MX2014002297A - Compuestos antibacterianos y metodos para su uso. - Google Patents

Compuestos antibacterianos y metodos para su uso.

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Abstract

La presente descripción se refiere a compuestos y formas y composiciones farmacéuticas de los mismos y métodos para usar los mismos para tratar o mejorar las infecciones bacterianas causadas por patógenos Gram-negativos y Gram-positivos resistentes a múltiples fármacos y de tipo silvestre.

Description

COMPUESTOS ANTIBACTERIANOS Y MÉTODOS PARA USARLOS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente descripción se relaciona con compuestos, formas y composiciones farmacéuticas obtenidas de ellos, y métodos de uso de dichos compuestos, formas o composiciones obtenidas de ellos, para el tratamiento o alivio de una infección bacteriana. Específicamente, la presente descripción se relaciona con compuestos, formas y composiciones farmacéuticas obtenidas de ellos, y métodos de uso de dichos compuestos, formas o composiciones obtenidas de ellos, para el tratamiento o alivio de una infección bacteriana o para el tratamiento o alivio de una infección bacteriana multirresistente (MDR).
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los agentes antimicrobianos comercializados actualmente inhiben la síntesis de ADN bacteriano mediante la acción de dos enzimas clave de ADN girasa y topoisomerasa IV (véase Mitscher, L.A. Bacterial topoisomerase inhibitors: quinolone and pyridone antibacterial agents, Chem. Rev. 2005, 105, 559-592; Hooper, D. C.¡ Rubinstein, E. Quinolone antimicrobial agents / editado por David C. Hooper y Ethan Rubinstein; o De Souza, M. V. New fluoroquinolones: a class of potent antibiotics. Mini. Rev. Med. Chem. 2005, 5 (11), 1009-1017).
Las enzimas ADN girasa y topoisomerasa IV son ambas topoisomerasas tipo II, compuestas de dos subunidades proteicas activas como heterodímeros (A2B2). El dominio ATPasa reside en un polipéptido (GyrB de la ADN girasa, ParE de la topoisomerasa IV), mientras que el núcleo de la división del ADN reside en un segundo polipéptido (GyrA de la ADN girasa, ParC de la topoisomerasa IV). Los tratamientos actuales, como la novobiocina de aminocumarina, funcionan como inhibidores competitivos de transducción energética de ADN girasa uniéndose al sitio activo de la ATPasa en GyrB (véase Maxwell, A. The interaction between coumarin drugs and DNA gyrase. Mol. Microbiol. 1993. 9 (4), 681-686; Flatman, R. H.; Eustaquio, A.; Li, S. M.; Heide, L.; Maxwell, A. Structure-activity relationships of aminocoumarin-type gyrase and topoisomerase IV inhibitors obtained by combinatorial biosynthesis. Antimicrob. Agents Chemother. 2006, 50 (4), 1136-1 142).
En contraste, el ácido nalidíxico, la ciprofloxacina y la moxifloxacina de preferencia se unen a estas enzimas en el núcleo de división (GyrA y ParC) e impiden la decatenación del ADN de replicación (véase Hooper, D. C. Quinolone mode of action. Drugs 1995, 49 Suppl 2, 10-15). Aunque, generalmente, las mutaciones de resistencia de primer sitio se producen en gyrA, las mutaciones de gyrB también han demostrado reducir la susceptibilidad a quinolonas (véase Yoshida, H.¡ Bogaki, M.; Nakamura, M.; Yamanaka, L. M.¡ Nakamura, S. Quinolone resistance-determining región in the DNA gyrase gyrB gene of Escheríchia coli. Antimicrob. Agents Chemother. 1991 , 35 (8), 1647-1650).
Los inhibidores de síntesis de ADN bacteriano (por ejemplo, las fluoroquinolonas) se han usado principalmente en el tratamiento de infecciones gram negativas y han arrojado históricamente resultados clínicos sobresalientes (véase Emmerson, A.M.; Jones, A.M. The quinolones: decades of development and use. J. Antimicrobial Chemotherapy, 2003. 51 (S1), 13-20). Existe mucha información sobre la clase de quinolona de compuestos (véase Hooper, D. C; Rubinstein, E. Quinolone antimicrobial agents / editado por David C. Hooper y Ethan Rubinstein), como la biodisponibilidad, distribución de tejido, relaciones de PK/PD y fototoxicidad. Estructuralmente, los antibióticos de quinolona poseen una estructura de anillo bicíclica (ciprofloxacina y moxifloxacina) o tricíclica (levofloxacina) con una cadena lateral arílica que contiene un anillo acíclico que incorpora una funcionalidad de amina.
Existe información en que se describe a otras estructuras de anillo, como las 2-piridonas (monocíclicas y bicíclicas) (véase Chu, D. T. Recent progress in novel macrolides, quinolones, and 2-pyridones to overeóme bacterial resistance. Med. Res. Rev. 1999, 19 (6), 497-520), quinazolinedionas (véase Ellsworth, E. L; Tran, T. P.; Showalter, H. D.; Sánchez, J. P.; Watson, B. M.; Stier, M. A.; Domagala, J. M.; Gracheck, S. J.; Joannides, E. T.¡ Shapiro, M. A.; Dunham, S. A.; Hanna, D. L; Huband, M. D.; Gage, J. W.; Bronstein, J. C; Liu, J. Y.; Nguyen, D. Q.; Singh, R. 3-aminoquinazolinediones as a new class of antibacterial agents demonstrating excellent antibacterial activity against wild-type and multidrug resistant organisms. J. Med. Chem. 2006, 49 (22), 6435-6438; y Tran, T. P.; Ellsworth, E. L; Stier, M. A.; Domagala, J. M.; Hollis Showalter, H. D.; Gracheck, S. J.; Shapiro, M. A.; Joannides, T. E.; Singh, R. Synthesis and structural-activity relationships of 3-hydroxyquinazoline-2,4-dione antibacterial agents. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14 (17), 4405-4409), además de isoquinolonas tricíclicas.
A pesar de que algunas de estas moléculas, como la 2-piridona y las 4-piridonas (por ejemplo, Ro-13-5478), isoquinolonas y quinazolinedionas, han avanzado hasta la última etapa preclínica, ninguna ha llegado al mercado. En los años 80, se descubrió que la 2-piridona y las 4-piridonas monocíclicas inhiben la ADN girasa (véase Georgopapadakou, N. H.; Dix, B. A.; Angehrn, P.; Wick, A.; Olson, G. L. Monocyclic and tricyclic analogs of quinolones: mechanism of action. Antimicrob. Agents Chemother. 1987, 31 (4), 614-616).
La clase de moléculas 4-piridona monocíclica generalmente exhibió actividad insuficiente contra las cepas resistentes a las quinolonas (quinR), provocó efectos secundarios en el SNC, y en la mayoría de los casos, solo presentó una eficacia in vivo limitada. Estudios recientes sobre los análogos de 4-piridona monocíclica (véase Laursen, J. B.; Nielsen, J.; Haack, T.; Pusuluri, S.; David, S.; Balakrishna, R.; Zeng, Y.; Ma, Z.; Doyle, T. B.; Mitscher, L. A. Further exploration of antimicrobial ketodihydronicotinic acid derivatives by múltiple parallel syntheses. Comb. Chem. High Throughput. Screen. 2006, 9 (9), 663-681) demuestran que estos compuestos producen resistencia cruzada a la ciprofloxacina y exhiben actividad antibacteriana insuficiente contra E. coli.
Hace poco, los derivados antibacterianos de ácido barbitúrico espirotricíclicos (QPT-1) (véase Miller, A.A.; Bundy, G.L; Mott, J.E., Skepner, J.E.; Boyle, T.P.; Harris, D.W.; Hromockyj, A.E.; Marrotti, K.R.; Zurenko, G.E.; Munzner, J.B.; Sweeney, M.T.; Bammert, G.F.; Hamel, J.C.; Ford, C.W.; Zhong, W-Z.; Graber, D R.; Martin, G.E.; Han, F.; Dolak, LA; Seest, E.P.; Ruble, J.C.; Kamilar, G.M.; Palmer, J.R.; Banitt, L.S.; Hurd, A.R.; Barbachyn, M.R. Discovery and characterization of QPT-1 , the progenitor of a new class of bacterial topoisomerase inhibitors. Antimicrob. Agents Chemother. 2008, 52 (8), 2806-2812; y Ruble, J.C.; Hurd, A.R.; Johnson, T.A.; Sherry, D.A.; Barbachyn, M.R.; Toogood, P.L; Bundy, G.L.; Graber, D R.; Kamilar, G.M.
Synthesis of (-)-PNU-286607 by asymmetric cyclization of alkylidene barbiturates. J. Am. Chem. Soc. 2009, 131 (11), 3991-3997), los inhibidores que poseen un patrón de tetrahidroindazol y piperidina, y un segmento específico 6-metoxiquinolina (por ejemplo, NXL101 y GSK299423) (véase Black, M. T.; Stachyra, T.; Platel, D.; Girard, A. M.; Claudon, M.; Bruneau, J.
M.; Miossec, C. Mechanism of action of the antibiotic NXL101 , a novel nonfluoroquinolone inhibitor of bacterial type II topoisomerases. Antimicrob. Agents Chemother. 2008, 52 (9), 3339-3349; Bax, B. D.; Chan, P. F.; Eggleston, D. S.; Fosberry, A.; Gentry, D. R.; Gorrec, F.; Giordano, I.; Hann, M. M.; Hennessy, A.; Hibbs, M.; Huang, J.; Jones, E.; Jones, J.; Brown, K. K.; Lewis, C. J.; May, E. W.; Saunders, M. R.; Singh, O.; Spitzfaden, C. E.; Shen, C; Shillings, A.; Theobald, A. J.; Wohlkonig, A.; Pearson, N. D.; Gwynn, M. N. Type IIA topoisomerase inhibition by a new class of antibacterial agents. Nature 2010, 466 (7309), 935-940; Gómez, L; Hack, M. D.; Wu, J.; Wiener, J. J.; Venkatesan, H.; Santillan, A., Jr.; Pippel, D. J.; Maní, N.; Morrow, B. J.; Motley, S. T.; Shaw, K. J.; Wolin, R.; Grice, C. A.¡ Jones, T. K. Novel pyrazole derivatives as potent inhibitors of type II topoisomerases. Part 1 : synthesis and preliminar/ SAR analysis. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007, 17 (10), 2723-2727; y Wiener, J. J.; Gómez, L; Venkatesan, H.; Santillan, A., Jr.; Allison, B. D.; Schwarz, K. L; Shinde, S.; Tang, L.; Hack, M. D.; Morrow, B. J.; Motley, S. T.; Goldschmidt, R. M.; Shaw, K. J.; Jones, T. K.; Grice, C. A. Tetrahydroindazole inhibitors of bacterial type II topoisomerases. Part 2: SAR development and potency against multidrug-resistant strains. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007, 17 (10), 2718-2722) e isotiazoloquinolonas (por ejemplo, ACH-702) (véase, Kim, H.Y.; Wiles, J ; Wang, Q.; Pais, G.C.G.; Luden, E.; Hashimoto, A.; Nelson, D.M.; Thanassi, J.A.; Podos, S.D.; Deshpande, M.; Pucci, M.J.; Bradbury, B.J. Exploration of the activity of 7-pyrrolidino-8-methoxyisothiazoloquinolones against methicillin-resistant Staphylococcus aureus (SARM). J. Med. Chem., 2010, 54(9), 3268-3282) se han descrito como nuevas clases de inhibidores de topoisomerasa bacteriana. También se ha informado de la estructura cristalográfica de rayos X de GSK299423 enlazada a ADN girasa (Bax, B. D., et al., 2010).
Estructuralmente, la mayoría de los inhibidores conocidos (con excepción de QPT- , los tetrahidroindazoles, NXL101 , GSK299423 y ACH- 702) poseen una funcionalidad ceto-acida, un grupo ácido carboxílico (ciprofloxacina y moxifloxacina, levofloxacina, la 2-piridona y las 4-piridonas monocíclicas y bicíclicas), hidroxilamina (quinazolinedionas e isoquinolonas tricíclicas) o hidrazina (quinazolinedionas), que se relacione con la actividad de la ADN girasa y la topoisomerasa, y que se una supuestamente a un catión divalente en el complejo activado (véase Laponogov, I.; Sohi, M. K.; Veselkov, D. A.; Pan, X. S.; Sawhney, R.; Thompson, A. W.; McAuley, K. E.; Fisher, L. M.¡ Sanderson, M. R. Structural insight into the quinolone-DNA cleavage complex of type NA topoisomerases. Nal Struct. Mol. Biol. 2009, 16 (6), 667-669).
La mayoría de los inhibidores también poseen un grupo funcional amina unido al heterociclo del núcleo, lo que hace que estos compuestos tengan una naturaleza zwitteriónica. Los inhibidores de 2-piridona y 4-piridona monocíclicas (por ejemplo, Ro-13-5478) poseen esta funcionalidad de amina unida a un grupo fenilo (véase Tesfaye, B.; Heck, J.V.; Thorsett, E.D., Solicitud de Patente de Europa 0308022 A2, 1987; Narita, H.; Konishi, Y.; Nitta, J.; isumi, S.; Nagaki, H.; Kitayama, I.; Nagai, Y.; Watanbe, Y.; atsubare, N.; Minami, S.; Saikawa, I.; Solicitud de Patente de RU GB2130580, 1983; y Narita, H.; Konishi, Y.; Nitta, J.; Misumi, S.; Nagaki, H.; Kitayama, I.; Nagai, Y.; Watanbe, Y.; Matsubare, N.; Minami, S.; Saikawa, I., Patente en EE. UU. 4,698,352; 1987).
La naturaleza zwitteriónica de estos inhibidores se relaciona con la impregnación de estos compuestos en la célula gram negativa usando canales de porina (véase Nikaido, H.; Thanassi, D. G. Penetration of lipophilic agents with múltiple protonation sites into bacterial cells: tetracyclines and fluoroquinolones as examples. Antimicrob. Agents Chemother. 1993. 37 (7), 1393-1399; y Tieleman, D. P.; Berendsen, H. J. A molecular dynamics study of the pores formed by Escherichia coli OmpF porin in a fully hydrated palmitoyloleoylphosphatidylcholine bilayer. Biophys. J. 1998, 74 (6), 2786-2801 ).
Debido a la resistencia cada vez mayor de una variedad de bacterias a los antibióticos comercializados en recintos hospitalarios y comunitarios, existe la necesidad urgente de descubrir antibióticos nuevos y especialmente novedosos (véase Bonhoeffer, S.¡ Lipsitch, M.; Levin, B. R. Evaluating treatment protocols to prevent antibiotic resistance. Proc. Nati. Acad. Sc¡. U. S. A 1997, 94 (22), 12106-12111 ; Wang, Y. C; Lipsitch, M. Upgrading antibiotic use within a class: tradeoff between resistance and treatment success. Proc. Nati. Acad. Sci. U. S. A 2006, 103 (25), 9655-9660, y Payne, D. J.; Gwynn, M. N.; Holmes, D. J.; Pompliano, D. L. Drugs for bad bugs: confronting the challenges of antibacterial discovery. Nat. Rev. Drug Discov. 2007, 6 (1), 29-40).
Aproximadamente, el 70 % de las cepas bacterianas que causan infecciones intrahospitalarias es resistente a al menos uno de los fármacos que se usan con mayor frecuencia en el tratamiento de dichas infecciones, y el 25 % de los casos de neumonía bacteriana ha demostrado ser resistente a la penicilina (Todar, K. Todar's Online textbook of Bacteriology, htttp://www.textbookofbacteriology.net/). Recientemente, se ha producido una drástica disminución en la cantidad de aprobaciones de antibióticos nuevos, ya que solo se han aprobados dos entidades nuevas en los últimos dos años.
Hay disponibles algunos antibióticos que han tenido éxito contra el SARM (véase Perry, C. M.; Jarvis, B. Linezolid: a review of their use in the management of serious Gram-positive infections. Drugs 2001 , 61 (4), 525-551 ; Peterson, L. R. A review of tigecycline-the first glycylcycline. Int. J. Antimicrob. Agents 2008, 32 Suppl 4, S215-S222; Chu, D. T. Recent developments in macrolides and ketolides. Curr. Opin. Microbiol. 1999, 2 (5), 467-474; Kahne, D.; Leimkuhler, C; Lu, W.; Walsh, C. Glycopeptide and lipoglycopeptide antibiotics. Chem. Rev. 2005, 105 (2), 425-448; y Zhanel, G. G.; Lam, A.; Schweizer, F.; Thomson, K.; Walkty, A.; Rubinstein, E.; Gin, A. S.; Hoban, D. J.; Noreddin, A. M.; Karlowsky, J. A. Ceftobiprole: a review of a broad-spectrum and anti-MRSA cephalosporin. Am. J. Clin. Dermatol. 2008, 9 (4), 245-254), pero no ha habido agentes nuevos clínicamente aprobados dirigidos a bacterias gram negativas.
Se ha demostrado que las quinolonas tienen una alta eficacia en clínica, pero la aplicación a gran escala de estos medicamentos actuales, en parte debido al uso genérico de quinolonas de segunda generación eficaces (por ejemplo, ciprofloxacina), pone en riesgo su futura utilidad a largo plazo. La resistencia a las quinolonas ya está aumentando tanto en hospitales como en la comunidad en general. Por lo tanto, los nuevos medicamentos contra patógenos gram negativos multirresistentes deben ayudar a satisfacer esta importante necesidad médica (véase Talbot, G. H.; Bradley, J.; Edwards, J. E., Jr.; Gilbert, D.; Scheld, M.; Bartlett, J. G. Bad bugs need drugs: an update on the development pipeline from the Antimicrobial Availability Task Forcé of the Infectious Diseases Society of America. Clin. Infecí Dis. 2006, 42 (5), 657-668; y Rice, L. B. Unmet medical needs in antibacterial therapy. Biochem. Pharmacol. 2006, 71 (7), 991-995).
Debido a que la resistencia de los antibióticos comercializados sigue aumentando, y la industria farmacéutica no ha logrado dar con nuevos antibacterianos, es esencial tener una disponibilidad de nuevos agentes antibióticos y antibacterianos que permitan superar la resistencia existente y creciente. Como eficaz monoterapia, se necesitan novedosos compuestos activos contra cepas multirresistentes de los patógenos E. coli y A. baumannii, además de otras cepas bacterianas de gran interés, como aquellas de posible uso como agentes de bioterrorismo. Los nuevos compuestos que se unen en forma diferente a los inhibidores actuales de síntesis de ADN y los nuevos tratamientos con combinaciones de agentes antibacterianos y antibióticos con actividades aditivas o sinérgicas, como las combinaciones con actuales antibióticos de quinolona, permitirían ofrecer agentes antibacterianos demostrados con vidas útiles clínicas más prolongadas que actúen contra objetivos validados mecanicistamente. Asimismo, la disponibilidad de dichos compuestos y tratamientos proporcionaría un beneficio significativo para la salud humana, tanto actual como futuro, con una alta probabilidad de éxito en varios frentes del control de infecciones bacterianas difíciles por varios años.
Glaxo-SmithKIine, Johnson & Johnson y Novexel han informado de compuestos a base de 6-metoxiquinolina para su uso como inhibidores de topoisomerasa antibacteriana que poseen actividad gram negativa. Achillion y Rib-x Pharmaceuticals también han informado de isotiazoloquinolonas y quinolona (delafloxacina), respectivamente, como poseedoras de actividad contra cepas gram positivas resistentes, como SARM. Otros ejemplos presentes en la literatura incluyen AM-1954 (Kyorin), DC-159a y DX-619 (Diaiichi), JNJ-Q2 (Johnson & Johnson), WQ-3813 (Wakunaga). Sin embargo, todos estos compuestos se obtienen de un segmento específico de quinolona. Pfizer, Astra Zeneca, Achaogen y Targanta describen en mayor detalle compuestos a base de quinolona que poseen un espectro amplio de actividad, especialmente contra cepas gram positivas. Recientemente, se ha investigado la literatura de 2005 a 2010 sobre nuevos antibióticos de quinolona (véase Wiles, JA; Bradbury, B.J.; Pucci, M.J. New quinolone antibiotics: a survey of the literature from 2005 to 2010. Expert Opin. Ther. Patents, 2010, 20(10), 1295-1319), como el desarrollo de compuestos en AstraZeneca, Vértex Pharmaceuticals y Pfizer que actúan en la subunidad B de la enzima girasa.
A pesar de la disponibilidad de los agentes a base de quinolona, la resistencia existente y creciente a dichos agentes requiere la disponibilidad de nuevos agentes antibióticos y antibacterianos. Sin embargo, la alta conservación de la identidad de secuencia entre las enzimas ADN girasa y topoisomerasa IV sigue representando una oportunidad para el descubrimiento y desarrollo de inhibidores no a base de quinolona que poseen un espectro amplio de actividad contra estos objetivos. La presente descripción se relaciona con compuestos que presentan actividad contra bacterias silvestres y multirresistentes. La presente descripción también se relaciona con compuestos que presentan actividad contra cepas gram negativas resistentes a la quinolona (como cepas multirresistentes), así como también actividad antibacteriana contra patógenos gram positivos multirresistentes (como cepas de SARM). La presente descripción también se relaciona con compuestos con selectividad entre la inhibición de las enzimas bacterianas topoisomerasa IV y ADN girasa en comparación con la inhibición de la enzima topoisomerasa II humana. La presente descripción también se relaciona con compuestos que se pueden combinar con agentes antibacterianos conocidos para así obtener una actividad aditiva o sinérgica, lo que permite el desarrollo de un producto combinado para el tratamiento de infecciones gram negativas (especialmente, cepas multirresistentes) y gram positivas.
Todos los demás documentos mencionados en el presente documento se incorporan completos a la presente solicitud como si se hubieran establecido completamente en el presente documento.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente descripción se relaciona con un compuesto de fórmula (I): donde definidos en el presente documento, y formas y composiciones de ellos, y se relacionan además con usos del compuesto de fórmula (I) y métodos de tratamiento o alivio de una infección bacteriana, o de tratamiento o alivio de una infección bacteriana multirresistente (MDR).
La presente descripción también se relaciona con un compuesto de fórmula (I) que presenta actividad contra bacterias silvestres y multirresistentes. La presente descripción también se relaciona con un compuesto de fórmula (I) que presenta actividad contra cepas gram negativas resistentes a la quinolona (como cepas multirresistentes), así como también actividad antibacteriana contra patógenos gram positivos multirresistentes (como cepas de SARM). La presente descripción también se relaciona con un compuesto de fórmula (I) con selectividad entre la inhibición de las enzimas bacterianas topoisomerasa IV y ADN girasa en comparación con la inhibición de la enzima topoisomerasa II humana. La presente descripción también se relaciona con un compuesto de fórmula (I) que se puede combinar con agentes antibacterianos conocidos para así obtener una actividad aditiva o sinérgica, lo que permite el desarrollo de un producto combinado para el tratamiento de infecciones gram negativas (especialmente, cepas multirresistentes) y gram positivas.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente descripción se relaciona con un compuesto de fórmula (I): o alguna de sus formas, donde: Ri es fenilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo o pirazinilo, cada uno sustituido opcionalmente por uno, dos o tres sustituyentes, cada uno seleccionado entre R5 y un sustituyente adicional seleccionado de R2 es hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C-I-B, halo-alquilo Ci_8, hidroxil-alquilo C1-8, formil-alquilo C-i-8, alcoxi C1-8-alquilo Ci-8, alcoxi C1-8, alquenilo C2-8, alquiniloC2-8, carboxilo, amino, alquil C1-8-amino, (alquil Ci-8)2-amino, amino-alquil Ci-8, alquil Ci-8-amino-alquilo Ci-8, (alquil Ci-8)2-arriino-alquilo Ci-e, cicloalquilo C3_ , cicloalquil-oxi C3-8> arilo o aril-alquilo Ci-8, donde cada instancia de arilo es opcionalmente sustituida por un sustituyente de halógeno; R3 es hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alquilo C-i-8, alcoxi Ci-8, carboxilo, amino, alquil Ci-8-amino, (alquil Ci-8)2-amino o alquil C -8-S02-amino; R4 es hidrógeno o alquilo C-i-8; R5 es halógeno, hidroxilo, oxo, ciano, nitro, alquilo C-i-e, hidroxil-alquilo C1-8, halo-alquilo Ci-8, alcoxi Ci-8, halo-alcoxi C-i_8, alquil C^s-tio, carboxilo, alquil Ct-e-carbonilo, alcoxi C-i-8-carbonilo, amino-carbonilo, amino, alquil Ci-s-amino, (alquil Ci-8)2-amino, alquenil C2-8-amino, (alquenil C2.8)2-amino, alquinil C2-e-amino, (alquinil C2-8)2-amino, amino-alquilo Ci_8, alquil Ci-io-amino-alquilo Ci-8, (alquil Ci-8)2-amino-alquilo Ci-8l alquenil C2-8-amino-alquilo Ci-8, (alquenil C2-8)2-amino-alquilo Ci-8, alquinil C2-8-amino-alquilo Ci-8, (alquinil C2-8)2-amino-alquilo C1-8, halo-alquil Ci-8-amino, (halo-alquil C1-8)2-amino, halo-alquil Ci-8-amino-alquilo Ci-8, (halo-alquil Ci-8)2-amino-alquilo Ci-8( alcoxi Ci-8-alquil Ci-8-amino, (alcoxi Ci-8-alquil Ci-8,alquil C1-8)-amino, (alcoxi Ci-8-Ci-8alkyl)2-amino, alcoxi C-i-8-alquil C1-8-amino-alquilo Ci-8, (alcoxi C-i-s-alquil Ci-e.alquil Ci-8)-amino-alquilo C -8, (alcoxi C^e-alquil Ci-8)2-amino-alquilo Ci.8, amino-alquil Ci-8-amino, (amino-alquil Ci-8,alquil Ci-8)am¡no, alquil Ci-8-amino-alquil Ci-8-amino, (alquil C1-8-amino-alquil Ci.8,alquil Ci-8)amino, (alquil Ci-8)2-amino-alquil Ci-8-amino, [(alquil Ci-8)2-am¡no-alquil C1-8,alquil Ci-8]amino, amino-alquil Ci_8-amino-alquilo C-i-8, (amino-alquil Ci-8, alquil d.8)amino-alquilo C1-8, alquil Ci_8-amino-alquil Ci-8-amino-alquilo Ci-8, (alquil Ci-8-amino-alquil C1-8>alquil Ci-8)amino-alquilo Ci_8, (alquil C1-8)2-amino-alquil Ci-8-amino-alquilo Ci-8, [(alquil Ci-8)2-amino-alquil Ci-8, alquil Ci.8]amino-alquilo d-ß. hidroxil-amino, hidroxil-alquil Ci.8-amino, (hidroxil-alquil Ci-8,alquil Ci-8)amino, (hidroxil-alquil Ci.8)2-amino, hidroxil-alquil Ci-8-amino-alquilo Ci-8, (hidroxil-alquil Ci-8, alquil C1-8)amino-alquilo C1-8, hidroxil-alquil Ci.8-amino-alquil Ci-8-amino, (hidroxil-alquil Ci-8-amino-alquil Ci-8,alquil Ci-8)amino, (hidroxil-alquil Ci-8)alquil Ci-8)amino-alquil Ci-8-amino, [(hidroxil-alquil d.8lalquil Ci-8)amino-alquil d-8,alquil Ci-8]amino, (alquil Ci-8-carbonilo, alquil Ci-8)amino-alquilo d-8, alquil Ci.8-amino-carbonilo, (alquil Ci-8)2-amino-carbonilo o (alquil Ci-8)2-amino-carbonil-alquil Ci.8-amino-alquilo Ci-8¡ R6 es cicloalquilo C3-14, cicloalquil C3-i4-alquilo Ci-8, cicloalquil C3-i4-oxy, cicloalquil C3-i4-alcoxi C -8, cicloalquil C3-i4-amino, cicloalquil C3-i4-amino-alquilo Ci-8, (cicloalquil C3-14, alquil Ci-8)amino-alquilo C1-8, (cicloalquil C3- 4)2-amino-alquilo Ci-8, cicloalquil C3--i4-alquil Ci-8-amino-alquilo C1-8, (cicloalquil C3 1 -alquil C1-8,alquil Ci-8)amino-alquilo Ci_8, (cicloalquil C3-i4-alquil Ci-8)2-amino-alquilo C -8, arilo, aril-alquilo C-i-8, aril-alcoxi Ci-8, aril-amino, (aril, alquil Ci-8)amino, (aril)2-amino, aril-amino-alquilo Ci-8, (aril, alquil Ci-8)amino-alquilo Ci-8, (aril)2-amino-alquilo d-8) aril-alquil Ci-8-amino, (aril-alquilo C1-8, alquil d.8)amino, (aril-alquil d-8)2-amino, aril-alquil C-i-8-amino-alquilo Ci-s, (aril-alquilo Ci-8,alquil Ci-8)amino-alquilo Ci-8, (aril-alquil Ci-8)2-amino-alquilo Ci-8, heteroaril, heteroaril-alquilo Ci-8, heteroaril-amino, heteroaril-alquil Ci-8-amino, (heteroaril-alquilo C1-8,alquil Ci-8)amino, (heteroaril-alquil Ci-8)2-arnino, heteroaril-alquil Ci-s-amino-alquilo Ci-e, (heteroaril-alquilo Ci-8,alquil C1-8)amino-alquilo C1-8, heterociclilo, heterociclil-alquilo C -8, heterociclil-oxi, heterociclil-alcoxi Ci-8, heterociclil-amino, (heterociclil.alquil Ci-8)amino, (heterociclil)2-amino, heterociclil-amino-alquilo Ci-8, (heterociclil, alquil C -8)amino-alquilo C -8, (heterociclil)2-amino-alquilo Ci-8, (heterociclil, cicloalquil C3--i4-alquil Ci-8)amino-alquilo Ci-8, heterociclil-alquil Ci-8-amino-alquilo Ci-8, (heterociclil-alquilo Ci-8,alquil C -8)amino-alquilo C -8, (heterociclil-alquil Ci-8)2-amino-alquilo Ci-8. heterociclil-oxi-amino, (heterociclil-oxi, alquil Ci-8)amino, (heterociclil-oxi)2-amino, (heterociclil-oxi-alquilo Ci-8, alquil C1-8)amino, heterociclil-carbonil o heterociclil-carbonil-oxi; donde cada instancia de heterociclilo es opcionalmente sustituida por uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de R7¡ y donde cada instancia de cicloalquilo C3-14, arilo y heteroarilo es opcionalmente sustituida por uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de R7 es azida, halógeno, hidroxilo, oxo, ciano, nitro, alquilo C -8, halo-alquilo C1-8, hidroxil-alquilo C-i-8, alcoxi Ci-8-alquilo Ci-8, alcoxi C -8, halo-alcoxi Ci-8, hidroxil-alcoxi C1-8, carboxilo, alquil Ci-8-carbonilo, alcoxi Ci-8-carbonilo, amino, alquil C1-8-amino, (alquil Ci-8)2-amino, halo-alquil C^e-amino, (halo-alquil Ci-8)2-amino, halo-alquil C -8-amino-alquilo C-i-8, (halo-alquil Ci-8)2-amino-alquilo Ci-8) amino-alquilo C -8, alquil Ci-8-amino-alquilo Ci-8l (alquil Ci-8)2-amino-alquilo C1.8, [(alquil Ci-8)2-amino-alquilo Ci_8,alquil C -8]amino-alquil Ci-8 alquil Ci_8-tio, amino-carbonilo, alquil Ci-s-amino-carbonilo, (alquil Ci-8)2-amino-carbonilo, alquil Ci.s-carbonilo-amino, (carboxil-alquilo Ci-8, alquil C1-8)amino-carbonil-amino, cicloalquilo C3_i4, cicloalquil C3-i4-amino, arilo, arilo-alquilo Ci-8, arilo-amino, (aril, alquil Ci-8)amino, (aril)2-amino, arilo-alquil Ci-8-amino, (arilo-alquil Ci-8,alquil Ci-8)amino, (arilo-alquil Ci-8)2-amino, arilo-alquil Ci-e-amino-alquilo Ci-8, (arilo-alquil Ci-8lalquil Ci_8)amino-alquilo Ci-8, (arilo-alquil Ci-8)2-amino-alquilo Ci-8, arilo-amino-alquilo Ci-8, (aryl, alquil Ci-8)amino-alquilo Ci-8, (arilo)2-amino-alquilo Ci-8, arilo-amino-carbonilo, arilo-alcoxi Ci-8, arilo-alcoxi Ci-8-carbonil-amino, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-8, heteroaril-amino, (heteroaril)2-amino, heteroaril-alquil Ci-8-amino, (heteroaril-alquilo Ci.8, alquil C-i-8)amino, (heteroarilo-alquil Ci-8)2-amino, heteroarilo-alquil Ci-8-amino-alquilo C-i-s, (heteroaril-alquil Ci-8,alquil Ci-8)amino-alquilo C1-8, (heteroaril-alquil Ci-8)2-amino-alquilo Ci-8, heterociclilo, heterociclil-alquilo Ci-8, heterociclil-amino-alquilo Ci-8 o heterociclil-oxi; donde cada instancia de cicloalquilo C3- 4 es opcionalmente sustituida por un sustituyente seleccionado de R9; donde cada instancia de arilo es opcionalmente sustituida por un sustituyente seleccionado de R10; y donde cada instancia de heterociclilo y heteroarilo es opcionalmente sustituida por un sustituyente seleccionado de Rn; Re es azida, halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, alquilo Ci-8, halo-alquilo Ci-8, alcoxi Ci-8, alcoxi Ci-8-alquilo Ci-8, halo-alcoxi C1-8, carboxilo, alcoxi C -8-carbonilo, amino, alquil Ci-8-amino, (alquil Ci-8)2-amino, alquil Ci-8-tio, arilo, aril-alcoxi Ci-8, heteroarilo, heterociclilo, heterociclil-alquil Ci-8 o heterociclil-oxi; R9 es amino, alquil C1-8-amino, (alquil Ci-8)2-amino, amino-alquilo Ci-8, alquil Ci-8-amino-alquilo Ci-8, (alquil Ci-8)2-amino-alquilo Ci-8 o aril-alquil Ci-8-amino; Río es halógeno; y Rn es halógeno, hidroxilo, alquilo C-i_8, halo-alquilo Ci-8, alcoxi Ci-8, alcoxi Ci-8-alquilo Ci-8, halo-alcoxi Ci-8, amino, alquil Ci-8-amino o (alquil Ci-8)2-amino.
Una de las modalidades de la presente descripción incluye un compuesto de fórmula (I), o alguna de sus formas, donde Ri es t¡en-2-ilo, pirrol-2-ilo, pirrol-3-ilo, 1H-pirazol-2-ilo, 1H-pirazol-4-ilo, pirazin-2-ilo, pirimidin-5-ilo, piridin-2-ilo o piridin-3-ilo.
Una de las modalidades de la presente descripción incluye un compuesto de fórmula (I), o alguna de sus formas, donde R2, R6, R7 y R8 son: cicloalquilo 03.14 seleccionado en cada instancia, cuando está presente, entre ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo o cicioheptilo; arilo seleccionado en cada instancia, cuando está presente, de fenilo; heteroarilo seleccionado en cada instancia, cuando está presente, entre pirrolilo, tiazolilo, 1 H-1 ,2,3-triazolilo, 1 H-tetrazolilo, 2H-tetrazolilo, imidazolilo o piridinilo; heterociclilo seleccionado en cada instancia, cuando está presente, entre azetidinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, 1 ,4-diazepanilo, 1 ,3-dioxolanilo, 2,5-dihidro-1 H-pirrolilo, dihidro-I H-imidazolilo, 1 ,4,5,6-tetrahidropirimidinilo, 1 ,2,3.6-tetrahidropiridinilo, tetrahidro-2H-piranilo, indolinilo, 2,3-dihidrobenzo[d]oxazolilo, 3.4-dihidro-2H-benzo[b][1 ,4]oxazinilo, 3.4-dihidroisoquinolin-(1 H)-ilo, 1 ,2,3.4-tetrahidroisoquinolinilo, 1 ,2,3.4-tetrahidroquinoxalinilo, hexahidropirrolo[3.4-b][1 ,4]oxazin-(2H)-ilo, (4aR,7aS)-hexahidropirrolo[3.4-b][1 ,4]oxazin-(4aH)-ilo, 3.4-dihidro-2H-pirido[3.2-b][1 ,4]oxazinilo, (cis)-octahidrociclopenta[c]pirrolilo, hexahidropirrolo[3.4-b]pirrol-(1 H)-ilo, (3aR,6aR)-hexahidropirrolo[3.4-b]pirrol-(1 H)-ilo, (3aR,6aS)-hexahidropirrolo[3.4-c]pirrol-( H)-¡lo, 5H-pirrolo[3.4-b]piridin-(7H)-ilo, 5,7-dihidro-6H-pirrolo[3.4-b]piridinilo, tetrahidro-1H-pirrolo[ .4-b]piridin-(2H,7H,7aH)-ilo, hexahidro-1H-pirrolo[3.4-b]piridin-(2H)-ilo, (4aR,7aR)-hexahidro-1H-pirrolo[3.4-b]piridin-(2H)-ilo, octahidro-6H-pirrolo[3.4-b]piridinilo, 2,3.4,9-tetrahidro-1 H-carbazolilo, 1 ,2,3.4-tetrahidropirazino[1 ,2-a]indolilo, 2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-aJindolilo, (3aR,6aR)-hexahidrociclopenta[c]pirrol-(1 H)-ilo, (3aR,4R,6aS)-hexahidrociclopenta[c]pirrol-(1 H)-ilo, (3aR,4S,6aS)-hexahidrociclopenta[c]pirrol-(1 H)-ilo, (3aR,5r,6aS)-hexahidrociclopenta[c]pirrol-(1H)-ilo, 1 ,3-dihidro-2H-isoindolilo, octahidro-2H-isoindolilo, (3aS)-1 ,3.3a,4,5,6- hexahidro-2H-isoindolilo, (3aR,4R,7aS)-1 H-isoindol- (3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)-ilo, (3aR,7aS)-octahidro-2H-isoindolilo, (3aR,4R,7aS)-octahidro-2H-isoindolilo, (3aR,4S,7aS)-octahidro-2H-isoindolilo, 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptanilo, 2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-enilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, (1 R,5S,6s)-3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, (cis,cis)-3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, 3.6-diazabiciclo[3.1.0]hexanilo, (1 S,5R,6R)-3-azabiciclo[3.2.0]heptanilo, (1S,5R,6S)-3-azabiciclo[3.2.0]heptanilo, 5-azaspiro[2.4]heptanilo, 2,6-diazaspiro[3.3]heptanilo, 2,5-diazaspiro[3.4]octanilo, 2,6-diazaspiro[3.4]octanilo, 2,7-diazaspiro[3.5]nonanilo, 2,7-diazaspiro[4.4]nonanilo, 2-azaspiro[4.5]decanilo o 2,8-diazaspiro[4.5]decanilo.
Una de las modalidades de la presente descripción incluye un compuesto de fórmula (I), o alguna de sus formas, donde R6, R7 y Re son: heteroarilo seleccionado en cada instancia, cuando está presente, entre pirrol-1-ilo, tiazol-2-ilo, 1 H-1 ,2,3-triazol-1-ilo, 1H-tetrazol-5-ilo, 2H-tetrazol-2-ilo, imidazol-1-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo o piridin-4-ilo; heterociclilo seleccionado en cada instancia, cuando está presente, entre azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, tetrahidrofuran-2-ilo, piperidin-1-ilo, piperidin-2-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, piperazin-1-ilo, piperazin-2-ilo, morfolin-4-ilo, 1,4-diazepan-1-ilo, 1 ,3-dioxolan-2-ilo, 2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-ilo, dihidro-1 H-imidazol-2-ilo, 1 ,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-ilo, ,2,3.6-tetrahidropiridin-4-ilo, tetrahidro-2H-piran-2-ilo, tetrahidro-2H-piran-4-ilo, 3.4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-ilo, 1 ,2,3.4- tetrahidroisoquinolin-1-ilo, hexah¡dropirrolo[3.4-b][1 ,4]oxazin-6(2H)-ilo, (4aR,7aS)-hexahidropirrolo[3.4-b][1 ,4]oxazin-4(4aH)-ilo, (cis)-octahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilo, hexahidropirrolo[3.4-b]pirrol-5(1H)-ilo, (3aR,6aR)-hexahidropirrolo[3.4-b]pirrol-5(1 H)-ilo, (3aR,6aS)-hexah¡dropirrolo[3.4-c]p¡rrol-2(1 H)-ilo, 5H-pirrolo[3.4-b]piridin-6(7H)-¡lo, 5,7-dihidro-6H-pirrolo[3.4-b]p¡r¡din-6-ilo, tetrah¡dro-1 H-pirrolo[3.4-b]piridin-6(2H,7H,7aH)-¡lo, hexahidro-1H-pirrolo[3.4-b]p¡ridin-6(2H)-ilo, (4aR,7aR)-hexahidro-1 H-pirrolo[3.4-b]piridin-6(2H)-ilo, octahidro-6H-p¡rrolo[3.4-b]p¡ridin-6-¡lo, (3aR,6aR)-hexah¡drociclopenta[c]pirrol-3a(1 H)-ilo, (3aR,4R,6aS)-hexahidroc¡clopenta[c]pirrol-2(1H)-ilo, (3aR,4S,6aS)-hexah¡droc¡clopenta[c]p¡rrol-2(1 H)-ilo, (3aR,5r,6aS)-hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1 H)-ilo, 1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2-ilo, octahidro-2H-¡soindol-2-¡lo, (3aS)-1 ,3.3a,4,5,6-hexahidro-2H-¡soindol-2-ilo, (SaR^RJaSJ-I H-isoindol^íSH.SaH^H.SH.eHyHJaHHIo, (3aR,7aS)-octahidro-2H-isoindol-2-ilo, (3aR,4R,7aS)-octahidro-2H-iso¡ndol-2-¡lo, (3aR,4S,7aS)-octahidro-2H-isoindol-2-ilo, 2,5-diazab¡ciclo[2.2.1]heptan-2-ilo, 2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-2-ilo, 3-azab¡c¡clo[3.1.0]hexan-3-ilo, (1R,5S,6s)-3-azab¡ciclo[3.1.0]hexan-3-ilo, (1 R,5S,6s)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-6-ilo, (cis,c¡s)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-ilo, 3.6-diazabiciclo[3.1 0]hexan-3-¡lo, (1S,5R,6R)-3-azabiciclo[3.2.0]heptan-3-ilo, (1S,5R,6S)-3-azab¡ciclo[3.2.0]heptan-3-¡lo, 5-azaspiro[2.4]heptan-5-¡lo, 2,6-d¡azaspiro[3.3]heptan-2-ilo, 2,5-diazaspiro[3.4]octan-2-ilo, 2,6-diazaspiro[3.4]octan-6-ilo, 2,7-diazasp¡ro[3.5]nonan-2-ilo, 2,7- diazaspiro[4.4]nonan-2-ilo, 2-azaspiro[4.5]decan-2-ilo o 2,8-diazaspiro[4.5]decan-2-ilo.
Una de las modalidades de la presente descripción incluye un compuesto de fórmula (I), o alguna de sus formas, donde R6, R7 y R8 son: heteroarilo seleccionado en cada instancia, cuando está presente, de piridinilo; heterociclilo seleccionado en cada instancia, cuando está presente, entre azetidinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, 1 ,4-diazepanilo, 1,3-dioxolanilo, dihidro-1 H-imidazolilo, 1 ,4,5,6-tetrahidropirimidinilo, 1 ,2,3.6-tetrahidropiridinilo, tetrahidro-2H-piranilo, 3.4-dih¡droisoquinolin-(1H)-ilo, 1 ,2,3.4-tetrahidroisoquinolinilo, 5H-pirrolo[3.4-b]piridin-(7H)-ilo, tetrahidro-1H-pirrolo[3.4-b]piridin-(2H,7H,7aH)-ilo, (3aR,4R,6aS)-hexahidrociclopenta[c]pirrol-(1 H)-ilo, (3aR,4R,7aS)-1 H-isoindol-(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)-ilo, 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptanilo o (1R,5S,6s)-3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo.
Una de las modalidades de la presente descripción incluye un compuesto de fórmula (I), o alguna de sus formas, donde R6, R7 y e son: heteroarilo seleccionado en cada instancia, cuando está presente, entre piridin-2-ilo, piridin-3-ilo o piridin-4-ilo; heterociclilo seleccionado en cada instancia, cuando está presente, entre azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, tetrahidrofuran-2-ilo, piperidin-1-ilo, piperidin-2-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, piperazin-1-ilo, piperazin-2-ilo, morfolin-4-ilo, 1 ,4-diazepan-1-ilo, ,3-dioxolan-2-ilo, dihidro-1 H-imidazol-2-ilo, 1 ,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-ilo, 1 ,2,3.6-tetrahidropiridin-4-ilo, tetrahidro-2H-piran-2-ilo, tetrahidro-2H-piran-4-ilo, 3.4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-ilo, 1 ,2,3.4-tetrahidroisoquinolin-1-ilo, 5H-pirrolo[3.4-b]piridin-6(7H)-ilo, tetrahidro-1 H-pirrolo[3.4-b]piridin-6(2H,7H,7aH)-ilo, (3aR,4R,6aS)-hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-ilo, (3aR,4R,7aS)-1H-isoindol-2(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)-ilo, 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-ilo, (1R,5S,6s)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-ilo o (1R,5S,6s)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-6-ilo.
Una de las modalidades de la presente descripción incluye un compuesto de fórmula (I), o alguna de sus formas, donde R6, R7 y e son: heteroarilo seleccionado en cada instancia, cuando está presente, entre pirrolilo, imidazolilo, 1 H-tetrazolilo o 2H-tetrazolilo; heterociclilo seleccionado en cada instancia, cuando está presente, entre azetidinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, 1 ,4-diazepanilo, 1 ,3-dioxolanilo, 2,5-dihidro-1 H-pirrolilo, dihidro-1 H-imidazolilo, 1,4,5,6-tetrahidropirimidinilo, 1 ,2,3.6-tetrahidropiridinilo, tetrahidro-2H-piranilo, 3.4-dihidroisoquinolin-(1 H)-ilo, 1 ,2,3.4-tetrahidroisoquinolinilo, hexahidropirrolo[3.4-b][1 ,4]oxazin-(2H)-ilo, (4aR,7aS)-hexahidropirrolo[3.4-b][1 ,4]oxazin-(4aH)-ilo, (cis)-octahidrociclopenta[c]pirrolilo, hexahidropirrolo[3.4-b]pirrol-(1 H)-ilo, (3aR,6aR)-hexahidropirrolo[3.4-b]pirrol-(1 H)-ilo, (3aR,6aS)-hexahidropirrolo[3.4-c]pirrol-(1 H)-ilo, 5H-pirrolo[3.4-b]piridin-(7H)-ilo, 5,7-dihidro-6H-pirrolo[3.4-b]piridinilo, tetrahidro-1 H-pirrolo[3.4-b]piridin-(2H,7H,7aH)-ilo, hexahidro-1 H-pirrolo[3.4- b]piridin-(2H)-ilo, (4aR,7aR)-hexahidro-1 H-pirrolo[3.4-b]pir¡din-(2H)-ilo, octahidro-6H-pirrolo[3.4-b]piridinilo, (3aR,6aR)-hexahidrociclopenta[c]pirrol-(1 H)-ilo, (3aR,4R,6aS)-hexahidrociclopenta[c]pirrol-(1 H)-ilo, (3aR,4S,6aS)-hexahidrociclopenta[c]pirrol-(1H)-ilo, (3aR,5r,6aS)-hexahidrociclopenta[c]pirrol-(1H)-ilo, 1,3-dihidro-2H-isoindol¡lo, octahidro-2H-isoindolilo, (3aS)-1,3.3a,4,5,6-hexahidro-2H-isoindol¡lo, (3aR,4R,7aS)-1 H-isoindol- (3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)-ilo, (3aR,7aS)-octahidro-2H-isoindolilo, (3aR,4R,7aS)-octahidro-2H-isoindolilo, (3aR,4S,7aS)-octah¡dro-2H-¡so¡ndol¡lo, 2,5-diazab¡ciclo[2.2.1]heptanilo, 2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-enilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, 3.6-diazabiciclo[3.1.0]hexanilo, (1R,5S,6s)-3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, (1S,5R,6R)-3-azabic¡clo[3.2.0]heptanilo, (1S,5R,6S)-3-azabiciclo[3.2.0]heptanilo, 5-azaspiro[2.4]heptanilo, 2,6-diazaspiro[3.3]heptanilo, 2,5-diazaspiro[3.4]octan¡lo, 2,6-diazaspiro[3.4]octan¡lo, 2,7-diazaspiro[3.5]nonanilo, 2,7-diazaspiro[4.4]nonanilo, 2-azaspiro[4.5]decanilo o 2,8-diazaspiro[4.5]decanilo.
Una de las modalidades de la presente descripción incluye un compuesto de fórmula (I), o alguna de sus formas, donde R6, R7 y e son: heteroarilo seleccionado en cada instancia, cuando está presente, entre 1 H-tetrazol-5-ilo, imidazol-1-ilo, pirrol-1-ilo o 2H-tetrazol-2-ilo; heterociclilo seleccionado en cada instancia, cuando está presente, entre azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, tetrahidrofuran-2-ilo, piperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo, morfolin-4-ilo, 2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-ilo, hexahidropirrolo[3.4-b][1 ,4]oxazin-6(2H)-ilo, (4aR,7aS)-hexahidropirrolo[3.4- b][1 ,4]oxazin-4(4aH)-ilo, (3aR,6aR)-hexahidropirrolo[3.4-b]pirrol-5(1 H)-ilo, (3aR,6aS)-hexahidropirrolo[3.4-c]pirrol-2(1 H)-ilo, 5,7-dihidro-6H-pirrolo[3.4-b]piridin-6-ilo, octahidro-6H-pirrolo[3.4-b]piridin-6-ilo, (3aR,6aR)-hexahidrociclopenta[c]pirrol-3a(1 H)-ilo, (3aR,4R,6aS)-hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-ilo, (3aR,4S,6aS)-hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1 H)-ilo, (3aR,5r,6aS)-hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1 H)-ilo, 1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2-ilo, octahidro-2H-isoindol-2-ilo, (3aS)-1 ,3.3a,4,5,6-hexahidro-2H-isoindol-2-ilo, (3aR,7aS)-octahidro-2H-isoindol-2-ilo, (3aR,4R,7aS)-octahidro-2H-isoindol-2-ilo, (3aR,4S,7aS)-octahidro-2H-isoindol-2-ilo, 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-ilo, 2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-2-ilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-ilo, 3.6-diazabiciclo[3.1.0]hexan-3-ilo, (1 ,5S,6s)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-ilo, (1 R,5S,6s)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-6-ilo, (1 S,5R,6R)-3-azabiciclo[3.2.0]heptan-3-ilo, (1S,5R,6S)-3-azabiciclo[3.2.0]heptan-3-ilo, 5-azaspiro[2.4]heptan-5-ilo, 2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-ilo, 2,5-diazaspiro[3.4]octan-2-ilo, 2,6-diazaspiro[3.4]octan-6-ilo, 2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-ilo, 2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-ilo, 2-azaspiro[4.5]decan-2-¡lo o 2,8-diazaspiro[4.5]decan-2-ilo.
Una de las modalidades de la presente descripción incluye un compuesto de fórmula (I) o alguna de sus formas, donde: R2 es hidrógeno, ciano, alquilo Ci.8, halo-alquilo d-s, hidroxil-alquilo Ci-8, formil-alquilo C1-8, alcoxi Ci-8-alquilo Ci-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, carboxilo, cicloalquilo C3-i4, arilo o aril-alquilo C1-8, donde cada instancia de arilo es opcionalmente sustituida por un sustituyente de halógeno; R3 es hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alcoxi Ci-e, carboxilo, amino o alquil Ci,8-S02-amino; R4 es hidrógeno o alquilo C-i-8; R5 es halógeno, oxo, ciano, alquilo Ci-8, hidroxil-alquilo Ci-8, alcoxi Ci-8, carboxilo, amino-carbonilo, amino, alquil C1-8-amino, (alquil C -8)2-amino, (alquenil C2-8)2-amino, amino-alquilo Ci-8, alquil Ci-io-amino-alquilo C1-8, (alquil Ci-8)2-amino-alquilo C -8, alquenil C2-8-amino-alquilo Ci-8, alquinil C2-8-amino-alquilo Ci-8, halo-alquil C1-8-amino, halo-alquil C-i-8-amino-alquilo C -8, (hidroxil-alquilo Ci-8,alquil C1-8)amino, (alcoxi C-i-s-alquilo C1-8, alquil Ci-8)-amino-alquilo Ci-8, (alquil C1-8)2-amino-alquil Ci-8-amino, [(alquil Ci-8)2-amino-alquilo Ci-8,alquil Ci-8]amino, amino-alquil C1-8-amino-alquilo C1-8, alquil Ci-8-amino-alquil Ci-8-amino-alquilo Ci_8, (alquil Ci-8)2-amino-alquil Ci-8-amino-alquilo C1-8, [(alquil Ci-8)2-amino-alquilo Ci-8, alquil Ci-8]amino-alquilo C -8, (alquil Ci-8-carbonil, alquil Ci-8)amino-alquilo Cve o (alquil Ci-8)2-amino-carbonil-alquil d-e-amino-alquilo Ci-8; R6 es cicloalquil C3-i4-amino-alquilo Ci-8, (cicloalquil C3-i4,alquil Ci-8)amino-alquilo Ci-8, cicloalquil C3-i4-alquil Ci-8-amino-alquilo Ci-8, arilo, aril-alcoxi Ci-e, aril-amino, (aril, alquil Ci.8)amino, aril-amino-alquilo Ci.8, aril-alquil Ci-8-amino-alquilo Ci-8, (aril-alquil Ci-8,alquil Ci-8)amino-alquilo Ci-8, (aril-alquil C -8)2-amino-alquilo Ci-8, heteroarilo, heteroaril-alquil Ci-8-amino-alquilo C-i-8, (heteroaril-alquil Ci-8,alquil Ci-8)amino-alquilo Ci-8, heterociclilo, heterociclil-alquilo Ci-8, heterociclil-amino-alquilo C -8, (heterociclil, alquil Ci-8)amino-alquilo Ci-8, (heterociclil,cicloalquil C3.i4-alquil Ci-8)amino-alquilo Ci-8, heterociclil-alquil Ci-8-amino-alquil Ci-8 or (heterociclil-oxi-alquil Ci-8,alquil Ci-8)amino; donde cada instancia de heterociclilo es opcionalmente sustituida por uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de R7; y donde cada instancia de heteroarilo es opcionalmente sustituida por uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de R8; R7 es azida, halógeno, hidroxilo, oxo, ciano, alquilo C-i-8, halo-alquilo C-?-ß, hidroxil-alquilo C-i-8, alcoxi Ci-8-alquilo C1-8, alcoxi Ci-8, carboxilo, alquil Ci-8-carbonilo, alcoxi Ci-8-carbonilo, amino, alquil Ci-8-amino, (alquil Ci_8)2-amino, amino-alquilo Ci-8, alquil Ci-8-amino-alquilo Ci.8l (alquil Ci-8)2-amino-alquilo Ci.8, [(alquil C1-8)2-amino-alquil C1-8,alquil Ci-8]amino-alquil Ci-8 (alquil Ci-8)2-amino-carbonilo, alquil Ci-8-carbonil-amino, (carboxil-alquil Ci-8, alquil Ci-8)amino-carbonil-amino, cicloalquilo 03.14, cicloalquil C3-i4-amino, arilo, aril-alquilo Ci-8, aril-amino, (aril, alquil Ci-8)amino, aril-alquil Ci.8-amino, (aril-alquil d-s.alquil C -8)amino, (aril-alquil Ci-8)2-amino, aril-alquil Ci-8-amino-alqu¡lo Ci-8, (aril-alquil Ci-8, alquil Ci-8)amino-alquilo Ci-8, (aril-alquil Ci-8)2-amino-alquilo Ci-8, aril-amino-alquilo Ci-8, aril-alcoxi Ci-8, aril-alcoxi Ci-8-carbonil-am¡no, heteroarilo, heteroaril-alquil Ci-8-amino-alquilo Ci-8, heterociclilo, heterociclil-alquilo C1-8, heterociclil-amino-alquilo Ci_8 o heterociclil-oxi; donde cada instancia de cicloalquilo C3-i4 es opcionalmente sustituida por un sustituyente seleccionado de Rg; donde cada instancia de arilo es opcionalmente sustituida por un sustituyente seleccionado de R10; y donde cada instancia de heterociclilo y heteroarilo es opcionalmente sustituida por un sustituyente seleccionado de Rn ; R8 es alquilo C-|.8; R9 es amino, (alquil Ci.8)2-amino o aril-alquil Ci-8-amino; R10 es halógeno; y Rn es alquilo Ci-8- Una de las modalidades de la presente descripción incluye un compuesto de fórmula (I) o alguna de sus formas, donde: R2 es alquilo Ci-8 seleccionado entre metilo, etilo, propilo o isopropilo; hidroxil-alquilo C-i-8 seleccionado entre hidroxil-metilo, hidroxil-etilo o hidroxil-propilo; formil-alquilo Ci-8 seleccionado entre formilmetilo, formiletilo o formilpropilo; cicloalquilo 03.14 seleccionado entre ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo; arilo seleccionado de fenilo; y aril-alquilo Ci-8 seleccionado de bencilo; R3 es alcoxi Ci-8 seleccionado entre metoxi, etoxi, propoxi o isopropoxi; o alquil Ci-8-S02-amino seleccionado entre met¡l-S02-amino, etil-S02-amino, propil-S02-amino o isopropil-S02-amino; y R4 es alquilo Ci-8 seleccionado entre metilo, etilo, propilo o isopropilo.
Una de las modalidades de la presente descripción incluye un compuesto de fórmula (I) o alguna de sus formas, donde: R2 es cicloalquilo C3-14 seleccionado entre ciclopropilo o ciclobutilo, y arilo seleccionado de fenilo; y R3 es alcoxi C1-8 seleccionado entre metoxi, etoxi, propoxi o isopropoxi.
Una de las modalidades de la presente descripción incluye un compuesto de fórmula (I), o alguna de sus formas, donde R2 es: alquilo Ci_8 seleccionado entre metilo, etilo, propilo o isopropilo; cicloalquilo 03.14 seleccionado entre ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo; o aril-alquilo C-i-8 seleccionado de bencilo.
Una de las modalidades de la presente descripción incluye un compuesto de fórmula (I), o alguna de sus formas, donde R2 es cicloalquilo C3-14 seleccionado de ciclopropilo.
Una de las modalidades de la presente descripción incluye un compuesto de fórmula (I), o alguna de sus formas, donde R3 es alcoxi Ci-8 seleccionado entre metoxi o etoxi.
Una de las modalidades de la presente descripción incluye un compuesto de fórmula (I), o alguna de sus formas, donde R4 es alquilo C-i-8 seleccionado de metilo.
Una de las modalidades de la presente descripción incluye un compuesto de fórmula (I), o alguna de sus formas, donde R6 es: cicloalquil C3-i4-amino-alquilo Ci-8, donde el cicloalquilo C3-i4 se selecciona entre ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo; (cicloalquil C3-i4, alquil Ci-8)amino-alquilo Ci-8, donde el cicloalquilo C3-14 se selecciona entre ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo; cicloalquil C3-i4-alquil C1-8-amino-alquilo C1-8, donde el cicloalquilo C3-i4 se selecciona entre ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo; arilo, donde el arilo se selecciona de fenilo; aril-alcoxi Cí e, donde el arilo se selecciona de fenilo; aril-amino, donde el arilo se selecciona de fenilo; (aril, alquil examino, donde el arilo se selecciona de fenilo; - aril-amino-alquilo Ci-s, donde el arilo se selecciona de fenilo; aril-alquil Ci-8-amino-alquilo Ci-8, donde el arilo se selecciona de fenilo; (aril-alquil Ci-8,alquilo Ci.8)amino-alquilo C1-8, donde el arilo se selecciona de fenilo; (aril-alquil Ci-8)2-amino-alquilo Ci-8, donde el arilo se selecciona de fenilo; heteroarilo, donde el heteroarilo se selecciona entre pirrolilo, tiazolilo, 1H-1 ,2,3-triazolilo, 1H-tetrazolilo, 2H-tetrazolilo, imidazolilo o piridinilo; heteroaril-alquil Ci-e-amino-alquilo Ci_8, donde el heteroarilo se selecciona entre piridin-2-ilo, piridin-3-ilo o piridin-4-ilo; (heteroaril-alquil C^e.alquil Ci-8)amino-alquilo Ci-8, donde el heteroarilo se selecciona entre piridin-3-ilo o piridin-4-ilo; heterociclilo, donde el heterociclilo se selecciona entre azetidinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, 1 ,4-diazepanilo, 1 ,3-dioxolanilo, 2,5-dihidro-1H-pirrolilo, dihidro- H-imidazolilo, 1 ,4,5,6-tetrahidropirimidinilo, 1 ,2,3.6-tetrahidropiridinilo, tetrahidro-2H-piranilo, 3.4- dihidroisoquinolin-(1 H)-ilo, 1 ,2,3.4-tetrahidroisoquinolinilo, hexahidropirrolo[3.4-b][1 ,4]oxazin-(2H)-ilo, (4aR,7aS)-hexahidropirrolo[3.4-b][1 ,4]oxazin-(4aH)-ilo, (cis)-octahidrocyclopenta[c]pirrolilo, hexahidropirrolo[3.4-b]pirrol-(1 H)-ilo, (3aR,6aR)-hexahidropirrolo[3.4-b]pirrol-(1 H)-ilo, (3aR,6aS)-hexahidropirrolo[3.4-c]pirrol-(1 H)-ilo, 5H-pirrolo[3.4-b]piridin-(7H)-ilo, 5,7-dihidro-6H-pirrolo[3.4-b]piridinilo, tetrahidro-1 H-pirrolo[3.4-b]piridin-(2H,7H,7aH)-ilo, hexahidro-1 H-pirrolo[3.4-b]piridin-(2H)-ilo, (4aR,7aR)-hexahidro-1H-pirrolo[3.4-b]piridin-(2H)-ilo, octahidro-6H-pirrolo[3.4-b]piridinilo, (3aR,6aR)-hexahidrociclopenta[c]pirrol-(1 H)-ilo, (3aR,4R,6aS)-hexahidrociclopenta[c]pirrol-(1 H)-ilo, (3aR,4S,6aS)-hexahidrociclopenta[c]pirrol-(1H)-ilo, (3aR,5r,6aS)-hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1 H)-ilo, 1 ,3-dihidro-2H-isoindolilo, octahidro-2H-isoindolilo, (3aS)-1 ,3.3a,4,5,6-hexahidro-2H-isoindolilo, (3aR,4R,7aS)-1 H-isoindol- (3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)-ilo, (3aR,7aS)-octahidro-2H-isoindolilo, (3aR,4R,7aS)-octahidro-2H-isoindolilo, (3aR,4S,7aS)-octahidro-2H-isoindolilo, 2.5- diazabiciclo[2.2.1]heptanilo, 2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-enilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, (1R,5S,6s)-3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, (cis,cis)-3-azabiciclo[3.1 0]hexanilo, 3.6-diazabiciclo[3.1.0]hexanilo, (1S,5R,6R)-3-azabiciclo[3.2.0]heptanilo, (1 S,5R,6S)-3-azabiciclo[3.2.0]heptanilo, 5-azaspiro[2.4]heptanilo, 2,6-diazaspiro[3.3]heptanilo, 2,5- diazasp¡ro[3.4]octanilo, 2,6-d¡azaspiro[3.4]octanilo, 2,7-diazaspiro[3.5]nonan¡lo, 2,7-d¡azaspiro[4.4]nonanilo, 2-azaspiro[4.5]decanilo o 2,8-diazasp¡ro[4.5]decanilo¡ Heterociclilo-alquilo d-8, donde el heterociclilo se selecciona entre azetidinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, 1,4-diazepanilo, 1 ,3-dioxolanilo, 2,5-dihidro-IH-pirrolilo, d¡h¡dro-1 H-imidazolilo, 1 ,4,5,6-tetrahidropirimidinilo, 1 ,2,3.6-tetrahidropiridinilo, tetrahidro-2H-piranilo, 3.4-dihidroisoquinolin-(1 H)-ilo, 1 ,2,3.4-tetrahidroisoquinolinilo, hexahidropirrolo[3.4-b][1 ,4]oxazin-(2H)-ilo, (4aR,7aS)-hexahidropirrolo[3.4-b][1 ,4]oxazin-(4aH)-ilo, (cis)-octahidrocyclopenta[c]pirrolilo, hexah¡dropirrolo[3.4-b]pirrol-(1H)-ilo, (3aR,6aR)-hexahidropirrolo[3.4-b]pirrol-(1 H)-ilo, (3aR,6aS)-hexahidropirrolo[3.4-c]pirrol-(1 H)-ilo, 5H-pirrolo[3.4-b]piridin-(7H)-ilo, 5,7-dihidro-6H-pirrolo[3.4-b]piridinilo, tetrahidro-1 H-pirrolo[3.4-b]pirtdin-(2H,7H,7aH)-ilo, hexahidro-1H-pirrolo[3.4-b]piridin-(2H)-ilo, (4aR,7aR)-hexahidro-1H-pirrolo[3.4-b]piridin-(2H)-ilo, octahidro-6H-pirrolo[3.4-b]piridinilo, (3aR,6aR)-hexahidrociclopenta[c]pirrol-(1 H)-ilo, (3aR,4R,6aS)-hexahidrociclopenta[c]pirrol-(1 H)-ilo, (3aR,4S,6aS)-hexahidrociclopenta[c]pirrol-(1H)-ilo, (3aR,5r,6aS)-hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-ilo, 1 ,3-dihidro-2H-isoindolilo, octahidro-2H-isoindolilo, (3aS)-1 ,3.3a,4,5,6-hexahidro-2H-isoindolilo, (3aR,4R,7aS)-1 H-isoindol- (3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)-ilo, (3aR,7aS)-octahidro-2H-isoindolilo, (3aR,4R,7aS)-octahidro-2H-isoindolilo, (3aR,4S,7aS)-octahidro-2H-isoindolilo, 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptanilo, 2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-enilo, 3- azabiciclo[3.1.OJhexanilo, (1 R,5S,6s)-3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, (cis,cis)-3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, 3.6-diazabiciclo[3.1.OJhexanilo, (1 S,5R,6R)-3-azabiciclo[3.2.0]heptanilo, (1S,5R,6S)-3-azabiciclo[3.2.0]heptanilo, 5-azaspiro[2.4]heptanilo, 2,6-diazaspiro[3.3]heptanilo, 2,5-diazaspiro[3.4]octanilo, 2,6-diazaspiro[3.4]octanilo, 2,7-diazaspiro[3.5]nonanilo, 2,7-diazaspiro[4.4]nonanilo, 2-azaspiro[4.5]decanüo o 2,8-diazaspiro[4.5]decanilo; heterociclil-amino-alquilo C-|.8, donde el heterociclüo se selecciona entre azetidin-1-ilo o piperidin-4-ilo; (heterociclü.alquil C-i.8)amino-alqu¡lo Ci-8, donde el heterociclüo se selecciona entre piperidin-3-ilo o piperidin-4-ilo; (heterociclil.cicloalquü C3-i4-alquil Ci-8)amino-alquilo Ci_8, donde el heterociclüo se selecciona entre piperidin 3 ilo o piperidin 4 ilo; heterociclil-alquil Ci-8-amino-alquilo Ci-e, donde el heterociclüo se selecciona entre pirrolidin-2-ilo, piperidin-2-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo o tetrahidro-2H-piran-4-ilo; y (heterociclil-oxi-alquil Ci-8,alquil C1-8)amino seleccionado de tetrahidro-2H-piran-2-il-oxi-alquil C1-8>alquil Ci-8)amino.
Una de las modalidades de la presente descripción incluye un compuesto de fórmula (I), o alguna de sus formas, donde R6 es: heteroarilo, donde el heteroarilo se selecciona entre 1 H-tetrazolilo, imidazolilo, pirrolilo o 2H-tetrazolilo¡ y heterociclüo, donde el heterociclüo se selecciona entre azetidinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, 2,5-dihidro-1 H-pirrolilo, 1 ,2,3.6-tetrahidropiridinilo, hexahidropirrolo[3.4-b][1 ,4]oxazin-(2H)-ilo, (4aR,7aS)-hexahidropirrolo[3.4-b][1 ,4]oxazin-(4aH)-ilo, (3aR,6aR)-hexahidropirrolo[3.4-b]pirrol-(1 H)-ilo, (3aR,6aS)-hexahidropirrolo[3.4-c]pirrol-(1 H)-ilo, 5,7-dihidro-6H-pirrolo[3.4-b]piridinilo, octahidro-6H-pirrolo[3.4-b]piridinilo, (3aR,6aR)-hexahidrociclopenta[c]pirrol-3a(1 H)-ilo, (3aR,4R,6aS)-hexahidrociclopenta[c]pirrol-(1 H)-ilo, (3aR,4S,6aS)-hexahidrociclopenta[c]pirrol-(1H)-ilo, (3aR,5r,6aS)-hexahidrociclopenta[c]pirrol-(1H)-ilo, 1 ,3-dihidro-2H-isoindolilo, octahidro-2H-isoindolilo, (3aS)-1 ,3.3a,4,5,6-hexahidro-2H-isoindolilo, (3aR,7aS)-octahidro-2H-isoindolilo, (3aR,4R,7aS)-octahidro-2H-isoindolilo, (3aR,4S,7aS)-octahidro-2H-isoindolilo, 2,5-d¡azabiciclo[2.2.1]heptanilo, 2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-enilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, 3.6-diazabiciclo[3.1 0]hexanilo, (1 R,5S,6s)-3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, (1S,5R,6R)-3-azabiciclo[3.2.0]heptanilo, (1S,5R,6S)-3-azabiciclo[3.2.0]heptanilo, 5-azaspiro[2.4]heptanilo, 2,6-diazaspiro[3.3]heptanilo, 2,5-diazaspiro[3.4]octanilo, 2,6-diazaspiro[3.4]octanilo, 2,7-diazaspiro[3.5]nonanilo, 2,7-diazaspiro[4.4]nonanilo, 2-azaspiro[4.5]decanilo o 2,8-diazaspiro[4.5]decanilo.
Una de las modalidades de la presente descripción incluye un compuesto de fórmula (I), o alguna de sus formas, donde R6 es: heteroarilo, donde el heteroarilo se selecciona entre 1 H-tetrazol-5-ilo, imidazol-1-ilo, pirrol-1-ilo o 2H-tetrazol-2-ilo; y heterociclilo, donde el heterociclilo se selecciona entre azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, tetrahidrofuran-2-ilo, piperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo, morfolin-4-ilo, 2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-ilo, 1 ,2,3.6-tetrahidropiridin-4-ilo, hexah¡dropirrolo[3.4-b][1 ,4]oxazin-6(2H)-ilo, (4aR,7aS)-hexahidropirrolo[3.4-b][1 ,4]oxazin-4(4aH)-ilo, (3aR,6aR)-hexahidropirrolo[3.4-b]pirrol-5(1 H)-ilo, (3aR,6aS)-hexahidropirrolo[3.4-c]pirrol-2(1 H)-ilo, 5,7-dihidro-6H-pirrolo[3.4-b]piridin-6-ilo, octahidro-6H-pirrolo[3.4-b]piridin-6-ilo, (3aR,6aR)-hexahidrociclopenta[c]pirrol-3a(1 H)-ilo, (3aR,4R,6aS)-hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1 H)-ilo, (3aR,4S,6aS)-hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1 H)-ilo, (3aR,5r,6aS)-hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1 H)-ilo, 1,3-dihidro-2H-isoindol-2-ilo, octahidro-2H-isoindol-2-ilo, (3aS)-1 ,3.3a,4,5,6-hexahidro-2H-isoindol-2-ilo, (3aR,7aS)-octahidro-2H-isoindol-2-ilo, (3aR,4R,7aS)-octahidro-2H-isoindol-2-ilo, (3aR,4S,7aS)-octahidro-2H-isoindol-2-ilo, 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-ilo, 2-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-en-2-ilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-ilo-, 3.6-diazabiciclo[3.1.0]hexan-3-ilo, (1 R,5S,6s)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-ilo, (1 R,5S,6s)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-6-ilo, (1S,5R,6R)-3-azabiciclo[3.2.0]heptan-3-ilo, (1 S,5R,6S)-3-azabiciclo[3.2.0]heptan-3-ilo, 5-azaspiro[2.4]heptan-5-ilo, 2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-ilo, 2,5-diazaspiro[3.4]octan-2-ilo, 2,6-diazaspiro[3.4]octan-6-ilo, 2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-ilo, 2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-ilo, 2-azaspiro[4.5]decan-2-ilo o 2,8-diazaspiro[4.5]decan-2-ilo.
Una de las modalidades de la presente descripción incluye un compuesto de fórmula (I), o alguna de sus formas, donde R6 es: heteroarilo, donde el heteroarilo se selecciona de piridinilo; y heterociclilo, donde el heterociclilo se selecciona entre azetidinilo, pirrolidiniio, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, 1,4-diazepanilo, 1 ,3-dioxolanilo, dihidro- H-imidazolilo, 1 ,4,5,6-tetrahidropirimidinilo, 1 ,2,3.6-tetrahidropiridinilo, tetrahidro-2H-piranilo, 3.4-dihidroisoquinolin-(1H)-ilo, 1 ,2,3.4-tetrahidroisoquinolinilo, 5H-pirrolo[3.4-b]piridin-(7H)-ilo, tetrahidro-1 H-pirrolo[3.4-b]piridin-(2H,7H,7aH)-ilo, (3aR,4R,6aS)-hexahidrociclopenta[c]pirrol-(1 H)-ilo, (3aR,4R,7aS)-1 H-isoindol- (3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)-ilo, 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptanilo o (1R,5S,6s)-3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo.
Una de las modalidades de la presente descripción incluye un compuesto de fórmula (I), o alguna de sus formas, donde R6 es: heteroarilo seleccionado en cada instancia, cuando está presente, entre piridin-2-ilo, piridin-3-ilo o piridin-4-ilo; heterociclilo seleccionado en cada instancia, cuando está presente, entre azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, tetrahidrofuran-2-ilo, piperidin-1-ilo, piperidin-2-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, piperazin-1-ilo, piperazin-2-ilo, morfolin-4-ilo, 1 ,4-diazepan-1-ilo, 1 ,3-dioxolan-2-ilo, dihidro-1 H-imidazol-2-ilo, 1 ,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-ilo, 1 ,2,3.6-tetrahidropiridin-4-ilo, tetrahidro-2H-piran-2-ilo, tetrahidro-2H-piran-4-ilo, 3.4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-ilo, 1 ,2,3.4-tetrahidroisoquinolin-1-ilo, 5H-pirrolo[3.4-b]piridin-6(7H)-ilo, tetrahidro-1 H-pirrolo[3.4-b]piridin-6(2H,7H,7aH)-ilo, (3aR,4R,6aS)-hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1 H)-ilo, (3aR,4R,7aS)-1 H- isoindol-2(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)-ilo, 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-ilo, (1 R,5S,6s)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-ilo o (1 R,5S,6s)-3-azabiciclo[3.1 .0]hexan-6-ilo.
