TWI723028B - 化學化合物 - Google Patents
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Abstract
提供了一系列新穎的吡啶或嘧啶衍生物，該等衍生物抑制CDK9並且可以用於治療過度增生性疾病。具體地，該等化合物在以下增生性疾病的治療中是有用的，該增生性疾病係如癌症，包括惡性血液病，如急性髓細胞白血病、多發性骨髓瘤、慢性淋巴細胞性白血病、彌漫性大B細胞淋巴瘤、柏基特淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤和實性瘤例如乳癌、肺癌、神經胚細胞瘤和結腸癌。
Description
本發明涉及用於在某些疾病特別是增生性疾病如癌症的治療中、以及在用於治療增生性疾病的藥物的製備中使用的某些吡啶或嘧啶衍生物，涉及新穎的吡啶或嘧啶衍生物並且涉及其製備方法，連同包含它們作為活性成分的醫藥組成物。
周期蛋白依賴型蛋白激酶(CDK)代表在結合至細胞周期蛋白調節配偶體上時變得有活性的一絲胺酸/蘇胺酸蛋白激酶的家族。CDK/細胞周期蛋白複合物被首先鑒定為調節物細胞週期進程。然而，最近，CDK/細胞周期蛋白複合物也已經被牽涉在轉錄和mRNA加工中。CDK9/PTEFb(正相轉錄延伸因子b)使RNA聚合酶II(RNAP II)的大亞基的羧基-端結構域(CTD)，主要是Ser-2磷酸化，調節轉錄伸長。CDK9的抑制和轉錄阻遏導致快速消耗短壽命的mRNA轉錄物和相關蛋白(包括Mcl1和c-myc)，導致誘導高度取決於該等存活蛋白的腫瘤細胞的細胞凋亡。因此靶向轉錄CDK(包括CDK9)代表一用於治療高度取決於該等不穩定促活蛋白的腫瘤類型的治療策略，該腫瘤類型包括但不局限於，惡性血液病，如急性髓細胞白血病、多發性骨髓瘤、慢性淋巴細胞性白血病、彌漫性大B細胞淋巴瘤、柏基特淋巴瘤(Burkitt’s lymphoma)、濾泡性淋巴瘤以及實性瘤例如乳癌、肺癌、神經胚細胞瘤和結腸癌。CDK9抑制劑還可以具有在其他疾病適應症，包括
心臟、病毒學、炎症和疼痛中的治療效用。
在此揭露了一系列新穎的吡啶或嘧啶基衍生物，該等衍生物抑制CDK9並且可以用於治療過度增生性疾病。具體地，該等化合物在以下增生性疾病的治療中是有用的，該增生性疾病是如癌症，包括惡性血液病，如急性髓細胞白血病、多發性骨髓瘤、慢性淋巴細胞性白血病、彌漫性大B細胞淋巴瘤、柏基特淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤和實性瘤例如乳癌、肺癌、神經胚細胞瘤和結腸癌。
圖1係(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺(實例14)的形式A的代表性X-射線粉末繞射圖。
圖2係(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺(實例14)的形式A的代表性DSC/TGA熱像圖。
圖3係(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)-5-氟吡啶-2-基)環己烷甲醯胺(實例25)的形式A的代表性X-射線粉末繞射圖。
圖4係(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)-5-氟吡啶-2-基)環己烷甲醯胺(實例25)的形式A的代表性DSC/TGA熱像圖。
圖5係(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)-5-氟吡啶-2-基)環己烷-1-甲醯胺
(實例86)的形式B的代表性X-射線粉末繞射圖。
圖6係(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)-5-氟吡啶-2-基)環己烷-1-甲醯胺(實例86)的形式B的代表性DSC/TGA熱像圖。
圖7係(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(5-氯-4-(4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺(實例2)的形式B的代表性X-射線粉末繞射圖。
圖8係(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(5-氯-4-(4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺(實例2)的形式B的代表性DSC/TGA熱譜圖。
根據本發明的一個方面提供了具有式I之化合物：
其中：A係C(R5)或N；R 5 係H、C1-3烷基、CN或鹵素；R 2 係3-7員雜環烷基或3-7員環烷基；視情況被一至三個取代基取代，該等取代基獨立地
選自由以下各項組成之群組：R10、OR10、SR10、S(O)R10、S(O)2R10、C(O)R10、C(O)OR10、OC(O)R10、OC(O)OR10、NH2、NHR10、N(R10)2、NHC(O)H、NHC(O)R10、NR10C(O)H、NR10C(O)R10、NHS(O)2R10、NR10S(O)2R10、NHC(O)OR10、NR10C(O)OR10、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR10、NHC(O)N(R10)2、NR10C(O)NH2、NR10C(O)NHR10、NR10C(O)N(R10)2、C(O)NH2、C(O)NHR10、C(O)N(R10)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR10、C(O)NHS(O)2R10、C(O)NR10S(O)2R10、S(O)2NH2、S(O)2NHR10、S(O)2N(R10)2、S(O)2NHC(O)OR10、S(O)2NR10C(O)OR10、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I；其中一個或多個環CH2基團可以視情況被相應數目的-C(O)基團替代，一個或多個環硫或環氮原子可以視情況被氧化以形成S-氧化物或N-氧化物；R10，在每次出現時，獨立地是選自由以下各項組成之群組：3至6員環烷基或雜環烷基基團、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、C1-6烷基-O-C1-6烷基、NH2、C(O)NH2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br以及I；其中兩個R10基團連同它們附接至其上的原子一起可以形成3至6員環烷基或雜環烷基基團；並且每個上述R10烷基、環烷基以及雜環烷基基團可以進一步被一個或兩個獨立地選自以下項的取代基取代CN、OH、鹵素、C1-3烷基、-O-C1-3烷基、NH2、NH-C1-3烷基、和NHC(O)-C1-3烷基。
R 4 係
或
其中X和Y與該它們附接至其上的原子一起形成5至7員雜環烷基環，該環除了橋氮之外可以包含一個或兩個選自N、O、以及S的雜原子，該環可以是飽和的或部分飽和的；其中一個或兩個環CH2基團可以視情況被相應數目的-C(O)基團替代、一個或多個環硫或氮原子可以視情況被氧化以形成S-氧化物或N-氧化物並且其中該環在環碳上可以被一個或兩個R10取代基取代或在環氮上可以被R12取代基取代；J係N或CR11；R11係H、C1-3烷基；並且R12，在每次出現時，獨立地選自由以下各項組成之群組：3至6員環烷基或雜環烷基基團、C1-6烷基、C1-6烷基-O-C1-6烷基、C(O)NH2、C(O)H；其中R12烷基、環烷基和雜環烷基基團可以進一步被一個或兩個取代基取代，該等取代基獨立地選自：CN、OH、和鹵素、C1-3烷基、NH2、和NH-C1-3烷基、NHC(O)-C1-3烷基，或其藥學上可接受的鹽。
具有式(I)之化合物由於它們抑制CDK9活性的能力係有用的並且因此在單獨地或部分藉由CDK9介導的疾病或醫學病症的治療中也是有用的。
具有式(I)之化合物可以用於治療過度增生性疾病。具體地，該等化合物在以下增生性疾病的治療中是有用的，該增生性疾病係如癌症，包括惡性血液病，例如但不限於急性髓細胞白血病、多發性骨髓瘤、慢性淋巴細胞性白血病、彌漫性大B細
胞淋巴瘤、柏基特淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤以及實性瘤，例如但不限於乳癌、包括非鱗狀和鱗狀亞型的肺癌(包括但不限於非小細胞肺癌(NSCLC))、神經胚細胞瘤和結腸癌。
本發明還涉及用於製造所述化合物之方法、涉及包含它們的醫藥組成物、並且涉及它們在製造用於在溫血動物例如人中產生抗-增生作用的藥物中之用途。同樣根據本發明提供了使用所述化合物或其藥學上可接受的鹽治療癌症之方法。
為了使本發明可以更容易理解，首先定義了某些術語。另外的定義貫穿詳細說明給出。
前述書面說明書被認為是足以使得熟習該項技術者能夠實踐該等實施方式。前述描述和實例詳述了某些實施方式並且描述了諸位發明人所期望的最佳模式。然而，將會瞭解的是無論前述內容可以如何詳述出現在本文中，能以許多方式實踐該等實施方式並且申請專利範圍包括其任何等效物。
在詳細描述本發明之前，應理解的是本發明不限於特定的組成物或方法步驟，因為該等組成物或方法步驟可以變化。如在本說明書和所附申請專利範圍中使用的，單數形式“一”、“一個”、”一種”和”該”包括複數指代物，除非上下文明確地指示其他的情況。術語”一/一個/一種”、連同術語”一個或多個/一種或多種”和”至少一個/一種”在此可以互換地使用。
此外，當在此使用時”和/或”被理解為這兩個指定的特徵或組分每一者與或不與另一者的特定揭露。因此，術語“和/
或”如在片語如“A和/或B”中使用時在此旨在包括“A和B”、“A或B”、“A”(單獨)、以及“B”(單獨)。同樣，術語“和/或”如在片語如“A、B和/或C”中使用時是旨在涵蓋以下方面中的每一者：A、B、和C；A、B、或C；A或C；A或B；B或C；A和C；A和B；B和C；A(單獨)；B(單獨)；以及C(單獨)。
除非另外定義，否則在此使用的所有技術和科學術語具有如本揭露所屬領域的普通技術人員通常理解的相同含義。例如，生物醫學與分子生物學簡明詞典(Concise Dictionary of Biomedicine and Molecular Biology)，Juo、Pei-Show，第2版，2002，CRC出版社；細胞與分子生物學詞典(The Dictionary of Cell and Molecular Biology)第3版，1999，學術出版社(AcademicPress)；以及生物化學和分子生物學牛津詞典(Oxford Dictionary Of Biochemistry And Molecular Biology)，修訂版，2000，牛津大學出版社(Oxford UniversityPress)為技術人員提供在本揭露中使用的許多術語的通用詞典注釋。
單位、前綴和符號係以它們的國際單位系統(Système International de Unites)(SI)接受形式表示。數值範圍包括限定該範圍的數位。
應當理解，無論在什麼情況下在此用語言“包含”描述方面時，也提供了用“由......組成”和/或“主要由......組成”描述的其他類似方面。
術語“抑制”、“阻止”、以及“阻遏”在此可互換地使用，並且指生物活性的任何統計學顯著的降低，包括活性的完全阻止。
例如，“抑制”可以指生物活性的約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或100%的降低。
細胞增生可以使用本領域公認的技術測定，其測量的細胞分裂速率，和/或經歷細胞分裂的細胞群中細胞的分數、和/或由於終末分化或細胞死亡(例如，胸苷摻入)自細胞群的細胞損失的速率。
術語“受試者”係指應該接受具體治療的任何動物(例如，哺乳動物)，包括但不限於人類、非人類靈長動物、齧齒類、以及類似物。典型地，術語“受試者”和“患者”在此關於人類受試者可互換地使用。
術語“醫藥組成物”係指一製劑，該製劑處於允許該活性成分具有生物活性的形式，並且不包含另外的、對其將要給予的受試者具有不可接受的毒性的組分。這樣的組成物可以是經消毒的。
術語如“治療(treating)”或“治療(treatment)”或“治療(to treat)”或“減輕(alleviating)”或“減輕(alleviate)”係指(1)使得診斷的病理性病症或障礙的治癒、減緩、減輕症狀、和/或停止進展的治療措施以及(2)防止和/或減緩所靶向的病理學病症或障礙的發展的預防性或防止性措施。因此，需要治療的那些包括已具有障礙的那些；傾向於具有以下障礙的那些；以及在他們中需要預防障礙的那些。在某些方面，如果患者顯示例如，總的、部分的、或暫態的某一類型的癌症的緩解，則根據本揭露的該等方法針對癌症成功地“治療”了該受試者。
術語“癌症”、“腫瘤”、“癌性”、和“惡性”指或描述在哺乳動物中典型地是特徵為不受控制的細胞生長的生理病症。癌症的實例包括但不限於，血液學系統惡性腫瘤，如急性髓細胞白血病、多發性骨髓瘤、慢性淋巴細胞性白血病、彌漫性大B細胞淋巴瘤、柏基特淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤以及實性瘤例如乳癌、肺癌、神經胚細胞瘤和結腸癌。
術語“細胞毒劑”如在此使用的是廣泛定義的並且是指抑制或阻止細胞的功能和/或造成細胞破壞(細胞死亡)、和/或施加抗腫瘤/抗增生作用的一物質。例如，細胞毒性試劑直接或間接防止贅生性腫瘤細胞的發育、成熟、或擴散。該術語還包括僅引起抑制細胞生長效應並且不僅僅是細胞毒性效應的此類試劑。該術語包括如下指出的化療劑，連同其他HER2拮抗劑、抗血管生成劑、酪胺酸激酶抑制劑、蛋白激酶A抑制劑，細胞介素家族的成員、放射性同位素、以及毒素如細菌、真菌、植物或動物來源的酶促活性毒素。
術語“化學治療劑”係包括天然或合成的化學化合物的術語“細胞毒劑”的子集。
在根據本揭露的該等方法中，本揭露的化合物可以給予患者以便促進對於癌症的積極治療響應。術語對於癌症治療的“積極治療響應”指的是與該疾病相關的症狀的一種改善。
例如，疾病的改善可以表徵為一完全響應。術語“完全響應”係指藉由任何先前的標準化測試結果不存在臨床上可檢測的疾病。可替代地，一疾病的改善可以被歸類為部分響應。“積
極治療響應”涵蓋從本揭露的化合物的給予得到的癌症的進展和/或持續時間的減少或抑制，癌症的嚴重性的減少或改善、和/或其一種或多種症狀的改善。
在具體方面中，此類術語係指給予本揭露的化合物之後以下一種、兩種或三種或更多種結果：(1)癌細胞群的穩定、減少或消除；(2)癌症生長的穩定或減少；(3)癌症形成受損；(4)原發性、區域性和/或轉移性癌症的根除、移出，或控制；(5)死亡率的減少；(6)無疾病、無復發、無進展、和/或總存活數、持續時間、或速率的增加；(7)響應或處於緩解期的患者的響應速率、響應耐久性或數目的增加；(8)住院率的降低，(9)住院時間的降低，(10)癌症的尺寸維持並且不增加或增加少於10%、較佳的是小於5%、較佳的是小於4%、較佳的是小於2%，以及(11)處於緩解期患者的數目的增加。
(12)否則治療癌症要求的輔助治療(如，化療或激素治療)
的數目的減少。
臨床響應可以使用篩選技術評定，如PET、磁共振成像(MRI)掃描、x-射線照相成像、電腦斷層成像(CT)掃描、流式細胞計量術或螢光流式細胞分選儀(FACS)分析、組織學、宏觀病理學、和血液化學，包括但不限於可藉由ELISA、RIA、層析、以及類似物檢測的變化。除了該等積極治療響應之外，正經受療法的受試者可以經歷與該疾病相關的症狀的改進的有益效果。
在本說明書中，如在術語中所使用的前綴Cx-y如Cx-y烷基和類似物(其中x和y係整數)表示在該基團中存在的碳原子的數值範圍；例如，C1-4烷基包括C1烷基(甲基)、C2烷基(乙基)、C3烷基(丙基和異丙基)和C4烷基(丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、以及三級丁基)。
除非明確規定，基團的鍵合原子可以是該基團的任何適合的原子；例如，丙基包括丙-1-基和丙-2-基。
如在此所使用的，短語“視情況取代的”係指該取代係視情況的並且因此可能對於該指定基團是被取代或未被取代的。在取代是所希望的情況下，在該指定基團上任何數目的氫可以被選自所指出的取代基替代，條件係不超過具體取代基上的原子的正常化合價，並且該取代導致一穩定的化合物。
在一個方面中，當具體基團被指定為視情況被“一個或多個”取代基取代時，該具體基團可以是未取代的。在另一個方
面中，該具體基團可以帶有一個取代基。在另一個方面中，該具體的取代基可以帶有兩個取代基。在又另一個方面中，該具體基團可以帶有三個取代基。在又另一個方面中，該具體基團可以帶有四個取代基。在另一個方面中，該具體基團可以帶有一個或兩個取代基。在又另一個方面，該具體的基團可以是未取代的、或可以帶有一個或兩個取代基。
如在此使用的，術語“烷基”係指具有指定數目碳原子的直鏈和支鏈飽和烴基兩者。提及單獨的烷基基團如“丙基”係特定針對僅僅直鏈形式的並且提及單獨的支鏈烷基基團，例如“異丙基”係特定針對僅僅支鏈形式。在一個方面中，“烷基”可以是“C1-4烷基”。在另一個方面中，“烷基”和“C1-4烷基”可以是“C1-3烷基”。在另一個方面中，“烷基”、“C1-4烷基”、和“C1-3烷基”可以是甲基。一種類似慣例適用於其他上位術語，例如“烯基”和“炔基”。
“環烷基”係包含3至7個碳原子的單環的飽和的或部分不飽和的烷基環。環烷基的說明性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基和環庚基。
“雜環烷基”係包含3至7個環原子的飽和的或部分飽和的單環，其中1、2、3或4個環原子係選自氮、硫或氧，該環可以被碳或氮地連接，其中一個-CH2-基團可以視情況被一個-C(O)-替代；其中環氮或環硫原子係視情況氧化的以形成一個或多個N-氧化物或S氧化物(即亞碸和碸)；其中環-NH係視情況被乙醯基、甲醯基、甲基或甲磺醯基取代的；並且其中環係視情況被一個或多個鹵素取代的。“5-或6-員雜環烷基”的說明性實例包
括，咪唑啉基、吡唑啶基、哌
基、哌啶基、吡咯啶基、
基、
啉基、六氫嘧啶基、以及硫代
啉基。
對於任何R基團(R1至R12)或用於此類基團的任何部分或取代基適合的值包括：對於C1-4烷基：甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、2-甲基丙基以及三級丁基；對於C1-6烷基：C1-4烷基、戊基、2,2-二甲基丙基、3-甲基丁基以及己基；對於C3-7環烷基：環丙基、環丁基、環戊基環己基、以及環庚基；對於鹵素(halo)或鹵素(halogen)：氟、氯、溴和碘；對於雜環烷基：吡咯啶基、哌啶基、N-乙醯哌啶基、N-甲基哌啶基、N-甲醯基哌
基、N-甲磺醯基哌
基、單哌
基(homopiperazinyl)、哌
基、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、
啉基、哌喃基、二氫-2H-哌喃基、四氫呋喃基、2,5-二氧咪唑啶基、以及2,2-二甲基-1,3-二氧戊環基(dioxolanyl)。
應該指出，對於在說明書中使用的術語給出的實例不是限制性的。
如在此所使用的，短語“有效量”意指一化合物或組成物的足以顯著和積極改變有待治療的症狀和/或病症(例如，提供積極臨床響應)的量。用於一醫藥組成物中的活性成分的有效量將隨著正在被治療的具體病症、該病症的嚴重性，治療的持續
時間、同步治療的性質，該一種或多種使用的具體的活性成分，一種或多種所使用的藥學上可接受的賦形劑/載體、以及主治醫生的知識和專業技能內的類似因素而變化。
具體地，用於在癌症治療中使用的具有式(I)之化合物的一個有效量係足以對症減輕在溫血動物例如人中癌症和骨髓增生性疾病的症狀的量，以減緩癌症和骨髓增生性疾病的進展，或減少患有癌症和骨髓增生性疾病的患者中症狀惡化的風險。
如在此使用，短語“離去基團”旨在是指易於藉由一親核劑例如胺親核劑，和醇親核劑或硫醇基親核劑可替換的基團。適合的離去基團的實例包括鹵素(如氯和溴)、以及磺醯基氧基基團，如甲磺醯基氧基和甲苯-4-磺醯基氧基。
如在此所使用的，術語“藥學上可接受的”係指在合理的醫學判斷的範圍，適合用於與人類和動物的組織接觸而不產生過度毒性、刺激、過敏反應、或其他問題或併發症，同時具有相稱的合理受益/風險比的那些化合物、材料、組成物、和/或劑型。
如在此所使用的，術語“保護基團”旨在係指用來防止選定的反應性基團(如羧基、胺基、羥基、和巰基基團)免於經歷不希望的反應的那些基團。
用於羥基基團的適合的保護基團的說明性實例包括但不限於醯基基團；鏈烷醯基基團如乙醯基；芳醯基基團，例如苯甲醯基；矽基基團，如三甲基矽基；和芳基甲基基團，如苄基。用於上述羥基保護基團的脫保護條件將必然隨著所選擇的保護基
團變化。因此，例如，醯基基團(例如，鏈烷醯基或芳醯基基團)可以例如藉由與適合的鹼(例如鹼金屬氫氧化物，例如氫氧化鋰或氫氧化鈉)水解被去除。可替代地，矽基(如三甲基矽基)可以例如由氟化物或水性酸被去除；或芳基甲基基團(如苄基基團)可以例如藉由在催化劑(例如-鈀-碳)存在下的氫化被去除。
胺基基團的適合的保護基團的說明性實例包括但不限於醯基基團；鏈烷醯基基團如乙醯基；烷氧基羰基基團，如甲氧基羰基、乙氧基羰基以及三級-丁氧基羰基；芳基甲氧基羰基基團，如苄氧基羰基；以及芳醯基基團，如苯甲醯。以上胺基保護基團的脫保護條件必須隨著所選擇的保護基團而變化。因此，例如，醯基基團(例如，鏈烷醯基或烷氧基羰基基團或芳醯基基團)可以例如藉由用適合的鹼(例如鹼金屬氫氧化物，例如氫氧化鋰或氫氧化鈉)水解被去除。可替代地，醯基基團如(三級-丁氧基羰基基團)可以例如藉由用合適的酸(如鹽酸、硫酸、磷酸或三氟乙酸)處理被去除，並且芳基甲氧基羰基基團(如苄氧基羰基基團)可以例如藉由在催化劑(如-鈀-碳)上氫化或藉由用路易士酸(例如三氯化硼)處理被去除。用於一級胺基基團的合適的替代保護基團，係例如鄰苯二甲醯氯基團，該基團可以藉由用烷基胺(例如二甲基胺基丙胺或者2-羥乙胺)或用肼處理去除。
該保護基團可以在該合成的任何方便的階段使用在化學領域熟知的常規技術被去除，或者它們可以在隨後的反應步驟或處理過程中被去除。
為了說明性目的，提及取代基“R”，以下取代基定義
係指所指示的結構：
在本發明中應當理解的是具有式(I)之化合物或其鹽可以展現互變異構現象並且在本說明書內的式圖可以僅代表可能的互變異構形式之一。應理解的是本發明涵蓋具有CDK9抑制活性的任何互變異構形式，並且不應僅限於在該式圖中所採用的任一互變異構形式。
還應理解的是某些具有式(I)之化合物及其鹽能以溶劑化連同非溶劑化形式(例如，水合形式)存在。應理解的是本發明涵蓋了具有CDK9抑制活性的所有此類溶劑化物的形式。
該具有式(I)之化合物還可以作為可體內水解的酯類被提供。含有羧基或羥基基團的具有式(I)之化合物的體內可水解的酯係，例如在人類或動物體內分離以產生母體酸或醇的藥學上可接受的酯。這種酯可以藉由例如靜脈內給予測試動物該受測的化合物並且隨後檢查該測試動物的體液而鑒定。
用於羧基的合適的藥學上可接受的酯包括C1-6烷氧基甲基酯，例如甲氧基甲基酯，C1-6烷醯基氧基甲基酯例如新戊醯氧基甲基酯，酞基酯，C3-8環烷基羰基氧基C1-6烷基，酯例如1-環己基羰基氧基乙基酯，(1,3-二氧雜環戊烯-2-酮)基甲基酯，例如
(5-甲基-1,3-二氧雜環戊烯-2-酮)基甲基，以及C1-6烷氧基羰基氧基乙基酯，例如1-甲氧基羰基氧基乙基；並且可以在本發明的化合物的任何羧基基團上形成。
用於羥基的適合的藥學上可接受的酯包括無機酯如磷酸酯(包括胺基磷酸環狀酯)以及α-醯氧基烷基醚以及作為酯體內水解的結果分解以給出該母體羥基基團的相關化合物。α-醯氧基烷基醚的實例包括乙醯氧基甲氧基和2,2-二甲基丙醯氧基甲氧基。對於羥基的體內可水解的酯的選擇包括C1-10鏈烷醯基，例如乙醯基、苯甲醯基、苯乙醯基、被取代的苯甲醯基和苯乙醯基；C1-10烷氧基羰基(以給出烷基碳酸酯)，例如乙氧羰基；二-C1-4烷基胺甲醯基和N-(二-C1-4烷基胺基乙基)-N-C1-4烷基胺甲醯基(以給出胺基甲酸酯)；二-C1-4烷基胺基乙醯基和羧基乙醯基。苯乙醯基和苯甲醯基上的環取代基的實例包括胺甲基、C1-4烷基胺基甲基和二-(C1-4烷基)胺甲基、以及
啉基或哌
基，其從環氮原子經由亞甲基連接基團連接到苯甲醯基環的3-或4-位。其他令人關注的體內可水解的酯包括，例如，RAC(O)OC1-6烷基-CO-，其中RA係例如，苄氧基-C1-4烷基、或苯基。此類酯中的苯基上的合適的取代基包括，例如4-C1-4烷基哌
-C1-4烷基、哌
-C1-4烷基和
啉代-C1-4烷基。
具有式(I)之化合物可以形成穩定的藥學上可接受的酸或鹼的鹽，並且在此類情況下給予作為鹽的化合物可以是適當的。酸加成鹽的實例包括乙酸鹽、己二酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、碳酸氫鹽、重硫酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、
樟腦磺酸鹽、膽鹼、檸檬酸鹽、胺基磺環己基、二伸乙基二胺、乙磺酸鹽、延胡索酸鹽、穀胺酸、乙醇酸鹽、半硫酸鹽、2-羥基乙基-磺酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、羥基馬來酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、葡甲胺(meglumine)、2-萘磺酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、撲酸酯、過硫酸鹽、苯基乙酸甲酯、磷酸鹽、二磷酸鹽、苦味酸鹽、三甲基乙酸鹽、丙酸鹽、奎尼酸鹽(quinate)、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、胺基磺酸鹽、胺基苯磺酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽(氫呋喃對甲苯磺酸鹽)、三氟乙酸鹽、以及十一酸鹽。鹼鹽的實例包括銨鹽；鹼金屬的鹽，例如鈉、鋰以及鉀的鹽；鹼土金屬鹽，如鋁、鈣和鎂的鹽；與有機鹼，例如二環己胺鹽和N-甲基-D-葡糖胺的鹽；和與胺基酸如精胺酸、賴胺酸、鳥胺酸、等等的鹽。而且，鹼性含氮-基團可以被用如下試劑季銨化，此類試劑係如：低級烷基鹵化物，比如甲基、乙基、丙基、以及丁基鹵化物；二烷基硫酸酯如二甲基、二乙基、二丁基硫酸酯；二戊基硫酸酯；長鏈鹵化物如癸基、月桂基、肉豆寇基和硬脂基鹵化物；芳烷基鹵化物，如苄基溴化物以及其他。非毒性-生理上可接受-的鹽係較佳的，儘管其他鹽可以是有用的，如在分離或純化該產物中是有用的。
該等鹽可以是藉由常規手段形成的，例如藉由使該產物的游離鹼形式與一個或多個當量的適當的酸在溶劑或介質(其中該等鹽係不可溶的)、或在溶劑(如水，其係在真空中或藉由冷凍乾燥或藉由現有的鹽的陰離子與另一種陰離子在適合的離子交換樹脂上交換去除)進行反應。
具有式(I)之化合物具有手性中心，並且因此作為立體異構物存在。應理解的是本發明涵蓋了所有的此類立體異構物，包括鏡像異構物和非鏡像異構物。就具有式(I)之化合物能以光學活性形式或外消旋形式存在而言，本發明在其定義中包括其具有上述活性的任何此類光學活性形式或外消旋形式。本發明涵蓋了具有如在此所定義的活性的所有此類立體異構物。
該光學活性形式的合成可以藉由領域中熟知的有機化學標準技術進行，例如藉由從光學活性起始材料合成或藉由拆分外消旋形式。外消旋體可以使用已知程序分成單獨的鏡像異構物(參見，例如，高級有機化學(Advanced Organic Chemistry)：第3版：作者J March，第104-107頁)。一適合的程序包括藉由外消旋材料與手性助劑的反應形成非鏡像異構物衍生物，接著分離該等非鏡像異構物(例如藉由層析法)並且然後分離該輔助種類。類似地，上述活性可以使用下文中所稱的標準實驗室技術評估。
因此，貫穿本說明書，當提及具有式(I)之化合物時，應理解的是術語化合物包括在人類或動物中抑制CDK9活性的立體異構物、立體異構物的混合物、以及多晶型物。
立體異構物可以使用常規技術，例如層析或分步結晶進行分離。鏡像異構物可以藉由例如藉由分步結晶、拆分或HPLC分離一外消旋體而分離。非鏡像異構物可以藉由借助於非鏡像異構物的不同物理特性的分離，例如藉由分步結晶、HPLC或快速層析而分離。可替代地，特定的立體異構物可以從手性起始材
料在不引起外消旋作用或差向異構的條件下藉由手性合成、或藉由衍生化用手性試劑製成。
當提供特定的立體異構物時(無論是藉由分離、藉由手性合成、或藉由其他方法提供)，它係有利地實質上與相同化合物的其他立體異構物的分離而提供。在一個方面中，含有具有式(I)之化合物的具體的立體異構物的混合物可以包含按重量計小於30%，特別是小於20%，並且更特別是小於10%的相同化合物的一種或多種其他立體異構物。在另一個方面中，包含具有式(I)之化合物的具體的立體異構物的混合物可以包含按重量計小於6%，特別是小於3%，並且更特別是小於2%的該化合物的一種或多種其他立體異構物。在另一個方面中，包含具有式(I)之化合物的具體立體異構物的混合物可以包含按重量計小於1%，特別是小於0.5%，並且更特別是小於0.3%，並且仍更特別是小於0.1%的該化合物的一種或多種其他立體異構物。當該分離的立體異構物的絕對組態係未確定時，立體異構物可以藉由製備或分離方法區分。例如，分離的立體異構物可以藉由它們的洗提時間區分並表示，例如，異構物1、異構物2等。
根據本發明，本發明的化合物以許多結構上不同形式的存在。在本發明的一些方面，本發明的目的係提供一種基本上純的晶體形式。
本發明的一些結構形式可以提供許多優點。例如，本發明的化合物的一些形式可以更容易處理和儲存。本發明的化合物的其他形式可以是更容易表徵的，因為它以良好定義的狀態
存在。此外，本發明的化合物可以更容易以可重現的方式合成並且由此更容易在全規模生產中處理。
當提供特定的多形性形式時，它有利地實質上與該同一化合物的其他多晶型分離而提供。在一個方面中，含有具有式(I)之化合物的具體的多形性形式的混合物可以包含按重量計小於30%，特別是小於20%，並且更特別是小於10%的相同化合物的一種或多種其他多形性形式。在另一個方面中，含有具有式(I)之化合物的具體的多形性形式的混合物可以包含按重量計小於6%，特別是小於3%，並且更特別是小於2%的該化合物的一種或多種其他多形性形式。在另一個方面中，包含具有式(I)之化合物的具體的多形性形式的混合物可以包含按重量計小於1%，特別是小於0.5%，並且更特別是小於0.3%，並且仍更特別是小於0.1%的該化合物的一種或多種其他多形性形式。
本發明的該等化合物可以藉由在X-射線粉末繞射圖中的主要峰的位置和強度表徵，但也可以藉由常規的FT-IR光譜法表徵。該等可以用於將一種晶體形式與該化合物的其他晶體形式區分。本發明的該等化合物的特徵在於是高度結晶的，即具有比其他形式更高的結晶度。使用表述“任何其他形式”係指在先前技術中揭露的其無水物、水合物、溶劑化物、以及其多晶型物或無定形形式。化合物的任何其他形式的實例包括，但不局限於，其無水物、一水合物、二-水合物、倍半水合物、三水合物、醇化物，例如甲醇化物和乙醇化物，以及多晶型物或無定形形式。
本發明的化合物還可以藉由其晶胞進行表徵。根據
本發明製備的本發明的化合物可以藉由XRPD(本身已知的技術)分析。
在該化合物中水的量可以藉由熱重分析(本身已知的技術)確定。
本發明的另外的實施方式係如下。該等另外的實施方式涉及具有式(I)之化合物及其藥學上可接受的鹽。在適當情況下，可以與上文或下文中定義的任何一項定義、申請專利範圍或實施方式一起使用此類特定取代基。
A
在一個方面中，A係C(R5)。
R
5
在本發明的一個方面中，R 5 係鹵素。
在本發明的一個方面中，R 5 係氯。
在本發明的一個方面中，R 5 係氟。
在本發明的一個方面中，R 5 係氰基。
R
2
在一個方面中，R 2 係3-7員環烷基。
在另一個方面中，R 2 係被NHCOR10或R10取代的3-7員環烷基。
在另一個方面中，R 2 係被NHCOR10取代的環己基。
在另一個方面中，R 2 係被R10取代的環丙基。
在另一個方面中，R 2 係3-7員雜環烷基。
在另一個方面中，R 2 係被NHCOR10取代在3-7員雜環烷基。
在另一個方面中，R 2 係哌啶基。
在另一個方面中，R 2 係環丁基。
在另一個方面中，R 2 係被R10取代的環丁基。
R
4
在一個方面中，R 4 係
。
在另一個方面中，R 4 係
。
J
在一個方面中J係C(R11)並且R11係H。
X和Y
在一個方面中，X和Y連同它們附接至其上的原子一起形成6員雜環烷基環。
在一個方面中，X和Y連同它們附接至其上的原子一起形成包含另外的雜原子的6員雜環烷基環，該雜原子係氧。
在一個方面中，X和Y連同它們附接至其上的原子一起形成包含另外的雜原子的6員雜環烷基環，該雜原子係氮。
在一個方面中，X和Y連同它們附接至其上的原子形成6員雜環烷基環，其中一個CH2係被兩個甲基基團取代的。
在一個方面中，X和Y連同它們附接至其上的原子一起形成5員雜環烷基環。
在一個方面中，X和Y連同它們附接至其上的原子形成5員雜環烷基環，其中一個CH2係被兩個甲基基團取代的。
在一個方面中，X和Y連同它們附接至其上的原子一起形成7員雜環烷基環。
在一個方面中，X和Y連同它們附接至其上的原子形成7員雜環烷基環，其中一個CH2係被兩個甲基基團取代的。
在一個方面中A係C(R5)；R 2 係3-7員環烷基；
R4係
；並且
X和Y連同它們附接至其上的原子一起形成6員雜環烷基環。
在一個方面中A係C(R5)；R 5 係鹵素；R 2 係3-7員環烷基；
R 4 係
；並且X和Y連同它們附接至其上的原子一起形成6員雜環烷基環。
在一個方面中A係C(R5)；R 5 係氯；R 2 係3-7員環烷基；R 4 係
；並且X和Y連同它們附接至其上的原子一起形成6員雜環烷基環。
在一個方面中A係C(R5)；R 5 係氯；R 2 係環己基；R 4 係
；並且X和Y連同它們附接至其上的原子一起形成6員雜環烷基環。
在一個方面中A係C(R5)；R 5 係氯；
R 2 係被NHC(O)R10取代的環己基；R 4 係
；並且X和Y連同它們附接至其上的原子一起形成6員雜環烷基環。
在一個方面中A係C(R5)；R 5 係氯；R 2 係被NHC(O)R10取代的環己基；R 10 係C1-6烷基；R4係
J係C(R11)並且R11係H；並且X和Y連同它們附接至其上的原子一起形成6員雜環烷基環。
在一個方面中A係C(R5)；R 2 係3-7員環烷基；R 4 係
；並且X和Y連同它們附接至其上的原子一起形成5員雜環烷基環。
A係C(R5)；R 5 係鹵素；R 2 係環己基；R 4 係
；並且X和Y連同它們附接至其上的原子一起形成5員雜環烷基環。
在一個方面中A係C(R5)；R 5 係氯；R 2 係環己基；R 4 係
；並且X和Y連同它們附接至其上的原子一起形成5員雜環烷基環。
在一個方面中A係C(R5)；R 5 係氯；R 2 係被NHC(O)R10取代的環己基；R 4 係
；並且X和Y連同它們附接至其上的原子一起形成5員雜環烷基環。
在一個方面中A係C(R5)；R 5 係氯；R 2 係被NHC(O)R10取代的環己基；R 10 係C1-6烷基；R 4 係
；J係C(R11)並且R11係H；並且X和Y連同它們附接至其上的原子一起形成5員雜環烷基環。
在一個方面中A係C(R5)；R 5 係氯；R 2 係被NHC(O)R10取代的環己基；R 10 係C1-6烷基；R 4 係
；J係C(R11)並且R11係H並且
X和Y連同它們附接至其上的原子一起形成吡啶基環。
在一個方面中A係C(R5)；R 5 係氯；R 2 係被NHC(O)R10取代的環己基；R 10 係C1-6烷基；R 4 係
；J係C(R11)並且R11係H並且X和Y連同它們附接至其上的原子一起形成哌啶基環，其中一個環碳可以被一個或兩個R10取代基取代。
在一個方面中A係C(R5)；R 5 係氯；R 2 係被NHC(O)R10取代的環己基；R 10 係C1-6烷基；R 4 係
；J係C(R5)並且R5係H
並且X和Y連同它們附接至其上的原子一起形成哌
基環。
在一個方面中A係C(R5)；R 5 係氯；R 2 係被NHC(O)R10取代的環己基；R 10 係C1-6烷基；R 4 係
；J係C(R5)並且R5係H並且X和Y連同它們附接至其上的原子一起形成
啉基環。
在一個方面中A係C(R5)；R 5 係氯；R 2 係被NHC(O)R10取代的環己基；R 10 係C1-6烷基；R 4 係
；
J係C(R5)並且R5係H並且X和Y連同它們附接至其上的原子一起形成吡咯啶基，其中一個CH2被兩個甲基基團取代。
A係C(R5)；R 2 係3-7員環烷基；R 4 係
；並且X和Y連同它們附接至其上的原子一起形成7員雜環烷基環。
在一個方面中A係C(R5)；R 5 係鹵素；R 2 係3-7員環烷基；R 4 係
；並且X和Y連同它們附接至其上的原子一起形成7員雜環烷基環。
在一個方面中A係C(R5)；R 5 係氯；R 2 係3-7員環烷基；
R 4 係
；並且X和Y連同它們附接至其上的原子一起形成7員雜環烷基環。
在一個方面中A係C(R5)；R 5 係氯；R 2 係環己基；R 4 係
；並且X和Y連同它們附接至其上的原子一起形成7員雜環烷基環。
在一個方面中A係C(R5)；R 5 係氯；R 2 係被NHC(O)R10取代的環己基；R 4 係
；並且X和Y連同它們附接至其上的原子一起形成7員雜環烷基環。
在一個方面中A係C(R5)；R 5 係氯；
R2係被NHC(O)R10取代的環己基；R 10 係C1-6烷基；R4係
；J係C(R11)並且R11係H；並且X和Y連同它們附接至其上的原子一起形成7員雜環烷基環。
在另一個方面中，本發明提供了一種選自以下各項之化合物：(R)-N-(5-氯-4-(5,6,7,8-四氫咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-3-甲醯胺；(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(5-氯-4-(4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺；(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(4-(4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺；順式-N-(5-氯-4-(4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)-3-羥基環丁烷甲醯胺；(R)-N-(5-氯-4-(4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-3-甲醯胺；順式-3-羥基-N-(4-(4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)環丁烷甲醯胺；
(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(5-氯-4-(5,6,7,8-四氫咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺；(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(5-氯-4-(6,7-二氫-5H-吡唑並[5,1-b][1,3]
-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺；(1R,3S)-3-乙醯胺基-N-(5-氯-4-(4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺；(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(5-氯-4-(5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺；(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(5-氯-4-(6,7-二氫-4H-吡唑並[5,1-c][1,4]
-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺；(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(5-氯-4-(6,7-二氫-5H-吡咯並[1,2-a]咪唑-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺；(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(5-氯-4-(5-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡
-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺；(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺；(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(5-氯-4-(4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]嘧啶-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺；(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺；(1S,3R)-N-(4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-
基)吡啶-2-基)-3-(1-羥基環丙烷甲醯胺基)環己烷甲醯胺；N-((1R,3S)-3-((4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)胺甲醯基)環己基)氧雜環丁烷-3-甲醯胺；N-((1R,3S)-3-((5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)胺甲醯基)環己基)氧雜環丁烷-3-甲醯胺；(1S,3R)-N-(5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)-3-((S)-2-羥基丙醯胺基)環己烷甲醯胺；(1S,3R)-N-(5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(1-羥基環丙烷甲醯胺基)環己烷甲醯胺；(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(5-氯-4-(6,6-二甲基-6,7-二氫-5H-吡咯並[1,2-a]咪唑-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺；(R)-N-((1R,3S)-3-((5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)胺甲醯基)環己基)四氫呋喃-3-甲醯胺；(S)-N-((1R,3S)-3-((5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)胺甲醯基)環己基)四氫呋喃-3-甲醯胺；(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)-5-氟吡啶-2-基)環己烷甲醯胺；順式-N-(4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)-3-羥基環丁烷甲醯胺；
順式-N-(5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)-3-羥基環丁烷甲醯胺；(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(6-(4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基)環己烷甲醯胺；反式-3-羥基-N-(6-(4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基)環丁烷甲醯胺；(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(6-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)嘧啶-4-基)環己烷甲醯胺；(1S,3R)-N-(5-氯-4-(4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)-3-(2-氰基乙醯胺基)環己烷甲醯胺；三級丁基((1R,3S)-3-((5-氯-4-(4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)胺甲醯基)環己基)胺基甲酸酯；(1S,3R)-3-胺基-N-(5-氯-4-(4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺；(1S,3R)-N-(5-氯-4-(4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)-3-(1-羥基環丙烷甲醯胺基)環己烷甲醯胺；(R)-N-((1R,3S)-3-((5-氯-4-(4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)胺甲醯基)環己基)四氫呋喃-3-甲醯胺；N-((1R,3S)-3-((5-氯-4-(4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)胺甲醯基)環己基)-3-甲基氧雜環丁烷-3-甲醯胺；(S)-N-((1R,3S)-3-((5-氯-4-(4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-
基)吡啶-2-基)胺甲醯基)環己基)四氫呋喃-2-甲醯胺；(R)-N-((1R,3S)-3-((5-氯-4-(4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)胺甲醯基)環己基)四氫呋喃-2-甲醯胺；(1S,3R)-N-(5-氯-4-(4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)-3-((S)-2-羥基丙醯胺基)環己烷甲醯胺；(S)-N-((1R,3S)-3-((5-氯-4-(4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)胺甲醯基)環己基)四氫呋喃-3-甲醯胺；(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(5-氰基-4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺；(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(5-氯-4-(5-甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺的異構物1；(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(5-氯-4-(5-甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺的異構物2；(1R,3S)-3-乙醯胺基-N-(5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺；(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(4-(5,5-二甲基-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺；(S)-N-((1R,3S)-3-((5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)胺甲醯基)環己基)四氫呋喃-2-甲醯胺；(R)-N-((1R,3S)-3-((5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並
[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)胺甲醯基)環己基)四氫呋喃-2-甲醯胺；(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)-5-甲基吡啶-2-基)環己烷甲醯胺；(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)環戊烷甲醯胺；(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(5-氯-4-(4,5,6,7-四氫-[1,2,3]三唑並[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺；(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(4-(6,6-二甲基-6,7-二氫-5H-吡咯並[1,2-a]咪唑-3-基)-5-氟吡啶-2-基)環己烷甲醯胺；(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(4-(5,5-二甲基-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)-5-氟吡啶-2-基)環己烷甲醯胺；(1S,3R)-3-胺基-N-(4-(5,5-二甲基-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)-5-氟吡啶-2-基)環己烷甲醯胺；(1S,3R)-N-(5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(3-羥基丙醯胺基)環己烷甲醯胺；(1S,3R)-N-(5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(順式-3-羥基環丁烷甲醯胺基)環己烷甲醯胺(1S,3R)-3-胺基-N-(4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)-5-氟吡啶-2-基)環己烷-1-甲醯胺；(1S,3R)-N-(4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-
基)-5-氟吡啶-2-基)-3-(1-羥基環丙烷甲醯胺基)環己烷甲醯胺；(1S,3R)-N-(5-氯-4-(6,6-二甲基-6,7-二氫-5H-吡咯並[1,2-a]咪唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(1-羥基環丙烷甲醯胺基)環己烷甲醯胺；N-((1R,3S)-3-((5-氯-4-(6,6-二甲基-6,7-二氫-5H-吡咯並[1,2-a]咪唑-3-基)吡啶-2-基)胺甲醯基)環己基)氧雜環丁烷-3-甲醯胺；順式-N-(5-氯-4-(6,6-二甲基-6,7-二氫-5H-吡咯並[1,2-a]咪唑-3-基)吡啶-2-基)-3-羥基環丁烷甲醯胺；反式-3-乙醯胺基-N-(5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺的異構物1；反式-3-乙醯胺基-N-(5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺的異構物2；反式-3-乙醯胺基-N-(5-氯-4-(4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺的異構物1；反式-3-乙醯胺基-N-(5-氯-4-(4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺的異構物2；(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(5-氟-4-(4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺；(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(5-氯-4-(5-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺的異構物1；(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(5-氯-4-(5-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺的異構物2；
(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(5-氯-4-(5,6,7,8-四氫-4H-吡唑並[1,5-a]氮呯-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺；N-((1R,3S)-3-((5-氯-4-(4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)胺甲醯基)環己基)氧雜環丁烷-3-甲醯胺；(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(5-氯-4-(6-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺的異構物1；(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(5-氯-4-(6-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺的異構物2；(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(5-氯-4-(6-甲氧基-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺的異構物1；(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(5-氯-4-(6-甲氧基-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺的異構物2；(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(5-氯-4-(5-甲氧基-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺的異構物1；(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(5-氯-4-(5-甲氧基-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺的異構物2；(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(5-氟-4-(5,6,7,8-四氫-4H-吡唑並[1,5-a]氮呯-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺；(1S,3R)-N-(4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(2-羥基乙醯胺基)環己烷甲醯胺；N-((1R,3S)-3-((4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑
-3-基)-5-甲基吡啶-2-基)胺甲醯基)環己基)氧雜環丁烷-3-甲醯胺；(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(5-甲基-4-(4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺；(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(5-氯-4-(7-羥基-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺；(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(5-氯-4-(5-(4-羥基丁基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺；(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(5-氯-4-(4-羥基-5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺的異構物1；(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(5-氯-4-(4-羥基-5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺的異構物2；(1R,3S)-3-乙醯胺基-N-(4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)-5-氟吡啶-2-基)環己烷甲醯胺；(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(5-氯-4-(5-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)環己烷-1-甲醯胺；(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(5-氯-4-(6-羥基-5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)環己烷-1-甲醯胺；(1R,3R)-3-乙醯胺基-N-(4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)-5-氟吡啶-2-基)環己烷-1-甲醯胺；並且
(1S,3S)-3-乙醯胺基-N-(4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)-5-氟吡啶-2-基)環己烷-1-甲醯胺。
該具有式(I)之化合物由於它們抑制CDK9活性的能力係有用的。該等化合物還有用於治療患者中的癌症。在根據本發明的那些方面中，可以向患有癌症的患者給予具有式I之化合物或其藥學上可接受的鹽，該癌症係如惡性血液病，包括急性髓細胞白血病、多發性骨髓瘤、慢性淋巴細胞性白血病、彌漫性大B細胞淋巴瘤、柏基特淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤以及實性瘤例如乳癌、肺癌、神經胚細胞瘤和結腸癌。
該等具有式(I)之化合物已經顯示出抑制CDK9活性，如藉由基於下文中描述的測定進行測定所證明的。雖然具有式(I)之化合物的藥理學特性隨著結構變化可以改變，典型的具有式(I)之化合物在IC50濃度(實現50%抑制的濃度)或低於10μM的水平的劑量下具有CDK9抑制活性。
CDK9激酶測定
在Km下的ATP濃度
在體外使用遷移率變動測定在Caliper LC3000讀取器(Caliper/珀金埃爾默公司(PerkinElmer))上確定CDK9的活性，其測量磷酸化和未磷酸化的螢光肽底物的螢光並且計算比率值來確定百分比周轉。在存在和不存在該感興趣的化合物下確定肽的磷酸化。將酶/底物/腺苷三磷酸腺苷(ATP)混合物(3nM CDK9/CycT1，6μM ATP、1.5μM CDK9肽底物
(FITC-X-GSRTPMY-NH2(X：ε胺基己酸))，50mM HEPES(pH 7.2)、1mM二硫蘇糖醇、0.01%吐溫20，50μg/mL牛血清白蛋白(最終測定濃度))(5μl)與2μl的化合物在25℃下預培養持續15分鐘。將反應用5μl的24mM MgCl2(10mM最終測定濃度)在緩衝液(50mM HEPES(pH7.2)、1mM二硫蘇糖醇、0.01%吐溫20，50μg/mL牛血清白蛋白(最終測定濃度)中起始並且在25℃下培養持續90分鐘並且藉由添加5μl由65mM HEPES(pH 7.2)、35.5mM EDTA、0.227%塗層(Coatin)試劑3(Caliper/珀金埃爾默公司)、以及0.003%吐溫組成的停止混合物使反應停止。磷酸化和未磷酸化的底物藉由Caliper LC3000讀取器(Caliper/珀金埃爾默公司)在由以下項組成的分離緩衝液存在下檢測：100mM HEPES(pH 7.2)，15.8mM EDTA、0.1%塗層試劑3(Caliper/珀金埃爾默公司)、0.015%Brij-35，5% DMSO、以及5.6mM MgCl2。CDK9的酶係從卡爾納生物科學公司(Carna Biosciences)(目錄編號04-110)得到的，CDK9肽底物係從國際公司(Intonation)(波士頓，麻塞諸塞州；定製)得到的。
使用標準曲線擬合方法來計算IC50值，其中最大信號被定義為在83.3mM EDTA下來自抑制反應的周轉並且最小信號被定義為在0.83% DMSO下來自該反應的周轉。
高ATP濃度
高ATP測定以相同的、具有以下修改的方式進行：CDK9最終測定濃度係1.5nM，並ATP最終測定濃度係5mM。
MCF7 pSer2 RNAPII MOA測定
這係確定CDK9抑制劑在乳癌細胞系MCF7中，在Ser2位點上對RNA聚合酶II(RNAPII)的磷酸化作用的免疫螢光測定。在第一天，將2500MCF7細胞/孔接種於在384-孔黑壁透明底板中的30μl生長培養基(RPMI+10% FBS+1% L-Glu+P/S)中，在37℃培養箱內培養板過夜。在第二天，將細胞用CDK9抑制劑(7點劑量響應，範圍從3μM至0.004μM)、使用ECHO液體處理器(Labcyte公司)處理。在37℃的培養箱處理6小時之後，將該等細胞用30μl/孔7.4%多聚甲醛在室溫下固定15分鐘；將該等細胞用PBS洗滌兩次，然後用0.3% TritonX/PBS在室溫下透性化5分鐘。在用PBS洗滌細胞之後，將該等細胞用1：2000稀釋的抗-Ser2 Phospho-RNA pol II抗體(Covance MMS-129R)在3% FBS/0.1% PBST中在4℃下培養過夜。在第二天，將細胞用0.1% PBST洗滌兩次，然後與1：1000稀釋的Alexa Fluor 488山羊-抗-小鼠抗體(生命技術公司(Life Technologies)A-11001)和1：4000稀釋的DAPI在室溫下在黑暗中培養。培養一小時後，將細胞用0.1% PBST洗滌兩次，並且用PBS洗滌一次。將該等板密封且在Acumen eX3微孔板細胞計數器(TTP萊伯泰科公司(TTP Labtech)上讀取來評估每個孔中的磷酸化水平。使用基因子據分析軟體來計算IC50值(DMSO對照為最大值並且11μM Dinaciclib對照為最小值)。
MV411半胱天冬酶活性測定
這係用於測量在急性髓細胞白血病細胞系MV411中用CDK9抑制劑處理6小時之後誘導半胱天冬酶活性的細胞測
定。在第一天，將3000 MV411細胞/孔接種在384-孔白色板中的50μl生長培養基(IMDM+10% FBS+2% L-Glu+P/S)中，在37℃培養箱中培養板過夜。在第二天，將細胞用CDK9抑制劑藉由ECHO處理(10點劑量響應，範圍從31.5μM降至0.001μM)。在37℃的培養箱內培養6小時之後，將25μl的半胱天冬酶-Glo 3/7試劑(普洛麥格公司(Promega))/孔添加至每個孔中，並且將板在室溫下在黑暗中培養30分鐘。將該等板在Infinite M200酶標儀(帝肯公司(Tecan))上以100ms積分時間進行讀數。使用基因子據分析軟體來計算EC50值(DMSO對照為最小值並且11μM Dinaciclib對照為最大值)。
表I提供了用於該等測定的數據。
在一個方面中，在此提供了一種具有式(I)之化合物、或其藥學上可接受的鹽，用作一藥劑。
在另一個方面中，在此提供了一種具有式(I)之化合物、或其藥學上可接受的鹽，在製造用於治療或預防以下項中至少一項的藥物中的用途：惡性血液病，如急性髓細胞白血病、多發性骨髓瘤、慢性淋巴細胞性白血病、彌漫性大B細胞淋巴瘤、
柏基特淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤以及實性瘤例如乳癌、肺癌、神經胚細胞瘤和結腸癌。
在另一個方面中，在此提供了一種具有式(I)之化合物、或其藥學上可接受的鹽，在製造用於治療癌症的藥物中之用途。
在另一個方面中，在此提供了一種具有式(I)之化合物、或其藥學上可接受的鹽，在製造用於在溫血動物例如人中產生抗增生性和/或促凋亡作用的藥物中之用途。
在另一個方面中，在此提供了一種具有式(I)之化合物、或其藥學上可接受的鹽，在製造用於在溫血動物(例如人)中產生CDK9抑制作用的藥物中之用途。
在另一個方面中，在此提供了用於治療或預防以下項中至少一項的方法：惡性血液病例如急性髓細胞白血病、多發性骨髓瘤、慢性淋巴細胞性白血病、彌漫性大B細胞淋巴瘤、柏基特淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤以及實性瘤例如乳癌、肺癌、神經胚細胞瘤和結腸癌。
在另一個方面中，在此提供了一種用於在溫血動物例如人中產生抗增生和/或促凋亡作用之方法，所述方法包括向所述動物給予一個有效量的具有式(I)之化合物、或其藥學上可接受的鹽。
在另一個方面中，在此提供了在溫血動物例如人中產生CDK9抑制作用的方法，所述方法包括向所述動物給予一個
有效量的具有式(I)之化合物、或其藥學上可接受的鹽。
在另一個方面中，在此提供了用於在溫血動物例如人中治療癌症的方法，所述方法包括向所述動物給予一個有效量的具有式(I)之化合物、或其藥學上可接受的鹽。
在另一個方面中，在此提供了一種具有式(I)之化合物、或其藥學上可接受的鹽，用於在以下項中至少一項的治療中使用：惡性血液病例如急性髓細胞白血病、多發性骨髓瘤、慢性淋巴細胞性白血病、彌漫性大B細胞淋巴瘤、柏基特淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤以及實性瘤例如乳癌、肺癌、神經胚細胞瘤和結腸癌。
在另一個方面中，在此提供了一種醫藥組成物，該醫藥組成物包含一種具有式(I)之化合物、或其藥學上可接受的鹽，以及至少一種藥學上可接受的載體、稀釋劑、或賦形劑。
本發明的該等組成物可以處於適於口服使用的形式(例如作為片劑、錠劑、硬或軟膠囊，水性或油性懸浮液、乳液、可分散的粉劑或顆粒劑、糖漿或酏劑)，適用於局部使用的形式(例如作為乳膏、軟膏、凝膠、或水性或油性溶液或懸浮液)，適用於藉由吸入給藥的形式(例如作為精細分散粉末或液體氣霧劑)，適用於藉由吹入給藥的形式(例如作為精細分散粉末)或適用於腸胃外給藥的形式(例如作為無菌水性或油性溶液，用於靜脈內、皮下、肌肉或肌內給藥或作為栓劑用於直腸給藥)。
本發明的該等組成物可以藉由常規程序使用本領域
眾所周知的常規藥物賦形劑獲得。因此，旨在用於口服使用的組成物可以包含，例如，一種或多種著色劑、甜味劑、調味劑和/或防腐劑。
用於片劑配製物的適合的藥學上可接受的賦形劑包含，例如惰性稀釋劑，如乳糖、碳酸鈉、磷酸鈣或碳酸鈣；造粒和崩解劑，例如玉米澱粉或海藻酸；粘合劑，如澱粉；潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石；防腐劑，如乙基或丙基對羥基苯甲酸酯；和抗氧化劑，如抗壞血酸。片劑配製物可以是未包衣的或包衣的，以改變它們的崩解和活性成分隨後在胃腸道的吸收或改進它們的穩定性和/或外觀，在任一情況，使用常規包衣劑以及本領域熟知的程序。
用於口服使用的組成物可以處於以下形式：硬膠囊，其中該活性成分係與惰性的固體稀釋劑(例如、碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土)混合的，或軟膠囊，其中該活性成分係與水或油(例如花生油、液體石蠟、或橄欖油)混合的。
水性懸浮液通常包含呈精細粉末形式或呈奈米或微粉化顆粒形式的活性成分，連同一種或多種懸浮劑，例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、海藻酸鈉、聚乙烯-吡咯啶酮、黃蓍膠和阿拉伯膠；分散劑或濕潤劑如卵磷脂或環氧烷與脂肪酸的縮合產物(例如聚氧化乙烯硬脂酸酯)、或氧化乙烯與長鏈脂肪醇的縮合產物(例如十七伸乙基氧基鯨蠟醇)、或氧化乙烯與衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的縮合產物(如聚氧乙烯山梨醇單油酸酯)、或環氧乙烷與長鏈脂肪醇的縮合產物(例如十七
伸乙基氧基鯨蠟醇)、或氧化乙烯與衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的縮合產物(如聚氧乙烯山梨醇單油酸酯)、或氧化乙烯與衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的縮合產物(例如聚乙烯失水山梨醇單油酸酯)。該水性懸浮液還可以包含一種或多種防腐劑如乙基或丙基對羥基苯甲酸酯；抗氧化劑，如抗壞血酸；著色劑；調味劑；和/或甜味劑，如蔗糖、糖精或阿斯巴甜。
油性懸浮液可以藉由將該活性成分懸浮於植物油例如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油或在礦物油如液體石蠟中配製。該油性懸浮液還可以包含增稠劑，例如蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇。甜味劑(如以上列出的那些)以及調味劑可以被添加以提供適口的口服製劑。該等組成物可以藉由添加抗氧化劑(如抗壞血酸)保存。
適合於藉由添加水製備水性懸浮液的可分散粉末和顆粒總體上包含該活性成分連同分散劑或潤濕劑、懸浮劑以及一種或多種防腐劑。適合的分散劑或濕潤劑和懸浮劑藉由以上已經提及的那些示例。另外的賦形劑(如甜味劑、調味劑和著色劑)也可以存在。
本發明的該等醫藥組成物還可以處於水包油乳液的形式。該油狀相可以是植物油(如橄欖油或花生油)或礦物油(例如像液體石蠟)或該等中任一項的混合物。適合的乳化劑可以是，例如天然存在的樹膠(例如阿拉伯膠或黃芪膠)、天然存在的磷脂(如大豆、卵磷脂)、衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯(例如失水山梨醇單油酸酯)和所述偏酯與環氧乙烷的縮合產物如聚氧
乙烯失水山梨醇單油酸酯。該等乳劑還可以包含甜味劑、調味劑和防腐劑。
糖漿和酏劑可以用甜味劑如甘油、丙二醇、山梨醇、阿斯巴甜(aspartame)或蔗糖配製，並且還可以包含緩和劑、防腐劑、調味劑和/或著色劑。
醫藥組成物還可以處於無菌注射的水性或油性懸浮液的形式，其可以根據已知的程序使用上面已經提及的一種或多種適當的分散劑或濕潤劑和懸浮劑配製。無菌可注射製劑也可以是在非毒性的、胃腸外可接受的稀釋劑或溶劑(例如在1,3-丁二醇溶液)中的無菌可注射溶液或懸浮液。
用於藉由吸入給藥的組成物可以是處於常規加壓氣溶膠的形式，被安排為或者作為包含精細分散固體的氣溶膠或液體液滴分配該活性成分。可以使用常規氣溶膠噴射劑如揮發性氟化的烴或烴並且將氣溶膠裝置方便地安排為分配計量的量的活性成分。
對於配製物進一步的資訊，讀者可參考培格曼出版社1990的綜合藥物化學數據庫(Comprehensive Medicinal Chemistry)(科溫漢施(Corwin Hansch)；編輯部)，第5卷第25.2章。
結合一種或多種賦形劑以產生單一劑型的活性成分的量將必然變化，這取決於該治療的主體和具體給藥途徑。例如，旨在用於口服給藥至人類的配製物將總體上包含，例如從0.5mg
至4g的活性試劑，混配適當的和方便的量的賦形劑，該賦形劑可以從約5至約98重量百分比的該總組成物變化。劑量單位形式將通常包含約1mg至約500mg的活性成分。對於給藥途徑和給藥方案的進一步的資訊，讀者可參考培格曼出版社1990的綜合藥物化學數據庫(Comprehensive Medicinal Chemistry)(科溫漢施(Corwin Hansch)；編輯部)，第5卷第25.3章。
如以上所陳述的，具體的疾病狀態的治療性或預防性治療所需的劑量大小將必然改變，這取決於所治療的主體，給藥途徑和正在治療的疾病的嚴重性。可以採用在0.1-50mg/kg範圍內的每日劑量。因此，最佳劑量可以由正在治療任何具體患者的醫師確定。
本發明的該等化合物可以進一步與治療有效量的一種或多種治療癌症的試劑組合來給予，其中該等試劑的實例包括，例如輻射、烷化劑、血管生成抑制劑、抗體、抗代謝藥、抗有絲分裂劑、抗增生劑、抗病毒劑、極光(aurora)激酶抑制劑、細胞死亡活化劑(例如，Bcl-2、Bcl-xL、Bcl-w、Bfl-1、或Mcl-1的抑制劑)、死亡受體途徑的活化劑、Bcr-Ab1激酶抑制劑、BET(溴結構域蛋白)抑制劑、BiTE(雙特異性T細胞接合器)抗體、抗體藥物偶合物、生物應答調節劑、周期蛋白依賴型激酶抑制劑、細胞週期抑制劑、環氧合酶-2抑制劑、DVD(雙重可變結構域抗體)、白血病病毒癌基因同系物(oncogene homolog)(ErbB2)受體抑制劑、生長因子抑制劑、熱休克蛋白(HSP)-90抑制劑、組蛋白脫乙醯基酶(HDAC)抑制劑、激素療法、免疫藥、細胞凋亡
蛋白的抑制劑(IAP)、嵌入抗生素、激酶抑制劑、驅動蛋白抑制劑、Jak2抑制劑、哺乳動物雷帕黴素(rapamycin)靶蛋白抑制劑、微小RNA、促分裂原活化胞外信號-調節的激酶抑制劑、多價結合蛋白、非甾體抗炎藥(NSAID)、聚ADP(腺苷二磷酸)-核糖聚合酶(PARP)抑制劑、鉑化療劑、polo樣激酶(Plk)抑制劑、磷酸肌醇-3激酶抑制劑、蛋白體抑制劑、嘌呤類似物、嘧啶類似物、受體酪胺酸激酶抑制劑、etinoids/deltoids植物生物鹼、小抑制核糖核酸酸類(siRNA)、拓撲異構酶抑制劑、泛素連接酶抑制劑、以及類似物，以及該等試劑的一種或多種組合。
烷化劑包括六甲蜜胺、AMD-473、AP-5280、阿帕齊醌(apaziquone)、苯達莫司汀(bendamustine)、brostallicin、白消安(busulfan)、順鉑、卡鉑、卡波醌(carboquone)、卡莫司汀(BCNU)、苯丁酸氮芥、CLORETAZINE®(拉莫司汀(laromustine)、VNP 40101M)、環磷醯胺、達卡巴
(decarbazine)、雌莫司汀(estramustine)、福莫司汀(fotemustine)、葡膦醯胺(glufosfamide)、異環磷醯胺、KW-2170、洛莫司汀(lomustine)(CCNU)、馬磷醯胺(mafosfamide)、美法侖(melphalan)、二溴甘露醇(mitobronitol)、二溴衛矛醇(mitolactol)、尼莫司汀(nimustine)、氮芥氮氧化物、亞硝基脲、奧沙利鉑(oxaliplatin)、雷莫司汀(ranimustine)、替莫唑胺(temozolomide)、塞替派(thiotepa)、TREANDA®(苯達莫司汀(bendamustine))、曲奧舒凡(treosulfan)、rofosfamide以及類似物。
血管生成抑制劑包括內皮-特異性受體、(系結層-2)
抑制劑((Tie-2)inhibitor)、表皮生長因子受體(EGFR)抑制劑、胰島素生長因子-2受體(IGFR-2)抑制劑、基質金屬蛋白-2(MMP-2)抑制劑、基質金屬蛋白-9(MMP-9)抑制劑、血小板衍生的生長因子受體(PDGFR)抑制劑、血小板反應蛋白類似物、血管內皮生長因子受體酪胺酸激酶(VEGFR)抑制劑、ALK抑制劑以及類似物。
抗代謝藥包括ALIMTA®(培美曲塞((pemetrexed)二鈉、LY 231514、MTA)、5-阿紮胞苷(5-azacitidine)、XELODA®(卡培他濱(capecitabine))、卡莫氟(carmofur)、LEUSTAT®(克拉屈濱(cladribine))、氯法拉濱(clofarabine)、阿糖胞苷(cytarabine)、阿糖胞苷十八烷基磷酸鹽(cytarabine ocfosfate)、阿糖胞嘧啶(cytosine arabinoside)、地西他濱(decitabine)、去鐵胺(deferoxamine)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、依氟鳥胺酸(eflornithine)、EICAR(5-乙炔基-1-β-D-呋喃核糖基咪唑-4-甲醯胺)、依諾他濱(enocitabine)、乙炔基胞苷(ethnylcytidine)、氟達拉濱(fludarabine)、5-氟尿嘧啶單獨地或與葉酸組合、GEMZAR®(吉西他濱(gemcitabine))、羥基脲、ALKERAN®(美法侖)、巰基嘌呤、6-巰基嘌呤核苷甲胺喋呤(methotrexate)、麥考酚酸(mycophenolic acid)、奈拉濱(nelarabine)、諾拉曲塞(nolatrexed)、十八烷基磷酸鹽(ocfosfate)、吡利曲索(pelitrexol)、噴司他丁(pentostatin)、pemextred、雷替曲塞(raltitrexed)、利巴韋林(Ribavirin)、triapine、三甲曲沙(trimetrexate)、S-1、噻唑呋林(tiazofurin)、替加氟(tegafur)、TS-1、阿糖腺苷、UFT以及類似物。
Bcl-2蛋白抑制劑包括ABT-199、AT-101((-)棉子
酚)、GENASENSE®(G3139或奧利默森(oblimersen)(Bcl-2-靶向反義寡核苷酸))、IPI-194、IPI-565、N-(4-(4-((4’-氯(1,1'-聯苯基)-2-基)甲基)哌
-1-基)苯甲醯基)-4-(((1R)-3-(二甲胺基)-1-(苯基硫烷基)甲基)丙基)胺基)-3-硝基苯磺醯胺)(ABT-737)、N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-環己-1-烯-1-基)甲基)哌
-1-基)苯甲醯基)-4-(((1R)-3-(
啉-4-基)-1-((苯基硫烷基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺(ABT-263)、GX-070(奧巴克拉(obatoclax))以及類似物。
溴結構域蛋白抑制劑包括I-BET762、OTX-015、CPI-203、LY294002以及類似物。
CDK抑制劑包括BMI-1040、BMS-032、BMS-387、CVT-2584、黃酮吡多(flavopyridol)、GPC-286199、MCS-5A、PD0332991、PHA-690509、塞利西利(seliciclib)(CYC-202、R-核抑制劑(roscovitine))、ZK-304709以及類似物。
EGFR抑制劑包括EGFR抗體、ABX-EGF、抗-EGFR免疫脂質體、EGF-疫苗、EMD-7200、ERBITUX®(西妥昔單抗)、HR3、IgA抗體、IRESSA®(吉非替尼(gefitinib))、TARCEVA®(埃羅替尼(erlotinib)或OSI-774)、TP-38、EGFR融合蛋白、TYKERB®(拉帕替尼)、AZD9291、以及類似物。
ALK抑制劑包括克唑替尼(crizotinib)、色瑞替尼(ceritinib)、以及類似物。
ErbB2受體抑制劑包括CP-724-714、CI-1033(卡奈
替尼(canertinib))、HERCEPTIN®(曲妥珠單抗(trastuzumab))、TYKERB®(拉帕替尼(lapatinib))、OMNITARG®(2C4、帕妥珠單抗(petuzumab))、TAK-165、GW-572016(ionafarnib)、GW-282974、EKB-569、PI-166、dHER2(HER2疫苗)、APC-8024(HE-2疫苗)、抗-HER/2neu雙特異性抗體、B7.her2IgG3(作為HER2雙官能的雙特異性抗體)、mAB AR-209、mAB 2B-1以及類似物。
抗體藥物偶合物包括抗-CD22-MC-MMAF、抗-CD22-MC-MMAE、抗-CD22-MCC-DM1、CR-011-vcMMAE、PSMA-ADC、MEDI-547、SGN-19Am SGN-35、SGN-75以及類似物。
驅動蛋白抑制劑包括Eg5抑制劑，如AZD4877、ARRY-520；CENPE抑制劑，如GSK923295A以及類似物。
MEK抑制劑包括ARRY-142886、ARRY-438162、PD-325901，PD-98059，selumitinib、以及類似物。
鉑化療劑包括順鉑、ELOXATIN®(奧沙利鉑)、依他鉑(eptaplatin)、洛鉑(lobaplatin)、奈達鉑(nedaplatin)、PARAPLATIN®(卡鉑)、沙鉑(satraplatin)、吡鉑(picoplatin)以及類似物。
