给出N-(2-{[(3aR,6R,7aR)-3-{4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-氧代-2H,3H,4H- 吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-2-氧代-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基][2-(7-氰基-2- 氧代-1,2-二氢喹啉-1-基)乙基]氨基}乙基)氨基甲酸叔丁酯19a(230mg， 104％)，其被使用而无需进一步纯化。LC-MS(方法A)764.3[M+H]+；RT 3.32 分钟。
b)1-(2-{[(3aR,6R,7aR)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4] 噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基](2-氨基乙基)氨基}乙基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-7-甲腈19
向在DCM(20mL)中的N-(2-{[(3aR,6R,7aR)-3-{4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-2-氧代-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基][2-(7-氰基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-1-基)乙基]氨基}乙基)氨基甲酸叔丁酯19a(230mg，0.30mmol)的搅拌的溶液中加入TFA(0.15mL)，随后加入CF3SO3H(0.08mL)。将反应在室温搅拌持续90分钟，然后用MeOH(10mL) 猝灭并用饱和的Na2CO3碱化至pH 9。将产生的混合物用20mL DCM稀释，穿过SPE相分离器，并将有机部分在减压下浓缩。使用在DCM中的0-20％MeOH，经由硅胶色谱法纯化残余物，以给出1-(2-{[(3aR,6R,7aR)-2-氧代 -3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6- 基](2-氨基乙基)氨基}乙基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-7-甲腈19(7mg，4％)。 LC-MS(方法B)544.3[M+H]+；RT 5.68分钟。1H NMR(方法C)(DMSO-d6)：δppm 8.15(s,1H),8.12(d,J＝9.5Hz,1H),8.03(d,J＝8.1Hz,1H),7.77(dd, J＝7.9,1.3Hz,1H),7.48(d,J＝8.6Hz,1H),7.23(d,J＝8.6Hz,1H),6.90(d, J＝9.5Hz,1H),4.68(s,2H),4.45-4.39(m,2H),4.05(td,J＝11.5,3.4Hz,1H),3.75(td,J＝11.1,3.3Hz,1H),3.01-2.91(m,1H),2.89-2.77(m,6H),2.27(m, 1H),1.82(m,1H),1.66(q,J＝11.3Hz,1H),1.47-1.27(m,3H)。
实施例20：-1-(2-{[(3aR,6R,7aR)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b] [1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-7-羟基-1,2-二氢喹啉-2-酮
a)2-(7-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-1-基)乙醛20a
向在THF(10mL)中的1-(2,2-二乙氧基乙基)-7-羟基-1,2-二氢喹啉-2-酮 9d(1g，4mmol)的溶液中加入含水的HCl(2.0M，10mL)。将混合物在回流下加热持续1小时，然后允许冷却。在减压下除去过量的THF，并过滤所得的黄色沉淀物，用水洗涤并在真空中干燥，以得到2-(7-羟基-2-氧代-1,2- 二氢喹啉-1-基)乙醛20a(848mg，104％)。1H NMR(方法C)(DMSO-d6)：δppm: 10.27(s,1H),9.63(s,1H),7.84(d,J＝9.4Hz,1H),7.55(d,J＝8.5Hz,1H), 6.76(dd,J＝8.5,2.1Hz,1H),6.65(s,1H),6.39(d,J＝9.3Hz,1H),5.14(s, 2H)。
b)1-(2-{[(3aR,6R,7aR)-3-{4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-氧代-2H,3H,4H- 吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-2-氧代-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-7-羟基-1,2-二氢喹啉-2-酮20b
将2-(7-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-1-基)乙醛20a(146mg，0.72mmol)和 (3aR,6R,7aR)-6-氨基-3-{4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并 [3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-2-酮1c(将305mg，0.72mmol)溶解在DCM(8mL)中。加入分子筛并将混合物在室温搅拌持续10分钟，随后加入NaBH(OAc)3(457mg，2.16mmol)。在3小时后，加入2-(7-羟基-2- 氧代-1,2-二氢喹啉-1-基)乙醛20a(50mg，0.25mmol)和NaBH(OAc)3(152mg， 0.72mmol)，并且继续搅拌持续17小时。用饱和的含水NaHCO3猝灭反应，并使混合物穿过SPE相分离器。蒸发DCM级分，并通过色谱法纯化残余物，用在石油醚中的0-100％EtOAc洗脱，随后用在EtOAc中的0-20％ MeOH洗脱，以得到作为白色固体的1-(2-{[(3aR,6R,7aR)-3-{4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-2-氧代-八氢 -1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-7-羟基-1,2-二氢喹啉-2-酮20b(161mg， 36.6％)。LC-MS(方法A)612.1[M+H]+；RT 2.34分钟。
c)1-(2-{[(3aR,6R,7aR)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4] 噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-7-羟基-1,2-二氢喹啉-2-酮 20
在室温，将TFA(0.3mL，3.92mmol)和CF3SO3H(0.08mL，0.85mmol) 加入到在DCM(15mL)中的1-(2-{[(3aR,6R,7aR)-3-{4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-2-氧代-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-7-羟基-1,2-二氢喹啉-2-酮20b(60mg，0.1mmol)的搅拌的溶液中。在1小时后，将反应用MeOH(5mL)和DCM(10mL)稀释。加入饱和的含水Na2CO3，将pH调节至8，并使混合物穿过SPE相分离器。用5:1DCM/MeOH(2×30mL)进一步提取水相，并蒸发合并的有机提取物。通过色谱法(在DCM中的0-20％MeOH)纯化残余物，以得到作为白色固体的1-(2-{[(3aR,6R,7aR)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪 -6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-7-羟基-1,2-二氢喹啉-2-酮 20(27mg，50％)。LC-MS(方法B)492.1[M+H]+；RT 5.06分钟。1HNMR(方法C)(DMSO-d6)：δppm 11.22(s,1H),10.24(s,1H),7.76(d,J＝9.4Hz,1H), 7.53(d,J＝8.5Hz,1H),7.42(d,J＝8.5Hz,1H),7.17(d,J＝8.6Hz,1H),6.90 (d,J＝2.2Hz,1H),6.73(dd,J＝8.5,2.1Hz,1H),6.34(d,J＝9.3Hz,1H), 4.62(s,2H),4.19(,2H),4.05(td,J＝11.8,3.3Hz,1H),3.76(td,J＝11.2,3.3 Hz,1H),2.79(m,3H),2.52-2.45(m,3H),1.49(m,1H),1.32–1.17(m,2H)。
实施例21：-1-(2-{[(3aR,6R,7aR)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b] [1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-7-甲氧基-1,2-二氢喹喔啉-2- 酮
a)1-(2-{[(3aR,6R,7aR)-3-{4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-氧代-2H,3H,4H- 吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-2-氧代-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-7-甲氧基-1,2-二氢喹喔啉-2-酮21a
将在DCM(10mL)中的(3aR,6R,7aR)-6-氨基-3-{4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-2- 酮1c(136mg，0.32mmol)和2-(7-甲氧基-2-氧代-1,2-二氢喹喔啉-1-基)乙醛 (如在WO2013080156A1中所述制备的)(70mg，0.32mmol)的溶液在室温在分子筛上搅拌持续2小时。加入NaBH(OAc)3(340mg，1.60mmol)并搅拌持续90分钟。将反应用饱和的含水NaHCO3(5mL)碱化至pH 8～9并穿过 SPE相分离器。在减压下浓缩有机相，以给出1-(2-{[(3aR,6R,7aR)-3-{4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-2-氧代- 八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-7-甲氧基-1,2-二氢喹喔啉-2-酮 21a(160mg，79％)，其被使用而无需进一步纯化。LCMS(方法A)627.3 [M+H]+；RT 2.24分钟。
b)1-(2-{[(3aR,6R,7aR)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4] 噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-7-甲氧基-1,2-二氢喹喔啉 -2-酮21
向在DCM(30mL)中的1-(2-{[(3aR,6R,7aR)-3-{4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-2-氧代-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-7-甲氧基-1,2-二氢喹喔啉-2-酮21a(160mg，0.26mmol) 的搅拌溶液中加入TFA(0.6mL)，随后加入CF3SO3H(0.15mL)。将反应在室温搅拌持续90分钟，然后用MeOH(5mL)猝灭，用饱和的含水Na2CO3碱化至pH 8～9并穿过SPE相分离器。在减压下浓缩有机部分，并使用在DCM 中的0-20％MeOH，经由硅胶色谱法纯化残余物，以给出 1-(2-{[(3aR,6R,7aR)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6- 基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-7-甲氧基-1-,2-二氢喹喔啉-2-酮 21(31.9mg，25％)。LC-MS(方法B)507.2[M+H]+；RT 5.18分钟。1H NMR(方法C)(DMSO-d6)：δppm 11.21(s,1H),8.05(s,1H),7.75(d,J＝8.8Hz,1H), 7.41(d,J＝8.5Hz,1H),7.16(d,J＝8.5Hz,1H),7.09(d,J＝2.5Hz,1H),7.01(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),4.61(s,2H),4.26(t,J＝7.0Hz,2H),4.03(td,J＝ 11.8,3.4Hz,1H),3.92(s,3H),3.74(td,J＝11.1,3.3Hz,1H),2.872.84(m, 2H),2.80-2.63(m,2H),2.4(m,1H),2.13(br.s,1H),1.96(m,1H),1.45(q,J＝ 11.1Hz,1H),1.36-1.26(m,1H),1.25-1.15(m,1H)。
实施例22:-1-(2-{[(3aS,6S,7aR)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b] [1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-6,7-二氟-1,2-二氢喹喔啉-2- 酮
a)1-(2-{[(3aS,6S,7aR)-3-{4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-2-氧代-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-6,7- 二氟-1,2-二氢喹喔啉-2-酮22a
将在DCM(15mL)中的(3aS,6S,7aR)-6-氨基-3-{4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-2- 酮4c(133mg，0.31mmol)和2-(6,7-二氟-2-氧代-1,2-二氢喹喔啉-1-基)乙醛(如在WO2008009700 A120080124中所述制备的)(70mg，0.31mmol)的溶液在室温在分子筛上搅拌持续2小时。加入NaBH(OAc)3(331mg，1.56mmol) 并搅拌持续17小时。将分子筛通过硅藻土过滤并用DCM/MeOH洗涤。将滤液用饱和的含水NaHCO3碱化至pH 8～9并穿过SPE相分离器。在减压下浓缩有机部分，以给出1-(2-{[(3aS,6S,7aR)-3-{4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3- 氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-2-氧代-八氢-1,3-苯并噁唑-6- 基]氨基}乙基)-6,7-二氟-1,2-二氢喹喔啉-2-酮22a(120mg，61％)，其被使用而无需进一步纯化。LC-MS(方法A)633.1[M+H]+；RT 2.24分钟。
b)1-(2-{[(3aS,6S,7aR)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4] 噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-6,7-二氟-1,2-二氢喹喔啉 -2-酮22
向在DCM(20mL)中的1-(2-{[(3aS,6S,7aR)-3-{4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-2-氧代-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-6,7-二氟-1,2-二氢喹喔啉-2-酮22a(120mg，0.19mmol) 的搅拌溶液中加入TFA(0.6mL)，随后加入CF3SO3H(0.15mL)。将反应在室温搅拌持续90分钟，然后用MeOH(5mL)猝灭，用DCM(10mL)稀释，用饱和的含水Na2CO3碱化至pH 8～9并穿过SPE相分离器。在减压下浓缩有机部分，并使用在DCM中的0-20％MeOH，经由硅胶色谱法纯化残余物，以给出1-(2-{[(3aS,6S,7aR)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4] 噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-6,7-二氟-1,2-二氢喹喔啉 -2-酮22(24.4mg，25％)。LC-MS(方法B)513.1[M+H]+；RT 5.20分钟。1H NMR(方法C)(DMSO-d6)：δppm 11.17(s,1H),8.25(s,1H),7.98-7.89(m,2H), 7.50(d,J＝8.8Hz,1H),7.4(d,J＝8.6Hz,1H),4.75-4.72(m,1H),4.60(s, 2H),4.47-4.43(m,1H),4.25-4.18(m,2H),2.84-2.81(m,2H),2.70-2.2(m,1H),2.43(m,1H),2.24-2.17(m,1H),1.98(br.s,1H),1.76-1.71(m,1H), 1.52-1.45(m,1H),1.31-1.20(m,1H),0.98-0.90(m,1H)。
实施例23：-1-(2-{[(3aR,6R,7aR)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b] [1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-7-(2-氨基乙氧基)-1,2-二氢喹 啉-2-酮
a)N-(2-{[1-(2-{[(3aR,6R,7aR)-3-{4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-氧代 -2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-2-氧代-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基] 氨基}乙基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-7-基]氧基}乙基)氨基甲酸酯23a
在室温，将N-(2-羟基乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.03mL，0.16mmol)、三苯基膦(42.9mg，0.16mmol)和DIAD(0.04mL，0.21mmol)加入到在DCM(3mL) 中的1-(2-{[(3aR,6R,7aR)-3-{4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-2-氧代-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-7- 羟基-1,2-二氢喹啉-2-酮20b(100mg，0.16mmol)的搅拌的溶液中。将反应搅拌持续3小时，并通过色谱法直接纯化，用在石油醚中的0-100％EtOAc 洗脱，随后用在EtOAc中的0-20％MeOH洗脱，以得到作为灰白色固体的 N-(2-{[1-(2-{[(3aR,6R,7aR)-3-{4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-氧代-2H,3H,4H- 吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-2-氧代-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-7-基]氧基}乙基)氨基甲酸酯23a(46mg，37％)。 LC-MS(方法A)755.2[M+H]+；RT 2.98分钟。
b)1-(2-{[(3aR,6R,7aR)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4] 噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-7-(2-氨基乙氧基)-1,2-二氢喹啉-2-酮23
将TFA(0.2mL，2.61mmol)和CF3SO3H(0.05mL，0.57mmol)加入到在 DCM(15mL)中的N-(2-{[1-(2-{[(3aR,6R,7aR)-3-{4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3- 氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-2-氧代-八氢-1,3-苯并噁唑-6- 基]氨基}乙基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-7-基]氧基}乙基)氨基甲酸酯 23a(46mg，0.06mmol)的搅拌的溶液中。在1小时后，将反应用MeOH(250mL) 稀释，并将其上样到离子交换筒(10g Isolute SCX-2)上。用MeOH和DCM 冲洗柱，随后用甲醇氨溶液(1.5M，50mL)冲洗。蒸发含氨级分，并通过色谱法(11g Biotage KP-NH筒)纯化残余物，用在石油醚中的0-100％EtOAc 洗脱，随后用在EtOAc中的0-10％MeOH洗脱，以给出 1-(2-{[(3aR,6R,7aR)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6- 基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-7-(2-氨基乙氧基)-1,2-二氢喹啉-2- 酮23(2.7mg，8.3％)。LC-MS(方法B)535.1[M+H]+；RT 4.09分钟。NMR(方法C)(DMSO-d6)：δppm:7.79(d,J＝9.6Hz,1H),7.61(d,J＝8.7Hz,1H), 7.39(d,J＝8.7Hz,1H),7.14(d,J＝8.7Hz,1H),7.01(s,1H),6.88(d,J＝10.2 Hz,1H),6.39(d,J＝9.5Hz,1H),4.59(s,2H),4.22(t,J＝7.5Hz,2H), 4.02-3.92(m,4H),3.72(t,J＝11.1Hz,1H),2.91(m,2H),2.82-2.64(m,5H), 1.97(m,2H),1.54–1.40(m,2H)。
实施例24：-1-(2-{[(3aS,6S,7aR)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b] [1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-7-甲氧基-1,2-二氢喹喔啉-2- 酮
a)1-(2-{[(3aS,6S,7aR)-3-{4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-2-氧代-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-7- 甲氧基-1,2-二氢喹喔啉-2-酮24a
将在DCM(10mL)中的(3aS,6S,7aR)-6-氨基-3-{4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-2- 酮4c(136mg，0.32mmol)和2-(7-甲氧基-2-氧代-1,2-二氢喹喔啉-1-基)乙醛 (如在WO2013080156 A120130606中所述制备的)(70mg，0.32mmol)的溶液在室温在分子筛上搅拌持续2小时。加入NaBH(OAc)3(340mg， 1.60mmol)并搅拌持续4小时。将反应用饱和的含水NaHCO3(5mL)碱化至 pH 8～9并穿过SPE相分离器。在减压下浓缩有机部分，以给出 1-(2-{[(3aS,6S,7aR)-3-{4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-2-氧代-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-7-甲氧基-1,2-二氢喹喔啉-2-酮24a(175mg，88％)，其被使用而无需进一步纯化。 LC-MS(方法A)627.3[M+H]+；RT 2.18分钟。
b)1-(2-{[(3aS,6S,7aR)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4] 噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-7-甲氧基-1,2-二氢喹喔啉 -2-酮24
向在DCM(30mL)中的1-(2{[(3aS,6S,7aR)-3-{4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-2-氧代-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-7-甲氧基-1,2-二氢喹喔啉-2-酮24a(175mg，0.28mmol) 的溶液中加入TFA(0.6mL)，随后加入CF3SO3H(0.15mL)。将反应在室温搅拌持续2.5小时，然后用MeOH(5mL)猝灭，用饱和的Na2CO3碱化至pH 8～9 并穿过SPE相分离器。在减压下浓缩有机部分，并使用在DCM中的0-20％ MeOH，经由硅胶色谱法纯化产生的残余物，以给出1-(2-{[(3aS,6S,7aR)-2- 氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑 -6-基]氨基}乙基)-7-甲氧基-1,2-二氢喹喔啉-2-酮24(57.2mg，41％)。 LC-MS(方法B)507.1[M+H]+；RT5.20分钟。1H NMR(方法C)(DMSO-d6)：δppm 11.18(s,1H),8.04(s,1H),7.75(d,J＝8.8Hz,1H),7.51(d,J＝8.6Hz, 1H),7.40(d,J＝8.6Hz,1H),7.09(d,J＝2.5Hz,1H),7.00(dd,J＝8.8,2.5Hz, 1H),4.76-4.73(m,1H),4.60(s,2H),4.48-4.44(m,1H),4.29-4.19(m,2H),3.92(s,3H),2.86-2.81(m,2H),2.71-2.66(m,1H),2.43(m,1H),2.26-2.23(m, 1H),1.78-1.75(m,1H),1.97-2.12(br s,1H),1.54-1.48(m,1H),1.29-1.22(m, 1H),1.02-0.92(m,1H)。
实施例25：-1-(2-{[(3aR,6R,7aS)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b] [1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-7-甲氧基-1,2-二氢-1,8-萘啶- 2-酮
a)N-[(1R,2R,4R)-4-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-2-羟基环己基]氨基甲酸苄酯25a
向在DCM(120mL)中的N-[(1R,3R,4R)-4-氨基-3-羟基-环己基]氨基甲酸叔丁酯(2.00g，8.68mmol，(可以根据实施例1a的步骤1至2中描述的方法制备)的悬浮液中加入2,5-二氧代吡咯烷-1-基碳酸苄基酯(2.38g， 9.55mmol)，并且允许在25℃搅拌持续20小时。蒸发反应混合物，并将残余物经由柱色谱法纯化，用在DCM中的0-10％MeOH洗脱，以得到作为白色固体的N-[(1R,2R,4R)-4-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-2-羟基环己基]氨基甲酸苄基酯25a(1.97g，62％)。LC-MS(方法A)387.6[M+Na]+；RT 2.52分钟。
b)(1S,2R,5R)-2-{[(苄氧基)羰基]氨基}-5-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}环己基4-硝基苯甲酸酯25b
向在无水THF(60mL)中的N-[(1R,2R,4R)-4-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-2- 羟基环己基]氨基甲酸苄基酯25a(1.97g，5.40mmol)的溶液中加入三苯基膦 (1.56g，5.94mmol)和4-硝基苯甲酸(0.99g，5.94mmol)，随后在25℃逐滴加入偶氮二甲酸二异丙酯(1.17mL，5.94mmol)。允许反应混合物搅拌持续3 小时。将反应混合物蒸发至干，溶解在EtOAc(200mL)中，用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤，并且经MgSO4干燥。纯化粗制产物经由柱色谱法，用在石油醚中的0-50％EtOAc洗脱，以得到作为白色固体的 (1S,2R,5R)-2-{[(苄氧基)羰基]氨基}-5-{[(叔丁氧基)]羰基]氨基}环己基4-硝基苯甲酸酯25b(2.14g，77％)。LC-MS(方法A)512.3[M-H]-；RT 3.45分钟。
c)N-[(1R,2S,4R)-4-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-2-羟基环己基]氨基甲酸苄酯25c
向在无水THF(60mL)中的(1S,2R,5R)-2-{[(苄氧基)羰基]氨基}-5-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}环己基4-硝基苯甲酸酯25b(2.09g，4.07mmol)的溶液中加入1M氢氧化锂溶液(7.33mL，7.33mmol)并允许反应在25℃搅拌持续3 小时。将反应混合物用EtOAc(200mL)稀释，用水(100mL)、盐水(100mL) 洗涤，并且经MgSO4干燥，以得到作为奶油状固体的N-[(1R,2S,4R)-4-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-2-羟基环己基]氨基甲酸苄酯25c(1.42g，95％)。 LC-MS(方法A)387.1[M+Na]+；RT 2.69分钟。
d)N-[(1R,3S,4R)-4-氨基-3-羟基环己基]氨基甲酸叔丁酯25d
向在乙醇(100mL)中的N-[(1R,2S,4R)-4-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-2-羟基环己基]氨基甲酸苄酯25c(1.36g，3.73mmol)的溶液中加入10％Pd/C糊状物(100mg，0.94mmol)，并且允许反应混合物在25℃在氢气气氛下搅拌持续20小时。将反应混合物通过硅藻土垫过滤，用乙醇(100mL)洗涤，并且将滤液蒸发至干，以得到作为奶油状固体的N-[(1R,3S,4R)-4-氨基-3-羟基环己基]氨基甲酸叔丁酯25d(0.85g，99％)。
e)N-[(3aR,6R,7aS)-2-氧代-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基甲酸叔丁酯 25e
向在无水THF(50mL)中的N-[(1R,3S,4R)-4-氨基-3-羟基环己基]氨基甲酸叔丁酯25d(850mg，3.69mmol)和三乙胺(1.54mL，11.07mmol)的混合物中加入三光气(438.15mg，1.48mmol)，并且允许混合物在25℃搅拌持续24 小时。将反应温度升至60℃并加热持续另外的5小时。将反应混合物蒸发至干，吸收到水(100mL)中并用EtOAc(2×100mL)提取。将合并的有机物用盐水(50mL)洗涤，并经MgSO4干燥，以给出粗制固体。将固体用乙醚研磨并过滤，以得到作为奶油状固体的N-[(3aR,6R,7aS)-2-氧代-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基甲酸叔丁酯25e(177mg，19％)。
f)N-[(3aR,6R,7aS)-3-{4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-2-氧代-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基甲酸叔丁酯 25f
在氮气下，向在无水1,4-二噁烷(25mL)中的N-[(3aR,6R,7aS)-2-氧代- 八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基甲酸叔丁酯25e(177mg，0.69mmol)、6-溴 -4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮(如在 WO2014108832中所述制备的)(313.49mg，0.90mmol)、碳酸钾(190.89mg， 1.38mmol)的溶液中加入碘化铜(I)(26.31mg，0.14mmol)，并且然后在几分钟后，加入(±)-反式-1,2-二氨基环己烷(3.28uL，0.03mmol)。将反应混合物在110℃加热持续4天。将反应混合物用水(50mL)稀释，并用 EtOAc(2×75mL)提取。将合并的有机物用盐水(50mL)洗涤并经MgSO4干燥。经由柱色谱法纯化粗制产物，用在石油醚中的0-100％EtOAc洗脱，随后用在DCM中的0-50％EtOAc洗脱，以得到作为白色固体的 N-[(3aR,6R,7aS)-3-{4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并 [3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-2-氧代-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基甲酸叔丁酯 25f(163mg，45％)。LC-MS(方法A)525.2[M+H]+；RT 3.22分钟。
g)(3aR,6R,7aS)-6-氨基-3-{4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-氧代-2H,3H,4H- 吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-2-酮25g
向在DCM(25mL)中的N-[(3aR,6R,7aS)-3-{4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3- 氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-2-氧代-八氢-1,3-苯并噁唑-6- 基]氨基甲酸叔丁酯25f(147mg，0.28mmol)的溶液中加入三氟乙酸(2.0mL， 26.12mmol)，并允许反应混合物在25℃搅拌持续3小时。反应混合物小心地用饱和的碳酸钠溶液(25mL)猝灭，用DCM(50mL)稀释并分离层。水层用DCM(50mL)提取，并且将合并的有机物用盐水(30mL)洗涤，然后经 MgSO4干燥，以得到作为米色固体的(3aR,6R,7aS)-6-氨基-3-{4-[(4-甲氧基苯基))甲基]-3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-2-酮25g(103mg，87％)。LC-MS(方法A)425.1[M+H]+；RT 1.99分钟。
h)1-(2-{[(3aR,6R,7aS)-3-{4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-2-氧代-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-7- 甲氧基-1,2-二氢-1,8-萘啶-2-酮25h
向在DCM(10mL)(含有一些分子筛)中的(3aR,6R,7aS)-6-氨基-3-{4-[(4- 甲氧基苯基)甲基]-3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢 -1,3-苯并噁唑-2-酮25g(89mg，0.21mmol)和2-(7-甲氧基-2-氧代-1,2-二氢 -1,8-萘啶-1-基)乙醛(如在WO2008009700中所述制备的)(45.76mg， 0.21mmol)的混合物中加入几滴乙酸并允许在25℃搅拌持续24小时。向反应混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠(133.32mg，0.63mmol)并允许搅拌持续另外的2小时。将反应混合物用DCM(50mL)稀释，并用饱和的碳酸钠溶液(30mL)洗涤。将水层用DCM(2×50mL)提取，将合并的有机物用盐水 (50mL)洗涤并经MgSO4干燥，以得到作为米色固体的粗制品 1-(2-{[(3aR,6R,7aS)-3-{4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并 [3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-2-氧代-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-7-甲氧基-1,2-二氢-1,8-萘啶-2-酮25h(95mg，0.15mmol，72％)。LC-MS(方法A)627.2[M+H]+；RT 2.88分钟。
i)1-(2-{[(3aR,6R,7aS)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4] 噁嗪-6-基-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-7-甲氧基-1,2-二氢-1,8-萘啶 -2-酮25
在氮气下，在25℃，向在DCM(10mL)中的1-(2-{[(3aR,6R,7aS)-3-{4-[(4- 甲氧基苯基)甲基]-3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-2-氧代- 八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-7-甲氧基-1,2-二氢-1,8-萘啶2-酮 25(95mg，0.15mmol)的溶液中加入三氟乙酸(174μL，2.27mmol)，随后加入三氟甲磺酸(67μL，0.76mmol)。允许反应混合物搅拌持续1小时，并且然后用MeOH(1mL)稀释，随后小心地加入饱和的碳酸钠溶液(30mL)。将混合物用DCM(50mL)稀释，分离各层，并用DCM(2×50mL)提取水层。将合并的有机物用盐水(30mL)洗涤，并且经Na2SO4干燥，以给出粗制固体。通过柱色谱法纯化粗制品，用在DCM中的0-20％MeOH洗脱，以得到作为白色固体的1-(2-{[(3aR,6R,7aS)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并 [3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-7-甲氧基-1,2-二氢-1,8-萘啶-2-酮25(44mg，57％)。LC-MS(方法A)507.1[M+H]+；RT 2.29 分钟。
1H NMR(方法C)(DMSO-d6)：δppm 11.2(br s,1H),8.06(d,J＝8.4Hz, 1H),7.88(d,J＝9.6Hz,1H),7.51(d,J＝8.4Hz,1H),7.40(d,J＝8.4Hz,1H), 6.74(d,J＝8.4Hz,1H),6.52(d,J＝9.2Hz,1H),4.85-4.75(m,1H),4.60(s, 2H),453-4.41(m,3H),4.00(s,3H),3.00-2.70(m,3H),2.40-2.29(m,1H), 1.83-1.75(m,1H),1.60-1.50(m,1H),1.32-1.22(m,2H),1.05-0.95(m,1H)。
实施例26：-1-(2-{[(3aS,6S,7aR)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b] [1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-7-氟-1,2-二氢喹喔啉-2-酮
a)1-(2-{[(3aS,6S,7aR)-3-{4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-2-氧代-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-7- 氟-1,2-二氢喹喔啉-2-酮26a
将在DCM(15mL)中的(3aS,6S,7aR)-6-氨基-3-{4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-2- 酮4c(144mg，0.34mmol)和2-(7-氟-2-氧代-1,2-二氢喹喔啉-1-基)乙醛(如在 WO2008009700 A120080124中所述制备的)(70mg，0.34mmol)的溶液在室温在分子筛上搅拌持续2小时。加入NaBH(OAc)3(340mg，1.60mmol) 并搅拌持续17小时。将反应用饱和的含水NaHCO3碱化至pH 8～9并穿过 SPE相分离器。在减压下浓缩有机部分，以给出 1-(2-{[(3aS,6S,7aR)-3-{4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并 [3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-2-氧代-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-7-氟 -1,2-二氢喹喔啉-2-酮26a(195mg，93％)，其被使用而无需进一步纯化。 LC-MS(方法A)615.2[M+H]+；RT 2.23分钟。
b)1-(2-{[(3aS,6S,7aR)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4] 噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-7-氟-1,2-二氢喹喔啉-2-酮 26
向在DCM(30mL)和MeOH(5mL)中的1-(2-{[(3aS,6S,7aR)-3-{4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-2-氧代-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-7-氟-1,2-二氢喹喔啉-2-酮26a(195mg， 0.32mmol)的搅拌溶液中加入TFA(0.85mL)，随后加入CF3SO3H(0.2mL)。将反应在室温搅拌持续45分钟，然后用MeOH(5mL)猝灭，用DCM(10mL) 稀释，用饱和的Na2CO3碱化至pH 8～9并穿过SPE相分离器。在减压下浓缩有机部分，并使用在DCM中的0-20％MeOH，经由硅胶色谱法纯化残余物，以给出1-(2-{[(3aS,6S,7aR)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并 [3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-7-氟-1,2-二氢喹喔啉-2-酮26(43mg，28％)。LC-MS(方法B)495.1[M+H]+；RT 4.94分钟。1H NMR(方法C)(DMSO-d6)：δppm 11.18(s,1H),8.19(s,1H),7.88(dd,J＝ 8.9,6.1Hz,1H),7.62(dd,J＝11.2,2.6Hz,1H),7.51(d,J＝8.7Hz,1H),7.40(d,J＝8.7Hz,1H),7.24(td,J＝8.5,2.6Hz,1H),4.75-4.73(m,1H),4.60(s, 2H),4.48-4.44(m,1H),4.29-4.16(m,2H),2.83(br s,2H),2.24-2.21(m,1H), 2.01(m,1H),1.75(m,1H),1.50(m,1H),1.25(m,2H),0.96(m,1H)。
实施例27：-1-(2-{[(3aS,6S,7aR)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b] [1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-7-甲基-1,2-二氢喹喔啉-2-酮
a)7-溴-1-(2,2-二乙氧基乙基)-1,2-二氢喹喔啉-2-酮27a
将7-溴-1,2-二氢喹喔啉-2-酮(12.1g，53.77mmol)、2-溴-1,1-二乙氧基乙烷(7.6mL，50.74mmol)和CsCO3(19.3g，59.15mmol)加入到DMF(100mL) 中并在90℃加热持续17小时。将H2O(200mL)加入到冷却的混合物中并用二乙醚(2×200mL)提取。将合并的有机提取物经MgSO4干燥，在减压下浓缩，并使用在石油醚中的50-60％Et2O通过硅胶色谱法纯化。将橙色残余物与在庚烷中的50％Et2O混合，并且过滤沉淀物，以给出作为黄色固体的7-溴-1-(2,2-二乙氧基乙基)-1,2-二氢喹喔啉-2-酮(5.9g，17.3mmol，32％收率)。LC-MS(方法A)341,343[M+H]+；RT 3.13分钟。
b)1-(2,2-二乙氧基乙基)-7-甲基-1,2-二氢喹喔啉-2-酮27b
将在二噁烷(50mL)和水(4mL)中的7-溴-1-(2,2-二乙氧基乙基)-1,2-二氢喹喔啉-2-酮27a(2.0g，5.86mmol)、CsCO3(5.72g，17.6mmol)、 XPhos-Pd-G2(230mg，0.29mmol)和三甲基环硼氧烷(2.21g，17.59mmol)的混合物在100℃搅拌持续17小时。允许反应冷却，用水(70mL)稀释，并用 Et2O(2×70mL)提取。将合并的有机提取物经MgSO4干燥，在减压下浓缩，并使用在庚烷中的10-50％Et2O通过硅胶色谱法纯化，以得到作为黄色胶状物的1-(2,2-二乙氧基乙基)-7-甲基-喹喔啉-2-酮27a(1.28g，4.54mmol， 77％)。1H NMR(方法C)(CDCl3)：δppm 8.23(s,1H),7.72(d,J＝7.5Hz,1H), 7.46(s,1H),7.14(d,J＝7.5Hz,1H),4.82(t,J＝7.2HZ,2H),4.35(d,J＝7.2 HZ,1H),3.8–3.73(m,2H),3.55–3.47(m,2H),2.49(s,3H),1.14-1.09(t,J ＝7.5HZ,6H)。
c)2-(7-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹喔啉-1-基)乙醛27c
将1-(2,2-二乙氧基乙基)-7-甲基-1,2-二氢喹喔啉-2-酮27b(1.28g， 4.63mmol)加入到含水的HCl(3N，20mL)和THF(20mL)的混合物中，并在回流下加热持续17小时。在冷却后，加入H2O(100mL)，并且用 EtOAc(2×75ml)提取混合物。将合并的有机提取物经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到橙色固体。使用在石油醚中的10-50％Et2O，通过硅胶色谱法纯化该固体，以得到作为橙色固体的2-(7-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹喔啉-1-基)乙醛27c(0.75g，80％)。LC-MS(方法A)203.1[M+H]+；RT 1.65 分钟。1H NMR(方法C)(CDCl3)：δppm9.71(s,1H),8.21(s,1H),7.74(d,J＝ 7.5Hz,1H),7.34(s,1H),7.22(d,J＝7.5Hz,1H),5.26(s,2H),2.43(s,3H)。
d)1-(2-{[(3aS,6S,7aR)-3-{4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-2-氧代-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-7- 甲基-1,2-二氢喹喔啉-2-酮27d
将在DCM(10mL)中的6-[(3R,6S)-6-氨基-2-氧代-3a,4,5,6,7,7a-六氢-1,3- 苯并噁唑-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮4c(105mg，0.25mmol)和 2-(7-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹喔啉-1-基)乙醛27c(50mg,0.25mmol)的溶液在分子筛上搅拌持续2小时。加入NaBH(OAc)3(262mg，1.25mmol)并继续搅拌持续2小时。将反应用饱和的含水NaHCO3碱化至pH 8～9并穿过 SPE相分离器。在减压下浓缩有机部分，以给出 1-(2-{[(3aS,6S,7aR)-3-{4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并 [3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-2-氧代-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-7-甲基 -1,2-二氢喹喔啉-2-酮27d(176mg，117％)，其被使用而无需进一步纯化。 LC-MS(方法A)611.2[M+H]+；RT 2.24分钟。
e)1-(2-{[(3aS,6S,7aR)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4] 噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-7-甲基-1,2-二氢喹喔啉-2- 酮27
向在DCM(30mL)中的1-(2-{[(3aS,6S,7aR)-3-{4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-2-氧代-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-7-甲基-1,2-二氢喹喔啉-2-酮27e(176mg，0.29mmol) 的搅拌溶液中加入TFA(0.78mL)，随后加入CF3SO3H(0.18mL)。将反应在室温搅拌持续45分钟，用MeOH(8mL)稀释，随后用DCM(20mL)稀释，用饱和的含水Na2CO3碱化至pH 8～9，并穿过SPE相分离器。在减压下浓缩有机部分，并使用在DCM中的0-20％MeOH，经由硅胶色谱法纯化残余物，以给出1-(2-{[(3aS,6S,7aR)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并 [3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-7-甲基-1,2-二氢喹喔啉-2-酮27(55mg，39％)。LC-MS(方法B)491.1[M+H]+；RT 5.07分钟。1H NMR(方法C)(DMSO-d6)：δppm 11.18(s,1H),8.15(s,1H),7.71(d,J＝8.1Hz,1H),7.51(d,J＝8.6Hz,1H),7.50(s,1H),7.40(d,J＝8.7Hz,1H),7.21(dd,J＝8.1,1.6Hz,1H),4.76-4.74(m,1H),4.64-4.58(m,2H),4.49-4.44 (m,1H),4.27-4.24(m,2H),2.84(m,2H),2.70(m,1H),3.52(m,1H),2.54(s, 3H),2.27-2.20(m,1H),1.94-2.06(br.s,1H),1.77(m,1H),1.56-1.46(m,1H), 1.33-1.22(m,1H),1.03-0.91(m,1H)。
实施例28：-1-(2-{[(3aS,6S,7aR)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b] [1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-7-氟-1,2-二氢-1,5-萘啶-2-酮
a)1-(2-{[(3aS,6S,7aR)-3-{4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-2-氧代-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-7- 氟-1,2-二氢-1,5-萘啶-2-酮28a
将在DCM(20mL)中的6-[(3R,6S)-6-氨基-2-氧代-3a,4,5,6,7,7a-六氢-1,3- 苯并噁唑-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮4c(144mg，0.34mmol)和 2-(7-氟-2-氧代-1,2-二氢-1,5-萘啶-1-基)乙醛(如在WO2012108376 A1 20120816中所述制备的)(70mg，0.34mmol)的溶液在室温在分子筛上搅拌持续2小时。加入NaBH(OAc)3(287mg，1.36mmol)并搅拌持续2小时。将反应用饱和的含水NaHCO3碱化至pH 8～9并穿过SPE相分离器。在减压下浓缩有机部分，以给出1-(2-{[(3aS,6S,7aR)-3-{4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-2-氧代-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-7-氟-1,2-二氢1,5-萘啶-2-酮28a(250mg，120％)，其被使用而无需进一步纯化。LC-MS(方法A)615.1[M+H]+；RT 2.24分钟。
b)1-(2-{[(3aS,6S,7aR)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4] 噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-7-氟-1,2-二氢-1,5-萘啶-2- 酮28
向在DCM(30mL)中的1-(2-{[(3aS,6S,7aR)-3-{4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b]][1,4]噁嗪-6-基}-2-氧代-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-7-氟-1,2-二氢-1,5-萘啶-2-酮28a(250mg，0.41mmol) 的搅拌溶液中加入TFA(1.10mL)，随后加入CF3SO3H(0.25mL)。将反应在室温搅拌持续1小时，然后用MeOH(5mL)猝灭，用饱和的含水Na2CO3碱化至pH 8～9并穿过SPE相分离器。在减压下浓缩有机部分，并使用在DCM 中的0-20％MeOH经由硅胶色谱法纯化残余物，以给出 1-(2-{[(3aS,6S,7aR)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6- 基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-7-氟-1,2-二氢-1,5-萘啶-2-酮 28(89.7mg，45％)。LC-MS(方法B)495.1[M+H]+；RT 4.81分钟。1H NMR(方法C)(DMSO-d6)：δppm 11.17(s,1H),8.55(d,J＝2.4Hz,1H),8.12(dd,J＝ 11.3,2.5Hz,1H),7.95(d,J＝9.5Hz,1H),7.50(d,J＝8.6Hz,1H),7.40(d,J＝8.8Hz,1H),6.83(d,J＝9.8Hz,1H),4.75-4.72(m,1H),4.60(s,2H), 4.47-4.43(m,1H),4.28-4.28(m,2H),2.83-2.74(m,2H),2.71-2.61(m,1H), 2.43(m,1H),2.26-2.17(m,1H),1.99(br.s,1H),1.74(m,1H),1.52-1.46(m, 1H),1.31-1.20(m,1H),1.01-0.88(m,1H)。
实施例29：-1-(2-{[(3aS,6S,7aS)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b] [1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-7-甲氧基-1,2-二氢-1,8-萘啶- 2-酮
a)N-[(3aS,6S,7aS)-2-氧代-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基甲酸叔丁酯 29a
向在THF(5mL)中的N-[(1S,3S,4S)-4-氨基-3-羟基环己基]氨基甲酸叔丁酯的悬浮液(使用实例1a，步骤1至2中描述的方法，由N-[(1S,3S,6R)-7- 氧杂双环[4.1.0]庚烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯制备)(500mg，2.17mmol)中加入三乙胺(0.91mL，6.510mmol)，随后小心地加入三光气(258mg，0.87mmol) 并将混合物在室温搅拌持续24小时。将反应温度升至60℃并搅拌持续另外的3小时。在减压下浓缩反应混合物，以给出残余物，将该残余物悬浮在水中，并用EtOAc(100mL)提取。将有机提取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以给出作为白色固体的N-[(3aS,6S,7aS)-2-氧代-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基甲酸叔丁酯29a(493mg，75％)。1H NMR(方法C)(DMSO-d6)：δppm 7.59(s,1H),6.94(d,J＝8.2Hz,1H),3.77(td,J＝ 11.8,3.5Hz,1H),3.49(m,1H),3.13(td,J＝11.3,3.5Hz,1H),2.18(m,1H), 1.82(m,2H),1.54(q,J＝11.3Hz,1H),1.37(s,9H),1.27(m,1H)。
