KR102663113B1 - Cdk9 저해제로서의 폴리사이클릭 아미드 유도체 - Google Patents
Cdk9 저해제로서의 폴리사이클릭 아미드 유도체 Download PDFInfo
- Publication number
- KR102663113B1 KR102663113B1 KR1020187002262A KR20187002262A KR102663113B1 KR 102663113 B1 KR102663113 B1 KR 102663113B1 KR 1020187002262 A KR1020187002262 A KR 1020187002262A KR 20187002262 A KR20187002262 A KR 20187002262A KR 102663113 B1 KR102663113 B1 KR 102663113B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- pyridin
- chloro
- cyclohexanecarboxamide
- acetamido
- dihydro
- Prior art date
Links
- -1 Polycyclic amide Chemical class 0.000 title claims description 101
- 101000980930 Homo sapiens Cyclin-dependent kinase 9 Proteins 0.000 title abstract description 27
- 102100024457 Cyclin-dependent kinase 9 Human genes 0.000 title abstract description 25
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 35
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 199
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 67
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 62
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 42
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 38
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 36
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 26
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 15
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- PNZXMIKHJXIPEK-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarboxamide Chemical compound NC(=O)C1CCCCC1 PNZXMIKHJXIPEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 178
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 92
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 78
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 73
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 72
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 70
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 55
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 47
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 40
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 39
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 38
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 31
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 27
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 24
- 125000004289 pyrazol-3-yl group Chemical group [H]N1N=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 20
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 10
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 claims description 9
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 7
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims description 5
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- RCCPEORTSYDPMB-UHFFFAOYSA-N hydroxy benzenecarboximidothioate Chemical compound OSC(=N)C1=CC=CC=C1 RCCPEORTSYDPMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VBGGKLUDOCLBMG-JKSUJKDBSA-N N-[(1R,3S)-3-[[5-chloro-4-(4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)pyridin-2-yl]carbamoyl]cyclohexyl]-3-methyloxetane-3-carboxamide Chemical compound ClC=1C(=CC(=NC=1)NC(=O)[C@@H]1C[C@@H](CCC1)NC(=O)C1(COC1)C)C=1C=NN2C=1CCCC2 VBGGKLUDOCLBMG-JKSUJKDBSA-N 0.000 claims description 4
- XNBVUZHSZXDHAY-GOEBONIOSA-N N-[(1R,3S)-3-[[5-chloro-4-(5,5-dimethyl-4,6-dihydropyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)pyridin-2-yl]carbamoyl]cyclohexyl]oxetane-3-carboxamide Chemical compound ClC=1C(=CC(=NC=1)NC(=O)[C@@H]1C[C@@H](CCC1)NC(=O)C1COC1)C1=C2N(N=C1)CC(C2)(C)C XNBVUZHSZXDHAY-GOEBONIOSA-N 0.000 claims description 4
- 229910004013 NO 2 Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 4
- AEDIXYWIVPYNBI-UHFFFAOYSA-N heptanamide Chemical compound CCCCCCC(N)=O AEDIXYWIVPYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- JTIFUJUJDWUQEV-LSDHHAIUSA-N (1S,3R)-3-acetamido-N-[4-(5,5-dimethyl-4,6-dihydropyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-5-fluoropyridin-2-yl]cyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)N[C@H]1C[C@H](CCC1)C(=O)NC1=NC=C(C(=C1)C1=C2N(N=C1)CC(C2)(C)C)F JTIFUJUJDWUQEV-LSDHHAIUSA-N 0.000 claims description 3
- AVIWDYSJSPOOAR-LSDHHAIUSA-N (1S,3R)-3-acetamido-N-[5-chloro-4-(5,5-dimethyl-4,6-dihydropyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)pyridin-2-yl]cyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)N[C@H]1C[C@H](CCC1)C(=O)NC1=NC=C(C(=C1)C1=C2N(N=C1)CC(C2)(C)C)Cl AVIWDYSJSPOOAR-LSDHHAIUSA-N 0.000 claims description 3
- JNBYXHIVEYDDQK-DLBZAZTESA-N (1S,3R)-N-[4-(5,5-dimethyl-4,6-dihydropyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)pyridin-2-yl]-3-[(1-hydroxycyclopropanecarbonyl)amino]cyclohexane-1-carboxamide Chemical compound CC1(CC=2N(N=CC=2C2=CC(=NC=C2)NC(=O)[C@@H]2C[C@@H](CCC2)NC(=O)C2(CC2)O)C1)C JNBYXHIVEYDDQK-DLBZAZTESA-N 0.000 claims description 3
- MEJZJBZKTCBDQI-LSDHHAIUSA-N (1S,3R)-N-[5-chloro-4-(4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)pyridin-2-yl]-3-[(1-hydroxycyclopropanecarbonyl)amino]cyclohexane-1-carboxamide Chemical compound ClC=1C(=CC(=NC=1)NC(=O)[C@@H]1C[C@@H](CCC1)NC(=O)C1(CC1)O)C=1C=NN2C=1CCCC2 MEJZJBZKTCBDQI-LSDHHAIUSA-N 0.000 claims description 3
- NVSCDXMDWYJJJH-GCKMJXCFSA-N (2R)-N-[(1R,3S)-3-[[5-chloro-4-(4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)pyridin-2-yl]carbamoyl]cyclohexyl]oxolane-2-carboxamide Chemical compound ClC=1C(=CC(=NC=1)NC(=O)[C@@H]1C[C@@H](CCC1)NC(=O)[C@@H]1OCCC1)C=1C=NN2C=1CCCC2 NVSCDXMDWYJJJH-GCKMJXCFSA-N 0.000 claims description 3
- NVSCDXMDWYJJJH-MRUHUIDDSA-N (2S)-N-[(1R,3S)-3-[[5-chloro-4-(4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)pyridin-2-yl]carbamoyl]cyclohexyl]oxolane-2-carboxamide Chemical compound ClC=1C(=CC(=NC=1)NC(=O)[C@@H]1C[C@@H](CCC1)NC(=O)[C@H]1OCCC1)C=1C=NN2C=1CCCC2 NVSCDXMDWYJJJH-MRUHUIDDSA-N 0.000 claims description 3
- OSSQKZBCEPPMTF-GVDBMIGSSA-N (3R)-N-[(1R,3S)-3-[[5-chloro-4-(4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)pyridin-2-yl]carbamoyl]cyclohexyl]oxolane-3-carboxamide Chemical compound ClC=1C(=CC(=NC=1)NC(=O)[C@@H]1C[C@@H](CCC1)NC(=O)[C@H]1COCC1)C=1C=NN2C=1CCCC2 OSSQKZBCEPPMTF-GVDBMIGSSA-N 0.000 claims description 3
- UQGMPIAUUVJBNI-GVDBMIGSSA-N (3R)-N-[(1R,3S)-3-[[5-chloro-4-(5,5-dimethyl-4,6-dihydropyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)pyridin-2-yl]carbamoyl]cyclohexyl]oxolane-3-carboxamide Chemical compound ClC=1C(=CC(=NC=1)NC(=O)[C@@H]1C[C@@H](CCC1)NC(=O)[C@H]1COCC1)C1=C2N(N=C1)CC(C2)(C)C UQGMPIAUUVJBNI-GVDBMIGSSA-N 0.000 claims description 3
- OSSQKZBCEPPMTF-YESZJQIVSA-N (3S)-N-[(1R,3S)-3-[[5-chloro-4-(4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)pyridin-2-yl]carbamoyl]cyclohexyl]oxolane-3-carboxamide Chemical compound ClC=1C(=CC(=NC=1)NC(=O)[C@@H]1C[C@@H](CCC1)NC(=O)[C@@H]1COCC1)C=1C=NN2C=1CCCC2 OSSQKZBCEPPMTF-YESZJQIVSA-N 0.000 claims description 3
- UQGMPIAUUVJBNI-YESZJQIVSA-N (3S)-N-[(1R,3S)-3-[[5-chloro-4-(5,5-dimethyl-4,6-dihydropyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)pyridin-2-yl]carbamoyl]cyclohexyl]oxolane-3-carboxamide Chemical compound ClC=1C(=CC(=NC=1)NC(=O)[C@@H]1C[C@@H](CCC1)NC(=O)[C@@H]1COCC1)C1=C2N(N=C1)CC(C2)(C)C UQGMPIAUUVJBNI-YESZJQIVSA-N 0.000 claims description 3
- KJTRXVXWSSPHRV-UHFFFAOYSA-N 4-benzoyl-5-methyl-2-phenyl-1h-pyrazol-3-one Chemical compound O=C1C(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C(C)NN1C1=CC=CC=C1 KJTRXVXWSSPHRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- NJYYWQHQUOODDL-UHFFFAOYSA-N oxetane-3-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1COC1 NJYYWQHQUOODDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JTIFUJUJDWUQEV-HUUCEWRRSA-N (1R,3R)-3-acetamido-N-[4-(5,5-dimethyl-4,6-dihydropyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-5-fluoropyridin-2-yl]cyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)N[C@H]1C[C@@H](CCC1)C(=O)NC1=NC=C(C(=C1)C1=C2N(N=C1)CC(C2)(C)C)F JTIFUJUJDWUQEV-HUUCEWRRSA-N 0.000 claims description 2
- JTIFUJUJDWUQEV-CABCVRRESA-N (1R,3S)-3-acetamido-N-[4-(5,5-dimethyl-4,6-dihydropyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-5-fluoropyridin-2-yl]cyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)N[C@@H]1C[C@@H](CCC1)C(=O)NC1=NC=C(C(=C1)C1=C2N(N=C1)CC(C2)(C)C)F JTIFUJUJDWUQEV-CABCVRRESA-N 0.000 claims description 2
- AVIWDYSJSPOOAR-CABCVRRESA-N (1R,3S)-3-acetamido-N-[5-chloro-4-(5,5-dimethyl-4,6-dihydropyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)pyridin-2-yl]cyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)N[C@@H]1C[C@@H](CCC1)C(=O)NC1=NC=C(C(=C1)C1=C2N(N=C1)CC(C2)(C)C)Cl AVIWDYSJSPOOAR-CABCVRRESA-N 0.000 claims description 2
- ASEPZBUAEOJUCM-DLBZAZTESA-N (1S,3R)-3-acetamido-N-[4-(4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)pyridin-2-yl]cyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)N[C@H]1C[C@H](CCC1)C(=O)NC1=NC=CC(=C1)C=1C=NN2C=1CCCC2 ASEPZBUAEOJUCM-DLBZAZTESA-N 0.000 claims description 2
- NDQRCUOYOAPFLR-DLBZAZTESA-N (1S,3R)-3-acetamido-N-[4-(5,5-dimethyl-4,6-dihydropyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-5-methylpyridin-2-yl]cyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)N[C@H]1C[C@H](CCC1)C(=O)NC1=NC=C(C(=C1)C1=C2N(N=C1)CC(C2)(C)C)C NDQRCUOYOAPFLR-DLBZAZTESA-N 0.000 claims description 2
- ZNUJHRYFOFHSMX-JKSUJKDBSA-N (1S,3R)-3-acetamido-N-[4-(5,5-dimethyl-6,7-dihydro-4H-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)-5-fluoropyridin-2-yl]cyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)N[C@H]1C[C@H](CCC1)C(=O)NC1=NC=C(C(=C1)C=1C=NN2C=1CC(CC2)(C)C)F ZNUJHRYFOFHSMX-JKSUJKDBSA-N 0.000 claims description 2
- SSTFWCHPJFZJHK-LSDHHAIUSA-N (1S,3R)-3-acetamido-N-[4-(6,6-dimethyl-5,7-dihydropyrrolo[1,2-a]imidazol-3-yl)-5-fluoropyridin-2-yl]cyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)N[C@H]1C[C@H](CCC1)C(=O)NC1=NC=C(C(=C1)C1=CN=C2N1CC(C2)(C)C)F SSTFWCHPJFZJHK-LSDHHAIUSA-N 0.000 claims description 2
- BFOSICCURZFYBP-UONOGXRCSA-N (1S,3R)-3-acetamido-N-[5-chloro-4-(4,5,6,7-tetrahydrotriazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)pyridin-2-yl]cyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)N[C@H]1C[C@H](CCC1)C(=O)NC1=NC=C(C(=C1)C=1N=NN2C=1CCCC2)Cl BFOSICCURZFYBP-UONOGXRCSA-N 0.000 claims description 2
- XXPDEKKKGHCODA-UONOGXRCSA-N (1S,3R)-3-acetamido-N-[5-chloro-4-(5,5-dimethyl-4,6-dihydropyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)pyridin-2-yl]cyclopentane-1-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)N[C@H]1C[C@H](CC1)C(=O)NC1=NC=C(C(=C1)C1=C2N(N=C1)CC(C2)(C)C)Cl XXPDEKKKGHCODA-UONOGXRCSA-N 0.000 claims description 2
- AKHNSDCQWFJNJI-LSDHHAIUSA-N (1S,3R)-3-acetamido-N-[5-chloro-4-(6,6-dimethyl-5,7-dihydropyrrolo[1,2-a]imidazol-3-yl)pyridin-2-yl]cyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)N[C@H]1C[C@H](CCC1)C(=O)NC1=NC=C(C(=C1)C1=CN=C2N1CC(C2)(C)C)Cl AKHNSDCQWFJNJI-LSDHHAIUSA-N 0.000 claims description 2
- SLBMMPZICNYISW-MOUIRZPISA-N (1S,3R)-3-acetamido-N-[5-chloro-4-(6-hydroxy-5,5-dimethyl-4,6-dihydropyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)pyridin-2-yl]cyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)N[C@H]1C[C@H](CCC1)C(=O)NC1=NC=C(C(=C1)C1=C2N(N=C1)C(C(C2)(C)C)O)Cl SLBMMPZICNYISW-MOUIRZPISA-N 0.000 claims description 2
- WCCDPNHGMPXBNQ-DOTOQJQBSA-N (1S,3R)-3-acetamido-N-[5-cyano-4-(5,5-dimethyl-4,6-dihydropyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)pyridin-2-yl]cyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)N[C@H]1C[C@H](CCC1)C(=O)NC1=NC=C(C(=C1)C1=C2N(N=C1)CC(C2)(C)C)C#N WCCDPNHGMPXBNQ-DOTOQJQBSA-N 0.000 claims description 2
- TWRPQPACKSWSLK-QWHCGFSZSA-N (1S,3R)-3-amino-N-[4-(5,5-dimethyl-4,6-dihydropyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-5-fluoropyridin-2-yl]cyclohexane-1-carboxamide Chemical compound N[C@H]1C[C@H](CCC1)C(=O)NC1=NC=C(C(=C1)C1=C2N(N=C1)CC(C2)(C)C)F TWRPQPACKSWSLK-QWHCGFSZSA-N 0.000 claims description 2
- GENMQVWALZOJDU-QWHCGFSZSA-N (1S,3R)-3-amino-N-[5-chloro-4-(4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)pyridin-2-yl]cyclohexane-1-carboxamide Chemical compound N[C@H]1C[C@H](CCC1)C(=O)NC1=NC=C(C(=C1)C=1C=NN2C=1CCCC2)Cl GENMQVWALZOJDU-QWHCGFSZSA-N 0.000 claims description 2
- LHQOIOGKWZRLNA-LSDHHAIUSA-N (1S,3R)-N-[4-(5,5-dimethyl-4,6-dihydropyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-5-fluoropyridin-2-yl]-3-[(1-hydroxycyclopropanecarbonyl)amino]cyclohexane-1-carboxamide Chemical compound CC1(CC=2N(N=CC=2C2=CC(=NC=C2F)NC(=O)[C@@H]2C[C@@H](CCC2)NC(=O)C2(CC2)O)C1)C LHQOIOGKWZRLNA-LSDHHAIUSA-N 0.000 claims description 2
- YAIMMOURHYBPBU-LSDHHAIUSA-N (1S,3R)-N-[5-chloro-4-(4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)pyridin-2-yl]-3-[(2-cyanoacetyl)amino]cyclohexane-1-carboxamide Chemical compound ClC=1C(=CC(=NC=1)NC(=O)[C@@H]1C[C@@H](CCC1)NC(CC#N)=O)C=1C=NN2C=1CCCC2 YAIMMOURHYBPBU-LSDHHAIUSA-N 0.000 claims description 2
- FTGHIIZJPPWREN-SOUVJXGZSA-N (1S,3R)-N-[5-chloro-4-(4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)pyridin-2-yl]-3-[[(2S)-2-hydroxypropanoyl]amino]cyclohexane-1-carboxamide Chemical compound ClC=1C(=CC(=NC=1)NC(=O)[C@@H]1C[C@@H](CCC1)NC([C@H](C)O)=O)C=1C=NN2C=1CCCC2 FTGHIIZJPPWREN-SOUVJXGZSA-N 0.000 claims description 2
- JTIFUJUJDWUQEV-GJZGRUSLSA-N (1S,3S)-3-acetamido-N-[4-(5,5-dimethyl-4,6-dihydropyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-5-fluoropyridin-2-yl]cyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)N[C@@H]1C[C@H](CCC1)C(=O)NC1=NC=C(C(=C1)C1=C2N(N=C1)CC(C2)(C)C)F JTIFUJUJDWUQEV-GJZGRUSLSA-N 0.000 claims description 2
- MQFHUSNGPCGNNZ-GCKMJXCFSA-N (2R)-N-[(1R,3S)-3-[[5-chloro-4-(5,5-dimethyl-4,6-dihydropyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)pyridin-2-yl]carbamoyl]cyclohexyl]oxolane-2-carboxamide Chemical compound ClC=1C(=CC(=NC=1)NC(=O)[C@@H]1C[C@@H](CCC1)NC(=O)[C@@H]1OCCC1)C1=C2N(N=C1)CC(C2)(C)C MQFHUSNGPCGNNZ-GCKMJXCFSA-N 0.000 claims description 2
- MQFHUSNGPCGNNZ-MRUHUIDDSA-N (2S)-N-[(1R,3S)-3-[[5-chloro-4-(5,5-dimethyl-4,6-dihydropyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)pyridin-2-yl]carbamoyl]cyclohexyl]oxolane-2-carboxamide Chemical compound ClC=1C(=CC(=NC=1)NC(=O)[C@@H]1C[C@@H](CCC1)NC(=O)[C@H]1OCCC1)C1=C2N(N=C1)CC(C2)(C)C MQFHUSNGPCGNNZ-MRUHUIDDSA-N 0.000 claims description 2
- CNQYPEDWYADSGM-GFCCVEGCSA-N (3R)-N-[5-chloro-4-(4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)pyridin-2-yl]piperidine-3-carboxamide Chemical compound ClC=1C(=CC(=NC=1)NC(=O)[C@H]1CNCCC1)C=1C=NN2C=1CCCC2 CNQYPEDWYADSGM-GFCCVEGCSA-N 0.000 claims description 2
- NZWRCNMQLYTEDE-GFCCVEGCSA-N (3R)-N-[5-chloro-4-(5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)pyridin-2-yl]piperidine-3-carboxamide Chemical compound ClC=1C(=CC(=NC=1)NC(=O)[C@H]1CNCCC1)C1=CN=C2N1CCCC2 NZWRCNMQLYTEDE-GFCCVEGCSA-N 0.000 claims description 2
- BNMSUGRKZJRLFE-FUHWJXTLSA-N N-[(1R,3S)-3-[[4-(5,5-dimethyl-4,6-dihydropyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-5-methylpyridin-2-yl]carbamoyl]cyclohexyl]oxetane-3-carboxamide Chemical compound CC1(CC=2N(N=CC=2C2=CC(=NC=C2C)NC(=O)[C@@H]2C[C@@H](CCC2)NC(=O)C2COC2)C1)C BNMSUGRKZJRLFE-FUHWJXTLSA-N 0.000 claims description 2
- ADCMLAZAXQVHRQ-GOEBONIOSA-N N-[(1R,3S)-3-[[5-chloro-4-(4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)pyridin-2-yl]carbamoyl]cyclohexyl]oxetane-3-carboxamide Chemical compound ClC=1C(=CC(=NC=1)NC(=O)[C@@H]1C[C@@H](CCC1)NC(=O)C1COC1)C=1C=NN2C=1CCCC2 ADCMLAZAXQVHRQ-GOEBONIOSA-N 0.000 claims description 2
- ONDUAKFQKLPDKJ-GOEBONIOSA-N N-[(1R,3S)-3-[[5-chloro-4-(6,6-dimethyl-5,7-dihydropyrrolo[1,2-a]imidazol-3-yl)pyridin-2-yl]carbamoyl]cyclohexyl]oxetane-3-carboxamide Chemical compound ClC=1C(=CC(=NC=1)NC(=O)[C@@H]1C[C@@H](CCC1)NC(=O)C1COC1)C1=CN=C2N1CC(C2)(C)C ONDUAKFQKLPDKJ-GOEBONIOSA-N 0.000 claims description 2
- KAGBREJVXMPJHX-XYPYZODXSA-N O[C@@H]1C[C@H](C1)C(=O)NC1=NC=NC(=C1)C=1C=NN2C=1CCCC2 Chemical compound O[C@@H]1C[C@H](C1)C(=O)NC1=NC=NC(=C1)C=1C=NN2C=1CCCC2 KAGBREJVXMPJHX-XYPYZODXSA-N 0.000 claims description 2
- RNDYEEJJKAZJSH-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxycyclobutane-1-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1CC(O)C1 RNDYEEJJKAZJSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RWSVSLJTONTJBV-UHFFFAOYSA-N C1(CCCCC1)C(=O)NC1=NC=C(C(=C1)C=1C=NN2C=1CC(CC2)(C)C)F Chemical compound C1(CCCCC1)C(=O)NC1=NC=C(C(=C1)C=1C=NN2C=1CC(CC2)(C)C)F RWSVSLJTONTJBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000003018 phosphorus compounds Chemical class 0.000 claims 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 abstract description 77
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 50
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 29
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 26
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 24
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 abstract description 10
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 abstract description 10
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 abstract description 10
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 abstract description 10
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 abstract description 10
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 abstract description 9
- 208000011691 Burkitt lymphomas Diseases 0.000 abstract description 9
- 208000031671 Large B-Cell Diffuse Lymphoma Diseases 0.000 abstract description 9
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 abstract description 9
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 abstract description 9
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 abstract description 9
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 abstract description 9
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 abstract description 9
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 abstract description 9
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 abstract description 9
- 206010012818 diffuse large B-cell lymphoma Diseases 0.000 abstract description 9
- 201000003444 follicular lymphoma Diseases 0.000 abstract description 9
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 abstract description 9
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 abstract description 9
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 abstract description 8
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 abstract description 6
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 abstract description 5
- 229940083082 pyrimidine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 abstract description 4
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 abstract description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 283
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Substances OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 196
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 176
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 171
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 154
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 136
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 133
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 127
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 103
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 100
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 82
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 81
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 80
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 74
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 74
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 68
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 64
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 62
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 62
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 55
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 55
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 54
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 42
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 42
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 40
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical group CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 38
- 239000000047 product Substances 0.000 description 37
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 36
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 33
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 29
- CVICEEPAFUYBJG-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2,2-difluoro-1,3-benzodioxole Chemical group C1=C(Cl)C=C2OC(F)(F)OC2=C1 CVICEEPAFUYBJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 27
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 26
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 26
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 26
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 26
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 26
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 26
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 25
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000002585 base Substances 0.000 description 23
- 229940086542 triethylamine Drugs 0.000 description 22
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 21
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 21
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 21
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 21
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 20
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 19
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 18
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 17
- MFNYBOWJWGPXFM-UHFFFAOYSA-N cyclobutanecarboxamide Chemical compound NC(=O)C1CCC1 MFNYBOWJWGPXFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- COERJHDMQUPDCV-UHFFFAOYSA-N [K].FB(F)F Chemical group [K].FB(F)F COERJHDMQUPDCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 16
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 16
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 15
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 15
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 15
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 15
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 15
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 14
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCC1 NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 14
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 14
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 14
- GQIRIWDEZSKOCN-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-n,n,2-trimethylprop-1-en-1-amine Chemical compound CN(C)C(Cl)=C(C)C GQIRIWDEZSKOCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 13
- 239000000463 material Substances 0.000 description 13
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 12
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 12
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 12
- 238000004808 supercritical fluid chromatography Methods 0.000 description 12
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 11
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 11
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 11
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 11
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N N-iodosuccinimide Substances IN1C(=O)CCC1=O LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 10
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 10
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 10
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- 125000002827 triflate group Chemical group FC(S(=O)(=O)O*)(F)F 0.000 description 10
- JSGHMGKJNZTKGF-DTWKUNHWSA-N (1s,3r)-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]cyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H]1CCC[C@H](C(O)=O)C1 JSGHMGKJNZTKGF-DTWKUNHWSA-N 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 9
- NMMPMZWIIQCZBA-UHFFFAOYSA-M chloropalladium(1+);dicyclohexyl-[2-[2,4,6-tri(propan-2-yl)phenyl]phenyl]phosphane;2-phenylethanamine Chemical compound [Pd+]Cl.NCCC1=CC=CC=[C-]1.CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 NMMPMZWIIQCZBA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 9
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 9
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- ZZPNDIHOQDQVNU-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound CC1(C)OB(O)OC1(C)C ZZPNDIHOQDQVNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YOEQCANRMUJJAW-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-4-(4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)pyridin-2-amine Chemical compound ClC=1C(=CC(=NC=1)N)C=1C=NN2C=1CCCC2 YOEQCANRMUJJAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 8
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 8
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 8
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 8
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 8
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 8
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide Inorganic materials [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 230000004044 response Effects 0.000 description 8
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 8
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 7
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 7
- VZFUCHSFHOYXIS-UHFFFAOYSA-N cycloheptane carboxylic acid Natural products OC(=O)C1CCCCCC1 VZFUCHSFHOYXIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 7
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 7
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 7
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 7
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 7
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 7
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J ATP(4-) Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N Adenosine triphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 6
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 6
- 125000005619 boric acid group Chemical group 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 6
- TXWOGHSRPAYOML-UHFFFAOYSA-N cyclobutanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCC1 TXWOGHSRPAYOML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-M cyclohexanecarboxylate Chemical compound [O-]C(=O)C1CCCCC1 NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 6
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 6
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 6
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 6
- DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-M piperidine-1-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)N1CCCCC1 DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 6
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 6
- DEKAKGIBWDSPFQ-VHSXEESVSA-N (1S,3R)-3-acetamido-N-(5-chloro-4-iodopyridin-2-yl)cyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)N[C@H]1C[C@H](CCC1)C(=O)NC1=NC=C(C(=C1)I)Cl DEKAKGIBWDSPFQ-VHSXEESVSA-N 0.000 description 5
- QRXMUCSWCMTJGU-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-4-chloro-3-indolyl phosphate Chemical compound C1=C(Br)C(Cl)=C2C(OP(O)(=O)O)=CNC2=C1 QRXMUCSWCMTJGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 5
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 5
- XNRVGTHNYCNCFF-UHFFFAOYSA-N Lapatinib ditosylate monohydrate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.O1C(CNCCS(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(OCC=4C=C(F)C=CC=4)=CC=3)C2=C1 XNRVGTHNYCNCFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 5
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 5
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 5
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 5
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 5
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 5
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 5
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 5
- 239000012041 precatalyst Substances 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 5
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- OZVLYPVOWLVCKO-VHSXEESVSA-N (1S,3R)-3-acetamido-N-(4-bromo-5-chloropyridin-2-yl)cyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)N[C@H]1C[C@H](CCC1)C(=O)NC1=NC=C(C(=C1)Br)Cl OZVLYPVOWLVCKO-VHSXEESVSA-N 0.000 description 4
- AKIBGBJFUGFCIJ-LSDHHAIUSA-N (1S,3R)-3-acetamido-N-[5-chloro-4-(4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)pyridin-2-yl]cyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)N[C@H]1C[C@H](CCC1)C(=O)NC1=NC=C(C(=C1)C=1C=NN2C=1CCCC2)Cl AKIBGBJFUGFCIJ-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 4
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CXXVUKYIBWZKHL-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3-chloropyridine Chemical compound ClC1=CN=CC=C1Br CXXVUKYIBWZKHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 4
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 4
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 4
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 4
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 4
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N L-lactic acid Chemical compound C[C@H](O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 4
- 239000002136 L01XE07 - Lapatinib Substances 0.000 description 4
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 4
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101150003085 Pdcl gene Proteins 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000009572 RNA Polymerase II Human genes 0.000 description 4
- 108010009460 RNA Polymerase II Proteins 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde dimethyl acetal Natural products COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 4
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 4
- 125000005101 aryl methoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000005002 aryl methyl group Chemical group 0.000 description 4
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 4
- TTXLSXAYPROAOR-JKSUJKDBSA-N benzyl (1S,3R)-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]cyclohexane-1-carboxylate Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)N[C@H]1C[C@H](CCC1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 TTXLSXAYPROAOR-JKSUJKDBSA-N 0.000 description 4
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 4
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 4
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 4
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 4
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 4
- NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].Cl[Pd]Cl.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 4
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 4
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- DBTNVRCCIDISMV-UHFFFAOYSA-L lithium;magnesium;propane;dichloride Chemical compound [Li+].[Mg+2].[Cl-].[Cl-].C[CH-]C DBTNVRCCIDISMV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 4
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 4
- DAZXVJBJRMWXJP-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylethylamine Chemical compound CCN(C)C DAZXVJBJRMWXJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 4
- 229960000435 oblimersen Drugs 0.000 description 4
- MIMNFCVQODTQDP-NDLVEFNKSA-N oblimersen Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)CO)[C@@H](O)C1 MIMNFCVQODTQDP-NDLVEFNKSA-N 0.000 description 4
- ILUDPPGBUXWYAU-UHFFFAOYSA-N piperidine-3-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1CCCNC1.NC(=O)C1CCCNC1 ILUDPPGBUXWYAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 238000012799 strong cation exchange Methods 0.000 description 4
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 4
- PFWGSDKAJBSIAN-WDEREUQCSA-N tert-butyl N-[(1R,3S)-3-[(5-chloro-4-iodopyridin-2-yl)carbamoyl]cyclohexyl]carbamate Chemical compound ClC=1C(=CC(=NC=1)NC(=O)[C@@H]1C[C@@H](CCC1)NC(OC(C)(C)C)=O)I PFWGSDKAJBSIAN-WDEREUQCSA-N 0.000 description 4
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 238000004861 thermometry Methods 0.000 description 4
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 4
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 4
- WZRVPWMCYNXQDE-VHSXEESVSA-N (1S,3R)-3-acetamido-N-(6-chloropyrimidin-4-yl)cyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)N[C@H]1C[C@H](CCC1)C(=O)NC1=NC=NC(=C1)Cl WZRVPWMCYNXQDE-VHSXEESVSA-N 0.000 description 3
- JSGHMGKJNZTKGF-BDAKNGLRSA-N (1r,3s)-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]cyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H]1CCC[C@@H](C(O)=O)C1 JSGHMGKJNZTKGF-BDAKNGLRSA-N 0.000 description 3
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 3
- GQXURJDNDYACGE-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxycyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(O)CC1 GQXURJDNDYACGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 1H-imidazole Chemical compound C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BCHZICNRHXRCHY-UHFFFAOYSA-N 2h-oxazine Chemical compound N1OC=CC=C1 BCHZICNRHXRCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QXHPGMLRFVKANA-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-5,5-dimethyl-4,6-dihydropyrrolo[1,2-b]pyrazole Chemical compound BrC1=C2N(N=C1)CC(C2)(C)C QXHPGMLRFVKANA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WIFYRCPNPBWODK-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-5-methyl-6,7-dihydro-4h-pyrazolo[1,5-a]pyrazine Chemical compound C1N(C)CCN2N=CC(Br)=C21 WIFYRCPNPBWODK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZSHGVMYLGGANKU-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxycyclobutane-1-carboxylic acid Chemical compound OC1CC(C(O)=O)C1 ZSHGVMYLGGANKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VBPMBLKWANECPJ-UHFFFAOYSA-N 3-iodo-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrimidine Chemical compound IC=1C=NN2C=1NCCC2 VBPMBLKWANECPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QVTYLIOVXVMVDH-UHFFFAOYSA-N 4,4-dimethylpyrrolidine-2-thione Chemical compound CC1(CC(NC1)=S)C QVTYLIOVXVMVDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BAQKUNMKVAPWGU-UHFFFAOYSA-N 4-bromopyridin-2-amine Chemical compound NC1=CC(Br)=CC=N1 BAQKUNMKVAPWGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BSDGZUDFPKIYQG-UHFFFAOYSA-N 4-bromopyridine Chemical compound BrC1=CC=NC=C1 BSDGZUDFPKIYQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMLVDYBLXQYWLI-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-4-iodopyridin-2-amine Chemical compound NC1=CC(I)=C(Cl)C=N1 PMLVDYBLXQYWLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000016736 Cyclin Human genes 0.000 description 3
- 108050006400 Cyclin Proteins 0.000 description 3
- 108090000266 Cyclin-dependent kinases Proteins 0.000 description 3
- 102000003903 Cyclin-dependent kinases Human genes 0.000 description 3
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000014767 Myeloproliferative disease Diseases 0.000 description 3
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-pyrrolidine Natural products CN1CC=CC1 AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical compound CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temozolomide Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 229940049595 antibody-drug conjugate Drugs 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 3
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 3
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 3
- 238000007080 aromatic substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TTXLSXAYPROAOR-CVEARBPZSA-N benzyl (1R,3S)-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]cyclohexane-1-carboxylate Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)N[C@@H]1C[C@@H](CCC1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 TTXLSXAYPROAOR-CVEARBPZSA-N 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 3
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 3
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 3
- UQLDLKMNUJERMK-UHFFFAOYSA-L di(octadecanoyloxy)lead Chemical compound [Pb+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O UQLDLKMNUJERMK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 3
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 3
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 3
- KNNSDIRXYNZRPT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,2-dimethyl-3-pyrazol-1-ylpropanoate Chemical compound CC(C(=O)OCC)(CN1N=CC=C1)C KNNSDIRXYNZRPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N ferrocene Chemical compound [Fe+2].C=1C=C[CH-]C=1.C=1C=C[CH-]C=1 KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 3
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 3
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 3
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 3
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 3
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 3
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 3
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 3
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 3
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 3
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 3
- VOWOEBADKMXUBU-UHFFFAOYSA-J molecular oxygen;tetrachlorite;hydrate Chemical compound O.O=O.[O-]Cl=O.[O-]Cl=O.[O-]Cl=O.[O-]Cl=O VOWOEBADKMXUBU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- FDLYAMZZIXQODN-UHFFFAOYSA-N olaparib Chemical compound FC1=CC=C(CC=2C3=CC=CC=C3C(=O)NN=2)C=C1C(=O)N(CC1)CCN1C(=O)C1CC1 FDLYAMZZIXQODN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 3
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 3
- MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N palladium(2+) Chemical compound [Pd+2] MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 3
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 3
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 3
- PAQZWJGSJMLPMG-UHFFFAOYSA-N propylphosphonic anhydride Substances CCCP1(=O)OP(=O)(CCC)OP(=O)(CCC)O1 PAQZWJGSJMLPMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004944 pyrazin-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)C([H])=N1 0.000 description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 3
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 3
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940062627 tribasic potassium phosphate Drugs 0.000 description 3
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 3
- YCOYDOIWSSHVCK-UHFFFAOYSA-N vatalanib Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1NC(C1=CC=CC=C11)=NN=C1CC1=CC=NC=C1 YCOYDOIWSSHVCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BMKDZUISNHGIBY-ZETCQYMHSA-N (+)-dexrazoxane Chemical compound C([C@H](C)N1CC(=O)NC(=O)C1)N1CC(=O)NC(=O)C1 BMKDZUISNHGIBY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RQEUFEKYXDPUSK-ZETCQYMHSA-N (1S)-1-phenylethanamine Chemical compound C[C@H](N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- XJBZHHSZIIUCOM-JGVFFNPUSA-N (1S,3R)-3-acetamidocyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound N(C(=O)C)[C@H]1C[C@H](CCC1)C(=O)O XJBZHHSZIIUCOM-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 2
- VTGLXGMEJLXEHX-LSDHHAIUSA-N (1S,3R)-3-amino-N-[4-(5,5-dimethyl-4,6-dihydropyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)pyridin-2-yl]cyclohexane-1-carboxamide Chemical compound N[C@H]1C[C@H](CCC1)C(=O)NC1=NC=CC(=C1)C1=C2N(N=C1)CC(C2)(C)C VTGLXGMEJLXEHX-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 2
- ODMZTNOCQTXQHU-QWHCGFSZSA-N (1S,3R)-3-amino-N-[5-chloro-4-(5,5-dimethyl-4,6-dihydropyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)pyridin-2-yl]cyclohexane-1-carboxamide Chemical compound N[C@H]1C[C@H](CCC1)C(=O)NC1=NC=C(C(=C1)C1=C2N(N=C1)CC(C2)(C)C)Cl ODMZTNOCQTXQHU-QWHCGFSZSA-N 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 2
- BOTREHHXSQGWTR-SCSAIBSYSA-N (3r)-oxolane-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCOC1 BOTREHHXSQGWTR-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 2
- BOTREHHXSQGWTR-BYPYZUCNSA-N (3s)-oxolane-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1CCOC1 BOTREHHXSQGWTR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N (8S)-3-(2-deoxy-beta-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NCC2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SCZNXLWKYFICFV-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,5,7,8,9-octahydropyrido[1,2-b]diazepine Chemical compound C1CCCNN2CCCC=C21 SCZNXLWKYFICFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBYRMPXUBGMOJC-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydropyrazol-3-one Chemical compound OC=1C=CNN=1 XBYRMPXUBGMOJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SWQQELWGJDXCFT-PNHWDRBUSA-N 1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-ethynylimidazole-4-carboxamide Chemical compound C#CC1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SWQQELWGJDXCFT-PNHWDRBUSA-N 0.000 description 2
- PVCULFYROUOVGJ-UHFFFAOYSA-N 1-[2-chloroethyl(methylsulfonyl)amino]-3-methyl-1-methylsulfonylurea Chemical compound CNC(=O)N(S(C)(=O)=O)N(S(C)(=O)=O)CCCl PVCULFYROUOVGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- QKWWDTYDYOFRJL-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxyethanamine Chemical compound COC(CN)OC QKWWDTYDYOFRJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BPXKZEMBEZGUAH-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethoxy)ethyl-trimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)CCOCCl BPXKZEMBEZGUAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PIMQWRZWLQKKBJ-SFHVURJKSA-N 2-[(2S)-1-[3-ethyl-7-[(1-oxido-3-pyridin-1-iumyl)methylamino]-5-pyrazolo[1,5-a]pyrimidinyl]-2-piperidinyl]ethanol Chemical compound C=1C(N2[C@@H](CCCC2)CCO)=NC2=C(CC)C=NN2C=1NCC1=CC=C[N+]([O-])=C1 PIMQWRZWLQKKBJ-SFHVURJKSA-N 0.000 description 2
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JZNYYYDHTLAEQE-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethyl-5-methylsulfanyl-2,4-dihydropyrrole Chemical compound CC1(CN=C(C1)SC)C JZNYYYDHTLAEQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UDRMFKFIJNFSNQ-UHFFFAOYSA-N 3-(2,5-dichloropyridin-4-yl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound ClC1=NC=C(C(=C1)C1=CN=C2N1CCCC2)Cl UDRMFKFIJNFSNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IQRSCNWWEFDEMV-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chloropyridin-4-yl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyridine Chemical compound ClC=1C(=CC=NC=1)C=1C=NN2C=1CCCC2 IQRSCNWWEFDEMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CGAYURSTZWQWLD-UHFFFAOYSA-N 3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyridine Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=C2CCCCN2N=C1 CGAYURSTZWQWLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZZUBHVMHNVYXRR-UHFFFAOYSA-N 3-(4-hydroxyphenyl)-2h-chromen-7-ol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=CC2=CC=C(O)C=C2OC1 ZZUBHVMHNVYXRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NVHAVLBOMIPBRN-UHFFFAOYSA-N 3-(5-chloro-2-fluoropyridin-4-yl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyridine Chemical compound ClC=1C(=CC(=NC=1)F)C=1C=NN2C=1CCCC2 NVHAVLBOMIPBRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SQXBYRRNGPVSAU-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-iodopyridine Chemical compound ClC1=CN=CC=C1I SQXBYRRNGPVSAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QMOBFGMPECXXQI-UHFFFAOYSA-N 3-iodo-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazole Chemical compound IC1=C2N(N=C1)CCC2 QMOBFGMPECXXQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGWCVJHLIFVECG-UHFFFAOYSA-N 3-iodo-6,7-dihydro-4H-pyrazolo[5,1-c][1,4]oxazine Chemical compound IC=1C=NN2C=1COCC2 DGWCVJHLIFVECG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CNCJBYRIUZKDON-UHFFFAOYSA-N 3-iodo-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine Chemical compound C1CCOC2=C(I)C=NN21 CNCJBYRIUZKDON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VIZMARKIEQIMIG-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-5-chloropyridin-2-amine Chemical compound NC1=CC(Br)=C(Cl)C=N1 VIZMARKIEQIMIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 5'-adenylphosphoric acid Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- XSTHAMSNEGCYGK-UHFFFAOYSA-N 5,5-dimethyl-4,6-dihydropyrrolo[1,2-b]pyrazole Chemical compound C1=NN2CC(C)(C)CC2=C1 XSTHAMSNEGCYGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MAQBAWYSDZIKIC-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-fluoro-4-iodopyridine Chemical compound FC1=CC(I)=C(Cl)C=N1 MAQBAWYSDZIKIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QYGNDKJRRNVSEC-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-3,4-dihydro-2h-pyrrole Chemical compound COC1=NCCC1 QYGNDKJRRNVSEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LLZXUHXVGGEKBS-UHFFFAOYSA-N 6,6-dimethyl-5,7-dihydropyrrolo[1,2-a]imidazole Chemical compound CC1(CC=2N(C=CN=2)C1)C LLZXUHXVGGEKBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IASRYLKZYZPWRV-UHFFFAOYSA-N 6,7-dihydro-5h-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine Chemical compound C1CCOC2=CC=NN21 IASRYLKZYZPWRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWETXQBHVRWLPW-UHFFFAOYSA-N 6,7-dihydro-5h-pyrrolo[1,2-a]imidazole Chemical compound C1=CN2CCCC2=N1 ZWETXQBHVRWLPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DUKKRSPKJMHASP-UHFFFAOYSA-N 6-chloropyrimidin-4-amine Chemical compound NC1=CC(Cl)=NC=N1 DUKKRSPKJMHASP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPLNQCPCUACXLM-PGUFJCEWSA-N ABT-737 Chemical compound C([C@@H](CCN(C)C)NC=1C(=CC(=CC=1)S(=O)(=O)NC(=O)C=1C=CC(=CC=1)N1CCN(CC=2C(=CC=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1)[N+]([O-])=O)SC1=CC=CC=C1 HPLNQCPCUACXLM-PGUFJCEWSA-N 0.000 description 2
- XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N Adenosine diphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000003911 Arachis Nutrition 0.000 description 2
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 2
- GOLCXWYRSKYTSP-UHFFFAOYSA-N Arsenious Acid Chemical compound O1[As]2O[As]1O2 GOLCXWYRSKYTSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 2
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 102000001805 Bromodomains Human genes 0.000 description 2
- 108050009021 Bromodomains Proteins 0.000 description 2
- QIWKMQJFNFRVAH-GIPVAOBUSA-N C(C)(C)(C)OC(=O)N[C@H]1C[C@H](CCC1)C(=O)[O-].C1(=CC=CC=C1)[C@H](C)[NH3+] Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)N[C@H]1C[C@H](CCC1)C(=O)[O-].C1(=CC=CC=C1)[C@H](C)[NH3+] QIWKMQJFNFRVAH-GIPVAOBUSA-N 0.000 description 2
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 2
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000011727 Caspases Human genes 0.000 description 2
- 108010076667 Caspases Proteins 0.000 description 2
- 102000053642 Catalytic RNA Human genes 0.000 description 2
- 108090000994 Catalytic RNA Proteins 0.000 description 2
- PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N Cladribine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 2
- 229960005500 DHA-paclitaxel Drugs 0.000 description 2
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 2
- 102000016607 Diphtheria Toxin Human genes 0.000 description 2
- 108010053187 Diphtheria Toxin Proteins 0.000 description 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 2
- FXQZOHBMBQTBMJ-MWPGLPCQSA-N Exatecan mesilate hydrate Chemical compound O.O.CS(O)(=O)=O.C1C[C@H](N)C2=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC3=CC(F)=C(C)C1=C32 FXQZOHBMBQTBMJ-MWPGLPCQSA-N 0.000 description 2
- 108010029961 Filgrastim Proteins 0.000 description 2
- 102100039619 Granulocyte colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- 108010004889 Heat-Shock Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000002812 Heat-Shock Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108090000353 Histone deacetylase Proteins 0.000 description 2
- 102000003964 Histone deacetylase Human genes 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 2
- 102100026539 Induced myeloid leukemia cell differentiation protein Mcl-1 Human genes 0.000 description 2
- 102000010638 Kinesin Human genes 0.000 description 2
- 108010063296 Kinesin Proteins 0.000 description 2
- 239000002147 L01XE04 - Sunitinib Substances 0.000 description 2
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 description 2
- 108010062867 Lenograstim Proteins 0.000 description 2
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 102000000424 Matrix Metalloproteinase 2 Human genes 0.000 description 2
- 108010016165 Matrix Metalloproteinase 2 Proteins 0.000 description 2
- 102000001776 Matrix metalloproteinase-9 Human genes 0.000 description 2
- 108010015302 Matrix metalloproteinase-9 Proteins 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 2
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 2
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 2
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091008606 PDGF receptors Proteins 0.000 description 2
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000011653 Platelet-Derived Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 2
- 108010012271 Positive Transcriptional Elongation Factor B Proteins 0.000 description 2
- 102000019014 Positive Transcriptional Elongation Factor B Human genes 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 2
- 108700011582 TER 286 Proteins 0.000 description 2
- NAVMQTYZDKMPEU-UHFFFAOYSA-N Targretin Chemical compound CC1=CC(C(CCC2(C)C)(C)C)=C2C=C1C(=C)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 NAVMQTYZDKMPEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N Tomudex Chemical compound C=1C=C2NC(C)=NC(=O)C2=CC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)S1 IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- 108091008605 VEGF receptors Proteins 0.000 description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 239000012391 XPhos Pd G2 Substances 0.000 description 2
- OGQICQVSFDPSEI-UHFFFAOYSA-N Zorac Chemical compound N1=CC(C(=O)OCC)=CC=C1C#CC1=CC=C(SCCC2(C)C)C2=C1 OGQICQVSFDPSEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WERKSKAQRVDLDW-ANOHMWSOSA-N [(2s,3r,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl] (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO WERKSKAQRVDLDW-ANOHMWSOSA-N 0.000 description 2
- HNCXIXNSIORRLG-XYPYZODXSA-N [Si](C)(C)(C(C)(C)C)O[C@@H]1C[C@H](C1)C(=O)NC1=NC=NC(=C1)Cl Chemical compound [Si](C)(C)(C(C)(C)C)O[C@@H]1C[C@H](C1)C(=O)NC1=NC=NC(=C1)Cl HNCXIXNSIORRLG-XYPYZODXSA-N 0.000 description 2
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 2
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 2
- 108700025316 aldesleukin Proteins 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- IHUNBGSDBOWDMA-AQFIFDHZSA-N all-trans-acitretin Chemical compound COC1=CC(C)=C(\C=C\C(\C)=C\C=C\C(\C)=C\C(O)=O)C(C)=C1C IHUNBGSDBOWDMA-AQFIFDHZSA-N 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229940121369 angiogenesis inhibitor Drugs 0.000 description 2
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000000611 antibody drug conjugate Substances 0.000 description 2
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 2
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 2
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 2
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 2
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RITAVMQDGBJQJZ-FMIVXFBMSA-N axitinib Chemical compound CNC(=O)C1=CC=CC=C1SC1=CC=C(C(\C=C\C=2N=CC=CC=2)=NN2)C2=C1 RITAVMQDGBJQJZ-FMIVXFBMSA-N 0.000 description 2
- 229960002707 bendamustine Drugs 0.000 description 2
- YTKUWDBFDASYHO-UHFFFAOYSA-N bendamustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CC=C2N(C)C(CCCC(O)=O)=NC2=C1 YTKUWDBFDASYHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PYXFVCFISTUSOO-UHFFFAOYSA-N betulafolienetriol Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C)CCC(C(C)(O)CCC=C(C)C)C4C(O)CC3C21C PYXFVCFISTUSOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 2
- GJPICJJJRGTNOD-UHFFFAOYSA-N bosentan Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC(C(=NC(=N1)C=2N=CC=CN=2)OCCO)=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 GJPICJJJRGTNOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 229940022399 cancer vaccine Drugs 0.000 description 2
- 238000009566 cancer vaccine Methods 0.000 description 2
- OJLHWPALWODJPQ-QNWVGRARSA-N canfosfamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P(=O)(N(CCCl)CCCl)OCCS(=O)(=O)C[C@H](NC(=O)CC[C@H](N)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(O)=O)C1=CC=CC=C1 OJLHWPALWODJPQ-QNWVGRARSA-N 0.000 description 2
- 229950000772 canfosfamide Drugs 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 2
- BLMPQMFVWMYDKT-NZTKNTHTSA-N carfilzomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)[C@]1(C)OC1)NC(=O)CN1CCOCC1)CC1=CC=CC=C1 BLMPQMFVWMYDKT-NZTKNTHTSA-N 0.000 description 2
- 229960002438 carfilzomib Drugs 0.000 description 2
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000012829 chemotherapy agent Substances 0.000 description 2
- RSLSVURFMXHEEU-UHFFFAOYSA-M chloropalladium(1+);dicyclohexyl-[3-[2,4,6-tri(propan-2-yl)phenyl]phenyl]phosphane;2-phenylaniline Chemical compound [Pd+]Cl.NC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=[C-]1.CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1C1=CC=CC(P(C2CCCCC2)C2CCCCC2)=C1 RSLSVURFMXHEEU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 2
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N cyanoacetic acid Chemical compound OC(=O)CC#N MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940043378 cyclin-dependent kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- IBNWGIFHWSUUCL-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.NC(=O)C1CCCCC1 IBNWGIFHWSUUCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 229960000605 dexrazoxane Drugs 0.000 description 2
- LRCZQSDQZJBHAF-PUBGEWHCSA-N dha-paclitaxel Chemical compound N([C@H]([C@@H](OC(=O)CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CC)C(=O)O[C@@H]1C(=C2[C@@H](OC(C)=O)C(=O)[C@]3(C)[C@@H](O)C[C@H]4OC[C@]4([C@H]3[C@H](OC(=O)C=3C=CC=CC=3)[C@](C2(C)C)(O)C1)OC(C)=O)C)C=1C=CC=CC=1)C(=O)C1=CC=CC=C1 LRCZQSDQZJBHAF-PUBGEWHCSA-N 0.000 description 2
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 238000002050 diffraction method Methods 0.000 description 2
- IUNMPGNGSSIWFP-UHFFFAOYSA-N dimethylaminopropylamine Chemical compound CN(C)CCCN IUNMPGNGSSIWFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950009859 dinaciclib Drugs 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- QXRSDHAAWVKZLJ-PVYNADRNSA-N epothilone B Chemical compound C/C([C@@H]1C[C@@H]2O[C@]2(C)CCC[C@@H]([C@@H]([C@@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@@H](O)CC(=O)O1)O)C)=C\C1=CSC(C)=N1 QXRSDHAAWVKZLJ-PVYNADRNSA-N 0.000 description 2
- XOZIUKBZLSUILX-GIQCAXHBSA-N epothilone D Chemical compound O1C(=O)C[C@H](O)C(C)(C)C(=O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)CCC\C(C)=C/C[C@H]1C(\C)=C\C1=CSC(C)=N1 XOZIUKBZLSUILX-GIQCAXHBSA-N 0.000 description 2
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 2
- 229940082789 erbitux Drugs 0.000 description 2
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004403 ethyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 2
- 235000010228 ethyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 229950009429 exatecan Drugs 0.000 description 2
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 2
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 2
- 229940020967 gemzar Drugs 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-UHFFFAOYSA-N hexane-1,2,3,4,5,6-hexol Chemical compound OCC(O)C(O)C(O)C(O)CO FBPFZTCFMRRESA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PPZMYIBUHIPZOS-UHFFFAOYSA-N histamine dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NCCC1=CN=CN1 PPZMYIBUHIPZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001794 hormone therapy Methods 0.000 description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000677 immunologic agent Substances 0.000 description 2
- 229940124541 immunological agent Drugs 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010042414 interferon gamma-1b Proteins 0.000 description 2
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- FABUFPQFXZVHFB-CFWQTKTJSA-N ixabepilone Chemical compound C/C([C@@H]1C[C@@H]2O[C@]2(C)CCC[C@@H]([C@@H]([C@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@H](O)CC(=O)N1)O)C)=C\C1=CSC(C)=N1 FABUFPQFXZVHFB-CFWQTKTJSA-N 0.000 description 2
- 229960002014 ixabepilone Drugs 0.000 description 2
- 108010021336 lanreotide Proteins 0.000 description 2
- 229960004891 lapatinib Drugs 0.000 description 2
- DXOJIXGRFSHVKA-BZVZGCBYSA-N larotaxel Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@@]23[C@H]1[C@@]1(CO[C@@H]1C[C@@H]2C3)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 DXOJIXGRFSHVKA-BZVZGCBYSA-N 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N lenalidomide Chemical compound C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M magnesium;propane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].C[CH-]C IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 229940115256 melanoma vaccine Drugs 0.000 description 2
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 2
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 229950003063 mitumomab Drugs 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N mycophenolic acid Chemical compound OC1=C(C\C=C(/C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N 0.000 description 2
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LBWFXVZLPYTWQI-IPOVEDGCSA-N n-[2-(diethylamino)ethyl]-5-[(z)-(5-fluoro-2-oxo-1h-indol-3-ylidene)methyl]-2,4-dimethyl-1h-pyrrole-3-carboxamide;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C LBWFXVZLPYTWQI-IPOVEDGCSA-N 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 2
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 2
- UWOTZNQZPLAURK-UHFFFAOYSA-N oxetane-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1COC1 UWOTZNQZPLAURK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- DUXPFRRFZLRICX-UHFFFAOYSA-N oxolane-3-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1CCOC1 DUXPFRRFZLRICX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 2
- WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N pamidronate Chemical compound NCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001972 panitumumab Drugs 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 229960002340 pentostatin Drugs 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000612 phthaloyl group Chemical group C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 description 2
- IIMIOEBMYPRQGU-UHFFFAOYSA-L picoplatin Chemical compound N.[Cl-].[Cl-].[Pt+2].CC1=CC=CC=N1 IIMIOEBMYPRQGU-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 2
- 230000000861 pro-apoptotic effect Effects 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 2
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 2
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004432 raltitrexed Drugs 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 108091092562 ribozyme Proteins 0.000 description 2
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 2
- BTIHMVBBUGXLCJ-OAHLLOKOSA-N seliciclib Chemical compound C=12N=CN(C(C)C)C2=NC(N[C@@H](CO)CC)=NC=1NCC1=CC=CC=C1 BTIHMVBBUGXLCJ-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 2
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 2
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 2
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 2
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 2
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KONVXNUARQXPBW-WCQYABFASA-N tert-butyl N-[(1R,3S)-3-[(4-bromopyridin-2-yl)carbamoyl]cyclohexyl]carbamate Chemical compound BrC1=CC(=NC=C1)NC(=O)[C@@H]1C[C@@H](CCC1)NC(OC(C)(C)C)=O KONVXNUARQXPBW-WCQYABFASA-N 0.000 description 2
- PVKQJLZDFYLVNE-WDEREUQCSA-N tert-butyl N-[(1R,3S)-3-[(6-bromopyrimidin-4-yl)carbamoyl]cyclohexyl]carbamate Chemical compound BrC1=CC(=NC=N1)NC(=O)[C@@H]1C[C@@H](CCC1)NC(OC(C)(C)C)=O PVKQJLZDFYLVNE-WDEREUQCSA-N 0.000 description 2
- LZZMWGNQVKORNC-ZWKOTPCHSA-N tert-butyl N-[(1R,3S)-3-[[4-(5,5-dimethyl-4,6-dihydropyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)pyridin-2-yl]carbamoyl]cyclohexyl]carbamate Chemical compound CC1(CC=2N(N=CC=2C2=CC(=NC=C2)NC(=O)[C@@H]2C[C@@H](CCC2)NC(OC(C)(C)C)=O)C1)C LZZMWGNQVKORNC-ZWKOTPCHSA-N 0.000 description 2
- SMXYHNZGXDWVCU-JKSUJKDBSA-N tert-butyl N-[(1R,3S)-3-[[5-chloro-4-(4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)pyridin-2-yl]carbamoyl]cyclohexyl]carbamate Chemical compound C(C)(C)(C)OC(N[C@H]1C[C@H](CCC1)C(NC1=NC=C(C(=C1)C=1C=NN2C=1CCCC2)Cl)=O)=O SMXYHNZGXDWVCU-JKSUJKDBSA-N 0.000 description 2
- WQMQYRQRJAMRPQ-LSDHHAIUSA-N tert-butyl N-[(1R,3S)-3-[[5-chloro-4-(4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl)pyridin-2-yl]carbamoyl]cyclohexyl]carbamate Chemical compound ClC=1C(=CC(=NC=1)NC(=O)[C@@H]1C[C@@H](CCC1)NC(OC(C)(C)C)=O)C=1C=NN2C=1NCCC2 WQMQYRQRJAMRPQ-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 2
- BNKFVFIOTTXMIN-JKSUJKDBSA-N tert-butyl N-[(1R,3S)-3-[[6-(5,5-dimethyl-4,6-dihydropyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)pyrimidin-4-yl]carbamoyl]cyclohexyl]carbamate Chemical compound CC1(CC=2N(N=CC=2C2=CC(=NC=N2)NC(=O)[C@@H]2C[C@@H](CCC2)NC(OC(C)(C)C)=O)C1)C BNKFVFIOTTXMIN-JKSUJKDBSA-N 0.000 description 2
- GJQYLTXWWBVGLH-DTWKUNHWSA-N tert-butyl n-[(1r,3s)-3-carbamoylcyclohexyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H]1CCC[C@H](C(N)=O)C1 GJQYLTXWWBVGLH-DTWKUNHWSA-N 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005267 tositumomab Drugs 0.000 description 2
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 2
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 2
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 2
- 229940094060 tykerb Drugs 0.000 description 2
- 229960000241 vandetanib Drugs 0.000 description 2
- UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N vandetanib Chemical compound COC1=CC(C(/N=CN2)=N/C=3C(=CC(Br)=CC=3)F)=C2C=C1OCC1CCN(C)CC1 UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 2
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N xantphos Chemical compound C=12OC3=C(P(C=4C=CC=CC=4)C=4C=CC=CC=4)C=CC=C3C(C)(C)C2=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AADVCYNFEREWOS-UHFFFAOYSA-N (+)-DDM Natural products C=CC=CC(C)C(OC(N)=O)C(C)C(O)C(C)CC(C)=CC(C)C(O)C(C)C=CC(O)CC1OC(=O)C(C)C(O)C1C AADVCYNFEREWOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVTKBKWTSCPRNU-KYJUHHDHSA-N (+)-Tetrandrine Chemical compound C([C@H]1C=2C=C(C(=CC=2CCN1C)OC)O1)C(C=C2)=CC=C2OC(=C2)C(OC)=CC=C2C[C@@H]2N(C)CCC3=CC(OC)=C(OC)C1=C23 WVTKBKWTSCPRNU-KYJUHHDHSA-N 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N (+/-)-Camphoric acid Chemical compound CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKIBGBJFUGFCIJ-CABCVRRESA-N (1R,3S)-3-acetamido-N-[5-chloro-4-(4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)pyridin-2-yl]cyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)N[C@@H]1C[C@@H](CCC1)C(=O)NC1=NC=C(C(=C1)C=1C=NN2C=1CCCC2)Cl AKIBGBJFUGFCIJ-CABCVRRESA-N 0.000 description 1
- SFJPXLFAVIITJQ-DLBZAZTESA-N (1S,3R)-3-acetamido-N-[4-(5,5-dimethyl-4,6-dihydropyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)pyridin-2-yl]cyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)N[C@H]1C[C@H](CCC1)C(=O)NC1=NC=CC(=C1)C1=C2N(N=C1)CC(C2)(C)C SFJPXLFAVIITJQ-DLBZAZTESA-N 0.000 description 1
- XPZMRZUXNMEPOS-LSDHHAIUSA-N (1S,3R)-3-acetamido-N-[5-chloro-4-(5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)pyridin-2-yl]cyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)N[C@H]1C[C@H](CCC1)C(=O)NC1=NC=C(C(=C1)C1=CN=C2N1CCCC2)Cl XPZMRZUXNMEPOS-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- YFAKZUMJVBULBO-UONOGXRCSA-N (1S,3R)-3-acetamido-N-[5-chloro-4-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)pyridin-2-yl]cyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)N[C@H]1C[C@H](CCC1)C(=O)NC1=NC=C(C(=C1)C1=C2N(N=C1)CCC2)Cl YFAKZUMJVBULBO-UONOGXRCSA-N 0.000 description 1
- CUVDIVXPUWFCOD-UONOGXRCSA-N (1S,3R)-3-acetamido-N-[5-chloro-4-(6,7-dihydro-4H-pyrazolo[5,1-c][1,4]oxazin-3-yl)pyridin-2-yl]cyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)N[C@H]1C[C@H](CCC1)C(=O)NC1=NC=C(C(=C1)C=1C=NN2C=1COCC2)Cl CUVDIVXPUWFCOD-UONOGXRCSA-N 0.000 description 1
- IIFJRNNBNQWDLA-UONOGXRCSA-N (1S,3R)-3-acetamido-N-[5-chloro-4-(6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazin-3-yl)pyridin-2-yl]cyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)N[C@H]1C[C@H](CCC1)C(=O)NC1=NC=C(C(=C1)C=1C=NN2C=1OCCC2)Cl IIFJRNNBNQWDLA-UONOGXRCSA-N 0.000 description 1
- JCHSQRHUYMCBGJ-LSDHHAIUSA-N (1S,3R)-3-acetamido-N-[6-(4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)pyrimidin-4-yl]cyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)N[C@H]1C[C@H](CCC1)C(=O)NC1=NC=NC(=C1)C=1C=NN2C=1CCCC2 JCHSQRHUYMCBGJ-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- XXQQVRHUSGAJDV-LSDHHAIUSA-N (1S,3R)-3-acetamido-N-[6-(5,5-dimethyl-4,6-dihydropyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)pyrimidin-4-yl]cyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)N[C@H]1C[C@H](CCC1)C(=O)NC1=NC=NC(=C1)C1=C2N(N=C1)CC(C2)(C)C XXQQVRHUSGAJDV-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- IFBUDKMBDRHDSO-OXOJUWDDSA-N (1S,3R)-3-amino-N-(4-bromo-5-chloropyridin-2-yl)cyclohexane-1-carboxamide dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.N[C@@H]1CCC[C@@H](C1)C(=O)Nc1cc(Br)c(Cl)cn1 IFBUDKMBDRHDSO-OXOJUWDDSA-N 0.000 description 1
- XCDGTJNVICBBEE-JGVFFNPUSA-N (1S,3R)-3-amino-N-(5-chloro-4-iodopyridin-2-yl)cyclohexane-1-carboxamide Chemical compound N[C@H]1C[C@H](CCC1)C(=O)NC1=NC=C(C(=C1)I)Cl XCDGTJNVICBBEE-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 1
- NPTGTSAQEXTQQK-JGVFFNPUSA-N (1S,3R)-3-amino-N-(6-chloropyrimidin-4-yl)cyclohexane-1-carboxamide Chemical compound N[C@H]1C[C@H](CCC1)C(=O)NC1=NC=NC(=C1)Cl NPTGTSAQEXTQQK-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 1
- YKOJKUZZGDNPEA-OXOJUWDDSA-N (1S,3R)-3-amino-N-(6-chloropyrimidin-4-yl)cyclohexane-1-carboxamide dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.N[C@@H]1CCC[C@@H](C1)C(=O)Nc1cc(Cl)ncn1 YKOJKUZZGDNPEA-OXOJUWDDSA-N 0.000 description 1
- KSSKEUMEVHVNEE-LSDHHAIUSA-N (1S,3R)-3-amino-N-[4-(4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)pyridin-2-yl]cyclohexane-1-carboxamide Chemical compound N[C@H]1C[C@H](CCC1)C(=O)NC1=NC=CC(=C1)C=1C=NN2C=1CCCC2 KSSKEUMEVHVNEE-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- CHRZVGRJOMIBAW-UONOGXRCSA-N (1S,3R)-3-amino-N-[4-(5,5-dimethyl-6,7-dihydro-4H-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)-5-fluoropyridin-2-yl]cyclohexane-1-carboxamide Chemical compound N[C@H]1C[C@H](CCC1)C(=O)NC1=NC=C(C(=C1)C=1C=NN2C=1CC(CC2)(C)C)F CHRZVGRJOMIBAW-UONOGXRCSA-N 0.000 description 1
- RDLXWUSOXDJJHA-CQSOCPNPSA-N (1S,3R)-3-amino-N-[5-chloro-4-(4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)pyridin-2-yl]cyclohexane-1-carboxamide dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.N[C@@H]1CCC[C@@H](C1)C(=O)Nc1cc(-c2cnn3CCCCc23)c(Cl)cn1 RDLXWUSOXDJJHA-CQSOCPNPSA-N 0.000 description 1
- XUCRWWBOBWYPGQ-JHEYCYPBSA-N (1S,3R)-3-amino-N-[6-(5,5-dimethyl-4,6-dihydropyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)pyrimidin-4-yl]cyclohexane-1-carboxamide hydrochloride Chemical compound Cl.CC1(C)Cc2c(cnn2C1)-c1cc(NC(=O)[C@H]2CCC[C@@H](N)C2)ncn1 XUCRWWBOBWYPGQ-JHEYCYPBSA-N 0.000 description 1
- OJMFGZGCGNGPDF-LSDHHAIUSA-N (1S,3R)-N-[5-chloro-4-(5,5-dimethyl-4,6-dihydropyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)pyridin-2-yl]-3-[(1-hydroxycyclopropanecarbonyl)amino]cyclohexane-1-carboxamide Chemical compound ClC=1C(=CC(=NC=1)NC(=O)[C@@H]1C[C@@H](CCC1)NC(=O)C1(CC1)O)C1=C2N(N=C1)CC(C2)(C)C OJMFGZGCGNGPDF-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- CKTUXQBZPWBFDX-RITPCOANSA-N (1r,3s)-3-aminocyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound N[C@H]1CCC[C@@H](C(O)=O)C1 CKTUXQBZPWBFDX-RITPCOANSA-N 0.000 description 1
- MNKCGUKVRJZKEQ-MIXQCLKLSA-N (1z,5z)-cycloocta-1,5-diene;iridium;methanol Chemical compound [Ir].[Ir].OC.OC.C\1C\C=C/CC\C=C/1.C\1C\C=C/CC\C=C/1 MNKCGUKVRJZKEQ-MIXQCLKLSA-N 0.000 description 1
- PYXFVCFISTUSOO-HKUCOEKDSA-N (20S)-protopanaxadiol Chemical compound C1C[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]([C@@](C)(O)CCC=C(C)C)[C@H]4[C@H](O)C[C@@H]3[C@]21C PYXFVCFISTUSOO-HKUCOEKDSA-N 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- BXTJCSYMGFJEID-XMTADJHZSA-N (2s)-2-[[(2r,3r)-3-[(2s)-1-[(3r,4s,5s)-4-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[6-[3-[(2r)-2-amino-2-carboxyethyl]sulfanyl-2,5-dioxopyrrolidin-1-yl]hexanoyl-methylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]-methylamino]-3-methoxy-5-methylheptanoyl]pyrrolidin-2-yl]-3-met Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C)[C@@H](OC)[C@@H]1CCCN1C(=O)C[C@H]([C@H]([C@@H](C)CC)N(C)C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CCCCCN1C(C(SC[C@H](N)C(O)=O)CC1=O)=O)C(C)C)OC)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 BXTJCSYMGFJEID-XMTADJHZSA-N 0.000 description 1
- NECZZOFFLFZNHL-XVGZVFJZSA-N (2s)-2-amino-5-[[(2r)-3-[2-[bis[bis(2-chloroethyl)amino]-oxidophosphaniumyl]oxyethylsulfonyl]-1-[[(r)-carboxy(phenyl)methyl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-5-oxopentanoic acid;hydron;chloride Chemical compound Cl.ClCCN(CCCl)P(=O)(N(CCCl)CCCl)OCCS(=O)(=O)C[C@H](NC(=O)CC[C@H](N)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(O)=O)C1=CC=CC=C1 NECZZOFFLFZNHL-XVGZVFJZSA-N 0.000 description 1
- UJJLJRQIPMGXEZ-BYPYZUCNSA-N (2s)-oxolane-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCO1 UJJLJRQIPMGXEZ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- PUDHBTGHUJUUFI-SCTWWAJVSA-N (4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-n-[(2s,3r)-1-amino-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]-19-[[(2r)-2-amino-3-naphthalen-2-ylpropanoyl]amino]-16-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-7-propan-2-yl-1,2-dithia-5,8,11,14,17-p Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(N)=O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 PUDHBTGHUJUUFI-SCTWWAJVSA-N 0.000 description 1
- KZEDPVFJLQLDIZ-UHFFFAOYSA-N (5-diphenylphosphanyl-9,9-dimethylxanthen-4-yl)-diphenylphosphane Chemical compound C=12OC3=C(P(C=4C=CC=CC=4)C=4C=CC=CC=4)C=CC=C3C(C)(C)C2=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C=12OC3=C(P(C=4C=CC=CC=4)C=4C=CC=CC=4)C=CC=C3C(C)(C)C2=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZEDPVFJLQLDIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYNUQALWYRSVHF-OLZOCXBDSA-N (6R)-5,10-methylenetetrahydrofolic acid Chemical compound C([C@H]1CNC=2N=C(NC(=O)C=2N1C1)N)N1C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 QYNUQALWYRSVHF-OLZOCXBDSA-N 0.000 description 1
- HEQRYQONNHFDHG-TZSSRYMLSA-N (7s,9s)-7-[(2r,4s,5s,6s)-4,5-dihydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](O)[C@H](O)[C@H](C)O1 HEQRYQONNHFDHG-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 1
- 125000006582 (C5-C6) heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N (e)-2-hydroxybut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(\O)C(O)=O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYMOXWYDZRQJBH-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydropyrazole Chemical compound [CH]1NNC=C1 PYMOXWYDZRQJBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEFLKXRACNJHOV-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibromopropane Chemical compound BrCCCBr VEFLKXRACNJHOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAYTZRYEBVHVLE-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxol-2-one Chemical compound O=C1OC=CO1 VAYTZRYEBVHVLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJTAZXHBEBIQQX-UHFFFAOYSA-N 1,5-bis(chloromethyl)naphthalene Chemical compound C1=CC=C2C(CCl)=CC=CC2=C1CCl HJTAZXHBEBIQQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDPURXSQCKYKIJ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxyphenyl)methanamine Chemical compound COC1=CC=C(CN)C=C1 IDPURXSQCKYKIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXILIHONWRXHFA-UHFFFAOYSA-N 1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]piperidine-3-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCCC(C(O)=O)C1 NXILIHONWRXHFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 1-[[2-[(1R)-1-aminoethyl]-4-chlorophenyl]methyl]-2-sulfanylidene-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one Chemical compound N[C@H](C)C1=C(CN2C(NC(C3=C2C=CN3)=O)=S)C=CC(=C1)Cl BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- 102100025573 1-alkyl-2-acetylglycerophosphocholine esterase Human genes 0.000 description 1
- MICMHFIQSAMEJG-UHFFFAOYSA-N 1-bromopyrrolidine-2,5-dione Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O.BrN1C(=O)CCC1=O MICMHFIQSAMEJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidine Chemical compound CN1CCCC1 AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZDWSKBKCZWXFI-UHFFFAOYSA-N 1-morpholin-4-yl-3-[4-oxo-3-[4-[2-oxo-2-(4-propan-2-ylpiperazin-1-yl)ethoxy]phenyl]-1h-indeno[1,2-c]pyrazol-5-yl]urea Chemical compound C1CN(C(C)C)CCN1C(=O)COC1=CC=C(C=2C=3C(=O)C4=C(NC(=O)NN5CCOCC5)C=CC=C4C=3NN=2)C=C1 CZDWSKBKCZWXFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 1-oxidanylurea Chemical compound N[14C](=O)NO VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- BASCMEHCBVMWLO-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-3-pyrazol-1-ylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)(C)CN1C=CC=N1 BASCMEHCBVMWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1H-isoindole-1,3(2H)-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFWCYNPOPKQOKV-UHFFFAOYSA-N 2-(2-amino-3-methoxyphenyl)chromen-4-one Chemical compound COC1=CC=CC(C=2OC3=CC=CC=C3C(=O)C=2)=C1N QFWCYNPOPKQOKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNAHVYVRKWKWKQ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methyl-2-pyrrolidinyl)-1H-benzimidazole-4-carboxamide Chemical compound N=1C2=C(C(N)=O)C=CC=C2NC=1C1(C)CCCN1 JNAHVYVRKWKWKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAAQFGUYHFJNHI-SFHVURJKSA-N 2-[(4S)-6-(4-chlorophenyl)-8-methoxy-1-methyl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-4-yl]-N-ethylacetamide Chemical compound N([C@H](C1=NN=C(C)N1C1=CC=C(OC)C=C11)CC(=O)NCC)=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 AAAQFGUYHFJNHI-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- IEQAICDLOKRSRL-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-dodecoxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethanol Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO IEQAICDLOKRSRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTLLEIBWKHEHGU-UHFFFAOYSA-N 2-[5-[[5-(6-aminopurin-9-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy]-3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-3,5-dihydroxy-4-phosphonooxyhexanedioic acid Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C(C(C1O)O)OC1COC1C(CO)OC(OC(C(O)C(OP(O)(O)=O)C(O)C(O)=O)C(O)=O)C(O)C1O OTLLEIBWKHEHGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBUUPFTVAPUWDE-UGZDLDLSSA-N 2-[[(2S,4S)-2-[bis(2-chloroethyl)amino]-2-oxo-1,3,2lambda5-oxazaphosphinan-4-yl]sulfanyl]ethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS[C@H]1CCO[P@](=O)(N(CCCl)CCCl)N1 PBUUPFTVAPUWDE-UGZDLDLSSA-N 0.000 description 1
- RTQWWZBSTRGEAV-PKHIMPSTSA-N 2-[[(2s)-2-[bis(carboxymethyl)amino]-3-[4-(methylcarbamoylamino)phenyl]propyl]-[2-[bis(carboxymethyl)amino]propyl]amino]acetic acid Chemical compound CNC(=O)NC1=CC=C(C[C@@H](CN(CC(C)N(CC(O)=O)CC(O)=O)CC(O)=O)N(CC(O)=O)CC(O)=O)C=C1 RTQWWZBSTRGEAV-PKHIMPSTSA-N 0.000 description 1
- PJKVJJYMWOCLIJ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-methyl-5-pyridin-4-ylsulfanyl-1h-quinazolin-4-one;hydron;dichloride Chemical compound Cl.Cl.CC1=CC=C2NC(N)=NC(=O)C2=C1SC1=CC=NC=C1 PJKVJJYMWOCLIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRLPRXQOSARJCF-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-fluoro-4-iodopyridine Chemical compound FC1=CN=C(Cl)C=C1I CRLPRXQOSARJCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVHKZCSZELZKSJ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl sulfonate Chemical compound OCCOS(=O)=O IVHKZCSZELZKSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- GHWSMQHJFMAATF-DSHMRAQASA-N 20(S)-protopanaxadiol Natural products CC(=CCC[C@@](O)(CO)[C@H]1CC[C@]2(C)[C@@H]1CC[C@H]3[C@@]2(C)CC[C@H]4C(C)(C)[C@@H](O)CC[C@]34CO)C GHWSMQHJFMAATF-DSHMRAQASA-N 0.000 description 1
- KGWNRZLPXLBMPS-UHFFFAOYSA-N 2h-1,3-oxazine Chemical compound C1OC=CC=N1 KGWNRZLPXLBMPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBQNZPDIRJPFAI-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethylpyrrolidine Chemical compound CC1(C)CCNC1 XBQNZPDIRJPFAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPAXPTHCUCUHPT-UHFFFAOYSA-N 3,4,7,8-tetramethyl-1,10-phenanthroline Chemical compound CC1=CN=C2C3=NC=C(C)C(C)=C3C=CC2=C1C NPAXPTHCUCUHPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXRCEOKUDYDWLF-UHFFFAOYSA-N 3-(1-methyl-3-indolyl)-4-[1-[1-(2-pyridinylmethyl)-4-piperidinyl]-3-indolyl]pyrrole-2,5-dione Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C)C=C1C(C(NC1=O)=O)=C1C(C1=CC=CC=C11)=CN1C(CC1)CCN1CC1=CC=CC=N1 AXRCEOKUDYDWLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHTIHQJTGYDRKU-UHFFFAOYSA-N 3-(2-chloro-5-fluoropyridin-4-yl)-5,5-dimethyl-4,6-dihydropyrrolo[1,2-b]pyrazole Chemical compound ClC1=NC=C(C(=C1)C1=C2N(N=C1)CC(C2)(C)C)F IHTIHQJTGYDRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXHAJRMTJXHJJZ-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-bromo-2,6-difluorophenyl)methoxy]-5-(4-pyrrolidin-1-ylbutylcarbamoylamino)-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound S1N=C(OCC=2C(=CC(Br)=CC=2F)F)C(C(=O)N)=C1NC(=O)NCCCCN1CCCC1 HXHAJRMTJXHJJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEVYNIUIFUYDGI-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[4-(trifluoromethoxy)anilino]-4-pyrimidinyl]benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC(C=2N=CN=C(NC=3C=CC(OC(F)(F)F)=CC=3)C=2)=C1 WEVYNIUIFUYDGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUIABRMSWOKTOF-OYALTWQYSA-N 3-[[2-[2-[2-[[(2s,3r)-2-[[(2s,3s,4r)-4-[[(2s,3r)-2-[[6-amino-2-[(1s)-3-amino-1-[[(2s)-2,3-diamino-3-oxopropyl]amino]-3-oxopropyl]-5-methylpyrimidine-4-carbonyl]amino]-3-[(2r,3s,4s,5s,6s)-3-[(2r,3s,4s,5r,6r)-4-carbamoyloxy-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)ox Chemical compound OS([O-])(=O)=O.N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1NC=NC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C WUIABRMSWOKTOF-OYALTWQYSA-N 0.000 description 1
- XCDGTJNVICBBEE-UHFFFAOYSA-N 3-amino-N-(5-chloro-4-iodopyridin-2-yl)cyclohexane-1-carboxamide Chemical compound NC1CC(CCC1)C(=O)NC1=NC=C(C(=C1)I)Cl XCDGTJNVICBBEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTBWWPIIRKWDDL-UHFFFAOYSA-N 3-amino-n,n-diethylbenzenesulfonamide Chemical compound CCN(CC)S(=O)(=O)C1=CC=CC(N)=C1 CTBWWPIIRKWDDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDQPJEFLGBLJKS-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound C1CCCN2C(Br)=CN=C21 CDQPJEFLGBLJKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXQVYRINUQQKCU-UHFFFAOYSA-N 3-iodo-5,5-dimethyl-4,6-dihydropyrrolo[1,2-b]pyrazole Chemical compound IC1=C2N(N=C1)CC(C2)(C)C CXQVYRINUQQKCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMPZEEUNGQSAIQ-UHFFFAOYSA-N 3-methyloxetane-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(C)COC1 PMPZEEUNGQSAIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWBHETKCLVMNFS-UHFFFAOYSA-N 4',6-Diamino-2-phenylindol Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1C1=CC2=CC=C(C(N)=N)C=C2N1 FWBHETKCLVMNFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZPWAYBEOJRFAX-UHFFFAOYSA-N 4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2$l^{2}-dioxaborolane Chemical compound CC1(C)O[B]OC1(C)C LZPWAYBEOJRFAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGVPKAGCVCGRDQ-UHFFFAOYSA-N 4,4-dimethylpyrrolidin-2-one Chemical compound CC1(C)CNC(=O)C1 HGVPKAGCVCGRDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDHRHHLXBFGLSE-UHFFFAOYSA-N 4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyridine Chemical compound C1CCCN2N=CC=C21 IDHRHHLXBFGLSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJFZVTDRWQVFDN-UHFFFAOYSA-N 4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrimidine Chemical compound C1CCNC2=CC=NN21 HJFZVTDRWQVFDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEUVRFNVTLGKMZ-SANMLTNESA-N 4-[(2s)-2-(4-cyanophenyl)-2-hydroxy-2-(3-methylimidazol-4-yl)ethoxy]-3-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]benzonitrile Chemical compound CN1C=NC=C1[C@@](O)(C=1C=CC(=CC=1)C#N)COC1=CC=C(C#N)C=C1C1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 HEUVRFNVTLGKMZ-SANMLTNESA-N 0.000 description 1
- XXJWYDDUDKYVKI-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy]-6-methoxy-7-[3-(1-pyrrolidinyl)propoxy]quinazoline Chemical compound COC1=CC2=C(OC=3C(=C4C=C(C)NC4=CC=3)F)N=CN=C2C=C1OCCCN1CCCC1 XXJWYDDUDKYVKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHSKUOZOLHMKEA-UHFFFAOYSA-N 4-[5-[bis(2-chloroethyl)amino]-1-methylbenzimidazol-2-yl]butanoic acid;hydron;chloride Chemical compound Cl.ClCCN(CCCl)C1=CC=C2N(C)C(CCCC(O)=O)=NC2=C1 ZHSKUOZOLHMKEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-M 4-aminobenzenesulfonate Chemical compound NC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XDADSGBUZWZQQQ-UHFFFAOYSA-N 4-bromopyrimidine Chemical compound BrC1=CC=NC=N1 XDADSGBUZWZQQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBPKMSBWOKAKLA-UHFFFAOYSA-N 4-chloropyrimidine Chemical compound ClC1=CC=NC=N1 DBPKMSBWOKAKLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDOJTZQKHMAPBK-UHFFFAOYSA-N 4-iodo-3-nitrobenzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=C(I)C([N+]([O-])=O)=C1 MDOJTZQKHMAPBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZOVYGYOLBIAJR-UHFFFAOYSA-N 4-isocyanato-4'-methyldiphenylmethane Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CC1=CC=C(N=C=O)C=C1 UZOVYGYOLBIAJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXXOPVULXOEHTK-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1,3-dioxol-2-one Chemical compound CC1=COC(=O)O1 HXXOPVULXOEHTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXNLQUKVUJITMX-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butyl-2-(4-tert-butylpyridin-2-yl)pyridine Chemical group CC(C)(C)C1=CC=NC(C=2N=CC=C(C=2)C(C)(C)C)=C1 TXNLQUKVUJITMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SROOOLKBHHGLSZ-UHFFFAOYSA-N 4h-pyrrolo[1,2-b]pyrazole Chemical compound N1=CC=C2CC=CN21 SROOOLKBHHGLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUUGFSXJNOTRMR-IOSLPCCCSA-N 5'-S-methyl-5'-thioadenosine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CSC)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 WUUGFSXJNOTRMR-IOSLPCCCSA-N 0.000 description 1
