MX2014002298A - Compuestos antibacterianos y metodos para su uso. - Google Patents

Compuestos antibacterianos y metodos para su uso.

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Abstract

La presente descripción se refiere a compuestos y formas y composiciones farmacéuticas de los mismos y métodos para usar los mismos para tratar o mejorar las infecciones bacterianas causadas por patógenos Gram-negativos y Gram-positivos resistentes a múltiples fármacos y de tipo silvestre.

Description

COMPUESTOS ANTIBACTERIANOS Y MÉTODOS PARA SU USO CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente descripción se relaciona con compuestos, formas y composiciones farmacéuticas obtenidas de ellos, y métodos de uso de dichos compuestos, formas o composiciones obtenidas de ellos, para el tratamiento o alivio de una infección bacteriana. Específicamente, la presente descripción se relaciona con compuestos, formas y composiciones farmacéuticas obtenidas de ellos, y métodos de uso de dichos compuestos, formas o composiciones obtenidas de ellos, para el tratamiento o alivio de una infección bacteriana o para el tratamiento o alivio de una infección bacteriana multirresistente (MDR).
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los agentes antimicrobianos comercializados actualmente inhiben la síntesis de ADN bacteriano mediante la acción de dos enzimas clave de ADN girasa y topoisomerasa IV (véase Mitscher, L.A. Bacterial topoisomerase ¡nhibitors: quinolone and pyridone antibacterial agents, Chem. Rev. 2005, 105, 559-592; Hooper, D. C; Rubinstein, E. Quinolone antimicrobial agents / editado por David C. Hooper y Ethan Rubinstein; o De Souza, M. V. New fluoroquinolones: a class of potent antibiotics. Mini. Rev. Med. Chem. 2005, 5 (11), 1009-1017).
Las enzimas ADN girasa y topoisomerasa IV son ambas topoisomerasas tipo II, compuestas de dos subunidades proteicas activas como heterodímeros (A2B2). El dominio ATPasa reside en un polipéptido (GyrB de la ADN girasa, ParE de la topoisomerasa IV), mientras que el núcleo de la división del ADN reside en un segundo polipéptido (GyrA de la ADN girasa, ParC de la topoisomerasa IV). Los tratamientos actuales, como la novobiocina de aminocumarina, funcionan como inhibidores competitivos de transducción energética de ADN girasa uniéndose al sitio activo de la ATPasa en GyrB (véase Maxwell, A. The interaction between coumarin drugs and DNA gyrase. Mol. Microbiol. 1993, 9 (4), 681-686; Flatman, R. H.; Eustaquio, A.; Li, S. M.; Heide, L.; Maxwell, A. Structure-activity relationships of aminocoumarin-type gyrase and topoisomerase IV inhibitors obtained by combinatorial biosynthesis. Antimicrob. Agents Chemother. 2006, 50 (4), 1136-1142).
En contraste, el ácido nalidíxico, la ciprofloxacina y la moxifloxacina de preferencia se unen a estas enzimas en el núcleo de división (GyrA y ParC) e impiden la decatenación del ADN de replicación (véase Hooper, D. C. Quinolone mode of action. Drugs 1995, 49 Suppl 2, 10-15). Aunque, generalmente, las mutaciones de resistencia de primer sitio se producen en gyr , las mutaciones de gyrB también han demostrado reducir la susceptibilidad a quinolonas (véase Yoshida, H.; Bogaki, M.; Nakamura, M.; Yamanaka, L. M.; Nakamura, S. Quinolone resistance-determining región in the DNA gyrase gyrB gene of Escheríchia coli. Antimicrob. Agents Chemother. 1991, 35 (8), 1647-1650).
Los inhibidores de síntesis de ADN bacteriano (por ejemplo, las fluoroquinolonas) se han usado principalmente en el tratamiento de infecciones gram negativas y han arrojado históricamente resultados clínicos sobresalientes (véase Emmerson, A.M.; Jones, A.M. The quinolones: decades of development and use. J. Antimicrobial Chemotherapy, 2003, 51 (S1), 13-20). Existe mucha información sobre la clase de quinolona de compuestos (véase Hooper, D. C; Rubinstein, E. Quinolone antimicrobial agents / editado por David C. Hooper y Ethan Rubinstein), como la biodisponibilidad, distribución de tejido, relaciones de PK/PD y fototoxicidad. Estructuralmente, los antibióticos de quinolona poseen una estructura de anillo bicíclica (ciprofloxacina y moxifloxacina) o tricíclica (levofloxacina) con una cadena lateral arílica que contiene un anillo acíclico que incorpora una funcionalidad de amina.
Existe información en que se describe a otras estructuras de anillo, como las 2-piridonas (monocíclicas y bicíclicas) (véase Chu, D. T. Recent progress in novel macrolides, quinolones, and 2-pyridones to overeóme bacterial resistance. Med. Res. Rev. 1999, 19 (6), 497-520), quinazolinedionas (véase Ellsworth, E. L; Tran, T. P.; Showalter, H. D.; Sánchez, J. P.; Watson, B. M.; Stier, M. A.; Domagala, J. M.; Gracheck, S. J.; Joannides, E. T.¡ Shapiro, M. A.; Dunham, S. A.; Hanna, D. L; Huband, M. D.; Gage, J. W.; Bronstein, J. C; Liu, J. Y.; Nguyen, D. Q.; Singh, R. 3-aminoquinazolinediones as a new class of antibacterial agents demonstrating excellent antibacterial activity against wild-type and multidrug resistant organisms. J. Med. Chem. 2006, 49 (22), 6435-6438; y Tran, T. P.¡ Ellsworth, E. L; Stier, M. A.; Domagala, J. M.; Hollis Showalter, H. D.; Gracheck, S. J.; Shapiro, M. A.; Joannides, T. E.; Singh, R. Synthesis and structural-activity relationships of 3-hydroxyquinazol¡ne-2,4-dione antibacterial agents. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14 (17), 4405-4409), además de isoquinolonas tricíclicas.
A pesar de que algunas de estas moléculas, como la 2-piridona y las 4-piridonas (por ejemplo, Ro-13-5478), isoquinolonas y quinazolinedionas, han avanzado hasta la última etapa preclínica, ninguna ha llegado al mercado. En los años 80, se descubrió que la 2-piridona y las 4-p¡ridonas monocíclicas inhiben la ADN girasa (véase Georgopapadakou, N. H.; Dix, B. A.; Angehrn, P.; Wick, A.; Olson, G. L. Monocyclic and tricyclic analogs of quinolones: mechanism of action. Antimicrob. Agents Chemother. 1987, 31 (4), 614-616).
La clase de moléculas 4-piridona monocíclica generalmente exhibió actividad insuficiente contra las cepas resistentes a las quinolonas (quinR), provocó efectos secundarios en el SNC, y en la mayoría de los casos, solo presentó una eficacia in vivo limitada. Estudios recientes sobre los análogos de 4-piridona monocíclica (véase Laursen, J. B.; Nielsen, J.; Haack, T.; Pusuluri, S.; David, S.; Balakrishna, R.; Zeng, Y.; Ma, Z.; Doyle, T. B.; Mitscher, L. A. Further exploration of antimicrobial ketodihydronicotinic acid derivatives by múltiple parallel syntheses. Comb. Chem. High Throughput. Screen. 2006, 9 (9), 663-681) demuestran que estos compuestos producen resistencia cruzada a la ciprofloxacina y exhiben actividad antibacteriana insuficiente contra E. coli.
Hace poco, los derivados antibacterianos de ácido barbitúrico espirotricíclicos (QPT-1) (véase Miller, A.A.; Bundy, G.L.; Mott, J.E.; Skepner, J.E.; Boyle, T.P.; Harris, D.W.; Hromockyj, A.E.; Marrotti, K.R.; Zurenko, G.E.; Munzner, J.B.; Sweeney, M.T.; Bammert, G.F.; Hamel, J.C.; Ford, C.W.; Zhong, W-Z.; Graber, D.R.; Martin, G.E.; Han, F.; Dolak, L ; Seest, E.P.; Ruble, J.C.; Kamilar, G.M.; Palmer, J.R.; Banitt, L.S.; Hurd, A.R.; Barbachyn, M.R. Discovery and characterization of QPT-1 , the progenitor of a new class of bacterial topoisomerase inhibitors. Antimicrob. Agents Chemother. 2008, 52 (8), 2806-2812; y Ruble, J.C.; Hurd, A.R.; Johnson, TA; Sherry, DA.; Barbachyn, M.R.; Toogood, P.L; Bundy, G.L; Graber, D.R.; Kamilar, G.M.
Synthesis of (-)-PNU-286607 by asymmetric cyclization of alkylidene barbiturates. J. Am. Chem. Soc. 2009, 131 (11), 3991-3997), los inhibidores que poseen un patrón de tetrahidroindazol y piperidina y un segmento específico 6-metoxiquinolina (por ejemplo, NXL101 y GSK299423) (véase Black, M. T.; Stachyra, T.; Platel, D.; Girard, A. M.; Claudon, M.; Bruneau, J.
M.; Miossec, C. Mechanism of action of the antibiotic NXL101 , a novel nonfluoroquinolone inhibitor of bacterial type II topoisomerases. Antimicrob. /Agente Chemother. 2008, 52 (9), 3339-3349; Bax, B. D.; Chan, P. F.; Eggleston, D. S.; Fosberry, A.; Gentry, D. R.; Gorrec, F.; Giordano, I.; Hann, M.
M.; Hennessy, A.; Hibbs, M.; Huang, J.; Jones, E.; Jones, J.; Brown, K. K.; Lewis, C. J.; May, E. W.; Saunders, M. R.; Singh, O.; Spitzfaden, C. E.; Shen, C; Shillings, A.; Theobald, A. J.; Wohlkonig, A.; Pearson, N. D.; Gwynn, M. N. Type IIA topoisomerase ¡nhibition by a new class of antibacterial agents. Nature 2010, 466 (7309), 935-940; Gómez, L; Hack, M. D.; Wu, J.; Wiener, J. J.; Venkatesan, H.; Santillan, A., Jr.; Pippel, D. J.; Mani, N.; Morrow, B. J.; Motley, S. T.¡ Shaw, K. J.; Wolin, R.; Grice, C. A.; Jones, T. K. Novel pyrazole derivatives as potent inhibitors of type II topoisomerases. Part 1: synthesis and preliminary SAR analysis. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007, 17 (10), 2723-2727; y Wiener, J. J.; Gómez, L; Venkatesan, H.; Santillan, A., Jr.; Allison, B. D.; Schwarz, K. L; Shinde, S.; Tang, L; Hack, M. D.; Morrow, B. J.; Motley, S. T.; Goldschmidt, R. M.; Shaw, K. J.; Jones, T. K.; Grice, C. A. Tetrahydroindazole inhibitors of bacterial type II topoisomerases. Parte 2: SAR development and potency against multidrug-resistant strains. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007, 17 (10), 2718-2722) and isothiazoloquinolones (e.g., ACH-702) (véase Kim, H.Y.; Wiles, J.A.; Wang, Q.; País, G.C.G.; Lucien, E.; Hashimoto, A.; Nelson, D.M.; Thanassi, JA; Podos, S.D.; Deshpande, M.; Pucci, M.J.; Bradbury, B.J. Exploration of the activity of 7-pyrrol¡dino-8-methoxyisothiazoloquinolones against methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA). J. Med. Chem., 2010, 54(9), 3268-3282) se han descrito como nuevas clases de inhibidores de topoisomerasa bacteriana. También se ha informado de la estructura cristalográfica de rayos X de GSK299423 enlazada a ADN girasa (Bax, B. D., et al., 2010).
Estructuralmente, la mayoría de los inhibidores conocidos (con excepción de QPT-1, los tetrahidroindazoles, NXL101. GSK299423 y ACH- 702) poseen una funcionalidad ceto-acida, un grupo ácido carboxílico (ciprofloxacina y moxifloxacina, levofloxacina, la 2-piridona y las 4-piridonas monocíclicas y bicíclicas), hidroxilamina (quinazolinedionas e isoquinolonas tricíclicas) o hidrazina (quinazolinedionas), que se relacione con la actividad de la ADN girasa y la topoisomerasa, y que se una supuestamente a un catión divalente en el complejo activado (véase Laponogov, I.; Sohi, M. K.; Veselkov, D. A.; Pan, X. S.; Sawhney, R.; Thompson, A. W.; cAuley, K. E.; Fisher, L. M.; Sanderson, M. R. Structural insight into the quinolone-DNA cleavage complex of type HA topoisomerases. Nal Struct. Mol. Biol. 2009, 16 (6), 667-669).
La mayoría de los inhibidores también poseen un grupo funcional amina unido al heterociclo del núcleo, lo que hace que estos compuestos tengan una naturaleza zwitteriónica. Los inhibidores de 2-piridona y 4-piridona monocíclicas (por ejemplo, Ro-13-5478) poseen esta funcionalidad de amina unida a un grupo fenilo (véase Tesfaye, B.; Heck, J.V.; Thorsett, E.D., Solicitud de Patente de Europa 0308022 A2, 1987; Narita, H.; Konishi, Y.; Nitta, J.; Misumi, S.; Nagaki, H.; Kitayama, I.; Nagai, Y.; Watanbe, Y.; Matsubare, N.; Minami, S.; Saikawa, I.; Solicitud de Patente de RU GB2130580, 1983; y Narita, H.; Konishi, Y.; Nitta, J.; Misumi, S.; Nagaki, H.; Kitayama, I.; Nagai, Y.; Watanbe, Y.; Matsubare, N.; Minami, S.; Saikawa, I., Patente en EE. UU. 4.698.352; 1987).
La naturaleza zwitteriónica de estos inhibidores se relaciona con la impregnación de estos compuestos en la célula gram negativa usando canales de porina (véase Nikaido, H.; Thanassi, D. G. Penetration of lipophiüc agents with múltiple protonation sites into bacterial cells: tetracyclines and fluoroquinolones as examples. Antimicrob. Agents Chemother. 1993, 37 (7), 1393-1399; y Tieleman, D. P.; Berendsen, H. J. A molecular dynamics study of the pores formed by Escherichia coli OmpF porin in a fully hydrated palmitoyloleoylphosphatidylcholine bilayer. Biophys. J. 1998, 74 (6), 2786-2801).
Debido a la resistencia cada vez mayor de una variedad de bacterias a los antibióticos comercializados en recintos hospitalarios y comunitarios, existe la necesidad urgente de descubrir antibióticos nuevos y especialmente novedosos (véase Bonhoeffer, S.; Lipsitch, M.; Levin, B. R. Evaluating treatment protocols to prevent antibiotic resistance. Proc. Nati. Acad. Sci. U. S. A 1997, 94 (22), 12106-12111; Wang, Y. C; Lipsitch, M. Upgrading antibiotic use within a class: tradeoff between resistance and treatment success. Proc. Nati. Acad. Sci. U. S. A 2006, 103 (25), 9655-9660; y Payne, D. J.; Gwynn, M. N.; Holmes, D. J.; Pompliano, D. L. Drugs for bad bugs: confronting the challenges of antibacterial discovery. Nat. Rev. Drug Discov. 2007, 6 (1), 29-40).
Aproximadamente, el 70 % de las cepas bacterianas que causan infecciones intrahospitalarias es resistente a al menos uno de los fármacos que se usan con mayor frecuencia en el tratamiento de dichas infecciones, y el 25 % de los casos de neumonía bacteriana ha demostrado ser resistente a la penicilina (Todar, K. Todar's Online textbook of Bacteriology, htttpJ/www.textbookofbacteriology.net/). Recientemente, se ha producido una drástica disminución en la cantidad de aprobaciones de antibióticos nuevos, ya que solo se han aprobados dos entidades nuevas en los últimos dos años.
Hay disponibles algunos antibióticos que han tenido éxito contra el SARM (véase Perry, C. M.; Jarvis, B. Linezolid: a review of their use in the management of serious Gram-positive infections. Drugs 2001, 61 (4), 525-551 ; Peterson, L. R. A review of tigecycline-the first glycylcycline. Int. J. Antímicrob. Agents 2008, 32 Suppl 4, S215-S222; Chu, D. T. Recent developments in macrolides and ketolides. Curr. Opin. Microbiol. 1999, 2 (5), 467-474; Kahne, D.; Leimkuhler, C; Lu, W.; Walsh, C. Glycopeptide and lipoglycopeptide antibiotics. Chem. Rev. 2005, 105 (2), 425-448; y Zhanel, G. G.; Lam, A.; Schweizer, F.; Thomson, K.; Walkty, A.; Rubinstein, E.; Gin, A. S.; Hoban, D. J.; Noreddin, A. M.; Karlowsky, J. A. Ceftobiprole: a review of a broad-spectrum and anti-MRSA cephalosporin. Am. J. Clin. Dermatol. 2008, 9 (4), 245-254), pero no ha habido agentes nuevos clínicamente aprobados dirigidos a bacterias gram negativas.
Se ha demostrado que las quinolonas tienen una alta eficacia en clínica, pero la aplicación a gran escala de estos medicamentos actuales, en parte debido al uso genérico de quinolonas de segunda generación eficaces (por ejemplo, ciprofloxacina), pone en riesgo su futura utilidad a largo plazo. La resistencia a las quinolonas ya está aumentando tanto en hospitales como en la comunidad en general. Por lo tanto, los nuevos medicamentos contra patógenos gram negativos multirresistentes deben ayudar a satisfacer esta importante necesidad médica (véase Talbot, G. H.; Bradley, J.; Edwards, J. E., Jr.; Gilbert, D.; Scheld, M.; Bartlett, J. G. Bad bugs need drugs: an update on the development pipeline from the Antimicrobial Availability Task Forcé of the Infectious Diseases Society of America. Clin. Infect. Dis. 2006, 42 (5), 657-668; y Rice, L. B. Unmet medical needs in antibacterial therapy. Biochem. Pharmacol. 2006, 71 (7), 991-995).
Debido a que la resistencia de los antibióticos comercializados sigue aumentando, y la industria farmacéutica no ha logrado dar con nuevos antibacterianos, es esencial tener una disponibilidad de nuevos agentes antibióticos y antibacterianos que permitan superar la resistencia existente y creciente. Como eficaz monoterapia, se necesitan novedosos compuestos activos contra cepas multirresistentes de los patógenos E. coli y A. baumannii, además de otras cepas bacterianas de gran interés, como aquellas de posible uso como agentes de bioterrorismo. Los nuevos compuestos que se unen en forma diferente a los inhibidores actuales de síntesis de ADN y los nuevos tratamientos con combinaciones de agentes antibacterianos y antibióticos con actividades aditivas o sinérgicas, como las combinaciones con actuales antibióticos de quinolona, permitirían ofrecer agentes antibacterianos demostrados con vidas útiles clínicas más prolongadas que actúen contra objetivos validados mecanicistamente. Asimismo, la disponibilidad de dichos compuestos y tratamientos proporcionaría un beneficio significativo para la salud humana, tanto actual como futuro, con una alta probabilidad de éxito en varios frentes del control de infecciones bacterianas difíciles por varios años.
Glaxo-SmithKIine, Johnson & Johnson y Novexel han informado de compuestos a base de 6-metoxiquinolina para su uso como inhibidores de topoisomerasa antibacteriana que poseen actividad gram negativa. Achillion y Rib-x Pharmaceuticals también han informado de isotiazoloquinolonas y quinolona (delafloxacina), respectivamente, como poseedoras de actividad contra cepas gram positivas resistentes, como SARM. Otros ejemplos presentes en la literatura incluyen AM-1954 (Kyorin), DC-159a y DX-619 (Diaiichi), JNJ-Q2 (Johnson & Johnson), WQ-3813 (Wakunaga). Sin embargo, todos estos compuestos se obtienen de un segmento específico de quinolona. Pfizer, Astra Zeneca, Achaogen y Targanta describen en mayor detalle compuestos a base de quinolona que poseen espectro amplio de actividad, especialmente contra cepas gram positivas. Recientemente, se ha investigado la literatura de 2005 a 2010 sobre nuevos antibióticos de quinolona (véase Wiles, J.A.; Bradbury, B.J.; Pucci, M.J. New quinolone antibiotics: a survey of the literature from 2005 to 2010. Expert Opin. Ther. Patents, 2010, 20(10), 1295-1319), como el desarrollo de compuestos en AstraZeneca, Vértex Pharmaceuticals y Pfizer que actúan en la subunidad B de la enzima girasa.
A pesar de la disponibilidad de los agentes a base de quinolona, la resistencia existente y creciente a dichos agentes requiere la disponibilidad de nuevos agentes antibióticos y antibacterianos. Sin embargo, la alta conservación de la identidad de secuencia entre las enzimas ADN girasa y topoisomerasa IV sigue representando una oportunidad para el descubrimiento y desarrollo de inhibidores no a base de quinolona que poseen un espectro amplio de actividad contra estos objetivos. La presente descripción se relaciona con compuestos que presentan actividad contra bacterias silvestres y multirresistentes. La presente descripción también se relaciona con compuestos que presentan actividad contra cepas gram negativas resistentes a la quinolona (como cepas multirresistentes), así como también actividad antibacteriana contra patógenos gram positivos multirresistentes (como cepas de SARM). La presente descripción también se relaciona con compuestos con selectividad entre la inhibición de las enzimas bacterianas topoisomerasa IV y ADN girasa en comparación con la inhibición de la enzima topoisomerasa II humana. La presente descripción también se relaciona con compuestos que se pueden combinar con agentes antibacterianos conocidos para así obtener una actividad aditiva o sinérgica, lo que permite el desarrollo de un producto combinado para el tratamiento de infecciones gram negativas (especialmente, cepas multirresistentes) y gram positivas.
Todos los demás documentos mencionados en el presente documento se incorporan completos a la presente solicitud como si se hubieran establecido completamente en el presente documento.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCIÓN La presente descripción se relaciona con un compuesto de fórmula (I): ( Donde Ri, R2, R3 y R son los definidos en el presente documento, y formas y composiciones de ellos, y se relacionan además con usos del compuesto de fórmula (I) y métodos de tratamiento o alivio de una infección bacteriana, o de tratamiento o alivio de una infección bacteriana multirresistente (MDR).
La presente descripción también se relaciona con un compuesto de fórmula (I) que presenta actividad contra bacterias silvestres y multirresistentes. La presente descripción también se relaciona con un compuesto de fórmula (I) que presenta actividad contra cepas gram negativas resistentes a la quinolona (como cepas multirresistentes), así como también actividad antibacteriana contra patógenos gram positivos multirresistentes (como cepas de SARM). La presente descripción también se relaciona con un compuesto de fórmula (I) con selectividad entre la inhibición de las enzimas bacterianas topoisomerasa IV y ADN girasa en comparación con la inhibición de la enzima topoisomerasa II humana. La presente descripción también se relaciona con un compuesto de fórmula (I) que se puede combinar con agentes antibacterianos conocidos para así obtener una actividad aditiva o sinérgica, lo que permite el desarrollo de un producto combinado para el tratamiento de infecciones gram negativas (especialmente, cepas multirresistentes) y gram positivas.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente descripción se relaciona con un compuesto de fórmula (I): O alguna de sus formas, donde: Ri es arilo, heterociciilo y heteroarilo, cada uno sustituido por uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de R5 y un sustituyente adicional seleccionado de R6, donde el arilo, heterociciilo y heteroarilo se seleccionan de un sistema de anillo bicíclico o tricíclico; R2 es hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo Ci-8, halo-alquilo C1-8, hidroxil-alquilo C1-8, formil-alquilo C-i-8, alcoxi Ci-e-alquilo C1-8, alcoxi C1-8, alquenilo C2-8, alquiniloC2-8, carboxi, amino, alquil Ci-8-amino, (alquil Ci-8)2-amino, amino-alquil C1-8, alquil Ci-8-amino-alquilo C1-8, (alquil Ci-e)2-amino-alquilo C1-8, cicloalquilo C3-14, cicloalquil-oxi C3 8, arilo o aril-alquilo C1-8, donde cada instancia de arilo es opcionalmente sustituida por un sustituyente de halógeno; R3 es hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alquilo C1-8, alcoxi Ci-8, carboxilo, amino, alquil Ci-8-amino, (alquil Ci-8)2-amino o alquil Ci-8-S02-amino; R4 es hidrógeno o alquilo C1-8; R5 es halógeno, hidroxilo, oxo, ciano, nitro, alquilo d-ß, hidroxil-alquilo Ci-8, halo-alquilo Gi-8, alcoxi Ci-8, halo-alcoxi Ci-8, alquil Ci-e-tio, carboxilo, alquil Ci-8-carbonilo, alcoxi Ci.8-carbonilo, amino-carbonilo, amino, alquil Ci-e-amino, (alquil Ci^-amino, alquenil C2-8-amino, (alquenil C2-e)2-arnino, alquinil C2-8-amino, (alquinil C2-8)2-amino, amino-alquilo alquil Ci-io-amino-alquilo Ci-8, (alquil Ci-8)2-amino-alquilo C1 alquenil C2-8-amino-alquilo C1.8, (alquenil C2-8)2-amino-alquilo Ci.8, alquinil C2-8-amino-alquilo Ci-8, (alquinil C2-8)2-amino-alquilo Ci-8, halo-alquil Ci-8-amino, (halo-alquil Ci^-amino, halo-alquil Ci-8-amino-alquilo Ci-e, (halo-alquil Ci-e)2-amino-alquilo C -e-alquil Ci-8-amino, (alcoxi C1-8-alquil C1-8,alquil C1-8)-amino, (alcoxi Ci.8-Ci^alkyl)2-amino, alcoxi Ci.8-alquil Ci^-amino-alquilo Ci-e, (alcoxi Ci-8-alquil C1-8,alquil Ci-8)-am¡no-alquilo C1-8l (alcoxi Ci-8-alquil Ci.8)2-amino-alquilo Ci-a, amino-alquil Ci-8-amino, (amino-alquil Ci-e,alqu¡l Ci-8)amino, alquil Ci-8-amino-alquil Ci-8-amino, (alquil Ci-8-amino-alquil Ci-8,alquil Ci-8)amino, (alquil Ci-8)2-amino-alquil -amino, [(alquil C1-8)2-amino-alquil Ci-8,alquil Ci-8]amino, amino-alquil Ci-8-amino-alquilo Ci-e, (amino-alquil Ci-8, alquil Ci-8)amino-alquilo C1-8, alquil C1-8-amino-alquil Ci-8-amino-alquilo C1-8, (alquil Ci-8-amino-alquil Ci-8)alquil C1-8)amino-alquilo C1-8, (alquil Ci-8)2-amino-alquil Ci-8-amino-alquilo Ci-8, [(alquil Ci-8)2-amino-alquil Ci-8,alquil C1-8]amino-alquilo Ci-8, hidroxil-amino, hidroxil-alquil C1-8-amino, (hidroxil-alquil Ci-8)alquil C^amino, (hidroxil-alquil Ci-8)2-amino, hidroxil-alquil Ci-e-amino-alquilo Ci-8, (hidroxil-alquil Ci-8,alquil Ci.8)amino-alquilo Ci-ß, hidroxil-alquil Ci-8-amino-alquil Ci-s-amino, (hidroxil-alquil Ci-e-amino-alquil Ci.8,alquil Ci-8)amino, (hidroxil-alquil Ci-8,alquil Ci-8)amino-alquil Ci-8-amino, [(hidroxil-alquil Ci.8,alquil Ci-8)amino-alquil Ci.8,alquil Ci-elamino, (alquil Ci-8-carbonilo, alquil C1-8)amino-alquilo Ci-8l alquil Ci-e-amino-carbonilo, (alquil Ci^)2-amino-carbonilo o (alquil Ci-8)2-amino-carbonil-alquil Ci-s-amino-alquilo Ci-8; cicloalquilo C3-i4, cicloalquil C3-i4-alquilo Ci-8, cicloalquil 03.14-0x1, cicloalquil Ca- -alcoxi C1-8, cicloalquil C3.i4-amino, cicloalquil C3-i4-amino-alquilo Ci-8, (cicloalquil C3-i4,alquil Ci^)amino-alquilo Ci-8, (cicloalquil C3-i4)2-amino-alquilo Ci^, cicloalquil C3-i4-alquil C -8-amino-alquilo C1-8, (cicloalquil C3-i4-alquil d-e.alquil Ci-8)amino-alquilo Ci-8, (cicloalquil C3-14-alquil Ci-8)2-amino-alquilo Ci-8, arilo, aril-alquilo Ci-8, aril-alcoxi C1-8, aril-amino, (aril.alquil Ci.8)amino, (aril)2-amino, aril-amino-alquilo Ci-ß, (aril.alquil Ci-8)amino-alquilo Ci-8, (aril)2-amino-alquilo Ci-e, aril-alquil Ci-s-amino, (aril-alquilo Ci.8lalquil Ci.8)amino, (aril-alquil Ci-8)2-amino, aril-alquil Ci-a-amino-alquilo Ci-e, (aril-alquilo Ci-8,alquil Ci-8)amino-alquilo Ci-e, (aril-alquil C1-8)2-amino-alquilo Ci-8, heteroarilo, heteroaril-alquilo Ci-8, heteroaril-amino, heteroaril-alquil Ci-8-amino, (heteroaril-alquilo Ci-e.alquil C1-8)amino, (heteroaril-alquil Ci-8)2-amino, heteroaril-alquil Ci-8-amino-alquilo C1-8, (heteroaril-alquilo C1-8)alquil C1-8)amino-alquilo Ci-8, heterociclilo, heterociclil-alquilo C1-8, heterociclil-oxi, heterociclil-alcoxi Ci-8, heterociclil-amino, (heterociclil.alquil Ci-8)amlno, (heterociclil)2-amino, heterociclil-amino-alquilo C -8, (heterociclil.alquil Ci-a)amino-alquilo Ci.8, (heterociclil)2-amino-alquilo Ci-8, (heterociclil.cicloalquil C3-i4-alquil Ci^amino-alquilo Ci-e, heterociclil-alquil Ci-8-amino-alquilo C1-8, (heterociclil-alquilo C1-8,alquil Ci-ejamino-alquilo C -8, (heterociclil-alquil Ci-8)2-amino-alquilo Ci-8, heterociclil-oxi-amino, (heterociclil-oxi.alquil C1-8)amino, (heterociclil-oxi)2-amino, (heterociclil-oxi-alquilo Ci-8,alquil Ci.8)amino, heterociclil-carbonilo o heterociclil-carbonil-oxi; donde cada instancia de heterociclilo es opcionalmente sustituida por uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de R7; y donde cada instancia de cicloalquilo C^u, arilo y heteroarilo es opcionalmente sustituida por uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de R8; R7 es azida, halógeno, hidroxilo, oxo, ciano, nitro, alquilo Ci-8, halo-alquilo C^, hidroxil-alquilo Ci-8, alcoxi Ci-8-alquilo Ci-8, alcoxi Ci-8, halo-alcoxi Ci-8, hidroxil-alcoxi Ci-8, carboxilo, alquil Ci-8-carbonilo, alcoxi Ci-e-carbonilo, amino, alquil Ci-8-amino, (alquil Ci-8)2-amino, halo-alquil Ci-s-amino, (halo-alquil C^-amino, halo-alquil C1-8-amino-alquilo Ci-8l (halo-alquil Ci.8)2-amino-alquilo C1-8, amino-alquilo Ci-8, alquil C1-8-amino-alquilo Ci-8, (alquil Ci-8)2-amino-alquilo Ci-8, [(alquil C1-8)2-amino-alquilo Ci-e.alquil Ci-8]amino-alqu¡l C1-8 alquil Ci-8-tio, amino-carbonilo, alquil Ci-e-amino-carbonilo, (alquil Ci-8)2-amino-carbonilo, alquil Ci-8-carbonilo-amino, (carboxil-alquilo Ci.8,alquil Ci-e)am¡no-carbonil-amino, cicloalquilo C3-14, cicloalquil C3-i4-amino, arilo, arilo-alquilo Ci-a, arilo-amino, (aril.alquil Ci-8)amino, (aril)2-amino, arilo-alquil Ci-e-amino, (arilo-alquil Ci.8,alquil Ci^amino, (arilo-alquil Ci-8)2-amino, arilo-alquil C1-8-amino-alquilo Ci-8, (arilo-alquil C1-8,alquil C1-8)amino-alquilo 01-8, (arilo-alquil Ci-8)2-amino-alquilo Ci.8, arilo-amino-alquilo Ci-8, (aril.alquil d-ejamino-alquilo Ci-8, (arilo)2-amino-alquilo Ci-8, arilo-amino-carbonilo, arilo-alcoxi Ci-8) arilo-alcoxi Ci-8-carbonil-amino, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-8, heteroaril-amino, (heteroaril^-amino, heteroaril-alquil Ci-s-amino, (heteroaril-alquilo Ci-8,alquil Ci-8)amino, (heteroarilo-alquil Ci.8)2-amino, heteroarilo-alquil Ci-8-amino-alquilo Ci-8, (heteroaril-alquil Ci_8,alquil Ci-e)amino-alquilo C1-8, (heteroaril-alquil Ci^)2-amino-alquilo C-i-e, heterociclilo, heterociclil-alquilo Ci-e, heterociclil-amino-alquilo C1-8 o heterociclil-oxi; donde cada instancia de cicloalquilo C3.U es opcionalmente sustituida por un sustituyente seleccionado de Rg; donde cada instancia de arilo es opcionalmente sustituida por un sustituyente seleccionado de R10; y donde cada instancia de heterociclilo y heteroarilo es opcionalmente sustituida por un sustituyente seleccionado de Rn ; Re es azida, halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, alquilo C -8, halo-alquilo Ci-8, alcoxi Ci-8, alcoxi Ci-8-alquilo C1-8, halo-alcoxi C1-8, carboxilo, alcoxi Ci-8-carbonilo, amino, alquil C -8-amino, (alquil Ci-8)2-amino, alquil Ci-8-tio, arilo, aril-alcoxi Ci-e, heteroarilo, heterociclilo, heterociclil-alquil Ci^ o heterociclil-oxi; Rg es amino, alquil Ci-8-amino, (alquil Ci.8)2-amino, amino-alquilo Ci.8, alquil Ci-8-amino-alquilo C1-8, (alquil Ci.8)2-amino-alquilo Ci-ß o aril-alquil Ci.8-amino; Río es halógeno; y Rn es halógeno, hidroxilo, alquilo Ci.8, halo-alquilo Ci-8, alcoxi Ci-8, alcoxi Ci-8-alquilo C-i-s, halo-alcoxi C e. amino, alquil Ci-8-amino o (alquil Ci-8)2-amino.
Una de las modalidades de la presente descripción incluye un compuesto de fórmula (I), o alguna de sus formas, donde Ri es: arilo seleccionado de naftalenilo; heterociclilo seleccionado entre indolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, 3,4- dihidro-2H-benzo[b][1 4]oxazinilo, 2,3-dihidrobenzo[d]oxazolilo, 2,3,4,9- tetrahidro-1 H-carbazolilo, 1 ,2,3,4-tetrahidroquinoxalinilo, 3,4-dihidro-2H- pirido[3,2-b][1.4]oxazinilo, 6.7.8.9-tetrahidropirido[1 ,2-a]indolilo, 2,3,4,9- tetrahidro-1 H-pir¡do[3,4-b]indolilo, 2,3,4,5-tetrahidro-1 H-pirido[4.3- b]indolilo, 1 ,2,3,4-tetrah¡dropirazino[1 ,2-a]indol¡lo y 2,3-dihidro-1 H- pirrolo[1 ,2-a]indolilo; y heteroarilo seleccionado entre 1 H-indolilo, 1 H-indazolilo, 2H-indazolilo, ¡ndolizinilo, benzofuranilo, benzo[b]tienilo, benzo[d]oxazolilo, quinolinilo, quinoxalinilo, 9H-carbazolilo, 1 H-pirrolo[2,3-b]piridinilo, pirazolo[1 .5- a]piraz¡nilo, [1 ,2,4]triazolo[1.5-aJpiridinilo, [1 ,2,4]triazolo[4.3-a]piridinilo, imidazo[1 ,2-a]piridinilo, 3H-imidazo[4,5-b]piridinilo, 1 H- benzo[d]¡m¡dazolilo, 1 H-pirrolo[2,3-c]piridinilo, 6H-tieno[2,3-b]pirrolilo y 1 H-pirrolo[3,2-b]piridin¡lo.
Una de las modalidades de la presente descripción incluye un compuesto de fórmula (I), o alguna de sus formas, donde Ri es: arilo seleccionado de naftalen-2-ilo; heterociclilo seleccionado entre indolin-5-ilo, 1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-ilo, 3,4-dihidro-2H-benzo[b][1.4]oxazin-7-ilo, 2,3-dihidrobenzo[d]oxazol-6-ilo, 2,3,4,9-tetrahidro-l H-carbazol-6-ilo, 1 ,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-6-ilo, 3,4-dihidro-2H-p¡rido[3,2-b][1.4]oxazin-7-ilo, 6.7.8.9-tetrahidropirido[1 ,2- a]indol-2-ilo, 2,3,4,9-tetrahidro-1 H-pirido[3,4-b]indol-7-ilo, 2,3,4,5- tetrahidro-1 H-pirido[4.3-b]indol-7-ilo, 1 ,2,3,4-tetrahidropirazino[1 ,2- a]indol-8-ilo y 2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-7-ilo; y heteroarilo seleccionado entre 1 H-indol-2-ilo, 1 H-indol-3-ilo, 1 H-indol-4-ilo, 1 H- indol-5-ilo, 1 H-indol-6-ilo, 1 H-indazol-4-ilo, 1 H-indazol-5-ilo, 1 H-indazol- 6-ilo, 2H-indazol-5-ilo, 2H-indazol-6-ilo, indolizin-6-ilo, benzofuran-5-ilo, benzo[b]tien-5-ilo, benzo[d]oxazol-6-¡lo, quinolin-6-ilo, quinoxalin-6-ilo, 9H-carbazol-2-ilo, 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilo, 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin- 5-ilo, 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-ilo, pirazolo[1.5-a]pirazin-2-ilo, [1 ,2,4]triazolo[1.5-a]piridin-6-ilo, [1 ,2,4]?p3????[4.3-3]?^??-6-??, imidazo[1,2-a]piridin-2-ilo, imidazo[1 ,2-a]piridin-6-ilo, 3H-imidazo[4,5- b]piridin-6-ilo, 1 H-benzo[d]imidazol-5-ilo, 1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-ilo, 6H-tieno[2,3-b]pirrol-2-¡lo, 1H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-ilo and 1 H- pirrolo[3,2-b]piridin-6-ilo.
Una de las modalidades de la presente descripción incluye un compuesto de fórmula (I), o alguna de sus formas, donde R2, 6. R7 y Re son: cicloalquilo C3-14 seleccionado en cada instancia, cuando está presente, entre ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo; arilo seleccionado en cada instancia, cuando está presente, de fenilo; heteroarilo seleccionado en cada instancia, cuando está presente, entre pirrolilo, tiazolilo, 1H-1 ,2,3-triazolilo, 1 H-tetrazolilo, 2H-tetrazolilo, imidazolilo o piridinilo; heterociclilo seleccionado en cada instancia, cuando está presente, entre azetidinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, 1 ,4-diazepanilo, 1 ,3-dioxolanilo, 2,5-dihídro-1 H-pirrolilo, dih¡dro-1H-imidazolilo, 1,4,5,6-tetrahidropirimidinilo, 1 ,2,3,6- tetrahidropiridinilo, tetrahidro-2H-piranilo, indolinilo, 2,3- dihidrobenzo[d]oxazolilo, 3,4-dihidro-2H-benzo[b][1.4]oxazinilo, 3,4- dihidroisoquinolin-(1 H)-ilo, 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, 1 ,2,3,4- tetrahidroquinoxalinilo, hexah¡dropirrolo[3,4-b][1.4]oxazin-(2H)-ilo, (4aR,7aS)-hexahidropirrolo[3,4-b][1.4]oxazin-(4aH)-ilo, 3,4-dihidro-2H-pir¡do[3,2-b][1.4]oxazin¡lo, (cis)-octahidrociclopenta[c]pirrolilo, hexahidropirrolo[3,4-b]pirrol-(1 H)-ilo, (3aR,6aR)-hexahidropirrolo[3,4-b]pirrol-(1 H)-ilo, (3aR,6aS)-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-(1 H)-ilo, 5H-pirrolo[3,4-b]piridin-(7H)-ilo, 5,7-dihidro-6H-pirrolo[3,4-b]piridinilo, tetrahidro-1 H-pirrololS^-blpiridin^HJH aHHIo, hexahidro-1 H-pirrolo[3,4-b]piridin-(2H)-ilo, (4aR,7aR)-hexahidro-1H-pirrolo[3,4-b]piridin-(2H)-ilo, octahidro-6H-pirrolo[3,4-b]piridinilo, 2,3,4,9-tetrahidro-1 H-carbazolilo, 1 ,2,3,4-tetrahidropirazino[1 ,2-a]indol¡lo, 2,3-dih¡dro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indolilo, (3aR,6aR)-hexahidrociclopenta[c]pirrol-(1 H)-ilo, (3aR,4R,6aS)-hexahidrociclopenta[c]pirrol-(1H)-ilo, (3aR,4S,6aS)-hexahidrociclopenta[c]pirrol-(1H)-ilo, (3aR,5r,6aS)-hexahidrociclopenta[c]pirrol-(1 H)-ilo, 1 ,3-dihidro-2H-isoindolilo, octahidro-2H-isoindolilo, (3aS)-1 ,3,3a,4,5,6-hexahidro-2H-isoindolilo, (SaR^RJaSí-IH-isoindoKSH.SaH^H.SH.eHJHJaHHIo, (3aR,7aS)-octahidro-2H-isoindolilo, (3aR,4R,7aS)-octahidro-2H-isoindolilo, (3aR,4S,7aS)-octahidro-2H-isoindolilo, 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptanilo, 2- azabiciclo[2.2.1]hept-5-enilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, (1R,5S,6s)- 3- azabiciclo[3.1.0]hexanilo, (cis,cis)-3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, 3,6-diazabiciclo[3.1.0]hexanilo, (1S,5R,6R)-3-azabiciclo[3.2.0]heptanilo, (1 S,5R,6S)-3-azabiciclo[3.2.0]heptanilo, 5-azaspiro[2.4]heptanilo, 2,6-diazaspiro[3.3]heptanilo, 2,5-diazaspiro[3.4]octanilo, 2,6- diazaspiro[3.4]octanilo, 2,7-diazaspiro[3.5]nonanilo, 2,7- d¡azaspiro[4.4]nonan¡lo, 2-azaspiro[4.5]decanilo o 2,8- diazasp¡ro[4.5]decanilo.
Una de las modalidades de la presente descripción incluye un compuesto de fórmula (I), o alguna de sus formas, donde R6| R7 y R6 son: heteroarilo seleccionado en cada instancia, cuando está presente, entre pirrol-1-ilo, tiazol-2-ilo, 1 H-1 ,2,3-triazol-1-ilo, 1 H-tetrazol-5-ilo, 2H-tetrazol-2-ilo, imidazol-1-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo o piridin-4-ilo; heterociclilo seleccionado en cada instancia, cuando está presente, entre azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, tetrahidrofuran-2-ilo, piperidin-1-ilo, piperidin-2-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, piperazin-1-ilo, piperazin-2-ilo, morfolin-4-ilo, 1 ,4- diazepan-1-ilo, 1 ,3-dioxolan-2-ilo, 2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -ilo, dihidro-1 H- imidazol-2-ilo, 1 ,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-ilo, 1 ,2,3,6-tetrahidropiridin- 4-ilo, tetrahidro-2H-piran-2-ilo, tetrahidro-2H-piran-4-ilo, 3,4- dihidroisoquinolin-2(1 H)-ilo, 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1 -ilo, hexahidropirrolo[3,4-b][1.4]oxazin-6(2H)-ilo, (4aR,7aS)- hexahidropirrolo[3,4-b][1.4]oxazin-4(4aH)-ilo, (cis)- octahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilo, hexahidropirrolo[3,4-b]pirrol-5(1 H)-ilo, (3aR,6aR)-hexahidropirrolo[3,4-b]pirrol-5(1 H)-ilo, (3aR,6aS)- hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-ilo, 5H-pirrolo[3I4-b]piridin-6(7H)-ilo, 5,7-dihidro-6H-pirrolo[3,4-b]piridin-6-ilo, tetrahidro-1 H-p¡rrolo[3,4- b]piridin-6(2H,7H,7aH)-ilo, hexahidro-1 H-pirrolo[3,4-b]piridin-6(2H)-ilo, (4aR,7aR)-hexahidro-1H-p¡rrolo[3,4-b]piridin-6(2H)-¡lo, octahidro-6H- p¡rrolo[3,4-b]piridin-6-ilo, (3aR,6aR)-hexah¡drociclopenta[c]pirrol- 3a(1 H)-ilo, (3aR,4R,6aS)-hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1 H)-ilo, (3aR,4S,6aS)-hexahidroc¡clopenta[c]pirrol-2(1 H)-ilo, (3aR,5r,6aS)- hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1 H)-ilo, 1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2-ilo, octahidro-2H-¡so¡ndol-2-¡lo, (SaSJ-I .S.Sa^.S.e-hexahidro^H-isoindol^- ilo, (3aR,4R,7aS)-1 H-isoindol^SH.SaH^H.SH.eHJH^aHHIo, (3aR,7aS)-octahidro-2H-isoindol-2-ilo, (3aR,4R,7aS)-octahidro-2H- isoindol-2-ilo, (3aR,4S,7aS)-octah¡dro-2H-isoindol-2-¡lo, 2,5- diazab¡ciclo[2.2.1 ]heptan-2-ilo, 2-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-en-2-ilo, 3- azab¡c¡clo[3.1.0]hexan-3-ilo, (1 R,5S,6s)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-ilo, (1R,5S,6s)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-6-ilo, (cis,cis)-3- azabiciclo[3.1.0]hexan-3-ilo, 3,6-diazabiciclo[3.1.OJhexan-3-ilo, (1 S,5R,6R)-3-azabiciclo[3.2.0]heptan-3-¡lo, (1 S,5R,6S)-3- azabiciclo[3.2.0]heptan-3-ilo, 5-azaspiro[2.4]heptan-5-ilo, 2,6- diazasp¡ro[3.3]heptan-2-ilo, 2,5-diazasp¡ro[3.4]octan-2-ilo, 2,6- diazaspiro[3.4]octan-6-ilo, 2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-ilo, 2,7- diazaspiro[4.4]nonan-2-¡lo, 2-azaspiro[4.5]decan-2-ilo o 2,8- diazaspiro[4.5]decan-2-ilo.
Una de las modalidades de la presente descripción incluye un compuesto de fórmula (I), o alguna de sus formas, donde R6, R7 y Re son: heteroarilo seleccionado en cada instancia, cuando está presente, de piridinilo; heterociclilo seleccionado en cada instancia, cuando está presente, entre azetidinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, 1 ,4-diazepanilo, 1 ,3-dioxolanilo, dihidro-1 H-imidazolilo, 1 ,4,5,6-tetrahidropirimidinilo, 1 ,2,3,6-tetrahidropiridinilo, tetrahidro-2H- piranilo, 3,4-dihidroisoqu¡nolin-(1 H)-ilo, 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, 5H-pirrolo[3,4-b]piridin-(7H)-ilo, tetrahidro-1 H-pirrolo[3,4-b]piridin- (2H,7H,7aH)-ilo, (3aR,4R,6aS)-hexahidrociclopenta[c]pirrol-(1 H)-ilo, (3aR,4R,7aS)-1 H-isoindol-(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)-ilo, 2,5- diazabiciclo[2.2.1]heptanilo o (1 R,5S,6s)-3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo.
Una de las modalidades de la presente descripción incluye un compuesto de fórmula (I), o alguna de sus formas, donde R6, R7 y Re son: heteroarilo seleccionado en cada instancia, cuando está presente, entre piridin-2-ilo, piridin-3-ilo o piridin-4-ilo; heterociclilo seleccionado en cada instancia, cuando está presente, entre azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, tetrahidrofuran-2-ilo, piperidin-1-ilo, piperidin-2-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, piperazin-1-ilo, piperazin-2-ilo, morfolin-4-ilo, 1 ,4- diazepan-1-ilo, 1 ,3-dioxolan-2-ilo, dihidro-1 H-imidazol-2-ilo, 1 ,4,5,6- tetrahidropirimidin-2-ilo, 1 ,2,3,6-tetrahidropiridin-4-ilo, tetrahidro-2H- piran-2-??, tetrahidro-2H-piran-4-ilo, 3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-ilo, 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-l -ilo, 5H-pirrolo[3,4-b]piridin-6(7H)-ilo, tetrahidro-1 H-pirrolo[3,4-b]piridin-6(2H,7H,7aH)-ilo, (3aR,4R,6aS)- hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1 H)-ilo, (3aR,4R.7aS)-1 H-isoindol- 2(3H,3aH,4H,5H,6HI7H17aH)-ilo, 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-ilo, (1 R,5S,6s)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-ilo o (1 R,5S,6s)-3- azabiciclo[3.1.0]hexan-6-ilo.
Una de las modalidades de la presente descripción incluye un compuesto de fórmula (I), o alguna de sus formas, donde ?¾, R7 y Re son: heteroarilo seleccionado en cada instancia, cuando está presente, entre pirrolilo, imidazolilo, 1 H-tetrazolílo o 2H-tetrazolilo; heterociclilo seleccionado en cada instancia, cuando está presente, entre azetidinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, 1 ,4-diazepanilo, 1 ,3-dioxolanilo, 2,5-dihidro-1 H-pirrolilo, dihidro-1 H-imidazolilo, 1 ,4,5,6-tetrahidropirimidinilo, 1 ,2,3,6- tetrahidropiridinilo, tetrahidro-2H-piranilo, indolinilo, 2,3- dihidrobenzo[d]oxazolilo, 3,4-dihidro-2H-benzo[b][1.4]oxazinilo, 3,4- dihidroisoquinolin-(1 H)-ilo, 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, 1 ,2,3,4- tetrahidroquinoxalinilo, hexahidropirrolo[3,4-b][1.4]oxazin-(2H)-ilo, (4aR,7aS)-hexahidropirrolo[3,4-b][1.4]oxazin-(4aH)-ilo, 3,4-dihidro-2H- pirido[3,2-b][1.4]oxazinilo, (cis)-octahidrociclopenta[c]pirrolilo, hexahidropirrolo[3,4-b]pirrol-(1 H)-ilo, (3aR,6aR)-hexahidropirrolo[3,4- b]pirrol-(1 H)-ilo, (3aR,6aS)-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-(1 H)-ilo, 5H- pirrolo[3,4-b]piridin-(7H)-¡lo, 5,7-dihidro-6H-pirrolo[3,4-b]piridinilo, tetrahidro-1 H-pirrolo[3,4-b]piridin-(2H,7H,7aH)-ilo, hexahidro-1 H- pirrolo[3,4-b]piridin-(2H)-ilo, (4aR,7aR)-hexahidro-1 H-pirrolo[3,4- b]piridin-(2H)-ilo, octahidro-6H-pirrolo[3,4-b]piridinilo, 2,3,4,9-tetrahidro- 1 H-carbazolilo, 1 ,2,3,4-tetrahidropirazino[1 ,2-a]indolilo, 2,3-dihidro-1 H- pirrolo[1 ,2-a]indolilo, (3aR,6aR)-hexahidrociclopenta[c]pirrol-(1 H)-ilo, (3aR,4R,6aS)-hexahidrociclopenta[c]pirrol-(1H)-ilo, (3aR,4S,6aS)- hexahidrociclopenta[c]pirrol-(1 H)-ilo, (3aR,5r,6aS)- hexahidrociclopenta[c]pirrol-(1 H)-ilo, 1 ,3-dihidro-2H-isoindolilo, octahidro-2H-isoindolilo, (3aS)-1 ,3,3a,4,5,6-hexahidro-2H-isoindolilo, (3aR,4R,7aS)-1 H-isoindol-(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)-ilo, (3aR,7aS)- octahidro-2H-isoindolilo, (3aR,4R,7aS)-octahidro-2H-isoindolilo, (3aR,4S,7aS)-octahidro-2H-isoindolilo, 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptanilo, 2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-enilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, (1R,5S,6s)- 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, (cis,cis)-3-azabiciclo[3.1.OJhexanilo, 3,6- diazabiciclo[3.1.0]hexanilo, (1S,5R,6R)-3-azabiciclo[3.2.0]heptanilo, (1 S,5R,6S)-3-azabiciclo[3.2.0]heptanilo, 5-azaspiro[2.4]heptanilo, 2,6- diazaspiro[3.3]heptanilo, 2,5-diazaspiro[3.4]octanilo, 2,6- diazaspiro[3.4]octanilo, 2,7-diazaspiro[3.5]nonanilo, 2,7- diazaspiro[4.4]nonanilo, 2-azasp¡ro[4.5]decanilo o 2,8- diazaspiro[4.5]decanilo.
Una de las modalidades de la presente descripción incluye un compuesto de fórmula (I), o alguna de sus formas, donde R2, R6, R7 y Re son: heteroarilo seleccionado en cada instancia, cuando está presente, entre 1 H-tetrazol-5-ilo, imidazol-1-ilo, pirrol-1-ilo o 2H-tetrazol-2-ilo; heterociclilo seleccionado en cada instancia, cuando está presente, entre azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, tetrahidrofuran-2-ilo, piperidin-1-ilo, piperidin-2-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, piperazin-1-ilo, piperazin-2-ilo, morfolin-4-ilo, 1 ,4- diazepan-1-ilo, 1 ,3-dioxolan-2-ilo, dihidro-I H-imidazol-2-ilo, 1 ,4,5,6- tetrahidropirimidin-2-ilo, 1 ,2,3,6-tetrahidropiridin-4-ilo, tetrahidro-2H- piran-2-ilo, tetrahidro-2H-piran-4-ilo, 3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-ilo, 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1 -ilo, 5H-pirrolo[3,4-b]piridin-6(7H)-ilo, tetrahidro-1 H-pirrolo[3,4-b]piridin-6(2H,7H,7aH)-ilo, (3aR,4R,6aS)- hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1 H)-ilo, (3aR,4R,7aS)-1 H-isoindol- 2(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)-ilo, 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-ilo, (1 R,5S,6s)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-ilo o (1 R,5S,6s)-3- azabiciclo[3.1.0]hexan-6-ilo.
Una de las modalidades de la presente descripción incluye un compuesto de fórmula (I) o alguna de sus formas, donde: R2 es hidrógeno, ciano, alquilo Ci-8, halo-alquilo Ci-8, hidroxil-alquilo Ci-8, formil-alquilo Ci-8, alcoxi Ci-e-alquilo Ci.8) alcoxi Ci-8, alquenilo C2-S, alquinilo C2-8, carboxi, cicloalquilo C3-14, arilo o aril-alquilo Ci-8, donde cada instancia de arilo es opcionalmente sustituida por un sustituyente de halógeno; R3 es hidrógeno, hidroxilo, alcoxi Ci-8, carboxilo o amino; R4 es hidrógeno o alquilo C1-8; R5 es halógeno, oxo, ciano, alquilo Ci-8l hidroxil-alquilo Ci_8, alcoxi Ci-8, carboxilo, amino-carbonilo, amino, alquil Ci-8-amino, (alquil Ci-e -amino, (alquenil C2-8)2-amino, amino-alquilo C1-8, alquil C -8-amino-alquilo Ci-8, (alquil Ci-8)2-amino-alquilo C1-8, alquenil C2-8-amino-alquilo Ci-8, alquinil C2-8-amino-alquilo Ci-8, halo-alquil C1-8-amino, halo-alquil Ci-8-am¡no-alqu¡lo Ci-8, (hidroxil-alquilo Ci-8,alquil Ci-8)amino, (alcoxi C1-8-alquilo Ci-8,alquil C -8)-amino-alquilo Ci-8l (alquil Ci-8)2-amino-alquil Ci-8-amino, [(alquil Ci-8)2-amino-alquilo Ci-8lalquil C1-8]amino, amino-alquil Ci-8-amino-alquilo Ci-8, alquil Ci-s-amino-alquil Ci-8-amino-alquilo Ci,8, (alquil Ci-8)2-amino-alquil Ci.8-amino-alquilo C1-8, [(alquil Ci-8)2-amino-alquilo Ci-8,alquil Ci-8]amino-alquilo C-i-8 o (alquil Ci.8-carbonil,alquil Ci-8)amino-alquilo Ci-8; Re es cicloalquil C3-i -amino-alquilo Ci.8, (cicloalquil C3-14, alquil Ci-8)amino-alquilo Ci-8, cicloalquil C^u-alquil Ci-8-amino-alquilo Ci-8, arilo, aril-amino, (aril.alquil Ci-8)amino, aril-amino-alquilo Ci-8, aril-alquil Ci-8-amino-alquilo Ci-8, (aril-alquil Ci.8,alquil Ci.8)amino-alquilo Ci-e, (aril-alquil Ci-8)2-amino-alquilo Ci-8, heteroariio, heteroaril-alquil Ci-8-amino-alquilo Ci-8, (heteroaril-alquil Ci-8,alquil C1-8)amino-alquilo C1-8, heterociclilo, heterociclil-alquilo C1-8, heterociclil-amino-alquilo Ci-8, (heterociclil, alquil C^amino-alquilo C1-8, (heterocictil , cicloaiq u il C3-14-alquil Ci-8)amino-alquilo Ci-8, heterociclil-alquil Ci-8-amino-alquil Ci.8 or (heterociclil-oxi-alquil d-e.alquil Ci-8)amino; donde cada instancia de heterociclilo es opcionalmente sustituida por uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de R7; y donde cada instancia de heteroariio es opcionalmente sustituida por uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de R8; R7 es azida, halógeno, hidroxilo, ciano, alquilo Ci-8, halo-alquilo Ci-a, hidroxil-alquilo C -8l alcoxi Ci.8-alquilo C1-e, alcoxi C1-8, carboxilo, alquil C^e-carbonilo, alcoxi Ci-8-carbonilo, amino, alquil Ci-8-amino, (alquil Ci.8)2-amino, amino-alquilo Ci-8, alquil Ci-8-amino-alquilo Ci-8l (alquil Ci-8)2-amino-alquilo Ci-8, [(alquil Ci-8)2-amino-alquil Ci-8,alquil Ci-8]amino-alquil Ci-8 (alquil Ci-8)2-amino-carbonilo, alquil Ci-8-carbonil-amino, (carboxil-alquil Ci-8,alquil Ci-ejamino-carbonil-amino, cicloalquilo C3-14, cicloalquil C3-i4-amino, arilo, aril-alquilo d-a, aril-amino, (aril, alquil Ci-8)amino, aril-alquil Ci-8-amino, (aril-alquil Ci-8,alquil Ci-e)amino, (aril-alquil Ci-8)2-amino, aril-alquil Ci-8-amino-alquilo C1-8, (aril-alquil Ci-8, alquil C1-8)amino-alquilo Ci-e, (aril-alquil Ci-8)2-amino-alquilo Ci-e, aril-amino-alquilo Ci-e, aril-alcoxi Ci-8, aril-alcoxi Ci-8-carbonil-amino, heteroarilo, heteroaril-alquil Ci-e-amino-alquilo Ci-e, heterociclilo, heterociclil-alquilo Ci-8, heterociclil-amino-alquilo Ci-a o heterociclil-oxi; donde cada instancia de cicloalquilo C3.14 es opcionalmente sustituida por un sustituyente seleccionado de Rg; y donde cada instancia de arilo es opcionalmente sustituida por un sustituyente seleccionado de R™; Ra es alquilo Ci-8; Rg es amino, (alquil Ci.8)2-amino o aril-alquil Ci-e-amino; y R10 es halógeno.
Una de las modalidades de la presente descripción incluye un compuesto de fórmula (I) o alguna de sus formas, donde: R2 es alquilo Ci-8 seleccionado entre metilo, etilo, propilo o isopropilo; hidroxil-alquilo Ci-8 seleccionado entre hidroxil-metilo, hidroxil-etilo o hidroxil-propilo; formil-alquilo C1-8 seleccionado entre formilmetilo, formiletilo o formilpropilo; cicloalquilo 03.14 seleccionado entre ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo; arilo seleccionado de fenilo; y aril-alquilo Ci-8 seleccionado de bencilo; R3 es alcoxi Ci.8 seleccionado entre metoxi, etoxi, propoxi o isopropoxi; o alquil Ci-8-S02-amino seleccionado entre metil-S02-amino, etil-S02-amino, prop¡l-S02-amino o isopropil-S02-amino; y R4 es alquilo Ci-8 seleccionado entre metilo, etilo, propilo o isopropilo.
Una de las modalidades de la presente descripción incluye un compuesto de fórmula (I) o alguna de sus formas, donde: R2 es cicloalquilo 03-14 seleccionado entre ciclopropilo o ciclobutilo, y arilo seleccionado de fenilo; y R3 es alcoxi Ci-8 seleccionado entre metoxi, etoxi, propoxi o isopropoxi.
Una de las modalidades de la presente descripción incluye un compuesto de fórmula (I), o alguna de sus formas, donde R2 es: alquilo Ci.8 seleccionado entre metilo, etilo, propilo o isopropilo; cicloalquilo 03.1 seleccionado entre ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo; o aril-alquilo Ci-e seleccionado de bencilo.
Una de las modalidades de la presente descripción incluye un compuesto de fórmula (I), o alguna de sus formas, donde R2 es cicloalquilo C3-14 seleccionado de ciclopropilo.
Una de las modalidades de la presente descripción incluye un compuesto de fórmula (I), o alguna de sus formas, donde R3 es alcoxi Ci-e seleccionado entre metoxi o etoxi.
Una de las modalidades de la presente descripción incluye un compuesto de fórmula (I), o alguna de sus formas, donde R4 es alquilo Ci-8 seleccionado de metilo.
Una de las modalidades de la presente descripción incluye un compuesto de fórmula (I), o alguna de sus formas, donde Re es: cicloalquil Ca-u-amino-alquilo C1-8, donde el cicloalquilo 03-14 se selecciona entre ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo; (cicloalquil C3-i4,alquil Ci-8)amino-alquilo C1-8, donde el cicloalquilo C3-14 se selecciona entre ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo; cicloalquil C3-i4-alquil Ci-8-amino-alquilo Ci.8, donde el cicloalquilo C3-14 se selecciona entre ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo; arilo, donde el arilo se selecciona de fenilo; aril-amino, donde el arilo se selecciona de fenilo; (aril, alquil Ci-8)amino, donde el arilo se selecciona de fenilo; aril-amino-alquilo Ci-8, donde el arilo se selecciona de fenilo; aril-alquil Ci-8-amino-alquilo Ci-8, donde el arilo se selecciona de fenilo; (aril-alquil Ci-8,alquilo C1-8)am¡no-alqu¡lo C -8, donde el arilo se selecciona de fenilo; (aril-alquil Ci.8)2-amino-alquilo C -8, donde el arilo se selecciona de fenilo; heteroarilo, donde el heteroarilo se selecciona entre pirrolilo, tiazolilo, 1 H- 1 ,2,3-triazolilo, 1 H-tetrazolilo, 2H-tetrazolilo, imidazolilo o piridinilo; heteroaril-alquil C1-8-amino-alquilo Ci-8, donde el heteroarilo se selecciona entre piridin-2-ilo, piridin-3-ilo o piridin-4-ilo; (heteroaril-alquil Ci-e.alquil Ci-8)amino-alquilo Ci^, donde el heteroarilo se selecciona entre piridin-3-ilo o piridin-4-ilo; heterociclilo, donde el heterociclilo se selecciona entre azetidinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, 1 ,4-diazepanilo, 1.3- dioxolanilo, 2,5-dihidro-1 H-pirrolilo, dihidro-I H-imidazolilo, 1 ,4,5,6- tetrahidropirimidinilo, 1 ,2,3,6-tetrahidropiridinilo, tetrahidro-2H-piranilo, 3.4- dihidroisoquinolin-(1 H)-ilo, 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolínilo, hexahidropirrolo[3,4-b][1.4]oxazin-(2H)-ilo, (4aR,7aS)- hexahidropirrolo[3,4-b][1.4]oxazin-(4aH)-ilo, (cis)- octahidrocyclopenta[c]pirrolilo, hexahidropirrolo[3,4-b]pirrol-(1 H)-ilo, (3aR,6aR)-hexahidropirrolo[3,4-b]pirrol-(1 H)-ilo, (3aR,6aS)- hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-(1 H)-ilo, 5H-pirrolo[3,4-b]piridin-(7H)-ilo, 5,7-dihidro-6H-pirrolo[3,4-b]piridinilo, tetrahidro-1 H-pirrolo[3,4-b]piridin- (2H,7H,7aH)-ilo, hexahidro-1 H-pirrolo[3,4-b]piridin-(2H)-ilo, (4aR,7aR)- hexahidro-1 H-pirrolo[3,4-b]piridin-(2H)-ilo, octahidro-6H-pirrolo[3,4- bjpiridinilo, (3aR,6aR)-hexahidrociclopenta[c]pirrol-(1 H)-ilo, (3aR,4R,6aS)-hexahidrociclopenta[c]pirrol-(1 H)-ilo, (3aR,4S,6aS)- hexahidrociclopenta[c]pirrol-(1 H)-ilo, (3aR,5r,6aS)- hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1 H)-ilo, 1 ,3-dihidro-2H-isoindolilo, octahidro-2H-isoindolilo, (3aS)-1 ,3,3a,4,5,6-hexahidro-2H-isoindolilo, (SaR^RJaS^I H-isoindo SH.SaH^H.SH.eH.yH.yaHHIo, (3aR,7aS)- octahidro-2H-isoindolilo, (3aR,4R,7aS)-octahidro-2H-isoindolilo, (3aR,4S,7aS)-octahidro-2H-isoindolilo, 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptanilo, 2- azabiciclo[2.2.1]hept-5-enilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, (1 R,5S,6s)- 3- azabiciclo[3.1.0]hexanilo, (cis,cis)-3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, 3,6- diazabiciclo[3.1.0]hexanilo, (1 S,5R,6R)-3-azabiciclo[3.2.0]heptanilo, (1 S,5R,6S)-3-azabiciclo[3.2.0]heptanilo, 5-azaspiro[2.4]heptanilo, 2,6- diazaspiro[3.3]heptanilo, 2,5-diazaspiro[3.4]octanilo, 2,6- diazaspiro[3.4]octanilo, 2,7-diazaspiro[3.5]nonanilo, 2,7- diazaspiro[4.4]nonanilo, 2-azaspiro[4.5]decanilo o 2,8- diazaspiro[4.5]decanilo; Heterociclilo-alquilo Ci-8, donde el heterociclilo se selecciona entre azetidinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, 1 ,4- diazepanilo, 1 ,3-dioxolanilo, 2,5-dihidro-l H-pirrolilo, dihidro-1 H- imidazolilo, 1 ,4,5,6-tetrahidropirimidinilo, 1 ,2,3,6-tetrahidropiridinilo, tetrahidro-2H-piranilo, 3,4-dihidroisoquinolin-(1 H)-ilo, 1 ,2,3,4- tetrahidroisoquinolinilo, hexahidropirrolo[3,4-b][1.4]oxazin-(2H)-ilo, (4aR,7aS)-hexahidropirrolo[3,4-b][1.4]oxazin-(4aH)-ilo, (cis)- octahidrocyclopenta[c]pirrolilo, hexahidropirrolo[3,4-b]pirrol-(1 H)-ilo, (3aR,6aR)-hexah¡dropirrolo[3,4-b]p¡rrol-(1 H)-ilo, (3aR,6aS)- hexah¡dropirrolo[3,4-c]pirrol-(1 H)-ilo, 5H-pirrolo[3,4-b]piridin-(7H)-ilo, 5,7-dihidro-6H-p¡rrolo[3,4-b]piridin¡lo, tetrahidro-1 H-pirrolo[3,4-b]piridin- (2H,7H,7aH)-ilo, hexahidro-1 H-pirrolo[3,4-b]pir¡din-(2H)-¡lo, (4aR,7aR)- hexah¡dro-1 H-p¡rrolo[3,4-b]piridin-(2H)-ilo, octahidro-6H-pirrolo[3,4- b]piridinilo, (3aR,6aR)-hexahidrociclopenta[c]pirrol-(1 H)-ilo, (3aR,4R,6aS)-hexahidrociclopenta[c]pirrol-(1 H)-ilo, (3aR,4S,6aS)- hexahidrociclopenta[c]pirrol-(1 H)-¡lo, (3aR,5r,6aS)- hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1 H)-¡lo, 1 ,3-dih¡dro-2H-isoindolilo, octahidro-2H-isoindolilo, (SaSH .S.SaAS.e-hexahidro^H-isoindolilo, (SaR^R^aSÍ-I H-isoindo SH.SaH^H.SH.eHJHJaHHIo, (3aR,7aS)- octahidro-2H-isoindolilo, (3aR,4R,7aS)-octah¡dro-2H-isoindol¡lo, (3aR,4S,7aS)-octahidro-2H-isoindol¡lo, 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptanilo, 2- azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-enilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, (1 R,5S,6s)- 3- azabiciclo[3.1.0]hexanilo, (cis,cis)-3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, 3,6- diazabiciclo[3.1.0]hexanilo, (1 S,5R,6R)-3-azab¡ciclo[3.2.0]heptanilo, (1 S,5R,6S)-3-azabiciclo[3.2.0]heptanilo, 5-azaspiro[2.4]heptanilo, 2,6- diazaspiro[3.3]heptanilo, 2,5-diazasp¡ro[3.4]octanilo, 2,6- diazaspiro[3.4]octanilo, 2,7-diazaspiro[3.5]nonan¡lo, 2,7- diazasp¡ro[4.4]nonanilo, 2-azasp¡ro[4.5]decan¡lo o 2,8- diazaspiro[4.5]decanilo; heterociclil-amino-alquilo Ci-e, donde el heterociclilo se selecciona entre azetidin-1 -ilo o piperidin-4-ilo; (heterociclil, alquil C1-8)amino-alquilo Ci-8l donde el heterociclilo se selecciona entre piperidin-3-ilo o piperidin-4-ilo; (heterociclil, cicloalquil C3-i4-alquil C1-8)amino-alquilo Ci-8, donde el heterociclilo se selecciona entre piperidin 3 ilo o piperidin 4 ilo; o heterociclil-alquil Ci-e-amino-alquilo Ci-e, donde el heterociclilo se selecciona entre pirrolidin-2-ilo, piperidin-2-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo o tetrahidro-2H-piran-4-ilo¡ y (heterociclil-oxi-alquil C ^.alquil Ci-8)amino seleccionado de tetrahidro-2H- piran-2-il-oxi-alquil Ci-8,alquil Ci^amino.
Una de las modalidades de la presente descripción incluye un compuesto de fórmula (I), o alguna de sus formas, donde R6 es: heteroarilo, donde el heteroarilo se selecciona entre 1 H-tetrazolilo, imidazolilo, pirrolilo o 2H-tetrazolilo; y heterociclilo seleccionado en cada instancia, cuando está presente, entre azetidinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, 1 ,4-diazepanilo, 1 ,3-dioxolanilo, 2,5-dihidro-1 H-pirrolilo, dihidro-1 H-imidazolilo, 1 ,4,5,6-tetrahidropirimidinilo, 1 ,2,3,6- tetrahidropiridinilo, tetrahidro-2H-piranilo, indolinilo, 2,3- dihidrobenzo[d]oxazolilo, 3,4-dihidro-2H-benzo[b][1 4]oxazinilo, 3,4- dihidroisoquinolin-(1 H)-ilo, 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, 1 ,2,3,4- tetrahidroquinoxalinilo, hexahidropirrolo[3,4-b][1.4]oxazin-(2H)-ilo, (4aR,7aS)-hexahidropirrolo[3,4-b][1.4]oxazin-(4aH)-ilol 3,4-dihidro-2H- pirido[3,2-b][1.4]oxazinilo, (cis)-octahidrociclopenta[c]pirrolilo, hexahidropirrolo[3,4-b]pirrol-(1H)-ilo, (3aR,6aR)-hexahidropirrolo[3,4-b]pirrol-(1H)-ilo, (3aR,6aS)-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-(1 H)-ilo, 5H-pirrolo[3,4-b]piridin-(7H)-ilo, 5,7-dihidro-6H-pirrolo[3,4-b]piridinilo, tetrahidro-1 H-pirrolo[3,4-b]piridin-(2H,7H,7aH)-ilo, hexahidro-1 H-pirrolo[3,4-b]piridin-(2H)-ilo, (4aR,7aR)-hexahidro-1 H-pirrolo[3,4-b]piridin-(2H)-ilo, octahidro-6H-pirrolo[3,4-b]piridinilo, 2,3,4,9-tetrahidro-1 H-carbazolilo, 1 ,2,3,4-tetrahidropirazino[1 ,2-a]indolilo, 2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indolilo, (3aR,6aR)-hexahidrociclopenta[c]pirrol-(1 H)-ilo, (3aR,4R,6aS)-hexahidrociclopenta[c]pirrol-(1 H)-ilo, (3aR,4S,6aS)-hexahidrociclopenta[c]pirrol-(1 H)-ilo, (3aR,5r,6aS)-hexahidrociclopenta[c]pirrol-(1 H)-ilo, 1 ,3-dihidro-2H-isoindolilo, octahidro-2H-isoindolilo, (3aS)-1 ,3,3a,4,5,6-hexahidro-2H-isoindolilo, (SaR^RJaSJ-I H-isoindoKSH.SaH^H.SH.eHyHyaHHIo, (3aR,7aS)-octahidro-2H-isoindolilo, (3aR,4R,7aS)-octahidro-2H-isoindolilo, (3aR,4S,7aS)-octahidro-2H-isoindolilo, 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptanilo, 2- azabiciclo[2.2.1]hept-5-enilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, (1 R,5S,6s)- 3- azabiciclo[3.1.OJhexanilo, (cis,cis)-3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, 3,6-diazabiciclo[3.1.0]hexanilo, (1 S,5R,6R)-3-azabiciclo[3.2.0]heptanilo, (1 S,5R,6S)-3-azabiciclo[3.2.0]heptanilo, 5-azaspiro[2.4]heptanilo, 2,6-diazaspiro[3.3]heptanilo, 2,5-diazaspiro[3.4]octanilo, 2,6-diazaspiro[3.4]octanilo, 2,7-diazaspiro[3.5]nonanilo, 2,7-diazaspiro[4.4]nonanilo, 2-azaspiro[4.5]decanilo o 2,8-diazaspiro[4.5]decanilo.
