CN103889223A - 抗细菌化合物及其使用方法 - Google Patents

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M.A.阿诺
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G.卡普
J.王
T.阿拉苏
J.D.贝尔德
W.杜
O.金兹伯格
Y.J.K.戈尔斯科
J.纳兰斯汉
S.佩迪
H.齐
S.W.史密斯
A.A.特普夫
R.G.怀尔德
T.杨
N.张
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Abstract

本描述涉及化合物及其形式及其药物组合物以及使用它们来治疗或改善由野生型和多重耐药性革兰氏阴性和革兰氏阳性病原菌所致的细菌感染的方法。

Description

抗细菌化合物及其使用方法
发明领域
本描述涉及化合物及其形式及其药物组合物以及使用这样的化合物、其形式或其组合物来治疗或改善细菌感染的方法。更具体地讲，本描述涉及化合物及其形式及其药物组合物以及使用这样的化合物、其形式或其组合物来治疗或改善细菌感染、或者治疗或改善多重耐药性(MDR)细菌感染的方法。
发明背景
目前市场上的抗微生物剂通过作用于2种关键性酶DNA旋转酶和拓扑异构酶IV而抑制细菌DNA合成(参见Mitscher，L.A.Bacterialtopoisomerase inhibitors：quinolone and pyridone antibacterial agents(细菌拓扑异构酶抑制剂：喹诺酮和吡啶酮抗细菌药物)，Chem.Rev.2005，105，559-592；Hooper，D.C.；Rubinstein，E.Quinolone antimicrobialagents(喹诺酮抗微生物剂)/David C.Hooper和Ethan Rubinstein编著；或De Souza，M.V.New fluoroquinolones：a class of potent antibiotics(新的氟喹诺酮：一类强效抗生素).Mini.Rev.Med.Chem.2005，5(11)，1009-1017)。
DNA旋转酶和拓扑异构酶IV酶都是II型拓扑异构酶，由2种蛋白亚基组成，在异二聚体(A2B2)时有活性。ATP酶结构域位于一个多肽(在DNA旋转酶中的GyrB，在拓扑异构酶IV中的ParE)上，而DNA切割核心位于第二多肽(在DNA旋转酶中的GyrA，在拓扑异构酶IV中的ParC)上。目前的治疗，包括氨基香豆素新生霉素，通过结合到GyrB中的ATP酶活性位点而起到DNA旋转酶的能量转导的竞争性抑制剂的作用(参见Maxwell，A.The interaction between coumarin drugsand DNA gyrase(香豆素药物和DNA旋转酶间的相互作用).Mol.Microbiol.1993，9(4)，681-686；Flatman，R.H.；Eustaquio，A.；Li，S.M.；Heide，L.；Maxwell，A.Structure-activity relationships ofaminocoumarin-type gyrase and topoisomerase IV inhibitors obtained bycombinatorial biosynthesis(得自组合生物合成的氨基香豆素-型旋转酶和拓扑异构酶IV抑制剂的结构-活性关系).Antimicrob.AgentsChemother.2006，50(4)，1136-1142)。
相比之下，萘啶酸、环丙沙星和莫西沙星优先在切割核心(GyrA和ParC)结合这些酶并阻止复制DNA断裂(参见Hooper，D.C.Quinolone mode of action(喹诺酮作用方式).Drugs1995，49Suppl2，10-15)。尽管第一位点耐药性突变通常发生在gyrA中，但在gyrB中的突变也已被证明降低了对喹诺酮的敏感性(参见Yoshida，H.；Bogaki，M.；Nakamura，M.；Yamanaka，L.M.；Nakamura，S.Quinoloneresistance-determining region in the DNA gyrase gyrB gene ofEscherichia coli(大肠杆菌DNA旋转酶gyrB基因中的喹诺酮耐药性决定区).Antimicrob.Agents Chemother.1991，35(8)，1647-1650)。
细菌DNA合成抑制剂(例如氟喹诺酮)已被用于主要治疗革兰氏阴性感染并且在历史上已经取得突出的临床结果(参见Emmerson，A.M.；Jones，A.M.The quinolones：decades of development and use(喹诺酮类：数十年的开发和使用).J.Antimicrobial Chemotherapy，2003，51(S1)，13-20)。对于喹诺酮类化合物已有大量知识(参见Hooper，D.C.；Rubinstein，E.Quinolone antimicrobial agents(喹诺酮抗微生物剂)/David C.Hooper和Ethan Rubinstein编著)，包括生物利用度、组织分布、PK/PD和光毒性。在结构上，喹诺酮抗生素具有双环(环丙沙星和莫西沙星)或三环环结构(左氧氟沙星)，其芳基侧链含有包括胺官能团的脂族环(acyclic ring)。
文献中已经描述了其它环结构，例如2-吡啶酮(单环和双环)(参见Chu，D.T.Recent progress in novel macrolides，quinolones，and2-pyridones to overcome bacterial resistance(新的大环内酯类、喹诺酮类和2-吡啶酮类克服细菌耐药性的近期进展).Med.Res.Rev.1999，19(6)，497-520)，喹唑啉二酮(参见Ellsworth，E.L.；Tran，T.P.；Showalter，H.D.；Sanchez，J.P.；Watson，B.M.；Stier，M.A.；Domagala，J.M.；Gracheck，S.J.；Joannides，E.T.；Shapiro，M.A.；Dunham，S.A.；Hanna，D.L.；Huband，M.D.；Gage，J.W.；Bronstein，J.C.；Liu，J.Y.；Nguyen，D.Q.；Singh，R.3-aminoquinazolinediones as a new class of antibacterialagents demonstrating excellent antibacterial activity against wild-type andmultidrug resistant organisms(3-氨基喹唑啉二酮作为新的一类抗细菌剂表现出针对野生型和多重耐药性生物体的优良抗细菌活性).J.Med.Chem.2006，49(22)，6435-6438；和，Tran，T.P.；Ellsworth，E.L.；Stier，M.A.；Domagala，J.M.；Hollis Showalter，H.D.；Gracheck，S.J.；Shapiro，M.A.；Joannides，T.E.；Singh，R.Synthesis and structural-activityrelationships of 3-hydroxyquinazoline-2，4-dione antibacterial agents(3-羟基喹唑啉-2，4-二酮抗细菌剂的合成和结构-活性关系).Bioorg.Med.Chem.Lett.2004，14(17)，4405-4409)和三环异喹诺酮。
尽管这类分子中的某些，例如2-吡啶酮和4-吡啶酮(例如，Ro-13-5478)、异喹诺酮和喹唑啉二酮已经进入到临床前期的末期，但都未进入市场。在1980年代，报道了单环2-吡啶酮和4-吡啶酮抑制DNA旋转酶(参见Georgopapadakouu，N.H.；Dix，B.A.；Angehm，P.；Wick，A.；Olson，G.L.Monocyclic and tricyclic analogs of quinolones：mechanism of action(喹诺酮的单环和三环类似物：作用机制).Antimicrob.Agennts Chemother.1987，31(4)，614-616)。
单环4-吡啶酮类分子对喹诺酮-耐药性(quinR)菌株通常表现出差的活性，具有附带的CNS副作用，并且在大部分情况下，在体内仅具有有限功效。对于单环-4-吡啶酮类似物的近期研究(参见Lauursen，J.B.；Nielsen，J.；Haack，T.；Pusuluri，S.；David，S.；Balakrishna，R.；Zeng，Y.；Ma，Z.；Doyle，T.B.；Mitscher，L.A.Fuurther exploration ofantimicrobial ketodihydronicotinic acid derivatives by multiple parallelsyntheses(通过多重平行合成的抗微生物的酮二氢烟酸衍生物的进一步探索).Comb.Chem.High Throughput.Screen.2006，9(9)，663-681)证明这些化合物引发对环丙沙星的交叉耐药性并具有针对大肠杆菌的差的抗细菌活性。
新近，抗细菌的螺-三环巴比妥酸衍生物(QPT-1)(参见Miller，A.A.；Bundy，G.L.；Mott，J.E.；Skepner，J.E.；Boyle，T.P.；Harris，D.W.；Hromockyj，A.E.；Marrotti，K.R.；Zurenko，G.E.；Munzner，J.B.；Sweeney，M.T.；Bammert，G.F.；Hamel，J.C.；Ford，C.W.；Zhong，W-Z.；Graber，D.R.；Martin，G.E.；Han，F.；Dolak，L.A.；Seest，E.P.；Ruble，J.C.；Kamilar，G.M.；Palmer，J.R.；Banitt，L.S.；Hurd，A.R.；Barbachyn，M.R.Discovery and characterization of QPT-1，the progenitor of a new class ofbacterial topoisomerase inhibitors(新一类细菌拓扑异构酶抑制剂的前体QPT-1的发现和表征).Antimicrob.Agents Chemother.2008，52(8)，2806-2812；和Ruble，J.C.；Hurd，A.R.；Johnson，T.A.；Sherry，D.A.；Barbachyn，M.R.；Toogood，P.L.；Bundy，G.L.；Graber，D.R.；Kamilar，G.M.Synthesis of (-)-PNU-286607by asymmetric cyclization ofalkylidene barbiturates(通过亚烷基巴比妥类的不对称环化而合成(-)-PNU-286607).J.Am.Chem.Soc.2009，131(11)，3991-3997)，具有四氢吲唑和哌啶基序和6-甲氧基喹啉部分的抑制剂(例如，NXL101和GSK299423)(参见Black，M.T.；Stachyra，T.；Platel，D.；Girard，A.M.；Claudon，M.；Bruneau，J.M.；Miossec，C.Mechanism of action oftheantibiotic NXL101，a novel nonfluoroquinolone inhibitor ofbacterialtypeII topoisomerases(细菌II型拓扑异构酶的一种新的非氟代喹诺酮抑制剂抗生素NXL101的作用机制).Antimicrob.Agents Chemother.2008，52(9)，3339-3349；Bax，B.D.；Chan，P.F.；Eggleston，D.S.；Fosberry，A.；Gentry，D.R.；Gorrec，F.；Giordano，I.；Hann，M.M.；Hennessy，A.；Hibbs，M.；Huang，J.；Jones，E.；Jones，J.；Brown，K.K.；Lewis，C.J.；May，E.W.；Saunders，M.R.；Singh，O.；Spitzfaden，C.E.；Shen，C.；Shillings，A.；Theobald，A.J.；Wohlkonig，A.；Pearson，N.D.；Gwynn，M.N.Type IIA topoisomerase inhibition by a new class of antibacterialagents(新一类抗细菌剂的IIA型拓扑异构酶抑制).Nature2010，466(7309)，935-940；Gomez，L.；Hack，M.D.；Wu，J.；Wiener，J.J.；Venkatesan，H.；Santillan，A.，Jr.；Pippel，D.J.；Mani，N.；Morrow，B.J.；Motley，S.T.；Shaw，K.J.；Wolin，R.；Grice，C.A.；Jones，T.K.Novelpyrazole derivatives as potent inhibitors of type II topoisomerases.Part1：synthesis and preliminary SAR analysis(作为II型拓扑异构酶的强效抑制剂的新的吡唑衍生物。部分1：合成和初步SAR分析).Bioorg.Med.Chem.Lett.2007，17(10)，2723-2727；和，Wiener，J.J.；Gomez，L.；Venkatesan，H.；Santillan，A.，Jr.；Allison，B.D.；Schwarz，K.L.；Shinde，S.；Tang，L.；Hack，M.D.；Morrow，B.J.；Motley，S.T.；Goldschmidt，R.M.；Shaw，K.J.；Jones，T.K.；Grice，C.A.Tetrahydroindazoleinhibitors of bacterial type II topoisomerases.Part2：SAR developmentand potency against multidrug-resistant strains(细菌II型拓扑异构酶的四氢吲唑抑制剂.部分2：SAR开发和针对多重抗药性菌株的效力).Bioorg.Med.Chem.Lett.2007，17(10)，2718-2722)和异噻唑喹诺酮(例如，ACH-702)(参见Kim，H.Y.；Wiles，J.A.；Wang，Q.；Pais，G.C.G.；Lucien，E.；Hashimoto，A.；Nelson，D.M.；Thanassi，J.A.；Podos，S.D.；Deshpande，M.；Pucci，M.J.；Bradbury，B.J.Exploration of the activity of7-pyrrolidino-8-methoxyisothiazoloquinolones againstmethicillin-resistant Staphylococcus aureus(MRSA)(7-吡咯烷子基-8-甲氧基异噻唑喹诺酮针对甲氧西林-耐药性金黄色葡萄球菌(MRSA)的活性探索).J.Med.Chem.，2010，54(9)，3268-3282)已被描述为细菌拓扑异构酶抑制剂的新类型。也已报道了结合到DNA旋转酶上的GSK299423的X-射线晶体结构(Bax，B.D.等人，2010)。
在结构上，大部分已知的抑制剂(除了QPT-1(四氢吲唑类)、NXL101、GSK299423和ACH-702之外)都具有酮酸官能团，无论羧酸(环丙沙星和莫西沙星、左氧氟沙星，单环和双环2-吡啶酮和4-吡啶酮类)、羟胺(喹唑啉二酮和三环异喹诺酮类)、或肼(喹唑啉二酮)基团，其涉及DNA旋转酶和拓扑异构酶活性并且推测结合到活化复合物中的二价阳离子上(参见Laponogov，I.；Sohi，M.K.；Veselkov，D.A.；Pan，X.S.；Sawhney，R.；Thompson，A.W.；McAuley，K.E.；Fisher，L.M.；Sanderson，M.R.Structural insight into the quinolone-DNA cleavagecomplex of type IIA topoisomerases(IIA型拓扑异构酶的喹诺酮-DNA切割复合物的结构洞察).Nat.Struct.Mol.Biol.2009，16(6)，667-669)。
大部分抑制剂也具有连接到其核心杂环上的胺官能团，使得这些化合物在性质上是两性离子。单环2-吡啶酮和4-吡啶酮(例如，Ro-13-5478)抑制剂具有这样的连接到苯基上的胺官能团(参见Tesfaye，B.；Heck，J.V.；Thorsett，E.D.欧洲专利申请0308022A2，1987；Narita，H.；Konishi，Y.；Nitta，J.；Misumi，S.；Nagaki，H.；Kitayama，I.；Nagai，Y.；Watanbe，Y.；Matsubare，N.；Minami，S.；Saikawa，I.；英国专利申请GB2130580，1983；和，Narita，H.；Konishi，Y.；Nitta，J.；Misumi，S.；Nagaki，H.；Kitayama，I.；Nagai，Y.；Watanbe，Y.；Matsuubare，N.；Minami，S.；Saikawa，I.美国专利4，698，352；1987)。
这些抑制剂的两性离子性质涉及这些化合物使用孔蛋白通道穿透革兰氏阴性细胞(参见Nikaido，H.；Thanassi，D.G.Penetration oflipophilic agents with multiple protonation sites into bacterial cells：tetracyclines and fluoroquinolones as examples(具有多个质子化位点的亲脂试剂向细菌细胞穿透：以四环素类和氟喹诺酮类为例).Antimicrob.Agents Chermother.1993，37(7)，1393-1399；和Tieleman，D.P.；Berendsen，H.J.A molecular dynamics study of the pores formed byEscherichia coli OmpF porin in a fully hydratedpalmitoyloleoylphosphatidylcholine bilayer(在完全水合的棕榈酰油酰磷脂酰胆碱双层中由大肠杆菌OmpF孔蛋白形成的孔的分子动力学研究).Biophys.J.1998，74(6)，2786-2801)。
因为多种细菌对医院以及社区背景下的市售抗生素的耐药性增加，所以迫切需要发现新的和特别新颖的抗生素(参见Bonhoeffer，S.；Lipsitch，M.；Levin，B.R.Evaluating treatment protocols to preventantibiotic resistance(评价防止抗生素耐药性的治疗方案).Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A1997，94(22)，12106-12111；Wang，Y.C.；Lipsitch，M.Upgrading antibiotic use within a class：tradeotf between resistance andtreatment success(在一类中升级抗生素的使用：在耐药性与治疗成功之间的权衡).Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A2006，103(25)，9655-9660；和，Payne，D.J.；Gwynn，M.N.；Holmes，D.J.；Pompliano，D.L.Drugsfor bad bugs：confronting the challenges of antibacterial discovery(针对有害病菌的药物：面对抗细菌药发现的挑战).Nat.Rev.Drug Discov.2007，6(1)，29-40)。
导致医院内感染的大约70％细菌菌株对最常用于治疗这类感染的至少一种药物具有耐药性，并且已证明25％细菌性肺炎病例对青霉素耐受(Todar，K.Todar′s Online textbook of Bacteriology，htttp://www.textbookofbacteriology.net/)。近来，新抗生素的批准数量已经急剧下降，在过去2年中仅有2种新的实体获批。
有一些抗生素可用，它们已经成功针对MRSA(参见Perry，C.M.；Jarvis，B.Linezolid：a review of their use in the management of seriousGram-positive infections(利奈唑胺：其用于严重革兰氏阳性感染控制的综述).Drugs2001，61(4)，525-551；Peterson，L.R.A review oftigecycline--thefirst glycylcycline(替加环素一第一种甘氨酰环素的综述).Int.J.Antimicrob.Agents2008，32 Suppl 4，S215-S222；Chu，D.T.Recent developments in macrolides and ketolides(大环内酯类和酮内酯类的新进展).Curr.Opin.Microbiol.1999，2(5)，467-474；Kahne，D.；Leimkuhler，C.；Lu，W.；Walsh，C.Glycopeptide and lipoglycopeptideantibiotics(糖肽和脂肪糖肽类抗生素).Chem.Rev.2005，105(2)，425-448；和Zhanel，G.G.；Lam，A.；Schweizer，F.；Thomson，K.；Walkty，A.；Rubinstein，E.；Gin，A.S.；Hoban，D.J.；Noreddin，A.M.；Karlowsky，J.A.Ceftobiprole：a review of a broad-spectrum andanti-MRSA cephalosporin(Ceftobiprole：一种广谱的和抗MRSA的头孢菌素的综述).Am.J.Clin.Dermatol.2008，9(4)，245-254)，但是尚无新的在临床上获批的靶向革兰氏阴性菌的药剂。
喹诺酮类已被证明在临床上高度有效，但这些现有药物的宽范围利用，部分地因为有效的第二代喹诺酮类(例如，环丙沙星)的一般使用损害了它们的未来的长期利用。总体上喹诺酮耐药性在医院和社区都已上升。因此，希望靶向MDR革兰氏阴性病原菌的新药物能有助于解决这一重要的、却未满足的医学需求(参见Talbot，G.H.；Bradley，J.；Edwards，J.E.，Jr.；Gilbert，D.；Scheld，M.；Bartlett，J.G.Bad bugsneed drugs：an update on the development pipeline from the AntimicrobialAvailability Task Force of the Infectious Diseases Society of America(有害病菌需要药物：对于来自美国感染性疾病学会的抗微生物可用性工作组的开发渠道的更新).Clin.Infect.Dis.2006，42(5)，657-668；和Rice，L.B.Task Force(在抗细菌治疗中的未能满足的医学需求).Biochem.Pharmacol.2006，71(7)，991-995)。
随着对市售抗生素耐药性的持续增加，以及制药行业不容易即将出现新的抗细菌药，新的抗生素和抗细菌剂的可用性对于克服现有的和迅速发展的耐药性而言是必不可少的。作为有效的单一疗法，需要针对大肠杆菌(E.coli)和鲍氏不动杆菌(A.baumannii)病原菌的MDR菌株、以及其它极大关注的细菌菌株(包括可能用作生物恐怖试剂的那些)具有活性的新化合物。其结合不同于现有DNA合成抑制剂的新化合物以及具有附加或协同活性的抗细菌剂和抗生素组合(包括与现有喹诺酮抗生素的组合)的新疗法，对于针对在机械论上已证实靶标的已证明的抗细菌剂而言，将使得临床寿命更长。因此，这样的化合物和治疗的可用性将提供重大的现在和未来人类健康益处，并且在用于控制未来数年的难对付的细菌感染的若干前线具有高的成功可能性。
用作抗细菌拓扑异构酶抑制剂的、具有革兰氏阴性活性的基于6-甲氧基喹啉的化合物已由Glaxo-SmithKline、Johnson & Johnson和Novexel报道。Achillion和Rib-x Pharmaceuuticals也分别报道了异噻唑喹诺酮和喹诺酮(delafloxacin)，其具有针对耐药性革兰氏阳性菌株包括MRSA的活性。文献中的其它实例包括AM-1954(Kyorin)、DC-159a和DX-619(Diaiichi)、JNJ-Q2(Johnson & Johnson)、WQ-3813(Wakunaga)。然而，所有这些化合物都衍生自喹诺酮部分。Pfizer、Astra Zeneca、Achaogen和Targanta进一步描述了基于喹诺酮的化合物，其具有扩大的活性谱，尤其是针对革兰氏阳性菌株。目前，已概述了2005至2010年关于新喹诺酮抗生素的文献(参见Wiles，J.A.；Bradbury，B.J.；Pucci，M.J.New quinolone antibiotics：a survey of theliterature from 2005 to 2010(新的喹诺酮抗生素：2005-2010年文献概述).Expert Opin.Ther.Patents，2010，20(10)，1295-1319)，包括由AstraZeneca、Vertex Pharmaceuticals和Pfizer所开发的化合物，其作用于酶的旋转酶B亚基。
尽管基于喹诺酮的药剂的可用性，但是对这类药物的现有的和迅速发展的耐受性，需要新的抗生素和抗细菌剂的可用性。然而，DNA旋转酶和拓扑异构酶IV酶之间序列同一性的高度保守，不断为发现和开发具有针对这些靶标的广谱活性的非-喹诺酮抑制剂提供了机会。本描述涉及化合物，其对野生型和MDR细菌具有活性。本描述也涉及化合物，其对喹诺酮-耐药性革兰氏阴性菌株(包括MDR菌株)具有活性以及对MDR耐药性革兰氏阳性病原菌(包括MRSA菌株)具有抗细菌活性。本描述也涉及化合物，与人拓扑异构酶II酶抑制相比，其对于细菌拓扑异构酶IV和DNA旋转酶酶抑制具有选择性。本描述进一步涉及化合物，其可与已知抗细菌剂组合以提供附加或协同活性，从而使得能够开发用于治疗革兰氏阴性(尤其是MDR菌株)和革兰氏阳性感染的组合产品。
本文提及的所有其它文件都通过引用结合到本申请中，正如本文给出的一样充分。
概述
本描述涉及下式(I)化合物及其形式及其组合物：
Figure BDA0000494558440000101
其中R1、R2、R3和R4如本文限定，并且也涉及式(I)化合物的用途以及治疗或改善细菌感染、或者治疗或改善多重耐药性(MDR)细菌感染的方法。
本描述进一步涉及式(I)化合物，其具有针对野生型和MDR细菌的活性。本描述也涉及式(I)化合物，其具有针对喹诺酮-耐药性革兰氏阴性菌株(包括MDR菌株)的活性以及针对MDR耐药性革兰氏阳性病原菌(包括MRSA菌株)的抗细菌活性。本描述也涉及式(I)化合物，与人拓扑异构酶II酶抑制相比，其对于细菌拓扑异构酶IV和DNA旋转酶抑制具有选择性。本描述进一步涉及式(I)化合物，其可以与已知抗细菌剂组合以提供附加或协同活性，从而使得能够开发用于治疗革兰氏阴性(尤其是MDR菌株)和革兰氏阳性感染的组合产品。
发明详述
本描述涉及式(I)化合物或其形式：
Figure BDA0000494558440000102
其中
R1为苯基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基，其各自被1、2或3个各自选自R5的取代基和1个选自R6的额外取代基任选取代；
R2为氢、卤素、氰基、C1-8烷基、卤代-C1-8烷基、羟基-C1-8烷基、甲酰基-C1-8烷基、C1-8烷氧基-C1-8烷基、C1-8烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、羧基、氨基、C1-8烷基-氨基、(C1-8烷基)2-氨基、氨基-C1-8烷基、C1-8烷基-氨基-C1-8烷基、(C1-8烷基)2-氨基-C1-8烷基、C3-14环烷基、C3-8环烷基-氧基、芳基或芳基-C1-8烷基，其中芳基的每个实例被一个卤素取代基任选取代；
R3为氢、卤素、羟基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、羧基、氨基、C1-8烷基-氨基、(C1-8烷基)2-氨基或C1-8烷基-SO2-氨基；
R4为氢或C1-8烷基；
R5为卤素、羟基、氧代、氰基、硝基、C1-8烷基、羟基-C1-8烷基、卤代-C1-8烷基、C1-8烷氧基、卤代-C1-8烷氧基、C1-8烷基-硫代、羧基、C1-8烷基-羰基、C1-8烷氧基-羰基、氨基-羰基、氨基、C1-8烷基-氨基、(C1-8烷基)2-氨基、C2-8烯基-氨基、(C2-8烯基)2-氨基、C2-8炔基-氨基、(C2-8炔基)2-氨基、氨基-C1-8烷基、C1-10烷基-氨基-C1-8烷基、(C1-8烷基)2-氨基-C1-8烷基、C2-8烯基-氨基-C1-8烷基、(C2-8烯基)2-氨基-C1-8烷基、C2-8炔基-氨基-C1-8烷基、(C2-8炔基)2-氨基-C1-8烷基、卤代-C1-8烷基-氨基、(卤代-C1-8烷基)2-氨基、卤代-C1-8烷基-氨基-C1-8烷基、(卤代-C1-8烷基)2-氨基-C1-8烷基、C1-8烷氧基-C1-8烷基-氨基、(C1-8烷氧基-C1-8烷基，C1-8烷基)-氨基、(C1-8烷氧基-C1-8烷基)2-氨基、C1-8烷氧基-C1-8烷基-氨基-C1-8烷基、(C1-8烷氧基-C1-8烷基，C1-8烷基)-氨基-C1-8烷基、(C1-8烷氧基-C1-8烷基)2-氨基-C1-8烷基、氨基-C1-8烷基-氨基、(氨基-C1-8烷基，C1-8烷基)氨基、C1-8烷基-氨基-C1-8烷基-氨基、(C1-8烷基-氨基-C1-8烷基，C1-8烷基)氨基、(C1-8烷基)2-氨基-C1-8烷基-氨基、[(C1-8烷基)2-氨基-C1-8烷基，C1-8烷基]氨基、氨基-C1-8烷基-氨基-C1-8烷基、(氨基-C1-8烷基，C1-8烷基)氨基-C1-8烷基、C1-8烷基-氨基-C1-8烷基-氨基-C1-8烷基、(C1-8烷基-氨基-C1-8烷基，C1-8烷基)氨基-C1-8烷基、(C1-8烷基)2-氨基-C1-8烷基-氨基-C1-8烷基、[(C1-8烷基)2-氨基-C1-8烷基，C1-8烷基]氨基-C1-8烷基、羟基-氨基、羟基-C1-8烷基-氨基、(羟基-C1-8烷基，C1-8烷基)氨基、(羟基-C1-8烷基)2-氨基、羟基-C1-8烷基-氨基-C1-8烷基、(羟基-C1-8烷基，C1-8烷基)氨基-C1-8烷基、羟基-C1-8烷基-氨基-C1-8烷基-氨基、(羟基-C1-8烷基-氨基-C1-8烷基，C1-8烷基)氨基、(羟基-C1-8烷基，C1-8烷基)氨基-C1-8烷基-氨基、[(羟基-C1-8烷基，C1-8烷基)氨基-C1-8烷基，C1-8烷基]氨基、(C1-8烷基-羰基，C1-8烷基)氨基-C1-8烷基、C1-8烷基-氨基-羰基、(C1-8烷基)2-氨基-羰基或(C1-8烷基)2-氨基-羰基-C1-8烷基-氨基-C1-8烷基；
R6为C3-14环烷基、C3-14环烷基-C1-8烷基、C3-14环烷基-氧基、C3-14环烷基-C1-8烷氧基、C3-14环烷基-氨基、C3-14环烷基-氨基-C1-8烷基、(C3-14环烷基，C1-8烷基)氨基-C1-8烷基、(C3-14环烷基)2-氨基-C1-8烷基、C3-14环烷基-C1-8烷基-氨基-C1-8烷基、(C3-14环烷基-C1-8烷基，C1-8烷基)氨基-C1-8烷基、(C3-14环烷基-C1-8烷基)2-氨基-C1-8烷基、芳基、芳基-C1-8烷基、芳基-C1-8烷氧基、芳基-氨基、(芳基，C1-8烷基)氨基、(芳基)2-氨基、芳基-氨基-C1-8烷基、(芳基，C1-8烷基)氨基-C1-8烷基、(芳基)2-氨基-C1-8烷基、芳基-C1-8烷基-氨基、(芳基-C1-8烷基，C1-8烷基)氨基、(芳基-C1-8烷基)2-氨基、芳基-C1-8烷基-氨基-C1-8烷基、(芳基-C1-8烷基，C1-8烷基)氨基-C1-8烷基、(芳基-C1-8烷基)2-氨基-C1-8烷基、杂芳基、杂芳基-C1-8烷基、杂芳基-氨基、杂芳基-C1-8烷基-氨基、(杂芳基-C1-8烷基，C1-8烷基)氨基、(杂芳基-C1-8烷基)2-氨基、杂芳基-C1-8烷基-氨基-C1-8烷基、(杂芳基-C1-8烷基，C1-8烷基)氨基-C1-8烷基、杂环基、杂环基-C1-8烷基、杂环基-氧基、杂环基-C1-8烷氧基、杂环基-氨基、(杂环基，C1-8烷基)氨基、(杂环基)2-氨基、杂环基-氨基-C1-8烷基、(杂环基，C1-8烷基)氨基-C1-8烷基、(杂环基)2-氨基-C1-8烷基、(杂环基，C3-14环烷基-C1-8烷基)氨基-C1-8烷基、杂环基-C1-8烷基-氨基-C1-8烷基、(杂环基-C1-8烷基，C1-8烷基)氨基-C1-8烷基、(杂环基-C1-8烷基)2-氨基-C1-8烷基、杂环基-氧基-氨基、(杂环基-氧基，C1-8烷基)氨基、(杂环基-氧基)2-氨基、(杂环基-氧基-C1-8烷基，C1-8烷基)氨基、杂环基-羰基或杂环基-羰基-氧基；
其中杂环基的每个实例被1、2或3个各自选自R7的取代基任选取代；和，
其中C3-14环烷基、芳基和杂芳基的每个实例被1、2或3个各自选自R8的取代基任选取代；
R7为叠氮基、卤素、羟基、氧代、氰基、硝基、C1-8烷基、卤代-C1-8烷基、羟基-C1-8烷基、C1-8烷氧基-C1-8烷基、C1-8烷氧基、卤代-C1-8烷氧基、羟基-C1-8烷氧基、羧基、C1-8烷基-羰基、C1-8烷氧基-羰基、氨基、C1-8烷基-氨基、(C1-8烷基)2-氨基、卤代-C1-8烷基-氨基、(卤代-C1-8烷基)2-氨基、卤代-C1-8烷基-氨基-C1-8烷基、(卤代-C1-8烷基)2-氨基-C1-8烷基、氨基-C1-8烷基、C1-8烷基-氨基-C1-8烷基、(C1-8烷基)2-氨基-C1-8烷基、[(C1-8烷基)2-氨基-C1-8烷基，C1-8烷基]氨基-C1-8烷基C1-8烷基-硫代、氨基-羰基、C1-8烷基-氨基-羰基、(C1-8烷基)2-氨基-羰基、C1-8烷基-羰基-氨基、(羧基-C1-8烷基，C1-8烷基)氨基-羰基-氨基、C3-14环烷基、C3-14环烷基-氨基、芳基、芳基-C1-8烷基、芳基-氨基、(芳基，C1-8烷基)氨基、(芳基)2-氨基、芳基-C1-8烷基-氨基、(芳基-C1-8烷基，C1-8烷基)氨基、(芳基-C1-8烷基)2-氨基、芳基-C1-8烷基-氨基-C1-8烷基、(芳基-C1-8烷基，C1-8烷基)氨基-C1-8烷基、(芳基-C1-8烷基)2-氨基-C1-8烷基、芳基-氨基-C1-8烷基、(芳基，C1-8烷基)氨基-C1-8烷基、(芳基)2-氨基-C1-8烷基、芳基-氨基-羰基、芳基-C1-8烷氧基、芳基-C1-8烷氧基-羰基-氨基、杂芳基、杂芳基-C1-8烷基、杂芳基-氨基、(杂芳基)2-氨基、杂芳基-C1-8烷基-氨基、(杂芳基-C1-8烷基，C1-8烷基)氨基、(杂芳基-C1-8烷基)2-氨基、杂芳基-C1-8烷基-氨基-C1-8烷基、(杂芳基-C1-8烷基，C1-8烷基)氨基-C1-8烷基、(杂芳基-C1-8烷基)2-氨基-C1-8烷基、杂环基、杂环基-C1-8烷基、杂环基-氨基-C1-8烷基或杂环基-氧基；
其中C3-14环烷基的每个实例被1个选自R9的取代基任选取代；
其中芳基的每个实例被1个选自R10的取代基任选取代；和，
其中杂环基和杂芳基的每个实例被1个选自R11的取代基任选取代；
R8为叠氮基、卤素、羟基、氰基、硝基、C1-8烷基、卤代-C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-8烷氧基-C1-8烷基、卤代-C1-8烷氧基、羧基、C1-8烷氧基-羰基、氨基、C1-8烷基-氨基、(C1-8烷基)2-氨基、C1-8烷基-硫代、芳基、芳基-C1-8烷氧基、杂芳基、杂环基、杂环基-C1-8烷基或杂环基-氧基；
R9为氨基、C1-8烷基-氨基、(C1-8烷基)2-氨基、氨基-C1-8烷基、C1-8烷基-氨基-C1-8烷基、(C1-8烷基)2-氨基-C1-8烷基或芳基-C1-8烷基-氨基；
R10为卤素；和，
R11为卤素、羟基、C1-8烷基、卤代-C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-8烷氧基-C1-8烷基、卤代-C1-8烷氧基、氨基、C1-8烷基-氨基或(C1-8烷基)2-氨基。
本描述的一个实施方案包括式(I)化合物或其形式，其中R1为噻吩-2-基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、1H-吡唑-2-基、1H-吡唑-4-基、吡嗪-2-基、嘧啶-5-基、吡啶-2-基或吡啶-3-基。
本描述的一个实施方案包括式(I)化合物或其形式，其中R2、R6、R7和R8为
C3-14环烷基，其在每个实例中，当存在时，选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基；
芳基，其在每个实例中，当存在时，选自苯基；
杂芳基，其在每个实例中，当存在时，选自吡咯基、噻唑基、1H-1，2，3-三唑基、1H-四唑基、2H-四唑基、咪唑基或吡啶基；
杂环基，其在每个实例中，当存在时，选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、1,4-二氮杂环庚烷基(diazepanyl)、1,3二氧戊烷基、2,5-二氢-1H-吡咯基、二氢-1H-咪唑基、1，4，5，6-四氢嘧啶基、1，2，3，6-四氢吡啶基、四氢-2H-吡喃基、二氢吲哚基、2,3-二氢苯并[d]噁唑基、3,4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪基、3,4-二氢异喹啉-(1H)-基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、1，2，3，4-四氢喹喔啉基、六氢吡咯并[3，4-b][1，4]噁嗪-(2H)-基、(4aR,7aS)-六氢吡咯并[3，4-b][1，4]噁嗪-(4aH)-基、3,4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪基、(顺)-八氢环戊二烯并[c]吡咯基、六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-(1H)-基、(3aR,6aR)-六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-(1H)-基、(3aR,6aS)-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-(1H)-基、5H-吡咯并[3，4-b]吡啶-(7H)-基、5,7-二氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶基、四氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-(2H,7H,7aH)-基、六氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-(2H)-基、(4aR,7aR)-六氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-(2H)-基、八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶基、2，3，4，9-四氢-1H-咔唑基、1，2，3，4-四氢吡嗪并[1,2-a]吲哚基、2，3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚基、(3aR,6aR)-六氢环戊二烯并[c]吡咯-(1H)-基、(3aR,4R,6aS)-六氢环戊二烯并[c]吡咯-(1H)-基、(3aR,4S,6aS)-六氢环戊二烯并[c]吡咯-(1H)-基、(3aR,5r,6aS)-六氢环戊二烯并[c]吡咯-(1H)-基、1，3-二氢-2H-异吲哚基、八氢-2H-异吲哚基、(3aS)-1，3,3a,4，5，6-六氢-2H-异吲哚基、(3aR,4R,7aS)-1H-异吲哚-(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)-基、(3aR,7aS)-八氢-2H-异吲哚基、(3aR,4R,7aS)-八氢-2H-异吲哚基、(3aR,4S,7aS)-八氢-2H-异吲哚基、2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷基、2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷基、(1R,5S，6s)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷基、(顺，顺)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷基、3,6-二氮杂双环[3.1.0]己烷基、(1S,5R,6R)-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷基、(1S,5R,6S)-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷基、5-氮杂螺[2.4]庚烷基、2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷基、2，5-二氮杂螺[3.4]辛烷基、2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷基、2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷基、2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷基、2-氮杂螺[4.5]癸烷基或2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷基。
本描述的一个实施方案包括式(I)化合物或其形式，其中R6、R7和R8为
杂芳基，其在每个实例中，当存在时，选自吡咯-1-基、噻唑-2-基、1H-1，2，3-三唑-1-基、1H-四唑-5-基、2H-四唑-2-基、咪唑-1-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基；
杂环基，其在每个实例中，当存在时，选自氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、四氢呋喃-2-基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、哌嗪-1-基、哌嗪-2-基、吗啉-4-基、1,4-二氮杂环庚烷-1-基、1，3-二氧戊烷-2-基、2，5-二氢-1H-吡咯-1-基、二氢-1H-咪唑-2-基、1，4，5，6-四氢嘧啶-2-基、1，2，3，6-四氢吡啶-4-基、四氢-2H-吡喃-2-基、四氢-2H-吡喃-4-基、3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基、1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基、六氢吡咯并[3，4-b][1，4]噁嗪-6(2H)-基、(4aR,7aS)-六氢吡咯并[3，4-b][1，4]噁嗪-4(4aH)-基、(顺)-八氢环戊二烯并[c]吡咯-4-基、六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-5(1H)-基、(3aR,6aR)-六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-5(1H)-基、(3aR,6aS)-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基、5H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6(7H)-基、5，7-二氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基、四氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6(2H,7H,7aH)-基、六氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6(2H)-基、(4aR,7aR)-六氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6(2H)-基、八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基、(3aR,6aR)-六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a(1H)-基、(3aR,4R,6aS)-六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基、(3aR,4S,6aS)-六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基、(3aR,5r,6aS)-六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基、1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基、八氢-2H-异吲哚-2-基、(3aS)-1，3,3a,4，5，6-六氢-2H-异吲哚-2-基、(3aR,4R,7aS)-1H-异吲哚-2(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)-基、(3aR,7aS)-八氢-2H-异吲哚-2-基、(3aR,4R,7aS)-八氢-2H-异吲哚-2-基、(3aR,4S,7aS)-八氢-2H-异吲哚-2-基、2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基、2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基、(1R,5S,6s)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基、(1R,5S，6s)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基、(顺，顺)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基、3，6-二氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基、(1S,5R,6R)-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基、(1S,5R,6S)-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基、5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基、2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基、2，5-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-基、2，6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基、2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基、2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基、2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-基或2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-基。
本描述的一个实施方案包括式(I)化合物或其形式，其中R6、R7和R8为
杂芳基，其在每个实例中，当存在时，选自吡啶基；
杂环基，其在每个实例中，当存在时，选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、1,4-二氮杂环庚烷基、1，3-二氧戊烷基、二氢-1H-咪唑基、1，4，5，6-四氢嘧啶基、1，2，3，6-四氢吡啶基、四氢-2H-吡喃基、3，4-二氢异喹啉-(1H)-基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、5H-吡咯并[3，4-b]吡啶-(7H)-基、四氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-(2H,7H,7aH)-基、(3aR,4R,6aS)-六氢环戊二烯并[c]吡咯-(1H)-基、(3aR,4R,7aS)-1H-异吲哚-(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)-基、2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷基或(1R,5S,6s)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷基。
本描述的一个实施方案包括式(I)化合物或其形式，其中R6、R7和R8为
杂芳基，其在每个实例中，当存在时，选自吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基；
杂环基，其在每个实例中，当存在时，选自氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、四氢呋喃-2-基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、哌嗪-1-基、哌嗪-2-基、吗啉-4-基、1，4-二氮杂环庚烷-1-基、1，3-二氧戊烷-2-基、二氢-1H-咪唑-2-基、1，4，5，6-四氢嘧啶-2-基、1，2，3，6-四氢吡啶-4-基、四氢-2H-吡喃-2-基、四氢-2H-吡喃-4-基、3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基、1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基、5H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6(7H)-基、四氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6(2H,7H,7aH)-基、(3aR,4R,6aS)-六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基、(3aR,4R,7aS)-1H-异吲哚-2(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)-基、2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基、(1R,5S,6s)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基或(1R,5S,6s)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基。
本描述的一个实施方案包括式(I)化合物或其形式，其中R6、R7和R8为
杂芳基，其在每个实例中，当存在时，选自吡咯基、咪唑基、1H-四唑基或2H-四唑基；