b)N-[(3aS,6S,7aS)-3-{4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-2-氧代-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基甲酸叔丁酯 29b
在氮气下，向在无水1,4-二噁烷(45mL)中的N-[(3aS,6S,7aS)-2-氧代 -3a,4,5,6,7,7a-六氢-3H-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基甲酸叔丁酯29a(490mg， 1.91mmol)、6-溴-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮(如在 WO2014108832中所述制备)(868mg，2.49mmol)、K2CO3(528mg，3.82mmol) 的混合物中加入CuI(73mg，0.38mmol)，随后在几分钟后加入反式-1,2-二氨基环己烷(3.3μL，0.03mmol)。在N2下将混合物加热至110℃持续18小时。加入另一批CuI(73mg，0.38mmol)和反式-1,2-二氨基环己烷(3.3μL，0.03mmol)，并且将混合物在110℃搅拌持续另外的50小时。将反应冷却至室温并在减压下蒸发。将残余物用EtOAc(200mL)稀释，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。使用在DCM中的0-100％EtOAc，通过色谱法(Biotage100gKP-Si筒)纯化残余物，以给出作为棕色固体的N-[(3aS,6S,7aS)-3-{4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并 [3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-2-氧代-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基甲酸叔丁酯 29b(759mg，75％)。LC-MS(方法A)525.2[M+H]+；RT 3.23分钟。1H NMR(方法C)(CDCl3)：δppm 7.30(m,2H),7.17(m,2H),6.82(m,2H),5.18(m,2H), 4.72(s,2H),4.53(m,1H),3.94(td,J＝11.5,3.3Hz,1H),3.77(s,3H),3.69(td, J＝11.0,3.3Hz,1H),2.63(m,1H),2.26(m,1H),2.03(m,1H),1.61(q,J＝ 11.5Hz,1H),1.46(s,9H),1.25(m,2H)。
c)(3aS,6S,7aS)-6-氨基-3-{4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-氧代-2H,3H,4H- 吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-2-酮29c
向在DCM(25mL)中的N-[(3aS,6S,7aS)-3-{4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3- 氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-2-氧代-八氢-1,3-苯并噁唑-6- 基]氨基甲酸叔丁酯29b(720mg，1.37mmol)的溶液中加入TFA(2mL， 26.10mmol)，并将反应在室温搅拌持续16小时。将反应混合物用饱和的含水Na2CO3调节至pH 8～9，然后在盐水和DCM之间分配。有机相经MgSO4干燥，过滤并浓缩，以给出(3aS,6S,7aS)-6-氨基-3-{4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-2- 酮29c(438mg，75％)，其被使用而无需进一步纯化。LC-MS(方法A)425.2 [M+H]+；RT 2.47分钟。
d)1-(2-{[(3aS,6S,7aS)-3-{4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-2-氧代-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-7- 甲氧基-1,2-二氢-1,8-萘啶-2-酮29d
向在DCM(20mL)中的(3aS,6S,7aS)-6-氨基-3-{4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-2- 酮29c(210mg，0.49mmol)和2-(7-甲氧基-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-1-基)乙醛(108mg，0.49mmol，如在WO2008009700中所述制备的)的溶液中加入几滴AcOH，并将混合物在室温搅拌持续18小时。加入 NaBH(OAc)3(314mg，1.48mmol)并将反应混合物在室温搅拌持续30分钟。将混合物用饱和的Na2CO3调节至pH 8～9并用DCM(150mL)提取。将有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩，以给出 1-(2-{[(3aS,6S,7aS)-3-{4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并 [3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-2-氧代-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-7-甲氧基-1,2-二氢-1,8-萘啶-2-酮29d(298mg，96％)，其被使用而无需进一步纯化。 LC-MS(方法A)627.2[M+H]+；RT 2.90分钟。
e)8-(2-{[(3aS,6S,7aS)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4] 噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-2-甲氧基-7,8-二氢喹啉-7- 酮29
向在DCM(30mL)中的1-(2-{[(3aS,6S,7aS)-3-{4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-2-氧代-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-7-甲氧基-1,2-二氢-1,8-萘啶-2-酮29d(290mg， 0.46mmol)的溶液中加入TFA(531μL，6.94mmol)，随后加入CF3SO3H(204 μL，2.31mmol)，并将混合物在室温搅拌持续1小时。用MeOH(1mL)猝灭反应，并且将混合物用饱和的含水Na2CO3调节至pH 8～9并用DCM(100mL) 提取。将有机提取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。使用在DCM中的0-50％MeOH，通过色谱法(Biotage 10g KP-Si筒)纯化残余物，以给出作为灰白色固体的8-(2-{[(3aS,6S,7aS)-2-氧代-3-{3-氧代 -2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-2-甲氧基-7,8-二氢喹啉-7-酮29(32mg，13％)。LC-MS(方法A)507.1 [M+H]+；RT 2.34分钟。1H NMR(方法C)(CDCl3)：δppm 8.25(s,1H),7.71(d, J＝8.4Hz,1H),7.54(d,J＝9.4Hz,1H),7.29(d,J＝1.9Hz,2H),6.63(d,J＝ 8.4Hz,1H),6.56(d,J＝9.4Hz,1H),4.65(t,J＝6.6Hz,2H),4.59(s,2H), 4.04(s,3H),3.95(m,1H)3.77(td,J＝10.9,3.4Hz,1H),3.15(t,J＝6.6Hz, 2H),2.91(m,1H),2.63(m,2H),2.13(m,1H),1.5(q,J＝11.4,1H),1.37(m, 2H)。
实施例30：-1-(2-{[(3aS,6S,7aR)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b] [1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-7-甲氧基-1,2-二氢-1,5-萘啶- 2-酮
a)1-(2-{[(3aS,6S,7aR)-3-{4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-2-氧代-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-7- 甲氧基-1,2-二氢-1,5-萘啶-2-酮30a
将在DCM(20mL)中的6-[(3R,6S)-6-氨基-2-氧代-3a,4,5,6,7,7a-六氢-1,3- 苯并噁唑-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮4c(117mg，0.28mmol)和 2-(7-甲氧基-2-氧代-1,2-二氢-1,5-萘啶-1-基)乙醛(如在WO2011148962A1中所述制备的)(60mg，0.28mmol)的溶液在室温在分子筛上搅拌持续2 小时。加入NaBH(OAc)3(233mg，1.10mmol)并搅拌持续3小时。将反应用饱和的含水NaHCO3碱化至pH 8～9并穿过SPE相分离器。在减压下浓缩有机部分，以给出1-(2-{[(3aS,6S,7aR)-3-{4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-氧代 -2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-2-氧代-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-7-甲氧基-1,2-二氢1,5-萘啶-2-酮30a(160mg，93％)，其被使用而无需进一步纯化。LC-MS(方法A)627.2[M+H]+；RT 2.23分钟。
b)1-(2-{[(3aS,6S,7aR)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4] 噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-7-甲氧基-1,2-二氢-1,5-萘啶-2-酮30
向在DCM(20mL)中的1-(2-{[(3aS,6S,7aR)-3-{4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b]][1,4]噁嗪-6-基}-2-氧代-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-7-甲氧基-1,2-二氢-1,5-萘啶-2-酮30a(160mg， 0.26mmol)的溶液中加入TFA(0.90mL)，随后加入CF3SO3H(0.20mL)。将反应在室温搅拌持续1小时，然后用MeOH(5mL)猝灭，用DCM(10ml)稀释，用饱和的含水Na2CO3碱化至pH 8～9并穿过SPE相分离器。在减压下浓缩有机部分，并使用在DCM中的0-20％MeOH经由硅胶色谱法纯化残余物，以给出1-(2-{[(3aS,6S,7aR)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4] 噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-7-甲氧基-1,2-二氢-1,5-萘啶-2-酮30(83mg，51％)。LC-MS(方法B)507.1[M+H]+；RT 4.70分钟。1H NMR(方法C)(DMSO-d6)：δppm 11.18(s,1H),8.28(d,J＝2.3Hz,1H),7.87 (d,J＝9.6Hz,1H),7.51(d,J＝8.8Hz,1H),7.49(s,1H),7.40(d,J＝8.7Hz, 1H),6.66(d,J＝9.7Hz,1H),4.76(m,1H),4.64-4.57(m,2H),4.50-4.42(m, 1H),4.32-4.25(m,2H),3.98(s,3H),2.81(m,2H),2.69(m,1H),2.43(m,1H), 2.24(m,1H),2.02(br.s,1H),1.76(m,1H),1.58-1.45(m,1H),1.32-1.19(m, 1H),1.03-0.90(m,1H)。
实施例31：-4-(2-{[(3aS,6S,7aR)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b] [1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-3-氧代-3,4-二氢喹喔啉-6-甲 腈
a)4-(2-{[(3aS,6S,7aR)-3-{4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-2-氧代-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-3- 氧代-3,4-二氢喹喔啉-6-甲腈31a
将在DCM(20mL)中的6-[(3R,6S)-6-氨基-2-氧代-3a,4,5,6,7,7a-六氢-1,3- 苯并噁唑-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮4c(100mg，0.23mmol)和3- 氧代-4-(2-氧代乙基)-3,4-二氢喹喔啉-6-甲腈(如在WO 2006137485 A1 20061228所述制备的)(50mg，0.23mmol)的溶液在室温在分子筛上搅拌持续2小时。加入NaBH(OAc)3(233mg，1.10mmol)并搅拌持续3小时。将反应用饱和的含水NaHCO3碱化至pH 8～9并穿过SPE相分离器。在减压下浓缩有机部分，以给出4-(2-{[(3aS,6S,7aR)-3-{4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-2-氧代-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-3-氧代-3,4-二氢喹喔啉-6-甲腈31a(140mg，96％)，其被使用而无需进一步纯化。LC-MS(方法A)622.2[M+H]+；RT 2.29分钟
b)4-(2-{[(3aS,6S,7aR)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4] 噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-3-氧代-3,4-二氢喹喔啉-6- 甲腈31
向在DCM(14mL)中的4-(2-{[(3aS,6S,7aR)-3-{4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-2-氧代-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-3-氧代-3,4-二氢喹喔啉-6-甲腈31a(140mg，0.23mmol) 的搅拌溶液中加入TFA(0.60mL)，随后加入CF3SO3H(0.14mL)。将反应在室温搅拌持续1小时，然后用MeOH(5mL)猝灭，用DCM(10ml)稀释，用饱和的含水Na2CO3碱化至pH 8～9并穿过SPE相分离器。在减压下浓缩有机部分，并使用在DCM中的0-20％MeOH经由硅胶色谱法纯化残余物，以给出4-(2-{[(3aS,6S,7aR)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4] 噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-3-氧代-3-,4-二氢喹喔啉-6- 甲腈31(34mg，30％)。LC-MS(方法B)502.1[M+H]+；RT 5.10分钟。1H NMR(方法C)(DMSO-d6)：δppm 11.17(s,1H),8.38(s,1H),8.28(d,J＝1.3 Hz,1H),7.98(d,J＝8.2Hz,1H),7.77(dd,J＝8.3,1.6Hz,1H),7.50(d,J＝ 8.7Hz,1H),7.40(d,J＝8.7Hz,1H),4.75-4.73(m,1H),4.60(m,2H), 4.48-4.42(m,1H),4.28-4.25(m,2H),2.84(m,2H),2.62(m,1H),2.44(m, 1H),2.22(m,1H),2.00(m,1H),1.74(m,1H),1.49(m,1H),1.25(m,1H), 0.95(m,1H)。
实施例32：-1-(2-{[(3aR,6R,7aR)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b] [1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-7-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-1, 2-二氢喹啉-2-酮
a)1-(2,2-二乙氧基乙基)-7-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-1,2-二氢喹啉-2-酮 32a
将三苯基膦(179mg，0.68mmol)和2-(二甲基氨基)乙-1-醇(0.07mL， 0.68mmol)加入到在DCM(2mL)中的1-(2,2-二乙氧基乙基)-7-羟基-1,2-二氢喹啉-2-酮9c(170mg，0.68mmol)的搅拌的溶液中并且在冰浴中冷却持续30 分钟。加入DIAD(0.17mL，0.89mmol)，并允许混合物达到环境温度。在 17小时后，将混合物通过色谱法纯化，用在石油醚中的0-100％EtOAc和在EtOAc中的0-10％MeOH洗脱，以得到1-(2,2-二乙氧基乙基)-7-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-1,2-二氢喹啉-2-酮32a(61mg，28.5％)。TLC:Rf＝0.31(硅胶， MeOH/DCM＝1：9，v/v)。LC-MS(方法A)349.1[M+H]+；RT 1.48分钟。
b)2-{7-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-2-氧代-1,2-二氢喹啉-1-基}乙醛32b
将THF(1mL)和含水HCl(2M，1mL)中的1-(2,2-二乙氧基乙基)-7-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-1,2-二氢喹啉-2-酮32a(105mg，0.30mmol)的溶液在室温搅拌持续17小时。将混合物用饱和的含水NaHCO3碱化至pH 8。加入 MeOH/DCM(1:4，50mL)，并使混合物穿过SPE相分离器。在减压下浓缩有机部分，以给出2-{7-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-2-氧代-1,2-二氢喹啉-1-基} 乙醛32b的棕色油状物(90mg，108％))。LC-MS(方法A)275.11[M+H]+； RT 1.13分钟。
c)1-(2-{[(3aR,6R,7aR)-3-{4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-氧代-2H,3H,4H- 吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-2-氧代-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-7-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-1,2-二氢喹啉-2-酮32c
在室温，将在DCM(9mL)中的2-{7-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-2-氧代-1,2- 二氢喹啉-1-基}乙醛32b(90mg，0.33mmol)的溶液在分子上搅拌。在 15分钟后，加入(3aR,6R,7aR)-6-氨基-3-{4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-氧代 -2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-2-酮 1c(133.5mg，0.31mmol)和NaBH(OAc)3(209mg，0.98mmol)，并将反应搅拌持续5小时。加入饱和的含水NaHCO3(5mL)，并使混合物穿过SPE相分离器。蒸发有机相，且残余物通过色谱纯化，用在DCM中的0-20％MeOH 洗脱，以给出作为白色固体的1-(2-{[(3aR,6R,7aR)-3-{4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-2-氧代-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-7-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-1,2-二氢喹啉-2-酮 32c(75mg，34.8％)。LC-MS(方法A)683.3[M+H]+；RT＝0.53min。RT 1.76 分钟。
d)1-(2-{[(3aR,6R,7aR)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4] 噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-7-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-1,2-二氢喹啉-2-酮32
在室温，将TFA(0.4mL，5.22mmol)和CF3SO3H(0.1mL，1.13mmol)加入到在DCM(15mL)中的1-(2-{[(3aR,6R,7aR)-3-{4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-2-氧代-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-7-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-1,2-二氢喹啉-2-酮 32c(75mg，0.11mmol)的搅拌的溶液中。在1小时后，将反应用MeOH(5mL) 和DCM(10mL)稀释。加入饱和的含水Na2CO3，将pH调节至8，并使混合物穿过SPE相分离器。将水相进一步用DCM/MeOH(4:1，2×30mL)提取，并且蒸发合并的有机物，并通过色谱法纯化残余物，用在DCM中的0-20％ MeOH洗脱，以给出1-(2-{[(3aR,6R,7aR)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-7-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-1,2-二氢喹啉-2-酮32(20mg，29％)。LC-MS(方法B)563.2[M+H]+；RT 4.18分钟。1H NMR(方法C)(DMSO-d6)：δppm 11.27(s,1H), 7.83(d,J＝9.4Hz,1H),7.64(d,J＝8.5Hz,1H),7.42(d,J＝8.7Hz,1H),7.17 (d,J＝8.6Hz,1H),7.06(d,J＝2.3Hz,1H),6.92(dd,J＝8.5,2.1Hz,1H), 6.43(d,J＝9.3Hz,1H),4.62(s,2H),4.30(t,J＝7.4Hz,2H),4.23(t,J＝5.7 Hz,2H),4.05(td,J＝11.7,3.3Hz,1H),3.76(dt,J＝11.0,5.5Hz,1H),2.87(m, 3H),2.80–2.67(m,3H),2.47(m,1H),2.28(s,6H),2.02(m,1H),1.53(q,J＝ 11.2Hz,1H),1.40–1.21(m,2H)。
实施例33：-(3aR,6R,7aR)-6-[(2-{2-甲氧基-7-氧代-7H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧 啶-8-基}乙基)氨基]-3-{7-氧代-6H,7H,8H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-2-基}-八氢-1,3- 苯并噁唑-2-酮
a)N-[(3aR,6R,7aR)-3-{8-[(4-甲氧基苯基)甲基]-7-氧代-6H,7H,8H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-2-基}-2-氧代-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基甲酸叔丁酯 33a
在N2条件下，向在甲苯(30mL)中的N-[(3aR,6R,7aR)-2-氧代-八氢-1,3- 苯并噁唑-6-基]氨基甲酸叔丁酯1a(1g，3.90mmol)的溶液中加入2-溴-8-[(4- 甲氧基苯基)甲基]-6H,7H,8H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-7-酮和2-氯-8-[(4-甲氧基苯基)甲基]-6H,7H,8H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-7-酮16a(1.36g，3.90mmol) 的2:1混合物、反式-1,2-二氨基环己烷(0.2mL，1.60mmol)、K2CO3(1.078g， 7.80mmol)和CuI(594mg，3.12mmol)。将反应加热至回流并搅拌持续17小时。允许反应冷却至室温，并且然后过滤，用EtOAc(10mL)洗涤，并将滤液在减压下浓缩。使用在DCM中的0-100％EtOAc，经由硅胶色谱法纯化残余物，以给出N-[(3aR,6R,7aR)-3-{8-[(4-甲氧基苯基)甲基]-7-氧代- 6H,7H,8H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-2-基}-2-氧代-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基甲酸叔丁酯33a(614mg，30％)。LC-MS(方法A)526.2[M+H]+；RT 3.03 分钟。
b)(3aR,6R,7aR)-6-氨基-3-{8-[(4-甲氧基苯基)甲基]-7-氧代-6H,7H,8H- 嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-2-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-2-酮33b
向在DCM(15mL)中的N-[(3aR,6R,7aR)-3-{8-[(4-甲氧基苯基)甲基]-7- 氧代-6H,7H,8H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-2-基}-2-氧代-八氢-1,3-苯并噁唑-6- 基]氨基甲酸叔丁酯33a(614mg，1.17mmol)的搅拌溶液中加入TFA(4.8mL) 并将反应搅拌持续1小时。在减压下除去挥发物，并将残余物用饱和的含水Na2CO3碱化至pH 9，并在DCM(20mL)和盐水(3mL)之间分配。将其穿过SPE相分离器，并在减压下浓缩有机部分，以给出(3aR,6R,7aR)-6-氨基 -3-{8-[(4-甲氧基苯基)甲基]-7-氧代-6H,7H,8H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-2-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-2-酮33b(400mg，80％)，其被使用而无需进一步纯化。LC-MS(方法A)426.1[M+H]+；RT 1.55分钟。
c)(3aR,6R,7aR)-6-[(2-{2-甲氧基-7-氧代-7H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-8- 基}乙基)氨基]-3-{8-[(4-甲氧基苯基)甲基]-7-氧代-6H,7H,8H-嘧啶并 [5,4-b][1,4]噁嗪-2-基}-八氢-1,3-苯并噁唑2-酮33c
将在DCM(15mL)中的(3aR,6R,7aR)-6-氨基-3-{8-[(4-甲氧基苯基)甲基]-7-氧代-6H,7H,8H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-2-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-2- 酮33b(78mg，0.18mmol)和2-(2-甲氧基-7-氧代-7H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-8- 基)乙醛2b(40mg，0.18mmol)的溶液在室温在分子筛上搅拌持续2小时。加入NaBH(OAc)3(174mg，0.82mmol)并继续搅拌持续90分钟。将反应用饱和的含水NaHCO3碱化至pH 8～9并穿过SPE相分离器。在减压下浓缩有机部分，以给出含有(3aR,6R,7aR)-6-[(2-{2-甲氧基-7-氧代-7H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-8-基}乙基)氨基]-3-{8-[(4-甲氧基苯基)甲基]-7-氧代 -6H,7H,8H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-2-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-2-酮33c的粗制残余物(127mg，110％)，其被使用而无需进一步纯化。LC-MS(方法 A)629.2[M+H]+；RT 2.02分钟
d)(3aR,6R,7aR)-6-[(2-{2-甲氧基-7-氧代-7H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-8- 基}乙基)氨基]-3-{7-氧代-6H,7H,8H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-2-基}-八氢 -1,3-苯并噁唑-2-酮33
向在DCM(15mL)中的(3aR,6R,7aR)-6-[(2-{2-甲氧基-7-氧代-7H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-8-基}乙基)氨基]-3-{8-[(4-甲氧基苯基)甲基]-7-氧代 -6H,7H,8H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-2-基}-八氢-1,3-向苯并噁唑-2-酮 33c(127mg，0.20mmol)的搅拌溶液中加入TFA(1mL)，随后加入 CF3SO3H(0.20mL)。将反应在室温搅拌持续17小时，然后用MeOH(5mL) 和DCM(10ml)稀释，用饱和的Na2CO3碱化至pH 8～9并穿过SPE相分离器。在减压下浓缩有机部分，并使用在DCM中的0-20％MeOH，经由硅胶色谱法纯化残余物，以给出(3aR,6R,7aR)-6-[(2-{2-甲氧基-7-氧代-7H,8H- 吡啶并[2,3-d]嘧啶-8-基}乙基)氨基]-3-{7-氧代-6H,7H,8H-嘧啶并[5,4-b][1,4] 噁嗪-2-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-2-酮33(22mg，22％)。LC-MS(方法A)509.1 [M+H]+；RT 1.38分钟。1H NMR(方法C)(DMSO-d6)：δppm 8.91(s,1H),8.25 (s,1H),7.94(d,J＝9.5Hz,1H),6.56(d,J＝9.5Hz,1H),5.77(s,1H),4.75(m,2H),4.33(m,2H),4.10-4.03(m,1H),4.02(s,3H),3.78(td,J＝11.1,3.3Hz, 1H),2.88-2.77(m,3H),2.46-2.37(m,2H),2.00-1.94(m,1H),1.46(q,J＝11.1 Hz,1H),1.37-1.27(m,1H),1.25-1.18(m,1H)。
实施例34：-1-(2-{[(3aS,6S,7aS)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b] [1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-6,7-二氟-1,2-二氢喹喔啉-2- 酮
a)1-(2-{[(3aS,6S,7aS)-3-{4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-2-氧代-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-6,7- 二氟-1,2-二氢喹喔啉-2-酮34a
向在DCM(20mL)中的(3aS,6S,7aS)-6-氨基-3-{4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-2- 酮29c(230mg，0.54mmol)和2-(6,7-二氟-2-氧代-1,2-二氢喹喔啉-1-基)乙醛 (121mg，0.54mmol，如在WO2008009700A1中所述制备)的溶液中加入几滴AcOH，并将混合物在室温搅拌持续20小时。加入NaBH(OAc)3(344mg， 1.63mmol)并将反应混合物在室温搅拌持续30分钟。将混合物用饱和的 Na2CO3调节至pH 8～9并用DCM(100mL)提取。将有机层用盐水洗涤，经 MgSO4干燥，过滤并浓缩，以给出1-(2-{[(3aS,6S,7aS)-3-{4-[(4-甲氧基苯基) 甲基]-3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-2-氧代-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-6,7-二氟-1,2-二氢喹喔啉-2-酮34a(290mg，84％)，其被使用而无需进一步纯化。LC-MS(方法A)633.1[M+H]+；RT 3.01分钟。
b)1-(2-{[(3aS,6S,7aS)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4] 噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-6,7-二氟-1,2-二氢喹喔啉 -2-酮34
向在DCM(25mL)中的1-(2-{[(3aS,6S,7aS)-3-{4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-2-氧代-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-6,7-二氟-1,2-二氢喹喔啉-2-酮34a(280mg，0.44mmol) 的溶液中加入TFA(508μL，6.64mmol)，随后加入CF3SO3H(196μL， 2.21mmol)，并将混合物在室温搅拌持续1小时。将反应用MeOH(1mL)猝灭，用饱和的含水Na2CO3调节至pH 8～9并用DCM(100mL)提取。将有机提取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。使用在DCM 中的0-50％MeOH，通过色谱法(Biotage 10g KP-Si筒)纯化残余物，以给出作为黄色固体的1-(2-{[(3aS,6S,7aS)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并 [3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-6,7-二氟-1,2-二氢喹喔啉-2-酮34(117mg，49％)。LC-MS(方法A)513.1[M+H]+；RT 2.29 分钟1H NMR(方法C)(DMSO)：δppm 11.28(br s,1H),8.32(s,1H),8.00(m, 2H),7.47(d,J＝8.5Hz,1H),7.22(d,J＝8.5Hz,1H),4.68(s,2H),4.27(t,J＝ 6.9Hz,2H),4.09(td,J＝11.7,3.3Hz,1H),3.79(td,J＝11.2,3.3Hz,1H), 2.90(m,2H),2.81(m,2H),2.46(m,1H),2.17(br s,1H),2.00(m,1H),1.49(q, J＝11.2Hz,1H),1.37(m,1H),1.24(m,1H)。
实施例35：-(3aS,6S,7aR)-6-[(2-{6-甲氧基-3-氧代-3H,4H-吡啶并[2,3-b]吡 嗪-4-基}乙基)氨基]-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3- 苯并噁唑-2-酮
a)(3aS,6S,7aR)-6-[(2-{6-甲氧基-3-氧代-3H,4H-吡啶并[2,3-b]吡嗪-4-基}乙基)氨基]-3-{4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4] 噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑2-酮35a
在分子筛上，向在DCM(5mL)中的2-{6-甲氧基-3-氧代-3H,4H-吡啶并[2,3-b]吡嗪-4-基}乙醛(129mg，0.59mmol)(如在EP2022793A1中所述制备的)的溶液中加入(3aS,6S,7aR)-6-氨基-3-{4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-2-酮 4c(250mg，0.59mmol)，并将反应在室温搅拌持续2小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(560mg，2.65mmol)，并将混合物在室温搅拌持续1.5小时。将反应用饱和的含水NaHCO3稀释，并用DCM(20mL)提取。有机提取物经 MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以给出作为棕色固体的 (3aS,6S,7aR)-6-[(2-{6-甲氧基-3-氧代-3H,4H-吡啶并[2,3-b]吡嗪-4-基}乙基) 氨基]-3-{4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪 -6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-2-酮(60mg，36％)。LC-MS(方法A)628.3[M+H]+； RT 1.83分钟
b)(3aS,6S,7aR)-6-[(2-{6-甲氧基-3-氧代-3H,4H-吡啶并[2,3-b]吡嗪-4-基}乙基)氨基]-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-2-酮35
向在DCM(5mL)中的(3aS,6S,7aR)-6-[(2-{6-甲氧基-3-氧代-3H,4H-吡啶并[2,3-b]吡嗪-4-基}乙基)氨基]-3-{4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-氧代 -2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-向苯并噁唑-2-酮(60mg， 0.10mmol)的溶液中逐滴加入TFA(2mL)和CF3SO3H(0.2mL)，并将反应混合物在室温搅拌持续1小时。用MeOH(5mL)猝灭反应，并且蒸发混合物。将残余物用饱和的含水NaHCO3(50mL)中和，并用DCM(25mL)提取。将有机提取物用H2O、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法(在EtOAc中的0-10％MeOH)纯化残余物，以给出橙色固体。将固体溶解在DCM(2mL)中，用二乙醚(10mL)研磨，并且过滤沉淀物并干燥，以给出作为白色固体的(3aS,6S,7aR)-6-[(2-{6-甲氧基-3-氧代-3H,4H-吡啶并[2,3-b]吡嗪-4-基}乙基)氨基]-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4] 噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-2-酮(40mg，16％)。LC-MS(方法A)508.1 [M+H]+；RT 2.22分钟。1H NMR(方法C)(CDCl3)δppm:8.17(s,1H),8.03(d, J＝8.5,1H),7.76(d,J＝8.5,1H),7.28(d,J＝8.5,1H),6.75(d,J＝8.5,1H), 4.69(m,1H),4.62(s,2H),4.58(t,J＝6.5,2H),4.50(m,1H),4.04(s,3H), 3.11(t,J＝6.5,2H),2.89(m,1H),2.47-2.42(m,2H),1.88(m,1H),1.54(ddd, J＝15.0,11.0,4.0,1H),1.39(m,1H),1.11(m,1H)。
实施例36：-1-(2-{[(3aR,6R,7aR)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b] [1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-7-甲酸 甲酯
a)1-(2-{[(3aR,6R,7aR)-3-{4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-氧代-2H,3H,4H- 吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-2-氧代-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-7-甲酸甲酯36a
将在DCM(8mL)中的(3aR,6R,7aR)-6-氨基-3-{4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-2- 酮1c和2-氧代-1-(2-氧代乙基)-1,2-二氢喹啉-7-甲酸甲酯(使用与EP 1,900732A1 p98中描述的方法类似的方法，由7-溴-1,2-二氢喹啉-2-酮制备) 的溶液在室温在分子筛上搅拌。在20分钟后，加入 NaBH(OAc)3(205mg，0.97mmol)并将反应搅拌持续1小时。将反应用饱和的含水Na2CO3(8mL)猝灭，并使混合物穿过SPE相分离器。在减压下浓缩有机相，并通过色谱法纯化，用在DCM中的0-12％MeOH洗脱，以给出 1-(2-{[(3aR,6R,7aR)-3-{4-[(4-甲氧基苯基)]甲基]-3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并 [3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-2-氧代-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-2-氧代 -1,2-二氢喹啉-7-甲酸甲酯36a(114mg，61％)(方法A)654.2[M+H]+；RT 2.82 分钟。
b)1-(2-{[(3aR,6R,7aR)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4] 噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-7-甲酸甲酯36
在室温，将TFA(0.5mL，6.53mmol)和CF3SO3H(0.1mL，1.13mmol)加入到在DCM(10mL)中的1-(2-{[(3aR,6R,7aR)-3-{4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3- 氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-2-氧代-八氢-1,3-苯并噁唑-6- 基]氨基}乙基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-7-羧酸酯36a(110mg，0.17mmol)的搅拌的溶液中。在1小时后，将反应用MeOH(5mL)和DCM(5mL)稀释。加入饱和的含水Na2CO3，将pH调节至9，并使混合物穿过SPE相分离器。在减压下浓缩有机部分，以给出作为淡绿色固体的1-(2-{[(3aR,6R,7aR)-2- 氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑 -6-基]氨基}乙基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-7-甲酸甲酯36(76mg，84.7％)。(方法B)534.2[M+H]+；RT 5.47分钟。1HNMR(方法C)(DMSO-d6)：δppm 11.24 (s,1H),8.13(s,1H),8.02(d,J＝9.5Hz,1H),7.88(d,J＝8.0Hz,1H),7.81 (dd,J＝8.0,1.4Hz,1H),7.43(d,J＝8.5Hz,1H),7.18(d,J＝8.5Hz,1H), 6.77(d,J＝9.5Hz,1H),4.63(s,2H),4.33(t,J＝6.9Hz,2H),4.06(td,J＝ 11.7,3.2Hz,1H),3.93(s,3H),3.77–3.70(m,2H),2.89-2.75(m,4H),2.05– 1.97(m,1H),1.53–1.43(m,1H),1.42–1.30(m,1H),1.24-1.18(m,2H)。
实施例37：-1-(2-{[(3aR,6R,7aR)-2-氧代-3-{7-氧代-6H,7H,8H-嘧啶并[5,4-b] [1,4]噁嗪-2-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-7-甲腈
a)1-(2-{[(3aR,6R,7aR)-3-{8-[(4-甲氧基苯基)甲基]-7-氧代-6H,7H,8H- 嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-2-基}-2-氧代-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-7-甲腈37a
将DCM(8mL)中的(3aR,6R,7aR)-6-氨基-3-{8-[(4-甲氧基苯基)甲基]-7- 氧代-6H,7H,8H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-2-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-2-酮 33b(80mg，0.19mmol)和2-氧代-1-(2-氧代乙基)喹啉酮-7-甲腈(40mg,0.19 mmol)的溶液(J.Med.Chem(2014)57(11),4889-4905)在室温在分子筛上搅拌持续2小时。加入NaBH(OAc)3(180mg，0.85mmol)并搅拌持续3小时。将反应用饱和的含水NaHCO3碱化至pH 8～9并穿过SPE相分离器。在减压下浓缩有机部分，以给出含有1-(2-{[(3aR,6R,7aR)-3-{8-[(4-甲氧基苯基)甲基]-7-氧代-6H,7H,8H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-2-基}-2-氧代-八氢 -1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-7-甲腈37a的粗制残余物(197mg，168％)，其被使用而无需进一步纯化。LC-MS(方法A)622.2 [M+H]+；RT 2.34分钟。
b)1-(2-{[(3aR,6R,7aR)-2-氧代-3-{7-氧代-6H,7H,8H-嘧啶并[5,4-b][1,4] 噁嗪-2-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-7-甲腈37
向在DCM(15mL)中的1-(2-{[(3aR,6R,7aR)-3-{8-[(4-甲氧基苯基)甲基]-7-氧代-6H,7H,8H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-2-基}-2-氧代-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-7-甲腈37a(197mg，0.32mmol) 的搅拌溶液中加入TFA(1.26mL)，随后加入CF3SO3H(0.30mL)。将反应在室温搅拌持续17小时，然后用MeOH(5mL)和DCM(10mL)稀释，用饱和的含水Na2CO3碱化至pH 8～9并穿过SPE相分离器。在减压下浓缩有机部分，并使用在DCM中的0-10％MeOH，经由硅胶色谱法纯化残余物，以给出1-(2-{[(3aR,6R,7aR)-2-氧代-3-{7-氧代-6H,7H,8H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-2-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-7-甲腈 37(7mg，4％)。LC-MS(方法B)502.1[M+H]+；RT 4.67分钟。1H NMR(方法 C)(DMSO-d6)：δppm8.25(s，1H)，8.18(s，1H)，8.01(d，J＝9.5Hz，1H)， 7.92(d，J＝8.0Hz，1H))，7.66(dd，J＝8.0,1.3Hz，1H)，6.79(d，J＝9.5Hz，1H)， 4.75(m，2H)，4.29(t，J＝7.3Hz，2H)，4.10-4.00(m，1H)，3.80(td，J＝11.1,3.3Hz，1H)，2.85-2.76(m，3H)，2.46-2.41(m，2H)，2.01-1.93(m，1H)，1.47(q， J＝11.2Hz，1H)，1.37-1.27(m，1H)，1.26-1.14(m，2H)。
实施例38：-1-(2-{[(3aR,6R,7aR)-2-氧代-3-{7-氧代-6H,7H,8H-嘧啶并[5,4-b] [1,4]噁嗪-2-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-6,7-二氟-1,2-二氢喹喔啉-2- 酮
a)1-(2-{[(3aR,6R,7aR)-3-{8-[(4-甲氧基苯基)甲基]-7-氧代-6H,7H,8H- 嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-2-基}-2-氧代-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-6,7-二氟-1,2-二氢喹喔啉-2-酮38a
将在DCM(10mL)中的(3aR,6R,7aR)-6-氨基-3-{8-[(4-甲氧基苯基)甲基]-7-氧代-6H,7H,8H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-2-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-2- 酮33b(76mg，0.18mmol)和2-(6,7-二氟-2-氧代-1,2-二氢喹喔啉-1-酮)乙醛 (如在WO2008009700 A120080124中所述制备的)(40mg，0.18mmol)的溶液在室温在分子筛上搅拌持续2小时。加入NaBH(OAc)3(189mg， 0.89mmol)并搅拌持续90分钟。将反应用饱和的含水NaHCO3碱化至pH 8～9并穿过SPE相分离器。在减压下浓缩有机部分，以给出 1-(2-{[(3aR,6R,7aR)-3-{8-[(4-甲氧基苯基)甲基]-7-氧代-6H,7H,8H-嘧啶并 [5,4-b][1,4]噁嗪-2-基}-2-氧代-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-6,7-二氟 -1,2-二氢喹喔啉-2-酮38a(110mg，97％)，其被使用而无需进一步纯化。 LC-MS(方法A)634.1[M+H]+；RT 2.38分钟
b)1-(2-{[(3aR,6R,7aR)-2-氧代-3-{7-氧代-6H,7H,8H-嘧啶并[5,4-b][1,4] 噁嗪-2-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-6,7-二氟-1,2-二氢喹喔啉 -2-酮38
向在DCM(10mL)中的1-(2-{[(3aR,6R,7aR)-3-{8-[(4-甲氧基苯基)甲基]-7-氧代-6H,7H,8H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-2-基}-2-氧代-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-6,7-二氟-1,2-二氢喹喔啉-2-酮38a(110mg，0.17mmol) 的搅拌溶液中加入TFA(0.94mL)，随后加入CF3SO3H(0.22mL)。将反应在室温搅拌持续72小时，然后用MeOH(5mL)和DCM(10mL)稀释，用饱和的含水Na2CO3碱化至pH 8～9并穿过SPE相分离器。在减压下浓缩有机部分，并使用在DCM中的0-10％MeOH，经由硅胶色谱法纯化残余物，以给出1-(2-{[(3aR,6R,7aR)-2-氧代-3-{7-氧代-6H,7H,8H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-2-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-6,7-二氟-1,2-二氢喹喔啉-2- 酮38(15mg，17％)。LC-MS(方法B)514.0[M+H]+；RT 4.75分钟。1H NMR(方法C)(DMSO-d6)：δppm 8.26(s,1H),8.25(s,1H),7.98(dd,J＝10.7,8.5Hz, 1H),7.92(dd,J＝12.7,7.4Hz,1H),4.75(m,2H),4.22(t,J＝6.9Hz,2H), 4.05(td,J 11.8,3.4Hz,1H),3.79(td,J＝11.2,3.4Hz,1H),2.88-2.76(m,3H),2.44-2.34(m,2H),2.01-1.8(m,1H),1.45(q,J＝10.9Hz,2H),1.33-1.17(m, 2H)。
实施例39：-(3aR,6R,7aR)-N-(2-{7-[2-(甲基氮杂甲酰基(methylazaniumyl))乙 氧基]-2-氧代-1,2-二氢喹啉-1-基}乙基)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b] [1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-铵二氯化物(6-aminium dichloride)
a)N-(2-{[1-(2,2-二乙氧基乙基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-7-基]氧基}乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯39a
将在THF(7mL)中的N-(2-{[1-(2,2-二乙氧基乙基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉 -7-基]氧基}乙基)氨基甲酸叔丁酯9d(200mg，0.48mmol)的溶液在NaCl冰浴中冷却。加入NaH(在矿物油中的60％分散体，30mg，0.75mmol)并将混合物搅拌持续30分钟。加入碘甲烷(0.1mL，1.61mmol)，并将混合物在环境温度下搅拌持续17小时。将混合物在真空中蒸发，并且将残余物溶解在DCM(20mL)、MeOH(1mL)、去离子水(5mL)中，并穿过SPE相分离器。蒸发有机部分，以给出作为浅棕色油状物的N-(2-{[1-(2,2-二乙氧基乙基)-2- 氧代-1,2-二氢喹啉-7-基]氧基}乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯39a(210mg， 102％)。1H NMR(方法C)(CDCl3)：δppm 7.47(d,J＝9.4Hz,1H),7.26(d,J＝ 8.6Hz,1H),7.04(s,1H),6.64(dd,J＝8.5,2.1Hz,1H),6.38(d,J＝9.2Hz, 1H),4.65(t,J＝5.2Hz,1H),4.21(d,J＝5.3Hz,2H),4.00(d,J＝17.0Hz, 2H),3.67-3.58(m,2H),3.49(s,2H),3.42–3.33(m,2H),2.85(s,3H),1.31(s, 9H),0.98(t,J＝6.9Hz,6H)。
b)N-甲基-N-(2-{[2-氧代-1-(2-氧代乙基)-1,2-二氢喹啉-7-基]氧基}乙基) 氨基甲酸叔丁酯39b
在室温，向在THF(5mL)中的N-(2-{[1-(2,2-二乙氧基乙基)-2-氧代-1,2- 二氢喹啉-7-基]氧基}乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯39a(100mg，0.23mmol) 的搅拌的溶液中加入含水HCl(1M，1mL)。在搅拌持续120小时后，加入饱和的含水NaHCO3，并用EtOAc(3×5mL)提取混合物。将合并的有机提取物用饱和的盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，以给出N-甲基 -N-(2-{[2-氧代-1-(2-氧代乙基)-1,2-二氢喹啉-7-基]氧基}乙基)氨基甲酸叔丁酯39b(67mg，80.8％)。(方法A)361+H[M+H]+；RT 2.46分钟。