Una de las modalidades de la presente descripción incluye un compuesto de fórmula (I), o alguna de sus formas, donde f¾ es: heteroarilo, donde el heteroarilo se selecciona entre 1 H-tetrazol-5-ilo, ¡midazol-1-ilo, pirrol-1-ilo o 2H-tetrazol-2-ilo; y heterociclilo seleccionado en cada instancia, cuando está presente, entre azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, tetrahidrofuran-2-ilo, piperidin-1-ilo, piperidin-2-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, piperazin-1-ilo, piperazin-2-ilo, morfolin-4-ilo, 1 ,4- diazepan-1-ilo, 1 ,3-dioxolan-2-ilo, dihidro-I H-imidazol-2-ilo, 1 ,4,5,6- tetrahidropirimidin-2-ilo, 1 ,2,3,6-tetrahidropiridin-4-ilo, tetrahidro-2H- piran-2-ilo, tetrahidro-2H-piran-4-ilo, 3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-ilo, 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-ilo, 5H-pirrolo[3,4-b]p¡ridin-6(7H)-¡lo, tetrahidro-1 H-pirrolo[3,4-b]piridin-6(2H,7H,7aH)-ilo, (3aR,4R,6aS)- hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1 H)-ilo, (3aR,4R,7aS)-1 H-isoindol- 2(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)-¡lo, 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-ilo, (1 R,5S,6s)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-ilo o (1 R,5S,6s)-3- azabic¡clo[3.1.0]hexan-6-ilo.
Una de las modalidades de la presente descripción incluye un compuesto de fórmula (I), o alguna de sus formas, donde R6 es: heteroarilo, donde el heteroarilo se selecciona de piridinilo; y heterociclilo seleccionado en cada instancia, cuando está presente, entre azetidinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, 1 ,4-diazepanilo, 1 ,3-dioxolanilo, 2,5-dihidro-1 H-pirrolilo, dihidro-1 H-imidazolilo, 1 ,4,5,6-tetrahidropirimidinilo, 1 ,2,3,6-tetrahidropiridinilo, tetrahidro-2H-piranilo, indolinilo, 2,3-dihidrobenzo[d]oxazolilo, 3,4-dihidro-2H-benzo[b][1.4]oxazinilo, 3,4-dihidroisoquinolin-(1 H)-ilo, 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, 1 ,2,3,4-tetrahidroquinoxalinilo, hexahidropirrolo[3,4-b][1.4]oxazin-(2H)-ilo, (4aR,7aS)-hexahidropirrolo[3,4-b][1.4]oxazin-(4aH)-ilo, 3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1.4]oxazinilo, (cis)-octahidrociclopenta[c]pirrolilo, hexahidropirrolo[3,4-b]pirrol-(1H)-ilo, (3aR,6aR)-hexahidropirrolo[3,4-b]pirrol-(1 H)-ilo, (3aR,6aS)-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-(1 H)-ilo, 5H-pirrolo[3,4-b]piridin-(7H)-ilo, 5,7-dihidro-6H-pirrolo[3,4-b]piridinilo, tetrahidro-1 H-pirroloIS^-blpiridin^HJH aHHIo, hexahidro-1 H-pirrolo[3,4-b]piridin-(2H)-ilo, (4aR,7aR)-hexahidro-1 H-pirrolo[3,4-b]piridin-(2H)-ilo, octahidro-6H-pirrolo[3,4-b]piridinilo, 2,3,4,9-tetrahidro-1 H-carbazolilo, 1 ,2,3,4-tetrahidropirazino[1 ,2-a]indolilo, 2,3-dihidro-1 H-pirrolo[T,2-a]indolilo, (3aR,6aR)-hexahidrociclopenta[c]pirrol-(1 H)-ilo, (3aR,4R,6aS)-hexahidrociclopenta[c]pirrol-(1 H)-ilo, (3aR,4S,6aS)-hexahidrociclopenta[c]pirrol-(1 H)-ilo, (3aR,5r,6aS)-hexahidrociclopenta[c]pirrol-(1H)-ilo, 1 ,3-dihidro-2H-isoindolilo, octahidro-2H-isoindolilo, (SaS^I .S.Sa^.S.e-hexahidro^H-isoindolilo, (3aR,4R,7aS)-1 H-isoindol-(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)-ilo, (3aR,7aS)-octahidro-2H-isoindolilo, (3aR,4R,7aS)-octahidro-2H-isoindolilo, (3aR,4S,7aS)-octahidro-2H-isoindolilo, 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptaniIo, 2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-enilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, (1 R,5S,6s)- 3-azab¡ciclo[3.1.0]hexanilo, (cis,c¡s)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan¡lo, 3,6- diazab¡ciclo[3.1.0]hexanilo, (1 S,5R,6R)-3-azabiciclo[3.2.0]heptanilo, (1 S,5R,6S)-3-azabic¡clo[3.2.0]heptanilo, 5-azaspiro[2.4]heptanilo, 2,6- diazasp¡ro[3.3]heptanilo, 2,5-diazaspiro[3.4]octanilo, 2,6- d¡azaspiro[3.4]octanilo, 2,7-d¡azaspiro[3.5]nonanilo, 2,7- diazaspiro[4.4]nonanilo, 2-azaspiro[4.5]decanilo o 2,8- diazasp¡ro[4.5]decanilo.
Una de las modalidades de la presente descripción incluye un compuesto de fórmula (I), o alguna de sus formas, donde R6 es: heteroarilo seleccionado en cada instancia, cuando está presente, entre piridin-2-ilo, piridin-3-ilo o piridin-4-ilo; heterociclilo seleccionado en cada instancia, cuando está presente, entre azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, tetrahidrofuran-2-ilo, piperidin-1-ilo, piperidin-2-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, piperazin-1-ilo, piperazin-2-ilo, rtiorfolin-4-ilo, 1 ,4- diazepan-1-ilo, 1 ,3-dioxolan-2-ilo, dihidro-1 H-imidazol-2-ilo, 1 ,4,5,6- tetrahidropirimidin-2-ilo, 1 ,2,3,6-tetrahidropiridin-4-ilo, tetrahidro-2H- piran-2-ilo, tetrahidro-2H-piran-4-ilo, 3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-ilo, 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-ilo, 5H-pirrolo[3,4-b]piridin-6(7H)-ilo, tetrahidro-1 H-pirrolo[3,4-b]piridin-6(2H,7H,7aH)-ilo, (3aR,4R,6aS)- hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1 H)-ilo, (3aR,4R,7aS)-1 H-isoindol- 2(3H,3aH,4H15HI6HI7H,7aH)-ilo, 2,5-diazab¡ciclo[2.2.1]heptan-2-ilo, (1 R,5S,6s)-3-azabic¡clo[3.1.0]hexan-3-ilo o (1 R,5S,6s)-3- azabiciclo[3.1.0]hexan-6-¡lo.
Una de las modalidades de la presente descripción incluye un compuesto de fórmula (I), o alguna de sus formas, donde R7 es: cicloalquilo C3-14, donde el cicloalquilo C3-i4 se selecciona entre ciclopropilo o ciclobutilo; cicloalquil C3-i4-amino, donde el cicloalquilo C3.14 se selecciona de ciclopropilo; arilo, donde el arilo se selecciona de fenilo; aril-alquilo C1-8, donde el arilo se selecciona de fenilo; aril-amino, donde el arilo se selecciona de fenilo; (aril, alquil Ci-8)amino, donde el arilo se selecciona de fenilo; aril-alquil Ci.8-amino, donde el rilo se selecciona de fenilo; (aril-alquil C1-8, alquilo Ci-8)amino, donde el arilo se selecciona de fenilo; (aril-alquil C1-8)2-amino, donde el arilo se selecciona de fenilo; aril-alquil Ci-8-amino-alquilo Ci-8, donde el arilo se selecciona de fenilo; (aril-alquil d-e.alquil Ci-8)amino-alquilo C1-8, donde el arilo se selecciona de fenilo; (aril-alquil Ci-8)2-amino-alquilo Ci-e, donde el arilo se selecciona de fenilo; aril-amino-alquilo C1-8, donde el arilo se selecciona de fenilo; aril-alcoxi Ci-8, donde el arilo se selecciona de fenilo; aril-alcoxi Ci.8-carbonil-amino, donde el arilo se selecciona de fenilo; heteroarilo, donde el heteroarilo se selecciona entre piridin-2-ilo, piridin-4-ilo, tiazol-2-ilo o 1 H-1 ,2,3-triazol-1-ilo; heteroaril-alquil C1-8-am¡no-alquilo C1-8) donde el heteroarilo se selecciona entre piridin-2-ilo, piridin-3-ilo o piridin-4-ilo; heterociclilo, donde el heterociclilo se selecciona entre pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo o morfolin-4-ilo; heterociclil-alquilo C -8, donde el heterociclilo se selecciona entre pirrolidin-1-ilo; heterociclil-amino-alquilo C1.8, donde el heterociclilo se selecciona entre (1 R.5S,6s)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-6-ilo; y heterociclil-oxi, donde el heterociclilo se selecciona entre tetrahidro-2H-piran- 2-iloxi.
Una de las modalidades de la presente descripción incluye un compuesto de fórmula (I), o alguna de sus formas, donde R7 es: cicloalquilo C3-14, donde el cicloalquilo 03.14 se selecciona entre ciclopropilo o ciclobutilo; cicloalquil C3-i4-amino, donde el cicloalquilo C3-14 se selecciona de ciclopropilo; arilo, donde el arilo se selecciona de fenilo; aril-alquilo Ci-8, donde el arilo se selecciona de fenilo; aril-amino, donde el arilo se selecciona de fenilo; (aril, alquil d.8)amino, donde el arilo se selecciona de fenilo; aril-alquil Ci-8-amino, donde el arilo se selecciona de fenilo; (aril-alquil d-e, alquil Ci-8)amino, donde el arilo se selecciona de fenilo; (aril-alquil Ci^-amino, donde el arilo se selecciona de fenilo; aril-alquil Ci_8-amino-alquilo Ci-8, donde el arilo se selecciona de fenilo; (aril-alquil Cm.alquil C -8)amino-alqu¡lo Ci-8, donde el arilo se selecciona de fenilo; (aril-alquil C1-8)2-amino-alquilo C1-8l donde el arilo se selecciona de fenilo; aril-alcoxi Ci-8, donde el arilo se selecciona de fenilo; aril-alcoxi C1-8-carbonil-am¡no, donde el arilo se selecciona de fenilo; heteroarilo, donde el heteroarilo se selecciona entre piridin-2-ilo, piridin-4-ilo, tiazol-2-ilo o 1 H-1 ,2,3-triazol-1-ilo; heteroaril-alquil Ci^-amino-alquilo Ci^, donde el heteroarilo se selecciona entre piridin-2-ilo, piridin-3-ilo o piridin-4-ilo; heterociclilo, donde el heterociclilo se selecciona entre pirrolidin-1-ilo o morfolin-4-ilo; heterociclil-alquilo Ci-ß, donde el heterociclilo se selecciona entre pirrolidin-1-ilo; y heterociclil-oxi, donde el heterociclilo se selecciona entre tetrahidro-2H-piran- 2-iloxi.
Una de las modalidades de la presente descripción incluye un compuesto de fórmula (I), o alguna de sus formas, donde R7 es: arilo, donde el arilo se selecciona de fenilo; (aril-alquil Ci-a, alquil C^amino, donde el arilo se selecciona de fenilo; (aril-alquil Ci-8)2-amino, donde el arilo se selecciona de fenilo; aril-amino-alquilo Ci-a, donde el arilo se selecciona de fenilo; heteroarilo, donde el heteroarilo se selecciona entre piridin-2-ilo o piridin-4-ilo; heterociclilo, donde el heterociclilo se selecciona de piperidin-1-ilo; y heterociclil-amino-alquilo Ci-8, donde el heterociclilo se selecciona entre (1 R,5S,6s)- 3-azabiciclo[3.1.0]hexan-6-ilo.
En otra modalidad de la presente descripción, un compuesto, o alguna de sus formas, se selecciona entre: 15 20 ?? ?? ?? ?? ?? ?? ?? Donde se selecciona la forma del compuesto a partir de un ácido libre, una base libre, sal, hidrato, solvato, clatrato, isotopólogos, racemato, enantiómero, díastereómero, estereoisómero, o alguna de sus formas polimorfas o tautoméricas, y donde la forma se aisla para su uso.
En otra modalidad de la presente descripción, un compuesto, o alguna de sus formas, se selecciona entre: Cpto , Nombre 1 ácido 5-etil-6-(1 -metil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico 2 ácido 5-etil-4-h id roxi-6-(1 -metil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)- 2-???-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 3 ácido 5-etil-6-(4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1.4]oxazin-7-il)- 2-0X0-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 4 ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(4-metil-3,4-dihidro-2H- benzo[b][1.4]oxazin-7-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 5 ácido 5-etil-6-(1 -metilindolin-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3- carboxílico 6 ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(1 -metilindolin-5-il)-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico 7 ácido 5-etil-6-(1 -metil-1 H-indol-6-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3- carboxílico 8 ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(1 -metil-1 H-indol-6-il)-2-oxo- ,2- dihidropiridin-3-carboxílico 9 ácido 5-etil-6-(1-etil-1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3- carboxílico 10 ácido 5-etil-6-(1-etil-1 H-indol-5-il)-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico 11 ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(3-metil-2-oxo-2,3- dihidrobenzo[d]oxazol-6-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3- carboxílico 12 ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(2-metilbenzo[d]oxazol-6-il)-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico 13 ácido 5-etil-6-(1 -metil-1 H-indol-3-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3- carboxílico 14 ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(1 -metil-1 H-indol-3-il)-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico 15 ácido 5-etil-2-oxo-6-(2-fenilbenzo[d]oxazol-6-il)-1 ,2- d ihid ropi rid in-3-ca rboxí I ico 16 ácido 5-etil-4-hidroxi-2-oxo-6-(2-fenilbenzo[d]oxazol-6-il)-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico 17 ácido 6-(2-(dimetilamino)benzo[d]oxazol-6-il)-5-etil-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico 18 ácido 6-(2-(dimetilamino)benzo[d]oxazol-6-il)-5-etil-4-hidroxi-2- oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico Cpto Nombre 19 ácido 5-etil-2-oxo-6-(quinolin-6-il)-1 ,2-dihidropiridin-3- carboxílico 20 ácido 5-etil-4-hidroxi-2-oxo-6-(quinolin-6-il)-1,2-dihidropiridin-3- carboxílico 21 ácido 5-etil-6-(1-metil-1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3- carboxílico 22 ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(1 -metil-1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico 23 ácido 5-etil-6-(1 -(2-hidroxietil)-1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico 24 ácido 5-eti l-4-hid roxi-6-( 1 -(2-hid roxietil)- 1 H-indol-5-il)-2-oxo- 1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 25 ácido 6-(1-((1 ,3-dioxolan-2-il)metil)-1 H-indol-5-il)-5-etil-2-oxo- 1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 26 ácido 6-(1-((1 ,3-dioxolan-2-il)metil)-1 H-indol-5-il)-5-etil-4- hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 27 ácido 5-etil-6-(9-metil-2,3,4,9-tetrahidro-1 H-carbazol-6-il)-2- oxo-1 ,2-dihidropirid¡n-3-carboxílico 28 ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(9-metil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol- 6-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 29 ácido 5-etil-2-oxo-6-(1 ,2,3-trimetil-l H-indol-5-il)-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico 30 ácido 5-etil-4-hidroxi-2-oxo-6-(1 ,2,3-trimetil-l H-indol-5-il)-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico 31 ácido 5-etil-6-(1 -metil-1 H-pirrolo[2,3-b]pir¡din-5-il)-2-oxo-1, 2- dihidropiridin-3-carboxílico 32 ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(1 -metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-2- oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 33 ácido 5-isopropil-6-(1 -metil-1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico 34 ácido 4-hidroxi-5-isopropil-6-(1 -metil-1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico 35 ácido 5-ciclopropil-6-(1 -metil-1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico 36 ácido 5-ciclopropi l-4-h id roxi-6-( 1 -metil-1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico 37 ácido 6-(1 ,2-dimetil-1 H-indol-5-il)-5-etil-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico Cpto Nombre 38 ácido 6-(1 ,2-dimetil-1 H-¡ndol-5-il)-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico 39 ácido 5-etil-6-(2-(hidroximetil)-1-metil-1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico 40 ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(2-(hidroximetil)-1-metil-1 H-indol-5-il)-2- oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 41 ácido 5-etil-6-(1 -metil-1 H-indazol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin- 3-carboxílico 42 ácido 5-etil-4-hidrox¡-6-(1 -metil-1 H-indazol-5-il)-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico 52 ácido 5-etil-6-(3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico 53 ácido 5-etil-6-(1 -metil-1 H-benzo[d]imidazol-5-il)-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxíllco 54 ácido 5-(5-carboxi-3-etil-6-oxo-1.6-dihidropiridin-2-il)-1 -metil- 1 H-p¡rrolo[2,3-c]piridin-2-carboxílico 55 ácido 5-etil-2-oxo-6-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico 56 ácido 6-(1 ,4-dimetil-1 ,2,3,4-tetrahidroqu¡noxalin-6-il)-5-etil-2- oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 57 ácido 5-etil-2-oxo-6-(quinoxalin-6-il)-1 ,2-dihidropiridin-3- carboxílico 58 ácido 5-etil-6-(4-metil-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1.4]oxazin-7- ¡l)-2-qxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 59 ácido 6-(3-ciano-1 -metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-5-etil-2- oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxilico 66 ácido 5-etil-2-oxo-6-(1 ,2,3,4-tetrahidropirazino[1 ,2-a]indol-8-il)- 1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 68 ácido (f?)-5-etil-6-(1 -metil-2-(1 -met¡lpirrolidin-2-il)-1 H-indol-5-il)- 2-0X0-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 72 ácido 6-(3-ciano-1 -metil-1 H-indol-5-il)-5-etil-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico 73 ácido 6-(3-carbamoil-1 -metil-1 H-indol-5-¡l)-5-etil-2-oxo-1 , 2- dihidropiridin-3-carboxílico 74 ácido 6-(3-(aminometil)-1 -metil-1 H-indol-5-¡l)-5-etil-2-oxo- ,2- dihidropiridin-3-carboxílico 75 ácido 6-(3-((dimetilamino)metil)-1 -metil-1 H-indol-5-il)-5-et¡l-2- oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico Cpto Nombre 76 ácido 6-(3-((dietilamino)metil)-1 -metil-1H-indol-5-il)-5-etil-2- oxo-1 ,2-dihidropirid¡n-3-carboxílico 77 ácido 6-(3-((dibencilamino)metil)-1 -metil-1 H-indol-5-il)-5-etil-2- oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 84 ácido 5-etil-6-(1 -metil-2-(pirrolidin-1 -ilmetil)-1 H-pirrolo[3,2- b]piridin-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 85 ácido 6-(2-(4,5-dihidro-1 H-imidazol-2-il)-1 -metil-1 H-indol-5-il)- 5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropirid¡n-3-carboxílico 86 ácido 5-etil-6-(1-metil-2-(1 A5,6-tetrahidropirimidin-2-il)-1 H- indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 87 ácido 6-(2-(2-(dimetilamino)propan-2-il)-1 -metil-1 H-indol-5-il)- 5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 88 ácido 5-etil-6-(1 -metil-2-(2-(p¡rrolidin-1 -il)propan-2-il)-1 H-indol- 5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 89 ácido 6-(1.6-dimetil-2-(pirrolidin-1 -ilmetil)-1 H-indol-5-¡l)-5-etil-2- oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 90 ácido 6-(1.6-dimetil-2-(piperidin-1 -ilmetil)-1 H-indol-5-il)-5-etil-2- oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 91 ácido 6-(6-cloro-1 -metil-2-(morfolinometil)-1 H-indol-5-il)-5-etil- 2-0X0-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 92 ácido 6-(6-cloro-2-((dietilamino)metil)-1 -metil-1 H-indol-5-il)-5- etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 93 ácido 6-(6-cloro-2-((dimetilamino)metil)-1 -metil-1 H-indol-5-il)-5- etil-2-oxo- ,2-dihidrop¡ridin-3-carboxílico 94 ácido 6-(1.6-dimetil-2-(morfolinometil)-1 H-indol-5-il)-5-etil-2- oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 95 ácido 6-(2-((dietilamino)metil)-1.6-dimetil-1 H-indol-5-il)-5-etil-2- oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 96 ácido 6-(2-((dimetilamino)metil)-1.6-dimetil-1 H-¡ndol-5-il)-5-etil- 2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 97 ácido 5-etil-6-(7-fluoro-1 -metil-2-(pirrolidin-1 -ilmetil)-1 H-indol-5- il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 98 ácido 5-etil-6-(7-fluoro-1 -metil-2-(morfolinometil)-1 H-indol-5-il)- 2-oxo- 1 , 2-d ihid ropirid in-3-carboxílico 99 ácido 6-(1 ,7-dimetil-2-(pirrolidin-1 -ilmetil)-1 H-indol-5-il)-5-etil-2- oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 100 ácido 6-(1 ,7-dimetil-2-(piperidin-1-ilmetil)-1 H-indol-5-il)-5-etil-2- oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico Cpto Nombre 101 ácido 6-(2-((dietilamino)metil) 7-fluoro-1 -metil-1 H-indol-5-il)-5- etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 102 ácido 5-et¡l-6-(7-fluoro-1-metil-2-(piperidin-1-ilmetil)-1 H-indol-5- il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 103 ácido 6-(1 ,7-dimetil-2-(morfolinometil)-1 H-indol-5-il)-5-etil-2- oxo-1 , 2-dihidropiridin-3-carboxílico 104 ácido 6-(2-((dietilamino)metil)-1 ,7-dimetil-1 H-indol-5-il)-5-etil-2- oxo-1 ,2-dihidropirid¡n-3-carboxílico 105 ácido 6-(2-((dimetilamino)metil)-1 ,7-dimetil-1 H-indol-5-il)-5-etil- 2-???-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 106 ácido 6-(2-((dimetilamino)metil)-7-fIuoro-1 -metil-1 H-indol-5-il)- 5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 107 ácido 5-etil-6-(6-metoxi-1-metil-2-(pirrolidin-1-ilmetil)-1 H-indol- 5-¡l)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 108 ácido 5-etil-6-(6-metoxi-1 -metil-2-(morfolinometil)-1 H-indol-5- il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 109 ácido 6-(2-(azetidin-1-ilmetil)-1 -metil-1 H-indol-5-il)-5-etil-2-oxo- 1 ,2-d ih id ropirid in-3 ,4-d icarboxílico 110 ácido 5-etil-6-(1-metil-2-(pirrolidin-1-ilmetil)-1 H-indol-5-il)-2- oxo- ,2-dihidropiridin-3,4-dicarboxilico 111 ácido 6-(2-((dimet¡lamino)met¡l)-1 -metil-1 H-indol-5-il)-5-etil-2- oxo- 1 , 2-d ih id ropirid in-3 ,4-dicarboxí lico 112 ácido 5-etil-6-(1 -metil-2-((metilamino)metil)-1 H-indol-5-il)-2- oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 113 ácido 6-(2-((terc-butilamino)metil)- 1 -metil- 1 H-indol-5-il)-5-etil-2- oxo-1 ,2-d ih id ropirid in-3-carboxíl ico 114 ácido 6-(2-((bencilamino)metil)-1 -metil-1 H-indol-5-il)-5-etil-2- oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 115 ácido 5-etil-6-(1-metil-2-((2-fenilpropan-2-ilamino)metil)-1 H- indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dih¡dropiridin-3-carboxílico 116 ácido (R)-5-etil-6-(1-metil-2-((1-feniletilamino)metil)-1 H-indol-5- il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 117 ácido (S)-5-etil-6-(1-metil-2-((1-feniletilamino)metil)-1 H-indol-5- il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 1 8 ácido (R)-5-etil-6-(1-metil-2-((1-fenilpropilamino)metil)-1 H- indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 19 ácido (S)-5-etil-6-(1-metil-2-((1-fenilpropilamino)metil)-1H- indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico Cpto Nombre 120 ácido 5-etil-6-(1 -metil-2-((pyridin-2-ilmetilamino)metil)-1 H-indol- 5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 121 áddo 6-(2-((bencil(metil)amino)metil)-1-metil-1 H-indol-5-il)-5- etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 122 ácido 6-(2-((dimetilamino)metil)-1 -metil-1 H-indol-5-il)-5-etil-2- oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 123 ácido 6-(2-((dietilamino)metil)-1 -metil-1 H-indol-5-il)-5-etil-2- oxo-1 ,2-dihidropir¡din-3-carboxílico 124 ácido 5-etil-6-(1 -metil-2-(pirrolidin-1 -ilmetil)-1 H-indol-5-il)-2- oxp-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 125 ácido 5-etil-6-(2-((3-hidroxipiperidin-1-il)metil)-1 -metil-1 H-indol- 5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 126 ácido (S)-6-(2-((3-aminopirrolidin-1 -il)metil)-1 -metil-1 H-indol-5- il)-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 127 ácido 5-etil-6-(1-metil-2-((3-(metilamino)pirrolidin-1-il)metil)-1 H- indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 128 ácido 6-(2-((3-(dimetilamino)pirroJidin-1 -il)metil)-1 -metil-1 H- indol-5-il)-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 129 ácido (f?)-5-etil-6-(2-((3-fluoropirrolidin-1 -il)metil)-1 -metil-1 H- indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 130 ácido 5-etil-6-(1 -metil-2-((2-metilpirrolidin-1 -il)metil)-1 H-indol-5- il)-2-oxo-1 ,2-dihidrop¡ridin-3-carboxílico 131 ácido 5-etil-6-(1-metil-2-((2-fenilpirrolidin-1-il)metil)-1 H-indol-5- il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 132 ácido (R)-5-etil-6-(2-((2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)metil)-1- metil-1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 133 ácido 5-etil-6-(1-metil-2-(piperidin-1-ilmetil)-1 H-indol-5-il)-2- oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 134 ácido 6-(2-((3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il)metil)-1 -metil-1 H- indol-5-il)-5-etil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxilico 135 ácido 6-(2-((5H-pirrolo[3^-b]piridin-6(7H)-il)metil)-1-metil-1H- indol-5-il)-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 136 ácido 5-etil-6-(1 -metil-2-((tetrahidro-1 H-pirrolo[3,4-b]piridin- 6(2H,7Hl7aH)-il)metil)-1 H-indol-5-¡l)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3- carboxílico 137 ácido 5-etil-6-(1 -metil-2-(morfolinometil)-1 H-indol-5-il)-2-oxo- 1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico Cpto Nombre 138 ácido 6-(2-((cis-2,6-dimetilmorfolino)mét¡l)-1-metil-1 H-indol-5- il)-5-et¡l-2-oxo-1 ,2-dihidropir¡din-3-carboxílico 139 ácido 5-etil-6-(1-metil-2-(piperazin-1-ilmetil)-1 H-indol-5-il)-2- oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 140 ácido 5-etil-6-(1-metil-2-((4-metilpiperazin-1-il)metil)-1 H-indol- 5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 141 ácido 5-etil-6-(2-((4-isopropilpiperazin-1-il)metil)-1-metil-1 H- indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 142 ácido 6-(2-(2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-ilmet¡l)-1-metil-1 H- indol-5-il)-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 143 ácido 6-(2-(((1 R,5S,6s)-6-(dibencilamino)-3- azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il)metil)-1 -metil-1 H-indol-5-il)-5-etil-2- oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 144 ácido 6-(2-((4-acetilpiperazin-1 -il)metil)-1 -metil-1 H-indol-5-il)-5- et¡l-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 145 ácido 5-etil-6-(1-metil-2-((N-metilacetamido)metil)-1 H-indol-5- il)-2-oxo-1 ,2-dih¡dropiridin-3-carboxílico 146 ácido 6-(2-(((3aR,4R,7aS)-4-(bencil(metil)amino)-1 H-isoindol- 2(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)-il)metil)-1-metil-1 H-indol-5-il)-5- etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 147 ácido 6-(2-(((3aR,4R,6aS)-4- (dimetilamino)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1 H)-il)metil)-1- met¡l-1 H-indol-5-il)-5-et¡l-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxíl¡co 148 ácido 5-et¡l-6-(1-metil-2-(((3aR,4R,7aS)-4-(metilamino)-1 H- isoindol^íSH.SaH^H.SH.eHJHJaHH metilJ-I H-indol-S-il)^- etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 149 ácido 6-(2-(((3aR,4R,7aS)-4-(dimetilamino)-1 H-isoindol- 2(3HI3aH,4H15H,6Hl7H,7aH)-il)metil)-1 -metil-1 H-indol-5-il)-5- etil-2-???- 1 ,2-dihid rop irid ¡?-3-ca rboxíl ico 150 ácido 6-(2-(aminometil)-1 -metil-1 H-indol-5-il)-5-etil-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico 151 ácido 5-etil-2-oxo-6-(1-(pirrolidin-1-il)-2,3-dihidro-1 H- pirrolo[1 ,2-a]indol-7-il)-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 152 ácido 6-(1-(dimetilamino)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-7- il)-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 153 ácido 6-(1-(3-(dimet¡lamino)pirrolidin-1-il)-2,3-dihidro-1 H- pirrolo[1 ,2-a]indol-7-il)-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3- carboxílico Cpto Nombre 154 ácido 5-etil-2-oxo-6-(1-(piperidin-1-il)-2,3-dihidro-1 H- pirrolo[1 ,2-a]indol-7-il)-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 155 ácido 5-etil-6-(1-morfolino-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-7- il)-2-oxo-1 ,2-dihidropirid¡n-3-carboxílico 157 ácido 5-etil-6-(1 -metil-2-(1 -(pirrolidin-1 -il)etil)- 1 H-indol-5-il)-2- oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 158 ácido 5-etil-6-(4-fluoro-1 -met¡l-2-(pirrolidin-1 -ilmetil)-1 H-indol-5- il)-2-oxo-1 ,2-dihidropir¡din-3-carboxílico 159 ácido 5-etil-6-(1-metil-2-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-1 H-indol-5-il)-2- oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 160 ácido 5-etil-6-(1-metil-2-(2-(piperidin-1-il)etil)-1 H-indol-5-il)-2- oxo-1 ,2-dihidrop¡ridin-3-carboxílico 161 ácido 6-(2-(2-(dimetilamino)etil)-1-metil-1 H-indol-5-il)-5-etil-2- oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 162 ácido 5-etil-6-(1 -metil-2-(2-morfolinoetil)-1 H-indol-5-il)-2-oxo- 1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 164 ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(1-metil-2-(pirrolidin-1-ilmetil)-1H-indol- 5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 165 ácido 5-etil-6-(2-((etilamino)metil)-1-metil-1 H-indol-5-il)-4- hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 166 ácido 6-(2-((dimetilamino)metil)-1-metil-1 H-indol-5-il)-5-etil-4- hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 167 ácido 6-(2-((dietilamino)metil)-1-metil-1 H-indol-5-il)-5-etil-4- hidroxi-2-oxo-1 ,2-dih¡dropiridin-3-carboxílico 168 ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(1-metil-2-(morfolinometil)-1 H-indol-5- il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 169 ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(1-metil-2-((4-metilpiperazin-1-il)metil)- 1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 170 ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(1-metil-2-(((3S,5R)-3,4,5- trimetilpiperazin-1-il)metil)-1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico 171 ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(1-metil-2-(piperazin-1-ilmetil)-1 H-indol- 5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 172 ácido e^-i^S^R^^-dimetilmorfolinoJmeti -l -metil-1H- indol-5-il)-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 173 áddo 5-etil-4-hidroxi-6-(1-metil-2-((2-metilpirrolidin-1-il)metil)- 1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico Cpto Nombre 174 ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(2-((4-isopropilpiperazin-1 -il)metil)-1 - metil-1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 175 ácido 6-(2-((4-(acetilpiperazin-1 -il)metil)-1 -metil-1 H-indol-5-il)- 5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 176 ácido 6-(2-((3.3-difluoropirrolidin-1-il)metil)-1 -metil-1 H-indol-5- il)-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxíl¡co 177 ácido (f?)-5-et¡l-6-(2-((3-fluoropirrolidin-1 -il)metil)-1 -metil-1 H- indol-5-¡l)-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxíl¡co 178 ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(2-((3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)-1 -metil- 1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 179 ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(2-((3-metoxipirrolidin-1-il)metil)-1-metil- 1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 180 ácido (S)-6-(2-((3-aminopirrolidin-1-il)metil)-1-metil-1 H-indol-5- il)-5-etil-4-h id roxi-2-???- 1 , 2-d ih idropirid in-3-carboxíl ico 181 ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(1 -metil-2-((3-(metilamino)pirrolidin-1 - il)metil)-1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 182 ácido 6-(2-(2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-ilmetil)-1 -metil-1 H- indol-5-il)-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 183 ácido 6-(2-((3-(acetamidopirrolidin-1-il)metil)-1 -metil-1 H-indol- 5-¡l)-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 184 ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(1 -metil-2-((tetrahidro-1 H-pirrolo[3,4- b]piridin-6(2H,7H,7aH)-il)metil)-1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico 185 ácido 6-(2-((3-(2-aminopropan-2-il)pirrolidin-1 -il)metil)-1 -metil- 1 H-indol-5-il)-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3- carboxílico 186 ácido 6-(2-(azetidin-1-ilmetil)-1 -metil-1 H-indol-5-il)-5-etil-4- hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 187 ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(2-((3-hidroxiazetidin-1-il)metil)-1-metil- 1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidrop¡ridin-3-carboxílico 188 ácido 6-(2-((3-(aminoazetidin-1-il)metil)-1 -metil-1 H-indol-5-il)-5- etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 189 ácido 6-(2-((3-(dimetilamino)azetidin-1-il)metil)-1 -metil-1 H- indol-5-il)-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 190 ácido (S)-5-etil-4-hidroxi-6-(2-((2-(metoxicarbonil)pirrolidin-1 - il)metil)-1 -metil-1 H-indol-5-¡l)-2-oxo-1 ,2-dihidropir¡d¡n-3- carboxílico 191 ácido 6-(2-((3-(dimetilcarbamoil)pirrolidin-1-il)metil)-1-metil-1 H- indol-5-il)-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico Cpto Nombre 192 ácido 5-etil-4-hidrox¡-6-(1 -metil-2-(piperidin-1 -ilmetil)-1 H-indol- 5-il)~2-oxo-1 ,2-dihidrop¡ridin-3-carboxílico 193 ácido 6-(2-((terc-butilam¡no)metil)-1 -metil-1 H-indol-5-il)-5-etil-4- hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 194 ácido 5-etil-6-(2-((3-fluoroazetidin-1-il)met¡l)-1 -metil-1 H-indol-5- il)-4-h id roxi-2-???- 1 ,2-dihidropi rid in-3-carboxí lico 195 ácido 6-(2-((3.3-difluoroazetidin-1-il)metil)-1-metil-1H-indol-5- il)-5-etil-4-hidrox¡-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 196 ácido 6-(2-(((1 R,5S,6s)-6-(dibencilamino)-3- azabiciclo[3. .0]hexan-3-il)metil)-1 -metil-1 H-indol-5-il)-5-etil-4- hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 197 ácido 6-(2-(((1 R,5S,6s)-6-(dimetilamino)-3- azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il)metil)-1 -metil-1 H-indol-5-il)-5-et¡l-4- hidrox¡-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 198 ácido 6-(2-(((1 R,5S,6s)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3- ilamino)metil)-1 -metil-1 H-indol-5-il)-5-etil-4-hidroxi-2-oxo- ,2- dihidropiridin-3-carboxílico 199 ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(2-((isopropilamino)metil)-1 -metil-1 H- indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 200 ácido 6-(2-((3-(dimetilamino)pirrolidin-1 -il)metil)-1 -metil-1 H- indol-5-il)-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropir¡din-3-carboxílico 201 ácido 5-etil-6-(2-((2-fluoroetilamino)metil)-1 -metil-1 H-indol-5-il)- 4- hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 202 ácido 6-(2-((2-((dimetilamino)metil)pirrolidin-1 -il)metil)-1 -metil- 1 H-indol-5-il)-5-etil-4-hidroxi-2-oxo- ,2-dihidropiridin-3- carboxílico 203 ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(1 -metil-2-((metilamino)metil)-1 H-indol- 5- il)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxilico 204 ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(1-metil-2-((2- (metilamino)etilamino)metil)-1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico 205 ácido 6-(2-((2-aminoetilamino)metil)-1 -metil-1 H-indol-5-il)-5- etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 206 ácido 6-(2-((3-(bencil(metil)amino)azetidin-1-il)metil)-1-metil- 1 H-indol-5-il)-5-etil-4-hidrox¡-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3- carboxílico 207 ácido 6-(2-((3-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)azetidin-1 - il)metil)-1 -metil-1 H-indol-5-il)-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico Cpto Nombre 208 ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(1 -metil-2-(((1 Ri5S,6s)-6-(metilam¡no)- 3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il)metil)-1 H-¡ndol-5-il)-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico 213 ácido 5-eti l-4-h id roxi-6-( 1 -metil-2-((fenilamino)metil)-1 H-indol- 5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 247 ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(1-metil-2-((4-metilpiperidin-1-il)metil)- 1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 248 ácido 6-(2-((4-(dimetilamino)piperidin-1-il)metil)-1-metil-1 H- indol-5-il)-5-etil-4-h¡droxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 249 ácido 6-(2-((4,4-difluoropiperidin-1 -il)metil)-1 -metil-1 H-indol-5- il)-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxilico 250 ácido 6-(2-((3-(dimetilamino)p¡peridin-1 -il)metil)-1 -metil-1 H- indol-5-il)-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 251 ácido 6-(2-(1.4'-bipiperidin-1 '-ilmetil)-1 -metil-1 H-indol-5-il)-5- etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropir¡din-3-carboxílico 252 ácido 6-(2-((4-(aminopiperidin-1 -il)metil)-1 -metil-1 H-indol-5-il)- 5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropirid¡n-3-carboxílico 253 ácido (S)-6-(2-((3-aminopiperidin-1 -il)metil)-1 -metil-1 H-indol-5- il)-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 254 ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(2-((4-hidroxipiperidin-1 -il)metil)-1 -metil- 1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 255 ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(2-((3-hidroxipiperidin-1-il)metil)-1-metil- 1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 256 ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(1 -metil-2-((4-(metilamino)piperidin-1 - il)metil)-1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 257 ácido (S)-5-etil-4-hidroxi-6-(1 -metil-2-((3-(metilamino)piperidin- 1-il)metil)-1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 258 ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(1-metil-2-((2-(trifluorometil)piperidin-1- il)metil)-1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 259 ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(2-((2-(2-metoxietil)piperidin-1 -il)metil)- 1 -metil-1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 260 ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(2-((2-(3-metoxipropil)piperidin-1- il)metil)-1 -metil-1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3- carboxílico 261 ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(1-metil-2-((metil(piperidin-4- il)amino)metil)-1 H-¡ndol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropir¡din-3- carboxílico Cpto Nombre 262 ácido 5-etil-4-hidrox¡-6-(1-metil-2-((metil(p¡peridin-3- il)amino)metil)-1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidrop¡r¡d¡n-3- carboxílico 263 ácido 5-et¡l-4-h¡droxi-6-(1 -metil-2-((piper¡d¡n-4-ilam¡no)met¡l)- 1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxíl¡co 264 ácido 6-(2-(((ciclopropilmetil)(piperidin-4-il)amino)metil)-1 - metil-1H-indol-5-il)-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3- carboxílico 265 ácido 6-(2-(((ciclopropilmetil)(p¡peridin-3-il)amino)metil)-1- metil-1H-indol-5-il)-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3- carboxílico 266 ácido (S)-5-etil-4-hidroxi-6-(1-metil-2-((2- ((fen¡lam¡no)metil)pirrolidin-1 -il)metil)-1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico 267 ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(1 -metil-2-((3-(piridin-2-il)pirrolid¡n-1 - il)metil)-1H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxíl¡co 268 ácido 5-etil-4-hidrox¡-6-(1 -metil-2-((3-(pir¡din-4-il)pirrolidin-1 - il)metil)-1H-indol-5-il)-2 -oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxilico 269 ácido 6-(2-((3-(carboxiazet¡din-1 -il)metil)-1 -met¡l-1 H-indol-5-il)- 5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 270 ácido 6-(2-((3-(dimetilcarbamoil)azetidin-1 -il)metil)-1 -metil-1 H- indol-5-il)-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 271 ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(2-((3-(h¡droximetil)azetidin-1 -il)metil)-1 - metil-1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxíl¡co 272 ácido (R)-5-etil-4-hidroxi-6-(1-metil-2-((1.1 ,1-trifluoropropan-2- ilamino)metil)-1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3- carboxílico 273 ácido (S)-5-etil-4-hidroxi-6-(1-met¡l-2-((1.1 ,1-trifluoropropan-2- ilamino)metil)-1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3- carboxílico 274 ácido 6-(2-((1 ,3-difluoropropan-2-ilamino)metil)-1 -metil-1 H- indol-5-il)-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 275 ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(1-metil-2-((1- metilciclopropilamino)metil)-1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico 276 ácido 6-(2-(((3aR,4R,6aS)-4- aminohexahidrociclopenta[c]p¡rrol-2(1 H)-il)metil)-1 -metil-1 H- indol-5-il)-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico Cpto Nombre 278 ácido 6-(2-(((3aR,4R,6aS)-4- (dimetilamino)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1 H)-il)metil)-1- metil-1 H-indol-5-il)-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3- carboxílico 279 ácido 6-(2-(((3aR,4R,7aS)-4-(dimetilamino)-1H-isoindol- 2(3H,3aH,4HI5H,6H7H7aH)-il)metil)-1-metil-1 H-indol-5-il)-5- etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico confirmado desde el final hasta aquí 280 ácido 6-(2-(((3aR,4R,7aSH-(bencil(metil)amino)-1 H-isoindol- 2(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)-il)metil)-1-metil-1 H-indol-5-il)-5- etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxíl¡co 281 ácido 6-(2-(((3aR,4R,6aS)-4- (dibencilamino)hexahidroc¡clopenta[c]pirrol-2(1 H)-il)metil)-1- metil- 1 H-indol-5-il)-5-etil-4-h id roxi-2-???- 1 , 2-d ih id ropirid i n-3- carboxílico 282 ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(1-metil-2-(((3aR,4R,7aS)-4- (met¡lamino)-1 H-isoindol-2(3H,3aH,4H,5HI6HI7H,7aH)- il)metil)-1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 283 ácido 6-(2-(((3aR,4R,7aS)-4-(dibencilamino)-1 H-isoindol- 2(3H,3aHI4H,5HI6H,7H,7aH)-il)metil)-1 -metil-1 H-indol-5-il)-5- etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 284 ácido 6-(2-(((3aR,4R,7aS)-4-amino-1H-isoindol- 2(3H)3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)-il)metil)-1-metil-1 H-indol-5-il)-5- etil-4-hidrox¡-2-oxo-1 ,2-dih¡dropiridin-3-carboxílico 285 ácido 6-(2-(((3aR,5r,6aS)-5- (dimetilamino)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1 H)-il)metil)-1 - metil-1 H-indol-5-il)-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3- carboxílico 286 ácido 6-(2-(((3aR,5r,6aS)-5- (dibencilamino)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1 H)-il)metil)-1- metil-1 H-indol-5-il)-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3- carboxílico 287 ácido 6-(2-(((3aR,5r,6aS)-5-aminohexahidrociclopenta[c]pirrol- 2(1 H)-il)metil)-1 -metil-1 H-indol-5-il)-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico 288 ácido 6-(2-(((3aR,5r,6aS)-5- (bencil(metil)amino)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1 H)-il)metil)- 1 -metil-1 H-indol-5-il)-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3- carboxílico Cpto Nombre 289 ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(1-metil-2-(((3aR,5r,6aS)-5- (metilamino)hexahidrociclopenta[c]p¡rrol-2(1 H)-il)met¡l)-1 H- indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dih¡dropir¡din-3-carboxílico 290 ácido 6-(2-(aminometil)-1 -metil-1 H-indol-5-il)-5-etil-4-hidroxi-2- oxo-1 ,2-díhidropiridin-3-carboxílico 291 ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(2-((4-metoxibencilamino)metil)-1 -metil- 1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 292 ácido 5-etil-6-(2-((4-fluorobencilamino)metil)-1 -metil-1 H-indol- 5-il)-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 293 ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(2-((2-metoxibencilamino)metil)-1 -metil- 1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 294 ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(1 -metil-2-((3-metilbencilamino)metil)- 1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 295 ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(1 -metil-2-((2-metilbencilamino)metil)- 1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidrop¡ridin-3-carboxílico 296 ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(2-((3-metoxibencilamino)metil)-1-metil- 1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 297 ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(1 -metil-2-((4-metilbencilamino)metil)- 1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 298 ácido 5-etil-6-(2-((3-fluorobencilamino)metil)-1 -metil-1 H-indol- 5-il)-4-hidroxi-2 -oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 299 ácido 5-etil-6-(2-((2-fluorobencilamino)metil)-1 -metil-1 H-indol- 5-il)-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 300 ácido 5-etil-4-hidrox¡-6-(2-(((2-metoxietil)(metil)amino)metil)-1 - metil-1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 301 ácido 6-(2-((cicloheptilmetilamino)metil)-1 -metil-1 H-indol-5-il)- 5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 302 ácido 6-(2-((2-(dimetilamino)etilamino)metil)-1 -metil-1 H-indol- 5-il)-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 303 ácido 6-(2-(((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)metil)-1 -metil- 1 H-indol-5-il)-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3- carboxílico 304 ácido 5-etil-4-hidroxi-2-oxo-6-(1-(pirrolidin-1-il)-2,3-dihidro-1 H- pirrolo[1 ,2-a]indol-7-il)-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 305 ácido 5-etil-4-hidroxi-2-oxo-6-(1 ,2,3,4-tetrahidropirazinotl ,2- a]indol-8-il)-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico 306 ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(1-metil-2-(pirrolidin-3-il)-1 H-indol-5-il)- 2-OXO-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico Cpto Nombre 307 ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(1-metil-2-(2-(pirrolidin-1-il)propan-2-¡l)- 1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidrop¡ridin-3-carboxíl¡co 308 ácido 6-(2-(2-(dimetilamino)propan-2-il)-1 -metil-1 H-indol-5-il)- 5-et¡l-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 309 ácido 5-(4-fluorofenil)-4-hidroxi-6-(1-metil-2-(pirrolidin-1- ilmetil)-1H-indol-5-il)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico 310 ácido 6-(2-((dimetilamino)metil)-1 -metil-1 H-indol-5-il)-5-(4- fluorofenil)-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 311 ácido 6-(2-((ciclopropilmetilamino)metil)-1 -metil-1 H-indol-5-il)- 5-(4-fluorofenil)-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 312 ácido 6-(2-(azetidin-1-ilmetil)- -metil-1 H-indol-5-il)-5-(4- fluorofenil)-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 313 ácido 4-hidroxi-5-metil-6-(1-metil-2-(pirrolidin-1-ilmetil)-1H- indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 314 ácido 6-(2-((dimetilamino)metil)-1 -metil-1 H-indol-5-il)-4-hidroxi- 5-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico 315 ácido 6-(2-((ciclopropilmetilamino)metil)-1 -metil-1 H-indol-5-il)- 4- hidroxi-5-metil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 316 ácido 6-(2-(azetidin-1-ilmetil)-1 -metil-1 H-indol-5-il)-4-hidroxi-5- metil-2-???- 1 , 2-d ihid ropiridin-3-carboxílico 317 ácido 4-hidroxi-5-metil-6-(1-metil-2-((metilamino)metil)-1H- indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 318 ácido 6-(2-((dimetilamino)metil)-1 -metil-1 H-indol-5-il)-4-hidroxi- 5- isopropil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 319 ácido 4-h¡droxi-5-isopropil-6-(1 -metil-2-(pirrolidin-1 -ilmetil)-1 H- indol-5-il)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico 320 ácido 6-(2-(azetidin-1 -ilmetil)-1 -metil-1 H-indol-5-il)-4-hidroxi-5- isopropil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 321 ácido 6-(2-((ciclopropilmetilamino)metil)-1 -metil-1 H-indol-5-il)- 4- hidroxi-5-isopropil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 322 ácido 5-ciclopropil-6-(2-((dimetilamino)metil)-1 -metil-1 H-indol- 5- il)-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 323 ácido 5-ciclopropil-4-hidroxi-6-(1-metil-2-(pirrolidin-1-ilmetil)- 1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 324 ácido 6-(2-(azetidin-1 -ilmetil)-1 -metil-1 H-indol-5-il)-5- ciclopropil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 325 ácido 5-ciclopropil-6-(2-((ciclopropilmetilamino)metil)-1 -metil- 1H-indol-5-il)-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico Cpto Nombre 326 ácido 6-(2-((dimetilamino)metil)-1 -metil-1 H-indol-5-il)-4-hidrox¡- 2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 327 ácido 4-hidroxi-6-(1 -metil-2-(pirrolidin-1 -ilmetil)-1 H-indol-5-il)-2- oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 328 ácido 6-(2-(azetidin-1 -ilmetil)-1 -metil-1 H-indol-5-il)-4-hidroxi-2- oxo-1 ,2-dihidrop¡ridin-3-carboxílico 329 ácido 4-amino-5-etil-6-(1 -metil-2-(pirrolidin-1 -ilmetil)-1 H-indol- 5-¡l)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 330 ácido 4-amino-6-(2-((dimetilamino)metil)-1 -metil-1 H-indol-5-il)- 5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 331 ácido 4-amino-5-etil-6-(1 -metil-2-(piperidin-1 -ilmetil)-1 H-indol- 5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 332 ácido 4-amino-6-(2-((3-(d¡metilamino)pirrolidin-1 -il)metil)-1- metil-1 H-indol-5-il)-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 333 ácido 6-(2-((butilamino)metil)-1 -metil-1 H-indol-5-il)-5-etil-4- hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxilico 334 ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(1 -metil-2-((pentilamino)metil)-1 H-indol- 5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 335 ácido 5-etil-6-(2-((hexilamino)metil)-1 -metil-1 H-indol-5-il)-4- hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 336 ácido 5-etil-6-(2-((heptilamino)metil)-1 -metil-1 H-indol-5-il)-4- hidrox¡-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 337 ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(1 -metil-2-((octilamino)metil)-1 H-indol- 5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 338 ácido 5-etil-4-hidrox¡-6-(1 -metil-2-((nonilamino)metil)-1 H-indol- 5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 339 ácido 5-alil-6-(2-((dimetilamino)metil)-1 -metil-1 H-indol-5-il)-4- hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 340 ácido 6-(2-((dimetilamino)metil)-1 -metil-1 H-indol-5-il)-4-hidroxi- 2-oxo-5-propil-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 341 ácido 4-hidroxi-6-(2-((2-metoxietilamino)metil)-1 -metil-1 H- indol-5-il)-5-metil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxilico 342 ácido 6-(2-((etilamino)metil)-1 -metil-1 H-indol-5-il)-4-hidroxi-5- metil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 343 ácido 6-(2-((2-aminoetilamino)metil)-1 -metil-1 H-indol-5-il)-4- hidroxi-5-metil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico Cpto Nombre 344 ácido 4-hidroxi-5-metil-6-(1-metil-2-((2- (metilamino)etilamino)metil)-1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico 345 ácido 6-(2-((2-(dimetilamino)etilamino)metil)-1 -metil-1 H-indol- 5-i l)-4-h id roxi-5-metil-2-oxo- 1 ,2-dihid ropirid in-3-ca rboxíl ico 346 ácido 4-hidroxi-6-(2-((1 -metoxipropan-2-ilamino)metil)-1 -metil- 1 H-indol-5-il)-5-metil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 347 ácido 6-(2-((sec-butilamino)metil)-1 -metil-1 H-indol-5-il)-4- hidroxi-5-metil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 348 ácido 4-hidroxi-6-(2-((isopropilamino)metil)-1 -metil-1 H-indol-5- il)-5-metil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 349 ácido 4-hidroxi-6-(2-((1 -hidroxipropan-2-ilamino)metil)-1 -metil- 1 H-indol-5-il)-5-metil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 350 ácido 4-hidroxi-6-(2-((2-hidroxietilamino)metil)-1 -metil-1 H- indol-5-il)-5-metil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxíl¡co 351 ácido 6-(2-((terc-butilamino)metil)-1 -metil-1 H-indol-5-il)-4- h¡droxi-5-metil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 352 ácido 4-hidroxi-5-metil-6-(1-metil-2-((propilamino)metil)-1 H- indol-5-il)-2-oxo- 1 ,2-dihid ropi rid in-3-carboxílico 353 ácido 4-hidroxi-6-(2-((isobutilamino)metil)-1 -metil-1 H-indol-5- il)-5-metil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 354 ácido 6-(2-((c¡clobutilam¡no)metil)-1 -metil-1 H-indol-5-il)-4- hidrpxi-5-metil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 355 ácido 6-(2-((ciclopropilamino)metil)-1 -metil-1 H-indol-5-il)-4- hidroxi-5-met¡l-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 356 ácido 4-hidroxi-5-metil-6-(1-metil-2-((1- metilciclopropilamino)metil)-1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico 357 ácido 6-(2-((dietilamino)metil)-1 -metil-1 H-indol-5-il)-4-hidroxi-5- metil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 358 ácido 6-(2-(aminometil)-1 -metil-1 H-indol-5-il)-4-hidroxi-5-metil- 2-OXO-1 ,2-dihidropir¡din-3-carboxílico 359 ácido 6-(3-ciano-1 -metil-1 H-indol-5-il)-5-etil-4-hidroxi-2-oxo- 1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 360 ácido 6-(3-ciano-1 -met¡l-2-(pirrolidin-1 -il)-1 H-indol-5-il)-5-etil-4- hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxilico 361 ácido 6-(3-ciano-2-(dimetilamino)-1 -metil-1 H-indol-5-il)-5-etil-4- hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico Cpto Nombre 362 ácido 6-(3-ciano-2-metoxi-1 -metil-1 H-indol-5-il)-5-etil-4-hidroxi- 2-OXO-1 ,2-dih¡dropiridin-3-carboxílico 363 ácido 6-(3-cloro-1 -metil-1 H-indol-5-il)-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico 364 ácido 6-(benzofuran-5-il)-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3- carboxílico 365 ácido 6-(benzofuran-5-il)-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2- d i h id ropi rid i ?-3-ca rboxí I ico 366 ácido 6-(benzo[b]t¡ofen-5-il)-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3- carboxílico 367 ácido 6-(benzo[b]tiofen-5-il)-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico 368 ácido 5-etil-6-(3-fluoro-1 -metil-2-((metilamino)metil)-1 H-indol-5- il)-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 369 ácido 5-etil-6-(2-((etilamino)metil)-3-fluoro-1 -metil-1 H-indol-5- il)-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 370 ácido 5-etil-6-(3-fluoro-2-((isopropilamino)metil)-1 -metil-1 H- indol-5-il)-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 371 ácido 6-(2-((terc-butilamino)metil)-3-fluoro-1 -metil-1 H-indol-5- ¡l)-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 372 ácido 6-(4-(benciloxi)-1 -metil-1 H-indol-5-il)-5-etil-2-oxo-1 ,2- d ih id ropiridin-3-ca rboxíl ico 373 ácido 6-(4-(bencilox¡)-1 -metil-1 H-indol-5-il)-5-et¡l-4-hidroxi-2- oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 374 ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(4-hidroxi-1 -metil-1 H-indol-5-il)-2-oxo- 1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 375 ácido 4-hidroxi-6-(1 -metil-1 H-indol-5-il)-2-oxo-5-vinil-1 ,2.5,6- tetradihidropiridin-3-carboxílico 376 ácido 5-cloro-4-hidroxi-6-(1 -metil-1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico 377 ácido 4-hidroxi-5-metoxi-6-(1 -metil-1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico 378 ácido 4-hidroxi-5-etoxi-6-(1 -metil-1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico 379 ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(6-metoxi-1 H-indol-2-il)-2-oxo-1 ,2- d ih id ropirid i ?-3-carboxílico 380 ácido 5-etil-6-(5-fluoro-1 H-indol-2-il)-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico Cpto Nombre 381 ácido 5-etil-6-(5-etil-1 H-indol-2-il)-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico 382 ácido 5-etil-6-(6-etil-1 H-indol-2-ilH-hidroxi-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico 383 ácido 5-etil-4-hidroxi-2-oxo-6-(5-propil-1 H-indol-2-il)-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico 384 ácido 5-etil-4-hidroxi-2-oxo-6-(6-propil-1 H-indol-2-il)-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico 385 ácido 5-etil-6-(5-fluoro-6-metil-1 H-indol-2-il)-4-hidroxi-2-oxo- 1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 386 ácido 6-(5-etil-1 H-indol-2-il)-4-hidroxi-5-metil-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico 387 ácido 6-(6-etil-1 H-indol-2-il)-4-hidroxi-5-metil-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico 388 ácido 6-(5-fluoro-6-metil-1 H-¡ndol-2-il)-4-hidroxi-5-metil-2-oxo- 1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 389 ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(2-metil-2H-indazol-6-il)-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico 390 ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(1 -metil-1 H-indazol-6-il)-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico 391 ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(1 H-indazol-6-il)-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico 392 ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(1 H-indazol-5-il)-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico 393 ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(2-metil-2H-indazol-5-il)-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico 394 ácido 4-hidroxi-5-metil-6-(1-metil-1 H-indazol-5-il)-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico 395 ácido 4-hidroxi-5-metil-6-(2-metil-2H-indazol-5-il)-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico 396 ácido 4-hidroxi-5-metil-6-(1 -metil-1 H-indazol-6-il)-2-oxo- ,2- dihidropiridin-3-carboxílico 397 ácido 4-hidroxi-5-metil-6-(2-metil-2H-indazol-6-il)-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico 398 ácido 4-hidroxi-6-(1 H-indazol-5-il)-5-metil-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico 399 ácido 4-hidroxi-6-(1 H-indazol-6-il)-5-metil-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico Cpto · Nombre 400 ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(imidazo[1 ,2-a]piridin-2-il)-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico 401 ácido 6-(4-(dimetilamino)-6-metilpirazolo[1.5-a]pirazin-2-il)-5- etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-d¡hidropiridin-3-carboxílico 402 ¿cido 5-etil-4-hidroxi-6-(6-metil-4-(pirrolidÍn-1 -il)pirazolo[1.5- a]pirazin-2-il)-2 -oxo-1 , 2-dihidropiridin-3-carboxílico 403 ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(1 -metil-1 H-indol-4-il)-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico 404 ácido 4-hidroxi-5-metil-6-(1-metil-1 H-indol-4-il)-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico 405 ácido 5-etil-4-hidrox¡-6-(6-metoxi-1 -metil-1 H-indol-2-il)-2-oxo- 1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 406 ¿cido 5-etil-6-(5-fluoro-1 -metil-1 H-indol-2-il)-4-hidroxi-2-oxo- 1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 407 ácido 5-etil-6-(5-etil-1 -metil-1 H-indol-2-il)-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico 408 ácido 5-etil-6-(6-etil-1 -metil-1 H-indol-2-il)-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico 409 ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(1 -metil-5-propil-1 H-indol-2-il)-2-oxo- 1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 410 ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(1 -metil-6-propil-1 H-indol-2-il)-2-oxo- 1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 411 ácido 5-etil-6-(5-fluoro-1.6-dimetil-1 H-indol-2-il)-4-hidroxi-2- oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 419 ácido 5-etil-6-(2-(etil(metil)amino)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2- aJ¡ndol-7-¡l)-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 420 ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(2-(metil(propil)amino)-2,3-dihidro-1 H- pirrolo[1 ,2-a]indol-7-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 423 ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(1 H-indol-6-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin- 3-carboxílico 424 ácido 4-hidroxi-6-(1 H-indol-6-il)-5-metil-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico 425 ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin- 3-carboxílico 426 ácido 4-hidroxi-6-(1 H-indol-5-il)-5-metil-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico 427 ácido 4-hidroxi-5-metil-2-oxo-6-(2-oxoindolin-5-il)-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico Cpto Nombre 428 ácido 6-(6-(dimetilamino)naftalen-2-il)-5-etil-4-hidrox¡-2-oxo- 1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 429 ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(2-metilindolizin-6-il)-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico 430 ácido 5-et¡l-4-hidrox¡-2-oxo-6-(1 H-pirrolo[3,2-b]pirid¡n-6-il)-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico 431 ácido 4-hidroxi-5-metil-2-oxo-6-(1 H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)- 1,2-d¡h¡dropiridin-3-carboxílico 432 ácido 6-(9H-carbazol-2-il)-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxíl¡co 433 ácido 5-etil-4-hidroxi-2-oxo-6-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico 434 ácido 4-hidroxi-5-metil-2-oxo-6-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)- 1,2-dihidropiridin-3-carboxílico 435 ácido 5-etil-4-hidrox¡-2-oxo-6-(1 -fenil-1 H-indol-5-il)-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico 436 ácido 5-etil-4-hidrox¡-2-oxo-6-(1 -(piridin-2-il)-1 H-indol-5-il)-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico 437 ácido 5-etil-4-h¡drox¡-2-oxo-6-(1 -(4-(trifluorometil)fenil)-1 H- indol-5-il)-1 ,2-dih¡drop¡r¡d¡n-3-carboxíl¡co 438 ácido 5-etil-6-(1 -(4-fluorofen¡l)-1 H-indol-5-il)-4-hidroxi-2-oxo- 1 ,2-dihidropir¡din-3-carboxílico 439 ácido 5-etil-4-hidroxi-2-oxo-6-(1 -(3-(p¡rrolidin-1 -il)fenil)-1 H- indol-5-il)-1 ,2-d¡hidropiridin-3-carboxílico 440 ácido 5-etil-4-hidroxi-2-oxo-6-(1 -(4-(pirrolidin-1 -il)fenil)-1 H- indol-5-il)-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 445 ácido 5-et¡l-4-hidroxi-2-oxo-6-(2,3,4,9-tetrahidro-1 H-pirido[3,4- b]indol-7-il)-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 446 ácido 5-etil-4-(hidroxi)-6-(2-metil-2,3I4,9-tetrahidro-1 H- pirido[3,4-b]indol-7-il)-2-oxo-1 ,2-dih¡drop¡ridin-3-carboxílico 447 ácido 5-etil-6-(2-etil-2,3,4,9-tetrahidro-1 H-pirido[3,4-b]indol-7- il)-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 448 ácido 5-et¡l-4-hidroxi-2-oxo-6-(2-prop¡l-2)3,4,9-tetrahidro-1 H- p¡rido[3,4-b]indol-7-il)-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 449 áddo 5-etil-4-hidroxi-6-(2-isopropil-2,3,4,9-tetrahidro-1H- pirido[3,4-b]indol-7-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 450 ácido 5-etil-4-hidrox¡-2-oxo-6-(2,3,4,5-tetrahidro-1 H-pirido[4.3- b]indol-7-il)-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico Cpto Nombre 451 ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(2-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H- pirido[4.3-b]indol-7-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 452 ácido 5-etil-6-(2-etil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-pirido[4.3-b]indol-7- il)-4-hidroxi-2-oxo-1,2-d¡hidropiridin-3-carboxílico 453 ácido 6-(2-(4-cianofenil)-1 H-indol-5-il)-5-etil-4-hidroxi-2-oxo- 1,2-dihidropiridin-3-carboxílico 454 ácido 5-etil-4-hidroxi-2-oxo-6-(2-fenil-1 H-indol-5-il)-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico 455 ácido 5-etil-4-hidroxi-2-oxo-6-(2-(4-(trifluorometil)fenil)-1 H- indol-5-il)-1,2-dihidropiridin-3-carboxilico donde se selecciona la forma del compuesto a partir de un ácido libre, una base libre, sal, hidrato, solvato, clatrato, isotopólogos, racemato, enantiómero, diastereómero, estereoisómero, o alguna de sus formas polimorfas o tautoméricas.
En otra modalidad, el compuesto, o alguna de sus formas, se aisla para su uso.
En otra modalidad de la presente descripción, un compuesto, o alguna de sus formas, se selecciona entre: Cpto Nombre 49 ácido 6-([1 ,2,4]triazolo[1.5-a]piridin-6-il)-5-etil-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato 50 ácido 6-([1 ,2,4]triazolo[4.3-a]piridin-6-il)-5-etil-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato 51 ácido 5-etil-6-(imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il)-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato 60 ácido 6-(2-((dimetilamino)metil)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il)-5-etil- 2-???-1 ,2-d¡hidropiridin-3-carboxílico diclorhidrato 61 ácido 5-etil-2-oxo-6-(2-(pirrolidin-1-ilmetil)imidazo[1 ,2-a]piridin- 6-il)-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico diclorhidrato 62 ácido 5-etil-2-oxo-6-(2-(piper¡din-1 -ilmetil)imidazo[1 ,2-a]piridin- 6-il)-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico diclorhidrato Cpto Nombre 63 ácido 6-(2-((dietilamino)metil)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il)-5-etil-2- oxo-1 ,2-d¡hidropiridin-3-carboxílico diclorhidrato 64 ácido 5-etil-6-(6-metil-5-(pirrolidin-1 -ilmetil)-6H-tieno[2,3- b]pirrol-2-il)-2-oxo-1 ,2-dih¡dropiridin-3-carboxílico clorhidrato 65 ácido 6-(5-((dimetilamino)metil)-6-metil-6H-tieno[2,3-b]pirrol-2- il)-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato 67 ácido (R)-5-etil-6-(1-metil-2-(pirrolidin-2-il)-1 H-indol-5-il)-2-oxo- 1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato 69 ácido (S)-5-etil-6-(1-metil-2-(pirrolidin-2-il)-1 H-indol-5-il)-2-oxo- 1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato 70 ácido 5-etil-6-(1 -metil-2-(piperazin-2-il)-1 H-indol-5-il)-2-oxo- 1 ,2-dih¡dropiridin-3-carboxílico diclorhidrato 71 ácido 5-etil-6-(1-metil-2-(1-met¡lpiperazin-2-il)-1H-indol-5-il)-2- oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico diclorhidrato 156 ácido 5-etil-6-(1 -metil-2-(pirrolidin-3-il)-1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato 163 ácido 6-(2-(2-aminoetil)-1-metil-1 H-indol-5-il)-5-etil-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato 209 ácido 6-(2-((ciclobut¡l(metil)amino)rnetil)-1-metil-1 H-indol-5-il)- 5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato 210 ácido 6-(2-(((ciclopropilmetil)(metil)amino)metil)-1-metil-1 H- indol-5-¡l)-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-d¡hidropiridin-3-carboxílico clorhidrato 211 ácido 6-(2-((ciclopentil(metil)amino)metil)-1-metil-1 H-indol-5- il)-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato 212 ácido 6-(2-((ciclopropil(metil)amino)metil)-1-metil-1 H-indol-5- il)-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato 214 ácido 6-(2-((bencilamino)metil)-1-metil-1 H-indol-5-il)-5-etil-4- hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato 215 ácido (f?)-5-etil-4-hidroxi-6-(1 -metil-2-((1 -feniletilamino)metil)- 1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato 216 ácido (S)-5-etil-4-hidroxi-6-(1-metil-2-((1-feniletilamino)metil)- 1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato 217 ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(1-metil-2-((2-fenilpropan-2- ilamino)metil)-1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3- carboxílico clorhidrato Cpto Nombre 218 ácido 6-(2-((bencil(metil)amino)metil)-1-metil-1 H-indol-5-il)-5- etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropirid¡n-3-carboxílico clorhidrato 219 ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(1-met¡l-2-((piridin-2-ilmetilamino)metil)- 1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato 220 ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(1 -metil-2-((piridin-3-ilmetilamino)metil)- 1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropir¡din-3-carboxílico clorhidrato 221 ácido 5-etil- -hidroxi-6-(1 -metil-2-((pir¡din-4-¡lmetilamino)metil)- 1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato 222 ácido 6-(2-((ciclohexilmetilamino)metil)-1-metil-1 H-indol-5-il)-5- etil-4-h¡droxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato 223 ácido 6-(2-((ciclopropilmetilamino)metil)-1-metil-1H-indol-5-il)- 5-etil-4-h id roxi-2-???- 1 , 2-d¡ h id ro pi rid i ?-3-ca rboxí I ico clorhidrato 224 ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(1-metil-2-((metil(piridin-3- ilmetil)amino)metil)-1H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3- carboxílico clorhidrato 225 ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(1-metil-2-((metil(piridin-4- ilmetil)amino)metil)-1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3- carboxílico clorhidrato 226 ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(1-metil-2-((1-(piridin-4- il)etilamino)metil)-1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3- carboxílico clorhidrato 227 ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(1 -metil-2-(((tetrahidro-2H-piran-4- il)metilamino)metil)-1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3- carboxílico clorhidrato 228 ácido 6-(2-((ciclopropilamino)metil)-1 -metil-1 H-indol-5-il)-5-etil- 4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato 229 ácido 6-(2-((ciclopentilamino)metil)-1 -metil-1 H-indol-5-il)-5-etil- 4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato 230 ácido 5-etil-6-(2-(((1 -etilpirrolidin-2-il)metilamino)metil)-1 -metil- 1 H-indol-5-il)-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropir¡din-3-carboxílico diclorhidrato 231 ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(1-metil-2-(((1-metilpiperidin-3- il)metilamino)metil)-1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3- carboxílico diclorhidrato 232 ácido 6-(2-((ciclobutilamino)metil)-1 -metil-1 H-indol-5-il)-5-etil- 4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato 233 ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(1-met¡l-2-((((1-metilpiperidin-2- il)metil)amino)metil)-1H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3- carboxílico diclorhidrato Cpto Nombre 234 ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(1-metil-2-((((1-metilp¡peridin-4- il)metil)amino)metil)-1H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3- carboxílico diclorhidrato 235 ácido 6-(2-((ciclobutilmetilamino)metil)-1-metil-1H-¡ndol-5-il)-5- etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato 236 ácido 6-(2-((ciclopent¡lmetilamino)metil)-1-met¡l-1 H-indol-5-il)- 5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato 237 ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(1-metil-2-((neopentilamino)metil)-1H- indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato 238 ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(1-metil-2-((4-metil-1 ,4-diazepan-1- il)metil)-1H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dih¡dropirid¡n-3-carboxílico diclorhidrato 239 ácido 6-(2-((1 ,4-(diazepan-1-il)metil)-1-metil-1 H-indol-5-il)-5- etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico diclorhidrato 240 ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(1 -metil-2-((2-metilciclopropil)metil)-1 H- indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato 241 ácido 6-(2-((ciclohexilamino)metil)-1-metil-1 H-indol-5-il)-5-etil- 4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato 242 ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(1 -metil-2-((1 -(piridin-3- il)etilamino)metil)-1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3- carboxílico clorhidrato 43 ácido 6-(2-((alilamino)metil)-1-metil-1 H-indol-5-il)-5-etil-4- hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropirid¡n-3-carboxílico clorhidrato 44 ácido 6-(2-((azetidin-3-ilamino)metil)-1-metil-1 H-indol-5-il)-5- etil-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico diclorhidrato 245 ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(1-metil-2-((1- metilciclobutilamino)metil)-1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato 46 ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(1-metil-2-((1-metilazetidin-3- ilamino)metil)-1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3- carboxílico clorhidrato diclorhidrato 77 ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(1-metil-2-((prop-2-inilamino)metil)-1H- indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-d¡hidropiridin-3-carboxílico clorhidrato 12 ácido 6-(2-amino-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1 ,2-a]indol-7-il)-4- hidroxi-5-metil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato 13 ácido 6-(2-amino-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-7-il)-5-etil- 4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato Cpto Nombre 414 ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(7-(metilamino)-6.7.8.9- tetrahidropirido[1 ,2-a]indol-2-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3- carboxílico clorhidrato 415 ácido 4-hidroxi-5-metil-6-(2-(metilamino)-2,3-dihidro-1H- pirrolo[1 ,2-a]indol-7-il)-2-oxo-1 ,2-d¡hidropiridin-3-carboxílico clorhidrato 416 ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(2-(metilamino)-2,3-dihidro-1H- pirrolo[1 ,2-a]indol-7-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato 417 ácido 6-(2-(dimetilamino)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1 ,2-a]indol-7- ¡l)-4-hidroxi-5-metil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato 418 ácido 6-(2-(dimetilamino)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1 ,2-a]indol-7- il)-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato 421 ácido 6-(cis-2-(aminometil)-1-(metilamino)-2,3-dihidro- H- pirrolo[1 ,2-a]indol-7-il)-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin- 3-carboxílico bis-clorhidrato 422 ácido 6-(trans-7-amino-9-(metilamino)-6.7.8.9- tetrahidropirido[1 ,2-a]indol-2-il)-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico bis-clorhidrato 441 ácido 6-(2-((dimetilamino)metil)-1 H-indol-6-il)-5-etil-4-hidroxi-2- oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato 442 ácido 5-etil-6-(2-((etilamino)metil)-1 H-indol-6-il)-4-hidroxi-2- oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato 443 ácido 6-(2-((sec-butilamino)metil)-1 H-indol-6-il)-5-etil-4-hidroxi- 2-0X0-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato 444 ácido 6-(2-((etilamino)metil)-1 H-indol-6-il)-4-hidroxi-5-metil-2- oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato donde se selecciona la forma del compuesto a partir de un ácido libre, una base libre, hidrato, solvato, clatrato, isotopólogos, racemato, enantiómero, diastereómero, estereoisómero, y alguna de sus formas polimorfas o tautoméricas.