VEGFR抑制劑包括AVASTIN(貝伐單抗)、ABT-869、AEE-788、ANGIOZYMETM(抑制血管生成的核酶(核酶製藥公司(Ribozyme Pharmaceuticals)(博爾德，科羅拉多州(Boulder,Colo.))和凱龍(埃默里維爾，加利福尼亞州(Emeryville,Calif.))、阿西替尼(axitinib)(AG-13736)、AZD-2171、CP-547,632、IM-862、
MACUGEN(培加他尼(pegaptamib))，NEXAVAR®(索拉非尼(sorafenib)、BAY43-9006)、帕唑帕尼(pazopanib)(GW-786034)、瓦他拉尼(vatalanib)(PTK-787、ZK-222584)、SUTENT®(舒尼替尼(sunitinib)SU-11248)、阿柏西普(VEGF-trap)，ZACTIMATM(凡德他尼(vamdetanib)、ZD-6474)、GA101、奧法木單抗、ABT-806(mAb-806)、ErbB3特異性抗體、BSG2特異性抗體、DLL4特異性抗體和C-met特異性抗體、以及類似物。
抗腫瘤抗生素包括嵌入抗生素胺柔比星(amrubicin)、安那黴素(annamycin)、阿黴素(adriamycin)、BLENOXANE®(博來黴素(bleomycin))、柔紅黴素(daunorubicin)、CAELYX®或MYOCET®(脂質體阿黴素)、依沙蘆星(elsamitrucin)、表柔比星(epirbucin)、glarbuicin、ZAVEDOS®(伊達比星(idarubicin))、絲裂黴素C(mitomycin C)、奈莫柔比星(nemorubicin)、新製癌菌素(neocarzinostatin)、培洛黴素(peplomycin)、吡柔比星(pirarubicin)、利拜卡黴素(rebeccamycin)、stimalamer、鏈佐星(streptozocin)、VALSTAR®(戊柔比星(valrubicin))、司他丁以及類似物。
DNA修復機制的抑制劑如CHK激酶；DNA-依賴性蛋白激酶抑制劑；聚(ADP-核糖)聚合酶的抑制劑(PARP抑制劑)，包括ABT-888(veliparib)、奧拉帕尼(olaparib)、KU-59436、AZD-2281，AG-014699，BSI-201，BGP-15，INO-1001，ONO-2231以及類似物；和Hsp90抑制劑，如坦螺旋黴素和瑞他黴素。
蛋白酶體抑制劑包括VELCADE®(硼替佐米)、卡非佐米、MG132、NPI-0052、PR-171以及類似物。
免疫藥的實例包括干擾素和其他免疫增強劑。干擾素包括干擾素α、干擾素α-2a、干擾素α-2b、干擾素β、干擾素γ-1a、ACTIMMUNE®(干擾素γ-1b)或干擾素γ-n1，它們的組合以及類似物。其他試劑包括ALFAFERONE®、(IFN-α)、BAM-002(氧化的谷胱甘肽)、BEROMUN®(他索納明(tasonermin))、BEXXAR®(托西莫單抗(tositumomab))、CAMPATH®(阿侖單抗(alemtuzumab))、CTLA4(細胞毒性淋巴細胞抗原4)、胺烯咪胺(decarbazine)、地尼白介(denileukin)、依帕珠單抗(epratuzumab)、GRANOCYTE®(來格司亭)、香菇多糖(lentinan)、白細胞α干擾素、咪喹莫特、MDX-010(抗CTLA-4)、黑素瘤疫苗、mitumomab、莫拉司亭(molgramostim)、MYLOTARGTM(吉姆單抗奧佐米星(gemtuzumab ozogamicin))、NEUPOGEN®(非格司亭(filgrastim))、OncoVAC-CL、OVAREX®(奧戈伏單抗)、pemtumomab(Y-muHMFG1)、PROVENGE®(西普魯塞(sipuleucel)-T)、沙格司亭(sargaramostim)、西佐喃(sizofilan)、替西白介素(teceleukin)、THERACYS®(卡介苗)、烏苯美司(ubenimex)、、VIRULIZIN®(免疫治療藥、Lorus藥物)、Z-100(Maruyama的特異物質(SSM))、WF-10(四氯十氧化物(TCDO))、PROLEUKIN®(阿地白介素)、ZADAXIN®(胸腺法新)、ZENAPAX®(達珠單抗)、ZEVALIN®(90Y-替伊莫單抗)以及類似物。
嘧啶類似物包括阿糖胞苷(ara C或阿拉伯糖苷C)、胞嘧啶阿拉伯糖苷、去氧氟尿苷、FLUDARA®(氟達拉濱(fludarabine))、5-FU(5-氟尿嘧啶)、氟尿苷、GEMZAR®(吉西他濱(gemcitabine))、TOMUDEX®(雷替曲塞(ratitrexed))、
TROXATYLTM(三乙醯尿苷油沙他濱)以及類似物。
抗有絲分裂劑包括巴他布林、埃坡黴素D(KOS-862)、N-(2-((4-羥基苯基)胺基)吡啶-3-基)-4-甲氧基苯磺醯胺、伊沙匹隆(ixabepilone)(BMS 247550)、紫杉醇、TAXOTERE®(多西紫杉醇(docetaxel))、PNU100940(109881)、帕妥匹隆(patupilone)、、XRP-9881(拉羅他賽(larotaxel))、長春氟寧(vinflunine)、ZK-EPO(合成埃博黴素(epothilone))以及類似物。
此外，具有式(I)之化合物可以與其他化學治療劑組合，如ABRAXANETM(ABI-007)、ABT-100(法尼基轉移酶抑制劑)、ADVEXIN®(Ad5CMV-p53疫苗)、ALTOCOR®或MEVACOR®(洛伐他汀(lovastatin))、AMPLIGEN®(聚I：聚C12U、合成的RNA)、APTOSYN®(依昔舒林(exisulind))、AREDIA®(帕米膦酸(pamidronic acid))、阿格拉濱(arglabin)、L-天冬醯胺酶、阿他美坦(atamestane)(1-甲基-3,17-二酮-雄甾-1,4-二烯)、AVAGE®(他紮羅汀)、AVE-8062(風車子抑鹼(combreastatin)衍生物)BEC2(米托莫單抗(mitumomab))、惡液質素(cachectin)或cachexin(腫瘤壞死因子)、康維辛(canvaxin)(疫苗)、CEAVAC®(癌症疫苗)、CELEUK®(西莫白介素(celmoleukin))、CEPLENE®(二鹽酸組胺)、CERVARIX®(人類乳頭狀瘤病毒疫苗)、CHOP®(C：CYTOXAN®(環磷醯胺)；H：ADRIAMYCIN®(多柔比星)；O：長春新鹼(ONCOVIN®)；P：強體松)、CYPATTM(醋酸環丙孕酮)、風車子抑鹼A4P、DAB(389)EGF(藉由His-Ala接頭與人表皮生長因子融合的白喉毒素的催化域和轉運域)或
TransMID-107RTM(白喉毒素)、達卡巴
(dacarbazine)、更生黴素(dactinomycin)、5,6-二甲基
酮-4-乙酸(DMXAA)、恩尿嘧啶(eniluracil)、EVIZONTM(角鯊胺乳酸酯)、DIMERICINE®(T4N5脂質體洗劑)、海綿內酯(discodermolide)、DX-8951f(依沙替康甲磺酸鹽(exatecan mesylate))、enzastaurin、EPO906(埃坡黴素B)GARDASIL®(四價人乳頭狀瘤病毒(類型6、11、16、18)重組疫苗)、GASTRIMMUNE®、GENASENSE®、GMK(神經節苷脂結合疫苗)、GVAX®(前列腺癌疫苗)、常山酮(halofuginone)、組胺瑞林(histerelin)、羥基脲(hydroxycarbamide)、伊班膦酸(ibandronic acid)、IGN-101IL-13-PE38、IL-13-PE38QQR(貝辛白介素(cintredekin besudotox))、IL-13-假單胞菌外毒素、干擾素α、干擾素γ、JUNOVANTM或MEPACTTM(米伐木肽)、氯那法尼、5,10-亞甲基四氫葉酸酯、米替福新(十六烷基膽鹼磷酸)、NEOVASTAT®(AE-941)、NEUTREXIN®(三甲葡糖醛)、NIPENT®(噴司他丁)、ONCONASE®(核糖核酸酶)、ONCOPHAGE®(黑素瘤疫苗治療)、ONCOVAX®(IL-2疫苗)、ORATHECINTM(盧比替康(rubitecan))、OSIDEM®(抗體細胞藥物)、OVAREX®單抗(鼠單株抗體)、紫杉醇、PANDIMEXTM(由含20(S)原人參二醇(protopanaxadiol)(aPPD)和20(S)原人參三醇(protopanaxatriol)(aPPT)的人參得到的苷元皂苷)、帕尼單抗、PANVAC®-VF(研究中的癌症疫苗)、培門冬酶(pegaspargase)、PEG干擾素、苯妥帝爾(phenoxodiol)、丙卡巴肼(procarbazine)、瑞馬司他(rebimastat)、REMOVAB®(卡妥索單抗(catumaxomab))、REVLIMID®(來那度胺(lenalidomide))、RSR13(乙法昔羅(efaproxiral))、SOMATULINE®LA
(蘭瑞肽(lanreotide))、SORIATANE®(阿維A)、星形孢菌素(staurosporine)(星孢鏈黴素(Streptomyces staurospores))、他波司他(talabosta)(PT100)、TARGRETIN®(貝沙羅汀(bexarotene))、TAXOPREXIN®(DHA紫杉醇)、TELCYTA®(坎磷醯胺(canfosfamide)、TLK286)、temilifene、TEMODAR®(替莫唑胺(temozolomide))、替米利芬(tesmilifene)、沙利度胺(thalidomide)、THERATOPE®(STN-KLH)、thymitaq(2-胺基-3,4-二氫-6-甲基-4-側氧基-5-(4-吡啶硫基)喹唑啉二鹽酸鹽)、TNFERADETM(腺病毒載體：DNA載體含有該基因對腫瘤壞死因子α)、TRACLEER®或ZAVESCA®(波生坦(bosentan))、維甲酸(全反維A酸)、粉防己鹼、TRISENOX®(三氧化二砷)、VIRULIZIN®、UKRAIN(由較大的白屈菜(celandine)植物得到的生物鹼衍生物)、vitaxin(抗-αVβ3抗體)、XCYTRIN®(莫特沙芬釓(motexafin gadolinium))、XINLAYTM(阿曲生坦(atrasentan))、XYOTAXTM(聚谷胺酸紫杉醇)、YONDELIS®(曲貝替定(trabectedin))、ZD-6126、ZINECARD®(右雷佐生(dexrazoxane))、ZOMETA®(唑來膦酸(zolendronic acid))、佐柔比星(zorubicin)以及類似物。
在此，當使用術語“組合”時，應理解的是這係指同時、分開或順序給藥。在本發明的一個實施方式中，“組合”係指同時給藥。在本發明的另一個實施方式中，“組合”係指單獨給藥。在本發明的另一個實施方式中，“組合”係指順序給藥。在順序或分開給藥時，給予該第二組分的延遲不應該使得失去該組合的有益作用。此類組合產物在上文描述的劑量範圍內採用本發明的該等化合物、或其藥學上可接受的鹽、以及在其批准的劑量範圍內
的其他藥物活性試劑。該聯合療法可以提供“協同作用”並且證明係“協同的”，即，當該等活性成分一起使用時所實現的效果將係大於分開使用該等化合物產生的效果的總和。在以下情況下可以達到協同作用，該活性成分係：(1)同時以組合的單位劑量配製物共配製和給予或遞送的；(2)作為分開的配製物藉由交替或平行遞送的；或(3)藉由一些其他方案。當以交替治療遞送時，當該等化合物係例如，藉由分開的注射器的不同注射順序地給予或遞送時，可以達到一種協同作用。總體上，在交替治療過程中，順序地，即連續地給予每種活性成分的有效的劑量，而在聯合療法中，一起給予兩種或更多種活性成分的有效劑量。
在以上提到的本發明的該等醫藥組成物、過程、方法、用途、藥物、和製造特徵中的任一項中，在此描述的本發明的該等化合物的替代實施方式中的任一項同樣適用。
在本發明另一個方面中，具有式(I)之化合物係根據以下通用途徑製備的。
途徑A
一些具有式(I)之化合物可以從另一種具有式(I)之化合物獲得；例如，如果含有胺基基團、藉由醯化(在本領域中熟知的條件下)，其中A、R2、和R4係如對於式(I)中所定義。
注意，適當的保護基團可以用於任何途徑，如本領
域中熟知的那些：例如，對於胺基：三級丁氧基羰基或(三甲基矽基)乙氧基甲基(SEM)；對於羥基：三級丁基二甲基矽基或四氫哌喃-2-基。脫保護條件係本領域眾所周知的。
途徑B
其他具有式(I)之化合物可以藉由使具有式(II)之化合物：
其中L係鹵素原子(例如氯)或三氟甲磺酸鹽基團與具有式(III)的化合物反應製備：
該反應可以在熟習該項技術者熟知的標準條件下進行，例如在鈀源(例如四(三苯基膦)鈀(0)或乙酸鈀(II))、視情況膦配位基(例如Xantphos)、以及適合的鹼(例如碳酸銫)存在下進行。
具有式(II)之化合物可以藉由使具有式(IV)之化合物
與具有式(V)的化合物反應製備R 4 -L
Y係硼酸、硼酸酯或三氟硼酸鉀基團(例如硼酸、硼酸頻哪醇酯、或三氟硼酸鉀)並且L係鹵素原子(例如氯或溴)或三氟甲磺酸鹽基團。該反應可以在熟習該項技術者熟知的標準條件下進行，例如在鈀源和膦配位基(例如四(三苯基膦)鈀(0)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(也稱為Pd(dppf)Cl2)、以及適合的鹼(例如碳酸銫或磷酸鉀)存在下進行。
可替代地，具有式(II)之化合物可以藉由使具有式(XIV)的化合物
與具有式(IX)之化合物反應製備：R 4 -Y
Y係硼酸、硼酸酯或三氟硼酸鉀基團(例如硼酸、硼酸頻哪醇(pinacol)酯、或三氟硼酸鉀)，L 1 和L 2 係鹵素原子或三氟甲磺酸鹽基團，其中L 1 在該偶合反應過程中反應性小於L 2 ，例如其中L 1 係氯並且L 2 係碘。該反應可以在熟習該項技術者熟知的標準條件下進行，例如在鈀源和膦配位基(例如第二代XPhos預催化劑、以及適合的鹼(例如磷酸鉀))存在下進行。
可替代地，具有式(II)之化合物可以藉由使具有式(XIV)與具有式(XII)：R 4 -H的化合物藉由例如描述於實例中間體50中的“C-H活化”反應進行反應來製備：其中L 1 和L 2 係鹵素
原子或三氟甲磺酸鹽基團，其中L 1 在該偶合反應過程中反應性小於L 2 ，例如其中L 1 係氯並且L 2 係碘。
途徑C
一些具有式(I)之化合物例如可以藉由使具有式(VI)之化合物
與具有式(VII)之化合物反應製備：
用於此反應的適合的偶合試劑包括例如，1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺、O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(還稱為HATU)、TBTU(2-(1H-苯並[d][1,2,3]三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基異脲四氟硼酸鹽)，1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽離子或1-丙烷膦酸酐(T3P)，較佳的是1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺或1-丙烷膦酸酐(T3P)。
該反應係在適合的鹼的存在下方便地進行的。適合的鹼係，例如，有機胺鹼(例如像，吡啶、2,6-二甲基吡啶、三甲基吡啶、4-二甲基胺基吡啶、三乙胺、N-甲基
啉、二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯、二異丙基乙胺、或例如，鹼金屬或鹼土金屬碳酸鹽
或氫氧化物，例如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣、氫氧化鈉或氫氧化鉀；具有式(VI)之化合物可以藉由使具有式(VIII)之化合物
與具有式(IX)之化合物反應製備：R 4 -Y
L係鹵素原子(例如碘或溴)或三氟甲磺酸鹽基團。
Y係硼酸、硼酸酯或三氟硼酸鉀基團(例如硼酸、硼酸頻哪醇酯、或三氟硼酸鉀)
該反應可以在熟習該項技術者熟知的標準條件下進行，例如在鈀源和膦配位基，(例如四(三苯基膦)鈀(0)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(也稱為Pd(dppf)Cl2)、以及適合的鹼(例如碳酸銫或碳酸鉀)的存在下進行。
具有式(VIII)之化合物可以藉由使具有式(X)之化合物藉由與氨反應(如描述於實例2和86中)製備
L係鹵素原子(例如碘或溴)或三氟甲磺酸鹽基團。
應理解的係具有式(VIII)之化合物可以轉化成另一種具有式(VIII)之化合物，例如在實例39中所示的(6-胺基-4-氯煙酸腈的製備)。
途徑D
其他具有式(I)之化合物例如可以藉由使具有式(XI)之化合物與具有式(IX)R 4 -Y的化合物反應製備：
L係鹵素原子(例如碘、溴或氯)或三氟甲磺酸鹽基團。
Y係硼酸、硼酸酯或三氟硼酸鉀基團(例如硼酸、硼酸頻哪醇酯、或三氟硼酸鉀)
該反應可以在熟習該項技術者熟知的標準條件下進行，例如在鈀源和膦配位基(例如：第二代XPhos預催化劑(也稱為氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯基)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯基)]鈀(II))、或[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II))和適合的鹼(例如磷酸鉀或碳酸銫)存在下進行。
可替代地，具有式(I)之化合物例如可以藉由具有式(XI)之化合物與具有式(XII)R 4 -H的化合物反應，藉由如描述於實例7或22中的“C-H活化”反應製備。
具有式(XI)之化合物可以藉由使具有式(VIII)
之化合物
L係鹵素原子(例如碘、溴或氯)或三氟甲磺酸鹽基團。
與具有式(VII)之化合物反應製備：
用於此反應的適合的偶合試劑包括例如，O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽、HATU、TBTU(2-(1H-苯並[d][1,2,3]三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基異脲四氟硼酸鹽)或1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽離子，較佳的是1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺和1-丙烷膦酸酐(T3P)。
該反應係在適合的鹼的存在下方便地進行的。適合的鹼係，例如，有機胺鹼(例如像，吡啶、2,6-二甲基吡啶、三甲基吡啶、4-二-甲基胺基吡啶、三乙胺、N-甲基
啉、二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯、二異丙基乙胺、或例如，鹼金屬或鹼土金屬碳酸鹽或氫氧化物，例如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣、氫氧化鈉或氫氧化鉀。應理解的是任何具有式(XI)之化合物可以轉化為另一種具有式(XI)之化合物，例如藉由如在實例39或75中的胺基基團的醯化。
途徑E
一些具有式(I)之化合物例如可以藉由使具有式(XIII)之化合物與具有式(V)R 4 -L的化合物反應製備：
Y係硼酸、硼酸酯或三氟硼酸鉀基團(例如硼酸、硼酸頻哪醇酯、或三氟硼酸鉀)
L係鹵素原子(例如碘或溴)或三氟甲磺酸鹽基團。
該反應可以在熟習該項技術者熟知的標準條件下進行，例如在鈀源和膦配位基(例如四(三苯基膦)鈀(0)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(也稱為Pd(dppf)Cl2)、以及適合的鹼(例如碳酸銫或磷酸鉀)存在下進行。
具有式(XIII)之化合物例如可以藉由具有式(XI)之化合物的反應製備，如描述於實例16中的。
途徑F
一些具有式(I)之化合物例如可以藉由使具有式(XV)之化合物“環化”反應製備：
(XV)
其中R40係
或
，其中X1和Y1係這樣定義的，如
(XV)係在該環化反應中的先質，其條件係X1和Y1連同該它們附接至其上的原子不形成環。例如，X1或Y1可以是氫。
該“環化”反應可以在熟習該項技術者所熟知的標準條件下進行。作為示例，實例78和82描述了此種“環化”反應的具體實例。
具有式(XV)之化合物可以藉由對於製造具有式(I)之化合物描述的類似於途徑A至E的途徑獲得。作為實例，藉由與途徑D類比，具有式(XV)之化合物可以藉由使具有式(XI)化合物與具有式(XVI)：R 40 -Y的化合物反應製備：
L係鹵素原子(例如碘、溴或氯)或三氟甲磺酸鹽基團。
Y係硼酸、硼酸酯或三氟硼酸鉀基團(例如硼酸、硼酸頻哪醇酯、或三氟硼酸鉀)。
可替代地，具有式(XV)之化合物例如可以藉由使具有式(XI)之化合物與具有式(XVII)R 40 -H的化合物反應，藉由“C-H啟動”反應製備。
該反應可以在熟習該項技術者熟知的標準條件下進行，如在途徑D中所描述的具有式(IX)R 4 -Y的化合物，其中Y係硼酸、硼酸酯或三氟硼酸鉀基團(例如硼酸、硼酸頻哪醇酯、或三氟硼酸鉀)係對於具有式(I)之化合物的一些合成途徑中的關鍵的中間體。
從具有式(V)R 4 -L的化合物合成具有式(IX)之化合物的方法，其中L係鹵素原子(例如碘、溴或氯)或三氟甲磺酸鹽基團，包括金屬化/硼基化反應(如在實例23和85中所展示的)以及鈀-催化的硼化(如藉由實例14所展示的)。
具有式(V)R 4 -L的化合物係典型地從具有式|(XII)R 4 -H的化合物藉由鹵化反應可得的。
具有式(IX)R 4 -Y的化合物，其中Y係硼酸、硼酸酯或三氟硼酸鉀基團(例如硼酸、硼酸頻哪醇酯、或三氟硼酸鉀)還可以直接從具有式(XII)R 4 -H的化合物，藉由‘C-H活化’反應(如實例49中所展示的)可得。典型的條件使用銥催化劑(典型地是甲氧基(環辛二烯)銥(I)二聚體)以及配位基((典型地是4,4'-二-三級丁基-2,2'-聯吡啶基或3,4,7,8-四甲基-1,10-菲咯啉)與硼來源(典型地是4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(dioxaborolane))在惰性溶劑(典型地是THF或二
)中在約50℃至90℃下。
應理解的是本發明化合物中的該等不同環取代基中的某些可以將藉由標準芳香取代反應引入或在以上提及的該等方
法之前或緊隨其後藉由常規官能團修飾產生，並且照原樣包括在本發明的方法的方面中。此類反應和修飾包括，例如，藉由芳香族取代反應、取代基的還原、取代基的烷基化和取代基的氧化引入取代基。用於此類規程的試劑和反應條件係在化學領域熟知的。
芳香取代反應的具體實例包括使用濃硝酸引入硝基基團，使用例如醯鹵以及路易士酸(如三氯化鋁)在夫里德耳-夸夫特條件下引入醯基基團；使用烷基鹵化物以及路易士酸(如三氯化鋁)在夫里德耳-夸夫特條件下引入烷基基團；以及鹵素基團的引入。修飾的具體實例包括例如藉由用鎳催化劑催化氫化或用鐵在鹽酸存在下同時加熱處理而還原硝基基團為胺基基團；氧化烷硫基為烷基亞磺醯基或烷基磺醯基。
還將會瞭解的是在此提及的一些反應中可能有必要/令人希望的是保護化合物中的任何敏感基團。其中保護係必要的或令人希望的情況以及用於保護的適當方法係熟習該項技術者已知的。常規保護基團可以根據標準實踐使用(出於說明，參見T.W.格林(Green)，有機合成中的保護基團(Protective Groups in OrganicSynthesis)，約翰.威利父子出版公司(John Wiley and Sons)，1991)。因此，如果反應物包括基團，例如胺基、羧基或羥基，可能所希望的是在此處所提及的某些反應中保護該基團。
用於胺基或烷胺基基團的適合的保護基係例如，醯基基團，例如鏈烷醯基基團，例如乙醯基、烷氧基羰基基團，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基或三級-丁氧基羰基基團、芳基甲氧基羰基基團，例如苄氧基羰基、或芳醯基基團，例如，苯甲醯基。
用於以上保護基團的脫保護條件必然隨著保護基團的選擇而變化。因此，例如，醯基基團(例如，鏈烷醯基或烷氧基羰基基團或芳醯基基團)可以例如藉由用適合的鹼(例如鹼金屬氫氧化物，例如氫氧化鋰或氫氧化鈉)水解被去除。可替代地，醯基基團如(三級-丁氧基羰基基團)可以例如藉由用合適的酸(如鹽酸、硫酸、或磷酸或三氟乙酸)處理被去除，並且芳基甲氧基羰基基團(如苄氧基羰基基團)可以例如藉由在催化劑(如-鈀-碳)上氫化或藉由用路易士酸(例如三(三氟乙酸)硼)處理被去除。用於一級胺基基團的合適的替代保護基團係，例如，鄰苯二甲醯基團，該基團可以藉由用烷基胺(例如二甲基胺基丙胺)或用肼處理被去除。
用於羥基基團的適合的保護基係，例如，醯基基團，例如鏈烷醯基基團，例如乙醯基、芳醯基基團、例如苯甲醯基、或芳基甲基基團，例如苄基。使以上保護基團脫保護的條件將必然隨著保護基團的選擇而變化。因此，例如，醯基基團(例如，鏈烷醯基或芳醯基基團)可以例如藉由與適合的鹼(例如鹼金屬氫氧化物，例如氫氧化鋰或氫氧化鈉)水解被去除。可替代地，芳基甲基基團如苄基基團可以藉由例如在催化劑(如鈀碳)上的氫化被去除。
用於羧基基團的適合的保護基係，例如，酯化基團，例如甲基或乙基基團，該基團可以例如藉由用鹼(如氫氧化鈉)水解被去除，或例如三級丁該基團，其可以例如藉由用酸(例如有機酸，諸如三氟乙酸)處理去除，或例如苄基基團，其可以例如藉由在催化劑(如鈀碳)上的氫化被去除。
該保護基團可以在該合成的任何方便的階段使用在化學領域中熟知的常規技術被去除。
根據本發明的另一個方面，提供了一種醫藥組成物，該醫藥組成物包含具有式(I)之化合物、或其藥學上可接受的鹽，該鹽係如在此關於藥學上可接受的稀釋劑或載體所定義的。
應理解的是具有式(I)之化合物可以藉由從具有式(I)之化合物的混合物分離(例如手性分離)獲得；對於實例9和2、41和42、43和14、59和60、61和62、64和65，68和69、70和71，72和73、79和80、83和84。
一些具有式(II)、(V)、(VI)、(IX)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XV)、(XVI)和(XVII)之化合物係新穎的。
(1S,3R)-3-(乙醯胺基)環己烷甲酸係一些具有式(I)之化合物的合成中的關鍵中間體。以下途徑(以下示意性的，描述於實例85中)，給出鏡像異構物純的形式的這種關鍵中間體的獲得，是新穎的並且有用的。
(1S,3R)-3-(乙醯胺基)環己烷甲酸
這種途徑基於3-胺基環己基甲酸異丙基酯(使用諾維信(Novozym)435)酶的鏡像選擇性醯化，如以下所展示的：
本揭露的多個方面可以藉由參考以下非限制性實例進一步定義，該等實例詳細描述了本揭露的某些化合物和中間體的製備以及用於使用本揭露的化合物之方法。熟習該項技術者應當清楚的是可以實踐對於材料和方法兩者的許多修改而不偏離本揭露的範圍。
除非另行說明：(i)操作在環境溫度下進行，即在17℃至25℃的範圍內並且在惰性氣體如氮氣氣氛下進行，除非另行說明；(ii)蒸發藉由旋轉蒸發或使用Genevac設備或Biotage v10蒸發器在真空中進行並且處理(work-up)程序在藉由過濾去除殘餘固體之後進行；(iii)快速層析法純化在自動化Teledyne Isco CombiFlash® Rf或Teledyne Isco CombiFlash® Companion®上使用預裝的RediSep Rf GoldTM矽膠柱(20-40μm，球形顆粒)，GraceResolvTM筒(Davisil®二氧化矽)或Silicycle筒(40-63μm)進行。
(iv)製備型層析法經吉爾森(Gilson)製備型HPLC儀用UV
收集進行；可替代地，製備型層析法經沃特斯自動純化HPLC-MS儀用MS和UV引發收集進行；(v)手性製備型層析法經吉爾森儀用UV收集(233注射器/部分收集器、333&334泵、155UV檢測器)或Varian Prep Star儀(2xSD1泵、325UV檢測器、701級分收集器)、帶有用吉爾森305注射運行的泵進行；可替代地，手性製備型層析法經沃特斯製備型100SFC-MS儀用MS-和UV引發收集或經Thar MultiGram III SFC儀用UV收集進行。
(vi)產率(當存在時)不一定是可獲得的最大值；(vii)一般而言，具有式I的終末-產物的結構藉由核磁共振(NMR)譜確認；NMR化學位移值係以δ級測量的[質子磁共振光譜使用Bruker Avance 500(500MHz)或Bruker Avance 400(400MHz)儀測定]；測量在環境溫度下進行，除非另行說明；使用以下縮寫：s，單峰；d，二重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；dd，雙二重峰；ddd，雙二重峰的雙重峰；dq，雙四重峰；dt，雙三重峰；tt，三三重峰；p，五重峰；br，寬峰信號。
(viii)一般而言，具有式I的終-末產物在液相層析法之後還藉由質譜法來表徵(LCMS或UPLC)；如下進行UPLC：使用配備有沃特斯SQ質譜儀的沃特斯UPLC(柱溫度40，UV=220-300nm，質譜=具有陽性/陰性轉換的ESI)以1mL/min流速使用97% A+3% B至3% A至97% B的溶劑系統進行1.50min(連同平衡回到起始條件等的總執行時間1.70分鐘)，其中A=在水中0.1%甲酸(用於酸工作)或在水中0.1%氨(用於鹼工作)B=乙腈。對於酸分
析使用的柱係沃特斯Acquity HSS T3 1.8μm 2.1 x 50mm，對於鹼分析使用的柱係沃特斯AcquityBEH 1.7μm 2.1 x 50mm。可替代地，如下進行UPLC：使用配備有沃斯特SQ質譜儀的沃特斯UPLC(柱溫度30，UV=210-400nm、質譜=具有陽性/陰性轉換的ESI)以1mL/min的流速使用2%至98% B的溶劑梯度進行1.5分鐘(連同平衡回到起始條件的總執行時間：2min)，其中A=在水中0.1%甲酸並且B=在乙腈中0.1%的甲酸(用於酸工作)或A=在水中0.1%氫氧化銨；並且B=乙腈(用於鹼工作)。對於酸分析使用的柱係沃特斯Acquity HSS T3 1.8μm 2.1 x 30mm，對於鹼分析使用的柱係沃特斯Acquity BEH C18 1.7μm 2.1 x 30mm；如下進行LCMS：使用裝配有沃特斯ZQ ESCi質譜儀和Phenomenex Gemini-NX(5μm x2.1mm)柱的沃特斯Alliance HT(2795)以1.1mL/min的流速，95% A至95% B進行4min，具有0.5min的保持時間。將改性劑保持在恒定的5% C(50：50乙腈：0.1%甲酸的水)或D(50：50乙腈：水0.1%氫氧化銨)，取決於它係酸性或鹼性方法。應理解的是，除非另外指明，否則僅報導最具特徵的質量峰，四捨五入到較低單位。典型地，當存在一個原子的若干同位素時，僅報導最常見的同位素(例如35Cl、79Br、12C......)(ix)離子交換的純化總體上是使用SCX-2(Biotage)筒進行。
(x)中間體純度藉由薄層層析、質譜的、HPLC(高效液相層析)和/或NMR分析來評估；(xi)旋光度以度測量；
(xii)XRPD分析使用Bruker D4衍射儀進行，該衍射儀可商購自布魯克AXS公司(Bruker AXS Inc.TM)(麥迪森，威斯康辛州)。該XRPD光譜藉由將用於分析的材料樣品(約20mg)安裝在單矽晶體晶片支架上(例如，布魯克矽零背景X射線衍射樣品架)並且借助於顯微鏡載片將該樣品鋪展成薄層獲得。將該樣品以30轉/分鐘旋轉(以改善計數統計)並且用由在40kV和40mA下操作的銅制長細聚焦管產生的具有1.5406埃(即，約1.54埃)的波長的X射線來照射。以θ-θ模式中在從2°至40°的2-θ的範圍內，使樣品每0.02°的2-θ增量(連續掃描模式)暴露1秒。該執行時間係31分鐘41秒。熟習該項技術者理解XRPD 2θ值可以在合理的範圍內變化，例如在±0.1° 2θ範圍內。熟習該項技術者理解，當出於各種各樣的原因(包括例如較佳的取向)，對於基本上相同的晶體形式進行測量時，XRPD強度可以變化。XRPD的原理描述於出版物，例如，像Giacovazzo,C.等人，(1995)，晶體學基礎(Fundamentals of Crystallography)，牛津大學出版社；詹金斯(Jenkins)，R.和斯奈德(Snyder)，R.L.(1996)，X-射線粉末繞射法介紹(Introduction to X-Ray Powder Diffractometry)，約翰威立父子公司(John Wiley & Sons)，紐約；以及奎布(Klug)，H.P.&亞歷山大(Alexander)，L.E.，(1974)、X-射線衍射程序(X-ray Diffraction Procedures)，約翰．威利父子出版公司(JohnWileyand Sons)，紐約。因為相對強度係較不可靠的並且使用以下定義代替數值。
%相對強度 定義
在衍射圖中發現的一些另外的非常弱的峰已經被省略。
(xiii)使用TA儀(型號Q1000)進行DSC。將樣品(大約2mg)稱量到鋁樣品盤中並且轉移到該DSC。將該儀器用氮氣以50mL/min吹掃並且使用10℃/min的動態加熱速率收集在25℃與300℃之間的數據。對於根據標準方法製備的樣品，使用可獲得自TA INSTRUMENTS®(紐卡斯爾，德拉瓦州)的Q SERIESTM Q1000 DSC熱量計進行DSC分析。將該儀器用氮氣以50mL/min吹掃並且使用10℃/分鐘的動態加熱速率收集在25℃與300℃之間的數據。將熱數據使用標準軟體，例如，來自TA INSTRUMENTS®的通用v.4.5A進行分析。
(xiv)熱重法分析(TGA)：使用TA儀(型號Q5000)進行TGA。將樣品(大約5mg)放入鋁樣品盤中並且插入到TGA爐內。將該儀器用氮氣以50mL/min吹掃並且使用10℃/min的動態加熱速率收集在25℃與300℃之間的數據。將熱數據使用標準軟體，例如，來自TA INSTRUMENTS®的通用v.4.5A進行分析。
(xv)使用以下縮寫：
實例1：(R)-N-(5-氯-4-(5,6,7,8-四氫咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-3-甲醯胺
將TFA(2mL，26.0mmol)逐滴添加至在DCM(5mL)中的(R)-三級丁基3-((5-氯-4-(5,6,7,8-四氫咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)胺甲醯基)-哌啶-1-甲酸酯(0.40g，0.52mmol)中。將所得混合物在室溫下攪拌1，之後在減壓下濃縮。將所得粗產物藉由
製備型HPLC(沃特斯XBridge Prep C18 OBD柱，5μm二氧化矽、30mm直徑、100mm長度)使用水(含有0.1%碳酸銨)以及MeCN的漸減極性混合物作為洗提液進行純化。將含有所希望的化合物的部分進行濃縮為乾燥以提供(R)-N-(5-氯-4-(5,6,7,8-四氫咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-3-甲醯胺(22.0mg，11.7%)，為白色固體。1H NMR(400MHz,CD3OD,22℃)1.41-1.52(1H,m),1.57-1.68(2H,m),1.85-1.94(5H,m),2.48-2.57(2H,m),2.68-2.76(1H,m),2.80-2.89(3H,m),2.97-3.03(1H,m),3.78-3.84(2H,m),7.04(1H,s),8.10(1H,s),8.29(1H,s)，未觀察到醯胺以及哌啶NH。m/z：ES+[M+H]+ 360。
用於製備起始材料(R)-三級丁基3-((5-氯-4-(5,6,7,8-四氫咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)胺甲醯基)-哌啶-1-甲酸酯的程序描述如下：
3-(2,5-二氯吡啶-4-基)-5,6,7,8-四氫咪唑並[1,2-a]吡啶的製備
在氮氣下將碳酸銫(3.24g，9.95mmol)添加到3-溴-5,6,7,8-四氫咪唑並[1,2-a]吡啶(500mg，2.49mmol)、(2,5-二氯吡啶-4-基)硼酸(3.34g，17.4mmol)、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(203mg，0.25mmol)、二
(10mL)、以及水(1mL)中。將所得混合物在90℃下攪拌2h。將該反應混合物在減壓下濃縮為乾燥並且再溶解在EtOAc(50mL)中，之後是順序地用水(2 x 20mL)和飽和水
性氯化鈉(50mL)洗滌。將該有機層用硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將所得粗產物藉由快速矽膠層析，在石油醚中0至25% EtOAc的洗提梯度進行純化。將純部分進行濃縮為乾燥，以提供3-(2,5-二氯吡啶-4-基)-5,6,7,8-四氫咪唑並[1,2-a]吡啶(500mg，75.0%)，為棕色固體。m/z：ES+[M+H]+ 268。
(R)-三級丁基3-((5-氯-4-(5,6,7,8-四氫咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)胺甲醯基)-哌啶-1-甲酸酯的製備
在氮氣下將3-(2,5-二氯吡啶-4-基)-5,6,7,8-四氫咪唑並[1,2-a]吡啶(460mg，1.72mmol)添加至(R)-三級丁基3-胺甲醯基哌啶-1-甲酸酯(470mg，2.06mmol)、Pd(PPh3)4(198mg，0.17mmol)、碳酸銫(1.68g，5.15mmol)、Xantphos(199mg，0.34mmol)、和二
(8mL)中。將所得混合物在120℃下攪拌2h。然後將該反應混合物過濾，並且將所得濾液藉由快速矽膠層析，在石油醚中0至50% EtOAc的洗提梯度進行純化。將純的部分在減壓下進行濃縮以提供(R)-三級丁基-3-((5-氯-4-(5,6,7,8-四氫咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)胺甲醯基)-哌啶-1-甲酸酯(400mg，50.7%)，為黃色的油。m/z：ES+[M+H]+ 460。
實例2：(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(5-氯-4-(4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺
在0℃下將乙醯氯(1.0mL，14.5mmol)逐滴添加到在DCM(58.5mL)中的(1S,3R)-3-胺基-N-(5-氯-4-(4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺(2.46g，6.59mmol)和吡啶(6.40mL，79.1mmol)混合物中。在45min之後，將該混合物用飽和水性碳酸氫鈉和飽和水性氯化鈉進行洗滌，之後是經硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將所得深琥珀色油藉由快速矽膠層析，在DCM中0至10%甲醇的洗提梯度進行純化。將產物部分在減壓下進行濃縮以提供(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(5-氯-4-(4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺(經三個步驟2.6g，93%產率)，為淡米色泡沫狀固體。
(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(5-氯-4-(4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺藉由分析型SFC條件(參見下文)的分析確定這種材料包含98%的(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(5-氯-4-(4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺(Rt=1.42分鐘)和2%的(1R,3S)-3-乙醯胺基-N-(5-氯-4-(4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺(Rt=2.42min)。將這種材料藉由製備型SFC條件(Chiralpak IA柱，5μm，30mm直徑，250mm長度，40℃柱溫，100巴出口壓力，120mL/min的流速)，用CO2中含0.1%二甲基乙胺的40%甲醇洗提進行純化，以除去(1R,3S)鏡像異構物。將用於較快洗提鏡像異構物的產物部
分在減壓下進行濃縮以提供2.3g琥珀色-粉紅色固體。將該固體藉由快速矽膠(塞(plug))層析、在乙酸乙酯中0至10% MeOH的洗提梯度再純化，以提供(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(5-氯-4-(4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺(2.25g)，為白色泡沫狀固體。將該產物用20mL的乙腈處理並將所得混合物加溫至回流條件，之後允許冷卻至室溫。添加另外的乙腈(約5mL)並且將該過程重複直到所有固體溶解。將所得淡黃色溶液冷卻至室溫，且形成了沈澱。在1h之後，將沈澱過濾並且用乙腈洗滌，之後是在真空下在-65℃下乾燥持續1h。將該固體冷卻至室溫以提供(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(5-氯-4-(4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺(1.76g)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 ,27℃)0.97-1.17(1H,m),1.20-1.38(3H,m),1.68-1.94(9H,m),1.96-2.07(2H,m),2.54-2.68(1H,m),2.80(2H,t),3.46-3.65(1H,m),4.14(2H,t),7.73(1H,d),7.76(1H,s),8.14(1H,s),8.38(1H,s),10.57(1H,s)。m/z：ES+[M+H]+ 416。
分析型SFC條件：
柱：Chiralpak IA柱，
柱尺寸：5μm，4.6mm直徑，100mm長度，
柱溫：40℃
流動相A：CO2(100%)
流動相B：含0.1%二甲基乙胺的甲醇
梯度：等度40%流動相B
出口壓力：100巴
流速：5mL/min，經5min
保留時間：1.42min
e.e.(鏡像異構物過量) >98%
旋光度：
濃度：0.1g/dL
燈：鈉
波長：589nm
溫度：25℃
路徑長度：10cm
單元體積：1mL
溶劑：甲醇
[α]=+70.2
實例2的該等晶體係藉由XRPD進行分析的並且將結果進行列表並且在圖7中出示。固體的XRPD證實該固體包含實例2形式B。
實例2形式B主峰在下表1中示出：
根據本發明，提供了晶體形式，形式B，它具有在約2-θ=5.5°，6.8°，13.6°，16.1°，20.5°，21.2°，21.6°，22.8°，26.7°，27.4°下的特異峰的X-射線粉末繞射圖。
自實例2獲得的該等晶體(形式B)藉由熱技術進行分析。DSC分析表明形式B具有幾個熱事件，包括具有在150℃的開始點以及在153℃的峰的放熱事件，隨後是具有在201℃開始點以及在202℃的峰的熔融。TGA表明形式B在從22℃加熱至150℃時展現出約4.5%的質量損失。代表性DSC/TGA熱譜圖示於圖8中。
用於製備起始材料(1S,3R)-3-胺基-N-(5-氯-4-(4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺的程序描述如下：
5-氯-4-碘吡啶-2-胺的製備
將該反應分流到4個分開的密封微波反應容器中，各自包含750
mg(2.95mmol)的5-氯-2-氟-4-碘吡啶，8.4mL的濃縮的水性氫氧化銨、和7.5mL的NMP。將該等反應容器各自在100℃下加熱17h。然後將合併的批次用水稀釋(50mL)並用EtOAc萃取(3x120mL)。將合併的有機層用MgSO4進行乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以提供淡黃色的油。將該油裝載到20g SCX-2柱上並且用DCM、MeOH和在MeOH中1% NH3順序地洗提。將鹼性的部分進行濃縮，以提供所希望的產物，為無色固體(2.9g，99%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ,30℃)6.21(2H,s),7.05(1H,s),7.93(1H,s).m/z：ES+[M+H]+ 255。
5-氯-4-(4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-胺的製備
將碳酸銫(13.4g，41.2mmol)和PdCl2(dppf)CH2Cl2(0.94g，1.2mmol)順序地添加到被脫氣的5-氯-4-碘吡啶-2-胺(4.19g，16.5mmol)、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-4,5,6,7-四氫吡唑並-[1,5-a]吡啶(5.72g，23.1mmol)、1,4-二
(141mL)和水(23.5mL)的混合物中。將生成的紅色混合物加溫至95℃並且變澄清。伴隨劇烈攪拌形成一些沈澱物，該沈澱逐漸大部分地再溶解。在4h後，添加另一個800mg的硼酸酯；在另一個40分鐘之後，將該反應冷卻至室溫並且在該等條件下攪拌18h。然後將該混合物用乙酸乙酯稀釋，並且分離各層。將有機層用飽和水性氯化鈉洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將所得到的
油藉由快速矽膠層析，在乙酸乙酯中0至10%的甲醇的洗提梯度進行純化。將產物部分合併，在減壓下濃縮，並且將所得殘餘物在1：1的DCM：己烷中劇烈攪拌持續20分鐘。然後將該混合物用己烷稀釋並用己烷洗滌物過濾。將所得固體在真空下進行乾燥，以給出5-氯-4-(4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-胺(2.79g，68.1%)，為淡橙色-米色針狀物。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 ,27℃)1.74-1.88(2H,m),1.96-2.06(2H,m),2.76(2H,t),4.12(2H,t),6.03(2H,br.s),6.43(1H,s),7.63(1H,s),7.94(1H,s).m/z：ES+[M+H]+ 249。
順式-3-(三級丁氧基羰基胺基)環己烷甲酸的製備
向5升固定容器中裝入順式-3-胺基環己烷甲酸(100g，698mmol；購自TCI)、水(900mL)、1,4-二
(900mL)和 N -乙基-N-異丙基丙烷-2-胺(487mL，2793mmol)。在室溫攪拌下持續5分鐘後，將該混合物冷卻至0℃。然後將二-三級丁基二碳酸酯(168g，768mmol)分部分添加至該反應混合物中，允許其在添加該最終部分之後加溫至室溫。然後將該反應混合物冷卻至0℃並且添加2M水性HCl以調節pH至2。在每個50mL部分的2M水性HCl添加之間觀察到微弱(<5℃)的放熱。將該反應混合物用EtOAc萃取(2 x 500mL)，並且將合併的有機層用水洗滌(400mL)，並用硫酸鈉乾燥。將該混合物過濾，並且將濾液在減壓下濃縮，以在乾
燥過夜後提供順式-3-((三級丁氧基羰基)胺基)環己烷甲酸(170g，100%)，為白色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ,30℃)0.95-1.33(4H,m),1.37(9H,s),1.64-1.75(2H,m),1.79(1H,d),1.94(1H,d),2.22(1H,tt),3.13-3.26(1H,m),6.72(1H,d),12.01(1H,s).m/z：ES+[M+Na]+ 266。
(S)-1-苯基乙銨(1S,3R)-3-((三級丁氧基羰基)胺基)環己烷甲酸酯的製備
使用類似於WO 2011/1106112中描述的程序，將順式-3-((三級丁氧基羰基)胺基)環己烷甲酸(49.9g，166mmol)添加到1L圓底燒瓶中並且溶解在乙醇(400mL)中。將該混合物在室溫下攪拌直到所有起始材料溶解。添加(S)-1-苯基乙胺(23.6mL，183mmol)；將該混合物在室溫下攪拌直到逐漸形成白色沈澱。然後將該反應混合物加熱至80℃直到獲得澄清溶液。然後將該反應加熱器關閉，並且允許該反應混合物冷卻至室溫。在室溫下攪拌另一個16h之後，將所得混合物過濾以給出白色固體。將該固體重新溶解在乙醇(150mL)中並且加熱至80℃直到獲得澄清溶液。然後將該反應加熱器關閉，並且允許該反應混合物冷卻至室溫。過濾提供了白色固體(14.6g)，將其使用相同的程序再次從乙醇(100mL)中再結晶以提供(S)-1-苯基乙銨(1S,3R)-3-((三級丁氧基羰基)胺基)環己烷甲酸酯(12.5g，20.7%)，為白色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ,30℃)0.98-1.23(4H,m),1.26(3H,d),1.38(9H,s),
1.66-1.84(3H,m),1.95(1H,m),2.21(1H,m),3.21(1H,m),4.00(1H,q),6.72(1H,m),7.16-7.23(1H,m),7.30(2H,m),7.34-7.4(2H,m)，NH3 +未觀察到。
(1S,3R)-3-(三級丁氧基羰基胺基)環己烷甲酸的製備
將(S)-1-苯基乙銨(1S,3R)-3-((三級丁氧基羰基)胺基)環己烷-甲酸酯(9.85g，27.0mmol)懸浮在250mL EtOAc中，並將該有機層用0.5M HCl(2 x 125mL)進行洗滌。將有機層進行收集，並且將合併的水層用EtOAc(300mL)萃取。將合併的有機層用水(2 x 500mL)和飽和水性氯化鈉(500mL)進行洗滌，之後是經Na2SO4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。然後將所得固體在真空下乾燥，以給出(1S,3R)-3-((三級丁氧基羰基)胺基)環己烷甲酸(5.5g，84%)，為白色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ,30℃)0.99-1.35(4H,m),1.38(9H,s),1.68-1.85(3H,m),1.96(1H,d),2.23(1H,tt),3.15-3.30(1H,m，被水峰部分地阻擋)，6.72(1H,d),12.01(1H,s)。
鏡像異構物純度的代表性測定：將HATU(0.413g，1.09mmol)添加至(4-甲氧基苯基)甲胺(0.142mL，1.09mmol)、(1S,3R)-3-((三級丁氧基羰基)胺基)環己烷甲酸(0.240g，0.99mmol)、DIPEA(0.345mL，1.97mmol)以及DMF(1.980mL)的溶液中。該亮黃色溶液經30分鐘變為混
合物並且然後用乙酸乙酯稀釋並且順序地用水，飽和水性碳酸氫鈉、以及飽和水性氯化鈉進行洗滌。然後將有機層用硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將所得殘餘物藉由快速矽膠層析，用在DCM中等度5%甲醇洗提純化，以提供三級丁基((1R,3S)-3-((4-甲氧基苄基)胺基甲醯基)環己基)胺基甲酸酯(0.30g，84%)，為白色固體。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 ,27℃)0.97-1.14(1H,m),1.15-1.32(3H,m),1.38(9H,s),1.56-1.84(4H,m),2.12-2.29(1H,m),3.14-3.28(1H,m),3.73(3H,s),4.17(2H,br.d),6.70-6.77(1H,m),6.87(2H,d),7.14(2H,d),8.16(1H,t).m/z：ES+[M+H]+ 363。
將以這種方式製備的樣品隨後藉由如下分析型SFC條件分析：
柱：Chiralpak OD柱，
柱尺寸：5μm，4.6mm直徑，250mm長度，
柱溫：40℃
流動相A：CO2(100%)
流動相B：乙醇
梯度：等度15%流動相B
出口壓力：100巴
流速：2.8mL/min，經5min
保留時間(s)：
3.33min，((1R,3S)-3-((4-甲氧基苄基)胺基甲醯基)環己基)胺基甲酸三級丁基酯
5.21min，((1S,3R)-3-((4-甲氧基苄基)胺基甲醯基)環己基)胺基甲酸三級丁基酯
((1R,3S)-3-((5-氯-4-(4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)胺甲醯基)環己基)胺基甲酸三級丁基酯的製備
(還稱為實例31a)
在0℃下將1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺(1.12mL，8.44mmol)添加到(1S,3R)-3-((三級丁氧基羰基)胺基)環己烷甲酸(2.01g，8.24mmol)在DCM(50mL)中的溶液中。將反應保持在該等條件下持續100分鐘。在這個時間期間，將5-氯-4-(4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-胺(1.64g，6.59mmol)、吡啶(2.1mL，26.4mmol)和DCM(20mL)合併於單獨的燒瓶中。將所得混合物溫和地加溫(約40℃)直到所有固體溶解。然後將所得溶液冷卻至0℃，此時形成均勻的淡黃色混合物。將此混合物經由套管迅速添加到先前製備的(1S,3R)-3-((三級丁氧基羰基)胺基)環己烷甲酸以及1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺的溶液中，得到更深的黃色溶液。允許該反應加溫至室溫過夜，並且然後蒸發至乾燥。然後將該灰色混合物繼續到下一個步驟而無需進一步純化。m/z：ES+
[M+H]+ 474。
(1S,3R)-3-胺基-N-(5-氯-4-(4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺二鹽酸鹽的製備
(還稱為實例31b)
在0℃下將在二
(4M；10mL，40mmol)中的鹽酸添加至在DCM(5mL)和甲醇(5mL)中的粗((1R,3S)-3-((5-氯-4-(4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)胺甲醯基)環己基)胺基甲酸三級丁基酯(3.12g，6.59mmol)的混合物中。該混合物變為琥珀色溶液。在1h後，將琥珀色溶液在減壓下進行濃縮，並且將所得殘餘物在真空下乾燥，成為米色/灰色泡沫狀固體。將這種材料繼續到下一個步驟而無需進一步純化。m/z：ES+[M+H]+ 374。
實例3：(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(4-(4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺
在氮氣下在21℃下將乙酸酐(0.016mL，0.17mmol)添加至
在DCM(1mL)中的(1S,3R)-3-胺基-N-(4-(4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺(47mg，0.14mmol)和三乙胺(0.023mL，0.17mmol)中。將所得到的溶液在該等條件下攪拌持續60h。將該反應混合物直接裝載到二氧化矽上並且藉由快速矽膠層析，在DCM中1%至10% MeOH的洗提梯度純化。將純的部分蒸發至乾燥，以得到(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(4-(4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺(43mg，81%)，為白色固體。1H NMR(400MHz,CDCl3,30℃)1.07-1.23(1H,m),1.37-1.53(3H,m),1.87-2.03(8H,m),2.03-2.11(2H,m),2.25(1H,d),2.39-2.51(1H,m),3.06(2H,t),3.88(1H,dtq),4.20(2H,t),5.40(1H,d),7.10(1H,dd),7.80(1H,s),8.17(1H,dd),8.32(1H,s),8.35(1H,s).m/z：ES+[M+H]+ 382。
用於製備起始材料(1S,3R)-3-胺基-N-(4-(4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺的程序描述如下：
((1R,3S)-3-((4-溴吡啶-2-基)胺甲醯基)環己基)胺基甲酸三級丁基酯的製備
在0℃下將1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺(0.574mL，4.33mmol)添加到(1S,3R)-3-((三級丁氧基羰基)胺基)環己烷甲酸(1.01g，4.16mmol；根據實例2製備的)在DCM(40mL)中的溶液中。在1.5h之後，經由套管添加4-溴吡啶-2-胺(0.6g，3.47mmol)和
吡啶(1.12mL，13.9mmol)在DCM(33.0mL)中的混合物。允許所得到的黃色混合物加溫至室溫並且在該等條件下攪拌持續72h。將現在的白色混合物過濾，用冷DCM洗滌液漂洗，並且將白色沈澱在真空下在-70℃下乾燥持續30分鐘以提供95%純度的((1R,3S)-3-((4-溴吡啶-2-基)胺甲醯基)環己基)胺基甲酸三級丁基酯(1.38g，100%)，為白色固體。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 ,27℃)0.99-1.35(4H,m)1.38(9H,s)1.68-1.80(3H,m)1.88(1H,d)2.53-2.64(1H,m)3.15-3.35(1H,m)6.76(1H,d)7.34(1H,dd)8.21(1H,d)8.33(1H,d)10.63(1H,s).m/z：ES+[M+H]+ 398。
((1R,3S)-3-((4-(4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)胺甲醯基)環己基)胺基甲酸三級丁基酯的製備
在氮氣下在21℃下將第二代XPhos預催化劑(9.88mg，0.01mmol)一次性添加到((1R,3S)-3-((4-溴吡啶-2-基)胺甲醯基)環己基)胺基甲酸三級丁基酯(100mg，0.25mmol)、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶(93mg，0.38mmol)、磷酸鉀(160mg，0.75mmol)、1,4-二
(2mL)、和水(0.2mL)的被脫氣的混合物中。將所得混合物在100℃下攪拌16h。將該反應混合物用EtOAc(10mL)稀釋，並且連序地用飽和NaHCO3(10mL)洗滌。將該水層用EtOAc(2 x 10mL)萃取，並且將合併的有機層用Na2SO4進行乾燥，過濾，並且在減
壓下濃縮，以給出粗產物。將該粗產物藉由快速矽膠層析，20%到80%EtOAc/庚烷的洗提梯度純化。將純的部分蒸發至乾燥，以提供((1R,3S)-3-((4-(4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)胺甲醯基)環己基)胺基甲酸三級丁基酯(70.0mg，63.4%)，為白色粉末。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ,30℃)1.12(1H,d),1.21-1.33(3H,m),1.39(9H,s),1.76(3H,s),1.82-1.95(3H,m),2.00(2H,d),2.59(1H,s),2.97(2H,t),3.89(1H,s),4.12(2H,t),6.75(1H,s),7.19(1H,dd),7.85(1H,s),8.22(2H,d),10.32(1H,s).m/z：ES+[M+H]+ 440。
(1S,3R)-3-胺基-N-(4-(4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺的製備
在氮氣下在21℃下將在二
(4M；0.199mL，0.80mmol)中的HCl逐滴添加至在DCM(2mL)中的三級丁基((1R,3S)-3-((4-(4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)胺甲醯基)環己基)胺基甲酸酯(70mg，0.16mmol)中。將所得混合物在21℃下攪拌16h。添加MeOH(1mL)，並且將該混合物藉由離子交換層析，使用SCX-2柱直接進行純化。將所希望的產物使用在MeOH中1M的NH3進行洗提，並且將純的部分蒸發至乾燥，以得到(1S,3R)-3-胺基-N-(4-(4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺(47mg，87%)，為白色結晶固體。1H
NMR(400MHz,CD3OD,30℃)0.95-1.08(1H,m),1.2-1.4(3H,m),1.76-1.91(5H,m),1.99(3H,dtt),2.44(1H,ddd),2.61(1H,tt),2.95(2H,t),3.25(1H,s),4.07(2H,t),7.11(1H,dd),7.74(1H,s),8.07-8.16(2H,m),NH2峰沒有觀察到.m/z：ES+[M+H]+ 340。
實例4：順式-N-(5-氯-4-(4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)-3-羥基環丁烷甲醯胺
在氮氣下在21℃下將在二
(4M；0.388mL，1.55mmol)中的HCl添加到在DCM(3mL)中的順式-3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-N-(5-氯-4-(4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)環丁烷甲醯胺(143mg，0.31mmol)中。將所得懸浮液在21℃下攪拌持續30分鐘。添加MeOH(1mL)並且將混合物在21℃下攪拌16h。將該混合物濃縮並且然後用EtOAc(25mL)和飽和水性NaHCO3(25mL)稀釋。將各層進行分離並且將該水層用EtOAc(25mL)萃取。將合併的有機層用硫酸鈉進行乾燥並在減壓下濃縮。將所得粗產物藉由快速矽膠層析，50%到100% EtOAc/庚烷的洗提梯度進行純化。將純的部分蒸發至乾燥，以得到順式-N-(5-氯-4-(4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)-3-羥基環丁烷甲醯胺(24.0mg，22.3%)，為淡黃色固體。1H NMR(400MHz,CDCl3,30℃)1.88-1.94(2H,m),2.05-2.15(3H,m),2.2-2.31(2H,m),2.62-2.73(3H,m),2.93(2H,t),4.18-4.31(3H,m),
7.81(1H,s),7.88(1H,s),8.23(1H,s),8.26(1H,d).m/z：ES+[M+H]+ 347。
用於製備起始材料順式-3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-N-(5-氯-4-(4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)環丁烷甲醯胺的程序描述如下：
順式-三級丁基二甲基矽基3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)環丁烷甲酸酯的製備
將順式-3-羥基環丁烷甲酸(300mg，2.58mmol)溶解在DCM(17.2mL)中。順序地添加三級丁基氯二甲基矽烷(818mg，5.43mmol)和1H-咪唑(369mg，5.43mmol)，並且將該溶液放置在氮氣下。允許該反應在室溫下攪拌16h。將該混合物用乙酸乙酯稀釋(100mL)並且用1N水性HCl(30mL)、水(30mL)、以及飽和水性氯化鈉(40mL)洗滌，之後是經硫酸鎂乾燥，過濾，並且在減壓下濃縮，以給出順式-三級丁基二甲基矽基3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)環丁烷甲酸酯(802mg，90%)，為白色固體。1H NMR(400MHz,CDCl3,30℃)0.03(6H,s),0.26(6H,s),0.88(9H,s),0.94(9H,d),2.11-2.21(2H,m),2.43-2.63(3H,m),4.07-4.17(1H,m)。
順式-3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)環丁烷甲酸的製備
將碳酸鉀(644mg，4.66mmol)添加到順式-三級丁基二甲基矽基3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)環丁烷甲酸酯(803mg，2.33mmol)在THF(15mL)和水(3mL)中的溶液中。將所得混合物在室溫下攪拌20h。將該反應混合物用水稀釋並且用EtOAc洗滌。將該水層用0.1N水性HCl酸化並用EtOAc萃取(x2)。將合併的有機層用硫酸鈉進行乾燥，過濾，並且濃縮，以給出粗的產物，該產物不經純化用於下一步驟。1H NMR(400MHz,CDCl3,30℃)0.00(6H,s),0.84(9H,s),2.09-2.29(2H,m),2.36-2.66(3H,m),3.97-4.23(1H,m),CO2H未觀察。
3-(5-氯-2-氟吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶的製備
將3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶(500mg，2.02mmol)、5-氯-2-氟-4-碘吡啶(432mg，1.68mmol)、第二代XPhos預催化劑(132mg，0.17mmol)和磷酸鉀(1069mg，5.03mmol)懸浮於二
(5mL)和水(0.50mL)中。將該反應藉由使氮氣鼓泡穿過該反應混合物持續5分鐘脫氣，之後加熱至90℃。將反應保持在該等條件下持續20h並且然後用水(20mL)和EtOAc(20mL)稀釋。將各層進行分離並且將該水層用EtOAc(3 x 20mL)萃取。將合併的有機層用飽和水性氯化鈉(20mL)洗滌，用MgSO4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將所得粗產物藉由快速矽膠層析，20%到80%EtOAc/庚烷
的洗提梯度進行純化。將純部分蒸發至乾燥，以提供3-(5-氯-2-氟吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶(440mg，104%)，為奶油色結晶固體。將這種材料繼續到下一個步驟而無需進一步純化。
1H NMR(400MHz,CDCl3,30℃)1.87-1.96(2H,m),2.08-2.16(2H,m),2.83(2H,t),4.23(2H,t),6.82(1H,d),7.80(1H,s),8.23(1H,s).m/z：ES+[M+H]+ 252。
5-氯-4-(4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-胺的製備
將3-(5-氯-2-氟吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶(440mg，1.49mmol)和氫氧化銨(2.0mL，51mmol)合併並且密封進微波管中。將該反應在微波反應器中加熱至150℃持續2h並冷卻至室溫。將該反應混合物用EtOAc(25mL)和水(25mL)稀釋。將各層進行分離並且將該水層用EtOAc(3 x 25mL)萃取。將有機層合併並用飽和水性氯化鈉(25mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將所得粗產物藉由快速矽膠層析，用在庚烷中50% EtOAc並然後在DCM中10% MeOH洗提進行純化。將純的部分蒸發至乾燥，以得到5-氯-4-(4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-胺(80mg，22%)，為已經表徵的白色固體，(參見實例3，中間體)
順式-3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-N-(5-氯-4-(4,5,6,7-四氫
吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)環丁烷甲醯胺的製備
在氮氣下在21℃下將N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.167mL，0.94mmol)添加到在DMF(1mL)中順式-3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)環丁烷甲酸(79mg，0.34mmol)和2-(3H-[1,2,3]三唑並[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基異脲六氟磷酸鹽(V)(179mg，0.47mmol)中。將所得到的溶液在21℃下攪拌持續10分鐘。將5-氯-4-(4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-胺(78mg，0.31mmol)在DMF(1mL)添加至該溶液中並且將所得混合物在21℃下攪拌16h。繼續攪拌72h並且添加另外的順式-3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)環丁烷甲酸(79mg，0.34mmol)、2-(3H-[1,2,3]三唑並[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基異脲六氟磷酸鹽(V)(179mg，0.47mmol)和N-乙基-N-異丙基丙烷-2-胺(0.167mL，0.94mmol)。將該混合物攪拌另一個24h，之後添加EtOAc(20mL)和飽和水性碳酸氫鈉(20mL)。將各層分離，並且將有機層進行用水(20mL)和飽和水性氯化鈉(20mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將該粗殘餘物立即繼續到下一個步驟並且假定回收為定量的。m/z：ES+[M+H]+ 461。
實例5：(R)-N-(5-氯-4-(4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-3-甲醯胺
在20℃下將TFA(1mL，13mmol)添加至在DCM(2mL)中的(R)-三級丁基3-((5-氯-4-(4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)胺甲醯基)-哌啶-1-甲酸酯(90mg，0.20mmol)中。將所得混合物在室溫下攪拌1h並且然後在減壓下濃縮。將所得粗產物藉由製備型HPLC(XBridge Prep C18 OBD柱，5μm二氧化矽，19mm直徑，150mm長度)，使用水(包含0.05% NH3)以及MeCN的漸減極性的混合物作為洗提液進行純化。將包含所希望的化合物的部分蒸發至乾燥以提供(R)-N-(5-氯-4-(4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-3-甲醯胺(18.0mg，25.6%)，為白色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ,23℃)1.30-1.47(1H,m),1.52-1.62(2H,m),1.76-1.90(3H,m),1.97-2.07(2H,m),2.52-2.62(2H,m),2.69(1H,t),2.75-2.87(3H,m),2.91-3.01(1H,m),4.14(2H,t),7.77(1H,s),8.15(1H,s),8.37(1H,s),10.84(1H,s)，哌啶NH未觀察到。m/z：ES+[M+H]+ 360。
用於製備該起始材料(R)-三級丁基3-((5-氯-4-(4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)胺甲醯基)哌啶-1-甲酸酯的程序描述如下：
3-((5-氯-4-(4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)胺甲醯基)-哌啶-1-甲酸三級丁基酯的製備
在20℃下將吡啶(0.10mL，1.3mmol)添加到在DCM(2mL)中的1-(三級丁氧基羰基)哌啶-3-甲酸(74mg，0.32mmol)和1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺(0.050mL，0.64mmol)中。將所得混合物在室溫下攪拌持續20分鐘。然後將5-氯-4-(4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-胺(80mg，0.32mmol；根據實例4製備的)添加到該混合物中。將所得混合物在室溫下攪拌持續1h。將該反應混合物在減壓下濃縮並且用DCM(100mL)進行稀釋，之後是順序地用0.1M HCl(2 x 25mL)、飽和水性碳酸氫鈉(25mL)、以及飽和水性氯化鈉(2 x 25mL)洗滌。將該有機層用硫酸鈉進行乾燥，過濾並且在減壓下濃縮。將所得殘餘物藉由製備型TLC(石油醚：EtOAc=10：1)純化，以提供3-((5-氯-4-(4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)胺甲醯基)-哌啶-1-甲酸三級丁基酯(100mg，67.6%)，為黃色固體。m/z：ES+[M+H]+ 460。
實例6：順式-3-羥基-N-(4-(4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)環丁烷甲醯胺
在氮氣下在21℃下將在二
(4M；0.388mL，1.55mmol)
中的HCl添加到在DCM(3mL)和MeOH(1mL)中的順式-3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-N-(4-(4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)環丁烷甲醯胺(132mg，0.31mmol)中。將所得到的懸浮液在21℃下攪拌持續3h，之後將該混合物在減壓下進行濃縮。將所得殘餘物用EtOAc(25mL)和飽和水性碳酸氫鈉(25mL)稀釋。然後將各層進行分離並且將該水層用EtOAc(25mL)萃取。將合併的有機層用MgSO4進行乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將所得粗固體用Et2O進行研磨並在真空下乾燥，以給出順式-3-羥基-N-(4-(4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)環丁烷甲醯胺(35.0mg，36.1%)，為白色固體。1H NMR(400MHz,CDCl3,30℃)1.89-2.01(2H,m),2.08(3H,ddd),2.28(2H,ddd),2.67(3H,tq),3.08(2H,t),4.23(3H,dt),7.10(1H,dd),7.81(1H,s),7.83(1H,s),8.19(1H,dd),8.33(1H,s).m/z：ES+[M+H]+ 313。
用於製備起始材料順式-3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-N-(4-(4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)環丁烷甲醯胺的程序描述如下：
順式-N-(4-溴吡啶-2-基)-3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)環丁烷甲醯胺的製備
在氮氣下在21℃下將N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.461mL，2.60mmol)添加到在DMF(3mL)中的順式-3-((三級丁基二甲基
矽基)氧基)環丁烷甲酸(220mg，0.95mmol；如在實例4中製備)和2-(3H-[1,2,3]三唑並[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基異脲六氟磷酸鹽(V)(494mg，1.30mmol)中。將所得溶液在21℃下攪拌持續10分鐘，之後添加4-溴吡啶-2-胺(150mg，0.87mmol)，並且將所得混合物在21℃下攪拌16h。繼續攪拌72h，並且添加另外的順式-3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)環丁烷甲酸(79mg，0.34mmol)、2-(3H-[1,2,3]三唑並[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基異脲六氟磷酸鹽(V)(179mg，0.47mmol)和N-乙基-N-異丙基丙烷-2-胺(0.167mL，0.94mmol)。將該混合物攪拌另外24h，並且然後添加EtOAc(25mL)和飽和水性碳酸氫鈉溶液(25mL)。將各層分離，並且將有機層用水(2x25mL)和飽和氯化鈉水(2 x 25mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將所得粗產物藉由快速矽膠層析，0到100%EtOAc/庚烷的洗提梯度進行純化。將純的部分蒸發至乾燥，以得到順式-N-(4-溴吡啶-2-基)-3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)環丁烷甲醯胺(96mg，29%)，為無色的油。1H NMR(400MHz,CDCl3,30℃)0.06(6H,s),0.89(9H,s),1.11-1.18(1H,m),2.23-2.31(2H,m),2.54-2.58(2H,m),4.15-4.26(1H,m),7.18(1H,dd),7.82(1H,s),8.06(1H,dd),8.49(1H,d).m/z：ES+[M+H]+ 385(79Br同位素)，387(81Br同位素)。
順式-3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-N-(4-(4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)環丁烷甲醯胺的製備
在氮氣下在21℃下將第二代XPhos預催化劑(19.40mg，0.02mmol)添加到在二
(2mL)和水(0.2mL)中的順式-N-(4-溴吡啶-2-基)-3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)環丁烷甲醯胺(95mg，0.25mmol)、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶(73.4mg，0.30mmol)和磷酸鉀(157mg，0.74mmol)的脫氣的混合物中。將所得混合物在100℃下攪拌16h。將該反應混合物用EtOAc稀釋(25mL)並且順序地用飽和水性碳酸氫鈉(10mL)、水(10mL)、以及飽和水性氯化鈉(10mL)洗滌。將有機層經Na2SO4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將所得粗產物藉由快速矽膠層析，30%到70% EtOAc/庚烷的洗提梯度進行純化。將純的部分蒸發至乾燥，以得到順式-3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-N-(4-(4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)環丁烷甲醯胺(60.0mg，57.1%)，為白色固體。1H NMR(400MHz,CDCl3,30℃)0.05(6H,s),0.89(9H,s),1.9-2.01(2H,m),2.02-2.12(2H,m),2.25-2.33(2H,m),2.5-2.62(3H,m),3.08(2H,t),4.21(3H,t),7.09(1H,dd),7.76(1H,s),7.80(1H,s),8.18(1H,dd),8.33(1H,s).m/z：ES+[M+H]+ 427。
實例7：(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(5-氯-4-(5,6,7,8-四氫咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺
將(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(4-溴-5-氯吡啶-2-基)環己烷甲醯胺(0.20g，0.53mmol)、5,6,7,8-四氫咪唑並[1,2-a]吡啶(47mg，0.38mmol)、碳酸銫(0.14g，0.42mmol)、三乙胺(0.11mL，0.76mmol)、三苯基膦(0.02g，0.06mmol)和二乙醯氧基鈀(6.85mg，0.0300mmol)懸浮於1,4-二
(5mL)中並且密封在微波管中。將該反應在微波反應器中加熱至100℃持續16h並然後冷卻至室溫。將該反應在減壓下濃縮並且將粗產物藉由離子交換層析，使用SCX-2柱進行純化。將所希望的產物使用在MeOH中1M NH3從該柱進行洗提，並且將純的部分蒸發至乾燥。將所得粗產物藉由製備型HPLC(沃特斯XBridge Prep C18 OBD柱，5μ二氧化矽、50mm直徑、100mm長度)使用水(含有1% NH3)以及MeCN的漸減極性混合物作為洗提液進行純化。將包含所希望的化合物的部分在減壓下進行濃縮以提供(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(5-氯-4-(5,6,7,8-四氫咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺(0.069g，44%)，為黃色膠質。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 ,30℃)0.95-1.16(1H,m),1.19-1.39(3H,m),1.78(3H,s),1.83-1.97(2H,m),2.55-2.68(1H,m),2.84(2H,s),3.18(2H,dd),3.31(3H,s),3.57(1H,dt),3.83(2H,s),4.08(1H,q),7.13(1H,s),7.75(1H,d),8.16(1H,s),8.47(1H,s),10.70(1H,s).m/z：ES+[M+H]+ 417(13C,35Cl同位素次級峰)。
用於製備起始材料(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(4-溴-5-氯吡啶-2-基)環己烷甲醯胺的程序描述如下：
4-溴-3-氯吡啶-2-胺的製備
在-78℃下經30分鐘的時間在氮下將溶解於DMF(20mL)中的N-氯-琥珀醯亞胺(3.70g，27.7mmol)溶液逐滴添加至在DMF(50mL)中的4-溴吡啶-2-胺(4.40g，25.4mmol)中。然後允許所得懸浮液加溫至室溫。在該等條件下攪拌持續24h後，將該反應混合物用Et2O(50mL)進行稀釋並且用1M的水性NaOH(2 x 50mL)、水(50mL)、以及飽和的水性氯化鈉(25mL)順序地洗滌。將有機層經Na2SO4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將所得粗產物藉由快速矽膠層析，在DCM中0至25%的EtOAc的洗提梯度進行純化。將純的部分蒸發至乾燥，以得到4-溴-5-氯吡啶-2-胺(2.30g，43.7%)，為膏狀固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ,30℃)6.35(2H,s),6.82(1H,s),8.01(1H,s)。
((1R,3S)-3-((4-溴-5-氯吡啶-2-基)胺甲醯基)環己基)胺基甲酸三級丁基酯的製備
將溶解在DCM(20mL)中的(1S,3R)-3-((三級丁氧基羰基)胺基)環己烷甲酸(1.50g，6.15mmol；根據實例2製備的)的溶液
在0℃下用1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺(0.976mL，7.38mmol)進行處理。將該混合物在室溫下攪拌1.5h，之後順序地添加4-溴-5-氯吡啶-2-胺(1.02g，4.92mmol)和吡啶(0.594mL，7.38mmol)。將所得溶液在室溫下攪拌16h。將該反應混合物用DCM(25mL)稀釋，並且用水(2 x 25mL)和飽和水性氯化鈉(25mL)洗滌。將有機層經Na2SO4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將所得粗產物藉由離子交換層析，使用SCX-2柱進行純化。將所希望的產物使用甲醇從該柱進行洗提中以提供((1R,3S)-3-((4-溴-5-氯吡啶-2-基)胺甲醯基)環己基)胺基甲酸三級丁基酯(2.34g，110%)，為白色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ,30℃)1.12(1H,dd),1.22-1.32(3H,m),1.38(9H,s),1.72(3H,dd),1.83-1.94(2H,m),2.11(1H,dt),8.48(1H,s),8.50(1H,s),10.77(1H,s)，沒有觀察到一個質子.m/z：ES-[M-H]- 430。
(1S,3R)-3-胺基-N-(4-溴-5-氯吡啶-2-基)環己烷甲醯胺二鹽酸鹽的製備
在空氣中將在二
(4M；5.89mL、23.6mmol)中的HCl添加到在MeOH(7.01mL)中的((1R,3S)-3-((4-溴-5-氯吡啶-2-基)胺甲醯基)環己基)胺基甲酸三級丁基酯(1.20g，2.77mmol)中。將所得溶液在環境溫度下攪拌16h。將該反應混合物蒸發以提供(1S,3R)-3-胺基-N-(4-溴-5-氯吡啶-2-基)環己烷甲醯胺二鹽酸鹽，為白色固體。將其不經進一步純化用於下一步驟。m/z：ES+[M+H]+
332(35Cl 79Br同位素)，334(35Cl 81Br和37Cl 79Br同位素)。
(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(4-溴-5-氯吡啶-2-基)環己烷甲醯胺的製備
在室溫下在氮氣下將乙酸酐(0.259mL，2.74mmol)逐滴添加至在DCM(8.44mL)中的(1S,3R)-3-胺基-N-(4-溴-5-氯吡啶-2-基)環己烷甲醯胺(0.760g，2.28mmol)、4-二甲基胺基吡啶(0.014g，0.11mmol)和三乙胺(0.987mL，7.08mmol)。將所得溶液在室溫下攪拌過夜，之後用飽和水性NH4Cl(50mL)淬滅並用DCM(2 x 50mL)萃取。將合併的有機層用MgSO4進行乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以提供(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(4-溴-5-氯吡啶-2-基)環己烷甲醯胺(0.96g，95%)，為白色固體。將該產物用於下一步驟中而無需進一步純化。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ,30℃)1.23-1.41(4H,m),1.67-1.85(4H,m),2.39(3H,tt),2.75-2.92(1H,m),3.53(1H,dtd),7.59-7.83(1H,m),8.50(2H,dd),10.80(1H,d).m/z：ES+[M+H]+ 374(35Cl 79Br同位素)，376(35Cl 81Br和37Cl 79Br同位素)。
實例8：(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(5-氯-4-(6,7-二氫-5H-吡唑並[5,1-b][1,3]
-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺
在室溫下將(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(4-溴-5-氯吡啶-2-基)環己烷甲醯胺(0.100g，0.27mmol；如在實例7中製備的)一次性添加至3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-6,7-二氫-5H-吡唑並[5,1-b][1,3]
(0.067g，0.27mmol)、第二代X-Phos預催化劑(0.021g，0.03mmol)、磷酸鉀(0.170g，0.80mmol)、1,4-二
(2.270mL)和水(0.454mL)的脫氣的混合物中。將所得混合物在室溫下攪拌持續16h並且然後蒸發至乾燥，之後是藉由離子交換層析使用SCX-2筒純化。將所希望的產物使用在MeOH中的1M NH3從該柱進行洗提，並且將純的部分蒸發至乾燥，以得到粗(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(5-氯-4-(6,7-二氫-5H-吡唑並[5,1-b][1,3]
-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺，為黃色膠質。將該半純的產物藉由製備型HPLC(沃特斯XBfidgePrep C18 OBD柱，5μ矽膠，30mm直徑，100mm長度)使用水(含有1% NH3)和MeCN的漸減極性的混合物作為洗提液進行純化。將包含所希望的化合物的部分蒸發至乾燥，以得到(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(5-氯-4-(6,7-二氫-5H-吡唑並[5,1-b][1,3]
-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺(0.017g，16%)，為白色膠質。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 ,30℃)1.21-1.32(1H,m),1.4-1.53(3H,m),1.95(1H,s),1.96(3H,s),2.06(1H,d),2.39-2.48(2H,m),2.7-2.85(3H,m),3.74(1H,dt),4.34(2H,t),4.53-4.68(2H,m),7.93(1H,d),8.05(1H,s),8.48(1H,
d),8.58(1H,s),10.62(1H,s).m/z：ES+[M+H]+ 418(12C,35Cl同位素)，419(13C,35Cl同位素次級峰)。
用於製備該起始材料3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-6,7-二氫-5H-吡唑並[5,1-b][1,3]
的程序描述如下：
1,2-二氫吡唑-3-酮的製備
在0℃下向丙-2-炔酸甲酯(150g，1785.7mmol)在MeOH(1500mL)中的溶液中逐滴添加水合肼(89.2g，1784.0mmol)。將該反應在室溫下攪拌持續30分鐘。添加飽和水性氯化鈉(400mL)，並且然後在真空下去除甲醇。將該水層用EtOAc(3 x 500mL)萃取，並且將合併的有機層用Na2SO4進行乾燥並在減壓下濃縮，以提供1,2-二氫吡唑-3-酮(99.5g，66%)，為白色固體。m/z：ES+[M+H]+ 85。
6,7-二氫-5H-吡唑並[5,1-b][1,3]
的製備
向1,2-二氫吡唑-3-酮(99.5g，1184mmol)在DMF(4000mL)中的溶液中添加K2CO3(560.0g，4057mmol)，並且將該混合物在130℃下加熱持續1h。然後添加1,3-二溴丙烷(143.4mL，1421mmol)，並且將該混合物在130℃下攪拌持續2h並且然後濃縮。將所得殘餘物在DCM(2000mL)和水(2000mL)之間分配。將有機層分離並且將該水層用DCM(3 x 1000mL)進行萃取。將合併的有機萃取物用Na2SO4進行乾燥並進行濃縮以給出6,7-二氫-5H-
吡唑並[5,1-b][1,3]
(83.0g，56.8%)，為黃色的油。1H NMR(300MHz,CDCl3,30℃)2.18-2.11(2H,m),4.13-4.05(2H,m),4.19-4.16(2H,m),5.37-5.37(1H,m),7.21-7.20(1H,m)。
3-碘-6,7-二氫-5H-吡唑並[5,1-b][1,3]
的製備
向在CH3CN(1500mL)中的6,7-二氫-5H-吡唑並[5,1-b][1,3]
(83.0g，669.3mmol)的溶液中添加N-碘代琥珀醯亞胺(155.0g，688.8mmol)。將該混合物在室溫下攪拌1h，之後緩慢傾倒進劇烈攪拌的水(1000mL)中。添加飽和水性硫代硫酸鈉(500mL)，並且將所得混合物用乙酸乙酯(2 x 800mL)進行萃取。將合併的有機層用水進行洗滌，用Na2SO4乾燥，並在減壓下濃縮。將所得的殘餘物藉由矽膠柱層析(石油醚：EtOAc=1：1)純化，以給出3-碘-6,7-二氫-5H-吡唑並[5,1-b][1,3]
(105.0g，62.2%)，為黃色固體。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 ,30℃)2.19-2.12(2H,m),4.10-3.98(2H,m),4.34-4.31(2H,m),7.28(1H,m).m/z：ES+[M+H]+ 251。
3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-6,7-二氫-5H-吡唑並[5,1-b][1,3]
的製備
向在THF(1000mL)中的3-碘-6,7-二氫-5H-吡唑並[5,1-b][1,3]
(105g，420mmol)的溶液中添加2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(126mL，630mmol)。將該混合物冷卻至5℃。然後添加異丙基鎂氯化鋰(410mL，420mmol)，並且將該混合物在5℃攪拌3h。藉由添加MeOH(500mL)淬滅該反應並且然後濃縮。將所得殘餘物藉由快速矽膠層析，用在石油醚中等度50%乙酸乙酯洗提純化，以提供淡黃色的油。從庚烷(100mL)中結晶產生3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-6,7-二氫-5H-吡唑並[5,1-b][1,3]
(38.6g，36.7%)，為白色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ,30℃)1.21(12H,s),2.15-2.12(2H,m),4.06-4.03(2H,m),4.31-4.29(2H,m),7.32(1H,m).m/z：ES+[M+H]+ 251。
實例9：(1R,3S)-3-乙醯胺基-N-(5-氯-4-(4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺以及(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(5-氯-4-(4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺(實例2)
在0℃下將乙醯氯(0.280mL，3.93mmol)添加至順式-3-胺基
-N-(5-氯-4-(4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺(0.639g，1.71mmol；鏡像異構物的比例未知，如在實例2中從5-氯-4-(4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-胺以及順式-3-(三級丁氧基羰基胺基)環己烷甲酸製備的、鏡像異構物的比例未知)在DCM(14.1mL)和吡啶(2.77mL，34.2mmol)中的溶液中。30min之後，將該淡黃色反物傾倒進DCM和飽和水性碳酸氫鈉中。將各層分離，並且將有機層用飽和水性氯化鈉洗滌並且經硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將所得殘餘物藉由快速矽膠層析，0至20%在EtOAc中的甲醇洗提梯度純化。將產物部分在減壓下進行濃縮以提供半純產物，為白色固體。將該物質進一步藉由製備型HPLC(沃特斯XBridge Prep C18柱，5μm，30mm直徑，100mm長度)，用在水(含有0.2%氫氧化銨，在pH 10下)中60%至80%甲醇作為洗提液洗提純化。將產物部分在減壓下濃縮為乾燥，以給出順式-3-胺基-N-(5-氯-4-(4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺，鏡像異構物的比例未知，為白色固體(403mg)。
將這種材料用DCM轉移到圓底燒瓶中並且在減壓下濃縮為白色固體。將該固體吸收在約10mL的MeCN中並且加溫至回流條件。將該溶液冷卻，並且迅速開始形成沈澱。在10分鐘之後，將該混合物放入冷凍機中。在2h後，將該混合物加溫至室溫，並且劇烈攪拌過夜。然後將該白色混合物過濾，首先用MeCN並且然後用己烷洗滌。將所得沈澱物在真空下在60℃下乾燥持續30min以提供159mg的晶體固體(薄片)。
藉由分析型SFC條件(參見在實例2中的條件)分析這種固體，確定它為60.5% e.e.(主要組分=實例2)。將這種材料的一部分(112mg)藉由製備型SFC條件(Chiralpak IA柱，5μm，21.2mm直徑，250mm長度，40℃柱溫，100巴出口壓力，75mL/min的流速)，用在CO2中40%含0.1%二甲基乙胺的甲醇洗提進行純化，以提供(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(5-氯-4-(4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺(70mg，67%，實例2)，為白色泡沫狀固體和(1R,3S)-3-乙醯胺基-N-(5-氯-4-(4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺(13.2mg，11.8%，實例9)，為白色泡沫狀固體。
(1R,3S)-3-乙醯胺基-N-(5-氯-4-(4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺：1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 ,27℃)0.99-1.17(1H,m),1.19-1.37(3H,m),1.70-1.90(9H,m),1.96-2.08(2H,m),2.54-2.68(1H,m),2.80(2H,t),3.46-3.68(1H,m),4.14(2H,t),7.73(1H,d),7.76(1H,s),8.14(1H,s),8.38(1H,s),10.57(1H,s).m/z：ES+[M+H]+ 416。
分析型SFC條件：
柱：Chiralpak IA柱，
柱尺寸：5μm，4.6mm直徑，100mm長度，
柱溫：40℃
流動相A：CO2(100%)
流動相B：含0.1%二甲基乙胺的甲醇
梯度：等度40%流動相B
出口壓力：100巴
流速：5mL/min，經5min
保留時間：2.42min
e.e. >98%
旋光度：
濃度：0.1g/dL
燈：鈉
波長：589nm
溫度：25℃
路徑長度：10cm
單元體積：1mL
溶劑：DCM
[α]=-57.1
實例10：(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(5-氯-4-(5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺
將在DCM(2mL)中的(1S,3R)-3-胺基-N-(5-氯-4-(5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺(0.093g，0.26mmol)用三乙胺(0.079mL，0.57mmol)隨後用乙酸酐(0.029mL，0.31mmol)進行處理。將反應混合物在室溫下攪拌持續0.5h並且然後用水洗滌。將該有機層藉由快速矽膠層析，0至10%在DCM中MeOH的洗提梯度進行純化。將純的部分蒸發至乾燥，以得到(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(5-氯-4-(5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺(0.075g，72%)，為白色固體。1H NMR(400MHz,CDCl3,30℃)1.09-1.22(1H,m),1.38-1.58(2H,m),1.88-2.03(6H,m),2.26(1H,d),2.43-2.56(1H,m),2.69(2H,p),3.14-3.21(2H,m),3.49(1H,s),3.87(1H,dtt),4.21(2H,t),5.59(1H,d),8.14(1H,s),8.22(1H,s),8.33(1H,s),8.43(1H,s).m/z：ES+[M+H]+ 402。
用於製備起始材料(1S,3R)-3-胺基-N-(5-氯-4-(5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺的程序描述如下：
3-碘-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑的製備
在室溫下將5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-甲酸(0.75g，4.93mmol)溶解於DMF(4mL)中的溶液用N-碘琥珀醯亞胺(1.331
g，5.92mmol)和碳酸氫鈉(0.497g，5.92mmol)進行處理。將該混合物在室溫下攪拌15h。將該反應在60℃下攪拌持續另外的16h並且然後在減壓下濃縮。將所得殘餘物溶解於EtOAc(50mL)中並用水(2 x 50mL)洗滌。將該有機層在減壓下濃縮，並且將該粗產物藉由快速矽膠層析，0到70%EtOAc/庚烷的洗提梯度純化。將純的部分蒸發至乾燥，以提供3-碘-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑(0.88g，76%)，為米色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ,30℃)2.53-2.6(2H,m),2.69-2.79(2H,m),4.04-4.19(2H,m),7.46(1H,s).m/z：ES+[M+H]+ 235。
3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑的製備
在4℃下將3-碘-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑(0.800g，3.42mmol)和2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(0.954g，5.13mmol)溶解於THF(8mL)中並且然後用在THF(1.3M；2.63mL，3.42mmol)中的異丙基氯化鎂氯化鋰複合物逐滴處理。將該混合物在4℃攪拌2h並且然後在減壓下濃縮。將所得粗產物藉由快速矽膠層析，0到70%EtOAc/庚烷的洗提梯度進行純化。將純的部分蒸發至乾燥，以提供3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑(0.67g，84%)，為白色固體。1H NMR(400MHz,CDCl3,30℃)1.29(12H,s),2.60(2H,p),2.91-3.02(2H,m),4.05-4.19(2H,m),7.77(1H,s).m/z：ES+
[M+H]+ 235。
((1R,3S)-3-((5-氯-4-碘吡啶-2-基)胺甲醯基)環己基)胺基甲酸三級丁基酯的製備
在氮氣氣氛下將1-氯-N,N,2-三甲基丙烯基胺(1.149mL，8.68mmol)添加至在冰浴中冷卻的(1S,3R)-3-((三級丁氧基羰基)胺基)環己烷甲酸(1.41g，5.79mmol；根據實例2製備的)在DCM(25mL)中的攪拌溶液中。將所得混合物在環境溫度下攪拌1h。加入5-氯-4-碘吡啶-2-胺(1.47g，5.79mmol；根據實例2製備的)和吡啶(0.702mL，8.68mmol)，並且將所得混合物在環境溫度下攪拌16h。藉由添加飽和水性NH4Cl(50mL)淬滅該反應。將所得混合物用DCM(3 x 75mL)進行萃取，並且將合併的有機層用MgSO4進行乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將產生的淡黃色固體用Et2O(10mL)成漿並過濾，以產生((1R,3S)-3-((5-氯-4-碘吡啶-2-基)胺甲醯基)環己基)胺基甲酸三級丁基酯(1.79g，3.73mmol，64.4%)，為奶油色固體。1H NMR(400MHz,CDCl3,30℃)1.04-1.18(1H,m),1.24-1.41(2H,m),1.44(9H,s),1.92(2H,dq),2.00(1H,d),2.28(1H,d),2.31-2.41(1H,m),3.27-3.62(2H,m),4.44(1H,s),7.80(1H,s),8.19(1H,s),8.81(1H,s).m/z：ES-[M-H]- 478。
((1R,3S)-3-((5-氯-4-(5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)胺甲醯基)環己基)胺基甲酸三級丁基酯的製備
在21℃下將3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑(0.14g，0.58mmol)、((1R,3S)-3-((5-氯-4-碘吡啶-2-基)胺甲醯基)環己基)胺基甲酸三級丁基酯(0.18g，0.38mmol)、第二代X-Phos預催化劑(0.03g，0.04mmol)和磷酸氫二鉀(0.200g，1.15mmol)溶解在1,4-二
(4mL)和水(0.8mL)中。將該混合物在21℃攪拌18h。然後將該混合物在40℃下加熱持續17h，然後在50℃下持續2h。將該混合物用EtOAc(30mL)稀釋並且然後用水(10mL)洗滌。將該有機層在減壓下濃縮，並且將生成的粗產物藉由快速矽膠層析，0到70%EtOAc/庚烷的洗提梯度進行純化。將純的部分蒸發至乾燥，以提供((1R,3S)-3-((5-氯-4-(5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)胺甲醯基)環己基)胺基甲酸三級丁基酯(0.119g，67.5%)，為白色固體。1H NMR(400MHz,CDCl3,30℃)1.04-1.17(1H,m),1.34-1.41(2H,m),1.44(9H,s),1.89-2.03(4H,m),2.29(1H,d),2.33-2.44(1H,m),2.69(2H,p),3.14-3.21(2H,m),3.45-3.59(1H,m),4.17-4.24(2H,m),4.44(1H,s),7.93(1H,s),8.15(1H,s),8.23(1H,s),8.33(1H,s).m/z：ES+[M+H]+ 460。
(1S,3R)-3-胺基-N-(5-氯-4-(5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺二鹽酸鹽的製備
向((1R,3S)-3-((5-氯-4-(5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)胺甲醯基)環己基)胺基甲酸三級丁基酯(0.12g，0.26mmol)溶解在DCM(3mL)中的溶液中添加HCl(在二
中4M；1.294mL，5.17mmol)。將該混合物在室溫下攪拌持續30分鐘，之後在減壓下進行濃縮。將所得粗產物直接用於下一步驟中。m/z：ES+[M+H]+ 360。
實例11：(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(5-氯-4-(6,7-二氫-4H-吡唑並[5,1-c][1,4]
-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺
在室溫下，向((1R,3S)-3-((5-氯-4-(6,7-二氫-4H-吡唑並[5,1-c][1,4]
-3-基)吡啶-2-基)胺甲醯基)環己基)胺基甲酸三級丁基酯(0.072g，0.15mmol)懸浮於DCM(3mL)中的混合物中添加HCl(在二
中4M；0.756mL，3.03mmol)。該混合物變為溶液，將該溶液在室溫下攪拌持續30分鐘。將該反應在減壓下進行濃縮以產生粗(1S,3R)-3-胺基-N-(5-氯-4-(6,7-二氫-4H-吡唑並[5,1-c][1,4]
-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺二鹽酸鹽，為固體。將該粗產物溶解於DCM(2mL)中，並且將所得溶液在室溫下順
序地用三乙胺(0.047mL，0.33mmol)和乙酸酐(0.017mL，0.18mmol)處理。將反應混合物在室溫下攪拌持續30分鐘並且然後在減壓下濃縮。將所得殘餘物藉由快速矽膠層析，在庚烷中50%至100%EtOAc，然後在DCM中0至10%MeOH的洗提梯度進行純化。將純的部分蒸發至乾燥，以得到(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(5-氯-4-(6,7-二氫-4H-吡唑並[5,1-c][1,4]
-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺(0.056g，88%)，為白色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ,30℃)1.08(1H,d),1.29(4H,q),1.78(1H,s),1.91(3H,s),2.61(2H,s),3.57(1H,dt),4.08-4.27(4H,m),4.89(2H,s),7.74(1H,d),7.88(1H,s),8.01(1H,s),8.39(1H,s),10.59(1H,s),11.90(1H,s).m/z：ES+[M+H]+ 418。
用於製備起始材料((1R,3S)-3-((5-氯-4-(6,7-二氫-4H-吡唑並[5,1-c][1,4]
-3-基)吡啶-2-基)胺甲醯基)環己基)胺基甲酸三級丁基酯的程序描述如下：
3-碘-6,7-二氫-4H-吡唑並[5,1-c][1,4]
的製備
將溶解於DMF(4mL)中的6,7-二氫-4H-吡唑並[5,1-c][1,4]
-3-甲酸(0.750g，4.46mmol)用N-碘琥珀醯亞胺(1.204g，5.35mmol)和碳酸氫鈉(0.450g，5.35mmol)在室溫下進行處理。將該混合物在70℃攪拌4h並且然後冷卻至室溫。在60h後，將該混合物在減壓下進行濃縮，並且將所得殘餘物溶解於EtOAc(70mL)中並用水洗滌(2 x 70mL)。將該有機層在減壓下濃縮，並且將生
成的粗產物藉由快速矽膠層析，0到70%EtOAc/庚烷的洗提梯度進行純化。將純的部分蒸發至乾燥，以提供3-碘-6,7-二氫-4H-吡唑並[5,1-c][1,4]
(0.90g，81%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ,30℃)3.98-4.06(2H,m),4.07-4.15(2H,m),4.65(2H,s),7.53(1H,s).m/z：ES+[M+H]+ 251。
3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-6,7-二氫-4H-吡唑並[5,1-c][1,4]
的製備
將3-碘-6,7-二氫-4H-吡唑並[5,1-c][1,4]
(0.850g，3.40mmol)和2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(0.949g，5.10mmol)在4℃下溶解於THF(8mL)中。將所得溶液用在THF(1.3M；2.61mL，3.40mmol)中的異丙基氯化鎂氯化鋰複合物進行逐滴處理。將該反應混合物在4℃攪拌5h，之後在減壓下進行濃縮。將所得粗產物藉由快速矽膠層析，0到70% EtOAc/庚烷的洗提梯度進行純化。將純的部分蒸發至乾燥，以提供3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-6,7-二氫-4H-吡唑並[5,1-c][1,4]
(0.80g，95%)，為無色膠質。1H NMR(400MHz,CDCl3,30℃)1.29(12H,s),4.08(2H,dd),4.17-4.23(2H,m),4.96(2H,s),7.74(1H,s).m/z：ES+[M+H]+ 251。
((1R,3S)-3-((5-氯-4-(6,7-二氫-4H-吡唑並[5,1-c][1,4]
-3-基)吡啶-2-基)胺甲醯基)環己基)胺基甲酸三級丁基酯的製備
將3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-6,7-二氫-4H-吡唑並[5,1-c][1,4]
(0.094g，0.38mmol)、三級丁基((1R,3S)-3-((5-氯-4-碘吡啶-2-基)胺甲醯基)環己基)胺基甲酸酯(0.120g，0.25mmol；如在實例10中製備的)、第二代X-Phos預催化劑(0.020g，0.03mmol)和磷酸氫二鉀(0.131g，0.75mmol)在50℃下溶解在1,4-二
(4mL)和水(0.800mL)中。將該混合物在50℃下攪拌1h並且然後用EtOAc(30mL)稀釋。將所得混合物用水(10mL)進行洗滌，並且將有機層在減壓下進行濃縮。將所得粗產物藉由快速矽膠層析，0到70%EtOAc/庚烷的洗提梯度進行純化。將純的部分蒸發至乾燥，以提供((1R,3S)-3-((5-氯-4-(6,7-二氫-4H-吡唑並[5,1-c][1,4]
-3-基)吡啶-2-基)胺甲醯基)環己基)胺基甲酸三級丁基酯(0.081g，68%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ,30℃)1.22-1.35(4H,m),1.38(9H,s),1.75(3H,s),1.90(1H,d),2.54-2.63(1H,m),4.12-4.26(4H,m),4.90(2H,s),5.75(1H,s),6.76(1H,d),7.89(1H,s),8.01(1H,s),8.39(1H,s),10.58(1H,s).m/z：ES+[M+H]+ 476。
實例12：(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(5-氯-4-(6,7-二氫-5H-吡咯並[1,2-a]咪唑-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺
將(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(5-氯-4-碘吡啶-2-基)環己烷甲醯胺(130mg，0.31mmol)、(6,7-二氫-5H-吡咯並[1,2-a]咪唑-3-基)硼酸鹽酸鹽(145mg，0.77mmol)、氫氧化鋇(211mg，1.23mmol)和PdCl2(dppf)(22mg，0.030mmol)懸浮於二
(2mL)和水(0.4mL)中並且密封到微波管中。將該反應在微波反應器中加熱至75℃並且維持在該等條件下持續2h，之後冷卻至室溫。將該反應混合物用甲醇洗滌物過濾，並且然後將該濾液在減壓下濃縮。將所得粗產物藉由製備型HPLC(沃特斯XBridge Prep C18 OBD柱，5μm矽膠，19mm直徑，100mm長度)，使用水(包含1% NH3)和MeCN的漸減極性的混合物作為洗提液進行純化。將包含所希望的化合物的部分蒸發至乾燥，以得到(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(5-氯-4-(6,7-二氫-5H-吡咯並[1,2-a]咪唑-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺(21.3mg，17.2%)，為固體。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 ,30℃)1.09(1H,d),1.30(3H,q),1.78(5H,s),1.91(1H,d),2.57-2.73(4H,m),2.85(2H,t),3.58(1H,dd),4.16(2H,t),7.55(1H,s),7.75(1H,d),8.35(1H,s),8.42(1H,s),10.67(1H,s).m/z：ES+[M+H]+ 402。
用於製備起始材料(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(5-氯-4-碘吡啶-2-基)環己烷甲醯胺和(6,7-二氫-5H-吡咯並[1,2-a]咪唑-3-基)硼酸鹽酸鹽的程序描述如下：
5-甲氧基-3,4-二氫-2H-吡咯的製備
將吡咯啶-2-酮(85g，1000mmol)和Me2SO4(126g，1000mmol)在室溫下攪拌持續30分鐘，並且然後將該混合物在60℃攪拌6h。將該混合物在0℃緩慢傾倒入三乙胺(140mL)在DCM中的溶液中，並且在該等條件下攪拌持續15分鐘。添加水，並且分離各層。將該有機層用MgSO4進行乾燥並在減壓下在室溫下進行濃縮，以產生5-甲氧基-3,4-二氫-2H-吡咯，將其直接用於下一步驟中而無需進一步純化。1H NMR(400MHz,CDCl3,30℃)2.03-1.95(2H,m),2.43-2.39(2H,m),3.64-3.60(2H,m),3.76(3H,s).
6,7-二氫-5H-吡咯並[1,2-a]咪唑的製備
向5-甲氧基-3,4-二氫-2H-吡咯(粗)在DCM(200mL)中的溶液中添加MeOH(800mL)和胺基乙醛二甲基乙縮醛(105g，1000mmol)。將該混合物在60℃攪拌6h，之後在減壓下濃縮，以給出N-(2,2-二甲氧基乙基)-3,4-二氫-2H-吡咯-5-胺(82g，48%)。將該粗產物溶解在甲酸(400mL)中並且在回流下攪拌17h，之後在減壓下濃縮，以提供6,7-二氫-5H-吡咯並[1,2-a]咪唑(46g，90%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ,30℃)2.51-2.44(2H,m),2.69-2.65(2H,m),3.91-3.88(2H,m),6.84(1H,s),7.02(1H,s)。
(6,7-二氫-5H-吡咯並[1,2-a]咪唑-3-基)硼酸鹽酸鹽的製備
在-78℃下向6,7-二氫-5H-吡咯並[1,2-a]咪唑(60g，560mmol)在無水THF(700mL)中的攪拌溶液中添加n-BuLi(250mL，625mmol)，並且將該混合物於此溫度下攪拌1h。在-78℃下添加三異丙基硼酸鹽(115g，610mmol)，並且然後允許該混合物加溫至室溫過夜。將該反應冷卻至0℃，並且添加水性HCl(1M；1000mL)。將該反應在減壓下濃縮以去除四氫呋喃。將剩餘水層的pH藉由小心添加濃HCl調整至2，並且將沈澱進行收集並乾燥，以提供(6,7-二氫-5H-吡咯並[1,2-a]咪唑-3-基)硼酸鹽酸鹽(42g，40%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ,30℃)2.64-2.49(2H,m),3.08(2H,t),4.19(2H,t),7.92(1H,s),8.84(2H,s),14.34(1H,s).m/z：ES+[M+H]+ 153。
3-胺基-N-(5-氯-4-碘吡啶-2-基)環己烷甲醯胺的製備
將(3-((5-氯-4-碘吡啶-2-基)胺甲醯基)環己基)胺基甲酸三級丁基酯(1g、2.08mmol；如在實例10中製備的)在環境溫度下懸浮於DCM(15mL)中。將在二
(2.61mL，10.42mmol)中的HCl(4M)添加至該溶液中並且將所得混合物攪拌16h。然後將該反應混合物裝載到50g SCX柱並且用DCM、MeOH、以及在MeOH種1% NH3順序地洗提。將鹼性部分在減壓下濃縮，以給出3-胺基-N-(5-氯-4-碘吡啶-2-基)環己烷甲醯胺，為無色無定形固體(782mg，99%)。m/z：ES+[M+H]+ 380。
(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(5-氯-4-碘吡啶-2-基)環己烷甲醯胺的製備
在環境溫度下將乙酸酐(0.214mL，2.27mmol)添加至(1S,3R)-3-胺基-N-(5-氯-4-碘吡啶-2-基)環己烷甲醯胺(782mg，2.06mmol)和三乙胺(0.632mL，4.53mmol)在DCM(10mL)中的攪拌溶液中。將該反應混合物攪拌持續5天，之後過濾並且用DCM洗滌，以提供(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(5-氯-4-碘吡啶-2-基)環己烷甲醯胺(480mg，55%)，為無色固體。將液體濃縮並且藉由快速矽膠層析，20%到60%EtOAc/庚烷的洗提梯度進行純化。將純的部分蒸發至乾燥，以得到更多(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(5-氯-4-碘吡啶-2-基)環己烷甲醯胺(193mg，22%)，為無色結晶固體(組合的產率：77%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ,30℃)1.01-1.17(1H,m),1.18-1.39(3H,m),1.68-1.84(2H,m),1.78(3H,s),1.89(1H,m),2.51(2H,m),3.48-3.65(1H,m),7.74(1H,d),8.38(1H,s),8.71(1H,s),10.66(1H,s).m/z：ES+[M+H]+ 422。
實例13：(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(5-氯-4-(5-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡
-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺
向((1R,3S)-3-((5-氯-4-(5-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡
-3-基)吡啶-2-基)胺甲醯基)環己基)胺基甲酸三級丁基酯(0.042g，0.090mmol)溶解在DCM(2mL)中的溶液中添加HCl(在二
中4M；0.429mL，1.72mmol)。將該混合物在室溫下攪拌2h，之後在減壓下濃縮，以給出粗製的固體(33mg)。將該固體溶解在DCM(2mL)和三乙胺(0.026mL，0.19mmol)中。然後添加乙酸酐(9.6μL，0.10mmol)。將該混合物在室溫下攪拌持續30min並且然後在減壓下濃縮。將所得粗產物藉由快速矽膠層析，以(在DCM中10% MeOH)，0至100% EtOAc洗提梯度進行純化。將純的部分蒸發至乾燥，以得到(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(5-氯-4-(5-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡
-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺(0.027g，74%)，為無色的乾膜。1H NMR(400MHz,CDCl3,30℃)1.09-1.24(1H,m),1.41-1.56(3H,m),1.87-2.04(6H,m),2.25(1H,d),2.51(4H,s),2.9-2.98(2H,m),3.73(2H,s),3.87(1H,dtd),4.26(2H,t),5.60(1H,d),7.84(1H,s),8.11(1H,s),8.25(1H,d),8.30(1H,s).m/z：ES+[M+H]+ 431。
用於製備起始材料((1R,3S)-3-((5-氯-4-(5-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡
-3-基)吡啶-2-基)胺甲醯基)環己基)胺基甲酸三級丁基酯的程序描述如下：
3-溴-5-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡
的製備
在20℃下將HCl(在二
中4M；3.31mL、13.24mmol)一
次性添加到在DCM(6mL)中的3-溴-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡
-5(4H)-甲酸三級丁基酯(0.400g，1.32mmol)中。將所得混合物在20℃下攪拌持續60分鐘。形成白色固體。將該混合物在減壓下濃縮，並且將所得殘餘物再溶解在甲酸(12.7mL，331mmol)中並且用甲醛(0.64mL，8.6mmol)處理。將此新混合物在100℃下加熱8h，之後在減壓下進行濃縮。將所得殘餘物溶解於EtOAc(25mL)中並且然後用飽和水性碳酸氫鈉(2 x 25mL)洗滌；然後將合併的水層用EtOAc(2 x 25mL)萃取。將合併的有機層在減壓下進行濃縮，並且將所得粗製殘餘物藉由快速矽膠層析，0到100%EtOAc/庚烷的洗提梯度進行純化。將純的部分蒸發至乾燥，以提供3-溴-5-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡
(0.185g，64.7%)，為無色的油。1H NMR(400MHz,CDCl3,30℃)2.45(3H,s),2.75-2.85(2H,m),3.48(2H,s),4.05-4.15(2H,m),7.35(1H,s).m/z：ES+[M+H]+ 218(81Br同位素)。
5-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡
的製備
將3-溴-5-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡
(0.185g，0.860mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧雜環戊硼烷)(0.435g，1.71mmol)、乙酸鉀(0.294g，3.00mmol)和Pd(P(Cy)3)2Cl2(0.063g，0.090mmol)懸浮在DMA(3mL)中。
將該反應加熱至80℃持續5h，然後加熱至90℃持續16h。將該反應混合物冷卻至室溫，並且然後用水(20mL)稀釋並用EtOAc(20mL)萃取。將合併的有機物在減壓下進行濃縮。將所得粗產物藉由快速矽膠層析，在庚烷中0至100%DCM，隨後在DCM中0至10% MeOH的洗提梯度進行純化。將純的部分蒸發至乾燥，以得到5-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡
(0.20g，89%)，為無色的油。1H NMR(400MHz,CDCl3,30℃)1.29(12H,s),2.52(3H,s),2.88-2.92(2H,m),3.80(2H,s),4.22(2H,t),7.72(1H,s).m/z：ES+[M+H]+ 264。
((1R,3S)-3-((5-氯-4-(5-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡
-3-基)吡啶-2-基)胺甲醯基)環己基)胺基甲酸三級丁基酯的製備
將((1R,3S)-3-((5-氯-4-碘吡啶-2-基)胺甲醯基)環己基)胺基甲酸三級丁基酯(0.200g，0.42mmol；如在實例10中製備的)、5-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡
(0.197g，0.750mmol)、第二代X-Phos預催化劑(0.033g，0.040mmol)和磷酸氫二鉀(0.218g，1.25mmol)在45℃下溶解在1,4-二
(4mL)和水(0.800mL)中。將該混合物在45℃下攪拌18h。添加更多的第二代X-Phos預催化劑(0.033g，0.04mmol)，並且將溫度上升至60℃持續1h。將該反應混合物冷卻並使其穿過SCX-2柱。將所希望的產物使用在MeOH中1M
NH3從該柱進行洗提，並且將純部分在減壓下濃縮。將所得粗產物藉由快速矽膠層析，0到100%EtOAc/庚烷，然後在DCM中0至10%MeOH的洗提梯度進行純化。將純的部分蒸發至乾燥，以提供((1R,3S)-3-((5-氯-4-(5-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡
-3-基)吡啶-2-基)胺甲醯基)環己基)胺基甲酸三級丁基酯(0.054g，27%)。1H NMR(400MHz,CDCl3,30℃)1.04-1.19(1H,m),1.44(12H,s),1.87-2.02(3H,m),2.29(1H,d),2.33-2.46(1H,m),2.53(3H,s),2.95-3(2H,m),3.50(1H,s),3.76(2H,s),4.28(2H,t),4.52(1H,s),7.85(1H,s),8.12(2H,s),8.26(1H,s).m/z：ES+[M+H]+ 489。
實例14：(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺
向(1S,3R)-3-胺基-N-(5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺(111mg，0.290mmol)、三乙胺(0.084mL，0.60mmol)和N，N-吡啶-4-胺(1.748mg，0.01mmol)在DCM(10mL)裡的攪拌溶液中添加乙酸酐(0.032mL，0.34mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌4h然後藉由離子交換層析使用SCX-2柱純化。將所希望的產物使用在MeOH中1M NH3從該柱進行洗提，並且將含產物部分在減壓下濃縮。將所得粗產物藉由快速矽膠層析，0到100%EtOAc/庚烷的洗提梯度進行純化。將純的部分蒸發至乾燥，以得到(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(5-氯
-4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺(86mg，70%)，為白色固體(形式A)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ,30℃)1.09(1H,d),1.28(9H,s),1.78(6H,s),1.90(1H,d),2.62(1H,s),2.89(2H,s),3.57(1H,dt),3.95(2H,s),7.73(1H,d),7.99(1H,s),8.25(1H,s),8.33-8.36(1H,m),10.53(1H,s).m/z：ES+[M+H]+ 430。
旋光度
濃度：0.1g/dL
燈：鈉
波長：589nm
溫度：20℃
路徑長度：10cm
單元體積：1mL
溶劑：DMSO
[α]=+66.4
方法1：將該標題材料(10mg)溶解在1mL的乙腈中並且將澄清溶液在室溫下經3天緩慢蒸發。所得固體發現是處於晶體形式A的實例14。
方法2：將標題材料(10mg)添加至0.1mL乙腈中，並且將所得懸浮液在環境溫度下攪拌持續18h並且然後空氣乾燥3天。所得固體發現是處於晶體形式A的實例14。
晶體形式A藉由XRPD分析並且結果在以下製錶並且在圖1中示出。該固體的XRPD證實該固體包含唯一的形式A，具有在約2-θ=5.9°，7.0°，9.4°，10.5°，11.5°，11.7°，17.6°，18.0°，20.2°以及21.0°下的特異峰的X-射線粉末繞射圖。
實例14形式A主峰
將根據實例14獲得的晶體(形式A)藉由熱技術分析。DSC分析表明形式A以191°開始點以及193°的峰熔融。TGA表明形式A展現在從22℃至200℃加熱時約1.6%的質量損失。代表性DSC/TGA熱譜圖示於圖2中。
用於製造實例14的替代程序在實例85中描述。
用於製備起始材料(1S,3R)-3-胺基-N-(5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺的程序描述如下：
乙基2,2-二甲基-3-(1H-吡唑-1-基)丙酸乙酯的製備
將在DMA(200mL)中的1H-吡唑(20g，293.78mmol)、3-溴-2,2-二甲基丙酸乙基酯(61.4g，293.78mmol)和碳酸銫(144g，440.68mmol)在80℃下攪拌16h。然後將該混合物傾倒入水(400mL)中並用乙酸乙酯(150mL)萃取。將該有機層在減壓下進行濃縮以給出無色的油。將此油藉由快速矽膠層析，在庚烷中10%至40%乙酸乙酯的洗提梯度純化。將產物部分在減壓下進行濃縮以提供2,2-二甲基-3-(1H-吡唑-1-基)丙酸乙酯(46.0g，80.0%)，為無色的油。1H NMR(400MHz,CDCl3,30℃)0.97(6H,s),1.02(3H,t),3.93(2H,q),4.10(2H,s),6.00(1H,t),7.16(1H,d),7.26(1H,d).m/z：(ES+)[M+H]+=197。
2,2-二甲基-3-(1H-吡唑-1-基)丙酸的製備
在室溫下將水性氫氧化鈉(5M；94mL，46mmol)分部分添加至溶解於甲醇(250mL)中的2,2-二甲基-3-(1H-吡唑-1-基)丙酸乙酯(46g，234mmol)攪拌溶液中。在添加過程允許該混合物放熱至37℃。將所得到的溶液在該等條件下攪拌持續30分鐘並且然後冷卻至室溫，之後在減壓下濃縮到1/3體積。將此新溶液用濃HCl進行酸化至約pH 3。從該混合物中分離出無色油。將該燒瓶在
冰浴中旋渦，並且結晶出無色固體。允許將該混合物在室溫下靜置過夜，並且將該固體藉由過濾進行分離，並且在減壓下乾燥，以提供2,2-二甲基-3-(1H-吡唑-1-基)丙酸(30.0g，76%)，為無色結晶固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ,30℃)1.05(6H,s),4.23(2H,s),6.21(1H,t),7.35-7.44(1H,m),7.54-7.67(1H,m),12.41(1H,br s).m/z：(ES+)[M+H]+=169。
5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-4-酮的製備
在-78℃下經20分鐘的時間在氮下將己烷(9.03mL，24.38mmol)中的n-BuLi逐滴添加到在2-甲基四氫呋喃(40mL)中的2,2-二甲基-3-(1H-吡唑-1-基)丙酸(2g，11.89mmol)中。將所得到的懸浮液在-78℃下攪拌持續15分鐘，並且然後將該反應在大約-45℃攪拌1h，然後允許加溫至15℃，之後將該反應緩慢淬滅到冰冷的飽和氯化銨(100mL)上。將該反應混合物用EtOAc(100mL)稀釋並且將氯化銨層分離並且用EtOAc(50mL)再萃取一次。將合併的有機物層用飽和水性氯化鈉(50mL)洗滌。將該有機層用MgSO4進行乾燥，過濾並蒸發，以給出5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-4-酮(0.970g，54.3%)，為淡黃色油，其在靜置時結晶。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ,30℃)1.29(6H,s),4.36(2H,s),6.77(1H,d),7.89(1H,d).m/z：ES+[M+H]+ 151。
5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑的製備
將水合肼(4.13mL，85.23mmol)添加至5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-4-酮(2.56g，17.1mmol)溶解在2,2'-氧基二乙醇(48.5mL，511mmol)中的攪拌溶液中。將所得溶液在180℃下攪拌1h。將氫氧化鉀(3.35mL，59.7mmol)小心地添加到該混合物中並且將所得懸浮液在150℃下攪拌2h。在冷卻至室溫後，將該反應混合物用水(50mL)進行稀釋、並且將pH用稀釋的水性HCl(2N)調節至4.5。用Et2O(5 x 50mL)萃取後，將合併的有機層用水(2 x 20mL)並且然後用飽和水性氯化鈉(20mL)洗滌。將有機層用MgSO4進行乾燥，過濾並在減壓下濃縮，以給出5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑(0.922g，39.7%)，為澄清的黃色油。1H NMR(400MHz,CDCl3,30℃)1.21(6H,s),2.61(2H,s),3.80(2H,s),5.82-5.93(1H,m),7.41(1H,d)。
3-溴-5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑的製備
在23℃下將N-溴代琥珀醯亞胺(1166mg，6.55mmol)添加至5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑(892mg，6.55mmol)溶解在DCM(10mL)中的攪拌溶液中。將所得混合物在23℃下攪拌16h，之後用DCM(20mL)稀釋並且用水(2 x 20mL)和飽和水性氯化鈉(20mL)順序地洗滌。將該有機層用MgSO4進行乾燥，過濾，並且在減壓下濃縮，以給出3-溴-5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-
吡咯並[1,2-b]吡唑(1394mg，99%)，為黃色的油。1H NMR(400MHz,CDCl3,30℃)1.23(6H,s),2.58(2H,s),3.83(2H,s),7.35(1H,s)。
5,5-二甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑的製備
將Pd(P(Cy)3)2Cl2(0.247g，0.33mmol)添加到在DMA(7mL)中的4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧雜環戊硼烷)(1.70g，6.69mmol)、3-溴-5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑(0.720g，3.35mmol)和乙酸鉀(1.150g，11.72mmol)中。將所得懸浮液脫氣並且在85℃下攪拌5h。然後將二氯[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀DCM加合物(0.273g，0.33mmol)添加到該反應混合物中，並且在該等條件下繼續攪拌持續18h，之後將該反應混合物冷卻至室溫。將該反應混合物用EtOAc(20mL)稀釋並且用水(2 x 15mL)、以及飽和水性氯化鈉(15mL)順序地洗滌。將有機層經Na2SO4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將所得粗產物藉由快速矽膠層析，在庚烷中0至50%EtOAc洗提梯度進行純化。將純的部分蒸發至乾燥，以得到5,5-二甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑(0.458g，52.2%)，為膏狀固體。1H NMR(400MHz,CDCl3,30℃)1.24(6H,s),1.27(12H,s),2.79(2H,s),3.87(2H,s),7.76(1H,s)。
((1R,3S)-3-((5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)胺甲醯基)環己基)胺基甲酸三級丁基酯的製備
將5,5-二甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑(433mg，0.83mmol)、((1R,3S)-3-((5-氯-4-碘吡啶-2-基)胺甲醯基)環己基)胺基甲酸三級丁基酯(360mg，0.75mmol；如在實例10中製備的)、第二代X-Phos預催化劑(59.0mg，0.08mmol)和磷酸氫二鉀(392mg，2.25mmol)溶解在1,4-二
(4mL)和水(0.8mL)中並且在50℃下攪拌5h。將該反應混合物冷卻至室溫，並且然後藉由離子交換層析，使用SCX-2柱純化。將所希望的產物使用在MeOH中1M NH3從該柱進行洗提，並且將純部分在減壓下濃縮。將所得粗產物藉由快速矽膠層析，0到100%EtOAc/庚烷的洗提梯度進行純化。將純的部分蒸發至乾燥，以提供((1R,3S)-3-((5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)胺甲醯基)環己基)胺基甲酸三級丁基酯(188mg，51.3%)，為白色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ,23℃)1.25(12H,d),1.37(7H,s),1.74(3H,s),1.87(1H,d),2.52-2.62(1H,m),2.88(2H,s),3.18-3.29(1H,m),3.93(2H,s),6.80(1H,d),7.99(1H,s),8.24(1H,s),8.32-8.35(1H,m),10.56(1H,s).m/z：ES+[M+H]+ 488。
(1S,3R)-3-胺基-N-(5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並
[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺的製備
將((1R,3S)-3-((5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)胺甲醯基)環己基)胺基甲酸三級丁基酯(186mg，0.380mmol)溶解在二
中的HCl(4M；0.810mL，3.24mmol)和MeOH(5mL)中並且在室溫下攪拌18h。將該反應混合物藉由離子交換層析，使用SCX-2柱純化。將所希望的產物使用在MeOH中1M NH3從該柱進行洗提，並且將純的部分蒸發至乾燥，以得到(1S,3R)-3-胺基-N-(5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺(114mg，77%)，為白色固體，將其直接用於下一步驟中。m/z：ES+[M+H]+ 388。
實例15：(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(5-氯-4-(4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]嘧啶-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺
在室溫下在氮氣下將乙酸酐(0.021mL，0.22mmol)逐滴添加至在DCM(1mL)中的(1S,3R)-3-胺基-N-(5-氯-4-(4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]嘧啶-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺(0.066g，0.18mmol)、4-二甲基胺基吡啶(1.141mg，9.34μmol)和三乙胺(0.081
mL，0.58mmol)中。將所得溶液在室溫下攪拌2h，之後是用飽和水性NH4Cl淬滅(10mL)。將所得混合物用DCM(2 x 10mL)進行萃取。將合併的有機層用MgSO4進行乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將產生的白色固體藉由快速矽膠層析，0到100%EtOAc/庚烷的洗提梯度進行純化。將各部分蒸發至乾燥，以提供半純產物，將該產物藉由製備型HPLC(沃特斯XBridge Prep C18 OBD柱，5μm矽膠，30mm直徑，100mm長度)使用水(含有1% NH3)以及MeCN的漸減極性的混合物作為洗提液進一步純化。將包含所希望的化合物的部分蒸發至乾燥，以得到(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(5-氯-4-(4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]嘧啶-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺(9.80mg，12.6%)。1H NMR(400MHz,CDCl3,30℃)1.13(1H,dd),1.31-1.52(4H,m),1.87-1.95(2H,m),1.96(4H,s),2.20(3H,dd),2.39-2.5(1H,m),3.39-3.45(2H,m),4.16(2H,t),4.81(1H,s),5.49(1H,d),7.79(1H,s),8.14(1H,s),8.19(1H,s),8.30(1H,s).m/z：ES+[M+H]+ 417。
用於製備起始材料(1S,3R)-3-胺基-N-(5-氯-4-(4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]嘧啶-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺的程序描述如下：
3-碘-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]嘧啶的製備
在室溫在氮氣下將N-碘琥珀醯亞胺(0.581g，2.58mmol)添加到乙腈(5mL)中的4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]嘧啶(0.265g，2.15mmol)中。將所得溶液在室溫下攪拌1h，之後添加水(20
mL)。繼續攪拌持續1.5h，並且然後將該反應混合物用MTBE(3 x 20mL)萃取。將合併的有機層順序地用2M水性NaOH(20mL)、Na2S2O3溶液(20mL，10%w/v)，和飽和水性氯化鈉(20mL)進行洗滌，之後是經MgSO4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將所得粗產物藉由快速矽膠層析，0到100% EtOAc/庚烷的洗提梯度進行純化。將純的部分蒸發至乾燥，以提供3-碘-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]嘧啶(0.155g，28.9%)，為白色結晶固體。1H NMR(400MHz,CDCl3,30℃)2.16(2H,q),3.32-3.44(2H,m),3.98(1H,s),4.12(2H,t),7.24(1H,s).m/z：ES+[M+H]+ 250。
((1R,3S)-3-((5-氯-4-(4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]嘧啶-3-基)吡啶-2-基)胺甲醯基)環己基)胺基甲酸三級丁基酯的製備
在4℃下將3-碘-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]嘧啶(0.150g，0.600mmol)和2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(0.184mL，0.9mmol)溶解於THF(4mL)中。然後逐滴添加在THF(1.3M；2.78mL，3.61mmol)中的異丙基氯化鎂氯化鋰複合物。將所得混合物在4℃下攪拌16h，然後加入另外的在THF(1.3M；2.78mL，3.61mmol)中的異丙基氯化鎂氯化鋰複合物和2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(0.184mL，0.90mmol)。將該反應在該等條件下進行攪拌持續1h並且然後在減壓下濃縮。將所得殘餘物再溶解於EtOAc(20mL)中並且用飽和水性NH4Cl
(25mL)、水(20mL)、和飽和氯化鈉(20mL)順序地洗滌。將合併的水層用DCM(2 x 20mL)洗滌。將合併的有機層用Na2SO4進行乾燥，過濾，並且在減壓下濃縮，以給出粗3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]嘧啶，將其在50℃下添加到溶解在1,4-二
(4mL)和水(0.8mL)中的((1R,3S)-3-((5-氯-4-碘吡啶-2-基)胺甲醯基)環己基)胺基甲酸三級丁基酯(0.160g，0.33mmol；如在實例10中製備的)、第二代X-Phos預催化劑(0.026g，0.03mmol)和磷酸三鉀(0.175g，1.00mmol)中。將所得混合物在50℃下攪拌2h並且然後在80℃下攪拌16h。將該反應混合物在減壓下濃縮並且將所得殘餘物再溶解在DCM(20mL)中並用水(20mL)洗滌。將該有機層用MgSO4進行乾燥，過濾並且在減壓下濃縮，以給出粗產物，將其藉由快速矽膠層析，在庚烷中0至30%EtOAc的洗提梯度進行純化。將純的部分蒸發至乾燥，以提供((1R,3S)-3-((5-氯-4-(4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]嘧啶-3-基)吡啶-2-基)胺甲醯基)環己基)胺基甲酸三級丁基酯(0.082g，52%)，為黃色膠質。1H NMR(400MHz,CDCl3,30℃)1.44(12H,s),1.82-2.46(8H,m),3.27-3.36(3H,m),4.12(3H,t),5.33(1H,d),7.80(1H,s),8.13(1H,s),8.19(1H,s),8.20(1H,s).m/z：ES+[M+H]+ 475。
(1S,3R)-3-胺基-N-(5-氯-4-(4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]嘧啶-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺三鹽酸鹽的製備
在室溫下在空氣中將三級丁基((1R,3S)-3-((5-氯-4-(4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]嘧啶-3-基)吡啶-2-基)胺甲醯基)環己基)胺基甲酸酯(0.086g，0.18mmol)和在二
(4M；0.362mL，1.45mmol)中的HCl溶解在甲醇(2mL)中。將所得溶液在室溫下攪拌3h，之後在減壓下進行濃縮。將所得材料(66mg)直接用於下一步驟中而無需進一步純化。m/z：ES+[M+H]+ 375。
實例16：(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺
向(1S,3R)-3-胺基-N-(4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺(65mg，0.39mmol)、三乙胺(0.054mL，0.39mmol)和N，N-吡啶-4-胺(1.123mg，9.19μmol)在DCM(5mL)裡的攪拌溶液中添加乙酸酐(0.021mL，0.22mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1h。將該粗產物藉由離子交換層析使用SCX-2柱進行純化。將所希望的產物使用在MeOH中1M NH3從該柱進行洗提，並且將該等部分蒸發，以得到(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]
吡唑-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺(60.0mg，82.0%)，為無色油，將其進行從醚/庚烷混合物中結晶以提供白色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ,30℃)1.10(1H,t),1.29(9H,s),1.79(6H,s),1.85-1.94(1H,m),2.57-2.66(1H,m),2.93(2H,s),3.58(1H,dt),3.90(2H,s),7.21(1H,dd),7.74(1H,d),7.96(1H,s),8.18-8.24(2H,m),10.32(1H,s).m/z：ES+[M+H]+ 396。
用於製備起始材料(1S,3R)-3-胺基-N-(4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺的程序描述如下：
((1R,3S)-3-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶-2-基)胺甲醯基)環己基)胺基甲酸三級丁基酯的製備
將((1R,3S)-3-((4-溴吡啶-2-基)胺甲醯基)環己基)胺基甲酸三級丁基酯(1.50g，3.77mmol；如在實例3中製備的)、乙酸鉀(1.11g，11.3mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧雜環戊硼烷)(1.44g，5.65mmol)和PdCl2(dppf)(0.276g，0.380mmol)裝入到燒瓶中。添加1,4-二
(30mL)，並且將該混合物在90℃下在氮氣下加熱持續3h。允許該混合物冷卻，並將固體藉由過濾去除。添加乙酸乙酯(100mL)和水(50mL)，並且分離各層。將該水層用EtOAc(2 x 50mL)萃取，並且將合併的有機層用
Na2SO4進行乾燥並在減壓下濃縮，以提供粗產物，((1R,3S)-3-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶-2-基)胺甲醯基)環己基)胺基甲酸三級丁基酯(2.76g)，為深棕色油。將此油直接用於下一步驟而無需進一步純化。m/z：ES+[M+H]+ 446。
((1R,3S)-3-((4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)胺甲醯基)環己基)胺基甲酸三級丁基酯的製備
將二氯[1,1'-雙(二-三級丁基膦基)二茂鐵]鈀(II)(45.5mg，0.07mmol)添加至((1R,3S)-3-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶-2-基)胺甲醯基)環己基)胺基甲酸三級丁基酯(518mg，0.70mmol)、3-溴-5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑(150mg，0.70mmol；如在實例14中製備的)和磷酸三鉀(444mg，2.09mmol)在1,4-二
(5mL)和水(0.5mL)的脫氣的溶液中。將所得混合物在90℃下攪拌持續18h並且然後藉由離子交換層析，使用SCX-2柱純化。將所希望的產物使用在MeOH中的1M NH3從該柱進行洗提，並且將純的部分在減壓下進行濃縮，以給出為棕色油的粗產物。將此油藉由快速矽膠層析，0到100%EtOAc/庚烷的洗提梯度純化。將純的部分蒸發至乾燥，以提供((1R,3S)-3-((4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)胺甲醯基)環己基)胺基甲酸三級丁基酯(100mg，
31.6%)，為白色固體。m/z：ES+[M+H]+ 454。
(1S,3R)-3-胺基-N-(4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺的製備
將((1R,3S)-3-((4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)胺甲醯基)環己基)胺基甲酸三級丁基酯(93mg，0.21mmol)溶解在二
中的HCl(4M；0.436mL，1.74mmol)和MeOH(5mL)中，並且將該反應混合物在室溫下攪拌18h。然後將該反應混合物藉由離子交換層析，使用SCX-2柱純化。將所希望的產物使用在MeOH中1M NH3從該柱進行洗提，並且將該等部分在減壓下濃縮。將所得粗產物進一步藉由快速矽膠層析，在DCM中0至10%(在甲醇中7N氨)的洗提梯度純化。將純的部分蒸發至乾燥，以得到(1S,3R)-3-胺基-N-(4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺(68.0mg，94%)，為白色固體。m/z：ES+[M+H]+ 354。
實例17：(1S,3R)-N-(4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(1-羥基環丙烷甲醯胺基)環己烷甲醯胺
將HATU(108mg，0.28mmol)添加到1-羥基環丙烷甲酸(35mg，0.34mmol)、(1S,3R)-3-胺基-N-(4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺(100mg，0.28mmol；根據實例16製備的)、以及三乙胺(0.12mL，0.85mmol)在DMF(1mL)中的溶液中。將該反應混合物在50℃下加熱持續4h並且然後冷卻至室溫。將該反應混合物直接藉由製備型HPLC(沃特斯XBridge Prep C18 OBD柱，5μ矽膠，19mm直徑，100mm長度)，使用水(包含1% NH3)和MeCN的漸減極性的混合物作為洗提液進行純化。將包含所希望的化合物的部分在減壓下進行濃縮以提供(1S,3R)-N-(4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(1-羥基環丙烷甲醯胺基)環己烷甲醯胺(92mg，74%)，為固體。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 ,30℃)0.74(2H,m),0.85-1.01(2H,m),1.15-1.27(9H,m),1.44(1H,q),1.61-1.77(3H,m),1.79-1.87(1H,br.d),2.52-2.59(1H,m),2.86(2H,s),3.54-3.63(1H,m),3.83(2H,s),6.10(1H,s),7.12-7.16(1H,m),7.57(1H,d),7.90(1H,s),8.13-8.16(2H,m),10.27(1H,s).m/z：ES+[M+H]+ 438。
實例18：N-((1R,3S)-3-((4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)胺甲醯基)環己基)氧雜環丁烷-3-甲醯胺
將HATU(77mg，0.20mmol)添加到氧雜環丁烷-3-甲酸(25mg，0.24mmol)、(1S,3R)-3-胺基-N-(4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺(72mg，0.20mmol；根據實例16製備的)、以及三乙胺(0.085mL，0.61mmol)在DMF(1mL)中的溶液中。將該混合物在室溫下攪拌持續4h，並且然後直接藉由製備型HPLC(沃特斯XBridge Prep C18 OBD柱，5μ矽膠，19mm直徑，100mm長度)，使用水(包含1% NH3)和MeCN的漸減極性的混合物作為洗提液進行純化。將包含所希望的化合物的部分在減壓下進行濃縮以提供N-((1R,3S)-3-((4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)胺甲醯基)環己基)氧雜環丁烷-3-甲醯胺(17mg，19%)，為固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ,30℃)1.06-1.17(1H,m),1.26-1.39(9H,m),1.77-1.86(3H,m),1.91-1.94(1H,br d),2.57-2.7(1H,m),2.93(2H,s),3.54-3.76(2H,m),3.90(2H,s),4.4-4.71(4H,m),7.21(1H,dd),7.82(1H,d),7.96(1H,s),8.21-8.24(2H,m),10.33(1H,s).m/z：ES+[M+H]+ 438。
實例19：N-((1R,3S)-3-((5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)胺甲醯基)環己基)氧雜環丁烷-3-甲醯胺