c)N-(2-{[1-(2-{[(3aR,6R,7aR)-3-{4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-氧代 -2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-2-氧代-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基] 氨基}乙基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-7-基]氧基}乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯 39c
将在DCM(6mL)中的N-甲基-N-(2-{[2-氧代-1-(2-氧代乙基)-1,2-二氢喹啉-7-基]氧基}乙基)氨基甲酸叔丁酯39b(76.6mg，0.15mmol)和 (3aR,6R,7aR)-6-氨基-3-{4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并 [3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-2-酮1c(60mg，0.14mmol)的溶液在室温在分子筛上搅拌持续10分钟。加入NaBH(OAc)3(106.8mg， 0.50mmol)并继续搅拌持续2小时。加入饱和的含水NaHCO3(5mL)，并且使产生的混合物穿过SPE相分离器。在减压下浓缩有机相，并且残余物通过色谱法纯化，用在石油醚中的0-100％EtOAc和在DCM中的0-20％ MeOH洗脱。在减压下浓缩馏分，以给出作为白色固体的 N-(2-{[1-(2-{[(3aR,6R,7aR)-3-{4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-氧代-2H,3H,4H- 吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-2-氧代-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-7-基]氧基}乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯 39c(43mg，37.6％)。(方法A)769.3[M+H]+；RT 3.49分钟。
d)(3aR,6R,7aR)-N-(2-{7-[2-(甲基氮杂甲酰基)乙氧基]-2-氧代-1,2-二氢喹啉-1-基}乙基)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6- 基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-铵二氯化物39
在室温，将TFA(0.2mL，2.6mmol)和CF3SO3H(0.05mL，0.56mmol)加入到在DCM(6mL)中的N-(2-{[1-(2-{[(3aR,6R,7aR)-3]-{4-[(4-甲氧基苯基) 甲基]-3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-2-氧代-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-7-基]氧基}乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯39c(43mg，0.06mmol))的搅拌的溶液中。在1小时后，将反应用MeOH(5mL)和DCM(5mL)稀释。加入饱和的含水Na2CO3，将pH调节至9，并使混合物穿过SPE相分离器。将水相进一步用DCM/MeOH(2:1， 2×20mL)提取，并将合并的有机级分在减压下浓缩，并将残余物通过色谱法纯化，用在DCM中的0-20％2M NH3/MeOH洗脱。蒸发相关级分，重新溶解在MeOH中，用在醚中的1M HCl处理并蒸发，以得到作为白色固体的(3aR,6R,7aR)-N-(2-{7-[2-(甲基氮杂甲酰基)乙氧基]-2-氧代-1,2-二氢喹啉-1-基}乙基)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}- 八氢-1,3-苯并噁唑-6-铵二氯化物39(7mg，15.6％)。MS(方法B)549.2 [M+H]+；RT 4.22分钟。(方法C)(DMSO-d6)：δppm 11.30(s,1H),9.92(br s, 2H),9.06(br s,2H),7.92(d,J＝9.5Hz,1H),7.73(d,J＝8.7Hz,1H),7.44(d, J＝8.5Hz,1H),7.40(d,J＝2.2Hz,1H),7.18(d,J＝8.6Hz,1H),6.98(dd,J＝ 8.5,2.1Hz,1H),6.51(d,J＝9.4Hz,1H),4.71-4.62(m 1H),4.64(s,3H),4.59 (d,J＝5.9Hz,2H),4.11(td,J＝11.6,3.3Hz,1H),3.82(td,J＝11.3,3.3Hz, 1H),3.52(m,1H),3.26–3.11(m,2H),2.88(dq,J＝11.9,3.7Hz,1H),2.73(dt, J＝9.6,4.0Hz,1H),2.66(q,J＝7.0,6.1Hz,3H),2.52(m,2H),2.33–2.23(m, 1H),2.01(q,J＝11.4Hz,1H),1.79–1.66(m,1H),1.43(qd,J＝12.2,3.7Hz, 1H)。
实施例40：-6-[3-({[(3aR,6R,7aR)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2- b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}甲基)-2-羟基苯基]吡啶-2-甲腈
a)6-[3-({[(3aR,6R,7aR)-3-{4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-氧代-2H,3H,4H- 吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-2-氧代-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}甲基)-2-羟基苯基]吡啶-2-甲腈40a
在室温，向在DCM(10mL)中的(3aR,6R,7aR)-6-氨基-3-{4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-2-酮1c(151mg，0.36mmol)的溶液中加入6-(3-甲酰基-2-羟基苯基)吡啶 -2-甲腈18c(83mg，0.37mmol)和分子筛将反应在室温搅拌持续2小时。加入NaBH(OAc)3(226mg，1.07mmol)并将混合物搅拌另外的16小时。加入饱和的含水K2CO3(10mL)，并且分离有机相，经MgSO4干燥，过滤并浓缩，以给出6-[3-({[(3aR,6R,7aR)-3-{4-[(4-甲氧基苯基)]甲基]-3-氧代 -2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-2-氧代-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}甲基)-2-羟基苯基]吡啶-2-甲腈40a(170mg，75.5％)，其被使用而无需进一步纯化。LC-MS(方法A)633.2[M+H]+；RT 2.81分钟。
b)6-[3-({[(3aR,6R,7aR)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}甲基)-2-羟基苯基]吡啶-2-甲腈 40
在氮气下，向在DCM(10mL)中的6-[3-({[(3aR,6R,7aR)-3-{4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-2-氧代-八氢 -1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}甲基)-2-羟基苯基]吡啶-2-甲腈40a(169mg，0.27) 的溶液中加入TFA(0.2mL，2.67mmol)和CF3SO3H(0.12mL，1.34mmol)。允许反应混合物在室温搅拌持续1小时，然后用MeOH(1mL)猝灭。加入饱和的含水K2CO3(10mL)，并且分离各层。用DCM(10mL)提取水层。将合并的有机提取物经MgSO4干燥，过滤并浓缩。使用在DCM中的0-40％ MeOH，通过色谱法纯化残余物，以给出6-[3-({[(3aR,6R,7aR)-2-氧代-3-{3- 氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基} 甲基)-2-羟基苯基]吡啶-2-甲腈40(25.3mg，18.5％)TLC:Rf＝0.34(硅胶， DCM/MeOH 19:1，v/v)。LC-MS(方法B)513.1[M+H]+。RT 6.13分钟。1H NMR(方法E)(CDCl3)：δppm 8.19(d,J＝8.5Hz,1H),7.97(t,J＝8.5Hz,1H), 7.85-7.73(br s,1H),7.77(d,J＝8.1Hz,1H),7.66(d,J＝8.1Hz,1H),7.34(d, J＝8.5Hz,1H),7.33(d,J＝7.5Hz,1H),7.32(d,J＝8.5Hz,1H),6.96(t,J＝ 7.5Hz,1H),4.64(s,2H),4.05–3.93(m,3H),3.83(td,J＝12.2Hz,2.6Hz, 1H),2.97–2.81(m,1H),2.79–2.64(m,2H),2.21(d,J＝10.2Hz,1H),1.79– 1.60(m,1H),1.54–1.36(m,1H),1.35–1.21(m,1H)。
实施例41：-1-(2-{[(3aR,6R,7aR)-2-氧代-3-{7-氧代-6H,7H,8H-嘧啶并[5,4-b] [1,4]噁嗪-2-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-7-甲氧基-1,2-二氢-1,5-萘啶- 2-酮
a)1-(2-{[(3aR,6R,7aR)-3-{8-[(4-甲氧基苯基)甲基]-7-氧代-6H,7H,8H- 嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-2-基}-2-氧代-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-7-甲氧基-1,2-二氢-1,5-萘啶-2-酮41a
将在DCM(10mL)中的(3aR,6R,7aR)-6-氨基-3-{8-[(4-甲氧基苯基)甲基]-7-氧代-6H,7H,8H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-2-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-2- 酮33b(78mg，0.18mmol)和2-(7-甲氧基-2-氧代-1,2-二氢-1,5-萘啶-1-基)乙醛(如在WO 2011148962A1中所述制备的(40mg，0.18mmol)的溶液在室温在分子筛上搅拌持续2小时。加入NaBH(OAc)3(155mg，0.73mmol) 并搅拌持续90分钟。将反应用饱和的含水NaHCO3碱化至pH 8～9并穿过 SPE相分离器，在减压下浓缩有机部分，以给出 1-(2-{[(3aR,6R,7aR)-3-{8-[(4-甲氧基苯基)甲基]-7-氧代-6H,7H,8H-嘧啶并 [5,4-b][1,4]噁嗪-2-基}-2-氧代-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-7-甲氧基-1,2-二氢-1,5-萘啶-2-酮41a(107mg，93％)，其被使用而无需进一步纯化。 LC-MS(方法A)628.2[M+H]+；RT 2.10min。
b)1-(2-{[(3aR,6R,7aR)-2-氧代-3-{7-氧代-6H,7H,8H-嘧啶并[5,4-b][1,4] 噁嗪-2-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-7-甲氧基-1,2-二氢-1,5-萘啶-2-酮41
向在TFA(4mL)中的1-(2-{[(3aR,6R,7aR)-3-{8-[(4-甲氧基苯基)甲基]-7- 氧代-6H,7H,8H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-2-基}-2-氧代-八氢-1,3-苯并噁唑-6- 基]氨基}乙基)-7-甲氧基-1,2-二氢-1,5-萘啶-2-酮41a(107mg，0.17mmol)的搅拌溶液(冷却至0℃)中加入CF3SO3H(0.22mL)。允许反应加温至室温并搅拌持续17小时，然后用MeOH(5mL)猝灭，用DCM(40mL)稀释，用饱和的含水Na2CO3碱化至pH 8～9并穿过SPE相分离器。在减压下浓缩有机部分，并使用在DCM中的0-10％MeOH，经由硅胶色谱法纯化残余物，以给出1-(2-{[(3aR,6R,7aR)-2-氧代-3-{7-氧代-6H,7H,8H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-2-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-7-甲氧基-1,2-二氢-1,5-萘啶 -2-酮41(13mg，15％)。LC-MS(方法B)508.1[M+H]+；RT 4.39分钟。1H NMR(方法C)(DMSO-d6)：δppm 8.29(d,J＝2.4Hz,1H),8.25(s,1H),7.88 (d,J＝9.7Hz,1H),7.50(d,J 2.5Hz,1H),6.67(d,J＝9.7Hz,1H),4.75(m, 2H),4.29(t,J＝7.1Hz,2H),4.05(td,J＝11.7,3.4Hz,1H),3.99(s,3H),3.80(td,J＝11.2,3.3Hz,1H),2.88-2.74(m,3H),2.44-2.39(m,2H),2.02-1.91(m, 1H),1.47(q,J＝11.2Hz,1H),1.38-1.15(m,3H)。
实施例42：-7-甲氧基-1-{2-[(2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1, 4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基)氨基]乙基}-1,2-二氢-1,5-萘啶-2-酮。
a)7-甲氧基-1-{2-[(3-{4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-2-氧代-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基)氨基]乙基}-1,2-二氢-1,5-萘啶-2-酮42a
在3埃分子筛上，将6-[(3aS,6S,7aS)-6-氨基-2-氧代-3a,4,5,6,7,7a-六氢 -1,3-苯并噁唑-3-基]-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮 29c(150mg，0.35mmol)和2-(7-甲氧基-2-氧代-1,5-萘啶-1-基)乙醛(77mg， 0.35mmol)(如在WO2011148962A1中所述制备的)加入到DCM(20ml)中，并将混合物搅拌过夜。向其中加入三乙酰氧基硼氢化钠(224mg，1.06mmol) 并将反应再次搅拌过夜。反应用饱和的Na2CO3(50ml)溶液猝灭，用 DCM(2×30ml)提取，用MgSO4干燥并在真空中浓缩，以给出作为黄色固体的6-[(3aS,6S,7aS)-6-[2-(7-甲氧基-2-氧代-1,5-萘啶-1-基)乙基氨基]-2-氧代 -3a,4,5,6,7,7a-六氢-1,3-苯并噁唑-3-基]-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]吡啶并 [3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮42a(221mg，100％收率)。产物以粗制品使用而无需进一步纯化。LC-MS(方法A)627.1[M+H]+；RT 2.66分钟。
b)7-甲氧基-1-{2-[(2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪 -6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基)氨基]乙基}-1,2-二氢-1,5-萘啶-2-酮。42
在N2下，向在DCM(15mL)中的7-甲氧基-1-{2-[(3-{4-[(4-甲氧基苯基) 甲基]-3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-2-氧代-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基)氨基]乙基}-1,2-二氢-1,5-萘啶-2-酮42a(221mg，0.35mmol)的室温溶液中加入CF3CO2H(2.7mL，35.27mmol)，随后加入CF3SO3H(156μL， 1.76mmol)。允许橙色/红色反应混合物搅拌持续1小时，然后用MeOH(1mL) 稀释，使反应脱色。将混合物小心地倒在饱和碳酸钾水溶液(100ml)上并用 DCM(2×75mL)提取。将有机提取物干燥(MgSO4)，蒸发并经由柱色谱法(在EtOAc中的5％至20％MeOH)纯化残余物，以得到黄色泡沫状物。将泡沫状物溶解在DCM(5ml)中，用二乙醚(5ml)处理，并且过滤沉淀物且干燥，以得到作为白色固体的7-甲氧基-1-{2-[(2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基)氨基]乙基}-1,2-二氢-1,5- 萘啶-2-酮42(69mg，36％收率)。LC-MS(方法A)507.1[M+H]+；RT 2.05分钟。1H NMR(方法C)(CDCl3)：δ8.39(s,1H),8.31(d,J＝2.5Hz,1H),7.86(d, J＝9.7Hz,1H),7.30(s,2H),7.19(d,J＝2.5Hz,1H),6.74(d,J＝9.7Hz,1H), 4.60(s,2H),4.50–4.27(m,2H),4.07–3.88(m,4H),3.85–3.71(m,1H), 3.08(t,J＝6.9Hz,2H),2.97–2.78(m,1H),2.71–2.48(m,2H),2.14(brs, 1H),1.55(q,J＝6.9Hz,2H),1.45–1.30(m,2H)。
实施例43：(3aR,6R,7aR)-6-[(2-{6-甲氧基-3-氧代-3H,4H-吡啶并[2,3-b]吡嗪- 4-基}乙基)氨基]-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并 噁唑-2-酮
a)(3aR,6R,7aR)-6-[(2-{6-甲氧基-3-氧代-3H,4H-吡啶并[2,3-b]吡嗪-4- 基}乙基)氨基]-3-{4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并 [3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑2-酮，43a
在分子筛上，向在DCM(5mL)中的2-{6-甲氧基-3-氧代-3H,4H-吡啶并[2,3-b]吡嗪-4-基}乙醛(90mg，0.41mmol)(如在EP2022793A1中所述制备的)的溶液中加入(3aR,6R,7aR)-6-氨基-3-{4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-氧代 -2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-2-酮 1c(174mg，0.41mmol)，并将反应在室温搅拌持续2小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(391mg，1.84mmol)并将反应在室温搅拌持续1.5小时。将反应用饱和的含水NaHCO3碱化，并用DCM(20mL)提取。有机提取物经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以给出作为棕色固体的(3aR,6R,7aR)-6-[(2-{6- 甲氧基-3-氧代-3H,4H-吡啶并[2,3-b]吡嗪-4-基}乙基)氨基]-3-{4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-2-酮(200mg，99％)。LC-MS(方法A)628.1[M+H]+；RT 2.86分钟。
b)(3aR,6R,7aR)-6-[(2-{6-甲氧基-3-氧代-3H,4H-吡啶并[2,3-b]吡嗪-4- 基}乙基)氨基]-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢 -1,3-苯并噁唑-2-酮43
向在DCM(5mL)中的(3aR,6R,7aR)-6-[(2-{6-甲氧基-3-氧代-3H,4H-吡啶并[2,3-b]吡嗪-4-基}乙基)氨基]-3-{4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-氧代 -2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-2-酮 43a(200mg，0.31mmol)的溶液中逐滴加入TFA(2mL)和CF3SO3H(0.2mL)，并使反应混合物在室温搅拌持续1小时。用MeOH(5mL)猝灭反应，并蒸发混合物。将残余物用饱和的含水NaHCO3(50mL)碱化，并用DCM(25mL) 提取。将有机提取物用H2O、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法(在EtOAc中的0-10％MeOH)纯化残余物，以给出橙色固体。将固体溶解在DCM(2mL)中，用二乙醚(10mL)研磨，并且将沉淀物过滤、干燥并蒸发，以给出作为白色固体的(3aR,6R,7aR)-6-[(2-{6-甲氧基-3-氧代-3H,4H-吡啶并[2,3-b]吡嗪-4-基}乙基)氨基]-3-{3-氧代 -2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-2-酮43(40mg， 21％)。LC-MS(方法A)508.1[M+H]+；RT 2.22分钟。
NMR(方法C)(CDCl3)δppm:8.16(s,1H),8.03(d,J＝8.5,1H),7.32(d, J＝8.5,1H),7.30(d,J＝8.5,1H),6.75(d,J＝8.5,1H),4.61(s,2H),4.58(t,J ＝6.5,2H),4.04(s,3H),3.95(m,1H),3.78(m,1H),3.18-3.10(m,2H),2.89 (m,1H),2.66(m,1H),2.60(m,1H),2.10(m,1H),1.55-1.65(m,1H), 1.42-1.31(m,2H)。
实施例44：-1-(2-{[(3aR,6R,7aR)-2-氧代-3-{7-氧代-6H,7H,8H-嘧啶并[5,4-b] [1,4]噁嗪-2-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-7-甲氧基-1,2-二氢-1,8-萘啶- 2-酮
a)1-(2-{[(3aR,6R,7aR)-3-{8-[(4-甲氧基苯基)甲基]-7-氧代-6H,7H,8H- 嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-2-基}-2-氧代-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-7-甲氧基-1,2-二氢-1,8-萘啶-2-酮44a
将在DCM(10mL)中的(3aR,6R,7aR)-6-氨基-3-{8-[(4-甲氧基苯基)甲基]-7-氧代-6H,7H,8H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-2-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-2- 酮33b(78mg，0.18mmol)和2-(7-甲氧基-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-1-基)乙醛(如在WO2008009700中所述制备的)(40mg，0.18mmol)的溶液在室温在分子筛上搅拌持续2小时。加入NaBH(OAc)3(194mg，0.92mmol)并搅拌持续90分钟。将反应用饱和的含水NaHCO3碱化至pH 8～9并穿过SPE 相分离器。在减压下浓缩有机部分，并使用在DCM中的0-10％MeOH经由硅胶色谱法纯化，以给出1-(2-{[(3aR,6R,7aR)-3-{8-[(4-甲氧基苯基)]甲基]-7-氧代-6H-,7H,8H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-2-基}-2-氧代-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-7-甲氧基-1,2-二氢-1,8-萘啶-2-酮44a(40mg，35％)。 LC-MS(方法A)628.2[M+H]+；RT 2.39分钟。
b)1-(2-{[(3aR,6R,7aR)-2-氧代-3-{7-氧代-6H,7H,8H-嘧啶并[5,4-b][1,4] 噁嗪-2-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-7-甲氧基-1,2-二氢-1,8-萘啶-2-酮44
向在DCM(5mL)中的1-(2-{[(3aR,6R,7aR)-3-{8-[(4-甲氧基苯基)甲基]-7-氧代-6H,7H,8H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-2-基}-2-氧代-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-7-甲氧基-1,2-二氢-1,8-萘啶-2-酮44a(40mg， 0.06mmol)的搅拌溶液中加入TFA(0.17mL)，随后加入CF3SO3H(0.04mL)。将反应在室温搅拌持续17小时，然后用MeOH(5mL)和DCM(15mL)稀释，用饱和的含水Na2CO3碱化至pH 8～9并穿过SPE相分离器。在减压下浓缩有机部分，并使用在DCM中的0-10％MeOH经由硅胶色谱法纯化残余物，以给出1-(2-{[(3aR,6R,7aR)-2-氧代-3-{7-氧代-6H,7H,8H-嘧啶并[5,4-b][1,4] 噁嗪-2-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-7-甲氧基-1,2-二氢-1,8-萘啶-2-酮44(13mg，41％)。LC-MS(方法B)508.1[M+H]+；RT 4.65分钟。1H NMR(方法C)(DMSO-d6)：δppm 8.25(s,1H),8.05(d,J＝8.5Hz,1H),7.86 (d,J＝9.4Hz,1H),6.74(d,J＝8.3Hz,1H),6.50(d,J＝9.4Hz,1H),4.75(m, 2H),4.45-4.42(m,2H),4.05(td,J＝11.8,3.5Hz,1H),4.00(s,3H),3.79(td,J ＝11.1,3.3Hz,1H),2.91-2.77(m,3H),2.47-2.37(m,2H),2.01-1.98(m,1H), 1.48(q,J＝11.2Hz,1H),1.39-1.15(m,2H)。
实施例45：-(3aS,6S,7aS)-6-[(2-{6-甲氧基-3-氧代-3H,4H-吡啶并[2,3-b]吡 嗪-4-基}乙基)氨基]-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3- 苯并噁唑-2-酮
a)(3aS,6S,7aS)-6-[(2-{6-甲氧基-3-氧代-3H,4H-吡啶并[2,3-b]吡嗪-4-基}乙基)氨基]-3-{4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4] 噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑2-酮，45a
在分子筛上，向在DCM(5mL)中的2-{6-甲氧基-3-氧代-3H,4H-吡啶并[2,3-b]吡嗪-4-基}乙醛(82mg，0.37mmol)(如在EP2022793A1中所述制备的)的溶液中加入(3aS,6S,7aS)-6-氨基-3-{4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-氧代 -2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-2-酮 29c(160mg，0.37mmol)并将反应在室温搅拌持续2小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(393mg，1.69mmol)，并使混合物在室温搅拌持续0.5小时。将反应用饱和的含水NaHCO3碱化，并用DCM(20mL)提取。将有机提取物经 MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以给出作为棕色固体的 (3aS,6S,7aS)-6-[(2-{6-甲氧基-3-氧代-3H,4H-吡啶并[2,3-b]吡嗪-4-基}乙基) 氨基]-3-{4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪 -6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-2-酮(250mg，99％)。LC-MS(方法A)628.1 [M+H]+；RT 2.87分钟
b)(3aS,6S,7aS)-6-[(2-{6-甲氧基-3-氧代-3H,4H-吡啶并[2,3-b]吡嗪-4-基}乙基)氨基]-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-2-酮45
向在DCM(5mL)中的(3aS,6S,7aS)-6-[(2-{6-甲氧基-3-氧代-3H,4H-吡啶并[2,3-b]吡嗪-4-基}乙基)氨基]-3-{4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-氧代 -2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-向苯并噁唑-2-酮(60mg， 0.10mmol)的溶液中逐滴加入TFA(2mL)和CF3SO3H(0.2mL)，并将混合物在室温搅拌持续1小时。反应用MeOH(5mL)猝灭并蒸发。将残余物用饱和的含水NaHCO3(50mL)碱化，并用DCM提取。将合并的有机提取物用H2O、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法(在EtOAc 中的0-10％MeOH)纯化残余物，以给出橙色固体。将固体溶解在DCM(2mL) 中，用二乙醚(10mL)研磨，并且过滤沉淀物并干燥，以给出作为白色固体的(3aS,6S,7aS)-6-[(2-{6-甲氧基-3-氧代-3H,4H-吡啶并[2,3-b]吡嗪-4-基}乙基)氨基]-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-2-酮45(14mg，8％)。LC-MS(方法A)508.1[M+H]+；RT 2.22分钟。NMR(方法C)(CDCl3)δppm:8.18(s,1H),8.03(4H),4.04(s,3H),3.93(m, 1H),3.78(m,1H),3.25-3.13(m,2H),2.94(m,1H),2.69(m,1H),2.60(m,1H), 2.13(m,1H),1.55-1.65(m,1H),1.42-1.31(m,2H)。
实施例46：-5-(2-{[(3aS,6S,7aR)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b] [1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3- 甲腈
a)5-(2-{[(3aS,6S,7aR)-3-{4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-2-氧代-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-6- 氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-甲腈46a
将在DCM(15mL)中的(3aS,6S,7aR)-6-氨基-3-{4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-2- 酮4c(100mg，0.23mmol)和6-氧代-5-(2-氧代乙基)-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-甲腈 (如在WO 2008009700A1 20080124中所述制备的)(50mg，0.23mmol)的溶液在室温在分子筛上搅拌持续2小时。加入NaBH(OAc)3(199mg， 0.94mmol)并搅拌持续90分钟。将反应用饱和的含水NaHCO3碱化至pH 8～9并穿过SPE相分离器。在减压下浓缩有机部分，以给出 5-(2-{[(3aS,6S,7aR)-3-{4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并 [3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-2-氧代-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-6-氧代 -5,6-二氢-1,5-萘啶-3-甲腈46a(137mg，94％)，其被使用而无需进一步纯化。 LC-MS(方法A)622.3[M+H]+；RT 1.28分钟。
b)5-(2-{[(3aS,6S,7aR)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4] 噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶 -3-甲腈46
向在DCM(10mL)中的5-(2-{[(3aS,6S,7aR)-3-{4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-2-氧代-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-甲腈46a(137mg， 0.22mmol)的搅拌溶液中加入TFA(0.60mL)，随后加入CF3SO3H(0.14mL)。将反应在室温搅拌持续168小时，然后用MeOH(5mL)和DCM(15mL)稀释，用饱和的含水Na2CO3碱化至pH 8～9并穿过SPE相分离器。在减压下浓缩有机部分，并使用在DCM中的0-20％MeOH，经由硅胶色谱法纯化残余物，以给出5-(2-{[(3aS,6S,7aR)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并 [3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-6-氧代-5,6-二氢 -1,5-萘啶-3-甲腈46(41.5mg，38％)。LC-MS(方法B)502.1[M+H]+；RT 4.97 分钟。1H NMR(方法C)(DMSO-d6)：δppm 11.18(s,1H),8.88(d,J＝1.5Hz, 1H),8.70(s,1H),8.01(d,J＝9.7Hz,1H),7.51(d,J＝8.7Hz,1H),7.40(dd,J ＝8.6,1.4Hz,1H),7.05(d,J＝9.8Hz,1H),4.76-4.73(m,1H),4.61(s,2H), 4.48-4.44(m,1H),4.30-4.26(m,2H),2.85-2.78(m,2H),2.73-2.63(m,1H), 2.47-2.40(m,1H),2.27-2.20(m,1H),1.74(m,1H),1.53-1.47(m,2H), 1.01-0.90(m,1H)。
实施例47：-1-(2-{[(3aS,6S,7aR)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b] [1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基](甲基)氨基}乙基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉- 7-甲腈
a)1-(2-{[(3aS,6S,7aR)-3-{4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-2-氧代-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基](甲基)氨基}乙基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-7-甲腈47a
将在DCM(4mL)和MeOH(10mL)以及甲醛溶液(36.5％-38％)(0.06mL) 中的1-(2-{[(3aS,6S,7aR)-3-{4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-2-氧代-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-7-甲腈59a(97mg，0.16mmol)的溶液在室温搅拌持续2小时。加入NaBH(OAc)3(132mg，0.6mmol)并搅拌持续90分钟。将反应用饱和的含水NaHCO3碱化至pH 8并穿过SPE相分离器。在减压下浓缩有机部分，并使用在DCM中的0-10％MeOH，经由硅胶色谱法纯化残余物，以给出含有1-(2-{[(3aS,6S,7aR)-3-{4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-氧代 -2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-2-氧代-八氢-1,3-苯并噁唑6- 基](甲基)氨基}乙基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-7-甲腈47a(110mg，110％)的残余物，其被使用而无需进一步纯化。LC-MS(方法A)635.3[M+H]+；RT 1.34 分钟。
b)1-(2-{[(3aS,6S,7aR)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4] 噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基](甲基)氨基}乙基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉 -7-甲腈47
向在THF(10mL)中的1-(2-{[(3aS,6S,7aR)-3-{4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-2-氧代-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基](甲基)氨基}乙基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-7-甲腈47a(110mg， 0.17mmol)的搅拌溶液中加入TFA(0.47mL)，随后加入CF3SO3H(0.08mL)。将反应在室温搅拌持续1小时，然后用MeOH(5mL)和DCM(15mL)稀释，用饱和的含水Na2CO3碱化至pH 8～9并穿过SPE相分离器。在减压下浓缩有机部分，并使用在DCM中的0-20％MeOH，经由硅胶色谱法纯化残余物，以给出1-(2-{[(3aS,6S,7aR)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并 [3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基](甲基)氨基}乙基)-2-氧代 -1,2-二氢喹啉-7-甲腈47(14.7mg，16％)。LC-MS(方法B)515.1[M+H]+；RT 5.57分钟。1H NMR(方法C)(DMSO-d6)：δppm 11.17(s,1H),8.09(s,1H), 8.00(d,J＝9.5Hz,1H),7.90(d,J＝8.0Hz,1H),7.64(d,J＝8.1Hz,1H),7.49 (d,J＝8.6Hz,1H),7.38(d,J＝8.8Hz,1H),6.78(d,J＝9.6Hz,1H),4.74(br. s,1H),4.60(br.s,2H),4.42-4.31(m,3H),2.66(br.s,3H),2.43(br.s,1H), 2.35(br.s,3H),1.99(m,1H),1.69(t,J＝13.4Hz,1H),1.48(m,1H), 1.26-1.22(m,1H),1.15-1.05(m,1H)。
实施例48：-1-(2-{[(3aS,6S,7aS)-3-{2,2-二甲基-3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3, 2-b][1,4]]噁嗪-6-基}-2-氧代-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-7-甲氧基-1,2-二 氢-1,8-萘啶-2-酮
a)N-[(3aS,6S,7aS)-3-{2,2-二甲基-3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4] 噁嗪-6-基}-2-氧代-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基甲酸叔丁酯48a
在N2下，向在1,4-二噁烷(无水的，15mL)中的N-[(3aS,6S,7aS)-2-氧代 -八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基甲酸叔丁酯(800mg，3.12mmol)、6-溴-2,2-二甲基-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮(882mg，3.43mmol)(BMCL, 2015,vol.25,第3636–3643页)和K2CO3(862mg，6.24mmol)的混合物中加入CuI(148mg，0.78mmol)和反式-1,2-二氨基环己烷(94μL，0.78mmol)。将反应混合物在110℃加热持续2小时。加入另外的CuI(148mg，0.78mmol) 和反式-1,2-二氨基环己烷(94μL，0.78mmol)，并且将混合物在回流下加热持续17小时。允许反应冷却，并将混合物在减压下浓缩。将分离的残余物与H2O混合并用EtOAc提取。将合并的有机提取物经MgSO4干燥，过滤并浓缩，以得到黑色胶状物。使用在庚烷中的50％Et2O，通过硅胶色谱法纯化残余物，以给出作为黄色泡沫状物的N-[(3aS,6S,7aS)-3-{2,2-二甲基 -3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-2-氧代-八氢-1,3-苯并噁唑 -6-基]氨基甲酸叔丁酯48a(550mg，41％收率)。LC-MS(方法A)433.1 [M+H]+；RT2.87分钟。
b)(3aS,6S,7aS)-6-氨基-3-{2,2-二甲基-3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并 [3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-2-酮48b
将N-[(3aS,6S,7aS)-3-{2,2-二甲基-3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4] 噁嗪-6-基}-2-氧代-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基甲酸叔丁酯48a(0.5g， 1.16mmol)溶解在HCl(在IPA中的5-6N，0.51mL)中，并将混合物搅拌持续 1小时。加入Et2O(175ml)并且反应用饱和的含水Na2CO3猝灭，将pH调节至8。用DCM(2×75mL)提取混合物，并干燥(MgSO4)有机提取物，并且在减压下蒸发，以得到作为黄色泡沫状物的(3aS,6S,7aS)-6-氨基-3-{2,2-二甲基-3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}八氢-1,3-苯并噁唑-2-酮 48b(305mg，0.87mmol，75％收率)。LC-MS(方法A)333.1[M+H]+；RT 1.98 分钟。
c)1-(2-{[(3aS,6S,7aS)-3-{2,2-二甲基-3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并 [3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-2-氧代-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-7-甲氧基-1,2-二氢-1,8-萘啶-2-酮
将(3aS,6S,7aS)-6-氨基-3-{2,2-二甲基-3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并 [3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}八氢-1,3-苯并噁唑-2-酮48b(126mg，0.38mmol)、2-(7- 甲氧基-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-1-基)乙醛(如在WO2008009700中所述制备的)(83mg，0.38mmol)和分子筛加入到DCM(10mL)中并在室温搅拌持续1小时。加入NaBH(OAc)3(242mg，1.14mmol)并将混合物搅拌持续2 小时。使用在EtOAc中的10-20％MeOH，通过硅胶色谱法纯化反应混合物，以给出白色泡沫状物。加入DCM(2mL)和Et2O(20mL)并将混合物声处理。过滤沉淀物，用Et2O洗涤沉淀物并干燥，以得到作为白色固体的 1-(2-{[(3aS,6S,7aS)-3-{2,2-二甲基-3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪 -6-基}-2-氧代-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-7-甲氧基-1,2-二氢-1,8- 萘啶-2-酮48(45mg，0.08mmol，21％)。LC-MS(方法A)535.2[M+H]+； RT＝0.54min。RT 2.60分钟。1H NMR(方法C)(CDCl3)：δppm 7.97(s,1H),7.73(d,J＝8.3Hz,1H),7.58(d,J＝9.3Hz,1H),7.31(d,J＝8.6Hz,1H),7.27 (d,J＝8.6Hz,1H),6.64(d,J＝8.3Hz,1H),6.59(d,J＝9.3Hz,1H),4.65(t,J ＝6.6Hz,2H),4.04(s,3H),3.95(td,J＝11.8Hz,J＝3.4Hz 1H),3.79(td,J＝ 11.8Hz,J＝3.4Hz,1H),3.19-3.06(m,2H),2.99-2.81(m,1H),2.75-2.64(m, 1H),2.64-2.56(m,1H),2.20-1.87(m,1H),1.62-1.55(m,2H),1.54(s,3H), 1.52(s,3H),1.43-1.34(m,2H)。
实施例49：-1-(2-{[(3aR,6R,7aR)-3-{6H,7H-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-c]哒 嗪-3-基}-2-氧代-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-7-甲氧基-1,2-二氢-1,8-萘啶- 2-酮
a)2-[(3,6-二氯哒嗪-4-基)氧基]乙烷-1-醇49a
在0℃，向在THF(90mL)中的乙二醇(21.28mL，381.6mmol)的溶液中加入NaH(60％，1.31g，54.52mmol)。一旦加入完成，加入在THF(10mL) 中的3,4,6-三氯哒嗪(10g，54.52mmol)，并将反应在0℃搅拌持续1小时。允许反应加温至室温并搅拌持续17小时。通过蒸发减少混合物的体积，加入饱和的含水NaHCO3(30mL)并将混合物用DCM(3×35mL)和EtOAc(35mL)提取。将合并的有机提取物用水(40mL)洗涤，经MgSO4干燥并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法纯化粗制残余物，用在DCM中的 3％MeOH洗脱，以给出2-[(3,6-二氯哒嗪-4-基)氧基]乙烷-1-醇49a(4.52g， 39％)。LC-MS(方法A)210.9[M+H]+1.29min。
b)3-氯-6H,7H-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-c]哒嗪49b
向在1,4-二噁烷(250mL)中的2-[(3,6-二氯哒嗪-4-基)氧基]乙烷-1-醇 49a(4.52g，21.61mmol)的溶液中加入NaH(60％，2.07g，86.44mmol)并将反应加热至110℃持续18小时。在冷却后，用冰水猝灭反应，减少体积并用 DCM(3×75mL)提取。将合并的有机提取物用H2O洗涤，经MgSO4干燥并浓缩。通过硅胶色谱法纯化粗制材料，用在EtOAc中的0-3％MeOH洗脱，以给出3-氯-6H,7H-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-c]哒嗪49b(1.22g，33％)。 LC-MS(方法A)173.0[M+H]+1.27min。
c)N-[(3aR,6R,7aR)-3-{6H,7H-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-c]哒嗪-3- 基}-2-氧代-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基甲酸叔丁酯49c
在N2气氛下，将N-[(3aR,6R,7aR)-2-氧代-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基甲酸叔丁酯1a(1.01g，3.95mmol)、Pd(OAc)2(35.5mg，0.16mmol)、 (+/-)-BINAP(197mg，0.32mmol)和K3PO4(2.1g，9.87mmol)加入烧瓶中。加入在1,4-二噁烷(30mL)中的3-氯-6H,7H-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-c]哒嗪 49b(0.681g，3.95mmol)的溶液，并将反应加热至110℃持续18小时。加入 (+/-)-BINAP(197mg，0.32mmol)和Pd(OAc)2(35.45mg，0.16mmol)并将反应在110℃搅拌持续另外的48小时。允许反应冷却，用H2O稀释并用 EtOAc(3×30mL)提取。将合并的有机提取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩，以给出含有N-[(3aR,6R,7aR)-3-{6H,7H-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-c] 哒嗪-3-基}-2-氧代-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基甲酸叔丁酯49c的残余物 (1.799g，116％)，其被使用而无需进一步纯化。LC-MS(方法A)393.1[M+H]+ 2.40min。
d)(3aR,6R,7aR)-6-氨基-3-{6H,7H-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-c]哒嗪-3- 基}-八氢-1,3-苯并噁唑-2-酮49d
将HCl(在IPA中的5-6N，20mL)加入到在DCM(15mL)中的 N-[(3aR,6R,7aR)-3-{6H,7H-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-c]-哒嗪-3-基}-2-氧代- 八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基甲酸叔丁酯49c(1.8g，4.58mmol)的溶液中，并将反应在室温搅拌持续2小时。加入H2O并分离各相。用H2O进一步提取有机相，并且合并含水提取物。加入K2CO3，将pH调节至8，并用 DCM提取混合物。有机提取物经MgSO4干燥，并且在减压下浓缩，以给出(3aR,6R,7aR)-6-氨基-3-{6H,7H-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-c]哒嗪-3-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-2-酮49d(116.3mg，9％)。LC-MS(方法A)293.1[M+H]+1.13 分钟。
e)1-(2-{[3aR,6R,7aR)-3-{6H,7H-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-c]哒嗪-3- 基}-2-氧代-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-7-甲氧基-1,2-二氢-1,8-萘啶-2-酮49
在分子筛上，向在DCM(10mL)中的(3aR,6R,7aR)-6-氨基-3-{6H,7H-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-c]哒嗪-3-基}-八氢-1,3-苯并噁唑2-酮 49d(116mg，0.40mmol)的溶液中加入2-(7-甲氧基-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶 -1-基)乙醛(87mg，0.40mmol)(如在WO2008009700中所述制备的)和乙酸 (0.1mL)。将反应加热至40℃持续18小时。加入硼氢化钠(45.16mg， 1.19mmol)并将反应在室温搅拌持续30分钟。倾析(decanted)混合物以除去分子筛，并加入饱和的含水NaHCO3，将pH调节至8。将有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法(在EtOAc中的0-20％ MeOH)、随后通过制备型HPLC(方法B)来纯化粗制残余物，以给出 1-(2-{[3aR,6R,7aR)-3-{6H,7H-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-c]哒嗪-3-基}-2-氧代-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-7-甲氧基-1,2-二氢-1,8-萘啶-2-酮 49(23mg，12％)。LC-MS(方法A)495.1[M+H]+1.96min。1H NMR(方法 C)(CH3OD)：δppm8.00(d,J＝8.5Hz,1H),7.88(d,J＝9.3Hz,1H),7.48(s, 1H),6.77(d,J＝8.5Hz,1H),6.60(d,J＝9.4Hz,1H),4.69(t,J＝7.2Hz,2H), 4.57(dd,J＝5.8,3.0Hz,2H),4.52–4.36(m,2H),4.15(d,J＝3.2Hz,1H), 4.10(s,3H),3.99(s,1H),3.08(td,J＝6.9,2.8Hz,2H),3.00(td,J＝10.7,5.2 Hz,1H),2.84–2.71(m,1H),2.64(s,1H),2.17(d,J＝12.6Hz,1H),1.68–1.57(m,1H),1.53–1.35(m,2H)。
实施例50：-5-(2-{[(3aR,6R,7aR)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b] [1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3- 甲腈
a)5-(2-{[(3aR,6R,7aR)-3-{4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-氧代-2H,3H,4H- 吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-2-氧代-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-甲腈50a
在分子筛上，将在DCM(15mL)中的(3aR,6R,7aR)-6-氨基 -3-{4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6- 基}-八氢-1,3-苯并噁唑-2-酮1c(100mg，0.23mmol)和6-氧代-5-(2-氧代乙基)-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-甲腈(如在WO2008009700 A1 20080124中所述制备的)(50mg，0.23mmol)的溶液在室温搅拌持续2小时。加入 NaBH(OAc)3(199mg，0.94mmol)并搅拌持续2小时。将反应用饱和的含水 NaHCO3碱化至pH 8～9并穿过SPE相分离器。在减压下浓缩有机部分，以给出含有5-(2-{[(3aR,6R,7aR)-3-{4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-氧代 -2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-2-氧代-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基] 氨基}乙基)-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-甲腈50a(182mg，125％)的残余物，其被使用而无需进一步纯化。LC-MS(方法A)622.1[M+H]+；RT2.50分钟。