- JJAODUJOYOMWDG-UHFFFAOYSA-N 5,5-dimethyl-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-4,6-dihydropyrrolo[1,2-b]pyrazole Chemical compound CC1(CC=2N(N=CC=2B2OC(C(O2)(C)C)(C)C)C1)C JJAODUJOYOMWDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBGNWKNAPIMMNP-UHFFFAOYSA-N 5,5-dimethyl-6H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-4-one Chemical compound CC1(C(C=2N(N=CC=2)C1)=O)C HBGNWKNAPIMMNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPRGXYWEHFENBY-UHFFFAOYSA-N 5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound C1CCCN2C=CN=C21 PPRGXYWEHFENBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCRGDNIETIHGAG-UHFFFAOYSA-N 5,6-dihydro-4h-pyrrolo[1,2-b]pyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound C1CCC2=C(C(=O)O)C=NN21 CCRGDNIETIHGAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMUSYJAQQFHJEW-UHFFFAOYSA-N 5-Azacytidine Natural products O=C1N=C(N)N=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 5-aza-2'-deoxycytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 5-azacytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- DQOGWKZQQBYYMW-LQGIGNHCSA-N 5-methyl-6-[(3,4,5-trimethoxyanilino)methyl]quinazoline-2,4-diamine;(2s,3s,4s,5r,6s)-3,4,5,6-tetrahydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound O[C@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O.COC1=C(OC)C(OC)=CC(NCC=2C(=C3C(N)=NC(N)=NC3=CC=2)C)=C1 DQOGWKZQQBYYMW-LQGIGNHCSA-N 0.000 description 1
- XITXYOZZKMCGFO-UHFFFAOYSA-N 6,7-dihydro-4h-pyrazolo[5,1-c][1,4]oxazine-3-carboxylic acid Chemical compound C1COCC2=C(C(=O)O)C=NN21 XITXYOZZKMCGFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGAMEMYFVKKANA-UHFFFAOYSA-N 6-amino-4-chloropyridine-3-carbonitrile Chemical compound NC1=CC(Cl)=C(C#N)C=N1 OGAMEMYFVKKANA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 6-aminohexanoic acid Chemical compound NCCCCCC(O)=O SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHTZYBZECZEMFQ-UHFFFAOYSA-N 6-bromopyrimidin-4-amine Chemical compound NC1=CC(Br)=NC=N1 ZHTZYBZECZEMFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 6S-folinic acid Natural products C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNMUEVRJHCWKTO-FQEVSTJZSA-N 6h-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepine-6-acetamide, 4-(4-chlorophenyl)-n-(4-hydroxyphenyl)-2,3,9-trimethyl-, (6s)- Chemical compound C([C@@H]1N=C(C2=C(N3C(C)=NN=C31)SC(=C2C)C)C=1C=CC(Cl)=CC=1)C(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 GNMUEVRJHCWKTO-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLCZTRVUXYALDD-IBGZPJMESA-N 7-[[(2s)-2,6-bis(2-methoxyethoxycarbonylamino)hexanoyl]amino]heptoxy-methylphosphinic acid Chemical compound COCCOC(=O)NCCCC[C@H](NC(=O)OCCOC)C(=O)NCCCCCCCOP(C)(O)=O WLCZTRVUXYALDD-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- NKGPJODWTZCHGF-UHFFFAOYSA-N 9-[3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-3h-purine-6-thione Chemical compound OC1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NC2=S)=C2N=C1 NKGPJODWTZCHGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OONFNUWBHFSNBT-HXUWFJFHSA-N AEE788 Chemical compound C1CN(CC)CCN1CC1=CC=C(C=2NC3=NC=NC(N[C@H](C)C=4C=CC=CC=4)=C3C=2)C=C1 OONFNUWBHFSNBT-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- 231100000582 ATP assay Toxicity 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 235000006491 Acacia senegal Nutrition 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- TWCMVXMQHSVIOJ-UHFFFAOYSA-N Aglycone of yadanzioside D Natural products COC(=O)C12OCC34C(CC5C(=CC(O)C(O)C5(C)C3C(O)C1O)C)OC(=O)C(OC(=O)C)C24 TWCMVXMQHSVIOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012103 Alexa Fluor 488 Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- MXPOCMVWFLDDLZ-NSCUHMNNSA-N Apaziquone Chemical compound CN1C(\C=C\CO)=C(CO)C(C2=O)=C1C(=O)C=C2N1CC1 MXPOCMVWFLDDLZ-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- 102100021569 Apoptosis regulator Bcl-2 Human genes 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- PLMKQQMDOMTZGG-UHFFFAOYSA-N Astrantiagenin E-methylester Natural products CC12CCC(O)C(C)(CO)C1CCC1(C)C2CC=C2C3CC(C)(C)CCC3(C(=O)OC)CCC21C PLMKQQMDOMTZGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 102100026596 Bcl-2-like protein 1 Human genes 0.000 description 1
- KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N Bestatin Chemical compound CC(C)C[C@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N 0.000 description 1
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXKKCYJNAVOQTC-UHFFFAOYSA-N CC1(OB(OC1(C)C)C=1C=NN2C=1NCCC2)C Chemical compound CC1(OB(OC1(C)C)C=1C=NN2C=1NCCC2)C OXKKCYJNAVOQTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126074 CDK kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- BAZNBOTUEGVJBY-JKSUJKDBSA-N COC1=CC=C(CNC(=O)[C@@H]2C[C@@H](CCC2)NC(OC(C)(C)C)=O)C=C1 Chemical compound COC1=CC=C(CNC(=O)[C@@H]2C[C@@H](CCC2)NC(OC(C)(C)C)=O)C=C1 BAZNBOTUEGVJBY-JKSUJKDBSA-N 0.000 description 1
- BAZNBOTUEGVJBY-CVEARBPZSA-N COC1=CC=C(CNC(=O)[C@H]2C[C@H](CCC2)NC(OC(C)(C)C)=O)C=C1 Chemical compound COC1=CC=C(CNC(=O)[C@H]2C[C@H](CCC2)NC(OC(C)(C)C)=O)C=C1 BAZNBOTUEGVJBY-CVEARBPZSA-N 0.000 description 1
- 229940045513 CTLA4 antagonist Drugs 0.000 description 1
- 101100533230 Caenorhabditis elegans ser-2 gene Proteins 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- SHHKQEUPHAENFK-UHFFFAOYSA-N Carboquone Chemical compound O=C1C(C)=C(N2CC2)C(=O)C(C(COC(N)=O)OC)=C1N1CC1 SHHKQEUPHAENFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOCCBINRVIKJHY-UHFFFAOYSA-N Carmofur Chemical compound CCCCCCNC(=O)N1C=C(F)C(=O)NC1=O AOCCBINRVIKJHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 1
- 229940123587 Cell cycle inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102100025832 Centromere-associated protein E Human genes 0.000 description 1
- 229940124957 Cervarix Drugs 0.000 description 1
- 241001233914 Chelidonium majus Species 0.000 description 1
- 241001227713 Chiron Species 0.000 description 1
- 102100031065 Choline kinase alpha Human genes 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 108010060123 Conjugate Vaccines Proteins 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 108010025461 Cyclin-Dependent Kinase 9 Proteins 0.000 description 1
- 102000013702 Cyclin-Dependent Kinase 9 Human genes 0.000 description 1
- 102100021906 Cyclin-O Human genes 0.000 description 1
- 102100024109 Cyclin-T1 Human genes 0.000 description 1
- 108091016115 Cyclin-T1 Proteins 0.000 description 1
- 102100034770 Cyclin-dependent kinase inhibitor 3 Human genes 0.000 description 1
- PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N Cyclobutane Chemical compound C1CCC1 PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 101710177611 DNA polymerase II large subunit Proteins 0.000 description 1
- 101710184669 DNA polymerase II small subunit Proteins 0.000 description 1
- 230000008265 DNA repair mechanism Effects 0.000 description 1
- 229940122466 DNA-dependent protein kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 101100481408 Danio rerio tie2 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000009058 Death Domain Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010049207 Death Domain Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102100033553 Delta-like protein 4 Human genes 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 101000582926 Dictyostelium discoideum Probable serine/threonine-protein kinase PLK Proteins 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical class C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AADVCYNFEREWOS-OBRABYBLSA-N Discodermolide Chemical compound C=C\C=C/[C@H](C)[C@H](OC(N)=O)[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)C\C(C)=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C/[C@@H](O)C[C@@H]1OC(=O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@H]1C AADVCYNFEREWOS-OBRABYBLSA-N 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 102100030013 Endoribonuclease Human genes 0.000 description 1
- 101710199605 Endoribonuclease Proteins 0.000 description 1
- SAMRUMKYXPVKPA-VFKOLLTISA-N Enocitabine Chemical compound O=C1N=C(NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SAMRUMKYXPVKPA-VFKOLLTISA-N 0.000 description 1
- 101000877447 Enterobacteria phage T4 Endonuclease V Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- XOZIUKBZLSUILX-SDMHVBBESA-N Epothilone D Natural products O=C1[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)CCC/C(/C)=C/C[C@@H](/C(=C\c2nc(C)sc2)/C)OC(=O)C[C@H](O)C1(C)C XOZIUKBZLSUILX-SDMHVBBESA-N 0.000 description 1
- 244000166102 Eucalyptus leucoxylon Species 0.000 description 1
- 235000004694 Eucalyptus leucoxylon Nutrition 0.000 description 1
- 240000001414 Eucalyptus viminalis Species 0.000 description 1
- 102000007665 Extracellular Signal-Regulated MAP Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108010007457 Extracellular Signal-Regulated MAP Kinases Proteins 0.000 description 1
- 229940124226 Farnesyltransferase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 108700000266 GSK923295 Proteins 0.000 description 1
- 229940032072 GVAX vaccine Drugs 0.000 description 1
- 229910052688 Gadolinium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940124897 Gardasil Drugs 0.000 description 1
- 108010053070 Glutathione Disulfide Proteins 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 1
- 102100031547 HLA class II histocompatibility antigen, DO alpha chain Human genes 0.000 description 1
- 101000971171 Homo sapiens Apoptosis regulator Bcl-2 Proteins 0.000 description 1
- 101000914247 Homo sapiens Centromere-associated protein E Proteins 0.000 description 1
- 101000897441 Homo sapiens Cyclin-O Proteins 0.000 description 1
- 101000945639 Homo sapiens Cyclin-dependent kinase inhibitor 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000872077 Homo sapiens Delta-like protein 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000866278 Homo sapiens HLA class II histocompatibility antigen, DO alpha chain Proteins 0.000 description 1
- 101001056180 Homo sapiens Induced myeloid leukemia cell differentiation protein Mcl-1 Proteins 0.000 description 1
- 241000701806 Human papillomavirus Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 108010023610 IL13-PE38 Proteins 0.000 description 1
- MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N Ibandronate Chemical compound CCCCCN(C)CCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- UGQMRVRMYYASKQ-KQYNXXCUSA-N Inosine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC(O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 102100023915 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 102100040018 Interferon alpha-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010079944 Interferon-alpha2b Proteins 0.000 description 1
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 description 1
- 102000003996 Interferon-beta Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- KLDXJTOLSGUMSJ-JGWLITMVSA-N Isosorbide Chemical compound O[C@@H]1CO[C@@H]2[C@@H](O)CO[C@@H]21 KLDXJTOLSGUMSJ-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 229940121730 Janus kinase 2 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 1
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 1
- 239000002118 L01XE12 - Vandetanib Substances 0.000 description 1
- 239000002146 L01XE16 - Crizotinib Substances 0.000 description 1
- CZQHHVNHHHRRDU-UHFFFAOYSA-N LY294002 Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C=C(N3CCOCC3)OC2=C1C1=CC=CC=C1 CZQHHVNHHHRRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229920001491 Lentinan Polymers 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 108700011259 MicroRNAs Proteins 0.000 description 1
- VFKZTMPDYBFSTM-KVTDHHQDSA-N Mitobronitol Chemical compound BrC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CBr VFKZTMPDYBFSTM-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 101100481410 Mus musculus Tek gene Proteins 0.000 description 1
- 102100038895 Myc proto-oncogene protein Human genes 0.000 description 1
- 101710135898 Myc proto-oncogene protein Proteins 0.000 description 1
- 241001467552 Mycobacterium bovis BCG Species 0.000 description 1
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKGNPQKYVKXMGJ-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O.CN(C)C(C)=O ZKGNPQKYVKXMGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQEWKUHWKDPULT-UHFFFAOYSA-N N-(2,2-dimethoxyethyl)-3,3-dimethyl-2,4-dihydropyrrol-5-amine hydroiodide Chemical compound I.COC(CNC1=NCC(C)(C)C1)OC OQEWKUHWKDPULT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJDSFHHHUIAIDM-FUHWJXTLSA-N N-[(1R,3S)-3-[[4-(5,5-dimethyl-4,6-dihydropyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)pyridin-2-yl]carbamoyl]cyclohexyl]oxetane-3-carboxamide Chemical compound CC1(CC=2N(N=CC=2C2=CC(=NC=C2)NC(=O)[C@@H]2C[C@@H](CCC2)NC(=O)C2COC2)C1)C XJDSFHHHUIAIDM-FUHWJXTLSA-N 0.000 description 1
- URCVCIZFVQDVPM-UHFFFAOYSA-N N-[2-(4-hydroxyanilino)-3-pyridinyl]-4-methoxybenzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=CN=C1NC1=CC=C(O)C=C1 URCVCIZFVQDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBQYURCVBFRUQT-UHFFFAOYSA-N N-benzoyl-Ferrioxamine B Chemical compound CC(=O)N(O)CCCCCNC(=O)CCC(=O)N(O)CCCCCNC(=O)CCC(=O)N(O)CCCCCN UBQYURCVBFRUQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZYWCYJVHRLUCT-VABKMULXSA-N N-benzyloxycarbonyl-L-leucyl-L-leucyl-L-leucinal Chemical compound CC(C)C[C@@H](C=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 TZYWCYJVHRLUCT-VABKMULXSA-N 0.000 description 1
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFLXUQUGROGEFA-UHFFFAOYSA-N Nitrogen mustard N-oxide Chemical compound ClCC[N+]([O-])(C)CCCl AFLXUQUGROGEFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010084311 Novozyme 435 Proteins 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940029536 PANVAC Drugs 0.000 description 1
- 239000012661 PARP inhibitor Substances 0.000 description 1
- SUDAHWBOROXANE-SECBINFHSA-N PD 0325901 Chemical compound OC[C@@H](O)CONC(=O)C1=CC=C(F)C(F)=C1NC1=CC=C(I)C=C1F SUDAHWBOROXANE-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000131316 Panax pseudoginseng Species 0.000 description 1
- 235000005035 Panax pseudoginseng ssp. pseudoginseng Nutrition 0.000 description 1
- 235000003140 Panax quinquefolius Nutrition 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-UHFFFAOYSA-N Panrexin Chemical compound OC(=O)C=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 108010057150 Peplomycin Proteins 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940121906 Poly ADP ribose polymerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000012338 Poly(ADP-ribose) Polymerases Human genes 0.000 description 1
- 108010061844 Poly(ADP-ribose) Polymerases Proteins 0.000 description 1
- 229920000776 Poly(Adenosine diphosphate-ribose) polymerase Polymers 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 102100025067 Potassium voltage-gated channel subfamily H member 4 Human genes 0.000 description 1
- 101710163352 Potassium voltage-gated channel subfamily H member 4 Proteins 0.000 description 1
- 229940079156 Proteasome inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108010090931 Proto-Oncogene Proteins c-bcl-2 Proteins 0.000 description 1
- 102000013535 Proto-Oncogene Proteins c-bcl-2 Human genes 0.000 description 1
- AHHFEZNOXOZZQA-ZEBDFXRSSA-N Ranimustine Chemical compound CO[C@H]1O[C@H](CNC(=O)N(CCCl)N=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AHHFEZNOXOZZQA-ZEBDFXRSSA-N 0.000 description 1
- 229940127361 Receptor Tyrosine Kinase Inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 101710100968 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 1
- 101100273253 Rhizopus niveus RNAP gene Proteins 0.000 description 1
- IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N Ribavirin Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N 0.000 description 1
- 108010083644 Ribonucleases Proteins 0.000 description 1
- 102000006382 Ribonucleases Human genes 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 1
- BFZKMNSQCNVFGM-UCEYFQQTSA-N Sagopilone Chemical compound O1C(=O)C[C@H](O)C(C)(C)C(=O)[C@H](CC=C)[C@@H](O)[C@@H](C)CCC[C@@]2(C)O[C@H]2C[C@H]1C1=CC=C(SC(C)=N2)C2=C1 BFZKMNSQCNVFGM-UCEYFQQTSA-N 0.000 description 1
- 101710113029 Serine/threonine-protein kinase Proteins 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 241000187747 Streptomyces Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 108010008038 Synthetic Vaccines Proteins 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002938 Thrombospondin Human genes 0.000 description 1
- 108060008245 Thrombospondin Proteins 0.000 description 1
- 108010078233 Thymalfasin Proteins 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710150448 Transcriptional regulator Myc Proteins 0.000 description 1
- YCPOZVAOBBQLRI-WDSKDSINSA-N Treosulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OC[C@H](O)[C@@H](O)COS(C)(=O)=O YCPOZVAOBBQLRI-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 229940127507 Ubiquitin Ligase Inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 102000009484 Vascular Endothelial Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- OIRDTQYFTABQOQ-UHTZMRCNSA-N Vidarabine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-UHTZMRCNSA-N 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- JMNXSNUXDHHTKQ-QVMSTPCGSA-N [(3r,6r)-6-[(3s,5r,7r,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-3-[3-(4-aminobutylamino)propylamino]-7-hydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylheptan-3-yl] hydrogen sulfate;(2s)-2-hydroxypropanoic ac Chemical compound C[C@H](O)C(O)=O.C([C@@H]1C[C@H]2O)[C@@H](NCCCNCCCCN)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@H](C)CC[C@H](C(C)C)OS(O)(=O)=O)[C@@]2(C)CC1 JMNXSNUXDHHTKQ-QVMSTPCGSA-N 0.000 description 1
- XJXKGUZINMNEDK-GPJOBVNKSA-L [(4r,5r)-5-(aminomethyl)-2-propan-2-yl-1,3-dioxolan-4-yl]methanamine;platinum(2+);propanedioate Chemical compound [Pt+2].[O-]C(=O)CC([O-])=O.CC(C)C1O[C@H](CN)[C@@H](CN)O1 XJXKGUZINMNEDK-GPJOBVNKSA-L 0.000 description 1
- XMYKNCNAZKMVQN-NYYWCZLTSA-N [(e)-(3-aminopyridin-2-yl)methylideneamino]thiourea Chemical compound NC(=S)N\N=C\C1=NC=CC=C1N XMYKNCNAZKMVQN-NYYWCZLTSA-N 0.000 description 1
- XSMVECZRZBFTIZ-UHFFFAOYSA-M [2-(aminomethyl)cyclobutyl]methanamine;2-oxidopropanoate;platinum(4+) Chemical compound [Pt+4].CC([O-])C([O-])=O.NCC1CCC1CN XSMVECZRZBFTIZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MLYFDXPCLNPJQY-WKILWMFISA-N [Si](C)(C)(C(C)(C)C)O[C@@H]1C[C@H](C1)C(=O)NC1=NC=NC(=C1)C=1C=NN2C=1CCCC2 Chemical compound [Si](C)(C)(C(C)(C)C)O[C@@H]1C[C@H](C1)C(=O)NC1=NC=NC(=C1)C=1C=NN2C=1CCCC2 MLYFDXPCLNPJQY-WKILWMFISA-N 0.000 description 1
- ILLJYPXDDMGNID-KYZUINATSA-N [Si](C)(C)(C(C)(C)C)O[C@@H]1C[C@H](C1)C(=O)O Chemical compound [Si](C)(C)(C(C)(C)C)O[C@@H]1C[C@H](C1)C(=O)O ILLJYPXDDMGNID-KYZUINATSA-N 0.000 description 1
- UZUJTDNAOMFXKY-UHFFFAOYSA-H [dimethylamino(triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)methylidene]-dimethylazanium hexafluoride Chemical compound [F-].[F-].[F-].[F-].[F-].[F-].N1(N=NC2=C1N=CC=C2)OC(=[N+](C)C)N(C)C.N2(N=NC1=C2N=CC=C1)OC(=[N+](C)C)N(C)C.N1(N=NC2=C1N=CC=C2)OC(=[N+](C)C)N(C)C.N2(N=NC1=C2N=CC=C1)OC(=[N+](C)C)N(C)C.N1(N=NC2=C1N=CC=C2)OC(=[N+](C)C)N(C)C.N2(N=NC1=C2N=CC=C1)OC(=[N+](C)C)N(C)C UZUJTDNAOMFXKY-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEXPIBGCLCPUHE-UISHROKMSA-N acetic acid;(4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-n-[(2s,3r)-1-amino-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]-19-[[(2r)-2-amino-3-naphthalen-2-ylpropanoyl]amino]-16-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-7-propan-2-yl-1,2-dithia-5, Chemical compound CC(O)=O.C([C@H]1C(=O)N[C@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(N)=O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 DEXPIBGCLCPUHE-UISHROKMSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZSIFDFXFAXICF-UHFFFAOYSA-N acetolactone Chemical class O=C1CO1 HZSIFDFXFAXICF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960005339 acitretin Drugs 0.000 description 1
- USZYSDMBJDPRIF-SVEJIMAYSA-N aclacinomycin A Chemical compound O([C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1[C@H](C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1C[C@]([C@@H](C2=CC=3C(=O)C4=CC=CC(O)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)C(=O)OC)(O)CC)N(C)C)[C@H]1CCC(=O)[C@H](C)O1 USZYSDMBJDPRIF-SVEJIMAYSA-N 0.000 description 1
- 229960004176 aclarubicin Drugs 0.000 description 1
- 229940099550 actimmune Drugs 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005042 acyloxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000009098 adjuvant therapy Methods 0.000 description 1
- 238000005273 aeration Methods 0.000 description 1
- 229960005310 aldesleukin Drugs 0.000 description 1
- 229960000548 alemtuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229940110282 alimta Drugs 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940098174 alkeran Drugs 0.000 description 1
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- 229960000473 altretamine Drugs 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 229950010817 alvocidib Drugs 0.000 description 1
- BIIVYFLTOXDAOV-YVEFUNNKSA-N alvocidib Chemical compound O[C@@H]1CN(C)CC[C@@H]1C1=C(O)C=C(O)C2=C1OC(C=1C(=CC=CC=1)Cl)=CC2=O BIIVYFLTOXDAOV-YVEFUNNKSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960002684 aminocaproic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960002550 amrubicin Drugs 0.000 description 1
- VJZITPJGSQKZMX-XDPRQOKASA-N amrubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@](CC2=C(O)C=3C(=O)C4=CC=CC=C4C(=O)C=3C(O)=C21)(N)C(=O)C)[C@H]1C[C@H](O)[C@H](O)CO1 VJZITPJGSQKZMX-XDPRQOKASA-N 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- CIDNKDMVSINJCG-GKXONYSUSA-N annamycin Chemical compound I[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(=O)CO)C1 CIDNKDMVSINJCG-GKXONYSUSA-N 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003080 antimitotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003972 antineoplastic antibiotic Substances 0.000 description 1
- 239000000074 antisense oligonucleotide Substances 0.000 description 1
- 238000012230 antisense oligonucleotides Methods 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 229950002465 apaziquone Drugs 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 1
- 229950004810 atamestane Drugs 0.000 description 1
- PEPMWUSGRKINHX-TXTPUJOMSA-N atamestane Chemical compound C1C[C@@H]2[C@@]3(C)C(C)=CC(=O)C=C3CC[C@H]2[C@@H]2CCC(=O)[C@]21C PEPMWUSGRKINHX-TXTPUJOMSA-N 0.000 description 1
- 229950010993 atrasentan Drugs 0.000 description 1
- MOTJMGVDPWRKOC-QPVYNBJUSA-N atrasentan Chemical compound C1([C@H]2[C@@H]([C@H](CN2CC(=O)N(CCCC)CCCC)C=2C=C3OCOC3=CC=2)C(O)=O)=CC=C(OC)C=C1 MOTJMGVDPWRKOC-QPVYNBJUSA-N 0.000 description 1
- 239000003719 aurora kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940054720 avage Drugs 0.000 description 1
- 229940120638 avastin Drugs 0.000 description 1
- 229960003005 axitinib Drugs 0.000 description 1
- 229960002756 azacitidine Drugs 0.000 description 1
- KLNFSAOEKUDMFA-UHFFFAOYSA-N azanide;2-hydroxyacetic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OCC(O)=O KLNFSAOEKUDMFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000190 bacillus calmette–guérin vaccine Drugs 0.000 description 1
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 1
- 229960002938 bexarotene Drugs 0.000 description 1
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 1
- ACWZRVQXLIRSDF-UHFFFAOYSA-N binimetinib Chemical compound OCCONC(=O)C=1C=C2N(C)C=NC2=C(F)C=1NC1=CC=C(Br)C=C1F ACWZRVQXLIRSDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- 229950000080 birabresib Drugs 0.000 description 1
- CWBHKBKGKCDGDM-UHFFFAOYSA-N bis[(2,2,2-trifluoroacetyl)oxy]boranyl 2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OB(OC(=O)C(F)(F)F)OC(=O)C(F)(F)F CWBHKBKGKCDGDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007844 bleaching agent Substances 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- HITBOAGYESUOFH-UHFFFAOYSA-N boric acid hydrochloride Chemical compound Cl.OB(O)O HITBOAGYESUOFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001467 bortezomib Drugs 0.000 description 1
- 238000006795 borylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960003065 bosentan Drugs 0.000 description 1
- 229960000455 brentuximab vedotin Drugs 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- 229910052792 caesium Inorganic materials 0.000 description 1
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical compound [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVUAALJSMIVURS-ZEDZUCNESA-L calcium folinate Chemical compound [Ca+2].C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC([O-])=O)C([O-])=O)C=C1 KVUAALJSMIVURS-ZEDZUCNESA-L 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940112129 campath Drugs 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 1
- OMZCMEYTWSXEPZ-UHFFFAOYSA-N canertinib Chemical compound C1=C(Cl)C(F)=CC=C1NC1=NC=NC2=CC(OCCCN3CCOCC3)=C(NC(=O)C=C)C=C12 OMZCMEYTWSXEPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 229960002115 carboquone Drugs 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 125000001721 carboxyacetyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 108010021331 carfilzomib Proteins 0.000 description 1
- 229960003261 carmofur Drugs 0.000 description 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000419 catumaxomab Drugs 0.000 description 1
- 229960002412 cediranib Drugs 0.000 description 1
- 238000000423 cell based assay Methods 0.000 description 1
- 230000006369 cell cycle progression Effects 0.000 description 1
- 230000011712 cell development Effects 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000006727 cell loss Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 229960001602 ceritinib Drugs 0.000 description 1
- VERWOWGGCGHDQE-UHFFFAOYSA-N ceritinib Chemical compound CC=1C=C(NC=2N=C(NC=3C(=CC=CC=3)S(=O)(=O)C(C)C)C(Cl)=CN=2)C(OC(C)C)=CC=1C1CCNCC1 VERWOWGGCGHDQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- IQCIQDNWBGEGRL-UHFFFAOYSA-N chembl1614651 Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2N2N=C(CNCCO)C3=CC=C(NCCCN)C1=C32 IQCIQDNWBGEGRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000012069 chiral reagent Substances 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N chloroform Substances ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FINPLSBBDVRBPA-UHFFFAOYSA-M chloropalladium(1+);dicyclohexyl-[2-[2,6-di(propan-2-yloxy)phenyl]phenyl]phosphane;2-methoxy-2-methylpropane;2-phenylethanamine Chemical compound [Pd+]Cl.COC(C)(C)C.NCCC1=CC=CC=[C-]1.CC(C)OC1=CC=CC(OC(C)C)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 FINPLSBBDVRBPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 229960002436 cladribine Drugs 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- WDDPHFBMKLOVOX-AYQXTPAHSA-N clofarabine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1F WDDPHFBMKLOVOX-AYQXTPAHSA-N 0.000 description 1
- 229960000928 clofarabine Drugs 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 1
- 229940031670 conjugate vaccine Drugs 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- QECMENZMDBOLDR-AWEZNQCLSA-N cpi 203 Chemical compound N([C@@H](CC(N)=O)C1=NN=C(N1C=1SC(C)=C(C)C=11)C)=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 QECMENZMDBOLDR-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- 229960005061 crizotinib Drugs 0.000 description 1
- KTEIFNKAUNYNJU-GFCCVEGCSA-N crizotinib Chemical compound O([C@H](C)C=1C(=C(F)C=CC=1Cl)Cl)C(C(=NC=1)N)=CC=1C(=C1)C=NN1C1CCNCC1 KTEIFNKAUNYNJU-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 239000002755 cyclic amp dependent protein kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002875 cyclin dependent kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- TXWOGHSRPAYOML-UHFFFAOYSA-M cyclobutanecarboxylate Chemical compound [O-]C(=O)C1CCC1 TXWOGHSRPAYOML-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CWKWIWAIVIEGHP-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarboxamide;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NC(=O)C1CCCCC1 CWKWIWAIVIEGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-M cyclohexylsulfamate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 1
- USVZFSNDGFNNJT-UHFFFAOYSA-N cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane (2,3-dichlorocyclopenta-1,4-dien-1-yl)-diphenylphosphane iron(2+) Chemical compound [Fe++].c1cc[c-](c1)P(c1ccccc1)c1ccccc1.Clc1c(cc[c-]1Cl)P(c1ccccc1)c1ccccc1 USVZFSNDGFNNJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000978 cyproterone acetate Drugs 0.000 description 1
- UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N cyproterone acetate Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)[C@@H]3C[C@@H]3[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 1
- 229960002806 daclizumab Drugs 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N dcm dichloromethane Chemical compound ClCCl.ClCCl DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003603 decitabine Drugs 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960000958 deferoxamine Drugs 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- XOZIUKBZLSUILX-UHFFFAOYSA-N desoxyepothilone B Natural products O1C(=O)CC(O)C(C)(C)C(=O)C(C)C(O)C(C)CCCC(C)=CCC1C(C)=CC1=CSC(C)=N1 XOZIUKBZLSUILX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 229940111685 dibasic potassium phosphate Drugs 0.000 description 1
- MXFYYFVVIIWKFE-UHFFFAOYSA-N dicyclohexyl-[2-[2,6-di(propan-2-yloxy)phenyl]phenyl]phosphane Chemical group CC(C)OC1=CC=CC(OC(C)C)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 MXFYYFVVIIWKFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAFRWLVTHPVQGK-UHFFFAOYSA-N dipentyl sulfate Chemical compound CCCCCOS(=O)(=O)OCCCCC GAFRWLVTHPVQGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GDLPAGOVHZLZEK-JBUFHSOLSA-L disodium;(4s)-4-amino-5-[[(1s)-1-carboxylato-2-(1h-indol-3-yl)ethyl]amino]-5-oxopentanoate Chemical compound [Na+].[Na+].C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CCC([O-])=O)N)C([O-])=O)=CNC2=C1 GDLPAGOVHZLZEK-JBUFHSOLSA-L 0.000 description 1
- NYDXNILOWQXUOF-UHFFFAOYSA-L disodium;2-[[4-[2-(2-amino-4-oxo-1,7-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)ethyl]benzoyl]amino]pentanedioate Chemical compound [Na+].[Na+].C=1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2C=1CCC1=CC=C(C(=O)NC(CCC([O-])=O)C([O-])=O)C=C1 NYDXNILOWQXUOF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LZWLLMFYVGUUAL-UHFFFAOYSA-L ditert-butyl(cyclopenta-1,3-dien-1-yl)phosphane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].Cl[Pd]Cl.CC(C)(C)P(C(C)(C)C)C1=CC=C[CH-]1.CC(C)(C)P(C(C)(C)C)C1=CC=C[CH-]1 LZWLLMFYVGUUAL-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- GVGYEFKIHJTNQZ-RFQIPJPRSA-N ecgonine benzoate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(O)=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 GVGYEFKIHJTNQZ-RFQIPJPRSA-N 0.000 description 1
- BNFRJXLZYUTIII-UHFFFAOYSA-N efaproxiral Chemical compound CC1=CC(C)=CC(NC(=O)CC=2C=CC(OC(C)(C)C(O)=O)=CC=2)=C1 BNFRJXLZYUTIII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940121647 egfr inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940120655 eloxatin Drugs 0.000 description 1
- MGQRRMONVLMKJL-KWJIQSIXSA-N elsamitrucin Chemical compound O1[C@H](C)[C@H](O)[C@H](OC)[C@@H](N)[C@H]1O[C@@H]1[C@](O)(C)[C@@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1OC1=CC=CC2=C(O)C(C(O3)=O)=C4C5=C3C=CC(C)=C5C(=O)OC4=C12 MGQRRMONVLMKJL-KWJIQSIXSA-N 0.000 description 1
- 229950002339 elsamitrucin Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 229950011487 enocitabine Drugs 0.000 description 1
- HKSZLNNOFSGOKW-UHFFFAOYSA-N ent-staurosporine Natural products C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3CNC(=O)C3=C2C2=CC=CC=C2N1C1CC(NC)C(OC)C4(C)O1 HKSZLNNOFSGOKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002189 enzastaurin Drugs 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 238000006345 epimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229930013356 epothilone Natural products 0.000 description 1
- HESCAJZNRMSMJG-HGYUPSKWSA-N epothilone A Natural products O=C1[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)CCC[C@H]2O[C@H]2C[C@@H](/C(=C\c2nc(C)sc2)/C)OC(=O)C[C@H](O)C1(C)C HESCAJZNRMSMJG-HGYUPSKWSA-N 0.000 description 1
- 150000003883 epothilone derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229950009760 epratuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229950006835 eptaplatin Drugs 0.000 description 1
- 230000008029 eradication Effects 0.000 description 1
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 1
- 229960001842 estramustine Drugs 0.000 description 1
- FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N estramustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OCLXJTCGWSSVOE-UHFFFAOYSA-N ethanol etoh Chemical compound CCO.CCO OCLXJTCGWSSVOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKSCUZSVZULTMP-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-bromo-2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)CBr OKSCUZSVZULTMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N etoac etoac Chemical compound CCOC(C)=O.CCOC(C)=O OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 229950000484 exisulind Drugs 0.000 description 1
- 231100000776 exotoxin Toxicity 0.000 description 1
- 239000002095 exotoxin Substances 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 229950000133 filanesib Drugs 0.000 description 1
- LLXISKGBWFTGEI-FQEVSTJZSA-N filanesib Chemical compound C1([C@]2(CCCN)SC(=NN2C(=O)N(C)OC)C=2C(=CC=C(F)C=2)F)=CC=CC=C1 LLXISKGBWFTGEI-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 229960004177 filgrastim Drugs 0.000 description 1
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 1
- 229960000961 floxuridine Drugs 0.000 description 1
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N floxuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 229960005304 fludarabine phosphate Drugs 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 235000008191 folinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011672 folinic acid Substances 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N gadolinium atom Chemical compound [Gd] UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002270 gangliosides Chemical class 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 108010063604 gastrin immunogen Proteins 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 1
- 229960003297 gemtuzumab ozogamicin Drugs 0.000 description 1
- 235000008434 ginseng Nutrition 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- YPZRWBKMTBYPTK-BJDJZHNGSA-N glutathione disulfide Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@H](C(=O)NCC(O)=O)CSSC[C@@H](C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)CC[C@H](N)C(O)=O YPZRWBKMTBYPTK-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 1
- QBKSWRVVCFFDOT-UHFFFAOYSA-N gossypol Chemical compound CC(C)C1=C(O)C(O)=C(C=O)C2=C(O)C(C=3C(O)=C4C(C=O)=C(O)C(O)=C(C4=CC=3C)C(C)C)=C(C)C=C21 QBKSWRVVCFFDOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- LVASCWIMLIKXLA-LSDHHAIUSA-N halofuginone Chemical compound O[C@@H]1CCCN[C@H]1CC(=O)CN1C(=O)C2=CC(Cl)=C(Br)C=C2N=C1 LVASCWIMLIKXLA-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- 229950010152 halofuginone Drugs 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003481 heat shock protein 90 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940022353 herceptin Drugs 0.000 description 1
- UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N hexamethylmelamine Chemical compound CN(C)C1=NC(N(C)C)=NC(N(C)C)=N1 UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000589 high-performance liquid chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 229960004931 histamine dihydrochloride Drugs 0.000 description 1
- PFOARMALXZGCHY-UHFFFAOYSA-N homoegonol Natural products C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=CC2=CC(CCCO)=CC(OC)=C2O1 PFOARMALXZGCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124866 human papillomavirus vaccine Drugs 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229960005236 ibandronic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960001001 ibritumomab tiuxetan Drugs 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 1
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 1
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002751 imiquimod Drugs 0.000 description 1
- DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N imiquimod Chemical compound C1=CC=CC2=C3N(CC(C)C)C=NC3=C(N)N=C21 DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 1
- 238000010166 immunofluorescence Methods 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000006882 induction of apoptosis Effects 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 1
- 150000002485 inorganic esters Chemical class 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 1
- 229940095009 interferon gamma-1a Drugs 0.000 description 1
- 229940028862 interferon gamma-1b Drugs 0.000 description 1
- 229960001388 interferon-beta Drugs 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- SYJRVVFAAIUVDH-UHFFFAOYSA-N ipa isopropanol Chemical compound CC(C)O.CC(C)O SYJRVVFAAIUVDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005386 ipilimumab Drugs 0.000 description 1
- 229940084651 iressa Drugs 0.000 description 1
- 229910052741 iridium Inorganic materials 0.000 description 1
- GKOZUEZYRPOHIO-UHFFFAOYSA-N iridium atom Chemical compound [Ir] GKOZUEZYRPOHIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011005 laboratory method Methods 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960002437 lanreotide Drugs 0.000 description 1
- 229950005692 larotaxel Drugs 0.000 description 1
- CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N lawesson's reagent Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1P1(=S)SP(=S)(C=2C=CC(OC)=CC=2)S1 CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004942 lenalidomide Drugs 0.000 description 1
- 229960002618 lenograstim Drugs 0.000 description 1
- 229940115286 lentinan Drugs 0.000 description 1
- 229960001691 leucovorin Drugs 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- MPVGZUGXCQEXTM-UHFFFAOYSA-N linifanib Chemical compound CC1=CC=C(F)C(NC(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C=2C=3C(N)=NNC=3C=CC=2)=C1 MPVGZUGXCQEXTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229950008991 lobaplatin Drugs 0.000 description 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 1
- DHMTURDWPRKSOA-RUZDIDTESA-N lonafarnib Chemical compound C1CN(C(=O)N)CCC1CC(=O)N1CCC([C@@H]2C3=C(Br)C=C(Cl)C=C3CCC3=CC(Br)=CN=C32)CC1 DHMTURDWPRKSOA-RUZDIDTESA-N 0.000 description 1
- 229950001750 lonafarnib Drugs 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 1
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229940092110 macugen Drugs 0.000 description 1
- 229950000547 mafosfamide Drugs 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 239000003628 mammalian target of rapamycin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229950002736 marizomib Drugs 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 101150094281 mcl1 gene Proteins 0.000 description 1
- 235000019988 mead Nutrition 0.000 description 1
- BCVXHSPFUWZLGQ-UHFFFAOYSA-N mecn acetonitrile Chemical compound CC#N.CC#N BCVXHSPFUWZLGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N meoh methanol Chemical compound OC.OC COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 1
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000037819 metastatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000011575 metastatic malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 229940099246 mevacor Drugs 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N micophenolic acid Natural products OC1=C(CC=C(C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005225 mifamurtide Drugs 0.000 description 1
- 108700007621 mifamurtide Proteins 0.000 description 1
- UQRORFVVSGFNRO-UTINFBMNSA-N miglustat Chemical compound CCCCN1C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1CO UQRORFVVSGFNRO-UTINFBMNSA-N 0.000 description 1
- PQLXHQMOHUQAKB-UHFFFAOYSA-N miltefosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C PQLXHQMOHUQAKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005485 mitobronitol Drugs 0.000 description 1
- 239000003226 mitogen Substances 0.000 description 1
- 239000002829 mitogen activated protein kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- VFKZTMPDYBFSTM-GUCUJZIJSA-N mitolactol Chemical compound BrC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CBr VFKZTMPDYBFSTM-GUCUJZIJSA-N 0.000 description 1
- 229950010913 mitolactol Drugs 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 108010032806 molgramostim Proteins 0.000 description 1
- 229960003063 molgramostim Drugs 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- AARXZCZYLAFQQU-UHFFFAOYSA-N motexafin gadolinium Chemical compound [Gd].CC(O)=O.CC(O)=O.C1=C([N-]2)C(CC)=C(CC)C2=CC(C(=C2C)CCCO)=NC2=CN=C2C=C(OCCOCCOCCOC)C(OCCOCCOCCOC)=CC2=NC=C2C(C)=C(CCCO)C1=N2 AARXZCZYLAFQQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- ZTFBIUXIQYRUNT-MDWZMJQESA-N mubritinib Chemical compound C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1\C=C\C1=NC(COC=2C=CC(CCCCN3N=NC=C3)=CC=2)=CO1 ZTFBIUXIQYRUNT-MDWZMJQESA-N 0.000 description 1
- 229960000951 mycophenolic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ISGGVCWFTPTHIX-UHFFFAOYSA-N n'-(2-hydroxy-3-piperidin-1-ylpropoxy)pyridine-3-carboximidamide;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CCCCN1CC(O)CONC(=N)C1=CC=CN=C1 ISGGVCWFTPTHIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGNGTWFJQFTFGN-UHFFFAOYSA-N n,n,n',n'-tetramethylethane-1,2-diamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C.CN(C)CCN(C)C FGNGTWFJQFTFGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCLHUMHWSLEDIO-UHFFFAOYSA-N n-(2,2-dimethoxyethyl)-3,4-dihydro-2h-pyrrol-5-amine Chemical compound COC(OC)CNC1=NCCC1 ZCLHUMHWSLEDIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMFXSYMLJDHGIE-UHFFFAOYSA-N n-(3-aminopropyl)-n-[1-(5-benzyl-3-methyl-4-oxo-[1,2]thiazolo[5,4-d]pyrimidin-6-yl)-2-methylpropyl]-4-methylbenzamide Chemical compound N=1C=2SN=C(C)C=2C(=O)N(CC=2C=CC=CC=2)C=1C(C(C)C)N(CCCN)C(=O)C1=CC=C(C)C=C1 SMFXSYMLJDHGIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOOWBQQQJXZGIE-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C.CCN(C(C)C)C(C)C WOOWBQQQJXZGIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-(2-naphthalen-1-ylsulfanylphenyl)methanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1SC1=CC=CC2=CC=CC=C12 OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000021597 necroptosis Effects 0.000 description 1
- 229950007221 nedaplatin Drugs 0.000 description 1
- IXOXBSCIXZEQEQ-UHTZMRCNSA-N nelarabine Chemical compound C1=NC=2C(OC)=NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O IXOXBSCIXZEQEQ-UHTZMRCNSA-N 0.000 description 1
- 229960000801 nelarabine Drugs 0.000 description 1
- 229950010159 nemorubicin Drugs 0.000 description 1
- CTMCWCONSULRHO-UHQPFXKFSA-N nemorubicin Chemical compound C1CO[C@H](OC)CN1[C@@H]1[C@H](O)[C@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2C3=C(O)C=4C(=O)C5=C(OC)C=CC=C5C(=O)C=4C(O)=C3C[C@](O)(C2)C(=O)CO)C1 CTMCWCONSULRHO-UHQPFXKFSA-N 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940029345 neupogen Drugs 0.000 description 1
- 229940063708 neutrexin Drugs 0.000 description 1
- 229940080607 nexavar Drugs 0.000 description 1
- 229960001420 nimustine Drugs 0.000 description 1
- VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N nimustine Chemical compound CC1=NC=C(CNC(=O)N(CCCl)N=O)C(N)=N1 VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940109551 nipent Drugs 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- OSTGTTZJOCZWJG-UHFFFAOYSA-N nitrosourea Chemical compound NC(=O)N=NO OSTGTTZJOCZWJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000891 nolatrexed Drugs 0.000 description 1
- XHWRWCSCBDLOLM-UHFFFAOYSA-N nolatrexed Chemical compound CC1=CC=C2NC(N)=NC(=O)C2=C1SC1=CC=NC=C1 XHWRWCSCBDLOLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002113 octoxynol Polymers 0.000 description 1
- 229960002450 ofatumumab Drugs 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229960000572 olaparib Drugs 0.000 description 1
- 229950003600 ombrabulin Drugs 0.000 description 1
- IXWNTLSTOZFSCM-YVACAVLKSA-N ombrabulin Chemical compound C1=C(NC(=O)[C@@H](N)CO)C(OC)=CC=C1\C=C/C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 IXWNTLSTOZFSCM-YVACAVLKSA-N 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 229950007283 oregovomab Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 229960003278 osimertinib Drugs 0.000 description 1
- DUYJMQONPNNFPI-UHFFFAOYSA-N osimertinib Chemical compound COC1=CC(N(C)CCN(C)C)=C(NC(=O)C=C)C=C1NC1=NC=CC(C=2C3=CC=CC=C3N(C)C=2)=N1 DUYJMQONPNNFPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 1
- YPZRWBKMTBYPTK-UHFFFAOYSA-N oxidized gamma-L-glutamyl-L-cysteinylglycine Natural products OC(=O)C(N)CCC(=O)NC(C(=O)NCC(O)=O)CSSCC(C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)CCC(N)C(O)=O YPZRWBKMTBYPTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003978 pamidronic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 229950007460 patupilone Drugs 0.000 description 1
- CUIHSIWYWATEQL-UHFFFAOYSA-N pazopanib Chemical compound C1=CC2=C(C)N(C)N=C2C=C1N(C)C(N=1)=CC=NC=1NC1=CC=C(C)C(S(N)(=O)=O)=C1 CUIHSIWYWATEQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- WVUNYSQLFKLYNI-AATRIKPKSA-N pelitinib Chemical compound C=12C=C(NC(=O)\C=C\CN(C)C)C(OCC)=CC2=NC=C(C#N)C=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 WVUNYSQLFKLYNI-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- WBXPDJSOTKVWSJ-ZDUSSCGKSA-N pemetrexed Chemical compound C=1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2C=1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 WBXPDJSOTKVWSJ-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 229960003349 pemetrexed disodium Drugs 0.000 description 1
- QJVSMHJWAOSBMD-MYXYZBIASA-L pemetrexed disodium heptahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].C=1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2C=1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC([O-])=O)C([O-])=O)C=C1 QJVSMHJWAOSBMD-MYXYZBIASA-L 0.000 description 1
- 150000004686 pentahydrates Chemical class 0.000 description 1
- IPWFJLQDVFKJDU-UHFFFAOYSA-N pentanamide Chemical compound CCCCC(N)=O IPWFJLQDVFKJDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- QIMGFXOHTOXMQP-GFAGFCTOSA-N peplomycin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCCN[C@@H](C)C=1C=CC=CC=1)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1NC=NC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C QIMGFXOHTOXMQP-GFAGFCTOSA-N 0.000 description 1
- 229950003180 peplomycin Drugs 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000002935 phosphatidylinositol 3 kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940043441 phosphoinositide 3-kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- XNQULTQRGBXLIA-UHFFFAOYSA-O phosphonic anhydride Chemical compound O[P+](O)=O XNQULTQRGBXLIA-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 150000003014 phosphoric acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000000865 phosphorylative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229950005566 picoplatin Drugs 0.000 description 1
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-M pivalate Chemical compound CC(C)(C)C([O-])=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MREOOEFUTWFQOC-UHFFFAOYSA-M potassium;5-chloro-4-hydroxy-1h-pyridin-2-one;4,6-dioxo-1h-1,3,5-triazine-2-carboxylate;5-fluoro-1-(oxolan-2-yl)pyrimidine-2,4-dione Chemical compound [K+].OC1=CC(=O)NC=C1Cl.[O-]C(=O)C1=NC(=O)NC(=O)N1.O=C1NC(=O)C(F)=CN1C1OCCC1 MREOOEFUTWFQOC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001686 pro-survival effect Effects 0.000 description 1
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 229940087463 proleukin Drugs 0.000 description 1
- KWLCPDIBEGTZTJ-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 3-aminocyclohexane-1-carboxylate Chemical compound CC(C)OC(=O)C1CCCC(N)C1 KWLCPDIBEGTZTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 229940030749 prostate cancer vaccine Drugs 0.000 description 1
- 239000003207 proteasome inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000003528 protein farnesyltransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940121649 protein inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000012268 protein inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940043437 protein kinase A inhibitor Drugs 0.000 description 1
- SHCBCKBYTHZQGZ-CJPZEJHVSA-N protopanaxatriol Chemical compound C1C[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]2[C@@H](O)C[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]([C@@](C)(O)CCC=C(C)C)[C@H]4[C@H](O)C[C@@H]3[C@]21C SHCBCKBYTHZQGZ-CJPZEJHVSA-N 0.000 description 1
- BBEUDPAEKGPXDG-UHFFFAOYSA-N protopanaxatriol Natural products CC(CCC=C(C)C)C1CCC2(C)C1C(O)CC3C4(C)CCC(O)C(C)(C)C4C(O)CC23C BBEUDPAEKGPXDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940034080 provenge Drugs 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- OYODOQNYJLSLJE-UHFFFAOYSA-N pyrazol-4-one Chemical compound O=C1C=NN=C1 OYODOQNYJLSLJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001397 quillaja saponaria molina bark Substances 0.000 description 1
- ZHNFLHYOFXQIOW-LPYZJUEESA-N quinine sulfate dihydrate Chemical compound [H+].[H+].O.O.[O-]S([O-])(=O)=O.C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21.C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 ZHNFLHYOFXQIOW-LPYZJUEESA-N 0.000 description 1
- WVTKBKWTSCPRNU-UHFFFAOYSA-N rac-Tetrandrin Natural products O1C(C(=CC=2CCN3C)OC)=CC=2C3CC(C=C2)=CC=C2OC(=C2)C(OC)=CC=C2CC2N(C)CCC3=CC(OC)=C(OC)C1=C23 WVTKBKWTSCPRNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 1
- 229960002185 ranimustine Drugs 0.000 description 1
- 108010061338 ranpirnase Proteins 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 108091006082 receptor inhibitors Proteins 0.000 description 1
- 229940124551 recombinant vaccine Drugs 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- OAKGNIRUXAZDQF-TXHRRWQRSA-N retaspimycin Chemical compound N1C(=O)\C(C)=C\C=C/[C@H](OC)[C@@H](OC(N)=O)\C(C)=C\[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](OC)C[C@H](C)CC2=C(O)C1=CC(O)=C2NCC=C OAKGNIRUXAZDQF-TXHRRWQRSA-N 0.000 description 1
- 229950002836 retaspimycin Drugs 0.000 description 1
- 229940002683 retin-a Drugs 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 229940120975 revlimid Drugs 0.000 description 1
- 229960000329 ribavirin Drugs 0.000 description 1
- HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N ribavirin Natural products O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1N=CN=C1 HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N 0.000 description 1
- 229920002477 rna polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N rubitecan Chemical compound C1=CC([N+]([O-])=O)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 229950009213 rubitecan Drugs 0.000 description 1
- FCCGJTKEKXUBFZ-UHFFFAOYSA-N rucaparib phosphate Chemical compound OP(O)(O)=O.C1=CC(CNC)=CC=C1C(N1)=C2CCNC(=O)C3=C2C1=CC(F)=C3 FCCGJTKEKXUBFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- NGWSFRIPKNWYAO-SHTIJGAHSA-N salinosporamide A Chemical compound C([C@@H]1[C@H](O)[C@]23C(=O)O[C@]2([C@H](C(=O)N3)CCCl)C)CCC=C1 NGWSFRIPKNWYAO-SHTIJGAHSA-N 0.000 description 1
- 229930182490 saponin Natural products 0.000 description 1
- 150000007949 saponins Chemical class 0.000 description 1
- 229960005399 satraplatin Drugs 0.000 description 1
- 190014017285 satraplatin Chemical compound 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229950000055 seliciclib Drugs 0.000 description 1
- CYOHGALHFOKKQC-UHFFFAOYSA-N selumetinib Chemical compound OCCONC(=O)C=1C=C2N(C)C=NC2=C(F)C=1NC1=CC=C(Br)C=C1Cl CYOHGALHFOKKQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 229960000714 sipuleucel-t Drugs 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 229910001467 sodium calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- SARBMGXGWXCXFW-GJHVZSAVSA-M sodium;2-[[(2s)-2-[[(4r)-4-[[(2s)-2-[[(2r)-2-[(3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxypropanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-amino-5-oxopentanoyl]amino]propanoyl]amino]ethyl [(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl] phosphate;hydrate Chemical compound O.[Na+].CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)COP([O-])(=O)OCCNC(=O)[C@H](C)NC(=O)CC[C@H](C(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](C)O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)OC(O)[C@@H]1NC(C)=O SARBMGXGWXCXFW-GJHVZSAVSA-M 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 1
- 229940078986 somatuline Drugs 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 229940072291 soriatane Drugs 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000012798 spherical particle Substances 0.000 description 1
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- HKSZLNNOFSGOKW-FYTWVXJKSA-N staurosporine Chemical compound C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3CNC(=O)C3=C2C2=CC=CC=C2N1[C@H]1C[C@@H](NC)[C@@H](OC)[C@]4(C)O1 HKSZLNNOFSGOKW-FYTWVXJKSA-N 0.000 description 1
- CGPUWJWCVCFERF-UHFFFAOYSA-N staurosporine Natural products C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3CNC(=O)C3=C2C2=CC=CC=C2N1C1CC(NC)C(OC)C4(OC)O1 CGPUWJWCVCFERF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- 238000012437 strong cation exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000002305 strong-anion-exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M sulfamate Chemical compound NS([O-])(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- MVGSNCBCUWPVDA-MFOYZWKCSA-N sulindac sulfone Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(F)=CC=C2\C1=C/C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 MVGSNCBCUWPVDA-MFOYZWKCSA-N 0.000 description 1
- WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N sunitinib Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N 0.000 description 1
- 229960001796 sunitinib Drugs 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 229940034785 sutent Drugs 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229950007866 tanespimycin Drugs 0.000 description 1
- AYUNIORJHRXIBJ-TXHRRWQRSA-N tanespimycin Chemical compound N1C(=O)\C(C)=C\C=C/[C@H](OC)[C@@H](OC(N)=O)\C(C)=C\[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](OC)C[C@H](C)CC2=C(NCC=C)C(=O)C=C1C2=O AYUNIORJHRXIBJ-TXHRRWQRSA-N 0.000 description 1
- 229940120982 tarceva Drugs 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 229940099419 targretin Drugs 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 229960003102 tasonermin Drugs 0.000 description 1
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 1
- 229960000565 tazarotene Drugs 0.000 description 1
- 229960001674 tegafur Drugs 0.000 description 1
- WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N tegafur Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1[C@@H]1OCCC1 WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 229940061353 temodar Drugs 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- HYGVBDXATIOICV-OAHLLOKOSA-N tert-butyl (3R)-3-[[5-chloro-4-(5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)pyridin-2-yl]carbamoyl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound ClC=1C(=CC(=NC=1)NC(=O)[C@H]1CN(CCC1)C(=O)OC(C)(C)C)C1=CN=C2N1CCCC2 HYGVBDXATIOICV-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- BZNBXJGAKMOJCH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[[5-chloro-4-(4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)pyridin-2-yl]carbamoyl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound ClC=1C(=CC(=NC=1)NC(=O)C1CN(CCC1)C(=O)OC(C)(C)C)C=1C=NN2C=1CCCC2 BZNBXJGAKMOJCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAAAPWZMYMVKMK-WDEREUQCSA-N tert-butyl N-[(1R,3S)-3-[(4-bromo-5-chloropyridin-2-yl)carbamoyl]cyclohexyl]carbamate Chemical compound BrC1=CC(=NC=C1Cl)NC(=O)[C@@H]1C[C@@H](CCC1)NC(OC(C)(C)C)=O UAAAPWZMYMVKMK-WDEREUQCSA-N 0.000 description 1
- PRZIEVYVKVGJCY-WDEREUQCSA-N tert-butyl N-[(1R,3S)-3-[(6-chloropyrimidin-4-yl)carbamoyl]cyclohexyl]carbamate Chemical compound ClC1=CC(=NC=N1)NC(=O)[C@@H]1C[C@@H](CCC1)NC(OC(C)(C)C)=O PRZIEVYVKVGJCY-WDEREUQCSA-N 0.000 description 1
- DHVODBHMVBXVCP-ZWKOTPCHSA-N tert-butyl N-[(1R,3S)-3-[[4-(4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)pyridin-2-yl]carbamoyl]cyclohexyl]carbamate Chemical compound N1=CC(=C2N1CCCC2)C1=CC(=NC=C1)NC(=O)[C@@H]1C[C@@H](CCC1)NC(OC(C)(C)C)=O DHVODBHMVBXVCP-ZWKOTPCHSA-N 0.000 description 1
- ZBDRNKDIQVMUQK-JKSUJKDBSA-N tert-butyl N-[(1R,3S)-3-[[5-chloro-4-(5,5-dimethyl-4,6-dihydropyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)pyridin-2-yl]carbamoyl]cyclohexyl]carbamate Chemical compound ClC=1C(=CC(=NC=1)NC(=O)[C@@H]1C[C@@H](CCC1)NC(OC(C)(C)C)=O)C1=C2N(N=C1)CC(C2)(C)C ZBDRNKDIQVMUQK-JKSUJKDBSA-N 0.000 description 1
- PFWGSDKAJBSIAN-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-[3-[(5-chloro-4-iodopyridin-2-yl)carbamoyl]cyclohexyl]carbamate Chemical compound ClC=1C(=CC(=NC=1)NC(=O)C1CC(CCC1)NC(OC(C)(C)C)=O)I PFWGSDKAJBSIAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJJLJRQIPMGXEZ-SCSAIBSYSA-N tetrahydrofuran-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1CCCO1 UJJLJRQIPMGXEZ-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004187 tetrahydropyran-2-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003433 thalidomide Drugs 0.000 description 1
- 229940110675 theracys Drugs 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 description 1
- NZVYCXVTEHPMHE-ZSUJOUNUSA-N thymalfasin Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O NZVYCXVTEHPMHE-ZSUJOUNUSA-N 0.000 description 1
- 229960004231 thymalfasin Drugs 0.000 description 1
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229940118436 tracleer Drugs 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 230000005029 transcription elongation Effects 0.000 description 1
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 1
- 230000037426 transcriptional repression Effects 0.000 description 1
- 230000005945 translocation Effects 0.000 description 1
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229940066958 treanda Drugs 0.000 description 1
- 229960003181 treosulfan Drugs 0.000 description 1
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 1
- 229960005526 triapine Drugs 0.000 description 1
- LENLQGBLVGGAMF-UHFFFAOYSA-N tributyl([1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl)stannane Chemical compound C1=C([Sn](CCCC)(CCCC)CCCC)C=CC2=NC=NN21 LENLQGBLVGGAMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N trichloroborane Chemical compound ClB(Cl)Cl FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLPUWLXVBWGYMZ-UHFFFAOYSA-N tricyclohexylphosphine Chemical compound C1CCCCC1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 WLPUWLXVBWGYMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 description 1
- NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N trimetrexate Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(NCC=2C(=C3C(N)=NC(N)=NC3=CC=2)C)=C1 NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001099 trimetrexate Drugs 0.000 description 1
- NHDIQVFFNDKAQU-UHFFFAOYSA-N tripropan-2-yl borate Chemical compound CC(C)OB(OC(C)C)OC(C)C NHDIQVFFNDKAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940086984 trisenox Drugs 0.000 description 1
- 229950010147 troxacitabine Drugs 0.000 description 1
- RXRGZNYSEHTMHC-BQBZGAKWSA-N troxacitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)OC1 RXRGZNYSEHTMHC-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229950009811 ubenimex Drugs 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004417 unsaturated alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- AUFUWRKPQLGTGF-FMKGYKFTSA-N uridine triacetate Chemical compound CC(=O)O[C@@H]1[C@H](OC(C)=O)[C@@H](COC(=O)C)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 AUFUWRKPQLGTGF-FMKGYKFTSA-N 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- XGOYIMQSIKSOBS-UHFFFAOYSA-N vadimezan Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C3=CC=C(C)C(C)=C3OC2=C1CC(O)=O XGOYIMQSIKSOBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOCKGBMQLCSHFP-KQRAQHLDSA-N valrubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@](CC2=C(O)C=3C(=O)C4=CC=CC(OC)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)(O)C(=O)COC(=O)CCCC)[C@H]1C[C@H](NC(=O)C(F)(F)F)[C@H](O)[C@H](C)O1 ZOCKGBMQLCSHFP-KQRAQHLDSA-N 0.000 description 1
- 229940054937 valstar Drugs 0.000 description 1
- 229950000578 vatalanib Drugs 0.000 description 1
- 229940099039 velcade Drugs 0.000 description 1
- LQBVNQSMGBZMKD-UHFFFAOYSA-N venetoclax Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C=1CC(C)(C)CCC=1CN(CC1)CCN1C(C=C1OC=2C=C3C=CNC3=NC=2)=CC=C1C(=O)NS(=O)(=O)C(C=C1[N+]([O-])=O)=CC=C1NCC1CCOCC1 LQBVNQSMGBZMKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001183 venetoclax Drugs 0.000 description 1
- 229960003636 vidarabine Drugs 0.000 description 1
- NMDYYWFGPIMTKO-HBVLKOHWSA-N vinflunine Chemical compound C([C@@](C1=C(C2=CC=CC=C2N1)C1)(C2=C(OC)C=C3N(C)[C@@H]4[C@@]5(C3=C2)CCN2CC=C[C@]([C@@H]52)([C@H]([C@]4(O)C(=O)OC)OC(C)=O)CC)C(=O)OC)[C@H]2C[C@@H](C(C)(F)F)CN1C2 NMDYYWFGPIMTKO-HBVLKOHWSA-N 0.000 description 1
- 229960000922 vinflunine Drugs 0.000 description 1
- 108010069784 vitespin Proteins 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 229940053867 xeloda Drugs 0.000 description 1
- UGOMMVLRQDMAQQ-UHFFFAOYSA-N xphos Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 UGOMMVLRQDMAQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940099072 zavesca Drugs 0.000 description 1
- UGBMEXLBFDAOGL-INIZCTEOSA-N zd6126 Chemical compound C1C[C@H](NC(C)=O)C2=CC(OP(O)(O)=O)=CC=C2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2OC UGBMEXLBFDAOGL-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N zoledronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CN1C=CN=C1 XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940002005 zometa Drugs 0.000 description 1
- FBTUMDXHSRTGRV-ALTNURHMSA-N zorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(\C)=N\NC(=O)C=1C=CC=CC=1)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 FBTUMDXHSRTGRV-ALTNURHMSA-N 0.000 description 1
- 229960000641 zorubicin Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
- Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
CDK9를 저해하고 과증식성 질병의 치료에 유용할 수 있는 신규한 화학식 I의 피리딘 또는 피리미딘 유도체 시리즈가 제공된다. 특히 화합물은 증식성 질병, 예컨대 혈액 종양, 예컨대 급성 골수성 백혈병, 다발성 골수종, 만성 림프구성 백혈병, 광범위 큰 B 세포 림프종, 버키트 림프종, 소포 림프종 및 고형 종양, 예컨대 유방암, 폐암, 신경모세포종 및 결장암을 포함하는 암의 치료에서 용도를 갖는다. A는 C(R5) 또는 N이며; R5는 H, C1- 3알킬, CN 또는 할로겐이고; R2는 선택적으로 치환된 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬 또는 3원 내지 7원 사이클로알킬이고; R4는 (A) 또는 (B)이고, 여기서 X 및 Y는 이들이 부착되는 원자와 함께, 가교 질소에 부가하여 N, O 및 S로부터 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 선택적으로 치환된, 포화 또는 부분 포화 5원 내지 7원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고; J는 N 또는 CR11이고; R11은 H 또는 C1- 3알킬이다.
[화학식 I]
[화학식 A]
[화학식 B]
[화학식 I]
[화학식 A]
[화학식 B]
Description
본 발명은 특정 질병, 특히 증식성 질병, 예컨대 암의 치료에서 및 증식성 질병의 치료에서 이용하기 위한 약제의 제조에서 이용하기 위한 특정 피리딘 또는 피리미딘 유도체, 신규한 피리딘 또는 피리미딘 유도체 및 이의 제조 방법뿐만 아니라 이를 활성 성분으로 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
사이클린-의존적 단백질 키나제(CDK)는 사이클린 조절 파트너에 결합 시 활성이 되는 세린/트레오닌 단백질 키나제 패밀리를 나타낸다. CDK/사이클린 복합체는 세포 주기 진행의 조절인자로서 최초 확인되었다. 그러나, 보다 최근에, CDK/사이클린 복합체는 전사 및 mRNA 가공에서도 시사되었다. CDK9/PTEFb(양성 전사 연장 인자 b)는 RNA 폴리머라제 II(RNAP II)의 큰 서브유닛의 카복시-말단 도메인(CTD), 주로 Ser-2를 인산화하여, 전사 연장을 조절한다. CDK9 및 전사 억제의 저해는 단기 생존 mRNA 전사체 그리고 Mcl1 및 c-myc을 포함하는 연관 단백질의 급속한 소모를 일으켜서, 이들 생존 단백질에 과의존적인 종양 세포에서의 아폽토시스 유도를 야기한다. 따라서 CDK9를 포함하는 전사 CDK의 표적화는 비제한적으로 혈액 종양, 예컨대 급성 골수성 백혈병, 다발성 골수종, 만성 림프구성 백혈병, 광범위 큰 B 세포 림프종, 버키트 림프종, 소포 림프종 및 고형 종양, 예컨대 유방암, 폐암, 신경모세포종 및 결장암을 포함하는 이러한 불안정한 친-생존 단백질에 과의존적인 종양 유형의 치료를 위한 치료 전략을 나타낸다. CDK9 저해제는 심장학, 바이러스학, 염증 및 통증을 포함하는 다른 질병 적응증에서도 치료적 유용성을 가질 수 있다.
CDK9를 저해하고 과증식성 질병의 치료에 유용할 수 있는 신규한 피리딘 또는 피리미딘 유도체 시리즈가 본원에 개시된다. 특히 화합물은 증식성 질병, 예컨대 혈액 종양, 예컨대 급성 골수성 백혈병, 다발성 골수종, 만성 림프구성 백혈병, 광범위 큰 B 세포 림프종, 버키트 림프종, 소포 림프종 및 고형 종양, 예컨대 유방암, 폐암, 신경모세포종 및 결장암을 포함하는 암의 치료에서 용도를 갖는다.
도 1은 형태 A의 (1S,3R)-3-아세트아미도-N-(5-클로로-4-(5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드(실시예 14)의 대표적 X-선 분말 회절측정 그래프이다.
도 2는 형태 A의 (1S,3R)-3-아세트아미도-N-(5-클로로-4-(5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드(실시예 14)의 대표적 DSC/TGA 열측정 그래프이다.
도 3은 형태 A의 (1S,3R)-3-아세트아미도-N-(4-(5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-5-플루오로피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드(실시예 25)의 대표적 X-선 분말 회절측정 그래프이다.
도 4는 형태 A의 (1S,3R)-3-아세트아미도-N-(4-(5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-5-플루오로피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드(실시예 25)의 대표적 DSC/TGA 열측정 그래프이다.
도 5는 형태 B의 (1S,3R)-3-아세트아미도-N-(4-(5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-5-플루오로피리딘-2-일)사이클로헥산-1-카복사미드(실시예 86)의 대표적 X-선 분말 회절측정 그래프이다.
도 6은 형태 B의 (1S,3R)-3-아세트아미도-N-(4-(5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-5-플루오로피리딘-2-일)사이클로헥산-1-카복사미드(실시예 86)의 대표적 DSC/TGA 열측정 그래프이다.
도 7은 형태 B의 (1S,3R)-3-아세트아미도-N-(5-클로로-4-(4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드(실시예 2)의 대표적 X-선 분말 회절측정 그래프이다.
도 8은 형태 B의 (1S,3R)-3-아세트아미도-N-(5-클로로-4-(4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드(실시예 2)의 대표적 DSC/TGA 열측정 그래프이다.
도 2는 형태 A의 (1S,3R)-3-아세트아미도-N-(5-클로로-4-(5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드(실시예 14)의 대표적 DSC/TGA 열측정 그래프이다.
도 3은 형태 A의 (1S,3R)-3-아세트아미도-N-(4-(5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-5-플루오로피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드(실시예 25)의 대표적 X-선 분말 회절측정 그래프이다.
도 4는 형태 A의 (1S,3R)-3-아세트아미도-N-(4-(5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-5-플루오로피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드(실시예 25)의 대표적 DSC/TGA 열측정 그래프이다.
도 5는 형태 B의 (1S,3R)-3-아세트아미도-N-(4-(5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-5-플루오로피리딘-2-일)사이클로헥산-1-카복사미드(실시예 86)의 대표적 X-선 분말 회절측정 그래프이다.
도 6은 형태 B의 (1S,3R)-3-아세트아미도-N-(4-(5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-5-플루오로피리딘-2-일)사이클로헥산-1-카복사미드(실시예 86)의 대표적 DSC/TGA 열측정 그래프이다.
도 7은 형태 B의 (1S,3R)-3-아세트아미도-N-(5-클로로-4-(4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드(실시예 2)의 대표적 X-선 분말 회절측정 그래프이다.
도 8은 형태 B의 (1S,3R)-3-아세트아미도-N-(5-클로로-4-(4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드(실시예 2)의 대표적 DSC/TGA 열측정 그래프이다.
본 발명의 하나의 양태에 따르면, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:
[화학식 I]
식 중,
A는 C(R5) 또는 N이며;
R 5 는 H, C1-3 알킬, CN 또는 할로겐이고;
R 2 는 R10, OR10, SR10, S(O)R10, S(O)2R10, C(O)R10, C(O)OR10, OC(O)R10, OC(O)OR10, NH2, NHR10, N(R10)2, NHC(O)H, NHC(O)R10, NR10C(O)H, NR10C(O)R10, NHS(O)2R10, NR10S(O)2R10, NHC(O)OR10, NR10C(O)OR10, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR10, NHC(O)N(R10)2, NR10C(O)NH2, NR10C(O)NHR10, NR10C(O)N(R10)2, C(O)NH2, C(O)NHR10, C(O)N(R10)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR10, C(O)NHS(O)2R10, C(O)NR10S(O)2R10, S(O)2NH2, S(O)2NHR10, S(O)2N(R10)2, S(O)2NHC(O)OR10, S(O)2NR10C(O)OR10, C(O)H, C(O)OH, OH, CN, NO2, F, Cl, Br 및 I로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환된, 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬 또는 3원 내지 7원 사이클로알킬이고; 여기서 하나 이상의 고리 CH2기는 대응하는 수의 -C(O)기로 선택적으로 대체될 수 있고, 하나 이상의 고리 황 또는 질소 원자는 선택적으로 산화되어 S-옥사이드 또는 N-옥사이드를 형성할 수 있고;
R10은 각각의 경우에 있어서, 3원 내지 6원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬기, C1-6 알킬, -O-C1- 6알킬, C1- 6알킬-O-C1- 6알킬, NH2, C(O)NH2, C(O)H, C(O)OH, OH, CN, NO2, F, Cl, Br 및 I로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 2개의 R10기는 이들이 부착되는 원자와 함께 3원 내지 6원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬기를 형성할 수 있고; 각각의 상기 언급된 R10 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬기는 CN, OH, 할로겐, C1-3 알킬, -O-C1-3알킬, NH2, NH-C1- 3알킬 및 NHC(O)-C1- 3알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 추가 치환될 수 있고,
R 4 는 또는 이고, 여기서 X 및 Y는 이들이 부착되는 원자와 함께, 가교 질소에 부가하여, N, O 및 S로부터 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유할 수 있고, 그 고리가 포화 또는 부분 포화될 수 있는 5원 내지 7원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고; 여기서 1개 또는 2개의 고리 CH2기는 대응하는 수의 -C(O)기로 선택적으로 대체될 수 있고, 하나 이상의 고리 황 또는 질소 원자는 선택적으로 산화되어 S-옥사이드 또는 N-옥사이드를 형성할 수 있고, 고리는 고리 탄소 상에서 1개 또는 2개의 R10 치환체에 의해 또는 고리 질소 상에서 R12 치환체에 의해 치환될 수 있고;
J는 N 또는 CR11이고;
R11은 H, C1-3 알킬이고;
R12는 각각의 경우에 있어서 3원 내지 6원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬기, C1- 6알킬, C1- 6알킬-O-C1- 6알킬, C(O)NH2, C(O)H로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R12 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬기는 CN, OH 및 할로겐, C1-3 알킬, NH2 및 NH-C1- 3알킬, NHC(O)-C1- 3알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 추가 치환될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 CDK9 활성을 저해하는 이의 활성을 위해 유용하며 따라서 단독으로 또는 부분적으로 CDK9에 의해 매개되는 질병 또는 의학적 질환의 치료에서도 유용하다.
화학식 I의 화합물은 과증식성 질병의 치료에 유용할 수 있다. 특히 화합물은 증식성 질병, 예컨대 혈액 종양, 예컨대, 그러나 비제한적으로 급성 골수성 백혈병, 다발성 골수종, 만성 림프구성 백혈병, 광범위 큰 B 세포 림프종, 버키트 림프종, 소포 림프종 및 고형 종양, 예컨대, 비제한적으로 비-편평상피 및 편평상피 하위유형을 포함하는 유방암, 폐암(비제한적으로 비-소세포 폐암(NSCLC) 포함), 신경모세포종 및 결장암을 포함하는 암의 치료에서의 용도를 갖는다.
본 발명은 또한 상기 화합물의 제조 방법, 이를 함유하는 약제학적 조성물 및 온혈 동물, 예컨대 인간에서 항-증식 효과의 생성에서 이용하기 위한 약제 제조에서의 이의 용도에 관한 것이다. 또한 본 발명에 따르면, 암 치료에서 상기 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 이용 방법이 제공된다.
본 발명이 보다 쉽게 이해될 수 있도록 하기 위해, 특정 용어가 먼저 정의된다. 추가 정의를 상세한 설명을 통해 나타낸다.
상기 서면 명세서는 당업자가 구현예를 실시할 수 있도록 하기에 충분한 것으로 간주된다. 상기 기재 및 실시예는 특정 구현예를 상세히 나타내며, 본 발명자들에 의해 고려되는 최적 양태를 기재한다. 그러나, 상기 내용이 텍스트 상에서 얼마나 상세히 드러날 수 있던 간에, 구현예는 여러 방식으로 실시될 수 있으며, 청구범위에는 이의 임의의 균등부가 포함됨이 이해될 것이다.
본 발명을 상세히 기재하기 전에, 본 발명은 자체가 변할 수 있는 특정한 조성물 또는 방법 단계에 제한되지 않음이 이해되어야 한다. 본 명세서 및 첨부된 청구범위에서 이용되는 바와 같이, 단수 형태에는 문맥 상 명확히 달리 나타내지 않는 한 복수의 참조물이 포함된다. 용어 "하나"(또는 "하나의")뿐만 아니라 용어 "하나 이상의" 및 "적어도 하나의"는 본원에서 상호 교환적으로 이용될 수 있다.
또한, 본원에서 이용되는 "및/또는"은 다른 것을 포함하거나 포함하지 않는 2개의 명시된 특징부 또는 성분 각각의 구체 개시로서 간주되어야 한다. 따라서, 본원에서 "A 및/또는 B"과 같은 어구에서 이용되는 용어 "및/또는"은 "A 및 B", "A 또는 B", "A"(단독) 및 "B"(단독)를 포함하려는 것이다. 마찬가지로, "A, B 및/또는 C"와 같은 어구에서 이용되는 용어 "및/또는"은 각각의 다음 양태: A, B 및 C; A, B 또는 C; A 또는 C; A 또는 B; B 또는 C; A 및 C; A 및 B; B 및 C; A(단독); B(단독); 및 C(단독)를 포괄하려는 것이다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에서 이용되는 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 개시가 관련되는 분야의 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 예를 들어, 문헌[the Concise Dictionary of Biomedicine and Molecular Biology, Juo, Pei-Show, 2nd ed., 2002, CRC Press; The Dictionary of Cell and Molecular Biology, 3rd ed., 1999, Academic Press; 및 the Oxford Dictionary Of Biochemistry and Molecular Biology, Revised, 2000, Oxford University Press]는 당업자에게 본 개시에서 이용되는 여러 용어의 일반 사전을 제공한다.
단위, 접두어 및 기호는 이의 국제 단위 체계(SI) 승인 형태로 표시된다. 수치 범위에는 범위를 정의하는 수가 포함된다.
양태가 본원에서 "포함하는"이라는 어휘와 함께 기재되는 경우, "로 구성되는" 및/또는 "로 본질적으로 구성되는"의 측면에서 기재되는 다른 유사한 양태도 제공되는 것으로 이해된다.
용어 "저해하다", "차단하다" 및 "억제하다"는 본원에서 상호 교환적으로 이용되며 활성의 전체 차단을 포함하는 생물학적 활성의 임의의 통계적으로 유의미한 감소를 나타낸다. 예를 들어, "저해"는 생물학적 활성의 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 100% 감소를 나타낼 수 있다.
세포 증식은 세포 분열 속도 및/또는 세포 분열을 거치고 있는 세포 집단 내 세포 분율 및/또는 말단 분화 또는 세포사로 인한 세포 집단으로부터의 세포 손실 속도를 측정하는 당분야에서 인식되는 기법(예, 티미딘 혼입)을 이용하여 검정될 수 있다.
용어 "대상체"는 특정 치료의 수신체가 되는, 비제한적으로 인간, 비-인간 영장류, 설치류 등을 포함하는 임의의 동물(예, 포유류)을 나타낸다. 전형적으로, 용어 "대상체" 및 "환자"는 인간 대상체에 대해 본원에서 상호 교환적으로 이용된다.
용어 "약제학적 조성물"은 활성 성분의 생물학적 활성을 허용하기 위한 형태이며 조성물이 투여될 대상체에 대해 허용 불가능하게 독성인 추가 성분을 함유하지 않는 조제물을 나타낸다. 이러한 조성물은 멸균성일 수 있다.
"치료하는" 또는 "치료" 또는 "치료하기 위한" 또는 "완화하는" 또는 "완화하기 위한"과 같은 용어는 (1) 진단받은 병리적 질환 또는 장애를 치유하거나, 둔화시키거나, 증상을 경감하고/하거나 진행을 중지시키는 치료적 조치 및 (2) 표적화된 병리적 질환 또는 장애를 방지하고/하거나 발생을 둔화시키는 예방적 또는 방지적 조치를 모두 나타낸다. 따라서, 치료를 필요로 하는 대상에는 이미 장애를 갖는 대상; 장애를 갖기 쉬운 대상; 및 장애가 방지되어야 하는 대상이 포함된다. 특정 양태에서, 대상체는 환자가, 예로 특정 유형의 암의 완전한, 부분적인 또는 일시적인 차도를 나타내는 경우, 본 개시의 방법에 따른 암에 대해 성공적으로 "치료된다".
용어 "암", "종양", "암성" 및 "악성"은 전형적으로 조절되지 않는 세포 성장을 특징으로 하는 포유류에서의 생리적 질환을 나타내거나 설명한다. 암의 예에는 비제한적으로, 혈액 종양, 예컨대 급성 골수성 백혈병, 다발성 골수종, 만성 림프구성 백혈병, 광범위 큰 B 세포 림프종, 버키트 림프종, 소포 림프종 및 고형 종양, 예컨대 유방암, 폐암, 신경모세포종 및 결장암이 포함된다.
본원에서 이용되는 용어 "세포독성제"는 광범위하게 정의되며 세포 기능을 저해하거나 방지하고/하거나 세포 파괴(세포사)를 유도하고/하거나 항-신생물/항-증식성 효과를 발휘하는 물질을 나타낸다. 예를 들어, 세포독성제는 신생 종양 세포의 발생, 성숙 또는 확산을 직접적으로 또는 간접적으로 방지한다. 용어에는 세포정지 효과만을 유도하며 단순한 세포독성 효과를 유도하지 않은 제제도 포함된다. 용어에는 아래에서 특정되는 화학치료제뿐만 아니라 다른 HER2 길항제, 항-혈관신생제, 티로신 키나제 저해제, 단백질 키나제 A 저해제, 사이토카인 패밀리의 구성원, 방사활성 동위원소 및 독소, 예컨대 박테리아, 진균, 식물 또는 동물 기원의 효소 활성 독소가 포함된다.
용어 "화학치료제"는 천연 또는 합성 화학 화합물을 포함하는 용어 "세포독성제"의 하위세트이다.
본 개시의 방법에 따르면, 본 개시의 화합물은 환자에게 투여되어 암에 대해 양성 치료 반응을 촉진할 수 있다. 암 치료에 대한 용어 "양성 치료 반응"은 질병과 연관된 증상에서의 개선을 나타낸다.
예를 들어, 질병에서의 개선은 완전 반응으로 특징지어질 수 있다. 용어 "완전 반응"은 임의의 이전 평가 결과의 정상화와 함께 임상적으로 측정 가능한 질병의 부재를 나타낸다. 대안적으로, 질병에서의 개선은 부분 반응인 것으로 분류될 수 있다. "양성 치료 반응"은 본 개시의 화합물의 투여로 생성되는 암의 진행 및/또는 기간의 감소 또는 저해, 암의 중증도 감소 또는 완화 및/또는 이의 하나 이상의 증상의 완화를 포괄한다.
구체 양태에서, 이러한 용어는 본 개시의 화합물의 투여 후 1개, 2개 또는 3개 이상의 결과를 나타낸다:
(1) 암 세포 집단의 안정화, 감소 또는 제거;
(2) 암 성장의 안정화 또는 감소;
(3) 암 형성의 손상;
(4) 일차적, 지역적 및/또는 전이성 암의 박멸, 제거 또는 제어;
(5) 사망률의 감소;
(6) 무-질병, 무-재발, 무-진행 및/또는 전반적 생존, 기간 또는 비율의 증가;
(7) 반응률, 반응 연속성 또는 반응하거나 차도가 있는 환자의 수의 증가;
(8) 입원율의 감소,
(9) 입원 길이의 감소,
(10) 암의 크기가 유지되고 증가하지 않거나 10% 미만, 바람직하게는 5% 미만, 바람직하게는 4% 미만, 바람직하게는 2% 미만으로 증가함, 및
(11) 차도가 있는 환자 수의 증가.
(12) 다른 경우 암을 치료하기 위해 요구될 보조 치료법(예, 화학치료법 또는 호르몬 치료법)의 수 감소.
임상적 반응은 스크리닝 기법, 예컨대 PET, 자기 공명 조영(MRI) 스캔, x-방사측정 조영, 컴퓨터연산 단층촬영(CT) 스캔, 유세포 측정 또는 형광-활성화 세포 정렬장치(FACS) 분석, 조직학, 거시 병리학 및 비제한적으로 ELISA, RIA, 크로마토그래피에 의해 검출 가능한 변화를 포함하는 혈액 화학 등을 이용해서 평가될 수 있다. 이러한 양성 치료 반응에 부가하여, 치료법을 받고 있는 대상체는 질병과 연관된 증상에서 유익한 개선 효과를 경험할 수 있다.
본 명세서에서, 용어에서 이용되는 접두어 Cx -y, 예컨대 Cx - y알킬 등(여기서 x 및 y는 정수임)은 기에 존재하는 탄소 원자의 수치 범위를 시사한다; 예를 들어, C1-4알킬에는 C1알킬(메틸), C2알킬(에틸), C3알킬(프로필 및 이소프로필) 및 C4알킬(부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필 및 t-부틸)이 포함된다.
달리 언급되지 않는 한, 기의 결합 원자는 그 기의 임의의 적합한 원자일 수 있다; 예를 들어, 프로필에는 프로프-1-일 및 프로프-2-일이 포함된다.
본원에서 이용되는 어구 "선택적으로 치환된"은 치환이 선택적이고 이에 따라 지명된 기가 치환되거나 치환되지 않을 수 있음을 시사한다. 치환이 바람직한 경우, 지명된 기 상의 임의의 수의 수소는 특정 치환체 상에서 원자의 정상 공유가를 초과하지 않고 치환이 안정한 화합물을 생성하는 한, 나타낸 치환체로부터의 선택으로 대체될 수 있다.
하나의 양태에서, 특정 기가 "하나 이상의" 치환체로 선택적으로 치환된 것으로 지명되는 경우, 특정 기는 치환되지 않을 수 있다. 다른 양태에서, 특정 기는 하나의 치환체를 보유할 수 있다. 다른 양태에서, 특정 치환체는 2개의 치환체를 보유할 수 있다. 또 다른 양태에서, 특정 기는 3개의 치환체를 보유할 수 있다. 또 다른 양태에서, 특정 기는 4개의 치환체를 보유할 수 있다. 추가 양태에서, 특정 기는 1개 또는 2개의 치환체를 보유할 수 있다. 추가 양태에서, 특정 기는 치환되지 않을 수 있거나 또는 1개 또는 2개의 치환체를 보유할 수 있다.
본원에서 이용되는 용어 "알킬"은 명시된 수의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분기쇄 포화 탄화수소 라디칼을 모두 나타낸다. 개별 알킬기, 예컨대 "프로필"에 대한 언급은 직쇄 버전에 대해서만 특이적이며, 개별 분기쇄 알킬기, 예컨대 "이소프로필"에 대한 언급은 분기쇄 버전에 대해서만 특이적이다. 하나의 양태에서, "알킬"은 "C1-4알킬"일 수 있다. 또 다른 양태에서, "알킬" 및 "C1- 4알킬"은 "C1- 3알킬"일 수 있다. 또 다른 양태에서, "알킬", "C1- 4알킬" 및 "C1- 3알킬"은 메틸일 수 있다. 유사한 관례가 다른 일반 용어, 예를 들어 "알케닐" 및 "알키닐"에 적용된다.
"사이클로알킬"은 3개 내지 7개 탄소 원자를 함유하는 모노사이클릭, 포화 또는 부분 불포화 알킬 고리이다. 사이클로알킬의 예시적 예에는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸이 포함된다.
"헤테로사이클로알킬"은 그 1개, 2개, 3개 또는 4개의 고리 원자가 질소, 황 또는 산소로부터 선택되며, 그 고리가 탄소 또는 질소 결합될 수 있는 3개 내지 7개 고리 원자를 함유하는 포화 또는 부분 포화 모노사이클릭 고리이며; 여기서 -CH2-기는 -C(O)-에 의해 선택적으로 대체될 수 있고; 고리 질소 또는 황 원자는 선택적으로 산화되어 N-옥사이드 또는 S-옥사이드(들)(즉 설폭사이드 및 설폰)를 형성하고; 고리 -NH는 아세틸, 포르밀, 메틸 또는 메실로 선택적으로 치환되며; 및 고리는 하나 이상의 할로로 선택적으로 치환된다. "5-원 또는 6-원 헤테로사이클로알킬"의 예시적 예에는, 이미다졸리닐, 피라졸리디닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 옥사지닐, 모르폴리닐, 헥사하이드로피리미디닐 및 티오모르폴리닐이 포함된다.
임의의 R기(R1 내지 R12) 또는 이러한 기에 대한 임의의 부분 또는 치환체에 대한 적합한 값에는 다음이 포함된다:
C1- 4알킬에 있어서: 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 2-메틸프로필 및 tert-부틸;
C1- 6알킬에 있어서: C1- 4알킬, 펜틸, 2,2-디메틸프로필, 3-메틸부틸 및 헥실;
C3- 7사이클로알킬에 있어서: 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 사이클로헥실 및 사이클로헵틸;
할로 또는 할로겐에 있어서: 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도;
헤테로사이클로알킬에 있어서: 피롤리디닐, 피페리디닐, N-아세틸피페리디닐, N-메틸피페리디닐, N-포르밀피페라지닐, N-메실피페라지닐, 호모피페라지닐, 피페라지닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 모르폴리닐, 피라닐, 디하이드로-2H-피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 2,5-디옥시미다졸리디닐 및 2,2-디메틸-1,3-디옥솔라닐.
기재에서 이용되는 용어에 대해 주어진 예가 제한적인 것이 아님이 주지되어야 한다.
본원에서 이용되는 어구 "유효량"이란 치료받을 증상 및/또는 질환을 유의미하게 그리고 긍정적으로 변형하기에(예로, 긍정적 임상 반응을 제공하기에) 만족스럽게 충분한 화합물 또는 조성물의 양을 의미한다. 약제학적 조성물에서 이용하기 위한 활성 성분의 유효량은 주치의의 지식 및 전문성 내에서 치료받는 특정 질환, 질환의 중증도, 치료 기간, 동시 치료법의 성질, 이용되는 특정한 활성 성분(들), 이용되는 특정한 약제학적으로 허용 가능한 부형제(들)/담체(들) 등의 요인과 함께 변할 것이다.
특히, 암의 치료에서 이용하기 위한 화학식 I의 화합물의 유효량은 온혈 동물, 예컨대 인간에서 암 및 골수증식성 질병의 증상을 증상적으로 완화하거나, 암 및 골수증식성 질병의 진행을 둔화시키거나, 암 및 골수증식성 질병 증상을 갖는 환자에서 악화될 위험을 감소시키기에 충분한 양이다.
본원에서 이용되는 어구 "이탈기"란 친핵제, 예컨대 아민 친핵제 및 알코올 친핵제 또는 티올 친핵제에 의해 쉽게 변위 가능한 기를 나타내려는 것이다. 적합한 이탈기의 예에는 할로, 예컨대 클로로 및 브로모, 및 설포닐옥시기, 예컨대 메탄설포닐옥시 및 톨루엔-4-설포닐옥시가 포함된다.
본원에서 이용되는 용어 "약제학적으로 허용 가능한"이란 철저한 의학적 판단 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알러지성 반응 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 이용하기 위해 적합하고, 합리적인 유익/위험 비에 상응하는 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여량 형태를 나타낸다.
본원에서 이용되는 용어 "보호기"는 선택된 반응기(예컨대 카복시, 아미노, 하이드록시 및 메르캅토기)가 바람직하지 못한 반응을 겪는 것을 방지하기 위해 이용되는 기를 나타내려는 것이다.
하이드록시기를 위해 적합한 보호기의 예시적 예에는 비제한적으로 아실기; 알카노일기, 예컨대 아세틸; 아로일기, 예컨대 벤조일; 실릴기, 예컨대 트리메틸실릴; 및 아릴메틸기, 예컨대 벤질이 포함된다. 상기 하이드록시 보호기에 대한 탈보호 조건은 반드시 보호기의 선택과 함께 변할 것이다. 따라서 예를 들어, 아실기, 예컨대 알카노일 또는 아로일기는, 예를 들어, 적합한 염기, 예컨대 알칼리 금속 하이드록사이드, 예를 들어 리튬 또는 나트륨 하이드록사이드를 이용한 가수분해에 의해 제거될 수 있다. 대안적으로 실릴기, 예컨대 트리메틸실릴은, 예를 들어, 플루오라이드 또는 수성 산에 의해 제거될 수 있고; 또는 아릴메틸기, 예컨대 벤질기는, 예를 들어, 촉매, 예컨대 탄소-상-팔라듐의 존재 하 가수분해에 의해 제거될 수 있다.
아미노기를 위해 적합한 보호기의 예시적 예에는 비제한적으로 아실기; 알카노일기, 예컨대 아세틸; 알콕시카보닐기, 예컨대 메톡시카보닐, 에톡시카보닐 및 t-부톡시카보닐; 아릴메톡시카보닐기, 예컨대 벤질옥시카보닐; 및 아로일기, 예컨대 벤조일이 포함된다. 상기 아미노 보호기를 위한 탈보호 조건은 반드시 보호기의 선택과 함께 변한다. 따라서, 예를 들어 아실기, 예컨대 알카노일 또는 알콕시카보닐기 또는 아로일기는, 예를 들어, 적합한 염기, 예컨대 알칼리 금속 하이드록사이드, 예를 들어 리튬 또는 나트륨 하이드록사이드를 이용한 가수분해에 의해 제거될 수 있다. 대안적으로 아실기, 예컨대 t-부톡시카보닐기는, 예를 들어, 염화수소산, 황산, 인산 또는 트리플루오로아세트산과 같은 적합한 산으로의 처리에 의해 제거될 수 있고, 아릴메톡시카보닐기, 예컨대 벤질옥시카보닐기는, 예를 들어, 촉매, 예컨대 탄소-상-팔라듐에 걸친 수소화에 의해 또는 루이스산, 예를 들어 붕소 트리클로라이드로의 처리에 의해 제거될 수 있다. 일차 아미노기를 위해 적합한 대안적 보호기는, 예를 들어 프탈로일기이며, 이는 알킬아민, 예를 들어 디메틸아미노프로필아민 또는 2-하이드록시에틸아민으로 또는 하이드라진으로의 처리에 의해 제거될 수 있다.
보호기는 화학 분야에 널리 공지된 통상적 기법을 이용해서 합성에서 임의의 편리한 단계에 제거될 수 있거나, 이후 반응 단계 또는 작업 동안 제거될 수 있다.
예시적 목적을 위한 치환체 "R"의 언급에 있어서, 다음 치환체 정의는 시사되는 구조를 나타낸다:
본 발명 내에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 염은 호변이성 현상을 나타낼 수 있고, 본 명세서 내의 화학식 도면은 하나의 가능한 호변이체 형태만을 나타낼 수 있음이 이해되어야 한다. 본 발명은 CDK9 저해 활성을 갖는 임의의 호변이체 형태를 포괄하며 화학식 도면 내에서 이용되는 임의의 하나의 호변이체 형태로 단순히 제한되지 않음이 이해되어야 한다.
또한 특정한 화학식 I의 화합물 및 이의 염은 용매화된 형태뿐만 아니라 용매화되지 않은 형태, 예를 들어, 수화된 형태로 존재할 수 있음이 이해되어야 한다. 본 발명은 CDK9 저해 활성을 갖는 모든 이러한 용매화된 형태를 포괄함이 이해되어야 한다.
화학식 I의 화합물은 또한 생체내 가수분해 가능한 에스테르로 제공될 수 있다. 카복시기 또는 하이드록시기를 함유하는 화학식 I의 화합물의 생체내 가수분해 가능한 에스테르는, 예를 들어 모체 산 또는 알코올을 생성하기 위해 인간 또는 동물 체내에서 절단되는 약제학적으로 허용 가능한 에스테르이다. 이러한 에스테르는, 예를 들어, 평가 동물에게 평가 하의 화합물을 정맥내 투여한 후 평가 동물의 체액을 검사하여 확인될 수 있다.
카복시를 위해 적합한 약제학적으로 허용 가능한 에스테르에는 C1- 6알콕시메틸 에스테르, 예를 들어 메톡시메틸, C1- 6알카노일옥시메틸 에스테르, 예를 들어 피발로일옥시메틸, 프탈리딜 에스테르, C3- 8사이클로알카보닐옥시C1 - 6알킬 에스테르, 예를 들어 1-사이클로헥실카보닐옥시에틸, (1,3-디옥솔렌-2-온)일메틸 에스테르, 예를 들어 (5-메틸-1,3-디옥솔렌-2-온)일메틸 및 C1- 6알콕시카보닐옥시에틸 에스테르, 예를 들어 1-메톡시카보닐옥시에틸이 포함되며; 본 발명의 화합물에서 임의의 카복시기에서 형성될 수 있다.
하이드록시를 위해 적합한 약제학적으로 허용 가능한 에스테르에는 무기 에스테르, 예컨대 포스페이트 에스테르(포스포르아미드 사이클릭 에스테르 포함) 및 에스테르 분해의 생체내 가수분해 결과로 모체 하이드록시기를 제공하는 α-아실옥시알킬 에테르 및 관련 화합물이 포함된다. α-아실옥시알킬 에테르의 예에는 아세톡시메톡시 및 2,2-디메틸프로피오닐옥시메톡시가 포함된다. 하이드록시를 위한 생체내 가수분해 가능한 에스테르 형성기의 선택에는 C1- 10알카노일, 예를 들어 아세틸, 벤조일, 페닐아세틸, 치환 벤조일 및 페닐아세틸; C1- 10알콕시카보닐(알킬 카보네이트 에스테르를 제공함), 예를 들어 에톡시카보닐; 디-C1-4알킬카바모일 및 N-(디-C1-4알킬아미노에틸)-N-C1-4알킬카바모일(카바메이트를 제공함); 디-C1-4알킬아미노아세틸 및 카복시아세틸이 포함된다. 페닐아세틸 및 벤조일 상의 고리 치환체의 예에는 벤조일 고리의 3-위치 또는 4-위치에 메틸렌 연결기를 통해 고리 질소 원자로부터 연결된 아미노메틸, C1- 4알킬아미노메틸 및 디-(C1-4알킬)아미노메틸 및 모르폴리노 또는 피페라지노가 포함된다. 다른 흥미로운 생체내 가수분해 가능한 에스테르에는, 예를 들어, RAC(O)OC1 - 6알킬-CO-가 포함되며, 여기서 RA는 예를 들어, 벤질옥시-C1- 4알킬 또는 페닐이다. 이러한 에스테르 내 페닐기 상에서 적합한 치환체에는, 예를 들어, 4-C1- 4알킬피페라지노-C1-4알킬, 피페라지노-C1-4알킬 및 모르폴리노-C1-4알킬이 포함된다.
화학식 I의 화합물은 안정한 약제학적으로 허용 가능한 산 염 또는 염기 염을 형성할 수 있고, 이러한 경우 염으로서의 화합물의 투여가 적절할 수 있다. 산 부가 염의 예에는 아세테이트, 아디페이트, 아스코르베이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 바이카보네이트, 바이설페이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 콜린, 시트레이트, 사이클로헥실 설파메이트, 디에틸렌디아민, 에탄설포네이트, 푸마레이트, 글루타메이트, 글리콜레이트, 헤미설페이트, 2-하이드록시에틸-설포네이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 하이드록시말레에이트, 락테이트, 말레이트, 말레에이트, 메탄설포네이트, 메글루민, 2-나프탈렌설포네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 파모에이트, 퍼설페이트, 페닐아세테이트, 포스페이트, 디포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 퀴네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 설파메이트, 설파닐레이트, 설페이트, 타르트레이트, 토실레이트(p-톨루엔설포네이트), 트리플루오로아세테이트 및 운데카노에이트가 포함된다. 염기 염의 예에는 암모늄 염; 알칼리 금속 염, 예컨대 나트륨 염, 리튬 염 및 칼륨 염; 알칼리성 토금속 염, 예컨대 알루미늄 염, 칼슘 염 및 마그네슘 염; 유기 염기와의 염, 예컨대 디사이클로헥실아민 염 및 N-메틸-D-글루카민; 및 아미노산, 예컨대 아르기닌, 라이신, 오르니틴과의 염 등이 포함된다. 또한, 염기성 질소-함유기는 저급 알킬 할라이드, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 할라이드; 디알킬 설페이트, 예컨대 디메틸, 디에틸, 디부틸; 디아밀 설페이트; 장쇄 할라이드, 예컨대 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 할라이드; 아릴알킬 할라이드, 예컨대 벤질 브로마이드 등과 같은 제제로 사차화될 수 있다. 생리적으로 허용 가능한 무독성 염이 바람직하지만, 다른 염이, 예컨대 산물의 단리 또는 정제에서 유용할 수 있다.
염은 통상적 수단에 의해, 예컨대 염이 불용성인 용매 또는 매질 중, 또는 진공 중에 또는 냉동 건조에 의해 또는 기존 염의 음이온을 적합한 이온-교환 수지 상에서 또 다른 음이온으로 교환시켜 제거되는 용매, 예컨대 수중 자유 염기 형태의 산물을 적절한 산의 하나 이상의 균등물과 반응시켜 형성될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 키랄 중심을 가지므로 입체이성질체로서 존재한다. 본 발명은 거울상이성질체 및 부분입체이성질체를 포함하는 모든 이러한 입체이성질체를 포괄함이 이해되어야 한다. 화학식 I의 화합물이 광학 활성 또는 라세미 형태로 존재할 수 있는 한, 본 발명에는 그 정의에 상기-언급된 활성을 보유하는 임의의 이러한 광학 활성 또는 라세미 형태가 포함된다. 본 발명은 본원에 정의된 바와 같은 활성을 갖는 모든 이러한 입체이성질체를 포괄한다.
광학 활성 형태의 합성은 당분야에 널리 공지된 유기 화학의 표준 기법에 의해, 예를 들어 광학 활성 원료로부터의 합성에 의해 또는 라세미 형태의 분해에 의해 수행될 수 있다. 라세미는 공지된 절차를 이용해서 개별 거울상이성질체로 분리될 수 있다(예를 들어, 문헌[Advanced Organic Chemistry: 3rd Edition: author J March, p104-107] 참고). 적합한 절차에는 라세미 물질과 키랄 보조물의 반응에 의한 부분입체이성질체 유도체의 형성에 이어 부분입체이성질체의 분리, 예를 들어 크로마토그래피, 이어서 보조 종의 절단이 관여된다. 유사하게, 상기 언급된 활성은 본원에서 이후 언급되는 표준 실험실 기법을 이용해서 평가될 수 있다.
따라서, 명세서를 통해, 화학식 I의 화합물이 언급되는 경우, 용어 화합물에는 인간 또는 동물에서 CDK9 활성을 저해하는 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 및 다형체가 포함됨이 이해되어야 한다.
입체이성질체는 통상적 기법, 예로 크로마토그래피 또는 분별 결정을 이용해서 분리될 수 있다. 거울상이성질체는 라세미의 분리에 의해, 예를 들어 분별 결정, 분해 또는 HPLC에 의해 단리될 수 있다. 부분입체이성질체는 부분입체이성질체의 상이한 물리적 특성에 의한 분리에 의해, 예를 들어, 분별 결정, HPLC 또는 플래시 크로마토그래피에 의해 단리될 수 있다. 대안적으로 특정 입체이성질체는 라세미화 또는 에피머화를 유도하지 않을 조건 하에 키랄 원료로부터의 키랄 합성에 의해 또는 키랄 시약을 이용한 유도체화에 의해 제조될 수 있다.
특정한 입체이성질체가 제공되는 경우(분리에 의해, 키랄 합성에 의해 또는 다른 방법에 의해 제공되는지 여부와 무관하게), 이는 바람직하게는 동일한 화합물의 다른 입체이성질체로부터 실질적으로 단리되어 제공된다. 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물의 특정 입체이성질체를 함유하는 혼합물은 30 중량% 미만, 구체적으로는 20 중량% 미만, 보다 구체적으로는 10 중량% 미만의 동일한 화합물의 다른 입체이성질체(들)를 함유할 수 있다. 다른 양태에서, 화학식 I의 화합물의 특정 입체이성질체를 함유하는 혼합물은 6 중량% 미만, 구체적으로는 3 중량% 미만, 보다 구체적으로는 2 중량% 미만의 화합물의 다른 입체이성질체(들)를 함유할 수 있다. 다른 양태에서, 화학식 I의 화합물의 특정 입체이성질체를 함유하는 혼합물은 1 중량% 미만, 구체적으로는 0.5 중량% 미만, 보다 구체적으로는 0.3 중량% 미만, 보다 구체적으로는 0.1 중량% 미만의 화합물의 다른 입체이성질체(들)를 함유할 수 있다. 단리된 입체이성질체의 절대 배치가 결정되지 않은 경우, 입체이성질체는 제조 또는 분리 방법에 의해 구별될 수 있다. 예를 들어, 단리된 입체이성질체는 이의 용출 시간에 의해 구별되고, 예를 들어, 이성질체 1, 이성질체 2 등으로 표시될 수 있다.
본 발명에 따르면, 본 발명의 화합물은 여러 구조적으로 상이한 형태로 생긴다. 본 발명의 일부 양태에서 본 발명의 목적은 실질적으로 순수한 결정 형태를 제공하는 것이다.
본 발명의 일부 구조 형태는 이점을 제공할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물의 일부 형태가 취급하고 보관하기 더 쉬울 수 있다. 본 발명의 화합물의 다른 형태는 잘 정의된 상태로 존재하므로 특성규명하기 더 쉬울 수 있다. 추가적으로, 본 발명의 화합물은 재현 가능한 방식으로 합성하기 더 쉽고, 이에 의해 전체 규모 생산에서 취급하기 더 쉬울 수 있다.
특정한 다형체 형태가 제공되는 경우, 이는 바람직하게는 동일한 화합물의 다른 다형체 형태로부터 실질적으로 단리되어 제공된다. 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물의 특정 다형체 형태를 함유하는 혼합물은 30 중량% 미만, 구체적으로는 20 중량% 미만, 보다 구체적으로는 10 중량% 미만의 동일한 화합물의 다른 다형체 형태를 함유할 수 있다. 또 다른 양태에서, 화학식 I의 화합물의 특정 다형체 형태를 함유하는 혼합물은 6 중량% 미만, 구체적으로는 3 중량% 미만, 보다 구체적으로는 2 중량% 미만의 화합물의 다른 다형체 형태를 함유할 수 있다. 또 다른 양태에서, 화학식 I의 화합물의 특정 다형체 형태를 함유하는 혼합물은 1 중량% 미만, 구체적으로는 0.5 중량% 미만, 보다 구체적으로는 0.3 중량% 미만, 더욱 구체적으로는 0.1 중량% 미만의 화합물의 다른 다형체 형태를 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물은 X-선 분말 회절측정 그래프에서 주요 피크의 위치 및 세기를 특징으로 할 수 있지만, 또한 통상적 FT-IR 분광측정을 특징으로 할 수 있다. 이들은 화합물의 하나의 결정 형태를 다른 결정 형태와 구분하기 위해 이용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 고도 결정성인 것을, 즉 다른 형태에 비해 더 높은 결정성을 갖는 것을 특징으로 한다. 표현 "임의의 다른 형태"란 선행 기술에 개시된 무수물, 수화물, 용매화물 및 다형체 또는 이의 무정형 형태를 의미한다. 화합물의 임의의 다른 형태의 예에는 비제한적으로 무수물, 1수화물, 2수화물, 1.5수화물, 3수화물, 알코올화물, 예컨대 메탄올화물 및 에탄올화물 및 다형체 또는 이의 무정형 형태가 포함된다.