En otra modalidad, el compuesto, o alguna de sus formas, se aisla para su uso.
Definiciones químicas A menos que se definan específicamente de otro modo, los términos químicos usados antes y durante toda la descripción del presente documento tendrán los siguientes significados para una persona común versada en el arte: En el presente documento, el término "alquilo C-MO" generalmente se refiere a radicales de hidrocarburos saturados con uno a diez átomos de carbono en una configuración de una cadena lineal o ramificada, como por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, n-decilo, etc. En algunas modalidades, el alquilo CMO incluye alquilo Ci-e, alquilo d-6, alquilo C , etc. Un radical alquilo C^o se puede sustituir opcionalmente donde lo permitan las valencias disponibles.
En el presente documento, el término "alquenilo C2- " generalmente se refiere a radicales de hidrocarburos parcialmente insaturados con dos a ocho átomos de carbono en una configuración de una cadena lineal o ramificada, y en ella, uno o más enlaces dobles carbono-carbono, como por ejemplo, etenilo, alilo, propenilo, etc. En algunas modalidades, el alquenilo C2-8 incluye alquenilo C2-6, alquenilo C2- , etc. Un radical alquenilo C2-8 se puede sustituir opcionalmente donde lo permitan las valencias disponibles.
En el presente documento, el término "alquinilo C2-8" generalmente se refiere a radicales de hidrocarburos parcialmente insaturados con dos a ocho átomos de carbono en una configuración de una cadena lineal o ramificada, y en ella, uno o más enlaces triples carbono-carbono, como por ejemplo, etinilo, propinilo, etc. En algunas modalidades, el alquinilo C2-8 incluye alquinilo C2-6, alquinilo C2-4, etc. Un radical alquinilo C2-8 se puede sustituir opcionalmente donde lo permitan las valencias disponibles.
En el presente documento, el término "alcoxi C-i-8" generalmente se refiere a radicales de hidrocarburos saturados con uno a ocho átomos de carbono en una configuración de una cadena lineal o ramificada de fórmula: -O-alquilo Ci-e, como por ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, tert-butoxi, n-pentoxi, n-hexoxi, etc. En algunas modalidades, el alcoxi Ci-8 incluye alcoxi Ci-6, alcoxi CM, etc. Un radical alcoxi Ci-8 se puede sustituir opcionalmente donde lo permitan las valencias disponibles.
En el presente documento, el término "cicloalquilo C3-14" generalmente se refiere a un radical de hidrocarburos saturados monocíclicos, bicíclicos o policíclicos, como por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, 1 H-indanilo, indenilo, tetrahidro-naftalenilo, etc. En algunas modalidades, el cicloalquilo C3-14 incluye cicloalquilo C3-8, cicloalquilo C5-8, cicloalquilo C3-10, etc. Un radical cicloalquilo C3-14 se puede sustituir opcionalmente donde lo permitan las valencias disponibles.
En el presente documento, el término "cicloalquenilo C3-14" generalmente se refiere a un radical de hidrocarburos parcialmente insaturados monocíclicos, bicíclicos o policíclicos, y en él, uno o más enlaces dobles carbono-carbono químicamente estables, como por ejemplo, ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, ciclooctenilo, etc. En algunas modalidades, el cicloalquenilo C3-i4 incluye cicloalquenilo C3-8) cicloalquenilo C5-8, cicloalquenilo C3-i0, etc. Un radical cicloalquenilo C3_i4 se puede sustituir opcionalmente donde lo permitan las valencias disponibles.
En el presente documento, el término "arilo" generalmente se refiere a un radical de estructura de anillo aromático de átomos de carbono monocíclicos, bicíclicos o policíclicos, como por ejemplo, fenilo, naftilo, antracenilo, fluorenilo, azulenilo, fenantrenilo, etc. Un radical arilo se puede sustituir opcionalmente donde lo permitan las valencias disponibles.
En el presente documento, el término "heteroarilo" generalmente se refiere a un radical de estructura de anillo aromático de átomos de carbono monocíclicos, bicíclicos o policíclicos, en la cual se ha reemplazado uno o más miembros del anillo de átomos de carbono, si lo permite la estabilidad estructural, por uno o más heteroátomos, como un átomo de O, S o N, como por ejemplo, furanilo, tienilo (también denominado tiofenilo), pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, piranilo, tiopiranilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, indolilo, indazolilo, indolizinilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzooxazolilo, 9H-purinilo, quinoxalinilo, isoindolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, acridinilo, etc. Un radical heteroarilo se puede sustituir opcionalmente en un miembro del anillo de átomos de carbono o nitrógeno donde lo permitan las valencias disponibles.
En el presente documento, el término "heterociclilo" generalmente se refiere a un radical de estructura de anillo de átomos de carbono insaturados monocíclicos, bicíclicos o policíclicos, en la cual se ha reemplazado uno o más miembros del anillo de átomos de carbono, si lo permite la estabilidad estructural, por un heteroátomo, como un átomo de O, S o N, como por ejemplo, oxiranilo, oxetanilo, azetidinilo, dihidrofuranilo, tetrahidrofuranilo, dihidrotienilo, tetrahidrotienilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, dihidropirazolilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, dihidroimidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, isoxazolinilo, isoxazolidinilo, isotiazolinilo, isotiazolidinilo, oxazolinilo, oxazolidinilo, tiazolinilo, tiazolidinilo, triazolinilo, triazolidinilo, oxadiazolinilo, oxadiazolidinilo, tiadiazolinilo, tiadiazolidinilo, tetrazolinilo, tetrazolidinilo, dihidro-2H-piranilo, dihidro-piridinilo, tetrahidro-piridinilo, 1 ,2,3,6-tetrahidropiridinilo, hexahidro-piridinilo, dihidro-pirimidinilo, tetrahidro-pirimidinilo, 1 ,4,5,6-tetrahidropirimidinilo, dihidro-pirazinilo, tetrahidro-pirazinílo, dihidro-piridazinilo, tetrahidro-píridazinilo, piperazinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, dihidro-triazinilo, tetrahidro-triazinilo, hexahidro-triazinilo, 1,4-diazepanilo, dihidro-indolilo, indolinilo, tetrahidro-indolilo, dihidro-indazolilo, tetrahidro-indazolilo, dihidro-isoindolilo, dihidro-benzofuranilo, tetrahidro-benzofuranilo, dihidro-benzotienilo, tetrahidro-benzotienilo, dihidro-benzimidazolilo, tetrahidro-benzimidazolilo, dihidro-benzooxazolilo, 2,3-dihidrobenzo[d]oxazolilo, tetrahidro-benzooxazolilo, dihidro-benzooxazinilo, 3,4-dihidro-2H-benzo[b][ .4]oxazinilo, tetrahidro-benzooxazinilo, benzo[1,3]dioxolilo, benzo[1.4]dioxanilo, dihidro-purinilo, tetrahidro-purinilo, dihidro-quinolinilo, tetrahidro-quinolinilo, 1 ,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, dihidro-isoquinolinilo, 3,4-dihldroisoquinolin-(1 H)-ilo, tetrahidro-isoquinolinilo, 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, dihidro-quinazolinilo, tetrahidro-quinazolinilo, dihidro-quinoxalinilo, tetrahidro-quinoxalinilo, 1 ,2,3,4-tetrahidroquinoxalinilo, 1 ,3-dioxolanilo, 2,5-dihidro-1 H-pirrolilo, dihidro-1 H-imidazolilo, tetrahidro-2H-piranilo, hexahidropirrolo[3,4-b][1.4]oxazin-(2H)-ilo, (4aR,7aS)-hexahidropirrolo[3,4-b][1.4]oxazin-(4aH)-ilo, 3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1.4]oxazinilo, (cis)-octahidrociclopenta[c]pirrolilo, hexahidropirrolo[3,4-b]pirrol-(1 H)-ilo, (3aR,6aR)-hexahidropirrolo[3,4-b]pirrol-(1 H)-ilo, (3aR,6aS)-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-(1 H)-ilo, 5H-pirrolo[3,4-b]piridin-(7H)-ilo, 5,7-dihidro-6H-pirrolo[3,4-b]piridinilo, tetrahidro-1 H-pirrolo[3,4-b]piridin-(2H,7H,7aH)-ilo, hexahidro-1 H-pirrolo[3,4-b]piridin-(2H)-ilo, (4aR,7aR)-hexahidro-1 H-pirrolo[3,4-b]piridin-(2H)-ilo, octahidro-6H-pirrolo[3,4-b]piridinilo, 2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazolilo, 1 ,2,3,4-tetrahidropirazino[1 ,2-a]indolilo, 2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indolilo, (3aR,6aR)-hexahidrociclopenta[c]pirrol-(1 H)-ilo, (3aR,4R,6aS)-hexahidrociclopenta[c]pirrol-(1 H)-ilo, (3aR,4S,6aS)-hexahidrociclopenta[c]pirrol-(1H)-ilo, (3aR,5r,6aS)-hexahidrociclopenta[c]pirrol- (1 H)-ilo, 1 ,3-dihidro-2H-isoindolilo, octahidro-2H-isoindolilo, (3aS)-1 ,3,3a,4,5,6-hexahidro-2H-isoindolilo, (3aR,4R,7aS)-1 H-isoindol- (SH^aH^H^H^HJHJaHHIo, (3aR,7aS)-octahidro-2H-isoindolilo, (SaR^RJaSJ-octahidro^H-isoindolilo, (3aR,4S,7aS)-octahidro-2H-¡soindol¡lo, 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptanilo, 2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-enilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, 3,6-diazabiciclo[3.1.0]hexanilo, (1 R,5S,6s)-3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, (1 S,5R,6R)-3-azabiciclo[3.2.0]heptanilo, (1 S,5R,6S)-3-azabiciclo[3.2.0]heptanilo, 5-azaspiro[2.4]heptanilo, 2,6-diazaspiro[3.3]heptanilo, 2,5-diazaspiro[3.4]octanilo, 2,6-diazaspiro[3.4]octanilo, 2,7-diazaspiro[3.5]nonanilo, 2,7-diazaspiro[4.4]nonanilo, 2-azaspiro[4.5]decanilo, 2,8-diazaspiro[4.5]decanilo, etc. Un radical heterociclilo se puede sustituir opcionalmente en un miembro del anillo de átomos de carbono o nitrógeno donde lo permitan las valencias disponibles.
En el presente documento, el término "alquenil C2-8-amino" se refiere a un radical de fórmula: -NH-alquenilo C2-8.
En el presente documento, el término "(alquenil C2-e)2-amino" se refiere a un radical de fórmula: -N(alquenilo C2-e)2.
En el presente documento, el término "alquenil C2-8-amino-alquilo Ci-e" se refiere a un radical de fórmula: -alquil Gi-8-NH-alquenilo C2-8.
En el presente documento, el término "(alquenil C2.8)2-amino-alquilo C-i-e" se refiere a un radical de fórmula: -alquil Ci-e-N(alquenilo C2-e)2- En el presente documento, el término "alcoxi C1-8-alquilo C1-8" se refiere a un radical de fórmula: -alquil C1-8-0-alquilo Ci-8.
En el presente documento, el término "alcoxi Ci-8-alquil examino" se refiere a un radical de fórmula: -O-alquil C1-8-NH-alquil d-a-O-alquilo Ci-8.
En el presente documento, el término "(alcoxi C-i-e-alquil Ci-8)2-amino" se refiere a un radical de fórmula: -N(alquil Ci-8-0-alquilo C1-8)2.
En el presente documento, el término "alcoxi Ci-8-alquil Ci-8-amino-alquilo Ci-8" se refiere a un radical de fórmula: -alquil Ci-s-NH-alquil C^-O-alquilo Ci-8.
En el presente documento, el término "(alcoxi Ci-8-alquil Ci-e)2-amino-alquilo Ci-8" se refiere a un radical de fórmula: -alquil Ci-8-N(alquil C-i-e-O-alquilo Ci.8)2.
En el presente documento, el término "(alcoxi Ci.8-alquil Ci-e.alquil Ci-8)-amino" se refiere a un radical de fórmula: -N[(alquil Ci-8)(-alquil Ci-e-O-alquilo Ci-8)].
En el presente documento, el término "(alcoxi C1-8-alquil Ci-8, alquil C1-8)-amino-alquilo Ci-8" se refiere a un radical de fórmula: -alquil Ci.s-N[(alquil Ci-8)(-alquil Ci-e-O-alquilo Ci-8)].
En el presente documento, el término "alcoxi Ci-8-carbonilo" se refiere a un radical de fórmula: -C(0)-0-alquilo Ci-e.
En el presente documento, el término "alquil Ci-e-amino" se refiere a un radical de fórmula: -NH-alquilo Ci.8.
En l presente documento, el término "(alquil Ci-8)2-amino" se refiere a un radical de fórmula: -N(alquilo C1-8)2.
En el presente documento, el término "alquil Ci-8-amino-alquilo Ci.8" se refiere a un radical de fórmula: -alquil C^e-NH-alquilo Ci-8.
En el presente documento, el término "(alquil C -8)2-amino-alquilo C1-8" se refiere a un radical de fórmula: -alquil Ci^-N(alquilo Ci-8)2.
En el presente documento, el término "alquil Ci-8-amino-alquil Ci.8-amino" se refiere a un radical de fórmula: -NH-alquil Ci-8-NH-alquilo Ci-8.
En el presente documento, el término "(alquil Ci-8)2-amino-alquil Ci-8-amino" se refiere a un radical de fórmula: -NH-alquil Ci.8-N(alquilo Ci.8)2.
En el presente documento, el término "alquil Ci^-amino-alquil Ci-e-amino-alquilo d-ß" se refiere a un radical de fórmula: -alquil Ci-e-NH-alquil C^e-NH-alquilo Ci-e.
En el presente documento, el término "(alquil Ci.8)2-amino-alquil Ci-8-amino-alquilo Ci-8" se refiere a un radical de fórmula: -alquil Ci-8-NH-alquil Ci-8-N(alquilo Ci-8)2.
En el presente documento, el término "(alquil Ci-8-amino-alquil Ci-e.alquil Ci-8)amino" se refiere a un radical de fórmula: -N[(alquil C1-8)(-alquil C1-8-NH-alquilo d-e)].
En el presente documento, el término "[(alquil Ci-8)2-amino-alquil Ci-8,alquil Ci-8]-amino" se refiere a un radical de fórmula: -N[(alquil Ci-e)(-alquil C1-8-N(alquilo C1-8)2)].
En el presente documento, el término "(alquil Ci-8-amino-alquil Ci-8, alquil Ci-^amino-alquilo d-8 En el presente documento, el término "[(alquil C -8)2-amino-alquil Ci-8,alquil Ci.8]amino-alquilo Ci-8" se refiere a un radical de fórmula: -alquil C1-8-N[(alquil Ci.e)(-alquil d.8-N(alquilo Ci-8)2)].
En el presente documento, el término "alquil Ci-e-amino-carbonilo" se refiere a un radical de fórmula: -C(0)-NH-alquilo C1-8.
En el presente documento, el término "(alquil Ci-8)2-amino-carbonilo" se refiere a un radical de fórmula: -C(0)-N(alquilo C1-8)2.
En el presente documento, el término "alquil Ci-8-carbonilo" se refiere a un radical de fórmula: -C(0)-alquilo C1-8.
En el presente documento, el término "alquil Ci-e-carbonil-amino" se refiere a un radical de fórmula: -NH-C(0)-alquilo Ci-8.
En el presente documento, el término "(alquil Ci-8-carbonil, alquil Ci.8)-amino-alquilo Ci-8" se refiere a un radical de fórmula: -alquil Ci-8-N[(alquil Ci-8)(-C(0)-alquilo C1-8)].
En el presente documento, el término "alquil Ci-8-tio" se refiere a un radical de fórmula: -S-alquilo C1-8.
En el presente documento, el término "alquinil C2-8-alquilo C1-8" se refiere a un radical de fórmula: -alquil Ci-e-alquinilo C2-8.
En el presente documento, el término "alquinil C2-8-amino" se refiere a un radical de fórmula: -NH-alqu¡nilo C2-8.
En el presente documento, el término "(alquinil C2-8)2-amino" se refiere a un radical de fórmula: -N(alquinilo C2-8)2.
En el presente documento, el término "alquinil C2-8-amino-alquilo Ci-8" se refiere a un radical de fórmula: -alquil C1-8-NH-alquinilo C2-8.
En el presente documento, el término "(alquinil C2-8)2-amino-alquilo C1-8" se refiere a un radical de fórmula: -alquil Ci-8-N(alquinilo C^-eh- En el presente documento, el término "amino" se refiere a un radical de fórmula: -NH2.
En el presente documento, el término "amino-alquilo d-e" se refiere a un radical de fórmula: -alquil Ci-8-NH2.
En el presente documento, el término "amino-alquil Ci-e-amino" se refiere a un radical de fórmula: -NH-alquil Ci-8-NH2.
En el presente documento, el término "(amino-alquil Ci-8)2-amino" se refiere a un radical de fórmula: -N(alquil Ci.8-NH2)2.
En el presente documento, el término "amino-alquil Ci-8-amino-alquilo Ci-a" se refiere a un radical de fórmula: -alquil Ci-e-NH-alquil C1-8-NH2.
En el presente documento, el término "(amino-alquil C1-8,alquil C^amino" se refiere a un radical de fórmula: -N[(alquil C-i-8)(-alqu¡l Ci-8-NH2)].
En el presente documento, el término "(amino-alquil Ci.8,alquil C1-8)amino-alquilo Ci-8" se refiere a un radical de fórmula: -alquil Ci-8-N[(alquil Ci.8)(-alquil Ci.8-NH2)].
En el presente documento, el término "amino-carbonilo" se refiere a un radical de fórmula: -C(0)-NH2.
En el presente documento, el término "aril-alcoxi Ci-8" se refiere a un radical de fórmula: -O-alquil C1-8-arilo.
En el presente documento, el término "aril-alcoxi Ci-8-carbonil-amino" se refiere a un radical de fórmula: -NH-C(0)-0-alquil Ci-8-arilo.
En el presente documento, el término "aril-alquilo d-e" se refiere a un radical de fórmula: -alquil Ci-8-arilo.
En el presente documento, el término "aril-alquil Ci-e-amino" se refiere a un radical de fórmula: -NH-alquil Ci-8-arilo.
En el presente documento, el término "(aril-alquil Ci-8)2-amino" se refiere a un radical de fórmula: -N[(-alquil Ci-e-arilo)2].
En el presente documento, el término "aril-alquil Ci-8-amino-alquilo Ci-8" se refiere a un radical de fórmula: -alquil Ci-8-NH-alquil Ci-8-arilo.
En el presente documento, el término "(aril-alquil Ci.8)2-amino-alquilo Ci.8" se refiere a un radical de fórmula: -alquil Ci-8-N[(-alquil Ci-8-arilo)2].
En el presente documento, el término "(aril.alquil Ci-8)amino" se refiere a un radical de fórmula: -N[(alquil Ci-8)(arilo)].
En el presente documento, el término "(aril.alquil Ci.8)amino-alquilo Ci-8" se refiere a un radical de fórmula: -alquil Ci-8-N[(alqu¡l C1-8)(arilo)].
En el presente documento, el término "(aril-alquil Ci-8lalquil Ci-8)amino" se refiere a un radical de fórmula: -N[(alquil Ci-8)(-alquil Ci-8-arilo)].
En el presente documento, el término "(aril-alquil Ci.8,alquil Ci-8)amino-alquilo C -8" se refiere a un radical de fórmula: -alquil Ci-8-N[(alquil Ci-e)(-alquil C^e-arilo)].
En el presente documento, el término "aril-amino" se refiere a un radical de fórmula: -NH-arilo.
En el presente documento, el término "(aril)2-amino" se refiere a un radical de fórmula: -N[(arilo)2].
En el presente documento, el término "aril-amino-alquil d-e" se refiere a un radical de fórmula: -alquil Ci-a-NH-arilo.
En el presente documento, el término "(aril)2-amino-alquilo Ci-8" se refiere a un radical de fórmula: -alquil C -8-N[(anlo)2].
En el presente documento, el término "aril-amino-carbonilo" se refiere a un radical de fórmula: -C(0)-NH-arilo.
En el presente documento, el término "azida" se refiere a un radical de fórmula: -N=N+=N".
En el presente documento, el término "carboxilo" se refiere a un radical de fórmula: -COOH, -C(0)OH o -C02H.
En el presente documento, el término "(carboxil-alquil Ci.8,alquil Ci.8)amino-carbonil-amino" se refiere a un radical de fórmula: -NH-C(0)-N[(alquil C1-8)(-alquil C1-8-C02H)].
En el presente documento, el término "cicloalquil C3.i4-alcoxi C -8" se refiere a un radical de fórmula: -O-alquil C1-8-cicloalquilo C3-14.
En el presente documento, el término "cicloalquil C3- 4-alquilo Ci-a" se refiere a un radical de fórmula: -alquil Ci-8-cicloalquilo C3-i4.
En el presente documento, el término "cicloalquil C^H-amino" se refiere a un radical de fórmula: -NH-cicloalquilo C3-u- En el presente documento, el término "cicloalquil C3- -amino-alquilo Ci-8" se refiere a un radical de fórmula: -alquil C1-8-NH-cicloalquilo C3-i4.
En el presente documento, el término "(cicloalquil C3-i4)2-amino-alquilo CW se refiere a un radical de fórmula: -alquil Ci-a-N[(cicloalquilo 03-14)2]· En el presente documento, el término "cicloalquil C3-i4-alqu¡l Ci-8-amino-alquilo Ci-8" se refiere a un radical de fórmula: -alquil d-8-NH-alquil Ci-8-cicloalquilo C3-14.
En el presente documento, el término "(cicloalquil C3-i4-alquil Ci-8)2-amino-alquilo Ci-8" se refiere a un radical de fórmula: -alquil Ci-8-N[(-alquil Ci-8-cicloalquilo C3-i4)2]- En el presente documento, el término "(cicloalquil C^alquil Ci.8)amino-alquilo d-e" se refiere a un radical de fórmula: -alquil Ci.8-N[(alquil Ci-eXcicloalquilo C3-i4)].
En el presente documento, el término "(cicloalquil Ca- -alquil Ci-8lalquil Ci-8)amino-alquilo C1-8" se refiere a un radical de fórmula: -alquil Ci-e-NKalquil Ci-8)(-alquil Ci-8-cicloalquilo C3-14)].
En el presente documento, el término "cicloalquil C3- 4-oxi" se refiere a un radical de fórmula: -O-cicloalquilo C3-i4.
En el presente documento, el término "formilo" se refiere a un radical de fórmula: -C(0)-H.
En el presente documento, el término "formil-alquilo Ci-8" se refiere a un radical de fórmula: -alquil Ci-8-C(O)-H, como por ejemplo, formilmetilo (también denominado 2-oxoetilo o formilmetilo), 2-formil-etilo (también denominado 3-oxopropilo o formiletilo), 3-formil-propilo (también denominado 4-oxobutilo o formilpropilo), 4-formil-butilo (también denominado 5-oxopent¡lo o formilpropilo), etc.
En el presente documento, el término "halo" o "halógeno" generalmente se refiere a un radical de átomos halógenos, como flúor, cloro, bromo y yodo.
En el presente documento, el término "halo-alcoxi Ci-8" se refiere a un radical de fórmula: -O-alquil C1-8-halo, donde el alquilo C -8 se puede sustituir parcial o completamente donde lo permitan las valencias disponibles por uno o más átomos halógenos, como por ejemplo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, fluoroetoxi, difluoroetoxi o trifluoroetoxi, etc. En algunas modalidades, el difluoroetoxi incluye 2,2-difluoroetoxi, 1 ,2-difluoroetoxi o 1,1-difluoroetoxi, etc. En algunas modalidades, el halo-alcoxi Ci-8 incluye halo-alcoxi Ci^, halo-alcoxi Ci-4, etc.
En el presente documento, el término "halo-alquilo Ci-8" se refiere a un radical de fórmula: -alquil Ci-8-halo, donde el alquilo Ci-8 se puede sustituir parcial o completamente donde lo permitan las valencias disponibles por uno o más átomos halógenos, como por ejemplo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluoroetilo, difluoroetilo, trifluoroetilo, fluoroisopropilo, difluoroisopropilo, trifluoroisopropilo, fluoro-tert-butilo, difluoro-tert-butilo, trifluoro-tert-butilo, etc. En algunas modalidades, el difluoroetilo incluye 2,2-difluoroetilo, 1,2-difluoroetilo o 1 , 1 -difluoroetilo, etc.; difluoroisopropilo incluye 1 ,3-difluoropropan-2-ilo, etc.; trifluoroisopropilo incluye 1,1 ,1-trifluoropropan-2-ilo, etc.; trifluoro-tert-butilo incluye 1 ,1 ,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo, etc. En algunas modalidades, el halo-alquilo Ci-8 incluye halo-alquilo C1-6, halo-alquilo C1-4, etc.
En el presente documento, el término "halo-alquil Ci-8-amino" se refiere a un radical de fórmula: -NH-alquil Ci-e-halo.
En el presente documento, el término "(halo-alquil Ci-8)2-amino" se refiere a un radical de fórmula: -N(alquil Ci-8-halo)2.
En el presente documento, el término "halo-alquil Ci-8-amino-alquilo Ci-e" se refiere a un radical de fórmula: -NH-alquil Ci-e-halo.
En el presente documento, el término "(halo-alquil Ci-e -amino-alquilo C-i-e" se refiere a un radical de fórmula: -alquil Ci-8-N(alquilo Ci-8-halo)2.
En el presente documento, el término "heteroaril-alquilo Ci-8" se refiere a un radical de fórmula: -alquil Ci-8-heteroarilo.
En el presente documento, el término "heteroaril-amino" se refiere a un radical de fórmula: -NH-heteroarilo.
En el presente documento, el término "(heteroaril)2-amino" se refiere a un radical de fórmula: -N[(heteroarilo)2].
En el presente documento, el término "heteroaril-alquil Ci-8-amino" se refiere a un radical de fórmula: -NH-alquil C1-8-heteroarilo.
En el presente documento, el término "(heteroaril-alquil C-i-e -amino" se refiere a un radical de fórmula: -N[(-alquil C1-8-heteroarilo)2].
En el presente documento, el término "heteroaril-alquil Ci-8-amino-alquilo Ci-8" se refiere a un radical de fórmula: -alquil C1-8-NH-alquil Ci-8-heteroarilo.
En el presente documento, el término "(heteroaril-alquil Ci.8)2-amino-alquilo Ci-8" se refiere a un radical de fórmula: -alquil Ci-8-N[(-alquil Ci-e-heteroarilo)2].
En el presente documento, el término "(heteroaril-alquil Ci-8,alquil Ci-8)amino" se refiere a un radical de fórmula: -N[(alquil Ci-8)(-alquil Ci-8-heteroarilo)].
En el presente documento, el término "(heteroaril-alquil Ci-8,alquil Ci-8)amino-alquilo Ci-8" se refiere a un radical de fórmula: -alquil Ci.8-N[(alquil Ci-8)(-alquil Ci^-heteroarilo)].
En el presente documento, el término "heterociclil-alcoxi Ci-8" se refiere a un radical de fórmula: -O-alquil Ci-8-heterociclilo.
En el presente documento, el término "heterociclil-alquilo C1-8" se refiere a un radical de fórmula: -alquil Ci-8-heterociclilo.
En el presente documento, el término "heterociclil-amino" se refiere a un radical de fórmula: -NH-heterociclilo.
En el presente documento, el término "(heterociclil)2-amino" se refiere a un radical de fórmula: -N[(heterociclilo)2].
En el presente documento, el término "heterociclil-amino-alquilo Ci-e" se refiere a un radical de fórmula: -alquil Ci-8-NH-heterociclilo.
En el presente documento, el término "(heterociclil)2-amino-alquilo Ci-8" se refiere a un radical de fórmula: -alquil Ci-8-N[(heterociclilo)2].
En el presente documento, el término "heterociclil-alquil Ci.8-amino-alquilo Ci-8" se refiere a un radical de fórmula: -alquil Ci-e-NH-alquil C-i-e-heterociclilo.
En el presente documento, el término "(heterociclil-alquil Ci-8)2-amino-alquilo Ci-a" se refiere a un radical de fórmula: -alquil Ci-8-N[(-alquil Ci-8-heterociclilo)2].
En el presente documento, el término "(heterociclil.alquil Ci-8)amino" se refiere a un radical de fórmula: -N[(alquil Ci-8)(heterociclilo)].
En el presente documento, el término "(heterociclil, alquil C1-8)amino-alquilo Ci-8" se refiere a un radical de fórmula: -alquil C -8-N[(alquil Ci-8)(heterociclilo)].
En el presente documento, el término "(heterociclil-alquil Ci^.alquil Ci.8)amino-alquilo Ci-8" se refiere a un radical de fórmula: -alquil Ci-8-N[(alqui! Ci-a)(-alqu¡l Ci-8-heterociclilo)].
En el presente documento, el término "(heterociclil.cicloalquil C3-i4-alquil Ci^)amino-alquilo CiV se refiere a un radical de fórmula: -alquil Ci-8-N[(heterociclil)(-alquil Ci-e-cicloalquilo 03.14)].
En el presente documento, el término "heterociclil-carbonilo" se refiere a un radical de fórmula: -C(0)-heterociclilo.
En el presente documento, el término "heterociclil-carbonil-oxi" se refiere a un radical de fórmula: -0-C(0)-heterociclilo.
En el presente documento, el término "heterociclil-oxi" se refiere a un radical de fórmula: -O-heterociclilo.
En el presente documento, el término "heterociclil-oxi-amino" se refiere a un radical de fórmula: -NH-O-heterociclilo.
En el presente documento, el término "(heterociclil-oxi)2-amino" se refiere a un radical de fórmula: -N[(-0-heterociclilo)2].
En el presente documento, el término "(heterociclil-oxi, alquil C1-8)amino" se refiere a un radical de fórmula: -N[(alquil Ci-eX-O-heterociclilo)].
En el presente documento, el término "(heterociclil-oxi-alquil Ci-8, alquil Ci-8)-amino" se refiere a un radical de fórmula: -N[(alquil Ci-8)(-alquil Ci-e-O-heterociclilo)].
En el presente documento, el término "hidroxil-alcoxi C -8" se refiere a un radical de fórmula: -O-alquil d-e-OH, donde el alquilo Ci-8 se puede sustituir parcial o completamente donde lo permitan las valencias disponibles por uno o más radicales hidroxilo.
En el presente documento, el término "hidroxil-alquilo Ci-8" se refiere a un radical de fórmula: -alquil C1-8-OH, donde el alquilo Ci-e se puede sustituir parcial o completamente donde lo permitan las valencias disponibles por uno o más radicales hidroxilo.
En el presente documento, el término "hidroxil-amino" se refiere a un radical de fórmula: -NH-OH.
En el presente documento, el término "hidroxil-alquil Ci-8-amino" se refiere a un radical de fórmula: -NH-alquil Ci-8-OH, donde el alquilo Ci-8 se puede sustituir parcial o completamente donde lo permitan las valencias disponibles por uno o más radicales hidroxilo.
En el presente documento, el término "(hidroxil-alquil Ci-8)2-amino" se refiere a un radical de fórmula: -N(alquil Ci-8-OH)2, donde el alquilo Ci-8 se puede sustituir parcial o completamente donde lo permitan las valencias disponibles por uno o más radicales hidroxilo.
En el presente documento, el término "hidroxil-alquil Ci-8-amino-alquilo Ci-8" se refiere a un radical de fórmula: -alquil Ci-s-NH-alquil Ci-8-OH, donde el alquilo C1-8 se puede sustituir parcial o completamente donde lo permitan las valencias disponibles por uno o más radicales hidroxilo.
En el presente documento, el término "hidroxil-alquil Ci-e-amino-alquil Ci.8-amino" se refiere a un radical de fórmula: -NH-alquil C1-8-NH-alquil C1-8-OH, donde el alquilo Ci-8 se puede sustituir parcial o completamente donde lo permitan las valencias disponibles por uno o más radicales hidroxilo.
En el presente documento, el término "(hidroxil-alquil C-|.8,alquil Ci.8)amino" se refiere a un radical de fórmula: -N[(alquil Ci-8)(alquil d-8-OH)], donde el alquilo Ci-a se puede sustituir parcial o completamente donde lo permitan las valencias disponibles por uno o más radicales hidroxilo.
En el presente documento, el término "(hidroxil-alquil C-i-e.alquil Ci-8)amino-alquilo Ci-8" se refiere a un radical de fórmula: -alquil Ci.8-N[(alquil Ci-s)(alquil Ci-e-OH)], donde el alquilo Ci-8 se puede sustituir parcial o completamente donde lo permitan las valencias disponibles por uno o más radicales hidroxilo.
En el presente documento, el término "(hidroxil-alquil C1-8,alquil Ci-8)amino-alquil Ci-a-amino" se refiere a un radical de fórmula: -NH-alquil Ci-8-N[(alquil Ci_s)(alquil Ci.8-OH)], donde el alquilo Ci-8 se puede sustituir parcial o completamente donde lo permitan las valencias disponibles por uno o más radicales hidroxilo.
En el presente documento, el término "[(hidroxil-alquil Ci-8,alquil Ci.8)amino-alquil Ci-8,alquil examino" se refiere a un radical de fórmula: -N[(alquil Ci-8)(-alquil Ci-8-N[(alquil d^Kalquil Ci_8-OH)])], donde el alquilo C -8 se puede sustituir parcial o completamente donde lo permitan las valencias disponibles por uno o más radicales hidroxilo.
En el presente documento, el término "(hidroxil-alquil C-i-8-amino-alquil Ci-8,alquil Ci.8)amino" se refiere a un radical de fórmula: -N[(alquil C1-8)(-alquil Ci-e-NH-alquil Ci-8-OH)], donde el alquilo C1-8 se puede sustituir parcial o completamente donde lo permitan las valencias disponibles por uno o más radicales hidroxilo.
En el presente documento, el término "sustituyente" se refiere a variables posicionales de los átomos de una molécula núcleo que se sustituyen en una posición de átomo designada, reemplazándose uno o más hidrógenos en el átomo designado, siempre que no se sobrepase la valencia normal del átomo designado y que el compuesto resultante de la sustitución sea estable. Las combinaciones de sustituyentes y/o variables se permiten únicamente si dichas combinaciones producen compuestos estables. Una persona común versada en el arte notará que es de suponer que todos los carbonos o heteroátomos cuyas valencias parezcan no estar satisfechas como se describe o demuestra en el presente documento tiene la cantidad suficiente de átomos de hidrógeno como para satisfacer las valencias descritas o demostradas.
En el presente documento, el término "etc.", en relación con las definiciones de términos químicos que aparecen en el presente documento, se refiere a que las variaciones en las estructuras químicas que una persona versada en el arte pudiera esperar incluyen, entre otras, isómeros (como isómeros estructurales de cadena, ramificación o posicionales), hidratación de los sistemas de anillos (incluidas la saturación o insaturación parcial de estructuras de anillo monocíclico, bicíclico o policíclico) y todas las demás variaciones que permitan las valencias disponibles y que produzcan un compuesto estable.
Para fines de esta descripción, en los casos en que una o más variables sustituyentes de un compuesto de fórmula (I) incluyan funcionalidades incorporadas en un compuesto de fórmula (I), se puede seleccionar en forma independiente cada funcionalidad que aparezca en algún lugar dentro del compuesto divulgado, y según corresponda, se puede sustituir en forma independiente y/u opcional.
En el presente documento, los términos "independientemente seleccionado(s)" o "cada uno seleccionado(s)" se refieren a variables funcionales en una lista de sustituyentes que pueden aparecer más de una vez en la estructura de fórmula (I); el patrón de sustitución en cada aparición es independiente del patrón de las demás apariciones. Además, se sobrentiende que el uso de una variable de sustituyente genérico en cualquier fórmula o estructura de un compuesto descrito en el presente documento debe incluir el reemplazo del sustituyente genérico por sustituyentes de especie incluidos en el género específico, por ejemplo, el grupo arilo se puede reemplazar por un fenilo o naftalenilo, etc., y que el compuesto resultante se debe incluir en el alcance de los compuestos descritos en el presente documento.
En el presente documento, el término "cada instancia de", cuando se usa en frases como "...arilo, aril-alquilo Ci-8, heterociclilo y heterociclil-alquilo Ci-8, donde cada instancia de arilo y heterociclilo es opcionalmente sustituida por uno o dos sustituyentes..." (se hace hincapié), debe incluir opcionalmente la sustitución en cada aparición de arilo o heterociclilo, ya sea que el anillo sea un sustituyente primario o secundario, es decir, donde los anillos de arilo y heterociclilo sean el sustituyente primario (primero) o donde el sustituyente primario sea alquilo Ci-8, y los anillos de arilo y heterociclilo sean el sustituyente secundario (segundo), como por ejemplo, en aril-alquilo Ci-e y heterociclil-alquilo d-e.
En el presente documento, el término "opcionalmente sustituido" se refiere a la sustitución opcional por las variables de sustituyentes, grupos, radicales o segmentos específicos.
En el presente documento, los términos "compuesto estable" o "estructura estable" se refieren a un compuesto con la resistencia suficiente como para sobrevivir el aislamiento hasta un grado útil de pureza partiendo de una mezcla de reacción, y sus formulaciones, hasta llegar a un agente terapéutico eficaz.
Los nombres de compuestos usados en el presente documento se obtuvieron con el software ACD Labs Index Ñame, de ACD Labs, y/o se proporcionaron con la función Autonom de ChemDraw Ultra, de CambridgeSoft. Cuando el nombre del compuesto divulgado en el presente documento discrepa de la estructura descrita, la estructura mostrada reemplazará al uso del nombre que define el compuesto previsto.
Formas de compuestos En el presente documento, el término "un compuesto de fórmula (la)", definido antes, se refiere a un subgénero del compuesto de fórmula (I), o alguna de sus formas. En lugar de repetir las modalidades de un compuesto de fórmula (la), en ciertas modalidades, el término "un compuesto de fórmula (I), o alguna de sus formas", se usa para referirse a un compuesto de fórmula (la), o alguna de sus formas. De este modo, las modalidades y referencias a "un compuesto de fórmula (I)" deben incluir compuestos de fórmula (la).
En el presente documento, el término "forma" se refiere a un compuesto de fórmula (I) aislado para su uso, seleccionado entre un ácido libre, una base libre, sal, hidrato, solvato, clatrato, isotopólogos, racemato, enantiómero, diastereómero, estereoisómero, o alguna de sus formas polimorfas o tautoméricas.
En ciertas modalidades descritas en el presente documento, la forma del compuesto de fórmula (I) es alguno de sus ácidos libres, bases libres o sales.
En ciertas modalidades descritas en el presente documento, la forma del compuesto de fórmula (I) es alguno de sus isotopólogos.
En ciertas modalidades descritas en el presente documento, la forma del compuesto de fórmula (I) es alguno de sus estereoisómeros, racematos, enantiómeros o diastereómeros.
En ciertas modalidades descritas en el presente documento, la forma del compuesto de fórmula (I) es alguno de sus tautómeros.
En ciertas modalidades descritas en el presente documento, la forma del compuesto de fórmula (I) es alguna de sus formas farmacéuticamente aceptables.
En ciertas modalidades descritas en el presente documento, la forma del compuesto de fórmula (I), o alguna de sus formas, se aisla para su uso.
En el presente documento, el término "aislar" se refiere al estado físico de un compuesto de fórmula (I) luego de ser aislado y/o purificado de un proceso sintético (por ejemplo, de una mezcla de reacción), o alguna fuente natural o combinación de ellas, según uno o más procesos de aislamiento o purificación descritos en el presente documento, que son conocidos para la persona versada en el arte (por ejemplo, cromatografía, recristalización, etc.), con pureza suficiente como para poder caracterizarlo mediante las técnicas analíticas estándar descritas en el presente documento o conocidas para la persona versada en el arte.
En el presente documento, el término "protegido" significa que un grupo funcional de un compuesto de fórmula (I) se encuentra en una forma modificada que impida reacciones secundarias no deseadas en el sitio protegido cuando el compuesto se someta a una reacción. Las personas comunes versadas en el arte reconocerán los grupos protectores adecuados, los cuales también se pueden consultar en textos estándar, como por ejemplo, T. W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis (1991 ), Wiley, Nueva York.
También se consideran los profármacos y solvatos de los compuestos descritos en el presente documento.
En el presente documento, el término "profármaco" se refiere a una forma de un compuesto instantáneo (por ejemplo, un precursor de fármaco) transformado in vivo para producir un compuesto activo de fórmula (I), o alguna de sus formas. La transformación se puede producir mediante distintos mecanismos (por ejemplo, mediante procesos químicos metabólicos y/o no metabólicos), como por ejemplo, mediante hidrólisis y/o el metabolismo de la sangre, hígado y/u otros órganos y tejidos. Se puede consultar un análisis del uso de profármacos de T. Higuchi y W. Stella en "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," vol. 14, de A.C.S. Symposium Series, y en Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987.
En un ejemplo, cuando un compuesto de fórmula (I), o alguna de sus formas, contiene un grupo funcional ácido carboxílico, un profármaco puede comprender un éster formado mediante el reemplazo del átomo de hidrógeno del grupo ácido por un grupo funcional, como alquilo, etc. En otro ejemplo, cuando un compuesto de fórmula (I), o alguna de sus formas, contiene un grupo funcional alcohol, un profármaco se puede formar mediante el reemplazo del átomo de hidrógeno del grupo alcohol por un grupo funcional, como alquilo, carboniloxi, etc. En otro ejemplo, cuando un compuesto de fórmula (I), o alguna de sus formas, contiene un grupo funcional amina, un profármaco se puede formar mediante el reemplazo de uno o más átomos de hidrógeno de la amina por un grupo funcional, como alquilo o carbonilo sustituido.
Junto con los solventes farmacéuticamente aceptables, como agua, etanol, etc., puede existir uno o más de los compuestos descritos en el presente documento en formas tanto no solvatadas como solvatadas, y la descripción del presente documento debe incluir ambas formas.
En el presente documento, el término "solvato" se refiere a una asociación física de algún compuesto descrito en el presente documento con una o más moléculas de solvente. Esta asociación física implica distintos grados de enlace iónico y covalente, como el enlace de hidrógeno. En ciertas instancias, el solvato puede provocar aislamiento, por ejemplo, cuando una o más moléculas de solvente se incorporan a la red cristalina del sólido cristalino. En el presente documento, el término "solvato" incluye a los solvatos de fase de solución y aislables. Algunos ejemplos no limitantes de solvatos adecuados son los etanolatos, metanolatos, etc.
Opcionalmente, se puede convertir uno o más de los compuestos descritos en el presente documento en un solvato. La preparación de solvatos es de conocimiento generalizado. Ya se ha descrito la preparación de solvatos del fluconazol antimicótico con acetato de etilo y a partir de agua (véase M. Caira et al., J. Pharmaceutical Sci., 93(3), 601-611 (2004)). También se han descrito preparaciones similares de solvatos, hemisolvatos, hidratos, etc. (véase E. C. van Tonder et al., AAPS PharmSciTech., 5(1), artículo 12 (2004); y A. L. Bingham ef al., Chem. Commun., 603-604 (2001)). Un proceso típico no limitante implica la disolución de un compuesto en la cantidad deseada del solvente deseado (orgánico, agua o una mezcla de ellos) a una temperatura mayor que la ambiental, y el enfriamiento de la solución a una velocidad suficiente como para que se formen cristales, que luego se aislan a través de métodos estándar. Las técnicas analíticas (por ejemplo, espectroscopia infrarroja) demuestran la presencia del solvente (o agua) en los cristales de un solvato (o hidrato).
En el presente documento, el término "hidrato" se refiere a un solvato cuya molécula de solvente es agua.
Los compuestos de fórmula (I) pueden formar sales, las cuales se deben incluir en el alcance de esta descripción. Se sobrentiende que una referencia a un compuesto de fórmula (I) del presente documento incluye una referencia a sus sales, a menos que se especifique otra cosa. En el presente documento, el término "sal(es)", se emplea para denotar sales ácidas formadas a partir de ácidos inorgánicos y/u orgánicos, así como también sales básicas formadas con bases inorgánicas y/u orgánicas. Además, cuando un compuesto de fórmula (I) contiene tanto un segmento específico básico (por ejemplo, piridina o imidazol) y un segmento específico ácido (por ejemplo, ácido carboxílico), pueden formarse zwitteriones ("sales internas") e incluirse en el término "sal(es)" usado en el presente documento.
En el presente documento, el término "sal(es) farmacéuticamente aceptable(s)" se refiere a las sales de compuestos descritos en el presente documento que son inocuas y efectivas (es decir, no tóxicas y fisiológicamente aceptables) para su uso en mamíferos, y que poseen actividad biológica, aunque otras sales también resultan útiles. Se pueden formar sales de los compuestos de fórmula (I), por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (I) con una cantidad de algún ácido o base, como una cantidad equivalente, en un medio en el que la sal precipite o en un medio acuoso, para luego producirse una liofilización.
Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen una o más sales de grupos ácidos o básicos presentes en compuestos descritos en el presente documento. Algunas modalidades de sales por adición de ácido incluyen, por ejemplo, sales de acetato, fosfato ácido, ascorbato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, bitartrato, borato, butirato, cloruro, citrato, canforato, canforsulfonato, etanosulfonato, formato, fumarato, gentisinato, gluconato, glucaronato, glutamato, bromhidrato, clorhidrato, diclorhidrato, hidroyoduro, isonicotinato, lactato, maleato, metanosulfonato, naftalenosulfonato, nitrato, oxalato, pamoato, pantotenato, fosfato, propionato, sacarato, salicilato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, toluenosulfonato (también llamado tosilato), trifluoroacetato, etc. Algunas modalidades de sales por adición de ácido son las sales de cloruro, bromhidrato, clorhidrato, diclorhidrato, acetato o ácido trifluoroacético.
Además, generalmente, se analizan los ácidos que se consideran adecuados para la formación de sales farmacéuticamente útiles a partir de compuestos farmacéuticos básicos (por ejemplo, de P. Stahl et al, Camille G. (eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use. (2002) Zurich: Wiley-VCH; S. Berge et al., Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33, 201-217; Anderson et al., The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; y en The Orange Book (Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU., Washington, D.C., en su sitio web). Estas divulgaciones se incorporan al presente documento como material de consulta.
Algunas sales básicas adecuadas incluyen, entre otras, sales de aluminio, amonio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio, zinc y dietanolamina. Algunos de los compuestos descritos en el presente documento también pueden formar sales farmacéuticamente aceptables con bases orgánicas (por ejemplo, aminas orgánicas), como diciclohexilaminas, t-butilaminas, etc., y con varios aminoácidos, como arginina, lisina, etc. Los grupos que contienen nitrógeno básico se pueden cuaternizar con agentes tales como haluros de alquilo inferior (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo y butilo), sulfatas de dialquilo (por ejemplo, sulfatas de dimetilo, dietilo y dibutilo), haluros de cadena larga (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo y estearilo), haluros de arilalquilo (por ejemplo, bromuros de bencilo y fenetilo) y otros.
Todas estas sales ácidas y sales básicas se deben incluir en el alcance de las sales farmacéuticamente aceptables descritas en el presente documento. Además, todas estas sales ácidas y básicas se consideran equivalentes a las formas libres de los compuestos correspondientes para fines de esta descripción.
Los profármacos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I), o alguna de sus formas, incluyen aquellos compuestos sustituidos por uno o más de los siguientes grupos: ésteres carboxílicos, ésteres de sulfonato, ésteres de aminoácidos, ésteres de fosfonato y ésteres de mono, di o trifosfato, o sustituyentes de alquilo, cuando corresponda. De acuerdo con la presente descripción, una persona común versada en el arte sobrentenderá que se puede usar uno o más de dichos sustituyentes a fin de obtener un compuesto de fórmula (I), o alguna de sus formas, como profármaco.
Los compuestos de fórmula (I), y sus formas, también pueden existir en forma tautomérica (por ejemplo, como un éter de amida o ¡mino). Todas estas formas tautoméricas se tienen en consideración y se deben incluir en el alcance de los compuestos de fórmula (I), o alguna de sus formas, descritos en el presente documento.
Los compuestos de fórmula (I) pueden contener centros asimétricos o quirales, por lo que existen en diferentes formas estereoisoméricas. La presente descripción debe incluir todas las formas estereoisoméricas de los compuestos de fórmula (I), así como también sus mezclas, incluidas las mezclas racémicas.
Los compuestos descritos en el presente documento pueden incluir uno o más centros quirales, por lo que pueden existir como mezclas racémicas (R/S) o como enantiómeros y diastereómeros básicamente puros. Los compuestos también pueden existir como enantiómeros (R) o (S) básicamente puros (cuando existe un centro quiral). En una modalidad, los compuestos descritos en el presente documento son isómeros (S) y pueden existir como composiciones enantioméricamente puras, que comprenden básicamente solo el isómero (S). En otra modalidad, los compuestos descritos en el presente documento son isómeros (R) y pueden existir como composiciones enantioméricamente puras, que comprenden básicamente solo el isómero ( ?). Como lo reconocerá una persona versada en el arte, cuando existe más de un centro quiral, los compuestos descritos en el presente documento también pueden existir como un isómero (R,R), {R,S), (S,R) o (S,S), según la definición de las Recomendaciones de Nomenclatura IUPAC.
En el presente documento, el término "básicamente puro(s)" se refiere a compuestos que se componen básicamente de un isómero único en una cantidad mayor o igual que 90 %, en una cantidad mayor o igual que 92 %, en una cantidad mayor o igual que 95 %, en una cantidad mayor o igual que 98 %, en una cantidad mayor o igual que 99 %, o en una cantidad igual a 100 % del isómero único.
En un aspecto de la descripción, un compuesto de fórmula (I) es un enantiómero (S) básicamente puro en una cantidad mayor o igual que 90 %, en una cantidad mayor o igual que 92 %, en una cantidad mayor o igual que 95 %, en una cantidad mayor o igual que 98 %, en una cantidad mayor o igual que 99 %, o en una cantidad igual que 100 %.
En un aspecto de la descripción, un compuesto de fórmula (I) es un enantiómero (R) básicamente puro en una cantidad mayor o igual que 90 %, en una cantidad mayor o igual que 92 %, en una cantidad mayor o igual que 95 %, en una cantidad mayor o igual que 98 %, en una cantidad mayor o igual que 99 %, o en una cantidad igual que 100 %.
En el presente documento, un "racemato" corresponde a cualquier mezcla de formas isométricas que no sean "enantioméricamente puras", incluidas las mezclas en una proporción de aproximadamente 50/50, aproximadamente 60/40, aproximadamente 70/30 o aproximadamente 80/20.
Además, la presente descripción abarca todos los isómeros geométricos y posicionales. Por ejemplo, si un compuesto de fórmula (I) incorpora un enlace doble o un anillo fusionado, tanto las formas cis- como trans-, además de sus mezclas, se incluyen en el alcance de la descripción. Las mezclas diastereoméricas se pueden separar en sus diastereómeros individuales basándose en sus diferencias físico-químicas mediante métodos bien conocidos para las personas versadas en el arte, como por ejemplo, mediante cromatografía y/o cristalización fraccionada. Los enantiomeros se pueden separar usando el método de columna de HPLC quiral u otros métodos cromatográficos conocidos por las personas versadas en el arte. Los enantiómeros también se pueden separar convirtiendo la mezcla enantiomérica en una mezcla diastereomérica mediante su reacción con un compuesto ópticamente activo correspondiente (por ejemplo, un auxiliar quiral, como alcohol quiral o cloruro de ácido de Mosher), separando los diastereómeros y convirtiendo (por ejemplo, hidrolizando) los diastereómeros individuales en los enantiómeros puros correspondientes. Además, algunos de los compuestos de fórmula (I) pueden ser atropisomeros (por ejemplo, biarilos sustituidos) y se consideran parte de esta descripción.
También es posible que los compuestos de fórmula (I) pueden existir en diferentes formas tautoméricas, todas las cuales se incluyen en el alcance de la descripción. Asimismo, por ejemplo, todas las formas de keto-enol e imina-enamina de los compuestos se incluyen en el alcance de esta descripción.
Todos los estereoisómeros (por ejemplo, isómeros geométricos, isómeros ópticos, etc.) de los presentes compuestos (como los de las sales, solvatos, ésteres y profármacos de los compuestos, así como también las sales, solvatos y ésteres de los profármacos), como los que puedan existir debido a la presencia de carbonos asimétricos en distintos sustituyentes, incluidas las formas enantioméricas (las cuales pueden existir incluso en ausencia de carbonos asimétricos), formas rotaméricas, atropisoméros y formas diastereoméricas, se incluyen en el alcance de esta descripción, al igual que los isómeros posicionales (como por ejemplo, 4-piridilo y 3-piridilo).
Por ejemplo, si un compuesto de fórmula (I) incorpora un enlace doble o un anillo fusionado, tanto las formas cis- como trans-, además de sus mezclas, se incluyen en el presente documento. Asimismo, por ejemplo, todas las formas de keto-enol e imina-enamina de los compuestos se incluyen en el presente documento. Los estereoisómeros individuales de los compuestos descritos en el presente documento pueden, por ejemplo, estar básicamente libres de otros isómeros o pueden estar presentes en una mezcla racémica, como se describió antes.
El uso de los términos "sal", "solvato", "éster", "profármaco", etc., se debe aplicar igualmente a la sal, solvato, éster y profármaco de enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, isómeros posicionales, racematos, isotopólogos o profármacos de los compuestos instantáneos.
El término "isotopólogo" se refiere a compuestos isotópicamente enriquecidos descritos en el presente documento, que son idénticos a aquellos compuestos recitados en el presente documento, pero por el hecho de que uno o más átomos se reemplazan por un átomo de masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico usualmente encontrado en la naturaleza. Algunos ejemplos de isótopos que se pueden incorporar a compuestos descritos en el presente documento son isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, como H2, H3, C13, C14 ?15_ 018 017 p3i p32 g35 pi8 c|35 y c|36 respectivamente, cada uno de los cuales se incluye en el alcance de esta descripción.
Ciertos compuestos isotópicamente enriquecidos descritos en el presente documento (por ejemplo, los con etiqueta H3 y C14) son útiles en ensayos de distribución tisular de compuesto y/o sustrato. Los isótopos tritiados (es decir, H3) y de carbono 14 (es decir, C14) son preferibles específicamente por su facilidad de preparación y detectabilidad. Además, la sustitución por isótopos más pesados tales como deuterio (es decir, H2) puede dar ciertas ventajas terapéuticas al aumentar la estabilidad metabólica (por ejemplo, mayor vida media in vivo o menor cantidad de requisitos de dosificación); por consiguiente, se pueden preferir en algunas circunstancias.
Las formas cristalinas polimórficas y amorfas de los compuestos de fórmula (I), y de las sales, solvatos, hidratos, ésteres y profármacos de los compuestos de fórmula (I), también se deben incluir en la presente descripción.
Uso de compuestos La presente descripción también se relaciona con los usos del compuesto de fórmula (I) y los métodos de tratamiento o alivio de una infección bacteriana, o de tratamiento o alivio de una infección bacteriana multirresistente (MDR).
La presente descripción también se relaciona con los usos de un compuesto de fórmula (I) que presenta actividad contra bacterias silvestres y multirresistentes. La presente descripción también se relaciona con los usos de un compuesto de fórmula (I) que presenta actividad contra cepas gram negativas resistentes a la quinolona (como cepas multirresistentes), así como también actividad antibacteriana contra patógenos gram positivos multirresistentes (como cepas de SAR ). La presente descripción también se relaciona con los usos de un compuesto de fórmula (I) con selectividad entre la inhibición de las enzimas bacterianas topoisomerasa IV y ADN girasa en comparación con la inhibición de la enzima topoisomerasa II humana. La presente descripción también se relaciona con los usos de un compuesto de fórmula (I) que se puede combinar con agentes antibacterianos conocidos para así obtener una actividad aditiva o sinérgica, lo que permite el desarrollo de un producto combinado para el tratamiento de infecciones gram negativas (especialmente, cepas multirresistentes) y gram positivas.
Los compuestos de la presente descripción inhiben los objetivos bacterianos clínicamente validados ADN girasa y topoisomerasa IV, por lo que se pueden usar para el tratamiento de infecciones causadas por patógenos gram negativos y gram positivos. Los compuestos instantáneos presentan actividad antibacteriana in vitro contra un amplio espectro de bacterias que han desarrollado resistencia a casi todos los tratamientos conocidos, como patógenos gram negativos multirresistentes y gram positivos multirresistentes, por lo que permiten efectuar un tratamiento satisfactorio de infecciones bacterianas en comparación con agentes antibacterianos actuales que atacan a las mismas enzimas. Los compuestos también son eficaces in vivo y no presentan toxicidad celular. Además de su uso monoterapéutico, los compuestos instantáneos responden bien al tratamiento combinado con estándares actuales de cuidado ya que han demostrado actividad aditiva y sinérgica con uno o más agentes antibacterianos a base de fluoroquinolona. La demostrada actividad aditiva y sinérgica de los compuestos indica la producción de enlaces alternados mecanicistamente en conjunto con los objetivos ADN girasa y topoisomerasa IV.
Asimismo, la presente descripción también se relaciona con métodos de uso del compuesto de fórmula (I) para el tratamiento o alivio de una infección bacteriana, o del uso de un compuesto de fórmula (I) para el tratamiento o alivio de una infección bacteriana multirresistente. Según la presente descripción, se han identificado los compuestos que pueden tratar o aliviar una infección bacteriana de manera selectiva, y se proporcionan los métodos de uso de estos compuestos para el tratamiento o alivio de una infección bacteriana, o de los trastornos o síntomas relacionados con ella.
Una de las modalidades de la presente descripción se relaciona con un método de tratamiento o alivio de una infección bacteriana a un sujeto que lo necesite, que comprende la administración al sujeto de una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I) o alguna de sus formas.
Una de las modalidades de la presente descripción se relaciona con un método de tratamiento o alivio de una infección bacteriana producida por una bacteria tipo gram negativa o gram positiva a un sujeto que lo necesite, que comprende la administración al sujeto de una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I) o alguna de sus formas.
Una de las modalidades de la presente descripción se relaciona con un método de tratamiento o alivio de una infección bacteriana producida por una bacteria resistente tipo gram negativa o gram positiva a un sujeto que lo necesite, que comprende la administración al sujeto de una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I) o alguna de sus formas.
Una de las modalidades de la presente descripción se relaciona con el uso de un compuesto de fórmula (I), o alguna de sus formas, para el tratamiento o alivio de una infección bacteriana en un sujeto que lo necesite, que comprende la administración al sujeto de una cantidad efectiva del compuesto.
Una de las modalidades de la presente descripción se relaciona con el uso de un compuesto de fórmula (I), o alguna de sus formas, para el tratamiento o alivio de una infección bacteriana producida por una bacteria tipo gram negativa o gram positiva a un sujeto que lo necesite, que comprende la administración al sujeto de una cantidad efectiva del compuesto.
Una de las modalidades de la presente descripción se relaciona con el uso de un compuesto de fórmula (I), o alguna de sus formas, para el tratamiento o alivio de una infección bacteriana producida por una bacteria resistente tipo gram negativa o gram positiva a un sujeto que lo necesite, que comprende la administración al sujeto de una cantidad efectiva del compuesto.
Una de las modalidades de la presente descripción se relaciona con el uso de un compuesto de fórmula (I), o alguna de sus formas, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o alivio de una infección bacteriana en un sujeto que lo necesite, que comprende la administración al sujeto de una cantidad efectiva del medicamento.
Una de las modalidades de la presente descripción se relaciona con el uso de un compuesto de fórmula (I), o alguna de sus formas, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o alivio de una infección bacteriana producida por una bacteria tipo gram negativa o gram positiva a un sujeto que lo necesite, que comprende la administración al sujeto de una cantidad efectiva del compuesto.
Una de las modalidades de la presente descripción se relaciona con el uso de un compuesto de fórmula (I), o alguna de sus formas, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o alivio de una infección bacteriana producida por una bacteria resistente tipo gram negativa o gram positiva a un sujeto que lo necesite, que comprende la administración al sujeto de una cantidad efectiva del compuesto.
Una de las modalidades de la presente descripción se relaciona con el uso de un compuesto de fórmula (I), o alguna de sus formas, en la preparación de un kit farmacéutico que comprende el compuesto de fórmula (I), o alguna de sus formas, e instrucciones para la administración del compuesto para el tratamiento o alivio de una infección bacteriana a un sujeto que lo necesite.
Otra modalidad de la presente descripción se relaciona con el uso de un compuesto de fórmula (I), o alguna de sus formas, en el tratamiento o alivio de una infección bacteriana mediante la inhibición selectiva de las enzimas ADN girasa y topoisomerasa IV en comparación con la topoisomerasa II humana.
Una de las modalidades de la presente descripción se relaciona con un método de tratamiento o alivio de una infección bacteriana, o de los trastornos o síntomas relacionados con ella, a un sujeto que lo necesite, que comprende la administración al sujeto de una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I), o alguna de sus formas.
Una de las modalidades de la presente descripción se relaciona con el uso de un compuesto de fórmula (I), o alguna de sus formas, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o alivio de una infección bacteriana, o de los trastornos o síntomas relacionados con ella, en un sujeto que lo necesite, que comprende la administración al sujeto de una cantidad efectiva del medicamento.
Una de las modalidades de la presente descripción se relaciona con el uso de un compuesto de fórmula (I), o alguna de sus formas, en la preparación de un kit farmacéutico que comprende el compuesto de fórmula (I), o alguna de sus formas, e instrucciones para la administración del compuesto para el tratamiento o alivio de una infección bacteriana, o de los trastornos o síntomas relacionados con ella, a un sujeto que lo necesite.
En un aspecto, en cada una de estas modalidades, ninguno de los sujetos ha recibido tratamiento. En otro aspecto, en cada una de estas modalidades, los sujetos ya han recibido tratamiento.
En el presente documento, el término "tratamiento" se refiere a: (i) prevención de una enfermedad, un trastorno o una afección en sujetos posiblemente predispuestos a la enfermedad, el trastorno y/o la afección, pero que aún no han sido diagnosticados con la enfermedad, el trastorno y/o la afección; (ii) inhibición de una enfermedad, un trastorno o una afección, es decir, detención de su desarrollo; y/o (¡ii) alivio de una enfermedad, un trastorno o una afección, es decir, provocar el retroceso de la enfermedad, el trastorno y/o la afección.
En el presente documento, el término "sujeto" se refiere a un animal o cualquier organismo vivo que tenga sensibilidad y la facultad de moverse voluntariamente, y que además requiera oxígeno y alimento orgánico. Algunos ejemplos no limitantes incluyen miembros de las especies humana, equina, porcina, bovina, murina, canina y felina. En algunas modalidades, el sujeto es un mamífero o algún animal vertebrado de sangre caliente. En algunas modalidades, el sujeto es un ser humano. En el presente documento, el término "paciente" se puede usar en forma intercambiable con "sujeto" y "ser humano".
Otro aspecto de la descripción se relaciona con un método de tratamiento o alivio de una infección bacteriana producida por una bacteria tipo gram negativa o gram positiva.
Otro aspecto de la descripción se relaciona con un método de tratamiento o alivio de una infección bacteriana producida por una bacteria resistente tipo gram negativa o gram positiva.
Otro aspecto de la descripción se relaciona específicamente con un método de tratamiento o alivio de una infección bacteriana producida por una bacteria tipo silvestre resistente a un agente antibacteriano actualmente disponible en un sujeto que lo necesite, que comprende la administración al sujeto de una cantidad efectiva del compuesto de fórmula (I), o alguna de sus formas.
Algunos ejemplos de infecciones bacterianas que se deben incluir en el alcance de la descripción son infecciones bacterianas producidas por una bacteria de los filos Acidobactería; Actinobacteria; Aquifícae; Bacteroidetes; Caldiserica, Chlamydiae; Chlorobi; Chloroflexi; Chrysiogenetes; Cyanobacteria; Deferribacteres, Deinococcus-Thermus; Dictyoglomi; Elusimicrobia; Fibrobacteres; Firmicutes; Fusobactería; Gemmatimonadetes; Lentisphaerae; Nitrospira; Planctomycetes; Proteobacteria; Spirochaetes; Synergistetes; Tenericutes; Firmicutes; Thermodesulfóbacteria; Thermomicrobia; Thermotogae; o Verrucomicrobia. La lista de filos se obtuvo de List of Prokaryotic Ñames with Standing in Nomenclature (LPSN) (véase http://www.bacterio.cict.fr/index.html).
Otro aspecto de la descripción se relaciona con un método de tratamiento o alivio de una infección bacteriana producida por una bacteria de un filo tipo gram negativo o gram positivo.
Otro aspecto de la descripción se relaciona con un método de tratamiento o alivio de una infección bacteriana producida por una bacteria de un filo tipo gram negativo o gram positivo resistente a fármacos.
Otro aspecto de la descripción se relaciona con un método de tratamiento o alivio de una infección bacteriana producida por una bacteria de un filo tipo gram negativo o gram positivo multirresistente.
Algunos ejemplos de infecciones bacterianas que se deben incluir en el alcance de la descripción incluyen especialmente infecciones bacterianas producidas por una bacteria del filo seleccionado entre Proteobacteria, Spirochaetes, Bacteriodetes, Chlamydiae, Firmicutes o Actinobacteria.
En un ejemplo específico, las infecciones bacterianas incluyen las producidas por alguna especie bacteriana seleccionada entre Acinetobacter baumannii, Bacillus anthracis, Bacillus subtilis, Enterobacter spp., Enterococcus faecalis, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Escheríchia coli, Francisella tularensis, Haemophilus influenzae, Klebsiella pneumoniae, Moraxella catarrhalis, Mycobacteríum tuberculosis, Neisseria spp., Pseudomonas aeruginosa, Shigella spp., Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae y Yersinia pestis.
En otro ejemplo específico, las bacterias se seleccionan entre Acinetobacter baumannii BAA747, Acinetobacter baumannii MMX2240 (multirresistente), Bacillus anthracis (silvestre), Bacillus anthracis T105-R (CiproR), Bacillus subtilis 23857, Enterococcus faecalis 29212, Enterococcus faecalis 44841 (quinR), Enterococcus faecium 49624, Escheríchia coli BAS849, Escheríchia coli 25922, Escheríchia coli LZ3 11 , Escheríchia coli LZ3110, Escheríchia coli ELZ4251 (multirresistente), Escheríchia coli NDM-1 , Francisella tularensis (silvestre), Haemophilus infíuenzae 49247, Klebsiella pneumoniae 35657, Klebsiella pneumoniae MMX1232 (multirresistente), Moraxella catarrhalis 25238, Pseudomonas aeruginosa 27853, Staphylococcus aureus 29213, Staphylococcus aureus 43300 (multirresistente), Staphylococcus aureus 700789 (multirresistente), Streptococcus pneumoniae 49150 o Yersinia pestis (silvestre).
Otro aspecto de la descripción se relaciona con un método de tratamiento o alivio de una infección bacteriana producida por una bacteria gram negativa o gram positiva.
Otro aspecto de la descripción se relaciona con un método de tratamiento o alivio de una infección bacteriana producida por una bacteria resistente gram negativa o gram positiva.
Otro aspecto de la descripción se relaciona con un método de tratamiento o alivio de una infección bacteriana producida por una bacteria gram negativa o gram positive resistente a fármacos.
Otro aspecto de la descripción se relaciona con un método de tratamiento o alivio de una infección bacteriana producida por una bacteria gram negativa o gram positiva multirresistente.
En el presente documento, los términos "cantidad efectiva" o "cantidad terapéuticamente efectiva" significa una cantidad del compuesto de fórmula (I), o alguna de sus formas, composiciones o medicamentos, eficaz en la inhibición de las enfermedades antes mencionadas, produciendo así el efecto deseadoterapéutico, paliativo, inhibidor o preventivo en un sujeto que lo necesite.
En general, la cantidad efectiva estará en un rango de aproximadamente 0.001 mg/kg/día a aproximadamente 500 mg/kg/día; de aproximadamente 0.01 mg/kg/día a aproximadamente 500 mg/kg/día; de aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 500 mg/kg/día; o de aproximadamente 1.0 mg/día a aproximadamente 500 mg/kg/día, en una dosis única, dividida o continua para un paciente o sujeto con un peso en un rango de aproximadamente 40 a aproximadamente 200 kg (cuya dosis se puede ajustar en pacientes o sujetos sobre o bajo este rango, en especial los niños de menos de 40 kg). El típico sujeto adulto debe tener un peso medio en el rango de aproximadamente 60 a aproximadamente 100 kg.
La dosis administrada para lograr una concentración objetivo efectiva en plasma también se puede administrar según el peso del sujeto o paciente. Las dosis administradas según el peso pueden estar en el rango de aproximadamente 0.01 mg/kg/día a aproximadamente 50 mg/kg/día, de aproximadamente 0.015 mg/kg/día a aproximadamente 20 mg/kg/día, de aproximadamente 0.02 mg/kg/día a aproximadamente 10 mg/kg/día, de aproximadamente 0.025 mg/kg/día a aproximadamente 10 mg/kg/día o de aproximadamente 0.03 mg/kg/día a aproximadamente 10 mg/kg/día, donde dicha cantidad se administra por vía oral una vez (una vez en un período aproximado de 24 horas), dos veces (una vez en un período aproximado de 12 horas) o tres veces (una vez en un período aproximado de 8 horas) al día según el peso del sujeto.
En otra modalidad, en los casos en que la dosis diarias se ajustan según el peso del sujeto o paciente, los compuestos descritos en el presente documento se pueden formular para su administración en dosis de aproximadamente 0.02, 0.025, 0.03, 0.05, 0.06, 0.075, 0.08, 0.09, 0.10, 0.20, 0.25, 0.30, 0.50, 0.60, 0.75, 0.80, 0.90, 1.0, 1.10, 1 ,20, 1 ,25, 1.50, 1.75, 2.0, 5.0, 10, 20 o 50 mg/kg/día. Las dosis diarias ajustadas según el peso del sujeto o paciente se pueden administrar en una dosis única, dividida o continua. En modalidades en que se administra una dosis de compuesto más de una vez al día, la dosis se puede administrar dos, tres o más veces al día.