b)5-(2-{[(3aR,6R,7aR)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4] 噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶 -3-甲腈50
向在DCM(15mL)中的5-(2-{[(3aR,6R,7aR)-3-{4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-2-氧代-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-甲腈50a(182mg， 0.29mmol)的搅拌溶液中加入TFA(0.80mL)，随后加入CF3SO3H(0.18mL)。将反应在室温搅拌持续30分钟，然后用MeOH(5mL)和DCM(15mL)稀释，用饱和的含水Na2CO3碱化至pH 8～9并穿过SPE相分离器。在减压下浓缩有机部分，并使用在DCM中的0-10％MeOH，经由硅胶色谱法纯化残余物，以给出5-(2-{[(3aR,6R,7aR)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并 [3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-6-氧代-5,6-二氢 -1,5-萘啶-3-甲腈50(60.5mg，41％)。LC-MS(方法B)502.0[M+H]+；RT 4.84 分钟。1H NMR(方法C)(DMSO-d6)：δppm 11.22(s,1H),8.89(d,J＝1.6Hz, 1H),8.72(d,J＝1.6Hz,1H),8.02(d,J＝9.8Hz,1H),7.42(d,J＝8.5Hz,1H),7.17(d,J＝8.6Hz,1H),7.06(d,J＝9.8Hz,1H),4.62(s,2H),4.30(t,J＝7.0 Hz,2H),4.04(td,J＝11.7,3.3Hz,1H),3.75(td,J＝11.1,3.2Hz,1H),2.87(br. s,2H),2.77(m,2H),2.46-2.39(m,1H),1.96(m,1H),1.47(br.s,1H), 1.34-1.29(m,1H),1.25(m,1H)。
实施例51：-1-(2-{[(3aS,6S,7aR)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b] [1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基](甲基)氨基}乙基)-7-甲氧基-1,2-二氢-1, 5-萘啶-2-酮
a)1-(2-{[(3aS,6S,7aR)-3-{4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-2-氧代-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基](甲基)氨基}乙基)-7-甲氧基-1,2-二氢-1,5-萘啶-2-酮51a
将在DCM(4mL)、MeOH(10mL)和甲醛溶液(36.5％-38％)(0.07mL)中的 1-(2-{[(3aS,6S,7aR)-3-{4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并 [3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-2-氧代-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-7-甲氧基-1,2-二氢-1,5-萘啶-2-酮30a(110mg，0.18mmol)的溶液在室温搅拌持续2 小时。加入NaBH(OAc)3(149mg，0.70mmol)并将反应搅拌持续1小时。将反应用饱和的含水NaHCO3碱化至pH 8并穿过SPE相分离器。在减压下浓缩有机部分，以给出含有1-(2-{[(3aS,6S,7aR)-3-{4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-2-氧代-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基](甲基)氨基}乙基)-7-甲氧基-1,2-二氢-1,5-萘啶-2-酮51a的粗制残余物，其被使用而无需进一步纯化。LC-MS(方法A)641.2[M+H]+；RT 2.48 分钟。
b)1-(2-{[(3aS,6S,7aR)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4] 噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基](甲基)氨基}乙基)-7-甲氧基-1,2-二氢 -1,5-萘啶-2-酮51
向在DCM(10mL)中的1-(2-{[(3aS,6S,7aR)-3-{4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-2-氧代-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基](甲基)氨基}乙基)-7-甲氧基-1,2-二氢-1,5-萘啶-2-酮51a(114mg，0.18mmol)的搅拌溶液中加入TFA(0.47mL)，随后加入CF3SO3H(0.11mL)。将反应在室温搅拌持续1小时，然后用MeOH(5mL)和DCM(15ml)稀释，用饱和的Na2CO3碱化至pH 8～9并穿过SPE相分离器。在减压下浓缩有机部分，并使用在DCM中的0-20％MeOH，经由硅胶色谱法纯化残余物，以给出1-(2-{[(3aS,6S,7aR)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4] 噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基](甲基)氨基}乙基)-7-甲氧基-1,2-二氢 -1,5-萘啶-2-酮51(29mg，31％)。LC-MS(方法B)521.2[M+H]+；4.98分钟，1H NMR(方法C)(DMSO-d6)：δppm 11.18(s,1H),8.27(d,J＝2.3Hz,1H), 7.87(d,J＝9.6Hz,1H),7.49(d,J＝8.7Hz,1H),7.42(d,J＝2.5Hz,1H),7.38(d,J＝8.7Hz,1H),6.66(d,J＝9.6Hz,1H),4.77-4.72(m,1H),4.62(m,2H), 4.42-4.38(m,1H),4.35-4.30(m,2H),3.99(s,3H),2.68-2.64(m,3H), 2.45-2.42(m,1H),2.38(s,3H),2.05-1.97(m,1H),1.73-1.66(m,1H), 1.54-1.48(m,1H),1.28-1.20(m,1H),1.15-1.08(m,1H)。
实施例52：-(3aS,6S,7aS)-6-[(2-{2-甲氧基-7-氧代-7H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧 啶-8-基}乙基)氨基]-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3- 苯并噁唑-2-酮
a)1-(2-{[(3aS,6S,7aS)-3-{4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-2-氧代-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-6,7- 二氟-1,2-二氢喹喔啉-2-酮52a
向在DCM(20mL)中的(3aS,6S,7aS)-6-氨基-3-{4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-2- 酮29c(209mg，0.49mmol)和2-{2-甲氧基-7-氧代-7H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶 -8-基}乙醛2b(108mg，0.49mmol)的溶液中加入几滴AcOH，并将混合物在室温搅拌持续2小时。加入NaBH(OAc)3(313mg，1.48mmol)并将反应混合物在室温搅拌持续18小时。将混合物用饱和的Na2CO3调节至pH 8～9并用DCM(100mL)提取。将有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩，以给出1-(2-{[(3aS,6S,7aS)-3-{4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-2-氧代-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-6,7- 二氟-1,2-二氢喹喔啉-2-酮52a，(209mg，67％)，其被使用而无需进一步纯化。LC-MS(方法A)628.2[M+H]+；RT2.61分钟。
b)(3aS,6S,7aS)-6-[(2-{2-甲氧基-7-氧代-7H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-8-基}乙基)氨基]-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-2-酮52
向在DCM(20mL)中的1-(2-{[(3aS,6S,7aS)-3-{4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-2-氧代-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-6,7-二氟-1,2-二氢喹喔啉-2-酮52a(209mg，0.33mmol) 的溶液中加入TFA(382μL，5.00mmol)，随后加入CF3SO3H(147μL， 1.67mmol)，并且将混合物在室温搅拌持续1.5小时。将反应用MeOH(1mL) 猝灭，用饱和的含水Na2CO3调节至pH 8～9并用DCM(100mL)提取。将有机提取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。使用在DCM 中的0-50％MeOH，通过色谱法(Biotage 10g KP-Si筒)纯化残余物，以给出作为白色固体的(3aS,6S,7aS)-6-[(2-{2-甲氧基-7-氧代-7H,8H-吡啶并[2,3-d] 嘧啶-8-基}乙基)氨基]-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}- 八氢-1,3-苯并噁唑-2-酮52(39mg，23％)。LC-MS(方法B)508.1[M+H]+； RT 5.58分钟。1H NMR(方法C)(DMSO)：δppm 11.24(br s,1H),8.92(s,1H), 7.95(d,J＝9.5Hz,1H),7.42(d,J＝8.5Hz,1H),7.17(d,J＝8.5Hz,1H),6.57 (d,J＝9.5Hz,1H),4.62(s,2H),4.34(m,2H),4.06(td,J＝11.8,3.3Hz,1H), 4.02(s,3H),3.74(td,J＝11.2,3.3Hz,1H),2.86(m,2H),2.77(m,2H),2.44 (m,1H),1.98(d,J＝12.9Hz,1H),1.46(q,J＝11.2Hz,1H),1.32(m,1H), 1.22(m,1H)。
实施例53：-(3aS,6S,7aR)-6-({2-[2-(甲基硫烷基)-7-氧代-7H,8H-吡啶并[2,3- d]嘧啶-8-基]乙基}氨基)-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢- 1,3-苯并噁唑-2-酮
a)5-溴-N-(2,2-二甲氧基乙基)-2-(甲基硫烷基)嘧啶-4-胺53a
将5-溴-4-氯-2-(甲基硫烷基)嘧啶(25g，104.40mmol)、K2CO3(19g， 135.700mmol)和2,2-二甲氧基乙烷-1-胺(23mL，208.80mmol)加入到 DMF(200mL)中并将混合物在50℃加热持续18小时。将反应蒸发至干，并用水(300mL)猝灭，用二乙醚(3×250ml)提取，用盐水洗涤，并且经MgSO4干燥并蒸发，以给出作为透明胶状物的5-溴-N-(2,2-二甲氧基乙基)-2-(甲基硫烷基)嘧啶-4-胺53a(31g，96％)。1H NMR(方法C)(CDCl3)：δppm 8.02(s, 1H),5.49(s,1H),4.44(dd,J＝5.5Hz,1H),3.59(dd,J＝5.5Hz,J＝5.5Hz, 2H),3.37(s,6H),2.43(s,3H)。
b)(2E)-3-{4-[(2,2-二甲氧基乙基)氨基]-2-(甲基硫烷基)嘧啶-5-基}丙-2- 烯酸丁酯53b
将5-溴-N-(2,2-二甲氧基乙基)-2-(甲基硫烷基)嘧啶-4-胺53a(18.2g，59.10mmol)、三乙胺(20mL，143.50mmol)、丙-2-烯酸丁酯(84.8mL， 591.20mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(5.0g，4.30mmol)合并，并加热至100℃持续18小时。加入另外的丙-2-烯酸丁酯(100mL，402.30mmol)，随后加入四(三苯基膦)钯(0)(2.0g，2.48mmol)。将反应在回流下加热持续另外的18 小时。将反应蒸发至干燥，并且然后用水(150mL)猝灭，用醚(3×500mL)提取并经MgSO4干燥。蒸发溶剂，以得到橙色胶状物。使用在庚烷中的 0-50％EtOAc，通过色谱法纯化混合物，以给出作为浅黄色油状物的 (2E)-3-{4-[(2,2-二甲氧基乙基)氨基]-2-(甲基硫烷基)嘧啶-5-基}丙-2-烯酸丁酯53b(20.1g，96％)。1H NMR(方法C)(CDCl3)：δppm8.10(s,1H),7.44(d, J＝15.9Hz,1H),6.22(d,J＝15.9Hz,1H),5.29(t,J＝5.4Hz,1H),4.46(t,J ＝5.4Hz,1H),4.14(t,J＝6.4Hz,2H),3.64(dd,J＝5.4Hz,J＝5.4Hz,2H), 3.37(s,6H),2.46(s,3H),1.61(m,2H),1.36(m,2H),0.90(t,J＝7.4Hz,3H)。
c)8-(2,2-二甲氧基乙基)-2-(甲基硫烷基)-7H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7- 酮53c
将(2E)-3-{4-[(2,2-二甲氧基乙基)氨基]-2-(甲基硫烷基)嘧啶-5-基}丙-2- 烯酸叔丁酯53b(4.04g，11.37mmol)吸收在甲醇(40mL)中并向其中加入催化性甲醇钠(31mg，0.57mmol)。将反应在60℃加热持续4小时。此后反应完成，并且然后用饱和的含水NH4Cl溶液(0.5mL)处理该反应并蒸发至干。将残余物吸收在DCM(50mL)中，并且滤出形成的白色固体(NH4Cl)，用另外的DCM(30mL)洗涤，并且将上清液蒸发至干。使用在DCM中的0-40％EtOAc，通过色谱法纯化残余物。合并相关级分并蒸发至干，以得到无色油状物，其缓慢固化。用10％EtOAc/庚烷研磨得到作为蓬松白色固体的 8-(2,2-二甲氧基乙基)-2-(甲基硫烷基)-7H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮53c。1H NMR(方法C)(CDCl3)：δppm 8.53(s,1H),7.53(d,J＝9.5Hz,1H),6.57(d, J＝9.5Hz,1H),4.89(t,J＝5.6Hz,1H),4.53(d,J＝5.6Hz,2H),3.31(s,6H), 2.55(s,3H)。
d)2-[2-(甲基硫烷基)-7-氧代-7H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-8-基]乙醛53d
将8-(2,2-二甲氧基乙基)-2-(甲基硫烷基)-7H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7- 酮53c(273mg，0.97mmol)加入到2M HCl(4.85mL，9.70mmol)和THF(10mL) 中并将反应在60℃加热持续18小时。将混合物用饱和的Na2CO3调节至 pH 8～9并用EtOAc(2×50mL)提取。将有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩，以给出作为白色固体的2-[2-(甲基硫烷基)-7-氧代-7H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-8-基]乙醛53d(209mg，91％)，其被使用而无需进一步纯化。 LC-MS(方法A)236.1[M+H]+；RT 1.13分钟。
e)(3aS,6S,7aR)-3-{4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并 [3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-6-({2-[2-(甲基硫烷基)-7-氧代-7H,8H-吡啶并[2,3-d] 嘧啶-8-基]乙基}氨基)-八氢-1,3-苯并噁唑-2-酮53e
向在DCM(40mL)中的(3aS,6S,7aR)-6-氨基-3-{4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-2- 酮4c(370mg，0.87mmol)和2-[2-(甲基硫烷基)-7-氧代-7H,8H-吡啶并[2,3-d] 嘧啶-8-基]乙醛53d(205mg，0.87mmol)的溶液中加入几滴AcOH，并将混合物在室温搅拌持续2小时。加入NaBH(OAc)3(554mg，2.62mmol)并将反应混合物在室温搅拌持续1小时。将混合物用饱和的Na2CO3调节至pH 8～9 并用DCM(150mL)提取。将有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。使用在DCM中的0-50％MeOH，通过色谱法(Biotage 25g KP-Si筒) 纯化粗制品，以给出(3aS,6S,7aR)-3-{4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-氧代 -2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-6-({2-[2-(甲基硫烷基)-7-氧代 -7H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-8-基]乙基}氨基)-八氢-1,3-苯并噁唑-2-酮 53e(183mg，32％)。LC-MS(方法A)644.2[M+H]+；RT 2.86分钟。
f)(3aS,6S,7aR)-6-({2-[2-(甲基硫烷基)-7-氧代-7H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-8-基]乙基}氨基)-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-2-酮53
向在DCM(20mL)中的(3aS,6S,7aR)-3-{4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-氧代 -2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-6-({2-[2-(甲基硫烷基)-7-氧代 -7H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-8-基]乙基}氨基)-八氢-1,3-苯并噁唑-2-酮 53e(180mg，0.28mmol)的溶液中加入TFA(320μL，4.19mmol)，随后加入 CF3SO3H(124μL，1.40mmol)，并将混合物在室温搅拌持续1.5小时。将反应用MeOH(1mL)猝灭，用饱和的含水Na2CO3调节至pH 8～9并用 DCM(100mL)提取。将有机提取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。使用在DCM中的0-25％MeOH，通过色谱法(Biotage 10g KP-Si 筒)纯化残余物，以给出(3aS,6S,7aR)-6-({2-[2-(甲基硫烷基)-7-氧代-7H,8H- 吡啶并[2,3-d]嘧啶-8-基]乙基}氨基)-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4] 噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-2-酮53(24mg，16％)。LC-MS(方法B)524.1 [M+H]+；RT 6.05分钟。1H NMR(方法C)(CDCl3)：δppm 8.62(s,1H),7.94(br s,1H),7.77(d,J＝8.7Hz,1H),7.60(d,J＝9.4Hz,1H),7.28(d,J＝8.7Hz,1H),6.64(d,J＝9.4Hz,1H),4.69(m,1H),4.63(s,2H),4.54(m,3H),3.05(m, 2H),2.89(m,1H),2.63(s,3H),2.48(m,1H),2.44(m,1H)1.90(m,1H),1.54 (m,1H),1.42(m,1H),1.11(m,1H)。
实施例54：-(3aR,6R,7aR)-N-{2-[7-(2-氮杂甲酰基乙氧基)-2-氧代-1,2-二氢喹 啉-1-基]乙基}-N-甲基-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}- 八氢-1,3-苯并噁唑-5-铵二氯化物
a)N-(2-{[1-(2-{[(3aR,6R,7aR)-3-{4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-氧代 -2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-2-氧代-八氢-1,3-苯并噁唑-5- 基](甲基)氨基}乙基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-7-基]氧基}乙基)氨基甲酸叔丁酯54a
将甲醛溶液(在H2O中的36.5％-38％，0.05mL)加入到在DCM(5mL)中的N-(2-{[1-(2-{[(3aR,6R,7aR)-3-{4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-氧代 -2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-2-氧代-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基] 氨基}乙基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-7-基]氧基}乙基)氨基甲酸酯23a(99mg， 0.13mmol)的搅拌的溶液中。将混合物搅拌持续10分钟并加入 NaBH(OAc)3(83.4mg，0.39mmol)。在1小时后，在减压下除去挥发物，并且将残余物溶解在DCM(5mL)和MeOH(0.5mL)中。加入饱和的含水 NaHCO3(5mL)，并使混合物穿过SPE相分离器。在减压下蒸发有机相，并通过色谱法纯化，用0-6％MeOH/DCM洗脱，以给出 N-(2-{[1-(2-{[(3aR,6R,7aR)-3-{4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-氧代-2H,3H,4H- 吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-2-氧代-八氢-1,3-苯并噁唑-5-基](甲基)氨基} 乙基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-7-基]氧基}乙基)氨基甲酸叔丁酯54a(151mg， 149.7％)。LC-MS(方法A)769.3[M+H]+；RT 3.93分钟。
b)(3aR,6R,7aR)-N-{2-[7-(2-氮杂甲酰基乙氧基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉 -1-基]乙基}-N-甲基-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6- 基}-八氢-1,3-苯并噁唑-5-铵二氯化物54
在室温，将TFA(0.49mL，6.44mmol)和CF3SO3H(0.12mL，1.39mmol) 加入到在DCM(15mL)中的N-(2-{[1-(2-{[(3aR,6R,7aR)-3-{4-[(4-甲氧基苯基) 甲基]-3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-2-氧代-八氢-1,3-苯并噁唑-5-基](甲基)氨基}乙基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-7-基]氧基}乙基)氨基甲酸叔丁酯54a(151mg，0.2mmol))的溶液中。在1小时后，将反应用 MeOH(5mL)和DCM(10mL)稀释。加入饱和的含水Na2CO3，将pH调节至 8，并使混合物穿过SPE相分离器。将水相进一步用DCM/MeOH(4:1， 2×30mL)提取，并将合并的有机物在减压下浓缩。通过制备型LCMS(方法 B)纯化残余物，以得到白色固体。将其溶解在最小体积的MeOH中，用在醚中的1M HCl处理并蒸发，以得到作为白色固体的 (3aR,6R,7aR)-N-{2-[7-(2-氮杂甲酰基乙氧基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-1-基]乙基}-N-甲基-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-5-铵二氯化物54(18mg，16.7％)。LC-MS(方法B)549.2 [M+H]+；RT 4.51分钟。1H NMR(方法C)(DMSO-d6)：δppm 11.59(br s,1H), 11.27(d,J＝4.6Hz,1H),8.19(br s,3H),7.93(dd,J＝9.5,1.5Hz,1H),7.74 (d,J＝8.7Hz,1H),7.45(d,J＝8.5Hz,1H),7.33(t,J＝2.7Hz,1H),7.21(dd, J＝8.6,6.8Hz,1H),6.98(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),6.52(dd,J＝9.4,3.7Hz, 1H),4.75(m,2H),4.64(d,J＝2.6Hz,2H),4.51(m,2H),4.16(dtd,J＝14.8, 11.5,3.3Hz,1H),3.91–3.75(m,2H),3.50–3.38(m,1H),3.31–3.18(m, 3H),2.96(m,4H),2.74(dd,J＝24.4,9.9Hz,1H),2.32(m,1H),2.17(m,1H), 1.86–1.67(m,1H),1.53–1.40(m,1H)。
实施例55：-5-(2-{[(3aS,6S,7aS)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b] [1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3- 甲腈
a)5-(2-{[(3aS,6S,7aS)-3-{4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-2-氧代-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-6- 氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-甲腈55a
将在DCM(15mL)中的(3aS,6S,7aS)-6-氨基-3-{4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-2- 酮29c(100mg，0.23mmol)和6-氧代-5-(2-氧代乙基)-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-甲腈(如在WO2008009700A1中所述制备的)(50mg，0.23mmol)的溶液在室温搅拌持续2小时。加入NaBH(OAc)3(249mg，1.17mmol)并搅拌持续17小时。将反应用饱和的含水NaHCO3碱化至pH 8，用DCM(10mL)稀释，并穿过SPE相分离器。在减压下浓缩有机部分，以给出含有 5-(2-{[(3aS,6S,7aS)-3-{4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并 [3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-2-氧代-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-6-氧代 -5,6-二氢-1,5-萘啶-3-甲腈55a(198mg，136％)的粗制残余物，其被使用而无需进一步纯化。LC-MS(方法A)622.2[M+H]+；RT 2.53分钟。
b)5-(2-{[(3aS,6S,7aS)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4] 噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶 -3-甲腈55
向在DCM(15mL)中的5-(2-{[(3aS,6S,7aS)-3-{4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-2-氧代-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-甲腈55a(198mg， 0.32mmol)的溶液中加入TFA(0.86mL)，随后加入CF3SO3H(0.20mL)。将反应在室温搅拌持续1小时，然后用MeOH(5mL)和DCM(15mL)稀释，用饱和的含水Na2CO3碱化至pH 8～9并穿过SPE相分离器。在减压下浓缩有机部分，并使用在DCM中的0-20％MeOH，经由硅胶色谱法纯化残余物，以给出5-(2-{[(3aS,6S,7aS)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4] 噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶 -3-甲腈55(39mg，25％)。LC-MS(方法B)502.2[M+H]+；RT 5.11分钟。1H NMR(方法C)(DMSO-d6)：δppm 11.21(br.s,1H),8.89(d,J＝2.0Hz,1H), 8.71(d,J＝1.7Hz,1H),8.02(d,J＝9.8Hz,1H),7.41(d,J＝8.5Hz,1H),7.16(d,J＝8.6Hz,1H),7.05(d,J＝9.7Hz,1H),4.62(s,2H),4.27(t,J＝6.9Hz, 2H),4.03(td,J＝11.6,3.3Hz,1H),3.74(td,J＝11.1,3.3Hz,1H),2.86-2.80 (m,2H),2.79-2.71(m,2H),2.44-2.37(m,1H),2.13(br.s,1H)1.95-1.92(m, 1H),1.43(q,J＝11.2Hz,1H),1.36-1.26(m,1H),1.24-1.13(m,1H)。
实施例56：-1-(2-{[(3aS,6S,7aS)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b] [1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-7-甲腈
a)1-(2-{[(3aS,6S,7aS)-3-{4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-2-氧代-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-2- 氧代-1,2-二氢喹啉-7-甲腈56a
将在DCM(15mL)中的(3aS,6S,7aS)-6-氨基-3-{4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-2- 酮29c(120mg，0.28mmol)和2-氧代-1-(2-氧代乙基)喹啉酮-7-甲腈(J.Med. Chem(2014)57(11),4889-4905)(60mg，0.28mmol)的溶液在室温搅拌持续2 小时。加入NaBH(OAc)3(300mg，1.41mmol)并搅拌持续5小时。将反应用饱和的含水NaHCO3碱化至pH 8，穿过SPE相分离器。在减压下浓缩有机部分，并使用在DCM中的0-20％MeOH，经由硅胶色谱法纯化该有机部分，以给出1-(2-{[(3aS,6S,7aS)-3-{4-[(4-甲氧基苯基)]甲基]-3-氧代 -2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-2-氧代-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基] 氨基}乙基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-7-甲腈56a(79mg，45％)。LC-MS(方法A) 621.2[M+H]+；RT 2.70分钟。
b)1-(2-{[(3aS,6S,7aS)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4] 噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-7-甲腈56
向在DCM(15mL)中的1-(2-{[(3aS,6S,7aS)-3-{4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-2-氧代-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-7-甲腈56a(79mg，0.13mmol) 的搅拌溶液中加入TFA(0.34mL)，随后加入CF3SO3H(0.01mL)。将反应在室温搅拌持续1小时，然后用MeOH(5mL)和DCM(15mL)稀释，用饱和的含水Na2CO3碱化至pH 8～9并穿过SPE相分离器。在减压下浓缩有机部分，并使用在DCM中的0-20％MeOH，经由硅胶色谱法纯化残余物，以给出1-(2-{[(3aS,6S,7aS)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6- 基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-7-甲腈 56(17mg，28％)。LC-MS(方法B)501.2[M+H]+；RT 5.36分钟。1H NMR(方法C)(DMSO-d6)：δppm 11.23(s,1H),8.19(d,J＝1.3Hz,1H),8.01(d,J＝ 9.5Hz,1H),7.92(d,J＝8.0Hz,1H),7.66(dd,J＝8.1,1.3Hz,1H),7.42(d,J ＝8.5Hz,1H),7.17(d,J＝8.5Hz,1H),6.80(d,J＝9.5Hz,1H),4.62(s,2H), 4.29(t,J＝7.2Hz,2H),4.04(td,J＝11.8,3.3Hz,1H),3.75(td,J＝11.2,3.4 Hz,1H),2.85-2.74(m,4H),2.45-2.42(m,1H),2.19(br.s,1H),1.99-1.96(m, 1H),1.46(q,J＝11.2Hz,1H),1.33(m,1H),1.28-1.16(m,1H)。
实施例57：-6-[3-({[(3aS,6S,7aS)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2- b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}甲基)苯基]吡啶-2-甲腈
a)(3aS,6S,7aS)-6-氨基-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-2-酮57a
向在DCM(50mL)中的N-[(3aS,6S,7aS)-3-{4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3- 氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]-噁嗪-6-基}-2-氧代-八氢-1,3-苯并噁唑 -6-基]氨基甲酸叔丁酯29b(615mg，1.17mmol)的溶液中加入TFA(1.35mL， 17.59)，随后加入CF3SO3H(519μL，5.86mmol)，并将混合物在室温搅拌持续15分钟。用MeOH(6mL)猝灭反应，用饱和的含水Na2CO3将其调节至 pH 8～9并用EtOAc(5×100mL)提取。将合并的有机提取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩，以给出作为白色固体的(3aS,6S,7aS)-6- 氨基-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑 -2-酮57a(273.3mg，76％)。LC-MS(方法A)305.1[M+H]+；RT 1.65分钟。
b)6-[3-({[(3aS,6S,7aS)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}甲基)苯基]吡啶-2-甲腈57
在分子筛上，将在DCM(15mL)中的(3aS,6S,7aS)-6-氨基-3-{3-氧代 -2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-将苯并噁唑-2-酮 57a(100mg，0.33mmol)和6-(3-甲酰基苯基)吡啶-2-甲腈(68mg，0.33mmol) 搅拌持续4小时。加入NaBH(OAc)3(208.9mg，0.99mmol)，并将混合物在环境温度搅拌持续72小时。过滤混合物，并且在减压下浓缩滤液。使用在DCM中的0-10％IPA，通过硅胶色谱法纯化残余物，以给出 6-[3-({[(3aS,6S,7aS)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6- 基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}甲基)苯基]吡啶-2-甲腈57(49mg， 28.5％)。LC-MS(方法A)497.1[M+H]+；RT 2.37分钟。1H NMR(方法 C)(CDCl3)：δppm 8.05(d,J＝1.7Hz,1H),7.97(dd,J＝8.2,1.0Hz,1H),7.93 –7.87(m,2H),7.64(dd,J＝7.5,1.0Hz,1H),7.51–7.44(m,2H),7.35–7.28(m,2H),4.63(s,2H),4.02–3.92(m,3H),3.83(td,J＝11.1,3.3Hz,1H),2.91 (td,J＝10.8,5.2Hz,1H),2.77–2.71(m,1H),2.71–2.64(m,1H),2.20(dt,J ＝14.7,5.0Hz,1H),1.69(q,J＝11.4Hz,1H),1.51(qd,J＝12.6,12.0,3.9Hz, 1H),1.40(qd,J＝12.2,3.4Hz,1H)。
实施例58：-1-(2-{[(3aS,6S,7aR)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b] [1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基](2-氨基乙基)氨基}乙基)-2-氧代-1,2-二氢 喹啉-7-甲腈
a)1-(2-{[(3aS,6S,7aR)-3-{4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-2-氧代-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-2- 氧代-1,2-二氢喹啉-7-甲腈58a
在室温，在分子筛上，将在DCM(20mL)中的(3aS,6S,7aR)-6-氨基 -3-{4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6- 基}-八氢-1,3-苯并噁唑-2-酮4c(200mg，0.47mmol)和2-氧代-1-(2-氧代乙基)-1,2-二氢喹啉-7-甲腈(100mg，0.47mmol)(J.Med.Chem(2014)57(11), 4889-4905)的溶液搅拌持续2小时。加入NaBH(OAc)3(499mg，2.36mmol) 并在室温搅拌持续90分钟。将反应用饱和的NaHCO3碱化至pH8，并使产生的混合物穿过SPE相分离器。收集有机部分并在减压下浓缩，以给出 1-(2-{[(3aS,6S,7aR)-3-{4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并 [3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-2-氧代-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-2-氧代 -1,2-二氢喹啉-7-甲腈58a(270mg，92％)，其被使用而无需进一步纯化。 LC-MS(方法A)621.3[M+H]+；RT 2.30分钟。
b)N-(2-{[(3aS,6S,7aR)-3-{4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-氧代-2H,3H,4H- 吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-2-氧代-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基][2-(7-氰基-2- 氧代-1,2-二氢喹啉-1-基)乙基]氨基}乙基)氨基甲酸叔丁酯58b
在室温，在分子筛(3)上，将在DCM(5mL)中的 1-(2-{[(3aS,6S,7aR)-3-{4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并 [3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-2-氧代-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-2-氧代 -1,2-二氢喹啉-7-甲腈58a(50mg，0.08mmol)和N-(2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(25.6mg，0.16mmol)的溶液搅拌持续2小时。加入NaBH(OAc)3(85.4mg， 0.4mmol)并搅拌持续17小时。加入另一部分N-(2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(12.8mg，0.08mmol)并搅拌持续1小时。反应用MeOH(1mL)猝灭，用饱和的NaHCO3碱化至pH8，并使产生的混合物穿过SPE相分离器。含水部分用DCM:IPA(4:1，20mL)提取，合并有机物，并在减压下浓缩，以给出 N-(2-{[(3aS,6S,7aR)-3-{4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并 [3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-2-氧代-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基][2-(7-氰基-2-氧代 -1,2-二氢喹啉-1-基)乙基]氨基}乙基)氨基甲酸叔丁酯58b(82mg，133％)，其被使用而无需进一步纯化。LC-MS(方法A)764.3[M+H]+；RT 3.39分钟。
c)1-(2-{[(3aS,6S,7aR)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4] 噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基](2-氨基乙基)氨基}乙基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-7-甲腈58
向在DCM(5mL)中的N-(2-{[(3aS,6S,7aR)-3-{4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-2-氧代-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基][2-(7-氰基-2-氧代-1,2-二氢喹将-1-基)乙基]氨基}乙基)氨基甲酸叔丁酯58b(82mg，0.11mmol)的搅拌溶液中加入TFA(0.1mL)，随后加入 CF3SO3H(0.04mL)。将反应搅拌持续1小时，然后用MeOH(1mL)猝灭，并用饱和的Na2CO3碱化至pH 8～9。将混合物用DCM:IPA(4:1，10mL)稀释，穿过SPE相分离器，并将有机部分在减压下浓缩。使用在DCM中的0-20％ MeOH，经由硅胶色谱法纯化残余物，以给出1-(2-{[(3aS,6S,7aR)-2-氧代 -3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6- 基](2-氨基乙基)氨基}乙基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-7-甲腈58(5.6mg，10％)。 LC-MS(方法B)544.1[M+H]+；RT 5.84分钟。1H NMR(方法C)(DMSO-d6)：δppm 8.07(s,1H),8.05(d,J＝9.6Hz,1H),7.96(d,J＝8.1Hz,1H),7.70(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.49(d,J＝8.6Hz,1H),7.39(d,J＝8.7Hz,1H),6.83(d, J＝9.5Hz,1H),4.74(m,1H),4.60(s,3H),4.42-4.30(m,4H),2.84-2.79(m, 2H),2.79-2.69(m,6H),2.09-2.03(m,1H),1.65(m,1H),1.48(d,J＝13.0Hz, 1H),1.25-1.21(m,1H),1.09-1.06(m,1H)。
实施例59：-1-(2-{[(3aR,6R,7aR)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b] [1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-7-甲腈
a)1-(2-{[(3aR,6R,7aR)-3-{4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-氧代-2H,3H,4H- 吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-2-氧代-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-7-甲腈59a
在室温，在分子筛上，将在DCM(5mL)中的(3aR,6R,7aR)-6-氨基 -3-{4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6- 基}-八氢-1,3-苯并噁唑-2-酮1c(80mg，0.19mmol)和2-氧代-1-(2-氧代乙基)-1,2-二氢喹啉-7-甲腈(J.Med.Chem(2014)57(11),4889-4905)(40mg， 0.19mmol)的溶液搅拌持续2小时。加入NaBH(OAc)3(200mg，0.94mmol) 并在室温搅拌持续2小时。将反应用饱和的含水NaHCO3碱化至pH 8，并使产生的混合物穿过SPE相分离器。在减压下浓缩有机部分，并使用在 DCM中的0-20％MeOH，经由硅胶色谱法纯化残余物，以给出 1-(2-{[(3aR,6R,7aR)-3-{4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并 [3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-2-氧代-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-2-氧代 -1,2-二氢喹啉-7-甲腈59a(75mg，64％)。LC-MS(方法A)621.1[M+H]+；RT 2.49分钟。
b)1-(2-{[(3aR,6R,7aR)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4] 噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-7-甲腈59
向在DCM(15mL)中的1-(2-{[(3aR,6R,7aR)-3-{4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-2-氧代-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-7-甲腈59a(75mg，0.12mmol) 的搅拌溶液中加入TFA(0.2mL)，随后加入CF3SO3H(0.05mL)。将反应在室温搅拌持续30分钟，然后用MeOH(5mL)猝灭，并用饱和的含水Na2CO3碱化至pH 8～9。将产生的混合物用DCM(15mL)稀释，穿过SPE相分离器，并且在减压下浓缩有机部分。使用在DCM中的0-20％MeOH，经由硅胶色谱法纯化残余物，以给出1-(2-{[(3aR,6R,7aR)-2-氧代-3-{3-氧代 -2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-7-甲腈59(20.6mg，32％)。LC-MS(方法B)501.1 [M+H]+；RT 5.50分钟。1H NMR(方法C)(DMSO-d6)：δppm11.21(s,1H), 8.18(s,1H),8.01(d,J＝9.5Hz,1H),7.92(d,J＝8.1Hz,1H),7.66(dd,J＝7.9,1.3Hz,1H),7.41(d,J＝8.5Hz,1H),7.17(d,J＝8.5Hz,1H),6.79(d,J＝ 9.5Hz,1H),4.62(s,2H),4.29(t,J＝7.2Hz,2H),4.07-4.00(m,1H),3.75(td, J＝11.2,3.4Hz,1H),2.85-2.72(m,4H),2.43(m,1H),2.08(m,1H),1.97(m, 1H),1.45(q,J＝11.1Hz,1H),1.37-1.27(m,1H),1.25-1.19(m,1H)。
实施例60：-1-(3-{[(3aS,6S,7aS)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b] [1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}丙基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-7-甲腈
a)7-溴-1-(3,3-二甲氧基丙基)-1,2-二氢喹啉-2-酮60a
将在DMF(100mL)中的7-溴-1,2-二氢喹啉-2-酮(1.5g，6.68mmol)、3- 溴-1,1-二甲氧基丙烷(0.96mL，7.03mmol)和碳酸铯(6.54g，20.03mmol)的溶液在100℃加热过夜。加入H2O(250mL)，用EtOAc(3×100mL)提取，用 MgSO4干燥并在减压下浓缩。经由硅胶色谱法纯化残余物，用在石油醚中的0-100％EtOAc洗脱，以给出无色固体，其作为7-溴-1-(3,3-二甲氧基丙基)-1,2-二氢喹啉-2-酮60a(740mg，34％)。LC-MS(方法A)296.0[M-OMe]+； RT 2.78分钟。
b)1-(3,3-二甲氧基丙基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-7-甲腈60b
将在DMF(3mL)中的7-溴-1-(3,3-二甲氧基丙基)-1,2-二氢喹啉-2-酮 60a(740mg，2.27mmol)、四钯(135mg，0.11mmol)和氰化锌(159mg，1.4mmol) 的溶液密封在微波小瓶中并在150℃照射持续90分钟。加入H2O(50mL)，用EtOAc(3×30mL)提取，经MgSO4干燥并在减压下浓缩，以给出黄色固体。经由硅胶色谱法纯化，用在石油醚中的0-100％EtOAc洗脱，给出1-(3,3- 二甲氧基丙基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-7-甲腈60b(340mg，51％)。LC-MS(方法A)241.1[M-OMe]+；RT 2.32分钟。
c)2-氧代-1-(3-氧代丙基)-1,2-二氢喹啉-7-甲腈60c
将在HCl(在THF中的2M溶液，5mL)中的1-(3,3-二甲氧基丙基)-2- 氧代-1,2-二氢喹啉-7-甲腈60b的溶液在室温搅拌持续2小时。加入 H2O(20mL)，用EtOAc(3×30mL)提取，经MgSO4干燥并在减压下浓缩，以给出灰白色固体2-氧代-1-(3-氧代丙基)-1,2-二氢喹啉-7-甲腈60c(210mg， 82％)。LC-MS(方法A)227.5[M+H]+；RT 1.47分钟。
d)(3aS,6S,7aS)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-三氟乙酸铵60d
在氮气下，向在DCM(60mL)中的N-[(3aS,6S,7aS)-3-{4-[(4-甲氧基苯基) 甲基]-3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-2-氧代-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基甲酸叔丁酯29b(6.26g，11.93mmol)的溶液中加入 TFA(9.14mL，119.34mmol)，随后加入CF3SO3H(3.59mL，40.57mmol)，并将反应在室温搅拌持续4小时。用MeOH(5mL)猝灭反应，并且在真空中除去溶剂，以得到棕色/白色固体。向其中加入MeOH(40mL)和 DCM(10mL)，并且将混合物声处理持续20分钟并过滤。将固体悬浮在 DCM(40mL)中，搅拌持续20分钟并过滤，以给出作为白色固体的 (3aS,6S,7aS)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-三氟乙酸铵60d(4.32g，10.33mmol，86％)。LC-MS(方法A)305.1[M+H]+；RT 1.68分钟。
e)1-(3-{[(3aS,6S,7aS)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4] 噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}丙基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-7-甲腈60
在分子筛上，将在DCM(5mL)和三乙胺(0.17mL和1.28mmol)中的(3aS,6S,7aS)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}- 八氢-1,3-苯并噁唑-6-三氟乙酸铵60d(130mg，0.43mmol)和2-氧代-1-(3-氧代丙基)-1,2-二氢喹啉-7-甲腈60c(97mg，0.42mmol)搅拌持续2小时。加入 NaBH(OAc)3(271mg，1.28mmol)，并将混合物在室温搅拌持续2小时。加入饱和的含水Na2CO3(20mL)，并且将混合物用DCM(3×20mL)提取，经MgSO4干燥并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物，用在DCM中的0-10％MeOH洗脱，以给出作为白色固体的1-(3-{[(3aS,6S,7aS)-2-氧代 -3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6- 基]氨基}丙基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-7-甲腈60(16mg，8％)。LC-MS(方法 A)515.3[M+H]+，RT2.41分钟。1H NMR(方法C)(CDCl3)：δppm8.00(bs,1H) 7.91(d,J＝1.5Hz,1H),7.71(d,J＝9.5Hz,1H),7.67(d,J＝8.0Hz,1H),7.49(d,J＝8.0,1H),7.35–7.29(m,2H),6.84(d,J＝9.5Hz,1H),4.64(s,2H), 4.47-4.38(m,2H),3.98(td,J＝11.8,3.3Hz,1H),3.86(td,J＝11.8,3.3Hz, 1H),2.88–2.61(m,5H),2.22(d,J＝12.7Hz,1H),2.01-1.93(m,2H), 1.70-1.43(m,4H)。