Una de las modalidades de la presente descripción incluye un compuesto de fórmula (I), o alguna de sus formas, donde R7 es: cicloalquilo C3.i , donde el cicloalquilo 03-1 se selecciona entre ciclopropilo o ciclobutilo; cicloalquil C3.i4-amino, donde el cicloalquilo C3-14 se selecciona de ciclopropilo; arilo, donde el arilo se selecciona de fenilo; aril-alquilo Ci-8, donde el arilo se selecciona de fenilo; aril-amino, donde el arilo se selecciona de fenilo; (aril, alquil C-i-8)amino, donde el arilo se selecciona de fenilo; aril-alquil C1-8-amino, donde el arilo se selecciona de fenilo; (aril-alquil Ci-8, alquilo examino, donde el arilo se selecciona de fenilo; (aril-alquil Ci.8)2-amino, donde el arilo se selecciona de fenilo; aril-alquil C -8-amino-alquilo C -8, donde el arilo se selecciona de fenilo; (aril-alquil C-|.8,alquilo C -8)amino-alquilo C-|,8, donde el arilo se selecciona de fenilo; (aril-alquil Ci-8)2-amino-alquilo Ci-8, donde el arilo se selecciona de fenilo; aril-alcoxi C1.8, donde el arilo se selecciona de fenilo; aril-alcoxi C1-8-carbonil-amino, donde el arilo se selecciona de fenilo; heteroarilo, donde el heteroarilo se selecciona entre piridin-2-ilo, piridin-4-ilo, tiazol-2-ilo o 1H-1,2,3-triazol-1-ilo; heteroaril-alquil d-s-amino-alquilo d-e, donde el heteroarilo se selecciona entre piridin-2-ilo, piridin-3-ilo o piridin-4-ilo; heterociclilo, donde el heterociclilo se selecciona entre pirrolidin-1-ilo o morfolin-4-ilo; heterociclil-alquilo Ci-e, donde el heterociclilo se selecciona entre pirrolidin-1-ilo; y heterociclil-oxi, donde el heterociclilo se selecciona entre tetrahidro-2H-piran-2-iloxi.
Una de las modalidades de la presente descripción incluye un compuesto de fórmula (I), o alguna de sus formas, donde R7 es. arilo, donde el arilo se selecciona de fenilo; (aril-alquil C1-8, alquilo Ci-8)amino, donde el arilo se selecciona de fenilo; (aril-alquil Ci-8)2-amino, donde el arilo se selecciona de fenilo; aril-amino-alquilo Ci-8, donde el arilo se selecciona de fenilo; heteroarilo, donde el heteroarilo se selecciona entre piridin-2-ilo o piridin-4-ilo; heterociclilo, donde el heterociclilo se selecciona de piperidin-1-ilo; y heterociclil amino alquilo C-i-8, donde el heterociclilo se selecciona entre (1 R,5S,6s)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-6-ilo.
La presente descripción también se relaciona con un compuesto de fórmula (la): o alguna de sus formas, donde- R2, R5 y R6 son los definidos antes en el presente documento.
En otra modalidad de la presente descripción, un compuesto, o alguna de sus formas, se selecciona entre: 10 11 12 42 43 44 ?? ?? ?? ?? 106 107 108 119 118 128 ??? 145 146 147 158 159 ??? 175 176 ?? ?? 217 230 20 241 239 240 249 250 261 262 260 277 275 ?87 ?? 330 331 329 344 345 346 353 donde se selecciona la forma del compuesto a partir de un ácido libre, una base libre, sal, hidrato, solvato, clatrato, isotopologos, racemato, enantiómero, diastereómero, estereoisómero, o alguna de sus formas polimorfas o tautoméricas, y donde la forma se aisla para su uso.
En otra modalidad de la presente descripción, un compuesto, o alguna de sus formas, se selecciona entre: Cpto Nombre 1 ácido 5-bencil-6-[4-(dimetilamino)fenil]-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3- carboxílico 2 ácido 5-bencil-6-[4-(dimetilamino)fenil]-4-hidroxi-2 -oxo-1 ,2-dihidropiridin-3- carboxílico 3 ácido 6-(4-aminofenil)-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 4 ácido 6-[4-(dimetilamino)fenil]-5-metil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 5 ácido 6-[4-(dimetilamino)fenil]-4-hidroxi-5-metil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3- carboxílico 6 ácido 5-ciclohexil-6-[4-(dimetilamino)fenil]-2 -oxo-1 ,2-dihidropiridin-3- carboxílico 7 ácido 5-ciclohexil-6-[4-(dimetilamino)fenil]-4-hidroxí-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico 8 ácido 6-[4-(dimetilamino)fenil]-2-oxo-5-propil-1 ,2-dihidropiridin-3- carboxílico 9 ácido 6-[4-(dimetilamino)fenil]-4-hidroxi-2-oxo-5^propil-1 ,2-dihidropiridin-3- carboxílico 10 ácido 6-(4-fluorofenil)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3.5-dicarboxílico 11 ácido 6-[4-(dimetilamino)fenil]-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3.5-dicarboxílico 12 ácido 5-ciclopropil-6-[4-(dimetilamino)fenil]-2 -oxo-1, 2-dihidropiridin-3- carboxílico 13 ácido 5-ciclopropil-6-[4-(dimetilamino)fenil]-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico 14 ácido 5-ciano-6-[4-(dimetilamino)fenil]-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3- carboxílico 15 ácido 6-(4-cianofenil)-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 16 ácido 5-etil-6-(4-{metil[2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etil]amino}fenil)-2-oxo- 1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 17 ácido 5-etil-6-{4-[(2-hidroxietil)(metil)amino]fenil}-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3- carboxílico 18 ácido 5-etil-4-hidroxi-6-{4-[(2-hidroxietil)(metil)amino]fenil}-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico 19 ácido 6-[2-(dimetilamino)pirimidin-5-il]-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3- carboxílico 20 ácido 6-[2-(dimetilamino)pirimidin-5-il]-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico 21 ácido 4-hidroxi-2-oxo-6-[4-(pirrolidin-1-il)fenil]-1 ,2-dihidropiridin-3- carboxílico 23 ácido 5-etil-2-oxo-6-[4-(1 H-tetrazol-5-il)fenil]-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 24 ácido 5-etil-6-(4-metoxifenil)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 25 ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(4-metoxifenil)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 26 ácido 5-etil-6-(4-fluorofenil)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 27 ácido 5-etil-6-(4-metilfenil)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(4-metilfenil)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-4-hidroxi-2-oxo-6-[2-(piperidin-1-il)fenil]-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-6-(2-fluoro-4-metoxifenil)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxilico ácido 5-etil-2-oxo-6-[2-(piperidin-1-il)fenil]-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(4-metoxi-2-metilfenil)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-6-(4-metoxi-2-metilfenil)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 6-(2,4-dimetoxifenil)-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxilico ácido 5-etil-6-[4-metoxi-2-(pirrolidin-1-il)fenil]-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 6-(2,4-dimetoxifenil)-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxilico ácido 5-etil-6-[2-metil-4-(pirrolidin-1-il)fenil]-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-6-[2-fluoro-4-(pirrolidin-1-il)fenil]-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-4-hidroxi-6-[2-metil-4-(pirrolidin-1-il)fenil]-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 6-[2-(dimetilamino)-4-metoxifenil]-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-4-hidroxi-2-oxo-6-(2,4,6-trimetoxifenil)-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-4-hidroxi-2-oxo-6-(2,3.4-trimetoxifenil)-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-6-[2-fluoro-4-(piperidin-1-il)fenil]-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-6-[2-fluoro-4-(piperidin-1-il)fenil]-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-4-hidroxi-6-[2-metoxi-4-(pirrolidin-1-il)fenil]-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-2-oxo-6-[2-(pirrolidin-1-il)fenil]-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxilico ácido 5-etil-4-hidroxi-2-oxo-6-[2-(pirrolidin-1-il)fenil]-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-4-hidroxi-6-[4-metoxi-2-(pirrolidin-1-il)fenil]-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-4-hidroxi-6-[2-metoxi-4-(piperidin-1-il)fenil]-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-6-[2-metoxi-4-(pirrolidin-1-il)fenil]-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxilico ácido 5-etil-4-hidroxi-6-[2-metil-4-(piperidin-1 -il)fenil]-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxilico ácido 5-etil-6-[2-metil-4-(piperidin-1-il)feníl]-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 6-[4-(dimetilamino)-2-fluorofenil]-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 6-[2-(dimetilamino)fenil]-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 6-[4-(dimetilamino)-2-fluorofenil]-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 6-[4-(dimetilamino)-2-metilfenil]-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxilico ácido 6-[4-(dimetilamino)-2-metilfenil]-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 6-[2-(dimetilamino)fenil]-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-6-[2-metoxi-4-(piperidin-1-il)fenil]-2-oxo-1 , 2-d i h id rop i rid i n- 3-carboxilico ácido 6-[2-(dimetilamino)-4-metoxifenil]-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 6-[4-(dimetilamino)-2-metoxifenil]-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxilico ácido 6-[4-(dimetilamino)-2-metoxifenil]-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 6-[4-(dimetilamino)-3-metilfenil]-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 6-[4-(dimetilamino)-3-metoxifenil]-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 6-[4-(dimetilamino)-3-metoxifenil]-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-6-[3-metoxi-4-(pirrolidin-1-il)fenil]-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-4-hidroxi-6-[3-metoxi-4-(pirrolidin-1-il)fenil]-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-6-[3-metoxi-4-(piperidin-1-il)fenil]-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-4-hidroxi-6-[3-metoxi-4-(piperidin-1-il)fenil]-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxilico ácido 5-etil-6-[3-metil-4-(pirrolidin-1-il)fenil]-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-4-hidroxi-6-[3-metil-4-(pirrolidin-1 -il)fenil]-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-6-[3-metil-4-(piperidin-1-il)fenil]-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-4-hidroxi-6-[3-metil-4-(piperidin-1-il)fenil]-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxilico 74 ácido 5-etil-6-(4-fluorofenil)-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 75 ácido 5-etil-2-oxo-6-fenil-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 76 ácido 6-(4-clorofenil)-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 77 ácido 6-(4-clorofenil)-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 78 ácido 6-(4-bromofenil)-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 79 ácido 6-(4-bromofenil)-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 80 ácido 5-etil-6-(4-yodofenil)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 81 ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(4-yodofenil)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 82 ácido 5-etil-4-hidroxi-6-{4-[(3-yodopropil)amino]fenil}-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico 83 ácido 6-[4-(azetidin-1-il)fenil]-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3- carboxílico 84 ácido 5-etil-6-[3-fluoro-4-(morfolin-4-il)fenil]-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3- carboxílico 85 ácido 5-etil-6-{4-[(3S)-3-fluoropirrolidin-1-il]fenil}-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico 86 ácido 6-[6-(dimet¡lamino)p¡r¡din-3-il]-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3- carboxílico 87 ácido 6-[6-(dimetilamino)piridin-3-il]-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropirid 3-carboxílico 88 ácido 6-[4-(dimetilamino)fenil]-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 89 ácido 6-[3-fluoro-4-(morfolin-4-il)fenil]-5-metil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3- carboxílico 90 ácido 6-[4-(dimetilamino)fenil]-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3- carboxílico 91 ácido 6-{4-[4-(tert-butoxicarbonil)piperazin-1 -il]-3-fluorofenil}-5-etil-2-oxo- 1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 93 ácido 6-[4-(dimetilamino)-3-fluorofenil]-5-etil-2-oxo-1 ,2-d¡hidropiridin-3- carboxílico 94 ácido 6-[4-(dimetilamino)-3-fluorofenil]-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico 95 ácido 6-[4-(dimetilamino)fenil]-2-oxo-5-(propan-2-il)-1 ,2-dihidropiridin-3- carboxílico 96 ácido 6-[4-(dimetilamino)fenil]-4-hidroxi-2-oxo-5-(propan-2-il)-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico 97 ácido 6-[4-(dietilamino)fenil]-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 98 ácido 6-[4-(dietilamino)fenil]-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3- carboxílico 99 ácido 5-etil-2-oxo-6-[4-(pirrolidin-1-il)fenil]-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 00 ácido 5-etil-4-hidroxi-2-oxo-6-[4-(pirrolidin-1-¡l)fen¡l]-1 ,2-dihidropiridin-3- carboxílico 01 ácido 5-etil-2-oxo-6-[4-(1 H-pirrol-1-il)fenil]-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 02 ácido 6-{4-[4-(tert-butoxicarbonil)piperazin-1-il]fenil}-5-etil-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico 04 ácido 6-{4-[4-(tert-butoxicarbonil)piperazin-1-il]fenil}-5-etil-4-hidroxi-2-oxo- 1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 106 ácido 5-etil-6-[4-(1 H-imidazol-1 -il)fenil]-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3- carboxílico 107 ácido 5-etil-4-h id roxi-6-[4-( 1 H-imidazol-1 -il)fenil]-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3- carboxílico 08 ácido 5-etil-2-oxo-6-[4-(piperidin-1-il)fenil]-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 109 ácido 5-etil-4-hidroxi-2-oxo-6-[4-(piperidin-1-il)fenil]-1 ,2-dihidropiridin-3- carboxílico 110 ácido 5-etil-6-[4-(morfolin-4-il)fenil]-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 111 ácido 6-[4-(azetidin-1-il)fenil]-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxilico 112 ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(5-morfolinopiridin-2-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3- carboxílico 113 ácido 5-etil-4-hidroxi-2-oxo-6-[5-(piperazin-1-il)piridin-2-il]-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico 114 ácido 5-etil-2-oxo-6-[4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil]-1 ,2-dihidropiridin-3- carboxílico 115 ácido 5-etil-4-hidroxi-2-oxo-6-[4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil]-1,2-dihidropiridin- 3-carboxilico 116 ácido 5-etil-6-[4-(2-metil-5-oxopirrolidin-1-il)fenil]-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3- carboxílico 117 ácido 5-etil-6-{4-[(3S)-3-hidroxi-2-oxopirrolidin-1-il]fenil}-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico 118 ácido 5-etil-2-oxo-6-[4-(3-oxo-2-azaspiro[4.5]dec-2-il)fenil]-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico 119 ácido 5-etil-2-oxo-6-[4-(3-oxo-2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)fenil]-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico 120 ácido 5-etil-2-oxo-6-{4-[3-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)azetidin-1-il]fenil}-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico 121 ácido 5-etil-6-[4-(3-hidroxiazetidin-1-il)fenil]-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3- carboxílico 122 ácido 5-etil-6-{4-[(3R)-3-hidroxipiperidin-1-il]fenil}-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin- 3-carboxílico 123 ácido 5-etil-6-[4-(3-hidrpxipirrolidin-1-il)fenil]-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3- carboxílico 124 ácido 5-etil-4-hidroxi-6-{4-[(3R)-3-hidroxipirrolidin-1 -il]fenil}-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico 125 ácido 5-etil-4-hidroxi-6-{4-[(3R)-3-hidroxipiperidin-1-il]fenil}-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico 126 ácido 5-etil-4-hidroxi-6-[4-(3-hidroxipirrolidin-1 -il)fenil]-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico 127 6-{4-[3-(benciloxi)pirrolidin-1-il]fenil}-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3- carboxilato metílico 128 ácido 6-{4-[3-(benciloxi)pirrolidin-1-il]fenil}-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3- carboxílico 129 ácido 6-[4-(3-azidopirrolidin-1-il)fenil]-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3- carboxilico 130 ácido 6-{4-[(3S)-3-azidopirrolidin-1-il]fenil}-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3- carboxílico 137 ácido 6-{4-[5-(tert-butoxicarbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]fenil}-5- etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 139 ácido 5-etil-6-[4-(2-metilpirrolidin-1-il)fenil]-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3- carboxílico 141 ácido 5-etil-2-oxo-6-{4-[(2R)-2-(trifluorometil)pirrolidin-1-il]fenil}-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico 142 ácido 5-etil-2-oxo-6-{4-[(2S)-2-(trifluorometil)pirrolidin-1-il]fenil}-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico 144 ácido 6-[4-(3.3-difluoropirrolidin-1-il)fenil]-5-etil-2-oxo-1,2-dihidroptridin-3- carboxílico 145 ácido 5-etil-2-oxo-6-[4-(2-fenilpirrolidin-1-il)fenil]-1 ,2-dihidropiridin-3- carboxílico 146 ácido 5-etil-6-{4-[(2S)-2-(metoximetil)pirrolidin-1-il]fenil}-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico 147 ácido 5-etil-6-{4-[(2R)-2-(metoximetil)pirrolidin-1-il]fenil}-2-oxo-1 ,2- di idropiridin-3-carboxilico 148 ácido 6-{4-[(2S,5S)-2,5-bis(metoximetil)pirrolidin-1-il]fenil}-5-etil-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico 149 ácido 6-{4-[3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]fenil}-5-etil-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico 152 ácido 5-etil-6-[4-(3-fluoropirrolidin-1 -il)fenil]-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3- carboxílico 153 ácido 5-etil-6-{4-[(3S)-3-fluoropirrolidin-1-il]fenil}-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3- carboxílico 154 ácido 5-etil-6-{4-[(3R)-3-fluoropirrolidin-1-il]fenil}-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3- carboxílico 55 ácido 5-etil-2-oxo-6-[4-(fenilamino)fenil]-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 156 ácido 5-etil-2-oxo-6-{4-[2-(1 ,3-tiazol-2-il)pirrolid¡n-1-il]fenil}-1 ,2- d i h id rop i rid i n -3-ca rboxi I ico 157 ácido 6-{4-[(2S)-2-carboxipirrolidin-1-il]fenil}-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin- 3-carboxílico 158 ácido 5-etil-6-{4-[metil(fenil)amino]fenil}-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3- carboxílico 159 ácido 6-(4-{[2-(dimetilamino)etil]amino}fenil)-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin- 3-carboxílico 160 ácido 5-etil-6-{4-[etil(metil)amino]fenil}-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3- carboxílico 161 ácido 6-(4-{[2-(dimetilamino)etil](metil)amino}fenil)-5-etil-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico 162 ácido 6-[4-(1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)fenil]-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin- 3-carboxílico 163 ácido 5-isopropil-2-oxo-6-[4-(pirrolidin-1-il)fenil]-1 ,2-dihidropiridin-3- carboxílico 164 ácido 5-ciclopropil-2-oxo-6-[4-(pirrolidin-1-il)fenil]-1 ,2-dihidropiridin-3- carboxílico 165 ácido 6-(4-{[2-(dimetilamino)etil](metil)amino}fenil)-2-oxo-5-(propan-2-il)- 1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 167 ácido 6-[4-(3-{[(carboximetil)(metil)carbamoil]amino}azetidin-1-il)fenil]-5- etil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico 168 ácido 5-etil-6-{4-[3-(5-metil-2H-tetrazol-2-il)azetidin-1-il]fenil}-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico 170 ácido 6-[4-(3-aminoazetidin-1-il)fenil]-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3- carboxílico 171 ácido 6-[4-(3-{[(benciloxi)carbonil]amino}azetidin-1-il)fenil]-5-etil-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico 173 ácido 6-{4-[3-(ciclopropilamino)pirrolidin-1-il]fenil}-5-etil-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico 175 ácido 6-[4-(1.S'-bipirrolidin-l'-i fenilJ-S-etil^-oxo-l ,2-dihidropiridin-3- carboxílico 177 ácido 6-{4-[(1 R,5S,6s)-6-amino-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]fenil}-5-etil-2- oxo-1 , 2-dihidropiridin-3-carboxílico 178 ácido 6-{4-[(1 R,5S,6s)-6-(bencilamino)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]fenil}-5- etil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico 191 ácido 5-etil-2-oxo-6-{4-[3-(pirrolidin-1-ilmetil)pirrolidin-1-il]fenil}-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico 192 ácido 6-[4-(5,7-dihidro-6H-pirrolo[3.4-b]piridin-6-il)fenil]-5-etil-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico 209 ácido 6-[4-(3.6-diazabiciclo[3.1.0]hex-3-il)fenil]-5-etil-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico 211 ácido 6-{4-[(1 S,5R,6R)-6-amino-3-azabiciclo[3.2.0]hept-3-il]fenil}-5-etil-2- oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 216 ácido 6-{4-[(3S,4R)-3-(aminometil)-4-metilpirrolidin-1-il]fenil}-5-etil-2-oxo- 1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 219 ácido 6-[4-(3a-cianooctahidro-2H-isoindol-2-il)fenil]-5-etil-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico 221 ácido 6-{4-[3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]-2-fluorofenil}-5-etil-2-oxo-1 ,2- dih¡dropiridin-3-carboxílico 222 ácido 5-etil-6-[4-(4-hidroxipiperidin-1-il)fenil]-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3- carboxílico 223 ácido 6-{4-[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]fenil}-5-etil-2-oxo-1 ,2- dih¡dropir¡din-3-carboxílico 224 ácido 5-etil-6-[4-(4-metoxipiperidin-1-il)fenil]-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3- carboxílico 225 ácido 5-etil-6-{2-fluoro-4-[(3R)-3-hidroxipirrolidin-1 -il]fenil}-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico 226 ácido 5-etil-2-oxo-6-{4-[3-(piridin-4-il)pirrol¡din-1-il]fenil}-1 ,2-dihidropiridin-3- carboxílico 227 ácido 5-etil-2-oxo-6-{4-[3-(piridin-2-il)pirrolidin-1-il]fenil}-1 ,2-dihidropiridin-3- carboxílico 228 ácido 6-[4-(4-aminopiperidin-1-il)fenil]-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3- carboxílico 230 ácido 5-etil-2-oxo-6-{4-[3-(1 H-1 ,2,3-triazol-1-il)pirrolidin-1-il]fenil}-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico 232 ácido 5-etil-6-[4-(3-etil-3-hidroxipirrolidin-1-il)fenil]-2-oxo-1 ,2-dihidropiridi^ 3-carboxílico 233 ácido 5-etil-6-[4-(3-hidroxi-3-metilpirrolidin-1-il)fenil]-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico 234 ácido 6-[4-(3-{[(2-clorobencil)amino]metil}pirrolidin-1 -il)fenil]-5-etil-2-oxo- 1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 235 ácido 6-{4-[3-(aminometil)-3-metilpirrolidin-1-il]fenil}-5-etil-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico 236 ácido 6-[4-(3-{[(3-clorobencil)amino]metil}pirrolidin-1 -il)fenil]-5-etil-2-oxo- 1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 237 ácido 6-[4-(3-{[(4-clorobencil)amino]metil}pirrolidin-1-il)fenil]-5-etil-2-oxo- 1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 238 ácido 5-etil-6-[4-(3-{[(3-fluorobencil)amino]metil}pirrolidin-1-il)fenil]-2-oxo- 1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 239 ácido 5-etil-6-[4-(3-{[(4-fluorobencil)amino]metil}pirrolidin-1-il)fenil]-2-oxo- 1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 240 ácido 5-etil-6-[4-(3-{[(2-fluorobencil)amino]metil}pirrolidin-1 -il)fenil]-2-oxo- 1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 241 ácido 5-etil-2-oxo-6-[4-(3-{[(piridin-3-ilmetil)amino]metil}pirrolidin-1-il)feni 1 ,2-dihidropiridin-3-carboxilico 242 ácido 5-etil-2-oxo-6-[4-(3-{[(piridin-4-ilmetil)amino]metil}pirrolidin-1 -il)fenil]- 1 ,2-dihidropiridin-3-carbox¡lico 243 ácido 5-etil-2-oxo-6-[4-(3-{[(piridin-2-ilmetil)amino]metil}pirrolidin-1 -il)fenil]- 1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 247 ácido 6-(4 3-[1-(dimetilamino)ciclopropil]pirrolidin-1-il}fenil)-5-etil-4-hidroxi- 2-???-1, 2-dihidropiridin-3-carboxílico 248 ácido 6-{4-[(3aR,5r,6aS)-5-aminohexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1 H)- il]fenil}-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 249 ácido 6-(4-{(3S,4R)-3-[(dibencilamino)metil]-4-metilpirrolidin-1-il}fenil)-5- etil-4-hidrox¡-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 250 ácido 6-{4-[(3aR,5r,6aS)-5-(bencilamino)hexahidrociclopenta[c]pirrol- 2(1 H)-il]fenil}-5-et¡l-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 251 ácido 6-{4-[(3aR,5r,6aS)-5-(dibencilamino)hexahidrociclopenta[c]pirrol- 2(1 H)-il]fenil}-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 253 ácido 6-{4-[1 -(tert-butoxicarbonil)octahidro-6H-pirrolo[3.4-b]piridin-6- il]fenil}-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 255 ácido 6-[4-(3-{[bencil(metil)amino]metil}pirrolidin-1 -il)fenil]-5-etil-4-hidroxi-2- oxo-1 , 2-dihidropiridin-3-carboxílico 280 ácido 5-etil-4-hidroxi-6-[4-(4-hidroxipiperidin-1-il)fenil]-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico 281 ácido 6-{4-[4-(benciloxi)piperidin-1-il]fenil}-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico 282 ácido 5-etil-4-hidroxi-6-[4-(4-metoxipiperidin-1-il)fenil]-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico 283 ácido 6-{4-[4-(dibencilamino)piperidin-1 -il]fenil}-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico 284 ácido 6-[4-(4-aminopiperidin-1 -il)fenil]-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico 285 ácido 6-{4-[(1 R,5S,6s)-6-amino-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]fenil}-5-etil-4- hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 286 ácido 5-etil-4-hidroxi-2-oxo-6-{4-[3-(pirid¡n-2-il)pirrolid¡n-1-il]fenil}-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico 287 ácido 5-etil-4-hidroxi-2-oxo-6-{4-[3-(1 H-1 ,2,3-triazol-1-il)pirrolidin-1-il]fenil}- 1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 288 ácido 5-etil-6-[4-(3-etil-3-hidroxipirrolidin-1-il)fenil]-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico 289 ácido 5-etil-4-hidroxi-6-[4-(3-hidroxi-3-metilpirrolidin-1 -il)fenil]-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico 290 ácido 6-{4-[3-(aminometil)-3-metilpirrolidin-1-il]fenil}-5-etil-4-hidroxi-2-oxo- 1 ,2-dihidropiridin-3-carboxilico 291 ácido 6-{4-[3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]-2-fluorofenil}-5-etil-4-hidroxi-2- oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 292 ácido 5-etil-6-{2-fluoro-4-[(3R)-3-hidroxipirrolidin-1-il]fenil}-4-hidroxi-2-oxo- 1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 293 ácido 5-etil-6-{2-fluoro-4-[(3R)-3-fluoropirrolidin-1-il]fenil}-4-hidroxi-2-oxo- 1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 294 ácido 6-{4-[5-(tert-butoxicarbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1 ]hept-2-il]fenil}-5- etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 298 ácido 6-[4-(dimetilamino)fenil]-5-etil-4-metoxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3- carboxílico 299 ácido 6-{4-[di(prop-2-en-1-il)amino]fenil}-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3- carboxílico 300 ácido 6-{4-[di(prop-2-en-1-il)amino]fenil}-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico 301 ácido 6-[4-(2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il)fenil]-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3- carboxílico 302 ácido 6-[4-(2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il)fenil]-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico 303 ácido 6-{4-[(3R,4S)-3.4-dihidroxipirrolidin-1-il]fenil}-5-etil-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico 304 ácido 6-{4-[(3R,4S)-3.4-dihidroxipirrolidin-1-il]fenil}-5-etil-4-hidroxi-2-oxo- 1 ,2-dihidropiridin-3-carboxilico 305 ácido 6-[5-(dimetilamino)tiofen-2-il]-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3- carboxílico 306 ácido 6-[5-(dimetilamino)tiofen-2-il]-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin- 3-carboxílico 307 ácido 5-etil-4-hidroxi-2-oxo-6-[5-(pirrolidin-1 -il)tiofen-2-il]-1 ,2-dihidropiridin- 3-carboxílico 308 ácido 5-etil-2-oxo-6-[5-(piperidin-1-il)tiofen-2-il]-1 ,2-dihidropiridin-3- carboxílico 309 ácido 5-etil-4-hidroxi-2-oxo-6-[5-(piperidin-1-il)tiofen-2-il]-1 ,2-dihidropiridin- 3- carboxilico 310 ácido 6-[4-(dimetilamino)fenil]-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 311 ácido 6-(4-tert-butoxifenil)-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 312 ácido 6-(5-(dimetilamino)pirazin-2-il)-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico 313 ácido 5-etil-4-hidroxi-2-oxo-6-(5-(pirrol¡din-1-il)pirazin-2-il)-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico 314 ácido 6-(5-(3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)pirazin-2-il)-5-etil-4-hidroxi-2-oxo- 1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 315 ácido 4-hidroxi-5-metil-2-oxo-6-(5-(pirrolidin-1-il)piridin-2-il)-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico 316 ácido 6-(5-(3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)piridin-2-il)-4-hidroxi-5-metil-2- oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 317 ácido 6-(5-((1R,5S,6s)-6-amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il)piridin-2-il)-4- hidroxi-5-metil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 318 ácido 6-(4-((1 R,5S,6s)-6-amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il)-2-metilfenil)- 4- hidroxi-5-metil-2-oxo-1 ,2-díhidropiridin-3-carboxílico 319 ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(4-(7-metil-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)fenil)-2- oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 320 ácido 6-(4-(2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)fenil)-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico 321 ácido 6-(4-(2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-il)fenil)-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico 322 ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(4-(7-metil-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-il)fenil)-2- oxo-1 , 2-dihidropiridin-3-carboxílico 323 ácido 6-(4-(2,5-diazaspiro[3.4]octan-2-il)fenil)-5-etil-4-hidroxi-2-oxo- ,2- dihidropiridin-3-carboxílico 324 ácido 6-(4-(2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-il)fenil)-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico 325 ácido 5-etil-6-(4-(etilamino)fenil)-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropirid¡n-3- carboxílico 326 ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(4-(metilamino)fenil)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3- carboxílico 327 ácido 6-[4-(dimetilamino)fenil]-4-hidroxi-2-oxo-5-(2-oxoetil)-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico 328 ácido 6-[4-(dimetilamino)fenil]-4-hidroxi-5-(2-hidroxietil)-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico 329 ácido 5-(2,3-dihidroxipropil)-6-(4-(dimetilamino)fenil)-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico 330 ácido (E)-6-(4-(dimetilamino)fenil]-4-hidroxi-2-oxo-5-(prop-1-enil)-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico 331 ácido 6-[4-(dimetilamino)fenil]-4-hidroxi-5-(hidroximetil)-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico 332 ácido 6-[4-(dimetilamino)fenil]-4-hidroxi-5-(metoximetil)-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico 333 ácido 6-[4-(dimetilamino)fenil]-4-hidroxi-2-oxo-5-(prop-1-inil)-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico 334 ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(4-hidroxifenil)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 335 ácido 6-(6-(3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)piridin-3-il)-5-etil-4-hidroxi-2-oxo- 1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 336 ácido 5-etil-4-hidroxi-2-oxo-6-(6-(pirrolidin-1-il)piridin-3-il)-1 ,2-dihidropiridin- 3-carboxílico 337 ácido 6-(6-(3-(dimetilamino)pirrolidin-1 -il)piridin-3-il)-4-hidroxi-5-metil-2- oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 338 ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(4-(1-metilpiperidin-4-il)fenil)-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico 339 ácido 5-etil-6-(4-(1-etilpiperidin-4-il)fenil)-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin- 3-carboxílico 340 ácido 5-etil-4-hidroxi-2-oxo-6-(4-(1 ,2,3.6-tetrahidropiridin-4-il)fenil)-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxilico 341 ácido 5-etil-6-(4-(1-etil-1 ,2,3.6-tetrahidropiridin-4-il)fenil)-4-hidroxi-2-oxo- 1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 342 ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(4-(1-metil-1 ,2,3.6-tetrahidropiridin-4-il)fenil)-2-oxo- 1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 343 ácido 6-(4-(2-(dimetilamino)etil)fenil)-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico 344 ácido 5-etil-6-(1-metil-1 H-pirazol-5-il)-2-oxo- ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 345 ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(1-metil-1 H-pirazol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3- carboxílico 346 ácido 5-etil-6-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 347 ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3- carboxílico 348 ácido 5-etil-6-(1-metil-5-(pirrolidin-1-ilmetil)-1 H-pirrol-3-il)-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico 349 ácido 5-etil-6-(1-metil-5-(piperidin-1-ilmetil)-1 H-pirrol-3-il)-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico 350 ácido 5-etil-6-(1 -metil-5-(pirrolidin-1 -ilmetil)-1 H-pirrol-2-il)-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico 351 ácido 6-(5-((dimetilamino)metil)-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)-5-etil-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico 352 ácido 5-etil-6-(1-metil-5-(piperidin-1-ilmetil)-1 H-pirrol-2-il)-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico 353 ácido 6-(5-((3-(dimetilamino)pirrolidin-1 -il)metil)-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)-5-etil- 2-???-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico donde se selecciona la forma del compuesto a partir de un ácido libre, una base libre, sal, hidrato, soivato, clatrato, isotopologos, racemato, enantiómero, diastereómero, estereoisómero, o alguna de sus formas polimorfas o tautoméricas.
En otra modalidad, el compuesto, o alguna de sus formas, se aisla para su uso.
En otra modalidad, donde el compuesto, o alguna de sus formas, se selecciona entre: Cpto Nombre 22 ácido 5-(aminometil)-6-[4-(dimetilamino)fenil]-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3- carboxílico clorhidrato 92 ácido 5-etil-6-[3-fluoro-4-(piperazin-1-il)fenil]-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3- carboxílico trifluoroacetato 103 ácido 5-etil-2-oxo-6-[4-(piperazin-1-il)fenil]-1 ,2-dihidropiridin-3- carboxílico trifluoroacetato 105 ácido 5-etil-4-hidroxi-2-oxo-6-[4-(piperazin-1-il)fenil]-1 ,2-d¡hidropiridin-3- carboxílico trifluoroacetato 131 ácido 6-[4-(3-aminopirrolidin-1-il)fenil]-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3- carboxílico trifluoroacetato 132 ácido 6-{4-[(3S)-3-aminopirrolidin-1-il]fenil}-5-etil-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato 133 ácido 6-{4-[(3R,4R)-3-amino-4-hidroxipirrolidin-1 -il]fenil}-5-etil-2-oxo- 1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato 134 ácido 6-{4-[(3R,4R)-3-amino-4-metoxipirrolidin-1-il]fenil}-5-etil-2-oxo- 1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato 135 ácido 6-{4-[(3R,4S)-3-amino-4-metoxipirrolidin-1 -il]fenil}-5-etil-2-oxo- 1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato 136 ácido 6-{4-[(3R,4S)-3-amino-4-hidroxipirrolidin-1 -il]fenil}-5-etil-2-oxo- 1 ,2-dihidropiridin-3-carbox¡lico trifluoroacetato 138 ácido 6-[4-(2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il)fenil]-5-etil-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico trifluoroacetato 140 ácido 5-etil-6-{4-[3-(morfolin-4-il)pirrolidin-1-il]fenil}-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico trifluoroacetato 143 ácido 5-etil-2-oxo-6-{4-[(2S)-2-(pirrolidin-1 -ilmetil)pirrolidin-1 -il]fenil}-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico trifluoroacetato 150 ácido 6-{4-[(3R)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]fenil}-5-etil-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico trifluoroacetato 151 ácido 6-{4-[(3S)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]fenil}-5-etil-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato 166 ácido 6-[4-(3-amino3-metilpirrolidih-1-il)fenil]-5-etil-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico trifluoroacetato 169 ácido 6-[4-( 1 -amino-3-azabiciclo[3.1 0]hex-3-il)fenil]-5-etil-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato 172 ácido 6-{4-[3-(dietilamino)pirrolidin-1-il]fenil}-5-etil-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico trifluoroacetato 174 ácido 6-{4-[3-(bencilamino)pirrolidin-1-il]fenil}-5-etil-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato 176 ácido 6-{4-[(1 R,5S,6s)-6-(dibencilamino)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3- il]fenil}-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxilico clorhidrato 179 ácido 5-etil-6-[4-(hexahidropirrolo[3.4-b][1 ,4]oxazin-6(2H)-il)fenil]-2-oxo- 1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato ácido 6-[4-(4-bencilhexahidropirrolo[3.4-b][1 ,4]oxazin-6(2H)-il)fenil]-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico trifluoroacetato ácido 6-(4-{3-[(dibencilamino)metil]pirrolidin-1-il}fenil)-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico trifluoroacetato ácido 6-(4-{3-[(bencilamino)metil]pirrolidin-1-il}fenil)-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato ácido 6-[4-(3-{[bencil(metil)amino]metil}pirrolidin-1-il)fenil]-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxilico trifluoroacetato ácido 5-etil-6-(4-{3-[(metilamino)metil]pirrolidin-1-il}fenil)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato ácido 6-(4-{3-[(dimetilamino)metil]pirrolidin-1-il}fenil)-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico trifluoroacetato ácido 5-etil-6-{4-[(4aR,7aS)-hexahidropirrolo[3.4-b][1 ,4]oxazin-4(4aH)-il]fenil}-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico trifluoroacetato ácido 5-etil-6-{4-[(3aR,6aR)-1-metilhexahidropirrolo[3.4-b]pirrol-5(1 H)-il]fenil}-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico trifluoroacetato ácido 6-{4-[3-(aminometil)pirrolidin-1-il]fenil}-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico trifluoroacetato ácido 6-{4-[(3aR,6aR)-1 -bencilhexahidropirrolo[3.4-b]pirrol-5(1 H)-il]fenil}-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico trifluoroacetato ácido 5-etil-6-{4-[(3aR,6aR)-hexahidropirrolo[3.4-b]pirrol-5(1 H)-il]fenil}-2-???-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico trifluoroacetato ácido 6-{4-[(3aR,4R,7aS)-4-(dimetilamino)octahidro-2H-isoindol-2-il]fenil}-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carbox¡lico clorhidrato ácido 6-(4-{(3aR,4R,7aS)-4-[bencil(metil)amino]octahidro-2H-isoindol-2-il}fenil)-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico trifluoroacetato ácido 5-etil-6-{4-[(3aR,4R,7aS)-4-(metilamino)octahidro-2H-isoindol-2-il]fenil}-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico trifluoroacetato ácido 6-{4-[(3aR,4R,7aS)-4-(dibencilamino)octahidro-2H-isoindol-2-il]fenil}-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico trifluoroacetato ácido 6-{4-[(3aR,4R,7aS)-4-aminooctahidro-2H-isoindol-2-il]fenil}-5-etil-2-???-1 ,2-djhidropiridin-3-carboxílico trifluoroacetato ácido 6-{4-[(3aR,4R,6aS)-4-(dimetilamino)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1 H)-il]fenil}-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato ácido 6-{4-[(3aR,4R,6aS)-4-[bencil(metil)amino]hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1 H)-il]fenil}-5-etil-2-oxo- ,2-dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato ácido 5-etil-6-{4-[(3aR,4R,6aS)-4-(metilamino)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2( H)-il]fenil}-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato ácido 6-{4-[(3aR,4R,6aS)-4-(dibencilamino)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1 H)-il]fenil}-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico trifluoroacetato 202 ácido 6-{4-[(3aR,4R,6aS)-4-aminohexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1 H)- il]fenil}-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico trifluoroacetato 203 ácido 6-{4-[(3aR,4S,7aS)-4-aminooctahidro-2H-isoindol-2-il]fenil}-5-etil- 2-OXO-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico trifluoroacetato 204 ácido 6-{4-[(3aR,4S,6aS)-4-aminohexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1 H)- il]fenil}-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxilico trifluoroacetato 205 ácido 6-(4-{(3aR aS)-3a-[(dimetilamino)metil]octa idro-2H-isoindol-2- il}fenil)-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico trifluoroacetato 206 ácido 6-{4-[(3aR,6aS)-5-bencilhexahidropirrolo[3.4-c]pirrol-2(1 H)- il]fenil}-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato 207 ácido 5-etil-6-{4-[(3aR,6aS)-hexahidropirrolo[3.4-c]pirrol-2(1 H)-il]fenil}- 2-???-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato 208 ácido 5-etil-6-{4-[(3aR,6aS)-5-metilhexahidropirrolo[3.4-c]pirrol-2(1 H)- il]fenil}-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato 210 ácido 5-etil-6-{4-[(1 S,5R,6R)-6-(metilamino)-3-azabiciclo[3.2.0]hept-3- il]fenil}-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato 212 ácido 6-{4-[(1S,5R,6S)-6-amino-3-azabiciclo[3.2.0]hept-3-il]fenil}-5-etil- 2-OXO-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato 213 ácido 5-etil-6-[4-(octahídro-6H-pirrolo[3.4-b]piridin-6-il)fenil]-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato 214 ácido 6-[4-(7-amino-5-azaspiro[2.4]hept-5-il)fenil]-5-etil-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico trifluoroacetato 215 ácido 5-etil-6-{4-[(3aR,5r,6aS)-5- (metilamino)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1 H)-il]fenil}-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxilico trifluoroacetato 217 ácido 6-(4-{3-[1-(bencilamino)ciclopropil]pirrolidin-1-il}fenil)-5-etil-2-oxo- 1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico trifluoroacetato 218 ácido 6-{4-[3-(1-aminociclobutil)pirrolidin-1-il]fenil}-5-etil-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico trifluoroacetato 220 ácido (3aR,6aR)-2-[4-(5-carboxi-3-etil-6-oxo-1 ,6-dihidropiridin-2- il)fenil]hexahidrociclopenta[c]pirrol-3a(1 H)-carboxílico trifluoroacetato 231 ácido 6-{4-[(1 R,5S,6s)-6-amino-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]-2- fluorofenil}-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico trifluoroacetato 244 ácido 6-{4-[(3aR,4S,7aS)-4-azidooctahidro-2H-isoindol-2-il]fenil}-5-etil- 2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico trifluoroacetato 245 ácido 6-{4-[(3aR,4S,6aS)-4-azidohexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1 H)- il]fenil}-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico trifluoroacetato 246 ácido 5-etil-6-{4-[(3aR,6aR)-hexahidropirrolo[3.4-b]pirrol-5(1 H)-il]fenil}- 4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato 252 ácido 6-[4-(7-amino-5-azaspiro[2.4]hept-5-il)fenil]-5-etil-4-hidroxi-2-oxo- 1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico trifluoroacetato 254 ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(4-{3-[(metilamino)metil]pirrolidin-1 -il}fenil)-2- oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato 256 ácido 5-etil-4-hidroxi-6-{4-[(3aR,4R,6aS)-4- (metilam¡no)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1 H)-il]fenil}-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato 257 ácido 6-[4-(1 ,3'-bipirrolidin-1'-il)fenil]-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato 258 ácido 6-{4-[(3aR,4S,7aS)-4-aminooctahidro-2H-isoindol-2-il]fenil}-5-etil- 4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxilico clorhidrato 259 ácido 6-{4-[(1 R,5S,6s)-6-amino-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]fenil}-4- hidroxi-5-metil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato 260 ácido 4-hidroxi-5-metil-6-{4-[(3aR,4R,7aS)-4-(metilamino)octahidro-2H- isoindol-2-il]fenil}-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato 261 ácido 6-{4-[(3aR,4R,7aS)-4-(dimetilamino)octahidro-2H-isoindol-2- il]fenil}-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato 262 ácido 6-{4-[(3aR,4R,7aS)-4-aminooctahidro-2H-isoindol-2-il]fenil}-5-etil- 4-hidrox¡-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico trifluoroacetato 263 ácido 6-{4-[(3aR,4R,6aS)-4-(dimetilam¡no)hexahidrociclopenta[c]pirrol- 2(1 H)-il]fenil}-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato 264 ácido 6-{4-[(3aR,4R,6aS)-4-aminohexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1 H)- il]fenil}-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato 265 ácido 6-{4-[(3aR,4S,6aS)-4-aminohexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1 H)- il]fenil}-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico trifluoroacetato 266 ácido 6-(4-{(3aRJaS)-3a-[(dimetilamino)metil]octahidro-2H-isoindol-2- il}fenil)-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxilico clorhidrato 267 ácido 5-etíl-4-hidroxi-6-{4-[(3aR,4S,6aS)-4- (metilamino)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1 H)-il]fenil}-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato 268 ácido 5-etil-4-hidroxi-6-{4-[(3aR,4S,7aS)-4-(metilamino)octahidro-2H- isoindol-2-il]fenil}-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato 269 ácido 6-{4-[(1 R,5S,6s)-6-amino-3-azabiciclo[3.1 0]hex-3-il]fenil}-5-etil-4- hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato 270 ácido 5-etil-4-hidroxi-6-{4-[(1 R,5S,6s)-6-(metilamino)-3- azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]fenil}-2-oxo- ,2-dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato 271 ácido 6-{4-[(1 R,5S,6s)-6-(dimetilamino)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3- il)fenil}-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato 272 ácido 5-etil-4-hidroxi-6-[4-(octahidro-6H-pirrolo[3.4-b]piridin-6-il)fenil]-2- oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato 273 ácido 5-etil-4-hidroxi-6-{4-[(3aR,6aS)-5-metilhexahidropirrolo[3.4- c]pirrol-2(1 H)-il]fen¡l}-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato 274 ácido 5-etil-6-{4-[(3aR,6aS)-hexahidropirrolo[3.4-c]pirrol-2(1 H)-il]fenil}- 4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato 275 ácido 6-{4-[3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]fenil}-5-etil-4-hídroxi-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato 276 ácido 6-[4-(3a-cianooctahidro-2H-isoindol-2-il)fenil]-5-etil-4-hidroxi-2- oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico trifluoroacetato 277 ácido 6-[4-(1-amino-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il)fenil]-5-etil-4-hidroxi-2- oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato 278 ácido 6-[4-(2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)fenil)-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato 279 ácido 6-{4-[3-(2-aminopropan-2-il)pirrolidin-1-il]fenil}-5-etil-4-hidroxi-2- oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxilico clorhidrato 295 ácido 6-[4-(2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il)fenil]-5-etil-4-hidroxi-2-oxo- 1 ,2-dihidropiridin-3-carboxilico trifluoroacetato 296 ácido 5-etil-4-hidroxi-6-{4-[(3aR,4R,7aS)-4-(metilamino)octahidro-2H- isoindol-2-il]fenil}-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxilico clorhidrato 297 ácido 5-etil-6-{4-[(3aS)-1 ,3.3a,4,5,6-hexahidro-2H-isoindol-2-il]fenil}-4- hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato donde se selecciona la forma del compuesto a partir de un ácido libre, una base libre, hidrato, solvato, clatrato, isotopólogos, racemato, enantiómero, diastereómero, estereoisómero, y alguna de sus formas polimorfas o tautoméricas.
En otra modalidad, el compuesto, o alguna de sus formas, se aisla para su uso.
Definiciones químicas A menos que se definan específicamente de otro modo, los términos químicos usados antes y durante toda la descripción del presente documento tendrán los siguientes significados para una persona común versada en el arte: En el presente documento, el término "alquilo Ci. 0" generalmente se refiere a radicales de hidrocarburos saturados con uno a diez átomos de carbono en una configuración de una cadena lineal o ramificada, como por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, n-decilo, etc. En algunas modalidades, el alquilo C^o incluye alquilo d-e, alquilo Ci-6, alquilo C1-4, etc. Un radical alquilo C1-10 se puede sustituir opcionalmente donde lo permitan las valencias disponibles.
En el presente documento, el término "alquenilo C2-¿ generalmente se refiere a radicales de hidrocarburos parcialmente insaturados con dos a ocho átomos de carbono en una configuración de una cadena lineal o ramificada, y en ella, uno o más enlaces dobles carbono-carbono, como por ejemplo, etenilo, alilo, propenilo, etc. En algunas modalidades, el alquenilo C2-8 incluye alquenilo C2-6, alquenilo C2-4, etc. Un radical alquenilo C2-8 se puede sustituir opcionalmente donde lo permitan las valencias disponibles.
En el presente documento, el término "alquinilo C2-8" generalmente se refiere a radicales de hidrocarburos parcialmente insaturados con dos a ocho átomos de carbono en una configuración de una cadena lineal o ramificada, y en ella, uno o más enlaces triples carbono-carbono, como por ejemplo, etinilo, propinilo, etc. En algunas modalidades, el alquinilo C2-8 incluye alquinilo C2-6, alquinilo C2-4, etc. Un radical alquinilo C2.8 se puede sustituir opcionalmente donde lo permitan las valencias disponibles.
En el presente documento, el término "alcoxi C -8" generalmente se refiere a radicales de hidrocarburos saturados con uno a ocho átomos de carbono en una configuración de una cadena lineal o ramificada de fórmula: -O-alquilo C-|.8> como por ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, tert-butoxi, n-pentoxi, n-hexoxi, etc. En algunas modalidades, el alcoxi Ci-8 incluye alcoxi Ci_6, alcoxi Ci-4, etc. Un radical alcoxi C-i-8 se puede sustituir opcionalmente donde lo permitan las valencias disponibles.
En el presente documento, el término "cicloalquilo C3.14" generalmente se refiere a un radical de hidrocarburos saturados monocíclicos, bicíclicos o policiclicos, como por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, ciclooctilo, 1 H-indanilo, indenilo, tetrahidro-naftalenilo, etc. En algunas modalidades, el cicloalquilo C3-14 incluye cicloalquilo 03.3, cicloalquilo C5-8, cicloalquilo 03-10, etc. Un radical cicloalquilo C3-i4 se puede sustituir opcionalmente donde lo permitan las valencias disponibles.
En el presente documento, el término "cicloalquenilo C3-14" generalmente se refiere a un radical de hidrocarburos parcialmente insaturados monocíclicos, bicíclicos o policiclicos, y en él, uno o más enlaces dobles carbono-carbono químicamente estables, como por ejemplo, ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, ciclooctenilo, etc. En algunas modalidades, el cicloalquenilo C3.-|4 incluye cicloalquenilo C3-e, cicloalquenilo Cs-s, cicloalquenilo C3-10, etc. Un radical cicloalquenilo C3 14 se puede sustituir opcionalmente donde lo permitan las valencias disponibles.
En el presente documento, el término "arilo" generalmente se refiere a un radical de estructura de anillo aromático de átomos de carbono monocíclicos, bicíclicos o policíclicos, como por ejemplo, fenilo, naftilo, antracenilo, fluorenilo, azulenilo, fenantrenilo, etc. Un radical arilo se puede sustituir opcionalmente donde lo permitan las valencias disponibles.
En el presente documento, el término "heteroarilo" generalmente se refiere a un radical de estructura de anillo aromático de átomos de carbono monocíclicos, bicíclicos o policíclicos, en la cual se ha reemplazado uno o más miembros del anillo de átomos de carbono, si lo permite la estabilidad estructural, por uno o más heteroátomos, como un átomo de O, S o N, como por ejemplo, furanilo, tienilo (también denominado tiofenilo), pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, piranilo, tiopiranilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, indolilo, indazolilo, indolizinilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzooxazolilo, 9H-purinilo, quinoxalinilo, isoindolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, acridinilo, etc. Un radical heteroarilo se puede sustituir opcionalmente en un miembro del anillo de átomos de carbono o nitrógeno donde lo permitan las valencias disponibles.
En el presente documento, el término "heterociclilo" generalmente se refiere a un radical de estructura de anillo de átomos de carbono insaturados monocíclicos, bicíclicos o policíclicos, en la cual se ha reemplazado uno o más miembros del anillo de átomos de carbono, si lo permite la estabilidad estructural, por un heteroátomo, como un átomo de O, S o N, como por ejemplo, oxiranilo, oxetanilo, azetidinilo, dihidrofuranilo, tetrahidrofuranilo, dihidrotienilo, tetrahidrotienilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, dihidropirazolilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, dihidroimidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, isoxazolinilo, isoxazolidinilo, isotiazolinilo, isotiazolidinilo, oxazolinilo, oxazolidinilo, tiazolinito, tiazolidinilo, triazolinilo, triazolidinilo, oxadiazolinilo, oxadiazolidinilo, tiadiazolinilo, tiadiazolidinilo, tetrazolinilo, tetrazolidinilo, dihidro-2H-piranilo, dihidro-piridinilo, tetrahidro-piridinilo, 1 ,2,3.6-tetrahidropiridinilo, hexahidro-piridinilo, dihidro-pirimidinilo, tetrahidro-pirimidinilo, 1 ,4,5,6-tetrahidropirimidinilo, dihidro-pirazinilo, tetrahidro-pirazinilo, dihidro-piridazinilo, tetrahidro-piridazinilo, piperazinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, dihidro-triazinilo, tetrahidro-triazinilo, hexahidro-triazinilo, 1 ,4-diazepanilo, dihidro-indolilo, indolinilo, tetrahidro-indolilo, dihidro-indazolilo, tetrahidro-indazolilo, dihidro-isoindolilo, dihidro-benzofuranilo, tetrahidro-benzofuranilo, dihidro-benzotienilo, tetrahidro-benzotienilo, dihidro-benzimidazolilo, tetrahidro-benzimidazolilo, dihidro-benzooxazolilo, 2,3-dihidrobenzo[d]oxazolilo, tetrahidro-benzooxazolilo, dihidro-benzooxazinilo, 3.4-dihidro-2H-benzo[b][1 ,4]oxazinilo, tetrahidro-benzooxazinilo, benzo[1,3]dioxolilo, benzo[1 ,4]dioxanilo, dihidro-purinilo, tetrahidro-purinilo, dihidro-quinolinilo, tetrahidro-quinolinilo, 1 ,2,3.4-tetrahidroquinolinilo, dihidro-isoquinolinilo, 3.4-dihidroisoquinolin-(1 H)-ilo, tetrahidro-isoquinolinilo, 1 ,2,3.4-tetrahidroisoquinolinilo, dihidro-quinazolinilo, tetrahidro-quinazolinilo, dihidro-quinoxalinilo, tetrahidro-quinoxalinilo, 1 ,2,3.4-tetrahidroquinoxalinilo, 1 ,3-dioxolanilo, 2,5-dihidro-1H-pirrolilo, dihidro-I H-imidazohlo, tetra hidro-2H-piranilo, hexahidropirrolo[3.4-b][1 ,4]oxazin-(2H)-ilo, (4aR,7aS)-hexahidropirrolo[3.4-b][1 ,4]oxazin-(4aH)-ilo, 3.4-dihidro-2H-pirido[3.2-b][1 ,4]oxazinilo, (cis)-octahidrociclopenta[c]pirrolilo, hexahidropirrolo[3.4-b]pirrol-(1H)-ilo, (3aR,6aR)-hexahidropirrolo[3.4-b]pirrol-( H)-ilo, (3aR,6aS)-hexahidropirrolo[3.4-c]pirrol-(1 H)-ilo, 5H-pirrolo[3.4-b]piridin-(7H)-ilo, 5,7-dihidro-6H-pirrolo[3.4-b]piridinilo, tetrahidro-1 H-pirrolo[3.4-b]piridin- (2H,7H,7aH)-ilo, hexahidro-1 H-pirrolo[3.4-b]piridin-(2H)-ilo, (4aR,7aR)-hexahidro-1 H-pirrolo[3.4-b]piridin-(2H)-ilo, octahidro-6H-pirrolo[3.4-b]piridinilo, 2,3.4,9-tetrahidro-1 H-carbazolilo, 1 ,2,3.4-tetrahidropirazino[1 ,2-a]indolilo, 2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol¡lo, (3aR,6aR)-hexahidrociclopenta[c]pirrol-(1 H)-ilo, (3aR,4R,6aS)-hexahidrociclopenta[c]pirrol-(1 H)-ilo, (3aR,4S,6aS)-hexahidrociclopenta[c]pirrol-(1H)-ilo, (3aR,5r,6aS)-hexahidrociclopenta[c]pirrol-(1H)-ilo, 1 ,3-dihidro-2H-isoindolilo, octahidro-2H-isoindolilo, (3aS)-1,3.3a,4,5,6-hexahidro-2H-isoindolilo, (3aR,4R,7aS)-1 H-isoindol-(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)-ilo, (3aR,7aS)-octahidro-2H-isoindolilo, (3aR,4R,7aS)-octahidro-2H-isoindolilo, (3aR,4S,7aS)-octahidro-2H-isoindolilo, 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptanilo, 2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-enilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, 3.6-diazabiciclo[3.1.0]hexanilo, (1R,5S,6s)-3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, (1S,5R,6R)-3-azabiciclo[3.2.0]heptanilo, (1S,5R,6S)-3-azabiciclo[3.2.0]heptanilo, 5-azaspiro[2.4]heptanilo, 2,6-diazaspiro[3.3]heptanilo, 2,5-diazaspiro[3.4]octanilo, 2,6-diazaspiro[3.4]octanilo, 2,7-diazaspiro[3.5]nonanilo, 2,7- diazaspiro[4.4]nonanilo, 2-azaspiro[4.5]decanilo, 2,8-diazaspiro[4.5]decanilo, etc. Un radical heterociclilo se puede sustituir opcionalmente en un miembro del anillo de átomos de carbono o nitrógeno donde lo permitan las valencias disponibles.
En el presente documento, el término "alquenil C2-8-amino" se refiere a un radical de fórmula: -NH-alquenilo C2-8- En el presente documento, el término "(alquenil C2-8)2-amino" se refiere a un radical de fórmula: -N(alquenilo C2-8)2- En el presente documento, el término "alquenil C2-8-amino-alquilo Ci.8" se refiere a un radical de fórmula: -alquil Ci-8-NH-alquenilo C2-8.
En el presente documento, el término "(alquenil C2-8)2-amino-alquilo Ci-8" se refiere a un radical de fórmula, -alquil Ci-8-N(alquenilo C2-8)2- En el presente documento, el término "alcoxi Ci_8-alquilo C-|.8" se refiere a un radical de fórmula: -alquil d-e-O-alquilo C-i-e.
En el presente documento, el término "alcoxi Ci-8-alquil C1-8-amino" se refiere a un radical de fórmula: -O-alquil Ci-s-NH-alquil C1 8-0-alquilo C1-8.
En el presente documento, el término "(alcoxi Ci.e-alquil C-i-8)2-amino" se refiere a un radical de fórmula: -N(alquil d-e-O-alquilo Ci-8)2.
En el presente documento, el término "alcoxi C1-8-alquil C-i-e-amino-alquilo C1 8" se refiere a un radical de fórmula: -alquil Ci-8-NH-alquil C-|-8-0-alquilo Ci-8.
En el presente documento, el término "(alcoxi Ci-8-alquil Ci-8)2- amino-alquilo CW se refiere a un radical de fórmula: -alquil Ci-8-N(alquil Ci_8-0-alquilo Ci.8)2.
En el presente documento, el término "(alcoxi C-i-e-alquil C -8, alquil Ci_8)-amino" se refiere a un radical de fórmula: -N[(alquil Ci-8)(-alquil d-e-O-alquilo d.8)].
En el presente documento, el término "(alcoxi Ci.s-alquil Ci.B, alquil Ci-8)-amino-alquilo C1-8" se refiere a un radical de fórmula, -alquil C1-8-N[(alquil Ci-8)(-alquil C1-8-0-alquilo C1-8)].
En el presente documento, el término "alcoxi C^a-carbonilo" se refiere a un radical de fórmula: -C(0)-0-alquilo Ci-e.
En el presente documento, el término "alquil Ci-8-amino" se refiere a un radical de fórmula: -NH-alquilo Ci-8.
En el presente documento, el término "(alquil Ci-8)2-amino" se refiere a un radical de fórmula: -N(alquilo C -8)2- En el presente documento, el término "alquil Ci-8-amino-alquilo C-i-e" se refiere a un radical de fórmula: -alquil C-i-s-NH-alquilo C1-8.
En el presente documento, el término "(alquil C1.8)2-amino-alquilo Ci.e" se refiere a un radical de fórmula: -alquil Ci-8-N(alquilo En el presente documento, el término "alquil Ci-8-amino-alquil Ci-8-amino" se refiere a un radical de fórmula: -NH-alquil Ci-e-NH-alquilo Ci-8.
En el presente documento, el término "(alquil Ci-8)2-amino-alquil Ci-8-amino" se refiere a un radical de fórmula: -NH-alquil Ci-8-N(alquilo Ci-s)2- En el presente documento, el término "alquil d-e-amino-alquil Ci-8-amino-alquilo C1-8" se refiere a un radical de fórmula: -alquil Ci-8-NH-alquil Ci-8-NH-alquilo Ci.8.
En el presente documento, el término "(alquil C1-8)2-amino-alquil Ci-8-amino-alquilo Ci-8" se refiere a un radical de fórmula: -alquil C-i-8-NH-alquil C-i-8-N(alqu¡lo C-i-8)2.
En el presente documento, el término "(alquil Ci-8-amino-alquil Ci-8,alquil C1-8)amino" se refiere a un radical de fórmula: -N[(alquil C1-8)(-alquil d-s-NH-alquilo C1-8)].
En el presente documento, el término "[(alquil Ci_8)2-amino-alquil Ci-8,alquil Ci-8]-amino" se refiere a un radical de fórmula: -N[(alquil Ci-8)(-alquil C -8-N(alquilo C1-8)2)].
En el presente documento, el término "(alquil Ci-8-amino-alquil C1-8, alquil Ci-8)amino-alquilo Ci-8 En el presente documento, el término "[(alquil C -8)2-amino-alquil Ci-8,alquil Ci-8]amino-alquilo Ci-8" se refiere a un radical de fórmula: -alquil Ci-8-N[(alquil C1-8)(-alquil C1-8-N(alquilo C1-8)2)].
En el presente documento, el término "alquil C-i-8-amino-carbonilo" se refiere a un radical de fórmula: -C(0)-NH-alquilo C1-8.
En el presente documento, el término "(alquil C-i-8)2-amino-carbonilo" se refiere a un radical de fórmula: -C(0)-N(alquilo C1-8)2.
En el presente documento, el término "alquil C-|.8-carbonilo" se refiere a un radical de fórmula: -C(0)-alquilo C -8.
En el presente documento, el término "alquil Ci-8-carbonil-amino" se refiere a un radical de fórmula: -NH-C(0)-alquilo C e.
En el presente documento, el término "(alquil Ci-8-carbonil,alquil Ci-8)-amino-alquilo C-i-8" se refiere a un radical de fórmula: -alquil Ci-8-N[(alquil C1-8)(-C(0)-alquilo C1-8)].
En el presente documento, el término "alquil Ci-8-tio" se refiere a un radical de fórmula: -S-alquilo Ci-8.
En el presente documento, el término "alquinil C2-8-alquilo Ci.8" se refiere a un radical de fórmula: -alquil C -8-alquinilo C2-8.
En el presente documento, el término "alquinil C2-8-amino" se refiere a un radical de fórmula: -NH-alquinilo C2-s.
En el presente documento, el término "(alquinil C2-8)2-amino" se refiere a un radical de fórmula: -N(alquinilo C2-8)2.
En el presente documento, el término "alquinil C2-8-amino-alquilo C-i-8" se refiere a un radical de fórmula: -alquil Ci-8-NH-alquinilo C2-8.
En el presente documento, el término "(alquinil C2-8)2-amino-alquilo Ci-8" se refiere a un radical de fórmula: -alquil C1-8-N(alquinilo C2-8)2.
En el presente documento, el término "amino" se refiere a un radical de fórmula: -NH2.
En el presente documento, el término "amino-alquilo Ci-8" se refiere a un radical de fórmula: -alquil Ci-8-NH2.
En el presente documento, el término "amino-alquil C-|.8-am¡no" se refiere a un radical de fórmula: -NH-alquil Ci-8-NH2.
En el presente documento, el término "(amino-alquil C -8)2- amino" se refiere a un radical de fórmula: -N(alquil Ci-8-NH2)2.
En el presente documento, el término "amino-alquil Ci-8-amino-alquilo Ci-8" se refiere a un radical de fórmula: -alquil Ci-8-NH-alquil C -8-NH2.
En el presente documento, el término "(amino-alquil C-i-8, alquil Ci-8)amino" se refiere a un radical de fórmula: -N[(alquil Ci-8)(-alquil Ci-8-NH2)].
En el presente documento, el término "(amino-alquil Ci-8, alquil Ci-8)amino-alquilo Ci-8" se refiere a un radical de fórmula: -alquil Ci-8-N[(alquil C1-8)(-alquil C1-8-NH2)].
En el presente documento, el término "amino-carbonilo" se refiere a un radical de fórmula: -C(0)-NH2.
En el presente documento, el término "aril-alcoxi Ci-8" se refiere a un radical de fórmula: -O-alquil Ci-8-arilo.
En el presente documento, el término "aril-alcoxi Ci-8-carbonil-amino" se refiere a un radical de fórmula: -NH-C(0)-0-alquil Ci-8-arilo.
En el presente documento, el término "aril-alquilo Ci-8" se refiere a un radical de fórmula: -alquil C-i-8-arilo.
En el presente documento, el término "aril-alquil Ci-8-amino" se refiere a un radical de fórmula: -NH-alquil Ci_8-arilo.
En el presente documento, el término "(aril-alquil Ci-8)2-amino" se refiere a un radical de fórmula: -N[(-alquil Ci-8-arilo)2].
En el presente documento, el término "aril-alquil C1-8-amino-alquilo C1-8" se refiere a un radical de fórmula: -alquil C1-8-NH-alquil C1-8-arilo.
En el presente documento, el término "(aril-alquil Ci-8)2-amino-alquilo Ci-8" se refiere a un radical de fórmula: -alquil Ci_8-N[(-alquil Ci.8-arilo)2].
En el presente documento, el término "(aril.alquil Ci-8)amino" se refiere a un radical de fórmula: -N[(alquil Ci-8)(arilo)].
En el presente documento, el término "(aril.alquil Ci_8)amino-alquilo C1-8" se refiere a un radical de fórmula: -alquil Ci-8-N[(alquil Ci-8)(arilo)].
En el presente documento, el término "(aril-alquil C1-8)alquil Ci.8)amino" se refiere a un radical de fórmula: -N[(alquil Ci-8)(-alquil Ci-8-arilo)].
En el presente documento, el término "(aril-alquil Ci-8, alquil Ci-8)amino-alquilo Ci-8" se refiere a un radical de fórmula: -alquil Ci-8-N[(alquil Ci-8)(-alquil Ci-8-arilo)].
En el presente documento, el término "aril-amino" se refiere a un radical de fórmula: -NH-arilo.
En el presente documento, el término "(aril)2-amino" se refiere a un radical de fórmula: -N[(arilo)2].
En el presente documento, el término "aril-amino-alquil C1-8" se refiere a un radical de fórmula: -alquil Ci-8-NH-arilo.
En el presente documento, el término "(aril)2-amino-alquilo Ci.8" se refiere a un radical de fórmula: -alquil Ci-8-N[(arilo)2].
En el presente documento, el término "aril-amino-carbonilo" se refiere a un radical de fórmula: -C(0)-NH-arilo.
En el presente documento, el término "azida" se refiere a un radical de fórmula: -N=N+=N".
En el presente documento, el término "carboxilo" se refiere a un radical de fórmula: -COOH, -C(0)OH o -C02H.
En el presente documento, el término "(carboxil-alquil Ci-8, alquil Ci-8)amino-carbonil-amino" se refiere a un radical de fórmula: -NH-C(0)-N[(alquil C1-8)(-alquil C1-8-C02H)].
En el presente documento, el término "cicloalquil C3-i4-alcoxi Ci-8" se refiere a un radical de fórmula: -O-alquil C1-8-cicloalquilo C3-14.
En el presente documento, el término "cicloalquil C3-i4-alquilo Ci ' se refiere a un radical de fórmula: -alquil Ci-8-cicloalquilo C3- 4.
En el presente documento, el término "cicloalquil C3-i4-amino" se refiere a un radical de fórmula: -NH-cicloalquilo C3-i4.
En el presente documento, el término "cicloalquil C3-i4-amino-alquilo Ci-8" se refiere a un radical de fórmula: -alquil d-B-NH-cicloalquilo C3-14- En el presente documento, el término "(cicloalquil C3.i4)2-amino-alquilo Ci-8" se refiere a un radical de fórmula, -alquil Ci.8-N[(cicloalquilo C3-i4)2]- En el presente documento, el término "cicloalquil C3-14-alquil C1-8-amino-alquilo C1-8" se refiere a un radical de fórmula: -alquil Ci-8-NH-alquil C1-8-c¡cloalquilo C3-i4.
En el presente documento, el término "(cicloalquil C3-i4-alquil C1-6)2-amino-alquilo Ci-8" se refiere a un radical de fórmula: -alquil Ci-8-N[(-alquil C-i-e-cicloalquilo C3-i4)2]- En el presente documento, el término "(cicloalquil C3-i4,alquil Ci-8)amino-alquilo Ci-8" se refiere a un radical de fórmula: -alquil Ci.8-N[(alquil C-i-8)(cicloalquilo C3-i )].
En el presente documento, el término "(cicloalquil C3.-|4-alquil Ci-8, alquil C -8)amino-alquilo Ci-8" se refiere a un radical de fórmula: -alquil C1-8-N[(alquil C1 8)(-alquil C1-8-cicloalquilo C3-i4)].
En el presente documento, el término "cicloalquil C3-14-oxi" se refiere a un radical de fórmula: -O-cicloalquilo C3-i4.
En el presente documento, el término "formilo" se refiere a un radical de fórmula: -C(0)-H.
En el presente documento, el término "formil-alquilo Ci-8" se refiere a un radical de fórmula: -alquil Ci-8-C(0)-H, como por ejemplo, formilmetilo (también denominado 2-oxoetilo o formilmetilo), 2-formil-etilo (también denominado 3-oxopropilo o formiletilo), 3-formil-propilo (también denominado 4-oxobutilo o formilpropilo), 4-formil-butilo (también denominado 5-oxopentilo o formilpropilo), etc.
En el presente documento, el término "halo" o "halógeno" generalmente se refiere a un radical de átomos halógenos, como flúor, cloro, bromo y yodo.
En el presente documento, el término "halo-alcoxi C-i-e" se refiere a un radical de fórmula: -O-alquil Ci.8-halo, donde el alquilo d-8 se puede sustituir parcial o completamente donde lo permitan las valencias disponibles por uno o más átomos halógenos, como por ejemplo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, fluoroetoxi, difluoroetoxi o trifluoroetoxi, etc. En algunas modalidades, el difluoroetoxi incluye 2, 2-d ¡fluoroetoxi, 1 ,2-difluoroetoxi o 1 ,1 -difluoroetoxi, etc. En algunas modalidades, el halo-alcoxi Ci-8 incluye halo-alcoxi Ci-6, halo-alcoxi d-4, etc.
En el presente documento, el término "halo-alquilo C-i-8" se refiere a un radical de fórmula: -alquil Ci-8-halo, donde el alquilo Ci.8 se puede sustituir parcial o completamente donde lo permitan las valencias disponibles por uno o más átomos halógenos, como por ejemplo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluoroetilo, difluoroetilo, trifluoroetilo, fluoroisopropilo, difluoroisopropilo, trifluoroisopropilo, fluoro-tert-butilo, difluoro-tert-butilo, trifluoro-tert-butilo, etc. En algunas modalidades, el difluoroetilo incluye 2,2-difluoroetilo, 1 ,2-difluoroetilo o 1 ,1 -difluoroetilo, etc.; difluoroisopropilo incluye 1 ,3-difluoropropan-2-ilo, etc.; trifluoroisopropilo incluye 1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-ilo, etc.; trifluoro-tert-butilo incluye 1 ,1 ,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo, etc. En algunas modalidades, el halo-alquilo Ci-8 incluye halo-alquilo Ci.6, halo-alquilo Ci-4, etc.
En el presente documento, el término "halo-alquil C-i-s-amino" se refiere a un radical de fórmula: -NH-alquil Ci-8-halo.
En el presente documento, el término "(halo-alquil Ci-8)2-amino" se refiere a un radical de fórmula: -N(alquil C1-8-halo)2- En el presente documento, el término "halo-alquil Ci-8-amino-alquilo Ci-8" se refiere a un radical de fórmula: -NH-alquil Ci-8-halo.
En el presente documento, el término "(halo-alquil Ci-8)2-amino-alquilo C-i_8" se refiere a un radical de fórmula: -alquil Ci-8-N(alquilo C1-8-halo)2.
En el presente documento, el término "heteroaril-alquilo Ci-8" se refiere a un radical de fórmula: -alquil Ci-8-heteroar¡lo.
En el presente documento, el término "heteroaril-amino" se refiere a un radical de fórmula: -NH-heteroarilo.
En el presente documento, el término "(heteroaril)2-amino" se refiere a un radical de fórmula: -N[(heteroarilo)2].
En el presente documento, el término "heteroaril-alquil Ci-8-amino" se refiere a un radical de fórmula: -NH-alquil Ci-e-heteroarilo.
En el presente documento, el término "(heteroaril-alquil Ci-8)2-amino" se refiere a un radical de fórmula: -N[(-alquil Ci-8-heteroarilo)2].
En el presente documento, el término "heteroaril-alquil Ci-8-amino-alquilo Ci-8" se refiere a un radical de fórmula: -alquil Ci-8-NH-alquil Ci.8-heteroarilo.
En el presente documento, el término "(heteroaril-alquil C1-8)2-amino-alquilo Ci-8" se refiere a un radical de fórmula: -alquil Ci-8-N[(-alquil Ci-8-heteroarilo)2].
En el presente documento, el término "(heteroaril-alquil C-i-8, alquil C1-8)amino" se refiere a un radical de fórmula: -N[(alquil Ci-8)(-alquil Ci-8-heteroarilo)].
En el presente documento, el término "(heteroaril-alquil C -8, alquil Ci-8)amino-alquilo Ci_8" se refiere a un radical de fórmula: -alquil Ci-8-N[(alquil C1-8)(-alquil Ci-8-heteroar¡lo)].
En el presente documento, el término "heterociclil-alcoxi C-i-8" se refiere a un radical de fórmula: -O-alquil Ci-8-heterociclilo.
En el presente documento, el término "heterociclil-alquilo Ci_8" se refiere a un radical de fórmula: -alquil Ci-8-heterociclilo.
En el presente documento, el término "heterociclil-amino" se refiere a un radical de fórmula: -NH-heterociclilo.
En el presente documento, el término "(heterociclil)2-am¡no" se refiere a un radical de fórmula: -N[(heterociclilo)2].
En el presente documento, el término "heterociclil-amino-alquilo Ci-8" se refiere a un radical de fórmula: -alquil Ci-8-NH-heterociclilo.
En el presente documento, el término "(heterociclil)2-amino-alquilo Ci-8" se refiere a un radical de fórmula: -alquil C1-8-N[(heterociclilo)2].
En el presente documento, el término "heterociclil-alquil Ci-8-amino-alquilo Ci-8" se refiere a un radical de fórmula: -alquil Ci_8-NH-alquil Ci-8-heterociclilo.
En el presente documento, el término "(heterociclil-alquil C-i-8)2-amino-alquilo Ci-8" se refiere a un radical de fórmula: -alquil Ci-8-N[(-alquil Ci.8-heterociclilo)2].