杂环基，其在每个实例中，当存在时，选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、1，4-二氮杂环庚烷基、1，3-二氧戊烷基、2，5-二氢-1H-吡咯基、二氢-1H-咪唑基、1，4，5，6-四氢嘧啶基、1，2，3，6-四氢吡啶基、四氢-2H-吡喃基、3,4-二氢异喹啉-(1H)-基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、六氢吡咯并[3，4-b][1，4]噁嗪-(2H)-基、(4aR,7aS)-六氢吡咯并[3，4-b][1，4]噁嗪-(4aH)-基、(顺)-八氢环戊二烯并[c]吡咯基、六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-(1H)-基、(3aR,6aR)-六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-(1H)-基、(3aR,6aS)-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-(1H)-基、5H-吡咯并[3，4-b]吡啶-(7H)-基、5，7-二氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶基、四氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-(2H,7H,7aH)-基、六氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-(2H)-基、(4aR,7aR)-六氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-(2H)-基、八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶基、(3aR,6aR)-六氢环戊二烯并[c]吡咯-(1H)-基、(3aR,4R,6aS)-六氢环戊二烯并[c]吡咯-(1H)-基、(3aR,4S,6aS)-六氢环戊二烯并[c]吡咯-(1H)-基、(3aR,5r,6aS)-六氢环戊二烯并[c]吡咯-(1H)-基、1，3-二氢-2H-异吲哚基、八氢-2H-异吲哚基、(3aS)-1，3,3a,4，5，6-六氢-2H-异吲哚基、(3aR,4R,7aS)-1H-异吲哚-(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)-基、(3aR,7aS)-八氢-2H-异吲哚基、(3aR,4R,7aS)-八氢-2H-异吲哚基、(3aR,4S,7aS)-八氢-2H-异吲哚基、2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷基、2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷基、3，6-二氮杂双环[3.1.0]己烷基、(1R,5S，6s)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷基、(1S,5R,6R)-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷基、(1S,5R,6S)-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷基、5-氮杂螺[2.4]庚烷基、2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷基、2，5-二氮杂螺[3.4]辛烷基、2，6-二氮杂螺[3.4]辛烷基、2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷基、2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷基、2-氮杂螺[4.5]癸烷基或2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷基。
本描述的一个实施方案包括式(I)化合物或其形式，其中R6、R7和R8为
杂芳基，其在每个实例中，当存在时，选自1H-四唑-5-基、咪唑-1-基、吡咯-1-基或2H-四唑-2-基；
杂环基，其在每个实例中，当存在时，选自氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、四氢呋喃-2-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、吗啉-4-基、2,5-二氢-1H-吡咯-1-基、六氢吡咯并[3，4-b][1，4]噁嗪-6(2H)-基、(4aR,7aS)-六氢吡咯并[3，4-b][1，4]噁嗪-4(4aH)-基、(3aR,6aR)-六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-5(1H)-基、(3aR,6aS)-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基、5,7-二氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基、八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基、(3aR,6aR)-六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a(1H)-基、(3aR,4R,6aS)-六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基、(3aR,4S,6aS)-六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基、(3aR,5r,6aS)-六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基、1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基、八氢-2H-异吲哚-2-基、(3aS)-1，3,3a,4，5，6-六氢-2H-异吲哚-2-基、(3aR,7aS)-八氢-2H-异吲哚-2-基、(3aR,4R,7aS)-八氢-2H-异吲哚-2-基、(3aR,4S,7aS)-八氢-2H-异吲哚-2-基、2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基、2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基、3,6-二氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基、(1R,5S,6s)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基、(1R,5S,6s)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基、(1S,5R,6R)-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基、(1S,5R,6S)-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基、5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基、2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基、2,5-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-基、2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基、2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基、2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基、2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-基或2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-基。
本描述的一个实施方案包括式(I)化合物或其形式，其中
R2为氢、氰基、C1-8烷基、卤代-C1-8烷基、羟基-C1-8烷基、甲酰基-C1-8烷基、C1-8烷氧基-C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、羧基、C3-14环烷基、芳基或芳基-C1-8烷基，其中芳基的每个实例被一个卤素取代基任选取代；
R3为氢、卤素、羟基、C1-8烷氧基、羧基、氨基或C1-8烷基-SO2-氨基；
R4为氢或C1-8烷基；
R5为卤素、氧代、氰基、C1-8烷基、羟基-C1-8烷基、C1-8烷氧基、羧基、氨基-羰基、氨基、C1-8烷基-氨基、(C1-8烷基)2-氨基、(C2-8烯基)2-氨基、氨基-C1-8烷基、C1-10烷基-氨基-C1-8烷基、(C1-8烷基)2-氨基-C1-8烷基、C2-8烯基-氨基-C1-8烷基、C2-8炔基-氨基-C1-8烷基、卤代-C1-8烷基-氨基、卤代-C1-8烷基-氨基-C1-8烷基、(羟基-C1-8烷基，C1-8烷基)氨基、(C1-8烷氧基-C1-8烷基，C1-8烷基)-氨基-C1-8烷基、(C1-8烷基)2-氨基-C1-8烷基-氨基、[(C1-8烷基)2-氨基-C1-8烷基，C1-8烷基]氨基、氨基-C1-8烷基-氨基-C1-8烷基、C1-8烷基-氨基-C1-8烷基-氨基-C1-8烷基、(C1-8烷基)2-氨基-C1-8烷基-氨基-C1-8烷基、[(C1-8烷基)2-氨基-C1-8烷基，C1-8烷基]氨基-C1-8烷基、(C1-8烷基-羰基，C1-8烷基)氨基-C1-8烷基或(C1-8烷基)2-氨基-羰基-C1-8烷基-氨基-C1-8烷基；
R6为C3-14环烷基-氨基-C1-8烷基、(C3-14环烷基，C1-8烷基)氨基-C1-8烷基、C3-14环烷基-C1-8烷基-氨基-C1-8烷基、芳基、芳基-C1-8烷氧基、芳基-氨基、(芳基，C1-8烷基)氨基、芳基-氨基-C1-8烷基、芳基-C1-8烷基-氨基-C1-8烷基、(芳基-C1-8烷基，C1-8烷基)氨基-C1-8烷基、(芳基-C1-8烷基)2-氨基-C1-8烷基、杂芳基、杂芳基-C1-8烷基-氨基-C1-8烷基、(杂芳基-C1-8烷基，C1-8烷基)氨基-C1-8烷基、杂环基、杂环基-C1-8烷基、杂环基-氨基-C1-8烷基、(杂环基，C1-8烷基)氨基-C1-8烷基、(杂环基，C3-14环烷基-C1-8烷基)氨基-C1-8烷基、杂环基-C1-8烷基-氨基-C1-8烷基或(杂环基-氧基-C1-8烷基，C1-8烷基)氨基；
其中杂环基的每个实例被1、2或3个各自选自R7的取代基任选取代；和，
其中杂芳基的每个实例被1、2或3个各自选自R8的取代基任选取代；
R7为叠氮基、卤素、羟基、氧代、氰基、C1-8烷基、卤代-C1-8烷基、羟基-C1-8烷基、C1-8烷氧基-C1-8烷基、C1-8烷氧基、羧基、C1-8烷基-羰基、C1-8烷氧基-羰基、氨基、C1-8烷基-氨基、(C1-8烷基)2-氨基、氨基-C1-8烷基、C1-8烷基-氨基-C1-8烷基、(C1-8烷基)2-氨基-C1-8烷基、[(C1-8烷基)2-氨基-C1-8烷基，C1-8烷基]氨基-C1-8烷基(C1-8烷基)2-氨基-羰基、C1-8烷基-羰基-氨基、(羧基-C1-8烷基，C1-8烷基)氨基-羰基-氨基、C3-14环烷基、C3-14环烷基-氨基、芳基、芳基-C1-8烷基、芳基-氨基、(芳基，C1-8烷基)氨基、芳基-C1-8烷基-氨基、(芳基-C1-8烷基，C1-8烷基)氨基、(芳基-C1-8烷基)2-氨基、芳基-C1-8烷基-氨基-C1-8烷基、(芳基-C1-8烷基，C1-8烷基)氨基-C1-8烷基、(芳基-C1-8烷基)2-氨基-C1-8烷基、芳基-氨基-C1-8烷基、芳基-C1-8烷氧基、芳基-C1-8烷氧基-羰基-氨基、杂芳基、杂芳基-C1-8烷基-氨基-C1-8烷基、杂环基、杂环基-C1-8烷基、杂环基-氨基-C1-8烷基或杂环基-氧基；
其中C3-14环烷基的每个实例被1个选自R9的取代基任选取代；
其中芳基的每个实例被1个选自R10的取代基任选取代；和，
其中杂环基和杂芳基的每个实例被1个选自R11的取代基任选取代；
R8为C1-8烷基；
R9为氨基、(C1-8烷基)2-氨基或芳基-C1-8烷基-氨基；
R10为卤素；和，
R11为C1-8烷基。
本描述的一个实施方案包括式(I)化合物或其形式，其中
R2为选自甲基、乙基、丙基或异丙基的C1-8烷基；选自羟基-甲基、羟基-乙基或羟基-丙基的羟基-C1-8烷基；选自甲酰基甲基、甲酰基乙基或甲酰基丙基的甲酰基-C1-8烷基；选自环丙基、环丁基、环戊基或环己基的C3-14环烷基；选自苯基的芳基；和选自苄基的芳基-C1-8烷基；
R3为选自甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基的C1-8烷氧基；或，选自甲基-SO2-氨基、乙基-SO2-氨基、丙基-SO2-氨基或异丙基-SO2-氨基的C1-8烷基-SO2-氨基；和，
R4为选自甲基、乙基、丙基或异丙基的C1-8烷基。
本描述的一个实施方案包括式(I)化合物或其形式，其中
R2为选自环丙基或环丁基的C3-14环烷基和选自苯基的芳基；和
R3为选自甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基的C1-8烷氧基。
本描述的一个实施方案包括式(I)化合物或其形式，其中R2为
选自甲基、乙基、丙基或异丙基的C1-8烷基；
选自环丙基、环戊基或环己基的C3-14环烷基；或，
选自苄基的芳基-C1-8烷基。
本描述的一个实施方案包括式(I)化合物或其形式，其中R2为选自环丙基的C3-14环烷基。
本描述的一个实施方案包括式(I)化合物或其形式，其中R3为选自甲氧基或乙氧基的C1-8烷氧基。
本描述的一个实施方案包括式(I)化合物或其形式，其中R4为选自甲基的C1-8烷基。
本描述的一个实施方案包括式(I)化合物或其形式，其中R6为
C3-14环烷基-氨基-C1-8烷基，其中C3-14环烷基选自环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
(C3-14环烷基，C1-8烷基)氨基-C1-8烷基，其中C3-14环烷基选自环丙基、环丁基或环戊基；
C3-14环烷基-C1-8烷基-氨基-C1-8烷基，其中C3-14环烷基选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基；
芳基，其中芳基选自苯基；
芳基-C1-8烷氧基，其中芳基选自苯基；
芳基-氨基，其中芳基选自苯基；
(芳基，C1-8烷基)氨基，其中芳基选自苯基；
芳基-氨基-C1-8烷基，其中芳基选自苯基；
芳基-C1-8烷基-氨基-C1-8烷基，其中芳基选自苯基；
(芳基-C1-8烷基，C1-8烷基)氨基-C1-8烷基，其中芳基选自苯基；
(芳基-C1-8烷基)2-氨基-C1-8烷基，其中芳基选自苯基；
杂芳基，其中杂芳基选自吡咯基、噻唑基、1H-1，2，3-三唑基、1H-四唑基、2H-四唑基、咪唑基或吡啶基；
杂芳基-C1-8烷基-氨基-C1-8烷基，其中杂芳基选自吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基；
(杂芳基-C1-8烷基，C1-8烷基)氨基-C1-8烷基，其中杂芳基选自吡啶-3-基或吡啶-4-基；
杂环基，其中杂环基选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、1,4-二氮杂环庚烷基、1，3-二氧戊烷基、2，5-二氢-1H-吡咯基、二氢-1H-咪唑基、1，4，5，6-四氢嘧啶基、1，2，3，6-四氢吡啶基、四氢-2H-吡喃基、3,4-二氢异喹啉-(1H)-基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、六氢吡咯并[3，4-b][1，4]噁嗪-(2H)-基、(4aR,7aS)-六氢吡咯并[3，4-b][1，4]噁嗪-(4aH)-基、(顺)-八氢环戊二烯并[c]吡咯基、六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-(1H)-基、(3aR,6aR)-六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-(1H)-基、(3aR,6aS)-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-(1H)-基、5H-吡咯并[3，4-b]吡啶-(7H)-基、5，7-二氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶基、四氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-(2H,7H,7aH)-基、六氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-(2H)-基、(4aR,7aR)-六氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-(2H)-基、八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶基、(3aR,6aR)-六氢环戊二烯并[c]吡咯-(1H)-基、(3aR,4R,6aS)-六氢环戊二烯并[c]吡咯-(1H)-基、(3aR,4S,6aS)-六氢环戊二烯并[c]吡咯-(1H)-基、(3aR,5r,6aS)-六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基、1，3-二氢-2H-异吲哚基、八氢-2H-异吲哚基、(3aS)-1，3,3a,4，5，6-六氢-2H-异吲哚基、(3aR,4R,7aS)-1H-异吲哚-(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)-基、(3aR,7aS)-八氢-2H-异吲哚基、(3aR,4R,7aS)-八氢-2H-异吲哚基、(3aR,4S,7aS)-八氢-2H-异吲哚基、2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷基、2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷基、(1R,5S，6s)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷基、(顺，顺)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷基、3，6-二氮杂双环[3.1.0]己烷基、(1S,5R,6R)-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷基、(1S,5R,6S)-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷基、5-氮杂螺[2.4]庚烷基、2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷基、2，5-二氮杂螺[3.4]辛烷基、2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷基、2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷基、2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷基、2-氮杂螺[4.5]癸烷基或2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷基；
杂环基-C1-8烷基，其中杂环基选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、1,4-二氮杂环庚烷基、1，3-二氧戊烷基、2，5-二氢-1H-吡咯基、二氢-1H-咪唑基、1，4，5，6-四氢嘧啶基、1，2，3，6-四氢吡啶基、四氢-2H-吡喃基、3，4-二氢异喹啉-(1H)-基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、六氢吡咯并[3，4-b][1，4]噁嗪-(2H)-基、(4aR,7aS)-六氢吡咯并[3，4-b][1，4]噁嗪-(4aH)-基、(顺)-八氢环戊二烯并[c]吡咯基、六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-(1H)-基、(3aR,6aR)-六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-(1H)-基、(3aR,6aS)-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-(1H)-基、5H-吡咯并[3，4-b]吡啶-(7H)-基、5，7-二氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶基、四氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-(2H,7H,7aH)-基、六氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-(2H)-基、(4aR,7aR)-六氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-(2H)-基、八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶基、(3aR,6aR)-六氢环戊二烯并[c]吡咯-(1H)-基、(3aR,4R,6aS)-六氢环戊二烯并[c]吡咯-(1H)-基、(3aR,4S,6aS)-六氢环戊二烯并[c]吡咯-(1H)-基、(3aR,5r,6aS)-六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基、1，3-二氢-2H-异吲哚基、八氢-2H-异吲哚基、(3aS)-1，3,3a,4，5，6-六氢-2H-异吲哚基、(3aR,4R,7aS)-1H-异吲哚-(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)-基、(3aR,7aS)-八氢-2H-异吲哚基、(3aR,4R,7aS)-八氢-2H-异吲哚基、(3aR,4S,7aS)-八氢-2H-异吲哚基、2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷基、2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷基、(1R,5S，6s)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷基、(顺，顺)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷基、3，6-二氮杂双环[3.1.0]己烷基、(1S,5R,6R)-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷基、(1S,5R,6S)-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷基、5-氮杂螺[2.4]庚烷基、2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷基、2，5-二氮杂螺[3.4]辛烷基、2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷基、2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷基、2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷基、2-氮杂螺[4.5]癸烷基或2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷基；
杂环基-氨基-C1-8烷基，其中杂环基选自氮杂环丁烷-1-基或哌啶-4-基；
(杂环基，C1-8烷基)氨基-C1-8烷基，其中杂环基选自哌啶-3-基或哌啶-4-基；
(杂环基,C3-14环烷基-C1-8烷基)氨基-C1-8烷基，其中杂环基选自哌啶-3-基或哌啶-4-基；
杂环基-C1-8烷基-氨基-C1-8烷基，其中杂环基选自吡咯烷-2-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基或四氢-2H-吡喃-4-基；和
(杂环基-氧基-C1-8烷基,C1-8烷基)氨基，其选自四氢-2H-吡喃-2-基-氧基-C1-8烷基,C1-8烷基)氨基。
本描述的一个实施方案包括式(I)化合物或其形式，其中R6为
杂芳基，其中杂芳基选自1H-四唑基、咪唑基、吡咯基或2H-四唑基；和，
杂环基，其中杂环基选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、2,5-二氢-1H-吡咯基、1，2，3，6-四氢吡啶基、六氢吡咯并[3，4-b][1，4]噁嗪-(2H)-基、(4aR,7aS)-六氢吡咯并[3，4-b][1，4]噁嗪-(4aH)-基、(3aR,6aR)-六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-(1H)-基、(3aR,6aS)-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-(1H)-基、5,7-二氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶基、八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶基、(3aR,6aR)-六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a(1H)-基、(3aR,4R,6aS)-六氢环戊二烯并[c]吡咯-(1H)-基、(3aR,4S,6aS)-六氢环戊二烯并[c]吡咯-(1H)-基、(3aR,5r,6aS)-六氢环戊二烯并[c]吡咯-(1H)-基、1，3-二氢-2H-异吲哚基、八氢-2H-异吲哚基、(3aS)-1，3,3a,4，5，6-六氢-2H-异吲哚基、(3aR,7aS)-八氢-2H-异吲哚基、(3aR,4R,7aS)-八氢-2H-异吲哚基、(3aR,4S,7aS)-八氢-2H-异吲哚基、2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷基、2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷基、3,6-二氮杂双环[3.1.0]己烷基、(1R,5S,6s)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷基、(1S,5R,6R)-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷基、(1S,5R,6S)-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷基、5-氮杂螺[2.4]庚烷基、2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷基、2,5-二氮杂螺[3.4]辛烷基、2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷基、2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷基、2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷基、2-氮杂螺[4.5]癸烷基或2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷基。
本描述的一个实施方案包括式(I)化合物或其形式，其中R6为
杂芳基，其中杂芳基选自1H-四唑-5-基、咪唑-1-基、吡咯-1-基或2H-四唑-2-基；和，
杂环基，其中杂环基选自氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、四氢呋喃-2-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、吗啉-4-基、2,5-二氢-1H-吡咯-1-基、1，2，3，6-四氢吡啶-4-基、六氢吡咯并[3，4-b][1，4]噁嗪-6(2H)-基、(4aR,7aS)-六氢吡咯并[3，4-b][1，4]噁嗪-4(4aH)-基、(3aR,6aR)-六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-5(1H)-基、(3aR,6aS)-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基、5,7-二氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基、八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基、(3aR,6aR)-六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a(1H)-基、(3aR,4R,6aS)-六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基、(3aR,4S,6aS)-六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基、(3aR,5r,6aS)-六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基、1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基、八氢-2H-异吲哚-2-基、(3aS)-1，3,3a,4，5，6-六氢-2H-异吲哚-2-基、(3aR,7aS)-八氢-2H-异吲哚-2-基、(3aR,4R,7aS)-八氢-2H-异吲哚-2-基、(3aR,4S,7aS)-八氢-2H-异吲哚-2-基、2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基、2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基、3，6-二氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基、(1R,5S,6s)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基、(1R,5S,6s)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基、(1S,5R,6R)-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基、(1S,5R,6S)-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基、5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基、2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基、2,5-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-基、2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基、2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基、2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基、2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-基或2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-基。
本描述的一个实施方案包括式(I)化合物或其形式，其中R6为
杂芳基，其中杂芳基选自吡啶基；和，
杂环基，其中杂环基选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、1,4-二氮杂环庚烷基、1，3-二氧戊烷基、二氢-1H-咪唑基、1，4，5，6-四氢嘧啶基、1，2，3，6-四氢吡啶基、四氢-2H-吡喃基、3，4-二氢异喹啉-(1H)-基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、5H-吡咯并[3，4-b]吡啶-(7H)-基、四氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-(2H,7H,7aH)-基、(3aR,4R,6aS)-六氢环戊二烯并[c]吡咯-(1H)-基、(3aR,4R,7aS)-1H-异吲哚-(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)-基、2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷基或(1R,5S,6s)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷基。
本描述的一个实施方案包括式(I)化合物或其形式，其中R6为
杂芳基，其在每个实例中，当存在时，选自吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基；
杂环基，其在每个实例中，当存在时，选自氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、四氢呋喃-2-基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、哌嗪-1-基、哌嗪-2-基、吗啉-4-基、1，4-二氮杂环庚烷-1-基、1，3-二氧戊烷-2-基、二氢-1H-咪唑-2-基、1，4，5，6-四氢嘧啶-2-基、1，2，3，6-四氢吡啶-4-基、四氢-2H-吡喃-2-基、四氢-2H-吡喃-4-基、3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基、1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基、5H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6(7H)-基、四氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6(2H,7H,7aH)-基、(3aR,4R,6aS)-六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基、(3aR,4R,7aS)-1H-异吲哚-2(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)-基、2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基、(1R,5S,6s)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基或(1R,5S,6s)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基。
本描述的一个实施方案包括式(I)化合物或其形式，其中R7为
C3-14环烷基，其中C3-14环烷基选自环丙基或环丁基；
C3-14环烷基-氨基，其中C3-14环烷基选自环丙基；
芳基，其中芳基选自苯基；
芳基-C1-8烷基，其中芳基选自苯基；
芳基-氨基，其中芳基选自苯基；
(芳基，C1-8烷基)氨基，其中芳基选自苯基；
芳基-C1-8烷基-氨基，其中芳基选自苯基；
(芳基-C1-8烷基，C1-8烷基)氨基，其中芳基选自苯基；
(芳基-C1-8烷基)2-氨基，其中芳基选自苯基；
芳基-C1-8烷基-氨基-C1-8烷基，其中芳基选自苯基；
(芳基-C1-8烷基,C1-8烷基)氨基-C1-8烷基，其中芳基选自苯基；
(芳基-C1-8烷基)2-氨基-C1-8烷基，其中芳基选自苯基；
芳基-C1-8烷氧基，其中芳基选自苯基；
芳基-C1-8烷氧基-羰基-氨基，其中芳基选自苯基；
杂芳基，其中杂芳基选自吡啶-2-基、吡啶-4-基、噻唑-2-基或1H-1，2，3-三唑-1-基；
杂芳基-C1-8烷基-氨基-C1-8烷基，其中杂芳基选自吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基；
杂环基，其中杂环基选自吡咯烷-1-基或吗啉-4-基；
杂环基-C1-8烷基，其中杂环基选自吡咯烷-1-基；和，
杂环基-氧基，其中杂环基选自四氢-2H-吡喃-2-基氧基。
本描述的一个实施方案包括式(I)化合物或其形式，其中R7为
芳基，其中芳基选自苯基；
(芳基-C1-8烷基,C1-8烷基)氨基，其中芳基选自苯基；
(芳基-C1-8烷基)2-氨基，其中芳基选自苯基；
芳基-氨基-C1-8烷基，其中芳基选自苯基；
杂芳基，其中杂芳基选自吡啶-2-基或吡啶-4-基；
杂环基，其中杂环基选自哌啶-1-基；和，
杂环基-氨基-C1-8烷基，其中杂环基选自(1R,5S,6s)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基。
本描述也涉及下式(Ia)化合物或其形式：
Figure BDA0000494558440000281
其中R2、R5和R6如本文先前限定。
在本描述的另一实施方案中，化合物或其形式选自：
Figure BDA0000494558440000291
Figure BDA0000494558440000301
Figure BDA0000494558440000311
Figure BDA0000494558440000321
Figure BDA0000494558440000331
Figure BDA0000494558440000341
Figure BDA0000494558440000351
Figure BDA0000494558440000361
Figure BDA0000494558440000371
Figure BDA0000494558440000391
Figure BDA0000494558440000401
Figure BDA0000494558440000411
Figure BDA0000494558440000421
Figure BDA0000494558440000431
Figure BDA0000494558440000451
Figure BDA0000494558440000461
Figure BDA0000494558440000471
Figure BDA0000494558440000481
Figure BDA0000494558440000491
Figure BDA0000494558440000501
Figure BDA0000494558440000511
Figure BDA0000494558440000521
Figure BDA0000494558440000541
其中所述化合物的形式选自游离酸、游离碱、盐、水合物、溶剂合物、包合物、同位素体(isotopologue)、外消旋体、对映体、非对映体、立体异构体、多晶型物或其互变异构体形式，并且其中所述形式被分离，以供使用。
在本描述的另一实施方案中，化合物或其形式选自：
Figure BDA0000494558440000551
Figure BDA0000494558440000581
Figure BDA0000494558440000591
Figure BDA0000494558440000601
Figure BDA0000494558440000611
Figure BDA0000494558440000621
Figure BDA0000494558440000631
Figure BDA0000494558440000641
Figure BDA0000494558440000651
Figure BDA0000494558440000661
Figure BDA0000494558440000681
其中所述化合物的形式选自游离酸、游离碱、盐、水合物、溶剂合物、包合物、同位素体、外消旋体、对映体、非对映体、立体异构体、多晶型物或其互变异构体形式。
在另一个实施方案中，所述化合物或其形式被分离，以供使用。
在另一个实施方案中，其中所述化合物或其形式选自：
Figure BDA0000494558440000692
Figure BDA0000494558440000701
Figure BDA0000494558440000711
Figure BDA0000494558440000721
Figure BDA0000494558440000741
其中所述化合物的形式选自游离酸、游离碱、水合物、溶剂合物、包合物、同位素体、外消旋体、对映体、非对映体、立体异构体、多晶型物或其互变异构体形式。
在另一个实施方案中，所述化合物或其形式被分离，以供使用。
化学定义
以上和本文全文描述中使用的化学术语，除非另外特别定义，否则本领域普通技术人员应当理解为具有以下指定含义。
如本文所用，术语“C1-10烷基”通常是指具有1-10个碳原子的直链或支链构型的饱和烃基，包括但不限于，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基等。在某些实施方案中，C1-10烷基包括C1-10烷基包括C1-8烷基、C1-6烷基、C1-4烷基等。当可用价态允许时，C1-10烷基可被任选取代。
如本文所用，术语“C2-8烯基”通常是指具有2-8个碳原子的直链或支链构型的并且其中具有一个或多个碳-碳双键的部分不饱和烃基，包括但不限于，乙烯基、烯丙基、丙烯基等。在某些实施方案中，C2-8烯基包括C2-6烯基、C2-4烯基等。当可用价态允许时，C2-8烯基可被任选取代。
如本文所用，术语“C2-8炔基”通常是指具有2-8个碳原子的直链或支链构型的并且其中具有一个或多个碳-碳三键的部分不饱和烃基，包括但不限于，乙炔基、丙炔基等。在某些实施方案中，C2-8炔基包括C2-6炔基、C2-4炔基等。当可用价态允许时，C2-8炔基可被任选取代。
如本文所用，术语“C1-8烷氧基”通常是指下式的具有1-8个碳原子的直链或支链构型的饱和烃：-O-C1-8烷基，包括但不限于，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基等。在某些实施方案中，C1-8烷氧基包括C1-6烷氧基、C1-4烷氧基等。当可用价态允许时，C1-8烷氧基可被任选取代。
如本文所用，术语“C3-14环烷基”通常是指饱和单环、双环或多环烃基，包括但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、1H-茚满基、茚基、四氢-萘基等。在某些实施方案中，C3-14环烷基包括C3-8环烷基、C5-8环烷基、C3-10环烷基等。当可用价态允许时，C3-14环烷基可被任选取代。
如本文所用，术语“C3-14环烯基”通常是指其中具有一个或多个化学上稳定的碳-碳双键的部分不饱和单环、双环或多环烃基，包括但不限于，环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基等。在某些实施方案中，C3-14环烯基包括C3-8环烯基、C5-8环烯基、C3-10环烯基等。当可用价态允许时，C3-14环烯基可被任选取代。
如本文所用，术语“芳基”通常是指单环、双环或多环芳族碳原子环结构基团，包括但不限于，苯基、萘基、蒽基、芴基、甘菊环基(azulenyl)、菲基等。当可用价态允许时，芳基可被任选取代。
如本文所用，术语“杂芳基”通常是指其中一个或多个碳原子环成员已被一个或多个杂原子例如O、S或N原子置换(当结构稳定性允许时)的单环、双环或多环芳族碳原子环结构基团，包括但不限于，呋喃基、噻吩基(thienyl)(也称为噻吩基(thiophenyl))、吡咯基、吡唑基、咪唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡喃基、噻喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、吲哚基、吲唑基、吲嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、9H-嘌呤基、喹喔啉基、异吲哚基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、吖啶基等。当可用价态允许时，杂芳基可以在碳或氮原子环成员上被任选取代。
如本文所用，术语“杂环基”通常是指其中一个或多个碳原子环成员已被杂原子例如O、S或N原子置换(当结构稳定性允许时)的饱和或部分不饱和单环、双环或多环碳原子环结构基团，包括但不限于，氧杂环丙烷基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、二氢噻吩基、四氢噻吩基、吡咯啉基、吡咯烷基、二氢吡唑基、吡唑烷基、吡唑啉基、二氢咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噁唑啉基、异噁唑烷基、异噻唑啉基、异噻唑烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、三唑啉基、三唑烷基、噁二唑啉基、噁二唑烷基、噻二唑啉基、噻二唑烷基、四唑啉基、四唑烷基、二氢-2H-吡喃基、二氢-吡啶基、四氢-吡啶基、1，2，3，6-四氢吡啶基、六氢-吡啶基、二氢-嘧啶基、四氢-嘧啶基、1，4，5，6-四氢嘧啶基、二氢-吡嗪基、四氢-吡嗪基、二氢-哒嗪基、四氢-哒嗪基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、二氢-三嗪基、四氢-三嗪基、六氢-三嗪基、1,4-二氮杂环庚烷基、二氢-吲哚基、二氢吲哚基、四氢-吲哚基、二氢-吲唑基、四氢-吲唑基、二氢-异吲哚基、二氢-苯并呋喃基、四氢-苯并呋喃基、二氢-苯并噻吩基、四氢-苯并噻吩基、二氢-苯并咪唑基、四氢-苯并咪唑基、二氢-苯并噁唑基、2,3-二氢苯并[d]噁唑基、四氢-苯并噁唑基、二氢-苯并噁嗪基、3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪基、四氢-苯并噁嗪基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯基、苯并[1，4]二氧杂环己烷基、二氢-嘌呤基、四氢-嘌呤基、二氢-喹啉基、四氢-喹啉基、1，2，3，4-四氢喹啉基、二氢-异喹啉基、3,4-二氢异喹啉-(1H)-基、四氢-异喹啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、二氢-喹唑啉基、四氢-喹唑啉基、二氢-喹喔啉基、四氢-喹喔啉基、1，2，3，4-四氢喹喔啉基、1,3-二氧戊烷基、2,5-二氢-1H-吡咯基、二氢-1H-咪唑基、四氢-2H-吡喃基、六氢吡咯并[3，4-b][1，4]噁嗪-(2H)-基、(4aR,7aS)-六氢吡咯并[3，4-b][1，4]噁嗪-(4aH)-基、3,4-2氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪基、(顺)-八氢环戊二烯并[c]吡咯基、六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-(1H)-基、(3aR,6aR)-六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-(1H)-基、(3aR,6aS)-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-(1H)-基、5H-吡咯并[3，4-b]吡啶-(7H)-基、5，7-二氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶基、四氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-(2H,7H,7aH)-基、六氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-(2H)-基、(4aR,7aR)-六氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-(2H)-基、八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶基、2,3，4，9-四氢-1H-咔唑基、1，2，3，4-四氢吡嗪并[1,2-a]吲哚基、2，3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚基、(3aR，6aR)-六氢环戊二烯并[c]吡咯-(1H)-基、(3aR,4R,6aS)-六氢环戊二烯并[c]吡咯-(1H)-基、(3aR,4S,6aS)-六氢环戊二烯并[c]吡咯-(1H)-基、(3aR,5r,6aS)-六氢环戊二烯并[c]吡咯-(1H)-基、1，3-二氢-2H-异吲哚基、八氢-2H-异吲哚基、(3aS)-1，3,3a,4，5，6-六氢-2H-异吲哚基、(3aR,4R,7aS)-1H-异吲哚-(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)-基、(3aR,7aS)-八氢-2H-异吲哚基、(3aR,4R,7aS)-八氢-2H-异吲哚基、(3aR,4S,7aS)-八氢-2H-异吲哚基、2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷基、2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷基、3，6-二氮杂双环[3.1.0]己烷基、(1R,5S,6s)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷基、(1S,5R,6R)-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷基、(1S,5R,6S)-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷基、5-氮杂螺[2.4]庚烷基、2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷基、2,5-二氮杂螺[3.4]辛烷基、2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷基、2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷基、2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷基、2-氮杂螺[4.5]癸烷基、2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷基等。当可用价态允许时，杂环基可以在碳或氮原子环成员上被任选取代。
如本文所用，术语“C2-8烯基-氨基”是指下式的基团：-NH-C2-8烯基。
如本文所用，术语“(C2-8烯基)2-氨基”是指下式的基团：-N(C2-8烯基)2.