Dentro del alcance de la presente descripción, la "cantidad efectiva" de un compuesto de fórmula (I), o alguna de sus formas, para su uso o para uso en la fabricación de un medicamento o en la preparación de un kit farmacéutico, o en un método de tratamiento o alivio de una infección bacteriana, o de los trastornos o síntomas relacionados con ella, en un sujeto que lo necesite, debe incluir una cantidad en un rango de aproximadamente 1.0 mg a aproximadamente 3.500 mg administrados una vez al día; 10.0 mg a aproximadamente 600 mg administrados una vez al día; 0.5 mg a aproximadamente 2.000 mg administrados dos veces al día; o una cantidad en un rango de aproximadamente 5.0 mg a aproximadamente 300 mg administrados dos veces al día.
Por ejemplo, la cantidad efectiva puede ser la cantidad requerida para tratar una infección bacteriana o la cantidad requerida para inhibir la duplicación bacteriana en un sujeto, o específicamente, en un ser humano. En algunos casos, el efecto deseado se puede determinar a través del análisis de la presencia de ADN bacteriano. La cantidad efectiva de un sujeto depende de varios factores, como el peso corporal, la estatura y el estado de salud del sujeto. Las cantidades efectivas para un paciente determinado se pueden obtener mediante la experimentación de rutina que realice el profesional clínico dentro de su habilidad y criterio.
Inicialmente, la cantidad efectiva de todos los compuestos se puede calcular ya sea en ensayos de cultivo de células o en modelos animales relacionados, como un modelo animal de ratón, chimpancé, mono tití o tamarino. Los modelos animales relacionados también pueden permitir determinar el rango correcto de concentración y la vía de administración. Luego, dicha información se puede usar para determinar dosis y vías de administración útiles en seres humanos. La eficacia terapéutica y la toxicidad se pueden determinar mediante procedimientos farmacéuticos estándar en cultivos de células o animales experimentales, por ejemplo, DE50 (dosis terapéuticamente efectiva en el 50 % de la población) y DL50 (dosis letal para el 50 % de la población). La relación de dosis entre los efectos terapéuticos y tóxicos se denomina índice terapéutico, y se puede expresar como la relación de DL50/DE50. En algunas modalidades, la cantidad efectiva es la que permite lograr un alto índice terapéutico. En otras modalidades, las dosis están dentro de un rango de concentraciones circulantes que incluyen una DE50 con escasa o nula toxicidad. La dosis puede variar dentro de este rango dependiendo de la dosificación empleada, la sensibilidad del paciente y la vía de administración.
Específicamente, las relaciones de concentración-efecto biológico observadas con respecto a un compuesto de fórmula (I), o alguna de sus formas, indican una concentración objetivo en plasma que va de aproximadamente 0.001 pg/mL a aproximadamente 50 pg/mL, de aproximadamente 0.01 pg/mL a aproximadamente 20 pg/mL, de aproximadamente 0.05 pg/mL a aproximadamente 10 pg/mL o de aproximadamente 0.1 pg/mL a aproximadamente 5 pg/mL. Para lograr las concentraciones en plasma, los compuestos descritos en el presente documento se pueden administrar en dosis que varíen de 0.1 pg a 100.000 mg, dependiendo de la vía de administración en dosis única, dividida o continua en un paciente que pese de aproximadamente 40 a aproximadamente 100 kg (cuya dosis se puede ajusfar en pacientes sobre o bajo este rango de peso, en especial los niños de menos de 40 kg).
El profesional será quien determine la dosis exacta a la luz de los factores relacionados con el sujeto. La dosis y la administración se pueden ajusfar hasta obtener los niveles suficientes del o de los agentes activos a fin de mantener el efecto deseado. Algunos de los factores que se deben tomar en cuenta incluyen la gravedad de la enfermedad, el estado de salud general del sujeto, la raza, la edad, el peso y el sexo del sujeto, la dieta, el tiempo y la frecuencia de administración, la combinación de fármacos, la sensibilidad de reacción, la experiencia con otros tratamientos antibacterianos y la tolerancia o respuesta al tratamiento. Las composiciones farmacéuticas de acción prolongada se pueden administrar cada 2, 3 o 4 días, una vez a la semana o una vez cada dos semanas, dependiendo de la vida media o el índice de depuración de la formulación específica.
Los compuestos y las composiciones descritas en el presente documento se pueden administrar al sujeto a través de cualquier vía de administración conocida en el arte. Algunos ejemplos no limitantes son las vías de administración oral, ocular, rectal, bucal, tópica, nasal, oftálmica, subcutánea, intramuscular, intravenosa (bolo o infusión), intracerebral, transdérmica y pulmonar.
Metabolitos de los compuestos También se consideran dentro del alcance de la presente descripción los productos metabólicos in vivo de los compuestos descritos en el presente documento. Dichos productos pueden ser el resultado de, por ejemplo, la oxidación, reducción, hidrólisis, amidación, esterificación, etc. del compuesto administrado, principalmente debido a procesos enzimáticos. Asimismo, la descripción incluye compuestos producidos mediante un proceso que comprende poner en contacto un compuesto descrito en el presente documento con un tejido de mamífero o un mamífero durante un período suficiente para generar un producto metabólico.
Normalmente, estos productos se identifican mediante la preparación de un isotopólogo radioetiquetado (por ejemplo, C14 o H3) de uno de los compuestos descritos en el presente documento; administración de un compuesto radioetiquetado en una dosis detectable (por ejemplo, mayor que aproximadamente 0.5 mg/kg) a un mamífero, como una rata, un ratón, un conejillo de indias, un perro, un mono o un ser humano, dejando tiempo suficiente como para que haya metabolismo (normalmente, de aproximadamente 30 segundos a aproximadamente 30 horas); e identificación de productos de conversión metabólica de muestras de orina, bilis, sangre y otras muestras biológicas. Estos productos se aislan fácilmente puesto que se "radioetiquetan" enriqueciéndolos con isótopos (otros se aislan mediante el uso de anticuerpos capaces de enlazar epítopos que sobrevivan en el metabolito). Las estructuras de metabolitos se determinan de forma convencional, por ejemplo, mediante análisis de MS o NMR. En general, el análisis de metabolitos se puede efectuar de la misma manera que los estudios convencionales de metabolismo de fármacos, bien conocidos para las personas versadas en el arte. Los productos de conversión, siempre que no se encuentren de otro modo in vivo, son útiles en ensayos de diagnóstico para la determinación de dosis terapéuticas de los compuestos descritos en el presente documento, incluso si no presentan actividad biológica propia.
Composiciones farmacéuticas Las modalidades de la presente descripción incluyen el uso de un compuesto de fórmula (I), o alguna de sus formas, en una composición farmacéutica para la prevención o el tratamiento de una infección bacteriana, que comprende una cantidad efectiva del compuesto de fórmula (I), o alguna de sus formas, en la adición de un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En el presente documento, el término "composición" se refiere a un producto que comprende los ingredientes específicos en cantidades específicas, así como también cualquier producto originado, directa o indirectamente, por la combinación de los ingredientes específicos en cantidades específicas.
La composición farmacéutica se puede formular de modo de obtener un pH fisiológicamente compatible que vaya de aproximadamente pH 3 a aproximadamente pH 11. En algunas modalidades, la composición farmacéutica se formula de modo de obtener un pH de aproximadamente pH 3 a aproximadamente pH 7. En otras modalidades, la composición farmacéutica se formula de modo de obtener un pH de aproximadamente pH 5 a aproximadamente pH 8.
El término "excipiente farmacéuticamente aceptable" se refiere a un excipiente para la administración de un agente farmacéutico, como los compuestos descritos en el presente documento. El término se refiere a cualquier excipiente farmacéutico que se pueda administrar sin ningún riesgo de producir toxicidad. Los excipientes farmacéuticamente aceptables se pueden determinar en parte mediante la composición específica que se está administrando, así como también mediante el modo específico de administración y/o la dosificación. Algunos ejemplos no limitantes de excipientes farmacéuticamente aceptables son portadores, solventes, estabilizantes, adyuvantes, diluyentes, etc. Asimismo, existe una amplia variedad de formulaciones adecuadas de composiciones farmacéuticas para los compuestos instantáneos descritos en el presente documento (véase, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences).
Los excipientes adecuados pueden ser moléculas portadoras que incluyen macromoléculas de gran tamaño y que se metabolizan lentamente, como proteínas, polisacáridos, ácidos polilácticos, ácidos poliglicólicos, aminoácidos poliméricos, copolímeros de aminoácidos y anticuerpos inactivos. Otros ejemplos de excipientes son antioxidantes, como ácido ascórbico; agentes quelantes, como EDTA; carbohidratos, como dextrina, hidroxialquilcelulosa, hidroxialquilmetilcelulosa, ácido esteárico; líquidos, como aceites, agua, solución salina, glicerol y etanol; agentes humectantes o emulsionantes; sustancias buffer del pH; etc. Los liposomas también se incluyen en la definición de excipientes farmacéuticamente aceptables.
Las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento se pueden formular en cualquier forma adecuada para el método de administración previsto. Las formulaciones adecuadas para administración oral incluyen sólidos, soluciones líquidas, emulsiones y suspensiones, mientras que las formulaciones inhalables adecuadas para administración pulmonar incluyen líquidos y polvos. Algunas formulaciones incluyen jarabes, cremas, ungüentos, tabletas y sólidos liofilizados, que se pueden reconstituir con un solvente fisiológicamente compatible antes de la administración.
Cuando su uso previsto es oral, se pueden preparar, por ejemplo, tabletas, comprimidos, pastillas, suspensiones acuosas u oleosas, soluciones no acuosas, polvos dispersables o gránulos (como partículas micronizadas o nanopartículas), emulsiones, cápsulas duras o blandas, jarabes o elixires. Las composiciones previstas para uso oral se pueden preparar según cualquier método conocido en el arte para la fabricación de composiciones farmacéuticas; dichas composiciones pueden contener uno o más agentes, como agentes endulzantes, agentes saborizantes, agentes colorantes y agentes conservantes, que permitan obtener una preparación de sabor agradable.
Por ejemplo, algunos excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados para su uso en conjunto con tabletas son diluyentes inertes, como celulosas, carbonato de calcio o sodio, lactosa, fosfato de calcio o sodio; agentes desintegrantes, como croscarmelosa sódica, povidona reticulada, almidón de maíz o ácido algínico; agentes aglutinantes, como povidona, almidón, gelatina o acacia; y agentes lubricantes, como estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Las tabletas pueden ser descubiertas o cubiertas mediante técnicas conocidas, como microencapsulación, a fin de retardar la desintegración y adsorción en el tubo gastrointestinal, permitiendo una acción sostenida durante más tiempo. Por ejemplo, se puede emplear un material retardador, como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo solos, o en combinación con una cera.
Las formulaciones para uso oral también se pueden presentar como cápsulas de gelatina dura, en las cuales el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, celulosas, lactosa, fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de gelatina blanda, en las cuales el ingrediente activo se mezcla con un medio no acuoso o aceitoso, como glicerina, propilenglicol, polietilenglicol, aceite de maní, parafina líquida o aceite de oliva.
En otras modalidades, las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento se pueden formular como suspensiones que comprenden un compuesto de fórmula (I), o alguna de sus formas, en una adición con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable adecuado para la fabricación de una suspensión. En otras modalidades, las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento se pueden formular como polvos dispersables y gránulos adecuados para preparar una suspensión agregándole uno o más excipientes.
Los excipientes adecuados para su uso en relación con suspensiones incluyen agentes de suspensión, como carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma tragacanto, goma acacia, agentes dispersantes o humectantes, como fosfátidos naturales (por ejemplo, lecitina), algún producto de condensación de un óxido de alquileno con un ácido graso (por ejemplo, estearato de polioxietileno), algún producto de condensación de óxido de etileno con un alcohol alifático de cadena larga (por ejemplo, heptadecaetilenoxicetanol), algún producto de condensación de óxido de etileno con un éster parcial derivado de un ácido graso y un anhídrido de hexitol (por ejemplo, monooleato de sorbitán de polioxietileno); y agentes espesantes, como carbómero, cera de abejas, parafina sólida o alcohol cetílico. Las suspensiones también pueden contener uno o más conservantes, como ácido acético, metilo y/o n-propil p-hidroxibenzoato; uno o más agentes colorantes; uno o más agentes saborizantes; y uno o más agentes endulzantes, como sacarosa o sacarina.
Las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento también pueden presentarse como emulsiones de aceite en agua. La fase aceitosa puede corresponder a aceite vegetal, como aceite de oliva o de cacahuate, aceite mineral, como parafina líquida, o una mezcla de ellos. Algunos agentes emulsionantes adecuados son gomas producidas en forma natural, como goma acacia o goma tragacanto; fosfátidos producidos en forma natural, como lecitina de soja, ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos; anhídridos de hexitol, como monooleato de sorbitán; y productos de condensación de estos ésteres parciales con óxido de etileno, como monooleato de sorbitán de polioxietileno. La emulsión también puede contener agentes endulzantes y saborizantes. Los jarabes y elixires se pueden formular junto con agentes endulzantes, como glicerol, sorbitol o sacarosa. Estas formulaciones también pueden contener algún agente demulcente, conservante, saborizante o colorante.
Además, las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento se pueden presentar como una preparación inyectable estéril, como una emulsión acuosa o suspensión oleaginosa inyectable estéril. Dicha emulsión o suspensión se puede formular de acuerdo con el arte conocido usando los agentes dispersantes o humectantes y los agentes de suspensión mencionados antes. La preparación inyectable estéril también puede corresponder a una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente no tóxico parenteralmente aceptable. La preparación inyectable estéril también se puede preparar como un polvo liofilizado. Entre los vehículos y solventes aceptables para su empleo están el agua, solución de Ringer y solución de cloruro de sodio isotónica. Además, también se pueden emplear aceites fijos estériles como solvente o medio de suspensión. Con este fin, se puede emplear cualquier tipo de aceite fijo uave, como mono o diglicéridos sintéticos. También se pueden usar ácidos grasos, como el ácido oleico, en la preparación de inyectables.
Los compuestos descritos en el presente documento pueden ser básicamente insolubles en agua y moderadamente solubles en la mayoría de los solventes próticos y aceites vegetales farmacéuticamente aceptables, pero generalmente son solubles en ácidos grasos de cadena media (por ejemplo, ácidos caprílicos y cápricos) o triglicéridos y en ésteres de propilenglicol de ácidos grasos de cadena media. De este modo, se consideran en la descripción los compuestos modificados mediante sustituciones o adiciones de segmentos específicos químicos o bioquímicos que los hacen más adecuados para su liberación (por ejemplo, aumentan su solubilidad y bioactividad, mejoran su sabor, disminuyen las reacciones adversas, etc.), como a través de esterificación, glicosilación, PEGilación, etc.
En algunas modalidades, los compuestos descritos en el presente documento se formulan para su administración oral en una composición a base de lípidos adecuada para compuestos de solubilidad baja. Generalmente, las formulaciones a base de lípidos mejoran la biodisponibilidad oral de dichos compuestos. Por ello, las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento pueden comprender una cantidad efectiva del compuesto de fórmula (I), o alguna de sus formas, junto con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable seleccionado entre ácidos grasos de cadena media, o sus ésteres de propilenglicol (por ejemplo, ésteres de propilenglicol dé ácidos grasos comestibles, como ácidos grasos caprílicos y cápricos), y surfactantes farmacéuticamente aceptables, como aceite de castor hidrogenado con polioxilo 40.
En otras modalidades, la biodisponibilidad de compuestos de solubilidad baja se puede mejorar mediante técnicas de optimización del tamaño de partícula, como preparación de nanopartículas o nanosuspensiones mediante técnicas conocidas para personas versadas en el arte. Las formas de los compuestos presentes en estas preparaciones incluyen formas amorfas, parcialmente amorfas, parcialmente cristalinas o cristalinas.
En modalidades alternativas, la composición farmacéutica también puede comprender uno o más intensificadores de solubilidad acuosa, como una ciclodextrina. Algunos ejemplos no limitantes de ciclodextrina son hidroxipropilo, hidroxietilo, glucosilo, maltosilo y derivados de maltotriosilo de a-, ß- y ?-ciclodextrina, e hidroxipropil-p-clclodextrina (HPBC). En algunas modalidades, la composición farmacéutica también comprende HPBC en un rango de aproximadamente 0.1 % a aproximadamente 20 %, de aproximadamente 1 % a aproximadamente 15 % o de aproximadamente 2.5 % a aproximadamente 10 %. La cantidad de mejorador de solubilidad empleada puede depender de la cantidad del compuesto de la composición.
Preparación de compuestos Ejemplos sintéticos generales Los métodos de preparación de ciertos compuestos útiles para el tratamiento o alivio de infecciones bacterianas, o de los trastornos o síntomas relacionados con ella, están disponibles a través de famosas metodologías sintéticas estándar.
En la presente divulgación, los métodos de preparación de los compuestos descritos en el presente documento también están disponibles a través de famosas metodologías sintéticas estándar. Muchos de los materiales iniciales usados en el presente documento están disponibles en el comercio o se pueden preparar usando las vías descritas a continuación mediante técnicas conocidas para personas versadas en el arte.
ESQUEMAS GENERALES Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar como se describe en los siguientes esquemas.
Esquema 1 Procedimientos generales del esquema 1 Las cetonas tipo 1 B se pueden preparar a partir de nitrilos tipo 1A (donde R representa uno o más sustituyentes o grupos protectores opcionalmente presentes) sometiéndolos a reacción con reactivos de Grignard en un solvente orgánico adecuado (como THF, etc.) seguido del tratamiento con un ácido acuoso.
Esquema 2 Procedimiento general del esquema 2 Otro procedimiento para preparar cetonas tipo 1 B es a través de una reacción Friedel-Crafts de compuestos aromáticos tipo 2A (donde R representa uno o más sustituyentes o grupos protectores opcionalmente presentes) con cloruros de ácido catalizados por un ácido Lewis adecuado (como tricloruro de aluminio, etc.) en un solvente orgánico adecuado (como DMF, etc.).
Esquema 3 Procedimientos generales del esquema 3 Las cetonas tipo 1 B se preparan a partir de ácidos carboxílicos tipo 3A aplicándose una secuencia de dos pasos que comienza con el tratamiento de los ácidos carboxílicos tipo 3A (donde R representa uno o más sustituyentes o grupos protectores opcionalmente presentes) con el agente activador correspondiente, para luego someterlos a reacción con clorhidrato de ?,/V-dimetilhidroxilamina en un solvente orgánico (como DCM, etc.). Las amidas tipo 3B se pueden convertir en cetonas tipo 1 B sometiéndolas a reacción con reactivos de Grignard en un solvente orgánico adecuado (como THF, etc.).
Esquema 4 Procedimientos generales del esquema 4 Las cetonas tipo 1 B se pueden preparar a partir de bromuros arílicos tipo 4A aplicándose un procedimiento de dos pasos que comienza con el tratamiento de los bromuros arílicos tipo 4A (donde R representa uno o más sustituyentes o grupos protectores opcionalmente presentes) con alguna especie organometálica adecuada (como n-BuLi, etc.) a temperaturas que van de -78 °C a -40 °C, para luego hacerlos reaccionar con las amidas correspondientes en un solvente orgánico (como THF, etc.).
Procedimientos generales del esquema 5 Una cetona tipo 1B (donde R representa uno o más sustituyentes o grupos protectores opcionalmente presentes) se puede convertir en una ¡mina tipo 5A sometiéndola a reacción con exceso de amina terc-butílica en presencia de un agente deshidratante (como tetracloruro de titanio) en un solvente orgánico (como DCM, etc.). Las iminas tipo 5A se pueden convertir en 2-piridonas tipo 5B sometiéndolas a reacción con 2-(metoximetilen)malonato dimetílico en un solvente orgánico (como éter difenílico, etc.) a temperaturas que van de 160 °C a 230 °C. Los ácidos tipo 5C se pueden preparar a partir de 2-piridonas tipo 5B sometiéndolas a una reacción de hidrólisis con hidróxido de litio acuoso en un solvente orgánico (como THF, etc.) a 50 °C.
Procedimiento general del esquema 6 Las ¡minas tipo 5A también se pueden convertir en 2-piridonas 4- hidroxílicas tipo 6A sometiéndolas a reacción con tricarboxilato trimetílico en un solvente orgánico (como éter difenílico, etc.) a temperaturas que van de 160 °C a 230 °C. La hidrólisis del segmento específico de éster con 4-hidroxi- 2-piridonas tipo 6A se puede realizar usando yoduro de litio en un solvente orgánico (como EtOAc, etc.), a temperaturas que van de 50 °C a 80 °C, para así obtener ácidos tipo 6B.
Procedimientos generales del esquema 7 Una cetona tipo 7A (donde R representa uno o más sustituyentes o grupos protectores opcionalmente presentes) se puede convertir en una ¡mina tipo 7B sometiéndola a reacción con la amina correspondiente, como 2,4-dimetoxibencilamina, en presencia de un agente deshidratante (como tetracloruro de titanio) en un solvente orgánico (como DCM, etc.). Las ¡minas DMB (2,4-dimetoxibencílicas) tipo 7B se pueden convertir en 2-piridonas tipo 7C sometiéndolas a reacción con 2-(metoximetilen)malonato dimetílico en un solvente orgánico (como éter difenílico, etc.) a temperaturas que van de 160 °C a 230 °C. Los aldehidos tipo 7D se pueden preparar a partir de 2-piridonas tipo 7C aplicándose una secuencia de dos pasos que comienza con el tratamiento de las 2-piridonas tipo 7C con un agente fluoruro correspondiente (como TBAF (fluoruro de tetra-n-butilamonio), etc.), para luego someterlos a reacción con un oxidante adecuado (como Mn02, etc.) en un solvente orgánico (como DCM, etc.).
Los aldehidos tipo 7D se pueden convertir en aminas tipo 7E sometiéndolas a reacción con la amina correspondiente (donde R representa uno o más sustituyentes o grupos protectores opcionalmente presentes y donde los grupos amina R pueden considerarse juntos con el nitrógeno de unión para así formar un anillo de heterociclilo), un ácido adecuado (como ácido acético) y un agente reductor adecuado (como NaBH(OAc)3, etc.) en un solvente orgánico (como DCE, etc.). Los ácidos tipo 7F se pueden preparar a partir de aminas tipo 7E aplicándose una secuencia de dos pasos que comienza con el tratamiento de las aminas tipo 7E con el ácido correspondiente (como TFA, etc.), para luego someterlos a reacción con hidróxido de litio acuoso en un solvente orgánico (como THF, etc.) a 50 °C.
Esquema 8 Procedimiento general del esquema 8 Las ¡minas DMB (2,4-dimetoxibencílicas) tipo 7B también se pueden convertir en 2-piridonas 4-hidroxílicas tipo 8A (donde R representa uno o más sustituyentes o grupos protectores opcionalmente presentes) sometiéndolas a reacción con tricarboxilato trimetílico en un solvente orgánico (como éter difenílico, etc.) a temperaturas que van de 160 °C a 230 °C. Las 2-piridonas 4-hidroxílicas tipo 8A se pueden convertir en aldehidos tipo 8B a través de un proceso de tres pasos, que incluye: 1. Desprotección del grupo TBS con un agente fluoruro adecuado (como TBAF (fluoruro de tetra-n-butilamonio), etc.) 2. División del éster metílico con un agente nucleofilo adecuado (como Lil, etc.) 3. Conversión del hidroxilo bencílico en un aldehido con un oxidante adecuado (como Mn02, etc.) Los aldehidos tipo 8B se pueden convertir en aminas tipo 8C sometiéndolas a reacción con la amina correspondiente (donde R representa uno o más sustituyentes o grupos protectores opcionalmente presentes y donde los grupos amina R pueden considerarse juntos con el nitrógeno de unión para así formar un anillo de heterociclilo), un ácido adecuado (como ácido acético) y un agente reductor adecuado (como NaBH(OAc)3, etc.) en un solvente orgánico (como DCE, etc.). Los ácidos tipo 8D se pueden preparar a partir de aminas tipo 8C aplicándose una secuencia de dos pasos que comienza con el tratamiento de las aminas tipo 8C con el ácido correspondiente (como TFA) en presencia de un limpiador carbocatiónico adecuado (como i-Pr3SiH, etc.), seguido del intercambio de sales con un ácido mineral adecuado (como HCI, etc.).
Esquema 9 Procedimiento general del esquema 9 Los bromuros heteroarílicos tipo 9A (donde R representa uno o más sustituyentes o grupos protectores opcionalmente presentes) se pueden convertir en 2-metoxi piridinas tipo 9B aplicándose una secuencia de dos pasos que comienza con el tratamiento de los bromuros heteroarílicos tipo 9A con un exceso de bis(pinacolato)diboro, una base adecuada (como acetato de potasio, etc.) y un catalizador de paiadio adecuado (como PdCI2(dppf), etc.) en un solvente orgánico (como 1 ,4-dioxano) a temperaturas que van de 80 °C a 110 °C, para luego somete/los a reacción con 6-cloro-5-etil-2-metoxinicotinato metílico en presencia de base adecuada (como carbonato de potasio) a temperaturas que van de 80 °C a 110 °C. Las 2-piridonas tipo 9C se pueden preparar a través de la hidrólisis de 2-metoxi piridinas tipo 9B con un ácido adecuado (como ácido clorhídrico, etc.) a temperaturas que van de 75 °C a 85 °C.
Esquema 10 Procedimiento general del esquema 10 Los alquinos tipo 10A (donde R representa uno o más sustituyentes o grupos protectores opcionalmente presentes) se pueden convertir en anilinas tipo 10B sometiéndolos a reacción con 4-bromo-2-yodoanilina en presencia de un catalizador de paiadio adecuado, un agente cobre adecuado (como Cul) y una amina terciaria adecuada (como trietilamina) en un solvente orgánico (como MeCN, etc.) a 50 °C.
Los índoles tipo 10C se pueden preparar a partir de anilinas tipo 10B aplicándose una secuencia de dos pasos que comienza con el tratamiento de las anilinas tipo 10B con la base correspondiente (como terc-butóxido de potasio) en un solvente orgánico (como NMP, etc.), para luego someterlos a reacción con un agente electrófilo (como yodometano, etc.).
Esquema 11 Procedimiento general del esquema 11 Los bromuros heteroarílicos tipo 11A se pueden convertir en los ésteres borónicos heteroarílicos tipo 11B correspondientes en presencia de exceso de bis(pinacolato)diboro, una base adecuada (como acetato de potasio, etc.) y un catalizador de paladio adecuado (como PdCI2(dppf), etc.) en un solvente orgánico (como 1 ,4-dioxano, etc.) a temperaturas que van de 80 °C a 110 °C. Las 2,4-bisbenciloxipiridinas tipo 11 D se pueden preparar mediante acoplamiento de Suzuki entre ésteres bóricos heteroarílicos tipo 11 B y 6-cloro-2,4-bisbenciloxipiridinas tipo 11C en presencia de una base adecuada (como carbonato de potasio, etc.), un ligando adecuado (como tetrafluoroborato de tri-terc-butilfosfonio, etc.) y un catalizador de paladio adecuado (como Pd2(dba)3, etc.) en un solvente orgánico (como DMSO, etc.) a temperaturas que van de 90 °C a 120 °C. Las 4-hidroxi-2-piridonas tipo 11E se pueden preparar mediante la hidrogenólisis de 2,4-bisbenciloxipiridinas tipo 11D con un catalizador adecuado (como paladio sobre carbono, etc.) en atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente.
Ejemplos específicos A fin de facilitar la compresión de la presente descripción, se incluyen los siguientes ejemplos. Desde luego, los experimentos relacionados con esta descripción no se deben interpretar como específicamente limitantes de la descripción, y las variaciones de la descripción, sean estas ya conocidas o de desarrollo posterior, que se encuentren dentro del ámbito de una persona versada en el arte, se consideran dentro del alcance de la presente descripción y lo que se reivindica de aquí en adelante.
En todos los otros casos que no sean ejemplos prácticos, a menos que se indique lo contrario, se sobrentiende que todos los números que expresen cantidades de ingredientes, condiciones de reacción, datos experimentales, etc. usados en la memoria descriptiva y las reivindicaciones se ven modificados por el término "aproximadamente". Asimismo, todos estos números representan aproximaciones que pueden variar dependiendo de las propiedades que se desea obtener mediante una reacción o como resultado de condiciones experimentales variables. Por lo tanto, dentro de un rango esperado de reproducibilidad experimental, el término "aproximadamente", en el contexto de los datos resultantes, se refiere a un rango de datos proporcionados que puede variar de acuerdo con una desviación estándar de la media. Además, en el caso de los resultados experimentales obtenidos, los datos resultantes se pueden aproximar a la cifra mayor o menor para así presentar datos en forma congruente, sin pérdida de cifras significativas. Por último, y no como un intento de limitar la aplicación de la doctrina de equivalentes del alcance de las reivindicaciones, cada parámetro numérico se debe interpretar a la luz del número de dígitos significativos y de las técnicas comunes de aproximación.
Si bien los rangos y parámetros numéricos que establecen el amplio alcance de la descripción corresponden a aproximaciones, los valores numéricos establecidos en los ejemplos prácticos se informan con la mayor precisión posible. Sin embargo, todos los valores numéricos contienen inherentemente ciertos errores ocasionados necesariamente por la desviación estándar de las mediciones de prueba respectivas.
Ejemplos sintéticos La presente invención se describe en mayor detalle refiriéndose a los siguientes ejemplos no limitantes, que se ofrecen de modo de ilustrar aun más la descripción, pero que no se deben interpretar como que limitan su alcance. Los ejemplos ilustran la preparación de ciertos compuestos descritos en el presente documento y las pruebas de estos compuestos in vitro y/o in vivo. Las personas versadas en el arte sobrentenderán que las técnicas descritas en estos ejemplos representan técnicas descritas por personas comunes versadas en el arte que funcionan bien en la práctica de la descripción, y como mucho constituyen modos preferidos para su práctica. Sin embargo, las personas versadas en el arte, a la luz de la presente divulgación, notarán que se pueden realizar muchos cambios a los métodos específicos divulgados sin dejar de obtener un resultado parecido o similar que no se aleje del espíritu y alcance de la descripción . Por ejemplo, se usaron distintas condiciones para obtener la caracterización de LC-MS de los compuestos descritos en el presente documento.
Como se indica para ciertos compuestos, el método de 2 minutos usa las siguientes proporciones de columna y fase móvil: Columna: Columna Acquity UPLC HSS C18, 2.1 x 50 mm, 1.8 pm Fase móvil A: H2O/0.1 % de HC02H Fase móvil B: Acetonitrilo/0.1 % de HCQ2H Como se indica para ciertos compuestos, el método de 1 minuto usa las siguientes proporciones de columna y fase móvil: Columna: Columna Acquity UPLC HSS C 8, 2.1 x 50 mm, 1.8 pm Fase móvil A: H2O/0.1 % de HC02H Fase móvil B: Acetonitrilo/0.1 % de HC02H Como se indica para ciertos compuestos, el método polar usa las siguientes proporciones de columna y fase móvil: Columna: Columna Acquity UPLC HSS C18, 2.1 x 50 mm, 1.8 µ?? Fase móvil A: H2O/0.1 % de HC02H Fase móvil B: Acetonitrilo/0.1 % de HC02H siguientes proporciones de columna y fase móvil: Columna: Columna HSS T3, 2.1 x 50 mm, 1.8 pm Fase móvil A: H2O/0.1 % de HC02H Fase móvil B: Acetonitrilo/0.1 % de HC02H Como se indica para ciertos compuestos, el método B usa las siguientes proporciones de columna y fase móvil: Columna: Columna HSS T3, 2.1 x 50 mm, 1.8 µ?t? Fase móvil A: H2O/0.1 % de HC02H Fase móvil B: Aceto nitri lo/O.1 % de HC02H siguientes proporciones de columna y fase móvil: Columna: Columna BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 pm Fase móvil A: ??4???30, 0 mM Fase móvil B: Acetonitrilo A menos que se indique lo contrario, las abreviaturas usadas antes y durante toda la descripción tendrán los siguientes significados: Abreviatura Significado AcOH o HOAc ácido acético ACN o MeCN acetonitrilo BINAP 2,2,-bis(d¡fenilfosfino)-1.1,-binaftilo Bn bencilo BnBr bromuro de bencilo BnO u OBn benciloxi BnOH alcohol bencílico Boc terc-butoxicarbonilo Boc20 o (Boc)20 dicarbonato di-terc-butílico B(OiPr)3 o B(Oi-Pr)3 borato triisopropílico B2Pin2 o (BP¡n)2 bis(pinacolato)diboro nBu o n-Bu n-butilo tBu o t-Bu t-butilo n-BuLi n-butil-litio t-BuOK o KOtBu terc-butóxido de potasio t-Bu3PHBF4 o BF4t-Bu3PH tetrafluoroborato de tri-terc-butilfosfonio Cbz benciloxicarbonilo CDI 1.1 '-carbonildiimidazol CSI isocianato clorosulfonílico DCE 1,2-dicloroetano DCM diclorometano (CH2CI2) DIAD azodicarboxilato diisopropílico DIBAL-H hidruro de diisobutilaluminio DME 1,2-dimetoxietano DMF formamida dimetílica DMA dimetilacetamida DMAP 4-dimetilaminopiridina DMB 2,4-dimetoxibencilo DMSO dimetilsulfóxido EtOAc acetato etílico EtOH etanol Abreviatura Significado Et20 éter etílico HPLC cromatografía líquida de alto rendimiento h/hr/min/s hora(s)/minuto(s)/segundo(s) KOAc acetato de potasio LAH hidruro de litio y aluminio LC/MS. LCMS o LC-MS cromatografía de líquidos, espectroscopia de masas LDA diisopropilamida de litio LiOH hidróxido de litio MeOH metanol Mn02 dióxido de manganeso MS espectroscopia de masas Ms metanosulfonilo MsCI cloruro de metanosulfonilo NaOAc acetato de sodio NBS N-bromosuccínimida NCS N-clorosuccinimida NMO N-metilmorfolin-N-óxido NMP N-metil-2-pirrolidona RMN resonancia magnética nuclear nPr o n-Pr n-propilo Pd° paladio Pd2(dba)3 tris(dibencilideneaceton)dipaladio(0) [1.1 -bis(difenilfosfino)ferrocen] PdCI2dppf o Pd(dppf)CI2 dicloropaladio(ll) Pd(OAc)2 acetato de paladio(ll) Pd(PPh3)4 tetrakis(trifenilfosfino)paladio (0) Ph20 o PhOPh éter fenílico PPh3 trifenilfosfíno p-PrMgCI o PrMgCI cloruro de n-propilmagnesio psi presión en libras por pulgada cuadrada PTFE politetrafluoroetileno p-TsOH ácido p-toluenosulfónico rt temperatura ambiente Abreviatura Significado RT tiempo de retención S03-Py complejo de trióxido de azufre - piridina S-Phos o SPhos 2-diciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenilo TBAF fluoruro de tetra-n-butilamonio TBS-CI o TBSCI cloruro de t-butildimetilsililo TEA o NEt3 trietilamina TFA ácido trifluoroacético THF tetrahidrofurano THP tetrahidro-2H-piranilo THPO u OTHP tetrahidro-2H-piran-2-iloxi TiCU tetracloruro de titanio TIPS-H o TIPSH triisopropilsilano complejo de cloruro de 2,2,6,6- TMPMgCI-LiCI tetrametilpiperidinilmagnesio - cloruro de litio TMSI yoduro de trimetilsililo TMSOK trimetilsilanolato de potasio TPAP perrutenato de tetrapropilamonio TsCI cloruro de 4-toluenosulfonilo EJEMPLO 1 Ácido 5-etil-6-(1 -metil-1 ,2.3.4-tetrahidroauinolin-6-i»-2-oxo-1 ,2- dihidroDiridin-3-carboxilico (cpto. 1) Paso 1 : Preparación de 1-metil-1.2.3.4-tetrahidroquinolina A una solución de tetrahidroquinolina (4.0 g, 30.0 mmol) en MeOH (60 mL), se le agregó CH20 (solución acuosa al 37 %, 2.7 mL, 36.3 mmol, 1.2 eq) y HOAc (1.73 mL, 30.0 mmol, 1.0 eq). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos; luego, se enfrió hasta llegar a 0 °C antes de agregársele NaBHaCN (1.98 g, 31.5 mmol, 1.05 eq). Después de 1 hora, el solvente se removió a presión reducida. La reacción se enfrió rápidamente con NaHCÜ3 acuoso saturado, y luego se extrajo con CH2CI2 (5 x 30 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron con Na2S04 y se concentraron para obtener un producto crudo que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.
H NMR (500 MHz, CHCI3-d) d ppm 1.94 - 2.04 (m, 2 H) 2.78 (t, J=6.46 Hz, 2 H) 2.90 (s, 3 H) 3.19 - 3.27 (m, 2 H) 6.57 - 6.65 (m, 2 H) 6.93 -6.99 (m, 1 H) 7.04 - 7.13 (m, 1 H). LC-MS 147.9 [M+H]+, RT 0.55 min. (Método de 1 min.).
Paso 2: Preparación de 1-metil-1.2.3.4-tetrahidroauinolin-6-carbaldehído A una solución de 1-metil-1 ,2,3,4-tetrah¡droquinolina (4.4 g, ca. 30.0 mmol) en DMF (30 mL), se le agregó POCI3 (2.8 mL, 30.0 mmol, 1.0 eq) a 0 °C. La mezcla se dejó entibiar hasta llegar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en hielo, y luego se extrajo con Et20 (3 x 50 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron con Na2SC>4 y se concentraron para obtener un producto crudo que se purificó mediante cromatografía de columna por aplicación de presión (flash) (EtOAc del 0 al 20 % en hexanos) para así obtener el compuesto base (2.17 g, 12.4 mmol, 41 %) en dos pasos. 1H NMR (500 MHz, CHCI3-c/) d ppm 1.92 - 2.03 (m, 2 H) 2.79 (t, J=6.31 Hz, 2 H) 3.02 (s, 3 H) 3.34 - 3.43 (m, 2 H) 6.57 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.42 - 7.51 (m, 1 H) 7.57 (dd, J=8.59, 2.05 Hz, 1 H) 9.68 (s, 1 H). LC-MS 176.0 [M+H]+, RT 0.71 min. (Método de 1 min.).
Paso 3: Preparación de oxima de 1-metil-1.2.3.4-tetrahidroquinolin-6-carbaldehído A una solución de 1-metil-1 ,2,3,4-tetrah¡droquinolin-6-carbaldehído (7.4 g, 42.2 mmol) en EtOH (100 ml_), se le agregó NH2OH-HCI (3.5 g, 50.4 mmol, 1.2 eq) seguido de NaOAc (4.5 g, 54.8 mmol, 1.3 eq) a temperatura ambiente. Después de 1 hora, el solvente se removió a presión reducida, para luego agregarse CH2CI2 (100 mL) al residuo. El sólido se removió mediante filtración, y luego el filtrado se concentró para así obtener una oxima cruda, que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. LC-MS 190.6 [M+H]+, RT 0.69 min. (Método de 1 min.).
Paso 4: Preparación de 1-metil-1.2,3.4-tetrahidroauinolin-6-carbonitrilo Se mezcló oxima de 1-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-6- carbaldehído (8.0 g, ca. 42.0 mmol) con Ac20 (40 mL, 423.9 mmol, 10.1 eq) a temperatura ambiente; luego, la mezcla se calentó hasta llegar a 110 °C y se agitó durante 4 horas. El solvente se removió a presión reducida; luego, el residuo se colocó en hielo (500 g). La mezcla resultante se enfrió rápidamente con NaHC03 acuoso saturado, y luego se extrajo con CH2CI2 (4 x 50 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron con Na2S04 y se concentraron para obtener un producto crudo que se purificó mediante cromatografía de columna por aplicación de presión (flash) (EtOAc del 0 al 25 % en hexanos) para así obtener el compuesto base (4.53 g, 26.3 mmol, 63 %) en dos pasos. 1H NMR (500 MHz, CHCI3-c d ppm 1.92 - 2.01 (m, 2 H) 2.73 (t.
J=6.34 Hz, 2 H) 2.96 (s, 3 H) 3.32 - 3.39 (m, 2 H) 6.49 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.17 (dt, J=2.01 , 0.97 Hz, 1 H) 7.33 (dd, J=8.59, 2.13 Hz, 1 H). LC-MS 173.1 [M+H]\ RT 0.79 min. (Método de 1 min.).
Paso 5: Preparación de 1-(1-metil-1.2.3,4-tetrahidroquinol¡n-6-il)butan-1-ona A una solución de 1-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carbonitrilo (4.53 g, 26.3 mmol) en THF (30 mL), se le agregó n-PrMgCI (2.0 M en éter, 26.3 mL, 52.6 mmol, 2.0 eq) a temperatura ambiente. Luego, la mezcla se calentó hasta llegar a 50 °C y se agitó durante la noche. La reacción se enfrió rápidamente con HCI 1 N a punto de congelación y se agitó durante la noche. La mezcla bifásica se extrajo con CH2CI2 (3 x 40 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron con Na2SÜ y se concentraron para obtener un producto crudo que se purificó mediante cromatografía de columna por aplicación de presión (flash) (EtOAc del 0 al 25 % en hexanos) para así obtener el compuesto base (2.94 g, 13.5 mmol, 51 %). 1H NMR (500 MHz, CHCI3-d) d ppm 0.99 (t, J=7.41 Hz, 3 H) 1.75 (sxt, J=7.41 Hz, 2 H) 1.94 - 2.02 (m, 2 H) 2.79 (t, J=6.34 Hz, 2 H) 2.81 - 2.86 (m, 2 H) 2.99 (s, 3 H) 3.32 - 3.38 (m, 2 H) 6.52 (d, J=8.67 Hz, 1 H) 7.61 (dt, J=2.15, 1.01 Hz, 1 H) 7.73 (dd, J=8.67, 2.29 Hz, 1 H). LC-MS 218.1 [M+H]+, RT 0.87 min. (Método de 1 min.).
Paso 6: Preparación de 2-metil-N-(1-(1-metil-1.2.3.4-tetrahidroquinolin-6-il)butiliden)propan-2-amina A una solución de 1-(1-met¡l-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)butan-1-ona (2.94 g, 13.5 mmol) en CH2CI2 (14 mL), se le agregó 2-metilpropan-2-amina (5.7 mL, 54.2 mmol, 4.0 eq). La mezcla se enfrió hasta llegar a 0 °C antes de agregársele TiCI4 (1.0 M en CH2CI2, 8.8 mL, 8.8 mmol, 0.65 eq) a través de una bomba de dosificación durante 30 minutos. La reacción se dejó entibiar hasta llegar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió rápidamente con NaHC03 acuoso saturado (15 mL), y luego se extrajo con CH2CI2 (5 x 25 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron con Na2SÜ4 y se concentraron para obtener un producto crudo que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. LC-MS 273.1 [M+H]+, RT 0.65 min. (Método de 1 min.).
Paso 7: Preparación de 5-etil-6-(1-metil- .2.3.4-tetrahidroquinolin-6-il)-2-oxo-1.2-dihidropiridin-3-carboxilato metílico A una suspensión de 2-metil-N-(1-(1-metil-1 , 2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)butiliden)propan-2-amina (1.96 g, ca. 7.2 mmol) en diglima (7 mL), se le agregó 2-(metoximetilen)malonato dimetílico (2.12 g, 12.2 mmol, 1.7 eq). La mezcla de reacción se agitó a 160 °C durante 3 horas y se enfrió hasta llegar a temperatura ambiente. El precipitado se recolectó mediante filtración y se lavó con Et20 para así obtener el compuesto base (402 mg, ca. 1.23 mmol) que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.
Paso 8: Preparación de ácido 5-etil-6-(1 -metil-1 ,2.3.4-tetrahidroquinolin-6-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico A una suspensión de 5-etil-6-(1 -metil-1 , 2, 3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxilato metílico (200 mg, 0.61 mmol) en THF (1 mL) y H20 (1 mL), se le agregó L¡OH-H20 (85 mg, 2.03 mmol, 3.3 eq) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó hasta llegar a 65 °C y se agitó durante 1 hora. La reacción se monitoreó mediante LC-MS. Una vez que el material inicial se consumió por completo, la reacción se enfrió rápidamente con HCI a 1 N (2 mL). El precipitado se recolectó mediante filtración y se lavó con Et20 para así obtener el compuesto base como un sólido amarillo (121 mg, 0.39 mmol, 14 %) en tres pasos. 1H NMR (500 MHz, CHCI3-c d ppm 1.21 (t, J=7.54 Hz, 3 H) 2.04 (dt, J=12.24, 6.14 Hz, 2 H) 2.62 (q, J=7.54 Hz, 2 H) 2.82 (t, J=6.38 Hz, 2 H) 3.01 (s, 3 H) 3.33 - 3.42 (m, 2 H) 6.66 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.06 (s, 1 H) 7.19 (dd, J=8.47, 2.25 Hz, 1 H) 8.49 (s, 1 H) 13.94 (s, 1 H). LC-MS 311.1 [M-H]", 313.1 [M+H]+, RT 0.77 min. (Método de 1 min.).
EJEMPLO 2 Ácido 5-etit-4-hidroxi-6-n-metil-1.2.3.4-tetrahidroauinolin-6-ih-2-oxo-1.2- Paso 1 : Preparación de 5-et¡l-4-hidroxi-6-(1-metil-1 , 2,3.4-tetrahidroquinol¡n-6-il)-2-oxo-1,2-dihidrop¡ridin-3-carboxilato metílico A la suspensión de 2-metil-N-(1-(1-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)butiliden)propan-2-amina (1.96 g, ca. 7.2 mmol), preparada de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 1 , paso 6, en diglima (7 mL), se le agregó metanotricarboxilato trimetílico (2.33 g, 12.2 mmol, 1.7 eq). La mezcla de reacción se agitó a 160 °C durante 4 horas y se enfrió hasta llegar a temperatura ambiente. El precipitado se recolectó mediante filtración y se lavó con Et20 para así obtener el compuesto base como un sólido amarillo (150 mg, 0.44 mmol, 6.5 %) en dos pasos. 1H NMR (500 MHz, CHCI3-d) d ppm 1.17 (t, J=7.37 Hz, 3 H) 1.95 - 2.08 (m, 2 H) 2.51 (q, J=7.38 Hz, 2 H) 2.79 (t, J=6.31 Hz, 2 H) 2.97 (s, 3 H) 3.29 - 3.37 (m, 2 H) 4.01 (s, 3 H) 6.61 (d, J=8.83 Hz, 1 H) 7.00 (d, J=1.66 Hz, 1 H) 7.14 (dd, J=8.55, 2.32 Hz, 1 H) 13.81 (s, 1 H). LC-MS 342.9 [M+H]+, RT 0.86 min. (Método de 1 min.).
Paso 2: Preparación de ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(1-metil-1.2,3.4-tetrahidroquinolin-6-il)-2-oxo-1.2-dihidropiridin-3-carboxílico A una suspensión de 5-etil-4-hidroxi-6-(1-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxilato metílico (34 mg, 0.1 mmol) en EtOAc (1 ml_), se le agregó yoduro de litio (40 mg, ca. 0.3 mmol, 3.0 eq) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó hasta llegar a 65 °C y se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (2 mL); luego, se enfrió rápidamente con HCI a 1 N (0.5 mL). El precipitado se recolectó mediante filtración y se lavó con Et2Ü para así obtener el compuesto base como un sólido amarillo (20 mg, 0.061 mmol, 61 %). 1H NMR (500 MHz, CHCI3-c d ppm 1.16 (t, J=7.37 Hz, 3 H) 2.12 - 2.23 (m, 2 H) 2.53 (q, J=7.41 Hz, 2 H) 2.90 (t, J=6.42 Hz, 2 H) 3.10 (s, 3 H) 3.40 - 3.52 (m, 2 H) 7.06 - 7.12 (m, 1 H) 7.14 (s, 1 H) 7.21 - 7.27 (m, 1 H) 13.73 (s, 1 H) 14.60 (s, 1 H). LC-MS 326.7 [?-?G, 329.0 [M+H]+, RT 0.89 min. (Método de 1 min.).
EJEMPLO 3 Ácido 5-etil-6-(4-metii-3.4-dih¡dro-2H-benzorbin .41oxazin-7-il)-2-oxo-1.2- dihidropiridin-3-carboxílico (cpto. 3) Paso 1 : Preparación de 4-metil-3.4-dihidro-2H- benzofblf .41oxazina El compuesto base se preparó de acuerdo con el procedimiento de la literatura. {J. Chem. Soc, Chem. Commun., 1992, 5, 404-6.) 1H NMR (500 MHz, CHCI3-c d ppm 2.90 (s, 3 H) 3.25 - 3.30 (m, 2 H) 4.29 - 4.34 (m, 2 H) 6.63 - 6.72 (m, 2 H) 6.78 (dd, J=7.88, 1.50 Hz, 1 H) 6.82 - 6.89 (m, 1 H). LC-MS 150.0 [M+H]+, RT 1.13 min.
Paso 2: Preparación de 4-metil-3,4-dihidro-2H- benzo[biri.41oxazin-7-carbaldehído El compuesto base se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 1 , paso 2.
H NMR (500 MHz, CHCI3-c d ppm 3.03 (s, 3 H) 3.40 - 3.49 (m, 2 H) 4.23 - 4.31 (m, 2 H) 6.68 (d, J=8.35 Hz, 1 H) 7.29 (d, J=1.89 Hz, 1 H) 7.40 (dd, J=8.32, 1.93 Hz, 1 H) 9.71 (s, 1 H). LC-MS 178.1 [M+Hf, RT 0.94 min.
Paso 3: Preparación de oxima de 4-metil-3,4-dihidro-2H-benzoíb1f1.41oxazin-7-carbaldehído El compuesto base se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 1 , paso 3. LC-MS 193.1 [M+H]+, RT 0.63 min. (Método de 1 min.).
Paso 4: Preparación de 4-metil-3.4-dihidro-2H-benzo[blf1.41oxazin-7-carbonitrilo El compuesto base se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 1 , paso 4. 1H NMR (500 MHz, CHCI3-d) d ppm 2.97 (s, 3 H) 3.35 - 3.43 (m, 2 H) 4.23 - 4.29 (m, 2 H) 6.59 (d, J=8.43 Hz, 1 H) 6.99 (d, J=1.97 Hz, 1 H) 7.14 (dd, J=8.39, 1.93 Hz, 1 H). LC-MS 175.2 [M+H]+, RT 0.69 min. (Método de 1 min.).
Paso 5: Preparación de 1-(4-metil-3.4-dihidro-2H-benzofblf 1.4]oxazin-7-il)butan-1 -ona El compuesto base se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 1 , paso 5. 1H NMR (500 MHz, CHCI3-cr) d ppm 0.99 (t, J=7.41 Hz, 3 H) 1.68 - 1.80 (m, 2 H) 2.78 - 2.87 (m, 2 H) 3.00 (s, 3 H) 3.37 - 3.43 (m, 2 H) 4.25 -4.30 (m, 2 H) 6.63 (d, J=8.51 Hz, 1 H) 7.41 (d, J=2.05 Hz, 1 H) 7.54 (dd, J=8.51 , 2.05 Hz, 1 H). LC-MS 220.2 [M+H]+, RT 0.79 min. (Método de 1 min.).
Paso 6: Preparación de 2-metil-N-(1-(4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[bin.41oxazin-7-il)butil¡den)propan-2-am¡na El compuesto base se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 1 , paso 6. LC-MS 275.4 [M+H]+, RT 0.67 min. (Método de 1 min.).
Paso 7-8: Ácido 5-etil-6-(4-metil-3.4-dihidro-2H-benzo[blf1.4loxazin-7-il)-2-oxo-1.2-dihidropiridin-3-carboxílico El compuesto base se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 1 , paso 7-8. 1H NMR (500 MHz, CHCI3-c d ppm 1.20 (t, J=7.53 Hz, 3 H) 2.62 (q, J=7.57 Hz, 2 H) 3.02 (s, 3 H) 3.38 - 3.47 (m, 2 H) 4.29 - 4.44 (m, 2 H) 6.79 (d, J=8.43 Hz, 1 H) 6.91 (d, J=2.13 Hz, 1 H) 6.99 (dd, J=8.32, 2.17 Hz, 1 H) 8.50 (s, 1 H) 11.89 (s. br., 1 H) 13.76 (s. br., 1 H). LC-MS 313.0 [?-?G, 315.3 [M+H]+, RT 0.71 min. (Método de 1 min.).
EJEMPLO 4 Ácido 5^tiM-hidroxi-6-(4-metil-3.4-dihidro-2H-benzorbiri.41oxazin-7-ih-2- oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico (cpto. 4) Paso 1 : Preparación de 5-etil-4-hidroxi-6-(4-metil-3.4-dihidro-2H-benzofblf 1.41oxazin-7-il)-2-oxo-1 ,2-díhidropiridin-3-carboxilato metílico El compuesto base se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 2, paso 1. LC-MS 343.0 [M-H]", 345.4 [M+H]+, RT 0.77 min. (Método de 1 min.).
Paso 2: Preparación de ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(4-metil-3,4- dihidro-2H-benzofb1f1.4loxazin-7-il)-2-oxo-1.2-dihidropiridin-3-carboxílico El compuesto base se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 2, paso 2. 1H NMR (500 MHz, DMSO-c/e) d ppm 1.03 (t, J=7.37 Hz, 3 H) 2.31 - 2.42 (m, 2 H) 2.92 (s, 3 H) 3.29 - 3.36 (m, 2 H) 4.21 - 4.32 (m, 2 H) 6.74 - 6.84 (m, 2 H) 6.90 (dd, J=8.35, 2.13 Hz, 1 H) 12.53 (s. br., 1 H) 13.87 (s, 1 H). LC-MS 329.0 [M-H]", 331.1 [M+H]+, RT 1.27 min.
EJEMPLO 5 Ácido 5-etil-6-(1-metilindolin-5-i -2-oxo-1.2-dihidropiridin-3-carboxílico (opto. 5) Paso 1: Preparación de 1-metilindolina El compuesto base se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 1 , paso 1. 1H NMR (500 MHz, CHCI3-d) d ppm 2.78 (s, 3 H) 2.89 - 2.99 (m, 2 H) 3.25 - 3.35 (m, 2 H) 6.46 - 6.56 (m, 1 H) 6.67 - 6.75 (m, 1 H) 7.08 - 7.14 (m, 2 H).
Paso 2: Preparación de 1-metilindolin-5-carbaldehído El compuesto base se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 1 , paso 2. 1H NMR (500 MHz, CHCI3-d) d ppm 2.89 (s, 3 H) 3.01 - 3.08 (m, 2 H) 3.53 - 3.60 (m, 2 H) 6.40 (d, J=8.12 Hz, 1 H) 7.53 - 7.62 (m, 2 H) 9.68 (s, 1 H). LC-MS 161.9 [M+H]+, RT 0.67 min. (Método de 1 min.).
Paso 3: Preparación de oxima de 1-metilindolin-5-carbaldehído El compuesto base se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 1 , paso 3. LC-MS 177.0 [M+H]+, RT 0.61 min. (Método de 1 min.).
Paso 4: Preparación de 1-metílindolin-5-carbonitrilo El compuesto base se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 1 , paso 4. 1H NMR (500 MHz, CHCI3-d) d ppm 2.84 (s, 3 H) 3.00 (t, J=8.47 Hz, 2 H) 3.44 - 3.54 (m, 2 H) 6.35 (d, J=8.20 Hz, 1 H) 7.19 - 7.25 (m, 1 H) 7.34 - 7.40 (m, 1 H). LC-MS 159.1 [M+H]+, RT 0.74 min. (Método de 1 min.).
Paso 5: Preparación de 1-(1-metilindolin-5-il)butan-1-ona El compuesto base se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 1 , paso 5. 1H NMR (500 MHz, CHCI3-d) d ppm 1.00 (t, J=7.41 Hz, 3 H) 1.69 - 1.80 (m, 2 H) 2.78 - 2.87 (m, 2 H) 2.86 (s, 3 H) 3.02 (t, J=8.39 Hz, 2 H) 3.45 -3.53 (m, 2 H) 6.37 (d, J=8.35 Hz, 1 H) 7.68 - 7.72 (m, 1 H) 7.78 (dd, J=8.35, 1.81 Hz, 1 H). LC-MS 204.0 [M+H]+, RT 0.83 min. (Método de 1 min.).
Paso 6: Preparación de 2-metil-N-(1-(1-metilindolin-5-iDbutiliden)propan-2-amina El compuesto base se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 1 , paso 6. LC-MS 259.0 [M+H]\ RT 0.62 min. (Método de 1 min.).
Paso 7-8: Preparación de ácido 5-etil-6-(1-metilindolin-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico El compuesto base se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 1 , paso 7-8. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.05 (t, J=7.53 Hz, 3 H) 2.46 (q, J=7.53 Hz, 2 H) 2.79 (s, 3 H) 2.96 (t, J=8.35 Hz, 2 H) 3.40 (t, J=8.35 Hz, 2 H) 6.59 (d, J=8.67 Hz, 1 H) 7.07 - 7.19 (m, 2 H) 8.30 (s, 1 H) 12.96 (s. br., 1 H) 15.01 (s, 1 H). LC-MS 297.1 [M-HV, 299.3 [M+H]+, RT 1.10 min.
EJEMPLO 6 Ácido 5^til^-hidroxi-6-(1-metilindolin-5Hl)-2-oxo-1.2-dihidropirid¡n-3- carboxílico Paso 1 : Preparación de 5-etil-4-hidroxi-6-(1-metilindolin-5-il)-2-oxo-1.2-dihidropiridin-3-carboxilato metílico El compuesto base se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 2, paso 1. 1H NMR (500 MHz, CHCI3-cí) d ppm 1.14 (t, J=7.37 Hz, 3 H) 2.48 (q, J=7.36 Hz, 2 H) 2.84 (s, 3 H) 3.03 (t, J=8.35 Hz, 2 H) 3.47 (t, J=8.35 Hz, 2 H) 4.00 (s, 3 H) 6.47 (d, J=8.12 Hz, 1 H) 7.08 (d, J=1.34 Hz, 1 H) 7.13 (dd, J=8.12, 1.89 Hz, 1 H) 13.82 (s, 1 H). LC-MS 328.8 [M+Hf, RT 0.79 min. (Método de 1 min.).
Paso 2: Preparación de ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(1-metilindolin-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidrop¡ridin-3-carboxílico El compuesto base se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 2, paso 2. 1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe) d ppm 1.03 (t, J=7.37 Hz, 3 H) 2.37 (q, J=7.36 Hz, 2 H) 2.79 (s, 3 H) 2.96 (t, J=8.35 Hz, 2 H) 3.40 (t, J=8.35 Hz, 2 H) 6.55 - 6.68 (m, 1 H) 7.05 - 7.17 (m, 2 H) 12.51 (s. br., 1 H) 13.85 (s. br., 1 H). LC-MS 312.6 [M-H]', 314.8 [M+H]+, RT 0.84 min. (Método de 1 min.).
EJEMPLO 7 Ácido 5-et¡l-6-f1-metil-1 H-indol-6-il)-2-oxo-1.2-dihidropirid¡n-3-carboxílico Paso 1: Preparación de 1-(1-metil-1 H-indol-6-il)butan-1-ona El compuesto base se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 1 , paso 5. 1H NMR (500 MHz, CHCI3-d) d ppm 1.05 (t, J=7.41 Hz, 3 H) 1.77 - 1.89 (m, 2 H) 3.01 - 3.09 (m, 2 H) 3.88 (s, 3 H) 6.53 (dd, J=3.07, 0.87 Hz, 1 H) 7.22 - 7.25 (m, 1 H) 7.65 (dd, J=8.35, 0.63 Hz, 1 H) 7.75 (dd, J=8.35, 1.50 Hz, 1 H) 8.04 - 8.08 (m, 1 H). LC-MS 202.2 [M+H]+, RT 1.29 min.
Paso 2: Preparación de 2-metil-N-(1-(1-metil-1 H-indol-6-il)butiliden)propan-2-amina El compuesto base se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 1 , paso 6. LC-MS 257.2 [M+H]+, RT 0.93 min.
Paso 3-4: Preparación de ácido 5-etil-6-(1 -metil-1 H-indol-6-il)-2-oxo-1 ,2-dih¡dropiridin-3-carboxílico El compuesto base se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 1, paso 7-8.
H NMR (500 MHz, DMSO-cfe) d ppm 1.05 (t, J=7.49 Hz, 3 H) 2.48 (q, J=7.49 Hz, 2 H) 3.31 (s, 3 H) 6.53 (dd, J=2.99, 0.71 Hz, 1 H) 7.13 (dd, J=8.12, 1.50 Hz, 1 H) 7.51 (d, J=3.07 Hz, 1 H) 7.61 - 7.73 (m, 2 H) 8.39 (s, 1 H) 13.18 (s. br., 1 H) 15.04 (s. br., 1 H). LC-MS 295.0 [?-?G, 297.1 [M+H]+, RT 1.12 min.
EJEMPLO 8 Ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(1 -metil-1 H-indol-6-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3- carboxílico Paso 1 : Preparación de 5-etil-4-hidrox¡-6-(1 -metil-1 H-indol-6-il)-2-oxo-1.2-dihidropiridin-3-carboxilato metílico El compuesto base se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 2, paso 1. 1H NMR (500 MHz, CHCI3-d) d ppm 1.17 (t, J=7.41 Hz, 3 H) 2.54 (dt, J=7.37, 0.77 Hz, 2 H) 3.87 (s, 3 H) 4.02 (s, 3 H) 6.57 (dd, J=3.15, 0.87 Hz, 1 H) 7.15 (d, J=6.54 Hz, 1 H) 7.21 (d, J=3.15 Hz, 1 H) 7.41 - 7.44 (m, 1 H) 7.70 - 7.74 (m, 1 H) 12.29 (s, 1 H) 13.89 (s, 1 H). LC-MS 325.0 [?-?G, 327.1 [M+H]+, RT 1.24 min.
Paso 2: Preparación de ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(1-metil-1H-indol-6-¡l)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico El compuesto base se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 2, paso 2. 1H NMR (500 MHz, CHCI3-d) d ppm 1.16 (t, J=7.41 Hz, 3 H) 2.55 (q, J=7.36 Hz, 2 H) 3.87 (s, 3 H) 6.60 (dd, J=3.07, 0.87 Hz, 1 H) 7.14 (dd, J=8.12, 1.58 Hz, 1 H) 7.23 - 7.26 (m, 1 H) 7.37 - 7.40 (m, 1 H) 7.76 (dd, J=8.12, 0.63 Hz, 1 H) 13.92 (s, 1 H) 14.92 (s, 1 H). LC-MS 311.0 [M-H]", 313.1 [M+H]+, RT 1.30 min.
EJEMPLO 9 Ácido 5-etil-6-(1-etil-1H-indol-5-il)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico Paso 1 : Preparación de 1-etil-1 H-indol-5-carbonitr¡lo A una solución de 1 H-indol-5-carbonitrilo (2.0 g, 14.1 mmol) en DMF (30 mL), se le agregó NaH (suspensión al 60 % en aceite mineral, 0.81 g, 20.3 mmol, 1.4 eq) a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 30 minutos antes de agregarse Etl (1.35 mL, 16.9 mmol, 1.2 eq). La reacción se dejó entibiar hasta llegar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La reacción se enfrió rápidamente con H20 y se extrajo con Et20 (3 x 40 mL). La combinación de capas orgánicas se lavó con H20 (50 mL), para luego secarse con Na2S04. El solvente se removió para así obtener un producto crudo (2.57 g, ca. 14.1 mmol), que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. 1H NMR (500 MHz, CHCI d) d ppm 1.50 (t, J=7.33 Hz, 3 H) 4.22 (q, J=7.30 Hz, 2 H) 6.59 (dd, J=3.23, 0.79 Hz, 1 H) 7.25 (d, J=3.23 Hz, 1 H) 7.40 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.45 (dd, J=8.51 , 1.42 Hz, 1 H) 7.99 (dd, J=1.50, 0.71 Hz, 1 H). LC-MS 171.1 [M+H]+, RT 1.19 min, Paso 2: Preparación de 1-(1-etil-1H-indol-5-il)butan-1-ona El compuesto base se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo , paso 5, 1H NMR (500 MHz, CHCI3-c d ppm 1.04 (t, J=7.35 Hz, 3 H) 1.49 (t, J=7.29 Hz, 3 H) 1.76 - 1.87 (m, 2 H) 2.96 - 3.07 (m, 2 H) 4.22 (q, J=7.30 Hz, 2 H) 6.62 (dd, J=3.19, 0.83 Hz, 1 H) 7.19 (d, J=3.23 Hz, 1 H) 7.37 (d, J=8.75 Hz, 1 H) 7.91 (dd, J=8.67, 1.66 Hz, 1 H) 8.32 (dd, J=1.69, 0.51 Hz, 1 H). LC-MS 216.4 [M+H]+, RT 0.87 min, (Método de 1 min,), Paso 3: Preparación de N-(1-(1-etil-1 H-indol-5-il)butiliden)-2-metilpropan-2-amina El compuesto base se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 1 , paso 6. LC-MS 269.0 [M-H]', 271.4 [M+H]+, RT 0.68 min. (Método de 1 min.).
Paso 4-5: Preparación de ácido 5-etil-6-f 1 -etil-1 H-indol-5-ilV2-oxo-1.2-dihidropiridin-3-carboxílico El compuesto base se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 1 , paso 7-8.
*H NMR (500 MHz, CHCI3-d) d ppm 1.19 (t, J=7.53 Hz, 3 H) 1.54 (t, J=7.28 Hz, 3 H) 2.63 (q, J=7.57 Hz, 2 H) 4.27 (q, J=7.28 Hz, 2 H) 6.63 (dd, J=3.15, 0.79 Hz, 1 H) 7.26 - 7.31 (m, 2 H) 7.52 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.69 - 7.77 (m, 1 H) 8.56 (s, 1 H) 13.84 (s, 1 H). LC-MS 309.0 [?-?G, 31 1.1 [M+H]+, RT 1.15 min.
EJEMPLO 10 Ácido 5-etil-6-(1 -etil-1 H-indol-5-in-4-hidroxi-2-oxo- .2-dihidropiridin-3- carboxílico Paso 1 : Preparación de 5-etil-6-(1 -etil-1 H-indol-5-il)-4-hidroxi-2-oxo-1.2-dihidropiridin-3-carboxilato metílico El compuesto base se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 2, paso 1. 1H NMR (500 MHz, CHCI3-d) d ppm 1.13 (t, J=7.30 Hz, 3 H) 1.52 (t, J=7.33 Hz, 3 H) 2.49 (q, J=7.36 Hz, 2 H) 3.99 (s, 3 H) 4.24 (q, J=7.30 Hz, 2 H) 6.58 (dd, J=3.15, 0.79 Hz, 1 H) 7.18 - 7.27 (m, 2 H) 7.45 (d, J=8.51 Hz, 1 H) 7.68 (dd, J=1.69, 0.59 Hz, 1 H) 13.85 (s, 1 H). LC-MS 339.1 [M-HV, 341.1 [M+H]+, RT 1.28 min.
Paso 2: Preparación de ácido 5-etil-6-(1-etil-1H-indol-5-iD-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dih¡dropiridin-3-carboxílico El compuesto base se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 2, paso 2. 1H NMR (500 MHz, CHCI3-d) d ppm 1.15 (t, J=7.41 Hz, 3 H) 1.54 (t, J=7.33 Hz, 3 H) 2.56 (q, J=7.38 Hz, 2 H) 4.26 (q, J=7.33 Hz, 2 H) 6.61 (dd, J=3.15, 0.79 Hz, 1 H) 7.23 (dd, J=8.47, 1.77 Hz, 1 H) 7.26 - 7.28 (m, 1 H) 7.47 - 7.53 (m, 1 H) 7.70 (d, J=1.18 Hz, 1 H) 13.84 (s, 1 H) 14.80 (s, 1 H). LC-MS 325.1 [M-H]", 327.1 [M+H]\ RT 1.35 min.
EJEMPLO 11 Ácido 5-etil-4-h¡droxi-6-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidrobenzordloxazol-6-il)-2- oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico Paso 1 : Preparación de 3-metilbenzofd1oxazol-2(3H)-ona El compuesto base se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 9, paso 1. 1H NMR (500 MHz, CHCI3-d) d ppm 3.42 (s, 3 H) 6.94 - 7.00 (m, 1 H) 7.10 - 7.16 (m, 1 H) 7.17 - 7.24 (m, 2 H). LC-MS 150.2 [ +H]\ RT 0.62 min. (Método de 1 min.).
Paso 2: 6-butiril-3-metilbenzordloxazol-2(3H)-ona El compuesto base se preparó de acuerdo con el procedimiento modificado de la literatura {J. Heterocyclic Chem., 1992, 29, 171-175). El producto (5.9 g, 39.6 mmol) del paso 1 se empleó en la reacción de Friedel-Crafts para así obtener un sólido una vez terminado el procedimiento. El producto crudo (6.0 g) se suspendió en CH2CI2 (20 mL), para luego calentarse hasta la temperatura de reflujo. Lentamente, se agregó hexano (20 mL) a la solución homogénea a alta temperatura; luego, se removió del calor, y la mezcla se enfrió hasta llegar a temperatura ambiente. El precipitado se recolectó mediante filtración y se lavó con hexanos para así obtener 6-butiril-3-metilbenzo[d]oxazol-2(3H)-ona (1.1 g, 5.0 mmol, 13 % de rendimiento) en dos pasos. 1H NMR (500 MHz, CHCI3-d) d ppm 1.03 (t, J=7.41 Hz, 3 H) 1.73 - 1.86 (m, 2 H) 2.94 (t, J=7.29 Hz, 2 H) 3.46 (s, 3 H) 7.02 (d, J=8.20 Hz, 1 H) 7.83 (dd, J=1.50, 0.39 Hz, 1 H) 7.91 (dd, J=8.20, 1.58 Hz, 1 H). LC-MS 220.4 [M+H]+, RT 0.73 min. (Método de 1 min.).
Paso 3: 6-(1 -(terc-butilimino)butil)-3-metilbenzofdloxazol-2f 3H )-ona El compuesto base se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 1 , paso 6.
LC-MS 275.4 [M+H]+, RT 0.54 min. (Método de 1 min.).
Paso 4: Preparación de 5-etil-4-hidroxi-6-(3-metil-2-oxo-2.3-dihidrobenzofd1oxazol-6-in-2-oxo-1.2-dihidropirid¡n-3-carboxilato metílico El compuesto base se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 2, paso 1. 1H NMR (500 MHz, CHCI3-d) d ppm 1.11 (t, J=7.37 Hz, 3 H) 2.42 (q, J=7.40 Hz, 2 H) 3.48 (s, 3 H) 3.98 (s, 3 H) 7.09 (d, J=8.04 Hz, 1 H) 7.28 (dd, J=8.04, 1.58 Hz, 1 H) 7.31 - 7.36 (m, 1 H) 13.90 (s, 1 H). LC-MS 343.2 [?-?G, 345.5 [M+H]+, RT 0.69 min. (Método de 1 min.).
Paso 5: Preparación de ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(3-metil-2-oxo-2.3-dihidrobenzofd1oxazol-6-il)-2-oxo-1.2-dihidropiridin-3-carboxílico El compuesto base se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 2, paso 2. 1H NMR (500 MHz, CHCI3-cí) d ppm 1.13 (t, J=7.41 Hz, 3 H) 2.48 (q, J=7.46 Hz, 2 H) 3.50 (s, 3 H) 7.14 (d, J=8.43 Hz, 1 H) 7.26 - 7.33 (m, 2 H) 13.92 (s, 1 H) 14.50 (s, 1 H). LC-MS 329.0 [?-?G, 331.0 [M+H]\ RT 1.08 min.
EJEMPLO 12 Ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(2-metilbenzord1oxazol-6-il)-2-oxo-1,2- dihidropiridin-3-carboxílico Paso 1 : Preparación de 6-butirilbenzo[dloxazol-2(3H)-ona El compuesto base se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 11 , paso 2. 1H NMR (500 MHz, CHCI3-d) d ppm 1.03 (t, J=7.41 Hz, 3 H) 1.74 - 1.85 (m, 2 H) 2.90 - 2.98 (m, 2 H) 7.14 (d, J=8.20 Hz, 1 H) 7.85 (s, 1 H) 7.88 (dd, J=8.16, 1.54 Hz, 1 H) 8.45 (s. br., 1 H). LC-MS 204.0 [M-H]", 206.1 [M+H]\ RT 0.99 min.
Paso 2: Preparación de 1-(4-amino-3-hidroxifenil)butan-1-ona El compuesto base se preparó de acuerdo con el procedimiento de la literatura (Synthesis, 1990, 679-680). 1H NMR (500 MHz, CHCI3-d) d ppm 1.00 (t, J=7.41 Hz, 3 H) 1.69 - 1.82 (m, 2 H) 2.81 - 2.90 (m, 2 H) 6.68 (d, J=8.20 Hz, 1 H) 7.45 (dd, J=8.12, 1.89 Hz, 1 H) 7.57 (d, J=1.81 Hz, 1 H). LC-MS 178.1 [M-H]", 180.1 [M+H]+, RT 0.59 min. (Método de 1 min.).