En el presente documento, el término "(heterociclil, alquil C1-8)amino" se refiere a un radical de fórmula: -N[(alquil Ci-8)(heterociclilo)].
En el presente documento, el término "(heterociclil, alquil Ci-8)amino-alquilo C-i-8" se refiere a un radical de fórmula: -alquil Ci-8-N[(alquil Ci-8)(heterociclilo)].
En el presente documento, el término "(heterociclil-alquil Ci-8, alquil Ci-8)amino-alquilo C1-8" se refiere a un radical de fórmula: -alquil Ci-8-N[(alquil Ci-8)(-alquil C1-8-heterociclilo)].
En el presente documento, el término "(heterociclil,cicloalquil C3-i4-alquil Ci-8)amino-alquilo C-|.8" se refiere a un radical de fórmula: -alquil Ci-8-N[(heterociclil)(-alquil d-s-cicloalquilo C3-i4)].
En el presente documento, el término "heterociclil-carbonilo" se refiere a un radical de fórmula: -C(0)-heterociclilo.
En el presente documento, el término "heterociclil-carbonil-oxi" se refiere a un radical de fórmula: -0-C(0)-heterociclilo.
En el presente documento, el término "heterociclil-oxi" se refiere a un radical de fórmula: -O-heterociclilo.
En el presente documento, el término "heterociclil-oxi-amino" se refiere a un radical de fórmula: -NH-O-heterociclilo.
En el presente documento, el término "(heterociclil-oxi)2-amino" se refiere a un radical de fórmula: -N[(-0-heterociclilo)2].
En el presente documento, el término "(heterociclil-oxi.alquil Ci-8)amino" se refiere a un radical de fórmula: -N[(alquil C-i-8)(-0-heterociclilo)].
En el presente documento, el término "(heterociclil-oxi-alquil Ci-8, alquil C1-8)-amino" se refiere a un radical de fórmula: -N[(alquil C-i.8)(-alquil C1-8-0-heterociclilo)].
En el presente documento, el término "hidroxil-alcoxi Ci-8" se refiere a un radical de fórmula: -O-alquil Ci-8-OH, donde el alquilo Ci-8 se puede sustituir parcial o completamente donde lo permitan las valencias disponibles por uno o más radicales hidroxilo.
En el presente documento, el término "hidroxil-alquilo Ci-8" se refiere a un radical de fórmula: -alquil C1-8-OH, donde el alquilo C -8 se puede sustituir parcial o completamente donde lo permitan las valencias disponibles por uno o más radicales hidroxilo.
En el presente documento, el término "hidroxil-amino" se refiere a un radical de fórmula: -NH-OH.
En el presente documento, el término "hidroxil-alquil Ci-8-am¡no" se refiere a un radical de fórmula: -NH-alquil Ci-8-OH, donde el alquilo C1-8 se puede sustituir parcial o completamente donde lo permitan las valencias disponibles por uno o más radicales hidroxilo.
En el presente documento, el término "(hidroxil-alquil C -8)2-amino" se refiere a un radical de fórmula: -N(alquil Ci-8-OH)2, donde el alquilo Ci.8 se puede sustituir parcial o completamente donde lo permitan las valencias disponibles por uno o más radicales hidroxilo.
En el presente documento, el término "hidroxil-alquil Ci-8-amino-alquilo Ci-8" se refiere a un radical de fórmula: -alquil Ci-8-NH-alquil Ci-8-OH, donde el alquilo Ci-8 se puede sustituir parcial o completamente donde lo permitan las valencias disponibles por uno o más radicales hidroxilo.
En el presente documento, el término "hidroxil-alquil C -8-amino-alquil Ci.8-amino" se refiere a un radical de fórmula: -NH-alquil C1-8-NH-alquil C-i-8-??, donde el alquilo C-i-8 se puede sustituir parcial o completamente donde lo permitan las valencias disponibles por uno o más radicales hidroxilo.
En el presente documento, el término "(hidroxil-alquil C1-8,alquil C -8)amino" se refiere a un radical de fórmula: -N[(alquil C-i-sXalquil Ci-8-OH)], donde el alquilo Ci-8 se puede sustituir parcial o completamente donde lo permitan las valencias disponibles por uno o más radicales hidroxilo.
En el presente documento, el término "(hidroxil-alquil C1-8,alquil Ci-8)amino-alquilo Ci-8" se refiere a un radical de fórmula: -alquil Ci-8-N[(alquil C1-8)(alquil Ci-8-OH)], donde el alquilo C1-8 se puede sustituir parcial o completamente donde lo permitan las valencias disponibles por uno o más radicales hidroxilo.
En el presente documento, el término "(hidroxil-alquil C -8,alquil Ci.8)amino-alquil Ci-8-amino" se refiere a un radical de fórmula: -NH-alquil Ci-8-N[(alquil C-i-8)(alquil Ci-8-OH)], donde el alquilo Ci-8 se puede sustituir parcial o completamente donde lo permitan las valencias disponibles por uno o más radicales hidroxilo.
En el presente documento, el término "[(hidroxil-alquil Ci-8, alquil C1-8)amino-alquil Ci-8, alquil examino" se refiere a un radical de fórmula: -N[(alquil C1-8)(-alquil Ci-8-N[(alquil Ci_8)(alquil C1-8-OH)])], donde el alquilo C1-8 se puede sustituir parcial o completamente donde lo permitan las valencias disponibles por uno o más radicales hidroxilo.
En el presente documento, el término "(hidroxil-alquil Ci-8-amino-alquil Ci_8, alquil C1-8)amino" se refiere a un radical de fórmula: -N[(alquil C -8)(-alqu¡l Ci-8-NH-alquil Ci-8-OH)], donde el alquilo Ci-8 se puede sustituir parcial o completamente donde lo permitan las valencias disponibles por uno o más radicales hidroxilo.
En el presente documento, el término "sustituyente" se refiere a variables posicionales de los átomos de una molécula núcleo que se sustituyen en una posición de átomo designada, reemplazándose uno o más hidrógenos en el átomo designado, siempre que no se sobrepase la valencia normal del átomo designado y que el compuesto resultante de la sustitución sea estable. Las combinaciones de sustituyentes y/o variables se permiten únicamente si dichas combinaciones producen compuestos estables. Una persona común versada en el arte notará que es de suponer que todos los carbonos o heteroátomos cuyas valencias parezcan no estar satisfechas como se describe o demuestra en el presente documento tiene la cantidad suficiente de átomos de hidrógeno como para satisfacer las valencias descritas o demostradas.
En el presente documento, el término "etc.", en relación con las definiciones de términos químicos que aparecen en el presente documento, se refiere a que las variaciones en las estructuras químicas que una persona versada en el arte pudiera esperar incluyen, entre otras, isómeros (como isómeros estructurales de cadena, ramificación o posicionales), hidratación de los sistemas de anillos (incluidas la saturación o insaturación parcial de estructuras de anillo monocíclico, bicíclico o policíclico) y todas las demás variaciones que permitan las valencias disponibles y que produzcan un compuesto estable.
Para fines de esta descripción, en los casos en que una o más variables sustituyentes de un compuesto de fórmula (I) incluyan funcionalidades incorporadas en un compuesto de fórmula (I), se puede seleccionar en forma independiente cada funcionalidad que aparezca en algún lugar dentro del compuesto divulgado, y según corresponda, se puede sustituir en forma independiente y/u opcional.
En el presente documento, los términos "independientemente seleccionado(s)" o "cada uno seleccionado(s)" se refieren a variables funcionales en una lista de sustituyentes que pueden aparecer más de una vez en la estructura de fórmula (I); el patrón de sustitución en cada aparición es independiente del patrón de las demás apariciones. Además, se sobrentiende que el uso de una variable de sustituyente genérico en cualquier fórmula o estructura de un compuesto descrito en el presente documento debe incluir el reemplazo del sustituyente genérico por sustituyentes de especie incluidos en el género específico, por ejemplo, el grupo arilo se puede reemplazar por un fenilo o naftalenilo, etc., y que el compuesto resultante se debe incluir en el alcance de los compuestos descritos en el presente documento.
En el presente documento, el término "cada instancia de", cuando se usa en frases como "...arilo, aril-alquilo C-ue, heterociclilo y heterociclil-alquilo Ci-8, donde cada instancia de arilo y heterociclilo es opcionalmente sustituida por uno o dos sustituyentes..." (se hace hincapié), debe incluir opcionalmente la sustitución en cada aparición de arilo o heterociclilo, ya sea que el anillo sea un sustituyente primario o secundario, es decir, donde los anillos de arilo y heterociclilo sean el sustituyente primario (primero) o donde el sustituyente primario sea alquilo C1-8, y los anillos de arilo y heterociclilo sean el sustituyente secundario (segundo), como por ejemplo, en aril-alquilo Ci-8 y heterociclil-alquilo d-8.
En el presente documento, el término "opcionalmente sustituido" se refiere a la sustitución opcional por las variables de sustituyentes, grupos, radicales o segmentos específicos.
En el presente documento, los términos "compuesto estable" o "estructura estable" se refieren a un compuesto con la resistencia suficiente como para sobrevivir el aislamiento hasta un grado útil de pureza partiendo de una mezcla de reacción, y sus formulaciones, hasta llegar a un agente terapéutico eficaz.
Los nombres de compuestos usados en el presente documento se obtuvieron con el software ACD Labs Index Ñame, de ACD Labs, y/o se proporcionaron con la función Autonom de ChemDraw Ultra, de CambridgeSoft. Cuando el nombre del compuesto divulgado en el presente documento discrepa de la estructura descrita, la estructura mostrada reemplazará al uso del nombre que define el compuesto previsto.
Formas de compuestos En el presente documento, el término "un compuesto de fórmula (la)", definido antes, se refiere a un subgénero del compuesto de fórmula (I), o alguna de sus formas. En lugar de repetir las modalidades de un compuesto de fórmula (la), en ciertas modalidades, el término "un compuesto de fórmula (I), o alguna de sus formas", se usa para referirse a un compuesto de fórmula (la), o alguna de sus formas. De este modo, las modalidades y referencias a "un compuesto de fórmula (I)" debe incluir compuestos de fórmula (la).
En el presente documento, el término "forma" se refiere a un compuesto de fórmula (I) aislado para su uso, seleccionado entre un ácido libre, una base libre, sal, hidrato, solvato, clatrato, isotopólogos, racemato, enantiómero, diastereómero, estereoisómero, o alguna de sus formas polimorfas o tautoméricas.
En ciertas modalidades descritas en el presente documento, la forma del compuesto de fórmula (I) es alguno de sus ácidos libres, bases libres o sales.
En ciertas modalidades descritas en el presente documento, la forma del compuesto de fórmula (I) es alguno de sus isotopólogos.
En ciertas modalidades descritas en el presente documento, la forma del compuesto de fórmula (I) es alguno de sus estereoisómeros, racematos, enantiómeros o diastereómeros.
En ciertas modalidades descritas en el presente documento, la forma del compuesto de fórmula (I) es alguno de sus tautómeros.
En ciertas modalidades descritas en el presente documento, la forma del compuesto de fórmula (I) es alguna de sus formas farmacéuticamente aceptables.
En ciertas modalidades descritas en el presente documento, la forma del compuesto de fórmula (I), o alguna de sus formas, se aisla para su uso.
En el presente documento, el término "aislar" se refiere al estado físico de un compuesto de fórmula (I) luego de ser aislado y/o purificado de un proceso sintético (por ejemplo, de una mezcla de reacción), o alguna fuente natural o combinación de ellas, según uno o más procesos de aislamiento o purificación descritos en el presente documento, que son conocidos para la persona versada en el arte (por ejemplo, cromatografía, recristalización, etc.), con pureza suficiente como para poder caracterizarlo mediante las técnicas analíticas estándar descritas en el presente documento o conocidas para la persona versada en el arte.
En el presente documento, el término "protegido" significa que un grupo funcional de un compuesto de fórmula (I) se encuentra en una forma modificada que impida reacciones secundarias no deseadas en el sitio protegido cuando el compuesto se someta a una reacción. Las personas comunes versadas en el arte reconocerán los grupos protectores adecuados, los cuales también se pueden consultar en textos estándar, como por ejemplo, T. W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis (1991), Wiley, Nueva York.
También se consideran los profármacos y solvatos de los compuestos descritos en el presente documento.
En el presente documento, el término "profármaco" se refiere a una forma de un compuesto instantáneo (por ejemplo, un precursor de fármaco) transformado in vivo para producir un compuesto activo de fórmula (I), o alguna de sus formas. La transformación se puede producir mediante distintos mecanismos (por ejemplo, mediante procesos químicos metabólicos y/o no metabólicos), como por ejemplo, mediante hidrólisis y/o el metabolismo de la sangre, hígado y/u otros órganos y tejidos. Se puede consultar un análisis del uso de profármacos de T. Higuchi y W. Stella en "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," vol. 14, de A.C.S. Symposium Series, y en Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987.
En un ejemplo, cuando un compuesto de fórmula (I), o alguna de sus formas, contiene un grupo funcional ácido carboxílico, un profármaco puede comprender un éster formado mediante el reemplazo del átomo de hidrógeno del grupo ácido por un grupo funcional, como alquilo, etc. En otro ejemplo, cuando un compuesto de fórmula (I), o alguna de sus formas, contiene un grupo funcional alcohol, un profármaco se puede formar mediante el reemplazo del átomo de hidrógeno del grupo alcohol por un grupo funcional, como alquilo, carboniloxi, etc. En otro ejemplo, cuando un compuesto de fórmula (I), o alguna de sus formas, contiene un grupo funcional amina, un profármaco se puede formar mediante el reemplazo de uno o más átomos de hidrógeno de la amina por un grupo funcional, como alquilo o carbonilo sustituido.
Junto con los solventes farmacéuticamente aceptables, como agua, etanol, etc., puede existir uno o más de los compuestos descritos en el presente documento en formas tanto no solvatadas como solvatadas, y la descripción del presente documento debe incluir ambas formas.
En el presente documento, el término "solvato" se refiere a una asociación física de algún compuesto descrito en el presente documento con una o más moléculas de solvente. Esta asociación física implica distintos grados de enlace iónico y covalente, como el enlace de hidrógeno. En ciertas instancias, el solvato puede provocar aislamiento, por ejemplo, cuando una o más moléculas de solvente se incorporan a la red cristalina del sólido cristalino. En el presente documento, el término "solvato" incluye a los solvatos de fase de solución y aislables. Algunos ejemplos no limitantes de solvatos adecuados son los etanolatos, metanolatos, etc.
Opcionalmente, se puede convertir uno o más de los compuestos descritos en el presente documento en un solvato. La preparación de solvatos es de conocimiento generalizado. Ya se ha descrito la preparación de solvatos del fluconazol antimicótico con acetato de etilo y a partir de agua (véase M. Caira et al., J. Pharmaceutical Sci., 93(3), 601-61 1 (2004)). También se han descrito preparaciones de solvatos, hemisolvatos, hidratos, etc. (véase E. C. van Tonder et al., AAPS PharmSciTech., 5(1), artículo 12 (2004); y A. L. Bingham et al. , Chem. Commun., 603-604 (2001)).
Un proceso típico no limitante implica la disolución de un compuesto en la cantidad deseada del solvente deseado (orgánico, agua o una mezcla de ellos) a una temperatura mayor que la ambiental, y el enfriamiento de la solución a una velocidad suficiente como para que se formen cristales, que luego se aislan a través de métodos estándar. Las técnicas analíticas (por ejemplo, espectroscopia infrarroja) demuestran la presencia del solvente (o agua) en los cristales de un solvato (o hidrato).
En el presente documento, el término "hidrato" refiere a un solvato cuya molécula de solvente es agua.
Los compuestos de fórmula (I) pueden formar sales, las cuales se deben incluir en el alcance de esta descripción. Se sobrentiende que una referencia a un compuesto de fórmula (I) del presente documento incluye una referencia a sus sales, a menos que se especifique otra cosa. En el presente documento, el término "sal(es)", se emplea para denotar sales formadas a partir de ácidos inorgánicos y/u orgánicos, así como también sales básicas formadas con bases inorgánicas y/u orgánicas. Además, cuando un compuesto de fórmula (I) contiene tanto un segmento específico básico (por ejemplo, piridina o imidazol) y un segmento específico ácido (por ejemplo, ácido carboxílico), pueden formarse zwitteriones ("sales internas") e incluirse en el término "sal(es)" usado en el presente documento.
En el presente documento, el término "sal(es) farmacéuticamente aceptable(s)" se refiere a las sales de compuestos descritos en el presente documento que son inocuas y efectivas (es decir, no tóxicas y fisiológicamente aceptables) para su uso en mamíferos, y que poseen actividad biológica, aunque otras sales también resultan útiles. Se pueden formar sales de los compuestos de fórmula (I), por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (I) con una cantidad de algún ácido o base, como una cantidad equivalente, en un medio en el que la sal precipite en un medio acuoso, para luego producirse una liofilización.
Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen una o más sales de grupos ácidos o básicos presentes en compuestos descritos en el presente documento. Algunas modalidades de sales por adición de ácido incluyen, por ejemplo, sales de acetato, fosfato ácido , ascorbato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, bitartrato, borato, butirato, cloruro, citrato, canforato, canforsulfonato, etanosulfonato, formato, fumarato, gentisinato, gluconato, glucaronato, glutamato, hidrobromuro, hidrocloruro, dihidrocloruro, hidroyoduro, isonicotinato, lactato, maleato, metanosulfonato, naftalenosulfonato, nitrato, oxalato, pamoato, pantotenato, fosfato, propionato, sacarato, salicilato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, toluenosulfonato (también llamado tosilato), trifluoroacetato, etc. Algunas modalidades de sales por adición de ácido son las sales de cloruro, hidrobromuro, hidrocloruro, dihidrocloruro, acetato o ácido trifluoroacético.
Además, generalmente, se analizan los ácidos que se consideran adecuados para la formación de sales farmacéuticamente útiles a partir de compuestos farmacéuticos básicos (por ejemplo, de P. Stahl et al., Camille G. (eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use. (2002) Zurich: Wiley-VCH; S. Berge et al., Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1 ) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33. 201-217; Anderson et al., The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; y en The Orange Book (Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU., Washington, D.C., en su sitio web). Estas divulgaciones se incorporan al presente documento como material de consulta.
Algunas sales básicas adecuadas incluyen, entre otras, sales de aluminio, amonio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio, zinc y dietanolamina. Algunos de los compuestos descritos en el presente documento también pueden formar sales farmacéuticamente aceptables con bases orgánicas (por ejemplo, aminas orgánicas), como diciclohexilaminas, t-butilaminas, etc., y con varios aminoácidos, como arginina, lisina, etc. Los grupos que contienen nitrógeno básico se pueden cuaternizar con agentes tales como haluros de alquilo inferior (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo y butilo), sulfatos de dialquilo (por ejemplo, . sulfatos de dimetilo, dietilo y dibutilo), haluros de cadena larga (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo y estearilo), haluros de arilalquilo (por ejemplo, bromuros de bencilo y fenetilo) y otros.
Todas estas sales acidas y sales básicas se deben incluir en el alcance de las sales farmacéuticamente aceptables descritas en el presente documento. Además, todas estas sales ácidas y básicas se consideran equivalentes a las formas libres de los compuestos correspondientes para fines de esta descripción.
Los profármacos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I), o alguna de sus formas, incluyen aquellos compuestos sustituidos por uno o más de los siguientes grupos: ésteres carboxílicos, ésteres de sulfonato, ésteres de aminoácidos, ésteres de fosfonato y ésteres de mono, di o trifosfato, o sustituyentes de alquilo, cuando corresponda. De acuerdo con la presente descripción, una persona común versada en el arte sobrentenderá que se puede usar uno o más de dichos sustituyentes a fin de obtener un compuesto de fórmula (I), o alguna de sus formas, como profármaco.
Los compuestos de fórmula (I), y sus formas, también pueden existir en forma tautomérica (por ejemplo, como un éter de amida o imino). Todas estas formas tautoméricas se tienen en consideración y se deben incluir en el alcance de los compuestos de fórmula (I), o alguna de sus formas, descritos en el presente documento.
Los compuestos de fórmula (I) pueden contener centros asimétricos o quirales, por lo que existen en diferentes formas estereoisoméricas. La presente descripción debe incluir todas las formas estereoisoméricas de los compuestos de fórmula (I), así como también sus mezclas, incluidas las mezclas racémicas.
Los compuestos descritos en el presente documento pueden incluir uno o más centros quirales, por lo que pueden existir como mezclas racémicas (R/S) o como enantiómeros y diastereómeros básicamente puros.
Los compuestos también pueden existir como enantiómeros (R) o (S) básicamente puros (cuando existe un centro quiral). En una modalidad, los compuestos descritos en el presente documento son isómeros (S) y pueden existir como composiciones enantioméricamente puras, que comprenden básicamente solo el isómero (S). En otra modalidad, los compuestos descritos en el presente documento son isómeros (f?) y pueden existir como composiciones enantioméricamente puras, que comprenden básicamente solo el isómero (R). Como lo reconocerá una persona versada en el arte, cuando existe más de un centro quiral, los compuestos descritos en el presente documento también pueden existir como un isómero {R,R), {R, S), {S,R) o (S,S), según la definición de las Recomendaciones de Nomenclatura IUPAC.
En el presente documento, el término "básicamente puro(s)" se refiere a compuestos que se componen básicamente de un isómero único en una cantidad mayor o igual que 90 %, en una cantidad mayor o igual que 92 %, en una cantidad mayor o igual que 95 %, en una cantidad mayor o igual que 98 %, en una cantidad mayor o igual que 99 %, o en una cantidad igual a 100 % del isómero único.
En un aspecto de la descripción, un compuesto de fórmula (I) es un enantiómero (S) básicamente puro en una cantidad mayor o igual que 90 %, en una cantidad mayor o igual que 92 %, en una cantidad mayor o igual que 95 %, en una cantidad mayor o igual que 98 %, en una cantidad mayor o igual que 99 %, o en una cantidad igual que 100 %.
En un aspecto de la descripción, un compuesto de fórmula (I) es un enantiómero (R) básicamente puro en una cantidad mayor o igual que 90 %, en una cantidad mayor o igual que 92 %, en una cantidad mayor o igual que 95 %, en una cantidad mayor o igual que 98 %, en una cantidad mayor o igual que 99 %, o en una cantidad igual que 100 %.
En el presente documento, un "racemato" corresponde a cualquier mezcla de formas isométricas que no sean "enantioméricamente puras", incluidas las mezclas en una proporción de aproximadamente 50/50, aproximadamente 60/40, aproximadamente 70/30 o aproximadamente 80/20.
Además, la presente descripción abarca todos los isómeros geométricos y posicionales. Por ejemplo, si un compuesto de fórmula (I) incorpora un enlace doble o un anillo fusionado, tanto las formas cis- como trans-, además de sus mezclas, se incluyen en el alcance de la descripción. Las mezclas diastereoméricas se pueden separar en sus diastereómeros individuales basándose en sus diferencias físico-químicas mediante métodos bien conocidos para las personas versadas en el arte, como por ejemplo, mediante cromatografía y/o cristalización fraccionada. Los enantiómeros se pueden separar usando el método de columna de HPLC quiral u otros métodos cromatográficos conocidos por las personas versadas en el arte. Los enantiómeros también se pueden separar convirtiendo la mezcla enantiomérica en una mezcla diastereomérica mediante su reacción con un compuesto ópticamente activo correspondiente (por ejemplo, un auxiliar quiral, como alcohol quiral o cloruro de ácido de Mosher), separando los diastereómeros y convirtiendo (por ejemplo, hidrolizando) los diastereómeros individuales en los enantiómeros puros correspondientes. Además, algunos de los compuestos de fórmula (I) pueden ser atropisómeros (por ejemplo, biarilos sustituidos) y se consideran parte de esta descripción.
También es posible que los compuestos de fórmula (I) pueden existir en diferentes formas tautoméricas, todas las cuales se incluyen en el alcance de la descripción. Asimismo, por ejemplo, todas las formas de keto-enol e imina-enamina de los compuestos se incluyen en el alcance de esta descripción.
Todos los estereoisomeros (por ejemplo, isómeros geométricos, isómeros ópticos, etc.) de los presentes compuestos (como los de las sales, solvatos, ésteres y profármacos de los compuestos, así como también las sales, solvatos y ésteres de los profármacos), como los que puedan existir debido a la presencia de carbonos asimétricos en distintos sustituyentes, incluidas las formas enantioméricas (las cuales pueden existir incluso en ausencia de carbonos asimétricos), formas rotaméricas, atropisoméros y formas diastereoméricas, se incluyen en el alcance de esta descripción, al igual que los isómeros posicionales (como por ejemplo, 4-piridilo y 3-piridilo). Por ejemplo, si un compuesto de fórmula (I) incorpora un enlace doble o un anillo fusionado, tanto las formas cis- como trans-, además de sus mezclas, se incluyen en el presente documento. Asimismo, por ejemplo, todas las formas de keto-enol e imina-enamina de los compuestos se incluyen en el presente documento. Los estereoisomeros individuales de los compuestos descritos en el presente documento pueden, por ejemplo, estar básicamente libres de otros isómeros o pueden estar presentes en una mezcla racémica, como se describió antes.
El uso de los términos "sal", "solvato", "éster", "profármaco", etc., se debe aplicar igualmente a la sal, solvato, éster y profármaco de enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, isómeros posicionales, racematos, isotopólogos o profármacos de los compuestos instantáneos.
El término "isotopólogo" se refiere a compuestos isotópicamente enriquecidos descritos en el presente documento, que son idénticos a aquellos compuestos recitados en el presente documento, pero por el hecho de que uno o más átomos se reemplazan por un átomo de masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico usualmente encontrado en la naturaleza. Algunos ejemplos de isótopos que se pueden incorporar a compuestos descritos en el presente documento son isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, como H2, H3 C13 C14, N15, O18, O17, P31, P32, S35, F18, Cl35 y Cl36, respectivamente, cada uno de los cuales se incluye en el alcance de esta descripción.
Ciertos compuestos divulgados isotópicamente enriquecidos descritos en el presente documento (por ejemplo, los con etiqueta H3 y C14) son útiles en ensayos de distribución tisular de compuesto y/o sustrato. Los isótopos tritiados (es decir, H3) y de carbono 14 (es decir, C 4) son preferibles específicamente por su facilidad de preparación y detectabilidad. Además, la sustitución por isótopos más pesados tales como deuterio (es decir, H2) puede dar ciertas ventajas terapéuticas al aumentar la estabilidad metabolica (por ejemplo, mayor vida media in vivo o menor cantidad de requisitos de dosificación); por consiguiente, se pueden preferir en algunas circunstancias.
Las formas cristalinas polimórficas y amorfas de los compuestos de fórmula (I), y de las sales, solvatos, hidratos, ésteres y profármacos de los compuestos de fórmula (I), también se deben incluir en la presente descripción.
Uso de compuestos La presente descripción también se relaciona con los usos del compuesto de fórmula (I) y los métodos de tratamiento o alivio de una infección bacteriana, o de tratamiento o alivio de una infección bacteriana multirresistente (MDR).
La presente descripción también se relaciona con los usos de un compuesto de fórmula (I) que presenta actividad contra bacterias silvestres y multirresistentes. La presente descripción también se relaciona con los usos de un compuesto de fórmula (I) que presenta actividad contra cepas gram negativas resistentes a la quinolona (como cepas multirresistentes), así como también actividad antibacteriana contra patógenos gram positivos multirresistentes (como cepas de SARM). La presente descripción también se relaciona con los usos de un compuesto de fórmula (I) con selectividad entre la inhibición de las enzimas bacterianas topoisomerasa IV y ADN girasa en comparación con la inhibición de la enzima topoisomerasa II humana. La presente descripción también se relaciona con los usos de un compuesto de fórmula (I) que se puede combinar con agentes antibacterianos conocidos para así obtener una actividad aditiva o sinérgica, lo que permite el desarrollo de un producto combinado para el tratamiento de infecciones gram negativas (especialmente, cepas multirresistentes) y gram positivas.
Los compuestos de la presente descripción inhiben los objetivos bacterianos clínicamente validados ADN girasa y topoisomerasa IV, por lo que se pueden usar para el tratamiento de infecciones causadas por patógenos gram negativos y gram positivos. Los compuestos instantáneos presentan actividad antibacteriana in vitro contra un amplio espectro de bacterias que han desarrollado resistencia a casi todos los tratamientos conocidos, como patógenos gram negativos multirresistentes y gram positivos multirresistentes, por lo que permiten efectuar un tratamiento satisfactorio de infecciones bacterianas en comparación con agentes antibacterianos actuales que atacan a las mismas enzimas. Los compuestos también son eficaces in vivo y no presentan toxicidad celular. Además de su uso monoterapéutico, los compuestos instantáneos responden bien al tratamiento combinado con estándares actuales de cuidado ya que han demostrado actividad aditiva y sinérgica con uno o más agentes antibacterianos a base de fluoroquinolona. La demostrada actividad aditiva y sinérgica de los compuestos indica la producción de enlaces alternados mecanicistamente en conjunto con los objetivos ADN girasa y topoisomerasa IV.
Asimismo, la presente descripción también se relaciona con métodos de uso del compuesto de fórmula (I) para el tratamiento o alivio de una infección bacteriana, o del uso de un compuesto de fórmula (I) para el tratamiento o alivio de una infección bacteriana multirresistente. Según la presente descripción, se han identificado los compuestos que pueden tratar o aliviar una infección bacteriana de manera selectiva, y se proporcionan los métodos de uso de estos compuestos para el tratamiento o alivio de una infección bacteriana, o de los trastornos o síntomas relacionados con ella.
Una de las modalidades de la presente descripción se relaciona con un método de tratamiento o alivio de una infección bacteriana a un sujeto que lo necesite, que comprende la administración al sujeto de una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I) o alguna de sus formas.
Una de las modalidades de la presente descripción se relaciona con un método de tratamiento o alivio de una infección bacteriana producida por una bacteria tipo gram negativa o gram positiva a un sujeto que lo necesite, que comprende la administración al sujeto de una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I) o alguna de sus formas.
Una de las modalidades de la presente descripción se relaciona con un método de tratamiento o alivio de una infección bacteriana producida por una bacteria resistente tipo gram negativa o gram positiva a un sujeto que lo necesite, que comprende la administración al sujeto de una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I) o alguna de sus formas.
Una de las modalidades de la presente descripción se relaciona con el uso de un compuesto de fórmula (I), o alguna de sus formas, para el tratamiento o alivio de una infección bacteriana en un sujeto que lo necesite, que comprende la administración al sujeto de una cantidad efectiva del compuesto.
Una de las modalidades de la presente descripción se relaciona con el uso de un compuesto de fórmula (I), o alguna de sus formas, para el tratamiento o alivio de una infección bacteriana producida por una bacteria tipo gram negativa o gram positiva a un sujeto que lo necesite, que comprende la administración al sujeto de una cantidad efectiva del compuesto.
Una de las modalidades de la presente descripción se relaciona con el uso de un compuesto de fórmula (I), o alguna de sus formas, para el tratamiento o alivio de una infección bacteriana producida por una bacteria resistente tipo gram negativa o gram positiva a un sujeto que lo necesite, que comprende la administración al sujeto de una cantidad efectiva del compuesto.
Una de las modalidades de la presente descripción se relaciona con el uso de un compuesto de fórmula (I), o alguna de sus formas, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o alivio de una infección bacteriana en un sujeto que lo necesite, que comprende la administración al sujeto de una cantidad efectiva del medicamento.
Una de las modalidades de la presente descripción se relaciona con el uso de un compuesto de fórmula (I), o alguna de sus formas, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o alivio de una infección bacteriana producida por una bacteria tipo gram negativa o gram positiva a un sujeto que lo necesite, que comprende la administración al sujeto de una cantidad efectiva del compuesto.
Una de las modalidades de la presente descripción se relaciona con el uso de un compuesto de fórmula (I), o alguna de sus formas, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o alivio de una infección bacteriana producida por una bacteria resistente tipo gram negativa o gram positiva a un sujeto que lo necesite, que comprende la administración al sujeto de una cantidad efectiva del compuesto.
Una de las modalidades de la presente descripción se relaciona con el uso de un compuesto de fórmula (I), o alguna de sus formas, en la preparación de un kit farmacéutico que comprende el compuesto de fórmula (I), o alguna de sus formas, e instrucciones para la administración del compuesto para el tratamiento o alivio de una infección bacteriana a un sujeto que lo necesite.
Otra modalidad de la presente descripción se relaciona con el uso de un compuesto de fórmula (I), o alguna de sus formas, en el tratamiento o alivio de una infección bacteriana mediante la inhibición selectiva de las enzimas ADN girasa y topoisomerasa IV en comparación con la topoisomerasa II humana.
Una de las modalidades de la presente descripción se relaciona con un método de tratamiento o alivio de una infección bacteriana, o de los trastornos o síntomas relacionados con ella, a un sujeto que lo necesite, que comprende la administración al sujeto de una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I), o alguna de sus formas.
Una de las modalidades de la presente descripción se relaciona con el uso de un compuesto de fórmula (I), o alguna de sus formas, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o alivio de una infección bacteriana, o de los trastornos o síntomas relacionados con ella, en un sujeto que lo necesite, que comprende la administración al sujeto de una cantidad efectiva del medicamento.
Una de las modalidades de la presente descripción se relaciona con el uso de un compuesto de fórmula (I), o alguna de sus formas, en la preparación de un kit farmacéutico que comprende el compuesto de fórmula (I), o alguna de sus formas, e instrucciones para la administración del compuesto para el tratamiento o alivio de una infección bacteriana, o de los trastornos o síntomas relacionados con ella, a un sujeto que lo necesite.
En un aspecto, en cada una de estas modalidades, ninguno de los sujetos ha recibido tratamiento. En otro aspecto, en cada una de estas modalidades, los sujetos ya han recibido tratamiento.
En el presente documento, el término "tratamiento" se refiere a: (i) prevención de una enfermedad, un trastorno o una afección en sujetos posiblemente predispuestos a la enfermedad, el trastorno y/o la afección, pero que aún no han sido diagnosticados con la enfermedad, el trastorno y/o la afección; (ii) inhibición de una enfermedad, un trastorno o una afección, es decir, detención de su desarrollo; y/o (iii) alivio de una enfermedad, un trastorno o una afección, es decir, provocar el retroceso de la enfermedad, el trastorno y/o la afección.
En el presente documento, el término "sujeto" se refiere a un animal o cualquier organismo vivo que tenga sensibilidad y la facultad de moverse voluntariamente, y que además requiera oxígeno y alimento orgánico. Algunos ejemplos no limitantes incluyen miembros de las especies humana, equina, porcina, bovina, murina, canina y felina. En algunas modalidades, el sujeto es un mamífero o algún animal vertebrado de sangre caliente. En algunas modalidades, el sujeto es un ser humano. En el presente documento, el término "paciente" se puede usar en forma intercambiable con "sujeto" y "ser humano".
Otro aspecto de la descripción se relaciona con un método de tratamiento o alivio de una infección bacteriana producida por una bacteria tipo gram negativa o gram positiva.
Otro aspecto de la descripción se relaciona con un método de tratamiento o alivio de una infección bacteriana producida por una bacteria resistente tipo gram negativa o gram positiva.
Otro aspecto de la descripción se relaciona específicamente con un método de tratamiento o alivio de una infección bacteriana producida por una bacteria tipo silvestre resistente a un agente antibacteriano actualmente disponible en un sujeto que lo necesite, que comprende la administración al sujeto de una cantidad efectiva del compuesto de fórmula (I), o alguna de sus formas.
Algunos ejemplos de infecciones bacterianas que se deben incluir en el alcance de la descripción son infecciones bacterianas producidas por una bacteria de los filos Acidobacteria; Actinobacteria; Aquificae; Bacteroidetes; Caldiserica; Chlamydiae; Chlorobi; Chloroflexi; Chrysiogenetes; Cyanobacteria; Deferribacteres; Deinococcus-Thermus; Dictyoglomi; Elusimicrobia; Fibrobacteres; Firmicutes; Fusobacteria; Gemmatimonadetes; Lentisphaerae; Nitrospira; Planctomycetes; Proteobacteria; Spirochaetes; Synergistetes; Tenerícutes; Firmicutes; Thermodesulfobactería; Thermomicrobia, Thermotogae; o Verrucomicrobia. La lista de filos se obtuvo de List of Prokaryotic Ñames with Standing in Nomenclature (LPSN) (véase http://www.bacterio.cict.fr/index.html).
Otro aspecto de la descripción se relaciona con un método de tratamiento o alivio de una infección bacteriana producida por una bacteria de un filo tipo gram negativo o gram positivo.
Otro aspecto de la descripción se relaciona con un método de tratamiento o alivio de una infección bacteriana producida por una bacteria de un filo tipo gram negativo o gram positivo resistente a fármacos.
Otro aspecto de la descripción se relaciona con un método de tratamiento o alivio de una infección bacteriana producida por una bacteria de un filo tipo gram negativo o gram positivo multirresistente.
Algunos ejemplos de infecciones bacterianas que se deben incluir en el alcance de la descripción incluyen especialmente infecciones bacterianas producidas por una bacteria del filo seleccionado entre Proteobacteria, Spirochaetes, Bacteriodetes, Chlamydiae, Firmicutes o Actinobacteria.
En un ejemplo específico, las infecciones bacterianas incluyen las producidas por alguna especie bacteriana seleccionada entre Acinetobacter baumannii, Bacillus anthracis, Bacillus subtilis, Enterobacter spp., Enterococcus faecalis, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Escheríchia coli, Francisella tularensis, Haemophilus influenzae, Klebsiella pneumoniae, Moraxella catarrhalis, Mycobacterium tuberculosis, Neisseria spp., Pseudomonas aeruginosa, Shigella spp., Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae y Yersinia pestis.
En otro ejemplo específico, las bacterias se seleccionan entre Acinetobacter baumannii BAA747, Acinetobacter baumannii MMX2240 (multirresistente), Bacillus anthracis (silvestre), Bacillus anthracis T105-R (CiproR), Bacillus subtilis 23857, Enterococcus faecalis 29212, Enterococcus faecalis 44841 (quinR), Enterococcus faecium 49624, Escheríchia coli BAS849, Escheríchia coli 25922, Escheríchia coli LZ3 11 , Escheríchia coli LZ3110, Escheríchia coli ELZ4251 (multirresistente), Escheríchia coli NDM-1 , Francisella tularensis (silvestre), Haemophilus influenzae 49247, Klebsiella pneumoniae 35657, Klebsiella pneumoniae MMX1232 (multirresistente), Moraxella catarrhalis 25238, Pseudomonas aeruginosa 27853. Staphylococcus aureus 29213. Staphylococcus aureus 43300 (multirresistente), Staphylococcus aureus 700789 (multirresistente), Streptococcus pneumoniae 49150 o Yersinia pestis (silvestre).
Otro aspecto de la descripción se relaciona con un método de tratamiento o alivio de una infección bacteriana producida por una bacteria gram negativa o gram positiva.
Otro aspecto de la descripción se relaciona con un método de tratamiento o alivio de una infección bacteriana producida por una bacteria resistente gram negativa o gram positiva.
Otro aspecto de la descripción se relaciona con un método de tratamiento o alivio de una infección bacteriana producida por una bacteria gram negativa o gram positive resistente a fármacos.
Otro aspecto de la descripción se relaciona con un método de tratamiento o alivio de una infección bacteriana producida por una bacteria gram negativa o gram positiva multirresistente.
En el presente documento, los términos "cantidad efectiva" o "cantidad terapéuticamente efectiva" significa una cantidad del compuesto de fórmula (I), o alguna de sus formas, composiciones o medicamentos, eficaz en la inhibición de las enfermedades antes mencionadas, produciendo así el efecto deseadoterapéutico, paliativo, inhibidor o preventivo en un sujeto que lo necesite.
En general, la cantidad efectiva estará en un rango de aproximadamente 0.001 mg/kg/día a aproximadamente 500 mg/kg/día; de aproximadamente 0.01 mg/kg/día a aproximadamente 500 mg/kg/día; de aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 500 mg/kg/día; o de aproximadamente 1 ,0 mg/día a aproximadamente 500 mg/kg/día, en una dosis única, dividida o continua para un paciente o sujeto con un peso en un rango de aproximadamente 40 a aproximadamente 200 kg (cuya dosis se puede ajustar en pacientes o sujetos sobre o bajo este rango, en especial los niños de menos de 40 kg). El típico sujeto adulto debe tener un peso medio en el rango de aproximadamente 60 a aproximadamente 100 kg.
La dosis administrada para lograr una concentración objetivo efectiva en plasma también se puede administrar según el peso del sujeto o paciente. Las dosis administradas según el peso pueden estar en el rango de aproximadamente 0.01 mg/kg/día a aproximadamente 50 mg/kg/día, de aproximadamente 0.015 mg/kg/día a aproximadamente 20 mg/kg/día, de aproximadamente 0.02 mg/kg/día a aproximadamente 10 mg/kg/día, de aproximadamente 0.025 mg/kg/día a aproximadamente 10 mg/kg/día o de aproximadamente 0.03 mg/kg/día a aproximadamente 10 mg/kg/día, donde dicha cantidad se administra por vía oral una vez (una vez en un período aproximado de 24 horas), dos veces (una vez en un período aproximado de 12 horas) o tres veces (una vez en un período aproximado de 8 horas) al día según el peso del sujeto.
En otra modalidad, en los casos en que la dosis diarias se ajustan según el peso del sujeto o paciente, los compuestos descritos en el presente documento se pueden formular para su administración en dosis de aproximadamente 0.02, 0.025, 0.03. 0.05, 0.06, 0.075, 0.08, 0.09, 0.10, 0.20, 0.25, 0.30, 0.50, 0.60, 0.75, 0.80, 0.90, 1.0, 1.10, 1.20, 1.25, 1.50, 1.75, 2.0, 5.0, 10, 20 o 50 mg/kg/día. Las dosis diarias ajustadas según el peso del sujeto o paciente se pueden administrar en una dosis única, dividida o continua. En modalidades en que se administra una dosis de compuesto más de una vez al día, la dosis se puede administrar dos, tres o más veces al día.
Dentro del alcance de la presente descripción, la "cantidad efectiva" de un compuesto de fórmula (I), o alguna de sus formas, para su uso o para uso en la fabricación de un medicamento o en la preparación de un kit farmacéutico, o en un método de tratamiento o alivio de una infección bacteriana, o de los trastornos o síntomas relacionados con ella, en un sujeto que lo necesite, debe incluir una cantidad en un rango de aproximadamente 1.0 mg a aproximadamente 3.500 mg administrados una vez al día; 10.0 mg a aproximadamente 600 mg administrados una vez al día; 0.5 mg a aproximadamente 2.000 mg administrados dos veces al día; o una cantidad en un rango de aproximadamente 5.0 mg a aproximadamente 300 mg administrados dos veces al día.
Por ejemplo, la cantidad efectiva puede ser la cantidad requerida para tratar una infección bacteriana o la cantidad requerida para inhibir la duplicación bacteriana en un sujeto, o específicamente, en un ser humano. En algunos casos, el efecto deseado se puede determinar a través del análisis de la presencia de ADN bacteriano. La cantidad efectiva de un sujeto depende de varios factores, como el peso corporal, la estatura y el estado de salud del sujeto. Las cantidades efectivas para un paciente determinado se pueden obtener mediante la experimentación de rutina que realice el profesional clínico dentro de su habilidad y criterio.
Inicialmente, la cantidad efectiva de todos los compuestos se puede calcular ya sea en ensayos de cultivo de células o en modelos animales relacionados, como un modelo animal de ratón, chimpancé, mono tití o tamarino. Los modelos animales relacionados también pueden permitir determinar el rango correcto de concentración y la vía de administración. Luego, dicha información se puede usar para determinar dosis y vías de administración útiles en seres humanos. La eficacia terapéutica y la toxicidad se pueden determinar mediante procedimientos farmacéuticos estándar en cultivos de células o animales experimentales, por ejemplo, DE50 (dosis terapéuticamente efectiva en el 50 % de la población) y DL5o (dosis letal para el 50 % de la población). La relación de dosis entre los efectos terapéuticos y tóxicos se denomina índice terapéutico, y se puede expresar como la relación de DL50/DE50. En algunas modalidades, la cantidad efectiva es la que permite lograr un alto índice terapéutico. En otras modalidades, las dosis están dentro de un rango de concentraciones circulantes que incluyen una DE50 con escasa o nula toxicidad. La dosis puede variar dentro de este rango dependiendo de la dosificación empleada, la sensibilidad del paciente y la vía de administración.
Específicamente, las relaciones de concentración-efecto biológico observadas con respecto a un compuesto de fórmula (I), o alguna de sus formas, indican una concentración objetivo en plasma que va de aproximadamente 0.001 pg/mL a aproximadamente 50 pg/mL, de aproximadamente 0.01 pg/mL a aproximadamente 20 pg/mL, de aproximadamente 0.05 pg/mL a aproximadamente 10 pg/mL o de aproximadamente 0.1 pg/mL a aproximadamente 5 pg/mL. Para lograr las concentraciones en plasma, los compuestos descritos en el presente documento se pueden administrar en dosis que varíen de 0.1 pg a 100.000 mg, dependiendo de la vía de administración en dosis única, dividida o continua en un paciente que pese de aproximadamente 40 a aproximadamente 100 kg (cuya dosis se puede ajustar en pacientes sobre o bajo este rango de peso, en especial los niños de menos de 40 kg).
El profesional será quien determine la dosis exacta a la luz de los factores relacionados con el sujeto. La dosis y la administración se pueden ajustar hasta obtener los niveles suficientes del o de los agentes activos a fin de mantener el efecto deseado. Algunos de los factores que se deben tomar en cuenta incluyen la gravedad de la enfermedad, el estado de salud general del sujeto, la raza, la edad, el peso y el sexo del sujeto, la dieta, el tiempo y la frecuencia de administración, la combinación de fármacos, la sensibilidad de reacción, la experiencia con otros tratamientos antibacterianos y la tolerancia o respuesta al tratamiento. Las composiciones farmacéuticas de acción prolongada se pueden administrar cada 2, 3 o 4 días, una vez a la semana o una vez cada dos semanas, dependiendo de la vida media o el índice de depuración de la formulación específica.
Los compuestos y las composiciones descritas en el presente documento se pueden administrar al sujeto a través de cualquier vía de administración conocida en el arte. Algunos ejemplos no limitantes son las vías de administración oral, ocular, rectal, bucal, tópica, nasal, oftálmica, subcutánea, intramuscular, intravenosa (bolo o infusión), intracerebral, transdérmica y pulmonar.
Metabolitos de los compuestos También se consideran dentro del alcance de la presente descripción los productos metabólicos in vivo de los compuestos descritos en el presente documento. Dichos productos pueden ser el resultado de, por ejemplo, la oxidación, reducción, hidrólisis, amidación, esterificación, etc. del compuesto administrado, principalmente debido a procesos enzimáticos. Asimismo, la descripción incluye compuestos producidos mediante un proceso que comprende poner en contacto un compuesto descrito en el presente documento con un tejido de mamífero o un mamífero durante un período suficiente para generar un producto metabólico.
Normalmente, estos productos se identifican mediante la preparación de un isotopólogo radioetiquetado (por ejemplo, C14 o H3) de uno de los compuestos descritos en el presente documento; administración de un compuesto radioetiquetado en una dosis detectable (por ejemplo, mayor que aproximadamente 0.5 mg/kg) a un mamífero, como una rata, un ratón, un conejillo de indias, un perro, un mono o un ser humano, dejando tiempo suficiente como para que haya metabolismo (normalmente, de aproximadamente 30 segundos a aproximadamente 30 horas); e identificación de productos de conversión metabólica de muestras de orina, bilis, sangre y otras muestras biológicas. Estos productos se aislan fácilmente puesto que se "radioetiquetan" enriqueciéndolos con isótopos (otros se aislan mediante el uso de anticuerpos capaces de enlazar epítopos que sobrevivan en el metabolito). Las estructuras de metabolitos se determinan de forma convencional, por ejemplo, mediante análisis de MS o RMN. En general, el análisis de metabolitos se puede efectuar de la misma manera que los estudios convencionales de metabolismo de fármacos, bien conocidos para las personas versadas en el arte. Los productos de conversión, siempre que no se encuentren de otro modo in vivo, son útiles en ensayos de diagnóstico para la determinación de dosis terapéuticas de los compuestos descritos en el presente documento, incluso si no presentan actividad biológica propia.
Composiciones farmacéuticas Las modalidades de la presente descripción incluyen el uso de un compuesto de fórmula (I), o alguna de sus formas, en una composición farmacéutica para la prevención o el tratamiento de una infección bacteriana, que comprende una cantidad efectiva del compuesto de fórmula (I), o alguna de sus formas, en la adición de un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En el presente documento, el término "composición" se refiere a un producto que comprende los ingredientes específicos en cantidades específicas, así como también cualquier producto originado, directa o indirectamente, por la combinación de los ingredientes específicos en cantidades específicas.
La composición farmacéutica se puede formular de modo de obtener un pH fisiológicamente compatible que vaya de aproximadamente pH 3 a aproximadamente pH 11. En algunas modalidades, la composición farmacéutica se formula de modo de obtener un pH de aproximadamente pH 3 a aproximadamente pH 7. En otras modalidades, la composición farmacéutica se formula de modo de obtener un pH de aproximadamente pH 5 a aproximadamente pH 8.
El término "excipiente farmacéuticamente aceptable" se refiere a un excipiente para la administración de un agente farmacéutico, como los compuestos descritos en el presente documento. El término se refiere a cualquier excipiente farmacéutico que se pueda administrar sin ningún riesgo de producir toxicidad. Los excipientes farmacéuticamente aceptables se pueden determinar en parte mediante la composición específica que se está administrando, así como también mediante el modo específico de administración y/o la dosificación. Algunos ejemplos no limitantes de excipientes farmacéuticamente aceptables son portadores, solventes, estabilizantes, adyuvantes, diluyentes, etc. Asimismo, existe una amplia variedad de formulaciones adecuadas de composiciones farmacéuticas para los compuestos instantáneos descritos en el presente documento (véase, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences).
Los excipientes adecuados pueden ser moléculas portadoras que incluyen macromoléculas de gran tamaño y que se metabolizan lentamente, como proteínas, polisacáridos, ácidos polilácticos, ácidos poliglicólicos, aminoácidos poliméricos, copolímeros de aminoácidos y anticuerpos inactivos. Otros ejemplos de excipientes son antioxidantes, como ácido ascórbico; agentes quelantes, como EDTA; carbohidratos, como dextrina, hidroxialquilcelulosa, hidroxialquilmetilcelulosa, ácido esteárico, líquidos, como aceites, agua, solución salina, glicerol y etanol; agentes humectantes o emulsionantes; sustancias buffer del pH; etc. Los liposomas también se incluyen en la definición de excipientes farmacéuticamente aceptables.
Las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento se pueden formular en cualquier forma adecuada para el método de administración previsto. Las formulaciones adecuadas para administración oral incluyen sólidos, soluciones líquidas, emulsiones y suspensiones, mientras que las formulaciones inhalables adecuadas para administración pulmonar incluyen líquidos y polvos. Algunas formulaciones incluyen jarabes, cremas, ungüentos, tabletas y sólidos liofilizados, que se pueden reconstituir con un solvente fisiológicamente compatible antes de la administración.
Cuando su uso previsto es oral, se pueden preparar, por ejemplo, tabletas, comprimidos, pastillas, suspensiones acuosas u oleosas, soluciones no acuosas, polvos dispersables o gránulos (como partículas micronizadas o nanopartículas), emulsiones, cápsulas duras o blandas, jarabes o elixires. Las composiciones previstas para uso oral se pueden preparar según cualquier método conocido en el arte para la fabricación de composiciones farmacéuticas; dichas composiciones pueden contener uno o más agentes, como agentes endulzantes, agentes saborizantes, agentes colorantes y agentes conservantes, que permitan obtener una preparación de sabor agradable.
Por ejemplo, algunos excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados para su uso en conjunto con tabletas son diluyentes inertes, como celulosas, carbonato de calcio o sodio, lactosa, fosfato de calcio o sodio; agentes desintegrantes, como croscarmelosa sódica, povidona reticulada, almidón de maíz o ácido algínico; agentes aglutinantes, como povidona, almidón, gelatina o acacia; y agentes lubricantes, como estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Las tabletas pueden ser descubiertas o cubiertas mediante técnicas conocidas, como microencapsulación, a fin de retardar la desintegración y adsorción en el tubo gastrointestinal, permitiendo una acción sostenida durante más tiempo. Por ejemplo, se puede emplear un material retardador, como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo solos, o en combinación con una cera.
Las formulaciones para uso oral también se pueden presentar como cápsulas de gelatina dura, en las cuales el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, celulosas, lactosa, fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de gelatina blanda, en las cuales el ingrediente activo se mezcla con un medio no acuoso o aceitoso, como glicerina, propilenglicol, polietilenglicol, aceite de maní, parafina líquida o aceite de oliva.
En otras modalidades, las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento se pueden formular como suspensiones que comprenden un compuesto de fórmula (I), o alguna de sus formas, en una adición con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable adecuado para la fabricación de una suspensión. En otras modalidades, las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento se pueden formular como polvos dispersables y gránulos adecuados para preparar una suspensión agregándole uno o más excipientes.
Los excipientes adecuados para su uso en relación con suspensiones incluyen agentes de suspensión, como carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma tragacanto, goma acacia, agentes dispersantes o humectantes, como fosfátidos naturales (por ejemplo, lecitina), algún producto de condensación de un óxido de alquileno con un ácido graso (por ejemplo, estearato de polioxietileno), algún producto de condensación de óxido de etileno con un alcohol alifático de cadena larga (por ejemplo, heptadecaetilenoxicetanol), algún producto de condensación de óxido de etileno con un éster parcial derivado de un ácido graso y un anhídrido de hexitol (por ejemplo, monooleato de sorbitán de polioxietileno); y agentes espesantes, como carbómero, cera de abejas, parafina sólida o alcohol cetílico. Las suspensiones también pueden contener uno o más conservantes, como ácido acético, metilo y/o n-propil p-hidroxibenzoato; uno o más agentes colorantes; uno o más agentes saborizantes; y uno o más agentes endulzantes, como sacarosa o sacarina.
Las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento también pueden presentarse como emulsiones de aceite en agua. La fase aceitosa puede corresponder a aceite vegetal, como aceite de oliva o de cacahuate, aceite mineral, como parafina líquida, o una mezcla de ellos. Algunos agentes emulsionantes adecuados son gomas producidas en forma natural, como goma acacia o goma tragacanto; fosfátidos producidos en forma natural, como lecitina de soja, ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos; anhídridos de hexitol, como monooleato de sorbitán; y productos de condensación de estos ésteres parciales con óxido de etileno, como monooleato de sorbitán de polioxietileno. La emulsión también puede contener agentes endulzantes y saborizantes. Los jarabes y elixires se pueden formular junto con agentes endulzantes, como glicerol, sorbitol o sacarosa. Estas formulaciones también pueden contener algún agente emoliente, conservante, saborizante o colorante.
Además, las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento se pueden presentar como una preparación inyectable estéril, como una emulsión acuosa o suspensión oleaginosa inyectable estéril. Dicha emulsión o suspensión se puede formular de acuerdo con el arte conocido usando los agentes dispersantes o humectantes y los agentes de suspensión mencionados antes. La preparación inyectable estéril también puede corresponder a una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente no tóxico parenteralmente aceptable. La preparación inyectable estéril también se puede preparar como un polvo liofilizado. Entre los vehículos y solventes aceptables para su empleo están el agua, solución de Ringer y solución de cloruro de sodio isotónica. Además, también se pueden emplear aceites fijos estériles como solvente o medio de suspensión. Con este fin, se puede emplear cualquier tipo de aceite fijo suave, como mono o diglicéridos sintéticos. También se pueden usar ácidos grasos, como el ácido oleico, en la preparación de inyectables.
Los compuestos descritos en el presente documento pueden ser básicamente insolubles en agua y moderadamente solubles en la mayoría de los solventes próticos y aceites vegetales farmacéuticamente aceptables, pero generalmente son solubles en ácidos grasos de cadena media (por ejemplo, ácidos caprílicos y cápricos) o triglicéridos y en ésteres de propilenglicol de ácidos grasos de cadena media. De este modo, se consideran en la descripción los compuestos modificados mediante sustituciones o adiciones de segmentos específicos químicos o bioquímicos que los hacen más adecuados para su liberación (por ejemplo, aumentan su solubilidad y bioactividad, mejoran su sabor, disminuyen las reacciones adversas, etc.), como a través de esterificación, glicosilación, PEGilación, etc.
En algunas modalidades, los compuestos descritos en el presente documento se formulan para su administración oral en una composición a base de lípidos adecuada para compuestos de solubilidad baja. Generalmente, las formulaciones a base de lípidos mejoran la biodisponibilidad oral de dichos compuestos. Por ello, las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento pueden comprender una cantidad efectiva del compuesto de fórmula (I), o alguna de sus formas, junto con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable seleccionado entre ácidos grasos de cadena media, o sus esteres de propilenglicol (por ejemplo, ésteres de propilenglicol de ácidos grasos comestibles, como ácidos grasos caprílicos y cápricos), y surfactantes farmacéuticamente aceptables, como aceite de castor hidrogenado con polioxilo 40.
En otras modalidades, la biodisponibilidad de compuestos de solubilidad baja se puede mejorar mediante técnicas de optimización del tamaño de particular, como preparación de nanopartículas o nanosuspensiones mediante técnicas conocidas para personas versadas en el arte. Las formas de los compuestos presentes en estas preparaciones incluyen formas amorfas, parcialmente amorfas, parcialmente cristalinas o cristalinas.
En modalidades alternativas, la composición farmacéutica también puede comprender uno o más intensificadores de solubilidad acuosa, como una ciclodextrina. Algunos ejemplos no limitantes de ciclodextrina son hidroxipropilo, hidroxietilo, glucosilo, maltosilo y derivados de maltotriosilo de a-, ß- y ?-ciclodextrina, e hidroxipropil- -ciclodextrina (HPBC). En algunas modalidades, la composición farmacéutica también comprende HPBC en un rango de aproximadamente 0.1 % a aproximadamente 20 %, de aproximadamente 1 % a aproximadamente 15 % o de aproximadamente 2.5 % a aproximadamente 10 %. La cantidad de mejorador de solubilidad empleada puede depender de la cantidad del compuesto de la composición.
Preparación de compuestos Ejemplos sintéticos generales Los métodos de preparación de ciertos compuestos útiles para el tratamiento o alivio de infecciones bacterianas, o de los trastornos o síntomas relacionados con ella, están disponibles a través de famosas metodologías sintéticas estándar.
En la presente divulgación, los métodos de preparación de los compuestos descritos en el presente documento también están disponibles a través de famosas metodologías sintéticas estándar. Muchos de los materiales iniciales usados en el presente documento están disponibles en el comercio o se pueden preparar usando las vías descritas a continuación mediante técnicas conocidas para personas versadas en el arte.
Esquemas generales Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar como describe en los siguientes esquemas.
ESQUEMA 1 Procedimientos generales del esquema 1 Las cetonas tipo 1C (donde R representa uno o más sustituyentes o grupos protectores opcionalmente presentes) se preparan a partir de ácidos carboxílicos tipo 1A aplicándose un procedimiento de dos pasos que comienza con el tratamiento de los ácidos carboxílicos tipo 1A con el agente activador correspondiente, para luego someterlos a reacción con ?/,?-dimetilhidroxilamina en un solvente orgánico (como DCM, etc.). Luego, las cetonas tipo 1C se pueden preparar a partir de amidas tipo 1 B sometiéndolas a reacción con una especie metalada de arilo, en que el metal es litio, magnesio u otro similar.
ESQUEMA 2 Procedimiento general del esquema 2 Los materiales iniciales de segmento específico de cetona usados en el esquema 2 se prepararon de acuerdo con los procedimientos descritos en el esquema 1. Otro procedimiento para preparar cetonas tipo 1C incluye hacer reaccionar nitrilos arílicos tipo 2A (donde R representa uno o más sustituyentes o grupos protectores opcionalmente presentes) con reactivos de Grignard en un solvente orgánico adecuado (como THF, etc.) seguido del tratamiento con un ácido acuoso.
ESQUEMA 3 Procedimientos generales del esquema 3 Una cetona tipo 1C se puede convertir en una imina tipo 3A (donde R representa uno o más sustituyentes o grupos protectores opcionalmente presentes) sometiéndola a reacción con exceso de amina tert- butílica en presencia de un ácido Lewis (como tetracloruro de titanio, etc.) o agentes deshidratantes (como ácido sulfónico de para-tolueno, etc.) en un solvente orgánico (como DCM, etc.). Se puede usar ¡minas tipo 3A para obtener 2-piridonas tipo 3B sometiéndolas a reacción con 2- (metoximetilen)malonato dimetílico en un solvente (como éter difenílico, etc.) a temperaturas que van de 130 °C a 230 °C. El segmento específico del éster en la piridona tipo 3B se puede convertir en el ácido carboxílico correspondiente tipo 3C mediante reacción con hidróxido de litio acuoso en un solvente orgánico (como THF, etc.) a 50 °C.
ESQUEMA 4 Procedimiento general del esquema 4 También se puede usar ¡minas tipo 3A para obtener 2-piridonas hidroxílicas tipo 4A sometiéndolas a reacción con tricarboxilato trialquílico en un solvente (como éter difenílico, etc.) a temperaturas que van de 130 °C a 230 °C. La hidrólisis del segmento específico de éster de la hidroxi 2-piridona tipo 4A se logra con hidróxido acuoso en un solvente orgánico adecuado (como THF, etc.) o sometiéndolo a reacción con silano yodotrimetílico o yoduro de litio en un solvente orgánico (como EtOAc, etc.) a temperaturas que van de 30 °C a 80 °C, para asi obtener 2-piridonas hidroxilicas tipo 4B.
ESQUEMA 5 Procedimiento general del esquema 5 Las anilinas tipo 5B (donde R representa uno o más sustituyentes o grupos protectores opcionalmente presentes y donde los grupos amina R pueden considerase juntos con el nitrógeno de unión para así formar un anillo de heterociclilo) se preparan a partir de haluros de arilo tipo 5A (donde X representa uno o más sustituyentes o grupos protectores o salientes opcionalmente presentes) mediante tratamiento con una amina, una base adecuada y un catalizador de paladio adecuado en un solvente orgánico adecuado a temperaturas que van de 80 °C a 1 10 °C, para luego producir una hidrólisis del segmento específico del éster en el 5B intermedio para así obtener el ácido carboxílico tipo 5B correspondiente.
ESQUEMA 6 Procedimiento general del esquema 6 Las cetonas tipo 6A (donde X representa uno o más sustituyentes o grupos protectores o salientes opcionalmente presentes) se pueden usar para preparar ¡minas tipo 6B sometiéndolas a reacción con exceso de amina dimetoxibencílica en presencia de un agente deshidratante (como ácido sulfónico de para-tolueno, etc.) o un ácido Lewis (como tetracloruro de titanio, etc.) en un solvente orgánico (como DCM, etc.). Se puede usar iminas tipo 6B para obtener 2-piridonas tipo 6C (donde R representa uno o más sustituyentes o grupos protectores opcionalmente presentes) sometiéndolas a reacción con 2-(alcoximetilen)malonato dialquílico en un solvente orgánico (como éter difenílico, etc.) a temperaturas que van de 130 °C a 230 °C.
Procedimiento general del esquema 7 Se puede usar haluros de arilo tipo 6C para así obtener anilinas tipo 7A (donde R representa uno o más sustituyentes o grupos protectores opcionalmente presentes y donde los grupos amina R pueden considerarse juntos con el nitrógeno de unión para así formar un anillo de heterocíclilo) mediante tratamiento con una amina, una base adecuada y un catalizador de paladio adecuado en un solvente orgánico adecuado a temperaturas que van de 80 °C a 110 °C, para luego producir una hidrólisis del segmento específico del éster en el 6C intermedio para así obtener el ácido carboxílico tipo 7A correspondiente. Las 2-piridonas tipo 7C se preparan mediante el tratamiento de la anilina tipo 7A con un ácido tal como ácido trifluoroacético en un solvente orgánico adecuado (como DCM, etc.).
ESQUEMA 8 Procedimiento general del esquema 8 Una cetona tipo 6A se puede usar para obtener una ¡mina tipo 8A sometiéndola a reacción con exceso de amina terbutílica en presencia de un agente deshidratante (como ácido sulfónico de para-tolueno, etc.) o un ácido Lewis (como tetracloruro de titanio, etc.) en un solvente orgánico (como DCM, etc.). Se puede usar iminas tipo 8A para obtener 2-piridonas tipo 8B (donde R representa uno o más sustituyentes o grupos protectores opcionalmente presentes) sometiéndolas a reacción con tricarboxilato de metano trialquílico en un solvente orgánico (como éter difenílico, etc.) a temperaturas que van de 130 °C a 230 °C. Las piridinas tipo 8C se preparan mediante el tratamiento de las 2-piridonas tipo 8B con alcohol bencílico en presencia de una fosfina trialquílica y azodicarboxilato diisopropílico en un solvente orgánico adecuado (como THF, etc.).
ESQUEMA 9 Procedimiento general del esquema 9 El segmento específico del éster de las piridinas tipo 8C se puede hidrolizar con una base correspondiente en un solvente orgánico adecuado (como THF, etc.) para asi obtener haluros arilicos tipo 9A de ácido carboxílico sustituido. Las anilinas tipo 9B se pueden preparar a partir de haluros arilicos tipo 9A mediante tratamiento con una amina, una base adecuada y un catalizador de paladio adecuado en un solvente orgánico adecuado a temperaturas que van de 80 °C a 110 °C. Finalmente, se puede acceder a 2-piridonas tipo 9C a partir de piridinas tipo 9B mediante tratamiento con hidrógeno (H2) gaseoso en presencia de catalizador de paladio en un solvente orgánico adecuado (como MeOH, etc.).
ESQUEMA 10 Procedimiento general del esquema 10 Los bromuros arílicos y heteroarílicos tipo 10A se pueden convertir en ésteres borónicos arílicos y heteroarílicos tipo 10B correspondientes en presencia de exceso de bis(pinacolato)diboro, una base adecuada (como acetato de potasio, etc.) y un catalizador de paladio adecuado (como PdCI2(dppf), etc.) en un solvente orgánico (como 1.4- dioxano, etc.) a temperaturas que van de 80 °C a 110 °C. Las 2,4- bisbenciloxipiridinas tipo 10D se preparan mediante acoplamiento de Suzuki entre ésteres borónicos heteroarílicos tipo 10B y 6-cloro-2,4- bisbenciloxipiridinas tipo 10C en presencia de una base adecuada (como carbonato de potasio, etc.), un ligando adecuado (como tetrafluoroborato de tri-tert-butilfosfonio, etc.) y un catalizador de paladio adecuado (como Pd2(dba)3 etc.) en un solvente orgánico (como DMSO, etc.) a temperaturas que van de 90 °C a 120 °C. Las 4-hidroxi-2-piridonas tipo 10E se preparan mediante la hidrogenólisis de 2,4-bisbenciloxipiridinas tipo 10D con un catal¡2ador adecuado (como paladio sobre carbono, etc.) en hidrógeno a temperatura ambiente.
EJEMPLOS ESPECÍFICOS A fin de facilitar la compresión de la presente descripción, se incluyen los siguientes ejemplos. Desde luego, los experimentos relacionados con esta descripción no se deben interpretar como específicamente limitantes de la descripción, y las variaciones de la descripción, sean estas ya conocidas o de desarrollo posterior, que se encuentren dentro del ámbito de una persona versada en el arte, se consideran dentro del alcance de la presente descripción y lo que se reivindica de aquí en adelante.
En todos los otros casos que no sean ejemplos prácticos, a menos que se indique lo contrario, se sobrentiende que todos los números que expresen cantidades de ingredientes, condiciones de reacción, datos experimentales, etc. usados en la memoria descriptiva y las reivindicaciones se ven modificados por el término "aproximadamente". Asimismo, todos estos números representan aproximaciones que pueden variar dependiendo de las propiedades que se desea obtener mediante una reacción o como resultado de condiciones experimentales variables. Por lo tanto, dentro de un rango esperado de reproducibilidad experimental, el término "aproximadamente", en el contexto de los datos resultantes, se refiere a un rango de datos proporcionados que puede variar de acuerdo con una desviación estándar de la media. Además, en el caso de los resultados experimentales obtenidos, los datos resultantes se pueden aproximar a la cifra mayor o menor para así presentar datos en forma congruente, sin pérdida de cifras significativas. Por último, y no como un intento de limitar la aplicación de la doctrina de equivalentes del alcance de las reivindicaciones, cada parámetro numérico se debe interpretar a la luz del número de dígitos significativos y de las técnicas comunes de aproximación.
Si bien los rangos y parámetros numéricos que establecen el amplio alcance de la descripción corresponden a aproximaciones, los valores numéricos establecidos en los ejemplos prácticos se informan con la mayor precisión posible. Sin embargo, todos los valores numéricos contienen inherentemente ciertos errores ocasionados necesariamente por la desviación estándar de las mediciones de prueba respectivas.
EJEMPLOS SINTÉTICOS Se incluyen mayores detalles de la presente descripción refiriéndose a los siguientes ejemplos no limitantes, que se ofrecen de modo de ilustrar aun más la descripción, pero que no se deben interpretar como que limitan su alcance. Los ejemplos ilustran la preparación de ciertos compuestos descritos en el presente documento y las pruebas de estos compuestos in vitro y/o in vivo. Las personas versadas en el arte sobrentenderán que las técnicas descritas en estos ejemplos representan técnicas descritas por personas comunes versadas en el arte que funcionan bien en la práctica de la descripción, y como mucho constituyen modos preferidos para su práctica. Sin embargo, las personas versadas en el arte, a la luz de la presente divulgación, notarán que se pueden realizar muchos cambios a los métodos específicos divulgados sin dejar de obtener un resultado parecido o similar que no se aleje del espíritu y alcance de la descripción . Por ejemplo, se usaron distintas condiciones para obtener la caracterización de LC-MS de los compuestos descritos en el presente documento.
Como se indica para ciertos compuestos, el I método de 2 minutos usa las siguientes proporciones de columna y fase móvil: Columna: Columna Acquity UPLC HSS C18, 2.1 x 50 mm, 1.8 pm Fase móvil A: H2O/0.1 % de HC02H Fase móvil B: Acetonitrilo/0.1 % de HC02H Flujo Tiempo (min) % A % B (mL/min) 1 0 0.8 100 0 2 0.2 0.8 100 0 3 1.5 0.8 0 100 4 2.0 0.8 100 0 Como se indica para ciertos compuestos, el método de 1 minuto usa las siguientes proporciones de columna y fase móvil: Columna: Columna Acquity UPLC HSS C18, 2.1 x 50 mm, 1.8 µ?t? Fase móvil A: H2O/0.1 % de HC02H Fase móvil B: Acetonitrilo/0.1 % de HC02H Tiempo (min) . x % A % B (mL/min) 1 0 0.8 90 10 2 0.1 0.8 90 10 3 0.8 0.8 5 95 4 1.0 0.8 90 10 Como se indica para ciertos compuestos, el método polar usa las siguientes proporciones de columna y fase móvil: Columna: Columna Acquity UPLC HSS C18, 2.1 x 50 mm, 1.8 µ?t? Fase móvil A: H2O/0.1 % de HC02H Fase móvil B: Acetonitrilo/0.1 % de HC02H Tiempo (min) (m¾n) % A 1 0 0.8 100 0 2 0.2 0.8 100 0 3 1.5 0.8 50 50 4 2.0 0.8 100 0 Como se indica para ciertos compuestos, el método A usa las siguientes proporciones de columna y fase móvil: Columna: Columna HSS T3. 2.1 x 50 mm, 1.8 pm Fase móvil A: H2O/0.1 % de HC02H Fase móvil B: Acetonitrilo/0.1 % de HC02H 2 0.2 0.8 80 20 3 1.25 0.8 5 95 4 2.0 0.8 80 20 Como se indica para ciertos compuestos, el método B siguientes proporciones de columna y fase móvil: Columna: Columna HSS T3. 2.1 x 50 mm, 1.8 pm Fase móvil A: H2O/0.1 % de HC02H Fase móvil B: Acetonitrilo/0.1 % de HC02H Como se indica para ciertos compuestos, el método C siguientes proporciones de columna y fase móvil.
Columna: Columna BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 pm Fase móvil A: NH4OACaC, 0 mM Fase móvil B: Acete-nitrito Tiempo (min) (my¡¾ % A % B 1 0 0.8 95 5 2 0.2 0.8 95 5 3 1.5 0.8 10 90 4 2.0 0.8 95 5 A menos que se indique lo contrario, las abreviaturas usadas antes y durante toda la descripción tendrán los siguientes significados: Abreviatura Significado AcOH o HOAc ácido acético ACN o MeCN acetonitrilo atm atmósfera Bn bencilo BnBr bromuro de bencilo BnO u OBn benciloxi BnOH alcohol bencílico DCM diclorometano (CH2CI2) DIAD azodicarboxilato diisopropílico DMF dimetilformamida DMA dimetilacetamida DMB dimetoxibencilo DIVISO dimetilsulfóxido Abreviatura Significado EtOAc acetato de etilo EtOH etanol Et20 dietiléter HPLC cromatografía líquida de alto rendimiento KF fluoruro de potasio KOAc acetato de potasio h/hr/min/s hora (h u hr)/minutos (min)/segundos (s) 5 LC/MS LCMS o LC MS cromat°9raf'a de líquidos, espectroscopia de masas LDA diisopropilamina de litio LiOH hidróxido de litio Mel yoduro de metilo MeOH metanol ?ß2?? N-metilmetanamina MS espectroscopia de masas NaBH(OAc)3 triacetoxiborohidruro de sodio NMO N-metilmorfolin-N-óxido Q n-Bu n-butilo n-BuLi n-butil-litio RMN resonancia magnética nuclear nPr o n-Pr n-propilo Os04 tetróxido de osmio Pd° paladio Pd2(dba)3 tris(dibencilideneaceton)dipaladio(0) PdC ídppf) [1 ,1'-bis(difenilfosfino)ferrocen] dicloropaladio(ll) Pd(OAc)2 acetato de paladio Pd(PPh3)4 tetrakis(trifenilfosfino)paladio 5 Ph20 éter difenílico PPh3 trifenilfosfino psi presión en libras por pulgada cuadrada PTFE politetrafluoroetileno RT tiempo de retención TEA o NEt3 trietilamina TFA ácido trifluoroacético THF tetrahidrofurano THP tetrahidro-2H-piranilo THPO u OTHP tetrahidro-2H-piran-2-iloxi Q TiCI4 tetracloruro de titanio TMSI yoduro de trimetilsililo TMSOK trimetilsilanolato de potasio EJEMPLO 1 Ácido 5-bencil-6-(4-(dimetilamino)fenil)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3- carboxílico (cpto. 1) Paso 1 : /V-metoxi-A/-metil-3-fen¡lpropanamida A una solución de ácido 3-fenilpropanoico (6.6 g, 43.9 mmol) y cloruro de oxalilo (4,0 mL, 49 mmol) en CH2CI2 (60 mL), se le agregó DMF (100 pL). La solución resultante se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente y luego se concentró. El residuo crudo se extrajo en CH2CI2 (60 mL), para luego agregarse clorhidrato de ?,?-dimetilhidroxilamina (4,71 g, 49 mmol) y piridina (5.3 mL, 65 mmol). Después de agitarse a temperatura ambiente durante 2 horas, la solución se lavó con agua (100 mL) y luego con HCI a 1 M. La fase orgánica se secó con Na2S04, para luego filtrarse y concentrarse hasta obtener el compuesto base como un sólido blanco (7.5 g, 38.6 mmol, 88 %). 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 2.67 (t, J=7.80 Hz, 2H), 2.86 - 2.92 (m, 2H), 3.1 1 (s, 3H), 3.54 (s, 3H), 7.10 - 7.24 (m, 5H).