如本文所用，术语“C2-8烯基-氨基-C1-8烷基”是指下式的基团：-C1-8烷基-NH-C2-8烯基。
如本文所用，术语“(C2-8烯基)2-氨基-C1-8烷基”是指下式的基团：-C1-8烷基-N(C2-8烯基)2。
如本文所用，术语“C1-8烷氧基-C1-8烷基”是指下式的基团：-C1-8烷基-O-C1-8烷基。
如本文所用，术语“C1-8烷氧基-C1-8烷基-氨基”是指下式的基团：-O-C1-8烷基-NH-C1-8烷基-O-C1-8烷基。
如本文所用，术语“(C1-8烷氧基-C1-8烷基)2-氨基”是指下式的基团：-N(C1-8烷基-O-C1-8烷基)2。
如本文所用，术语“C1-8烷氧基-C1-8烷基-氨基-C1-8烷基”是指下式的基团：-C1-8烷基-NH-C1-8烷基-O-C1-8烷基。
如本文所用，术语“(C1-8烷氧基-C1-8烷基)2-氨基-C1-8烷基”是指下式的基团：-C1-8烷基-N(C1-8烷基-O-C1-8烷基)2。
如本文所用，术语“(C1-8烷氧基-C1-8烷基，C1-8烷基)-氨基”是指下式的基团：-N[(C1-8烷基)(-C1-8烷基-O-C1-8烷基)]。
如本文所用，术语“(C1-8烷氧基-C1-8烷基，C1-8烷基)-氨基-C1-8烷基”是指下式的基团：-C1-8烷基-N[(C1-8烷基)(-C1-8烷基-O-C1-8烷基)]。
如本文所用，术语“C1-8烷氧基-羰基”是指下式的基团：-C(O)-O-C1-8烷基。
如本文所用，术语“C1-8烷基-氨基”是指下式的基团：-NH-C1-8烷基。
如本文所用，术语“(C1-8烷基)2-氨基”是指下式的基团：-N(C1-8烷基)2。
如本文所用，术语“C1-8烷基-氨基-C1-8烷基”是指下式的基团：-C1-8烷基-NH-C1-8烷基。
如本文所用，术语“(C1-8烷基)2-氨基-C1-8烷基”是指下式的基团：-C1-8烷基-N(C1-8烷基)2。
如本文所用，术语“C1-8烷基-氨基-C1-8烷基-氨基”是指下式的基团：-NH-C1-8烷基-NH-C1-8烷基。
如本文所用，术语“(C1-8烷基)2-氨基-C1-8烷基-氨基”是指下式的基团：-NH-C1-8烷基-N(C1-8烷基)2。
如本文所用，术语“C1-8烷基-氨基-C1-8烷基-氨基-C1-8烷基”是指下式的基团：-C1-8烷基-NH-C1-8烷基-NH-C1-8烷基。
如本文所用，术语“(C1-8烷基)2-氨基-C1-8烷基-氨基-C1-8烷基”是指下式的基团：-C1-8烷基-NH-C1-8烷基-N(C1-8烷基)2。
如本文所用，术语“(C1-8烷基-氨基-C1-8烷基，C1-8烷基)氨基”是指下式的基团：-N[(C1-8烷基)(-C1-8烷基-NH-C1-8烷基)]。
如本文所用，术语“[(C1-8烷基)2-氨基-C1-8烷基，C1-8烷基]氨基”是指下式的基团：-N[(C1-8烷基)(-C1-8烷基-N(C1-8烷基)2)]。
如本文所用，术语“(C1-8烷基-氨基-C1-8烷基，C1-8烷基)氨基-C1-8烷基，
如本文所用，术语“[(C1-8烷基)2-氨基-C1-8烷基，C1-8烷基]氨基-C1-8烷基”是指下式的基团：-C1-8烷基-N[(C1-8烷基)(-C1-8烷基-N(C1-8烷基)2)]。
如本文所用，术语“C1-8烷基-氨基-羰基”是指下式的基团：-C(O)-NH-C1-8烷基。
如本文所用，术语“(C1-8烷基)2-氨基-羰基”是指下式的基团：-C(O)-N(C1-8烷基)2。
如本文所用，术语“C1-8烷基-羰基”是指下式的基团：-C(O)-C1-8烷基。
如本文所用，术语“C1-8烷基-羰基-氨基”是指下式的基团：-NH-C(O)-C1-8烷基。
如本文所用，术语“(C1-8烷基-羰基，C1-8烷基)氨基-C1-8烷基”是指下式的基团：-C1-8烷基-N[(C1-8烷基)(-C(O)-C1-8烷基)]。
如本文所用，术语“C1-8烷基-硫代”是指下式的基团：-S-C1-8烷基。
如本文所用，术语“C2-8炔基-C1-8烷基”是指下式的基团：-C1-8烷基-C2-8炔基。
如本文所用，术语“C2-8炔基-氨基”是指下式的基团：-NH-C2-8炔基。
如本文所用，术语“(C2-8炔基)2-氨基”是指下式的基团：-N(C2-8炔基)2。
如本文所用，术语“C2-8炔基-氨基-C1-8烷基”是指下式的基团：-C1-8烷基-NH-C2-8炔基。
如本文所用，术语“(C2-8炔基)2-氨基-C1-8烷基”是指下式的基团：-C1-8烷基-N(C2-8炔基)2。
如本文所用，术语“氨基”是指下式的基团：-NH2。
如本文所用，术语“氨基-C1-8烷基”是指下式的基团：-C1-8烷基-NH2。
如本文所用，术语“氨基-C1-8烷基-氨基”是指下式的基团：-NH-C1-8烷基-NH2。
如本文所用，术语“(氨基-C1-8烷基)2-氨基”是指下式的基团：-N(C1-8烷基-NH2)2。
如本文所用，术语“氨基-C1-8烷基-氨基-C1-8烷基”是指下式的基团：-C1-8烷基-NH-C1-8烷基-NH2。
如本文所用，术语“(氨基-C1-8烷基，C1-8烷基)氨基”是指下式的基团：-N[(C1-8烷基)(-C1-8烷基-NH2)]。
如本文所用，术语“(氨基-C1-8烷基,C1-8烷基)氨基-C1-8烷基”是指下式的基团：-C1-8烷基-N[(C1-8烷基)(-C1-8烷基-NH2)]。
如本文所用，术语“氨基-羰基”是指下式的基团：-C(O)-NH2。
如本文所用，术语“芳基-C1-8烷氧基”是指下式的基团：-O-C1-8烷基-芳基。
如本文所用，术语“芳基-C1-8烷氧基-羰基-氨基”是指下式的基团：-NH-C(O)-O-C1-8烷基-芳基。
如本文所用，术语“芳基-C1-8烷基”是指下式的基团：-C1-8烷基-芳基。
如本文所用，术语“芳基-C1-8烷基-氨基”是指下式的基团：-NH-C1-8烷基-芳基。
如本文所用，术语“(芳基-C1-8烷基)2-氨基”是指下式的基团：-N[(-C1-8烷基-芳基)2]。
如本文所用，术语“芳基-C1-8烷基-氨基-C1-8烷基”是指下式的基团：-C1-8烷基-NH-C1-8烷基-芳基。
如本文所用，术语“(芳基-C1-8烷基)2-氨基-C1-8烷基”是指下式的基团：-C1-8烷基-N[(-C1-8烷基-芳基)2]。
如本文所用，术语“(芳基,C1-8烷基)氨基”是指下式的基团：-N[(C1-8烷基)(芳基)]。
如本文所用，术语“(芳基,C1-8烷基)氨基-C1-8烷基”是指下式的基团：-C1-8烷基-N[(C1-8烷基)(芳基)]。
如本文所用，术语“(芳基-C1-8烷基,C1-8烷基)氨基”是指下式的基团：-N[(C1-8烷基)(-C1-8烷基-芳基)]。
如本文所用，术语“(芳基-C1-8烷基,C1-8烷基)氨基-C1-8烷基”是指下式的基团：-C1-8烷基-N[(C1-8烷基)(-C1-8烷基-芳基)]。
如本文所用，术语“芳基-氨基”是指下式的基团：-NH-芳基。
如本文所用，术语“(芳基)2-氨基”是指下式的基团：-N[(芳基)2]。
如本文所用，术语“芳基-氨基-C1-8烷基”是指下式的基团：-C1-8烷基-NH-芳基。
如本文所用，术语“(芳基)2-氨基-C1-8烷基”是指下式的基团：-C1-8烷基-N[(芳基)2]。
如本文所用，术语“芳基-氨基-羰基”是指下式的基团：-C(O)-NH-芳基。
如本文所用，术语“叠氮基”是指下式的基团：-N＝N+＝N-。
如本文所用，术语“羧基”是指下式的基团：-COOH、-C(O)OH或-CO2H。
如本文所用，术语“(羧基-C1-8烷基，C1-8烷基)氨基-羰基-氨基”是指下式的基团：-NH-C(O)-N[(C1-8烷基)(-C1-8烷基-CO2H)]。
如本文所用，术语“C3-14环烷基-C1-8烷氧基”是指下式的基团：-O-C1-8烷基-C3-14环烷基。
如本文所用，术语“C3-14环烷基-C1-8烷基”是指下式的基团：-C1-8烷基-C3-14环烷基。
如本文所用，术语“C3-14环烷基-氨基”是指下式的基团：-NH-C3-14环烷基。
如本文所用，术语“C3-14环烷基-氨基-C1-8烷基”是指下式的基团：-C1-8烷基-NH-C3-14环烷基。
如本文所用，术语“(C3-14环烷基)2-氨基-C1-8烷基”是指下式的基团：-C1-8烷基-N[(C3-14环烷基)2]。
如本文所用，术语“C3-14环烷基-C1-8烷基-氨基-C1-8烷基”是指下式的基团：-C1-8烷基-NH-C1-8烷基-C3-14环烷基。
如本文所用，术语“(C3-14环烷基-C1-8烷基)2-氨基-C1-8烷基”是指下式的基团：-C1-8烷基-N[(-C1-8烷基-C3-14环烷基)2]。
如本文所用，术语“(C3-14环烷基，C1-8烷基)氨基-C1-8烷基”是指下式的基团：-C1-8烷基-N[(C1-8烷基)(C3-14环烷基)]。
如本文所用，术语“(C3-14环烷基-C1-8烷基，C1-8烷基)氨基-C1-8烷基”是指下式的基团：-C1-8烷基-N[(C1-8烷基)(-C1-8烷基-C3-14环烷基)]。
如本文所用，术语“C3-14环烷基-氧基”是指下式的基团：-O-C3-14环烷基。
如本文所用，术语“甲酰基”是指下式的基团：-C(O)-H。
如本文所用，术语“甲酰基-C1-8烷基”是指下式的基团：-C1-8烷基-C(O)-H，包括但不限于，甲酰基甲基(也称为2-氧代乙基或甲酰基甲基)、2-甲酰基-乙基(也称为3-氧代丙基或甲酰基乙基)、3-甲酰基-丙基(也称为4-氧代丁基或甲酰基丙基)、4-甲酰基-丁基(也称为5-氧代戊基或甲酰基丙基)等。
如本文所用，术语“卤代”或“卤素”通常是指卤原子基团，包括氟、氯、溴和碘。
如本文所用，术语“卤代-C1-8烷氧基”是指下式的基团：-O-C1-8烷基-卤基，其中C1-8烷基可以被一个或多个卤原子部分地或完全地取代(当可用价态允许时)，包括但不限于，氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氟乙氧基、二氟乙氧基或三氟乙氧基等。在某些实施方案中，二氟乙氧基包括2，2-二氟乙氧基、1，2-二氟乙氧基或1，1-二氟乙氧基等。在某些实施方案中，卤代-C1-8烷氧基包括卤代-C1-6烷氧基、卤代-C1-4烷氧基等。
如本文所用，术语“卤代-C1-8烷基”是指下式的基团：-C1-8烷基-卤基，其中C1-8烷基可以被一个或多个卤原子部分地或完全地取代(当可用价态允许时)，包括但不限于，氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、氟异丙基、二氟异丙基、三氟异丙基、氟-叔丁基、二氟-叔丁基、三氟-叔丁基等。在某些实施方案中，二氟乙基包括2，2-二氟乙基、1，2-二氟乙基或1，1-二氟乙基等；二氟异丙基包括1，3-二氟丙烷-2-基等；三氟异丙基包括1，1，1-三氟丙烷-2-基等；三氟-叔丁基包括1，1，1-三氟-2-甲基丙烷-2-基等。在某些实施方案中，卤代-C1-8烷基包括卤代-C1-6烷基、卤代-C1-4烷基等。
如本文所用，术语“卤代-C1-8烷基-氨基”是指下式的基团：-NH-C1-8烷基-卤代。
如本文所用，术语“(卤代-C1-8烷基)2-氨基”是指下式的基团：-N(C1-8烷基-卤代)2。
如本文所用，术语“卤代-C1-8烷基-氨基-C1-8烷基”是指下式的基团：-NH-C1-8烷基-卤代。
如本文所用，术语“(卤代-C1-8烷基)2-氨基-C1-8烷基”是指下式的基团：-C1-8烷基-N(C1-8烷基-卤代)2。
如本文所用，术语“杂芳基-C1-8烷基”是指下式的基团：-C1-8烷基-杂芳基。
如本文所用，术语“杂芳基-氨基”是指下式的基团：-NH-杂芳基。
如本文所用，术语“(杂芳基)2-氨基”是指下式的基团：-N[(杂芳基)2]。
如本文所用，术语“杂芳基-C1-8烷基-氨基”是指下式的基团：-NH-C1-8烷基-杂芳基。
如本文所用，术语“(杂芳基-C1-8烷基)2-氨基”是指下式的基团：-N[(-C1-8烷基-杂芳基)2]。
如本文所用，术语“杂芳基-C1-8烷基-氨基-C1-8烷基”是指下式的基团：-C1-8烷基-NH-C1-8烷基-杂芳基。
如本文所用，术语“(杂芳基-C1-8烷基)2-氨基-C1-8烷基”是指下式的基团：-C1-8烷基-N[(-C1-8烷基-杂芳基)2]。
如本文所用，术语“(杂芳基-C1-8烷基，C1-8烷基)氨基”是指下式的基团：-N[(C1-8烷基)(-C1-8烷基-杂芳基)]。
如本文所用，术语“(杂芳基-C1-8烷基，C1-8烷基)氨基-C1-8烷基”是指下式的基团：-C1-8烷基-N[(C1-8烷基)(-C1-8烷基-杂芳基)]。
如本文所用，术语“杂环基-C1-8烷氧基”是指下式的基团：-O-C1-8烷基-杂环基。
如本文所用，术语“杂环基-C1-8烷基”是指下式的基团：-C1-8烷基-杂环基。
如本文所用，术语“杂环基-氨基”是指下式的基团：-NH-杂环基。
如本文所用，术语“(杂环基)2-氨基”是指下式的基团：-N[(杂环基)2]。
如本文所用，术语“杂环基-氨基-C1-8烷基”是指下式的基团：-C1-8烷基-NH-杂环基。
如本文所用，术语“(杂环基)2-氨基-C1-8烷基”是指下式的基团：-C1-8烷基-N[(杂环基)2]。
如本文所用，术语“杂环基-C1-8烷基-氨基-C1-8烷基”是指下式的基团：-C1-8烷基-NH-C1-8烷基-杂环基。
如本文所用，术语“(杂环基-C1-8烷基)2-氨基-C1-8烷基”是指下式的基团：-C1-8烷基-N[(-C1-8烷基-杂环基)2]。
如本文所用，术语“(杂环基，C1-8烷基)氨基”是指下式的基团：-N[(C1-8烷基)(杂环基)]。
如本文所用，术语“(杂环基，C1-8烷基)氨基-C1-8烷基”是指下式的基团：-C1-8烷基-N[(C1-8烷基)(杂环基)]。
如本文所用，术语“(杂环基-C1-8烷基，C1-8烷基)氨基-C1-8烷基”是指下式的基团：-C1-8烷基-N[(C1-8烷基)(-C1-8烷基-杂环基)]。
如本文所用，术语“(杂环基,C3-14环烷基-C1-8烷基)氨基-C1-8烷基”是指下式的基团：-C1-8烷基-N[(杂环基)(-C1-8烷基-C3-14环烷基)]。
如本文所用，术语“杂环基-羰基”是指下式的基团：-C(O)-杂环基。
如本文所用，术语“杂环基-羰基-氧基”是指下式的基团：-O-C(O)-杂环基。
如本文所用，术语“杂环基-氧基”是指下式的基团：-O-杂环基。
如本文所用，术语“杂环基-氧基-氨基”是指下式的基团：-NH-O-杂环基。
如本文所用，术语“(杂环基-氧基)2-氨基”是指下式的基团：-N[(-O-杂环基)2]。
如本文所用，术语“(杂环基-氧基,C1-8烷基)氨基”是指下式的基团：-N[(C1-8烷基)(-O-杂环基)]。
如本文所用，术语“(杂环基-氧基-C1-8烷基，C1-8烷基)氨基”是指下式的基团：-N[(C1-8烷基)(-C1-8烷基-O-杂环基)]。
如本文所用，术语“羟基-C1-8烷氧基”是指下式的基团：-O-C1-8烷基-OH，其中C1-8烷基可以被一个或多个羟基部分地或完全地取代(当可用价态允许时)。
如本文所用，术语“羟基-C1-8烷基”是指下式的基团：-C1-8烷基-OH，其中C1-8烷基可以被一个或多个羟基部分地或完全地取代(当可用价态允许时)。
如本文所用，术语“羟基-氨基”是指下式的基团：-NH-OH。
如本文所用，术语“羟基-C1-8烷基-氨基”是指下式的基团：-NH-C1-8烷基-OH，其中C1-8烷基可以被-个或多个羟基部分地或完全地取代(当可用价态允许时)。
如本文所用，术语“(羟基-C1-8烷基)2-氨基”是指下式的基团：-N(C1-8烷基-OH)2，其中C1-8烷基可以被一个或多个羟基部分地或完全地取代(当可用价态允许时)。
如本文所用，术语“羟基-C1-8烷基-氨基-C1-8烷基”是指下式的基团：-C1-8烷基-NH-C1-8烷基-OH，其中C1-8烷基可以被一个或多个羟基部分地或完全地取代(当可用价态允许时)。
如本文所用，术语“羟基-C1-8烷基-氨基-C1-8烷基-氨基”是指下式的基团：-NH-C1-8烷基-NH-C1-8烷基-OH，其中C1-8烷基可以被一个或多个羟基部分地或完全地取代(当可用价态允许时)。
如本文所用，术语“(羟基-C1-8烷基,C1-8烷基)氨基”是指下式的基团：-N[(C1-8烷基)(C1-8烷基-OH)]，其中C1-8烷基可以被一个或多个羟基部分地或完全地取代(当可用价态允许时)。
如本文所用，术语“(羟基-C1-8烷基,C1-8烷基)氨基-C1-8烷基”是指下式的基团：-C1-8烷基-N[(C1-8烷基)(C1-8烷基-OH)]，其中C1-8烷基可以被一个或多个羟基部分地或完全地取代(当可用价态允许时)。
如本文所用，术语“(羟基-C1-8烷基,C1-8烷基)氨基-C1-8烷基-氨基”是指下式的基团：-NH-C1-8烷基-N[(C1-8烷基)(C1-8烷基-OH)]，其中C1-8烷基可以被一个或多个羟基部分地或完全地取代(当可用价态允许时)。
如本文所用，术语“[(羟基-C1-8烷基,C1-8烷基)氨基-C1-8烷基,C1-8烷基)氨基”是指下式的基团：-N[(C1-8烷基)(-C1-8烷基-N[(C1-8烷基)(C1-8烷基-OH)])]，其中C1-8烷基可以被一个或多个羟基部分地或完全地取代(当可用价态允许时)。
如本文所用，术语“(羟基-C1-8烷基-氨基-C1-8烷基，C1-8烷基)氨基”是指下式的基团：-N[(C1-8烷基)(-C1-8烷基-NH-C1-8烷基-OH)]，其中C1-8烷基可以被一个或多个羟基部分地或完全地取代(当可用价态允许时)。
如本文所用，术语“取代基”是指核心分子的原子上的位置变量，其在指定原子位置上被取代，置换指定原子上的一个或多个氢，只要不超过指定原子的正常价态，并且所述取代产生稳定的化合物。仅当这样的组合产生稳定的化合物时，取代基和/或变量的组合才是可允许的。本领域普通技术人员应注意到，本文所述或所示的显示出价态不满的任何碳以及杂原子都被认为具有足够数量的氢原子，以满足所述或所示的价态。
如本文所用，术语“等”当涉及本文提供的化学术语的定义时，是指本领域技术人员可以预期的化学结构中的变动，包括但不限于，异构体(包括链、分枝或位置结构异构体)、环系统的水合(包括单环、双环或多环环结构的饱和或部分不饱和)和所有其它变动，当可用价态允许时，其产生稳定的化合物。
为了本描述的目的，当式(I)化合物的一个或多个取代基变量包括掺入式(I)化合物的官能团时，在所公开化合物内的任何位置上显示的各官能团都可以被独立选择，并且如果合适的话，独立地和/或任选地被取代。
如本文所用，术语“独立选择”或“各自选择”是指取代基列表中的功能变量，其可在式(I)的结构上发生多于一次，每次发生的取代方式独立于任何其它发生的方式。此外，在本文所述化合物的任何式子或结构上使用类属取代基变量应理解为包括用该特定类属中所包括的种类取代基来置换类属取代基，例如芳基可被苯基或萘基等置换，并且所得化合物包括在本文所述的化合物的范围之内。
如本文所用，术语“每个实例”当用于短语例如“...芳基、芳基-C1-8烷基、杂环基和杂环基-C1-8烷基，其中芳基和杂环基的每个实例被1或2个取代基任选取代”(加上强调)时，意图任选包括在芳基和杂环基的每次出现时的取代，无论该环是初级或是次级取代基，也就是说，其中芳基和杂环基的环是初级(第一)取代基或其中初级取代基为C1-8烷基而芳基和杂环基的环为次级(第二)取代基，正如在例如，芳基-C1-8烷基和杂环基-C1-8烷基中的那样。
如本文所用，术语“任选取代”是指用指定取代基变量、基团、自由基或部分的任选取代。
如本文所用，术语“稳定的化合物”或“稳定的结构”是指这样的化合物：其足够稳固以在经历从反应混合物分离至有用纯度并将其配制成有效的治疗剂后继续存在。
本文所用的化合物名称是通过使用ACD Labs所提供的ACDLabs Index Name软件而获得；和/或，使用CambridgeSoft所提供的ChemDraw Ultra的Autonom功能而提供。当本文所公开的化合物名称与所述结构发生冲突时，所示的结构将代替名称的使用而定义预期的化合物。
化合物形式
如本文所用，术语“式(Ia)化合物”，如先前定义，是指式(I)化合物的亚属或其形式。并非重复式(Ia)化合物的实施方案，在某些实施方案中，术语“式(I)化合物或其形式”用于指式(Ia)化合物或其形式。因此，“式(I)化合物”的实施方案和提及意图包括式(Ia)化合物。
如本文所用，术语“形式”是指经分离以供使用的选自以下的式(1)化合物：游离酸、游离碱、盐、水合物、溶剂合物、包合物、同位素体、外消旋体、对映体、非对映体、立体异构体、多晶型物或其互变异构体形式。
在本文所述的某些实施方案中，式(I)化合物的形式是其游离酸、游离碱或盐。
在本文所述的某些实施方案中，式(I)化合物的形式是其同位素体。
在本文所述的某些实施方案中，式(I)化合物的形式是其立体异构体、外消旋体、对映体或非对映体。
在本文所述的某些实施方案中，式(I)化合物的形式是其互变异构体。
在本文所述的某些实施方案中，式(I)化合物的形式是药学上可接受的形式。
在本文所述的某些实施方案中，式(I)化合物或其形式被分离，以供使用。“
如本文所用，术语“分离”是指足够纯度的式(I)化合物的物理状态，在按照本文所述的或技术人员众所周知的分离或纯化过程(例如，色谱、重结晶等)从合成过程(例如，从反应混合物)或天然来源或其组合中经分离和/或纯化之后，所述化合物的纯度可通过本文所述的或技术人员众所周知的标准分析技术而表征。
如本文所用，术语“被保护”是指式(I)化合物中的官能团呈现这样的形式：其经修饰以阻止当化合物经历反应时在受保护位点上的不希望的副反应。合适的保护基是本领域普通技术人员将认识到的并且参考标准教科书，例如，T.W.Greene等人，Protective Groups inOrganic Synthesis(1991)，Wiley，New York。
还考虑了本文所述化合物的前药和溶剂合物。
如本文所用，术语“前药”是指在体内转化而得到活性式(I)化合物或其形式的本化合物的形式(例如，药物前体)。转化可通过多种机制(例如，通过代谢和/或非代谢化学过程)而发生，例如，通过在血液、肝脏和/或其它器官和组织中的水解和/或代谢而发生。有关前药用途的讨论在以下文献中提供：T.Higuchi和W.Stella，“Pro-drugs asNovel Delivery Systems(前药作为新的递送系统)，”A.C.S.Symposium Series，第14卷，和载于Bioreversible Carriers in DrugDesign，Edward B.Roche编著，American Pharmaceutical Associationand Pergamon Press，1987。
在一个实例中，当式(I)化合物或其形式含有羧酸官能团时，前药可包含通过酸基团的氢原子被烷基等官能团置换而形成的酯。在另一实例中，当式(I)化合物或其形式含有醇官能团时，前药可以通过醇基团的氢原子被烷基或羰基氧基等官能团置换而形成。在另一实例中，当式(I)化合物或其形式含有胺官能团时，前药可以通过一个或多个胺氢原子被烷基或取代的羰基等官能团置换而形成。
本文所述的一种或多种化合物可以以非溶剂化以及与药学上可接受的溶剂例如水、乙醇等的溶剂化形式存在，并且本文的描述意图同时包括溶剂化和非溶剂化形式。
如本文所用，术语“溶剂合物”是指本文所述化合物与一个或多个溶剂分子的物理缔合。这样的物理缔合涉及不同程度的离子键和共价态，包括氢键。在某些情况下，溶剂合物能够分离，例如当一个或多个溶剂分子掺入到结晶固体的晶格中时。如本文所用，“溶剂合物”同时包括溶液相和可分离的溶剂合物。合适的溶剂合物的非限制性实例包括乙醇合物、甲醇合物等。
可将本文所述的一种或多种化合物任选地转化为溶剂合物。溶剂合物的制备是公知的。已经描述了抗真菌的氟康唑在乙酸乙酯中以及从水中的溶剂合物的制备(参见M.Caira等人，J.Pharmaceutical Sci.，93(3)，601-611(2004))。也已描述了溶剂合物、半溶剂合物、水合物等的类似制备(参见E.C.van Tonder等人，AAPS PharmSciTech.，5(1)，article12(2004)；和A.L.Bingham等人，Chem.Commun.，603-604(2001))。一个典型的非限制性过程包括：在高于周围温度下，将化合物溶于所需量的所需溶剂(有机或水或其混合物)中，并以足以形成结晶的速率冷却溶液，然后通过标准方法将晶体分离。分析技术，例如红外光谱术，显示在晶体中作为溶剂合物(或水合物)的溶剂(或水)的存在。
如本文所用，术语“水合物”是指溶剂分子为水的溶剂合物。
式(I)化合物可以形成盐，其意图包括在本描述的范围之内。对于本文式(I)化合物的提及应理解为包括提及其盐，除非另有说明。术语“盐”，如本文所用，是指与无机和/或有机酸形成的酸性盐，以及与无机和/或有机碱形成的碱性盐。另外，当式(I)化合物同时含有碱性部分(例如但不限于吡啶或咪唑)，和酸性部分(例如但不限于羧酸)时，可形成两性离子(“内盐”)并且包括在本文所用的术语“盐”内。
术语“药学上可接受的盐”，如本文所用，是指对于在哺乳动物中使用是安全有效的(即无毒的，生理上可接受的)并且具有生物活性的本文所述的化合物的盐，尽管其它盐也是有用的。式(I)化合物的盐可例如如下形成：在介质(例如盐在其中沉淀的介质)或水性介质中使式(I)化合物与一定量(例如等量)的酸或碱反应，随后冻干。
药学上可接受的盐包括本文所述的化合物中存在的酸性或碱性基团的一种或多种盐。酸加成盐的实施方案包括但不限于，乙酸盐、酸式磷酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、氯化物、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、龙胆酸盐、葡萄糖酸盐、glucaronate、谷氨酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、二盐酸盐、氢碘酸盐、异烟酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、泛酸盐、磷酸盐、丙酸盐、糖酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐(也称为甲苯磺酸盐)、三氟乙酸盐等。酸加成盐的某些实施方案包括氯化物、氢溴酸盐、盐酸盐、二盐酸盐、乙酸盐或三氟乙酸盐。
另外，例如以下文献中讨论了通常被认为适合于从碱性药用化合物形成药学上有用的盐的酸：P.Stahl等人，Camille G.(编著)Handbookof Pharmaceutical Salts.Properties，Selection and Use.(2002)Zurich：Wiley-VCH；S.Berge等人，Journal of Pharmaceutical Sciences(1977)66(1)1-19；P.Gould，International J.of Pharmaceutics(1986)33，201-217；和Anderson等人，The Practice ofMedicinal Chemistry(1996)，Academic Press，New York；和载于The Orange Book(Food & DrugAdministration，Washington，D.C.在其网站上)。这些公开内容通过引用结合到本文中。
适当的碱性盐包括但不限于，铝、铵、钙、锂、镁、钾、钠、锌和二乙醇胺的盐。本文所述的某些化合物也可与有机碱(例如有机胺，例如但不限于，二环己胺、叔丁基胺等)和与各种氨基酸(例如但不限于，精氨酸、赖氨酸等)形成药学上可接受的盐。碱性含氮基团可以用试剂季铵化，所述试剂例如低级烷基卤化物(例如，甲基、乙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物)、硫酸二烷基酯(例如、二甲基、二乙基、和二丁基的硫酸盐)、长链卤化物(例如，癸基、月桂基和硬脂基的氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基卤化物(例如，苯甲基和苯乙基的溴化物)等。
所有这类酸式盐和碱式盐意图包括在本文所述的药学上可接受的盐的范围内。此外，所有这样的酸式盐和碱式盐被认为等同于相应化合物的游离形式，用于本描述的目的。
当合适时，式(I)化合物或其形式的药学上可接受的前药包括被一个或多个以下基团取代的那些化合物：羧酸酯、磺酸酯、氨基酸酯、膦酸酯和单磷酸酯、二磷酸酯或三磷酸酯或烷基取代基。如本文所述，本领域普通技术人员可以理解，一个或多个这样的取代基可用于提供作为前药的式(I)化合物或其形式。
式(I)化合物及其形式，还可以以互变异构体形式(例如作为酰胺或亚氨基醚)存在。所有这样的互变异构体形式都被考虑并意图被包括在本文所述的式(I)化合物或其形式的范围之内。
式(I)化合物可含有不对称或手性中心，并因此，以不同的立体异构体形式存在。本描述意图包括式(I)化合物的所有立体异构体形式及其混合物，包括外消旋混合物。
本文所述的化合物可包括一个或多个手性中心，并且由此可作为消旋混合物(R/S)或基本上纯的对映体和非对映体存在。所述化合物也可作为基本上纯的(R)或(S)对映体存在(当一个手性中心存在时)。在一个实施方案中，本文所述的化合物是(S)异构体并且可作为基本上包含仅(S)异构体的对映体纯的组成而存在。在另一个实施方案中，本文所述的化合物是(R)异构体并且可作为基本上包含仅(R)异构体的对映体纯的组成而存在。如本领域技术人员将认识到，当多于一个的手性中心存在时，本文所述的化合物也可作为(R，R)、(R，S)、(S,R)或(S，S)异构体存在，正如由IUPAC命名建议所定义的那样。
如本文所用，术语“基本上纯的”是指这样的化合物：其基本上由含量大于等于90％的单一异构体、含量大于等于92％、含量大于等于95％、含量大于等于98％、含量大于等于99％、或含量等于100％的单一异构体组成。
在本描述的一方面，式(I)化合物是基本上纯的(S)对映体，其存在量大于等于90％、存在量大于等于92％、存在量大于等于95％、存在量大于等于98％、存在量大于等于99％、或存在量等于100％。
在本描述的一方面，式(I)化合物是基本上纯的(R)对映体，其存在量大于等于90％、存在量大于等于92％、存在量大于等于95％、存在量大于等于98％、存在量大于等于99％、或存在量等于100％。
如本文所用，“外消旋体”是并非“对映体纯的”的异构体形式的任何混合物，包括例如但不限于比率大约50/50、大约60/40、大约70/30、或大约80/20的混合物。
另外，本描述包括所有几何异构体和位置异构体。例如，当式(I)化合物包含双键或稠环，则顺式和反式形式以及混合物都包含在本描述的范围内。可通过本领域技术人员众所周知的方法，例如通过色谱和/或分步结晶，按照其理化差异将非对映体混合物分离成其单独的非对映体。对映体可以通过使用手性HPLC柱或本领域技术人员已知的其它色谱方法进行分离。对映体也可以如下分离：通过与合适的旋光化合物(例如，手性助剂例如手性醇或Mosher氏酰基氯)反应，将对映体混合物转化成非对映体混合物，分离非对映体并将单一非对映体转化(例如，水解)为相应的纯对映体。此外，一些式(I)化合物可以是阻转异构体(例如取代的联芳基)并且被认为是本描述的一部分。
也可能的是，式(I)化合物可以以不同的互变异构体形式存在，并且所有这些形式都包括在本描述的范围内。此外，例如，所述化合物的所有酮-烯醇和亚胺-烯胺形式都包括在本描述的范围内。
本发明的化合物(包括所述化合物的盐、溶剂合物、酯和前药，以及前药的盐、溶剂合物和酯)的所有立体异构体(例如，几何异构体、旋光异构体等)，例如由于多个取代基上的不对称碳而存在的那些，包括对映体形式(其可以在即使没有不对称碳时存在)、旋转异构体形式、阻转异构体、和非对映体形式，都被考虑在本描述的范围内，位置异构体(例如，4-吡啶基和3-吡啶基)也一样。例如，如果式(I)的化合物包含双键或稠环，则顺式和反式，及其混合物，都涵盖在本文中。此外，例如，所述化合物的所有酮-烯醇和亚胺-烯胺形式都包括在本文中。本文所述化合物的单个立体异构体可以，例如，基本上不含其它异构体，或可以外消旋混合物形式存在，如上文所述。
术语“盐”、“溶剂合物”、“酯”、“前药”等的使用，意图同样地适用于本发明化合物的对映体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、位置异构体、外消旋体、同位素体或前药的盐、溶剂合物、酯和前药。
术语“同位素体”是指本文所述的同位素富集的化合物，它们与本文所述的化合物是相同的，除了以下事实：其一个或多个原子被原子质量或质量数不同于通常在自然界中发现的原子质量或质量数的原子置换。可以被并入本文所述化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如分别是H2、H3、C13、C14、N15、O18、O17、P31、p32、S35、F18、Cl35和Cl36，其中每一个也都包括在本描述的范围之内。
某些本文所述的同位素富集的化合物(例如，用H3和C14标记的那些)在化合物和/或基底组织(substrate tissue)分布测定中是有用的。氚化(即H3)和碳-14(即C14)同位素是特别优选的，因其易于制备和可检测性。此外，用较重的同位素例如氘(即C14)进行取代可以得到由更大的代谢稳定性(例如，体内半衰期增加或剂量需要减少)带来的某些治疗优势，因此在某些情况下可以是优选的。
式(I)化合物的多晶型物结晶和无定形形式，以及式(I)化合物的盐、溶剂化物、水合物、酯和前药，进一步意图被包括在本描述中。
化合物的使用
本描述进一步涉及式(I)化合物的用途以及治疗或改善细菌感染、或者治疗或改善多重耐药性(MDR)细菌感染的方法。
本描述进一步涉及式(I)化合物的用途，所述化合物具有针对野生型和MDR细菌的活性。本描述也涉及式(I)化合物的用途，所述化合物具有针对喹诺酮-耐药性革兰氏阴性菌株(包括MDR菌株)的活性以及针对MDR耐药性革兰氏阳性病原菌(包括MRSA菌株)的抗细菌活性。本描述也涉及式(I)化合物的用途，与人拓扑异构酶II酶抑制相比，所述化合物对于细菌拓扑异构酶IV和DNA旋转酶酶抑制具有选择性。本描述进一步涉及式(I)化合物的用途，所述化合物可以与已知抗细菌剂组合以提供附加或协同活性，从而使得能够开发用于治疗革兰氏阴性(尤其是MDR菌株)和革兰氏阳性感染的组合产品。
本描述的化合物抑制经临床证实的细菌靶标DNA旋转酶和拓扑异构酶IV，并且，因此可用于治疗革兰氏阴性或革兰氏阳性病原菌所致的感染。与靶向相同的酶的现有抗细菌剂相比，本发明的化合物具有针对已发展出对几乎所有已知治疗都具有耐药性的广谱细菌(包括MDR革兰氏阴性和MDR革兰氏阳性病原菌)的体外抗细菌活性，并且成功地实现了对细菌感染的治疗。所述化合物在体内也有效并且不存在细胞毒性。除了单一疗法用途之外，本发明化合物也适用于与现有护理标准的组合疗法，与一种或多种基于氟喹诺酮的抗细菌药物具有已证实的附加和协同活性。所述化合物的已证实的附加和协同活性表明与DNA旋转酶和拓扑异构酶IV靶标相关的机械上改变的结合。
因此，本描述涉及使用式(I)化合物来治疗或改善细菌感染的方法，或使用式(I)化合物来治疗或改善多重耐药性细菌感染的方法。依据本描述，已经鉴定了选择性地治疗或改善细菌感染的化合物并且提供了使用这些化合物来治疗或改善细菌感染或病症或症状的方法。
本描述的一个实施方案涉及在有需要的受试者中治疗或改善细菌感染的方法，包括将有效量的式(I)化合物或其形式给予所述受试者。
本描述的一个实施方案涉及在有需要的受试者中治疗或改善由革兰氏阴性或革兰氏阳性种类的细菌所致的细菌感染的方法，包括将有效量的式(I)化合物或其形式给予所述受试者。
本描述的一个实施方案涉及在有需要的受试者中治疗或改善由耐药性的革兰氏阴性或革兰氏阳性种类的细菌所致的细菌感染的方法，包括将有效量的式(I)化合物或其形式给予所述受试者。
本描述的一个实施方案涉及式(I)化合物或其形式在有需要的受试者中治疗或改善细菌感染的用途，包括将有效量的所述化合物给予所述受试者。
本描述的一个实施方案涉及式(I)化合物或其形式在有需要的受试者中治疗或改善由革兰氏阴性或革兰氏阳性种类的细菌所致的细菌感染的用途，包括将有效量的所述化合物给予所述受试者。
本描述的一个实施方案涉及式(I)化合物或其形式在有需要的受试者中治疗或改善由耐药性的革兰氏阴性或革兰氏阳性种类的细菌所致的细菌感染的用途，包括将有效量的所述化合物给予所述受试者。
本描述的一个实施方案涉及式(I)化合物或其形式在制备在有需要的受试者中治疗或改善细菌感染的药物中的用途，包括将有效量的所述药物给予所述受试者。
本描述的一个实施方案涉及涉及式(I)化合物或其形式在制备在有需要的受试者中治疗或改善由革兰氏阴性或革兰氏阳性种类的细菌所致的细菌感染的药物中的用途，包括将有效量的所述化合物给予所述受试者。
本描述的一个实施方案涉及式(I)化合物或其形式在制备在有需要的受试者中治疗或改善由耐药性的革兰氏阴性或革兰氏阳性种类的细菌所致的细菌感染的药物中的用途，包括将有效量的所述化合物给予所述受试者。
本描述的一个实施方案涉及式(I)化合物或其形式在制备药盒中的用途，所述药盒包含式(I)化合物或其形式以及用于在有需要的受试者中给予所述化合物以治疗或改善细菌感染的说明书。
本描述的另一实施方案涉及式(I)化合物或其形式通过选择性地抑制DNA旋转酶和拓扑异构酶IV(与人拓扑异构酶II相比)而治疗或改善细菌感染的用途。
本描述的一个实施方案涉及在有需要的受试者中治疗或改善细菌感染或病症或相关症状的方法，包括将有效量的式(I)化合物或其形式给予所述受试者。
本描述的一个实施方案涉及式(I)化合物或其形式在制备在有需要的受试者中治疗或改善细菌感染或病症或相关症状的药物中的用途，包括将有效量的所述药物给予所述受试者。
本描述的一个实施方案涉及式(I)化合物或其形式在制备药盒中的用途，所述药盒包含式(I)化合物或其形式以及用于在有需要的受试者中给予所述化合物以治疗或改善细菌感染或病症或相关症状的说明书。
一方面，对于每个所述实施方案，所述受试者是未经治疗的(treatment naive)。另一方面，对于每个所述实施方案，所述受试者不是未经治疗的。
如本文所用，术语“治疗”是指：(i)预防疾病、病症或病况在受试者中发生，所述受试者可能对所述疾病、病症和/或病况易感但尚未被诊断为患有所述疾病、病症和/或病况；(ii)抑制疾病、病症或病况，即阻止其发展，和/或(iii)缓解疾病、病症或病况，即导致所述疾病、病症和/或病况的消退。
如本文所用，术语“受试者”是指具有感觉和随意运动能力的动物或任何生物体，并且其需要氧气和有机食物。非限制性实例包括人、马、猪、牛、鼠、犬和猫科物种的成员。在某些实施方案中，受试者是哺乳动物或温血脊椎动物。在其它实施方案中，受试者是人。如本文所用，术语“患者”与“受试者”和“人”可以互换使用。
本描述的另一方面涉及治疗或改善由革兰氏阴性或革兰氏阳性种类的细菌所致的细菌感染的方法。
本描述的另一方面涉及治疗或改善由耐药性的革兰氏阴性或革兰氏阳性种类的细菌所致的细菌感染的方法。
本描述的另一方面尤其涉及在有需要的受试者中治疗或改善由对目前可用的抗细菌剂具有耐药性的野生型细菌所致的细菌感染的方法，包括将有效量的式(I)化合物或其形式给予所述受试者。
本描述范围中意图包括的细菌感染的实例包括由以下细菌门(phyla)所致的细菌感染，包括但不限于：酸杆菌门(Acidobacteria)；放线菌门(Actinobacteria)；产水菌门(Aquificae)；拟杆菌门(Bacteroidetes)；Caldiserica；衣原体门(Chlamydiae)；绿菌门(Chlorobi)；绿弯菌门(Chloroflexi)；产金菌门(Chrysiogenetes)；蓝细菌门(Cyanobacteria)；脱铁杆菌门(Deferribacteres)；异常球菌-栖热菌门(Deinococcus-Thermus)；网团菌门(Dictyoglomi)；Elusimicrobia；纤维杆菌门(Fibrobacteres)；厚壁菌门(Firmicutes)；梭杆菌门(Fusobacteria)；芽单胞菌门(Gemmatimonadetes)；黏胶球形菌门(Lentisphaerae)；硝化螺旋菌门(Nitrospira)；浮霉菌门(Planctomycetes)；变形菌门(Proteobacteria)；螺旋体门(Spirochaetes)；互养菌门(Synergistetes)；软壁菌门(Tenericutes)；厚壁菌门(Firmicutes)；热脱硫杆菌门(Thermodesulfobacteria)；热微菌门(Thermomicrobia)；热袍菌门(Thermotogae)；或疣微菌门(Verrucomicrobia)。门的列表是得自List of Prokaryotic Names withStanding in Nomenclature(LPSN)(参见http://www.bacterio.cict.fr/index.html)。
本描述的另一方面涉及治疗或改善由革兰氏阴性或革兰氏阳性种类的细菌门所致的细菌感染的方法。
本描述的另一方面涉及治疗或改善由耐药性的革兰氏阴性或革兰氏阳性种类的细菌门所致的细菌感染的方法。
本描述的另一方面涉及治疗或改善由多重耐药性的革兰氏阴性或革兰氏阳性种类的细菌门所致的细菌感染的方法。
意图包括在本描述范围内的这样的细菌感染的实例尤其包括由选自以下的细菌门所致的细菌感染：变形菌门、螺旋体门、拟杆菌门、衣原体门、厚壁菌门或放线菌门。
在一个具体的实例中，细菌感染包括由选自以下细菌种类所致的那些：鲍曼不动杆菌(Acinetobacter baumannii)、炭疽芽孢杆菌(Bacillus anthracis)、枯草芽孢杆菌(Bacillus subtilis)、肠杆菌(Enterobacter spp.)、粪肠球菌(Enterococcus faecalis)、粪肠球菌(Enterococcus faecalis)、屎肠球菌(Enterococcus faecium)、大肠杆菌(Escherichia coli)、土拉弗朗西斯菌(Francisella tularensis)、流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae)、肺炎克雷伯氏菌(Klebsiellapneumoniae)、卡他莫拉菌(Moraxella catarrhalis)、结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)、奈瑟氏菌(Neisseria spp.)、铜绿假单胞菌(Pseudomonas aerugmosa)、志贺氏菌(Shigella spp.)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、酿脓链球菌(Streptococcus pyogenes)、肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)和鼠疫耶尔森氏菌(Yersiniapestis)。