Paso 3: Preparación de N-(4-butiril-2-hidroxífenil)acetamida A una solución de 1 -(4-amino-3-hidroxifenil)butan-1 -ona (0.71 g, 4.0 mmol) en CHCI3 (8 mL), se le agregó Ac20 (0.4 mL, 4.2 mmol, 1.06 eq) a 0 °C. Después de 5 minutos, la reacción se enfrió rápidamente con H2O y se extrajo con CH2CI2 (3 x 30 mL). El solvente se removió a presión reducida para así obtener N-(4-butiril-2-hidroxifenil)acetamida (0.81 g, 3.7 mmol, 93 %) con ca. 80 % de pureza, que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. 1H NMR (500 MHz, CHCI3-cT) d ppm 1.01 (t, J=7.41 Hz, 3 H) 1.70 - 1.82 (m, 2 H) 2.31 (s, 3 H) 2.87 - 2.95 (m, 2 H) 7.31 (d, J=8.28 Hz, 1 H) 7.51 (dd, J=8.32, 1.93 Hz, 1 H) 7.58 (s. br., 1 H) 7.61 (d, J=1.97 Hz, 1 H). LC-MS 219.9 [M-H]\ 222.3 [M+Hf, RT 0.92 min.
Paso 4: Preparación de 1-(2-metilbenzofdloxazol-6-il)butan-1-ona A la suspensión de N-(4-butiril-2-hidroxifenil)acetamida (0.81 g, 3.7 mmol) en xilenos (3 mL), se le agregó p-TsOH (0.7 g, 3.7 mmol, 1.0 eq) a temperatura ambiente; luego, la mezcla se calentó hasta llegar a 160 °C y se agitó durante la noche. El solvente se removió a presión reducida; luego, se le agregó NaHC03 acuoso saturado, y la mezcla bifásica se extrajo con CH2CI2 (4 x 20 mL). El solvente se concentró para obtener un producto crudo que se purificó mediante cromatografía de columna por aplicación de presión (flash) (EtOAc del 0 al 25 % en hexanos) para así obtener el compuesto base como un sólido amarillo claro (262 mg, 1.3 mmol, 35 %). 1H NMR (500 MHz, CHCI3-c d ppm 1.04 (t, J=7.41 Hz, 3 H) 1.82 (sxt, J=7.36 Hz, 2 H) 2.70 (s, 3 H) 2.97 - 3.04 (m, 2 H) 7.70 (dd, J=8.31 , 0.51 Hz, 1 H) 7.98 (dd, J=8.35, 1.58 Hz, 1 H) 8.11 (dd, J=1.54, 0.59 Hz, 1 H). LC-MS 204.5 [M+H]+, RT 1.12 min.
Paso 5-6: Preparación de 5-etil-4-hidroxi-6-(2-met¡lbenzofd1oxazol-6-in-2-oxo-1 ,2-dihidroDÍridin-3-carboxilato metílico El compuesto base se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el ejemplo 1 , paso 6, y en el ejemplo 2, paso 1.
LC-MS 327.1 [M-H]-, 329.5 [M+H]+, RT 1.05 min.
Paso 7: Preparación de ácido 5-etil-4-h id roxi-6-(2-metilbenzofd1oxazol-6-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico El compuesto base se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 2, paso 2. 1H NMR (500 MHz, CHCI3-d) d ppm 1.13 (t, J=7.41 Hz, 3 H) 2.49 (q, J=7.43 Hz, 2 H) 2.73 (s, 3 H) 7.37 (dd, J=8.20, 1.66 Hz, 1 H) 7.57 (d, J=1.18 Hz, 1 H) 7.82 (d, J=8.20 Hz, 1 H) 9.90 (s. br., 1 H) 13.95 (s, 1 H) 14.52 (s, 1 H). LC-MS 313.1 [M-H]", 315.5 [M+Hf, RT 0.71 min. (Método de 1 min.).
EJEMPLO 13 Ácido 5-etil-6-( 1 -metil-1 H-indol-3-¡n-2-oxo-1.2-dihidropiridin-3-carboxílico Paso 1 : Preparación de -metil-1 H-indol-3-iDbutan-1-ona A una solución de 1 -metil-1 H-indol (5.9 g, 45.0 mmol) en CHCI3 (150 mL), se le agregó N, /V-dimetilbutiramida (5.8 g, 50.4 mmol, 1.1 eq) seguido de POCI3 (5.0 mL, 53.5 mmol, 1.2 eq) a 0 °C. La mezcla se calentó hasta la temperatura de reflujo y se agitó durante 2 horas. La reacción se enfrió rápidamente con NaHC03 acuoso saturado, para luego agitarse durante 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla se extrajo con CH2CI2 (3 x 40 mL), y las capas orgánicas combinadas se secaron con Na2S04. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna por aplicación de presión (flash) (EtOAc del 0 al 50 % en hexanos) para así obtener 1 -(1-metil-1 H-indol-3-il)butan-1-ona (6.53 g, 32.4 mmol, 72 %). 1H NMR (500 MHz, CHCI3-d) d ppm 1.03 (t, J=7.41 Hz, 3 H) 1.76 - 1.88 (m, 2 H) 2.80 - 2.87 (m, 2 H) 3.87 (s, 3 H) 7.29 - 7.40 (m, 3 H) 7.74 (s, 1 H) 8.36 - 8.45 (m, 1 H). LC-MS 202.4 [M+H]+, RT 1.21 min.
Paso 2: Preparación de 2-metil-N-(1-(1 -metil-1 H-indol-3-il)butiliden)propan-2-amina El compuesto base se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 1 , paso 6.
LC-MS 257.6 [M+H]+, RT 0.81 min.
Paso 3-4: Preparación de ácido 5-etil-6-(1 -metil-1 H-indol-3-il)-2-oxo-1 ,2-d¡hidropiridin-3-carboxílico El compuesto base se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 1 , paso 7-8. 1H NMR (500 MHz, CHCI3-c/) d ppm 1.18 (t, J=7.51 Hz, 3 H) 2.68 (q, J=7.51 Hz, 2 H) 3.96 (s, 3 H) 7.26 - 7.32 (m, 1 H) 7.36 - 7.53 (m, 3 H) 7.57 (d, J=8.04 Hz, 1 H) 8.57 (s, 1 H) 11.56 (s. br., 1 H) 13.80 (s, 1 H). LC-MS 295.1 [M-H]\ 297.5 [M+H]+, RT 0.70 min. (Método de 1 min.).
EJEMPLO 14 Ácido 5-etil-4-hidroxi-6-f 1 -metil-1 H-indol-3-il)-2-oxo-1.2-dihidropiridin-3- carboxílico Paso 1 : Preparación de 5-etil-4-hidroxi-6-(1 -metil-1 H-índol-3-il)-2-oxo-1.2-dihidropiridin-3-carboxilato metílico El compuesto base se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 2, paso 1. 1H NMR (500 MHz, CHCI3-d) d ppm 1.15 (t, J=7.37 Hz, 3 H) 2.60 (q, J=7.38 Hz, 2 H) 3.91 (s, 3 H) 4.02 (s, 3 H) 7.26 (ddd, J=8.08, 7.01 , 1.06 Hz, 1 H) 7.33 - 7.40 (m, 2 H) 7.40 - 7.47 (m, 1 H) 7.64 (dt, J=8.06, 0.94 Hz, 1 H) 13.87 (s, 1 H). LC-MS 325.2 [M-H]\ 327.5 [M+H]+, RT 1.19 min.
Paso 2: Ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(1-metil-1 H-indol-3-in-2-oxo-1.2-dihidropiridin-3-carboxílico El compuesto base se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 2, paso 2. 1H NMR (500 MHz, CHCI3-d) d ppm 1.12 (t, J=7.17 Hz, 3 H) 2.66 (q, J=6.80 Hz, 2 H) 3.95 (s, 3 H) 7.20 - 7.30 (m, 1 H) 7.34 - 7.42 (m, 2 H) 7.44 -7.49 (m, 1 H) 7.53 - 7.61 (m, 1 H) 13.74 (s, 1 H). LC-MS 311.1 [M-H]", 313.2 [M+H]+, RT 1.28 min, EJEMPLO 15 Acido 5-etil-2-oxo-6-(2-fenHbenzofd1oxazol-6-il)-1,2-dihidropiridin-3- carboxílico Paso 1: Ácido 4-benzamido-3-hidroxibenzoico A una suspensión de ácido 4-amino-3-hidroxibenzoico (7.66 g, 50.0 mmol) en THF (100 mL), se le agregó piridina (4.3 mL, 53.2 mmol, 1.06 eq) seguido de cloruro de benzoílo (6.1 mL, 52.6 mmol, 1.05 eq) a 0 °C, Después de 5 minutos, la reacción se enfrió rápidamente con H20 y se extrajo con CH2CI2 (4 x 80 mL). El producto crudo se hizo precipitar de la capa orgánica y se recolectó mediante filtración para así obtener ácido 4-benzamido-3-hidroxibenzoico (10.1 g, 39.3 mmol, 79 %). El producto se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.
H NMR (500 MHz, DMSO-cfe) d ppm 7.46 (dd, J=8.28, 1.89 Hz, 1 H) 7.49 - 7.58 (m, 3 H) 7.58 - 7.65 (m, 1 H) 7.92 - 8.05 (m, 3 H) 9.47 (s, 1 H) 10.34 (s, 1 H) 12.72 (s. br., 1 H). LC-MS 255.8 [M-H]', 258.3 [M+H]\ RT 0.94 min.
Paso 2: Ácido 2-fenilbenzofd1oxazol-6-carboxílico A la suspensión de ácido 4-benzamido-3-hidroxibenzoico (2.15 g, 8.4 mmol) en xilenos (12 mL), se le agregó p-TsOH (1.6 g, 8.4 mmol, 1.0 eq) a temperatura ambiente; luego, la mezcla se calentó hasta llegar a 160 °C y se agitó durante la noche. El solvente se removió a presión reducida; luego, la reacción se enfrió rápidamente con NaHC03 acuoso saturado, y la mezcla bifásica se extrajo con CH2CI2 (4 x 80 mL). El solvente se concentró para así obtener el compuesto base (2.0 g), que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. LC-MS 237.9 [M-H]-, 240.3 [M+H]+, RT 1.12 min.
Paso 3: N-metoxi-N-metil-2-fenilbenzord1oxazole-6-carboxamida A la suspensión de ácido 2-fenilbenzo[d]oxazol-6-carboxílico (2.0 g, ca. 8.4 mmol) en CH2CI2l se le agregó CDI (1.6 g, 9.9 mmol, 1.2 eq) a 0 °C. La reacción se entibió hasta llegar a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora para así obtener una solución homogénea. La mezcla se enfrió hasta llegar a O °C antes de agregarse MeNHOMe-HCI (0.98 g, 10.0 mmol, 1.2 eq). Después de 12 horas, la reacción se enfrió rápidamente con H20 y se extrajo con CH2CI2 (3 x 50 ml_). El solvente se removió; luego, el producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna por aplicación de presión (flash) (EtOAc del 0 al 25 % en hexanos) para así obtener N-metoxi-N-metil-2-fenilbenzo[d]oxazole-6-carboxamida (1.57 g, 5.6 mmol, 67 %) en dos pasos. 1H N R (500 MHz, CHC -tí) d ppm 3.43 (s, 3 H) 3.59 (s, 3 H) 7.52 - 7.63 (m, 3 H) 7.74 - 7.84 (m, 2 H) 8.00 (dd, J=1.34, 0.63 Hz, 1 H) 8.25 -8.33 (m, 2 H). LC-MS 283.4 [M+H]+, RT 1.15 min.
Paso 4: 1-(2-fenilbenzofd1oxazol-6-il)butan-1-ona A una solución de /V-metoxi-/V-metil-2-fenilbenzo[d]oxazole-6-carboxamida (1.57 g, 5.6 mmol) en THF (20 ml_), se le agregó n-PrMgCI (2.0 M en éter, 4.2 ml_, 8.4 mmol, 1.5 eq) a 0 °C. La mezcla entibió hasta llegar a temperatura ambiente, para luego agitarse durante 1 hora. La reacción se enfrió rápidamente con NH4CI acuoso saturado, y luego se extrajo con EtOAc (3 x 40 mL). El solvente se removió; luego, el producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna por aplicación de presión (flash) (EtOAc del 0 al 20 % en hexanos) para así obtener el compuesto base (1.07 g, 4.0 mmol, 72 %). 1H NMR (500 MHz, CHCfe-cf) d ppm 1.06 (t, J=7.41 Hz, 3 H) 1.84 (sxt, =7.36 Hz, 2 H) 3.01 - 3.08 (m, 2 H) 7.52 - 7.64 (m, 3 H) 7.82 (dd, J=8.35, 0.63 Hz, 1 H) 8.04 (dd, J=8.35, 1.58 Hz, 1 H) 8.23 (dd, J=1.58, 0.55 Hz, 1 H) 8.26 - 8.34 (m, 2 H). LC-MS 266.4 [M+H]+, RT 1.48 min.
Paso 5: 2-metil-N-(1-(2-fenilbenzoídloxazol-6-il)butiliden)propan-2 -amina El compuesto base se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 1 , paso 6.
LC-MS 321.5 [M+Hf, RT 1.08 min.
Pasos 6 v 7: Ácido 5-et¡l-2-oxo-6-(2-fenilbenzofd1oxazol-6-il)-1.2-dihidropiridin-3-carboxílico El compuesto base se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 1 , paso 7-8. 1H NMR (500 MHz, CHCI3-c d ppm 1.22 (t, J=7.51 Hz, 3 H) 2.60 (q, J=7.51 Hz, 2 H) 7.46 (dd, J=8.04, 1.58 Hz, 1 H) 7.54 - 7.66 (m, 3 H) 7.72 (d, J=1.26 Hz, 1 H) 7.96 (d, J=7.96 Hz, 1 H) 8.26 - 8.38 (m, 2 H) 8.59 (s, 1 H) 11.68 (s. br., 1 H) 13.55 (s, 1 H). LC-MS 359.1 [M-H]", 361.5 [M+H]+, RT 1.20 min.
EJEMPLO 16 Ácido 5-etil-4-hidroxi-2-oxo-6-(2-fenilbenzord1oxazol-6-il)-1.2- dihidropiridin-3-carboxílico Paso 1 : 5-etil-4-hidroxi-2-oxo-6-(2-fenilbenzo[dtoxazol-6-il)-1.2-dihidropiridin-3-carboxilato metílico El compuesto base se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 2, paso 1. 1H NMR (500 MHz, CHCI3-cf) d ppm 1.15 (t, J=7.37 Hz, 3 H) 2.48 (q, J=7.33 Hz, 2 H) 3.90 (s, 3 H) 7.44 (dd, J=8.20, 1.66 Hz, 1 H) 7.54 - 7.66 (m, 3 H) 7.70 (dd, J=1.58, 0.55 Hz, 1 H) 7.90 (dd, J=8.20, 0.55 Hz, 1 H) 8.26 - 8.35 (m, 2 H) 13.88 (s. br., 1 H). LC-MS 389.1 [M-H]", 391.5 [M+H]+, RT 1.31 min.
Paso 2: Ácido 5-etil-4-hidroxi-2-oxo-6-(2-fenilbenzo[d1oxazol-6-¡l)- .2-dihidropiridin-3-carboxílico El compuesto base se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 2, paso 2. 1H NMR (500 MHz, CHCI3-o/) d ppm 1.17 (t, J=7.41 Hz, 3 H) 2.53 (q, J=7.30 Hz, 2 H) 7.42 (dd, J=8.20, 1.58 Hz, 1 H) 7.54 - 7.65 (m, 3 H) 7.68 (d, J=1.10 Hz, 1 H) 7.94 (d, J=8.20 Hz, 1 H) 8.28 - 8.35 (m, 2 H) 14.00 (s, 1 H) 14.67 (s, 1 H). LC-MS 375.1 [M-H]", 377.1 [M+H]+, RT 1.40 min.
EJEMPLO 17 Ácido 6-f 2-(dimetilamino)benzord1oxazol-6-in-5-etil-2-oxo-1.2- dihidropiridin-3-carboxílico Paso 1 : 2-(dimetilamino)benzord1oxazol-6-carboxilato metílico A una solución de 4-amino-3-hidroxibenzoato metílico (1.63 g, 9.8 mmol) en CH2CI2 (30 mL), se le agregó cloruro de /V-(diclorometilen)-/V-metilmetanaminio (1.63 g, 10.0 mmol, 1.0 eq). La mezcla se calentó hasta la temperatura de reflujo durante 3 horas. La reacción se enfrió rápidamente con H2O y se extrajo con CH2CI2 (3 x 30 mL). El solvente se removió a presión reducida para así obtener el compuesto base (2.2 g, ca. 10.0 mmol), que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. 1H NMR (500 MHz, CHCI3-c/) d ppm 3.59 (s. br., 6 H) 3.96 (s, 3 H) 7.69 - 7.77 (m, 1 H) 8.05 - 8.11 (m, 2 H). LC-MS 221.2 [M+H]+, RT 1.16 min.
Paso 2: Ácido 2-(dimetilamino)benzofd1oxazol-6-carboxílico A una solución de 2-(dimetilamino)benzo[d]oxazol-6-carboxilato metílico (2.2 g, ca. 10.0 mmol) en THF (10 mL) y H20 (10 mL), se le agregó ÜOH-H2O (1.26 g, 30.0 mmol, 3.0 eq) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se removió a presión reducida; luego, la reacción se enfrió rápidamente con HCI a 1 N acuoso (20 mL). La mezcla resultante se extrajo con CH2CI2 (3 x 30 mL). El solvente se removió para así obtener ácido 2-(dimetilamino)benzo[d]oxazol-6-carboxílico (1.32 g, 6.4 mmol, 65 %) en dos pasos. El producto crudo se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. 1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe) d ppm 3.16 (s, 6 H) 7.29 (d, J=8.20 Hz, 1 H) 7.80 (dd, J=8.12, 1.58 Hz, 1 H) 7.84 (d, J=1.18 Hz, 1 H). LC-MS 205.1 [M-H]-, 207.2 [M+Hf, RT 0.89 min.
Paso 3: 2-(dimetilamino)-N-metoxi-N-metilbenzofd1oxazol- 6-carboxamida El compuesto base se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 15, paso 3. 1H NMR (500 MHz, CHCI3-d) d ppm 3.25 (s, 6 H) 3.38 (s, 3 H) 3.58 (s, 3 H) 7.34 (d, J=8.20 Hz, 1 H) 7.64 (dd, J=8.20, 1.58 Hz, 1 H) 7.70 (dd, J=1.58, 0.39 Hz, 1 H). LC-MS 250.3 [M+Hf, RT 0.99 min.
Paso 4: 1-(2-(dimetilamino)benzofd1oxazol-6-ihbutan-1-ona El compuesto base se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 15, paso 4. 1H NMR (500 MHz, CHCI3-c d ppm 1.02 (t, J=7.41 Hz, 3 H) 1.73 - 1.86 (m, 2 H) 2.91 - 2.99 (m, 2 H) 3.26 (s, 6 H) 7.33 (dd, J=8.28, 0.47 Hz, 1 H) 7.86 (dd, J=8.20, 1.65 Hz, 1 H) 7.90 (dd, J=1.66, 0.47 Hz, 1 H). LC-MS 233.1 [M+H]+, RT 1.1 1 min.
Paso 5: 6-(1-(terc-butilimino)butil)-N.N-dimetilbenzordloxazol-2-amina El compuesto base se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 1 , paso 6.
LC-MS 288.2 [M+H]+, RT 0.79 min.
Paso 6-7: Ácido 6-(2-(dimetilamino)benzofdloxazol-6-il)-5-etil-2-oxo-1.2-dihidropiridin-3-carboxilico El compuesto base se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 1 , paso 7-8. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.02 (t, J=7.53 Hz, 3 H) 2.43 (q, J=7.49 Hz, 2 H) 3.17 (s, 6 H) 7.26 (dd, J=8.08, 1.62 Hz, 1 H) 7.38 (d, J=8.04 Hz, 1 H) 7.59 (d, J=1.42 Hz, 1 H) 8.36 (s, 1 H) 13.21 (br, s., 1 H). LC-MS 326.1 [M-H]-, 328.2 [M+H]+, RT 1.13 min.
EJEMPLO 18 Ácido 6-(2- dimet¡lamino)benzordloxazol-6-il)-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1,2- dmidropiridin-3-carboxílico Paso 1 : 6-(2-(dimet¡lamino)benzofdloxazol-6-il)-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxilato metílico El compuesto base se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 2, paso 1.
LC-MS 356.1 [M-H]-, 357.8 [M+H]+, RT 1.07 min.
Paso 2: Ácido 6-(2-(d¡metilamino)benzo[d1oxazol-6-il)-5-etil-4- hidroxi-2-oxo-1.2-dihidrop¡ridin-3-carboxílico El compuesto base se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 2, paso 2. 1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe) d ppm 0.99 (t, J=7.41 Hz, 3 H) 2.33 (q, J=7.38 Hz, 2 H) 3.17 (s, 6 H) 7.24 (dd, J=8.04, 1.66 Hz, 1 H) 7.38 (d, J=8.04 Hz, 1 H) 7.56 (d, J=1.34 Hz, 1 H) 12.74 (s. br., 1 H) 13.91 (s, 1 H). LC- MS 342.1 [M-H]", 344.2 [M+H]\ RT 1.14 min.
EJEMPLO 19 Ácido 5-etil-2-oxo-6-(auinolin-6-in-1.2-dihidropiridin-3-carboxílico Paso 1 : A/-metoxi-A -metilquinolin-6-carboxamida El compuesto base se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 15, paso 3. 1H NMR (500 MHz, CHCI3-d) d ppm 3.44 (s, 3 H) 3.57 (s, 3 H) 7.46 (dd, J=8.28, 4.26 Hz, 1 H) 8.01 (dd, J=8.75, 1.89 Hz, 1 H) 8.13 (d, J=8.75 Hz, 1 H) 8.20 - 8.26 (m, 2 H) 8.99 (dd, J=4.26, 1.73 Hz, 1 H). LC-MS 216.7 [M+H]+, RT 0.50 min.
Paso 2: 1-(quinolin-6-il)butan-1-ona El compuesto base se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 15, paso 4.
H NMR (500 MHz, CHCI3-cf) d ppm 1.06 (t, J=7.41 Hz, 3 H) 1.79 - 1.91 (m, 2 H) 3.04 - 3.15 (m. 2 H) 7.49 (dd, J=8.28, 4.26 Hz, 1 H) 8.17 (d, J=8.83 Hz, 1 H) 8.29 (ddd, J=8.37, 6.40, 1.54 Hz, 2 H) 8.47 (d, J=1.89 Hz, 1 H) 9.02 (dd, J=4.26, 1.73 Hz, 1 H). LC-MS 200.1 [M+H]+, RT 0.96 min.
Paso 3: 2-metil-N-(1-(quinolin-6-il)butiliden)propan-2-amina El compuesto base se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 1 , paso 6.
LC-MS 255.2 [M+H]+, RT 0.57 min.
Paso 4-5: Ácido 5-etil-2-oxo-6-(quinolin-6-il)-1.2-dihidropiridin-3-carboxílico El compuesto base se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 1 , paso 7-8. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.04 (t, J=7.49 Hz, 3 H) 2.42 (q, J=7.49 Hz, 2 H) 7.91 (dd, J=8.31 , 4.69 Hz, 1 H) 8.05 (dd, J=8.75, 1.81 Hz, 1 H) 8.29 - 8.42 (m, 2 H) 8.45 (s, 1 H) 8.87 (d, J=8.28 Hz, 1 H) 9.22 (dd, J=4.65, 1.34 Hz, 1 H) 13.51 (s. br., 1 H). LC-MS 293.2 [M-H]", 295.1 [M+H]+, RT 0.80 min.
EJEMPLO 20 Ácido 5-etil-4-hidroxi-2-oxo-6-(quinolin-6-il)-1,2-dihidropiridin-3- carboxílico Paso 1 : 5-etil-4-hidroxi-2-oxo-6-(auinolin-6-il)-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxilato metílico El compuesto base se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 2, paso 1.
LC-MS 323.2 [M-H]", 325.2 [M+Hf, RT 0.95 min.
Paso 2: Ácido 5-etil-4-hidroxi-2-oxo-6-(auinolin-6-il)-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico El compuesto base se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 2, paso 2. 1H NMR (500 Hz, DMSO-d6) d ppm 1.00 (t, ^A'i Hz, 3 H) 2.32 (q, J=7.33 Hz, 2 H) 7.82 - 7.96 (m, 1 H) 8.00 (d, J=8.43 Hz, 1 H) 8.26 -8.40 (m, 2 H) 8.83 (d, J=7.49 Hz, 1 H) 9.12 - 9.25 (m, 1 H) 13.96 (s. br., 1 H). LC-MS 309.1 [M-H]", 311.1 [M+H]+, RT 0.90 min.
EJEMPLO 21 Ácido 5-etil-6-f1-metil-1 HHndol-5-in-2-oxo-1.2-dihidropirid¡n-3-carboxílic^ Paso 1 : 1-(1-metil- H-indol-5-il)butan-1-ona A una solución de 5-bromo-1-metil-1 H-indol (9.8 g, 46.7 mmol) en THF (40 ml_), se le agregó n-BuLi (2.5 M en hexanos, 22.3 ml_, 55.8 mmol, 1.2 eq) a -78 °C gota a gota durante 15 minutos. La mezcla se agitó durante 30 minutos a -78 °C antes de agregársele una solución de A/-metoxi-/V-metilbutiramida (7.35 g, 56.0 mmol, 1.2 eq) en THF (10 mL). Después de agitarse a -78 °C durante 10 minutos, la reacción se enfrió rápidamente con NH4CI acuoso saturado. La mezcla resultante se extrajo con éter (3 x 30 mL), y las capas orgánicas combinadas se secaron con Na2S04. El producto crudo se purificó mediante cromatografía por aplicación de presión (flash) (EtOAc del 0 al 10 % en hexanos) para así obtener el compuesto base (5.40 g, 26.8 mmol, 57 %) como un sólido blanco. 1H NMR (500 MHz, CHCI3-CÍ) d ppm 1.04 (t, J=7.45 Hz, 3 H) 1.82 (sxt, J=7.39 Hz, 2 H) 3.04 (t, J=7.39 Hz, 2 H) 3.84 (s, 3 H) 6.62 (dd, J=3.15, 0.87 Hz, 1 H) 7.09 - 7.16 (m. 1 H) 7.35 (d, J=8.67 Hz, 1 H) 7.92 (dd, J=8.71 , 1.69 Hz, 1 H) 8.32 (dd, J=1.69, 0.51 Hz, 1 H). LC-MS 202.2 [M+H]\ RT 1.26 min.
Paso 2: 2-metil-N-(1-(1-metil-1 H-indol-5-il)butiliden)propan-2-amina El compuesto base se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 1, paso 6.
LC-MS 257.3 [M+H]+, RT 0.75 min.
Paso 3-4: Ácido 5-etil-6-(1-metil-1 H-indol-5-ih-2-oxo-1.2-dihidropiridin-3-carboxílico El compuesto base se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 1, paso 7-8. 1H NMR (500 MHz, CHCI3-c/) d ppm 1.18 (t, J=7.57 Hz, 3 H) 2.63 (q, J=7.57 Hz, 2 H) 3.89 (s, 3 H) 6.62 (dd, J=3.11 , 0.59 Hz, 1 H) 7.21 (d, J=3.07 Hz, 1 H) 7.30 (dd, J=8.47, 1.69 Hz, 1 H) 7.50 (d, J=8.51 Hz, 1 H) 7.75 (d, J=1.34 Hz, 1 H) 8.55 (s, 1 H) 11.73 (s. br., 1 H) 13.78 (s, 1 H). LC-MS 294.8 [M-H]\ 297.0 [M+H]+, RT 0.67 min. (Método de 1 min.).
EJEMPLO 22 Ácido 5^ti)-4-hidroxi-6-(1-metil- H-indol-5-¡l)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3- carboxílico Paso 1 : 5-etil-4-hidroxi-6-(1-metil- H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxilato metílico A la suspensión de 2-metil-N-(1-(1-metil-1 H-indol-5-il)butiliden)propan-2-amina (6.70 g, ca. 26.1 mmol), preparada de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 21 , paso 2, en Ph20 (40 mL), se le agregó metanotricarboxilato trimetílico (8.44 g, 44.4 mmol, 1.7 eq). Se montó un aparato de destilación, el cual luego se conectó al matraz. La mezcla de reacción se agitó a 230 °C durante 10 minutos, luego de lo cual se retiró de la fuente de calor. La mezcla se enfrió hasta llegar a temperatura ambiente. El precipitado se recolectó mediante filtración y se lavó con dietiléter para así obtener el compuesto base como un sólido amarillo (4.85 g, 14.9 mmol, 55 %). 1H NMR (500 MHz, CHCI3-c d ppm 1.14 (t, J=7.33 Hz, 3 H) 2.49 (q, J=7.33 Hz, 2 H) 3.87 (s, 3 H) 4.02 (s, 3 H) 6.58 (dd, J=3.11 , 0.83 Hz, 1 H) 7.18 (d, J=3.07 Hz, 1 H) 7.24 (dd, J=8.47, 1.69 Hz, 1 H) 7.44 (d, J=8.51 Hz, 1 H) 7.68 (dd, J=1.69, 0.59 Hz, 1 H) 13.88 (s, 1 H). LC-MS 325.3 [M-H]", 327.2 [M+H]+, RT 1.20 min.
Paso 2: Ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(1-metil-1H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico El compuesto base se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 2, paso 2. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.00 (t, J=7.41 Hz, 3 H) 2.34 (q, J=7.41 Hz, 2 H) 3.85 (s, 3 H) 6.55 (dd, J=3.15, 0.79 Hz, 1 H) 7.22 (dd, J=8.47, 1.69 Hz, 1 H) 7.47 (d, J=3.07 Hz, 1 H) 7.59 (d, J=8.51 Hz, 1 H) 7.67 (d, J=1.18 Hz, 1 H) 12.73 (s. br., 1 H) 13.92 (s. br., 1 H). LC-MS 311.2 [M-H]", 313.2 [M+H]+, RT 1.26 min.
EJEMPLO 23 Ácido 5-etil-6-f1-(2-hidroxietilM H-indol-5-i0-2-oxo-1.2-dihidropiridin-3- carboxílico Paso 1 : 5-bromo-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etil)-1 H-indol El compuesto base se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 9, paso 1. 1H NMR (500 MHz, CHCb-d) d ppm 1.42 - 1.58 (m, 4 H) 1.59 - 1.66 (m, 1 H) 1.67 - 1.82 (m, 1 H) 3.33 - 3.42 (m, 1 H) 3.48 - 3.57 (m, 1 H) 3.67 - 3.75 (m, 1 H) 3.98 - 4.08 (m, 1 H) 4.31 (t, J=5.48 Hz, 2 H) 4.48 (t, J=3.43 Hz, 1 H) 6.40 - 6.46 (m, 1 H) 7.18 (d, J=3.15 Hz, 1 H) 7.24 - 7.31 (m, 2 H) 7.74 (dd, J=1.50, 0.95 Hz, 1 H). LC-MS 324.2/326.2 [M+H]+, RT 1.54 min.
Paso 2: 1-(1-(2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etil)-1 H-indol-5-il)butan-1-ona El compuesto base se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 21 , paso 1. 1H NMR (500 MHz, CHCI3-d) d ppm 1.04 (t, J=7.41 Hz, 3 H) 1.37 - 1.58 (m, 4 H) 1.58 - 1.77 (m, 2 H) 1.77 - 1.87 (m, 2 H) 2.96 - 3.07 (m, 2 H) 3.33 - 3.41 (m, 1 H) 3.53 (ddd, J=11.47, 8.79, 3.07 Hz, 1 H) 3.69 - 3.77 (m, 1 H) 4.03 - 4.10 (m, 1 H) 4.36 (t, J=5.56 Hz, 2 H) 4.50 (t, J=3.43 Hz, 1 H) 6.62 (dd, J=3.23, 0.79 Hz, 1 H) 7.25 (d, J=3.23 Hz, 1 H) 7.42 (d, J=8.75 Hz, 1 H) 7.90 (dd, J=8.67, 1.66 Hz, 1 H) 8.31 (d, J=1.26 Hz, 1 H). LC-MS 316.6 [M+H]\ RT 1.40 min.
Paso 3: 2-metil-N-(1 -(1-(2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etin-1 H-indol-5-il)butiliden)propan-2-amina El compuesto base se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 1 , paso 6.
LC-MS 371.8 [M+H]+, RT 1.03 min.
Paso 4-5: Ácido 5-etil-6-(1-(2-hidroxietil)-1 H-indol-5-il)-2-oxo-1.2-dihidropiridin-3-carboxílico El compuesto base se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 1 , paso 7-8. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.03 (t, J=7.53 Hz, 3 H) 2.46 (q, J=7.53 Hz, 2 H) 3.75 (q, J=5.36 Hz, 2 H) 4.28 (t, J=5.56 Hz, 2 H) 4.91 (t, J=5.12 Hz, 1 H) 6.54 (dd, J=3.15, 0.63 Hz, 1 H) 7.22 (dd, J=8.51 , 1.73 Hz, 1 H) 7.49 (d, J=3.07 Hz, 1 H) 7.62 (d, J=8.51 Hz, 1 H) 7.68 (d, J=1.26 Hz, 1 H) 8.33 (s, 1 H). LC-MS 325.1 [M-H]', 327.1 [M+H]\ RT 0.92 min.
EJEMPLO 24 Ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(1 -(2-hidroxietil)-1 H-indol-5-il)-2-oxo-1.2- dihidropiridin-3-carboxílico Paso 1 ; 5-etil-4-hidroxi-2-oxo-6-(1-(2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etil)-1 H-indol-5-il)-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxilato metílico El compuesto base se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 2, paso 1. 1H NMR (500 MHz, CHCI3-d) d ppm 1.13 (t, J=7.37 Hz, 3 H) 1.42 - 1.69 (m, 5 H) 1.69 - 1.77 (m, 1 H) 2.48 (q, J=7.36 Hz, 2 H) 3.44 - 3.53 (m, 2 H) 3.70 - 3.78 (m, 1 H) 4.02 (s, 3 H) 4.04 - 4.12 (m, 1 H) 4.33 - 4.43 (m, 2 H) 4.52 (t, J=3.47 Hz, 1 H) 6.58 (dd, J=3.15, 0.79 Hz, 1 H) 7.18 - 7.24 (m, 1 H) 7.30 (d, J=3.23 Hz, 1 H) 7.44 - 7.54 (m, 1 H) 7.59 - 7.70 (m, 1 H) 13.87 (s, 1 H).
LC-MS 439.1 [M-H]", 441.2 [ +Hf, RT 1.31 min.
Paso 2: Ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(1-(2-hidroxietil)-1 H-indol-5-il)-2-oxo-1.2-dihidropiridin-3-carboxilico El compuesto base se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 2, paso 2. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.01 (t, J=7.37 Hz, 3 H) 2.36 (q, J=7.30 Hz, 2 H) 3.75 (q, J=5.36 Hz, 2 H) 4.28 (t, J=5.52 Hz, 2 H) 4.90 (t, J=5.16 Hz, 1 H) 6.54 (d, J=2.76 Hz, 1 H) 7.19 (dd, J=8.51 , 1.58 Hz, 1 H) 7.49 (d, J=3.07 Hz, 1 H) 7.62 (d, J=8.51 Hz, 1 H) 7.64 - 7.67 (m, 1 H). LC-MS 341.1 [M-H]-, 343.2 [M+H]+, RT 1.18 min.
EJEMPLO 25 Ácido 6-(1 -í i 1 ,3-dioxo»an-2-¡l)metm-1 H-indol-5-il)-5-etil-2-oxo-1.2- dihidropiridin-3-carboxílico Paso 1 : 1-((1 ,3-dioxolan-2-il)metil)-5-bromo-1 H-indol El compuesto base se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 9, paso 1. 1H NMR (500 MHz, CHC -d) d ppm 3.65 - 3.71 (m, 2 H) 3.78 - 3.83 (m, 2 H) 4.27 (d, J=3.15 Hz, 2 H) 5.21 (t, J=3.15 Hz, 1 H) 6.45 (dd, J=3.15, 0.71 Hz, 1 H) 7.16 (d, J=3.15 Hz, 1 H) 7.25 - 7.34 (m, 2 H) 7.73 (dd, J=1.73, 0.63 Hz, 1 H). LC-MS 282.3/284.3 [M+Hf, RT 1.33 min.
Paso 2: 1 -(1 -((1.3-dioxolan-2-il)metil)-1 H-indol-5-il)butan-1 -ona El compuesto base se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 21 , paso 1. 1H NMR (500 MHz, CHCI3-d) d ppm 1.04 (t, J=7.41 Hz, 3 H) 1.76 - 1.88 (m, 2 H) 2.98 - 3.06 (m, 2 H) 3.65 - 3.74 (m, 2 H) 3.76 - 3.85 (m, 2 H) 4.32 (d, J=3.15 Hz, 2 H) 5.24 (t, J=3.15 Hz, 1 H) 6.63 (dd, J=3.23, 0.79 Hz, 1 H) 7.23 (d, J=3.23 Hz, 1 H) 7.45 (d, J=8.75 Hz, 1 H) 7.90 (dd, J=8.67, 1.66 Hz, 1 H) 8.30 (d, J=1.26 Hz, 1 H). LC-MS 274.1 [M+H]+, RT 1.22 min.
Paso 3: N-n-(1- .3-dioxolan-2-il)metin-1H-indol-5-¡nbutiliden)-2-metilpropan-2-amina El compuesto base se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 1 , paso 6.
LC-MS 329.7 [M+H]+, RT 0.89 min.
Paso 4-5: Ácido 6-(1-f(1 ,3-dioxolan-2-il)metil)-1 H-indol-5-il)-5-etil-2-OXO-1 , 2-dihidropiridin-3-carboxílico El compuesto base se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 1, paso 7-8.
H NMR (500 MHz, CHCI3-d) d ppm 1.18 (t, J=7.51 Hz, 3 H) 2.62 (q, J=7.51 Hz, 2 H) 3.69 - 3.77 (m, 2 H) 3.82 - 3.89 (m, 2 H) 4.37 (d, J=3.15 Hz, 2 H) 5.24 - 5.32 (m, 1 H) 6.64 (d, J=3.15 Hz, 1 H) 7.23 - 7.29 (m, 1 H) 7.31 (d, J=3.15 Hz, 1 H) 7.60 (d, J=8.51 Hz, 1 H) 7.72 (d, J=1.42 Hz, 1 H) 8.55 (s, 1 H) 1 1.39 (s. br., 1 H) 13.77 (s, 1 H). LC-MS 367.1 [M-H]\ 369.1 [M+H]+, RT 1.07 min.
EJEMPLO 26 Ácido 6-(1-((1,3-d¡oxolan-2-il metil)-1H-indol-5-il)-5-etil-4-hidroxi-2-oxo- 1.2-dihidropiridin-3-carboxílico Paso 1 : 6-(1-((1.3-dioxolan-2-il)metin-1 H-indol-5-il)-5-etil-4-hidrox¡-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxilato metílico El compuesto base se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 2, paso 1. 1H NMR (500 MHz, CHCI3-d) d ppm 1.13 (t, J=7.37 Hz, 3 H) 2.48 (q, J=7.36 Hz, 2 H) 3.70 - 3.78 (m, 2 H) 3.79 - 3.88 (m, 2 H) 4.01 (s, 3 H) 4.34 (d, J=3.23 Hz, 2 H) 5.25 (t, J=3.19 Hz, 1 H) 6.59 (dd, J=3.19, 0.75 Hz, 1 H) 7.21 (dd, J=8.51 , 1.73 Hz, 1 H) 7.28 (d, J=3.23 Hz, 3 H) 7.53 (d, J=8.51 Hz, 1 H) 7.64 - 7.68 (m, 1 H) 8.40 (s. br., 1 H) 13.86 (s, 1 H). LC-MS 397.2 [M-H]", 399.2 [M+Hf, RT 1.20 min.
Paso 2: Ácido 6-(1-((1.3-dioxolan-2-il)metil)-1H-indol-5-il)-5-etil-4- hidroxi^-oxo-l ^-dihidropiridin-S-carboxílico El compuesto base se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 2, paso 2. 1H NMR (500 MHz, CHCI3-d) d ppm 1.15 (t, J=7.41 Hz, 3 H) 2.54 (q, J=7.38 Hz, 2 H) 3.75 (t, J=6.86 Hz, 2 H) 3.86 (t, J=6.94 Hz, 2 H) 4.36 (d, J=3.07 Hz, 2 H) 5.26 (t, J=2.99 Hz, 1 H) 6.62 (d, J=3.31 Hz, 1 H) 7.20 - 7.24 (m, 1 H) 7.30 - 7.37 (m, 1 H) 7.57 (d, J=8.20 Hz, 1 H) 7.67 (s, 1 H) 13.89 (s, 1 H) 14.94 (s, 1 H). LC-MS 383.1 [M-H]', 385.2 [M+H]+, RT 1 ,27 min.
EJEMPLO 27 Ácido 5-etil-6-(9-metil-2.3.4.9-tetrahidro-1 H-carbazol-6-il)-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico Paso 1 : 6-bromo-2.3.4.9-tetrahidro-1 H-carbazol A una solución de fenilhidrazina (4.0 g, 17.9 mmol) en HOAc (25 mL), se le agregó ciclohexanona (1.77 g, 18.0 mmol, 1.0 eq) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó hasta la temperatura de reflujo y se agitó durante 4 horas. La reacción se enfrió hasta llegar a temperatura ambiente; luego, el precipitado se recolectó mediante filtración y se lavó con dietiléter para así obtener el compuesto base (3.1 g, 12.4 mmol, 69 %), que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. 1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 1.72 - 1.87 (m, 4 H) 2.58 (t, J=5.95 Hz, 2 H) 2.69 (t, J=5.95 Hz, 2 H) 7.07 (dd, J=8.47, 2.01 Hz, 1 H) 7.19 (dd, J=8.51 , 0.39 Hz, 1 H) 7.47 (d, J=1.97 Hz, 1 H) 10.85 (s, 1 H). LC-MS 248.1/250.1 [M-H]", 250.4/252.4 [M+H]+, RT 1.49 min.
Paso 2: 6-bromo-9-metil-2.3.4.9-tetrahidro-1 H-carbazol El compuesto base se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 9, paso 1. 1H NMR (500 MHz, CHCfe-d) d ppm 1.81 - 1.90 (m, 2 H) 1.90 - 1.99 (m, 2 H) 2.64 - 2.75 (m, 4 H) 3.60 (s, 3 H) 7.11 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.22 (dd, J=8.59, 1.97 Hz, 1 H) 7.58 (d, J=1.89 Hz, 1 H). LC-MS 264.1/266.1 [M+H]+, RT 1.69 min.
Paso 3: 1-(9-metil-2.3.4.9-tetrahidro-1 H-carbazol-6-il)butan-1-ona El compuesto base se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 21 , paso . 1H NMR (500 MHz, CHCI3-c/) d ppm 1.04 (t, J=7.41 Hz, 3 H) 1.76 - 1.85 (m, 2 H) 1.85 - 1.92 (m, 2 H) 1.93 - 2.01 (m, 2 H) 2.69 - 2.81 (m, 4 H) 2.99 - 3.07 (m, 2 H) 3.65 (s, 3 H) 7.25 - 7.27 (m, 1 H) 7.84 (dd, J=8.59, 1.73 Hz, 1 H) 8.16 (d, J=1.50 Hz, 1 H). LC-MS 256.3 [M+H]+, RT 1.56 min.
Paso 4: 2-metil-N-(1-(9-metil-2,3,4.9-tetrahidro-1 H-carbazol-6-il)butiliden)propan-2-amina El compuesto base se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 1 , paso 6.
LC-MS 311.3 [M+H]+, RT 1.05 min.
Paso 5-6: Ácido 5-etil-6-(9-metil-2,3,4.9-tetrahidro-1 H-carbazol-6-il)-2-oxo-1 , 2-dihidropiridin-3-carboxílico El compuesto base se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 1 , paso 7-8. 1H NMR (500 MHz, CHCI3-d) d ppm 1.17 (t, J=7.53 Hz, 3 H) 1.82 - 1.94 (m, 2 H) 1.94 - 2.05 (m, 2 H) 2.63 (q, J=7.57 Hz, 2 H) 2.69 - 2.82 (m, 4 H) 3.70 (s, 3 H) 7.22 (dd, =8.35, 1.66 Hz, 1 H) 7.40 (d, J=8.35 Hz, 1 H) 7.55 (d, J=1.42 Hz, 1 H) 8.54 (s, 1 H) 11.49 (s. br., 1 H) 13.82 (s, 1 H). LC-MS 349.1 [M-H]-, 351 ,2 [M+H]+, RT 1.39 min.
EJEMPLO 28 Ácido 5-etil-4-h¡droxi-6-(9-metil-2.3.4.9-tetrahidro-1H-carbazol-6-il)-2-oxo- 1 ,2-dihidropir¡din-3-carboxílico Paso 1 : 5-etil-4-hidroxi-6-(9-metil-2.3.4,9-tetrahidro-1 H-carbazol- 6-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxilato metílico El compuesto base se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 2, paso 1. 1H NMR (500 MHz, CHCI3-of) d ppm 1.13 (t, J=7.41 Hz, 3 H) 1.84 - 1.93 (m, 2 H) 1.93 - 2.04 (m, 2 H) 2.49 (q, J=7.36 Hz, 2 H) 2.67 - 2.79 (m, 4 H) 3.68 (s, 3 H) 4.01 (s, 3 H) 7.16 (dd, J=8.39, 1.77 Hz, 1 H) 7.30 - 7.39 (m, 1 H) 7.51 (d, J=1.34 Hz, 1 H) 8.40 (s. br., 1 H) 13.85 (s, 1 H). LC-MS 379.2 [M-H]', 381 ,2 [M+H]\ RT 1.50 min.
Paso 2: Ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(9-metil-2,3.4.9-tetrahidro-1 H-carbazol-6-il)-2-oxo-1.2-dihidropir¡din-3-carboxílico El compuesto base se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 2, paso 2. 1H NMR (500 MHz, CHCI3-cf) d ppm 1.14 (t, J=7.33 Hz, 3 H) 1.84 - 1.94 (m, 2 H) 1.94 - 2.03 (m, 2 H) 2.56 (q, J=7.28 Hz, 2 H) 2.75 (dt, J=16.33, 5.90 Hz, 4 H) 3.70 (s, 3 H) 7.18 (d, J=8.20 Hz, 1 H) 7.38 (d, J=8.28 Hz, 1 H) 7.53 (s, 1 H) 10.20 (s. br., 1 H) 13.79 (s, 1 H) 14.76 (s. br., 1 H). LC-MS 365.1 [M-H]", 367.1 [M+H]+, RT 1.50 min.
EJEMPLO 29 Ácido S-etil^-oxo-e I^.S-trimetil-IH-indol-S-il ^-dihidropiridin-S- carboxílico Paso 1 : 5-bromo-2.3-dimetil-1 H-indol El compuesto base se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 27, paso 1. 1H N R (500 MHz, DMSO-cfe) d ppm 2.12 (s, 3 H) 2.30 (s, 3 H) 7.06 (dd, J=8.47, 1.93 Hz, 1 H) 7.17 (d, J=8.51 Hz, 1 H) 7.50 (d, J=1.81 Hz, 1 H) 10.86 (s. br., 1 H). LC-MS 224.2/226.2 [M+H]+, RT 1.42 min.
Paso 2: 5-bromo-1.2.3-trimetil-1 H-indol El compuesto base se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 9, paso 1. 1H NMR (500 MHz, CHCI3-d) d ppm 2.21 (s, 3 H) 2.35 (s, 3 H) 3.63 (s, 3 H) 7.10 (d, J=8.51 Hz, 1 H) 7.21 (dd, J=8.59, 1.89 Hz, 1 H) 7.59 (d, J=1.81 Hz, 1 H). LC-MS 238.2/240.2 [M+H]+, RT 1.58 min.
Paso 3: 1-M .2.3-trimetil-1 H-indol-5-inbutan-1-ona El compuesto base se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 21 , paso 1. 1H NMR (500 MHz, CHCI3-d) d ppm 1.04 (t, J=7.41 Hz, 3 H) 1.82 (sxt, J=7.39 Hz, 2 H) 2.28 - 2.32 (m, 3 H) 2.35 - 2.39 (m, 3 H) 3.01 - 3.08 (m, 2 H) 3.68 (s, 3 H) 7.21 - 7.26 (m, 1 H) 7.84 (dd, J=8.59, 1.73 Hz, 1 H) 8.18 (d, J=1.50 Hz, 1 H). LC-MS 230.3 [M+H]+, RT 1.47 min.
Paso 4: 2-metil-N-n-(1.2.3-trimetil-1 H-indol-5-il)butiliden ropan-2-amina El compuesto base se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 1 , paso 6.
LC-MS 284.8 [M+H]\ RT 0.98 min.
Paso 5-6: Ácido 5-etil-2-oxo-6-(1 ,2,3-trimetil-1 H-indol-5-il)-1.2-dihidropiridin-3-carboxílico El compuesto base se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 1 , paso 7-8. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.03 (t, J=7.49 Hz, 3 H) 2.22 (s, 3 H) 2.37 (s, 3 H) 2.46 (q, J=7.51 Hz, 2 H) 3.70 (s, 3 H) 7.16 (dd, J=8.43, 1.73 Hz, 1 H) 7.49 (d, J=8.35 Hz, 1 H) 7.56 (d, J=1.50 Hz, 1 H) 8.36 (s, 1 H) 13.16 (s. br., 1 H) 15.07 (s, 1 H). LC-MS 323.1 [M-H]", 325.1 [M+H]+, RT 1 ,22 min.
EJEMPLO 30 Ácido 5-etil-4-hidroxi-2-oxo-6-f 1.2.3-trimetil-1 H-indol-5-il)-1.2- dihidropiridin-3-carboxílico Paso 1 : 5-etil-4-hidroxi-2-oxo-6-(1.2,3-trimetil-1 H-indol-5-il)-1.2-dihidropiridin-3-carboxilato metílico El compuesto base se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 2, paso 1. 1H NMR (500 MHz, CHCI3-d) d ppm 1.15 (t, J=7.41 Hz, 3 H) 2.28 (s, 3 H) 2.39 (s, 3 H) 2.53 (q, J=7.36 Hz, 2 H) 3.71 (s, 3 H) 4.02 (s, 3 H) 7.18 (dd, J=8.43, 1.73 Hz, 1 H) 7.33 (d, J=8.04 Hz, 1 H) 7.54 (d, J=1.50 Hz, 1 H) 13.85 (s, 1 H). LC-MS 353.1 [?-?G, 355.2 [M+H]\ RT 1.43 min.
Paso 2: Ácido 5-etil-4-hidroxi-2-oxo-6-f1.2.3-trimetil-1H-indol-5-il)-1.2-dihidropiridin-3-carboxílico El compuesto base se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 2, paso 2. 1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe) d ppm 1.01 (t, J=7.37 Hz, 3 H) 2.21 (s, 3 H) 2.36 (q, J=7.36 Hz, 2 H) 2.37 (s, 3 H) 3.70 (s, 3 H) 7.14 (dd, J=8.39, 1.69 Hz, 1 H) 7.43 - 7.57 (m, 2 H) 12.69 (s. br., 1 H) 13.90 (s, 1 H). LC-MS 339.1 [M-H]-, 341 ,2 [M+H]+, RT 1.39 min.
EJEMPLO 31 Ácido 5-etil-6-í1 -metil-1 H-pirrolor2,3-blpiridin-5-¡n-2-oxo-1.2- dihidropiridin-3-carboxílico Paso 1: 5-bromo-1 -metil-1 H-pirrolof2,3-blpiridina El compuesto base se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 9, paso 1. 1H NMR (500 MHz, CHC -d) d ppm 3.88 (s, 3 H) 6.41 (d, J=3.47 Hz, 1 H) 7.20 (d, J=3.47 Hz, 1 H) 8.03 (d, J=2.13 Hz, 1 H) 8.36 (d, J=1.97 Hz, 1 H). LC-MS 211.4/213.4 [M+H]+, RT 1 ,20 min.
Paso 2: 1 -(1 -metil-1 H-pirrolor2,3-blpiridin-5-i0butan-1-ona El compuesto base se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 21 , paso 1. 1H NMR (500 MHz, CHCI3-c/) d ppm 1.04 (t, J=7.45 Hz, 3 H) 1.83 (sxt, J=7.38 Hz, 2 H) 2.98 - 3.06 (m, 2 H) 3.93 (s, 3 H) 6.58 (d, J=3.55 Hz, 1 H) 7.25 (d, =3.55 Hz, 1 H) 8.52 (d, J=2.05 Hz, 1 H) 8.99 (d, J=2.05 Hz, 1 H). LC-MS 203.5 [M+H]+, RT 1.11 min.
Paso 3: 2-metil-N-(1-(1-metil-1 H-pirrolor2.3-blDiridin-5-il)butiliden)propan-2-amina El compuesto base se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 1 , paso 6.
LC-MS 258.5 [M+H]+, RT 0.78 min.
Paso 4-5: Ácido 5-etil-6-(1-metil-1H-p¡rrolof2.3-blpiridin-5-il)-2-oxo-1.2-dihidropiridin-3-carboxilico El compuesto base se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 1 , paso 7-8. 1H N R (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.03 (t, J=7.49 Hz, 3 H) 2.42 (q, J=7.51 Hz, 2 H) 3.88 (s, 3 H) 6.60 (d, .7=3.47 Hz, 1 H) 7.67 (d, J=3.39 Hz, 1 H) 8.15 (d, J=2.13 Hz, 1 H) 8.36 (d, J=2.05 Hz, 1 H) 8.40 (s, 1 H) 13.32 (s, 1 H). LC-MS 296.0 [?-?G, 298.4 [M+H]+, RT 0.94 min.
EJEMPLO 32 Ácido 5-etil-4-hidroxi-6-( 1 -metil-1 H-pirrolor2.3-Mpiridin-5-m-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico Paso : 5-etil-4-hidroxi-6-(1 -metil-1 H-pirrolof2,3-blpiridin-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropirid¡n-3-carboxilato metílico El compuesto base se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 2, paso 1. 1H NMR (500 MHz, CHC -c/) d ppm 1.13 (t, J=7.37 Hz, 3 H) 2.45 (q, J=7.41 Hz, 2 H) 3.97 (s, 3 H) 3.98 (s, 3 H) 6.57 (d, J=3.47 Hz, 1 H) 7.33 (d, J=3.47 Hz, 1 H) 7.97 (d, J=2.05 Hz, 1 H) 8.39 (d, J=2.05 Hz, 1 H) 13.90 (s, 1 H). LC-MS 326.1 [M-H]", 328.5 [M+H]+, RT 1.06 min.
Paso 2: Ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(1-metil-1 H-pirrolor2,3-blpirid¡n-5-¡l)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico El compuesto base se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 2, paso 2. 1H NMR (500 MHz, CHCI3-0 d ppm 1.15 (t, J=7.41 Hz, 3 H) 2.52 (q, J=7.38 Hz, 2 H) 4.06 (s, 3 H) 6.68 (d, J=3.47 Hz, 1 H) 7.40 (d, J=3.47 Hz, 1 H) 8.1 1 (s, 1 H) 8.45 (s, 1 H) 11.18 (s. br., 1 H) 13.88 (s, 1 H) 14.27 (s. br., 1 H). LC-MS 312.1 [?-?G, 314.4 [M+H]+, RT 1.12 min.
EJEMPLO 33 Ácido 5-¡sopropil-6-(1 -metil-1 H-indol-5-il)-2-oxo-1.2-dihidropiridin-3- carboxíiico Paso 1 : 3-metil-1-(1-metil-1 H-indol-5-il)butan-1-ona El compuesto base se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 21 , paso 1. 1H NMR (500 MHz, CHCI3-d) d ppm 1.00 - 1.06 (m, 6 H) 2.29 -2.41 (m, 1 H) 2.92 (d, J=7.01 Hz, 2 H) 3.84 (s, 3 H) 6.62 (dd, J=3.19, 0.83 Hz, 1 H) 7.12 (d, J=3.15 Hz, 1 H) 7.35 (dt, J=8.67, 0.71 Hz, 1 H) 7.92 (dd, J=8.67, 1.58 Hz, 1 H) 8.31 (dd, J=1.66, 0.55 Hz, 1 H). LC-MS 216.3 [M+H]+, RT 1.36 min.
Paso 2j 2-metil-N-(3-metil-1-(1-metil-1 H-indol-5-il)butiliden)propan-2-amina El compuesto base se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 1 , paso 6.
LC-MS 271.3 [M+H]+, RT 0.98 min.
Paso 3-4: Ácido 5-isopropil-6-(1-metil-1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico El compuesto base se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 1 , paso 7-8. 1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe) d ppm 1.09 (d, J=6.86 Hz, 6 H) 2.75 -2.90 (m, 1 H) 3.85 (s, 3 H) 6.55 (d, J=2.84 Hz, 1 H) 7.21 (d, J=7.72 Hz, 1 H) 7.47 (d, J=2.92 Hz, 1 H) 7.59 (d, J=8.43 Hz, 1 H) 7.67 (s, 1 H) 8.40 (s, 1 H) 13.18 (s. br., 1 H) 15.06 (s. br., 1 H). LC-MS 309.1 [M-H]", 31 1 ,2 [M+H]+, RT 1 ,21 min.
EJEMPLO 34 Ácido 4-hidroxi-5-isopropil-6-(1 -metil-1 H-indol-5-il)-2-oxo-1.2- dihidropiridin-3-carboxílico Paso 1 : 4-hidroxi-5-isopropil-6-(1 -metil-1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxilato metílico El compuesto base se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 2, paso 1. 1H NMR (500 MHz, CHCI3-d) d ppm 1 ,28 - 1.34 (m, 6 H) 3.02 -3.14 (m, 1 H) 3.87 (s, 3 H) 4.03 (s, 3 H) 6.59 (dd, J=3.11 , 0.83 Hz, 1 H) 7.16 -7.20 (m, 1 H) 7.21 - 7.27 (m, 1 H) 7.41 - 7.49 (m, 1 H) 7.67 (dd, J=1.69, 0.59 Hz, 1 H) 14.02 (s, 1 H). LC-MS 339.1 [?-?G, 341.1 [M+H]+, RT 1 ,26 min.
Paso 2: Ácido 4-hidroxi-5-isopropil-6-(1 -metil-1 H-indol-5-il)-2-oxo- 1 , 2-d i h idropirid in-3-carboxíl ico El compuesto base se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 2, paso 2. 1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe) d ppm 1.16 - 1.24 (m, 6 H) 2.73 -2.87 (m, 1 H) 3.85 (s, 3 H) 6.55 (dd, J=3.07, 0.79 Hz, 1 H) 7.17 (dd, J=8.43, 1.66 Hz, 1 H) 7.47 (d, J=3.07 Hz, 1 H) 7.59 (d, J=8.43 Hz, 1 H) 7.63 (d, J=1.18 Hz, 1 H) 12.69 (s. br., 1 H) 14.22 (s, 1 H). LC-MS 325.1 [?-?G, 327.1 [M+H]+, RT 1 ,28 min.
EJEMPLO 35 Ácido 5-ciclopropil-6- 1 -metil-1 H-indol-5-il)-2-oxo-1.2-dih¡dropir¡din-3- carboxílico Paso 1 : 2-ciclopropil-1-(1 -metil-1 H-indol-5-il)etanona El compuesto base se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 21 , paso 1. 1H NMR (500 MHz, CHCI3-d) d ppm 0.20 - 0.26 (m, 2 H) 0.58 - 0.63 (m, 2 H) 1.17 - 1 ,29 (m, 1 H) 2.97 (d, J=6.78 Hz, 2 H) 3.84 (s, 3 H) 6.61 (dd, J=3.15, 0.79 Hz, 1 H) 7.12 (d, J=3.15 Hz, 1 H) 7.35 (d, J=8.67 Hz, 1 H) 7.92 (dd, J=8.67, 1.66 Hz, 1 H) 8.29 (d, J=1.18 Hz, 1 H).
Paso 2: N-(2-ciclopropil-1-(1 -metil-1 H-indol-5-inetiliden)-2-metilpropan-2-amina El compuesto base se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 1, paso 6.
LC-MS 269.3 [M+H]+, RT 0.83 min.
Paso 3-4: Ácido 5-ciclopropil-6-(1-metil-1 H-indo[-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico El compuesto base se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 1 , paso 7-8. 1H N R (500 MHz, DMSO-cfe) d ppm 0.49 - 0.60 (m, 2 H) 0.71 -0.79 (m, 2 H) 1.71 - 1.85 (m, 1 H) 3.86 (s, 3 H) 6.57 (dd, J=3.07, 0.63 Hz, 1 H) 7.39 (dd, J=8.51 , 1.66 Hz, 1 H) 7.46 (d, J=3.15 Hz, 1 H) 7.60 (d, J=8.51 Hz, 1 H) 7.83 (d, J=1.10 Hz, 1 H) 7.99 (s, 1 H) 13.24 (s. br., 1 H) 15.02 (s. br., 1 H). LC-MS 307.1 [?-?]·, 309.1 [M+H]\ RT 1.09 min.
EJEMPLO 36 Ácido 5-ciclopropil-4-hidroxi-6-(1 -metí 1-1 H-indol-5-in-2-oxo-1.2- dihidropiridin-3-carboxílico Paso 1 : 5-ciclopropil-4-hidroxi-6-( 1 -metil-1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxilato metílico El compuesto base se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 2, paso 1. 1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe) d ppm -0.15 - -0.05 (m, 2 H) 0.45 -0.55 (m, 2 H) 1.53 - 1.66 (m, 1 H) 3.84 (s, 3 H) 3.85 (s, 3 H) 6.51 (d, J=2.99 Hz, 1 H) 7.31 (dd, J=8.55, 1.62 Hz, 1 H) 7.41 (d, J=3.07 Hz, 1 H) 7.51 (d, J=8.51 Hz, 1 H) 7.72 (d, J=1.18 Hz, 1 H) 11 ,24 (s, 1 H) 13.46 (s, 1 H). LC-MS 337.1 [M-HV, 339.2 [M+H]+, RT 1 ,22 min.
Paso 2: Ácido 5-ciclopropil-4-hidroxi-6-(1-metil-1H-indol-5-¡n-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico El compuesto base se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 2, paso 2. 1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe) d ppm -0.01 - 0.10 (m, 2 H) 0.49 -0.61 (m, 2 H) 1.62 - 1.73 (m, 1 H) 3.86 (s, 3 H) 6.55 (d, J=2.92 Hz, 1 H) 7.36 (dd, J=8.47, 1.62 Hz, 1 H) 7.45 (d, J=3.15 Hz, 1 H) 7.56 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.75 - 7.83 (m, 1 H) 12.62 (s. br., 1 H) 13.88 (s, 1 H). LC-MS 323.1 [M-H]~, 325.0 [M+Hf, RT 1.22 min.
EJEMPLO 37 Ácido 6-f 1.2-dimetil-1 H-indol-5-il)-5-etil-2-oxo- ,2-dihidropiridin-3- carboxílico Paso 1: 5-bromo-1 ,2-dimetil-1 H-indol El compuesto base se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 9, paso 1.
LC-MS 223.9/225.9 [M+Hf, RT 1.35 min.
Paso 2: 1-(1.2-dimetil-1H-indol-5-il)butan-1-ona El compuesto base se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 21 , paso 1. 1H NMR (500 MHz, CHCI3-d) d ppm 1.03 (t, J=7.41 Hz, 3 H) 1.81 (sxt, J=7.39 Hz, 2 H) 2.45 (d, J=0.95 Hz, 3 H) 2.98 - 3.05 (m, 2 H) 3.70 (s, 3 H) 6.34 - 6.39 (m, 1 H) 7.27 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.85 (dd, J=8.67, 1.73 Hz, 1 H) 8.20 (d, J=1.58 Hz, 1 H). LC-MS 216.1 [M+H]\ RT 1 ,24 min.
Paso 3: N-(1-(1.2-dimetil-1 H-indol-5-inbutiliden)-2-met¡lpropan-2-amina El compuesto base se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 1 , paso 6.
LC-MS 271 ,2 [M+H]\ RT 0.91 min.
Paso 4-5: Ácido 6-n.2-dimetil-1H-indol-5-il)-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridín-3-carboxílico El compuesto base se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 1 , paso 7-8. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.01 (t, J=7.53 Hz, 3 H) 2.44 (q, J=7.53 Hz, 2 H) 2.44 (s, 3 H) 3.72 (s, 3 H) 6.33 (s, 1 H) 7.16 (dd, J=8.43, 1.66 Hz, 1 H) 7.53 (d, J=8.51 Hz, 1 H) 7.56 (d, J=1 ,26 Hz, 1 H) 8.36 (s, 1 H) 13.18 (s. br., 1 H). LC-MS 309.1 [?-?G, 311.1 [M+Hf, RT 1.15 min.
EJEMPLO 38 Ácido 6-f 1.2-dimetiM H-indol-5-il)-5-etil-4-hidrox¡-2-oxo-1 ,2-d¡hidropir¡d¡n- 3-carboxílico Paso 1 : 6-(1 ,2-dimetil-1 H-indol-5-il)-5-et¡l-4-hidroxi-2-oxo-1.2-dihidropiridin-3-carboxilato metílico El compuesto base se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 2, paso 1.
LC-MS 339.2 [M-H]", 341.1 [M+H]+, RT 1,26 min.
Paso 2: Ácido 6-(1.2-dimetil-1H-indol-5-il)-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1.2-dihidropiridin-3-carboxílico El compuesto base se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 2, paso 2. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.99 (t, J=7.05 Hz, 3 H) 2.34 (d, J=7.25 Hz, 2 H) 2.44 (s, 3 H) 3.72 (s, 3 H) 6.33 (s, 1 H) 7.13 (d, J=7.80 Hz, 1 H) 7.49 - 7.59 (m, 2 H) 12.70 (s. br., 1 H) 13.90 (s. br., 1 H). LC-MS 325.1 [M-H]', 327.2 [M+H]+, RT 1.34 min.
EJEMPLO 39 Ácido 5-etil-6-(2-f hidroximetiO-1 -metil-1 H-indol-5-il)-2-oxo-1.2- dihidropiridin-3-carboxílico Paso 1 : 5-bromo-1 -metil-1 H-indol-2-carboxilato etílico El compuesto base se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 9, paso 1. 1H NMR (500 MHz, CHCI3-d) d ppm 1.42 (t, J=7.13 Hz, 3 H) 4.04 - 4.09 (m, 3 H) 4.39 (q, J=7.17 Hz, 2 H) 7.22 (d, J=0.87 Hz, 1 H) 7.24 - 7.31 (m, 1 H) 7.43 (dd, J=8.87, 1.93 Hz, 1 H) 7.81 (dd, J=1.93, 0.51 Hz, 1 H).
Paso 2: (5-bromo-1 -metil-1 H-indol-2-il)metanol A una solución de 5-bromo-1 -metil-1 H-indol-2-carboxilato etílico (ca. 9.0 g) en CH2CI2 (80 mL), se le agregó DIBAL-H (1.0 M en hexanos, 70.0 mL, 2.2 eq) a -78 °C durante 15 minutos. La reacción se monitoreó mediante LC-MS. Después de agitarse durante 1 hora a -78 °C, la reacción se enfrió rápidamente con HCI a 1 W (20 mL) a -78 °C; luego, se dejó entibiar hasta llegar a temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos más para descomponer la emulsión de aluminio. La mezcla bifásica se extrajo con éter/EtOAc (1 :1 , 3 x 50 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron con Na2S04 y se concentraron para obtener (5-bromo-1-metil-1 H-indol-2-il)metanol (ca. 7.8 g, cuant.), que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. 1H NMR (500 MHz, CHCI3-d) d ppm 3.80 (s, 3 H) 4.81 (s, 2 H) 6.41 (s, 1 H) 7.20 (d, J=8.67 Hz, 1 H) 7.31 (dd, J=8.71 , 1.93 Hz, 1 H) 7.71 (dd, J=1.89, 0.39 Hz, 1 H). LC-MS 240.1/242.1 [M+H]+, RT 1.12 min.
Paso 3: 5-bromo-2-((terc-butildimetilsililoxi)metil)-1-metil-1 H-indol A una solución de (5-bromo-1-metil-1 H-indol-2-il)metanol (7.8 g, ca. 31.3 mmol) en CH2CI2 (80 mL), se le agregó imidazol (2.6 g, 38.2 mmol, 1 ,2 eq), seguido de TBS-CI (5.2 g, 34.5 mmol, 1.1 eq) a 0 °C. La reacción se monitoreó mediante LC-MS. Después de 1 hora, la reacción se enfrió rápidamente con agua y se extrajo con CH2CI2 (3 x 50 mL). El solvente se concentró para obtener un producto crudo que se purificó mediante cromatografía de columna por aplicación de presión (flash) (CH2CI2 al 50 % en hexanos) para así obtener el compuesto base (10.7 g, 30.2 mmol, 96 %) en tres pasos como un sólido blancuzco. 1H NMR (500 MHz, CHCI3-d) d ppm 0.07 (s, 6 H) 0.90 (s, 9 H) 3.77 (s, 3 H) 4.79 - 4.85 (m, 2 H) 6.30 - 6.35 (m, 1 H) 7.17 (d, J=8.67 Hz, 1 H) 7.27 - 7.31 (m, 1 H) 7.69 (dd, J=1.89, 0.47 Hz, 1 H). LC-MS 354.0/356.0 [M+Hf, RT 1.80 min.
Paso 4: 1-(2-(aerc-butildirnetilsililoxi)metil)-1-metil-1 H-indol-5-il)butan-1-ona El compuesto base se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 21 , paso . 1H NMR (500 MHz, CHCI3-d) d ppm 0.08 (s, 6 H) 0.91 (s, 9 H) 1.03 (t, J=7.41 Hz, 3 H) 1.74 - 1.88 (m, 2 H) 2.97 - 3.07 (m, 2 H) 3.82 (s, 3 H) 4.85 (s, 2 H) 6.46 - 6.52 (m, 1 H) 7.32 (d, J=8.67 Hz, 1 H) 7.90 (dd, J=8.67, 1.73 Hz, 1 H) 8.26 (d, J=1.18 Hz, 1 H). LC-MS 346.2 [M+H]+, RT 1.71 min.
Paso 5: N-(1-(2-((terc-butildimetilsililoxi)metil)-1-metil-1 H-indol-5-il)butiliden)-2-metilpropan-2-amina El compuesto base se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 1 , paso 6.
LC-MS 401.5 [M+H]+, RT 1 ,21 min.
Paso 6: 6-(2-((terc-butildimetilsililoxi)met¡l)-1-metil-1 H-indol-5-iD-5-etil-2-oxo-1.2-dihidropiridin-3-carboxilato metílico El compuesto base se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 1 , paso 7. 1H NMR (500 MHz, CHCI3-c/) d ppm 0.10 (s, 6 H) 0.92 (s, 9 H) 1.15 (t, J=7.53 Hz, 3 H) 2.54 (q, J=7.53 Hz, 2 H) 3.84 (s, 3 H) 3.96 (s, 3 H) 4.86 (s, 2 H) 6.46 (s, 1 H) 7.24 (d, J=8.67 Hz, 1 H) 7.40 (d, J=8.43 Hz, 1 H) 7.63 (s, 1 H) 8.27 (s, 1 H). LC-MS 453.0 [?-?G, 455.2 [M+H]+, RT 1.59 min.
Paso 7-8: Ácido 5-etil-6-(2-(hidroximetil)-1-metil-1 H-indol-5-¡n-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico A una solución de 6-(2-((terc-butildimetilsililoxi)metil)-1-metil-1 H-indol-5-il)-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxilato metílico (102 mg, 0.22 mmol) en THF (2 ml_), se le agregó TBAF (1.0 M en THF, 0.3 mL, 0.3 mmol, 1.4 eq) a 0 °C. La mezcla se dejó entibiar hasta llegar a temperatura ambiente, para luego agitarse durante 30 minutos. El solvente se removió a presión reducida; luego, el producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna por aplicación de presión {flash) (MeOH del 0 al 5 % en CH2CI2) para así obtener el éster (62 mg, 0.18 mmol, 83 %) como un sólido blanco.
De acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 1 , paso 8, el éster obtenido antes (62 mg, 0.18 mmol) se usó para obtener ácido 5-etil-6-(2-(hidroximetil)-1 -metil-1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico (29 mg, 0.089 mmol, 49 %) como un sólido amarillo claro. 1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe) d ppm 1.01 (t, J=7.53 Hz, 3 H) 2.44 (q, J=7.46 Hz, 2 H) 3.80 (s, 3 H) 4.67 (d, J=5.44 Hz, 2 H) 5.29 (t, J=5.44 Hz, 1 H) 6.45 - 6.53 (m, 1 H) 7.22 (dd, J=8.43, 1.73 Hz, 1 H) 7.57 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.65 (d, J=1.18 Hz, 1 H) 8.36 (s, 1 H) 13.21 (s. br., 1 H) 15.06 (s, 1 H). LC-MS 325.1 [M-H]-, 327.2 [M+H]+, RT 1.01 min.
EJEMPLO 40 Ácido 5-etil^4-hidrox¡-6- 2-(hidrox¡met¡n-1-metil-1H-indol-5-¡n-2-oxo-1.2- dihidropiridin-3-carboxílico Paso 1 : 6-(2-((terc-butildimetilsililoxi)metin-1 -metil-1 H-indol-5-il)- 5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxilato metílico A una solución de N-(1-(2-((terc-butildimetilsililoxi)metil)-1-metil-1 H-indol-5-il)butiliden)-2-metilpropan-2-amina (2.10 g, ca. 5.2 mmol), preparada de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 39, paso 5, en Ph20 (5 mL), se le agregó metanotricarboxilato trimetílico (1.68 g, 8.8 mmol, 1.7 eq). La mezcla se calentó hasta llegar a 230 °C durante 2 horas. La mezcla se enfrió hasta llegar a temperatura ambiente y se purificó mediante cromatografía de columna por aplicación de presión (flash) (EtOAc del 0 al 50 % en CH2CI2) para así obtener el compuesto base (0.51 g, 1.1 mmol, 21 %) como un sólido amarillo claro. LC-MS 469.2 [M-H]", 471 ,2 [M+H]\ RT 1.67 min.
Paso 2: 5-etil-4-hidroxi-6-(2-(hidroximetil)-1-metil-1 H-indol-5-il)-2-oxo-1.2-dihidropiridin-3-carboxilato metílico El compuesto base se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 39, paso 7. 1H NMR (500 MHz, CHCI3-d) d ppm 1.12 (t, J=7.37 Hz, 3 H) 2.47 (q, J=7.33 Hz, 2 H) 3.88 (s, 3 H) 4.02 (s, 3 H) 4.87 (s, 2 H) 6.54 (s, 1 H) 7.23 (dd, J=8.51 , 1.73 Hz, 1 H) 7.42 (d, J=8.51 Hz, 1 H) 7.62 (d, J=1 ,26 Hz, 1 H) 13.87 (s, 1 H). LC-MS 355.2 [?-?G, 357.3 [M+H]+, RT 1.05 min.
Paso 3: Ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(2-(hidroximetil)-1-metil-1 H-indol-5-il)-2-oxo-1.2-dihidropiridin-3-carboxílico El compuesto base se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 2, paso 2. 1H NMR (500 MHz, CHCI3-cf) d ppm 1.14 (t, J=7.37 Hz, 3 H) 2.53 (q, J=7.36 Hz, 2 H) 3.90 (s, 3 H) 4.88 (d, J=5.67 Hz, 2 H) 6.57 (s, 1 H) 7.18 -7.26 (m, 1 H) 7.41 - 7.51 (m, 1 H) 7.65 (s, 1 H) 13.89 (s, 1 H) 14.90 (s, 1 H). LC-MS 341.1 [?-?G, 343.1 [M+H]+, RT 1.02 min.
Mediante la aplicación de los procedimientos descritos antes, los compuestos adicionales descritos en el presente documento se pueden preparar sustituyendo los materiales iniciales, reactivos y condiciones de reacción correspondientes, e incluyendo compuestos seleccionados entre: Cpto Nombre 41 ácido 5-etil-6-(1 -metil-1 H-indazol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3- carboxílico 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.02 (t, J=7.53 Hz, 3 H) 2,42 (q, J=7.49 Hz, 2 H) 4.12 (s, 3 H) 7.50 (dd, J=8.67, 1.66 Hz, 1 H) 7.81 (dt, J=8.71 , 0.85 Hz, 1 H) 7.95 (dd, J=1.62, 0.83 Hz, 1 H) 8.20 (d, J=0.95 Hz, 1 H) 8.40 (s, 1 H) 13.31 (s. br., 1 H) 15.02 (s. br., 1 H). LC-MS 298.1 [M+H]+, RT 1.08 min. 42 ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(1 -metil-1 H-indazol-5-il)-2-oxo- ,2- dihidropiridin-3-carboxílico 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.99 (t, J=7.41 Hz, 3 H) 2,31 (q, J=7.36 Hz, 2 H) 4.12 (s, 3 H) 7.47 (dd, J=8.67, 1.66 Hz, 1 H) 7.81 (dt, J=8.73, 0.84 Hz, 1 H) 7.93 (dd, J=1.58, 0.87 Hz, 1 H) 8.20 (d, J=0.95 Hz, 1 H) 12.82 (s. br., 1 H) 13.88 - 14.01 (m, 1 H). LC-MS 314.1 [M+H]+, RT 1 ,24 min.
EJEMPLO 49 Ácido 6- ri ,2,4Uriazolori.5-a1piridin-6-il)-5-etil-2-oxo-1,2-dihidropiridín-3- carboxílico clorhidrato (cpto. 49) Paso 1-2: 6-cloro-5-etil-2-metoxinicotinato metílico A una solución de 3.5-dicloro-6-etil-2H-1 ,4-oxazin-2-ona (10.0 g, 52.0 mmol) en DCM (10 mL), se le agregó MeOH seco (10.4 mL, 257 mmol).
La reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se purificó mediante cromatografía de columna con EtOAc/hexanos (gradiente del 0 al 10 %) para así obtener 5-cloro-6-etil-3-metoxi-2H-1 ,4-oxazin-2-ona (4.54 g, 55 %) como un aceite.
El producto 5-cloro-6-etil-3-metoxi-2H-1,4-oxazin-2-ona (4.54 g, 28.10 mmol) obtenido antes se mezcló con propiolato metílico (6.0 mL, 71.80 mmol) y BF3-eterato (0.26 mL, 2.81 mmol). La mezcla se calentó a 40 °C durante 72 horas. Una vez que se enfrió hasta llegar a temperatura ambiente, la mezcla se purificó mediante cromatografía de columna con EtOAc/hexanos (gradiente del 0 al 15 %) para así obtener 6-cloro-5-etil-2-metoxinicotinato metílico (4.84 g, 75 %) como un sólido blancuzco. 1H NMR (500 MHz, CHCI3-d) d ppm 1 ,24 (t, J=7.6 Hz, 3 H) 2.70 (q, J=7.6 Hz, 2 H) 3.91 (s, 3 H) 4.04 (s, 3 H) 8.05 (s, 1 H).
Paso 3j 6-(M .2,41triazolon .5-alpiridin-6-il)-5-etil-2-metoxinicotinato metílico La 6-bromo-[1 ,2,4]triazolo[1.5-a]piridina (0.107 g, 0.54 mmol) se mezcló con diborato de bis(pinacolato) (0.170 g, 0.67 mmol), Pd(dppf)CI2 (15.8 mg, 0.02 mmol, 4 % molar) y KOAc (0.160 g, 1.63 mmol) en una ampolla secada con decapadora térmica. La ampolla se sometió a vacío y se rellenó con argón antes de agregársele dioxano (1.6 mL). La mezcla se calentó a 130 °C durante aprox. 1 hora hasta que se observó que el bromuro inicial se consumió por completo. La mezcla de reacción se enfrió hasta llegar a temperatura ambiente antes de agregársele H20 (0.20 mL), K2CO3 (0.220 g, 1.59 mmol) y 6-cloro-5-etil-2-metoxinicotinato (0.150 g, 0.65 mmol). La ampolla de reacción se volvió a sellar en argón, y la mezcla se calentó a 120 °C durante 3 horas; luego, se enfrió hasta llegar a temperatura ambiente. Se agregó agua (5 mL) a la mezcla de reacción, y el producto se extrajo con DCM (3 x 5 mL). Los compuestos orgánicos combinados se lavaron con NaCI (acuoso saturado, 5 mL) y se secaron con NaaSO-». Después de la concentración del solvente, el residuo se purificó mediante cromatografía de columna (EtOAc/hexanos, gradiente del 0 al 100 %). Después de la concentración de las fracciones deseadas, el residuo se trató con H2O (5 mL) y se agitó vigorosamente durante 30 minutos; luego, el sólido se filtró y se lavó con H20. Luego del secado, se obtuvo 6-([1 ,2,4]triazolo[1.5-a]piridin-6-il)-5-etil-2-metoxinicotinato metílico (0.115 g, 69 %) como un sólido amarillo pálido. 1H NMR (500 MHz, CHCI3-d) d ppm 1 ,26 (t, J=7.6 Hz, 3 H) 2.76 (q, J=7.6 Hz, 2 H) 3.95 (s, 3 H) 4.06 (s, 3 H) 7.80 (dd, J=9.0, 1.6 Hz, 1 H) 7.86 (dd, J=9.0, 0.9 Hz, 1 H) 8.19 (s, 1 H) 8.43 (s, 1 H) 8.85 (s, 1 H). LC-MS 313.2 [M+H]+, RT 1.06 min.
Paso 4: Ácido 6-(n.2,4ltriazolon.5-alpiridin-6-il)-5-etil-2-oxo-1.2-dihidropirídin-3-carboxílico clorhidrato El 6-([1 ,2,4]triazolo[1.5-a]piridin-6-il)-5-etil-2-metoxinicotinato metílico (90 mg, 0.29 mmol) obtenido antes se calentó con HCI a 6 M (2.0 ml_) a 80 °C durante 2 horas. El HCI se removió a presión reducida, permitiendo obtener ácido 6-([1 ,2,4]triazolo[1.5-a]piridin-6-il)-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico (85.9 mg) como sal de clorhidrato con un rendimiento total del 93 %. 1H NMR (500 MHz, MeOH-04) d ppm 1.16 (t, J=7.6 Hz, 3 H) 2.52 (d, J=7.6 Hz, 2 H) 8.09 (dd, J=8.8, 1.6 Hz, 1 H) 8.13 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 8.55 (s, 1 H) 8.96 (s, 1 H) 9.37 (s, 1 H). LC-MS 283.1 [M-H]", 285.2 [M+H]+, RT 0.72 min.
Mediante la aplicación de los procedimientos descritos antes, los compuestos adicionales descritos en el presente documento se pueden preparar sustituyendo los materiales iniciales, reactivos y condiciones de reacción correspondientes, e incluyendo compuestos seleccionados entre: Cpto Nombre 50 ácido 6-([1 ,2,4]triazolo[4.3-a]piridin-6-il)-5-etil-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato 1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) d ppm 1.18 (t, J=7.4 Hz, 3 H) 2.53 (q, J=7.4 Hz, 2 H) 8.25 (d, J=9.5 Hz, 1 H) 8.30 (d, J=9.5 Hz, 1 H) 8.55 (s, 1 H) 9.21 (s, 1 H) 9.68 (s, 1 H). LC-MS 283.1 [M-H]", 285.2 [M+H]+, RT 1.01 min. (Método polar). 51 ácido 5-etil-6-(imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3- carboxílico clorhidrato 1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) d ppm 1.17 (t, J=7.4 Hz, 3 H) 2.52 (q, =7.4 Hz, 2 H) 8.09 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 8.14 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 8.20 (d, J=1.9 Hz, 1 H) 8.39 (d, J=1.9 Hz, 1 H) 8.56 (s, 1 H) 9.16 (s, 1 H). LC-MS 282.2 [M-H]", 284.2 [M+H]+, RT 0.84 min. (Método polar). 52 ácido 5-etil-6-(3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-2-oxo- ,2- dihidropiridin-3-carboxílico 1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) d ppm 1.14 (s. br., 3 H) 2.47 (s. br., 2 H) 4.21 (s. br., 3 H) 8.55 (s, 1 H) 8.52 (s, 1 H) 8.86 (s. br., 1 H) 9.65 (s. br., 1 H). LC-MS 299.3 [M+H]+, RT 0.74 min. 53 ácido 5-etil-6-(1 -metil-1 H-benzo[d]imidazol-5-il)-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico H NMR (500 MHz, DMSO-cfe) d ppm 1.01 (t, J=7.41 Hz, 3 H) 2.39 (q, J=7.46 Hz, 2 H) 4.03 (s, 3 H) 7.59 (d, J=8.51 Hz, 1 H) 7.89 - 8.01 (m, 2 H) 8.42 (s, 1 H) 9.08 (s, 1 H). LC-MS 296.2 [M-H]', 298.2 [M+H]+, RT 0.50 min. (Método de 1 min.). 54 ácido 5-(5-carboxi-3-etil-6-oxo-1.6-dihidropiridin-2-il)-1 -metil-1 H- pirrolo[2.3-c]piridin-2-carboxílico 55 LC-MS 342.3 [M+H]+, RT 0.78 min. ácido 5-etil-2-oxo-6-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-1 ,2-dihidropiridin- 3-carboxílico LC-MS 284.2 [M+H]+, RT 0.85 min. 56 ácido 6-(1 ,4-dimetil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-6-il)-5-etil-2-oxo- 1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 57 1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe) d ppm 8.30 (s, 1 H) 6.83 (s. br., 1 H) 6.71 (s. br., 1 H) 6.65 (d, J=8.12 Hz, 1 H) 3.30 - 3.50 (m, 4 H) 2.91 (d, J=13.64 Hz, 6 H) 2.44 - 2.55 (m, 2 H) 1.03 - 1.13 (m, 3 H). LC- MS 328.2 [M+Hf, RT 1.11 min. ácido 5-etil-2-oxo-6-(quinoxalin-6-il)-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 1H NMR (500 MHz, CHCI3-d) d ppm 8.99 (d, J=7.01 Hz, 2 H) 8.60 (s, 1 H) 8.25 - 8.39 (m, 2 H) 7.80 - 7.89 (m, 1 H) 2.60 - 2.61 (m, 2 H) 2.55 - 2.65 (m, 2 H) 1 ,21 (t, J=7.49 Hz, 3 H). LC-MS 296.1 [M+H]+, RT 0.83 min.
Cpto Nombre 58 ácido 5-etil-6-(4-meti!-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1.4]oxazin-7-il)-2- oxo-1, 2-dihidropirid¡n-3-carboxílico 1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe) d ppm 8.14 - 8.39 (m, 1 H) 7.72 - 7.83 (m, 1 H) 7.23 - 7.52 (m, 1 H) 4.24 - 4.39 (m, 2 H) 3.58 - 3.75 (m, 2 H) 3.16 - 3.33 (m, 3 H) 2.39 - 2.71 (m, 2 H) 1.00 - 1 ,20 (m, 3 H). LC-MS 316.8 [M+Hf, RT 0.81 min. 59 ácido 6-(3-ciano-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-5-etil-2-oxo- 1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico LC-MS 323.1 [M+H]+, RT 0.92 min.
EJEMPLO 60 Ácido 6-(2-((dimetilamino)metil)imidazoH .2-alpirid¡n-6-il)-5-etil-2-oxo-1.2- dihidropiridin-3-carboxílico diclorhidrato Paso 1 : 6-bromo-2-((teAü-butildimetilsililoxi)metil)imidazo[1.2- alpiridina A una solución de (6-bromoimidazo[1 ,2-a]piridin-2-¡l)metanol (3.21 g, 14.13 mmol) en DCM (50 mL), se le agregó imidazol (1.30 g, 19.09 mmol) seguido de TBSCI (2.60 g, 17.25 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, para luego diluirse con DCM (50 mL) y lavarse con H20 (50 mL). La fase orgánica se lavó con NaCI (acuoso saturado, 50 mL) y se secó con Na2S04. El solvente se concentró, y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna con EtOAc/hexanos (gradiente del 0 al 50 %) para así obtener 6-bromo-2-((terc-butildimetilsililoxi)metil)imidazo[1,2-a]piridina (3.32 g) con un rendimiento del 69 % como un sólido amarillo pálido. 1H NMR (500 MHz, CHCI3-c d ppm 0.14 (s, 6 H) 0.96 (s, 9 H) 4.93 (s, 2 H) 7.23 (dd, J=9.5, 1.3 Hz, 1 H) 7.46 (d, J=9.5 Hz, 1 H) 7.51 (s, 1 H) 8.26 (s, 1 H).
Paso 2: 6-(2-((terc-butildimetilsililoxi)metil)imidazof 1 ,2-alp¡ridin-6-il)-5-et¡l-2-metoxinicotinato metílico La 6-bromo-2-((ferc-butildimetilsililoxi)met¡l)imidazo[1 ,2-a]piridina (1.00 g, 2.93 mmol) se mezcló con diborato de bis(pinacolato) (0.892 g, 3.51 mmol), Pd(dppf)CI2 (86 mg, 0.12 mmol, 4 % molar) y KOAc (0.860 g, 8.76 mmol) en un matraz secado con decapadora térmica. El matraz se sometió a vacío y se rellenó con argón antes de agregársele dioxano (9 mL). La mezcla se calentó a 130 °C durante aprox. 3 horas hasta que se observó que el bromuro inicial se consumió por completo. La mezcla de reacción se enfrió hasta llegar a temperatura ambiente antes de agregársele H20 (0.90 mL), K2C03 (1,20 g, 8.68 mmol), 6-cloro-5-etil-2-metoxinicotinato (0.673 g, 2.93 mmol) y Pd(dppf)CI2 fresco (60 mg, 0.08 mmol, 3 % molar). El matraz de reacción se volvió a sellar en argón, y la mezcla se calentó a 120 °C durante la noche; luego, se enfrió hasta llegar a temperatura ambiente. Se agregó agua (10 mL) a la mezcla de reacción, y el producto se extrajo con DCM (3 x 20 mL).
Los compuestos orgánicos combinados se lavaron con NaCI (acuoso saturado, 20 mL) y se secaron con Na2S04. Después de la concentración del solvente, el residuo se purificó mediante cromatografía de columna (EtOAc/hexanos, gradiente del 0 al 60 %). Después de la concentración de las fracciones deseadas, el residuo se trató con H20 (10 a 15 mL) y se agitó vigorosamente durante 30 minutos; luego, el sólido se filtró y se lavó con H20. Luego del secado, se obtuvo 6-(2-((íerc-butildimetilsililoxi)metil)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il)-5-etil-2-metoxinicotinato metílico (1.00 g, 75 %) como un sólido. 1H NMR (500 MHz, CHCI3-cO d ppm 0.16 (s, 6 H) 0.98 (s, 9 H) 1 ,23 (t, J=7.4 Hz, 3 H) 2.74 (d, J=7.4 Hz, 2 H) 3.95 (s, 3 H) 4.06 (s, 3 H) 4.97 (d, J=0.6 Hz, 2 H) 7.38 (dd, J=9.3, 1.7 Hz, 1 H) 7.59 (d, J=9.3 Hz, 1 H) 7.61 (s, 1 H) 8.16 (s, 1 H) 8.34 (s, 1 H).
Paso 3: 5-etil-6-(2-(hidroximetil)imidazon ,2-alpirídin-6-il)-2-metoxinicotinato metílico A una solución de 6-(2-((ferc-butildimetilsililoxi)metil)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il)-5-etil-2-metoxinicotinato metílico (0.911 g, 2.00 mmol) en MeOH (8 mL), se le agregó HCI a 1 M (acuoso, 3.0 mL, 3.0 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta que se demostró, a través de LC/MS, que el material inicial se consumió por completo. Después de 2 horas, el MeOH se concentró, y el residuo se trató con solución de NaHCO3 (acuoso saturado, 10 mL). El producto se extrajo con DCM (3 x 20 mL). La fase orgánica se lavó con NaCI (acuoso saturado, 20 mL) y se secó con Na2SO4.
La remoción del solvente permitió la obtención de 5-etil-6-(2-(hidroximet¡l)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il)-2-metoxinicotinato metílico (0.650 g) con un rendimiento del 95 %. 1H NMR (500 MHz, CHCI3-d) d ppm 1 ,22 (t, J=7.6 Hz, 3 H) 2.72 (q, J=7.6 Hz, 2 H) 3.95 (s, 3 H) 4.06 (s, 3 H) 4.89 (s, 2 H) 7.42 (dd, J=9.5, 1.6 Hz, 1 H) 7.61 - 7.65 (m, 2 H) 8.16 (s, 1 H) 8.33 (s, 1 H). LC-MS 342.0 [M+H]\ RT 0.75 min.
Paso 4: 5-etil-6-(2-(formilímidazof 1.2-alpiridin-6-il)-2-metoxinicotinato metílico Al complejo S03-pir (0.320 g, 2.01 mmol), se le agregó piridina (0.16 mL, 2.02 mmol) y DMSO (0.36 mL, 5.07 mmol). La lechada se agitó a temperatura ambiente 10 minutos antes de agregársele DCM (2.0 mL), y la mezcla se enfrió hasta llegar a 0 °C. Luego, se agregó una solución de 5-etil-6-(2-(hidroximetil)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il)-2-metoxinicotinato metílico (0.346 g, 1.01 mmol), base de Hunig (0.60 mL, 3.44 mmol) y DMSO (0.36 mL, 5.07 mmol) en DCM (4.0 mL) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 30 minutos, y se observó a través de LC/MS, que el material inicial se consumió por completo. El DCM se removió a presión reducida, y el residuo se trató con H2O (10 mL). El sólido formado se recolectó mediante filtración, permitiendo obtener 5-etil-6-(2-(formilimidazo[1 ,2-a]piridin-6-il)-2-metoxinicotinato metílico (0.270 g) con un rendimiento del 79 %. 1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe) d ppm 1.14 (t, J=7.6 Hz, 3 H) 2.73 (q, J=7.6 Hz, 2 H) 3.85 (s, 3 H) 3.95 (s, 3 H) 7.63 (dd, J=9.5, 1.6 Hz, 2 H) 7.78 (d, J=9.5 Hz, 2 H) 8.16 (s, 1 H) 8.71 (s, 1 H) 8.92 (s, 1 H) 10.07 (s, 1 H). LC-MS 340.2 [M+H]+, RT 1.03 min.
Paso 5-6: Ácido 6-(2-((dimetilamino)metil)imidazof1 ,2-a1piridin-6-il)-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico diclorhidrato A una solución de 5-etil-6-(2-(formilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-2-metoxinicotinato metílico (90 mg, 0.27 mmol) en dicloroetano (1.5 mL), se le agregó una solución de dimetilamina (THF a 2 M, 0.20 mL, 0.40 mmol) seguido de AcOH (25 pL, 0.42 mmol). Después de agitarse a temperatura ambiente durante 5 minutos, se agregó NaBH(OAc)3 (90 mg, 0.42 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante aprox. 1.5 horas y se monitoreó mediante LC/MS hasta que el aldehido inicial se consumió por completo. La reacción se diluyó con DCM (5 mL), para luego enfriarse rápidamente con NaHC03 (acuoso saturado, 5 mL). El producto se extrajo con DCM (3 x 5 mL). La fase orgánica se lavó con NaCI (acuoso saturado, 10 mL) y se secó con Na2S04. La remoción del solvente permitió la obtención de 6-(2-((dimetilamino)metil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-5-etil-2-metoxinicotinato metílico (100.6 mg), que se usó directamente en el siguiente paso. LC-MS 369.3 [M+H]+, RT 0.83 min.
El 6-(2-((dimetilamino)metil)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il)-5-etil-2-metoxinicotinato metílico (100.6 mg, 0.27 mmol) se calentó con HCI a 6 M (1.50 mL) a 80 °C durante 3 horas. El HCI se removió a presión reducida, permitiendo obtener ácido 6-(2-((dimetilamino)metil)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il)-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico (113.3 mg) como sal de diclorhidrato con un rendimiento total del 99 %. 1H NMR (500 MHz, eOH-d4) d ppm 1.17 (t, J=7.6 Hz, 3 H) 2.53 (q, J=7.6 Hz, 2 H) 3.05 (s, 6 H) 4.78 (s, 2 H) 8.10 (dd, J=9.1 , 1.3 Hz, 1 H) 8.15 (d, J=9.1 Hz, 1 H) 8.55 (s, 1 H) 8.63 (s, 1 H) 9.15 (s, 1 H). LC-MS 339.2 [M-H] , 341 ,2 [M+H]+, RT 0.93 min. (Método polar).
Mediante la aplicación de los procedimientos descritos antes, los compuestos adicionales descritos en el presente documento se pueden preparar sustituyendo los materiales iniciales, reactivos y condiciones de reacción correspondientes, e incluyendo compuestos seleccionados entre: Cpto Nombre 61 ácido 5-etil-2-oxo-6-(2-(pirrolidin-1 -ilmetil)imidazo[1 ,2-a]piridin-6- il)-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico diclorhidrato 1H NMR (500 MHz, MeOH-o*4) d ppm 1.17 (t, J=7.6 Hz, 3 H) 2.53 (q, J=7.6 Hz, 2 H) 3.05 (s, 6 H) 4.78 (s, 2 H) 8.10 (dd, J=9.1 , 1.3 Hz, 1 H) 8.15 (d, J=9.1 Hz, 1 H) 8.55 (s, 1 H) 8.63 (s, 1 H) 9.15 (s, 1 H). LC-MS 365.2 [M-H]", 367.2 [M+H]+, RT 0.98 min. (Método polar). 62 ácido 5-etil-2-oxo-6-(2-(piperidin-1 -ilmetil)imidazo[1 ,2-a]piridin-6- il)-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico diclorhidrato 1H NMR (500 MHz, MeOH-c/4) d ppm 1.17 (t, J=7.6 Hz, 3 H) 1.45 - 1.67 (m, 1 H) 1.74 - 2.08 (m, 5 H) 2.53 (q, J=7.6 Hz, 2 H) 3.07 - 3.23 (m, 2 H) 3.56 - 3.74 (m, 2 H) 4.71 (s, 2 H) 8.07 (dd, J=9.5, 1.6 Hz, 1 H) 8.13 (d, J=9.5 Hz, 1 H) 8.55 (s, 1 H) 8.60 (s, 1 H) 9.13 (s, 1 H). LC-MS 379.2 [M-H]", 381.3 [M+H]+, RT 1.00 min.
(Método polar). 63 ácido 6-(2-((dietilamino)metil)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il)-5-etil-2- oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico diclorhidrato 1H NMR (500 MHz, MeOH-o ) d ppm 1.17 (t, J=7.6 Hz, 3 H) 1.47 (t, J=7.4 Hz, 6 H) 2.53 (d, J=7.6 Hz, 2 H) 3.39 (q, J=7.4 Hz, 4 H) 4.77 (s, 2 H) 8.04 (dd, J=9.5, 1.6 Hz, 1 H) 8.10 (d, J=9.5 Hz, 1 H) 8.55 (s, 1 H) 8.61 (s, 1 H) 9.10 (s, 1 H). LC-MS 367.2 [M-H]-, 369.2 [M+H]+, RT 0.99 min. (Método polar).
Ejemplo 64 Ácido 5-etil-6-f6-metil-5-(pirrolidin-1-ilmetil)-6H-tienor2.3-b1pirrol-2 I>-2- oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato Paso 1 : 2-bromo-6-metil-6H-tienof2.3-bto¡rrol-5-carboxilato etílico A una solución de 2-bromo-6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-carboxilato etílico (6.35 g, 23.16 mmol) en DMF (80 mL) a 0 °C, se le agregó NaH (60 %, 1.54 g, 38.50 mmol) en porciones. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 15 minutos antes de agregarse Mel (2.90 mL, 46.58 mmol). Luego, se dejó entibiar hasta llegar a temperatura ambiente y se agitó durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta llegar a 0 °C, y se enfrió rápidamente con una solución de NH4CI (acuoso saturado, 50 mL). Luego, se diluyó con H20 (aprox. 200 mL), y el producto se extrajo con EtOAc (3 x 100 mL). Los compuestos orgánicos combinados se lavaron con NaCI (acuoso saturado, 80 mL) y se secaron con Na2S04. Después de la concentración del solvente, el residuo se purificó mediante cromatografía de columna (EtOAc/hexanos, gradiente del 0 al 10 %) para producir 2-bromo-6-metil-6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-carboxilato etílico (5.47 g) con un rendimiento del 82 %.
H NMR (500 MHz, CHCI3-cf) d ppm 1.38 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 3.98 (s, 3 H) 4.32 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 7.03 (s, 1 H) 7.07 (s, 1 H). LC-MS 288.0/290.0 [M+H]+, RT 1.55 min.
Paso 2-3: 2-bromo-5-((tero-butildimetilsililoxi)metil)-6-metil-6H-tienoi2,3-blpirrol A una solución de 2-bromo-6-metil-6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-carboxilato etílico (5.47 g, 18.28 mmol) en DCM (55 mL) a -78 °C, se le agregó una solución de DIBAL-H (hexanos a 1 M, 42.00 mL, 42.00 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a -78 °C antes de enfriarse rápidamente con Na-K-tartrato (acuoso saturado, 50 mL). La mezcla se dejó entibiar hasta llegar a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. El producto se extrajo con DCM (3 x 100 mL). La fase orgánica se lavó con NaCI (acuoso saturado, 50 mL) y se secó con Na2S04. El solvente se concentró para así obtener (2-bromo-6-metil-6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-il)metanol (4.55 g, 97 %) como un sólido que se usó en el siguiente paso sin purificación.
LC-MS 228.0/229.9 [M+H]+, RT 1.1 1 min.
A la solución de (2-bromo-6-metil-6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-il)metanol (4.55 g, 18.48 mmol) obtenida antes en DCM (50 mL), se le agregó imidazol (1.60 g, 23.50 mmol). La mezcla de reacción se enfrió hasta llegar a 0 °C, y se agregó una solución de TBSCI (3.34 g, 22.16 mmol) en DCM (25 mL) gota a gota. La mezcla se agitó a 0 °C durante 30 minutos, para luego diluirse con DCM (50 mL) y lavarse con H20 (50 mL). La fase orgánica se lavó con NaCI (acuoso saturado, 50 mL) y se secó con Na2S04. El solvente se concentró, y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna con EtOAc/hexanos (gradiente del 0 al 10 %) para así obtener 2-bromo-5-((ferc-butildimetilsil¡loxi)metil)-6-metil-6H-tieno[2,3-b]pirrol (4.40 g) con un rendimiento del 64 % en 2 pasos. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.03 (s, 6 H) 0.85 (s, 9 H) 3.65 (s, 3 H) 4.70 (s, 2 H) 6.25 (s, 1 H) 7.16 (s, 1 H).
Paso 4: 6-(5-((terc-butildimetilsililoxi)metil)-6-metil-6H-tienof2.3-blpirrol-2-il)-5-etil-2-metoxinicotinato metílico El 6-cloro-5-etil-2-metoxinicotinato (0.575 g, 2.50 mmol) se mezcló con diborato de bis(pinacolato) (0.800 g, 315 mmol), Pd(dppf)CI2 (73.0 mg, 0.1 mmol, 4 % molar) y KOAc (0.750 g, 7.64 mmol) en una ampolla secada con decapadora térmica. La ampolla se sometió a vacío y se rellenó con argón antes de agregársele dioxano (10 mL). La mezcla se calentó a 100 °C durante la noche; luego, se enfrió hasta llegar a temperatura ambiente. Se agregó 2-bromo-5-((ferc-butildimetilsililoxi)metil)-6-metil-6H-tieno[2,3-b]pirrol (0.900 g, 2.50 mmol), Pd(dppf)CI2 fresco (73.0 mg, 0.1 mmol, 4 % molar), K2C03 (1.05 g, 7.60 mmol) y H20 (2.50 mL). La ampolla de reacción se volvió a sellar en argón, y la mezcla se calentó a 100 °C durante 2 horas. Luego, la mezcla se enfrió hasta llegar a temperatura ambiente, y el producto se diluyó con H20 (15 mL) y se extrajo con DCM (3 x 20 mL). Los compuestos orgánicos combinados se lavaron con NaCI (acuoso saturado, 15 mL) y se secaron con Na2S04. Después de la concentración del solvente, el residuo se purificó mediante cromatografía de columna (EtOAc/h exanos, gradiente del 0 al 15 %). Se obtuvo 6-(5-((terc-butildimetilsililoxi)metil)-6-metil-6H-tieno[2,3-b]pirrol-2-il)-5-etil-2-metoxinicotinato metílico (0.594 g) como un aceite, que se llevó directamente al siguiente paso. 1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe) d ppm 0.05 (s, 6 H) 0.87 (s, 9 H) 1 ,27 (t, J=7.6 Hz, 3 H) 2.91 (d, J=7.6 Hz, 2 H) 3.71 (s, 3 H) 3.89 (s, 3 H) 3.96 (s, 3 H) 4.74 (s, 2 H) 6.36 (s, 1 H) 7.60 (s, 1 H) 8.03 (s, 1 H). LC-MS 475.2 [M+H]\ RT 1.88 min.
Paso 5: 5-etil-6-(5-(hidroximetil)-6-metil-6H-tienor2.3-b1pirrol-2-il)-^metoxinicotínato metílico A una solución de 6-(5-((terc-butildimetilsililoxi)metil)-6-metil-6H-tieno[2,3-b]pirrol-2-il)-5-etil-2-metoxinicotinato metílico (0.594 g, 1 ,25 mmol) en THF (8 mL), se le agregó una solución de TBAF (THF a 1 M, 1.50 mL, 1.50 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos; luego, el THF se concentró. El residuo se cargó directamente en la columna, y el producto se aisló eluyendo con EtOAc/hexanos (gradiente del 0 al 50 %). Se obtuvo 5-etil-6-(5-(hidroximetil)-6-metil-6H-tieno[2,3-b]pirrol-2-il)-2-metoxinicotinato metílico (0.233 g, 26 %) como un sólido en 2 pasos. 1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe) d ppm 1 ,27 (t, J=7.4 Hz, 3 H) 2.91 (q, J=7.4 Hz, 2 H) 3.72 (s, 3 H) 3.80 (s, 3 H) 3.96 (s, 3 H) 4.52 (d, J=5.4 Hz, 2 H) 5.13 (t, J=5.4 Hz, 1 H) 6.31 (s, 1 H) 7.60 (s, 1 H) 8.03 (s, 1 H). LC-MS 361.1 [M+Hf, RT 1,24 mm.
Paso 6: 5-etil-6-(5-formil-6-metil-6H-tienof2.3-blpirrol-2-il)-2-metoxinicotinato metílico A una solución de 5-etil-6-(5-(hidroximetil)-6-metil-6H-tieno[2,3-b]pirrol-2-il)-2-metoxinicotinato metílico (0.233 g, 0.75 mmol) en DCM (8 mL), se le agregó Mn02 activado (0.60 g+0.60 g+0.30 g, 6.20+6.20+3.10 mmol) en 3 porciones con intervalos de 30 minutos. La reacción se monitoreó mediante LC-MS. Una vez que el material inicial se consumió por completo, el MnÜ2 se filtró y lavó con DCM. El licor madre se concentró, permitiendo obtener 5-etil-6-(5-formil-6-metil-6H-tieno[2,3-b]pirrol-2-il)-2-metoxinicotinato metílico (0.192 g, 82 %) como un sólido. 1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe) d ppm 1 ,28 (t, J=7.4 Hz, 3 H) 2.93 (q, J=7.5 Hz, 2 H) 3.81 (s, 3 H) 3.98 (s, 3 H) 4.02 (s, 3 H) 7.33 (s, 1 H) 7.74 (s, 1 H) 8.08 (s, 1 H) 9.61 (s, 1 H). LC-MS 359.2 [M+H]\ RT 1.43 min.
Paso 7-8: Ácido 5-etil-6-(6-metil-5-(pirrolidin-1-ilmetil)-6H-tieno[2.3-blpirrol-2-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato A una solución de 5-etil-6-(5-formil-6-metil-6H-tieno[2,3-b]pirrol-2-il)-2-metoxinicotinato metílico (49.4 mg, 0.14 mmol) en dicloroetano (1.5 mL), se le agregó pirrolidina (20 µ?, 0.24 mmol), seguido de AcOH (15 µ?, 0.25 mmol). Después de agitarse a temperatura ambiente durante 10 minutos, se agregó NaBH(OAc)3 (60 mg, 0.28 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, para luego enfriarse rápidamente con una solución de NaHC03 (acuoso saturado, 5 mL). El producto se extrajo con DCM (3 x 7 mL). La fase orgánica se secó con Na2S04, y se concentró el solvente. El producto se purificó mediante cromatografía de columna (MeOH/DCM, gradiente del 0 al 5 %). Se obtuvo 5-etil-2-metoxi-6-(6-metil-5-(pirrolidin-1-ilmetil)-6H-tieno[2,3-b]pirrol-2-il)nicotinato metílico (49.7 mg) con un rendimiento del 86 %. LC-MS 343.1 [M-71+H]+, RT 1.00 min.
El 5-etil-2-metoxi-6-(6-metil-5-(pirrolidin-1-ilmetil)-6H-tieno[2,3-b]pirrol-2-il)nicotinato metílico (49.7 mg, 0.12 mmol) obtenido antes se calentó con HCI a 6 M a 80 °C durante 4 horas y se monitoreó con LC/MS. Luego de la conversión completa en el producto, el HCI se removió a presión reducida. El residuo se trituró con Et20 (5 mL), y el sólido se filtró y lavó con Et20. Luego del secado en un desecador, se obtuvo ácido 5-etil-6-(6-metil-5-(pirrolidin-1-ilmetil)-6H-tieno[2,3-b]pirrol-2-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico (25.0 mg, 50 %) como una sal de clorhidrato. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.15 (t, J=7.4 Hz, 3 H) 1.86 - 1.97 (m, 2 H) 2.03 (s. br., 2 H) 3.04 - 3.21 (m, 2 H) 3.30 - 3.39 (m, 2 H) 3.87 (s, 3 H) 4.52 (d, J=3.2 Hz, 2 H) 6.79 (s, 1 H) 7.54 (s, 1 H) 8.30 (s. br., 1 H) 10.93 (s. br., 1 H). LC-MS 384.2 [?-?G, RT 0.73 min.
EJEMPLO 65 Ácido 6-(5-((dimetilamino)metin-6-metil-6H-tienor2.3-b1pirrol-2-il)-5-etil-2-oxo- 1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato Se preparó ácido 6-(5-((dimetilamino)metil)-6-metil-6H-tieno[2,3-b]pirrol-2-il)-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato (60.0 mg) de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 64, paso 7-8, que parte del 5-etil-6-(5-formil-6-metil-6H-tieno[2,3-b]pirrol-2-il)-2-metoxinicotinato (63.0 mg, 0.18 mmol) como sal de clorhidrato con un rendimiento total del 84 %. 1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe) d ppm 1.15 (t, J=7.6 Hz, 3 H) 2.70 (q, J=7.4 Hz, 2 H) 2.76 (d, J=4.4 Hz, 6 H) 3.85 (s, 3 H) 4.46 (d, J=4.7 Hz, 2 H) 6.77 (s, 1 H) 7.56 (s, 1 H) 8.30 (s. br., 1 H) 10.53 (s. br., 1 H). LC-MS 358.3 [M-H]", RT 0.68 min.
EJEMPLO 66 Ácido 5-etil-2-oxo-6-(1 ,2.3.4-tetrahidropirazinon .2-a1indol-8-il)- ,2- dihidropiridin-3-carboxílico Paso 1: 8-(3-etil-6-metoxi-5-(metoxicarbonil)piriclin-2-il)-3.4-dihidropirazinoM .2-a1indol-2(1 H)-carboxilato terc-butílico En una ampolla, se vertió 8-bromo-3,4-dihidropirazino[1 ,2-a]indol-2(1 H)-carboxilato terc-butílico (0.318 g, 0.9 mmol), bis(pinacolato)diboro (0.3 g, 1 ,2 mmol), acetato de potasio (0.27 g, 2.7 mmol) y Pd(dppf)CI2 (26 mg, 4 % molar). La ampolla se vació y se rellenó con argón. Se agregó dioxano (3 mL), y la ampolla se selló en argón y se calentó hasta llegar a 120 °C durante 18 horas. Luego, la mezcla de reacción se enfrió hasta llegar a temperatura ambiente, y se agregó 6-cloro-5-etil-2-metoxinicotinato metílico (0.23 g, 1.0 mmol) junto con K2C03 (0.38 g, 2.7 mmol) y H20 (300 pL). La ampolla se volvió a sellar en argón y se calentó hasta llegar a 120 °C durante 12 horas más. Luego, la mezcla de reacción se enfrió hasta llegar a temperatura ambiente, para luego diluirse con H20 (20 mL). La capa acuosa se extrajo con CH2CI2 (3 x 50 mL). Los compuestos orgánicos combinados se secaron con Na2S04, para luego filtrarse y concentrarse. El residuo crudo se purificó en gel de sílice (1 :1 de hexanos/EtOAc) para así obtener el compuesto base como un aceite transparente (0.12 g, 30 %). 1H NMR (500 MHz, CHCI3-d) d ppm 1.19 (t, J=7.53 Hz, 3 H) 1.54 (s, 9 H) 2.75 (q, J=7.51 Hz, 2 H) 3.92 - 4.01 (m, 5 H) 4.09 (s, 3 H) 4.13 - 4.20 (m, 2 H) 4.87 (s, 2 H) 6.38 (s. br., 1 H) 7.35 - 7.46 (m, 2 H) 7.78 (d, J=1.18 Hz, 1 H) 8.16 (s, 1 H).
Paso 2: Ácido 5-etil-2-oxo-6-(1 ,2,3,4-tetrahidropirazinofl .2-a1indol-8-il)-1.2-dihidropir¡din-3-carboxílico Al 8-(3-etil-6-metoxi-5-(metoxicarbonil)pir¡din-2-il)-3,4-dihidrop¡razino[1 ,2-a]indol-2(1 H)-carbox¡lato terc-butílico (50 mg, 0.11 mmol), se le agregó HCI a 6 M (1 mL), y la mezcla de reacción se calentó hasta llegar a 80 °C durante 1 hora. Luego, la mezcla de reacción se enfrió hasta llegar a temperatura ambiente y se concentró para así obtener un residuo crudo que se trituró con Et^O. El precipitado se filtró y enjuagó con Et20 para así obtener el compuesto base como un sólido marrón (22 mg, 50 %). 1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) d ppm 1.12 (t, J=7.53 Hz, 3 H) 2.51 - 2.59 (m, 2 H) 3.90 (t, J=5.95 Hz, 2 H) 4.45 - 4.53 (m, 2 H) 4.72 (s, 2 H) 6.67 (d, J=0.79 Hz, 1 H) 7.36 (dd, J=8.47, 1.69 Hz, 1 H) 7.66 (d, J=8.43 Hz, 1 H) 7.76 (d, J=1.34 Hz, 1 H) 8.52 (s, 1 H). LC-MS 338.2 [M+H]\ RT 0.46 min.
EJEMPLO 67 Ácido (R)-5-etil-6-f 1 -metil-2-(pirrolidin-2-ilH H-indol-5-in-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato sal de HCL Paso 1 : 2-((2-amino-5-bromofenil)etinil)pirrolidin-1 -carboxilato (R)-terc-butílico Se preparó 2-((2-amino-5-bromofenil)etinil)pirrolidin-1 -carboxilato (R)-íerc-butílico (4.32 g) mediante un acomplamiento Sonogashira de acuerdo con el procedimiento general descrito en el ejemplo 156, paso 1 , a partir de 4-bromo-2-yodoanilina (3.96 g, 13.29 mmol) y 2-etinilpirrolidin-1 -carboxilato (R)-ferc-butílico (3.25 g, 16.64 mmol) con un rendimiento del 89 %. 1H NMR (500 MHz, CHCI3-d, mezcla de rotámeros) d ppm 1.49 (s. br., 9 H) 1.85 - 1.99 (m, 1 H) 2.06 - 2.25 (m, 3 H) 3.28 - 3.58 (m, 2 H) 4.16 -4.27 (m, 1 H) 4.52 (s. br., 1 H) 4.71 (s. br., 1 H) 6.43 - 6.61 (m, 1 H) 7.09 - 7.24 (m, 1 H) 7.31 (s. br., 1 H).
Paso 2: 2-(5-bromo-1 -metil-1 H-indol-2-il)pirrolidin-1 -carboxilato (R)-terc-butílico Se preparó 2-(5-bromo-1 -metil-1 H-indol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato (R)-terc-butílico (3.245 g) mediante la secuencia de ciclización de t-BuOK/alquilación de Mel descrita en el ejemplo 156, paso 2, a partir de 2-((2-amino-5-bromofenil)etinil)pirrolidin-1 -carboxilato (R)-terc-butílico (3.989 g, 10.92 mmol) con un rendimiento del 78 %. 1H NMR (500 MHz, CHC -d, mezcla de rotámeros) d ppm 1 ,27 y 1.48 (s. br., 9 H) 1.83 - 1.98 (m, 2 H) 1.98 - 2.10 (m, 1 H) 2.17 - 2.35 (m, 2 H) 3.42 - 3.62 (m, 1 H) 3.62 - 3.70 (m, 1 H) 3.67 (s. br., 3 H) 4.96 - 5.28 (m, 1 H) 6.16 (s, 1 H) 7.08 - 7.26 (m, 2 H) 7.64 (s. br., 1 H). LC-MS 379.2/381 ,2 [M+H]+, RT 1.59 min.
Paso 3: 6-(2-(1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-2-il)-1-metil-1H-indol-5-il)-5-etil-2-metoxinicotinato (ffl-metílico (acoplamiento de Suzuki de una cavidad) El 2-(5-bromo-1 -metil-1 H-indol-2-il)pirrolidin-1 -carboxilato (R)-íerc-butílico (0.300 g, 0.79 mmol) se mezcló con bis(pinacolato) diborato (0.240 g, 0.95 mmol), Pd(OAc)2 (6.0 mg, 0.03 mmol, 3.5 % molar), ligando Ru-Fos (26.0 mg, 0.06 mmol, 7 % molar) y KOAc (0.240 g, 2.44 mmol) en una ampolla. La ampolla se sometió a vacío y se rellenó con argón antes de agregársele dioxano (2 ml_). La mezcla se calentó a 100 °C durante aprox. 3 horas hasta que se observó que el bromuro inicial se consumió por completo. La mezcla de reacción se enfrió hasta llegar a temperatura ambiente antes de agregársele H20 (0.90 mL), K2C03 (0.330 g, 2.39 mmol) y 6-cloro-5-etil-2-metoxinicotinato (0.182 g, 0.79 mmol). La ampolla de reacción se volvió a sellar en argón, y la mezcla se calentó a 100 °C durante la noche; luego, se enfrió hasta llegar a temperatura ambiente. Se agregó agua (7 mL) a la mezcla de reacción, y el producto se extrajo con DCM (2 x 10 mL). Los compuestos orgánicos combinados se lavaron con NaCI (acuoso saturado, 10 mL) y se secaron con Na2S04. Después de la concentración del solvente, el residuo se purificó mediante cromatografía de columna (EtOAc/hexanos, gradiente del 0 al 50 %) para así obtener el producto como un sólido (0.192 g) con un rendimiento total del 49 %. 1H NMR (500 MHz, CHCI3-d, mezcla de rotámeros) d ppm 1.11 -1 ,23 (m, 3 H) 1,24 - 1.62 (m, 9 H) 1.82 - 1.99 (m, 2 H) 2.00 - 2.13 (m, 1 H) 2.28 (s. br., 1 H) 2.75 (s. br., 2 H) 3.44 - 3.62 (m, 1 H) 3.62 - 3.74 (m, 1 H) 3.72 (s, 3 H) 3.94 (s, 3 H) 4.06 (s. br., 3 H) 5.03 - 5.28 (m, 1 H) 6.30 (s, 1 H) 7.30 - 7.48 (m, 2 H) 7.67 - 7.79 (m, 1 H) 8.13 (s. br., 1 H). LC-MS 494.4 [M+H]+, RT 1.62 min.
Paso 4: Ácido (R)-5-etil-6-f1-metil-2-(pirrolidin-2-in-1H-indol-5-ih-2-0X0-1.2-dihidropiridin-3-carboxilico clorhidrato Se calentó 6-(2-(1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-2-il)-1-metil-1H-indol-5-il)-5-etil-2-metoxinicotinato (R)-metílico (0.190 g, 0.38 mmol) con HCI a 6 M (2.0 mL) a 80 °C durante 2.5 horas hasta que se observó la conversión completa en el producto mediante LC/ S. El HCI se removió a presión reducida, el residuo se trituró con EtaO, y el sólido se recolectó mediante filtración. Se obtuvo ácido (R)-5-etil-6-(1-metil-2-(pirrolidin-2-il)-1H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropir¡din-3-carboxílico (0.149 g, 96 %) como un sólido amarillo. 1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe) d ppm 1.00 (t, J=7.6 Hz, 3 H) 1.97 - 2.10 (m, 1 H) 2.12 - 2.22 (m, 1 H) 2.24 - 2.35 (m, 1 H) 2.42 (q, J=7.6 Hz, 2 H) 2.41 - 2.49 (m, 1 H) 3.25 - 3.40 (m, 2 H) 3.90 (s, 3 H) 4.93 - 5.03 (m, 1 H) 6.89 (s, 1 H) 7.30 (dd, J=8.5, 1.6 Hz, 1 H) 7.67 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 7.73 (d, J=1.6 Hz, 1 H) 8.37 (s, 1 H) 9.18 (s. br., 1 H) 10.51 (s. br., 1 H) 13.29 (s. br., 1 H). LC-MS 364.3 [?-?G, 366.3 [M+H]+, RT 0.75 min.
EJEMPLO 68 Ácido f ?)-5^til-6-f1-metil-2-í1-metilpirrolidin-2-il)-1H-indol-5-il)-2-oxo-1.2- dihidropiridin-3-carboxílico A una suspensión de ácido (R)-5-etil-6-(1-metil-2-(pirrolidin-2-il)- 1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato (59.1 mg, 0.15 mmol) en dicloroetano (2.0 ml_), se le agregó NaHC03 acuoso (0.20 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos antes de agregarse la solución de HCHO (37 % acuoso, 50 iL, 0.67 mmol) seguido de AcOH (aprox. 0.20 mL) a un pH de aprox. 3 a 4. Después de agregarse NaBH(OAc)3 (150 mg, 0.70 mmol), la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se observó que el material inicial se consumió por completo. La mezcla se enfrió rápidamente agregando una solución de NaHCO3 (acuoso saturado, 2 mL), y el producto se extrajo con DCM (3 x 5 mL). La fase orgánica se secó con Na2SO4, y se concentró el solvente. El residuo se trituró con Et2O, y el sólido se recolectó mediante filtración para así obtener ácido (R)-5-etil-6-(1-metil-2-(metilpirrolidin-2-il)-1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico (40.0 mg, 72 %) como un sólido amarillo. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.02 (t, J=7.4 Hz, 3 H) 1.74 - 1.96 (m, 3 H) 2.25 (s, 3 H) 2.26 - 2.32 (m, 2 H) 2.46 (q, J=7.4 Hz, 2 H) 3.17 (t, J=7.7 Hz, 1 H) 3.51 (t, J=7.7 Hz, 1 H) 3.84 (s, 3 H) 6.45 (s, 1 H) 7.19 (dd, J=8.4, 1.7 Hz, 1 H) 7.54 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 7.60 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 8.30 (s, 1 H) 13.10 (s. br., 1 H) 15.37 (s. br., 1 H). LC-MS 378.2 [M-H]\ 380.3 [M+H]+, RT 0.78 min.
EJEMPLO 69 Ácido f S)-5-etil-6-( 1 -metil-2-f pirroíidín-2-il -1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato Paso 1 : 2-((2-amino-5-bromofenil)etinil)p¡rrolidin-1-carboxilato (S)-fere-butílico El compuesto base se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 156, paso 1. 1H NMR (500 MHz, CHCI3-d, mezcla de rotámeros) d ppm 1.49 (s. br., 9 H) 1.85 - 1.99 (m, 1 H) 2.06 - 2.25 (m, 3 H) 3.28 - 3.58 (m, 2 H) 4.16 -4.27 (m, 1 H) 4.52 (s. br., 1 H) 4.71 (s. br., 1 H) 6.43 - 6.61 (m, 1 H) 7.09 - 7.24 (m, 1 H) 7.31 (s. br., 1 H).
Paso 2: 2-(5-bromo-1-metil-1 H-indol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato (S)-terc-butílico El compuesto base se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 156, paso 2. 1H NMR (500 MHz, CHC -d, mezcla de rotámeros) d ppm 1 ,27 y 1.48 (s. br., 9 H) 1.83 - 1.98 (m, 2 H) 1.98 - 2.10 (m, 1 H) 2.17 - 2.35 (m, 2 H) 3.42 - 3.62 (m, 1 H) 3.62 - 3.70 (m, 1 H) 3.67 (s. br., 3 H) 4.96 - 5.28 (m, 1 H) 6.16 (s. 1 H) 7.08 - 7.26 (m, 2 H) 7.64 (s. br., 1 H). LC-MS 379.2/381 ,2 [M+H]+, RT 1.59 min.
Suzuki de una cav.
Paso 3: 6-(2-(1-(terc-butoxicarbonil)p¡rrolidin-2-il)-1-metil-1 H-indol-5-il)-5-etil-2-metoxinicotinato ( S)-metílico El compuesto base se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 67, paso 3.
H NMR (500 MHz, CHCI3-d, mezcla de rotámeros) d ppm 1.1 1 - 1 ,23 (m, 3 H) 1 ,24 - 1.62 (m, 9 H) 1.82 - 1.99 (m, 2 H) 2.00 - 2.13 (m, 1 H) 2.28 (s. br., 1 H) 2.75 (s. br., 2 H) 3.44 - 3.62 (m, 1 H) 3.62 - 3.74 (m, 1 H) 3.72 (s, 3 H) 3.94 (s, 3 H) 4.06 (s. br., 3 H) 5.03 - 5.28 (m, 1 H) 6.30 (s, 1 H) 7.30 - 7.48 (m, 2 H) 7.67 - 7.79 (m, 1 H) 8.13 (s. br., 1 H). LC-MS 494.7 [M+H]+, RT 1.62 min.
Paso 4: Ácido (S)-5-etil-6-(1-metil-2-(pirrolidin-2-il)-1 H-indol-5-il)-2-OXQ-1.2-dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato El compuesto base se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 67, paso 4. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.00 (t, J=7.6 Hz, 3 H) 1.97 - 2.10 (m, 1 H) 2.12 - 2.22 (m, 1 H) 2.24 - 2.35 (m, 1 H) 2.42 (q, J=7.6 Hz, 2 H) 2.41 - 2.49 (m, 1 H) 3.25 - 3.40 (m, 2 H) 3.90 (s, 3 H) 4.93 - 5.03 (m, 1 H) 6.89 (s, 1 H) 7.30 (dd, J=8.5, 1.6 Hz, 1 H) 7.67 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 7.73 (d, J=1.6 Hz, 1 H) 8.37 (s, 1 H) 9.18 (s. br., 1 H) 10.51 (s. br., 1 H) 13.29 (s. br., 1 H). LC-MS 364.2 [?-?G, 366.3 [M+H]+, RT 0.75 min.
EJEMPLO 70 Ácido 5-etil-6-M-metil-2-(piperazin-2-¡n-1H-indol-5-il)-2-oxo-1.2- dihidropiridin-3-carboxílico diclorhidrato Paso 1-2: 2-etinilpiperazin-1 ,4-dicarboxilato 1-bencil 4-terc-butílico Al complejo S03-pir (5.84 g, 36.69 mmol), se le agregó piridina (2.90 mL, 36.66 mmol) y DMSO (7.20 mL, 101.37 mmol). La lechada se agitó a temperatura ambiente 10 minutos antes de agregársele DCM (30 mL), y la mezcla se enfrió hasta llegar a 0 °C. Luego, se agregó una solución de 2-(hidroximetil)piperazin-1 ,4-dicarboxilato 1-bencil 4-terc-butílico (6.44 g, 18.37 mmol), base de Hunig (11.0 mL, 63.15 mmol) y DMSO (7.20 mL, 101.37 mmol) en DCM (70 mL) durante 10 minutos. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 30 minutos, y se observó a través de TLC, que el material inicial se consumió por completo. Posteriormente, la reacción de lavó con H2O (50 mL), HCI a 1 N acuoso frío (hasta que la fase acuosa permaneció ácida), luego NaHC03 (acuoso saturado, 50 mL) y finalmente NaCI (acuoso saturado, 50 mL). La fase orgánica se secó con Na2S04, y se concentró el solvente. Se obtuvo 2-formilpiperazin-1 ,4-dicarboxilato 1-bencil 4-terc-butílico crudo (aprox. 6.40 g, cuant.) como un aceite incoloro, que se llevó directamente al siguiente paso.
El 2-formilpiperazin-1 ,4-dicarboxilato 1-bencil 4-terc-butílico crudo (aprox. 6.4 g, 18.4 mmol) obtenido antes se disolvió en MeOH (70 mL), y se agregó 1-diazo-2-oxopropilfosfonato dimetílico (reactivo Ohira-Bestmann, 4.50 g, 23.42 mmol). La mezcla de reacción se enfrió hasta llegar a 0 °C antes de agregarse K2C03 en polvo (5.10 g, 36.90 mmol). La reacción se agitó a 0 °C durante 30 minutos; luego, se dejó entibiar lentamente hasta llegar a temperatura ambiente. Después de 2 horas, se agregó EtOAc (100 mL) a la mezcla, y se filtraron los sólidos. El licor madre se concentró, y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna con EtOAc/hexanos (gradiente del 0 al 50 %) para así obtener 2-etinilpiperazin-1 ,4-dicarboxilato 1 -bencil 4-terc-butílico (3.85 g) con un rendimiento total del 61 %. 1H NMR (500 MHz, CHC\z-d, mezcla de rotámeros) d ppm 1.49 (s, 9 H) 2.63 -3.12 (m, 2 H) 3.20 - 3.37 (m, 1 H) 3.83 - 4.43 (m, 3 H) 4.71 (d, J=4.1 Hz, 1 H) 4.90 - 5.11 (m, 1 H) 5.18 (s, 2 H) 7.29 - 7.42 (m, 5 H).
Paso 3: 2-((2-amino-5-bromofeninetinil)piperazin-1.4-dicarboxilato 1-bencil 4-fe/ic-butílico El compuesto base se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 156, paso 1. 1H NMR (500 MHz, CHC\2-d, mezcla de rotámeros) d ppm 1.45 (s, 9 H) 2.72 - 3.42 (m, 3 H) 3.89 - 4.01 (m, 1 H) 4.04 - 4.54 (m, 3 H) 5.12 -5.29 (m, 2 H) 6.53 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.17 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.31 (s. br., 1 H) 7.34 - 7.43 (m, 5 H). LC- S 514.1/516.1 [M+H]+, RT 1.58 min.
Paso 4j 2-(5-bromo-1 -metil-1 H-indol-2-il)piperazin-1.4-dicarboxilato 1-bencil 4-terc-butílico El compuesto base se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 156, paso 2. 1H NMR (500 MHz, CHCI3-d, picos amplios, mezcla de rotámeros) d ppm 1.47 (s. br., 9 H) 2.80 - 3.14 (m, 2 H) 3.30 (s. br., 1 H) 3.95 (s. br., 2 H) 4.38 - 4.74 (m, 1 H) 5.13 - 5.29 (m, 2 H) 5.44 - 5.62 (m, 1 H) 6.56 (s. br., 1 H) 7.14 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.28 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.32 - 7.40 (m, 5 H) 7.65 (d, J=1.6 Hz, 1 H). LC-MS 528.1/530.2 [M+H]+, RT 1.67 min.
Paso 5: 2-(5-(3-etil-6-metoxi-5-(metoxicarbonil)piridin-2-il)-1-metil-1 H-indol-2-il)piperazin-1.4-dicarboxilato 1-bencil 4-terc-butílico El compuesto base se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 67, paso 3. 1H NMR (500 MHz, CHCI3-d, picos amplios, mezcla de rotámeros) d ppm 1.18 (t, J=7.6 Hz, 3 H) 1.47 - 1.60 (m, 9 H) 2.73 (q, J=7.6 Hz, 2 H) 2.81 - 3.20 (m, 2 H) 3.34 (s. br., 1 H) 3.68 (s. br., 2 H) 3.94 (s, 3 H) 4.06 (s, 3 H) 4.35 - 4.82 (m, 1 H) 5.23 (s, 2 H) 5.47 - 5.71 (m, 1 H) 6.69 (s. br., 1 H) 7.32 - 7.40 (m, 6 H) 7.45 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 7.72 (s, 1 H) 8.13 (s, 1 H). LC-MS 643.4 [M+H]+, RT 1.68 min.
Paso 6: Ácido 5-etil-6-n-metil-2-(piperazin-2-ih-1H-indol-5-ih-2-oxo-1.2-dihidropiridin-3-carboxilico diclorhidrato El compuesto base se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 67, paso 4. 1H NMR (500 MHz, ÓXIDO DE DEUTERIO) d ppm 1.09 (t, J=7.7 Hz, 3 H) 2.53 (q, J=7.7 Hz, 2 H) 3.54 (td, J=13.9, 4.1 Hz, 1 H) 3.66 - 3.80 (m, 2 H) 3.82 - 3.87 (m, 2 H) 3.88 (s, 3 H) 4.04 (d, J=13.9 Hz, 1 H) 5.05 (d. br., J=12.3 Hz, 1 H) 6.91 (s, 1 H) 7.42 (dd, J=8.5, 1.3 Hz, 1 H) 7.64 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 7.83 (d, J=1.3 Hz, 1 H) 8.44 (s, 1 H). LC-MS 379.1 [M-H]", 381 ,2 [M+H]+, RT 0.46 min EJEMPLO 71 Ácido 5-etil-6-(1 -metil-2-(1 -metilpiperazin-2-ilM H-indol-5-in-2-oxo-1.2- dihidropiridin-3-carboxílico diclorhidrato Paso 1: Una solución de 2-(5-(3-etil-6-metox¡-5-(metoxicarbonil)piridin-2-il)-1 -metil-1 H-indol-2-il)piperazin-1 ,4-dicarboxilato 1 - bencil 4-terc-butílico (71.4 mg, 0.11 mmol), preparada de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 67, paso 3, en MeOH (1 mL) se hidrogenó con Pd/C (10 % tipo Degussa, 10 mg) con globo de H2. Después de 1 hora, se observó que el material inicial se consumió por completo. El catalizador se filtró y lavó con MeOH (5 mL). La concentración de licor madre permitió obtener 3-(5-(3-etil-6-metoxi-5-(metoxicarbonil)piridin-2-il)-1-metil-1 H-indol-2-il)piperazin-1-carboxilato terc-butílico, que se usó directamente en el siguiente paso. LC-MS 509.3 [M+H]+, RT 1 ,28 min.
Paso 2: A la solución de 3-(5-(3-etil-6-metoxi-5-(metoxicarbonil)piridin-2-il)-1-metil-1 H-indol-2-il)piperazin-1-carboxilato terc-butílico (0.11 mmol) obtenida antes en dicloroetano (1.0 mL), se le agregó solución de HCHO (acuosa al 37 %, 30 pL) seguido de AcOH (50 pL) y NaBH(OAc)3 (100 mg, 0.45 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente. Después de 1 hora, la LC/MS indicó que el material inicial se consumió por completo. La reacción se enfrió rápidamente con NaHCO3 (acuoso saturado, 1.0 mL). El producto se extrajo con DCM. La fase orgánica se secó con Na2SO4, y el solvente se concentró para así obtener 3-(5-(3-etil-6-metoxi-5-(metoxicarbonil)piridin-2-il)-1-metil-1 H-indol-2-il)-4-metilpiperazin-1-carboxilato terc-butílico (57.8 mg), que se usó directamente en el siguiente paso. LC-MS 523.3 [M+H]+, RT 1.33 min.
Paso 3: El 3-(5-(3-etil-6-metoxi-5-(metoxicarbonil)piridin-2-il)-1-metil-1 H-indol-2-il)-4-metilpiperazin-1-carboxilato terc-butílico (57.8 mg) se convirtió en ácido 5-etil-6-(1-metil-2-(1-metilpiperazin-2-il)-1 H-indol-5-il)-2-oxo- 1 ,2-d¡hidropiridin-3-carboxílico diclorhidrato (49.2 mg) de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 67, paso 4 con un rendimiento total del 95 %. 1H NMR (500 MHz, ÓXIDO DE DEUTERIO) d ppm 1.08 (t, J=7.6 Hz, 3 H) 2.51 (q, J=7.6 Hz, 2 H) 2.75 (s, 3 H) 3.61 - 3.72 (m, 2 H) 3.80 - 3.96 (m, 3 H) 3.90 (s, 3 H) 4.06 (d. br., J=13.9 Hz, 1 H) 4.91 (dd, J=11.7, 2.5 Hz, 1 H) 6.98 (s, 1 H) 7.39 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 7.64 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 7.82 (s, 1 H) 8.37 (s, 1 H). LC-MS 393.2 [M-H]", 395.2 [M+H]+, RT 0.50 min.
Mediante la aplicación de los procedimientos descritos antes, los compuestos adicionales descritos en el presente documento se pueden preparar sustituyendo los materiales iniciales, reactivos y condiciones de reacción correspondientes, e incluyendo compuestos seleccionados entre: Cpto Nombre 72 ácido 6-(3-ciano-1 -metil-1 H-indol-5-il)-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin- 3-carboxílico H NMR (500 MHz, DMSO-cfe) d ppm 8.38 (s, 1 H) 8.28 - 8.34 (m, 1 H) 7.75 - 7.82 (m, 2 H) 7.41 - 7.49 (m, 1 H) 3.93 (s, 3 H) 2,43 (d, J=7.49 Hz, 2 H) 1.02 (t, J=7.49 Hz, 3 H). LC-MS 322,3 [M+H]+, RT 0.98 min. 73 ácido 6-(3-carbamoil-1 -metil-1 H-indol-5-il)-5-etil-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico LC-MS 340.3 [M+H]\ RT 0.81 min. 74 ácido 6-(3-(aminometil)-1 -metil-1 H-indol-5-il)-5-etil-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico 1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe) d ppm 15.02 (s. br., 1 H) 13.10 - 13,24 (m, 1 H) 8.40 (s, 1 H) 8.27 (s. br., 2 H) 7.98 (d, J=1 ,34 Hz, 1 H) 7.58 - 7.67 (m, 2 H) 7.33 (dd, J=8.51 , 1.66 Hz, 1 H) 4.20 (s. br., 2 H) 3.82 - 3.90 (m, 3 H) 2,43 - 2.57 (m, 2 H) 1.04 (t, J=7.53 Hz, 3 H). LC-MS 324.0 [M-H]", RT 0.73 min.
EJEMPLO 75 Ácido 6-f 3-f (dimetilaminolmetilM -metil-1 H-indol-5-H)-5-etil-2-oxo-1.2- dihidropiridin-3-carboxílico En una ampolla de reacción de tapa rosca, se vertió ácido 6-(3-(aminometil)-1-metil-1 H-indol-5-il)-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxilico (20 mg, 0.06 mmol, 1.0 eq) y DCE (1 mL). Después de agitarse brevemente, la solución en H20 de formaldehído al 37 % por peso (25.0 mg, 0.3 mmol, 5.0 eq), se agregó NaBH(OAc)3 (65.0 mg, 0.3 mmol, 5.0 eq) y ácido acético glacial (17.6 µ?_, 0.3 mmol, 5.0 eq), y la reacción se agitó durante 16 horas. La reacción se concentró a presión reducida, y el residuo se purificó mediante HPLC para así obtener 2.0 mg (10 %) de compuesto base. LC-MS 352.2 [M-H]", RT 0.71 min.
Mediante la aplicación de los procedimientos descritos antes, los compuestos adicionales descritos en el presente documento se pueden preparar sustituyendo los materiales iniciales, reactivos y condiciones de reacción correspondientes, e incluyendo compuestos seleccionados entre: Cpto Nombre 76 ácido 6-(3-((dietilamino)metil)-1 -metil-1 H-indol-5-il)-5-etil-2-oxo-1 ,2- díhidropiridin-3-carboxílico LC-MS 380.2 [M-H]-, RT 0.76 min. 77 ácido 6-(3-((dibencilamino)metil)-1 -metil-1 H-indol-5-il)-5-etil-2-oxo- 1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico LC-MS 506.3 [M+H]+, RT 0.99 min. 84 ácido 5-etil-6-(1 -metil-2-(pirrolidin-1 -ilmetil)-1 H-pirrolo[3,2-b]piridin- 5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) d ppm 1,20 (t, J=7.01 Hz, 3 H) 1.98 - 2.25 (m, 4 H) 2.64 (m, 2 H) 3.69 - 3.89 (m, 4 H) 4.19 (s, 3 H) 5.01 (s. br., 2 H) 7.39 (s. br., 1 H) 7.99 (d, J=7.65 Hz, 1 H) 8.58 (s. br., 1 H) 8.85 (d, J=7.64 Hz, 1 H).
LC-MS 381 ,2 [M+H]+, RT 0.65 min.