Paso 2: 1-(4-(dimetilamino)fenil)-3-fenilpropan-1-ona A una solución de /V-metoxi-A/-metil-3-fenilpropanamida (4,7 g, 24,3 mmol) en tetrahidrofurano (100 mL), enfriada a -78 °C, se le agregó una solución de bromuro de (4-(dimetilamino)fenil)magnesio en tetrahidrofurano (50 mL, 0.5 M, 25 mmol). Después de agitarse a -78 °C durante 30 minutos, la mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente, para luego agitarse durante 1 hora más. La reacción se enfrió rápidamente con una solución saturada de cloruro de amonio, para luego verterse en agua y extraerse con acetato etílico. Los extractos combinados se secaron con Na2S04, para luego filtrarse y concentrarse hasta obtener el compuesto base (6.0 g, 23.8 mmol, 98 %). 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 3.03 - 3.12 (m, 2H), 3.07 (s, 6 H), 3.17 - 3.26 (m, 2H), 6.71 (m, 2H), 7.25 - 7.34 (m, 5H), 7.94 (m, 2H).
Paso 3: 4-(1-(tert-butilimino)-3-fenilpropil)-A/,A/-dimetilanilina A una solución de 1-(4-(dimetilamino)fenil)-3-fenilpropan-1-ona (2.0 g, 8.0 mmol) y t-butilamina (3.3 mL, 32 mmol) en DCM (15 mL), se le agregó una solución a 1 M de TiCI4 (5.2 mL, 4,8 mmol) gota a gota a 0 °C durante 30 minutos. Luego de finalizar la adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, y la reacción se enfrió rápidamente con bicarbonato de sodio acuoso saturado. El producto se extrajo con DCM, y las fases orgánicas combinadas se secaron con Na2S04, para luego filtrarse y concentrarse hasta obtener el compuesto base como un producto crudo que se usó inmediatamente sin purificación adicional.
Paso 4j 5-bencil-6-(4-(dimetilamino)fenil)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxilato metílico Una solución de 4-(1-(tert-butilimino)-3-fenilpropil)-/V,/\/-dimetilanilina (0.53 g, 1.7 mmol) y 2-(metoximetilen)malonato dimetílico (2.55 g, 1.87 mmol) en diglima (2 ml_) se calentó a 160 °C durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta llegar a temperatura ambiente; luego, el precipitado se filtró y lavó con dietiléter para así obtener el compuesto base como un sólido amarillo (0.22 g, 0.61 mmol, 36 %). 1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) d 2.97 (s, 6 H), 3.71 (s, 3H), 3.78 (s, 2H), 6.76 (m, 2H), 7.05 (m, 2H), 7.16 - 7.23 (m, 1 H), 7.24 - 7.32 (m, 4H), 7.88 (s, 1 H), 11.90 (s. br., 1 H).
Paso 5: ácido 5-bencil-6-[4-(d¡metilamino)fenil1-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico Una solución de 5-bencil-6-(4-(dimetilamino)fenil)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxilato metílico (125 mg, 0.35 mmol) y LiOH acuoso (2 mL, 1 M, 2 mmol) en THF (4 mL) se agitó a 50 °C durante 3 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta llegar a temperatura ambiente, para luego acidificarse con HCI a 1 M hasta llegar a un pH 4. El precipitado resultante se filtró y enjuagó con dietiléter para así obtener el compuesto base como un sólido amarillo (88 mg, 0.25 mmol, 72 %). 1H RMN (500 MHz, DMSO- /6) d 2.93 - 3.02 (m, 6 H), 3.89 (s, 2H), 6.79 (m, 2H), 7.06 (d, 2H), 7.20 (t,1H), 7.29 (t, 2H), 7.32 - 7.38 (m, 2H), 8.09 (s, 1H). LC-LC-MS 349.3 [M+H]+, RT 0.77.
EJEMPLO 2 Ácido 5-bencil-6-f4-(dimetilamino)fenin-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidropiridm 3-carboxilico (cpto. 2) Paso 1: 5-bencil-6-(4-(dimetilamino)fenil)-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxilato metílico Una solución de 4-(1-(tert-butilimino)-3-fenilpropil)- V,A-dimetilanilina (0.52 g, 1.67 mmol) y metanotricarboxilato trietílico (350 µ?_, 1.84 mmol) en diglima (2 ml_) se calentó a 160 °C durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta llegar a temperatura ambiente; luego, el precipitado resultante se filtró y lavó con dietiléter para así obtener el compuesto base como un sólido amarillo (0.14 g, 0.36 mmol, 21 %).
H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 1.30 (t, J=7.09 Hz, 3H), 2.94 (s, 6 H), 3.72 (s, 2H), 4,33 (q, J=7.09 Hz, 2H), 6.71 (m, 2H), 7.05 (m, 2H), 7.18 (m, 3H), 7.24 (m, 2H), 11.28 - 11.35 (s, 1 H), 13.58 (s, 1 H).
Paso 2: ácido 5-bencil-6-f4-(dimetilamino)fenill-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidrop¡ridin-3-carboxílico Una solución de 5-bencil-6-(4-(dimetilamino)fenil)-4-hidroxi-2-oxo-1, 2-dihidropiridin-3-carboxilato metílico (17 mg, 0.04 mmol) y yodotrimetilsilano (20 pl_, 0.12 mmol) en una mezcla de DCM (500 µ?_) y acetonitrilo (500 µ?_) se mezcló a 80 °C durante 1.5 horas. Se agregó yodotrimetilsilano adicional (20 µ?_, 0.12 mmol), y la solución se agitó a 80 °C durante otras 16 horas. Luego, la mezcla de reacción se dejó enfriar hasta llegar a temperatura ambiente, y la reacción se enfrió rápidamente con HCI acuoso (1 M). La fase acuosa se extrajo con DCM (2 x 20 mL), y los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2S04, para luego filtrarse y concentrarse hasta obtener el compuesto base (10 mg, 0.03 mmol, 69 %). 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 2.96 (s, 6 H), 3.88 (s, 2H), 6.65 (m, 2H), 7.00 - 7.06 (m, 2H), 7.10 - 7.23 (m, 5H), 10.78 (s. br., 1 H), 13.66 (s, 1 H), 14,53 (s. br., 1 H). LC-MS 365.3 [M+H]+, RT 0.86.
Mediante la aplicación del procedimiento descrito antes, los compuestos adicionales descritos en el presente documento se pueden preparar sustituyendo los materiales iniciales, reactivos y condiciones de reacción correspondientes, e incluyendo compuestos seleccionados entre: Cpto Nombre 3 ácido 6-(4-aminofenil)-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.06 (t, J=7.49 Hz, 3H) 2.48 (m, J=7.50 Hz, 2H) 5.73 - 5.73 (m, 2H) 6.66 (d, J=8.51 Hz, 2H) 7.17 (d, J=8.51 Hz, 2H) 8.30 (s, 1 H) 12.84 - 13.02 (m, 1 H) 14.97 - 15.06 (m, 1 H). 4 ácido 6-[4-(dimetilamino)fenil]-5-metil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3- carboxílico 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 2.21 (s, 3H), 3.01 (s, 6 H), 6.67 - 6.78 (m, 2H), 7.27 - 7.36 (m, 2H), 8.39 (s, 1H). 5 ácido 6-[4-(dimetilamino)fenil]-4-hidroxi-5-metil-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico H RMN (500 MHz, DMSO-cf6) d 1.97 (s, 3H), 3.00 (s, 6 H), 6.74 - 6.81 (m, 2H), 7.29 - 7.39 (m, 2H), LC-MS 289.2 [M+H]+, RT 0.78. 6 ácido 5-ciclohexil-6-[4-(dimetilamino)fenil]-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin- 3-carboxílico 1H RMN (500 MHz, CDCI3) 501.17 (s. br., 4H), 1.37 - 1.49 (m, 2H), 1.60 - 1.67 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 2.58 - 2.72 (m, 1 H), 3.02 (s, 6 H), 6.77 - 6.79 (m, 2H), 7.19 (s, 3H), 7.26 (s, 2H), 8.48 (s, 1 H), 13.73 (s, 1 H). 7 ácido 5-ciclohexil-6-[4-(dimetilamino)fenil]-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2- dihidropirid¡n-3-carboxilico 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 0.92 - 1.13 (m, 4H), 1.33 - 1.42 (m, 2H), 1.43 - 1.51 (m, 1 H), 1.55 - 1.63 (m, 2H), 1.95 - 2.05 (m, 2H), 2.85 - 2.91 (m, 2H), 2.91 (s, 6 H), 6.59 - 6.64 (m, 2H), 7.04 - 7.12 (m, 2H), 10.35 (s, 1 H) 13.85 (s, 1 H) 14,67 (s, 1 H). 8 ácido 6-[4-(dimetilamino)fenil]-2-oxo-5-propil-1 ,2-dihidropiridin-3- carboxílico 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 0.79 (t, J=1.00 Hz, 2H), 1.41 - 1.49 (m, 2H), 2.43 - 2.47 (m, 2H), 2.96 - 3.03 (m, 6 H), 6.75 - 6.84 (m, 2H), 7.30 - 7.35 (m, 2H), 8.29 (s, 1 H), 13.02 (s. br., 1 H), 15,05 (s. br., 1 H). LC-MS 301.3 [M+H]+, RT 0.76. 9 ácido 6-[4-(d¡metilamino)fenil]-4-hidroxi-2-oxo-5-propil-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 0.71 (t, J=7.37 Hz, 3H), 1.33 - 1.42 (m, 2H), 2.23 - 2.32 (m, 2H), 2.93 (s, 6 H), 6.70 - 6.77 (m, 2H), 7.19 - 7.25 (m, 2H), 13.82 (s. br., 1 H). 10 ácido 6-(4-fluorofenil)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3.5-dicarboxílico 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.28 - 7.36 (m, 2H) 7.53 - 7.60 (m, 2H) 8.05 (d, J=0.63 Hz, 1 H) 8.73 (d, J=0.63 Hz, 1 H). LC- MS 278.1 [M+H]+, RT 0.48. 11 ácido 6-[4-(dimetilamino)fenil]-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3.5- dicarboxílico 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d?3.02 (s, 6 H), 6.76 (m, 2H), 7.35 (m, 1 H), 8.63 (s, 1 H). LC-MS 303.2 [M+H]+, RT 0.52. ácido 5-ciclopropil-6-[4-(dimetilamino)fenil]-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 0.51 - 0.58 (m, 2H), 0.80 - 0.86 (m, 2H), 1.78 - 1.89 (m, 1 H), 3.01 (s, 6 H), 6.82 - 6.87 (m, 2H), 7.46 - 7.56 (m, 2H), 7.96 (s, 1 H), 13.04 (s. br., 1 H), 14.99 (s. br., 1 H). LC-MS 299.2 [M+H]+, RT 0.72. ácido 5-ciclopropil-6-[4-(dimetilamino)fenil]-4-hidrox¡-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 1H RMN (500 MHz, DMSO-c/6) d 0.45 - 0.65 (m, 4H), 0.74 - 0.92 (m, 1 H), 3.01 (s, 6 H), 6.83 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.51 (d, J=8.9 Hz, 2H), 12.85 - 13.26 (m, 1 H), 14.86 - 15.17 (m, 1 H). LC-MS 313.2 [?-?G, RT 0.80. ácido 5-ciano-6-[4-(dimetilamino)fenil]-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 3.06 (s, 6 H), 6.80 - 6.94 (m, 2H), 7.58 - 7.73 (m, 2H), 8.38 - 8.50 (m, 1 H). LC-MS 284.2 [M+H]+, RT 0.63. ácido 6-(4-cianofenil)-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.00 (t, .7=7.53 Hz, 3H) 2.25 - 2.33 (m, 2H) 7.66 (d, J=6.78 Hz, 2H) 7.94 - 8.01 (m, 2H) 8.07 (s, 1 H). ácido 5-etil-6-(4-{metil[2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etil]amino}fenil)-2-oxo-1 ,2-dihidropirid¡n-3-carboxílico 1H RMN (500 MHz, CHCI3-d) d ppm 1.12 (t, J=7.4 Hz, 3H) 1.39 -1.54 (m, 4H) 1.60 - 1.67 (m, 1 H) 1.68 - 1.76 (m, 1 H) 2.54 (q, J=7.49 Hz, 2H) 3.07 (s, 3H) 3.40 - 3.47 (m, 1 H) 3.56 - 3.67 (m, 3H) 3.74 (ddd, J=11.23. 8.32. 3.23 Hz, 1 H) 3.88 - 3.95 (m, 1 H) 4.52 - 4.59 (m, 1 H) 6.90 (d, J=8.67 Hz, 2H) 7.32 (d, J=8.91 Hz, 2H) 8.43 (s, 1 H) 12.36 (s. br., 1 H) 13.65 (s. br., 1 H). ácido 5-etil-6-{4-[(2-hidroxietil)(metil)amino]fenil}-2-oxo-1.2-dihidropiridin-3-carboxílico H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.09 (t, J=7.4 Hz 3H) 2.45 -2.50 (m, 2H) 3.02 (s, 3H) 3.46 - 3.52 (m, 2H) 3.56 - 3.61 (m, 2H) 6.85 (d, J=8.83 Hz, 2H) 7.33 (d, J=8.91 Hz, 2H) 8.31 (s, 1 H). ácido 5-etil-4-hidroxi-6-{4-[(2-hidroxietil)(metil)amino]fenil}-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.06 (t, J=7.37 Hz, 3H) 2.39 (d, J=7.41 Hz, 2H) 3.02 (s, 3H) 3.45 - 3.51 (m, 2H) 3.56 - 3.61 (m, 2H) 6.83 (d, J=8.91 Hz, 2H) 7.29 (d, J=8.91 Hz, 2H) 12.49 - 12.57 (m, 1 H) 13.82 - 13.90 (m, 1 H). LC-MS 333.3 [M+H]+, RT 0.70. ácido 6-[2-(dimetilamino)pirimidin-5-il]-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 1H RMN (500 MHz, CHCI3-d) d ppm 1.25 (t, ,7=7.40 Hz, 3H) 2.61 (q, J=7.51 Hz, 2H) 3.33 (s, 6 H) 8.50 (s, 2H) 8.57 (s, 1 H) 12.60 -12.67 (m, 1 H) 13.30 - 13.38 (m, 1 H). LC-MS 289.3 [M+H]+, RT 0.70. ácido 6-[2-(dimetilamino)pirimidin-5-il]-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 1H RMN (500 MHz, CHCI3-d) d ppm 1.21 (t, J=7.40 Hz, 3H) 2.55 (q, J=7.36 Hz, 2H) 3.34 (s, 6 H) 8.50 (s. br., 2H) 1 1.56 (s. br., 1 H) 13.89 (s, 1 H) 14.20 (s. br., 1 H). LC-MS 305.3 [M+H]+, RT 0.72. ácido 4-hidroxi-2-oxo-6-[4-(pirrolidin-1-il)fenil]-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) d ppm 1.95 - 2.02 (m, 4H) 3.26 - 3.37 (m, 4H) 6.59 (s, 1 H) 6.63 (d, J=8.91 Hz, 2H) 7.78 (d, J=8.91 Hz, 2H). LC-MS: 301.1 [M+H]+, RT 1.25. ácido 5-(aminometil)-6-[4-(dimetilamino)fenil]-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato (1 :1) LC-MS: 288.3 [M+H]+, RT 0.29. ácido 5-etil-2-oxo-6-[4-(1 H-tetrazol-5-il)fenil]-1 ,2-d¡hidropiridin-3-carboxílico 1H RMN (500 MHz, DMSO-of6) d ppm 1.05 (t, J=7.40 Hz, 3H) 2.38 - 2.45 (m, 2H) 7.73 - 7.78 (m, 2H) 8.18 - 8.24 (m, 1 H) 8.40 -8.45 (m, 1 H). ácido 5-etil-6-(4-metoxifenil)-2-oxo-1.2-dihidropiridin-3-carboxílico LC-MS: 274.3 [M+H]+, RT 0.96 min. ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(4-metoxifenil)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico LC-MS: 290.3 [M+H]+, RT 1.16 min. ácido 5-etil-6-(4-fluorofenil)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico LC-MS: 262.3 [M+Hf, RT 0.96 min. ácido 5-etil-6-(4-metilfenil)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico LC-MS: 259.3 [M+Hf, RT 1.01 min. ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(4-metilfenil)-2-oxo-1 ,2-dihidropíridin-3-carboxílico LC-MS: 274.4 [M+Hf, RT 1.21 min. ácido 5-etil-4-hidroxi-2-oxo-6-[2-(piperidin-1-il)fenil]-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico LC-MS: 343.3 [M+Hf, RT 1.21 min. ácido 5-etil-6-(2-fluoro-4-metoxifenil)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico LC-MS: 292.2 [M+H]+, RT 0.95 min. ácido 5-etil-2-oxo-6-[2-(piperidin-1-il)fenil]-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico LC-MS: 327.3 [M+H]+, RT 1.07 min. ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(4-metoxi-2-metilfenil)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico LC-MS: 304.2 [M+H]+, RT 1.04 min. ácido 5-etil-6-(4-metoxi-2-metilfenil)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico LC-MS: 288.3 [M+H]+, RT 0.92 min. ácido 6-(2,4-dimetoxifenil)-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico LC-MS: 304.3 [M+H]+, RT 1.45 min. ácido 5-etil-6-[4-metoxi-2-(pirrolidin-1-il)fenil]-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico LC-MS: 343.3 [M+H]+, RT 1.60 min. ácido 6-(2,4-dimetoxifenil)-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico LC-MS: 320.2 [M+H]+, RT 1.61 min. ácido 5-etil-6-[2-metil-4-(pirrolidin-1-il)fenil]-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico LC-MS: 327.4 [M+H]+, RT 1.64 min. ácido 5-etil-6-[2-fluoro-4-(pirrolidin-1-il)fenil]-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico LC-MS: 331.3 [M+H]+, RT 1.59 min. ácido 5-etil-4-hidroxi-6-[2-metil-4-(pirrolidin-1-il)fenil]-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico LC-MS: 343.3 [M+H]+, RT 1.66 min. ácido 6-[2-(dimetilamino)-4-metoxifenil]-5-etil-2-oxo- ,2-dihidropiridin-3-carboxílico LC-MS: 317.4 [M+H]+, RT 1.83 min. ácido 5-etil-4-hidroxi-2-oxo-6-(2,4,6-trimetoxifenil)-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico LC-MS: 350,3 [M+H]+, RT 1.54 min. ácido 5-etil-4-hidroxi-2-oxo-6-(2,3.4-trimetoxifenil)-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico LC-MS: 350,4 [M+H]+, RT 1.73 min. ácido 5-etil-6-[2-fluoro-4-(piperidin-1-il)fenil]-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico LC-MS: 345.2 [M+H]+, RT 1.67 min. ácido 5-etil-6-[2-fluoro-4-(piperidin-1-il)fenil]-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico LC-MS: 361.2 [M+H]+, RT 1.81 min. ácido 5-etil-4-hidroxi-6-[2-metoxi-4-(pirrolidin-1 -il)fenil]-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico LC-MS: 359.4 [M+H]+, RT 1.65 min. ácido 5-etil-2-oxo-6-[2-(pirrolidin-1 -il)fenil]-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico LC-MS: 313.3 [M+H]+, RT 1.55 min. ácido 5-etil-4-hidroxi-2-oxo-6-[2-(pirrolidin-1-il)fenil]-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico LC-MS: 329.4 [M+H]+, RT 1.73 min. ácido 5-etil-4-hidroxi-6-[4-metoxi-2-(pirrolidin-1 -il)fenil]-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxilico LC-MS: 359.4 [M+H]+, RT 1.72 min. ácido 5-etil-4-hidroxi-6-[2-metoxi-4-(piperidin-1 -il)fenil]-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxilico LC-MS: 373.4 [M+H]+, RT 1.64 min. ácido 5-etil-6-[2-metoxi-4-(pirrolidin-1-il)fenil]-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico LC-MS: 343.4 [M+H]+, RT 1.57 min. ácido 5-etil-4-hidroxi-6-[2-metil-4-(piperidin-1 -il)fenil]-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxilico LC-MS: 357.4 [M+H]+, RT 1.72 min. ácido 5-etil-6-[2-metil-4-(piperidin-1-il)fenil]-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico LC-MS: 341.4 [M+H]+, RT 1.50 min. ácido 6-[4-(dimetilamino)-2-fluorofenil]-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico LC-MS: 305.3 [M+H]\ RT 1.46 min. ácido 6-[2-(dimetilamino)fenil]-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxilico LC-MS: 287.3 [M+H]+, RT 1.52 min. ácido 6-[4-(dimetilamino)-2-fluorofenil]-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxilico LC-MS: 321.3 [M+H]+, RT 1.63 min. ácido 6-[4-(dimetilamino)-2-metilfenil]-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxilico LC-MS: 317.4 [M+H]+, RT 1.69 min. ácido 6-[4-(dimetilamino)-2-metilfenil]-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico LC-MS: 301.3 [M+H]+, RT 1.50 min. ácido 6-[2-(dimetilamino)fenil]-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico LC-MS: 303.3 [M+Hf, RT 1.66 min. ácido 5-etil-6-[2-metoxi-4-(piperidin-1-il)fenil]-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico LC-MS: 357.6 [M+H]+, RT 1.57 min. ácido 6-[2-(dimetilamino)-4-metoxifenil]-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxilico LC-MS: 333.5 [M+H]+, RT 1.65 min. ácido 6-[4-(dimetilamino)-2-metoxifenil]-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxilico LC-MS: 333.5 [M+H]+, RT 1.63 min. ácido 6-[4-(dimetilamino)-2-metoxifenil]-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico LC-MS: 317.6 [M+Hf, RT 1.45 min. ácido 6-[4-(dimetilamino)-3-metilfenil]-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico LC-MS: 317.4 [M+H]+, RT 1.62 min. ácido 6-[4-(dimetilamino)-3-metoxifenil]-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico LC-MS: 317.5 [M+H]+, RT 1.01 min. ácido 6-[4-(dimetilamino)-3-metoxifenil]-5-etil-4-hidroxi-2-oxo- ,2-dihidropiridin-3-carboxílico LC-MS: 333.3 [M+H]+, RT 1.30 min. ácido 5-etil-6-[3-metoxi-4-(pirrolidin-1-il)fenil]-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico LC-MS: 343.4 [M+H]+, RT 1.49 min. ácido 5-etil-4-hidroxi-6-[3-metoxi-4-(pirrol¡din-1 -il)fenil]-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico LC-MS: 359.3 [M+H]\ RT 1.72 min. ácido 5-etil-6-[3-metoxi-4-(piperidin-1-il)fenil]-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico LC-MS: 357.4 [M+H]+, RT 1.28 min. ácido 5-etil-4-hidroxi-6-[3-metoxi-4-(piperidin-1-il)fenil]-2-oxo-1 ,2-dihidropir¡din-3-carboxílico LC-MS: 373.4 [M+H]+, RT 1.51 min. ácido 5-etil-6-[3-metil-4-(pirrolidin-1-il)fenil]-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico LC-MS: 327.4 [M+H]+, RT 1.59 min. ácido 5-etil-4-hidroxi-6-[3-metil-4-(pirrolidin-1-il)fenil]-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico LC-MS: 343.4 [M+H]+, RT 1.76 min. ácido 5-etil-6-[3-metil-4-(piperidin-1-il)fenil]-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico LC-MS: 341.6 [M+H]+, RT 1.72 min. ácido 5-etil-4-hidroxi-6-[3-metil-4-(piperidin-1 -il)fenil]-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico LC-MS. 357.6 [M+H]+, RT 1.87 min. ácido 5-etil-6-(4-fluorofenil)-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico LC-MS: 278.3 [M+H]+, RT 1.06 min. ácido 5-etil-2-oxo-6-fen¡l-1 ,2-dihidrop¡r¡d¡n-3-carboxíl¡co 1H RMN (500 MHz, CHCI3-d) d ppm 1.17 (t, J=7.6 Hz, 3H) 2.56 (q, J=7.6 Hz, 2H) 7.48 (dd, J=7.9, 1.6 Hz, 2H) 7.51 - 7.63 (m, 3H) 8.56 (s, 1 H) 12.77 (s. br., 1 H) 13.47 (s, 1 H). LC-MS 242.0 [M-H]", 244.3 [M+H]+, RT 1.01 min. ácido 6-(4-clorofenil)-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.01 (t, J=7.4 Hz, 3H) 2.36 (q, J=7.6 Hz, 2H) 7.54 (d, =8.8 Hz, 1 H) 7.62 (d, J=8.8 Hz, 2H) 8.38 (s, 1 H) 13.31 (s. br., 1 H) 14.93 (s. br., 1 H). LC-MS 276.2/278.2 [M-H]", 278.1/280,0 [M+H]+, RT 1.10 min. ácido 6-(4-clorofenil)-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 0,98 (t, J=7.4 Hz, 3H) 2.26 (q, J=7.4 Hz, 2H) 7.53 (d, J=8.5 Hz, 2H) 7.62 (d, J=8.5 Hz, 2H) 12.82 (s. br., 1 H) 13.92 (s, 1 H) 16.18 (s. br., 1 H). LC-MS 291.7/293.6 [M-H]", 293.8/295.6 [M+H]+, RT 1.35 min. ácido 6-(4-bromofenil)-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 1H RMN (500 MHz, CHCI3-d) d ppm 1.17 (t, J=7.6 Hz, 3H) 2.53 (q, J=7.6 Hz, 2H) 7.36 (d, J=8.5 Hz, 2H) 7.73 (d, J=8.5 Hz, 2H) 8.57 (s, 1 H) 12.65 (s. br., 1 H) 13.43 (s, 1H). LC-MS 319.9/321.9 [M-H]', 322.0/324.0 [M+H]+, RT 1.41 min. ácido 6-(4-bromofenil)-5-etil-4-hidroxi-2-oxo- ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 1H RMN (500 MHz, DMSO-cf6) d ppm 0,98 (t, J=7.4 Hz, 3H) 2.26 (q, J=7.4 Hz, 2H) 7.45 (d, J=8.5 Hz, 2H) 7.76 (d, J=8.5 Hz, 2H) 12.84 (s. br., 1 H) 13.92 (s, 1 H) 16.22 (s. br., 1 H). LC-MS 336.0/338.0 [M-H]", 338.0/340,0 [M+Hf, RT 1.60 min. ácido 5-etil-6-(4-yodofenil)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.01 (t, J=7.4 Hz, 3H) 2.35 (q, J=7.4 Hz, 2H) 7.30 (d, J=7.9 Hz, 2H) 7.92 (d, J=7.9 Hz, 2H) 8.38 (s, 1 H) 13.32 (s. br., 1 H) 14.95 (s. br., 1 H). LC-MS 367.9 [M-H]", 370,0 [M+H]+, RT 1.18 min. ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(4-yodofenil)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 0,97 (t, J=7.3 Hz, 3H) 2.25 (q, J=7.3 Hz, 2H) 7.29 (d, J=8.8 Hz, 2H) 7.92 (d, J=8.8 Hz, 2H) 12.81 (s. br., 1 H) 13.91 (s. br., 1 H). LC-MS 384.0 [M-H]", 386.0 [M+H]+, RT 1.36 min. ácido 6-(5-(dimetilamino)pirazin-2-il)-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) d ppm 1.05 (3 H, t, J=7.25 Hz), 2.5 (3 H, oscurecido por DMSO-d6), 3.15 (6 H, s), 8.24 (1 H, d, J=1.26 Hz), 8.34 (1 H, s. br ). LC-MS 305.2 [M+H]+, RT 0,72 min. 313 ácido 5-etil-4-hidroxi-2-oxo-6-(5-(pirrolidin-1-il)pirazin-2-il)-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.07 (3 H, t, J=7.41 Hz), 1.90 - 2.05 (4 H, m), 2.48 (2 H, m, J=7.60 Hz), 3.48 - 3.58 (4 H, m), 8.10 (1 H, d, J=1.26 Hz), 8.33 (1 H, d, J=1.58 Hz), 12.65 (1 H, s. br.), 13.91 (1 H, s. br.), 16.16 - 16.31 (1 H, m). LC-MS 331.2 [M+H]+, RT 0.78 min. 314 ácido 6-(5-(3-(dimetilamino)pirrolidin-1 -il)pirazin-2-il)-5-etil-4- hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico H RMN (500 MHz, MeOH-d4) d ppm 1.17 (t, J=7.4 Hz, 3 H), 2.01 - 2.12 (m, 1 H), 2.38 - 2.47 (m, 1 H), 2.61 (q, J=7.5 Hz, 2 H), 2.65 (s, 6 H), 3.20 - 3.29 (m, 1 H), 3.44 - 3.50 (m, 1 H), 3.53 - 3.62 (m, 1 H), 3.82 - 3.90 (m, 1 H), 3.93 - 4.01 (m, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 8.35 (s, 1 H). LC-MS 374.3 [M+H]+, RT 0.78 min. 344 ácido 5-eti l-6-( 1 -meti I- 1 H-pirazol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3- carboxílico H RMN (500 MHz, DMF) d ppm 1.43 (t, J=7.53 Hz, 3 H) 2.74 (q, J=7.54 Hz, 2 H) 4.15 (s, 3 H) 7.01 (d, J=1.97 Hz, 1 H) 8.02 (d, J=1.89 Hz, 1 H) 8.84 (s, 1 H). LC-MS 248.2 [M+H]\ RT 0.48 min. 345 ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(1-metil-1 H-pirazol-5-il)-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico 1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) d ppm 0.97 (t, J=7.41 Hz, 3 H) 2.52 - 2.54 (m, 1 H) 3.72 - 3.75 (m, 3 H) 6.59 (d, J=1.97 Hz, 1 H) 7.61 (d, J=1.89 Hz, 1 H). LC-MS 262.2 [M-H]", RT 0.63 min. 346 ácido 5-etil-6-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropir¡din-3- carboxílico 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.92 (t, J=7.49 Hz, 3 H) 2.38 (q, J=7.49 Hz, 2 H) 3.72 (s, 3 H) 7.70 (d, J=0.79 Hz, 1 H) 8.05 (d, J=0.24 Hz, 1 H) 8.08 (s, 1 H). LC-MS 248.2 [M+H]+, RT 0.51 min. 347 ' ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-2-oxo-1 , 2- dihidropiridin-3-carboxílico 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.10 - 1.13 (m, 3 H) 2.51 - 2.53 (m, 2 H) 3.94 (s, 3 H) 7.85 (d, J=0.79 Hz, 1 H) 8.21 (s, 1 H) 12.46 - 12.52 (m, 1 H) 13.79 - 13.85 (m, 1 H). LC-MS 264.2 [M+H]+, RT 0.62 min.
EJEMPLO 3 Ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(4-((3-vodopropil)amino)fenil)-2-oxo-1.2- dihidropiridin-3-carboxílico fcpto. 82) Una mezcla de 6-(4-(azetidin-1-il)fenil)-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxilato metílico (0.16 g, 0.47 mmol) y TMSI (0.30 mL, 2.11 mmol) en ACN (1 mL) y DCM (1 mL) se calentó en una ampolla sellada a 60 °C durante la noche. Se agregó TMSI adicional (0.30 mL, 2.11 mmol), y se siguió calentando a 60 °C hasta que se observó una hidrólisis completa del éster mediante LC/MS. La mezcla de reacción se enfrió hasta llegar a temperatura ambiente, para luego diluirse con DCM (10 mL), y la reacción se enfrió rápidamente con Na2S203 (acuosa al 10 %, 2 mL). El sólido se filtró, y la capa de DCM se separó y secó con Na2S04. Después de eliminar el solvente, el residuo se purificó con HPLC de preparación para así obtener el compuesto base (0.0167 g, 8 %) como un sólido amarillo pálido. 1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) d ppm 1.04 (t, J=7.3 Hz, 3H) 2.04 (quin, J=6.8 Hz, 2H) 2.38 (q, J=7.3 Hz, 2H) 2.51 - 2.53 (m, 2 H, superposición de solvente) 3.16 (t, J=6.8 Hz, 2H) 6.68 (d, J=8.5 Hz, 2H) 7.21 (d, J=8.5 Hz, 2H) 12.48 (s, 1 H) 13.84 (s. br., 1 H). LC-MS 441.1 [M-H]", 443.1 [M+H]+, RT 1.43 min.
EJEMPLO 4 Ácido 6-(4-(azetidin-1-infenil)-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3- carboxilico (cpto. 83) Una mezcla de 6-(4-(azetidin-1-¡l)fenil)-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dih¡dropir¡din-3-carbox¡lato metílico (0.100 g, 0.30 mmol) y TMSOK (0.33 mL, 2.21 mmol) en DCM (2 mL) se calentó en una ampolla sellada a 50 °C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió hasta llegar a temperatura ambiente, para luego diluirse con Et2O (10 mL), y la reacción se enfrió rápidamente con HCI a 1 M (2 mL). El sólido se filtró y lavó con una mezcla de DCM/Et20. El licor madre se concentró, y el residuo se trituró con Et20. El sólido resultante se recolectó mediante filtración y se lavó con Et^O, lo que permitió obtener el compuesto base (0.015 g, 16 %) como un sólido amarillo pálido. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.03 (t, J=7.3 Hz, 3H) 2.30 - 2.39 (m, 4H) 3.90 (t, J=7.3 Hz, 4H) 6.51 (d, J=8.5 Hz, 2H) 7.28 (d, J=8.5 Hz, 2H) 12.55 (s. br., 1 H) 13.86 (s. br., 1 H). LC-MS 312.9 [M-H]\ 315.2 [M+H]+, RT 1.35 min.
EJEMPLO 5 Ácido 5-etil-6-r3-fluoro-4-(morfolin-4-il)fenin-2-oxo-1.2-dihidropiridin-3- carboxílico (cpto. 84) Paso 1 : 1-(3-fluoro-4-morfolinofenil)butan-1-ona A una solución de 3-fluoro-4-morfolinobenzonitrilo (4,38 g, 21.24 mmol) en THF (30 ml_), se le agregó nPr-MgCI (Et2O a 2 M, 16.0 ml_, 32 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó y dejó enfriar hasta llegar a temperatura ambiente, para luego calentarse hasta la temperatura de reflujo durante 3 horas hasta que el material inicial se consumió por completo. La reacción se enfrió rápidamente agregándole NH4CI (acuoso saturado, aprox. 50 mL). Se agregó una solución de HCI (acuosa a 3 M, 20 mL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El producto se extrajo con EtOAc (3 x 70 mL), para luego lavarse los compuestos orgánicos combinados con NaCI (acuoso saturado) y secarse con MgSO . Los solventes se concentraron, y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna con EtOAc/hexanos (gradiente de 0 a 40 %) para así obtener 1-(3-fluoro-4-morfolinofenil)butan-1-ona (2.58 g, 48 %). 1H RMN (500 MHz, CHCI3-c d ppm 1.00 (t, J=7.4 Hz, 3H) 1.76 (sxt, J=7.4 Hz, 2H) 2.87 (t, J=7.4 Hz, 2H) 3.19 - 3.25 (m, 4H) 3.86 - 3.91 (m, 4H) 6.92 (t, J=8.5 Hz, 1 H) 7.64 (dd, J=14,0, 2.0 Hz, 1 H) 7.70 (dd, J=8.5, 2.0 Hz, 1 H). LC-MS 252.4 [M+H]+, RT 1 .32 min.
Paso 2: ácido 5-etil-6-r3-fluoro-4-(morfolin-4-il)fenin-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxilico Con el 1-(3-fluoro-4-morfolinofen¡l)butan-1-ona preparado antes, se preparó el compuesto base según el procedimiento del ejemplo 1. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.04 (t, J=7.6 Hz, 3H) 2.41 (d, J=7.6 Hz, 2H) 3.09 - 3.15 (m, 4H) 3.72 - 3.82 (m, 4H) 7.16 (t, J=8.8 Hz, 1 H) 7.27 (dd, J=8.8. 1.9 Hz, 1 H) 7.38 (dd, J=13.6, 1.9 Hz, 1H) 8.36 (s, 1 H) 13.18 (s. br., 1 H) 14,96 (s. br., 1 H). LC-MS 345.0 [M-H]', 347.3 [M+H]+, RT 1.12 min.
EJEMPLO 6 Ácido 5-etil-6-(4-r(3S)-3-fluoropirrolidin-1-illfenil)-4-hidroxi-2-oxo-1.2- dihidropiridin-3-carboxílico (cpto. 85) Paso 1 : (S)-1-(4-(3-fluoropirrol¡din-1-infenil)butan-1-ona Una mezcla de 4-fluorobenzonitrilo (1.80 g, 14,86 mmol), clorhidrato de (S)-3-fluoropirrolidina (2.06 g, 16.41 mmol) y K2C03 (5.13 g, 37.11 mmol) en ACN (10 mL) se sometió a microondas a 120 °C durante 5 horas hasta que el material inicial se consumió por completo. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc/DCM, los sólidos resultantes se filtraron. El licor madre se concentró, y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna con EtOAc/hexanos (gradiente de 0 a 40 %) para así obtener (S)-4-(3-fluoropirrolidín-1-il)benzonitrilo (1.94 g, 69 %). 1H RMN (500 MHz, CHCI3-d) d ppm 2.09 - 2.27 (m, 1 H) 2.38 - 2.50 (m, 1 H) 3.50 - 3.66 (m, 4H) 5.41 (d. br., J=54,9 Hz, 1 H) 6.54 (d, J=8.8 Hz, 2H) 7.49 (d, J=8.8 Hz, 2H). LC-MS 191.0 [M+H]\ RT 1.13 min.
Paso 2: (S)-1-(4-(3-fluoropirrolidin-1-infenil)butan-1-ona A una solución de (S)-4-(3-fluoropirrolidin-1-il)benzonitrilo (2.37 g, 12.45 mmol) en THF (12 mL), se le agregó n-PrMgCI (Et20 a 2 M, 10.0 mL, 20 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó y dejó enfriar hasta llegar a temperatura ambiente, para luego calentarse hasta la temperatura de reflujo durante la noche. La reacción se enfrió rápidamente agregándole NH4CI (acuoso saturado, aprox. 50 mL), y el producto se extrajo con EtOAc (3 x 70 mL). Los compuestos orgánicos combinados se lavaron con NaCI (acuoso saturado) y se secaron con Na2S04. El solvente se concentró para obtener un aceite de color naranja que se mezcló con HCI a 6 M (20 mL)y se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se neutralizó con solución de NaHC03 (acuoso saturado), y el producto se extrajo con DCM (3 x 70 mL). Los compuestos orgánicos combinados se lavaron con NaCI (acuoso saturado) y se secaron con Na2S04. Los solventes se concentraron, y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía de columna con EtOAc/hexanos (gradiente de 0 a 50 %) para así obtener (S)-1-(4-(3-fluoropirrolidin-1-il)fenil)butan-1-ona (2.36 g, 81 %). 1H RMN (500 MHz, CHC -d) d ppm 1.00 (t, J=7.4 Hz, 3H) 1.76 (sxt, J=7.4 Hz, 2H) 2.06 - 2.27 (m, 1 H) 2.35 - 2.48 (m, 1 H) 2.86 (t, J=7.4 Hz, 2H) 3.49 - 3.71 (m, 4H) 5.38 (d. br., J=52.0 Hz, 1 H) 6.54 (d, J=8.8 Hz, 2H) 7.90 (d, J=8.8 Hz, 2H). LC-MS 236.0 [M+H]+, RT 1.24 min.
Paso 3: ácido 5-etil-6-(4-r(3S)-3-fluoropirrolidin-1-illfenil)-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico Usando la (S)-1-(4-(3-fluoropirrolidin-1-il)fenil)butan-1-ona preparada antes, se preparó el compuesto base según el procedimiento del ejemplo 1 , pasos 3 a 5, o el ejemplo 2. pasos 1 y 2. LC-MS 345.9 [M-H]", 347.9 [M+H]+, RT 1.31 min.
Mediante la aplicación del procedimiento descrito antes, los compuestos adicionales descritos en el presente documento se pueden preparar sustituyendo los materiales iniciales, reactivos y condiciones de reacción correspondientes, e incluyendo compuestos seleccionados entre: Cpto Nombre 86 ácido 6-[6-(dimetilamino)piridin-3-il]-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3- carboxílico H RMN (500 MHz, CHCI3-cf) d ppm 1.22 (t, J=7.6 Hz, 3H) 2.63 (q, J=7.6 Hz, 2H) 3.21 (s, 6 H) 6.66 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 7.61 (dd, J=8.5, 2.7 Hz, 2H) 8.32 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 8.53 (s, 1 H) 12.85 (s. br., 1H) 13.57 (s, 1 H). LC-MS 285.8 [M-H]", 287.9 [M+H]\ RT 0.81 min. 87 ácido 6-[6-(dimetilamino)piridin-3-il]-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.04 (t, =7.3 Hz, 3H) 2.36 (q, J=7.3 Hz, 2H) 3.13 (s, 6 H) 6.84 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 7.67 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 8.19 (d, J=1.9 Hz, 1 H) 12.69 (s. br., 1 H) 13.87 (s. br., 1 H) 16.23 (s. br., 1 H). LC-MS 302.0 [M-H] , 304.0 [M+H]+, RT 0.85 min. 88 ácido 6-[4-(dimetilamino)fenil]-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3- carboxilico 1H RMN (500 MHz, CHCI3-d) d ppm 1.21 (t, J=7.6 Hz, 3H) 2.64 (q, J=7.6 Hz, 2H) 3.08 (s, 6 H) 6.80 (d, J=8.8 Hz, 2H) 7.39 (d, J=8.8 Hz, 2H) 8.50 (s, 1 H) 12.56 (s. br., 1 H) 13.79 (s, 1 H). LC-MS 285.0 [M-H]", 287.2 [M+H]+, RT 1.09 min. 89 ácido 6-[3-fluoro-4-(morfolin-4-il)fenil]-5-metil-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico 1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) d ppm 2.12 (s, 3H) 3.02 - 3.18 (m, 4H) 3.71 - 3.81 (m, 4H) 7.15 (t, J=8.8 Hz, 1 H) 7.31 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.41 (d, J=13.9 Hz, 1 H) 8.32 (s, 1H) 13.18 (s. br., 1 H) 15.03 (s. br., 1 H). LC-MS 330.9 [M-H]", 332.9 [M+H]+, RT 0.92 min. 90 ácido 6-[4-(dimetilamino)fenil]-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico 1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) d ppm 1.04 (t, J=7.4 Hz, 3H) 2.38 (q, J=7.6 Hz, 2H) 2.99 (s, 6 H) 6.81 (d, J=9A Hz, 2H) 7.30 (d, J=9.1 Hz, 2H) 12.54 (s. br., 1 H) 13.87 (s. br., 1 H). LC-MS 301.1 [M-H]", 303.2 [M+H]+, RT 1.52 min. 91 ácido 6-{4-[4-(tert-butoxicarbonil)piperazin-1 -il]-3-fluorofenil}-5-etil- 2-???-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxilico 1H RMN (500 MHz, CHCI3-d) d ppm 1.20 (t, J=7.6 Hz, 3H) 1.51 (s, 9 H) 2.60 (q, J=7.6 Hz, 2H) 3.14 - 3.23 (m, 4H) 3.61 - 3.68 (m, 4H) 7.07 (t, J=8.5 Hz, 1 H) 7.18 (dd, J=12.8. 2.0 Hz, 1 H) 7.23 (dd, J=8.5, 2.0 Hz, 1 H) 8.55 (s, 1 H) 12.62 (s. br., 1 H) 13.47 (s, 1 H). LC-MS 444.0 [M-H]-, 446.2 [M+H]\ RT 1.46 min. 92 ácido 5-etil-6-[3-fluoro-4-(piperazin-1-il)fenil]-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico trifluoroacetato (1 :1) H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.03 (t, J=7.4 Hz, 3H) 2.41 (q, J=7.4 Hz, 2H) 3.19 - 3.33 (m, 8 H) 7.23 (t, J=8.8 Hz, 1 H) 7.29 (dd, J=8.8, 1.9 Hz, 1 H) 7.42 (dd, J=13.2, 1.9 Hz, 1 H) 8.37 (s, H) 8.83 (s. br., 2H) 13.21 (s. br., 1 H) 14.94 (s. br., 1 H). LC-MS 343.9 [M-H]", 346.2 [M+H]+, RT 0.78 min. ácido 6-[4-(dimetilamino)-3-fluorofenil]-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 1H RMN (500 MHz, CHCI3-c d ppm 1.20 (t, J=7.6 Hz, 3H) 2.61 (q, J=7.6 Hz, 2H) 3.03 (d, J=1.6 Hz, 6 H) 6.95 (t, J=8.8 Hz, 1 H) 7.14 (dd, J=14.0, 2.0 Hz, 1 H) 7.19 (dd, J=8.8. 2.0 Hz, 1 H) 8.53 (s, 1 H) 12.64 (s. br., 1 H) 13.57 (s, 1 H). LC-MS 303.3 [M-H]", 305.4 [M+H]\ RT 1.15 min. ácido 6-[4-(dimetilamino)-3-fluorofenil]-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.02 (t, J=7.4 Hz, 3H) 2.34 (q, J=7.4 Hz, 2H) 2.89 (d, J=0.9 Hz, 6 H) 7.04 (t, J=8.8 Hz, 1 H) 7.19 (dd, J=8.8, 2.0 Hz, 1 H) 7.28 (dd, J=14.3. 2.0 Hz, 1 H) 12.66 (s. br., 1 H) 13.89 (s. br., 1 H). LC-MS 319.1 [M-H]", 321.3 [M+H]+, RT 1.35 min. ácido 6-[4-(dimetilamino)fenil]-2-oxo-5-(propan-2-il)-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico H RMN (500 MHz, CHCI3-c d ppm 1.21 (d, J=6.9 Hz, 6 H) 3.16 (spt, J=6.9 Hz, 1 H) 6.83 (d, J=8.8 Hz, 2H) 7.35 (d, J=8.8 Hz, 2H) 8.58 (s, 1 H) 12.21 (s. br., 1 H) 13.79 (s, 1 H). LC-MS 299.2 [M-H]", 301.2 [M+Hf, RT 1.08 min. ácido 6-[4-(dimetilamino)fenil]-4-hidroxi-2-oxo-5-(propan-2-il)-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 1H RMN (500 MHz, CHCI3-d) d ppm 1.32 (d, J=6.9 Hz, 6 H) 3.08 -3.14 (m, 1 H) 6.82 (d, J=8.8 Hz, 2H) 7.28 (d, J=8.8 Hz, 2H) 10.68 (s. br., 1 H) 13.95 (s, 1 H) 14.70 (s. br., 1 H). LC-MS 315.2 [M-H]", 317.2 [M+H]+, RT 1.35 min. ácido 6-[4-(dietilamino)fenil]-5-etil-2-oxo- ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 1H RMN (500 MHz, CHCI3-d) d ppm 1.22 (t, J=7.6 Hz, 3H) 1.25 (t, J=7.3 Hz, 6 H) 2.65 (q, J=7.6 Hz, 2H) 3.45 (q, J=7.3 Hz, 4H) 6.78 (s. br., 2H) 7.37 (d, J=8.8 Hz, 2H) 8.50 (s, 1 H) 12.25 (s. br., 1 H) 13.84 (s, 1 H). LC-MS 313.1 [M-H]", 315.2 [M+Hf, RT 0.91 min. ácido 6-[4-(dietilamino)fenil]-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico H RMN (500 MHz, CHCI3-d) d ppm 1.20 (t, J=7.5 Hz, 3H) 1.25 (t, J=7.1 Hz, 6 H) 2.59 (q, J=7.5 Hz, 2H) 3.44 (q, J=7.1 Hz, 4H) 6.74 (d, J=8.2 Hz, 2H) 7.32 (d, J=8.2 Hz, 2H) 11.05 (s. br., 1 H) 13.71 (s, 1 H) 14.71 (s, 1 H). LC-MS 329.0 [M-H]", 331.1 [M+H]+, RT 1.34 min. ácido 5-etil-2-oxo-6-[4-(pirrolidin-1-il)fenil]-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 1H RMN (500 MHz, CHCI3-d) d ppm 1.21 (t, J=7.4 Hz, 3H) 2.05 -2.10 (m, 4H) 2.64 (q, J=7.5 Hz, 2H) 3.31 - 3.44 (m, 4H) 6.67 (d, J=8.8 Hz, 2H) 7.38 (d, J=8.8 Hz, 2H) 8.50 (s, 1 H) 12.31 (s. br., 1 H) 13.84 (s, 1 H). LC-MS 310.9 [M-H]", 312.9 [M+Hf, RT 1.31 min. ácido 5-etil-4-hidroxi-2-oxo-6-[4-(pirrolidin-1-il)fenil]-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico H RMN (500 MHz, CHCI3-cf) d ppm 1.18 (t, J=7.3 Hz, 3H) 2.01 -2.13 (m, 4H) 2.58 (q, J=7.3 Hz, 2H) 3.33 - 3.44 (m, 4H) 6.65 (d, J=8.8 Hz, 2H) 7.32 (d, J=8.8 Hz, 2H) 10.52 (s. br., 1 H) 13.72 (s, 1 H) 14.76 (s, 1 H). LC-MS 327.3 [M-H] , 329.2 [M+H]+, RT 1.41 min. ácido 5-etil-2-oxo-6-[4-(1 H-pirrol-1-il)fenil]-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.05 (t, J=7.6 Hz, 3H) 2.43 (q, J=7.6 Hz, 2H) 6.32 (t, J=2.2 Hz, 2H) 7.51 (t, J=2.2 Hz, 2H) 7.59 (d, J=8.8 Hz, 2H) 7.77 (d, J=8.8 Hz, 2H) 8.39 (s, 1 H) 13.30 (s. br., 1 H) 14.98 (s. br., 1 H). LC-MS 306.8 [M-H]", 309.0 [M+H]+, RT 1.22 min. ácido 6-{4-[4-(tert-butoxicarbonil)piperazin-1 -il]fenil}-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihid ropi rid in-3-ca rboxílico H RMN (500 MHz, CHCI3-cr) d ppm 1.20 (t, J=7.6 Hz, 3H) 1.51 (s, 9 H) 2.62 (d, J=7.6 Hz, 2H) 3.25 - 3.37 (m, 4H) 3.59 - 3.67 (m, 4H) 7.03 (d, J=9.1 Hz, 2H) 7.41 (d, J=9.1 Hz, 2H) 8.53 (s, 1 H) 12.60 (s. br., 1 H) 13.68 (S, 1 H). LC-MS 426.3 [M-H]", 428.3 [M+H]+, RT 1.26 min. ácido 5-etil-2-oxo-6-[4-(piperazin-1-il)fenil]-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico trifluoroacetato (1 :1) H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) d ppm 1.04 (t, J=7.4 Hz, 3H) 2.44 (q, J=7.4 Hz, 2H) 3.26 (s, br„ 4H) 3.44 - 3.54 (m, 4H) 7.12 (d, J=8.8 Hz, 2H) 7.40 (d, J=8.8 Hz, 2H) 8.34 (s, 1 H) 8.92 (s. br., 2H) 13.12 (s. br., 1 H) 14.97 (s. br., 1 H). LC-MS 325.9 [M-H] , 328.0 [M+H]+, RT 0.59 min. ácido 6-{4-[4-(tert-butoxicarbonil)piperazin-1-il]fenil}-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico LC-MS 442.0 [M-H]", 444.0 [M+H]+, RT 1.40 min. ácido 5-etil-4-h¡droxi-2-oxo-6-[4-(piperazin-1-il)fenil]-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico trifluoroacetato (1 :1) H RMN (500 MHz, MeOH-d4) d ppm 1.08 (t, J=7.4 Hz, 3H) 2.45 (q, J=7.4 Hz, 2H) 3.38 - 3.42 (m, 4H) 3.53 - 3.57 (m, 4H) 7.18 (d, J=8.8 Hz, 2H) 7.41 (d, J=8.8 Hz, 2H). LC-MS 342.1 [M-H]", 344.4 [M+H]+, RT 0.80 min. ácido 5-etil-6-[4-(1 H-imidazol-1-il)fenil]-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-ca rboxílico 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.04 (t, J=7.4 Hz, 3H) 2.41 (d, J=7.4 Hz, 2H) 7.28 (s, 1 H) 7.68 (d, J=8.8 Hz, 2H) 7.89 (d, J=8.8 Hz, 2H) 7.97 (s, 1 H) 8.40 (s, 1 H) 8.64 (s, 1 H) 13.45 (s. br., 1 H) 14.95 (s. br., H). LC-MS 307.8 [M-H]", 309.9 [M+H]+, RT 0.59 min. ácido 5-etil-4-hidrox¡-6-[4-(1 H-imidazol-1 -il)fenil]-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) d ppm 1.00 (t, J=7.3 Hz, 3H) 2.30 (d, J=7.3 Hz, 2H) 7.73 - 7.80 (m, 3H) 7.97 (d, J=8.5 Hz, 2H) 8.27 (s, 1 H) 9.44 (s. br., 1 H) 12.97 (s. br., 1 H) 13.95 (s. br., 1 H). LC-MS 323.8 [M-H]\ 326.0 [M+H]+, RT 0.88 min. ácido 5-etil-2-oxo-6-[4-(piperidin-1-il)fenil]-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico Con el método de 1 minuto: 1H RMN (500 MHz, CHCI3-of) d ppm 1.20 (t, J=7.6 Hz, 3H) 1.53 - 1.79 (m, 6 H) 2.62 (q, J=7.Q Hz, 2H) 3.27 - 3.40 (m, 4H) 7.01 (d, J=8.8 Hz, 2H) 7.37 (d, J=8.8 Hz, 2H) 8.51 (s, 1 H) 12.35 (s. br., 1 H) 13.76 (s, 1H). LC-MS 325.1 [M-H]", 327.1 [M+H]\ RT 0.76 min. ácido 5-etil-4-hidroxi-2-oxo-6-[4-(pipehdin-1-il)fenil]-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 1H RMN (500 MHz, CHCI3-d) d ppm 1.16 (t, J=7.4 Hz, 3H) 1.47 -1.91 (m, 6 H) 2.55 (q, J=7A Hz, 2H) 3.35 (s. br., 4H) 7.06 (s. br., 2H) 7.34 (d, J=7.6 Hz, 2H) 10.80 (s. br., 1 H) 13.75 (s, 1 H) 14.61 (s. br., 1 H). LC-MS 340.9 [M-H]", 343.0 [M+H]+, RT 1.56 min. ácido 5-etil-6-[4-(morfolin-4-il)fenil]-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico H RMN (500 MHz, CHCI3-d) d ppm 1.20 (t, J=7.6 Hz, 3H) 2.61 (q, J=7.6 Hz, 2H) 3.32 (t, J=5.0 Hz, 4H) 3.90 (t, J=5.0 Hz, 4H) 7.02 (d, J=8.8 Hz, 2H) 7.41 (d, J=8.8 Hz, 2H) 8.53 (s, 1 H) 12.37 (s. br., 1 H) 13.71 (s, 1 H). LC-MS 326.8 [M-H]", 329.1 [M+H]+, RT 1.82 min. ácido 6-[4-(azetidin-1 -il)fenil]-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 1H RMN (500 MHz, CHCI3-d) d ppm 1.19 (t, J=7A Hz, 3H) 2.45 (quin, J=7.3 Hz, 2H) 2.61 (q, J=7.5 Hz, 2H) 4.02 (t, J=7.3 Hz, 4H) 6.51 (d, J=8.5 Hz, 2H) 7.33 (d, J=8.5 Hz, 2H) 8.50 (s, 1 H) 12.44 (s. br., 1 H) 13.77 (s, 1 H). LC-MS 296.6 [M-H]", 298.9 [M+H]+, RT 1.45 min. ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(5-morfolinopiridin-2-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico LC-MS: 346.2 [M+H]+, RT 0.92 min. ácido 5-etil-4-hidroxi-2-oxo-6-[5-(piperazin-1 -il)piridin-2-¡l]-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico LC-MS: 345.3 [M+H]+, RT 0.73 min.
EJEMPLO 7 1-(4-butir¡lfenil)pirrolidin-2-ona Se mezcló 1-(4-yodofenil)butan-1-ona (1.51 g, 5.50 mmol), pirrolidin-2-ona (0.50 mL, 6.52 mmol), Cul (52 mg, 5 % por mol), trans- ,N'-dimet¡lciclohexano-1 ,2-d¡amina (80 mg, 10 % molar) y K3P04 (2.34 g , 1.10 mmol) en tolueno (6 mL). La mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 1 hora hasta que se observó que el material inicial se consumió por completo. La mezcla se diluyó con EtOAc/DCM, los sólidos se filtraron. El licor madre se concentró, y el residuo se trituró con Et20, y el producto (1.09 g, 85 %) se recolectó mediante filtración. 1H RMN (500 MHz, CHCI3-d) d ppm 1.01 (t, J=7.4 Hz, 3H) 1.77 (sxt, J=7.4 Hz, 2H) 2.20 (quin, J=7.6 Hz, 2H) 2.65 (t, J=8.1 Hz, 2H) 2.93 (t, J=7.4 Hz, 2H) 3.91 (t, .7=7.1 Hz, 2H) 7.75 (d, J=8.8 Hz, 2H) 7.98 (d, J=8.8 Hz, 2H). LC-MS 232.1 [M+H]+, RT 1.10 min.
Usando la cetona preparada según el procedimiento descrito antes, los compuestos adicionales descritos en el presente documento se pueden preparar sustituyendo los materiales iniciales, reactivos y condiciones de reacción correspondientes, e incluyendo compuestos seleccionados entre: Cpto Nombre 114 ácido 5-etil-2-oxo-6-[4-(2-oxopirrolidin-1 -il)fenil]-1 ,2-dihidropiridin-3- carboxílico 1H RMN (500 MHz, CHCI3-d) d ppm 1.18 (t, J=7.6 Hz, 3H) 2.25 (quin, J=7.6 Hz, 2H) 2.59 (q, J=7.6 Hz, 2H) 2.69 (t, J=7.6 Hz, 2H) 3.98 (t, J=7.6 Hz, 2H) 7.51 (d, J=8.8 Hz, 2H) 7.87 (d, J=8.8 Hz, 2H) 8.55 (s, 1H) 12.94 (s. br., 1H) 13.57 (s, 1 H). LC-MS 326.9 [M-H]", 324.7 [M+H]+, RT 0.94 min. 115 ácido 5-etil-4-hidroxi-2-oxo-6-[4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil]-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico H RMN (500 MHz, CHCI3-d) d ppm 1 ,13 (t, J=7.4 Hz, 3H) 2.24 (quin, J=7.6 Hz, 2H) 2.51 (q, =7.4 Hz, 2H) 2.69 (t, J=7,6 Hz, 2H) 3.96 (t, J=7.6 Hz, 2H) 7.46 (d, J=8.8 Hz, 2H) 7.84 (d, J=8.8 Hz, 2H) 1 1.33 (s. br., 1 H) 13.77 (s, 1 H) 14.51 (s, 1 H). LC-MS 340.6 [M-H]", 342.9 [M+H]+, RT 1.09 min. 116 ácido 5-etil-6-[4-(2-metil-5-oxopirrolidin-1-il)fenil]-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico LC-MS: 341.3 [M+H]+, RT 0.83 min. 117 ácido 5-etil-6-{4-[(3S)-3-hidrox¡-2-oxopirrolidin-1-il]fenil}-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico LC-MS. 343.3 [M+H]+, RT 0.65 min. 1 8 ácido 5-etil-2-oxo-6-[4-(3-oxo-2-azaspiro[4.5]dec-2-il)fen¡l]-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico LC-MS: 395.3 [M+H]+, RT 1.07 min. 119 ácido 5-etil-2-oxo-6-[4-(3-oxo-2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)fenil]- 1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico LC-MS: 349.0 [M-H] , RT 3.22 min.
EJEMPLO 8 1 -(4-(3-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)azetidin-1 -il)fenil)butan-1 -ona Se calentó una mezcla de 1-(4-fluorofenil)butan-1-ona (2.80 g, 16.85 mmol), clorhidrato de azetidin-3-ol (2.00 g, 18.26 mmol) y K2C03 (5.10 g, 36.90 mmol) en DMSO (20 mL) a 1 10 °C durante 24 horas y se monitoreó mediante LC/MS. Una vez que el material inicial se consumió por completo, la mezcla de reacción se enfrió hasta llegar a temperatura ambiente, para luego diluirse con H20 (aprox. 200 mL). El precipitado resultante se recolectó mediante filtración y se lavó con H20. Después del secado, el producto 1-(4- (3-hidroxiazetidin-1-il)fenil)butan-1-ona (3.32 g, 15.09 mmol) se disolvió en DCM (40 mL); luego, se agregó TsOH (140 mg, 5 % por mol), para luego agregarse 3.4-dihidro-2H-piran (1.80 mL, 19.66 mmol) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, para luego diluirse con DCM (150 mL) y lavarse con NaHC03 (acuoso saturado). La capa orgánica se secó con Na2S04, y los solventes se concentraron. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía de columna con EtOAc/hexanos (gradiente de 0 a 60 %) para así obtener 1-(4-(3-(tetrahidro-2H-piran-2- iloxi)azetidin-1-il)fenil)butan-1-ona (3.70 g, 72 %). 1H RMN (500 MHz, CHCI3-d) d ppm 0.99 (t, J=7.4 Hz, 3H) 1.48 - 1.68 (m, 4H) 1.70 - 1.80 (m, 3H) 1.81 - 1.89 (m, 1 H) 2.85 (t, J=7A Hz, 2H) 3.48 - 3.61 (m, 1 H) 3.82 - 3.96 (m, 3H) 4,16 - 4,28 (m, 2H) 4,64 - 4,75 (m, 2H) 6.40 (d, J=8.5 Hz, 2H) 7.86 (d, J=8.5 Hz, 2H).
Usando la cetona preparada según el procedimiento descrito antes, los compuestos adicionales descritos en el presente documento se pueden preparar sustituyendo los materiales iniciales, reactivos y condiciones de reacción correspondientes, e incluyendo compuestos seleccionados entre: Cpto Nombre 120 " ácido 5-etil-2-oxo-6-{4-[3-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)azetidin-1-il]fenil}-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico 1H RMN (500 MHz, CHCI3-c/) d ppm 1.19 (t, J=7.6 Hz, 3H) 1.51 - 1.70 (m, 4H) 1.73 - 1.81 (m, 1 H) 1.84 - 1.90 (m, 1 H) 2.60 (q, J=7.6 Hz, 2H) 3.52 - 3.60 (m, 1 H) 3.87 - 3.94 (m, 2H) 3.96 (dd, J=8.2, 4.7 Hz, 1 H) 4.25 (dt, J=1 1.7, 7.1 Hz, 1 H) 4.70 (dd, J=4.7, 3.3 Hz, 1 H) 4.74 (tt, J=6.5, 4.7 Hz, 1 H) 6.55 (d, J=8.8 Hz, 2H) 7.34 (d, J=8.8 Hz, 2H) 8.50 (s, 1 H) 12.28 (s. br., 1 H) 13.77 (s, 1 H). LC-MS 397.4 [M-H]", 399.9 [M+H]+, RT 1.27 min.
EJEMPLO 9 Ácido 5-etil-6-f4-(3-hidroxiazetidin-1-il)fenin-2-oxo-1.2-dihidropiridin-3- carboxílico (cpto. 121) A una solución de ácido 5-etil-2-oxo-6-(4-(3-(tetrahidro-2H-piran- 2-iloxi)azetidin-1-il)fenil)-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico (1 10 mg, 0.28 mmol) en MeOH (1.50 mL), se le agregó HCI concentrado (0.50 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos, para luego diluirse con H20 (10 mL). El precipitado resultante se recolectó mediante filtración, se lavó con H2O y se secó para así obtener ácido 5-etil-6-(4-(3-hidroxiazetidin-1-il)fenil)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico (45.7 mg, 53 %).
H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.04 (t, J=7.6 Hz, 3H) 2.45 (q, J=7.6 Hz, 2H) 3.61 (dd, J=8.5, 4,9 Hz, 2H) 4,15 (dd, J=8.5, 6.6 Hz, 2H) 4,56 - 4,67 (m, 1 H) 6.52 (d, J=8.5 Hz, 2H) 7.30 (d, J=8.5 Hz, 2H) 8.31 (s, 1H) 13.02 (s. br., 1 H) 15.00 (s. br., 1 H). LC-MS 312.6 [M-H]", 315.1 [M+H]+, RT 0.90 min.
Mediante la aplicación del procedimiento descrito antes, los compuestos adicionales descritos en el presente documento se pueden preparar sustituyendo los materiales iniciales, reactivos y condiciones de reacción correspondientes, e incluyendo compuestos seleccionados entre: Cpto Nombre 122 ácido 5-etil-6-{4-[(3R)-3-hidroxipiperidin-1-il]fenil}-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.05 (t, J=7.4 Hz, 3H) 1.30 - 1.40 (m, 1 H) 1.45 - 1.57 (m, 1 H) 1.71 - 1.81 (m, 1H) 1.87 - 1.95 (m, 1 H) 2.46 (q, J=7.4 Hz, 2H) 2.70 (dd, J=12.3. 9.1 Hz, 1 H) 2.81 - 2.88 (m, 1 H) 3.53 - 3.66 (m, 2H) 3.71 (dd, J=12.3. 4.7 Hz, 1 H) 4.85 (d, J=4.7 Hz, 1 H) 7.01 (d, J=8.8 Hz, 2H) 7.32 (d, J=8.8 Hz, 2H) 8.30 (s, 1 H) 13.02 (s. br., 1 H) 15.06 (s. br., 1 H). LC-MS 341.3 [M-H]", 343.6 [M+H]+, RT 0.94 min. ácido 5-etil-6-[4-(3-hidroxipirrolidin-1 -il)fenil]-2-oxo-1 ,2- 123 dihidropiridin-3-carboxilico 1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) d ppm 1.05 (t, J=7.6 Hz, 3H) 1.88 - 1.97 (m, 1H) 2.00 - 2.11 (m, 1 H) 2.48 (q, J=7.6 Hz, 2H) 3.15 (d. br., =10.4 Hz, 1 H) 3.32 - 3.44 (m, 2H) 3.46 (dd, J=10.4, 4.7 Hz, 1 H) 4.43 (s. br., 1 H) 4.99 (s. br., 1 H) 6.62 (d, J=8.8 Hz, 2H) 7.31 (d, J=8.8 Hz, 2H) 8.30 (s, 1 H) 13.01 (s. br., 1 H) 15.01 (s, 1 H). LC-MS 327.0 [M- H]', 329.0 [M+H]+, RT 0.91 min.
EJEMPLO 10 Ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(4-r(3R)-3-hidroxipirrolidin-1-il1fenil)-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico (cpto. 124) A una suspensión de 5-etil-4-hidroxi-2-oxo-6-(4-((3R)-3- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)pirrolidin-1-il)fenil)-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxilato metílico (0.200 g, 0.45 mmol) en EtOAc (2.5 mL), se le agregó Lil (0.15 g, 1.12 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 65 °C durante 1.5 horas hasta que se observó la hidrólisis completa del éster. La reacción se diluyó con Et20 (15 mL), y se agregó una solución de HCI (1 M, 4,0 mL). La mezcla se agitó vigorosamente durante 2 horas hasta que se observó la división completa del grupo protector de THP mediante LC/MS. Luego, el sólido se recolectó mediante filtración y se lavó con H20 y Et.20; luego, se secó para asi obtener el compuesto base (0.110 g, 69 %) como un sólido amarillo. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.04 (t, J=7.3 Hz, 3H) 1.88 - 1.98 (m, 1 H) 2.01 - 2.10 (m, 1 H) 2.39 (q, J=7.3 Hz, 2H) 3.15 (d, J=10.4 Hz, 1 H) 3.31 - 3.42 (m, 2H) 3.46 (dd, J=10.4, 4,7 Hz, 1 H) 4,34 - 4,48 (m, 1 H) 6.62 (d, J=8.5 Hz, 2H) 7.28 (d, =8.5 Hz, 2H) 12.54 (s, 1 H) 13.84 (s. br., 1 H). LC- MS 343.0 [M-H]", 345.5 [M+H]+, RT 1.14 min.
Mediante la aplicación del procedimiento descrito antes, los compuestos adicionales descritos en el presente documento se pueden preparar sustituyendo los materiales iniciales, reactivos y condiciones de reacción correspondientes, e incluyendo compuestos seleccionados entre: Cpto Nombre ácido 5-etil-4-hidroxi-6-{4-[(3R)-3-hidroxipiperidin-1 -il)fenil}-2-oxo-1 ,2- 25 dihidropiridin-3-carboxílico 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.03 (t, J=7.4 Hz, 3H) 1.33 - 1.44 (m, 1 H) 1.53 - 1.65 (m, 1 H) 1.76 - 1.86 (m, 1 H) 1.86 - 1.95 (m, 1 H) 2.34 (q, J=7.4 Hz, 2H) 2.80 (t, =10.7 Hz, 1 H) 2.94 (t, J=10.7 Hz, 1H) 3.54 - 3.73 (m, 3H) 7.17 (s. br., 2H) 7.36 (d, J=8.8 Hz, 2H) 12.60 (s. br., 1 H) 13.87 (s. br., 1 H). LC-MS 357.2 [M-H]", 359.5 [M+H]+, RT 1.13 min. ácido 5-etil-4-hidroxi-6-[4-(3-hidroxipirrolidin-1 -il)fenil]-2-oxo-1 ,2- 26 dihidropiridin-3-carboxílico 1H RMN (500 MHz, CHCI3-d) d ppm 1.17 (t, J=7.4 Hz, 3H) 2.12 - 2.26 (m, 2H) 2.55 (q, J=7.4 Hz, 2H) 3.37 (d, J=10.7 Hz, 1 H) 3.46 (td, J=8.9, 3.0 Hz, 1 H) 3.54 - 3.63 (m, 2H) 4.68 (s. br., 1 H) 6.64 (d, J=8.5 Hz, 2H) 7.31 (d, J=8.5 Hz, 2H) 10.38 (s. br., 1 H) 13.71 (s, 1 H) 14.79 (s. br., 1 H). LC-MS 343.1 [M-HV, 345.2 [M+Hf, RT 1.11 min.
EJEMPLO 11 Paso 1 : 1-(4-(3-(benciloxi)pirrolidin-1-il)fenil)butan-1-ona A una suspensión de NaH (60 % de aceite, 1.59 g, 39.75 mmol) en THF (30 mL), se le agregó una solución de 4-(3-hidroxipirrolidin-1-il)benzoato etílico (6.20 g, 26.35 mmol) en THF (30 mL) a 0 °C. La reacción se agitó durante 10 minutos a esta temperatura; luego, se agregó una solución de BnBr (4,60 mL, 38.72 mmol) en THF (30 mL). La mezcla se dejó enfriar hasta llegar a temperatura ambiente, para luego calentarse hasta 50 °C durante 3 horas. Una vez enfriada la mezcla, la reacción se enfrió rápidamente con NH4CI (acuoso saturado), y el producto se extrajo con EtOAc (4 x 90 mL). La fase orgánica se lavó con NaCI (acuoso saturado) y se secó con Na2S04; luego, los solventes se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna con EtOAc/hexanos (gradiente de 20 a 50 %) para así obtener 4-(3-(benciloxi)pirrolidin-1-il)benzoato etílico (6.25 g, 73 %). 1H RMN (500 MHz, CHCI3-d) d ppm 1.38 (t, J=7.1 Hz, 3H) 2.10 -2.19 (m, 1 H) 2.21 - 2.29 (m, 1 H) 3.40 - 3.49 (m, 2H) 3.50 - 3.57 (m, 2H) 4,33 (q, J=7.1 Hz, 2H) 4,32 - 4,33 (m, 1 H) 4,58 (d, J=12.0 Hz, 1 H) 4,60 (d, J=12.0 Hz, 1 H) 6.52 (d, J=9.1 Hz, 2H) 7.28 - 7.38 (m, 5H) 7.92 (d, J=8A Hz, 2H). LC-MS 326.1 [M+H]+, RT 1.61 min.
Paso 2: A la solución de 4-(3-(benciloxi)pirrolidin-1-il)benzoato etílico obtenida antes (6.25 g, 19.20 mmol) en THF (100 mL) y EtOH (30 mL), se le agregó una solución de LiOH (acuosa a 1 M, 60.0 mL, 60.00 mmol) y NaOH (acuosa a 1 M, 20.0 mL, 20.00 mmol). La mezcla se calentó a 65 °C durante la noche; luego, los solventes se concentraron, y el residuo se trató con HCI a 3 M hasta llegar a un pH de aprox. 2. Luego, el sólido resultante se recolectó mediante filtración y se lavó con H2O. Después del secado, se obtuvo el producto ácido 4-(3-(benciloxi)pirrolidin-1-il)benzoico (5.15 g, 90 %). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.02 - 2.23 (m, 2H) 3.34 - 3.43 (m, 3H) 3.50 (dd, J=1 1.0, 4,7 Hz, 1 H) 4,27 - 4,35 (m, 1 H) 4,53 (d, J=12.0 Hz, 1 H) 4,56 (d, J=12.0 Hz, 1 H) 6.55 (d, J=8.8 Hz, 2H) 7.13 - 7.41 (m, 5H) 7.75 (d, J=8.8 Hz, 2H) 12.05 (s. br., 1 H). LC-MS 298.0 [ +H]\ RT 1.36 min.
Paso 3: A una suspensión de ácido 4-(3-(benciloxi)pirrolidin-1-il)benzoico (5.15 g, 17.32 mmol) en DCM (50 mL) a 0 °C, se le agregó cloruro de oxalilo (1.90 mL, 21.78 mmol) gota a gota, seguido de una 1 gota de DMF. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 15 minutos; luego, se dejó enfriar lentamente hasta llegar a temperatura ambiente y se agitó durante 45 minutos más. El solvente y el exceso de cloruro de oxalilo se extrajeron mediante vacío; luego, el sólido color naranja resultante se volvió a disolver en DCM fresco (50 mL), y se agregó clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina (2.1 1 g, 21.63 mmol). La mezcla se enfrió hasta llegar a O °C, y se le agregó NEÍ3 (6.20 mL, 44,48 mmol) gota a gota. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta llegar a temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos; luego, se diluyó con DCM (200 mL) y se lavó con H20 (2 x 50 mL). La fase orgánica se secó con Na2S04, para luego filtrarse y concentrarse hasta obtener un aceite amarillento (5.54 g), el cual se usó directamente en el siguiente paso.