본 발명의 화합물은 또한 그 단위 세포를 특징으로 할 수 있다. 본 발명에 따라 제조된 본 발명의 화합물은 자체 공지된 기법인 XRPD에 의해 분석될 수 있다.
화합물 내의 물의 양은 자체 공지된 기법인, 열중량 측정 분석에 의해 결정될 수 있다.
본 발명의 추가 구현예는 다음과 같다. 이들 추가 구현예는 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다. 이러한 특정한 치환체는 적절한 경우, 본원에서 이전에 또는 이후에 정의된 임의의 정의, 청구범위 또는 구현예와 함께 이용될 수 있다.
A
하나의 양태에서, A는 C(R5)이다.
R
5
본 발명의 하나의 양태에서 R 5 는 할로겐이다.
본 발명의 하나의 양태에서 R 5 는 클로로이다.
본 발명의 하나의 양태에서 R 5 는 플루오로이다.
본 발명의 하나의 양태에서 R 5 는 시아노이다.
R
2
하나의 양태에서 R 2 는 3원 내지 7원 사이클로알킬이다.
다른 양태에서 R 2 는 NHCOR10 또는 R10으로 치환된 3원 내지 7원 사이클로알킬이다.
다른 양태에서 R 2 는 NHCOR10으로 치환된 사이클로헥실이다.
다른 양태에서 R 2 는 R10으로 치환된 사이클로프로필이다.
또 다른 양태에서 R 2 는 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬이다.
또 다른 양태에서 R 2 는 NHCOR10으로 치환된 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬이다.
또 다른 양태에서 R 2 는 피페리디닐이다.
또 다른 양태에서 R 2 는 사이클로부틸이다.
또 다른 양태에서 R 2 는 R10으로 치환된 사이클로부틸이다.
R
4
J
하나의 양태에서 J는 C(R11)이고 R11은 H이다.
X 및 Y
하나의 양태에서 X 및 Y는 이들이 부착되는 원자와 함께 6원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다.
하나의 양태에서 X 및 Y는 이들이 부착되는 원자와 함께 산소인 추가 헤테로원자를 함유하는 6원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다.
하나의 양태에서 X 및 Y는 이들이 부착되는 원자와 함께 질소인 추가 헤테로원자를 함유하는 6원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다.
하나의 양태에서 X 및 Y는 이들이 부착되는 원자와 함께 하나의 CH2가 2개의 메틸기로 치환되는 6원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다.
하나의 양태에서 X 및 Y는 이들이 부착되는 원자와 함께 5원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다.
하나의 양태에서 X 및 Y는 이들이 부착되는 원자와 함께 하나의 CH2가 2개의 메틸기로 치환되는 5원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다.
하나의 양태에서 X 및 Y는 이들이 부착되는 원자와 함께 7원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다.
하나의 양태에서 X 및 Y는 이들이 부착되는 원자와 함께 하나의 CH2가 2개의 메틸기로 치환되는 7원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다.
하나의 양태에서
A는 C(R5)이며;
R 2 는 3원 내지 7원 사이클로알킬이고;
X 및 Y는 이들이 부착되는 원자와 함께 6원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다.
하나의 양태에서
A는 C(R5)이며;
R 5 는 할로겐이고;
R 2 는 3원 내지 7원 사이클로알킬이고;
X 및 Y는 이들이 부착되는 원자와 함께 6원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다.
하나의 양태에서
A는 C(R5)이며;
R 5 는 클로로이고;
R 2 는 3원 내지 7원 사이클로알킬이고;
X 및 Y는 이들이 부착되는 원자와 함께 6원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다.
하나의 양태에서
A는 C(R5)이며;
R 5 는 클로로이고;
R 2 는 사이클로헥실이고;
X 및 Y는 이들이 부착되는 원자와 함께 6원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다.
하나의 양태에서
A는 C(R5)이며;
R 5 는 클로로이고;
R 2 는 NHC(O)R10으로 치환된 사이클로헥실이고;
X 및 Y는 이들이 부착되는 원자와 함께 6원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다.
하나의 양태에서
A는 C(R5)이며;
R 5 는 클로로이고;
R 2 는 NHC(O)R10으로 치환된 사이클로헥실이고;
R 10 은 C1- 6알킬이고;
J는 C(R11)이고 R11은 H이고;
X 및 Y는 이들이 부착되는 원자와 함께 6원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다.
하나의 양태에서
A는 C(R5)이며;
R 2 는 3원 내지 7원 사이클로알킬이고;
X 및 Y는 이들이 부착되는 원자와 함께 5원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다.
A는 C(R5)이며;
R 5 는 할로겐이고;
R 2 는 사이클로헥실이고;
X 및 Y는 이들이 부착되는 원자와 함께 5원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다.
하나의 양태에서
A는 C(R5)이며;
R 5 는 클로로이고;
R 2 는 사이클로헥실이고;
X 및 Y는 이들이 부착되는 원자와 함께 5원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다.
하나의 양태에서
A는 C(R5)이며;
R 5 는 클로로이고;
R 2 는 NHC(O)R10으로 치환된 사이클로헥실이고;
X 및 Y는 이들이 부착되는 원자와 함께 5원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다.
하나의 양태에서
A는 C(R5)이며;
R 5 는 클로로이고;
R 2 는 NHC(O)R10으로 치환된 사이클로헥실이고;
R 10 은 C1- 6알킬이고;
J는 C(R11)이고 R11은 H이고;
X 및 Y는 이들이 부착되는 원자와 함께 5원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다.
하나의 양태에서
A는 C(R5)이며;
R 5 는 클로로이고;
R 2 는 NHC(O)R10으로 치환된 사이클로헥실이고;
R 10 은 C1- 6알킬이고;
J는 C(R11)이고 R11은 H이고;
X 및 Y는 이들이 부착되는 원자와 함께 피페리디닐 고리를 형성한다.
하나의 양태에서
A는 C(R5)이며;
R 5 는 클로로이고;
R 2 는 NHC(O)R10으로 치환된 사이클로헥실이고;
R 10 은 C1- 6알킬이고;
J는 C(R11)이고 R11은 H이고;
X 및 Y는 이들이 부착되는 원자와 함께 피페리디닐 고리를 형성하며, 여기서 하나의 고리 탄소는 1개 또는 2개의 R10 치환체에 의해 치환될 수 있다.
하나의 양태에서
A는 C(R5)이며;
R 5 는 클로로이고;
R 2 는 NHC(O)R10으로 치환된 사이클로헥실이고;
R 10 은 C1- 6알킬이고;
J는 C(R5)이고 R5는 H이고;
X 및 Y는 이들이 부착되는 원자와 함께 피페라지닐 고리를 형성한다.
하나의 양태에서
A는 C(R5)이며;
R 5 는 클로로이고;
R 2 는 NHC(O)R10으로 치환된 사이클로헥실이고;
R 10 은 C1- 6알킬이고;
J는 C(R5)이고 R5는 H이고;
X 및 Y는 이들이 부착되는 원자와 함께 모르폴리닐 고리를 형성한다.
하나의 양태에서
A는 C(R5)이며;
R 5 는 클로로이고;
R 2 는 NHC(O)R10으로 치환된 사이클로헥실이고;
R 10 은 C1- 6알킬이고;
J는 C(R5)이고 R5는 H이고;
X 및 Y는 이들이 부착되는 원자와 함께 피롤리디닐을 형성하며 여기서 하나의 CH2는 2개의 메틸기로 치환된다.
A는 C(R5)이며;
R 2 는 3원 내지 7원 사이클로알킬이고;
X 및 Y는 이들이 부착되는 원자와 함께 7원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다.
하나의 양태에서
A는 C(R5)이며;
R 5 는 할로겐이고;
R 2 는 3원 내지 7원 사이클로알킬이고;
X 및 Y는 이들이 부착되는 원자와 함께 7원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다.
하나의 양태에서
A는 C(R5)이며;
R 5 는 클로로이고;
R 2 는 3원 내지 7원 사이클로알킬이고;
X 및 Y는 이들이 부착되는 원자와 함께 7원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다.
하나의 양태에서
A는 C(R5)이며;
R 5 는 클로로이고;
R 2 는 사이클로헥실이고;
X 및 Y는 이들이 부착되는 원자와 함께 7원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다.
하나의 양태에서
A는 C(R5)이며;
R 5 는 클로로이고;
R 2 는 NHC(O)R10으로 치환된 사이클로헥실이고;
X 및 Y는 이들이 부착되는 원자와 함께 7원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다.
하나의 양태에서
A는 C(R5)이며;
R 5 는 클로로이고;
R 2 는 NHC(O)R10으로 치환된 사이클로헥실이고;
R 10 은 C1- 6알킬이고;
J는 C(R11)이고 R11은 H이고;
X 및 Y는 이들이 부착되는 원자와 함께 7원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 다음으로부터 선택되는 화합물이 제공된다:
(R)-N-(5-클로로-4-(5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리딘-2-일)피페리딘-3-카복사미드;
(1S,3R)-3-아세트아미도-N-(5-클로로-4-(4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드;
(1S,3R)-3-아세트아미도-N-(4-(4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드;
시스-N-(5-클로로-4-(4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리딘-2-일)-3-하이드록시사이클로부탄카복사미드;
(R)-N-(5-클로로-4-(4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리딘-2-일)피페리딘-3-카복사미드;
시스-3-하이드록시-N-(4-(4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리딘-2-일)사이클로부탄카복사미드;
(1S,3R)-3-아세트아미도-N-(5-클로로-4-(5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드;
(1S,3R)-3-아세트아미도-N-(5-클로로-4-(6,7-디하이드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드; (1R,3S)-3-아세트아미도-N-(5-클로로-4-(4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드;
(1S,3R)-3-아세트아미도-N-(5-클로로-4-(5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드;
(1S,3R)-3-아세트아미도-N-(5-클로로-4-(6,7-디하이드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드;
(1S,3R)-3-아세트아미도-N-(5-클로로-4-(6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-a]이미다졸-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드;
(1S,3R)-3-아세트아미도-N-(5-클로로-4-(5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드;
(1S,3R)-3-아세트아미도-N-(5-클로로-4-(5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드;
(1S,3R)-3-아세트아미도-N-(5-클로로-4-(4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드;
(1S,3R)-3-아세트아미도-N-(4-(5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드;
(1S,3R)-N-(4-(5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)피리딘-2-일)-3-(1-하이드록시사이클로프로판카복사미도)사이클로헥산카복사미드;
N-((1R,3S)-3-((4-(5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)피리딘-2-일)카바모일)사이클로헥실)옥세탄-3-카복사미드;
N-((1R,3S)-3-((5-클로로-4-(5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)피리딘-2-일)카바모일)사이클로헥실)옥세탄-3-카복사미드;
(1S,3R)-N-(5-클로로-4-(5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)피리딘-2-일)-3-((S)-2-하이드록시프로판아미도)사이클로헥산카복사미드;
(1S,3R)-N-(5-클로로-4-(5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)피리딘-2-일)-3-(1-하이드록시사이클로프로판카복사미도)사이클로헥산카복사미드;
(1S,3R)-3-아세트아미도-N-(5-클로로-4-(6,6-디메틸-6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-a]이미다졸-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드;
(R)-N-((1R,3S)-3-((5-클로로-4-(5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)피리딘-2-일)카바모일)사이클로헥실)테트라하이드로푸란-3-카복사미드;
(S)-N-((1R,3S)-3-((5-클로로-4-(5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)피리딘-2-일)카바모일)사이클로헥실)테트라하이드로푸란-3-카복사미드;
(1S,3R)-3-아세트아미도-N-(4-(5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-5-플루오로피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드;
시스-N-(4-(5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)피리딘-2-일)-3-하이드록시사이클로부탄카복사미드;
시스-N-(5-클로로-4-(5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)피리딘-2-일)-3-하이드록시사이클로부탄카복사미드;
(1S,3R)-3-아세트아미도-N-(6-(4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)사이클로헥산카복사미드;
트랜스-3-하이드록시-N-(6-(4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)사이클로부탄카복사미드;
(1S,3R)-3-아세트아미도-N-(6-(5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)피리미딘-4-일)사이클로헥산카복사미드;
(1S,3R)-N-(5-클로로-4-(4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리딘-2-일)-3-(2-시아노아세트아미도)사이클로헥산카복사미드;
tert-부틸 ((1R,3S)-3-((5-클로로-4-(4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리딘-2-일)카바모일)사이클로헥실)카바메이트;
(1S,3R)-3-아미노-N-(5-클로로-4-(4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드;
(1S,3R)-N-(5-클로로-4-(4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리딘-2-일)-3-(1-하이드록시사이클로프로판카복사미도)사이클로헥산카복사미드;
(R)-N-((1R,3S)-3-((5-클로로-4-(4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리딘-2-일)카바모일)사이클로헥실)테트라하이드로푸란-3-카복사미드;
N-((1R,3S)-3-((5-클로로-4-(4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리딘-2-일)카바모일)사이클로헥실)-3-메틸옥세탄-3-카복사미드;
(S)-N-((1R,3S)-3-((5-클로로-4-(4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리딘-2-일)카바모일)사이클로헥실)테트라하이드로푸란-2-카복사미드;
(R)-N-((1R,3S)-3-((5-클로로-4-(4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리딘-2-일)카바모일)사이클로헥실)테트라하이드로푸란-2-카복사미드;
(1S,3R)-N-(5-클로로-4-(4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리딘-2-일)-3-((S)-2-하이드록시프로판아미도)사이클로헥산카복사미드;
(S)-N-((1R,3S)-3-((5-클로로-4-(4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리딘-2-일)카바모일)사이클로헥실)테트라하이드로푸란-3-카복사미드;
(1S,3R)-3-아세트아미도-N-(5-시아노-4-(5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드;
(1S,3R)-3-아세트아미도-N-(5-클로로-4-(5-메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드의 이성질체 1;
(1S,3R)-3-아세트아미도-N-(5-클로로-4-(5-메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드의 이성질체 2;
(1R,3S)-3-아세트아미도-N-(5-클로로-4-(5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드;
(1S,3R)-3-아세트아미도-N-(4-(5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드;
(S)-N-((1R,3S)-3-((5-클로로-4-(5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)피리딘-2-일)카바모일)사이클로헥실)테트라하이드로푸란-2-카복사미드;
(R)-N-((1R,3S)-3-((5-클로로-4-(5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)피리딘-2-일)카바모일)사이클로헥실)테트라하이드로푸란-2-카복사미드;
(1S,3R)-3-아세트아미도-N-(4-(5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-5-메틸피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드;
(1S,3R)-3-아세트아미도-N-(5-클로로-4-(5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)피리딘-2-일)사이클로펜탄카복사미드;
(1S,3R)-3-아세트아미도-N-(5-클로로-4-(4,5,6,7-테트라하이드로-[1,2,3] 트리아졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드;
(1S,3R)-3-아세트아미도-N-(4-(6,6-디메틸-6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-a]이미다졸-3-일)-5-플루오로피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드;
(1S,3R)-3-아세트아미도-N-(4-(5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-5-플루오로피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드;
(1S,3R)-3-아미노-N-(4-(5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-5-플루오로피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드;
(1S,3R)-N-(5-클로로-4-(5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)피리딘-2-일)-3-(3-하이드록시프로판아미도)사이클로헥산카복사미드;
(1S,3R)-N-(5-클로로-4-(5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)피리딘-2-일)-3-(시스-3-하이드록시사이클로부탄카복사미도)사이클로헥산카복사미드
(1S,3R)-3-아미노-N-(4-(5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-5-플루오로피리딘-2-일)사이클로헥산-1-카복사미드;
(1S,3R)-N-(4-(5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-5-플루오로피리딘-2-일)-3-(1-하이드록시사이클로프로판카복사미도)사이클로헥산카복사미드;
(1S,3R)-N-(5-클로로-4-(6,6-디메틸-6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-a]이미다졸-3-일)피리딘-2-일)-3-(1-하이드록시사이클로프로판카복사미도)사이클로헥산카복사미드;
N-((1R,3S)-3-((5-클로로-4-(6,6-디메틸-6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-a]이미다졸-3-일)피리딘-2-일)카바모일)사이클로헥실)옥세탄-3-카복사미드;
시스-N-(5-클로로-4-(6,6-디메틸-6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-a]이미다졸-3-일)피리딘-2-일)-3-하이드록시사이클로부탄카복사미드;
트랜스-3-아세트아미도-N-(5-클로로-4-(5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드의 이성질체 1;
트랜스-3-아세트아미도-N-(5-클로로-4-(5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드의 이성질체 2;
트랜스-3-아세트아미도-N-(5-클로로-4-(4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드의 이성질체 1;
트랜스-3-아세트아미도-N-(5-클로로-4-(4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드의 이성질체 2;
(1S,3R)-3-아세트아미도-N-(5-플루오로-4-(4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드;
(1S,3R)-3-아세트아미도-N-(5-클로로-4-(5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드의 이성질체 1;
(1S,3R)-3-아세트아미도-N-(5-클로로-4-(5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드의 이성질체 2;
(1S,3R)-3-아세트아미도-N-(5-클로로-4-(5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]아제핀-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드;
N-((1R,3S)-3-((5-클로로-4-(4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리딘-2-일)카바모일)사이클로헥실)옥세탄-3-카복사미드;
(1S,3R)-3-아세트아미도-N-(5-클로로-4-(6-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드의 이성질체 1;
(1S,3R)-3-아세트아미도-N-(5-클로로-4-(6-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드의 이성질체 2;
(1S,3R)-3-아세트아미도-N-(5-클로로-4-(6-메톡시-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드의 이성질체 1;
(1S,3R)-3-아세트아미도-N-(5-클로로-4-(6-메톡시-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드의 이성질체 2;
(1S,3R)-3-아세트아미도-N-(5-클로로-4-(5-메톡시-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드의 이성질체 1;
(1S,3R)-3-아세트아미도-N-(5-클로로-4-(5-메톡시-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드의 이성질체 2;
(1S,3R)-3-아세트아미도-N-(5-플루오로-4-(5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]아제핀-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드;
(1S,3R)-N-(4-(5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(2-하이드록시아세트아미도)사이클로헥산카복사미드;
N-((1R,3S)-3-((4-(5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-5-메틸피리딘-2-일)카바모일)사이클로헥실)옥세탄-3-카복사미드;
(1S,3R)-3-아세트아미도-N-(5-메틸-4-(4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드;
(1S,3R)-3-아세트아미도-N-(5-클로로-4-(7-하이드록시-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드;
(1S,3R)-3-아세트아미도-N-(5-클로로-4-(5-(4-하이드록시부틸)-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드;
(1S,3R)-3-아세트아미도-N-(5-클로로-4-(4-하이드록시-5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드의 이성질체 1;
(1S,3R)-3-아세트아미도-N-(5-클로로-4-(4-하이드록시-5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드의 이성질체 2;
(1R,3S)-3-아세트아미도-N-(4-(5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-5-플루오로피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드;
(1S,3R)-3-아세트아미도-N-(5-클로로-4-(5-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일)사이클로헥산-1-카복사미드;
(1S,3R)-3-아세트아미도-N-(5-클로로-4-(6-하이드록시-5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산-1-카복사미드;
(1R,3R)-3-아세트아미도-N-(4-(5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-5-플루오로피리딘-2-일)사이클로헥산-1-카복사미드; 및
(1S,3S)-3-아세트아미도-N-(4-(5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-5-플루오로피리딘-2-일)사이클로헥산-1-카복사미드.
화학식 I의 화합물은 CDK9 활성을 저해하는 이의 능력을 위해 유용하다. 화합물은 또한 환자에서 암 치료를 위해 유용하다. 본 발명의 이들 양태에 따르면, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 암, 예컨대 급성 골수성 백혈병, 다발성 골수종, 만성 림프구성 백혈병, 광범위 큰 B 세포 림프종, 버키트 림프종, 소포 림프종을 포함하는 혈액 종양 및 고형 종양, 예컨대 유방암, 폐암, 신경모세포종 및 결장암을 앓는 환자에게 투여될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 후술되는 검정에 기반하여 검정에 의해 나타나는 바와 같이 CDK9 활성을 저해하는 것으로 나타났다. 화학식 I의 화합물의 약리적 특성은 구조 변화와 함께 변할 수 있지만, 전형적인 화학식 I의 화합물은 IC50 농도(50% 저해를 달성하기 위한 농도)에서 또는 10 μM 미만 수준의 용량에서 CDK9 저해 활성을 보유한다.
CDK9
키나제
검정
Km에서의 ATP 농도
인산화 및 비인산화 형광 펩타이드 기질의 형광을 측정하고, 비 측정 값을 계산하여 턴오버 백분율을 결정하는 Caliper LC3000 판독장치(Caliper/PerkinElmer) 상의 운동성 이동 검정을 이용해서 CDK9를 시험관내 결정하였다. 관심 화합물의 존재 및 부재 하에 펩타이드의 인산화를 결정하였다. 효소/기질/아데노신 트리포스페이트(ATP) 믹스(3 nM CDK9/CycT1, 6 μM ATP, 1.5 μM CDK9 펩타이드 기질(FITC-X-GSRTPMY-NH2(X: 엡실론 아미노카프로산)), 50 mM HEPES(pH7.2), 1 mM 디티오트레이톨, 0.01% tween 20, 50 ㎍/mL 소 혈청 알부민, (최종 검정 농도))(5 ㎕)를 25℃에서 15분 동안 2 ㎕의 화합물과 사전 인큐베이션하였다. 반응을 완충액(50 mM HEPES(pH 7.2), 1 mM 디티오트레이톨, 0.01% tween 20, 50 ㎍/mL 소 혈청 알부민, (최종 검정 농도) 중 5 ㎕의 24 mM MgCl2(10 mM 최종 검정 농도)로 개시하고 90분 동안 25℃에서 인큐베이션하고 65 mM HEPES(pH 7.2), 35.5 mM EDTA, 0.227% 코팅 시약 3(Caliper/PerkinElmer) 및 0.003% Tween으로 구성되는 5 ㎕의 정지 믹스의 첨가에 의해 반응을 정지시켰다. 인산화 및 비인산화 기질을 100 mM HEPES(pH7.2), 15.8 mM EDTA, 0.1% 코팅 시약 3(Caliper/PerkinElmer), 0.015% Brij-35, 5% DMSO 및 5.6 mM MgCl2로 구성되는 분리 완충액의 존재 하에 Caliper LC3000 판독장치(Caliper/PerkinElmer)에 의해 검출하였다. CDK9 효소를 Carna Biosciences(Catalogue number 04-110)로부터 입수하고, CDK9 펩타이드 기질을 Intonation(Boston, MA; 사제)으로부터 입수하였다.
IC50값을 표준 곡선 피팅 방법을 이용해서 계산하고, 최대 신호는 83.3 mM EDTA에서 저해된 반응으로부터의 턴오버로서 정의되며 최소 신호는 0.83% DMSO에서 반응으로부터의 턴오버로서 정의된다.
고 ATP 농도
고 ATP 검정을 하기 변형을 포함하여 동일한 방식으로 수행하였다: CDK9의 최종 검정 농도는 1.5 nM이었고 ATP의 최종 검정 농도는 5 mM이었다.
MCF7
pSer2
RNAPII
MOA 검정
이는 유방암 세포주, MCF7에서 Ser2 부위에서의 RNA 폴리머라제 II(RNAPII)의 인산화에 대한 CDK9 저해제의 효과를 결정하기 위한 면역형광 검정이다. 1일차에, 2500 MCF7 세포/웰을 384-웰 검은색-벽 투명-바닥 플레이트에서 30 ㎕의 성장 배지(RPMI+10%FBS+1%L-Glu+P/S) 중에 접종하고, 37℃ 인큐베이터에서 하룻밤 동안 플레이트를 인큐베이션하였다. 다음 날, 세포를 ECHO 액체 취급장치(Labcyte)를 이용해서 CDK9 저해제(3 μM 내지 0.0004 μM 범위의 7지점 용량 반응)로 처리하였다. 37℃ 인큐베이터에서 6-hr 처리 후, 세포를 실온에서 15분 동안 30 ㎕/웰 7.4% 파라포름알데하이드로 고정하였다; 세포를 PBS로 2회 세척한 뒤, 실온에서 5분 동안 0.3% Triton X/PBS로 투과화하였다. 세포를 PBS로 세척 후, 세포를 4℃에서 하룻밤 동안 3% FBS/0.1% PBST 중 1:2000 희석된 항-Ser2 포스포-RNA pol II 항체(Covance MMS-129R)와 인큐베이션하였다. 다음 날, 세포를 0.1% PBST로 2회 세척한 뒤, 암소에서 실온으로 1:1000 희석된 Alexa Fluor 488 염소-항-마우스 항체(Life Technologies A-11001) 및 1:4000 희석된 DAPI와 인큐베이션하였다. 1시간 인큐베이션 후, 세포를 0.1% PBST로 2회 및 PBS로 1회 세척하였다. 플레이트를 밀봉하고 Acumen eX3 마이크로플레이트 세포계수기(TTP Labtech) 상에서 판독하여 각각의 웰에서 인산화 수준을 평가하였다. IC50값을 GeneData 분석 소프트웨어를 이용해서 계산하였다(DMSO 대조군을 최대로 및 11 μM 디나시클립(Dinaciclib) 대조군을 최소로 하여).
MV411 카스파제 활성 검정
이는 CDK9 저해제를 이용한 6-hr 처리 후 급성 골수성 백혈병 세포주, MV411에서 카스파제 활성의 유도를 측정하기 위한 세포 검정이다. 1일차에, 3000 MV411 세포/웰을 384-웰 흰색 플레이트에서 50 ㎕의 성장 배지(IMDM+10% FBS+2% L-Glu+P/S) 중에 접종하고, 하룻밤 동안 37℃ 인큐베이터에서 플레이트를 인큐베이션하였다. 2일차에, 세포를 ECHO에 의해 CDK9 저해제로 처리하였다(31.5 μM부터 0.001 μM까지 범위의 10지점 용량 반응). 37℃ 인큐베이터에서 6시간 인큐베이션 후, 웰 당 25 ㎕의 카스파제-Glo 3/7 시약(Promega)을 각각의 웰 내로 첨가하고 플레이트를 암소에서 30분 동안 실온에서 인큐베이션하였다. 플레이트를 100 ms 적분 시간으로 Infinite M200 마이크로플레이트 판독장치(Tecan) 상에서 판독하였다. EC50값을 GeneData 분석 소프트웨어를 이용해서 계산하였다(DMSO 대조군을 최소로 및 11 μM 디나시클립 대조군을 최대로 하여).
표 I은 검정에 대한 데이터를 제공한다.
[표 I]
하나의 양태에서, 약제로서 이용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.
다른 양태에서, 혈액 종양, 예컨대 급성 골수성 백혈병, 다발성 골수종, 만성 림프구성 백혈병, 광범위 큰 B 세포 림프종, 버키트 림프종, 소포 림프종 및 고형 종양, 예컨대 유방암, 폐암, 신경모세포종 및 결장암 중 적어도 하나의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도가 제공된다.
다른 양태에서, 암의 치료를 위한 약제의 제조에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도가 제공된다.
다른 양태에서, 온혈 동물, 예컨대 인간에서 항-증식성 및/또는 친-아폽토시스 효과의 생성을 위한 약제의 제조에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도가 제공된다.
다른 양태에서, 온혈 동물, 예컨대 인간에서 CDK9 저해 효과의 생성을 위한 약제의 제조에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도가 제공된다.
다른 양태에서, 혈액 종양, 예컨대 급성 골수성 백혈병, 다발성 골수종, 만성 림프구성 백혈병, 광범위 큰 B 세포 림프종, 버키트 림프종, 소포 림프종 및 고형 종양, 예컨대 유방암, 폐암, 신경모세포종 및 결장암 중 적어도 하나의 치료 또는 예방 방법이 제공된다.
다른 양태에서, 온혈 동물, 예컨대 인간에서 항-증식성 및/또는 친-아폽토시스 효과의 생성 방법으로서, 상기 동물에 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다.
다른 양태에서, 온혈 동물, 예컨대 인간에서 CDK9 저해 효과의 생성 방법으로서, 상기 동물에 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다.
다른 양태에서, 온혈 동물, 예컨대 인간에서 암의 치료 방법으로서, 상기 동물에 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다.
다른 양태에서, 혈액 종양, 예컨대 급성 골수성 백혈병, 다발성 골수종, 만성 림프구성 백혈병, 광범위 큰 B 세포 림프종, 버키트 림프종, 소포 림프종 및 고형 종양, 예컨대 유방암, 폐암, 신경모세포종 및 결장암 중 적어도 하나의 치료에서 이용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.
다른 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
본 발명의 조성물은 경구 용도를 위해(예를 들어 정제, 로겐지, 경질 또는 연질 캡슐, 수성 또는 유성 현탁액, 에멀젼, 분산성 분말 또는 과립, 시럽 또는 엘릭서로서), 국소 용도를 위해(예를 들어 크림, 연고, 겔, 또는 수성 또는 유성 용액 또는 현탁액으로서), 흡입에 의한 투여를 위해(예를 들어 미분된 분말 또는 액체 에어로졸로서), 통기에 의한 투여를 위해(예를 들어 미분된 분말로서) 또는 비경구 투여를 위해(예를 들어 정맥내, 피하, 근육내 또는 근육내 투여를 위한 멸균 수성 또는 유성 용액으로서 또는 직장 투여를 위한 좌약으로서)를 위해 적합한 형태일 수 있다.
본 발명의 조성물은 당분야에 널리 공지된 통상적 약제학적 부형제를 이용해서 통상적 절차에 의해 수득될 수 있다. 따라서, 경구 이용을 위한 조성물은, 예를 들어, 하나 이상의 착색제, 감미제, 풍미제 및/또는 보존제를 함유할 수 있다.
정제 제형물에 적합한 약제학적으로 허용 가능한 부형제에는, 예를 들어, 불활성 희석제, 예컨대 락토스, 나트륨 카보네이트, 칼슘 포스페이트 또는 칼슘 카보네이트; 과립화제 및 붕해제, 예컨대 옥수수 전분 또는 알겐산; 결합제, 예컨대 전분; 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 활석; 보존제, 예컨대 에틸 또는 프로필 p-하이드록시벤조에이트; 및 항산화제, 예컨대 아스코르브산이 포함된다. 정제 제형물은 코팅되지 않거나, 어느 경우에서든 당분야에 널리 공지된 통상적 코팅제 및 절차를 이용하여, 이의 붕해 및 위장관 내에서 활성 성분의 후속 흡수를 변형하기 위해 또는 이의 안정성 및/또는 외관을 개선하기 위해 코팅될 수 있다.
경구 이용을 위한 조성물은 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어, 칼슘 카보네이트, 칼슘 포스페이트 또는 카올린과 혼합되는 경질 젤라틴 캡슐의 형태 또는 활성 성분이 물 또는 오일, 예컨대 땅콩유, 액체 파라핀 또는 올리브유와 혼합되는 연질 젤라틴 캡슐로 있을 수 있다.
수성 현탁액은 일반적으로 하나 이상의 현탁화제, 예컨대 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 나트륨 알기네이트, 폴리비닐-피롤리돈, 트래거캔스 고무 및 아카시아 고무; 분산제 또는 수화제, 예컨대 레시틴 또는 알킬렌 옥사이드와 지방산의 축합 산물(예를 들어 폴리옥시에틸렌 스테아레이트) 또는 에틸렌 옥사이드와 장쇄 지방족 알코올의 축합 산물, 예를 들어 헵타데카에틸렌옥시세탄올 또는 에틸렌 옥사이드와 지방산 및 헥시톨로부터 유도된 부분 에스테르의 축합 산물, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트 또는 에틸렌 옥사이드와 장쇄 지방족 알코올의 축합 산물, 예를 들어 헵타데카에틸렌옥시세탄올 또는 에틸렌 옥사이드와 지방산 및 헥시톨로부터 유도된 부분 에스테르의 축합 산물, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트 또는 에틸렌 옥사이드와 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분 에스테르의 축합 산물, 예를 들어 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레에이트와 함께 미분된 형태로 나노화 또는 마이크론화 입자의 형태로 활성 성분을 함유한다. 수성 현탁액은 또한 하나 이상의 보존제, 예컨대 에틸 또는 프로필 p-하이드록시벤조에이트; 항산화제, 예컨대 아스코르브산; 착색제; 풍미제; 및/또는 감미제, 예컨대 수크로스, 사카린 또는 아스파탐을 함유할 수 있다.
유성 현탁액은 식물성 오일, 예컨대 아라키스(arachis)유, 올리브유, 참깨유 또는 코코넛유 중 또는 미네랄 오일, 예컨대 액체 파라핀 중 활성 성분을 현탁하여 제형화될 수 있다. 유성 현탁액은 또한 증점제, 예컨대 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알코올을 함유할 수 있다. 감미제, 예컨대 상기 나타낸 것들 및 풍미제가 맛 좋은 경구 조제물을 제공하기 위해 첨가될 수 있다. 이들 조성물은 항산화제, 예컨대 아스코르브산의 첨가에 의해 보존될 수 있다.
물의 첨가에 의한 수성 현탁액의 제조에 적합한 분산성 분말 및 과립은 일반적으로 분산제 또는 수화제, 현탁화제 및 하나 이상의 보존제와 함께 활성 성분을 함유한다. 적합한 분산제 또는 수화제 및 현탁화제는 상기에 이미 언급된 것들로 예시된다. 추가 부형제, 예컨대 감미제, 풍미제 및 착색제가 또한 존재할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 또한 수중유 에멀젼의 형태일 수 있다. 유성상은 식물성 오일, 예컨대 올리브유 또는 아라키스유, 또는 광물성 오일, 예컨대 액체 파라핀 또는 이들 중 임의의 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제는, 예를 들어, 자연 발생 고무, 예컨대 아카시아 고무 또는 트래거캔스 고무, 자연 발생 포스파타이드, 예컨대 대두, 레시틴, 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 에스테르 또는 부분 에스테르(예를 들어 소르비탄 모노올레에이트) 및 상기 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드의 축합 산물, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트일 수 있다. 에멀젼은 또한 감미제, 풍미제 및 보존제를 함유할 수 있다.
시럽 및 엘릭서는 감미제, 예컨대 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨, 아스파탐 또는 수크로스와 제형화될 수 있고, 진통제, 보존제, 풍미제 및/또는 착색제를 또한 함유할 수 있다.
약제학적 조성물은 또한 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁액의 형태로 있을 수 있고, 이는 상기 언급된 하나 이상의 적절한 분산제 또는 수화제 및 현탁화제를 이용해서 공지된 절차에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사용 조제물은 또한 무독성의 비경구적으로 허용 가능한 희석제 또는 용매 중 멸균 주사용 용액 또는 현탁액, 예를 들어 1,3-부탄디올 중 용액일 수 있다.
흡입에 의한 투여를 위한 조성물은 미분된 고체 또는 액체 액적을 함유하는 에어로졸로서 활성 성분을 분배하도록 배열된 통상적인 가압 에어로졸의 형태로 있을 수 있다. 통상적 에어로졸 추진제, 예컨대 휘발성 플루오르화 탄화수소 또는 탄화수소가 이용될 수 있고, 에어로졸 장치는 계량된 양의 활성 성분을 분배하도록 편리하게 배열된다.
제형물 상의 추가 정보에 대해, 독자는 문헌[Chapter 25.2 in Volume 5 of Comprehensive Medicinal Chemistry(Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990]을 참조한다.
단일 투여량 형태를 제조하기 위해 하나 이상의 부형제와 조합되는 활성 성분의 양은 반드시 치료받는 숙주 및 특정한 투여 경로에 따라 변할 것이다. 예를 들어, 인간에 대한 경구 투여를 위한 제형물은 일반적으로, 예를 들어, 총 조성물 중량의 약 5% 내지 약 98%로 변할 수 있는 적절하고 편리한 양의 부형제와 화합된 0.5 mg 내지 4 g의 활성 제제를 함유할 것이다. 투여량 단위 형태는 일반적으로 약 1 mg 내지 약 500 mg의 활성 성분을 함유할 것이다. 투여 경로 및 투여량 방식에 대한 추가 정보에 대해, 독자는 문헌[Chapter 25.3 in Volume 5 of Comprehensive Medicinal Chemistry(Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990]를 참조한다.
상기 언급된 바와 같이, 특정 질병 상태의 치료적 또는 예방적 처리를 위해 요구되는 용량의 크기는 반드시 치료받는 숙주, 투여 경로 및 치료받고 있는 병의 중증도에 따라 변화될 것이다. 0.1 mg/kg 내지 50 mg/kg 범위의 1일 용량이 이용될 수 있다. 따라서, 최적 투여량은 임의의 특정 환자를 치료 중인 실시자에 의해 결정될 수 있다.
본 발명의 화합물은 암을 치료하기 위한 치료 유효량의 하나 이상의 제제와 조합되어 추가 투여될 수 있고, 제제의 예에는, 예컨대 방사선, 알킬화제, 혈관신생 저해제, 항체, 항대사물질, 항세포분열제, 항증식제, 항바이러스제, 오로라 키나제 저해제, 세포사 활성화제(예를 들어, Bcl-2, Bcl-xL, Bcl-w, Bfl-1 또는 Mcl-1의 저해제), 사멸 수용체 경로의 활성화제, Bcr-Abl 키나제 저해제, BET(브로모도메인) 저해제, BiTE(Bi-특이적 T 세포 관여제) 항체, 항체 약물 콘주게이트, 생물학적 반응 변형제, 사이클린-의존적 키나제 저해제, 세포 주기 저해제, 사이클로옥시게나제-2 저해제, DVD(이중 가변 도메인 항체), 백혈병 바이러스 종양유전자 상동체(EhrbB2) 수용체 저해제, 성장 인자 저해제, 열 충격 단백질(HSP)-90 저해제, 히스톤 탈아세틸라제(HDAC) 저해제, 호르몬 치료법, 면역학적 제제, 아폽토시스 단백질(IAP) 저해제의 저해제, 삽입 항생제, 키나제 저해제, 키네신 저해제, Jak2 저해제, 라파마이신 저해제의 포유류 표적, 마이크로RNA, 미토겐-활성화 세포외 신호-조절 키나제 저해제, 다가 결합 단백질, 비-스테로이드성 소염 약물(NSAID), 폴리 ADP(아데노신 디포스페이트)-리보스 폴리머라제(PARP) 저해제, 백금 화학치료제, polo-유사 키나제(Plk) 저해제, 포스포이노시타이드-3 키나제 저해제, 프로테오좀 저해제, 퓨린 유사체, 피리미딘 유사체, 수용체 티로신 키나제 저해제, 에티노이드/델토이드 식물 알칼로이드, 소형 저해 리보핵산(siRNA), 토포이소머라제 저해제, 유비퀴틴 리가제 저해제 등 및 하나 이상의 이들 제제의 조합이 포함된다.
알킬화제에는 알트레타민, AMD-473, AP-5280, 아파지쿠온, 벤다무스틴, 브로스탈리신, 부설판, 시스플라틴, 카보플라틴, 카르보쿠온, 카르무스틴(BCNU), 클로람부실, CLORETAZINE®(라로무스틴, VNP 40101M), 사이클로포스파미드, 데카르바진, 에스트라무스틴, 포르테무스틴, 글루포스파미드, 이포스파미드, KW-2170, 로무스틴(CCNU), 마포스파미드, 멜팔란, 미토브로니톨, 미토락톨, 니무스틴, 질소 머스타드 N-옥사이드, 니트로소우레아, 옥살리플라틴, 라니무스틴, 테모졸로마이드, 티오테파, TREANDA®(벤다무스틴), 트레오설판, 로포스파미드 등이 포함된다.
혈관신생 저해제에는 내피-특이적 수용체, (Tie-2) 저해제, 표피 성장 인자 수용체(EGFR) 저해제, 인슐린 성장 인자-2 수용체(IGFR-2) 저해제, 기질 메탈로프로티나제-2(MMP-2) 저해제, 기질 메탈로프로티나제-9(MMP-9) 저해제, 혈소판-유래 성장 인자 수용체(PDGFR) 저해제, 트롬보스폰딘 유사체, 혈관 내피 성장 인자 수용체 티로신 키나제(VEGFR) 저해제, ALK 저해제 등이 포함된다.
항대사물질에는 ALIMTA®(페메트렉시드 2나트륨, LY231514, MTA), 5-아자시티딘, XELODA®(카페시타빈), 카르모푸르, LEUSTAT®(클라드리빈), 클로파라빈, 시타라빈, 시타라빈 옥포스페이트, 시토신 아라비노사이드, 데시타빈, 데페록사민, 독시플루리딘, 에플루르니틴, EICAR(5-에티닐-1-β-D-리보푸라노실이미다졸-4-카복사미드), 에노시타빈, 에트닐시티딘, 플루다라빈, 5-플루오로우라실 단독 또는 류코보린과의 조합, GEMZAR®(젬시타빈), 하이드록시우레아, ALKERAN®(멜팔란), 메르캅토퓨린, 6-메르캅토퓨린 리보사이드, 메토트렉세이트, 미코페놀산, 넬라라빈, 놀라트렉시드, 옥포스페이트, 펠리트렉솔, 펜토스타틴, 페멕스트레드, 랄티트렉시드, 리바비린, 트리아핀, 트리메트렉세이트, S-1, 티아조푸린, 테가푸르, TS-1, 비다라빈, UFT 등이 포함된다.
Bcl-2 단백질 저해제에는 ABT-199, AT-101((-)고시폴), GENASENSE®(G3139 또는 오블리메르센(Bcl-2-표적화 안티센스 올리고뉴클레오타이드)), IPI-194, IPI-565, N-(4-(4-((4'-클로로(1,1'-바이페닐)-2-일)메틸)피페라진-1-일)벤조일)-4-(((1R)-3-(디메틸아미노)-1-((페닐설파닐)메틸)프로필)아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드)(ABT-737), N-(4-(4-((2-(4-클로로페닐)-5,5-디메틸-1-사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)벤조일)-4-(((1R)-3-(모르폴린-4-일)-1-((페닐설파닐)메틸)프로필)아미노)-3-((트리플루오로메틸)설포닐)벤젠설폰아미드(ABT-263), GX-070(오바토클락스) 등이 포함된다.
브로모도메인 저해제에는 I-BET 762, OTX-015, CPI-203, LY294002 등이 포함된다.
CDK 저해제에는 BMI-1040, BMS-032, BMS-387, CVT-2584, 플라보피리돌, GPC-286199, MCS-5A, PD0332991, PHA-690509, 셀리시클립(CYC-202, R-로스코비틴), ZK-304709 등이 포함된다.
EGFR 저해제에는 EGFR 항체, ABX-EGF, 항-EGFR 이뮤노리포좀, EGF-백신, EMD-7200, ERBITUX®(세툭시맵), HR3, IgA 항체, IRESSA®(게피티닙), TARCEVA®(에를로티닙 또는 OSI-774), TP-38, EGFR 융합 단백질, TYKERB®(라파티닙), AZD9291 등이 포함된다.
ALK 저해제에는 크리조티닙, 세리티닙 등이 포함된다.
ErbB2 수용체 저해제에는 CP-724-714, CI-1033(카네르티닙), HERCEPTIN®(트라스투주맵), TYKERB®(라파티닙), OMNITARG®(2C4, 페투주맵), TAK-165, GW-572016(이오나파르닙), GW-282974, EKB-569, PI-166, dHER2(HER2 백신), APC-8024(HER-2 백신), 항-HER/2neu 이중특이적 항체, HER2 이중기능적 이중특이적 항체로서 B7.her2IgG3, mAB AR-209, mAB 2B-1 등이 포함된다.
항체 약물 콘주게이트에는 항-CD22-MC-MMAF, 항-CD22-MC-MMAE, 항-CD22-MCC-DM1, CR-011-vcMMAE, PSMA-ADC, MEDI-547, SGN-19Am SGN-35, SGN-75 등이 포함된다.
키네신 저해제에는 Eg5 저해제, 예컨대 AZD4877, ARRY-520; CENPE 저해제, 예컨대 GSK923295A 등이 포함된다.
MEK 저해제에는 ARRY-142886, ARRY-438162, PD-325901, PD-98059, 셀루미티닙 등이 포함된다.
백금 화학치료제에는 시스플라틴, ELOXATIN®(옥살리플라틴) 엡타플라틴, 로바플라틴, 네다플라틴, PARAPLATIN®(카르보플라틴), 사트라플라틴, 피코플라틴 등이 포함된다.
VEGFR 저해제에는 AVASTIN(베바시주맵), ABT-869, AEE-788, ANGIOZYME™(혈관신생을 저해하는 리보자임(Ribozyme Pharmaceuticals(Boulder, Colo.) 및 Chiron(Emeryville, Calif.)), 악시티닙(AG-13736), AZD-2171, CP-547,632, IM-862, MACUGEN(페갑타밉), NEXAVAR®(소라페닙, BAY43-9006), 파조파닙(GW-786034), 바탈라닙(PTK-787, ZK-222584), SUTENT®(수니티닙, SU-11248), VEGF 트랩, ZACTIMA™(반데타닙, ZD-6474), GA101, 오파투무맵, ABT-806(mAb-806), ErbB3 특이적 항체, BSG2 특이적 항체, DLL4 특이적 항체 및 C-met 특이적 항체 등이 포함된다.
항종양 항생제에는 삽입 항생제 아클라루비신, 악티노마이신 D, 암루비신, 안나마이신, 아드리아마이신, BLENOXANE®(블레오마이신), 다우노루비신, CAELYX® 또는 MYOCET®(리포좀 독소루비신), 엘사미트루신, 에피르부신, 글라르부이신, ZAVEDOS®(이다루비신), 미토마이신 C, 네모루비신, 네오카르지노스사틴, 페플로마이신, 피라루비신, 레벡카마이신, 스티말라머, 스트렙토조신, VALSTAR®(발루비신), 지노스타틴 등이 포함된다.
DNA 보수 기전, 예컨대 CHK 키나제의 저해제; DNA-의존적 단백질 키나제 저해제; ABT-888(벨리파립), 올라파립, KU-59436, AZD-2281, AG-014699, BSI-201, BGP-15, INO-1001, ONO-2231 등을 포함하는 폴리(ADP-리보스) 폴리머라제 저해제(PARP 저해제); 및 Hsp90 저해제, 예컨대 타네스피마이신 및 레타스피마이신.
프로테아좀 저해제에는 VELCADE®(보르테조밉), 카르필조밉, MG132, NPI-0052, PR-171 등이 포함된다.
면역학적 제제의 예에는 인터페론 및 다른 면역-강화제가 포함된다. 인터페론에는 인터페론 알파, 인터페론 알파-2a, 인터페론 알파-2b, 인터페론 베타, 인터페론 감마-1a, ACTIMMUNE®(인터페론 감마-1b) 또는 인터페론 감마-n1, 이의 조합 등이 포함된다. 다른 제제에는 ALFAFERONE®(IFN-α), BAM-002(산화 글루타치온), BEROMUN®(타소네르민), BEXXAR®(토시투모맵), CAMPATH®(알렘투주맵), CTLA4(세포독성 림프구 항원 4), 데카르바진, 데니류킨, 에프라투주맵, GRANOCYTE®(레노그라스팀), 렌티난, 백혈구 알파 인터페론, 이미퀴모드, MDX-010(항-CTLA-4), 흑색종 백신, 미토모맵, 몰그라모스팀, MYLOTARG™(젬투주맵 오조가미신), NEUPOGEN®(필그라스팀), OncoVAC-CL, OVAREX®(오레고보맵), 펨투모맵(Y-muHMFG1), PROVENGE®(시풀류셀-T), 사르가라모스팀, 시조필란, 테세류킨, THERACYS®(바실러스 칼메트-게랭(Bacillus Calmette-Guerin)), 우베니멕스, VIRULIZIN®(면역치료제, Lorus Pharmaceuticals), Z-100(마루야마의 특이적 물질(SSM)), WF-10(테트라클로로데카옥사이드(TCDO)), PROLEUKIN®(알데스류킨), ZADAXIN®(티말파신), ZENAPAX®(다클리주맵), ZEVALIN®(90Y-이브리투모맵 티욱세탄) 등이 포함된다.
피리미딘 유사체에는 시타라빈(아라 C 또는 아라비노사이드 C), 시토신 아라비노사이드, 독시플루리딘, FLUDARA®(플루다라빈), 5-FU(5-플루오로우라실), 플록수리딘, GEMZAR®(젬시타빈), TOMUDEX®(라티트렉시드), TROXATYL™(트리아세틸우리딘 트록사시타빈) 등이 포함된다.
항세포분열제에는 바타불린, 에포틸론 D(KOS-862), N-(2-((4-하이드록시페닐)아미노)피리딘-3-일)-4-메톡시벤젠설폰아미드, 익사베필론(BMS 247550), 파클리탁셀, TAXOTERE®(도세탁셀), PNU100940(109881), 파투필론, XRP-9881(라로탁셀), 빈플루닌, ZK-EPO(합성 에포틸론) 등이 포함된다.
추가적으로, 화학식 I의 화합물은 다른 화학치료제, 예컨대 ABRAXANE™(ABI-007), ABT-100(파네실 트랜스퍼라제 저해제), ADVEXIN®(Ad5CMV-p53 백신), ALTOCOR® 또는 MEVACOR®(로바스타틴), AMPLIGEN®(폴리 I:폴리 C12U, 합성 RNA), APTOSYN®(엑시설린드), AREDIA®(파미드론산), 아르글라빈, L-아스파라기나제, 아타메스탄(1-메틸-3,17-디온-안드로스타-1,4-디엔), AVAGE®(타자로텐), AVE-8062(콤브레아스타틴 유도체) BEC2(미투모맵), 카켁틴 또는 카켁신(종양 괴사 인자), 칸백신(백신), CEAVAC®(암 백신), CELEUK®(셀모류킨), CEPLENE®(히스타민 디하이드로클로라이드), CERVARIX®(인간 유두종바이러스 백신), CHOP®(C: CYTOXAN®(사이클로포스파미드); H: ADRIAMYCIN®(하이드록시독소루비신); O: 빈크리스틴(ONCOVIN®); P: 프레드니손), CYPAT™(사이프로테론 아세테이트), 콤브레스타틴 A4P, DAB(389)EGF(인간 표피 성장 인자에 His-Ala 링커를 통해 융합된 디프테리아 독소의 촉매 및 전위 도메인) 또는 TransMID-107R™(디프테리아 독소), 다카르바진, 닥티노마이신, 5,6-디메틸잔테논-4-아세트산(DMXAA), 에닐우라실, EVIZON™(스쿠알라민 락테이트), DIMERICINE®(T4N5 리포좀 로션), 디스코더몰라이드, DX-8951f(엑사테칸 메실레이트), 엔자스타우린, EPO906(에피틸론 B), GARDASIL®(4가 인간 유두종바이러스(6형, 11형, 16형, 18형) 재조합 백신), GASTRIMMUNE®, GENASENSE®, GMK(갱글리오사이드 콘주게이트 백신), GVAX®(전립선암 백신), 할로푸기논, 히스테렐린, 하이드록시카바미드, 이반드론산, IGN-101, IL-13-PE38, IL-13-PE38QQR(신트레데킨 베수도톡스), IL-13-슈도모나스 외독소, 인터페론-α, 인터페론-γ, JUNOVAN™ 또는 MEPACT™(미파무르타이드), 로나파르닙, 5,10-메틸렌테트라하이드로폴레이트, 밀테포신(헥사데실포스포콜린), NEOVASTAT®(AE-941), NEUTREXIN®(트리메트렉세이트 글루쿠로네이트), NIPENT®(펜토스타틴), ONCONASE®(리보뉴클레아제 효소), ONCOPHAGE®(흑색종 백신 치료), ONCOVAX®(IL-2 백신), ORATHECIN™(루비테칸), OSIDEM®(항체-기반 세포 약물), OVAREX® MAb(쥐과 모노클로날 항체), 파클리탁셀, PANDIMEX™(20(S)프로토파낙사디올(aPPD) 및 20(S)프로토파낙사트리올(aPPT)을 포함하는 인삼 유래 아글리콘 사포닌), 파니투무맵, PANVAC®-VF(연구용 암 백신), 페그아스페르가제, PEG 인터페론 A, 페녹소디올, 프로카르바진, 레비마스타트, REMOVAB®(카투막소맵), REVLIMID®(레날리도마이드), RSR13(에파프록시랄), SOMATULINE® LA(란레오타이드), SORIATANE®(아시트레틴), 스타우로스포린(스트렙토마이세스 스타우로스포레스(Streptomyces staurospores)), 탈라보스타트(PT100), TARGRETIN®(벡사로텐), TAXOPREXIN®(DHA파클리탁셀), TELCYTA®(칸포스파미드, TLK286), 테밀리펜, TEMODAR®(테모졸로마이드), 테스밀리펜, 탈리도마이드, THERATOPE®(STn-KLH), 티미탁(2-아미노-3,4-디하이드로-6-메틸-4-옥소-5-(4-피리딜티오)퀴나졸린 디하이드로클로라이드), TNFERADE™(아데노벡터: 종양 괴사 인자-α에 대한 유전자를 함유하는 DNA 담체), TRACLEER® 또는 ZAVESCA®(보센탄), 트레티노인(Retin-A), 테트란드린, TRISENOX®(비소 트리옥사이드), VIRULIZIN®, 우크라인(큰 애기똥풀 식물로부터의 알칼로이드 유도체), 비탁신(항-알파v베타3 항체), XCYTRIN®(모텍사핀 가돌리늄), XINLAY™(아트라센탄), XYOTAX™(파클리탁셀 폴리글루멕스), YONDELIS®(트라벡테딘), ZD-6126, ZINECARD®(덱스라족산), ZOMETA®(졸렌드론산), 조루비신 등과 조합될 수 있다.
본원에서, 용어 "조합"이 이용되는 경우, 이는 동시적, 개별적 또는 순차적 투여를 나타냄이 이해되어야 한다. 본 발명의 하나의 구현예에서, "조합"은 동시적 투여를 나타낸다. 본 발명의 또 다른 구현예에서, "조합"은 개별적 투여를 나타낸다. 본 발명의 추가 구현예에서, "조합"은 순차적 투여를 나타낸다. 투여가 순차적이거나 개별적인 경우, 제2 성분의 투여 지연은, 예컨대 조합의 유익한 효과를 상실해서는 안 된다. 이러한 조합 산물은 본원에서 전술된 투여량 범위 내의 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 그 승인 투여량 범위 내의 다른 약제학적 활성 제제를 이용한다. 조합 치료법은 "상승작용"을 제공할 수 있고, "상승적" 인 것으로, 즉 활성 성분이 함께 이용되는 경우 달성되는 효과가 화합물을 개별적으로 이용하여 생성되는 효과의 합보다 큰 것으로 증명될 수 있다. 상승적 효과는 활성 성분이 (1) 공동-제형화되고 투여되거나, 조합된 단위 투여량 제형물로 동시적으로 전달되는 경우; (2) 교대로 또는 개별적 제형물로 병렬적으로 전달되는 경우; 또는 (3) 일부 다른 방식에 의하는 경우, 획득될 수 있다. 교대 치료법으로 전달되는 경우, 상승적 효과는 화합물이, 예로 개별적 주사기에서 상이한 주사에 의해 순차 투여되거나 전달되는 경우, 획득될 수 있다. 일반적으로, 교대 치료법 동안 유효 투여량의 각각의 활성 성분은 순차적으로, 즉, 연속적으로 투여되는 반면, 조합 치료법에서는 유효 투여량의 2개 이상의 활성 성분이 함께 투여된다.
본 발명의 임의의 상기 언급된 약제학적 조성물, 공정, 방법, 용도, 약제 및 제조 특색에서, 본원에 기재된 본 발명의 화합물의 임의의 대안적 구현예가 또한 적용된다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 화학식 I의 화합물은 다음 일반 경로에 따라 제조된다.
[화학식 I]
경로 A
화학식 I의 일부 화합물은 화학식 I의 또 다른 화합물로부터; 예를 들어, 아미노기를 함유하는 경우, 아실화(당분야에 널리 공지된 조건)에 의해 수득될 수 있고, 식 중 A, R2 및 R4는 화학식 I에 대해 정의된 바와 같다.
적합한 보호기: 예를 들어, 아미노에 있어서: t-부톡시카보닐 또는(트리메틸실릴)에톡시메틸(SEM); 하이드록실에 있어서: tert-부틸디메틸실릴 또는 테트라하이드로피란-2-일이 임의의 경로, 예컨대 당분야에 널리 공지된 경로에서 이용될 수 있음을 주지한다. 탈보호 조건은 당분야에 널리 공지되어 있다.
경로 B
화학식 I의 다른 화합물은 화학식 II의 화합물:
[화학식 II]
(식 중, L은 할로겐 원자(예를 들어 클로로) 또는 트리플레이트기임)과 화학식 III의 화합물의 반응에 의해 제조될 수 있다:
[화학식 III]
반응은 당업자에게 널리 공지된 표준 조건 하에, 예를 들어 팔라듐원(예를 들어 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 또는 팔라듐(II) 아세테이트), 선택적으로 포스핀 리간드(예를 들어 Xantphos) 및 적합한 염기(예를 들어 세슘 카보네이트)의 존재 하에 수행될 수 있다.
화학식 II의 화합물은 화학식 IV의 화합물:
[화학식 IV]
및 화학식 V의 화합물의 반응에 의해 제조될 수 있다:
[화학식 V]
R
4
-L
Y는 붕산, 붕산 에스테르 또는 칼륨 트리플루오로보레이트기(예를 들어 붕산, 붕산 피나콜 에스테르 또는 칼륨 트리플루오로보레이트)이며 L은 할로겐 원자(예를 들어 클로로 또는 브로모) 또는 트리플레이트기이다. 반응은 당업자에게 널리 공지된 표준 조건 하에, 예를 들어 팔라듐원 및 포스핀 리간드(예를 들어 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), Pd(dppf)Cl2로도 알려져 있는 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II), 및 적합한 염기(예를 들어 세슘 카보네이트 또는 칼륨 포스페이트))의 존재 하에 수행될 수 있다.
대안적으로, 화학식 II의 화합물은 화학식 XIV의 화합물:
[화학식 XIV]
및 화학식 IX의 화합물의 반응에 의해 제조될 수 있다:
[화학식 IX]
R
4
-Y
Y는 붕산, 붕산 에스테르 또는 칼륨 트리플루오로보레이트기(예를 들어 붕산, 붕산 피나콜 에스테르 또는 칼륨 트리플루오로보레이트)이며, L 1 및 L 2 는 할로겐 원자 또는 트리플레이트기이고, 여기서 L 1 은 커플링 반응 동안 L 2 보다 반응성이 적다, 예를 들어 L 1 은 클로로이고 L 2 는 요오도이다. 반응은 당업자에게 널리 공지된 표준 조건 하에, 예를 들어 팔라듐원 및 포스핀 리간드(예를 들어 2세대 XPhos 전-촉매 및 적합한 염기, 예를 들어 칼륨 포스페이트)의 존재 하에 수행될 수 있다.
대안적으로, 화학식 II의 화합물은, 예를 들어 실시예 중간체 50에 기재된 바와 같이, "C-H 활성화" 반응에 의해 화학식 XIV의 화합물 및 화학식 XII의 화합물:
[화학식 XII]
R
4
-H
의 반응에 의해 제조될 수 있으며, 식 중, L 1 및 L 2 는 할로겐 원자 또는 트리플레이트기이며, L 1 은 커플링 반응 동안 L 2 보다 반응성이 적다, 예를 들어 L 1 은 클로로이고 L 2 는 요오도이다.
경로 C
화학식 I의 일부 화합물은, 예를 들어 화학식 VI의 화합물:
[화학식 VI]
과 화학식 VII의 화합물의 반응에 의해 제조될 수 있다:
[화학식 VII]
상기 반응에 적합한 커플링제에는, 예를 들어 1-클로로-N,N,2-트리메틸프로프-1-엔-1-아민, HATU로도 알려져 있는 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트, TBTU(2-(1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸이소우로늄 테트라플루오로보레이트), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 이온 또는 1-프로판포스폰산 무수물(T3P), 바람직하게는 1-클로로-N,N,2-트리메틸프로프-1-엔-1-아민 또는 1-프로판포스폰산 무수물(T3P)이 포함된다.
반응은 편리하게는 적합한 염기의 존재 하에 수행된다. 적합한 염기는, 예를 들어, 유기 아민 염기, 예컨대, 피리딘, 2,6-루티딘, 콜리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 트리에틸아민, N-메틸모르폴린, 디아자바이사이클로[5.4.0]운데스-7-엔, 디이소프로필에틸 아민, 또는, 예를 들어, 알칼리 또는 알칼리성 토금속 카보네이트 또는 하이드록사이드, 예를 들어 나트륨 카보네이트, 칼륨 카보네이트, 칼슘 카보네이트, 나트륨 하이드록사이드 또는 칼륨 하이드록사이드이다;
화학식 VI의 화합물은 화학식 VIII의 화합물:
[화학식 VIII]
및 화학식 IX의 화합물의 반응에 의해 제조될 수 있다:
[화학식 IX]
R
4
-Y
L은 할로겐 원자(예를 들어 요오도 또는 브로모) 또는 트리플레이트기이다.
Y는 붕산, 붕산 에스테르 또는 칼륨 트리플루오로보레이트기(예를 들어 붕산, 붕산 피나콜 에스테르 또는 칼륨 트리플루오로보레이트)이다.
반응은 당업자에게 널리 공지된 표준 조건 하에, 예를 들어 팔라듐원 및 포스핀 리간드, (예를 들어 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), Pd(dppf)Cl2로도 알려져 있는 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)) 및 적합한 염기(예를 들어 세슘 카보네이트 또는 칼륨 카보네이트)의 존재 하에 수행될 수 있다.
화학식 VIII의 화합물은 암모니아와의 반응에 의해(실시예 2 및 86에 기재된 바와 같이) 화학식 X의 화합물의 반응에 의해 제조될 수 있다.
[화학식 X]
L은 할로겐 원자(예를 들어 요오도 또는 브로모) 또는 트리플레이트기이다.
화학식 VIII의 화합물은, 예를 들어 실시예 39(6-아미노-4-클로로니코티노니트릴의 제조)에 예시된 바와 같이, 화학식 VIII의 또 다른 화합물로 변환될 수 있음이 이해된다.
경로 D
화학식 I의 다른 화합물은, 예를 들어 화학식 XI의 화합물:
[화학식 XI]
과 화학식 IX의 화합물의 반응에 의해 제조될 수 있다:
[화학식 IX]
R
4
-Y
L은 할로겐 원자(예를 들어 요오도, 브로모 또는 클로로) 또는 트리플레이트기이다.
Y는 붕산, 붕산 에스테르 또는 칼륨 트리플루오로보레이트기(예를 들어 붕산, 붕산 피나콜 에스테르 또는 칼륨 트리플루오로보레이트)이다.
반응은 당업자에게 널리 공지된 표준 조건 하에, 예를 들어 팔라듐원 및 포스핀 리간드(예를 들어: 클로로(2-디사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-바이페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐(II) 또는 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)으로도 알려져 있는 2세대 XPhos 전촉매) 및 적합한 염기(예를 들어 칼륨 포스페이트 또는 세슘 카보네이트)의 존재 하에 수행될 수 있다.
대안적으로, 화학식 I의 화합물은, 예를 들어 실시예 7 또는 22에 기재된 바와 같이, "C-H 활성화" 반응에 의해 화학식 XI의 화합물과 화학식 XII의 화합물의 반응에 의해 제조될 수 있다:
[화학식 XII]
R
4
-H
화학식 XI의 화합물은 화학식 VIII의 화합물:
[화학식 VIII]
(L은 할로겐 원자(예를 들어 요오도, 브로모 또는 클로로) 또는 트리플레이트기이다)과 화학식 VII의 화합물의 반응에 의해 제조될 수 있다:
[화학식 VII]
상기 반응에 적합한 커플링제에는, 예를 들어, O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트, HATU, TBTU(2-(1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸이소우로늄 테트라플루오로보레이트) 또는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 이온, 바람직하게는 1-클로로-N,N,2-트리메틸프로프-1-엔-1-아민 및 1-프로판포스폰산 무수물(T3P)이 포함된다.
반응은 편리하게는 적합한 염기의 존재 하에 수행된다. 적합한 염기는, 예를 들어, 유기 아민 염기, 예컨대, 피리딘, 2,6-루티딘, 콜리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 트리에틸아민, N-메틸모르폴린, 디아자바이사이클로[5.4.0]운데스-7-엔, 디이소프로필에틸 아민, 또는, 예를 들어, 알칼리 또는 알칼리성 토금속 카보네이트 또는 하이드록사이드, 예를 들어 나트륨 카보네이트, 칼륨 카보네이트, 칼슘 카보네이트, 나트륨 하이드록사이드 또는 칼륨 하이드록사이드이다. 임의의 화학식 XI의 화합물은, 예를 들어 실시예 39 또는 75에 기재된 바와 같이 아미노기의 아실화에 의해, 화학식 XI의 또 다른 화합물로 변환될 수 있음이 이해된다.
경로 E
화학식 I의 일부 화합물은, 예를 들어 화학식 XIII의 화합물:
[화학식 XIII]
과 화학식 V의 화합물의 반응에 의해 제조될 수 있다:
[화학식 V]
R
4
-L
Y는 붕산, 붕산 에스테르 또는 칼륨 트리플루오로보레이트기(예를 들어 붕산, 붕산 피나콜 에스테르 또는 칼륨 트리플루오로보레이트)이다.
L은 할로겐 원자(예를 들어 요오도 또는 브로모) 또는 트리플레이트기이다.
반응은 당업자에게 널리 공지된 표준 조건 하에, 예를 들어 팔라듐원 및 포스핀 리간드(예를 들어 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), Pd(dppf)Cl2로도 알려져 있는 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 및 적합한 염기(예를 들어 세슘 카보네이트 또는 칼륨 포스페이트)의 존재 하에 수행될 수 있다.
화학식 XIII의 화합물은, 예를 들어 실시예 16에 기재된 바와 같이 화학식 XI의 화합물의 반응에 의해 제조될 수 있다.
경로 F
화학식 I의 일부 화합물은, 예를 들어 화학식 XV의 화합물의 "고리화" 반응에 의해 제조될 수 있다:
[화학식 XV]
식 중, R40은 또는 이고, 여기서 X1 및 Y1은 이들이 부착되는 원자와 함께 고리를 형성하지 않는 한, X1 및 Y1은 고리화 반응에서의 전구체인 화합물(XV)과 같이 정의된다. 예를 들어, X1 또는 Y1은 수소일 수 있다.
"고리화" 반응은 당업자에게 널리 공지된 표준 조건 하에 수행될 수 있다. 예시된 바와 같이, 실시예 78 및 82는 이러한 "고리화" 반응의 특정 실시예를 기재한다.
화학식 XV의 화합물은 화학식 I의 화합물의 제조를 위해 기재된 경로 A 내지 E와 유사한 경로에 의해 수득될 수 있다. 예로서, 경로 D와 유사하게, 화학식 XV의 화합물은 화학식 XI의 화합물:
[화학식 XI]
과 화학식 XVI의 화합물의 반응에 의해 제조될 수 있다:
[화학식 XVI]
R
40
-Y
L은 할로겐 원자(예를 들어 요오도, 브로모 또는 클로로) 또는 트리플레이트기이다.
Y는 붕산, 붕산 에스테르 또는 칼륨 트리플루오로보레이트기(예를 들어 붕산, 붕산 피나콜 에스테르 또는 칼륨 트리플루오로보레이트)이다.
대안적으로, 화학식 XV의 화합물은, 예를 들어 "C-H 활성화" 반응에 의해, 화학식 XI의 화합물과 화학식 XVII의 화합물의 반응에 의해 제조될 수 있다:
[화학식 XVII]
R
40
-H
반응은 경로 D에 기재된 바와 같이, 당업자에게 널리 공지된 표준 조건 하에 수행될 수 있다.
화학식 IX의 화합물은 화학식 I의 화합물에 대한 일부 합성 경로에서 중요 중간체이다:
[화학식 IX]
R
4
-Y
식 중, Y는 붕산, 붕산 에스테르 또는 칼륨 트리플루오로보레이트기(예를 들어 붕산, 붕산 피나콜 에스테르 또는 칼륨 트리플루오로보레이트)이다.
화학식 V의 화합물:
[화학식 V]
R
4
-L
(식 중, L은 할로겐 원자(예를 들어 요오도, 브로모 또는 클로로) 또는 트리플레이트기임)로부터 화학식 IX의 화합물을 합성하는 방법에는 실시예 23 및 85에 의해 예시된 바와 같은 금속화/보릴화 반응 및 실시예 14에 의해 예시된 바와 같은 팔라듐-촉매 보릴화가 포함된다.
화학식 V의 화합물
[화학식 V]
R
4
-L
은 전형적으로 할로겐화 반응에 의해 화학식 XII의 화합물로부터 액세스된다:
[화학식 XII]
R
4
-H
화학식 IX의 화합물:
[화학식 IX]
R
4
-Y
(Y는 붕산, 붕산 에스테르 또는 칼륨 트리플루오로보레이트기(예를 들어 붕산, 붕산 피나콜 에스테르 또는 칼륨 트리플루오로보레이트)임)은 또한 실시예 49에 예시된 바와 같이 'C-H 활성화' 반응에 의해 화학식 XII의 화합물로부터 직접 액세스될 수 있다:
[화학식 XII]
R
4
-H
전형적인 조건은 50℃ 내지 90℃ 근처에서 불활성 용매(전형적으로 THF 또는 디옥산) 중 붕소원(전형적으로 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란)과 함께 이리듐 촉매(전형적으로 메톡시(사이클로옥타디엔)이리듐(I) 이량체) 및 리간드(전형적으로 4,4'-디-tert-부틸-2,2'-디피리딜 또는 3,4,7,8-테트라메틸-1,10-펜안트롤린)를 이용한다.
본 발명의 화합물에서 특정한 다양한 고리 치환체는 상기 언급된 바와 같은 방법 전에 또는 직후에 표준 방향족 치환 반응에 의해 도입되거나 통상적 작용기 변형에 의해 생성될 수 있고, 그대로 본 발명의 방법 양태에 포함됨이 이해될 것이다. 이러한 반응 및 변형에는, 예를 들어, 방향족 치환 반응에 의한 치환체의 도입, 치환체의 환원, 치환체의 알킬화 및 치환체의 산화가 포함된다. 이러한 절차를 위한 시약 및 반응 조건은 화학 분야에 널리 공지되어 있다. 방향족 치환 반응의 특정 예에는 진한 질산을 이용한 니트로기의 도입, 예를 들어, 프리델 크라프츠(Friedel Crafts) 조건 하에 아실 할라이드 및 루이스산(예컨대 알루미늄 트리클로라이드)을 이용하는 아실기의 도입; 프리델 크라프츠 조건 하에 알킬 할라이드 및 루이스산(예컨대 알루미늄 트리클로라이드)을 이용한 알킬기의 도입; 및 할로겐기의 도입이 포함된다. 특정 변형예에는, 예를 들어 가열과 함께 염화수소산의 존재 하에 니켈 촉매를 이용한 또는 철로의 처리에 의한 촉매성 수소화, 니트로기의 아미노기로의 환원; 알킬설피닐 또는 알킬설포닐로의 알킬티오의 산화가 포함된다.
또한 본원에서 언급된 일부 반응에서, 화합물에서 임의의 감수성 기를 보호하는 것이 필요할/바람직할 수 있음이 이해될 것이다. 보호가 필요하거나 바람직한 경우 및 보호에 적합한 방법은 당업자에게 공지되어 있다. 통상적 보호기가 표준 관례에 따라 이용될 수 있다(예를 들어, 문헌[T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991] 참고). 따라서, 반응물에 아미노, 카복시 또는 하이드록시와 같은 기가 포함되는 경우, 본원에 언급된 일부 반응에서 기를 보호하는 것이 바람직할 수 있다.
아미노 또는 알킬아미노기에 적합한 보호기는, 예를 들어, 아실기, 예를 들어 알카노일기, 예컨대 아세틸, 알콕시카보닐기, 예를 들어 메톡시카보닐, 에톡시카보닐 또는 tert-부톡시카보닐기, 아릴메톡시카보닐기, 예를 들어 벤질옥시카보닐 또는 아로일기, 예를 들어 벤조일이다. 상기 보호기에 대한 탈보호 조건은 반드시 보호기의 선택과 함께 변한다. 따라서, 예를 들어, 아실기, 예컨대 알카노일 또는 알콕시카보닐기 또는 아로일기는, 예를 들어, 적합한 염기, 예컨대 알칼리 금속 하이드록사이드, 예를 들어 리튬 또는 나트륨 하이드록사이드를 이용한 가수분해에 의해 제거될 수 있다. 대안적으로 아실기, 예컨대 tert-부톡시카보닐기는, 예를 들어, 염화수소산, 황산 또는 인산 또는 트리플루오로아세트산과 같은 적합한 산을 이용한 처리에 의해 제거될 수 있고, 아릴메톡시카보닐기, 예컨대 벤질옥시카보닐기는, 예를 들어, 촉매, 예컨대 탄소-상-팔라듐에 걸친 수소화에 의해 또는 루이스산, 예를 들어 붕소 트리스(트리플루오로아세테이트)로의 처리에 의해 제거될 수 있다. 일차 아미노기에 적합한 대안적 보호기는, 예를 들어, 알킬아민, 예를 들어 디메틸아미노프로필아민으로 또는 하이드라진으로의 처리에 의해 제거될 수 있는 프탈로일기이다.
하이드록시기에 적합한 보호기는, 예를 들어, 아실기, 예를 들어 알카노일기, 예컨대 아세틸, 아로일기, 예를 들어 벤조일 또는 아릴메틸기, 예를 들어 벤질이다. 상기 보호기에 대한 탈보호 조건은 반드시 보호기의 선택과 함께 변할 것이다. 따라서, 예를 들어, 아실기, 예컨대 알카노일 또는 아로일기는, 예를 들어, 적합한 염기, 예컨대 알칼리 금속 하이드록사이드, 예를 들어 리튬 또는 나트륨 하이드록사이드를 이용한 가수분해에 의해 제거될 수 있다. 대안적으로 아릴메틸기, 예컨대 벤질기는, 예를 들어, 촉매, 예컨대 탄소-상-팔라듐에 걸친 수소화에 의해 제거될 수 있다.
카복시기에 적합한 보호기는 에스테르화기, 예를 들어, 염기, 예컨대 나트륨 하이드록사이드를 이용한 가수분해에 의해 제거될 수 있는 메틸 또는 에틸기, 또는 예를 들어 산, 예를 들어 유기산, 예컨대 트리플루오로아세트산으로의 처리에 의해 제거될 수 있는 tert-부틸기, 또는 예를 들어 촉매, 예컨대 탄소-상-팔라듐에 걸친 수소화에 의해 제거될 수 있는 벤질기이다.
보호기는 화학 분야에 널리 공지된 통상적 기법을 이용하여 합성에서 임의의 편리한 단계에 제거될 수 있다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 약제학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 연합되어 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
화학식 I의 화합물은 화학식 I의 화합물의 혼합물; 예를 들어 9 및 2, 41 및 42, 43 및 14, 59 및 60, 61 및 62, 64 및 65, 68 및 69, 70 및 71, 72 및 73, 79 및 80, 83 및 84로부터의 분리(예, 키랄 분리)에 의해 수득될 수 있음이 이해된다.
화학식 II, V, VI, IX, XI, XII, XIII, XV, XVI 및 XVII의 일부 화합물은 신규한 것이다.
(1S,3R)-3-(아세트아미노)사이클로헥산카복실산은 화학식 I의 일부 화합물의 합성에서 핵심 중간체이다. 거울상이성질체적으로 순수한 형태로 상기 핵심 중간체에 대한 액세스를 제공하는 다음 경로(실시예 85에 기재된, 아래의 반응식)는 신규하고 유용하다.
(1S,3R)-3-(아세트아미노)사이클로헥산카복실산
상기 경로는 아래에 예시된 바와 같이 이소프로필 3-아미노사이클로헥실카복실레이트의 효소적 거울상선택적 아실화(Novozym 435를 이용)에 기반한다:
실시예
본 개시의 양태는 하기 비제한적 실시예를 참조하여 추가 정의될 수 있으며, 이는 본 개시의 특정한 화합물 및 중간체의 제조 및 본 개시의 화합물의 이용 방법을 상세히 기재한다. 당업자에게는 물질 및 방법 모두에 대해 여러 변형이 본 개시의 범위에서 벗어나지 않고 실시될 수 있음이 자명할 것이다.
달리 언급되지 않는 한,
(i) 작동은 상온에서, 즉 17℃ 내지 25℃ 범위에서 및 불활성 기체, 예컨대 달리 언급되지 않는 한 질소 분위기 하에 수행되었다;
(ii) 증발은 회전 증발에 의해 또는 진공 중 Genevac 설비 또는 Biotage v10 증발장치를 이용하여 수행되었고 워크업 절차는 여과에 의한 잔여 고체의 제거 후 수행되었다;
(iii) 플래시 크로마토그래피 정제는 사전 패킹된 RediSep Rf Gold™ 실리카 컬럼(20 ㎛ 내지 40 ㎛, 구형 입자), GraceResolv™ 카트리지(Davisil® 실리카) 또는 Silicycle 카트리지(40 ㎛ 내지 63 ㎛)를 이용하여 자동화 Teledyne Isco CombiFlash® Rf 또는 Teledyne Isco CombiFlash® Companion® 상에서 수행되었다.
(iv) 제조용 크로마토그래피는 UV 수집과 함께 Gilson prep HPLC 기기 상에서 수행되었다; 대안적으로, 제조용 크로마토그래피는 MS-유발 및 UV-유발 수집과 함께 Waters AutoPurification HPLC-MS 기기 상에서 수행되었다;
(v) 키랄 제조용 크로마토그래피는 UV 수집(233 주입장치/분획 수집장치, 333 & 334 펌프, 155 UV 검출장치)과 함께 Gilson 기기 또는 Gilson 305 주입과 함께 수행하는 Varian Prep Star 기기(2 x SD1 펌프, 325 UV 검출장치, 701 분획 수집장치) 펌프 상에서 수행되었다; 대안적으로, 키랄 제조용 크로마토그래피는 MS-유발 및 UV-유발 수집과 함께 Waters Prep 100 SFC-MS 기기 또는 UV 수집과 함께 Thar MultiGram III SFC 기기 상에서 수행되었다.
(vi) 수율은, 존재하는 경우, 반드시 최대로 획득 가능한 것은 아니다;
(vii) 일반적으로, 화학식 I의 최종-산물의 구조는 핵 자기 공명(NMR) 분광측정에 의해 확인되었다; NMR 화학적 이동값은 델타 척도 상에서 측정되었다[양성자 자기 공명 스펙트럼은 Bruker Avance 500(500 MHz) 또는 Bruker Avance 400(400 MHz) 기기를 이용하여 결정되었다]; 측정은 달리 명시되지 않는 한 상온에서 취해졌다; 하기 약어가 이용되었다: s, 단일선; d, 이중선; t, 삼중선; q, 사중선; m, 다중선; dd, 이중 이중선; ddd, 이중 이중선의 이중선; dq, 이중 사중선; dt, 이중 삼중선; tt, 삼중 삼중선; p, 오중선; br, 넓은 신호.
(viii) 일반적으로, 화학식 I의 최종-산물은 또한 액체 크로마토그래피 후 질량 분광측정(LCMS 또는 UPLC)에 의해 특성규명되었다; UPLC는 1.50분(시작 조건으로의 재평형 등을 포함한 총 수행시간 1.70분)에 걸쳐 97% A + 3% B에서 3% A 내지 97% B의 용매 시스템을 이용해서 1 mL/분의 유속으로 Waters SQ 질량 분광측정계가 장착된 Waters UPLC(컬럼 온도 40, UV = 220 nm 내지 300 nm, 질량 분광측정 = 양성/음성 스위칭을 포함하는 ESI)를 이용해서 수행되었으며, 여기서 A = 수중 0.1% 포름산(산 작업용) 또는 수중 0.1% 암모니아(염기 작업용), B = 아세토니트릴이었다. 산 분석을 위해 이용된 컬럼은 Waters Acquity HSS T3 1.8 ㎛ 2.1 x 50 mm, 염기 분석을 위해 이용된 컬럼은 Waters Acquity BEH 1.7 ㎛ 2.1 x 50 mm이었다. 대안적으로, UPLC는 1.5분(시작 조건으로의 재평형을 포함한 총 수행시간: 2분)에 걸쳐 2% 에서 98% B로의 용매 구배를 이용해서 1 mL/분의 유속으로 Waters SQ 질량 분광측정계가 장착된 Waters UPLC(컬럼 온도 30, UV = 210 nm 내지 400 nm, 질량 분광측정 = 양성/음성 스위칭을 포함하는 ESI)를 이용해서 수행되었으며, 여기서 A = 수중 0.1% 포름산, B = 아세토니트릴 중 0.1% 포름산(산 작업용) 또는 A = 수중 0.1% 암모늄 하이드록사이드, B = 아세토니트릴(염기 작업용)이었다. 산 분석을 위해 이용된 컬럼은 Waters Acquity HSS T3 1.8 ㎛ 2.1 x 30 mm, 염기 분석을 위해 이용된 컬럼은 Waters Acquity BEH C18 1.7 ㎛ 2.1 x 30 mm였다; LCMS는 0.5분 정지를 포함해서 4분에 걸쳐 95% A에서 95% B로 1.1 mL/분의 유속에서 Waters ZQ ESCi 질량 분광측정계 및 Phenomenex Gemini-NX(5 ㎛ x 2.1 mm) 컬럼이 장착된 Waters Alliance HT(2795)를 이용하여 수행되었다. 이것이 산성 방법인지 염기성 방법인지에 따라, 변형장치는 일정한 5% C(50:50 아세토니트릴:수중 0.1% 포름산) 또는 D(50:50 아세토니트릴:수중 0.1% 암모늄 하이드록사이드로 유지되었다. 달리 명시되지 않는 한, 더 낮은 단위로 반올림된 가장 특징적인 질량 피크만 보고됨이 이해된다. 전형적으로, 하나의 원자의 몇몇 동위원소가 존재할 수 있지만, 질량이 적은 가장 일반적인 동위원소만 보고된다(예 35Cl, 79Br, 12C 등).
(ix) 이온 교환 정제는 일반적으로 SCX-2(Biotage) 카트리지를 이용해서 수행되었다.
(x) 중간체 순도는 박층 크로마토그래피, 질량 분광측정, HPLC(고성능 액체 크로마토그래피) 및/또는 NMR 분석에 의해 평가되었다;
(xi) 광학 회전은 각도로 측정된다;
(xii) XRPD 분석은 Bruker AXS Inc.™(Madison, Wisconsin)로부터 상업적으로 이용 가능한 Bruker D4 회절측정계를 이용해서 수행되었다. XRPD 스펙트럼은 단일 규소 결정 웨이퍼 마운트(예, Bruker 규소 제로 백그라운드 X-선 회절 샘플 홀더) 상에 분석용 물질 샘플(대략 20 mg)을 실장하고 현미경 슬라이드의 보조로 샘플을 박층으로 확산시켜 수득되었다. 샘플을 분 당 30회전으로 회전시키고(계수 통계를 개선하기 위해) 1.5406 옹스트롬(즉, 약 1.54 옹스트롬) 파장으로 40 kV 및 40 mA에서 작동되는 구리 롱-파인 포커스 튜브에 의해 생성된 X-선이 조사되었다. 샘플을 세타-세타 모드로 2도 내지 40도 2-세타 범위에 걸쳐 0.02도 2-세타 증분 당 1초 동안 노출시켰다(연속 스캐닝 모드). 수행 시간은 31분, 41초였다. 당업자는 XRPD 2θ값이 합리적인 범위로, 예로, ± 0.1° 2θ 범위로 변할 수 있음을 이해한다. 당업자는 XRPD 세기가, 예를 들어 선호되는 배향을 포함하는 다양한 이유로 본질적으로 동일한 결정성 형태에 대해 측정되는 경우 변할 수 있음을 이해한다. XRPD의 원리는 문헌, 예컨대, [Giacovazzo, C. et al. (1995), Fundamentals of Crystallography, Oxford University Press; Jenkins, R. and Snyder, R. L. (1996), Introduction to X-Ray Powder Diffractometry, John Wiley & Sons, New York; 및 Klug, H. P. & Alexander, L. E. (1974), X-Ray Diffraction Procedures, John Wiley and Sons, New York]에 기재되어 있다. 상대 세기의 신뢰도가 더 적으므로, 수치값 대신 다음 정의가 이용된다.
상대 세기% 정의
25 내지 100 vs(매우 강함)
10 내지 25 s(강함)
3 내지 10 m(중간)
1 내지 3 w(약함)
1 미만 vw(매우 약함)
회절측정 그래프에서 확인된 일부 추가적인 매우 약한 피크는 생략되었다.
(xiii) DSC는 TA 기기 모델 Q1000을 이용해서 수행되었다. 샘플(대략 2 mg)을 알루미늄 샘플 팬 내로 칭량하고 DSC로 옮겼다. 기기를 50 mL/분으로 질소로 퍼징하였고 데이터를 10℃/분의 다이내믹 가열 속도를 이용해서 25℃ 내지 300℃에 수집하였다. DSC 분석은 TA INSTRUMENTS®(New Castle, Delaware)에서 이용 가능한 Q SERIES™ Q1000 DSC 열량측정계를 이용해서 표준 방법에 따라 제조된 샘플 상에서 수행되었다. 기기를 50 mL/분으로 질소로 퍼징하였고 데이터를 10℃/분의 다이내믹 가열 속도를 이용해서 25℃ 내지 300℃에서 수집하였다. 열 데이터는 표준 소프트웨어, 예로, TA INSTRUMENTS®로부터의 Universal v.4.5A를 이용하여 분석되었다.
(xiv) 열중량측정 분석(TGA): TGA는 TA 기기 모델 Q5000을 이용해서 수행되었다. 샘플(대략 5 mg)이 알루미늄 샘플 팬 내에 배치되고 TGA로에 삽입되었다. 기기를 50 mL/분으로 질소로 퍼징하였고 데이터를 10℃/분의 다이내믹 가열 속도를 이용해서 25℃ 내지 300℃에서 수집하였다. 열 데이터는 표준 소프트웨어, 예로, TA INSTRUMENTS®로부터의 Universal v.4.5A를 이용하여 분석된다.
(xv) 다음 약어가 이용되었다:
2세대 XPhos(또는 X-Phos) 전촉매
클로로(2-디사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-바이페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐(II)
3세대 RuPhos 전촉매
(2-디사이클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시-1,1'-바이페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐(II) 메탄설포네이트
aq. 수성
atm 분위기
BuLi n-부틸 리튬
CDCl3 중수소-클로로포름
CD3OD 중수소-메탄올
CDI 카보닐 디이미다졸
Conc. 진한
DCM 디클로로메탄
DIPEA N,N-디이소프로필에틸아민
DMA N,N-디메틸아세트아미드
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸 설폭사이드
DMSO-d 6 중수소-디메틸 설폭사이드
dppf 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센
DSC 시차 주사 열량측정
EtOH 에탄올
EtOAc 에틸 아세테이트
HATU 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트
h 시간(들)
IPA/iPrOH 이소프로필 알코올
MeCN 아세토니트릴
MeOH 메탄올
MTBE 메틸-tert-부틸 에테르
NBS N-브로모숙신이미드
NIS N-요오도숙신이미드
NMP N-메틸피롤리딘
PdCl2(dppf) [1,1'-비스(디페닐포스피니오)페로센]-디클로로팔라듐(II)
Pd(P(Cy)3)2Cl2 비스(트리사이클로헥실포스핀)디클로로팔라듐(II)
r.t. 실온
SCX/SCX-2 강력 양이온 교환 크로마토그래피
SEM-Cl 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드
SFC 초임계 유체 크로마토그래피
T3P® 프로판 포스폰산 무수물
TBS/TBDMS tert-부틸디메틸실릴
TBS-Cl tert-부틸디메틸실릴 클로라이드
TEA 트리에틸아민
TFA 트리플루오로아세트산
TGA 열중량측정 분석
THF 테트라하이드로푸란
TMEDA 테트라메틸에틸렌디아민
Xantphos 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸잔텐
XRPD X-선 분말 회절
실시예
1: (R)-
N-
(5-
클로로
-4-(5,6,7,8-
테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리딘
-3-일)피리딘-2-일)피페리딘-3-카복사미드
TFA(2 mL, 26.0 mmol)를 DCM(5 mL) 중 (R)-tert-부틸 3-((5-클로로-4-(5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리딘-2-일)카바모일)피페리딘-1-카복실레이트(0.40 g, 0.52 mmol)에 적가하였다. 생성된 혼합물을 1 h 동안 r.t.에서 교반한 후 감압 하에 농축하였다. 생성된 조정제 산물을 용출액으로 물(0.1% 암모늄 카보네이트 함유) 및 MeCN의 극성이 감소하는 혼합물을 이용하여 제조용 HPLC(Waters XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 5 ㎛ 실리카, 30 mm 지름, 100 mm 길이)에 의해 정제하였다. 원하는 화합물을 함유하는 분획을 농축 건조하여 (R)-N-(5-클로로-4-(5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리딘-2-일)피페리딘-3-카복사미드(22.0 mg, 11.7%)를 흰색 고체로 산출하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD, 22℃) 1.41-1.52(1H, m), 1.57-1.68(2H, m), 1.85-1.94(5H, m), 2.48-2.57(2H, m), 2.68-2.76(1H, m), 2.80-2.89(3H, m), 2.97-3.03(1H, m), 3.78-3.84(2H, m), 7.04(1H, s), 8.10(1H, s), 8.29(1H, s), 아미드 및 피페리딘 NH는 관찰되지 않음. m/z: ES+ [M+H]+ 360.
원료 (R)-tert-부틸 3-((5-클로로-4-(5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리딘-2-일)카바모일)피페리딘-1-카복실레이트의 제조 절차는 후술된다:
3-(2,5-
디클로로피리딘
-4-일)-5,6,7,8-
테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리딘의
제조
세슘 카보네이트(3.24 g, 9.95 mmol)를 질소 하에 3-브로모-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리딘(500 mg, 2.49 mmol), (2,5-디클로로피리딘-4-일)붕산(3.34 g, 17.4 mmol) Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(203 mg, 0.25 mmol), 디옥산(10 mL) 및 물(1 mL)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2 h 동안 90℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축 건조하고 EtOAc(50 mL) 중에 재용해시킨 뒤 물(2 x 20 mL) 및 포화 수성 나트륨 클로라이드(50 mL)로 순차 세척하였다. 유기층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 조정제 산물을 석유 에테르 중 0% 내지 25%의 EtOAc 용출 구배로 플래시 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 농축 건조하여 3-(2,5-디클로로피리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리딘(500 mg, 75.0%)을 갈색 고체로 산출하였다. m/z: ES+ [M+H]+ 268.
(R)-
tert
-부틸 3-((5-
클로로
-4-(5,6,7,8-
테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리딘
-3-일)피리딘-2-일)카바모일)피페리딘-1-카복실레이트의 제조
3-(2,5-디클로로피리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리딘(460 mg, 1.72 mmol)을 질소 하에 (R)-tert-부틸 3-카바모일피페리딘-1-카복실레이트(470 mg, 2.06 mmol), Pd(PPh3)4 (198 mg, 0.17 mmol), 세슘 카보네이트(1.68 g, 5.15 mmol), Xantphos(199 mg, 0.34 mmol) 및 디옥산(8 mL)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 120℃에서 2 h 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 여과하고 생성된 여액을 플래시 실리카 크로마토그래피에 의해, 용출 구배 0% 내지 50% 석유 에테르 중 EtOAc로 정제하였다. 순수한 분획을 감압 하에 농축하여 (R)-tert-부틸-3-((5-클로로-4-(5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리딘-2-일)카바모일)피페리딘-1-카복실레이트(400 mg, 50.7%)를 노란색 오일로 산출하였다. m/z: ES+ [M+H]+ 460.
실시예
2: (
1S,3R
)-3-아세트아미도-
N-
(5-
클로로
-4-(4,5,6,7-
테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘
-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드
아세틸 클로라이드(1.0 mL, 14.5 mmol)를 0℃에서 DCM(58.5 mL) 중 (1S,3R)-3-아미노-N-(5-클로로-4-(4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드(2.46 g, 6.59 mmol) 및 피리딘(6.40 mL, 79.1 mmol)의 혼합물에 적가하였다. 45분 후 혼합물을 포화 수성 나트륨 하이드로겐카보네이트 및 포화 수성 나트륨 클로라이드로 세척한 후 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 진한 호박색 오일을 DCM 중 0% 내지 10% 메탄올 용출 구배로 플래시 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 산물 분획을 감압 하에 농축하여 (1S,3R)-3-아세트아미도-N-(5-클로로-4-(4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드(2.6 g, 3단계에 걸쳐 93% 수율)를 밝은 베이지색 발포 고체로 산출하였다.
분석용 SFC 조건(아래 참고)에 의한 (1S,3R)-3-아세트아미도-N-(5-클로로-4-(4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드의 분석은 상기 물질이 98% (1S,3R)-3-아세트아미도-N-(5-클로로-4-(4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드(Rt = 1.42분) 및 2% (1R, 3S)-3-아세트아미도-N-(5-클로로-4-(4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드(Rt = 2.42분)를 함유하는 것으로 결정되었다. 상기 물질을 CO2 중 0.1% 디메틸에틸아민을 함유하는 40% 메탄올로 용출하며 제조용 SFC 조건(Chiralpak IA 컬럼, 5 ㎛, 30 mm 지름, 250 mm 길이, 40℃ 컬럼 온도, 100 bar 출구 압력, 120 mL/분 유속)에 의해 정제하여 (1R, 3S) 거울상이성질체를 제거하였다. 더 빨리 용출되는 거울상이성질체에 대한 산물 분획을 감압 하에 농축하여 2.3 g의 호박-분홍색 고체를 산출하였다. 상기 고체를 에틸 아세테이트 중 0% 내지 10% MeOH 용출 구배로 플래시 실리카(플러그) 크로마토그래피에 의해 재정제하여, (1S,3R)-3-아세트아미도-N-(5-클로로-4-(4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드(2.25 g)를 흰색 발포 고체로 산출하였다. 산물을 20 mL의 아세토니트릴로 처리하고 생성된 혼합물을 환류 조건까지 가온한 후 r.t.까지 냉각되도록 두었다. 추가 아세토니트릴(약 5 mL)을 첨가하고 모든 고체가 용해될 때까지 공정을 반복하였다. 생성된 담황색 용액을 r.t.까지 냉각하여 침전이 형성되었다. 1 h 후 침전을 여과하고 아세토니트릴로 세척한 후 1 h 동안 65℃에서 진공 하에 건조하였다. 고체를 r.t.까지 냉각하여 (1S,3R)-3-아세트아미도-N-(5-클로로-4-(4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드(1.76 g)를 산출하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 , 27℃) 0.97-1.17(1H, m), 1.20-1.38(3H, m), 1.68-1.94(9H, m), 1.96-2.07(2H, m), 2.54-2.68(1H, m), 2.80(2H, t), 3.46-3.65(1H, m), 4.14(2H, t), 7.73(1H, d), 7.76(1H, s), 8.14(1H, s), 8.38(1H, s), 10.57(1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 416.