Cpto Nombre 85 ácido 6-(2-(4,5-dihidro-1 H-imidazol-2-il)-1 -metil-1 H-¡ndol-5-il)-5-etil- 2-OXO-1 ,2-d¡h¡dropiridin-3-carboxílico 1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) d ppm 1.13 (t, J=7.53 Hz, 3 H) 2.53 (q, J=7.57 Hz, 2 H) 4.04 - 4.08 (m, 3 H) 4.20 (s, 4 H) 7.47 (d, J=0.71 Hz, 1 H) 7.57 (dd, J=8.75, 1.73 Hz, 1 H) 7.82 (d, J=8.75 Hz, 1 H) 7.94 (dd, J=1.66, 0.63 Hz, 1 H) 8.53 (s, 1 H). LC-MS: 365.2 [M+H]+, RT 0.65 min. 86 ácido 5-etil-6-(1 -metil-2-(1 ,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il)-1 H-indol-5- il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) d ppm 1.12 (t, J=7.57 Hz, 3 H) 2.18 - 2.26 (m, 2 H) 2.53 (d, J=7.57 Hz, 2 H) 3.70 (t, J=5.79 Hz, 4 H) 3.98 (s, 3 H) 7.23 (d, J=0.63 Hz, 1 H) 7.50 - 7.56 (m, 1 H) 7.76 - 7.82 (m, 1 H) 7.87 - 7.94 (m, 1 H) 8.52 (s, 1 H). LC-MS: 379.2 [M+H]+, RT 0.66 min. 87 ácido 6-(2-(2-(dimetilamino)propan-2-il)-1 -metil-1 H-indol-5-il)-5-etil- 2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico LC-MS 380.3 [M-H]-, 382.4 [M+H]+, RT 0.67 min. (Método A). 88 ácido 5-etil-6-(1-metil-2-(2-(pirrolidin-1-il)propan-2-il)-1 H-indol-5-il)- 2-0X0-1 ,2-dihidropirid¡n-3-carboxílico LC-MS 406.4 [M-H]-, 408.4 [M+H]+, RT 0.95 min. (Método A). 89 ácido 6-(1.6-dimetil-2-(pirrolidin-1 -ilmetil)-1 H-indol-5-il)-5-etil-2-oxo- 1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico LC-MS 392.4 [M-H]", 394.5 [M+H]+, RT 0.69 min. (Método A). 90 ácido 6-(1.6-dimetil-2-(piperidin-1 -ilmetil)-1 H-indol-5-il)-5-etil-2-oxo- 1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico LC-MS 406.4 [M-H]-, 408.5 [M+H]+, RT 1.10 min. (Método B). 91 ácido 6-(6-cloro-1-metil-2-(morfolinometil)-1 H-indol-5-il)-5-etil-2- oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico LC-MS 428.2 [M-H]", 430.4 [M+H]+, RT 1.10 min. (Método B). 92 ácido 6-(6-cloro-2-((dietilamino)metil)-1 -metil-1 H-indol-5-il)-5-etil-2- oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico LC-MS 414.3/416.3 [M-H]-, 416.4/418.4 [M+H]+, RT 1.09 min. (Método B). 93 ácido 6-(6-cloro-2-((dimetilamino)metil)-1 -metil-1 H-indol-5-il)-5-etil- 2-0X0-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico LC-MS 386.3/388.2 [M-H]-, 388.3/390.3 [M+H]+, RT 0.68 min. (Método A). 94 ácido 6-(1.6-dimetil-2-(morfolinometil)-1 H-indol-5-il)-5-etil-2-oxo- 1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico LC-MS 408.3 [M-H]-, 410.4 [M+H]+, RT 0.66 min. (Método A). 95 ácido 6-(2-((dietilamino)metil)-1 6-dimetil-1 H-indol-5-il)-5-etil-2-oxo- 1 ,2-dihidrop¡ridin-3-carboxílico Cpto Nombre LC-MS 394.3 [M-H]", 396.4 [M+Hf , RT 1.05 min. (Método B). 96 ácido 6-(2-((dimetilamino)metil)-1.6-dimetil-1 H-indol-5-il)-5-etil-2- oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico LC-MS 366.3 [M-H]", 368.4 [M+H]+, RT 0.93 min. (Método B). 97 ácido 5-etil-6-(7-fluoro-1 -metil-2-(pirrolidin-1 -ilmetil)-1 H-indol-5-il)- 2-0X0-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico LC-MS 396.3 [M-H]', 398.4 [M+H]+, RT 0.68 min. (Método A). 98 ácido 5-etil-6-(7-fluoro-1 -metil-2-(morfolinometil)-1 H-indol-5-il)-2- oxo- 1 ,2-dihid ropirid in-3-carboxílico LC-MS 412.3 [M-H]", 414.4 [M+H]+, RT 0.66 min. (Método A). 99 ácido 6-(1 ,7-dimetil-2-(pirrolidin-1-ilmetil)-1 H-indol-5-il)-5-etil-2-oxo- 1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico LC-MS 392.3 [M-H]", 394.5 [M+Hf, RT 0.67 min. (Método A). 100 ácido 6-(1 ,7-dimetil-2-(piperidin-1-ilmetil)-1H-indol-5-il)-5-etil-2-oxo- 1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico LC-MS 406.3 [M-H]-, 408.5 [M+H]+, RT 0.71 min. (Método A). 101 ácido 6-(2-((dietilamino)metil)-7-fluoro-1 -metil-1 H-indol-5-il)-5-etil- 2-0X0-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico LC-MS 398.3 [M-H]", 400.4 [M+H]+, RT 0.66 min. (Método A). 102 ácido 5-etil-6-(7-fluoro-1-metil-2-(piperidin-1-ilmetil)-1 H-indol-5-il)- 2-0X0-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxilico LC-MS 410.3 [M-H]-, 412.4 [M+H]+, RT 0.70 min. (Método A). 103 ácido 6-(1 ,7-dimetil-2-(morfolinometil)-1 H-indol-5-il)-5-etil-2-oxo- 1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico LC-MS 408.4 [M-H]-, 410.4 [M+H]+, RT 0.68 min. (Método A). 104 ácido 6-(2-((dietilamino)metil)-1 ,7-dimetil-1 H-indol-5-il)-5-etil-2-oxo- 1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico LC-MS 394.3 [M-H]-, 396.4 [M+H]+, RT 0.70 min. (Método A). 105 ácido 6-(2-((dimetilamino)metil)-1 ,7-dimetil-1 H-indol-5-il)-5-etil-2- oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico LC-MS 366.3 [M-H]-, 368.4 [M+H]+, RT 0.98 min. (Método B). 106 ácido 6-(2-((dimet¡lamino)metil)-7-fluoro-1 -metil-1 H-indol-5-il)-5-etil- 2-0X0-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico LC-MS 370.3 [M-H]-, 372.4 [M+H]+, RT 0.63 min. (Método A). 107 ácido 5-etil-6-(6-metoxi-1-metil-2-(pirrolidin-1-ilmetil)-1 H-indol-5-il)- 2-0X0-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico LC-MS 408.3 [M-H]-, 410.5 [M+H]+, RT 0.67 min. (Método A). 108 ácido 5-etil-6-(6-metoxi-1-metil-2-(morfolinometil)-1 H-indol-5-il)-2- oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico LC-MS 424.3 [M-H]-, 426.4 [M+H]+, RT 1.12 min. (Método B). 109 ácido 6-(2-(azetidin-1 -ilmetil)-1 -metil-1 H-indol-5-il)-5-etil-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3,4-dicarboxílico Cpto Nombre LC-MS 410.2 [M+H]+, RT 0.77 min. 110 ácido 5-etil-6-(1-metil-2-(pirrolidin-1-ilmetil)-1HHndol-5-il)-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3,4-dicarboxílico 1H NMR (500 MHz, CHCI3-cf) d ppm 7.74 - 7.79 (m, 1 H) 7.54 - 7.60 (m, 1 H) 7.37 - 7.42 (m, 1 H) 6.83 - 6.87 (m, 1 H) 4.65 (s, 2 H) 3.89 (s, 3 H) 2.61 - 2.69 (m, 2 H) 2.15 - 2.21 (ni, 2 H) 2.07 (s, 2 H) 1 ,26 (s, 4 H) 1.01 - 1.09 (m, 3 H). LC-MS 424.3 [M+H]\ RT 0.81 min. 111 ácido 6-(2-((dimetilamino)metil)-1 -metil-1 H-indol-5-il)-5-etil-2-oxo- 1 ,2-dihidropiridin-3,4-d¡carboxíl¡co LC-MS 398.2 [M+H]+, RT 0.76 min.
EJEMPLO 112 Ácido 5-€til-6-(1-met¡l-2-((metilamino)metih-1H-indol-5-ih-2-oxo-1.2- dihidropiridin-3-carboxílico Paso 1 : 6-(2-((terc-butildimetilsililoxi)metil)-1 -metil-1 H-indol-5-il)- 1-(2.4-dimetoxibencil)-5-etil-2-oxo-1.2-dihidropiridin-3-carboxilato metílico La N-(1-(2-((terc-butildimetilsililoxi)metil)-1 -metil-1 H-indol-5- il)butiliden)-1-(2,4-dimetoxifenil)metanamina (5.94 g, 12.0 mmol), preparada de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 164, paso 1 , se suspendió en Ph20 (20 mL), para luego agregársele 2- (metoximetilen)malonato dimetílico (3.55 g, 20.4 mmol, 1.7 eq). La mezcla de reacción se calentó hasta llegar a 190 °C durante 1 hora antes de que se enfriara hasta llegar a temperatura ambiente, y se purificó mediante cromatografía de columna por aplicación de presión (flash) (EtOAc del 0 al 50 % en CH2CI2) para así obtener el compuesto base. LC-MS 605.5 [M+H]+, RT 1.75 min.
Paso 2: 1 -(2,4-dimetoxibencil)-5-etil-6-(2-(hidroximetil)-1 -metil-1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxilato metílico A la solución de cicloaducto obtenida antes (6.57 g, ca. 10.9 mmol) en THF (10 mL), se le agregó TBAF (11.4 ml_, 1.0 M in THF, 1 1.4 mmol, 1.05 eq) a 0 °C. La mezcla se dejó entibiar hasta llegar a temperatura ambiente, para luego agitarse durante 1 hora. El solvente se removió a presión reducida; luego, el producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna por aplicación de presión (flash) (EtOAc del 0 al 50 % en CH2CI2) para así obtener el compuesto base (3.08 g, 6.3 mmol) con un rendimiento del 52 % en 2 pasos. 1H N R (500 MHz, CHCI3-d) d ppm 0.92 - 1.00 (m, 3 H) 2.04 -2.13 (m, 2 H) 3.21 (s, 3 H) 3.76 (s, 3 H) 3.84 (s, 3 H) 3.95 (s, 3 H) 4.83 (s, 2 H) 4.97 (d, J=15.29 Hz, 1 H) 5.08 (d, J=15.45 Hz, 1 H) 6.16 (d, J=2.36 Hz, 1 H) 6.35 - 6.42 (m, 2 H) 6.77 - 6.84 (m, 2 H) 7.11 (s, 1 H) 7.25 (s, 1 H) 8.22 (s, 1 H). LC-MS 491.6 [M+H]+, RT 1.18 min.
Paso 3: 1 -(2.4-dimetoxibencil)-5-etil-6-(2-formil-1 -metil- H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxilato metílico A una solución del alcohol anterior (490 mg, ca. 1.0 mmol) en CH2CI2 (3 mL), se le agregó Mn02 (1.3 g, 15.0 mmol, 15.0 eq) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 2 horas, y la reacción se completó. La mezcla se filtró a través de Celite; luego, el sólido se lavó con CH2CI2 (5 x 25 mL). El solvente se removió a presión reducida; luego, el producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna por aplicación de presión (flash) (EtOAc del 0 al 30 % en CH2CI2) para así obtener el compuesto base (389 mg, 80 %). 1H NMR (500 MHz, CHCI3-d) d ppm 0.97 (t, J=7.53 Hz, 3 H) 2.05 - 2.13 (m, 2 H) 3.1 1 (s, 3 H) 3.77 (s, 3 H) 3.97 (s, 3 H) 4.13 (s, 3 H) 4.94 (d, J=15.37 Hz, 1 H) 5.13 (d, J=15.29 Hz, 1 H) 6.12 (d, J=2.36 Hz, 1 H) 6.39 (dd, J=8.43, 2.36 Hz, 1 H) 6.86 (d, J=8.43 Hz, 1 H) 7.00 (dd, J=8.63, 1.54 Hz, 1 H) 7.16 - 7.20 (m, 1 H) 7.22 (s, 1 H) 7.36 (d, J=8.67 Hz, 1 H) 8.22 (s, 1 H) 9.92 (s, 1 H). LC-MS 489.6 [M+H]+, RT 1.32 min.
Paso 4-6: Ácido 5-etil-6-(1-metil-2-((metilamino)metil)-1 H-indol-5-il)-2-oxo-1.2-dihidroDÍridin-3-carboxílico A una solución de aldehido (200 mg, 0.41 mmol) en DCE (2.0 mL), se le agregó metil amina (2.0 M en THF, 0.40 mL, 0.80 mmol, 2.0 eq) y HOAc (0.05 mL, 0.82 mmol, 2.0 eq) a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante 1 hora antes de agregársele NaBH(OAc)3 (174 mg, 0.82 mmol, 2.0 eq). Al terminar, la reacción se enfrió rápidamente con H20 y se extrajo con CH2CI2 (4 x 20 ml_). Las capas orgánicas combinadas se secaron con Na2S04 y se concentraron para obtener un producto crudo que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.
A una solución del producto de aminación reductiva (ca. 0.4 mmol) en CH2CI2 (2 ml_), se le agregó TFA (0.3 ml_, 4.0 mmol, 10 eq) a 0 °C. La mezcla se dejó entibiar hasta llegar a temperatura ambiente, para luego agitarse durante 1 hora. La reacción se monitoreó mediante LC-MS. El solvente se removió a presión reducida, y el producto crudo se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.
A una suspensión del producto crudo anterior (ca. 0.4 mmol) en THF (1 mL) y H20 (1 mL), se le agregó LiOH-H20 (168 mg, 4.0 mmol, 10 eq); luego, la mezcla se calentó hasta llegar a 65 °C se agitó durante 1 hora. Al terminar, la reacción se enfrió rápidamente con HCI a 4 N (1 mL), y la mezcla se filtró para así remover el desecho sólido. El filtrado se neutralizó con NaHC03 acuoso saturado hasta llegar a un pH de aprox. 7, para luego extraerse con CH2CI2 (5 x 20 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron con Na2S04 y se concentraron para obtener un producto crudo que se purificó mediante cromatografía de columna por aplicación de presión (flash) (MeOH de 0 a 10 % en CH2CI2) para así obtener el compuesto base.
H NMR (500 MHz, DMSO-cfe) d ppm 1.01 (t, J=7.49 Hz, 3 H) 2.43 (q, J=7.49 Hz, 2 H) 2.65 (s, 3 H) 3.86 (s, 3 H) 4.44 (s, 2 H) 6.80 (s, 1 H) 7.31 (dd, J=8.55, 1.69 Hz, 1 H) 7.66 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.76 (d, J=1.34 Hz, 1 H) 8.38 (s, 1 H). LC-MS 338.1 [M-H]~, 340.3 [M+H]+, RT 0.70 min.
Mediante la aplicación de los procedimientos descritos antes, los compuestos adicionales descritos en el presente documento se pueden preparar sustituyendo los materiales iniciales, reactivos y condiciones de reacción correspondientes, e incluyendo compuestos seleccionados entre: Cpto Nombre 113 ácido 6-(2-((terc-butilamino)metil)-1-metil-1 H-indol-5-il)-5-etil-2- oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.02 (t, J=7.49 Hz, 3 H) 1.19 (s, 9 H) 2.48 - 2.55 (m, 2 H) 3.79 (s, 3 H) 3.95 (s. br., 2 H) 6.45 (s, 1 H) 7.20 (d. J=8.51 Hz, 1 H) 7.46 (d, J=8.43 Hz, 1 H) 7.55 (s, 1 H) 7.98 (s. br., 1 H). LC-MS 380.1 [M-H]", 382.1 [M+H]+, RT 0.77 min. 114 ácido 6-(2-((bencilamino)metil)-1-metil-1 H-indol-5-il)-5-et¡l-2-oxo- 1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) d ppm 1.10 (t, J=7.53 Hz, 3 H) 2.56 (q, J=7.49 Hz, 2 H) 3.79 (s, 3 H) 3.94 (s, 2 H) 4.05 (s, 2 H) 6.58 (s, 1 H) 7.25 (dd, J=8.47, 1.69 Hz, 1 H) 7.27 - 7.33 (m, 1 H) 7.35 - 7.40 (m, 2 H) 7.40 - 7.45 (m, 2 H) 7.51 (d, J=8.51 Hz, 1 H) 7.64 (d, J=1 ,26 Hz, 1 H) 8.38 (s, 1 H). LC-MS 414.5 [M-H]', 416.8 [M+H]+, RT 0.89 min. 115 ácido 5-etil-6-(1-metil-2-((2-fenilpropan-2-ilamino)metil)-1 H-indol-5- il)-2-oxo-1 , 2-dihid ropi rid in-3-carboxílico 1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) d ppm 1.09 (t, J=7 59 Hz, 3 H) 1.65 (s, 6 H) 2.54 (q, J=7.59 Hz, 2 H) 3.66 (s, 3 H) 3.73 (s, 2 H) 6.51 (s, 1 H) 7.23 (d, J=7.96 Hz, 1 H) 7.28 - 7.35 (m, 1 H) 7.38 - 7.46 (m, 2 H) 7.48 (d, =8.51 Hz, 1 H) 7.58 - 7.64 (m, 3 H) 8.39 (s, 1 H). LC- MS 442.2 [M-H]-, 444.2 [M+H]+, RT 0.92 min. 116 ácido (R)-5-etil-6-(1-metil-2-((1-feniletilamino)metil)-1H-indol-5-il)- 2-OXO-1 ,2-dihidrop¡ridin-3-carboxílico H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.01 (t, J=7.45 Hz, 3 H) 1.31 (d, J=6.62 Hz, 3 H) 2.38 - 2.48 (m, 2 H) 3.71 (s, 2 H) 3.73 (s, 3 H) 3.77 - 3.83 (m, 1 H) 6.42 (s, 1 H) 7.14 - 7.22 (m, 1 H) 7.22 - 7.30 (m, 1 H) 7.32 - 7.38 (m, 2 H) 7.38 - 7.43 (m, 2 H) 7.54 (d, J=8.51 Hz, 1 H) 7.61 (s, 1 H) 8.32 (s, 1 H). LC-MS 428.3 [M-H]", 430.3 [M+H]+, RT 0.67 min. (Método de 1 min.). 117 ácido (S)-5-etil-6-(1 -metil-2-((1 -feniletilamino)metil)-1 H-indol-5-il)- 2-OXO-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxilico Cpto Nombre '? NMR (500 ???, DMSO-cfe) d ppm 1.01 (t, J=7.33 Hz, 3 H) 1.31 (d, J=6.31 Hz, 3 H) 2.38 - 2.48 (m, 2 H) 3.70 (s. br., 2 H) 3.73 (s, 3 H) 3.77 - 3.83 (m, 1 H) 6.41 (s, 1 H) 7.19 (d, J=8.51 Hz, 1 H) 7.22 - 7.30 (m, 1 H) 7.36 (t, J=7.29 Hz, 2 H) 7.38 - 7.45 (m, 2 H) 7.53 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.61 (s, 1 H) 8.30 (s. br., 1 H). LC-MS 428.9 [M-H]", 431.0 [M+H]+, RT 0.92 min. 118 ácido (R)-5-etil-6-(1 -metil-2-((1 -fenilpropilamino)metil)-1 H-indol-5- ¡l)-2-oxo-1 ,2-d¡hidropiridin-3-carboxílico 1H NMR (500 MHz, MeOH-cf4) d ppm 0.80 (t, J=7.41 Hz, 3 H) 1.06 - 1.14 (m, 3 H) 1.65 - 1.79 (m, 1 H) 1.83 - 1.94 (m, 1 H) 2.56 (q, J=7.54 Hz, 2 H) 3.65 (dd, J=8.87, 5.56 Hz, 1 H) 3.70 (s, 3 H) 3.74 - 3.85 (m, 2 H) 6.46 (s, 1 H) 7.23 (dd, J=8.47, 1.69 Hz, 1 H) 7.26 - 7.33 (m, 1 H) 7.35 - 7.40 (m, 4 H) 7.47 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.61 (d, J=1.34 Hz, 1 H) 8.37 (s, 1 H). LC-MS 442.0 [M-H]-, 444.0 [M+H]+, RT 0.64 min. (Método de 1 min.). 119 ácido (S)-5-etil-6-(1-metil-2-((1-fenilpropilamino)metil)-1 H-indol-5- il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 1H NMR (500 MHz, MeOH-d ) d ppm 0.80 (t, J=7.45 Hz, 3 H) 1.10 (t, J=7.53 Hz, 3 H) 1.65 - 1.78 (m, 1 H) 1.88 (ddd, J=13.22, 7.43, 5.75 Hz, 1 H) 2.57 (q, J=7.57 Hz, 2 H) 3.63 (dd, J=8.75, 5.36 Hz, 1 H) 3.69 (s, 3 H) 3.78 (s, 2 H) 6.45 (s, 1 H) 7.22 (dd, J=8.47, 1.62 Hz, 1 H) 7.29 (td, J=5.54, 3.19 Hz, 1 H) 7.34 - 7.42 (m, 4 H) 7.45 (d, J=8.43 Hz, 1 H) 7.60 (d, J=1 ,26 Hz, 1 H) 8.33 (s, 1 H). LC-MS 442.2 [M-H]", 444.3 [M+H]+, RT 0.62 min. (Método de 1 min.). 120 ácido 5-etil-6-(1 -metil-2-((piridin-2-ilmetilamino)metil)-1 H-indol-5-il)- 2-???-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) d ppm 1.10 (t, J=7.53 Hz, 3 H) 2.54 (q, J=7.54 Hz, 2 H) 3.84 (s, 3 H) 4.07 (s, 2 H) 4.13 (s, 2 H) 6.58 (s, 1 H) 7.25 (dd, J=8.43, 1.34 Hz, 1 H) 7.31 (dd, J=6.98, 5.24 Hz, 1 H) 7.52 (d, J=8.51 Hz, 1 H) 7.49 (d, J=7.80 Hz, 1 H) 7.63 (s, 1 H) 7.80 (td, J=7.68, 1.50 Hz, 1 H) 8.42 (s, 1 H) 8.53 (d, J=4.41 Hz, 1 H). LC-MS 415.2 [M-H]", 417.3 [M+H]+, RT 0.79 min. 121 ácido 6-(2-((bencil(metil)amino)metil)-1 -metil-1 H-indol-5-il)-5-etil-2- oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) d ppm 1.10 (t, J=7.57 Hz, 3 H) 2.53 (q, J=7.57 Hz, 2 H) 2.66 (s. br., 3 H) 3.77 (s, 3 H) 4.10 - 4.40 (m, 4 H) 6.83 (s. br., 1 H) 7.34 (d, J=7.88 Hz, 1 H) 7.38 - 7.56 (m, 5 H) 7.62 (d, J=8.51 Hz, 1 H) 7.74 (s, 1 H) 8.48 (s, 1 H). LC-MS 428.7 [M-H]", 431.1 [M+H]+, RT 0.91 min. 122 ácido 6-(2-((dimetilamino)metil)-1 -metil-1 H-indol-5-il)-5-etil-2-oxo- 1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico Cpto Nombre ?? NMR (500 ???, DMSO-cfe) d ppm 1.03 (t, J=7.49 Hz, 3 H) 2.21 (s, 6 H) 2.47 (q, J=7.49 Hz, 2 H) 3.58 (s, 2 H) 3.80 (s, 3 H) 6.45 (s, 1 H) 7.21 (dd, J=8.47, 1.69 Hz, 1 H) 7.53 (d, J=8.51 Hz, 1 H) 7.61 (s, 1 H) 8.25 (s. br., 1 H). LC-MS 352.3 [M-H]", 354.2 [M+Hf, RT 0.75 min. 123 ácido 6-(2-((dietilamino)metil)-1 -metil-1 H-indol-5-il)-5-etil-2-oxo- 1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 1H NMR (500 MHz, MeOH-of4) d ppm 1.11 (t, J=7.57 Hz, 3 H) 1.15 (t, J=7.04 Hz, 6 H) 2.56 (q, J=7.57 Hz, 2 H) 2.77 (q, J=7.04 Hz, 4 H) 3.88 (s, 3 H) 3.97 (s, 2 H) 6.58 (s, 1 H) 7.26 (dd, J=8.51 , 1.73 Hz, 1 H) 7.53 (d, J=8.51 Hz, 1 H) 7.65 (d, J=1 ,26 Hz, 1 H) 8.40 (s, 1 H). LC-MS 380.6 [M-H]", 383.0 [M+H]+, RT 0.75 min. ácido 5-etil-6-(1-metil-2-(pirrolidin-1-ilmetil)-1 H-indol-5-il)-2-oxo- 1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) d ppm 1.10 (t, J=7.53 Hz, 3 H) 1.93 (dt, J=6.76, 3.36 Hz, 4 H) 2.56 (q, J=7.57 Hz, 2 H) 2.91 (s. br., 4 H) 3.87 (s, 3 H) 4.14 (s, 2 H) 6.62 (s, 1 H) 7.28 (dd, J=8.51 , 1.73 Hz, 1 H) 7.54 (d, J=8.51 Hz, 1 H) 7.63 - 7.67 (m, 1 H) 8.38 (s, 1 H). LC-MS 378.3 [M-H]', 380.3 [M+H]+, RT 0.81 min. 125 ácido 5-etil-6-(2-((3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)-1 -metil-1 H-indol-5- il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) d ppm 1.11 (t, J=7.57 Hz, 3 H) 1.70 - 1.81 (m, 1 H) 2.17 (dt, J=14.19, 6.78 Hz, 1 H) 2.57 (q, J=7.57 Hz, 2 H) 2.61 - 2.71 (m, 2 H) 2.83 - 2.93 (m, 2 H) 3.84 - 3.98 (m, 2 H) 3.87 (s, 3 H) 4.34 - 4.41 (m, 1 H) 6.53 (s, 1 H) 7.25 (dd, J=8.51 , 1.89 Hz, 1 H) 7.51 (d, J=8.51 Hz, 1 H) 7.61 - 7.65 (m, 1 H) 8.38 (s, 1 H). LC-MS 394.2 [M-H]', 396.6 [M+H]\ RT 0.73 min. 126 ácido (S)-6-(2-((3-aminopirrolidin-1-il)metil)-1 -metil-1 H-indol-5-il)-5- etil-2-???- 1 , 2-d i h id rop i rid i ?-3-ca rboxíl ico 1H NMR (500 MHz, MeOH-cf4) d ppm 1.10 (t, J=7.57 Hz, 3 H) 2.31 (s. br., 1 H) 2.52 (q, J=7.67 Hz, 2 H) 2.70 (s. br., 1 H) 3.65 - 4.07 (m, 5 H) 3.99 (s. br., 3 H) 4.24 (s. br., 2 H) 7.00 (s. br., 1 H) 7.39 (d, J=8.20 Hz, 1 H) 7.68 (d, J=8.51 Hz, 1 H) 7.78 (s. br., 1 H) 8.49 (s, 1 H). LC-MS 393.0 [M-H]", 395.0 [M+H]\ RT 0.44 min. (Método de 1 min.). 127 ácido 5-etil-6-(1 -metil-2-((3-(metilamino)pirrolidin-1 -il)metil)-1 H- indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) d ppm 1.10 (t, J=7.57 Hz, 3 H) 2.27 - 2.36 (m, 1 H) 2.52 (q, J=7.57 Hz, 2 H) 2.61 - 2.72 (m, 1 H) 2.77 (s, 3 H) 3.65 - 3.87 (m, 4 H) 3.98 (s, 3 H) 4.03 - 4.15 (m, 1 H) 4.75 (s. br., 2 H) 6.95 (s. br., 1 H) 7.37 (dd, J=8.83, 1.58 Hz, 1 H) 7.66 (d, J=8.51 Hz, 1 H) 7.77 (s, 1 H) 8.49 (s, 1 H). LC-MS 407.2 [M-H]", 409.2 [M+H]+, RT 0.70 min.
Cpto Nombre 128 ácido 6-(2-((3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)met¡l)-1-metil-1 H-indol-5- il)-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxilico 1H NMR (500 MHz, MeOH-of4) d ppm 1.10 (t, J=7.53 Hz, 3 H) 1.84 - 1.93 (m, 1 H) 2.11 - 2.20 (m, 1 H) 2.50 (s, 6 H) 2.57 (q, J=7.57 Hz, 2 H) 2.60 - 2.74 (m, 2 H) 2.75 - 2.85 (m, 2 H) 3.31 - 3.36 (m, 1 H) 3.82 (d, J=15.00 Hz, 1 H) 3.85 (s, 3 H) 3.87 (d, J=15.00 Hz, 1 H) 6.49 (s, 1 H) 7.24 (dd, J=8.47, 1.62 Hz, 1 H) 7.49 (d, J=8.51 Hz, 1 H) 7.58 - 7.64 (m, 1 H) 8.35 (s, 1 H). LC-MS 421.4 [M-H]', 423.4 [M+Hf, RT 0.76 min. 129 ácido (f?)-5-etil-6-(2-((3-fluoropirrolidin-1 -il)metil)-1 -metil-1 H-indol- 5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxíhco 1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) d ppm 1.1 1 (t, J=7.53 Hz, 3 H) 1.92 - 2.09 (m, 1 H) 2.12 - 2.28 (m, 1 H) 2.46 - 2.53 (m, 1 H) 2.56 (q, J=7.53 Hz, 2 H) 2.69 - 2.83 (m, 1 H) 2.86 - 2.99 (m, 2 H) 3.87 (s, 3 H) 3.87 - 3.91 (m, 2 H) 5.07 - 5.17 (m, 1 H) 5.17 - 5.26 (m, 1 H) 6.51 (s, 1 H) 7.24 (dd, J=8.43, 1.42 Hz, 1 H) 7.51 (d, J=8.43 Hz, 1 H) 7.63 (s, 1 H) 8.41 (s, 1 H). LC-MS 396.4 [?-?G, 398.5 [M+H]+, RT 0.75 min. 130 ácido 5-etil-6-(1 -metil-2-((2-metilpirrolidin-1 -il)metil)-1 H-indol-5-il)- 2-???-1 ,2-dihidrop¡ridin-3-carboxílico 1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe) d ppm 1.02 (t, J=7.49 Hz, 3 H) 1.14 (d, J=5.99 Hz, 3 H) 1.36 (dq, J=12.15, 8.22 Hz, 1 H) 1.56 - 1.66 (m, 2 H) 1.88 - 2.02 (m, 1 H) 2.18 (q, J=8.56 Hz, 1 H) 2.46 (q, J=7.51 Hz, 2 H) 2.75 - 2.85 (m, 1 H) 3.27 - 3.32 (m, 1 H) 3.37 - 3.41 (m, 1 H) 3.82 (s, 3 H) 4.05 (s, 1 H) 4.15 (d, J=13.56 Hz, 1 H) 6.46 (s, 1 H) 7.20 (dd, J=8.47, 1.69 Hz, 1 H) 7.53 (d, J=8.51 Hz, 1 H) 7.61 (d, J=1 ,26 Hz, 1 H) 8.27 (s. br., 1 H). LC-MS 392.0 [?-?G, 394.5 [M+H]+, RT 0.80 min. 131 ácido 5-etil-6-(1 -metil-2-((2-fenilpirrolidin-1 -il)metil)-1 H-indol-5-il)-2- oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe) d ppm 1.01 (t, J=7.49 Hz, 3 H) 1.64 - 1.85 (m, 2 H) 2.13 - 2.26 (m, 1 H) 2.26 - 2.37 (m, 1 H) 2.44 (q, J=7.49 Hz, 2 H) 2.91 - 3.01 (m, 1 H) 3.35 - 3.44 (m, 2 H) 3.57 - 3.64 (m, 1 H) 3.60 (s, 3 H) 3.71 - 3.81 (m, 1 H) 6.46 (s, 1 H) 7.18 (dd, J=8.43, 1.73 Hz, 1 H) 7.23 - 7.31 (m, 1 H) 7.36 (t, J=7.57 Hz, 2 H) 7.43 - 7.52 (m, 3 H) 7.60 (d, J=1.18 Hz, 1 H) 8.31 (s. br., 1 H). LC-MS 454.0 [M-H]-, 456.4 [M+H]+, RT 0.93 min. 132 ácido (f?)-5-etil-6-(2-((2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)metil)-1-metil- 1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico Cpto Nombre ? NMR (500 MHz, MeOH-cf4) d ppm 1.1 1 (t, J=7.53 Hz, 3 H) 1.68 - 1.88 (m, 3 H) 2.00 - 2.10 (m, 1 H) 2.56 (q, J=7.51 Hz, 2 H) 3.04 - 3.10 (m, 1 H) 3.31 - 3.34 (m, 1 H) 3.57 (d, J=5.36 Hz, 2 H) 3.80 - 3.92 (m, 2 H) 3.90 (s, 3 H) 4.42 (d, J= 3.71 Hz, 1 H) 6.58 (s, 1 H) 7.26 (dd, J=8.51 , 1.73 Hz, 1 H) 7.53 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.64 (d, J=1.10 Hz, 1 H) 8.39 (s, 1 H). LC-MS 408.2 [M-H]", 410.5 [M+H]+, RT 0.75 min. 133 ácido 5-etil-6-(1-metil-2-(piperidin-1-ilmetil)-1 H-indol-5-il)-2-oxo- 1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe) d ppm 1.02 (t, J=7.53 Hz, 3 H) 1.40 (s. br., 2 H) 1.45 - 1.56 (m, 4 H) 2.38 - 2.45 (m, 4 H) 2.45 (q, J=7.53 Hz, 2 H) 3.64 (s. br., 2 H) 3.82 (s, 3 H) 6.45 (s, 1 H) 7.21 (dd, J=8.47, 1.69 Hz, 1 H) 7.55 (d, J=8.35 Hz, 1 H) 7.62 (s, 1 H) 8.32 (s, 1 H). LC-MS 392.2 [M-H]', 394.4 [M+H]\ RT 0.77 min. 134 ácido 6-(2-((3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il)metil)-1-metil-1 H-indol- 5-il)-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.04 (t, J=7.49 Hz, 3 H) 2.47 - 2.53 (m, 2 H) 2.76 (t, J=5.64 Hz, 2 H) 2.82 (t, J=5.60 Hz, 2 H) 3.64 (s, 2 H) 3.82 (s, 3 H) 3.85 (s, 2 H) 6.52 (s, 1 H) 6.98 - 7.06 (m, 1 H) 7.06 - 7.14 (m, 3 H) 7.22 (dd, J=8.51 , 1.66 Hz, 1 H) 7.51 (d, J=8.51 Hz, 1 H) 7.62 (s, 1 H) 8.15 (d, J=4.57 Hz, 1 H). LC-MS 440.4 [M-H]', 442.5 [M+H]+, RT 0.89 min. 135 ácido 6-(2-((5H-pirrolo[3,4-b]piridin-6(7H)-il)metil)-1-metil-1 H-indol- 5-il)-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) d ppm 1.1 1 (t, J=7.53 Hz, 3 H) 2.55 - 2.63 (m, 2 H) 3.88 (s, 3 H) 4.03 (d, J=5.75 Hz, 4 H) 4.16 (s, 2 H) 6.56 (s, 1 H) 7.25 (dd, J=7.49, 4.89 Hz, 2 H) 7.46 (d, J=8.12 Hz, 1 H) 7.61 (s, 1 H) 7.68 (d, J=7.57 Hz, 1 H) 8.24 (s. br., 1 H) 8.32 (d, J=4.34 Hz, 1 H). LC-MS 427.0 [M-H]', 429.0 [M+H]\ RT 0.53 min. (Método de 1 min ). 136 ácido 5-etil-6-(1-metil-2-((tetrahidro-1 H-pirrolo[3,4-b]piridin- 6(2H,7H,7aH)-il)metil)-1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3- carboxílico 1H NMR (500 MHz, MeOH-cf4) d ppm 1.10 (t, J=7.57 Hz, 3 H) 1.81 (s. br., 2 H) 1.96 (s. br., 3 H) 2.52 (q, J=7.25 Hz, 2 H) 3.05 (s. br., 2 H) 3.40 - 3.47 (m, 1 H) 3.60 - 3.90 (m, 3 H) 3.94 - 4.25 (m, 2 H) 4.00 (s, 3 H) 4.85 - 5.15 (m, 2 H) 7.03 (s. br., 1 H) 7.38 (d, J=8.20 Hz, 1 H) 7.67 (d, J=8.83 Hz, 1 H) 7.77 (s, 1 H) 8.49 (s. 1 H). LC- MS 433.0 [M-H]', 435.0 [M+H]+, RT 0.49 min. (Método de 1 min.). 137 ácido 5-etil-6-(1 -metil-2-(morfolinometil)-1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico Cpto Nombre ?? NMR (500 ???, DMSO-cfe) d ppm 1.02 (t, J=7.49 Hz, 3 H) 2.37 - 2.45 (m, 4 H) 2.46 (q, J=7.49 Hz, 2 H) 3.57 (t, J=4.45 Hz, 4 H) 3.67 (s, 2 H) 3.83 (s, 3 H) 6.47 (s, 1 H) 7.21 (dd, J=8.51 , 1.66 Hz, 1 H) 7.55 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.62 (s, 1 H) 8.29 (s. br., 1 H). LC- MS 394.5 [M-H]", 396.5 [M+H]+, RT 0.76 min. 138 ácido 6-(2-((c/s-2.6-dimetilmorfolino)metil)-1 -metil-1 H-indol-5-il)-5- etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) d ppm 1.10 (t, J=7.49 Hz, 3 H) 1.10 - 1.13 (m, 6 H) 1.73 - 1.84 (m, 2 H) 2.56 (q, J=7.49 Hz, 2 H) 2.78 - 2.82 (m, 2 H) 3.62 - 3.71 (m, 2 H) 3.69 (s, 2 H) 3.86 (s, 3 H) 6.47 (s, 1 H) 7.23 (dd, J=8.47, 1.46 Hz, 1 H) 7.49 (d, J=8.51 Hz, 1 H) 7.59 - 7.64 (m, 1 H) 8.36 (s, 1 H). LC-MS 423.0 [M-H]", 425.0 [M+H]+, RT 0.54 min. (Método de 1 min.). 139 ácido 5-etil-6-(1 -metil-2-(piperazin-1 -ilmetil)-1 H-indol-5-il)-2-oxo- 1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) d ppm 1.10 (t, J=7.45 Hz, 3 H) 2.46 - 2.59 (m, 2 H) 3.28 - 3.34 (m, 4 H) 3.34 - 3.41 (m, 4 H) 3.53 (s, 2 H) 3.92 (s, 3 H) 6.71 (s. br., 1 H) 7.31 (d, J=7.64 Hz, 1 H) 7.60 (d, J=8.51 Hz, 1 H) 7.70 (s, 1 H) 8.48 (s, 1 H). LC-MS 393.0 [M-H]", RT 0.55 min. (Método de 1 min.). 140 ácido 5-etil-6-(1-metil-2-((4-metilp¡perazin-1-il)metil)-1 H-indol-5-il)- 2-OXO-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 1H NMR (500 MHz, MeOH-cf4) d ppm 1.10 (t, J=7.57 Hz, 3 H) 2.41 (s, 3 H) 2.56 (q, J=7.78 Hz, 2 H) 2.45 - 2.70 (m, 6 H) 3.07 - 3.11 (m, 2 H) 3.75 (s, 2 H) 3.86 (s, 3 H) 6.49 (s, 1 H) 7.24 (dd, J=8.51 , 1.58 Hz, 1 H) 7.50 (d, J=8.51 Hz, 1 H) 7.62 (d, J=1 ,26 Hz, 1 H) 8.36 (s, 1 H). LC-MS 407.3 [M-H]", 409.7 [M+H]+, RT 0.77 min. 141 ácido 5-etil-6-(2-((4-isopropilpiperazin-1-il)metil)-1-met¡l-1H-indol-5- il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) d ppm 1.10 (t, J=7.57 Hz, 3 H) 1.41 (d, J=6.62 Hz, 6 H) 2.53 (q, J=7.54 Hz, 2 H) 3.18 - 3.30 (m, 2 H) 3.42 - 3.53 (m, 2 H) 3.57 - 3.76 (m, 5 H) 3.96 (s, 3 H) 4.47 (s. br., 2 H) 6.87 (s. br., 1 H) 7.35 (dd, J=8.55, 1.69 Hz, 1 H) 7.65 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.75 (d, J=1.18 Hz, 1 H) 8.49 (s, 1 H). LC-MS 435.3 [M-H]", 437.3 [M+H]+, RT 0.84 min. 142 ácido 6-(2-(2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-ilmetil)-1 -metil-1 H-indol- 5-il)-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) d ppm 1.10 (t, J=7.53 Hz, 3 H) 1.87 - 1.92 (m, 1 H) 2.25 - 2.31 (m, 1 H) 2.54 (q, J=7.36 Hz, 2 H) 3.04 (s. br., 1 H) 3.21 - 3.27 (m, 1 H) 3.29 - 3.34 (m, 2 H) 3.90 (s, 3 H) 3.99 - 4.06 (m, 1 H) 4.15 (d, J=13.95 Hz, 1 H) 4.31 (s. br., 2 H) 6.61 (s, 1 H) 7.27 (d, J=8.12 Hz, 1 H) 7.57 (d, J=8.51 Hz, 1 H) 7.66 (s, 1 H) 8.48 (s, 1 H). LC-MS 405.1 [M-H]", 407.1 [M+H]+, RT 0.74 min.
Cpto Nombre 143 ácido 6-(2-(((1R,5S,6s)-6-(dibencilamino)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan- 3-il)metil)-1 -metil-1 H-indol-5-il)-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3- carboxílico 1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe) d ppm 1.03 (t, J=7.53 Hz, 3 H) 1 ,25 (S, 2 H) 1.96 - 2.03 (m, 1 H) 2.31 (d, J=8.51 Hz, 2 H) 2.46 (q, J=7.51 Hz, 2 H) 2.77 (d, J=8.83 Hz, 2 H) 3.55 (s, 4 H) 3.70 (s, 2 H) 3.72 (s, 3 H) 6.39 (s, 1 H) 7.18 - 7.28 (m, 7 H) 7.28 - 7.34 (m, 4 H) 7.57 (d, J=8.51 Hz, 1 H) 7.62 (d, J=1.58 Hz, 1 H) 8.35 (s, 1 H). LC- MS 585.3 [M-H]-, 587.4 [M+H]+, RT 1.13 min. 144 ácido 6-(2-((4-acet¡lpiperazin-1-il)metil)-1-met¡l-1 H-indol-5-il)-5-etil- 2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) d ppm 1.10 (t, J=7.53 Hz, 3 H) 2.16 (s, 3 H) 2.52 (q, J=7.51 Hz, 2 H) 3.06 - 3.35 (m, 4 H) 3.45 - 3.75 (m, 4 H) 3.97 (s, 3 H) 4.73 (s, 2 H) 7.00 (s. br., 1 H) 7.40 (dd, J=8.59, 1.58 Hz, 1 H) 7.70 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.80 (s, 1 H) 8.49 (s, 1 H). LC-MS 435.2 [M-H]", 437.2 [M+H]+, RT 0.73 min. 145 ácido 5-etil-6-(1-metil-2-((N-metilacetamido)metil)-1 H-indol-5-il)-2- oxo-1 ,2-dihidropirid¡n-3-carboxílico 1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe) d ppm 1.01 (t, J=7.41 Hz, 3 H) 2.02 - 2.14 (m, 3 H) 2.44 (q, J=7.41 Hz, 2 H) 2.89 (s, 0.75 H) 2.95 (s, 2.25 H) 3.70 - 3.78 (m, 3 H) 4.74 (s, 1.5 H) 4.82 (s, 0.5 H) 6.30 (s, 0.25 H) 6.51 (s, 0.75 H) 7.22 (dd, J=8.47, 1.69 Hz, 1 H) 7.50 - 7.62 (m, 1 H) 7.62 - 7.68 (m, 1 H) 8.34 (s, 1 H) 13.20 (s. br., 1 H). La amida existe como una mezcla 3:1 de dos rotámeros. LC-MS 380.2 [M-H]", 382.2 [M+H]+, RT 0.97 min. 146 ácido 6-(2-(((3aR,4R,7aS)-4-(bencil(metil)amino)-1 H-isoindol- 2(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)-il)metil)-1-metil-1H-indol-5-il)-5-etil-2- oxo-1, 2-dihidropiridin-3-carboxílico LC-MS 553.5 [M+H]+, RT 1,25 min. 147 ácido 6-(2-(((3aR,4R,6aS)-4- (dimetilamino)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1 H)-il)metil)-1-metil- 1 H-indol-5-il)-5-etil-2-oxo-1 ,2-d¡hidropiridin-3-carboxílico LC-MS 463.2 [M+H]+, RT 0.62 min. 148 ácido 5-etil-6-(1-metil-2-(((3aR,4R,7aS)-4-(metilamino)-1H- isoindol-2(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)-il)metil)-1H-¡ndol-5-il)-2-oxo- 1,2-dihidropiridin-3-carboxílico LC-MS 463.5 [M+Hf, RT 0.59 min. 149 ácido 6-(2-(((3aR,4R,7aS)-4-(dimetilamino)-1H-isoindol- 2(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)-il)metil)-1-metil-1H-indol-5-il)-5-etil-2- oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico Cpto Nombre '? NMR (500 ???, MeOH-d4) d ppm 8.50 (s, 1 H) 7.77 (s, 1 H) 7.66 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.37 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.07 (s, 1 H) 3.97 (d, J=5.36 Hz, 4 H) 3.22 - 3.36 (m, 13 H) 2.98 (s, 2 H) 2.85 - 2.94 (m, 5 H) 2.52 (d, J=7.41 Hz, 2 H) 1.09 (t, J=7.41 Hz, 3 H). LC-MS 477.3 [M+H]+, RT 0.60 min. 150 ácido 6-(2-(aminometil)-1 -metil-1 H-indol-5-il)-5-etil-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico LC-MS 326.2 [M+H]\ RT 0.67 min.
EJEMPLO 151 Ácido 5-et¡l-2-oxo-6-(1-(pirrolidin-1-in-2.3-dihidro-1H-pirrolon.2-a1indol-7- in-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico Paso 1-2: 7-bromo-2,3-dihidro-1H-pirroloM,2-alindol-1-ona A una solución de KOtBu (1.0 g, 8.9 mmol) en benceno (20 se le agregó 5-bromo-1 H-indol-2-carbox¡lato etílico (2.3 g, 8.6 mmol) como solución en benceno (40 ml_) a temperatura ambiente. A la lechada blanca resultante, se le agregó metilacrilato (1.5 mL, 17.1 mmol). La solución combinada se calentó a 80 °C durante 1 hora; luego, se enfrió hasta llegar a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas más. Luego, la mezcla de reacción se vertió en H20 (100 mL), y el pH se ajustó en 4 con HCI concentrado. Luego, la fase acuosa se extrajo con CH2CI2 (2 x 200 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con H20 y se secaron con Na2S04, para luego filtrarse y concentrarse. Luego, el residuo crudo se disolvió en EtOH (30 mL), se agregó HCI a 4 M (10 mL), y la mezcla se calentó hasta la temperatura de reflujo. Después de agitarse a temperatura de reflujo durante 3.5 horas, la mezcla de reacción se enfrió hasta llegar a temperatura ambiente y se neutralizó con NaHC03 acuoso saturado. Luego, la fase acuosa se lavó con Et20 (2 x 100 mL). La fase orgánica combinada se secó con MgS04, se filtró y concentró para así obtener el compuesto base como un sólido blancuzco (1.3 g, 61 %). 1H NMR (500 MHz, CHCI3-d) d ppm 3.22 - 3.29 (m, 2 H) 4.42 -4.49 (m, 2 H) 6.95 (d, J=0.71 Hz, 1 H) 7.31 - 7.36 (m, 1 H) 7.45 (dd, J=8.83, 1.81 Hz, 1 H) 7.92 (d, J=1.42 Hz, 1 H). LC-MS 252.2 [M+H]+, RT 1 ,22 min.
Paso 3-4: 7-bromo-1-(terc-butildimetilsililoxiV2.3-dihidro-1H-pirroloH .2-alindol A una suspensión de 7-bromo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol- 1-ona (1.1 g, 4.4 mmol) en MeOH (20 mL), enfriada hasta llegar a 0 °C, se le agregó NaBH4 (0.33 g, 8.8 mmol). Después de agitarse a 0 °C durante 1 hora, la reacción se enfrió rápidamente con H2O, para luego extraerse con CH2CI2. Las fases orgánicas combinadas se secaron con Na2S04, se filtraron y concentraron para así obtener un sólido blanco que se usó sin purificación adicional. El sólido crudo se disolvió en CH2CI2 (20 mL), y se agregó TBSCI (0.7 g, 4.4 mmol) e imidazol (0.33 g, 4.4 mmol). Después de agitarse a temperatura ambiente durante 1 hora, la mezcla de reacción se vertió en H20 y se extrajo con CH2CI2. Las fases orgánicas combinadas se secaron con Na2S04, se filtraron y concentraron para así obtener el compuesto base como un sólido blanco (1 ,26 g, 79 %). 1H NMR (500 MHz, CHCI3-d) d ppm -0.05 (s, 3 H) 0.00 (s, 3 H) 0.72 - 0.76 (m, 9 H) 2.28 - 2.36 (m, 1 H) 2.61 - 2.70 (m, 1 H) 3.76 - 3.83 (m, 1 H) 3.99 - 4.08 (m, 1 H) 5.14 - 5.19 (m, 1 H) 6.06 (t, J=0.75 Hz, 1 H) 6.92 - 6.96 (m, 1 H) 7.04 (dd, J=8.59, 1.89 Hz, 1 H) 7.52 (dd, J=1.85, 0.43 Hz, 1 H). LC-MS 368.7 [M+H]+, RT 1.14 min.
Paso 5: 1-(1-(terc-but¡ldimet¡lsililoxi)-2.3-dihidro-1 H-pirroloM ,2-a1indol-7-il)butan-1 -ona A una solución de 7-bromo-1-(terc-butildimetilsililoxi)-2,3-dihidro- 1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol (4.1 g, 11 ,2 mmol) en THF (60 mL), enfriada hasta llegar a -78 °C, se le agregó n-BuLi (7.7 mL, 1.6 M, 12.3 mmol) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 5 minutos antes de agregársele N-metoxi-N-metilbutiramida (1.6 g, 12.3 mmol). La solución naranja resultante se dejó entibiar lentamente hasta llegar a temperatura ambiente, para luego enfriarse rápidamente con una solución saturada de NH4CI. La mezcla de reacción se vertió en H20 (100 mL) y se extrajo con Et20 (2 x 100 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron con gS04, se filtraron y concentraron en vacío para así obtener el compuesto base como un sólido blanco (4.0 g, 99 %). 1H N R (500 MHz, CHCI3-d) d ppm -0.06 (s, 3 H) 0.00 (s, 3 H) 0.73 (s, 9 H) 0.83 (t, J=7.41 Hz, 3 H) 1.57 - 1.64 (m, 2 H) 2.27 - 2.36 (m, 1 H) 2.59 - 2.69 (m, 1 H) 2.78 - 2.84 (m, 2 H) 3.80 - 3.87 (m, 1 H) 4.04 - 4.1 1 (m, 1 H) 5.13 - 5.19 (m, 1 H) 6.23 (t, J=0.71 Hz, 1 H) 7.04 - 7.10 (m, 1 H) 7.65 (dd, J=8.59, 1.66 Hz, 1 H) 8.09 (d, J=1.10 Hz, 1 H). LC-MS 358.6 [M+H]+, RT 1.09 min.
Paso 6: N-(1-(1-(terc-butildimetilsililoxi)-2.3-dihidro-1 H-pirrolof1.2-a1indol-7-il)butiliden)-1-(2,4-dimetoxifenil)metanamina A una solución de 1-(1-(terc-butildimetilsililoxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1 ,2-a]indol-7-il)butan-1-ona (4.0 g, 11 ,2 mmol) en CH2CI2 (50 mL), enfriada hasta llegar a 0 °C, se le agregó amina dimetoxibencílica (1.9 mL, 12.3 mmol) y Et3N (4.7 mL, 34 mmol). A esta mezcla, se le agregó una solución de TiCI (6.8 mL, 1 M, 6.8 mmol) en CH2CI2 gota a gota a través de un embudo. Luego de finalizar la adición, la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas antes de enfriarse rápidamente con una solución saturada de NaHC03. La fase acuosa se extrajo con CH2CI2, y las fases orgánicas combinadas se secaron con Na2S04l para luego filtrarse y concentrarse hasta obtener un producto crudo que se usó inmediatamente sin purificación adicional. LC-MS 507.8 [M+H]+, RT 0.90 min.
Paso 7: 6-(1-(terc-butildimetilsililoxi)-2.3-dih¡dro-1 H-pirrolofl .2-a1indol-7-il)-1-(2,4-dimetoxibencil)-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxilato metílico Una solución de 4 N-(1-(1-(terc-butildimetilsililoxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-7-il)butiliden)-1-(2,4-dimetoxifenil)metanamina (5.7 g, 1 1 ,2 mmol) y 2-(metoximetilen)malonato dimetílico (2.55 g, 14.4 mmol) en PhaO (10 mL) se calentó a 220 °C durante 30 minutos. Luego, la mezcla de reacción se enfrió hasta llegar a temperatura ambiente y se cargó directamente en gel de sílice eluyendo con hexanos/EtOAc (9:1) para así obtener el compuesto base como una espuma naranja (1.7 g, 25 %). 1H NMR (500 MHz, CHC -cf) d ppm -0.04 (s, 3 H) -0.01 (d, J=5.28 Hz, 3 H) 0.71 - 0.78 (m, 12 H) 1.85 - 1.94 (m, 2 H) 2.26 - 2.37 (m, 1 H) 2.60 - 2.70 (m, 1 H) 2.96 (s, 1 H) 3.02 (s, 1 H) 3.55 (d, J=1.73 Hz, 3 H) 3.74 (d, J=4.65 Hz, 3 H) 3.77 - 3.88 (m, 1 H) 4.01 - 4.11 (m, 1 H) 4.70 - 4.80 (m, 1 H) 4.81 - 4.95 (m, 1 H) 5.11 - 5.22 (m, 1 H) 5.95 (dd, J=15.64, 2.40 Hz, 1 H) 6.03 (d, J=7.17 Hz, 1 H) 6.14 - 6.19 (m, 1 H) 6.51 - 6.56 (m, 1 H) 6.57 - 6.64 (m, 1 H) 6.81 - 6.94 (m, 1 H) 6.97 - 7.02 (m, 1 H) 8.02 (d, J=1.18 Hz, 1 H). i 1 Paso 8: 1-(2^-dimetoxibenc¡l)-5-etil-6-(1-hidroxi-2,3-dihidro-1 H-pirrolon .2-a1indol-7-il)-2-oxo- ,2-dihidropirídin-3-carboxilato metílico A urta solución de 6-(1-(terc-butildimetílsililoxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-7-il)-1-(2,4-dimetoxibenci^ carboxilato metílico (1.7 g, 2.8 mmol) en THF (40 mL), se le agregó una solución de TBAF (2.9 mL, 1 M, 2.9 mmol). La solución roja oscura se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente y luego se concentró. El residuo crudo se purificó en gel de sílice eluyendo con EtOAc para así obtener el compuesto base como un aceite amarillo (1.3 g, 93 %). 1H NMR (500 MHz, CHCI3-d) d ppm 0.921 - 0.96 (m, 3 H) 1 ,25 (t, J=7.13 Hz, 1 H) 2.30 (s. br., 1 H) 2.58 (ddd, J=13.60, 7.25, 3.59 Hz, 1 H) 2.82 -2.93 (m, 1 H) 3.16 - 3.21 (m, 3 H) 3.73 (d, J=1.34 Hz, 3 H) 3.88 - 3.95 (m, 3 H) 4.02 - 4.09 (m, 1 H) 4.19 - 4.29 (m, 1 H) 4.89 - 5.09 (m, 2 H) 5.36 (td, J=6.09, 2.72 Hz, 1 H) 6.14 (t, J=2.56 Hz, 1 H) 6.28 - 6.39 (m, 2 H) 6.65 - 6.80 (m, 2 H) 7.11 (d, J=4.73 Hz, 1 H) 7.19 (dd, J=13.95, 8.35 Hz, 1 H) 8.21 (d, J=0.79 Hz, 1 H). LC-MS 503.6 [M+H]+, RT 0.73 min.
Paso 9: 1-(2.4-dimetoxibenc¡n-5-etil-2-oxo-6-(1-oxo-2.3-dihidro-1 H-pirroloM .2-a1indol-7-ilV1.2-d¡h¡dropiridin-3-carboxilato metílico (922-148) A una solución de 1-(2,4-dimetoxibencil)-5-etil-6-(1-hidroxi-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-7-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxilato metílico (1.3 g, 2.6 mmol) en CH2CI2 (20 mL), se le agregó Mn02 en dos lotes en un lapso de 2 horas (2.3 g, 26 mmol). Luego, la mezcla de reacción se filtró a través de Celite y se concentró para así obtener el compuesto base como un sólido naranjo (1.1 g, 85 %). 1H NMR (500 MHz, CHCI3-d) d ppm 0.86 (t, J=7.49 Hz, 3 H) 1.92 - 2.01 (m, 2 H) 3.04 (s, 3 H) 3.14 - 3.20 (m, 2 H) 3.66 (s, 3 H) 3.86 (s, 3 H) 4.39 (t, J=6.27 Hz, 2 H) 4.78 - 4.90 (m, 1 H) 4.98 - 5.08 (m, 1 H) 6.03 (d, J=2.21 Hz, 1 H) 6.28 (d, J=5.52 Hz, 1 H) 6.67 - 6.77 (m, 1 H) 6.80 - 6.88 (m, 2 H) 7.30 (d, J=8.51 Hz, 1 H) 8.12 (s, 1 H). LC-MS 499.4 [M-H]", RT 1 ,22 min.
Paso 10-12: Acido 5-etil-2-oxo-6-(1-(pirrolidin-1-il)-2,3-dihidro-1 H-pirrolof 1 ,2-a]indol-7-il)-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico A una solución de 1-(2,4-dimetoxibencil)-5-etil-2-oxo-6-(1-oxo-2,3-d¡h¡dro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-7-il)-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxilato metílico (0.1 1 g, 0.22 mmol) en DCE (2 mL), se le agregó pirrolidina (80 pL, 0.88 mmol) y AcOH (30 pL). Después de agitarse a temperatura ambiente durante 1 hora, se agregó NaBH(OAc)3 (0.1 g, 0.44 mmol), y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas más antes de agregársele TFA (1.5 mL). Después de agitarse durante 30 minutos, la mezcla de reacción se concentró, y el residuo crudo se disolvió en THF (1 mL); luego, se agregó NaOH acuoso (2 mL, 4 M), y la mezcla resultante se calentó hasta llegar a 60 °C durante 15 horas. Luego, la mezcla de reacción se vertió en H20, se acidificó con HCI a 4 M y se extrajo con CH2CI2 (2 x 30 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron con Na2S04, se filtraron y concentraron en vacío para así obtener un aceite crudo, que se trituró con Et20 para así obtener el compuesto base como un sólido naranjo (35 mg, 41 %) en 3 pasos. 1H NMR (500 MHz, CHCI3-d) d ppm 1.19 - 1 ,23 (t, J=7.49 Hz, 3 H) 2.15 - 2.29 (m, 4 H) 2.57 - 2.71 (m, 4 H) 3.27 (d, J=7.96 Hz, 1 H) 3.31 - 3.37 (m, 1 H) 3.69 - 3.76 (m, 1 H) 3.94 - 4.02 (m, 1 H) 4.29 - 4.37 (m, 1 H) 4.42 (s, 1 H) 5.11 - 5.16 (m, 1 H) 6.74 (s, 1 H) 7.35 (dd, J=8.47, 1.69 Hz, 1 H) 7.50 (d, J=8.51 Hz, 1 H) 7.84 (d, J=1.18 Hz, 1 H) 8.52 - 8.56 (m, 1 H). LC-MS 390.0 [M-H]-, RT 0.57 min.
Mediante la aplicación de los procedimientos descritos antes, los compuestos adicionales descritos en el presente documento se pueden preparar sustituyendo los materiales iniciales, reactivos y condiciones de reacción correspondientes, e incluyendo compuestos seleccionados entre: Cpto Nombre 152 ácido 6-(1-(dimetilamino)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-7-il)-5- etil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico 1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe) d ppm 1.02 (t, J=7.49 Hz, 3 H) 2.44 (q, J=7.41 Hz, 2 H) 2.72 - 2.88 (m, 6 H) 2.89 - 2.99 (m, 1 H) 3.02 - 3.13 (m, 1 H) 4.21 - 4.38 (m, 3 H) 5.11 - 5.20 (m, 1 H) 6.79 (s, 1 H) 7.31 (dd, J=8.47, 1.54 Hz, 1 H) 7.62 (d, J=8.43 Hz, 1 H) 7.80 (d, J=0.95 Hz, 1 H) 8.40 (s, 1 H) 10.52 - 10.65 (m, 1 H) 13.21 - 13.35 (m, 1 H). LC-MS 364.2 [M-H]", RT 0.50 min. 153 ácido 6-(1-(3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1 ,2- a]indol-7-il)-5-etil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico 1H NMR (500 MHz, DMSO-cf6) d ppm 1.03 (t, J=7.49 Hz, 3 H) 1.60 - 1.71 (m, 1 H) 1.86 - 1.97 (m, 1 H) 2.24 (d, J=1.81 Hz, 6 H) 2.60 - 2.85 (m, 4 H) 2.86 - 2.96 (m, 2 H) 4.06 - 4.15 (m, 2 H) 4.16 - 4.24 (m, 2 H) 4.24 - 4.30 (m, 1 H) 6.36 - 6.42 (m, 1 H) 7.15 - 7.21 (m, 1 H) 7.42 - 7.47 (m, 1 H) 7.60 - 7.64 (m, 1 H) 8.16 - 8.22 (m, 1 H). LC- MS 433.2 [M-H]", RT 0.50 min. 154 ácido 5-etil-2-oxo-6-(1-(piperidin-1-il)-2,3-dih¡dro-1H-pirrolo[1 ,2- a]indol-7-il)-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico Cpto Nombre ?? NMR (500 ???, DMSO-ofe) d ppm 1.02 (t, J=7.49 Hz, 3 H) 1.32 - 1.40 (m, 1 H) 1.70 (s. br., 2 H) 1.79 - 1.92 (m, 1 H) 2.44 (m, J=7.50 Hz, 2 H) 2.96 - 3.04 (m, 2 H) 3.05 - 3.16 (m, 2 H) 3.36 - 3.46 (m, 2 H) 3.52 - 3.61 (m, 2 H) 4.30 (s, 2 H) 5.10 - 5.16 (m, 1 H) 6.80 (s, 1 H) 7.31 (dd, J=8.47, 1.54 Hz, 1 H) 7.62 (d, J=8.43 Hz, 1 H) 7.80 (d, J=0.87 Hz, 1 H) 8.40 (s, 1 H). LC-MS 406.2 [M+H]+, RT 0.54 min. 155 ácido 5-etil-6-(1 -morfolino-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-7-il)-2- oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxilico 1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe) d ppm 1.02 (t, J=7.49 Hz, 3 H) 2.44 (q, J=7.46 Hz, 2 H) 2.96 - 3.14 (m, 6 H) 3.65 - 3.81 (m, 2 H) 4.23 - 4.35 (m, 5 H) 6.81 (s. br., 1 H) 7.30 (dd, J=8.43, 1 ,26 Hz, 1 H) 7.62 (d, J=8.43 Hz, 1 H) 7.80 (s, 1 H) 8.40 (s, 1 H) 13.23 - 13.35 (m, 1 H) LC-MS 408.2 [M+H]+, RT 0.50 min.
EJEMPLO 156 Ácido 5-etil-6-(1 -metil-2-f pirrolidin-3-il)-1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato Paso 1 : 3-((2-amino-5-bromofenil)etinil)pirrolidin-1-carboxilato terc-butílico La 4-bromo-2-yodoanil¡na (3.88 g, 19.88 mmol) se mezcló en argón con 3-etinilpirrolidin-1-carboxilato terc-butílico (4.90 g, 16.45 mmol), Cul (65 mg, 0.34 mmol, 2 % molar) y Pd(PPh3)2Cl2 (115 mg, 0.16 mmol, 1 % molar) en un matraz secado con decapadora térmica. Se agregó acetonitrilo (17 mL) y NEt3 (4.60 mL, 33.00 mmol) a la mezcla, y la reacción se calentó a 70 °C durante 1.5 horas. A través de TLC, se demostró que el alquino se consumió por completo. El acetonitrilo se concentró a presión reducida, y se agregó EtOAc (100 mL) al residuo. La sal de trietilamina se filtró y lavó con EtOAc. El licor madre se concentró, y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna con EtOAc/hexanos (gradiente del 0 al 40 %) para así obtener 3-((2-amino-5-bromofenil)etinil)pirrolidin-1-carbox¡lato terc-butílico (5.69 g) con un rendimiento del 95 %. 1H NMR (500 MHz, CHCI3-d) d ppm 1.48 (s, 9 H) 1.95 - 2.09 (m, 1 H) 2.18 - 2.29 (m, 1 H) 3.16 - 3.28 (m, 1 H) 3.30 - 3.46 (m, 2 H) 3.48 - 3.64 (m, 1 H) 3.66 - 3.76 (m, 1 H) 4.15 (s. br., 2 H) 6.57 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.18 (dd, J=8.8, 2.2 Hz, 1 H) 7.35 (d, J=2.2 Hz, 1 H).
Paso 2: 3-(5-bromo-1 -metil-1 H-indol-2-il)pirrolidin-1 -carboxilato terc-butílico Para desgasificar con solución de argón el 3-((2-amino-5-bromofenil)etinil)pirrolidin-1-carboxilato ferc-butílico (5.69 g, 15.58 mmol) en NMP (30 mL), se agregó t-BuOK (3.9 g, 34.75 mmol). La mezcla se calentó a 780 °C durante 45 minutos antes de enfriarse hasta llegar a 0 °C en un baño de hielo. Se agregó Mel (3.0 mL, 48.08 mmol) gota a gota, y la reacción se dejó entibiar hasta llegar a temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos. Luego, la reacción se diluyó con H2O (100 mL) y se acidificó con HCI a 1 M acuoso hasta llegar a un pH de aprox. 2. El producto se extrajo con EtOAc (3 x 150 mL). Los compuestos orgánicos combinados se lavaron con NaCI (acuoso saturado) y se secaron con Na2S04. Después de la remoción del solvente, el residuo se purificó mediante cromatografía de columna (EtOAc/hexanos, gradiente del 0 al 40 %) para así obtener 3-(5-bromo-1-metil-1H-indol-2-il)pirrolidin-1 -carboxilato terc-butílico (5.17 g) con un rendimiento del 87 %. 1H NMR (500 MHz, CHCI3-d) d ppm 1.50 (s, 9 H) 2.00 - 2.16 (m, 1 H) 2.28 - 2.40 (m, 1 H) 3.35 - 3.68 (m, 4 H) 3.71 (s. br., 3 H) 3.79 - 3.96 (m, 1 H) 6.27 (s, 1 H) 7.15 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 7.27 (dd, J=8.5, 1.9 Hz, 1 H) 7.67 (d, J=1.9 Hz, 1 H). LC-MS 379.2/381 ,2 [M+H]+, RT 1.60 min.
Paso 3: 3-(5-butiril-1 -metil-1 H-indol-2-il)pirrolidin-1 -carboxilato terc-butílico A una solución de 3-(5-bromo-1 -metil-1 H-indol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato ferc-butílico (1 ,207 g, 3.18 mmol) en THF (13 mL) a -78 °C, se le agregó solución de /7-BuLi (hexanos a 2.5 M, 1.50 mL, 3.75 mmol) gota a gota durante 10 minutos. La reacción se agitó a -78 °C durante 10 minutos; luego, se agregó una solución de A/-metoxi-A/-metilbutiramida (0.50 g, 3.81 mmol) en THF (2.0 mL) gota a gota. La reacción se dejó entibiar lentamente hasta llegar a -50 °C antes de enfriarse rápidamente con NH4CI (acuoso saturado, 10 mL). Una vez que la mezcla de reacción alcanzó la temperatura ambiente, el producto se extrajo con EtOAc (3 x 20 mL). Los compuestos orgánicos combinados se lavaron con NaCI (acuoso saturado) y se secaron con Na2S04.
Después de la remoción del solvente, el residuo se purificó mediante cromatografía de columna (EtOAc/hexanos, gradiente del 0 al 60 %) para así obtener 3-(5-butiril-1 -metil-1 H-indol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato terc-butílico (0.823 g) con un rendimiento del 70 %. 1H NMR (500 MHz, CHCI3-c/) d ppm 1.03 (t, J=7.4 Hz, 3 H) 1.50 (s, 9 H) 1.81 (sxt, J=7.4 Hz, 2 H) 2.11 (dq, J=12.5, 8.3 Hz, 1 H) 2.17 - 2.52 (m, 1 H) 3.02 (t, J=7.4 Hz, 2 H) 3.41 - 3.56 (m, 3 H) 3.59 - 3.65 (m, 1 H) 3.77 (s, 3 H) 3.90 (dd, J=10.2, 7.1 Hz, 1 H) 6.44 (s, 1 H) 7.31 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.89 (dd, J=8.8, 1.7 Hz, 1 H) 8.23 (d, J=1.7 Hz, 1 H). LC-MS 371.3 [M+H]+, RT 1.50 min.
Paso 4: 3-(5-( 1 -(2.4-dimetoxibencilimino)butil)-1 -metil-1 H-indol-2-il)pirrolidin-1 -carboxilato terc-butílico A una solución de 3-(5-butiril-1 -metil-1 H-indol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato terc-butílico (0.823 g, 2.22 mmol) en DCM (5 mL), se le agregó 2,4-dimetoxibencilamina (0.38 mL, 2.53 mmol) y NEt3 (0.90 mL, 6.45 mmol). La mezcla se enfrió hasta llegar a 0 °C antes de agregársele una solución de TiCI4 (DCM a 1 M, 1.45 mL, 1.45 mmol) gota a gota a través de una bomba de dosificación durante 30 minutos. La reacción se dejó entibiar hasta llegar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla se diluyó con DCM (10 mL), para luego enfriarse rápidamente con NaHC03 (acuoso saturado, 10 mL). Luego de una vigorosa mezcla, la fase orgánica se separó usando un separador de fase de PTFE, para luego secarse con Na2S04. La remoción del solvente permitió la obtención del producto (1.15 g, cuant.) como un aceite amarillo, que se llevó directamente al siguiente paso sin purificación.
Paso 5: 6-(2-(1 -(fero-butoxicarbon¡npirrolidin-3-il)-1 -metil-1 H-indol-5-il)-1-(2.4-dimetox¡bencil)-5-etil-2-oxo-1 ,2-dih¡dropiridin-3-carboxilato metílico El 3-(5-(1 -(2,4-dimetoxibencilimino)butil)-1 -metil-1 H-indol-2-il)pirrolidin-1 -carboxilato terc-butílico crudo (0.620 g, 1.19 mmol) se mezcló con 2-(metoximetilen)malonato dimetílico (0.350 g, 2.01 mmol) en Ph20 (2.5 mL). La mezcla agitada se calentó a 180 a 190 °C durante 1.5 horas. Luego, la mezcla de reacción se enfrió hasta llegar a temperatura ambiente y se cargó directamente en la columna. Se eluyó primero con hexanos a fin de separar el Ph20 y luego con EtOAc/hexanos (gradiente del 0 al 80 %) para así obtener el producto deseado como una espuma amarilla (0.247 g, 33 %). LC-MS 630.5 [M+Hf, RT 1.33, 1.34 min. (2 atropisoméros).
Paso 6-8: Ácido 5-etil-6-n-metil-2-(pirrolidin-3-il)-1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato A una solución de 6-(2-(1-(íerc-butoxicarbonil)pirrolidin-3-il)-1-metil-1 H-indol-5-il)-1 -(2,4-dimetoxibencil)-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílato metílico (0.245 g, 0.40 mmol) en THF (1.5 mL), se le agregó una solución de LiOH (1 M acuosa, 0.80 mi, 0.80 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 50 °C durante 30 minutos. Luego, la reacción se enfrió hasta llegar a temperatura ambiente y se acidificó con HCI a 1 M hasta llegar a un pH de aprox. 2. El producto se extrajo con DCM (3 x 10 mL). Los compuestos orgánicos combinados se lavaron con salmuera y se secaron con Na2S04. Después de la remoción del solvente, el residuo se purificó mediante cromatografía de columna con MeOH/DCM (gradiente del 0 al 2.5 %) para así obtener ácido 6-(2-(1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-3-il)-1-metil-1 H-¡ndol-5-il)-1-(2,4-dimetoxibencil)-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico (0.1514 g) con un rendimiento del 63 %. LC-MS 616.5 [M+Hf, RT 1.54 min.
Al ácido 6-(2-(1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-3-il)-1-metil-1 H-indol-5-il)-1-(2,4-dimetoxibencil)-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico (0.151 g, 0.25 mmol) obtenido antes, se le agregó i-Pr3SiH (0.30 mL) seguido de TFA (0.60 mL). La mezcla se calentó a 50 °C durante 15 minutos hasta que se observó que el material inicial se consumió por completo. El TFA se concentró a presión reducida. Se agregó solución de HCI (Et^O a 2 M, 1.0 mL) al residuo aceitoso producido durante la formación del precipitado. La mezcla se diluyó con Et20; luego, el sólido se filtró y se lavó con Et20. El producto se obtuvo como un sólido amarillo pálido (77.3 mg, 78 %) como una sal de HCI. 1H NMR (500 MHz, MeOH-04) d ppm 1.10 (t, J=7.6 Hz, 3 H) 2.15 - 2.29 (m, 1 H) 2.53 (q, J=7.6 Hz, 2 H) 2.57 - 2.67 (m, 1 H) 3.40 - 3.53 (m, 2 H) 3.54 - 3.63 (m, 1 H) 3.82 - 3.87 (m, 1 H) 3.86 (s, 3 H) 3.93 (t, J=7.1 Hz, 1 H) 6.59 (s, 1 H) 7.29 (dd, J=8.5, 1.6 Hz, 1 H) 7.59 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 7.68 (d, J=1.6 Hz, 1 H) 8.48 (s, 1 H). LC-MS 364.2 [?-?G, 366.3 [M+H]+, RT 0.79 min.
Mediante la aplicación de los procedimientos descritos antes, los compuestos adicionales descritos en el presente documento se pueden preparar sustituyendo los materiales iniciales, reactivos y condiciones de reacción correspondientes, e incluyendo compuestos seleccionados entre: Cpto Nombre 157 ácido 5-etil-6-(1-metil-2-(1-(pirrolidin-1-il)etil)-1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico LC-MS 392,3 [?-?G, 394,4 [M+H]+, RT 0.94 min. (Método A). 158 ácido 5-etil-6-(4-fluoro-1-metil-2-(pirrolidin-1-ilmetil)-1 H-indol-5-il)-2- oxo-1 ,2-dihidropirid¡n-3-carboxíl¡co LC-MS 396.2 [M-H]", 398.4 [M+H]+, RT 0.68 min. (Método A).
EJEMPLO 159 Ácido 5-etil-6-(1-metil-2-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-1 H-indol-5-ih-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico (cpto. 159) Paso 1 : 4-bromo-2-vodofenilcarbamato metílico A una solución de 4-bromo-2-yodoanilina (18.50 g, 62.08 mmol) en piridina (120 mL) a -10 °C, se le agregó cloroformato metílico (7.50 mL, 97.46 mmol) durante 30 minutos a través de una bomba de dosificación. La reacción se dejó entibiar hasta llegar a temperatura ambiente y se diluyó con H20 (450 mL). El sólido formado se recolectó mediante filtración, se lavó con H20 y se secó en un desecador. Se obtuvo 4-bromo-2-yodofenilcarbamato metílico (21.59 g, 98 %) como un sólido incoloro. 1H NMR (500 MHz, CHCI3-d) d ppm 3.81 (s, 3 H) 6.95 (s. br., 1 H) 7.46 (dd, J=8.5, 2.2 Hz, 1 H) 7.89 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 7.96 (d, J=8.5 Hz, 1 H). LC-MS 356.0/358.0 [M+H]+, RT 1.40 min.