Paso 4: El producto obtenido antes (5.54 g, 16.27 mmol) se disolvió en THF, y la mezcla se enfrió hasta llegar a -45 °C. Se agregó una solución de n-PrMgCI (Et2Ü a 2 M, 10.5 mL, 10.5 mmol) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a -45 °C; luego, se dejó enfriar lentamente hasta llegar a temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos más. Una vez que el material inicial se consumió por completo, la reacción se enfrió rápidamente con una solución de NH4CI (acuoso saturado) a 0 °C, y el producto se extrajo con EtOAc (3 x 100 mL). La fase orgánica se lavó con NaCI (acuoso saturado) y se secó con Na2S04; luego, los solventes se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna con EtOAc/hexanos (gradiente de 0 a 25 %) para así obtener 1-(4-(3-(benciloxi)pirrolidin-1-il)fenil)butan-1-ona (3.80 g, 68 %).
*H RMN (500 MHz, CHCI3-c/) d ppm 1.00 (t, J=7.4 Hz, 3H) 1.76 (sxt, J=7.4 Hz, 2H) 2.10 - 2.19 (m, 1 H) 2.22 - 2.30 (m, 1 H) 2.86 (t, J=7.4 Hz, 2H) 3.35 - 3.66 (m, 4H) 4,33 (tt, J=5.1 , 2.8 Hz, 1 H) 4,58 (d, J=12.0 Hz, 1 H) 4,60 (d, J=U.O Hz, 1 H) 6.53 (d, J=8.8 Hz, 2H) 7.27 - 7.40 (m, 5H) 7.89 (d, J=8.8 Hz, 2H). LC-MS 324,1 [M+H]+, RT 1.46 min.
Mediante la aplicación del procedimiento descrito antes, los compuestos adicionales descritos en el presente documento se pueden preparar sustituyendo los materiales iniciales, reactivos y condiciones de reacción correspondientes, e incluyendo compuestos seleccionados entre: Nombre Cpto 6-{4-[3-(benciloxi)pirrolidin-1-il]fenil}-5-etil-2-oxo-1.2-dihidropiridin-3- 27 carboxilato metílico 1H RMN (500 MHz. CHCI3-d) d ppm 1.16 (t. J=7.6 Hz. 3H) 2.10 - 2.22 (m. 1 H) 2.24 - 2.31 (m. 1 H) 2.54 (q. J=7.6 Hz. 2H) 3.29 - 3.64 (m. 4H) 3.93 (s. 3H) 4.31 - 4.38 (m. 1 H) 4.57 (s. 1 H) 4.61 (d. J=12.0 Hz. 1 H) 6.62 (d. J=8.8 Hz. 2H) 7.28 - 7.40 (m. 7 H) 8.23 (s. 1 H). LC-MS 433.3 [M+Hf. RT 1.51 min. ácido 6-{4-[3-(benciloxi)pirrolidin-1-il]fenil}-5-etil-2-oxo-1.2- 28 dihidropiridin-3-carboxílico 1H RMN (500 MHz. CHCI3-d) d ppm 1.21 (t. J=7.5 Hz. 3H) 2.07 - 2.25 (m. 1H) 2.24 - 2.33 (m. 1H) 2.64 (q. J=7.5 Hz. 2H) 3.43 - 3.53 (m. 2H) 3.53 - 3.63 (m. 2H) 4.31 - 4.39 (m. 1 H) 4.61 (s. 2H) 6.66 (d. J=8.5 Hz. 2H) 7.28 - 7.34 (m. 1 H) 7.34 - 7.41 (m. 6 H) 8.50 (s. 1 H) 12.32 (s. br.. 1H) 13.84 (s. 1 H). LC-MS 417.2 [?-?G. 419.2 [M+H]+. RT 1.35 min.
EJEMPLO 12 Ácido 6-r4-(3-azidopirrolidin-1 -il)fenil1-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3- carboxílico (cpto. 129) Paso 1 : Una solución de 6-(4-(3-(benc¡loxi)pirrolidin-1-il)fenil)-5-etil-2- oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carbox¡lato metílico (0.225 g, 0.52 mmol) en MeOH/AcOH (mezcla 2:1) se hidrogenó con Pd/C (10%, 100 mg) en un agitador Paar a 60 psi de H2 durante 4 días y se monitoreó mediante LC/MS. Una vez que el material inicial se consumió por completo, el catalizador se filtró, y la mezcla se lavó con DCM. Luego, el licor madre se concentró, y el residuo se trató con H20. El sólido resultante se recolectó mediante filtración; luego, se secó en un flujo de N2 y se lavó con Et20 para así obtener 5-etil-6-(4-(3-hidroxipirrolidin-1-il)fenil)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxilato metílico (0.124 g, 69 %). LC-MS 343.0 [M+H]+, RT 0.94 min.
Paso 2: A la solución de 5-etil-6-(4-(3-hidroxipirrolidin-1-il)fenil)-2-oxo- 1 ,2-dihidropirid¡n-3-carboxilato metílico (44 mg, 0.13 mmol) obtenida antes, se le agregó NEt3 (60 pL, 0.43 mmol), seguido de una solución de anhídrido de mesilo (DCM a 2 M, 0.20 mL, 0.40 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 5 minutos hasta que se observó que el material inicial se consumió por completo mediante LC/MS. Se observó una mezcla de productos mono y dimesilados. La mezcla de reacción se diluyó con DCM; luego, se lavó con H20 y se secó con Na2S04, y los solventes se extrajeron. El residuo se disolvió en DMSO (1 mL), y se le agregó NaN3 (60 mg, 0.92 mmol). La mezcla se calentó durante la noche a 50 °C, para luego diluirse con H20. El producto resultante se extrajo con DCM. La fase orgánica se secó con Na2S04, y los solventes se eliminaron. El material obtenido se disolvió en THF (0.80 mL) y se trató con LiOH (acuoso a 1 M, 0.40 mL, 0.40 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 50 °C durante 3 horas y se enfrió hasta llegar a temperatura ambiente, para luego acidificarse con HCI a 1 M hasta llegar a un pH de aprox. 2. El producto se extrajo con DCM, y la fase orgánica se secó con Na2SO4. Los solventes se eliminaron, y el producto crudo (40 mg) se purificó mediante la preparación de HPLC para así obtener ácido 6-(4-(3- azidopirrolidin-1-il)fenil)-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico (6.0 mg, 13 %) en 3 pasos. 1H RMN (500 MHz, CHCI3-d) d ppm 1.21 (t, J=7.4 Hz, 3H) 2.21 - 2.28 (m, 1 H) 2.29 - 2.37 (m, 1 H) 2.63 (q, J=7.4 Hz, 2H) 3.43 (dd, J=10.4, 2.2 Hz, 1 H) 3.47 - 3.60 (m, 2H) 3.65 (dd, J=10.4, 5.5 Hz, 1 H) 4,28 - 4,48 (m, 1 H) 6.67 (d, J=8.8 Hz, 2H) 7.38 (d, J=8.8 Hz, 2H) 8.51 (s, 1 H) 1 1.99 (s. br., 1 H) 13.81 (s. br., 1 H). LC-MS 352.1 [M-H]\ 354,1 [M+H]+, RT 1.21 min.
Mediante la aplicación del procedimiento descrito antes, los compuestos adicionales descritos en el presente documento se pueden preparar sustituyendo los materiales iniciales, reactivos y condiciones de reacción correspondientes, e incluyendo compuestos seleccionados entre: Cpt Nombre 130 ácido 6-{4-[(3S)-3-azidopirrolidin-1-il]fenil}-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin- 3-carboxílico 1H RMN (500 MHz, CHCI3-d) d ppm 1.21 (t, J=7.4 Hz, 3H) 2.21 - 2.28 (m, 1 H) 2.29 - 2.37 (m, 1 H) 2.63 (q, J=7.4 Hz, 2H) 3.43 (dd, 10.4, 2.2 Hz, 1 H) 3.47 - 3.60 (m, 2H) 3.65 (dd, J=10.4, 5.5 Hz, 1 H) 4.28 - 4.48 (m, 1 H) 6.67 (d, J=8.8 Hz, 2H) 7.38 (d, J=8.8 Hz, 2H) 8.51 (s, 1 H) 11.99 (s. br., 1 H) 13.81 (s. br., 1 H). LC-MS 352.1 [M-H]", 354.1 [M+Hf, RT 1.21 min.
EJEMPLO 13 Ácido 6-(4-(3-aminopirrolidin-1-il)fenil)-5-etil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3- carboxílico trifluoroacetato (cpto. 131) Una solución de ácido 6-(4-(3-azidopirrolidin-1-il)fenil)-5-etil-2-oxo-1 , 2-dihidropiridin-3-carboxílico (5.0 mg) en MeOH (1 mL) y TFA (0.5 mL) se hidrogenó con Pd/C (5 mg) sometido a H2. Después de 30 minutos, se observó la conversión completa en el producto. El catalizador se filtró, y el licor madre se concentró para así obtener ácido 6-(4-(3-aminopirrolidin-1-il)fenil)-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico (6.0 mg) como sal de trifluoroacetato.
H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.04 (t, J=7.6 Hz, 3H) 2.08 - 2.18 (m, 1 H) 2.29 - 2.38 (m, 1 H) 2.47 (q, J=7.6 Hz, 2H) 3.36 - 3.44 (m, 2H) 3.50 - 3.58 (m, 1 H) 3.61 (dd, J=11.0, 6.3 Hz, 1 H) 3.97 (s. br., 1 H) 6.68 (d, J=8.8 Hz, 2H) 7.35 (d, J=8.8 Hz, 2H) 8.32 (s, 1 H) 8.34 (s. br., 3H) 13.10 (s, 1 H) 15.02 (s. br., 1 H). LC-MS 326.0 [M-H]\ 328.1 [M+H]+, RT 0.70 min.
Mediante la aplicación del procedimiento descrito antes, los compuestos adicionales descritos en el presente documento se pueden preparar sustituyendo los materiales iniciales, reactivos y condiciones de reacción correspondientes, e incluyendo compuestos seleccionados entre: Cpt Nombre o 132 ácido 6-{4-[(3S)-3-aminopirrolidin-1 -il]fenil}-5-etil-2-oxo-1 ,2- dihidrop¡ridin-3-carboxílico clorhidrato (1:1) 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.04 (t, J=7.6 Hz, 3H) 2.08 - 2.18 (m, 1H) 2.29 - 2.38 (m, 1H) 2.47 (q, J=7.6 Hz, 2H) 3.36 - 3.44 (m, 2H) 3.50 - 3.58 (m, 1H) 3.61 (dd, J=11.0, 6.3 Hz, 1H) 3.97 (s. br., 1H) 6.68 (d, J=8.8 Hz, 2H) 7.35 (d, J=8.8 Hz, 2H) 8.32 (s, 1H) 8.34 (s. br., 3H) 13.10 (s, 1H) 15.02 (s. br., 1H). LC-MS 326.1 [M- H]", 328.0 [M+H]+, RT 0.69 min. 133 ácido 6-{4-[(3R,4R)-3-amino-4-hidroxipirrolidin-1-il]fenil}-5-etil-2-oxo- 1,2-dihídropíridin-3-carboxílico clorhidrato (1:1) H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.04 (t, J=7.6 Hz, 3H) 2.47 (q, J=7.6 Hz, 2H) 3.23 (dd, .7=10.7.2.8 Hz, 4H) 3.41 (dd, J=10.7, 2.2 Hz, 4H) 3.62 - 3.78 (m, 2H) 4.41 (s. br., 1H) 5.83 (d, J=3.8 Hz, 1H) 6.67 (d, J=8.8 Hz, 2H) 7.35 (d, J=8.8 Hz, 2H) 8.32 (s, 1H) 8.41 (s. br., 3H) 13.11 (s. br., 1H) 15.02 (s. br., 1H). LC-MS 342.2 [M-H]\ 344.2 [M+H]+, RT 0.65 min. 134 ácido 6-{4-[(3R,4R)-3-amino-4-metoxipirrolidin-1-il]fenil}-5-etil-2-oxo- 1,2-dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato (1:1) 1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) d ppm 1.04 (t, .7=7.4 Hz, 3H) 2.46 (q, J=7.4 Hz, 2H) 3.35 - 3.39 (m, 1H) 3.38 (s, 3H) 3.44 (dd, J=11.5.2.7 Hz, 1H) 3.65 (dd, J=11.3.6.1 Hz, 1H) 3.79 (dd, J=11.3.5.4 Hz, 1H) 3.91 (s. br., 1H) 4. 1 - 4.18 (m, 1H) 6.70 (d, J=8.8 Hz, 2H) 7.36 (d, J=8.8 Hz, 2H) 8.32 (s, 1H) 8.44 (s. br., 3H) 13.08 (s. br., 1H) 15.00 (s. br., 1H). LC-MS 356.2 [M-H]", 358.5 [M+H]+, RT 0.73 min. 135 ácido 6-{4-[(3R,4S)-3-amino-4-metoxipirrolidin-1-il]fenil}-5-etil-2-oxo- 1,2-dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato (1:1) LC-MS 356.2 [M-H]", 358.2 [M+H]+, RT 0.73 min. 136 ácido 6-{4-[(3R,4S)-3-amino-4-hidroxipirrolidin-1 -il]fenil}-5-etil-2-oxo- 1,2-dihidropiridin-3-carboxílico trifluoroacetato (1:1) 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.04 (t, .7=7.4 Hz, 3H) 2.47 (q, J=7.4 Hz, 2H) 3.29 - 3.39 (m, 2H) 3.60 (dd, J=10.7.5.4 Hz, 1H) 3.65 (dd, .7=10.1, 7.3 Hz, 1H) 3.85 (s. br., 1H) 4.45 -4.54 (m, 1H)6.66 (d, J=8.8 Hz, 2H) 7.35 (d, J=8.8 Hz, 2H) 8.17 (s. br., 3H) 8.32 (s, 1H) 13.07 (s. br., 1H) 15.00 (s. br., 1H). LC-MS 342.3 [M-H]", 344.7 [M+H]+, RT 0.64 min.
EJEMPLO 14 Ácido 6-f4-f5-(teii-butoxicarbonil)-2.5-diazabiciclor2.2.11hept-2-illfenilV5- etil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico (cpto. 137) Se mezcló 6-(4-bromofenil)-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxilato metílico (0.106 mg, 0.31 mmol), catalizador de Pd (7.3 mg, 5 % por mol) y t-BuONa (0.072 g, 0.75 mmol) sometido a argón en una ampolla secada con decapadora térmica. Se agregó tolueno anhidro (1.0 ml_) a la mezcla, seguido de 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato tert-butílico (0.19 g, 0.95 mmol). La reacción se calentó sometida a argón a 80 °C durante 1 hora hasta que se observó que el material inicial se consumió por completo. La reacción se enfrió hasta llegar a temperatura ambiente y se enfrió rápidamente con HCI (1 M, 5 mL). El producto se extrajo con DCM (3 x 7 mL), para luego secarse la fase orgánica con Na2S04. Los solventes se concentraron, y el residuo resultante (0.166 g) se usó en el paso sin mayor purificación.
El residuo obtenido antes (0.166 g) se calentó en THF (2 mL) con una solución de LiOH (acuosa a 1 M, 1.0 mL, 1.0 mmol) a 50 °C durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta llegar a temperatura ambiente y se acidificó con HCI a 1 M hasta llegar a un pH de aprox. 2. El producto se extrajo con DCM, luego la fase orgánica se secó con Na2S04, y el solvente se concentró. El residuo resultante se purificó mediante HPLC de preparación para así obtener ácido (S,S)-6-(4-(5-(tert-butoxicarbonil)-2,5- diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il)fenil)-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxilico (0.0444 g, 32 %) como un sólido amarillo. 1H RMN (500 MHz, CHCI3-d) d ppm 1.22 (t, J=7.6 Hz, 3H) 1.37 -1.51 (m, 9 H) 1.90 - 2.09 (m, 2H) 2.64 (q, J=7.6 Hz, 2H) 3.17 - 3.38 (m, 1H) 3.39 - 3.56 (m, 2H) 3.62 (dd, J=15.9. 8.7 Hz, 1 H) 4,47 - 4,76 (m, 2H) 6.66 (d, J=8.2 Hz, 2H) 7.37 (d, J=8.6 Hz, 2H) 8.51 (s, 1 H) 12.50 (s. br., 1 H) 13.81 (s. br., 1 H). LC-MS 437.7 [M-H]", 440.0 [M+H]+, RT 1.27 min.
EJEMPLO 15 Ácido 6-r4-(2,5-diazabiciclor2.2.1lhept-2-il)fen¡ll-5-etil-2-oxo-1,2- dihidropiridin-3-carboxílico trifluoroacetato (1 :1) (cpto. 138) Una solución de ácido (S,S)-6-(4-(5-(tert-butoxicarbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il)fenil)-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico (42.1 mg, 0.096 mmol) en DCM (2 ml_) se agitó con TFA (0.5 ml_) a temperatura ambiente durante 30 minutos. Los solventes se eliminaron, y se agregó Et2Ü al residuo. El sólido amarillo se filtró, para luego lavarse con Et20 y secarse hasta obtener ácido (S,S)-6-(4-(2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il)fenil)-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico (40.0 mg, 90 %) como sal de trifluoroacetato. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.05 (t, J=7.6 Hz, 3H) 1.96 (d, J=10.7 Hz, 1 H) 2.16 (d, J=10.7 Hz, 1 H) 2.46 (q, J=7.6 Hz, 2H) 3.13 - 3.21 (m, 1H) 3.28 (t, J=9.0 Hz, 1H) 3.35 (d, J=10.4 Hz, 1H) 3.65 (d, J=10.4 Hz, 1H) 4,51 (s. br., 1 H) 4,74 (s. br., 1 H) 6.79 (d, J=8.8 Hz, 2H) 7.37 (d, J=8.8 Hz, 2H) 8.33 (s, 1 H) 8.61 (s. br., 1 H) 9.05 (s. br., 1 H) 13.08 (s. br., 1 H) 15.01 (s. br., 1 H). LC-MS 337.7 [M-H]", 340.0 [M+H]+, RT 0.72 min.
Mediante la aplicación del procedimiento descrito antes, los compuestos adicionales descritos en el presente documento se pueden preparar sustituyendo los materiales iniciales, reactivos y condiciones de reacción correspondientes, e incluyendo compuestos seleccionados entre: Cpto Nombre 139 ácido 5-etil-6-[4-(2-metilpirrolidin-1 -il)fenil]-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3- carboxílico 1H RMN (500 MHz, CHCI3-d) d ppm 1.22 (t, J=7.6 Hz, 3H) 1.25 (d, J=6.0 Hz, 3H) 1.98 - 2.22 (m, 4H) 2.64 (q, J=7.6 Hz, 2H) 3.23 - 3.33 (m, 1 H) 3.48 - 3.53 (m, 1 H) 3.95 - 4.05 (m, 1 H) 6.68 (d, J=8.8 Hz, 2H) 7.35 (d, J=8.8 Hz, 2H) 8.50 (s, 1 H) 1 1.54 (s. br., 1 H) 13.86 (s. br., 1 H). LC-MS 325.0 [M-H]", 327.2 [M+H]+, RT 1.51 min. 140 ácido 5-etil-6-{4-[3-(morfolin-4-il)pirrolidin-1-il]fenil}-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3- carboxílico trifluoroacetato (1 :1) LC-MS 396.2 [M-H]-, 398.3 [M+H]+, RT 1.16 min. 141 ácido 5-etil-2-oxo-6-{4-[(2R)-2-(trifluorometil)pirrolidin-1-il]fenil}-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico H RMN (500 MHz, CHCI3-cf) d ppm 1.21 (t, J=7.4 Hz, 3H) 2.09 - 2.22 (m, 2H) 2.23 - 2.36 (m, 2H) 2.63 (q, J=7.5 Hz, 2H) 3.34 - 3.41 (m, 1 H) 3.72 (t, J=8.7 Hz, 1 H) 4.35 (quin, J=7.3 Hz, 1 H) 6.90 (d, J=8.8 Hz, 2H) 7.40 (d, J=8.8 Hz, 2H) 8.53 (s, 1 H) 12.48 (s. br., 1 H) 13.71 (s. br., 1 H). LC-MS 379.1 [M-H]", 381.2 [M+H]+, RT 1.57 min. 142 ácido 5-etil-2-oxo-6-{4-[(2S)-2-(trifluorometil)pirrolidin-1-il]fenil}-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxilico 1H RMN (500 MHz, CHCI3-c d ppm 1.21 (t, J=7.4 Hz, 3H) 2.09 - 2.22 (m, 2H) 2.23 - 2.36 (m, 2H) 2.63 (q, J=7.5 Hz, 2H) 3.34 - 3.41 (m, 1 H) 3.72 (t, J=8.7 Hz, 1 H) 4.35 (quin, J=7.3 Hz, 1 H) 6.90 (d, J=8.8 Hz, 2H) 7.40 (d, J=8.8 Hz, 2H) 8.53 (s, 1 H) 12.48 (s. br., 1 H) 13.71 (s. br., 1 H). LC-MS 378.6 [M-H]-, 380.9 [?+? , RT 1.28 min. ácido 5-etil-2-oxo-6-{4-[(2S)-2-(pirrolidin-1-ilmet¡l)pirrolid¡n-1-il]fen¡l}-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico trifluoroacetato (1 :1) 1H RMN (500 MHz, CHCI3-c d ppm 1.24 (t, =7.6 Hz, 3H) 2.01 - 2.46 (m, 8H) 2.61 - 2.77 (m, 2H) 3.19 (dd, =12.9, 11.0 Hz, 1 H) 3.23 - 3.33 (m, 3H) 3.39 (d, J=12.9 Hz, 9H) 3.50 - 3.61 (m, 1 H) 3.92 (s. br., 1 H) 4.11 (s. br., 1 H) 4.33 (t, J=8.2 Hz, 1 H) 6.73 (d, J=8.8 Hz, 2H) 7.45 (d, J=8.8 Hz, 2H) 8.47 (s, 1 H) 11.99 (s. br., 1H) 13.29 (s. br., 1 H) 14.13 (s. br., 1 H). LC-MS 394.2 [M-H]-, 396.3 [M+H]+, RT 1.15 min. ácido 6-[4-(3.3-difluoropirrolidin-1-il)fenil]-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 1H RMN (500 MHz, CHCI3-cí) d ppm 1.20 (t, =7.6 Hz, 3H) 2.51 - 2.65 (m, 4H) 3.65 (t, J=7.1 Hz, 2H) 3.77 (t, J=12.9 Hz, 2H) 6.67 (d, J=8.8 Hz, 2H) 7.40 (d, J=8.8 Hz, 2H) 8.53 (s, 1 H) 12 07 (s. br., 1 H) 13.73 (s. br., 1 H). LC-MS 347.0 [M-H]", 349.2 [M+H]+, RT 1.50 min. ácido 5-etil-2-oxo-6-[4-(2-fenilpirrolidin-1-¡l)fenil]-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 1H RMN (500 MHz, CHCI3-d) d ppm 1.18 (t, J=7.6 Hz, 3H) 1.96 - 2.16 (m, 3H) 2.47 (tt, J=1 1.3. 7.6 Hz, 1 H) 2.58 (q, J=7.6 Hz, 2H) 3.54 (td, J=9.3. 7.6 Hz, 1 H) 3.76 - 3.82 (m, 1 H) 4.86 (dd, J=8.0, 1.7 Hz, 1 H) 6.59 (d, J=8.8 Hz, 2H) 7.22 (d, J=8.Q Hz, 2H) 7.24 - 7.28 (m, 3H) 7.34 (t, J=7.6 Hz, 2H) 8.48 (s, 1 H) 11.86 (s. br., 1 H) 13.78 (s. br., 1 H). LC-MS 386.7 [M-H]", 389.0 [M+H]+, RT 1.42 min. ácido 5-etil-6-{4-[(2S)-2-(metoximetil)pirrolidin-1-il]fenil}-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico H RMN (500 MHz, CHCI3-d) d ppm 1.21 (t, J=7.6 Hz, 3H) 1.99 - 2.18 (m, 4H) 2.64 (q, J=7.6 Hz, 2H) 3.19 - 3.33 (m, 2H) 3.43 (s, 3H) 3.52 (t, J=7.7 Hz, 1 H) 3.57 (dd, J=9.5, 3.8 Hz, 1 H) 4.00 (dt, J=7.6. 3.8 Hz, 1 H) 6.76 (d, J=8.8 Hz, 2H) 7.37 (d, J=8.8 Hz, 2H) 8.50 (s, 1H) 12.30 (s. br., 1 H) 13.82 (s. br., 1 H). LC-MS 355.2 [M-H]", 357.2 [M+H]+, RT 1.50 min. ácido 5-etil-6-{4-[(2R)-2-(metoximetil)pirrolidin-1-il]fenil}-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 1H RMN (500 MHz, CHCI3-d) d ppm 1.21 (t, J=7.6 Hz, 3H) 1.99 - 2.18 (m, 4H) 2.64 (q, J=7.6 Hz, 2H) 3.19 - 3.33 (m, 2H) 3.43 (s, 3H) 3.52 (t, J=7.7 Hz, 1 H) 3.57 (dd, J=9.5, 3.8 Hz, 1 H) 4.00 (dt, J=7.Q, 3.8 Hz, H) 6.76 (d, J=8.8 Hz, 2H) 7.37 (d, J=8.8 Hz, 2H) 8.50 (s, 1 H) 12.30 (s. br., 1 H) 13.82 (s. br., 1 H). LC-MS 355.1 [M-H]", 357.2 [M+H]+, RT 1.14 min. ácido 6-{4-[(2S,5S)-2.5-bis(metoximetil)pirrolidin-1-il]fenil}-5-etil-2-oxo-1 ,2-d i h id rop i rid i ?-3-ca rboxí I ico LC-MS 399.2 [M-H]", 401.3 [M+H]+, RT 1.48 min. ácido 6-{4-[3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]fenil}-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.05 (t, J=7.6 Hz, 3H) 1.76 - 1.93 (m, 1 H) 2,16 - 2,24 (m, 1 H) 2,27 (s, 6 H) 2,48 (q, J=7.6 Hz, 2H) 2,85 - 2,97 (m, 1 H) 3.13 (t, J=8.7 Hz, 1 H) 3.22 - 3.35 (m, 1 H) 3.46 (t, J=8.4 Hz, 1 H) 3.53 (t, J=8.4 Hz, 1 H) 6.64 (d, J=8.5 Hz, 2H) 7.32 (d, J=8.5 Hz, 2H) 8.25 (s, 1 H) 12,73 (s. br., 1 H) 15.26 (s. br., 1 H). LC-MS 354.1 [M-H]", 356.2 [M+H]+, RT 1.12 min. ácido 6-{4-[(3R)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]fenil}-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico trifluoroacetato (1 :1) 1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) d ppm 1.05 (t, J=7.6 Hz, 3H) 1.76 - 1.93 (m, 1 H) 2.16 - 2.24 (m, 1 H) 2.27 (s, 6 H) 2.48 (q, J=7.6 Hz, 2H) 2.85 -2.97 (m, 1 H) 3.13 (t, J=8.7 Hz, 1 H) 3.22 - 3.35 (m, 1 H) 3.46 (t, J=8.4 Hz, 1 H) 3.53 (t, J=8.4 Hz, 1 H) 6.64 (d, J=8.5 Hz, 2H) 7.32 (d, J=8.5 Hz, 2H) 8.25 (s, 1 H) 12.73 (s. br., 1 H) 15.26 (s. br., 1 H). LC-MS 354.1 [M-H]", 356.2 [M+H]+, RT 0.70 min. ácido 6-{4-[(3S)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]fenil}-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato (1 :1) 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.05 (t, J=7.6 Hz, 3H) 1.76 - 1.93 (m, 1 H) 2.16 - 2.24 (m, 1 H) 2.27 (s, 6 H) 2.48 (q, J=7.6 Hz, 2H) 2.85 -2.97 (m, 1 H) 3.13 (t, J=8.7 Hz, 1 H) 3.22 - 3.35 (m, 1 H) 3.46 (t, J=8.4 Hz, 1 H) 3.53 (t, J=8.4 Hz, 1 H) 6.64 (d, J=8.5 Hz, 2H) 7.32 (d, J=8.5 Hz, 2H) 8.25 (s, 1 H) 12.73 (s. br., 1 H) 15.26 (s. br., 1 H). LC-MS 354.1 [M-H]-, 356.2 [M+H]+, RT 0.70 min. ácido 5-etil-6-[4-(3-fluoropirrolidin-1-il)fenil]-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 1H RMN (500 MHz, CHCI3-d) d ppm 1.21 (t, J=7A Hz, 3H) 2.13 - 2.31 (m, 1 H) 2.45 (ddt, 18.4, 14.3. 4.0, 4.0 Hz, 1H) 2.64 (q, J=7.4 Hz, 2H) 3.58 (d, J=4.1 Hz, 1 H) 3.60 (d, J=4.1 Hz, 1 H) 3.62 - 3.71 (m, 2H) 5.45 (d. br., J=52.6 Hz, H) 6.69 (d, J=8.8 Hz, 2H) 7.40 (d, J=8.8 Hz, 2H) 8.51 (s, 1 H) 12.29 (s. br., 1 H) 13.81 (s. br., 1 H). LC-MS 328.8 [M-H]", 331.0 [M+Hf, RT 1.28 min. ácido 5-etil-6-{4-[(3S)-3-fluoropirrolidin-1 -il]fenil}-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxilico 1H RMN (500 MHz, CHCI3-d) d ppm 1.21 (t, .7=7.4 Hz, 3H) 2.13 - 2.31 (m, 1 H) 2.45 (ddt, J=18.4, 14.3. 4.0, 4.0 Hz, 1H) 2.64 (q, J=7.4 Hz, 2H) 3.58 (d, J=4.1 Hz, 1 H) 3.60 (d, J=4.1 Hz, 1 H) 3.62 - 3.71 (m, 2H) 5.45 (d. br., J=52.6 Hz, 1 H) 6.69 (d, J=8.8 Hz, 2H) 7.40 (d, J=8.8 Hz, 2H) 8.51 (s, 1 H) 12.29 (s. br., 1 H) 13.81 (s. br., 1 H). LC-MS 329.1 [M-H]", 331.2 [M+H]+, RT 1.43 min. ácido 5-etil-6-{4-[(3R)-3-fluoropirrolidin-1 -il]fenil}-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 1H RMN (500 MHz, CHCI3-cQ d ppm 1.21 (t, J=7A Hz, 3H) 2.13 - 2.31 (m, 1 H) 2.45 (ddt, J=18.4, 14.3. 4.0, 4.0 Hz, 1H) 2.64 (q, J=7A Hz, 2H) 3.58 (d, J=4.1 Hz, 1 H) 3.60 (d, J=4.1 Hz, 1 H) 3.62 - 3.71 (m, 2H) 5.45 (d. br., J=52.6 Hz, 1 H) 6.69 (d, J=8.8 Hz, 2H) 7.40 (d, J=8.8 Hz, 2H) 8.51 (s, 1 H) 12.29 (s. br., 1 H) 13.81 (s. br., 1 H). LC-MS 329.1 [M-H]', 331.2 [M+H]+, RT 1.14 min. 155 ácido 5-etil-2-oxo-6-[4-(fenilamino)fenil]-1 ,2-d¡hidropiridin-3-carboxíl¡co 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.07 (t, J=7.4 Hz, 3H) 2.47 (q, J=7.4 Hz, 2H) 6.94 (t, J=7.3 Hz, 1 H) 7.13 - 7.19 (m, 4H) 7.28 - 7.33 (m, 2H) 7.36 (d, J=8.5 Hz, 2H) 8.34 (s, 1 H) 8.63 (s, 1 H) 13.11 (s. br., 1 H) 15.02 (s, 1H). LC-MS 332.6 [M-H]", 334.9 [M+H]+, RT 1.21 min. 156 ácido 5-etil-2-oxo-6-{4-[2-(1 ,3-tiazol-2-il)pirrolidin-1-il]fenil}-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico 1H RMN (500 MHz, CHCI3-cí) d ppm 1.18 (t, J=7.4 Hz, 3H) 2.05 - 2.33 (m, 3H) 2.44 - 2.55 (m, 1 H) 2.58 (q, J=7.4 Hz, 2H) 3.46 (dd, J=9.5, 7.2 Hz, 0 H) 3.83 (t, J=9.5 Hz, 0 H) 5.18 (d, J=7.2 Hz, 1 H) 6.72 (d, J=8.8 Hz, 2H) 7.26 (d, J=3.5 Hz, 1 H) 7.33 (d, J=8.8 Hz, 2H) 7.80 (d, J=3.5 Hz, 1 H) 8.49 (s, 1 H) 12.29 (s. br., 1 H) 13.74 (s, 1 H). LC-MS 394.2 [M-H]", 396.2 [M+H]+, RT 1.16 min. 157 ácido 6-{4-[(2S)-2-carboxipirrolidin-1-il]fenil}-5-etil-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico LC-MS 355.9 [M-H]", 357.9 [M+H]+, RT 0.99 min. 158 ácido 5-etil-6-{4-[metil(fenil)amino]fenil}-2-oxo- ,2-dihidropiridin-3- carboxílico 1H RMN (500 MHz, CHCI3-c d ppm 1.20 (t, J=7.5 Hz, 3H) 2.61 (q, J=7.5 Hz, 2H) 3.42 (s, 3H) 6.92 (d, J=8.8 Hz, 2H) 7.24 (t, J=7.3 Hz, 1 H) 7.28 - 7.33 (m, 4H) 7.45 (t, J=7.3 Hz, 2H) 8.51 (s, 1 H) 1 1.92 (s. br., 1 H) 13.81 (s. br., 1 H). LC-MS 346.8 [M-H]", 349.1 [M+H]+, RT 1.39 min. 159 ácido 6-(4-{[2-(dimetilamino)etil]amino}fenil)-5-etil-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.13 (t, J=7.01 Hz, 3H) 2.48 - 2.53 (m, 2H) 2.86 (s. br., 6 H) 3.25 - 3.33 (m, 2H) 3.56 (t, J=6.46 Hz, 2H) 6.81 (d, J=8.75 Hz, 2H) 7.32 (d, J=8.67 Hz, 2H) 8.35 (s, 1 H). 160 ácido 5-etil-6-{4-[etil(metil)amino]fenil}-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3- carboxílico 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.08 - 1.12 (m, 3H) 1.15 - 1.20 (m, 2H) 2.53 - 2.57 (m, 2H) 2.93 (s, 3H) 3.46 (d, J=7.01 Hz, 2H) 6.77 (d, J=8.91 Hz, 2H) 7.31 (d, J=8.83 Hz, 2H) 8.13 (s, 1 H). 161 ácido 6-(4-{[2-(dimetilamino)etil](metil)amino}fenil)-5-etil-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.07 (t, J=7.40 Hz, 3H) 2.54 - 2.59 (m, 2H) 3.30 - 3.37 (m, 1 1 H) 3.51 - 3.57 (m, 2H) 6.78 - 6.82 (m, 2H) 7.30 - 7.36 (m, 2H) 8.21 - 8.27 (m, 1 H). LC-MS 344.3 [M+H]+, RT 0.47. 162 ácido 6-[4-(1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)fenil]-5-etil-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.08 (t, J=7.49 Hz, 3H) 2.52 - 2.54 (m, 2H) 4.72 (s, 4H) 6.81 (d, J=8.75 Hz, 2H) 7.36 (s, 2H) 7.40 - 7.46 (m, 4H) 8.33 (s, 1 H). ácido 5-isopropil-2-oxo-6-[4-(pirrolidin-1-il)fenil]-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico H RMN (500 MHz, CHCI3-cí) d ppm 1.14 (d, J=7.40 Hz, 6 H) 1.59 - 1.70 (m, 2H) 1.74 - 1.85 (m, 2H) 2.80 - 2.95 (m, 1 H) 3.46 - 3.63 (m, 4H) 7.23 (d, J=8.59 Hz, 2H) 7.64 (d, J=8.59 Hz, 2H) 8.55 (s, 1 H). LC-MS 325.3 [M-H] , RT 0.83. ácido 5-ciclopropil-2-oxo-6-[4-(pirrolidin-1-il)fenil]- ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) d ppm 0.55 (s. br., 4H) 0.75 - 0.84 (m, 1 H) 1.66 - 1.73 (m, 1 H) 1.80 - 1.87 (m, 1 H) 2.16 - 2.24 (m, 1 H) 2.25 - 2.34 (m, 1 H) 3.41 (s, 1 H) 3.49 - 3.67 (m, 3H) 6.70 (d, J=8.91 Hz, 2H) 7.52 (d, J=8.83 Hz, 2H) 7.98 (s, 1 H). LC-MS 325.3 [M+H]+, RT 0.80. ácido 6-(4-{[2-(dimetilamino)etil](metil)am¡no}fenil)-2-oxo-5-(propan-2-il)-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) d ppm 1.03 (d, J=6.94 Hz, 6 H) 2.78 - 2.88 (m, 1 H) 3.23 (s, 9 H) 3.25 - 3.34 (m, 4H) 6.53 - 6.59 (m, 2H) 7.16 - 7.23 (m, 2H) 8.24 - 8.28 (m, 1 H) 14.94 - 15.00 (m, 1 H). LC-MS 358.3 [M+H]+, RT 0.48. ácido 6-[4-(3-amino3-metilpirrolidin-1-il)fenil]-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico trifluoroacetato (1 :1 ) 1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe): d 15.01 (1 H, br), 13.1 1 (1 H, br), 8.33 (1 H, s), 8.15 (3H, s. br.), 7.36 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.68 (2H, d, J = 8.8 Hz), 3.60-3.35 (4H, oscurecido), 2.47 (2H, q, J = 7.5 Hz), 2.38-2.34 (1 H, m), 2.22-2.16 (1 H, m), 1.49 (3H, s), 1.05 (3H, t, J = 7.5 Hz). ácido 6-[4-(3-{[(carboximetil)(metil)carbamoil]amino}azetidin-1-il)fenil]-5-etil-2-OXO-1 , 2-dihidropiridin-3-carboxílico 1H RMN (500 MHz, CDCI3): d 8.45 (1 H, s), 7.16 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.45 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.12 (1 H, m), 4.25-4.15 (4H, m), 3.83 (2H, s), 2.94 (3H, s), 2.50 (2H, q, J = 7.5 Hz), 0.93 (3H, t, J = 7.5 Hz). ácido 5-etil-6-{4-[3-(5-metil-2H-tetrazol-2-il)azetidin-1-il]fenil}-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxilico H RMN (500 MHz, CDCI3): d 13.75 (1 H, s), 12.47 (1 H, s), 8.55 (1H, s), 7.41 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.66 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.86 (1 H, m), 4.64-4.60 (2H, m), 4.56-4.53 (2H, m), 2.63 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.62 (3H, s), 1.22 (3H, t, J = 7.3 Hz). ácido 6-[4-(1 -amino-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il)fenil]-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato (1 :1 ) 1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe): d 14.99 (1 H, br), 13.06 (1 H, br), 8.98 (2H, br), 8.32 (1 H, s), 7.33 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.69 (2H, d, J = 8.7 Hz), 3.86-3.39 (4H, m), 2.48 (2H, oscurecido), 2.14 (2H, m), 1.39 (1 H, m), 1.05 (3H, dt, J = 7.0, 6.8 Hz). ácido 6-[4-(3-am¡noazetidin-1-il)fenil]-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 1H RMN (500 MHz, CDC ): d 8.02 (1H, s), 6.80 (2H, d, J = 8 Hz), 6.74 (2H, d, J = 8 Hz), 2.60-2.40 (7H, m), 0.87 (3H, t, J = 7.5 Hz). ácido 6-[4-(3-{[(benciloxi)carbonil]amino}azetidin-1-il)fenil]-5-etil-2-oxo- 1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 1H RMN (500 MHz, CDCI3): d 8.46 (1H, s), 7.35-7.20 (7H, m), 6.55 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.06 (2H, s), 4.39-4.36 (2H, m), 3.90-3.70 (3H, m), 2.53 (2H, q, J = 7.5 Hz), 1.10 (3H, t, J = 7.5 Hz). ácido 6-{4-[3-(dietilamino)pirrolidin-1-il]fenil}-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico trifluoroacetato (1:1) 1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe): d 13.07 (1 H, br), 9.60 (1 H, br), 8.33 (1 H, s), 7.37 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.75 (2H, d, J = 8.8 Hz), 3.80-3.20 (9H, m), 2.47 (2H, q, J = 7.5 Hz), 2.24-2.18 (2H, m), 1.26 (6H, t, J = 7.2 Hz), 1.06 (3H, t, J = 7.5 Hz). ácido 6-{4-[3-(ciclopropilamino)pirrolidin-1-il]fenil}-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxilico 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.27 - 0.34 (m, 1H) 0.41 - 0.48 (m, 1 H) 1.06 (t, J=7.53 Hz, 4H) 1.42 (d, J=17.10 Hz, 1 H) 1.87 - 1.99 (m, 1 H) 2.18 (d, J=3.39 Hz, 1 H) 3.11 - 3.20 (m, 1H) 3.51 (d, J=9.38 Hz, 2H) 6.62 (d, J=8.83 Hz, 2H) 7.32 (d, J=8.83 Hz, 2H) 8.15 (s, 2H) 8.26 (s, 1 H). LC-MS: 368.6 [M+H]+, RT 0.76 min. ácido 6-{4-[3-(bencilamino)pirrolidin-1 -il]fenil}-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato (1 :1) 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.03 - 1.09 (m, 4H) 2.40 (dd, J=13.99, 6.90 Hz, 2H) 2.44 - 2.50 (m, 2H) 3.37 (d, J=9.22 Hz, 1H) 3.58 (d, J=6.86 Hz, 1H) 3.61 - 3.67 (m, 1H) 3.68 - 3.74 (m, 1H) 3.90 - 4.01 (m, 1H) 4.27 (s. br., 2H) 6.70 (d, J=8.91 Hz, 2H) 7.33 - 7.40 (m, 2H) 7.42 - 7.51 (m, 3H) 7.62 - 7.70 (m, 2H) 8.33 (s, 1 H) 9.70 - 9.90 (m, 1 H) 13.10 (s. br., 1 H). LC-MS: 418.8 [M+H]+, RT 0.83 min. ácido 6-[4-(1 ,3'-bipirrolidin-1 '-il)fenil]-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 1H RMN (500 MHz, CHCI3-d) d ppm 1.19 (t, J=7.49 Hz, 3H) 2.16 (s. br., 2H) 2.23 - 2.38 (m, 2H) 2.44 - 2.66 (m, 3H) 2.70 - 2.86 (m, 1 H) 3.02 (s. br., 2H) 3.41 - 3.54 (m, 1 H) 3.62 - 3.72 (m, 1 H) 3.74 - 3.99 (m, 4H) 6.64 (d, J=8.35 Hz, 2H) 7.34 (d, J=8.43 Hz, 2H) 8.45 (s, 1H). LC-MS: 382.5 [M+H]+, RT 0.76 min. ácido 6-{4-[(1R,5S,6s)-6-(dibencilamino)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]fenil}-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato (1 :1) 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.03 (t, J=7.41 Hz, 3H) 1.50 - 1.85 (m, 3H) 2.44 (q, J=7.57 Hz, 2H) 3.14 (s. br., 2H) 3.35 - 3.41 (m, 2H) 4.38 (s. br., 2H) 4.60 (s. br., 2H) 6.59 (d, J=8.51 Hz, 2H) 7.29 (d, J=8.51 Hz, 2H) 7.30 - 7.70 (m, 10 H) 8.31 (s, 1 H) 10.55 (s. br., 1 H) 13.02 (s. br., 1 H) 14.99 (s. br., 1H). LC-MS: 518.3 [M-H]", 520.3 [M+H]+, RT 1.62 min. 177 ácido 6-{4-[(1 R,5S,6s)-6-amino-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]fenil}-5-etil- 2-???-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico H RMN (500 MHz, MeOH-d4) d ppm 1.12 (t, J=7.41 Hz, 3H) 2.07 (s. br., 2H) 2.43 (t, J=2.21 Hz, 1 H) 2.55 (q, J=7.57 Hz, 2H) 3.35 - 3.40 (m, 2H) 3.72 (d, J=9.77 Hz, 2H) 6.72 (d, =8.83 Hz, 2H) 7.33 (d, J=8.83 Hz, 2H) 8.37 (s, 1 H) 8.48 (s, 1 H). LC-MS: 338.1 [M-H]\ 340.5 [M+H]+, RT 0.71 min. 178 ácido 6-{4-[(1 R,5S,6s)-6-(bencilamino)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3- il]fenil}-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxilico 1H RMN (500 MHz, MeOH-d4) d ppm 1.12 (t, J=7.41 Hz, 3H) 1.85 (s. br., 2H) 2.03 (s, 1 H) 2.56 (q, J=7.57 Hz, 2H) 3.30 - 3.36 (m, 2H) 3.55 (d, J=9.46 Hz, 2H) 3.89 (s, 2H) 4.62 (s, 1 H) 6.65 (d, J=8.83 Hz, 2H) 7.24 - 7.33 (m, 3H) 7.33 - 7.41 (m, 4H) 7.41 - 7.48 (m, 1 H) 8.36 (s, 1H) 8.52 (s, 1 H). LC-MS: 428.2 [M-H]", 430.6 [M+Hf, RT 0.90 min.
EJEMPLO 16 Ácido 5-etil-6-r4-(hexahidropirrolor3.4-biri.41oxazin-6(2H)-il)fenill-2-oxo- 1,2-dihidropiridin-3-carboxilico clorhidrato (1 :1) (cpto. 179) Paso 1 : A/-(1-(4-bromofenil)butiliden)-2-metilpropan-2-amina A una solución de 1-(4-bromofenil)butan-1-ona (6.0 g, 26.4 mmol) y t-butilamina (1 1 mL, 106 mmol) en DCM (100 mL), se le agregó una solución a 1 M de TiCI4 (16 mL, 16 mmol) gota a gota a 0 °C durante 30 minutos. Luego de finalizar la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, y la reacción se enfrió rápidamente con NaHC03 acuoso saturado. El producto se extrajo con DCM, y las fases orgánicas combinadas se secaron con Na2S04l para luego filtrarse y concentrarse hasta obtener el compuesto base como un producto crudo que se usó inmediatamente en el siguiente paso sin purificación adicional.
Paso 2j (A/-(1-(4-bromofenil)butiliden)-1-(2.4-dimetoxifeniQmetanamina A una solución de 1-(4-bromofenil)butan-1-ona (10.4 g, 45.6 mmol) y dimetoxibencilamina (7.6 mL, 50.4 mmol) en CH2CI2 (150 mL), se le agregó una solución a 1 M de TiCI4 (27.4 mL, 27.4 mmol) en CH2CI2 gota a gota a 0 °C durante 30 minutos. Luego de finalizar la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, y la reacción se enfrió rápidamente con bicarbonato de sodio acuoso saturado. El producto se extrajo con CH2CI2, y las fases orgánicas combinadas se secaron con Na2S04, para luego filtrarse y concentrarse hasta obtener el compuesto base como un producto crudo que se usó inmediatamente en el siguiente paso sin purificación adicional.
Paso 3: metil-6-(4-bromofenil)-1-(2.4-dimetoxibencil)-5-etil-2-oxo- 1 ,2-dihidropiridin-3-carboxilato A una solución de (A/-(1-(4-bromofenil)butiliden)-1-(2,4-dimetoxifenil)metanamina cruda (15.4g, 41 mmol) en Ph20 (20 mL), se le agregó 2-(metoximetilen)malonato dimetílico (7.9 g, 45.4 mmol). La mezcla se calentó hasta llegar a 180 °C durante 1 hora, y la solución se dejó enfriar hasta llegar a temperatura ambiente. El residuo crudo se purificó en gel de sílice (EtOAc/hexanos, gradiente de 0 a 100 %) para así obtener el compuesto base como una espuma amarilla clara (6.0 g, 30 %). 1H RMN (500 MHz, CHCI3-d) d ppm 0.97 (t, J=7.40 Hz, 3H) 2.06 (q, J=7.51 Hz, 2H) 3.50 (s, 3H) 3.78 (s, 3H) 3.97 (s, 3H) 5.04 (s, 2H) 6.24 (d, J=2.44 Hz, 1H) 6.37 (dd, J=8.43. 2.44 Hz, 1 H) 6.75 - 6.81 (m, 2H) 6.83 (d, J=8.43 Hz, 1 H) 7.45 (d, J=8.59 Hz, 2H) 8.18 (s, 1 H).
Paso 4: ácido 6-(4-bromofenil)-1-(2,4-dimetoxibencil)-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxilico A una suspensión de metil-6-(4-bromofenil)-1-(2,4-dimetoxibencil)-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxilato (1 ,6 g, 3.28 mmol) en THF (5.0 mL), se le agregó LiOH (5.0 mL, solución a 1 M). La mezcla se calentó a 50 °C durante 3 horas y se enfrió hasta llegar a 0 °C, para luego neutralizarse con HCI a 1 M. El precipitado se filtró, se enjuagó con Et20, y se secó con una corriente de N2 para así obtener el compuesto base como un sólido blanco (1.3 g, 85 %).
Paso 5: ácido 6-(4-(4-bencilhexahidropirrolof3.4-b1f ,41oxazin-6(2H)-il)fenil)-1-(2,4-d¡metoxibencil)-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico Se pesó en una ampolla 6-(4-bromofenil)-1-(2,4-dimetoxibencil)-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxilico (0.4 g, 0.82 mmol), (4aS,7aR)-4-benciloctahidropirrolo[3.4-b][1 ,4]oxazina (0.34 g, 1.0 mmol), NaOtBu (0.4 g, 1.2 mmol) y acetato de 2-(2'-di-ferf-butilfosf¡n)bifenilpalad¡o(ll) (3 mg). La ampolla se evacuó y se volvió a llenar con argón. Se agregó tolueno (3 mL), y la ampolla se selló y calentó hasta llegar a 100 °C durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta llegar a temperatura ambiente; luego, se vertió en HCI a 1 M (10 mL) y se extrajo con DCM. La fase orgánica combinada se secó con Na2S04, para luego filtrarse y concentrarse.
Paso 6: ácido 5-etil-6-[4-(hexahidropirrolo[3.4-bl[1 ,4loxazin- 6(2H)-il)fenill-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxilico clorhidrato (1 :1) A una solución de ácido 6-(4-(4-bencilhexahidropirrolo[3.4-b][ ,4]oxazin-6(2H)-il)fenil)-1 -(2,4-dimetoxibencil)-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico crudo (0.17 g, 0.3 mmol) en CH2CI2 (1 mL), se le agregó TFA (1 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora; luego, se concentró, y el residuo se disolvió en EtOH (5 mL).
Se agregó una solución de HCI concentrado (0.5 mL) y Pd/C al 10 % (0.1 g).
El matraz se evacuó y se volvió a llenar con H2. Después de agitarse a temperatura ambiente durante 16 horas, la mezcla de reacción se filtró a través de Celite y se concentró in vacuo. El residuo crudo se disolvió en CH2CI2 (2 mL) y se trituró con Et20 para así obtener el compuesto base como un polvo amarillo (41 mg, 43 %). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.07 - 1.13 (m, 3H) 2.44 - 2.49 (m, 2H) 3.09 - 3.18 (m, 1 H) 3.25 - 3.35 (m, 1 H) 3.54 - 3.71 (m, 4H) 3.76 -3.83 (m, 1 H) 3.90 - 3.99 (m, 1 H) 4,02 - 4,12 (m, 1H) 4,41 - 4,48 (m, 1 H) 6.62 - 6.68 (m, 2H) 7.35 - 7.41 (m, 2H) 8.31 - 8.35 (m, 1 H). LC-MS 370.3 [M+H]\ RT 0.47.
Mediante la aplicación del procedimiento descrito antes, los compuestos adicionales descritos en el presente documento se pueden preparar sustituyendo los materiales iniciales, reactivos y condiciones de reacción correspondientes, e incluyendo compuestos seleccionados entre: Cpt Nombre o 180 ácido 6-[4-(4-bencilhexahidropirrolo[3.4-b][1 ,4]oxazin-6(2H)-il)fenil]-5-etil-2- oxo-1 , 2-dihidropirid¡n-3-carboxílico trifluoroacetato (1 :1 ) H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.96 (t, J=6.98 Hz, 3H) 2.27 - 2.37 (m, 6 H) 2.47 - 2.47 (m, 4H) 3.25 (m, 2H) 3.60 (s, 2H) 6.53 - 6.62 (m, 2H) 7.20 - 7.28 (m, 2H) 7.28 - 7.56 (m, 5H) 8.19 (s, 1 H). LC-MS 460.4 [M+H]+, RT 0.64. 181 ácido 6-(4-{3-[(dibencilamino)metil]pirrolidin-1-il}fenil)-5-etil-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico trifluoroacetato (1 :1) 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.06 (t, J=7.49 Hz, 3H) 1.54 - 1.67 (m, 1 H) 2.11 - 2.20 (m, 1 H) 2.44 - 2.50 (m, 2H) 2.74 - 2.82 (m, 1 H) 2.83 - 2.90 (m, 1 H) 3.12 (s. br., 1 H) 3.17 - 3.29 (m, 2H) 3.53 - 3.64 (m, 1 H) 4.13 - 4.20 (m, 1 H) 4.32 - 4.42 (m, 2H) 4.43 - 4.53 (m, 2H) 6.56 (d, J=8.75 Hz, 2H) 7.31 (d, J=8.67 Hz, 2H) 7.40 - 7.57 (m, 6 H) 7.72 (s. br., 4H) 8.31 (s, 1 H) 12.96 - 13.07 (m, 1 H). LC-MS 522.3 [M+H]+, RT 0.74. 182 ácido 6-(4-{3-[(bencilamino)metil]pirrolidin-1-il}fenil)-5-etil-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato (1 :1) 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.06 (t, J=7.53 Hz, 3H) 1.81 - 1.90 (m, 1 H) 2.19 - 2.29 (m, 1 H) 2.45 - 2.49 (m, 2H) 2.77 - 2.86 (m, 1 H) 3.00 - 3.09 (m, 2H) 3.15 - 3.22 (m, 1 H) 3.28 - 3.36 (m, 1 H) 3.37 - 3.46 (m, 1 H) 3.52 - 3.60 (m, 1 H) 4.19 (s, 3H) 6.62 (d, J=8.75 Hz, 2H) 7.34 (d, J=8.75 Hz, 2H) 7.40 - 7.50 (m, 3H) 7.64 (dd, J=7.61 , 1.54 Hz, 2H) 8.31 (s, 1 H) 9.49 - 9.59 (m, 1 H). LC-MS 433.4 [M+H]+, RT 0.92. 183 ácido 6-[4-(3-{[bencil(metil)amino]metil}pirrolidin-1-il)fenil]-5-etil-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico trifluoroacetato (1 :1 ) 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.06 (t, J=7.49 Hz, 3H) 1.74 - 1.86 (m, 1 H) 2.22 - 2.32 (m, 1 H) 2.48 (s. br., 2H) 2.76 (s. br., 3H) 2.83 - 2.93 (m, 1 H) 3.03 - 3.14 (m, 1 H) 3.16 - 3.35 (m, 2H) 3.38 - 3.54 (m, 2H) 3.60 - 3.69 (m, 1 H) 4.28 - 4.36 (m, 1 H) 4.41 - 4.51 (m, 1H) 6.64 (s. br., 3H) 7.34 (d, J=8.59 Hz, 3H) 7.49 (s. br., 4H) 7.57 - 7.65 (m, 3H) 8.32 (s, 1 H). LC-MS 446.4 [M+H]+, RT 0.54. 184 ácido 5-etil-6-(4-{3-[(metilamino)metil]pirrolidin-1-il}fenil)-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato (1 :1) 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.06 (t, J=7.49 Hz, 3H) 1.81 - 1.90 (m, 1 H) 2.16 - 2.27 (m, 1 H) 2.45 - 2.49 (m, 2H) 2.58 (t, J=5.40 Hz, 3H) 2.68 - 2.77 (m, 1 H) 2.99 - 3.07 (m, 2H) 3.15 - 3.22 (m, 1 H) 3.29 - 3.36 (m, 1 H) 3.42 - 3.48 (m, 1 H) 3.51 - 3.58 (m, 1 H) 6.63 (d, J=8.91 Hz, 2H) 7.34 (d, J=8.83 Hz, 2H) 8.32 (s, 1 H). LC-MS 356.3 [M+H]+, RT 0.47. ácido 6-(4-{3-[(dimetilamino)metil]pirrolidin-1-il}fenil)-5-etil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico trifluoroacetato (1:1) 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.06 (t, =7.49 Hz, 3H) 1.82 (dd, J= 1.94, 8.63 Hz, 1H) 2.25 (d, J=6.23 Hz, 1H) 2.44 - 2.49 (m, 2H) 2.84 (s. br., 6 H) 3.13 (t, J=8.71 Hz, 1H) 3.25 (s. br., 2H) 3.28 - 3.36 (m, 1H) 3.39 (q, J=6.96 Hz, 1H) 3.42 - 3.48 (m, 1H) 3.57 - 3.63 (m, 1H) 6.65 (d, J=8.59 Hz, 2H) 7.34 (d, J=8.51 Hz, 2H) 8.32 (s, 1H) 9.94 - 10.04 (m, 1H) 13.03 (s. br., 1H). LC-MS 370.3 [M+H]+, RT 0.49. ácido 5-etil-6-{4-[(4aR,7aS)-hexahidropirrolo[3.4-b][1 ,4]oxazin-4(4aH)-il]fenil}-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico trifluoroacetato (1:1) 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.85 (t, J=7.49 Hz, 3H) 2.22 - 2.28 (m, 3H) 2.88 (s. br., 2H) 3.05 - 3.12 (m, 2H) 3.33 - 3.41 (m, 1H) 3.43 -3.51 (m, 1H) 3.82 - 3.88 (m, 1H) 4.03 (s. br., 1H) 4.44 - 4.52 (m, 1H) 6.87 (d, J=8.83 Hz, 2H) 7.21 (d, J=8.75 Hz, 2H) 8.14 (s, 1H). LC-MS 370.3 [M+H]+, RT 0.46. ácido 5-etil-6-{4-[(3aR,6aR)-1-metilhexahidropirrolo[3.4-b]pirrol-5(1 H)-il]fenil}-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico trifluoroacetato (1:1) H R N (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.05 (t, J=7.49 Hz, 3H) 1.79 - 1.89 (m, 1H) 1.89 - 1.97 (m, 1H) 2.46 (q, J=7.46 Hz, 2H) 2.90 (s. br., 3H) 3.13 -3.22 (m, 1H) 3.24 - 3.31 (m, 1H) 3.41 - 3.47 (m, 4H) 4.01 (d, J=11.98 Hz, 1H) 4.13 - 4.20 (m, 1H) 6.80 (d, J=8.67 Hz, 2H) 7.37 (d, J=8.83 Hz, 2H) 8.33 (s, 1H) 13.06 - 13.16 (m, 1H). LC-MS 368.3 [M+H]+, RT 0.47. ácido 6-{4-[3-(aminometil)pirrolidin-1-il]fenil}-5-etil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico trifluoroacetato (1:1) 1H R N (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.92 (t, J=7A0 Hz, 3H) 2.34 - 2.35 (m, 2H) 2.41 - 2.49 (m, 3H) 2.77 - 2.84 (m, 1H) 3.12 - 3.18 (m, 2H) 3.26 -3.32 (m, 1H) 3.32 - 3.39 (m, 1H) 3.93 - 4.01 (m, 1H) 6.46 - 6.50 (m, 1H) 7.18 - 7.23 (m, 2H) 8.11 - 8.20 (m, 1H). LC-MS 342.4 [M+H]+, RT 0.47. ácido 6-{4-[(3aR,6aR)-1-bencilhexahidropirrolo[3.4-b]pirrol-5(1H)-il]fenil}-5-etil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico trifluoroacetato (1:1) 1H R N (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.04 (t, J=7A9 Hz, 3H) 1.80 - 1.92 (m, 1H) 2.45 (q, J=7AQ Hz, 3H) 3.20 (dd, J=11.94.7.21 Hz; 1H) 3.27 (d, J=9.46 Hz, 2H) 3.47 - 3.53 (m, 3H) 3.67 (d, J=11.82 Hz, 1H) 4.34 (d, J=6.78 Hz, 1H) 4.46 (d, J=4.49 Hz, 2H) 6.65 (d, J=8.59 Hz, 2H) 7.34 (d, J=8.59 Hz, 2H) 7.47 - 7.53 (m, 3H) 7.67 - 7.73 (m, 2H) 8.32 (s, 1H) 11.06 - 11.18 (m, 1H) 13.08 (s. br., 1H). LC-MS 444.7 [M+H]+, RT 0.59. ácido 5-etil-6-{4-[(3aR,6aR)-hexahidropirrolo[3.4-b]pirrol-5(1H)-il]fenil}-2-oxo-1, 2-dihidropiridin-3-carboxílico trifluoroacetato (1:1) 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.05 (t, ,7=7.53 Hz, 3H) 1.88 - 1.97 (m, 1H) 2.12 - 2.24 (m, 1H) 2.46 (d, J=7.49 Hz, 2H) 3.13 - 3.30 (m, 3H) 3.37 - 3.40 (m, 1H) 3.40 - 3.54 (m, 2H) 3.81 - 3.90 (m, 1H) 4.30 - 4.39 (m, 1H) 6.77 (d, J=8.59 Hz, 2H) 7.34 - 7.41 (m, 2H) 8.33 (s, 1H) 14.97 - 15.08 (m, 1H). LC-MS 354.3 [M+H]+, RT 0.46. ácido 5-etil-2-oxo-6-{4-[3-(pirrolidin-1-ilmetil)pirrolidin-1-il]fenil}-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 1H RMN (500 MHz, CHCb-d) d ppm 1.10 - 1.15 (m, 3H) 1.88 - 1.97 (m, 3H) 2.04 (s. br., 4H) 2.55 (q, J=7.43 Hz, 3H) 2.72 - 2.84 (m, 2H) 2.89 - 3.03 (m, 2H) 3.19 - 3.27 (m, 1 H) 3.36 (s, 2H) 3.40 - 3.49 (m, 2H) 3.61 - 3.69 (m, 1 H) 6.59 (d, J=8.35 Hz, 2H) 7.28 (d, J=8.51 Hz, 2H) 8.39 (s, 1 H). LC-MS 396.4 [M+H]\ RT 0.50. ácido 6-[4-(5,7-dihidro-6H-pirrolo[3.4-b]piridin-6-il)fenil]-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) d ppm 1.09 (t, J=7.40 Hz, 3H) 3.39 (q, J=7.01 Hz, 2H) 4.70 (s. br., 2H) 4.75 (s. br., 2H) 6.85 (d, J=8.75 Hz, 2H) 7.36 (dd, J=7.57, 4.97 Hz, 1 H) 7.43 (d, J=8.67 Hz, 2H) 7.87 (d, J=7.41 Hz, 1 H) 8.31 (s, 1 H) 8.52 (d, J=4.57 Hz, 1 H) 13.09 - 13.17 (m, 1 H) 15.16 - 15.25 (m, 1 H). LC-MS 362.2 [M+H]+, RT 0.66. ácido 6-{4-[(3aR,4R,7aS)-4-(dimetilamino)octahidro-2H-isoindol-2-il]fenil}-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato (1 :1 ) H RMN (500 MHz, CHC -c/) d ppm 8.42 - 8.51 (m, 1 H) 7.35 (d, =8.43 Hz, 2H) 6.69 (d, J=7.41 Hz, 2H) 3.74 - 3.80 (m, 1 H) 3.64 (s, 1 H) 3.51 - 3.51 (m, 1 H) 3.46 - 3.55 (m, 2H) 3.23 (d, J=9.14 Hz, 1 H) 2.95 - 2.95 (m, 1 H) 2.90 -2.90 (m, 1 H) 2.88 - 2.88 (m, 1 H) 2.91 (dd, J=16.83, 4.30 Hz, 6 H) 2.81 - 2.82 (m, 1 H) 2.54 - 2.66 (m, 2H) 2.45 (dd, J=11.78, 5.48 Hz, 1 H) 2.17 (d, J=10.33 Hz, 1 H) 2.04 (d, J= 3.56 Hz, H) 1.93 (d, J=1 1.90 Hz, 1 H) 1.40 - 1.48 (m, 1 H) 1.13 - 1.36 (m, 6 H). LC-MS 410.6 [M+H]+, RT 0.85. ácido 6-(4-{(3aR,4R,7aS)-4-[bencil(metil)amino]octahidro-2H-isoindol-2-il}fenil)-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxilico trifluoroacetato (1 :1) H RMN (500 MHz, CHCI3-d) d ppm 8.47 (s, 1H) 7.54 (s. br., 2H) 7.43 - 7.51 (m, 3H) 7.36 (d, J=8.59 Hz, 2H) 6.67 (d, J=8.59 Hz, 2H) 3.63 - 3.81 (m, 4H) 3.51 - 3.61 (m, 2H) 3.48 (t, J=7.01 Hz, 2H) 3.21 (d, J=9.22 Hz, 2H) 2.76 (s. br., 3H) 2.63 (q, J=7.51 Hz, 2H) 1.24 - 1.32 (m, 2H) 1.13 - 1.21 (m, 3H). LC-MS 486.8 [M+H]+, RT 1.02. ácido 5-etil-6-{4-[(3aR,4R,7aS)-4-(metilamino)octahidro-2H-isoindol-2-il]fenil}-2-oxo- 1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico trifluoroacetato (1 : 1) LC-MS 396.6 [M+H]+, RT 0.85. ácido 6-{4-[(3aR,4R,7aS)-4-(dibencilamino)octahidro-2H-isoindol-2-il]fenil}-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico trifluoroacetato (1 :1) 1H RMN (500 MHz, CHCI3-d) d ppm 8.48 (s, 2H) 7.59 (s. br., 3H) 7.40 - 7.50 (m, 7 H) 7.36 (d, J=8.59 Hz, 2H) 6.67 (d, J=8.59 Hz, 2H) 4.24 (s. br., 4H) 3.63 - 3.81 (m, 3H) 3.46 - 3.52 (m, 1 H) 3.39 - 3.46 (m, 1 H) 3.15 (d, J=9.46 Hz, 1 H) 2.63 (d, J=7.41 Hz, 2H) 2.26 - 2.37 (m, 1 H) 2.16 - 2.23 (m, 1 H) 1.93 - 2.04 (m, 1 H) 1.65 - 1.73 (m, 1 H) 1.46 - 1.55 (m, 1 H) 1.30 (s. br., 2H) 1.13 - 1.23 (m, 3H). LC-MS 562.6 [M+H]+, RT 1.27. ácido 6-{4-[(3aR,4R,7aS)-4-aminooctahidro-2H-isoindol-2-il]fenil}-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico trifluoroacetato (1 :1) 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.31 (s, 1 H) 8.06 (s. br., 1 H) 7.35 (d, J=8.28 Hz, 2H) 6.57 (d, =8.43 Hz, 2H) 3.21 - 3.28 (m, 1 H) 3.11 - 3.19 (m, 2H) 2.16 - 2.20 (m, 1 H) 1.71 - 1.77 (m, 2H) 1.49 - 1.56 (m, 1 H) 1.37 - 1.44 (m, 2H) 1.35 (s, 3H) 1.20 - 1.25 (m, 1 H) 1.05 (t, J=7.25 Hz, 5H). LC-MS 382.5 [M+H]+, RT 0.83. ácido 6-{4-[(3aR,4R,6aS)-4-(dimetilamino)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1 H)-il]fenil}-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxilico clorhidrato (1 :1) LC-MS 396.4 [M+H]+, RT 0.79. ácido 6-{4-[(3aR,4R,6aS)-4-[bencil(metil)amino]hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1 H)-il]fen¡l}-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato (1 :1 ) 1H RMN (500 MHz, CHCI3-d) d ppm 8.48 (s, 1 H) 7.48 - 7.56 (m, 3H) 7.36 (d, J=8.28 Hz, 2H) 3.79 (s, 3H) 3.49 (d, J=7.01 Hz, 7 H) 3.37 (d, J=9.85 Hz, 4H) 2.73 - 2.81 (m, 2H) 2.61 (d, J=7.57 Hz, 2H) 1.15 - 1.23 (m, 3H). LC-MS 472.6 [M+H]+, RT 0.97. ácido 5-etil-6-{4-[(3aR,4R,6aS)-4-(metilamino)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1 H)-il]fenil}-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato (1 :1) LC-MS 382.3 [M+H]\ RT 0.81. ácido 6-{4-[(3aR,4R,6aS)-4-(dibencilamino)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1 H )-i l]f en i l}-5-eti l-2-oxo- 1 ,2-dihidropiridin-3-carboxilico trifluoroacetato (1 :1) 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.26 - 8.31 (m, 1 H) 7.28 - 7.39 (m, 11 H) 7.17 - 7.25 (m, 2H) 6.64 - 6.72 (m, 2H) 3.73 - 3.82 (m, 2H) 3.64 - 3.72 (m, 1 H) 3.43 - 3.59 (m, 3H) 3.11 - 3.21 (m, 2H) 2.99 - 3.11 (m, 2H) 2.74 - 2.84 (m, 1 H) 1.81 - 1.90 (m, 1 H) 1.64 - 1.72 (m, 1 H) 1.32 - 1.44 (m, 2H) 1.07 (s, 3H). LC-MS 548.5 [M+H]+, RT 1.40. ácido 6-{4-[(3aR,4R,6aS)-4-aminohexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1 H)-il]fenil}-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxilico trifluoroacetato (1 :1) LC-MS 368.3 [M+H]\ RT 0.86. ácido 6-{4-[(3aR,4S,7aS)-4-aminooctahidro-2H-isoindol-2-il]fenil}-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico trifluoroacetato (1 :1) 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.23 - 8.29 (m, 1 H) 7.92 (s, 1 H) 7.25 -7.34 (m, 2H) 6.48 - 6.58 (m, 2H) 3.13 - 3.33 (m, 1H) 1.81 - 1.97 (m, 1 H) 1.52 -1.52 (m, 1 H) 1.46 - 1.71 (m, 5H) 1.13 - 1.44 (m, 7 H) 1.05 (t, J=7.45 Hz, 3H). LC-MS 382.3 [M+Hf, RT 0.92. ácido 6-{4-[(3aR,4S,6aS)-4-aminohexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1 H)-il]fenil}-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico trifluoroacetato (1 :1 ) LC-MS 366.7 [M-H]\ RT 0.80. ácido 6-(4-{(3aR,7aS)-3a-[(dimetilamino)metil]octahidro-2H-isoindol-2-il}fenil)-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico trifluoroacetato (1 :1 ) 1H RMN (500 MHz, DMSO-cf6) d ppm 8.27 (s, 1 H) 7.30 (d, J=8.67 Hz, 2H) 6.60 (d, J=8.75 Hz, 2H) 3.35 (d, J=8.35 Hz, 1 H) 3.22 - 3.32 (m, 2H) 3.16 (d, J=9.69 Hz, 1 H) 2,74 (d, J^3.71 Hz, 1 H) 2,43 - 2,57 (m, 2H) 2,30 (s, 6 H) 2,19 (d, J=13.71 Hz, 1 H) 2,05 - 2,13 (m, 1 H) 1.58 - 1.75 (m, 2H) 1.24 - 1.55 (m, 6 H) 1.06 (t, J=7.49 Hz, 3H). LC-MS 425,3 [M+H]+, RT 0.65. ácido 6-{4-[(3aR,6aS)-5-bencilhexahidropirrolo[3.4-c]pirrol-2(1 H)-il]fenil}-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato (1 :1) 1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) d ppm 1.00 - 1.07 (m, 3H) 2,42 - 2,48 (m, 4H) 2,98 (q, J=9.0 Hz, 1 H) 3.12 (s. br., 1 H) 3.28 - 3.39 (m, 1 H) 3.40 -3.50 (m, 2H) 3.57 (d, J=10.1 Hz, 1 H) 3.69 (s. br., 1 H) 4.32 - 4.45 (m, 2H) 6,58 - 6.84 (m, 2H) 7.30 - 7.39 (m, 2H) 7.43 - 7.52 (m, 3H) 7.54 - 7.65 (m, 2H) 8,32 (s, 1 H) 10.89 (s. br., 1 H) 13.08 (s. br., 1 H). LC-MS 442,3 [M-H]", 444.6 [M+H]+, RT 0.87 min. ácido 5-etil-6-{4-[(3aR,6aS)-hexahidropirrolo[3.4-c]pirrol-2(1 H)-il]fenil}-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato (1 :1) 1H RMN (500 MHz, MeOH-d4) d ppm 1.12 (t, J=7.6 Hz, 3H) 2,55 (q, J=7.6 Hz, 2H) 3.26 - 3.34 (m, 4H) 3.43 - 3.57 (m, 4H) 3.58 - 3.69 (m, 2H) 6.87 (d, J=8.8 Hz, 2H) 7.38 (d, J=8.8 Hz, 2H) 8.45 (s, 1 H). LC-MS 352,2 [M-H]-, 354.2 [M+H]\ RT 0.87 min. ácido 5-etil-6-{4-[(3aR,6aS)-5-metilhexahidropirrolo[3.4-c]pirrol-2(1 H)-il]fenil}-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato (1 :1 ) 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.04 (t, J=7.6 Hz, 3H) 2,46 (q, J=7.6 Hz, 2H) 2,76 - 2,93 (m, 4H) 3.14 (s. br., 1 H) 3.21 - 3.28 (m, 1 H) 3.29 - 3.37 (m, 2H) 3.40 - 3.50 (m, 2H) 3.50 - 3.59 (m, 2H) 3.86 (s. br., 1H) 6.62 - 6.84 (m, 2H) 7.35 (d, J=8.5 Hz, 2H) 8.32 (s, 1 H) 9.91 - 10.53 (m, 1 H) 13.08 (s. br., 1 H) 15,02 (s. br., 1 H). LC-MS 366.3 [M-H]\ 368.0 [M+H]+, RT 1.16 min. ácido 6-[4-(3.6-diazabiciclo[3.1 0]hex-3-il)fenil]-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.03 (t, J=7.6 Hz, 3H) 2,40 (q, J=7.6 Hz, 2H) 3.25 (d, J=12,0 Hz, 2H) 3.44 (s, 2H) 3.59 (d, J=12,0 Hz, 2H) 7.21 (d, J=8.5 Hz, 2H) 7.40 (d, J=8.5 Hz, 2H) 8.31 (s, 1 H) 15,20 (s. br., 1 H). LC-MS 324.2 [M-H]~, 326.5 [M+H]+, RT 0.61 min. ácido 5-etil-6-{4-[(1 S,5R,6R)-6-(metilamino)-3-azabiciclo[3.2.0]hept-3-il]fenil}-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato (1 :1) 1H RMN (500 MHz, MeOH-d4) d ppm 1.12 (t, J=7.6 Hz, 3H) 1.89 - 2,01 (m, 1 H) 2,55 (q, J=7.6 Hz, 2H) 2,64 (s, 3H) 2,69 - 2,78 (m, 1 H) 3.07 (d, J=9.1 Hz, 1 H) 3.23 (dd, J=11.3. 8.2 Hz, 1 H) 3.39 - 3.48 (m, 1 H) 3.66 (d, J=9.1 Hz, 1 H) 3.74 - 3.94 (m, 3H) 6.97 (d, J=8.2 Hz, 2H) 7.38 (d, J=8.2 Hz, 2H) 8.41 (s, 1 H). LC-MS 366.1 [M-H]", 368.5 [M+H]+, RT 0.81 min. ácido 6-{4-[(1 S,5R,6R)-6-amino-3-azabiciclo[3.2.0]hept-3-il]fenil}-5-etil-2-oxo-1 , 2-dihidropiridin-3-carboxilico 1H RMN (500 MHz, DMSO-cf6) d ppm 1.05 (t, J=7.3 Hz, 3H) 1.75 - 1.95 (m, 1 H) 2.47 (q, J=7.3 Hz, 2H) 2.88 - 2.97 (m, 1H) 3.03 (dd, J=8.8, 5.7 Hz, 3H) 3.12 - 3.20 (m, 1 H) 3.21 - 3.30 (m, 1 H) 3.52 (d, J=9.8 Hz, 1 H) 3.80 (s. br., 1 H) 3.93 (d, J=9.8 Hz, 1 H) 3.96 - 4.09 (m, 1 H) 6.81 (d, J=8.2 Hz, 2H) 7.37 (d, J=8.2 Hz, 2H) 8.33 (s. br., 1 H) 13.12 (s. br., 1 H). LC-MS 352.3 [M-H]", 354.3 [M+H]+, RT 0.80 min. ácido 6-{4-[(1 S,5R,6S)-6-amino-3-azabiciclo[3.2.0]hept-3-il]fenil}-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato (1 :1 ) H RMN (500 MHz, D SO-d6) d ppm 1.05 (t, J=7.6 Hz, 3H) 2.08 (ddd, J=12.6, 8.8, 3.5 Hz, 1 H) 2.26 - 2.37 (m, 1 H) 2.47 (q, J=7.6 Hz, 2H) 3.00 -3.16 (m, 4H) 3.52 - 3.55 (m, 1 H) 3.62 (d, J=9.8 Hz, 1 H) 3.66 (d, J=WA Hz, 1 H) 6.84 (d, J=8.8 Hz, 2H) 7.36 (d, J=8.8 Hz, 2H) 8.24 (s. br., 3H) 8.33 (s, 1 H) 13.10 (s. br., 1 H). LC-MS 352.3 [M-H]", 354.3 [M+H]\ RT 0.82 min. ácido 5-etil-6-[4-(octahidro-6H-pirrolo[3.4-b]piridin-6-il)fenil]-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato (1 :1) LC-MS: 368.5 [M+H]+, RT 1.20 min. ácido 6-[4-(7-amino-5-azaspiro[2.4]hept-5-il)fenil]-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico trifluoroacetato (1 :1) LC-MS: 354.6 [ +H]+, RT 0.53 min. ácido 5-etil-6-{4-[(3aR,5r,6aS)-5-(metilamino)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1 H)-il]fenil}-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico trifluoroacetato (1 :1) LC-MS: 382.4 [M+H]+, RT 0.55 min. ácido 6-{4-[(3S,4R)-3-(aminometil)-4-metilpirrolidin-1-il]fenil}-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxilico LC-MS: 356.3 [M+H]+, RT 0.55 min. ácido 6-(4-{3-[1-(bencilamino)ciclopropil]pirrolidin-1-il}fenil)-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico trifluoroacetato (1 :1 ) 1H R N (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.90 - 1.12 (m, 7 H) 1.56 - 1.67 (m, 1 H) 2.12 - 2.23 (m, 4H) 2.87 - 2.98 (m, 2H) 3.44 (d, J=8.12 Hz, 2H) 3.66 (s, 1 H) 4.37 (s. br., 2H) 6.66 (d, J=8.83 Hz, 2H) 7.34 (d, J=8.67 Hz, 2H) 7.42 -7.51 (m, 3H) 7.56 (d, J=6.94 Hz, 2H) 8.31 (s, 1 H). ácido 6-{4-[3-(1-aminociclobutil)pirrolidin-1-il]fenil}-5-etil-2-oxo-1.2-dihidropiridin-3-carboxílico trifluoroacetato (1 :1) H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.05 (t, J=7.49 Hz, 3H) 1.77 - 1.95 (m, 2H) 1.97 - 2.09 (m, 1 H) 2.12 - 2.31 (m, 5H) 2.44 - 2.49 (m, 2H) 2.66 -2.76 (m, 1 H) 3.19 (t, J=9.73 Hz, 1 H) 3.32 (td, J=9.65, 6.94 Hz, 1 H) 3.46 -3.56 (m, 2H) 6.66 (d, J=8.83 Hz, 2H) 7.34 (d, J=8.75 Hz, 2H) 8.31 (s, 1 H). ácido 6-[4-(3a-cianooctahidro-2H-isoindol-2-il)fenil]-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) d ppm 1.07 (t, J=7.57 Hz, 3H) 1.44 - 1.56 (m, 3H) 1.57 - 1.67 (m, 4H) 1.67 - 1.79 (m, 2H) 1.86 - 1.95 (m, 1 H) 2.56 (q, J=7.25 Hz, 2H) 2.73 (t, J=5.04 Hz, 1 H) 3.33 (t, J=8.67 Hz, 1 H) 3.47 (t, J=8.67 Hz, 1 H) 3.56 - 3.66 (m, 2H) 6.58 (d, J=8.83 Hz, 2H) 7.33 (d, J=8.51 Hz, 2H) 7.88 (s, 1 H). LCMS 392.7 [M+H]+, RT 1.28 min. ácido (3aR,6aR)-2-[4-(5-carboxi-3-etil-6-oxo-1 ,6-dihidropiridín-2-il)fenil]hexahidrociclopenta[c]pirrol-3a(1H)-carboxílico trifluoroacetato (1 :1) H RMN (500 MHz, CHCI3-d) d ppm 1.22 (t, J=7.57 Hz, 3H) 1.65 - 2.49 (m, 7 H) 2.59 - 2.71 (m, 2H) 3.03 - 3.28 (m, 3H) 3.56 - 3.74 (m, 1 H) 4.20 (m, 1 H) 6.82 - 7.17 (m, 2H) 7.36 - 7.58 (m, 2H) 8.56 - 8.62 (m, 1 H) 12,88 (s. br., 1 H). LCMS 397.3 [M+H]+, RT 1.18 min. ácido 6-{4-[3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]-2-fluorofenil}-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxilico LC-MS: 374.5 [M+H]+, RT 0.54 min. ácido 5-etil-6-[4-(4-hidroxipiperidin-1-il)fenil]-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxilico LC-MS: 343.4 [M+H]\ RT 0.65 min. ácido 6-{4-[4-(dimetilamino)piperidin-1 -il]fenil}-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico LC-MS: 370.5 [M+H]+, RT 0.76 min. ácido 5-etil-6-[4-(4-metoxipiperidin-1-il)fenil]-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico LC-MS: 357.4 [M+H]+, RT 0.89 min. ácido 5-etil-6-{2-fluoro-4-[(3R)-3-hidroxipirrolidin-1-il]fenil}-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico LC-MS: 347.4 [M+Hf, RT 0.95 min. ácido 5-etil-2-oxo-6-{4-[3-(piridin-4-il)pirrolidin-1 -il]fenil}-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico LC-MS: 390.3 [M+H]+, RT 0.70 min. ácido 5-etil-2-oxo-6-{4-[3-(piridin-2-il)pirrolidin-1-il]fenil}-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico LC-MS: 390.3 [M+H]+, RT 1.09 min. ácido 6-[4-(4-aminopiperidin-1-il)fenil]-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico LC-MS: 342.3 [M+H]\ RT 0.83 min. ácido 5-etil-2-oxo-6-{4-[3-(1 H-1 ,2,3-triazol-1-il)pirrolidin-1-il]fenil}-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico LC-MS: 380.3 [M+H+, RT 1.02 min. ácido 6-{4-[(1 R,5S,6s)-6-amino-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]-2-fluorofenil}-5-etil-2-oxo- ,2-dihidropiridin-3-carboxílico trifluoroacetato (1 :1) LC-MS: 358.3 [M+H]+, RT 0.79 min. ácido 5-etil-6-[4-(3-etil-3-hidroxipirrolidin-1-il)fenil]-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico LC- S: 357.3 [M+H]+, RT 0.98 min. ácido 5-etil-6-[4-(3-hidroxi-3-metilpirrolidin-1-il)fenil]-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico LC-MS: 343.3 [M+H]+, RT 1.04 min. ácido 6-[4-(3-{[(2-clorobencil)amino]metil}pirrolidin-1-il)fenil]-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxilico LC-MS: 468.3 [M+H]+, RT 1.33 min. ácido 6-{4-[3-(aminometil)-3-metilpirrolidin-1 -il]fenil}-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico LC-MS: 356.3 [M+H]+, RT 0.93 min. ácido 6-[4-(3-{[(3-clorobencil)amino]metil}pirrolidin-1-il)fenil]-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico LC-MS: 466.3 [M+H]+, RT 0.84 min. ácido 6-[4-(3-{[(4-clorobencil)amino]metil}pirrolidin-1-il)fenil]-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico LC-MS: 466.4 [M+H]+, RT 1.24 min. ácido 5-etil-6-[4-(3-{[(3-fluorobencil)amino]metil}pirrolidin-1-il)fenil]-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico LC-MS: 450.4 [M+Hf, RT 1.18 min. ácido 5-etil-6-[4-(3-{[(4-fluorobencil)amino]metil}pirrolidin-1 -il)fenil]-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico LC-MS: 450.4 [M+H]+, RT 1.12 min. ácido 5-etil-6-[4-(3-{[(2-fluorobencil)amino]metil}pirrolidin-1-il)fenil]-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico LC-MS: 450.4 [M+H]+, RT 1.17 min. ácido 5-etil-2-oxo-6-[4-(3-{[(piridin-3-ilmetil)amino]metil}pirrolidin-1 -il)fenil]-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico LC-MS: 433.4 [M+Hf, RT 0.95 min. ácido 5-etil-2-oxo-6-[4-(3-{[(piridin-4-ilmetil)amino]metil}pirrolidin-1 -il)fenil]-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxilico LC-MS: 433.4 [M+H]+, RT 0.99 min. ácido 5-etil-2-oxo-6-[4-(3-{[(piridin-2-ilmetil)amino]metil}pirrolidin-1-il)fenil]-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico LC-MS: 433.4 [M+H]+, RT 1.07 min. ácido 6-{4-[(3aR,4S,7aS)-4-azidooctahidro-2H-isoindol-2-il]fenil}-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico trifluoroacetato (1 :1) LC-MS 408.3 [M+H]+, RT 1.45. ácido 6-{4-[(3aR,4S,6aS)-4-azidohexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1 H)-il]fenil}-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico trifluoroacetato (1 : 1 ) LC-MS 394.8 [M+H]+, RT 1.36.