实施例61：-1-(2-{[(3aS,6S,7aS)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b] [1,4]噻嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-7-甲氧基-1,2-二氢-1,8-萘啶- 2-酮
a)N-[(3aS,6S,7aS)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪 -6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基甲酸叔丁酯61a
将在DMA(5mL)中的N-[(3aS,6S,7aS)-2-氧代-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基] 氨基甲酸叔丁酯29a(1g，3.01mmol)、6-氯-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-3-酮(WO201408832A1)、K3PO4(1.66g，7.8mmol)和XPhos Pd G2(306mg， 0.39mmol)的溶液在氮气下在150℃经受微波辐射持续90分钟。在冷却后，加入H2O(20mL)，并用EtOAc(3×20mL)提取混合物，经MgSO4干燥，并且在减压下浓缩。通过快速柱色谱法纯化残余物，用在石油醚中的0-100％ EtOAc洗脱，以给出作为黄色油状物的N-[(3aS,6S,7aS)-2-氧代-3-{3-氧代 -2H,3H,4H]-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基甲酸叔丁酯61a(800mg，48％)。LC-MS(方法A)421.4[M+H]+，RT 2.84分钟。
b)(3aS,6S,7aS)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-铵氯化物61b
将在DCM(100mL)中的N-[(3aS,6S,7aS)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H- 吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基)氨基甲酸叔丁酯 61a(700mg，1.66mmol)和在MeOH(4M，20mL)中的HCl的溶液在室温搅拌持续17小时。将反应在真空中浓缩，以给出作为棕色固体的 (3aS,6S,7aS)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-铵氯化物61b(600mg，100％)。LC-MS(方法A)321.1 [M+H]+，RT 2.05min。
c)1-(2-{[(3aS,6S,7aS)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4] 噻嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-7-甲氧基-1,2-二氢-1,8-萘啶-2-酮61
使用2-(7-甲氧基-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-1-基)乙醛(如在 WO2008009700中所述制备的)(36.0mg，0.17mmol)和(3aS,6S,7aS)-2-氧代 -3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6- 铵氯化物61b(73.5mg，0.21mmol)，如实施例60e中所述制备，以得到作为无色固体的1-(2-{[(3aS,6S,7aS)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并 [3,2-b][1,4]噻嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-7-甲氧基-1,2-二氢-1,8-萘啶-2-酮61(56.4mg，52.4％)。LC-MS(方法A)523.3[M+H]+，RT2.60min。1H NMR(方法C)(DMSO-d6)：δppm 10.97(s,1H),8.06(d,J＝8.5, 1H),7.87(d,J＝9.5,1H),7.79(d,J＝8.5,1H),7.29(d,J＝8.5,1H),6.74(d,J ＝8.5,1H),6.50(d,J＝9.5,1H),4.43(m,2H),4.05(m,1H),4.00(s,3H),3.74 (m,1H),3.57(d,J＝15,1H),3.51(d,J＝15,1H),2.95(m,1H),2.88(m,2H), 2.80(m,1H),1.46(m,1H),1.30-1.21(m,4H)。
实施例62：-1-(2-{[(3aS,6S,7aS)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b] [1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-7-甲氧基-1,2-二氢-1,6-萘啶- 2-酮
a)(2E)-3-(4-氨基-6-甲氧基吡啶-3-基)丙-2-烯酸丁酯62a
在氮气下，将丙-2-烯酸丁酯(3.6mL，24.6mmol)和三乙胺(10.3mL， 73.9mmol)加入到含有5-溴-2-甲氧基吡啶-4-胺(500mg，2.46mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(142.3mg，0.12mmol)的密封的微波小瓶中。将反应混合物在 150℃在Biotage Initiator中照射持续1.3小时，允许其冷却至室温，并且然后排气。过滤反应混合物以除去固体副产物，将其用DCM(3×20mL)洗涤。收集滤液并在减压下浓缩，以得到残余物，将该残余物吸收在H2O(20mL) 和EtOAc(20mL)中，并且分离产生的层。将水层进一步用EtOAc(2×20mL) 提取，并将提取物与原始有机层合并，干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩。使用0-50％EtOAc/DCM的梯度，经由硅胶色谱法纯化产生的粗制产物。收集清洁的产物级分并在减压下浓缩，以得到作为黄色固体的 (2E)-3-(4-氨基-6-甲氧基吡啶-3-基)丙-2-烯酸丁酯62a(310mg，50％)。LC-MS(方法A)：251.1[M+H]+，RT：2.84min。
b)7-甲氧基-1,2-二氢-1,6-萘啶-2-酮62b
将在EtOH(40mL)中的(2E)-3-(4-氨基-6-甲氧基吡啶-3-基)丙-2-烯酸丁酯62a(310mg，1.24mmol)的溶液与分子筛一起在氮气的气氛下搅拌持续10分钟。将氢化钠(60％分散在矿物油中，49.5mg，1.24mmol)加入到反应混合物中并在氮气下在60℃加热持续3小时。允许反应混合物冷却至室温，过滤，并且滤液用饱和的含水NH4Cl(10mL)猝灭。在真空下过滤产生的固体，以得到(2E)-3-(4-氨基-6-甲氧基吡啶-3-基)丙-2-烯酸乙酯，将其立即吸收在EtOH(20mL)中，并且允许在室温，在分子筛的存在下在氮气气氛下静置持续17小时。将氢化钠(60％分散在矿物油中，134.9mg， 3.37mmol)加入到反应混合物中并在氮气下在80℃加热持续1小时。允许反应混合物冷却至室温，过滤并用EtOH(20mL)洗涤。将收集的滤液用饱和的NH4Cl(20mL)和H2O(20mL)猝灭，并且然后在减压下浓缩，直至观察到白色固体的沉淀物。过滤固体，用Et2O(20mL)洗涤并在真空下干燥，以得到作为白色固体的7-甲氧基-1,2-二氢-1,6-萘啶-2-酮62b(153mg，70％)。 LC-MS(方法A)：177.0[M+H]+，RT：1.10min。
c)1-(2,2-二甲氧基乙基)-7-甲氧基-1,2-二氢-1,6-萘啶-2-酮62c
将2-溴-1,1-二甲氧基乙烷(0.15mL，1.25mmol)加入到在DMF(5mL)中的7-甲氧基-1,2-二氢-1,6-萘啶-2-酮62b(170mg，0.97mmol)和碳酸铯 (408mg，1.25mmol)的饱和溶液中，并在80℃在氮气下加热持续17小时。允许反应混合物冷却至室温，用H2O(20mL)猝灭并用Et2O(4×40mL)提取。将合并的有机提取物干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩。使用0-100％ EtOAc/DCM的梯度，经由硅胶色谱法纯化产生的粗制产物。收集清洁的产物级分并在减压下浓缩，以得到作为白色固体的1-(2,2-二甲氧基乙基)-7- 甲氧基-1,2-二氢-1,6-萘啶-2-酮62c(31mg，12％)。LC-MS(方法A)：265.0 [M+H]+，RT：1.76min。
d)2-(7-甲氧基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-1-基)乙醛62d
将含水的HCl(3M，5mL，15mmol)加入到在THF(1mL)中的1-(2,2-二甲氧基乙基)-7-甲氧基-1,2-二氢-1,6-萘啶-2-酮62c(31mg，0.12mmol)的溶液中，并在室温搅拌持续17小时。将反应混合物用固体NaHCO3猝灭至pH 8 并用H2O(20mL)稀释。在减压下除去挥发性有机溶剂，并且用 EtOAc(3×20mL)提取产生的水相。合并有机提取物，干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩，以得到作为白色固体的2-(7-甲氧基-2-氧代-1,2-二氢-1,6- 萘啶-1-基)乙醛62d的不纯样品(30mg，117％)。LC-MS(方法A)：219.0 [M+H]+，RT：1.47min。
e)1-(2-{[(3aS,6S,7aS)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4] 噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-7-甲氧基-1,2-二氢-1,6-萘啶-2-酮62
使用2-(7-甲氧基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-1-基)乙醛62d(30mg， 0.38mmol)和(3aS,6S,7aS)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-三氟乙酸铵60d(63mg，0.15mmol)，如实施例60e中所述制备，以得到作为白色固体的1-(2-{[(3aS,6S,7aS)-2-氧代 -3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6- 基]氨基}乙基)-7-甲氧基-1,2-二氢-1,6-萘啶-2-酮62(10.9mg，16％)。 LC-MS(方法A)：507.1[M+H]+,RT：2.18min。1H NMR(方法C)(DMSO-d6): δppm 11.2(br.s,1H),8.56(s,1H),7.92(d,J＝9.5Hz,1H),7.42(d,J＝8.7 Hz,1H),7.18(d,J＝8.7Hz,1H),6.90(s,1H),6.48(d,J＝9.5Hz,1H),4.63(s, 2H),4.16(t,J＝7.4Hz,2H),4.05(td,J＝11.7,3.3Hz,1H),3.95(s,3H),3.75 (td,J＝11.1,3.3Hz,1H),3.81-2.74(m,3H),2.59-2.53(m,1H),2.00-1.95(m, 2H),1.38-1.25(m,3H)。
实施例63：-(3aS,6S,7aS)-6-[(2-{3-甲氧基-6-氧代-5H,6H-吡啶并[2,3-b]吡 嗪-5-基}乙基)氨基]-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3- 苯并噁唑-2-酮
使用2-{3-甲氧基-6-氧代-5H,6H-吡啶并[2,3-b]吡嗪-5-基}乙醛(PC国际申请，2008009700)(48.2mg，0.22mmol)和(3aS,6S,7aS)-2-氧代-3-{3-氧代 -2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-三氟乙酸铵 60d(92mg，0.22mmol)，如实施例60e中所述制备，以得到 (3aS,6S,7aS)-6-[(2-{3-甲氧基-6-氧代-5H,6H-吡啶基][2,3-b]吡嗪-5-基}乙基) 氨基]-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-2-酮63(45mg，40.3％)。LC-MS(方法A)508.3[M+H]+；RT 2.15分钟。1H NMR(方法C)(DMSO-d6)：δppm 11.24(s,1H),8.23(s,1H),7.96(d,J＝ 9.5Hz,1H),7.41(d,J＝8.5Hz,1H),7.18(d,J＝8.5Hz,1H),6.74(d,J＝9.5 Hz,1H),4.62(s,2H),4.39(t,J＝7.2Hz,2H),4.11-4.01(m,4H),3.75(td,J＝ 11.2,3.4Hz,1H),2.91-2.72(m,4H),2.45-2.42(m,1H),2.06(br.s,1H), 1.99-1.96(m,1H),1.46(q,J＝11.2Hz,1H),1.33(m,1H),1.28-1.16(m,1H)。
实施例64：-4-(2-{[(3aS,6S,7aS)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b] [1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-3-氧代-3,4-二氢喹喔啉-6-甲 腈
使用(3aS,6S,7aS)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪 -6-基-八氢-1,3-苯并噁唑-6-三氟乙酸铵60d(313mg，0.75mmol)和3-氧代 -4-(2-氧代乙基)-3,4-二氢喹喔啉-6-甲腈(如在WO2006137485中所述制备的)(143.6mg，0.67mmol)，如实施例60e中所述制备，以得到作为淡橙色固体的4-(2-{[(3aS,6S,7aS)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4] 噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-3-氧代-3,4-二氢喹喔啉-6- 甲腈64(245mg，65％)。LC-MS(方法B)502.1[M+H]+；RT 6.24分钟。1HNMR(方法C)(CDCl3)：δppm 8.40(s,1H),8.00(d,J＝8.2Hz,1H),7.75(d,J ＝1.6Hz,1H),7.61(dd,J＝8.2,1.6Hz,1H),7.34-7.30(m,2H),4.63(s,2H), 4.35(t,J＝6.8Hz,2H),3.95(td,J＝11.8,3.4Hz,1H),3.79(td,J＝11.0,3.4 Hz,1H),3.14-3.04(m,2H),2.88-2.81(m,1H),2.71-2.66(m,1H),2.60-2.56 (m,1H),2.14-2.08(m,1H),1.56-1.48(m,1H),1.41-1.31(m,2H)。
实施例65：-1-(2-{[(3aS,6S,7aR)-2-氧代-3-{7-氧代-6H,7H,8H-嘧啶并[5,4-b] [1,4]噁嗪-2-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-6,7-二氟-1,2-二氢喹喔啉-2- 酮
a)1-(2-{[(3aS,6S,7aR)-3-{8-[(4-甲氧基苯基)甲基]-7-氧代-6H,7H,8H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-2-基}-2-氧代-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-6,7- 二氟-1,2-二氢喹喔啉-2-酮65a
使用(3aS,6S,7aR)-6-氨基-3-{8-[(4-甲氧基苯基)甲基]-7-氧代 -6H,7H,8H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-2-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-2-酮 16c(113.9mg，0.27mmol)和2-(6,7-二氟-2-氧代-1,2-二氢喹喔啉-1-基)乙醛 (60.0mg，0.27mmol)(如在WO2008009700中所述制备的)，按实施例16d 中所述的方法制备，以得到1-(2-{[(3aS,6S,7aR)-3-{8-[(4-甲氧基苯基)甲基]-7-氧代-6H,7H,8H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-2-基}-2-氧代-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-6,7-二氟-1,2-二氢喹喔啉-2-酮65a(195mg，115％)—其被使用而无需纯化。LC-MS(方法A)634.1[M+H]+；RT 2.53分钟。
b)1-(2-{[(3aS,6S,7aR)-2-氧代-3-{7-氧代-6H,7H,8H-嘧啶并[5,4-b][1,4] 噁嗪-2-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-6,7-二氟-1,2-二氢喹喔啉 -2-酮65
使用1-(2-{[(3aS,6S,7aR)-3-{8-[(4-甲氧基苯基)甲基]-7-氧代-6H,7H,8H- 嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-2-基}-2-氧代-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-6,7-二氟-1,2-二氢喹喔啉-2-酮65a(195.0mg，0.31mmol)，如实施例16e 中所述的方法制备。使用0-20％MeOH/DCM，经由硅胶色谱法，随后通过制备型HPLC(方法B)在MeCN/H2O中的0.1％NH3纯化粗制材料，以得到1-(2-{[(3aS,6S,7aR)-2-氧代-3-{7-氧代-6H,7H,8H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪 -2-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-6,7-二氟-1,2-二氢喹喔啉-2-酮 65(4.8mg，3％)。LC-MS(方法A)514.2[M+H]+；RT 1.79分钟。1H NMR(方法C)(DMSO-d6)：δppm 8.26(s,1H),8.19(s,1H),8.05-7.74(m,2H), 4.74-4.67(m,3H),4.43-4.35(m,1H),4.28-4.17(m,2H),2.87-2.78(m,2H), 2.73-2.61(m,1H),2.47-2.37(m,1H),2.20–2.13(m,1H),1.82-1.67(m,1H), 1.54-1.45(m,1H),1.41-1.26(m,1H),1.08-0.92(m,1H)。
实施例66：-1-(2-{[(3aS,6S,7aS)-2-氧代-3-{7-氧代-6H,7H,8H-嘧啶并[5,4-b] [1,4]噁嗪-2-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-6,7-二氟-1,2-二氢喹喔啉-2- 酮
a)N-[(3aS,6S,7aS)-3-{8-[(4-甲氧基苯基)甲基]-7-氧代-6H,7H,8H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-2-基}-2-氧代-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基甲酸叔丁酯 66a
将在1,4-二噁烷(35mL)中的2-溴-8-[(4-甲氧基苯基)甲基]-6H,7H,8H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-7-酮和2-氯-8-[(4-甲氧基苯基)甲基]-6H,7H,8H-嘧啶并 [5,4-b][1,4]噁嗪-7-酮16a的2:1混合物(1.37g，3.9mmol)、N-[(3aS,6S,7aS)-2- 氧代-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基甲酸叔丁酯29a(1.00g，3.9mmol)、反式 -1,2-二氨基环己烷(89.1mg，0.78mmol)、CuI(148.6mg，0.78mmol)和 K2CO3(1.08g，7.8mmol)的溶液在110℃搅拌持续17小时。加入 CuI(148.6mg，0.78mmol)和反式-1,2-二氨基环己烷(89.1mg，0.78mmol)，并将混合物在110℃搅拌持续另外的17小时。使反应冷却至室温，并且过滤剩余的固体，用EtOAc洗涤，并且在减压下浓缩滤液。使用在DCM中的 0-100％EtOAc，经由硅胶色谱法纯化产生的残余物，以得到作为白色固体的N-[(3aS,6S,7aS)-3-{8-[(4-甲氧基苯基)甲基]-7-氧代-6H,7H,8H-嘧啶并 [5,4-b][1,4]噁嗪-2-基}-2-氧代-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基甲酸叔丁酯 66a(514.0mg，25％)。LC-MS(方法A)526.3[M+H]+；RT 2.94分钟。
b)(3aS,6S,7aS)-6-氨基-3-{8-[(4-甲氧基苯基)甲基]-7-氧代-6H,7H,8H- 嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-2-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-2-酮66b
将TFA(4.8mL，62.7mmol)加入到在DCM(15mL)中的 N-[(3aS,6S,7aS)-3-{8-[(4-甲氧基苯基)甲基]-7-氧代-6H,7H,8H-嘧啶并 [5,4-b][1,4]噁嗪-2-基}-2-氧代-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基甲酸叔丁酯 66a(514mg，0.98mmol)的溶液中并在室温搅拌持续1小时。在减压下浓缩反应混合物，并且将产生的残余物溶解在DCM(10mL)中，用饱和的含水NaHCO3、盐水(1mL)洗涤，并穿过SPE相分离器。将水相进一步用 DCM:MeOH(4:1，25mL)的混合物提取并穿过SPE相分离器。将有机滤液合并，并且在减压下浓缩，以得到(3aS,6S,7aS)-6-氨基-3-{8-[(4-甲氧基苯基) 甲基]-7-氧代-6H,7H,8H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-2-基}-八氢-1,3-苯并噁唑 -2-酮66b(214mg，51％)。1H NMR(方法C)(DMSO-d6)：δppm 8.32(s,1H), 7.48-7.26(m,2H),6.97-6.74(m,2H),5.14-5.04(m,2H),4.97-4.88(m,2H),4.13-4.00(m,1H),3.80-3.72(m,1H),3.72(s,3H),2.87-2.79(m,1H), 2.32-2.26(m,1H),2.14-2.06(m,1H),2.09-1.94(m,2H),1.81-1.74(m,1H), 1.56-1.46(m,1H),1.28-1.15(m,2H)。
c)1-(2-{[(3aS,6S,7aS)-3-{8-[(4-甲氧基苯基)甲基]-7-氧代-6H,7H,8H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-2-基}-2-氧代-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-6,7- 二氟-1,2-二氢喹喔啉-2-酮66c
在分子筛上，将在DCM(15mL)中的2-(6,7-二氟-2-氧代-1,2-二氢喹喔啉-1-基)乙醛(50.0mg，0.22mmol)和(3aS,6S,7aS)-6-氨基-3-{8-[(4-甲氧基苯基)甲基]-7-氧代-6H,7H,8H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-2-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-2-酮66b(94.9mg，0.22mmol)的溶液在室温搅拌持续2小时。加入 NaBH(OAc)3(189.1mg，0.89mmol)并将反应在室温搅拌持续另外的3小时。将反应用饱和的含水NaHCO3调节至pH 8并穿过SPE相分离器。在减压下浓缩有机滤液，以得到1-(2-{[(3aS,6S,7aS)-3-{8-[(4-甲氧基苯基)甲基]-7- 氧代-6H,7H,8H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-2-基}-2-氧代-八氢-1,3-苯并噁唑-6- 基]氨基}乙基)-6,7-二氟-1,2-二氢喹喔啉-2-酮66c，其被使用而无需纯化。 (假设定量)。LC-MS(方法A)634.3[M+H]+；RT 2.65分钟。
d)1-(2-{[(3aS,6S,7aS)-2-氧代-3-{7-氧代-6H,7H,8H-嘧啶并[5,4-b][1,4] 噁嗪-2-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-6,7-二氟-1,2-二氢喹喔啉 -2-酮66
将TFA(1.01mL，13.2mmol)和CF3SO3H(0.23mL，2.63mmol)加入到在 DCM(15mL)中的1-(2-{[(3aS,6S,7aS)-3-{8-[(4-甲氧基苯基)甲基]-7-氧代 -6H-,7H,8H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-2-基}-2-氧代-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基] 氨基}乙基)-6,7-二氟-1,2-二氢喹喔啉-2-酮66c(238.mg，0.38mmol)的溶液中，并且反应在室温搅拌持续140小时。将反应用MeOH(5mL)猝灭，用饱和的含水NaHCO3中和，用DCM(30mL)稀释，并穿过SPE相分离器。在减压下浓缩有机滤液，并使用在DCM中的0-20％MeOH，经由硅胶色谱法纯化产生的残余物。收集清洁的产物级分并在减压下浓缩，以得到灰白色残余物。将残余物溶解在最小体积的DCM中，并且加入Et2O，直至沉淀物析出。在减压下除去溶剂，以得到作为白色固体的 1-(2-{[(3aS,6S,7aS)-2-氧代-3-{7-氧代-6H,7H,8H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-2- 基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-6,7-二氟-1,2-二氢喹喔啉-2-酮 66(11.9mg，6％)。LC-MS(方法A)514.2[M+H]+；RT 1.77分钟。1H NMR(方法C)(DMSO-d6)：δppm 8.26(s,1H),8.25(s,1H),7.99-7.88(m,2H), 4.79-4.67(m,2H),4.27-4.17(m,2H),4.10-3.99(m,1H),3.84-3.74(m,1H), 2.90-2.74(m,3H),2.44-2.36(m,2H),1.99-1.90(m,1H),1.52-1.40(m,1H),1.38-1.03(m,2H)。
实施例67：-1-(2-{[(3aS,6S,7aS)-2-氧代-3-{7-氧代-6H,7H,8H-嘧啶并[5,4-b] [1,4]噁嗪-2-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-7-甲氧基-1,2-二氢-1,8-萘啶- 2-酮
a)1-(2-{[(3aS,6S,7aS)-3-{8-[(4-甲氧基苯基)甲基]-7-氧代-6H,7H,8H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-2-基}-2-氧代-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-7- 甲氧基-1,2-二氢-1,8-萘啶-2-酮67a
使用(3aS,6S,7aS)-6-氨基-3-{8-[(4-甲氧基苯基)甲基]-7-氧代 -6H,7H,8H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-2-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-2-酮66b(97.5mg，0.23mmol)和2-(7-甲氧基-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-1-基)乙醛 (50mg，0.23mmol)(如在WO2008009700中所述制备的)，如实施例66c中所述制备。使用在DCM中的0-20％MeOH，经由硅胶色谱法纯化粗制材料，以得到1-(2-{[(3aS,6S,7aS)-3-{8-[(4-甲氧基苯基)甲基]-7-氧代 -6H,7H,8H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-2-基}-2-氧代-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基] 氨基}乙基)-7-甲氧基-1,2-二氢-1,8-萘啶-2-酮67a(130mg，90％)。LC-MS(方法A)628.3[M+H]+；RT 2.31分钟
b)1-(2-{[(3aS,6S,7aS)-2-氧代-3-{7-氧代-6H,7H,8H-嘧啶并[5,4-b][1,4] 噁嗪-2-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-7-甲氧基-1,2-二氢-1,8-萘啶-2-酮67
使用1-(2-{[(3aS,6S,7aS)-3-{8-[(4-甲氧基苯基)甲基]-7-氧代-6H,7H,8H- 嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-2-基}-2-氧代-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-7-甲氧基-1,2-二氢-1,8-萘啶-2-酮67a(130.2mg，0.21mmol)，如实施例 66d中所述制备。使用0-20％MeOH/DCM，经由硅胶色谱法纯化粗制材料，以得到作为灰白色固体的1-(2-{[(3aS,6S,7aS)-2-氧代-3-{7-氧代-6H,7H,8H- 嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-2-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-7-甲氧基-1,2-二氢-1,8-萘啶-2-酮67(33.8mg，32％)。LC-MS(方法B)508.2[M+H]+； RT 4.54分钟。1H NMR(方法C)(DMSO-d6)：δppm 8.25(s,1H),8.06(d,J＝8.5Hz,1H),7.87(d,J＝9.4Hz,1H),6.74(d,J＝8.5Hz,1H),6.51(d,J＝9.4 Hz,1H),4.79-4.67(m,2H),4.48-4.38(m,2H),4.09-4.02(m,1H),4.00(s,3H), 3.83-3.76(m,1H),2.95-2.85(m,2H),2.85-2.76(m,1H),2.47-2.39(m,2H), 2.03-1.94(m,1H),1.52-1.43(m,1H),1.40-1.16(m,2H)。
实施例68：-4-(2-{[(3aR,6R,7aR)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b] [1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-3-氧代-3,4-二氢喹喔啉-6-甲 腈
使用3-氧代-4-(2-氧代乙基)-3,4-二氢喹喔啉-6-甲腈(WO2006137485 A1(95mg，0.45mmol)和(3aR,6R,7aR)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并 [3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-三氟乙酸铵74a(205mg， 0.49mmol)，如实施例60e中所述的方法制备，以得到4-(2-{[(3aR,6R,7aR)-2- 氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑 -6-基]氨基}乙基)-3-氧代-3,4-二氢喹喔啉-6-甲腈68(91mg，39％)。LC-MS(方法A)502.2[M+H]+；RT2.31min.1H NMR(方法C)(DMSO-d6)：δppm11.25 (s,1H),8.39(s,1H),8.29(s,1H),7.98(d,J＝7.8Hz,1H),7.78(d,J＝7.8Hz, 1H),7.41(d,J＝8.3Hz,1H),7.18(d,J＝8.3Hz,1H),4.62(s,2H),4.27(t,J＝ 6.8Hz,2H),4.05(td,J＝11.2,3.4Hz,1H),3.76(td,J＝11.2,3.4Hz,1H), 2.92-2.85(m,2H),2.81–2.74(m,2H),2.44-2.39(m,1H),2.14-2.07(m,1H), 1.97-1.91(m,1H),1.45(q,J＝11.1Hz,1H),1.33(q,J＝11.1Hz,1H),1.20(q, J＝11.1Hz,1H)。
实施例69：-1-(2-{[(3aR,6R,7aR)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b] [1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-7-甲氧基-1,2-二氢-1,5-萘啶- 2-酮
使用2-(7-甲氧基-2-氧代-1,5-萘啶-1-基)乙醛(77mg，0.35mmol)(如在WO2011148962A1中所述制备的)和(3aR,6R,7aR)-2-氧代-3-{3-氧代 -2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-三氟乙酸铵 74a(53.2mg，0.24mmol)和(102mg，0.24mmol)，如实施例60e中所述制备，以得到作为无色固体的1-(2-{[(3aR,6R,7aR)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-7-甲氧基 -1,2-二氢-1,5-萘啶-2-酮69(20mg，16％)。LC-MS(方法D)507.2[M+H]+， RT1.81min。1H NMR(方法E)(DMSO-d6)：δppm 11.21(s,1H),8.29(d,J＝2.5,1H),7.87(d,J＝9.5,1H),7.50(d,J＝8.5,1H),7.41(d,J＝8.5,1H),7.16(d,J ＝8.5,1H),6.67(d,J＝9.5,1H),4.61(s,2H),4.28(t,J＝7.0,2H),4.03(m, 1H),3.99(s,3H),3.74(m,1H),3.17(d,J＝5.0,1H),2.85-2.74(m,4H),2.12 (m,1H),1.97(m,1H),1.45(q,J＝11.0,1H),1.31(m,1H),1.22(m,1H)。
实施例70：-1-(2-{[(3aR,6R,7aR)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b] [1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-6,7-二氟-1,2-二氢喹喔啉-2- 酮
使用(3aR,6R,7aR)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪 -6-基-八氢-1,3-苯并噁唑-6-三氟乙酸铵74a(200.0mg，0.48mmol)和2-(6,7- 二氟-2-氧代-1,2-二氢喹喔啉-1-基)乙醛(如在WO2008009700所描述的制备)(96.5mg，0.43mmol)，如实施例60e中所述制备，以得到作为橙色固体的1-(2-{[(3aR,6R,7aR)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪 -6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-6,7-二氟-1,2-二氢喹喔啉-2-酮 70(132.5mg，54％)。LC-MS(方法B)513.2[M+H]+；转6.52分钟。1H NMR(方法C)(DMSO-d6)：δppm 11.20(br s,1H),8.27(s,1H),8.00-7.89(m,2H),7.42(d,J＝8.6Hz,1H),7.17(d,J＝8.6,1H),4.62(s,2H),4.22(t,J＝6.9Hz,2H), 4.04(td,J＝11.8,3.3Hz,1H),3.74(td,J＝11.1,3.3Hz,1H),2.88-2.82(m, 2H),2.81-2.71(m,2H),2.43-2.38(m,1H),2.09(br s,1H),1.99-1.91(m,1H), 1.44(q,J＝11.1Hz,1H),1.37-1.27(m,1H),1.24-1.14(m,1H)。
实施例71：-6-[3-({[(3aS,6S,7aS)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2- b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}甲基)苯基]吡啶-3-甲腈
使用6-(3-甲酰基苯基)吡啶-3-甲腈(WO2014170821)(140.0mg，0.67mmol)和(3aS,6S,7aS)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-三氟乙酸铵60d(305.5mg，0.67mmol)，如实施例60e中所述的方法制备，以得到6-[3-({[(3aS,6S,7aS)-2-氧代-3-{3-氧代 -2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}甲基)苯基]吡啶-3-甲腈71(31.4mg，9％)。LC-MS(方法A)497.8[M+H]+。RT 2.07分钟。1H NMR(方法C)(CDCl3)：δppm 8.96(dd,J＝2.2,0.9Hz,1H),8.06 (s,1H),8.03(dd,J＝8.3,2.2Hz,1H),7.95–7.90(m,1H),7.88(dd,J＝8.4, 0.9Hz,1H),7.81(s,1H),7.52–7.46(m,2H),7.36–7.29(m,2H),4.64(s, 2H),4.01–3.91(m,3H),3.82(td,J＝11.0,3.2Hz,1H),2.88(td,J＝10.9,5.3 Hz,1H),2.75–2.64(m,2H),2.19(d,J＝12.2Hz,1H),1.69–1.18(m,3H)。
实施例72：-(3aR,6R,7aR)-6-({[2-羟基-3-(5-甲氧基哒嗪-3-基)苯基]甲基}氨 基)-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-2-酮
a)2-(苄氧基)-3-(5-甲氧基哒嗪-3-基)苯甲醛72a
将在乙二醇二甲醚(2.4mL)和H2O(0.4mL)的混合物中的2-(苄氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧戊环-2-基)苯甲醛(250mg，0.74mmol)(如在从 18a开始的实施例18b中关于中间体描述的方法来制备)、3-氯-5-甲氧基哒嗪(0.09mL，0.74mmol)、(XPhos)(35.24mg，0.07mmol)、XPhos Pd G2(58.3mg， 0.07mmol)和CsCO3(722mg，2.29mmol)的混合物(通过鼓泡通入N2来脱氧) 在60℃搅拌持续24小时。允许混合物冷却，用EtOAc(10mL)稀释并用 H2O(4mL)洗涤。将有机相干燥(MgSO4)并使用在石油醚中的40-100％ EtOAc通过硅胶色谱法来纯化所得材料，以得到2-苄氧基-3-(5-甲氧基哒嗪 -3-基)苯甲醛(134mg，56.6％))。LC-MS(方法A)321.0[M+H]+；RT 2.51分钟。1H NMR(方法C)(CDCl3)：δppm 10.37(d,J＝0.8Hz,1H),8.90(d,J＝3.0 Hz,1H),8.21(dd,J＝7.6,1.9Hz,1H),7.98(dd,J＝7.7,1.9Hz,1H),7.50–7.39(m,2H),7.34–7.27(m,3H),7.16–7.10(m,2H),4.75(s,2H),3.73(s, 3H)。
b)(3aR,6R,7aR)-6-({[2-(苄氧基)-3-(5-甲氧基哒嗪-3-基)苯基]甲基}氨基)-3-{4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6- 基}-八氢-1,3-苯并噁唑-2-酮72b
使用(3aR,6R,7aR)-6-氨基-3-{4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-氧代 -2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-2-酮 1c(160.mg，0.3800mmol)和2-(苄氧基)-3-(5-甲氧基哒嗪)-3-基)苯甲醛 72a(126.19mg，0.3900mmol)，如实施例1d中所述的方法制备，以得到 (3aR,6R,7aR)-6-({[2-(苄氧基)-3-(5-甲氧基哒嗪-3-基)苯基]甲基}氨基)-3-{4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-2-酮72b(59mg，22％)。1H NMR(方法C)(CDCl3)：δ ppm 8.87(d,J＝3.0,1.5Hz,1H),7.84(dd,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.47(dd,J＝ 7.6,1.8Hz,1H),7.44(d,J＝2.9,1.9Hz,1H),7.34–7.26(m,6H),7.21–7.13 (m,4H),6.85–6.77(m,2H),5.19(s,2H),4.71(s,2H),4.66–4.59(m,2H), 3.95–3.82(m,3H),3.79–3.69(m,7H),2.76(dq,J＝10.4,5.1,4.3Hz,1H), 2.64–2.55(m,1H),2.33–2.25(m,1H),1.98(d,J＝11.7Hz,1H),1.56(q,J＝ 11.3Hz,1H),1.36–1.19(m,2H)。
c)(3aR,6R,7aR)-6-({[2-羟基-3-(5-甲氧基哒嗪-3-基)苯基]甲基}氨基)-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑 -2-酮72
使用(3aR,6R,7aR)-6-({[2-(苄氧基)-3-(5-甲氧基哒嗪-3-基)苯基]甲基} 氨基)-3-{4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪 -6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-2-酮72b(50.1mg，0.07mmol)，如实施例1d中所述的方法制备，以得到(3aR,6R,7aR)-6-({[2-羟基-3-(5-甲氧基哒嗪-3-基)苯基]甲基}氨基)-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢 -1,3-苯并噁唑-2-酮72(10mg，28％收率)。LC-MS(方法A)519.2[M+H]+；转2.51分钟。1H NMR(方法C)(CDCl3)：δppm 8.77(d,J＝2.8Hz,1H),7.69 (d,J＝8.1Hz,1H),7.44–7.38(m,2H),7.33–7.26(m,2H),6.95(t,J＝7.7 Hz,1H),4.62(d,J＝1.2Hz,2H),4.27–3.70(m,7H),3.09–2.98(m,1H), 2.80–2.66(m,2H),2.30–2.20(m,1H),1.85–1.75(m,1H),1.69–1.56(m, 1H),1.46–1.34(m,1H)。
实施例73：-(3aS,6S,7aS)-6-({[3-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基]甲基}氨基)-3- {3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-2-酮
a)(3aS,6S,7aS)-3-{4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并 [3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-6-({[3-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基]甲基}氨基)-八氢 -1,3-苯并噁唑-2-酮73a
使用(3aS,6S,7aS)-6-氨基-3-{4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-氧代 -2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-2-酮(188.0mg， 0.44mmol)29c和3-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯甲醛(103.9mg，0.49mmol)(根据 WO2014170821制备)，如实施例29d中所述的方法制备，以得到(3aS,6S,7aS)-3-{4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并 [3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-6-({[3-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基]甲基}氨基)-八氢 -1,3-苯并噁唑-2-酮73a(137.0mg，50％收率)。LC-MS(方法A)622.3[M+H]+； RT3.33分钟。1H NMR(方法C)(CDCl3)：δppm 7.99(d,J＝1.8Hz,1H),7.95 (dt,J＝7.8,1.5Hz,1H),7.64(dd,J＝8.2,7.4Hz,1H),7.44(t,J＝7.6Hz,1H), 7.39-7.34(m,2H),7.32-7.26(m,2H),7.22-7.16(m,2H),6.85-6.79(m,2H), 6.71(dd,J＝8.2,0.7Hz,1H),5.19(s,2H),4.71(s,2H),4.05(s,3H),3.98-3.88 (m,3H),3.76(s,4H),2.84(td,J＝10.7,5.2Hz,1H),2.67(d,J＝11.2Hz,1H), 2.28(dd,J＝11.9,3.3Hz,1H),2.01(s,1H),1.63(q,J＝11.3Hz,1H), 1.38-1.26(m,2H)。
b)(3aS,6S,7aS)-6-({[3-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基]甲基}氨基)-3-{3-氧代 -2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-2-酮73
使用(3aS,6S,7aS)-3-{4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并 [3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-6-({[3-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基]甲基}氨基)-八氢 -1,3-苯并噁唑-2-酮73a(165.0mg，0.27mmol)，如实施例1e中所述的方法制备，以得到(3aS,6S,7aS)-6-({[3-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基]甲基}氨基)-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑 -2-酮73(21.8mg，15％)。LC-MS(方法B)502.2[M+H]+；RT 6.54分钟。1H NMR(方法C)(CDCl3)：δppm 8.01(s,1H),7.96(d,J＝7.6Hz,1H),7.64(dd,J ＝8.2,7.4Hz,1H),7.44(t,J＝7.6Hz,1H),7.40-7.28(m,4H),6.70(dd,J＝8.2, 0.7Hz,1H),4.63(d,J＝0.8Hz,2H),4.04(s,3H),4.03-3.91(m,3H), 3.86-3.72(m,1H),2.91(d,J＝11.1Hz,1H),2.77-2.66(m,2H),2.19(d,J＝ 13.5Hz,1H),1.74-1.46(m,2H),1.44-1.34(m,1H)。
实施例74:-1-(3-{[(3aR,6R,7aR)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b] [1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}丙基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-7-甲腈
在分子筛上，将在DCM(5mL)和三乙胺(0.17mL，1.26mmol)中的(3aR,6R,7aR)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}- 八氢-1,3-苯并噁唑-6-三氟乙酸铵74a(175mg，0.42mmol)(使用实施例60d 中所述的方法制备，以N-[(3aR,6R,7aR)-3-{4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-氧代 -2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-2-氧代-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基] 氨基甲酸叔丁酯1b开始)和2-氧代-1-(3-氧代丙基)-1,2-二氢喹啉-7-甲腈 60c(95mg，0.419mmol)搅拌持续2小时。加入NaBH(OAc)3(271mg， 1.25mmol)，并将混合物在室温搅拌持续2小时。加入饱和的含水 Na2CO3(20mL)并将混合物用DCM(50mL)提取，经MgSO4干燥并在减压下浓缩。使用在EtOAc中的0-10％MeOH，通过硅胶色谱法纯化残余物，以给出作为白色固体的1-(3-{[(3aR,6R,7aR)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}丙基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-7-甲腈74(20mg，10％)。LC-MS(方法A)515.3[M+H]+，RT2.43min。1HNMR(方法C)(CDCl3)：δppm 7.99(br s,1H),7.90(s,1H),7.71(d,J＝9.5 Hz,1H),7.67(d,J＝8.0Hz,1H),7.48(dd,J＝8,0,1.3Hz,1H),7.38–7.28(m, 2H),6.84(d,J＝9.5Hz,1H),4.64(s,2H),4.47-4.38(m,2H),3.98(td,J＝ 10.9,3.3Hz,1H),3.86(td,J＝10.9,3.3Hz,1H),2.87–2.61(m,5H),2.21(d, J＝12.4Hz,1H),2.01-1.92(m,2H),1.70–1.43(m,4H)。
实施例75：-(3aS,6S,7aS)-N-{2-[7-(2-氮杂甲酰基乙氧基)-2-氧代-1,2-二氢喹 啉-1-基]乙基}-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1, 3-苯并噁唑-6-铵二氯化物
a)N-(2-{[1-(2-{[(3aS,6S,7aS)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并 [3,2-b[1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-7-基]氧基}乙基)氨基甲酸叔丁酯75a
使用N-(2-{[2-氧代-1-(2-氧代乙基)-1,2-二氢喹啉-7-基]氧基}乙基)氨基甲酸叔丁酯9f(166.7mg，0.43mmol)和(3aS,6S,7aS)-2-氧代-3-{3-氧代 -2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-三氟乙酸铵 60d(418.3mg，0.43mmol)，使用实施例60e中所述的方法制备，以得到 N-(2-{[1-(2-{[(3aS,6S,7aS)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4] 噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-7-基] 氧基}乙基)氨基甲酸叔丁酯75a(215mg，78％)，其被分离而无需纯化。 LC-MS(方法A)635.3[M+H]+，RT 2.87min。
b)(3aS,6S,7aS)-N-{2-[7-(2-氮杂甲酰基乙氧基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-1-基]乙基}-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢 -1,3-苯并噁唑-6-铵二氯化物75
将TFA(0.3mL，3.92mmol)加入到在DCM(3mL)中的 N-(2-{[1-(2-{[(3aS,6S,7aS)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4] 噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-7-基] 氧基}乙基)氨基甲酸叔丁酯75a(100mg，0.16mmol)的溶液中，并且搅拌持续90分钟。加入在MeOH中的NH3(7N)以将反应混合物的pH调节至8。使用MeOH将粗制产物预吸附在二氧化硅上，然后在0-20％MeOH/DCM 的情况下，随后在MeOH/DCM中的0-20％NH3的情况下，使用硅胶色谱法纯化。收集清洁的产物级分并在减压下浓缩(在Et2O共沸的情况下)。将产生的白色固体溶解在最小体积的MeOH/DCM和HCl(在Et2O中的1M， 2mL)中。将溶液在减压下浓缩，并且将产生的棕色固体在室内真空下干燥，以得到(3aS,6S,7aS)-N-{2-[7-(2-氮杂甲酰基乙氧基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-1- 基]乙基}-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢 -1,3-苯并噁唑-6-铵二氯化物75(7.7mg，8.2％)。LC-MS(方法B)535.4 [M+H]+，RT4.84min。1H NMR(方法C)(DMSO-d6)：δppm 11.29(s,1H),9.92 (br.s,2H),8.24-8.19(m,3H),7.92(d,J＝9.5Hz,1H),7.72(d,J＝8.8Hz,1H), 7.44(d,J＝8.5Hz,1H),7.40-7.33(m,1H),7.18(d,J＝8.5Hz,1H),7.00-6.97 (m,1H),6.51(d,J＝9.5Hz,1H),4.73-4.59(m,1H),4.64(s,3H),4.57-4.48(m, 2H),4.19-4.04(m,1H),3.88-3.77(m,1H),3.57-3.47(m,1H),3.31-3.23(m, 2H),3.23-3.12(m,2H),2.93-2.83(m,1H),2.77-2.69(m,1H),2.32-2.24(m, 1H),2.07-1.96(m,1H),1.81-1.66(m,1H),1.50-1.38(m,1H)。
实施例76：-1-(3-{[(3aR,6R,7aR)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b] [1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}丙基)-7-甲氧基-1,2-二氢-1,8-萘啶- 2-酮