將HATU(118mg，0.31mmol)添加到氧雜環丁烷-3-甲酸(32mg，0.31mmol)、(1S,3R)-3-胺基-N-(5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺(100mg，0.26mmol；根據實例14製備的)、以及三乙胺(0.11mL，0.77mmol)在DMA(2mL)中的溶液中。將該混合物在室溫下攪拌16h，之後用水(20mL)淬滅。然後將該混合物用DCM萃取(50mL)，並且將有機層用飽和水性氯化鈉(50mL)進行洗滌，之後是穿過相分離筒。將合併的有機物用MgSO4進行乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將所得殘餘物藉由製備型HPLC(沃特斯XBridge Prep C18 OBD柱，5μ矽膠，30mm直徑，100mm長度)使用水(含有1% NH3)和MeCN的漸減極性的混合物作為洗提液進行純化。將包含所希望的化合物的部分在減壓下進行濃縮以提供N-((1R,3S)-3-((5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)胺甲醯基)環己基)氧雜環丁烷-3-甲醯胺(39mg，32%)，為固體。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 ,30℃)1.06-1.14(1H,m),1.62-1.75(9H,m),1.72-1.81(3H,m),1.92(1H,br.d)，2.59-2.7(1H,m)，2.90(2H,s)，3.56-3.73(2H,m)，3.95(2H,s)，4.53-4.66(4H,m)，7.80(1H,d)，8.00(1H,s)，8.25(1H,s)，8.35(1H,s)，10.56(1H,s)。m/z：ES+[M+H]+ 472。
實例20：(1S,3R)-N-(5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氫
-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)-3-((S)-2-羥基丙醯胺基)環己烷甲醯胺
將HATU(78mg，0.21mmol)添加到(S)-2-羥基丙酸(19mg，0.21mmol)、(1S,3R)-3-胺基-N-(5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺(80mg，0.21mmol；根據實例14製備的)、以及三乙胺(0.086mL，0.62mmol)在DMF(1mL)中的溶液中。將該混合物在室溫下攪拌持續1h，並且然後直接藉由製備型HPLC(沃特斯XBridge Prep C18 OBD柱，5μ矽膠，19mm直徑，100mm長度)，使用水(包含1% NH3)和MeCN的漸減極性的混合物作為洗提液進行純化。將包含所希望的化合物的部分在減壓下進行濃縮以提供(1S,3R)-N-(5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)-3-((S)-2-羥基丙醯胺基)環己烷甲醯胺(56mg，59%)，為固體。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 ,27℃)1.14-1.21(3H,m),1.23-1.54(10H,m),1.66-1.91(4H,m),2.56-2.70(1H,m),2.90(2H,s),3.53-3.72(1H,m),3.87-3.97(3H,m),5.37(1H,d),7.49(1H,d),8.00(1H,s),8.25(1H,s),8.35(1H,s),10.55(1H,s).m/z：ES+[M+H]+ 460。
實例21：(1S,3R)-N-(5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(1-羥基環丙烷甲醯胺基)環己烷甲醯胺
將HATU(78mg，0.21mmol)添加到1-羥基環丙烷甲酸(25mg，0.25mmol)、(1S,3R)-3-胺基-N-(5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺(80mg，0.21mmol；根據實例14製備的)、以及三乙胺(0.086mL，0.62mmol)在DMF(1mL)中的溶液中。將該混合物在50℃下加熱3h，然後冷卻至室溫。將該反應混合物直接藉由製備型HPLC(沃特斯XBridge Prep C18 OBD柱，5μ矽膠，30mm直徑，100mm長度)，使用水(包含1% NH3)和MeCN的漸減極性的混合物作為洗提液進行純化。將包含所希望的化合物的部分在減壓下進行濃縮以提供(1S,3R)-N-(5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(1-羥基環丙烷甲醯胺基)環己烷甲醯胺(25mg，26%)，為固體。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 ,30℃)0.72-0.85(2H,m),0.94-1.08(2H,m),1.23-1.49(9H,m),1.47-1.58(1H,m),1.67-1.84(3H,m),1.87(1H,br.d),2.57-2.66(1H,m),2.90(2H,s),3.60-3.71(1H,m),3.95(2H,s),6.16(1H,s),7.62(1H,d),8.01(1H,s),8.26(1H,s),8.35(1H,s),10.55(1H,s).m/z：ES+[M+H]+ 472。
實例22：(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(5-氯-4-(6,6-二甲基-6,7-二氫-5H-吡咯並[1,2-a]咪唑-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺
將(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(5-氯-4-碘吡啶-2-基)環己烷甲醯胺(800mg，1.90mmol；根據實例12製備的)、6,6-二甲基-6,7-二氫-5H-吡咯並[1,2-a]咪唑(825mg，5.69mmol)、乙酸鈀(171mg，0.76mmol)和乙酸鉀(372mg，3.79mmol)懸浮在DMA(15mL)中並且密封到微波管中。將該管脫氣並且用氮氣吹掃(3x)。然後將該反應經受微波條件(150℃，16h)中並冷卻至室溫。將反應混合物藉由製備型HPLC(沃特斯XBridge Prep C18 OBD柱，5μ矽膠、30mm直徑、100mm長度)，使用水(包含1% NH3)和MeCN的漸減極性的混合物作為洗提液進行純化。將包含所希望的化合物的部分在減壓下進行濃縮。將所得淡棕色固體使用EtOAc/庚烷重結晶並且在真空下乾燥以給出(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(5-氯-4-(6,6-二甲基-6,7-二氫-5H-吡咯並[1,2-a]咪唑-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺(180mg，22%)，為白色固體。將濾液在減壓下濃縮，以提供第二批次(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(5-氯-4-(6,6-二甲基-6,7-二氫-5H-吡咯並[1,2-a]咪唑-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺(118mg，14%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 ,30℃)1.03-1.16(1H,m),1.19-1.41(9H,m),1.72-1.81(6H,m),1.91(1H,br.d),2.57-2.68(1H,m),2.71(2H,s),3.50-3.62(1H,m),3.91(2H,s),7.51(1H,s),7.75(1H,d),8.28(1H,s),8.42(1H,s),10.66(1H,s).m/z：ES+[M+H]+ 430。
4,4-二甲基吡咯啶-2-硫酮的製備
將勞維森試劑(Lawesson's Reagent)(9.83g，24.30mmol)添加至4,4-二甲基吡咯啶-2-酮(5.0g，44.19mmol)在甲苯(100mL)中的攪拌溶液中。在氮氣下將所得混合物在回流條件下加熱持續4.5h。然後將該混合物冷卻至室溫，並且維持在該等條件下持續18h，之後在減壓下濃縮，以提供黃色固體。將該固體溶解於DCM中，添加二氧化矽，並且將該混合物進行過濾。將濾液在減壓下濃縮以提供黃色油。將此油藉由快速矽膠層析，用DCM洗提純化，以提供4,4-二甲基吡咯啶-2-硫酮(2.8g，48%)，為無色結晶固體。將不純的部分在減壓下進行濃縮以提供第二批次4,4-二甲基吡咯啶-2-硫酮，為乳/淡黃色晶體(3.1g，55%)。儘管稍微較低的純度，此第二批次的材料也是適合用於後續的步驟中。1H NMR(400MHz,CDCl3,30℃)1.19(6H,s),2.70(2H,s),3.36(2H,s),7.75(1H,br.s)。
3,3-二甲基-5-(甲硫基)-3,4-二氫-2H-吡咯氫碘酸鹽的製備
在室溫下將在MTBE(2M；42.7mL，85.4mmol)中的碘甲烷添加至4,4-二甲基吡咯啶-2-硫酮(2.76g，21.3mmol)在iPrOH(45mL)中的攪拌溶液中。隨時間形成了白色沈澱物。將該反應在室
溫下攪拌持續18h並且然後過濾。將所收集的固體用Et2O進行洗滌並且然後乾燥以提供3,3-二甲基-5-(甲硫基)-3,4-二氫-2H-吡咯，作為氫碘酸鹽(4.3g，75%)。將這種材料繼續至下一階段而無需進一步純化。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 ,27℃)1.17(6H,s),2.74(3H,s),3.10(2H,s),3.72(2H,s),12.3(1H,br.s)。
N-(2,2-二甲氧基乙基)-3,3-二甲基-3,4-二氫-2H-吡咯-5-胺氫碘酸鹽的製備
在室溫下將2,2-二甲氧基乙胺(1.82mL，16.7mmol)添加到3,3-二甲基-5-(甲硫基)-3,4-二氫-2H-吡咯氫碘酸鹽(4.32g，15.9mmol)於乙醇(40mL)中的攪拌懸浮液中。在添加該胺時該氫碘酸鹽溶解。將所得混合物在回流條件下加熱(使用漂白洗滌器)持續4.5h，並且然後去除加熱。在另一個18h反應之後，將該混合物在減壓下進行濃縮以提供粗製N-(2,2-二甲氧基乙基)-3,3-二甲基-3,4-二氫-2H-吡咯-5-胺氫碘酸鹽(5.35g，102%)，為無色結晶固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ,30℃)1.12(6H,s),2.58-2.7(2H,m),3.34(8H,s),3.37(2H,d),4.51(1H,m),9.35(2H,br.s)。
6,6-二甲基-6,7-二氫-5H-吡咯並[1,2-a]咪唑的製備
在室溫下將鹽酸(4M；5mL，20mmol)添加至N-(2,2-二甲氧基乙基)-3,3-二甲基-3,4-二氫-2H-吡咯-5-胺氫碘酸鹽(5.35g，16.3mmol)在1,4-二
(50mL)中的攪拌溶液中。將所得混合物在90℃下加熱3h。然後將該混合物冷卻至室溫並且在該等條件下攪拌2.5天，之後在減壓下濃縮，以提供深棕色焦油。將此混合物溶解於DCM中並且用Et2O稀釋。將氨水(28%-30%；2.8mL)添加至該攪拌混合物中。將各層進行分離，並且該有機層用MgSO4進行乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以提供6,6-二甲基-6,7-二氫-5H-吡咯並[1,2-a]咪唑(2.32g，100%)，為褐色的油。1H NMR(400MHz,CDCl3,21℃)1.28(6H,s),2.70(2H,s),3.69(2H,s),6.84(1H,d),7.03(1H,d)。
實例23：(R)-N-((1R,3S)-3-((5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)胺甲醯基)環己基)四氫呋喃-3-甲醯胺
將(R)-四氫呋喃-3-甲酸(0.036g，0.31mmol)、HATU(0.118g，0.31mmol)和三乙胺(0.11mL，0.77mmol)一起在DMF(2mL)中在氮氣下攪拌持續20分鐘。然後添加(1S,3R)-3-胺基-N-(5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)環
己烷甲醯胺(0.100g，0.26mmol；根據實例14使用如下文所描述製備的5,5-二甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑製備的)，並且將該混合物攪拌持續另一個30分鐘。將該反應在減壓下濃縮，並且將該混合物藉由快速C18層析法，在含有1%水性NH4OH的水中20%至60% MeCN的洗提梯度進行純化。將純的部分在減壓下進行濃縮以提供(R)-N-((1R,3S)-3-((5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)胺甲醯基)環己基)四氫呋喃-3-甲醯胺(0.113g，90%)，為白色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ,30℃)1.05-1.2(1H,m),1.20-1.38(9H,sm),1.79(3H,br.d),1.86-2.03(3H,m),2.56-2.63(1H,m),2.81-2.91(3H,m),3.52-3.78(4H,m),3.83(1H,t),3.95(2H,s),7.83(1H,d),7.99(1H,s),8.25(1H,s),8.34(1H,s),10.53(1H,s).m/z：ES+[M+H]+ 486。
用於製備5,5-二甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑(已經描述於實例14中，中間體)的替代程序描述如下：
3-碘-5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑的製備
在室溫下在氮氣下將NIS(1.646g，7.32mmol)分部分地添加至在乙腈(40mL)中的5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑(0.906g，6.65mmol；根據實例14製備的)中。將所得混合物
在23℃下攪拌18h。將該反應混合物用EtOAc(50mL)稀釋並且用水(40mL)、水性硫代硫酸鈉(10g，在30mL中)、以及飽和水性氯化鈉(20mL)順序地洗滌。將該有機層用MgSO4進行乾燥，過濾，並且在減壓下濃縮，以給出粗產物(1.59g，91%)，為橙色的油。將此油在減壓下藉由蒸餾來純化(0.12毫巴)，並且在140℃的頭部溫度下收集。這種方式收集的餾出物提供3-碘-5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑(1.38g，79%)，為無色液體。可替代地，將該碘化物繼續到下一個步驟而無需蒸餾。1H NMR(400MHz,CDCl3,30℃)1.30(6H,s),2.63(2H,s),3.94(2H,s),7.47(1H,s)。
5,5-二甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑的製備
在氮氣下在-78℃下將在THF(1.3M；1.69mL，2.20mmol)中的異丙基氯化鎂氯化鋰複合物經10分鐘逐滴添加至在THF(5mL)中的3-碘-5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑(0.444g，1.69mmol)中。將所得混合物在-78℃下攪拌持續45分鐘。然後將2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(0.473g，2.54mmol)逐滴添加到該反應混合物中，保持內部溫度在-78℃。一旦添加完成，允許該反應混合物經18h加溫至室溫。然後將該反應混合物在減壓下濃縮並且用EtOAc(40mL)稀釋。將所得混合
物用飽和水性氯化銨(20mL)、水(20mL)、以及飽和水性氯化鈉(20mL)順序地進行洗滌。將該有機層用MgSO4進行乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以提供基於NMR分析約13mol%戴斯-碘(des-iodo)起始材料污染的5,5-二甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑(0.41g，93%)，為蠟質固體。用庚烷研磨提供純的5,5-二甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑(0.24g，55%)，為白色固體。
實例24：(S)-N-((1R,3S)-3-((5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)胺甲醯基)環己基)四氫呋喃-3-甲醯胺
將(S)-四氫呋喃-3-甲酸(0.036g，0.31mmol)、HATU(0.12g，0.31mmol)和三乙胺(0.11mL，0.77mmol)在DMF(2mL)中的溶液在氮氣下攪拌持續20分鐘。然後添加在DMF(1mL)中的(1S,3R)-3-胺基-N-(5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺(0.10g，0.26mmol；根據實例14使用如實例23中描述的製備的5,5-二甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑製備)，並且將所得混合物在該等條件下攪拌持續30分鐘。將該混合
物在減壓下濃縮，並且將所得殘餘物藉由快速C18層析，在含有1%NH4OH的水中20%至60% MeCN的洗提梯度進行純化。將純的部分在減壓下進行濃縮以提供(S)-N-((1R,3S)-3-((5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)胺甲醯基)環己基)四氫呋喃-3-甲醯胺(0.10g，81%)，為白色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ,30℃)1.05-1.16(1H,m),1.21-1.41(9H,m),1.72-1.83(3H,m),1.87-2.04(3H,m),2.57-2.66(1H,m),2.82-2.91(3H,m),3.54-3.77(4H,m),3.83(1H,t),3.95(2H,s),7.83(1H,d),7.99(1H,s),8.25(1H,s),8.35(1H,s),10.54(1H,s).m/z：ES+[M+H+]486。
實例25：(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)-5-氟吡啶-2-基)環己烷甲醯胺
將四(三苯基膦)鈀(0)(0.13g，0.12mmol)和Xantphos(0.13g，0.23mmol)一起一次性添加到((1R,3S)-3-胺甲醯基環己基)胺基甲酸三級丁基酯(0.670g，2.76mmol)、3-(2-氯-5-氟吡啶-4-基)-5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑(0.61g，2.3mmol)，碳酸銫(1.88g，5.76mmol)和1,4-二
(26mL)的脫氣的混合物中。將所得到的亮黃色混合物藉由浸沒在已預熱至120℃的油浴中維持在回流條件下。在20h後，將該反應進行冷卻，
用50%飽和水性氯化鈉稀釋，並且用乙酸乙酯(2x)萃取。將合併的有機層用硫酸鈉進行乾燥，過濾，並且在減壓下濃縮，以給出粗((1R,3S)-3-((4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)-5-氟吡啶-2-基)胺甲醯基)環己基)胺基甲酸三級丁酯，為淺黃色固體。添加在二
(4M；10mL，40mmol)和DCM(5mL)中的鹽酸，得到透明的橙色溶液，該溶液迅速變得渾濁並且是黃色。將甲醇(約3mL)滴定到反應物中直到該混合物變為大部分澄清。15分鐘之後，將該橙色混合物在減壓下濃縮，以提供橙色固體。將吡啶(3.7mL，46mmol)連同DCM(19mL)一起添加到這個固體中。注意到略微放熱，並且將反應物浸沒在水浴中。然後逐滴添加乙酸酐(0.43mL，4.6mmol)。在另一個10分鐘之後，添加另一個200μL的乙酸酐。在另一個30分鐘之後，添加另一個600μL的酸酐和6mL的吡啶。將反應保持在該等條件下持續另一個45分鐘並且然後傾倒進飽和水性碳酸氫鈉和乙酸乙酯中。將各層進行分離並且將該水層用乙酸乙酯進行萃取。將合併的有機層用硫酸鈉進行乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將所得橙色殘餘物藉由快速矽膠層析，在己烷中50%至100% EtOAc隨後在乙酸乙酯中0以20%甲醇的洗提梯度進行純化，並且將純的部分在減壓下進行濃縮以提供(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)-5-氟吡啶-2-基)環己烷甲醯胺(0.89g，94%)，為淡黃色泡沫狀固體。1H NMR(DMSO-d 6 ,27℃)：1.00-1.16(1H,m),1.22-1.40(9H,m),1.74-1.81(6H,m),1.83-1.94(1H,m),2.55-2.68(1H,m),2.93(2H,s),3.49-3.65(1H,m),3.94(s,2H),7.75(1H,d),7.88(1H,d),8.28(1H,d),8.30(1H,d),10.46
(1H,s).m/z：ES+[M+H]+ 414。
方法1：將在EtOAc中實例25的漿料(381mg)在室溫下攪拌持續18h，然後過濾並且用冷EtOAc洗滌以提供(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)-5-氟吡啶-2-基)環己烷甲醯胺(149mg)，為作為實例25形式A已知的結晶白色固體。
方法2：將大約5g實例25吸收在1：1：1的己烷：DCM：丙酮(約20mL)中並且然後在減壓下進行濃縮以給出輕微半透明凝膠。然後將這種凝膠用少量的相同的溶劑(約5mL)進行處理，並且劇烈攪拌持續10分鐘直到形成均勻的白色混合物且無凝膠可見。將此混合物用在己烷中30%丙酮洗滌物過濾，並且將沈澱物在真空下在50℃下乾燥以提供實例25形式A，為白色固體。
藉由XRPD分析實例25的晶體(形式A)並且將結果在以下列表並在圖3中示出。該固體的XRPD證實該固體包含形式A。
實例25形式A的主峰在下表2中示出：
根據本發明，提供了晶體形式，形式A，它具有在約2-θ=8.8°，10.1°，11.5°，18.9°，20.0°，20.5°，21.8°，22.8°，23.9°以及25.2°下特異峰的X-射線粉末繞射圖。
藉由熱技術分析根據方法1和2獲得的晶體(形式A)。DSC分析表明形式A以194°開始點以及197°的峰熔融。TGA表明形式A展現在從22℃至100℃加熱時約1.4%的質量損失。代表性DSC/TGA熱譜圖示於圖4中。
用於製造(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)-5-氟吡啶-2-基)環己烷甲醯胺的替代程序描述於實例86中
用於製備起始材料三級丁基((1R,3S)-3-胺甲醯基環己基)胺基甲酸酯和3-(2-氯-5-氟吡啶-4-基)-5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑的程序描述如下：
3-(2-氯-5-氟吡啶-4-基)-5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑的製備
在21℃將2-氯-5-氟-4-碘吡啶(1.00g，3.88mmol)、5,5-二甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-5,6-二氫-4H-吡
咯並[1,2-b]吡唑(1.53g，5.83mmol；根據實例23製備)，第二代XPhos預催化劑(0.31g，0.39mmol)以及磷酸氫二鉀(2.03g，11.65mmol)溶解於脫氣的二
(10mL)和水(2mL)中。將反應混合物在80℃下攪拌3h，並且然後將該混合物冷卻，用EtOAc(30mL)稀釋，並且用水(10mL)洗滌。將該有機層在減壓下濃縮。將所得殘餘物藉由快速矽膠層析，在庚烷中0至50% EtOAc的洗提梯度進行純化。將純的部分在減壓下進行濃縮以提供3-(2-氯-5-氟吡啶-4-基)-5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑(1.00g，97%)，為白色固體。1H NMR(500MHz,CDCl3,27℃)1.36(6H,s),2.95(2H,d),3.97(2H,s),7.31(1H,d),7.94(1H,d),8.20(1H,d).m/z：ES+[M+H]+ 266。
(順式)-苄基3-((三級丁氧基羰基)胺基)環己烷甲酸酯的製備
在0℃下將苄基溴(12.4mL，104mmol)作為在DMF(10mL)中的溶液逐滴添加至順式-3-((三級丁氧基羰基)胺基)環己烷甲酸(19.5g，80.0mmol，根據實例2中間體製備)、碳酸銫(33.9g，104mmol)以及DMF(80mL)的脫氣的混合物中。除去冰浴，並且將該反應在該等條件下攪拌18h。然後將該混合物用等體積的乙酸乙酯稀釋並且用乙酸乙酯洗滌物過濾。將有機層用50%飽和水性氯化鈉(3x)並且然後用飽和水性氯化鈉洗滌。然後將有機層用硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將所得淡黃色的油藉由快速矽膠層析，在己烷中0至30%乙酸乙酯的洗提梯度進行純化，以
提供順式-苄基3-((三級丁氧基羰基)胺基)環己烷甲酸酯(25.4g，95%)，為澄清無色油，其在靜置時凝固成白色固體。1H NMR(DMSO-d 6 ,27℃)0.98-1.34(4H,m),1.38(9H,s),1.67-1.78(2H,m),1.84(1H,d),1.99(1H,d),2.35-2.49(1H,m),3.17-3.31(1H,s),5.09(2H,s),6.76(1H,d),7.30-7.42(5H,m).m/z：ES+[M+Na]+ 356。
(1S,3R)-苄基3-((三級丁氧基羰基)胺基)環己烷甲酸酯和(1R,3S)-苄基3-((三級丁氧基羰基)胺基)環己烷甲酸酯的製備
將順式-苄基3-((三級丁氧基羰基)胺基)環己烷甲酸酯(25.4g，76.2mmol)藉由製備型SFC條件(柱：Lux直鏈澱粉-2，5μm，21.2mm直徑、250mm長度，40℃柱溫，80mL/min的流速)，用在CO2中10%的異丙醇洗提來拆分，以提供(1S,3R)-苄基3-((三級丁氧基羰基)胺基)環己烷甲酸酯(11.5g，45%)，為白色固體和(1R,3S)-苄基3-((三級丁氧基羰基)胺基)環己烷甲酸酯(11.5g，45%)，為白色固體。
(1S,3R)-苄基3-((三級丁氧基羰基)胺基)環己烷甲酸酯
1H NMR(DMSO-d 6 ,27℃)0.96-1.34(4H,m),1.37(9H,s),1.68-1.88(3H,m),1.98(1H,d),2.37-2.48(1H,m),3.16-3.32(1H,m),5.09(2H,s),6.59-6.84(1H,m),7.26-7.50(5H,m).m/z：
ES+[M+Na]+ 356。
旋光度：
濃度：0.1g/dL
燈：鈉
波長：589nm
溫度：25℃
路徑長度：10cm
單元體積：1mL
溶劑：DCM
[α]=+ 21.9
(1R,3S)-苄基3-((三級丁氧基羰基)胺基)環己烷甲酸酯
1H NMR(DMSO-d 6 ,27℃)0.95-1.34(4H,m),1.37(9H,s),1.68-1.78(2H,m),1.84(1H,d),1.98(1H,d),2.36-2.48(1H,m),3.17-3.34(1H,m),5.09(2H,s),6.76(1H,d),7.30-7.41(5H,m).m/z：ES+[M+Na]+ 356。
旋光度：
濃度：0.1g/dL
燈：鈉
波長：589nm
溫度：25℃
路徑長度：10cm
單元體積：1mL
溶劑：DCM
[α]=-28.3
分析型SFC條件：
柱：Lux直鏈澱粉-2
柱尺寸：5μm，4.6mm直徑，50mm長度，
柱溫：40℃
流動相A：CO2(100%)
流動相B：異丙醇
梯度：等度10%流動相B
流速：1mL/min，經5min
保留時間：
0.66min，(1S,3R)-苄基3-((三級丁氧基羰基)胺基)環己烷甲酸酯
0.96min，(1R,3S)-苄基3-((三級丁氧基羰基)胺基)環己烷甲酸酯
>98%，(1S,3R)-苄基3-((三級丁氧基羰基)胺基)環己烷甲酸酯
97.5%，(1R,3S)-苄基3-((三級丁氧基羰基)胺基)環己烷甲酸酯
用於製備(1S,3R)-3-((三級丁氧基羰基)胺基)環己烷甲酸(已經描述在實例2，中間體中)的替代程序描述如下：
將(1S,3R)-苄基3-((三級丁氧基羰基)胺基)環己烷甲酸酯(11.5g，34.6mmol)、鈀碳(10wt%；3.68g，34.5mmol)、以及甲醇(86mL)的經脫氣的混合物經受氫氣氣氛(1個大氣壓的、氣球)。在18h之後，將該混合物用甲醇洗滌物進行過濾。將濾液濃縮為輕微混濁的淡灰色油。將此油吸收在乙酸乙酯中，用硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將所得白色油狀固體在真空下加熱直到所有氣泡由溶劑蒸發停止。冷卻至室溫提供了(1S,3R)-3-((三級丁氧基羰基)胺基)環己烷甲酸(8.4g，99%)，為白色固體(參見實例2，中間體，用於表徵)。
旋光度：
濃度：0.1g/dL
燈：鈉
波長：589nm
溫度：25℃
路徑長度：10cm
單元體積：1mL
溶劑：DMSO
[α]=+ 44.6
((1R,3S)-3-胺甲醯基環己基)胺基甲酸三級丁基酯的製備
在40℃下將羰基-二咪唑(6.44g，39.74mmol)添加到(1S,3R)-3-((三級丁氧基羰基)胺基)環己烷甲酸(3.22g，13.3mmol)在DMF(30mL)中的溶液中。將所得混合物在40℃下攪拌4h。然後將該反應混合物冷卻至0℃，並且一次性添加乙酸銨(7.15g，92.7mmol)同時劇烈攪拌。這之後是氣體釋放並且產生泡沫。將少量(約2mL)的DCM沿燒瓶的側面添加以便分裂開該泡沫並且防止它到達該燒瓶開口。逐漸將這種泡沫藉由該反應混合物重吸收，允許其加溫至室溫過夜。在該等條件下總的18h之後，將該反應混合物傾倒入冰水中，並且將所得混合物在該等條件下攪拌持續5分鐘，之後用水洗滌物過濾。將所得沈澱物在真空下在80℃下乾燥持續2h，之後冷卻至室溫。然後將真空乾燥持續18h，以提供((1R,3S)-3-胺甲醯基環己基)胺基甲酸三級丁基酯(2.76g，86%)，為白色蓬鬆固體。1H NMR(DMSO-d 6 ,27℃)0.99-1.31(4H,
m),1.38(9H,s),1.58-1.85(4H,m),2.06-2.19(1H,m),3.14-3.26(1H,m),6.63(1H,br s),6.73(1H,d),7.17(1H,br s).m/z：ES+[M+Na]+ 265。
旋光度：
濃度：0.1g/dL
燈：鈉
波長：589nm
溫度：25℃
路徑長度：10cm
單元體積：1mL
溶劑：甲醇
[α]=+ 51.3
實例26：順式-N-(4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)-3-羥基環丁烷甲醯胺
在室溫下在氮氣氣氛下將在THF中的四丁基氟化銨(1M；0.154mL，0.15mmol)添加至順式-3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-N-(4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶
-2-基)環丁烷甲醯胺(68mg，0.15mmol)在THF(3mL)中的攪拌溶液中。將該反應混合物在該等條件下攪拌2h並且然後使用SCX柱，用DCM、MeOH、以及在MeOH中1%的NH3順序地洗提進行純化。將產物部分在減壓下進行濃縮。將所得殘餘物藉由製備型HPLC(沃特斯XBridge Prep C18 OBD柱，5μ矽膠，30mm直徑，100mm長度)，使用水(含有1% NH3)以及MeCN的漸減極性的混合物作為洗提液進行純化，以提供順式-N-(4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)-3-羥基環丁烷甲醯胺(43mg，85%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 ,30℃)1.30(6H,s),2.05(2H,qd),2.28-2.43(2H,m),2.71-2.85(1H,m),2.95(2H,s),3.91(2H,s),3.98(1H,q),5.13(1H,d),7.17-7.26(1H,m),7.98(1H,s),8.21(1H,dd),8.25(1H,s),10.30(1H,s).m/z：ES+[M+H]+ 327。
用於製備起始材料順式-3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-N-(4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)環丁烷甲醯胺的程序描述如下：
順式-3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-N-(4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)環丁烷甲醯胺的製備
將順式-N-(4-溴吡啶-2-基)-3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)環丁烷甲醯胺(365mg，0.800mmol；根據實例6製備的)、5,5-二甲
基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧戊環-2-基)-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑(185mg，0.700mmol；根據實例23製備的)、磷酸鉀(446mg，2.10mmol)和第二代XPhos預催化劑(55mg，0.070mmol)在室溫下懸浮於1,4-二
(4mL)和水(0.80mL)中。將所得混合物脫氣，用氮氣吹掃，並且然後加熱至85℃持續18h。將該反應混合物冷卻至室溫，並且在EtOAc(50mL)和水(25mL)之間分配。將各層進行分離並且將該水層用EtOAc(2 x 50mL)和DCM(50mL)萃取。將合併的有機層用MgSO4進行乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將所得橙色膠質藉由快速矽膠層析，用0到40% EtOAc/庚烷洗提進行純化。將產物部分在減壓下進行濃縮以提供順式-3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-N-(4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)環丁烷甲醯胺(68mg，22%)，為無色結晶固體。1H NMR(400MHz,CDCl3,22℃)0.06(6H,s),0.89(9H,s),1.36(6H,s),2.22-2.38(2H,m),2.49-2.67(3H,m),3.02(2H,s),3.93(2H,s),4.15-4.35(1H,m),7.11(1H,dd),7.82(1H,s),7.92(1H,s),8.17(1H,d),8.30(1H,s).m/z：ES+[M+H]+ 441。
實例27：順式-N-(5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)-3-羥基環丁烷甲醯胺
在室溫下在氮氣氣氛下將在THF中的四丁基銨氟化物(1M；
0.21mL，0.21mmol)添加至順式-3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-N-(5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)環丁烷甲醯胺(101mg，0.210mmol)在THF(3mL)中的攪拌溶液中。將所得到的溶液在該等條件下攪拌持續18h。將該反應混合物使用SCX柱，用DCM、MeOH、以及在MeOH中1% NH3順序地洗提進行純化。將產物部分在減壓下進行濃縮。將所得殘餘物藉由製備型HPLC(沃特斯XBridge Prep C18 OBD柱，5μ矽膠，30mm直徑，100mm長度)使用水(含有1% NH3)和MeCN的漸減極性的混合物作為洗提液進行純化。將產物部分在減壓下濃縮，並且將所得殘餘物藉由製備型HPLC(沃特斯SunFire柱，5μ矽膠，30mm直徑，100mm長度)，使用水(含有0.1%甲酸)和MeCN的漸減極性的混合物作為洗提液進一步純化。將含有所希望的化合物的部分在減壓下進行濃縮，以給出順式-N-(5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)-3-羥基環丁烷甲醯胺(35mg，45%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 ,30℃)1.29(6H,s),2.04(2H,qd),2.37(2H,qd),2.77(1H,ddd),2.92(2H,s),3.96(2H,s),3.96-4.02(1H,m),5.14(1H,d),8.02(1H,s),8.29(1H,s),8.34(1H,d),10.51(1H,s).m/z：ES+[M+H]+ 361。
用於製備起始材料順式-3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-N-(5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)環丁烷甲醯胺的程序描述如下。
順式-3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-N-(5-氯-4-碘吡啶-2-基)環丁烷甲醯胺的製備
在室溫下將在乙酸乙酯中的T3P(50重量%；2.85mL，4.79mmol)添加至5-氯-4-碘吡啶-2-胺(610mg，2.40mmol；根據實例2製備的)、順式-3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)環丁烷甲酸(552mg，2.40mmol；根據實例4中製備的)和吡啶(0.78mL，9.6mmol)在EtOAc(10mL)中的攪拌溶液中。將所得溶液在室溫下攪拌18h。藉由添加飽和水性氯化銨(30mL)淬滅該反應。將各層進行分離並且將該水層用EtOAc(3 x 50mL)萃取。將合併的有機層用MgSO4進行乾燥，過濾，並且在減壓下濃縮，以給出順式-3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-N-(5-氯-4-碘吡啶-2-基)環丁烷甲醯胺(1.07g，96%)，為奶油色結晶固體。1H NMR(400MHz,CDCl3,21℃)0.06(6H,s),0.89(9H,s),2.23-2.35(2H,m),2.47-2.64(3H,m),4.17-4.32(1H,m),7.95(1H,bs),8.18(1H,s),8.86(1H,s).m/z：ES+[M+H]+ 467。
順式-3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-N-(5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)環丁烷甲醯胺的製備
在室溫下將順式-3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-N-(5-氯-4-碘
吡啶-2-基)環丁烷甲醯胺(461mg，0.840mmol)、5,5-二甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑(200mg，0.76mmol；根據實例23製備的)、磷酸鉀(486mg，2.29mmol)和第二代XPhos預催化劑(60.0mg，0.08mmol)懸浮於1,4-二
和水中。將所得混合物脫氣，用氮氣吹掃，並且在85℃下加熱過夜。將該反應冷卻至室溫，並且在EtOAc(50mL)和水(25mL)之間分配。將各層進行分離並且將該水層用EtOAc(3 x 50mL)萃取。將合併的有機層用MgSO4進行乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將所得橙色膠質藉由快速矽膠層析，用0到40% EtOAc/庚烷洗提進行純化。將產物部分蒸發至乾燥，以得到順式-3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-N-(5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)環丁烷甲醯胺(101mg，28%)，為無色結晶固體。1H NMR(400MHz,CDCl3,21℃)0.06(6H,s),0.89(9H,s),1.35(6H,s),2.24-2.45(2H,m),2.5-2.74(3H,m),2.98(2H,s),3.96(2H,s),4.18-4.24(1H,m),7.77(1H,s),8.14(1H,s),8.23(1H,s),8.29(1H,s).m/z：ES+[M+H]+ 475。
實例28：(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(6-(4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基)環己烷甲醯胺
將裝有(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(6-氯嘧啶-4-基)環己烷甲醯胺
(100mg，0.34mmol)、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶(84mg，0.34mmol)、二氯[1,1'-雙(二-三級丁基膦基)二茂鐵]鈀(II)(11mg，0.020mmol)和磷酸鉀(215mg，1.01mmol)的燒瓶抽空並且用氮回填(3x)。添加脫氣的1,4-二
(1mL)，隨後是水(0.2mL)，並且將該混合物加熱至90℃並保持在該等條件下持續18h。然後將該反應物在減壓下濃縮，並且將所得殘餘物在飽和水性碳酸氫鈉(20mL)和乙酸乙酯(20mL)之間分配。將各層進行分離並且將該水層用乙酸乙酯(2 x 20mL)進行萃取。將該合併的有機層用飽和水性氯化鈉(20mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將所得的殘餘物藉由柱層析法在鹼性氧化鋁上、在庚烷中0至100%(在EtOAc中10% MeOH)的洗提梯度純化以提供(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(6-(4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基)環己烷甲醯胺(55mg，43%)，為棕褐色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ,30℃)1.01-1.38(4H,m),1.76-2.02(11H,m),2.62-2.69(1H,m),3.10(2H,t),3.52-3.61(1H,m),4.13(2H,t),7.74(1H,d),7.96(1H,s),8.21(1H,d),8.75(1H,d),10.72(1H,s).m/z：ES+[M+H]+ 383。
用於製備該起始材料(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(6-氯嘧啶-4-基)環己烷甲醯胺的程序描述如下：
((1R,3S)-3-((6-氯嘧啶-4-基)胺甲醯基)環己基)胺基甲酸三級丁基酯的製備
將1-氯-N,N,2-三甲基丙烯基胺(3.26mL，24.7mmol)添加到(1S,3R)-3-((三級丁氧基羰基)胺基)環己烷甲酸(5.00g，20.6mmol；如在實例2中製備的)在DCM(50mL)中的溶液中，並且將所得混合物在室溫下攪拌90min。然後添加6-氯嘧啶-4-胺(2.66g，20.6mmol)和吡啶(2.0mL，25mmol)，並且將所得混合物在該等條件下攪拌持續18h。用飽和水性碳酸氫鈉(50mL)淬滅該反應，並且分離各層。將該水層用DCM(2 x 50mL)萃取，並且將合併的有機層用飽和水性氯化鈉洗滌並且經硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將所得殘餘物藉由快速矽膠層析，用在庚烷中0至100%(在乙酸乙酯中10%甲醇)洗提進行純化。將產物部分合並且在減壓下進行濃縮以給出((1R,3S)-3-((6-氯嘧啶-4-基)胺甲醯基)環己基)胺基甲酸三級丁基酯(1.0g，14%)，為白色固體。m/z：ES-[M-H]- 353。
(1S,3R)-3-胺基-N-(6-氯嘧啶-4-基)環己烷甲醯胺二鹽酸鹽的製備
將在二
中的鹽酸(4M；0.655mL，21.6mmol)添加到((1R,3S)-3-((6-氯嘧啶-4-基)胺甲醯基)環己基)胺基甲酸三級丁基酯(900mg，2.54mmol)在甲醇(5mL)中的溶液中，並且將所
得混合物在室溫下攪拌過夜。然後將該混合物用甲苯(10mL)稀釋並在減壓下濃縮，以給出(1S,3R)-3-胺基-N-(6-氯嘧啶-4-基)環己烷甲醯胺二鹽酸鹽(880mg，106%)，為白色固體，將其直接用於下一階段中而無需進一步純化。
(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(6-氯嘧啶-4-基)環己烷甲醯胺的製備
在0℃下將乙醯氯(0.11mL，1.5mmol)添加到(1S,3R)-3-胺基-N-(6-氯嘧啶-4-基)環己烷甲醯胺(0.217g，0.85mmol)、吡啶(0.69mL，8.5mmol)、和DCM(7.7mL)的混合物中。30min之後，添加另一個200μL的乙醯基氯化物。另一個30min的最終時間將其再次重複。然後將該反應用飽和水性碳酸氫鈉淬滅並用乙酸乙酯萃取(2x)。將合併的有機層用硫酸鈉進行乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將所得殘餘物藉由快速矽膠層析，在己烷中10%至100%的乙酸乙酯然後在乙酸乙酯中0至15%甲醇的洗提梯度純化以提供(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(6-氯嘧啶-4-基)環己烷甲醯胺(0.22g，87%)，為灰白色固體。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)0.99-1.16(1H,m),1.18-1.38(3H,m),1.72-1.84(6H,m),1.85-1.97(m,1H),2.58-2.73(1H,m)3.50-3.64(1H,m)7.76(1H,d)8.12(1H,d)8.74(1H,d)11.18(1H,s).m/z：ES+[M+H]+ 297。
實例29：反式-3-羥基-N-(6-(4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基)環丁烷甲醯胺
將在二
中的鹽酸(4M；0.085mL，0.34mmol)添加到反式-3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-N-(6-(4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基)環丁烷甲醯胺(29mg，0.070mmol)在MeOH(1mL)中的溶液中，並且將所得混合物在室溫下攪拌2h。將該混合物在減壓下濃縮，並且將所得殘餘物藉由製備型HPLC(沃特斯XBridge Prep C18 OBD柱，5μ矽膠，50mm直徑，100mm長度)，使用水(包含1% NH3)以及MeCN的漸減極性的混合物作為洗提液進行純化。將包含所希望的化合物的部分在減壓下進行濃縮以提供反式-3-羥基-N-(6-(4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基)環丁烷甲醯胺(10mg，47%)，為白色固體。1H NMR(400MHz,CD3OD,30℃)1.93-2.05(2H,m),2.07-2.18(2H,m),2.26(2H,m),2.60(2H,m),3.17-3.28(3H,m),4.21(2H,t),4.49(1H,p),8.06(1H,s),8.33(1H,d),8.71(1H,d).m/z：ES+[M+H]+ 314。
用於製備起始材料反式-3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-N-(6-(4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基)環丁烷甲醯胺的程序描述如下：
反式-3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-N-(6-氯嘧啶-4-基)環丁烷甲醯胺的製備
將1-氯-N,N,2-三甲基丙烯基胺(0.383mL，2.89mmol)添加到反式-3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)環丁烷甲酸(0.667g，2.89mmol；根據實例4製備的，用順式-3-羥基環丁烷甲酸取代反式-3-羥基環丁烷甲酸)在DCM(10mL)中的溶液中，並且將所得混合物在室溫下攪拌持續1.5h。然後添加6-氯嘧啶-4-胺(0.25g，1.93mmol)和吡啶(0.23mL，2.9mmol)並且將該混合物在室溫下攪拌過夜。將該反應用飽和水性碳酸氫鈉淬滅(50mL)，並且分離各層。將該水層用DCM(2 x 50mL)萃取。將該合併的有機層用飽和水性氯化鈉洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將所得殘餘物藉由快速矽膠層析，0至100%乙酸乙酯/庚烷的洗提梯度純化。將含有產物的部分合併，在減壓下進行濃縮以給出反式-3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-N-(6-氯嘧啶-4-基)環丁烷甲醯胺(0.230g，35%)，為白色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ,30℃)0.00(6H,s),0.84(9H,s),2.10(2H,m),2.38-2.45(2H,m),3.21(1H,t),4.44(1H,p),8.14(1H,s),8.71(1H,s),11.13(1H,sbr).m/z：ES+[M+H]+ 342。
反式-3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-N-(6-(4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基)環丁烷甲醯胺的製備
將反式-3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-N-(6-氯嘧啶-4-基)環丁烷甲醯胺(100mg，0.29mmol)、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶(73mg，0.29mmol)、二氯-[1,1'-雙(二-三級丁基膦基)二茂鐵]鈀(II)(9.5mg，0.01mmol)和磷酸鉀(186mg，0.88mmol)裝入到燒瓶中，並且將該燒瓶抽空並且用氮回填(3x)。然後添加脫氣的1,4-二
(1mL)，並且將該混合物加熱至90℃並保持在該等條件下持續2h。將該反應在減壓下濃縮，並且將所得殘餘物在飽和水性碳酸氫鈉(20mL)和乙酸乙酯(20mL)之間分配。將各層進行分離並且將該水層用乙酸乙酯(2 x 20mL)進行萃取。將該合併的有機層用飽和水性氯化鈉(20mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將所得殘餘物藉由快速矽膠層析，在庚烷中0至100% EtOAc的洗提梯度純化，以給出反式-3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-N-(6-(4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基)環丁烷甲醯胺(29mg，23%)，為白色固體。1H NMR(400MHz,CDCl3,30℃)0.00(6H,s),0.89(9H,s),1.91-1.99(2H,m),2.08(2H,m),2.29(2H,m),2.63(2H,m),3.01-3.10(1H,m),3.23(2H,t),4.21(2H,t),4.52-4.63(1H,m),8.08(1H,s),8.31(1H,d),8.43(1H,sbr),8.73(1H,d).m/z：ES+[M+H]+ 428。
實例30：(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(6-(5,5-二甲基-5,6-
二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)嘧啶-4-基)環己烷甲醯胺
在室溫下在氮氣下將乙酸酐(0.038mL，0.41mmol)逐滴添加至粗(1S,3R)-3-胺基-N-(6-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)嘧啶-4-基)環己烷甲醯胺鹽酸鹽(0.120g，0.308mmol)、4-二甲基胺基吡啶(2.07mg，0.02mmol)、和三乙胺(0.15mL，1.1mmol)在DCM(2mL)中的溶液中。將所得溶液在室溫下攪拌4h。然後將該反應混合物用飽和水性NH4Cl淬滅(10mL)，用DCM(2 x 10mL)萃取，並且將合併的有機層用MgSO4進行乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將所得殘餘物藉由製備型HPLC(沃特斯XBridge Prep C18 OBD柱，5μ矽膠，30mm直徑，100mm長度)使用水(含有1% NH3)和MeCN的漸減極性的混合物作為洗提液進行純化。將包含所希望的化合物的部分在減壓下進行濃縮以提供(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(6-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)嘧啶-4-基)環己烷甲醯胺(0.066g，55%)，為白色固體。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 ,30℃)1.02-1.12(1H,m),1.25-1.37(9H,m),1.76-1.88(6H,m),1.90-1.96(1H,m),2.61-2.67(1H,m),2.95(2H,s),3.54-3.61(1H,m),3.92(2H,s),7.76(1H,br d),8.03(1H,d),8.15(1H,d),8.73(1H,dd),10.75(1H,sbr).m/z：ES+[M+H]+ 397。
用於製備起始材料(1S,3R)-3-胺基-N-(6-(5,5-二甲基-5,6-二氫
-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)嘧啶-4-基)環己烷甲醯胺鹽酸鹽的程序描述如下：
((1R,3S)-3-((6-溴嘧啶-4-基)胺甲醯基)環己基)胺基甲酸三級丁基酯的製備
在氮氣下在0℃下將1-氯-N,N,2-三甲基丙烯基胺(0.46mL，3.5mmol)逐滴添加至(1S,3R)-3-((三級丁氧基羰基)胺基)環己烷甲酸(699mg，2.87mmol；根據實例2製備的)在DCM(10mL)中的溶液中。將所得溶液在0℃下攪拌1.5h。然後添加6-溴嘧啶-4-胺(400mg，2.30mmol)和吡啶(0.28mL，3.5mmol)，並且將該反應混合物在室溫下攪拌過夜。將粗反應混合物在減壓下進行濃縮。然後向所得固體中添加DCM。然後將所得混合物過濾，並且將所得沈澱物藉由快速矽膠層析，在DCM中0至2% MeOH的洗提梯度進行純化。將純的部分在減壓下進行濃縮以提供((1R,3S)-3-((6-溴嘧啶-4-基)胺甲醯基)環己基)胺基甲酸三級丁基酯(605mg，66%)，為白色固體。m/z：ES+[M+H]+ 399
((1R,3S)-3-((6-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)嘧啶-4-基)胺甲醯基)環己基)胺基甲酸三級丁基酯的製備
將第二代XPhos預催化劑(0.039g，0.050mmol)添加到5,5-二甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑(0.18g，0.60mmol；根據實例23製備的)、((1R,3S)-3-((6-溴嘧啶-4-基)胺甲醯基)環己基)胺基甲酸三級丁基酯(0.20g，0.50mmol)和磷酸三鉀(0.262g，1.50mmol)在1,4-二
(10mL)和水(2mL)中的脫氣的混合物中。將混合物脫氣並在90℃下在氮氣下攪拌2h。然後將該反應混合物在減壓下濃縮，並且將所得殘餘物吸收在水(20mL)中。將所得混合物用EtOAc(2 x 20mL)和DCM(20mL)順序地進行萃取。將合併的有機層用MgSO4進行乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將所得殘餘物藉由快速矽膠層析，0到100% EtOAc/庚烷的洗提梯度進行純化。將純的部分在減壓下進行濃縮以提供((1R,3S)-3-((6-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)嘧啶-4-基)胺甲醯基)環己基)胺基甲酸三級丁基酯(0.18g，79%)，為奶油色固體。1H NMR(400MHz,CDCl3,30℃)1.06-1.13(1H,m),1.35(6H,s),1.41-1.50(12H,m),1.87-1.96(3H,m),2.26-2.37(1H,d),2.38-2.44(1H,m),3.04(2H,s),3.44-3.58(1H,m)3.93(2H,s),4.44-4.52(1H,m),8.00(1H,br s),8.13(1H,s),8.18(1H,d),8.72(1H,dm/z：ES+[M+H]+ 455。
(1S,3R)-3-胺基-N-(6-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]
吡唑-3-基)嘧啶-4-基)環己烷甲醯胺鹽酸鹽的製備
在室溫下在空氣中將((1R,3S)-3-((6-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)嘧啶-4-基)胺甲醯基)環己基)胺基甲酸三級丁基酯(0.160g，0.35mmol)和在二
中的鹽酸(4M；0.71mL，2.8mmol)溶解在甲醇(2mL)中。將所得溶液在室溫下攪拌16h。將該反應混合物在減壓下濃縮，並且將得到的粗品(1S,3R)-3-胺基-N-(6-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)嘧啶-4-基)環己烷甲醯胺鹽酸鹽(0.120g，88%)繼續到下一個步驟而無需進一步純化。m/z：ES+[M+H]+ 355。
實例31：(1S,3R)-N-(5-氯-4-(4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)-3-(2-氰基乙醯胺基)環己烷甲醯胺
將HATU(140mg，0.37mmol)添加到(1S,3R)-3-胺基-N-(5-氯-4-(4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺二鹽酸鹽(150mg，0.34mmol；根據實例2製備的)、2-氰乙酸(31.4mg，0.37mmol)、DIPEA(0.18mL，1.0mmol)以及DMF(1.2mL)的溶液中。該反應在室溫下攪拌3h。將該反應用EtOAc
稀釋並且用飽和NaHCO3和飽和水性氯化鈉洗滌。將該有機層用硫酸鈉進行乾燥，過濾並且在減壓下濃縮。將所得殘餘物藉由快速矽膠層析，用在己烷中80%至100%的EtOAc洗提進行純化，以提供(1S,3R)-N-(5-氯-4-(4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)-3-(2-氰基乙醯胺基)環己烷甲醯胺(51mg，35%)，為白色固體。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 ,27℃)1.04-1.19(1H,m),1.21-1.39(3H,m),1.73-1.88(5H,m),1.93(1H,br d),1.99-2.10(2H,m),2.56-2.68(1H,m),2.80(2H,t),3.52-3.64(3H,m),4.14(2H,t),7.76(1H,s),8.14(1H,s),8.19(1H,d),8.38(1H,s),10.59(1H,s).m/z：ES+[M+H]+ 441。
旋光度：
濃度：0.1g/dL
燈：鈉
波長：589nm
溫度：20℃
路徑長度：10cm
單元體積：1mL
溶劑：DMSO
[α]=+ 76.3
實例31a：((1R,3S)-3-((5-氯-4-(4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)胺甲醯基)環己基)胺基甲酸三級丁基酯
在0℃下將1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺(0.344g，2.57mmol)逐滴添加到(1S,3R)-3-((三級丁氧基羰基)胺基)環己烷甲酸(0.611g，2.51mmol；根據實例2製備的)在DCM(12mL)中的攪拌的溶液中。將所得混合物在0℃下攪拌1.5h。然後逐滴添加5-氯-4-(4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-胺(0.50g，2.0mmol；根據實例2製備的)和吡啶(0.65mL，8.0mmol)在DCM(18mL)中的溶液。該無色反應混合物變為黃色。移除冰浴，並且將該反應保持在該等條件下持續18h。
然後如下重複這種相同反應：在0℃下將1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺(1.032g，7.72mmol)逐滴添加到(1S,3R)-3-((三級丁氧基羰基)胺基)環己烷甲酸(1.8g，7.5mmol)在DCM(30mL)中的攪拌的溶液中。將所得混合物在0℃下攪拌1.5h。然後逐滴添加5-氯-4-(4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-胺(1.5g，6.0mmol)和吡啶(2.0mL，24mmol)在DCM(50mL)中的溶液。該無色反應混合物變為黃色。移除冰浴，並且將該反應保持在該等條件下持續18h。
然後將兩個反應合併並且用MeOH(10mL)稀釋，以溶解沈澱。將所得溶液用飽和水性氯化鈉進行洗滌，並且將該有機層用Na2SO4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮為最小體積。將所得溶液藉由快速矽膠層析，在己烷中50%至80%乙酸乙酯的洗提梯度進行純
化，以提供((1R,3S)-3-((5-氯-4-(4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)胺甲醯基)環己基)胺基甲酸三級丁基酯(2.6g，68%)，為固體。1H NMR(300MHz,CDCl3,27℃)1.04-1.21(1H,m),1.38-1.52(12H,m),1.87-2.19(7H,m),2.31(1H,br d),2.36-2.49(m,1H),2.95(2H,t),3.45-3.61(m,1H),4.24(2H,t),4.34-4.52(1H,m),7.92(s,1H).m/z(ES+),[M+H]+ =474。
實例31b：(1S,3R)-3-胺基-N-(5-氯-4-(4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺
將在二
中的鹽酸(4M；3.2mL，13mmol)添加到三級丁基((1R,3S)-3-((5-氯-4-(4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)胺甲醯基)環己基)胺基甲酸酯(1g，2.11mmol)在MeOH(4mL)和DCM(4mL)中的攪拌的懸浮液中。反應懸浮液變成澄清溶液。將該反應在室溫下攪拌2h並且然後在減壓下濃縮為作為二鹽酸鹽分離的(1S,3R)-3-胺基-N-(5-氯-4-(4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺(0.91g，97%)，為白色固體。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6,27℃)1.12-1.39(3H,m),1.50(1H,q),1.77-1.90(4H,m),1.90-2.10(4H,m),2.57-2.69(1H,m),2.81(2H,t),2.95-3.09(1H,m),4.14(2H,t),7.77(1H,s),7.99-8.21(4H,m),8.39(1H,s),10.67(1H,s).另外的HCl質子在5.61ppm處的寬單峰。m/z(ES+),[M+H]+ =374。
實例32：(1S,3R)-N-(5-氯-4-(4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)-3-(1-羥基環丙烷甲醯胺基)環己烷甲醯胺
將HATU(140mg，0.37mmol)添加到(1S,3R)-3-胺基-N-(5-氯-4-(4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺二鹽酸鹽(150mg，0.34mmol；根據實例31b製備的)、1-羥基環丙烷甲酸(34mg，0.34mmol)、DIPEA(0.18mL，1.0mmol)以及DMF(1.2mL)的溶液中。該反應在室溫下攪拌3h。將該反應用EtOAc稀釋並且用飽和水性NaHCO3和飽和水性氯化鈉洗滌。將該有機層用硫酸鈉進行乾燥，過濾並且在減壓下濃縮。將所得殘餘物藉由快速矽膠層析，在己烷中80%至100% EtOAc的洗提梯度進行純化，以提供(1S,3R)-N-(5-氯-4-(4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)-3-(1-羥基環丙烷甲醯胺基)環己烷甲醯胺(61mg，40%)，為白色固體。1H NMR(300MHz,CDCl3,27℃)1.00-1.09(m,2H),1.19-1.31(1H,m),1.34-1.40(2H,m),1.42-1.59(3H,m),1.88-2.17(7H,m),2.30(1H,br d),2.44-2.58(1H,m),2.83(1H,s),2.90-2.99(2H,m),3.83-3.95(1H,m),4.24(2H,t),6.83(1H,d),7.94(1H,s),8.19(1H,s),8.27(1H,s),8.46(1H,br s).m/z：ES+[M+H]+ 458。
旋光度：
濃度：0.1g/dL
燈：鈉
波長：589nm
溫度：20℃。
路徑長度：10cm
單元體積：1mL
溶劑：DMSO
[α]= + 105.4
實例33：(R)-N-((1R,3S)-3-((5-氯-4-(4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)胺甲醯基)環己基)四氫呋喃-3-甲醯胺
將HATU(140mg，0.37mmol)添加到(1S,3R)-3-胺基-N-(5-氯-4-(4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺二鹽酸鹽(150mg，0.34mmol；根據實例31b製備的)、(R)-四氫呋喃-3-甲酸(43mg，0.37mmol)、DIPEA(0.18mL，1.0mmol)以及DMF(1.2mL)的溶液中。該反應在室溫下攪拌3h。將該反應用EtOAc稀釋並且用飽和水性碳酸氫鈉和飽和水性氯化鈉洗滌。將該有機層用硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將所得
殘餘物藉由快速矽膠層析，在己烷中80%至100% EtOAc的洗提梯度進行純化，以提供(R)-N-((1R,3S)-3-((5-氯-4-(4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)胺甲醯基)環己基)四氫呋喃-3-甲醯胺(77mg，49%)，為白色固體。1H NMR(300MHz,CDCl3,27℃)1.10-1.29(1H,m),1.36-1.58(3H,m),1.84-2.04(5H,m),1.85-2.05(5H,m),2.06-2.21(4H,m),2.25(1H,br d),2.41-2.55(1H,m),2.82-2.97(4H,m),3.76-3.99(4H,m),4.23(2H,t),5.66(1H,d),7.92(1H,s),8.13(1H,s),8.21-8.33(2H,m).m/z：ES+[M+H]+ 472。
旋光度：
濃度：0.1g/dL
燈：鈉
波長：589nm
溫度：20℃。
路徑長度：10cm
單元體積：1mL
溶劑：DMSO
[α]= + 79.7
實例34：N-((1R,3S)-3-((5-氯-4-(4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)胺甲醯基)-環己基)-3-甲基氧雜環丁烷-3-甲醯胺
將HATU(140mg，0.37mmol)添加到(1S,3R)-3-胺基-N-(5-氯-4-(4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺二鹽酸鹽(150mg，0.34mmol；根據實例31b製備的)、3-甲基氧雜環丁烷-3-甲酸(43mg，0.37mmol)、DIPEA(0.18mL，1.0mmol)以及DMF(1.2mL)的溶液中。該反應在室溫下攪拌3h。將該反應用EtOAc稀釋並且用飽和水性碳酸氫鈉和飽和水性氯化鈉洗滌。將該有機層用硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將所得殘餘物藉由快速矽膠層析，在己烷中80%至100% EtOAc的洗提梯度進行純化，以提供N-((1R,3S)-3-((5-氯-4-(4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)胺甲醯基)-環己基)-3-甲基氧雜環丁烷-3-甲醯胺(71mg，45%)，為白色固體。1H NMR(300MHz,CDCl3,27℃)1.17-1.33(1H,m),1.42-1.62(6H,m),1.86-2.16(7H,m),2.21-2.34(1H,m),2.44-2.57(1H,m),2.90-2.99(1H,m),3.89-4.02(1H,m),4.24(2H,t),4.46(2H,d),4.84-4.89(2H,m),5.86(1H,d),7.91(1H,s),8.09(1H,br s),8.19(1H,s),8.28(1H,s).m/z：ES+[M+H]+ 472。
旋光度：
濃度：0.1g/dL
燈：鈉
波長：589nm
溫度：20℃。
路徑長度：10cm
單元體積：1mL
溶劑：DMSO
[α]= + 64.2
實例35：(S)-N-((1R,3S)-3-((5-氯-4-(4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)胺甲醯基)環己基)四氫呋喃-2-甲醯胺
將HATU(140mg，0.37mmol)添加到(1S,3R)-3-胺基-N-(5-氯-4-(4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺二鹽酸鹽(150mg，0.34mmol；根據實例31b製備的)、(S)-四氫呋喃-2-甲酸(43mg，0.37mmol)、DIPEA(0.18mL，1.0mmol)以及DMF(1.2mL)的溶液中。該反應在室溫下攪拌3h。將該反應用EtOAc稀釋並且用飽和NaHCO3和飽和水性氯化鈉洗滌。將該有機層用硫酸鈉進行乾燥，過濾並且在減壓下濃縮。將所得殘餘物藉由快速矽膠層析，在己烷中80%至100% EtOAc的洗提梯度進行純化，以提供(S)-N-((1R,3S)-3-((5-氯-4-(4,5,6,7-四氫吡唑並
[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)胺甲醯基)環己基)四氫呋喃-2-甲醯胺(41mg，26%)，為白色固體。1H NMR(300MHz,CDCl3,27℃)1.12-1.26(1H,m),1.35-1.57(3H,m),1.79-2.15(10H,m),2.20-2.35(2H,m),2.41-2.53(1H,m),2.94(2H,t),3.81-3.96(3H,m),4.23(2H,t),4.33(1H,dd),6.60(1H,d),7.92(1H,s),8.26(2H,s),8.36(1H,br s).m/z：ES+[M+H]+ 472。
旋光度：
濃度：0.1g/dL
燈：鈉
波長：589nm
溫度：20℃。
路徑長度：10cm
單元體積：1mL
溶劑：DMSO
[α]= + 54.1
實例36：(R)-N-((1R,3S)-3-((5-氯-4-(4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)胺甲醯基)環己基)四氫呋喃-2-甲醯胺
將HATU(140mg，0.37mmol)添加到(1S,3R)-3-胺基-N-(5-氯-4-(4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺二鹽酸鹽(150mg，0.34mmol；根據實例31b製備的)、(R)-四氫呋喃-2-甲酸(43mg，0.37mmol)、DIPEA(0.18mL，1.0mmol)以及DMF(1.2mL)的溶液中。該反應在室溫下攪拌3h。將該反應用EtOAc稀釋並且用飽和水性碳酸氫鈉和飽和水性氯化鈉洗滌。將該有機層用硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將所得殘餘物藉由快速矽膠層析，在己烷中80%至100% EtOAc的洗提梯度進行純化，以提供(R)-N-((1R,3S)-3-((5-氯-4-(4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)胺甲醯基)環己基)四氫呋喃-2-甲醯胺(55mg，35%)，為白色固體。1H NMR(300MHz,CDCl3,27℃)1.13-1.37(1H,m),1.37-1.58(3H,m),1.82-2.17(11H,m),2.20-2.36(2H,m),2.51(1H,br s),2.90-3.00(1H,m),3.81-3.98(3H,m),4.25(2H,t),4.33(1H,dd),6.62(1H,d),7.96(1H,s),8.26(1H,s),8.27-8.31(1H,s),8.78(1H,br s).m/z：ES+[M+H]+ 472。
旋光度：
濃度：0.1g/dL
燈：鈉
波長：589nm
溫度：20℃。
路徑長度：10cm
單元體積：1mL
溶劑：DMSO
[α]= + 46.5
實例37：(1S,3R)-N-(5-氯-4-(4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)-3-((S)-2，-2-羥基丙醯胺基)環己烷甲醯胺
將HATU(140mg，0.37mmol)添加到(1S,3R)-3-胺基-N-(5-氯-4-(4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺二鹽酸鹽(150mg，0.34mmol；根據實例31b製備的)、(S)-2-羥基丙酸(0.033g，0.37mmol)、DIPEA(0.18mL，1.0mmol)以及DMF(1.2mL)的溶液中。該反應在室溫下攪拌3h。將該反應用EtOAc稀釋並且用飽和水性碳酸氫鈉和飽和水性氯化鈉洗滌。將該有機層用硫酸鈉進行乾燥，過濾並且在減壓下濃縮。將所得殘餘物藉由製備型HPLC(沃特斯XBridge Prep C18 C18柱，5μ矽膠，19mm直徑，150mm長度)使用水(含有0.2%氫氧化銨，pH 10)以及MeCN的漸減極性的混合物作為洗提液進行純化。將
包含產物的部分在減壓下進行濃縮以提供(1S,3R)-N-(5-氯-4-(4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)-3-((S)-2,-2-羥基丙醯胺基)環己烷甲醯胺(0.066g，44%)，為白色固體。1H NMR(300MHz,CDCl3,27℃)1.15-1.31(1H,m),1.39-1.59(6H,m),1.87-2.17(8H,m),2.28(1H,br d),2.48-2.61(1H,m),2.96(2H,t),3.84-3.98(1H,m),4.20-4.28(3H,m),6.43(1H,d),7.95(1H,s),8.25(1H,s),8.33(1H,s),8.96(1H,br s).m/z：ES+[M+H]+ 446。
旋光度：
濃度：0.1g/dL
燈：鈉
波長：589nm
溫度：20℃。
路徑長度：10cm
單元體積：1mL
溶劑：DMSO
[α]= + 56.6
實例38：(S)-N-((1R,3S)-3-((5-氯-4-(4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)胺甲醯基)環己基)四氫呋喃-3-甲醯胺
將HATU(140mg，0.37mmol)添加到(1S,3R)-3-胺基-N-(5-氯-4-(4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺二鹽酸鹽(150mg，0.34mmol；根據實例31b製備的)、(S)-四氫呋喃-3-甲酸(43mg，0.37mmol)、DIPEA(0.18mL，1.0mmol)以及DMF(1.2mL)的溶液中。該反應在室溫下攪拌3h。將該反應用EtOAc稀釋並且用飽和水性碳酸氫鈉和飽和水性氯化鈉洗滌。將該有機層用硫酸鈉進行乾燥，過濾並且在減壓下濃縮。將所得殘餘物藉由快速矽膠層析，在己烷中80%至100% EtOAc的洗提梯度進行純化，以提供(S)-N-((1R，3S)-3-((5-氯-4-(4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)胺甲醯基)環己基)四氫呋喃-3-甲醯胺(70mg，44%)。1H NMR(300MHz,CDCl3,27℃)1.09-1.26(m,1H),1.38-1.59(m,3H),1.87-2.05(m,5H),2.07-2.21(m,4H),2.29(1H,d),2.38-2.58(1H,m),2.82-2.99(4H,m),3.78-4.00(4H,m),4.24(2H,t),5.63(1H,d),7.92(1H,s),8.25(1H,s),8.27(1H,s),8.40(1H,br s).m/z：ES+[M+H]+ 472。
旋光度：
濃度：0.1g/dL
燈：鈉
波長：589nm
溫度：20℃。
路徑長度：10cm
單元體積：1mL
溶劑：DMSO
[α]= + 60.4
實例39：(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(5-氰基-4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺
將5,5-二甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑(195mg，0.57mmol；根據實例14製備的)、(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(4-氯-5-氰基吡啶-2-基)環己烷甲醯胺(184mg，0.57mmol)、碳酸銫(561mg，1.72mmol)、二