EJEMPLO 17 Ácido 5-etil-6- -r(3aR.6aR)-hexahidropirrolof3.4-b1pirrol-5(1 Hl-¡nfenil)-4- hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato (1 :1) (cpto. 246) Paso 1 : Una solución de 1-(4-clorofenil)butan-1-ona (5.00 g, 27.37 mmol) y t-butilamina (11.60 mL, 109.90 mmol) en DCM (30 mL) se enfrió hasta llegar a 0 °C. Una solución de TiCI4 (DCM a 1 M, 18.00 mL, 18.00 mmol) se agregó gota a gota a través de una bomba de dosificación durante 30 minutos. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta llegar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla se diluyó con DCM (200 mL); luego, la reacción se enfrió rápidamente con NaHCÜ3 (acuoso saturado, 60 mL). Luego de una vigorosa mezcla, la fase orgánica se separó usando un separador de fase de PTFE, para luego secarse con Na2S04. El solvente se eliminó para así obtener un aceite incoloro (5.30 g, 81), que se usó directamente en el siguiente paso sin purificación adicional.
El aceite (2.14 g, 8.99 mmol) y el tricarboxilato de trietilmetano (2.20 mL, 10.46 mmol) en diglima (9 mL) se calentaron a 160 °C durante 2 horas. Una vez que la mezcla se enfrió hasta llegar a temperatura ambiente, se recolectó un sólido blanco mediante filtración y se lavó con Et2Ü. Se obtuvo el producto resultante (1.54 g, 53%) como un material cristalino incoloro. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.95 (t, J=7.4 Hz, 3H) 1.30 (t, J=7.1 Hz, 3H) 2.18 (d, J=7.4 Hz, 2H) 4,34 (q, =7.1 Hz, 2H) 7.44 (d, J=8.2 Hz, 2H) 7.57 (d, J=8.2 Hz, 2H) 11.43 (s. br., 1 H) 13.57 (s, 1 H). LC-MS 322.2/324,2 [M+H]+, RT 1.30 min.
Paso 2 A una solución de 6-(4-clorofenil)-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxilato etílico (1.00 g, 3.11 mmol), PPh3 (2.00 g, 7.63 mmol) y BnOH (0.80 mL, 7.72 mmol) en THF (20 mL) a 0 °C, se le agregó DIAD (1.50 mL, 7.57 mmol) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 15 minutos; luego, se dejó enfriar hasta llegar a temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos. El THF se concentró, y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna (EtOAc/hexanos, gradiente de 0 a 20 %) para así obtener 2,4-bis(benciloxi)-6-(4-clorofenil)-5-etilnicotinato etílico (1.00 g, 64 %) como un sólido blanco. 1H RMN (500 MHz, CHCI3-d) d ppm 1.03 (t, J=7.4 Hz, 3H) 1.32 (t, J=7A Hz, 3H) 2.55 (q, J=7.4 Hz, 2H) 4,38 (q, J=7.1 Hz, 2H) 5.15 (s, 2H) 5.42 (s, 2H) 7.27 - 7.48 (m, 14H). LC-MS 502.1 [M+H]+, RT 1.83 min.
Una mezcla de 2,4-bis(benciloxi)-6-(4-clorofenil)-5-etilnicotinato etílico (0.94 g, 1.87 mmol) y TMSOK (90 %, 0.60 g, 4,21 mmol) en THF (7.5 mL) se calentó a 70 °C en una ampolla sellada durante la noche. El THF se eliminó a presión reducida, y se agregó H2O (2 mL) al residuo. La mezcla se acidificó con HCI a 1 M hasta llegar a un pH de aprox. 1 , y el producto se extrajo con DCM (4 x 10 mL). Después del secado de la fase orgánica con Na2S04, los solventes se eliminaron, y el residuo se trituró con hexanos. El sólido resultante se filtró y lavó con hexanos, permitiendo obtener el producto (0.726 g, 82 %) como un sólido incoloro. 1H R N (500 MHz, CHCI3-c d ppm 1.03 (t, J=7A Hz, 3H) 2.56 (q, J=7A Hz, 2H) 5.17 (s, 2H) 5.50 (s, 2H) 7.28 - 7.49 (m, 14H). LC-MS 474,2/476.4 [M+H]\ RT 1.67 min.
Paso 3: Se pesó en una ampolla ácido 2,4-bis(benciloxi)-6-(4-clorofenil)-5-etilnicotínico (0.2 g, 0.4 mmol), (3aR,6aR)-1-benciloctahidropirrolo[3.4-b]pirrol (0.16 g, 0.8 mmol), NaOtBu (0.12 g, 1.2 mmol) y acetato de 2-(2'-di-terf-butilfosfin)bifenilpaladio(ll) (3 mg, 3 % molar). La ampolla se evacuó y se volvió a llenar con argón. Se agregó tolueno (2 mL), y la ampolla se selló y calentó hasta llegar a 100 °C durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta llegar a temperatura ambiente; luego, se vertió en HCI a 1 M y se extrajo con DCM. La fase orgánica combinada se secó con Na2S0 , para luego filtrarse y concentrarse. El residuo crudo se disolvió en MeOH (5 mL), y se agregó Pd(OH)2/C al 10 %. Sometida a H2, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Luego, la mezcla se filtró a través de Celite y se concentró. El residuo crudo se disolvió en CH2CI2, y se agregó HCI/Et20 a 2 M (1 mL). El precipitado amarillo se filtró y enjuagó con Et20 para así obtener el compuesto base (58 mg, 40 %).
H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 1.03 (t, .7=7.41 Hz, 3H) 1.88 -1.96 (m, 1 H) 2.13 - 2.23 (m, 1 H) 2.37 (q, J=7.30 Hz, 2H) 3.14 - 3.28 (m, 3H) 3.34 - 3.53 (m, 3H) 3.82 - 3.89 (m, 1 H) 4,31 - 4,38 (m, 1 H) 6.77 (d, J=8.83 Hz, 2H) 7.34 (d, J=8.67 Hz, 2H). LC-MS 370.4 [M+H]+, RT 0.51.
Mediante la aplicación del procedimiento descrito antes, los compuestos adicionales descritos en el presente documento se pueden preparar sustituyendo los materiales iniciales, reactivos y condiciones de reacción correspondientes, e incluyendo compuestos seleccionados entre: Cpto Nombre 247 ácido 6-(4-{3-[1 -(dimetilamino)ciclopropil]pirrolidin-1 -il}fenil)-5-etil-4- hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) d ppm 0.92 - 1.11 (m, 7 H) 2.06 (s, 4H) 2.37 (s, 2H) 2.70 - 2.85 (m, 8 H) 2.88 - 2.99 (m, 1 H) 3.10 - 3.28 (m, 2H) 3.58 - 3.71 (m, 2H) 6.60 - 6.73 (m, 2H) 7.23 - 7.35 (m, 2H) 13.83 (s. br., 1 H). 248 ácido 6-{4-[(3aR,5r,6aS)-5-aminohexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1 H)- il]fenil}-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico LC-MS: 384.3 [M+H]+, RT 0.68 min. 249 ácido 6-(4-{(3S,4R)-3-[(dibencilamino)metil]-4-metilpirrolidin-1- il}fenil)-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxilico LC-MS: 552.5 [M+H]\ RT 0.93 min. 250 ácido 6-{4-[(3aR,5r,6aS)-5-(bencilamino)hexahidrociclopenta[c]pirrol- 2(1 H)-il]fenil}-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico LC-MS: 474.4 [M+H]+, RT 0.71 min. 251 ácido 6-{4-[(3aR,5r,6aS)-5- (dibencilamino)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1 H)-il]fenil}-5-etil-4- hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico LC-MS: 565.0 [M+H]+, RT 0.89 min. 252 ácido 6-[4-(7-amino-5-azaspiro[2.4]hept-5-il)fenil]-5-etil-4-hidroxi-2- oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico trifluoroacetato (1 :1 ) LC-MS: 368.3 [M+H]+, RT 0.68 min. 253 ácido 6-{4-[1-(tert-butoxicarbonil)octahidro-6H-pirrolo[3.4-b]piridin-6- il]fenil}-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico LC-MS: 484.6 [M+H]+, RT 1.00 min. 254 ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(4-{3-[(metilamino)metil]pirrolidin-1 -il}fenil)-2- oxo-1 , 2-dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato (1 :1 ) H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 1.04 (s, 3H) 1.81 - 1.91 (m, 1 H) 2.16 - 2.27 (m, 1 H) 2.34 - 2.43 (m, 2H) 2.58 (s, 3H) 2.69 - 2.78 (m, 1 H) 2.99 - 3.08 (m, 2H) 3.14 - 3.21 (m, 1 H) 3.28 - 3.37 (m, 1 H) 3.40 (s, 2H) 3.50 - 3.57 (m, 1 H) 6.59 - 6.66 (m, 2H) 7.28 - 7.35 (m, 2H) 9.10 (s. br., 1 H) 12.57 (s. br., 1 H) 13.86 (s. br., 1 H). LC-MS 372.3 [M+H]+, RT 0.55. ácido 6-[4-(3-{[bencil(metil)amino]metil}pirrolidin-1 -il)fenil]-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 0.91 (t, J=7.37 Hz, 3H) 1.78 - 1.88 (m, 1H) 2.18 (s, 3H) 2.53 - 2.57 (m, 4H) 2.67 - 2.76 (m, 1H) 2.95 -3.05 (m, 2H) 3.09- 3.15 (m, 1H) 3.22 -3.30 (m, 11-1)3.38 (s, 1H) 3.43 - 3.50 (m, 1H) 6.48 - 6.57 (m, 2H) 6.88 - 6.93 (m, 2H) 6.99 - 7.05 (m, 2H) 7.18 - 7.28 (m, 3H) 9.10 - 9.24 (m, 1H) 13.80 - 13.87 (m, 1H). ácido 5-etil-4-hidroxi-6-{4-[(3aR,4R,6aS)-4-(metilamino)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il]fenil}-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato (1:1) 1H RMN (500 MHz, MeOH-d4) d 1.12 (t, J=7.37 Hz, 3H) 1.71 - 1.80 (m, 1H) 1.83 - 1.94 (m, 1H) 2.06 - 2.16 (m, 1H) 2.18 - 2.26 (m, 1H) 2.46 - 2.54 (m, 2H) 2.83 (s, 3H) 3.02 - 3.10 (m, 1H) 3.20 - 3.27 (m, 1H) 3.35 - 3.40 (m, 1H) 3.51 (m, J=7.00 Hz, 2H) 3.55 - 3.61 (m, 1H) 3.67 - 3.75 (m, 1H) 6.86 - 6.92 (m, 2H) 7.35 - 7.41 (m, 2H). LC-MS 398.3 [M+H]+, RT 0.89. ácido 6-[4-(1 ,3'-bipirrolidin-1'-il)fenil]-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato (1:1) 1H RMN (500 MHz, MeOH-d4) d 0.98 (t, J=7.41 Hz, 1H) 1.92 - 2.00 (m, 1H) 2.06 - 2.16 (m, 1H) 2.19 - 2.28 (m, 1H) 2.36 (q, J=7.40 Hz, 2H) 2.45 -2.54 (m, 1H) 3.11 -3.18(m, 1H) 3.30-3.37 (m, 1H) 3.50-3.61 (m, 2H) 3.61 - 3.67 (m, 2H) 3.67 - 3.73 (m, 1H) 3.95 - 4.03 (m, 1H) 6.66 - 6.73 (m, 2H) 7.21 - 7.27 (m, 2H). LC-MS 396.1 [M-H]", RT 0.52. ácido 6-{4-[(3aR,4S,7aS)-4-aminooctahidro-2H-isoindol-2-il]fenil}-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxilico clorhidrato (1:1) 1H RMN (500 MHz, MeOH-d4) d 1.13 (t, J=7.41 Hz, 3H) 1.51 - 1.61 (m, 1H) 1.67 - 1.86 (m, 4H) 2.02 - 2.10 (m, 1H) 2.34 - 2.41 (m, 1H) 2.52 (m, 2H) 2.75 - 2.86 (m, 1H) 3.15 - 3.23 (m, 1H) 3.36 - 3.45 (m, 2H) 3.47 - 3.53 (m, 1H) 3.64 - 3.69 (m, 1H) 6.75 (m, J=8.91 Hz, 2H) 7.35 (m, J=8.83 Hz, 2H). LC-MS 398.3 [M+H]+, RT 0.90. ácido 6-{4-[(1 R,5S,6s)-6-amino-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]fenil}-4-hidroxi-5-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxilico clorhidrato (1:1) 1H RMN (500 MHz, MeOH-d4) d 1.24 - 1.35 (m, 1H), 1.47 - 1.57 (m, 1H), 1.92 - 2.01 (m, 1H), 2.03 - 2.11 (m, 1H), 2.45 - 2.55 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 3.52 - 3.59 (m, 1H), 6.70 - 6.76 (m, 2H), 7.34 - 7.41 (m, 2H). LC-MS 342.3 [M+H]+, RT 0.51. ácido 4-hidroxi-5-metil-6-{4-[(3aR,4R,7aS)-4-(metilamino)octahidro-2H-isoindol-2-il]fenil}-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato ¡1:1) H RMN (500 MHz, MeOH-d4) d 1.13 (t, J=7.41 Hz, 3H), 1.51 - 1.61 (m, 1H), 1.67 - 1.86 (m, 4H), 2.02 - 2.10 (m, 1H), 2.34 - 2.41 (m, 1H), 2.52 (m, 2H), 2.75 - 2.86 (m, 4H), 3.15 - 3.23 (m, 1H), 3.36 - 3.45 (m, 2H), 3.47 - 3.53 (m, 1H), 3.64 - 3.69 (m, 1H), 6.75 (m, J=8.9 Hz, 2H), 7.35 (m, J=8.8 Hz, 2H). LC-MS 398.3 [M+H]+, RT 0.84. ácido 6-{4-[(3aR,4R,7aS)-4-(dimetilamino)octahidro-2H-isoindol-2-il]fenil}-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato (1 :1) H RMN (500 MHz, CHCI3-d) d ppm 7.30 (d, J=8.35 Hz, 2H) 6.66 (d, J=9.38 Hz, 2H) 4.12 (d, J=6.62 Hz, 2H) 3.22 (s, 1 H) 2.92 (s, H) 2.90 (s. br., 1 H) 2.54 (s. br., 6 H) 2.05 (s. br., 4H) 2.02 - 2.02 (m, 4H) 1.26 (s. br., 4H) 1.17 (s. br., 5H). LC-MS 426.8 [M+H]+, RT 0.99. ácido 6-{4-[(3aR,4R,7aS)-4-aminooctahidro-2H-isoindol-2-il]fenil}-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1.2-dihidropiridin-3-carboxílico trifluoroacetato (1 :1) H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.02 (s. br., 2H) 7.31 (d, J=8.83 Hz, 3H) 6.57 (d, J=8.83 Hz, 2H) 3.21 - 3.28 (m, 1 H) 3.16 (s, 1 H) 2.28 - 2.42 (m, 5H) 1.70 - 1.80 (m, 2H) 1.47 - 1.64 (m, 2H) 1.29 - 1.37 (m, 1 H) 0.96 - 1.10 (m, 6 H). LC-MS 396.7 [M-H]", RT 0.99. ácido 6-{4-[(3aR,4R,6aS)-4-(dimetilamino)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1 H)-il]fenil}-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1.2-dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato (1 :1) 1H RMN (500 MHz, CHCI3-d) d ppm 7.30 (d, J=8.59 Hz, 2H) 6.69 -6.69 (m, 2H) 6.72 (d, J=8.67 Hz, 2H) 3.83 - 3.93 (m, 1 H) 3.57 (dd, J=9.73. 6.42 Hz, 1 H) 3.41 - 3.53 (m, 3H) 3.33 (d, J=9.30 Hz, 1 H) 3.14 (s. br., 1 H) 2.95 (d, J=18.76 Hz, 6 H) 2.54 (q, J=7.36 Hz, 2H) 2.06 - 2.21 (m, 2H) 1.71 - 1.84 (m, 1 H) 1.19 - 1.24 (m, 1 H) 1.16 (t, =7.37 Hz, 3H). LC-MS 412.7 [M+Hf, RT 0.93. ácido 6-{4-[(3aR,4R,6aS)-4-aminohexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1 H)-il]fenil}-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato (1 :1) H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) d ppm 7.33 (d, J=8.75 Hz, 2H) 6.71 (d, J=8.67 Hz, 2H) 3.42 - 3.53 (m, 1 H) 3.20 - 3.29 (m, 2H) 2.97 - 3.06 (m, 2H) 2.84 - 2.92 (m, 1 H) 2.61 - 2.68 (m, 1 H) 2.36 (s, 2H) 1.85 -2.00 (m, 2H) 1.68 - 1.76 (m, 1 H) 1.53 - 1.61 (m, 1 H) 0.98 - 1.09 (m, 3H). LC-MS 384.3 [M+Hf, RT 0.94. ácido 6-{4-[(3aR,4S,6aS)-4-aminohexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il]fenil}-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico trifluoroacetato (1 :1) 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.15 (s, 1 H) 7.25 (d, J=8.75 Hz, 2H) 6.65 (d, J=8.75 Hz, 2H) 3.27 - 3.45 (m, 4H) 3.13 - 3.20 (m, 1 H) 2.88 - 2.97 (m, 1 H) 2.71 (s. br., 1H) 2.32 - 2.41 (m, 2H) 2.03 -2.14 (m, 2H) 1.62 - 1.72 (m, 1 H) 1.49 (s, 1 H) 0.97 - 1.06 (m, 3H). LC-MS 384.7 [M+H]+, RT 0.93. ácido 6-(4-{(3aR,7aS)-3a-[(dimetilamino)metil]octahidro-2H-isoindol-2-il}fenil)-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato (1 :1) 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 13.84 (s. br., 1 H) 7.29 (s. br., 3H) 6.65 (s. br., 3H) 3.33 (s. br., 1 H) 2.74 - 2.92 (m, 10 H) 1.48 (s. br., 6 H) 1.04 (s. br., 9 H). LC-MS 438.8 [M-H] , RT 1.07. ácido 5-etil-4-hidroxi-6-{4-[(3aR,4S,6aS)-4-(metilamino)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1 H)-il]fenil}-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato (1 :1 ) 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.31 (d, J=8.43 Hz, 2H) 6.71 (d, J=8.20 Hz, 2H) 3.43 (s. br., 2H) 3.32 - 3.39 (m, 2H) 3.15 - 3.24 (m, 1 H) 2.62 (s. br., 3H) 2.37 (d, J=7.01 Hz, 2H) 2.03 -2.19 (m, 1 H) 1.68 - 1.77 (m, 1 H) 1.46 - 1.54 (m, 1 H) 1.32 - 1.38 (m, 1 H) 1.14 - 1.18 (m, 1 H) 0.99 - 1.08 (m, 3H) 0.78 - 0.85 (m, H). LC-MS 398.8 [M+H]+, RT 0.96. ácido 5-etil-4-hidroxi-6-{4-[(3aR,4S,7aS)-4-(metilamino)octahidro-2H-isoindol-2-il]fenil}-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato (1 :1) 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.30 (d, J=8.75 Hz, 2H) 6.61 (d, J=8.83 Hz, 2H) 3.61 - 3.68 (m, 1 H) 3.28 - 3.42 (m, 4H) 3.15 - 3.24 (m, 1 H) 2.53 - 2.72 (m, 5H) 2.38 (d, J=7.57 Hz, 3H) 1.92 - 2.01 (m, 1 H) 1.31 - 1.68 (m, 4H) 1.01 - 1.08 (m, 3H). LC-MS 412.7 [M+H]+, RT 0.99. ácido 6-{4-[(1 R,5S,6s)-6-amino-3-azab¡ciclo[3.1.0]hex-3-il]fenil}-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato (1 :1) (1 R,5S,6s)-N,N-dibencil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-6-amina se preparó según el procedimiento de la literatura Chem. Eur. J. 2002, 8. 3789-3801. 1H RMN (500 MHz, MeOH-d4) d ppm 1.09 (t, J=7.41 Hz, 3H) 2.12 - 2.21 (m, 2H) 2.47 (q, J=7.41 Hz, 2H) 2.53 (t, J=2.13 Hz, 1 H) 3.39 (d, J=9.38 Hz, 2H) 3.76 (d, J=9.62 Hz, 2H) 6.75 (d, J=8.75 Hz, 2H) 7.31 (d, J=8.75 Hz, 2H). LC-MS: 354.3 [M-H]~, 356.3 [M+H]+, RT 0.85 min. ácido 5-etil-4-hidroxi-6-{4-[(1 R,5S,6s)-6-(metilamino)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]fenil}-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato (1 :1 ) H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.02 (t, J=7.29 Hz, 3H) 2.29 (s. br., 2H) 2.35 (q, J=7.29 Hz, 2H) 2.59 - 2.68 (m, 4H) 3.33 (d, J=9.30 Hz, 2H) 3.64 (d, J=9.77 Hz, 2H) 6.68 (d, J=8.51 Hz, 2H) 7.28 (d, J=8.51 Hz, 2H) 9.29 (s. br., 1 H) 12.58 (s, 1 H) 13.84 (s. br., 1 H). LC-MS 368.3 [M-H] , 370.3 [M+H]+, RT 0.85 min. ácido 6-{4-[(1 R,5S,6s)-6-(dimetilamino)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]fenil}-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato (1 :1) 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.02 (t, J=7.29 Hz, 3H) 2.35 (q, J=7.29 Hz, 2H) 2.37 - 2.44 (m, 2H) 2.52 - 2.54 (m, 1 H) 2.88 (s, 6 H) 3.29 - 3.33 (m, 2H) 3.66 (d, J=9.85 Hz, 2H) 6.68 (d, J=8.75 Hz, 2H) 7.29 (d, J=8.75 Hz, 2H) 12.60 (s, 1 H) 13.84 (s, 1 H). LC-MS 382.3 [M-H]", 384.3 [M+H]+, RT 0.84 min. ácido 5-etil-4-hidroxi-6-[4-(octahidro-6H-pirrolo[3.4-b]piridin-6-il)fenil]-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxilico clorhidrato (1 : 1) 1H RMN (500 MHz, MeOH-d4) d ppm 1.09 (t, J=7.3 Hz, 3H) 1.79 -2.03 (m, 4H) 2.48 (q, J=7.3 Hz, 2H) 2.85 - 2.95 (m, 1 H) 3.09 (td, J=1 1.7, 3.0 Hz, 1 H) 3.31 - 3.36 (m, 1 H) 3.42 - 3.52 (m, 1 H) 3.57 (t, J=9.5 Hz, 1 H) 3.61 (d, J=1 1.7 Hz, 1 H) 3.74 (dd, J=11.7, 4.4 Hz, 1H) 3.99 (t, J=4.4 Hz, 1 H) 6.79 (d, J=8.8 Hz, 2H) 7.37 (d, J=8.8 Hz, 2H). LC- S 382.1 [M-H]-, 384.3 [M+H]+, RT 0.85 min. ácido 5-etil-4-hidroxi-6-{4-[(3aR,6aS)-5-metilhexahidropirrolo[3.4-c]pirrol-2(1 H)-il]fenil}-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato (1 : 1) H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.01 (t, J=7.4 Hz, 3H) 2.34 (q, J=7.4 Hz, 2H) 2.77 (s, 3H) 3.02 - 3.27 (m, 4H) 3.28 - 3.42 (m, 2H) 3.47 (d, J=9.1 Hz, 2H) 3.54 (s. br., 2H) 6.75 (d, J=8.5 Hz, 2H) 7.29 (d, J=8.5 Hz, 2H). LC-MS 382.3 [M-H]~, 383.9 [M+H]+, RT 1.25 min. ácido 5-etil-6-{4-[(3aR,6aS)-hexahidropirrolo[3.4-c]pirrol-2(1 H)-il]fenil}-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato ¡1 :1) H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) d ppm 1.02 (t, J=7.4 Hz, 3H) 2.36 (q, J=7.4 Hz, 2H) 3.00 - 3.20 (m, 4H) 3.21 - 3.34 (m, 1 H) 3.35 - 3.51 (m, 5H) 6.71 (d, J=8.8 Hz, 2H) 7.31 (d, J=8.8 Hz, 2H) 9.76 (s. br., 2H) 12.59 (s, 1 H) 13.85 (s. br., 1 H). LC-MS 368.2 [M-H]~, 370.0 [M+Hf, RT 1.08 min. ácido 6-{4-[3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]fenil}-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato (1 :1) 1H RMN (500 MHz, MeOH-d4) d ppm 1.09 (t, J=7.4 Hz, 3H) 2.26 -2.39 (m, 1 H) 2.47 (d, J=7.4 Hz, 2H) 2.57 - 2.69 (m, 1 H) 3.00 (s, 6 H) 3.39 - 3.48 (m, 1 H) 3.58 - 3.64 (m, 1 H) 3.69 (td, J=8.7, 3.5 Hz, 1 H) 3.81 (t, J=8.7 Hz, 1 H) 4.05 - 4.13 (m, 1 H) 6.81 (d, J=8.5 Hz, 2H) 7.36 (d, J=8.5 Hz, 2H). LC-MS 370.1 [M-H]\ 372.9 [M+H]+, RT 0.82 min. ácido 6-[4-(3a-cianooctahidro-2H-isoindol-2-il)fenil]-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 , 2-dihidropiridin-3-carboxilico trifluoroacetato (1 :1) 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.03 (t, J=7.41 Hz, 3H) 1.50 (d, J=4.41 Hz, 3H) 1.62 (s, br„ 2H) 1.72 (dd, ?=9.93. 4.26 Hz, 2H) 2.34 -2.41 (m, 2H) 2.74 (s, 1 H) 3.32 - 3.37 (m, 2H) 3.49 (dd, J=9.77, 7.88 Hz, 2H) 3.60 - 3.68 (m, 2H) 6.66 (d, J=8.83 Hz, 2H) 7.31 (d, J=8.83 Hz, 2H) 12.59 (s. br., 1 H) 13.84 (s, 1 H). LCMS 408.3 [M+H]+, RT 1.49 min. ácido 6-[4-(1-amino-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il)fenil]-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1.2-dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato (1 :1) 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): d 13.86 (1 H, br), 12.60 (1 H, br), 9.44 (1 H, br), 9.05 (2H, br), 8.53 (1 H, br), 7.31 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.70 (2H, d, J = 8.7 Hz), 2.95-2.90 (1 H, m), 2.88-2.83 (1 H, m), 2.36 (2H, q, J = 7.4 Hz), 2.18-1.39 (5H, m). ácido 6-[4-(2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)fenil)-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato (1 :1) H RMN (500 MHz, DMSO-d6): d 13.84 (1 H, br), 12.57 (1 H, br), 9.00 (1 H, br), 8.94 (1 H, br), 7.29 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.65 (2H, d, J = 8.7 Hz), 4.30 (4H, br), 3.20-3.05 (4H, m), 2.38 (2H, q, J = 7.4 Hz), 2.06-1.75 (6H, m), 1.10 (3H, t, J = 7.4 Hz). ácido 6-{4-[3-(2-aminopropan-2-il)pirrolidin-1-il]fenil}-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato (1 :1) 1H RMN (500 MHz, MeOH-c/4) d ppm 1.11 (t, J=7.41 Hz, 3H) 1.39 -1.47 (m, 6 H) 1.92 - 2.03 (m, 1 H) 2.14 - 2.25 (m, 1 H) 2.34 - 2.46 (m, 1 H) 2.49 (q, J=7.25 Hz, 2H) 2.62 - 2.70 (m, 1 H) 3.37 - 3.44 (m, 1 H) 3.47 - 3.54 (m, 1 H) 3.59 (t, J=8.83 Hz, 1 H) 6.74 (d, J=8.83 Hz, 2H) 7.33 (d, J=8.20 Hz, 2H). LC-MS: 384.4 [M-H]~, 386.3 [M+H]+, RT 0.84 min. ácido 5-etil-4-hidroxi-6-[4-(4-hidroxipiperidin-1 -il)fenil]-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico LC-MS: 359.5 [M+H]+, RT 0.87 min. ácido 6-{4-[4-(benciloxi)piperidin-1-il]fenil}-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico LC-MS: 449.5 [M+H]+, RT 1.45 min. ácido 5-etil-4-hidroxi-6-[4-(4-metoxipiperidin-1-il)fenil]-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico LC-MS: 373.5 [M+H]+, RT 1.14 min. ácido 6-{4-[4-(dibencilamino)piperidin-1-il]fenil}-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxilico LC-MS: 538.7 [M+H]+, RT 1.00 min. ácido 6-[4-(4-aminopiperidin-1-il)fenil]-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxilico LC-MS: 358.5 [M+H]+, RT 0.68 min. ácido 6-{4-[(1 R,5S,6s)-6-amino-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]fenil}-5-etil-4-hidroxi-2-oxo- ,2-dihidropiridin-3-carboxilico LC-MS: 356.3 [M+H]+, RT 0.73 min. ácido 5-etil-4-hidroxi-2-oxo-6-{4-[3-(piridin-2-il)pirrolidin-1 -il]fenil}-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico LC-MS: 406.3 [M+H]+, RT 1.30 min. ácido 5-etil-4-hidroxi-2-oxo-6-{4-[3-(1 H-1 ,2.3-triazol-1-il)pirrolidin-1 -il]fenil}-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxilico LC-MS: 396.3 [M+H]+, RT 1.50 min. ácido 5-etil-6-[4-(3-etil-3-hidroxipirrolidin-1-il)fenil]-4-hidroxi-2-oxo- 1 ,2-dihidropiridin-3-carboxilico LC- S: 373.3 [M+H]+, RT 1.47 min. ácido 5-etil-4-hidroxi-6-[4-(3-hidroxi-3-metilpirrolidin-1-il)fenil]-2-oxo- 1 ,2-dihidropiridin-3-carboxilico LC-MS: 357.3 [M-H]", RT 1.08 min. ácido 6-{4-[3-(aminometil)-3-metilpirrolidin-1-il]fenil}-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxilico LC-MS: 372.4 [M+H]+, RT 0.88 min. ácido 6-{4-[3-(dimetilam¡no)pirrolidin-1 -il]-2-fluorofenil}-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxilico LC-MS: 390.4 [M+H]+, RT 0.73 min. ácido 5-etil-6-{2-fluoro-4-[(3R)-3-hidroxipirrolidin-1 -il]fenil}-4-hidroxi-2-oxo-1 , 2-dihidropiridin-3-carboxilico LC-MS: 363.4 [M+H]+, RT 0.97 min. ácido 5-etil-6-{2-fluoro-4-[(3R)-3-fluoropirrolidin-1 -il]fenil}-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxilico LC-MS: 365.3 [M+H]+, RT 1.50 min. ácido 6-{4-[5-(tert-butoxicarbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]fenil}-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxilico LC-MS 456.8 [M+H]+, RT 1.42. ácido 6-[4-(2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il)fenil]-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxilico trifluoroacetato (1 :1) LC-MS 356.4 [M+Hf, RT 0.81. ácido 5-etil-4-hidroxi-6-{4-[(3aR,4R,7aS)-4-(metilamino)octahidro-2H-isoindol-2-il]fenil}-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato (1 :1) H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.18 (s, 1 H) 7.24 (d, J=8.51 Hz, 2H) 6.49 (d, J=8.67 Hz, 2H) 3.22 - 3.44 (m, 5H) 3.06 - 3.14 (m, 1 H) 2.74 - 2.87 (m, 1H) 2.63 (s, 3H) 2.27 - 2.43 (m, 3H) 1.84 - 1.94 (m, 1 H) 1.71 - 1.81 (m, 1 H) 1.56 - 1.65 (m, 1 H) 1.43 - 1.55 (m, 1 H) 1.23 - 1.36 (m, 1 H) 1.05 - 1.23 (m, 1 H) 1.00 (t, J=7.33 Hz, 3H). LC-MS 412.5 [M+H]+, RT 1.02. ácido 5-etil-6-{4-[(3aS)-1 ,3.3a,4,5,6-hexahidro-2H-isoindol-2-il]fenil}-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato (1 :1) LC-MS 381.7 [M+H]+, RT 1.66. ácido 4-hidrox¡-5-metil-2-oxo-6-(5-(pirrolidin-1-il)piridin-2-il)-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.04 (s, 3 H) 2.10 - 2.21 (m, 4 H) 3.63 - 3.78 (m, 4 H) 7.03 - 7.12 (m, 1 H) 7.51 - 7.62 (m, 1 H) 8.09 - 8.17 (m, 1 H) 12.59 (s. br., 1 H) 13.97 (s. br., 1 H). LC-MS: 316.2 [M+H]+, RT 0.69 min. ácido 6-(5-(3-(dimetilamino)pirrolidin-1 -il)piridin-2-il)-4-hidroxi-5-metil-2-0X0-1 , 2-dihidropiridin-3-carboxílico 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.04 (s, 3 H) 2.1 1 - 2.19 (m, 2 H) 3.41 (s, 6 H) 3.61 - 3.83 (m, 5 H) 7.05 - 7.12 (m, 1 H) 7.55 - 7.60 (m, 1 H) 8.10 - 8.16 (m, 1 H) 12.41 - 12.67 (m, 1 H) 13.82 - 14.09 (m, 1 H). LC-MS: 359.2 [M+H]+, RT 0.58 min. ácido 6-(5-((1 R,5S,6s)-6-amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il)piridin-2-il)-4-hidroxi-5-metil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) d ppm 2.05 (s, 3 H) 2.44 (1 H, s) 3.29 (2H, d, J = 10 Hz) 3.62 (2H, d, J = 10 Hz) 3.63 - 3.78 (m, 4 H) 7.09 -7.17 (m, 1 H) 7.60 - 7.65 (m, 1 H) 8.16 - 8.21 (m, 1 H) 8.98 - 9.22 (m, 1 H) 9.93 - 10.06 (m, 1 H) 12.44 - 12.61 (m, 1 H) 13.83 - 13.97 (m, 1 H), 2.15 (2H, s). LC-MS: 343.2 [M+H]+, RT 0.60 min. ácido 6-(4-((1 R,5S,6s)-6-amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il)-2-metilfenil)-4-hidroxi-5-metil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxilico RMN: (DMSO-d6, 500 MHz): d 1.72 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.15 (2H, s), 2.44 (1 H, s), 3.29 (2H, d, J = 10 Hz), 3.62 (2H, d, J = 10 Hz), 6.52 (1 H, dd, J = 8 Hz, 2.5 Hz), 6.54 (1 H, s), 7.05 (1 H, d, J = 8 Hz), 8.41 (3H, m), 12.63 (1 H, s), 13.83 (1 H, s). LC-MS: 356.2 [M+H]+, RT 1.17 min. ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(4-(7-metil-2.7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)fenil)-2-oxo- 1 ,2-dihidropi rid in-3-ca rboxí I ico H RMN (500 MHz, MeOD-o(6) d 1.11 (t, J = 5 Hz, 3H), 2.02-2.09 (m, 2H), 2.26-2.30 (m, 2H), 2.48 (q, J = 7 Hz, 2H), 2.92 (s, 3H), 3.10-3.15 (m, 2H), 3.52-3.55 (m, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 6.63 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8 Hz, 2H). LC-MS 398.3 [M+H]+, RT 0.55 min. ácido 6-(4-(2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)fenil)-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1.2-dihidropiridin-3-carboxilico 1H RMN (500 MHz, MeOD-cfe) d 1.11 (t, J = 7 Hz, 3H), 2.11-2.13 (m, 4H), 2.48 (q, J = 7 Hz, 2H), 3.25-3.27 (m, 4H), 3.82 (s, 4H), 6.63 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8 Hz, 2H). LC-MS 384.3 [M+H]+, RT 0.54 min. ácido 6-(4-(2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-il)fenil)-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxilico 1H RMN (500 MHz, MeOD-d6) d 1.12 (t, J = 7 Hz, 3H), 2.13-2.21 (m, 4H), 2.51 (q, J = 7 Hz, 2H), 3.42-3.56 (m, 8H), 6.75 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8 Hz, 2H). LC-MS 384.5 [M+H]+, RT 0.55 min. ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(4-(7-metil-2.7-diazaspiro[4.4]nonan-2-il)fenil)-2-oxo- 1 ,2-dihidropi rid in-3-ca rboxí lico 1H RMN (500 MHz, MeOD-cfe) d 1.12 (t, J = 7 Hz, 3H), 2.13-2.35 (m, 4H), 2.51 (q, J = 7 Hz, 2H), 3.03 (s, 3H), 3.19-3.29 (m, 2H), 3.47-3.55 (m, 4H), 3.73-3.76 (m, 2H), 6.75 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8 Hz, 2H). LC- S 398.3 [M+H]+, RT 0.55 min. ácido 6-(4-(2,5-diazaspiro[3.4]octan-2-il)fenil)-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxilico 1H RMN (500 MHz, MeOD-cf6) d 1.12 (t, J = 7 Hz, 3H), 2.13-2.34 (m, 4H), 2.51 (q, J = 7 Hz, 2H), 3.41-3.50 (m, 3H), 3.60-3.65 (m, 1 H), 4.09-4.12 (m, 1 H), 4.25-4.27 (m, 1 H), 6.75 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8 Hz, 2H). LC-MS 370.3 [M+H]+, RT 0.51 min. ácido 6-(4-(2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-il)fenil)-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxilico 1H RMN (500 MHz, MeOD-d6) d 1.10 (t, J = 7 Hz, 3H), 2.46 (q, J = 7 Hz, 2H), 4.17 (s, 4H), 4.34 (s, 4H), 6.63 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8 Hz, 2H). LC-MS 356.3 [M+H]+, RT 0.51 min. 325 ácido 5-etil-6-(4-(etilamino)fenil)-4-hidroxi-2-oxo- ,2-dihidropiridin-3- carboxilico H RMN (500 MHz, MeOD-c 6) d 1.10 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.40 (t, J = 7 Hz, 3H), 2.43 (q, J = 7 Hz, 2H), 3.49 (q, J = 7 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8 Hz, 2H). LC-MS 303.3 [M+H]+, RT 1.21 min. 326 ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(4-(metilamino)fenil)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin- 3-carboxilico H RMN (500 MHz, MeOD-d6) d 1.10 (t, J = 7 Hz, 3H), 2.44 (q, J = 7 Hz, 2H), 3.07 (s, 3H), 7.39 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8 Hz, 2H). LC-MS 289.3 [M+H]+, RT 1.14 min.
EJEMPLO 18 Ácido 6-f4-(dimetilamino)fenin-5-etil-4-metoxi-2-oxo-1.2-dihidropiridin-3- carboxílico (cpto. 298) Paso 1 : A una solución de 1-(4-(dimetilamino)fenil)butan-1-ona (5.65 g, 29.54 mmol) en DCM (35 mL), se le agregó bencilamina (3.50 mL, 32.01 mmol) y NEt3 (10.0 mL, 71.74 mmol). La mezcla se enfrió hasta llegar a 0 °C; luego, se agregó una solución de TiCI4 (DCM a 1 M, 17.0 mL, 17.0 mmol) gota a gota a través de una bomba de dosificación durante 30 minutos. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta llegar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla se diluyó con DCM (100 mL); luego, la reacción se enfrió rápidamente con NaHC03 (acuoso saturado, 30 mL). Luego de una vigorosa mezcla, la fase orgánica se separó usando un separador de fase de PTFE, para luego secarse con Na2S04. La eliminación del solvente permitió la obtención del producto base (7.37 g, 89 %) como un aceite amarillo, que se usó directamente en el siguiente paso sin purificación adicional.
Paso 2: Se mezcló 4-(1-(bencilimino)butil)-/V,/V-dimetilanilina cruda (7.37 g, 26.28 mmol) y metanotricarboxilato trietílico (6.40 mL, 30.42 mmol) en diglima (30 mL). La mezcla se calentó hasta llegar a 160 °C durante la noche, y se eliminó la diglima. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna con EtOAc/hexanos (gradiente de 0 a 50 %). Después de la concentración de las fracciones deseadas, el residuo se trituró con hexanos, y el sólido se filtró para así obtener 1-bencil-6-(4-(dimetilamino)fenil)-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxilato etílico (4,34 g, 35 %) en 2 pasos.
H RMN (500 MHz, CHCI3-d) d ppm 0.94 (t, J=7.4 Hz, 3H) 1.47 (t, J=7.1 Hz, 3H) 2.18 (q, J=7.4 Hz, 2H) 2.99 (s, 6 H) 4,49 (q, J=7.1 Hz, 2H) 5.04 (s. br., 2H) 6.61 (d, J=8.5 Hz, 2H) 6.81 (d, J=8.5 Hz, 2H) 6.85 - 6.90 (m, 2H) 7.09 - 7.22 (m, 3H) 13.83 (s, 1 H). LC-MS 419.2 [M-H]", 421.4 [M+H]+, RT 1.62 min.
Paso 3: El producto 1-bencil-6-(4-(dimetilamino)fenil)-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 , 2-dihidropiridin-3-carboxilato etílico (0.50 g, 1.19 mmol) obtenido antes se disolvió en THF (8 mL). Se agregó una mezcla de MeOH (80 pL, 1.98 mmol) y PPh3 (0.47 g, 1.79 mmol). La mezcla se enfrió hasta llegar a 0 °C, y se le agregó DIAD (0.35 mL, 1.77 mmol) gota a gota. La reacción se agitó a 0 °C durante 15 minutos; luego, se dejó enfriar lentamente hasta llegar a temperatura ambiente. Después de 30 minutos, se dejó de detectar material inicial mediante LC/MS. El THF se concentró, y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna con EtOAc/hexanos (gradiente de 0 a 50 %). El producto se obtuvo como un aceite (aprox. 0.74 g) contaminado con un subproducto inseparable de DIAD.
El producto obtenido se disolvió en MeOH (6 mL) y se trató con una solución de LiOH (H2O a 1 M, 6.0 mL, 6.0 mmol). La mezcla se sometió a microondas durante 60 minutos a 120 °C, para luego enfriarse hasta llegar a temperatura ambiente; se filtró un sólido. El MeOH del licor madre se eliminó a presión reducida; luego, la fase acuosa se diluyó con H2O ( 5 mL) y se extrajo con EtOAc (10 mL). La fase orgánica se desechó, y la fase acuosa se acidificó con HCI a 1 M hasta llegar a un pH de aprox. 3. El sólido amarillo se filtró, para luego lavarse con H2O y secarse hasta obtener ácido 1-bencil-6-(4-(dimetilamino)fenil)-5-etil-4-metoxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico (0.25 g, 52 %) en 2 pasos. 1H RMN (500 MHz, CHCI3-0Í) d ppm 0.93 (t, J=7.4 Hz, 3H) 2.22 (q, J=7.4 Hz, 2H) 3.01 (s, 6 H) 4,16 (s, 3H) 5.13 (s. br., 2H) 6.64 (d, J=8.8 Hz, 2H) 6.84 (d, J=8.8 Hz, 2H) 6.87 - 6.91 (m, 2H) 7.20 - 7.26 (m, 3H). LC-MS 405.3 [M-H]", 407.4 [M+Hf, RT 1.48 min.
Paso 4: Una suspensión de ácido 1-bencil-6-(4-(dimetilamino)fenil)-5-etil- 4- metoxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico (71.2 mg, 0.18 mmol) en una mezcla de MeOH (1.5 mL) y AcOH (1.5 mL) se hidrogenó en un agitador Paar a una presión de 65 psi de H2 durante 6 horas. Una vez que se observó que el material inicial se consumió por completo, se agregó DCM a la mezcla, el catalizador se filtró, y el filtrado se lavó con DCM. El licor madre se concentró, y el residuo se trituró con Et2O para así obtener ácido 6-(4-(dimetilamino)fenil)- 5- etil-4-metoxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico (33 mg, 60 %) como un sólido amarillo. 1H RMN (500 MHz, CHCI3-d) d ppm 1.15 (t, J=7.4 Hz, 3H) 2.55 (q, J=7.4 Hz, 2H) 4,13 (s, 3H) 6.82 (d, J=8.5 Hz, 2H) 7.34 (d, J=8.5 Hz, 2H) 11.55 (s. br., 1 H) 14,42 (s. br., 1 H). LC-MS 315.3 [M-H]\ 317.2 [M+H]+, RT 1.10 min.
Mediante la aplicación del procedimiento descrito antes, los compuestos adicionales descritos en el presente documento se pueden preparar sustituyendo los materiales iniciales, reactivos y condiciones de reacción correspondientes, e incluyendo compuestos seleccionados entre: Cpt Nombre 299 ácido 6-{4-[di(prop-2-en-1-¡l)amino]fenil}-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin- 3-carboxílico 1H RMN (500 MHz, CHCI3-d) d ppm 1.22 (t, J=7.6 Hz, 3H) 2.64 (q, J=7.6 Hz, 2H) 4.03 (s. br., 4H) 5.17 - 5.29 (m, 4H) 5.82 - 5.95 (m, 2H) 6.80 (d, J=8.8 Hz, 2H) 7.33 (d, J=8.8 Hz, 2H) 8.52 (s, 1 H) 11.86 (s. br., 1 H) 13.41 (s. br., 1 H). LC-MS 337.9 [M-H]", 339.9 [M+H]+, RT 1.33 min. 300 ácido 6-{4-[di(prop-2-en-1 -il)amino]fenil}-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxilico 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.04 (t, J=7.4 Hz, 3H) 2.36 (q, J=7.4 Hz, 2H) 4.01 (d, J=4.9 Hz, 4H) 5.12 - 5.21 (m, 4H) 5.87 (ddd, J=12.5, 10.1 , 4.9 Hz, 2H) 6.77 (d, J=8.8 Hz, 2H) 7.26 (d, J=8.8 Hz, 2H) 12.51 (s. br., 1H) 13.85 (s. br., 1H). LC-MS 352.6 [M-H]", 354.9 [M+H]+, RT 1.49 min.
EJEMPL0 19 Ácido 6-r4-(2,5-d¡h¡dro- H-pirrol-1-infenin-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin- 3-carboxílico (cpto. 301) Paso 1 : A una solución de 6-(4-(dialilamino)fenil)-5-etil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxilato metílico (0.116 g, 0.33 mmol) en DCM (3 mL), se le agregó un catalizador Grubbs-ll (14 mg, 5 % molar). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, para luego diluirse con Et2Ü (aprox. 5 mi). El precipitado amarillo resultante se filtró y lavó con Et2O para así obtener 6-(4-(2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il)fenil)-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxilato metílico (0.075 g, 71 %). 1H RMN (500 MHz, CHCI3-cQ d ppm 1.17 (t, J=7.6 Hz, 3H) 2.54 (q, J=7.6 Hz, 2H) 3.94 (s, 3H) 4,18 (s, 4H) 6.00 (s, 2H) 6.60 (d, J=8.8 Hz, 2H) 7.33 (d, J=8.8 Hz, 2H) 8.24 (s, 1H) 9.02 (s. br., 1 H). LC-MS 325.0 [M+H]+, RT 1.22 min.
Paso 2: Una mezcla de 6-(4-(2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il)fenil)-5-etil-2-oxo- 1 ,2-d¡hidroplridin-3-carboxilato metílico (37.4 mg, 0.12 mmol) y LiOH (acuoso a 1 M, 0.40 ml_, 0.40 mmol) en THF (0.80 mL) se calentó a 50 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta llegar a temperatura ambiente y se acidificó con HCI a 1 M hasta llegar a un pH de aprox. 2. El precipitado amarillo claro se filtró, se lavó con H20 y Et20, y se secó para así obtener ácido 6-(4-(2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il)fenil)-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico (25.0 mg, 70 %). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.06 (t, J=7.3 Hz, 3H) 2.48 (q, J=7.3 Hz, 2H) 4,13 (s, 4H) 6.06 (s, 2H) 6.64 (d, J=8.5 Hz, 2H) 7.35 (d, J=8.5 Hz, 2H) 8.31 (s, 1 H) 13.05 (s. br., 1 H) 15.04 (s, 1H). LC-MS 308.7 [M-H]\ 311.0 [M+H]\ RT .22 min.
EJEMPLO 20 Ácido 6-r4-(2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il)feniH-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico (cpto. 302) Paso 1 : A una solución de 6-(4-(dialilamino)fenil)-5-etil-4-hidroxi-2- 1 ,2-dihidropirid¡n-3-carboxilato metílico (0.188 g, 0.51 mmol) en DCM (6 mL), se le agregó un catalizador Grubbs-ll (22 mg, 5 % molar). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El precipitado amarillo se filtró y lavó con Et20 para así obtener 6-(4-(2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il)fenil)-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxilato metílico (0.137 g, 79 %). 1H RMN (500 MHz, DMSO-de) d ppm 1.02 (t, J=7.3 Hz, 3H) 2.31 (q, J=7.3 Hz, 2H) 3.84 (s, 3H) 4,11 (s, 4H) 6.05 (s, 2H) 6.59 (d, J=8.5 Hz, 2H) 7.26 (d, J=8.5 Hz, 2H) 11.23 (s, 1 H) 13.56 (s, 1 H). LC-MS 341.1 [M+H]+, RT 1.41 min.
Paso 2: Una mezcla de 6-(4-(2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il)fenil)-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1.2-dihidropiridin-3-carboxilato metílico (41.6 mg, 0.12 mmol) y Lil (41.0 mg, 0.31 mmol) en EtOAc (1.5 mL) se calentó a 65 °C durante 2 horas. Una vez que la mezcla se enfrió hasta llegar a temperatura ambiente, se agregó Et20 (5 mL) y HCI a 1 M (2 mL). El precipitado amarillo se filtró y se lavó con H20 y Et2Ü. Después del secado, se obtuvo el producto ácido 6-[4-(2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il)fenil]-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropirid¡n-3-carboxílico (25.8 mg, 66 %). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.04 (t, J=7.3 Hz, 3H) 2.38 (q, J=7.3 Hz, 2H) 4,13 (s, 4H) 6.06 (s, 2H) 6.64 (d, J=8.8 Hz, 2H) 7.32 (d, J=8.8 Hz, 2H) 12.58 (s. br., 1H) 13.84 (s. br., 1 H). LC-MS 324,7 [M-H]", 326.9 [M+H]+, RT 1.41 min.
EJEMPLO 21 Ácido 6-(4-r(3R.4S)-3.4-dihidroxipirrolidin-1 -il1fenil -5-etil-2-oxo-1.2- dihidropiridin-3-carboxílico (cpto. 303) Paso 1 : A una suspensión de 6-(4-(2.5-dihidro-1H-pirrol-1-il)fenil)-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxilato metílico (0.1 12 mg, 0.35 mmol) en THF, se le agregó NMO (40 mg, 0.14 mmol) seguido de una solución de Os04 (acuosa al 4 %, 50 µ?_, 2.5 % molar). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente, y se monitoreó mediante LC/MS. Luego de la conversión completa en el producto (aprox. 10 horas), el precipitado se filtró, se lavó con Na2S203 acuoso al 10 % y H20, y luego con E\20. Después del secado, se obtuvo el producto 6-(4-((3R,4S)-3.4-dihidroxipirrolidin-1-il)fenil)-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxilato metílico (0.099 g, 80 %). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.01 (t, J=7A Hz, 3H) 2.37 (q, J=7A Hz, 2H) 3.15 (dd, J=9.6, 3.9 Hz, 2H) 3.45 (dd, J=9.6, 5.0 Hz, 2H) 3.74 (s, 3H) 4, 16 (s. br., 2H) 4,96 (s. br., 2H) 6.54 (d, J=8.5 Hz, 2H) 7.23 (d, J=8.5 Hz, 2H) 8.02 (s, 1 H) 11.76 (s. br., 1 H). LC-MS 359.2 [M+H]+, RT 0.86 min.
Paso 2: El producto 6-(4-((3R,4S)-3.4-dihidroxipirrolidin-1 -il)fenil)-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxilato (52.3 mg, 0.15 mmol) obtenido antes se disolvió en THF (1.0 mL) y se trató con una solución LiOH (acuoso 1 M, 0.50 mL, 0.50 mmol) a 50 °C durante 4 horas. La mezcla se enfrió hasta llegar a temperatura ambiente y se acidificó con HCI a 1 M hasta llegar a un pH de aprox. 2. Luego, el precipitado amarillo se filtró y se lavó con H20 y Et20. Después del secado, se obtuvo el producto ácido 6-(4-((3R,4S)-3.4-dihidroxipirrolidin-1-il)fenil)-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico (37.2 mg, 74 %). 1H RMN (500 MHz, CHCI3-d) d ppm 1.18 (t, J=7.4 Hz, 3H) 2.05 -2.33 (m, 3H) 2.44 - 2.55 (m, 1 H) 2.58 (q, J=7.4 Hz, 2H) 3.46 (dd, J=9.5, 7.2 Hz, 0 H) 3.83 (t, J=9.5 Hz, 0 H) 5,18 (d, J=7.2 Hz, 1 H) 6.72 (d, J=8.8 Hz, 2H) 7.26 (d, J=3.5 Hz, 1 H) 7.33 (d, J=8.8 Hz, 2H) 7.80 (d, J=3.5 Hz, 1 H) 8.49 (s, 1 H) 12.29 (s. br., 1 H) 13.74 (s, 1 H). LC-MS 342.8 [?-?G, 345,1 [M+H]+, RT 0.86 min.
EJEMPLO 22 Ácido 6-f4-f/3R,4S)-3.4-dihidroxipirrolidin-1-infenil)-5-etil-4-hidroxi-2-oxo- 1,2-dihidropiridin-3-carboxílico (cpto. 304) A una suspensión de 6-(4-(2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il)fenil)-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxilato metílico (52,8 mg, 0.16 mmol) en THF, se le agregó NMO (20 mg, 0.17 mmol) seguido de una solución de Os04 (acuosa al 4 %, 50 µ?_, 5 % molar). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente, y se monitoreó la finalización de la reacción mediante LC/MS. Luego de la conversión completa en el producto (aprox. 4 días), el precipitado se filtró, se lavó con Na2S203 acuoso al 10 %, H20 y Et20. Después del secado, el producto (aprox. 40 mg) se suspendió en EtOAc (1.5 mL) y se trató con Lil (36.0 mg, 0.27 mmol) a 75 °C durante 2 horas. Una vez que la mezcla de reacción se enfrió hasta llegar a temperatura ambiente, se agregó Et20 (5 mL) y HCI a 1 M (2 mL). El precipitado amarillo resultante se filtró, se lavó con H20 y Et20, y se secó para así obtener ácido 6-(4-((3R,4S)-3.4-dihidroxipirrolidin-1-il)fenil)-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico (21.9 mg, 39 %). 1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) d ppm 1.03 (t, J=7.3 Hz, 3H) 2.38 (q, J=7.3 Hz, 2H) 3.16 (dd, =9.6, 3.9 Hz, 2H) 3.46 (dd, =9.6, 5,4 Hz, 2H) 4.14 - 4.20 (m, 2H) 6.58 (d, J=8.5 Hz, 2H) 7.27 (d, J=8.5 Hz, 2H) 12.57 (s, 1H) 13.83 (s, 1H). LC-MS 359.1 [M-H] , 361.1 [M+H]+, RT 1.00 min.
EJEMPLO 23 Ácido 6-r5-(dimetilamino)tiofen-2-in-5-etil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3- carboxílico (cpto. 305) Paso 1 : 1-(5-(dimetilamino)tiofen-2-il)butan-1-ona Una mezcla de 1-(5-bromotiofen-2-il)butan-1-ona (2.50 g, 10.72 mmol) y una solución de Me2NH (acuosa al 40 %, 6.0 mL) se calentó a 100 °C en una ampolla sellada durante 48 horas. Una vez que la mezcla se enfrió hasta llegar a temperatura ambiente, se diluyó con H20, y el producto se extrajo con DCM (3 x 40 mL). La fase orgánica se secó con Na2S04; luego, el solvente se eliminó, y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna con EtOAc/hexanos (gradiente de 0 a 50 %) para así obtener el producto 1-(5-(dimetilamino)tiofen-2-¡l)butan-1-ona (2.00 g, 94 %). 1H RMN (500 MHz, CHCI3-d) d ppm 0.98 (t, J=7.4 Hz, 3H) 1.75 (sxty J=7A Hz, 2H) 2.70 (t, J=7.4 Hz, 2H) 3.05 (s, 6 H) 5,83 (d, J=4.4 Hz, 1 H) 7.46 (d, J=4.4 Hz, 1 H). LC-MS 198.0 [M+H]+, RT 1.1 1 min.
Paso 2: A una solución de 1-(2,4-dimetoxibencil)-6-(5-(dimetilamino)tiofen-2-il)-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxilato metílico (0.S16 g, 2.00 mmol) en DCM (6 mL), se le agregó anisol (0.50 mL) seguido de TFA (1.0 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora hasta que se observó que el material inicial se consumió por completo. Los solventes se eliminaron, y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna con EtOAc/hexanos (gradiente de 50 a 100 %) para obtener 6-(5-(dimetilamino)tiofen-2-il)-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxilato metílico (0.188 g, 31 %) como un sólido. 1H RMN (500 MHz, CHCI3-cO d ppm 1.32 (t, J=7.5 Hz, 3H) 2.82 (q, J=7.5 Hz, 2H) 3.05 (s, 6 H) 3.95 (s, 3H) 5,90 (d, J=4.4 Hz, 1 H) 7.39 (d, j=4.4 Hz, 1 H) 7.93 (s, 1 H) 11.05 (s. br., 1H). LC-MS 307.1 [M+H]+, RT 1.21 min.
Paso 3: A una suspensión de 6-(5-(dimetilamino)tiofen-2-il)-5-etil-2-oxo- 1 ,2-dihidropiridin-3-carboxilato metílico (0.188 g, 0.61 mmol) en THF (3.5 mL), se le agregó una solución de LiOH (acuosa a 1 M, 1.8 mL, 1.8 mmol). The reaction was heated at 65 °C for 4 h. Una vez que la mezcla se enfrió hasta llegar a temperatura ambiente, se acidificó con HCI a 1 M hasta llegar a un pH de aprox. 2. El sólido se filtró, se lavó con H2O y Et20, y se secó para asi obtener ácido 6-[5-(dimetilamino)tiofen-2-il]-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico (0.123 g, 69 %). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.16 (t, J=7.4 Hz, 3H) 2.73 (q, J=7.4 Hz, 2H) 3.01 (s, 6 H) 6.11 (d, J=4.4 Hz, 1H) 7.57 (d, J=4.4 Hz, 1H) 8.13 (s, 1 H) 12.57 (s. br., 1 H) 14.75 (s. br., 1 H). LC-MS 291.0 [M-H]", 293.0 [M+Hf, RT 1.06 min.
EJEMPLO 24 Ácido 6-f5-(dimetilamino)tiofen-2-¡n-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1,2- dihidropiridin-3-carboxílico (cpto. 306) Paso 1 : A una solución de 1-(2,4-dimetoxibencil)-6-(5- (dimetílam¡no)tiofen-2-il)-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropirid¡n-3-carboxilato metílico (0.224 g, 0.47 mmol) en DCM (2 mL), se le agregó anisol (0.50 mL) seguido de TFA (0.50 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas hasta que se observó que el material inicial se consumió por completo. Los solventes se eliminaron, y el residuo se repartió entre el DCM y el NaHC03 (acuoso saturado). La fase orgánica se secó con Na2S04, y los solventes se eliminaron. El residuo se trituró con Et2O; luego, el sólido se filtró y lavó con Et20 para así obtener 6-(5-(dimetilamino)tiofen-2-il)-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxilato metílico (0.075 g, 49 %). LC-MS 322.8 [M+H]+, RT 1.20 min.
Paso 2: El 6-(5-(dimetilamino)tiofen-2-il)-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxilato metílico (70 mg, 0.22 mmol) se suspendió en EtOAc (1.5 mL) y se trató con Lil (73.0 mg, 0.54 mmol) a 65 °C durante 2 horas. Una vez que la mezcla se enfrió hasta llegar a temperatura ambiente, se agregó Et20 (5 mL) y HCI a 1 M (2 mL). El precipitado amarillo resultante se filtró, se lavó con ?20 y Et2O, y se secó para así obtener ácido 6-[5-(dimetilamino)tiofen-2-il]-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico (48.5 mg, 72 %). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.12 (t, J=7.4 Hz, 3H) 2.67 (d, J=7.4 Hz, 2H) 3.00 (s, 6 H) 6.09 (d, J=4.4 Hz, 1 H) 7.46 (d, J=4.4 Hz, 1 H) 12.19 (s. br., 1 H) 13.78 (s. br., 1 H). LC-MS 307.1 [M-H]', 309.0 [M+H]+, RT 1.26 min.
Mediante la aplicación del procedimiento descrito antes, los compuestos adicionales descritos en el presente documento se pueden preparar sustituyendo los materiales iniciales, reactivos y condiciones de reacción correspondientes, e incluyendo compuestos seleccionados entre.
Cpt Nombre 307 ácido 5-etil-4-hidroxi-2-oxo-6-[5-(pirrolidin-1-il)tiofen-2-il]-1 ,2-dihidropiridin-3- carboxílico 1H RMN (500 MHz, CHCI3-d) d ppm 1.23 (t, J=7.4 Hz, 3H) 2.09 - 2.13 (m, 4H) 2.78 (q, J=7.4 Hz, 2H) 3.28 - 3.41 (m, 4H) 5.87 (d, J=4.4 Hz, 1 H) 7.30 (d, J=4.4 Hz, 1 H) 10.37 (s. br., 1 H) 13.67 (s, 1 H) 14.85 (s, 1 H). LC-MS 333.1 [M-H]\ 335.0 [M+H]+, RT 1.38 min. 308 ácido 5-etil-2-oxo-6-[5-(piperidin-1-il)tiofen-2-il]-1 ,2-dihidropiridin-3- carboxílico 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.15 (t, J=7.4 Hz, 3H) 1.52 - 1.60 (m, 2H) 1.60 - 1.68 (m, 4H) 2.72 (q, J=7.4 Hz, 2H) 3.22 - 3.28 (m, 4H) 6.31 (d, J=4.1 Hz, 1 H) 7.53 (d, J=4.1 Hz, 1 H) 8.17 (s, 1 H) 12.63 (s. br., 1 H) 14.75 (s. br., 1 H). LC-MS 331.0 [M-H]~, 333.0 [M+H]+, RT 1.25 min. 309 ácido 5-etil-4-hidroxi-2-oxo-6-[5-(piperidin-1-il)tiofen-2-il]-1 ,2-dihidropiridin-3- carboxílico 1H RMN (500 MHz, CHCI3-d) d ppm 1.22 (t, J=7A Hz, 3H) 1.62 - 1.69 (m, 2H) 1.76 - 1.86 (m, 4H) 2.75 (q, J=7.4 Hz, 2H) 3.28 - 3.35 (m, 4H) 6.28 (d, J=4.4 Hz, 1 H) 7.24 (d, J=4.4 Hz, 1 H) 10.22 (s. br., 1 H) 13.75 (s, 1 H) 14.64 (s. br., 1 H). LC-MS 347.1 [M-H]", 349.1 [M+H]+, RT 1.44 min.
EJEMPLO 25 Ácido 6-r4-(dimetilamino)fenin-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico (cpto. 310) Paso 1 : Una mezcla de 6-1-(4-(dimetilamino)fenil)etanona (1.059 g, 6.49 mmol) y DMF-DMA (3.50 mL, 26.31 mmol) se sometió a microondas a 200 °C durante 40 minutos. La mezcla se enfrió hasta llegar a temperatura ambiente. Se formó un precipitado, el cual se recolectó mediante filtración y se lavó con Et20 para así obtener 3-(dimetilamino)-1-(4-(dimetilamino)fenil)prop-2-en-1-ona (1.180 g, 83 %). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 3.33 (s, 12H) 5,77 (d, J=12.6 Hz, 1H) 6.68 (d, J=9.1 Hz, 2H) 7.58 (d, J=12.6 Hz, 1 H) 7.77 (d, J=9.1 Hz, 2H).
Paso 2: A una suspensión de NaH (60 % de aceite, 0.54 g, 13.50 mmol) en DMF (10 mL), se le agregó una solución de 3-(dimetilamino)-1-(4-(dimetilamino)fenil)prop-2-en-1-ona (1.18 g, 5,41 mmol), cianoacetamida (0.50 g, 5,94 mmol) y MeOH (0.55 mL, 13.60 mmol) en DMF (10 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos, para luego calentarse a 95 °C durante la noche. La reacción se enfrió hasta llegar a temperatura ambiente y se enfrió rápidamente con NH4CI (acuoso saturado). El precipitado naranjo resultante se filtró, se lavó varias veces con H2O, se secó en un flujo de N2 y se lavó con Et2O. Se obtuvo el producto 6-[4-(dimetilamino)fenil]-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carbonitrilo (1.05 g, 81 %).