使用(3aR,6R,7aR)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪 -6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-三氟乙酸铵74a(205mg，0.49mmol)和3-(7-甲氧基-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-1-基)丙炔85b(104mg，0.45mmol)，如实施例60e中所述的方法制备，以得到1-(3-{[(3aR,6R,7aR)-2-氧代-3-{3-氧代 -2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}丙基)-7-甲氧基-1,2-二氢-1,8-萘啶-2-酮76(106mg，43％)。LC-MS(方法A)521.3 [M+H]+；RT 2.52分钟。1H NMR(方法C)(DMSO-d6)：δppm11.23(br.s,1H), 8.07(d,J＝8.4Hz,1H),7.88(d,J＝9.4Hz,1H),7.42(d,J＝8.5Hz,1H),7.18 (d,J＝8.5Hz,1H),6.75(d,J＝8.4Hz,1H),6.52(d,J＝9.4Hz,1H),4.64(s, 2H),4.44(dd,J＝8.1,6.3Hz,2H),4.09-3.97(m,4H),3.75(td,J＝11.1,3.3 Hz,1H),2.82-2.71(m,2H),2.71-2.59(m,2H),2.43(dd,J＝8.4,4.3Hz,1H), 2.06-1.93(m,1H),1.93-1.78(m,2H),1.48(q,J＝11.2Hz,1H),1.40-1.16(m, 2H)。
实施例77：-5-(2-{[(3aS,6S,7aS)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b] [1,4]噻嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3- 甲腈
使用6-氧代-5-(2-氧代乙基)-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-甲腈(如在WO2008009700A1中所述制备的)(15.7mg，0.074mmol))和(3aS,6S,7aS)-2- 氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑 -6-氯化铵61b(32.8mg，0.092mmol)，如实施例60e中所述的方法制备，以得到作为无色固体的5-(2-{[(3aS,6S,7aS)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H]吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-甲腈77(20.1mg，42％)。LC-MS(方法A)518.2[M+H]+， RT2.22min。1H NMR(方法C)(DMSO-d6)：δppm 10.95(s,1H),8.89(s,1H), 8.71(s,1H),8.02(d,J＝9.5,1H),7.78(d,J＝8.5,1H),7.29(d,J＝9.67,1H),7.05(d,J＝9.5,1H),4.34-4.22(m,2H),4.04(m,1H),3.74(td,J＝11.0,3.5, 1H),3.60-3.49(m,2H),2.95(m,1H),2.89-2.83(m,2H),2.79(m,1H), 2.44-2.40(m,2H),1.93(m,1H),1.44(m,1H),1.15-1.10(m,1H),0.91-0.82 (m,1H)。
实施例78：-{[(3aS,6S,7aS)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4] 噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基][2-(7-甲氧基-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-1-基) 乙基]氨基甲酰基}甲烷氯化铵
a)N-({[(3aS,6S,7aS)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基][2-(7-甲氧基-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-1- 基)乙基]氨基甲酰基}甲基)氨基甲酸叔丁酯78a
将N-Boc-甘氨酸(0.03mL，0.17mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(29.5mg，0.22mmol)、EDCI(48.3mg，0.25mmol)和三乙胺(0.1mL，0.72mmol)加入到在THF(3mL)和DMF(0.3mL)中的1-(1-2-{[(3aS,6S,7aS)-2-氧代-3-{3-氧代 -2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-7-甲氧基-1,2-二氢-1,8-萘啶-2-酮29(85mg，0.17mmol)的溶液中，并且反应混合物在室温在氮气下搅拌持续17小时。加入另外的DMF(0.70mL)、 EDCI(48.3mg，0.25mmol)和三乙胺(0.1mL，0.72mmol)并将反应混合物在室温在氮气下搅拌持续另外的17小时。加入DCM(40mL)和H2O(5mL)，并将产生的有机层通过SPE相分离器分离。收集有机滤液，并且在减压下在甲苯和Et2O共沸的情况下浓缩，以得到白色固体/胶状物。使用0-100％石油醚/EtOAc的梯度，随后是0-20％MeOH/EtOAc的梯度，经由硅胶色谱法纯化粗制产物。收集产物级分并在减压下浓缩，以得到 N-({[(3aS,6S,7aS)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b]][1,4]噁嗪-6- 基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基][2-(7-甲氧基-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶1-基)乙基]氨基甲酰基}甲基)氨基甲酸叔丁酯78a(19mg，17.1％)。LC-MS(方法 A)664.4[M+H]+，RT2.88min。
b){[(3aS,6S,7aS)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪 -6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基][2-(7-甲氧基-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-1-基) 乙基]氨基甲酰基}甲烷氯化铵78
将HCl(在二噁烷中的4M，2mL，2.69mmol)加入到在MeOH(20mL) 中的N-({[(3aS,6S,7aS)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H]-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基][2-(7-甲氧基-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-1- 基)乙基]氨基甲酰基}甲基)氨基甲酸叔丁酯78a(20.0mg，0.03mmol)的溶液中。将反应混合物在室温搅拌持续6小时，然后在减压下在Et2O共沸的情况下来浓缩，以得到黄色固体。使用在MeCN/H2O中的0.1％NH3，经由制备型HPLC(方法B)纯化粗制产物。收集清洁级分并在减压下在Et2O共沸的情况下来浓缩，以得到白色固体，将所述白色固体溶解在MeOH和 HCl(在Et2O中的1M，0.1mL)中。将混合物在减压下在Et2O共沸的情况下来浓缩，以得到作为白色固体的{[(3aS,6S,7aS)-2-氧代-3-{3-氧代 -2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基][2-(7-甲氧基-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-1-基)乙基]氨基甲酰基}甲烷氯化铵78(7.8mg，43％)。LC-MS(方法B)564.3[M+H]+，RT 6.20min。1H NMR(旋转异构体)(方法C)(DMSO-d6)：δppm 11.31-11.21(m,1H),8.19-8.04(m,4H),8.00-7.88(m, 1H),7.48-7.42(m,1H),7.24-7.20(m,1H),6.83-6.75(m,1H),6.61-6.50(m, 1H),4.66-4.62(m,2H),4.61-4.54(m,1H),4.55-4.40(m,1H),4.28–4.13(m, 2H),4.13-4.06(m,3H),4.02–3.75(m,2H),3.72–3.45(m,2H),2.95-2.82(m, 1H),2.38–2.24(m,2H),2.03–1.78(m,3H),1.55-1.44(m,1H)。
实施例79：-1-(3-{[(3aR,6R,7aR)-2-氧代-3-{7-氧代-6H,7H,8H-嘧啶并[5,4-b] [1,4]噁嗪-2-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}丙基)-7-甲氧基-1,2-二氢-1,8-萘啶- 2-酮
使用(3aR,6R,7aR)-6-氨基-3-{7-氧代-6H,7H,8H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪 -2-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-三氟乙酸铵(使用实施例60d中描述的方法，由实施例33a制备)(246mg，0.49mmol)和3-(7-甲氧基-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-1-基)丙醛85b(104mg，0.45mmol)，如实施例60e中所述的方法制备，以得到1-(3-{[(3aR,6R,7aR)-2-氧代-3-{7-氧代-6H,7H,8H-嘧啶并[5,4-b][1,4] 噁嗪-2-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}丙基)-7-甲氧基-1,2-二氢-1,8-萘啶-2-酮79(50mg，19％)。LC-MS(方法A)522.3[M+H]+；RT1.74分钟。1H NMR(方法C)(DMSO-d6)：δppm 8.25(s,1H),8.07(d,J＝9.2Hz,1H),7.87 (d,J＝8.3Hz,1H),6.74(d,J＝8.3Hz,1H),6.50(d,J＝9.2Hz,1H),4.72(s, 2H),4.75-4.38(m,3H),4.06(td,J＝11.2,3.4Hz,1H),(4.00s,3H),3.79(td,J ＝11.2,3.4Hz,1H),2.76-2.58(m,3H),2.46-2.37(m,2H),2.03-1.94(m,1H), 1.89-1.79(m,2H),1.47(q,J＝11.1Hz,1H),1.38-1.17(m,2H)。
实施例80：-(3aR,6R,7aR)-6-({[3-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基]甲基}氨基)-3- {3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-2-酮
使用3-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯甲醛(104mg， 0.49mmol)(WO2014170821A1)(128.mg，0.60mmol)和(3aR,6R,7aR)-2-氧代 -3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6- 三氟乙酸铵74a(233.1mg，0.56mmol)，如实施例74中所述的方法制备，以得到(3aR,6R,7aR)-6-({[3-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基]甲基}氨基)-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-2-酮 80(34mg，11％)。LC-MS(方法B)502.3[M+H]+；RT 6.24分钟。1H NMR(方法C)(CDCl3)：δppm8.01–7.98(m,1H),7.97–7.92(m,1H),7.64(dd,J＝ 8.2,7.4Hz,1H),7.44(t,J＝7.6Hz,1H),7.39–7.28(m,4H),6.70(dd,J＝8.2, 0.7Hz,1H),4.63(s,2H),4.05(s,3H),4.03–3.90(m,3H),3.82(td,J＝11.1, 3.3Hz,1H),2.94–2.84(m,1H),2.73–2.65(m,2H),2.17(dd,J＝12.2,4.3 Hz,1H),1.64(q,J＝11.4Hz,1H),1.51–1.34(m,2H)。
实施例81：-1-(2-{[(3aS,6S,7aS)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b] [1,4]噻嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-7-甲氧基-1,2-二氢-1,5-萘啶- 2-酮
使用2-(7-甲氧基-2-氧代-1,2-二氢-1,5-萘啶-1-基)乙醛(如在WO2011148962A1中所述制备的)(17.0mg，0.08mmol)和(3aS,6S,7aS)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑 -6-铵氯化物61b(34.7mg，0.10mmol)，如实施例60e中所述制备，以得到作为无色固体的1-(2-{[(3aS,6S,7aS)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并 [3,2-b][1,4]噻嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-7-甲氧基-1,2-二氢-1,5-萘啶-2-酮81(18.5mg，36％)。LC-MS(方法A)523.2[M+H]+，RT 2.27min。1H NMR(方法C)(DMSO-d6)：δppm 10.96(s,1H),8.29(d,J＝2.5, 1H),7.87(d,J＝8.5,1H),7.79(d,J＝8.5,1H),7.51(d,J＝2.5,1H),7.28(d,J ＝8.5,1H),6.67(d,J＝9.5,1H),4.32-4.29(m,2H),4.06(m,1H),3.99(s,3H), 3.74(td,J＝11.0,3.5,1H),3.57(d,J＝15.0,1H),3.51(d,J＝15.0),2.97(m, 1H),2.89-2.80(m,3H),2.45(m,1H),1.98(m,1H),1.48(m,1H),1.31-1.21 (m,4H)。
实施例82：-5-(3-{[(3aS,6S,7aS)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b] [1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}丙基)-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3- 甲腈
a)7-溴-1-(3,3-二甲氧基丙基)-1,2-二氢-1,5-萘啶-2-酮82a
将7-溴-1,2-二氢-1,5-萘啶-2-酮(3.77g，16.70mmol)(根据 WO2013078441制备)、Cs2CO3(1.60g，4.91mmol)和3-溴-1,1-二甲氧基丙烷 (2.97mL，21.78mmol)加入到DMF(50mL)中并在60℃加热持续17小时。将反应用H2O(100mL)猝灭并用Et2O(2×100mL)提取。将合并的有机提取物干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩，以得到橙色胶状物。使用在庚烷中的50-100％EtOAc的梯度经由柱色谱法的纯化得到作为黄色固体的7-溴 -1-(3,3-二甲氧基丙基)-1,2-二氢-1,5-萘啶-2-酮82a(1.72g，31％)。LC-MS(方法A)328.9[M+H]+；RT 0.53分钟。
b)5-(3,3-二甲氧基丙基)-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-甲腈82b
在DMF(50mL)中，将7-溴-1-(3,3-二甲氧基丙基)-1,2-二氢-1,5-萘啶-2- 酮82a(1.7g，5.20mmol)、XPhos Pd G2(204mg，0.26mmol)和氰化锌(0.92g， 7.79mmol)在100℃加热持续1小时。将反应用Et2O(100mL)稀释，过滤，并将滤液在减压下浓缩，以得到粘稠的黄色胶状物。使用在石油醚中的 50-100％EtOAc的梯度，经由柱色谱法纯化粗制产物，以得到作为黄色胶状物的5-(3,3-二甲氧基丙基)-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-甲腈82b(1.42g， 99％)，所述黄色胶状物静置后固化。LC-MS(方法A)274.0[M+H]+；RT 1.40 分钟。1HNMR(方法C):(CDCl3)δppm 8.73(d,J＝1.6Hz,1H),8.11(d,J＝ 1.6Hz,1H),7.94(d,J＝9.8Hz,1H),7.05(d,J＝9.8Hz,1H),4.49(t,J＝5.0 Hz,1H),4.38-4.27(m,2H),3.40(s,6H),2.04(td,J＝7.7,5.0Hz,2H)。
c)6-氧代-5-(3-氧代丙基)-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-甲腈82c
将5-(3,3-二甲氧基丙基)-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-甲腈82b(1.42g，5.2mmol)加入到饱和的HCl(3M，10mL，51.9mmol)和THF(10mL)中，并将混合物在室温搅拌持续2小时。将反应混合物用H2O(30mL)猝灭，用固体K2CO3碱化并用Et2O/EtOAc(1:1)(2x75ml)提取。将提取物合并，干燥 (MgSO4)，过滤并在减压下浓缩，以得到灰白色固体。将粗制产物用Et2O 研磨，并且将产生的固体过滤并在真空下干燥，以得到作为白色固体的6- 氧代-5-(3-氧代丙基)-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-甲腈82c(450mg，38％)。1H NMR(方法C)(CDCl3)δppm9.86(s,1H),8.75(d,J＝1.9Hz,1H),8.09(d,J＝ 1.9Hz,1H),7.96(dd,J＝9.8,0.9Hz,1H),7.04(d,J＝9.8Hz,1H),4.53(t,J＝ 6.9Hz,2H),3.01(td,J＝6.9,0.9Hz,2H)。
d)5-(3-{[(3aS,6S,7aS)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4] 噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}丙基)-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶 -3-甲腈82
使用(3aS,6S,7aS)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪 -6-基-八氢-1,3-苯并噁唑-6-三氟乙酸铵60d(150mg，0.36mmol)和6-氧代 -5-(3-氧代丙基)-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-甲腈82c(81mg，0.36mmol)，如实施例 60e中所述制备，以得到5-(3-{[(3aS,6S,7aS)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H- 吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}丙基)-6-氧代 -5,6-二氢-1,5-萘啶-3-甲腈82(63mg，34％)。LC-MS(方法A)516.1[M+H]+； RT 1.75分钟。1H NMR(方法C)(DMSO-d6)：δppm 11.24(s,1H),8.92(d,J＝ 1.6Hz,1H),8.76(d,J＝1.6Hz,1H),8.04(d,J＝9.8Hz,1H),7.43(d,J＝8.6Hz,1H),7.18(d,J＝8.6Hz,1H),7.06(d,J＝9.8Hz,1H),4.63(s,2H),4.30(t, J＝7.3Hz,2H),4.07(td,J＝11.7,3.4Hz,1H),3.77(td,J＝11.0,3.4Hz,1H), 3.40-3.30(m,1H),2.89-2.60(m,4H),2.06(d,J＝11.4Hz,1H),1.90-1.73(m, 2H),1.56(m,1H),1.36(dd,J＝16.1,7.2Hz,2H)。
实施例83：-1-(3-{[(3aS,6S,7aS)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并 [3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}丙基)-7-甲氧基-1,2-二氢-1,8-萘啶-2-酮
使用(3aS,6S,7aS)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪 -6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-三氟乙酸铵60d(550.0mg，1.32mmol)和3-(7- 甲氧基-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-1-基)丙醛85b(290.1mg，1.25mmol)，按照实施例60e中所述的方法制备，以得到作为白色固体的 1-(3-{[(3aS,6S,7aS)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6- 基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}丙基)-7-甲氧基-1,2-二氢-1,8-萘啶-2-酮 83(296.3mg，43％)。LC-MS(方法B)521.2[M+H]+；RT 6.87分钟。1H NMR(方法C)(DMSO-d6)：δppm 11.23(br s,1H),8.07(d,J＝8.5Hz,1H),7.88(d,J＝ 9.4Hz,1H),7.42(d,J＝8.5Hz,1H),7.18(d,J＝8.5Hz,1H),6.75(d,J＝8.5 Hz,1H),6.52(d,J＝9.4Hz,1H),4.63(s,2H),4.43(t,J＝7.3,2H),4.05(td,J ＝11.8,3.3Hz,1H),4.01(s,3H),3.74(td,J＝11.2,3.3Hz,1H),2.79-2.68(m, 2H),2.67-6.59(m,2H),2.45-2.40(m,1H),2.01-1.95(m,1H),1.88-1.80(m, 2H),1.46(q,J＝11.2Hz,1H),1.37-1.28(m,1H),1.28-1.18(m,1H)。
实施例84：-1-(2-{[(3aS,6S,7aS)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b] [1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-7-氟-1,2-二氢喹喔啉-2-酮
使用(3aS,6S,7aS)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪 -6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-三氟乙酸铵60d(225mg，0.54mmol)和2-(7-氟 -2-氧代-1,2-二氢喹喔啉-1-基)乙醛(如在WO2008009700中所述制备的)(105.4mg，0.51mmol)，如实施例60e中所述的方法制备，以得到作为浅黄色固体的1-(2-{[(3aS,6S,7aS)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并 [3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-7-氟-1,2-二氢喹喔啉-2-酮84(116.3mg，44％)。LC-MS(方法B)495.3[M+H]+；RT 6.48分钟。1H NMR(方法C)(DMSO-d6)：δppm 11.21(br s,1H),8.21(s,1H),7.89(dd,J ＝8.6,6.1Hz,1H),7.63(dd,J＝11.1,2.6Hz,1H),7.42(d,J＝8.6Hz,1H), 7.26(td,J＝8.6,2.6Hz,1H),7.17(d,J＝8.6Hz,1H),4.62(s,2H),4.23(t,J＝ 7.0Hz,2H),4.04(td,J＝11.8,3.3Hz,1H),3.74(td,J＝11.1,3.3Hz,1H), 2.89-2.82(m,2H),2.79-2.73(m,2H),2.44-2.38(m,1H),2.11(br s,1H), 1.99-1.92(m,1H),1.44(q,J＝11.1Hz,1H),1.37-1.28(m,1H),1.25-1.24(m, 1H)。
实施例85：-1-(3-{[(3aS,6S,7aS)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b] [1,4]噻嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}丙基)-7-甲氧基-1,2-二氢-1,8-萘啶- 2-酮
a)1-(3,3-二甲氧基丙基)-7-甲氧基-1,2-二氢-1,8-萘啶-2-酮85a
将7-甲氧基-1,2-二氢-1,8-萘啶-2-酮(0.9g，5.11mmol)、CsCO3(1.6g，4.91mmol)和3-溴-1,1-二甲氧基丙烷(0.91mL，6.64mmol)悬浮在DMF(50mL) 中并加热至90℃持续1小时。加入H2O(100mL)并将混合物用 Et2O(2×100mL)提取。合并有机物，干燥(MgSO4)并蒸发溶剂，以得到橙色胶状物。经由柱色谱法的纯化，用在庚烷中的50-100％Et2O洗脱，产生作为黄色固体的1-(3,3-二甲氧基丙基)-7-甲氧基-1,2-二氢-1,8-萘啶-2-酮85a(0.87g，2.97mmol，58％)。LC-MS(方法A)301.2[M+Na]+；RT 2.45min。
b)3-(7-甲氧基-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-1-基)丙醛85b
将1-(3,3-二甲氧基丙基)-7-甲氧基-1,2-二氢-1,8-萘啶-2-酮85a(0.64g，2.3mmol)加入到THF(15mL)和HCl(3M，10mL，2.3mmol)中，并将混合物在60℃搅拌持续27小时。允许混合物冷却并加入饱和的含水 Na2CO3(100mL)，然后用DCM(2×100mL)提取，干燥(MgSO4)并在减压下蒸发溶剂，以得到作为被固化的黄色胶状物的3-(7-甲氧基-2-氧代-1,2-二氢 -1,8-萘啶-1-基)丙醛85b(320mg，1.24mmol，53.9％收率)。1H NMR(方法 C)1H-NMR(CDCl3)δ:9.78(s 1H),8.05(d,J＝8.3Hz,1H),7.88(d,J＝9.5Hz, 1H),6.72(d,J＝8.3Hz,1H),6.50(d,J＝9.5Hz,1H),4.65(t,J＝7.3Hz,2H), 3.95(s,3H),2.82(t,J＝7.3Hz,2H)。
c)1-(3-{[(3aS,6S,7aS)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4] 噻嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}丙基)-7-甲氧基-1,2-二氢-1,8-萘啶-2-酮85
在分子筛上，将在DCM(10mL)和三乙胺(0.23mL，1.68mmol)中的(3aS,6S,7aS)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-6-基}- 八氢-1,3-苯并噁唑-6-铵氯化物61b(200mg，0.56mmol)的溶液搅拌持续2 小时。加入3-(7-甲氧基-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-1-基)丙醛85b(117mg，0.56mmol)并搅拌持续17小时，然后加入NaBH(OAc)3(356mg，1.17mmol) 并继续搅拌持续另外的17小时。加入饱和的含水NaHCO3(20mL)，并且将混合物用DCM(3×20mL)提取，经MgSO4干燥并在减压下浓缩。使用在 EtOAc中的0-10％MeOH，通过硅胶色谱法纯化残余物，以给出作为白色固体的1-(3-{[(3aS,6S,7aS)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4] 噻嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}丙基)-7-甲氧基-1,2-二氢-1,8-萘啶-2-酮85(3mg，4％)。LC-MS(方法A)537.3[M+H]+，RT2.76分钟。1H NMR(方法C)(CDCl3)：δppm 8.40(s,1H),7.78(d,J＝8.4Hz,1H),7.68–7.58(m,2H),7.43(d,J＝8.4Hz,1H),6.67-6.60(m,2H),4.67-4.57(m,2H), 4.03(s,3H),3.99–3.79(m,2H),3.48(s,2H),3.00-2.95(m,1H),2.89-2.82(m, 1H),2.79-2.77(m,2H),2.67-2.65(m,1H),2.25-2.22(m,3H),1.85–1.72(m, 1H),1.63(d,J＝12.8Hz,1H),1.49–1.34(m,1H)。
实施例86：-1-(2-{[(3aR,6R,7aR)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b] [1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-7-氟-1,2-二氢喹喔啉-2-酮
使用(3aR,6R,7aR)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪 -6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-三氟乙酸铵74a(200.0mg，0.48mmol)和2-(7- 氟-2-氧代-1,2-二氢喹喔啉-1-基)乙醛(如在WO2008009700中所述制备的)(93.6mg，0.45mmol)，如实施例60e中所述的方法制备，以得到作为浅黄色固体的1-(2-{[(3aR,6R,7aR)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并 [3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-7-氟-1,2-二氢喹喔啉-2-酮86(93.9mg，40％)。LC-MS(方法B)495.3[M+H]+；RT 6.46分钟。1HNMR(方法C)(DMSO-d6)：δppm 11.23(br s,1H),8.21(s,1H),7.89(dd,J ＝8.6,6.1Hz,1H),7.64(dd,J＝11.1,2.6Hz,1H),7.42(d,J＝8.6Hz,1H), 7.26(td,J＝8.6,2.6Hz,1H),7.17(d,J＝8.6Hz,1H),4.62(s,2H),4.23(t,J＝ 7.0Hz,2H),4.04(td,J＝11.8,3.3Hz,1H),3.74(td,J＝11.1,3.3Hz,1H), 3.14-2.92(m,1H)2.88-2.83(m,2H),2.79-2.72(m,2H),2.44-2.38(m,1H), 1.98-1.92(m,1H),1.45(q,J＝11.1Hz,1H),1.37-1.27(m,1H),1.26-1.14(m, 1H)。
实施例87：-(3aR,6R,7aR)-6-[(2-{3-甲氧基-6-氧代-5H,6H-吡啶并[2,3-b]吡 嗪-5-基}乙基)氨基]-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3- 苯并噁唑-2-酮
使用2-{3-甲氧基-6-氧代-5H,6H-吡啶并[2,3-b]吡嗪-5-基}乙醛(55mg，0.25mmol)(WO2008009700)和(3aR,6R,7aR)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-三氟乙酸铵74a(105mg， 0.25mmol)，如实施例60e中所述的方法制备，以得到(3aR,6R,7aR)-6-[(2-{3- 甲氧基-6-氧代-5H,6H-吡啶并[2,3]-b]吡嗪-5-基}乙基)氨基]-3-{3-氧代 -2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-2-酮87(19mg， 15％)。LC-MS(方法A)508.3[M+H]+；RT 2.31分钟。1H NMR(方法 C)(DMSO-d6)：δppm 11.24(s,1H),8.23(s,1H),7.96(d,J＝9.5Hz,1H),7.42(d,J＝8.5Hz,1H),7.18(d,J＝8.5Hz,1H),6.74(d,J＝9.5Hz,1H),4.62(s, 2H),4.39(t,J＝7.2Hz,2H),4.11-4.01(m,4H),3.75(td,J＝11.2,3.4Hz,1H), 2.91-2.72(m,4H),2.45-2.42(m,1H),2.06(br.s,1H),1.99-1.96(m,1H),1.46 (q,J＝11.2Hz,1H),1.37-1.29(m,1H),1.28-1.16(m,1H)。
实施例88：-1-(3-{[(3aR,6R,7aR)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b] [1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}丙基)-6,7-二氟-1,2-二氢喹喔啉-2- 酮
使用3-(6,7-二氟-2-氧代-1,2-二氢喹喔啉-1-基)丙醛(114mg， 0.48mmol)(WO2012108376)和(3aR,6R,7AR)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H- 吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-三氟乙酸铵74a(200mg， 0.48mmol)，如实施例60e中所述的方法制备，以得到1-(3-{[(3aR,6R,7aR)-2- 氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑 -6-基]氨基}丙基)-6,7-二氟-1,2-二氢喹喔啉-2-酮88(111mg，44％)。 LC-MS(方法A)527.3[M+H]+；RT 2.61分钟。1H NMR(方法C)(DMSO-d6)：δppm 11.25(br.s,1H),8.27(s,1H),8.10-7.94(m,2H),7.42(d,J＝8.3Hz, 1H),7.18(d,J＝8.3Hz,1H),4.62(s,2H),4.22(t,J＝7.4Hz,1H),4.06(td,J ＝11.2,3.4Hz,1H),3.75(td,J＝11.2,3.4Hz,1H),2.80-2.74(m,1H), 2.71-2.54(m,4H),2.53-2.42(m,2H),2.06-1.94(m,1H),1.80-1.70(m,2H), 1.52-1.20(m,3H)。
实施例89：-1-(2-{[(3aS,6S,7aS)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b] [1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-7-(丙-2-烯-1-基氧基)-1,2-二 氢喹啉-2-酮
将(3aS,6S,7aS)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-三氟乙酸铵60d(250mg，0.60mmol)加入到 DCM(30mL)中，以得到粉红色不溶性混合物。加入三甲胺(0.41mL， 2.96mmol)(反应脱色)，并且在5分钟后所有固体溶解。向其中加入2-[2- 氧代-7-(丙-2-烯-1-基氧基)-1,2-二氢喹啉-1-基]乙醛9b(145mg，0.60mmol) 和分子筛，并且将混合物搅拌持续17小时。加入NaBH(OAc)3(380mg，1.79)并将混合物搅拌持续另外的72小时。反应用饱和的含水K2CO3(50mL) 猝灭，用DCM(1×50mL)提取，经MgSO4干燥并且蒸发溶剂，以得到橙色泡沫状物。经由柱色谱法的纯化，用DCM然后用5％MeOH/DCM洗脱，给出白色固体。将其用Et2O(50mL)研磨，并且将固体过滤并进行风干，以给出作为白色固体的1-(2-{[(3aS,6S,7aS)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-7-(丙-2-烯-1- 基氧基)-1,2-二氢喹啉-2-酮89(268mg，83％收率)。LC-MS(方法A)532.3 [M+H]+；RT 2.58分钟。1H NMR(方法C)(DMSO-d6)：δppm 11.23(s,1H), 7.82(d,J＝9.4Hz,1H),7.65(d,J＝8.7Hz,1H),7.42(d,J＝8.5Hz,1H),7.18 (d,J＝8.5Hz,1H),7.06(d,J＝2.3Hz,1H),6.93(dd,J＝8.7Hz,2.3Hz,1H), 6.43(d,J＝9.4Hz,1H),6.14-6.04(m,1H),5.47(d,J＝17.3Hz,1H),5.31(d, J＝10.5Hz,1H),4.77-4.73(m,2H),4.63(s,2H),4.26(t,J＝7.4Hz,2H),4.08 (t,J＝11.7Hz,1H),3.76(td,J＝11.2,3.4Hz,1H),2.96-2.67(m,4H), 2.45-2.42(m,2H),2.06-1.94(m,1H),1.49(q,J＝11.2Hz,1H),1.35-1.21(m, 2H)。
实施例90：-1-(3-{[(3aS,6S,7aS)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b] [1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}丙基)-6,7-二氟-1,2-二氢喹喔啉-2- 酮
使用(3aS,6S,7aS)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪 -6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-三氟乙酸铵60d(108.0mg，0.26mmol)和3-氧代 -4-(2-氧代乙基)-3,4-二氢喹喔啉-6-甲腈(如在WO201268376所述制备的)(58.6mg，0.25mmol)，如实施例60e中所述制备，以得到作为黄色固体的1-(3-{[(3aS,6S,7aS)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪 -6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}丙基)-6,7-二氟-1,2-二氢喹喔啉-2-酮 90(21.0mg，15％)。LC-MS(方法B)527.3[M+H]+；RT 6.53分钟。1HNMR(方法C)(DMSO-d6)：δppm 11.23(br s,1H),8.26(s,1H),8.01-7.93(m,2H),7.42 (d,J＝8.5Hz,1H),7.18(d,J＝8.5Hz,1H),4.63(s,2H),4.23(t,J＝7.2Hz, 2H),4.06(td,J＝11.8,3.3Hz,1H),3.75(td,J＝11.1,3.3Hz,1H),2.81-2.74 (m,1H),2.72-2.57(m,3H),2.48-2.42(m,1H),2.05-1.97(m,1H),1.82-1.73 (m,2H),1.48(q,J＝11.1Hz,1H),1.38-1.21(m,2H)。
实施例91：-1-(2-{[(3aS,6S,7aS)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b] [1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-7-丙氧基-1,2-二氢喹啉-2-酮
将1-(2-{[(3aS,6S,7aS)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4] 噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-7-(丙-2-烯-1-基氧基)-1,2- 二氢喹啉-2-酮89(168mg，0.32mmol)溶解在THF(10mL)/EtOH(30mL)中，并向其中加入10wt％钯/碳粉末(干燥的)(16.8mg，0.16mmol)。将混合物在 H2气氛下搅拌持续48小时。将反应过滤、蒸发，并将浓缩的残余物经由柱色谱法纯化，用在DCM中的0至5％MeOH洗脱，以得到作为白色固体的1-(2-{[(3aS,6S,7aS)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪 -6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-7-丙氧基-1,2-二氢喹啉-2-酮 91(6mg，3.38％)。LC-MS(方法A)534.3[M+H]+；RT 2.68分钟。1H NMR(方法C)(DMSO-d6)：δppm 11.23(s,1H),7.82(d,J＝9.4Hz,1H),7.65(d,J＝ 8.7Hz,1H),7.42(d,J＝8.5Hz,1H),7.18(d,J＝8.5Hz,1H),7.06(d,J＝2.3 Hz,1H),6.93(dd,J＝8.7Hz,2.3Hz,1H),6.43(d,J＝9.4Hz,1H),4.63(s, 2H),4.27(t,J＝7.4Hz,2H),4.11–4.02(m,3H),3.76(td,J＝11.2,3.4Hz,1H),2.96-2.67(m,4H),2.45-2.42(m,2H),2.06-1.94(m,1H),1.80(sextet,J ＝7.3Hz,2H),1.49(q,J＝11.2Hz,1H),1.35-1.21(m,2H),1.04(t,J＝7.3Hz, 3H)。
实施例92:-1-(3-{[(3aS,6S,7aS)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b] [1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}丙基)-7-氟-1,2-二氢喹喔啉-2-酮
使用(3aS,6S,7aS)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪 -6-基-八氢-1,3-苯并噁唑-6-三氟乙酸铵60d(100.0mg，0.24mmol)和3-(6-氟 -2-氧代-1,2-二氢喹喔啉-1-基)丙醛(如在WO2012108376中所述制备的)(50.0mg，0.23mmol)，如实施例60e中所述制备，以得到作为黄色固体的1-(3-{[(3aS,6S,7aS)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪 -6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}丙基)-7-氟-1,2-二氢喹喔啉-2-酮 92(66.4mg，55％)。LC-MS(方法B)509.2[M+H]+；RT 6.28分钟。1H NMR(方法C)(DMSO-d6)：δppm 11.24(br s,1H),8.20(s,1H),7.90(dd,J＝8.5,6.2 Hz,1H),7.68(dd,J＝11.1,2.6Hz,1H),7.42(d,J＝8.5Hz,1H),7.26(td,J＝ 8.5,2.6Hz,1H),7.17(d,J＝8.5Hz,1H),4.62(s,2H),4.23(dd,J＝8.5,6.2 Hz,2H),4.05(td,J＝11.8,3.3Hz,1H),3.75(td,J＝11.1,3.3Hz,1H), 2.80-2.74(m,1H),2.71-2.57(m,3H),2.49-2.40(m,1H),2.05-1.98(m,1H), 1.81-1.73(m,2H),1.48(q,J＝11.1Hz,1H),1.39-1.26(m,1H),1.28-1.20(m, 1H)。
实施例93：-1-(3-{[(3aS,6S,7aS)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b] [1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}丙基)-7-(二氟甲氧基)-1,2-二氢-1, 5-萘啶-2-酮
a)7-(二氟甲氧基)-2-甲氧基-1,5-萘啶93a
将二氟氯乙酸钠(1.3g，8.5mmol)加入到在DMF(5.7mL)中的6-甲氧基 -1,5-萘啶-3-醇(如在WO2010084152中所述制备的)(500mg，2.8mmol)和 Cs2CO3(2.78g，8.5mmol)的搅拌的溶液中并在氮气下加热至100℃持续17 小时。允许反应混合物冷却至室温并用10％MeOH/DCM溶液(20mL)稀释。将反应混合物通过硅藻土垫过滤并用10％MeOH/DCM(40mL)洗涤。将滤液收集并在减压下浓缩，并使用0-5％MeOH/DCM的梯度，通过色谱法纯化产生的粗制产物。收集清洁的产物级分并在减压下浓缩，以得到作为白色固体的7-(二氟甲氧基)-2-甲氧基-1,5-萘啶93a(196mg，31％)。LC-MS(方法A)：227.1[M+H]+，RT：2.80min。
b)7-(二氟甲氧基)-1,2-二氢-1,5-萘啶-2-酮93b
将HCl(在异丙醇中的6M)(2.0mL，12mmol)加入到在IPA(10mL)中的7-(二氟甲氧基)-2-甲氧基-1,5-萘啶93a(196mg，0.87mmol)的搅拌的溶液中并且加热至100℃持续2小时。允许反应混合物冷却至室温并用2M NaOH 溶液猝灭至pH 8-9。在减压下除去挥发性有机溶剂，并且在减压下过滤产生的饱和水溶液，以得到作为白色固体的7-(二氟甲氧基)-1,2-二氢-1,5-萘啶-2-酮93b(139mg，76％)。LC-MS(方法A)：213.0[M+H]+，RT：1.38min。
c)7-(二氟甲氧基)-1-(3,3-二甲氧基丙基)-1,2-二氢-1,5-萘啶-2-酮93c
将3-溴-1,1-二甲氧基丙烷(0.15mL，1.1mmol)加入到在DMF(2.5mL)中的7-(二氟甲氧基)-1,2-二氢-1,5-萘啶-2-酮93b(140mg，0.66mmol)和 Cs2CO3(280mg，0.86mmol)的搅拌的溶液中，并加热至60℃持续17小时。允许反应混合物冷却至室温并用H2O(20mL)猝灭并用Et2O(3×40mL)提取。合并有机提取物，干燥(MgSO4)并在减压下浓缩，以得到粗制产物。使用 0-100％EtOAc/DCM的梯度，通过色谱法纯化粗制产物。收集清洁的产物级分并在减压下浓缩，以得到作为白色固体的7-(二氟甲氧基)-1-(3,3-二甲氧基丙基)-1,2-二氢-1,5-萘啶-2-酮93c(61.9mg，30％))。LCMS(方法A)：315.1 [M+H]+，RT：2.28min。
d)3-[7-(二氟甲氧基)-2-氧代-1,2-二氢-1,5-萘啶-1-基]丙醛93d
将HCl(3M，0.33mL，0.98mmol)加入到在THF(2mL)中的7-(二氟甲氧基)-1-(3,3-二甲氧基丙基)-1,2-二氢-1,5-萘啶-2-酮93c(61.9mg，0.2mmol)的溶液中，并加热至60℃持续2小时。允许反应混合物冷却至室温并且用固体NaHCO3猝灭至pH 8并用H2O(20mL)稀释。在减压下除去挥发性有机溶剂，并用EtOAc(3×20mL)提取产生的水相。将有机提取物合并、干燥 (MgSO4)并在减压下浓缩，以得到作为白色固体的3-[7-(二氟甲氧基)-2-氧代-1,2-二氢-1,5-萘啶-1-基]丙醛93d(47.8mg，91％)。LC-MS(方法A)：269.0 [M+H]+，RT：1.37min。
e)1-(3-{[(3aS,6S,7aS)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4] 噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}丙基)-7-(二氟甲氧基)-1,2-二氢 -1,5-萘啶-2-酮93
使用3-[7-(二氟甲氧基)-2-氧代-1,2-二氢-1,5-萘啶-1-基]丙醛 93d(41mg，0.15mmol)和(3aS，6S，7aS)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-三氟乙酸铵60d(70.3mg， 0.17mmol)，如在实施例60e中所述制备，以得到作为白色固体的 1-(3-{[(3aS,6S,7aS)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6- 基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}丙基)-7-(二氟甲氧基)-1,2-二氢-1,5-萘啶 2-酮93(40.1mg，47％)。LC-MS(方法A)：557.2[M+H]+，RT：2.38min。1H NMR(方法C)(DMSO-d6)：δppm 11.26(s,1H),8.48(d,1.9Hz,1H),7.97(d, 1.9Hz,1H),7.96(d,9.9Hz,1H),7.53(t,73.2Hz,1H),7.43(d,8.6Hz,1H), 7.17(d,8.6Hz,1H),6.86(d,9.9Hz,1H),4.63(s,2H),4.27(t,7.2Hz,2H), 4.05(td,11.9,3.2Hz,1H),3.75(td,11.2,3.2Hz,1H),2.78-2.75(m,1H), 2.68-2.58(m,3H),2.02(d,1.3Hz,1H),1.74(t,7.2Hz,2H),1.51-1.44(m,1H), 1.37-1.23(m,3H)。
实施例94：-1-[(2S)-3-{[(3aR,6R,7aR)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并 [3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}-2-羟丙基]-7-氟-1,2-二氢喹 喔啉-2-酮和1-[(2R)-3-{[(3aR,6R,7aR)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b] [1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}-2-羟基丙基]-7-氟-1,2-二氢喹喔啉- 2-酮
a)外消旋-7-氟-1-(环氧乙烷-2-基甲基)-1,2-二氢喹喔啉-2-酮94a
将7-氟-1,2-二氢喹喔啉-2-酮(1.0g，6.09mmol)、CsCO3(1.6g，4.91mmol) 和2-(溴甲基)环氧乙烷(0.68mL，7.92mmol)与DMF(50mL)混合，并搅拌持续17小时。将混合物用饱和的NH4Cl(50mL)猝灭，用Et2O(2×75ml)提取，干燥(MgSO4)并且蒸发，以得到黄色液体。经由硅胶色谱法纯化粗制品，用Et2O洗脱，以得到作为白色固体的外消旋-7-氟-1-(环氧乙烷-2-基甲基)-1,2-二氢喹喔啉-2-酮94a(420mg，31％收率)。
b)1-[(2S)-3-{[(3aR,6R,7aR)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并 [3,2-b][1,4]]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}-2-羟丙基]-7-氟-1,2- 二氢喹喔啉-2-酮和1-[(2R)-3-{[(3aR,6R,7aR)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H- 吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}-2-羟丙基]-7- 氟-1,2-二氢喹喔啉-2-酮94
将(3aR,6R,7aR)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-三氟乙酸铵74a(247mg，0.59mmol)、7-氟-1-(环氧乙烷-2-基甲基)-1,2-二氢喹喔啉-2-酮94a(130mg，0.59mmol)和三乙胺 (0.33mL，2.36mmol)加入到EtOH(30mL)中并在69℃加热持续10小时。将反应蒸发且经由硅胶色谱法纯化，用在EtOAc中的0-10％MeOH洗脱，以得到固体。将该固体溶解在DCM中并加入Et2O，以得到沉淀物，将该沉淀物过滤并风干，以给出作为白色固体的1-[(2S)-3-{[(3aR,6R,7aR)-2-氧代 -3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6- 基]氨基}-2-羟基丙基]-7-氟-1,2-二氢喹喔啉-2-酮和 1-[(2R)-3-{[(3aR,6R,7aR)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}-2-羟基丙基]-7-氟-1,2-二氢喹喔啉 -2-酮94(53.6mg，17％)。LC-MS(方法A)525.2[M+H]+；RT 2.22分钟。1H NMR(方法C)(DMSO-d6)：δppm 11.28(s,1H),8.22(s,1H),7.89(dd,J＝7.4 Hz,J＝5.2Hz 1H),7.68(d,J＝7.4Hz,1H),7.43(t,J＝8.3Hz,1H),7.24(dd J＝7.4Hz,J＝7.4Hz,1H),7.17(d,J＝8.3Hz,1H),5.06(brs,1H),4.63(s, 2H),4.28-4.17(m,2H),4.06(td,J＝11.2,3.4Hz,1H),3.97–3.81(m,1H), 3.76(td,J＝11.2,3.4Hz,1H),2.82-2.62(m,4H),2.08-1.81(m,3H),1.59-1.46 (m,1H),1.40-1.21(m,2H)。
实施例95：-1-[(2S)-3-{[(3aS,6S,7aS)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并 [3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}-2-羟丙基]-7-氟-1,2-二氢喹 喔啉-2-酮和1-[(2R)-3-{[(3aS,6S,7aS)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b] [1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}-2-羟基丙基]-7-氟-1,2-二氢喹喔啉- 2-酮
将(3aS,6S,7aS)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-三氟乙酸铵60d(247mg，0.59mmol)、外消旋-7- 氟-1-(环氧乙烷-2-基甲基)喹喔啉-2-酮94a(130mg，0.59mmol)和三乙胺 (0.33mL，2.36mmol)加入到EtOH(30mL)中并在69℃加热持续10小时。将反应蒸发且经由硅胶柱色谱法纯化，用在EtOAc中的0-10％MeOH洗脱，以得到固体，将该固体溶解在DCM中。加入Et2O，以得到沉淀物，将该沉淀物过滤并风干，以给出作为白色固体的1-[(2S)-3-{[(3aS,6S,7aS)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑 -6-基]氨基}-2-羟基丙基]-7-氟-1,2-二氢喹喔啉-2-酮和 1-[(2R)-3-{[(3aS,6S,7aS)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}-2-羟丙基]-7-氟-1,2-二氢喹喔啉-2- 酮95(45mg，14％收率)。LC-MS(方法A)525.2[M+H]+；RT 2.20分钟。1H NMR(方法C)(DMSO-d6)：δppm 11.28(s,1H),8.22(s,1H),7.89(dd,J＝7.4 Hz,J＝5.2Hz 1H),7.68(d,J＝7.4Hz,1H),7.43(t,J＝8.3Hz,1H),7.24(dd J＝7.4Hz,J＝7.4Hz,1H),7.17(d,J＝8.3Hz,1H),5.06(brs,1H),4.63(s, 2H),4.28-4.17(m,2H),4.06(td,J＝11.2,3.4Hz,1H),3.97–3.81(m,1H), 3.76(td,J＝11.2,3.4Hz,1H),2.82-2.62(m,4H),2.08-1.81(m,3H),1.59-1.46 (m,1H),1.40-1.21(m,2H)。
实施例96：1-(3-{[(3aS,6S,7aS)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b] [1,4]噻嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}丙基)-7-甲氧基-1,2-二氢-1,5-萘啶- 2-酮