在另一具体的实例中，细菌选自：鲍曼不动杆菌(Acinetobacterbaumannii)BAA747、鲍曼不动杆菌(Acinetobacter baumannii)MMX2240(MDR)、炭疽芽孢杆菌(Bacillus anthracis)(野生型)、炭疽芽孢杆菌(Bacillus anthracis)T105-R(CiproR)、枯草芽孢杆菌(Bacillussubtilis)23857、粪肠球菌(Enterococcus faecalis)29212、粪肠球菌(Enterococcus faecalis)44841(quinR)、屎肠球菌(Enterococcusfaecium)49624、大肠杆菌(Escherichia coli)BAS849、大肠杆菌(Escherichiacoli)25922、大肠杆菌(Escherichia coli)LZ3111、大肠杆菌(Escherichia coli)LZ3110、大肠杆菌(Escherichia coli)ELZ4251(MDR)、大肠杆菌(Escherichia coli)NDM-1、土拉弗朗西斯菌(Francisella tularensi)s(野生型)、流感嗜血杆菌(Haemophilusinfluenzae)49247、肺炎克雷伯杆菌(Klebsiella pneumomae)35657、肺炎克雷伯杆菌(Klebsiella pneumomae)MMX1232(MDR)、卡他莫拉菌(Moraxella catarrhalis)25238、铜绿假单胞菌(Pseudomonas aerugmosa)27853、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)29213、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)43300(MDR)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)700789(MDR)、肺炎链球菌(Streptococcuspneumoniae)49150或鼠疫耶尔森氏菌(Yersiniapestts)(野生型)。
本描述的另一方面涉及治疗或改善由革兰氏阴性菌或革兰氏阳性菌所致的细菌感染的方法。
本描述的另一方面涉及治疗或改善由耐药性革兰氏阴性菌或革兰氏阳性菌所致的细菌感染的方法。
本描述的另一方面涉及治疗或改善由耐药性革兰氏阴性菌或革兰氏阳性菌所致的细菌感染的方法。
本描述的另一方面涉及治疗或改善由多重耐药性革兰氏阴性菌或革兰氏阳性菌所致的细菌感染的方法。
如本文所用，术语“有效量”或“治疗有效量”是指在有需要的受试者中有效抑制上述疾病、从而产生所需的治疗、改善、抑制或预防效果的式(I)化合物或其形式、组合物或药物的量。
一般而言，有效量范围为大约0.001mg/Kg/天至大约500mg/Kg/天、或大约0.01mg/Kg/天至大约500mg/Kg/天、或大约0.1mg至大约500mg/Kg/天、或大约1.0mg/天至大约500mg/Kg/天，以单次、分次或连续剂量，对于体重范围为大约40至大约200Kg的患者或受试者而言(对于高于或低于该范围的患者或受试者，尤其是对于40Kg以下的儿童，可调节该剂量)。典型的成年受试者预期具有中值体重范围为大约60至大约100Kg。
为达到有效目标血浆浓度而给予的剂量也可根据受试者或患者的体重而给予。按照重量而给予的剂量范围可以为大约0.01mg/kg/天至大约50mg/kg/天、或大约0.015mg/kg/天至大约20mg/kg/天、或大约0.02mg/kg/天至大约10mg/kg/天、或大约0.025mg/kg/天至大约10mg/kg/天、或大约0.03mg/kg/天至大约10mg/kg/天，其中根据受试者重量，所述量经口服给予每天一次(在大约24小时时间内一次)、两次(在大约12小时时间内一次)或三次(在大约8小时时间内一次)。
在另一个实施方案中，当根据受试者或患者体重来调节日用量时，本文所述的化合物可经配制用于以大约0.02、0.025、0.03、0.05、0.06、0.075、0.08、0.09、0.10、0.20、0.25、0.30、0.50、0.60、0.75、0.80、0.90、1.0、1.10、1.20、1.25、1.50、1.75、2.0、5.0、10、20或50mg/kg/天递送。根据受试者或患者体重而调节的日用量可以以单次、分次或连续剂量来给予。在化合物剂量每天给予多于一次的实施方案中，每天可以给予2、3或更多次剂量。
在本描述的范围内，用于制备药物、制备药盒或用于在有需要的受试者中治疗或改善细菌感染或病症或相关症状的方法中的式(I)化合物或其形式的“有效量”，意图包括以下范围的量：大约1.0mg至大约3500mg，每天给予一次；10.0mg至大约600mg，每天给予一次；0.5mg至大约2000mg，每天给予两次；或者大约5.0mg至大约300mg范围的量，每天给予两次。
例如，有效量可以是在受试者(或者更具体地讲，人)中治疗细菌感染所需的量，或抑制细菌复制所需的量。在某些情况下，可通过分析细菌DNA的存在而确定所需效果。对于受试者，有效量取决于多种因素，包括受试者体重、大小和健康。对于指定受试者，可通过临床医生的技术和判断内的常规实验来确定有效量。
对于任何化合物，开始可在细胞培养测定中或在相关动物模型(例如小鼠、黑猩猩、狨猴或绢毛猴(tamarin)动物模型)中估计有效量。相关动物模型也可用于确定合适的浓度范围和给药途径。然后，这样的信息可用于确定对人类的有用剂量和给药途径。可通过在细胞培养或实验动物中的标准药学程序来确定治疗功效和毒性，所述程序例如，ED50(50％群体的治疗有效剂量)和LD50(50％群体致死的剂量)。疗效和毒性效应之间的剂量之比称为治疗指数，并且可表示为LD50/ED50之比。在某些实施方案中，有效量使得达到大治疗指数。在进一步的实施方案中，剂量在包括具有极少毒性或无毒性的ED50的循环浓度范围内。剂量在该范围内可以变化，取决于所用剂型、患者的敏感性和给药途径。
更具体地讲，对于式(I)化合物或其形式，观察到的浓度-生物效应关系表明目标血浆浓度范围为大约0.001μg/mL至大约50μg/mL，大约0.01μg/mL至大约20μg/mL，大约0.05μg/mL至大约10μg/mL，或大约0.1μg/mL至大约5μg/mL。为了达到这样的血浆浓度，可给予的本文所述化合物的剂量在0.1μg至100,000mg之间变化，取决于给药途径，以单次、分次或连续给药，对于体重大约40至大约100kg的患者而言(对于高于或低于该体重范围的患者，尤其是对于40Kg以下的儿童，可调节该剂量)。
准确剂量将由从业人员根据受试者相关因素来确定。可调整剂量和给药，以提供足够水平的活性剂或维持所需效应。可考虑的因素包括疾病状态的严重程度、受试者的一般健康、受试者的种族、年龄、体重和性别、饮食、给药时间和频率、药物组合、反应敏感性、用其它抗细菌治疗的经历、和对治疗的耐受/反应。长效药物组合物可以每2、3或4天给予一次，每周一次，或每两周一次，取决于具体制剂的半寿期和清除率。
可以经由本领域已知的任何药物递送途径将本文所述的化合物和组合物给予受试者。非限制性实例包括口服、眼睛、直肠、含服、局部、经鼻、经眼、皮下、肌内、静脉内(推注和输注)、脑内、透皮和肺部给药途径。
化合物的代谢物
也落入本描述范围内的是本文所述的化合物的体内代谢产物。这样的产物可来自例如所给予化合物的氧化、还原、水解，酰胺化，酯化等，其主要是因为酶促过程。因此，该描述包括经以下过程而产生的化合物，所述过程包括使本文所述化合物与哺乳动物组织或哺乳动物接触足以得到其代谢产物的时间。
这样的产物通常如下鉴定：制备放射性标记的本文所述化合物的同位素体(例如，C14或H3)，将该放射性标记化合物以可检测剂量(例如，大于约0.5mg/kg)给予哺乳动物，例如大鼠、小鼠、豚鼠、狗、猴或人，允许足够的时间以发生代谢(典型地大约30秒至大约30小时)，然后从尿、胆汁、血或其它生物样品中鉴定代谢转化产物。这些产物容易分离，因为它们是“放射性标记的”，由于是同位素富集的(其它是通过使用能结合代谢物中存在的表位的抗体而得以分离)。代谢物结构通过常规方式而测定，例如通过MS或NMR分析。一般而言，代谢物的分析可按照与本领域技术人员众所周知的常规药物代谢研究相同的方式而进行。转化产物，只要它们在体内没有发现，可用于诊断测定中，用于治疗性给予本文所述的化合物，即使它们本身没有生物活性。
药物组合物
本描述的实施方案包括式(I)化合物或其形式在预防或治疗细菌感染的药物组合物中的用途，所述药物组合物包含有效量的式(I)化合物或其形式与药学上可接受的赋形剂的混合物。
如本文所用，术语“组合物”是指包含指定量的指定成分的产物，以及直接或间接地由指定量的指定成分的组合而产生的任何产物。
可以配制药物组合物以达到生理相容性pH，范围为大约pH3至大约pH11。在某些实施方案中，配制药物组合物以达到pH为大约pH3至大约pH7。在其它实施方案中，配制药物组合物以达到pH为大约pH5至大约pH8。
术语“药学上可接受的赋形剂”是指用于给予药剂例如本文所述的化合物的赋形剂。该术语是指可给予而没有异常毒性的任何药物赋形剂。药学上可接受的赋形剂可部分地由所给予的具体组合物、以及具体的给药方式和/或剂型来确定。药学上可接受的赋形剂的非限制性实例包括载体、溶剂、稳定剂、辅剂、稀释剂等。因此，对于本文所述化合物，存在药物组合物的各种各样的合适制剂(参见例如Remington’s Pharmaceutical Sciences)。
合适的赋形剂可以是载体分子，包括大的、代谢缓慢的大分子，例如蛋白质、多糖、聚乳酸、聚乙醇酸、聚合氨基酸、氨基酸共聚物和无活性的抗体。其它示例性的赋形剂包括抗氧化剂，如抗坏血酸；螯合剂，例如EDTA；碳水化合物，例如糊精，羟烷基纤维素，羟烷基甲基纤维素；硬脂酸；液体例如油、水、盐水、甘油和乙醇；润湿剂或乳化剂；pH缓冲物质；等。脂质体也包括在药学上可接受的赋形剂的定义内。
本文所述的药物组合物可以配制成适合于预期给药方法的任何形式。合适的口服给药制剂包括固体、液体溶液剂、乳剂和混悬剂，而合适的供肺部给药的可吸入制剂包括液体和粉末。替代制剂包括糖浆剂、乳膏剂、软膏剂、片剂、和冻干固体，其可在给药前用生理上相容的溶剂重构。
当用于例如口服使用时，可制备片剂、糖锭剂、锭剂、水性或油性混悬剂、非水性溶液剂、分散粉剂或颗粒剂(包括微粉化的颗粒或纳米粒)、乳剂、硬质或软质胶囊剂、糖浆剂或酏剂。可根据本领域已知的用于药物组合物的制备的任何方法制备旨在用于口服使用的组合物，并且此类组合物可以含有一种或多种试剂，包括甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂，以提供适口的制剂。
适合与片剂联用的药学上可接受的赋形剂包括例如，惰性稀释剂，例如纤维素，碳酸钙或碳酸钠，乳糖，磷酸钙或磷酸钠；崩解剂，例如交联羧甲基纤维素钠，交联聚维酮碘，玉米淀粉，或海藻酸；粘合剂，例如聚维酮碘，淀粉，明胶或阿拉伯胶；和润滑剂，例如硬脂酸镁，硬脂酸或滑石粉。片剂可以是未包衣的或可通过已知技术(包括微囊化)而包衣，以延缓在胃肠道中崩解和吸收，从而提供较长时期的持续作用。例如，也可使用时间延迟材料，例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯单独或与蜡一起。
用于口服使用的制剂还可作为硬质明胶胶囊剂或软质明胶胶囊剂呈现，在硬质明胶胶囊剂中活性成分与惰性固体稀释剂混合，所述稀释剂例如纤维素，乳糖，磷酸钙或高岭土；在软质明胶胶囊剂中活性成分与非水性或油性介质混合，所述介质例如甘油、丙二醇、聚乙二醇、花生油、液体石蜡或橄榄油。
在其它实施方案中，可将本文所述的药物组合物配制成混悬剂，其包含式(I)化合物或其形式与适合制备混悬剂的至少一种药学上可接受的赋形剂的混合物。在再一些实施方案中，可通过加入一种或多种赋形剂，将本文所述的药物组合物配制成适于制备混悬剂的分散粉末剂和颗粒剂。
适用于混悬剂的赋形剂包括悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠，甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，藻酸钠，聚乙烯吡咯烷酮，西黄蓍胶，阿拉伯胶，分散剂或润湿剂例如天然存在的磷脂(例如卵磷脂)，环氧烷烃与脂肪酸的缩合产物(例如，聚氧乙烯硬脂酸酯)，环氧乙烷与长链脂肪醇(例如十七碳亚乙基氧基鲸蜡醇(heptadecaethyleneoxycethanol))的缩合产物，环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物(例如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯)；以及增稠剂，例如卡波姆，蜂蜡，硬石蜡或鲸蜡醇。混悬剂也可含有一种或多种防腐剂，例如乙酸，对羟基苯甲酸甲酯和/或对羟基苯甲酸正丙酯；一种或多种着色剂；一种或多种矫味剂；和一种或多种甜味剂，例如蔗糖或糖精。
本文所述的药物组合物也可以是水包油乳剂的形式。油相可以是植物油(例如橄榄油或花生油)、矿物油(例如液体石蜡)、或这些的混合物。合适的乳化剂包括天然存在的树胶，例如阿拉伯胶和西黄蓍胶；天然存在的磷脂，例如大豆卵磷脂、衍生自脂肪酸的酯或偏酯；己糖醇酐，例如脱水山梨糖醇单油酸酯；以及这些偏酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯。乳剂也可含有甜味剂和矫味剂。糖浆剂和酏剂可以用甜味剂(例如甘油、山梨醇或蔗糖)配制。这样的制剂也可含有缓和剂、防腐剂、矫味剂或着色剂。
另外，本文所述的药物组合物可以是无菌注射制剂，例如无菌注射用水性乳剂或油性混悬剂的形式。这样的乳剂或混悬剂可根据已知的技术，使用已在上文提到的那些合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂来配制。无菌注射制剂也可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液剂或混悬剂。无菌注射制剂也可以制备成冻干粉剂。在可接受的溶媒和溶剂中可以使用的是水、林格液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌固定油可以用作溶剂或悬浮介质。对于此目的，任何温和的固定油都可以使用，包括合成的单甘油酯或二甘油酯。此外，脂肪酸例如油酸同样可用于注射剂的制备中。
本文所述的化合物可以是基本不溶于水，微溶于大多数药学上可接受的质子溶剂和植物油，但通常可溶于中链脂肪酸(例如辛酸和癸酸)或甘油三酸酯和中链脂肪酸的丙二醇酯中。因此，本描述考虑了已通过化学或生化部分的取代或添加而修饰的化合物，例如通过酯化、糖基化、聚乙二醇化等，使它们更适合于递送(例如，增加的溶解度，生物活性，适口性，降低不良反应，等)。
在某些实施方案中，将本文描述的化合物配制在供口服给药的基于脂质的组合物，适合于低溶解度化合物。基于脂质的制剂通常可增强这些化合物的口服生物利用度。因此，本文所述的药物组合物可包含有效量的式(I)的化合物或其形式，以及选自中链脂肪酸或其丙二醇酯(例如，食用脂肪酸例如辛酸和癸酸的丙二醇酯)的至少一种药学上可接受的赋形剂，和药学上可接受的表面活性剂，例如聚氧乙烯40氢化蓖麻油。
在其它实施方案中，低溶解度的化合物的生物利用度可以通过使用粒径优化技术得以增强，所述技术包括使用本领域技术人员已知的技术制备纳米粒或纳米混悬剂。存在于这类制剂中的化合物形式包括无定形、部分无定形、半结晶或结晶形式。
在替代实施方案中，药物组合物可进一步包含一种或多种水溶性增强剂，例如环糊精。环糊精的非限制性实例包括α-、β-、和γ-环糊精的羟丙基、羟乙基、葡糖基、麦芽糖基和麦芽三糖基衍生物和羟丙基-β-环糊精(HPBC)。在某些实施方案中，药物组合物还包含大约0.1％至大约20％、大约1％至大约15％、或大约2.5％至大约10％范围内的HPBC。溶解度增强剂的量可取决于组合物中化合物的量。
化合物的制备
通用合成实施例
经由标准的、众所周知的合成方法，制备用于治疗或改善细菌感染或病症或相关症状的某些化合物的方法是可得到的。
如本文公开的，经由标准的、众所周知的合成方法，制备本文所述的化合物的方法也是可得到的。本文所用的许多原料是市售的或可以使用下述路线，使用本领域技术人员已知技术来制备。
通用流程
按照以下流程所述，可以制备式(I)化合物。
流程1
Figure BDA0000494558440001091
流程1的通用程序
通过两步骤程序，开始于用合适的活化剂处理1A型的羧酸，接着在有机溶剂(例如DCM等)中与N，O-二甲基羟胺反应，自1A型的羧酸制备1C型的酮(其中R代表一个或多个任选存在的取代基或保护基)。再通过与芳基金属化物(其中金属是锂或镁等)反应，自1B型的酰胺可制备1C型的酮。
流程2
Figure BDA0000494558440001092
流程2的通用程序
经由流程1中所述的程序，制备流程2中使用的酮部分原料。制备1C型的酮的替代程序包括在合适的有机溶剂(例如THF等)中，将2A型的芳基腈(其中R代表一个或多个任选存在的取代基或保护基)与格氏试剂反应，接着用酸水溶液处理。
流程3
Figure BDA0000494558440001101
流程3的通用程序
在路易斯酸(例如四氯化钛等)或脱水剂(例如对甲苯磺酸等)存在下，在有机溶剂(例如DCM等)中，通过与过量的叔丁基胺反应，可将1C型的酮转化为3A型的亚胺(其中R代表一个或多个任选存在的取代基或保护基)。在溶剂(例如二苯醚等)中，在130℃至230℃的温度范围内通过与2-(甲氧基亚甲基)丙二酸二甲酯反应，3A型的亚胺可用于得到3B型的2-吡啶酮。在有机溶剂(例如THF等)中，在50℃，通过与氢氧化锂水溶液反应，可将3B型的吡啶酮上的酯部分转化为3C型的相应羧酸。
流程4
Figure BDA0000494558440001111
流程4的通用程序
在溶剂(例如二苯醚等)中，在130℃至230℃的温度范围内，通过与三羧酸三烷基酯反应，3A型的亚胺也可用于获得4A型的羟基2-吡啶酮。在合适的有机溶剂(例如THF等)中用氢氧化物水溶液或在有机溶剂(例如EtOAc等)中通过与碘代三甲基硅烷或碘化锂反应，在30℃至80℃的温度范围内，实现4A型羟基2-吡啶酮上的酯部分的水解，得到4B型的羟基2-吡啶酮。
流程5
Figure BDA0000494558440001112
流程5的通用程序
在合适的有机溶剂中，在80℃至110℃的温度范围内，通过用胺、合适的碱和合适的钯催化剂处理，自5A型的芳基卤(其中X代表一个或多个任选存在的取代基或保护基或离去基团)制备5B型的苯胺(其中R代表一个或多个任选存在的取代基或保护基，和，其中胺R基团可与氮连接在一起构成杂环基环)，接着5B中间体上的酯部分水解，得到5B型相应的羧酸。
流程6
流程6的通用程序
在脱水剂(例如对甲苯磺酸等)或路易斯酸(例如四氯化钛等)存在下，在有机溶剂(例如DCM等)中，通过与过量的二甲氧基苄基胺反应，6A型的酮(其中X代表一个或多个任选存在的取代基或保护基或离去基团)可用于制备6B型的亚胺。在有机溶剂(例如二苯醚等)中，在130℃至230℃的温度范围内，通过与2-(烷氧基亚甲基)丙二酸二烷基酯反应，6B型的亚胺可用于得到6C型的2-吡啶酮(其中R代表一个或多个任选存在的取代基或保护基)。
流程7
Figure BDA0000494558440001122
流程7的通用程序
在合适的有机溶剂中，在80℃至110℃的温度范围内，通过用胺、合适的碱和合适的钯催化剂处理，6C型的芳基卤可用于得到7A型的苯胺(其中R代表一个或多个任选存在的取代基或保护基，和，其中胺R基团可与氮连接在一起构成杂环基环)，接着6C中间体上的酯部分水解，得到7A型的相应的羧酸。在合适的有机溶剂(例如DCM等)中，通过用酸例如三氟乙酸处理7A型的苯胺，制备7C型的2-吡啶酮。
流程8
流程8的通用程序
在脱水剂(例如对甲苯磺酸等)或路易斯酸(例如四氯化钛等)存在下，在有机溶剂(例如DCM等)中，通过与过量的叔丁基胺反应，6A型的酮可用于得到8A型的亚胺。在有机溶剂(例如二苯醚等)中，在130℃至230℃的温度范围内，通过与甲烷三羧酸三烷基酯反应，8A型亚胺可用于得到8B型的2-吡啶酮(其中R代表一个或多个任选存在的取代基或保护基)。在三烷基膦和偶氮二甲酸二异丙酯存在下，在合适的有机溶剂(例如THF等)中，通过用苯甲醇处理8B型的2-吡啶酮，制备8C型的吡啶。
流程9
Figure BDA0000494558440001141
流程9的通用程序
在合适的有机溶剂(例如THF等)中，用合适的碱可水解8C型的吡啶上的酯部分，得到9A型的羧酸取代的芳基卤。在合适的有机溶剂中，在80℃至110℃的温度范围内，通过用胺、合适的碱和合适的钯催化剂处理，自9A型的芳基卤可制备9B型的苯胺。最终，在钯催化剂存在下在合适的有机溶剂(例如MeOH等)中，通过用氢(H2)气处理，自9B型的吡啶可得到9C型的2-吡啶酮。
流程10
Figure BDA0000494558440001142
流程10的通用程序
在过量的双(频哪醇合)二硼、合适的碱(例如乙酸钾等)和合适的钯催化剂(例如PdCl2(dppf)等)存在下，在有机溶剂(例如1，4-二噁烷等)中，在80℃至110℃的温度范围内，10A型的芳基溴和杂芳基溴可转化为10B型的相应的芳基和杂芳基硼酸酯。在合适的碱(例如碳酸钾等)、合适的配体(例如三-叔丁基四氟硼酸磷鎓等)和合适的钯催化剂(例如Pd2(dba)3等)存在下，在有机溶剂(例如DMSO等)中，在90℃至120℃的温度范围内，通过10B型杂芳基硼酸酯和10C型的6-氯-2,4-二苄氧基吡啶之间Suzuki-偶联，制备10D型的2,4-二苄氧基吡啶。在氢气下，在室温下，通过用合适的催化剂(例如披钯碳等)使10D型的2,4-二苄氧基吡啶氢解，可制备10E型的4-羟基-2-吡啶酮。
具体的实施例
为了帮助理解本描述，以下实施例被包括在内。本描述相关的实验当然不应具体地限制本描述，并且在本领域技术人员的范围内的本描述的这些变动，目前已知的或随后开发的，被认为都落入本描述的范围内，正如本文和所附权利要求书所述的那样。
除了工作实施例，除非有相反的指示，本说明书和权利要求书中使用的所有表示成分、反应条件、实验数据等的量的数值，都被理解为被术语“大约”修饰。因此，所有这样的数值都代表近似值，其可因寻求通过反应获得的所需性质或作为可变实验条件的结果而变。因此，在实验重现性的预期范围内，术语“大约”在所得数据的情况下，是指所提供的数据范围，其可根据与平均值的标准差而变化。而且，对于所提供的实验结果，所得数据可经四舍五入，以一致地呈现数据，而不损失有效数字。至少，以及并非试图将等同方案的原则的应用限制在权利要求书的范围内，各数值参数应根据有效位数的数字和常规舍入技术来解释。
尽管本描述的宽范围给出的数字范围和参数设置是近似值，在工作实施例中给出的数值却是尽可能地精确报告。然而，任何数值，固有地包含一定的误差，这是由它们各自的试验测量中存在的标准偏差所产生的。
合成实施例
参照以下非限制性实施例，提供了本描述的更多详情，所述实施例的提出是为了更充分说明本描述，而不得视为限制其范围。实施例说明了本文所述的某些化合物的制备，以及在体外和/或在体内对这些化合物的测试。本领域技术人员将会理解，在这些实施例中描述的技术代表了本领域普通技术人员所描述的在本描述的实践中运行良好的技术，并且因此构成其实践的优选模式。然而，根据本公开内容，本领域技术人员应理解，对于所公开的具体方法可以进行许多改变并仍能获得类似或相似的结果，而不偏离本描述的精神和范围。例如，对于本文所述的化合物，各种条件可用于获得LC-MS表征。
正如对于某些化合物所指出的，2分钟方法使用以下柱和流动相比率：
柱：Acquity UPLC HSS C18柱2.1x50mm，1.8μm
流动相A：H2O/0.1％HCO2H
流动相B：乙腈/0.1％HCO2H
正如对于某些化合物所指出的，1分钟方法使用以下柱和流动相比率：
柱：Acquity UPLC HSS C18柱2.1x50mm，1.8μm
流动相A：H2O/0.1％HCO2H
流动相B：乙腈/0.1％HCO2H
Figure BDA0000494558440001162
正如对于某些化合物所指出的，极化方法使用以下柱和流动相比率：
柱：Acquity UPLC HSS C18柱2.1x50mm，1.8μm
流动相A：H2O/0.1％HCO2H
流动相B：乙腈/0.1％HCO2H
Figure BDA0000494558440001171
正如对于某些化合物所指出的，方法A使用以下柱和流动相比率：
柱：HSS T3柱2.1x50mm，1.8μm
流动相A：H2O/0.1％HCO2H
流动相B：乙腈/0.1％HCO2H
Figure BDA0000494558440001172
正如对于某些化合物所指出的，方法B使用以下柱和流动相比率：
柱：HSS T3柱2.1x50mm，1.8μm
流动相A：H2O/0.1％HCO2H
流动相B：乙腈/0.1％HCO2H
正如对于某些化合物所指出的，方法C使用以下柱和流动相比率：
柱：BEH C18柱2.1x50mm，1.7μm
流动相A：NH4OAcaq10mM
流动相B：乙腈
Figure BDA0000494558440001181
如上和本描述全文所用，以下缩略语应当被理解为具有以下含义，除非另有说明：
Figure BDA0000494558440001191
实施例1
5-苄基-6-(4-(二甲氨基)苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酸(Cpd1)
步骤1：N-甲氧基-N-甲基-3-苯基丙酰胺
向3-苯基丙酸(6.6g，43.9mmol)和草酰氯(4.0mL，49mmol)的CH2Cl2(60mL)溶液中加入DMF(100μL)。所得溶液在室温下搅拌1hr，然后浓缩。将粗残余物溶于CH2Cl2(60mL)，再加入N,O-二甲基羟胺盐酸盐(4.71g，49mmol)和吡啶(5.3mL，65mmol)。在室温下搅拌2小时后，溶液用水(100mL)、再用1M HC1洗涤。有机相经Na2SO4干燥，再过滤和浓缩，得到标题化合物，为白色固体(7.5g，38.6mmol，88％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ2.67(t，J＝7.80Hz，2H)，2.86-2.92(m，2H)，3.11(s，3H)，3.54(s，3H)，7.10-7.24(m，5H)。
步骤2：1-(4-(二甲氨基)苯基)-3-苯基丙烷-1-酮
向冷却至-78℃的N-甲氧基-N-甲基-3-苯基丙酰胺(4.7g，24.3mmol)的四氢呋喃(100mL)溶液中，加入(4-(二甲氨基)苯基)溴化镁的四氢呋喃溶液(50mL，0.5M，25mmol)。在-78℃搅拌30min后，让反应混合物升温至室温，然后再搅拌1hr。反应用氯化铵饱和溶液猝灭，再倒入水中并用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液经Na2SO4干燥，再过滤和浓缩，得到标题化合物(6.0g，23.8mmol，98％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ3.03-3.12(m，2H)，3.07(s，6H)，3.17-3.26(m，2H)，6.71(m，2H)，7.25-7.34(m，5H)，7.94(m，2H)。
步骤3：4-(1-(叔丁基亚氨基)-3-苯基丙基)-N,N-二甲基苯胺
在0℃，在30min内，向1-(4-(二甲氨基)苯基)-3-苯基丙烷-1-酮(2.0g，8.0mmol)和叔丁基胺(3.3mL，32mmol)的DCM(15mL)溶液中滴加TiCl4的1M溶液(5.2mL，4.8mmol)。加入完成后，反应混合物在室温下搅拌过夜和反应用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭。产物用DCM萃取，合并的有机相经Na2SO4干燥，再过滤和浓缩，得到标题化合物，为粗产物，其无需进一步纯化可立即使用。
步骤4：5-苄基-6-(4-(二甲氨基)苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯
将4-(1-(叔丁基亚氨基)-3-苯基丙基)-N,N-二甲基苯胺(0.53g，1.7mmol)和2-(甲氧基亚甲基)丙二酸二甲酯(2.55g.1.87mmol)的二甘醇二甲醚(2mL)溶液在160℃加热4h。将反应混合物冷却至室温，然后沉淀物经过滤并用乙醚洗涤，得到标题化合物，为黄色固体(0.22g，0.61mmol，36％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ2.97(s，6H)，3.71(s，3H)，3.78(s，2H)，6.76(m，2H)，7.05(m，2H)，7.16-7.23(m，1H)，7.24-7.32(m，4H)，7.88(s，1H)，11.90(br.S.，1H)。
步骤5：5-苄基-6-[4-(二甲氨基)苯基]-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酸
将5-苄基-6-(4-(二甲氨基)苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯(125mg，0.35mmol)和LiOH水溶液(2mL，1M，2mmol)的THF(4mL)溶液在50℃搅拌3小时。让反应混合物冷却至室温，再用1M HCl酸化至pH4。所得沉淀物经过滤并用乙醚漂清，得到标题化合物，为黄色固体(88mg，0.25mmol，72％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ2.93-3.02(m，6H)，3.89(s，2H)，6.79(m，2H)，7.06(d，2H)，7.20(t，1H)，7.29(t，2H)，7.32-7.38(m，2H)，8.09(s，1H)。LC-LC-MS349.3[M+H]+，RT0.77.
实施例2
5-苄基-6-[4-(二甲氨基)苯基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酸(Cpd2)
步骤1：5-苄基-6-(4-(二甲氨基)苯基)-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯
将4-(1-(叔丁基亚氨基)-3-苯基丙基)-N,N-二甲基苯胺(0.52g，1.67mmol)和甲烷三甲酸三乙酯(350μL.1.84mmol)的二甘醇二甲醚(2mL)溶液在160℃加热4h。将反应混合物冷却至室温，所得沉淀物经过滤并用乙醚洗涤，得到标题化合物，为黄色固体(0.14g，0.36mmol，21％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.30(t，J＝7.09Hz，3H)，2.94(s，6H)，3.72(s，2H)，4.33(q，J=7.09Hz，2H)，6.71(m，2H)，7.05(m，2H)，7.18(m，3H)，7.24(m，2H)，11.28-11.35(s，1H)，13.58(s，1H)。
步骤2：5-苄基-6-[4-(二甲氨基)苯基]-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
将5-苄基6-(4-(二甲氨基)苯基)-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯(17mg，0.04mmol)和碘代三甲基硅烷(20μL，0.12mmol)在DCM(500μL)和乙腈(500μL)混合物中的溶液在80℃搅拌1.5小时。加入额外的碘代三甲基硅烷(20μL，0.12mmol)，溶液在80℃再搅拌16小时。再将反应混合物冷却至室温，反应用HCl水溶液(1M)猝灭。水相用DCM(2x20mL)萃取，合并的有机萃取液经Na2SO4干燥，再过滤和浓缩，得到标题化合物(10mg，0.03mmol，69％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ2.96(s，6H)，3.88(s，2H)，6.65(m，2H)，7.00-7.06(m，2H)，7.10-7.23(m，5H)，10.78(br.s，1H)，13.66(s，1H)，14.53(br.s，1H)。LC-MS365.3[M+H]+，RT0.86.
使用上述程序，本文所述的额外化合物可通过用合适的原料、试剂和反应条件代替而制备并且包括选自以下的化合物：
Figure BDA0000494558440001231
Figure BDA0000494558440001241
Figure BDA0000494558440001251
Figure BDA0000494558440001261
Figure BDA0000494558440001271
Figure BDA0000494558440001281
Figure BDA0000494558440001291
Figure BDA0000494558440001301
Figure BDA0000494558440001311
Figure BDA0000494558440001321
实施例3
5-乙基-4-羟基-6-(4-((3-碘丙基)氨基)苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸(Cpd82)
将6-(4-(氮杂环丁烷-1-基)苯基)-5-乙基-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯(0.16g.0.47mmol)和TMSI(0.30mL，2.11mmol)的ACN(1mL)和DCM(1mL)混合物在密封管中在60℃加热过夜。加入额外的TMSI(0.30mL，2.11mmol)并在60℃继续加热，直到经LC/MS观察到酯完全水解为止。将反应混合物冷却至室温，再用DCM(10mL)稀释和反应用Na2S2O3(10％水溶液，2mL)猝灭。固体经过滤，分离DCM层并经Na2SO4干燥。去除溶剂后，残余物通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(0.0167g，8％)，为浅黄色固体。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm1.04(t，J＝7.3Hz，3H)2.04(quin，J=6.8Hz，2H)2.38(q，J＝7.3Hz，2H)2.51-2.53(m，2H，溶剂overlap)3.16(t，J＝6.8Hz，2H)6.68(d，J＝8.5Hz，2H)7.21(d，J＝8.5Hz，2H)12.48(s，1H)13.84(br.s.，1H)。LC-MS441.1[M-H]-，443.1[M+H]+，RT1.43min.
实施例4
6-(4-(氮杂环丁烷-1-基)苯基)-5-乙基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酸(Cpd83)
将6-(4-(氮杂环丁烷-1-基)苯基)-5-乙基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯(0.100g.0.30mmol)和TMSOK(0.33g mL，2.21mmol)的DCM(2mL)的混合物在密封管中在50℃加热过夜。将反应混合物冷却至室温，再用Et2O(10mL)稀释，反应用1M HCl(2mL)猝灭。固体经滤出并用DCM/Et2O混合物洗涤。浓缩母液，将残余物用Et2O研磨。所得固体经过滤收集和用Et2O洗涤，得到标题化合物(0.015g，16％)，为浅黄色固体。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm1.03(t，J＝7.3Hz，3H)2.30-2.39(m，4H)3.90(t，J＝7.3Hz，4H)6.51(d，J＝8.5Hz，2H)7.28(d，J＝8.5Hz，2H)12.55(br.s.，1H)13.86(br.s.，1H)。LC-MS312.9[M-H]-，315.2[M+H]+，RT1.35min.
实施例5
5-乙基-6-[3-氟-4-(吗啉-4-基)苯基]-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酸(Cpd84)
步骤1：1-(3-氟-4-吗啉代苯基)丁-1-酮
在0℃，向3-氟-4-吗啉代苯甲腈(4.38g，21.24mmol)的THF(30mL)溶液中加入nPr-MgCl(2M Et2O，16.0mL，32mmol)。将反应混合物搅拌并让其升温至室温，再加热至回流3h，直到原料被完全消耗。反应通过加入NH4Cl(饱和水溶液，～50mL)猝灭。加入HCl溶液(3M水溶液，20mL)，将混合物在室温下搅拌30min。产物用EtOAc(3x70mL)萃取，合并的有机相用NaCl(饱和水溶液)洗涤并经MgSO4干燥。浓缩溶剂，残余物通过柱色谱法使用EtOAc/己烷(梯度0-40％)纯化，得到1-(3-氟-4-吗啉代苯基)丁-1-酮(2.58g，48％)。
1H NMR(500MHz，CHCl3-d)δppm1.00(t，J＝7.4Hz，3H)1.76(sxt，J＝7.4Hz，2H)2.87(t，J＝7.4Hz，2H)3.19-3.25(m，4H)3.86-3.91(m，4H)6.92(t，J＝8.5Hz，1H)7.64(dd，J＝14.0，2.0Hz，1H)7.70(dd，J＝8.5，2.0Hz，1H)。LC-MS252.4[M+H]+，RT1.32min.
步骤2：5-乙基-6-[3-氟-4-(吗啉-4-基)苯基]-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酸
使用如上制备的1-(3-氟-4-吗啉代苯基)丁-1-酮，按照实施例1的程序制备标题化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm1.04(t，J＝7.6Hz，3H)2.41(d，J＝7.6Hz，2H)3.09-3.15(m，4H)3.72-3.82(m，4H)7.16(t，J＝8.8Hz，1H)7.27(dd，J＝8.8，1.9Hz，1H)7.38(dd，J＝13.6，1.9Hz，1H)8.36(s，1H)13.18(br.s.，1H)14.96(br.s.，1H)。LC-MS345.0[M-H]-，347.3[M+H]+，RT1.12min.
实施例6
5-乙基-6-{4-[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]苯基}-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酸(Cpd85)
步骤1：(S)-1-(4-(3-氟吡咯烷-1-基)苯基)丁-1-酮
将4-氟苯甲腈(1.80g，14.86mmol)、(S)-3-氟吡咯烷盐酸盐(2.06g，16.41mmol)和K2CO3(5.13g，37.11mmol)的ACN(10mL)混合物在120℃微波加热5h，直到原料被完全消耗。将反应混合物用EtOAc/DCM稀释，所得固体经过滤。浓缩母液，残余物通过柱色谱法使用EtOAc/己烷(梯度0-40％)纯化，得到(S)-4-(3-氟吡咯烷-1-基)苯甲腈(1.94g，69％)。
1H NMR(500MHz，CHCl3-d)δppm2.09-2.27(m，1H)2.38-2.50(m，1H)3.50-3.66(m，4H)5.41(br.d，J＝54.9Hz，1H)6.54(d，J＝8.8Hz，2H)7.49(d，J＝8.8Hz，2H)。LC-MS191.0[M+H]+，RT1.13min.
步骤2：(S)-1-(4-(3-氟吡咯烷-1-基)苯基)丁-1-酮
在0℃，向(S)-4-(3-氟吡咯烷-1-基)苯甲腈(2.37g，12.45mmol)的THF(12mL)溶液中加入n-PrMgCl(2M Et2O，10.0mL，20mmol)。反应混合物经搅拌和让其升温至室温，再加热至回流过夜。反应通过加入NH4Cl(饱和水溶液，～50mL)猝灭，产物用EtOAc(3x70mL)萃取。合并的有机层用NaCl(饱和水溶液)洗涤和经Na2SO4干燥。浓缩溶剂，得到橙色油状物，将其与6M HCl(20mL)混合并在室温下搅拌18h。所得混合物用NaHCO3溶液(饱和水溶液)中和，产物用DCM(3x70mL)萃取。合并的有机层用NaCl(饱和水溶液)洗涤和经Na2SO4干燥。浓缩溶剂，所得残余物通过柱色谱法使用EtOAc/己烷(梯度0-50％)纯化，得到(S)-1-(4-(3-氟吡咯烷-1-基)苯基)丁-1-酮(2.36g，81％)。
1H NMR(500MHz，CHCl3-d)δppm1.00(t，J＝7.4Hz，3H)1.76(sxt，J＝7.4Hz，2H)2.06-2.27(m，1H)2.35-2.48(m，1H)2.86(t，J＝7.4Hz，2H)3.49-3.71(m，4H)5.38(br.d，J＝52.0Hz，1H)6.54(d，J＝8.8Hz，2H)7.90(d，J＝8.8Hz，2H)。LC-MS236.0[M+H]+，RT1.24min.
步骤3：5-乙基-6-{4-[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]苯基}-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酸
使用以上制备的(S)-1-(4-(3-氟吡咯烷-1-基)苯基)丁-1-酮，按照实施例1，步骤3-5或实施例2，步骤1和2的程序制备标题化合物。LC-MS345.9[M-H]-，347.9[M+H]+，RT1.31min.
使用上述程序，本文所述的额外化合物可通过用合适的原料、试剂和反应条件代替而制备并且包括选自以下的化合物：
Figure BDA0000494558440001351
Figure BDA0000494558440001361
Figure BDA0000494558440001371
Figure BDA0000494558440001381
Figure BDA0000494558440001391
Figure BDA0000494558440001401
实施例7
1-(4-丁酰基苯基)吡咯烷-2-酮
将1-(4-碘苯基)丁-1-酮(1.51g，5.50mmol)、吡咯烷-2-酮(0.50mL，6.52mmol)、CuI(52mg，5mol％)、反-N，N′-二甲基环己烷-1，2-二胺(80mg，10mol％)和K3PO4(2.34g，1.10mmol)在甲苯(6mL)中混合。将反应混合物在100℃加热1h，直到观察到原料完全消耗。将混合物用EtOAc/DCM稀释，固体被滤出。浓缩母液，将残余物用Et2O研磨，产物(1.09g，85％)经过滤收集。
1H NMR(500MHz，CHCl3-d)δppm1.01(t，J＝7.4Hz，3H)1.77(sxt，J＝7.4Hz，2H)2.20(quin，J＝7.6Hz，2H)2.65(t，J＝8.1Hz，2H)2.93(t，J＝7.4Hz，2H)3.91(t，J＝7.1Hz，2H)7.75(d，J＝8.8Hz，2H)7.98(d，J＝8.8Hz，2H)。LC-MS232.1[M+H]+，RT1.10min.