분석용 SFC 조건:
컬럼: Chiralpak IA 컬럼,
컬럼 치수: 5 ㎛, 4.6 mm 지름, 100 mm 길이,
컬럼 온도: 40℃
이동상 A: CO2(100%)
이동상 B: 0.1% 디메틸에틸아민 함유 메탄올
구배: 동용매 40% 이동상 B
출구 압력: 100 bar
유속: 5분에 걸쳐 5 mL/분
체류 시간: 1.42분
e.e. 98% 초과
광학 회전:
농도: 0.1 g/dL
램프: 나트륨
파장: 589 nm
온도: 25℃
경로 길이: 10 cm
셀 부피: 1 mL
용매: 메탄올
[α] = +70.2
실시예 2의 결정을 XRPD에 의해 분석하고 결과를 아래 표로 만들고 도 7에 나타낸다. 고체의 XRPD는 고체가 실시예 2 형태 B를 함유함을 확인시켜 준다.
실시예 2 형태 B 메인 피크를 아래 표 1에 나타낸다:
피크 | 2θ | 세기% |
1 | 21.2 | 100.0(vs) |
2 | 27.4 | 88.7(vs) |
3 | 20.5 | 76.4(vs) |
4 | 13.6 | 74.4(vs) |
5 | 21.6 | 58.1(vs) |
6 | 5.5 | 45.7(vs) |
7 | 26.7 | 43.8(vs) |
8 | 16.1 | 41.4(vs) |
9 | 6.8 | 37.0(vs) |
10 | 22.8 | 35.3(vs) |
본 발명에 따르면, 2-세타 = 5.5°, 6.8°, 13.6°, 16.1°, 20.5°, 21.2°, 21.6°, 22.8°, 26.7°, 27.4°근처에서 특이적 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 가지는 결정성 형태, 형태 B가 제공된다.
실시예 2(형태 B)에서 수득된 결정을 열 기법에 의해 분석하였다. DSC 분석은 형태 B가 150℃에 개시점 및 153℃에 피크를 갖는 발열 이벤트에 이어 201℃에 개시점 및 202℃에 피크를 갖는 용융을 포함하는, 몇몇 열 이벤트를 가짐을 시사하였다. TGA는 형태 B가 22℃부터 150℃까지의 가열 시 약 4.5%의 질량 손실을 나타냄을 시사하였다. 대표적 DSC/TGA 온도기록도를 도 8에 나타낸다.
원료 (1S,3R)-3-아미노-N-(5-클로로-4-(4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드의 제조 절차는 후술된다:
5-
클로로
-4-
요오도피리딘
-2-
아민의
제조
반응을 각각 750 mg(2.95 mmol)의 5-클로로-2-플루오로-4-요오도피리딘, 8.4 mL의 진한 수성 암모늄 하이드록사이드 및 7.5 mL의 NMP를 함유하는 4개의 개별 밀봉된 마이크로파 반응 용기 내로 분할하였다. 반응 용기를 각각 17 h 동안 100℃에서 가열하였다. 이어서 조합 배치를 물(50 mL)로 희석하고 EtOAc(3 x 120 mL)로 추출하였다. 조합 유기층을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 담황색 오일을 산출하였다. 오일을 20 g SCX-2 컬럼 상에 로딩하고 DCM, MeOH 및 MeOH 중 1% NH3로 순차 용출하였다. 염기성 분획을 농축하여 원하는 산물을 무색 고체로 제공하였다(2.9 g, 99%). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 , 30℃) 6.21(2H, s), 7.05(1H, s), 7.93(1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 255.
5-
클로로
-4-(4,5,6,7-
테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘
-3-일)피리딘-2-아민의 제조
세슘 카보네이트(13.4 g, 41.2 mmol) 및 PdCl2(dppf)·CH2Cl2(0.94 g, 1.2 mmol)를 5-클로로-4-요오도피리딘-2-아민(4.19 g, 16.5 mmol), 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리딘(5.72 g, 23.1 mmol), 1,4-디옥산(141 mL) 및 물(23.5 mL)의 탈기 혼합물로 순차 첨가하였다. 생성된 빨간색 혼합물을 95℃까지 가온하였고 투명해졌다. 강력 교반으로 형성된 일부 침전이 점차적으로 대부분 재용해되었다. 4 h 후, 또 다른 800 mg의 붕산 에스테르를 첨가하였다; 추가 40분 후, 반응을 r.t.까지 냉각하고 18 h 동안 이러한 조건 하에 교반하였다. 이어서 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 층을 분리하였다. 유기층을 포화 수성 나트륨 클로라이드로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 오일을 에틸 아세테이트 중 0% 내지 10% 메탄올 용출 구배로 플래시 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 산물 분획을 조합하고, 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 20분 동안 1:1 DCM:헥산 중에 강력 교반하였다. 이어서 혼합물을 헥산으로 희석하고 헥산 세척과 함께 여과하였다. 생성된 고체를 진공 하에 건조하여 5-클로로-4-(4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리딘-2-아민(2.79 g, 68.1%)을 밝은 오렌지-베이지색 침상물로 산출하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 , 27℃) 1.74-1.88(2H, m), 1.96-2.06(2H, m), 2.76(2H, t), 4.12(2H, t), 6.03(2H, br. s), 6.43(1H, s), 7.63(1H, s), 7.94(1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 249.
시스
-3-(
tert
-
부톡시카보닐아미노
)
사이클로헥산카복실산의
제조
시스 라세미
5 리터 고정 용기에 시스-3-아미노사이클로헥산카복실산(100 g, 698 mmol; TCI에서 구매), 물(900 mL), 1,4-디옥산(900 mL) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(487 mL, 2793 mmol)을 충전하였다. 5분 동안 r.t.에서 교반 후, 혼합물을 0℃까지 냉각하였다. 디-tert-부틸 디카보네이트(168 g, 768 mmol)를 반응 혼합물로 일부씩 첨가하고, 마지막 부분이 첨가된 후 r.t.까지 가온되도록 두었다. 이어서 반응 혼합물을 0℃까지 재냉각하고 2 M 수성 HCl을 첨가하여 pH를 2까지 조정하였다. 소규모(5℃ 미만) 발열이 2 M 수성 HCl의 각각의 50 mL 부분의 첨가 사이에 관찰되었다. 반응 혼합물을 EtOAc(2 x 500 mL)로 추출하고 조합 유기층을 물(400 mL)로 세척하여 나트륨 설페이트 상에서 건조하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하여, 하룻밤 동안 건조 시 시스-3-((tert-부톡시카보닐)아미노)사이클로헥산카복실산(170 g, 100%)을 흰색 고체로 산출하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 , 30℃) 0.95-1.33(4H, m), 1.37(9H, s), 1.64-1.75(2H, m), 1.79(1H, d), 1.94(1H, d), 2.22(1H, tt), 3.13-3.26(1H, m), 6.72(1H, d), 12.01(1H, s). m/z: ES+ [M+Na]+ 266.
(S)-1-
페닐에탄아미늄
(
1S,3R
)-3-((
tert
-
부톡시카보닐
)아미노)
사이클로헥산카복실레이트의
제조
WO2011/1106112에 기재된 것과 유사한 절차를 이용해서, 시스-3-((tert-부톡시카보닐)아미노)사이클로헥산카복실산(49.9 g, 166 mmol)을 1 L 둥근 바닥 플라스크에 첨가하고 에탄올(400 mL) 중에 용해시켰다. 모든 원료가 용해될 때까지 혼합물을 r.t.에서 교반하였다. (S)-1-페닐에탄아민(23.6 mL, 183 mmol)을 첨가하였다; 혼합물을 흰색 침전이 점차적으로 형성될 때까지 r.t.에서 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 투명한 용액이 수득될 때까지 80℃까지 가열하였다. 그 뒤 반응 가열장치를 끄고 반응 혼합물이 r.t.까지 냉각되도록 두었다. 추가 16 h 동안 r.t.에서 교반 후, 생성된 혼합물을 여과하여 흰색 고체를 얻었다. 상기 고체를 에탄올(150 mL)중에 재용해하고 투명한 용액이 수득될 때까지 80℃까지 가열하였다. 그 뒤 반응 가열장치를 끄고 반응 혼합물이 r.t.까지 냉각되도록 두었다. 여과로 흰색 고체(14.6 g)를 산출하고, 이를 다시 동일한 절차를 이용하여 에탄올(100 mL)로부터 재결정화하여 (S)-1-페닐에탄아미늄 (1S,3R)-3-((tert-부톡시카보닐)아미노)사이클로헥산카복실레이트(12.5 g, 20.7%)를 흰색 고체로 산출하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 , 30℃) 0.98-1.23(4H, m), 1.26(3H, d), 1.38(9H, s), 1.66-1.84(3H, m), 1.95(1H, m), 2.21(1H, m), 3.21(1H, m), 4.00(1H, q), 6.72(1H, m), 7.16-7.23(1H, m), 7.30(2H, m), 7.34-7.4(2H, m), NH3 +는 관찰되지 않음.
(
1S,3R
)-3-(
tert
-
부톡시카보닐아미노
)
사이클로헥산카복실산의
제조
키랄
(S)-1-페닐에탄아미늄 (1S,3R)-3-((tert-부톡시카보닐)아미노)사이클로헥산-카복실레이트(9.85 g, 27.0 mmol)를 250 mL EtOAc 중에 현탁하고 유기층을 0.5 M HCl(2 x 125 mL)로 세척하였다. 유기층을 수집하고 조합 수성층을 EtOAc(300 mL)로 추출하였다. 조합 유기층을 물(2 x 500 mL) 및 포화 수성 나트륨 클로라이드(500 mL)로 세척한 후 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 이어서 생성된 고체를 진공 하에 건조하여 (1S,3R)-3-((tert-부톡시카보닐)아미노)사이클로헥산카복실산(5.5 g, 84%)을 흰색 고체로 산출하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 , 30℃) 0.99-1.35(4H, m), 1.38(9H, s), 1.68-1.85(3H, m), 1.96(1H, d), 2.23(1H, tt), 3.15-3.30(1H, m, 물 피크에 의해 부분적으로 가려짐), 6.72(1H, d), 12.01(1H, s).
거울상이성질체
순도의 대표적 결정:
HATU(0.413 g, 1.09 mmol)를 (4-메톡시페닐)메탄아민(0.142 mL, 1.09 mmol), (1S,3R)-3-((tert-부톡시카보닐)아미노)사이클로헥산카복실산(0.240 g, 0.99 mmol), DIPEA(0.345 mL, 1.97 mmol) 및 DMF(1.980 mL)의 용액에 첨가하였다. 밝은 노란색 용액이 30분에 걸쳐 혼합물이 된 후 에틸 아세테이트로 희석하고 물, 포화 수성 나트륨 바이카보네이트 및 포화 수성 나트륨 클로라이드로 순차 세척하였다. 이어서 유기층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 DCM 중 동용매 5% 메탄올로 용출하며 플래시 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, tert-부틸 ((1R,3S)-3-((4-메톡시벤질)카바모일)사이클로헥실)카바메이트(0.30 g, 84%)를 흰색 고체로 산출하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 , 27℃) 0.97-1.14(1H, m), 1.15-1.32(3H, m), 1.38(9H, s), 1.56-1.84(4H, m), 2.12-2.29(1H, m), 3.14-3.28(1H, m), 3.73(3H, s), 4.17(2H, br. d), 6.70-6.77(1H, m), 6.87(2H, d), 7.14(2H, d), 8.16(1H, t). m/z: ES+ [M+H]+ 363.
상기 방식으로 제조된 샘플을 이후 다음과 같이 분석용 SFC 조건에 의해 분석하였다:
컬럼: Chiralpak OD 컬럼,
컬럼 치수: 5 ㎛, 4.6 mm 지름, 250 mm 길이,
컬럼 온도: 40℃
이동상 A: CO2(100%)
이동상 B: 에탄올
구배: 동용매 15% 이동상 B
출구 압력: 100 bar
유속: 5분에 걸쳐 2.8 mL/분
체류 시간(들):
3.33분, tert-부틸 ((1R,3S)-3-((4-메톡시벤질)카바모일)사이클로헥실)카바메이트
5.21분, tert-부틸 ((1S,3R)-3-((4-메톡시벤질)카바모일)사이클로헥실)카바메이트
tert
-부틸 ((
1R,3S
)-3-((5-
클로로
-4-(4,5,6,7-
테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘
-3-일)피리딘-2-일)카바모일)사이클로헥실)카바메이트의 제조
(또한 실시예 31a에 공지된 바와 같음)
1-클로로-N,N,2-트리메틸프로프-1-엔-1-아민(1.12 mL, 8.44 mmol)을 0℃에서 DCM(50 mL) 중 (1S,3R)-3-((tert-부톡시카보닐)아미노)사이클로헥산카복실산(2.01 g, 8.24 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응을 100분 동안 이러한 조건 하에 유지하였다. 이 시간 동안, 5-클로로-4-(4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리딘-2-아민(1.64 g, 6.59 mmol), 피리딘(2.1 mL, 26.4 mmol) 및 DCM(20 mL)을 개별 플라스크에서 조합하였다. 생성된 혼합물을 모든 고체가 용해될 때까지 온화하게 가온하였다(약 40℃). 이어서 생성된 용액을 0℃까지 냉각하였고, 이 때 균질한 밝은 노란색 혼합물이 형성되었다. 상기 혼합물을 (1S,3R)-3-((tert-부톡시카보닐)아미노)사이클로헥산카복실산 및 1-클로로-N,N,2-트리메틸프로프-1-엔-1-아민의 이전에 제조된 용액으로 캐뉼라를 통해 빠르게 첨가하여, 진한 노란색 용액을 생성하였다. 반응을 하룻밤 동안 r.t.까지 가온되도록 둔 뒤 증발 건조하였다. 그 뒤 회색 혼합물을 추가 정제 없이 다음 단계로 취하였다. m/z: ES+ [M+H]+ 474.
(
1S,3R
)-3-아미노-
N-
(5-
클로로
-4-(4,5,6,7-
테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피
리딘-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드
디하이드로클로라이드의
제조
(또한 실시예 31b에 공지된 바와 같음)
디옥산 중 염화수소산(4 M; 10 mL, 40 mmol)을 0℃에서 DCM(5 mL) 및 메탄올(5 mL) 중 조정제 tert-부틸 ((1R,3S)-3-((5-클로로-4-(4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리딘-2-일)카바모일)사이클로헥실)카바메이트(3.12 g, 6.59 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물은 호박색 용액이 되었다. 1 h 후 호박색 용액을 감압 하에 농축하고 생성된 잔류물을 진공 하에 베이지색/회색 발포 고체로 건조하였다. 상기 물질을 추가 정제 없이 다음 단계로 전달하였다. m/z: ES+ [M+H]+ 374.
실시예
3: (
1S,3R
)-3-아세트아미도
-N-
(4-(4,5,6,7-
테트라하이드로피라졸
로[1,5-a]피리딘-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드
아세트산 무수물(0.016 mL, 0.17 mmol)을 질소 하에 21℃에서 DCM(1 mL) 중 (1S,3R)-3-아미노-N-(4-(4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드(47 mg, 0.14 mmol) 및 트리에틸아민(0.023 mL, 0.17 mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 60 h 동안 이러한 조건 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카 상에 직접 로딩하고 DCM 중 1% 내지 10% MeOH 용출 구배로 플래시 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 증발 건조하여 (1S,3R)-3-아세트아미도-N-(4-(4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드(43 mg, 81%)를 흰색 고체로 산출하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, 30℃) 1.07-1.23(1H, m), 1.37-1.53(3H, m), 1.87-2.03(8H, m), 2.03-2.11(2H, m), 2.25(1H, d), 2.39-2.51(1H, m), 3.06(2H, t), 3.88(1H, dtq), 4.20(2H, t), 5.40(1H, d), 7.10(1H, dd), 7.80(1H, s), 8.17(1H, dd), 8.32(1H, s), 8.35(1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 382.
원료 (1S,3R)-3-아미노-N-(4-(4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드의 제조 절차는 후술된다:
tert
-부틸 (
(1R,3S)-3-(
(4-
브로모피리딘
-2-일)
카바모일
)
사이클로헥실
)
카바메
이트의 제조
1-클로로-N,N,2-트리메틸프로프-1-엔-1-아민(0.574 ml, 4.33 mmol)을 0℃에서 DCM(40 ml) 중 (1S,3R)-3-((tert-부톡시카보닐)아미노)사이클로헥산카복실산(1.01 g, 4.16 mmol; 실시예 2에 따라 제조됨)의 용액에 첨가하였다. 1.5 h 후, DCM(33.0 ml) 중 4-브로모피리딘-2-아민(0.6 g, 3.47 mmol) 및 피리딘(1.12 ml, 13.9 mmol)의 혼합물을 캐뉼라를 통해 첨가하였다. 생성된 노란색 혼합물을 r.t.까지 가온되도록 두고 72 h 동안 이러한 조건 하에 교반하였다. 이제 흰색 혼합물을 여과하고, 저온 DCM 세척으로 헹구고, 흰색 침전을 30분 동안 70℃에서 진공 하에 건조하여 95% 순도의 tert-부틸 ((1R,3S)-3-((4-브로모피리딘-2-일)카바모일)사이클로헥실)카바메이트(1.38 g, 100%)를 흰색 고체로 산출하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 , 27℃) 0.99-1.35(4H, m) 1.38(9H, s) 1.68-1.80(3H, m) 1.88(1H, d) 2.53-2.64(1H, m) 3.15-3.35(1H, m) 6.76(1H, d) 7.34(1H, dd) 8.21(1H, d) 8.33(1H, d) 10.63(1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 398.
tert
-부틸 (
(1R,3S)-3-((4-
(4,5,6,7-
테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘
-3-일)피리딘-2-일)카바모일)사이클로헥실)카바메이트의 제조
2세대 XPhos 전촉매(9.88 mg, 0.01 mmol)를 질소 하에 21℃에서 tert-부틸 ((1R,3S)-3-((4-브로모피리딘-2-일)카바모일)사이클로헥실)카바메이트(100 mg, 0.25 mmol), 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘(93 mg, 0.38 mmol), 칼륨 포스페이트(160 mg, 0.75 mmol), 1,4-디옥산(2 mL) 및 물(0.2 mL)의 탈기 혼합물로 한 번에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 16 h 동안 100℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(10 mL)로 희석하고 포화 NaHCO3(10 mL)로 순차 세척하였다. 수성층을 EtOAc(2 x 10 mL)로 추출하고 조합 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 조정제 산물을 산출하였다. 조정제 산물을 헵탄 중 20% 내지 80% EtOAc 용출 구배로 플래시 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 증발 건조하여 tert-부틸 ((1R,3S)-3-((4-(4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리딘-2-일)카바모일)사이클로헥실)카바메이트(70.0 mg, 63.4%)를 흰색 분말로 산출하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 , 30℃) 1.12(1H, d), 1.21-1.33(3H, m), 1.39(9H, s), 1.76(3H, s), 1.82-1.95(3H, m), 2.00(2H, d), 2.59(1H, s), 2.97(2H, t), 3.89(1H, s), 4.12(2H, t), 6.75(1H, s), 7.19(1H, dd), 7.85(1H, s), 8.22(2H, d), 10.32(1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 440.
(
1S,3R
)-3-아미노
-N-
(4-(4,5,6,7-
테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘
-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드의 제조
디옥산 중 HCl(4 M; 0.199 mL, 0.80 mmol)을 질소 하에 21℃에서 DCM(2 mL) 중 tert-부틸 ((1R,3S)-3-((4-(4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리딘-2-일)카바모일)사이클로헥실)카바메이트(70 mg, 0.16 mmol)에 적가하였다. 생성된 혼합물을 16 h 동안 21℃에서 교반하였다. MeOH(1 mL)을 첨가하고, 혼합물을 SCX-2 컬럼을 이용하여 이온 교환 크로마토그래피에 의해 직접 정제하였다. 원하는 산물을 MeOH 중 1 M NH3을 이용하여 용출하고, 순수한 분획을 증발 건조하여 (1S,3R)-3-아미노-N-(4-(4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드(47 mg, 87%)를 흰색 결정성 고체로 산출하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD, 30℃) 0.95-1.08(1H, m), 1.2-1.4(3H, m), 1.76-1.91(5H, m), 1.99(3H, dtt), 2.44(1H, ddd), 2.61(1H, tt), 2.95(2H, t), 3.25(1H, s), 4.07(2H, t), 7.11(1H, dd), 7.74(1H, s), 8.07-8.16(2H, m), NH2 피크는 관찰되지 않음. m/z: ES+ [M+H]+ 340.
실시예
4:
시스
-N-
(5-
클로로
-4-(4,5,6,7-
테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘
-3-일)피리딘-2-일)-3-하이드록시사이클로부탄카복사미드
디옥산 중 HCl(4 M; 0.388 mL, 1.55 mmol)을 질소 하에 21℃에서 DCM(3 mL) 중 시스-3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-N-(5-클로로-4-(4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리딘-2-일)사이클로부탄카복사미드(143 mg, 0.31 mmol)에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 30분 동안 21℃에서 교반하였다. MeOH(1 mL)을 첨가하고 혼합물을 16 h 동안 21℃에서 교반하였다. 혼합물을 농축한 후 EtOAc(25 mL) 및 포화 수성 NaHCO3(25 mL)로 희석하였다. 층을 분리하고 수성층을 EtOAc(25 mL)로 추출하였다. 조합 유기층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 감압 하에 농축하였다. 생성된 조정제 산물을 헵탄 중 50% 내지 100% EtOAc 용출 구배로 플래시 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 증발 건조하여 시스-N-(5-클로로-4-(4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리딘-2-일)-3-하이드록시사이클로부탄카복사미드(24.0 mg, 22.3%)를 담황색 고체로 산출하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, 30℃) 1.88-1.94(2H, m), 2.05-2.15(3H, m), 2.2-2.31(2H, m), 2.62-2.73(3H, m), 2.93(2H, t), 4.18-4.31(3H, m), 7.81(1H, s), 7.88(1H, s), 8.23(1H, s), 8.26(1H, d). m/z: ES+ [M+H]+ 347.
원료 시스-3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-N-(5-클로로-4-(4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리딘-2-일)사이클로부탄카복사미드의 제조 절차는 후술된다:
시스
-
tert
-
부틸디메틸실릴
3-((
tert
-
부틸디메틸실릴
)
옥시
)
사이클로부탄카복실레이트의
제조
시스-3-하이드록시사이클로부탄카복실산(300 mg, 2.58 mmol)을 DCM(17.2 mL) 중에 용해시켰다. Tert-부틸클로로디메틸실란(818 mg, 5.43 mmol) 및 1H-이미다졸(369 mg, 5.43 mmol)을 순차 첨가하고, 용액을 질소 하에 배치하였다. 반응을 r.t.에서 16 h 동안 교반하며 두었다. 혼합물을 에틸 아세테이트(100 mL)로 희석하고 1N 수성 HCl(30 mL), 물(30 mL) 및 포화 수성 나트륨 클로라이드(40 mL)로 세척한 후 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 시스-tert-부틸디메틸실릴 3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)사이클로부탄카복실레이트(802 mg, 90%)를 흰색 고체로 산출하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, 30℃) 0.03(6H, s), 0.26(6H, s), 0.88(9H, s), 0.94(9H, d), 2.11-2.21(2H, m), 2.43-2.63(3H, m), 4.07-4.17(1H, m).
시스
-3-((
tert
-
부틸디메틸실릴
)
옥시
)
사이클로부탄카복실산의
제조
칼륨 카보네이트(644 mg, 4.66 mmol)를 THF(15 mL) 및 물(3 mL) 중 시스-tert-부틸디메틸실릴 3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)사이클로부탄카복실레이트(803 mg, 2.33 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 20 h 동안 r.t.에서 교반하였다. 반응 혼합물을 수중 희석하고 EtOAc로 세척하였다. 수성층을 0.1N 수성 HCl로 산성화하고 EtOAc(x2)로 추출하였다. 조합 유기층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 조정제 산물을 얻고 다음 단계에서 정제 없이 이용하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, 30℃) 0.00(6H, s), 0.84(9H, s), 2.09-2.29(2H, m), 2.36-2.66(3H, m), 3.97-4.23(1H, m), CO2H는 관찰되지 않음.
3-(5-
클로로
-2-
플루오로피리딘
-4-일)-4,5,6,7-
테트라하이드로피라졸로[1,5-
a]피리딘의 제조
3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘(500 mg, 2.02 mmol), 5-클로로-2-플루오로-4-요오도피리딘(432 mg, 1.68 mmol), 2세대 XPhos 전-촉매(132 mg, 0.17 mmol) 및 칼륨 포스페이트(1069 mg, 5.03 mmol)를 디옥산(5 mL) 및 물(0.50 mL) 중에 현탁하였다. 반응을 5분 동안 반응 혼합물을 통한 질소 버블링에 의해 탈기한 후 90℃까지 가열하였다. 반응을 20 h 동안 이러한 조건 하에 유지한 후 물(20 mL) 및 EtOAc(20 mL)로 희석하였다. 층을 분리하고 수성층을 EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 조합 유기층을 포화 수성 나트륨 클로라이드(20 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 생성된 조정제 산물을 헵탄 중 20% 내지 80% 헵탄 중 EtOAc 용출 구배로 플래시 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 증발 건조하여 3-(5-클로로-2-플루오로피리딘-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘(440 mg, 104%)을 크림색 결정성 고체로 산출하였다. 상기 물질을 추가 정제 없이 다음 단계로 취하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3, 30℃) 1.87-1.96(2H, m), 2.08-2.16(2H, m), 2.83(2H, t), 4.23(2H, t), 6.82(1H, d), 7.80(1H, s), 8.23(1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 252.
5-
클로로
-4-(4,5,6,7-
테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘
-3-일)피리딘-2-아민의 제조
3-(5-클로로-2-플루오로피리딘-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘(440 mg, 1.49 mmol) 및 암모늄 하이드록사이드(2.0 mL, 51 mmol)를 조합하고 마이크로파 튜브 내로 밀봉하였다. 반응을 마이크로파 반응기에서 2 h 동안 150℃까지 가열하고 r.t.까지 냉각하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(25 mL) 및 물(25 mL)로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성층을 EtOAc(3 x 25 mL)로 추출하였다. 유기층을 조합하고 포화 수성 나트륨 클로라이드(25 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 조정제 산물을 헵탄 중 50% EtOAc에 이어 DCM 중 10% MeOH로 용출하며 플래시 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 증발 건조하여 5-클로로-4-(4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리딘-2-아민(80 mg, 22%)을 이미 특성규명된 흰색 고체로 산출하였다(실시예 3, 중간체 참고).
시스
-3-((
tert
-
부틸디메틸실릴
)
옥시
)
-N-
(5-
클로로
-4-(4,5,6,7-
테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘
-3-일)피리딘-2-일)사이클로부탄카복사미드의 제조
N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(0.167 mL, 0.94 mmol)을 질소 하에 21℃에서 DMF(1 mL) 중 시스-3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)사이클로부탄카복실산(79 mg, 0.34 mmol) 및 2-(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)-1,1,3,3-테트라메틸이소우로늄 헥사플루오로포스페이트(V)(179 mg, 0.47 mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 10분 동안 21℃에서 교반하였다. DMF(1 mL) 중 5-클로로-4-(4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리딘-2-아민(78 mg, 0.31 mmol) 용액을 첨가하고 생성된 혼합물을 16 h 동안 21℃에서 교반하였다. 교반을 72 h 동안 계속하고 추가 시스-3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)사이클로부탄카복실산(79 mg, 0.34 mmol), 2-(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)-1,1,3,3-테트라메틸이소우로늄 헥사플루오로포스페이트(V)(179 mg, 0.47 mmol) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(0.167 mL, 0.94 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 추가 24 h 동안 교반한 후 EtOAc(20 mL) 및 포화 수성 나트륨 하이드로겐카보네이트(20 mL)를 첨가하였다. 층을 분리하고 유기층을 물(20 mL) 및 포화 수성 나트륨 클로라이드(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 조정제 잔류물을 즉시 다음 단계로 취하였고 회수는 정량적인 것으로 추정되었다. m/z: ES+ [M+H]+ 461.
실시예
5: (R)-
N-
(5-
클로로
-4-(4,5,6,7-
테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘
-3-일)피리딘-2-일)피페리딘-3-카복사미드
TFA(1 mL, 13 mmol)를 20℃에서 DCM(2 mL) 중 (R)-tert-부틸 3-((5-클로로-4-(4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리딘-2-일)카바모일)피페리딘-1-카복실레이트(90 mg, 0.20 mmol)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1 h 동안 r.t.에서 교반한 후 감압 하에 농축하였다. 생성된 조정제 산물을 용출액으로 물(0.05% NH3 함유) 및 MeCN의 혼합물의 극성을 감소시켜 이용하면서 제조용 HPLC(XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 5 ㎛ 실리카, 19 mm 지름, 150 mm 길이)에 의해 정제하였다. 원하는 화합물을 함유하는 분획을 증발 건조하여 (R)-N-(5-클로로-4-(4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리딘-2-일)피페리딘-3-카복사미드(18.0 mg, 25.6%)를 흰색 고체로 산출하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 , 23℃) 1.30-1.47(1H, m), 1.52-1.62(2H, m),1.76-1.90(3H, m), 1.97-2.07(2H, m), 2.52-2.62(2H, m), 2.69(1H, t), 2.75-2.87(3H, m), 2.91-3.01(1H, m), 4.14(2H, t), 7.77(1H, s), 8.15(1H, s), 8.37(1H, s), 10.84(1H, s), 피페리딘 NH 는 관찰되지 않음. m/z: ES+ [M+H]+ 360.
원료 (R)-tert-부틸 3-((5-클로로-4-(4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리딘-2-일)카바모일)피페리딘-1-카복실레이트의 제조 절차는 후술된다:
tert
-부틸 3-((5-
클로로
-4-(4,5,6,7-
테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘
-3-일)피리딘-2-일)카바모일)피페리딘-1-카복실레이트의 제조
피리딘(0.10 mL, 1.3 mmol)을 20℃에서 DCM(2 mL) 중 1-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-3-카복실산(74 mg, 0.32 mmol) 및 1-클로로-N,N,2-트리메틸프로프-1-엔-1-아민(0.050 mL, 0.64 mmol)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 20분 동안 r.t.에서 교반하였다. 이어서 5-클로로-4-(4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리딘-2-아민(80 mg, 0.32 mmol; 실시예 4에 따라 제조됨)을 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1 h 동안 r.t.에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고 DCM(100 mL)으로 희석한 후 0.1 M HCl(2 x 25 mL), 포화 수성 나트륨 바이카보네이트(25 mL) 및 포화 수성 나트륨 클로라이드(2 x 25 mL)로 순차 세척하였다. 유기층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 제조용 TLC(석유 에테르:EtOAc = 10:1)에 의해 정제하여 tert-부틸 3-((5-클로로-4-(4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리딘-2-일)카바모일)피페리딘-1-카복실레이트(100 mg, 67.6%)를 노란색 고체로 산출하였다. m/z: ES+ [M+H]+ 460.
실시예
6:
시스
-3-
하이드록시
-N-
(4-(4,5,6,7-
테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘
-3-일)피리딘-2-일)사이클로부탄카복사미드
디옥산 중 HCl(4 M; 0.388 mL, 1.55 mmol)을 질소 하에 21℃에서 DCM(3 mL) 및 MeOH(1 mL) 중 시스-3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-N-(4-(4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리딘-2-일)사이클로부탄카복사미드(132 mg, 0.31 mmol)에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 3 h 동안 21℃에서 교반한 후 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 EtOAc(25 mL) 및 포화 수성 나트륨 하이드로겐카보네이트(25 mL)로 희석하였다. 이어서 층을 분리하고, 수성층을 EtOAc(25 mL)로 추출하였다. 조합 유기층을 MgSO4 상에서 건조하고 감압 하에 농축하였다. 생성된 조정제 고체를 Et2O로 분쇄하고 진공 하에 건조하여 시스-3-하이드록시-N-(4-(4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리딘-2-일)사이클로부탄카복사미드(35.0 mg, 36.1%)를 흰색 고체로 산출하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, 30℃) 1.89-2.01(2H, m), 2.08(3H, ddd), 2.28(2H, ddd), 2.67(3H, tq), 3.08(2H, t), 4.23(3H, dt), 7.10(1H, dd), 7.81(1H, s), 7.83(1H, s), 8.19(1H, dd), 8.33(1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 313.
원료 시스-3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-N-(4-(4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리딘-2-일)사이클로부탄카복사미드의 제조 절차는 후술된다:
시스
-
N-
(4-
브로모피리딘
-2-일)-3-((
tert
-
부틸디메틸실릴
)
옥시
)
사이클로부탄
카복사미드의 제조
N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(0.461 mL, 2.60 mmol)을 질소 하에 21℃에서 DMF(3 mL) 중 시스-3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)사이클로부탄카복실산(220 mg, 0.95 mmol; 실시예 4에서와 같이 제조됨) 및 2-(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)-1,1,3,3-테트라메틸이소우로늄 헥사플루오로포스페이트(V)(494 mg, 1.30 mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 10분 동안 21℃에서 교반한 후 4-브로모피리딘-2-아민(150 mg, 0.87 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 16 h 동안 21℃에서 교반하였다. 72 h 동안 계속 교반하고, 추가 시스-3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)사이클로부탄카복실산(79 mg, 0.34 mmol), 2-(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)-1,1,3,3-테트라메틸이소우로늄 헥사플루오로포스페이트(V)(179 mg, 0.47 mmol) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(0.167 mL, 0.94 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 추가 24 h 동안 교반한 후 EtOAc(25 mL) 및 포화 수성 나트륨 하이드로겐카보네이트 용액(25 mL)을 첨가하였다. 층을 분리하고, 유기층을 물(2 x 25 mL) 및 포화 수성 나트륨 클로라이드(2 x 25 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 조정제 산물을 헵탄 중 0% 내지 100% EtOAc 용출 구배로 플래시 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 증발 건조하여 시스-N-(4-브로모피리딘-2-일)-3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)사이클로부탄카복사미드(96 mg, 29%)를 무색 오일로 산출하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, 30℃) 0.06(6H, s), 0.89(9H, s), 1.11-1.18(1H, m), 2.23-2.31(2H, m), 2.54-2.58(2H, m), 4.15-4.26(1H, m), 7.18(1H, dd), 7.82(1H, s), 8.06(1H, dd), 8.49(1H, d). m/z: ES+ [M+H]+ 385(79Br 동위원소), 387(81Br 동위원소).
시스
-3-((
tert
-
부틸디메틸실릴
)
옥시
)
-N-
(4-(4,5,6,7-
테트라하이드로피라졸
로[1,5-a]피리딘-3-일)피리딘-2-일)사이클로부탄카복사미드의 제조
2세대 XPhos 전촉매(19.40 mg, 0.02 mmol)를 질소 하에 21℃에서 디옥산(2 mL) 및 물(0.2 mL) 중 시스-N-(4-브로모피리딘-2-일)-3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)사이클로부탄카복사미드(95 mg, 0.25 mmol), 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘(73.4 mg, 0.30 mmol) 및 칼륨 포스페이트(157 mg, 0.74 mmol)의 탈기 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 16 h 동안 100℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(25 mL)로 희석하고 포화 수성 나트륨 하이드로겐카보네이트(10 mL), 물(10 mL) 및 포화 수성 나트륨 클로라이드(10 mL)로 순차 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 조정제 산물을 헵탄 중 30% 내지 70% EtOAc 용출 구배로 플래시 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 증발 건조하여 시스-3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-N-(4-(4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리딘-2-일)사이클로부탄카복사미드(60.0 mg, 57.1%)를 흰색 고체로 산출하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, 30℃) 0.05(6H, s), 0.89(9H, s), 1.9-2.01(2H, m), 2.02-2.12(2H, m), 2.25-2.33(2H, m), 2.5-2.62(3H, m), 3.08(2H, t), 4.21(3H, t), 7.09(1H, dd), 7.76(1H, s), 7.80(1H, s), 8.18(1H, dd), 8.33(1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 427.
실시예
7: (
1S,3R
)-3-아세트아미도
-N-
(5-
클로로
-4-(5,6,7,8-
테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리딘
-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드
(1S,3R)-3-아세트아미도-N-(4-브로모-5-클로로피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드(0.20 g, 0.53 mmol), 5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리딘(47 mg, 0.38 mmol), 세슘 카보네이트(0.14 g, 0.42 mmol), 트리에틸아민(0.11 mL, 0.76 mmol), 트리페닐포스핀(0.02 g, 0.06 mmol) 및 디아세톡시팔라듐(6.85 mg, 0.0300 mmol)을 1,4-디옥산(5 mL) 중에 현탁하고 마이크로파 튜브에 밀봉하였다. 반응을 마이크로파 반응기에서 16 h 동안 100℃까지 가열한 후 r.t.까지 냉각하였다. 반응을 감압 하에 농축하고 조정제 산물을 SCX-2 컬럼을 이용하여 이온 교환 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 원하는 산물을 MeOH 중 1 M NH3을 이용하여 컬럼으로부터 용출하고 순수한 분획을 증발 건조하였다. 생성된 조정제 산물을 용출액으로 물(1% NH3 함유) 및 MeCN의 혼합물의 극성을 감소시켜 이용하면서 제조용 HPLC(Waters XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 5 μ 실리카, 50 mm 지름, 100 mm 길이)에 의해 정제하였다. 원하는 화합물을 함유하는 분획을 감압 하에 농축하여 (1S,3R)-3-아세트아미도-N-(5-클로로-4-(5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드(0.069 g, 44%)를 노란색 고무로 산출하였다. 1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6 , 30℃) 0.95-1.16(1H, m), 1.19-1.39(3H, m), 1.78(3H, s), 1.83-1.97(2H, m), 2.55-2.68(1H, m), 2.84(2H, s), 3.18(2H, dd), 3.31(3H, s), 3.57(1H, dt), 3.83(2H, s), 4.08(1H, q), 7.13(1H, s), 7.75(1H, d), 8.16(1H, s), 8.47(1H, s), 10.70(1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 417(13C, 35Cl 동위원소 이차 피크).
원료 (1S,3R)-3-아세트아미도-N-(4-브로모-5-클로로피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드의 제조 절차는 후술된다:
4-
브로모
-3-
클로로피리딘
-2-
아민의
제조
DMF(20 mL) 중 용해된 N-클로로-숙신이미드(3.70 g, 27.7 mmol)를 질소 하에 30분의 기간에 걸쳐 -78℃에서 DMF(50 mL) 중 4-브로모피리딘-2-아민(4.40 g, 25.4 mmol)에 적가하였다. 이어서 생성된 현탁액을 r.t.까지 가온되도록 두었다. 24 h 동안 이러한 조건 하에 교반 후, 반응 혼합물을 Et2O(50 mL)로 희석하고 1 M 수성 NaOH(2 x 50 mL), 물(50 mL) 및 포화 수성 나트륨 클로라이드(25 mL)로 순차 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 조정제 산물을 DCM 중 0% 내지 25% EtOAc 용출 구배로 플래시 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 증발 건조하여 4-브로모-5-클로로피리딘-2-아민(2.30 g, 43.7%)을 크림색 고체로 산출하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 , 30℃) 6.35(2H, s), 6.82(1H, s), 8.01(1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 209(35Cl 81Br 및 37Cl 79Br 동위원소).
tert
-부틸 ((
1R,3S
)-3-((4-
브로모
-5-
클로로피리딘
-2-일)
카바모일
)
사이클로헥실
)카바메이트의 제조
0℃에서 DCM(20 mL) 중 용해된 (1S,3R)-3-((tert-부톡시카보닐)아미노)사이클로헥산카복실산(1.50 g, 6.15 mmol; 실시예 2에 따라 제조됨)의 용액을 1-클로로-N,N,2-트리메틸프로프-1-엔-1-아민(0.976 mL, 7.38 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 1.5 h 동안 r.t.에서 교반한 후 4-브로모-5-클로로피리딘-2-아민(1.02 g, 4.92 mmol) 및 피리딘(0.594 mL, 7.38 mmol)을 순차 첨가하였다. 생성된 용액을 16 h 동안 r.t.에서 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(25 mL)으로 희석하고, 물(2 x 25 mL) 및 포화 수성 나트륨 클로라이드(25 mL)로 순차 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 조정제 산물을 SCX-2 컬럼을 이용하여 이온 교환 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 원하는 산물을 메탄올을 이용하여 컬럼으로부터 용출하고 tert-부틸 ((1R,3S)-3-((4-브로모-5-클로로피리딘-2-일)카바모일)사이클로헥실)카바메이트(2.34 g, 110%)를 흰색 고체로 산출하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 , 30℃) 1.12(1H, dd), 1.22-1.32(3H, m), 1.38(9H, s), 1.72(3H, dd), 1.83-1.94(2H, m), 2.11(1H, dt), 8.48(1H, s), 8.50(1H, s), 10.77(1H, s), 하나의 양성자는 관찰되지 않음. m/z: ES- [M-H]- 430.
(
1S,3R
)-3-아미노
-N-
(4-
브로모
-5-
클로로피리딘
-2-일)
사이클로헥산카복사미드
디하이드로클로라이드의
제조
디옥산 중 HCl(4 M; 5.89 mL, 23.6 mmol)을 공기 하에 MeOH(7.01 mL) 중 tert-부틸 ((1R,3S)-3-((4-브로모-5-클로로피리딘-2-일)카바모일)사이클로헥실)카바메이트(1.20 g, 2.77 mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 16 h 동안 상온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시켜 (1S,3R)-3-아미노-N-(4-브로모-5-클로로피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드 디하이드로클로라이드를 흰색 고체로 산출하였다. 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 이용하였다. m/z: ES+ [M+H]+ 332(35Cl 79Br 동위원소), 334(35Cl 81Br 및 37Cl 79Br 동위원소).
(
1S,3R
)-3-아세트아미도
-N-
(4-
브로모
-5-
클로로피리딘
-2-일)
사이클로헥산카복사미드
의 제조
아세트산 무수물(0.259 mL, 2.74 mmol)을 질소 하에 r.t.에서 DCM(8.44 mL) 중 (1S,3R)-3-아미노-N-(4-브로모-5-클로로피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드(0.760 g, 2.28 mmol), 4-디메틸아미노피리딘(0.014 g, 0.11 mmol) 및 트리에틸아민(0.987 mL, 7.08 mmol)에 적가하였다. 생성된 용액을 하룻밤 동안 r.t.에서 교반한 후 포화 수성 NH4Cl(50 mL)로 켄칭하고 DCM(2 x 50 mL)으로 추출하였다. 조합 유기층을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 (1S,3R)-3-아세트아미도-N-(4-브로모-5-클로로피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드(0.96 g, 95%)를 흰색 고체로 산출하였다. 산물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 이용하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 , 30℃) 1.23-1.41(4H, m), 1.67-1.85(4H, m), 2.39(3H, tt), 2.75-2.92(1H, m), 3.53(1H, dtd), 7.59-7.83(1H, m), 8.50(2H, dd), 10.80(1H, d). m/z: ES+ [M+H]+ 374(35Cl 79Br 동위원소), 376(35Cl 81Br 및 37Cl 79Br 동위원소).
실시예
8: (
1S,3R
)-3-아세트아미도
-N-
(5-
클로로
-4-(6,7-
디하이드로
-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드
(1S,3R)-3-아세트아미도-N-(4-브로모-5-클로로피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드(0.100 g, 0.27 mmol; 실시예 7에서와 같이 제조됨)를 r.t.에서 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-6,7-디하이드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진(0.067 g, 0.27 mmol), 2세대 X-Phos 전촉매(0.021 g, 0.03 mmol), 칼륨 포스페이트(0.170 g, 0.80 mmol), 1,4-디옥산(2.270 mL) 및 물(0.454 mL)의 탈기 혼합물로 한 번에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 16 h 동안 r.t.에서 교반하고 이어서 증발 건조한 후 SCX-2 카트리지를 이용해서 이온 교환 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 원하는 산물을 MeOH 중 1 M NH3을 이용하여 컬럼으로부터 용출하고, 순수한 분획을 증발 건조하여 조정제 (1S,3R)-3-아세트아미도-N-(5-클로로-4-(6,7-디하이드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드를 노란색 고무로 산출하였다. 반순수 산물을 용출액으로 물(1% NH3 함유) 및 MeCN의 혼합물의 극성을 감소시켜 이용하면서 제조용 HPLC(Waters XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 5 μ 실리카, 30 mm 지름, 100 mm 길이)에 의해 정제하였다. 원하는 화합물을 함유하는 분획을 증발 건조하여 (1S,3R)-3-아세트아미도-N-(5-클로로-4-(6,7-디하이드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드(0.017 g, 16%)를 흰색 고무로 산출하였다. 1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6 , 30℃) 1.21-1.32(1H, m), 1.4-1.53(3H, m), 1.95(1H, s), 1.96(3H, s), 2.06(1H, d), 2.39-2.48(2H, m), 2.7-2.85(3H, m), 3.74(1H, dt), 4.34(2H, t), 4.53-4.68(2H, m), 7.93(1H, d), 8.05(1H, s), 8.48(1H, d), 8.58(1H, s), 10.62(1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 418(12C, 35Cl 동위원소), 419(13C, 35Cl 동위원소 이차 피크).
원료 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-6,7-디하이드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진의 제조 절차는 후술된다:
1,2-
디하이드로피라졸
-3-온의 제조
MeOH(1500 mL) 중 메틸 프로프-2-이노에이트(150 g, 1785.7 mmol)의 용액에 0℃에서 하이드라진 하이드레이트(89.2 g, 1784.0 mmol)를 적가하였다. 반응을 30분 동안 r.t.에서 교반하였다. 포화 수성 나트륨 클로라이드(400 mL)를 첨가한 후 메탄올을 진공 하에 제거하였다. 수성층을 EtOAc(3 x 500 mL)로 추출하고, 조합 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하여 1,2-디하이드로피라졸-3-온(99.5 g, 66%)을 흰색 고체로 산출하였다. m/z: ES+ [M+H]+ 85.
6,7-
디하이드로
-5H-
피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진의
제조
DMF(4000 mL) 중 1,2-디하이드로피라졸-3-온(99.5 g, 1184 mmol)의 용액에 K2CO3(560.0 g, 4057 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 1 h 동안 130℃에서 가열하였다. 이어서 1,3-디브로모프로판(143.4 mL, 1421 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 2 h 동안 130℃에서 교반한 후 농축하였다. 생성된 잔류물을 DCM(2000 mL) 및 물(2000 mL) 간에 분할하였다. 유기층을 분리하고 수성층을 DCM(3 x 1000 mL)으로 추출하였다. 조합 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조하고 농축하여 6,7-디하이드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진(83.0 g, 56.8%)을 노란색 오일로 얻었다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3, 30℃) 2.18-2.11(2H, m), 4.13-4.05(2H, m), 4.19-4.16(2H, m), 5.37-5.37(1H, m), 7.21-7.20(1H, m).
3-
요오도
-6,7-
디하이드로
-5H-
피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진의
제조
CH3CN(1500 mL) 중 6,7-디하이드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진(83.0 g, 669.3 mmol)의 용액에 N-요오도숙신이미드(155.0 g, 688.8 mmol)를 첨가하였다. r.t.에서 혼합물을 1 h 동안 교반한 후 강력 교반된 물(1000 mL) 내로 천천히 부었다. 포화 수성 나트륨 티오설페이트(500 mL)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(2 x 800 mL)로 추출하였다. 조합 유기층을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:EtOAc = 1:1)에 의해 정제하여 3-요오도-6,7-디하이드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진(105.0 g, 62.2%)을 노란색 고체로 얻었다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 , 30℃) 2.19-2.12(2H, m), 4.10-3.98(2H, m), 4.34-4.31(2H, m), 7.28(1H, m). m/z: ES+ [M+H]+ 251.
3-(4,4,5,5-
테트라메틸
-1,3,2-
디옥사보로란
-2-일)-6,7-
디하이드로
-5H-
피라졸
로[5,1-b][1,3]옥사진의 제조
THF(1000 mL) 중 3-요오도-6,7-디하이드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진(105 g, 420 mmol)의 용액에 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란(126 mL, 630 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 5℃까지 냉각하였다. 이어서 이소프로필 마그네슘 리튬 클로라이드(410 mL, 420 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 3 h 동안 5℃에서 교반하였다. 반응을 MeOH(500 mL)의 첨가에 의해 켄칭한 후 농축하였다. 생성된 잔류물을 석유 에테르 중 동용매 50% 에틸 아세테이트로 용출하며 플래시 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 담황색 오일을 산출하였다. 헵탄(100 mL)으로부터의 결정화로 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-6,7-디하이드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진(38.6 g, 36.7%)을 흰색 고체로 산출하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 , 30℃) 1.21(12H, s), 2.15-2.12(2H, m), 4.06-4.03(2H, m), 4.31-4.29(2H, m), 7.32(1H, m). m/z: ES+ [M+H]+ 251.
실시예
9: (
1R,3S
)-3-아세트아미도-
N-
(5-
클로로
-4-(4,5,6,7-
테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘
-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드
및
(
1S,3R
)-3-아세트아미도-
N-
(5-클로로-4-
(4,5,6,7-
테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘
-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드(실시예 2)
실시예 2 실시예 9
아세틸 클로라이드(0.280 mL, 3.93 mmol)를 0℃에서 DCM(14.1 mL) 및 피리딘(2.77 mL, 34.2 mmol) 중 시스-3-아미노-N-(5-클로로-4-(4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드(0.639 g, 1.71 mmol; 거울상이성질체의 비는 알려져 있지 않음, 5-클로로-4-(4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리딘-2-아민 및 시스-3-(tert-부톡시카보닐아미노)사이클로헥산카복실산으로부터 실시예 2에서와 같이 제조됨, 거울상이성질체의 비는 알려져 있지 않음)의 용액에 첨가하였다. 30분 후, 밝은 노란색 반응을 DCM 및 포화 수성 나트륨 바이카보네이트 내로 부었다. 층을 분리하고 유기층을 포화 수성 나트륨 클로라이드로 세척하고 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 EtOAc 중 0% 내지 20% 메탄올 용출 구배로 플래시 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 산물 분획을 감압 하에 농축하여 반순수 산물을 흰색 고체로 산출하였다. 상기 물질을 용출액으로 물(0.2% 암모늄 하이드록사이드 함유, pH 10에서) 중 60% 내지 80% 메탄올로 용출하며 제조용 HPLC(Waters XBridge Prep C18 컬럼, 5 ㎛, 30 mm 지름, 100 mm 길이)에 의해 추가 정제하였다. 산물 분획을 감압 하에 농축 건조하여 시스-3-아미노-N-(5-클로로-4-(4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드(거울상이성질체의 비는 알려져 있지 않음)를 흰색 고체로 산출하였다(403 mg).
상기 물질을 DCM을 이용해서 둥근-바닥 플라스크로 옮기고 감압 하에 흰색 고체로 농축하였다. 고체를 대략 10 mL의 MeCN 중에 취해 환류 조건까지 가온하였다. 용액을 냉각하였고, 침전이 빠르게 형성되기 시작하였다. 10분 후 혼합물을 냉장고에 넣었다. 2 h 후, 혼합물을 r.t.까지 가온하고 하룻밤 동안 강력 교반하였다. 이어서 흰색 혼합물을 여과하고, 먼저 MeCN으로 이어서 헥산으로 세척하였다. 생성된 침전을 30분 동안 60℃에서 진공 하에 건조하여 159 mg의 결정성 고체(플레이크)를 산출하였다.
분석용 SFC 조건(실시예 2에서의 조건을 참고)에 의한 상기 고체의 분석은 이것이 60.5% e.e.인 것으로 결정하였다(주성분 = 실시예 2). 상기 물질의 일부(112 mg)를 CO2 중 0.1% 디메틸에틸아민 함유 40% 메탄올로 용출하며 제조용 SFC 조건(Chiralpak IA 컬럼, 5 ㎛, 21.2 mm 지름, 250 mm 길이, 40℃ 컬럼 온도, 100 bar 출구 압력, 75 mL/분 유속)에 의해 정제하여, (1S,3R)-3-아세트아미도-N-(5-클로로-4-(4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드(70 mg, 67%, 실시예 2)를 흰색 발포 고체로 및 (1R,3S)-3-아세트아미도-N-(5-클로로-4-(4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드(13.2 mg, 11.8%, 실시예 9)를 흰색 발포 고체로 산출하였다.
(
1R,3S
)-3-아세트아미도-
N-
(5-
클로로
-4-(4,5,6,7-
테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘
-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드:
1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 , 27℃) 0.99-1.17(1H, m), 1.19-1.37(3H, m), 1.70-1.90(9H, m), 1.96-2.08(2H, m), 2.54-2.68(1H, m), 2.80(2H, t), 3.46-3.68( 1H, m), 4.14(2H, t), 7.73(1H, d), 7.76(1H, s), 8.14(1H, s), 8.38(1H, s), 10.57(1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 416.
분석용 SFC 조건:
컬럼: Chiralpak IA 컬럼,
컬럼 치수: 5 ㎛, 4.6 mm 지름, 100 mm 길이,
컬럼 온도: 40℃
이동상 A: CO2(100%)
이동상 B: 0.1% 디메틸에틸아민 함유 메탄올
구배: 동용매 40% 이동상 B
출구 압력: 100 bar
유속: 5분에 걸쳐 5 mL/분
체류 시간: 2.42분
e.e. 98% 초과
광학 회전:
농도: 0.1 g/dL
램프: 나트륨
파장: 589 nm
온도: 25℃
경로 길이: 10 cm
셀 부피: 1 mL
용매: DCM
[α] = -57.1
실시예
10: (
1S,3R
)-3-아세트아미도
-N-
(5-
클로로
-4-(5,6-
디하이드로
-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드
DCM(2 mL) 중 (1S,3R)-3-아미노-N-(5-클로로-4-(5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드(0.093 g, 0.26 mmol)를 트리에틸아민(0.079 mL, 0.57 mmol)에 이어 아세트산 무수물(0.029 mL, 0.31 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 0.5 h 동안 r.t.에서 교반한 후 물로 세척하였다. 유기층을 DCM 중 0% 내지 10% MeOH 용출 구배로 플래시 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 증발 건조하여 (1S,3R)-3-아세트아미도-N-(5-클로로-4-(5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드(0.075 g, 72%)를 흰색 고체로 산출하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, 30℃) 1.09-1.22(1H, m), 1.38-1.58(2H, m), 1.88-2.03(6H, m), 2.26(1H, d), 2.43-2.56(1H, m), 2.69(2H, p), 3.14-3.21(2H, m), 3.49(1H, s), 3.87(1H, dtt), 4.21(2H, t), 5.59(1H, d), 8.14(1H, s), 8.22(1H, s), 8.33(1H, s), 8.43(1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 402.
원료 (1S,3R)-3-아미노-N-(5-클로로-4-(5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드의 제조 절차는 후술된다:
3-
요오도
-5,6-
디하이드로
-4H-
피롤로[1,2-b]피라졸의
제조
DMF(4 mL) 중 용해된 5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-카복실산(0.75 g, 4.93 mmol)을 r.t.에서 N-요오도숙신이미드(1.331 g, 5.92 mmol) 및 나트륨 바이카보네이트(0.497 g, 5.92 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 15 h 동안 r.t.에서 교반하였다. 반응을 추가 16 h 동안 60℃에서 교반한 후 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 EtOAc(50 mL) 중에 용해시키고 물(2 x 50 mL)로 세척하였다. 유기층을 감압 하에 농축하고, 조정제 산물을 헵탄 중 0% 내지 70% EtOAc 용출 구배로 플래시 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 증발 건조하여 3-요오도-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸(0.88 g, 76%)을 베이지색 고체로 산출하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 , 30℃) 2.53-2.6(2H, m), 2.69-2.79(2H, m), 4.04-4.19(2H, m), 7.46(1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 235.
3-(4,4,5,5-
테트라메틸
-1,3,2-
디옥사보로란
-2-일)-5,6-
디하이드로
-4H-
피롤로[1,2-b]피라졸의
제조
3-요오도-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸(0.800 g, 3.42 mmol) 및 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란(0.954 g, 5.13 mmol)을 4℃에서 THF(8 mL) 중 용해된 후 THF 중 이소프로필마그네슘 클로라이드 리튬 클로라이드 복합체(1.3 M; 2.63 mL, 3.42 mmol)의 액적으로 처리하였다. 혼합물을 2 h 동안 4℃에서 교반한 후 감압 하에 농축하였다. 생성된 조정제 산물을 헵탄 중 0% 내지 70% EtOAc 용출 구배로 플래시 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 증발 건조하여 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸(0.67 g, 84%)을 흰색 고체로 산출하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, 30℃) 1.29(12H, s), 2.60(2H, p), 2.91-3.02(2H, m), 4.05-4.19(2H, m), 7.77(1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 235.
tert
-부틸 ((
1R,3S
)-3-((5-
클로로
-4-
요오도피리딘
-2-일)
카바모일
)
사이클로헥실
)카바메이트의 제조
1-클로로-N,N,2-트리메틸프로페닐아민(1.149 mL, 8.68 mmol)을 질소 분위기 하에 얼음조에서 냉각된 DCM(25 mL) 중 (1S,3R)-3-((tert-부톡시카보닐)아미노)사이클로헥산카복실산(1.41 g, 5.79 mmol; 실시예 2에 따라 제조됨)의 교반 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1 h 동안 상온에서 교반하였다. 5-클로로-4-요오도피리딘-2-아민(1.47 g, 5.79 mmol; 실시예 2에 따라 제조됨) 및 피리딘(0.702 mL, 8.68 mmol)을 첨가하고 생성된 혼합물을 16 h 동안 상온에서 교반하였다. 반응을 포화 수성 NH4Cl(50 mL)의 첨가로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 DCM(3 x 75 mL)으로 추출하고 조합 유기층을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 담황색 고체를 Et2O(10 mL)로 슬러리화하고 여과하여 tert-부틸 ((1R,3S)-3-((5-클로로-4-요오도피리딘-2-일)카바모일)사이클로헥실)카바메이트(1.79 g, 3.73 mmol, 64.4%)를 크림색 고체로 산출하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, 30℃) 1.04-1.18(1H, m), 1.24-1.41(2H, m), 1.44(9H, s), 1.92(2H, dq), 2.00(1H, d), 2.28(1H, d), 2.31-2.41(1H, m), 3.27-3.62(2H, m), 4.44(1H, s), 7.80(1H, s), 8.19(1H, s), 8.81(1H, s). m/z: ES- [M-H]- 478.
tert
-부틸 ((
1R,3S
)-3-((5-
클로로
-4-(5,6-
디하이드로
-4H-
피롤로[1,2-b]피라졸
-3-일)피리딘-2-일)카바모일)사이클로헥실)카바메이트의 제조
3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸(0.14 g, 0.58 mmol), tert-부틸 ((1R,3S)-3-((5-클로로-4-요오도피리딘-2-일)카바모일)사이클로헥실)카바메이트(0.18 g, 0.38 mmol), 2세대 X-Phos 전촉매(0.03 g, 0.04 mmol) 및 2염기성 칼륨 포스페이트(0.200 g, 1.15 mmol)를 21℃에서 1,4-디옥산(4 mL) 및 물(0.8 mL) 중에 용해시켰다. 혼합물을 18 h 동안 21℃에서 교반하였다. 이어서 혼합물을 17 h 동안 40℃에서, 이어서 2 h 동안 50℃에서 가열하였다. 혼합물을 EtOAc(30 mL)로 희석한 후 물(10 mL)로 세척하였다. 유기층을 감압 하에 농축하고, 생성된 조정제 산물을 헵탄 중 0% 내지 70% EtOAc 용출 구배로 플래시 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 증발 건조하여 tert-부틸 ((1R,3S)-3-((5-클로로-4-(5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)피리딘-2-일)카바모일)사이클로헥실)카바메이트(0.119 g, 67.5%)를 흰색 고체로 산출하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, 30℃) 1.04-1.17(1H, m), 1.34-1.41(2H, m), 1.44(9H, s), 1.89-2.03(4H, m), 2.29(1H, d), 2.33-2.44(1H, m), 2.69(2H, p), 3.14-3.21(2H, m), 3.45-3.59(1H, m), 4.17-4.24(2H, m), 4.44(1H, s), 7.93(1H, s), 8.15(1H, s), 8.23(1H, s), 8.33(1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 460.
(
1S,3R
)-3-아미노
-N-
(5-
클로로
-4-(5,6-
디하이드로
-4H-
피롤로[1,2-b]피라졸
-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드
디하이드로클로라이드의
제조
DCM(3 mL) 중 용해된 tert-부틸 ((1R,3S)-3-((5-클로로-4-(5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)피리딘-2-일)카바모일)사이클로헥실)카바메이트(0.12 g, 0.26 mmol)의 용액에 HCl(디옥산 중 4 M; 1.294 mL, 5.17 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 r.t.에서 교반한 후 감압 하에 농축하였다. 생성된 조정제 산물을 다음 단계에서 직접 이용하였다. m/z: ES+ [M+H]+ 360.
실시예
11: (
1S,3R
)-3-아세트아미도
-N-
(5-
클로로
-4-(6,7-
디하이드로
-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드
r.t.에서 DCM(3 mL) 중 현탁된 tert-부틸 ((1R,3S)-3-((5-클로로-4-(6,7-디하이드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진-3-일)피리딘-2-일)카바모일)사이클로헥실)카바메이트(0.072 g, 0.15 mmol)의 혼합물에 HCl(디옥산 중 4 M; 0.756 mL, 3.03 mmol)을 첨가하였다. 혼합물은 용액이 되었고 30분 동안 r.t.에서 교반하였다. 반응을 감압 하에 농축하여 조정제 (1S,3R)-3-아미노-N-(5-클로로-4-(6,7-디하이드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드 디하이드로클로라이드를 고체로 산출하였다. 조정제 산물을 DCM(2 mL) 중에 용해시키고 생성된 용액을 r.t.에서 트리에틸아민(0.047 mL, 0.33 mmol) 및 아세트산 무수물(0.017 mL, 0.18 mmol)로 순차 처리하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 r.t.에서 교반한 후 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 헵탄 중 50% 내지 100% EtOAc에 이어, DCM 중 0% 내지 10% MeOH 용출 구배로 플래시 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 증발 건조하여 (1S,3R)-3-아세트아미도-N-(5-클로로-4-(6,7-디하이드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드(0.056 g, 88%)를 흰색 고체로 산출하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 , 30℃) 1.08(1H, d), 1.29(4H, q), 1.78(1H, s), 1.91(3H, s), 2.61(2H, s), 3.57(1H, dt), 4.08-4.27(4H, m), 4.89(2H, s), 7.74(1H, d), 7.88(1H, s), 8.01(1H, s), 8.39(1H, s), 10.59(1H, s), 11.90(1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 418.
원료 tert-부틸 ((1R,3S)-3-((5-클로로-4-(6,7-디하이드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진-3-일)피리딘-2-일)카바모일)사이클로헥실)카바메이트의 제조 절차는 후술된다:
3-
요오도
-6,7-
디하이드로
-4H-
피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진의
제조
DMF(4 mL) 중에 용해된 6,7-디하이드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진-3-카복실산(0.750 g, 4.46 mmol)을 r.t.에서 N-요오도숙신이미드(1.204 g, 5.35 mmol) 및 나트륨 바이카보네이트(0.450 g, 5.35 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 4 h 동안 70℃에서 교반한 후 r.t.까지 냉각하였다. 60 h 후 혼합물을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 EtOAc(70 mL) 중에 용해시키고 물(2 x 70 mL)로 세척하였다. 유기층을 감압 하에 농축하고, 생성된 조정제 산물을 헵탄 중 0% 내지 70% EtOAc 용출 구배로 플래시 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 증발 건조하여 3-요오도-6,7-디하이드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진(0.90 g, 81%)을 산출하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 , 30℃) 3.98-4.06(2H, m), 4.07-4.15(2H, m), 4.65(2H, s), 7.53(1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 251.
3-(4,4,5,5-
테트라메틸
-1,3,2-
디옥사보로란
-2-일)-6,7-
디하이드로
-4H-
피라졸
로[5,1-c][1,4]옥사진의 제조
3-요오도-6,7-디하이드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진(0.850 g, 3.40 mmol) 및 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란(0.949 g, 5.10 mmol)을 4℃에서 THF(8 mL) 중에 용해시켰다. 생성된 용액을 THF 중 이소프로필마그네슘 클로라이드 리튬 클로라이드 복합체(1.3 M; 2.61 mL, 3.40 mmol)로 적가 처리하였다. 반응 혼합물을 5 h 동안 4℃에서 교반한 후 감압 하에 농축하였다. 생성된 조정제 산물을 헵탄 중 0% 내지 70% EtOAc 용출 구배로 플래시 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 증발 건조하여 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-6,7-디하이드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진(0.80 g, 95%)을 무색 고무로 산출하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, 30℃) 1.29(12H, s), 4.08(2H, dd), 4.17-4.23(2H, m), 4.96(2H, s), 7.74(1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 251.
tert
-부틸 ((
1R,3S
)-3-((5-
클로로
-4-(6,7-
디하이드로
-4H-
피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진
-3-일)피리딘-2-일)카바모일)사이클로헥실)카바메이트의 제조
3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-6,7-디하이드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진(0.094 g, 0.38 mmol), tert-부틸 ((1R,3S)-3-((5-클로로-4-요오도피리딘-2-일)카바모일)사이클로헥실)카바메이트(0.120 g, 0.25 mmol; 실시예 10에서 제조된 바와 같음), 2세대 X-Phos 전촉매(0.020 g, 0.03 mmol) 및 2염기성 칼륨 포스페이트(0.131 g, 0.75 mmol)를 50℃에서 1,4-디옥산(4 mL) 및 물(0.800 mL) 중에 용해시켰다. 혼합물을 1 h 동안 50℃에서 교반한 후 EtOAc(30 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 물(10 mL)로 세척하고 유기층을 감압 하에 농축하였다. 생성된 조정제 산물을 헵탄 중 0% 내지 70% EtOAc 용출 구배로 플래시 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 증발 건조하여 tert-부틸 ((1R,3S)-3-((5-클로로-4-(6,7-디하이드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진-3-일)피리딘-2-일)카바모일)사이클로헥실)카바메이트(0.081 g, 68%)를 산출하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 , 30℃)를 산출하였다. 1.22-1.35(4H, m), 1.38(9H, s), 1.75(3H, s), 1.90(1H, d), 2.54-2.63(1H, m), 4.12-4.26(4H, m), 4.90(2H, s), 5.75(1H, s), 6.76(1H, d), 7.89(1H, s), 8.01(1H, s), 8.39(1H, s), 10.58(1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 476.
실시예
12: (
1S,3R
)-3-아세트아미도
-N-
(5-
클로로
-4-(6,7-
디하이드로
-5H-피롤로[1,2-a]이미다졸-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드
(1S,3R)-3-아세트아미도-N-(5-클로로-4-요오도피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드(130 mg, 0.31 mmol), (6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-a]이미다졸-3-일)붕산 하이드로클로라이드(145 mg, 0.77 mmol), 바륨 하이드록사이드(211 mg, 1.23 mmol) 및 PdCl2(dppf)(22 mg, 0.030 mmol)를 디옥산(2 mL) 및 물(0.4 mL) 중에 현탁하고 마이크로파 튜브 내로 밀봉하였다. 반응을 마이크로파 반응기에서 75℃까지 가열하고 2 h 동안 이러한 조건 하에 유지한 후 r.t.까지 냉각하였다. 반응 혼합물을 메탄올 세척으로 여과한 후 여액을 감압 하에 농축하였다. 생성된 조정제 산물을 용출액으로 물(1% NH3 함유) 및 MeCN의 혼합물의 극성을 감소시켜 이용하면서 제조용 HPLC(Waters XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 5 ㎛ 실리카, 19 mm 지름, 100 mm 길이)에 의해 정제하였다. 원하는 화합물을 함유하는 분획을 증발 건조하여 (1S,3R)-3-아세트아미도-N-(5-클로로-4-(6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-a]이미다졸-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드(21.3 mg, 17.2%)를 고체로 산출하였다. 1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6 , 30℃) 1.09(1H, d), 1.30(3H, q), 1.78(5H, s), 1.91(1H, d), 2.57-2.73(4H, m), 2.85(2H, t), 3.58(1H, dd), 4.16(2H, t), 7.55(1H, s), 7.75(1H, d), 8.35(1H, s), 8.42(1H, s), 10.67(1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 402.
원료 (1S,3R)-3-아세트아미도-N-(5-클로로-4-요오도피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드 및 (6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-a]이미다졸-3-일)붕산 하이드로클로라이드의 제조 절차는 후술된다:
5-
메톡시
-3,4-
디하이드로
-2H-피롤
의
제조
피롤리딘-2-온(85 g, 1000 mmol) 및 Me2SO4(126 g, 1000 mmol)를 30분 동안 r.t.에서 교반한 후, 혼합물을 6 h 동안 60℃에서 교반하였다. 혼합물을 0℃에서 DCM 중 트리에틸아민(140 mL)의 용액 내로 천천히 붓고 15분 동안 이러한 조건 하에 교반하였다. 물을 첨가하고 층을 분리하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조하고 r.t.에서 감압 하에 농축하여 5-메톡시-3,4-디하이드로-2H-피롤을 산출하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 이용하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, 30℃) 2.03-1.95(2H, m), 2.43-2.39(2H, m), 3.64-3.60(2H, m), 3.76(3H, s).
6,7-
디하이드로
-5H-
피롤로[1,2-a]이미다졸의
제조
DCM(200 mL) 중 5-메톡시-3,4-디하이드로-2H-피롤(조정제)의 용액에 MeOH(800 mL) 및 아미노아세트알데하이드 디메틸 아세탈(105 g, 1000 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 6 h 동안 60℃에서 교반한 후 감압 하에 농축하여 N-(2,2-디메톡시에틸)-3,4-디하이드로-2H-피롤-5-아민(82 g, 48%)을 산출하였다. 조정제 산물을 포름산(400 mL) 중에 용해시키고 17 h 동안 환류하며 교반한 후 감압 하에 농축하여 6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-a]이미다졸(46 g, 90%)을 산출하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 , 30℃) 2.51-2.44(2H, m), 2.69-2.65(2H, m), 3.91-3.88(2H, m), 6.84(1H, s), 7.02(1H, s).
(6,7-
디하이드로
-5H-
피롤로[1,2-a]이미다졸
-3-일)붕산
하이드로클로라이드의
제조
-78℃에서 무수 THF(700 mL) 중 6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-a]이미다졸(60 g, 560 mmol)의 교반 용액에 n-BuLi(250 mL, 625 mmol)을 첨가하고 혼합물을 상기 온도에서 1 h 동안 교반하였다. 트리이소프로필 보레이트(115 g, 610 mmol)를 -78℃에서 첨가한 후, 혼합물을 하룻밤 동안 r.t.까지 가온되도록 두었다. 반응을 0℃까지 냉각하고, 수성 HCl(1M; 1000 mL)을 첨가하였다. 반응을 감압 하에 농축하여 테트라하이드로푸란을 제거하였다. 진한 HCl을 조심스럽게 첨가하여 잔여 수성층의 pH를 2까지 조정하고, 침전을 수집하고 건조하여 (6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-a]이미다졸-3-일)붕산 하이드로클로라이드(42 g, 40%)를 산출하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 , 30℃) 2.64-2.49(2H, m), 3.08(2H, t), 4.19(2H, t), 7.92(1H, s), 8.84(2H, s), 14.34(1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 153.
3-아미노-
N
-(5-
클로로
-4-
요오도피리딘
-2-일)
사이클로헥산카복사미드의
제조
Tert-부틸 (3-((5-클로로-4-요오도피리딘-2-일)카바모일)사이클로헥실)카바메이트(1 g, 2.08 mmol; 실시예 10에서 제조된 바와 같음)를 상온에서 DCM(15 mL) 중에 현탁하였다. 디옥산(2.61 mL, 10.42 mmol) 중 HCl(4 M)을 첨가하고 생성된 혼합물을 16 h 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 50 g SCX 컬럼 상에 로딩하고 DCM, MeOH 및 MeOH 중 1% NH3로 순차 용출하였다. 염기성 분획을 감압 하에 농축하여 3-아미노-N-(5-클로로-4-요오도피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드를 무색 무정형 고체로 산출하였다(782 mg, 99%). m/z: ES+ [M+H]+ 380.
(
1S,3R
)-3-아세트아미도-
N
-(5-
클로로
-4-
요오도피리딘
-2-일)
사이클로헥산카복사미드의
제조
아세트산 무수물(0.214 mL, 2.27 mmol)을 상온에서 DCM(10 mL) 중 (1S,3R)-3-아미노-N-(5-클로로-4-요오도피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드(782 mg, 2.06 mmol) 및 트리에틸아민(0.632 mL, 4.53 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 5일 동안 교반한 후 여과하고 DCM으로 세척하여 (1S,3R)-3-아세트아미도-N-(5-클로로-4-요오도피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드(480 mg, 55%)를 무색 고체로 제공하였다. 액체를 농축하고 헵탄 중 20% 내지 60% EtOAc 용출 구배로 플래시 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 증발 건조하여 더 많은 (1S,3R)-3-아세트아미도-N-(5-클로로-4-요오도피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드(193 mg, 22%)를 무색 결정성 고체로 산출하였다(조합 수율: 77%). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 , 30℃) 1.01-1.17(1H, m), 1.18-1.39(3H, m), 1.68-1.84(2H, m), 1.78(3H, s), 1.89(1H, m), 2.51(2H, m), 3.48-3.65(1H, m), 7.74(1H, d), 8.38(1H, s), 8.71(1H, s), 10.66(1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 422.
실시예
13: (1S,3R)-3-아세트아미도
-N-
(5-클로로-4-(5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드
DCM(2 mL) 중에 용해된 tert-부틸 ((1R,3S)-3-((5-클로로-4-(5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일)피리딘-2-일)카바모일)사이클로헥실)카바메이트(0.042 g, 0.090 mmol)의 용액에 HCl(디옥산 중 4 M; 0.429 mL, 1.72 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 2 h 동안 r.t.에서 교반한 후 감압 하에 농축하여 조정제 고체(33 mg)를 산출하였다. 상기 고체를 DCM(2 mL) 및 트리에틸아민(0.026 mL, 0.19 mmol) 중에 용해시켰다. 이어서 아세트산 무수물(9.6 ㎕, 0.10 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 r.t.에서 교반한 후 감압 하에 농축하였다. 생성된 조정제 산물을 (DCM 중 10% MeOH) 중 0% 내지 100% EtOAc 용출 구배로 플래시 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 증발 건조하여 (1S,3R)-3-아세트아미도-N-(5-클로로-4-(5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드(0.027 g, 74%)를 무색 건조막으로 산출하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, 30℃) 1.09-1.24(1H, m), 1.41-1.56(3H, m), 1.87-2.04(6H, m), 2.25(1H, d), 2.51(4H, s), 2.9-2.98(2H, m), 3.73(2H, s), 3.87(1H, dtd), 4.26(2H, t), 5.60(1H, d), 7.84(1H, s), 8.11(1H, s), 8.25(1H, d), 8.30(1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 431.
원료 tert-부틸 ((1R,3S)-3-((5-클로로-4-(5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일)피리딘-2-일)카바모일)사이클로헥실)카바메이트의 제조 절차는 후술된다:
3-
브로모
-5-
메틸
-4,5,6,7-
테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진의
제조
HCl(디옥산 중 4 M; 3.31 mL, 13.24 mmol)을 20℃에서 DCM(6 mL) 중 tert-부틸 3-브로모-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-5(4H)-카복실레이트(0.400 g, 1.32 mmol)에 한 번에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60분 동안 20℃에서 교반하였다. 흰색 고체가 형성되었다. 혼합물을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 포름산(12.7 mL, 331 mmol) 중에 재용해시키고 포름알데하이드(0.64 mL, 8.6 mmol)로 처리하였다. 상기 신규 혼합물을 8 h 동안 100℃에서 가열한 후 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 EtOAc(25 mL) 중 용해된 후 포화 수성 나트륨 하이드로겐카보네이트(2 x 25 mL)로 세척하였다; 이어서 조합 수성층을 EtOAc(2 x 25 mL)로 추출하였다. 조합 유기층을 감압 하에 농축하고, 생성된 조정제 잔류물을 헵탄 중 0% 내지 100% EtOAc 용출 구배로 플래시 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 증발 건조하여 3-브로모-5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(0.185 g, 64.7%)을 무색 오일로 산출하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, 30℃) 2.45(3H, s), 2.75-2.85(2H, m), 3.48(2H, s), 4.05-4.15(2H, m), 7.35(1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 218(81Br 동위원소).
5-
메틸
-3-(4,4,5,5-
테트라메틸
-1,3,2-
디옥사보로란
-2-일)-4,5,6,7-
테트라하
이드로피라졸로[1,5-a]피라진의 제조
3-브로모-5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(0.185 g, 0.860 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보로란)(0.435 g, 1.71 mmol), 칼륨 아세테이트(0.294 g, 3.00 mmol) 및 Pd(P(Cy)3)2Cl2(0.063 g, 0.090 mmol)를 DMA(3 mL) 중에 현탁하였다. 반응을 5 h 동안 80℃까지, 이어서 16 h 동안 90℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 r.t.까지 냉각한 후 물(20 mL)로 희석하고 EtOAc(20 mL)로 추출하였다. 조합 유기물을 감압 하에 농축하였다. 생성된 조정제 산물을 헵탄 중 0% 내지 100% DCM 에 이어 DCM 중 0% 내지 10% MeOH 용출 구배로 플래시 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 증발 건조하여 5-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(0.20 g, 89%)을 무색 오일로 산출하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, 30℃) 1.29(12H, s), 2.52(3H, s), 2.88-2.92(2H, m), 3.80(2H, s), 4.22(2H, t), 7.72(1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 264.
tert
-부틸 ((
1R,3S)-3-(
(5-
클로로
-4-(5-
메틸
-4,5,6,7-
테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진
-3-일)피리딘-2-일)카바모일)사이클로헥실)카바메이트의 제조
Tert-부틸 ((1R,3S)-3-((5-클로로-4-요오도피리딘-2-일)카바모일)사이클로헥실)카바메이트(0.200 g, 0.42 mmol; 실시예 10에서 제조된 바와 같음), 5-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(0.197 g, 0.750 mmol), 2세대 X-Phos 전촉매(0.033 g, 0.040 mmol) 및 2염기성 칼륨 포스페이트(0.218 g, 1.25 mmol)를 45℃에서 1,4-디옥산(4 mL) 및 물(0.800 mL) 중에 용해시켰다. 혼합물을 18 h 동안 45℃에서 교반하였다. 더 많은 2세대 X-Phos 전촉매(0.033 g, 0.04 mmol)를 첨가하고, 온도를 1 h 동안 60℃까지 상승시켰다. 반응 혼합물을 냉각하고, SCX-2 컬럼을 통해 통과시켰다. 원하는 산물을 MeOH 중 1 M NH3를 이용하여 컬럼으로부터 용출하고 순수한 분획을 감압 하에 농축하였다. 생성된 조정제 산물을 헵탄 중 0% 내지 100% EtOAc, 이어서 DCM 중 0% 내지 10% MeOH 용출 구배로 플래시 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 증발 건조하여 tert-부틸 ((1R,3S)-3-((5-클로로-4-(5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일)피리딘-2-일)카바모일)사이클로헥실)카바메이트(0.054 g, 27%)를 산출하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, 30℃) 1.04-1.19(1H, m), 1.44(12H, s), 1.87-2.02(3H, m), 2.29(1H, d), 2.33-2.46(1H, m), 2.53(3H, s), 2.95-3(2H, m), 3.50(1H, s), 3.76(2H, s), 4.28(2H, t), 4.52(1H, s), 7.85(1H, s), 8.12(2H, s), 8.26(1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 489.
실시예
14: (
1S,3R
)-3-아세트아미도
-N-
(5-
클로로
-4-(5,5-디메틸-5,6-
디하이드로
-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드
DCM(10 mL) 중 (1S,3R)-3-아미노-N-(5-클로로-4-(5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드(111 mg, 0.290 mmol), 트리에틸아민(0.084 mL, 0.60 mmol) 및 N,N -디메틸피리딘-4-아민(1.748 mg, 0.01 mmol)의 교반 용액에 아세트산 무수물(0.032 mL, 0.34 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 4 h 동안 r.t.에서 교반한 후 SCX-2 컬럼을 이용하여 이온 교환 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 원하는 산물을 MeOH 중 1 M NH3을 이용하여 컬럼으로부터 용출하고, 산물-함유 분획을 감압 하에 농축하였다. 생성된 조정제 산물을 헵탄 중 0% 내지 100% EtOAc 용출 구배로 플래시 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 증발 건조하여 (1S,3R)-3-아세트아미도-N-(5-클로로-4-(5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드(86 mg, 70%)를 흰색 고체(형태 A)로 산출하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 , 30℃) 1.09(1H, d), 1.28(9H, s), 1.78(6H, s), 1.90(1H, d), 2.62(1H, s), 2.89(2H, s), 3.57(1H, dt), 3.95(2H, s), 7.73(1H, d), 7.99(1H, s), 8.25(1H, s), 8.33-8.36(1H, m), 10.53(1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 430.
광학 회전
농도: 0.1 g/dL
램프: 나트륨
파장: 589 nm
온도: 20℃
경로 길이: 10 cm
셀 부피: 1 mL
용매: DMSO
[α] = +66.4
방법 1: 표제 물질(10 mg)을 1 mL의 아세토니트릴 중에 용해시키고 투명한 용액을 3일에 걸쳐 r.t.에서 천천히 증발시켰다. 생성된 고체는 실시예 14에서 결정성 형태 A로 확인되었다
방법 2: 표제 물질(10 mg)을 0.1 mL 아세토니트릴에 첨가하고 생성된 현탁액을 18 h 동안 상온에서 교반한 후 3일 동안 공기 건조하였다. 생성된 고체는 실시예 14에서 결정성 형태 A로 확인되었다.
형태 A의 결정을 XRPD에 의해 분석하고 결과를 아래 표로 작성하고 도 1에 나타낸다. 고체의 XRPD는 고체가 2-세타 = 5.9°, 7.0°, 9.4°, 10.5°, 11.5°, 11.7°, 17.6°, 18.0°, 20.2° 및 21.0°근처에서 특이적 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 가지는 형태 A를 배타적으로 함유함을 확인시켜 준다.
실시예 14 형태 A 주요 피크
실시예 14에 따라 수득된 결정(형태 A)을 열 기법에 의해 분석하였다. DSC 분석은 형태 A가 191°에서 개시점 및 193°에서 피크를 가지며 용융됨을 시사하였다. TGA는 형태 A가 22℃부터 200℃까지 가열 시 약 1.6%의 질량 손실을 나타냄을 시사하였다. 대표적 DSC/TGA 온도기록도를 도 2에 나타낸다.
실시예 14의 대안적 제조 절차를 실시예 85에 기재한다.
원료 (1S,3R)-3-아미노-N-(5-클로로-4-(5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드의 제조 절차는 후술된다:
에틸 2,2-디메틸-3-(1H-
피라졸
-1-일)
프로파노에이트의
제조
DMA(200 mL) 중 1H-피라졸(20 g, 293.78 mmol), 에틸 3-브로모-2,2-디메틸프로파노에이트(61.4 g, 293.78 mmol) 및 세슘 카보네이트(144 g, 440.68 mmol)를 16 h 동안 80℃에서 교반하였다. 이어서 혼합물을 물(400 mL) 내로 붓고 에틸 아세테이트(150 mL)로 추출하였다. 유기층을 감압 하에 농축하여 무색 오일을 얻었다. 상기 오일을 헵탄 중 10% 내지 40% 에틸 아세테이트 용출 구배로 플래시 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 산물 분획을 감압 하에 농축하여 에틸 2,2-디메틸-3-(1H-피라졸-1-일)프로파노에이트(46.0 g, 80.0%)를 무색 오일로 산출하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, 30℃) 0.97(6H, s), 1.02(3H, t), 3.93(2H, q), 4.10(2H, s), 6.00(1H, t), 7.16(1H, d), 7.26(1H, d). m/z: (ES+) [M+H]+ = 197.
2,2-디메틸-3-(1H-
피라졸
-1-일)
프로판산의
제조
수성 나트륨 하이드록사이드(5 M; 94 mL, 46 mmol)를 r.t.에서 메탄올(250 mL) 중 용해된 에틸 2,2-디메틸-3-(1H-피라졸-1-일)프로파노에이트(46 g, 234 mmol)의 교반 용액에 일부씩 첨가하였다. 혼합물을 첨가 동안 37℃까지 발열하도록 두었다. 생성된 용액을 30분 동안 이러한 조건 하에 교반하고 이어서 r.t.까지 냉각한 후 감압 하에 1/3 부피까지 농축하였다. 상기 새 용액을 진한 HCl로 약 pH 3까지 산성화하였다. 무색 오일을 혼합물로부터 분리하였다. 플라스크를 얼음조에서 휘저어 무색 고체가 결정화되었다. 혼합물을 r.t.에서 하룻밤 동안 방치해두고, 고체를 여과에 의해 단리하고 감압 하에 건조하여 2,2-디메틸-3-(1H-피라졸-1-일)프로판산(30.0 g, 76%)을 무색 결정성 고체로 산출하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 , 30℃) 1.05(6H, s), 4.23(2H, s), 6.21(1H, t), 7.35-7.44(1H, m), 7.54-7.67(1H, m), 12.41(1H, br s). m/ z: (ES+) [M+H]+ = 169.
5,5-디메틸-5,6-
디하이드로
-4H-
피롤로[1,2-b]피라졸
-4-온의 제조
헥산 중 n-BuLi(9.03 mL, 24.38 mmol)을 질소 하에 20분의 기간에 걸쳐 -78℃에서 2-메틸 테트라하이드로푸란(40 mL) 중 2,2-디메틸-3-(1H-피라졸-1-일)프로판산(2 g, 11.89 mmol)에 적가하였다. 생성된 현탁액을 15분 동안 -78℃에서 교반한 후, 반응을 1 h 동안 대략 -45℃에서 교반하고 이어서 15℃까지 가온되도록 둔 후 반응을 빙냉 포화 암모늄 클로라이드(100 ml) 상으로 천천히 켄칭하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(100 mL)로 희석하고 암모늄 클로라이드층을 분리하고 EtOAc(50 ml)로 한 번 더 추출하였다. 조합 유기층을 포화 수성 나트륨 클로라이드(50 mL)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켜 5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-4-온(0.970 g, 54.3%)을 방치 시 결정화되는 담황색 오일로 산출하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 , 30℃) 1.29(6H, s), 4.36(2H, s), 6.77(1H, d), 7.89(1H, d). m/z: ES+ [M+H]+ 151.
5,5-디메틸-5,6-
디하이드로
-4H-
피롤로[1,2-b]피라졸의
제조
하이드라진 하이드레이트(4.13 mL, 85.23 mmol)를 2,2'-옥시디에탄올(48.5 mL, 511 mmol) 중에 용해된 5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-4-온(2.56 g, 17.1 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 1 h 동안 180℃에서 교반하였다. 칼륨 하이드록사이드(3.35 mL, 59.7 mmol)를 혼합물에 조심스럽게 첨가하고 생성된 현탁액을 2 h 동안 150℃에서 교반하였다. r.t.까지 냉각 후, 반응 혼합물을 물(50 mL)로 희석하고, pH를 묽은 수성 HCl(2 N)로 4.5까지 조정하였다. Et2O(5 x 50 mL)로의 추출 후, 조합 유기층을 물(2 x 20 mL)에 이어 포화 수성 나트륨 클로라이드(20 mL)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸(0.922 g, 39.7%)을 투명한 노란색 오일로 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, 30℃) 1.21(6H, s), 2.61(2H, s), 3.80(2H, s), 5.82-5.93(1H, m), 7.41(1H, d).
3-
브로모
-5,5-디메틸-5,6-
디하이드로
-4H-
피롤로[1,2-b]피라졸의
제조
N-브로모숙신이미드(1166 mg, 6.55 mmol)를 23℃에서 DCM(10 mL) 중에 용해된 5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸(892 mg, 6.55 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 16 h 동안 23℃에서 교반한 후 DCM(20 mL)으로 희석하고 물(2 x 20 mL) 및 포화 수성 나트륨 클로라이드(20 mL)로 순차 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 3-브로모-5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸(1394 mg, 99%)을 노란색 오일로 산출하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, 30℃) 1.23(6H, s), 2.58(2H, s), 3.83(2H, s), 7.35(1H, s).
5,5-디메틸-3-(4,4,5,5-
테트라메틸
-1,3,2-
디옥사보로란
-2-일)-5,6-
디하이드
로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸의 제조
Pd(P(Cy)3)2Cl2(0.247 g, 0.33 mmol)를 DMA(7 mL) 중 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보로란)(1.70 g, 6.69 mmol), 3-브로모-5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸(0.720 g, 3.35 mmol) 및 칼륨 아세테이트(1.150 g, 11.72 mmol)에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 탈기하고 5 h 동안 85℃에서 교반하였다. 이어서 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 DCM 부가물(0.273 g, 0.33 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 18 h 동안 이러한 조건 하에 교반을 계속한 후 반응 혼합물을 r.t.까지 냉각하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(20 mL)로 희석하고 물(2 x 15 mL) 및 포화 수성 나트륨 클로라이드(15 mL)로 순차 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 조정제 산물을 헵탄 중 0% 내지 50% EtOAc 용출 구배로 플래시 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 증발 건조하여 5,5-디메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸(0.458 g, 52.2%)을 크림색 고체로 산출하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, 30℃) 1.24(6H, s), 1.27(12H, s), 2.79(2H, s), 3.87(2H, s), 7.76(1H, s).
tert
-부틸 ((
1R,3S
)-3-((5-
클로로
-4-(5,5-디메틸-5,6-
디하이드로
-4H-
피롤로[1,2-b]피라졸
-3-일)피리딘-2-일)카바모일)사이클로헥실)카바메이트의 제조
5,5-디메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸(433 mg, 0.83 mmol), tert-부틸 ((1R,3S)-3-((5-클로로-4-요오도피리딘-2-일)카바모일)사이클로헥실)카바메이트(360 mg, 0.75 mmol; 실시예 10에서 제조된 바와 같음), 2세대 X-Phos 전촉매(59.0 mg, 0.08 mmol) 및 2염기성 칼륨 포스페이트(392 mg, 2.25 mmol)를 1,4-디옥산(4 mL) 및 물(0.8 mL) 중에 용해시키고 5 h 동안 50℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 r.t.까지 냉각한 후 SCX-2 컬럼을 이용하여 이온 교환 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 원하는 산물을 MeOH 중 1 M NH3을 이용하여 컬럼으로부터 용출하고, 순수한 분획을 감압 하에 농축하였다. 생성된 조정제 산물을 헵탄 중 0% 내지 100% EtOAc 용출 구배로 플래시 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 증발 건조하여 tert-부틸 ((1R,3S)-3-((5-클로로-4-(5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)피리딘-2-일)카바모일)사이클로헥실)카바메이트(188 mg, 51.3%)를 흰색 고체로 산출하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 , 23℃) 1.25(12H, d), 1.37(7H, s), 1.74(3H, s), 1.87(1H, d), 2.52-2.62(1H, m), 2.88(2H, s), 3.18-3.29(1H, m), 3.93(2H, s), 6.80(1H, d), 7.99(1H, s), 8.24(1H, s), 8.32-8.35(1H, m), 10.56(1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 488.
(
1S,3R
)-3-아미노
-N-
(5-
클로로
-4-(5,5-디메틸-5,6-
디하이드로
-4H-
피롤로[1,2
-b]피라졸-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드의 제조
Tert-부틸 ((1R,3S)-3-((5-클로로-4-(5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)피리딘-2-일)카바모일)사이클로헥실)카바메이트(186 mg, 0.380 mmol)를 디옥산 중 HCl(4 M; 0.810 mL, 3.24 mmol) 및 MeOH(5 mL) 중에 용해시키고 18 h 동안 동안 r.t.에서 교반하였다. 반응 혼합물을 SCX-2 컬럼을 이용하여 이온 교환 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 원하는 산물을 MeOH 중 1 M NH3을 이용하여 컬럼으로부터 용출하고, 순수한 분획을 증발 건조하여 (1S,3R)-3-아미노-N-(5-클로로-4-(5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드(114 mg, 77%)를 흰색 고체로 산출하여 이를 다음 단계에서 직접 이용하였다. m/z: ES+ [M+H]+ 388.
실시예
15: (
1S,3R
)-3-아세트아미도
-N-
(5-
클로로
-4-(4,5,6,7-
테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘
-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드
아세트산 무수물(0.021 mL, 0.22 mmol)을 질소 하에 r.t.에서 DCM(1 mL) 중 (1S,3R)-3-아미노-N-(5-클로로-4-(4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드(0.066 g, 0.18 mmol), 4-디메틸아미노피리딘(1.141 mg, 9.34 μmol) 및 트리에틸아민(0.081 mL, 0.58 mmol)에 적가하였다. 생성된 용액을 2 h 동안 r.t.에서 교반한 후 포화 수성 NH4Cl(10 mL)로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 DCM(2 x 10 mL)으로 추출하였다. 조합 유기층을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 흰색 고체를 헵탄 중 0% 내지 100% EtOAc 용출 구배로 플래시 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 분획을 증발 건조하여 반순수 산물을 산출하고, 용출액으로 물(1% NH3 함유) 및 MeCN의 혼합물의 극성을 감소시켜 이용하면서 제조용 HPLC(Waters XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 5 ㎛ 실리카, 30 mm 지름, 100 mm 길이)에 의해 추가 정제하였다. 원하는 화합물을 함유하는 분획을 증발 건조하여 (1S,3R)-3-아세트아미도-N-(5-클로로-4-(4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드(9.80 mg, 12.6%)를 산출하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, 30℃) 1.13(1H, dd), 1.31-1.52(4H, m), 1.87-1.95(2H, m), 1.96(4H, s), 2.20(3H, dd), 2.39-2.5(1H, m), 3.39-3.45(2H, m), 4.16(2H, t), 4.81(1H, s), 5.49(1H, d), 7.79(1H, s), 8.14(1H, s), 8.19(1H, s), 8.30(1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 417.