(4.3mL)和水(1.4mL)合併於100-mL圓底燒瓶中以給出無色的溶液。將該溶液用氮氣吹掃持續15分鐘，並且添加第二代X-Phos預催化劑(33mg，0.04mmol)。將該反應在95℃下在氮氣下加熱持續1小時，然後冷卻並且用DCM(50mL)稀釋。將該有機層用水(2 x 25mL)洗滌，之後是在減壓下濃縮。將所得殘餘物吸附到矽膠上並且藉由快速柱層析，在DCM中0至10%甲醇的洗提梯度進行純化。將產物部分在減壓下濃縮，並且將所得殘餘
物藉由反相HPLC(15g RediSep Rf Gold(R)反相HP C18柱，Teledyne Isco公司，10-40μ矽膠)，在水中0至80%乙腈的洗提梯度進行再純化。將產物部分在減壓下進行濃縮以提供(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(5-氰基-4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺(59mg，24%)，為白色固體。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 ,27℃)0.99-1.19(1H,m),1.21-1.40(9H.m),1.73-1.84(6H,m),1.90(1H,br s),2.60-2.73(1H,m),2.95(2H,s),3.49-3.67(1H,m),3.97(2H,s),7.74(1H,d),8.12(1H,s),8.31(1H,s),8.72(1H,s),10.90(1H,s).m/z：ES+[M+H]+ 421。
用於製備起始材料(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(4-氯-5-氰基吡啶-2-基)環己烷甲醯胺的程序描述如下：
6-胺基-4-氯煙酸腈的製備
將二氰基鋅(0.57g，4.8mmol)、5-溴-4-氯吡啶-2-胺(1.00g，4.82mmol)、四(三苯基膦)鈀(0)(0.28g，0.24mmol)以及DMF(12mL)的經脫氣混合物經受微波條件(170℃，2分鐘)。將反應冷卻並藉由快速矽膠層析，在己烷中0至70%乙酸乙酯的洗提梯度直接進行純化。將產物部分合並且在減壓下濃縮。將所得黃色油使用剛才描述的相同的條件進行再純化以提供6-胺基-4-氯煙酸腈(0.47g，64%)，為灰白色固體。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 ,27℃)6.63(1H,s),7.34(2H,br s),8.38(1H,s).13C NMR(75MHz,DMSO-d 6,27℃)95.59(1C,s)107.12(1C,s)116.17(1C,s)143.41
(1C,s)154.87(1C,s)162.32(1C,s).m/z：ES+[M+H]+ 154。
((1R,3S)-3-((4-氯-5-氰基吡啶-2-基)胺甲醯基)環己基)胺基甲酸三級丁基酯的製備
在室溫下將1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺(0.23mL，1.7mmol)添加到(1S,3R)-3-((三級丁氧基羰基)胺基)環己烷甲酸(310mg，1.27mmol；根據實例2製備的)在DCM(5.5mL)中的溶液中，得到無色溶液。將反應保持在該等條件下持續2h，並且在0℃下將此反應物直接添加到6-胺基-4-氯煙酸腈(178mg，1.16mmol)和吡啶(0.37mL，4.6mmol)在DCM(11mL)中的溶液中。允許該反應加溫至室溫並且維持在該等條件下持續18h。然後將該反應用DCM稀釋並且用水以及飽和水性氯化鈉洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將所得殘餘物吸附到矽膠上並且藉由快速矽膠層析，在DCM中0至10%甲醇的洗提梯度進行純化。將所得材料藉由快速矽膠層析，在己烷中0至100%乙酸乙酯的洗提梯度進行再純化，以提供三級丁基((1R,3S)-3-((4-氯-5-氰基吡啶-2-基)胺甲醯基)環己基)胺基甲酸酯(330mg，75%)，為白色固體。m/z：ES+[M+Na]+ 401。
(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(4-氯-5-氰基吡啶-2-基)環己烷甲醯胺的製備
在氮氣下將在二
中的鹽酸(4M；1.5mL，44mmol)添加到三級丁基((1R,3S)-3-((4-氯-5-氰基吡啶-2-基)胺甲醯基)環己基)胺基甲酸酯(330mg，0.87mmol)在MeOH(2.9mL)中的溶液中，以給出無色溶液。在2h之後，將該反應在減壓下濃縮，以給出白色固體(302mg)。將該固體溶解在DCM(4.8mL)中並且添加三乙胺(0.61mL，4.4mmol)和乙酸酐(123μL，1.31mmol)。將該反應在室溫下攪拌持續2h並且然後用DCM稀釋。將該反應混合物用水(30mL)、以及飽和水性氯化鈉(30mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將所得殘餘物吸附到矽膠上並且藉由快速矽膠層析，在DCM中0至10%甲醇，然後在乙酸乙酯中等度10%甲醇的洗提梯度進行純化，以提供(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(4-氯-5-氰基吡啶-2-基)環己烷甲醯胺(184mg，66%)，為白色固體。m/z：ES+[M+H]+ 321。
實例40：(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(5-氯-4-(5-甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺
實例41以及42的混合物，比率未知
將乙酸酐(0.20mL，2.2mmol)添加至(1S,3R)-3-胺基-N-(5-
氯-4-(5-甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺(670mg，1.79mmol)、三乙胺(0.52mL，3.8mmol)和N,N-二甲基吡啶-4-胺(11mg，0.09mmol)在DCM(10mL)中的攪拌溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌18h。將該混合物藉由離子交換層析使用SCX柱純化，並且將所希望的產物使用在MeOH中1M NH3從該柱中洗提。將產物部分在減壓下進行濃縮。將所得粗產物藉由快速矽膠層析進行，使用在庚烷中0至100% EtOAc隨後是在EtOAc中等度10% MeOH的洗提梯度進行純化。將純的部分在減壓下進行濃縮以提供(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(5-氯-4-(5-甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺(693mg，93%)，為白色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ,30℃)1.05-1.11(1H,m),1.23(3H,d),1.27-1.38(3H,m),1.72-1.81(6H,m),1.89(1H,br d),2.52-2.63(1H,m),2.67(1H,dd),3.13-3.19(1H,m),3.20-3.28(1H,m),3.50-3.63(1H,m),3.76(1H,dd),4.27-4.37(1H,m),7.75(1H,d),8.00(1H,s),8.27(1H,s),8.35(1H,s),10.55(1H,s).m/z：ES+[M+H]+ 416.
用於製備起始材料(1S,3R)-3-胺基-N-(5-氯-4-(5-甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺的程序描述如下：
5-甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-4-酮的製備
在氮氣下在-78℃下經20分鐘的時間將在己烷中的正丁基鋰
(1.6M；49.9mL，79.8mmol)逐滴添加至2-甲基-3-(1H-吡唑-1-基)丙酸(4.92g，31.9mmol)在THF(150mL)中的溶液中。將所得懸浮液在-78℃下攪拌持續15分鐘。然後將該反應混合物加溫至-45℃並且保持在該等條件下持續30min，之後允許加溫至15℃。然後將該反應緩慢傾倒入冰冷的飽和水性NH4Cl(100mL)中。將該混合物用Et2O(100mL)進行稀釋，將該等相分離並且將該水層用Et2O(50mL)進行萃取。將合併的有機層用飽和水性氯化鈉(50mL)洗滌，用MgSO4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。所得到的油藉由快速矽膠層析，在庚烷中0至50% EtOAc的洗提梯度進行純化。將純的部分蒸發至乾燥，以得到5-甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-4-酮(1.3g，30%)，為無色的油。1H NMR(400MHz,CDCl3,21℃)1.45(3H,d),3.27-3.38(1H,m),4.09(1H,dd),4.74(1H,dd),6.65(1H,d),7.79(1H,d)。
5-甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑的製備
將水合肼(2.28mL，47.0mmol)添加至5-甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-4-酮(1.28g，9.40mmol)在二乙二醇(26.8mL，282mmol)中的攪拌的溶液中。將所得溶液在180℃下攪拌1小時。然後允許該反應混合物稍微冷卻。將氫氧化鉀(1.85g，32.9mmol)小心地添加到該混合物中，並且將所得懸浮液在150℃下攪拌2h。然後允許該混合物冷卻，然後用水稀釋，用稀2M HCl酸化至pH 4.5，並用Et2O(5×30mL)萃取。將合併的有機層用水(3×20mL)和飽和水性氯化鈉(20mL)進行洗滌，用MgSO4乾燥，過濾，並
在減壓下濃縮以給出5-甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑(0.98g，86%)，為澄清無色油。1H NMR(500MHz,CDCl3,30℃)1.28(3H,d),2.39-2.54(1H,m),2.99-3.16(2H,m),3.66-3.76(1H,m),4.23-4.33(1H,m),5.92(1H,d),7.48(1H,d)。
3-碘-5-甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑的製備
在室溫下在氮氣下將NIS(1.81g，8.04mmol)分部分地添加到在乙腈(15mL)中的5-甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑(0.89g，7.31mmol)中。將該反應混合物在23℃下攪拌18h。將該反應混合物用EtOAc(20mL)稀釋並且用水(20mL)和飽和水性氯化鈉(10mL)順序地洗滌。將該有機層用MgSO4進行乾燥，過濾並且在減壓下濃縮，以給出3-碘-5-甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑(1.8g，99%)，為橙色油。1H NMR(500MHz,CDCl3,30℃)1.28(3H,d),2.43(1H,dd),3.00(1H,dd),3.06-3.14(1H,m),3.79(1H,dd),4.36(1H,dd),7.46(1H,s).m/z：ES+[M+H]+ 249。
5-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑的製備
在0℃下經5分鐘的時間在氮下將在THF中的異丙基氯化鎂氯化鋰複合物(1.3M；6.85mL，8.91mmol)逐滴添加到在THF(20
mL)中的3-碘-5-甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑(1.7g，6.9mmol)中。將所得混合物在0℃下攪拌持續30分鐘。然後將2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(2.10mL，10.3mmol)逐滴添加到該混合物中，保持內部溫度在0℃。然後允許該反應混合物加溫至室溫過夜，之後是用EtOAc(50mL)稀釋並且用飽和水性NH4Cl(50mL)、水(50mL)、以及飽和水性氯化鈉(50mL)順序地洗滌。將該有機層用MgSO4進行乾燥，過濾並蒸發，以給出5-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑(1.5g，87%)，為淡棕色結晶的油。1H NMR(400MHz,CDCl3,22℃)1.26(3H,d),1.29(12H,s),2.57(1H,dd),3.01-3.22(2H,m),3.64-3.75(1H,m),4.27(1H,ddd),7.76(1H,s)。
((1R,3S)-3-((5-氯-4-(5-甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)胺甲醯基)環己基)胺基甲酸三級丁基酯的製備
將第二代XPhos預催化劑(0.25g，0.31mmol)添加到5-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑(1.03g，3.75mmol)，((1R,3S)-3-((5-氯-4-碘吡啶-2-基)胺甲醯基)環己基)胺基甲酸三級丁基酯(1.5g，3.13mmol；根據實例10製備的)以及磷酸氫二鉀(1.63g，9.38mmol)在1,4-二
(15mL)和水(3mL)的脫氣的混合物中。將所得混合物
進行脫氣並且在90℃下在氮氣下攪拌18h。然後允許該反應混合物冷卻至室溫，用EtOAc(100mL)稀釋並且用水(100mL)和飽和水性氯化鈉(50mL)順序地洗滌。將該有機萃取物用MgSO4進行乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將所得殘餘物藉由快速矽膠層析，0到70% EtOAc/庚烷的洗提梯度進行純化。將純的部分在減壓下進行濃縮以提供((1R,3S)-3-((5-氯-4-(5-甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)胺甲醯基)環己基)胺基甲酸三級丁基酯(1.0g，69%)，為黃色泡沫。1H NMR(400MHz,DMSO,30℃)1.07-1.12(1H,m),1.70-1.82(3H,m),1.85-1.93(1H,m),2.53-2.62(1H,m),2.66(1H,dd),3.11-3.18(1H,m),3.19-3.29(1H,m),3.76(1H,dd),4.32(1H,dd),6.76(1H,d),8.00(1H,s),8.27(1H,s),8.34(1H,s),10.52(1H,s).m/z：ES+[M+H]+ 474。
(1S,3R)-3-胺基-N-(5-氯-4-(5-甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺的製備
將((1R,3S)-3-((5-氯-4-(5-甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)胺甲醯基)環己基)胺基甲酸三級丁基酯(1.11g，2.34mmol)溶解於DCM(20mL)中。添加三氟乙酸(1.8mL，23mmol)並且將該反應混合物在室溫下攪拌18h。將該反應藉由離子交換層析，使用SCX柱進行純化。將所希望的產物使用在MeOH中1M NH3從該柱進行洗提，並且將純的部分蒸發至乾燥，
以得到(1S,3R)-3-胺基-N-(5-氯-4-(5-甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺(0.68g，77%)，為白色固體。m/z：ES+[M+H]+]+374。
實例41和42：(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(5-氯-4-(5-甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺的異構物1和異構物2
純鏡像異構物。對於實例41和42該甲基的組態係未知的，但是在實例41對比實例42中是相反的
將(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(5-氯-4-(5-甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺(670mg，1.79mmol；實例40)藉由製備型HPLC來(Chiral Technologies IA柱，20μm矽膠，100mm直徑，250mm長度)，使用庚烷/EtOH/MeOH的70/15/15混合物作為洗提液和450mL/min的流速進行拆分，將含有所希望的化合物的部分在減壓下進行濃縮以給出(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(5-氯-4-(5-甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺的較快洗提的異構物1(356mg，48%)和(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(5-氯-4-(5-甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺的較慢洗提的異構物2(348
mg，47%)。
實例41：(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(5-氯-4-(5-甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺的異構物1：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ,30℃)1.05-1.15(1H,m),1.25(3H,d),1.26-1.39(3H,m),1.72-1.83(6H,m),1.90(1H,br d),2.55-2.62(1H,m),2.67(1H,dd),3.11-3.19(1H,m),3.21-3.28(1H,m),3.51-3.62(1H,m),3.76(1H,dd),4.27-4.37(1H,m),7.75(1H,d br),8.00(1H,s),8.27(1H,s),8.35(1H,s),10.55(1H,s).m/z：ES+[M+H]+ 416。
實例42：(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(5-氯-4-(5-甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺的異構物2：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ,30℃)1.08-1.13(1H,m),1.24(3H,d),1.25-1.36(3H,m),1.62-1.85(6H,m),1.91(1H,br d),2.52-2.61(1H,m),2.67(1H,dd),3.13-3.19(1H,m),3.21-3.29(1H,m),3.51-3.60(1H,m),3.76(1H,dd),4.32(1H,dd),7.74(1H,d),7.98(1H,s),8.28(1H,s),8.34(1H,s),10.54(1H,s)。
分析型反相手性條件：
柱：Chiral Technologies IA柱，
柱尺寸：5μm，4.6mm直徑，250mm長度，
流動相A：庚烷
流動相B：1：1 EtOH：MeOH
梯度：等度30%流動相B
流速：2mL/min，經15min
保留時間：7.9min，異構物1
9.3min，異構物2
e.e. 99.4%，異構物1
97.6%，異構物2
實例43：(1R,3S)-3-乙醯胺基-N-(5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺以及(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺(實例14)
將第二代XPhos預催化劑(0.019g，0.02mmol)和碳酸銫(0.464g，1.42mmol)添加到5,5-二甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑(1.6mL，0.50mmol，作為在二
中0.106g/mL溶液；根據實例14製備的)、順
式-3-乙醯胺基-N-(5-氯-4-碘吡啶-2-基)環己烷甲醯胺(0.20g，0.47mmol；根據實例10和12製備的，用(1S,3R)-3-((三級丁氧基羰基)胺基)環己烷甲酸替代順式-3-((三級丁氧基羰基)胺基)環己烷甲酸(在實例2，中間體中製備)並且用乙酸酸酐替代乙醯基氯化物)、1,4-二
(2.6mL)，和水(0.52mL)的被脫氣的溶液中。將所得混合物物浸沒在設定在85℃的預熱的油浴中。在3h後，將另一個300μL的5,5-二甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑原液(0.106g/mL，在二
中)添加到現在的淺橙色反應中。將該反應保持在此溫度下持續另一個45min並且然後冷卻至室溫。將該反應用飽和水性氯化鈉稀釋並用乙酸乙酯(x2)萃取。將合併的有機層用硫酸鈉進行乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將所得黃色殘餘物藉由快速矽膠層析，在己烷中10%至100%乙酸乙酯然後在乙酸乙酯中0至20%甲醇的洗提梯度進行純化，以提供用少量頻哪醇二醇污染的順式-3-乙醯胺基-N-(5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺(0.147g，72%)，為灰白色固體。
將這種材料使用SFC條件(柱：(S,S)Whelk-O1，5μm，21.2mm直徑，250mm長度，40℃柱溫，100巴出口壓力，75mL/min的流速)，用在CO2中30%異丙醇洗提拆分為其鏡像異構物，以提供實例14，(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺(0.053g，26%)，為白色泡沫狀固體和實例43，(1R,3S)-3-乙醯胺基-N-(5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺(0.061g，30%)，為白色泡沫狀固體。
(1R,3S)-3-乙醯胺基-N-(5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺(實例43)：1H NMR(300MHz,DMSO-d 6,27℃)1.05(1H,d),1.22-1.40(9H,m),1.78(6H,s),1.90(1H,d),2.56-2.69(1H,m),2.89(2H,s),3.47-3.65(1H,m),3.95(2H,s),7.74(1H,br d),7.99(1H,s),8.25(1H,s),8.35(1H,s),10.54(1H,s).m/z：ES+[M+H]+ 430。
分析型SFC條件：
柱：(S,S)Whelk-O1
柱尺寸：5μm，4.6mm直徑，100mm長度，
柱溫：40℃
流動相A：CO2(100%)
流動相B：異丙醇
梯度：等度30%流動相B
流速：5mL/min，經5min
保留時間：2.92min，實例14
3.54min，實例43
e.e. >98%，實例14
95.5%，實例43
對於(1R,3S)-3-乙醯胺基-N-(5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺(實例43)的旋
光度
濃度：0.1g/dL
燈：鈉
波長：589nm
溫度：20℃
路徑長度：10cm
單元體積：1mL
溶劑：DMSO
[α]= - 60.6
實例44：(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(4-(5,5-二甲基-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺
將乙酸酐(0.022mL，0.23mmol)添加至(1S,3R)-3-胺基-N-(4-(5,5-二甲基-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺(70mg，0.19mmol)、三乙胺(0.056mL，0.40mmol)、以及N，N-二甲基吡啶-4-胺(1.2mg，9.5μmol)在DCM(10mL)中的攪拌溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌4h，並且將粗反應物藉由離子交換層析使用SCX柱進行純化。將所希望的
產物使用在MeOH中1M NH3從該柱進行洗提，並且將含產物部分在減壓下濃縮。將所得殘餘物藉由製備型HPLC(沃特斯XBridge Prep C18 OBD柱，5μ矽膠，30mm直徑，100mm長度)使用水(含有1% NH3)和MeCN的漸減極性的混合物作為洗提液進行進一步純化。將包含所希望的化合物的部分在減壓下進行濃縮，以提供(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(4-(5,5-二甲基-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺(44mg，56%)，為固體。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6,30℃)1.04(6H,s),1.06-1.15(1H,m),1.32-1.38(3H,m),1.66-1.82(6H,m),1.83-1.94(3H,m),2.58-2.64(1H,m),2.78(2H,s),3.54-3.62(1H,m),4.14(2H,t),7.16(1H,dd),7.76(1H,d),7.84(1H,s),8.18(1H,s),8.24(1H,d),10.34(1H,s).m/z：ES+[M+H]+ 410。
用於製備起始材料(1S,3R)-3-胺基-N-(4-(5,5-二甲基-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺的程序描述如下：
1-(4-乙氧基-4-側氧基丁基)-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯的製備
將4-溴丁酸乙基酯(10mL，71mmol)添加到1H-吡唑-5-甲酸乙基酯(9.9g，71mmol)和碳酸鉀(11.7g，84.8mmol)在DMF(70mL)中的攪拌的混合物中。將該混合物在室溫下攪拌24h。
添加水並且將該混合物用乙酸乙酯(3x)萃取。將合併的有機層用水(2x)進行洗滌，用MgSO4乾燥，並在減壓下濃縮。將所得殘餘物藉由快速矽膠層析，用在戊烷中20%乙酸乙酯洗提進行純化，以提供所希望的1-(4-乙氧基-4-側氧基丁基)-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯(9.0g，50%)，為固體。1H NMR(400MHz,CDCl3,30℃)1.24(3H,t),1.38(3H,t),2.11-2.25(2H,m),2.25-2.38(2H,m),4.12(2H,q),4.34(2H,q),4.63(2H,t),6.83(1H,d),7.47(1H,d).m/z：ES+[M+H]+ 255。還分離出1-(4-乙氧基-4-側氧基丁基)-1H-吡唑-3-甲酸乙基酯(8g，44.5%)。
4-側氧基-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-5-甲酸乙基酯的製備
將三級丁醇鉀(1.39g，12.4mmol)添加到1-(4-乙氧基-4-側氧基丁基)-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯(2.1g，8.3mmol)在甲苯(20mL)中的攪拌溶液中。將該混合物在室溫下攪拌持續10分鐘並且然後加溫至110℃，導致形成厚的沈澱。將該混合物在該等條件下加熱持續30分鐘並且然後冷卻至室溫，之後用稀HCl酸化並用乙酸乙酯(3x)萃取。將合併的有機層用MgSO4進行乾燥，過濾，並且在減壓下濃縮，以給出4-側氧基-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-5-甲酸乙基酯(1.7g，99%)，為固體。m/z：ES+[M+H]+ 209。
6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡啶-4(5H)-酮的製備
將氯化鋰(0.458g，10.8mmol)添加至4-側氧基-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-5-甲酸乙基酯(1.5g，7.2mmol)在DMSO(15mL)中的攪拌溶液中。將該混合物在120℃下加熱24h，然後冷卻至室溫。添加水，並且將該混合物用乙酸乙酯(3x)進行萃取。將合併的有機層合併並且在減壓下濃縮。將所得殘餘物藉由快速矽膠層析，用在庚烷中50%乙酸乙酯洗提進行純化，以給出6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡啶-4(5H)-酮(0.90g，92%)，為固體。1H NMR(400MHz,CDCl3,30℃)2.26-2.45(2H,m),2.65-2.75(2H,m),4.35-4.45(2H,m),6.87(1H,d),7.55(1H,d)。
5,5-二甲基-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡啶-4(5H)-酮的製備
在0℃下將氫化鈉(在礦物油中60wt%；705mg，17.6mmol)添加到6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡啶-4(5H)-酮(800mg，5.88mmol)在DMF(5.0mL)中的溶液中。將該混合物在該等條件下攪拌10分鐘並且然後添加碘甲烷(1.10mL，17.6mmol)。移除冰浴，並且將該反應保持在該等條件下持續18h。添加水，並且將該混合物用稀的水性鹽酸酸化至pH 7。然後將該反應用醚(3x)萃取，並且將合併的有機層用硫酸鈉進行乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將所得殘餘物藉由快速矽膠層析，用在庚烷中30%乙酸乙酯洗提進行純化，以提供5,5-二甲基-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡啶-4(5H)-酮(800mg，83%)，為白色固體。1H NMR(400MHz,CDCl3,30℃)1.27(6H,s),2.06-2.26(2H,m),4.32-4.5(2H,m),6.86(1H,d),
7.54(1H,d).m/z：ES+[M+H]+ 165。
5,5-二甲基-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶的製備
將水合肼(1.18mL，24.4mmol)添加至溶解在二乙二醇(10mL，105mmol)中的5,5-二甲基-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡啶-4(5H)-酮(800mg，4.87mmol)的攪拌溶液中。將所得溶液在180℃下攪拌1小時。然後將該反應從熱移出並且將氫氧化鉀(957mg，17.1mmol)小心地添加到該混合物中。將所得懸浮液在170℃下攪拌2h。在冷卻之後，將該反應混合物用水稀釋，用稀釋的水性鹽酸(2N)酸化至pH 5，並用Et2O(5 x 50mL)萃取。將合併的有機層用水(2 x 20mL)進行洗滌並且然後用MgSO4進行乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以給出5,5-二甲基-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶(650mg，89%)，為固體。1H NMR(400MHz,CDCl3,30℃)1.05(6H,s),1.66-1.97(2H,m),2.57(2H,s),4.15(2H,t),5.92-5.94(1H,m),7.44(1H,d)。
3-碘-5,5-二甲基-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶的製備
在23℃下將NIS(1.07gmg，4.76mmol)添加至溶解於乙腈(10mL)中的5,5-二甲基-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶(650mg，4.33mmol)的攪拌溶液中。將所得混合物在23℃下攪拌16h。然後將該反應混合物用EtOAc(20mL)稀釋並且用水(2 x 20mL)、以
及飽和水性氯化鈉(20mL)順序地洗滌。將該有機層用MgSO4進行乾燥，過濾，並且在減壓下濃縮，以給出粗3-碘-5,5-二甲基-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶(1.1g，92%)，為固體。1H NMR(400MHz,CDCl3,30℃)1.07(6H,s),1.80(2H,t),2.43(2H,s),4.24(2H,t),7.48(1H,s)。
((1R,3S)-3-((4-(5,5-二甲基-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)胺甲醯基)環己基)胺基甲酸三級丁基酯的製備
將二氯[1,1'-雙(二-三級丁基膦基)二茂鐵]鈀(II)(44mg，0.070mmol)添加至((1R,3S)-3-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶-2-基)胺甲醯基)環己基)胺基甲酸三級丁基酯(300mg，0.67mmol；根據實例16製備的)、3-碘-5,5-二甲基-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶(242mg，0.88mmol)、和磷酸三鉀(429mg，2.02mmol)在1,4-二
(10mL)和水(1mL)中的脫氣的溶液中。將所得混合物在90℃下攪拌18h。將粗反應進行冷卻並且藉由離子交換層析，使用SCX柱進行純化。將所希望的產物使用在MeOH中的1M NH3從該柱進行洗提，並且將含產物的部分在減壓下進行濃縮，以給出為棕色油的粗產物。將該粗產物藉由快速矽膠層析，0到100% EtOAc/庚烷的洗提梯度進行純化。將純的部分在減壓下進行濃縮以提供((1R,3S)-3-((4-(5,5-二甲基-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)胺甲醯基)環己基)胺基甲酸三
級丁基酯(170mg，54%)，為固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6,30℃)1.03(6H,s),1.04-1.15(1H,m),1.21-1.41(12H,m),1.72-1.81(3H,m),1.83-1.92(3H,m),2.53-2.62(1H,m),2.65-2.69(2H,m),4.16(2H,t),6.76(1H,br d),7.76(1H,d),8.19(1H,d),8.29(1H,d),10.43(1H,s).在3.3ppm處在HOD峰基線之下寬(1H)多重峰。m/z：ES+[M+H]+ 468。
(1S,3R)-3-胺基-N-(4-(5,5-二甲基-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺的製備
將三氟乙酸(1mL)添加至在DCM(10mL)中的((1R,3S)-3-((4-(5,5-二甲基-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)胺甲醯基)環己基)胺基甲酸三級丁基酯(170mg，0.36mmol)中。將所得混合物在室溫下攪拌6h。然後將該反應在減壓下濃縮，並且將所得殘餘物使用SCX柱經受離子交換層析。將所希望的產物使用在MeOH中2M NH3從該柱進行洗提。將產物部分在減壓下濃縮，並且將所得殘餘物藉由快速矽膠層析，用在DCM中7%(在甲醇中1%的氨)洗提純化，以提供(1S,3R)-3-胺基-N-(4-(5,5-二甲基-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺(70mg，52%)，為固體。m/z：ES+[M+H]+ 368。
實例45：(S)-N-((1R,3S)-3-((5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-
二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)胺甲醯基)環己基)四氫呋喃-2-甲醯胺
將HATU(118mg，0.31mmol)添加到(S)-四氫呋喃-2-甲酸(0.03mL，0.31mmol)、(1S,3R)-3-胺基-N-(5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺(100mg，0.26mmol；根據實例14製備的)和三乙胺(0.11mL，0.77mmol)在DMA(2mL)中的溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌持續16h並且然後用水(20mL)淬滅。將該混合物用DCM(50mL)萃取，並且將有機層用鹽水(50mL)進行洗滌。將有機層經Na2SO4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將所得殘餘物藉由製備型HPLC(沃特斯XBridge Prep C18 OBD柱，5μ矽膠，30mm直徑，100mm長度)使用水(含有1% NH3)和MeCN的漸減極性的混合物作為洗提液進行純化。將含有所希望的化合物的部分在減壓下進行濃縮，以提供(S)-N-((1R,3S)-3-((5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)胺甲醯基)環己基)四氫呋喃-2-甲醯胺(59mg，47%)，為白色固體。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6,30℃)1.19-1.36(9H,s),1.49(1H,q),1.70(1H,d),1.74-1.89(6H,m),2.02-2.16(1H,m),2.58-2.68(1H,m),2.90(2H,s),3.63(1H,dd),3.75(1H,q),3.89(1H,q),3.95(2H,s),4.17(1H,dd),7.60(1H,d),8.00(1H,s),8.26(1H,s),8.31-8.38(1H,m),10.55(1H,s).m/z：
ES+[M+H]+ 486。
實例46：(R)-N-((1R,3S)-3-((5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)胺甲醯基)環己基)四氫呋喃-2-甲醯胺
將HATU(118mg，0.31mmol)添加到(R)-四氫呋喃-2-甲酸(0.03mL，0.31mmol)、(1S,3R)-3-胺基-N-(5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺(100mg，0.26mmol；根據實例14製備的)和三乙胺(0.11mL，0.77mmol)在DMA(2mL)中的溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌持續16h並且然後用水(20mL)淬滅。將該混合物用DCM(50mL)萃取，並且將有機層用飽和水性氯化鈉(50mL)進行洗滌，用MgSO4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將所得殘餘物藉由製備型HPLC(沃特斯XBridge Prep C18 OBD柱，5μ矽膠，30mm直徑，100mm長度)使用水(含有1% NH3)和MeCN的漸減極性的混合物作為洗提液進行純化。將包含所希望的化合物的部分蒸發至乾燥，以得到(R)-N-((1R,3S)-3-((5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)胺甲醯基)環己基)四氫呋喃-2-甲醯胺(61mg，49%)，為白色固體。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6,30℃)1.20-1.37(9H,s),1.49(1H,q),1.70(1H,d),1.75-1.9(6H,m),
2.04-2.16(1H,m),2.58-2.68(1H,m),2.90(2H,s),3.58-3.67(1H,m),3.75(1H,q),3.89(1H,q),3.95(2H,s),4.17(1H,dd),7.60(1H,d),8.00(1H,s),8.26(1H,s),8.35(1H,s),10.55(1H,s).m/z：ES+[M+H]+ 486。
實例47：(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)-5-甲基吡啶-2-基)環已烷甲醯胺
將5,5-二甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑(94mg，0.26mmol；根據實例23製備的)添加到(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(4-碘-5-甲基吡啶-2-基)環己烷甲醯胺(100mg，0.25mmol)在1,4-二
(2.1mL)和水(0.4mL)中的溶液中，以給出無色溶液。將該溶液用氮氣吹掃持續10min，並且然後添加碳酸銫(244mg，0.75mmol)和第二代XPhos預催化劑(19.6mg，0.02mmol)。將該反應在85℃下加熱持續7小時並且然後冷卻至室溫。將該反應用EtAOcC(50mL)稀釋並且然後用水和飽和水性氯化鈉洗滌。將該有機層在減壓下濃縮，並且將所得殘餘物吸附到矽膠上並且藉由快速矽膠層析，用在DCM中0至10% MeOH洗提進行純化，以提供(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)-5-甲基吡啶-2-基)環己烷甲醯胺(37mg，36%)，為白色固體。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6,27℃)1.00-1.16(1H,m),1.27(9H,s),1.78(6H,
s),1.85-1.96(1H,m),2.33(3H,s),2.55-2.65(1H,m),2.86(2H,s),3.88-3.97(2H,m),7.75(1H,d),7.82(1H,s),7.98(1H,s),8.13(1H,s),10.45(1H,br s).m/z：ES+[M+H]+ 410。
旋光度：
濃度：0.1g/dL
燈：鈉
波長：589nm
溫度：25℃
路徑長度：10cm
單元體積：1mL
溶劑：DMSO
[α]= + 39.7
用於製備起始材料(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(4-碘-5-甲基吡啶-2-基)環己烷甲醯胺的程序描述如下：
4-碘-5-甲基吡啶-2-胺的製備
將在DMSO(17mL)中的2-氟-4-碘-5-甲基吡啶(3.00g，12.7mmol)和濃縮的水性氫氧化銨(3.5mL，90mmol)的白色懸浮液經受微波條件(140℃，4h)並且然後冷卻。將該反應用EtOAc和
水稀釋，並且分離各層。將該水層用EtOAc(3 x 50mL)萃取，並且將合併的有機層在減壓下進行濃縮。將所得殘餘物吸附到矽膠上並且藉由快速矽膠層析，在DCM中0至10% MeOH的洗提梯度進行純化，以提供4-碘-5-甲基吡啶-2-胺(800mg，27%)，為白色固體。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6,27℃)2.13(s,3 H)5.81(s,2 H)6.99(s,1 H)7.75(s,1 H).m/z：ES+[M+H]+ 235。
((1R,3S)-3-((4-碘-5-甲基吡啶-2-基)胺甲醯基)環己基)胺基甲酸三級丁基酯的製備
將1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺(0.24mL，1.8mmol)添加到(1S,3R)-3-((三級丁氧基羰基)胺基)環己烷甲酸(321mg，1.32mmol；根據實例2製備的)在DCM(2.8mL)中的溶液中，以給出無色溶液。然後將該溶液在室溫下攪拌2h並且在0℃下添加4-碘-5-甲基吡啶-2-胺(281mg，1.2mmol)和吡啶(0.24mL，3.0mmol)在DCM(2.8mL)中的溶液。允許該反應加溫至室溫並且在該等條件下攪拌3h，之後用DCM稀釋並用飽和水性NaHCO3、水、以及飽和水性氯化鈉洗滌。將該有機層用硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將所得殘餘物吸附到矽膠上並且藉由快速矽膠層析，在DCM中0至10% MeOH的洗提梯度進行純化，以提供((1R,3S)-3-((4-碘-5-甲基吡啶-2-基)胺甲醯基)環己基)胺基甲酸三級丁基酯(530mg，96%)，為白色固體。1H NMR(300MHz,
DMSO-d 6,27℃)1.02-1.13(1H,m),1.44-1.53(3H,m),1.38(9H,s),1.65-1.80(3H,m),1.87(1H,br d),2.29(3H,s),2.52-2.61(1H,m),3.19-3.34(1H,m),6.78(1H,br d),8.16(1H,s),8.61(1H,s),10.43(1H,s).m/z：ES+[M+H]+ 460。
(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(4-碘-5-甲基吡啶-2-基)環己烷甲醯胺的製備
將在二
中的鹽酸(4M；2.1mL，8.6mmol)添加至在MeOH(4.3mL)中的((1R,3S)-3-((4-碘-5-甲基吡啶-2-基)胺甲醯基)環己基)胺基甲酸三級丁基酯(393mg，0.86mmol)中，以給出無色溶液。將該反應在室溫下攪拌4h，以得到白色混合物。將該反應在減壓下濃縮，以給出白色固體。添加TEA(0.60mL，4.3mmol)和乙酸酐(0.16mL，1.7mmol)，並且將該反應在室溫下攪拌持續1小時。然後將該混合物用DCM稀釋，並且用水和飽和水性氯化鈉洗滌。將該有機層在減壓下濃縮，並且將所得殘餘物吸附到矽膠上並且藉由快速矽膠層析，在DCM中0至10% MeOH的洗提梯度進行純化，以提供(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(4-碘-5-甲基吡啶-2-基)環己烷甲醯胺(100mg，29%)，為透明油。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6,27℃)1.04-1.13(1H,m),1.19-1.39(3H,m),1.69-1.81(6H,m),1.86(1H,br d),2.29(3H,s),2.55-2.61(1H,m),3.41-3.62(1H,m),7.75(1H,br d),8.16(1H,s),8.61(1H,s),10.45(1H,s).m/z：ES+[M+H]+ 402。
實例48：(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)環戊烷甲醯胺
在氮氣下將乙酸酐(0.25mL，2.67mmol)添加至在DCM(10mL)和MeOH(2mL)中的(1S,3R)-3-胺基-N-(5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)環戊烷甲醯胺(500mg，1.34mmol)和TEA(0.64mL，4.6mmol)中。將所得懸浮液在室溫下攪拌6h。然後將該反應混合物用DCM稀釋並且用飽和水性氯化銨和水順序地洗滌，之後經硫酸鎂乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將所得殘餘物藉由製備型HPLC純化(沃特斯SunFire柱，5μ矽膠，30mm直徑，100mm長度)，使用水(含有0.1%甲酸)和MeCN的漸減極性的混合物作為洗提液。將包含所希望的化合物的部分在減壓下進行濃縮，以提供(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)環戊烷甲醯胺(340mg，61%)，為固體。1H NMR(500MHz,DMSO,30℃)1.28(6H,s),1.45-1.51(1H,m),1.62(1H,dt),1.79(3H,s),1.81-1.89(3H,m),2.15(1H,dt),2.90(2H,s),3.00(1H,dq),3.95(2H,s),4.04(1H,dq),7.90(1H,d),8.00(1H,s),8.28(1H,s),8.35(1H,s),10.58(1H,s).m/z：ES+[M+H]+ 416。
用於製備該起始材料(1S,3R)-3-胺基-N-(5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)環戊烷甲醯胺的
程序描述如下：
((1R,3S)-3-((5-氯-4-碘吡啶-2-基)胺甲醯基)環戊基)胺基甲酸三級丁基酯的製備
將T3P(在乙酸乙酯中
50wt%；2.60mL，4.36mmol)添加到5-氯-4-碘吡啶-2-胺(694mg，2.18mmol；根據實例2製備的)、(1S,3R)-3-((三級丁氧基羰基)胺基)環戊烷甲酸(500mg，2.18mmol)和吡啶(0.71mL，8.7mmol)在EtOAc(10mL)中的溶液中。將所得溶液在室溫下攪拌24h。將該反應混合物用飽和水性氯化銨(25mL)稀釋並用EtOAc(50mL)萃取。將該有機層用MgSO4進行乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供((1R,3S)-3-((5-氯-4-碘吡啶-2-基)胺甲醯基)環戊基)胺基甲酸三級丁基酯(650mg，64%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6,30℃)1.39(9H,s),1.46-1.63(2H,m),1.74-183(3H,m),2.04-2.17(1H,m),2.90-3.00(1H,m),3.70-3.84(1H,m),6.73-6.82(1H,m),8.39(1H,s),8.73(1H,s),10.68(1H,s).m/z：ES+[M+H]+ 466。
((1R,3S)-3-((5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)胺甲醯基)環戊基)胺基甲酸三級丁基酯的製備
將5,5-二甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑(665mg，1.95mmol；根據實例23製備的)在氮氣下添加至在1,4-二
(20mL)和水(4mL)中的((1R,3S)-3-((5-氯-4-碘吡啶-2-基)胺甲醯基)環戊基)胺基甲酸三級丁基酯(650mg，1.40mmol)、第二代XPhos預催化劑(110mg，0.14mmol)和磷酸氫二鉀(729mg，4.19mmol)中。將所得懸浮液在85℃下攪拌20h。將該反應混合物用EtOAc(50mL)稀釋，並且用水(2 x 25mL)和飽和水性氯化鈉(25mL)順序地洗滌。將有機層經Na2SO4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將所得殘餘物藉由快速矽膠層析，用25%到70% EtOAc/庚烷洗提進行純化。將純的部分蒸發至乾燥，以提供((1R,3S)-3-((5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)胺甲醯基)環戊基)胺基甲酸三級丁基酯(600mg，91%)，為白色固體。m/z：ES+[M+H]+ 474。
(1S,3R)-3-胺基-N-(5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)環戊烷甲醯胺的製備
在氮氣下將在二
中的鹽酸(4M；1.6mL，6.3mmol)緩慢添加至在DCM(10mL)中的((1R,3S)-3-((5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)胺甲醯基)環戊基)胺基甲酸三級丁基酯(600mg，1.27mmol)中。將所得懸浮液在室
溫下攪拌4h並且然後儲存在冰箱中持續72小時的時間。然後將該反應混合物用DCM(10mL)稀釋並且在氮氣下添加MeOH(2mL)、和在二
中的鹽酸(4M；1.6mL，6.3mmol)。將所得懸浮液在室溫下攪拌持續另外18h並且然後在減壓下濃縮。將所得殘餘物藉由離子交換層析，使用SCX柱進行純化。將所希望的產物使用在MeOH中1M NH3從該柱洗提，並且將產物部分在減壓下濃縮，以給出(1S,3R)-3-胺基-N-(5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)環戊烷甲醯胺(473mg，99%)，為黃色的油。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6,27℃)1.28(6H,s),1.49(1H,dd),1.59(1H,dd),1.73(1H,dd),1.91(2H,q),2.04(1H,td),2.89-2.93(3H,m),3.78-3.83(1H,m),3.95(2H,s),8.00(1H,s),8.27(1H,s),8.34(1H,s)。醯胺NH未觀察到；NH2信號假定為是處於寬水峰下。m/z：ES+[M+H]+ 374。
實例49：(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(5-氯-4-(4,5,6,7-四氫-[1,2,3]三唑並[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺
在氮氣下將甲氧基(環辛二烯)銥(I)二聚體(54mg，0.08mmol)添加到在THF(2mL)中的4,5,6,7-四氫-[1,2,3]三唑並[1,5-a]吡啶(100mg，0.81mmol)、4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(312mg，2.44mmol)、以及4,4'-二-三級丁基-2,2'-聯吡啶(44mg，0.16mmol)中。將所得混合物在90℃下攪拌3h。當冷卻時，獲得大約
2.3mL包含粗3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-4,5,6,7-四氫-[1,2,3]三唑並[1,5-a]吡啶的反應混合物，為懸浮液。m/z：ES+[M+3H-(C(CH3)2)2]+ 168。
在氮氣下將粗製的3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-4,5,6,7-四氫-[1,2,3]三唑並[1,5-a]吡啶(大約0.3mL的上述反應懸浮液)添加到(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(5-氯-4-碘吡啶-2-基)環己烷甲醯胺(10mg，0.02mmol；根據實例12製備的)，Cs2CO3(15mg，0.05mmol)和第二代XPhos預催化劑(1.9mg，2.4μmol)在1,4-二
(2mL)和水(0.5mL)中的混合物中。將所得混合物加溫至60℃並且保持在該等條件下持續45分鐘。然後允許該反應冷卻至室溫。
在單獨的燒瓶中，在氮氣下將包含粗3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-4,5,6,7-四氫-[1,2,3]三唑並[1,5-a]吡啶(約2.0mL)的剩餘懸浮混合物添加至(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(5-氯-4-碘吡啶-2-基)環己烷甲醯胺(70mg，0.17mmol；根據實例12製備的)、Cs2CO3(325mg，1.00mmol)和第二代XPhos預催化劑(26mg，0.03mmol)在1,4-二
(16mL)和水(4mL)中的混合物中。將所得混合物在60℃下攪拌持續45分鐘。然後允許該反應冷卻至室溫。
將兩個冷卻的反應混合物合併並且然後用飽和水性氯化鈉(100mL)稀釋。將所得混合物用EtOAc萃取(3 x 100mL)，並且將合併的有機層用Na2SO4進行乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將所得殘餘物藉由快速矽膠層析，使用在石油醚中0至100% EtOAc
的洗提梯度，接著在EtOAc中0至20% MeOH的洗提梯度進行純化。將純的部分在減壓下進行濃縮。將所得殘餘物藉由製備型HPLC(XBridge Prep C18 OBD柱，5μ矽膠，19mm直徑，150mm長度)使用水(含有0.8% NH4HCO3)和MeCN的漸減極性的混合物作為洗提液進行進一步純化。將包含所希望的化合物的部分在減壓下進行濃縮，以提供(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(5-氯-4-(4,5,6,7-四氫-[1,2,3]三唑並[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺(20mg，25%)，為白色固體。1H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz,21℃)1.00-1.14(1H,m),1.19-1.37(3H,m),1.68-1.81(6H,m),1.81-1.92(3H,m),1.99-2.10(2H,m),2.56-2.70(1H,m),2.82(2H,t),3.51-3.63(1H,m),4.42(2H,t),7.80(1H,d),8.26(1H,s),8.48(1H,s),10.73(1H,s).m/z：ES+[M+H]+ 417。
實例50：(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(4-(6,6-二甲基-6,7-二氫-5H-吡咯並[1,2-a]咪唑-3-基)-5-氟吡啶-2-基)環己烷甲醯胺
在室溫下在氮氣下將乙酸酐(0.024mL，0.26mmol)逐滴添加至在DCM(2mL)中的(1S,3R)-3-胺基-N-(4-(6,6-二甲基-6,7-二氫-5H-吡咯並[1,2-a]咪唑-3-基)-5-氟吡啶-2-基)環己烷甲醯胺(0.080g，0.22mmol)、4-二甲基胺基吡啶(1mg，11μmol)和三乙胺(0.093mL，0.67mmol)中。將所得溶液在室溫下攪拌4h。將該反應混合物用飽和水性氯化銨(10mL)淬滅，用DCM(2 x 10
mL)萃取，並且將合併的有機層用MgSO4進行乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將所得殘餘物藉由製備型HPLC(沃特斯XBridge Prep C18 OBD柱，5μ矽膠，30mm直徑，100mm長度)使用水(含有1% NH3)和MeCN的漸減極性的混合物作為洗提液進行純化。將包含所希望的化合物的部分在減壓下進行濃縮，以提供(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(4-(6,6-二甲基-6,7-二氫-5H-吡咯並[1,2-a]咪唑-3-基)-5-氟吡啶-2-基)環己烷甲醯胺(0.070g，79%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 ,30℃)1.02-1.21(1H,m),1.22-1.38(9H,m),1.70-1.82(6H,m),1.91(1H,br d),2.54-2.65(1H,m),2.71(2H,s),3.58(1H,dt),4.00(2H,s),7.44(1H,d),7.76(1H,d),8.34(1H,d),8.38(1H,d),10.56(1H,s).m/z：ES+[M+H]+ 414。
用於製備起始材料為(1S,3R)-3-胺基-N-(4-(6,6-二甲基-6,7-二氫-5H-吡咯並[1,2-a]咪唑-3-基)-5-氟吡啶-2-基)環己烷甲醯胺的程序描述如下：
3-(2-氯-5-氟吡啶-4-基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H-吡咯並[1,2-a]咪唑的製備
將6,6-二甲基-6,7-二氫-5H-吡咯並[1,2-a]咪唑(0.180g，1.32mmol；根據實例22製備的)、2-氯-5-氟-4-碘吡啶(0.476g，1.85mmol)、碳酸銫(0.474g，1.45mmol)、三乙胺(0.368mL，2.64mmol)、三苯基膦(0.055g，0.21mmol)和二乙醯氧基鈀(0.024
g，0.11mmol)懸浮於1,4-二
(5mL)中並且密封到微波管中。將該反應經受微波條件(100℃，16h)中並冷卻至室溫。將該反應混合物用DCM(20mL)稀釋並用水(3 x 25mL)洗滌。然後將有機層經MgSO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將所得殘餘物藉由快速矽膠層析，在庚烷中0至50% EtOAc的洗提梯度進行純化。將純的部分在減壓下進行濃縮，以提供3-(2-氯-5-氟吡啶-4-基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H-吡咯並[1,2-a]咪唑(0.185g，53%)，作為橙色固體。1H NMR(500MHz,CDCl3,27℃)1.34(6H,s),2.80(2H,s),3.93(2H,s),7.32(1H,d),7.59(1H,d),8.26(1H,d).m/z：ES+[M+H]+ 266。
((1R,3S)-3-((4-(6,6-二甲基-6,7-二氫-5H-吡咯並[1,2-a]咪唑-3-基)-5-氟吡啶-2-基)胺甲醯基)環己基)胺基甲酸三級丁基酯的製備
將四(三苯基膦)鈀(0)(43mg，0.04mmol)添加到在1,4-二
(6mL)中的3-(2-氯-5-氟吡啶-4-基)-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H-吡咯並[1,2-a]咪唑(100mg，0.38mmol)、((1R,3S)-3-胺甲醯基環己基)胺基甲酸三級丁基酯(109mg，0.45mmol；根據實例25製備的)，9,9-二甲基-4,5-雙(二苯基膦基)
(44mg，0.08mmol)和碳酸銫(368mg，1.13mmol)中。在氮氣下將該混合物脫氣持續5分鐘，並且將所得懸浮液經受微波條件(120℃，3h)。將該反應混合物在水(20mL)和DCM(40mL)之間分配。將各層使用相
分離筒分離，並且將有機層吸附到二氧化矽上，並且藉由快速矽膠層析，0到60% EtOAc/庚烷的洗提梯度進行純化。將純的部分在減壓下進行濃縮，以提供((1R,3S)-3-((4-(6,6-二甲基-6,7-二氫-5H-吡咯並[1,2-a]咪唑-3-基)-5-氟吡啶-2-基)胺甲醯基)環己基)胺基甲酸三級丁基酯(142mg，80%)。m/z：ES+[M+H]+ 472。
(1S,3R)-3-胺基-N-(4-(6,6-二甲基-6,7-二氫-5H-吡咯並[1,2-a]咪唑-3-基)-5-氟吡啶-2-基)環己烷甲醯胺的製備
將((1R,3S)-3-((4-(6,6-二甲基-6,7-二氫-5H-吡咯並[1,2-a]咪唑-3-基)-5-氟吡啶-2-基)胺甲醯基)環己基)胺基甲酸三級丁基酯(0.100g，0.21mmol)溶解於DCM(5mL)中並且添加三氟乙酸(0.16mL，2.1mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌30min並且然後藉由離子交換層析使用SCX柱純化。將所希望的產物使用在MeOH中1M NH3從該柱進行洗提，並且將純的部分在減壓下進行濃縮，以給出半純的(1S,3R)-3-胺基-N-(4-(6,6-二甲基-6,7-二氫-5H-吡咯並[1,2-a]咪唑-3-基)-5-氟吡啶-2-基)環己烷甲醯胺，為無色膠質(100mg)。將該膠質用於下一步驟而無需進一步純化。m/z：ES+[M+H]+ 372。
實例51：(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(4-(5,5-二甲基-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)-5-氟吡啶-2-基)環己烷甲醯
胺
將乙酸酐(0.088mL，0.93mmol)添加至(1S,3R)-3-胺基-N-(4-(5,5-二甲基-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)-5-氟吡啶-2-基)環己烷甲醯胺(300mg，0.78mmol；在實例51a中描述的)、三乙胺(0.23mL，1.6mmol)和DCM(10mL)的攪拌的溶液中。將該反應混合物在環境溫度下攪拌4h。添加二氧化矽，並且藉由在減壓下濃縮去除揮發物。將所得殘餘物藉由快速矽膠層析，用在乙酸乙酯中0.5%甲醇洗提進行純化，以提供(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(4-(5,5-二甲基-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)-5-氟吡啶-2-基)環己烷甲醯胺(300mg，90%)，為白色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ,30℃)1.03(6H,s),1.02-1.14(1H,m),1.24-1.38(3H,m),1.72-1.81(6H,m),1.86-1.91(3H,m),2.55-2.64(1H,m),2.69(2H,s),3.52-3.64(1H,m),4.16(2H,t),7.64-7.81(2H,m),8.19(1H,d),8.29(1H,d),10.45(1H,s).m/z：ES+[M+H]+ 428。
實例51a：(1S,3R)-3-胺基-N-(4-(5,5-二甲基-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)-5-氟吡啶-2-基)環己烷甲醯胺
將TFA(2mL)添加((1R,3S)-3-((4-(5,5-二甲基-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)-5-氟吡啶-2-基)胺甲醯基)環己基)胺基甲酸三級丁基酯(1.1g，2.27mmol)在DCM(20mL)中的溶液中。將所得混合物在環境溫度下攪拌24h，並且然後將反應在減壓下進行濃縮。將所得殘餘物藉由離子交換層析，使用SCX柱進行純化。將所希望的產物使用在MeOH中7N NH3從該柱進行洗提。將純的產物部分在減壓下濃縮，以給出(1S,3R)-3-胺基-N-(4-(5,5-二甲基-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)-5-氟吡啶-2-基)環己烷甲醯胺(0.87g，100%)，為固體。1H NMR(400MHz,CDCl3,22℃)1.01-1.12(7H,m),1.31-1.49(3H,m),1.83-1.99(5H,m),2.14(1H,d),2.35(1H,td),2.66-2.85(3H,m),4.23(2H,t),7.85(1H,d),7.99-8.18(2H,m),8.29(1H,d)。NH2信號未觀察到並且被假定為是處於1.66ppm處的寬水峰下。m/z：ES+[M+H]+ 386。
用於製備起始材料((1R,3S)-3-((4-(5,5-二甲基-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)-5-氟吡啶-2-基)胺甲醯基)環己基)胺基甲酸三級丁基酯的程序描述如下：
5,5-二甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶的製備
在氮氣下在0℃下將在THF中異丙基氯化鎂氯化鋰複合物(1.3M；9.1mL，12mmol)逐滴添加到在THF(20mL)中的3-碘-5,5-
二甲基-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶(2.5g，9.1mmol；根據實例44製備的)中。將所得混合物在0℃下攪拌持續30分鐘。然後逐滴添加2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(2.8mL，14mmol)，並且去除冰浴。將反應保持在該等條件下持續18h並且然後用Et2O(20mL)稀釋。將此新混合物用飽和水性氯化銨(20mL)、水(20mL)、以及飽和水性氯化鈉(10mL)順序地進行洗滌。將該有機層用MgSO4進行乾燥，過濾，並且在減壓下濃縮，以給出粗5,5-二甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶(2.5g，100%)，為油。1H NMR(400MHz,CDCl3,30℃)1.06(6H,s),1.29(12H,s),1.79(2H,t),2.74(2H,s),4.16(2H,t),7.72(1H,s)。
3-(2-氯-5-氟吡啶-4-基)-5,5-二甲基-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶的製備
在21℃下將2-氯-5-氟-4-碘吡啶(1.55g，6.03mmol)、5,5-二甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶(2.0g，7.2mmol)、第二代XPhos預催化劑(0.48g，0.60mmol)和磷酸氫二鉀(3.15g，18.1mmol)溶解於脫氣的二
(20mL)和水(1mL)中。將該混合物在90℃下攪拌24h並且然後允許冷卻至室溫。將該混合物用EtOAc(30mL)稀釋，用水(10mL)洗滌，並且將有機層在減壓下進行濃縮。將所得殘
餘物藉由快速矽膠層析，在庚烷中0至50% EtOAc的洗提梯度進行純化。將純的部分在減壓下進行濃縮，以提供3-(2-氯-5-氟吡啶-4-基)-5,5-二甲基-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶(1.3g，77%)，為白色固體。1H NMR(400MHz,CDCl3,30℃)1.10(6H,s),1.89(2H,m),2.68(2H,s),4.26(2H,t),7.27(1H,d),7.80(1H,d),8.23(1H,d).m/z：ES+[M+H]+ 280。
((1R,3S)-3-((4-(5,5-二甲基-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)-5-氟吡啶-2-基)胺甲醯基)環己基)胺基甲酸三級丁基酯的製備
將四(三苯基膦)鈀(0)(0.496g，0.43mmol)添加到在1,4-二
(10mL)中的3-(2-氯-5-氟吡啶-4-基)-5,5-二甲基-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶(1.2g，4.29mmol)，((1R,3S)-3-胺甲醯基環己基)胺基甲酸三級丁基酯(1.04g，4.29mmol；根據實例25製備的)，9,9-二甲基-4,5-雙(二苯基膦基)
(0.496g，0.86mmol)和碳酸銫(4.19g，12.9mmol)的脫氣的混合物中。將所得混合物在氮氣下進行脫氣持續5分鐘，並且然後經受微波條件(120℃；17h)。將該反應混合物在過濾之前用水(20mL)和乙酸乙酯(100mL)稀釋。將各層分離，並且將有機層吸附到二氧化矽上，並且藉由快速矽膠層析，用在庚烷中等度50% EtOAc洗提進行純化。將純的部分在減壓下進行濃縮，以提供((1R,3S)-3-((4-(5,5-二甲基-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)-5-氟吡啶-2-基)胺甲醯基)環
己基)胺基甲酸三級丁基酯(1.1g，53%)，為白色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ,30℃)1.03(6H,s),1.02-1.14(1H,m),1.20-1.35(3H,m),1.39(9H,s),1.70-1.79(3H,br m),1.82-1.92(3H,m),2.54-2.63(1H,m),2.68(2H,s),4.16(2H,t),6.76(1H,br d),7.76(1H,d),8.19(1H,d),8.29(1H,d),10.43(1H,s).在水峰下的1H多重峰。m/z：ES+[M+H]+ 486。
實例52：(1S,3R)-N-(5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(3-羥基丙醯胺基)環己烷甲醯胺
在室溫下將三氟乙酸(6.5μL，0.080mmol)添加至在DCM(2mL)中的(1S,3R)-N-(5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(3-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)丙醯胺基)環己烷甲醯胺(0.046g，0.080mmol)中。將所得溶液在室溫下攪拌持續1小時。將該粗產物藉由離子交換層析，使用SCX柱進行純化。將所希望的產物使用在MeOH中1M NH3從該柱中洗提並且將純的部分在減壓下進行濃縮，以給出(1S,3R)-N-(5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(3-羥基丙醯胺基)環己烷甲醯胺(0.032g，82%)，為無色固體。1H NMR(400MHz,CDCl3,30℃)1.08-1.21(1H,m),1.34(6H,s),1.35-1.49(3H,m),1.88-1.93(3H,m),2.10-2.37(2H,m),2.36
-2.49(2H,m),2.48-2.57(1H,m),2.95(2H,s),3.79-3.92(3H,m),3.95(2H,s),6.56(1H,br d),8.09(1H,s),8.21(1H,s),8.26(1H,s),8.89(1H,s).m/z：ES+[M+H]+ 460。
用於製備起始材料(1S,3R)-N-(5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(3-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)丙醯胺基)環己烷甲醯胺的程序描述如下：
甲基3-羥基丙酸甲酯的製備
在0℃下將氧雜環丁烷-2-酮(22mL，350mmol)逐滴添加到MeOH(300mL)和硫酸(5.6mL，104mmol)的攪拌溶液中。在18h之後，將該反應再冷卻至10℃，並且分部分地添加碳酸氫鈉(18.1g，215mmol)(添加之後pH=7)。將所得懸浮液在室溫下保持攪拌持續30分鐘。然後將該混合物過濾，並且將濾液在減壓下進行濃縮。將所得殘餘物用DCM稀釋並第二次過濾。將新的濾液蒸發至乾燥，以提供3-羥基丙酸甲酯(35g，97%)，為無色的液體。1H NMR(500MHz,CDCl3,24℃)2.41-2.45(1H,m),2.58(2H,t),3.72(3H,s),3.89(2H,t)。
3-(四氫-2H-哌喃-2-基氧)丙酸甲酯的製備
在氮氣下將吡啶4-甲基苯磺酸酯(4.22g，16.8mmol)添加到
3-羥基丙酸甲酯(35g，336mmol)和3,4-二氫-2H-哌喃(43mL，470mmol)在DCM(500mL)中的溶液中。將該溶液在室溫下攪拌持續2.5天。然後將該混合物用飽和水性碳酸氫鈉洗滌，並且將有機層經硫酸鎂進行乾燥並且在減壓下濃縮。所得到的油藉由快速矽膠層析，用在庚烷中等度15%乙酸乙酯洗提進行純化，以提供3-(四氫-2H-哌喃-2-基氧)丙酸乙酯(26g，41%)，為無色的油。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 ,24℃)1.37-1.46(4H,m),1.54-1.59(2H,m),2.56(2H,t),3.39-3.42(1H,m),3.53-3.63(4H,m),3.68-3.75(1H,m),3.81-3.87(1H,m),4.57(1H,t)。
3-(四氫-2H-哌喃-2-基氧)丙酸的製備
將水性氫氧化鈉(2N；134mL，268mmol)添加到3-(四氫-2H-哌喃-2-基氧)丙酸甲酯(26g，138mmol)在THF(300mL)中的溶液中。將該混合物在室溫下攪拌5h並且然後在減壓下濃縮。添加乙酸乙酯(100mL)，並且分離各層。將水層冷卻至0℃，並且小心地逐滴添加水性HCl(1N)直到實現pH 3.5。然後將水層用乙酸乙酯(2 x 250mL)萃取。將合併的有機層用硫酸鎂進行乾燥，過濾並且在減壓下濃縮，以給出3-(四氫-2H-哌喃-2-基氧)丙酸(24g，98%)，為無色的油。1H NMR(500MHz,CDCl3,24℃)1.45-1.62(4H,m),1.63-1.85(2H,m),2.64-2.68(2H,m),3.52-3.56,(1H,m),3.70-3.74,(1H,m),3.85-3.89(1H,m),3.99-4.03(1H,m),4.62-4.66(1H,m),11.2(1H,br s)。
(1S,3R)-N-(5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(3-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)丙醯胺基)環己烷甲醯胺的製備
將HATU(118mg，0.31mmol)添加到3-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)丙酸(54mg，0.31mmol)、(1S,3R)-3-胺基-N-(5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺(100mg，0.26mmol；根據實例14製備的)、以及三乙胺(0.11mL，0.77mmol)在DMA(2mL)中的溶液中。將所得混合物在環境溫度下攪拌16h，之後添加在二
中的HCl(4M；0.52mL，2.1mmol)。將此新混合物在室溫下攪拌2h，之後用飽和水性Na2CO3鹼化。將所得混合物用水(20mL)進行稀釋並用DCM(50mL)萃取。將該有機層用飽和水性氯化鈉(50mL)洗滌，之後是穿過相分離筒。將有機部分用MgSO4進行乾燥並且在減壓下濃縮。將所得殘餘物藉由製備型HPLC(沃特斯XBridge Prep C18 OBD柱，5μ矽膠，30mm直徑，100mm長度)使用水(含有1%NH3)和MeCN的漸減極性的混合物作為洗提液進行純化。將包含所希望的化合物的部分在減壓下進行濃縮，以提供(1S,3R)-N-(5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(3-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)丙醯胺基)環己烷甲醯胺(46mg，33%)，為白色固體。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 ,30℃)1.05