使用按照如上所述的程序制备的酮，本文所述的额外化合物可通过用合适的原料、试剂和反应条件代替而制备并且包括选自以下的化合物：
Figure BDA0000494558440001411
Figure BDA0000494558440001421
实施例8
1-(4-(3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)氮杂环丁烷-1-基)苯基)丁-1-酮
将1-(4-氟苯基)丁-1-酮(2.80g，16.85mmol)、氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐(2.00g，18.26mmol)和K2CO3(5.10g，36.90mmol)在DMSO(20mL)中的混合物在110℃加热24h并通过LC/MS监测。原料被完全消耗后，将反应混合物冷却至室温并用H2O(～200mL)稀释。所得沉淀物经过滤收集并用H2O洗涤。干燥后，将产物1-(4-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)苯基)丁-1-酮(3.32g，15.09mmol)溶于DCM(40mL)，再加入TsOH(140mg，5mol％)，接着滴加3，4-二氢-2H-吡喃(1.80mL，19.66mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3h，再用DCM(150mL)稀释和用NaHCO3(饱和水溶液)洗涤。有机层经Na2SO4干燥和浓缩溶剂。所得残余物通过柱色谱法使用EtOAc/己烷(梯度0-60％)纯化，得到1-(4-(3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)氮杂环丁烷-1-基)苯基)丁-1-酮(3.70g，72％)。
1H NMR(500MHz，CHCl3-d)δppm0.99(t，J＝7.4Hz，3H)1.48-1.68(m，4H)1.70-1.80(m，3H)1.81-1.89(m，1H)2.85(t，J＝7.4Hz，2H)3.48-3.61(m，1H)3.82-3.96(m，3H)4.16-4.28(m，2H)4.64-4.75(m，2H)6.40(d，J＝8.5Hz，2H)7.86(d，J＝8.5Hz，2H)。
使用按照上述程序制备的酮，本文所述的额外化合物可通过用合适的原料、试剂和反应条件代替而制备并且包括选自以下的化合物：
Figure BDA0000494558440001431
实施例9
5-乙基-6-[4-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)苯基]-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酸(Cpd121)
向5-乙基-2-氧代-6-(4-(3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)氮杂环丁烷-1-基)苯基)-1，2-二氢吡啶-3-甲酸(110mg，0.28mmol)的MeOH(1.50mL)溶液中加入浓HCl(0.50mL)。将反应混合物在室温下搅拌20min，再用H2O(10mL)稀释。所得沉淀物经过滤收集，再用H2O洗涤和干燥，得到5-乙基-6-(4-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酸(45.7mg，53％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm1.04(t，J＝7.6Hz，3H)2.45(q，J＝7.6Hz，2H)3.61(dd，J＝8.5，4.9Hz，2H)4.15(dd，J＝8.5，6.6Hz，2H)4.56-4.67(m，1H)6.52(d，J＝8.5Hz，2H)7.30(d，J＝8.5Hz，2H)8.31(s，1H)13.02(br.s.，1H)15.00(br.s.，1H)。LC-MS312.6[M-H]-，315.1[M+H]+，RT0.90min.
使用上述程序，本文所述的额外化合物可通过用合适的原料、试剂和反应条件代替而制备并且包括选自以下的化合物：
Figure BDA0000494558440001441
实施例10
5-乙基-4-羟基-6-{4-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]苯基}-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酸(Cpd124)
向5-乙基-4-羟基-2-氧代-6-(4-((3R)-3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)吡咯烷-1-基)苯基)-1，2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯(0.200g，0.45mmol)的EtOAc(2.5mL)悬浮液中加入LiI(0.15g，1.12mmol)。将反应混合物在65℃加热1.5h，直到观察到完全酯水解。反应物用Et2O(15mL)稀释并加入HCl溶液(1M，4.0mL)。将混合物剧烈搅拌2h，直到经LC/MS观察到THP-保护基完全切割。固体再经过滤收集，然后用H2O和Et2O洗涤并干燥，得到标题化合物(0.110g，69％)，为黄色固体。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm1.04(t，J＝7.3Hz，3H)1.88-1.98(m，1H)2.01-2.10(m，1H)2.39(q，J＝7.3Hz，2H)3.15(d，J＝10.4Hz，1H)3.31-3.42(m，2H)3.46(dd，J＝10.4，4.7Hz，1H)4.34-4.48(m，1H)6.62(d，J＝8.5Hz，2H)7.28(d，J＝8.5Hz，2H)12.54(s，1H)13.84(br.s.，1H)。LC-MS343.0[M-H]-，345.5[M+H]+，RT1.14min.
使用上述程序，本文所述的额外化合物可通过用合适的原料、试剂和反应条件代替而制备并且包括选自以下的化合物：
Figure BDA0000494558440001451
实施例11
步骤1：1-(4-(3-(苄氧基)吡咯烷-1-基)苯基)丁-1-酮
在0℃，向NaH(60％油，1.59g，39.75mmol)的THF(30mL)悬浮液中加入4-(3-羟基吡咯烷-1-基)苯甲酸乙酯(6.20g，26.35mmol)的THF(30mL)溶液。让反应物在该温度下搅拌10min，再加入BnBr(4.60mL，38.72mmol)的THF(30mL)溶液。让混合物升温至室温，再加热至50℃3h。冷却混合物后，反应用NH4Cl(饱和水溶液)猝灭，产物用EtOAc(4x90mL)萃取。有机相用NaCl(饱和水溶液)洗涤，经Na2SO4干燥和浓缩溶剂。残余物通过柱色谱法使用EtOAc/己烷(梯度20-50％)纯化，得到4-(3-(苄氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸乙酯(6.25g，73％)。
1H NMR(500MHz，CHCl3-d)δppm1.38(t，J＝7.1Hz，3H)2.10-2.19(m，1H)2.21-2.29(m，1H)3.40-3.49(m，2H)3.50-3.57(m，2H)4.33(q，J＝7.1Hz，2H)4.32-4.33(m，1H)4.58(d，J＝12.0Hz，1H)4.60(d，J＝12.0Hz，1H)6.52(d，J＝9.1Hz，2H)7.28-7.38(m，5H)7.92(d，J＝8.1Hz，2H)。LC-MS326.1[M+H]+，RT1.61min.
步骤2：
向以上获得的4-(3-(苄氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸乙酯(6.25g，19.20mmol)的THF(100mL)和EtOH(30mL)溶液中，加入LiOH溶液(1M水溶液，60.0mL，60.00mmol)和NaOH(1M水溶液，20.0mL，20.00mmol)。将混合物在65C加热过夜，再浓缩溶剂，残余物用3M HCl处理至pH～2。所得固体再经过滤收集并用H2O洗涤。干燥后，得到产物4-(3-(苄氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸(5.15g，90％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm2.02-2.23(m，2H)3.34-3.43(m，3H)3.50(dd，J＝11.0，4.7Hz，1H)4.27-4.35(m，1H)4.53(d，J＝12.0Hz，1H)4.56(d，J＝12.0Hz，1H)6.55(d，J＝8.8Hz，2H)7.13-7.41(m，5H)7.75(d，J＝8.8Hz，2H)12.05(br.s.，1H)。LC-MS298.0[M+H]+，RT1.36min.
步骤3：
在0℃，向4-(3-(苄氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸(5.15g，17.32mmol)的DCM(50mL)悬浮液中，滴加草酰氯(1.90mL，21.78mmol)，接着加入1滴DMF。将反应混合物在0℃搅拌15min，再让其缓慢升温至室温并再搅拌45min。溶剂和过量草酰氯经真空除去，将所得橙色固体再溶于新鲜DCM(50mL)中并加入N，O-二甲基羟胺盐酸盐(2.11g，21.63mmol)。将混合物冷却至0℃并滴加NEt3(6.20mL，44.48mmol)。让反应混合物升温至室温，搅拌30min，再用DCM(200mL)稀释和用H2O(2x50mL)洗涤。有机相经Na2SO4干燥，再过滤和浓缩，得到黄色油状物(5.54g)，其直接用于下一步骤。
步骤4：
将以上获得的产物(5.54g，16.27mmol)溶于THF，将所得混合物冷却至-45℃。滴加n-PrMgCl溶液(2M Et2O，10.5mL，10.5mmol)。将反应混合物在-45℃搅拌并让其缓慢升温至室温，然后再搅拌30min。原料完全消耗后，在0℃用NH4Cl溶液(饱和水溶液)猝灭反应，产物用EtOAc(3x100mL)萃取。有机相用NaCl(饱和水溶液)洗涤，经Na2SO4干燥和浓缩溶剂。残余物通过柱色谱法使用EtOAc/己烷(梯度0-25％)纯化，得到1-(4-(3-(苄氧基)吡咯烷-1-基)苯基)丁-1-酮(3.80g，68％)。
1H NMR(500MHz，CHCl3-d)δppm1.00(t，J＝7.4Hz，3H)1.76(sxt，J＝7.4Hz，2H)2.10-2.19(m，1H)2.22-2.30(m，1H)2.86(t，J＝7.4Hz，2H)3.35-3.66(m，4H)4.33(tt，J＝5.1，2.8Hz，1H)4.58(d，J＝12.0Hz，1H)4.60(d，J＝12.0Hz，1H)6.53(d，J＝8.8Hz，2H)7.27-7.40(m，5H)7.89(d，J＝8.8Hz，2H)。LC-MS324.1[M+H]+，RT1.46min.
使用上述程序，本文所述的额外化合物可通过用合适的原料、试剂和反应条件代替而制备并且包括选自以下的化合物：
实施例12
6-(4-(3-叠氮基吡咯烷-1-基)苯基)-5-乙基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酸(Cpd129)
步骤1：
在Paar振荡器中，在60psi H2下，将6-(4-(3-(苄氧基)吡咯烷-1-基)苯基)-5-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯(0.225g，0.52mmol)的MeOH/AcOH(2∶1混合物)溶液在Pd/C(10％，100mg)上氢化4天并通过LC/MS监测。原料完全消耗后，滤出催化剂，用DCM洗涤混合物。再浓缩母液，残余物用H2O处理。所得固体经过滤收集，再在N2-流中干燥并用Et2O洗涤，得到5-乙基-6-(4-(3-羟基吡咯烷-1-基)苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯(0.124g，69％)。LC-MS343.0[M+H]+，RT0.94min.
步骤2：
在0℃，向以上获得的5-乙基-6-(4-(3-羟基吡咯烷-1-基)苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯(44mg，0.13mmol)溶液中加入NEt3(60μL，0.43mmol)，接着加入甲基磺酸酐溶液(2M DCM，0.20mL，0.40mmol)。将反应混合物搅拌5min，直到经LC/MS观察到原料完全消耗。观察到一甲磺酰化和二甲磺酰化产物的混合物。将反应混合物用DCM稀释，再用H2O洗涤，经Na2SO4干燥并去除溶剂。将残余物溶于DMSO(1mL)中并加入NaN3(60mg，0.92mmol)。将混合物在50℃加热过夜，再用H2O稀释。所得产物用DCM萃取。有机相经Na2SO4干燥，去除溶剂。将所得材料溶于THF(0.80mL)中并用LiOH(1M水溶液，0.40mL，0.40mmol)处理。将反应混合物在50℃加热3h，再冷却至室温并用1M HCl酸化至pH～2。产物用DCM萃取，有机相经Na2SO4干燥。去除溶剂，粗产物(40mg)通过制备型HPLC纯化，得到6-(4-(3-叠氮基吡咯烷-1-基)苯基)-5-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸(6.0mg，13％，3步骤)。
1H NMR(500MHz，CHCl3-d)δppm1.21(t，J＝7.4Hz，3H)2.21-2.28(m，1H)2.29-2.37(m，1H)2.63(q，J＝7.4Hz，2H)3.43(dd，J＝10.4，2.2Hz，1H)3.47-3.60(m，2H)3.65(dd，J＝10.4，5.5Hz，1H)4.28-4.48(m，1H)6.67(d，J＝8.8Hz，2H)7.38(d，J＝8.8Hz，2H)8.51(s，1H)11.99(br.s.，1H)13.81(br.s.，1H)。LC-MS352.1[M-H]-，354.1[M+H]+，RT1.21min.
使用上述程序，本文所述的额外化合物可通过用合适的原料、试剂和反应条件代替而制备并且包括选自以下的化合物：
Figure BDA0000494558440001491
实施例13
6-(4-(3-氨基吡咯烷-1-基)苯基)-5-乙基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酸三氟乙酸盐(Cpd 131)
在H2下，将6-(4-(3-叠氮基吡咯烷-1-基)苯基)-5-乙基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酸(5.0mg)的MeOH(1mL)和TFA(0.5mL)溶液在Pd/C(5mg)上氢化。30min后，观察到完全转化为产物。催化剂经滤出，浓缩母液，得到6-(4-(3-氨基吡咯烷-1-基)苯基)-5-乙基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酸(6.0mg)，为三氟乙酸盐。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm1.04(t，J＝7.6Hz，3H)2.08-2.18(m，1H)2.29-2.38(m，1H)2.47(q，J＝7.6Hz，2H)3.36-3.44(m，2H)3.50-3.58(m，1H)3.61(dd，J＝11.0，6.3Hz，1H)3.97(br.s.，1H)6.68(d，J＝8.8Hz，2H)7.35(d，J＝8.8Hz，2H)8.32(s，1H)8.34(br.s.，3H)13.10(s，1H)15.02(br.s.，1H)。LC-MS326.0[M-H]-，328.1[M+H]+，RT0.70min.
使用上述程序，本文所述的额外化合物可通过用合适的原料、试剂和反应条件代替而制备并且包括选自以下的化合物：
Figure BDA0000494558440001501
Figure BDA0000494558440001511
实施例14
6-{4-[5-(叔丁氧基k羰基)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]苯基}-5-乙基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酸(Cpd137)
在氩气下，在加热枪干燥的管中，将6-(4-溴苯基)-5-乙基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯(0.106mg，0.31mmol)、Pd-催化剂(7.3mg，5mol％)和t-BuONa(0.072g，0.75mmol)混合。将无水甲苯(1.0mL)加入到该混合物中，接着加入2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯(0.19g，0.95mmol)。将反应物在氩气下在80℃加热1hr，直到观察到原料完全消耗。将混合物冷却至室温，反应用HCl(1M，5mL)猝灭。产物用DCM(3x7mL)萃取，接着有机相经Na2SO4干燥。浓缩溶剂，所得残余物(0.166g)无需进一步纯化就可用于该步骤。
将以上获得的残余物(0.166g)在THF(2mL)中与LiOH溶液(1M水溶液，1.0mL，1.0mmol)一起在50℃加热4h。将反应混合物冷却至室温并用1M HCl酸化至pH～2。产物用DCM萃取，然后有机相经Na2SO4干燥，浓缩溶剂。所得残余物通过制备型HPLC纯化，得到(S，S)-6-(4-(5-(叔丁氧基羰基)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)苯基)-5-乙基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酸(0.0444g，32％)，为黄色固体。
1H NMR(500MHz，CHCl3-d)δppm1.22(t，J＝7.6Hz，3H)1.37-1.51(m，9H)1.90-2.09(m，2H)2.64(q，J＝7.6Hz，2H)3.17-3.38(m，1H)3.39-3.56(m，2H)3.62(dd，J=15.9，8.7Hz，1H)4.47-4.76(m，2H)6.66(d，J＝8.2Hz，2H)7.37(d，J＝8.6Hz，2H)8.51(s，1H)12.50(br.s.，1H)13.81(br.s.，1H)。LC-MS437.7[M-H]-，440.0[M+H]+，RT1.27min.
实施例15
6-[4-(2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)苯基]-5-乙基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酸三氟乙酸盐(1∶1)(Cpd138)
将(S，S)-6-(4-(5-(叔丁氧基羰基)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)苯基)-5-乙基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酸(42.1mg，0.096mmol)的DCM(2mL)溶液与TFA(0.5mL)一起在室温下搅拌30min。去除溶剂并将Et2O加入到残余物中。黄色固体经滤出，再用Et2O洗涤和干燥，得到(S，S)-6-(4-(2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)苯基)-5-乙基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酸(40.0mg，90％)，为三氟乙酸盐。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm1.05(t，J＝7.6Hz，3H)1.96(d，J＝10.7Hz，1H)2.16(d，J＝10.7Hz，1H)2.46(q，J＝7.6Hz，2H)3.13-3.21(m，1H)3.28(t，J＝9.0Hz，1H)3.35(d，J＝10.4Hz，1H)3.65(d，J＝10.4Hz，1H)4.51(br.s.，1H)4.74(br.s，1H)6.79(d，J＝8.8Hz，2H)7.37(d，J＝8.8Hz，2H)8.33(s，1H)8.61(br.s.，1H)9.05(br.s.，1H)13.08(br.s.，1H)15.01(br.s.，1H)。LC-MS337.7[M-H]-，340.0[M+H]+，RT0.72min.
使用上述程序，本文所述的额外化合物可通过用合适的原料、试剂和反应条件代替而制备并且包括选自以下的化合物：
Figure BDA0000494558440001521
Figure BDA0000494558440001531
Figure BDA0000494558440001541
Figure BDA0000494558440001551
Figure BDA0000494558440001561
Figure BDA0000494558440001571
Figure BDA0000494558440001581
Figure BDA0000494558440001591
Figure BDA0000494558440001601
Figure BDA0000494558440001611
实施例16
5-乙基-6-[4-(六氢吡咯并[3，4-b][1,4]噁嗪-6(2H)-基)苯基]-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸盐酸盐(1∶1)(Cpd179)
步骤1：N-(1-(4-溴苯基)亚丁基)-2-甲基丙烷-2-胺
在0℃，在30min内，向1-(4-溴苯基)丁-1-酮(6.0g，26.4mmol)和叔丁基胺(11mL，106mmol)的DCM(100mL)溶液中滴加1M TiCl4溶液(16mL，16mmol)。加入完成后，将混合物在室温下搅拌过夜，然后反应用饱和NaHCO3水溶液猝灭。产物用DCM萃取，合并的有机相经Na2SO4干燥，再过滤和浓缩，得到标题化合物，为粗产物，其无需进一步纯化可立即用于下一步骤。
步骤2：(N-(1-(4-溴苯基)亚丁基)-1-(2，4-二甲氧基苯基)甲胺
在0℃，在30min内，向1-(4-溴苯基)丁-1-酮(10.4g，45.6mmol)和二甲氧基苄基胺(7.6mL，50.4mmol)的CH2Cl2(150mL)溶液中滴加1M TiCl4(27.4mL，27.4mmol)的CH2Cl2溶液。加入完成后，将混合物在室温下搅拌过夜，然后反应用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭。产物用CH2Cl2萃取，合并的有机相经Na2SO4干燥，再过滤和浓缩，得到标题化合物，为粗产物，其无需进一步纯化可立即用于下一步骤。
步骤3：6-(4-溴苯基)-1-(2,4-二甲氧基苄基)-5-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯
向粗(N-(1-(4-溴苯基)亚丁基)-1-(2，4-二甲氧基苯基)甲胺(15.4g，41mmol)的Ph2O(20mL)溶液中，加入2-(甲氧基亚甲基)丙二酸二甲酯(7.9g，45.4mmol)。将混合物加热至180℃1hr，再让该溶液冷却至室温。粗残余物在硅胶上纯化(EtOAc/己烷，0-100％梯度)，得到标题化合物，为浅黄色泡沫(6.0g，30％)。
1H NMR(500MHz，CHCl3-d)δppm0.97(t，J＝7.40Hz，3H)2.06(q，J＝7.51Hz，2H)3.50(s，3H)3.78(s，3H)3.97(s，3H)5.04(s，2H)6.24(d，J＝2.44Hz，1H)6.37(dd，J＝8.43，2.44Hz，1H)6.75-6.81(m，2H)6.83(d，J＝8.43Hz，1H)7.45(d，J＝8.59Hz，2H)8.18(s，1H)。
步骤4：6-(4-溴苯基)-1-(2，4-二甲氧基苄基)-5-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
向6-(4-溴苯基)-1-(2，4-二甲氧基苄基)-5-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯(1.6g，3.28mmol)的THF(5.0mL)悬浮液中加入LiOH(5.0mL，1M溶液)。将混合物在50℃加热3小时，再冷却至0℃并用1M HCl中和。所得沉淀物经过滤，再用Et2O漂清并在N2气流中干燥，得到标题化合物，为白色固体(1.3g，85％)。
步骤5：6-(4-(4-苄基六氢吡咯并[3，4-b][1,4]噁嗪-6(2H)-基)苯基)-1-(2，4-二甲氧基苄基)-5-乙基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酸
将6-(4-溴苯基)-1-(2，4-二甲氧基苄基)-5-乙基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酸(0.4g，0.82mmol)、(4aS,7aR)-4-苄基八氢吡咯并[3，4-b][1，4]噁嗪(0.34g，1.0mmol)、NaOtBu(0.4g，1.2mmol)和2-(2`-二-叔丁基膦)二苯基钯(II)醋酸盐(3mg)称重到管中。将该管抽空并回填氩气。加入甲苯(3mL)，再将该管密封并加热至100℃16小时。将反应混合物冷却至室温，然后倒入1M HCl(10mL)中并用DCM萃取。合并的有机相经Na2SO4干燥，再过滤和浓缩。
步骤6：5-乙基-6-[4-(六氢吡咯并[3，4-b][1,4]噁嗪-6(2H)-基)苯基]-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸盐酸盐(1∶1)
向粗6-(4-(4-苄基六氢吡咯并[3，4-b][1，4]噁嗪-6(2H)-基)苯基)-1-(2，4-二甲氧基苄基)-5-乙基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酸(0.17g，0.3mmol)的CH2Cl2(1mL)溶液中加入TFA(1mL)。将反应混合物在室温下搅拌1hr，然后浓缩，将残余物溶于EtOH(5mL)。加入浓HCl(0.5mL)和10％Pd/C(0.1g)的溶液。将该瓶抽空并回填H2。在室温下搅拌16小时后，将反应混合物通过硅藻土过滤和真空浓缩。将粗残余物溶于CH2Cl2(2mL)中并用Et2O研磨，得到标题化合物，为黄色粉末(41mg，43％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm1.07-1.13(m，3H)2.44-2.49(m，2H)3.09-3.18(m，1H)3.25-3.35(m，1H)3.54-3.71(m，4H)3.76-3.83(m，1H)3.90-3.99(m，1H)4.02-4.12(m，1H)4.41-4.48(m，1H)6.62-6.68(m，2H)7.35-7.41(m，2H)8.31-8.35(m，1H)。LC-MS370.3[M+H]+，RT0.47.
使用上述程序，本文所述的额外化合物可通过用合适的原料、试剂和反应条件代替而制备并且包括选自以下的化合物：
Figure BDA0000494558440001631
Figure BDA0000494558440001641
Figure BDA0000494558440001651
Figure BDA0000494558440001671
Figure BDA0000494558440001691
Figure BDA0000494558440001701
Figure BDA0000494558440001721
Figure BDA0000494558440001731
Figure BDA0000494558440001741
实施例17
5-乙基-6-{4-[(3aR，6aR)-六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-5(1H)-基]苯基}-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酸盐酸盐(1∶1)(Cpd246)
步骤1：
将1-(4-氯苯基)丁-1-酮(5.00g，27.37mmol)和叔丁基胺(11.60mL，109.90mmol)的DCM(30mL)溶液冷却至0℃。在30min内，经由注射泵滴加TiCl4溶液(1M DCM，18.00mL，18.00mmol)。让反应混合物升温至室温和搅拌过夜。将混合物用DCM(200mL)稀释，然后反应用NaHCO3(饱和水溶液，60mL)猝灭。剧烈振荡后，使用PTFE相分离器分离有机相，再经Na2SO4干燥。除去溶剂，得到无色油状物(5.30g，81)，其无需进一步纯化可直接用于下一步骤。
将该油状物(2.14g，8.99mmol)和甲烷三甲酸三乙酯(2.20mL，10.46mmol)的二甘醇二甲醚(9mL)在160℃加热2h。将混合物冷却至室温后，白色固体经过滤收集和用Et2O洗涤。得到所得产物(1.54g，53％)，为无色结晶物质。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm0.95(t，J＝7.4Hz，3H)1.30(t，J＝7.1Hz，3H)2.18(d，J＝7.4Hz，2H)4.34(q，J＝7.1Hz，2H)7.44(d，J＝8.2Hz，2H)7.57(d，J＝8.2Hz，2H)11.43(br.s.，1H)13.57(s，1H)。LC-MS322.2/324.2[M+H]+，RT1.30min.
步骤2
在0℃，向6-(4-氯苯基)-5-乙基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酸乙酯(1.00g，3.11mmol)、PPh3(2.00g，7.63mmol)和BnOH(0.80mL，7.72mmol)的THF(20mL)溶液中滴加DIAD(1.50mL，7.57mmol)。将反应混合物在0℃搅拌15min，再让其升温至室温，然后搅拌30min。浓缩THF，残余物通过柱色谱法(EtOAc/己烷，0-20％梯度)纯化，得到2，4-二(苄氧基)-6-(4-氯苯基)-5-乙基烟酸乙酯(1.00g，64％)，为白色固体。
1H NMR(500MHz，CHCl3-d)δppm1.03(t，J＝7.4Hz，3H)1.32(t，J＝7.1Hz，3H)2.55(q，J＝7.4Hz，2H)4.38(q，J＝7.1Hz，2H)5.15(s，2H)5.42(s，2H)7.27-7.48(m，14H)。LC-MS502.1[M+H]+，RT1.83min.
在70℃，将2，4-二(苄氧基)-6-(4-氯苯基)-5-乙基烟酸乙酯(0.94g，1.87mmol)和TMSOK(90％，0.60g，4.21mmol)在THF(7.5mL)中的混合物在密封管中加热过夜。减压除去THF并将H2O(2mL)加入到残余物中。混合物用1M HCl酸化至pH～1，产物用DCM(4x10mL)萃取。有机相经Na2SO4干燥后，去除溶剂，残余物用己烷研磨。所得固体经过滤并用己烷洗涤，得到产物(0.726g，82％)，为无色固体。
1H NMR(500MHz，CHCl3-d)δppm1.03(t，J＝7.4Hz，3H)2.56(q，J＝7.4Hz，2H)5.17(s，2H)5.50(s，2H)7.28-7.49(m，14H)。LC-MS474.2/476.4[M+H]+，RT1.67min.
步骤3：
将2，4-二(苄氧基)-6-(4-氯苯基)-5-乙基烟酸(0.2g，0.4mmol)、(3aR,6aR)-1-苄基八氢吡咯并[3，4-b]吡咯(0.16g，0.8mmol)、NaOtBu(0.12g，1.2mmol)和2-(2`-二-叔丁基膦)二苯基钯(II)醋酸盐(3mg，3mol％)称重到管中。将该管抽空并回填氩气。加入甲苯(2mL)并将管密封和加热至100℃16小时。将反应混合物冷却至室温，再倒入1MHCl中并用DCM萃取。合并的有机相经Na2SO4干燥，再过滤和浓缩。将粗残余物溶于MeOH(5mL)中并加入10％Pd(OH)2/C。在H2下，将反应混合物在室温下搅拌2小时。再将混合物通过硅藻土过滤并浓缩。将粗残余物溶于CH2C12中并加入2M HCl/Et2O(1mL)。黄色沉淀物经过滤并用Et2O漂清，得到标题化合物(58mg，40％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.03(t，J＝7.41Hz，3H)1.88-1.96(m，1H)2.13-2.23(m，1H)2.37(q，J＝7.30Hz，2H)3.14-3.28(m，3H)3.34-3.53(m，3H)3.82-3.89(m，1H)4.31-4.38(m，1H)6.77(d，J＝8.83Hz，2H)7.34(d，J＝8.67Hz，2H)。LC-MS370.4[M+H]+，RT0.51.
使用上述程序，本文所述的额外化合物可通过用合适的原料、试剂和反应条件代替而制备并且包括选自以下的化合物：
Figure BDA0000494558440001771
Figure BDA0000494558440001791
Figure BDA0000494558440001801
Figure BDA0000494558440001811
Figure BDA0000494558440001821
Figure BDA0000494558440001831
Figure BDA0000494558440001841
Figure BDA0000494558440001861
Figure BDA0000494558440001871
Figure BDA0000494558440001881
Figure BDA0000494558440001891
实施例18
6-[4-(二甲氨基)苯基]-5-乙基-4-甲氧基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸(Cpd298)
步骤1：
向1-(4-(二甲氨基)苯基)丁-1-酮(5.65g，29.54mmol)的DCM(35mL)溶液中加入苄基胺(3.50mL，32.01mmol)和NEt3(10.0mL，71.74mmol)。将混合物冷却至0℃，然后在30min内，经由注射泵滴加TiCl4溶液(1M DCM，17.0mL，17.0mmol)。让反应混合物升温至室温和搅拌过夜。混合物用DCM(100mL)稀释，然后反应用NaHCO3(饱和水溶液，30mL)猝灭。剧烈振荡后，使用PTFE相分离器分离有机相，再经Na2SO4干燥。除去溶剂，得到标题化合物(7.37g，89％)，为黄色油状物，其无需进一步纯化可直接用于下一步骤。
步骤2：
将粗4-(1-(苄基亚氨基)丁基)-N,N-二甲基苯胺(7.37g，26.28mmol)和甲烷三甲酸三乙酯(6.40mL，30.42mmol)一起混合在二甘醇二甲醚(30mL)中。将混合物在160℃加热过夜，然后除去二甘醇二甲醚。残余物通过柱色谱法使用EtOAc/己烷(梯度0-50％)纯化。所需流分浓缩后，残余物用己烷研磨，固体经过滤，经2步骤得到1-苄基-6-(4-(二甲氨基)苯基)-5-乙基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酸乙酯(4.34g，35％)。
1H NMR(500MHz，CHCl3-d)δppm0.94(t，J＝7.4Hz，3H)1.47(t，J＝7.1Hz，3H)2.18(q，J＝7.4Hz，2H)2.99(s，6H)4.49(q，J＝7.1Hz，2H)5.04(br.s.，2H)6.61(d，J＝8.5Hz，2H)6.81(d，J＝8.5Hz，2H)6.85-6.90(m，2H)7.09-7.22(m，3H)13.83(s，1H)。LC-MS419.2[M-H]-，421.4[M+H]+，RT1.62min.
步骤3：
将以上获得的产物1-苄基-6-(4-(二甲氨基)苯基)-5-乙基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酸乙酯(0.50g，1.19mmol)溶于THF(8mL)中。加入MeOH(80μL，1.98mmol)和PPh3(0.47g，1.79mmol)的混合物。将混合物冷却至0℃，再滴加DIAD(0.35mL，1.77mmol)。将反应物在0℃搅拌15min并让其缓慢升温至室温。30min后，通过LC/MS不再检出原料。浓缩THF，残余物通过柱色谱法使用EtOAc/己烷(梯度0-50％)纯化。得到产物，为被分不开的DIAD副产物污染的油状物(～0.74g)。
将所得产物溶于MeOH(6mL)中并用LiOH溶液(1M H2O，6.0mL，6.0mmol)处理。混合物在120℃微波加热60min，然后冷却至室温，固体经滤出。来自母液的MeOH经减压除去，水相用H2O(15mL)稀释并用EtOAc(10mL)萃取。弃去有机相，水相用1M HCl酸化至pH～3。黄色固体经滤出，然后用H2O洗涤和干燥，经2步骤得到1-苄基-6-(4-(二甲氨基)苯基)-5-乙基-4-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酸(0.25g，52％)。
1H NMR(500MHz，CHCl3-d)δppm0.93(t，J＝7.4Hz，3H)2.22(q，J＝7.4Hz，2H)3.01(s，6H)4.16(s，3H)5.13(br.s.，2H)6.64(d，J＝8.8Hz，2H)6.84(d，J＝8.8Hz，2H)6.87-6.91(m，2H)7.20-7.26(m，3H)。LC-MS405.3[M-H]-，407.4[M+H]+，RT1.48min.
步骤4：
在Paar振荡器中，在65psi H2下，将1-苄基-6-(4-(二甲氨基)苯基)-5-乙基-4-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酸(71.2mg，0.18mmol)在MeOH(1.5mL)和AcOH(1.5mL)混合物中的悬浮液氢化6h。观察到原料完全消耗后，将DCM加入到混合物中，然后催化剂经滤出，滤液用DCM洗涤。浓缩母液，将残余物用Et2O研磨，得到6-(4-(二甲氨基)苯基)-5-乙基-4-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酸(33mg，60％)，为黄色固体。
1H NMR(500MHz，CHCl3-d)δppm1.15(t，J＝7.4Hz，3H)2.55(q，J＝7.4Hz，2H)4.13(s，3H)6.82(d，J＝8.5Hz，2H)7.34(d，J＝8.5Hz，2H)11.55(br.s.，1H)14.42(br.s.，1H)。LC-MS315.3[M-H]-，317.2[M+H]+，RT1.10min.
使用上述程序，本文所述的额外化合物可通过用合适的原料、试剂和反应条件代替而制备并且包括选自以下的化合物：
Figure BDA0000494558440001911
实施例19
6-[4-(2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)苯基]-5-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸(Cpd301)
步骤1：
向6-(4-(二烯丙基氨基)苯基)-5-乙基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯(0.116g，0.33mmol)的DCM(3mL)溶液中加入Grubbs-II催化剂(14mg，5mol％)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，再用Et2O(～5ml)稀释。所得黄色沉淀物经过滤，用Et2O洗涤，得到6-(4-(2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)苯基)-5-乙基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯(0.075g，71％)。
1H NMR(500MHz，CHCl3-d)δppm1.17(t，J＝7.6Hz，3H)2.54(q，J＝7.6Hz，2H)3.94(s，3H)4.18(s，4H)6.00(s，2H)6.60(d，J＝8.8Hz，2H)7.33(d，J＝8.8Hz，2H)8.24(s，1H)9.02(br.s.，1H)。LC-MS325.0[M+H]+，RT1.22min.
步骤2：
将6-(4-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基)苯基)-5-乙基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯(37.4mg，0.12mmol)和LiOH(1M水溶液，0.40mL，0.40mmol)在THF(0.80mL)中的混合物在50℃加热2h。将反应混合物冷却至室温，用1M HCl酸化至pH～2。亮黄色沉淀物经滤出，再用H2O和Et2O洗涤并干燥，得到6-(4-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基)苯基)-5-乙基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酸(25.0mg，70％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm1.06(t，J＝7.3Hz，3H)2.48(q，J＝7.3Hz，2H)4.13(s，4H)6.06(s，2H)6.64(d，J＝8.5Hz，2H)7.35(d，J＝8.5Hz，2H)8.31(s，1H)13.05(br.s.，1H)15.04(s，1H)。LC-MS308.7[M-H]-，311.0[M+H]+，RT1.22min.
实施例20
6-[4-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基)苯基]-5-乙基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酸(Cpd302)
步骤1：
向6-(4-(二烯丙基氨基)苯基)-5-乙基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯(0.188g，0.51mmol)的DCM(6mL)溶液中加入Grubbs-II催化剂(22mg，5mol％)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。黄色沉淀物经过滤并用Et2O洗涤，得到6-(4-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基)苯基)-5-乙基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯(0.137g，79％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm1.02(t，J＝7.3Hz，3H)2.31(q，J＝7.3Hz，2H)3.84(s，3H)4.11(s，4H)6.05(s，2H)6.59(d，J＝8.5Hz，2H)7.26(d，J＝8.5Hz，2H)11.23(s，1H)13.56(s，1H)。LC-MS341.1[M+H]+，RT1.41min.
步骤2：
将6-(4-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基)苯基)-5-乙基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯(41.6mg，0.12mmol)和LiI(41.0mg，0.31mmol)在EtOAc(1.5mL)中的混合物在65℃加热2h。将混合物冷却至室温后，加入Et2O(5mL)和1M HCl(2mL)。黄色沉淀物经滤出，再用H2O和Et2O洗涤。干燥后，得到产物6-(4-(2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)苯基)-5-乙基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酸(25.8mg，66％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm1.04(t，J＝7.3Hz，3H)2.38(q，＝7.3Hz，2H)4.13(s，4H)6.06(s，2H)6.64(d，J＝8.8Hz，2H)7.32(d，＝8.8Hz，2H)12.58(br.s.，1H)13.84(br.s.，1H)。LC-MS324.7[M-H]-，326.9[M+H]+，RT1.41min.
实施例21
6-{4-[(3R，4S)-3，4-二羟基吡咯烷-1-基]苯基}-5-乙基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酸(Cpd303)
步骤1：
向6-(4-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基)苯基)-5-乙基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯(0.112mg，0.35mmol)的THF悬浮液中加入NMO(40mg，0.14mmol)，接着加入OsO4溶液(4％水溶液，50uL，2.5mol％)。将反应混合物在室温下搅拌并通过LC/MS监测。完全转化为产物(～10h)后，所得沉淀物经滤出，用10％Na2S2O3水溶液和H2O洗涤，再用Et2O洗涤。干燥后，得到产物6-(4-((3R，4S)-3，4-二羟基吡咯烷-1-基)苯基)-5-乙基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯(0.099g，80％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm1.01(t，J＝7.4Hz，3H)2.37(q，J＝7.4Hz，2H)3.15(dd，J＝9.6，3.9Hz，2H)3.45(dd，J＝9.6，5.0Hz，2H)3.74(s，3H)4.16(br.s.，2H)4.96(br.s.，2H)6.54(d，J＝8.5Hz，2H)7.23(d，J＝8.5Hz，2H)8.02(s，1H)11.76(br.s.，1H)。LC-MS359.2[M+H]+，RT0.86min.
步骤2：
将以上获得的产物6-(4-((3R，4S)-3，4-二羟基吡咯烷-1-基)苯基)-5-乙基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酸酯(52.3mg，0.15mmol)溶于THF(1.0mL)中并用LiOH溶液(1M水溶液，0.50mL，0.50mmol)在50℃处理4h。将混合物冷却至室温和用1M HCl酸化至pH～2。黄色沉淀物经滤出并用H2O和Et2O洗涤。干燥后，得到产物6-(4-((3R，4S)-3，4-二羟基吡咯烷-1-基)苯基)-5-乙基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酸(37.2mg，74％)。
1H NMR(500MHz，CHCl3-d)δppm1.18(t，J＝7.4Hz，3H)2.05-2.33(m，3H)2.44-2.55(m，1H)2.58(q，J＝7.4Hz，2H)3.46(dd，J＝9.5，7.2Hz，0H)3.83(t，J＝9.5Hz，0H)5.18(d，J＝7.2Hz，1H)6.72(d，J＝8.8Hz，2H)7.26(d，J＝3.5Hz，1H)7.33(d，J＝8.8Hz，2H)7.80(d，J＝3.5Hz，1H)8.49(s，1H)12.29(br.s.，1H)13.74(s，1H)。LC-MS342.8[M-H]-，345.1[M+H]+，RT0.86min.
实施例22
6-{4-[(3R，4S)-3，4-二羟基吡咯烷-1-基]苯基}-5-乙基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酸(Cpd304)
向6-(4-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基)苯基)-5-乙基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯(52.8mg，0.16mmol)的THF悬浮液中加入NMO(20mg，0.17mmol)，接着加入OsO4溶液(4％水溶液，50μL，5mol％)。将反应混合物在室温下搅拌并通过LC/MS监测反应完成。完全转化为产物(～4天)后，所得沉淀物经滤出，然后用10％Na2S2O3水溶液、H2O和Et2O洗涤。干燥后，将产物(～40mg)悬浮于EtOAc(1.5mL)中并用LiI(36.0mg，0.27mmol)在75℃处理2h。反应混合物冷却至室温后，加入Et2O(5mL)和1M HCl(2mL)。所得黄色沉淀物经滤出，再用H2O和Et2O洗涤和干燥，得到6-(4-((3R，4S)-3，4-二羟基吡咯烷-1-基)苯基)-5-乙基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酸(21.9mg，39％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm1.03(t，J＝7.3Hz，3H)2.38(q，J＝7.3Hz，2H)3.16(dd，J＝9.6，3.9Hz，2H)3.46(dd，J＝9.6，5.4Hz，2H)4.14-4.20(m，2H)6.58(d，J＝8.5Hz，2H)7.27(d，J＝8.5Hz，2H)12.57(s，1H)13.83(s，1H)。LC-MS359.1[M-H]-，361.1[M+H]+，RT1.00min.
实施例23
6-[5-(二甲氨基)噻吩-2-基]-5-乙基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酸(Cpd305)
步骤1：1-(5-(二甲氨基)噻吩-2-基)丁-1-酮
将1-(5-溴噻吩-2-基)丁-1-酮(2.50g，10.72mmol)和Me2NH溶液(40％水溶液，6.0mL)的混合物在100℃在密封管中加热48小时。将混合物冷却至室温后，混合物周H2O稀释，产物用DCM(3x40mL)萃取。有机相经Na2SO4干燥，再除去溶剂，残余物通过柱色谱法使用EtOAc/己烷(梯度0-50％)纯化，得到产物1-(5-(二甲氨基)噻吩-2-基)丁-1-酮(2.00g，94％)。
1H NMR(500MHz，CHCl3-d)δppm0.98(t，J＝7.4Hz，3H)1.75(sxt，J＝7.4Hz，2H)2.70(t，J＝7.4Hz，2H)3.05(s，6H)5.83(d，J＝4.4Hz，1H)7.46(d，J＝4.4Hz，1H)。LC-MS198.0[M+H]+，RT1.11min.