원료 (1S,3R)-3-아미노-N-(5-클로로-4-(4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드의 제조 절차는 후술된다:
3-
요오도
-4,5,6,7-
테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘의
제조
N-요오도숙신이미드(0.581 g, 2.58 mmol)를 질소 하에 r.t.에서 아세토니트릴(5 mL) 중 4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘(0.265 g, 2.15 mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 1 h 동안 r.t.에서 교반한 후 물(20 mL)을 첨가하였다. 교반을 1.5 h 동안 계속한 후, 반응 혼합물을 MTBE(3 x 20 mL)로 추출하였다. 조합 유기층을 2 M 수성 NaOH(20 mL), Na2S2O3 용액(20 mL, 10% w/v) 및 포화 수성 나트륨 클로라이드(20 mL)로 순차 세척한 후 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 조정제 산물을 헵탄 중 0% 내지 100% EtOAc 용출 구배로 플래시 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 증발 건조하여 3-요오도-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘(0.155 g, 28.9%)을 흰색 결정성 고체로 산출하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, 30℃) 2.16(2H, q), 3.32-3.44(2H, m), 3.98(1H, s), 4.12(2H, t), 7.24(1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 250.
tert
-부틸 ((
1R,3S
)-3-((5-
클로로
-4-(4,5,6,7-
테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘
-3-일)피리딘-2-일)카바모일)사이클로헥실)카바메이트의 제조
3-요오도-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘(0.150 g, 0.600 mmol) 및 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란(0.184 mL, 0.9 mmol)을 4℃에서 THF(4 mL) 중에 용해시켰다. 이어서 THF 중 이소프로필마그네슘 클로라이드 리튬 클로라이드 복합체(1.3 M; 2.78 mL, 3.61 mmol)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 16 h 동안 4℃에서 교반한 후, 추가로 THF 중 이소프로필마그네슘 클로라이드 리튬 클로라이드 복합체(1.3 M; 2.78 mL, 3.61 mmol) 및 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란(0.184 mL, 0.90 mmol)을 첨가하였다. 반응을 1 h 동안 이러한 조건 하에 교반한 후 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 EtOAc(20 mL) 중에 재용해시키고 포화 수성 NH4Cl(25 mL), 물(20 mL) 및 포화 포화 나트륨 클로라이드(20 mL)로 순차 세척하였다. 조합 수성층을 DCM(2 x 20 mL)으로 세척하였다. 조합 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 조정제 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘을 산출하고 이를 50℃에서 1,4-디옥산(4 mL) 및 물(0.8 mL) 중 용해된 tert-부틸 ((1R,3S)-3-((5-클로로-4-요오도피리딘-2-일)카바모일)사이클로헥실)카바메이트(0.160 g, 0.33 mmol; 실시예 10에서 제조된 바와 같음), 2세대 X-Phos 전촉매(0.026 g, 0.03 mmol) 및 3염기성 칼륨 포스페이트(0.175 g, 1.00 mmol)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2 h 동안 50℃에서, 이어서 16 h 동안 80℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고 생성된 잔류물을 DCM(20 mL) 중에 재용해시키고 물(20 mL)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 조정제 산물을 산출하고 이를 헵탄 중 0% 내지 30% EtOAc 용출 구배로 플래시 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 증발 건조하여 tert-부틸 ((1R,3S)-3-((5-클로로-4-(4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)피리딘-2-일)카바모일)사이클로헥실)카바메이트(0.082 g, 52%)를 노란색 고무로 산출하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, 30℃) 1.44(12H, s), 1.82-2.46(8H, m), 3.27-3.36(3H, m), 4.12(3H, t), 5.33(1H, d), 7.80(1H, s), 8.13(1H, s), 8.19(1H, s), 8.20(1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 475.
(
1S,3R
)-3-아미노
-N-
(5-
클로로
-4-(4,5,6,7-
테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피
리미딘-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드
트리하이드로클로라이드의
제조
Tert-부틸 ((1R,3S)-3-((5-클로로-4-(4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)피리딘-2-일)카바모일)사이클로헥실)카바메이트(0.086 g, 0.18 mmol) 및 디옥산 중 HCl(4 M; 0.362 mL, 1.45 mmol)을 공기 하에 r.t.에서 메탄올(2 mL) 중에 용해시켰다. 생성된 용액을 3 h 동안 r.t.에서 교반한 후 감압 하에 농축하였다. 생성된 물질(66 mg)을 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 이용하였다. m/z: ES+ [M+H]+ 375.
실시예
16: (
1S,3R
)-3-아세트아미도
-N-
(4-(5,5-디메틸-5,6-
디하이드로
-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드
DCM(5 mL) 중 (1S,3R)-3-아미노-N-(4-(5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드(65 mg, 0.18 mmol), 트리에틸아민(0.054 mL, 0.39 mmol) 및 N,N -디메틸피리딘-4-아민(1.123 mg, 9.19 μmol)의 교반 용액에 아세트산 무수물(0.021 mL, 0.22 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 h 동안 r.t.에서 교반하였다. 조정제 산물을 SCX-2 컬럼을 이용하여 이온 교환 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 원하는 산물을 MeOH 중 1 M NH3을 이용하여 컬럼으로부터 용출하고, 분획을 증발시켜 (1S,3R)-3-아세트아미도-N-(4-(5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드(60.0 mg, 82.0%)를 무색 오일로 산출하고 이를 에테르/헵탄 혼합물로부터 결정화하여 흰색 고체를 산출하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 , 30℃) 1.10(1H, t), 1.29(9H, s), 1.79(6H, s), 1.85-1.94(1H, m), 2.57-2.66(1H, m), 2.93(2H, s), 3.58(1H, dt), 3.90(2H, s), 7.21(1H, dd), 7.74(1H, d), 7.96(1H, s), 8.18-8.24(2H, m), 10.32(1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 396.
원료 (1S,3R)-3-아미노-N-(4-(5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드의 제조 절차는 후술된다:
tert
-부틸 ((
1R,3S)-3-((4-
(4,4,5,5-
테트라메틸
-1,3,2-
디옥사보로란
-2-일)피리딘-2-일)카바모일)사이클로헥실)카바메이트의 제조
Tert-부틸 ((1R,3S)-3-((4-브로모피리딘-2-일)카바모일)사이클로헥실)카바메이트(1.50 g, 3.77 mmol; 실시예 3에서 제조된 바와 같음), 칼륨 아세테이트(1.11 g, 11.3 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보로란)(1.44 g, 5.65 mmol) 및 PdCl2(dppf)(0.276 g, 0.380 mmol)를 플라스크로 충전하였다. 1,4-디옥산(30 mL)을 첨가하고, 혼합물을 3 h 동안 질소 하에 90℃에서 가열하였다. 혼합물을 냉각되도록 두고, 고체를 여과에 의해 제거하였다. 에틸 아세테이트(100 mL) 및 물(50 mL)을 첨가하고, 층을 분리하였다. 수성층을 EtOAc(2 x 50 mL)로 추출하고, 조합 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고 감압 하에 농축하여 조정제 산물, tert-부틸 ((1R,3S)-3-((4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘-2-일)카바모일)사이클로헥실)카바메이트(2.76 g)를 진갈색 오일로 산출하였다. 상기 오일을 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 이용하였다. m/z: ES+ [M+H]+ 446.
tert
-부틸 ((
1R,3S)-3-((4-
(5,5-디메틸-5,6-
디하이드로
-4H-
피롤로[1,2-b]피라
졸-3-일)피리딘-2-일)카바모일)사이클로헥실)카바메이트의 제조
디클로로 [1,1'-비스(디-t-부틸포스피노)페로센]팔라듐(II)(45.5 mg, 0.07 mmol)을 1,4-디옥산(5 mL) 및 물(0.5 mL) 중 tert-부틸 ((1R,3S)-3-((4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘-2-일)카바모일)사이클로헥실)카바메이트(518 mg, 0.70 mmol), 3-브로모-5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸(150 mg, 0.70 mmol; 실시예 14에서 제조된 바와 같음) 및 3염기성 칼륨 포스페이트(444 mg, 2.09 mmol)의 탈기 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 18 h 동안 90℃에서 교반한 후 SCX-2 컬럼을 이용하여 이온 교환 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 원하는 산물을 MeOH 중 1 M NH3을 이용하여 컬럼으로부터 용출하고, 순수한 분획을 감압 하에 농축하여 조정제 산물을 갈색 오일로 산출하였다. 상기 오일을 헵탄 중 0% 내지 100% EtOAc 용출 구배로 플래시 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 증발 건조하여 tert-부틸 ((1R,3S)-3-((4-(5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)피리딘-2-일)카바모일)사이클로헥실)카바메이트(100 mg, 31.6%)를 흰색 고체로 산출하였다. m/z: ES+ [M+H]+ 454.
(
1S,3R
)-3-아미노
-N-
(4-(5,5-디메틸-5,6-
디하이드로
-4H-
피롤로[1,2-b]피라졸
-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드의 제조
Tert-부틸 ((1R,3S)-3-((4-(5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)피리딘-2-일)카바모일)사이클로헥실)카바메이트(93 mg, 0.21 mmol)를 디옥산 중 HCl(4 M; 0.436 mL, 1.74 mmol) 및 MeOH(5 mL) 중에 용해시키고, 반응 혼합물을 18 h 동안 r.t.에서 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 SCX-2 컬럼을 이용하여 이온 교환 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 원하는 산물을 MeOH 중 1 M NH3을 이용하여 컬럼으로부터 용출하고, 분획을 감압 하에 농축하였다. 생성된 조정제 산물을 DCM 중 0% 내지 10% (메탄올 중 7 N 암모니아) 용출 구배로 플래시 실리카 크로마토그래피에 의해 추가 정제하였다. 순수한 분획을 증발 건조하여 (1S,3R)-3-아미노-N-(4-(5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드(68.0 mg, 94%)를 흰색 고체로 산출하였다. m/z: ES+ [M+H]+ 354.
실시예
17: (1S,3R)-
N
-(4-(5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)피리딘-2-일)-3-(1-하이드록시사이클로프로판카복사미도)사이클로헥산카복사미드
HATU(108 mg, 0.28 mmol)를 DMF(1 mL) 중 1-하이드록시사이클로프로판카복실산(35 mg, 0.34 mmol), (1S,3R)-3-아미노-N-(4-(5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드(100 mg, 0.28 mmol; 실시예 16에 따라 제조됨) 및 트리에틸아민(0.12 mL, 0.85 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 4 h 동안 50℃에서 가열한 후 r.t.까지 냉각하였다. 반응 혼합물을 용출액으로 물(1% NH3 함유) 및 MeCN의 혼합물의 극성을 감소시켜 이용하면서 제조용 HPLC(Waters XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 5 μ 실리카, 19 mm 지름, 100 mm 길이)에 의해 직접 정제하였다. 원하는 화합물을 함유하는 분획을 감압 하에 농축하여 (1S,3R)-N-(4-(5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)피리딘-2-일)-3-(1-하이드록시사이클로프로판카복사미도)사이클로헥산카복사미드(92 mg, 74%)를 고체로 산출하였다. 1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6 , 30℃) 0.74(2H, m), 0.85-1.01(2H, m), 1.15-1.27(9H, m), 1.44(1H, q), 1.61-1.77(3H, m), 1.79-1.87(1H, br. d), 2.52-2.59(1H, m), 2.86(2H, s), 3.54-3.63(1H, m), 3.83(2H, s), 6.10(1H, s), 7.12-7.16(1H, m), 7.57(1H, d), 7.90(1H, s), 8.13-8.16(2H, m), 10.27(1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 438.
실시예
18:
N
-((1R,3S)-3-((4-(5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)피리딘-2-일)카바모일)사이클로헥실)옥세탄-3-카복사미드
HATU(77 mg, 0.20 mmol)를 DMF(1 mL) 중 옥세탄-3-카복실산(25 mg, 0.24 mmol), (1S,3R)-3-아미노-N-(4-(5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드(72 mg, 0.20 mmol; 실시예 16에 따라 제조됨) 및 트리에틸아민(0.085 mL, 0.61 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 4 h 동안 r.t.에서 교반한 후 용출액으로 물(1% NH3 함유) 및 MeCN의 혼합물의 극성을 감소시켜 이용하면서 제조용 HPLC(Waters XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 5 μ 실리카, 19 mm 지름, 100 mm 길이)에 의해 직접 정제하였다. 원하는 화합물을 함유하는 분획을 감압 하에 농축하여 N-((1R,3S)-3-((4-(5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)피리딘-2-일)카바모일)사이클로헥실)옥세탄-3-카복사미드(17 mg, 19%)를 고체로 산출하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 , 30℃) 1.06-1.17(1H, m), 1.26-1.39 (9H, m), 1.77-1.86(3H, m), 1.91-1.94(1H, br d), 2.57-2.7(1H, m), 2.93(2H, s), 3.54-3.76(2H, m), 3.90(2H, s), 4.4-4.71(4H, m), 7.21(1H, dd), 7.82(1H, d), 7.96(1H, s), 8.21-8.24(2H, m), 10.33(1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 438.
실시예
19:
N
-((1R,3S)-3-((5-클로로-4-(5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)피리딘-2-일)카바모일)사이클로헥실)옥세탄-3-카복사미드
HATU(118 mg, 0.31 mmol)를 DMA(2 mL) 중 옥세탄-3-카복실산(32 mg, 0.31 mmol), (1S,3R)-3-아미노-N-(5-클로로-4-(5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드(100 mg, 0.26 mmol; 실시예 14에 따라 제조됨) 및 트리에틸아민(0.11 mL, 0.77 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 16 h 동안 r.t.에서 교반한 후 물(20 mL)로 켄칭하였다. 이어서 혼합물을 DCM(50 mL)으로 켄칭하고, 유기층을 포화 수성 나트륨 클로라이드(50 mL)로 세척한 후 상 분리 카트리지를 통해 통과시켰다. 합한 유기물을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 용출액으로 물(1% NH3 함유) 및 MeCN의 혼합물의 극성을 감소시켜 이용하면서 제조용 HPLC(Waters XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 5 μ 실리카, 30 mm 지름, 100 mm 길이)에 의해 정제하였다. 원하는 화합물을 함유하는 분획을 감압 하에 농축하여 N-((1R,3S)-3-((5-클로로-4-(5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)피리딘-2-일)카바모일)사이클로헥실)옥세탄-3-카복사미드(39 mg, 32%)를 고체로 산출하였다. 1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6 , 30℃) 1.06-1.14(1H, m), 1.62-1.75(9H, m), 1.72-1.81(3H, m), 1.92(1H, br. d), 2.59-2.7(1H, m), 2.90(2H, s), 3.56-3.73(2H, m), 3.95(2H, s), 4.53-4.66(4H, m), 7.80(1H, d), 8.00(1H, s), 8.25(1H, s), 8.35(1H, s), 10.56(1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 472.
실시예
20: (1S,3R)-
N
-(5-클로로-4-(5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)피리딘-2-일)-3-((S)-2-하이드록시프로판아미도)사이클로헥산카복사미드
HATU(78 mg, 0.21 mmol)를 DMF(1 mL) 중 (S)-2-하이드록시프로판산(19 mg, 0.21 mmol), (1S,3R)-3-아미노-N-(5-클로로-4-(5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드(80 mg, 0.21 mmol; 실시예 14에 따라 제조됨) 및 트리에틸아민(0.086 mL, 0.62 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 1 h 동안 r.t.에서 교반한 후 용출액으로 물(1% NH3 함유) 및 MeCN의 혼합물의 극성을 감소시켜 이용하면서 제조용 HPLC(Waters XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 5 μ 실리카, 19 mm 지름, 100 mm 길이)에 의해 직접 정제하였다. 원하는 화합물을 함유하는 분획을 감압 하에 농축하여 (1S,3R)-N-(5-클로로-4-(5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)피리딘-2-일)-3-((S)-2-하이드록시프로판아미도)사이클로헥산카복사미드(56 mg, 59%)를 고체로 산출하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 , 27℃) 1.14-1.21(3H, m), 1.23-1.54(10H, m), 1.66-1.91(4H, m), 2.56-2.70(1H, m), 2.90(2H, s), 3.53-3.72(1H, m), 3.87-3.97(3H, m), 5.37(1H, d), 7.49(1H, d), 8.00(1H, s), 8.25(1H, s), 8.35(1H, s), 10.55(1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 460.
실시예
21: (1S,3R)-
N
-(5-클로로-4-(5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)피리딘-2-일)-3-(1-하이드록시사이클로프로판카복사미도)사이클로헥산카복사미드
HATU(78 mg, 0.21 mmol)를 DMF(1 mL) 중 1-하이드록시사이클로프로판카복실산(25 mg, 0.25 mmol), (1S,3R)-3-아미노-N-(5-클로로-4-(5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드(80 mg, 0.21 mmol; 실시예 14에 따라 제조됨) 및 트리에틸아민(0.086 mL, 0.62 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 3 h 동안 50℃에서 가열한 후 r.t.까지 냉각하였다. 반응 혼합물을 용출액으로 물(1% NH3 함유) 및 MeCN의 혼합물의 극성을 감소시켜 이용하면서 제조용 HPLC(Waters XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 5 μ 실리카, 30 mm 지름, 100 mm 길이)에 의해 직접 정제하였다. 원하는 화합물을 함유하는 분획을 감압 하에 농축하여 (1S,3R)-N-(5-클로로-4-(5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)피리딘-2-일)-3-(1-하이드록시사이클로프로판카복사미도)사이클로헥산카복사미드(25 mg, 26%)를 고체로 산출하였다. 1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6 , 30℃) 0.72-0.85(2H, m), 0.94-1.08(2H, m), 1.23-1.49(9H, m), 1.47-1.58(1H, m), 1.67-1.84(3H, m), 1.87(1H, br. d), 2.57-2.66(1H, m), 2.90(2H, s), 3.60-3.71(1H, m), 3.95(2H, s), 6.16(1H, s), 7.62(1H, d), 8.01(1H, s), 8.26(1H, s), 8.35(1H, s), 10.55(1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 472.
실시예
22: (1S,3R)-3-아세트아미도-
N
-(5-클로로-4-(6,6-디메틸-6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-a]이미다졸-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드
(1S,3R)-3-아세트아미도-N-(5-클로로-4-요오도피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드(800 mg, 1.90 mmol; 실시예 12에 따라 제조됨), 6,6-디메틸-6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-a]이미다졸(825 mg, 5.69 mmol), 팔라듐 아세테이트(171 mg, 0.76 mmol) 및 칼륨 아세테이트(372 mg, 3.79 mmol)를 DMA(15 mL) 중에 현탁하고 마이크로파 튜브 내로 밀봉하였다. 튜브를 탈기하고 질소(3x)로 퍼징하였다. 이어서 반응에 마이크로파 조건(150℃, 16 h)을 가하고 r.t.까지 냉각하였다. 반응 혼합물을 용출액으로 물(1% NH3 함유) 및 MeCN의 혼합물의 극성을 감소시켜 이용하면서 제조용 HPLC(Waters XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 5 μ 실리카, 30 mm 지름, 100 mm 길이)에 의해 정제하였다. 원하는 화합물을 함유하는 분획을 감압 하에 농축하였다. 생성된 밝은 갈색 고체를 EtOAc/헵탄을 이용해서 재결정화하고 진공 하에 건조하여 (1S,3R)-3-아세트아미도-N-(5-클로로-4-(6,6-디메틸-6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-a]이미다졸-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드(180 mg, 22%)를 흰색 고체로 얻었다. 여액을 감압 하에 농축하여 (1S,3R)-3-아세트아미도-N-(5-클로로-4-(6,6-디메틸-6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-a]이미다졸-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드(118 mg, 14%)의 두 번째 배치를 제공하였다. 1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6 , 30℃) 1.03-1.16(1H, m), 1.19-1.41(9H, m), 1.72-1.81(6H, m), 1.91(1H, br. d), 2.57-2.68(1H, m), 2.71(2H, s), 3.50-3.62(1H, m), 3.91(2H, s), 7.51(1H, s), 7.75(1H, d), 8.28(1H, s), 8.42(1H, s), 10.66(1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 430.
4,4-
디메틸피롤리딘
-2-
티온의
제조
Lawesson 시약(9.83 g, 24.30 mmol)을 톨루엔(100 mL) 중 4,4-디메틸피롤리딘-2-온(5.0 g, 44.19 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 4.5 h 동안 질소 하에 환류 조건 하에 가열하였다. 이어서 혼합물을 r.t.까지 냉각하고 18 h 동안 이러한 조건 하에 유지한 후 감압 하에 농축하여 노란색 고체를 제공하였다. 고체를 DCM 중에 용해시키고, 실리카를 첨가하고, 혼합물을 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하여 노란색 오일을 제공하였다. 상기 오일을 DCM으로 용출하며 플래시 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 4,4-디메틸피롤리딘-2-티온(2.8 g, 48%)을 무색 결정성 고체로 산출하였다. 비순수한 분획을 감압 하에 농축하여 4,4-디메틸피롤리딘-2-티온의 두 번째 배치를 크림색/담황색 결정(3.1 g, 55%)으로 제공하였다. 약간 더 낮은 순도에도 불구하고, 상기 두 번째 배치의 물질도 후속 단계에서 이용하기에 적합하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, 30℃) 1.19(6H, s), 2.70(2H, s), 3.36(2H, s), 7.75(1H, br. s).
3,3-디메틸-5-(
메틸티오
)-3,4-
디하이드로
-2H-피롤
하이드로요오다이드의
제조
MTBE 중 요오도메탄(2 M; 42.7 mL, 85.4 mmol)을 r.t.에서 iPrOH(45 mL) 중 4,4-디메틸피롤리딘-2-티온(2.76 g, 21.3 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 흰색 침전이 경시적으로 형성되었다. 반응을 18 h 동안 r.t.에서 교반한 후 여과하였다. 수집 고체를 Et2O로 세척한 후 건조하여 3,3-디메틸-5-(메틸티오)-3,4-디하이드로-2H-피롤을 하이드로요오다이드 염(4.3 g, 75%)으로 제공하였다. 상기 물질을 추가 정제 없이 다음 단계로 전달하였다. 1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6 , 27℃) 1.17(6H, s), 2.74(3H, s), 3.10(2H, s), 3.72(2H, s), 12.3(1H, br. s).
N
-(2,2-
디메톡시에틸
)-3,3-디메틸-3,4-
디하이드로
-2H-피롤-5-
아민
하이드로요오다이드의
제조
2,2-디메톡시에탄아민(1.82 mL, 16.7 mmol)을 r.t.에서 에탄올(40 mL) 중 3,3-디메틸-5-(메틸티오)-3,4-디하이드로-2H-피롤 하이드로요오다이드(4.32 g, 15.9 mmol)의 교반 현탁액에 첨가하였다. 하이드로요오다이드 염은 아민 첨가 시 용해되었다. 생성된 혼합물을 4.5 h 동안 환류 조건(블리치 스크러빙장치 이용) 하에 가열한 후 열에서 제거하였다. 추가 18 h 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 조정제 N-(2,2-디메톡시에틸)-3,3-디메틸-3,4-디하이드로-2H-피롤-5-아민 하이드로요오다이드(5.35 g, 102%)를 무색 결정성 고체로 제공하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 , 30℃) 1.12(6H, s), 2.58-2.7(2H, m), 3.34(8H, s), 3.37(2H, d), 4.51(1H, m), 9.35(2H, br. s).
6,6-디메틸-6,7-
디하이드로
-5H-
피롤로[1,2-a]이미다졸의
제조
염화수소산(4 M; 5 mL, 20 mmol)을 r.t.에서 1,4-디옥산(50 mL) 중 N-(2,2-디메톡시에틸)-3,3-디메틸-3,4-디하이드로-2H-피롤-5-아민 하이드로요오다이드(5.35 g, 16.3 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 3 h 동안 90℃에서 가열하였다. 이어서 혼합물을 r.t.까지 냉각하고 2.5일 동안 이러한 조건 하에 교반한 후 감압 하에 농축하여 진갈색 타르를 제공하였다. 상기 혼합물을 DCM 중에 용해시키고 Et2O로 희석하였다. 수성 암모니아(28% 내지 30%; 2.8 mL)를 교반 혼합물에 첨가하였다. 층을 분리하고, 유기층을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 6,6-디메틸-6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-a]이미다졸(2.32 g, 100%)을 갈색 오일로 제공하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, 21℃) 1.28(6H, s), 2.70(2H, s), 3.69(2H, s), 6.84(1H, d), 7.03(1H, d).
실시예
23: (R)-
N
-((1R,3S)-3-((5-클로로-4-(5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)피리딘-2-일)카바모일)사이클로헥실)테트라하이드로푸란-3-카복사미드
(R)-테트라하이드로푸란-3-카복실산(0.036 g, 0.31 mmol), HATU(0.118 g, 0.31 mmol) 및 트리에틸아민(0.11 mL, 0.77 mmol)을 20분 동안 질소 하에 DMF(2 mL) 중에 함께 교반하였다. 이어서 DMF(1 mL) 중 (1S,3R)-3-아미노-N-(5-클로로-4-(5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드(0.100 g, 0.26 mmol; 후술된 바와 같이 제조된 5,5-디메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸을 이용하여 실시예 14에 따라 제조됨)를 첨가하고, 혼합물을 추가 30분 동안 교반하였다. 반응을 감압 하에 농축하고, 혼합물을 1% 수성 NH4OH 함유 수중 20% 내지 60% MeCN 용출 구배로 플래시 C18 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 감압 하에 농축하여 (R)-N-((1R,3S)-3-((5-클로로-4-(5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)피리딘-2-일)카바모일)사이클로헥실)테트라하이드로푸란-3-카복사미드(0.113 g, 90%)를 흰색 고체로 산출하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 , 30℃) 1.05-1.2(1H, m), 1.20-1.38(9H, sm), 1.79(3H, br. d), 1.86-2.03(3H, m), 2.56-2.63(1H, m), 2.81-2.91(3H, m), 3.52-3.78(4H, m), 3.83(1H, t), 3.95(2H, s), 7.83(1H, d), 7.99(1H, s), 8.25(1H, s), 8.34(1H, s), 10.53(1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 486.
5,5-디메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸(실시예 14에 이미 기재됨, 중간체)을 제조하기 위해 이용된 대안적 절차는 후술된다:
3-
요오도
-5,5-디메틸-5,6-
디하이드로
-4H-
피롤로[1,2-b]피라졸의
제조
NIS(1.646 g, 7.32 mmol)를 질소 하에 r.t.에서 아세토니트릴(40 mL) 중 5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸(0.906 g, 6.65 mmol; 실시예 14에 따라 제조됨)에 일부씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 18 h 동안 23℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(50 mL)로 희석하고 물(40 mL), 수성 나트륨 티오설페이트(30 mL 중 10 g) 및 포화 수성 나트륨 클로라이드(20 mL)로 순차 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 조정제 산물(1.59 g, 91%)을 오렌지색 오일로 산출하였다. 상기 오일을 헤드 온도 140℃에서 수집하며 감압 하에(0.12 mbar) 증류에 의해 정제하였다. 상기 방식으로 수집된 증류물로 3-요오도-5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸(1.38 g, 79%)을 무색 액체로 산출하였다. 대안적으로, 요오다이드를 증류 없이 다음 단계로 전달하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, 30℃) 1.30(6H, s), 2.63(2H, s), 3.94(2H, s), 7.47(1H, s).
5,5-디메틸-3-(4,4,5,5-
테트라메틸
-1,3,2-
디옥사보로란
-2-일)-5,6-
디하이드
로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸의 제조
THF 중 이소프로필마그네슘 클로라이드 리튬 클로라이드 복합체(1.3 M; 1.69 mL, 2.20 mmol)를 질소 하에 -78℃에서 THF(5 mL) 중 3-요오도-5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸(0.444 g, 1.69 mmol)에 10분에 걸쳐 적가하였다. 생성 혼합물을 45분 동안 -78℃에서 교반하였다. 이어서 내부 온도를 -78℃에서 유지하면서 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란(0.473 g, 2.54 mmol)을 반응 혼합물에 적가하였다. 일단 첨가가 완료되면, 반응 혼합물을 18 h에 걸쳐 r.t.까지 가온되도록 두었다. 이어서 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고 EtOAc(40 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 포화 수성 암모늄 클로라이드(20 mL), 물(20 mL) 및 포화 수성 나트륨 클로라이드(20 mL)로 순차 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하여, NMR 분석에 기반해서 약 13 mol%의 데스-요오도 원료로 오염된 5,5-디메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸(0.41 g, 93%)을 왁스상 고체로 산출하였다. 헵탄을 이용한 분쇄로 순수한 5,5-디메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸(0.24 g, 55%)을 흰색 고체로 산출하였다.
실시예
24: (S)-
N
-((1R,3S)-3-((5-클로로-4-(5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)피리딘-2-일)카바모일)사이클로헥실)테트라하이드로푸란-3-카복사미드
DMF(2 mL) 중 (S)-테트라하이드로푸란-3-카복실산(0.036 g, 0.31 mmol), HATU(0.12 g, 0.31 mmol) 및 트리에틸아민(0.11 mL, 0.77 mmol)의 용액을 20분 동안 질소 하에 교반하였다. 이어서 DMF(1 mL) 중 (1S,3R)-3-아미노-N-(5-클로로-4-(5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드(0.10 g, 0.26 mmol; 실시예 23에 기재된 바와 같이 제조된 5,5-디메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸을 이용하여 실시예 14에 따라 제조됨)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 30분 동안 이러한 조건 하에 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 1% NH4OH 함유 수중 20% 내지 60% MeCN 용출 구배로 플래시 C18 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 감압 하에 농축하여 (S)-N-((1R,3S)-3-((5-클로로-4-(5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)피리딘-2-일)카바모일)사이클로헥실)테트라하이드로푸란-3-카복사미드(0.10 g, 81%)를 흰색 고체로 산출하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 , 30℃) 1.05-1.16(1H, m), 1.21-1.41(9H, m), 1.72-1.83(3H, m), 1.87-2.04(3H, m), 2.57-2.66(1H, m), 2.82-2.91(3H, m), 3.54-3.77(4H, m), 3.83(1H, t), 3.95(2H, s), 7.83(1H, d), 7.99(1H, s), 8.25(1H, s), 8.35(1H, s), 10.54(1H, s). m/z: ES+ [M+H+] 486.
실시예
25: (1S,3R)-3-아세트아미도-
N
-(4-(5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-5-플루오로피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드
테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.13 g, 0.12 mmol) 및 Xantphos(0.13 g, 0.23 mmol)를 tert-부틸 ((1R,3S)-3-카바모일사이클로헥실)카바메이트(0.670 g, 2.76 mmol), 3-(2-클로로-5-플루오로피리딘-4-일)-5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸(0.61 g, 2.3 mmol), 세슘 카보네이트(1.88 g, 5.76 mmol) 및 1,4-디옥산(26 mL)의 탈기 혼합물에 한 번에 함께 첨가하였다. 생성된 밝은 노란색 혼합물을 120℃까지 사전 가열된 오일조 중 침지에 의해 환류 조건 하에 유지하였다. 20 h 후 반응을 냉각하고, 50% 포화 수성 나트륨 클로라이드로 희석하고, 에틸 아세테이트(2x)로 추출하였다. 조합 유기층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 조정제 tert-부틸 ((1R,3S)-3-((4-(5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-5-플루오로피리딘-2-일)카바모일)사이클로헥실)카바메이트를 밝은 노란색 고체로 산출하였다. 디옥산 중 염화수소산(4 M; 10 mL, 40 mmol) 및 DCM(5 mL)을 첨가하여 빠르게 혼탁해져서 노란색이 되는 투명한 오렌지색 용액을 얻었다. 혼합물이 대부분 투명해질 때까지 메탄올(약 3 mL)을 반응 내로 적정하였다. 15분 후, 오렌지색 혼합물을 감압 하에 농축하여 오렌지색 고체를 산출하였다. 피리딘(3.7 ml, 46 mmol)을 DCM(19 mL)과 함께 상기 고체에 첨가하였다. 약간의 발열이 주지되었으며, 반응을 수조에 침지시켰다. 이어서 아세트산 무수물(0.43 mL, 4.6 mmol)을 적가하였다. 추가 10분 후, 추가 200 ㎕의 아세트산 무수물을 첨가하였다. 추가 30분 후, 추가 600 ㎕의 무수물 및 6 mL의 피리딘을 첨가하였다. 반응을 추가 45분 동안 이러한 조건 하에 유지한 후 포화 수성 나트륨 바이카보네이트 및 에틸 아세테이트 내로 부었다. 층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합 유기층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 오렌지색 잔류물을 헥산 중 50% 내지 100% EtOAc에 이어 에틸 아세테이트 중 0% 내지 20% 메탄올의 용출 구배로 플래시 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하고, 순수한 분획을 감압 하에 농축하여 (1S,3R)-3-아세트아미도-N-(4-(5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-5-플루오로피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드(0.89 g, 94%)를 연황색 발포 고체로 산출하였다. 1H NMR(DMSO-d 6 , 27℃): 1.00-1.16(1H, m), 1.22-1.40(9H, m), 1.74-1.81(6H, m), 1.83-1.94(1H, m), 2.55-2.68(1H, m), 2.93(2H, s), 3.49-3.65(1H, m), 3.94(s, 2H), 7.75(1H, d), 7.88(1H, d), 8.28(1H, d), 8.30(1H, d), 10.46(1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 414.
방법 1: EtOAc 중 실시예 25의 슬러리(381 mg)를 18 h 동안 r.t.에서 교반한 후 여과하고 저온 EtOAc로 세척하여 (1S,3R)-3-아세트아미도-N-(4-(5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-5-플루오로피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드(149 mg)를 실시예 25 형태 A로 알려져 있는 결정성 흰색 고체로 산출하였다.
방법 2: 실시예 25의 약 5 g을 1:1:1 헥산:DCM:아세톤(약 20 mL) 중에 취한 후 감압 하에 농축하여 약간 투명한 겔을 얻었다. 이어서 상기 겔을 소량의 동일한 용매(약 5 mL)로 처리하고 균질한 흰색 혼합물이 형성되고 겔을 볼 수 없을 때까지 10분 동안 강력 교반하였다. 상기 혼합물을 헥산 세척 중 30% 아세톤으로 여과하고, 침전을 50℃에서 진공 하에 건조하여 실시예 25 형태 A를 흰색 고체로 산출하였다.
실시예 25의 결정(형태 A)을 XRPD에 의해 분석하고 결과를 아래 표로 만들고 도 3에 나타낸다. 고체의 XRPD는 고체가 형태 A를 함유함을 확인시켜 준다.
실시예 25 형태 A의 메인 피크를 아래 표 2에 나타낸다:
피크 | 2θ | 세기% |
1 | 8.8 | 100.0(vs) |
2 | 10.1 | 18.0(s) |
3 | 11.5 | 35.8(vs) |
4 | 18.9 | 23.5(s) |
5 | 20.0 | 28.7(vs) |
6 | 20.5 | 28.1(vs) |
7 | 21.8 | 28.3(vs) |
8 | 22.8 | 25.8(vs) |
9 | 23.9 | 23.9(s) |
10 | 25.2 | 23.9(s) |
본 발명에 따르면 결정성 형태, 형태 A가 제공되며, 이는 2-세타 = 8.8°, 10.1°, 11.5°, 18.9°, 20.0°, 20.5°, 21.8°, 22.8°, 23.9° 및 25.2°근처에서 특이적 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.
방법 1 및 2에 따라 수득된 결정(형태 A)을 열 기법에 의해 분석하였다. DSC 분석은 형태 A가 194°에서 개시점 및 197°에서 피크를 가지며 용융됨을 시사하였다. TGA는 형태 A가 22℃부터 100℃까지 가열 시 약 1.4%의 질량 손실을 나타냄을 시사하였다. 대표적 DSC/TGA 온도기록도를 도 4에 나타낸다.
(1S,3R)-3-아세트아미도-N-(4-(5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-5-플루오로피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드를 제조하기 위한 대안적 절차는 실시예 86에 기재된다.
원료 tert-부틸 ((1R,3S)-3-카바모일사이클로헥실)카바메이트 및 3-(2-클로로-5-플루오로피리딘-4-일)-5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸을 제조하기 위해 이용된 절차는 후술된다:
3-(2-
클로로
-5-
플루오로피리딘
-4-일)-5,5-디메틸-5,6-
디하이드로
-4H-
피롤로[
1,2-b]피라졸의 제조
2-클로로-5-플루오로-4-요오도피리딘(1.00 g, 3.88 mmol), 5,5-디메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸(1.53 g, 5.83 mmol; 실시예 23에 따라 제조됨), 2세대 XPhos 전촉매(0.31 g, 0.39 mmol) 및 2염기성 칼륨 포스페이트(2.03 g, 11.65 mmol)를 21℃에서 탈기 디옥산(10 mL) 및 물(2 mL) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 3 h 동안 80℃에서 교반한 후 혼합물을 냉각하고, EtOAc(30 mL)로 희석하고, 물(10 mL)로 세척하였다. 유기층을 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 헵탄 중 0% 내지 50% EtOAc 용출 구배로 플래시 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 감압 하에 농축하여 3-(2-클로로-5-플루오로피리딘-4-일)-5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸(1.00 g, 97%)을 흰색 고체로 산출하였다. 1H NMR(500 MHz, CDCl3, 27℃) 1.36(6H, s), 2.95(2H, d), 3.97(2H, s), 7.31(1H, d), 7.94(1H, d), 8.20(1H, d). m/z: ES+ [M+H]+ 266.
(
시스
)-
벤질
3-((
tert
-
부톡시카보닐
)아미노)
사이클로헥산카복실레이트의
제조
시스 라세미
벤질 브로마이드(12.4 mL, 104 mmol)를 0℃에서 시스-3-((tert-부톡시카보닐)아미노)사이클로헥산카복실산(19.5 g, 80.0 mmol, 실시예 2에 따라 제조됨, 중간체), 세슘 카보네이트(33.9 g, 104 mmol) 및 DMF(80 mL)의 탈기 혼합물에 DMF(10 mL) 중 용액으로 적가하였다. 얼음조를 제거하고, 반응을 18 h 동안 이러한 조건 하에 교반하였다. 이어서 혼합물을 동일 부피의 에틸 아세테이트로 희석하고 에틸 아세테이트 세척으로 여과하였다. 유기층을 50% 포화 수성 나트륨 클로라이드(3x), 이어서 포화 수성 나트륨 클로라이드로 세척하였다. 이어서 유기층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 밝은 노란색 오일을 헥산 중 0% 내지 30% 에틸 아세테이트 용출 구배로 플래시 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 시스-벤질 3-((tert-부톡시카보닐)아미노)사이클로헥산카복실레이트(25.4 g, 95%)를 방치 시 흰색 고체로 고화되는 투명한 무색 오일로 산출하였다. 1H NMR(DMSO-d 6 , 27℃) 0.98-1.34(4H, m), 1.38(9H, s), 1.67-1.78(2H, m), 1.84(1H, d), 1.99(1H, d), 2.35-2.49(1H, m), 3.17-3.31(1H, s), 5.09(2H, s), 6.76(1H, d), 7.30-7.42(5H, m). m/z: ES+ [M+Na]+ 356.
(
1S,3R
)-
벤질
3-((
tert
-
부톡시카보닐
)아미노)
사이클로헥산카복실레이트
및 (
1R,3S
)-
벤질
3-((
tert
-
부톡시카보닐
)아미노)
사이클로헥산카복실레이트의
제조
(
1S,3R
)
(
1R,3S
)
시스-벤질 3-((tert-부톡시카보닐)아미노)사이클로헥산카복실레이트(25.4 g, 76.2 mmol)를 CO2 중 10% 이소프로판올로 용출하며, 제조용 SFC 조건(컬럼: Lux Amylose-2, 5 ㎛, 21.2 mm 지름, 250 mm 길이, 40℃ 컬럼 온도, 80 mL/분 유속)에 의해 분해하여 (1S,3R)-벤질 3-((tert-부톡시카보닐)아미노)사이클로헥산카복실레이트(11.5 g, 45%)를 흰색 고체로 및 (1R,3S)-벤질 3-((tert-부톡시카보닐)아미노)사이클로헥산카복실레이트(11.5 g, 45%)를 흰색 고체로 산출하였다.
(
1S,3R
)-
벤질
3-((
tert
-
부톡시카보닐
)아미노)
사이클로헥산카복실레이트
1H NMR(DMSO- d 6 , 27℃) 0.96-1.34(4H, m), 1.37(9H, s), 1.68-1.88(3H, m), 1.98(1H, d), 2.37-2.48(1H, m), 3.16-3.32(1H, m), 5.09(2H, s), 6.59-6.84(1H, m), 7.26-7.50(5H, m). m/z: ES+ [M+Na]+ 356.
광학 회전:
농도: 0.1 g/dL
램프: 나트륨
파장: 589 nm
온도: 25℃
경로 길이: 10 cm
셀 부피: 1 mL
용매: DCM
[α] = +21.9
(
1R,3S
)-
벤질
3-((
tert
-
부톡시카보닐
)아미노)
사이클로헥산카복실레이트
1H NMR(DMSO-d 6 , 27℃) 0.95-1.34(4H, m), 1.37(9H, s), 1.68-1.78(2H, m), 1.84(1H, d), 1.98(1H, d), 2.36-2.48(1H, m), 3.17-3.34(1H, m), 5.09(2H, s), 6.76(1H, d), 7.30-7.41(5H, m). m/z: ES+ [M+Na]+ 356.
광학 회전:
농도: 0.1 g/dL
램프: 나트륨
파장: 589 nm
온도: 25℃
경로 길이: 10 cm
셀 부피: 1 mL
용매: DCM
[α] = -28.3
분석용 SFC 조건:
컬럼: Lux Amylose-2
컬럼 치수: 5 ㎛, 4.6 mm 지름, 50 mm 길이,
컬럼 온도: 40℃
이동상 A: CO2(100%)
이동상 B: 이소프로판올
구배: 동용매 10% 이동상 B
유속: 5분에 걸쳐 1 mL/분
체류 시간:
0.66분, (1S,3R)-벤질 3-((tert-부톡시카보닐)아미노)사이클로헥산카복실레이트
0.96분, (1R,3S)-벤질 3-((tert-부톡시카보닐)아미노)사이클로헥산카복실레이트
e.e.
98% 초과, (1S,3R)-벤질 3-((tert-부톡시카보닐)아미노)사이클로헥산카복실레이트
97.5%, (1R,3S)-벤질 3-((tert-부톡시카보닐)아미노)사이클로헥산카복실레이트
(
1S,3R
)-3-
((tert-부톡시카보닐)아미노)사이클로헥산카복실산(이미 실시
예 2에 기재됨, 중간체)의 제조를 위한 대안적 절차는 후술된다:
키랄
(1S,3R)-벤질 3-((tert-부톡시카보닐)아미노)사이클로헥산카복실레이트(11.5 g, 34.6 mmol), 탄소 상 팔라듐(10 wt%; 3.68 g, 34.5 mmol) 및 메탄올(86 mL)의 탈기 혼합물에 하이드로겐 분위기(1 atm, 풍선)를 가했다. 18 h 후, 혼합물을 메탄올 세척으로 여과하였다. 여액을 농축하여 약간 혼탁한 연회색 오일을 얻었다. 상기 오일을 에틸 아세테이트 중에 취하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 흰색 유성 고체를 용매 증발로부터의 모든 기포발생이 정지될 때까지 진공 하에 가열하였다. r.t.까지 냉각하여 (1S,3R)-3-((tert-부톡시카보닐)아미노)사이클로헥산카복실산(8.4 g, 99%)을 흰색 고체로 산출하였다(실시예 2 참고, 중간체, 특성규명용).
광학 회전:
농도: 0.1 g/dL
램프: 나트륨
파장: 589 nm
온도: 25℃
경로 길이: 10 cm
셀 부피: 1 mL
용매: DMSO
[α] = +44.6
tert
-부틸 ((
1R,3S
)-3-
카바모일사이클로헥실
)
카바메이트의
제조
카보닐 디이미다졸(6.44 g, 39.74 mmol)을 40℃에서 DMF(30 mL) 중 (1S,3R)-3-((tert-부톡시카보닐)아미노)사이클로헥산카복실산(3.22 g, 13.3 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 4 h 동안 40℃에서 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 0℃까지 냉각하고, 암모늄 아세테이트(7.15 g, 92.7 mmol)를 강력 교반하며 한 번에 첨가하였다. 여기에 기체 발생 및 발포체 생성이 뒤따랐다. 소량(약 2 mL)의 DCM을 플라스크 측면을 따라 첨가하여 발포체와 분리하고 이것이 플라스크 개구에 도달하는 것을 방지하였다. 점차 상기 발포체가 반응 혼합물에 의해 재흡수되었고, 이를 하룻밤 동안 r.t.까지 가온되도록 두었다. 이러한 조건 하에 총 18 h 후, 반응 혼합물을 얼음물 내로 붓고, 생성된 혼합물을 5분 동안 이러한 조건 하에 교반한 후 물 세척으로 여과하였다. 생성된 침전을 2 h 동안 80℃에서 진공 하에 건조한 후 r.t.까지 냉각하였다. 이어서 18 h 동안 진공 건조를 계속하여 tert-부틸 ((1R,3S)-3-카바모일사이클로헥실)카바메이트(2.76 g, 86%)를 흰색 솜털같은 고체로 산출하였다. 1H NMR(DMSO-d 6 , 27℃) 0.99-1.31(4H, m), 1.38(9H, s), 1.58-1.85(4H, m), 2.06-2.19(1H, m), 3.14-3.26(1H, m), 6.63(1H, br s), 6.73(1H, d), 7.17(1H, br s). m/z: ES+ [M+Na]+ 265.
광학 회전:
농도: 0.1 g/dL
램프: 나트륨
파장: 589 nm
온도: 25℃
경로 길이: 10 cm
셀 부피: 1 mL
용매: 메탄올
[α] = +51.3
실시예
26:
시스
-
N
-(4-(5,5-디메틸-5,6-
디하이드로
-4H-
피롤로[1,2-b]피라졸
-3-일)피리딘-2-일)-3-하이드록시사이클로부탄카복사미드
THF 중 테트라부틸암모늄 플루오라이드(1 M; 0.154 mL, 0.15 mmol)를 질소 분위기 하에 r.t.에서 THF(3 mL) 중 시스-3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-N-(4-(5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)피리딘-2-일)사이클로부탄카복사미드(68 mg, 0.15 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 h 동안 이러한 조건 하에 교반한 후 DCM, MeOH 및 MeOH 중 1% NH3로 순차 용출하며 SCX 컬럼을 이용해서 정제하였다. 산물 분획을 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 용출액으로 물(1% NH3 함유) 및 MeCN의 혼합물의 극성을 감소시켜 이용하면서 제조용 HPLC(Waters XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 5 μ 실리카, 30 mm 지름, 100 mm 길이)에 의해 정제하여 시스-N-(4-(5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)피리딘-2-일)-3-하이드록시사이클로부탄카복사미드(43 mg, 85%)를 산출하였다. 1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6 , 30℃) 1.30(6H, s), 2.05(2H, qd), 2.28-2.43(2H, m), 2.71-2.85(1H, m), 2.95(2H, s), 3.91(2H, s), 3.98(1H, q), 5.13(1H, d), 7.17-7.26(1H, m), 7.98(1H, s), 8.21(1H, dd), 8.25(1H, s), 10.30(1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 327.
원료 시스-3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-N-(4-(5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)피리딘-2-일)사이클로부탄카복사미드를 제조하기 위해 이용된 절차는 후술된다:
시스
-3-((
tert
-
부틸디메틸실릴
)
옥시
)-
N
-(4-(5,5-디메틸-5,6-
디하이드로
-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)피리딘-2-일)사이클로부탄카복사미드의 제조
시스-N-(4-브로모피리딘-2-일)-3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)사이클로부탄카복사미드(365 mg, 0.800 mmol; 실시예 6에 따라 제조됨), 5,5-디메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3-디옥솔란-2-일)-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸(185 mg, 0.700 mmol; 실시예 23에 따라 제조됨), 칼륨 포스페이트(446 mg, 2.10 mmol) 및 2세대 XPhos 전촉매(55 mg, 0.070 mmol)를 r.t.에서 1,4-디옥산(4 mL) 및 물(0.80 mL) 중에 현탁하였다. 생성된 혼합물을 탈기하고, 질소로 퍼징한 후, 18 h 동안 85℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 r.t.까지 냉각하고 EtOAc(50 mL) 및 물(25 mL) 간에 분획화하였다. 층을 분리하고, 수성층을 EtOAc(2 x 50 mL) 및 DCM(50 mL)으로 추출하였다. 조합 유기층을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 오렌지색 고무를 헵탄 중 0% 내지 40% EtOAc로 용출하며, 플래시 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 산물 분획을 감압 하에 농축하여 시스-3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-N-(4-(5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)피리딘-2-일)사이클로부탄카복사미드(68 mg, 22%)를 무색 결정성 고체로 산출하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, 22℃) 0.06(6H, s), 0.89(9H, s), 1.36(6H, s), 2.22-2.38(2H, m), 2.49-2.67(3H, m), 3.02(2H, s), 3.93(2H, s), 4.15-4.35(1H, m), 7.11(1H, dd), 7.82(1H, s), 7.92(1H, s), 8.17(1H, d), 8.30(1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 441.
실시예
27:
시스
-
N
-(5-
클로로
-4-(5,5-디메틸-5,6-
디하이드로
-4H-
피롤로[1,2-b]피라졸
-3-일)피리딘-2-일)-3-하이드록시사이클로부탄카복사미드
THF 중 테트라부티암모늄 플루오라이드(1 M; 0.21 mL, 0.21 mmol)를 질소 분위기 하에 r.t.에서 THF(3 mL) 중 시스-3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-N-(5-클로로-4-(5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)피리딘-2-일)사이클로부탄카복사미드(101 mg, 0.210 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 18 h 동안 이러한 조건 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM, MeOH 및 MeOH 중 1% NH3로 순차 용출하며, SCX 컬럼을 이용해서 정제하였다. 산물 분획을 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 용출액으로 물(1% NH3 함유) 및 MeCN의 혼합물의 극성을 감소시켜 이용하면서 제조용 HPLC(Waters XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 5 μ 실리카, 30 mm 지름, 100 mm 길이)에 의해 정제하였다. 산물 분획을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 용출액으로 물(0.1% 포름산 함유) 및 MeCN의 혼합물의 극성을 감소시켜 이용하면서 제조용 HPLC(Waters SunFire 컬럼, 5 μ 실리카, 30 mm 지름, 100 mm 길이)에 의해 추가 정제하였다. 원하는 화합물을 함유하는 분획을 감압 하에 농축하여 시스-N-(5-클로로-4-(5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)피리딘-2-일)-3-하이드록시사이클로부탄 카복사미드(35 mg, 45%)를 산출하였다. 1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6 , 30℃) 1.29(6H, s), 2.04(2H, qd), 2.37(2H, qd), 2.77(1H, ddd), 2.92(2H, s), 3.96(2H, s), 3.96-4.02(1H, m), 5.14(1H, d), 8.02(1H, s), 8.29(1H, s), 8.34(1H, d), 10.51(1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 361.
원료 시스-3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-N-(5-클로로-4-(5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)피리딘-2-일)사이클로부탄카복사미드의 제조 절차는 후술된다.
시스
-3-((
tert
-
부틸디메틸실릴
)
옥시
)-
N
-(5-
클로로
-4-
요오도피리딘
-2-일)
사이
클로부탄카복사미드의 제조
에틸 아세테이트 중 T3P(50 wt%; 2.85 mL, 4.79 mmol)를 r.t.에서 EtOAc(10 mL) 중 5-클로로-4-요오도피리딘-2-아민(610 mg, 2.40 mmol; 실시예 2에 따라 제조됨), 시스-3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)사이클로부탄카복실산(552 mg, 2.40 mmol; 실시예 4에 따라 제조됨) 및 피리딘(0.78 mL, 9.6 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 18 h 동안 r.t.에서 교반하였다. 반응을 포화 수성 암모늄 클로라이드(30 mL)의 첨가로 켄칭하였다. 층을 분리하고 수성층을 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 조합 유기층을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 시스-3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-N-(5-클로로-4-요오도피리딘-2-일)사이클로부탄 카복사미드(1.07 g, 96%)를 크림색 결정성 고체로 산출하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, 21℃) 0.06(6H, s), 0.89(9H, s), 2.23-2.35(2H, m), 2.47-2.64(3H, m), 4.17-4.32(1H, m), 7.95(1H, bs), 8.18(1H, s), 8.86(1H, s). m /z: ES+ [M+H]+ 467.
시스
-3-((
tert
-
부틸디메틸실릴
)
옥시
)-N-(5-
클로로
-4-(5,5-디메틸-5,6-
디하이
드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)피리딘-2-일)사이클로부탄카복사미드의 제조
시스-3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-N-(5-클로로-4-요오도피리딘-2-일)사이클로부탄카복사미드(461 mg, 0.840 mmol), 5,5-디메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸(200 mg, 0.76 mmol; 실시예 23에 따라 제조됨), 칼륨 포스페이트(486 mg, 2.29 mmol) 및 2세대 XPhos 전촉매(60.0 mg, 0.08 mmol)를 r.t.에서 1,4-디옥산 및 물 중에 현탁하였다. 생성된 혼합물을 탈기하고, 질소로 퍼징하고, 하룻밤 동안 85℃에서 가열하였다. 반응을 r.t.까지 냉각하고 EtOAc(50 mL) 및 물(25 mL) 간에 분획화하였다. 층을 분리하고, 수성층을 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 조합 유기층을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 오렌지색 고무를 헵탄 중 0% 내지 40% EtOAc로 용출하며 플래시 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 산물 분획을 증발 건조하여 시스-3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-N-(5-클로로-4-(5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)피리딘-2-일)사이클로부탄카복사미드(101 mg, 28%)를 무색 결정성 고체로 산출하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, 21℃) 0.06(6H, s), 0.89(9H, s), 1.35(6H, s), 2.24-2.45(2H, m), 2.5-2.74(3H, m), 2.98(2H, s), 3.96(2H, s), 4.18-4.24(1H, m), 7.77(1H, s), 8.14(1H, s), 8.23(1H, s), 8.29(1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 475.
실시예
28: (
1S,3R
)-3-아세트아미도-N-(6-(4,5,6,7-
테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘
-3-일)피리미딘-4-일)사이클로헥산카복사미드
(1S,3R)-3-아세트아미도-N-(6-클로로피리미딘-4-일)사이클로헥산카복사미드(100 mg, 0.34 mmol), 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘(84 mg, 0.34 mmol), 디클로로[1,1'-비스(디-tert부틸포스피노)페로센]팔라듐(II)(11 mg, 0.020 mmol) 및 칼륨 포스페이트(215 mg, 1.01 mmol)로 충전된 플라스크를 배출시키고 질소(3x)로 역충전하였다. 탈기 1,4-디옥산(1 mL)에 이어 물(0.2 mL)을 첨가하고, 혼합물을 90℃까지 가열하고, 18 h 동안 이러한 조건 하에 유지하였다. 이어서 반응을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 포화 수성 나트륨 바이카보네이트(20 mL) 및 에틸 아세테이트(20 mL) 간에 분획화하였다. 층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트(2 x 20 mL)로 추출하였다. 조합 유기층을 포화 수성 나트륨 클로라이드(20 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 헵탄 중 0% 내지 100%(EtOAc 중 10% MeOH) 용출 구배로 염기성 알루미나 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (1S,3R)-3-아세트아미도-N-(6-(4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)사이클로헥산카복사미드(55 mg, 43%)를 황갈색 고체로 산출하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 , 30℃) 1.01-1.38(4H, m), 1.76-2.02(11H, m), 2.62-2.69(1H, m), 3.10(2H, t), 3.52-3.61(1H, m), 4.13(2H, t), 7.74(1H, d), 7.96(1H, s), 8.21(1H, d), 8.75(1H, d), 10.72(1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 383.
원료 (1S,3R)-3-아세트아미도-N-(6-클로로피리미딘-4-일)사이클로헥산카복사미드를 제조하기 위해 이용된 절차는 후술된다:
tert
-부틸 ((
1R,3S
)-3-((6-
클로로피리미딘
-4-일)
카바모일
)
사이클로헥실
)카바메이트의 제조
1-클로로-N,N,2-트리메틸프로페닐아민(3.26 mL, 24.7 mmol)을 DCM(50 mL) 중 (1S,3R)-3-((tert-부톡시카보닐)아미노)사이클로헥산카복실산(5.00 g, 20.6 mmol; 실시예 2에서와 같이 제조됨)의 용액에 첨가하고 생성된 혼합물을 r.t.에서 90분 동안 교반하였다. 이어서 6-클로로피리미딘-4-아민(2.66 g, 20.6 mmol) 및 피리딘(2.0 mL, 25 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 18 h 동안 이러한 조건 하에 교반하였다. 반응을 포화 수성 나트륨 바이카보네이트(50 mL)로 켄칭하고, 층을 분리하였다. 수성층을 DCM(2 x 50 mL)으로 추출하고, 조합 유기층을 포화 수성 나트륨 클로라이드로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 헵탄 중 0% 내지 100%(에틸 아세테이트 중 10% 메탄올)로 용출하며 플래시 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 산물 분획을 조합하고 감압 하에 농축하여 tert-부틸 ((1R,3S)-3-((6-클로로피리미딘-4-일)카바모일)사이클로헥실)카바메이트(1.0 g, 14%)를 흰색 고체로 얻었다. m/z: ES- [M-H]- 353.
(
1S,3R
)-3-아미노-
N
-(6-
클로로피리미딘
-4-일)
사이클로헥산카복사미드
디하이드로클로라이드의 제조
디옥산 중 염화수소산(4 M; 0.655 mL, 21.6 mmol)을 메탄올(5 mL) 중 tert-부틸 ((1R,3S)-3-((6-클로로피리미딘-4-일)카바모일)사이클로헥실)카바메이트(900 mg, 2.54 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 r.t.에서 하룻밤 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 톨루엔(10 mL)으로 희석하고 감압 하에 농축하여 (1S,3R)-3-아미노-N-(6-클로로피리미딘-4-일)사이클로헥산카복사미드 디하이드로클로라이드(880 mg, 106%)를 흰색 고체로 얻고 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 이용하였다.
(
1S,3R
)-3-아세트아미도-
N
-(6-
클로로피리미딘
-4-일)
사이클로헥산카복사미드
의 제조
아세틸 클로라이드(0.11 mL, 1.5 mmol)를 0℃에서 (1S,3R)-3-아미노-N-(6-클로로피리미딘-4-일)사이클로헥산카복사미드(0.217 g, 0.85 mmol), 피리딘(0.69 mL, 8.5 mmol) 및 DCM(7.7 mL)의 혼합물에 첨가하였다. 30분 후, 추가 200 ㎕의 아세틸 클로라이드를 첨가하였다. 마지막으로 추가 30분 후 이를 다시 반복하였다. 이어서 반응을 포화 수성 나트륨 바이카보네이트로 켄칭하고 에틸 아세테이트(2x)로 추출하였다. 조합 유기층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 헥산 중 10% 내지 100% 에틸 아세테이트에 이어 에틸 아세테이트 중 0% 내지 15% 메탄올 용출 구배로 플래시 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 (1S,3R)-3-아세트아미도-N-(6-클로로피리미딘-4-일)사이클로헥산카복사미드(0.22 g, 87%)를 회백색 고체로 산출하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) 0.99-1.16(1H, m), 1.18-1.38(3H, m), 1.72-1.84(6H, m), 1.85-1.97(m, 1 H), 2.58-2.73(1H, m) 3.50-3.64(1H, m) 7.76(1H, d) 8.12(1H, d) 8.74(1H, d) 11.18(1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 297.
실시예
29: 트랜스-3-
하이드록시
-
N
-(6-(4,5,6,7-
테트라하이드로피라졸
로[1,5-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)사이클로부탄카복사미드
디옥산 중 염화수소산(4 M; 0.085 mL, 0.34 mmol)을 MeOH(1 mL) 중 트랜스-3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-N-(6-(4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)사이클로부탄카복사미드(29 mg, 0.070 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 2 h 동안 r.t.에서 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 용출액으로 물(1% NH3 함유) 및 MeCN의 혼합물의 극성을 감소시켜 이용하면서 제조용 HPLC(Waters XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 5 μ 실리카, 50 mm 지름, 100 mm 길이)에 의해 정제하였다. 원하는 화합물을 함유하는 분획을 감압 하에 농축하여 트랜스-3-하이드록시-N-(6-(4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)사이클로부탄카복사미드(10 mg, 47%)를 흰색 고체로 산출하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD, 30℃) 1.93-2.05(2H, m), 2.07-2.18(2H, m), 2.26(2H, m), 2.60(2H, m), 3.17-3.28(3H, m), 4.21(2H, t), 4.49(1H, p), 8.06(1H, s), 8.33(1H, d), 8.71(1H, d). m/z: ES+ [M+H]+ 314.
원료 트랜스-3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-N-(6-(4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)사이클로부탄카복사미드의 제조 절차는 후술된다:
트랜스-3-((
tert
-
부틸디메틸실릴
)
옥시
)-N-(6-
클로로피리미딘
-4-일)
사이클로
부탄카복사미드의 제조
1-클로로-N,N,2-트리메틸프로페닐아민(0.383 mL, 2.89 mmol)을 DCM(10 mL) 중 트랜스-3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)사이클로부탄카복실산(0.667 g, 2.89 mmol; 실시예 4에 따라 제조됨, 트랜스-3-하이드록시사이클로부탄카복실산을 시스-3-하이드록시사이클로부탄카복실산 대신 치환함)의 용액에 첨가하고 생성된 혼합물을 1.5 h 동안 r.t.에서 교반하였다. 이어서 6-클로로피리미딘-4-아민(0.25 g, 1.93 mmol) 및 피리딘(0.23 mL, 2.9 mmol)을 첨가하고 혼합물을 하룻밤 동안 r.t.에서 교반하였다. 반응을 포화 수성 나트륨 바이카보네이트(50 mL)로 켄칭하고 층을 분리하였다. 수성층을 DCM(2 x 50 mL)으로 추출하였다. 조합 유기층을 포화 수성 나트륨 클로라이드로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 헵탄 중 0% 내지 100% 에틸 아세테이트 용출 구배로 플래시 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 산물을 함유하는 분획을 조합하고, 감압 하에 농축하여 트랜스-3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-N-(6-클로로피리미딘-4-일)사이클로부탄카복사미드(0.230 g, 35%)를 흰색 고체로 얻었다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 , 30℃) 0.00(6H, s), 0.84(9H, s), 2.10(2H, m), 2.38-2.45(2H, m), 3.21(1H, t), 4.44(1H, p), 8.14(1H, s), 8.71(1H, s), 11.13(1H, s br). m/z: ES+ [M+H]+ 342.
트랜스-3-((
tert
-
부틸디메틸실릴
)
옥시
)-
N
-(6-(4,5,6,7-
테트라하이드로피라졸
로[1,5-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)사이클로부탄카복사미드의 제조
트랜스-3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-N-(6-클로로피리미딘-4-일)사이클로부탄카복사미드(100 mg, 0.29 mmol), 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘(73 mg, 0.29 mmol), 디클로로-[1,1'-비스(디-tert부틸포스피노)페로센]팔라듐(II)(9.5 mg, 0.01 mmol) 및 칼륨 포스페이트(186 mg, 0.88 mmol)를 플라스크로 충전하고 플라스크를 배출시키고 질소(3x)로 역충전하였다. 이어서 탈기 1,4-디옥산(1 mL)을 첨가하고, 혼합물을 90℃까지 가열하고 2 h 동안 이러한 조건 하에 유지하였다. 반응을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 포화 수성 나트륨 바이카보네이트(20 mL) 및 에틸 아세테이트(20 mL) 간에 분획화하였다. 층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트(2 x 20 mL)로 추출하였다. 조합 유기층을 포화 수성 나트륨 클로라이드(20 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 헵탄 중 0% 내지 100% EtOAc 용출 구배로 플래시 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 트랜스-3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-N-(6-(4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)사이클로부탄카복사미드(29 mg, 23%)를 흰색 고체로 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, 30℃) 0.00(6H, s), 0.89(9H, s), 1.91-1.99(2H, m), 2.08(2H, m), 2.29(2H, m), 2.63(2H, m), 3.01-3.10(1H, m), 3.23(2H, t), 4.21(2H, t), 4.52-4.63(1H, m), 8.08(1H, s), 8.31(1H, d), 8.43(1H, s br), 8.73(1H, d). m/z: ES+ [M+H]+ 428.
실시예
30: (
1S,3R
)-3-아세트아미도-
N
-(6-(5,5-디메틸-5,6-
디하이드로
-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)피리미딘-4-일)사이클로헥산카복사미드
아세트산 무수물(0.038 mL, 0.41 mmol)을 질소 하에 r.t.에서 DCM(2 mL) 중 조정제 (1S,3R)-3-아미노-N-(6-(5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)피리미딘-4-일)사이클로헥산카복사미드 하이드로클로라이드(0.120 g, 0.308 mmol), 4-디메틸아미노피리딘(2.07 mg, 0.02 mmol) 및 트리에틸아민(0.15 mL, 1.1 mmol)에 적가하였다. 생성된 용액을 4 h 동안 r.t.에서 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl(10 mL)로 켄칭하고, DCM(2 x 10 mL)으로 추출하고, 조합 유기층을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 용출액으로 물(1% NH3 함유) 및 MeCN의 혼합물의 극성을 감소시켜 이용하면서 제조용 HPLC(Waters XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 5 μ 실리카, 30 mm 지름, 100 mm 길이)에 의해 정제하였다. 원하는 화합물을 함유하는 분획을 감압 하에 농축하여 (1S,3R)-3-아세트아미도-N-(6-(5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)피리미딘-4-일)사이클로헥산카복사미드(0.066 g, 55%)를 흰색 고체로 산출하였다. 1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6 , 30℃) 1.02-1.12(1H, m), 1.25-1.37(9H, m), 1.76-1.88(6H, m), 1.90-1.96(1H, m), 2.61-2.67(1H, m), 2.95(2H, s), 3.54-3.61(1H, m), 3.92(2H, s), 7.76(1H, br d), 8.03(1H, d), 8.15(1H, d), 8.73(1H, dd), 10.75(1H, s br). m/z: ES+ [M+H]+ 397.
원료 (1S,3R)-3-아미노-N-(6-(5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)피리미딘-4-일)사이클로헥산카복사미드 하이드로클로라이드의 제조 절차는 후술된다:
tert
-부틸 ((
1R,3S
)-3-((6-
브로모피리미딘
-4-일)
카바모일
)
사이클로헥실
)카바메이트의 제조
1-클로로-N,N,2-트리메틸프로페닐아민(0.46 mL, 3.5 mmol)을 질소 하에 0℃에서 DCM(10 mL) 중 (1S,3R)-3-((tert-부톡시카보닐)아미노)사이클로헥산카복실산(699 mg, 2.87 mmol; 실시예 2에 따라 제조됨)의 용액에 적가하였다. 생성된 용액을 1.5 h 동안 0℃에서 교반하였다. 이어서 6-브로모피리미딘-4-아민(400 mg, 2.30 mmol) 및 피리딘(0.28 mL, 3.5 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 하룻밤 동안 r.t.에서 교반하였다. 조정제 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 이어서 생성된 고체에, DCM을 첨가하였다. 그 후 생성된 혼합물을 여과하고, 생성된 침전을 DCM 중 0% 내지 2% MeOH 용출 구배로 플래시 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 감압 하에 농축하여 tert-부틸 ((1R,3S)-3-((6-브로모피리미딘-4-일)카바모일)사이클로헥실)카바메이트(605 mg, 66%)를 흰색 고체로 산출하였다. m/z: ES+ [M+H]+ 399
tert
-부틸 ((
1R,3S
)-3-((6-(5,5-디메틸-5,6-
디하이드로
-4H-
피롤로[1,2-b]피라졸
-3-일)피리미딘-4-일)카바모일)사이클로헥실)카바메이트의 제조
2세대 XPhos 전촉매(0.039 g, 0.050 mmol)를 1,4-디옥산(10 mL) 및 물(2 mL) 중 5,5-디메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸(0.18 g, 0.60 mmol; 실시예 23에 따라 제조됨), tert-부틸 ((1R,3S)-3-((6-브로모피리미딘-4-일)카바모일)사이클로헥실)카바메이트(0.20 g, 0.50 mmol) 및 3염기성 칼륨 포스페이트(0.262 g, 1.50 mmol)의 탈기 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 탈기하고 질소 하에 2 h 동안 90℃에서 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 물(20 mL) 중에 취했다. 생성된 혼합물을 EtOAc(2 x 20 mL) 및 DCM(20 mL)으로 순차 추출하였다. 조합 유기층을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 헵탄 중 0% 내지 100% EtOAc 용출 구배로 플래시 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 감압 하에 농축하여 tert-부틸 ((1R,3S)-3-((6-(5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)피리미딘-4-일)카바모일)사이클로헥실)카바메이트(0.18 g, 79%)를 크림색 고체로 산출하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, 30℃) 1.06-1.13(1H, m), 1.35(6H, s), 1.41-1.50(12H, m), 1.87- 1.96(3H, m), 2.26-2.37(1H, d), 2.38-2.44 (1H, m), 3.04(2H, s), 3.44-3.58(1H, m) 3.93(2H, s), 4.44-4.52(1H, m), 8.00(1H, br s), 8.13(1H, s), 8.18(1H, d), 8.72(1H, dm/z: ES+ [M+H]+ 455.
(
1S,3R
)-3-아미노-
N
-(6-(5,5-디메틸-5,6-
디하이드로
-4H-
피롤로[1,2-b]피라졸
-3-일)피리미딘-4-일)사이클로헥산카복사미드
하이드로클로라이드의
제조
Tert-부틸 ((1R,3S)-3-((6-(5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)피리미딘-4-일)카바모일)사이클로헥실)카바메이트(0.160 g, 0.35 mmol) 및 디옥산 중 염화수소산(4 M; 0.71 mL, 2.8 mmol)을 공기 하에 r.t.에서 메탄올(2 mL) 중에 용해시켰다. 생성된 용액을 16 h 동안 r.t.에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 생성된 조정제 (1S,3R)-3-아미노-N-(6-(5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)피리미딘-4-일)사이클로헥산카복사미드 하이드로클로라이드(0.120 g, 88%)를 추가 정제 없이 다음 단계로 전달하였다. m/z: ES+ [M+H]+ 355.
실시예
31: (1S,3R)-
N
-(5-클로로-4-(4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리딘-2-일)-3-(2-시아노아세트아미도)사이클로헥산카복사미드
HATU(140 mg, 0.37 mmol)를 (1S,3R)-3-아미노-N-(5-클로로-4-(4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드 디하이드로클로라이드(150 mg, 0.34 mmol; 실시예 2에 따라 제조됨), 2-시아노아세트산(31.4 mg, 0.37 mmol), DIPEA(0.18 mL, 1.0 mmol) 및 DMF(1.2 mL)의 용액에 첨가하였다. 반응을 3 h 동안 r.t.에서 교반하였다. 반응을 EtOAc로 희석하고 포화 NaHCO3 및 포화 수성 나트륨 클로라이드로 세척하였다. 유기층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 헥산 중 80% 내지 100% EtOAc로 용출하며 플래시 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, (1S,3R)-N-(5-클로로-4-(4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리딘-2-일)-3-(2-시아노아세트아미도)사이클로헥산카복사미드(51 mg, 35%)를 흰색 고체로 산출하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 , 27℃) 1.04-1.19(1H, m), 1.21-1.39(3H, m), 1.73-1.88(5H, m), 1.93(1H, br d), 1.99-2.10(2H, m), 2.56-2.68(1H, m), 2.80(2H, t), 3.52-3.64(3H, m), 4.14(2H, t), 7.76(1H, s), 8.14(1H, s), 8.19(1H, d), 8.38(1H, s), 10.59(1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 441.
광학 회전:
농도: 0.1 g/dL
램프: 나트륨
파장: 589 nm
온도: 20℃
경로 길이: 10 cm
셀 부피: 1 mL
용매: DMSO
[α] = +76.3
실시예
31a:
tert
-부틸 ((
1R,3S
)-3-((5-
클로로
-4-(4,5,6,7-
테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘
-3-일)피리딘-2-일)카바모일)사이클로헥실)카바메이트
1-클로로-N,N,2-트리메틸프로프-1-엔-1-아민(0.344 g, 2.57 mmol)을 0℃에서 DCM(12 mL) 중 (1S,3R)-3-((tert-부톡시카보닐)아미노)사이클로헥산카복실산(0.611 g, 2.51 mmol; 실시예 2에 따라 제조됨)의 교반 용액에 적가하였다. 생성된 혼합물을 1.5 h 동안 0℃에서 교반하였다. 이어서 DCM(18 mL) 중 5-클로로-4-(4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리딘-2-아민(0.50 g, 2.0 mmol; 실시예 2에 따라 제조됨) 및 피리딘(0.65 mL, 8.0 mmol) 용액을 적가하였다. 무색 반응 혼합물은 노란색이 되었다. 얼음조를 제거하고, 반응을 18 h 동안 이러한 조건 하에 유지하였다. 이어서 상기 동일한 반응을 다음과 같이 반복하였다: 1-클로로-N,N,2-트리메틸프로프-1-엔-1-아민(1.032 g, 7.72 mmol)을 0℃에서 DCM(30 mL) 중 (1S,3R)-3-((tert-부톡시카보닐)아미노)사이클로헥산카복실산(1.8 g, 7.5 mmol)의 교반 용액에 적가하였다. 생성된 혼합물을 1.5 h 동안 0℃에서 교반하였다. 이어서 DCM(50 mL) 중 5-클로로-4-(4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리딘-2-아민(1.5 g, 6.0 mmol) 및 피리딘(2.0 mL, 24 mmol) 용액을 적가하였다. 무색 반응 혼합물은 노란색이 되었다. 얼음조를 제거하고, 반응을 18 h 동안 이러한 조건 하에 유지하였다. 이어서 두 반응을 조합하고 MeOH(10 mL)로 희석하여 침전을 용해시켰다. 생성된 용액을 포화 수성 나트륨 클로라이드로 세척하고, 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 최소 부피까지 농축하였다. 생성된 용액을 헥산 중 50% 내지 80% 에틸 아세테이트 용출 구배로 플래시 실리카 크로마토그래피하여 tert-부틸 ((1R,3S)-3-((5-클로로-4-(4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리딘-2-일)카바모일)사이클로헥실)카바메이트(2.6 g, 68%)를 고체로 산출하였다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3, 27℃) 1.04-1.21(1H, m), 1.38-1.52(12H, m), 1.87-2.19(7H, m), 2.31(1H, br d), 2.36-2.49(m, 1H), 2.95(2H, t), 3.45-3.61(m, 1H), 4.24(2H, t), 4.34-4.52(1H, m), 7.92(s, 1H). m/z(ES+), [M+H]+ = 474.
실시예
31b: (
1S,3R
)-3-아미노-
N
-(5-
클로로
-4-(4,5,6,7-
테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘
-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드
디옥산 중 염화수소산(4 M; 3.2 mL, 13 mmol)을 MeOH(4 mL) 및 DCM(4 mL) 중 tert-부틸 ((1R,3S)-3-((5-클로로-4-(4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리딘-2-일)카바모일)사이클로헥실)카바메이트(1 g, 2.11 mmol)의 교반 현탁액에 첨가하였다. 반응 현탁액은 투명한 용액이 되었다. 반응을 2 h 동안 r.t.에서 교반한 후 감압 하에 농축하여 디하이드로클로라이드 염으로 단리된 (1S,3R)-3-아미노-N-(5-클로로-4-(4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드(0.91 g, 97%)를 흰색 고체로 산출하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6, 27℃) 1.12-1.39(3H, m), 1.50(1H, q), 1.77-1.90(4H, m), 1.90-2.10(4H, m), 2.57-2.69(1H, m), 2.81(2H, t), 2.95-3.09(1H, m), 4.14(2H, t), 7.77(1H, s), 7.99-8.21(4H, m), 8.39(1H, s), 10.67(1H, s). 5.61 ppm에서의 넓은 단일선 하에 추가 HCl 양자. m/z(ES+), [M+H]+ = 374.
실시예
32: (1S,3R)-
N
-(5-클로로-4-(4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리딘-2-일)-3-(1-하이드록시사이클로프로판카복사미도)사이클로헥산카복사미드
HATU(140 mg, 0.37 mmol)를 (1S,3R)-3-아미노-N-(5-클로로-4-(4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드 디하이도로클로라이드(150 mg, 0.34 mmol; 실시예 31b에 따라 제조됨), 1-하이드록시사이클로프로판카복실산(34 mg, 0.34 mmol), DIPEA(0.18 mL, 1.0 mmol) 및 DMF(1.2 mL)의 용액에 첨가하였다. 반응을 3 h 동안 r.t.에서 교반하였다. 반응을 EtOAc로 희석하고 포화 수성 NaHCO3 및 포화 수성 나트륨 클로라이드로 세척하였다. 유기층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 헥산 중 80% 내지 100% EtOAc 용출 구배로 플래시 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 (1S,3R)-N-(5-클로로-4-(4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리딘-2-일)-3-(1-하이드록시사이클로프로판카복사미도)사이클로헥산카복사미드(61 mg, 40%)를 흰색 고체로 산출하였다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3, 27℃) 1.00-1.09(m, 2H), 1.19-1.31(1H, m), 1.34-1.40(2H, m), 1.42-1.59(3H, m), 1.88-2.17(7H, m), 2.30(1H, br d), 2.44-2.58(1H, m), 2.83(1H, s), 2.90-2.99(2H, m), 3.83-3.95(1H, m), 4.24(2H, t), 6.83(1H, d), 7.94(1H, s), 8.19(1H, s), 8.27(1H, s), 8.46(1H, br s). m/z: ES+ [M+H]+ 458.
광학 회전:
농도: 0.1 g/dL
램프: 나트륨
파장: 589 nm
온도: 20℃.
경로 길이: 10 cm
셀 부피: 1 mL
용매: DMSO
[α] = +105.4
실시예
33: (R)-
N
-((1R,3S)-3-((5-클로로-4-(4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리딘-2-일)카바모일)사이클로헥실)테트라하이드로푸란-3-카복사미드
HATU(140 mg, 0.37 mmol)를 (1S,3R)-3-아미노-N-(5-클로로-4-(4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드 디하이드로클로라이드(150 mg, 0.34 mmol; 실시예 31b에 따라 제조됨), (R)-테트라하이드로푸란-3-카복실산(43 mg, 0.37 mmol), DIPEA(0.18 mL, 1.0 mmol) 및 DMF(1.2 mL)의 용액에 첨가하였다. 반응을 3 h 동안 r.t.에서 교반하였다. 반응을 EtOAc로 희석하고 포화 수성 나트륨 하이드로겐카보네이트 및 포화 수성 나트륨 클로라이드로 세척하였다. 유기층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 헥산 중 80% 내지 100% EtOAc 용출 구배로 플래시 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 (R)-N-((1R,3S)-3-((5-클로로-4-(4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리딘-2-일)카바모일)사이클로헥실)테트라하이드로푸란-3-카복사미드(77 mg, 49%)를 흰색 고체로 산출하였다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3, 27℃) 1.10-1.29(1H, m), 1.36-1.58(3H, m), 1.84-2.04(5H, m), 1.85-2.05(5H, m), 2.06-2.21(4H, m), 2.25(1H, br d), 2.41-2.55(1H, m), 2.82-2.97(4H, m), 3.76-3.99(4H, m), 4.23(2H, t), 5.66(1H, d), 7.92(1H, s), 8.13(1H, s), 8.21-8.33(2H, m). m/z: ES+ [M+H]+ 472.
광학 회전:
농도: 0.1 g/dL
램프: 나트륨
파장: 589 nm
온도: 20℃.
경로 길이: 10 cm
셀 부피: 1 mL
용매: DMSO
[α] = +79.7
실시예
34:
N
-((1R,3S)-3-((5-클로로-4-(4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리딘-2-일)카바모일)사이클로헥실)-3-메틸옥세탄-3-카복사미드
HATU(140 mg, 0.37 mmol)를 (1S,3R)-3-아미노-N-(5-클로로-4-(4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드 디하이드로클로라이드(150 mg, 0.34 mmol; 실시예 31b에 따라 제조됨), 3-메틸옥세탄-3-카복실산(43 mg, 0.37 mmol), DIPEA(0.18 mL, 1.0 mmol) 및 DMF(1.2 mL)의 용액에 첨가하였다. 반응을 3 h 동안 r.t.에서 교반하였다. 반응을 EtOAc로 희석하고 포화 수성 나트륨 하이드로겐카보네이트 및 포화 수성 나트륨 클로라이드로 세척하였다. 유기층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 헥산 중 80% 내지 100% EtOAc 용출 구배로 플래시 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, N-((1R,3S)-3-((5-클로로-4-(4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리딘-2-일)카바모일)사이클로헥실)-3-메틸옥세탄-3-카복사미드(71 mg, 45%)를 흰색 고체로 산출하였다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3, 27℃) 1.17-1.33(1H, m), 1.42-1.62(6H, m), 1.86-2.16(7H, m), 2.21-2.34(1H, m), 2.44-2.57(1H, m), 2.90-2.99(1H, m), 3.89-4.02(1H, m), 4.24(2H, t), 4.46(2H, d), 4.84-4.89(2H, m), 5.86(1H, d), 7.91(1H, s), 8.09(1H, br s), 8.19(1H, s), 8.28(1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 472.
광학 회전:
농도: 0.1 g/dL
램프: 나트륨
파장: 589 nm
온도: 20℃.
경로 길이: 10 cm
셀 부피: 1 mL
용매: DMSO
[α] = +64.2
실시예
35: (S)-
N
-((1R,3S)-3-((5-클로로-4-(4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리딘-2-일)카바모일)사이클로헥실)테트라하이드로푸란-2-카복사미드
HATU(140 mg, 0.37 mmol)를 (1S,3R)-3-아미노-N-(5-클로로-4-(4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드 디하이드로클로라이드(150 mg, 0.34 mmol; 실시예 31b에 따라 제조됨), (S)-테트라하이드로푸란-2-카복실산(43 mg, 0.37 mmol), DIPEA(0.18 mL, 1.0 mmol) 및 DMF(1.2 mL)의 용액에 첨가하였다. 반응을 3 h 동안 r.t.에서 교반하였다. 반응을 EtOAc로 희석하고 포화 NaHCO3 및 포화 수성 나트륨 클로라이드로 세척하였다. 유기층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 헥산 중 80% 내지 100% EtOAc 용출 구배로 플래시 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, (S)-N-((1R,3S)-3-((5-클로로-4-(4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리딘-2-일)카바모일)사이클로헥실)테트라하이드로푸란-2-카복사미드(41 mg, 26%)를 흰색 고체로 산출하였다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3, 27℃) 1.12-1.26(1H, m), 1.35-1.57(3H, m), 1.79-2.15(10H, m), 2.20-2.35(2H, m), 2.41-2.53(1H, m), 2.94(2H, t), 3.81-3.96(3H, m), 4.23(2H, t), 4.33(1H, dd), 6.60(1H, d), 7.92(1H, s), 8.26(2H, s), 8.36(1H, br s). m/z: ES+ [M+H]+ 472.
광학 회전:
농도: 0.1 g/dL
램프: 나트륨
파장: 589 nm
온도: 20℃.
경로 길이: 10 cm
셀 부피: 1 mL
용매: DMSO
[α] = +54.1
실시예
36: (R)-
N
-((1R,3S)-3-((5-클로로-4-(4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리딘-2-일)카바모일)사이클로헥실)테트라하이드로푸란-2-카복사미드
HATU(140 mg, 0.37 mmol)를 (1S,3R)-3-아미노-N-(5-클로로-4-(4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드 디하이드로클로라이드(150 mg, 0.34 mmol; 실시예 31b에 따라 제조됨), (R)-테트라하이드로푸란-2-카복실산(43 mg, 0.37 mmol), DIPEA(0.18 mL, 1.0 mmol) 및 DMF(1.2 mL)의 용액에 첨가하였다. 반응을 3 h 동안 r.t.에서 교반하였다. 반응을 EtOAc로 희석하고 포화 수성 나트륨 하이드로겐카보네이트 및 포화 수성 나트륨 클로라이드로 세척하였다. 유기층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 헥산 중 80% 내지 100% EtOAc 용출 구배로 플래시 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, (R)-N-((1R,3S)-3-((5-클로로-4-(4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리딘-2-일)카바모일)사이클로헥실)테트라하이드로푸란-2-카복사미드(55 mg, 35%)를 흰색 고체로 산출하였다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3, 27℃) 1.13-1.37(1H, m), 1.37-1.58(3H, m), 1.82-2.17(11H, m), 2.20-2.36(2H, m), 2.51(1H, br s), 2.90-3.00(1H, m), 3.81-3.98(3H, m), 4.25(2H, t), 4.33(1H, dd), 6.62(1H, d), 7.96(1H, s), 8.26(1H, s), 8.27-8.31(1H, s), 8.78(1H, br s). m/z: ES+ [M+H]+ 472.
광학 회전:
농도: 0.1 g/dL
램프: 나트륨
파장: 589 nm
온도: 20℃.
경로 길이: 10 cm
셀 부피: 1 mL
용매: DMSO
[α] = +46.5
실시예
37: (1S,3R)-
N
-(5-클로로-4-(4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리딘-2-일)-3-((S)-2-하이드록시프로판아미도)사이클로헥산카복사미드
HATU(140 mg, 0.37 mmol)를 (1S,3R)-3-아미노-N-(5-클로로-4-(4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드 디하이드로클로라이드(150 mg, 0.34 mmol; 실시예 31b에 따라 제조됨), (S)-2-하이드록시프로판산(0.033 g, 0.37 mmol), DIPEA(0.18 mL, 1.0 mmol) 및 DMF(1.2 mL)의 용액에 첨가하였다. 반응을 3 h 동안 r.t.에서 교반하였다. 반응을 EtOAc로 희석하고 포화 수성 나트륨 하이드로겐카보네이트 및 포화 수성 나트륨 클로라이드로 세척하였다. 유기층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 용출액으로 물(0.2% 암모늄 하이드록사이드 함유, pH 10) 및 MeCN의 혼합물의 극성을 감소시켜 이용하면서 제조용 HPLC(Waters XBridge Prep C18 컬럼, 5 μ 실리카, 19 mm 지름, 150 mm 길이)에 의해 정제하였다. 산물 함유 분획을 감압 하에 농축하여 (1S,3R)-N-(5-클로로-4-(4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리딘-2-일)-3-((S)-2-하이드록시프로판아미도)사이클로헥산카복사미드(0.066 g, 44%)를 흰색 고체로 산출하였다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3, 27℃) 1.15-1.31(1H, m), 1.39-1.59(6H, m), 1.87-2.17(8H, m), 2.28(1H, br d), 2.48-2.61(1H, m), 2.96(2H, t), 3.84-3.98(1H, m), 4.20-4.28(3H, m), 6.43(1H, d), 7.95(1H, s), 8.25(1H, s), 8.33(1H, s), 8.96(1H, br s). m/z: ES+ [M+H]+ 446.
광학 회전:
농도: 0.1 g/dL
램프: 나트륨
파장: 589 nm
온도: 20℃.
경로 길이: 10 cm
셀 부피: 1 mL
용매: DMSO
[α] = +56.6
실시예
38: (S)-
N
-((1R,3S)-3-((5-클로로-4-(4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리딘-2-일)카바모일)사이클로헥실)테트라하이드로푸란-3-카복사미드
HATU(140 mg, 0.37 mmol)를 (1S,3R)-3-아미노-N-(5-클로로-4-(4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드 디하이드로클로라이드(150 mg, 0.34 mmol; 실시예 31b에 따라 제조됨), (S)-테트라하이드로푸란-3-카복실산(43 mg, 0.37 mmol) DIPEA(0.18 mL, 1.0 mmol) 및 DMF(1.2 mL)의 용액에 첨가하였다. 반응을 3 h 동안 r.t.에서 교반하였다. 반응을 EtOAc로 희석하고 포화 수성 나트륨 하이드로겐카보네이트 및 포화 수성 나트륨 클로라이드로 세척하였다. 유기층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 헥산 중 80% 내지 100% EtOAc 용출 구배로 플래시 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, (S)-N-((1R,3S)-3-((5-클로로-4-(4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리딘-2-일)카바모일)사이클로헥실)테트라하이드로푸란-3-카복사미드(70 mg, 44%)를 산출하였다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3, 27℃) 1.09-1.26(m, 1H), 1.38-1.59(m, 3H), 1.87-2.05(m, 5H), 2.07-2.21(m, 4H), 2.29(1H, d), 2.38-2.58(1H, m), 2.82-2.99(4H, m), 3.78-4.00(4H, m), 4.24(2H, t), 5.63(1H, d), 7.92(1H, s), 8.25(1H, s), 8.27(1H, s), 8.40(1H, br s). m/z: ES+ [M+H]+ 472.
광학 회전:
농도: 0.1 g/dL
램프: 나트륨
파장: 589 nm
온도: 20℃.
경로 길이: 10 cm
셀 부피: 1 mL
용매: DMSO
[α] = +60.4
실시예
39: (
1S,3R
)-3-아세트아미도-N-(5-
시아노
-4-(5,5-디메틸-5,6-
디하이드로
-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드
5,5-디메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸(195 mg, 0.57 mmol; 실시예 14에 따라 제조됨), (1S,3R)-3-아세트아미도-N-(4-클로로-5-시아노피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드(184 mg, 0.57 mmol), 세슘 카보네이트(561 mg, 1.72 mmol), 디옥산(4.3 mL) 및 물(1.4 mL)을 100-mL 둥근 바닥 플라스크에서 조합하여 무색 용액을 얻었다. 용액을 15분 동안 질소로 퍼징하고, 2세대 X-Phos 전촉매(33 mg, 0.04 mmol)를 첨가하였다. 반응을 1시간 동안 질소 하에 95℃에서 가열한 후 냉각하고 DCM(50 mL)으로 희석하였다. 유기층을 물(2 x 25 mL)로 세척한 후 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에 흡착시키고 DCM 중 0% 내지 10% 메탄올 용출 구배로 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 산물 분획을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 수중 0% 내지 80% 아세토니트릴 용출 구배로 역상 HPLC(15 g RediSep Rf Gold(R) 역상 HP C18 컬럼, Teledyne Isco, 10 μ 내지 40 μ 실리카)에 의해 재정제하였다. 산물 분획을 감압 하에 농축하여 (1S,3R)-3-아세트아미도-N-(5-시아노-4-(5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드(59 mg, 24%)를 흰색 고체로 산출하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 , 27℃) 0.99-1.19(1H, m), 1.21-1.40(9H. m), 1.73-1.84(6H, m), 1.90(1H, br s), 2.60-2.73(1H, m), 2.95(2H, s), 3.49-3.67(1H, m), 3.97(2H, s), 7.74(1H, d), 8.12(1H, s), 8.31(1H, s), 8.72(1H, s), 10.90(1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 421.
원료 (1S,3R)-3-아세트아미도-N-(4-클로로-5-시아노피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드를 제조하기 위한 절차는 후술된다:
6-아미노-4-
클로로니코티노니트릴의
제조
디시아노아연(0.57 g, 4.8 mmol), 5-브로모-4-클로로피리딘-2-아민(1.00 g, 4.82 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.28 g, 0.24 mmol) 및 DMF(12 mL)의 탈기 혼합물에 마이크로파 조건(170℃, 2분)을 가했다. 반응을 냉각하고 헥산 중 0% 내지 70% 에틸 아세테이트 용출 구배로 플래시 실리카 크로마토그래피에 의해 직접 정제하였다. 산물 분획을 조합하여 감압 하에 농축하였다. 생성된 노란색 오일을 방금 기재된 것과 동일한 조건을 이용해서 재정제하여 6-아미노-4-클로로니코티노니트릴(0.47 g, 64%)을 회백색 고체로 산출하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 , 27℃) 6.63(1H, s), 7.34(2H, br s), 8.38(1H, s). 13C NMR(75 MHz, DMSO-d 6, 27℃) 95.59(1C, s) 107.12(1C, s) 116.17(1C, s) 143.41(1C, s) 154.87(1C, s) 162.32(1C, s). m/z: ES+ [M+H]+ 154.
tert
-부틸 ((
1R,3S
)-3-((4-
클로로
-5-
시아노피리딘
-2-일)
카바모일
)
사이클로헥실
)카바메이트의 제조
1-클로로-N,N,2-트리메틸프로프-1-엔-1-아민(0.23 mL, 1.7 mmol)을 r.t.에서 DCM(5.5 mL) 중 (1S,3R)-3-((tert-부톡시카보닐)아미노)사이클로헥산카복실산(310 mg, 1.27 mmol; 실시예 2에 따라 제조됨)의 용액에 첨가하여, 무색 용액을 얻었다. 반응을 2 h 동안 이러한 조건 하에 유지하고, 상기 반응을 0℃에서 DCM(11 mL) 중 6-아미노-4-클로로니코티노니트릴(178 mg, 1.16 mmol) 및 피리딘(0.37 ml, 4.6 mmol)의 용액에 직접 첨가하였다. 반응을 r.t.까지 가온되도록 두고 18 h 동안 이러한 조건 하에 유지하였다. 이어서 반응을 DCM으로 희석하고 물 및 포화 수성 나트륨 클로라이드로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에 흡착시키고 DCM 중 0% 내지 10% 메탄올 용출 구배로 플래시 실리카 크로마토그래피로 정제하였다. 생성된 물질을 헥산 중 0% 내지 100% 에틸 아세테이트 용출 구배로 플래시 실리카 크로마토그래피에 의해 재정제하여, tert-부틸 ((1R,3S)-3-((4-클로로-5-시아노피리딘-2-일)카바모일)사이클로헥실)카바메이트(330 mg, 75%)를 흰색 고체로 산출하였다. m/z: ES+ [M+Na+]+ 401.
(
1S,3R
)-3-아세트아미도-N-(4-
클로로
-5-
시아노피리딘
-2-일)
사이클로헥산카복사미드
의 제조
디옥산 중 염화수소산(4 M; 1.5 mL, 44 mmol)을 질소 하에 MeOH(2.9 mL) 중 tert-부틸 ((1R,3S)-3-((4-클로로-5-시아노피리딘-2-일)카바모일)사이클로헥실)카바메이트(330 mg, 0.87 mmol)의 용액에 첨가하여 무색 용액을 얻었다. 2 h 후, 반응을 감압 하에 농축하여 흰색 고체(302 mg)를 산출하였다. 상기 고체를 DCM(4.8 mL) 및 트리에틸아민(0.61 mL, 4.4 mmol) 중에 용해시키고 아세트산 무수물(123 ㎕, 1.31 mmol)을 첨가하였다. 반응을 2 h 동안 r.t.에서 교반한 후 DCM으로 희석하였다. 반응 혼합물을 물(30 mL) 및 포화 수성 나트륨 클로라이드(30 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에 흡착시키고 DCM 중 0% 내지 10% 메탄올에 이어 에틸 아세테이트 중 동용매 10% 메탄올 용출 구배로 플래시 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, (1S,3R)-3-아세트아미도-N-(4-클로로-5-시아노피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드(184 mg, 66%)를 흰색 고체로 산출하였다. m/z: ES+ [M+H]+ 321.