-1.2(1H,m),1.24-1.51(13H,m),1.52-1.63(1H,m),1.64-1.71(1H,m),1.72-1.83(3H,m),1.88-1.93(1H,m),2.25-2.35(2H,m),2.57-2.7(1H,m),2.90(2H,s),3.38-3.44(1H,m),3.48-3.58(1H,m),3.59-3.64(1H,m),3.74(1H,ddd),3.81(1H,ddt),3.95(2H,s),4.55(1H,d),7.78(1H,d),8.00(1H,s),8.25(1H,s),8.36(1H,s),10.56(1H,s).m/z：ES+[M+H]+ 544。
實例53：(1S,3R)-N-(5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(順式-3-羥基環丁烷甲醯胺基)環己烷甲醯胺
將HATU(118mg，0.31mmol)添加到順式-3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)環丁烷甲酸(71mg，0.31mmol；根據實例4中製備的)、(1S,3R)-3-胺基-N-(5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺(100mg，0.26mmol；根據實例14製備的)、以及三乙胺(0.11mL，0.77mmol)在DMA(2mL)中的溶液中。將所得混合物在室溫下攪拌16h，之後添加四丁基銨氟化物在THF(1M；1.0mL，1.0mmol)中的溶液。將該混合物在室溫下攪拌2h，之後用水(20mL)淬滅。將該混合物用DCM(50mL)萃取並且用飽和水性氯化鈉(50mL)洗滌，之後是穿過相分離柱筒。將有機部分用MgSO4進行乾燥並且在減壓下濃縮。將所得殘餘物藉由製備型HPLC(沃特斯XBridge Prep
C18 OBD柱，5μ矽膠，30mm直徑，100mm長度)使用水(含有1% NH3)和MeCN的漸減極性的混合物作為洗提液進行純化。將產物部分在減壓下濃縮，並且將所得殘餘物藉由快速矽膠層析，在EtOAc中0至10% MeOH的洗提梯度進一步純化。將純的部分在減壓下進行濃縮，以提供(1S,3R)-N-(5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)-3-((順式)-3-羥基環丁烷甲醯胺基)環己烷甲醯胺(0.037g，53%)，為白色固體。1H NMR(400MHz,CDCl3,30℃)1.34(6H,s),1.47-1.49(3H,m),1.85-1.99(5H,m),2.10-2.30(4H,m),2.39-2.62(4H,m),2.96(2H,s),3.79-3.86(1H,m),3.95(2H,s),5.90(1H,br d),8.09(1H,s),8.22(1H,s),8.26(1H,s),8.69(1H,s).m/z：ES+[M+H]+ 486。
實例54：(1S,3R)-3-胺基-N-(4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)-5-氟吡啶-2-基)環己烷-1-甲醯胺
將在二
中的鹽酸(4M；3.2mL，13mmol)添加到((1R,3S)-3-((4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)-5-氟吡啶-2-基)胺甲醯基)環己基)胺基甲酸三級丁基酯(600mg，1.27mmol)在DCM(9.5mL)中的溶液中，從而給出黃色懸浮液。添加甲醇(約5mL)，其提供了澄清的黃色溶液。將該反應在室溫下攪拌18h並且然後在減壓下濃縮，以給出作為二氫氯化物鹽的(1S,3R)-3-胺基-N-(4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]
吡唑-3-基)-5-氟吡啶-2-基)環己烷-1-甲醯胺(488mg，87%)和灰白色固體。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 ,27℃)1.23-1.36(9H,m),1.50(1H,q),1.77-1.89(2H,m),1.89-2.01(1H,m),2.01-2.09(1H,m),2.56-2.68(1H,m),2.94(2H,s),2.97-3.09(1H,m),3.95(2H,s),7.85-7.93(1H,m),7.98-8.14(3H,m),8.26-8.32(2H,m),10.56(1H,s).1 HCl當量假定在5.4ppm處被併入寬單峰中。m/z：ES+[M+H]+ 372。
用於製備起始材料((1R,3S)-3-((4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)-5-氟吡啶-2-基)胺甲醯基)環己基)胺基甲酸三級丁基酯的程序描述如下：
5-氟-4-碘吡啶-2-胺的製備
將濃縮的水性氫氧化銨(26wt%；7.0mL，45mmol)逐滴添加(輕微放熱)到2,5-二氟-4-碘吡啶(2.0g，8.30mmol)在DMSO(2mL)中的溶液中，以給出白色懸浮液。將該懸浮液在微波中在140℃下加熱4h。將該反應在EtOAc與水之間分配，並且將水層用EtOAc(3 x 50mL)萃取。將合併的有機物在減壓下濃縮，並且將所得殘餘物吸附到矽膠上，之後藉由快速矽膠層析(在DCM中0至10%的甲醇)進行純化，以提供5-氟-4-碘吡啶-2-胺(1.3g，66%)，為白色固體。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 ,,27℃)5.96(1H,br s)5.96(1H,s)6.92(1H,d)7.77-7.84(1H,m).m/z：ES+[M+H]+ 239。
((1R,3S)-3-((5-氟-4-碘吡啶-2-基)胺甲醯基)環已基)胺基甲酸三級丁基酯
將1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺(0.62mL，4.7mmol)添加到(1S,3R)-3-((三級丁氧基羰基)胺基)環己烷甲酸(843mg，3.47mmol；根據實例2製備的)在DCM(15mL)中的溶液中。將該無色溶液在室溫下攪拌持續1.5h。然後添加5-氟-4-碘吡啶-2-胺(750mg，3.15mmol)和吡啶(0.51mL，6.3mmol)在DCM(15mL)中的溶液。將所得反應在室溫下攪拌18h，之後用DCM(200mL)稀釋並用水和飽和水性氯化鈉洗滌。將該有機層用硫酸鈉進行乾燥，過濾並且在減壓下濃縮。將所得殘餘物吸附到矽膠上並且藉由快速矽膠層析，在DCM中0至10%甲醇的洗提梯度進行純化，以提供((1R,3S)-3-((5-氟-4-碘吡啶-2-基)胺甲醯基)環己基)胺基甲酸三級丁基酯(827mg，57%)，為白色固體。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 ,27℃)1.01-1.19(1H,m),1.18-1.31(3H,m),1.38(9H,s),1.61-1.81(m,3H),1.87(1H,d),2.53-2.62(1H,m),3.16-3.26(1H,m),6.78(1H,br d),8.26(1H,s),8.60(1H,d),10.61(1H,s)。
((1R,3S)-3-((4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)-5-氟吡啶-2-基)胺甲醯基)環己基)胺基甲酸三級丁基酯的製備
將碳酸銫(2.81g，8.61mmol)和第二代XPhos預催化劑(0.090g，0.11mmol)添加到5,5-二甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑(0.828g，3.16mmol；根據實例23製備的)，((1R,3S)-3-((5-氟-4-碘吡啶-2-基)胺甲醯基)環己基)胺基甲酸三級丁基酯(1.33g，2.87mmol)、二
(24mL)、和水(5mL)的脫氣的混合物中。將該反應加熱至95℃並且保持在該等條件下持續18h。然後將該反應用EtOAc(250mL)稀釋，並且用水和飽和水性氯化鈉洗滌，之後經硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將所得殘餘物吸附到矽膠上並且藉由快速矽膠層析，在己烷中0至100%乙酸乙酯的洗提梯度進行純化，以提供((1R,3S)-3-((4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)-5-氟吡啶-2-基)胺甲醯基)環己基)胺基甲酸三級丁基酯(600mg，44%)，為白色固體。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 ,27℃)1.03-1.15(1H,obsc.m),1.22-1.32(9H,m),1.38(9H,s),1.69-1.82(3H,m),1.89(1H,br d)2.53-2.64(1H,m),2.93(2H,s),3.21-3.32(1H,m),3.96(2H,s),6.78(1H,d),7.88(1H,d),8.27(1H,d),8.31(1H,d),10.45(1H,s).m/z：ES+[M+H]+ 472。
實例55：(1S,3R)-N-(4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)-5-氟吡啶-2-基)-3-(1-羥基環丙烷甲醯胺基)環己烷甲醯胺
將HATU(98mg，0.26mmol)添加到1-羥基環丙烷甲酸(32mg，0.31mmol)、(1S,3R)-3-胺基-N-(4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)-5-氟吡啶-2-基)環己烷甲醯胺二鹽酸鹽(96mg，0.22mmol；根據實例54製備的)、以及三乙胺(0.11mL，0.77mmol)在DMF(1.5mL)中的溶液中。將該反應混合物在50℃下加熱持續1.75h並且然後允許冷卻至室溫。在18h之後，將所得混合物藉由製備型HPLC(沃特斯XBridge Prep C18 OBD柱，5μ矽膠，30mm直徑，100mm長度)使用水(含有1% NH3)和MeCN的漸減極性的混合物作為洗提液進行純化。將包含所希望的化合物的部分蒸發至乾燥，以得到(1S,3R)-N-(4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)-5-氟吡啶-2-基)-3-(1-羥基環丙烷甲醯胺基)環己烷甲醯胺(33mg，33%)，為白色固體。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 ,30℃)0.76-0.84(2H,m),0.98-1.04(2H,m),1.29(6H,s),1.30-1.37(3H,m),1.52(1H,q),1.7-1.84(3H,m),1.88(1H,d),2.58-2.67(1H,m),2.94(2H,s),3.63-3.73(1H,m),3.95(2H,s),6.14(1H,br s),7.65(1H,d),7.89(1H,d),8.28(1H,d),8.32(1H,d),10.46(1H,s).m/z：ES+[M+H]+ 456。
實例56：(1S,3R)-N-(5-氯-4-(6,6-二甲基-6,7-二氫-5H-吡咯並[1,2-a]咪唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(1-羥基環丙烷甲醯胺基)環已烷甲醯胺
將HATU(118mg，0.31mmol)添加到1-羥基環丙烷甲酸(31.6mg，0.31mmol)、(1S,3R)-3-胺基-N-(5-氯-4-(6,6-二甲基-6,7-二氫-5H-吡咯並[1,2-a]咪唑-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺(100mg，0.26mmol)、以及三乙胺(0.11mL，0.77mmol)在DMA(2mL)中的溶液中。將該反應在室溫下攪拌過夜並且然後藉由製備型HPLC(沃特斯XBridge Prep C18 OBD柱，5μ矽膠，30mm直徑，100mm長度)，使用水(包含1% NH3)和MeCN的漸減極性的混合物作為洗提液進行純化。將包含所希望的化合物的部分在減壓下進行濃縮，以提供(1S,3R)-N-(5-氯-4-(6,6-二甲基-6,7-二氫-5H-吡咯並[1,2-a]咪唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(1-羥基環丙烷甲醯胺基)環己烷甲醯胺(27mg，22%)，為白色固體。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 ,30℃)0.75-0.82(2H,m),0.93-1.09(2H,m),1.25(6H,s),1.27-1.38(3H,m),1.52(1H,q),1.65-1.93(4H,m),2.53-2.70(1H,m),2.71(2H,s),3.60-3.71(1H,m),3.91(2H,s),6.15(1H,s),7.51(1H,s),7.65(1H,d),8.29(1H,s),8.42(1H,s),10.65(1H,s).m/z：ES+[M+H]+ 472。
用於製備起始材料(1S,3R)-3-胺基-N-(5-氯-4-(6,6-二甲基-6,7-二氫-5H-吡咯並[1,2-a]咪唑-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺的程序描述如下：
((1R,3S)-3-((5-氯-4-(6,6-二甲基-6,7-二氫-5H-吡咯並[1,2-a]咪
唑-3-基)吡啶-2-基)胺甲醯基)環己基)胺基甲酸三級丁基酯的製備
將((1R,3S)-3-((5-氯-4-碘吡啶-2-基)胺甲醯基)環己基)胺基甲酸三級丁基酯(0.40g，0.83mmol；根據實例10製備的)、6,6-二甲基-6,7-二氫-5H-吡咯並[1,2-a]咪唑(0.200g，1.25mmol；根據實例22製備的)、乙酸鉀(0.163g，1.66mmol)和乙酸鈀(0.337g，0.33mmol)懸浮在DMA(10mL)中並且密封到微波管中。將該管抽真空並用氮氣(3x)吹掃並且然後在150℃下加熱16h。將該反應混合物藉由離子交換層析，使用SCX柱進行純化。將所希望的產物使用在MeOH中1M NH3從該柱進行洗提，並且將純部分在減壓下濃縮。將所得殘餘物藉由快速矽膠層析，0到100%EtOAc/庚烷的洗提梯度進行純化。將純的部分在減壓下進行濃縮，以提供((1R,3S)-3-((5-氯-4-(6,6-二甲基-6,7-二氫-5H-吡咯並[1,2-a]咪唑-3-基)吡啶-2-基)胺甲醯基)環己基)胺基甲酸三級丁基酯(0.20g，49%)，為橙色膠質。1H NMR(400MHz,CDCl3,21℃)1.05-1.19(1H,m),1.33(6H,s),1.40-1.46(12H,m),1.9-2.05(3H,m),2.20-2.47(2H,m),2.78(2H,s),3.46-3.52(1H,m),3.93(2H,s),4.44-4.52(1H,m),7.67(1H,s),8.06(1H,br s),8.28(1H,s),8.29(1H,s).m/z：ES+[M+H]+ 488。
(1S,3R)-3-胺基-N-(5-氯-4-(6,6-二甲基-6,7-二氫-5H-吡咯並[1,2-a]咪唑-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺的製備
將((1R,3S)-3-((5-氯-4-(6,6-二甲基-6,7-二氫-5H-吡咯並[1,2-a]咪唑-3-基)吡啶-2-基)胺甲醯基)環己基)胺基甲酸三級丁基酯(0.25g，0.51mmol)溶解於DCM(5mL)中。添加三氟乙酸(0.39mL，5.1mmol)，並且將該反應混合物室溫下攪拌持續30min。然後將該反應混合物藉由離子交換層析，使用SCX柱進行純化。將所希望的產物使用在MeOH中1M NH3從該柱進行洗提，並且將純的部分在減壓下進行濃縮，以給出(1S,3R)-3-胺基-N-(5-氯-4-(6,6-二甲基-6,7-二氫-5H-吡咯並[1,2-a]咪唑-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺(0.19g，96%)，為橙色膠質。將該膠質用於下一步驟中而無需進一步純化。m/z：ES+[M+H]+ 388。
實例57：N-((1R,3S)-3-((5-氯-4-(6,6-二甲基-6,7-二氫-5H-吡咯並[1,2-a]咪唑-3-基)吡啶-2-基)胺甲醯基)環己基)氧雜環丁烷-3-甲醯胺
將HATU(118mg，0.31mmol)添加到氧雜環丁烷-3-甲酸(32mg，0.31mmol)、(1S,3R)-3-胺基-N-(5-氯-4-(6,6-二甲基-6,7-二氫-5H-吡咯並[1,2-a]咪唑-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺(100mg，
0.26mmol；根據實例56製備的)和三乙胺(0.11mL，0.77mmol)在DMA(2mL)中的溶液中。將反應混合物藉由製備型HPLC(沃特斯XBridge Prep C18 OBD柱，5μ矽膠、30mm直徑、100mm長度)，使用水(包含1% NH3)和MeCN的漸減極性的混合物作為洗提液進行純化。將包含所希望的化合物的部分在減壓下進行濃縮，以提供半純的產物。將該物質藉由快速矽膠層析，在EtOAc中0至10%MeOH的洗提梯度進一步純化。將純的部分在減壓下進行濃縮，以提供N-((1R,3S)-3-((5-氯-4-(6,6-二甲基-6,7-二氫-5H-吡咯並[1,2-a]咪唑-3-基)吡啶-2-基)胺甲醯基)環己基)氧雜環丁烷-3-甲醯胺(13mg，11%)，為白色固體。1H NMR(400MHz,CDCl3,30℃)1.11-1.29(1H,m),1.32(6H,s),1.36-1.6(3H,m),1.9-2.02(3H,m),2.22-2.31(1H,br d),2.41-2.55(1H,m),2.78(2H,s),3.67(1H,ddd),3.82-3.96(3H,m),4.74-4.9(4H,m),5.75(1H,d),7.64(1H,s),8.27(3H,d).m/z：ES+[M+H]+ 472。
實例58：順式-N-(5-氯-4-(6,6-二甲基-6,7-二氫-5H-吡咯並[1,2-a]咪唑-3-基)吡啶-2-基)-3-羥基環丁烷甲醯胺
將順式-3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-N-(5-氯-4-碘吡啶-2-基)環丁烷甲醯胺(0.194g，0.42mmol；根據實例27製備的)、6,6-二甲基-6,7-二氫-5H-吡咯並[1,2-a]咪唑(0.100g，0.62mmol；根據實例22中製備的)、乙酸鉀(0.082g，0.83mmol)和乙酸鈀(0.168
g，0.17mmol)懸浮在DMA(10mL)並且密封到微波管中。將該管抽真空並用氮氣吹掃(3x)並且然後加熱在150℃下攪拌16h。將該反應混合物用水稀釋(20mL)並且用DCM(3 x 20mL)進行洗滌。將合併的有機層用MgSO4進行乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將所得殘餘物藉由製備型HPLC(沃特斯XBridge Prep C18 OBD柱，5μ矽膠，19mm直徑，100mm長度)使用水(含有1% NH3)和MeCN的漸減極性的混合物作為洗提液進行純化。將產物部分在減壓下濃縮，並且將所得殘餘物藉由製備型HPLC(沃特斯孫燃燒柱，5μ矽膠，19mm直徑，100mm長度)，使用水(含有0.1%甲酸)和MeCN的漸減極性的混合物作為洗提液再純化。將含有所希望的化合物的部分在減壓下進行濃縮，以給出順式-N-(5-氯-4-(6,6-二甲基-6,7-二氫-5H-吡咯並[1,2-a]咪唑-3-基)吡啶-2-基)-3-羥基環丁烷甲醯胺(0.016g，11%)，為白色固體。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 ,30℃)1.26(6H,s),1.98-2.09(2H,m),2.30-2.40(2H,m),2.72(2H,s),2.74-2.83(1H,m),3.93(2H,s),3.95-4.00(1H,m),5.15(1H,s),7.53(1H,s),8.32(1H,s),8.41(1H,s),10.61(1H,s).m/z：ES+[M+H]+ 361。
實例59和60：反式-3-乙醯胺基-N-(5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺的異構物1和異構物2
實例59和60係具有相對反式組態的純鏡像異構物。實例59以及60的絕對組態係未知但是是與彼此相反。
在室溫下在氮氣下將乙酸酐(0.049mL，0.52mmol)逐滴添加至在DCM(2mL)中的反式-3-胺基-N-(5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺(0.167g，0.43mmol)、4-二甲基胺基吡啶(2.6mg，0.02mmol)和三乙胺(0.19mL，1.3mmol)中。將所得溶液在室溫下攪拌4h。將該反應混合物用飽和水性氯化銨(10mL)淬滅，用DCM(2 x 10mL)萃取，並且將合併的有機層用MgSO4進行乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將所得殘餘物藉由製備型HPLC(Chiral Technologies IE柱，20μm矽膠，50mm直徑，250mm長度)用在丙酮中等度30%庚烷以120mL/min的洗提與在210nm的檢測進行純化。將包含所希望的化合物的部分在減壓下進行濃縮以提供反式-3-乙醯胺基-N-(5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺的較快洗提的異構物1(0.059g，32%)以及反式-3-乙醯胺基-N-(5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺的較慢洗提的異構物2(0.052g，28%)，為白色固體。
實例59，異構物1：
1H NMR(400MHz,CDCl3,30℃)1.34(6H,s),1.56-2.00(8H,m),2.01(3H,s),2.48-2.56(1H,m),2.96(2H,s),3.95(2H,s),4.17-4.24(1H,m),5.42-5.49(1H,m),7.96(1H,br s),8.10(1H,s),
8.24(1H,s),8.26(1H,s).m/z：ES+[M+H]+ 430。
實例60，異構物2：
1H NMR(400MHz,CDCl3,30℃)1.34(6H,s),1.48-1.55(1H,m),1.62-1.78(4H,m),1.82-1.90(1H,m),1.94-1.98(2H,m),2.01(3H,s),2.46-2.58(1H,m),2.96(2H,s),3.95(2H,s),4.17-4.26(1H,m),5.45-5.54(1H,br d),8.01(1H,s),8.10(1H,s),8.23(1H,s),8.26(1H,s).m/z：ES+[M+H]+ 430。
分析型反相手性條件：
柱：Chiral Technologies IE柱
柱尺寸：5μm，4.6mm直徑，250mm長度，
流動相A：乙腈
流動相B：MeOH
梯度：等度10%流動相B
流速：1mL/min，經30min
保留時間：4.9min，實例59
6.3min，實例60
e.e. >98%，實例59
>98%，實例60
用於製備起始材料為反式-3-胺基-N-(5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺的程序
描述如下：
反式-3-((5-氯-4-碘吡啶-2-基)胺甲醯基)環己基)胺基甲酸三級丁基酯的製備
反式外消旋
在氮氣下在0℃下將1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺(1.1mL，8.2mmol)添加到在DCM(20mL)中的反式-3-((三級丁氧基羰基)胺基)環己烷甲酸(1.34g，5.50mmol)中。將所得溶液在20℃下攪拌1.5h，並且然後經2分鐘逐滴添加5-氯-4-碘吡啶-2-胺(1.40g，5.50mmol；根據實例2製備的)和吡啶(0.67mL，8.2mmol)。將所得溶液攪拌70h。然後將該反應混合物用飽和水性碳酸氫鈉(300mL)淬滅，用DCM(3 x 30mL)萃取，並且將合併的有機層用MgSO4進行乾燥，過濾，並且在減壓下濃縮，以給出奶油色固體。將該固體藉由製備型HPLC(沃特斯XBridge Prep C18 OBD柱，5μ矽膠，30mm直徑，100mm長度)使用水(含有1% NH3)和MeCN的漸減極性的混合物作為洗提液進行純化。將包含所希望的化合物的部分在減壓下進行濃縮以提供(反式-3-((5-氯-4-碘吡啶-2-基)胺甲醯基)環己基)胺基甲酸三級丁基酯(0.99g，37%)，為粉紅色固體。1H NMR(500MHz,CDCl3,27℃)1.46(9H,s),1.49-1.55(1H,m),1.61-1.72(4H,m),1.82-1.93(3H,m),2.47-2.52(1H,m),3.89-3.99(1H,br s),4.55-4.59(1H,br s),7.84(1H,br s),8.19
(1H,s),8.83(1H,s).m/z：ES+[M+H]+ 480。
(反式-3-((5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)胺甲醯基)環己基)胺基甲酸三級丁基酯的製備
反式外消旋
將第二代XPhos預催化劑(0.049g，0.06mmol)添加到5,5-二甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑(0.219g，0.75mmol；根據實例23製備的)、(反式-3-((5-氯-4-碘吡啶-2-基)胺甲醯基)環己基)胺基甲酸三級丁基酯(0.30g，0.63mmol)和磷酸三鉀(0.327g，1.88mmol)在1,4-二
(8mL)和水(1.6mL)中的脫氣的混合物中。將該混合物脫氣並且在90℃下在氮氣下攪拌2h。然後將該反應混合物在減壓下濃縮並且吸收在水(20mL)中。將所得混合物用EtOAc(2 x 20mL)和DCM(20mL)順序地進行萃取。將合併的有機層用MgSO4進行乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將所得殘餘物藉由快速矽膠層析，0到70% EtOAc/庚烷的洗提梯度進行純化。將產物部分在減壓下進行濃縮，以提供(反式-3-((5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)胺甲醯基)環己基)胺基甲酸三級丁基酯(0.26g，86%)，為奶油色固體。m/z：ES+[M+H]+ 488。
反式-3-胺基-N-(5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並
[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺的製備
反式外消旋
將(反式-3-((5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)胺甲醯基)環己基)胺基甲酸三級丁基酯(0.263g，0.54mmol)溶解於DCM(5mL)中。添加三氟乙酸(0.41mL，5.4mmol)，並且將該反應混合物在室溫下攪拌18h。然後將該反應藉由離子交換層析，使用SCX柱純化。將所希望的產物使用在MeOH中1M NH3從該柱進行洗提，並且將產物部分在減壓下濃縮，以給出反式-3-胺基-N-(5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺，為白色固體。m/z：ES+[M+H]+ 388。
實例61和62：反式-3-乙醯胺基-N-(5-氯-4-(4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺的異構物1和異構物2
實例61和62係具有相對反式組態的純鏡像異構物。實例61以及62的絕對組態係未知但是是與彼此相反。
在室溫下在氮氣下將乙酸酐(0.036mL，0.38mmol)逐滴添加至在DCM(2mL)中的反式-3-胺基-N-(5-氯-4-(4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺(0.119g，0.32mmol)、4-二甲基胺基吡啶(1.9mg，0.02mmol)、和三乙胺(0.14mL，1.0mmol)中。將所得溶液在室溫下攪拌4h。將該反應混合物用飽和水性氯化銨(10mL)淬滅，用DCM(2 x 10mL)萃取，將合併的有機層用MgSO4進行乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將所得殘餘物藉由製備型HPLC(Chiral Technologies IE柱，20μm矽膠，50mm直徑，250mm長度)，使用30/70的庚烷/丙酮混合物作為洗提液，以120mL/min的流速以及在210nm的檢測觸發器進行純化。將包含所希望的化合物的部分在減壓下進行濃縮，以提供反式-3-乙醯胺基-N-(5-氯-4-(4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺的較快洗提的異構物1(0.076g，57%)以及反式-3-乙醯胺基-N-(5-氯-4-(4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺的較慢洗提的異構物2(0.056g，42%)。
實例61，異構物1：
1H NMR(400MHz,CDCl3,31℃)1.57-1.96(7H,m),2.01(3H,s),2.04-2.16(2H,m),2.49-2.56(1H,m),2.92(2H,t),4.16-4.23(3H,m),5.46-5.52(1H,m),7.87(1H,s),8.05(1H,br s),8.21(1H,s),8.27(1H,s).在1.50至1.62ppm下3H，由水信號遮蔽。m/z：ES+
[M+H]+ 416。
實例62，異構物2：
1H NMR(400MHz,CDCl3,30℃)1.45-1.96(10H,m),2.01(3H,s),2.04-2.13(2H,m),2.49-2.58(1H,m),2.92(2H,t),4.16-4.24(3H,m),5.52-5.57(1H,m),7.87(1H,s),8.12(1H,br s),8.21(1H,s),8.26(1H,s).m/z：ES+[M+H]+ 416。
分析型反相手性條件：
柱：Chiral Technologies IE柱
柱尺寸：5μm，4.6mm直徑，250mm長度，
流動相A：乙腈
流動相B：MeOH
梯度：等度10%流動相B
流速：1mL/min，經30min
保留時間：5.2min，實例61
6.8min，實例62
e.e. >98%，實例61
>98%，實例62
用於製備起始材料反式-3-胺基-N-(5-氯-4-(4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺的程序描述如下：
(反式-3-((5-氯-4-(4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶
-2-基)胺甲醯基)環己基)胺基甲酸三級丁基酯的製備
反式外消旋
將第二代XPhos預催化劑(0.049g，0.06mmol)添加到3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶(0.186g，0.75mmol)，(反式-3-((5-氯-4-碘吡啶-2-基)胺甲醯基)環己基)胺基甲酸三級丁基酯(0.30g，0.63mmol；根據實例59和60製備的，中間體)和磷酸三鉀(0.327g，1.88mmol)在1,4-二
(10mL)和水(2mL)中的脫氣的混合物中。將該反應混合物脫氣並且然後在90℃下在氮氣下攪拌2h。將該反應混合物在減壓下濃縮並且吸收在水(20mL)中。將所得混合物用EtOAc(2 x 20mL)和DCM(20mL)順序地進行萃取。將合併的有機層用MgSO4進行乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將所得殘餘物藉由快速矽膠層析，0到70% EtOAc/庚烷的洗提梯度進行純化。將純的部分在減壓下進行濃縮，以提供(反式-3-((5-氯-4-(4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)胺甲醯基)環己基)胺基甲酸三級丁基酯(0.163g，55%)，為奶油色固體。1H NMR(500MHz,CDCl3,27℃)1.46(9H,s),1.48-1.54(1H,m),1.61-1.74(4H,m),1.82-1.97(5H,m),2.05-2.13(2H,m),2.46-2.57(1H,m),2.92(2H,t),3.98(1H,br s),4.21(2H,t),4.60(1H,br s),7.87(2H,s),8.21(1H,s),8.27(1H,s).m/z：ES+[M+H]+ 474。
反式-3-胺基-N-(5-氯-4-(4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺的製備
反式外消旋
將(反式-3-((5-氯-4-(4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)胺甲醯基)環己基)胺基甲酸三級丁基酯(0.16g，0.34mmol)溶解於DCM(5mL)中。添加三氟乙酸(0.26mL，3.4mmol)，並且將該反應混合物在室溫下攪拌18h。然後將該反應混合物藉由離子交換層析，使用SCX柱純化。將所希望的產物使用在MeOH中1M NH3從該柱進行洗提，並且將產物部分在減壓下濃縮，以給出反式-3-胺基-N-(5-氯-4-(4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺，為黃色膠質。m/z：ES+[M+H]+ 374。
實例63：(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(5-氟-4-(4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺
在室溫下在空氣下將乙酸酐(0.032mL，0.34mmol)添加至在DCM(5mL)中的(1S,3R)-3-胺基-N-(5-氟-4-(4,5,6,7-四氫吡唑
並[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺(0.10g，0.28mmol)、三乙胺(0.12mL，0.84mmol)和N，N-二甲基吡啶-4-胺(2mg，0.01mmol)中。將所得溶液在室溫下攪拌2h。將該反應混合物用飽和水性氯化銨(20mL)淬滅並用DCM(2 x 20mL)萃取。將合併的有機層用MgSO4進行乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將所得殘餘物藉由製備型HPLC(沃特斯XBridge Prep C18 OBD柱，5μ矽膠，30mm直徑，100mm長度)使用水(含有1% NH3)和MeCN的漸減極性的混合物作為洗提液進行純化。將包含所希望的化合物的部分在減壓下進行濃縮，以提供(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(5-氟-4-(4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺(0.047g，42%)，為膠質。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 ,30℃)1.03-1.15(1H,m),1.23-1.37(3H,m),1.74-1.82(6H,m),1.83-1.94(3H,m),2.00-2.08(2H,m),2.56-2.68(1H,m),2.91(2H,t),3.58-3.61(1H,m),4.15(2H,t),7.73-7.78(2H,m),8.26(1H,d),8.30(1H,d),10.48(1H,s).m/z：ES+[M+H]+ 400。
用於製備起始材料(1S,3R)-3-胺基-N-(5-氟-4-(4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺的程序描述如下：
3-(2-氯-5-氟吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶的製備
將第二代XPhos預催化劑(0.092g，0.12mmol)添加到3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-4,5,6,7-四氫吡唑並
[1,5-a]吡啶(0.347g，1.40mmol)、2-氯-5-氟-4-碘吡啶(0.300g，1.17mmol)和磷酸三鉀(0.609g，3.50mmol)在1,4-二
(10mL)和水(2mL)中的脫氣的混合物中。將該混合物脫氣並且在90℃下在氮氣下攪拌2h。將該反應混合物在減壓下濃縮，並且將所得殘餘物吸收在水(20mL)中。將所得混合物用DCM(3 x 20mL)順序地進行萃取。將有機層經Na2SO4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將所得殘餘物藉由快速矽膠層析，0到60% EtOAc/庚烷的洗提梯度進行純化。將純的部分在減壓下進行濃縮，以提供3-(2-氯-5-氟吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶(200mg，68%)，為黃色膠質。m/z：ES+[M+H]+ 252。
((1R,3S)-3-((5-氟-4-(4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)胺甲醯基)環己基)胺基甲酸三級丁基酯的製備
將四(三苯基膦)鈀(0)(0.092g，0.080mmol)添加到3-(2-氯-5-氟吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶(0.20g，0.79mmol)、((1R,3S)-3-胺甲醯基環己基)胺基甲酸三級丁基酯(0.231g，0.95mmol；根據實例25製備的)、9,9-二甲基-4,5-雙(二苯基膦基)
(0.092g，0.16mmol)、以及碳酸銫(0.777g，2.38mmol)在1,4-二
(6mL)中的混合物中。將混合物脫氣(真空)，用氮氣回填，並且將所得懸浮液在120℃下在微波反應器中攪拌2h。將該反應混合物在水(20mL)和DCM(40mL)之間分配並且使用相分
離筒分離。將有機物在吸附到二氧化矽上，並且藉由快速矽膠層析，0到60% EtOAc/庚烷的洗提梯度進行純化。將包含產物的部分在減壓下進行濃縮，以提供((1R,3S)-3-((5-氟-4-(4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)胺甲醯基)環己基)胺基甲酸三級丁基酯(136mg)。將此材料直接用於下一步驟中而無需進一步純化。m/z：ES+[M+H]+ 458。
(1S,3R)-3-胺基-N-(5-氟-4-(4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺的製備
將三氟乙酸(0.17mL，2.2mmol)添加到在DCM(5mL)中的((1R,3S)-3-((5-氟-4-(4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)胺甲醯基)環己基)胺基甲酸三級丁基酯(0.10g，0.22mmol)中。將所得溶液在室溫下攪拌1h。將該粗產物藉由離子交換層析，使用SCX柱進行純化。將所希望的產物使用在MeOH中1M NH3從該柱進行洗提，並且將純的部分在減壓下進行濃縮，以給出(1S,3R)-3-胺基-N-(5-氟-4-(4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺，為黃色膠質。將此材料直接用於下一步驟中而無需進一步純化。m/z：ES+[M+H]+ 358。
實例64和65：(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(5-氯-4-(5-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺的
異構物1和異構物2的製備
純鏡像異構物。對於實例64和65該甲基的組態係未知的，但是在實例64對比實例65中是相反的
在氮氣下將第二代XPhos預催化劑(0.056g，0.07mmol)添加到5-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶(0.56g，0.85mmol)、(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(5-氯-4-碘吡啶-2-基)環己烷甲醯胺(0.30g，0.71mmol；根據實例12製備的)和Cs2CO3(0.695g，2.13mmol)在二
(10mL)和水(2.0mL)中的混合物中。將所得混合物在100℃下攪拌持續30分鐘。然後將該反應混合物在減壓下濃縮，並且將所得殘餘物用DCM(100mL)稀釋，之後用水(100mL)和飽和水性氯化鈉(100mL)順序地洗滌。將有機層經Na2SO4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將所得的殘餘物藉由快速矽膠層析，在DCM中0至10% MeOH的洗提梯度進行純化。將產物部分在減壓下濃縮，並且將所得殘餘物藉由製備型HPLC(沃特斯XBridge Prep C18 OBD柱，5μ矽膠，19mm直徑，150mm長度)，使用水(包含1% NH4HCO3)以及MeCN的漸減極性的混合物作為洗提液進一步純化。將產物部分在減壓下進行濃縮，以提供(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(5-氯-4-(5-甲
基-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺(0.120g，39%；實例64和65的混合物，比率未知)，為白色固體。m/z：ES+[M+H]+ 430。
將這種材料藉由製備型HPLC(Chiralpak® IA-3柱，5μm矽膠，20mm直徑，250mm長度)，使用在己烷(含有0.1%的二乙胺)中30%異丙醇的等度混合物作為洗提液經23分鐘以20mL/min的流速進行拆分。將產物部分在減壓下進行濃縮，以提供(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(5-氯-4-(5-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺較快洗提的異構物1(14.3min)(0.045g，38%，實例64)，為白色固體以及(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(5-氯-4-(5-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺的較慢洗提的異構物2(18.8min)(0.045g，38%，實例65)，為白色固體。
實例64，異構物1：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ,21℃)1.00-1.14(4H,m),1.19-1.36(3H,m),1.69-1.84(7H,m),1.85-2.10(3H,m),2.37-2.49(1H,m),2.56-2.66(1H,m),2.79-2.90(1H,m),3.49-3.63(1H,m),4.01-4.13(1H,m),4.19-4.30(1H,m),7.75(1H,s),7.79(1H,d),8.12(1H,s),8.39(1H,s),10.61(1H,s).m/z：ES+[M+H]+ 430。
實例65，異構物2：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ,21℃)1.01-1.14(4H,m),1.21-1.35(3H,m),1.70-1.83(7H,m),1.83-2.09(3H,m),2.37-2.49
(1H,m),2.56-2.63(1H,m),2.79-2.89(1H,m),3.49-3.62(1H,m),4.01-4.14(1H,m),4.19-4.30(1H,m),7.74(1H,s),7.78(1H,d),8.12(1H,s),8.39(1H,s),10.61(1H,s).m/z：ES+[M+H]+ 430。
分析型反相手性條件：
柱：Chiralpak® IA-3柱
柱尺寸：3μm，4.6mm直徑，50mm長度，
流動相A：含有0.1%二乙胺的己烷
流動相B：異丙醇
梯度：等度30%流動相B
流速：1mL/min，經7min
保留時間：2.93min，實例64
3.67min，實例65
e.e. 100%，異構物1
98.7%，異構物2
用於製備起始材料5-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶的程序描述如下：
5-甲基吡唑並[1,5-a]吡啶的製備
在氮氣下將乙酸鈀(II)(0.114g，0.51mmol)添加添加到5-溴吡唑並[1,5-a]吡啶(1.00g，5.08mmol)、2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-
三氧雜三硼雜環己烷(0.765g，6.09mmol)、碳酸鉀(2.10g，15.2mmol)、1,4-二
(10mL)、以及水(1mL)中。將所得混合物在80℃下攪拌1小時。在單獨的燒瓶中重複該反應，並且然後將兩個反應合併，用EtOAc(100mL)稀釋，並且用水(75mL)和飽和水性氯化鈉(75mL)順序地洗滌。將有機層經Na2SO4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將所得殘餘物藉由快速矽膠層析，在石油醚中0至20% EtOAc的洗提梯度進行純化。將純的部分在減壓下進行濃縮，以提供5-甲基吡唑並[1,5-a]吡啶(1.1g，82%)，為褐色的油。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ,20℃)2.33(3H,s),6.45(1H,d),6.71(1H,dd),7.44(1H,s),7.92(1H,d),8.55(1H,d).m/z：ES+[M+H]+ 133。
5-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶的製備
將在MeOH(20mL)中的5-甲基吡唑並[1,5-a]吡啶(500mg，3.78mmol)、鈀碳(10wt%；250mg)和乙酸(0.217mL，3.78mmol)在20大氣壓下於氫氣氛下並且在80℃下攪拌持續50h。然後在單獨的燒瓶中重複該反應。在冷卻後，將兩個反應通過Celite®過濾，並且將濾液合併在減壓下濃縮，以給出粗5-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶(1.05g，98%)，為褐色油。將該產物直接用於下一個步驟中而無需進一步純化。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ,20℃)1.06(3H,d),1.57-1.72(1H,m),1.84-2.04(2H,m),2.24-2.36(1H,mf),2.81-2.93(1H,m),3.90-4.07(1H,m),4.11-4.19(1H,m),5.95(1H,s),7.33(1H,s)。
3-碘-5-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶的製備
將NIS(1.98g，8.81mmol)添加到在乙腈(2mL)中的5-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶(1.05g，7.34mmol)中。將所得混合物在室溫下攪拌3h，之後在減壓下濃縮。然後將所得殘餘物用EtOAc(100mL)稀釋並用水(75mL)和飽和水性氯化鈉(2 x 75mL)順序地洗滌。將有機層經Na2SO4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將所得殘餘物藉由快速矽膠層析，在石油醚中0至30% EtOAc的洗提梯度進行純化。將產物部分在減壓下進行濃縮，以提供3-碘-5-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶(1.0g，52%)，為棕色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ,20℃)1.08(3H,d),1.58-1.72(1H,m),1.87-2.01(2H,m),2.07-2.22(1H,m),2.64-2.71(1H,m),3.93-4.06(1H,m),4.10-4.22(1H,m),7.47(1H,s)。
5-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶的製備
在-78℃在氮氣下將在己烷中的n-BuLi(2.5M；0.916mL，2.29mmol)逐滴添加到在THF(20mL)中的3-碘-5-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶(0.50g，1.91mmol)、2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(0.532g，2.86mmol)和TMEDA(0.40
mL，2.7mmol)中。將所得混合物在-78℃下攪拌1小時。將該反應混合物用飽和水性氯化銨(5mL)淬滅並用EtOAc(3 x 20mL)萃取。將合併的有機層用飽和水性氯化鈉(50mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供基於NMR分析約23mol% 5-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶污染的5-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶(0.60g，79%)，為黃色膠質。m/z：ES+[M+CH3CN+H]+ 304。
實例66：(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(5-氯-4-(5,6,7,8-四氫-4H-吡唑並[1,5-a]氮呯-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺
將乙酸酐(0.13mL，1.4mmol)添加至(1S,3R)-3-胺基-N-(5-氯-4-(5,6,7,8-四氫-4H-吡唑並[1,5-a]氮呯-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺(450mg，1.16mmol)、三乙胺(0.34mL，2.4mmol)和DCM(10mL)的攪拌溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌4h。添加二氧化矽，並且將該混合物在減壓下進行濃縮。將所得殘餘物藉由快速矽膠層析，用在乙酸乙酯中0.5%甲醇洗提純化，以給出(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(5-氯-4-(5,6,7,8-四氫-4H-吡唑並[1,5-a]氮呯-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺(260mg，52%)，為白色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ,30℃)1.05-1.12(1H,m),1.17-1.37(3H,m),1.57-1.66(2H,m),1.69-1.95(11H,m),2.56-2.65(1H,
m),2.70-2.77(2H,m),3.50-3.61(1H,m),4.21-4.45(2H,m),7.48(1H,s),7.73(1H,d),8.05(1H,s),8.40(1H,s),10.58(1H,s).m/z：ES+[M+H]+ 430。
用於製備起始材料(1S,3R)-3-胺基-N-(5-氯-4-(5,6,7,8-四氫-4H-吡唑並[1,5-a]氮呯-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺的程序描述如下：
1-(5-甲氧基-5-側氧基戊烷基)-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯的製備
將1H-吡唑-5-甲酸乙基酯(9.9g，71mmol)和碳酸鉀(12g，85mmol)在DMF(70mL)中攪拌，並且添加5-溴戊酸甲酯(14g，71mmol)。將該混合物在環境溫度下攪拌24h。添加水並且將該混合物用醚(3x)進行萃取。將合併的有機層合併並且用水(2x)洗滌，經硫酸鎂乾燥，並在減壓下濃縮。將所得殘餘物藉由快速矽膠層析，用在戊烷中20%乙酸乙酯洗提進行純化，以給出1-(5-甲氧基-5-側氧基戊烷基)-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯(9g，50.1%)。1H NMR(400MHz,CDCl3,30℃)1.38(3H,t),1.54-1.75(2H,m),1.8-1.95(2H,m),2.34(2H,t),3.65(3H,s),4.34(2H,q),4.58(2H,t),6.83(1H,d),7.46(1H,d).m/z：ES+[M+H]+ 255。還分離了1-(5-甲氧基-5-側氧基戊烷基)-1H-吡唑-3-甲酸乙基酯(7.70g，43%)。
4-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑並[1,5-a]氮呯-5-甲酸甲基酯的
製備
將三級丁醇鉀(6.29g，56.0mmol)添加到在甲苯(200mL)中的1-(5-甲氧基-5-側氧基戊烷基)-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯(9.5g，37mmol)中。將該混合物攪拌10分鐘然後加溫至110℃，得到厚的沈澱。將該混合物加熱持續30分鐘並且然後允許冷卻至室溫。將該混合物用稀釋的水性HCl(2N)中和至pH 7中並且用乙酸乙酯萃取(3x)。將合併的有機層用硫酸鎂進行乾燥並在減壓下濃縮，以提供該乙酯類似物污染的4-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑並[1,5-a]氮呯-5-甲酸甲酯(8.00g，103%)。將這種材料直接用於下一步驟中而無需進一步純化。m/z：ES+[M+H]+ 209(Me酯)& 223(Et酯)。
5,6,7,8-四氫-4H-吡唑並[1,5-a]氮呯-4-酮的製備
將氯化鋰(2.60g，61.2mmol)添加到4-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑並[1,5-a]氮呯-5-甲酸甲酯(8.50g，40.8mmol，該乙酯類似物污染的)在DMSO(50mL)中的溶液中。將該混合物在120℃下加熱持續24h並且然後冷卻至室溫。添加水，並且將該混合物用乙酸乙酯(3x)進行萃取。將合併的有機層在減壓下進行濃縮。將所得殘餘物藉由快速矽膠層析純化，用30%乙酸乙酯/庚烷洗提，以給出5,6,7,8-四氫-4H-吡唑並[1,5-a]氮呯-4-酮(3.50g，
57%)，為油。1H NMR(400MHz,CDCl3,30℃)1.91-2.08(2H,m),2.08-2.28(2H,m),2.76-2.93(2H,m),4.49-4.64(2H,m),6.86(1H,d),7.44(1H,d)。
5,6,7,8-四氫-4H-吡唑並[1,5-a]氮呯的製備
將水合肼(5.65mL，117mmol)添加至5,6,7,8-四氫-4H-吡唑並[1,5-a]氮呯-4-酮(3.5g，23mmol)溶解在二乙二醇(66mL)中的攪拌溶液中。將所得溶液在170℃下攪拌1小時。然後將該反應從熱移出並且將氫氧化鉀(4.58g，81.6mmol)小心地添加到該混合物中。將所得懸浮液在170℃下攪拌2h並且然後冷卻至室溫。然後將該反應混合物用水稀釋，用稀釋的水性鹽酸(2N)酸化至pH 5，並且用Et2O(5 x 50mL)萃取。將合併的醚層用水(2 x 20mL)洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以給出5,6,7,8-四氫-4H-吡唑並[1,5-a]氮呯(2.10g，66%)，為固體。1H NMR(400MHz,CDCl3,30℃)1.61-1.67(2H,m),1.71-1.79(2H,m),1.80-1.87(2H,m),2.62-2.83(2H,m),4.17-4.3(2H,m),5.98(1H,d),7.26(1H,d)。
3-碘-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑並[1,5-a]氮呯的製備
在室溫下將NIS(3.47g，15.4mmol)添加至5,6,7,8-四氫-4H-
吡唑並[1,5-a]氮呯(2.10g，15.4mmol)溶解於乙腈(30mL)中的攪拌溶液中。將所得混合物在室溫下攪拌16h。然後將該反應混合物用醚(50mL)稀釋並且用水(2 x 20mL)、以及飽和水性氯化鈉(20mL)順序地洗滌。將該有機層用MgSO4進行乾燥，過濾，並且在減壓下濃縮，以給出3-碘-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑並[1,5-a]氮呯(3.3g，82%)，作為橙色的油，該油在靜置時固化。將此材料直接用於下一步驟中而無需進一步純化。1H NMR(400MHz,CDCl3,30℃)1.6-1.72(2H,m),1.73-1.82(2H,m),1.82-1.92(2H,m),2.74-2.83(2H,m),4.25-4.35(2H,m),7.32(1H,s)。
3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑並[1,5-a]氮呯的製備
在氮氣下在0℃下將在THF中的異丙基氯化鎂氯化鋰複合物(1.3M；12.6mL，16.4mmol)經5分鐘逐滴添加至在THF(20mL)中的3-碘-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑並[1,5-a]氮呯(3.30g，12.6mmol)中。將所得混合物在0℃下攪拌持續30分鐘。在0℃下逐滴添加2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(3.85mL，18.9mmol)，並且然後允許該反應混合物加溫至室溫過夜。將該反應混合物用醚(20mL)稀釋並且用飽和水性氯化銨(20mL)、水(20mL)、以及飽和水性氯化鈉(10mL)順序地進行洗滌。將有機層經Na2SO4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將所得油吸收在庚烷中，
導致形成白色混合物。將此混合物過濾以給出3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑並[1,5-a]氮呯(2.00g，61%)，為白色固體。1H NMR(400MHz,CDCl3,30℃)1.29(12H,s),1.63-1.72(2H,m),1.72-1.8(2H,m),1.80-1.87(2H,m),2.88-3.09(2H,m),4.20-4.33(2H,m),7.56(1H,s)。
((1R,3S)-3-((5-氯-4-(5,6,7,8-四氫-4H-吡唑並[1,5-a]氮呯-3-基)吡啶-2-基)胺甲醯基)環己基)胺基甲酸三級丁基酯的製備
將第二代XPhos預催化劑(0.16g，0.21mmol)添加到3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑並[1,5-a]氮呯(0.656g，2.50mmol)，(1R,3S)-3-((5-氯-4-碘吡啶-2-基胺甲醯基)環己基)胺基甲酸三級丁基酯(1.00g，2.08mmol；根據實例10製備的)和磷酸三鉀(1.09g，6.25mmol)在1,4-二
(20mL)和水(2mL)中的脫氣的混合物中。將該混合物再次脫氣並在85℃下氮氣下攪拌24h。允許該反應混合物冷卻，並且添加二氧化矽。將此新混合物在減壓下進行濃縮，並且將所得殘餘物藉由快速矽膠層析，用在庚烷中50%乙酸乙酯洗提純化，以給出((1R,3S)-3-((5-氯-4-(5,6,7,8-四氫-4H-吡唑並[1,5-a]氮呯-3-基)吡啶-2-基)胺甲醯基)環己基)胺基甲酸三級丁基酯(0.70g，69%)，為固體。將這種材料繼續到下一個步驟而無需進一步純化。m/z：ES+
[M+H]+ 488。
(1S,3R)-3-胺基-N-(5-氯-4-(5,6,7,8-四氫-4H-吡唑並[1,5-a]氮呯-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺的製備
將TFA(2mL)添加至((1R,3S)-3-((5-氯-4-(5,6,7,8-四氫-4H-吡唑並[1,5-a]氮呯-3-基)吡啶-2-基)胺甲醯基)環己基)胺基甲酸三級丁基酯(700mg，1.43mmol)在DCM(10mL)中的攪拌溶液中。將該反應在室溫下攪拌24h，將揮發物在真空下除去，並且將所得殘餘物藉由離子交換層析，使用SCX柱，用在甲醇中7N的氨洗提進行純化。將產物部分在減壓下進行濃縮，以提供(1S,3R)-3-胺基-N-(5-氯-4-(5,6,7,8-四氫-4H-吡唑並[1,5-a]氮呯-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺(550mg，99%)，為固體。m/z：ES+[M+H]+ 388。
實例67：N-((1R,3S)-3-((5-氯-4-(4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)胺甲醯基)環己基)氧雜環丁烷-3-甲醯胺
將HATU(166mg，0.44mmol)和DIPEA(0.18mL，1.0mmol)
順序地添加到(1S,3R)-3-胺基-N-(5-氯-4-(4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺二鹽酸鹽(150mg，0.34mmol；根據實例31b製備的)和氧雜環丁烷-3-甲酸(45mg，0.44mmol)在DMF(1.2mL)中的溶液中。將該反應在室溫下攪拌3h，之後用飽和水性碳酸氫鈉稀釋並用EtOAc(3x)萃取。將合併的有機層用硫酸鈉進行乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將所得原膠藉由製備型HPLC(沃特斯XBridge Prep C18苯基OBD柱，5μ矽膠，19mm直徑，150mm長度)使用水(含有0.2%氫氧化銨，pH 10)和MeCN的漸減極性的混合物作為洗提液進行純化，以提供N-((1R,3S)-3-((5-氯-4-(4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)胺甲醯基)-環己基)-氧雜環丁烷-3-甲醯胺(20mg)。
如下設立第二反應：將HATU(140mg，0.37mmol)添加到(1S,3R)-3-胺基-N-(5-氯-4-(4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺二鹽酸鹽(150mg，0.34mmol)、氧雜環丁烷-3-甲酸(45mg，0.44mmol)、DIPEA(0.18mL，1.0mmol)以及DMF(1.2mL)的溶液中。該反應在室溫下攪拌3h。將該反應用EtOAc稀釋並且用飽和NaHCO3和飽和水性氯化鈉洗滌。將該有機層用硫酸鈉進行乾燥，過濾並且在減壓下濃縮。將所得殘餘物藉由快速矽膠層析，用在己烷中80%至100%的EtOAc梯度洗提進行純化，以提供N-((1R,3S)-3-((5-氯-4-(4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)胺甲醯基)環己基)氧雜環丁烷-3-甲醯胺(50mg)，為白色固體。將這種殘餘物與來自第一反應的產物合併並且藉由製備型HPLC(沃特斯XBridge Prep C18苯基OBD柱，5μ矽膠，19mm直徑，150mm長度)再純化，以提供N-((1R,3S)-3-((5-氯
-4-(4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)胺甲醯基)環己基)氧雜環丁烷-3-甲醯胺(54mg，17%)，為白色固體。1H NMR(300MHz,CDCl3,27℃)1.10-1.26(1H,m),1.37-1.68(3H,m),2.17-1.84(7H,m),2.37-2.22(1H,m),2.57-2.43(1H,m),2.95(2H,t),3.67(1H,tt),3.85-4.00(1H,m),4.24(2H,t),4.89-4.78(4H,m),5.52(1H,br d),7.93(1H,s),8.27(1H,s),8.28(1H,s),8.60(1H,br s).m/z：ES+[M+H]+ 458。
實例68和69：(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(5-氯-4-(6-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺的異構物1和異構物2
純鏡像異構物。對於實例68和69該甲基的組態係未知的，但是在實例68對比69中是相反的
將(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(5-氯-4-(6-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺(163g，0.379mmol；實例68以及69的混合物，比率未知)使用SFC條件(柱：Chiralpak AS，5μm，21.2mm直徑，250mm長度，20mL/min的流速，經7min)，用在CO2中25%的甲醇洗提進行分離，以給出(1S,3R)-3-乙
醯胺基-N-(5-氯-4-(6-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺的異構物1(3.10min)(65mg，28%，實例68)和(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(5-氯-4-(6-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺(68，29%，實例69)的異構物2(4.09min)，為白色固體。
實例68，異構物1：
1H NMR(300MHz,CDCl3,27℃)1.05-1.25(4H,m),1.65-1.33(4H,m),1.85-2.09(7H,m),2.15-2.32(2H,m),2.38-2.53(1H,m),2.86-3.03(2H,m),3.70(1H,dd),3.82-3.97(1H,m),4.33(1H,dd),5.47(1H,br d),7.89(1H,s),8.12(1H,br s),8.22(1H,s),8.27(1H,s).m/z：ES+[M+H]+ 430。
實例69，異構物2：
1H NMR(300MHz,CDCl3,27℃)1.09-1.24(4H,d),1.34-1.58(4H,m),1.86-2.08(7H,m),2.15-2.32(1H,m),2.41-2.51(1H,m),2.86-3.03(1H,m),3.64-3.75(1H,m),3.81-3.95(1H,m),4.33(1H,dd),5.52(1H,br d),7.88(1H,s),8.15-8.21(2H,m),8.27(1H,s).m/z：ES+[M+H]+ 430。
分析型SFC條件：
柱：Chiralpak AS
柱尺寸：5μm，4.6mm直徑，50mm長度，
流動相A：CO2(100%)
流動相B：甲醇
梯度：等度25%流動相B
流速：1mL/min，經2min
保留時間：1.05min，實例68，異構物1
1.44min，實例69，異構物2
e.e. >98%，實例68，異構物1
>98%，實例69，異構物2
用於製備起始材料(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(5-氯-4-(6-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺的程序描述如下：
6-甲基吡唑並[1,5-a]吡啶的製備
將二
(32mL)和水(6.0mL)添加至碳酸鉀(1.82g，13.2mmol)、2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三硼雜環己烷(1.9mL，13mmol)和6-溴吡唑並[1,5-a]吡啶(1.3g，6.60mmol)中。將反應懸浮液用氮氣進行脫氣。添加第三代Ru-Phos預催化劑(0.27g，0.33mmol)，並且該反應物浸沒在已預熱至100℃的油浴中。將反應保持在該等條件下持續4h並且然後冷卻至室溫。將所得到的混合物過濾，並且將濾液用飽和水性氯化鈉進行洗滌。將該有機層用硫酸鈉進行乾燥，過濾並且在減壓下濃縮。所得到的油藉由快速矽膠層析，在己烷中5%至40%乙酸乙酯的洗提梯度進行純
化，以給出6-甲基吡唑並[1,5-a]吡啶(0.680g，78%)，為白色固體。1H NMR(300MHz,CDCl3,27℃)2.29(3H,s),6.53(1H,dd),7.07(1H,dd),7.60(1H,d),7.90(1H,d),8.49-8.52(1H,m).m/z：ES+[M+H]+ 133。
6-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶的製備
將甲醇(45mL)和乙酸(0.5mL)添加至裝有6-甲基吡唑並[1,5-a]吡啶(0.71g，5.4mmol)和鉑(IV)氧化物(0.12g，0.54mmol)的燒瓶中。將該燒瓶用氮氣吹掃，抽空，並且然後經受氫氣氣氛(氣球)。將該反應在35℃下攪拌18h並且然後接著通過Celite®層過濾。將該濾液在減壓下濃縮並且然後用二乙醚稀釋。將該混合物用飽和水性碳酸氫鈉和飽和水性氯化鈉洗滌。將該有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮，以給出粗6-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶(0.71g，97%)，為灰白色固體。1H NMR(300MHz,CDCl3,27℃)1.1(3H,d),1.50(1H,dtd),1.92-2.01(1H,m),2.08-2.27(1H,m),2.64-2.80(1H,m),2.87-2.96(1H,m),3.64(1H,dd),4.27(1H,ddd),5.99(1H,s),7.39(1H,d).m/z：ES+[M+H]+ 137。
3-碘-6-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶的製備
在室溫下將NIS(1.16g，5.14mmol)添加到6-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶(0.70g，5.14mmol)在乙腈(12mL)中的溶液中。將該反應在該等條件下進行攪拌持續18h並且然後用EtOAc稀釋。將所得混合物用水進行洗滌，並且將水層用EtOAc(4 x 100mL)萃取。將該合併的有機層用飽和水性氯化鈉洗滌並且在減壓下濃縮。將所得原膠藉由快速矽膠層析，在己烷中5%至50%乙酸乙酯的洗提梯度進行純化，以給出3-碘-6-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶(1.10g，82%)，為白色固體。1H NMR(300MHz,CDCl3,27℃)1.15(3H,d),1.42-1.61(1H,m),1.90-2.07(1H,m),2.08-2.22(1H,m),2.52-2.60(1H,m),2.75-2.86(1H,m),3.65(1H,dd),4.26(1H,dd),7.49(1H,s).m/z：ES+[M+H]+ 263。
6-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶的製備
將四氫呋喃(3mL)添加至裝有3-碘-6-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶(0.40g，1.53mmol)的燒瓶中。將該反應浸沒在冰浴中，並且逐滴加入在THF中的異丙基氯化鎂氯化鋰複合物(1.3M；1.5mL，2.0mmol)。將該反應維持在0與3℃之間持續30分鐘。然後經由注射器添加2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(0.426g，2.29mmol)，並且去除冰浴。將反應在該等條件下保持18h並且然後用飽和水性氯化銨稀釋。將該混合物在EtOAc
(3x)中萃取，並且將合併的有機層用硫酸鈉進行乾燥，過濾並在減壓下濃縮，以提供6-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶(0.186g)。將這種材料用於下一步驟中而無需進一步純化。m/z：ES+[M+H]+ 263。
(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(5-氯-4-(6-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺的製備
實例68以及69的混合物，比率未知
將1,4-二
(5mL)和水(0.63mL)添加至裝有(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(5-氯-4-碘吡啶-2-基)環己烷甲醯胺(0.23g，0.55mmol；根據實例12製備的)和6-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶(0.19g，0.71mmol)的燒瓶中。將該反應混合物抽成真空並且用氮氣吹掃。然後添加碳酸銫(0.444g，1.36mmol)和PdCl2(dppf)(0.040g，0.05mmol)。將該反應設置在預熱至95℃的油浴中，並且將該反應在該等條件下保持2h。然後將該反應冷卻至室溫，並且通過Celite®使用乙酸乙酯洗滌物過濾。將濾液用飽和水性氯化鈉進行洗滌，並且將有機層經硫酸鈉進行乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將所得到的灰色固體藉由快速矽膠層析，在乙酸乙酯中1%至10%甲醇的洗提梯度進行純化，以提供(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(5-氯-4-(6-甲基
-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺(0.16g，69%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 ,27℃)0.99-1.15(4H,m),1.20-1.33(3H,m),1.37-1.48(1H,m),1.68-1.77(6H,m),1.81-1.92(2H,m),2.10-2.20(1H,m),2.54-2.62(1H,m),2.79-2.87(2H,m),3.48-3.61(1H,m),3.65(1H,dd),4.26(1H,dd),7.73(1H,br d),7.76(1H,s),8.15(1H,s),8.38(1H,s),10.58(1H,s).m/z：ES+[M+H]+ 430。
實例70和實例71：(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(5-氯-4-(6-甲氧基-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺的異構物1和異構物2的製備
純鏡像異構物。對於實例70和71該甲氧基的組態係未知的，但是在實例70對比實例71中是相反的。
將(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(5-氯-4-(6-甲氧基-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺(100mg，0.22mmol)藉由製備型HPLC條件(Chiralpak IA柱，5μm，20mm直徑，250mm長度，25℃柱溫，15mL/min的流速)，用在己烷中等度50%乙醇經22min洗提來拆分，以提供(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(5-氯-4-(6-甲氧基-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺
的較快洗提的(10.8min)的異構物1(0.030g，30%)以及(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(5-氯-4-(6-甲氧基-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺的較慢洗提(17.9min)的異構物2(0.030g，30%)，為白色固體。
實例70，異構物1：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ,19℃)1.00-1.14(1H,m),1.20-1.34(3H,m),1.72-1.80(6H,m),1.84-1.97(2H,m),2.07-2.19(1H,m),2.56-2.66(1H,m),2.70-2.92(2H,m),3.36(3H,s),3.48-3.63(1H,m),3.93-4.02(1H,m),4.23(2H,d),7.76-7.83(2H,m),8.15(1H,s),8.39(1H,s),10.64(1H,s).m/z：ES+[M+H]+ 446。
實例71，異構物2：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ,19℃)1.00-1.17(1H,m),1.19-1.35(3H,m),1.72-1.80(6H,m),1.85-1.97(2H,m),2.06-2.19(1H,m),2.55-2.63(1H,m),2.71-2.92(2H,m),3.36(3H,s),3.50-3.62(1H,m),3.93-4.02(1H,m),4.23(2H,d),7.76-7.83(2H,m),8.16(1H,s),8.39(1H,s),10.64(1H,s).m/z：ES+[M+H]+ 446。
分析型SFC條件：
柱：Chiralpak IA-3柱，
柱尺寸：3μm，4.6mm直徑，50mm長度，
柱溫：25℃
流動相A：含有0.1%二乙胺的己烷
流動相B：乙醇
梯度：等度50%流動相B
流速：1.5mL/min，經10min
保留時間：1.31min，實例70，異構物1
2.04min，實例71，異構物2
e.e. 100%，實例70，異構物1
100%，實例71，異構物2
用於製備起始材料(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(5-氯-4-(6-甲氧基-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺的程序描述如下：
6-甲氧基吡唑並[1,5-a]吡啶的製備