使用3-(7-甲氧基-2-氧代-1,2-二氢-1,5-萘啶-1-基)丙醛(根据 WO2011148962制备)(63.2mg，0.15mmol)和(3aS,6S,7aS)-2-氧代-3-{3-氧代 -2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-铵氯化物 61b(144.6mg，0.35mmol)，如实施例60e中所述制备，以得到作为白色固体的1-(3-{[(3aS,6S,7aS)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}丙基)-7-甲氧基-1,2-二氢-1,5-萘啶 -2-酮96(10mg，10％)。LC-MS(方法A)：537.2[M+H]+，RT：2.44min。1H NMR(方法C)(CDCl3)：δppm 10.98(s,1H),8.31(d,J＝2.2Hz,1H),7.88(d,J ＝9.7Hz,1H),7.79,d,J＝8.3Hz,1H),7.53(d,J＝2.2Hz,1H),7.29,d,J＝ 8.3Hz,1H),6.68(d,J＝9.7Hz,1H),4.31(t,J＝7.2Hz,2H),4.08(td,J＝11.8, 3.3Hz,1H),4.00(s,3H),3.79-3.73(m,1H),3.57(d,J＝14.9Hz,1H),3.53(d, J＝14.9Hz,1H),3.00-2.94(m,1H),2.59-2.53(m,1H),2.04-1.99(m,2H), 1.82-1.71(m,2H),1.54-1.42(m,2H),1.33-1.24(m,3H)。
实施例97：-1-(2-{[(3aS,6S,7aS)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b] [1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-7-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]-1, 2-二氢喹啉-2-酮
a)1-(2,2-二乙氧基乙基)-7-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]-1,2-二氢喹啉-2-酮 97a
将K2CO3(450mg，3.25mmol)加入到在NMP(3mL)中的1-(2,2-二乙氧基乙基)-7-羟基-1,2-二氢喹啉-2-酮9d(300mg，1.08mmol)和4-(2-溴代乙基) 吗啉(800mg，4.12mmol)的溶液中，并且在氮气下在90℃加热持续17小时。加入水和EtOAc，并且分离产生的层。用EtOAc和20％MeOH/DCM进一步提取水相。将有机提取物与原始有机层合并，并且在减压下浓缩，以得到棕色残余物。使用0-100％EtOAc/石油醚的梯度，随后使用0-15％ MeOH/EtOAc，经由硅胶色谱法纯化粗制产物。收集清洁的产物级分并在减压下浓缩，以得到作为透明油状物的1-(2,2-二乙氧基乙基)-7-[2-(吗啉-4- 基)乙氧基]-1,2-二氢喹啉-2-酮97a(269mg，63％)。LC-MS(方法A)391.2 [M+H]+；RT 1.71分钟。
b)2-{7-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]-2-氧代-1,2-二氢喹啉-1-基}乙醛97b
将含水的HCl(1M，10mL，10mmol)加入到在THF(10mL)中的1-(2,2- 二乙氧基乙基)-7-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]-1,2-二氢喹啉-2-酮97a(260mg， 0.67mmol)的溶液中，并且在室温搅拌持续7小时。将反应混合物使用饱和的含水Na2CO3调节至pH7-8，并在减压下浓缩，以得到黄色残余物。将该残余物用EtOAc(100mL)稀释，在室温搅拌持续1小时，并且过滤产生的固体。收集滤液并在减压下浓缩，以得到作为浅棕色胶状物的2-{7-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]-2-氧代-1,2-二氢喹啉-1-基}乙醛97b(109mg，41％，80％纯度)，并且被使用而无需进一步纯化。LC-MS(方法A)317.2[M+H]+；RT 1.36 分钟。
c)1-(2-{[(3aS,6S,7aS)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4] 噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-7-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]-1,2-二氢喹啉-2-酮97
使用2-{7-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]-2-氧代-1,2-二氢喹啉-1-基}乙醛 97b(105.0mg，0.27mmol)和(3aS,6S,7aS)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-三氟乙酸铵60d(111.1mg， 0.27mmol)，如实施例60e中所述制备。将反应混合物用饱和的含水 NaHCO3(5mL)猝灭，并且在穿过SPE相分离器之前，与在DCM(100mL) 中的20％MeOH混合。在减压下浓缩有机滤液，并使用0-100％ EtOAc/DCM、0-20％MeOH/EtOAc，并且然后使用在MeOH/EtOAc中的 0-20％NH3，经由硅胶色谱法纯化产生的残余物。将清洁的产物级分在减压下在醚共沸的情况下浓缩，，以得到作为灰白色固体的 1-(2-{[(3aS,6S,7aS)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-7-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]-1,2-二氢喹啉-2-酮97(9.4mg，5％)。LC-MS(方法A)605.3[M+H]+，RT 1.66分钟。1H NMR(方法C)(DMSO-d6)：δppm 7.82(d,J＝9.3Hz,1H),7.64(d,J＝8.7 Hz,1H),7.42(d,J＝8.4,1H),7.16(d,J＝8.6,1H),7.06-7.02(m,1H),6.91 (dd,J＝8.7,2.2Hz,1H),6.42(d,J＝9.3Hz,1H),4.62(s,2H),4.20-4.31(m, 3H),4.09-3.98(m,2H),3.80-3.70(m,1H),3.65-3.52(m,3H),3.43-3.24(m,4H),2.85-2.76(m,3H),2.76-2.72(m,2H),2.46-2.36(m,2H),2.04-1.96(m, 1H),1.56-1.40(m,1H),1.39-1.28(m,1H),1.24-1.20(m,2H)。
实施例98：1-(2-{[(3aS,6S,7aS)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b] [1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-7-(二氟甲氧基)-1,2-二氢-1, 5-萘啶-2-酮
a)7-(二氟甲氧基)-1-(2,2-二甲氧基乙基)-1,2-二氢-1,5-萘啶-2-酮98a
将2-溴-1,1-二甲氧基丙烷(0.08mL，0.7mmol)加入到在DMF(3mL)中的 7-(二氟甲氧基)-1,2-二氢-1,5-萘啶-2-酮93b(115mg，0.54mmol)和 Cs2CO3(230mg，0.70mmol)的搅拌的溶液中并且加热至80℃持续17小时。允许反应混合物冷却至室温并且用H2O(20mL)猝灭并用Et2O(3×40mL)提取。将有机提取物合并，干燥(MgSO4)并在减压下浓缩，以得到粗制产物。使用0-60％EtOAc/DCM的梯度通过色谱法纯化粗制产物。收集清洁的产物级分并在减压下浓缩，以得到作为白色固体的7-(二氟甲氧基)-1-(2,2-二甲氧基乙基)-1,2-二氢-1,5-萘啶-2-酮98a(74.2mg，46％)。LCMS(方法A)： 301.1[M+H]+，RT：2.26分钟。
b)2-[7-(二氟甲氧基)-2-氧代-1,2-二氢-1,5-萘啶-1-基]乙醛98b
将3M HCl(0.57mL，1.71mmol)加入到在THF(5mL)中的7-(二氟甲氧基)-1-(2,2-二甲氧基乙基)-1,2-二氢-1,5-萘啶-2-酮98a(74.2mg，0.25mmol) 的溶液中并且在氮气下加热至60℃持续2小时。允许反应混合物冷却至室温并且用固体NaHCO3猝灭至pH 8并用H2O(20mL)稀释。在减压下除去挥发性有机溶剂，并且用EtOAc(3×20mL)提取产生的水相。将有机提取物合并，干燥(MgSO4)并在减压下浓缩，以得到作为白色固体的2-[7-(二氟甲氧基)-2-氧代-1,2-二氢-1,5-萘啶-1-基]乙醛98b(53.9mg，86％)。LC-MS(方法A)：255.0[M+H]+，RT：1.60min。
c)1-(2-{[(3aS,6S,7aS)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4] 噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-7-(二氟甲氧基)-1,2-二氢 -1,5-萘啶-2-酮98
使用2-[7-(二氟甲氧基)-2-氧代-1,2-二氢-1,5-萘啶-1-基]乙醛 98b(53.9mg，0.21mmol)和(3aS,6S,7aS)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并 [3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-三氟乙酸铵60d(97.6mg， 0.23mmol)，如实施例60e中所述制备，以得到作为白色固体的 1-(2-{[(3aS,6S,7aS)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6- 基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-7-(二氟甲氧基)-1,2-二氢-1,5-萘啶 2-酮98(84.3mg，73％)。LC-MS(方法A)：543.2[M+H]+，RT：2.23min。1H NMR(方法C)(DMSO-d6)：δppm 11.23(s,1H),8.46(d,2.2Hz,1H),7.96(d, 9.7Hz,1H),7.94(d,2.3Hz,1H),7.52(t,73.2Hz,1H),7.41(d,8.3Hz,1H), 7.16(d,8.7Hz,1H),6.85(9.83Hz,d,1H),4.62(s,2H),4.25(t,6.9Hz,2H), 4.02(td,11.9,3.3Hz,1H),3.73(d,11.5,3.3Hz,1H),2.85-2.78(m,2H), 2.77-2.71(m,2H),2.42-2.38(m,1H),2.13(br.S,1H),1.96-1.92(m,1H),1.42 (q,11.3Hz,1H),1.35-1.26(m,1H),1.23-1.13(m,1H)。
实施例99：1-(3-{[(3aS,6S,7aS)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b] [1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}丙基)-7-甲氧基-1,2-二氢-1,5-萘啶- 2-酮
使用3-(7-甲氧基-2-氧代-1,2-二氢-1,5-萘啶-1-基)丙醛(根据 WO2011148962制备)(73mg，0.31mmol)和(3aS,6S,7aS)-2-氧代-3-{3-氧代 -2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-三氟乙酸铵 60d(144.6mg，0.35mmol)，如实施例60e中所述制备，以得到作为白色固体的1-(3-{[(3aS,6S,7aS)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}丙基)-7-甲氧基-1,2-二氢-1,5-萘啶 -2-酮99(10.6mg，6％)。LC-MS(方法A)：521.2[M+H]+，RT：2.10min。1HNMR(方法C)(CDCl3)：δppm 8.31(d,2.31Hz,1H),7.88(d,9.8Hz,1H), 7.34-7.30(m,2H),7.20(d,2.3Hz,1H),6.77(d,9.8Hz,1H),4.64(s,2H), 4.41-4.31(m,2H),3.99(s,3H),3.96(td,11.2,3.2Hz,1H),3.82(td,11.2,3.3 Hz,1H),2.82-2.77(m,1H),2.73-2.66(m,3H),2.64-2.60(m,1H),2.18-2.14 (m,1H),1.99-1.94(m,2H),1.58(q,11.2Hz,2H),1.41-1.37(m,1H)。
实施例100：-(3aS,6S,7aS)-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6- 基}-6-[(2-{6-氧代-5H,6H-吡啶并[2,3-b]吡嗪-5-基}乙基)氨基]-八氢-1,3-苯并噁唑- 2-酮
a)3-氯-N-(2,2-二甲氧基乙基)吡嗪-2-胺110a
将在DMF(50mL)中的2,3-二氯吡嗪(2.5g，16.78mmol)、2,2-二甲氧基乙烷-1-胺(2.34mL，17.78mmol)和K2CO3(4.64g，33.56mmol)的溶液加热至 60℃持续24小时。加入2,2-二甲氧基乙烷-1-胺(2.34mL，17.78mmol)并继续加热持续另外的24小时。在冷却后，加入H2O(50mL)并将混合物用二乙醚(3×20mL)提取，经MgSO4干燥并在减压下浓缩。使用在石油醚中的 0-20％EtOAc，通过硅胶色谱法纯化残余物，以给出作为无色油状物的3- 氯-N-(2,2-二甲氧基乙基)吡嗪-2-胺100a(1.46g，40％)。LC-MS(方法 A)186.0[M-OMe]+；RT 2.13分钟。
b)(2E)-3-{3-[(2,2-二甲氧基乙基)氨基]吡嗪-2-基}丙-2-烯酸丁酯100b
将在微波小瓶中的三乙胺(18mL)中的3-氯-N-(2,2-二甲氧基乙基)吡嗪 -2-胺100a(1.3g，5.97mmol)、Pd(OAc)2(134mg，0.60mmol)、二叔丁基(3- 苯基苯基)膦(267mg，0.90mmol)、丙-2-烯酸丁酯(4.7mL，33.10mmol)的溶液在150℃在微波中照射持续90min。在冷却后，将反应在减压下浓缩，并使用在石油醚中的0-20％EtOAc，通过硅胶色谱法纯化，以给出作为黄色固体的(2E)-3-{3-[(2,2-二甲氧基乙基)氨基]吡嗪-2-基}丙-2-烯酸丁酯100b(910mg，49％)。LC-MS(方法A)310.0[M+H]+，RT 3.15min。
c)5-(2,2-二甲氧基乙基)-5H,6H-吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-酮100c
将在干燥的乙醇(50mL)中的(2E)-3-{3-[(2,2-二甲氧基乙基)氨基]吡嗪 -2-基}丙-2-烯酸丁酯100b(910mg，2.94mmol)，随后是氢化钠(在矿物油中的60％)(71mg，1.47mmol))的溶液加热至80℃持续1小时。此后反应完成，用氯化铵猝灭，并且用EtOAc提取，以给出作为黄色固体的5-(2,2-二甲氧基乙基)-5H,6H-吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-酮100c(691mg，100％)。LC-MS(方法 C)204.0[M+H]+，RT 1.70分钟。
d)2-{6-氧代-5H,6H-吡啶并[2,3-b]吡嗪-5-基}乙醛100d
将在THF(5mL)中的5-(2,2-二甲氧基乙基)-5H,6H-吡啶并[2,3-b]吡嗪 -6-酮100c(240mg，1.02mmol)和在MeOH中的HCl(4M，5mL)的溶液在室温搅拌持续2小时。加入H2O(20mL)并将混合物用EtOAc(3×20mL)提取，经MgSO4干燥并在减压下浓缩，以给出作为白色固体的2-{6-氧代-5H,6H- 吡啶并[2,3-b]吡嗪-5-基}乙醛100d(110mg，57％)。1H NMR(方法C)(CDCl3)：δppm 9.75(s,1H),8.53(d,J＝2.4Hz,1H),8.45(d,J＝2.4Hz,1H),7.98(d,J＝9.8Hz,1H),7.04(d,J＝9.8Hz,1H),5.35(s,2H)。
e)(3aS,6S,7aS)-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6- 基}-6-[(2-{6-氧代-5H,6H-吡啶并[2,3-b]吡嗪-5-基}乙基)氨基]-八氢-1,3-苯并噁唑-2-酮100
由2-{6-氧代-5H,6H-吡啶并[2,3-b]吡嗪-5-基}乙醛100d(50mg， 0.26mmol)和(3aS,6S,7aS)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-三氟乙酸铵60d(121mg，0.26mmol)如实施例 60e所述制备。使用在EtOAc中的0-20％MeOH，通过硅胶色谱法进行纯化。然后将分离的残余物溶解在DCM(1mL)中，并用二乙醚(3mL)研磨，以给出作为白色固体的(3aS,6S,7aS)-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并 [3,2-b]][1,4]噁嗪-6-基}-6-[(2-{6-氧代-5H,6H-吡啶并[2,3-b]吡嗪-5-基}乙基) 氨基]-八氢-1,3-苯并噁唑-2-酮100(12mg，10％)。LC-MS(方法A)478.2 [M+H]+，RT1.94min。1H NMR(方法C)(DMSO-d6)：δppm 11.24(s,1H),8.71 (s,1H),8.63–8.58(m,1H),8.03(d,J＝9.7Hz,1H),7.43(d,J＝8.5Hz,1H), 7.17(d,J＝8.5Hz,1H),7.01(d,J＝9.7Hz,1H),4.62(s,2H),4.43(s,2H), 4.06(t,J＝11.3Hz,1H),3.74(m,1H),2.90-2.60(m,4H),2.59–2.45(m,1H), 1.99(m,1H),1.46(m,1H),1.33(m,1H),1.24(m,1H)。
实施例101：-1-(2-{[(3aS,6S,7aS)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2- b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-7-(二氟甲氧基)-1,2-二氢喹 啉-2-酮
a)1-(2,2-二乙氧基乙基)-7-(二氟甲氧基)-1,2-二氢喹啉-2-酮101a
将1-(2,2-二乙氧基乙基)-7-羟基-1,2-二氢喹啉-2-酮9d(1.1g， 3.97mmol)、二氟氯乙酸钠(1.21g，7.93mmol)和K2CO3(0.66g，4.76mmol) 加入到DMF(25mL)/H2O(2.5mL)中，并将混合物在100℃加热持续7小时。加入另外的二氟氯乙酸钠(1.21g，7.93mmol)和碳酸钾(0.66g，4.76mmol)，并将混合物在100℃进一步加热持续17小时。将混合物用H2O(100mL)猝灭，用Et2O(2×100mL)提取，经MgSO4干燥并蒸发，以得到黄色液体。使用在石油醚中的60％Et2O，经由硅胶色谱法的纯化，给出作为透明液体的 1-(2,2-二乙氧基乙基)-7-(二氟甲氧基)-1,2-二氢喹啉-2-酮101a(618mg，48％收率)。1H NMR(方法C)(CDCl3)：δppm7.67(d,J＝9.3Hz,1H),7.54–7.48 (m,2H),6.99(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H),6.66(d,J＝9.3Hz,1H),6.59(t,J＝ 73.2Hz,1H),4.80(t,J＝5.3Hz,1H),4.36(d,J＝5.3Hz,2H),3.81–3.74(m, 2H),3.57–3.48(m,2H),1.12(t,J＝7.0Hz,6H)。
b)2-[7-(二氟甲氧基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-1-基]乙醛101b
将1-(2,2-二乙氧基乙基)-7-(二氟甲氧基)-1,2-二氢喹啉-2-酮101a(0.6g，1.83mmol)加入到THF(5mL)和HCl(3.0N，5mL，1.83mmol)中并将混合物在60℃搅拌持续1小时。将混合物用H2O(50mL)猝灭，用Et2O(2×50mL) 提取，干燥(MgSO4)并将溶剂蒸发，以得到白色固体。加入DCM和石油醚，并且蒸发DCM，以得到白色沉淀物，将该沉淀物过滤并干燥，以给出作为白色固体的2-[7-(二氟甲氧基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-1-基]乙醛 101b(370mg，80％收率)。LC-MS(方法A)254.0[M+H]+；RT＝0.54min。RT 2.04分钟。1H NMR(方法C)(CDCl3)：δppm 9.74(s,1H),7.74(d,J＝9.3Hz, 1H),7.60(d,J＝8.5Hz,1H),7.04(dd,J＝8.5,2.1Hz,1H),6.74–6.66(m, 2H),6.57(t,J＝73.0Hz,1H),5.14(s,2H)。
c)1-(2-{[(3aS,6S,7aS)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4] 噁嗪-6基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-7-(二氟甲氧基)-1,2-二氢喹啉-2-酮101
使用2-[7-(二氟甲氧基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-1-基]乙醛101b(91mg，0.36mmol)和(3aS,6S,7aS)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-三氟乙酸铵60d(150mg)，0.36mmol)，如实施例60e中所述制备，以得到1-(2-{[(3aS,6S,7aS)-2-氧代-3-{3-氧代 -2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-7-(二氟甲氧基)-1,2-二氢喹啉-2-酮101(95mg，49％)。LC-MS(方法 A)542.2[M+H]+；RT 2.52分钟。1H NMR(方法C)(DMSO-d6)：δppm11.26 (s,1H),7.92(d,J＝9.2Hz,1H),7.80(d,J＝8.7Hz,1H),7.45(t,J＝62Hz, 1H),7.45–7.39(m,2H),7.17(d,J＝8.5Hz,1H),7.10(d,J＝2.3Hz,1H), 6.59(d,J＝9.4Hz,1H),4.62(s,2H),4.32-4.24(m,2H),4.06(td,J＝11.2,3.4 Hz,1H),3.76(td,J＝11.2,3.4Hz,1H),,2.91-2.75(m,4H),2.45-2.42(m,2H), 2.06-1.94(m,1H),1.40-1.21(m,3H)。
实施例102：-1-(2-{[(3aS,6S,7aS)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2- b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-7-甲氧基-1,2-二氢喹啉-2- 酮
使用2-(7-甲氧基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-1-基)乙醛 (WO2008009700)(78mg，0.36mmol)和(3aS,6S,7aS)-2-氧代-3-{3-氧代 -2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-三氟乙酸铵 60d(150mg，0.36mmol)，如实施例60e中所述制备，以得到 1-(2-{[(3aS,6S,7aS)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6- 基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-7-甲氧基-1,2-二氢喹啉-2-酮 102(97mg，51％)。LC-MS(方法A)506.1[M+H]+；RT 2.21分钟。1H NMR(方法C)(DMSO-d6)：δppm 11.23(s,1H),7.82(d,J＝9.4Hz,1H),7.66(d,J＝ 8.7Hz,1H),7.42(d,J＝8.5Hz,1H),7.18(d,J＝8.5Hz,1H),7.06(d,J＝2.3 Hz,1H),6.92(dd,J＝8.7Hz,2.3Hz,1H),6.43(d,J＝9.4Hz,1H),4.62(s, 2H),4.32-4.24(m,2H),4.06(td,J＝11.2,3.4Hz,1H),3.91(s,3H),3.76(td,J ＝11.2,3.4Hz,1H),2.91-2.76(m,4H),2.45-2.42(m,2H),2.06-1.94(m, 1H),1.40-1.21(m,3H)。
实施例103：-1-(2-{[(3aS,6S,7aS)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2- b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-7-(氮杂环丁烷-3-基氧基)- 1,2-二氢喹啉-2-酮
3-{[1-(2,2-二乙氧基乙基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-7-基]氧基}氮杂环丁烷 -1-甲酸叔丁酯103a
a)将1-(2,2-二乙氧基乙基)-7-羟基-1,2-二氢喹啉-2-酮9d(0.20g， 0.72mmol)、3-溴代氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(0.34g，1.44mmol)和 K2CO3(0.30g，2.16mmol)与NMP(3mL)混合并在氮气下加热至90℃持续17 小时。允许反应混合物冷却至室温，在EtOAc(50mL)和H2O(50mL)之间分配，并将有机相分离。用EtOAc(2×50mL)进一步提取水相，并且将提取物与原始有机层合并，并在减压下浓缩，以给出残余物。将残余物在 Et2O(30mL)和H2O(30mL)之间分配，并分离各层。将有机层进一步用 H2O(2×30mL)、盐水(30mL)洗涤并在减压下浓缩。将残余物溶解在DCM 和H2O中，并穿过SPE相分离器。收集DCM滤液并在减压下浓缩，以给出透明油状物。使用0-100％EtOAc/石油醚，经由硅胶色谱法的纯化，给出作为白色胶状物的3-{[1-(2,2-二乙氧基乙基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-7-基] 氧基}氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯103a(210.0mg，67％)。LC-MS(方法 A)387.2[M-OEt]+，RT3.32分钟
b)3-{[2-氧代-1-(2-氧代乙基)-1,2-二氢喹啉-7-基]氧基}氮杂环丁烷-1- 甲酸叔丁酯103b
将HCl(在H2O中的1M，1.5mL，0.49mmol)加入到在THF(4.5mL)中的3-{[1-(2,2-二乙氧基乙基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-7-基]氧代}氮杂环丁烷 -1-甲酸叔丁酯103a(210mg，0.49mmol)的溶液中，并且在室温搅拌持续2 小时，然后静置而不搅拌持续90小时。使用饱和的含水NaHCO3将反应混合物的pH调节至8，并且然后用EtOAc(2×50mL)提取反应混合物。将有机提取物合并，用盐水洗涤并在减压下浓缩。使用0-100％EtOAc/石油醚，经由硅胶色谱法纯化产生的残余物。合并清洁级分，并且在减压下在醚共沸的情况下浓缩，以得到作为白色固体的3-{[2-氧代-1-(2-氧代乙基)-1,2-二氢喹啉-7-基]氧基}氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯103b(86mg，49％)。 LC-MS(方法A)359.2[M+H]+，RT2.63min。1H NMR(方法C)(DMSO-d6)：δ ppm 9.69(s,1H),7.92(d,J＝9.4Hz,1H),7.70(d,J＝8.6Hz,1H),6.81(dd,J ＝8.6,2.3Hz,1H),6.72(d,J＝2.3Hz,1H),6.49(d,J＝9.4Hz,1H),5.26(s, 2H),5.16-5.11(m,1H),4.40-4.27(m,2H),3.85-3.72(m,2H),1.39(s,9H)。
c)3-{[1-(2-{[(3aS,6S,7aS)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并 [3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-7-基]氧基}氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯103c
在分子筛的存在下，将三乙胺(0.19mL，1.35mmol)加入到在 DCM(10mL)中的3-{[2-氧代-1-(2-氧代乙基)-1,2-二氢喹啉-7-基]氧基}氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯103b(80mg，0.20mmol)和(3aS,6S,7aS)-2-氧代-3-{3- 氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-三氟乙酸铵60d(132.1mg，0.22mmol)的溶液中，并且在室温在氮气下搅拌持续10 分钟。将NaBH(OAc)3(280.mg，1.32mmol)加入到反应混合物中并搅拌持续另外的17小时。将反应混合物用DCM(20mL)和MeOH(1mL)稀释。加入饱和的含水NaHCO3，将pH调节至8，然后使混合物穿过SPE相分离器。用DCM(20mL)进一步提取水相，并使提取物穿过SPE相分离器。在减压下浓缩合并的有机滤液，以给出粗制残余物(175mg)。使用0-100％EtOAc/ 石油醚和0-20％MeOH/EtOAc，经由硅胶色谱法纯化残余物。收集清洁级分并在减压下在Et2O共沸的情况下浓缩，以得到作为白色固体的 3-{[1-(2-{[(3aS,6S,7aS)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪 -6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-7-基]氧基} 氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯103c(105.0mg，80％)。LC-MS(方法A)647.4 [M+H]+，RT2.95分钟。
d)1-(2-{[(3aS,6S,7aS)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4] 噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-7-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-1,2-二氢喹啉-2-酮103
将TFA(0.33mL，4.25mmol)加入到在DCM(5mL)中的 3-{[1-(2-{[(3aS,6S,7aS)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪 -6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-7-基]氧基} 氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯103c(58.9mg，0.09mmol)的溶液中，并将反应混合物在室温搅拌持续3.5小时，并允许静置持续17小时。在减压下浓缩反应混合物，并将产生的残余物溶解在DCM(75mL)和MeOH(1mL)中。使用饱和的含水NaHCO3将pH调节至8，并使有机层穿过SPE相分离器。用 DCM(75mL)和MeOH(1mL)进一步提取水相，并且将分离的有机滤液合并，并在减压下浓缩，以得到白色固体。产物保留在水相中，因此产物用20％ MeOH/DCM(3×50mL)进一步提取并使其穿过SPE相分离器。将所有的有机滤液与分离的白色固体合并，并在减压下浓缩。使用0-20％MeOH/DCM，在0-20％MeOH/DCM中的NH3，经由硅胶色谱法纯化粗制材料，并且然后经由制备型HPLC(方法B)和在MeCN/H2O中的0.1％NH3纯化，以得到 1-(2-{[(3aS,6S,7aS)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6- 基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-7-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-1,2-二氢喹啉-2-酮103(5.0mg，10％)。LC-MS(方法B)547.2[M+H]+，RT6.33分钟。1HNMR(方法C)(DMSO-d6)：δppm 7.82(d,J＝9.5Hz,1H),7.64(d,J＝8.6 Hz,1H),7.42(d,J＝8.5Hz,1H),7.17(d,J＝8.6Hz,1H),6.90-6.83(m,1H), 6.80-6.74(d,J＝8.5Hz,1H),6.43(d,J＝9.5Hz,1H),5.21-5.12(m,1H),4.62 (s,2H),4.24(t,J＝7.5Hz,2H),4.09-4.01(m,1H),3.88-3.79(m,2H), 3.79-3.70(m,1H),3.59-3.52(m,2H),2.86-2.68(m,5H),2.05-1.94(m,1H), 1.48(d,J＝11.3Hz,1H),1.38-1.17(m,3H)。
实施例104：-1-(2-{[(3aS,6S,7aS)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2- b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)- 1,2-二氢喹啉-2-酮
a)1-(2,2-二乙氧基乙基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-7-基三氟甲磺酸酯104a
将1-(2,2-二乙氧基乙基)-7-羟基-1,2-二氢喹啉-2-酮9d(1.5g，5.41mmol) 溶解在DCM(80mL)中，并且加入N-苯基双-三氟甲磺酰亚胺(1.9g， 5.41mmol)和三乙胺(0.98mL，7.03mmol)。将混合物搅拌持续17小时，并且然后蒸发至初始体积的80％。将其用H2O(100mL)猝灭，用石油醚 (2×50mL)提取，干燥(MgSO4)并蒸发溶剂，以得到透明胶状物。将其通过硅胶色谱法纯化，用Et2O并且然后用50％Et2O:50％EtOAc洗脱，以得到黄色胶状物。向其中加入Et2O，并将混合物快速搅拌，过滤并干燥，以给出作为白色固体的1-(2,2-二乙氧基乙基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-7-基三氟甲磺酸酯104a(1.5g，68％)。1H NMR(方法C)(CDCl3)：δppm 7.71(d,J＝9.3Hz, 1H),7.68(d,J＝2.2Hz,1H),7.60(d,J＝8.5Hz,1H),7.13(dd,J＝8.5,2.2Hz, 1H),6.74(d,J＝9.3Hz,1H),4.80(t,J＝5.3Hz,1H),4.35(d,J＝5.3Hz,2H), 3.81–3.75(m,2H),3.56–3.49(m,2H),1.12(t,J＝7.0Hz,6H)。
b)1-(2,2-二乙氧基乙基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1,2-二氢喹啉-2-酮 104b
将1-(2,2-二乙氧基乙基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-7-基三氟甲磺酸酯 104a(500mg，1.22mmol)溶解在THF(30mL)/水(7mL)中，并向其中加入1- 甲基-3-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(305mg，1.47mmol)、 XPhos Pd G2(48mg，0.06mmol)和K3PO4(518mg，2.44mmol)。将混合物在 40℃搅拌持续1小时，然后在室温搅拌经过72小时。将反应用H2O(50mL) 猝灭，用Et2O(2×50mL)提取，干燥(MgSO4)并蒸发溶剂，以得到黄色胶状物。将其经由柱色谱法纯化，用Et2O洗脱，并且然后用EtOAc洗脱，以得到作为黄色胶状物的1-(2,2-二乙氧基乙基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1,2- 二氢喹啉-2-酮104b(280mg，64％)，其在静置后固化。LC-MS(方法A)342.2 [M+H]+；RT 2.44分钟；1H NMR(方法C)(CDCl3)：δppm 7.86(s,2H),7.76(s, 1H),7.68(d,J＝9.2Hz,1H),7.50(d,J＝8.4Hz,1H),7.32(d,J＝8.4Hz,1H), 6.63(d,J＝9.2Hz,1H),4.82(t,J＝5.3Hz,1H),4.45(d,J＝5.3Hz,2H),3.98 (s,3H),3.83–3.76(m,2H),3.58–3.50(m,2H),1.12(t,J＝7.0Hz,6H)。
c)2-[7-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-1-基]乙醛104c
在室温，将1-(2,2-二乙氧基乙基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1,2-二氢喹啉-2-酮104b(280mg，0.82mmol)与在THF(5mL)中的含水HCl(3N，5.0mL) 一起搅拌持续2小时。将反应用H2O(50mL)猝灭，用EtOAc(2×50mL)提取，干燥(MgSO4)并浓缩，以给出作为白色固体的2-[7-(1-甲基-1H-吡唑-3- 基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-1-基]乙醛104c(100mg，45％)，其被使用而无需进一步纯化。LC-MS(方法A)268.0[M+H]+；RT 1.77分钟；1H NMR(方法 C)(CDCl3)：δppm 9.71(s,1H),7.79(s,1H),7.74(d,J＝9.2Hz,1H),7.68(s, 1H),7.59(d,J＝8.5Hz,1H),7.36(d,J＝8.5,1H),7.06(s,1H),6.71(d,J＝ 9.2Hz,1H),5.18(s,2H),3.97(s,3H)。
d)1-(2-{[(3aS,6S,7aS)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4] 噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-3- 基)-1,2-二氢喹啉-2-酮104
使用(3aS,6S,7aS)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪 -6-基-八氢-1,3-苯并噁唑-6-三氟乙酸铵60d(150mg，0.36mmol)和2-[7-(1- 甲基-1H-吡唑-3-基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-1-基]乙醛104c(96mg， 0.36mmol)，如实施例60e中所述制备，以给出1-(2-{[(3aS,6S,7aS)-2-氧代 -3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6- 基]氨基}乙基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1,2-二氢喹啉-2-酮104(10mg，5％)。 LC-MS(方法A)556.2[M+H]+；RT 2.16分钟。1H NMR(方法C)(DMSO-d6)：δppm 11.24(s,1H),8.35(s,1H),8.09(s,1H),7.86(d,J＝9.3Hz,1H),7.72–7.67(m,2H),7.48(d,J＝8.1Hz,1H),7.42(d,J＝8.7Hz,1H),7.17(d,J＝8.7 Hz,1H),6.53(d,J＝9.3Hz,1H),4.62(s,2H),4.35(s,2H),4.07(d,J＝12.4 Hz,1H),3.90(s,3H),3.76(s,1H),3.40(m,1H),2.80(d,J＝43.8Hz,4H), 1.99(s,1H),1.47(s,1H),1.28(d,J＝43.4Hz,2H),1.04(d,J＝6.0Hz,1H)。
实施例105：-3-[6-({[(3aS,6S,7aS)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2- b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}甲基)吡啶-2-基]苄腈
使用3-(6-甲酰基吡啶-2-基)苄腈(121.63mg，0.58mmol)和(3aS,6S,7aS)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-三氟乙酸铵60d(244.4mg，0.58mmol)，如实施例60e中所述制备，以得到3-[6-({[(3aS,6S,7aS)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并 [3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}甲基)吡啶-2-基]苄腈 105(28mg，10％收率)。LC-MS(方法A)497.1[M+H]+；RT 2.59分钟。1H NMR(方法C)(DMSO-d6)：δppmδ11.26(s,1H),8.79–8.71(m,1H),8.57(dt, J＝8.0,1.5Hz,1H),8.17(d,J＝7.9Hz,1H),8.07(t,J＝7.8Hz,1H),7.98(dt, J＝7.7,1.4Hz,1H),7.78(t,J＝7.8Hz,1H),7.55(d,J＝7.6Hz,1H),7.45(d, J＝8.6Hz,1H),7.22(d,J＝8.6Hz,1H),4.65(s,2H),4.63–4.49(m,2H), 4.17(td,J＝11.8,3.4Hz,1H),3.86(td,J＝11.3,3.3Hz,1H),3.61–3.48(m, 1H),3.00–2.90(m,1H),2.84–2.73(m,1H),2.38–2.27(m,1H),2.12–1.88 (m,1H),1.69(q,J＝12.9,12.3Hz,1H),1.54–1.39(m,1H)。
实施例106：-1-(2-{[(3aR,6R,7aR)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2- b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-6-甲 腈
使用(3aR,6R,7aR)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪 -6-基-八氢-1,3-苯并噁唑-6-三氟乙酸铵74a(121mg，0.39mmol)和2-氧代-1-(2-氧代乙基)-1,2-二氢喹啉-6-甲腈107c(80mg，0.38mmol)，如实施例60e 中所述制备，以给出1-(2-{[(3aR,6R,7aR)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-6-甲腈106(40mg，21％)。LC-MS(方法A)501.1[M+H]+；RT 2.30 分钟。1H NMR(方法C)(DMSO-d6)：δppm 11.22(s,1H),8.31(d,J＝2.2Hz, 1H),8.02(dd,J＝8.9,2.2Hz,1H),7.97(d,J＝9.5Hz,1H),7.80(d,J＝8.9Hz,1H),7.42(d,J＝8.7Hz,1H),7.17(d,J＝8.7Hz,1H),6.76(d,J＝9.5Hz,1H), 4.63(s,2H),4.30(t,J＝7.3Hz,2H),4.04(td,J＝11.8,3.3Hz,1H),3.83-3.66 (m,1H),2.88-2.69(m,4H),2.45-2.31(m,1H),2.03-1.85(m,1H),1.46(q,J＝ 11.1Hz,1H),1.39-1.12(m,3H)。
实施例107：1-(2-{[(3aS,6S,7aS)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b] [1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-6-甲腈
a)6-溴-1-(2,2-二乙氧基乙基)-1,2-二氢喹啉-2-酮107a
将6-溴-1,2-二氢喹啉-2-酮(1.0g，4.46mmol)、Cs2CO3(1.8,5.89mmol) 和溴乙醛二乙缩醛(0.74mL，4.79mmol)溶解在DMF(10mL)中并在微波炉中在100℃加热持续3小时。将反应用H2O(50mL)猝灭，并用Et2O(2×50mL) 提取。将有机提取物合并，干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩，以得到黄色胶状物。将其经由柱色谱法纯化，用在石油醚中的40-100％EtOAc洗脱，以得到作为黄色油状物的6-溴-1-(2,2-二乙氧基乙基)-1,2-二氢喹啉-2- 酮(850mg，56％)。LC-MS(方法A)295.9[M-OEt]+；RT 2.78分钟。
b)1-(2,2-二乙氧基乙基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-6-甲腈107b
将在DMF(4mL)中的6-溴-1-(2,2-二乙氧基乙基)-1,2-二氢喹啉-2-酮 107a(886mg，2.61mmol)、氰化锌(183mg，1.56mmol)和四(三苯基膦)钯 (0)(150mg，0.13mmol)的溶液在微波反应器中在100℃加热持续90分钟。将反应用H2O(30mL)稀释，并用EtOAc(2×50mL)提取。将合并的有机提取物干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩，以得到作为油状物的粗制产物，其在静置时固化。使用在EtOAc中的60％石油醚，经由柱色谱法纯化粗制产物，以得到作为白色固体的1-(2,2-二乙氧基乙基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-6- 甲腈107b(210mg，28％)。产物直接使用而无需进一步纯化。
c)2-氧代-1-(2-氧代乙基)-1,2-二氢喹啉-6-甲腈107c
将含水的HCl(3N，7.7mL，30.7mmol)加入到在THF(5mL)中的1-(2,2- 二乙氧基乙基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-6-甲腈107c(500mg，1.75mmol)的溶液中，并在室温搅拌持续2小时。将反应用水(50mL)猝灭，并用EtOAc(2×50ml) 提取。将有机提取物合并，干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩，以得到作为白色固体的2-氧代-1-(2-氧代乙基)-1,2-二氢喹啉-6-甲腈107c(290mg， 78％)。LC-MS(方法A)213.2[M+H]+；RT＝0.54min。RT 0.75分钟。1H NMR(方法C)(CDCl3)：δ9.76(s,1H),7.93(s,1H),7.78-7.72(m,2H),7.09(d,J＝8.5 Hz,1H),6.86(d,J＝9.3Hz,1H),5.22(s,2H)。
d)1-(2-{[(3aS,6S,7aS)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4] 噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-6-甲腈107
使用(3aS,6S,7aS)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪 -6-基-八氢-1,3-苯并噁唑-6-三氟乙酸铵60d(228mg，0.54mmol)和2-氧代 -1-(2-氧代乙基)-1,2-二氢喹啉-6-甲腈107c(110mg，0.52mmol)，如实施例 60e中所述制备，以得到1-(2-{[(3aS,6S,7aS)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H- 吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-2-氧代 -1,2-二氢喹啉-6-甲腈107(100mg，38％)。LC-MS(方法A)501.1[M+H]+； RT 2.29分钟。1H NMR(方法C)(DMSO-d6)：δppm 11.22(s,1H),8.31(d,J＝ 2.2Hz,1H),8.02(dd,J＝8.9,2.2Hz,1H),7.97(d,J＝9.5Hz,1H),7.80(d,J ＝8.9Hz,1H),7.42(d,J＝8.7Hz,1H),7.17(d,J＝8.7Hz,1H),6.76(d,J＝ 9.5Hz,1H),4.63(s,2H),4.30(t,J＝7.3Hz,2H),4.04(td,J＝11.8,3.3Hz, 1H),3.83-3.66(m,1H),2.88-2.69(m,4H),2.45-2.31(m,1H),2.03-1.85(m, 1H),1.46(q,J＝11.1Hz,1H),1.39-1.12(m,3H)。
实施例108-抗菌敏感性试验
对浮游细菌的最小抑制浓度(MIC)根据临床和实验室标准研究所的指导(Clinical and Laboratory Standards Institute.Methods for DilutionAntimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically；批准标准-第九版，CLSI文件M07-A10,2015)，通过肉汤微量稀释程序来确定。肉汤稀释方法涉及在96孔微量滴定板中的化合物的两倍连续稀释，给出 0.25-128μg/mL的典型的最终浓度范围以及1％DMSO的最大最终浓度。测试的细菌菌株包括革兰氏阳性菌株金黄色葡萄球菌ATCC29213、肺炎链球菌ATCC 49619、粪肠球菌ATCC 29212、屎肠球菌ATCC 19434、氟喹诺酮耐药性屎肠球菌ATCC 00221和革兰氏阴性菌株鲍曼不动杆菌 NCTC 13420、鲍曼不动杆菌ATCC19606、阴沟肠杆菌NCTC 13406、大肠杆菌ATCC 25922、大肠杆菌ATCC BAA-2452、大肠杆菌NCTC 13476、大肠杆菌MG 1655和促旋酶A突变体大肠杆菌MG1655 S83L和衍生自同基因型亲本菌株大肠杆菌MG1655的大肠杆菌MG1655 D87G、流感嗜血杆菌ATCC 49247、肺炎克雷伯氏菌ATC C 700603、肺炎克雷伯氏菌NCTC 13443、耻垢分枝杆菌ATCC 19420(公认的结核分枝杆菌的快速生长和非致病性替代品(Tuberculosis，2010,90:333))、脑膜炎奈瑟氏菌ATCC 13090、铜绿假单胞菌ATCC 27853。
在环境气氛中在37℃，使菌株在阳离子调节的Müller-Hinton肉汤中生长。MIC被确定为在16-20小时温育期后抑制生长的化合物的最低浓度。报告的数据对应于三个独立实验的模式并且在表1中报告。
所有测试的化合物都显示出对革兰氏阴性细菌和革兰氏阳性细菌两者的活性。特别是化合物1和化合物76表现出对革兰氏阴性细菌和革兰氏阳性细菌两者的优异的活性。化合物1-4、化合物7、化合物12、化合物14-16、化合物18、化合物22、化合物24-31、化合物33-38、化合物 41-52、化合物53-57、化合物59-70、化合物74、化合物76-79、化合物 81-95、化合物99-102、化合物104和化合物106显示出对革兰氏阳性菌株金黄色葡萄球菌和肺炎链球菌的优异的活性。化合物4、化合物21、化合物22、化合物34、化合物45、化合物55、化合物56、化合物68、化合物69、化合物77、化合物80、化合物81、化合物85、化合物88、化合物90、化合物101、化合物102和化合物105表现出对测试的鲍曼不动杆菌和大肠杆菌的所有菌株(包括对氟喹诺酮类抗生素和其他抗生素具有耐药性的那些)的优异的活性。化合物14、化合物21、化合物24、化合物35、化合物40、化合物43、化合物59-61、化合物63、化合物74、化合物76、化合物87、化合物92和化合物93表现出对测试的鲍曼不动杆菌、大肠杆菌、阴沟肠杆菌、铜绿假单胞菌和流感嗜血杆菌的所有菌株的优异的活性。
表2-与同基因型亲本菌株大肠杆菌MG1655相比，针对氟喹诺酮耐药性单点突变体大肠杆菌菌株(MG1655 S83L和MG1655 D87G)的MIC的倍增增加。
CIP＝环丙沙星；LEV＝左氧氟沙星
1：DNA促旋酶亚基GyrA上的S83L突变
2：DNA促旋酶亚基GyrA上的D87G突变
化合物1-59、化合物61-69、化合物72-88和化合物91-105显示出没有显著(低于或等于2倍变化)的对大肠杆菌MG 1655氟喹诺酮突变体菌株的活性丧失。因此，与氟喹诺酮类抗生素环丙沙星和左氧氟沙星相比，所有测试的化合物对促旋酶S83L和D87G突变的敏感性较低。
实施例109生物防御微生物的抗菌敏感性测试
根据临床和实验室标准研究所的指导(Clinical and Laboratory StandardsInstitute.Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests forBacteria That Grow Aerobically；批准标准-第十版，CLSI文件M07-A10, 2015)，使用肉汤微量稀释程序来测量对炭疽芽孢杆菌、鼻疽伯克霍尔德氏菌(Burkholderia mallei)、类鼻疽伯克霍尔德氏菌(Burkholderia pseudomallei)、土拉热弗朗西斯菌(Francisellatularensis)和鼠疫耶尔森氏菌 (Yersinia pestis)菌株的MIC。在0.03μg/mL至64μg/mL的浓度范围内一式三份地测试化合物的两倍连续稀释。包括强力霉素作为对照抗生素。测定培养基是CA-MHB(在土拉热弗朗西斯菌的情况下补充有2％IsoVitalex)。将培养物在化合物的存在下温育持续高达24小时，高达38小时(土拉热弗朗西斯菌)或24-48小时(鼠疫耶尔森氏菌)。MIC被报告为视觉上抑制测试生物的生长的化合物的最低浓度。
在表3中，小于1的MIC(以μg/mL计)被分配字母A；等于或大于1 但小于或等于4的MIC被分配字母B；大于4但小于或等于16的MIC被分配字母C；大于16但小于或等于64的MIC被分配字母D；并且大于 64的MIC被分配字母E。
表3：针对生物防御微生物的MIC
物种和菌株 DOX 2
炭疽芽孢杆菌(Bacillus anthracis Ames) A A
鼻疽伯克霍尔德氏菌China7 A B
类鼻疽伯克霍尔德氏菌DD503 B B
类鼻疽伯克霍尔德氏菌K96243 B B
类鼻疽伯克霍尔德氏菌1026b B B
土拉热弗朗西斯菌SCHU S4 A B
鼠疫耶尔森氏菌CO92 B A
DOX-强力霉素
测试的本发明的化合物被证明对所评估的所有革兰氏阴性和革兰氏阳性生物防御病原体具有活性。
实施例110-厌氧菌的抗菌敏感性测试
根据CLSI的指导(Clinical and Laboratory Standards Institute.Methodsfor Antimicrobial Susceptibility Testing of Anaerobic Bacteria；批准标准-第九版，CLSI文件M11-A8,2012)，使用琼脂稀释法通过测量最小抑制浓度(MIC) 来确定厌氧菌对本发明的化合物的抗菌敏感性。参考生物是艰难梭菌 (Clostridium difficile)ATCC700057、脆弱拟杆菌(Bacteroides fragilis)ATCC 25285和多形拟杆菌(Bacteroidesthetaiotaomicron)ATCC 29741。厌氧细菌的菌株是来自不同感染类型和地理位置的当代临床分离物。万古霉素和环丙沙星的储备溶液在水中以5,120μg/mL制备。甲硝唑的储备溶液在DMSO 中以5,120μg/mL制备。化合物的储备溶液在DMSO中以12,800μg/mL制备。将化合物在DMSO中稀释至测试范围浓度的100倍，并将400μL的 100x溶液加入到39.6mL的补充有氯化血红素和维生素K1的布鲁氏菌血琼脂中。将分离物在布鲁氏菌血琼脂平板上在厌氧箱中在35℃传代培养两次，持续48小时。将菌落重新悬浮在布鲁氏菌肉汤中至0.5McFarland的浊度，并将100μL的悬浮液转移至96孔平板中。使用Dot接种器，用1μL的细菌悬浮液接种含有抗菌剂的平板。将平板在厌氧条件下在 35℃温育持续48小时，并且根据CLSI指南目视读取MIC。MIC被定义为抑制可见生长的化合物的最低浓度。
在表4至表14中，小于1的MIC(以μg/mL计)被分配字母A；等于或大于1但小于或等于4的MIC被分配字母B；大于4但小于或等于16的 MIC被分配字母C；大于16但小于或等于64的MIC被分配字母D；并且大于64的MIC被分配字母E.