실시예
40: (
1S,3R
)-3-아세트아미도-
N
-(5-
클로로
-4-(5-
메틸
-5,6-
디하이드로
-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드
알려지지 않은 비의
실시예
41 및 42의 혼합물
아세트산 무수물(0.20 mL, 2.2 mmol)을 DCM(10 mL) 중 (1S,3R)-3-아미노-N-(5-클로로-4-(5-메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드(670 mg, 1.79 mmol), 트리에틸아민(0.52 mL, 3.8 mmol) 및 N,N-디메틸피리딘-4-아민(11 mg, 0.09 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 18 h 동안 r.t.에서 교반하였다. 혼합물을 SCX 컬럼을 이용하여 이온 교환 크로마토그래피에 의해 정제하고 원하는 산물을 MeOH 중 1 M NH3을 이용하여 컬럼으로부터 용출하였다. 산물 분획을 감압 하에 농축하였다. 생성된 조정제 산물을 헵탄 중 0% 내지 100% EtOAc 에 이어 EtOAc 중 동용매 10% MeOH의 용출 구배를 이용하여 플래시 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 감압 하에 농축하여 (1S,3R)-3-아세트아미도-N-(5-클로로-4-(5-메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드(693 mg, 93%)를 흰색 고체로 산출하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 , 30℃) 1.05-1.11(1H, m), 1.23(3H, d), 1.27-1.38(3H, m), 1.72-1.81(6H, m), 1.89(1H, br d), 2.52-2.63(1H, m), 2.67(1H, dd), 3.13-3.19(1H, m), 3.20-3.28(1H, m), 3.50-3.63(1H, m), 3.76(1H, dd), 4.27-4.37(1H, m), 7.75(1H, d), 8.00(1H, s), 8.27(1H, s), 8.35(1H, s), 10.55(1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 416.
원료 (1S,3R)-3-아미노-N-(5-클로로-4-(5-메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드를 제조하기 위해 이용된 절차는 후술된다:
5-
메틸
-5,6-
디하이드로
-4H-
피롤로[1,2-b]피라졸
-4-온의 제조
헥산 중 n-부틸 리튬(1.6 M; 49.9 mL, 79.8 mmol)을 질소 하에 20분의 기간에 걸쳐 -78℃에서 THF(150 mL) 중 2-메틸-3-(1H-피라졸-1-일)프로판산(4.92 g, 31.9 mmol)에 적가하였다. 생성된 현탁액을 15분 동안 -78℃에서 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 -45℃까지 가온하고 30분 동안 이러한 조건 하에 유지한 후 15℃까지 가온되도록 두었다. 이어서 반응을 빙냉 포화 수성 NH4Cl(100 mL) 내로 천천히 부었다. 혼합물을 Et2O(100 mL)로 희석하고, 상을 분리하고, 수성층을 Et2O(50 mL)로 추출하였다. 조합 유기층을 포화 수성 나트륨 클로라이드(50 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 오일을 헵탄 중 0% 내지 50% EtOAc 용출 구배로 플래시 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 증발 건조하여 5-메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-4-온(1.3 g, 30%)을 무색 오일로 산출하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, 21°C) 1.45(3H, d), 3.27-3.38(1H, m), 4.09(1H, dd), 4.74(1H, dd), 6.65(1H, d), 7.79(1H, d).
5-
메틸
-5,6-
디하이드로
-4H-
피롤로[1,2-b]피라졸의
제조
하이드라진 하이드레이트(2.28 mL, 47.0 mmol)를 디에틸렌 글리콜(26.8 mL, 282 mmol) 중 5-메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-4-온(1.28 g, 9.40 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 1시간 동안 180℃에서 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 약간 냉각되도록 두었다. 칼륨 하이드록사이드(1.85 g, 32.9 mmol)를 혼합물에 조심스럽게 첨가하고, 생성된 현탁액을 2 h 동안 150℃에서 교반하였다. 이어서 혼합물을 냉각되도록 둔 후 물로 희석하고, 묽은 2 M HCl로 pH 4.5까지 희석하고 Et2O(5 × 30 mL)로 추출하였다. 조합 유기층을 물(3 × 20 mL) 및 포화 수성 나트륨 클로라이드(20 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 5-메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸(0.98 g, 86%)을 투명한 무색 오일로 얻었다. 1H NMR(500 MHz, CDCl3, 30℃) 1.28(3H, d), 2.39-2.54(1H, m), 2.99-3.16(2H, m), 3.66-3.76(1H, m), 4.23-4.33(1H, m), 5.92(1H, d), 7.48(1H, d).
3-
요오도
-5-
메틸
-5,6-
디하이드로
-4H-
피롤로[1,2-b]피라졸의
제조
NIS(1.81 g, 8.04 mmol)를 질소 하에 r.t.에서 아세토니트릴(15 mL) 중 5-메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸(0.89 g, 7.31 mmol)에 일부씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 18 h 동안 23℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(20 mL)로 희석하고 물(20 mL) 및 포화 수성 나트륨 클로라이드(10 mL)로 순차 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 3-요오도-5-메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸(1.8 g, 99%)을 오렌지색 오일로 산출하였다. 1H NMR(500 MHz, CDCl3, 30℃) 1.28(3H, d), 2.43(1H, dd), 3.00(1H, dd), 3.06-3.14(1H, m), 3.79(1H, dd), 4.36(1H, dd), 7.46(1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 249.
5-
메틸
-3-(4,4,5,5-
테트라메틸
-1,3,2-
디옥사보로란
-2-일)-5,6-
디하이드로
-4H-피롤로[1,2-b]피라졸의 제조
THF 중 이소프로필마그네슘 클로라이드 리튬 클로라이드 복합체(1.3 M; 6.85 mL, 8.91 mmol)를 질소 하에 5분의 기간에 걸쳐 0℃에서 THF(20 mL) 중 3-요오도-5-메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸(1.7 g, 6.9 mmol)에 적가하였다. 생성된 혼합물을 30분 동안 0℃에서 교반하였다. 이어서 내부 온도를 0℃로 유지하면서 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란(2.10 mL, 10.3 mmol)을 혼합물에 적가하였다. 이어서 반응 혼합물을 하룻밤 동안 r.t.까지 가온되도록 둔 후 EtOAc(50 mL)를 희석하고, 포화 수성 NH4Cl(50 mL), 물(50 mL) 및 포화 수성 나트륨 클로라이드(50 mL)로 순차 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켜 5-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸(1.5 g, 87%)을 결정화되는 담갈색 오일로 산출하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, 22℃) 1.26(3H, d), 1.29(12H, s), 2.57(1H, dd), 3.01-3.22(2H, m), 3.64-3.75(1H, m), 4.27(1H, ddd), 7.76(1H, s).
tert
-부틸 ((
1R,3S
)-3-((5-
클로로
-4-(5-
메틸
-5,6-
디하이드로
-4H-
피롤로[1,2-b]피라졸
-3-일)피리딘-2-일)카바모일)사이클로헥실)카바메이트의 제조
2세대 XPhos 전촉매(0.25 g, 0.31 mmol)를 1,4-디옥산(15 mL) 및 물(3 mL) 중 5-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸(1.03 g, 3.75 mmol), tert-부틸 ((1R,3S)-3-((5-클로로-4-요오도피리딘-2-일)카바모일)사이클로헥실)카바메이트(1.5 g, 3.13 mmol; 실시예 10에 따라 제조됨) 및 2염기성 칼륨 포스페이트(1.63 g, 9.38 mmol)의 탈기 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 탈기하고 질소 하에 18 h 동안 90℃에서 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 r.t.까지 냉각되도록 두고, EtOAc(100 mL)로 희석하고 물(100 mL) 및 포화 수성 나트륨 클로라이드(50 mL)로 순차 세척하였다. 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 헵탄 중 0% 내지 70% EtOAc 용출 구배로 플래시 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 감압 하에 농축하여 tert-부틸 ((1R,3S)-3-((5-클로로-4-(5-메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)피리딘-2-일)카바모일)사이클로헥실)카바메이트(1.0 g, 69%)를 노란색 발포체로 산출하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO, 30℃) 1.07-1.12(1H, m), 1.70-1.82(3H, m), 1.85-1.93(1H, m), 2.53-2.62(1H, m), 2.66(1H, dd), 3.11-3.18(1H, m), 3.19-3.29(1H, m), 3.76(1H, dd), 4.32(1H, dd), 6.76(1H, d), 8.00(1H, s), 8.27(1H, s), 8.34(1H, s), 10.52(1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 474.
(
1S,3R
)-3-아미노-
N
-(5-
클로로
-4-(5-
메틸
-5,6-
디하이드로
-4H-
피롤로[1,2-b]
피라졸-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드의 제조
Tert-부틸 ((1R,3S)-3-((5-클로로-4-(5-메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)피리딘-2-일)카바모일)사이클로헥실)카바메이트(1.11 g, 2.34 mmol)를 DCM(20 mL) 중에 용해시켰다. 트리플루오로아세트산(1.8 mL, 23 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 18 h 동안 r.t.에서 교반하였다. 반응을 SCX 컬럼을 이용해서 이온 교환 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 원하는 산물을 MeOH 중 1 M NH3을 이용하여 컬럼으로부터 용출하고 순수한 분획을 증발 건조하여 (1S,3R)-3-아미노-N-(5-클로로-4-(5-메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드(0.68 g, 77%)를 흰색 고체로 산출하였다. m/z: ES+ [M+H]+ 374.
실시예
41 및 42: (1S,3R)-3-아세트아미도-
N
-(5-클로로-4-(5-메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드의 이성질체 1 및 이성질체 2
실시예 41, 이성질체 1 실시예 42, 이성질체 2
순수한
거울상이성질체
.
실시예
41 및 42에 대한
메틸의
배치는
알려져 있지
않지만,
실시예
41 대
실시예
42에서 반대이다.
(1S,3R)-3-아세트아미도-N-(5-클로로-4-(5-메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드(670 mg, 1.79 mmol; 실시예 40)를 용출액으로 헵탄/EtOH/MeOH의 70/15/15 혼합물 및 450 mL/분의 유속을 이용해서 제조용 HPLC(Chiral Technologies IA 컬럼, 20 ㎛ 실리카, 100 mm 지름, 250 mm 길이)에 의해 분해하고, 원하는 화합물을 함유하는 분획을 감압 하에 농축하여 (1S,3R)-3-아세트아미도-N-(5-클로로-4-(5-메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드의 더 빨리 용출되는 이성질체 1(356 mg, 48%) 및 (1S,3R)-3-아세트아미도-N-(5-클로로-4-(5-메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드의 더 천천히 용출되는 이성질체 2(348 mg, 47%)를 얻었다.
실시예 41: (1S,3R)-3-아세트아미도-N-(5-클로로-4-(5-메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드의 이성질체 1:
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 , 30℃) 1.05-1.15(1H, m), 1.25(3H, d), 1.26-1.39(3H, m), 1.72-1.83(6H, m), 1.90(1H, br d), 2.55-2.62(1H, m), 2.67(1H, dd), 3.11-3.19(1H, m), 3.21-3.28(1H, m), 3.51-3.62(1H, m), 3.76(1H, dd), 4.27-4.37(1H, m), 7.75(1H, d br), 8.00(1H, s), 8.27(1H, s), 8.35(1H, s), 10.55(1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 416.
실시예 42: (1S,3R)-3-아세트아미도-N-(5-클로로-4-(5-메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드의 이성질체 2:
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 , 30℃) 1.08-1.13(1H, m), 1.24(3H, d), 1.25-1.36(3H, m), 1.62-1.85(6H, m), 1.91(1H, br d), 2.52-2.61(1H, m), 2.67(1H, dd), 3.13-3.19(1H, m), 3.21-3.29(1H, m), 3.51-3.60(1H, m), 3.76(1H, dd), 4.32(1H, dd), 7.74(1H, d), 7.98(1H, s), 8.28(1H, s), 8.34(1H, s), 10.54(1H, s).
분석용 역상 키랄 조건:
컬럼: Chiral Technologies IA 컬럼,
컬럼 치수: 5 ㎛, 4.6 mm 지름, 250 mm 길이,
이동상 A: 헵탄
이동상 B: 1:1 EtOH:MeOH
구배: 동용매 30% 이동상 B
유속: 15분에 걸쳐 2 mL/분
체류 시간: 7.9분, 이성질체 1
9.3분, 이성질체 2
e.e. 99.4%, 이성질체 1
97.6%, 이성질체 2
실시예
43: (
1R,3S
)-3-아세트아미도-
N
-(5-
클로로
-4-(5,5-디메틸-5,6-
디하이드로
-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드
및
(
1S,3R
)-3-아세트아미도
-N-
(5-
클로로
-4-(5,5-디메틸-5,6-
디하이드로
-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드(실시예 14)
실시예
43
실시예
14
2세대 XPhos 전촉매(0.019 g, 0.02 mmol) 및 세슘 카보네이트(0.464 g, 1.42 mmol)를 5,5-디메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸(1.6 mL, 0.50 mmol, 디옥산 중 0.106 g/mL 용액으로; 실시예 14에 따라 제조됨), 시스-3-아세트아미도-N-(5-클로로-4-요오도피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드(0.20 g, 0.47 mmol; 실시예 10 및 12에 따라 제조됨, 시스-3-((tert-부톡시카보닐)아미노)사이클로헥산카복실산(실시예 2에서 제조됨, 중간체)을 (1S,3R)-3-((tert-부톡시카보닐)아미노)사이클로헥산카복실산 대신 및 아세틸 클로라이드를 아세트산 무수물 대신 치환하여), 1,4-디옥산(2.6 mL) 및 물(0.52 mL)의 탈기 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 85℃로 설정된 사전가열 오일조 중에 침지시켰다. 3 h 후, 추가 300 ㎕의 5,5-디메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸 스톡 용액(디옥산 중 0.106 g/mL)을 이제 밝은 오렌지색 반응에 첨가하였다. 반응을 추가 45분 동안 상기 온도에서 유지한 후 r.t.까지 냉각하였다. 반응을 포화 수성 나트륨 클로라이드로 희석하고 에틸 아세테이트(x2)로 추출하였다. 조합 유기층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 노란색 잔류물을 헥산 중 10% 내지 100% 에틸 아세테이트에 이어 에틸 아세테이트 중 0% 내지 20% 메탄올 용출 구배로 플래시 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 소량의 피나콜 디올로 오염된 시스-3-아세트아미도-N-(5-클로로-4-(5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드(0.147 g, 72%)를 회백색 고체로 산출하였다.
상기 물질을 CO2 중 30% 이소프로판올로 용출하며 SFC 조건(컬럼: (S,S) Whelk-O1, 5 ㎛, 21.2 mm 지름, 250 mm 길이, 40℃ 컬럼 온도, 100 bar 출구 압력, 75 mL/분 유속)을 이용하여 그 거울상이성질체로 분해하여, 실시예 14, (1S,3R)-3-아세트아미도-N-(5-클로로-4-(5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드(0.053 g, 26%)를 흰색 발포 고체로 및 실시예 43, (1R,3S)-3-아세트아미도-N-(5-클로로-4-(5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드(0.061 g, 30%)를 흰색 발포 고체로 산출하였다.
(
1R,3S
)-3-아세트아미도-N-
(5-클로로-4-
(5,5-디메틸-5,6-
디하이드로
-4H-
피
롤로[1,2-b]피라졸-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드(실시예 43):
1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6, 27℃) 1.05(1H, d), 1.22-1.40(9H, m), 1.78(6H, s), 1.90(1H, d), 2.56-2.69(1H, m), 2.89(2H, s), 3.47-3.65(1H, m), 3.95(2H, s), 7.74(1H, br d), 7.99(1H, s), 8.25(1H, s), 8.35(1H, s), 10.54(1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 430.
분석용 SFC 조건:
컬럼: (S,S) Whelk-O1
컬럼 치수: 5 ㎛, 4.6 mm 지름, 100 mm 길이,
컬럼 온도: 40℃
이동상 A: CO2(100%)
이동상 B: 이소프로판올
구배: 동용매 30% 이동상 B
유속: 5분에 걸쳐 5 mL/분
체류 시간: 2.92분, 실시예 14
3.54분, 실시예 43
e.e. 98% 초과, 실시예 14
95.5%, 실시예 43
(1R,3S)-3-아세트아미도-N-(5-클로로-4-(5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드(실시예 43)에 대한 광학 회전
농도: 0.1 g/dL
램프: 나트륨
파장: 589 nm
온도: 20℃
경로 길이: 10 cm
셀 부피: 1 mL
용매: DMSO
[α] = -60.6
실시예
44: (
1S,3R
)-3-아세트아미도-
N
-(4-(5,5-디메틸-4,5,6,7-
테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘
-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드
아세트산 무수물(0.022 mL, 0.23 mmol)을 DCM(10 mL) 중 (1S,3R)-3-아미노-N-(4-(5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드(70 mg, 0.19 mmol), 트리에틸아민(0.056 mL, 0.40 mmol) 및 N,N-디메틸피리딘-4-아민(1.2 mg, 9.5 μmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 4 h 동안 r.t.에서 교반하고, 조정제 반응을 SCX 컬럼을 이용하여 이온 교환 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 원하는 산물을 MeOH 중 1 M NH3을 이용하여 컬럼으로부터 용출하고 산물-함유 분획을 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 용출액으로 물(1% NH3 함유) 및 MeCN의 혼합물의 극성을 감소시켜 이용하면서 제조용 HPLC(Waters XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 5 μ 실리카, 30 mm 지름, 100 mm 길이)에 의해 추가 정제하였다. 원하는 화합물을 함유하는 분획을 감압 하에 농축하여 (1S,3R)-3-아세트아미도-N-(4-(5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드(44 mg, 56%)를 고체로 산출하였다. 1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6, 30℃) 1.04(6H, s), 1.06-1.15(1H, m), 1.32-1.38(3H, m), 1.66-1.82(6H, m), 1.83-1.94(3H, m), 2.58-2.64(1H, m), 2.78(2H, s), 3.54-3.62(1H, m), 4.14(2H, t), 7.16(1H, dd), 7.76(1H, d), 7.84(1H, s), 8.18(1H, s), 8.24(1H, d), 10.34(1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 410.
원료 (1S,3R)-3-아미노-N-(4-(5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드의 제조 절차는 후술된다:
에틸 1-(4-
에톡시
-4-옥소
부틸
)-1H-
피라졸
-5-
카복실레이트의
제조
에틸 4-브로모부타노에이트(10 mL, 71 mmol)를 DMF(70 mL) 중 에틸 1H-피라졸-5-카복실레이트(9.9 g, 71 mmol) 및 칼륨 카보네이트(11.7 g, 84.8 mmol)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 24 h 동안 r.t.에서 교반하였다. 물을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트(3x)로 추출하였다. 조합 유기층을 물(2x)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 펜탄 중 20% 에틸 아세테이트로 용출하며 플래시 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 원하는 에틸 1-(4-에톡시-4-옥소부틸)-1H-피라졸-5-카복실레이트(9.0 g, 50%)를 고체로 산출하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, 30℃) 1.24(3H, t), 1.38(3H, t), 2.11-2.25(2H, m), 2.25-2.38(2H, m), 4.12(2H, q), 4.34(2H, q), 4.63(2H, t), 6.83(1H, d), 7.47(1H, d). m/z: ES+ [M+H]+ 255. 또한 에틸 1-(4-에톡시-4-옥소부틸)-1H-피라졸-3-카복실레이트(8 g, 44.5%)가 단리되었다.
에틸 4-옥소-4,5,6,7-
테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘
-5-
카복실레이트의
제조
칼륨 tert-부톡사이드(1.39 g, 12.4 mmol)를 톨루엔(20 mL) 중 에틸 1-(4-에톡시-4-옥소부틸)-1H-피라졸-5-카복실레이트(2.1 g, 8.3 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 r.t.에서 교반한 후 110℃까지 가온하여, 짙은 침전을 형성하였다. 혼합물을 30분 동안 동안 이러한 조건 하에 가열한 후 r.t.까지 냉각하고 이어서 묽은 HCl로 산성화하고 에틸 아세테이트(3x)로 추출하였다. 조합 유기층을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 에틸 4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카복실레이트(1.7 g, 99%)를 고체로 산출하였다. m/z: ES+ [M+H]+ 209.
6,7-
디하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘
-4(5H)-온의 제조
리튬 클로라이드(0.458 g, 10.8 mmol)를 DMSO(15 mL) 중 에틸 4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카복실레이트(1.5 g, 7.2 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 혼합물을 24 h 동안 120℃에서 가열한 후 r.t.까지 냉각하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(3x)로 추출하였다. 조합 유기층을 조합하여 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 헵탄 중 50% 에틸 아세테이트로 용출하며 플래시 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-4(5H)-온(0.90 g, 92%)을 고체로 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, 30℃) 2.26-2.45(2H, m), 2.65-2.75(2H, m), 4.35-4.45(2H, m), 6.87(1H, d), 7.55(1H, d).
5,5-디메틸-6,7-
디하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘
-4(5H)-온의 제조
나트륨 하이드라이드(미네랄 오일 중 60 wt%; 705 mg, 17.6 mmol)를 0℃에서 DMF(5.0 mL) 중 6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-4(5H)-온(800 mg, 5.88 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 이러한 조건 하에 10분 동안 교반한 후 요오도메탄(1.10 mL, 17.6 mmol)을 첨가하였다. 얼음조를 제거하고, 반응을 18 h 동안 이러한 조건 하에 유지하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 묽은 수성 염화수소산으로 pH 7까지 산성화하였다. 이어서 반응을 에테르(3x)로 추출하고 조합 유기층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 헵탄 중 30% 에틸 아세테이트로 용출하며 플래시 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 5,5-디메틸-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-4(5H)-온(800 mg, 83%)을 흰색 고체로 산출하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, 30℃) 1.27(6H, s), 2.06-2.26(2H, m), 4.32-4.5(2H, m), 6.86(1H, d), 7.54(1H, d). m/z: ES+ [M+H]+ 165.
5,5-디메틸-4,5,6,7-
테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘의
제조
하이드라진 하이드레이트(1.18 mL, 24.4 mmol)를 디에틸렌 글리콜(10 mL, 105 mmol) 중 용해된 5,5-디메틸-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-4(5H)-온(800 mg, 4.87 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 1시간 동안 180℃에서 교반하였다. 이어서 반응을 열에서 제거하고, 칼륨 하이드록사이드(957 mg, 17.1 mmol)를 혼합물로 조심스럽게 첨가하였다. 생성된 현탁액을 2 h 동안 170℃에서 교반하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 묽은 수성 염화수소산(2 N)으로 pH 5까지 산성화하고, Et2O(5 x 50 mL)로 추출하였다. 조합 유기층을 물(2 x 20 mL)로 세척하고 이어서 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘(650 mg, 89%)을 고체로 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, 30℃) 1.05(6H, s), 1.66-1.97(2H, m), 2.57(2H, s), 4.15(2H, t), 5.92-5.94(1H, m), 7.44(1H, d).
3-
요오도
-5,5-디메틸-4,5,6,7-
테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘의
제조
NIS(1.07 g mg, 4.76 mmol)를 23℃에서 아세토니트릴(10 mL) 중 용해된 5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘(650 mg, 4.33 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 16 h 동안 23℃에서 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 EtOAc(20 mL)로 희석하고 물(2 x 20 mL) 및 포화 수성 나트륨 클로라이드(20 mL)로 순차 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 조정제 3-요오도-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘(1.1 g, 92%)을 고체로 산출하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, 30℃) 1.07(6H, s), 1.80(2H, t), 2.43(2H, s), 4.24(2H, t), 7.48(1H, s).
tert
-부틸 ((
1R,3S
)-3-((4-(5,5-디메틸-4,5,6,7-
테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘
-3-일)피리딘-2-일)카바모일)사이클로헥실)카바메이트의 제조
디클로로[1,1'-비스(디-t-부틸포스피노)페로센]팔라듐(II)(44 mg, 0.070 mmol)을 1,4-디옥산(10 mL) 및 물(1 mL) 중 tert-부틸 ((1R,3S)-3-((4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘-2-일)카바모일)사이클로헥실)카바메이트(300 mg, 0.67 mmol; 실시예 16에 따라 제조됨), 3-요오도-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘(242 mg, 0.88 mmol) 및 3염기성 칼륨 포스페이트(429 mg, 2.02 mmol)의 탈기 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 18 h 동안 90℃에서 교반하였다. 조정제 반응을 냉각하고 SCX 컬럼을 이용해서 이온 교환 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 원하는 산물을 MeOH 중 1 M NH3을 이용하여 컬럼으로부터 용출하고, 산물-함유 분획을 감압 하에 농축하여 조정제 산물을 갈색 오일로 산출하였다. 조정제 산물을 헵탄 중 0% 내지 100% EtOAc 용출 구배로 플래시 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 감압 하에 농축하여 tert-부틸 ((1R,3S)-3-((4-(5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리딘-2-일)카바모일)사이클로헥실)카바메이트(170 mg, 54%)를 고체로 산출하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6, 30℃) 1.03(6H, s), 1.04-1.15(1H, m), 1.21-1.41(12H, m), 1.72-1.81(3H, m), 1.83-1.92(3H, m), 2.53-2.62(1H, m), 2.65-2.69(2H, m), 4.16(2H, t), 6.76(1H, br d), 7.76(1H, d), 8.19(1H, d), 8.29(1H, d), 10.43(1H, s). 3.3 ppm에서 HOD 피크 기부 아래의 의 넓은(1H) 다중선. m/z: ES+ [M+H]+ 468.
(
1S,3R
)-3-아미노-
N
-(4-(5,5-디메틸-4,5,6,7-
테트라하이드로피라졸로[1,5-a]
피리딘-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드의 제조
트리플루오로아세트산(1 mL)을 DCM(10 mL) 중 tert-부틸 ((1R,3S)-3-((4-(5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리딘-2-일)카바모일)사이클로헥실)카바메이트(170 mg, 0.36 mmol)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 6 h 동안 r.t.에서 교반하였다. 이어서 반응을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물에 SCX 컬럼을 이용해서 이온 교환 크로마토그래피를 가했다. 원하는 산물을 MeOH 중 2 M NH3을 이용하여 컬럼으로부터 용출하였다. 산물 분획을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 DCM 중 7%(메탄올 중 1% 암모니아)로 용출하며 플래시 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 (1S,3R)-3-아미노-N-(4-(5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드(70 mg, 52%)를 고체로 산출하였다. m/z: ES+ [M+H]+ 368.
실시예
45: (S)-
N
-((1R,3S)-3-((5-클로로-4-(5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)피리딘-2-일)카바모일)사이클로헥실)테트라하이드로푸란-2-카복사미드
HATU(118 mg, 0.31 mmol)를 DMA(2 mL) 중 (S)-테트라하이드로푸란-2-카복실산(0.03 mL, 0.31 mmol), (1S,3R)-3-아미노-N-(5-클로로-4-(5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드(100 mg, 0.26 mmol; 실시예 14에 따라 제조됨) 및 트리에틸아민(0.11 mL, 0.77 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 16 h 동안 r.t.에서 교반한 후 물(20 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 DCM(50 mL)으로 추출하고, 유기층을 염수(50 mL)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 용출액으로 물(1% NH3 함유) 및 MeCN의 혼합물의 극성을 감소시켜 이용하면서 제조용 HPLC(Waters XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 5 μ 실리카, 30 mm 지름, 100 mm 길이)에 의해 정제하였다. 원하는 화합물을 함유하는 분획을 감압 하에 농축하여 (S)-N-((1R,3S)-3-((5-클로로-4-(5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)피리딘-2-일)카바모일)사이클로헥실)테트라하이드로푸란-2-카복사미드(59 mg, 47%)를 흰색 고체로 산출하였다. 1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6, 30℃) 1.19-1.36(9H, s), 1.49(1H, q), 1.70(1H, d), 1.74-1.89(6H, m), 2.02-2.16(1H, m), 2.58-2.68(1H, m), 2.90(2H, s), 3.63(1H, dd), 3.75(1H, q), 3.89(1H, q), 3.95(2H, s), 4.17(1H, dd), 7.60(1H, d), 8.00(1H, s), 8.26(1H, s), 8.31-8.38(1H, m), 10.55(1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 486.
실시예
46: (R)-
N
-((1R,3S)-3-((5-클로로-4-(5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)피리딘-2-일)카바모일)사이클로헥실)테트라하이드로푸란-2-카복사미드
HATU(118 mg, 0.31 mmol)를 DMA(2 mL) 중 (R)-테트라하이드로푸란-2-카복실산(0.03 mL, 0.31 mmol), (1S,3R)-3-아미노-N-(5-클로로-4-(5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드(100 mg, 0.26 mmol; 실시예 14에 따라 제조됨) 및 트리에틸아민(0.11 mL, 0.77 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 16 h 동안 r.t.에서 교반한 후 물(20 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 DCM(50 mL)으로 추출하고, 유기층을 포화 수성 나트륨 클로라이드(50 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 용출액으로 물(1% NH3 함유) 및 MeCN의 혼합물의 극성을 감소시켜 이용하면서 제조용 HPLC(Waters XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 5 μ 실리카, 30 mm 지름, 100 mm 길이)에 의해 정제하였다. 원하는 화합물을 함유하는 분획을 증발 건조하여 (R)-N-((1R,3S)-3-((5-클로로-4-(5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)피리딘-2-일)카바모일)사이클로헥실)테트라하이드로푸란-2-카복사미드(61 mg, 49%)를 흰색 고체로 산출하였다. 1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6, 30℃) 1.20-1.37(9H, s), 1.49(1H, q), 1.70(1H, d), 1.75-1.9(6H, m), 2.04-2.16(1H, m), 2.58-2.68(1H, m), 2.90(2H, s), 3.58-3.67(1H, m), 3.75(1H, q), 3.89(1H, q), 3.95(2H, s), 4.17(1H, dd), 7.60(1H, d), 8.00(1H, s), 8.26(1H, s), 8.35(1H, s), 10.55(1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 486.
실시예
47: (
1S,3R
)-3-아세트아미도-
N
-(4-(5,5-디메틸-5,6-
디하이드로
-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-5-메틸피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드
5,5-디메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸(94 mg, 0.26 mmol; 실시예 23에 따라 제조됨)을 1,4-디옥산(2.1 mL) 및 물(0.4 mL) 중 (1S,3R)-3-아세트아미도-N-(4-요오도-5-메틸피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드(100 mg, 0.25 mmol)의 용액에 첨가하여 무색 용액을 얻었다. 용액을 10분 동안 질소로 퍼징한 후 세슘 카보네이트(244 mg, 0.75 mmol) 및 2세대 XPhos 전촉매(19.6 mg, 0.02 mmol)를 첨가하였다. 반응을 7 hr 동안 85℃에서 가열한 후 r.t.까지 냉각하였다. 반응을 EtAOc(50 mL)로 희석한 후 물 및 포화 수성 나트륨 클로라이드로 세척하였다. 유기층을 감압 하에 농축하고 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에 흡착시키고 DCM 중 0% 내지 10% MeOH로 용출하며 플래시 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, (1S,3R)-3-아세트아미도-N-(4-(5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-5-메틸피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드(37 mg, 36%)를 흰색 고체로 산출하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6, 27℃) 1.00-1.16(1H, m), 1.27(9H, s), 1.78(6H, s), 1.85-1.96(1H, m), 2.33(3H, s), 2.55-2.65(1H, m), 2.86(2H, s), 3.88-3.97(2H, m), 7.75(1H, d), 7.82(1H, s), 7.98(1H, s), 8.13(1H, s), 10.45(1H, br s). m /z: ES+ [M+H]+ 410.
광학 회전:
농도: 0.1 g/dL
램프: 나트륨
파장: 589 nm
온도: 25℃
경로 길이: 10 cm
셀 부피: 1 mL
용매: DMSO
[α] = +39.7
원료 (1S,3R)-3-아세트아미도-N-(4-요오도-5-메틸피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드 제조하기 위해 이용된 절차는 후술된다:
4-
요오도
-5-
메틸피리딘
-2-
아민의
제조
DMSO(17 mL) 중 2-플루오로-4-요오도-5-메틸피리딘(3.00 g, 12.7 mmol) 및 진한 수성 암모늄 하이드록사이드(3.5 mL, 90 mmol)의 흰색 현탁액에 마이크로파 조건(140℃, 4 h)을 가한 후 냉각하였다. 반응을 EtOAc 및 물로 희석하고, 층을 분리하였다. 수성층을 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하고, 조합 유기층을 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에 흡착시키고 DCM 중 0% 내지 10% MeOH 용출 구배로 플래시 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 4-요오도-5-메틸피리딘-2-아민(800 mg, 27%)을 흰색 고체로 산출하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6, 27℃) 2.13(s, 3 H) 5.81(s, 2 H) 6.99(s, 1 H) 7.75(s, 1 H). m/z: ES+ [M+H]+ 235.
tert
-부틸 ((
1R,3S
)-3-((4-
요오도
-5-
메틸피리딘
-2-일)
카바모일
)
사이클로헥실
)카바메이트의 제조
1-클로로-N,N,2-트리메틸프로프-1-엔-1-아민(0.24 mL, 1.8 mmol)을 DCM(2.8 mL) 중 (1S,3R)-3-((tert-부톡시카보닐)아미노)사이클로헥산카복실산(321 mg, 1.32 mmol; 실시예 2에 따라 제조됨)의 용액에 첨가하여 무색 용액을 얻었다. 용액을 2 h 동안 r.t.에서 교반한 후 0℃에서 DCM(2.8 mL) 중 4-요오도-5-메틸피리딘-2-아민(281 mg, 1.2 mmol) 및 피리딘(0.24 mL, 3.0 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응을 r.t.까지 가온되도록 두고 3 h 동안 이러한 조건 하에 교반한 후 DCM으로 희석하고 포화 수성 NaHCO3, 물 및 포화 수성 나트륨 클로라이드로 세척하였다. 유기층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에 흡착시키고 DCM 중 0% 내지 10% MeOH 용출 구배로 플래시 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, tert-부틸 ((1R,3S)-3-((4-요오도-5-메틸피리딘-2-일)카바모일)사이클로헥실)카바메이트(530 mg, 96%)를 흰색 고체로 산출하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6, 27℃) 1.02-1.13(1H, m), 1.44-1.53(3H, m), 1.38(9H, s), 1.65-1.80(3H, m), 1.87(1H, br d), 2.29(3H, s), 2.52-2.61(1H, m), 3.19-3.34(1H, m), 6.78(1H, br d), 8.16(1H, s), 8.61(1H, s), 10.43(1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 460.
(
1S,3R
)-3-아세트아미도-
N
-(4-
요오도
-5-
메틸피리딘
-2-일)
사이클로헥산카복사미드의
제조
염화수소산 디옥산(4 M; 2.1 mL, 8.6 mmol)을 MeOH(4.3 mL) 중 tert-부틸 ((1R,3S)-3-((4-요오도-5-메틸피리딘-2-일)카바모일)사이클로헥실)카바메이트(393 mg, 0.86 mmol)에 첨가하여 무색 용액을 얻었다. 반응을 4 h 동안 r.t.에서 교반하여 흰색 혼합물을 얻었다. 반응을 감압 하에 농축하여 흰색 고체를 산출하였다. TEA(0.60 mL, 4.3 mmol) 및 아세트산 무수물(0.16 mL, 1.7 mmol)을 첨가하고, 반응을 1시간 동안 r.t.에서 교반하였다. 이어서 혼합물을 DCM으로 희석하고, 물 및 포화 수성 나트륨 클로라이드로 세척하였다. 유기층을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에 흡착시키고 DCM 중 0% 내지 10% MeOH 용출 구배로 플래시 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 (1S,3R)-3-아세트아미도-N-(4-요오도-5-메틸피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드(100 mg, 29%)를 투명한 오일로 산출하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6, 27℃) 1.04-1.13(1H, m), 1.19-1.39(3H, m), 1.69-1.81(6H, m), 1.86(1H, br d), 2.29(3H, s), 2.55-2.61(1H, m), 3.41-3.62(1H, m), 7.75(1H, br d), 8.16(1H, s), 8.61(1H, s), 10.45(1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 402.
실시예
48: (
1S,3R
)-3-아세트아미도-
N
-(5-
클로로
-4-(5,5-디메틸-5,6-
디하이드로
-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)피리딘-2-일)사이클로펜탄카복사미드
아세트산 무수물(0.25 mL, 2.67 mmol)을 질소 하에 DCM(10 mL) 및 MeOH(2 mL) 중 (1S,3R)-3-아미노-N-(5-클로로-4-(5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)피리딘-2-일)사이클로펜탄카복사미드(500 mg, 1.34 mmol) 및 TEA(0.64 mL, 4.6 mmol)에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 6 h 동안 r.t.에서 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고 포화 수성 암모늄 클로라이드 및 물로 순차 세척한 후 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 용출액으로 물(0.1% 포름산 함유) 및 MeCN의 혼합물의 극성을 감소시켜 이용하면서 제조용 HPLC(Waters SunFire 컬럼, 5 μ 실리카, 30 mm 지름, 100 mm 길이)에 의해 정제하였다. 원하는 화합물을 함유하는 분획을 감압 하에 농축하여 (1S,3R)-3-아세트아미도-N-(5-클로로-4-(5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)피리딘-2-일)사이클로펜탄카복사미드(340 mg, 61%)를 고체로 산출하였다. 1H NMR(500 MHz, DMSO, 30℃) 1.28(6H, s), 1.45-1.51(1H, m), 1.62(1H, dt), 1.79(3H, s), 1.81-1.89(3H, m), 2.15(1H, dt), 2.90(2H, s), 3.00(1H, dq), 3.95(2H, s), 4.04(1H, dq), 7.90(1H, d), 8.00(1H, s), 8.28(1H, s), 8.35(1H, s), 10.58(1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 416.
원료 (1S,3R)-3-아미노-N-(5-클로로-4-(5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)피리딘-2-일)사이클로펜탄카복사미드를 제조하기 위해 이용된 절차는 후술된다:
tert
-부틸 ((
1R,3S
)-3-((5-
클로로
-4-
요오도피리딘
-2-일)
카바모일
)
사이클로펜틸
)카바메이트의 제조
T3P(에틸 아세테이트 중 50 wt% 이상; 2.60 mL, 4.36 mmol)를 EtOAc(10 mL) 중 5-클로로-4-요오도피리딘-2-아민(694 mg, 2.18 mmol; 실시예 2에 따라 제조됨), (1S,3R)-3-((tert-부톡시카보닐)아미노)사이클로펜탄카복실산(500 mg, 2.18 mmol) 및 피리딘(0.71 mL, 8.7 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 24 h 동안 r.t.에서 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 암모늄 클로라이드(25 mL)로 희석하고 EtOAc(50 mL)로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 tert-부틸 ((1R,3S)-3-((5-클로로-4-요오도피리딘-2-일)카바모일)사이클로펜틸)카바메이트(650 mg, 64%)를 산출하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6, 30℃) 1.39(9H, s), 1.46-1.63(2H, m), 1.74-183(3H, m), 2.04-2.17(1H, m), 2.90-3.00(1H, m), 3.70-3.84(1H, m), 6.73-6.82(1H, m), 8.39(1H, s), 8.73(1H, s), 10.68(1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 466.
tert
-부틸 ((
1R,3S
)-3-((5-
클로로
-4-(5,5-디메틸-5,6-
디하이드로
-4H-
피롤로[1,2-b]피라졸
-3-일)피리딘-2-일)카바모일)사이클로펜틸)카바메이트의 제조
5,5-디메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸(665 mg, 1.95 mmol; 실시예 23에 따라 제조됨)을 질소 하에 1,4-디옥산(20 mL) 및 물(4 mL) 중 tert-부틸 ((1R,3S)-3-((5-클로로-4-요오도피리딘-2-일)카바모일)사이클로펜틸)카바메이트(650 mg, 1.40 mmol), 2세대 XPhos 전촉매(110 mg, 0.14 mmol) 및 2염기성 칼륨 포스페이트(729 mg, 4.19 mmol)에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 20 h 동안 85℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(50 mL)로 희석하고 물(2 x 25 mL) 및 포화 수성 나트륨 클로라이드(25 mL)로 순차 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 헵탄 중 25% 내지 70% EtOAc로 용출하며 플래시 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 증발 건조하여 tert-부틸 ((1R,3S)-3-((5-클로로-4-(5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)피리딘-2-일)카바모일)사이클로펜틸)카바메이트(600 mg, 91%)를 흰색 고체로 산출하였다. m/z: ES+ [M+H]+ 474.
(
1S,3R
)-3-아미노-
N
-(5-
클로로
-4-(5,5-디메틸-5,6-
디하이드로
-4H-
피롤로[1,2-b]피라졸
-3-일)피리딘-2-일)사이클로펜탄카복사미드의 제조
디옥산 중 염화수소산(4 M; 1.6 mL, 6.3 mmol)을 질소 하에 DCM(10 mL) 중 tert-부틸 ((1R,3S)-3-((5-클로로-4-(5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)피리딘-2-일)카바모일)사이클로펜틸)카바메이트(600 mg, 1.27 mmol)에 천천히 첨가하였다. 생성된 현탁액을 4 h 동안 r.t.에서 교반한 후 72시간의 기간 동안 냉장고에 보관하였다. 이어서 반응 혼합물을 DCM(10 mL) 및 MeOH(2 mL)로 희석하고 질소 하에 디옥산 중 염화수소산(4 M; 1.6 mL, 6.3 mmol)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 추가 18 h 동안 r.t.에서 교반한 후 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 SCX 컬럼을 이용하여 이온 교환 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 원하는 산물을 MeOH 중 1 M NH3을 이용하여 컬럼으로부터 용출하고, 산물 분획을 감압 하에 농축하여 (1S,3R)-3-아미노-N-(5-클로로-4-(5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)피리딘-2-일)사이클로펜탄카복사미드(473 mg, 99%)를 노란색 오일로 산출하였다. 1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6, 27℃) 1.28(6H, s), 1.49(1H, dd), 1.59(1H, dd), 1.73(1H, dd), 1.91(2H, q), 2.04(1H, td), 2.89-2.93(3H, m), 3.78-3.83(1H, m), 3.95(2H, s), 8.00(1H, s), 8.27(1H, s), 8.34(1H, s). 아미드 NH는 관찰되지 않음; NH2 신호는 넓은 물 피크 하에 있는 것으로 추정됨. m/z: ES+ [M+H]+ 374.
실시예
49: (
1S,3R
)-3-아세트아미도-
N
-(5-
클로로
-4-(4,5,6,7-
테트라하이드로
-[1,2,3]
트리아졸로[1,5-a]피리딘
-3-일)피리딘-2-일)
사이클로헥산
카복사미드
메톡시(사이클로옥타디엔)이리듐(I) 이량체(54 mg, 0.08 mmol)를 질소 하에 THF(2 mL) 중 4,5,6,7-테트라하이드로-[1,2,3]트리아졸로[1,5-a]피리딘(100 mg, 0.81 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란(312 mg, 2.44 mmol) 및 4,4'-디-tert-부틸-2,2'-디피리딜(44 mg, 0.16 mmol)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 3 h 동안 90℃에서 교반하였다. 냉각 후, 조정제 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-[1,2,3]트리아졸로[1,5-a]피리딘을 함유하는 대략 2.3 mL의 반응 혼합물을 현탁액으로 수득하였다. m/z: ES+ [M+3H-(C(CH3)2)2]+ 168.
조정제 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-[1,2,3]트리아졸로[1,5-a]피리딘(대략 0.3 mL의 상기 반응 현탁액)을 질소 하에 1,4-디옥산(2 mL) 및 물(0.5 mL) 중 (1S,3R)-3-아세트아미도-N-(5-클로로-4-요오도피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드(10 mg, 0.02 mmol; 실시예 12에 따라 제조됨), Cs2CO3(15 mg, 0.05 mmol) 및 2세대 XPhos 전촉매(1.9 mg, 2.4 μmol)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃까지 가온하고 45분 동안 이러한 조건 하에 유지하였다. 이어서 상기 반응을 r.t.까지 냉각되도록 두었다.
별도의 플라스크에서 조정제 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-[1,2,3]트리아졸로[1,5-a]피리딘을 함유하는 잔여 현탁액 혼합물(대략 2.0 mL)을 질소 하에 1,4-디옥산(16 mL) 및 물(4 mL) 중 (1S,3R)-3-아세트아미도-N-(5-클로로-4-요오도피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드(70 mg, 0.17 mmol; 실시예 12에 따라 제조됨), Cs2CO3(325 mg, 1.00 mmol) 및 2세대 XPhos 전촉매(26 mg, 0.03 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 45분 동안 60℃에서 교반하였다. 이어서 상기 반응을 r.t.까지 냉각되도록 두었다.
두 냉각 반응 혼합물을 모두 조합한 후 포화 수성 나트륨 클로라이드(100 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 100 mL)로 추출하고, 조합 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 석유 에테르 중 0% 내지 100% EtOAc의 용출 구배에 이어 EtOAc 중 0% 내지 20% MeOH의 용출 구배를 이용하여 플래시 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 용출액으로 물(0.8% NH4HCO3 함유) 및 MeCN의 혼합물의 극성을 감소시켜 이용하면서 제조용 HPLC(XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 5 μ 실리카, 19 mm 지름, 150 mm 길이)에 의해 추가 정제하였다. 원하는 화합물을 함유하는 분획을 감압 하에 농축하여 (1S,3R)-3-아세트아미도-N-(5-클로로-4-(4,5,6,7-테트라하이드로-[1,2,3]트리아졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드(20 mg, 25%)를 흰색 고체로 산출하였다. 1H NMR(DMSO-d 6 , 400 MHz, 21℃) 1.00-1.14(1H, m), 1.19-1.37(3H, m), 1.68-1.81(6H, m), 1.81-1.92(3H, m), 1.99-2.10(2H, m), 2.56-2.70(1H, m), 2.82(2H, t), 3.51-3.63(1H, m), 4.42(2H, t), 7.80(1H, d), 8.26(1H, s), 8.48(1H, s), 10.73(1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 417.
실시예
50: (1S,3R)-3-아세트아미도-
N
-(4-(6,6-디메틸-6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-a]이미다졸-3-일)-5-플루오로피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드
아세트산 무수물(0.024 mL, 0.26 mmol)을 질소 하에 r.t.에서 DCM(2 mL) 중 (1S,3R)-3-아미노-N-(4-(6,6-디메틸-6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-a]이미다졸-3-일)-5-플루오로피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드(0.080 g, 0.22 mmol), 4-디메틸아미노피리딘(1 mg, 11 μmol) 및 트리에틸아민(0.093 mL, 0.67 mmol)에 적가하였다. 생성된 용액을 4 h 동안 r.t.에서 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 암모늄 클로라이드(10 mL)로 켄칭하고, DCM(2 x 10 mL)으로 추출하고, 조합 유기층을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 용출액으로 물(1% NH3 함유) 및 MeCN의 혼합물의 극성을 감소시켜 이용하면서 제조용 HPLC(Waters XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 5 μ 실리카, 30 mm 지름, 100 mm 길이)에 의해 정제하였다. 원하는 화합물을 함유하는 분획을 감압 하에 농축하여 (1S,3R)-3-아세트아미도-N-(4-(6,6-디메틸-6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-a]이미다졸-3-일)-5-플루오로피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드(0.070 g, 79%)를 산출하였다. 1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6 , 30℃) 1.02-1.21(1H, m), 1.22-1.38(9H, m), 1.70-1.82(6H, m), 1.91(1H, br d), 2.54-2.65(1H, m), 2.71(2H, s), 3.58(1H, dt), 4.00(2H, s), 7.44(1H, d), 7.76(1H, d), 8.34(1H, d), 8.38(1H, d), 10.56(1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 414.
원료 (1S,3R)-3-아미노-N-(4-(6,6-디메틸-6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-a]이미다졸-3-일)-5-플루오로피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드를 제조하기 위해 이용된 절차는 후술된다:
3-(2-
클로로
-5-
플루오로피리딘
-4-일)-6,6-디메틸-6,7-
디하이드로
-5H-
피롤로[
1,2-a]이미다졸의 제조
6,6-디메틸-6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-a]이미다졸(0.180 g, 1.32 mmol; 실시예 22에 따라 제조됨), 2-클로로-5-플루오로-4-요오도피리딘(0.476 g, 1.85 mmol), 세슘 카보네이트(0.474 g, 1.45 mmol), 트리에틸아민(0.368 mL, 2.64 mmol), 트리페닐포스핀(0.055 g, 0.21 mmol) 및 디아세톡시팔라듐(0.024 g, 0.11 mmol)을 1,4-디옥산(5 mL) 중에 현탁하고 마이크로파 튜브 내로 밀봉하였다. 반응에 마이크로파 조건(100℃, 16 h)을 가해 r.t.까지 냉각하였다. 반응 혼합물을 DCM(20 mL)으로 희석하고 물(3 x 25 mL)로 세척하였다. 이어서 유기층을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 헵탄 중 0% 내지 50% EtOAc 용출 구배로 플래시 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 감압 하에 농축하여 3-(2-클로로-5-플루오로피리딘-4-일)-6,6-디메틸-6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-a]이미다졸(0.185 g, 53%)을 오렌지색 고체로 산출하였다. 1H NMR(500 MHz, CDCl3, 27℃) 1.34(6H, s), 2.80(2H, s), 3.93(2H, s), 7.32(1H, d), 7.59(1H, d), 8.26(1H, d). m/z: ES+ [M+H]+ 266.
tert
-부틸 ((
1R,3S)-3-((4-
(6,6-디메틸-6,7-
디하이드로
-5H-
피롤로[1,2-a]이미
다졸-3-일)-5-플루오로피리딘-2-일)카바모일)사이클로헥실)카바메이트의 제조
테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(43 mg, 0.04 mmol)을 1,4-디옥산(6 mL) 중 3-(2-클로로-5-플루오로피리딘-4-일)-6,6-디메틸-6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-a]이미다졸(100 mg, 0.38 mmol), tert-부틸 ((1R,3S)-3-카바모일사이클로헥실)카바메이트(109 mg, 0.45 mmol; 실시예 25에 따라 제조됨), 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)잔텐(44 mg, 0.08 mmol) 및 세슘 카보네이트(368 mg, 1.13 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 질소 하에 5분 동안 탈기하고, 생성된 현탁액에 마이크로파 조건(120℃, 3 h)을 가했다. 반응 혼합물을 물(20 mL) 및 DCM(40 mL) 간에 분획화하였다. 층을 상 분리 카트리지를 이용하여 분리하고, 유기층을 실리카 상으로 흡착시키고 헵탄 중 0 내지 60% EtOAc 용출 구배로 플래시 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 감압 하에 농축하여 tert-부틸 ((1R,3S)-3-((4-(6,6-디메틸-6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-a]이미다졸-3-일)-5-플루오로피리딘-2-일)카바모일)사이클로헥실)카바메이트(142 mg, 80%)를 산출하였다. m/z: ES+ [M+H]+ 472.
(
1S,3R
)-3-아미노-
N
-(4-(6,6-디메틸-6,7-
디하이드로
-5H-
피롤로[1,2-a]이미다
졸-3-일)-5-플루오로피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드의 제조
Tert-부틸 ((1R,3S)-3-((4-(6,6-디메틸-6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-a]이미다졸-3-일)-5-플루오로피리딘-2-일)카바모일)사이클로헥실)카바메이트(0.100 g, 0.21 mmol)를 DCM(5 mL) 중에 용해시키고 트리플루오로아세트산(0.16 mL, 2.1 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 r.t.에서 교반한 후 SCX 컬럼을 이용해서 이온 교환 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 원하는 산물을 MeOH 중 1 M NH3을 이용하여 컬럼으로부터 용출하고, 순수한 분획을 감압 하에 농축하여 반순수 (1S,3R)-3-아미노-N-(4-(6,6-디메틸-6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-a]이미다졸-3-일)-5-플루오로피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드를 무색 고무로 산출하였다(100 mg). 상기 고무를 추가 정제 없이 다음 단계에서 이용하였다. m/z: ES+ [M+H]+ 372.
실시예
51: (1S,3R)-3-아세트아미도-
N
-(4-(5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-5-플루오로피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드
아세트산 무수물(0.088 mL, 0.93 mmol)을 (1S,3R)-3-아미노-N-(4-(5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-5-플루오로피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드(300 mg, 0.78 mmol; 실시예 51a에 기재됨), 트리에틸아민(0.23 mL, 1.6 mmol) 및 DCM(10 mL)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 4 h 동안 상온에서 교반하였다. 실리카를 첨가하고, 휘발물을 감압 하에 농축에 의해 제거하였다. 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트 중 0.5% 메탄올로 용출하며 플래시 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, (1S,3R)-3-아세트아미도-N-(4-(5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-5-플루오로피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드(300 mg, 90%)를 흰색 고체로 산출하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 , 30℃) 1.03(6H, s), 1.02-1.14(1H, m), 1.24-1.38(3H, m), 1.72-1.81(6H, m), 1.86-1.91(3H, m), 2.55-2.64(1H, m), 2.69(2H, s), 3.52-3.64(1H, m), 4.16(2H, t), 7.64-7.81(2H, m), 8.19(1H, d), 8.29(1H, d), 10.45(1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 428.
실시예
51a: (
1S,3R
)-3-아미노-
N
-(4-(5,5-디메틸-4,5,6,7-
테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘
-3-일)-5-플루오로피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드
TFA(2 mL)를 DCM(20 mL) 중 tert-부틸 ((1R,3S)-3-((4-(5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-5-플루오로피리딘-2-일)카바모일)사이클로헥실)카바메이트(1.1 g, 2.27 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 24 h 동안 상온에서 교반한 후, 반응을 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 SCX 컬럼을 이용하여 이온 교환 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 원하는 산물을 MeOH 중 7N NH3을 이용하여 컬럼으로부터 용출하였다. 순수한 산물 분획을 감압 하에 농축하여 (1S,3R)-3-아미노-N-(4-(5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-5-플루오로피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드(0.87 g, 100%)를 고체로 산출하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, 22℃) 1.01-1.12(7H, m), 1.31-1.49(3H, m), 1.83-1.99(5H, m), 2.14(1H, d), 2.35(1H, td), 2.66-2.85(3H, m), 4.23(2H, t), 7.85(1H, d), 7.99-8.18(2H, m), 8.29(1H, d). NH2 신호는 관찰되지 않으며 1.66 ppm에서 넓은 물 피크 하에 있는 것으로 추정됨. m/z: ES+ [M+H]+ 386.
원료 tert-부틸 ((1R,3S)-3-((4-(5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-5-플루오로피리딘-2-일)카바모일)사이클로헥실)카바메이트의 제조 절차는 후술된다:
5,5-디메틸-3-(4,4,5,5-
테트라메틸
-1,3,2-
디옥사보로란
-2-일)-4,5,6,7-
테트
라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘의 제조
THF 중 이소프로필마그네슘 클로라이드 리튬 클로라이드 복합체(1.3 M; 9.1 mL, 12 mmol)를 0℃에서 질소 하에 THF(20 mL) 중 3-요오도-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘(2.5 g, 9.1 mmol; 실시예 44에 따라 제조됨)에 적가하였다. 생성된 혼합물을 30분 동안 0℃에서 교반하였다. 이어서 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란(2.8 mL, 14 mmol)을 적가하고, 얼음조를 제거하였다. 반응을 18 h 동안 이러한 조건 하에 유지한 후 Et2O(20 mL)로 희석하였다. 상기 새로운 혼합물을 포화 수성 암모늄 클로라이드(20 mL), 물(20 mL) 및 포화 수성 나트륨 클로라이드(10 mL)로 순차 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 조정제 5,5-디메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘(2.5 g, 100%)을 오일로 산출하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, 30℃) 1.06(6H, s), 1.29(12H, s), 1.79(2H, t), 2.74(2H, s), 4.16(2H, t), 7.72(1H, s).
3-(2-
클로로
-5-
플루오로피리딘
-4-일)-5,5-디메틸-4,5,6,7-
테트라하이드로피
라졸로[1,5-a]피리딘의 제조
2-클로로-5-플루오로-4-요오도피리딘(1.55 g, 6.03 mmol), 5,5-디메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘(2.0 g, 7.2 mmol), 2세대 XPhos 전촉매(0.48 g, 0.60 mmol) 및 2염기성 칼륨 포스페이트(3.15 g, 18.1 mmol)를 21℃에서 탈기 디옥산(20 mL) 및 물(1 mL) 중에 용해시켰다. 혼합물을 24 h 동안 90℃에서 교반한 후 r.t.까지 냉각되도록 두었다. 혼합물을 EtOAc(30 mL)로 희석하고, 물(10 mL)로 세척하고, 유기층을 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 헵탄 중 0% 내지 50% EtOAc 용출 구배로 플래시 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 감압 하에 농축하여 3-(2-클로로-5-플루오로피리딘-4-일)-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘(1.3 g, 77%)을 흰색 고체로 산출하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, 30℃) 1.10(6H, s), 1.89(2H, m), 2.68(2H, s), 4.26(2H, t), 7.27(1H, d), 7.80(1H, d), 8.23(1H, d). m/z: ES+ [M+H]+ 280.
tert
-부틸 ((1R,3S)-3-((4-(5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-5-플루오로피리딘-2-일)카바모일)사이클로헥실)카바메이트의 제조
테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.496 g, 0.43 mmol)을 1,4-디옥산(10 mL) 중 3-(2-클로로-5-플루오로피리딘-4-일)-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘(1.2 g, 4.29 mmol), tert-부틸 ((1R,3S)-3-카바모일사이클로헥실)카바메이트(1.04 g, 4.29 mmol; 실시예 25에 따라 제조됨), 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)잔텐(0.496 g, 0.86 mmol) 및 세슘 카보네이트(4.19 g, 12.9 mmol)에 첨가하였다. 생성된 혼합물에 질소 하에 5분 동안 탈기한 후 마이크로파 조건(120℃; 17 h)을 가했다. 반응 혼합물을 물(20 mL) 및 에틸 아세테이트(100 mL)로 희석한 후 여과하였다. 층을 분리하고, 유기층을 실리카 상으로 흡착시키고, 헵탄 중 동용매 50% EtOAc로 용출하며 플래시 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 감압 하에 농축하여 tert-부틸 ((1R,3S)-3-((4-(5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-5-플루오로피리딘-2-일)카바모일)사이클로헥실)카바메이트(1.1 g, 53%)를 흰색 고체로 산출하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 , 30℃) 1.03(6H, s), 1.02-1.14(1H, m), 1.20-1.35(3H, m), 1.39(9H, s), 1.70-1.79(3H, br m), 1.82-1.92(3H, m), 2.54-2.63(1H, m), 2.68(2H, s), 4.16(2H, t), 6.76(1H, br d), 7.76(1H, d), 8.19(1H, d), 8.29(1H, d), 10.43(1H, s). 물 피크 하에 1H 다중선. m/z: ES+ [M+H]+ 486.
실시예 52: (1S,3R)- N -(5-클로로-4-(5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)피리딘-2-일)-3-(3-하이드록시프로판아미도)사이클로헥산 카복사미드
트리플루오로아세트산(6.5 ㎕, 0.080 mmol)을 r.t.에서 DCM(2 mL) 중 (1S,3R)-N-(5-클로로-4-(5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)피리딘-2-일)-3-(3-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)프로판아미도)사이클로헥산카복사미드(0.046 g, 0.080 mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 1시간 동안 r.t.에서 교반하였다. 조정제 산물을 SCX 컬럼을 이용하여 이온 교환 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 원하는 산물을 MeOH 중 1 M NH3을 이용하여 컬럼으로부터 용출하고 순수한 분획을 감압 하에 농축하여 (1S,3R)-N-(5-클로로-4-(5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)피리딘-2-일)-3-(3-하이드록시프로판아미도)사이클로헥산카복사미드(0.032 g, 82%)를 무색 고체로 산출하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, 30℃) 1.08-1.21(1H, m), 1.34(6H, s), 1.35-1.49(3H, m), 1.88-1.93(3H, m), 2.10-2.37(2H, m), 2.36-2.49(2H, m), 2.48-2.57(1H, m), 2.95(2H, s), 3.79-3.92(3H, m), 3.95(2H, s), 6.56(1H, br d), 8.09(1H, s), 8.21(1H, s), 8.26(1H, s), 8.89(1H, s).m /z: ES+ [M+H]+ 460.
원료 (1S,3R)-N-(5-클로로-4-(5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)피리딘-2-일)-3-(3-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)프로판아미도)사이클로헥산카복사미드의 제조 절차는 후술된다:
메틸
3-
하이드록시프로파노에이트의
제조
옥세탄-2-온(22 mL, 350 mmol)을 0℃에서 MeOH(300 mL) 및 황산(5.6 mL, 104 mmol)의 교반 용액에 적가하였다. 18 h 후, 반응을 10℃까지 재냉각하고, 나트륨 바이카보네이트(18.1 g, 215 mmol)를 일부씩 첨가하였다(첨가 후 pH=7). 생성된 현탁액을 30분 동안 r.t.에서 교반하며 방치하였다. 이어서 혼합물을 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 DCM으로 희석하고 두 번째로 여과하였다. 새로운 여액을 증발 건조하여 메틸 3-하이드록시프로파노에이트(35 g, 97%)를 무색 액체로 산출하였다. 1H NMR(500 MHz, CDCl3, 24℃) 2.41-2.45(1H, m), 2.58(2H, t), 3.72(3H, s), 3.89(2H, t).
메틸
3-(
테트라하이드로
-2H-피란-2-
일옥시
)
프로파노에이트의
제조
피리딘 4-메틸벤젠설포네이트(4.22 g, 16.8 mmol)를 질소 하에 DCM(500 ml) 중 메틸 3-하이드록시프로파노에이트(35 g, 336 mmol) 및 3,4-디하이드로-2H-피란(43 mL, 470 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 2.5일 동안 r.t.에서 교반하였다. 이어서 혼합물을 포화 수성 나트륨 바이카보네이트로 세척하고, 유기층을 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 오일을 헵탄 중 동용매 15% 에틸 아세테이트로 용출하며 플래시 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 3-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)프로파노에이트(26 g, 41%)를 무색 오일로 산출하였다. 1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6 , 24℃) 1.37-1.46(4H, m), 1.54-1.59(2H, m), 2.56(2H, t), 3.39-3.42(1H, m), 3.53-3.63(4H, m), 3.68-3.75(1H, m), 3.81-3.87(1H, m), 4.57(1H, t).
3-(
테트라하이드로
-2H-피란-2-
일옥시
)
프로판산의
제조
수성 나트륨 하이드록사이드(2 N; 134 mL, 268 mmol)를 THF(300 mL) 중 메틸 3-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)프로파노에이트(26 g, 138 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 5 h 동안 r.t.에서 교반한 후 감압 하에 농축하였다. 에틸 아세테이트(100 mL)를 첨가하고, 층을 분리하였다. 수성층을 0℃까지 냉각하고, 수성 HCl(1 N)을 pH 3.5가 얻어질 때까지 조심스럽게 적가하였다. 이어서 수성층을 에틸 아세테이트(2 x 250 mL)로 추출하였다. 조합 유기층을 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 3-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)프로판산(24 g, 98%)을 무색 오일로 산출하였다. 1H NMR(500 MHz, CDCl3, 24℃) 1.45-1.62(4H, m), 1.63-1.85(2H, m), 2.64-2.68(2H, m), 3.52-3.56, (1H, m), 3.70-3.74, (1H, m), 3.85-3.89(1H, m), 3.99-4.03(1H, m), 4.62-4.66(1H, m), 11.2(1H, br s).
(
1S,3R
)-
N
-(5-
클로로
-4-(5,5-디메틸-5,6-
디하이드로
-4H-
피롤로[1,2-b]피라졸
-3-일)피리딘-2-일)-3-(3-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)프로판아미도)사이클로헥산카복사미드의 제조
HATU(118 mg, 0.31 mmol)를 DMA(2 mL) 중 3-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)프로판산(54 mg, 0.31 mmol), (1S,3R)-3-아미노-N-(5-클로로-4-(5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드(100 mg, 0.26 mmol; 실시예 14에 따라 제조됨) 및 트리에틸아민(0.11 mL, 0.77 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 16 h 동안 상온에서 교반한 후 디옥산 중 HCl(4 M; 0.52 mL, 2.1 mmol)을 첨가하였다. 상기 새로운 혼합물을 2 h 동안 r.t.에서 교반한 후 포화 수성 Na2CO3로 염기화하였다. 생성된 혼합물을 물(20 mL)로 희석하고 DCM(50 mL)으로 추출하였다. 유기층을 포화 수성 나트륨 클로라이드(50 mL)로 세척한 후 상 분리 카트리지를 통해 통과시켰다. 유기 분획을 MgSO4 상에서 건조하고 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 용출액으로 물(1% NH3 함유) 및 MeCN의 혼합물의 극성을 감소시켜 이용하면서 제조용 HPLC(Waters XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 5 μ 실리카, 30 mm 지름, 100 mm 길이)에 의해 정제하였다. 원하는 화합물을 함유하는 분획을 감압 하에 농축하여 (1S,3R)-N-(5-클로로-4-(5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)피리딘-2-일)-3-(3-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)프로판아미도)사이클로헥산카복사미드(46 mg, 33%)를 흰색 고체로 산출하였다. 1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6 , 30℃) 1.05-1.2(1H, m), 1.24-1.51(13H, m), 1.52-1.63(1H, m), 1.64-1.71(1H, m), 1.72-1.83(3H, m), 1.88-1.93(1H, m), 2.25-2.35(2H, m), 2.57-2.7(1H, m), 2.90(2H, s), 3.38-3.44(1H, m), 3.48-3.58(1H, m), 3.59-3.64(1H, m), 3.74(1H, ddd), 3.81(1H, ddt), 3.95(2H, s), 4.55(1H, d), 7.78(1H, d), 8.00(1H, s), 8.25(1H, s), 8.36(1H, s), 10.56(1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 544.
실시예
53: (1S,3R)-
N
-(5-클로로-4-(5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)피리딘-2-일)-3-(시스-3-하이드록시사이클로부탄카복사미도)사이클로헥산카복사미드
HATU(118 mg, 0.31 mmol)를 DMA(2 mL) 중 시스-3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)사이클로부탄카복실산(71 mg, 0.31 mmol; 실시예 4에 따라 제조됨), (1S,3R)-3-아미노-N-(5-클로로-4-(5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드(100 mg, 0.26 mmol; 실시예 14에 따라 제조됨) 및 트리에틸아민(0.11 mL, 0.77 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 16 h 동안 r.t.에서 교반한 후 THF 중 테트라부틸암모님 플루오라이드의 용액(1 M; 1.0 mL, 1.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 2 h 동안 r.t.에서 교반한 후 물(20 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 DCM(50 mL)으로 추출하고 포화 수성 나트륨 클로라이드(50 mL)로 세척한 후 상 분리 카트리지를 통해 통과시켰다. 유기 분획을 MgSO4 상에서 건조하고 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 용출액으로 물(1% NH3 함유) 및 MeCN의 혼합물의 극성을 감소시켜 이용하면서 제조용 HPLC(Waters XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 5 μ 실리카, 30 mm 지름, 100 mm 길이)에 의해 정제하였다. 산물 분획을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 EtOAc 중 0% 내지 10% MeOH 용출 구배로 플래시 실리카 크로마토그래피에 의해 추가 정제하였다. 순수한 분획을 감압 하에 농축하여 (1S,3R)-N-(5-클로로-4-(5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)피리딘-2-일)-3-((시스)-3-하이드록시사이클로부탄카복사미도)사이클로헥산카복사미드(0.037 g, 53%)를 흰색 고체로 산출하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, 30℃) 1.34(6H, s), 1.47-1.49(3H, m), 1.85-1.99(5H, m), 2.10-2.30(4H, m), 2.39-2.62(4H, m), 2.96(2H, s), 3.79-3.86(1H, m), 3.95(2H, s), 5.90(1H, br d), 8.09(1H, s), 8.22(1H, s), 8.26(1H, s), 8.69(1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 486.
실시예
54: (
1S,3R
)-3-아미노-
N
-(4-(5,5-디메틸-5,6-
디하이드로
-4H-
피롤
로[1,2-b]피라졸-3-일)-5-플루오로피리딘-2-일)사이클로헥산-1-카복사미드
디옥산 중 염화수소산(4 M; 3.2 mL, 13 mmol)을 DCM(9.5 mL) 중 tert-부틸 ((1R,3S)-3-((4-(5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-5-플루오로피리딘-2-일)카바모일)사이클로헥실)카바메이트(600 mg, 1.27 mmol)의 용액에 첨가하여 노란색 현탁액을 얻었다. 메탄올(약 5 mL)을 첨가하여, 투명한 노란색 용액을 산출하였다. 반응을 r.t.에서 18 h 동안 교반한 후 감압 하에 농축하여 (1S,3R)-3-아미노-N-(4-(5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-5-플루오로피리딘-2-일)사이클로헥산-1-카복사미드를 디하이드로클로라이드 염(488 mg, 87%) 및 회백색 고체로 산출하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 , 27℃) 1.23-1.36(9H, m), 1.50(1H, q), 1.77-1.89(2H, m), 1.89-2.01(1H, m), 2.01-2.09(1H, m), 2.56-2.68(1H, m), 2.94(2H, s), 2.97-3.09(1H, m), 3.95(2H, s), 7.85-7.93(1H, m), 7.98-8.14(3H, m), 8.26-8.32(2H, m), 10.56(1H, s). 1 HCl 상당부는 5.4 ppm에서 넓은 단일선 내로 통합된 것으로 추정됨. m/z: ES+ [M+H]+ 372.
원료 tert-부틸 ((1R,3S)-3-((4-(5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-5-플루오로피리딘-2-일)카바모일)사이클로헥실)카바메이트를 제조하기 위해 이용된 절차는 후술된다:
5-
플루오로
-4-
요오도피리딘
-2-
아민의
제조
진한 수성 암모늄 하이드록사이드(26 wt%; 7.0 mL, 45 mmol)를 DMSO(2 mL) 중 2,5-디플루오로-4-요오도피리딘(2.0 g, 8.30 mmol)의 용액에 적가하여(약간 발열성) 흰색 현탁액을 얻었다. 현탁액을 4 h 동안 140℃에서 전기레인지에서 가열하였다. 반응을 EtOAc 및 물 간에 분획화하고, 수성층을 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 조합 유기물을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에 흡착시킨 후 플래시 실리카 크로마토그래피(DCM 중 0% 내지 10% 메탄올)에 의해 정제하여 5-플루오로-4-요오도피리딘-2-아민(1.3 g, 66%)을 흰색 고체로 산출하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6, 27℃) 5.96(1H, br s) 5.96(1H, s) 6.92(1H, d) 7.77-7.84(1H, m). m/z: ES+ [M+H]+ 239.
Tert
-부틸 ((
1R,3S
)-3-((5-
플루오로
-4-
요오도피리딘
-2-일)
카바모일
)
사이클로헥실
)카바메이트
1-클로로-N,N,2-트리메틸프로프-1-엔-1-아민(0.62 mL, 4.7 mmol)을 DCM(15 mL) 중 (1S,3R)-3-((tert-부톡시카보닐)아미노)사이클로헥산카복실산(843 mg, 3.47 mmol; 실시예 2에 따라 제조됨)의 용액에 첨가하였다. 무색 용액을 1.5 h 동안 r.t.에서 교반하였다. 이어서 DCM(15 mL) 중 5-플루오로-4-요오도피리딘-2-아민(750 mg, 3.15 mmol) 및 피리딘(0.51 mL, 6.3 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 반응을 18 h 동안 r.t.에서 교반한 후 DCM(200 mL)으로 희석하고 물 및 포화 수성 나트륨 클로라이드로 세척하였다. 유기층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에 흡착시키고 DCM 중 0% 내지 10% 메탄올 용출 구배로 플래시 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, tert-부틸 ((1R,3S)-3-((5-플루오로-4-요오도피리딘-2-일)카바모일)사이클로헥실)카바메이트(827 mg, 57%)를 흰색 고체로 산출하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 , 27℃) 1.01-1.19(1H, m), 1.18-1.31(3H, m), 1.38(9H, s), 1.61-1.81(m, 3H), 1.87(1H, d), 2.53-2.62(1H, m), 3.16-3.26(1H, m), 6.78(1H, br d), 8.26(1H, s), 8.60(1H, d), 10.61(1H, s). m/z: ES+ [M+Na+]+ 486.
tert
-부틸 ((
1R,3S)-3-((4-
(5,5-디메틸-5,6-
디하이드로
-4H-
피롤로[1,2-b]피라졸
-3-일)-5-플루오로피리딘-2-일)카바모일)사이클로헥실)카바메이트의 제조
세슘 카보네이트(2.81 g, 8.61 mmol) 및 2세대 XPhos 전촉매(0.090 g, 0.11 mmol)를 5,5-디메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸(0.828 g, 3.16 mmol; 실시예 23에 따라 제조됨), tert-부틸 ((1R,3S)-3-((5-플루오로-4-요오도피리딘-2-일)카바모일)사이클로헥실)카바메이트(1.33 g, 2.87 mmol), 디옥산(24 mL) 및 물(5 mL)의 탈기 혼합물로 첨가하였다. 반응을 95℃까지 가열하고 18 h 동안 이러한 조건 하에 유지하였다. 이어서 반응을 EtOAc(250 mL)로 희석하고, 물 및 포화 수성 나트륨 클로라이드로 세척한 후 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에 흡착시키고 헥산 중 0% 내지 100% 에틸 아세테이트 용출 구배로 플래시 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, tert-부틸 ((1R,3S)-3-((4-(5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-5-플루오로피리딘-2-일)카바모일)사이클로헥실)카바메이트(600 mg, 44%)를 흰색 고체로 산출하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 , 27℃) 1.03-1.15(1H, obsc. m), 1.22-1.32(9H, m), 1.38(9H, s), 1.69-1.82(3H, m), 1.89(1H, br d) 2.53-2.64(1H, m), 2.93(2H, s), 3.21-3.32(1H, m), 3.96(2H, s), 6.78(1H, d), 7.88(1H, d), 8.27(1H, d), 8.31(1H, d), 10.45(1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 472.
실시예
55: (1S,3R)-
N
-(4-(5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-5-플루오로피리딘-2-일)-3-(1-하이드록시사이클로프로판카복사미도)사이클로헥산카복사미드
HATU(98 mg, 0.26 mmol)를 DMF(1.5 mL) 중 1-하이드록시사이클로프로판카복실산(32 mg, 0.31 mmol), (1S,3R)-3-아미노-N-(4-(5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-5-플루오로피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드 디하이드로클로라이드(96 mg, 0.22 mmol; 실시예 54에 따라 제조됨) 및 트리에틸아민(0.11 mL, 0.77 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1.75 h 동안 50℃에서 가열한 후 r.t.까지 냉각되도록 두었다. 18 h 후, 생성된 혼합물을 용출액으로 물(1% NH3 함유) 및 MeCN의 혼합물의 극성을 감소시켜 이용하면서 제조용 HPLC(Waters XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 5 μ 실리카, 30 mm 지름, 100 mm 길이)에 의해 정제하였다. 원하는 화합물을 함유하는 분획을 증발 건조하여 (1S,3R)-N-(4-(5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-5-플루오로피리딘-2-일)-3-(1-하이드록시사이클로프로판카복사미도)사이클로헥산카복사미드(33 mg, 33%)를 흰색 고체로 산출하였다. 1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6 , 30℃) 0.76-0.84(2H, m), 0.98-1.04(2H, m), 1.29(6H, s), 1.30-1.37(3H, m), 1.52(1H, q), 1.7-1.84(3H, m), 1.88(1H, d), 2.58-2.67(1H, m), 2.94(2H, s), 3.63-3.73(1H, m), 3.95(2H, s), 6.14(1H, br s), 7.65(1H, d), 7.89(1H, d), 8.28(1H, d), 8.32(1H, d), 10.46(1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 456.
실시예
56: (1S,3R)-
N
-(5-클로로-4-(6,6-디메틸-6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-a]이미다졸-3-일)피리딘-2-일)-3-(1-하이드록시사이클로프로판카복사미도)사이클로헥산카복사미드
HATU(118 mg, 0.31 mmol)를 DMA(2 mL) 중 1-하이드록시사이클로프로판카복실산(31.6 mg, 0.31 mmol), (1S,3R)-3-아미노-N-(5-클로로-4-(6,6-디메틸-6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-a]이미다졸-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드(100 mg, 0.26 mmol) 및 트리에틸아민(0.11 mL, 0.77 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응을 r.t.에서 하룻밤 동안 교반한 후 용출액으로 물(1% NH3 함유) 및 MeCN의 혼합물의 극성을 감소시켜 이용하면서 제조용 HPLC(Waters XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 5 μ 실리카, 30 mm 지름, 100 mm 길이)에 의해 정제하였다. 원하는 화합물을 함유하는 분획을 감압 하에 농축하여 (1S,3R)-N-(5-클로로-4-(6,6-디메틸-6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-a]이미다졸-3-일)피리딘-2-일)-3-(1-하이드록시사이클로프로판카복사미도)사이클로헥산카복사미드(27 mg, 22%)를 흰색 고체로 산출하였다. 1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6 , 30℃) 0.75-0.82(2H, m), 0.93-1.09(2H, m), 1.25(6H, s), 1.27-1.38(3H, m), 1.52(1H, q), 1.65-1.93(4H, m), 2.53-2.70(1H, m), 2.71(2H, s), 3.60-3.71(1H, m), 3.91(2H, s), 6.15(1H, s), 7.51(1H, s), 7.65(1H, d), 8.29(1H, s), 8.42(1H, s), 10.65(1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 472.
원료 (1S,3R)-3-아미노-N-(5-클로로-4-(6,6-디메틸-6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-a]이미다졸-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드를 제조하기 위해 이용된 절차는 후술된다:
tert
-부틸 ((
1R,3S)-3-(
(5-
클로로
-4-(6,6-디메틸-6,7-
디하이드로
-5H-
피롤로[
1,2-a]이미다졸-3-일)피리딘-2-일)카바모일)사이클로헥실)카바메이트의 제조
Tert-부틸 ((1R,3S)-3-((5-클로로-4-요오도피리딘-2-일)카바모일)사이클로헥실)카바메이트(0.40 g, 0.83 mmol; 실시예 10에 따라 제조됨), 6,6-디메틸-6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-a]이미다졸(0.200 g, 1.25 mmol; 실시예 22에 따라 제조됨), 칼륨 아세테이트(0.163 g, 1.66 mmol) 및 팔라듐 아세테이트(0.337 g, 0.33 mmol)를 DMA(10 mL) 중에 현탁하고 마이크로파 튜브 내로 밀봉하였다. 튜브를 배출시키고 질소(3x)로 퍼징한 후 16 h 동안 150℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 SCX 컬럼을 이용해서 이온 교환 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 원하는 산물을 MeOH 중 1 M NH3을 이용하여 컬럼으로부터 용출하고 순수한 분획을 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 헵탄 중 0% 내지 100% EtOAc 용출 구배로 플래시 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 감압 하에 농축하여 tert-부틸 ((1R,3S)-3-((5-클로로-4-(6,6-디메틸-6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-a]이미다졸-3-일)피리딘-2-일)카바모일)사이클로헥실)카바메이트(0.20 g, 49%)를 오렌지색 고무로 산출하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, 21℃) 1.05-1.19(1H, m), 1.33(6H, s), 1.40-1.46(12H, m), 1.9-2.05(3H, m), 2.20-2.47(2H, m), 2.78(2H, s), 3.46-3.52(1H, m), 3.93(2H, s), 4.44-4.52(1H, m), 7.67(1H, s), 8.06(1H, br s), 8.28(1H, s), 8.29(1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 488.
(
1S,3R
)-3-아미노-
N
-(5-
클로로
-4-(6,6-디메틸-6,7-
디하이드로
-5H-
피롤로[1,2
-a]이미다졸-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드의 제조
Tert-부틸 ((1R,3S)-3-((5-클로로-4-(6,6-디메틸-6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-a]이미다졸-3-일)피리딘-2-일)카바모일)사이클로헥실)카바메이트(0.25 g, 0.51 mmol)를 DCM(5 mL) 중에 용해시켰다. 트리플루오로아세트산(0.39 mL, 5.1 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 r.t.에서 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 SCX 컬럼을 이용해서 이온 교환 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 원하는 산물을 MeOH 중 1 M NH3을 이용하여 컬럼으로부터 용출하고, 순수한 분획을 감압 하에 농축하여 (1S,3R)-3-아미노-N-(5-클로로-4-(6,6-디메틸-6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-a]이미다졸-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드(0.19 g, 96%)를 오렌지색 고무로 산출하였다. 상기 고무를 추가 정제 없이 다음 단계에서 이용하였다. m/z: ES+ [M+H]+ 388.
실시예
57:
N
-((1R,3S)-3-((5-클로로-4-(6,6-디메틸-6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-a]이미다졸-3-일)피리딘-2-일)카바모일)사이클로헥실)옥세탄-3-카복사미드
HATU(118 mg, 0.31 mmol)를 DMA(2 mL) 중 옥세탄-3-카복실산(32 mg, 0.31 mmol), (1S,3R)-3-아미노-N-(5-클로로-4-(6,6-디메틸-6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-a]이미다졸-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드(100 mg, 0.26 mmol; 실시예 56에 따라 제조됨) 및 트리에틸아민(0.11 mL, 0.77 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 용출액으로 물(1% NH3 함유) 및 MeCN의 혼합물의 극성을 감소시켜 이용하면서 제조용 HPLC(Waters XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 5 μ 실리카, 30 mm 지름, 100 mm 길이)에 의해 정제하였다. 원하는 화합물을 함유하는 분획을 감압 하에 농축하여 반순수 산물을 산출하였다. 상기 물질을 EtOAc 중 0% 내지 10% MeOH 용출 구배로 플래시 실리카 크로마토그래피에 의해 추가 정제하였다. 순수한 분획을 감압 하에 농축하여 N-((1R,3S)-3-((5-클로로-4-(6,6-디메틸-6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-a]이미다졸-3-일)피리딘-2-일)카바모일)사이클로헥실)옥세탄-3-카복사미드(13 mg, 11%)를 흰색 고체로 산출하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, 30℃) 1.11-1.29(1H, m), 1.32(6H, s), 1.36-1.6(3H, m), 1.9-2.02(3H, m), 2.22-2.31(1H, br d), 2.41-2.55(1H, m), 2.78(2H, s), 3.67(1H, ddd), 3.82-3.96(3H, m), 4.74-4.9(4H, m), 5.75(1H, d), 7.64(1H, s), 8.27(3H, d). m/z: ES+ [M+H]+ 472.
실시예
58:
시스
-
N
-(5-
클로로
-4-(6,6-디메틸-6,7-
디하이드로
-5H-
피롤로[1,2-a]이미다졸
-3-일)피리딘-2-일)-3-하이드록시사이클로부탄카복사미드
시스-3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-N-(5-클로로-4-요오도피리딘-2-일)사이클로부탄카복사미드(0.194 g, 0.42 mmol; 실시예 27에 따라 제조됨), 6,6-디메틸-6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-a]이미다졸(0.100 g, 0.62 mmol; 실시예 22에 따라 제조됨), 칼륨 아세테이트(0.082 g, 0.83 mmol) 및 팔라듐 아세테이트(0.168 g, 0.17 mmol)를 DMA(10 mL) 중에 현탁하고 마이크로파 튜브 내로 밀봉하였다. 튜브를 배출시키고 질소(3x)로 퍼징한 후 16 h 동안 150℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 물(20 mL)로 희석하고 DCM(3 x 20 mL)으로 세척하였다. 조합 유기층을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 용출액으로 물(1% NH3 함유) 및 MeCN의 혼합물의 극성을 감소시켜 이용하면서 제조용 HPLC(Waters XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 5 μ 실리카, 19 mm 지름, 100 mm 길이)에 의해 정제하였다. 산물 분획을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 용출액으로 물(0.1% 포름산 함유) 및 MeCN의 혼합물의 극성을 감소시켜 이용하면서 제조용 HPLC(Waters SunFire 컬럼, 5 μ 실리카, 19 mm 지름, 100 mm 길이)에 의해 재정제하였다. 원하는 화합물을 함유하는 분획을 감압 하에 농축하여 시스-N-(5-클로로-4-(6,6-디메틸-6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-a]이미다졸-3-일)피리딘-2-일)-3-하이드록시사이클로부탄카복사미드(0.016 g, 11%)를 흰색 고체로 산출하였다. 1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6 , 30℃) 1.26(6H, s), 1.98-2.09(2H, m), 2.30-2.40(2H, m), 2.72(2H, s), 2.74-2.83(1H, m), 3.93(2H, s), 3.95-4.00(1H, m), 5.15(1H, s), 7.53(1H, s), 8.32(1H, s), 8.41(1H, s), 10.61(1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 361.
실시예
59 및 60: 트랜스-3-아세트아미도-
N
-(5-클로로-4-(5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드의 이성질체 1 및 이성질체 2
실시예 59, 이성질체 1 실시예 60, 이성질체 2
실시예
59 및 60은 상대적인 트랜스
배치를 갖는
순수한
거울상이성질체이
다. 실시예 59 및 60의 절대 배치는
알려져 있지
않지만, 서로 반대이다.
아세트산 무수물(0.049 mL, 0.52 mmol)을 질소 하에 r.t.에서 DCM(2 mL) 중 트랜스-3-아미노-N-(5-클로로-4-(5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드(0.167 g, 0.43 mmol), 4-디메틸아미노피리딘(2.6 mg, 0.02 mmol) 및 트리에틸아민(0.19 mL, 1.3 mmol)에 적가하였다. 생성된 용액을 4 h 동안 r.t.에서 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 암모늄 클로라이드(10 mL)로 켄칭하고, DCM(2 x 10 mL)으로 추출하고, 조합 유기층을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 210 nm에서 검출하며 120 mL/분으로 아세톤 중 동용매 30% 헵탄으로 용출하며 제조용 HPLC(Chiral Technologies IE 컬럼, 20 ㎛ 실리카, 50 mm 지름, 250 mm 길이)에 의해 정제하였다. 원하는 화합물을 함유하는 분획을 감압 하에 농축하여 트랜스-3-아세트아미도-N-(5-클로로-4-(5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드(0.059 g, 32%)의 더 빠르게 용출되는 이성질체 1 및 트랜스-3-아세트아미도-N-(5-클로로-4-(5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드(0.052 g, 28%)의 더 천천히 용출되는 이성질체 2를 흰색 고체로 산출하였다.
실시예 59, 이성질체 1:
1H NMR(400 MHz, CDCl3, 30℃) 1.34(6H, s), 1.56-2.00(8H, m), 2.01(3H, s), 2.48-2.56(1H, m), 2.96(2H, s), 3.95(2H, s), 4.17-4.24(1H, m), 5.42-5.49(1H, m), 7.96(1H, br s), 8.10(1H, s), 8.24(1H, s), 8.26(1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 430.
실시예 60, 이성질체 2:
1H NMR(400 MHz, CDCl3, 30℃) 1.34(6H, s), 1.48-1.55(1H, m), 1.62-1.78(4H, m), 1.82-1.90(1H, m), 1.94-1.98(2H, m), 2.01(3H, s), 2.46-2.58(1H, m), 2.96(2H, s), 3.95(2H, s), 4.17-4.26(1H, m), 5.45-5.54(1H, br d), 8.01(1H, s), 8.10(1H, s), 8.23(1H, s), 8.26(1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 430.
분석용 역상 키랄 조건:
컬럼: Chiral Technologies IE 컬럼
컬럼 치수: 5 ㎛, 4.6 mm 지름, 250 mm 길이
이동상 A: 아세토니트릴
이동상 B: MeOH
구배: 동용매 10% 이동상 B
유속: 30분에 걸쳐 1 mL/분
체류 시간: 4.9분, 실시예 59
6.3분, 실시예 60
e.e. 98% 초과, 실시예 59
98% 초과, 실시예 60
원료 트랜스-3-아미노-N-(5-클로로-4-(5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드를 제조하기 위해 이용된 절차는 후술된다:
tert
-부틸 트랜스-3-((5-
클로로
-4-
요오도피리딘
-2-일)
카바모일
)
사이클로헥
실)카바메이트의 제조
트랜스 라세미
1-클로로-N,N,2-트리메틸프로프-1-엔-1-아민(1.1 mL, 8.2 mmol)을 질소 하에 0℃에서 DCM(20 mL) 중 트랜스-3-((tert-부톡시카보닐)아미노)사이클로헥산카복실산(1.34 g, 5.50 mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 1.5 h 동안 20℃에서 교반한 후, 5-클로로-4-요오도피리딘-2-아민(1.40 g, 5.50 mmol; 실시예 2에 따라 제조됨) 및 피리딘(0.67 mL, 8.2 mmol)을 2분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 용액을 70 h 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 포화 수성 나트륨 하이드로겐카보네이트(300 mL)로 켄칭하고, DCM(3 x 30 mL)으로 추출하고, 조합 유기층을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 크림색 고체를 산출하였다. 상기 고체를 용출액으로 물(1% NH3 함유) 및 MeCN의 혼합물의 극성을 감소시켜 이용하면서 제조용 HPLC(Waters XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 5 μ 실리카, 30 mm 지름, 100 mm 길이)에 의해 정제하였다. 원하는 화합물을 함유하는 분획을 감압 하에 농축하여 tert-부틸 (트랜스-3-((5-클로로-4-요오도피리딘-2-일)카바모일)사이클로헥실)카바메이트(0.99 g, 37%)를 분홍색 고체로 산출하였다. 1H NMR(500 MHz, CDCl3, 27℃) 1.46(9H, s), 1.49-1.55(1H, m), 1.61-1.72(4H, m), 1.82-1.93(3H, m), 2.47 -2.52(1H, m), 3.89-3.99(1H, br s), 4.55-4.59(1H, br s), 7.84(1H, br s), 8.19(1H, s), 8.83(1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 480.
tert
-부틸 (트랜스-3-((5-
클로로
-4-(5,5-디메틸-5,6-
디하이드로
-4H-
피롤로[1,2-b]피라졸
-3-일)피리딘-2-일)카바모일)사이클로헥실)카바메이트의 제조
트랜스 라세미
2세대 XPhos 전촉매(0.049 g, 0.06 mmol)를 1,4-디옥산(8 mL) 및 물(1.6 mL) 중 5,5-디메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸(0.219 g, 0.75 mmol; 실시예 23에 따라 제조됨), tert-부틸 (트랜스-3-((5-클로로-4-요오도피리딘-2-일)카바모일)사이클로헥실)카바메이트(0.30 g, 0.63 mmol) 및 3염기성 칼륨 포스페이트(0.327 g, 1.88 mmol)의 탈기 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 탈기하고 질소 하에 2 h 동안 90℃에서 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고 물(20 mL) 중에 취했다. 생성된 혼합물을 EtOAc(2 x 20 mL) 및 DCM(20 mL)으로 순차 추출하였다. 조합 유기층을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 헵탄 중 0% 내지 70% EtOAc 용출 구배로 플래시 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 산물 분획을 감압 하에 농축하여 tert-부틸 (트랜스-3-((5-클로로-4-(5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)피리딘-2-일)카바모일)사이클로헥실)카바메이트(0.26 g, 86%)를 크림색 고체로 산출하였다. m/z: ES+ [M+H]+ 488.
트랜스-3-아미노-
N
-(5-
클로로
-4-(5,5-디메틸-5,6-
디하이드로
-4H-
피롤로[1,2-
b]피라졸-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드의 제조
트랜스 라세미
Tert-부틸 (트랜스-3-((5-클로로-4-(5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)피리딘-2-일)카바모일)사이클로헥실)카바메이트(0.263 g, 0.54 mmol)를 DCM(5 mL) 중에 용해시켰다. 트리플루오로아세트산(0.41 mL, 5.4 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 18 h 동안 r.t.에서 교반하였다. 이어서 반응을 SCX 컬럼을 이용하여 이온 교환 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 원하는 산물을 MeOH 중 1 M NH3을 이용하여 컬럼으로부터 용출하고, 산물 분획을 감압 하에 농축하여 트랜스-3-아미노-N-(5-클로로-4-(5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드를 흰색 고체로 산출하였다. m/z: ES+ [M+H]+ 388.
실시예
61 및 62: 트랜스-3-아세트아미도-
N
-(5-클로로-4-(4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드의 이성질체 1 및 이성질체 2
실시예 61, 이성질체 1 실시예 62, 이성질체 2
실시예
61 및 62는 상대적인 트랜스
배치를 갖는
순수한
거울상이성질체이
다. 실시예 61 및 62의 절대 배치는 알려지지 않았지만 서로 반대이다.
아세트산 무수물(0.036 mL, 0.38 mmol)을 질소 하에 r.t.에서 DCM(2 mL) 중 트랜스-3-아미노-N-(5-클로로-4-(4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드(0.119 g, 0.32 mmol), 4-디메틸아미노피리딘(1.9 mg, 0.02 mmol) 및 트리에틸아민(0.14 mL, 1.0 mmol)에 적가하였다. 생성된 용액을 4 h 동안 r.t.에서 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 암모늄 클로라이드(10 mL)로 켄칭하고, DCM(2 x 10 mL)으로 추출하고, 조합 유기층을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 용출액으로 헵탄/아세톤의 30/70 혼합물, 120 mL/분의 유속 및 210 nm에서 검출 유발장치를 이용하여 제조용 HPLC(Chiral Technologies IE 컬럼, 20 ㎛ 실리카, 50 mm 지름, 250 mm 길이)에 의해 정제하였다. 원하는 화합물을 함유하는 분획을 감압 하에 농축하여 트랜스-3-아세트아미도-N-(5-클로로-4-(4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드(0.076 g, 57%)의 더 빠르게 용출되는 이성질체 1 및 트랜스-3-아세트아미도-N-(5-클로로-4-(4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드(0.056 g, 42%)의 더 천천히 용출되는 이성질체 2를 산출하였다.
실시예 61, 이성질체 1:
1H NMR(400 MHz, CDCl3, 31℃) 1.57-1.96(7H, m), 2.01(3H, s), 2.04-2.16(2H, m), 2.49-2.56(1H, m), 2.92(2H, t), 4.16-4.23(3H, m), 5.46-5.52(1H, m), 7.87(1H, s), 8.05(1H, br s), 8.21(1H, s), 8.27(1H, s). 1.50 ppm 내지 1.62 ppm에서의 3H는 물 신호에 의해 가려짐. m/z: ES+ [M+H]+ 416.
실시예 62, 이성질체 2:
1H NMR(400 MHz, CDCl3, 30℃) 1.45-1.96(10H, m), 2.01(3H, s), 2.04-2.13(2H, m), 2.49-2.58(1H, m), 2.92(2H, t), 4.16-4.24(3H, m), 5.52-5.57(1H, m), 7.87(1H, s), 8.12(1H, br s), 8.21(1H, s), 8.26(1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 416.