H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 3.00 (s, 6 H) 6.65 (d, J=7.9 Hz, 1H) 6.77 (d, J=8.8 Hz, 2H) 7.73 (d, J=8.8 Hz, 2H) 8.02 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 12.25 (s. br., 1 H). LC-MS 240.1 [M+H]+, RT 1.12 min.
Paso 3: Se calentó 6-(4-(dimetilamino)fen¡l]-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carbonitrilo (0.304 g, 1.17 mmol) junto con HCI a 6 M (10 ml_) a 100 °C durante la noche. El HCI se concentró a presión reducida, y se agregó NaOH a 1 M al residuo. El material insoluble se filtró mediante la agitación vigorosa de la mezcla. El licor madre se acidificó con HCI a 1 M hasta llegar a un pH de aprox. 1. Una vez que la mezcla se enfrió hasta llegar a temperatura ambiente, se formó un precipitado que se recolectó mediante filtración y se lavó con agua. Después del secado, se obtuvo el producto (0.195 g, 60 %) con un 91 % de pureza. 1H R N (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 3.02 (s, 6 H) 6.80 (d, J=9.1 Hz, 2H) 6.96 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 7.79 (d, J=9.1 Hz, 2H) 8.27 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 13.02 (s. br., 1 H) 14.75 (s. br., 1 H). LC-MS 256.9 [M-H]", 259.2 [M+H]+, RT 1.12 min.
EJEMPLO 26 Ácido 6-(4-(tert-butoxi)fenil)-5-et¡l-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico (cpto. 311) Se mezcló 6-(4-bromofenil)-5-etil-2-oxo-1 , 2-d ¡h id rop i r id i n-3-carboxilato metílico (0.106 g, 0.31 mmol), catalizador de Pd (7.3 mg, 5 % molar) y t-BuONa (0.160 g, 1.66 mmol) sometido a argón en una ampolla secada con decapadora térmica. Se agregó tolueno anhidro (1.0 ml_), y la mezcla de reacción se calentó sometida a argón a 80 °C durante 1 hora. La reacción se enfrió hasta llegar a temperatura ambiente, y se agregó THF (1.5 mL) y LiOH (acuosa 1 M, 1 mL). La mezcla se calentó a 50 °C durante la noche y se enfrió hasta llegar a temperatura ambiente, para luego acidificarse con HCI a 1 M hasta llegar a un pH de aprox. 2. El producto se extrajo con DCM (3 x 7 mL), y la fase orgánica se secó con Na2SO4. Los solventes se concentraron, y el residuo se purificó mediante HPLC de preparación para así obtener el producto (0.012 g, 12 %) como un sólido blanco. 1H RMN (500 MHz, CHCI3-d) d ppm 1.18 (t, J=7.6 Hz, 3H) 1.47 (s, 9 H) 2.57 (q, J=7.6 Hz, 2H) 7.17 (d, J=8.5 Hz, 2H) 7.39 (d, J=8.5 Hz, 2H) 8.55 (s, 1H) 12.28 (s. br., 1H) 13.62 (s. br., 1H). LC-MS 314.0 [M-H]\ 316.2 [M+H]+, RT 1.49 min.
EJEMLO 27 Ácido 6-f4-(dimetilamino)fenil]-4-hidroxi-2-oxo-5-(2-oxoetil)-1,2- dihidropiridin-3-carboxílico (cpto. 327) Paso 1 : 5-alil-6-(4-(dimetilamino)fenil)-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxilato bencílico Una mezcla de 5-alil-6-(4-(dimetilamino)fenil)-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxilato metílico (0.656 g, 2.0 mmol), preparada de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 2, en alcohol bencílico (2.1 mL, 20 mmol) se calentó a 150 °C. Después de 1 hora, la mezcla se diluyó con éter, se filtró y lavó con éter para así obtener el compuesto base como un sólido amarillo (0.83 g, 98 %). LC-MS 405,2 [M+H]+, RT 1.55 min.
Paso 2: 6-[4-(dimetilamino)fenil)-4-hidroxi-2-oxo-5-(2-oxoetil)-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxilato bencílico A una suspensión de 5-alil-6-(4-(dimetilamino)fenil)-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxilato metílico (404 mg, 1.0 mmol) en dioxano/agua (20 ml_, 3/1 v/v), se le agregó una solución de Os04 (0.32 ml_, 0.05 mmol, 4 % en agua), 2,6-lutidina (0.23 mL, 2,0 mmol) y Nal04 (0.62 g, 3.0 mmol). Después de 5 horas, la mezcla se diluyó con EtOAc, se filtró y lavó con EtOAc. El filtrado se concentró y sometió a cromatografía con MeOH/CH2Cl2 al 0 a 2.5 % para así obtener el compuesto base como una espuma amarilla (220 mg, 50 %). LC-MS 407.2 [M+H]+, RT 1.23 min.
Paso 3: ácido 6-(4-(dimetilamino)fenil)-4-hidroxi-2-oxo-5-(2-oxoetil)-1 ,2-dih¡dropir¡din-3-carboxílico Una mezcla de 6-(4-(dimetilamino)fenil)-4-hidroxi-2-oxo-5-(2-oxoet¡l)-1,2-dihidropiridin-3-carboxilato bencílico (40 mg, 0.1 mmol) y Pd/C al 10 % (10 mg) en THF (1 mL) y MeOH (3 mL) se agitó vigorosamente sometida a H2 (1 atm). Después de 1 hora, la mezcla se filtró a través de Celite, para luego lavarse con MeOH/CH2CI2 al 20 %. El filtrado se concentró y lavó con CH3CN para así obtener el compuesto base como un sólido amarillo (20 mg, 63 %). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.98 (s, 6 H), 3.15 (s, 2 H), 6.79 (d, J=9.1 Hz, 2 H), 7.48 (d, J=9.1 Hz, 2 H), 12.39 - 12.65 (m, 1 H), 13.77 -14.08 (s. br., 1 H), 16.02 - 16.34 (s. br., 1 H). LC-MS 317.2 [M+H]+, RT 1.13 min.
EJEMPLO 28 Ácido 6-r4-(dimetilamino)fenil1-4-hidroxi-5-(2-hidroxietil)-2-oxo-1,2- dihidropiridin-3-carboxílico (cpto. 328) Paso 1 : 6-(4-(dimetilamino)fenil)-4-hidroxi-5-(2-hidroxietil)-2-oxo-1.2-dihidropiridin-3-carboxilato bencílico A una suspensión de 6-(4-(dimetilamino)fenil)-4-hidroxi-2-oxo-5-(2-oxoetil)-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxilato bencílico (83 mg, 0.2 mmol) en THF (1 mL) y EtOH (1 mL), se le agregó NaBH4. Después de 10 minutos, la reacción se enfrió rápidamente con HCI a 6 N (0.2 mL), y luego se concentró y sometió a cromatografía con MeOH/CH2CI2 al 0 a 10 % para así obtener el compuesto base como una espuma amarilla (35 mg, 38 %). LC-MS 409.3 [M+H]+, RT 1.24 min.
Paso 2: ácido 6-(4-(dimetilamino)fenil)-4-hidroxi-5-(2-hidroxietil)-2-???-1 , 2-dihidropir¡d¡n-3-carboxílico Luego de realizar el procedimiento del ejemplo 27, paso 3. se hizo reaccionar 6-(4-(dimetilamino)fenil)-4-hidroxi-5-(2-hidroxietil)-2-oxo-1 ,2-dihidropi din-3-carboxilato bencílico (35 mg, 0.085 mmol), Pd/C al 10 % (10 mg) en THF (1 mL) y MeOH (2 ml_) sometidos a H2 (1 atm) para así obtener el compuesto base como una espuma amarilla (22 mg, 81 %). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.56 (t, J=7.3 Hz, 2 H), 2.99 (s, 6 H), 3.44 - 3.51 (m, 2 H), 6.80 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.39 (d, .7=9.1 Hz, 2 H), 12.53 - 12.61 (s. br., 1 H), 13.83 - 13.89 (s. br., 1 H), 16.26 - 16.35 (s. br., 1 H). LC-MS 319.1 [M+HJ\ RT 1.03 min.
EJEMPLO 29 Ácido 5-(2,3-dihidroxipropil)-6-(4-(dimetilamino)fenil)-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico (cpto. 329) Paso 1 : 5-(2,3-dihidroxipropil)-6-(4-(dimetilamino)fenil)-4-hidroxi-2-OXO-1 ,2-dih¡dropir¡din-3-carboxilato bencílico A una solución de 5-alil-6-(4-(dimetilamino)fenil)-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxilato bencílico (81 mg, 0.2 mmol) en THF/t-BuOH (2 mL, 7/1 v/v), se le agregó una solución de Os04 (95 µ?, 0.015 mmol, 4 % en agua) y NMO (70 mg, 0.6 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas, y luego se concentró y sometió a cromatografía con MeOH/CH2CI2 al 0 a 5 % para así obtener el compuesto base como una espuma amarilla (86 mg, 99 %). LC-MS 439.2 [M+H]+, RT 1.13 min.
Paso 2: ácido 5-(2,3-dihidroxipropil)-6-(4-(dimetilamino)fenil)-4-h id roxi-2-???- 1 , 2-d ih id ropirid in-3-ca rboxí lico Luego de realizar el procedimiento del ejemplo 27, paso 3. se hizo reaccionar 5-(2,3-dihidroxipropil)-6-(4-(dimetilamino)fenil)-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxilato bencílico (70 mg, 0.16 mmol) y Pd/C al 10 % (20 mg) en THF (2 mL) sometidos a H2 (1 atm) para asi obtener el compuesto base como una espuma amarilla (53 mg, 95 %). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.37 - 2.47 (m, 2 H), 2.97 (s, 6 H), 3.15 - 3.21 (m, 2 H), 3.72 - 3.80 (m, 1 H), 4.40 - 4.47 (m, 1 H), 4.60 -4.69 (m, 1 H), 6.76 (d, J=7.9 Hz, 2 H), 7.46 (d, J=8.5 Hz, 2 H). LC-MS 349.2 [M+H]+, RT 0.97 min.
EJEMPLO 30 Ácido (E)-6-(4-(dimetilamino)fen¡n-4-hidroxi-2-oxo-5-(prop-1 -enil)- ,2- dihidropiridin-3-carboxílico (cpto. 330) Paso : 6-(4-(dimetilamino)fen¡n-4-hidroxi-2-oxo-5-(prop-1 -enil)-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxilato (E)-metílico Una mezcla de 5-alil-6-(4-(dimetilamino)fenil)-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxilato metílico (492 mg, 1.5 mmol), preparada de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 2, y PdCI2(CH3CN)2 (39 mg, 0.15 mmol) en CH2CI2 se hizo refluir durante 30 minutos. La mezcla se filtró a través de Celite. El filtrado se concentró y sometió a cromatografía con MeOH/CH2CI2 al O a 2 % para así obtener el compuesto base como un sólido color naranja (0.31 g, 63 %). LC-MS 329.2 [M+H]+, RT 1.23 min.
Paso 2: ácido (E)-6-(4-(dimetilamino)fenil1-4-hidrox¡-2-oxo-5-(prop-1 -enil)-1 ,2-dihidrop¡ridin-3-carboxilico Una mezcla de 6-(4-(dimetilamino)fenil]-4-hidroxi-2-oxo-5-(prop-1-enil)-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxilato (E)-metílico (66 mg, 0.2 mmol) y Lil (134 mg, 1 ,0 mmol) en EtOAc (2 mL) se calentó a 65 °C. Después de 3 horas, la mezcla se trató con HCI a 1 N (1 mL). El sólido resultante se filtró y se lavó con agua y CH3CN; luego, se secó para así obtener el compuesto base como un sólido amarillo (37 mg, 60 %). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.72 (dd, J=6.6, 1.6 Hz, 3 H), 3.00 (s, 6 H), 5,84 - 5.92 (m, 1 H), 6.19 - 6.28 (m, 1 H), 6.80 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.32 (d, J=9.1 Hz, 2 H), 12.61 - 12.70 (s. br., 1 H), 14.29 - 14.35 (s. br., 1 H). 16.25 - 16.40 (s. br., 1 H). LC-MS 315.1 [M+H]\ RT 1.29 min.
EJEMPLO 31 Ácido 6-f4-(dimetilamino)fenil1-4-hidroxi-5-(hidroximetil)-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico (cpto. 331) Paso 1 : 6-(4-(d¡metilamino)fenil1-4-h¡droxi-2-oxo-5-(prop-1 -enil)- 1 ,2-dihidropiridin-3-carboxilato (E)-bencílico Luego de realizar el procedimiento del ejemplo 30, paso 1 , se hizo reaccionar 5-alil-6-(4-(dimetilamino)fenil)-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxilato bencílico (0.97 g, 2.5 mmol) y PdCI2(CH3CN)2 (90 mg, 0.25 mmol) en CH2CI2 (25 mL) para así obtener el compuesto base como un sólido amarillo (0.80 g, 80 %). LC-MS 405,3 [M+H]+, RT 0.90 min.
Paso 2: 6-(4-(dimetilamino)fenil)-5-formil-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxilato bencílico Luego de realizar el procedimiento del ejemplo 27, paso 2, se hizo reaccionar 6-(4-(dimetilamino)fenil]-4-hidroxi-2-oxo-5-(prop-1-enil)-1,2-dihidropiridin-3-carboxilato (E)-bencílico (0.30 g, 0.74 mmol), Os04 (0.74 mL, 0.074 mmol, 2.5 % en t-BuOH), 2,6-lutidina (0.19 mL, 1.6 mmol) y Nal04 (0.35 g, 1.6 mmol) en dioxano/agua (20 mL, 3/1 v/v) para así obtener el compuesto base como un sólido amarillo (0.243 g, 83 %). LC-MS 393.2 [M+H]+, RT 0.74 min.
Paso 3: 6-(4-(dimetilamino)fenil)-4-hidroxi-5-(hidroximetil)-2-oxo-1 ,2-dih¡dropiridin-3-carboxilato bencílico Luego de realizar el procedimiento del ejemplo 28. paso 1 , se hizo reaccionar 6-(4-(dimetilamino)fenil)-5-formil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxilato bencílico (60 mg, 0.15 mmol) y NaBH4 (7.6 mg, 0.2 mmol) en EtOH (2 mL) y THF (2 mL) para asi obtener el compuesto base como un sólido amarillo (39 mg, 67 %). LC-MS 395,2 [M+H]+, RT 0.67 min.
Paso 4: ácido 6-(4-(dimetilamino)fenil)-4-hidroxi-5-(hiclroximetil)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxíl¡co Luego de realizar el procedimiento del ejemplo 2, paso 3. se hizo reaccionar 6-(4-(dimetilamino)fenil)-4-hidroxi-5-(hidroximetil)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxilato bencílico (39 mg, 0.1 mmol) y Pd/C al 10 % (8 mg) en MeOH/CH2CI2 al 10 % (2 mL) sometidos a H2 (1 atm) para así obtener el compuesto base como un sólido amarillo (26 mg, 86 %). LC-MS 305,1 [M+H]+, RT 0.56 min.
EJEMPLO 32 Ácido 6-f4-(dimetHamino)fenin-4-hidroxi-5-(metoximetil)-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico (cpto. 332) Paso 1j 2,4-bis(benciloxi)-6-(4-(dimetilamino)fenil)-5-formilnicotinato bencílico A una mezcla de 6-(4-(dimetilamino)fenil)-5-formil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxilato bencílico (627 mg, 1.6 mmol), alcohol bencílico (0.36 mL, 3.52 mmol) y fosfina trifenílica (0.92 g, 3.52 mmol) en THF (16 mL) a 0 °C, se le agregó DIAD gota a gota. Luego de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. Luego, la mezcla se concentró y sometió a cromatografía con EtOAc al 0 a 30 % en hexanos para así obtener el compuesto base como un aceite amarillo (0.19 g, 21 %). LC-MS 573.3 [M+H]+, RT 0.95 min.
Paso 2j 2,4-bis(benciloxi)-6-(4-(dimetilamino)fenil)-5- (hidroximetil)nicotinato bencílico Luego de realizar el procedimiento del ejemplo 28, paso 1 , se hizo reaccionar 2,4-bis(benciloxi)-6-(4-(dimetilamino)fenil)-5-formilnicotinato (0.19 g, 0.33 mmol) y NaBH4 (25 mg, 0.66 mmol) en EtOH (1 mL) y THF (1 mL) para así obtener el compuesto base como un aceite amarillo claro (0.172 g, 90 %). LC-MS 575.4 [M+H]\ RT 1.00 min.
Paso 3j 2,4-bis(benciloxi)-6-(4-(dimetilamino)fenil)-5- (metoximetil)nicotinato bencílico A una solución de 2,4-bis(benciloxi)-6-(4-(dimetilamino)fenil)-5-(hidroximetil)nicotinato bencílico (0.172 g, 0.3 mmol) y Mel (0.5 mL, 8 mmol) en THF (5 mL) a temperatura ambiente, se le agregó una solución de NaH (24 mg, 0.6 mmol, 60 % en aceite mineral). Después de 15 horas, la reacción se enfrió rápidamente con agua y se extrajo con EtOAc. Los compuestos orgánicos se concentraron y sometieron a cromatografía con EtOAc al 0 a 10 % en hexanos para así obtener el compuesto base como un aceite amarillo (60 mg, 30 %). LC-MS 589.3 [M+H]+, RT 1.08 min.
Paso 4: ácido 6-(4-(dimetilamino)fenil)-4-hidroxi-5-(metoximetil)- 2-OXO-1 , 2-dihidropiridin-3-carboxílico Luego de realizar el procedimiento del ejemplo 27, paso 3. se hizo reaccionar 2,4-bis(benciloxi)-6-(4-(dimetilamino)fenil)-5- (metoximetil)nicotinato bencílico (60 mg, 0.1 mmol) y Pd/C al 10 % (8 mg) en MeOH/ChkCb al 10 % (2 mL) sometidos a H2 (1 atm) para así obtener el compuesto base como un sólido amarillo (17 mg, 53 %). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 3.01 (s, 6 H), 3.28 (s, 3 H), 4.05 - 4.09 (s, 2 H), 6.82 (d, J=9.2 Hz, 2 H), 7.48 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 12.59 -12.67 (s, br„ 1 H), 13.76 - 13.86 (s. br., 1 H), 15.87 - 15,98 (s. br., 1 H). LC-MS 317.2 [M+H , RT 0.70 min.
EJEMPLO 33 Ácido 6-r4-(dimetilamino)fen¡H-4-hidroxi-2-oxo-5-(prop-1-inil)-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico (cpto. 333) Paso 1 : Ácido 1-(2,4-dimetoxibencil)-6-(4-(dimetilam¡no)fenil)-4-h¡drox¡-2-oxo-5-(prop-1-inil)-1 ,2-dihidropir¡din-3-carboxílico A una solución de ácido 1-(2,4-dimetoxibencil)-6-(4-(dimetilamino)fenil)-4-hidroxi-2-oxo-5-((trimetilsilil)etinil)-1 ,2-dihidrop¡ridin-3-carboxílico (27 mg, 0.05 mmol), preparada de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 2, en dioxano (0.5 mL), se le agregó TMSOK (28 mg, 0.2 mmol). Después del calentamiento a 50 °C durante 4 horas, la mezcla de reacción se acidificó con HCI a 1 N hasta llegar a un pH de 3 a 4 y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía con MeOH/CH2CI2 al 0 a 3 % para así obtener el compuesto base como un sólido amarillo (13 mg, 56 %). LC-MS 463.2 [?+?G, RT 0.81 min.
Paso 2: ácido 6-[4-(dimetilamino)fenil1-4-hidroxi-2-oxo-5-(prop-1-inil)-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico Al producto ácido 1-(2,4-dimetoxibencil)-6-(4-(dimetilamino)fenil)- 4-hidroxi-2-oxo-5-(prop-1-inil)-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxilico (12 mg, 0.026 mmol) obtenido antes, se le agregó ¡-PraSiH (0.30 mL) seguido de TFA (0.60 mL). La mezcla se calentó a 50 °C durante 15 minutos hasta que se observó que el material inicial se consumió por completo. El TFA se eliminó a presión reducida, para luego tratarse con HCI a 1 N en éter (1 mL) para así obtener el compuesto base como un sólido amarillo (9 mg, 77 %, sal de HCI). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.42 (s, 3 H), 3.04 (s, 6 H), 6.74 (s, 1 H), 6.86 (d, J=9.1 Hz, 2 H), 7.67 (d, J=9.1 Hz, 2 H), 13.02 - 13.11 (s. br., 1 H). LC-MS 313.2 [M+H]+, RT 0.62 min.
EJEMPLO 34 Ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(4-hidroxifenil)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3- carboxílico (cpto. 334) Paso 1 : 6-cloro-5-etil-4-hidroxipiridin-2(1 H)-ona Una mezcla de butironitrilo (30 mL) y dicloruro de malonilo (25,0 g, 177 mmol) se agitó a temperatura ambiente en N2 durante 3 días. La mezcla de reacción se diluyó con dioxano (100 mL) y se filtró. El precipitado se lavó con dioxano (20 mL), luego con éter etílico (2 x 30 mL), para luego secarse al aire y así obtener 6-cloro-5-etil-4-hidroxipiridin-2(1 H)-ona (12.7 g, 67 % pura, con un contenido de 33 % de un subproducto 6-cloro-2-propil-1 ,2-hidroxipirimidin-4-ol, a base de 1HNMR), que se usó directamente en el siguiente paso sin purificación adicional. 1H RMN (500 MHz, MeOH-d4) d ppm 6.43 (1 H, s), 2.72 (2 H, q, J=7.36 Hz), 1.09 - 1.19 (3 H, m).
Paso 2: 4,6-bis(benc¡loxi)-2-cloro-3-etilpirid¡na La fase intermedia obtenida en el paso 1 (12.7 g) se disolvió en THF (250 mL), para luego agregarse Ph3P (54.0 g, 210 mmol). La mezcla se enfrió en un baño de agua helada, y se le agregó DIAD (42 mL, 211 mmol) gota a gota. Luego de la adición, la mezcla de reacción se agitó durante 5 minutos, para luego agregar alcohol bencílico (23.6 mL, 228 mmol) gota a gota. El baño de enfriamiento se eliminó, y la mezcla se agitó durante 4 horas más. Los solventes se eliminaron en un rotavapor. El residuo se trató con una mezcla 1 :1 de hexanos y éter etílico (600 mL) y se agitó durante 0.5 horas. El precipitado resultante se filtró y lavó con la mezcla 1 :1 de hexanos y éter etílico hasta que dejó de encontrarse el producto deseado en el lavado. Todos los filtrados se combinaron, para luego concentrarse y someterse a cromatografía (gel de sílice, acetato de etilo en hexanos, gradiente de 0 a 3 %) para así obtener un producto intermedio, 4,6-bis(benciloxi)-2-cloro-3-etilpiridina, como un aceite incoloro (7.7 g, rendimiento: 12.3 %, dos pasos). 1H RMN (500 MHz, CHCI3-d) d ppm 7.28 - 7.56 (10 H, m), 6.27 (1 H, s), 5,30 - 5.39 (2 H, m), 5,08 (2 H, s), 2.75 (2 H, q, J=7.25 Hz), 1.08 -1.19 (3 H, m).
Paso 3: 2,4-bis(benciloxi)-6-cloro-5-etilnicotinato bencílico A una solución del producto intermedio obtenido en el paso 2 (7.7 g, 21.8 mmol) en THF (80 ml_), a -78 °C, se le agregó n-BuL¡ (21.8 ml_, 54.4 mmol) gota a gota. La mezcla se agitó durante 15 minutos más a -78 °C. Luego, se agregó cloroformato bencílico (4.7 mL, 32.6 mmol), y la mezcla resultante se agitó durante 10 minutos antes de que se eliminase el baño de enfriamiento. La mezcla se dejó enfriar hasta llegar a temperatura ambiente mientras se agitaba. La reacción se enfrió rápidamente con una solución de NH4CI (5 mL), se diluyó con éter etílico (150 mL), y se lavó con agua (2 x 30 mL) y salmuera (30 mL). Después de un secado con a2S04, el solvente se eliminó, y el residuo se sometió a cromatografía (gel de sílice, acetato de etilo en hexanos, 0 a 5 %) para así obtener el producto como un material cristalino blanco (6.9 g, 65 %). 1H RMN (500 MHz, CHCI3-d) d ppm 7.24 - 7.43 (15 H, m), 5.39 (2 H, s), 5.30 (2 H, s), 4.97 (2 H, s), 2.66 (2 H, q, J=7.57 Hz), 1.10 (3 H, t, J=7.41 Hz).
Paso 4: 2,4-bis(benciloxi)-5-etil-6-(4-hidroxifenil)nicot¡nato bencílico Una mezcla de 2,4-bis(benciloxi)-6-cloro-5-etilnicotinato bencílico (83 mg, 0.17 mmol), ácido 4-hidroxifenilborónico (35 mg, 0.26 mmol), Pd2(dba)3 (7.8 mg, 0.0085 mmol), tetrafluoroborato de tri-tert-butilfosfonio (4.9 mg, 0.017 mmol) y KF (100 mg, 1.7 mmol) en THF (2.0 ml_) se agitó a 60 °C durante la noche en atmósfera de argón, para luego filtrarse a través de Celite. El solvente se evaporó, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de sílice con acetato de etilo en hexanos (2 a 30 %) hasta obtener el producto 2,4-bis(benciloxi)-5-etil-6-(4-hidroxifenil)nicotinato bencílico (69 mg, 74 %). 1H RMN (500 MHz, CHCI3-d) d ppm 1.03 (d, J=7.3 Hz, 3 H), 2.57 (d, J=7.6 Hz, 2 H), 4.86 - 5,02 (s. br., 1 H), 5,03 (s, 2 H), 5,34 (s, 2 H), 5,43 (s, 2 H), 6.86 - 6.91 (m, 2 H), 7.27 - 7.42 (m, 17 H). LC-MS 546.3 [M+H]+, RT 1.69 min.
Paso 5: ácido 5-etil-4-h¡droxi-6-(4-hidroxifenil)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxilico Una solución de 2,4-bis(benciloxi)-5-etil-6-(4-hidroxifenil)nicotinato bencílico (69 mg, 0.13 mmol) en una mezcla 3:1 de acetato de etilo/metanol (2.0 mL) se hidrogenó con Pd/C al 10 % (20 mg) sometido a H2 durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla se filtró a través de Celite, los solventes se evaporaron, y el sólido se trituró con éter para así obtener el compuesto base (27 mg, 77 %).
H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.00 (t, J=7A Hz, 3 H), 2.32 (d, J=7.3 Hz, 2 H), 6.87 - 6.92 (m, 2 H), 7.27 - 7.32 (m, 2 H), 9.99 (s, 1 H), 12.48 - 12.75 (m, 1 H), 13.77 - 14.03 (m, 1 H), 16.13 - 16.43 (m, 1 H). LC-MS 274.2 [M-H]", 276.1 [M+Hf, RT 1.1 1 min.
Mediante la aplicación del procedimiento descrito antes, los compuestos adicionales descritos en el presente documento se pueden preparar sustituyendo los materiales iniciales, reactivos y condiciones de reacción correspondientes, e incluyendo compuestos seleccionados entre: Cpt Nombre o . 335 ácido 6-(6-(3-(dimetilamino)pirrolidin-1 -il)piridin-3-il)-5-etil-4-hidroxi-2-oxo- 1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.04 (3 H, t, J=7.41 Hz), 1.92 - 2.04 (1 H, m), 2.24 - 2.34 (1 H, m), 2.34 - 2.42 (2 H, m), 3.33 (6 H, s, oscurecido por el agua), 3.36 - 3.45 (2 H, m), 3.63 - 3.70 (1 H, m), 3.77 - 3.86 (1 H, m), 4.05 - 4.13 (1 H, m), 6.58 (1 H, d, J=8.51 Hz), 7.62 (1 H, dd, J=8.83. 2.52 Hz), 8.14 - 8.20 (1 H, m). LC-MS 373.2 [M+H]+, RT 0.47 min. 336 ácido 5-etil-4-hidroxi-2-oxo-6-(6-(pirrolidin-1 -il)piridin-3-il)-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxilico 1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) d ppm 1.04 (3 H, t, J=7.41 Hz), 1.94 - 1.99 (4 H, m), 2.38 (2 H, d, J=7.57 Hz), 3.44 (4 H, t, J=6.46 Hz), 6.54 (1 H, d, J=8.51 Hz), 7.58 (1 H, dd, J=8.83. 2.52 Hz), 8.16 (1 H, dd, J=2.52, 0.63 Hz). LC-MS 330.2 [M+H]+, RT 0.55 min. 337 ácido 6-(6-(3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)piridin-3-il)-4-hidroxi-5-metil-2- oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 1H RMN (500 MHz, MeOH-d4) d ppm 1.95 - 2.06 (m, 1 H), 2.33 - 2.42 (m, 1 H), 2.46 (s, 6 H), 2.49 (s, 3 H), 3.07 - 3.21 (m, 1 H), 3.33 - 3.41 (m, 1 H), 3.45 - 3.56 (m, 1 H), 3.69 - 3.80 (m, 1 H), 3.82 - 3.93 (m, 1 H), 6.63 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.59 (dd, J=8.8, 2.5 Hz, 1 H), 8.09 (d, J=2.5 Hz, 1 H). LC- MS 359.2 [M+H]+, RT 0.43 min.
EJEMPLO 35 Ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(4-(1 -metilpiperidin-4-il)fenil)-2-oxo-1.2- dihidropiridin-3-carboxílico (cpto. 338) Paso 1 : 6-(4-clorofenil)-1-(2,4-dimetoxibencil)-5-etil-4- (metoximetoxi)-2-oxo- ,2-dihidropiridin-3-carboxilato metílico El 6-(4-clorofenil)-1-(2,4-dimetoxibencil)-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxilato metílico, preparado de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 2 (1.70 g, 3.7 mmol), se disolvió en DMF (7 mL) y se enfrió hasta llegar a 0 °C. Se agregó una solución de hidruro de sodio (dispersión en aceite mineral al 60 %, 178 mg, 4.5 mmol) a la mezcla. Después de agitarse vigorosamente a 0 °C durante 10 minutos, se agregó una solución de cloro(metoxi)metano (0.36 g, 4.5 mmol) en DMF (7 mL) gota a gota a la mezcla. La mezcla se agitó durante 10 minutos más a 0 °C y se enfrió hasta llegar a temperatura ambiente. Una vez que se demostró que el material inicial se consumió por completo a través de LC/MS, la reacción se enfrió rápidamente agregándole una solución de NaHC03 acuosa saturada (10 mL). El producto se extrajo con EtOAc, y las fases orgánicas combinadas se secaron y concentraron. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0 a 50 % en hexanos) para así obtener el producto como un sólido amarillo (1.6 g, rendimiento del 88 %). 1H RMN (500 MHz, Acetone-d) d ppm 0.91 (t, J = 7 Hz, 3H), 2.12 (q, J = 7 Hz, 2H), 3.54 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 4.86 (s, 2H), 5,25 (s, 2H), 6.37 (d, J = 3 Hz, 1 H), 6.46 (dd, J = 8. 2 Hz, 1 H), 6.78 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.12 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8 Hz, 2H). LC-MS 502.2 / 504.2 [M+H]+, RT 1.42 min.
Paso 2: 6-(4-(1-(tert-butoxicarbonil)-1 ,2,3.6-tetrahidropiridin-4-il)fenil)-1-(2,4-dimetoxibencil)-5-etil-4-(metoximetoxi)-2-oxo-1 ,2-dihidro 3-carboxilato metílico El producto intermedio del paso 1 (0.26 g, 0.5 mmol) se mezcló con 4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3.2-dioxaborolan-2-il)-5,6-dihidropiridin-1 (2H)-carboxilato tert-butílico (0.31 g, 1.0 mmol), Pd(OAc)2 (0.0056 g, 5 % molar), S-Phos (0.0205 g, 10 % molar) y K3P04 (0.32 g, 1.5 mmol) en una mezcla de tolueno/agua (1 ml_/0.1 mL). La mezcla se desgasificó mediante la purga del matraz de reacción sometido a vacío, para luego rellenarse con argón (3x). La mezcla de reacción se calentó a 100 °C con una vigorosa agitación magnética durante 2 horas hasta que se demostró que el material inicial se consumió por completo a través de LC/MS. Una vez que se enfrió hasta llegar a temperatura ambiente, la mezcla se filtró, y los sólidos se lavaron con EtOAc. El filtrado se concentró y purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0 a 100 % en hexanos) para así obtener el producto como un sólido amarillo (0.26 g, rendimiento del 80 %). LC-MS 649.4 [M+H]+, RT 1.52 min.
Paso 3: 6-(4-(1-(tert-butoxicarbonil)piperidin-4-il)fen¡l)-1-(2,4-dimetoxibencil)-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxilato metílico El producto intermedio del paso 2 (0.26 mg, 0.40 mmol) se mezcló con Pd/C (10 %, 26 mg) en una mezcla de acetato de etilo/metanol (1/1 , 5 ml_) y se agitó sometido a H2 (1 atm) durante la noche. La mezcla se filtró a través de Celite; luego, se concentró y purificó mediante cromatografía de columna, eluyendo con EtOAc al 0 a 100 % en hexanos, para así obtener el producto como un aceite incoloro (0.24 g, rendimiento del 92 %). LC-MS 651.5 [M+H]+, RT 1.59 min.
Paso 4: A la solución del compuesto preparado del paso 3 (0.13 mg, 0.20 mmol) en diclorometano (1 ml_), se le agregó ácido trifluoroacético (1 ml_). La mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que se demostró que el material inicial se consumió por completo a través de LC/MS. El solvente se eliminó, y el residuo se trituró con NaHC03 acuoso. El sólido se recolectó mediante filtración; luego, se lavó con H20 y Et20 y se secó, para así obtener el compuesto base (0.06 g, 84 %) como un sólido blanco. LC-MS 355,3 [M-H]", RT 0.86 min.
Paso 5: 5-etil-4-hidroxi-6-(4-( 1 -metilpiperidin-4-il)fenil)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carbox¡lato metílico A la solución del compuesto preparado del paso 4 (60 mg, 0.17 mmol) en diclorometano/metanol (10/1 , 1 mL), se le agregó formaldehído (0.05 mL, 37 %, aprox. 0.8 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (107 mg, 0.51 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, y la reacción se enfrió rápidamente agregándole agua (algunas gotas). Los solventes se eliminaron, y el residuo seco se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. LC-MS 371.2 [M+H]+, RT 0.96 min.
Paso 6: ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(4-(1-metilpiperidin-4-il)fenil)-2-oxo-1 , 2-dihidropirid¡n-3-carboxílico A la solución del material crudo del paso 5 en EtOAc (2 mL), se le agregó yoduro de litio (100 mg, 0.75 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta llegar a 65 °C y se agitó durante 1 hora. Una vez que se enfrió, la mezcla se filtró, y los sólidos se lavaron con EtOAc. Los sólidos se agitaron en HCI a 1 N (1 mL) durante 10 minutos y se filtraron. El residuo se lavó con agua y dietiléter para así obtener el compuesto base como un sólido blancuzco (25 mg, 42 %) en dos pasos. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 1.01 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.86-1.91 (m, 2H), 2.07-2.10 (m, 2H), 2.28 (q, J = 7 Hz, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.89-2.91 (m, 1 H), 3.08-3.1 1 (m, 2H), 3.52 - 3.56 (m, 2H), 7.43 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8 Hz, 2H), 8.89 (bs, 1 H), 12.75 (bs, 1 H), 13.93 (bs, 1 H). LC-MS 357.2 [M+H]+, RT 0.51 min.
Mediante la aplicación del procedimiento descrito antes, los compuestos adicionales descritos en el presente documento se pueden preparar sustituyendo los materiales iniciales, reactivos y condiciones de reacción correspondientes, e incluyendo compuestos seleccionados entre: Cpto Nombre 339 ácido 5-etil-6-(4-(1-etilpiperidin-4-il)fenil)-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3- carboxílico 1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) d 1.01 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.27 (t, J = 5 Hz, 3H), 1.83-1.90 (m, 2H), 2.09-2.12 (m, 2H), 2.29 (q, J = 7 Hz, 2H), 2.82-2.95 (m, 1 H), 3.03-3.08 (m, 2H), 3.17 (q, J = 7 Hz, 2H), 3.59 - 3.63 (m, 2H), 7.43 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8 Hz, 2H), 8.89 (bs, 1 H), 12.81 (bs, 1 H), 13.94 (bs, 1 H). LC-MS 371.2 [M+H]+, RT 0.99*.
EJEMPLO 36 Ácido 5-etil-4-hidroxi-2-oxo-6-(4-(1 ,2.3.6-tetrahidropiridin-4-¡Dfenil)-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico (cpto. 340) Paso 1 : 5-etil-4-hidroxi-2-oxo-6-(4-(1 ,2,3.6-tetrahidropiridin-4- il)fenil)-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxilato metílico A la solución del compuesto preparado del esquema 1 , paso 2 (0.26 mg, 0.4 mmol) en diclorometano (1 mL), se le agregó ácido trifluoroacético (1 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que se demostró que el material inicial se consumió por completo a través de LC/MS. El solvente se eliminó a presión reducida, y el producto crudo se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. LC-MS 353.3 [M-H]", RT 0.96 min.
Paso 2: ácido 5-etil-4-hidroxi-2-oxo-6-(4-(1 ,2,3.6-tetrahidrop¡ridin- 4-il)fenil)-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxilico A la solución del material crudo del paso 1 en EtOAc (5 mL), se le agregó yoduro de litio (266 mg, 2.0 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta llegar a 65 °C y se agitó durante 1 hora. Una vez que se enfrió, la mezcla se filtró, y los sólidos se lavaron con EtOAc. Los sólidos se agitaron en HCI a 1 N (1 mL) durante 10 minutos y se filtraron. El residuo se lavó con agua y dietiléter para así obtener el compuesto base como un sólido blancuzco (50 mg, 30%) en dos pasos. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 1.00 (t, J = 7 ??,, 3H), 2.30 (q, J = 7 ??,, 2H), 2.70 - 2.75 (m, 2H), 3.34-3.37 (m, 2H), 3.80-3.85 (m, 2H), 6.37 (bs, 1 H), 7.52 (d, J = 13Hz, 2H), 7.66 (d, J = 13Hz, 2H), 8.79 (bs, 1 H), 12.81 (bs, 1 H), 13.94 (bs, 1 H). LC-MS 343.2 [M+H]+, RT 0.97 min.
EJEMPLO 37 Ácido 5-etil-6-(4-(1-etil-1.2.3.6-tetrahidropiridin-4-il)fenil)-4-hidroxi-2-oxo- 1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico (cpto. 341) Paso 1 : 5-etil-6-(4-(1 -etil-1 ,2,3.6-tetrahidropiridin-4-il)fenil)-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxilato metílico Luego de realizar el procedimiento del ejemplo 35, paso 5, al 5-etil-4-hidroxi-2-oxo-6-(4-(1 ,2,3.6-tetrahidropiridin-4-il)fenil)-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxilato metílico (60 mg, 0.17 mmol), se le agregó acetaldehído (0.05 mL, 0.8 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (107 mg, 0.51 mmol) en una mezcla de diclorometano/metanol (10/1 , 1 mL), para así obtener el compuesto base que se usó sin purificación adicional en el siguiente paso. LC-MS 383.5 [M+H]+, RT 0.88 min.
Paso 2: ácido 5-etil-6-(4-(1-etil-1 ,2.3.6-tetrahidrop¡ridin-4-il)fenil)-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico Luego de realizar el procedimiento del ejemplo 35, paso 6, se hizo reaccionar 5-etil-6-(4-(1-etil-1 ,2,3.6-tetrahidropiridin-4-il)fenil)-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxilato metílico (crudo) y yoduro de litio (266 mg, 2.0 mmol) en EtOAc (2 mL) para así obtener el compuesto base (23 mg, 40 %) en dos pasos. 1H RMN (500 MHz, MeOD-cfe) d 1.08 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.40 (t, J = 8 Hz, 3H), 2.43 (q, J = 7 Hz, 2H), 2.90 - 2.95 (m, 2H), 3.19-3.21 (m, 2H), 3.41-3.47 (m, 2H), 3.80-3.84 (m, 2H), 6.37 (bs, 1 H), 7.48 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8 Hz, 2H). LC-MS 369.2 [M+H]+, RT 0.98 min.
Mediante la aplicación del procedimiento descrito antes, los compuestos adicionales descritos en el presente documento se pueden preparar sustituyendo los materiales iniciales, reactivos y condiciones de reacción correspondientes, e incluyendo compuestos seleccionados entre: Cpt Nombre o ? 342 ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(4-(1-metil-1 ,2,3.6-tetrahidropiridin-4-il)fenil)-2- oxo-1 , 2-dihidropiridin-3-carboxílico 1H RMN (500 MHz, MeOD-d6) d 1.11 (t, J = 7 Hz, 3H), 2.43 (q, J = 7 Hz, 2H), 2.97 - 23.03 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 3.59-3.62 (m, 2H), 3.97-4.00 (m, 2H), 6.33 (bs, 1 H), 7.53 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8 Hz, 2H). LC-MS 355.2 [M+H]\ RT 0.98 min.
EJEMPLO 38 Ácido 6-(4-(2-(dimetilamino)etil)fenil)-5-et¡l-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico (cpto. 343) Paso 1 : 1-(2,4-dimetoxibencil)-6-(4-(2-etoxivinil)fenil)-5-etil-4- hidroxi-2-oxo-1 ,2-dih¡dropiridin-3-carboxilato (E)-metílico El 6-(4-clorofenil)-1-(2,4-dimetoxibencil)-5-etil-4-(metoximetox¡)- 2-???-1 ,2-dihidropir¡d¡n-3-carbox¡lato metílico del ejemplo 35, paso 1 (0.26 g, 0.5 mmol), se mezcló con (E)-2-(2-etoxivinil)-4,4,5,5-tetrametil-1 ,3.2- dioxaborolano (0.2 g, 1.0 mmol), Pd(OAc)2 (0.0067 g, 6 % molar), S-Phos (0.031 g, 15 % molar) y KOH (0.1 1 g, 1.0 mmol) en acetonitrilo (5 mL). La mezcla se desgasificó mediante la purga del matraz de reacción sometido a vacío, para luego rellenarse con argón (3x). La mezcla de reacción se calentó a 80 °C con una vigorosa agitación magnética durante la noche. Una vez que se enfrió hasta llegar a temperatura ambiente, la mezcla se filtró, y los sólidos se lavaron con EtOAc. El filtrado se concentró y purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0 a 100 % en hexanos) para así obtener el producto como un sólido amarillo (0.21 g, 77 %).
H RMN (500 MHz, Acetone-d) d ppm 0.91 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.31 (t, J = 7 Hz, 3H), 2.14 (q, J = 7 Hz, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.96 (q, J = 7 Hz, 2H), 4.86 (s, 2H), 5,91 (d, J = 13 Hz, 1 H), 6.38 (d, J = 3 Hz, 1 H), 6.46 (dd, J = 8, 3 Hz, 1 H), 6.75 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.97 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.27-7.31 (m, 3H). LC-MS 494.3 [M+H]+, RT 1.62 min.
Paso 2: 1-(2l4-dimetoxibencil)-6-(4-(2-(dimetilamino)etil)fenil)-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxilato metílico El producto intermedio del paso 1 (0.1 g, 0.2 mmol) se mezcló con HCI/dioxano (4 M, 3 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se diluyó con agua fría y se extrajo con acetato de etilo. Los compuestos orgánicos se lavaron con agua; luego, se secaron y concentraron para así obtener aldehido crudo, que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. El material crudo se mezcló con dimetilamina (2.0 M en THF, 0.1 mL, 0.2 mmol) y NaBH(OAc)3 (0.085 g, 0.4 mmol) en diclorometano (1 mL). La mezcla se agitó durante la noche, para luego agregársele agua (algunas gotas). Los solventes se eliminaron a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyendo con metanol 10 % en CH2CI2) para así obtener el producto deseado como un aceite amarillo (0.03 g, rendimiento del 30 %). LC-MS 495,3 [M+H]+, RT 1.62 min.
Paso 3: ácido 6-(4-(2-(dimetilamino)etil)fenil)-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico A una suspensión de 1-(2,4-dimetoxibencil)-6-(4-(2-(dimetilamino)etil)fenil)-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-di metílico (0.03 g, 0.06 mmol) en CH2CI2 (1.0 mL), se le agregó TFA (1.0 mL) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, y se monitoreó su finalización mediante LC/MS. Luego, el solvente se eliminó a presión reducida, y el producto crudo se usó directamente en el siguiente paso sin purificación adicional.
A la solución del material crudo en EtOAc (1 mL), se le agregó yoduro de litio (50 mg, 0.38 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta llegar a 65 °C y se agitó durante 1 hora. Una vez que se enfrió, la mezcla se filtró, y los sólidos se lavaron con EtOAc. Los sólidos se agitaron en HCI a 1 N (1 mL) durante 10 minutos y se filtraron. El residuo se lavó con agua y -dietiléter para así obtener el compuesto base como un sólido blancuzco (5 mg, 22%) en dos pasos. 1H RMN (500 MHz, MeOD-d6) d 1.08 (t, J = 7 Hz, 3H), 2.42 (q, J = 7 Hz, 2H), 3.02 (s, 6H), 3.16-3.20 (m, 2H), 3.46-3.49 (m, 2H), 7.50 (d, J = 6 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 6 Hz, 2H). LC-MS 331.2 [M+H]+, RT 0.49 min.
EJEMPLO 39 Ácido 5-etil-6-(1-metil-5-(pirrolidin-1-ilmetih-1 H-p¡rrol-3-in-2-oxo-1,2- dihidropiridin-3-carboxílico (cpto. 348) Paso 1 : 6-cloro-5-etil-2-metoxinicotinato metílico A una solución de 3.5-dicloro-6-etil-2H-1 ,4-oxazin-2-ona (10.0 g, 52.0 mmol) en DCM (10 mL), se le agregó MeOH seco (10.4 mL, 257 mmol). La reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se purificó mediante cromatografía de columna, eluyendo con EtOAc/hexanos (gradiente de 0 a 10 %) para así obtener 5-cloro-6-etil-3-metoxi-2H-1 ,4-oxazin-2-ona (4.54 g, 55 %) como un aceite.
El producto 5-cloro-6-etil-3-metoxi-2H-1 ,4-oxazin-2-ona (4.54 g, 28.10 mmol) obtenido antes se mezcló con propiolato metílico (6.0 mL, 71.80 mmol) y BF3-eterato (0.26 mL, 2.81 mmol). La mezcla se calentó a 40 °C durante 72 horas; luego, se enfrió hasta llegar a temperatura ambiente y se purificó mediante columna con gel de sílice, eluyendo con EtOAc/hexanos (gradiente de 0 a 15 %), para así obtener 6-cloro-5-etíl-2-metoxinicotinato metílico (4.84 g, 75 %) como un sólido blancuzco.
H RMN (500 MHz, CHCI3-c d ppm 1.24 (t, J=7.6 Hz, 3 H) 2.70 (q, J=7.6 Hz, 2 H) 3.91 (s, 3 H) 4.04 (s, 3 H) 8.05 (s, 1 H).
Paso 2: Se mezcló 6-cloro-5-etil-2-metoxinicotinato (0.575 g, 2.50 mmol), diborato de bis(pinacolato) (0.762 g, 300 mmol), Pd(dppf)CI2 (91.0 mg, 0.1 mmol, 4 % molar) y KOAc (0.740 g, 7.50 mmol) en una ampolla secada con decapadora térmica. La ampolla se sometió a vacío y se volvió a llenar con argón, para luego agregarse dioxano (10 mL). La mezcla se calentó a 100 °C durante 12 horas y se enfrió hasta llegar a temperatura ambiente, para luego agregarse 5-bromo-1-metil-1 H-pirrol-2-carbaldehído (0.800 g, 4.3 mmol), Pd(dppf)CI2 fresco (73.0 mg, 0.1 mmol, 4 % molar), K2C03 (1.00 g, 7.60 mmol) y H2O (2.50 mL). La ampolla de reacción se volvió a sellar en argón y se calentó a 100 °C durante 2 horas. La mezcla se enfrió hasta llegar a temperatura ambiente, se diluyó con H20 (15 mL) y se extrajo con DCM (3 x 20 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaCI (acuoso saturado, 15 mL) y se secaron con Na2S04, para luego filtrarse y concentrarse. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna (EtOAc/hexanos, gradiente de 0 a 15 %) para así obtener el producto 5-etil-6-(5-formil-1-metil-1 H-pirrol-2-il)-2-metoxinicotinato metílico (0.51 g, 68 %). 1H RMN (500 MHz, CHCI3-d) d ppm 1.19 (t, J=7.57 Hz, 3 H) 2.68 (q, J=7.57 Hz, 2 H) 3.96 (s, 3 H) 3.97 (s, 3 H) 4.02 - 4.06 (m, 3 H) 6.41 (d, J=4.10 Hz, 1 H) 7.02 (d, J=4.10 Hz, 1 H) 8.17 (s, 1 H) 9.67 (s, 1 H).
Paso 3: A una solución de 5-etil-6-(5-formil-1-metil-1 H-pirrol-2-il)-2-metoxinicotinato metílico (0.12 g, 0.4 mmol) en DCE (4 mL), se le agregó AcOH (50 pL) y pirrolidina (100 pL, 1.2 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos; luego, se agregó NaBH(OAc)3 (0.17 g, 0.8 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una hora más; luego, se diluyó con DCM y se lavó con agua. La fase orgánica se secó con Na2S04, para luego filtrarse y concentrarse. El residuo se disolvió en HCI 4 M (2 mL)y la solución resultante se calentó hasta llegar a 80 °C durante 1 hora. La mezcla se enfrió hasta llegar a temperatura ambiente, y el precipitado se recolectó mediante filtración para así obtener el compuesto base (34 mg, 25 %, en dos pasos). 1H RMN (500 MHz, MeOH-d ) d ppm 1.24 (t, J=7.53 Hz, 3 H) 2.05 - 2.15 (m, 2 H) 2.18 - 2.28 (m, 2 H) 2.73 (q, J=7.57 Hz, 2 H) 3.23 - 3.31 (m, 2 H) 3.59 - 3.68 (m, 2 H) 3.88 (s, 3 H) 4.55 (s, 2 H) 6.81 (d, J=1.97 Hz, 1 H) 7.40 (d, J=1.97 Hz, 1 H) 8.42 (s, 1 H). LC-MS 330.2 [M+H]+, RT 0.62 min.
Mediante la aplicación de los procedimientos descritos antes, los compuestos adicionales descritos en el presente documento se pueden preparar sustituyendo los materiales iniciales, reactivos y condiciones de reacción correspondientes, e incluyendo compuestos seleccionados entre: Cpto Nombre 349 ácido 5-etil-6-(1-metil-5-(piperidin-1-ilmetil)-1 H-pirrol-3-il)-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico 1H RMN (500 MHz, MeOH-d4) d ppm 1.25 (s, 3 H) 1.95 - 2.05 (m, 2 H) 2.70 - 2.77 (m, 2 H) 3.01 - 3.1 1 (m, 4 H) 3.57 - 3.64 (m, 4 H) 3.87 (s, 3 H) 4.41 - 4.46 (m, 2 H) 6.79 - 6.84 (m, 1 H) 7.40 - 7.45 (m, 1 H) 8.40 - 8.45 (m, 1 H). LC-MS 344.2 [M+H]+, RT 0.64 min. 350 ácido 5-etil-6-(1-metil-5-(pirroiidin-1-ilmetil)-1 H-pirrol-2-il)-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.02 (t, J=7.49 Hz, 3 H) 1.84 - 2.09 (m, 4 H) 2.35 - 2.46 (m, 2 H) 3.03 - 3.15 (m, 2 H) 3.41 - 3.48 (m, 2 H) 3.55 (s, 3 H) 4.42 - 4.51 (m, 2 H) 6.41 (s, 1 H) 6.51 (d, J=3.78 Hz, 1 H) 8.41 (s, 1 H). LC-MS 328.3 [M-H]', RT 0.64 min. 351 ácido 6-(5-((dimetilamino)metil)-1-metil-1 H-pirrol-2-il)-5-etil-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico 1H RMN (500 MHz, MeOH-d4) d ppm 1.12 (t, J=7.57 Hz, 3 H) 2.46 (q, J=7.57 Hz, 2 H) 2.95 (s, 6 H) 3.60 (s, 3 H) 4.51 (s, 2 H) 6.50 (d, J=3.86 Hz, 1 H) 6.61 (d, J=3.86 Hz, 1 H) 8.53 (s, 1 H). LC-MS 302.3 [M-H]", RT 0.60 min. 352 ácido 5-etil-6-(1 -metil-5-(piperidin-1 -ilmetil)-1 H-pirrol-2-il)-2-oxo- ,2- dihidropiridin-3-carboxílico 1H RMN (500 MHz, MeOH-d4) d ppm 1.13 (t, J=7.61 Hz, 3 H) 1.50 - 1.62 (m, 1 H) 1.72 - 1.95 (m, 3 H) 1.97 - 2.07 (m, 2 H) 2.42 - 2.53 (m, 2 H) 3.00 - 3.11 (m, 2 H) 3.59 (s, 5 H) 4.47 (s, 2 H) 6.51 (d, J=3.78 Hz, 1 H) 6.60 (d, J=3.78 Hz, 1 H) 8.53 (s, 1 H). LC-MS 342.3 [M-H]", RT 0.69 min. 353 ácido 6-(5-((3-(dimetilamino)pirroiidin-1 -il)metil)-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)-5- etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico LC-MS: 373.4 [M+H]+, RT 0.56 min.
EJEMPLOS BIOLÓGICOS Los siguientes ejemplos biológicos demuestran la utilidad de los compuestos descritos en el presente documento para el tratamiento de EJEMPLO 1 La actividad antibacteriana de un método de dilución de microcaldo se puede presentar como la concentración inhibidora mínima (CIM en pg/mL). El valor de CIM corresponde a la menor concentración de un fármaco, que impide la proliferación bacteriana macroscópicamente visible en condiciones de prueba.
En las siguientes tablas, un valor de CIM entre 12.5 pg/mL y 150 pg/mL se indica con un solo asterisco (*), un valor de CIM entre 3.5 pg/mL y 12.5 pg/mL se indica con dos asteriscos (**), un valor de CIM entre 1.0 pg/mL y 3.5 pg/mL se indica con tres asteriscos (***), y un valor de CIM < 1.0 pg/mL se indica con cuatro asteriscos (****). El término ND indica que el valor de CIM es "No determinado".
En la tabla 1 , aparece la actividad antibacteriana de los compuestos de prueba contra la bacteria Escherichia coli (E. coli) BAS849 gram negativa súpersensible, la cepa de control de E. coli 25922 gram negativa y la bacteria Staphylococcus aureus (S. aureus) 29213 gram positiva.
TABLA 1 pto BAS849 25922 29213 Cpto BAS849 25922 2921 1 * ND * 178 **** **** * 2 * * ** 179 *** ** * 3 **** ** * 180 *** * * 4 **** * * 181 ** * * 5 **** * * 182 **** **** * ** * 6 * 183 **** ** * 7 ** * *** 184 *** * * 8 **** ** * 185 **** ** 9 **** * *** 186 * * * * * 10 * * *** 187 ** 11 * * * 188 **** ** * 12 **** *? * 189 **** ** * 13 *** ** 190 *** * * 14 * * * 191 **** *** * 15 * * * 192 **** ** ** 16 **** ** * 193 *** * ? 17 **** ** * 194 *** ** **** 18 ** ** 195 *** ** * 19 * * * 196 * * * 20 * * * 197 ** * ** 21 * ** 198 **** ** * * 22 * 199 **** ** ** 23 * * * 200 *** ** * 24 **** ** 201 ** ? * 25 **** ** 202 *** * * 26 * * 203 *** * * 27 **** * * 204 *** * 28 **** * ** 205 *** * 29 *** * *** 206 *** ** * 30 *** * * 207 ** * * 31 * * * 208 *** ** 32 ** * ** 209 ** * * 33 * * * 210 *** * * 34 * * * 211 **** ** * 35 * * * 212 **** ** * 36 ** * * 213 *** * * 37 * * 214 *** * * 38 **** *** ** *** ** ? 215 39 ** * **? 216 * * * 40 * * * 217 **** ** ** * * 1 218 *** ** * 2 **** * *** **** * * 219 3 **** * * 220 ** * * *** * *** *** ** * 4 221 ** * ** 5 222 *** * * * * 6 * * * 223 * 7 *** * ** 224 **** * * ** * ** **** ** * 8 225 9 ** * ** 226 **** *** ** * * * 50 227 **** *** *** ** * ** 51 228 * * * * * * **** *** ** 52 230 **** *** * **** *** * 53 231 54 * * * 232 **** *** ** **** * ** **** ** * 55 233 ** * ** **** *** * 56 234 * * * *** * * 57 235 58 ** ** 236 **** *** ** **** **** ** 59 * * * 237 ** ** 60 238 **** *** * ** * ** 61 239 **** **** * * * * 62 240 **** *** * * * 63 *** * ** 241 **** *** ** * * 64 242 **** *** * ** * * **** *** * 65 243 ** * * 66 244 **** * *** **** ** ** 67 ** *** 245 * * * **** *** 68 246 ** * ** **** ** ** 69 247 **** * * *** * * 70 248 *** * ** 71 249 * * * ** * * 72 ** * * 250 73 ** * ** * * * 251 ** * * 74 252 **** *** * *** * * * ** 75 253 **** * * 76 254 **** *** * *** * ** 77 255 ** * ** ** * * **** *** ** 78 256 **** * ** 79 257 **** **** * 80 ** * * 258 **** *** ** *** * ** **** *** * 81 259 ** *** ** ** *** 82 260 **** ** ** **** ** ** 83 261 **** *** ** 84 ** * * 262 **** * ** **** *** * 85 263 86 *** * * **** *** ** 264 **** * 265 *** ** **** **** ** *** * ** 266 * * * * 267 *** ** ? *** *** ** *** 268 ** * * * **** **** 269 * * * 270 **** **** **** * * 271 **** ** **** * **** 272 **** **** ** * **** *** 273 **** ** ** *** * 274 **** ** * 275 **** **** **** * ** 276 **** * **** **** ? ** 277 **** *** ** **** ** *** 278 **** ** ** **** * * 279 **** *** * *** * * **** 280 ** * * ** * 281 *** ** * **** * 282 * * * 283 ** * *** * * 284 ** * **** * * **** **** ** 285 **** * ** **** *** *** 286 **** ** * 287 **** *** ** **** *** * 288 **** *** *** **** * * 289 **** *** *** ** ** * 290 **** *** *** * * *** 291 ** **** ** * 292 **** *** * * **** 293 ** * * **** * 294 ** * * *** * 295 *** * * 296 **** *** *** **** * * 297 **** * ** **** ** * ** * * 298 **** ** * 299 *** * * **** **** ** *** * *** 300 **** **** *** **** **** 301 **** **** ** * **** *** **** 302 **** **** 303 ***? * * * * 304 **** ** **** * *** 305 **** * **** *** ** me **** ** 130 **** *** ** 307 **** ** 131 **** ** * 308 *** * * 32 **** *** ** 309 **** * ** 133 *** * * 310 * * * 134 **** ** 311 ** * * 135 **** * 312 **** * * 136 *** * 313 **** * * 137 **** * 314 ** * * 138 * * * 315 *** * * 139 **** ** ** 316 * * * 140 **** ** * 317 ** ** * 141 **** * ** 318 ** * * 142 *** * * 319 **** ** * 143 ** * * 320 ** * 144 **** *** ** 321 *** * * 145 **** * *** 322 **** **** ** 146 **** * * 323 *** ** * 147 **** ** ** 324 ** * 148 ** * 325 **** ** * 149 **** *** * 326 **** ** * 150 **** *** * 327 ** * * 151 **** *** * 328 **** ** * 152 **** *** ** 329 * * * 153 **** **** *** 330 *** * * 154 **** *** ** 331 *** * * 155 **** *** ** 332 * * * 156 **** * * 333 *** * * 157 **** ** * 334 ** * * 158 **** ** ** 335 ** * * 159 *** * 336 *** * * 160 **** *** * 337 * * * 161 **** *** * 338 * * 162 ** * * 339 ** * * 163 **** ** * 340 ** * * 164 **** *** ** 341 *** * * 165 *** ? * 342 *** ** * 166 **** ** * 343 ** * * 167 *** * * 343 ** * * 168 **** * * 344 * * * 169 **** *** * 345 * * * 170 * * * 346 * * * 171 ** * * 347 *** ** * 172 **** ** * 348 ** * * 173 **** *** * 349 * * 74 **** **** 350 75 **** *** 351 76 352 77 353 EJEMPLO 2 En la tabla 2, aparece la actividad antibacteriana de los compuestos de prueba contra la bacteria E. coli LZ3111 resistente a la quinolona. La cepa de E. coli LZ3 1 está genéticamente diseñada y posee mutaciones dobles en las regiones de girasa A y par C de las subunidades de topoisomerasa. Las mutaciones de estas regiones confieren un alto nivel de resistencia a los antibióticos de clase quinolonas.
Cpto LZ31 11 Cpto LZ3111 Cpto LZ3111 3 * 168 * 261 *** 4 * 169 * 262 **** 5 *** 173 * 263 ** 8 * 174 * 264 *** 12 * 175 * 265 ** 16 * 177 * 266 ** 17 * 178 * 267 ** 18 * 179 * 268 *** 20 ** 182 * 269 ** 24 * 183 * 270 *** 25 * 184 * 271 ** 30 * 185 * 272 **** 38 * 187 * 273 * 41 * 188 * 274 * 42 * 190 * 275 *** 44 * 191 * 276 45 * 192 * 277 ** 49 * 193 * 278 * 50 * 194 * 279 **** 55 * 195 * 280 * 68 * 196 * 281 * 75 * 197 * 282 * 83 * 198 * 283 * 84 * 199 * 284 * 85 * 200 * 285 ** 86 * 201 * 286 * 87 *** 202 * 287 * 88 * 203 * 288 ** 90 * 204 * 289 * 92 * 205 * 290 ** 93 * 206 * 291 * 94 * 207 * 292 * 95 * 208 * 293 * 96 * 209 * 294 * 97 * 210 * 295 * 99 * 21 1 * 296 **** 100 * 212 297 * 101 * 213 * 300 * 105 * 214 * 301 * 107 * 215 * 302 * 108 * 216 * 304 * 110 * 218 * 306 * 111 * 219 * 310 * 112 * 220 * 312 * 113 * 221 * 313 * 115 * 222 * 314 ** 116 * 223 * 315 * 117 * 224 * 316 * 121 * 225 * 317 * 123 * 226 * 318 * 124 * 227 * 319 * 126 * 228 * 320 * 128 * 230 * 321 * 129 * 231 * 322 * 130 * 232 * 323 ** 131 * 233 * 324 * 132 * 234 * 325 * 134 * 235 * 326 * 135 * 236 * 327 * 136 * 237 * 328 ** 139 * 238 * 329 ** 140 * 239 * 330 * 141 * 240 * 331 ** 144 * 241 * 332 * 147 * 242 * 333 * 149 * 243 * 334 * 150 * 244 * 335 **** 151 * 245 * 336 ** 152 * 247 * 337 **** 153 * 248 * 338 * 154 * 249 * 339 * 155 * 250 * 340 * 157 * 251 * 341 ** 158 * 252 ** 342 ** 159 * 253 * 343 * 160 * 254 ** 348 * 161 * 255 * 349 * 163 * 256 *** 350 * 164 * 257 ** 351 * 165 * 258 **** 352 * 166 * 259 *** 353 * 167 * 260 **** EJEMPLO 3 En la tabla 3. aparece la actividad antibacteriana de los compuestos de prueba contra las cepas multirresistentes de E. coli. Las cepas E. coli ELZ4000 y E. coli ELZ4251 son cepas clínicas aisladas multirresistentes.
TABLA 3 Cpto ELZ4251 ELZ4000 Cpto ELZ4251 ELZ4000 3 155 4 * * 157 5 *** ** 158 8 160 12 161 16 * * 163 17 * * 164 18 174 24 177 25 178 38 * 179 75 182 83 183 84 185 * 85 187 g7 *** *** 202 * * 88 203 90 * 206 * 92 * * 208 93 216 94 * * 244 * * 95 * * 246 96 252 97 * * 254 99 * * 256 ** 100 * * 257 *** ** 101 * * 258 105 * * 259 107 * * 260 108 * * 261 ** 110 * * 262 111 * * 263 115 * * 264 121 * * 265 123 * 266 124 * * 268 ** * 126 * 269 128 * * 270 129 * * 271 ** * 130 * * 272 *** ** 131 * 273 O * * 7C *** ** 134 * * 277 * 139 * * 279 *** 140 * * 285 ** 141 * * 290 ** 144 * * 296 ** 147 * * 300 * 149 * * 301 * 150 * * 302 * 151 * 304 * 152 * * 306 * 153 * * 310 * 154 * * EJEMPLO 4 En la tabla 4, aparece la actividad antibacteriana de los compuestos de prueba contra las bacterias Acinetobacter baumannii (A. baumannii) BAA747 y Klebsiella pneumoniae ( . pneumoniae) 35657 gram negativas, y las cepas resistentes A. baumannii MXX2240 y K. pneumoniae MXX1232. Las cepas MMX son cepas clínicas aisladas multirresistentes.
TABLA 4 263 ** * ** 264 * * ** * 265 * * ** * 266 * ND * ND 267 * ND ** ND 268 * * * 269 **** ** **** * 270 **** * **** * 271 * ND ND ND 272 *** ** **** 275 *** *** *** * 276 * ND * ND 277 ** * *** * 279 * ** ** * 285 **** * *** * 286 ** * * * 288 *** *** ** * 292 ** ND *** ND 293 * ND * ND 296 * ** *** * 310 * ND ND ND 312 ** * ** * 313 ** +* * 314 * * * * 315 * * * * 316 * * * * 317 * * ** * 318 * * * * 319 * * ** * 320 * * ** * 321 * * ** * 322 *** * *** * 323 * * * * 324 * * * * 325 ** * ** ? 326 *** ** ** * 327 * * * * 328 * ** ** * 329 * * * * 330 * * * * 331 * * * * 332 * * * * 333 * * * 334 335 336 337 338 339 340 341 342 343 EJEMPLO 5 En la tabla 5, aparece la actividad antibacteriana de los compuestos de prueba contra la bacteria gram negativa Pseudomonas aeruginosa (P aeruginosa) 27853.
TABLA 5 Cpto 27853 Cpto 27853 Cpto 27853 4 * 157 285 ** 5 * 158 * 286 * 8 * 173 288 ** 12 * 174 * 290 * 20 * 177 *** 292 ** 75 * 178 * 293 * 83 * 192 296 * 84 * 202 * 301 ** 85 * 203 * 302 ** 86 * 216 * 304 * 87 * 217 310 * 88 ** 219 * 312 * 90 * 225 313 92 * 226 * 314 * 93 * 227 ** 315 * 94 * 231 * 316 * 95 * 232 * 317 * 96 * 244 * 318 97 * 246 * 319 * 99 ** 247 * 320 * 100 * 252 * 321 * 101 * 254 ** 322 ** 107 * 256 * 323 * 108 * 257 * 324 * 110 * 258 * 325 * 111 259 * 326 * 115 * 260 327 * 123 ** 261 * 328 * 126 ** 262 * 329 * 128 * 263 * 330 * 129 * 264 * 331 * 131 * 265 * 332 * 139 * 266 * 333 * 140 * 267 * 334 * 141 * 268 * 335 * 144 * 269 *** 336 * 147 * 270 *** 337 * 149 * 271 * 338 * 150 * 272 ** 339 * 151 * 275 ** 340 * 152 276 341 153 277 342 154 279 343 155 EJEMPLO 6 En la tabla 6, aparece la actividad antibacteriana de los compuestos de prueba contra las bacterias gram negativas Haemophilus influenzae {H. influenzae) 49247, Moraxella catarrhalis (M. catarrhalis) 25238 y Neisseria meningitidis (N. meningitidis) 13090.
TABLA 6 Cpto 49247 25238 13090 Cpto 49247 25238 13090 1 **** ** ** 126 **** **** **** 2 **** **** **** 128 *** **** **** 3 ND **** **** 132 **** **** **** 5 *** *** **** 134 **** ** **** 6 **** ** **** 138 * **** * 7 **** **** *** 140 **** **** **** 8 **** **** **** 141 **** **** **** 9 **** **** **** 142 ** *** **** 11 **** * * 144 **** **** **** 12 **** **** **** 145 **** **** **** 13 **** **** **** 146 *** **** **** 14 **** * 147 **** **** **** 16 **** **** ND 148 * ** 17 **** **** **** 150 **** **** **** 18 **** **** ND 151 **** **** **** 22 * ** 154 **** **** **** 38 ND **** ND 155 **** **** **** 53 ND **** ND 156 **** **** **** 75 ND * ND 157 **** **** **** 82 **** **** **** 160 **** **** ND 83 **** **** **** 177 ND **** **** 84 **** ** *** 182 ND **** **** 86 **** *** **** 185 ND *** **** 87 *** *** **** 187 ND *** **** 88 ** **** **** 246 *** ** *** 89 **** * * 254 * * *** 90 ND **** **** 256 ** *** **** 91 *** **** ** 257 *** *** **** 92 *** * ** 258 ** *** ? *** 93 **** **** **** 259 *** ** **** 94 **** **** **** 260 * ** *** 95 **** **** **** 261 * ** **** 96 **** **** **** 262 ** ** *** 97 **** **** **** 263 ** *** *** 98 *** ** **** 264 ** *** **** 99 **** **** **** 265 * ** *** 100 **** **** **** 268 * ** ** 101 **** **** **** 269 **** **** **** 102 *** **** *** 270 **** **** **** 103 **** * ** 272 **** **** **** 105 ** ** *** 273 ND *** *** 106 **** ? ** 275 **** **** **** 107 **** **** **** 277 *** *** **** **** 108 **** **** 279 ** ** * 109 **** **** **** 285 **** *** **** 110 **** **** **** 296 ** ** **** 111 **** **** **** 298 ** * ** **** 114 **** **** 300 * **** **** 115 **** **** **** 302 **** **** **** 121 **** **** **** 304 **** **** **** 123 **** **** **** 306 **** **** **** 124 **** **** **** 310 ND * ND EJEMPLO 7 Combinaciones de agentes antibacterianos Los efectos in vitro del compuesto 269 en combinación con ciprofloxacina fueron investigados en diferentes organismos usando el método del tablero de damas para microdilución, que permite la medición de la sinergia del antibiótico. Los ensayos se pueden realizar en un formato de titulación en tablero de damas de 96 cavidades, con diluciones en serie de cada compuesto que permitan identificar el menor valor de CIM (pg/mL) por cada fármaco en que se haya inhibido completamente el cultivo bacteriano. Se puede determinar la capacidad de los compuestos de actuar en forma sinérgica, aditiva, indiferenciada o antagonista. Sinergia se define como el fenómeno producido cuando, al combinar los elementos A y B, el resultado es mayor que el esperado por la suma aritmética de A + B.
La concentración inhibidora fraccionaria (CIF) calculada es una medida cuantitativa de la interacción de los fármacos: Donde los valores= 0.5 = sinergia, valores entre 0.5 y 2 (no inclusive) = aditivo, valores entre 2 y 4 (inclusive) = sin diferenciación y valores > 4 = antagonismo. La tabla 7 muestra la CIM (pg/mL) de ciprofloxacina (Cipro), compuesto 269 (cpto. 269) y el producto combinado (Cipro:269). La CIF se calculó usando el método del tablero de damas en una placa para microtitulación de 96 cavidades. Se indican las combinaciones que aparecieron sin diferenciación (Indif) en la actividad resultante y las que aparecieron sinérgicas (Sin) o aditivas (Ad).
TABLA 7 CIM de CIM de CIM Cepa Cipro cpto. 269 Cipro:269 CIF Resultado E. coli 25922 0.013 0.19 0.003 : 0.049 0.49 Sin E. coli 31 1 1 125 3.1 125 : : 3.1 2 Indif A. baumannii 0.098 0.39 0.012 : 0.098 0.28 Sin BAA747 A. baumannii 125 12.5 31.2 : 3.12 0.5 Sin (multirresistente) K. pneumoniae 0.01 0.39 0.0008 : 0.098 0.31 Sin 35657 P. aeruginosa 0.2 1.6 0.012 : 0.78 0.56 Ad 27853 S. aureus 29213 0.39 3.12 0.098 : 0.78 0.5 Sin S. aureus 31.2 6.2 7.8 : 3.1 0.75 Ad (multirresistente) Resultados: Los resultados que aparecen en la tabla 7 sugieren que el desarrollo de un tratamiento combinado es una opción para el tratamiento de ciertas infecciones.
El tratamiento combinado se puede aplicar con cualquier antibiótico de quinolona, como por ejemplo, uno o más entre ciprofloxacina, enoxacina, gatifloxacina, levofloxacina, lomefloxacina, moxifloxacina, ácido nalidíxico, norfloxacina u ofloxacina.
Además, el tratamiento combinado se puede aplicar junto con cualquier antibiótico sin quinolona, como por ejemplo, uno o más entre amikacina, amoxicilina, ampicilina, arsfenamina, azitromicina, azlocilina, aztreonam, bacitracina, capreomicina, carbenicilina, cefaclor, cefadroxilo, cefalexina, cefalotin (cefalotina), cefamandol, cefazolina, cefdinir, cefditoren, cefixima, cefoperazona, cefotaxima, cefoxitina, cefpodoxima, cefprozil, ceftazídima, ceftibuten, ceftizoxima, ceftriaxone, cefuroxima, cloramfenicol, cilastatina, claritromicina, clavulanato, clindamicina, clofazimina, cloxacilina, colistina, cicloserina, dalfopristina, dapsona, daptomicina, dicloxacilina, diritromicina, doripenem, doxiciclina, eritromicina, etambutol, etionamida, flucloxacilina, fosfomicina, furazolidona, ácido fusídico, gentamicjna, imipenem, isoniazid, kanamicina, lincomicina, linezolid, loracarbef, mafenida, meropenem, meticilina, metronidazol, mezlocilina, minociclina, mupirocina, nafcilina, neomicina, netilmicina, nitrofurantoína, oxacilina, oxitetraciclina, paromomicina, penicilina g, penicilina v, piperacilina, platensimicina, polimixina b, pirazinamida, quinupristin, rapamicina, rifabutina, rifampicina, rifampina, rifapentina, rifaximina, roxitromicina, sulfadiazina de plata, espectinomicina, estreptomicina, sulbactam, sulfacetamida, sulfadiazina, sulfametizol, sulfametoxazol, sulfanilimida, sulfasalazina, sulfisoxazol, tazobactam, teicoplanina, telavancina, telitromicina, temocilina, tetraciclina, tiamfenicol, ticarcilina, tigeciclina, tinidazol, tobramicina, trimetoprim, troleandomicina o vancomicina.
Independientemente de si algún documento citado se indicó como incorporado como material de consulta, ya sea en forma específica e individual, todos los documentos mencionados en el presente documento se incorporan como material de consulta a la presente solicitud y para todos los fines en la misma medida que si cada referencia individual se hubiera establecido completamente en el presente documento.