步骤2：
向1-(2，4-二甲氧基苄基)-6-(5-(二甲氨基)噻吩-2-基)-5-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯(0.916g，2.00mmol)的DCM(6mL)溶液中加入茴香醚(0.50mL)，接着加入TFA(1.0mL)。将反应混合物在室温下搅拌1h，直到观察到原料完全消耗。去除溶剂，残余物通过柱色谱法使用EtOAc/己烷(梯度50-100％)纯化，得到6-(5-(二甲氨基)噻吩-2-基)-5-乙基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯(0.188g，31％)，为固体。
1H NMR(500MHz，CHCl3-d)δppm1.32(t，J＝7.5Hz，3H)2.82(q，J＝7.5Hz，2H)3.05(s，6H)3.95(s，3H)5.90(d，J＝4.4Hz，1H)7.39(d，J＝4.4Hz，1H)7.93(s，1H)11.05(br.s.，1H)。LC-MS307.1[M+H]+，RT1.21min.
步骤3：
向6-(5-(二甲氨基)噻吩-2-基)-5-乙基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯(0.188g，0.61mmol)的THF(3.5mL)悬浮液中加入LiOH溶液(1M水溶液，1.8mL，1.8mmol)。反应物在65℃加热4h。将混合物冷却至室温后，混合物用1M HCl酸化至pH～2。固体经滤出，再用H2O和Et2O洗涤并干燥，得到6-(5-(二甲氨基)噻吩-2-基)-5-乙基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酸(0.123g，69％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm1.16(t，J＝7.4Hz，3H)2.73(q，J＝7.4Hz，2H)3.01(s，6H)6.11(d，J＝4.4Hz，1H)7.57(d，J＝4.4Hz，1H)8.13(s，1H)12.57(br.s.，1H)14.75(br.s.，1H)。LC-MS291.0[M-H]-，293.0[M+H]+，RT1.06min.
实施例24
6-[5-(二甲氨基)噻吩-2-基]-5-乙基-4-羟基-2-氧代-1,2-2氢吡啶-3-甲酸(Cpd306)
步骤1：
向1-(2，4-二甲氧基苄基)-6-(5-(二甲氨基)噻吩-2-基)-5-乙基-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯(0.224g，0.47mmol)的DCM(2mL)溶液中加入茴香醚(0.50mL)，接着加入TFA(0.50mL)。将反应混合物在室温下搅拌2h，直到观察到原料完全消耗。去除溶剂，将残余物在DCM和NaHCO3(饱和水溶液)之间分配。有机相经Na2SO4干燥和去除溶剂。将残余物用Et2O研磨，然后固体经过滤并用Et2O洗涤，得到6-(5-(二甲氨基)噻吩-2-基)-5-乙基-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯(0.075g，49％)。LC-MS322.8[M+H]+，RT1.20min.
步骤2：
将6-(5-(二甲氨基)噻吩-2-基)-5-乙基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯(70mg，0.22mmol)悬浮于EtOAc(1.5mL)中并用LiI(73.0mg，0.54mmol)在65℃处理2h。将混合物冷却至室温后，加入Et2O(5mL)和1M HCl(2mL)。所得黄色沉淀物经过滤，再用H2O和Et2O洗涤并干燥，得到6-(5-(二甲氨基)噻吩-2-基)-5-乙基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酸(48.5mg，72％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm1.12(t，J＝7.4Hz，3H)2.67(d，J＝7.4Hz，2H)3.00(s，6H)6.09(d，J＝4.4Hz，1H)7.46(d，J＝4.4Hz，1H)12.19(br.s.，1H)13.78(br.s.，1H)。LC-MS307.1[M-H]-，309.0[M+H]+，RT1.26min.
使用上述程序，本文所述的额外化合物可通过用合适的原料、试剂和反应条件代替而制备并且包括选自以下的化合物：
Figure BDA0000494558440001971
实施例25
6-(4-(二甲氨基)苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酸(Cpd310)
步骤1：12345
将6-1-(4-(二甲氨基)苯基)乙酮(1.059g，6.49mmol)和DMF-DMA(3.50mL，26.31mmol)的混合物在200℃微波加热40min。将混合物冷却至室温。形成沉淀物，经过滤收集并用Et2O洗涤，得到3-(二甲氨基)-1-(4-(二甲氨基)苯基)丙-2-烯-1-酮(1.180g，83％)。
1H NMR(500M[Hz，DMSO-d6)δppm3.33(s，12H)5.77(d，J＝12.6Hz，1H)6.68(d，J＝9.1Hz，2H)7.58(d，J＝12.6Hz，1H)7.77(d，J＝9.1Hz，2H)。
步骤2：
向NaH(60％油，0.54g，13.50mmol)的DMF(10mL)悬浮液中加入3-(二甲氨基)-1-(4-(二甲氨基)苯基)丙-2-烯-1-酮(1.18g，5.41mmol)、氰基乙酰胺(0.50g，5.94mmol)和MeOH(0.55mL，13.60mmol)的DMF(10mL)溶液。将反应混合物在室温下搅拌15min，再加热至95℃过夜。将混合物冷却至室温，反应用NH4Cl(饱和水溶液)猝灭。所得橙色沉淀物经滤出，再用H2O洗涤若干次，在N2-气流中干燥和用Et2O洗涤。得到产物6-(4-(二甲氨基)苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-腈(1.05g，81％)。
H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm3.00(s，6H)6.65(d，J＝7.9Hz，1H)6.77(d，J＝8.8Hz，2H)7.73(d，J＝8.8Hz，2H)8.02(d，J＝7.9Hz，1H)12.25(br.s.，1H)。LC-MS240.1[M+H]+，RT1.12min.
步骤3：
将6-(4-(二甲氨基)苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-腈(0.304g，1.17mmol)与6M HCl(10mL)在100℃加热过夜。减压浓缩HCl，并将1MNaOH加入到残余物中。不溶性材料通过剧烈振荡混合物而滤出。母液用1M HCl酸化至pH～1。将混合物冷却至室温后，形成沉淀物，其经过滤收集并用水洗涤。干燥后，得到产物(0.195g，60％)，为91％纯度。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm3.02(s，6H)6.80(d，J＝9.1Hz，2H)6.96(d，J＝7.9Hz，1H)7.79(d，J＝9.1Hz，2H)8.27(d，J＝7.9Hz，1H)13.02(br.s.，1H)14.75(br.s.，1H)。LC-MS256.9[M-H]-，259.2[M+H]+，RT1.12min.
实施例26
6-(4-(叔丁氧基)苯基)-5-乙基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酸(Cpd311)
在氩气下，在加热枪干燥的管中，将6-(4-溴苯基)-5-乙基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯(0.106g，0.31mmol)、Pd-催化剂(7.3mg，5mol％)和t-BuONa(0.160g，1.66mmol)混合在一起。加入无水甲苯(1.0mL)，将反应混合物在氩气下在80℃加热1h。将反应物冷却至室温并加入THF(1.5mL)和LiOH(1M水溶液，1mL)。将混合物在50℃加热过夜，再冷却至室温并用1M HCl酸化至pH～2。产物用DCM(3x7mL)萃取，有机相经Na2SO4干燥。浓缩溶剂，残余物通过制备型HPLC纯化，得到产物(0.012g，12％)，为白色固体。
1H NMR(500MHz，CHCl3-d)δppm1.18(t，J=7.6Hz，3H)1.47(s，9H)2.57(q，J=7.6Hz，2H)7.17(d，J=8.5Hz，2H)7.39(d，J=8.5Hz，2H)8.55(s，1H)12.28(br.s.，1H)13.62(br.s.，1H)。LC-MS314.0[M-H]-，316.2[M+H]+，RT1.49min.
实施例27
6-(4-(二甲氨基)苯基)-4-羟基-2-氧代-5-(2-氧代乙基)-1,2-二氢吡啶-3-甲酸(Cpd327)
步骤1：5-烯丙基-6-(4-(二甲氨基)苯基)-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸苄酯
将5-烯丙基-6-(4-(二甲氨基)苯基)-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯(0.656g，2.0mmol)(按照实施例2的程序制备)的苯甲醇(2.1mL，20mmol)的混合物在150℃加热。1h后，将混合物用乙醚稀释，然后过滤和用乙醚洗涤，得到标题化合物，为黄色固体(0.83g，98％)。LC-MS405.2[M+H]+，RT1.55min.
步骤2：6-(4-(二甲氨基)苯基)-4-羟基-2-氧代-5-(2-氧代乙基)-1,2-二氢吡啶-3-甲酸苄酯
向5-烯丙基-6-(4-(二甲氨基)苯基)-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸苄酯(404mg，1.0mmol)的二噁烷/水(20mL，3/1v/v)悬浮液中加入OsO4(0.32mL，0.05mml，4％在水中)、2,6-二甲基吡啶(0.23mL，2.0mmol)和NaIO4(0.62g，3.0mmol)溶液。5h后，混合物用EtOAc稀释，然后过滤和用EtOAc洗涤。浓缩滤液，用0-2.5％MeOH/CH2Cl2进行色谱，得到标题化合物，为黄色泡沫(220mg，50％)。LC-MS407.2[M+H]+，RT1.23min.
步骤3：6-(4-(二甲氨基)苯基)-4-羟基-2-氧代-5-(2-氧代乙基)-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
在H2(1atm)下，将6-(4-(二甲氨基)苯基)-4-羟基-2-氧代-5-(2-氧代乙基)-1,2-二氢吡啶-3-甲酸苄酯(40mg，0.1mmol)和10％Pd/C(10mg)在THF(1mL)和MeOH(3mL)中的混合物剧烈搅拌。1h后，将混合物通过硅藻土过滤，再用20％MeOH/CH2Cl2洗涤。浓缩滤液和用CH3CN洗涤，得到标题化合物，为黄色固体(20mg，63％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm2.98(s，6H)，3.15(s，2H)，6.79(d，J＝9.1Hz，2H)，7.48(d，J＝9.1Hz，2H)，12.39-12.65(m，1H)，13.77-14.08(br s，1H)，16.02-16.34(br s，1H)。LC-MS317.2[M+H]+，RT1.13min.
实施例28
6-(4-(二甲氨基)苯基)-4-羟基-5-(2-羟乙基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酸(Cpd328)
步骤1：6-(4-(二甲氨基)苯基)-4-羟基-5-(2-羟乙基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酸苄酯
向6-(4-(二甲氨基)苯基)-4-羟基-2-氧代-5-(2-氧代乙基)-1，2-二氢吡啶-3-甲酸苄酯(83mg，0.2mmol)的THF(1mL)和EtOH(1mL)悬浮液中加入NaBH4。10min后，反应用6N HCl(0.2mL)猝灭，再浓缩并用0-10％MeOH/CH2Cl2进行色谱，得到标题化合物，为黄色泡沫(35mg，38％)。LC-MS409.3[M+H]+，RT1.24min.
步骤2：6-(4-(二甲氨基)苯基)-4-羟基-5-(2-羟乙基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酸
按照实施例27，步骤3的程序，在H2(1atm)下，使THF(1mL)和MeOH(2mL)中的6-(4-(二甲氨基)苯基)-4-羟基-5-(2-羟乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸苄酯(35mg，0.085mmol)、10％Pd/C(10mg)反应，得到标题化合物，为黄色泡沫(22mg，81％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm2.56(t，J＝7.3Hz，2H)，2.99(s，6H)，3.44-3.51(m，2H)，6.80(d，J＝8.8Hz，2H)，7.39(d，J＝9.1Hz，2H)，12.53-12.61(br s，1H)，13.83-13.89(br s，1H)，16.26-16.35(br s，1H)。LC-MS319.1[M+H]+，RT1.03min.
实施例29
5-(2，3-二羟基丙基)-6-(4-(二甲氨基)苯基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酸(Cpd329)
步骤1：5-(2，3-二羟基丙基)-6-(4-(二甲氨基)苯基)-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸苄酯
向5-烯丙基-6-(4-(二甲氨基)苯基)-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸苄酯(81mg，0.2mmol)的THF/t-BuOH(2mL，7/1v/v)溶液中加入OsO4(95μL，0.015mmol，4％在水中)和NMO(70mg，0.6mmol)溶液。将混合物在室温下搅拌15h，再浓缩并用0-5％MeOH/CH2Cl2进行色谱，得到标题化合物，为黄色泡沫(86mg，99％)。LC-MS439.2[M+H]+，RT1.13min.
步骤2：5-(2，3-二羟基丙基)-6-(4-(二甲氨基)苯基)-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
按照实施例27，步骤3的程序，在H2(1atm)下，使THF(2mL)中的5-(2，3-二羟基丙基)-6-(4-(二甲氨基)苯基)-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸苄酯(70mg，0.16mmol)、10％Pd/C(20mg)反应，得到标题化合物，为黄色泡沫(53mg，95％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm2.37-2.47(m，2H)，2.97(s，6H)，3.15-3.21(m，2H)，3.72-3.80(m，1H)，4.40-4.47(m，1H)，4.60-4.69(m，1H)，6.76(d，J＝7.9Hz，2H)，7.46(d，J＝8.5Hz，2H)。LC-MS349.2[M+H]+，RT0.97min.
实施例30
(E)-6-(4-(二甲氨基)苯基)-4-羟基-2-氧代-5-(丙-1-烯基)-1,2-二氢吡啶-3-甲酸(Cpd330)
步骤1：(E)-甲基6-(4-(二甲氨基)苯基)-4-羟基-2-氧代-5-(丙-1-烯基)-1,2-二氢吡啶-3-甲酸酯
将5-烯丙基-6-(4-(二甲氨基)苯基)-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯(492mg，1.5mmol)(按照实施例2的程序制备)和PdCl2(CH3CN)2(39mg，0.15mmol)在CH2Cl2中的混合物回流30min。将混合物通过硅藻土过滤。浓缩滤液并用0-2％MeOH/CH2Cl2进行色谱，得到标题化合物，为橙色固体(0.31g，63％)。LC-MS329.2[M+H]+，RT1.23min.
步骤2：(E)-6-(4-(二甲氨基)苯基)-4-羟基-2-氧代-5-(丙-1-烯基)-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
将(E)-甲基6-(4-(二甲氨基)苯基)-4-羟基-2-氧代-5-(丙-1-烯基)-1，2-二氢吡啶-3-甲酸酯(66mg，0.2mmol)和LiI(134mg，1.0mmol)在EtOAc(2mL)中的混合物在65℃加热。3h后，将混合物用1N HCl(1mL)处理。所得固体经过滤，再用水和CH3CN洗涤并干燥，得到标题化合物，为黄色固体(37mg，60％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm1.72(dd，J=6.6，1.6Hz，3H)，3.00(s，6H)，5.84-5.92(m，1H)，6.19-6.28(m，1H)，6.80(d，J=8.8Hz，2H)，7.32(d，J=9.1Hz，2H)，12.61-12.70(br s，1H)，14.29-14.35(br s，1H)，16.25-16.40(br s，1H)。LC-MS315.1[M+H]+，RT1.29min.
实施例31
6-(4-(二甲氨基)苯基)-4-羟基-5-(羟甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸(Cpd331)
步骤1：(E)-苄基6-(4-(二甲氨基)苯基)-4-羟基-2-氧代-5-(丙-1-烯基)-1,2-二氢吡啶-3-甲酸酯
按照实施例30，步骤1的程序，使CH2Cl2(25mL)中的5-烯丙基-6-(4-(二甲氨基)苯基)-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸苄酯(0.97g，2.5mmol)和PdCl2(CH3CN)2(90mg，0.25mmol)反应，得到标题化合物，为黄色固体(0.80g，80％)。LC-MS405.3[M+H]+，RT0.90min.
步骤2：6-(4-(二甲氨基)苯基)-5-甲酰基-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸苄酯
按照实施例27，步骤2的程序，使二噁烷/水(20mL，3/1v/v)中的(E)-苄基6-(4-(二甲氨基)苯基)-4羟基-2-氧代-5-(丙-1-烯基)-1，2-二氢吡啶-3-甲酸酯(0.30g，0.74mmol)、OsO4(0.74mL，0.074mmol，2.5％在t-BuOH中)、2,6-二甲基吡啶(0.19mL，1.6mmol)和NaIO4(0.35g，1.6mmol)反应，得到标题化合物，为黄色固体(0.243g，83％)。LC-MS393.2[M+H]+，RT0.74min.
步骤3：6-(4-(二甲氨基)苯基)-4-羟基-5-(羟甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸苄酯
按照实施例28，步骤1的程序，使EtOH(2mL)和THF(2mL)中的6-(4-(二甲氨基)苯基)-5-甲酰基-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸苄酯(60mg，0.15mmol)和NaBH4(7.6mg，0.2mmol)反应，得到标题化合物，为黄色固体(39mg，67％)。LC-MS395.2[M+H]+，RT0.67min.
步骤4：6-(4-(二甲氨基)苯基)-4-羟基-5-(羟甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
按照实施例2，步骤3的程序，在H2(1atm)下使10％MeOH/CH2Cl2(2mL)中的6-(4-(二甲氨基)苯基)-4-羟基-5-(羟甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸苄酯(39mg，0.1mmol)、10％Pd/C(8mg)反应，得到标题化合物，为黄色固体(26mg，86％)。LC-MS305.1[M+H]+，RT0.56min.
实施例32
6-(4-(二甲氨基)苯基)-4-羟基-5-(甲氧基甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸(Cpd332)
步骤1：2,4-二(苄氧基)-6-(4-(二甲氨基)苯基)-5-甲酰基烟酸苄酯
在0℃，向6-(4-(二甲氨基)苯基)-5-甲酰基-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸苄酯(627mg，1.6mmol)、苯甲醇(0.36mL，3.52mmol)和三苯基膦(0.92g，3.52mmol)的THF(16mL)混合物中滴加DIAD。加入后，将混合物在室温下搅拌15h。再将混合物浓缩并用0-30％EtOAc/己烷进行色谱，得到标题化合物，为黄色油状物(0.19g，21％)。LC-MS573.3[M+H]+，RT0.95min.
步骤2：2,4-二(苄氧基)-6-(4-(二甲氨基)苯基)-5-(羟甲基)烟酸苄酯
按照实施例28，步骤1的程序，使EtOH(1mL)和THF(1mL)中的2,4-二(苄氧基)-6-(4-(二甲氨基)苯基)-5-甲酰基烟酸酯(0.19g，0.33mmol)和NaBH4(25mg，0.66mmol)反应，得到标题化合物，为浅黄色油状物(0.172g，90％)。LC-MS575.4[M+H]+，RT1.00min.
步骤3：2,4-二(苄氧基)-6-(4-(二甲氨基)苯基)-5-(甲氧基甲基)烟酸苄酯
在室温下，向2，4-二(苄氧基)-6-(4-(二甲氨基)苯基)-5-(羟甲基)烟酸苄酯(0.172g，0.3mmol)和MeI(0.5mL，8mmol)的THF(5mL)溶液中加入NaH溶液(24mg，0.6mmol，60％在矿物油中)。15h后，反应用水猝灭和用EtOAc萃取。浓缩有机层并用0-10％EtOAc/己烷进行色谱，得到标题化合物，为黄色油状物(60mg，30％)。LC-MS589.3[M+H]+，RT1.08min.
步骤4：6-(4-(二甲氨基)苯基)-4-羟基-5-(甲氧基甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
按照实施例27，步骤3的程序，在H2(1atm)下，使10％MeOH/CH2Cl2(2mL)中的2，4-二(苄氧基)-6-(4-(二甲氨基)苯基)-5-(甲氧基甲基)烟酸苄酯(60mg，0.1mmol)、10％Pd/C(8mg)反应，得到标题化合物，为黄色固体(17mg，53％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm3.01(s，6H)，3.28(s，3H)，4.05-4.09(s，2H)，6.82(d，J＝9.2Hz，2H)，7.48(d，J＝8.8Hz，2H)，12.59-12.67(br s，1H)，13.76-13.86(br s，1H)，15.87-15.98(br s，1H)。LC-MS317.2[M+H]+，RT0.70min.
实施例33
6-(4-(二甲氨基)苯基)-4-羟基-2-氧代-5-(丙-1-炔基)-1,2-二氢吡啶-3-甲酸(Cpd333)
步骤1：1-(2，4-二甲氧基苄基)-6-(4-(二甲氨基)苯基)-4-羟基-2-氧代-5-(丙-1-炔基)-1，2-二氢吡啶-3-甲酸
向1-(2，4-二甲氧基苄基)-6-(4-(二甲氨基)苯基)-4-羟基-2-氧代-5-(.(三甲基甲硅烷基)乙炔基)-1，2-二氢吡啶-3-甲酸(27mg，0.05mmol)(按照实施例2的程序制备)的二噁烷(0.5mL)溶液中加入TMSOK(28mg，0.2mmol)。在50℃加入4h后，将反应混合物用1NHCl酸化至pH3-4并浓缩。用0-3％MeOH/CH2Cl2对残余物进行色谱，得到标题化合物，为黄色固体(13mg，56％)。LC-MS463.2[M+H]+，RT0.81min.
步骤2：6-(4-(二甲氨基)苯基)-4-羟基-2-氧代-5-(丙-1-炔基)-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
向以上获得的产物1-(2，4-二甲氧基苄基)-6-(4-(二甲氨基)苯基)-4-羟基-2-氧代-5-(丙-1-炔基)-1，2-二氢吡啶-3-甲酸(12mg，0.026mmol)中加入i-Pr3SiH(0.30mL)，接着加入TFA(0.60mL)。将混合物在50℃加热15min，直到观察到原料完全消耗。减压除去TFA，接着用1NHCl/乙醚(1mL)处理，得到标题化合物，为黄色固体(9mg，77％，HCl盐)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm2.42(s，3H)，3.04(s，6H)，6.74(s，1H)，6.86(d，J＝9.1Hz，2H)，7.67(d，J＝9.1Hz，2H)，13.02-13.11(br s，1H)。LC-MS313.2[M+H]+，RT0.62min.
实施例34
5-乙基-4-羟基-6-(4-羟基苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酸(Cpd334)
步骤1：6-氯-5-乙基-4-羟基吡啶-2(1H)-酮
在N2下，将丁腈(30mL)和丙二酰二氯(25.0g，177mmol)的混合物在室温下搅拌3天。反应混合物用二噁烷(100mL)稀释并过滤。沉淀物用二噁烷(20mL)洗涤，再用乙醚(2X30mL)洗涤并风干，得到6-氯-5-乙基-4-羟基吡啶-2(1H)-酮(12.7g，67％纯度，含有33％6-氯-2-丙基-1,2-二氢嘧啶-4-醇副产物，根据1HNMR)，其无需进一步纯化可直接用于下一步骤。
1H NMR(500MHz，MeOH-d4)δppm6.43(1H，s)，2.72(2H，q，J＝7.36Hz)，1.09-1.19(3H，m)。
步骤2：4,6-二(苄氧基)-2-氯-3-乙基吡啶
将步骤1中获得的中间体(12.7g)溶于THF(250mL)中，接着加入Ph3P(54.0g，210mmol)。将混合物在冰水浴中冷却并滴加DIAD(42mL，211mmol)。加入后，将反应混合物搅拌5min，接着滴加苯甲醇(23.6mL，228mmol)。撤去冷却浴，将混合物再搅拌4hr。在旋转蒸发器上去除溶剂。残余物用己烷和乙醚的1∶1混合物(600mL)处理并搅拌0.5hr。沉淀物经过滤并用己烷和乙醚的1∶1混合物洗涤，直到洗液物中不存在所需产物为止。合并所有滤液，然后浓缩并进行色谱(硅胶，乙酸乙酯/己烷0-3％梯度)，得到中间体4，6-二(苄氧基)-2-氯-3-乙基吡啶，为无色油状物(7.7g，收率：12.3％，2步骤)。
1H NMR(500MHz，CHCl3-d)δppm7.28-7.56(10H，m)，6.27(1H，s)，5.30-5.39(2H，m)，5.08(2H，s)，2.75(2H，q，J＝7.25Hz)，1.08-1.19(3H，m)。
步骤3：2,4-二(苄氧基)-6-氯-5-乙基烟酸苄酯
在-78C，向步骤2中获得的中间体(7.7g，21.8mmol)的THF(80mL)溶液中滴加n-BuLi(21.8mL，54.4mmol)。在-78℃，将混合物再搅拌15min。再加入氯甲酸苄酯(4.7mL，32.6mmol)，将所得混合物搅拌10min，然后撤去冷却浴。让混合物升温至室温，同时搅拌。反应用NH4Cl溶液(5mL)猝灭，用乙醚(150mL)稀释，再用水(2x30mL)和盐水(30mL)洗涤。经Na2SO4干燥后，除去溶剂，对残余物进行色谱(硅胶，乙酸乙酯/己烷，0-5％)，得到产物，为白色结晶物质(6.9g，65％)。
1H NMR(500MHz，CHCl3-d)δppm7.24-7.43(15H，m)，5.39(2H，s)，5.30(2H，s)，4.97(2H，s)，2.66(2H，q，J＝7.57Hz)，1.10(3H，t，J＝7.41Hz)。
步骤4：2，4-二(苄氧基)-5-乙基-6-(4-羟基苯基)烟酸苄酯
在氩气氛下，将2，4-二(苄氧基)-6-氯-5-乙基烟酸苄酯(83mg，0.17mmol)、4-羟基苯基硼酸(35mg，0.26mmol)、Pd2(dba)3(7.8mg，0.0085mmol)、三-叔丁基四氟硼酸磷鎓(4.9mg，0.017mmol)和KF(100mg，1.7mmol)的THF(2.0mL)混合物在60℃搅拌过夜，再通过硅藻土过滤。蒸发溶剂，残余物通过二氧化硅柱色谱法使用乙酸乙酯/己烷(2-30％)纯化，得到产物2，4-二(苄氧基)-5-乙基-6-(4-羟基苯基)烟酸苄酯(69mg，74％)。
1H NMR(500MHz，CHCl3-d)δppm1.03(d，J＝7.3Hz，3H)，2.57(d，J＝7.6Hz，2H)，4.86-5.02(br s，1H)，5.03(s，2H)，5.34(s，2H)，5.43(s，2H)，6.86-6.91(m，2H)，7.27-7.42(m，17H)。LC-MS546.3[M+H]+，RT1.69min.
步骤5：5-乙基-4-羟基-6-(4-羟基苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酸
在H2下，在室温下，将2，4-二(苄氧基)-5-乙基-6-(4-羟基苯基)烟酸苄酯(69mg，0.13mmol)的乙酸乙酯/甲醇的3∶1混合物(2.0mL)溶液用10％Pd/C(20mg)氢化1h。将混合物通过硅藻土过滤，蒸发溶剂，固体用乙醚研磨，得到标题化合物(27mg，77％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm1.00(t，J＝7.4Hz，3H)，2.32(d，J＝7.3Hz，2H)，6.87-6.92(m，2H)，7.27-7.32(m，2H)，9.99(s，1H)，12.48-12.75(m，1H)，13.77-14.03(m，1H)，16.13-16.43(m，1H)。LC-MS274.2[M-H]-，276.1[M+H]+，RT1.11min.
使用上述程序，本文所述的额外化合物可通过用合适的原料、试剂和反应条件代替而制备并且包括选自以下的化合物：
Figure BDA0000494558440002071
实施例35
5-乙基-4-羟基-6-(4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸(Cpd338)
步骤1：6-(4-氯苯基)-1-(2，4-二甲氧基苄基)-5-乙基-4-(甲氧基甲氧基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯
将6-(4-氯苯基)-1-(2，4-二甲氧基苄基)-5-乙基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯(按照实施例2制备)(1.70g，3.7mmol)，溶于DMF(7mL)中并冷却至0℃。将氢化钠溶液(在矿物油中的60％分散体，178mg，4.5mmol)加入到该混合物中。在0℃剧烈搅拌10min后，将氯(甲氧基)甲烷(0.36g，4.5mmol)的DMF(7mL)溶液滴加到该混合物中。将混合物在0℃再搅拌10min，然后升温至室温。LC/MS显示原料完全消耗后，通过加入饱和NaHCO3水溶液(10mL)猝灭反应。产物用EtOAc萃取，合并的有机层经干燥和浓缩。在硅胶上对残余物进行色谱(0-50％EtOAc/己烷)，得到产物，为黄色固体(1.6g，88％收率)。
1H NMR(500MHz，丙酮-d)δppm0.91(t，J＝7Hz，3H)，2.12(q，J=7Hz，2H)，3.54(s，3H)，3.55(s，3H)，3.78(s，3H)，3.85(s，3H)，4.86(s，2H)，5.25(s，2H)，6.37(d，J＝3Hz，1H)，6.46(dd，J＝8，2Hz，1H)，6.78(d，J=8Hz，1H)，7.12(d，J=8Hz，2H)，7.43(d，J=8Hz，2H)。LC-MS502.2/504.2[M+H]+，RT1.42min.
步骤2：6-(4-(1-(叔丁氧基羰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯基)-1-(2，4-二甲氧基苄基)-5-乙基-4-(甲氧基甲氧基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯
将来自步骤1的中间体(0.26g，0.5mmol)与4-(4，4,5,5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(0.31g，1.0mmol)、Pd(OAc)2(0.0056g，5mol％)、S-Phos(0.0205g，10mol％)和K3PO4(0.32g，1.5mmol)在甲苯/水混合物(1mL/0.1mL)中混合在一起。通过在真空下吹扫反应瓶将该混合物脱气，再回填氩气(3x)。将反应混合物在100℃加热，同时剧烈磁力搅拌2hr，直到LC/MS显示原料完全消耗。冷却至室温后，将混合物过滤，固体用EtOAc洗涤。浓缩滤液并在硅胶上用色谱法纯化(0-100％EtOAc/己烷)，得到产物，为黄色固体(0.26g，80％收率)。LC-MS649.4[M+H]+，RT1.52min.
步骤3：6-(4-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)苯基)-1-(2，4-二甲氧基苄基)-5-乙基-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯
将来自步骤2的中间体(0.26mg，0.40mmol)与Pd/C(10％，26mg)在乙酸乙酯/甲醇的混合物(1/1，5mL)中混合并在H2(1atm)下搅拌过夜。混合物通过硅藻土过滤，然后浓缩和通过柱色谱法纯化，用0-100％EtOAc/己烷洗脱，得到产物，为无色油状物(0.24g，92％收率)。LC-MS651.5[M+H]+，RT1.59min.
步骤4：
向步骤3制备的化合物(0.13mg，0.20mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中加入三氟乙酸(1mL)。将混合物在室温下搅拌，直到LC/MS显示原料完全消耗。除去溶剂，将残余物用NaHCO3水溶液研磨。固体经过滤收集，再用H2O和Et2O洗涤和干燥，得到标题化合物(0.06g，84％)，为白色固体。LC-MS355.3[M-H]-，RT0.86min.
步骤5：5-乙基-4-羟基-6-(4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯
向步骤4制备的化合物(60mg，0.17mmol)的二氯甲烷/甲醇(10/1，1mL)溶液中加入甲醛(0.05mL，37％，～0.8mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(107mg，0.51mmol)。将混合物在室温下搅拌1hr，再通过加入水(几滴)猝灭反应。去除溶剂，将干燥的残余物无需进一步纯化即用于下一步骤。LC-MS371.2[M+H]+，RT0.96min.
步骤6：5-乙基-4-羟基-6-(4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
向来自步骤5的粗物质的EtOAc溶液(2mL)中加入碘化锂(100mg，0.75mmol)。将反应混合物加热至65℃并搅拌1hr。冷却后，混合物经过滤，固体用EtOAc洗涤。将固体在1N HCl(1mL)中搅拌10分钟，然后过滤。残余物用水和乙醚洗涤，经2步骤得到标题化合物，为灰白色固体(25mg，42％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.01(t，J=7Hz，3H)，1.86-1.91(m，2H)，2.07-2.10(m，2H)，2.28(q，J=7Hz，2H)，2.80(s，3H)，2.89-2.91(m，1H)，3.08-3.11(m，2H)，3.52-3.56(m，2H)，7.43(d，J=8Hz，2H)，7.48(d，J=8Hz，2H)，8.89(bs，1H)，12.75(bs，1H)，13.93(bs，1H)。LC-MS357.2[M+H]+，RT0.51min.
使用上述程序，本文所述的额外化合物可通过用合适的原料、试剂和反应条件代替而制备并且包括选自以下的化合物：
Figure BDA0000494558440002101
实施例36
5-乙基-4-羟基-2-氧代-6-(4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)-1,2-二氢吡啶-3-甲酸(Cpd340)
步骤1：5-乙基-4-羟基-2-氧代-6-(4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)-1，2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯
向流程1，步骤2制备的化合物(0.26mg，0.4mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中加入三氟乙酸(1mL)。将混合物在室温下搅拌，直到LC/MS显示原料完全消耗。减压除去溶剂，粗产物无需进一步纯化即用于下一步骤。LC-MS353.3[M-H]-，RT0.96min.
步骤2：5-乙基-4-羟基-2-氧代-6-(4-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯基)-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
向来自步骤1的粗物质的EtOAc溶液(5mL)中加入碘化锂(266mg，2.0mmol)。将反应混合物加热至65℃和搅拌1hr。冷却后，过滤混合物，所得固体用EtOAc洗涤。将固体在1N HCl(1mL)搅拌10min，然后过滤。残余物用水和乙醚洗涤，得到标题化合物，为灰白色固体(50mg，30％，2步骤)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.00(t，J=7Hz,，3H)，2.30(q，J=7Hz,，2H)，2.70-2.75(m，2H)，3.34-3.37(m，2H)，3.80-3.85(m，2H)，6.37(bs，1H)，7.52(d，J=13Hz，2H)，7.66(d，J=13Hz，2H)，8.79(bs，1H)，12.81(bs，1H)，13.94(bs，1H)。LC-MS343.2[M+H]+，RT0.97min.
实施例37
5-乙基-6-(4-(1-乙基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸(Cpd341)
步骤1：5-乙基-6-(4-(1-乙基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯
按照实施例35，步骤5的程序，向5-乙基-4-羟基-2-氧代-6-(4-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯基)-1，2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯(60mg，0.17mmol)中加入乙醛(0.05mL，0.8mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(107mg，0.51mmol)/二氯甲烷/甲醇的混合物(10/1，1mL)，得到标题化合物，其无需进一步纯化即用于下一步骤。LC-MS383.5[M+H]+，RT0.88min.
步骤2：-乙基-6-(4-(1-乙基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酸
按照实施例35，步骤6的程序，使EtOAc(2mL)中的5-乙基-6-(4-(1-乙基-1,2，3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯(粗)和碘化锂(266mg，2.0mmol)反应，经2步骤得到标题化合物(23mg，40％)。
1H NMR(500MHz，MeOD-d6)δ1.08(t，J=7Hz，3H)，1.40(t，J=8Hz，3H)，2.43(q，J=7Hz，2H)，2.90-2.95(m，2H)，3.19-3.21(m，2H)，3.41-3.47(m，2H)，3.80-3.84(m，2H)，6.37(bs，1H)，7.48(d，J=8Hz，2H)，7.66(d，J=8Hz，2H)。LC-MS369.2[M+H]+，RT0.98min.
使用上述程序，本文所述的额外化合物可通过用合适的原料、试剂和反应条件代替而制备并且包括选自以下的化合物：
实施例38
6-(4-(2-(二甲氨基)乙基)苯基)-5-乙基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酸(Cpd343)
步骤1.(E)-甲基1-(2，4-二甲氧基苄基)-6-(4-(2-乙氧基乙烯基)苯基)-5-乙基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酸酯
将来自实施例35，步骤1的6-(4-氯苯基)-1-(2，4-二甲氧基苄基)-5-乙基-4-(甲氧基甲氧基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯(0.26g，0.5mmol)与(E)-2-(2-乙氧基乙烯基)-4,4,5，5-四甲基-1，3,2-二氧杂硼杂环戊烷(0.2g，1.0mmol)、Pd(OAc)2(0.0067g，6mol％)、S-Phos(0.031g，15mol％)和KOH(0.11g，1.0mmol)/乙腈(5mL)混合在一起。通过在真空下吹扫反应瓶将该混合物脱气，再回填氩气(3x)。将反应混合物在80℃加热，同时剧烈磁力搅拌过夜。冷却至室温后，过滤混合物，固体用EtOAc洗涤。浓缩滤液，并在硅胶上用色谱法纯化(0-100％EtOAc/己烷)，得到产物，为黄色固体(0.21g，77％)。
1H NMR(500MHz，丙酮-d)δppm0.91(t，J=7Hz，3H)，1.31(t，J=7Hz，3H)，2.14(q，J=7Hz，2H)，3.56(s，3H)，3.77(s，3H)，3.92(s，3H)，3.96(q，J=7Hz，2H)，4.86(s，2H)，5.91(d，J=13Hz，1H)，6.38(d，J=3Hz，1H)，6.46(dd，J=8，3Hz，1H)，6.75(d，J=8Hz，1H)，6.97(d，J=8Hz，2H)，7.27-7.31(m，3H)。LC-MS494.3[M+H]+，RT1.62min.
步骤2.1-(2，4-二甲氧基苄基)-6-(4-(2-(二甲氨基)乙基)苯基)-5-乙基-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯
将来自步骤1的中间体(0.1g，0.2mmol)与HCl/二噁烷(4M，3mL)混合并在室温下搅拌1hr。将混合物用冷水稀释，用乙酸乙酯萃取。有机层用水洗涤，再干燥和浓缩，得到粗醛，其无需进一步纯化即用于下一步骤。将该粗物质与二甲胺(2.0M在THF中，0.1mL，0.2mmol)和NaBH(OAc)3(0.085g，0.4mmol)/二氯甲烷(1mL)混合。将混合物搅拌过夜，然后加入水(几滴)。减压去除溶剂，将残余物在硅胶上用色谱法纯化(用10％甲醇/CH2Cl2洗脱)，得到所需产物，为黄色油状物(0.03g，30％收率)。LC-MS495.3[M+H]+，RT1.62min.
步骤3.6-(4-(2-(二甲氨基)乙基)苯基)-5-乙基-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
在室温下，向1-(2，4-二甲氧基苄基)-6-(4-(2-(二甲氨基)乙基)苯基)-5-乙基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯(0.03g，0.06mmol)的CH2Cl2(1.0mL)悬浮液中加入TFA(1.0mL)。将混合物在温度下搅拌2h并通过LC-MS监测完成。再减压除去溶剂，粗产物无需进一步纯化即直接用于下一步骤。
向该粗物质的EtOAc溶液(1mL)中加入碘化锂(50mg，0.38mmol)。将反应混合物加热至65℃和搅拌1hr。冷却后，过滤混合物，固体用EtOAc洗涤。将固体在1NHCl(1mL)中搅拌10min，然后过滤。残余物用水和乙醚洗涤，经2步骤得到标题化合物，为灰白色固体(5mg，22％)。
1H NMR(500MHz，MeOD-d6)δ1.08(t，J=7Hz，3H)，2.42(q，J=7Hz，2H)，3.02(s，6H)，3.16-3.20(m，2H)，3.46-3.49(m，2H)，7.50(d，J=6Hz，2H)，7.55(d，J=6Hz，2H)。LC-MS331.2[M+H]+，RT0.49min.