분석용 역상 키랄 조건:
컬럼: Chiral Technologies IE 컬럼
컬럼 치수: 5 ㎛, 4.6 mm 지름, 250 mm 길이
이동상 A: 아세토니트릴
이동상 B: MeOH
구배: 동용매 10% 이동상 B
유속: 30분에 걸쳐 1 mL/분
체류 시간: 5.2분, 실시예 61
6.8분, 실시예 62
e.e. 98% 초과, 실시예 61
98% 초과, 실시예 62
원료 트랜스-3-아미노-N-(5-클로로-4-(4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드를 제조하기 위해 이용된 절차는 후술된다:
tert
-부틸 (트랜스-3-((5-
클로로
-4-(4,5,6,7-
테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘
-3-일)피리딘-2-일)카바모일)사이클로헥실)카바메이트의 제조
트랜스 라세미
2세대 XPhos 전촉매(0.049 g, 0.06 mmol)를 1,4-디옥산(10 mL) 및 물(2 mL) 중 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘(0.186 g, 0.75 mmol), tert-부틸 (트랜스-3-((5-클로로-4-요오도피리딘-2-일)카바모일)사이클로헥실)카바메이트(0.30 g, 0.63 mmol; 실시예 59 및 60에 따라 제조됨, 중간체) 및 3염기성 칼륨 포스페이트(0.327 g, 1.88 mmol)의 탈기 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 탈기시킨 후 질소 하에 2 h 동안 90℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고 물(20 mL)중에 취하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(2 x 20 mL) 및 DCM(20 mL)으로 순차 추출하였다. 조합 유기층을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 헵탄 중 0% 내지 70% EtOAc 용출 구배로 플래시 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 감압 하에 농축하여 tert-부틸 (트랜스-3-((5-클로로-4-(4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리딘-2-일)카바모일)사이클로헥실)카바메이트(0.163 g, 55%)를 크림색 고체로 산출하였다. 1H NMR(500 MHz, CDCl3, 27℃) 1.46(9H, s), 1.48-1.54(1H, m), 1.61-1.74(4H, m), 1.82-1.97(5H, m), 2.05-2.13(2H, m), 2.46-2.57(1H, m), 2.92(2H, t), 3.98(1H, br s), 4.21(2H, t), 4.60(1H, br s), 7.87(2H, s), 8.21(1H, s), 8.27(1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 474.
트랜스-3-아미노-
N
-(5-
클로로
-4-(4,5,6,7-
테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피
리딘-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드의 제조
트랜스 라세미
Tert-부틸 (트랜스-3-((5-클로로-4-(4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리딘-2-일)카바모일)사이클로헥실)카바메이트(0.16 g, 0.34 mmol)를 DCM(5 mL) 중에 용해시켰다. 트리플루오로아세트산(0.26 mL, 3.4 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 18 h 동안 r.t.에서 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 SCX 컬럼을 이용하여 이온 교환 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 원하는 산물을 MeOH 중 1 M NH3을 이용하여 컬럼으로부터 용출하고, 산물 분획을 감압 하에 농축하여 트랜스-3-아미노-N-(5-클로로-4-(4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드를 노란색 고무로 산출하였다. m/z: ES+ [M+H]+ 374.
실시예
63: (
1S,3R
)-3-아세트아미도-
N
-(5-
플루오로
-4-(4,5,6,7-
테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘
-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드
아세트산 무수물(0.032 mL, 0.34 mmol)을 공기 하에 r.t.에서 DCM(5 mL) 중 (1S,3R)-3-아미노-N-(5-플루오로-4-(4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드(0.10 g, 0.28 mmol), 트리에틸아민(0.12 mL, 0.84 mmol) 및 N,N-디메틸피리딘-4-아민(2 mg, 0.01 mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 2 h 동안 r.t.에서 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 암모늄 클로라이드(20 mL)로 켄칭하고 DCM(2 x 20 mL)으로 추출하였다. 조합 유기층을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 용출액으로 물(1% NH3 함유) 및 MeCN의 혼합물의 극성을 감소시켜 이용하면서 제조용 HPLC(Waters XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 5 μ 실리카, 30 mm 지름, 100 mm 길이)에 의해 정제하였다. 원하는 화합물을 함유하는 분획을 감압 하에 농축하여 (1S,3R)-3-아세트아미도-N-(5-플루오로-4-(4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드(0.047 g, 42%)를 고무로 산출하였다. 1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6 , 30℃) 1.03-1.15(1H, m), 1.23-1.37(3H, m), 1.74-1.82(6H, m), 1.83-1.94(3H, m), 2.00-2.08(2H, m), 2.56-2.68(1H, m), 2.91(2H, t), 3.58-3.61(1H, m), 4.15(2H, t), 7.73-7.78(2H, m), 8.26(1H, d), 8.30(1H, d), 10.48(1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 400.
원료 (1S,3R)-3-아미노-N-(5-플루오로-4-(4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드의 제조 절차는 후술된다:
3-(2-
클로로
-5-
플루오로피리딘
-4-일)-4,5,6,7-
테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘의
제조
2세대 XPhos 전촉매(0.092 g, 0.12 mmol)를 1,4-디옥산(10 mL) 및 물(2 mL) 중 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘(0.347 g, 1.40 mmol), 2-클로로-5-플루오로-4-요오도피리딘(0.300 g, 1.17 mmol) 및 3염기성 칼륨 포스페이트(0.609 g, 3.50 mmol)의 탈기 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 탈기하고 질소 하에 2 h 동안 90℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 물(20 mL) 중에 취했다. 생성된 혼합물을 DCM(3 x 20 mL)으로 순차 추출하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 헵탄 중 0% 내지 60% EtOAc 용출 구배로 플래시 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 감압 하에 농축하여 3-(2-클로로-5-플루오로피리딘-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘(200 mg, 68%)을 노란색 고무로 산출하였다. m/z: ES+ [M+H]+ 252.
tert
-부틸 ((
1R,3S
)-3-((5-
플루오로
-4-(4,5,6,7-
테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘
-3-일)피리딘-2-일)카바모일)사이클로헥실)카바메이트의 제조
테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.092 g, 0.080 mmol)을 1,4-디옥산(6 mL) 중 3-(2-클로로-5-플루오로피리딘-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘(0.20 g, 0.79 mmol), tert-부틸 ((1R,3S)-3-카바모일사이클로헥실)카바메이트(0.231 g, 0.95 mmol; 실시예 25에 따라 제조됨), 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)잔텐(0.092 g, 0.16 mmol) 및 세슘 카보네이트(0.777 g, 2.38 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 탈기하고(진공), 질소로 역충전하고, 생성된 현탁액을 마이크로파 반응기에서 2 h 동안 120℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물(20 mL) 및 DCM(40 mL) 간에 분획화하고 상 분리 카트리지를 이용하여 분리하였다. 유기물을 실리카 상으로 흡착시키고 헵탄 중 0% 내지 60% EtOAc 용출 구배로 플래시 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 산물 함유 분획을 감압 하에 농축하여 tert-부틸 ((1R,3S)-3-((5-플루오로-4-(4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리딘-2-일)카바모일)사이클로헥실)카바메이트(136 mg)를 산출하였다. 상기 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 이용하였다. m/z: ES+ [M+H]+ 458.
(
1S,3R
)-3-아미노-
N
-(5-
플루오로
-4-(4,5,6,7-
테트라하이드로피라졸로[1,5-a]
피리딘-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드의 제조
트리플루오로아세트산(0.17 mL, 2.2 mmol)을 DCM(5 mL) 중 tert-부틸 ((1R,3S)-3-((5-플루오로-4-(4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리딘-2-일)카바모일)사이클로헥실)카바메이트(0.10 g, 0.22 mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 1 h 동안 r.t.에서 교반하였다. 조정제 산물을 SCX 컬럼을 이용하여 이온 교환 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 원하는 산물을 MeOH 중 1 M NH3을 이용하여 컬럼으로부터 용출하고, 순수한 분획을 감압 하에 농축하여 (1S,3R)-3-아미노-N-(5-플루오로-4-(4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드를 노란색 고무로 산출하였다. 상기 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 이용하였다. m/z: ES+ [M+H]+ 358.
실시예
64 및 65: (1S,3R)-3-아세트아미도-N-(5-클로로-4-(5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드의 이성질체 1 및 이성질체 2의 제조
실시예 64, 이성질체 1 실시예 65, 이성질체 2
순수한 거울상이성질체 . 실시예 64 및 65에 대한 메틸의 배치는 알려지지 않았으나, 실시예 64 대 실시예 65에서 반대이다.
2세대 XPhos 전촉매(0.056 g, 0.07 mmol)를 질소 하에 디옥산(10 mL) 및 물(2.0 mL) 중 5-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘(0.56 g, 0.85 mmol), (1S,3R)-3-아세트아미도-N-(5-클로로-4-요오도피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드(0.30 g, 0.71 mmol; 실시예 12에 따라 제조됨) 및 Cs2CO3(0.695 g, 2.13 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 30분 동안 100℃에서 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 DCM(100 mL)으로 희석한 후 물(100 mL) 및 포화 수성 나트륨 클로라이드(100 mL)로 순차 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 DCM 중 0% 내지 10% MeOH 용출 구배로 플래시 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 산물 분획을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 용출액으로 물(0.1% NH4HCO3 함유) 및 MeCN의 혼합물의 극성을 감소시켜 이용하면서 제조용 HPLC에 의해 추가 정제하였다(Waters XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 5 μ 실리카, 19 mm 지름, 150 mm 길이). 산물 분획을 감압 하에 농축하여 (1S,3R)-3-아세트아미도-N-(5-클로로-4-(5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드(0.120 g, 39%; 실시예 64 및 65의 혼합물, 비는 알려지지 않음)를 흰색 고체로 산출하였다. m/z: ES+ [M+H]+ 430.
상기 물질을 20 mL/분의 유속에서 23분에 걸쳐 용출액으로 헥산(0.1% 디에틸아민 함유) 중 30% 이소프로판올의 동용매 혼합물을 이용하여 제조용 HPLC(Chiralpak® IA-3 컬럼, 5 ㎛ 실리카, 20 mm 지름, 250 mm 길이)에 의해 분해하였다. 산물 분획을 감압 하에 농축하여 (1S,3R)-3-아세트아미도-N-(5-클로로-4-(5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드(0.045 g, 38%, 실시예 64)의 더 빠르게 용출되는 이성질체 1(14.3분)을 흰색 고체로 및 (1S,3R)-3-아세트아미도-N-(5-클로로-4-(5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드(0.045 g, 38%, 실시예 65)의 더 천천히 용출되는 이성질체 2(18.8분)를 흰색 고체로 산출하였다.
실시예 64, 이성질체 1:
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 , 21℃) 1.00-1.14(4H, m), 1.19-1.36(3H, m), 1.69-1.84(7H, m), 1.85-2.10(3H, m), 2.37-2.49(1H, m), 2.56-2.66(1H, m), 2.79-2.90(1H, m), 3.49-3.63(1H, m), 4.01-4.13(1H, m), 4.19-4.30(1H, m), 7.75(1H, s), 7.79(1H, d), 8.12(1H, s), 8.39(1H, s), 10.61(1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 430.
실시예 65, 이성질체 2:
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 , 21℃) 1.01-1.14(4H, m), 1.21-1.35(3H, m), 1.70-1.83(7H, m), 1.83-2.09(3H, m), 2.37-2.49(1H, m), 2.56-2.63(1H, m), 2.79-2.89(1H, m), 3.49-3.62(1H, m), 4.01-4.14(1H, m), 4.19-4.30(1H, m), 7.74(1H, s), 7.78(1H, d), 8.12(1H, s), 8.39(1H, s), 10.61(1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 430.
분석용 역상 키랄 조건:
컬럼: Chiralpak® IA-3 컬럼,
컬럼 치수: 3 ㎛, 4.6 mm 지름, 50 mm 길이,
이동상 A: 0.1% 디에틸아민 함유 헥산
이동상 B: 이소프로판올
구배: 동용매 30% 이동상 B
유속: 7분에 걸쳐 1 mL/분
체류 시간: 2.93분, 실시예 64
3.67분, 실시예 65
e.e. 100%, 이성질체 1
98.7%, 이성질체 2
원료 5-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘의 제조 절차는 후술된다:
5-
메틸피라졸로[1,5-a]피리딘의
제조
팔라듐(II) 아세테이트(0.114 g, 0.51 mmol)를 질소 하에 5-브로모피라졸로[1,5-a]피리딘(1.00 g, 5.08 mmol), 2,4,6-트리메틸-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리보리난(0.765 g, 6.09 mmol), 칼륨 카보네이트(2.10 g, 15.2 mmol), 1,4-디옥산(10 mL) 및 물(1 mL)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 80℃에서 교반하였다. 상기 반응을 별도의 플라스크에서 반복한 후, 두 반응을 조합하고, EtOAc(100 mL)로 희석하고, 물(75 mL) 및 포화 수성 나트륨 코라이드(75 mL)로 순차 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 석유 에테르 중 0% 내지 20% EtOAc 용출 구배로 플래시 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 감압 하에 농축하여 5-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘(1.1 g, 82%)을 갈색 오일로 산출하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 , 20℃) 2.33(3H, s), 6.45(1H, d), 6.71(1H, dd), 7.44(1H, s), 7.92(1H, d), 8.55(1H, d). m/z: ES+ [M+H]+ 133.
5-
메틸
-4,5,6,7-
테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘의
제조
MeOH(20 mL) 중 5-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘(500 mg, 3.78 mmol), 탄소 상 팔라듐(10 wt%; 250 mg) 및 아세트산(0.217 mL, 3.78 mmol)을 50 h 동안 20 atm 및 80℃에서 수소 분위기 하에 교반하였다. 이어서 상기 반응을 별도의 플라스크에서 반복하였다. 냉각 시, 두 반응을 모두 Celite®를 통해 여과하고, 여액을 조합하고 감압 하에 농축하여 조정제 5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘(1.05 g, 98%)을 갈색 오일로 산출하였다. 상기 산물을 추가 정제 없이 직접 다음 단계에서 이용하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 , 20℃) 1.06(3H, d), 1.57-1.72(1H, m), 1.84-2.04(2H, m), 2.24-2.36(1H, mf), 2.81-2.93(1H, m), 3.90-4.07(1H, m), 4.11-4.19(1H, m), 5.95(1H, s), 7.33(1H, s).
3-
요오도
-5-
메틸
-4,5,6,7-
테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘의
제조
NIS(1.98 g, 8.81 mmol)를 아세토니트릴(2 mL) 중 5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘(1.05 g, 7.34 mmol)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 3 h 동안 r.t.에서 교반한 후 감압 하에 농축하였다. 이어서 생성된 잔류물을 EtOAc(100 mL)로 희석하고, 물(75 mL) 및 포화 수성 나트륨 클로라이드(2 x 75 mL)로 순차 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 석유 에테르 중 0% 내지 30% EtOAc 용출 구배로 플래시 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 산물 분획을 감압 하에 농축하여 3-요오도-5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘(1.0 g, 52%)을 갈색 고체로 산출하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 , 20℃) 1.08(3H, d), 1.58-1.72(1H, m), 1.87-2.01(2H, m), 2.07-2.22(1H, m), 2.64-2.71(1H, m), 3.93-4.06(1H, m), 4.10-4.22(1H, m), 7.47(1H, s).
5-
메틸
-3-(4,4,5,5-
테트라메틸
-1,3,2-
디옥사보로란
-2-일)-4,5,6,7-
테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘의
제조
헥산 중 n-BuLi(2.5 M; 0.916 mL, 2.29 mmol)을 질소 하에 -78℃에서 THF(20 mL) 중 3-요오도-5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘(0.50 g, 1.91 mmol), 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란(0.532 g, 2.86 mmol) 및 TMEDA(0.40 mL, 2.7 mmol)에 적가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 -78℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 암모늄 클로라이드(5 mL)로 켄칭하고 EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 조합 유기층을 포화 수성 나트륨 클로라이드(50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하여, NMR 분석에 기반하여 약 23 mol% 5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘 으로 오염된 5-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘(0.60 g, 79%)을 노란색 고무로 산출하였다. m/z: ES+ [M+CH3CN+H]+ 304.
실시예
66: (
1S,3R
)-3-아세트아미도-
N
-(5-
클로로
-4-(5,6,7,8-
테트라하이드로
-4H-피라졸로[1,5-a]아제핀-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드
아세트산 무수물(0.13 mL, 1.4 mmol)을 (1S,3R)-3-아미노-N-(5-클로로-4-(5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]아제핀-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드(450 mg, 1.16 mmol), 트리에틸아민(0.34 mL, 2.4 mmol) 및 DCM(10 mL)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 4 h 동안 r.t.에서 교반하였다. 실리카를 첨가하고, 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트 중 0.5% 메탄올로 용출하며 플래시 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, (1S,3R)-3-아세트아미도-N-(5-클로로-4-(5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]아제핀-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드(260 mg, 52%)를 흰색 고체로 얻었다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 , 30℃) 1.05-1.12(1H, m), 1.17-1.37(3H, m), 1.57-1.66(2H, m), 1.69-1.95(11H, m), 2.56-2.65(1H, m), 2.70-2.77(2H, m), 3.50-3.61(1H, m), 4.21-4.45(2H, m), 7.48(1H, s), 7.73(1H, d), 8.05(1H, s), 8.40(1H, s), 10.58(1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 430.
원료 (1S,3R)-3-아미노-N-(5-클로로-4-(5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]아제핀-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드의 제조 절차는 후술된다:
에틸 1-(5-
메톡시
-5-
옥소펜틸
)-1H-
피라졸
-5-
카복실레이트의
제조
에틸 1H-피라졸-5-카복실레이트(9.9 g, 71 mmol) 및 칼륨 카보네이트(12 g, 85 mmol)를 DMF(70 mL) 중에 교반하고, 메틸 5-브로모펜타노에이트(14 g, 71 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 24 h 동안 상온에서 교반하였다. 물을 첨가하고 혼합물을 에테르(3x)로 추출하였다. 조합 유기층을 조합하여 물(2x)로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 펜탄 중 20% 에틸 아세테이트로 용출하며 플래시 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 에틸 1-(5-메톡시-5-옥소펜틸)-1H-피라졸-5-카복실레이트(9 g, 50.1%)를 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, 30℃) 1.38(3H, t), 1.54-1.75(2H, m), 1.8-1.95(2H, m), 2.34(2H, t), 3.65(3H, s), 4.34(2H, q), 4.58(2H, t), 6.83(1H, d), 7.46(1H, d). m/z: ES+ [M+H]+ 255. 또한 에틸 1-(5-메톡시-5-옥소펜틸)-1H-피라졸-3-카복실레이트(7.70 g, 43%)가 단리되었다.
메틸
4-옥소-5,6,7,8-
테트라하이드로
-4H-
피라졸로[1,5-a]아제핀
-5-
카복실레이트의
제조
칼륨 tert-부톡사이드(6.29 g, 56.0 mmol)를 톨루엔(200 mL) 중 에틸 1-(5-메톡시-5-옥소펜틸)-1H-피라졸-5-카복실레이트(9.5 g, 37 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반한 후 110℃까지 가온하여, 짙은 침전을 생성하였다. 혼합물을 30분 동안 가열한 후 r.t.까지 냉각되도록 두었다, 혼합물을 묽은 수성 HCl(2 N)로 pH 7까지 중화하고 에틸 아세테이트(3x)로 추출하였다. 조합 유기층을 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고 감압 하에 농축하여 에틸 에스테르 유사체로 오염된 메틸 4-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]아제핀-5-카복실레이트(8.00 g, 103%)를 산출하였다. 상기 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 이용하였다. m/z: ES+ [M+H]+ 209(Me 에스테르) & 223(Et 에스테르).
5,6,7,8-
테트라하이드로
-4H-
피라졸로[1,5-a]아제핀
-4-온의 제조
리튬 클로라이드(2.60 g, 61.2 mmol)를 DMSO(50 mL) 중 메틸 4-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]아제핀-5-카복실레이트(8.50 g, 40.8 mmol, 에틸 에스테르 유사체로 오염됨)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 24 h 동안 120℃에서 가열한 후 r.t.까지 냉각하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(3x)로 추출하였다. 조합 유기층을 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 헵탄 중 30% 에틸 아세테이트로 용출하며 플래시 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]아제핀-4-온(3.50 g, 57%)을 오일로 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, 30℃) 1.91-2.08(2H, m), 2.08-2.28(2H, m), 2.76-2.93(2H, m), 4.49-4.64(2H, m), 6.86(1H, d), 7.44(1H, d).
5,6,7,8-
테트라하이드로
-4H-
피라졸로[1,5-a]아제핀의
제조
하이드라진 하이드레이트(5.65 mL, 117 mmol)를 디에틸렌 글리콜(66 mL) 중 용해된 5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]아제핀-4-온(3.5 g, 23 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 1시간 동안 170℃에서 교반하였다. 이어서 반응을 열에서 제거하고 칼륨 하이드록사이드(4.58 g, 81.6 mmol)를 혼합물로 조심스럽게 첨가하였다. 생성된 현탁액을 2 h 동안 170℃에서 교반한 후 r.t.까지 냉각하였다. 이어서 반응 혼합물을 물로 희석하고, 묽은 수성 염화수소산(2 N)으로 pH 5까지 산성화하고, Et2O(5 x 50 mL)로 추출하였다. 조합 에테르층을 물(2 x 20 mL)로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]아제핀(2.10 g, 66%)을 고체로 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, 30℃) 1.61-1.67(2H, m), 1.71-1.79(2H, m), 1.80-1.87(2H, m), 2.62-2.83(2H, m), 4.17-4.3(2H, m), 5.98(1H, d), 7.26(1H, d).
3-
요오도
-5,6,7,8-
테트라하이드로
-4H-
피라졸로[1,5-a]아제핀의
제조
NIS(3.47 g, 15.4 mmol)를 r.t.에서 아세토니트릴(30 mL) 중 용해된 5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]아제핀(2.10 g, 15.4 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 16 h 동안 r.t.에서 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 에테르(50 mL)로 희석하고, 물(2 x 20 mL) 및 포화 수성 나트륨 클로라이드(20 mL)로 순차 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 3-요오도-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]아제핀(3.3 g, 82%)을 방치 시 고화되는 오렌지색 오일로 산출하였다. 상기 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 이용하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, 30℃) 1.6-1.72(2H, m), 1.73-1.82(2H, m), 1.82-1.92(2H, m), 2.74-2.83(2H, m), 4.25-4.35(2H, m), 7.32(1H, s).
3-(4,4,5,5-
테트라메틸
-1,3,2-
디옥사보로란
-2-일)-5,6,7,8-
테트라하이드로
-4H-피라졸로[1,5-a]아제핀의 제조
THF 중 이소프로필마그네슘 클로라이드 리튬 클로라이드 복합체(1.3 M; 12.6 mL, 16.4 mmol)를 질소 하에 0℃에서 THF(20 mL) 중 3-요오도-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]아제핀(3.30 g, 12.6 mmol)에 5분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 혼합물을 30분 동안 0℃에서 교반하였다. 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란(3.85 mL, 18.9 mmol)을 0℃에서 적가한 후, 반응 혼합물을 하룻밤 동안 r.t.까지 가온되도록 두었다. 반응 혼합물을 에테르(20 mL)로 희석하고 포화 수성 암모늄 클로라이드(20 mL), 물(20 mL) 및 포화 수성 나트륨 클로라이드(10 mL)로 순차 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 오일을 헵탄 중에 취해, 흰색 혼합물을 형성시켰다. 상기 혼합물을 여과하여 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]아제핀(2.00 g, 61%)을 흰색 고체로 산출하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, 30℃) 1.29(12H, s), 1.63-1.72(2H, m), 1.72-1.8(2H, m), 1.80-1.87(2H, m), 2.88-3.09(2H, m), 4.20-4.33(2H, m), 7.56(1H, s).
tert
-부틸 ((
1R,3S
)-3-((5-
클로로
-4-(5,6,7,8-
테트라하이드로
-4H-
피라졸로[1,5-a]아제핀
-3-일)피리딘-2-일)카바모일)사이클로헥실)카바메이트의 제조
2세대 XPhos 전촉매(0.16 g, 0.21 mmol)를 1,4-디옥산(20 mL) 및 물(2 mL) 중 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]아제핀(0.656 g, 2.50 mmol), tert-부틸 (1R,3S)-3-((5-클로로-4-요오도피리딘-2-일카바모일)사이클로헥실)카바메이트(1.00 g, 2.08 mmol; 실시예 10에 따라 제조됨) 및 3염기성 칼륨 포스페이트(1.09 g, 6.25 mmol)의 탈기 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 다시 탈기하고 질소 하에 24 h 동안 85℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각하도록 두고, 실리카를 첨가하였다. 상기 새로운 혼합물을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 헵탄 중 50% 에틸 아세테이트로 용출하며 플래시 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 ((1R,3S)-3-((5-클로로-4-(5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]아제핀-3-일)피리딘-2-일)카바모일)사이클로헥실)카바메이트(0.70 g, 69%)를 고체로 얻었다. 상기 물질을 추가 정제 없이 다음 단계로 전달하였다. m/z: ES+ [M+H]+ 488.
(
1S,3R
)-3-아미노-
N
-(5-
클로로
-4-(5,6,7,8-
테트라하이드로
-4H-
피라졸로[1,5-
a]아제핀-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드의 제조
TFA(2 mL)를 DCM(10 mL) 중 tert-부틸 ((1R,3S)-3-((5-클로로-4-(5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]아제핀-3-일)피리딘-2-일)카바모일)사이클로헥실)카바메이트(700 mg, 1.43 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응을 24 h 동안 r.t.에서 교반하고, 휘발물을 진공 하에 제거하고, 생성된 잔류물을 메탄올 중 7 N 암모니아로 용출하며 SCX 컬럼을 이용하여 이온 교환 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 산물 분획을 감압 하에 농축하여 (1S,3R)-3-아미노-N-(5-클로로-4-(5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]아제핀-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드(550 mg, 99%)를 고체로 산출하였다. m/z: ES+ [M+H]+ 388.
실시예
67:
N
-((
1R,3S
)-3-((5-
클로로
-4-(4,5,6,7-
테트라하이드로피라졸
로[1,5-a]피리딘-3-일)피리딘-2-일)카바모일)사이클로헥실)옥세탄-3-카복사미드
HATU(166 mg, 0.44 mmol) 및 DIPEA(0.18 mL, 1.0 mmol)를 DMF(1.2 mL) 중 (1S,3R)-3-아미노-N-(5-클로로-4-(4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드 디하이드로클로라이드(150 mg, 0.34 mmol; 실시예 31b에 따라 제조됨) 및 옥세탄-3-카복실산(45 mg, 0.44 mmol)의 용액에 순차 첨가하였다. 반응을 3 h 동안 r.t.에서 교반한 후 포화 수성 나트륨 하이드로겐카보네이트로 희석하고 EtOAc(3x)로 추출하였다. 조합 유기층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 조정제 고무를 용출액으로 물(0.2% 암모늄 하이드록사이드 함유, pH 10) 및 MeCN의 혼합물의 극성을 감소시켜 이용하면서 제조용 HPLC(Waters XBridge Prep 페닐 OBD 컬럼, 5 μ 실리카, 19 mm 지름, 150 mm 길이)에 의해 정제하여 N-((1R,3S)-3-((5-클로로-4-(4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리딘-2-일)카바모일)사이클로헥실)-옥세탄-3-카복사미드(20 mg)를 산출하였다.
두 번째 반응을 다음과 같이 설정하였다: HATU(140 mg, 0.37 mmol)를 (1S,3R)-3-아미노-N-(5-클로로-4-(4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드 디하이드로클로라이드(150 mg, 0.34 mmol), 옥세탄-3-카복실산(45 mg, 0.44 mmol), DIPEA(0.18 mL, 1.0 mmol) 및 DMF(1.2 mL)의 용액에 첨가하였다. 반응을 3 h 동안 r.t.에서 교반하였다. 반응을 EtOAc로 희석하고 포화 NaHCO3 및 포화 수성 나트륨 클로라이드로 세척하였다. 유기층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 헥산 중 80% 내지 100% EtOAc 용출 구배로 플래시 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, N-((1R,3S)-3-((5-클로로-4-(4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리딘-2-일)카바모일)사이클로헥실)옥세탄-3-카복사미드(50 mg)를 흰색 고체로 산출하였다. 상기 잔류물을 첫 번째 반응으로부터의 산물과 조합하고 제조용 HPLC(Waters XBridge Prep 페닐 OBD 컬럼, 5 μ 실리카, 19 mm 지름, 150 mm 길이)에 의해 재정제하여 N-((1R,3S)-3-((5-클로로-4-(4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리딘-2-일)카바모일)사이클로헥실)옥세탄-3-카복사미드(54 mg, 17%)를 흰색 고체로 산출하였다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3, 27℃) 1.10-1.26(1H, m), 1.37-1.68(3H, m), 2.17-1.84(7H, m), 2.37-2.22(1H, m), 2.57-2.43(1H, m), 2.95(2H, t), 3.67(1H, tt), 3.85-4.00(1H, m), 4.24(2H, t), 4.89-4.78(4H, m), 5.52(1H, br d), 7.93(1H, s), 8.27(1H, s), 8.28(1H, s), 8.60(1H, br s). m/z: ES+ [M+H]+ 458.
실시예
68 및 69: (1S,3R)-3-아세트아미도-
N
-(5-클로로-4-(6-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드의 이성질체 1 및 이성질체
실시예 68, 이성질체 1 실시예 69, 이성질체 2
순수한
거울상이성질체
.
실시예
68 및 69에 대한
메틸의
배치는
알려져지
않았으나, 실시예 68 대 69에서 반대이다.
(1S,3R)-3-아세트아미도-N-(5-클로로-4-(6-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드(163 g, 0.379 mmol; 실시예 68 및 69의 혼합물, 비는 알려져지 않음)를 CO2 중 25% 메탄올로 용출하며 SFC 조건(컬럼: Chiralpak AS, 5 ㎛, 21.2 mm 지름, 250 mm 길이, 7분에 걸쳐 20 mL/분 유속)을 이용하여 분리하여, (1S,3R)-3-아세트아미도-N-(5-클로로-4-(6-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드(65 mg, 28%, 실시예 68)의 이성질체 1(3.10분) 및 (1S,3R)-3-아세트아미도-N-(5-클로로-4-(6-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드(68, 29%, 실시예 69)의 이성질체 2(4.09분)를 흰색 고체로 산출하였다.
실시예 68, 이성질체 1:
1H NMR(300MHz, CDCl3, 27℃) 1.05-1.25(4H, m), 1.65-1.33(4H, m), 1.85-2.09(7H, m), 2.15-2.32(2H, m), 2.38-2.53(1H, m), 2.86-3.03(2H, m), 3.70(1H, dd), 3.82-3.97(1H, m), 4.33(1H, dd), 5.47(1H, br d), 7.89( 1H, s), 8.12(1H, br s), 8.22(1H, s), 8.27(1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 430.
실시예 69, 이성질체 2:
1H NMR(300MHz, CDCl3, 27℃) 1.09-1.24(4H, d), 1.34-1.58(4H, m), 1.86-2.08(7H, m), 2.15-2.32(1H, m), 2.41-2.51(1H, m), 2.86-3.03(1H, m), 3.64-3.75(1H, m), 3.81-3.95(1H, m), 4.33(1H, dd), 5.52(1H, br d), 7.88(1H, s), 8.15-8.21(2H, m), 8.27(1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 430.
분석용 SFC 조건:
컬럼: Chiralpak AS
컬럼 치수: 5 ㎛, 4.6 mm 지름, 50 mm 길이,
이동상 A: CO2(100%)
이동상 B: 메탄올
구배: 동용매 25% 이동상 B
유속: 2분에 걸쳐 1 mL/분
체류 시간: 1.05분, 실시예 68, 이성질체 1
1.44분, 실시예 69, 이성질체 2
e.e. 98% 초과, 실시예 68, 이성질체 1
98% 초과, 실시예 69, 이성질체 2
원료 (1S,3R)-3-아세트아미도-N-(5-클로로-4-(6-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드를 제조하기 위해 이용된 절차는 후술된다:
6-
메틸피라졸로[1,5-a]피리딘의
제조
디옥산(32 mL) 및 물(6.0 mL)을 칼륨 카보네이트(1.82 g, 13.2 mmol), 2,4,6-트리메틸-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리보리난(1.9 mL, 13 mmol) 및 6-브로모피라졸로[1,5-a]피리딘(1.3 g, 6.60 mmol)에 첨가하였다. 반응 현탁액을 질소로 탈기하였다. 3세대 RuPhos 전촉매(0.27 g, 0.33 mmol)를 첨가하고, 반응을 100℃까지 사전 가열된 오일조 중에 침지시켰다. 반응을 4 h 동안 이러한 조건 하에 유지한 후 r.t.까지 냉각하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 여액을 포화 수성 나트륨 클로라이드로 세척하였다. 유기층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 오일을 헥산 중 5% 내지 40% 에틸 아세테이트 용출 구배로 플래시 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 6-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘(0.680 g, 78%)을 흰색 고체로 얻었다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3, 27℃) 2.29(3H, s), 6.53(1H, dd), 7.07(1H, dd), 7.60(1H, d), 7.90(1H, d), 8.49-8.52(1H, m). m/z: ES+ [M+H]+ 133.
6-
메틸
-4,5,6,7-
테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘의
제조
메탄올(45 mL) 및 아세트산(0.5 mL)을 6-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘(0.71 g, 5.4 mmol) 및 백금(IV) 옥사이드(0.12 g, 0.54 mmol)로 충전된 플라스크에 첨가하였다. 플라스크를 질소로 퍼징하고, 배출시킨 후, 수소 분위기(풍선)를 가했다. 반응을 18 h 동안 35℃에서 교반한 후 Celite®층을 통해 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축한 후 디에틸 에테르로 희석하였다. 혼합물을 포화 수성 나트륨 하이드로겐카보네이트 및 포화 수성 나트륨 클로라이드로 세척하였다. 유기층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 조정제 6-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘(0.71 g, 97%)을 회백색 고체로 얻었다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3, 27℃) 1.1(3H, d), 1.50(1H, dtd), 1.92-2.01(1H, m), 2.08-2.27(1H, m), 2.64-2.80(1H, m), 2.87-2.96(1H, m), 3.64(1H, dd), 4.27(1H, ddd), 5.99(1H, s), 7.39(1H, d). m/z: ES+ [M+H]+ 137.
3-
요오도
-6-
메틸
-4,5,6,7-
테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘의
제조
NIS(1.16 g, 5.14 mmol)를 r.t.에서 아세토니트릴(12 mL) 중 6-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘(0.70 g, 5.14 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응을 18 h 동안 이러한 조건 하에 교반한 후 EtOAc로 희석하였다. 생성된 혼합물을 물로 세척하고, 수성층을 EtOAc(4 x 100 mL)로 추출하였다. 조합 유기층을 포화 수성 나트륨 클로라이드로 세척하고 감압 하에 농축하였다. 생성된 조정제 고무를 헥산 중 5% 내지 50% 에틸 아세테이트 용출 구배로 플래시 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 3-요오도-6-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘(1.10 g, 82%)을 흰색 고체로 얻었다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3, 27℃) 1.15(3H, d), 1.42-1.61(1H, m), 1.90-2.07(1H, m), 2.08-2.22(1H, m), 2.52-2.60(1H, m), 2.75-2.86(1H, m), 3.65(1H, dd), 4.26(1H, dd), 7.49(1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 263.
6-
메틸
-3-(4,4,5,5-
테트라메틸
-1,3,2-
디옥사보로란
-2-일)-4,5,6,7-
테트라하
이드로피라졸로[1,5-a]피리딘의 제조
테트라하이드로푸란(3 mL)을 3-요오도-6-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘(0.40 g, 1.53 mmol)으로 충전된 플라스크에 첨가하였다. 반응을 얼음조에 침지시키고, THF 중 이소프로필마그네슘 클로라이드 리튬 클로라이드 복합체(1.3 M; 1.5 mL, 2.0 mmol)를 적가하였다. 반응을 30분 동안 0℃ 내지 3℃에서 유지하였다. 이어서 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란(0.426 g, 2.29 mmol)을 시린지를 통해 첨가하고, 얼음조를 제거하였다. 반응을 18 h 동안 이러한 조건 하에 유지한 후 포화 수성 암모늄 클로라이드로 희석하였다. 혼합물을 EtOAc(3x) 중에 추출하고, 조합 유기층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 6-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘(0.186 g)을 산출하였다. 상기 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에서 이용하였다. m/z: ES+ [M+H]+ 263.
(
1S,3R
)-3-아세트아미도-
N
-(5-
클로로
-4-(6-
메틸
-4,5,6,7-
테트라하이드로피
라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드의 제조
알려지지 않은 비의,
실시예
68 및 69의 혼합물.
1,4-디옥산(5 mL) 및 물(0.63 mL)을 (1S,3R)-3-아세트아미도-N-(5-클로로-4-요오도피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드(0.23 g, 0.55 mmol; 실시예 12에 따라 제조됨) 및 6-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘(0.19 g, 0.71 mmol)으로 충전된 플라스크에 첨가하였다. 반응 혼합물을 배출시키고 질소로 퍼징하였다. 이어서 세슘 카보네이트(0.444 g, 1.36 mmol) 및 PdCl2(dppf)(0.040 g, 0.05 mmol)를 첨가하였다. 반응을 95℃까지 사전가열된 오일조 중에 설치하고, 반응을 2 h 동안 이러한 조건 하에 유지하였다. 이어서 반응을 r.t.까지 냉각하고, 에틸 아세테이트 세척을 이용하여 Celite®를 통해 여과하였다. 여액을 포화 수성 나트륨 클로라이드로 세척하고, 유기층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 회색 고체를 에틸 아세테이트 중 1% 내지 10% 메탄올 용출 구배로 플래시 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, (1S,3R)-3-아세트아미도-N-(5-클로로-4-(6-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드(0.16 g, 69%)를 산출하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 , 27℃). 0.99-1.15(4H, m), 1.20-1.33(3H, m), 1.37-1.48(1H, m), 1.68-1.77(6H, m), 1.81-1.92(2H, m), 2.10-2.20(1H, m), 2.54-2.62(1H, m), 2.79-2.87(2H, m), 3.48-3.61(1H, m), 3.65(1H, dd), 4.26(1H, dd) , 7.73(1H, br d), 7.76(1H, s), 8.15(1H, s), 8.38(1H, s), 10.58(1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 430.
실시예
70 및
실시예
71: (1S,3R)-3-아세트아미도-
N
-(5-클로로-4-(6-메톡시-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드의 이성질체 1 및 이성질체 2의 제조
실시예 70, 이성질체 1 실시예 71, 이성질체 2
순수한
거울상이성질체
.
실시예
70 및 71에 대한
메톡시의
배치는 알려지지 않았으나,
실시예
70 대
실시예
71에서 반대이다.
(1S,3R)-3-아세트아미도-N-(5-클로로-4-(6-메톡시-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드(100 mg, 0.22 mmol)를 22분에 걸쳐 헥산 중 동용매 50% 에탄올로 용출하며 제조용 HPLC 조건(Chiralpak IA 컬럼, 5 ㎛, 20 mm 지름, 250 mm 길이, 25℃ 컬럼 온도, 15 mL/분 유속)에 의해 분해하여 (1S,3R)-3-아세트아미도-N-(5-클로로-4-(6-메톡시-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드(0.030 g, 30%)의 더 빠르게 용출되는(10.8분) 이성질체 1 및 (1S,3R)-3-아세트아미도-N-(5-클로로-4-(6-메톡시-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드(0.030 g, 30%)의 더 천천히 용출되는(17.9분) 이성질체 2를 흰색 고체로 산출하였다.
실시예 70, 이성질체 1:
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 , 19℃) 1.00-1.14(1H, m), 1.20-1.34(3H, m), 1.72-1.80(6H, m), 1.84-1.97(2H, m), 2.07-2.19(1H, m), 2.56-2.66(1H, m), 2.70-2.92(2H, m), 3.36(3H, s), 3.48-3.63(1H, m), 3.93-4.02(1H, m), 4.23(2H, d), 7.76-7.83(2H, m), 8.15(1H, s), 8.39(1H, s), 10.64(1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 446.
실시예 71, 이성질체 2:
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 , 19℃) 1.00-1.17(1H, m), 1.19-1.35(3H, m), 1.72-1.80(6H, m), 1.85-1.97(2H, m), 2.06-2.19(1H, m), 2.55-2.63(1H, m), 2.71-2.92(2H, m), 3.36(3H, s), 3.50-3.62(1H, m), 3.93-4.02(1H, m), 4.23(2H, d), 7.76-7.83(2H, m), 8.16(1H, s), 8.39(1H, s), 10.64(1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 446.
분석용 SFC 조건:
컬럼: Chiralpak IA-3 컬럼,
컬럼 치수: 3 ㎛, 4.6 mm 지름, 50 mm 길이,
컬럼 온도: 25℃
이동상 A: 0.1% 디에틸아민 함유 헥산
이동상 B: 에탄올
구배: 동용매 50% 이동상 B
유속: 10분에 걸쳐 1.5 mL/분
체류 시간: 1.31분, 실시예 70, 이성질체 1
2.04분, 실시예 71, 이성질체 2
e.e. 100%, 실시예 70, 이성질체 1
100%, 실시예 71, 이성질체 2
원료 (1S,3R)-3-아세트아미도-N-(5-클로로-4-(6-메톡시-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드를 제조하기 위해 이용된 절차는 후술된다:
6-
메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘의
제조
세슘 카보네이트(3.31 g, 10.2 mmol)를 톨루엔(10 mL) 중 6-브로모피라졸로[1,5-a]피리딘(1.00 g, 5.08 mmol), MeOH(0.41 mL, 10 mmol), 팔라듐 아세테이트(0.057 g, 0.25 mmol) 및 2-(디-1-아다만틸포스피노)-3,6-디메톡시-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-바이페닐(AdBrettPhos; 0.14 g, 0.25 mmol)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2 h 동안 90℃에서 교반하였다. 상기 반응을 별도의 반응에서 반복하였다. 두 반응이 냉각된 후, 이들을 조합하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 석유 에테르 중 0% 내지 20% EtOAc 용출 구배로 플래시 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 감압 하에 농축하여 6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘(0.83 g, 55%)을 무색 오일로 산출하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 , 27℃) 3.82(3 H, s), 6.54(1 H, s), 7.01(1 H, d), 7.61(1 H, d), 7.87(1 H, s), 8.38(1 H, s).
6-
메톡시
-4,5,6,7-
테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘의
제조
MeOH(50 mL) 중 6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘(0.36 g, 2.4 mmol) 및 탄소 상 팔라듐(10 wt%; 0.078 g, 0.73 mmol)을 16 h 동안 20 atm 및 80℃에서 수소 분위기 하에 교반하였다. 혼합물을 Celite® 층을 통해 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 EtOAc(25 mL)로 희석하고 포화 포화 수성 나트륨 하이드로겐카보네이트(25 mL) 및 포화 수성 나트륨 클로라이드(25 mL)로 순차 세척하였다. 유기층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 6-메톡시-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘(0.30 g, 81%)을 노란색 왁스상 고체로 산출하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO, 20℃) 1.85-1.94(1H, m), 1.98-2.09(1H, m), 2.71-2.78(2H, m), 3.32(3H, s), 3.89(1H, m), 4.02-4.18(2H, m), 5.97(1H, d), 7.34(1H, d).
3-
요오도
-5-
메톡시
-4,5,6,7-
테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘의
제조
NIS(0.559 g, 2.48 mmol)를 아세토니트릴(10 mL) 중 5-메톡시-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘(0.27 g, 1.77 mmol)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 30분 동안 r.t.에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 EtOAc(25 mL)로 희석하였다. 상기 새로운 혼합물을 물(25 mL) 및 포화 수성 나트륨 클로라이드(25 mL)로 순차 세척하였다. 유기층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 여과하고 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 석유 에테르 중 0% 내지 30% EtOAc 용출 구배로 플래시 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 산물 분획을 감압 하에 농축하여 3-요오도-5-메톡시-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘(0.40 g, 81%)을 노란색 오일로 산출하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 , 21℃) 1.78-1.99(1H, m), 2.02-2.23(1H, m), 2.53-2.60(2H, m), 3.34(3H, s), 3.82-3.96(1H, m), 4.07-4.26(2H, m), 7.48(1H, s).
6-
메톡시
-3-(4,4,5,5-
테트라메틸
-1,3,2-
디옥사보로란
-2-일)-4,5,6,7-
테트라
하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘의 제조
n-BuLi(0.805 mL, 2.01 mmol)을 질소 하에 -78℃까지 냉각된 THF(20 mL) 중 3-요오도-6-메톡시-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘(0.4 g, 1.44 mmol), 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란(0.401 g, 2.16 mmol) 및 TMEDA(0.30 mL, 2.0 mmol)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 -78℃에서 유지하였다. 이어서 반응 혼합물을 포화 수성 암모늄 클로라이드(200 mL)로 켄칭하고, EtOAc(3 x 150 mL)로 추출하고, 유기층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 14 wt% 데스-요오도 원료로 오염된(NMR 분석) 6-메톡시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘(0.400 g, 100%)을 무색 고무로 산출하였다. 상기 물질을 추가 정제 없이 다음 단계로 전달하였다.
tert
-부틸 ((
1R,3S
)-3-((5-
클로로
-4-(6-
메톡시
-4,5,6,7-
테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘
-3-일)피리딘-2-일)카바모일)사이클로헥실)카바메이트의 제조
2세대 XPhos 전촉매(0.049 g, 0.06 mmol)를 질소 하에 디옥산(10 mL) 및 물(1 mL) 중 6-메톡시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘(0.387 g, 1.25 mmol), tert-부틸 ((1R,3S)-3-((5-클로로-4-요오도피리딘-2-일)카바모일)사이클로헥실)카바메이트(0.3 g, 0.63 mmol; 실시예 10에 따라 제조됨) 및 세슘 카보네이트(0.611 g, 1.88 mmol)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 100℃에서 교반한 후, 반응 혼합물을 냉각하고 EtOAc(200 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 물(200 mL) 및 포화 수성 나트륨 클로라이드(200 mL)로 순차 세척하였다. 유기층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 석유 에테르 중 0% 내지 60% EtOAc 용출 구배로 플래시 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 감압 하에 농축하여 tert-부틸 ((1R,3S)-3-((5-클로로-4-(6-메톡시-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리딘-2-일)카바모일)사이클로헥실)카바메이트(0.14 g, 44%)를 흰색 고체로 산출하였다. m/z: ES+ [M+H]+ 504.
(
1S,3R
)-3-아미노-
N
-(5-
클로로
-4-(6-
메톡시
-4,5,6,7-
테트라하이드로피라졸
로[1,5-a]피리딘-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드의 제조
TFA(4 mL, 51.92 mmol)를 DCM(10 mL) 중 tert-부틸 ((1R,3S)-3-((5-클로로-4-(6-메톡시-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리딘-2-일)카바모일)사이클로헥실)카바메이트(0.14 g, 0.28 mmol)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 r.t.에서 교반하였다. 반응을 감압 하에 농축하여 조정제 (1S,3R)-3-아미노-N-(5-클로로-4-(6-메톡시-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드를 디-트리플루오로아세트산 염(0.15 g, 98%) 및 노란색 고무로 산출하였다. m/z: ES+ [M+H]+ 404.
(
1S,3R
)-3-아세트아미도-N-(5-
클로로
-4-(6-
메톡시
-4,5,6,7-
테트라하이드로
피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드의 제조
알려지지 않은 비의,
실시예
70 및 71의 혼합물.
아세트산 무수물(0.023 mL, 0.25 mmol)을 DCM(5 mL) 중 (1S,3R)-3-아미노-N-(5-클로로-4-(6-메톡시-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드(디-트리플루오로아세트산 염; 0.15 g, 0.25 mmol) 및 TEA(0.17 mL, 1.2 mmol)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 16 h 동안 r.t.에서 교반하였다. 이어서 반응을 감압 하에 농축하고, 조정제 산물을 용출액으로 물(0.1% NH4HCO3 함유) 및 MeCN의 혼합물의 극성을 감소시켜 이용하면서 제조용 HPLC(XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 21.2 mm 지름, 250 mm 길이)에 의해 정제하였다. 원하는 화합물을 함유하는 분획을 감압 하에 농축하여 (1S,3R)-3-아세트아미도-N-(5-클로로-4-(6-메톡시-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드(0.100 g, 91%; 실시예 70 및 71의 혼합물)를 흰색 고체로 산출하였다. m/z: ES+ [M+H]+ 446.
실시예
72 및
실시예
73: (1S,3R)-3-아세트아미도-
N
-(5-클로로-4-(5-메톡시-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드의 이성질체 1 및 이성질체 2의 제조
실시예 72, 이성질체 1 실시예 73, 이성질체 2
순수한
거울상이성질체
.
실시예
72 및 73에 대한
메톡시의
배치는 알려지지 않았으나, 실시예 72 대 실시예 73에서 반대이다.
(1S,3R)-3-아세트아미도-N-(5-클로로-4-(5-메톡시-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드(120 mg, 0.270 mmol; 5-브로모피라졸로[1,5-a]피리딘을 6-브로모피라졸로[1,5-a]피리딘 대신 치환하여 실시예 70 및 71의 절차에 따라 제조됨)를 31분에 걸쳐 헥산 중 동용매 50% 에탄올로 용출하며 제조용 HPLC 조건(Chiralpak ID 컬럼, 5 ㎛, 20 mm 지름, 250 mm 길이, 25℃ 컬럼 온도, 15 mL/분 유속)에 의해 분해하여, (1S,3R)-3-아세트아미도-N-(5-클로로-4-(6-메톡시-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드(0.040 g, 33.3%)의 더 빠르게 용출되는(16.0분) 이성질체 1 및 (1S,3R)-3-아세트아미도-N-(5-클로로-4-(6-메톡시-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드(0.040 g, 33.3%)의 더 천천히 용출되는(24.8분) 이성질체 2를 흰색 고체로 산출하였다.
실시예 72, 이성질체 1:
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 , 19℃) δ 1.03-1.14(1H, m), 1.19-1.35(3H, m), 1.65-1.84(6H, m), 1.84-1.94(1H, m), 2.16-2.25(2H, m), 2.56-2.66(1H, m), 2.83-2.94(1H, m), 2.97-3.08(1H, m), 3.29(3H, s), 3.50-3.63(1H, m), 3.82-3.91(1H, m), 4.06-4.24(2H, m), 7.77(1H, s), 7.80(1H, d), 8.13(1H, s), 8.39(1H, s), 10.64(1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 446.
실시예 73, 이성질체 2:
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 , 19℃) δ 1.00-1.14(1H, m), 1.19-1.35(3H, m), 1.72-1.81(6H, m), 1.84-1.92(1H, m), 2.16-2.25(2H, m), 2.56-2.66(1H, m), 2.83-2.93(1H, m), 3.03(1H, m), 3.29(3H, s), 3.48-3.62(1H, m), 3.82-3.91(1H, m), 4.06-4.24(2H, m), 7.77(1H, s), 7.80(1H, d), 8.13(1H, s), 8.39(1H, s), 10.64(1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 446.
분석용 SFC 조건:
컬럼: Chiralpak ID-3 컬럼,
컬럼 치수: 3 ㎛, 4.6 mm 지름, 50 mm 길이,
컬럼 온도: 25℃
이동상 A: 0.1% 디에틸아민 함유 헥산
이동상 B: 에탄올
구배: 동용매 50% 이동상 B
유속: 10분에 걸쳐 1.5 mL/분
체류 시간: 1.57분, 실시예 72, 이성질체 1
2.54분, 실시예 73, 이성질체 2
e.e. 99.9%, 실시예 72, 이성질체 1
99% 초과, 실시예 73, 이성질체 2
실시예
74: (1S,3R)-3-아세트아미도-
N
-(5-플루오로-4-(5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]아제핀-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드의 제조
아세트산 무수물(0.11 mL, 1.1 mmol)을 (1S,3R)-3-아미노-N-(5-플루오로-4-(5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]아제핀-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드(350 mg, 0.94 mmol), 트리에틸아민(0.28 mL, 2.0 mmol) 및 DCM(10 mL)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 4 h 동안 r.t.에서 교반하였다. 실리카를 첨가하고, 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 생성된 흡착 잔류물을 에틸 아세테이트 중 0.5% 메탄올로 용출하며 플래시 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, (1S,3R)-3-아세트아미도-N-(5-플루오로-4-(5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]아제핀-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드(200 mg, 51%)를 회백색 고체로 산출하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 , 30℃) 1.03-1.07(1H, m), 1.30(3H, m), 1.57-1.96(13H, m), 2.56-2.62(1H, m), 2.68-2.93(2H, m), 3.47-3.66(1H, m), 4.19-4.4(2H, m), 7.49(1H, d), 7.73(1H, d), 8.09(1H, d), 8.32(1H, d), 10.48(1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 414.
원료 (1S,3R)-3-아미노-N-(5-플루오로-4-(5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]아제핀-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드를 제조하기 위해 이용된 절차는 후술된다:
3-(2-
클로로
-5-
플루오로피리딘
-4-일)-5,6,7,8-
테트라하이드로
-4H-
피라졸로[
1,5-a]아제핀의 제조
2-클로로-5-플루오로-4-요오도피리딘(1.064 g, 4.13 mmol), 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]아제핀(1.30 g, 4.96 mmol; 실시예 66에 따라 제조됨), 2세대 XPhos 전촉매(0.325 g, 0.41 mmol) 및 2염기성 칼륨 포스페이트(2.16 g, 12.4 mmol)를 21℃에서 탈기 디옥산(20 mL) 및 물(1 mL) 중에 용해시켰다. 혼합물을 24 h 동안 90℃에서 교반한 후 냉각하였다. 혼합물을 EtOAc(30 mL)로 희석하고, 물(10 mL)로 세척한 후, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 헵탄 중 0% 내지 50% EtOAc 용출 구배로 플래시 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 산물 분획을 증발 건조하여 3-(2-클로로-5-플루오로피리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]아제핀(0.650 g, 59%)을 오일로 산출하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, 30℃) 1.62-1.94(6H, m), 2.77-2.88(2H, m), 4.29-4.4(2H, m), 7.22(1H, d), 7.50(1H, d), 8.25(1H, d). m/z: ES+ [M+H]+ 266.
tert
-부틸 ((
1R,3S
)-3-((5-
플루오로
-4-(5,6,7,8-
테트라하이드로
-4H-
피라졸로[1,5-a]아제핀
-3-일)피리딘-2-일)카바모일)사이클로헥실)카바메이트의 제조
테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.30 g, 0.26 mmol)을 1,4-디옥산(10 mL) 중 3-(2-클로로-5-플루오로피리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]아제핀(0.700 g, 2.63 mmol), tert-부틸 ((1R,3S)-3-카바모일사이클로헥실)카바메이트(0.638 g, 2.63 mmol; 실시예 25에 따라 제조됨), 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)잔텐(0.305 g, 0.53 mmol) 및 세슘 카보네이트(2.58 g, 7.90 mmol)의 탈기 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 하에 5분 동안 퍼징하고, 생성된 현탁액에 마이크로파 조건(120℃, 17 h)을 가했다. 반응 혼합물을 냉각하고 물(20 mL) 및 에틸 아세테이트(100 mL) 간에 분획화한 후 여과하였다. 층을 분리하고, 유기층을 감압 하에 농축하고, 실리카 상으로 흡착시키고, 헵탄 중 50% EtOAc로 용출하며 플래시 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 산물 분획을 감압 하에 농축하여 조정제 tert-부틸 ((1R,3S)-3-((5-플루오로-4-(5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]아제핀-3-일)피리딘-2-일)카바모일)사이클로헥실)카바메이트(0.90 g, 72%)를 흰색 고체로 산출하였다. m/z: ES+ [M+H]+ 472.
(
1S,3R
)-3-아미노-
N
-(5-
플루오로
-4-(5,6,7,8-
테트라하이드로
-4H-
피라졸로[1,
5-a]아제핀-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드의 제조
TFA(1 mL)를 DCM(10 mL) 중 tert-부틸 ((1R,3S)-3-((5-플루오로-4-(5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]아제핀-3-일)피리딘-2-일)카바모일)사이클로헥실)카바메이트(600 mg, 1.27 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 24 h 동안 r.t.에서 교반한 후, 반응을 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 SCX 컬럼을 이용하여 메탄올 중 7 N 암모니아로 용출하며 이온-교환 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 산물 분획을 감압 하에 농축하여 (1S,3R)-3-아미노-N-(5-플루오로-4-(5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]아제핀-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드(350 mg, 74%)를 흰색 고체로 산출하였다. m/z: ES+ [M+H]+ 372.
실시예
75: (1S,3R)-
N
-(4-(5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(2-하이드록시아세트아미도)사이클로헥산카복사미드의 제조
세슘 카보네이트(436 mg, 1.34 mmol) 및 2세대 XPhos 전촉매(35 mg, 0.04 mmol)를 1,4-디옥산(3.7 mL) 및 물(0.7 mL) 중 5,5-디메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸(168 mg, 0.470 mmol; 실시예 23에 따라 제조됨) 및 (1S,3R)-3-(2-하이드록시아세트아미도)-N-(4-요오도-5-메틸피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드(186 mg, 0.45 mmol)의 탈기 혼합물로 첨가하여 무색 용액을 얻었다. 반응을 18 h 동안 85℃에서 교반한 후 냉각하고 EtOAc(50 mL)로 희석하였다. 상기 새로운 혼합물을 물 및 포화 수성 나트륨 클로라이드로 세척하였다. 수성층을 EtOAc(2 x 50 mL)로 추출하였다. 조합 유기층을 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에 흡착시키고 DCM 중 10% MeOH로 용출하며 플래시 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, (1S,3R)-N-(4-(5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(2-하이드록시아세트아미도)사이클로헥산카복사미드(78 mg, 41%)를 흰색 고체로 산출하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 , 27℃) 1.18-1.38 (9H, m), 1.46(1H, q), 1.65-1.92(4H, m), 2.32(3H, s), 2.57-2.67(1H, m), 2.85(2H, s), 3.58-3.72(1H, m), 3.78(1H, d), 3.93(2H, s), 5.36(1H, t), 7.54(1H, d), 7.77(1H, s), 8.07(1H, s), 8.13(1H, 2), 10.27(1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 426.
광학 회전:
농도: 0.1 g/dL
램프: 나트륨
파장: 589 nm
온도: 25℃
경로 길이: 10 cm
셀 부피: 1 mL
용매: DMSO
[α] = +82
원료 (1S,3R)-3-(2-하이드록시아세트아미도)-N-(4-요오도-5-메틸피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드를 제조하기 위해 이용된 절차는 후술된다:
(
1S,3R
)-3-아미노-
N
-(4-
요오도
-5-
메틸피리딘
-2-일)
사이클로헥산카복사미드의
제조
디옥산 중 염화수소산(4M; 2 mL, 8 mmol)을 MeOH(11 mL) 중 tert-부틸 ((1R,3S)-3-((4-요오도-5-메틸피리딘-2-일)카바모일)사이클로헥실)카바메이트(530 mg, 1.15 mmol; 실시예 47에 따라 제조됨)에 첨가하여 무색 용액을 얻었다. 반응을 r.t.에서 2 h 동안 교반한 후 감압 하에 농축하여 (1S,3R)-3-아미노-N-(4-요오도-5-메틸피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드(550 mg)를 디하이드로클로라이드 염, 흰색 고체로 산출하였다. 상기 고체를 추가 정제 없이 다음 단계로 전달하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 , 27℃) 1.11-1.36(3H, m), 1.49(1H, q), 1.76-1.88(2H, m), 1.88-1.89(1H, m) 2.04(1H, d), 2.30(3H, s), 2.54-2.67(1H, m), 2.94-3.07(1H, m), 8.03(3H, br. s), 8.17(1H, s), 8.61(1H, s), 10.58(1H, br. s). 하나의 HCl 상당부가 검출되었고, 두 번째는 5.9 ppm에서 넓은 HOD 피크 하에 묻힌 것으로 추정되었다. m/z: ES+ [M+H]+ 360.
(
1S,3R
)-3-(2-
하이드록시아세트아미도
)-
N
-(4-
요오도
-5-
메틸피리딘
-2-일)
사
이클로헥산카복사미드의 제조
HATU(328 mg, 0.86 mmol)를 (1S,3R)-3-아미노-N-(4-요오도-5-메틸피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드 디하이드로클로라이드(228 mg, 0.53 mmol), 2-하이드록시아세트산(66 mg, 0.86 mmol), TEA(0.24 mL, 1.7 mmol), DMF(2.8 mL) 및 DCM(2.8 mL)의 혼합물에 첨가하였다. 반응을 5 h 동안 질소 하에 r.t.에서 교반한 후 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 DCM 중에 취해 물(4 x 25 mL) 및 포화 수성 나트륨 클로라이드로 세척하였다. 유기층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에 흡착시키고 DCM 중 0% 내지 10% 메탄올로 용출하며 플래시 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, (1S,3R)-3-(2-하이드록시아세트아미도)-N-(4-요오도-5-메틸피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드(186 mg, 52%)를 흰색 고체로 산출하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 , 27℃) 1.17-1.34(3H, m) 1.43(1H, q) 1.60-1.91(4H, m) 2.28(3H, s), 2.54-2.69(1H, m), 3.56-3.72(1H, m), 3.78(2H, d), 5.36(1H ,t) 7.55(1H, d) 8.16(1H, s) 8.61(1H, s) 10.45(1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 418.
실시예
76:
N
-((1R,3S)-3-((4-(5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-5-메틸피리딘-2-일)카바모일)사이클로헥실)옥세탄-3-카복사미드의 제조
세슘 카보네이트(247 mg, 0.76 mmol) 및 2세대 XPhos 전촉매(20 mg, 0.03 mmol)를 1,4-디옥산(2.1 mL) 및 물(0.4 mL) 중 5,5-디메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸(90 mg, 0.25 mmol; 실시예 23에 따라 제조됨) 및 N-((1R,3S)-3-((4-요오도-5-메틸피리딘-2-일)카바모일)사이클로헥실)옥세탄-3-카복사미드(112 mg, 0.25 mmol)의 탈기 혼합물로 첨가하였다. 반응을 18 h 동안 85℃에서 교반하고, r.t.까지 냉각한 후 EtOAc(50 mL)로 희석하였다. 혼합물을 물 및 포화 수성 나트륨 클로라이드로 세척하였다. 조합 수성층을 EtOAc(2 x 50 mL)로 세척하고, 조합 유기층을 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에 흡착시키고 DCM 중 10% MeOH로 용출하며 플래시 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 회백색 고체(72 mg)를 산출하였다. 상기 물질을 DCM 중 0% 내지 10% 메탄올로 플래시 실리카 크로마토그래피에 의해 재정제하여, N-((1R,3S)-3-((4-(5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-5-메틸피리딘-2일)카바모일)사이클로헥실)옥세탄-3-카복사미드(50 mg, 44%)를 흰색 고체로 산출하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 , 27℃) 1.00-1.17(1H, m), 1.21-1.37(9H, m) 1.68-1.84(3H, m), 1.89(1H, br d), 2.33(3H, s), 2.55-2.67(1H, m), 2.84(2H, s), 3.53-3.74(2H, m), 3.93(2H, s), 4.54-4.65(4H, m), 7.73-7.84(2H, m), 8.07(1H, s), 8.14(1H, s), 10.28(1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 452.
광학 회전:
농도: 0.1 g/dL
램프: 나트륨
파장: 589 nm
온도: 25℃
경로 길이: 10 cm
셀 부피: 1 mL
용매: DMSO
[α] = +70.5
원료 N-((1R,3S)-3-((4-요오도-5-메틸피리딘-2-일)카바모일)사이클로헥실)옥세탄-3-카복사미드를 제조하기 위한 절차는 후술된다:
N
-((
1R,3S
)-3-((4-
요오도
-5-
메틸피리딘
-2-일)
카바모일
)
사이클로헥실
)
옥세탄
-3-카복사미드의 제조
HATU(219 mg, 0.58 mmol)를 (1S,3R)-3-아미노-N-(4-요오도-5-메틸피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드 디하이드로클로라이드(228 mg, 0.53 mmol; 실시예 75에 따라 제조됨), 옥세탄-3-카복실산(59 mg, 0.58 mmol), TEA(0.24 mL, 1.7 mmol), DCM(2.8 mL) 및 DMF(2.8 mL)의 용액에 첨가하여 무색 용액을 얻었다. 반응은 경시적으로 노란색으로 변했다; r.t.에서 4 h 후, 반응을 감압 하에 농축한 후 DCM으로 희석하였다. 혼합물을 물(3 x 50 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에 흡착시키고 0% 내지 10% MeOH 및 DCM로 용출하며 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, N-((1R,3S)-3-((4-요오도-5-메틸피리딘-2-일)카바모일)사이클로헥실)옥세탄-3-카복사미드(112 mg, 47%)를 흰색 고체로 산출하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 , 27℃) 0.99-1.17(1H, m), 1.20-1.37(3H, m), 1.70-1.83(3H, m), 1.84-1.94(1H, m), 2.29(3H, s), 2.54-2.64(1H, m), 3.55-3.73(2H, m), 4.54-4.64(4H, m), 7.81(1H, d), 8.16(1H, s), 8.61(1H, s), 10.45(1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 444.
실시예
77: (
1S,3R
)-3-아세트아미도-
N
-(5-
메틸
-4-(4,5,6,7-
테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘
-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드
DCM(10 mL) 중 (1S,3R)-3-아미노-N-(5-메틸-4-(4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드(150 mg, 0.42 mmol), 트리에틸아민(0.12 mL, 0.89 mmol)의 교반 용액에 아세트산 무수물(0.048 mL, 0.51 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 4 h 동안 r.t.에서 교반하였다. 실리카를 첨가하고 휘발물을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중 0.5% 메탄올로 용출하며 플래시 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, (1S,3R)-3-아세트아미도-N-(5-메틸-4-(4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드(140 mg, 83%)를 회백색 고체로 산출하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 , 30℃) 1.04-1.11(1H, m), 1.22-1.35(3H, m), 1.7-1.94(9H, m), 1.99-2.08(2H, m), 2.23(3H, s), 2.55-2.63(1H, m), 2.75(2H, t), 3.51-3.61(1H, m), 4.13(2H, t), 7.62(1H, s), 7.72(1H, d), 7.96(1H, s), 8.16(1H, s), 10.27(1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 396.
원료 (1S,3R)-3-아미노-N-(5-메틸-4-(4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드를 제조하기 위해 이용된 절차는 후술된다:
tert
-부틸 ((
1R,3S)-3-((5-메틸-4-
(4,5,6,7-
테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피
리딘-3-일)피리딘-2-일)카바모일)사이클로헥실)카바메이트의 제조
2세대 XPhos 전촉매(86 mg, 0.11 mmol)를 1,4-디옥산(10 mL) 및 물(1 mL) 중 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘(324 mg, 1.31 mmol), tert-부틸 ((1R,3S)-3-((4-요오도-5-메틸피리딘-2-일)카바모일)사이클로헥실)카바메이트(500 mg, 1.09 mmol, 실시예 47에 따라 제조됨, 중간체) 및 3염기성 칼륨 포스페이트(569 mg, 3.27 mmol)의 탈기 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 탈기하고 질소 하에 24 h 동안 85℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각하고 실리카를 첨가하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 헵탄 중 동용매 60% 에틸 아세테이트로 용출하며 플래시 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, tert-부틸 ((1R,3S)-3-((5-메틸-4-(4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리딘-2-일)카바모일)사이클로헥실)카바메이트(220 mg, 45%)를 고체로 산출하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO, 30℃) 1.05-1.14(1H, m), 1.21-1.31(3H, m), 1.38(9H, s), 1.69-1.94(7H, m), 1.96-2.08(2H, m), 2.23(3H, s), 2.54-2.61(1H, m), 2.75(2H, t), 4.13(2H, t), 6.75(1H, br d), 7.62(1H, s), 7.96(1H, s), 8.16(1H, s), 10.25(1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 454.
(
1S,3R
)-3-아미노-
N
-(5-
메틸
-4-(4,5,6,7-
테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리
딘-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드의 제조
TFA(1 mL)를 DCM(10 mL) 중 tert-부틸 ((1R,3S)-3-((5-메틸-4-(4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리딘-2-일)카바모일)사이클로헥실)카바메이트(200 mg, 0.44 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 24 h 동안 r.t.에서 교반하고, 휘발물을 감압 하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 메탄올 중 7 N 암모니아로 용출하며 SCX 컬럼을 이용하여 이온-교환 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 산물 분획을 감압 하에 농축하여 (1S,3R)-3-아미노-N-(5-메틸-4-(4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드(150 mg, 96%)를 흰색 고체로 산출하였다. 상기 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 이용하였다. m/z: ES+ [M+H]+ 354.
실시예
78: (1S,3R)-3-아세트아미도-
N
-(5-클로로-4-(7-하이드록시-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드
하이드록시
배치가 알려지지 않은
부분입체이성질체의
알려지지 않은 혼합물.
피리딘 황 트리옥사이드(40 mg, 0.25 mmol)를 0℃에서 2:1 DCM:DMSO(4 mL) 중 (1S,3R)-3-아세트아미도-N-(5-클로로-4-(5-(4-하이드록시부틸)-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드(100 mg, 0.23 mmol, 실시예 78a에서 제조됨)의 용액에 첨가하였다. 0℃에서 2 h 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트(3x)로 추출하였다. 조합 유기층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 0.2% 트리에틸아민 함유 DCM 중 0% 내지 15% MeOH 용출 구배로 플래시 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 흰색 고체를 산출하였다. 상기 고체를 헥산 중 10% DCM으로 분쇄하여 (1S,3R)-3-아세트아미도-N-(5-클로로-4-(7-하이드록시-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드(74 mg, 74%)를 흰색 발포 고체로 산출하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 , 27℃) 0.98-1.11(1H, m), 1.18-1.41(3H, m), 1.70-1.81(6H, m), 1.85-2.18(4H, m), 2.56-2.66(1H, m), 2.67-2.91(2H, m), 3.49 -3.67(1H, m), 4.23-4.40(1H, m), 5.54-5.73(1H, m), 6.87(1H, d), 7.75(1H, d), 7.81(1H, s), 8.15(1H, s), 8.39(1H, s), 10.59(1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 432.
실시예
78a: (
1S,3R
)-3-아세트아미도-
N
-(5-
클로로
-4-(5-(4-
하이드록시
부틸)-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드의 제조
디옥산 중 염화수소산(4 M; 2.2 mL, 8.8 mmol)을 메탄올(3 mL) 중 (1S,3R)-3-아세트아미도-N-(4-(5-(4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)부틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-5-클로로피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드(300 mg, 0.44 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응을 r.t.에서 2 h 동안 교반한 후 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 물(40 mL)로 희석하고 나트륨 바이카보네이트로 염기화하였다. 이어서 혼합물을 나트륨 클로라이드로 포화시키고 에틸 아세테이트(5x)로 추출하였다. 조합 유기층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 DCM 중 0% 내지 30% 메탄올 용출 구배로 플래시 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 조정제 (1S,3R)-3-아세트아미도-N-(5-클로로-4-(5-(4-하이드록시부틸)-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드(163 mg, 83%)를 고무로 산출하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 , 27℃) 1.02-1.23(1H, m), 1.24-1.47(5H, m), 1.52-1.66(2H, m), 1.75-1.88(6H, m), 1.88-1.97(1H, m), 2.59-2.76(3H, m), 3.35-3.43(2H, m), 3.54-3.68(1H, m), 4.25-4.39(1H, m), 7.66(0.6H, s), 7.79(1H, d), 7.92-8.02(0.4H, m), 8.12-8.21(1H, m), 8.43(1H, s), 10.62(1H, s), 12.91(0.4H, br s), 12.98(0.6H, br s)-2:3 비의 피라졸 호변이체. m/z: ES+ [M+H]+ 434.
원료로 이용된 (1S,3R)-3-아세트아미도-N-(4-(5-(4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)부틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-5-클로로피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드는 다음과 같이 제조하였다:
1-((2-(
트리메틸실릴
)
에톡시
)
메틸
)-1H-
피라졸의
제조
NaH(미네랄 오일 중 60% wt; 1.85 g, 46.3 mmol)를 질소 하에 10분의 기간에 걸쳐 5℃에서 THF(30 mL) 중 1H-피라졸(3.0 g, 44.1 mmol)에 일부씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 30분 동안 5℃에서 교반하였다. 이어서 SEM-Cl(8.2 mL, 46 mmol)을 반응에 적가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 5℃에서 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 물(50 mL)로 희석하고 Et2O(3 x 50 mL)로 순차 세척하였다. 조합 유기층을 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸(6.5 g, 78%)을 연황색 오일로 산출하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6, 27℃) 0.00(s, 9 H), 0.79-0.95(2H, m), 3.48-3.62(2H, m), 5.45(2H, s), 6.36(1H, t), 7.56(1H, d), 7.91(1H, d).
5-
브로모
-1-((2-(
트리메틸실릴
)
에톡시
)
메틸
)-1H-
피라졸의
제조
리튬 마그네슘 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-아이드 디클로라이드(25.2 mL, 27.7 mmol)를 질소 하에 21℃에서 THF(30 mL) 중 1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸(5 g, 25 mmol)에 적가하였다. 생성된 현탁액을 1시간 동안 21℃에서 교반하였다. 1.5 h 후 반응을 0℃까지 냉각한 후, 1,2-디브로모-1,1,2,2-테트라클로로에탄(8.21 g, 25.2 mmol)을 첨가하였다. 얼음조를 제거하고, 혼합물을 r.t.까지 가온되도록 두었다; 18 h 후, 반응 혼합물을 포화 수성 나트륨 클로라이드로 켄칭하고 에틸 아세테이트(2x)로 추출하였다. 조합 유기층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 헥산 중 0% 내지 40% 에틸 아세테이트 용출 구배로 플래시 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 5-브로모-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸(4.2 g, 60%)을 갈색 오일로 산출하였다. 1H NMR(DMSO-d 6, 27℃) 0.00(9H, s), 0.88-0.96(2H, m), 3.61(2H, t), 5.49(2H, s), 6.58(1H, d), 7.67(1H, d).
5-(
펜트
-4-엔-1-일)-1-((2-(
트리메틸실릴
)
에톡시
)
메틸
)-1H-
피라졸의
제조
3세대 RuPhos 전촉매(0.247 g, 0.30 mmol)를 1,4-디옥산(120 mL) 중 5-브로모-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸(4.1 g, 15 mmol), 펜트-4-엔-1-일붕산(2.19 g, 19.2 mmol) 및 세슘 카보네이트(9.64 g, 29.6 mmol)의 탈기 혼합물에 첨가하고, 반응을 18 h 동안 90℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 r.t.까지 냉각한 후 물로 희석하였다. 수성 나트륨 바이카보네이트를 첨가하고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(3x)로 추출하였다. 조합 유기층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 헥산 중 0% 내지 50% 에틸 아세테이트 용출 구배로 플래시 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 5-(펜트-4-엔-1-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸(2.2 g, 55%)을 밝은 노란색 오일로 산출하였다. 1H NMR(DMSO-d 6, 27℃) 0.00(9H, s), 0.75-0.93(2H, m), 1.66-1.88(2H, m), 2.15(2H, q), 2.61-2.85(2H, m), 3.44-3.61(2H, m), 4.92-5.22(2H, m), 5.43(2H, s), 5.89(1H, ddt), 6.18(1H, d), 7.42(1H, d).
4-(1-((2-(
트리메틸실릴
)
에톡시
)
메틸
)-1H-
피라졸
-5-일)
부탄알의
제조
5-(펜트-4-엔-1-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸(2.14 g, 8.03 mmol)을 DCM(40 mL) 중에 용해시키고 -78℃까지 냉각하였다. 오존을 12분 동안 용액을 통해 버블링하였다. 이어서 반응을 질소 스트림을 이용해서 오존을 퍼징하고, 트리페닐포스핀(2.11 g, 8.03 mmol)을 첨가하였다. 반응을 r.t.까지 가온되도록 두고 동안 18 h 동안 이러한 조건 하에 유지한 후 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 헥산 중 0% 내지 50% 에틸 아세테이트 용출 구배로 플래시 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 4-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-5-일)부탄알(1.34 g, 62%)을 오일로 산출하였다. 1H NMR(DMSO-d 6, 27℃) 0.00(9H, s), 0.76-0.94(2H, m), 1.81-2.01(2H, m), 2.57-2.60(2H, m), 2.73(2H, t), 3.42-3.64(2H, m), 5.43(2H, s), 6.20(1H, d), 7.43(1H, d), 9.74(1H, t).
4-(1-((2-(
트리메틸실릴
)
에톡시
)
메틸
)-1H-
피라졸
-5-일)부탄-1-올의 제조
나트륨 보로하이드라이드(0.372 g, 9.84 mmol)를 0℃에서 메탄올(20 mL) 중 4-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-5-일)부탄알(1.32 g, 4.92 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 이러한 조건 하에 1 h 동안 교반하였다. 이어서 반응을 물로 희석하고 에틸 아세테이트(2x)로 추출하였다. 조합 유기층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 조정제 잔류물을 에틸 아세테이트로 용출하며 실리카 플러그를 통해 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하여 4-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-5-일)부탄-1-올(1.1 g, 85%)을 밝은 갈색 오일로 산출하였다. 1H NMR(DMSO-d 6, 27℃) 0.00(9H, s), 0.86(2H, t), 1.43-1.59(2H, m), 1.61-1.79(2H, m), 2.72(2H, t), 3.39-3.64(4H, m), 4.43(1H, t), 5.42(2H, s), 6.16(1H, d), 7.42(1H, d). m/z: ES+ [M+H]+ 271.
5-(4-((
tert
-
부틸디메틸실릴
)
옥시
)부틸)-1-((2-(
트리메틸실릴
)
에톡시
)
메틸
)-1H-피라졸의 제조
TBS-Cl(0.94 g, 6.2 mmol)을 0℃에서 DCM(20 mL) 중 4-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-5-일)부탄-1-올(1.1 g, 4.1 mmol) 및 이미다졸(0.85 g, 12 mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 반응을 18 h 동안 r.t.에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 헥산 중 0% 내지 40% 에틸 아세테이트 용출 구배로 플래시 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 5-(4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)부틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸(1.5 g, 96%)을 오일로 얻었다. 1H NMR(DMSO-d 6, 27℃) 0.00(9H, s), 0.09(6H, s), 0.81-0.89(2H, m), 0.92(9H, s), 1.49-1.62(2H, m), 1.65-1.80(2H, m), 2.73(2H, t), 3.47-3.61(2H, m), 3.67(2H, t), 5.43(2H, s), 6.15(1H, d), 7.42(1H, d). m/z: ES+ [M+H]+ 385.
5-(4-((
tert
-
부틸디메틸실릴
)
옥시
)부틸)-4-
요오도
-1-((2-(
트리메틸실릴
)
에톡
시)메틸)-1H-피라졸의 제조
NIS(0.89 g, 4.0 mmol)를 0℃에서 DCM(25 mL) 중 5-(4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)부틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸(1.5 g, 4.0 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 얼음조를 제거하고, 반응을 이러한 조건 하에 18 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 헥산 중 0% 내지 50% 에틸 아세테이트 용출 구배로 플래시 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 5-(4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)부틸)-4-요오도-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸(1.7 g, 85%)을 고무로 얻었다. 1H NMR(DMSO-d 6, 27℃) 0.00(9H, s), 0.07(6H, s), 0.82-0.88(2H, m), 0.91(9H, s), 1.45-1.74(4H, m), 2.75(2H, t), 3.48-3.60(2H, m), 3.64(2H, t), 5.48(2H, s), 7.55(1H, s).
5-(4-((
tert
-
부틸디메틸실릴
)
옥시
)부틸)-4-(4,4,5,5-
테트라메틸
-1,3,2-
디옥
사보로란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸의 제조
THF(16 mL)를 5-(4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)부틸)-4-요오도-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸(800 mg, 1.57 mmol)에 첨가하였다. 반응을 0℃까지 냉각하고, THF 중 이소프로필마그네슘 클로라이드 리튬 클로라이드 복합체(1.3 M; 1.57 mL, 2.04 mmol)를 적가하였다. 반응을 30분 동안 이러한 조건 하에 유지하였다. 이어서 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란(0.48 mL, 2.3 mmol)을 적가하였다. 반응을 r.t.까지 가온되도록 둔 후 18 h 동안 이러한 조건 하에 교반하였다. 반응을 물로 희석하고 에틸 아세테이트(2x)로 추출하였다. 조합 유기층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 정제 없이 다음 단계로 전달하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) 0.00(9H, s), 0.05(6H, s), 0.83-0.91(11H, m), 1.30(12H, s), 1.45-1.55(2H, m), 1.55-1.69(2H, m), 2.89(2H, t), 3.48-3.69(4H, m), 5.44(2H, s), 7.54(1H, s).
(
1S,3R
)-3-아세트아미도-N-(4-(5-(4-((
tert
-
부틸디메틸실릴
)
옥시
)부틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-5-클로로피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드의 제조
2세대 XPhos 전촉매(28 mg, 0.04 mmol)를 1,4-디옥산(4 mL) 및 물(1 mL) 중 (1S,3R)-3-아세트아미도-N-(5-클로로-4-요오도피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드(300 mg, 0.71 mmol; 실시예 12에 따라 제조됨), 5-(4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)부틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸(472 mg, 0.92 mmol) 및 Cs2CO3(695 mg, 2.13 mmol)의 탈기 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 h 동안 90℃에서 교반한 후 냉각하고 포화 수성 나트륨 클로라이드로 희석하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(2x)로 추출하고 조합 유기층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 DCM 중 0% 내지 10% 메탄올 용출 구배로 플래시 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, (1S,3R)-3-아세트아미도-N-(4-(5-(4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)부틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-5-클로로피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드(423 mg, 88%)를 밝은 노란색 고무로 산출하였다(HPLC 순도: 91%). 1H NMR(DMSO-d 6, 27℃) -0.08(6H, s), -0.05--0.02(9H, m), 0.75-0.79(9H, m), 0.80-0.88(2H, m), 1.04-1.16(1H, m), 1.20-1.40(5H, m), 1.42-1.62(2H, m), 1.76(6H, s), 1.90(1H, d), 2.54-2.67(1H, m), 2.76(2H, t), 3.40-3.48(2H, m), 3.51-3.62(3H, m), 5.48(2H, s), 7.62(1H, s), 7.74(1H, d), 8.12(1H, s), 8.40(1H, s), 10.62(1H, s). 1.04 ppm 내지 1.16 ppm에서의 다중선은 피나콜 불순물에 의해 부분적으로 가려진다. m/z: ES+ [M+H]+ 678.
실시예
79 및 80: (1S,3R)-3-아세트아미도-
N
-(5-클로로-4-(4-하이드록시-5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드의 이성질체 1 및 이성질체 2
실시예 79, 이성질체 1 실시예 80, 이성질체 2
순수한
거울상이성질체
.
실시예
79 및 80에 대한
하이드록시의
배치는
알려지
지 않았지만 실시예 79 대 실시예 80에서 반대이다.
(1S,3R)-3-아세트아미도-N-(4-(4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-5-클로로피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드(180 mg, 0.32 mmol)를 CO2 중 20% 이소프로판올로 용출하며 SFC 조건(컬럼: Chiralpak AS, 5 ㎛, 21.2 mm 지름, 250 mm 길이, 8분에 걸쳐 75 mL/분 유속)을 이용하여 부분입체이성질체 성분으로 분해하여, (1S,3R)-3-아세트아미도-N-(4-(4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-5-클로로피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드(49 mg, 27%)의 더 빠르게 용출되는 이성질체 1을 투명한 필름으로 및 (1S,3R)-3-아세트아미도-N-(4-(4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-5-클로로피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드(42 mg, 22%)의 더 천천히 용출되는 이성질체 2를 투명한 필름으로 산출하였다.
이어서 각각의 이성질체를 다음과 같이 탈보호하였다: 디옥산 중 염화수소산(4 M; 0.500 mL, 14.40 mmol)을 THF(2 mL) 중 (1S,3R)-3-아세트아미도-N-(4-(4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-5-클로로피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드의 이성질체 1(49 mg) 또는 이성질체 2(42 mg)의 용액에 적가하였다. 생성된 무색 용액을 18 h 동안 r.t.에서 교반한 후 EtOAc(10 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 포화 수성 나트륨 바이카보네이트로 세척하고 EtOAc(3x)로 추출하였다. 조합 유기층을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에 흡착시킨 후 DCM 중 0% 내지 10% 메탄올 용출 구배로 플래시 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, (1S,3R)-3-아세트아미도-N-(5-클로로-4-(4-하이드록시-5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드의 이성질체 1(26 mg, 67%) 또는 이성질체 2(16 mg, 48%)를 흰색 고체로 산출하였다.
실시예 79, 이성질체 1:
1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6, 27℃) 1.01-1.20(7H, m), 1.20-1.34(3H, m), 1.67-1.85(6H, m), 1.90(1H, d), 2.58-2.66(1H, m), 3.51-3.63(1H, m), 3.88(1H, d), 4.00(1H, d), 4.68(1H, d), 5.53(1H, d) 7.75(1H, d), 7.93(1H, s), 8.37(2H, d), 10.52(1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 446.
실시예 80, 이성질체 2:
1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) 1.16(7H, m), 1.22-1.38(3H, m), 1.72-1.83(6H, m), 1.89(1H, br d), 2.56-2.68(1H, m), 3.47-3.66(1H, m), 3.88(1H, d), 4.00(1H, d), 4.68(1H, d) 5.53(1H, d) 7.75(1H, br d), 7.93(1H, s), 8.37(2H, s), 10.52(1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 446.
분석용 SFC 조건:
컬럼: Chiralpak AS
컬럼 치수: 5 ㎛, 4.6 mm 지름, 50 mm 길이,
이동상 A: CO2(100%)
이동상 B: 이소프로판올
구배: 10% 내지 60% 이동상 B
유속: 5분에 걸쳐 2.8 mL/분
컬럼 온도: 40℃(100 bar)
체류 시간: 1.66분, 실시예 79, 이성질체 1
1.90분, 실시예 80, 이성질체 2
e.e. 96.4% 초과, 실시예 79, 이성질체 1
98% 초과, 실시예 80, 이성질체 2
원료 (1S,3R)-3-아세트아미도-N-(4-(4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-5-클로로피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드를 제조하기 위해 이용된 절차는 후술된다:
5,5-디메틸-5,6-
디하이드로
-4H-
피롤로[1,2-b]피라졸
-4-올의 제조
NaBH4(202 mg, 5.33 mmol)를 MeOH(12 mL) 중 5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-4-온(400 mg, 2.66 mmol; 실시예 14에 따라 제조됨)의 용액에 첨가하여 흰색 혼합물을 얻었다. 반응을 1시간 동안 이러한 조건 하에 교반한 후 물로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 DCM(25 mL)으로 추출한 후 클로로포름 중 25% IPA(50 mL)로 추가 추출하였다. 조합 유기층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하여(405 mg, 정량적) 투명한 오일을 산출하였다. 1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6, 27℃) 1.11(6H, s), 3.75(1H, d), 3.91(1H, d), 4.48(1H, d), 5.49(1H, d), 6.11(1H, d), 7.42(1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 153.
4-((
tert
-
부틸디메틸실릴
)
옥시
)-5,5-디메틸-5,6-
디하이드로
-4H-
피롤로[1,2-
b]피라졸의 제조
TBS-Cl(501 mg, 3.33 mmol)을 5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-4-올(405 mg, 2.66 mmol), 이미다졸(362 mg, 5.32 mmol) 및 DCM(12 mL)의 용액에 첨가하여 흰색 현탁액을 얻었다. 반응을 18 h 동안 r.t.에서 교반한 후 DCM(100 mL)으로 희석하고 물 및 포화 수성 나트륨 클로라이드로 세척하였다. 유기층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축한 후 실리카 겔 상으로 흡착시키고 DCM 중 0% 내지 10% MeOH 용출 구배로 플래시 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸(391 mg, 55%)을 투명한 오일로 산출하였다. m/z: ES+ [M+H]+ 267.
4-((
tert
-
부틸디메틸실릴
)
옥시
)-3-
요오도
-5,5-디메틸-5,6-
디하이드로
-4H-
피
롤로[1,2-b]피라졸의 제조
NIS(330 mg, 1.47 mmol)를 DCM(3 mL) 중 4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸(391 mg, 1.47 mmol)의 용액에 첨가하여 빨간색 용액을 얻었다. 반응을 18 h 동안 질소 하에 r.t.에서 교반하였다. 이어서 반응을 DCM(50 mL)으로 희석하고 물 및 포화 수성 나트륨 클로라이드로 세척하였다. 유기층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 DCM 중 0% 내지 10% 메탄올 용출 구배로 플래시 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3-요오도-5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸(350 mg, 61%)을 빨간색 발포체로 산출하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 , 27℃) 0.19(3H, s), 0.23(3H, s) 0.87(9H, s) 1.03(3H, s) 1.12(3H, s) 3.81(1H, d) 3.96(1H, d) 4.52-4.63(1H, s) 7.47(1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 393.
4-((
tert
-
부틸디메틸실릴
)
옥시
)-5,5-디메틸-3-(4,4,5,5-
테트라메틸
-1,3,2-
디
옥사보로란-2-일)-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸의 제조
THF 중 이소프로필마그네슘 클로라이드 리튬 클로라이드 복합체(1.3 M; 0.89 mL, 1.2 mmol)를 0℃에서 THF(2.2 mL) 중 4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3-요오도-5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸(350 mg, 0.89 mmol)의 용액에 적가하였다. 이어서 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란(0.273 mL, 1.34 mmol)을 적가하였다. 반응을 r.t.까지 가온되도록 두고 18 h 동안 이러한 조건 하에 유지하였다. 이어서 반응을 EtOAc(25 mL)로 희석하고 포화 수성 암모늄 클로라이드 및 포화 수성 나트륨 클로라이드로 세척하였다. 유기층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 조정제 4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-5,5-디메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸(290 mg, 83%)을 노란색 발포 고체로 산출하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 , 27℃) 0.00(3H, s), 0.19(3H, s), 0.81(9H, s), 0.92(3H, s), 1.17(3H, s), 1.22(6H, s), 1.24(6H, s), 3.70(1H, d), 3.91(1H, d), 4.47(1H, s), 7.55(1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 393.
( 1S,3R )-3-아세트아미도-N-(4-(4-(( tert - 부틸디메틸실릴 ) 옥시 )-5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-5-클로로피리딘-2-일)사이클로헥산 카복사미드 의 제조
세슘 카보네이트(641 mg, 1.97 mmol) 및 2세대 XPhos 전촉매(52 mg, 0.07 mmol)를 1,4-디옥산(5.4 mL) 및 물(1.1 mL) 중 4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-5,5-디메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸(270 mg, 0.69 mmol) 및 (1S,3R)-3-아세트아미도-N-(5-클로로-4-요오도피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드(276 mg, 0.66 mmol; 실시예 12에 따라 제조됨)의 탈기 혼합물로 첨가하였다. 이어서 반응을 85℃까지 가온하고 18 h 동안 이러한 조건 하에 유지한 후 EtOAc로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에 흡착시키고 DCM 중 0% 내지 10% MeOH 용출 구배로 플래시 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, (1S,3R)-3-아세트아미도-N-(4-(4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-5-클로로피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드(180 mg, 49%)를 노란색 고체로 산출하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 , 27℃) -0.38(3H, d), 0.00(3H, s), 0.71(9H, s), 1.03-1.47(10H, m), 1.76-2.01(7H, m), 2.61-2.75(1H, m), 3.51-3.72(1H, m), 3.96(1H, d), 4.06(1H, d), 4.87(1H, s), 7.79-7.87(2H, m), 8.32(1H, s), 8.46(1H, s), 10.67(1H, br s). m/z: ES+ [M+H]+ 560.
실시예
81: (1R,3S)-3-아세트아미도-
N
-(4-(5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-5-플루오로피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드
세슘 카보네이트(482 mg, 1.48 mmol) 및 2세대 XPhos 전촉매(15 mg, 0.02 mmol)를 5,5-디메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸(142 mg, 0.54 mmol; 실시예 23에 따라 제조됨), (1R,3S)-3-아세트아미도-N-(5-플루오로-4-요오도피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드(200 mg, 0.49 mmol), 디옥산(4.1 mL) 및 물(0.8 mL)의 탈기 혼합물로 첨가하였다. 반응을 95℃에서 유지하였다; 4 h 후, 추가 5,5-디메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸(100 mg)을 첨가하였다. 반응을 추가 18 h 동안 이러한 조건 하에 유지하고, 냉각한 후, EtOAc(150 mL)로 희석하고 물 및 포화 수성 나트륨 클로라이드로 세척하였다. 이어서 유기층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에 흡착시키고 헥산 중 0% 내지 100% 에틸 아세테이트에 이어 EtOAc 중 0% 내지 10% MeOH 용출 구배로 플래시 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 베이지색 고체를 산출하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6, 27℃) 0.98-1.19(1H, t), 1.19-1.41(9H, m), 1.73-1.83(6H, m), 1.90(1H, br d), 2.56-2.69(1H, m), 2.93(3H, s), 3.50-3.64(1H, m), 3.94(2H, s), 7.75(1H, d), 7.88(1H, d), 8.28(1H, d)), 8.30(1H, d), 10.46(1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 414.
광학 회전:
농도: 0.1 g/dL
램프: 나트륨
파장: 589 nm
온도: 25℃
경로 길이: 10 cm
셀 부피: 1 mL
용매: MeOH
[α] = -101
원료 (1R,3S)-3-아세트아미도-N-(5-플루오로-4-요오도피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드를 제조하기 위해 이용된 절차는 후술된다:
tert
-부틸 ((
1S,3R
)-3-((5-
플루오로
-4-
요오도피리딘
-2-일)
카바모일
)
사이클로헥실
)카바메이트의 제조
1-클로로-N,N,2-트리메틸프로프-1-엔-1-아민(489 ㎕, 3.70 mmol)을 DCM(6.3 mL) 중 (1R,3S)-3-((tert-부톡시카보닐)아미노)사이클로헥산카복실산(660 mg, 2.7 mmol; (1R,3S)-벤질 3-((tert-부톡시카보닐)아미노)사이클로헥산카복실레이트를 (1S,3R)-벤질 3-((tert-부톡시카보닐)아미노)사이클로헥산카복실레이트 대신 치환하여 실시예 25에 따라 제조됨)의 용액에 적가하였다. 1시간 후, DCM(6 mL) 중 5-플루오로-4-요오도피리딘-2-아민(587 mg, 2.47 mmol; 실시예 54에 따라 제조됨) 및 피리딘(400 ㎕, 4.9 mmol)의 용액을 첨가하였다. 18 h 후, 반응을 DCM(200 mL)으로 희석하고 물 및 포화 수성 나트륨 클로라이드로 세척하였다. 유기층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 상으로 흡착시키고 DCM 중 0% 내지 10% 메탄올 용출 구배로 플래시 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, tert-부틸 ((1S,3R)-3-((5-플루오로-4-요오도피리딘-2-일)카바모일)사이클로헥실)카바메이트(1.10 g, 96%)를 흰색 고체로 산출하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6, 27℃) 1.02-1.18(1H, m), 1.19-1.35(3H, m), 1.38(10H, s), 1.62-1.81(3H, m), 1.82-1.94(1H, m), 2.56-2.71(1H, m), 3.48-3.59(1H, m), 6.78(1H, d), 8.25(1H, s), 8.60(1H, d), 10.59(1H, s). m /z: ES+ [M+Na]+ 486.