將碳酸銫(3.31g，10.2mmol)添加至在甲苯(10mL)中的6-溴吡唑並[1,5-a]吡啶(1.00g，5.08mmol)、MeOH(0.41mL，10mmol)、乙酸鈀(0.057g，0.25mmol)和2-(二-1-金剛烷基膦基)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯基(AdBrettPhos；0.14g，0.25mmol)中。將所得混合物在90℃下攪拌2h。在單獨的反應中重複以上反應。一旦兩個反應冷卻，將它們合併，過濾，並在減壓下濃縮。將所得殘餘物藉由快速矽膠層析，在石油醚中0至20% EtOAc的洗提梯度進行純化。將純的部分在減壓下進行濃縮，以給出6-甲氧基吡唑並[1,5-a]吡啶(0.83g，55%)，為無色的油。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ,27℃)3.82(3 H,s),6.54(1 H,s),7.01(1 H,d),7.61(1 H,d),7.87(1 H,s),8.38(1 H,s)。
6-甲氧基-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶的製備
將6-甲氧基吡唑並[1,5-a]吡啶(0.36g，2.4mmol)和鈀碳(10重量%；0.078g，0.73mmol)以MeOH(50mL)在20個大氣壓下在氫氣氛並且在80℃攪拌持續16h。將該混合物通過Celite®墊過濾，並且然後將該濾液在減壓下濃縮。將所得殘餘物用EtOAc(25mL)稀釋並且用飽和飽和水性碳酸氫鈉(25mL)和飽和水性氯化鈉(25mL)順序地洗滌。將該有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮，以提供6-甲氧基-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶(0.30g，81%)，為黃色蠟狀固體。1H NMR(400MHz,DMSO,20℃)1.85-1.94(1H,m),1.98-2.09(1H,m),2.71-2.78(2H,m),3.32(3H,s),3.89(1H,m),4.02-4.18(2H,m),5.97(1H,d),7.34(1H,d)。
3-碘-5-甲氧基-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶的製備
將NIS(0.559g，2.48mmol)添加到在乙腈(10mL)中的5-甲氧基-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶(0.27g，1.77mmol)中。將所得混合物在室溫下攪拌持續30分鐘。將該反應混合物在減壓下濃縮，並且將所得殘餘物用EtOAc(25mL)稀釋。將此新混合物用水(25mL)和飽和水性氯化鈉(25mL)順序地進行洗滌。
將該有機層用硫酸鈉進行乾燥，過濾並且在減壓下濃縮。將所得殘餘物藉由快速矽膠層析，在石油醚中0至30% EtOAc的洗提梯度進行純化。將產物部分在減壓下進行濃縮以提供3-碘-5-甲氧基-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶(0.40g，81%)，為黃色的油。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ,21℃)1.78-1.99(1H,m),2.02-2.23(1H,m),2.53-2.60(2H,m),3.34(3H,s),3.82-3.96(1H,m),4.07-4.26(2H,m),7.48(1H,s)。
6-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶的製備
在氮氣下將n-BuLi(0.805mL，2.01mmol)添加到在冷卻至-78℃的THF(20mL)中的3-碘-6-甲氧基-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶(0.4g，1.44mmol)、2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(0.401g，2.16mmol)、以及TMEDA(0.30mL，2.0mmol)中。將所得混合物維持在-78℃下持續1小時。然後將該反應混合物用飽和水性氯化銨(200mL)淬滅，用EtOAc(3 x 150mL)萃取，將有機層用硫酸鈉進行乾燥，過濾並且在減壓下濃縮，以給出具有14wt%戴斯-碘起始材料污染的6-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶(0.400g，100%)，為無色膠質(NMR分析)。將這種材料繼續到下一個步驟而無需進一步純化。
((1R,3S)-3-((5-氯-4-(6-甲氧基-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)胺甲醯基)環己基)胺基甲酸三級丁基酯的製備
在氮氣下將第二代XPhos預催化劑(0.049g，0.06mmol)添加至在二
(10mL)和水(1mL)中的6-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶(0.387g，1.25mmol)，((1R,3S)-3-((5-氯-4-碘吡啶-2-基)胺甲醯基)環己基)胺基甲酸三級丁基酯(0.3g，0.63mmol；根據實例10製備的)和碳酸銫(0.611g，1.88mmol)中。將所得混合物在100℃下攪拌1小時，並且然後將該反應混合物冷卻並且用EtOAc(200mL)稀釋。將所得混合物進行用水(200mL)和飽和水性氯化鈉(200mL)順序地進行洗滌。將該有機層用硫酸鈉進行乾燥，過濾並且在減壓下濃縮。將所得殘餘物藉由快速矽膠層析，在石油醚中0至60% EtOAc的洗提梯度進行純化。將純的部分在減壓下進行濃縮，以提供((1R,3S)-3-((5-氯-4-(6-甲氧基-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)胺甲醯基)環己基)胺基甲酸三級丁基酯(0.14g，44%)，為白色固體。m/z：ES+[M+H]+ 504。
(1S,3R)-3-胺基-N-(5-氯-4-(6-甲氧基-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺的製備
將TFA(4mL，51.92mmol)添加到在DCM(10mL)中的((1R,3S)-3-((5-氯-4-(6-甲氧基-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)胺甲醯基)環己基)胺基甲酸三級丁基酯(0.14g，0.28mmol)中。將所得混合物在室溫下攪拌持續1小時。將該反應在減壓下濃縮，以給出為二-三氟乙酸鹽和黃色膠質的粗(1S,3R)-3-胺基-N-(5-氯-4-(6-甲氧基-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺(0.15g，98%)。m/z：ES+[M+H]+ 404。
(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(5-氯-4-(6-甲氧基-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺的製備
實例70以及71的混合物，比率未知
將乙酸酐(0.023mL，0.25mmol)添加至在DCM(5mL)中的(1S,3R)-3-胺基-N-(5-氯-4-(6-甲氧基-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺(二-三氟乙酸鹽；0.15g，0.25mmol)和TEA(0.17mL，1.2mmol)中。將所得混合物在室溫下攪拌16h。然後將該反應在減壓下濃縮，並且將粗產物藉由製備型
HPLC(XBridge Prep C18 OBD柱，21.2mm直徑，250mm長度)，使用水(包含0.1% NH4HCO3)和MeCN的漸減極性的混合物作為洗提液進行純化。將包含所希望的化合物的部分在減壓下進行濃縮，以提供(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(5-氯-4-(6-甲氧基-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺(0.100g，91%；實例70和71的混合物)，為白色固體。m/z：ES+[M+H]+ 446。
實例72和實例73：(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(5-氯-4-(5-甲氧基-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺的異構物1和異構物2的製備
純鏡像異構物。對於實例72和73該甲氧基的組態係未知的，但是在實例72對比實例73中是相反的
將(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(5-氯-4-(5-甲氧基-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺(120mg，0.270mmol；根據實例70和71的程序製備的，用6-溴吡唑並[1,5-a]吡啶取代5-溴吡唑並[1,5-a]吡啶)藉由製備型HPLC條件(Chiralpak ID柱，5μm，20mm直徑、250mm長度，25℃柱溫，15mL/min的流速)，用在己烷中等度50%乙醇經31min洗提來拆分，以提供(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(5-氯-4-(6-甲氧基-4,5,6,7-四氫吡唑並
[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺的較快洗提(16.0min)的異構物1(0.040g，33.3%)以及1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(5-氯-4-(6-甲氧基-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺(0.040g，33.3%)較慢洗提的(24.8min)異構物2，為白色固體。
實例72，異構物1：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ,19℃)δ 1.03-1.14(1H,m),1.19-1.35(3H,m),1.65-1.84(6H,m),1.84-1.94(1H,m),2.16-2.25(2H,m),2.56-2.66(1H,m),2.83-2.94(1H,m),2.97-3.08(1H,m),3.29(3H,s),3.50-3.63(1H,m),3.82-3.91(1H,m),4.06-4.24(2H,m),7.77(1H,s),7.80(1H,d),8.13(1H,s),8.39(1H,s),10.64(1H,s).m/z：ES+[M+H]+ 446。
實例73，異構物2：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ,19℃)δ 1.00-1.14(1H,m),1.19-1.35(3H,m),1.72-1.81(6H,m),1.84-1.92(1H,m),2.16-2.25(2H,m),2.56-2.66(1H,m),2.83-2.93(1H,m),3.03(1H,m),3.29(3H,s),3.48-3.62(1H,m),3.82-3.91(1H,m),4.06-4.24(2H,m),7.77(1H,s),7.80(1H,d),8.13(1H,s),8.39(1H,s),10.64(1H,s).m/z：ES+[M+H]+ 446。
分析型SFC條件：
柱：Chiralpak ID-3柱，
柱尺寸：3μm，4.6mm直徑，50mm長度，
柱溫：25℃
流動相A：含有0.1%二乙胺的己烷
流動相B：乙醇
梯度：等度50%流動相B
流速：1.5mL/min，經10min
保留時間：1.57min，實例72，異構物1
2.54min，實例73，異構物2
e.e. 99.9%，實例72，異構物1
>99%，實例73，異構物2
實例74：(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(5-氟-4-(5,6,7,8-四氫-4H-吡唑並[1,5-a]氮呯-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺的製備
將乙酸酐(0.11mL，1.1mmol)添加至(1S,3R)-3-胺基-N-(5-氟-4-(5,6,7,8-四氫-4H-吡唑並[1,5-a]氮呯-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺(350mg，0.94mmol)、三乙胺(0.28mL，2.0mmol)和DCM(10mL)的攪拌溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌4h。添加二氧化矽，並且將所得混合物在減壓下進行濃縮。將所得吸附的殘餘物藉由快速矽膠層析，用在乙酸乙酯中0.5%的甲醇洗提
進行純化，以提供(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(5-氟-4-(5,6,7,8-四氫-4H-吡唑並[1,5-a]氮呯-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺(200mg，51%)，為灰白色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ,30℃)1.03-1.07(1H,m),1.30(3H,m),1.57-1.96(13H,m),2.56-2.62(1H,m),2.68-2.93(2H,m),3.47-3.66(1H,m),4.19-4.4(2H,m),7.49(1H,d),7.73(1H,d),8.09(1H,d),8.32(1H,d),10.48(1H,s).m/z：ES+[M+H]+ 414。
用於製備起始材料(1S,3R)-3-胺基-N-(5-氟-4-(5,6,7,8-四氫-4H-吡唑並[1,5-a]氮呯-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺的程序描述如下：
3-(2-氯-5-氟吡啶-4-基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑並[1,5-a]氮呯的製備
將2-氯-5-氟-4-碘吡啶(1.064g，4.13mmol)、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑並[1,5-a]氮呯(1.30g，4.96mmol；根據實例66製備的)，第二代XPhos預催化劑(0.325g，0.41mmol)和磷酸氫二鉀(2.16g，12.4mmol)在21℃下溶解在脫氣的二
(20mL)和水(1mL)中。將該混合物在90℃下攪拌24h並且然後冷卻。將該混合物用EtOAc(30mL)稀釋，用水(10mL)洗滌，並且然後在減壓下濃縮。將所得殘餘物藉由快速矽膠層析，在庚烷中0至50% EtOAc的洗提梯度
進行純化。將產物部分蒸發至乾燥以提供3-(2-氯-5-氟吡啶-4-基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑並[1,5-a]氮呯(0.650g，59%)，為油。1H NMR(400MHz,CDCl3,30℃)1.62-1.94(6H,m),2.77-2.88(2H,m),4.29-4.4(2H,m),7.22(1H,d),7.50(1H,d),8.25(1H,d).m/z：ES+[M+H]+ 266。
((1R,3S)-3-((5-氟-4-(5,6,7,8-四氫-4H-吡唑並[1,5-a]氮呯-3-基)吡啶-2-基)胺甲醯基)環己基)胺基甲酸三級丁基酯的製備
將四(三苯基膦)鈀(0)(0.30g，0.26mmol)添加到3-(2-氯-5-氟吡啶-4-基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑並[1,5-a]氮呯(0.700g，2.63mmol)，((1R,3S)-3-胺甲醯基環己基)胺基甲酸三級丁基酯(0.638g，2.63mmol；根據實例25製備的)，9,9-二甲基-4,5-雙(二苯基膦基)
(0.305g，0.53mmol)和碳酸銫(2.58g，7.90mmol)在1,4-二
(10mL)中的脫氣的混合物中。將所得混合物在氮氣下吹掃5分鐘，並且將所得懸浮液經受微波條件(120℃，17h)。將該反應混合物冷卻並且在過濾之前在水(20mL)和乙酸乙酯(100mL)之間分配。將各層分離，並且將有機層在減壓下濃縮，吸附到二氧化矽上，並且藉由快速矽膠層析，用在庚烷中50%的EtOAc洗提進行純化。將產物部分在減壓下進行濃縮，以提供粗((1R,3S)-3-((5-氟-4-(5,6,7,8-四氫-4H-吡唑並[1,5-a]氮呯-3-基)吡啶
-2-基)胺甲醯基)環己基)胺基甲酸三級丁基酯(0.90g，72%)，為白色固體。m/z：ES+[M+H]+ 472。
(1S,3R)-3-胺基-N-(5-氟-4-(5,6,7,8-四氫-4H-吡唑並[1,5-a]氮呯-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺的製備
將TFA(1mL)添加到((1R,3S)-3-((5-氟-4-(5,6,7,8-四氫-4H-吡唑並[1,5-a]氮呯-3-基)吡啶-2-基)胺甲醯基)環己基)胺基甲酸三級丁基酯(600mg，1.27mmol)在DCM(10mL)中的溶液中。將該混合物在室溫下攪拌24h，並且然後將該反應在減壓下進行濃縮。將所得的殘餘物藉由離子交換層析法使用SCX柱以及用在甲醇中的7N氨洗提進行純化。將產物部分在減壓下進行濃縮，以提供(1S,3R)-3-胺基-N-(5-氟-4-(5,6,7,8-四氫-4H-吡唑並[1,5-a]氮呯-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺(350mg，74%)，為白色固體。m/z：ES+[M+H]+ 372。
實例75：(1S,3R)-N-(4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(2-羥基乙醯胺基)環己烷甲醯胺的製備
將碳酸銫(436mg，1.34mmol)和第二代XPhos預催化劑(35mg，0.04mmol)添加到5,5-二甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑(168mg，0.470mmol；根據實例23製備的)和(1S,3R)-3-(2-羥基乙醯胺基)-N-(4-碘-5-甲基吡啶-2-基)環己烷甲醯胺(186mg，0.45mmol)在1,4-二
(3.7mL)和水(0.7mL)的脫氣的混合物中，以給出無色溶液。將該反應在85℃下攪拌18h並且然後冷卻並用EtOAc(50mL)稀釋。將此新混合物用水以及飽和水性氯化鈉進行洗滌。將水層用EtOAc(2 x 50mL)進行萃取。將合併的有機層用硫酸鎂進行乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將所得殘餘物吸附到矽膠上並且藉由快速矽膠層析用在DCM中10% MeOH洗提進行純化，以提供(1S,3R)-N-(4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(2-羥基乙醯胺基)環己烷甲醯胺(78mg，41%)，為白色固體。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 ,27℃)1.18-1.38(9H,m),1.46(1H,q),1.65-1.92(4H,m),2.32(3H,s),2.57-2.67(1H,m),2.85(2H,s),3.58-3.72(1H,m),3.78(1H,d),3.93(2H,s),5.36(1H,t),7.54(1H,d),7.77(1H,s),8.07(1H,s),8.13(1H,2),10.27(1H,s).m/z：ES+[M+H]+ 426。
旋光度：
濃度：0.1g/dL
燈：鈉
波長：589nm
溫度：25℃
路徑長度：10cm
單元體積：1mL
溶劑：DMSO
[α]= + 82
用於製備起始材料(1S,3R)-3-(2-羥基乙醯胺基)-N-(4-碘-5-甲基吡啶-2-基)環己烷甲醯胺的程序描述如下：
(1S,3R)-3-胺基-N-(4-碘-5-甲基吡啶-2-基)環己烷甲醯胺的製備
將在二
中的鹽酸(4M；2mL，8mmol)添加至在MeOH(11mL)中的((1R,3S)-3-((4-碘-5-甲基吡啶-2-基)胺甲醯基)環己基)胺基甲酸三級丁基酯(530mg，1.15mmol；根據實例47製備的)中，以給出無色溶液。將該反應在室溫下攪拌2h並且然後在減壓下濃縮，以給出作為二鹽酸鹽的(1S,3R)-3-胺基-N-(4-碘-5-甲基吡啶-2-基)環己烷甲醯胺(550mg)，為白色固體。將該固體繼續到下一個步驟而無需進一步純化。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 ,27℃)1.11-1.36(3H,m),1.49(1H,q),1.76-1.88(2H,m),1.88-
1.89(1H,m)2.04(1H,d),2.30(3H,s),2.54-2.67(1H,m),2.94-3.07(1H,m),8.03(3H,br.s),8.17(1H,s),8.61(1H,s),10.58(1H,br.s)。檢測到一個HCl等效物、第二個被假定為是埋在5.9ppm處的寬HOD峰下。m/z：ES+[M+H]+ 360。
(1S,3R)-3-(2-羥基乙醯胺基)-N-(4-碘-5-甲基吡啶-2-基)環己烷甲醯胺的製備
將HATU(328mg，0.86mmol)添加到(1S,3R)-3-胺基-N-(4-碘-5-甲基吡啶-2-基)環己烷甲醯胺二鹽酸鹽(228mg，0.53mmol)、2-羥基乙酸(66mg，0.86mmol)、TEA(0.24mL，1.7mmol)、DMF(2.8mL)、和DCM(2.8mL)中的混合物中。將該反應在室溫下在氮氣下攪拌持續5h並且然後在減壓下濃縮。將所得殘餘物吸收於DCM中並用水(4 x 25mL)和飽和水性氯化鈉洗滌。將該有機層用硫酸鈉進行乾燥，過濾並且在減壓下濃縮。將所得殘餘物吸附到矽膠上並且藉由快速矽膠層析，用在DCM中0至10%甲醇洗提純化，以提供(1S,3R)-3-(2-羥基乙醯胺基)-N-(4-碘-5-甲基吡啶-2-基)環己烷甲醯胺(186mg，52%)，為白色固體。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 ,27℃)1.17-1.34(3H,m)1.43(1H,q)1.60-1.91(4H,m)2.28(3H,s),2.54-2.69(1H,m),3.56-3.72(1H,m),3.78(2H,d),5.36(1H,t)7.55(1H,d)8.16(1H,s)8.61(1H,s)10.45(1H,s).m/z：ES+[M+H]+ 418。
實例76：N-((1R,3S)-3-((4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)-5-甲基吡啶-2-基)胺甲醯基)環己基)氧雜環丁烷-3-甲醯胺的製備
將碳酸銫(247mg，0.76mmol)和第二代XPhos預催化劑(20mg，0.03mmol)添加到5,5-二甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑(90mg，0.25mmol；根據實例23製備的)和N-((1R,3S)-3-((4-碘-5-甲基吡啶-2-基)胺甲醯基)環己基)氧雜環丁烷-3-甲醯胺(112mg，0.25mmol)在1,4-二
(2.1mL)和水(0.4mL)中的脫氣的混合物中。將該反應在85℃下攪拌18h，冷卻至室溫，並且然後用EtOAc(50mL)稀釋。將該混合物用水和飽和水性氯化鈉洗滌。將合併的水層用EtOAc(2 x 50mL)萃取，並且將合併的有機層經硫酸鎂乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將所得殘餘物吸附到矽膠上並且藉由快速矽膠層析，用在DCM中10% MeOH洗提純化，以獲得灰白色固體(72mg)。將這種材料藉由快速矽膠層析、在DCM中0至10%甲醇再純化，以提供N-((1R,3S)-3-((4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)-5-甲基吡啶-2yl)胺甲醯基)環己基)氧雜環丁烷-3-甲醯胺(50mg，44%)，為白色固體。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 ,27℃)1.00-1.17(1H,m),1.21-1.37(9H,m)1.68-1.84(3H,m),1.89(1H,br d),2.33(3H,s),2.55-2.67(1H,m),2.84(2H,
s),3.53-3.74(2H,m),3.93(2H,s),4.54-4.65(4H,m),7.73-7.84(2H,m),8.07(1H,s),8.14(1H,s),10.28(1H,s).m/z：ES+[M+H]+ 452。
旋光度：
濃度：0.1g/dL
燈：鈉
波長：589nm
溫度：25℃
路徑長度：10cm
單元體積：1mL
溶劑：DMSO
[α]= + 70.5
用於製備起始材料N-((1R,3S)-3-((4-碘-5-甲基吡啶-2-基)胺甲醯基)環己基)氧雜環丁烷-3-甲醯胺的程序描述如下：
N-((1R,3S)-3-((4-碘-5-甲基吡啶-2-基)胺甲醯基)環己基)氧雜環丁烷-3-甲醯胺的製備
將HATU(219mg，0.58mmol)添加到(1S,3R)-3-胺基-N-(4-碘-5-甲基吡啶-2-基)環己烷甲醯胺二鹽酸鹽(228mg，0.53mmol；
根據實例75製備的)、氧雜環丁烷-3-甲酸(59mg，0.58mmol)、TEA(0.24mL，1.7mmol)、DCM(2.8mL)和DMF(2.8mL)的溶液中，以給出無色溶液。該反應隨時間變成黃色；在室溫下4h之後，將該反應在減壓下濃縮並且然後用DCM稀釋。將該混合物用水洗滌(3 x 50mL)、經硫酸鈉乾燥，過濾，在減壓下濃縮。將所得殘餘物吸附到矽膠上並且藉由快速柱層析，用0至10% MeOH和DCM洗提進行純化以提供N-((1R,3S)-3-((4-碘-5-甲基吡啶-2-基)胺甲醯基)環己基)氧雜環丁烷-3-甲醯胺(112mg，47%)，為白色固體。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 ,27℃)0.99-1.17(1H,m),1.20-1.37(3H,m),1.70-1.83(3H,m),1.84-1.94(1H,m),2.29(3H,s),2.54-2.64(1H,m),3.55-3.73(2H,m),4.54-4.64(4H,m),7.81(1H,d),8.16(1H,s),8.61(1H,s),10.45(1H,s).m/z：ES+[M+H]+ 444。
實例77：(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(5-甲基-4-(4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺
向(1S,3R)-3-胺基-N-(5-甲基-4-(4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺(150mg，0.42mmol)、三乙胺(0.12mL，0.89mmol)在DCM(10mL)中的攪拌溶液中添加乙酸酐(0.048mL，0.51mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌4h。添加二氧化矽並且將揮發性物在真空下去除。將殘餘物藉由快速二氧化矽層
析，用在乙酸乙酯中0.5%的甲醇洗提純化，以提供(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(5-甲基-4-(4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺(140mg，83%)，為灰白色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ,30℃)1.04-1.11(1H,m),1.22-1.35(3H,m),1.7-1.94(9H,m),1.99-2.08(2H,m),2.23(3H,s),2.55-2.63(1H,m),2.75(2H,t),3.51-3.61(1H,m),4.13(2H,t),7.62(1H,s),7.72(1H,d),7.96(1H,s),8.16(1H,s),10.27(1H,s).m/z：ES+[M+H]+ 396。
用於製備起始材料(1S,3R)-3-胺基-N-(5-甲基-4-(4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺的程序描述如下：
((1R,3S)-3-((5-甲基-4-(4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)胺甲醯基)環己基)胺基甲酸三級丁基酯的製備
將第二代XPhos預催化劑(86mg，0.11mmol)添加到3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶(324mg，1.31mmol)、((1R,3S)-3-((4-碘-5-甲基吡啶-2-基)胺甲醯基)環己基)胺基甲酸三級丁基酯(500mg，1.09mmol，根據實例47製備的，中間體)和磷酸三鉀(569mg，3.27mmol)在1,4-二
(10mL)和水(1mL)中的脫氣的混合物中。將混合物脫氣並在85℃下在氮氣下攪拌24h。將該反應混合物冷卻並且添加二
氧化矽。將該混合物在減壓下濃縮，並且將所得殘餘物藉由快速矽膠層析，用在庚烷中等度60%乙酸乙酯洗提進行純化，以提供((1R,3S)-3-((5-甲基-4-(4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)胺甲醯基)環己基)胺基甲酸三級丁基酯(220mg，45%)，為固體。1H NMR(400MHz,DMSO,30℃)1.05-1.14(1H,m),1.21-1.31(3H,m),1.38(9H,s),1.69-1.94(7H,m),1.96-2.08(2H,m),2.23(3H,s),2.54-2.61(1H,m),2.75(2H,t),4.13(2H,t),6.75(1H,br d),7.62(1H,s),7.96(1H,s),8.16(1H,s),10.25(1H,s).m/z：ES+[M+H]+ 454。
(1S,3R)-3-胺基-N-(5-甲基-4-(4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺的製備
將TFA(1mL)添加至在DCM(10mL)中的((1R,3S)-3-((5-甲基-4-(4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)胺甲醯基)環己基)胺基甲酸三級丁基酯(200mg，0.44mmol)中。將該混合物在室溫下攪拌24h，並將該等揮發物在減壓下去除。將所得的殘餘物藉由離子交換層析法使用SCX柱，用在甲醇中7N的氨洗提進行純化。將產物部分在減壓下進行濃縮以提供(1S,3R)-3-胺基-N-(5-甲基-4-(4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺(150mg，96%)，為白色固體。將此材料直接用於下一步驟中而無需進一步純化。m/z：ES+[M+H]+ 354。
實例78：(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(5-氯-4-(7-羥基-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺
作為羥基組態的未知非鏡像異構物的混合物係未知。
在0℃下將吡啶三氧化硫(40mg，0.25mmol)添加到(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(5-氯-4-(5-(4-羥丁)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺(100mg，0.23mmol，在實例78a製備的)在2：1 DCM：DMSO(4mL)中的溶液中。在0℃ 2h之後，將該反應混合物用水進行稀釋並用乙酸乙酯(3x)萃取。將合併的有機層用硫酸鈉進行乾燥，過濾，在減壓下濃縮。將所得殘餘物藉由快速矽膠層析，在含有0.2%三乙胺的DCM中0至15% MeOH的洗提梯度進行純化，以提供白色固體。將這種固體用在己烷中10%的DCM研磨，以提供(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(5-氯-4-(7-羥基-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺(74mg，74%)，為白色泡沫狀固體。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 ,27℃)0.98-1.11(1H,m),1.18-1.41(3H,m),1.70-1.81(6H,m),1.85-2.18(4H,m),2.56-2.66(1H,m),2.67-2.91(2H,m),3.49-3.67(1H,m),4.23-4.40(1H,m),5.54-5.73(1H,m),6.87(1H,d),7.75(1H,d),7.81(1H,s),8.15(1H,s),8.39(1H,s),10.59(1H,s).m/z：ES+[M+H]+ 432。
實例78a：(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(5-氯-4-(5-(4-羥丁)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺的製備
將在二
中的鹽酸(4M；2.2mL，8.8mmol)添加到(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(4-(5-(4-((三級丁基二甲基矽基)氧基)丁基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-5-氯吡啶-2-基)環己烷甲醯胺(300mg，0.44mmol)在甲醇(3mL)中的溶液中。將該反應在室溫下攪拌2h並且然後在減壓下濃縮。將所得殘餘物用水(40mL)稀釋並且用碳酸氫鈉鹼化。然後將該混合物用氯化鈉飽和並用乙酸乙酯萃取(5x)。將合併的有機層用硫酸鈉進行乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將所得殘餘物藉由快速矽膠層析，在DCM中0至30%甲醇的洗提梯度純化，以提供粗(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(5-氯-4-(5-(4-羥丁)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺(163mg，83%)，為膠質。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 ,27℃)1.02-1.23(1H,m),1.24-1.47(5H,m),1.52-1.66(2H,m),1.75-1.88(6H,m),1.88-1.97(1H,m),2.59-2.76(3H,m),3.35-3.43(2H,m),3.54-3.68(1H,m),4.25-4.39(1H,m),7.66(0.6H,s),7.79(1H,d),7.92-8.02(0.4H,m),8.12-8.21(1H,m),8.43(1H,s),10.62(1H,s),12.91(0.4H,br s),12.98(0.6H,br s)-2：3比率的吡唑互變異構物。m/z：ES+[M+H]+ 434。
如下製備用作起始材料的(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(4-(5-(4-((三
級丁基二甲基矽基)氧基)丁基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-5-氯吡啶-2-基)環己烷甲醯胺：
1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑的製備
將NaH(在礦物油中60%wt；1.85g，46.3mmol)在5℃下經10分鐘的時間在氮下分部分添加至在THF(30mL)中的1H-吡唑(3.0g，44.1mmol)中。將所得混合物在5℃下攪拌持續30分鐘。然後將SEM-Cl(8.2mL，46mmol)逐滴添加至該反應中。將所得混合物在5℃下攪拌1小時。然後將該反應混合物用水(50mL)稀釋並且用Et2O(3 x 50mL)順序地洗滌。將合併的有機層用硫酸鎂進行乾燥，過濾並且在減壓下濃縮，以給出1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑(6.5g，78%)，為淡黃色油。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6,27℃)0.00(s,9 H),0.79-0.95(2H,m),3.48-3.62(2H,m),5.45(2H,s),6.36(1H,t),7.56(1H,d),7.91(1H,d)。
5-溴-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑的製備
在氮氣下在21℃下將鋰鎂2,2,6,6-四甲基哌啶-1-基
(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-1-ide)二氯化物(25.2mL，27.7mmol)逐滴添加至1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑(5g，25mmol)在THF(30mL)中的溶液中。將所得到的懸浮液在21℃下攪拌持續1小時。在1.5h後，將反應冷卻至0℃，並且然後添加1,2-二溴-1,1,2,2-四氯乙烷(8.21g，25.2mmol)。去除該冰浴，並且允許該混合物加溫至室溫；在18h之後，將該反應混合物用飽和水性氯化鈉淬滅並用乙酸乙酯(2x)萃取。將合併的有機層用硫酸鈉進行乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將所得殘餘物藉由快速矽膠層析，在己烷中0至40%乙酸乙酯的洗提梯度進行純化，以提供5-溴-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑(4.2g，60%)，為褐色的油。1H NMR(DMSO-d 6,27℃)0.00(9H,s),0.88-0.96(2H,m),3.61(2H,t),5.49(2H,s),6.58(1H,d),7.67(1H,d)。
5-(戊-4-烯-1-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑的製備
將第三代Ru-Phos預催化劑(0.247g，0.30mmol)添加到5-溴-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑(4.1g，15mmol)、戊-4-烯-1-基硼酸(2.19g，19.2mmol)和碳酸銫(9.64g，29.6mmol)在1,4-二
(120mL)中的脫氣的混合物中，並且將該反應在90℃下攪拌18h。將該反應混合物冷卻至室溫並且然後用水稀釋。添加
水性碳酸氫鈉，並且將所得混合物用乙酸乙酯(3x)進行萃取。將合併的有機層用硫酸鈉進行乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將所得殘餘物藉由快速矽膠層析，在己烷中0至50%乙酸乙酯的洗提梯度純化，以提供5-(戊-4-烯-1-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑(2.2g，55%)，為淡黃色油。1H NMR(DMSO-d 6,27℃)0.00(9H,s),0.75-0.93(2H,m),1.66-1.88(2H,m),2.15(2H,q),2.61-2.85(2H,m),3.44-3.61(2H,m),4.92-5.22(2H,m),5.43(2H,s),5.89(1H,ddt),6.18(1H,d),7.42(1H,d)。
4-(1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-基)丁醛的製備
將5-戊-4-烯-1-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑(2.14g，8.03mmol)溶解於DCM(40mL)中並且冷卻至-78℃。將臭氧鼓泡藉由該溶液持續12分鐘。然後將該反應使用流氮吹掃臭氧，並且添加三苯基膦(2.11g，8.03mmol)。允許該反應加溫至室溫並且維持在該等條件下持續18h，之後在減壓下進行濃縮。將所得殘餘物藉由快速矽膠層析，在己烷中0至50%乙酸乙酯的洗提梯度進行純化，以提供4-(1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-基)丁醛(1.34g，62%)，為油。1H NMR(DMSO-d 6,27℃)0.00(9H,s),0.76-0.94(2H,m),1.81-2.01(2H,m),2.57-2.60(2H,m),2.73(2H,t),3.42-3.64(2H,m),5.43(2H,s),6.20(1H,d),
7.43(1H,d),9.74(1H,t)。
4-(1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-基)丁-1-醇的製備
在0℃下將硼氫化鈉(0.372g，9.84mmol)添加至4-(1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-基)丁醛(1.32g，4.92mmol)在甲醇(20mL)中的攪拌溶液中。將所得混合物在該等條件攪拌1h。然後將該反應用水稀釋並用乙酸乙酯(2x)萃取。將合併的有機層用硫酸鈉進行乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將所得粗產物殘餘物通過矽膠塞用乙酸乙酯洗提過濾。將該濾液在減壓下濃縮，以給出4-(1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-基)丁-1-醇(1.1g，85%)，為淺棕色油。1H NMR(DMSO-d 6,27℃)0.00(9H,s),0.86(2H,t),1.43-1.59(2H,m),1.61-1.79(2H,m),2.72(2H,t),3.39-3.64(4H,m),4.43(1H,t),5.42(2H,s),6.16(1H,d),7.42(1H,d).m/z：ES+[M+H]+ 271。
5-(4-((三級丁基二甲基矽基)氧基)丁基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑的製備
在0℃下將TBS-Cl(0.94g，6.2mmol)添加至4-(1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-基)丁-1-醇(1.1g，4.1mmol)以及咪唑(0.85g，12mmol)在DCM(20mL)中的攪拌溶液中，並且將該反應在室溫下攪拌18h。將該反應混合物用水稀釋並且用EtOAc萃取。將有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將所得殘餘物藉由快速矽膠層析，在己烷中0至40%乙酸乙酯的洗提梯度純化，以給出5-(4-((三級丁基二甲基矽基)氧基)丁基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑(1.5g，96%)，為油。1H NMR(DMSO-d 6,27℃)0.00(9H,s),0.09(6H,s),0.81-0.89(2H,m),0.92(9H,s),1.49-1.62(2H,m),1.65-1.80(2H,m),2.73(2H,t),3.47-3.61(2H,m),3.67(2H,t),5.43(2H,s),6.15(1H,d),7.42(1H,d).m/z：ES+[M+H]+ 385。
5-(4-((三級丁基二甲基矽基)氧基)丁基)-4-碘-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑的製備
在0℃下將NIS(0.89g，4.0mmol)添加至5-(4-((三級丁基二
甲基矽基)氧基)丁基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑(1.5g，4.0mmol)在DCM(25mL)中的攪拌溶液中。去除該冰浴，並且將該反應在該等條件下攪拌18h。將該反應混合物用水稀釋並且用EtOAc萃取。將該有機層用硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將所得殘餘物藉由快速矽膠層析，在己烷中0至50%乙酸乙酯的洗提梯度進行純化，以給出5-(4-((三級丁基二甲基矽基)氧基)丁基)-4-碘-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑(1.7g，85%)，為膠質。1H NMR(DMSO-d 6,27℃)0.00(9H,s),0.07(6H,s),0.82-0.88(2H,m),0.91(9H,s),1.45-1.74(4H,m),2.75(2H,t),3.48-3.60(2H,m),3.64(2H,t),5.48(2H,s),7.55(1H,s)。
5-(4-((三級丁基二甲基矽基)氧基)丁基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑的製備
將THF(16mL)添加至5-(4-((三級丁基二甲基矽基)氧基)丁基)-4-碘-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑(800mg，1.57mmol)中。將該反應冷卻至0℃，並且逐滴加入在THF中的異丙基氯化鎂氯化鋰複合物(1.3M；1.57mL，2.04mmol)。將反應保持在該等條件下持續30分鐘。然後逐滴添加2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲
基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(0.48mL，2.3mmol)。允許該反應加溫至室溫並且然後在該等條件下攪拌18h。將該反應用水稀釋並用乙酸乙酯(2x)萃取。將合併的有機層用硫酸鈉進行乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將所得殘餘物繼續到下一個步驟而無需純化。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)0.00(9H,s),0.05(6H,s),0.83-0.91(11H,m),1.30(12H,s),1.45-1.55(2H,m),1.55-1.69(2H,m),2.89(2H,t),3.48-3.69(4H,m),5.44(2H,s),7.54(1H,s)。
(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(4-(5-(4-((三級丁基二甲基矽基)氧基)丁基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-5-氯吡啶-2-基)環己烷甲醯胺的製備
將第二代XPhos預催化劑(28mg，0.04mmol)添加到(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(5-氯-4-碘吡啶-2-基)環己烷甲醯胺(300mg，0.71mmol；根據實例12製備的)、5-(4-((三級丁基二甲基矽基)氧基)丁基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑(472mg，0.92mmol)和Cs2CO3(695mg，2.13mmol)在1,4-二
(4mL)和水(1mL)中的脫氣的混合物中。將該反應混合物在90℃下攪拌3h並且然後冷卻並用飽
和水性氯化鈉稀釋。將該混合物用乙酸乙酯(2x)萃取並且將合併的有機層用硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將所得殘餘物藉由快速矽膠層析，在DCM中0至10%甲醇的洗提梯度純化，以提供(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(4-(5-(4-((三級丁基二甲基矽基)氧基)丁基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-5-氯吡啶-2-基)環己烷甲醯胺(423mg，88%)，為淡黃色膠質(HPLC純度：91%)。1H NMR(DMSO-d 6,27℃)-0.08(6H,s),-0.05- -0.02(9H,m),0.75-0.79(9H,m),0.80-0.88(2H,m),1.04-1.16(1H,m),1.20-1.40(5H,m),1.42-1.62(2H,m),1.76(6H,s),1.90(1H,d),2.54-2.67(1H,m),2.76(2H,t),3.40-3.48(2H,m),3.51-3.62(3H,m),5.48(2H,s),7.62(1H,s),7.74(1H,d),8.12(1H,s),8.40(1H,s),10.62(1H,s)。在1.04-1.16ppm處的多重峰係部分被頻哪醇雜質遮蔽的。m/z：ES+[M+H]+ 678。
實例79和80：(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(5-氯-4-(4-羥基-5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)環已烷甲醯胺的異構物1和異構物2
純鏡像異構物。對於實例79和80該羥基的組態係未知的，但是在實例79對比實例80中是相反的
將(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(4-(4-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)-5-氯吡啶-2-基)環己烷甲醯胺(180mg，0.32mmol)使用SFC條件(柱：Chiralpak AS，5μm，21.2mm直徑，250mm長度，75mL/min的流速，經8分鐘)，用在CO2中20%的異丙醇洗提拆分成非鏡像異構物的組分，以給出(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(4-(4-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)-5-氯吡啶-2-基)環己烷甲醯胺的較快洗提的異構物1(49mg，27%)，為清澈膜並給出(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(4-(4-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)-5-氯吡啶-2-基)環己烷甲醯胺的較慢洗提的異構物2(42mg，22%)，為澄清的膜。
然後如下脫保護每個異構物：將在二
中的鹽酸(4M；0.500mL，14.40mmol)逐滴添加到(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(4-(4-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)-5-氯吡啶-2-基)環己烷甲醯胺的異構物1(49mg)或異構物2(42mg)在THF(2mL)中的溶液中。將所得無色溶液在室溫下攪拌持續18h並且然後用EtOAc(10mL)稀釋。將所得混合物用飽和的水性碳酸氫鈉洗滌並用EtOAc(3x)萃取。將合併的有機層在減壓下進行濃縮，並且將所得殘餘物吸附到矽膠上，之後藉由快速矽膠層析，在DCM中0至10%甲醇的洗提梯度進行純化，以給出(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(5-氯-4-(4-羥基-5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺的異構物1(26mg，67%)或異構物2(16mg，48%)，為白色固體。
實例79，異構物1：
1H HNMR(300MHz、DMSO-d6，27℃)1.01-1.20(7H，m)，1.20-1.34(3H，m)，1.67-1.85(6H，m)，1.90(1H，d)，2.58-2.66(1H，m)，3.51-3.63(1H，m)，3.88(1H，d)，4.00(1H，d)，4.68(1H，d)，5.53(1H，d)7.75(1H，d)，7.93(1H，s)，8.37(2H，d)，10.52(1H，s)。m/z：ES+[M+H]+ 446。
實例80，異構物2：
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)1.16(7H,m),1.22-1.38(3H,m),1.72-1.83(6H,m),1.89(1H,br d),2.56-2.68(1H,m),3.47-3.66(1H,m),3.88(1H,d),4.00(1H,d),4.68(1H,d)5.53(1H,d)7.75(1H,br d),7.93(1H,s),8.37(2H,s),10.52(1H,s).m/z：ES+[M+H]+ 446。
分析型SFC條件：
柱：Chiralpak AS
柱尺寸：5μm，4.6mm直徑，50mm長度，
流動相A：CO2(100%)
流動相B：異丙醇
梯度：10至60%流動相B
流速：2.8mL/min，經5min
柱溫：40℃(100巴)
保留時間：1.66min，實例79，異構物1
1.90min，實例80，異構物2
e.e. >96.4%，實例79，異構物1
>98%，實例80，異構物2
用於製備起始材料(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(4-(4-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)-5-氯吡啶-2-基)環己烷甲醯胺的程序描述如下：
5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-4-醇的製備
將NaBH4(202mg，5.33mmol)添加到5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-4-酮(400mg，2.66mmol；根據實例14製備的)在MeOH(12mL)中的溶液中，以給出白色混合物。將該反應在該等條件下攪拌持續1小時並且然後用水淬滅。將所得混合物用DCM(25mL)進行萃取並且然後用在氯仿中25% IPA(50mL)進一步萃取。將合併的有機層用硫酸鈉進行乾燥，過濾，在減壓下濃縮(405mg，定量)，以提供透明油。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6,27℃)1.11(6H,s),3.75(1H,d),3.91(1H,d),4.48(1H,d),5.49(1H,d),6.11(1H,d),7.42(1H,s).m/z：ES+[M+H]+ 153。
4-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑的製備
將TBS-Cl(501mg，3.33mmol)添加到5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-4-醇(405mg，2.66mmol)、咪唑(362mg，5.32mmol)、和DCM(12mL)的溶液中，以給出白色懸浮液。將該反應在室溫下攪拌持續18h並且然後用DCM(100mL)稀釋並用水和飽和水性氯化鈉洗滌。將該有機層用硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，之後被吸附到矽膠上並且藉由快速矽膠層析，在DCM中0至10% MeOH的洗提梯度純化以提供4-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑(391mg，55%)，為透明油。m/z：ES+[M+H]+ 267。
4-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-3-碘-5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑的製備
將NIS(330mg，1.47mmol)添加到4-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑(391mg，1.47mmol)在DCM(3mL)中的溶液中，以給出紅色溶液。將該反應在室溫下在氮氣下攪拌持續18h。然後將該反應用DCM(50mL)稀釋並用水和飽和水性氯化鈉洗滌。將該有機層用硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將所得殘餘物藉由快速矽膠層析，在DCM中0至的10%甲醇的洗提梯度進行純化，以提供4-((三級丁基二甲
基矽基)氧基)-3-碘-5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑(350mg，61%)，為紅色泡沫。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 ,27℃)0.19(3H,s),0.23(3H,s)0.87(9H,s)1.03(3H,s)1.12(3H,s)3.81(1H,d)3.96(1H,d)4.52-4.63(1H,s)7.47(1H,s).m/z：ES+[M+H]+ 393。
4-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-5,5-二甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑的製備
在0℃下將在THF中的異丙基氯化鎂氯化鋰複合物(1.3M；0.89mL，1.2mmol)逐滴添加到4-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-3-碘-5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑(350mg，0.89mmol)在THF(2.2mL)的溶液中。然後逐滴添加2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(0.273mL，1.34mmol)。允許該反應加溫至室溫並且維持在該等條件下持續18h。然後將該反應用EtOAc(25mL)稀釋並且用飽和水性氯化銨以及飽和水性氯化鈉洗滌。將該有機層用硫酸鈉乾燥，過濾，並且在減壓下濃縮，以給出粗4-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-5,5-二甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑(290mg，83%)，為黃色泡沫狀固體。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 ,27℃)0.00(3H,s),0.19(3H,s),0.81(9H,s),0.92(3H,
s),1.17(3H,s),1.22(6H,s),1.24(6H,s),3.70(1H,d),3.91(1H,d),4.47(1H,s),7.55(1H,s).m/z：ES+[M+H]+ 393。
(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(4-(4-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)-5-氯吡啶-2-基)環己烷甲醯胺的製備
將碳酸銫(641mg，1.97mmol)和第二代XPhos預催化劑(52mg，0.07mmol)添加到4-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-5,5-二甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑(270mg，0.69mmol)和(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(5-氯-4-碘吡啶-2-基)環己烷甲醯胺(276mg，0.66mmol；根據實例12製備的)在1,4-二
(5.4mL)和水(1.1mL)中的脫氣的混合物中。然後將反應物升溫至85℃並保持在該等條件下持續18h，之後用EtOAc稀釋，用水、鹽水洗滌，在減壓下濃縮。將所得殘餘物吸附到矽膠上並且藉由快速矽膠層析，在DCM中0至10%MeOH的洗提梯度進行純化，以提供(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(4-(4-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)-5-氯吡啶-2-基)環己烷甲醯胺(180mg，49%)，為黃色固體。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 ,27℃)-0.38(3H,d),0.00(3H,s),0.71(9H,s),1.03-1.47(10H,m),1.76-2.01(7H,m),2.61-2.75(1H,m),3.51-3.72(1H,m),3.96(1H,d),4.06(1H,d),4.87(1H,s),
7.79-7.87(2H,m),8.32(1H,s),8.46(1H,s),10.67(1H,br s)。m/z：ES+[M+H]+ 560。
實例81：(1R,3S)-3-乙醯胺基-N-(4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)-5-氟吡啶-2-基)環己烷甲醯胺
將碳酸銫(482mg，1.48mmol)和第二代XPhos預催化劑(15mg，0.02mmol)添加到5,5-二甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑(142mg，0.54mmol；根據實例23製備的)、(1R,3S)-3-乙醯胺基-N-(5-氟-4-碘吡啶-2-基)環己烷甲醯胺(200mg，0.49mmol)、二
(4.1mL)，以及水(0.8mL)的脫氣的混合物中。將反應保持在95℃；在4h之後，添加另外的5,5-二甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑(100mg)。將反應保持在該等條件下持續另一個18h，冷卻，並且然後用EtOAc(150mL)稀釋並用水和飽和水性氯化鈉洗滌。然後將有機層用硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將所得殘餘物吸附到矽膠上並且藉由快速矽膠層析，在己烷中0至100%乙酸乙酯隨後在EtOAc中0至10%MeOH的洗提梯度純化，以提供米色固體。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6,27℃)0.98-1.19(1H,t),1.19-1.41(9H,m),1.73-1.83(6H,m),1.90(1H,br d),2.56-2.69(1H,m),2.93(3H,s),3.50-
3.64(1H,m),3.94(2H,s),7.75(1H,d),7.88(1H,d),8.28(1H,d)),8.30(1H,d),10.46(1H,s).m/z：ES+[M+H]+ 414。
旋光度：
濃度：0.1g/dL
燈：鈉
波長：589nm
溫度：25℃
路徑長度：10cm
單元體積：1mL
溶劑：MeOH
[α]= -101
用於製備起始材料(1R,3S)-3-乙醯胺基-N-(5-氟-4-碘吡啶-2-基)環己烷甲醯胺的程序描述如下：
((1S,3R)-3-((5-氟-4-碘吡啶-2-基)胺甲醯基)環己基)胺基甲酸三級丁基酯的製備
將1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺(489μL，3.70mmol)逐滴添加到(1R,3S)-3-((三級丁氧基羰基)胺基)環己烷甲酸(660mg，2.7
mmol；根據實例25製備的，用(1S,3R)-苄基3-((三級丁氧基羰基)胺基)環己烷甲酸酯替代(1R,3S)-苄基3-((三級丁氧基羰基)胺基)環己烷甲酸酯)在DCM(6.3mL)的溶液中。1小時後，添加5-氟-4-碘吡啶-2-胺(587mg，2.47mmol；根據實例54製備的)和吡啶(400μL，4.9mmol)在DCM(6mL)中的溶液。在18h之後，將該反應用DCM(200mL)進行稀釋並用水和飽和水性氯化鈉洗滌。將該有機層用硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將所得殘餘物吸附到二氧化矽上，並且藉由快速矽膠層析，在DCM中0至10%甲醇的洗提梯度純化，以提供三級丁基((1S,3R)-3-((5-氟-4-碘吡啶-2-基)胺甲醯基)環己基)胺基甲酸酯(1.10g，96%)，為白色固體。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6,27℃)1.02-1.18(1H,m),1.19-1.35(3H,m),1.38(10H,s),1.62-1.81(3H,m),1.82-1.94(1H,m),2.56-2.71(1H,m),3.48-3.59(1H,m),6.78(1H,d),8.25(1H,s),8.60(1H,d),10.59(1H,s).m/z：ES+[M+Na]+ 486。
(1R,3S)-3-乙醯胺基-N-(5-氟-4-碘吡啶-2-基)環己烷甲醯胺的製備
在室溫下將在二
中的鹽酸(4M；2.7mL，11mmol)添加到((1S,3R)-3-((5-氟-4-碘吡啶-2-基)胺甲醯基)環己基)胺基甲酸三級丁基酯(500mg，1.08mmol)在甲醇(8.97mL)中的溶液中。在該等條件下攪拌19h後，將反應在減壓下進行濃縮。將三乙胺
(750μL，5.4mmol)和乙酸酐(200μL，2.2mmol)添加到所得殘餘物中。將該反應在該等條件下攪拌持續1小時並且然後用DCM(100mL)稀釋。將所得混合物用1N水性HCl、水、以及飽和水性氯化鈉進行洗滌。然後將有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，並且在減壓下濃縮。將所得殘餘物吸附到矽膠上並且藉由快速矽膠層析，在己烷中0至的100%乙酸乙酯隨後在乙酸乙酯中0以10%甲醇的洗提梯度純化，以提供(1R,3S)-3-乙醯胺基-N-(5-氟-4-碘吡啶-2-基)環己烷甲醯胺(200mg，46%)，為白色固體。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6,27℃)1.00-1.17(1H,m),1.20-1.40(3H,m),1.71-1.82(6H,m),1.83-1.92(1H,m)2.54-2.64(1H,m)3.48-3.58(1H,m)7.76(1H,d)8.25(1H,s)8.61(1H,d)10.61(1H,s).m/z：ES+[M+H]+ 406。
實例82a：(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(5-氯-4-(5-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)環己烷-1-甲醯胺的製備
將在二
中的鹽酸(4M，0.27mL，1.09mmol)添加到含有7：3比率的(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(4-(3-(3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-2,2-二甲基丙基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-5-氯吡啶-2-基)環己烷-1-甲醯胺和(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(4-(5-(3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-2,2-二甲基丙
基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-5-氯吡啶-2-基)環己烷-1-甲醯胺(0.75g，1.1mmol)的未鑒定的吡唑異構物在甲醇(2mL)中的溶液中。在4h之後，將反應儲存在冷凍裝置中持續6天，並且然後在減壓下濃縮。將所得殘餘物用飽和水性碳酸氫鈉鹼化並且將所得混合物用乙酸乙酯(x2)進行萃取。將合併的有機層用硫酸鈉乾燥進行，過濾，並且在減壓下濃縮。將所得殘餘物藉由快速矽膠層析，在乙酸乙酯中0至40%甲醇的洗提梯度進行純化，以提供(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(5-氯-4-(5-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)環己烷-1-甲醯胺(0.48g，98%)，為白色固體。1H NMR(DMSO-d 6 ,27℃)0.49-0.66(m,6H),0.97-1.13(1H,m),1.27(3H,d),1.71-1.83(6H,m),1.89(1H,d),2.54-2.70(3H,m),2.93-3.06(2H,m),3.45-3.66(1H,m),4.34(0.3H,br s),4.45-4.64(0.7H,m),7.54(0.7H,br s),7.74(1H,d),7.87(0.3H,br s),8.08(1H,s),8.39(1H,s),10.55(1H,s),12.77(0.7H,br s),12.89(0.3H,br s).m/z：ES+[M+H]+ 448。
旋光度：
濃度：0.1g/dL
燈：鈉
波長：589nm
溫度：25℃
路徑長度：10cm
單元體積：1mL
溶劑：DMSO
[α]= + 72
用於製備(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(4-(3-(3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-2,2-二甲基丙基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-5-氯吡啶-2-基)環己烷-1-甲醯胺和(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(4-(5-(3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-2,2-二甲基丙基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-5-氯吡啶-2-基)環己烷-1-甲醯胺起始材料混合物的程序描述如下：
1-苄基-1H-吡唑-3-甲酸乙基酯的製備
在0℃下將氫化鈉(在礦物油中60wt%；3.14g，78.5mmol)經3min伴隨強烈的攪拌分部分添加到1H-吡唑-3-甲酸乙基酯(10g、71.4mmol)、苄基溴(12.7mL，107mmol)以及DMF(100mL)的溶液中。允許該混合物經18h加溫至室溫並且然後用乙酸乙酯稀釋。將所得混合物用水(x3)和飽和水性氯化鈉進行洗滌。將有機層然後經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將所得的殘餘物藉由快速柱層析法，在己烷中0至50%乙酸乙酯的洗提梯度進行純化，以提供1-苄基-1H-吡唑-3-甲酸乙基酯(11.3g，69%)，為較慢洗提的琥珀色油。還分離了1-苄基-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯(2.69g，16.4%)，為淺琥珀色油。
1-苄基-1H-吡唑-3-甲酸乙基酯：
1H NMR(DMSO-d 6 ,27℃)1.28(3H,t),4.25(2H,q),5.43(2H,s),6.77(1H,d),7.23-7.42(5H,m),7.97(1H,d).m/z：ES+[M+H]+ 231。
1-苄基-1H-吡唑-3-甲酸的製備
將氫氧化鋰(1.3g，56mmol)添加到1-苄基-1H-吡唑-3-甲酸乙基酯(11.3g，49.1mmol)在四氫呋喃(55mL)、水(19mL)、以及甲醇(19mL)中的溶液中。在該等條件下攪拌持續1.5h之後，將該反應傾倒到乙酸乙酯中，並且用水性鹽酸(1N；57mL，57mmol)淬滅。將該混合物用飽和水性氯化鈉洗滌，並且將有機層進行經硫酸鈉乾燥，過濾，並且在減壓下濃縮，以給出油狀白色固體。將該固體吸收在最小量DCM中，然後用在己烷中50%醚進行稀釋。劇烈攪拌15分鐘之後，將該混合物過濾，以提供1-苄基-1H-吡唑-3-甲酸(3.78g，38%)，為白色結晶固體。
將另外的水性鹽酸(1N)添加到該合併的水層中直到混合物在pH 5。然後將合併的水層用乙酸乙酯(x3)萃取，並且將合併的有機層用硫酸鈉進行乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將所得固體吸收在己烷中並且劇烈攪拌持續10分鐘。在過濾後，將生成的結晶的白色固體在真空下進行乾燥，以給出另外的1-苄基-1H-吡唑-3-甲酸(5.3g，53%)，為白色結晶固體。1H NMR(DMSO-d 6, 27℃)5.40(2H,s),6.69(1H,d),7.22-7.41(5H,m),7.92(1H,d),12.07-13.22(1H,br s).m/z：ES+[M+H]+ 203。
1-溴-3-甲基丁-2-烯氯化鋰的製備
遵循Samann & Knochel程序(<合成>(Synthesis)，2013，45，1870)，將在火焰乾燥燒瓶內的氯化鋰(1.78g，42.0mmol)在真空下用熱槍乾燥持續5min。當冷卻時，添加鋅粉(5.0g，77mmol)，隨後是THF(37mL)。在劇烈攪拌5min之後，添加1,2-二溴乙烷(0.19mL，2.2mmol)並且然後是TMS-Cl(0.39mL，3.1mmol)。允許所得混合物在室溫下攪拌持續2min並且然後浸入在水浴中。經30分鐘逐滴添加1-溴-3-甲基丁-2-烯(4mL，35mmol)在THF(37mL)中的淺棕色溶液，並且去除該水浴。將該黑色混合物保持在該等條件下持續1.5h並且然後停止攪拌。允許將該混合物經18h沈降，並且然後直接地使用，而無需進一步純化。
1-苄基-1H-吡唑-3-碳醯氯的製備
將兩滴DMF添加到1-苄基-1H-吡唑-3-甲酸(5.26g，26.0mmol)和草醯氯(3.4mL，39mmol)在DCM(100mL)中的混合物中。在4h之後，將現在澄清的淡黃色溶液在減壓下進行濃縮，並且將所得黃色-橙色油在真空下伴隨加熱(熱槍)乾燥以去除過量的草醯氯。直接使用現在的深橙色/琥珀色油而無需進一步純化。
1-(1-苄基-1H-吡唑-3-基)-2,2-二甲基丁-3-烯-1-酮的製備
在-78℃下將在THF中的(3-甲基丁-2-烯-1-基)鋅(II)溴化物氯化鋰(77mL，32.5mmol)(如以上所描述的)逐滴添加到1-苄基-1H-吡唑-3-碳醯氯(5.74g，26.0mmol)在四氫呋喃(53mL)中的黃色溶液中。45分鐘之後，將該反應用50%飽和水性氯化鈉淬滅，並且將各層進行分離。將水層用乙酸乙酯進行萃取，並且將合併的有機層用硫酸鈉進行乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將所得的殘餘物藉由快速柱層析法、在己烷中0至50%乙酸乙酯的洗提梯度進行純化，以提供1-(1-苄基-1H-吡唑-3-基)-2,2-二甲基丁-3-烯-1-酮(5.2g，79%)，為澄清的淡琥珀色油。將不純的產物部分在減壓下濃縮並且使用相同條件再純化以提供另外的1-(1-苄基-1H-吡唑-3-基)-2,2-二甲基丁-3-烯-1-酮(0.81g，12%)，為淡琥珀色油。1H NMR(DMSO-d 6,27℃)1.40(6H,s),5.02(1H,dd),5.07(1H,dd),5.43(2H,s),6.44(1H,dd),6.71(1H,d),7.25-7.40(5H,m),7.89(1H,d).m/z：ES+[M+H]+ 255。
1-苄基-3-(2,2-二甲基丁-3-烯-1-基)-1H-吡唑的製備
在120℃將一水合肼(5.1mL，67mmol)添加到1-(1-苄基-1H-吡唑-3-基)-2,2-二甲基丁-3-烯-1-酮(3.42g，13.45mmol)和2,2'-氧基雙(乙-1-醇)(35mL，369mmol)的溶液中。然後將反應物升
溫至180℃並且小心地添加水性氫氧化鉀(3.8mL，67mmol)並且隨後添加8片KOH。1小時後，再添加4片KOH。將反應保持在該等條件下持續另一個2h並且然後冷卻至室溫並且用水稀釋。將該混合物用醚(x3)萃取。將合併的有機層用硫酸鈉進行乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將所得的殘餘物藉由柱層析法，在己烷中0至30%乙酸乙酯的洗提梯度進行純化，以提供1-苄基-3-(2,2-二甲基丁-3-烯-1-基)-1H-吡唑(2.72g，84%)，為澄清無色油。1H NMR(DMSO-d 6,27℃)0.96(6H,s),4.85(1H,s),4.88-4.93(1H,m),5.26(2H,s),5.83-5.94(1H,m),6.02(1H,d),7.12-7.17(2H,m),7.22-7.35(3H,m),7.64(1H,d)。2H多重峰係埋在DMSO信號下。m/z：ES+[M+H]+ 241。
3-(1-苄基-1H-吡唑-3-基)-2,2-二甲基丙-1-醇的製備
在-78℃下持續30分鐘將臭氧鼓泡通過1-苄基-3-(2,2-二甲基丁-3-烯-1-基)-1H-吡唑(2.7g，11mmol)在甲醇(45mL)中的溶液，以得到淡黃色-綠色溶液。然後添加硼氫化鈉(1.1g，28mmol)，並且允許將該反應加溫至室溫。15分鐘之後，添加另一個200mg的硼氫化鈉，並且將該反應混合物保持在該等條件下持續另外的20分鐘。然後將該反應在減壓下濃縮並且用濃縮的水性HCl(4.5mL)淬滅。將所得白色混合物用水和乙酸乙酯進行稀釋並且用碳酸鉀鹼化直至pH 8。將各層進行分離並且將該水層用乙酸乙酯(x3)進行萃取。將合併的有機層用飽和水性氯化鈉洗滌並
且經硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將所得殘餘物吸收在DCM中並且藉由快速矽膠層析，在己烷中0至100%乙酸乙酯的洗提梯度進行純化以提供3-(1-苄基-1H-吡唑-3-基)-2,2-二甲基丙-1-醇(2.14g，78%)，為澄清無色油。1H NMR(DMSO-d 6,27℃)0.78(6H,s),2.42(2H,s),3.11(2H,d),4.44(1H,t),5.26(2H,s),6.04(1H,d),7.12-7.19(2H,m),7.23-7.36(3H,m),7.65(1H,d).m/z：ES+[M+H]+ 245。
2,2-二甲基-3-(1H-吡唑-3-基)丙-1-醇的製備
將3-(1-苄基-1H-吡唑-3-基)-2,2-二甲基丙-1-醇(2.10g，8.59mmol)、水性鹽酸(1N；3.9mL，3.9mmol)，和在碳上20wt% Pd(OH)2(0.151g，0.21mmol)的脫氣的混合物經受氫氣氛圍並且加熱至50℃。在2h之後，將該反應在仍然熱時用甲醇洗滌物進行過濾。將澄清的無色濾液在減壓下濃縮為淡黃色油，然後將其再次從甲苯(x3)濃縮。這給出淡黃色膠(0.45當量HCl鹽)，將其用於下一步驟中而無需進一步純化。1H NMR(DMSO-d 6,27℃)0.79(6H,s),2.55(2H,s),3.11(2H,s),6.18(1H,d),7.70(1H,d),9.63(1H,br s)。未觀察到OH和HCl信號。m/z：ES+[M+H]+ 155。