表4：针对厌氧细菌的参考菌株的MIC
MTZ，甲硝唑；VAN，万古霉素；CIP，环丙沙星
测试的化合物被证明对艰难梭菌、脆弱拟杆菌和多形拟杆菌的示例性专性厌氧参考细菌菌株具有活性。
表5：针对产气荚膜梭菌(Clostridium perfringens)的菌株的MIC
菌株 MTZ VAN CIP 21 27
1 B A A A A
2 A A A A A
3 A A A A A
4 A A A A A
5 A A A A A
6 B A A A A
7 A A A A A
8 A A A A B
9 A A A A A
10 A A A A A
11 B A A A A
MTZ，甲硝唑；VAN，万古霉素；CIP，环丙沙星
测试的化合物显示出针对产气荚膜梭菌(示例性专性厌氧细菌)的临床分离物的活性。
表6：针对大芬戈尔德菌(Finegoldia magna)的菌株的MIC
MTZ，甲硝唑；VAN，万古霉素；CIP，环丙沙星
测试的化合物显示出针对大芬戈尔德菌(示例性的专性厌氧细菌)的临床分离物的活性。
表7：针对微小微单胞菌(Parvimonas micra)的菌株的MIC
菌株 MTZ VAN CIP 21 27
1 B A B A E
2 A A A A D
3 A A A A E
4 A B C B E
5 A B C A E
6 A A A A B
7 A B A A D
8 A A A A D
9 A A C A D
10 B A A A D
11 A A A A D
12 A A A A D
MTZ，甲硝唑；VAN，万古霉素；CIP，环丙沙星
测试的化合物显示出针对微小微单胞菌(示例性的专性厌氧细菌)的临床分离物的活性。
表8：针对海氏嗜冻菌(Peptoniphilus harei)的菌株的MIC
菌株 MTZ VAN CIP 21 27
1 B A B A A
2 A A B A A
3 A A C A A
4 B A B A A
5 A A B A A
6 A A B A A
7 A A B A A
8 A A B A A
9 B A B A A
10 A A B A A
11 A A B A A
12 B A B A A
MTZ，甲硝唑；VAN，万古霉素；CIP，环丙沙星
测试的化合物显示出对海氏嗜冻菌(示例性的专性厌氧细菌)的临床分离菌物的活性。
表9：针对厌氧消化链球菌(Peptostreptococcus anaerobius)的菌株的MIC
菌株 MTZ VAN CIP 21 27
1 A A A A A
2 A A B A A
3 A A A A A
4 A E C A C
5 A A C A A
6 A A A A A
7 A A C A A
8 A A B A A
9 A A C A A
10 A A A A A
MTZ，甲硝唑；VAN，万古霉素；CIP，环丙沙星
测试的化合物显示出对厌氧消化链球菌(示例性专性厌氧细菌)的临床分离物的活性。
表10：针对痤疮丙酸杆菌(Propionibacterium acnes)的菌株的MIC
菌株 MTZ VAN CIP 21 27
1 D A B A B
2 D A B A A
3 D A B A A
4 D A A A A
5 D A B A B
6 D A B A B
7 D A B A B
8 D A B A B
9 D A B A B
10 D A B A B
11 D A B A A
12 D C B A B
MTZ，甲硝唑；VAN，万古霉素；CIP，环丙沙星
测试的化合物显示出针对痤疮丙酸杆菌(示例性的专性厌氧细菌)的临床分离物的活性。
表11：针对脆弱拟杆菌的菌株的MIC
菌株 MTZ VAN CIP 21 27
1 A D B B D
2 A D B A B
3 A C B A B
4 A D D A B
5 A D B A B
6 A C B A B
7 A C C A C
8 A D B A B
9 A C B A B
10 A D C A B
11 A D B A B
12 A D B A B
MTZ，甲硝唑；VAN，万古霉素；CIP，环丙沙星
测试的化合物显示出针对脆弱拟杆菌(示例性的专性厌氧细菌)的临床分离物的活性。
表12：针对多形拟杆菌的菌株的MIC
菌株 MTZ VAN CIP 21 27
1 A D D A C
2 A D D A B
3 B D C A C
4 B D C A C
5 B D C A B
6 B D D A C
7 A D D A C
8 B D C A B
9 A A A A A
10 B D C A B
11 B D D B C
MTZ，甲硝唑；VAN，万古霉素；CIP，环丙沙星
测试的化合物显示出针对多形拟杆菌(示例性的专性厌氧细菌)的临床分离物的活性。
表13：针对二路普氏菌(Prevotella bivia)的菌株的MIC
菌株 MTZ VAN CIP 21 27
1 B E C A A
2 B E D A A
3 B D C A B
4 B E D A B
5 B E D A A
6 B E D A B
7 B E D A B
8 B D C A A
9 B E C A A
10 B D C A A
MTZ，甲硝唑；VAN，万古霉素；CIP，环丙沙星
测试的化合物显示出针对二路普氏菌(示例性专性厌氧细菌)的临床分离物的活性。
表14：针对产黑普氏菌(Prevotella melaninogenica)的菌株的MIC
菌株 MTZ VAN CIP 21 27
1 A E B A B
2 A C B A A
3 A E B A A
4 A E B A A
5 A D B A A
6 A E B A A
7 A D B A A
8 A C C A A
9 A C A A A
10 A E B A B
11 A E B A A
MTZ，甲硝唑；VAN，万古霉素；CIP，环丙沙星
测试的化合物显示出针对产黑普氏菌(示例性的专性厌氧细菌)的临床分离物的活性。
实施例111-人细胞活力测定
评估化合物对人肝细胞系(HepG2 ATCC HB-8065)的潜在非特异性细胞毒性作用。在补充有最终浓度为10％FBS和1mM丙酮酸钠的最低必需培养基(MEM)中，将HepG2细胞以20,000个细胞/孔接种在96孔微量滴定板中。在24小时后，在补充有最终浓度为0.001％FBS，0.3％牛白蛋白和 0.02％HEPES的Dulbecco最低必需培养基(DMEM)中制备化合物稀释物，并将其加入到细胞中。在1％v/v的最终DMSO浓度下，化合物以在 1-128μg/mL的最终浓度范围内的2倍连续稀释物测试。氯丙嗪被用作阳性对照。将细胞与化合物在37℃和在5％CO2下温育持续另外的24小时，此后，加入CellTiter-Glo试剂(Promega)。在BMG Omega平板读取器上测量发光。使用GraphPad Prism软件分析数据以确定抑制细胞活力50％(IC50) 的化合物的浓度。结果在表14中提供。
在表14中，小于1的IC50(以μg/mL计)被分配字母D；从1至10的I C50被分配字母C；从10至100的IC50被分配字母B；并且超过100的IC50被分配字母A。
化合物1-17、化合物19-103显示出对HepG2人肝细胞系的低毒性。特别地，化合物1-3、化合物5-7、化合物9-10、化合物12-14、化合物16、化合物19-24、化合物37、化合物39、化合物42-44、化合物46、化合物 48-53、化合物54-55、化合物58、化合物63、化合物65-67、化合物69、化合物75、化合物77、化合物78、化合物92-98和化合物100显示出对测试的人肝细胞系没有可检测的毒性。因此，这些化合物相对于它们的肝毒性显示出优异的治疗益处。化合物4、化合物8、化合物11、化合物15、化合物17、化合物25、化合物29、化合物36、化合物38、化合物40、化合物45、化合物47、化合物56、化合物59-61、化合物64、化合物68、化合物70-74、化合物76、化合物79-91、化合物99和化合物101-105还表现出相对于治疗活性的可接受的肝毒性水平。这表明这些化合物相对于其肝毒性具有优异的治疗益处的潜力。

Claims (26)

1.一种式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐或N-氧化物：
其中是双键或单键；
Y1独立地选自NR4、O和S；
Y2独立地选自O和S；
Y3独立地选自O和S；
Y4是(CH2)m；
Y5是(CH2)p；
R1独立地选自-L1-Ar1-Ar2和
Ar1和Ar2各自独立地选自苯基基团或单环杂芳基基团；
-L1-是-C1-C3-亚烷基-；
X1独立地选自N和CR5，并且X2独立地选自N和CR6；或
X1和X2一起形成5元杂芳基环；
-L2-是-C2-C3-亚烷基-；
环B独立地选自：任选地被单个-Y6-R7基团取代的苯基、单环6元杂芳基和吡啶酮；其中Y6不存在或者独立地选自NR8、O和S；在环B是吡啶酮环的情况下，环B吡啶酮的氮可以被附接至-C1-C3-亚烷基-基团的近端，所述-C1-C3-亚烷基-基团在其远端附接至所述基团-L2-；
R2在每次出现时独立地选自：卤素、硝基、氰基、NR9R10、NR9S(O)2R9、NR9CONR9R9、NR9C(O)R9、NR9CO2R9、OR9、SR9、SOR9、SO3R9、SO2R9、SO2NR9R9、CO2R9、C(O)R9、CONR9R9、C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-炔基、C1-C4-卤代烷基和O-C1-C4-卤代烷基；
R3是双环碳环或杂环体系，其中所述两个环中的至少一个是芳基或杂芳基；
或R3是-L3-苯基；其中-L3-选自-CR11＝CR11-和-C4-环烷基-；
R4独立地选自H、C1-C4-烷基、C(O)-C1-C4-烷基和C1-C3-亚烷基-R12；其中R12独立地选自苯基或单环杂芳基；
或其中R4和-L1-或-L2-与它们被附接至的氮一起形成4元至7元杂环烷基环；
R5和R6各自独立地选自H、卤素、氰基、C1-C4-烷基和O-C1-C4-烷基；
R7独立地选自H、C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-炔基、C1-C4-卤代烷基、C3-C8-环烷基、4-7-杂环烷基、苯基、单环杂芳基和C1-C3亚烷基-R7a；其中R7a独立地选自C3-C8-环烷基、4-7-杂环烷基、苯基和单环杂芳基；
R8独立地选自H和C1-C4-烷基；
或R7和R8与它们被附接至的氮一起形成4元至7元杂环烷基环；
R9在每次出现时独立地选自H和C1-C4-烷基；
R10独立地选自H、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、S(O)2-C1-C4-烷基和C(O)-C1-C4-烷基；
R11在每次出现时独立地选自H和C1-C4-烷基；
a是从0至4的整数；
n是选自0、1和2的整数；
m和p各自是选自0和1的整数；
其中任何上述烷基、亚烷基、烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、碳环基、杂环基、杂环烷基、芳基、苯基和杂芳基基团在化学上可能的情况下任选地被1个至5个取代基取代，所述取代基在每次出现时各自独立地选自由以下组成的组：氧代、＝NRa、＝NORa、卤素、硝基、氰基、NRaRa、NRaS(O)2Ra、NRaC(O)Ra、NRaCONRaRa、NRaCO2Ra、ORa、SRa、SORa、SO3Ra、SO2Ra、SO2NRaRa、CO2Ra、C(O)Ra、CONRaRa、CRaRaNRaRa、CRaRaORa、C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-炔基、C1-C4-卤代烷基和O-C1-C4-卤代烷基；其中Ra在每次出现时独立地选自H、C1-C4-烷基。
2.如权利要求1所述的化合物，其中所述式(I)的化合物是式(X)的化合物：
3.如权利要求1所述的化合物，其中所述式(I)的化合物是式(XI)的化合物：
4.如权利要求1所述的化合物，其中所述式(I)的化合物是式(XII)的化合物：
5.如权利要求1所述的化合物，其中所述式(I)的化合物是式(XIII)的化合物：
6.如任一前述权利要求所述的化合物，其中R1为：
其中y是从0至2的整数；Z6、Z7和Z8各自独立地选自碳或氮；条件是Z6、Z7和Z8中不超过2个为氮；并且R15独立地选自卤素、硝基、氰基、NRaRa、NRaS(O)2Ra、NRaC(O)Ra、NRaCONRaRa、NRaCO2Ra、ORa、SRa、SORa、SO3Ra、SO2Ra、SO2NRaRa、CO2Ra、C(O)Ra、CONRaRa、CRaRaNRaRa、CRaRaORa、C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-炔基和C1-C4-卤代烷基。
7.如权利要求6所述的化合物，其中-L2-是-C2-亚烷基-。
8.如权利要求6或权利要求7所述的化合物，其中Y6是O并且R7独立地选自C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-炔基、C1-C4-卤代烷基，C3-C8-环烷基、4-7-杂环烷基、苯基、单环杂芳基和C1-C3-亚烷基-R7a。
9.如权利要求6至8中任一项所述的化合物，其中R5和R6与它们被附接至的碳一起形成5元杂芳基环。
10.如权利要求9所述的化合物，其中所述杂芳基环是选自噁唑、噻唑、异噁唑和异噻唑的环。
11.如权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中R1是-L1-Ar1-Ar2；其中Ar1和Ar2各自独立地选自苯基基团或单环杂芳基基团。
12.如权利要求11所述的化合物，其中Ar1是苯基基团，并且Ar2是6元杂芳基基团。
13.如权利要求11所述的化合物，其中Ar1是6元杂芳基基团，并且Ar2是苯基基团。
14.如权利要求11至13中任一项所述的化合物，其中-L1-是-C1-亚烷基-。
15.如任一前述权利要求所述的化合物，其中R3是：
其中V1、V2和V3各自独立地选自N和CR13；条件是V1、V2和V3中不超过两个是N；V4和V5各自独立地选自O、S和NRa；其中R13在每次出现时独立地选自H、卤素、硝基、氰基、NRaRa、NRaS(O)2Ra、NRaC(O)Ra、NRaCONRaRa、NRaCO2Ra、ORa、SRa、SORa、SO3Ra、SO2Ra、SO2NRaRa、CO2Ra、C(O)Ra、CONRaRa、CRaRaNRaRa、CRaRaORa、C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-炔基和C1-C4-卤代烷基；并且R18在每次出现时独立地选自H、氟、氰基、CO2Ra、C(O)Ra、CONRaRa、C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-炔基和C1-C4-卤代烷基。
16.如任一前述权利要求所述的化合物，其中R4选自H和C1-C4-烷基。
17.如权利要求1所述的化合物，其中所述式(I)的化合物选自：
1-(2-{[(3aR,6R,7aR)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-7-甲氧基-1,2-二氢-1,8-萘啶-2-酮；
(3aR,6R,7aR)-6-[(2-{2-甲氧基-7-氧代-7H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-8-基}乙基)氨基]-3-(3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-2-酮；
1-(2-{[(3aR,6R,7aR)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-7-(3-氨基丙氧基)-1,2-二氢喹啉-2-酮；
1-(2-{[(3aS,6S,7aR)-2-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-7-甲氧基-1,2-二氢-1,8-萘啶-2-酮；
1-(2-{[(3aS,6S,7aR)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-7-(3-氨基丙氧基)-1,2-二氢-1,8-萘啶-2-酮；
1-(2-{[(3aS,6S,7aR)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-7-(2-羟基乙氧基)-1,2-二氢-1,8-萘啶-2-酮；
1-(2-{[(3aS,6S,7aR)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基](2-羟基乙基)氨基}乙基)-7-甲氧基-1,2-二氢-1,8-萘啶-2-酮；
4-{[8-(2-{[(3aR,6R,7aR)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-7-氧代-7,8-二氢-1,8-萘啶-2-基]氧基}苯-1-磺酰胺；
1-(2-{[(3aS,6S,7aR)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-7-(2-氨基乙氧基)-1,2-二氢喹啉-2-酮；
1-(2-{[(3aS,6S,7aR)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-7-(2-氨基乙氧基)-1,2-二氢-1,8-萘啶-2-酮；
(3aS,6S,7aR)-6-[(2-{7-甲氧基-4-氧代-4H,5H-[1,2]噁唑并[3,4-c]喹啉-5-基}乙基)氨基]-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-2-酮；
1-(2-{[(3aS,6S,7aR)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-7-(吡啶-3-基氧基)-1,2-二氢-1,8-萘啶-2-酮；
1-(2-{[(3aS,6S,7aR)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基](2-氨基乙基)氨基}乙基)-7-(甲氧基)-1,2-二氢-1,8-萘啶-2-酮；
1-(2-{[(3aS,6S,7aR)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-7-甲腈；
8-(2-{[(3aS,6S,7aR)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-7-氧代-7,8-二氢-1,8-萘啶-2-甲腈；
1-(2-{[(3aS,6S,7aR)-2-氧代-3-{7-氧代-6H,7H,8H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-7-甲氧基-1,2-二氢-1,8-萘啶-2-酮；
(3aS,6S,7aR)-6-[(2-{2-甲氧基-7-氧代-7H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-8-基}乙基)氨基]-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-2-酮；
6-[3-({[(3aS,6S,7aR)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}甲基)-2-羟基苯基]吡啶-2-甲腈；
1-(2-{[(3aR,6R,7aR)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基](2-氨基乙基)氨基}乙基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-7-甲腈；
1-(2-{[(3aR,6R,7aR)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-7-羟基-1,2-二氢喹啉-2-酮；
1-(2-{[(3aR,6R,7aR)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-7-甲氧基-1,2-二氢喹喔啉-2-酮；
1-(2-{[(3aS,6S,7aR)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-6,7-二氟-1,2-二氢喹喔啉-2-酮；
1-(2-{[(3aR,6R,7aR)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-7-(2-氨基乙氧基)-1,2-二氢喹啉-2-酮；
1-(2-{[(3aS,6S,7aR)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-7-甲氧基-1,2-二氢喹喔啉-2-酮；
1-(2-{[(3aR,6R,7aS)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-7-甲氧基-1,2-二氢-1,8-萘啶-2-酮；
1-(2-{[(3aS,6S,7aR)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-7-氟-1,2-二氢喹喔啉-2-酮；
1-(2-{[(3aS,6S,7aR)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-7-甲基-1,2-二氢喹喔啉-2-酮；
1-(2-{[(3aS,6S,7aR)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-7-氟-1,2-二氢-1,5-萘啶-2-酮；
1-(2-{[(3aS,6S,7aR)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-7-甲氧基-1,2-二氢-1,8-萘啶-2-酮；
1-(2-{[(3aS,6S,7aR)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-7-甲氧基-1,2-二氢-1,5-萘啶-2-酮；
4-(2-{[(3aS,6S,7aR)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-3-氧代-3,4-二氢喹喔啉-6-甲腈；
1-(2-{[(3aR,6R,7aR)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-7-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-1,2-二氢喹啉-2-酮；
(3aR,6R,7aR)-6-[(2-{2-甲氧基-7-氧代-7H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-8-基}乙基)氨基]-3-{7-氧代-6H,7H,8H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-2-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-2-酮；
1-(2-{[(3aS,6S,7aS)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-6,7-二氟-1,2-二氢喹喔啉-2-酮；
(3aS,6S,7aR)-6-[(2-{6-甲氧基-3-氧代-3H,4H-吡啶并[2,3-b]吡嗪-4-基}乙基)氨基]-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-2-酮；
1-(2-{[(3aR,6R,7aR)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-7-甲酸甲酯；
1-(2-{[(3aR,6R,7aR)-2-氧代-3-{7-氧代-6H,7H,8H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-2-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-7-甲腈；
1-(2-{[(3aR,6R,7aR)-2-氧代-3-{7-氧代-6H,7H,8H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-2-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-6,7-二氟-1,2-二氢喹喔啉-2-酮；
(3aR,6R,7aR)-N-(2-{7-[2-(甲基氮杂甲酰基)乙氧基]-2-氧代-1,2-二氢喹啉-1-基}乙基)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-胺；
6-[3-({[(3aR,6R,7aR)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}甲基)-2-羟基苯基]吡啶-2-甲腈；
1-(2-{[(3aR,6R,7aR)-2-氧代-3-{7-氧代-6H,7H,8H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-2-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-7-甲氧基-1,2-二氢-1,5-萘啶-2-酮；
7-甲氧基-1-{2-[(2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基)氨基]乙基}-1,2-二氢-1,5-萘啶-2-酮；
(3aR,6R,7aR)-6-[(2-{6-甲氧基-3-氧代-3H,4H-吡啶并[2,3-b]吡嗪-4-基}乙基)氨基]-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-2-酮；
1-(2-{[(3aR,6R,7aR)-2-氧代-3-{7-氧代-6H,7H,8H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-2-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-7-甲氧基-1,2-二氢-1,8-萘啶-2-酮；
(3aS,6S,7aS)-6-[(2-{6-甲氧基-3-氧代-3H,4H-吡啶并[2,3-b]吡嗪-4-基}乙基)氨基]-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-2-酮；
5-(2-{[(3aS,6S,7aR)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-甲腈；
1-(2-{[(3aS,6S,7aR)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基](甲基)氨基}乙基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-7-甲腈；
1-(2-{[(3aS,6S,7aS)-3-{2,2-二甲基-3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-2-氧代-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-7-甲氧基-1,2-二氢-1,8-萘啶-2-酮；
1-(2-{[(3aR,6R,7aR)-3-{6H,7H-[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]哒嗪-3-基}-2-氧代-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-7-甲氧基-1,2-二氢-1,8-萘啶-2-酮；
5-(2-{[(3aR,6R,7aR)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-甲腈；
1-(2-{[(3aS,6S,7aR)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基](甲基)氨基}乙基)-7-甲氧基-1,2-二氢-1,5-萘啶-2-酮；
(3aS,6S,7aS)-6-[(2-{2-甲氧基-7-氧代-7H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-8-基}乙基)氨基]-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-2-酮；
(3aS,6S,7aR)-6-({2-[2-(甲基硫烷基)-7-氧代-7H-,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-8-基]乙基}氨基)-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-2-酮；
(3aR,6R,7aR)-6-[({2-羟基-3-[6-(吗啉-4-基)吡啶-2-基]苯基}甲基)氨基]-3-{4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-2-酮；
(3aR,5S,7aR)-N-{2-[7-(2-氮杂甲酰基乙氧基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-1-基]乙基}-N-甲基-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-5-胺；
5-(2-{[(3aS,6S,7aS)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-甲腈；
1-(2-{[(3aS,6S,7aS)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-7-甲腈；
6-[3-({[(3aS,6S,7aS)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}甲基)苯基]吡啶-2-甲腈；
1-(2-{[(3aS,6S,7aR)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基](2-氨基乙基)氨基}乙基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-7-甲腈；
1-(2-{[(3aR,6R,7aR)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-7-甲腈；
1-(3-{[(3aS,6S,7aS)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}丙基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-7-甲腈；
1-(2-{[(3aS,6S,7aS)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-7-甲氧基-1,2-二氢-1,8-萘啶-2-酮；
(3aS,6S,7aS)-6-[(2-{3-甲氧基-6-氧代-5H,6H-吡啶并[2,3-b]吡嗪-5-基}乙基)氨基]-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-2-酮；
4-(2-{[(3aS,6S,7aS)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-3-氧代-3,4-二氢喹喔啉-6-甲腈；
1-(2-{[(3aS,6S,7aR)-2-氧代-3-{7-氧代-6H,7H,8H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-2-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-6,7-二氟-1,2-二氢喹喔啉-2-酮；
1-(2-{[(3aS,6S,7aS)-2-氧代-3-{7-氧代-6H,7H,8H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-2-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-6,7-二氟-1,2-二氢喹喔啉-2-酮；
1-(2-{[(3aS,6S,7aS)-2-氧代-3-{7-氧代-6H,7H,8H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-2-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-7-甲氧基-1,2-二氢-1,8-萘啶-2-酮；
4-(2-{[(3aR,6R,7aR)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-3-氧代-3,4-二氢喹喔啉-6-甲腈；
1-(2-{[(3aR,6R,7aR)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-7-甲氧基-1,2-二氢-1,5-萘啶-2-酮；
1-(2-{[(3aR,6R,7aR)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-6,7-二氟-1,2-二氢喹喔啉-2-酮；
6-[3-({[(3aS,6S,7aS)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}甲基)苯基]吡啶-3-甲腈；
(3aR,6R,7aR)-6-({[2-羟基-3-(5-甲氧基哒嗪-3-基)苯基]甲基}氨基)-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-2-酮；
(3aS,6S,7aS)-6-({[3-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基]甲基}氨基)-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-2-酮；
1-(3-{[(3aR,6R,7aR)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}丙基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-7-甲腈；
1-(2-{[(3aS,6S,7aS)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-7-(2-氨基乙氧基)-1,2-二氢喹啉-2-酮；
1-(3-{[(3aR,6R,7aR)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}丙基)-7-甲氧基-1,2-二氢-1,8-萘啶-2-酮；
5-(2-{[(3aS,6S,7aS)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-甲腈；
N-[(3aS,6S,7aS)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]-2-氨基-N-[2-(7-甲氧基-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-1-基)乙基]乙酰胺；
1-(3-{[(3aR,6R,7aR)-2-氧代-3-{7-氧代-6H,7H,8H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-2-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}丙基)-7-甲氧基-1,2-二氢-1,8-萘啶-2-酮；
(3aR,6R,7aR)-6-({[3-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基]甲基}氨基)-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-2-酮；
1-(2-{[(3aS,6S,7aS)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-7-甲氧基-1,2-二氢-1,5-萘啶-2-酮；
5-(3-{[(3aS,6S,7aS)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}丙基)-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-甲腈；
1-(3-{[(3aS,6S,7aS)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}丙基)-7-甲氧基-1,2-二氢-1,8-萘啶-2-酮；
1-(2-{[(3aS,6S,7aS)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-7-氟-1,2-二氢喹喔啉-2-酮；
1-(3-{[(3aS,6S,7aS)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}丙基)-7-甲氧基-1,2-二氢-1,8-萘啶-2-酮；
1-(2-{[(3aR,6R,7aR)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-7-氟-1,2-二氢喹喔啉-2-酮；
(3aR,6R,7aR)-6-[(2-{3-甲氧基-6-氧代-5H,6H-吡啶并[2,3-b]吡嗪-5-基}乙基)氨基]-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-2-酮；
1-(3-{[(3aR,6R,7aR)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}丙基)-6,7-二氟-1,2-二氢喹喔啉-2-酮；
1-(2-{[(3aS,6S,7aS)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-7-(丙-2-烯-1-基氧基)-1,2-二氢喹啉-2-酮；
1-(3-{[(3aS,6S,7aS)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}丙基)-6,7-二氟-1,2-二氢喹喔啉-2-酮；
1-(2-{[(3aS,6S,7aS)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-7-丙氧基-1,2-二氢喹啉-2-酮；
1-(3-{[(3aS,6S,7aS)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}丙基)-7-氟-1,2-二氢喹喔啉-2-酮；
1-(3-{[(3aS,6S,7aS)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}丙基)-7-(二氟甲氧基)-1,2-二氢-1,5-萘啶-2-酮；
1-[(2S)-3-{[(3aR,6R,7aR)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}-2-羟基丙基]-7-氟-1,2-二氢喹喔啉-2-酮；
1-[(2R)-3-{[(3aR,6R,7aR)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}-2-羟基丙基]-7-氟-1,2-二氢喹喔啉-2-酮；
1-[(2S)-3-{[(3aS,6S,7aS)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}-2-羟基丙基]-7-氟-1,2-二氢喹喔啉-2-酮；
1-[(2R)-3-{[(3aS,6S,7aS)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}-2-羟基丙基]-7-氟-1,2-二氢喹喔啉-2-酮；
1-(3-{[(3aS,6S,7aS)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}丙基)-7-甲氧基-1,2-二氢-1,5-萘啶-2-酮；
1-(2-{[(3aS,6S,7aS)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-7-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]-1,2-二氢喹啉-2-酮；
1-(2-{[(3aS,6S,7aS)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-7-(二氟甲氧基)-1,2-二氢-1,5-萘啶-2-酮；
1-(3-{[(3aS,6S,7aS)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}丙基)-7-甲氧基-1,2-二氢-1,5-萘啶-2-酮；
(3aS,6S,7aS)-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-6-[(2-{6-氧代-5H,6H-吡啶并[2,3-b]吡嗪-5-基}乙基)氨基]-八氢-1,3-苯并噁唑-2-酮；
1-(2-{[(3aS,6S,7aS)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-7-(二氟甲氧基)-1,2-二氢喹啉-2-酮；
1-(2-{[(3aS,6S,7aS)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-7-甲氧基-1,2-二氢喹啉-2-酮；
1-(2-{[(3aS,6S,7aS)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-7-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-1,2-二氢喹啉-2-酮；
1-(2-{[(3aS,6S,7aS)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1,2-二氢喹啉-2-酮；
3-[6-({[(3aS,6S,7aS)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}甲基)吡啶-2-基]苄腈；
1-(2-{[(3aR,6R,7aR)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-6-甲腈；和
1-(2-{[(3aS,6S,7aS)-2-氧代-3-{3-氧代-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基}-八氢-1,3-苯并噁唑-6-基]氨基}乙基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-6-甲腈。
18.如权利要求1至17中任一项所述的化合物，用于医学用途。
19.如权利要求1至17中任一项所述的化合物，用于治疗细菌或分枝杆菌感染。
20.如权利要求1至17中任一项所述的化合物，用于权利要求19所述的用途，其中所述感染由革兰氏阳性细菌引起。
21.如权利要求1至17中任一项所述的化合物，用于权利要求19所述的用途，其中所述感染由革兰氏阴性细菌引起。
22.如权利要求1至17中任一项所述的化合物，用于权利要求19至21中任一项所述的用途，其中所述感染由对至少一种批准的抗菌药物具有耐药性的细菌菌株引起。
23.如权利要求1至17中任一项所述的化合物，用于权利要求19所述的用途，其中所述感染由分枝杆菌引起。
24.如权利要求1至17中任一项所述的化合物，用于权利要求23所述的用途，其中所述感染由对至少一种批准的抗分枝杆菌药物具有耐药性的分枝杆菌菌株引起。
25.如权利要求1至17中任一项所述的化合物，用于权利要求22或权利要求24所述的用途，其中所述菌株对至少一种氟喹诺酮抗菌药物具有耐药性。
26.一种药物组合物，所述药物组合物包含如权利要求1至17中任一项所述的化合物和至少一种药学上可接受的赋形剂。
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