(
1R,3S
)-3-아세트아미도-
N
-(5-
플루오로
-4-
요오도피리딘
-2-일)
사이클로헥산카복사미드
의 제조
디옥산 중 염화수소산(4 M; 2.7 mL, 11 mmol)을 r.t.에서 메탄올(8.97 mL) 중 tert-부틸 ((1S,3R)-3-((5-플루오로-4-요오도피리딘-2-일)카바모일)사이클로헥실)카바메이트(500 mg, 1.08 mmol)의 용액에 첨가하였다. 19 h 동안 이러한 조건 하에 교반 후, 반응을 감압 하에 농축하였다. 트리에틸아민(750 ㎕, 5.4 mmol) 및 아세트산 무수물(200 ㎕, 2.2 mmol)을 생성된 잔류물에 첨가하였다. 반응을 1시간 동안 이러한 조건 하에 교반한 후 DCM(100 mL)으로 희석하였다. 생성된 혼합물을 1 N 수성 HCl, 물 및 포화 수성 나트륨 클로라이드로 세척하였다. 이어서 유기층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에 흡착시키고 헥산 중 0% 내지 100% 에틸 아세테이트에 이어 에틸 아세테이트 중 0% 내지 10% 메탄올 용출 구배로 플래시 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, (1R,3S)-3-아세트아미도-N-(5-플루오로-4-요오도피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드(200 mg, 46%)를 흰색 고체로 산출하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6, 27℃) 1.00-1.17(1H, m), 1.20-1.40(3H, m), 1.71-1.82(6H, m), 1.83-1.92(1H, m) 2.54-2.64(1H, m) 3.48-3.58(1H, m) 7.76(1H, d) 8.25(1H, s) 8.61(1H, d) 10.61(1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 406.
실시예
82a: (
1S,3R
)-3-아세트아미도-N-(5-
클로로
-4-(5-(3-
하이드록시
-2,2-디메틸프로필)-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일)사이클로헥산-1-카복사미드의 제조
디옥산 중 염화수소산(4 M, 0.27 mL, 1.09 mmol)을 메탄올(2 mL) 중 (1S,3R)-3-아세트아미도-N-(4-(3-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2,2-디메틸프로필)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-5-클로로피리딘-2-일)사이클로헥산-1-카복사미드 및 (1S,3R)-3-아세트아미도-N-(4-(5-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2,2-디메틸프로필)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-5-클로로피리딘-2-일)사이클로헥산-1-카복사미드(0.75 g, 1.1 mmol)의 7:3 비의 확인되지 않은 피라졸 이성질체 함유 용액에 첨가하였다. 4 h 후 반응을 6일 동안 냉장고에 보관한 후, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 포화 수성 나트륨 바이카보네이트로 염기화하고 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(x2)로 추출하였다. 조합 유기층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트 중 0% 내지 40% 메탄올 용출 구배로 플래시 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, (1S,3R)-3-아세트아미도-N-(5-클로로-4-(5-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일)사이클로헥산-1-카복사미드(0.48 g, 98%)를 흰색 고체로 산출하였다. 1H NMR(DMSO- d 6 , 27℃) 0.49-0.66(m, 6H), 0.97-1.13(1H, m), 1.27(3H, d), 1.71-1.83(6H, m), 1.89(1H, d), 2.54-2.70(3H, m), 2.93-3.06(2H, m), 3.45-3.66(1H, m), 4.34(0.3H, br s), 4.45-4.64(0.7H, m), 7.54(0.7H, br s), 7.74(1H, d), 7.87(0.3H, br s), 8.08(1H, s), 8.39(1H, s), 10.55(1H, s), 12.77(0.7H, br s), 12.89(0.3H, br s). m/z: ES+ [M+H]+ 448.
광학 회전:
농도: 0.1 g/dL
램프: 나트륨
파장: 589 nm
온도: 25℃
경로 길이: 10 cm
셀 부피: 1 mL
용매: DMSO
[α] = +72
원료 혼합물 (1S,3R)-3-아세트아미도-N-(4-(3-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2,2-디메틸프로필)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-5-클로로피리딘-2-일)사이클로헥산-1-카복사미드 및 (1S,3R)-3-아세트아미도-N-(4-(5-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2,2-디메틸프로필)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-5-클로로피리딘-2-일)사이클로헥산-1-카복사미드의 제조 절차는 후술된다:
에틸 1-
벤질
-1H-
피라졸
-3-
카복실레이트의
제조
나트륨 하이드라이드(미네랄 오일 중 60 wt%; 3.14 g, 78.5 mmol)를 강력 교반하며 3분에 걸쳐 일부씩 0℃에서 에틸 1H-피라졸-3-카복실레이트(10 g, 71.4 mmol), 벤질 브로마이드(12.7 mL, 107 mmol) 및 DMF(100 mL)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 18 h 동안 r.t.까지 가온되도록 둔 후 에틸 아세테이트로 희석하였다. 생성된 혼합물을 물(x3) 및 포화 수성 나트륨 클로라이드로 세척하였다. 이어서 유기층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 여과하고 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 헥산 중 0% 내지 50% 에틸 아세테이트 용출 구배로 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 에틸 1-벤질-1H-피라졸-3-카복실레이트(11.3 g, 69%)를 더 천천히 용출되는 호박색 오일로 산출하였다. 또한 에틸 1-벤질-1H-피라졸-5-카복실레이트(2.69 g, 16.4%)가 밝은 호박색 오일로 단리되었다.
에틸 1-벤질-1H-피라졸-3-카복실레이트:
1H NMR(DMSO- d 6 , 27℃) 1.28(3H, t), 4.25(2H, q), 5.43(2H, s), 6.77(1H, d), 7.23-7.42(5H, m), 7.97(1H, d). m/z: ES+ [M+H]+ 231.
1-
벤질
-1H-
피라졸
-3-
카복실산의
제조
리튬 하이드록사이드(1.3 g, 56 mmol)를 테트라하이드로푸란(55 mL), 물(19 mL) 및 메탄올(19 mL) 중 에틸 1-벤질-1H-피라졸-3-카복실레이트(11.3 g, 49.1 mmol)의 용액에 첨가하였다. 1.5 h 동안 이러한 조건 하에 교반 후, 반응을 에틸 아세테이트 내로 붓고 수성 염화수소산(1 N; 57 mL, 57 mmol)으로 켄칭하였다. 혼합물을 포화 수성 나트륨 클로라이드로 세척하고, 유기층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 유성 흰색 고체를 산출하였다. 상기 고체를 최소 DCM 중에 취한 후 헥산 중 50% 에테르로 희석하였다. 15분 동안 강력 교반 후 혼합물을 여과하여 1-벤질-1H-피라졸-3-카복실산(3.78 g, 38%)을 흰색 결정성 고체로 산출하였다.
혼합물이 pH 5가 될 때까지 추가 수성 염화수소산(1 N)을 조합 수성층에 첨가하였다. 이어서 조합 수성층을 에틸 아세테이트(x3)로 세척하고 조합 유기층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 고체를 헥산 중에 취해 10분 동안 강력 교반하였다. 여과 시, 생성된 결정성 흰색 고체를 진공 하에 건조하여 추가 1-벤질-1H-피라졸-3-카복실산(5.3 g, 53%)을 흰색 결정성 고체로 산출하였다. 1H NMR(DMSO-d 6, 27℃) 5.40(2H, s), 6.69(1H, d), 7.22-7.41(5H, m), 7.92(1H, d), 12.07-13.22(1H, br s). m/z: ES+ [M+H]+ 203.
1-
브로모
-3-
메틸부트
-2-엔 리튬 클로라이드의 제조
문헌[Samann & Knochel(Synthesis, 2013, 45, 1870)]의 절차에 따라, 화염 건조 플라스크에서 리튬 클로라이드(1.78 g, 42.0 mmol)를 5분 동안 히트 건으로 진공 하에 건조하였다. 냉각 시, 아연 분말(5.0 g, 77 mmol)에 이어 THF(37 mL)를 첨가하였다. 5분 동안 강력 교반 후, 1,2-디브로모에탄(0.19 mL, 2.2 mmol)에 이어 TMS-Cl(0.39 mL, 3.1 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2분 동안 r.t.에서 교반하며 방치한 후 수조 내에 침지시켰다. THF(37 mL) 중 1-브로모-3-메틸부트-2-엔(4 mL, 35 mmol)의 밝은 갈색 용액을 30분에 걸쳐 적가하고, 수조를 제거하였다. 검은색 혼합물을 1.5 h 동안 이러한 조건 하에 유지한 후 교반을 중지하였다. 혼합물을 18 h에 걸쳐 침강하게 둔 후 추가 정제 없이 직접 이용하였다.
1-
벤질
-1H-
피라졸
-3-
카보닐
클로라이드 제조
2방울의 DMF를 DCM(100 mL) 중 1-벤질-1H-피라졸-3-카복실산(5.26 g, 26.0 mmol) 및 옥살릴 클로라이드(3.4 mL, 39 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 4 h 후, 이제 투명한 밝은 노란색 용액을 감압 하에 농축하고, 생성된 노란색-오렌지색 오일을 가열하며(히트 건으로) 진공 하에 건조하여 과량의 옥살릴 클로라이드를 제거하였다. 이제 진오렌지색/호박색 오일을 추가 정제 없이 직접 이용하였다.
1-(1-
벤질
-1H-
피라졸
-3-일)-2,2-
디메틸부트
-3-엔-1-온의 제조
THF 중 (3-메틸부트-2-엔-1-일)아연(II) 브로마이드 리튬 클로라이드(77 mL, 32.5 mmol)(상술됨)를 -78℃에서 테트라하이드로푸란(53 mL) 중 1-벤질-1H-피라졸-3-카보닐 클로라이드(5.74 g, 26.0 mmol)의 노란색 용액에 적가하였다. 45분 후, 반응을 50% 포화 수성 나트륨 클로라이드로 켄칭하고, 층을 분리하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 조합 유기층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 헥산 중 0% 내지 50% 에틸 아세테이트 용출 구배로 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 1-(1-벤질-1H-피라졸-3-일)-2,2-디메틸부트-3-엔-1-온(5.2 g, 79%)을 투명한 연호박색 오일로 산출하였다. 비순수 산물 분획을 감압 하에 농축하고 동일한 조건을 이용하여 재정제하여 추가 1-(1-벤질-1H-피라졸-3-일)-2,2-디메틸부트-3-엔-1-온(0.81 g, 12%)을 연호박색 오일로 산출하였다. 1H NMR(DMSO-d 6 , 27℃) 1.40(6H, s), 5.02(1H, dd), 5.07(1H, dd), 5.43(2H, s), 6.44(1H, dd), 6.71(1H, d), 7.25-7.40(5H, m), 7.89(1H, d). m/z: ES+ [M+H]+ 255.
1-
벤질
-3-(2,2-
디메틸부트
-3-엔-1-일)-1H-
피라졸의
제조
하이드라진 모노하이드레이트(5.1 mL, 67 mmol)를 120℃에서 1-(1-벤질-1H-피라졸-3-일)-2,2-디메틸부트-3-엔-1-온(3.42 g, 13.45 mmol) 및 2,2'-옥시비스(에탄-1-올)(35 mL, 369 mmol)의 용액에 첨가하였다. 이어서 반응을 180℃까지 가온하고 수성 칼륨 하이드록사이드(3.8 ml, 67 mmol)에 이어 8개의 KOH 칩을 조심스럽게 첨가하였다. 1시간 후, 또 다른 4개의 KOH 칩을 첨가하였다. 반응을 추가 2 h 동안 이러한 조건 하에 유지한 후 r.t.까지 냉각하고 물로 희석하였다. 혼합물을 에테르(x3)로 추출하였다. 조합 유기층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 헥산 중 0% 내지 30% 에틸 아세테이트 용출 구배로 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 1-벤질-3-(2,2-디메틸부트-3-엔-1-일)-1H-피라졸(2.72 g, 84%)을 투명한 무색 오일로 산출하였다. 1H NMR(DMSO-d 6 , 27℃) 0.96(6H, s), 4.85(1H, s), 4.88-4.93(1H, m), 5.26(2H, s), 5.83-5.94(1H, m), 6.02(1H, d), 7.12-7.17(2H, m), 7.22-7.35(3H, m), 7.64(1H, d). 2H 다중선은 DMSO 신호 하에 묻혀 있다. m/z: ES+ [M+H]+ 241.
3-(1-
벤질
-1H-
피라졸
-3-일)-2,2-디메틸프로판-1-올의 제조
오존을 30분 동안 -78℃에서 메탄올(45 mL) 중 1-벤질-3-(2,2-디메틸부트-3-엔-1-일)-1H-피라졸(2.7 g, 11 mmol)의 용액을 통해 버블링하여, 밝은 황록색 용액을 생성하였다. 이어서 나트륨 보로하이드라이드(1.1 g, 28 mmol)를 첨가하고, 반응을 r.t.까지 가온되도록 두었다. 15분 후, 또 다른 200 mg의 나트륨 보로하이드라이드를 첨가하고, 반응을 추가 20분 동안 이러한 조건 하에 유지하였다. 이어서 반응을 감압 하에 농축하고 진한 수성 HCl(4.5 mL)로 켄칭하였다. 생성된 흰색 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트로 희석하고 pH 8이 될 때까지 칼륨 카보네이트로 염기화하였다. 층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트(x3)로 추출하였다. 조합 유기층을 포화 수성 나트륨 클로라이드로 세척하고 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 DCM 중에 취해 헥산 중 0% 내지 100% 에틸 아세테이트 용출 구배로 플래시 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-(1-벤질-1H-피라졸-3-일)-2,2-디메틸프로판-1-올(2.14 g, 78%)을 투명한 무색 오일로 산출하였다. 1H NMR(DMSO-d 6 , 27℃) 0.78(6H, s), 2.42(2H, s), 3.11(2H, d), 4.44(1H, t), 5.26(2H, s), 6.04(1H, d), 7.12-7.19(2H, m), 7.23-7.36(3H, m), 7.65(1H, d). m/z: ES+ [M+H]+ 245.
2,2-디메틸-3-(1H-
피라졸
-3-일)프로판-1-올의 제조
3-(1-벤질-1H-피라졸-3-일)-2,2-디메틸프로판-1-올(2.10 g, 8.59 mmol), 수성 염화수소산(1N; 3.9 mL, 3.9 mmol) 및 탄소 상 20 wt% Pd(OH)2(0.151 g, 0.21 mmol)의 탈기 혼합물에 수소 분위기를 가해 50℃까지 가온하였다. 2 h 후, 메탄올 세척으로 여전히 가온된 반응을 여과하였다. 투명한 무색 여액을 감압 하에 밝은 노란색 오일로 농축한 후, 톨루엔(x3)으로부터 재농축하였다. 이는 밝은 노란색 고무(0.45당량 HCl 염)를 산출하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 이용하였다. 1H NMR(DMSO-d 6 , 27℃) 0.79(6H, s), 2.55(2H, s), 3.11(2H, s), 6.18(1H, d), 7.70(1H, d), 9.63(1H, br s). OH 및 HCl 신호는 관찰되지 않음. m/z: ES+ [M+H]+ 155.
3-(3-((
tert
-
부틸디메틸실릴
)
옥시
)-2,2-
디메틸프로필
)-1H-
피라졸의
제조
TBS-Cl(톨루엔 중 50 wt%; 4.5 mL, 13 mmol)을 r.t.에서 DCM(81 mL) 중 조정제 2,2-디메틸-3-(1H-피라졸-3-일)프로판-1-올(0.45 몰 농도 HCl 염; 1.47 g, 8.59 mmol) 및 이미다졸(1.75 g, 25.8 mmol)의 용액에 적가하였다. 15분 후, 추가 1 mL의 톨루엔 중 TBS-Cl을 첨가하였다. 흰색 혼합물을 1.5 h 동안 이러한 조건 하에 유지한 후 포화 수성 나트륨 바이카보네이트 내로 부었다. 층을 분리하고, 수성층을 DCM(2x)으로 추출하였다. 조합 유기층을 포화 수성 나트륨 클로라이드로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 투명한 무색 오일을 헥산 중 0% 내지 60% 에틸 아세테이트 용출 구배로 플래시 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 3-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2,2-디메틸프로필)-1H-피라졸(2.13 g, 92%)을 투명한 연황색 오일로 산출하였다. 1H NMR(DMSO-d 6, 27℃) 0.00(s, 6H), 0.75(6H, s), 0.86(9H, s), 3.22(2H, s), 5.92(1H, br s), 7.08-7.67(1H, m), 12.35(1H, br s). m/z: ES+ [M+H]+ 269.
3-(3-((
tert
-
부틸디메틸실릴
)
옥시
)-2,2-
디메틸프로필
)-1-((2-(
트리메틸실
릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸 화합물 및 5-(3-((
tert
-
부틸디메틸실릴
)
옥시
)-2,2-디메틸프로필)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸의 제조
2:
3비의
확인되지 않은
SEM
-보호 이성질체로
단리됨
나트륨 하이드라이드(미네랄 오일 중 60 wt%; 0.381 g, 9.52 mmol)를 0℃에서 DMF(11 mL) 중 3-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2,2-디메틸프로필)-1H-피라졸(2.13 g, 7.93 mmol)의 용액에 한 번에 첨가하였다. 5분 후, (2-(클로로메톡시)에틸)트리메틸실란(SEM-Cl; 1.8 mL, 9.5 mmol)을 적가하였다. 10분 후, 추가 100 ㎕의 SEM-Cl을 20 mg의 NaH(미네랄 오일 중 60 wt% 현탁액)과 함께 첨가하였다. 최종 15분 후, 반응을 포화 수성 나트륨 바이카보네이트로 켄칭하고 에틸 아세테이트로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기층을 50% 포화 수성 나트륨 클로라이드(x2)에 이어 포화 수성 나트륨 클로라이드로 세척하였다. 유기층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 투명한 무색 오일로 농축하였다. 상기 오일을 헥산 중 0% 내지 20% 에틸 아세테이트 용출 구배로 플래시 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 3-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2,2-디메틸프로필)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸 화합물 및 5-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2,2-디메틸프로필)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸(2.58 g, 81.6%)의 분리되지 않은 혼합물을 2:3비의 확인되지 않은 SEM-보호 이성질체 및 투명한 무색 오일로 산출하였다. 1H NMR(DMSO-d 6 , 27℃) -0.09-(-0.05)(9H, m), 0.02-0.07(6H, m), 0.77-0.84(8H, m), 0.89(9H, s), 2.44(1.2H, s), 2.65(0.8H, s), 3.23(0.8H, m), 3.27 (1.2H, m), 3.48(2H, t), 5.31(1.2H, s), 5.40(0.8H, s), 6.05(0.6H, d), 6.09(0.4H, d), 7.40(0.4H, d), 7.71(0.6H, d). m/z: ES+ [M+H]+ 399
3-(3-((
tert
-
부틸디메틸실릴
)
옥시
)-2,2-
디메틸프로필
)-4-
요오도
-1-((2-(
트리
메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸 화합물 및 5-(3-((
tert
-
부틸디메틸실릴
)
옥시
)-2,2-디메틸프로필)-4-요오도-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸의 제조
2:3 비의 확인되지 않은
SEM
-보호 이성질체로
단리됨
NIS(1.78 g, 7.91 mmol)를 아세토니트릴(34 mL) 중 3-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2,2-디메틸프로필)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸 화합물 및 5-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2,2-디메틸프로필)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸(2.58 g, 6.48 mmol)의 확인되지 않은 2:3 혼합물의 용액에 첨가하였다. 18 h 후, 추가 1.8 g의 NIS를 첨가하고, 반응을 50℃까지 가온하였다. 4 h 후, 추가 400 mg의 NIS를 첨가하였다. 추가 4 h 후, 반응을 r.t.까지 냉각되도록 두고 18 h 동안 이러한 조건 하에 유지하였다. 이어서 반응을 50% 포화 수성 나트륨 클로라이드 내로 붓고 짙은 적호박색이 모두 사라질 때까지 나트륨 티오설페이트로 적정하였다. 층을 분리하고, 유기층을 포화 수성 나트륨 클로라이드로 세척하였다. 이어서 유기층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 헥산 중 0% 내지 15% 에틸 아세테이트 용출 구배로 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 3-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2,2-디메틸프로필)-4-요오도-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸 화합물 및 5-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2,2-디메틸프로필)-4-요오도-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸(2.93 g, 86%)을 확인되지 않은 SEM-보호 이성질체의 2:3 혼합물 및 밝은 노란색 오일로 산출하였다. 1H NMR(DMSO-d 6 , 27℃) -0.09-(-0.05)(9H, m), 0.02-0.06(6H, m), 0.76-0.92(17H, m), 2.45(1.2H, s), 2.71(0.8H, s), 3.29-3.32(0.8H, m), 3.34-3.37(1.2H, m), 3.50(2H, td), 5.33(1.2H, s), 5.47(0.8H, s), 7.56(s, 0.4H), 7.96(0.6H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 525.
3-(3-((
tert
-
부틸디메틸실릴
)
옥시
)-2,2-
디메틸프로필
)-4-(4,4,5,5-
테트라
메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸 화합물 및 5-(3-((
tert
-
부틸디메틸실릴
)
옥시
)-2,2- 디메틸프로필)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸의 제조
나타낸 바와 같은 3:2 비의
SEM
-보호 이성질체로
단리됨
THF 중 이소프로필마그네슘 클로라이드 리튬 클로라이드 복합체(1.3 M; 6.45 mL, 8.39 mmol)를 -78℃에서 THF(40 mL) 중 3-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2,2-디메틸프로필)-4-요오도-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸 화합물 및 5-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2,2-디메틸프로필)-4-요오도-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸(2.93 g, 5.59 mmol)의 2:3의 확인되지 않은 혼합물의 용액에 적가하였다. 1시간 후, 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란(1.8 mL, 8.9 mmol)을 적가하고, 반응을 2 h 동안 이러한 조건 하에 교반하며 방치하였다. 이어서 반응을 얼음조(0℃) 중에 침지시켰다. 추가 2 h 후, 반응을 포화 수성 암모늄 클로라이드 내로 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트(3x)로 추출하고, 조합 유기층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 20분에 걸쳐 헥산 중 0% 내지 10% 에틸 아세테이트 용출 구배로 플래시 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2,2-디메틸프로필)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸 및 5-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2,2-디메틸프로필)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸(2.37 g, 80%)의 확인된 3:2 혼합물을 투명한 무색 오일로 산출하였다. 1H NMR(DMSO-d 6 , 27℃) -0.09-(-0.05)(9H, m), 0.01-0.06(6H, m), 0.73-0.84(8H, m), 0.87-0.92(9H, m), 1.24(12H, s), 2.63(1.2H, s), 2.85(0.6H, s), 3.26(0.8H, s), 3.33(1.2H, s), 3.50(2H, t), 5.33(1.2H, s), 5.43(8H, s), 7.54(4H, s), 7.91(0.6H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 525.
(
1S,3R
)-3-아세트아미도-
N
-(4-(3-(3-((
tert
-
부틸디메틸실릴
)
옥시
)-2,2-
디메틸프로필
)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-5-클로로피리딘-2-일)사이클로헥산-1-카복사미드 및 (1S,3R)-3-아세트아미도-
N
-(4-(5-(3-((
tert
-부틸디메틸실릴)옥시)-2,2-디메틸프로필)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-5-클로로피리딘-2-일)사이클로헥산-1-카복사미드의 제조
3:
7비의
SEM
-보호 이성질체로
단리됨
PdCl2(dppf)(DCM 부가물; 0.061 g, 0.07 mmol) 및 세슘 카보네이트(1.45 g, 4.46 mmol)를 (1S,3R)-3-아세트아미도-N-(5-클로로-4-요오도피리딘-2-일)사이클로헥산-1-카복사미드(0.74 g, 1.49 mmol; 실시예 12에 따라 제조됨), 3-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2,2-디메틸프로필)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸 및 5-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2,2-디메틸프로필)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸(0.813 g, 1.55 mmol)의 3:2 혼합물, 1,4-디옥산(12 mL) 및 물(2.5 mL)의 탈기 혼합물로 첨가하였다. 혼합물을 93℃까지 가온하고 18 h 동안 이러한 조건 하에 유지하였다. 이어서 반응을 냉각하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 수성 나트륨 클로라이드로 세척하였다. 유기층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 흑녹색 잔류물을 헥산 중 50% 내지 100% 에틸 아세테이트에 이어 에틸 아세테이트 중 0% 내지 10% 메탄올 용출 구배로 플래시 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 (1S,3R)-3-아세트아미도-N-(4-(3-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2,2-디메틸프로필)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-5-클로로피리딘-2-일)사이클로헥산-1-카복사미드 및 (1S,3R)-3-아세트아미도-N-(4-(5-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2,2-디메틸프로필)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-5-클로로피리딘-2-일)사이클로헥산-1-카복사미드(0.75 g, 73%)의 3:7 비의 확인되지 않은 SEM-보호 이성질체를 밝은 호박색 유리질로 산출하였다. 1H NMR(DMSO-d 6 , 27℃) -0.06-0.02(15H, m), 0.61(1.7H, s), 0.72(4.3H, s), 0.81(6.3H, s), 0.84-0.93(4.7H, m), 1.04-1.22(1H, m), 1.22-1.40(3H, m), 1.71-1.87(6H, m), 1.88-1.98(1H, m), 2.58-2.73(2.4H, m), 2.91(0.6H, s), 3.12(0.6H, s), 3.19(1.4H, s), 3.55-3.67(3H, m), 5.46(1.3H, s), 5.57(0.7H, s), 7.66(0.3H, s), 7.78(1H, d), 8.09(0.7H, s), 8.12-8.15(0.3H, s), 8.15-8.17(0.7H, s), 8.42-8.44(0.7H, s), 8.46(0.3H, s), 10.64(1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 692.
실시예
82: (1S,3R)-3-아세트아미도-
N
-(5-클로로-4-(6-하이드록시-5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산-1-카복사미드의 제조
하이드록시
배치가 알려지지 않은
부분입체이성질체의
알려지지 않은 혼합물
피리딘 황 트리옥사이드(0.30 g, 1.9 mmol)를 0℃에서 DCM(6.8 mL) 및 디메틸설폭사이드(3.4 mL) 중 (1S,3R)-3-아세트아미도-N-(5-클로로-4-(5-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일)사이클로헥산-1-카복사미드(0.48 g, 1.1 mmol, 실시예 82a에서 제조됨)의 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 15분 동안 이러한 조건 하에 유지한 후 에틸 아세테이트 및 포화 수성 암모늄 클로라이드 내로 부었다. 층을 분리하고 유기층을 50% 포화 수성 나트륨 클로라이드에 이어 100% 포화 수성 나트륨 클로라이드로 세척하였다. 유기층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 혼탁 잔류물을 DCM 중에 취해 에틸 아세테이트 중 0% 내지 40% 메탄올 용출 구배로 플래시 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 흰색 발포 고체(460 mg)를 산출하였다. 상기 고체를 용출액으로 물(0.2% NH4OH 함유, pH 10) 및 메탄올의 혼합물의 극성을 감소시켜 이용하면서 제조용 HPLC(Waters XBridge 페닐 Prep 컬럼, 5 μ 실리카, 19 mm 지름, 100 mm 길이)에 의해 추가 정제하였다. 원하는 화합물을 함유하는 분획을 감압 하에 농축하여 (1S,3R)-3-아세트아미도-N-(5-클로로-4-(6-하이드록시-5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산-1-카복사미드(255 mg, 53%)를 흰색 발포 고체로 산출하였다. 1H NMR(DMSO-d 6 , 27℃) 0.99-1.16(4H, m), 1.20(3H, s), 1.23-1.40(3H, m), 1.73-1.83(6H, m), 1.89(1H, d), 2.56-2.68(1H, m), 2.75(1H, d), 2.95(1H, d), 3.50-3.63(1H, m), 5.25(1H, s), 6.92(1H, br s), 7.75(1H, d), 8.04(1H, s), 8.25(1H, s), 8.36(1H, s), 10.56(1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 446.
실시예
83 및 84: (1R,3R)-3-아세트아미도-
N
-(4-(5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-5-플루오로피리딘-2-일)사이클로헥산-1-카복사미드 및 (
1S,3S
)-3-아세트아미도-
N
-(4-(5,5-디메틸-5,6-
디하이드로
-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-5-플루오로피리딘-2-일)사이클로헥산-1-카복사미드의 제조
실시예 83, 이성질체 1 실시예 84, 이성질체 2
실시예
83 및 84는 순수한
거울상이성질체이다
.
실시예
83 및 84에 대한 절대
배치는 알려지지 않았지만, 서로 반대이다. 상대 배치는
실시예
83 및 84 둘 다에 있어서 트랜스이다.
트리에틸아민(0.29 mL, 2.1 mmol) 및 아세트산 무수물(0.066 mL, 0.70 mmol)을 DCM(4 mL) 중 라세미 트랜스-3-아미노-N-(4-(5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-5-플루오로피리딘-2-일)사이클로헥산-1-카복사미드(0.24 g, 0.64 mmol)에 첨가하였다. 1시간 동안 r.t.에서 교반 후, 혼합물을 물로 세척하고 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 DCM 중 0% 내지 10% MeOH 용출 구배로 플래시 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 라세미 트랜스-3-아세트아미도-N-(4-(5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-5-플루오로피리딘-2-일)사이클로헥산-1-카복사미드(0.270 g)를 무색 오일로 산출하였다. 라세미 물질을 120 mL/분으로 헵탄/IPA의 70/30 혼합물을 용출액으로 이용하여, 제조용 HPLC(Phenomonex Lux C4 컬럼, 20 ㎛ 실리카, 50 mm 지름, 250 mm 길이)에 의해 분해하였다. 이성질체 1(더 빠르게 용출됨) 및 이성질체 2(더 천천히 용출됨) 함유 분획을 증발 건조하였다. 이성질체 1(114 mg)을 용출액으로 물(1% NH3 함유) 및 MeCN의 혼합물의 극성을 감소시켜 이용하면서 제조용 HPLC(Waters XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 5 μ 실리카, 30 mm 지름, 100 mm 길이)에 의해 재정제하여 트랜스-3-아세트아미도-N-(4-(5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-5-플루오로피리딘-2-일)사이클로헥산-1-카복사미드(0.081 g, 31%)의 이성질체 1을 산출하였다.
트랜스-3-아세트아미도-N-(4-(5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-5-플루오로피리딘-2-일)사이클로헥산-1-카복사미드(0.090 g, 34%)의 이성질체 2를 첫 번째 키랄 제조용 정제로부터 단리하였다.
실시예 83, 이성질체 1:
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 , 30℃) 1.29(6H, s), 1.45-1.83(9H, m), 1.86(3H, s), 2.71-2.84(1H, m), 2.94(2H, s), 3.94(2H, s), 7.54(1H, d), 7.89(1H, d), 8.22-8.34(2H, m), 10.30(1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 414.
실시예 84, 이성질체 2:
1H NMR(400 MHz, CDCl3, 30℃) 1.35(6H, s), 1.44-1.92(7H, m), 1.95-2.04(4H, m), 2.54(1H, s), 3.02(2H, s), 3.94(2H, s), 4.17-4.35(1H, m), 5.57(1H, d), 8.01(1H, d), 8.08(2H, d), 8.34(1H, d). m/z: ES+ [M+H]+ 414.
분석용 키랄 조건:
컬럼: Chiralpak IA 컬럼 ID-2
컬럼 치수: 5 ㎛, 4.6 mm 지름, 250 mm 길이,
이동상 A: 헵탄
이동상 B: 이소프로판올
구배: 동용매 30% 이동상 B
유속: 15분에 걸쳐 2 mL/분
체류 시간: 6.34분, 실시예 83, 이성질체 1
8.93분, 실시예 84, 이성질체 2
e.e. 98% 초과(두 이성질체 모두)
라세미 트랜스-3-아미노-N-(4-(5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-5-플루오로피리딘-2-일)사이클로헥산-1-카복사미드를 제조하기 위해 이용된 절차는 후술된다:
라세미
트랜스-3-((
tert
-
부톡시카보닐
)아미노)
사이클로헥산
-1-
카복실산의
제조
라세미
1,4-디옥산(16 mL) 및 물(16 mL) 중 라세미 트랜스-3-아미노사이클로헥산카복실산 하이드로클로라이드(2.00 g, 11.1 mmol) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(7.9 mL, 44 mmol)의 용액을 0℃까지 냉각하였다. 이어서 디-tert-부틸 디카보네이트(2.67 g, 12.25 mmol)를 반응 혼합물로 일부씩 첨가하고, 최종 부분을 첨가한 후 r.t.까지 가온되도록 두었다. 이어서 반응 혼합물을 0℃까지 냉각하고, 2 M 수성 염화수소산을 첨가하여 pH를 2까지 조정하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(2 x 200 mL)로 추출하고, 조합 유기층을 물(100 mL)로 세척하여 Na2SO4 상에서 건조하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하였다. 생성된 흰색 고체를 18 h 동안 진공 하에 건조하여 라세미 트랜스-3-((tert-부톡시카보닐)아미노)사이클로헥산-1-카복실산(2.73 g, 101%)을 산출하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 , 30℃) 1.25-1.33(1H, m), 1.39(9H, s), 1.45-1.61(6H, m), 1.71-1.81(1H, m), 2.58-2.69(1H, m), 3.55(1H, br s), 6.71(1H, br s), 12.03(1H, br s).
라세미
tert
-부틸 트랜스-(-3-
카바모일사이클로헥실
)
카바메이트의
제조
라세미
CDI(3.14 g, 19.39 mmol)를 40℃에서 DMF(15 mL) 중 라세미 트랜스-3-((tert-부톡시카보닐)아미노)사이클로헥산카복실산(1.73 g, 7.11 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 4 h 동안 이러한 조건 하에 유지하였다. 이어서 반응 혼합물을 0℃까지 냉각하고 아세트산 암모니아 염(3.49 g, 45.3 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 r.t.까지 가온되도록 두고 추가 60 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물 내로 붓고, 생성된 혼합물을 여과하였다. 수집 침전을 진공 하에 건조하여 라세미 tert-부틸 트랜스-(3-카바모일사이클로헥실)카바메이트(0.95 g, 61%)를 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, 30℃) 1.45(9H, s), 1.48-1.56(2H, m), 1.62-1.78(4H, m), 1.79-1.92(2H, m), 2.45(1H, dt), 3.84(1H, s), 4.57(1H, s), 5.35(1H, br s), 5.66(1H, br s).
라세미
tert
-부틸 (트랜스-3-((4-(5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-5-플루오로피리딘-2-일)카바모일)사이클로헥실)카바메이트의 제조
라세미
테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.094 g, 0.08 mmol)을 1,4-디옥산(6 mL) 및 물(1.2 mL) 중 라세미 tert-부틸 (트랜스-3-카바모일사이클로헥실)카바메이트(0.235 g, 0.97 mmol), 3-(2-클로로-5-플루오로피리딘-4-일)-5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸(0.215 g, 0.81 mmol, 실시예 25에 따라 제조됨), (9,9-디메틸-9H-잔텐-4,5-디일)비스(디페닐포스판)(0.094 g, 0.16 mmol) 및 세슘 카보네이트(0.791 g, 2.43 mmol)에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 질소 하에 10분 동안 탈기한 후 48 h 동안 100℃에서 교반하였다. 혼합물을 냉각하고, 물(40 mL)로 희석하고, EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 조합 유기물을 조정제 물질로 증발시켰다. 조정제 산물을 헵탄 중 0% 내지 60% 에틸 아세테이트 용출 구배로 플래시 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 증발 건조하여 라세미 tert-부틸 (트랜스-3-((4-(5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-5-플루오로피리딘-2-일)카바모일)사이클로헥실)카바메이트(0.322 g, 84%)를 흰색 발포성 고체로 산출하였다. m/z: ES+ [M+H]+ 472.
라세미
트랜스-3-아미노-
N
-(4-(5,5-디메틸-5,6-
디하이드로
-4H-
피롤로[1,2-b]피라졸
-3-일)-5-플루오로피리딘-2-일)사이클로헥산-1-카복사미드의 제조
라세미
트리플루오로아세트산(2.3 g, 20 mmol)을 DCM(10 mL) 중 라세미 tert-부틸 (트랜스-3-((4-(5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-5-플루오로피리딘-2-일)카바모일)사이클로헥실)카바메이트(0.322 g, 0.68 mmol)의 용액에 첨가하였다. 15분 후, 반응을 SCX 컬럼을 이용해서 이온 교환 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 원하는 산물을 MeOH 중 1M NH3을 이용하여 컬럼으로부터 용출하고 순수한 분획을 감압 하에 농축하여 라세미 트랜스-3-아미노-N-(4-(5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-5-플루오로피리딘-2-일)사이클로헥산-1-카복사미드(0.237 g, 93%)를 흰색 건조 필름으로 산출하였다. m/z: ES+ [M+H]+ 372.
실시예
85: (1S,3R)-3-아세트아미도-
N
-(5-클로로-4-(5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산-1-카복사미드의 제조
5-클로로-4-(5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)피리딘-2-아민(56.7 g, 215.7 mmol) 및 피리딘(0.073 L, 863 mmol)을 질소 분위기 하에 EtOAc(1 L) 중 (1S,3R)-3-아세트아미도사이클로헥산-1-카복실산(49.9 g, 84% w/w, 227 mmol)의 미세 현탁액에 첨가하였다. 이어서 1-프로판포스폰산 무수물(T3P, EtOAc 중 50 wt% 이상; 206 g, 324 mmol)을 1시간에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 추가 20 h 교반 후, 물(400 mL)을 첨가하고, 2상 혼합물을 추가 10분 동안 교반하였다. 유기층을 포화 수성 나트륨 카보네이트(300 mL) 및 물(300 mL)로 세척하였다. 유기층을 감압 하에 농축하고, 생성된 고체를 아세토니트릴(300 mL) 중에 취해 감압 하에 재농축하였다. 아세토니트릴(450 mL)을 다시 첨가하고, 생성된 현탁액을 70℃까지 가열하였다. 씨드 결정을 첨가하고, 짙은 현탁액을 3 h 동안 50℃에서 교반하였다. 이어서 혼합물을 20℃까지 냉각하고 3일 동안 이러한 조건 하에 유지하였다. 현탁액을 여과하고, 단리된 침전을 아세토니트릴(3 x 100 mL)로 세척한 후 45℃에서 감압 하에 건조하였다. 이는 (1S,3R)-3-아세트아미도-N-(5-클로로-4-(5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산-1-카복사미드를 회백색 결정성 고체(83.2 g, 90%)로 산출하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, 23℃) 1.08-1.23(1H, m), 1.33(6H, s), 1.37-1.57(3H, m), 1.86-2.04(6H, m), 2.26(1H, d), 2.38-2.52(1H, m), 2.95(2H, s), 3.79-3.92(1H, m), 3.94(2H, s), 5.51(1H, d), 8.09(1H, s), 8.12(1H, s), 8.22(1H, s), 8.24(1H, s). m /z: ES+ [M+H]+ 430. 실시예 14와 일치하는 특성규명.
실시예 85에서 수득된 결정을 XRPD에 의해 분석하여, 고체가 실시예 14에서 앞서 특성규명된 형태 A를 배타적으로 함유함을 확인하였다.
원료 5-클로로-4-(5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)피리딘-2-아민 및 (1S,3R)-3-아세트아미도사이클로헥산-1-카복실산을 제조하기 위해 이용된 절차는 후술된다:
시스
-3-(
이소프로폭시카보닐
)
사이클로헥산아미늄
클로라이드의 제조
라세미
염화수소산(2-프로판올 중 5 M 내지 6 M; 16 mL)을 2-프로판올(100 mL) 중 3-아미노벤조산(10 g, 73 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 이어서 로듐(Al2O3 상 5%; 0.75 g, 0.36 mmol)을 첨가하고, 혼합물로 3일 동안 100℃에서 수소 분위기(8 bar)를 가했다. 추가 염화수소산(2-프로판올 중 5 M 내지 6 M; 5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 추가 2일 동안 밀봉 강철 용기 중에 70℃에서 교반하였다. 이어서 혼합물을 2-프로판올(2 x 10 mL) 및 물(2 x 20 mL) 세척을 이용해서 Celite®를 통해 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하여 흰색 고체를 산출하였다. 상기 고체를 2-프로판올(50 mL)로 처리하고 감압 하에 재농축한 후 100 mL의 고온(70℃) 이소프로필 아세테이트 중에 현탁하였다. 혼합물을 20℃까지 천천히 냉각한 후 추가 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 수집된 고체를 이소프로필 아세테이트(3 x 30 mL)로 세척하고 감압 하에 건조하여 시스-3-(이소프로폭시카보닐)사이클로헥산아미늄 클로라이드(7.5 g, 46%)를 흰색 고체로 산출하였다. 1H NMR(400 MHz, D2O, 23℃) 1.27(6H, d), 1.30-1.57(4H, m), 1.90-2.14(3H, m), 2.28(1H, d), 2.52(1H, tt), 3.20-3.36(1H, m), 5.01(1H, hept).
시스
-이소프로필 3-
아미노사이클로헥산카복실레이트의
제조
라세미
물(20 mL) 중 나트륨 하이드록사이드(2.72 g, 68.1 mmol)의 용액을 pH 10.9가 수득될 때까지 20℃에서 물(50 mL) 및 i-Pr 아세테이트(150 mL) 중 시스-3-(이소프로폭시카보닐)사이클로헥산아미늄 클로라이드(14.0 g, 62 mmol)의 혼합물에 천천히 첨가하였다. 수성층을 i-Pr 아세테이트(2 x 50 mL)로 추출하고 풀링된 유기층을 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 이소프로필 아세테이트(2 x 20 mL)로부터 재농축하여 시스-이소프로필 3-아미노사이클로헥산카복실레이트를 무색 비점성 오일로 산출하였다(11.86 g, 100% 수율). 1H NMR(400 MHz, CDCl3, 20℃) 0.83-0.97(1H, m), 0.82-1.27(5H, m), 1.11(6H, d), 1.67-1.82(3H, m), 1.93-2.02(1H, m), 2.18(1H, tt), 2.56(1H, tt), 4.88(1H, hept).
(
1S,3R
)-이소프로필 3-아세트아미도
사이클로헥산카복실레이트의
제조
키랄
NOVOZYM 435(3 g, Novozymes A/S Denmark에서 구매(활성 10000 PLU/g))를 이소프로필 아세테이트(480 mL) 중 시스-이소프로필 3-아미노사이클로헥산카복실레이트(59.4 g, 298 mmol)의 투명한 용액에 첨가하였다. 혼합물을 12 h 동안 20℃에서 교반한 후 여과하였다. 수집 침전을 이소프로필 아세테이트(150 mL)로 세척하고, 여액을 수성 염화수소산(2 M; 200 mL)으로 세척하였다. 수성층을 이소프로필 아세테이트(3 x 150 mL)로 추출하고, 조합 유기층을 다시 여과하고 감압 하에 흰색 고체(43 g)로 농축하였다. 상기 고체를 이소프로필 아세테이트(2 x 200 mL) 중에 취해 감압 하에 재농축하였다. 생성된 잔류물을 이소프로필 아세테이트(400 mL) 중에 용해시키고 포화 수성 나트륨 카보네이트(50 mL)로 세척하였다. 수성층을 이소프로필 아세테이트(100 mL)로 추출하고, 조합 유기층을 물(50 mL)로 세척하고 감압 하에 흰색 고체로 농축하였다. 상기 고체를 이소프로필 아세테이트(2 x 100 mL) 중에 취하고 감압 하에 다시 재농축하였다. 생성된 잔류물을 사이클로펜틸메틸에테르(70 mL) 및 사이클로헥산(140 mL)으로 처리하였다. 이는 현탁액을 산출하였고, 이를 70℃까지 가열하였다. 균질 용액을 수득하고, 이는 20℃까지 냉각 시 혼합물이 되었다. 씨드 결정을 50℃에서 첨가하였다. 생성된 현탁액을 2일 동안 교반한 후 여과하고, 고체를 사이클로헥산 중 33% 사이클로펜틸메틸 에테르(2 x 30 mL)로 세척하였다. 감압 하에 건조 후, (1S,3R)-이소프로필 3-아세트아미도사이클로헥산카복실레이트(26.8 g, 40%)를 흰색 고체로 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, 20℃) 1.01-1.13(1H, m), 1.20(6H, d), 1.22-1.45(3H, m), 1.77-1.93(3H, m), 1.94(3H, s), 2.12-2.26(1H, m), 2.37(1H, tt), 3.70-3.91(1H, m), 4.96(1H, p), 5.67(1H, d).
분석용 SFC 조건:
컬럼: Lux C2
컬럼 치수: 3 ㎛, 4.6 mm 지름, 150 mm 길이,
컬럼 온도: 40℃
이동상 A: CO2(100%)
이동상 B: 이소프로판올
구배: 동용매 15% 이동상 B
출구 압력: 120 bar
유속: 5분에 걸쳐 3.5 mL/분
체류 시간:
1.9분, (1R,3S)-이소프로필 3-아세트아미도사이클로헥산카복실레이트
2.7분, (1S,3R)-이소프로필 3-아세트아미도사이클로헥산카복실레이트
e.e.
99.9%, (1S,3R)-이소프로필 3-아세트아미도사이클로헥산카복실레이트
(
1S,3R
)-3-아세트아미도
사이클로헥산카복실산의
제조
키랄
수성 나트륨 하이드록사이드(3.8 M; 3.9 mL, 14.8 mmol)의 용액을 MeOH(3 mL) 중 (1S,3R)-이소프로필 3-아세트아미도사이클로헥산카복실레이트(1.71 g, 7.37 mmol)의 용액에 질소 분위기 하에 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 20℃에서 교반한 후 수성 염화수소산의 용액(3.8 M; 4.5 mL)을 pH 1이 달성될 때까지 혼합물에 첨가하였다. 에틸 아세테이트(10 mL)를 첨가하고, 층을 분리하였다. 수성층을 에틸 아세테이트(4 x 10 mL)로 추출하였다. 조합 유기층을 40℃에서 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트(2 x 10 mL)로부터 재농축하여 나트륨 클로라이드로 오염된 (1S,3R)-3-아세트아미도사이클로헥산카복실산(1.4 g, 94%; 92 wt%)을 흰색 고체로 산출하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD, 20℃) 1.08-1.47(4H, m), 1.78-1.99(6H, m), 2.12(1H, d), 2.3-2.45(1H, m), 3.58-3.74(1H, m). m/z: ES+ [M+H]+ 186.
3-
브로모
-5,5-디메틸-5,6-
디하이드로
-4H-
피롤로[1,2-b]피라졸
반응기를 질소 분위기 하에 5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸(79.5 g, 525 mmol; 실시예 14에 따라 제조됨) 및 CH2Cl2(800 mL)로 충전하였다. NBS(95.4 g, 533 mmol)를 15분에 걸쳐 일부씩 첨가하였다. 반응 온도를 첨가 동안 20℃ 내지 23℃에서 유지하였다. 20℃에서 0.5 h 교반 후, 수성 8 wt% Na2SO3(250 mL) 용액을 첨가하고, 2상 혼합물을 45분 동안 이러한 조건 하에 교반하였다. 유기층을 포화 수성 나트륨 카보네이트(1 x 250 mL, 1 x 200 mL) 및 물(100 mL)로 세척하였다. 이어서 유기층을 30℃ 및 400 mbar에서 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 THF(3 x 100 mL)로부터 재농축하여 3-브로모-5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸(138 g, 99%; NMR 강도 분석에 의해 81 wt%)을 담갈색 오일로 산출하였다. 상기 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에서 이용하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, 20℃) 1.29(6H, s), 2.64(2H, s), 3.89(2H, s), 7.41(1H, s).
5,5-디메틸-3-(4,4,5,5-
테트라메틸
-1,3,2-
디옥사보로란
-2-일)-5,6-
디하이드
로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸의 제조
부틸리튬의 용액(헥산 중 2.5 M; 0.309 L, 774 mmol)을 온도계가 장착된 3 L 3-목 플라스크에서 질소 분위기 하에 -70℃에서 THF(0.7 L) 및 톨루엔(0.7 L) 중 3-브로모-5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸(137 g, 516 mmol; 81 wt%) 및 트리이소프로필 보레이트(0.21 L, 929 mmol)의 용액에 천천히 첨가하였다. 반응 온도를 첨가 동안 -65℃ 내지 -70℃에서 유지하였다. 첨가가 완료된 후, 톨루엔(0.5 L) 중 2,3-디메틸부탄-2,3-디올(91 g, 774 mmol)의 용액을 10분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물이 천천히 얼음조에서 r.t.를 획득하도록 둔 후 추가 18 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 암모늄 클로라이드의 저온 10℃ 용액(2.5 L)을 함유하는 5 L 반응기로 옮겼다. 2상 혼합물을 20℃에서 15분 동안 교반하고, 유기층을 물(2 x 500 mL)로 세척한 뒤 35℃에서 농축하여 5,5-디메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸을 밝은 노란색 고체(194 g, 92%; NMR 강도 분석에 의해 64 wt%)로 산출하였다. 상기 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에서 이용하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, 20℃) 1.21(6H, s), 1.26(12H, s), 2.77(2H, s), 3.84(2H, s), 7.74(1H, s). m /z: ES+ [M+H]+ 263.
5-
클로로
-4-
요오도피리딘
-2-
아민의
제조
NMP(200 mL) 중 용해된 5-클로로-2-플루오로-4-요오도피리딘(90 g, 350 mmol)을 진한 수성 암모늄 하이드록사이드(aq. 26%; 298 g, 4.54 mol)의 10℃ 용액에 첨가하였다. 반응 온도를 첨가 동안 10℃ 미만으로 유지하였다. 용기를 밀봉한 후 100℃까지 가온하였다. 18 h 후, 혼합물을 r.t.까지 냉각한 후 현탁액을 수득하였다. 조정제 혼합물을 8 g(31 mmol)의 5-클로로-2-플루오로-4-요오도피리딘으로 시작하여 동일한 조건 하에 수행된 소규모 실험에서 수득된 것과 조합하였다. MTBE(500 mL) 및 물(200 mL)을 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성층을 MTBE(2 x 250 mL)로 추출하였다. 조합 유기층을 물(100 mL)로 세척한 후 감압 하에 베이지색 고체로 농축하였다. 상기 고체를 MTBE(2 x 200 mL)로부터 감압 하에 재농축하여 잔여 물을 제거하였다. 이어서 조정제 혼합물을 회전 증발장치를 이용해서 고온(65℃) 톨루엔(400 mL) 중에 용해시켰다. 이어서 혼합물이 천천히 45℃를 획득하도록 둔 후 씨드 결정을 첨가하였다. 수득된 현탁액을 천천히 10℃까지 냉각되도록 둔 후 이러한 조건 하에 추가 18 h 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고 수집된 고체를 빙냉 톨루엔(2 x 70 mL)으로 세척하였다. 이는 5-클로로-4-요오도피리딘-2-아민(63.8 g, 65.9%)을 무색 고체로 산출하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 , 20℃) 6.23(2H, s), 7.04(1H, s), 7.92(1H, s).
5-
클로로
-4-(5,5-디메틸-5,6-
디하이드로
-4H-
피롤로[1,2-b]피라졸
-3-일)피리딘-2-아민의 제조
칼륨 카보네이트(81 g, 582.6 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(3.41 g, 4.66 mmol)를 아세토니트릴(500 mL) 및 물(500 mL) 중 5-클로로-4-요오도피리딘-2-아민(59.9 g, 233 mmol) 및 5,5-디메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸(64 wt%; 110 g, 268 mmol)의 탈기 혼합물로 순차 첨가하였다. 투명한 담적색 2상 혼합물을 50℃까지 가열하였다. 2 h 동안 강력 교반 후, 추가 Pd(dppf)Cl2(1.0 g, 1.4 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 이러한 조건 하에 추가 20 h 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 20℃까지 냉각하고 에틸 아세테이트(450 mL)를 첨가하였다. 층을 분리하고, 유기층을 물(200 mL)로 세척하였다. 이어서 Pd-포획제 Silicycle(SilaMetS)-티올(cat# R51030B; 20 g)을 유기층에 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 2 h 동안 추가 교반하였다. 이어서 혼합물을 여과하고 감압 하에 갈색 고체로 농축하였다. 상기 고체를 DCM(100 mL) 중 용해한 후, 용액 CH2Cl2 중 5% 2-프로판올로 용출하며 짧은 실라카 겔 패드를 통해 여과하였다. 산물 분획을 감압 하에 농축하여 갈색 고체를 얻었다. 메틸이소부틸케톤(MIBK, 250 mL)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 70℃까지 가열한 후 20℃까지 천천히 냉각하였다. 생성된 현탁액을 18 h 동안 이러한 조건 하에 교반한 후 여과하고 메틸 이소부틸케톤(5 x 30 mL)으로 세척하여 5-클로로-4-(5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)피리딘-2-아민을 담분홍색 고체(50.7 g, 193 mmol)로 산출하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, 20℃) 1.28(6H, s), 2.81(2H, s), 3.91(2H, s), 4.56(2H, br s), 6.41(1H, s), 7.83(1H, s), 8.03(1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 263.
실시예
86: (1S,3R)-3-아세트아미도-N-(4-(5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-5-플루오로피리딘-2-일)사이클로헥산-1-카복사미드의 제조
4-(5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-5-플루오로피리딘-2-아민(31.8 g, 129 mmol) 및 피리딘(43.9 mL, 517 mmol)을 EtOAc(800 mL) 중 (1S,3R)-3-아세트아미도사이클로헥산-1-카복실산(29.9 g, 136 mmol; 84 wt%, 실시예 85에 따라 제조됨)의 현탁액에 20℃에서 질소 분위기 하에 첨가하였다. T3P(EtOAc 중 50 wt% 이상; 123 g, 194 mmol)를 40분에 걸쳐 첨가하고, 생성된 혼합물을 이러한 조건 하에 21 h 동안 교반하였다. 이어서 물(400 mL)을 첨가하였다. 2상 혼합물을 10분 동안 교반하고, 층을 분리하였다. 유기층을 포화 수성 나트륨 카보네이트(300 mL) 및 물(300 mL)로 세척한 후 여과하고 감압 하에 농축하여 진갈색 반-고체를 산출하였다. 아세토니트릴(250 mL)을 첨가하고, 혼합물을 70℃까지 가온한 후 균질한 갈색 용액을 수득하였다. 혼합물이 60℃를 획득하도록 두고, 추가 아세토니트릴(200 mL)을 첨가하고, 슬러리를 이러한 조건 하에 추가 2 h 동안 교반한 후 20℃까지 천천히 냉각되도록 두었다. 수득된 현탁액을 3일 동안 교반한 후 여과하고 고체를 CH3CN(250 mL)으로 세척하였다. 20 h 동안 48℃에서 감압 하에 건조 후, (1S,3R)-3-아세트아미도-N-(4-(5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-5-플루오로피리딘-2-일)사이클로헥산-1-카복사미드(49.2 g, 119 mmol)를 회백색 결정성 고체로 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3 , 20℃) 1.08-1.23(1H, m), 1.33(6H, s), 1.37-1.58(3H, m), 1.88-1.94(1H, m), 1.96-2.01(5H, m), 2.26(1H, d), 2.38-2.42(1H, m), 3.00(2H, s), 3.80-3.91(1H, m), 3.93(2H, s), 5.47(1H, d), 8.00(1H, d), 8.09-8.17(2H, m), 8.31(1H, d). m/z: ES+ [M+H]+ 414. 실시예 25에서의 특성규명과 일치함.
실시예 86에 기재된 절차에 의해 수득된 (1S,3R)-3-아세트아미도-N-(4-(5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-5-플루오로피리딘-2-일)사이클로헥산-1-카복사미드의 결정을 XRPD에 의해 분석하였다. 결과를 아래에 표로 만들고 도 5에 나타내어, 고체가 형태 B를 배타적으로 함유함을 확인하였다.
(1S,3R)-3-아세트아미도-N-(4-(5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-5-플루오로피리딘-2-일)사이클로헥산-1-카복사미드, 형태 B 메인 피크를 아래 표 3에 나타낸다:
피크 | 2θ | 세기% |
1 | 8.3 | 100.0(vs) |
2 | 11.0 | 12.6(s) |
3 | 13.1 | 13.5(s) |
4 | 16.6 | 51.0(vs) |
5 | 19.4 | 42.7(vs) |
6 | 20.4 | 11.7(s) |
7 | 22.3 | 68.0(vs) |
8 | 27.0 | 17.1(s) |
9 | 27.2 | 22.0(s) |
10 | 28.6 | 32.1(vs) |
본 발명에 따르면 2-세타 = 8.3 °, 11.0 °, 13.1 °, 16.6 °, 19.4 °, 20.4 °, 22.3 °, 27.0 °, 27.2 ° 및 28.6 °근처에서 특이적 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 가지는 결정성 형태, 형태 B가 제공된다. DSC 분석은 형태 B가 191℃에서 개시점 및 193℃에서 피크를 가지며 용융됨을 시사하였다. TGA는 형태 B가 22℃부터 210℃까지 가열 시 약 1.6%의 질량 손실을 나타냄을 시사하였다. 대표적 DSC/TGA 온도기록도를 도 6에 나타낸다.
형태 A의 형태 B로의 전환
100 mg의 (1S,3R)-3-아세트아미도-N-(4-(5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-5-플루오로피리딘-2-일)사이클로헥산-1-카복사미드, 형태 A(실시예 25로부터 단리됨)를 20 mL 바이알에 첨가하였다. 바이알에, 2.0 mL의 아세톤을 첨가하여 현탁액을 수득하였다. 생성된 슬러리를 주말에 걸쳐 상온에서 교반한 후 증발에 의해 공기 중 건조하였다. 수득된 생성된 흰색 고체를 특성규명하고 (1S,3R)-3-아세트아미도-N-(4-(5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-5-플루오로피리딘-2-일)사이클로헥산-1-카복사미드, 형태 B로 확인되었다.
원료 4-(5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-5-플루오로피리딘-2-아민을 제조하기 위해 이용된 절차는 후술된다:
5-
플루오로
-4-
요오도피리딘
-2-
아민의
제조
5L 강철 수소화 용기에 수성 암모니아(26%; 777 g, 11.9 mol) 및 2,5-디플루오로-4-요오도피리딘(220 g, 913 mmol)을 충전하였다. 혼합물을 5℃까지 냉각하고, NMP(500 mL)를 수 분에 걸쳐 천천히 첨가하였다(기체 발생). 용기를 밀봉한 후 반응 혼합물을 100℃까지 가열하였다. 36 h 후, 반응 온도를 90℃까지 감소시키고, 반응을 3.5일 동안 이러한 조건 하에 유지하였다. 이어서 혼합물을 5℃까지 냉각하고, MTBE(1 L) 및 물(500 mL)을 첨가하였다. 수성층을 MTBE(2 x 500 mL)로 추출하고, 조합 유기층을 물(200 mL)로 세척하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 담황색 고체를 MTBE(2 x 500 mL)로부터 재농축한 후, 톨루엔(400 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 70℃까지 가열하고, 균질한 갈색 용액을 수득하였다. 헵탄(500 mL)을 천천히 첨가하였다. 이어서 균질한 용액을 천천히 수조에서 18℃에 도달하도록 두고, 혼합물이 42℃를 달성하면 씨드 결정을 혼합물에 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 이러한 조건 하에 하룻밤 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 수집된 고체를 헵탄 중 45% 톨루엔(200 mL)으로 세척한 뒤 40℃에서 감압 하에 건조하여 5-플루오로-4-요오도피리딘-2-아민(111 g, 51%)을 담회색 고체로 산출하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, 20℃) 4.52(2H, br s), 6.89(1H, d), 7.79(1H, s).
4-(5,5-디메틸-5,6-
디하이드로
-4H-
피롤로[1,2-b]피라졸
-3-일)-5-
플루오로피
리딘-2-아민의 제조
칼륨 카보네이트(63.1 g, 457 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(2.67 g, 3.66 mmol)를 아세토니트릴(400 mL) 및 물(400 mL) 중 5-플루오로-4-요오도피리딘-2-아민(43.5 g, 182.8 mmol) 및 5,5-디메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸(86 g, 210 mmol; 64 wt%, 실시예 85에 따라 제조됨)의 탈기 혼합물로 질소 하에 순차 첨가하였다. 담적색 2상 혼합물을 50℃까지 가열하고 5 h 동안 강력 교반하였다. 반응을 냉각한 후 에틸 아세테이트(400 mL)를 첨가하였다. 층을 분리하고, 유기층을 물(200 mL)로 세척하였다. Pd-포획제 Silicycle(SilaMetS)-티올(cat# R51030B, 10 g)을 유기층에 첨가한 후, 혼합물을 20℃에서 하룻밤에 걸쳐 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하여 갈색 고체를 산출하였다. 이소프로판올(200 mL)을 첨가하고, 혼합물을 70℃까지 가열하여 균질한 진갈색 용액을 얻었다. 이어서 혼합물을 천천히 20℃까지 냉각되도록 둔 후 15 h 동안 교반하였다. 수득된 현탁액을 여과하고 수집된 고체를 저온(4℃) 이소프로판올(3 x 30 mL)로 세척하여 4-(5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-5-플루오로피리딘-2-아민(32 g, 71%)을 담갈색 고체로 산출하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, 20℃) 1.34(6H, s), 2.91(2H, s), 3.95(2H, s), 4.30(2H, s), 6.51(1H, d), 7.89(1H, s), 7.93(1H, d). m/z: ES+ [M+H]+ 247.
특허, 특허 출원, 논문, 교과서 등 및 여기에서 인용된 참고문헌을 포함하는 본원에서 인용된 모든 참고문헌은 이들이 기존 범위가 아닌 정도까지, 본원에 이의 전문이 모든 목적을 위한 참조로 포함된다.
Claims (46)
- 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
[화학식 I]
(식 중,
A는 C(R5) 또는 N이며;
R 5 는 H, C1-3 알킬, CN 또는 할로겐이고;
R 2 는 R10, OR10, SR10, S(O)R10, S(O)2R10, C(O)R10, C(O)OR10, OC(O)R10, OC(O)OR10, NH2, NHR10, N(R10)2, NHC(O)H, NHC(O)R10, NR10C(O)H, NR10C(O)R10, NHS(O)2R10, NR10S(O)2R10, NHC(O)OR10, NR10C(O)OR10, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR10, NHC(O)N(R10)2, NR10C(O)NH2, NR10C(O)NHR10, NR10C(O)N(R10)2, C(O)NH2, C(O)NHR10, C(O)N(R10)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR10, C(O)NHS(O)2R10, C(O)NR10S(O)2R10, S(O)2NH2, S(O)2NHR10, S(O)2N(R10)2, S(O)2NHC(O)OR10, S(O)2NR10C(O)OR10, C(O)H, C(O)OH, OH, CN, NO2, F, Cl, Br 및 I로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환된, 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬 또는 3원 내지 7원 사이클로알킬이고; 여기서 하나 이상의 고리 CH2기는 대응하는 수의 -C(O)기로 선택적으로 대체될 수 있고, 하나 이상의 고리 황 또는 질소 원자는 선택적으로 산화되어 S-옥사이드 또는 N-옥사이드를 형성할 수 있고;
R 10 은 각각의 경우에 있어서, 3원 내지 6원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬기, C1-6 알킬, -O-C1- 6알킬, C1- 6알킬-O-C1- 6알킬, NH2, C(O)NH2, C(O)H, C(O)OH, OH, CN, NO2, F, Cl, Br 및 I로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 2개의 R10기는 이들이 부착되는 원자와 함께 3원 내지 6원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬기를 형성할 수 있고; 각각의 상기 언급된 R10 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬기는 CN, OH, 할로겐, C1-3 알킬, -O-C1-3알킬, NH2, NH-C1- 3알킬 및 NHC(O)-C1- 3알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 추가 치환될 수 있고,
R 4 는 또는 이고, 여기서 X 및 Y는 이들이 부착되는 원자와 함께, 가교 질소에 부가하여, N, O 및 S로부터 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유할 수 있고, 그 고리가 포화 또는 부분 포화될 수 있는 5원 내지 7원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고; 여기서 1개 또는 2개의 고리 CH2기는 대응하는 수의 -C(O)기로 선택적으로 대체될 수 있고, 하나 이상의 고리 황 또는 질소 원자는 선택적으로 산화되어 S-옥사이드 또는 N-옥사이드를 형성할 수 있고, 고리는 고리 탄소 상에서 1개 또는 2개의 R10 치환체에 의해 또는 고리 질소 상에서 R12 치환체에 의해 치환될 수 있고;
J는 N 또는 CR11이고;
R 11 은 H, C1-3 알킬이고;
R 12 는 각각의 경우에 있어서 3원 내지 6원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬기, C1- 6알킬, C1- 6알킬-O-C1- 6알킬, C(O)NH2, C(O)H로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R12 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬기는 CN, OH 및 할로겐, C1-3 알킬, NH2 및 NH-C1- 3알킬, NHC(O)-C1- 3알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 추가 치환될 수 있음). - 제1항에 있어서, A가 C(R5)인 화합물.
- 제2항에 있어서, R5가 클로로인 화합물.
- 제2항에 있어서, R5가 플루오로인 화합물.
- 제1항에 있어서, R2가 3원 내지 7원 사이클로알킬인 화합물.
- 제1항에 있어서, R2가 NHCOR10 또는 R10으로 치환된 3원 내지 7원 사이클로알킬인 화합물.
- 제6항에 있어서, R2가 사이클로프로필, 코사일로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸 군으로부터 선택되는 화합물.
- 제7항에 있어서, R2가 사이클로펜틸 및 사이클로헥실로부터 선택되는 화합물.
- 제8항에 있어서, R2가 NHCOR10으로 치환된 사이클로헥실인 화합물.
- 제1항에 있어서, R2가 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬인 화합물.
- 제10항에 있어서, R2가 NHCOR10으로 치환된 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬인 화합물.
피페리딘 - 제12항에 있어서, J가 C(R11)인 화합물.
- 제13항에 있어서, R11이 H인 화합물.
- 제1항에 있어서, X 및 Y는 이들이 부착되는 원자와 함께 6원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 화합물.
- 제15항에 있어서, X 및 Y는 이들이 부착되는 원자와 함께 산소인 추가 헤테로원자를 함유하는 6원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 화합물.
- 제15항에 있어서, X 및 Y는 이들이 부착되는 원자와 함께 질소인 추가 헤테로원자를 함유하는 6원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 화합물.
- 제1항에 있어서, X 및 Y는 이들이 부착되는 원자와 함께 5원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 화합물.
- 제18항에 있어서, X 및 Y는 이들이 부착되는 원자와 함께 하나의 CH2가 2개의 메틸기로 치환되는 5원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 화합물.
- 제1항에 있어서, X 및 Y는 이들이 부착되는 원자와 함께 7원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 화합물.
- 다음으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
(R)-N-(5-클로로-4-(5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리딘-2-일)피페리딘-3-카복사미드;
(1S,3R)-3-아세트아미도-N-(5-클로로-4-(4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드;
(1S,3R)-3-아세트아미도-N-(4-(4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드;
시스-N-(5-클로로-4-(4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리딘-2-일)-3-하이드록시사이클로부탄카복사미드;
(R)-N-(5-클로로-4-(4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리딘-2-일)피페리딘-3-카복사미드;
시스-3-하이드록시-N-(4-(4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리딘-2-일)사이클로부탄카복사미드 ;
(1S,3R)-3-아세트아미도-N-(5-클로로-4-(5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드;
(1S,3R)-3-아세트아미도-N-(5-클로로-4-(6,7-디하이드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드;
(1R,3S)-3-아세트아미도-N-(5-클로로-4-(4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드;
(1S,3R)-3-아세트아미도-N-(5-클로로-4-(5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드;
(1S,3R)-3-아세트아미도-N-(5-클로로-4-(6,7-디하이드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드;
(1S,3R)-3-아세트아미도-N-(5-클로로-4-(6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-a]이미다졸-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드;
(1S,3R)-3-아세트아미도-N-(5-클로로-4-(5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드;
(1S,3R)-3-아세트아미도-N-(5-클로로-4-(5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드;
(1S,3R)-3-아세트아미도-N-(5-클로로-4-(4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드;
(1S,3R)-3-아세트아미도-N-(4-(5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드;
(1S,3R)-N-(4-(5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)피리딘-2-일)-3-(1-하이드록시사이클로프로판카복사미도)사이클로헥산카복사미드;
N-((1R,3S)-3-((4-(5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)피리딘-2-일)카바모일)사이클로헥실)옥세탄-3-카복사미드;
N-((1R,3S)-3-((5-클로로-4-(5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)피리딘-2-일)카바모일)사이클로헥실)옥세탄-3-카복사미드;
(1S,3R)-N-(5-클로로-4-(5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)피리딘-2-일)-3-((S)-2-하이드록시프로판아미도)사이클로헥산카복사미드;
(1S,3R)-N-(5-클로로-4-(5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)피리딘-2-일)-3-(1-하이드록시사이클로프로판카복사미도)사이클로헥산카복사미드;
(1S,3R)-3-아세트아미도-N-(5-클로로-4-(6,6-디메틸-6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-a]이미다졸-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드;
(R)-N-((1R,3S)-3-((5-클로로-4-(5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)피리딘-2-일)카바모일)사이클로헥실)테트라하이드로푸란-3-카복사미드;
(S)-N-((1R,3S)-3-((5-클로로-4-(5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)피리딘-2-일)카바모일)사이클로헥실)테트라하이드로푸란-3-카복사미드;
(1S,3R)-3-아세트아미도-N-(4-(5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-5-플루오로피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드;
시스-N-(4-(5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)피리딘-2-일)-3-하이드록시사이클로부탄카복사미드;
시스-N-(5-클로로-4-(5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)피리딘-2-일)-3-하이드록시사이클로부탄카복사미드;
(1S,3R)-3-아세트아미도-N-(6-(4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)사이클로헥산카복사미드;
트랜스-3-하이드록시-N-(6-(4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)사이클로부탄카복사미드;
(1S,3R)-3-아세트아미도-N-(6-(5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)피리미딘-4-일)사이클로헥산카복사미드;
(1S,3R)-N-(5-클로로-4-(4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리딘-2-일)-3-(2-시아노아세트아미도)사이클로헥산카복사미드;
tert-부틸 ((1R,3S)-3-((5-클로로-4-(4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리딘-2-일)카바모일)사이클로헥실)카바메이트;
(1S,3R)-3-아미노-N-(5-클로로-4-(4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드;
(1S,3R)-N-(5-클로로-4-(4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리딘-2-일)-3-(1-하이드록시사이클로프로판카복사미도)사이클로헥산카복사미드;
(R)-N-((1R,3S)-3-((5-클로로-4-(4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리딘-2-일)카바모일)사이클로헥실)테트라하이드로푸란-3-카복사미드;
N-((1R,3S)-3-((5-클로로-4-(4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리딘-2-일)카바모일)사이클로헥실)-3-메틸옥세탄-3-카복사미드;
(S)-N-((1R,3S)-3-((5-클로로-4-(4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리딘-2-일)카바모일)사이클로헥실)테트라하이드로푸란-2-카복사미드;
(R)-N-((1R,3S)-3-((5-클로로-4-(4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리딘-2-일)카바모일)사이클로헥실)테트라하이드로푸란-2-카복사미드;
(1S,3R)-N-(5-클로로-4-(4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리딘-2-일)-3-((S)-2-하이드록시프로판아미도)사이클로헥산카복사미드;
(S)-N-((1R,3S)-3-((5-클로로-4-(4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리딘-2-일)카바모일)사이클로헥실)테트라하이드로푸란-3-카복사미드;
(1S,3R)-3-아세트아미도-N-(5-시아노-4-(5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드;
(1S,3R)-3-아세트아미도-N-(5-클로로-4-(5-메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드의 이성질체 1;
(1S,3R)-3-아세트아미도-N-(5-클로로-4-(5-메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드의 이성질체 2;
(1R,3S)-3-아세트아미도-N-(5-클로로-4-(5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드;
(1S,3R)-3-아세트아미도-N-(4-(5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드;
(S)-N-((1R,3S)-3-((5-클로로-4-(5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)피리딘-2-일)카바모일)사이클로헥실)테트라하이드로푸란-2-카복사미드;
(R)-N-((1R,3S)-3-((5-클로로-4-(5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)피리딘-2-일)카바모일)사이클로헥실)테트라하이드로푸란-2-카복사미드;
(1S,3R)-3-아세트아미도-N-(4-(5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-5-메틸피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드;
(1S,3R)-3-아세트아미도-N-(5-클로로-4-(5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)피리딘-2-일)사이클로펜탄카복사미드;
(1S,3R)-3-아세트아미도-N-(5-클로로-4-(4,5,6,7-테트라하이드로-[1,2,3] 트리아졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드;
(1S,3R)-3-아세트아미도-N-(4-(6,6-디메틸-6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-a]이미다졸-3-일)-5-플루오로피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드;
(1S,3R)-3-아세트아미도-N-(4-(5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-5-플루오로피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드;
(1S,3R)-3-아미노-N-(4-(5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-5-플루오로피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드;
(1S,3R)-N-(5-클로로-4-(5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)피리딘-2-일)-3-(3-하이드록시프로판아미도)사이클로헥산카복사미드;
(1S,3R)-N-(5-클로로-4-(5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)피리딘-2-일)-3-(시스-3-하이드록시사이클로부탄카복사미도)사이클로헥산카복사미드
(1S,3R)-3-아미노-N-(4-(5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-5-플루오로피리딘-2-일)사이클로헥산-1-카복사미드;
(1S,3R)-N-(4-(5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-5-플루오로피리딘-2-일)-3-(1-하이드록시사이클로프로판카복사미도)사이클로헥산카복사미드;
(1S,3R)-N-(5-클로로-4-(6,6-디메틸-6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-a]이미다졸-3-일)피리딘-2-일)-3-(1-하이드록시사이클로프로판카복사미도)사이클로헥산카복사미드;
N-((1R,3S)-3-((5-클로로-4-(6,6-디메틸-6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-a]이미다졸-3-일)피리딘-2-일)카바모일)사이클로헥실)옥세탄-3-카복사미드;
시스-N-(5-클로로-4-(6,6-디메틸-6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-a]이미다졸-3-일)피리딘-2-일)-3-하이드록시사이클로부탄카복사미드;
트랜스-3-아세트아미도-N-(5-클로로-4-(5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드의 이성질체 1;
트랜스-3-아세트아미도-N-(5-클로로-4-(5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드의 이성질체 2;
트랜스-3-아세트아미도-N-(5-클로로-4-(4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드의 이성질체 1;
트랜스-3-아세트아미도-N-(5-클로로-4-(4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드의 이성질체 2;
(1S,3R)-3-아세트아미도-N-(5-플루오로-4-(4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드;
(1S,3R)-3-아세트아미도-N-(5-클로로-4-(5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드의 이성질체 1;
(1S,3R)-3-아세트아미도-N-(5-클로로-4-(5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드의 이성질체 2;
(1S,3R)-3-아세트아미도-N-(5-클로로-4-(5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]아제핀-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드;
N-((1R,3S)-3-((5-클로로-4-(4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리딘-2-일)카바모일)사이클로헥실)옥세탄-3-카복사미드;
(1S,3R)-3-아세트아미도-N-(5-클로로-4-(6-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드의 이성질체 1;
(1S,3R)-3-아세트아미도-N-(5-클로로-4-(6-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드의 이성질체 2;
(1S,3R)-3-아세트아미도-N-(5-클로로-4-(6-메톡시-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드의 이성질체 1;
(1S,3R)-3-아세트아미도-N-(5-클로로-4-(6-메톡시-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드의 이성질체 2;
(1S,3R)-3-아세트아미도-N-(5-클로로-4-(5-메톡시-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드의 이성질체 1;
(1S,3R)-3-아세트아미도-N-(5-클로로-4-(5-메톡시-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드의 이성질체 2;
(1S,3R)-3-아세트아미도-N-(5-플루오로-4-(5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]아제핀-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드;
(1S,3R)-N-(4-(5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(2-하이드록시아세트아미도)사이클로헥산카복사미드;
N-((1R,3S)-3-((4-(5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-5-메틸피리딘-2-일)카바모일)사이클로헥실)옥세탄-3-카복사미드;
(1S,3R)-3-아세트아미도-N-(5-메틸-4-(4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드;
(1S,3R)-3-아세트아미도-N-(5-클로로-4-(7-하이드록시-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드;
(1S,3R)-3-아세트아미도-N-(5-클로로-4-(5-(4-하이드록시부틸)-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드;
(1S,3R)-3-아세트아미도-N-(5-클로로-4-(4-하이드록시-5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드의 이성질체 1;
(1S,3R)-3-아세트아미도-N-(5-클로로-4-(4-하이드록시-5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드의 이성질체 2;
(1R,3S)-3-아세트아미도-N-(4-(5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-5-플루오로피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드;
(1S,3R)-3-아세트아미도-N-(5-클로로-4-(5-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일)사이클로헥산-1-카복사미드;
(1S,3R)-3-아세트아미도-N-(5-클로로-4-(6-하이드록시-5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산-1-카복사미드;
(1R,3R)-3-아세트아미도-N-(4-(5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-5-플루오로피리딘-2-일)사이클로헥산-1-카복사미드; 및
(1S,3S)-3-아세트아미도-N-(4-(5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-5-플루오로피리딘-2-일)사이클로헥산-1-카복사미드. - 그 X-선 분말 회절측정 그래프에서 2-세타 = 5.5°, 6.8°, 13.6°, 16.1°, 20.5°, 21.2°, 21.6°, 22.8°, 26.7°, 27.4° 근처의 특이적 피크를 특징으로 하는 (1S,3R)-3-아세트아미도-N-(5-클로로-4-(4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드의 실질적으로 순수한 결정성 형태.
- 그 X-선 분말 회절측정 그래프에서 2-세타 = 5.9°, 7.0°, 9.4°, 10.5°, 11.5°, 11.7°, 17.6°, 18.0°, 20.2° 및 21.0°근처의 특이적 피크를 특징으로 하는 (1S,3R)-3-아세트아미도-N-(5-클로로-4-(5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드의 실질적으로 순수한 결정성 형태.
- 그 X-선 분말 회절측정 그래프에서 2-세타 = 8.8°, 10.1°, 11.5°, 18.9°, 20.0°, 20.5°, 21.8°, 22.8°, 23.9°및 25.2°근처의 특이적 피크를 특징으로 하는 (1S,3R)-3-아세트아미도-N-(4-(5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-5-플루오로피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드의 실질적으로 순수한 결정성 형태.
- 그 X-선 분말 회절측정 그래프에서 2-세타 = 8.3 °, 11.0 °, 13.1 °, 16.6 °, 19.4 °, 20.4 °, 22.3 °, 27.0 °, 27.2 °및 28.6 °그리고 25.2°근처의 특이적 피크를 특징으로 하는 (1S,3R)-3-아세트아미도-N-(4-(5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-5-플루오로피리딘-2-일)사이클로헥산카복사미드의 실질적으로 순수한 결정성 형태.
- 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항의 화합물의 유효량을 포함하는, 암 치료에 사용하기 위한 악제학적 조성물.
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201562185852P | 2015-06-29 | 2015-06-29 | |
US62/185,852 | 2015-06-29 | ||
PCT/EP2016/064899 WO2017001354A1 (en) | 2015-06-29 | 2016-06-27 | Polycyclic amide derivatives as cdk9 inhibitors |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR20180021830A KR20180021830A (ko) | 2018-03-05 |
KR102663113B1 true KR102663113B1 (ko) | 2024-05-02 |
Family
ID=56292699
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020187002262A KR102663113B1 (ko) | 2015-06-29 | 2016-06-27 | Cdk9 저해제로서의 폴리사이클릭 아미드 유도체 |
Country Status (36)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US9845331B2 (ko) |
EP (2) | EP3539961B1 (ko) |
JP (1) | JP6997627B2 (ko) |
KR (1) | KR102663113B1 (ko) |
CN (1) | CN107873028B (ko) |
AR (1) | AR105179A1 (ko) |
AU (1) | AU2016286200B2 (ko) |
BR (1) | BR122019013677B1 (ko) |
CA (1) | CA2989499C (ko) |
CL (1) | CL2017003306A1 (ko) |
CO (1) | CO2017013713A2 (ko) |
CR (2) | CR20210297A (ko) |
CY (2) | CY1122111T1 (ko) |
DK (2) | DK3539961T3 (ko) |
DO (2) | DOP2017000295A (ko) |
EA (1) | EA035383B1 (ko) |
ES (2) | ES2902148T3 (ko) |
HR (2) | HRP20211970T1 (ko) |
HU (2) | HUE057343T2 (ko) |
IL (1) | IL256393B (ko) |
LT (2) | LT3313838T (ko) |
ME (1) | ME03404B (ko) |
MX (1) | MX371034B (ko) |
NI (1) | NI201700174A (ko) |
PE (1) | PE20180530A1 (ko) |
PH (1) | PH12017502334A1 (ko) |
PL (2) | PL3539961T3 (ko) |
PT (2) | PT3539961T (ko) |
RS (2) | RS58712B1 (ko) |
SI (2) | SI3539961T1 (ko) |
SV (1) | SV2017005598A (ko) |
TN (1) | TN2017000486A1 (ko) |
TR (1) | TR201909286T4 (ko) |
TW (1) | TWI723028B (ko) |
WO (1) | WO2017001354A1 (ko) |
ZA (1) | ZA201800563B (ko) |
Families Citing this family (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BR112020005039A2 (pt) | 2017-09-25 | 2020-09-15 | Astrazeneca Ab | combinação de um inibidor de btk e um inibidor de cdk9 para tratar câncer |
US11319295B2 (en) | 2017-10-09 | 2022-05-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted phenyloxetane and phenyltetrahydrofuran compounds as indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO) inhibitors |
CN108129288B (zh) * | 2017-12-27 | 2021-01-22 | 上海毕得医药科技股份有限公司 | 一种反式-3-羟基环丁基甲酸的合成方法 |
TWI810397B (zh) | 2018-11-14 | 2023-08-01 | 瑞典商阿斯特捷利康公司 | 治療癌症之方法 |
CN114786673A (zh) * | 2019-09-11 | 2022-07-22 | 普莱鲁德疗法有限公司 | Cdk抑制剂及其作为药物的用途 |
JP2023505850A (ja) * | 2019-12-09 | 2023-02-13 | 石薬集団中奇制薬技術(石家庄)有限公司 | サイクリン依存性キナーゼ9阻害剤としての化合物及びその用途 |
JP7451765B2 (ja) * | 2020-05-12 | 2024-03-18 | 蘇州阿尓脈生物科技有限公司 | Cdk阻害剤としてのピリジンアセトアミド系誘導体、その調製方法及び用途 |
JP7406008B2 (ja) * | 2020-05-12 | 2023-12-26 | 蘇州阿尓脈生物科技有限公司 | Cdk9阻害剤としての多環式アミド系誘導体、その調製方法及び用途 |
TW202216207A (zh) | 2020-06-24 | 2022-05-01 | 英商阿斯特捷利康英國股份有限公司 | 抗體-藥物結合物及cdk9抑制劑之組合 |
JP2023537586A (ja) | 2020-08-07 | 2023-09-04 | 南京薬石科技股▲フン▼有限公司 | Cdk9阻害剤およびその使用 |
TWI809330B (zh) * | 2020-11-20 | 2023-07-21 | 大陸商勁方醫藥科技(上海)有限公司 | Cdk9抑制劑的多晶型物及其製法和用途 |
WO2022247785A1 (zh) * | 2021-05-24 | 2022-12-01 | 石药集团中奇制药技术(石家庄)有限公司 | 一种周期蛋白依赖性激酶9抑制剂的用途 |
CN115381824A (zh) * | 2021-05-24 | 2022-11-25 | 石药集团中奇制药技术(石家庄)有限公司 | 周期蛋白依赖性激酶9抑制剂的用途 |
WO2023284775A1 (zh) * | 2021-07-14 | 2023-01-19 | 上海海雁医药科技有限公司 | 吡唑衍生物及其中间体和制备方法 |
US20230279016A1 (en) * | 2021-12-23 | 2023-09-07 | The Katholieke Universiteit Leuven | Tetrahydropyrazolopyrimidines and Related Analogs for Inhibiting YAP/TAZ-TEAD |
KR20240025485A (ko) | 2022-08-17 | 2024-02-27 | 한국화학연구원 | Cdk2 및/또는 cdk9의 억제 또는 분해용 화합물 및 이들의 의약 용도 |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2008132138A1 (en) | 2007-04-25 | 2008-11-06 | Ingenium Pharmaceuticals Gmbh | Derivatives of 4,6-disubstituted aminopyrimidines |
US20120157433A1 (en) | 2009-09-04 | 2012-06-21 | Pfister Keith B | Heteroaryl Compounds as Kinase Inhibitors |
WO2012101063A1 (en) | 2011-01-28 | 2012-08-02 | Novartis Ag | N-acyl pyridine biaryl compounds and their uses |
WO2012101064A1 (en) | 2011-01-28 | 2012-08-02 | Novartis Ag | N-acyl pyrimidine biaryl compounds as protein kinase inhibitors |
US20140275027A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-09-18 | Abbvie Inc. | Pyrrolo[2,3-b]pyridine cdk9 kinase inhibitors |
WO2014160017A1 (en) | 2013-03-13 | 2014-10-02 | Abbvie Inc. | Pyridine cdk9 kinase inhibitors |
Family Cites Families (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2008133192A1 (ja) * | 2007-04-19 | 2008-11-06 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | 縮合イミダゾール化合物およびその用途 |
JP5693951B2 (ja) | 2007-04-24 | 2015-04-01 | アストラゼネカ エービー | プロテインキナーゼの阻害剤 |
WO2008129069A1 (en) | 2007-04-24 | 2008-10-30 | Ingenium Pharmaceuticals Gmbh | Inhibitors of protein kinases |
JP5379787B2 (ja) | 2007-04-24 | 2013-12-25 | インゲニウム ファーマシューティカルズ ジーエムビーエイチ | プロテインキナーゼの阻害剤 |
WO2008129080A1 (en) | 2007-04-24 | 2008-10-30 | Ingenium Pharmaceuticals Gmbh | 4, 6-disubstituted aminopyrimidine derivatives as inhibitors of protein kinases |
DK2212297T3 (da) | 2007-10-12 | 2011-09-05 | Ingenium Pharmaceuticals Gmbh | Inhibitorer af proteinkinaser |
US20110113038A1 (en) | 2009-11-12 | 2011-05-12 | International Business Machines Corporation | Search term security |
GB201002911D0 (en) * | 2010-02-19 | 2010-04-07 | Medical Res Council | Compound |
KR20130016244A (ko) | 2010-03-10 | 2013-02-14 | 인게니움 파르마코이티칼스 게엠베하 | 단백질 키나아제의 억제제 |
AR081810A1 (es) * | 2010-04-07 | 2012-10-24 | Bayer Cropscience Ag | Piridinilpirazoles biciclicos |
WO2012066065A1 (en) | 2010-11-17 | 2012-05-24 | Novartis Ag | Phenyl-heteroaryl amine compounds and their uses |
US20130303507A1 (en) * | 2011-01-28 | 2013-11-14 | Novartis Ag | Substituted hetero-biaryl compounds and their uses |
AU2012320578B2 (en) * | 2011-10-06 | 2017-03-02 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Heterocyclylpyri(mi)dinylpyrazole |
WO2014159999A1 (en) | 2013-03-13 | 2014-10-02 | Abbvie Inc. | Cdk9 kinase inhibitors |
US9346813B2 (en) | 2013-03-14 | 2016-05-24 | Abbvie Inc. | Substituted pyrrolo[2,3-d]pyrimindines as CDK9 kinase inhibitors |
-
2016
- 2016-06-27 PT PT191657261T patent/PT3539961T/pt unknown
- 2016-06-27 CR CR20210297A patent/CR20210297A/es unknown
- 2016-06-27 LT LTEP16733459.8T patent/LT3313838T/lt unknown
- 2016-06-27 RS RS20190564A patent/RS58712B1/sr unknown
- 2016-06-27 EP EP19165726.1A patent/EP3539961B1/en active Active
- 2016-06-27 PL PL19165726T patent/PL3539961T3/pl unknown
- 2016-06-27 MX MX2017016244A patent/MX371034B/es active IP Right Grant
- 2016-06-27 HU HUE19165726A patent/HUE057343T2/hu unknown
- 2016-06-27 HR HRP20211970TT patent/HRP20211970T1/hr unknown
- 2016-06-27 RS RS20220005A patent/RS62781B1/sr unknown
- 2016-06-27 WO PCT/EP2016/064899 patent/WO2017001354A1/en active Application Filing
- 2016-06-27 PE PE2017002874A patent/PE20180530A1/es unknown
- 2016-06-27 SI SI201631427T patent/SI3539961T1/sl unknown
- 2016-06-27 PT PT16733459T patent/PT3313838T/pt unknown
- 2016-06-27 JP JP2017567737A patent/JP6997627B2/ja active Active
- 2016-06-27 TR TR2019/09286T patent/TR201909286T4/tr unknown
- 2016-06-27 SI SI201630247T patent/SI3313838T1/sl unknown
- 2016-06-27 ES ES19165726T patent/ES2902148T3/es active Active
- 2016-06-27 ES ES16733459T patent/ES2728356T3/es active Active
- 2016-06-27 CN CN201680029447.9A patent/CN107873028B/zh active Active
- 2016-06-27 ME MEP-2019-138A patent/ME03404B/me unknown
- 2016-06-27 KR KR1020187002262A patent/KR102663113B1/ko active IP Right Grant
- 2016-06-27 EP EP16733459.8A patent/EP3313838B1/en active Active
- 2016-06-27 CA CA2989499A patent/CA2989499C/en active Active
- 2016-06-27 EA EA201890094A patent/EA035383B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2016-06-27 BR BR122019013677-7A patent/BR122019013677B1/pt active IP Right Grant
- 2016-06-27 CR CR20170596A patent/CR20170596A/es unknown
- 2016-06-27 TN TNP/2017/000486A patent/TN2017000486A1/en unknown
- 2016-06-27 AU AU2016286200A patent/AU2016286200B2/en active Active
- 2016-06-27 PL PL16733459T patent/PL3313838T3/pl unknown
- 2016-06-27 US US15/193,826 patent/US9845331B2/en active Active
- 2016-06-27 LT LTEP19165726.1T patent/LT3539961T/lt unknown
- 2016-06-27 HU HUE16733459A patent/HUE043440T2/hu unknown
- 2016-06-27 DK DK19165726.1T patent/DK3539961T3/da active
- 2016-06-27 DK DK16733459.8T patent/DK3313838T3/da active
- 2016-06-28 AR ARP160101956A patent/AR105179A1/es unknown
- 2016-06-28 TW TW105120362A patent/TWI723028B/zh active
-
2017
- 2017-12-06 US US15/833,277 patent/US10717746B2/en active Active
- 2017-12-12 DO DO2017000295A patent/DOP2017000295A/es unknown
- 2017-12-15 PH PH12017502334A patent/PH12017502334A1/en unknown
- 2017-12-18 IL IL256393A patent/IL256393B/en unknown
- 2017-12-20 SV SV2017005598A patent/SV2017005598A/es unknown
- 2017-12-21 CL CL2017003306A patent/CL2017003306A1/es unknown
- 2017-12-22 NI NI201700174A patent/NI201700174A/es unknown
- 2017-12-28 CO CONC2017/0013713A patent/CO2017013713A2/es unknown
-
2018
- 2018-01-26 ZA ZA2018/00563A patent/ZA201800563B/en unknown
- 2018-09-25 DO DO2018000207A patent/DOP2018000207A/es unknown
-
2019
- 2019-04-19 HR HRP20190748TT patent/HRP20190748T1/hr unknown
- 2019-06-19 CY CY20191100636T patent/CY1122111T1/el unknown
-
2020
- 2020-07-17 US US16/931,786 patent/US11352369B2/en active Active
-
2021
- 2021-12-22 CY CY20211101125T patent/CY1125066T1/el unknown
-
2022
- 2022-04-27 US US17/660,935 patent/US20220340592A1/en active Pending
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2008132138A1 (en) | 2007-04-25 | 2008-11-06 | Ingenium Pharmaceuticals Gmbh | Derivatives of 4,6-disubstituted aminopyrimidines |
US20120157433A1 (en) | 2009-09-04 | 2012-06-21 | Pfister Keith B | Heteroaryl Compounds as Kinase Inhibitors |
WO2012101063A1 (en) | 2011-01-28 | 2012-08-02 | Novartis Ag | N-acyl pyridine biaryl compounds and their uses |
WO2012101064A1 (en) | 2011-01-28 | 2012-08-02 | Novartis Ag | N-acyl pyrimidine biaryl compounds as protein kinase inhibitors |
WO2014160017A1 (en) | 2013-03-13 | 2014-10-02 | Abbvie Inc. | Pyridine cdk9 kinase inhibitors |
US20140275027A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-09-18 | Abbvie Inc. | Pyrrolo[2,3-b]pyridine cdk9 kinase inhibitors |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US11352369B2 (en) | Pyridine and pyrimidine derivatives | |
US9051327B2 (en) | Pyridazino[4,5-D]pyrimidin-5(6H)-one inhibitors of kinases | |
EP2432555B1 (en) | N-(hetero)aryl-pyrrolidine derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines and pyrrol-3-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors | |
TW201938566A (zh) | 囊性纖維化跨膜傳導調節因子之調節劑、醫藥組合物、治療方法及製造該調節劑之方法 | |
TW202246255A (zh) | Cdk抑制劑及其使用方法 | |
CA2864142A1 (en) | Pyridopyrimidinone inhibitors of kinases | |
EP3288931B2 (en) | Certain protein kinase inhibitor | |
JP2016539990A (ja) | ブロモドメイン阻害薬 | |
US20210047304A1 (en) | Bromodomain Inhibitors | |
WO2018188047A1 (en) | Bromodomain inhibitors | |
BR112017027394B1 (pt) | Composto, forma cristalina, composição farmacêutica e uso do mesmo |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
E902 | Notification of reason for refusal | ||
E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
GRNT | Written decision to grant |