3-(3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-2,2-二甲基丙基)-1H-吡唑的製備
在室溫下將TBS-Cl(50重量%，在甲苯中；4.5mL，13mmol)逐滴添加到粗2,2-二甲基-3-(1H-吡唑-3-基)丙-1-醇(0.45莫耳HCl鹽；1.47g，8.59mmol)和咪唑(1.75g，25.8mmol)在DCM(81mL)中的溶液中。15分鐘之後，添加另外1mL的TBS-Cl在甲苯中的溶液。將白色混合物維持在該等條件下持續1.5h並且然後傾倒進飽和水性碳酸氫鈉中。將各層進行分離並且將該水層用DCM(2x)進行萃取。將該合併的有機層用飽和水性氯化鈉洗滌、經硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將產生的澄清無色的油藉由快速矽膠層析，在己烷中0至60%的乙酸乙酯的洗提梯度進行純化，以提供3-(3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-2,2-二甲基丙基)-1H-吡唑(2.13g，92%)，為澄清的淡黃色油。1H NMR(DMSO-d 6, 27℃)0.00(s,6H),0.75(6H,s),0.86(9H,s),3.22(2H,s),5.92(1H,br s),7.08-7.67(1H,m),12.35(1H,br s).m/z：ES+[M+H]+ 269。
3-(3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-2,2-二甲基丙基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑化合物和5-(3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-2,2-二甲基丙基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑的製備
以2：3比率分離的、未鑒定的經SEM-保護的異構物
在0℃下將氫化鈉(在礦物油中60wt%；0.381g，9.52mmol)一次性添加至3-(3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-2,2-二甲基丙基)-1H-吡唑(2.13g，7.93mmol)在DMF(11mL)中的溶液中。5min之後，逐滴加入(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基矽烷(SEM-Cl；1.8mL，9.5mmol)。10分鐘之後，添加另一個100μL的SEM-Cl連同20mg的NaH(在礦物油中60wt%懸浮液)。在最終15分鐘之後，將該反應用飽和水性碳酸氫鈉淬滅並且用乙酸乙酯進行稀釋。將各層分離，並且將有機層用50%飽和水性氯化鈉(x2)並且然後用飽和水性氯化鈉洗滌。將該有機層用硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮為澄清無色油。將此油藉由快速矽膠層析，在己烷中0至20%乙酸乙酯的洗提梯度純化，以提供3-(3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-2,2-二甲基丙基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑化合物和5-(3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-2,2-二甲基丙基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑的未分離的混合物(2.58g，81.6%)，為2：3比率的、未鑒定的經SEM-保護的異構物，並且是澄清無色油。1H NMR(DMSO-d 6,27℃)-0.09-(-0.05)(9H,m),0.02-0.07(6H,m),0.77-0.84(8H,m),0.89(9H,s),2.44(1.2H,s),2.65(0.8H,s),3.23(0.8H,m),3.27(1.2H,m),3.48(2H,t),5.31(1.2H,s),5.40(0.8H,s),6.05(0.6H,d),6.09(0.4H,d),7.40(0.4H,d),7.71(0.6H,d).m/z：ES+[M+H]+ 399
3-(3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-2,2-二甲基丙基)-4-碘-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑化合物和5-(3-((三級丁
基二甲基矽基)氧基)-2,2-二甲基丙基)-4-碘-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑的製備
以2：3比率分離的、未鑒定的經SEM-保護的異構物
將NIS(1.78g，7.91mmol)添加到3-(3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-2,2-二甲基丙基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑化合物和5-(3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-2,2-二甲基丙基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑未鑒定的2：3混合物(2.58g，6.48mmol)在乙腈(34mL)中的溶液中。在18h之後，添加另外1.8g的NIS，並且將該反應加溫至50℃。在4h後，添加另外400mg的NIS。在另外4h後，允許將該反應冷卻至室溫並且維持在該等條件下持續18h。然後將該反應傾倒到50%飽和水性氯化鈉中並且用硫代硫酸鈉滴定直到所有暗紅色-琥珀色消失。將各層進行分離，並且將有機層用飽和水性氯化鈉進行洗滌。然後將有機層用硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將所得殘餘物藉由快速柱層析，在己烷中0至15%乙酸乙酯的洗提梯度純化，以提供3-(3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-2,2-二甲基丙基)-4-碘-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑化合物和5-(3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-2,2-二甲基丙基)-4-碘-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑(2.93g，86%)，為2：3未鑒定的、SEM-保護
異構物的混合物並且是淺黃色油。1H NMR(DMSO-d 6,27℃)-0.09-(-0.05)(9H,m),0.02-0.06(6H,m),0.76-0.92(17H,m),2.45(1.2H,s),2.71(0.8H,s),3.29-3.32(0.8H,m),3.34-3.37(1.2H,m),3.50(2H,td),5.33(1.2H,s),5.47(0.8H,s),7.56(s,0.4H),7.96(0.6H,s).m/z：ES+[M+H]+ 525。
3-(3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-2,2-二甲基丙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑化合物和5-(3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-2,2-二甲基丙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑的製備
如所示以3：2比率分離的、經SEM-保護的異構物
在-78℃下將在THF中的異丙基氯化鎂氯化鋰複合物(1.3M；6.45mL，8.39mmol)逐滴添加到3-(3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-2,2-二甲基丙基)-4-碘-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑化合物和5-(3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-2,2-二甲基丙基)-4-碘-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑(2.93g，5.59mmol)2：3未鑒定的混合物在THF(40mL)中的溶液中。1小時後，逐滴添加2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(1.8mL，
8.9mmol)，並且允許將該反應在該等條件下攪拌2h。然後將該反應物浸沒在冰浴(0℃)中。在另外2h之後，將該反應傾倒進飽和水性氯化銨中。將該混合物用乙酸乙酯(3x)萃取，並且將合併的有機層用硫酸鈉進行乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將所得殘餘物藉由快速矽膠層析，在己烷中0至10%乙酸乙酯的洗提梯度，經20min進行純化，以提供3-(3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-2,2-二甲基丙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑和5-(3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-2,2-二甲基丙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑的已鑒定的3：2混合物(2.37g，80%)，為澄清無色油。1H NMR(DMSO-d 6,27℃)-0.09-(-0.05)(9H,m),0.01-0.06(6H,m),0.73-0.84(8H,m),0.87-0.92(9H,m),1.24(12H,s),2.63(1.2H,s),2.85(0.6H,s),3.26(0.8H,s),3.33(1.2H,s),3.50(2H,t),5.33(1.2H,s),5.43(8H,s),7.54(4H,s),7.91(0.6H,s).m/z：ES+[M+H]+ 525。
(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(4-(3-(3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-2,2-二甲基丙基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-5-氯吡啶-2-基)環己烷-1-甲醯胺和(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(4-(5-(3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-2,2-二甲基丙基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-5-氯吡啶-2-基)環己烷-1-甲醯胺的製備
以3：7比率分離的、經SEM-保護的異構物
將PdCl2(dppf)(DCM加合物；0.061g，0.07mmol)和碳酸銫(1.45g，4.46mmol)添加到(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(5-氯-4-碘吡啶-2-基)環己烷-1-甲醯胺(0.74g，1.49mmol；根據實例12製備的)，3-(3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-2,2-二甲基丙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑和5-(3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-2,2-二甲基丙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑的3：2混合物(0.813g，1.55mmol)，1,4-二
(12mL)，以及水(2.5mL)的脫氣的混合物中。將該混合物加溫至93℃並且保持在該等條件下持續18h。然後將該反應冷卻，用乙酸乙酯稀釋，並用飽和水性氯化鈉洗滌。將該有機層用硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將所得黑綠色殘餘物藉由快速矽膠層析，在己烷中50%至100%的乙酸乙酯然後在乙酸乙酯中0至10%甲醇的洗提梯度進行純化，以提供處於3：7比率的未鑒定的經SEM-保護的異構物的(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(4-(3-(3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-2,2-二甲基丙
基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-5-氯吡啶-2-基)環己烷-1-甲醯胺和(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(4-(5-(3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-2,2-二甲基丙基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-5-氯吡啶-2-基)環己烷-1-甲醯胺(0.75g，73%)，為淺琥珀色玻璃狀。1H NMR(DMSO-d 6,27℃)-0.06-0.02(15H,m),0.61(1.7H,s),0.72(4.3H,s),0.81(6.3H,s),0.84-0.93(4.7H,m),1.04-1.22(1H,m),1.22-1.40(3H,m),1.71-1.87(6H,m),1.88-1.98(1H,m),2.58-2.73(2.4H,m),2.91(0.6H,s),3.12(0.6H,s),3.19(1.4H,s),3.55-3.67(3H,m),5.46(1.3H,s),5.57(0.7H,s),7.66(0.3H,s),7.78(1H,d),8.09(0.7H,s),8.12-8.15(0.3H,s),8.15-8.17(0.7H,s),8.42-8.44(0.7H,s),8.46(0.3H,s),10.64(1H,s).m/z：ES+[M+H]+ 692。
實例82：(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(5-氯-4-(6-羥基-5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)環己烷-1-甲醯胺的製備
未知的鏡像異構物的混合物，因為羥基組態係未知的。
在0℃下將吡啶三氧化硫(0.30g，1.9mmol)添加到(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(5-氯-4-(5-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)環己烷-1-甲醯胺(0.48g，1.1mmol，在實例82a中製備的)
在DCM(6.8mL)和二甲亞碸(3.4mL)中的溶液中。將所得溶液維持在該等條件下持續15分鐘並且然後將其傾倒到入乙酸乙酯和飽和水性氯化銨中。將各層進行分離並且將有機層用50%飽和水性氯化鈉並且然後是100%飽和水性氯化鈉進行洗滌。將該有機層用硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將所得渾濁的殘餘物吸收在DCM中並且藉由快速矽膠層析，在乙酸乙酯中0至40%甲醇的洗提梯度進行純化，以提供白色泡沫狀固體(460mg)。將該固體藉由製備型HPLC(沃特斯XBridge苯基製備型柱，5μ矽膠，19mm直徑，100mm長度)，使用水(包含0.2%NH4OH，pH 10)和甲醇的漸減極性的混合物作為洗提液進一步純化。將包含所希望的化合物的部分在減壓下進行濃縮，以提供(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(5-氯-4-(6-羥基-5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)環己烷-1-甲醯胺(255mg，53%)，為白色泡沫狀固體。1H NMR(DMSO-d 6,27℃)0.99-1.16(4H,m),1.20(3H,s),1.23-1.40(3H,m),1.73-1.83(6H,m),1.89(1H,d),2.56-2.68(1H,m),2.75(1H,d),2.95(1H,d),3.50-3.63(1H,m),5.25(1H,s),6.92(1H,br s),7.75(1H,d),8.04(1H,s),8.25(1H,s),8.36(1H,s),10.56(1H,s).m/z：ES+[M+H]+ 446。
實例83和84：(1R,3R)-3-乙醯胺基-N-(4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)-5-氟吡啶-2-基)環己烷-1-甲醯胺和(1S，3S)-3-乙醯胺基-N-(4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)-5-氟吡啶-2-基)環己烷-1-甲醯胺的製備
實例83和84係純的鏡像異構物。對於實例83和84的絕對組態是未知的，但是是與彼此相反。對於實例83和84兩者的相對組態係反式的。
將三乙胺(0.29mL，2.1mmol)和乙酸酐(0.066mL，0.70mmol)添加到在DCM(4mL)中的外消旋反式-3-胺基-N-(4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)-5-氟吡啶-2-基)環己烷-1-甲醯胺(0.24g，0.64mmol)中。在攪拌下在室溫下持續1小時後，將該混合物用水洗滌並且在減壓下濃縮。將所得殘餘物藉由快速矽膠層析，在DCM中0至10% MeOH的洗提梯度進行純化，以提供外消旋反式-3-乙醯胺基-N-(4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)-5-氟吡啶-2-基)環己烷-1-甲醯胺(0.270g)，為無色油。將外消旋材料藉由製備型HPLC(Phenomonex Lux C4柱，20μm矽膠，50mm直徑，250mm長度)，使用70/30的庚烷/IPA混合物作為洗提液以120mL/min進行拆分。將含有異構物1(較快的洗提)和異構物2(較慢洗提)的部分蒸發至乾燥。將異構物1(114mg)藉由製備型HPLC(沃特斯XBridge Prep C18 OBD柱，5μ矽膠，30mm直徑，100mm長度)使用水(含有1% NH3)以及MeCN的漸減極性的混合物作為洗提液再純化以提供反式-3-乙醯胺基-N-(4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)-5-氟吡啶
-2-基)環己烷-1-甲醯胺(0.081g，31%)的異構物1。
自該第一手性製備型純化分離反式-3-乙醯胺基-N-(4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)-5-氟吡啶-2-基)環己烷-1-甲醯胺(0.090g，34%)的異構物2。
實例83，異構物1：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ,30℃)1.29(6H,s),1.45-1.83(9H,m),1.86(3H,s),2.71-2.84(1H,m),2.94(2H,s),3.94(2H,s),7.54(1H,d),7.89(1H,d),8.22-8.34(2H,m),10.30(1H,s).m/z：ES+[M+H]+ 414。
實例84，異構物2：
1H NMR(400MHz,CDCl3,30℃)1.35(6H,s),1.44-1.92(7H,m),1.95-2.04(4H,m),2.54(1H,s),3.02(2H,s),3.94(2H,s),4.17-4.35(1H,m),5.57(1H,d),8.01(1H,d),8.08(2H,d),8.34(1H,d).m/z：ES+[M+H]+ 414。
分析型手性條件：
柱：Chiralpak IA柱ID-2
柱尺寸：5μm，4.6mm直徑，250mm長度，
流動相A：庚烷
流動相B：異丙醇
梯度：等度30%流動相B
流速：2mL/min，經15min
保留時間：6.34min，實例83，異構物1
8.93min，實例84，異構物2
e.e. >98%(兩種異構物)
用於製備外消旋反式-3-胺基-N-(4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)-5-氟吡啶-2-基)環己烷-1-甲醯胺的程序描述如下：
外消旋反式-3-((三級丁氧基羰基)胺基)環己烷-1-甲酸的製備
外消旋
將外消旋反式-3-胺基環己烷甲酸鹽酸鹽(2.00g，11.1mmol)和N-乙基-N-異丙基丙烷-2-胺(7.9mL，44mmol)在1,4-二
(16mL)和水(16mL)中的溶液冷卻至0℃。然後將二-三級丁基二碳酸酯(2.67g，12.25mmol)分部分添加至該反應混合物中，允許其在添加該最終部分之後加溫至室溫。然後將該反應混合物冷卻至0℃，並且添加2M水性鹽酸以調節該pH至2。將該反應混合物用EtOAc萃取(2 x 200mL)，並且將合併的有機層用水(100mL)洗滌並且經Na2SO4乾燥。將所得到的混合物過濾，並且將濾液在減壓下進行濃縮。將產生的白色固體在真空下乾燥18h，以提供外消旋反式-3-((三級丁氧基羰基)胺基)環己烷-1-甲酸(2.73g，101%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ,30℃)1.25-1.33(1H,m),
1.39(9H,s),1.45-1.61(6H,m),1.71-1.81(1H,m),2.58-2.69(1H,m),3.55(1H,br s),6.71(1H,br s),12.03(1H,br s)。
外消旋反式-(-3-胺甲醯基環己基)胺基甲酸三級丁基酯的製備
外消旋
在40℃下將CDI(3.14g，19.39mmol)添加到外消旋反式-3-((三級丁氧基羰基)胺基)環己烷甲酸(1.73g，7.11mmol)在DMF(15mL)中的溶液中。將所得混合物維持在該等條件下持續4h。然後將該反應混合物冷卻至0℃並且添加乙酸氨鹽(3.49g，45.3mmol)。允許該反應混合物加溫至室溫並且攪拌另外60h。將該反應混合物傾倒入冰水中，並且將所得混合物過濾。將收集的沈澱在真空下乾燥，以給出外消旋反式-(3-胺甲醯基環己基)胺基甲酸三級丁基酯(0.95g，61%)。1H NMR(400MHz,CDCl3,30℃)1.45(9H,s),1.48-1.56(2H,m),1.62-1.78(4H,m),1.79-1.92(2H,m),2.45(1H,dt),3.84(1H,s),4.57(1H,s),5.35(1H,br s),5.66(1H,br s)。
外消旋(反式-3-((4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)-5-氟吡啶-2-基)胺甲醯基)環己基)胺基甲酸三級丁基酯的製備
外消旋
將四(三苯基膦)鈀(0)(0.094g，0.08mmol)添加到在1,4-二
(6mL)和水(1.2mL)中的外消旋(反式-3-胺甲醯基環己基)胺基甲酸三級丁基酯(0.235g，0.97mmol)、3-(2-氯-5-氟吡啶-4-基)-5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑(0.215g，0.81mmol，根據實例25中製備)，(9,9-二甲基-9H-氧雜蒽-4,5-二基)雙(二苯基磷)(0.094g，0.16mmol)和碳酸銫(0.791g，2.43mmol)中。將所得懸浮液在氮氣下脫氣持續10分鐘，並且然後在100℃下攪拌48h。將該混合物冷卻，用水(40mL)稀釋，並用EtOAc(3 x 20mL)萃取。將合併的有機物蒸發成粗材料。將該粗產物藉由快速矽膠層析，0至60%乙酸乙酯/庚烷的洗提梯度進行純化。將純的部分蒸發至乾燥，以提供外消旋(反式-3-((4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)-5-氟吡啶-2-基)胺甲醯基)環己基)胺基甲酸三級丁基酯(0.322g，84%)，為白色泡沫狀固體。m/z：ES+[M+H]+ 472。
外消旋反式-3-胺基-N-(4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)-5-氟吡啶-2-基)環己烷-1-甲醯胺的製備
外消旋
將三氟乙酸(2.3g，20mmol)添加到外消旋(反式-3-((4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)-5-氟吡啶-2-基)胺甲醯基)環己基)胺基甲酸三級丁基酯(0.322g，0.68mmol)在DCM(10mL)中的溶液中。在15分鐘之後，將該反應藉由離子交換層析使用SCX柱進行純化。將所希望的產物使用在MeOH中1M NH3從該柱進行洗提並且將純的部分在減壓下進行濃縮以提供外消旋反式-3-胺基-N-(4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)-5-氟吡啶-2-基)環己烷-1-甲醯胺(0.237g，93%)，為白色的乾膜。m/z：ES+[M+H]+ 372。
實例85：(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)環己烷-1-甲醯胺的製備
在氮氣氣氛下將5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-胺(56.7g，215.7mmol)和吡啶(0.073L，863mmol)添加到(1S,3R)-3-乙醯胺基環己烷-1-甲酸(49.9g，
84%w/w，227mmol)在EtOAc(1L)中的細懸浮液中。然後經1小時緩慢添加1-丙烷膦酸酐(T3P、在EtOAc中
50wt%；206g，324mmol)。在另外20h的攪拌後，添加水(400mL)，並且將該雙相混合物再攪拌10分鐘。將該有機層用飽和水性碳酸鈉(300mL)和水(300mL)洗滌。將該有機層在減壓下濃縮，並且將所得固體吸收於乙腈(300mL)中並在減壓下再次濃縮。再次添加乙腈(450mL)，並且將所得懸浮液加熱至70℃。添加晶種，並且將厚懸浮液在50℃下攪拌3h。然後將該混合物冷卻至20℃並且保持在該等條件下持續3天。將該懸浮液進行過濾，並且將分離出的沈澱物用乙腈(3 x 100mL)進行洗滌，並且然後在減壓下在45℃下乾燥。這產生(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)環己烷-1-甲醯胺，為灰白色結晶固體(83.2g，90%)。1H NMR(400MHz,CDCl3,23℃)1.08-1.23(1H,m),1.33(6H,s),1.37-1.57(3H,m),1.86-2.04(6H,m),2.26(1H,d),2.38-2.52(1H,m),2.95(2H,s),3.79-3.92(1H,m),3.94(2H,s),5.51(1H,d),8.09(1H,s),8.12(1H,s),8.22(1H,s),8.24(1H,s).m/z：ES+[M+H]+ 430。表徵與實例14一致。
將自實例85獲得的晶體藉由XRPD進行分析，證實了該固體僅僅包含先前在實例14中表徵的形式A。
用於製備起始材料5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-胺和(1S,3R)-3-乙醯胺基環己烷-1-甲酸的程序描述如下：
順式-3-(異丙氧基羰基)環己烷氯化銨的製備
外消旋
將鹽酸(在2-丙醇中5至6M；16mL)添加至3-胺基苯甲酸(10g，73mmol)在2-丙醇(100mL)中的懸浮液中。然後添加銠(在Al2O3上5%,0.75g，0.36mmol)，並且使該混合物在100℃下經受氫氣氛(8巴)持續3天。添加另外的鹽酸(在2-丙醇中5至6M；5mL)，並且將該混合物在70℃下在密封鋼容器中攪拌持續另外的2天。然後將該混合物通過Celite®使用2-丙醇(2 x 10mL)和水(2 x 20mL)洗滌物過濾。將該濾液在減壓下濃縮，以給出白色固體。將該固體用2-丙醇(50mL)處理並在減壓下再次濃縮，之後懸浮在100mL的熱(70℃)乙酸異丙酯中。將該混合物緩慢冷卻至20℃並且然後攪拌另外的15分鐘。將該混合物過濾，並將收集的固體用乙酸異丙酯(3 x 30mL)進行洗滌並且在減壓下乾燥，以給出順式-3-(異丙氧基羰基)環己烷氯化銨(7.5g，46%)，為白色固體。1H NMR(400MHz,D2O,23℃)1.27(6H,d),1.30-1.57(4H,m),1.90-2.14(3H,m),2.28(1H,d),2.52(1H,tt),3.20-3.36(1H,m),5.01(1H，七重峰)。
順式-異丙基3-胺基環己烷甲酸酯的製備
外消旋
在20℃下將氫氧化鈉(2.72g，68.1mmol)在水(20mL)中
的溶液緩慢添加至順式-3-(異丙氧基羰基)環己烷氯化銨(14.0g，62mmol)在水(50mL)和i-Pr乙酸酯(150mL)中的混合物中直到獲得pH 10.9。將該水層用i-Pr乙酸酯(2 x 50mL)萃取並且將合併的有機層在減壓下進行濃縮。將所得殘餘物從乙酸異丙酯(2 x 20mL)再次濃縮，以提供順式-異丙基3-胺基環己烷甲酸酯，為無色非粘性油(11.86g，100%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3,20℃)0.83-0.97(1H,m),0.82-1.27(5H,m),1.11(6H,d),1.67-1.82(3H,m),1.93-2.02(1H,m),2.18(1H,tt),2.56(1H,tt),4.88(1H，七重峰)。
(1S,3R)-異丙基3-乙醯胺基環己烷甲酸酯的製備
手性
將諾維信(NOVOZYM)435(3g，購自丹麥的諾維信公司(Novozymes A/S Denmar)(活性10000PLU/g))添加到順式-異丙基3-胺基環己烷甲酸酯(59.4g，298mmol)在乙酸異丙酯(480mL)中的澄清溶液中。將該混合物在20℃攪拌12h並且然後過濾。將收集的沈澱物用乙酸異丙酯(150mL)洗滌，並且將濾液用水性鹽酸(2M；200mL)進行洗滌。將該水層用乙酸異丙酯(3 x 150mL)萃取，並且將合併的有機層再次過濾並在減壓下濃縮為白色固體(43g)。將該固體吸收在乙酸異丙酯(2 x 200mL)中並在減壓下再次濃縮。將所得殘餘物溶解在乙酸異丙酯(400mL)中並且用飽和水性碳酸鈉(50mL)洗滌。將該水層用乙酸異丙酯(100mL)
萃取，並且將合併的有機層用水(50mL)進行洗滌並在減壓下濃縮為白色固體。將該固體吸收在乙酸異丙酯(2 x 100mL)中並且再次在減壓下再濃縮。將所得殘餘物用環戊基甲基醚(70mL)和環己烷(140mL)處理。這提供了懸浮液，將其加熱至70℃。獲得了均勻的溶液，其在冷卻至20℃時變成混合物。在50℃下添加晶種。將所得懸浮液攪拌持續2天，隨後過濾並用在環己烷中33%環戊基甲基醚(2 x 30mL)洗滌該固體。在減壓下乾燥之後，獲得(1S,3R)-異丙基3-乙醯胺基環己烷甲酸酯(26.8g，40%)，為白色固體。1H NMR(400MHz,CDCl3,20℃)1.01-1.13(1H,m),1.20(6H,d),1.22-1.45(3H,m),1.77-1.93(3H,m),1.94(3H,s),2.12-2.26(1H,m),2.37(1H,tt),3.70-3.91(1H,m),4.96(1H,p),5.67(1H,d)。
分析型SFC條件：
柱：Lux C2
柱尺寸：3μm，4.6mm直徑，150mm長度，
柱溫：40℃
流動相A：CO2(100%)
流動相B：異丙醇
梯度：等度15%流動相B
出口壓力：120巴
流速：3.5mL/min，經5min
保留時間：
1.9min，(1R,3S)-異丙基3-乙醯胺基環己烷甲酸酯
2.7min，(1S,3R)-異丙基3-乙醯胺基環己烷甲酸酯
e.e.
99.9%，(1S,3R)-異丙基3-乙醯胺基環己烷甲酸酯
(1S,3R)-3-乙醯胺基環己烷甲酸的製備
手性
將水性氫氧化鈉(3.8M；3.9mL，14.8mmol)的溶液在氮氣氣氛下添加至(1S,3R)-異丙基3-乙醯胺基環己烷甲酸酯(1.71g，7.37mmol)在MeOH(3mL)中的溶液中。將該混合物在20℃攪拌1小時，並且然後將水性鹽酸的溶液(3.8M；4.5mL)添加至該混合物中，直到實現pH 1。添加乙酸乙酯(10mL)，並且分離各層。將水層用乙酸乙酯(4 x 10mL)進行萃取。將合併的有機層在40℃下在降低的壓力下濃縮。將所得殘餘物從乙酸乙酯(2 x 10mL)再濃縮以提供氯化鈉污染的(1S,3R)-3-乙醯胺基環己烷甲酸(1.4g，94%；92wt%)，為白色固體。1H NMR(400MHz,CD3OD,20℃)1.08-1.47(4H,m),1.78-1.99(6H,m),2.12(1H,d),2.3-2.45(1H,m),3.58-3.74(1H,m).m/z：ES+[M+H]+ 186。
3-溴-5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑
在氮氣氣氛下向反應器中裝入5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑(79.5g，525mmol；根據實例14製備的)和CH2Cl2(800mL)。經15分鐘分部分地添加NBS(95.4g，533mmol)。在添加過程中將該反應溫度保持在20℃和23℃。在20℃下攪拌0.5h後，添加水性8wt% Na2SO3溶液(250mL)，並且將該雙相混合物在該等條件下攪拌45分鐘。將該有機層用飽和水性碳酸鈉(1 x 250mL，1 x 200mL)和水(100mL)洗滌。然後將有機層在30℃和400毫巴下在減壓下濃縮。將所得殘餘物從THF(3 x 100mL)再濃縮，以提供3-溴-5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑(138g，99%；藉由NMR強度分析81wt%)，為淡棕色油。將這種材料用於下一步驟中而無需進一步純化。1H NMR(400MHz,CDCl3,20℃)1.29(6H,s),2.64(2H,s),3.89(2H,s),7.41(1H,s)。
5,5-二甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑的製備
在-70℃，在氮氣氣氛下、在裝備有溫度計的3L的3-頸燒瓶中，將丁基鋰(在己烷中2.5M；0.309L、774mmol)的溶液緩慢添加
至3-溴-5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑(137g，516mmol；81wt%)和三異丙基硼酸鹽(0.21L，929mmol)在THF(0.7L)和甲苯(0.7L)中的溶液中。在添加過程中將該反應溫度保持在-65℃至-70℃。添加完成之後，經10分鐘添加2,3-二甲基丁烷-2,3-二醇(91g，774mmol)在甲苯(0.5L)中的溶液。緩慢地允許該混合物在冰浴中達到室溫在並且然後攪拌另外18h。將該反應混合物轉移到含有10℃冷的飽和水性氯化銨溶液(2.5L)的5L反應器中。將該雙相混合物在20℃下攪拌15分鐘，並且將該有機層用水(2 x 500mL)洗滌，隨後在35℃下濃縮，以提供5,5-二甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑，為淡黃色固體(194g，92%；藉由NMR強度分析64wt%)。將這種材料用於下一步驟中而無需進一步純化。1H NMR(400MHz,CDCl3,20℃)1.21(6H,s),1.26(12H,s),2.77(2H,s),3.84(2H,s),7.74(1H,s).m/z：ES+[M+H]+ 263。
5-氯-4-碘吡啶-2-胺的製備
將溶解在NMP(200mL)中的5-氯-2-氟-4-碘吡啶(90g，350mmol)添加至濃水性氫氧化銨(aq.26%；298g，4.54mol)的10℃溶液中。在添加過程中將該反應溫度保持在低於10℃。將該容器密封並且然後加溫至100℃。在18h之後，將該混合物冷卻至室溫，在這之後獲得懸浮液。將該粗混合物與在相同條件下自8g(31
mmol)的5-氯-2-氟-4-碘吡啶起始進行的小規模實驗中所獲得的粗混合物合併。添加MTBE(500mL)和水(200mL)。將各層進行分離並且將該水層用MTBE(2 x 250mL)進行萃取。將合併的有機層用水(100mL)進行洗滌並且然後在減壓下濃縮為米色固體。將該固體在減壓下從MTBE(2 x 200mL)再濃縮以去除殘餘水。然後將該粗製的混合物使用旋轉蒸發器溶解在熱的(65℃)甲苯(400mL)中。然後允許該混合物緩慢達到45℃，在這之後添加晶種。允許所得到的懸浮液緩慢地冷卻至10℃並且然後在該等條件下再攪拌18h。將該懸浮液過濾並且將收集的固體用冰冷的甲苯(2 x 70mL)洗滌。這產生5-氯-4-碘吡啶-2-胺(63.8g，65.9%)，為無色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ,20℃)6.23(2H,s),7.04(1H,s),7.92(1H,s)。
5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-胺的製備
將碳酸鉀(81g，582.6mmol)和Pd(dppf)Cl2(3.41g，4.66mmol)順序地添加到5-氯-4-碘吡啶-2-胺(59.9g，233mmol)和5,5-二甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑(64wt%；110g，268mmol)在乙腈(500mL)和水(500mL)中的脫氣的混合物中。將澄清的淡紅色雙相混合物加熱至50℃。在劇烈攪拌2h之後，添加附加的Pd(dppf)Cl2(1.0
g，1.4mmol)，並且將該混合物在該等條件下攪拌另外20h。然後將該混合物冷卻至20℃並且添加乙酸乙酯(450mL)。將各層分離，並且將有機層用水(200mL)進行洗滌。然後將Pd-清除劑矽環(SilaMetS)-硫醇、(目錄號R51030 B；20g)添加該有機層中，並且將混合物在20℃下進一步攪拌2h。然後將該混合物過濾並在減壓下濃縮為棕色固體。將該固體溶解在DCM(100mL)中，並且然後將該溶液通過矽膠短墊過濾，用在CH2Cl2中5%的2-丙醇洗提。將產物部分在減壓下進行濃縮以給出棕色固體。添加甲基異丁基酮(MIBK、250mL)，並且將所得懸浮液加熱至70℃並且然後緩慢冷卻至20℃。將所得到的懸浮液在該等條件下攪拌持續18h並且然後過濾，用甲基異丁基酮(5 x 30mL)洗滌，以提供5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-胺，為淡粉色固體(50.7g，193mmol)。1H NMR(400MHz,CDCl3,20℃)1.28(6H,s),2.81(2H,s),3.91(2H,s),4.56(2H,br s),6.41(1H,s),7.83(1H,s),8.03(1H,s).m/z：ES+[M+H]+ 263。
實例86：(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)-5-氟吡啶-2-基)環己烷-1-甲醯胺的製備
將4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)-5-氟吡啶-2-胺(31.8g，129mmol)和吡啶(43.9mL，517mmol)在氮
氣氣氛下在20℃添加至(1S,3R)-3-乙醯胺基環己烷-1-甲酸(29.9g，136mmol；84wt%，根據實例85製備的)在EtOAc(800mL)中的懸浮液中。經40分鐘添加T3P(在EtOAc中
50wt%；123g，194mmol)，並且將所得混合物在該等條件下攪拌21h。然後添加水(400mL)。將該雙相混合物攪拌10分鐘，並且分離各層。將該有機層用飽和水性碳酸鈉(300mL)和水(300mL)洗滌，之後過濾並且在減壓下濃縮以給出深棕色半-固體。添加乙腈(250mL)，並且將該混合物加溫至70℃，在這之後獲得它的均勻的棕色溶液。允許將該混合物達到60℃，添加另外的乙腈(200mL)，並且將漿液在該等條件下再攪拌2h，之後允許緩慢冷卻至20℃。將所得到的懸浮液攪拌3天，隨後過濾並且用CH3CN(250mL)洗滌該固體。在乾燥之後在減壓下在48℃下持續20h，獲得(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)-5-氟吡啶-2-基)環己烷-1-甲醯胺(49.2g，119mmol)，為灰白色結晶固體。1H NMR(400MHz,CDCl3,20℃)1.08-1.23(1H,m),1.33(6H,s),1.37-1.58(3H,m),1.88-1.94(1H,m),1.96-2.01(5H,m),2.26(1H,d),2.38-2.42(1H,m),3.00(2H,s),3.80-3.91(1H,m),3.93(2H,s),5.47(1H,d),8.00(1H,d),8.09-8.17(2H,m),8.31(1H,d).m/z：ES+[M+H]+ 414。與在實例25中的表徵一致
將藉由描述於實例86中的程序獲得的(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)-5-氟吡啶-2-基)環己烷-1-甲醯胺晶體藉由XRPD進行分析。將結果在下面列表並且在圖5中示出，證實了該固體僅僅包含形式B。
(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)-5-氟吡啶-2-基)環己烷-1-甲醯胺，形式B的主峰在下表3中示出：
根據本發明，提供了一種晶體形式，形式B，具有在約2-θ=8.3°，11.0°，13.1°，16.6°，19.4°，20.4°，22.3°，27.0°，27.2°以及28.6°下的特異峰的X-射線粉末繞射圖。DSC分析指示該形式B以191℃處的開始點以及在193℃的峰熔融。TGA表明形式B在從22℃加熱至210℃時展現出約1.6%的質量損失。代表性DSC/TGA熱譜圖示於圖6中。
形式A至形式B的轉化率
將100mg的(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)-5-氟吡啶-2-基)環己烷-1-甲醯胺、形式A(分離自實例25)添加20mL小瓶中。向該小瓶中添加2.0mL
的丙酮以獲得懸浮液。將所得漿液在環境溫度下攪拌過週末並且然後在空氣中藉由蒸發乾燥。將所獲得的白色固體進行表徵並且鑒定為(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)-5-氟吡啶-2-基)環己烷-1-甲醯胺，形式B。
用於製備起始材料4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)-5-氟吡啶-2-胺的程序描述如下：
5-氟-4-碘吡啶-2-胺的製備
向5L鋼氫化容器中裝入氨水(26%；777g，11.9mol)和2,5-二氟-4-碘吡啶(220g，913mmol)。將該混合物冷卻至5℃並且經幾分鐘緩慢添加NMP(500mL)(氣體釋放)。將該容器密封並且然後將該反應混合物加熱至100℃。在36h之後，將該反應溫度降低至90℃，並且將該反應保持在該等條件下持續3.5天。然後將該混合物冷卻至5℃，並且添加MTBE(1L)和水(500mL)。將該水層用MTBE(2 x 500mL)萃取，並且將合併的有機層用水(200mL)進行洗滌，過濾，並在減壓下濃縮。將產生的淡黃色固體從MTBE(2 x 500mL)再濃縮，並且然後添加甲苯(400mL)。將所得混合物加熱至70℃，並且獲得均勻的棕色溶液。緩慢添加庚烷(500mL)。然後允許均勻溶液在水浴中緩慢達到18℃，一旦該混合物達到42℃就添加晶種。將該混合物在該等條件下攪拌過夜。將該懸浮液過濾，並且將收集的固體用庚烷中45%甲苯(200mL)進行洗滌，隨後藉由在40℃減壓下乾燥，以提供5-氟-4-碘吡
啶-2-胺(111g，51%)，為淡灰色固體。1H NMR(400MHz,CDCl3,20℃)4.52(2H,br s),6.89(1H,d),7.79(1H,s)。
4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)-5-氟吡啶-2-胺的製備
將碳酸鉀(63.1g，457mmol)和Pd(dppf)Cl2(2.67g，3.66mmol)在氮氣下順序地添加到5-氟-4-碘吡啶-2-胺(43.5g，182.8mmol)和5,5-二甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑(86g，210mmol；64wt%，根據實例85製備的)在乙腈(400mL)和水(400mL)中的脫氣的混合物中。將淡紅色雙相混合物加熱至50℃並且劇烈攪拌5h。將該反應冷卻並且然後添加乙酸乙酯(400mL)。將各層分離，並且將有機層用水(200mL)進行洗滌。將Pd-清除劑矽環(SilaMetS)-硫醇、(目錄號R51030B，10g)添加到該有機層中，並且然後將該混合物在20℃下攪拌過夜。將該混合物過濾，並且將濾液在減壓下濃縮，以提供棕色固體。添加異丙醇(200mL)，並且將該混合物加熱至70℃，其給出均勻的深棕色溶液。然後允許該混合物緩慢冷卻至20℃並且然後攪拌15h。將所得到的懸浮液進行過濾並且將收集的固體用冷(4℃)異丙醇(3 x 30mL)進行洗滌，以提供4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)-5-氟吡啶-2-胺(32g，71%)，為淡棕色固體。1H NMR(400MHz,CDCl3,20℃)1.34(6H,
s),2.91(2H,s),3.95(2H,s),4.30(2H,s),6.51(1H,d),7.89(1H,s),7.93(1H,d).m/z：ES+[M+H]+ 247。
將在此引用的所有參考文獻，包括專利、專利申請、論文、教科書和類似物，以及其中引用的參考文獻，在尚未被結合在此的程度上，出於所有目的以其全部內容特此藉由引用結合在此。
Claims (46)
- 一種具有式I之化合物或其藥學上可接受的鹽：
或
其中X和Y連同它們附接至其上的原子一起形成5至7員雜環烷基環，該環除了橋氮之外可以包含一個或兩個選自N、O及S的雜原子，該環可以是飽和的或部分飽和的；其中一個或兩個環CH2基團可以視情況被相應數目的-C(O)基團替代，一個或多個環硫或環氮原子可以視情況被氧化以形成S-氧化物或N-氧化物並且其中該環可以在環碳上被一個或兩個R10取代基取代或可以在環氮上被R12取代基取代；J係N或CR11；並且R 11 係H、C1-3烷基；R 12 ，在每次出現時，獨立地是選自由以下各項組成之群組：C1-6烷基。
- 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中A係C(R5)。
- 如申請專利範圍第2項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R5係氯。
- 如申請專利範圍第2項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R5係氟。
- 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R2係3-7員環烷基。
- 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R2係3-7員環烷基，該環烷基被NHCOR10取代。
- 如申請專利範圍第6項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R2係選自環丙基、環丁基、環戊基、環己基和環庚基。
- 如申請專利範圍第7項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R2係選自環戊基以及環己基。
- 如申請專利範圍第8項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R2係被NHCOR10取代的環己基。
- 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R2係3-7員雜環烷基。
- 如申請專利範圍第10項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R2係被NHCOR10取代的3-7員雜環烷基。
- 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R4係。
- 如申請專利範圍第12項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中J係C(R11)。
- 如申請專利範圍第13項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R11係H。
- 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中X和Y連同原子它們附接至其上的原子一起形成6員雜環烷基環。
- 如申請專利範圍第15項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中X和Y連同它們附接至其上的原子一起形成包含另外的雜原子的6員雜環烷基環，該雜原子係氧。
- 如申請專利範圍第15項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中X和Y連同它們附接至其上的原子一起形成包含另外的雜原子的6員雜環烷基環，該雜原子係氮。
- 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中X和Y連同它們附接至其上的原子一起形成5員雜環烷基環。
- 如申請專利範圍第18項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中X和Y連同它們附接至其上的原子形成5員雜環烷基環，其中一個CH2係被兩個甲基基團取代的。
- 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中X和Y連同它們附接至其上的原子一起形成7員雜環烷基環。
- 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中：A係C(R5)；R 2 係3-7員環烷基；R 4 係；並且X和Y連同它們附接至其上的原子一起形成6員雜環烷基環。
- 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中A係C(R5)；R 5 係鹵素；R 2 係3-7員環烷基；R 4 係；並且 X和Y連同它們附接至其上的原子一起形成6員雜環烷基環。
- 如申請專利範圍第22項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中A係C(R5)；R 5 係氯；R 2 係3-7員環烷基；R 4 係；並且X和Y連同它們附接至其上的原子一起形成6員雜環烷基環。
- 如申請專利範圍第22項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中A係C(R5)；R 5 係氟；R 2 係3-7員環烷基；R 4 係；並且X和Y連同它們附接至其上的原子一起形成6員雜環烷基環。
- 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中：A係C(R5)；R 5 係氯；R 2 係環己基；R 4 係；並且X和Y連同它們附接至其上的原子一起形成6員雜環烷基環。
- 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中A係C(R5)；R 5 係鹵素；R 2 係3-7員環烷基；R 4 係；並且X和Y連同它們附接至其上的原子一起形成5員雜環烷基環。
- 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中A係C(R5)；R 5 係鹵素；R 2 係環己基R 4 係；並且X和Y連同它們附接至其上的原子一起形成5員雜環烷基環。
- 如申請專利範圍第27項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中A係C(R5)；R 5 係氯；R 2 係環己基；R 4 係；並且X和Y連同它們附接至其上的原子一起形成5員雜環烷基環。
- 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中： A係C(R5)；R 5 係氯；R 2 係被NHC(O)R10取代的環己基；R 4 係；並且X和Y連同它們附接至其上的原子一起形成6員雜環烷基環。
- 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中A係C(R5)；R 5 係氯；R 2 係被NHC(O)R10取代的環己基；R 4 係；並且X和Y連同它們附接至其上的原子一起形成5員雜環烷基環。
- 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中A係C(R5)；R 5 係氯；R 2 係被NHC(O)R10取代的環己基；R 10 係C1-6烷基；R 4 係；J係C(R11)並且R11係H；並且 X和Y連同它們附接至其上的原子一起形成6員雜環烷基環。
- 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中A係C(R5)；R 5 係氯；R 2 係被NHC(O)R10取代的環己基；R 10 係C1-6烷基；R 4 係；J係C(R11)並且R11係H；並且X和Y連同它們附接至其上的原子一起形成5員雜環烷基環。
- 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中A係C(R5)；R 5 係氯；R 2 係被NHC(O)R10取代的環己基；R 10 係C1-6烷基；R 4 係；J係C(R11)並且R11係H並且X和Y連同它們附接至其上的原子一起形成哌啶環。
- 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中 A係C(R5)；R 5 係氯；R 2 係被NHC(O)R10取代的環己基；R 10 係C1-6烷基；R 4 係；J係C(R11)並且R11係H；並且X和Y連同它們附接至其上的原子一起形成哌
基環。
- 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中A係C(R5)；R 5 係氯；R 2 係被NHC(O)R10取代的環己基；R 10 係C1-6烷基；R 4 係；J係C(R11)並且R11係H：並且X和Y連同它們附接至其上的原子一起形成
啉基環。
- 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中A係C(R5)；R 5 係氯； R 2 係被NHC(O)R10取代的環己基；R 10 係C1-6烷基；R 4 係；J係C(R11)並且R11係H；並且X和Y連同它們附接至其上的原子一起形成吡咯啶基，其中一個CH2被兩個甲基基團取代。
- 一種化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該化合物係選自：(R)-N-(5-氯-4-(5,6,7,8-四氫咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-3-甲醯胺；(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(5-氯-4-(4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺；(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(4-(4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺；順式-N-(5-氯-4-(4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)-3-羥基環丁烷甲醯胺；(R)-N-(5-氯-4-(4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-3-甲醯胺；順式-3-羥基-N-(4-(4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)環丁烷甲醯胺；(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(5-氯-4-(5,6,7,8-四氫咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基) 吡啶-2-基)環己烷甲醯胺；(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(5-氯-4-(6,7-二氫-5H-吡唑並[5,1-b][1,3]-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺；(1R,3S)-3-乙醯胺基-N-(5-氯-4-(4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺；(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(5-氯-4-(5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺；(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(5-氯-4-(6,7-二氫-4H-吡唑並[5,1-c][1,4]
-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺；(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(5-氯-4-(6,7-二氫-5H-吡咯並[1,2-a]咪唑-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺；(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(5-氯-4-(5-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡
-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺；(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺；(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(5-氯-4-(4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]嘧啶-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺；(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺；(1S,3R)-N-(4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(1-羥基環丙烷甲醯胺基)環己烷甲醯胺；N-((1R,3S)-3-((4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基) 吡啶-2-基)胺甲醯基)環己基)氧雜環丁烷-3-甲醯胺；N-((1R,3S)-3-((5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)胺甲醯基)環己基)氧雜環丁烷-3-甲醯胺；(1S,3R)-N-(5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)-3-((S)-2-羥基丙醯胺基)環己烷甲醯胺；(1S,3R)-N-(5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(1-羥基環丙烷甲醯胺基)環己烷甲醯胺；(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(5-氯-4-(6,6-二甲基-6,7-二氫-5H-吡咯並[1,2-a]咪唑-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺；(R)-N-((1R,3S)-3-((5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)胺甲醯基)環己基)四氫呋喃-3-甲醯胺；(S)-N-((1R,3S)-3-((5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)胺甲醯基)環己基)四氫呋喃-3-甲醯胺；(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)-5-氟吡啶-2-基)環己烷甲醯胺；順式-N-(4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)-3-羥基環丁烷甲醯胺；順式-N-(5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)-3-羥基環丁烷甲醯胺；(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(6-(4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基)環己烷甲醯胺；反式-3-羥基-N-(6-(4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基) 環丁烷甲醯胺；(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(6-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)嘧啶-4-基)環己烷甲醯胺；(1S,3R)-N-(5-氯-4-(4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)-3-(2-氰基乙醯胺基)環己烷甲醯胺；三級丁基((1R,3S)-3-((5-氯-4-(4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)胺甲醯基)環己基)胺基甲酸酯；(1S,3R)-3-胺基-N-(5-氯-4-(4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺；(1S,3R)-N-(5-氯-4-(4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)-3-(1-羥基環丙烷甲醯胺基)環己烷甲醯胺；(R)-N-((1R,3S)-3-((5-氯-4-(4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)胺甲醯基)環己基)四氫呋喃-3-甲醯胺；N-((1R,3S)-3-((5-氯-4-(4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)胺甲醯基)環己基)-3-甲基氧雜環丁烷-3-甲醯胺；(S)-N-((1R,3S)-3-((5-氯-4-(4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)胺甲醯基)環己基)四氫呋喃-2-甲醯胺；(R)-N-((1R,3S)-3-((5-氯-4-(4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)胺甲醯基)環己基)四氫呋喃-2-甲醯胺；(1S,3R)-N-(5-氯-4-(4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)-3-((S)-2-羥基丙醯胺基)環己烷甲醯胺；(S)-N-((1R,3S)-3-((5-氯-4-(4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶 -2-基)胺甲醯基)環己基)四氫呋喃-3-甲醯胺；(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(5-氰基-4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺；(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(5-氯-4-(5-甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺的異構物1；(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(5-氯-4-(5-甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺的異構物2；(1R,3S)-3-乙醯胺基-N-(5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺；(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(4-(5,5-二甲基-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺；(S)-N-((1R,3S)-3-((5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)胺甲醯基)環己基)四氫呋喃-2-甲醯胺；(R)-N-((1R,3S)-3-((5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)胺甲醯基)環己基)四氫呋喃-2-甲醯胺；(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)-5-甲基吡啶-2-基)環己烷甲醯胺；(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)環戊烷甲醯胺；(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(5-氯-4-(4,5,6,7-四氫-[1,2,3]三唑並[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺；(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(4-(6,6-二甲基-6,7-二氫-5H-吡咯並[1,2-a]咪 唑-3-基)-5-氟吡啶-2-基)環己烷甲醯胺；(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(4-(5,5-二甲基-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)-5-氟吡啶-2-基)環己烷甲醯胺；(1S,3R)-3-胺基-N-(4-(5,5-二甲基-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)-5-氟吡啶-2-基)環己烷甲醯胺；(1S,3R)-N-(5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(3-羥基丙醯胺基)環己烷甲醯胺；(1S,3R)-N-(5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(順式-3-羥基環丁烷甲醯胺基)環己烷甲醯胺(1S,3R)-3-胺基-N-(4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)-5-氟吡啶-2-基)環己烷-1-甲醯胺；(1S,3R)-N-(4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)-5-氟吡啶-2-基)-3-(1-羥基環丙烷甲醯胺基)環己烷甲醯胺；(1S,3R)-N-(5-氯-4-(6,6-二甲基-6,7-二氫-5H-吡咯並[1,2-a]咪唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(1-羥基環丙烷甲醯胺基)環己烷甲醯胺；N-((1R,3S)-3-((5-氯-4-(6,6-二甲基-6,7-二氫-5H-吡咯並[1,2-a]咪唑-3-基)吡啶-2-基)胺甲醯基)環己基)氧雜環丁烷-3-甲醯胺；順式-N-(5-氯-4-(6,6-二甲基-6,7-二氫-5H-吡咯並[1,2-a]咪唑-3-基)吡啶-2-基)-3-羥基環丁烷甲醯胺；反式-3-乙醯胺基-N-(5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺的異構物1；反式-3-乙醯胺基-N-(5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b] 吡唑-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺的異構物2；反式-3-乙醯胺基-N-(5-氯-4-(4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺的異構物1；反式-3-乙醯胺基-N-(5-氯-4-(4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺的異構物2；(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(5-氟-4-(4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺；(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(5-氯-4-(5-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺的異構物1；(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(5-氯-4-(5-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺的異構物2；(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(5-氯-4-(5,6,7,8-四氫-4H-吡唑並[1,5-a]氮呯-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺；N-((1R,3S)-3-((5-氯-4-(4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)胺甲醯基)環己基)氧雜環丁烷-3-甲醯胺；(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(5-氯-4-(6-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺的異構物1；(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(5-氯-4-(6-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺的異構物2；(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(5-氯-4-(6-甲氧基-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺的異構物1；(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(5-氯-4-(6-甲氧基-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a] 吡啶-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺的異構物2；(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(5-氯-4-(5-甲氧基-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺的異構物1；(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(5-氯-4-(5-甲氧基-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺的異構物2；(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(5-氟-4-(5,6,7,8-四氫-4H-吡唑並[1,5-a]氮呯-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺；(1S,3R)-N-(4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(2-羥基乙醯胺基)環己烷甲醯胺；N-((1R,3S)-3-((4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)-5-甲基吡啶-2-基)胺甲醯基)環己基)氧雜環丁烷-3-甲醯胺；(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(5-甲基-4-(4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺；(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(5-氯-4-(7-羥基-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺；(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(5-氯-4-(5-(4-羥基丁基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺；(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(5-氯-4-(4-羥基-5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺的異構物1；(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(5-氯-4-(4-羥基-5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺的異構物2；(1R,3S)-3-乙醯胺基-N-(4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡 唑-3-基)-5-氟吡啶-2-基)環己烷甲醯胺；(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(5-氯-4-(5-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)環己烷-1-甲醯胺；(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(5-氯-4-(6-羥基-5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)環己烷-1-甲醯胺；(1R,3R)-3-乙醯胺基-N-(4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)-5-氟吡啶-2-基)環己烷-1-甲醯胺；以及(1S,3S)-3-乙醯胺基-N-(4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)-5-氟吡啶-2-基)環己烷-1-甲醯胺。
- 一種(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(5-氯-4-(4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺的晶體形式。
- 一種(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(5-氯-4-(4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺的實質上純的晶體形式，其特徵在於在其X-射線粉末繞射圖中在約2-θ=5.5°、6.8°、13.6°、16.1°、20.5°、21.2°、21.6°、22.8°、26.7°、27.4°下的特異峰。
- 一種(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺的晶體形式。
- 一種(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺的一種實質上純的晶體形式，其特徵在於在其X-射線粉末繞射圖中在約2-θ=5.9°、7.0°、9.4°、10.5°、11.5°、11.7°、17.6°、18.0°、20.2°和21.0°下的特異峰。
- 一種(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡 唑-3-基)-5-氟吡啶-2-基)環己烷甲醯胺的晶體形式。
- 一種(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)-5-氟吡啶-2-基)環己烷甲醯胺的實質上純的晶體形式，其特徵在於在其X-射線粉末繞射圖中，在約2-θ=8.8°、10.1°、11.5°、18.9°、20.0°、20.5°、21.8°、22.8°、23.9°以及25.2°下的特異峰。
- 一種(1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)-5-氟吡啶-2-基)環己烷甲醯胺的實質上純的晶體形式，其特徵在於在其X-射線粉末繞射圖中，在約2-θ=8.3°、11.0°、13.1°、16.6°、19.4°、20.4°、22.3°、27.0°、27.2°以及28.6°和25.2°下的特異峰。
- 一種醫藥組成物，包含如申請專利範圍第1-37項中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽或如申請專利範圍第38-44項中任一項所述之晶體形式。
- 一種如申請專利範圍第1-37項中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽或如申請專利範圍第38-44項中任一項所述之晶體形式之用途，其係用於製備治療癌症之醫藥品。
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