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Claims (1)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de fórmula (I): o alguna de sus formas, en donde: Ri es fenilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo o pirazinilo, cada uno sustituido opcionalmente por uno, dos o tres sustituyentes, cada uno seleccionado entre R5 y un sustituyente adicional seleccionado de Re; R2 es hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo Ci.8, halo-alquilo C -8. hidroxil-alquilo Ci-8, formil-alquilo C-i-8, alcoxi Ci-8-alqu¡lo C -8, alquenilo C2-8. alquiniloC2.8, carboxilo, amino, alquil Ci-8-amino, (alquil Ci-8)2-amino, amino-alquil Ci.8) alquil C1-8-amino-alquilo C -8, (alquil Ci-8)2-amino-alquilo Ci-8, cicloalquilo C3-i4, cicloalquil-oxi C3-8, arilo o aril-alquilo Ci-8, donde cada instancia de arilo es opcionalmente sustituida por un sustituyente de halógeno; R3 es hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alquilo C-|.8, alcoxi C1-8, carboxilo, amino, alquil Ci-8-amino, (alquil Ci.8)2-amino o alquil Ci-8-SO2-amino; R4 es hidrógeno o alquilo Ci-8; R5 es halógeno, hidroxilo, oxo, ciano, nitro, alquilo Ci-8, hidroxil-alquilo C1-8) halo-alquilo Ci_8, alcoxi Ci-8l halo-alcoxi Ci-ß, alquil Ci-8-tio, carboxilo, alquil Ci-8-carbonilo, alcoxi Ci-8-carbonilo, amino-carbonilo, amino, alquil C-i-8-amino, (alquil Ci-s -amino, alquenil C2-8-amino, (alquenil C2.8)2-amino, alquinil C2-8-amino, (alquinil C2-8)2-amino, amino-alquilo C -8, alquil Ci_10-amino-alquilo C -8, (alquil Ci_8)2-amino-alquilo Ci-8, alquenil C2-8-amino-alquilo C1-8, (alquenil C2-8)2-amino-alquilo C1-8, alquinil C2-8-amino-alquilo Ci-8, (alquinil C2-8)2-amino-alquilo Ci.8) halo-alquil Ci-e-amino, (halo-alquil Ci-8)2-amino, halo-alquil Ci-8-amino-alquilo C1-8, (halo-alquil C1-8)2-amino-alquilo C -8, alcoxi Ci-8-alquil Ci-8-amino, (alcoxi Ci-8-alquil Ci-8,alquil Ci-8)-amino, (alcoxi Ci-8-C-i-8alkyl)2-amino, alcoxi Ci-8-alquil Ci-8-amino-alquilo Ci-8, (alcoxi Ci-e-alquil C -8,alquil Ci-8)-amino-alquilo Ci-8l (alcoxi Ci-8-alquil Ci-8)2-amino-alquilo Ci-8, amino-alquil C1-8-amino, (amino-alquil Ci-8, alquil Ci-8)amino, alquil Ci-8-amino-alquil Ci-8-amino, (alquil C-i-8-amino-alquil Ci-8, alquil Ci-8)amino, (alquil Ci-8)2-amino-alquil Ci-8-amino, [(alquil Ci-8)2-amino-alquil C1-8, alquil Ci.8]amino, amino-alquil Ci-8-amino-alquilo Ci-8, (amino-alquil Ci-8,alquil Ci-8)amino-alquilo Ci-8, alquil C1-8-amino-alquil Ci-8-amino-alquilo C1-8, (alquil Ci-8-amino-alquil Ci-8,alquil Ci-8)amino-alquilo Ci-8l (alquil Ci-8)2-amino-alquil C1-8-amino-alquilo C1-8, [(alquil C _8)2-amino-alquil Ci-8lalquil Ci-8]amino-alquilo Ci_8, hidroxil-amino, hidroxil-alquil C1-8-amino, (hidroxil-alquil C1-8, alquil C1-8)amino, (hidroxil-alquil Ci-8)2-amino, hidroxil-alquil Ci-8-amino-alquilo Ci-8, (hidroxil-alquil Ci-8,alquil Ci-8)amino-alquilo Ci-8, hidroxil-alquil C1-8-amino-alquil Ci-8-amino, (hidroxil-alquil Ci-8-amino-alquil Ci_8,alquil Ci-8)amino, (hidroxil-alquil Ci-8, alquil examino-alquil C1-8-am¡no, [(hidroxil-alquil C1-8, alquil C^amino-alquil Ci_8, alquil C 8]amino, (alquil Ci-8-carbonilo,alquil Ci-8)amino-alquilo Ci-8, alquil Ci-8-amino-carbonilo, (alquil Ci^-amino-carbonilo o (alquil Ci-8)2-amino-carbonil-alquil C-i-e-amino-alquilo Ci_8; R6 es cicloalquilo 03.14, cicloalquil C3_i4-alquilo Ci-8l cicloalquil C3-i4-oxy, cicloalquil C3.i4-alcoxi Ci-8, cicloalquil C3-i4-amino, cicloalquil C3.i4-annino-alquilo Ci.8l (cicloalquil C3-14, alquil C1-8)amino-alquilo Ci-8, (cicloalquil C3-i4)2-amino-alquilo Ci-8, cicloalquil C3-i4-alquil C1-8-amino-alquilo C1-8, (cicloalquil C3 4-alquil Ci-8, alquil Ci-8)amino-alquilo Ci-8, (cicloalquil C3-14-alquil C -8)2-amino-alquilo Ci-8, arilo, aril-alquilo Ci-8, aril-alcoxi Ci-8, aril-amino, (aril.alquil Ci-ajamino, (aril)2-amino, aril-amino-alquilo Ci-8, (aril, alquil Ci-8)amino-alquilo d-s, (aril)2-amino-alquilo Ci-8, aril-alquil Ci-8-amino, (aril-alquilo Ci-8,alquil Ci-8)amino, (aril-alquil Ci-8)2-amino, aril-alquil Ci-8-amino-alquilo C1-8, (aril-alquilo Ci-8, alquil Ci-8)amino-alquilo Ci-8, (aril-alquil Ci^-amino-alquilo Ci-8, heteroaril, heteroaril-alquilo Ci-8, heteroaril-amino, heteroaril-alquil Ci-8-amino, (heteroaril-alquilo C1-8,alquil Ci-8)amino, (heteroaril-alquil Ci-8)2-amino, heteroaril-alquil Ci-8-amino-alquilo Ci-8, (heteroaril-alquilo Ci-8, alquil C1-8)amino-alqu¡lo C1-8, heterociclilo, heterociclil-alquilo Ci-8, heterociclil-oxi, heterociclil-alcoxi C1-8, heterociclil-amino, (heterociclil, alquil C -8)amino, (heterociclil)2-amino, heterociclil-amino-alquilo C -8> (heterociclil, alquil Ci_8)amino-alquilo C^s, (heterociclil)2-amino-alquilo Ci-8, (heterociclil, cicloalquil C3-i4-alquil Ci-8)amino-alquilo Ci-8, heterociclil-alquil Ci-8-amino-alquilo Ci.8, (heterociclil-alquilo Ci-8,alquil Ci-8)amino-alquilo Ci-8, (heterociclil-alquil Ci-8)2-amino-alquilo Ci-8, heterociclil-oxi-amino, (heterociclil-oxi,alquil Ci-8)amino, (heterociclil-oxi)2-amino, (heterociclil-oxi-alquilo Ci-8, alquil Ci-8)amino, heterociclil-carbonil o heterociclil-carbonil-oxi; donde cada instancia de heterociclilo es opcionalmente sustituida por uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de R7; y donde cada instancia de cicloalquilo C3.14, arilo y heteroarilo es opcionalmente sustituida por uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de R8; R7 es azida, halógeno, hidroxilo, oxo, ciano, nitro, alquilo C1-8, halo-alquilo C1-8, hidroxil-alquilo C 8l alcoxi Ci_8-alquilo Ci-8, alcoxi Ci-8, halo-alcoxi Ci-8, hidroxil-alcoxi C -8, carboxilo, alquil Ci-e-carbonilo, alcoxi Ci-8-carbonilo, amino, alquil C1-8-amino, (alquil Ci-8)2-amino, halo-alquil C1-8-am¡no, (halo-alquil Ci-8)2-amino, halo-alquil Ci-8-amino-alquilo Ci-8, (halo-alquil Ci-8)2-amino-alquilo Ci-8, amino-alquilo Ci-8, alquil Ci-8-amino-alquilo Ci-8, (alquil Ci-8)2-amino-alquilo Ci-8, [(alquil Ci.8)2-amino-alquilo Ci-8,alquil Ci-8]amino-alquil Ci-8 alquil Ci-8-tio, amino-carbonilo, alquil Ci.8-amino-carbonilo, (alquil Ci-8)2-amino-carbonilo, alquil C1-8-carbonilo-amino, (carboxil-alquilo C -8, alquil Ci-8)amino-carbonil-amino, cicloalquilo C3.14, cicloalquil C3-i4-amino, arilo, arilo-alquilo Ci-8, arilo-amino, (aril, alquil Ci-8)amino, (aril)2-amino, arilo-alquil Ci-8-amino, (arilo-alquil C -8,alquil Ci-8)amino, (arilo-alquil Ci-8)2-amino, arilo-alquil Ci-8-amino-alquilo C1-8, (arilo-alquil Ci.8,alquil Ci.8)amino-alquilo Ci-8, (arilo-alquil C1_8)2-amino-alquilo C -8, arilo-amino-alquilo Ci-8, (aryl, alquil C1-8)amino-alqu¡lo Ci-8, (arilo)2-amino-alquilo Ci-8, arilo-amino-carbonilo, arilo-alcoxi Ci-8, arilo-alcoxi Ci-8-carbonil-amino, heteroarilo, heteroaril-alquilo Ci-8, heteroaril-amino, (heteroaril)2-amino, heteroaril-alquil Ci-8-amino, (heteroaril-alquilo C -8,alquil Ci-8)amino, (heteroarilo-alquil Ci-8)2-amino, heteroarilo-alquil Ci-s-amino-alquilo Ci-s, (heteroaril-alquil Ci-8,alquil Ci.8)amino-alquilo Ci-8, (heteroaril-alquil C1.8)2-amino-alquilo Ci-8, heterociclilo, heterociclil-alquilo C1-8, heterociclil-amino-alquilo Ci-8 o heterociclil-oxi; donde cada instancia de cicloalquilo C3-14 es opcionalmente sustituida por un sustituyente seleccionado de R9; donde cada instancia de arilo es opcionalmente sustituida por un sustituyente seleccionado de R10; y donde cada instancia de heterociclilo y heteroarilo es opcionalmente sustituida por un sustituyente seleccionado de R-n ; R8 es azida, halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, alquilo Ci-8, halo-alquilo Ci-8, alcoxi Ci-8, alcoxi C1-8-alquilo Ci-8, halo-alcoxi Ci-8, carboxilo, alcoxi Ci-8-carbonilo, amino, alquil Ci-8-amino, (alquil Ci-8)2-amino, alquil C1-8-tio, arilo, aril-alcoxi Ci-8, heteroarilo, heterociclilo, heterociclil-alquil Ci-8 o heterociclil-oxi; R9 es amino, alquil C1-8-amino, (alquil C -8)2-amino, amino-alquilo C1 -8, alquil Ci-8-amino-alquilo Ci-8, (alquil C -8)2-amino-alquilo C -8 o aril-alquil C-i-8-amino; R10 es halógeno; y R es halógeno, hidroxilo, alquilo Ci-8, halo-alquilo Ci-8, alcoxi Ci-8, alcoxi Ci-8-alquilo Ci-8, halo-alcoxi C1-8, amino, alquil C e-amino o (alquil C1-8)2-amino. 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 es tien-2-ilo, pirrol-2-ilo, pirrol-3-ilo, I H-pirazol-2-ilo, 1H-pirazol-4-ilo, pirazin-2-ilo, pirimidin-5-ilo, piridin-2-ilo o piridin-3-ilo. 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque: R2 es hidrógeno, ciano, alquilo Ci_8, halo-alquilo C-i-8, hidroxil-alquilo C -8, formil-alquilo C1-8, alcoxi C1-8-alquilo Ci-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, carboxilo, cicloalquilo 03.-14, arilo o aril-alquilo Ci-8, donde cada instancia de arilo es opcionalmente sustituida por un sustituyente de halógeno; R3 es hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alcoxi Ci-8, carboxilo, amino o alquil C1-8-S02-amino; R4 es hidrógeno o alquilo Ci-8; R5 es halógeno, oxo, ciano, alquilo Ci_8, hidroxil-alquilo C .8> alcoxi C1-8, carboxilo, amino-carbonilo, amino, alquil C -8-amino, (alquil C -8)2-amino, (alquenil C2-8)2-arnino, amino-alquilo Ci-8, alquil C1- 0-amino-alquilo C1-8, (alquil Ci-8)2-arnino-alquilo Ci-8l alquenil C2-8-amino-alquilo Ci-8, alquinil C2-8-amino-alquilo Ci-8, halo-alquil Ci-8-amino, halo-alquil Ci-8-amino-alquilo Ci-8, (hidroxil-alquilo Ci-8,alquil C1-8)amino, (alcoxi Ci-e-alquilo Ci-e, alquil Ci-8)-amino-alquilo Ci-8, (alquil C-i-8)2-am¡no-alquil Ci-8-amino, [(alquil Ci_8)2-amino-alquilo Ci-8,alquil Ci-8]amino, amino-alquil Ci-s-amino-alquilo Ci-8, alquil Ci-8-amino-alquil Ci-8-amino-alquilo C1-8, (alquil Ci-8)2-amino-alquil C1-8-amino-alquilo C1-8, [(alquil Ci-8)2-amino-alquilo Ci-8,alquil C1-8]amino-alquilo C1-8, (alquil C1-8-carbonil, alquil Ci-8)am¡no-alquilo Ci-8 o (alquil Ci-8)2-amino-carbonil-alquil Ci-8-amino-alquilo Ci-8; 6 es cicloalquil C3- 4-amino-alquilo C1-8, (cicloalquil C3- 4, alquil C 8)amino-alquilo Ci-8, cicloalquil C3-i4-alquil Ci-s-amino-alquilo Ci-8, arilo, aril-amino, (aril, alquil C1-8)amino, aril-amino-alquilo Ci_8, aril-alquil C -8-amino-alquilo C-i-8, (aril-alquil C -8,alquil Ci-8)amino-alquilo C1-8, (aril-alquil Ci-8)2-amino-alquilo C^s, heteroarilo, heteroaril-alquil Ci-8-amino-alquilo Ci-8, (heteroaril-alquil C1-8,alquil Ci-8)amino-alquilo C-?-ß, heterociclilo, heterociclil-alquilo C1-8, heterociclil-amino-alquilo 0 -8, (heterociclil, alquil Ci-8)amino-alquilo Ci-8, (heterociclil.cicloalquil C3 14-alquil Ci-8)amino-alquilo C1.8, heterociclil-alquil Ci.8-amino-alquil Ci-8 or (heterociclil-oxi-alquil C 8,alquil C1-8)amino; donde cada instancia de heterociclilo es opcionalmente sustituida por uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de R7; y donde cada instancia de heteroarilo es opcionalmente sustituida por uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de R8; R7 es azida, halógeno, hidroxilo, oxo, ciano, alquilo Ci-8, halo-alquilo C1-8, hidroxil-alquilo C-i-e, alcoxi C1-8-alquilo Ci-8, alcoxi Ci-8, carboxilo, alquil Ci-8-carbonilo, alcoxi Ci-s-carbonilo, amino, alquil Ci-8-amino, (alquil Ci_8)2-amino, amino-alquilo Ci-8l alquil Ci-e-amino-alquilo Ci.8, (alquil Ci-8)2-amino-alquilo Ci.8l [(alquil C1-8)2-amino-alquil Ci-8,alquil Ci-8]amino-alquil Ci-8 (alquil Ci-8)2-amino-carbonilo, alquil Ci-8-carbonil-amino, (carboxil-alquil Ci-8,alquil Ci-8)amino-carbonil-amino, cicloalquilo 03.14, cicloalquil C3-i4-amino, arilo, aril-alquilo Ci-8, aril-amino, (aril, alquil Ci-8)amino, aril-alquil Ci-8-amino, (aril-alquil Ci-8, alquil Ci-8)amino, (aril-alquil C1-8)2-amino, aril-alquil C-i-8-amino-alqu¡lo Ci-8, (aril-alquil C1.8, alquil Ci-8)amino-alquilo Ci-8, (aril-alquil Ci-8)2-amino-alquilo Ci-8, aril-amino-alquilo Ci-8, aril-alcoxi Ci-8, aril-alcoxi C 8-carbonil-amino, heteroarilo, heteroaril-alquil Ci_8-amino-alquilo Ci-8, heterociclilo, heterociclil-alquilo Ci-8, heterociclil-amino-alquilo Ci_8 o heterociclil-oxi; donde cada instancia de cicloalquilo 03.14 es opcionalmente sustituida por un sustituyente seleccionado de Rg; donde cada instancia de arilo es opcionalmente sustituida por un sustituyente seleccionado de R10; y donde cada instancia de heterociclilo y heteroarilo es opcionalmente sustituida por un sustituyente seleccionado de Rn; R8 es alquilo Ci-8; R9 es amino, (alquil Ci.8)2-amino o aril-alquil C-i-8-amino; R10 es halógeno; y R es alquilo C-i-8. 4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque: R2 es alquilo C1-8 seleccionado entre metilo, etilo, propilo o isopropilo; hidroxil-alquilo C-i-8 seleccionado entre hidroxil-metilo, hidroxil-etilo o hidroxil-propilo; formil-alquilo Ci.8 seleccionado entre formilmetilo, formiletilo o formilpropilo; cicloalquilo C3-14 seleccionado entre ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciciohexilo; arilo seleccionado de fenilo; y aril-alquilo C1-8 seleccionado de bencilo; R3 es alcoxi Ci-8 seleccionado entre metoxi, etoxi, propoxi o isopropoxi; o alquil C1-8-S02-amino seleccionado entre metil-S02-amino, etil-S02-amino, propil-S02-amino o isopropil-S02-amino; y R4 es alquilo C-i-8 seleccionado entre metilo, etilo, propilo o isopropilo. 5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R6 es: cicloalquil C3-i4-amino-alquilo C1-8, donde el cicloalquilo C3_i4 se selecciona entre ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciciohexilo; (cicloalquil C3.14, alquil Ci-8)amino-alquilo C1-8, donde el cicloalquilo C3-14 se selecciona entre ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo; cicloalquil C3-14-alquil Ci-8-amino-alquilo Ci-8, donde el cicloalquilo C3-i4 se selecciona entre ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo o cicloheptilo, arilo, donde el arilo se selecciona de fenilo; aril-alcoxi Ci-8, donde el arilo se selecciona de fenilo; aril-amino, donde el arilo se selecciona de fenilo; (aril, alquil Ci-8)am¡no, donde el arilo se selecciona de fenilo; aril-amino-alquilo Ci-8, donde el arilo se selecciona de fenilo; aril-alquil Ci-8-amino-alquilo Ci-8, donde el arilo se selecciona de fenilo; (aril-alquil Ci-8,alquilo C1-8)amino-alquilo Ci-8, donde el arilo se selecciona de fenilo; (aril-alquil C-i-s^-amino-alquilo C-i.g, donde el arilo se selecciona de fenilo; heteroarilo, donde el heteroarilo se selecciona entre pirrolilo, tiazolilo, 1H-1 ,2,3-triazolilo, 1 H-tetrazolilo, 2H-tetrazolilo, imidazolilo o piridinilo; heteroaril-alquil Ci-8-amino-alquilo C1-6, donde el heteroarilo se selecciona entre piridin-2-ilo, piridin-3-ilo o piridin-4-ilo; (heteroaril-alquil Ci-8, alquil C1-8)amino-alquilo Ci-8, donde el heteroarilo se selecciona entre piridin-3-ilo o piridin-4-ilo; heterociclilo, donde el heterociclilo se selecciona entre azetidinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, 1 ,4-diazepanilo, 1 ,3-dioxolanilo, 2,5-dihidro-1 H-pirrolilo, dihidro-1 H-imidazolilo, 1,4,5,6-tetrahidropirimidinilo, 1 ,2,3.6-tetrahidropiridinilo, tetrahidro-2H-piranilo, 3.4-dihidroisoquinolin-(1H)-ilo, 1 ,2,3.4-tetrahidroisoquinolinilo, hexahidropirrolo[3.4-b][1 ,4]oxazin-(2H)-ilo, (4aR,7aS)-hexahidropirrolo[3.4-b][ ,4]oxazin-(4aH)-ilo, (cis)-octahidrocyclopenta[c]pirrolilo, hexahidropirrolo[3.4-b]pirrol-(1 H)-ilo, (3aR,6aR)-hexahidropirrolo[3.4-b]pirrol-(1 H)-ilo, (3aR,6aS)-hexahidropirrolo[3.4-c]pirrol-( H)-ilo, 5H-pirrolo[3.4-b]piridin-(7H)-ilo, 5,7-dihidro-6H-pirrolo[3.4-b]piridinilo, tetrahidro-1H-pirrolo[3.4-b]piridin-(2H,7H,7aH)-ilo, hexahidro-1 H-pirrolo[3.4-b]piridin-(2H)-ilo, (4aR,7aR)-hexahidro- H-pirrolo[3.4-b]piridin-(2H)-ilo, octahidro-6H-pirrolo[3.4-b]piridinilo, (3aR,6aR)-hexahidrociclopenta[c]pirrol-(1 H)-ilo, (3aR,4R,6aS)-hexahidrociclopenta[c]pirrol-(1 H)-ilo, (3aR,4S,6aS)-hexahidrociclopenta[c]pirrol-(1 H)-ilo, (3aR,5r,6aS)-hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1 H)-ilo, 1 ,3-dihidro-2H-isoindolilo, octahidro-2H-isoindolilo, (3aS)-1 ,3.3a,4,5,6-hexahidro-2H-isoindolilo, (3aR,4R,7aS)-1 H-isoindol- (3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)-ilo, (3aR,7aS)-octahidro-2H-isoindolilo, (3aR,4R,7aS)-octahidro-2H-isoindolilo, (3aR,4S,7aS)-octahidro-2H-isoindolilo, 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptanilo, 2-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-enilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, (1 R,5S,6s)-3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, (cis,cis)-3-azabiciclo[3.1 .0]hexanilo, 3.6-diazabiciclo[3.1 .0]hexanilo, (1 S,5R,6R)-3-azabiciclo[3.2.0]heptanilo, (1 S,5R,6S)-3-azabiciclo[3.2.0]heptanilo, 5-azaspiro[2.4]heptanilo, 2,6-diazaspiro[3.3]heptanilo, 2,5-diazaspiro[3.4]octanilo, 2,6-diazaspiro[3.4]octanilo, 2,7-diazaspiro[3.5]nonanilo, 2,7-diazaspiro[4.4]nonanilo, 2-azaspiro[4.5]decanilo o 2,8-diazaspiro[4.5]decanilo; Heterociclilo-alquilo Ci_8, donde el heterociclilo se selecciona entre azetidinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, ,4-diazepanilo, 1 ,3-dioxolanilo, 2,5-dihidro- H-pirrolilo, dihidro-1 H-imidazolilo, 1 ,4,5,6-tetrahídropirimidinilo, 1 ,2,3.6-tetrahidropiridinilo, tetrahidro-2H-p¡ranilo, 3.4-dihidro¡soquinol¡n-(1 H)-ilo, 1 ,2,3.4-tetrahidroisoquinolinilo, hexahidropirrolo[3.4-b][1 ,4]oxazin-(2H)-ilo, (4aR,7aS)-hexahidrop¡rrolo[3.4-b][ ,4]oxaz¡n-(4aH)-ilo, (cis)-octah¡drocyclopenta[c]pirrol¡lo, hexahidropirrolo[3.4-b]pirrol-(1 H)-¡lo, (3aR,6aR)-hexahidropirrolo[3.4-b]p¡rrol-(1 H)-ilo, (3aR,6aS)- hexahidropirrolo[3.4-c]pirrol-(1 H)-ilo, 5H-pirrolo[3.4-b]piridin-(7H)-ilo, 5,7-dihidro-6H-pirrolo[3.4-b]piridinilo, tetrahidro-1H-pirrolo[3.4-b]piridin-(2H,7H,7aH)-ilo, hexahidro-1 H-pirrolo[3.4-b]piridin-(2H)-ilo, (4aR,7aR)-hexahidro-1 H-pirrolo[3.4-b]piridin-(2H)-ilo, octahidro-6H-pirrolo[3.4-b]piridinilo, (3aR,6aR)-hexahidrociclopenta[c]pirrol-(1 H)-ilo, (3aR,4R,6aS)-hexahidrociclopenta[c]pirrol-(1 H)-ilo, (3aR,4S,6aS)-hexahidrociclopenta[c]pirrol-(1H)-ilo, (3aR,5r,6aS)-hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1 H)-ilo, 1 ,3-dihidro-2H-isoindolilo, octahidro-2H-isoindolilo, (3aS)-1 ,3.3a,4,5,6-hexahidro-2H-isoindolilo, (3aR,4R,7aS)-1 H-isoindol-(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)-ilo, (3aR,7aS)-octahidro-2H-isoindolilo, (3aR,4R,7aS)-octahidro-2H-isoindolilo, (3aR,4S,7aS)-octahidro-2H-isoindolilo, 2,5-diazabiciclo[2.2.1 ]heptanilo, 2-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-enilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, (1R,5S,6s)-3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, (cis,cis)-3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, 3.6-diazabiciclo[3.1.0]hexanilo, (1S,5R,6R)-3-azabiciclo[3.2.0]heptanilo, (1S,5R,6S)-3-azabiciclo[3.2.0]heptanilo, 5-azaspiro[2.4]heptanilo, 2,6-.diazaspiro[3.3]heptanilo, 2,5-diazaspiro[3.4]octanilo, 2,6-diazaspiro[3.4]octanilo, 2,7-diazaspiro[3.5]nonanilo, 2,7-diazaspiro[4.4]nonanilo, 2-azaspiro[4.5]decanilo o 2,8-diazaspiro[4.5]decanilo; heterociclil-amino-alquilo Ci-s, donde el heterociclilo se selecciona entre azetidin-1-ilo o piperidin-4-ilo; (heterociclil, alquil d-8)amino-alquilo Ci-8, donde el heterociclilo se selecciona entre piperidin-3-ilo o piperidin-4-ilo; (heterociclil, cicloalquil C3-i4-alquil Ci-8)am¡no-alquilo Ci-8, donde el heterociclilo se selecciona entre piperidin 3 ilo o piperidin 4 ilo; heterociclil-alquil C e-amino-alquilo Ci-8, donde el heterociclilo se selecciona entre pirrolidin-2-ilo, piperidin-2-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo o tetrahidro-2H-piran-4-ilo; y (heterociclil-oxi-alquil Ci.8,alquil Ci-ejamino seleccionado de tetrahidro-2H-piran-2-il-oxi-alquil d-e, alquil Ci-8)amino. 6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque F*6 es heteroarilo, donde el heteroarilo se selecciona entre 1 H-tetrazolilo, imidazolilo, pirrolilo o 2H-tetrazolilo; y heterociclilo, donde el heterociclilo se selecciona entre azetidinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, 2,5-dihidro-1 H-pirrolilo, 1 ,2,3.6-tetrahidropiridinilo, hexahidropirrolo[3.4-b][1 ,4]oxazin-(2H)-ilo, (4aR,7aS)-hexahidropirrolo[3.4-b][1 ,4]oxazin-(4aH)-ilo, (3aR,6aR)-hexahidropirrolo[3.4-b]pirrol-(1 H)-ilo, (3aR,6aS)-hexahidropirrolo[3.4-c]pirrol-(1 H)-ilo, 5,7-dihidro-6H-pirrolo[3.4-b]piridinilo, octahidro-6H-pirrolo[3.4-b]piridinilo, (3aR,6aR)-hexahidrociclopenta[c]pirrol-3a(1 H)-ilo, (3aR,4R,6aS)-hexahidrociclopenta[c]pirrol-(1 H)-ilo, (3aR,4S,6aS)-hexahidrociclopenta[c]pirrol-(1 H)-ilo, (3aR,5r,6aS)-hexahidrociclopenta[c]pirrol-(1 H)-ilo, 1 ,3-dihidro-2H-isoindolilo, octahidro-2H-isoindolilo, (3aS)-1,3.3a,4,5,6-hexahidro-2H-isoindolilo, (3aR,7aS)-octahidro-2H-isoindolilo, (3aR,4R,7aS)-octahidro-2H-isoindolilo, (3aR,4S,7aS)-octahidro-2H-isoindolilo, 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptanilo, 2-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-enilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, 3.6-diazabiciclo[3.1.0]hexanilo, (1R,5S,6s)-3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, (1S,5R,6R)-3-azabiciclo[3.2.0]heptanilo, (1S,5R,6S)- 3-azabiciclo[3.2.0]heptanilo, 5-azaspiro[2.4)heptanilo, 2,6-diazaspiro[3.3]heptanilo, 2,5-diazaspiro[3.4]octan¡lo, 2,6-diazaspiro[3.4]octanilo 2,7-diazaspiro[3.5]nonanilo, 2,7-diazaspiro[4.4]nonanilo, 2-azaspiro[4.5]decanilo o 2,8-diazaspiro[4.5]decanilo. 7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado además porque R6 es heteroarilo, donde el heteroarilo se selecciona entre 1 H-tetrazol-5-ilo, imidazol-1-ilo, pirrol-1-ilo o 2H-tetrazol-2-ilo; y heterociclilo, donde el heterociclilo se selecciona entre azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, tetrahidrofuran-2-ilo, piperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo, morfolin-4-ilo, 2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-ilo, 1 ,2,3.6-tetrahidropiridin-4-ilo, hexahidropirrolo[3.4-b][1 ,4]oxazin-6(2H)-ilo, (4aR,7aS)-hexahidropirrolo[3.4-b][1 ,4)oxazin-4(4aH)-ilo, (3aR,6aR)-hexahidropirrolo[3.4-b]pirrol-5(1 H)-ilo, (3aR,6aS)-hexahidropirrolo[3.4-c]pirrol-2(1 H)-ilo, 5,7-dihidro-6H-pirrolo[3.4-b]piridin-6-ilo, octahidro-6H-pirrolo[3.4-b]piridin-6-ilo, (3aR,6aR)-hexahidrociclopenta[c]pirrol-3a(1H)-ilo, (3aR,4R,6aS)-hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1 H)-ilo, (3aR,4S,6aS)-hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1 H)-ilo, (3aR,5r,6aS)-hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1 H)-ilo, 1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2-ilo, octahidro-2H-isoindol-2-ilo, (3aS)-1 ,3.3a,4,5,6-hexahidro-2H-isoindol-2-ilo, (3aR,7aS)-octahidro-2H-isoindol-2-ilo, (3aR,4R,7aS)-octahidro-2H-isoindol-2-ilo, (3aR,4S,7aS)-octahidro-2H-isoindol-2-ilo, 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-ilo, 2-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-en-2-ilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-ilo, 3.6-diazabiciclo[3.1.0]hexan-3-ilo, (1R,5S,6s)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-ilo, (1 R,5S,6s)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-6-ilo, ( S,5R,6R)-3-azabicicio[3.2.0]heptan-3-ilo, (1S,5R,6S)-3-azabiciclo[3.2.0]heptan-3-ilo, 5-azaspiro[2.4]heptan-5-ilo, 2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-ilo, 2,5-diazaspiro[3.4]octan-2-ilo, 2,6-diazaspiro[3.4]octan-6-ilo, 2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-ilo, 2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-ilo, 2-azasp¡ro[4.5]decan-2-ilo o 2,8-diazaspiro[4.5]decan-2-ilo. 8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R7 es cicloalquilo C3_ 4, donde el cicloalquilo C3-14 se selecciona entre ciclopropilo o ciclobutilo; cicloalquil C3- 4-amino, donde el cicloalquilo 03-14 se selecciona de ciclopropilo; arilo, donde el arilo se selecciona de fenilo; aril-alquilo C-i-s, donde el arilo se selecciona de fenilo; aril-amino, donde el arilo se selecciona de fenilo;(aril, alquil Ci-8)amino, donde el arilo se selecciona de fenilo; aril-alquil C-i-8-amino, donde el arilo se selecciona de fenilo; (aril-alquil Ci-8, alquilo d-sjamino, donde el arilo se selecciona de fenilo; (aril-alquil C-i-8)2-amino, donde el arilo se selecciona de fenilo; aril-alquil Ci-8-amino-alquilo C1-8, donde el arilo se selecciona de fenilo; (aril-alquil Ci-8,alquilo Ci-8)amino-alquilo Ci-8, donde el arilo se selecciona de fenilo; (aril-alquil Ci-8)2-amino-alquilo Ci-8, donde el arilo se selecciona de fenilo; aril-alcoxi C -8, donde el arilo se selecciona de fenilo; aril-alcoxi Ci-8-carbonil-amino, donde el arilo se selecciona de fenilo; heteroarilo, donde el heteroarilo se selecciona entre piridin-2-ilo, piridin-4-ilo, tiazol-2-ilo o 1 H-1 ,2,3-triazol-1-ilo; heteroaril-alquil Ci-8-amino-alquilo Ci-8, donde el heteroarilo se selecciona entre piridin-2-ilo, piridin-3-ilo o piridin-4-ilo; heterociclilo, donde el heterociclilo se selecciona entre pirrolidin-1-ilo o morfolin-4-ilo; heterociclil-alquilo C-i-8, donde el heterociclilo se selecciona entre pirrolidin-1-ilo; y heterociclil-oxi, donde el heterociclilo se selecciona entre tetrahidro-2H-piran-2-iloxi. 9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesto de la fórmula (I) es un compuesto de fórmula (la): o alguna de sus formas, donde R2, R5 y R6 son los definidos en el presente documento. 10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesto, o alguna de sus formas, se selecciona entre: ácido 5-bencil-6-[4-(dimetilamino)fenil]-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-bencil-6-[4-(dimetilamino)fenil]-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 6-(4-aminofenil)-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 6-[4-(dimetilamino)fenil]-5-metil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 6-[4-(dimetilamino)fenil]-4-hidroxi-5-metil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-ciclohexil-6-[4-(dimetilamino)fenil]-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-ciclohexil-6-[4-(dimetilamino)fenil]-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 6-[4-(dimetilamino)fenil]-2-oxo-5-propil-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 6-[4-(dimetilamino)fenil]-4-hidroxi-2-oxo-5-propil-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 6-(4-fluorofenil)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3.5-dicarboxilico ácido 6-[4-(dimetilamino)fenil]-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3.5-dicarboxílico ácido 5-cidopropil-6-[4-(dimetilamino)fenil]-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-ciclopropil-6-[4-(dimetilamino)fenil]-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-ciano-6-[4-(dimetilamino)fenil]-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 6-(4-cianofenil)-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-6-(4-{metil[2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etil]amino}fenil)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-6-{4-[(2-hidroxietil)(metil)amino]fenil}-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-4-hidroxi-6-{4-[(2-hidroxietil)(metil)amino]fenil}-2-oxo-1 ,2-dihid 3-carboxílico ácido 6-[2-(dimetilamino)pirimidin-5-il]-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxíl^ ácido 6-[2-(dimetilamino)pirimidin-5-il]-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiri^ carboxílico ácido 4-hidroxi-2-oxo-6-[4-(pirrolidin-1 -il)fenil]-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-2-oxo-6-[4-(1 H-tetrazol-5-il)fenil]- ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-6-(4-metoxifenil)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(4-metoxifenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-6-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-6-(4-metilfenil)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(4-metilfenil)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-4-hidrox¡-2-oxo-6-[2-(piperidin-1-il)fenil]-1,2-dihidropirid¡n-3-carboxílico ácido 5-etil-6-(2-fluoro-4-metoxifen¡l)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-2-oxo-6-[2-(piperidin-1 -il)fenil]-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(4-metoxi-2-metilfenil)-2-ox ácido 5-etil-6-(4-metoxi-2-metilfenil)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxilico ácido 6-(2,4-dimetoxifenil)-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-6-[4-metoxi-2-(pirrolidin-1-il)fenil]-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 6-(2,4-dimetoxifenil)-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-6-[2-metil-4-(pirrolidin-1-il)fenil]-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-6-[2-fluoro-4-(pirrolidin-1-il)fenil]-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxí ácido 5-etil-4-hidroxi-6-[2-metil-4-(pirrolidin-1 -il)fenil]-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 6-[2-(dimetilamino)-4-metoxifenil]-5-et¡l-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-4-hidroxi-2-oxo-6-(2,4,6-trimetoxifenil)-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxilico ácido 5-etil-4-hidroxi-2-oxo-6-(2,3.4-trimetoxifenil)-1 ,2-dihidropiridin-3^ ácido 5-etil-6-[2-fluoro-4-(piperidin-1-il)fenil]-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-6-[2-fluoro-4-(piperidin-1-il)fenil]-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridi^ carboxílico ácido 5-etil-4-hidroxi-6-[2-metoxi-4-(pirrolidin-1-il)fenil]-2-oxo-1 ,2-dihidropiri carboxílico ácido 5-etil-2-oxo-6-[2-(pirrolidin-1-il)fenil]-1 ,2-díhidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-4-hidroxi-2-oxo-6-[2-(pirrolidin-1 -il)fenil]-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-4-hidroxi-6-[4-metoxi-2-(pirrolidin-1 -il)fenil]-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxilico ácido 5-etil-4-hidroxi-6-[2-metoxi-4-(piperidin-1-il)fenil]-2-oxo-1 ,2-dihidropiri^ carboxílico ácido 5-etil-6-[2-metoxi-4-(pirrolidin-1 -il)fenil]-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-4-hidroxi-6-[2-metil-4-(piperidin-1 -il)fenil]-2-oxo-1 ,2-dihidropirid¡n-3-carboxílico ácido 5-etil-6-[2-metil-4-(piperidin-1-il)fenil]-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 6-[4-(dimetilamino)-2-fluorofenil]-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxíN ácido 6-[2-(dimet¡lamino)fenil]-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 6-[4-(dimetilamino)-2-fluorofenil]-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 6-[4-(dimetilamino)-2-met¡lfenil]-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3 carboxílico ácido 6-[4-(dimetilamino)-2-metilfenil]-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 6-[2-(dimetilamino)fenil]-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxíH ácido 5-etil-6-[2-metoxi-4-(piperidin-1-il)fenil]-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 6-[2-(dimetilamino)-4-metoxifenil]-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 6-[4-(dimetilamino)-2-metoxifenil]-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxilico ácido 6-[4-(dimetilamino)-2-metox¡fenil]-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxilico ácido 6-[4-(dimetilamino)-3-metilfenil]-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-carboxilico ácido 6-[4-(dimetilamino)-3-metoxifenil]-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 6-[4-(dimetilamino)-3-metoxifenil]-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiri^ carboxílico ácido 5-etíl-6-[3-metoxi-4-(pirrolidin-1-il)fenil]-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-4-hidroxi-6-[3-metoxi-4-(pirrolidin-1-il)fenil]-2-oxo-1 ,2-dihidrop carboxílico ácido 5-etil-6-[3-metoxi-4-(piperidin-1-il)fenil]-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxí ácido 5-etil-4-hidroxi-6-[3-metoxi-4-(piperidin-1-il)fenil]-2-oxo-1 ,2-dihidropin^ carboxílico ácido 5-etil-6-[3-metil-4-(pirrolidin-1 -il)fenil]-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-4-hidroxi-6-[3-met¡l-4-(p¡rrolid¡ carboxílico ácido 5-etil-6-[3-metil-4-(piperidin-1 -il)fenil]-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-4-hidroxi-6-[3-metil-4-(piperidin-1-il)fenil]-2-oxo-1 ,2-dihidropirid^ carboxílico ácido 5-et¡l-6-(4-fluorofenil)-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-2-oxo-6-fenil-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 6-(4-clorofenil)-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropíridin-3-carboxílico ácido 6-(4-clorofenil)-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 6-(4-bromofenil)-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 6-(4-bromofenil)-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-6-(4-yodofen¡l)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(4-yodofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-4-hidroxi-6-{4-[(3-yodopropil)amino]fenil}-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 6-[4-(azetidin-1 -il)fenil]-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxíl¡co ácido 5-etil-6-[3-fluoro-4-(morfolin-4-il)fenil]-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carb^ ácido 5-etil-6-{4-[(3S)-3-fluoropirrolidin-1 -il]fenil}-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 6-[6-(dimetilamino)piridin-3-il]-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxíN ácido 6-[6-(dimetilamino)piridin-3-il]-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 6-[4-(dimetilamino)fenil]-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 6-[3-fluoro-4-(morfolin-4-il)fenil]-5-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxí ácido 6-[4-(dimetilamino)fenil]-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-^^ ácido 6-{4-[4-(tert-butoxicarbonil)piperazin-1-il]-3-fluorofenil}-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 6-[4-(dimetilamino)-3-fluorofenil]-5-etil-2-oxo^^ ácido 6-[4-(dimetilamino)-3-fluorofenil]-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 6-[4-(dimetilamino)fenil]-2-oxo-5-(propan-2-il)-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 6-[4-(dimetilamino)fenil]-4-hidroxi-2-oxo-5-(propan-2-il)-1 ,2-dihidropiridm carboxílico ácido 6-[4-(dietilamino)fenil]-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxíl¡co ácido 6-[4-(dietilamino)fenil]-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carb^ ácido 5-etil-2-oxo-6-[4-(pirrolidin-1-il)fenil]-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-4-hidroxi-2-oxo-6-[4-(pirrolidin-1 -il)fenil]-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-2-oxo-6-[4-(1H-pirrol-1-il)fenil]-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 6-{4-[4-(tert-butoxicarbonil)piperazin-1-il]f^ 3-carboxílico ácido 6-{4-[4-(tert-butoxicarbonil)piperazin-1 -il]fenil}-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-6-[4-(1H-im¡dazol-1-il)fenil]-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-4-hidroxi-6-[4-(1 H-imidazol-1-il)fenil]-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-2-oxo-6-[4-(piperidin-1 -il)fenil]-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-4-hidroxi-2-oxo-6-[4-(piper¡din-1-il)fen¡l]-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-6-[4-(morfolin-4-il)fenil]-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 6-[4-(azetidin-1-il)fenil]-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-et¡l-4-h¡droxi-6-(5-morfolinopiridin-2-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropindin-3-carboxíl ácido 5-etil-4-hidroxi-2-oxo-6-[5-(piperazin-1-¡l)piridin-2-il]-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-2-oxo-6-[4-(2-oxopirrolidin-1 -il)fenil]-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-4-hidroxi-2-oxo-6-[4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil]-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-6-[4-(2-metil-5-oxopirrolidin-1-il)fenil]-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-6-{4-[(3S)-3-hidroxi-2-oxopirrolidin-1-if]fenil}-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-2-oxo-6-[4-(3-oxo-2-azaspiro[4.5]dec-2-il)fenil]-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-2-oxo-6-[4-(3-oxo-2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)fenil]-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-2-oxo-6-{4-[3-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)azetidin-1 -il]fenil}-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-6-[4-(3-hidroxiazetidin-1-il)fenil]-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-6-{4-[(3R)-3-hidroxipiperidin-1-il]fenil}-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-6-[4-(3-hidroxipirrolidin-1 -il)fenil]-2-oxo-1 ,2-dihidrop¡ridin-3-carboxílico ácido 5-etil-4-hidroxi-6-{4-[(3R)-3-hidroxipirrolidin-1-il]fenil}-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-4-hidroxi-6-{4-[(3R)-3-hidroxip¡peridin-1-il]fenil}-2-oxo-1 ,2-dihidropirid^ 3-carboxílico ácido 5-etil-4-hidroxi-6-[4-(3-hidroxipirrolidin-1-il)fenil]-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 6-{4-[3-(benciloxi)pirrolidin-1-il]fenil}-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxi metílico ácido 6-{4-[3-(benciloxi)pirrolidin-1 -il]fenil}-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxilico ácido 6-[4-(3-azidopirrolidin-1-il)fenil]-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 6-{4-[(3S)-3-azidopirrolidin-1 -il]fenil}-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 6-{4-[5-(tert-butoxicarbonil)-2,5-diazab¡ciclo[2.2.1]hept-2-il]fenil}-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-eti[-6-[4-(2-metilpirrolidin-1-il)fenil]-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-2-oxo-6-{4-[(2R)-2-(trifluorometil)pirrolidin-1 -il]fenil}-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-2-oxo-6-{4-[(2S)-2-(trifluorometil)pirrolidin-1 -il]fenil}-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 6-[4-(3.3-d¡fluoropirrolidin-1-il)fenil]-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-2-oxo-6-[4-(2-fen¡lpirrolidin-1-il)fenil]-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-6-{4-[(2S)-2-(metoximetil)pirrolidin-1-il]fenil}-2-oxo-1 ,2-dihidropiridi carboxílico ácido 5-etil-6-{4-[(2R)-2-(metoximetil)pirrolidin-1-il]fenil}-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 6-{4-[(2S,5S)-2,5-bis(metoximetil)pirrolidin-1-il]fen¡l}-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 6-{4-[3-(dimetilamino)pirrolidin-1 -il]fenil}-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-6-[4-(3-fluoropirrolidin-1-il)fenil]-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-6-{4-[(3S)-3-fluoropirrolidin-1-il]fenil}-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-6-{4-[(3R)-3-fluoropirrolidin-1-il]fenil}-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-2-oxo-6-[4-(fenilamino)fenil]-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-2-oxo-6-{4-[2-(1 ,3-tiazol-2-il)pirrolidin-1-il]fenil}-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 6-{4-[(2S)-2-carboxipirrolidin-1 -il]fenil}-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-6-{4-[metil(fenil)amino]fenil}-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 6-(4-{[2-(dimetilamino)etil]amino}fenil)-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-6-{4-[etil(metil)amino]fenil}-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 6-(4-{[2-(dimetilamino)etil](metii)amino}fenil)-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidrop^ carboxílico ácido 6-[4-(1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)fenil]-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxilico ácido 5-isopropil-2-oxo-6-[4-(pirrolidin-1-il)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-ciclopropil-2-oxo-6-[4-(pirrolidin-1-il)fenil]-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 6-(4-{[2-(dimetilamino)etil](metil)amino}fenil)-2-oxo-5-(propan-2-il)-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 6-[4-(3-{[(carboximetil)(metil)carbamoil]amino}azetidin-1-il)fenil]-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-6-{4-[3-(5-metil-2H-tetrazol-2-il)azetidin-1 -il]fenil}-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 6-[4-(3-aminoazetidin-1-il)fenil]-5-etil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 6-[4-(3-{[(benciloxi)carbonil]amino}azetidin-1 -il)fenil]-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 6-{4-[3-(cidopropilamino)pirrolidin-1-il]fenil}-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiri^ carboxílico ácido 6-[4-(1 ,3'-bipirrolidin-1 '-il)fenil]-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 6-{4-[(1 R,5S,6s)-6-amino-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]fenil}-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 6-{4-[(1 R,5S,6s)-6-(bencilamino)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]fenil}-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxilico ácido 5-etil-2-oxo-6-{4-[3-(pirrolidin-1 -ilmetil)pirrolidin-1 -il]fenil}-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 6-[4-(5,7-dihidro-6H-pirrolo[3.4-b]piridin-6-il)fenil]-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 6-[4-(3.6-diazabiciclo[3.1.0]hex-3-il)fenil]-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carbóxílico ácido 6-{4-[(1 S,5R,6R)-6-amino-3-azabiciclo[3.2.0]hept-3-il]fenil}-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 6-{4-[(3S,4R)-3-(aminometil)-4-metilpirrolidin-1-il]fenil}-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxilico ácido 6-[4-(3a-cianooctahidro-2H-isoindol-2-il)fenil]-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3 carboxílico ácido 6-{4-[3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]-2-fluorofenil}-5-etil-2-oxo- ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-6-[4-(4-hidroxip¡peridin-1-il)fenil]-2-oxo-1 ,2-d¡hidropiridin-3-carboxílico ácido 6-{4-[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]fenil}-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-6-[4-(4-metoxipiperidin-1 -il)fenil]-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-6-{2-fluoro-4-[(3R)-3-hidroxípirrolidin-1-il]fenil}-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-2-oxo-6-{4-[3-(piridin-4-il)pirrolidin-1-il]fenil}-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-2-oxo-6-{4-[3-(piridin-2-il)pirrolidin-1-il]fenil}-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 6-[4-(4-aminopiperidin-1 -il)fenil]-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-et¡l-2-oxo-6-{4-[3-(1 H-1 ,2,3-triazol-1-il)pirrolidin-1-il]fenil}-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-6-[4-(3-etil-3-hidroxipirrolidin-1 -il)fenil]-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-6-[4-(3-hidroxi-3-metilpirrolidin-1 -il)fenil]-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 6-[4-(3-{[(2-clorobencil)amino]metil}pirrolidin-1-il)fenil]-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 6-{4-[3-(aminometil)-3-metilpirrolidin-1-il]fenil}-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxilico ácido 6-[4-(3-{[(3-clorobencil)amino]metil}pirrolidin-1 -il)fenil]-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 6-[4-(3-{[(4-clorobencil)amino]metil}pirrolidin-1 -il)fenil]-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-6-[4-(3-{[(3-fluorobencil)amino]metil}pirrolidin-1 -il)fenil]-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-6-[4-(3-{[(4-fluorobencil)amino]metil}pirrolidin-1 -il)fenil]-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-6-[4-(3-{[(2-fluorobencil)amino]metil}pirrolidin-1 -il)fenil]-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-2-oxo-6-[4-(3-{[(piridin-3-ilmetil)amino]metil}pirrolidin-1 -il)fenil]-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-2-oxo-6-[4-(3-{[(piridin-4-ilmetil)amino]metil}pirrolidin-1 -il)fenil]- ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-2-oxo-6-[4-(3-{[(piridin-2-ilmetil)amino]metil}pirrolidin-1 -il)fenil]-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 6-(4-{3-[1-(dimetilamino)ciclopropil]pirrolidin-1-il}fenil)-5-etil-4-hidroxi-2 1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 6-{4-[(3aR,5r,6aS)-5-aminohexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-¡l]fenil}-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 6-(4-{(3S,4R)-3-[(dibencilamino)metil]-4-metilpirrolidin-1 -il}fenil)-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 6-{4-[(3aR,5r,6aS)-5-(bencilamino)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1 H)-il]fenil}-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 6-{4-[(3aR,5r,6aS)-5-(dibencilamino)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1 H)-il]fenil}-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 6-{4-[1-(tert-butoxicarbonil)octahidro-6H-pirrolo[3.4-b]piridin-6-il]fenil}-5-etil-4-h id roxi-2-???- 1 ,2-dihid ropi rid i ?-3-ca rboxí I ico ácido 6-[4-(3-{[bencil(metil)amino]metil}pirrolidin-1 -il)fenil]-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-4-hidroxi-6-[4-(4-hidroxipiperidin-1 -il)fenil]-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3- carboxílico ácido 6-{4-[4-(benciloxi)p¡peridin-1-il]fenil}-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3- carboxilico ácido 5-etil-4-hidroxi-6-[4-(4-metoxipiperidin-1 -il)fenil]-2-oxo- ,2-dihidropiridin-3- carboxílico 5 ácido 6-{4-[4-(dibencilamino)piperidin-1-il]fenil}-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico ácido 6-[4-(4-aminopiperidin-1-il)fenil]-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3- carboxílico ácido 6-{4-[(1R,5S,6s)-6-amino-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]fenil}-5-etil-4-hidroxi-2- oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-4-hidroxi-2-oxo-6-{4-[3-(pirid¡n-2-il)pirrolidin-1-il]fenil}-1 ,2-dihidropiridin- 3-carboxílico ácido 5-etil-4-hidroxi-2-oxo-6-{4-[3-(1H-1 ,2,3-triazol-1-il)pirrolidin-1-il]fenil}-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico O ácido 5-etil-6-[4-(3-etil-3-hidroxipirrolidin-1 -il)fenil]-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin- 3-carboxílico ácido 5-etil-4-hidroxi-6-[4-(3-hidroxi-3-metilpirrolidin-1-il)fenil]-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico ácido 6-{4-[3-(aminometil)-3-metilpirrolidin-1-il]fenil}-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico ácido 6-{4-[3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]-2-fluorofenil}-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-6-{2-fluoro-4-[(3R)-3-hidroxipirrolidin-1 -il]fenil}-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico 5 ácido 5-etil-6-{2-fluoro-4-[(3R)-3-fluoropirrolidin-1-il]fenil}-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico ácido 6-{4-[5-(tert-butoxicarbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]fenil}-5-etil-4- hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 6-[4-(dimetilamino)fenil]-5-etil-4-metoxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxil^ ácido 6-{4-[di(prop-2-en-1 -il)amino]fenil}-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 6-{4-[di(prop-2-en-1-il)amino]fenil}-5-etil-4-hidrox¡-2-oxo-1 ,2-dihidropirid¡n-3- carboxílico ácido 6-[4-(2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il)fenil]-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3- carboxílico 0 ácido 6-[4-(2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il)fenil]-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3- carboxilico ácido 6-{4-[(3R,4S)-3.4-dihidroxipirrolidin-1-il]fenil}-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin carboxílico ácido 6-{4-[(3R,4S)-34-dihidroxipirrolidin-1-il]fenil}-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico ácido 6-[5-(dimetilamino)tiofen-2-il]-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropir¡din-3-carboxílico ácido 6-[5-(dimetilamino)tiofen-2-il]-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-4-hidroxi-2-oxo-6-[5-(pirrolidin-1-il)tiofen-2-il]-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxilico ácido 5-etil-2-oxo-6-[5-(piperidin-1 -il)tiofen-2-il]-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-4-hidroxi-2-oxo-6-[5-(piperidin-1 -il)tiofen-2-il]-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 6-[4-(dimetilamíno)fenil]-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 6-(4-tert-butoxifenil)-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 6-(5-(dimetilamino)pirazin-2-il)-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin- 3-carboxílico ácido 5-etil-4-hidroxi-2-oxo-6-(5-(pirrolidin-1 -il)pirazin-2-il)-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 6-(5-(3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)pirazin-2-il)-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 4-hidroxi-5-metil-2-oxo-6-(5-(pirrolidin-1-il)piridin-2-il)-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 6-(5-(3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)piridin-2-il)-4-hidroxi-5-metil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 6-(5-((1 R,5S,6s)-6-amino-3-azabiciclo[3.1 0]hexan-3-il)piridin-2-il)-4-hidroxi-5-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 6-(4-((1R,5S,6s)-6-amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il)-2-metilfenil)-4-hidroxi-5-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(4-(7-metil-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)fenil)-2-oxo-1 ,2-dih¡dropiridin-3-carboxilico ácido 6-(4-(2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)fenil)-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 6-(4-(2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-il)fenil)-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(4-(7-metil-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-il)fenil)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 6-(4-(2,5-diazaspiro[3.4]octan-2-il)fenil)-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 6-(4-(2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-il)fenil)-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-6-(4-(etilamino)fenil)-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(4-(metilamino)fenil)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 6-[4-(dimetilamino)fenil]-4-hidroxi-2-oxo-5-(2-oxoetil)-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 6-[4-(dimetilamino)fenil]-4-hidroxi-5-(2-hidroxietil)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxilico ácido 5-(2,3-dihidroxipropil)-6-(4-(dimetilamino)fenil)-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxilico ácido (E)-6-(4-(dimetilamino)fenil]-4-hidroxi-2-oxo-5-(prop-1 -enil)-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 6-[4-(dimetilamino)fenil]^-hidroxi-5-(hidroximetil)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridi carboxílico ácido 6-(4-(dimetilamino)fenil)-4-hidrox¡-5-(metoximetil)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin carboxílico ácido 6-[4-(dimetilamino)fenil]-4-hidroxi-2-oxo-5-(prop-1 -inil)-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(4-hidroxifenil)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 6-(6-(3-(dimetilamino)pirrolidin-1 -il)piridin-3-il)-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-4-hidroxi-2-oxo-6-(6-(pirrolidin-1-il)piridin-3-il)-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 6-(6-(3-(dimetilamino)pirrolidin-1 -il)piridin-3-il)-4-hidroxi-5-metil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(4-(1-metilpiperidin-4-il)fenil)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin carboxílico ácido 5-etil-6-(4-(1-etilpiperidin-4-il)fenil)-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-díhidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-4-hidroxi-2-oxo-6-(4-(1 ,2,3.6-tetrahidropiridín-4-il)fenil)-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-6-(4-(1-etil-1 ,2,3.6-tetrahidropiridín-4-il)fen¡l)-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(4-(1-metil-1 ,2,3.6-tetrahidropiridin-4-il)fenil)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 6-(4-(2-(dimetilamino)et¡l)fenil)-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxilico ácido 5-etil-6-(1-metil-1 H-pirazol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(1-metil-1H-pirazol-5-¡l)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-6-(1-metil-1 H-p¡razol-4-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxilico ácido 5-etil-6-(1-metil-5-(pirrolidin-1-ilmetil)-1 H-pirrol-3-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-6-(1-metil-5-(piperidin-1 -tlmetíl)-1 H-pirrol-3-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-6-(1-metil-5-(pirrolidin-1-ilmetil)-1 H-pirrol-2-¡l)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 6-(5-((dimetilamino)metil)-1-metil-1 H-pirrol-2-il)-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-et¡l-6-(1-metil-5-(piper¡din-1-ilmetil)-1H-pirrol-2-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 6-(5-((3-(dimetilamino)pirrolidin-1 -il)metil)-1 -metil- H-pirrol-2-il)-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico donde se selecciona la forma del compuesto a partir de un ácido libre, una base libre, sal, hidrato, solvato, clatrato, isotopologos, racemato, enantiomero, diastereómero, estereoisómero, o alguna de sus formas polimorfas o tautoméricas. 11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesto, o alguna de sus formas, se selecciona entre: ácido 5-(aminometil)-6-[4-(dimetilamino)fenil]-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3- carboxílico clorhidrato ácido 5-etil-6-[3-fluoro-4-(piperazin-1-il)fenil]-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3- carboxílico trifluoroacetato ácido 5-etil-2-oxo-6-[4-(piperazin-1 -il)fenil]-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico trifluoroacetato ácido 5-etil-4-hidroxi-2-oxo-6-[4-(piperazin-1-il)fenil]-1 ,2-dihidropiridin-3- carboxílico trifluoroacetato ácido 6-[4-(3-aminopirrolidin-1-il)fenil]-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3- carboxílico trifluoroacetato ácido 6-{4-[(3S)-3-aminopirrolidin-1 -il]fenil}-5-etil-2-oxo- ,2-dihidropiridin-3- carboxílico clorhidrato ácido 6-{4-[(3R,4R)-3-amino-4-hidroxipirrolidin-1-il]fenil}-5-etil-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato ácido 6-{4-[(3R,4R)-3-amino-4-metoxipirrolidin-1 -il]fenil}-5-etil-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato ácido 6-{4-[(3R,4S)-3-amino-4-metoxipirrolidin-1 -il]fenil}-5-etil-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato ácido 6-{4-[(3R,4S)-3-amino-4-hidroxipirrolidin-1-il]fenil}-5-etil-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico trifluoroacetato ácido 6-[4-(2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il)fenil]-5-etil-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico trifluoroacetato ácido 5-etil-6-{4-[3-(morfolin-4-il)pirrolidin-1-il]fenil}-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin- 3-carboxilico trifluoroacetato ácido 5-etil-2-oxo-6-{4-[(2S)-2-(pirrolidin-1 -ilmetil)pirrolidin-1 -il]fenil}-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico trifluoroacetato ácido 6-{4-[(3R)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1 -il]fenil}-5-etil-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico trifluoroacetato ácido 6-{4-[(3S)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]fenil}-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato ácido 6-[4-(3-amino3-metilpirrolidin-1 -il)fenil]-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico trifluoroacetato ácido 6-[4-(1-amino-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il)fenil]-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato ácido 6-{4-[3-(dietilamino)pirrolidin-1 -il]fenil}-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico trifluoroacetato ácido 6-{4-[3-(bencilamino)pirrolidin-1-il]fenil}-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato ácido 6-{4-[(1 R,5S,6s)-6-(dibencilamino)-3-azab¡ciclo[3.1.0]hex-3-il]fenil}-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato ácido 5-etil-6-[4-(hexahidropirrolo[3.4-b][1 ,4]oxazin-6(2H)-il)fenil]-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato ácido 6-[4-(4-bencilhexahidropirrolo[3.4-b][1 ,4]oxazin-6(2H)-il)fenil]-5-etil- 2- oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico trifluoroacetato ácido 6-(4-{3-[(dibencilamino)metil]pirrolidin-1-il}fenil)-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico trifluoroacetato ácido 6-(4-{3-[(bencilamino)metil]pirrolidin-1 -il}fenil)-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato ácido 6-[4-(3-{[bencil(metil)amino]metil}pirrolidin-1 -il)fenil]-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico trifluoroacetato ácido 5-etil-6-(4-{3-[(metilamino)metil]pirrolidin-1-il}fenil)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato ácido 6-(4-{3-[(dimetilamino)metil]pirrolidin-1 -il}fenil)-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico trifluoroacetato ácido 5-etil-6-{4-[(4aR,7aS)-hexahidropirrolo[3.4-b][1 ,4]oxazin-4(4aH)-il]fenil}-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxilico trifluoroacetato ácido 5-etil-6-{4-[(3aR,6aR)-1 -metilhexahidropirrolo[3.4-b]pirrol-5(1 H)-il]fenil}-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxilico trifluoroacetato ácido 6-{4-[3-(aminometil)pirrolidin-1-iljfe^ 3- carboxílico trifluoroacetato ácido 6-{4-[(3aR,6aR)-1-bencilhexahidropirrolo[3.4-b]pirrol-5(1H)-il]fenil}-5-etil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico trifluoroacetato ácido 5-etil-6-{4-[(3aR,6aR)-hexahidropirrolo[3.4-b]pirrol-5(1H)-il]fenil}-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico trifluoroacetato ácido 6-{4-[(3aR,4R,7aS)-4-(dimetilamino)octahidro-2H-isoindol-2-il]fenil}- 5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato ácido 6-(4-{(3aR,4R,7aS)-4-[bencil(metil)amino]octahidro-2H-isoindol-2-il}fenil)-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico trifluoroacetato ácido 5-etil-6-{4-[(3aR,4R,7aS)-4-(metilamino)octahidro-2H-isoindol-2-il]fenil}-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico trifluoroacetato ácido 6-{4-[(3aR,4R,7aS)-4-(dibencilamino)octahidro-2H-isoindol-2-il]fenil}- 5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico trifluoroacetato ácido 6-{4-[(3aR,4R,7aS)-4-aminooctahidro-2H-isoindol-2-il]fenil}-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico trifluoroacetato ácido 6-{4-[(3aR,4R,6aS)-4-(dimetilamino)hexahidrociclopenta[c]pirrol- 2(1 H)-il]fenil}-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato ácido 6-{4-[(3aR,4R,6aS)-4- [bencil(metil)amino]hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1 H)-il]fenil}-5-etil-2-oxo- 1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato ácido 5-etil-6-{4-[(3aR,4R,6aS)-4-(metilamino)hexahidrociclopenta[c]pirrol- 2(1 H)-il]fenil}-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato ácido 6-{4-[(3aR,4R,6aS)-4-(dibencilamino)hexahidrociclopenta[c]pirrol- 2(1 H)-il]fenil}-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropir¡din-3-carboxílico trifluoroacetato ácido 6-{4-[(3aR,4R,6aS)-4-aminohexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1 H)-il]fenil}-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxilico trifluoroacetato ácido 6-{4-[(3aR,4S,7aS)-4-aminooctahidro-2H-isoindol-2-il]fenil}-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico trifluoroacetato ácido 6-{4-[(3aR,4S,6aS)-4-aminohexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1 H)-il]fen¡l}-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico trifluoroacetato ácido 6-(4-{(3aR,7aS)-3a-[(dimetilamino)metil]octahidro-2H-isoindol-2-il}fenil)-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico trifluoroacetato ácido 6-{4-[(3aR,6aS)-5-bencilhexahidropirrolo[3.4-c]pirrol-2(1 H)-il]fenil}-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato ácido 5-etil-6-{4-[(3aR,6aS)-hexahidropirrolo[3.4-c]pirrol-2(1 H)-il]fenil}-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato ácido 5-etil-6-{4-[(3aR,6aS)-5-metilhexahidropirrolo[3.4-c]pirrol-2(1 H)-il]fenil}-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato ácido 5-etil-6-{4-[(1 S,5R,6R)-6-(metilamino)-3-azabiciclo[3.2.0]hept-3-il]fenil}-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato ácido 6-{4-[(1S,5R,6S)-6-amino-3-azabiciclo[3.2.0]hept-3-il]fenil}-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato ácido 5-etil-6-[4-(octahidro-6H-pirrolo[3.4-b]piridin-6-il)fenil]-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato ácido 6-[4-(7-amino-5-azaspiro[2.4]hept-5-il)fenil]-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico trifluoroacetato ácido 5-etil-6-{4-[(3aR,5r,6aS)-5-(metilamino)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1 H)-il]fenil}-2-oxo-1 ,2-dihidropir¡din-3-carboxílico trifluoroacetato ácido 6-(4-{3-[1-(bencilamino)ciclopropil]pirrolidin-1-il}fenil)-5-etil-2-oxo- ,2-dihidropiridin-3-carboxílico trifluoroacetato ácido 6-{4-[3-(1-aminociclobutil)pirrol¡din-1-il]fenil}-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico trifluoroacetato ácido (3aR,6aR)-2-[4-(5-carboxi-3-etil-6-oxo-1 ,6-dihidropiridin-2-il)fenil]hexahidrociclopenta[c]pirrol-3a(1 H)-carboxílico trifluoroacetato ácido 6-{4-[(1 R,5S,6s)-6-amino-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]-2-fluorofenil}-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico trifluoroacetato ácido 6-{4-[(3aR,4S,7aS)-4-azidooctahidro-2H-isoindol-2-il]fenil}-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxilico trifluoroacetato ácido 6-{4-[(3aR,4S,6aS)-4-azidohexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1 H)-il]fen¡l}-5-etil-2-oxo-1 ,2-d¡hidropiridin-3-carboxíl¡co trifluoroacetato ácido 5-etil-6-{4-[(3aR,6aR)-hexahidropirrolo[3.4-b]pirrol-5(1 H)-il]fenil}-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato ácido 6-[4-(7-amino-5-azaspiro[2.4]hept-5-il)fenil]-5-etil-4-hidroxi-2-oxo- 1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico trifluoroacetato ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(4-{3-[(metilamino)metil]pirrolidin-1-il}fenil)-2-oxo- ,2-dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato ácido 5-etil-4-hidroxi-6-{4-[(3aR,4R,6aS)-4-(metilamino)héxahidrociclopenta[c]pirrol-2(1 H)-il]fenil}-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato ácido 6-[4-(1 ,3'-bipirrolidin-1 '-il)fenil]-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato ácido 6-{4-[(3aR,4S,7aS)-4-aminooctahidro-2H-isoindol-2-il]fenil}-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato ácido 6-{4-[(1 R,5S,6s)-6-amino-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]fenil}-4-hidroxi- 5-metil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato ácido 4-hidroxi-5-metil-6-{4-[(3aR,4R,7aS)-4-(metilamino)octah¡dro-2l-l-isoindol-2-il]fenil}-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato ácido 6-{4-[(3aR,4R7aS)-4-(dimetilamino)octahidro-2H-isoindol-2-il]fenil}- 5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato ácido 6-{4-[(3aR,4R,7aS)-4-aminooctahidro-2H-isoindol-2-il]fenil}-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico trifluoroacetato ácido 6-{4-[(3aR,4R,6aS)-4-(dimetilamino)hexahidrociclopenta[c]pirrol- 2(1 H)-il]fenil}-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato ácido 6-{4-[(3aR,4R,6aS)-4-aminohexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1 H)-il]feni)}-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato ácido 6-{4-[(3aR,4S,6aS)-4-aminohexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1 H)-il]fenil}-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico trifluoroacetato ácido 6-(4-{(3aR7aS)-3a-[(dimetilamino)metil]octahidro-2H-isoindol-2-il}fenil)-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato ácido 5-etil-4-hidroxi-6-{4-[(3aR,4S,6aS)-4-(metilamino)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il]fenil}-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato ácido 5-etil-4-hidroxi-6-{4-[(3aR,4S,7aS)-4-(metilamino)octahidro-2H-isoindol-2-il]fenil}-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato ácido 6-{4-[(1 R,5S,6s)-6-amino-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]fenil}-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato ácido 5-etil-4-hidroxi-6-{4-[(1 R,5S,6s)-6-(metilamino)-3- azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]fenil}-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato ácido 6-{4-[(1R,5S,6s)-6-(dimetilamino)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]fenil}-5- etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato ácido 5-etil-4-hidroxi-6-[4-(octahidro-6H-pirrolo[3.4-b]piridin-6-il)fenil]-2- oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxilico clorhidrato ácido 5-etil-4-hidroxi-6-{4-[(3aR,6aS)-5-metilhexahidropirrolo[3.4-c]pirrol- 2(1 H)-il]fenil}-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato ácido 5-etil-6-{4-[(3aR,6aS)-hexahidropirrolo[3.4-c]pirrol-2(1 H)-il]fenil}-4- hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato ácido 6-{4-[3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]fenil}-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato ácido 6-[4-(3a-cianooctahidro-2H-isoindol-2-il)fenil]-5-etil-4-hidrox¡-2-oxo- 1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico trifluoroacetato ácido 6-[4-(1-amino-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il)fenil]-5-etil-4-hidroxi-2-oxo- 1 ,2-dihidropiridin-3-carboxilico clorhidrato ácido 6-[4-(2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)fenil)-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato ácido 6-{4-[3-(2-aminopropan-2-il)pirrolidin-1-il]fenil}-5-etil-4-hidroxi-2-oxo- 1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato ácido 6-[4-(2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il)fenil]-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico trifluoroacetato ácido 5-etil-4-hidroxi-6-{4-[(3aR,4R,7aS)-4-(metilamino)octahidro-2H- isoindol-2-il]fenil}-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato ácido 5-etil-6-{4-[(3aS)-1 ,3.3a,4,5,6-hexahidro-2H-isoindol-2-il]fenil}-4- hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato donde se selecciona la forma del compuesto a partir de un ácido libre, una base libre, hidrato, solvato, clatrato, isotopólogos, racemato, enantiómero, diastereómero, estereoisómero, y alguna de sus formas polimorfas o tautoméricas. 12. Un método de tratamiento o alivio de una infección bacteriana en un sujeto que lo necesite, que comprende la administración al sujeto de una cantidad efectiva del compuesto de la reivindicación 1. método de conformidad con la reivindicación caracterizado además porque la infección bacteriana es producida por una bacteria del tipo gram negativo o gram positivo. 14. El método de conformidad con la reivindicación 13. caracterizado además porque la infección bacteriana es producida por una bacteria del tipo gram negativo o gram positivo multirresistente. 15. El método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque la infección bacteriana es producida por una bacteria de los filos seleccionados entre Acidobacteria; Actinobacteria; Aquificae; Bacteroidetes; Caldiserica; Chlamydiae; Chlorobi; Chloroflexi; Chrysiogenetes; Cyanobacteria; Deferribacteres; Deinococcus-Thermus; Dictyoglomi; Elusimicrobia; Fibrobacteres; Firmicutes; Fusobacteria; Gemmatimonadetes; Lentisphaerae; Nitrospira; Planctomycetes; Proteobacteria; Spirochaetes; Synergistetes; Tenericutes; Firmicutes; Thermodesulfobacteria, Thermomicrobia; Thermotogae; o Verrucomicrobia. 16. El método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque la infección bacteriana es producida por una bacteria de los filos seleccionados entre Proteobacteria, Spirochaetes, Bacteriodetes, Chlamydiae, Firmicutes o Actinobacteria. 17. El método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque la infección bacteriana es producida por una especie bacteriana seleccionada entre Acinetobacter baumannii, Bacillus anthracis, Bacillus subtilis, Enterobacter spp., Enterococcus faecalis, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Escherichia coli, Francisella tularensis, Haemophilus influenzae, Klebsiella pneumoniae, Moraxella catarrhalis, Mycobacterium tuberculosis, Neisseria spp., Pseudomonas aeruginosa, Shigella spp., Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae y Yersinia pestis. 18. El método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque la cantidad efectiva del compuesto de la reivindicación 1 , o alguna de sus formas, esta en un rango de aproximadamente 0.001 mg/kg/día a aproximadamente 500 mg/kg/día. 19. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva del compuesto de la reivindicación 1 , o alguna de sus formas, en la adición de un excipiente farmacéuticamente aceptable. 20. Un tratamiento combinado que comprende una cantidad efectiva del compuesto de la reivindicación 1 , o alguna de sus formas, y una cantidad efectiva de antibiótico o agente antibacteriano. 21. El tratamiento combinado de conformidad con la reivindicación 20. caracterizado además porque se selecciona uno o más agentes entre ciprofloxacina, enoxacina, gatifloxacina, levofloxacina, lomefloxacina, moxifloxacina, ácido nalidíxico, norfloxacina u ofloxacina. 22. El tratamiento combinado de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado además porque se selecciona uno o más agentes entre amikacina, amoxicilina, ampicilina, arsfenamina, azitromicina, azlocilina, aztreonam, bacitracina, capreomicina, carbenicilina, cefaclor, cefadroxilo, cefalexina, cefalotina, cefamandol, cefazolina, cefdinir, cefditoren, cefixima, cefoperazona, cefotaxima, cefoxitina, cefpodoxima, cefprozil, ceftazidima, ceftibuten, ceftizoxima, ceftriaxone, cefuroxima, cloramfenicol, cilastatina, claritromicina, clavulanato, clindamicina, clofazimina, cloxacilina, colistina, cicloserina, dalfopristina, dapsona, daptomicina, dicloxacilina, diritromicina, doripenem, doxiciclina, eritromicina, etambutol, etionamida, flucloxacilina, fosfomicina, furazolidona, ácido fusídico, gentamicina, imipenem, isoniazid, kanamicina, lincomicina, linezolid, loracarbef, mafenida, meropenem, meticilina, metronidazol, mezlocilina, minociclina, mupirocina, nafcilina, neomicina, netilmicina, nitrofurantoína, oxacilina, oxitetraciclina, paromomicina, penicilina g, penicilina v, piperacilina, platensimicina, polimixina b, pirazinamida, quinupristin, rapamicina, rifabutina, rifampicina, rifampina, rifapentina, rifaximina, roxitromicina, sulfadiazina de plata, espectinomicina, estreptomicina, sulbactam, sulfacetamida, sulfadiazina, sulfametizol, sulfametoxazol, sulfanilimida, sulfasalazina, sulfisoxazol, tazobactam, teicoplanina, telavancina, telitromicina, temocilina, tetraciclina, tiamfenicol, ticarcilina, tigeciclina, tinidazol, tobramicina, trimetoprim, troleandomicina o vancomicina.
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