实施例39
5-乙基-6-(1-甲基-5-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-吡咯-3-基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酸(Cpd348)
步骤1：6-氯-5-乙基-2-甲氧基烟酸甲酯
向3，5-二氯-6-乙基-2H-1，4-噁嗪-2-酮(10.0g，52.0mmol)的DCM(10mL)溶液中加入无水MeOH(10.4mL，257mmol)。将反应物在室温下搅拌过夜。将混合物通过柱色谱法用EtOAc/己烷(梯度0-10％)洗脱而纯化，得到5-氯-6-乙基-3-甲氧基-2H-1，4-噁嗪-2-酮(4.54g，55％)，为油状物。
将以上获得的产物5-氯-6-乙基-3-甲氧基-2H-1，4-噁嗪-2-酮(4.54g，28.10mmol)与丙炔酸甲酯(6.0mL，71.80mmol)和BF3-乙醚络合物(0.26mL，2.81mmol)混合。将混合物在40℃加热72h，然后冷却至室温，经由硅胶柱用EtOAc/己烷(梯度0-15％)洗脱而纯化，得到6-氯-5-乙基-2-甲氧基烟酸甲酯(4.84g，75％)，为灰白色固体。
1H NMR(500MHz，CHCl3-d)δppm1.24(t，J＝7.6Hz，3H)2.70(q，J＝7.6Hz，2H)3.91(s，3H)4.04(s，3H)8.05(s，1H)。
步骤2：
将6-氯-5-乙基-2-甲氧基烟酸酯(0.575g，2.50mmol)、双(频哪醇合)二硼酸酯(0.762g，300mmol)、Pd(dppf)Cl2(91.0mg，0.1mmol，4mol％)和KOAc(0.740g，7.50mmol)在加热枪干燥的管中混合在一起。将该管放入真空下，再回填氩气并加入二噁烷(10mL)。将混合物在100℃加热12小时，再冷却至室温，然后加入5-溴-1-甲基-1H-吡咯-2-甲醛(0.800g，4.3mmol)、新鲜Pd(dppf)Cl2(73.0mg，0.1mmmol，4mol％)、K2CO3(1.00g，7.60mmol)和H2O(2.50mL)。将反应管在氩气下重新密封，并在100℃加热2h。将混合物冷却至室温，用H2O(15mL)稀释和用DCM(3x20mL)萃取。合并的有机相用NaCl(饱和水溶液，15mL)洗涤，经Na2SO4干燥，再过滤和浓缩。残余物通过柱色谱法纯化(EtOAc/己烷，0-15％梯度)，得到产物5-乙基-6-(5-甲酰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)-2-甲氧基烟酸甲酯(0.51g，68％)。
1H NMR(500MHz，CHCl3-d)δppm1.19(t，J＝7.57Hz，3H)2.68(q，J＝7.57Hz，2H)3.96(s，3H)3.97(s，3H)4.02-4.06(m，3H)6.41(d，J＝4.10Hz，1H)7.02(d，J＝4.10Hz，1H)8.17(s，1H)9.67(s，1H)。
步骤3：
向5-乙基-6-(5-甲酰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)-2-甲氧基烟酸甲酯(0.12g，0.4mmol)的DCE(4mL)溶液中加入AcOH(50μL)和吡咯烷(100μL，1.2mmol)。将混合物在室温下搅拌30min，再加入NaBH(OAc)3(0.17g，0.8mmol)。将反应混合物在室温下再搅拌1小时，再用DCM稀释和用水洗涤。有机相经Na2SO4干燥，再过滤和浓缩。将残余物溶于4M HCl(2mL)并将所得溶液加热至80℃1hr。将混合物冷却至室温，沉淀物经过滤收集，得到标题化合物(34mg，25％，经2步骤)。
1H NMR(500MHz，MeOH-d4)δppm1.24(t，J=7.53Hz，3H)2.05-2.15(m，2H)2.18-2.28(m，2H)2.73(q，J＝7.57Hz，2H)3.23-3.31(m，2H)3.59-3.68(m，2H)3.88(s，3H)4.55(s，2H)6.81(d，J＝1.97Hz，1H)7.40(d，J＝1.97Hz，1H)8.42(s，1H)。LC-MS330.2[M+H]+，RT0.62min.
使用如上所述的程序，本文所述的额外化合物可通过用合适的原料、试剂和反应条件代替而制备并且包括选自以下的化合物：
Figure BDA0000494558440002151
LC-MS：373.4[M+H]+，RT0.56min.
生物学实施例
以下生物学实施例证明本文所述的化合物在治疗细菌感染中的有效性。
实施例1
来自微量肉汤稀释法的抗细菌活性可呈现为最低抑制浓度(MIC，以μg/mL计)。MIC值是在试验条件下阻止肉眼可见细菌生长的最低药物浓度。
在下表中，介于>12.5μg/mL和≤150μg/mL之间的MIC值用一个星号(*)表示，介于>3.5μg/mL和≤12.5μg/mL之间的MIC值用两个星号(**)表示，介于>1.0μg/mL和≤3.5μg/mL之间的MIC值用三个星号(***)表示，≤1.0μg/mL的MIC值用四个星号(****)表示。术语ND表示未测定MIC值。
试验化合物针对超敏的革兰氏阴性大肠杆菌(Escherichia coli)BAS849细菌、对照革兰氏阴性大肠杆菌25922菌株和革兰氏阳性金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)29213细菌的抗细菌活性见下表1。
表1
Figure BDA0000494558440002171
Figure BDA0000494558440002181
Figure BDA0000494558440002201
Figure BDA0000494558440002211
Figure BDA0000494558440002221
实施例2
试验化合物针对喹诺酮耐药性大肠杆菌LZ3111细菌的抗细菌活性见下表2。大肠杆菌LZ3111菌株是经遗传改造的并同时在旋转酶A和拓扑异构酶亚基的par C区具有双重突变。已知在这些区内的突变赋予针对喹诺酮类抗生素的高水平耐药性。
表2
Figure BDA0000494558440002222
Figure BDA0000494558440002231
Figure BDA0000494558440002241
实施例3
试验化合物针对MDR大肠杆菌菌株的抗细菌活性见下表3。大肠杆菌ELZ4000和大肠杆菌ELZ4251菌株是MDR临床分离株。
表3
Figure BDA0000494558440002242
Figure BDA0000494558440002251
Figure BDA0000494558440002261
实施例4
试验化合物针对革兰氏阴性鲍氏不动杆菌(Acinetobacterbaumannii)BAA747和肺炎克雷伯氏菌(Klebsiella pneunoniae)35657细菌和耐药性鲍氏不动杆菌MXX2240和肺炎克雷伯氏菌MXX1232菌株的抗细菌活性见下表4。MMX菌株是MDR临床分离株。
表4
Figure BDA0000494558440002271
实施例5
试验化合物针对革兰氏阴性菌铜绿假单胞菌(Pseudomonasaeruginosa)27853的抗细菌活性见下表5。
表5
Figure BDA0000494558440002292
Figure BDA0000494558440002301
实施例6
试验化合物针对革兰氏阴性菌流感嗜血杆菌(Haemophilusinfluenaae)49247、卡他莫拉菌(Moraxella catarrhalis)25238和脑膜炎奈瑟氏菌(Neisseria meningitidis)13090的抗细菌活性见下表6。
表6
Figure BDA0000494558440002302
Figure BDA0000494558440002311
Figure BDA0000494558440002321
实施例7
与抗细菌剂的组合
在多种生物体中研究了化合物269与环丙沙星组合的体外效应，使用微量稀释棋盘(checkerboard)方法，测量抗生素的协同作用。测定可以96孔棋盘滴定形式进行，用各化合物的系列稀释以鉴定各药物完全抑制细菌培养物的最低MIC值(μg/mL)。可测定化合物或协同、或附加、或无差异(indifferently)或拮抗作用的能力。协同作用定义为当要素A和B组合时，结果大于预期的A+B的算术和。
计算的分级抑制浓度(FIC)是药物相互作用的定量度量：其中值≤0.5=协同，介于>0.5和<2之间的值=附加，介于≥2和≤4之间的值=无差异，>4的值=拮抗。表7显示了环丙沙星(Cipro)、化合物269(Cpd269)和组合产品(Cipro：269)的MIC(μg/mL)。使用在96孔微量滴定板中的棋盘方法，计算FIC。指出了所得活性显示无差异(Indiff)的组合和显示协同(Syn)或附加(Add)活性的组合。
表7
Figure BDA0000494558440002322
Figure BDA0000494558440002331
结果：表7所示的结果表明组合疗法的开发是治疗某些感染的备选方法。
组合疗法可以与任何喹诺酮抗生素联用，包括但不限于以下的一种或多种：环丙沙星、依诺沙星、加替沙星(Gatifloxacin)、左氧氟沙星、洛美沙星、莫西沙星、萘啶酸、诺氟沙星或氧氟沙星。
另外，组合疗法可以与任何非喹诺酮抗生素联用，包括但不限于以下的一种或多种：阿米卡星、阿莫西林、氨苄西林、胂凡纳明、阿奇霉素、阿洛西林、氨曲南、杆菌肽、卷曲霉素、羧苄西林、头孢克洛、头孢羟氨苄、头孢氨苄、头孢噻吩(Cefalothin)、头孢孟多、头孢唑林、头孢地尼、头孢托仑、头孢克肟、头孢哌酮、头孢噻肟、头孢西丁、头孢泊肟、头孢丙烯、头孢他啶、头孢布烯、头孢唑肟、头孢曲松、头孢呋辛、氯霉素、西司他丁、克拉霉素、克拉维酸盐、氯林可霉素、氯法齐明、氯唑西林、粘菌素、环丝氨酸、达福普汀、氨苯砜、达托霉素、双氯西林、地红霉素、多利培南、强力霉素、红霉素、乙胺丁醇、乙硫异烟胺、氟氯西林、磷霉素、呋喃唑酮、夫西地酸、庆大霉素、亚胺培南、异烟肼、卡那霉素、林可霉素、利奈唑胺、氯拉头孢(Loracarbef)、磺胺米隆、美罗培南、甲氧西林、甲硝唑、美洛西林、二甲胺四环素、莫匹罗星、萘夫西林、新霉素、奈替米星、呋喃妥因、苯唑西林、土霉素、巴龙霉素、青霉素G、青霉素V、哌拉西林、普拉特霉素(Platensimycin)、多粘菌素B、吡嗪酰胺、奎奴普丁、雷帕霉素、利福布汀、利福平(Rifampicin)、利福平(Rifampin)、利福喷汀、利福昔明、罗红霉素、磺胺嘧啶银盐、壮观霉素、链霉素、舒巴坦酸、磺胺醋酰、磺胺嘧啶、磺胺甲二唑、磺胺甲噁唑、磺胺甲异噁唑、柳氮磺胺吡啶、磺胺异噁唑、三唑巴坦、替考拉宁、替拉凡星(Telavancin)、泰利霉素、替莫西林、四环素、甲砜氯霉素、替卡西林、替吉环素(Tigecycline)、替硝唑、妥布霉素、甲氧苄啶、醋竹桃霉素或万古霉素。
不考虑本文引用的文件是否被明确地和个别地指明引作参考，本文提及的所有文件都通过引用结合到本申请中，用于任何和所有目的，其程度如同每一参考文献在本文中被完全阐述一样。
尽管上文已详细描述了某些实施方案，但本领域普通技术人员将清楚地理解，在各实施方案中在不偏离其教导的情况下可以有许多修改。所有这样的修改都意图包括在本文所包括的权利要求书内。

Claims (22)

1. 式(I)化合物或其形式：
Figure 2012800518895100001DEST_PATH_IMAGE002
，
(I)
其中
R1为苯基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基，其各自被1、2或3个各自选自R5的取代基和1个选自R6的额外取代基任选取代；
R2为氢、卤素、氰基、C1-8烷基、卤代-C1-8烷基、羟基-C1-8烷基、甲酰基-C1-8烷基、C1-8烷氧基-C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、羧基、氨基、C1-8烷基-氨基、(C1-8烷基)2-氨基、氨基-C1-8烷基、C1-8烷基-氨基-C1-8烷基、(C1-8烷基)2-氨基-C1-8烷基、C3-14环烷基、C3-8环烷基-氧基、芳基或芳基-C1-8烷基，其中芳基的每个实例被一个卤素取代基任选取代；
R3为氢、卤素、羟基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、羧基、氨基、C1-8烷基-氨基、(C1-8烷基)2-氨基或C1-8烷基-SO2-氨基；
R4为氢或C1-8烷基；
R5为卤素、羟基、氧代、氰基、硝基、C1-8烷基、羟基-C1-8烷基、卤代-C1-8烷基、C1-8烷氧基、卤代-C1-8烷氧基、C1-8烷基-硫代、羧基、C1-8烷基-羰基、C1-8烷氧基-羰基、氨基-羰基、氨基、C1-8烷基-氨基、(C1-8烷基)2-氨基、C2-8烯基-氨基、(C2-8烯基)2-氨基、C2-8炔基-氨基、(C2-8炔基)2-氨基、氨基-C1-8烷基、C1-10烷基-氨基-C1-8烷基、(C1-8烷基)2-氨基-C1-8烷基、C2-8烯基-氨基-C1-8烷基、(C2-8烯基)2-氨基-C1-8烷基、C2-8炔基-氨基-C1-8烷基、(C2-8炔基)2-氨基-C1-8烷基、卤代-C1-8烷基-氨基、(卤代-C1-8烷基)2-氨基、卤代-C1-8烷基-氨基-C1-8烷基、(卤代-C1-8烷基)2-氨基-C1-8烷基、C1-8烷氧基-C1-8烷基-氨基、(C1-8烷氧基-C1-8烷基,C1-8烷基)-氨基、(C1-8烷氧基-C1-8烷基)2-氨基、C1-8烷氧基-C1-8烷基-氨基-C1-8烷基、(C1-8烷氧基-C1-8烷基,C1-8烷基)-氨基-C1-8烷基、(C1-8烷氧基-C1-8烷基)2-氨基-C1-8烷基、氨基-C1-8烷基-氨基、(氨基-C1-8烷基,C1-8烷基)氨基、C1-8烷基-氨基-C1-8烷基-氨基、(C1-8烷基-氨基-C1-8烷基,C1-8烷基)氨基、(C1-8烷基)2-氨基-C1-8烷基-氨基、[(C1-8烷基)2-氨基-C1-8烷基,C1-8烷基]氨基、氨基-C1-8烷基-氨基-C1-8烷基、(氨基-C1-8烷基,C1-8烷基)氨基-C1-8烷基、C1-8烷基-氨基-C1-8烷基-氨基-C1-8烷基、(C1-8烷基-氨基-C1-8烷基,C1-8烷基)氨基-C1-8烷基、(C1-8烷基)2-氨基-C1-8烷基-氨基-C1-8烷基、[(C1-8烷基)2-氨基-C1-8烷基,C1-8烷基]氨基-C1-8烷基、羟基-氨基、羟基-C1-8烷基-氨基、(羟基-C1-8烷基,C1-8烷基)氨基、(羟基-C1-8烷基)2-氨基、羟基-C1-8烷基-氨基-C1-8烷基、(羟基-C1-8烷基,C1-8烷基)氨基-C1-8烷基、羟基-C1-8烷基-氨基-C1-8烷基-氨基、(羟基-C1-8烷基-氨基-C1-8烷基,C1-8烷基)氨基、(羟基-C1-8烷基,C1-8烷基)氨基-C1-8烷基-氨基、[(羟基-C1-8烷基,C1-8烷基)氨基-C1-8烷基,C1-8烷基]氨基、(C1-8烷基-羰基,C1-8烷基)氨基-C1-8烷基、C1-8烷基-氨基-羰基、(C1-8烷基)2-氨基-羰基或(C1-8烷基)2-氨基-羰基-C1-8烷基-氨基-C1-8烷基；
R6为C3-14环烷基、C3-14环烷基-C1-8烷基、C3-14环烷基-氧基、C3-14环烷基-C1-8烷氧基、C3-14环烷基-氨基、C3-14环烷基-氨基-C1-8烷基、(C3-14环烷基,C1-8烷基)氨基-C1-8烷基、(C3-14环烷基)2-氨基-C1-8烷基、C3-14环烷基-C1-8烷基-氨基-C1-8烷基、(C3-14环烷基-C1-8烷基,C1-8烷基)氨基-C1-8烷基、(C3-14环烷基-C1-8烷基)2-氨基-C1-8烷基、芳基、芳基-C1-8烷基、芳基-C1-8烷氧基、芳基-氨基、(芳基,C1-8烷基)氨基、(芳基)2-氨基、芳基-氨基-C1-8烷基、(芳基,C1-8烷基)氨基-C1-8烷基、(芳基)2-氨基-C1-8烷基、芳基-C1-8烷基-氨基、(芳基-C1-8烷基,C1-8烷基)氨基、(芳基-C1-8烷基)2-氨基、芳基-C1-8烷基-氨基-C1-8烷基、(芳基-C1-8烷基,C1-8烷基)氨基-C1-8烷基、(芳基-C1-8烷基)2-氨基-C1-8烷基、杂芳基、杂芳基-C1-8烷基、杂芳基-氨基、杂芳基-C1-8烷基-氨基、(杂芳基-C1-8烷基,C1-8烷基)氨基、(杂芳基-C1-8烷基)2-氨基、杂芳基-C1-8烷基-氨基-C1-8烷基、(杂芳基-C1-8烷基,C1-8烷基)氨基-C1-8烷基、杂环基、杂环基-C1-8烷基、杂环基-氧基、杂环基-C1-8烷氧基、杂环基-氨基、(杂环基,C1-8烷基)氨基、(杂环基)2-氨基、杂环基-氨基-C1-8烷基、(杂环基,C1-8烷基)氨基-C1-8烷基、(杂环基)2-氨基-C1-8烷基、(杂环基,C3-14环烷基-C1-8烷基)氨基-C1-8烷基、杂环基-C1-8烷基-氨基-C1-8烷基、(杂环基-C1-8烷基,C1-8烷基)氨基-C1-8烷基、(杂环基-C1-8烷基)2-氨基-C1-8烷基、杂环基-氧基-氨基、(杂环基-氧基,C1-8烷基)氨基、(杂环基-氧基)2-氨基、(杂环基-氧基-C1-8烷基,C1-8烷基)氨基、杂环基-羰基或杂环基-羰基-氧基；
其中杂环基的每个实例被1、2或3个各自选自R7的取代基任选取代；和，
其中C3-14环烷基、芳基和杂芳基的每个实例被1、2或3个各自选自R8的取代基任选取代；
R7为叠氮基、卤素、羟基、氧代、氰基、硝基、C1-8烷基、卤代-C1-8烷基、羟基-C1-8烷基、C1-8烷氧基-C1-8烷基、C1-8烷氧基、卤代-C1-8烷氧基、羟基-C1-8烷氧基、羧基、C1-8烷基-羰基、C1-8烷氧基-羰基、氨基、C1-8烷基-氨基、(C1-8烷基)2-氨基、卤代-C1-8烷基-氨基、(卤代-C1-8烷基)2-氨基、卤代-C1-8烷基-氨基-C1-8烷基、(卤代-C1-8烷基)2-氨基-C1-8烷基、氨基-C1-8烷基、C1-8烷基-氨基-C1-8烷基、(C1-8烷基)2-氨基-C1-8烷基、[(C1-8烷基)2-氨基-C1-8烷基,C1-8烷基]氨基-C1-8烷基C1-8烷基-硫代、氨基-羰基、C1-8烷基-氨基-羰基、(C1-8烷基)2-氨基-羰基、C1-8烷基-羰基-氨基、(羧基-C1-8烷基,C1-8烷基)氨基-羰基-氨基、C3-14环烷基、C3-14环烷基-氨基、芳基、芳基-C1-8烷基、芳基-氨基、(芳基,C1-8烷基)氨基、(芳基)2-氨基、芳基-C1-8烷基-氨基、(芳基-C1-8烷基,C1-8烷基)氨基、(芳基-C1-8烷基)2-氨基、芳基-C1-8烷基-氨基-C1-8烷基、(芳基-C1-8烷基,C1-8烷基)氨基-C1-8烷基、(芳基-C1-8烷基)2-氨基-C1-8烷基、芳基-氨基-C1-8烷基、(芳基,C1-8烷基)氨基-C1-8烷基、(芳基)2-氨基-C1-8烷基、芳基-氨基-羰基、芳基-C1-8烷氧基、芳基-C1-8烷氧基-羰基-氨基、杂芳基、杂芳基-C1-8烷基、杂芳基-氨基、(杂芳基)2-氨基、杂芳基-C1-8烷基-氨基、(杂芳基-C1-8烷基,C1-8烷基)氨基、(杂芳基-C1-8烷基)2-氨基、杂芳基-C1-8烷基-氨基-C1-8烷基、(杂芳基-C1-8烷基,C1-8烷基)氨基-C1-8烷基、(杂芳基-C1-8烷基)2-氨基-C1-8烷基、杂环基、杂环基-C1-8烷基、杂环基-氨基-C1-8烷基或杂环基-氧基；
其中C3-14环烷基的每个实例被1个选自R9的取代基任选取代；
其中芳基的每个实例被1个选自R10的取代基任选取代；和，
其中杂环基和杂芳基的每个实例被1个选自R11的取代基任选取代；
R8为叠氮基、卤素、羟基、氰基、硝基、C1-8烷基、卤代-C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-8烷氧基-C1-8烷基、卤代-C1-8烷氧基、羧基、C1-8烷氧基-羰基、氨基、C1-8烷基-氨基、(C1-8烷基)2-氨基、C1-8烷基-硫代、芳基、芳基-C1-8烷氧基、杂芳基、杂环基、杂环基-C1-8烷基或杂环基-氧基；
R9为氨基、C1-8烷基-氨基、(C1-8烷基)2-氨基、氨基-C1-8烷基、C1-8烷基-氨基-C1-8烷基、(C1-8烷基)2-氨基-C1-8烷基或芳基-C1-8烷基-氨基；
R10为卤素；和，
R11为卤素、羟基、C1-8烷基、卤代-C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-8烷氧基-C1-8烷基、卤代-C1-8烷氧基、氨基、C1-8烷基-氨基或(C1-8烷基)2-氨基。
2. 权利要求1的化合物，其中R1为噻吩-2-基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、1H-吡唑-2-基、1H-吡唑-4-基、吡嗪-2-基、嘧啶-5-基、吡啶-2-基或吡啶-3-基。
3. 权利要求1的化合物，其中
R2为氢、氰基、C1-8烷基、卤代-C1-8烷基、羟基-C1-8烷基、甲酰基-C1-8烷基、C1-8烷氧基-C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、羧基、C3-14环烷基、芳基或芳基-C1-8烷基，其中芳基的每个实例被一个卤素取代基任选取代；
R3为氢、卤素、羟基、C1-8烷氧基、羧基、氨基或C1-8烷基-SO2-氨基；
R4为氢或C1-8烷基；
R5为卤素、氧代、氰基、C1-8烷基、羟基-C1-8烷基、C1-8烷氧基、羧基、氨基-羰基、氨基、C1-8烷基-氨基、(C1-8烷基)2-氨基、(C2-8烯基)2-氨基、氨基-C1-8烷基、C1-10烷基-氨基-C1-8烷基、(C1-8烷基)2-氨基-C1-8烷基、C2-8烯基-氨基-C1-8烷基、C2-8炔基-氨基-C1-8烷基、卤代-C1-8烷基-氨基、卤代-C1-8烷基-氨基-C1-8烷基、(羟基-C1-8烷基,C1-8烷基)氨基、(C1-8烷氧基-C1-8烷基,C1-8烷基)-氨基-C1-8烷基、(C1-8烷基)2-氨基-C1-8烷基-氨基、[(C1-8烷基)2-氨基-C1-8烷基,C1-8烷基]氨基、氨基-C1-8烷基-氨基-C1-8烷基、C1-8烷基-氨基-C1-8烷基-氨基-C1-8烷基、(C1-8烷基)2-氨基-C1-8烷基-氨基-C1-8烷基、[(C1-8烷基)2-氨基-C1-8烷基,C1-8烷基]氨基-C1-8烷基、(C1-8烷基-羰基,C1-8烷基)氨基-C1-8烷基或(C1-8烷基)2-氨基-羰基-C1-8烷基-氨基-C1-8烷基；
R6为C3-14环烷基-氨基-C1-8烷基、(C3-14环烷基,C1-8烷基)氨基-C1-8烷基、C3-14环烷基-C1-8烷基-氨基-C1-8烷基、芳基、芳基-氨基、(芳基,C1-8烷基)氨基、芳基-氨基-C1-8烷基、芳基-C1-8烷基-氨基-C1-8烷基、(芳基-C1-8烷基,C1-8烷基)氨基-C1-8烷基、(芳基-C1-8烷基)2-氨基-C1-8烷基、杂芳基、杂芳基-C1-8烷基-氨基-C1-8烷基、(杂芳基-C1-8烷基,C1-8烷基)氨基-C1-8烷基、杂环基、杂环基-C1-8烷基、杂环基-氨基-C1-8烷基、(杂环基,C1-8烷基)氨基-C1-8烷基、(杂环基,C3-14环烷基-C1-8烷基)氨基-C1-8烷基、杂环基-C1-8烷基-氨基-C1-8烷基或(杂环基-氧基-C1-8烷基,C1-8烷基)氨基；
其中杂环基的每个实例被1、2或3个各自选自R7的取代基任选取代；和，
其中杂芳基的每个实例被1、2或3个各自选自R8的取代基任选取代；
R7为叠氮基、卤素、羟基、氧代、氰基、C1-8烷基、卤代-C1-8烷基、羟基-C1-8烷基、C1-8烷氧基-C1-8烷基、C1-8烷氧基、羧基、C1-8烷基-羰基、C1-8烷氧基-羰基、氨基、C1-8烷基-氨基、(C1-8烷基)2-氨基、氨基-C1-8烷基、C1-8烷基-氨基-C1-8烷基、(C1-8烷基)2-氨基-C1-8烷基、[(C1-8烷基)2-氨基-C1-8烷基,C1-8烷基]氨基-C1-8烷基(C1-8烷基)2-氨基-羰基、C1-8烷基-羰基-氨基、(羧基-C1-8烷基,C1-8烷基)氨基-羰基-氨基、C3-14环烷基、C3-14环烷基-氨基、芳基、芳基-C1-8烷基、芳基-氨基、(芳基,C1-8烷基)氨基、芳基-C1-8烷基-氨基、(芳基-C1-8烷基,C1-8烷基)氨基、(芳基-C1-8烷基)2-氨基、芳基-C1-8烷基-氨基-C1-8烷基、(芳基-C1-8烷基,C1-8烷基)氨基-C1-8烷基、(芳基-C1-8烷基)2-氨基-C1-8烷基、芳基-氨基-C1-8烷基、芳基-C1-8烷氧基、芳基-C1-8烷氧基-羰基-氨基、杂芳基、杂芳基-C1-8烷基-氨基-C1-8烷基、杂环基、杂环基-C1-8烷基、杂环基-氨基-C1-8烷基或杂环基-氧基；
其中C3-14环烷基的每个实例被1个选自R9的取代基任选取代；
其中芳基的每个实例被1个选自R10的取代基任选取代；和，
其中杂环基和杂芳基的每个实例被1个选自R11的取代基任选取代；
R8为C1-8烷基；
R9为氨基、(C1-8烷基)2-氨基或芳基-C1-8烷基-氨基；
R10为卤素；和，
R11为C1-8烷基。
4. 权利要求1的化合物，其中
R2为选自甲基、乙基、丙基或异丙基的C1-8烷基；选自羟基-甲基、羟基-乙基或羟基-丙基的羟基-C1-8烷基；选自甲酰基甲基、甲酰基乙基或甲酰基丙基的甲酰基-C1-8烷基；选自环丙基、环丁基、环戊基或环己基的C3-14环烷基；选自苯基的芳基；和，选自苄基的芳基-C1-8烷基；
R3为选自甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基的C1-8烷氧基；或，选自甲基-SO2-氨基、乙基-SO2-氨基、丙基-SO2-氨基或异丙基-SO2-氨基的C1-8烷基-SO2-氨基；和，
R4为选自甲基、乙基、丙基或异丙基的C1-8烷基。
5. 权利要求1的化合物，其中R6为
C3-14环烷基-氨基-C1-8烷基，其中C3-14环烷基选自环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
(C3-14环烷基,C1-8烷基)氨基-C1-8烷基，其中C3-14环烷基选自环丙基、环丁基或环戊基；
C3-14环烷基-C1-8烷基-氨基-C1-8烷基，其中C3-14环烷基选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基；
芳基，其中芳基选自苯基；
芳基-C1-8烷氧基，其中芳基选自苯基；
芳基-氨基，其中芳基选自苯基；
(芳基,C1-8烷基)氨基，其中芳基选自苯基；
芳基-氨基-C1-8烷基，其中芳基选自苯基；
芳基-C1-8烷基-氨基-C1-8烷基，其中芳基选自苯基；
(芳基-C1-8烷基,C1-8烷基)氨基-C1-8烷基，其中芳基选自苯基；
(芳基-C1-8烷基)2-氨基-C1-8烷基，其中芳基选自苯基；
杂芳基，其中杂芳基选自吡咯基、噻唑基、1H-1,2,3-三唑基、1H-四唑基、2H-四唑基、咪唑基或吡啶基；
杂芳基-C1-8烷基-氨基-C1-8烷基，其中杂芳基选自吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基；
(杂芳基-C1-8烷基,C1-8烷基)氨基-C1-8烷基，其中杂芳基选自吡啶-3-基或吡啶-4-基；
杂环基，其中杂环基选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、1,4-二氮杂环庚烷基、1,3-二氧戊烷基、2,5-二氢-1H-吡咯基、二氢-1H-咪唑基、1,4,5,6-四氢嘧啶基、1,2,3,6-四氢吡啶基、四氢-2H-吡喃基、3,4-二氢异喹啉-(1H)-基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、六氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-(2H)-基、(4aR,7aS)-六氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-(4aH)-基、(顺)-八氢环戊二烯并[c]吡咯基、六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-(1H)-基、(3aR,6aR)-六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-(1H)-基、(3aR,6aS)-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-(1H)-基、5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-(7H)-基、5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶基、四氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-(2H,7H,7aH)-基、六氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-(2H)-基、(4aR,7aR)-六氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-(2H)-基、八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶基、(3aR,6aR)-六氢环戊二烯并[c]吡咯-(1H)-基、(3aR,4R,6aS)-六氢环戊二烯并[c]吡咯-(1H)-基、(3aR,4S,6aS)-六氢环戊二烯并[c]吡咯-(1H)-基、(3aR,5r,6aS)-六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基、1,3-二氢-2H-异吲哚基、八氢-2H-异吲哚基、(3aS)-1,3,3a,4,5,6-六氢-2H-异吲哚基、(3aR,4R,7aS)-1H-异吲哚-(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)-基、(3aR,7aS)-八氢-2H-异吲哚基、(3aR,4R,7aS)-八氢-2H-异吲哚基、(3aR,4S,7aS)-八氢-2H-异吲哚基、2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷基、2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷基、(1R,5S,6s)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷基、(顺,顺)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷基、3,6-二氮杂双环[3.1.0]己烷基、(1S,5R,6R)-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷基、(1S,5R,6S)-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷基、5-氮杂螺[2.4]庚烷基、2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷基、2,5-二氮杂螺[3.4]辛烷基、2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷基、2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷基、2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷基、2-氮杂螺[4.5]癸烷基或2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷基；
杂环基-C1-8烷基，其中杂环基选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、1,4-二氮杂环庚烷基、1,3-二氧戊烷基、2,5-二氢-1H-吡咯基、二氢-1H-咪唑基、1,4,5,6-四氢嘧啶基、1,2,3,6-四氢吡啶基、四氢-2H-吡喃基、3,4-二氢异喹啉-(1H)-基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、六氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-(2H)-基、(4aR,7aS)-六氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-(4aH)-基、(顺)-八氢环戊二烯并[c]吡咯基、六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-(1H)-基、(3aR,6aR)-六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-(1H)-基、(3aR,6aS)-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-(1H)-基、5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-(7H)-基、5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶基、四氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-(2H,7H,7aH)-基、六氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-(2H)-基、(4aR,7aR)-六氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-(2H)-基、八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶基、(3aR,6aR)-六氢环戊二烯并[c]吡咯-(1H)-基、(3aR,4R,6aS)-六氢环戊二烯并[c]吡咯-(1H)-基、(3aR,4S,6aS)-六氢环戊二烯并[c]吡咯-(1H)-基、(3aR,5r,6aS)-六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基、1,3-二氢-2H-异吲哚基、八氢-2H-异吲哚基、(3aS)-1,3,3a,4,5,6-六氢-2H-异吲哚基、(3aR,4R,7aS)-1H-异吲哚-(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)-基、(3aR,7aS)-八氢-2H-异吲哚基、(3aR,4R,7aS)-八氢-2H-异吲哚基、(3aR,4S,7aS)-八氢-2H-异吲哚基、2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷基、2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷基、(1R,5S,6s)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷基、(顺,顺)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷基、3,6-二氮杂双环[3.1.0]己烷基、(1S,5R,6R)-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷基、(1S,5R,6S)-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷基、5-氮杂螺[2.4]庚烷基、2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷基、2,5-二氮杂螺[3.4]辛烷基、2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷基、2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷基、2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷基、2-氮杂螺[4.5]癸烷基或2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷基；
杂环基-氨基-C1-8烷基，其中杂环基选自氮杂环丁烷-1-基或哌啶-4-基；
(杂环基,C1-8烷基)氨基-C1-8烷基，其中杂环基选自哌啶-3-基或哌啶-4-基；
(杂环基,C3-14环烷基-C1-8烷基)氨基-C1-8烷基，其中杂环基选自哌啶-3-基或哌啶-4-基；
杂环基-C1-8烷基-氨基-C1-8烷基，其中杂环基选自吡咯烷-2-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基或四氢-2H-吡喃-4-基；和
(杂环基-氧基-C1-8烷基,C1-8烷基)氨基，其选自四氢-2H-吡喃-2-基-氧基-C1-8烷基,C1-8烷基)氨基。
6. 权利要求1的化合物，其中R6为
杂芳基，其中杂芳基选自1H-四唑基、咪唑基、吡咯基或2H-四唑基；和，
杂环基，其中杂环基选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、2,5-二氢-1H-吡咯基、1,2,3,6-四氢吡啶基、六氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-(2H)-基、(4aR,7aS)-六氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-(4aH)-基、(3aR,6aR)-六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-(1H)-基、(3aR,6aS)-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-(1H)-基、5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶基、八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶基、(3aR,6aR)-六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a(1H)-基、(3aR,4R,6aS)-六氢环戊二烯并[c]吡咯-(1H)-基、(3aR,4S,6aS)-六氢环戊二烯并[c]吡咯-(1H)-基、(3aR,5r,6aS)-六氢环戊二烯并[c]吡咯-(1H)-基、1,3-二氢-2H-异吲哚基、八氢-2H-异吲哚基、(3aS)-1,3,3a,4,5,6-六氢-2H-异吲哚基、(3aR,7aS)-八氢-2H-异吲哚基、(3aR,4R,7aS)-八氢-2H-异吲哚基、(3aR,4S,7aS)-八氢-2H-异吲哚基、2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷基、2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷基、3,6-二氮杂双环[3.1.0]己烷基、(1R,5S,6s)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷基、(1S,5R,6R)-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷基、(1S,5R,6S)-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷基、5-氮杂螺[2.4]庚烷基、2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷基、2,5-二氮杂螺[3.4]辛烷基、2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷基、2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷基、2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷基、2-氮杂螺[4.5]癸烷基或2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷基。
7. 权利要求1的化合物，其中R6为
杂芳基，其中杂芳基选自1H-四唑-5-基、咪唑-1-基、吡咯-1-基或2H-四唑-2-基；和，
杂环基，其中杂环基选自氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、四氢呋喃-2-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、吗啉-4-基、2,5-二氢-1H-吡咯-1-基、1,2,3,6-四氢吡啶-4-基、六氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-6(2H)-基、(4aR,7aS)-六氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基、(3aR,6aR)-六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-基、(3aR,6aS)-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基、5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基、八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基、(3aR,6aR)-六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a(1H)-基、(3aR,4R,6aS)-六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基、(3aR,4S,6aS)-六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基、(3aR,5r,6aS)-六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基、1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基、八氢-2H-异吲哚-2-基、(3aS)-1,3,3a,4,5,6-六氢-2H-异吲哚-2-基、(3aR,7aS)-八氢-2H-异吲哚-2-基、(3aR,4R,7aS)-八氢-2H-异吲哚-2-基、(3aR,4S,7aS)-八氢-2H-异吲哚-2-基、2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基、2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基、3,6-二氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基、(1R,5S,6s)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基、(1R,5S,6s)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基、(1S,5R,6R)-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基、(1S,5R,6S)-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基、5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基、2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基、2,5-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-基、2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基、2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基、2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基、2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-基或2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-基。
8. 权利要求1的化合物，其中R7为
C3-14环烷基，其中C3-14环烷基选自环丙基或环丁基；
C3-14环烷基-氨基，其中C3-14环烷基选自环丙基；
芳基，其中芳基选自苯基；
芳基-C1-8烷基，其中芳基选自苯基；
芳基-氨基，其中芳基选自苯基；
(芳基,C1-8烷基)氨基，其中芳基选自苯基；
芳基-C1-8烷基-氨基，其中芳基选自苯基；
(芳基-C1-8烷基,C1-8烷基)氨基，其中芳基选自苯基；
(芳基-C1-8烷基)2-氨基，其中芳基选自苯基；
芳基-C1-8烷基-氨基-C1-8烷基，其中芳基选自苯基；
(芳基-C1-8烷基,C1-8烷基)氨基-C1-8烷基，其中芳基选自苯基；
(芳基-C1-8烷基)2-氨基-C1-8烷基，其中芳基选自苯基；
芳基-C1-8烷氧基，其中芳基选自苯基；
芳基-C1-8烷氧基-羰基-氨基，其中芳基选自苯基；
杂芳基，其中杂芳基选自吡啶-2-基、吡啶-4-基、噻唑-2-基或1H-1,2,3-三唑-1-基；
杂芳基-C1-8烷基-氨基-C1-8烷基，其中杂芳基选自吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基；
杂环基，其中杂环基选自吡咯烷-1-基或吗啉-4-基；
杂环基-C1-8烷基，其中杂环基选自吡咯烷-1-基；和，
杂环基-氧基，其中杂环基选自四氢-2H-吡喃-2-基氧基。
9. 权利要求1的化合物，其中式(I)化合物是式(Ia)化合物或其形式：
Figure 2012800518895100001DEST_PATH_IMAGE004
，
(Ia)
其中R2、R5和R6如本文限定。
10. 权利要求1的化合物，其中所述化合物或其形式选自：
5-苄基-6-[4-(二甲氨基)苯基]-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-苄基-6-[4-(二甲氨基)苯基]-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-(4-氨基苯基)-5-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-[4-(二甲氨基)苯基]-5-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-[4-(二甲氨基)苯基]-4-羟基-5-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-环己基-6-[4-(二甲氨基)苯基]-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-环己基-6-[4-(二甲氨基)苯基]-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-[4-(二甲氨基)苯基]-2-氧代-5-丙基-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-[4-(二甲氨基)苯基]-4-羟基-2-氧代-5-丙基-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3,5-二甲酸
6-[4-(二甲氨基)苯基]-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3,5-二甲酸
5-环丙基-6-[4-(二甲氨基)苯基]-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-环丙基-6-[4-(二甲氨基)苯基]-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-氰基-6-[4-(二甲氨基)苯基]-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-(4-氰基苯基)-5-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-6-(4-{甲基[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基]氨基}苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-6-{4-[(2-羟乙基)(甲基)氨基]苯基}-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-4-羟基-6-{4-[(2-羟乙基)(甲基)氨基]苯基}-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-[2-(二甲氨基)嘧啶-5-基]-5-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-[2-(二甲氨基)嘧啶-5-基]-5-乙基-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
4-羟基-2-氧代-6-[4-(吡咯烷-1-基)苯基]-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-2-氧代-6-[4-(1H-四唑-5-基)苯基]-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-6-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-4-羟基-6-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-6-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-6-(4-甲基苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-4-羟基-6-(4-甲基苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-4-羟基-2-氧代-6-[2-(哌啶-1-基)苯基]-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-6-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-2-氧代-6-[2-(哌啶-1-基)苯基]-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-4-羟基-6-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-6-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-(2,4-二甲氧基苯基)-5-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-6-[4-甲氧基-2-(吡咯烷-1-基)苯基]-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-(2,4-二甲氧基苯基)-5-乙基-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-6-[2-甲基-4-(吡咯烷-1-基)苯基]-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-6-[2-氟-4-(吡咯烷-1-基)苯基]-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-4-羟基-6-[2-甲基-4-(吡咯烷-1-基)苯基]-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-[2-(二甲氨基)-4-甲氧基苯基]-5-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-4-羟基-2-氧代-6-(2,4,6-三甲氧基苯基)-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-4-羟基-2-氧代-6-(2,3,4-三甲氧基苯基)-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-6-[2-氟-4-(哌啶-1-基)苯基]-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-6-[2-氟-4-(哌啶-1-基)苯基]-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-4-羟基-6-[2-甲氧基-4-(吡咯烷-1-基)苯基]-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-2-氧代-6-[2-(吡咯烷-1-基)苯基]-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-4-羟基-2-氧代-6-[2-(吡咯烷-1-基)苯基]-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-4-羟基-6-[4-甲氧基-2-(吡咯烷-1-基)苯基]-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-4-羟基-6-[2-甲氧基-4-(哌啶-1-基)苯基]-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-6-[2-甲氧基-4-(吡咯烷-1-基)苯基]-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-4-羟基-6-[2-甲基-4-(哌啶-1-基)苯基]-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-6-[2-甲基-4-(哌啶-1-基)苯基]-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-[4-(二甲氨基)-2-氟苯基]-5-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-[2-(二甲氨基)苯基]-5-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-[4-(二甲氨基)-2-氟苯基]-5-乙基-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-[4-(二甲氨基)-2-甲基苯基]-5-乙基-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-[4-(二甲氨基)-2-甲基苯基]-5-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-[2-(二甲氨基)苯基]-5-乙基-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-6-[2-甲氧基-4-(哌啶-1-基)苯基]-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-[2-(二甲氨基)-4-甲氧基苯基]-5-乙基-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-[4-(二甲氨基)-2-甲氧基苯基]-5-乙基-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-[4-(二甲氨基)-2-甲氧基苯基]-5-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-[4-(二甲氨基)-3-甲基苯基]-5-乙基-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-[4-(二甲氨基)-3-甲氧基苯基]-5-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-[4-(二甲氨基)-3-甲氧基苯基]-5-乙基-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-6-[3-甲氧基-4-(吡咯烷-1-基)苯基]-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-4-羟基-6-[3-甲氧基-4-(吡咯烷-1-基)苯基]-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-6-[3-甲氧基-4-(哌啶-1-基)苯基]-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-4-羟基-6-[3-甲氧基-4-(哌啶-1-基)苯基]-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-6-[3-甲基-4-(吡咯烷-1-基)苯基]-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-4-羟基-6-[3-甲基-4-(吡咯烷-1-基)苯基]-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-6-[3-甲基-4-(哌啶-1-基)苯基]-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-4-羟基-6-[3-甲基-4-(哌啶-1-基)苯基]-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-6-(4-氟苯基)-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-2-氧代-6-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-(4-氯苯基)-5-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-(4-氯苯基)-5-乙基-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-(4-溴苯基)-5-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-(4-溴苯基)-5-乙基-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-6-(4-碘苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-4-羟基-6-(4-碘苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-4-羟基-6-{4-[(3-碘丙基)氨基]苯基}-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-[4-(氮杂环丁烷-1-基)苯基]-5-乙基-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-6-[3-氟-4-(吗啉-4-基)苯基]-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-6-{4-[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]苯基}-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-[6-(二甲氨基)吡啶-3-基]-5-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-[6-(二甲氨基)吡啶-3-基]-5-乙基-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-[4-(二甲氨基)苯基]-5-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-[3-氟-4-(吗啉-4-基)苯基]-5-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-[4-(二甲氨基)苯基]-5-乙基-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-{4-[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基]-3-氟苯基}-5-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-[4-(二甲氨基)-3-氟苯基]-5-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-[4-(二甲氨基)-3-氟苯基]-5-乙基-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-[4-(二甲氨基)苯基]-2-氧代-5-(丙烷-2-基)-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-[4-(二甲氨基)苯基]-4-羟基-2-氧代-5-(丙烷-2-基)-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-[4-(二乙氨基)苯基]-5-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-[4-(二乙氨基)苯基]-5-乙基-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-2-氧代-6-[4-(吡咯烷-1-基)苯基]-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-4-羟基-2-氧代-6-[4-(吡咯烷-1-基)苯基]-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-2-氧代-6-[4-(1H-吡咯-1-基)苯基]-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-{4-[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基]苯基}-5-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-{4-[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基]苯基}-5-乙基-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-6-[4-(1H-咪唑-1-基)苯基]-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-4-羟基-6-[4-(1H-咪唑-1-基)苯基]-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-2-氧代-6-[4-(哌啶-1-基)苯基]-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-4-羟基-2-氧代-6-[4-(哌啶-1-基)苯基]-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-6-[4-(吗啉-4-基)苯基]-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-[4-(氮杂环丁烷-1-基)苯基]-5-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-4-羟基-6-(5-吗啉代吡啶-2-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-4-羟基-2-氧代-6-[5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-2-氧代-6-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-4-羟基-2-氧代-6-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-6-[4-(2-甲基-5-氧代吡咯烷-1-基)苯基]-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-6-{4-[(3S)-3-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基]苯基}-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-2-氧代-6-[4-(3-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)苯基]-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-2-氧代-6-[4-(3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)苯基]-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-2-氧代-6-{4-[3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)氮杂环丁烷-1-基]苯基}-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-6-[4-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)苯基]-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-6-{4-[(3R)-3-羟基哌啶-1-基]苯基}-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-6-[4-(3-羟基吡咯烷-1-基)苯基]-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-4-羟基-6-{4-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]苯基}-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-4-羟基-6-{4-[(3R)-3-羟基哌啶-1-基]苯基}-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-4-羟基-6-[4-(3-羟基吡咯烷-1-基)苯基]-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-{4-[3-(苄氧基)吡咯烷-1-基]苯基}-5-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯
6-{4-[3-(苄氧基)吡咯烷-1-基]苯基}-5-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-[4-(3-叠氮基吡咯烷-1-基)苯基]-5-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-{4-[(3S)-3-叠氮基吡咯烷-1-基]苯基}-5-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-{4-[5-(叔丁氧基羰基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]苯基}-5-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-6-[4-(2-甲基吡咯烷-1-基)苯基]-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-2-氧代-6-{4-[(2R)-2-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]苯基}-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-2-氧代-6-{4-[(2S)-2-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]苯基}-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-[4-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)苯基]-5-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-2-氧代-6-[4-(2-苯基吡咯烷-1-基)苯基]-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-6-{4-[(2S)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]苯基}-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-6-{4-[(2R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]苯基}-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-{4-[(2S,5S)-2,5-二(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]苯基}-5-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-{4-[3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基]苯基}-5-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-6-[4-(3-氟吡咯烷-1-基)苯基]-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-6-{4-[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]苯基}-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-6-{4-[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]苯基}-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-2-氧代-6-[4-(苯基氨基)苯基]-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-2-氧代-6-{4-[2-(1,3-噻唑-2-基)吡咯烷-1-基]苯基}-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-{4-[(2S)-2-羧基吡咯烷-1-基]苯基}-5-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-6-{4-[甲基(苯基)氨基]苯基}-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-(4-{[2-(二甲氨基)乙基]氨基}苯基)-5-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-6-{4-[乙基(甲基)氨基]苯基}-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-(4-{[2-(二甲氨基)乙基](甲基)氨基}苯基)-5-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-[4-(1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)苯基]-5-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-异丙基-2-氧代-6-[4-(吡咯烷-1-基)苯基]-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-环丙基-2-氧代-6-[4-(吡咯烷-1-基)苯基]-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-(4-{[2-(二甲氨基)乙基](甲基)氨基}苯基)-2-氧代-5-(丙烷-2-基)-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-[4-(3-{[(羧基甲基)(甲基)氨基甲酰基]氨基}氮杂环丁烷-1-基)苯基]-5-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-6-{4-[3-(5-甲基-2H-四唑-2-基)氮杂环丁烷-1-基]苯基}-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-[4-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)苯基]-5-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-[4-(3-{[(苄氧基)羰基]氨基}氮杂环丁烷-1-基)苯基]-5-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-{4-[3-(环丙基氨基)吡咯烷-1-基]苯基}-5-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-[4-(1,3'-二吡咯烷-1'-基)苯基]-5-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-{4-[(1R,5S,6s)-6-氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]苯基}-5-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-{4-[(1R,5S,6s)-6-(苄基氨基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]苯基}-5-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-2-氧代-6-{4-[3-(吡咯烷-1-基甲基)吡咯烷-1-基]苯基}-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-[4-(5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)苯基]-5-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-[4-(3,6-二氮杂双环[3.1.0]己-3-基)苯基]-5-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-{4-[(1S,5R,6R)-6-氨基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]苯基}-5-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-{4-[(3S,4R)-3-(氨基甲基)-4-甲基吡咯烷-1-基]苯基}-5-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-[4-(3a-氰基八氢-2H-异吲哚-2-基)苯基]-5-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-{4-[3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基]-2-氟苯基}-5-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-6-[4-(4-羟基哌啶-1-基)苯基]-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-{4-[4-(二甲氨基)哌啶-1-基]苯基}-5-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-6-[4-(4-甲氧基哌啶-1-基)苯基]-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-6-{2-氟-4-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]苯基}-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-2-氧代-6-{4-[3-(吡啶-4-基)吡咯烷-1-基]苯基}-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-2-氧代-6-{4-[3-(吡啶-2-基)吡咯烷-1-基]苯基}-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-[4-(4-氨基哌啶-1-基)苯基]-5-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-2-氧代-6-{4-[3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-1-基]苯基}-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-6-[4-(3-乙基-3-羟基吡咯烷-1-基)苯基]-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-6-[4-(3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-基)苯基]-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-[4-(3-{[(2-氯苄基)氨基]甲基}吡咯烷-1-基)苯基]-5-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-{4-[3-(氨基甲基)-3-甲基吡咯烷-1-基]苯基}-5-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-[4-(3-{[(3-氯苄基)氨基]甲基}吡咯烷-1-基)苯基]-5-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-[4-(3-{[(4-氯苄基)氨基]甲基}吡咯烷-1-基)苯基]-5-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-6-[4-(3-{[(3-氟苄基)氨基]甲基}吡咯烷-1-基)苯基]-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-6-[4-(3-{[(4-氟苄基)氨基]甲基}吡咯烷-1-基)苯基]-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-6-[4-(3-{[(2-氟苄基)氨基]甲基}吡咯烷-1-基)苯基]-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-2-氧代-6-[4-(3-{[(吡啶-3-基甲基)氨基]甲基}吡咯烷-1-基)苯基]-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-2-氧代-6-[4-(3-{[(吡啶-4-基甲基)氨基]甲基}吡咯烷-1-基)苯基]-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-2-氧代-6-[4-(3-{[(吡啶-2-基甲基)氨基]甲基}吡咯烷-1-基)苯基]-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-(4-{3-[1-(二甲氨基)环丙基]吡咯烷-1-基}苯基)-5-乙基-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-{4-[(3aR,5r,6aS)-5-氨基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基]苯基}-5-乙基-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-(4-{(3S,4R)-3-[(二苄基氨基)甲基]-4-甲基吡咯烷-1-基}苯基)-5-乙基-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-{4-[(3aR,5r,6aS)-5-(苄基氨基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基]苯基}-5-乙基-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-{4-[(3aR,5r,6aS)-5-(二苄基氨基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基]苯基}-5-乙基-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-{4-[1-(叔丁氧基羰基)八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]苯基}-5-乙基-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-[4-(3-{[苄基(甲基)氨基]甲基}吡咯烷-1-基)苯基]-5-乙基-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-4-羟基-6-[4-(4-羟基哌啶-1-基)苯基]-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-{4-[4-(苄氧基)哌啶-1-基]苯基}-5-乙基-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-4-羟基-6-[4-(4-甲氧基哌啶-1-基)苯基]-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-{4-[4-(二苄基氨基)哌啶-1-基]苯基}-5-乙基-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-[4-(4-氨基哌啶-1-基)苯基]-5-乙基-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-{4-[(1R,5S,6s)-6-氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]苯基}-5-乙基-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-4-羟基-2-氧代-6-{4-[3-(吡啶-2-基)吡咯烷-1-基]苯基}-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-4-羟基-2-氧代-6-{4-[3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-1-基]苯基}-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-6-[4-(3-乙基-3-羟基吡咯烷-1-基)苯基]-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-4-羟基-6-[4-(3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-基)苯基]-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-{4-[3-(氨基甲基)-3-甲基吡咯烷-1-基]苯基}-5-乙基-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-{4-[3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基]-2-氟苯基}-5-乙基-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-6-{2-氟-4-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]苯基}-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-6-{2-氟-4-[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]苯基}-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-{4-[5-(叔丁氧基羰基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]苯基}-5-乙基-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-[4-(二甲氨基)苯基]-5-乙基-4-甲氧基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-{4-[二(丙-2-烯-1-基)氨基]苯基}-5-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-{4-[二(丙-2-烯-1-基)氨基]苯基}-5-乙基-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-[4-(2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)苯基]-5-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-[4-(2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)苯基]-5-乙基-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-{4-[(3R,4S)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]苯基}-5-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-{4-[(3R,4S)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]苯基}-5-乙基-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-[5-(二甲氨基)噻吩-2-基]-5-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-[5-(二甲氨基)噻吩-2-基]-5-乙基-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-4-羟基-2-氧代-6-[5-(吡咯烷-1-基)噻吩-2-基]-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-2-氧代-6-[5-(哌啶-1-基)噻吩-2-基]-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-4-羟基-2-氧代-6-[5-(哌啶-1-基)噻吩-2-基]-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-[4-(二甲氨基)苯基]-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-(4-叔丁氧基苯基)-5-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-(5-(二甲氨基)吡嗪-2-基)-5-乙基-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-4-羟基-2-氧代-6-(5-(吡咯烷-1-基)吡嗪-2-基)-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-(5-(3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基)吡嗪-2-基)-5-乙基-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
4-羟基-5-甲基-2-氧代-6-(5-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-(5-(3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-4-羟基-5-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-(5-((1R,5S,6s)-6-氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)吡啶-2-基)-4-羟基-5-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-(4-((1R,5S,6s)-6-氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)-2-甲基苯基)-4-羟基-5-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-4-羟基-6-(4-(7-甲基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-(4-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)苯基)-5-乙基-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-(4-(2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基)苯基)-5-乙基-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-4-羟基-6-(4-(7-甲基-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基)苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-(4-(2,5-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)苯基)-5-乙基-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-(4-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)苯基)-5-乙基-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-6-(4-(乙氨基)苯基)-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-4-羟基-6-(4-(甲氨基)苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-(4-(二甲氨基)苯基)-4-羟基-2-氧代-5-(2-氧代乙基)-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-(4-(二甲氨基)苯基)-4-羟基-5-(2-羟乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-(2,3-二羟基丙基)-6-(4-(二甲氨基)苯基)-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
(E)-6-(4-(二甲氨基)苯基)-4-羟基-2-氧代-5-(丙-1-烯基)-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-(4-(二甲氨基)苯基)-4-羟基-5-(羟甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-(4-(二甲氨基)苯基)-4-羟基-5-(甲氧基甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-(4-(二甲氨基)苯基)-4-羟基-2-氧代-5-(丙-1-炔基)-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-4-羟基-6-(4-羟基苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-(6-(3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)-5-乙基-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-4-羟基-2-氧代-6-(6-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-(6-(3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)-4-羟基-5-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-4-羟基-6-(4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-6-(4-(1-乙基哌啶-4-基)苯基)-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-4-羟基-2-氧代-6-(4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-6-(4-(1-乙基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-4-羟基-6-(4-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-(4-(2-(二甲氨基)乙基)苯基)-5-乙基-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-4-羟基-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-4-羟基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-6-(1-甲基-5-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-吡咯-3-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-6-(1-甲基-5-(哌啶-1-基甲基)-1H-吡咯-3-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-6-(1-甲基-5-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-吡咯-2-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-(5-((二甲氨基)甲基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基)-5-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-6-(1-甲基-5-(哌啶-1-基甲基)-1H-吡咯-2-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸，和
6-(5-((3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基)甲基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基)-5-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸；
其中所述化合物的形式选自游离酸、游离碱、盐、水合物、溶剂合物、包合物、同位素体、外消旋体、对映体、非对映体、立体异构体、多晶型物或其互变异构体形式。
11. 权利要求1的化合物，其中所述化合物或其形式选自：
5-(氨基甲基)-6-[4-(二甲氨基)苯基]-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸盐酸盐
5-乙基-6-[3-氟-4-(哌嗪-1-基)苯基]-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸三氟乙酸盐
5-乙基-2-氧代-6-[4-(哌嗪-1-基)苯基]-1,2-二氢吡啶-3-甲酸三氟乙酸盐
5-乙基-4-羟基-2-氧代-6-[4-(哌嗪-1-基)苯基]-1,2-二氢吡啶-3-甲酸三氟乙酸盐
6-[4-(3-氨基吡咯烷-1-基)苯基]-5-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸三氟乙酸盐
6-{4-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]苯基}-5-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸盐酸盐
6-{4-[(3R,4R)-3-氨基-4-羟基吡咯烷-1-基]苯基}-5-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸盐酸盐
6-{4-[(3R,4R)-3-氨基-4-甲氧基吡咯烷-1-基]苯基}-5-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸盐酸盐
6-{4-[(3R,4S)-3-氨基-4-甲氧基吡咯烷-1-基]苯基}-5-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸盐酸盐
6-{4-[(3R,4S)-3-氨基-4-羟基吡咯烷-1-基]苯基}-5-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸三氟乙酸盐
6-[4-(2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)苯基]-5-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸三氟乙酸盐
5-乙基-6-{4-[3-(吗啉-4-基)吡咯烷-1-基]苯基}-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸三氟乙酸盐
5-乙基-2-氧代-6-{4-[(2S)-2-(吡咯烷-1-基甲基)吡咯烷-1-基]苯基}-1,2-二氢吡啶-3-甲酸三氟乙酸盐
6-{4-[(3R)-3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基]苯基}-5-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸三氟乙酸盐
6-{4-[(3S)-3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基]苯基}-5-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸盐酸盐
6-[4-(3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基)苯基]-5-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸三氟乙酸盐
6-[4-(1-氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)苯基]-5-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸盐酸盐
6-{4-[3-(二乙氨基)吡咯烷-1-基]苯基}-5-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸三氟乙酸盐
6-{4-[3-(苄基氨基)吡咯烷-1-基]苯基}-5-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸盐酸盐
6-{4-[(1R,5S,6s)-6-(二苄基氨基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]苯基}-5-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸盐酸盐
5-乙基-6-[4-(六氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-6(2H)-基)苯基]-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸盐酸盐
6-[4-(4-苄基六氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-6(2H)-基)苯基]-5-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸三氟乙酸盐
6-(4-{3-[(二苄基氨基)甲基]吡咯烷-1-基}苯基)-5-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸三氟乙酸盐
6-(4-{3-[(苄基氨基)甲基]吡咯烷-1-基}苯基)-5-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸盐酸盐
6-[4-(3-{[苄基(甲基)氨基]甲基}吡咯烷-1-基)苯基]-5-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸三氟乙酸盐
5-乙基-6-(4-{3-[(甲氨基)甲基]吡咯烷-1-基}苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸盐酸盐
6-(4-{3-[(二甲氨基)甲基]吡咯烷-1-基}苯基)-5-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸三氟乙酸盐
5-乙基-6-{4-[(4aR,7aS)-六氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基]苯基}-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸三氟乙酸盐
5-乙基-6-{4-[(3aR,6aR)-1-甲基六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-基]苯基}-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸三氟乙酸盐
6-{4-[3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基]苯基}-5-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸三氟乙酸盐
6-{4-[(3aR,6aR)-1-苄基六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-基]苯基}-5-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸三氟乙酸盐
5-乙基-6-{4-[(3aR,6aR)-六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-基]苯基}-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸三氟乙酸盐
6-{4-[(3aR,4R,7aS)-4-(二甲氨基)八氢-2H-异吲哚-2-基]苯基}-5-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸盐酸盐
6-(4-{(3aR,4R,7aS)-4-[苄基(甲基)氨基]八氢-2H-异吲哚-2-基}苯基)-5-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸三氟乙酸盐
5-乙基-6-{4-[(3aR,4R,7aS)-4-(甲氨基)八氢-2H-异吲哚-2-基]苯基}-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸三氟乙酸盐
6-{4-[(3aR,4R,7aS)-4-(二苄基氨基)八氢-2H-异吲哚-2-基]苯基}-5-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸三氟乙酸盐
6-{4-[(3aR,4R,7aS)-4-氨基八氢-2H-异吲哚-2-基]苯基}-5-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸三氟乙酸盐
6-{4-[(3aR,4R,6aS)-4-(二甲氨基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基]苯基}-5-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸盐酸盐
6-{4-[(3aR,4R,6aS)-4-[苄基(甲基)氨基]六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基]苯基}-5-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸盐酸盐
5-乙基-6-{4-[(3aR,4R,6aS)-4-(甲氨基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基]苯基}-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸盐酸盐
6-{4-[(3aR,4R,6aS)-4-(二苄基氨基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基]苯基}-5-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸三氟乙酸盐
6-{4-[(3aR,4R,6aS)-4-氨基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基]苯基}-5-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸三氟乙酸盐
6-{4-[(3aR,4S,7aS)-4-氨基八氢-2H-异吲哚-2-基]苯基}-5-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸三氟乙酸盐
6-{4-[(3aR,4S,6aS)-4-氨基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基]苯基}-5-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸三氟乙酸盐
6-(4-{(3aR,7aS)-3a-[(二甲氨基)甲基]八氢-2H-异吲哚-2-基}苯基)-5-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸三氟乙酸盐
6-{4-[(3aR,6aS)-5-苄基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]苯基}-5-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸盐酸盐
5-乙基-6-{4-[(3aR,6aS)-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]苯基}-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸盐酸盐
5-乙基-6-{4-[(3aR,6aS)-5-甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]苯基}-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸盐酸盐
5-乙基-6-{4-[(1S,5R,6R)-6-(甲氨基)-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]苯基}-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸盐酸盐
6-{4-[(1S,5R,6S)-6-氨基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]苯基}-5-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸盐酸盐
5-乙基-6-[4-(八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)苯基]-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸盐酸盐
6-[4-(7-氨基-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)苯基]-5-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸三氟乙酸盐
5-乙基-6-{4-[(3aR,5r,6aS)-5-(甲氨基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基]苯基}-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸三氟乙酸盐
6-(4-{3-[1-(苄基氨基)环丙基]吡咯烷-1-基}苯基)-5-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸三氟乙酸盐
6-{4-[3-(1-氨基环丁基)吡咯烷-1-基]苯基}-5-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸三氟乙酸盐
(3aR,6aR)-2-[4-(5-羧基-3-乙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-基)苯基]六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a(1H)-甲酸三氟乙酸盐
6-{4-[(1R,5S,6s)-6-氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]-2-氟苯基}-5-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸三氟乙酸盐
6-{4-[(3aR,4S,7aS)-4-叠氮基八氢-2H-异吲哚-2-基]苯基}-5-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸三氟乙酸盐
6-{4-[(3aR,4S,6aS)-4-叠氮基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基]苯基}-5-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸三氟乙酸盐
5-乙基-6-{4-[(3aR,6aR)-六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-基]苯基}-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸盐酸盐
6-[4-(7-氨基-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)苯基]-5-乙基-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸三氟乙酸盐
5-乙基-4-羟基-6-(4-{3-[(甲氨基)甲基]吡咯烷-1-基}苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸盐酸盐
5-乙基-4-羟基-6-{4-[(3aR,4R,6aS)-4-(甲氨基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基]苯基}-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸盐酸盐
6-[4-(1,3'-二吡咯烷-1'-基)苯基]-5-乙基-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸盐酸盐
6-{4-[(3aR,4S,7aS)-4-氨基八氢-2H-异吲哚-2-基]苯基}-5-乙基-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸盐酸盐
6-{4-[(1R,5S,6s)-6-氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]苯基}-4-羟基-5-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸盐酸盐
4-羟基-5-甲基-6-{4-[(3aR,4R,7aS)-4-(甲氨基)八氢-2H-异吲哚-2-基]苯基}-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸盐酸盐
6-{4-[(3aR,4R,7aS)-4-(二甲氨基)八氢-2H-异吲哚-2-基]苯基}-5-乙基-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸盐酸盐
6-{4-[(3aR,4R,7aS)-4-氨基八氢-2H-异吲哚-2-基]苯基}-5-乙基-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸三氟乙酸盐
6-{4-[(3aR,4R,6aS)-4-(二甲氨基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基]苯基}-5-乙基-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸盐酸盐
6-{4-[(3aR,4R,6aS)-4-氨基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基]苯基}-5-乙基-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸盐酸盐
6-{4-[(3aR,4S,6aS)-4-氨基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基]苯基}-5-乙基-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸三氟乙酸盐
6-(4-{(3aR,7aS)-3a-[(二甲氨基)甲基]八氢-2H-异吲哚-2-基}苯基)-5-乙基-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸盐酸盐
5-乙基-4-羟基-6-{4-[(3aR,4S,6aS)-4-(甲氨基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基]苯基}-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸盐酸盐
5-乙基-4-羟基-6-{4-[(3aR,4S,7aS)-4-(甲氨基)八氢-2H-异吲哚-2-基]苯基}-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸盐酸盐
6-{4-[(1R,5S,6s)-6-氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]苯基}-5-乙基-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸盐酸盐
5-乙基-4-羟基-6-{4-[(1R,5S,6s)-6-(甲氨基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]苯基}-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸盐酸盐
6-{4-[(1R,5S,6s)-6-(二甲氨基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]苯基}-5-乙基-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸盐酸盐
5-乙基-4-羟基-6-[4-(八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)苯基]-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸盐酸盐
5-乙基-4-羟基-6-{4-[(3aR,6aS)-5-甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]苯基}-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸盐酸盐
5-乙基-6-{4-[(3aR,6aS)-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]苯基}-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸盐酸盐
6-{4-[3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基]苯基}-5-乙基-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸盐酸盐
6-[4-(3a-氰基八氢-2H-异吲哚-2-基)苯基]-5-乙基-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸三氟乙酸盐
6-[4-(1-氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)苯基]-5-乙基-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸盐酸盐
6-[4-(2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苯基]-5-乙基-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸盐酸盐
6-{4-[3-(2-氨基丙烷-2-基)吡咯烷-1-基]苯基}-5-乙基-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸盐酸盐
6-[4-(2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)苯基]-5-乙基-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸三氟乙酸盐
5-乙基-4-羟基-6-{4-[(3aR,4R,7aS)-4-(甲氨基)八氢-2H-异吲哚-2-基]苯基}-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸盐酸盐，和
5-乙基-6-{4-[(3aS)-1,3,3a,4,5,6-六氢-2H-异吲哚-2-基]苯基}-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸盐酸盐；
其中所述化合物的形式选自游离酸、游离碱、水合物、溶剂合物、包合物、同位素体、外消旋体、对映体、非对映体、立体异构体、多晶型物或其互变异构体形式。
12. 在有需要的受试者中治疗或改善细菌感染的方法，包括将有效量的权利要求1的化合物给予所述受试者。
13. 权利要求12的方法，其中所述细菌感染是由革兰氏阴性或革兰氏阳性种类的细菌所致。
14. 权利要求13的方法，其中所述细菌感染是由多重耐药性革兰氏阴性或革兰氏阳性种类的细菌所致。
15. 权利要求12的方法，其中所述细菌感染是由选自以下的细菌门所致：酸杆菌门(Acidobacteria)；放线菌门(Actinobacteria)；产水菌门(Aquificae)；拟杆菌门(Bacteroidetes)；Caldiserica；衣原体门(Chlamydiae)；绿菌门(Chlorobi)；绿弯菌门(Chloroflexi)；产金菌门(Chrysiogenetes)；蓝细菌门(Cyanobacteria)；脱铁杆菌门(Deferribacteres)；异常球菌-栖热菌门(Deinococcus-Thermus)；网团菌门(Dictyoglomi)；Elusimicrobia；纤维杆菌门(Fibrobacteres)；厚壁菌门(Firmicutes)；梭杆菌门(Fusobacteria)；芽单胞菌门(Gemmatimonadetes)；黏胶球形菌门(Lentisphaerae)；硝化螺旋菌门(Nitrospira)；浮霉菌门(Planctomycetes)；变形菌门(Proteobacteria)；螺旋体门(Spirochaetes)；互养菌门(Synergistetes)；软壁菌门(Tenericutes)；厚壁菌门(Firmicutes)；热脱硫杆菌门(Thermodesulfobacteria)；热微菌门(Thermomicrobia)；热袍菌门(Thermotogae)；或疣微菌门(Verrucomicrobia)。
16. 权利要求12的方法，其中所述细菌感染是由选自以下的细菌门所致：变形菌门、螺旋体门、拟杆菌门、衣原体门、厚壁菌门或放线菌门。
17. 权利要求12的方法，其中所述细菌感染是由选自以下的细菌种类所致：鲍曼不动杆菌(Acinetobacter baumannii)、炭疽芽孢杆菌(Bacillus anthracis)、枯草芽孢杆菌(Bacillus subtilis)、肠杆菌(Enterobacter spp.)、粪肠球菌(Enterococcus faecalis)、粪肠球菌(Enterococcus faecalis)、屎肠球菌(Enterococcus faecium)、大肠杆菌(Escherichia coli)、土拉弗朗西斯菌(Francisella tularensis)、流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae)、肺炎克雷伯氏菌(Klebsiella pneumoniae)、卡他莫拉菌(Moraxella catarrhalis)、结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)、奈瑟氏菌(Neisseria spp.)、铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、志贺氏菌(Shigella spp.)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、酿脓链球菌(Streptococcus pyogenes)、肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)和鼠疫耶尔森氏菌(Yersinia pestis)。
18. 权利要求12的方法，其中权利要求1的化合物或其形式的有效量范围为大约0.001 mg/Kg/天至大约500 mg/Kg/天。
19. 药物组合物，包含有效量的权利要求1的化合物或其形式与药学上可接受的赋形剂的混合物。
20. 组合疗法，包括有效量的权利要求1的化合物或其形式和有效量的抗生素或抗细菌剂。
21. 权利要求20的组合疗法，其中所述剂选自以下的一种或多种：环丙沙星、依诺沙星、加替沙星(Gatifloxacin)、左氧氟沙星、洛美沙星、莫西沙星、萘啶酸、诺氟沙星或氧氟沙星。
22. 权利要求20的组合疗法，其中所述剂选自以下的一种或多种：阿米卡星、阿莫西林、氨苄西林、胂凡纳明、阿奇霉素、阿洛西林、氨曲南、杆菌肽、卷曲霉素、羧苄西林、头孢克洛、头孢羟氨苄、头孢氨苄、头孢噻吩(Cefalothin)、头孢孟多、头孢唑林、头孢地尼、头孢托仑、头孢克肟、头孢哌酮、头孢噻肟、头孢西丁、头孢泊肟、头孢丙烯、头孢他啶、头孢布烯、头孢唑肟、头孢曲松、头孢呋辛、氯霉素、西司他丁、克拉霉素、克拉维酸盐、氯林可霉素、氯法齐明、氯唑西林、粘菌素、环丝氨酸、达福普汀、氨苯砜、达托霉素、双氯西林、地红霉素、多利培南、强力霉素、红霉素、乙胺丁醇、乙硫异烟胺、氟氯西林、磷霉素、呋喃唑酮、夫西地酸、庆大霉素、亚胺培南、异烟肼、卡那霉素、林可霉素、利奈唑胺、氯拉头孢(Loracarbef)、磺胺米隆、美罗培南、甲氧西林、甲硝唑、美洛西林、二甲胺四环素、莫匹罗星、萘夫西林、新霉素、奈替米星、呋喃妥因、苯唑西林、土霉素、巴龙霉素、青霉素G、青霉素V、哌拉西林、普拉特霉素(Platensimycin)、多粘菌素B、吡嗪酰胺、奎奴普丁、雷帕霉素、利福布汀、利福平(Rifampicin)、利福平(Rifampin)、利福喷汀、利福昔明、罗红霉素、磺胺嘧啶银盐、壮观霉素、链霉素、舒巴坦酸、磺胺醋酰、磺胺嘧啶、磺胺甲二唑、磺胺甲噁唑、磺胺甲异噁唑、柳氮磺胺吡啶、磺胺异噁唑、三唑巴坦、替考拉宁、替拉凡星(Telavancin)、泰利霉素、替莫西林、四环素、甲砜氯霉素、替卡西林、替吉环素(Tigecycline)、替硝唑、妥布霉素、甲氧苄啶、醋竹桃霉素或万古霉素。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108218843A (zh) * 2018-04-18 2018-06-29 日照市普达医药科技有限公司 一种吡啶类衍生物及其在抗结核药物中的应用
CN110234627A (zh) * 2017-04-11 2019-09-13 三井化学Agro株式会社 吡啶酮化合物及以吡啶酮化合物作为有效成分的农园艺用杀菌剂

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2750504A4 (en) * 2011-08-29 2015-03-11 Ptc Therapeutics Inc ANTIBACTERIAL COMPOUNDS AND METHODS OF USE
EP2602248A1 (en) 2011-12-05 2013-06-12 University Of Leicester Novel pyrrole compounds
GB201309932D0 (en) * 2013-06-04 2013-07-17 Univ Leicester Novel pyrrole derivative
WO2016039939A1 (en) * 2014-09-09 2016-03-17 Ptc Therapeutics, Inc. Bicyclic and tricyclic substituted 2-pyridinone antibacterial compounds
WO2016039937A1 (en) * 2014-09-09 2016-03-17 Ptc Therapeutics, Inc. Bicyclic and tricyclic substituted 2-pyridinone antibacterial compounds
WO2016039936A2 (en) * 2014-09-09 2016-03-17 Ptc Therapeutics, Inc. Monocyclic substituted 2-pyridinone antibacterial compounds
WO2016109706A1 (en) * 2014-12-31 2016-07-07 Ptc Therapeutics, Inc. Fused polycyclic 2-pyridinone antibacterial compounds
CA3026149A1 (en) 2016-06-02 2017-12-07 Cadent Therapeutics, Inc. Potassium channel modulators
WO2018035291A1 (en) * 2016-08-17 2018-02-22 North Carolina State University 1,2,4-triazolidine-3-thione derivatives and uses thereof
AR110770A1 (es) 2017-01-23 2019-05-02 Cadent Therapeutics Inc Moduladores del canal de potasio
JP7037507B2 (ja) * 2017-01-26 2022-03-16 三井化学アグロ株式会社 ピリドン化合物およびそれを有効成分とする農園芸用殺菌剤
JP7071964B2 (ja) * 2017-04-10 2022-05-19 三井化学アグロ株式会社 ピリドン化合物およびそれを有効成分とする農園芸用殺菌剤
JP2020121925A (ja) * 2017-04-10 2020-08-13 三井化学アグロ株式会社 ピリドン化合物とキノリン系化合物を含有する有害生物防除組成物および有害生物の防除方法、ならびに新規キノリン系化合物
CA3058883A1 (en) * 2017-04-10 2018-10-18 Mitsui Chemicals Agro, Inc. Parasitic pest control agents comprising pyridone compounds as active ingredients and methods for using the same
JP7071962B2 (ja) * 2017-04-10 2022-05-19 三井化学アグロ株式会社 ピリドン化合物と有害生物防除剤を含有する有害生物防除組成物および有害生物の防除方法
JP7071963B2 (ja) * 2017-04-10 2022-05-19 三井化学アグロ株式会社 ピリドン化合物を有効成分として含有する木材保存剤およびその使用方法
JP7153645B2 (ja) * 2017-06-08 2022-10-14 三井化学アグロ株式会社 ピリドン化合物およびそれを有効成分とする農園芸用殺菌剤
MA50245A (fr) * 2017-09-11 2020-07-22 Krouzon Pharmaceuticals Inc Inhibiteurs allostériques octahydrocyclopenta[c]pyrrole de shp2
JP7111731B2 (ja) * 2017-09-20 2022-08-02 三井化学アグロ株式会社 ピリドン化合物およびそれを有効成分とする農園芸用殺菌剤
JP7370998B2 (ja) 2018-10-09 2023-10-30 三井化学クロップ＆ライフソリューション株式会社 ピリドン化合物およびそれを有効成分とする農園芸用殺菌剤
CN114410541B (zh) * 2022-02-09 2023-01-31 淮北师范大学 一种产细菌素的芽胞杆菌xin-tl12、其产物及其应用

Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3948903A (en) * 1972-12-15 1976-04-06 Parke, Davis & Company Substituted N-(1,2-dihydro-2-oxonicotinyl)-cephalexins and -cephaloglycins
US3954734A (en) * 1974-01-21 1976-05-04 Parke, Davis & Company Novel antibacterial amide compounds and process means for producing the same
EP0308020A2 (en) * 1987-09-18 1989-03-22 Merck & Co. Inc. 5-(aryl and heteroaryl)-6-(aryl and heteroaryl)-1,2-dihydro-2-oxo 3-pyridinecarboxylic acids and derivatives thereof
WO2005018557A2 (en) * 2003-08-13 2005-03-03 Pharmacia Corporation Substituted pyridinones
US20080103139A1 (en) * 2004-10-28 2008-05-01 Natsuki Ishizuka 3-Carbamoyl-2-Pyridone Derivative
US20090202634A1 (en) * 2008-01-25 2009-08-13 Grunenthal Gmbh Pharmaceutical dosage form
US20090215764A1 (en) * 2005-05-03 2009-08-27 Biswajit Das Antimicrobial agents
CN101531631A (zh) * 2002-02-14 2009-09-16 法玛西雅公司 作为p38map激酶调节剂的取代吡啶酮类
US20100056582A1 (en) * 2001-12-21 2010-03-04 X-Ceptor Therapeutics, Inc. Modulators of LXR

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3703582A (en) * 1970-04-20 1972-11-21 Merck & Co Inc Aryl pyridine carboxylic acids in the treatment of inflammation
JPS5643288A (en) * 1979-09-18 1981-04-21 Meiji Seika Kaisha Ltd Cephalosporin derivative and its preparation
JPS5651488A (en) * 1979-10-02 1981-05-09 Meiji Seika Kaisha Ltd Penicillin derivative and its preparation
DE3338846A1 (de) 1982-10-29 1984-05-03 Toyama Chemical Co. Ltd., Tokyo Neue 4-oxo-1,4-dihydronicotinsaeurederivate und salze derselben, verfahren zu ihrer herstellung und antibakterielle mittel mit einem gehalt derselben
GB8809481D0 (en) 1988-04-21 1988-05-25 Smith Kline French Lab Chemical compounds
WO1991017987A1 (en) 1990-05-21 1991-11-28 Smith Kline & French Laboratories Limited Phenol and pyridinol derivatives as pharmaceuticals
DE19639817A1 (de) 1996-09-27 1998-04-02 Hoechst Ag Verwendung von 1-Hydroxy-2-pyridonen zur Behandlung von Hautinfektionen
CN1231161A (zh) 1998-07-07 1999-10-13 邱泽国 全自动多功能超声波洗碗机
HUP0500543A2 (hu) 2000-11-20 2005-09-28 Bristol-Myers Squibb Company Piridonszármazékok mint aP2 inhibitorok és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
RS52392B (en) 2002-02-14 2013-02-28 Pharmacia Corporation SUBSTITUTED PYRIDINONES AS P38 MAP KINASE MODULATORS
EP2750504A4 (en) * 2011-08-29 2015-03-11 Ptc Therapeutics Inc ANTIBACTERIAL COMPOUNDS AND METHODS OF USE
EP2750678B1 (en) * 2011-08-29 2017-03-22 PTC Therapeutics, Inc. Antibacterial compounds and methods for use

Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3948903A (en) * 1972-12-15 1976-04-06 Parke, Davis & Company Substituted N-(1,2-dihydro-2-oxonicotinyl)-cephalexins and -cephaloglycins
US3954734A (en) * 1974-01-21 1976-05-04 Parke, Davis & Company Novel antibacterial amide compounds and process means for producing the same
EP0308020A2 (en) * 1987-09-18 1989-03-22 Merck & Co. Inc. 5-(aryl and heteroaryl)-6-(aryl and heteroaryl)-1,2-dihydro-2-oxo 3-pyridinecarboxylic acids and derivatives thereof
US20100056582A1 (en) * 2001-12-21 2010-03-04 X-Ceptor Therapeutics, Inc. Modulators of LXR
CN101531631A (zh) * 2002-02-14 2009-09-16 法玛西雅公司 作为p38map激酶调节剂的取代吡啶酮类
WO2005018557A2 (en) * 2003-08-13 2005-03-03 Pharmacia Corporation Substituted pyridinones
US20080103139A1 (en) * 2004-10-28 2008-05-01 Natsuki Ishizuka 3-Carbamoyl-2-Pyridone Derivative
US20090215764A1 (en) * 2005-05-03 2009-08-27 Biswajit Das Antimicrobial agents
US20090202634A1 (en) * 2008-01-25 2009-08-13 Grunenthal Gmbh Pharmaceutical dosage form

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
YAPENG ZHANG ET AL.: "Carbonarones A and B,New Bioactive γ-Pyrone and α-Pyridone Derivatives from the Marine-derived Fungus Aspergillus carbonarius", 《J.ANTIBIOT.》, vol. 60, no. 2, 31 December 2007 (2007-12-31), pages 153 - 157, XP055146710 *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110234627A (zh) * 2017-04-11 2019-09-13 三井化学Agro株式会社 吡啶酮化合物及以吡啶酮化合物作为有效成分的农园艺用杀菌剂
CN110234627B (zh) * 2017-04-11 2023-09-01 三井化学植保株式会社 吡啶酮化合物及以吡啶酮化合物作为有效成分的农园艺用杀菌剂
CN108218843A (zh) * 2018-04-18 2018-06-29 日照市普达医药科技有限公司 一种吡啶类衍生物及其在抗结核药物中的应用

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