Paso 2: 4-bromo-2-(4-hidroxibut-1-in¡l)fenilcarbamato metílico Se mezcló Cul (230 mg, 1,21 mmol, 2 % molar) con Pd(PPh3)2CI2 (426 mg, 0.61 mmol, 1 % molar) en argón, en un matraz secado con decapadora térmica. Se agregó NEt3 (60 mL), y la mezcla se calentó hasta llegar a 120 °C durante 15 minutos. Una vez que se enfrió hasta llegar a temperatura ambiente, se le agregó el 4-bromo-2-yodofenilcarbamato metílico (21.54 g, 60.50 mmol). El matraz de reacción se volvió a sellar en argón y se calentó a 120 °C durante 15 minutos. La LC/MS indicó la conversión completa en el producto. Una vez que se enfrió hasta llegar a temperatura ambiente, se agregó EtOAc (aprox. 400 mL) a la mezcla. La sal de trietilamina se filtró y lavó con EtOAc. El licor madre se concentró para así obtener 4-bromo-2-(4-hidroxibut-1-inil)fenilcarbamato metílico como un aceite con la pureza suficiente para su uso en el siguiente paso sin purificación adicional. LC-MS 298.0/300.0 [M+H]+, RT 1 ,21 min.
Paso 3: 2-(5-bromo-1H-indol-2-il)etanol A la solución de 4-bromo-2-(4-hidroxibut-1-inil)fenilcarbamato (ca. 60.50 mmol) obtenida antes en DMSO (160 mL), se le agregó H2O (16 mL) y LiOH monohidratado (7.80 g, 185.89 mmol). La mezcla se calentó a 70 °C y se monitoreó con LC/MS. Una vez que el material inicial se consumió por completo (aprox. 40 minutos), la mezcla se enfrió hasta llegar a temperatura ambiente, para luego diluirse con H2O (aprox. 400 mL). La mezcla de reacción se acidificó (pH de aprox. 2) con HCI a 1 M. El producto se extrajo con DCM (3 x 200 mL). Los compuestos orgánicos combinados se lavaron con NaCI (acuoso saturado, 100 mL) y se secaron con Na2S04. Después de la concentración del solvente, el residuo se purificó mediante cromatografía de columna (EtOAc hexanos, gradiente del 0 al 80 %) para producir 2-(5-bromo-1 H-indol-2-il)etanol (11.37 g) con un rendimiento del 78 % en 2 pasos. 1H NMR (500 MHz, CHCI3-d) d ppm 1.79 (t, J=5.4 Hz, 1 H) 3.01 (t, J=5.4 Hz, 2 H) 3.99 (q, J=5.4 Hz, 2 H) 6.23 (s, 1 H) 7.19 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 7.23 (dd, J=8.5, 1.6 Hz, 1 H) 7.67 (s, 1 H) 8.61 (s. br., 1 H). LC-MS 240.1/242.1 [M+H]\ RT 1.14 min.
Paso 4-5: 5-bromo-2-(2-(terc-butildimetilsililoxi)etih-1-metil-1 H-indol A una solución de 2-(5-bromo-1 H-indol-2-il)etanol (11.37 g, 47.36 mmol) en DCM (150 mL), se le agregó imidazol (4.0 g, 58.75 mmol). La mezcla de reacción se enfrió hasta llegar a 0 °C antes de agregarse una solución de TBSCI (8.60 g, 57.06 mmol) gota a gota. La mezcla de reacción se dejó entibiar hasta llegar a temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos. Luego, la mezcla se diluyó con DCM (150 mL), se lavó con H20 (100 mL) y NaCI (acuoso saturado, 100 mL), y la fase orgánica se secó con Na2S04. El solvente se concentró para obtener 5-bromo-2-(2-(terc-butildimetilsililoxi)etil)-1 H-indol, que se usó directamente en el siguiente paso. LC-MS 354.2/356.2 [M+H]+, RT 1.85 min.
A la solución de 5-bromo-2-(2-(terc-butildimetilsililoxi)etil)-1H-indol (ca. 47.36 mmol) obtenida antes en DMF (200 mL) a 0 °C, se le agregó NaH (60 %, 2.90 g, 72.50 mmol) en porciones. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 15 minutos antes de agregarse Mel (4.50 mL, 72.10 mmol). Luego, se dejó entibiar hasta llegar a temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con H20 (aprox. 400 mL), y el producto se extrajo con Et.20 (3 x 200 mL). Los compuestos orgánicos combinados se lavaron con NaCI (acuoso saturado, 100 mL) y se secaron con MgS04. Después de la concentración del solvente, el residuo se purificó mediante cromatografía de columna (EtOAc/hexanos, gradiente del 0 al 20 %) para producir 5-bromo-2-(2-(terc-butildimetilsililoxi)etil)-1-metil-1 H-indol (14.49 g) con un rendimiento del 83 % en 2 pasos. 1H NMR (500 MHz, CHCI3-d) d ppm 0.03 (s, 6 H) 0.89 (s, 9 H) 2.98 (t, J=7.1 Hz, 2 H) 3.69 (s, 3 H) 3.92 (t, J=7.1 Hz, 2 H) 6.23 (s, 1 H) 7.14 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.23 (dd, J=8.8, 1.9 Hz, 1 H) 7.65 (d, J=1.9 Hz, 1 H). LC-MS 368.2/370.2 [M+H]+, RT 1.93 min.
Paso 6: 1-(2-(2-(terc-butildimetilsililoxi)etil)-1-metil-1 H-indol-5-¡l)butan-1-ona A una solución de 5-bromo-2-(2-(terc-butildimetilsililoxi)etil)-1-metil-1 H-indol (9.963 g, 27.04 mmol) en THF (100 mL) a -78 °C, se le agregó gota a gota una solución de n-BuLi (hexanos a 2.5 M, 13.0 mL, 32.50 mmol) durante 10 minutos. La reacción se agitó a -78 °C durante 10 minutos antes de agregarse una solución de A/-metoxi-A/-metilbutiramida (4.30 g, 32.78 mmol) en THF (10 mL) gota a gota. La reacción se agitó a -78 °C durante 15 minutos, para luego enfriarse rápidamente con NH4CI (acuoso saturado, 30 mL). Una vez que la mezcla de reacción alcanzó la temperatura ambiente, el producto se extrajo con EtOAc (2 x 100 mL). Los compuestos orgánicos combinados se lavaron con NaCI (acuoso saturado) y se secaron con Na2S04. Después de la remoción del solvente, el residuo se purificó mediante cromatografía de columna con EtOAc/hexanos (gradiente del 0 al 30 %) para así obtener 1-(2-(2-(terc-butildimetilsililoxi)etil)-1-metil-1 H-indol-5-il)butan-1-ona (6.620 g, 68 %) como un sólido blanco. 1H NMR (500 MHz, CHCI3-d) d ppm 0.03 (s, 6 H) 0.89 (s, 9 H) 1.03 (t, J=7.4 Hz, 3 H) 1.81 (sxt, J=7.4 Hz, 2 H) 2.98 - 3.05 (m, 4 H) 3.74 (s, 3 H) 3.95 (t, J=7.1 Hz, 2 H) 6.40 (s, 1 H) 7.29 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.86 (dd, J=8.8, 1.7 Hz, 1 H) 8.22 (d, J=1.7 Hz, 1 H). LC-MS 360.3 [M+H]+, RT 1.73 min.
Paso 7: /V-(1-(2-(2-(terc-butildimet^ il)butiliden)-1-(24-dimetoxifenil)metanamina A una solución de 1-(2-(2-(terc-butildimetils¡liloxi)etil)-1-metil-1 H-indol-5-il)butan-1-ona (6.62 g, 18.41 mmol) en DCM (35 mL), se le agregó 2,4-dimetoxibencilamina (3.20 mL, 21.30 mmol) y NEt3 (7.0 mL, 50.22 mmol). La mezcla se enfrió hasta llegar a 0 °C antes de agregársele una solución de TiCU (DCM a 1 M, 12.0 mL, 12.0 mmol) gota a gota a través de una bomba de dosificación durante 30 minutos. La reacción se dejó entibiar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla se diluyó con DCM (100 mL), para luego enfriarse rápidamente con NaHC03 (acuoso saturado, aprox. 30 mL). Luego de una vigorosa mezcla, la fase orgánica se separó usando un separador de fase de PTFE, para luego secarse con Na2S04. La remoción del solvente permitió la obtención de /V-(1-(2-(2-(íerc-butildimetilsililoxi)etil)-1-metil-1H-indol-5-il)butiliden)-1-(2,4-dimetoxifenil)metanamina como un aceite amarillo, que se llevó directamente al siguiente paso sin purificación.
Paso 8: 6-(2-(2-(terc-butildimetilsililoxi)eti0-1 -metil-1 H-indol-5-iD-1 -(2.4-dimetoxibencil)-5-etil-2-oxo-1.2-dihidropiridin-3-carboxilato metílico La W-(1 -(2-(2-(terc-butildimetilsililoxi)etil)-1 -metil-1 H-indol-5-il)butiliden)-1-(2,4-dimetoxifenil)metanamina cruda (ca. 18.41 mmol) obtenida antes se mezcló con 2-(metoximetilen)malonato dimetílico (5.50 g, 31.58 mmol) en Ph2Ü (20 mL). La mezcla agitada se calentó a 190 °C durante 1.5 horas. Luego, la mezcla de reacción se enfrió hasta llegar a temperatura ambiente y se cargó directamente en la columna. Se eluyó primero con hexanos a fin de separar el Ph20 y luego con EtOAc/hexanos (gradiente del 0 al 100 %) para producir 6-(2-(2-(terc-butildimetilsililoxi)etil)-1 -metil-1 H-indol-5-il)-1-(2,4-dimetoxibencil)-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxilato metílico (6.10 g, 54 %) como una espuma pardusca. 1H NMR (500 MHz, CHCI3-c d ppm 0.05 (s, 3 H) 0.05 (s, 3 H) 0.89 (s, 9 H) 0.96 (t, J=7.6 Hz, 3 H) 2.09 (qd, J=7.6, 3.0 Hz, 1 H) 3.00 (t, J=7.1 Hz, 2 H) 3.22 (s, 3 H) 3.72 (s, 3 H) 3.76 (s, 3 H) 3.93 (t, J=7.1 Hz, 2 H) 3.95 (s, 3 H) 4.98 (br, d, J=15.8 Hz, 1 H) 5.07 (br. d, J=15.8 Hz, 1 H) 6.16 (d, J=3.0 Hz, 1 H) 6.23 (s, 1 H) 6.37 (dd, J=8.5, 2.2 Hz, 1 H) 6.74 (dd, J=8.5, 1.4 Hz, 1 H) 6.80 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 7.06 (s, 1 H) 7.20 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 8.22 (s, 1 H). LC-MS 619.5 [M+H]+, RT 1.87 min.
Paso 9: 1 -(2.4-d¡metoxibencil)-5-etil-6-(2-(2-hidroxiet¡0-1 -metil-1 H-indol-5-il)-2-oxo-1.2-dihidropiridin-3-carboxilato metílico A una solución de 6-(2-(2-(terc-butildimetilsililoxi)etil)-1 -metil-1 H-indol-5-il)-1-(2,4-dimetoxibencil)-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxilato metílico (6.10 g, 9.84 mmol) en THF (60 ml_), se le agregó una solución de TBAF (THF 1 M, 15.0 ml_, 15.0 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos hasta que el material inicial se consumió por completo. Luego, el THF se concentró, y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna (EtOAc/DCM, gradiente del 0 al 100 %). Se obtuvo 1-(2,4-dimetoxibencil)-5-etil-6-(2-(2-hidroxietil)-1 -metil-1 H-indol-5-il)- 2-0X0-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxilato metílico como un sólido amarillo (4.56 g, 92 %). 1H NM (500 MHz, CHCI3-d) d ppm 0.96 (t, J=7.6 Hz, 3 H) 1.80 (t, J=6.1 Hz, 1 H) 2.10 (qd, J=7.6, 2.5 Hz, 2 H) 3.06 (t, J=6.1 Hz, 2 H) 3.24 (s, 3 H) 3.72 (s, 3 H) 3.75 (s, 3 H) 3.94 (s, 3 H) 3.98 (q, J=6.1 Hz, 2 H) 4.97 (br. d, J=15.1 Hz, 1 H) 5.04 (br. d, J=15.1 Hz, 1 H) 6.16 (d, J=2.5 Hz, 1 H) 6.28 (s, 1 H) 6.37 (dd, J=8.5, 2.2 Hz, 1 H) 6.62 - 6.89 (m, 2 H) 7.08 (s, 1 H) 7.22 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 8.23 (s, 1 H). LC- S 505.5 [M+H]+, RT 1 ,24 min.
Paso lOj 1-(2,4-dimetoxibencin-5-etil-6-(1-metil-2-(2- (metilsulfoniloxi)etil)-1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxilato metílico A una solución de 1-(2,4-dimetoxibencil)-5-etil-6-(2-(2-hidroxietil)-1-metil-1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxilato metílico (1.142 g, 2,26 mmol) en DCM (10 mL), se le agregó NEt3 (0.45 mL, 3.23 mmol), y la mezcla se enfrió hasta llegar a 0 °C. Se agregó cloruro de metanosulfonilo (0.22 mL, 2.84 mmol) gota a gota, y la mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 15 minutos. A través de LC/MS, se demostró que el material inicial se consumió por completo. La reacción se diluyó con DCM (20 mL) y se lavó con H20 (10 mL). La fase orgánica se secó con Na2S04, y el solvente se removió a presión reducida. Se obtuvo 1-(2,4-dimetoxibencil)-5-etil-6-(1-metil-2-(2-(metilsulfoniloxi)etil)-1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxilato metílico (1.30 g) con un rendimiento casi cuantitativo como un sólido amarillo, el cual tenía la pureza para utilizarse en el siguiente paso sin purificación adicional. 1H NMR (500 MHz, CHCI3-cf) d ppm 0.96 (t, J=7.6 Hz, 3 H) 2.09 (qd, J=7.6, 1.9 Hz, 2 H) 3.02 (s, 3 H) 3.20 (s, 3 H) 3.27 (t, J=6.8 Hz, 2 H) 3.74 (s, 3 H) 3.76 (s, 3 H) 3.95 (s, 3 H) 4.54 (t, J=6.8 Hz, 2 H) 4.95 (br. d, J=15.1 Hz, 1 H) 5.07 (br. d, J=15.1 Hz, 1 H) 6.16 (d, J=1.9 Hz, 1 H) 6.30 (s, 1 H) 6.38 (dd, J=8.4, 2.4 Hz, 1 H) 6.76 - 6.85 (m, 2 H) 7.07 (s, 1 H) 7.24 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 8.22 (s, 1 H). LC-MS 583.5 [M+H]+, RT 1.32 min.
Paso 11-13: Ácido 5-etil-6-(1-metil-2-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-1 H- ¡ndol-5-il)-2-oxo-1.2-dihidropiridin-3-carboxílico A una solución de 1-(2,4-dimetoxibencil)-5-etil-6-(1-metil-2-(2-(metilsulfoniloxi)etil)-1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxilato metílico (0.233 g, 0.40 mmol) en CH3CN (2 ml_), se le agregó pirrolidina (0.15 mL, 1.83 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 1.5 horas hasta que se observó que el material inicial se consumió por completo. Luego, se agregó NaHC03 (acuoso saturado, 5 mL) a la reacción, y el producto se extrajo con DCM (3 x 10 mL). Los compuestos orgánicos combinados se lavaron con NaCI (acuoso saturado, 5 mL) y se secaron con Na2S04. Después de la remoción del solvente, el residuo se purificó mediante cromatografía de columna con MeOH/DCM (gradiente del 0 al 10 %) para así obtener 1-(2,4-dimetoxibencil)-5-etil-6-(1 -metil-2-(2-(pirrolidin-1 -il)etil)-1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxilato metílico (0.140 g) con un rendimiento del 62 %.
H NMR (500 MHz, CHC\3-d) 5 ppm 0.96 (t, J=7.6 Hz, 3 H) 1.77 -1.92 (m, 4 H) 2.09 (qd, J=7.4, 2.4 Hz, 2 H) 2.59 - 2.70 (m, 4 H) 2.81 - 2.88 (m, 2 H) 2.97 - 3.04 (m, 2 H) 3.22 (s, 3 H) 3.71 (s, 3 H) 3.76 (s, 3 H) 3.94 (s, 3 H) 4.97 (br. d, J= 5.4 Hz, 1 H) 5.06 (br. d, J=15.4 Hz, 1 H) 6.17 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 6.22 (s, 1 H) 6.37 (dd, J=8.4, 2.4 Hz, 1 H) 6.75 (dd, J=8.4, .4 Hz, 1 H) 6.80 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 7.05 (s, 1 H) 7.20 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 8.22 (s, 1 H). LC-MS 558.5 [M+Hf, RT 1.04 min.
El 1 -(2,4-dimetoxibencil)-5-etil-6-(1 -metil-2-(2-(pirrolidin-1 -il)etil)-1 H-indol-5-il)-2-oxc~1 ,2-dihidrop¡ridin-3-carbox¡lato metílico (0.135 g, 0.24 mmol) obtenido antes se mezcló con i-Pr3SiH (0.50 ml_) y TFA (1.0 ml_). La mezcla de reacción se calentó a 50 °C durante 15 minutos. El TFA se removió a presión reducida, y el residuo se trató con NaHC03 (acuoso saturado, 5 mL). El producto se extrajo con DCM (3 x 5 mL). La fase orgánica se secó con Na2S04, y se concentró el solvente. El material obtenido se disolvió en THF (2.0 mL), y se agregó una solución de LiOH (1 M acuoso saturado, 2.0 mL, 2.0 mmol). La reacción se calentó a 50 °C durante 2 horas hasta que dejó de detectarse masa estérica a través de LC/MS. La reacción se acidificó con HCI a 1 M hasta llegar a un pH de aprox. 2. Luego, se agregó un exceso de NaHC03 (acuoso saturado, aprox. 3 mL). El producto se extrajo en gran medida con DCM (4 x 10 mL), la fase orgánica se secó con Na2S04, y el solvente se concentró. El residuo se trituró con Et.20; luego, el polvo amarillo pálido se recolectó mediante filtración y se lavó con Et^O. Se obtuvo ácido 5-etil-6-(1 -metil-2-(2-(pirrolidin-1 -il)etil)-1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3- carboxílico (57.0 mg) con un rendimiento del 57 % en 2 pasos. 1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) d ppm 1.10 (t, J=7.6 Hz, 3 H) 1.97 - 2.15 (m, 2 H) 2.16 - 2.29 (m, 2 H) 2.54 (q, J=7.6 Hz, 2 H) 3.19 - 3.26 (m, 2 H) 3.31 - 3.36 (m, 2 H) 3.66 (t, J=7.7 Hz, 2 H) 3.73 - 3.81 (m, 2 H) 3.85 (s, 3 H) 6.55 (s, 1 H) 7.28 (dd, J=8.5, 1.3 Hz, 1 H) 7.59 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 7.67 (s, 1 H) 8.48 (s, 1 H). LC-MS 392,4 [M-H]\ 394.4 [M+H]+, RT 0.84 min.
Mediante la aplicación de los procedimientos descritos antes, los compuestos adicionales descritos en el presente documento se pueden preparar sustituyendo los materiales iniciales, reactivos y condiciones de reacción correspondientes, e incluyendo compuestos seleccionados entre: Cpto Nombre 160 ácido 5-etil-6-(1-metil-2-(2-(piperidin-1-il)etil)-1 H-indol-5-il)-2-oxo- 1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.02 (t, J=7.6 Hz, 3 H) 1.36 - 1.45 (m, 2 H) 1.48 - 1.58 (m, 4 H) 2.45 - 2.55 (m, 6 H) 2.65 (m, J=8.2 Hz, 2 H) 2.94 (t, J=8.2 Hz, 2 H) 3.72 (s, 3 H) 6.29 (s, 1 H) 7.15 (dd, J=8.4, 1.4 Hz, 2 H) 7.43 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 7.50 (d, J=1.4 Hz, 1 H) 7.98 (s, 1 H). LC-MS 406.4 [M-H]', 408.4 [M+H]+, RT 0.88 min. 161 ácido 6-(2-(2-(dimetilamino)etil)-1 -metil-1 H-indol-5-il)-5-etil-2-oxo- 1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.02 (t, J=7A Hz, 3 H) 2.40 (s, 6 H) 2.46 (q, J=7.4 Hz, 2 H) 2.80 (t, J=8.2 Hz, 2 H) 2.98 (t, J=8.2 Hz, 2 H) 3.74 (s, 3 H) 6.36 (s, 1 H) 7.18 (dd, J=8.5, 1.6 Hz, 1 H) 7.52 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 7.57 (d, J=1.6 Hz, 1 H) 8.24 (s, 1 H) 15.66 (s. br., 1 H). LC-MS 366.3 [M-H]", 368.4 [M+H]+, RT 0.81 min. 162 ácido 5-etil-6-(1-metil-2-(2-morfolinoetil)-1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.01 (t, J=7.6 Hz, 3 H) 2.45 (q, J=7.6 Hz, 2 H) 2.67 (t, J=7.6 Hz, 2 H) 2.97 (t, J=7.6 Hz, 2 H) 3.27 - 3.46 (m, 4 H) 3.53 - 3.66 (m, 4 H) 3.74 (s, 3 H) 6.37 (s, 1 H) 7.17 (dd, J=8.5, 1.3 Hz, 1 H) 7.53 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 7.58 (s, 1 H) 8.31 (s, 1 H) 13.19 (s. br., 1 H) 15.30 (s. br., 1 H). LC-MS 408.3 [M-H]", 410.4 [?+?G, RT 0.83 min.
EJEMPLO 163 Ácido 6-(2-(2-aminoetin-1 -metil-1 H-indol-5-il)-5-etil-2-oxo-1.2- dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato Paso 1: 6-(2-(2-azidoetil)-1 -metil-1 H-indol-5-il)- -(2.4- dimetoxibencin-5-etil-2-oxo-1.2-dihidropiridin-3-carboxilato metílico A una solución de 1-(2,4-dimetoxibencil)-5-etil-6-(1-metil-2-(2- (metilsulfoniloxi)etil)-1 H-indol-5-il)-2-oxo- ,2-dihidropiridin-3-carboxilato metílico (309.6 mg, 0.53 mmol), preparada de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 159, paso 10, en DMSO (2 mL), se le agregó NaN3 (100 mL, 1.54 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 1.5 horas hasta que se observó que el material inicial se consumió por completo. Luego, la mezcla de reacción se diluyó con H2O, y el producto se extrajo con DCM (3 x 10 mL). Los compuestos orgánicos combinados se lavaron con NaCI (acuoso saturado, 5 mL) y se secaron con Na2SO4. Después de la remoción del solvente, el residuo se purificó mediante cromatografía de columna con EtOAc/hexanos (gradiente del 0 al 80 %) para así obtener 6-(2-(2-azidoetil)-1- metil-1 H-indol-5-il)-1 -(2,4-dimetoxibencil)-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3- carboxilato metílico (204.0 mg) con un rendimiento del 73 %. El producto no se pudo separar por completo del subproducto de eliminación de mesilato.
LC-MS 530.5 [M+H]+, RT 1.47 min.
Paso 2-4: Ácido 6-(2-(2-aminoet¡l)-1-metil-1 H-indol-5-¡l)-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato El 6-(2-(2-azidoetil)-1-metil-1 H-indol-5-il)-1-(2,4-dimetoxibencil)-5-etil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxilato metílico (204.0 mg, 0.39 mmol) se disolvió en THF (1.5 mL), y se agregó una solución de LiOH (1 M acuosa, 1.5 mL, 1.5 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora hasta que dejó de detectarse masa estérica a través de LC/MS. Luego, la reacción se acidificó con HCI a 1 M hasta llegar a un pH de aprox. 2, y el producto se extrajo con DCM (3 x 7 mL). La fase orgánica se secó con Na2S04, y se concentró el solvente. El residuo se extrajo en MeOH (5 mL) y DCM (5 mL), y se hidrogenó con Pd/C (10 %, tipo Degussa, 20 mg) y Pd(OH)2/C (20 %, tipo Degussa, 20 mg) a 1 atm de H2 durante 1 hora. El catalizador se filtró y lavó con DCM. El licor madre se concentró, y el material obtenido se mezcló con i-Pr3SiH (0.50 mL) y TFA (1.0 mL). La mezcla de reacción se calentó a 50 °C durante 15 minutos. El TFA se removió a presión reducida, y el residuo se trató con HCI (Et20 a 2 M, 2 mL). La mezcla se diluyó con Et20, y el sólido se filtró. Luego, se lavó varias veces con Et20 y, finalmente, con DCM (aprox. 5 mL). Luego del secado en un desecador, se obtuvo ácido 6-(2-(2-aminoetil)-1-metil-1 H-indol-5-il)-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico (25.0 mg) como una sal de clorhidrato con un rendimiento total del 13 % en 4 pasos. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.01 (t, J=7.6 Hz, 3 H) 2.43 (q, J=7.6 Hz, 2 H) 3.15 (s. br., 4 H) 3.77 (s, 3 H) 6.47 (s, 1 H) 7.22 (dd, J=8.5, 1.6 Hz, 1 H) 7.59 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 7.63 (d, J=1.6 Hz, 1 H) 8.19 (s. br., 3 H) 8.37 (s, 1 H) 13.24 (s. br., 1 H). LC-MS 338.3 [M-H]", 340.3 [M+Hf, RT 0.81 min.
EJEMPLO 164 Ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(1-metil-2-(pirrolidin-1-ilmetin-1H-indol-5-in-2-oxo- 1.2-dihidropiridin-3-carboxílico Paso 1 : A/-(1-(2-((terc-butildimetilsililoxi)metin-1-metil-1H-indol-5-il)butiliden)-1-(2,4-dimetoxifeni0metanamina A una solución agitada de cetona (4.14 g, 12.0 mmol), preparada de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 39, paso 4, en CH2CI2 (12 mL), se le agregó 2,4-dimetoxibencilamina (1.98 mL, 13.2 mmol, 1.1 eq) y Et3N (4.5 mL, 32.4 mmol, 2.7 eq) secuencialmente a 0 °C. Luego, se agregó una solución de TiCI (7.8 mL, 1.0 M en CH2CI2, 7.8 mmol, 0.65 eq) a la mezcla a través de una bomba de dosificación durante 30 minutos. La reacción se dejó entibiar hasta llegar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla se enfrió rápidamente con una solución de NaHC03 acuoso saturado y se extrajo con CH2CI2 (5 x 30 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron con Na2S04 y se concentraron a presión reducida para así obtener el producto crudo (5.94 g) que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. LC-MS 495.3 [M+H]\ RT 1.43 min.
Paso 2: 6-(2-((terc-butildimetilsililoxí)metil)-1 -metil-1 H-indol-5-iD-1-(2.4-d¡metoxibencil)-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1.2-dih¡dropiridin-3-carboxilato metílico La imina cruda (5.94 g, ca. 12.0 mmol) obtenida antes se disolvió en Ph20 (20 mL); luego, se agregó metanotricarboxilato trimetílico (3.88 g, 20.4 mmol, 1.7 eq). Se montó un aparato de destilación, el cual luego se conectó al matraz con la mezcla de reacción. La reacción se calentó hasta llegar a 230 °C durante 10 minutos. Una vez finalizada la destilación de metanol, se removió de la fuente de calor. La mezcla se enfrió hasta llegar a temperatura ambiente y se purificó mediante cromatografía de columna por aplicación de presión (flash) (EtOAc del 0 al 50 % en CH2CI2) para así obtener el producto deseado (4.17 g, 56 %) como una espuma amarilla. 1H NMR (500 MHz, CHCI3-c d ppm 0.08 - 0.14 (m, 6 H) 0.85 - 0.94 (m, 12 H) 2.13 (m, 2 H) 3.16 (s, 3 H) 3.76 (s, 3 H) 3.78 - 3.81 (m, 3 H) 3.99 - 4.03 (m, 3 H) 4.78 - 4.87 (m, 2 H) 6.13 (d, J=2.29 Hz, 1 H) 6.30 (s, 1 H) 6.39 (dd, J=8.39, 2.40 Hz, 1 H) 6.79 (d, J=7.49 Hz, 1 H) 6.84 (d, J=8.43 Hz, 1 H) 7.06 (s, 1 H) 7.22 (d, J=8.51 Hz, 1 H). LC- S 621.3 [M+Hf, RT 1.84 min.
Paso 3: 1 -(2.4-dimetoxibencil)-5-etil-4-hidroxi-6-(2-(hidroximetin- 1 -metil-1 H-indol-5-il)-2-oxo-1.2-dihidropiridin-3-carboxilato metílico A la solución agitada de cicloaducto (4.17 g, 6.72 mmol) obtenida antes en THF (10 mL), se le agregó TBAF (8.1 mL, 8.1 mmol, 1 ,2 eq) a 0 °C.
La mezcla se dejó entibiar hasta llegar a temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos. Se agregó TBAF adicional (5.4 mL, 5.4 mmol, 0.8 eq), y la reacción se completó. El solvente se removió a presión reducida; luego, el producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna por aplicación de presión (flash) (EtOAc del 0 al 50 % en CH2CI2) para así obtener el compuesto base (3.13 g, 92 %). 1H NMR (500 MHz, CHCI3-d) d ppm 0.86 - 0.95 (m, 3 H) 2.07 - 2.21 (m, 2 H) 3.21 (s, 3 H) 3.74 - 3.78 (m, 3 H) 3.82 - 3.86 (m, 3 H) 3.99 - 4.03 (m, 3 H) 4.83 (s, 2 H) 4.88 - 4.98 (m, 2 H) 6.15 (d, J=2.36 Hz, 1 H) 6.36 - 6.42 (m, 2 H) 6.78 - 6.88 (m, 2 H) 7.12 (s, 1 H) 7.25 (m, 1 H). LC-MS 505.1 [?-?G, 507.2 [M+H]+, RT 1 ,28 min.
Paso 4: Ácido 1 -(2,4-dimetoxibencil)-5-etil-4-hidroxi-6-(2-(hidroximetil)-1-metil-1 H-indol-5-il)-2-oxo-1.2-dihidropiridin-3-carboxílico A la suspensión de éster (3.13 g, 6.18 mmol) obtenida antes en EtOAc (15 mL), se le agregó Lil (2.48 g, 18.5 mmol, 3.0 eq) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó hasta llegar a 65 °C y se agitó durante 1 hora.
La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (30 mL); luego, se enfrió rápidamente con Na2S203 acuoso saturado (30 mL). La fase orgánica se separó, y luego la capa acuosa se extrajo con EtOAc (4 x 30 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron con Na2S04 y se concentraron para obtener el compuesto base (2.89 g, 95 %) que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. 1H N R (500 MHz, CHCI3-cf) d ppm 0.88 - 0.99 (m, 3 H) 2.11 -2.27 (m, 2 H) 3.29 (s, 3 H) 3.78 (s, 3 H) 3.85 (s, 3 H) 4.81 - 4.87 (m, 2 H) 4.90 (d, J=15.76 Hz, 1 H) 4.99 (d, J=15.84 Hz, 1 H) 6.21 (d, J=2.36 Hz, 1 H) 6.35 -6.46 (m, 2 H) 6.69 (d, J=8.43 Hz, 1 H) 6.85 (dd, J=8.43, 1.66 Hz, 1 H) 7.16 (d, J=1 ,26 Hz, 1 H) 7.29 - 7.33 (m, 1 H) 13.97 (s, 1 H) 15.96 (s, 1 H). LC-MS 491 ,2 [M-H]-, 493.2 [M+Hf , RT 1.37 min.
Paso 5: Ácido 1-(2,4-dimetoxibenciO-5-etil-6-(2-form¡l-1-metil-1 H-indol-5-in-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico A la suspensión de alcohol (2.89 g, 5.87 mmol) obtenida antes en CH2CI2 (30 mL), se le agregó Mn02 (5.1 g, 58.7 mmol, 10 eq) a temperatura ambiente. Después de 1 hora, se agregó Mn02 (5.1 g, 58.7 mmol, 10 eq). La reacción se monitoreó mediante LC-MS. Al terminar, la mezcla de reacción se filtró a través de Celite para así remover el desecho sólido. El filtrado se concentró para así obtener un aldehido crudo (2.45 g, 4.99 mmol), que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. 1H NMR (500 MHz, CHCI3-d) d ppm 0.93 (t, J=7.41 Hz, 3 H) 2.11 - 2.26 (m, 2 H) 3.19 (s, 3 H) 3.79 (s, 3 H) 4.14 (s, 3 H) 4.88 (d, J=15.76 Hz, 1 H) 5.04 (d, J=15.84 Hz, 1 H) 6.18 (d, J=2.36 Hz, 1 H) 6.42 (dd, J=8.43, 2.36 Hz, 1 H) 6.73 (d, J=8.35 Hz, 1 H) 7.03 (dd, J=8.67, 1.58 Hz, 1 H) 7.21 (s, 1 H) 7.40 (d, J=8.67 Hz, 1 H) 9.94 (s, 1 H) 14.03 (s, 1 H) 15.88 (s, 1 H). LC-MS 489.3 [M-H]~, 491.3 [M+H]\ RT 1.46 min.
Paso 6-8: Ácido 5-etil-4-hidroxi-6-( 1 -metil-2-(pirrolidin-1 -ilmetil)-1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxilico A la solución de aldehido crudo (200 mg, 0.41 mmol) obtenida antes en DCE (2.0 mL), se le agregó pirrolidina (0.07 mL, 0.85 mmol, 2.0 eq) y HOAc (0.05 mL, 0.82 mmol, 2.0 eq) a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante 1 hora antes de agregársele NaBH(OAc)3 (174 mg, 0.82 mmol, 2.0 eq). Al terminar, el solvente se removió a presión reducida, para luego agregarse agua. El producto crudo se recolectó mediante filtración y se purificó mediante HPLC de preparación (MeCN al 40 a 90 % en H20) para así obtener el producto intermedio, que se someterá a desprotección final.
A una suspensión del producto intermedio anterior en TIPS-H (1.5 mL), se le agregó TFA (1.5 mL); luego, la mezcla de reacción se calentó hasta llegar a 65 °C durante 1 hora. La reacción se monitoreó mediante LC-MS. Al terminar, el solvente se removió a presión reducida. El residuo se disolvió en CH2CI2 (1.5 mL); luego, se le agregó HCI (2.0 M/Et20, 2.0 mL). El precipitado blanco se recolectó mediante filtración y se lavó con Et20 (3 x 3 mL); luego, se secó en flujo de nitrógeno durante la noche para así obtener el compuesto base como un sólido amarillo claro. 1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) d ppm 1.04 (t, J=7.25 Hz, 3 H) 1.81 - 1.86 (m, 4 H) 2.41 (q, J=7.57 Hz, 2 H) 2.62 - 2.67 (m, 4 H) 3.84 (s, 3 H) 3.86 (s, 2 H) 6.48 (s, 1 H) 7.18 (d, J=9.46 Hz, 1 H) 7.45 (d, J=8.51 Hz, 1 H) 7.55 (s, 1 H). LC-MS 394.0 [M-H]\ 396.1 [M+Hf, RT 0.88 min.
Mediante la aplicación de los procedimientos descritos antes, los compuestos adicionales descritos en el presente documento se pueden preparar sustituyendo los materiales iniciales, reactivos y condiciones de reacción correspondientes, e incluyendo compuestos seleccionados entre: Cpto Nombre 165 ácido 5-etil-6-(2-((etilamino)metil)-1 -metil-1 H-indol-5-il)-4- hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico *H NMR (500 MHz, DMSO-cfe) d ppm 0.98 (t, J=7.41 Hz, 3 H) 1 ,28 (t, J=7.25 Hz, 3 H) 2.33 (q, J=7.33 Hz, 2 H) 2.98 - 3.13 (m, 2 H) 3.87 (s, 3 H) 4.43 (t, J=5.12 Hz, 2 H) 5.76 (s, 1 H) 6.82 (s, 1 H) 7.28 (dd, J=8.51 , 1.66 Hz, 1 H) 7.67 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.73 (d, J=1 ,26 Hz, 1 H) 9.26 (s. br., 2 H) 12.79 (s, 1 H) 3.90 (s, 1 H). LC-MS 368.2 [M-H]', 370.1 [M+H]+, RT 0.78 min. 166 ácido 6-(2-((dimetilamino)metil)-1 -metil-1 H-indol-5-il)-5-etil-4- hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) d* ppm 1.06 (t, J=7.28 Hz, 3 H) 2.45 (q, J=7.28 Hz, 2 H) 2.97 (s, 6 H) 3.93 (s, 3 H) 4.68 (s. br, 2 H) 6.95 (s. br., 1 H) 7.37 (d, J=8.20 Hz, 1 H) 7.67 (d, J=8.51 Hz, 1 H) 7.76 (s, 1 H). LC-MS 368.2 [M-H]", 370.2 [M+H]+, RT 0.57 min. (Método de 1 min.). 167 ácido 6-(2-((dietilamino)metil)-1 -metil-1 H-indol-5-il)-5-etil-4- hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 1H NMR (500 MHz, MeOH-c4) d ppm 1.07 (t, J=7.37 Hz, 3 H) 1.42 (t, J=6.58 Hz, 6 H) 2.45 (q, J=7.33 Hz, 2 H) 3.33 - 3.42 (m, 4 H) 3.94 (s, 3 H) 4.69 (s. br., 2 H) 6.97 (s. br., 1 H) 7.37 (d, J=8.43 Hz, 1 H) 7.68 (d, J=8.43 Hz, 1 H) 7.76 (s, 1 H). LC-MS 396.2 [M-H]-, 398.2 [M+H]+, RT 0.59 min. (Método de 1 min.).
Cpto Nombre 168 ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(1 -metil-2-(morfolinometil)-1 H-indol-5-il)- 2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe) d ppm 0.99 (t, J=7.41 Hz, 3 H) 2.27 - 2.40 (m, 2 H) 3.23 (s. br., 2 H) 3.33 - 3.46 (m, 2 H) 3.75 - 3.88 (m, 2 H) 3.89 - 4.03 (m, 2 H) 3.93 (s, 3 H) 4.65 (s. br., 2 H) 6.92 (s. br., 1 H) 7.31 (d, J=8.20 Hz, 1 H) 7.68 (d, J=8.20 Hz, 1 H) 7.75 (s, 1 H) 10.91 (s. br., 1 H) 12.77 (s. br., 1 H) 13.91 (s, 1 H) 16.32 (s. br., 1 H). LC-MS 410.1 [M-H]", 412.2 [M+Hf, RT 1.00 min. 169 ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(1-metil-2-((4-metilpiperazin-1-il)metil)- 1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) d ppm 1.07 (t, J=7.41 Hz, 3 H) 2.46 (q, J=7.46 Hz, 2 H) 2.94 (s, 3 H) 3.32 - 3.35 (m, 8 H) 3.91 (s, 3 H) 4.12 (s. br., 2 H) 6.68 (s, 1 H) 7.28 (dd, J=8.51 , 1.58 Hz, 1 H) 7.59 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.67 (s, 1 H). LC-MS 423.1 [M-H]-, 425.2 [M+H]+, RT 0.92 min. 170 ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(1-metil-2-(((3S,5R)-3,4,5- trimetilpiperazin-1-il)metil)-1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico 1H NMR (500 MHz, MeOH-af4) d ppm 1.07 (t, J=7.41 Hz, 3 H) 1.42 (s. br., 6 H) 2.46 (q, J=7.25 Hz, 2 H) 2.66 (s. br., 2 H) 2.95 (s. br., 3 H) 3.33 - 3.43 (m, 2 H) 3.46 - 3.60 (m, 2 H) 3.92 (s, 3 H) 4.11 (s. br., 2 H) 6.71 (s. br., 1 H) 7.29 (d, J=8.83 Hz, 1 H) 7.59 (d, J=8.83 Hz, 1 H) 7.68 (s. br., 1 H). LC-MS 451.4 [M-H]', 453.4 [M+H]+, RT 1.00 min. 171 ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(1-metil-2-(piperazin-1-ilmetil)-1H-indol- 5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) d ppm 1.06 (t, J=7.41 Hz, 3 H) 2.45 (q, J=6.94 Hz, 2 H) 3.17 - 3.35 (m, 4 H) 3.39 - 3.52 (m, 4 H) 3.94 (s, 3 H) 4.33 (s. br., 2 H) 6.79 (s. br., 1 H) 7.31 (d, J=7.57 Hz, 1 H) 7.61 (d, J=8.51 Hz, 1 H) 7.69 (s, 1 H). LC-MS 409.0 [M-H]-, RT 0.66 min. (Método de 1 min.). 172 ácido e^-^S.eRJ^.e-dimetilmorfolinoJmeti -l -metil-1 H- indol-5-il)-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxíl¡co H NMR (500 MHz, MeOH-d4) d ppm 1.06 (t, J=7.37 Hz, 3 H) 1 ,23 - 1 ,27 (m, 6 H) 2.45 (q, J=7.30 Hz, 2 H) 2.89 (t, J=11.19 Hz, 2 H) 3.51 - 3.57 (m, 2 H) 3.90 - 4.00 (m, 5 H) 4.70 (s. br., 2 H) 7.00 (s. br., 1 H) 7.36 (d, J=8.43 Hz, 1 H) 7.68 (d, J=8.51 Hz, 1 H) 7.76 (s, 1 H). LC-MS 438.0 [M-H]', 440.0 [M+H]\ RT 0.62 min. (Método de 1 min.). 173 ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(1 -metil-2-((2-metilpirrolidin-1 -il)metil)- 1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico Cpto Nombre '? N R (500 ???, DMSO-d6) d ppm 0.99 (t, J=7.41 Hz, 3 H) 1.44 (d, J=6.46 Hz, 3 H) 1.64 - 1.75 (m, 1 H) 1.86 - 2.01 (m, 2 H) 2.25 (dt, J=7.80, 4.73 Hz, 1 H) 2.33 (q, J=7.33 Hz, 2 H) 3.20 - 3.30 (m, 1 H) 3.30 - 3.55 (m, 2 H) 3.92 (s, 3 H) 4.51 (dd, =14.58, 7.33 Hz, 1 H) 4.81 (dd, J=14.62, 2.72 Hz, 1 H) 6.93 (s, 1 H) 7.30 (dd, J=8.55, 1.69 Hz, 1 H) 7.69 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.74 (d, J=1.18 Hz, 1 H) 10.40 (s. br., 1 H) 12.77 (s, 1 H) 13.90 (s, 1 H). LC-MS 408.3 [M-H]", 410.3 [M+Hf, RT 0.86 min. 174 ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(2-((4-isopropilpiperazin-1-¡l)met¡l)-1- metil-1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) d ppm 1.06 (t, J=7.41 Hz, 3 H) 1.39 - 1.45 (m, 6 H) 2.45 (q, J=7.41 Hz, 2 H) 3.34 - 3.80 (m, 9 H) 3.98 (s, 3 H) 4.60 (s. br., 2 H) 6.93 (s. br., 1 H) 7.34 (dd, J=8.59, 1.66 Hz, 1 H) 7.65 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.69 - 7.77 (m, 1 H). LC-MS 451 ,2 [M-H]", 453.2 [M+H]+, RT 0.99 min. 175 ácido 6-(2-((4-(acetilpiperazin-1-il)metil)-1-metil-1 H-indol-5-il)-5- etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.99 (t, J=7.41 Hz, 3 H) 2.04 (s, 3 H) 2.34 (q, J=7.46 Hz, 2 H) 2.98 - 3.26 (m, 3 H) 3.37 - 3.54 (m, 2 H) 3.54 - 3.67 (m, 1 H) 3.93 (s, 3 H) 3.93 - 4.06 (m, 1 H) 4.44 (s. br., 1 H) 4.63 (s. br., 2 H) 6.93 (s. br., 1 H) 7.30 (d, /=8.51 Hz, 1 H) 7.68 (d, J=8.83 Hz, 1 H) 7.75 (s, 1 H) 11.39 (s. br., 1 H) 12.76 (s. br., 1 H) 13.90 (s. br., 1 H) 16.32 (s. br., 1 H). LC-MS 451.5 [M-H]", 453.6 [M+H]+, RT 0.60 min. (Método de 1 min.). 176 ácido 6-(2-((3.3-difluoropirrolidin-1-il)metil)-1-metil-1 H-indol-5- il)-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) d ppm 1.07 (t, J=7.29 Hz, 3 H) 2.35 - 2.50 (m, 2 H) 2.65 - 2.80 (m, 2 H) 3.60 - 4.05 (m, 6 H) 3.95 (s, 3 H) 6.97 (s. br., 1 H) 7.37 (d, J=8.35 Hz, 1 H) 7.68 (d, J=8.28 Hz, 1 H) 7.76 (s, 1 H). LC-MS 430.3 [M-H]", 432.4 [M+H]+, RT 1,29 min. 177 ácido (R)-5-etil-6-(2-((3-fluoropirrolidin-1 -il)metil)-1 -metil-1 H- indol-5-il)-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropirid¡n-3-carboxílico 1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) d ppm 1.07 (t, J=7.41 Hz, 3 H) 2.45 (q, J=7.36 Hz, 2 H) 3.48 - 4.00 (m, 6 H) 3.94 (s, 3 H) 4.82 (s. br., 2 H) 5.50 (d, J=55.0 Hz, 1 H) 6.96 (s. br., 1 H) 7.37 (d, J=8.67 Hz, 1 H) 7.68 (d, J=8.67 Hz, 1 H) 7.76 (s, 1 H). LC-MS 412.3 [M-H]", 414.4 [M+H]+, RT 1 ,29 min. 178 ácido 5-etil^-hidroxi-6-(2-((3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)-1-meti 1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico Cpto Nombre ? NMR (500 ???, DMSO-cfe) d ppm 0.99 (t, J=7.41 Hz, 3 H) 1.81 - 2.10 (m, 2 H) 2.34 (q, J=7.46 Hz, 2 H) 3.07 - 3.18 (m, 1 H) 3.25 - 3.38 (m, 2 H) 3.55 - 3.64 (m, 1 H) 3.86 - 3.93 (m, 3 H) 4.41 - 4.51 (m, 1 H) 4.65 - 4.75 (m, 2 H) 5.42 - 5.62 (m, 1 H) 6.92 (d, J=7.88 Hz, 1 H) 7.30 (dd, J=8.51 , 1.58 Hz, 1 H) 7.67 (d, J=8.83 Hz, 1 H) 7.74 (d, J=1 ,26 Hz, 1 H) 10.55 - 10.85 (m, 1 H) 12.76 (s. br., 1 H) 13.91 (s, 1 H) 16.32 (s. br., 1 H). LC-MS 410.2 [M-H]", 412.2 [M+H]+, RT 0.80 min. 179 ácido 5-et¡l-4-hidrox¡-6-(2-( -metoxipirrolid¡n-1-¡l)met¡l)-1-metil- 1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropir¡din-3-carboxílico 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.99 (t, J=7.41 Hz, 3 H) 1.95 - 2.20 (m, 2 H) 2.34 (q, J=7.67 Hz, 3 H) 3.21 - 3.33 (m, 4 H) 3.50 - 3.60 (m, 2 H) 3.65 - 3.73 (m, 1 H) 3.86 - 3.94 (m, 3 H) 4.10 - 4.21 (m, 1 H) 4.68 (s. br., 2 H) 6.93 (d, J=9.46 Hz, 1 H) 7.30 (dd, J=8.51 , 1.58 Hz, 1 H) 7.67 (d, J=8.83 Hz, 1 H) 7.74 (s, 1 H) 10.74 (s. br., 1 H) 1 1.18 (s. br., 1 H) 12.76 (s. br., 1 H) 13.91 (s, 1 H) 16.34 (s. br., 1 H). LC-MS 424.3 [M-H]", 426.3 [M+H]\ RT 0.85 min. 180 ácido (S)-6-(2-((3-aminopirrolidin-1-il)metil)-1-metil-1 H-indol-5- il)-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) d ppm 1.07 (t, J=7.41 Hz, 3 H) 2.27 (s. br., 2 H) 2.45 (q, J=7.25 Hz, 2 H) 2.66 (s. br., 2 H) 3.66 - 3.89 (m, 2 H) 3.98 (s, 3 H) 4.19 (s. br„ 2 H) 4.78 (s. br., 1 H) 6.95 (s. br., 1 H) 7.35 (dd, J=8.51 , 1.58 Hz, 1 H) 7.66 (d, J=8.51 Hz, 1 H) 7.74 (s, 1 H). LC-MS 410.0 [M-H]", 412.0 [M+H]+, RT 0.56 min. (Método de 1 min.). 181 ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(1-metil-2-((3-(metilamino)pirrolidin-1- il)metil)-1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) d ppm 1.07 (t, J=7.41 Hz, 3 H) 2.38 (s. br., 1 H) 2.45 (q, J=7.25 Hz, 2 H) 2.73 - 2.86 (m, 1 H) 2.78 (s, 3 H) 3.68 - 3.95 (m, 3 H) 3.99 (s, 3 H) 4.15 (s. br., 2 H) 4.84 (s. br., 2 H) 6.99 (s. br., 1 H) 7.36 (d, J=8.51 Hz, 1 H) 7.66 (d, J=8.51 Hz, 1 H) 7.75 (s, 1 H). LC-MS 423.2 [M-H]", 425.2 [M+H]+, RT 0.83 min. 182 ácido 6-(2-(2,5-diazab¡ciclo[2.2.1]heptan-2-ilmetil)-1-metil-1 H- indol-5-il)-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.99 (t, J=7.41 Hz, 3 H) 2.05 - 2.20 (m, 1 H) 2.34 (q, J=7.46 Hz, 2 H) 2.66 - 2.81 (m, 1 H) 3.73 - 4.10 (m, 4 H) 3.94 (s, 3 H) 4.40 - 5.00 (m, 4 H) 6.99 (s. br., 1 H) 7.29 (d, J=8.20 Hz, 1 H) 7.67 (d, J=8.51 Hz, 1 H) 7.73 (s. br., 1 H) 9.69 (s. br., 1 H) 10.10 (s. br., 1 H) 11.86 (s. br., 1 H) 12.75 (s. br., 1 H) 13.90 (s. br., 1 H) 16.35 (s. br., 1 H). LC-MS 421 ,2 [M-H]-, 423.2 [M+H]+, RT 0.86 min.
Cpto Nombre 183 ácido 6-(2-((3-(acetamidopirrolidin-1 -il)metil)-1 -metil-1 H-indol-5- il)-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 1H NMR (500 MHz, MeOH-c/ ) d ppm 1.07 (t, J=7.41 Hz, 3 H) 1.95 (s, 3 H) 2.05 - 2.22 (m, 2 H) 2.33 - 2.42 (m, 1 H) 2.45 (q, J=7.36 Hz, 2 H) 2.56 - 2.65 (m, 1 H) 3.52 - 3.61 (m, 2 H) 3.82 - 3.92 (m, 1 H) 3.94 (s, 3 H) 4.33 - 4.43 (m, 1 H) 4.73 - 4.83 (m, 2 H) 6.93 (s, 1 H) 7.36 (d, J=8.20 Hz, 1 H) 7.67 (d, J=8.20 Hz, 1 H) 7.75 (s. br., 1 H). LC-MS 451 ,2 [M-H]", 453.1 [M+H]+, RT 0.84 min. 184 ácido 5-eti l-4-h id roxi-6-( 1 -metil-2-((tetrahidro-1 H-pirrolo[3,4- b]piridin-6(2H,7H,7aH)-il)metil)-1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico 1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe) d ppm 0.99 (t, J=7.41 Hz, 3 H) 1.63 (s. br., 2 H) .69 - .89 (m, 3 H) 2.34 (q, J=7.36 Hz, 2 H) 2.62 - 2.70 (m, 1 H) 2.87 (s. br., 2 H) 3.42 - 3.53 (m, 1 H) 3.83 - 4.12 (m, 3 H) 3.97 (s, 3 H) 4.85 (s. br., 1 H) 5.08 (d, J=18.60 Hz, 2 H) 6.99 (s. br., 1 H) 7.30 (d, J=7.88 Hz, 1 H) 7.68 (d, J=8.51 Hz, 1 H) 7.75 (s. br., 1 H) 9.35 (s. br., 1 H) 10.34 (s. br., 1 H) 11.80 (s. br., 1 H) 12.75 (s. br., 1 H) 13.91 (s. br., 1 H) 16.31 (s. br., 1 H). LC-MS 449.1 '[M-H]", 451 ,2 [M+H]+, RT 0.96 min. 185 ácido 6-(2-((3-(2-aminopropan-2-il)pirrolidin-1 -il)metil)-1 -metil- 1 H-indol-5-il)-5-etil-4-h¡droxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3- carboxílico 1H NMR (500 MHz, MeOH-c/4) d ppm 1.07 (t, J=7.41 Hz, 3 H) 1.41 (s, 6 H) 1.94 - 2.34 (m, 2 H) 2.45 (q, J=7.36 Hz, 2 H) 2.75 - 3.10 (m, 1 H) 3.40 - 3.54 (m, 1 H) 3.55 - 3.88 (m, 3 H) 3.98 (s, 3 H) 4.83 (s. br., 2 H) 7.01 (s. br., 1 H) 7.35 (dd, J=8.51 , 1.58 Hz, 1 H) 7.66 (d, J=8.51 Hz, 1 H) 7.75 (s, 1 H). LC-MS 451.1 [M-H]", 453.2 [M+H]+, RT 0.77 min. 186 ácido 6-(2-(azetidin-1 -ilmetil)-1 -metil-1 H-indol-5-il)-5-etil-4- hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 1H NMR (500 MHz, MeOH-0 ) d ppm 1.06 (t, J=7.41 Hz, 3 H) 2.44 (q, J=7.38 Hz, 2 H) 2.47 - 2.56 (m, 1 H) 2.57 - 2.67 (m, 1 H) 3.89 (s, 3 H) 4.18 - 4.35 (m, 4 H) 4.73 (s, 2 H) 6.85 (s, 1 H) 7.34 (dd, J=8.59, 1.73 Hz, 1 H) 7.64 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.73 (d, J=1.10 Hz, 1 H). LC-MS 380.2 [M-H]", 382.2 [M+H]+, RT 0.84 min. 187 ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(2-((3-hidroxiazetidin-1 -il)metil)-1 -metil- 1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico Cpto Nombre "? NMR (500 MHz, MeOH-d4) d ppm 1.06 (t, J=7.41 Hz, 3 H) 2.44 (q, J=7.33 Hz, 2 H) 3.89 (s. br., 3 H) 4.07 (s. br., 2 H) 4.44 (s. br., 2 H) 4.64 - 4.80 (m, 3 H) 6.88 (s. br., 1 H) 7.34 (d, J=7.96 Hz, 1 H) 7.65 (d, J=8.43 Hz, 1 H) 7.73 (s. br., 1 H). LC- MS 396.2 [M-H]", 398.3 [M+H]+, RT 0.82 min. 188 ácido 6-(2-((3-(aminoazetidin-1 -il)metil)-1 -metil-1 H-indol-5-il)-5- etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxilico 1H NMR (500 Hz, DMSO-afe) d ppm 0.99 (t, J=7.41 Hz, 3 H) 2.33 (q, J=7.36 Hz, 2 H) 3.88 (s, 3 H) 4.01 - 4.62 (m, 5 H) 4.72 - 4.96 (m, 2 H) 6.85 (s. br., 1 H) 7.29 (dd, J=8.51, 1.58 Hz, 1 H) 7.66 (d, J=8.51 Hz, 1 H) 7.73 (s, 1 H) 8.79 (s. br., 3 H) 11.69 (s. br., 1 H) 12.77 (s. br., 1 H) 13.89 (s. br., 1 H). LC-MS 395.2 [M-H]", 397.3 [M+H]+, RT 0.73 min. 189 ácido 6-(2-((3-(dimetilamino)azetidin-1-il)metil)-1-metil-1H-indol- 5-il)-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxilico 1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe) d ppm 0.99 (t, J=7.25 Hz, 3 H) 2.33 (q, J=7.36 Hz, 2 H) 2.74 (s. br., 6 H) 3.90 (s, 3 H) 4.15 - 4.40 (m, 3 H) 4.50 - 4.75 (m, 2 H) 4.97 (s. br., 2 H) 6.89 (s. br., 1 H) 7.27 - 7.37 (m, 1 H) 7.67 (d, J=8.51 Hz, 1 H) 7.74 (s, 1 H) 11.80 (s. br., 1 H) 12.28 (s. br., 1 H) 12.77 (s. br., 1 H) 13.90 (s. br., 1 H). LC-MS 423.3 [M-H]", 425.3 [M+H]+, RT 0.89 min. 190 ácido (S)-5-etil-4-hidroxi-6-(2-((2-(metoxicarbonil)pirrolidin-1- il)metil)-1 -metil-1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3- carboxilico 1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) d ppm 1.06 (t, J=7.41 Hz, 3 H) 2.01 - 2.22 (m, 2 H) 2.22 - 2.32 (m, 1 H) 2.44 (q, J=7.33 Hz, 2 H) 2.60 - 2.70 (m, 1 H) 3.43 - 3.57 (m, 1 H) 3.68 (s, 3 H) 3.70 - 3.80 (m, 1 H) 3.99 (s, 3 H) 4.57 (t, J=8.83 Hz, 1 H) 4.75 (d, J=14.27 Hz, 1 H) 4.86 - 4.90 (m, 1 H) 6.94 (s, 1 H) 7.37 (d, J=8.67 Hz, 1 H) 7.68 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.75 (s, 1 H). LC-MS 452.2 [M-H]", 454.3 [M+H]+, RT 0.97 min. 191 ácido 6-(2-((3-(dimetilcarbamoil)pirrolidin-1 -il)metil)-1 -metil-1 H- indol-5-il)-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxilico 1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe) d ppm 0.99 (t, J=7.41 Hz, 3 H) 1.80 - 2.15 (m, 1 H) 2.24 - 2.32 (m, 1 H) 2.34 (q, J=7.38 Hz, 2 H) 2.78 - 2.94 (m, 3 H) 2.94 - 3.10 (m, 3 H) 3.48 - 3.64 (m, 4 H) 3.64 - 3.81 (m, 1 H) 3.83 - 3.98 (m, 3 H) 4.68 - 4.79 (m, 2 H) 6.93 (s, 1 H) 7.30 (d, J=8.51 Hz, 1 H) 7.68 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.74 (s. br., 1 H) 12.77 (s, 1 H) 13.90 (s, 1 H). LC-MS 465.4 [M-H]", 467.4 [M+H]+, RT 0.85 min. 192 ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(1-metil-2-(piperidin-1-ilmetil)-1H-indol-5- il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxilico Cpto Nombre ?? NMR (500 ???, MeOH-d4) d ppm 1.06 (t, J=7.37 Hz, 3 H) 1.47 - 1 .61 (m, 1 H) 1.71 - 1.90 (m, 3 H) 1.94 - 2.03 (m, 2 H) 2.45 (q, J=7.36 Hz, 2 H) 3.1 1 (t, J=1 1.63 Hz, 2 H) 3.56 - 3.64 (m, 2 H) 3.93 (s, 3 H) 4.63 (s, 2 H) 6.94 (s. br., 1 H) 7.37 (d, J=8.67 Hz, 1 H) 7.68 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.76 (s, 1 H). LC-MS 408.3 [M-H]\ 410.3 [M+H]+, RT 0.88 min. 193 ácido 6-(2-((terc-butilamino)metil)-1 -metil-1 H-indol-5-il)-5-etil-4- hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe) d ppm 0.98 (t, J=7.37 Hz, 3 H) 1.43 (s, 9 H) 2.32 (q, J=7.38 Hz, 2 H) 3.87 (s, 3 H) 4.35 - 4.47 (m, 2 H) 6.83 (s, 1 H) 7.28 (dd, J=8.55, 1.62 Hz, 1 H) 7.68 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.74 (d, J=1.18 Hz, 1 H) 9.22 (s. br., 2 H) 12.82 (s, 1 H) 13.90 (s, 1 H). LC-MS 396.4 [?-?G, 398.4 [M+H]+, RT 0.89 min. 194 ácido 5-et¡l-6-(2-((3-fluoroazetidin-1 -il)metil)-1 -met¡l-1 H-indo!-5- il)-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 1H NMR (500 MHz, MeOH-of4) d ppm 1.06 (t, J=7.37 Hz, 3 H) 2.44 (q, J=7.30 Hz, 2 H) 3.90 (s. br., 3 H) 4.46 (s. br., 2 H) 4.66 (s. br., 2 H) 4.75 - 4.90 (m, 2 H) 5.35 - 5.60 (m, 1 H) 6.91 (s. br., 1 H) 7.35 (d, J=7.25 Hz, 1 H) 7.66 (d, J=7.57 Hz, 1 H) 7.74 (s. br., 1 H). LC-MS 398.3 [M-H]\ 400.3 [M+H]+, RT 0.84 min. 195 ácido 6-(2-((3.3-difluoroazetidin-1-il)metil)-1 -metil-1 H-indol-5-il)- 5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 1H NMR (500 MHz, MeOH-cf4) d ppm 1.06 (t, J=7.37 Hz, 3 H) 2.44 (q, J=7.30 Hz, 2 H) 3.92 (s, 3 H) 4.75 - 4.90 (m, 6 H) 6.92 (s. br., 1 H) 7.36 (d, J=8.28 Hz, 1 H) 7.66 (d, J=8.43 Hz, 1 H) 7.75 (s. br., 1 H). LC-MS 416.3 [M-H]", 418.3 [M+H]+, RT 1 ,25 min. 196 ácido 6-(2-(((1 R,5S,6s)-6-(dibencilamino)-3- azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il)metil)-1 -metil-1 H-indol-5-il)-5-etil-4- hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) d ppm 1.00 - 1.12 (m, 1 H) 1.08 (t, J=7.37 Hz, 3 H) 1.89 (s. br., 2 H) 2.46 (q, J=7.30 Hz, 2 H) 3.41 - 3.64 (m, 4 H) 3.92 (s. br., 3 H) 4.46 (s. br., 4 H) 4.62 (s. br., 2 H) 6.92 (s. br., 1 H) 7.35 (d, J=8.20 Hz, 1 H) 7.49 (s. br., 6 H) 7.57 (s. br., 4 H) 7.64 (d, J=8.51 Hz, 1 H) 7.74 (s. br., 1 H). LC-MS 601.3 [M-H]-, 603.3 [M+H]+, RT 1 ,28 min. 197 ácido 6-(2-(((1 R,5S,6s)-6-(dimetilamino)-3- azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il)metil)-1 -metil-1 H-indol-5-il)-5-etil-4- hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico Cpto Nombre ?? NMR (500 ???, DMSO-cfe) d ppm 0.99 (t, J=7.25 Hz, 3 H) 2.33 (q, J=7.25 Hz, 2 H) 2.48 - 2.55 (m, 2 H) 2.79 (s. br., 6 H) 2.84 (s. br., 1 H) 3.55 - 3.75 (m, 4 H) 3.90 (s. br., 3 H) 4.55 - 4.70 (m, 2 H) 6.96 (s. br., 1 H) 7.29 (s. br., 1 H) 7.65 (s. br., 1 H) 7.71 (s. br., 1 H) 11.08 (s. br., 1 H) 11.41 (s. br., 1 H) 12.75 (s. br., 1 H) 13.90 (s. br., 1 H). LC-MS 449.4 [M-H]", 451.4 [M+H]+, RT 0.67 min. 198 ácido 6-(2-(((1 R,5S,6s)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-6- ¡lamino)met¡l)-1-metil-1H-indol-5-il)-5-et¡l-4-hidroxi-2-oxo-1,2- dihidropiridin-3-carboxílico 1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) d ppm 1.07 (t, J=7.37 Hz, 3 H) 2.45 (q, J=7.30 Hz, 2 H) 2.45 - 2.53 (m, 2 H) 2.99 (s. br., 1 H) 3.59 (s, 4 H) 3.94 (s, 3 H) 4.71 (s, 2 H) 6.91 (s, 1 H) 7.35 (dd, J=8.67, 1.73 Hz, 1 H) 7.66 (d, J=8.51 Hz, 1 H) 7.73 - 7.76 (m, 1 H). LC-MS 421 ,2 [M-H]", 423.2 [M+H]+, RT 0.71 min. 199 ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(2-((isopropilamino)metil)-1 -metil-1 H- indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.98 (t, J=7.37 Hz, 3 H) 1.35 (d, J=7.21 Hz, 6 H) 2.32 (q, J=7.25 Hz, 2 H) 3.41 - 3.51 (m, 1 H) 3.87 (s, 3 H) 4.45 (t, J=5.44 Hz, 2 H) 6.81 (s, 1 H) 7.28 (dd, J=8.55, 1 ,22 Hz, 1 H) 7.67 (d, J=8.51 Hz, 1 H) 7.73 (s, 1 H) 9.10 (s. br., 2 H) 12.80 (s, 1 H) 13.90 (s, 1 H). LC-MS 382.3 [M-H]', 384.3 [M+H]+, RT 0.74 min. 200 ácido 6-(2-((3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)metil)-1-metil-1 H- indol-5-il)-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe) d ppm 0.99 (t, J=7.37 Hz, 3 H) 2.34 (q, J=7.30 Hz, 2 H) 2.80 (s. br., 8 H) 3.48 - 3.80 (m, 5 H) 3.93 (s. br., 3 H) 3.95 - 4.06 (m, 2 H) 7.29 (d, J=7.17 Hz, 1 H) 7.68 (d, J=7.49 Hz, 1 H) 7.73 (s. br., 1 H) 12.77 (s. br., 1 H) 13.90 (s, 1 H). LC-MS 437.2 [M-H]", 439.2 [M+H]\ RT 0.96 min. 201 ácido 5-etil-6-(2-((2-fluoroetilamino)metil)-1 -metil-1 H-indol-5-il)- 4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.98 (t, J=7.37 Hz, 3 H) 2.33 (q, J=7.30 Hz, 2 H) 3.35 - 3.50 (m, 2 H) 3.87 (s, 3 H) 4.51 (s, 2 H) 4.82 (dt, J=49.50, 5.10 Hz, 2 H) 6.85 (s, 1 H) 7.29 (dd, J=8.55, 1.62 Hz, 1 H) 7.67 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.74 (d, J=1.34 Hz, 1 H) 9.66 (s. br., 2 H). LC-MS 386.3 [M-H]", 388.3 [M+H]+, RT 0.82 min. 202 ácido 6-(2-((2-((dimetilamino)metil)pirrolidin-1 -il)metil)-1 -metil- 1 H-indol-5-il)-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3- carboxílico Cpto Nombre '? N R (500 ???, MeOH-d4) d ppm 1.07 (t, J=7.37 Hz, 3 H) 2.00 - 2.30 (m, 4 H) 2.45 (q, J=7.33 Hz, 2 H) 2.57 (s. br., 1 H) 2.95 (s. br., 6 H) 3.56 - 3.80 (m, 4 H) 3.99 (s, 3 H) 4.13 (s. br., 1 H) 4.65 (s. br., 1 H) 7.36 (d, J=8.67 Hz, 1 H) 7.67 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.75 (s. br., 1 H). LC-MS 451.4 [M-H]", 453.4 [M+H]+, RT 0.84 min. 203 ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(1 -metil-2-((metilamino)metil)-1 H-indol- 5-il)-2-oxo- 1 , 2-d ih id ropirid in-3-carboxílico 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.98 (t, J=7.37 Hz, 3 H) 2.32 (q, J=7.33 Hz, 2 H) 2.65 (s. br., 3 H) 3.86 (s, 3 H) 4.44 (s. br., 2 H) 6.79 (s, 1 H) 7.29 (dd, J=8.51 , 1.50 Hz, 1 H) 7.67 (d, J=8.43 Hz, 1 H) 7.74 (s, 1 H) 12.78 (s. br., 1 H) 13.90 (s. br., 1 H). LC-MS 354.3 [M-H]", 356.3 [M+H]+, RT 0.80 min. 204 ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(1-metil-2-((2- (metilamino)etilamino)metil)-1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.99 (t, J=7.37 Hz, 3 H) 2.32 (q, J=7.33 Hz, 2 H) 2.61 (s, 3 H) 3.35 - 3.45 (m, 4 H) 3.90 (s, 3 H) 4.53 (s. br., 2 H) 6.86 (s, 1 H) 7.29 (dd, J=8.55, 1.62 Hz, 1 H) 7.68 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.74 (d, J=1.18 Hz, 1 H) 9.21 (s. br., 2 H) 9.84 (s. br., 2 H) 12.80 (s. br., 1 H). LC-MS 397.3 [M-H]', 399.3 [M+H]+, RT 0.60 min. 205 ácido 6-(2-((2-aminoetilam¡no)metil)-1-metil-1 H-indol-5-il)-5-etil- 4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe) d ppm 0.99 (t, J=7.37 Hz, 3 H) 2.33 (q, J=7.33 Hz, 2 H) 3.20 - 3.35 (m, 4 H) 3.90 (s, 3 H) 4.53 (s. br., 2 H) 6.85 (s, 1 H) 7.29 (dd, J=8.55, 1.69 Hz, 1 H) 7.67 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.74 (d, J=1.18 Hz, 1 H) 12.78 (s. br., 1 H). LC-MS 383.3 [M-H]", 385.3 [M+H]\ RT 0.70 min. 206 ácido 6-(2-((3-(bencil(metil)amino)azetidin-1-il)metil)-1-metil-1 H- indol-5-il)-5-etil-4-h¡droxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe) d ppm 0.99 (t, J=7.37 Hz, 3 H) 2.33 (q, J=7.33 Hz, 2 H) 3.88 (s, 3 H) 3.90 - 5.00 (m, 12 H) 6.86 (s. br., 1 H) 7.29 (dd, J=8.55, 1.62 Hz, 1 H) 7.45 (s. br., 3 H) 7.57 (s. br., 2 H) 7.66 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.73 (s, 1 H) 12.76 (s, 1 H) 13.91 (s. br., 1 H). LC-MS 499.4 [M-H]", 501.4 [M+H]\ RT 0.88 min. 207 ácido 6-(2-((3-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)azetidin-1- il)metil)-1 -metil-1 H-indol-5-il)-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico Cpto Nombre '? NMR (500 ???, MeOH-c/4) d ppm 1.06 (t, J=7.37 Hz, 3 H) 2.45 (q, J=7.38 Hz, 2 H) 2.44 (s. br., 2 H) 3.03 - 3.10 (m, 1 H) 3.12 - 3.20 (m, 1 H) 3.23 (s, 3 H) 3.35 (s, 6 H) 3.37 - 3.43 (m, 1 H) 3.46 - 3.55 (m, 2 H) 3.56 - 3.67 (m, 2 H) 3.96 (s, 3 H) 4.65 (d, = 5.00 Hz, 1 H) 4.69 (d, J=15.00 Hz, 1 H) 7.00 (s, 1 H) 7.35 (dd, v/=8.55, 1.69 Hz, 1 H) 7.63 - 7.70 (m, 1 H) 7.74 (d, J=1.10 Hz, 1 H). LC-MS 482.5 [M+H]+, RT 0.70 min. 208 ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(1 -metil-2-(((1 R,5S,6s)-6-(metilamino)-3- azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il)metil)-1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico 1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) d ppm 1.07 (t, J=7.41 Hz, 3 H) 1.18 (t, J=7.01 Hz, 1 H) 2.11 (s. br., 1 H) 2.46 (q, J=7.38 Hz, 2 H) 2.77 (s, 3 H) 3.01 (s. br., 1 H) 3.30 - 3.35 (m, 4 H) 3.84 (s, 3 H) 4.15 (s. br., 2 H) 6.63 (s. br., 1 H) 7.27 (dd, J=8.47, 1.69 Hz, 1 H) 7.57 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.65 (d, J=1 ,26 Hz, 1 H). LC-MS 435.4 [M-H]", 437.4 [M+H]+, RT 0.74 min. 209 ácido 6-(2-((ciclobutil(metil)amino)metil)-1 -metil-1 H-indol-5-il)-5- etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato 1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe) d ppm 0.99 (t, J=7.4 Hz, 3 H) 1.64 - 1.81 (m, 2 H) 2.12 - 2.23 (m, 2 H) 2.25 - 2.41 (m, 4 H) 2.62 (s. br., 3 H) 3.80 - 3.88 (m, 1 H) 3.91 (s, 3 H) 4.34 - 4.44 (m, 1 H) 4.57 (br. d, J=14.5 Hz, 1 H) 6.92 (s, 1 H) 7.31 (dd, J=8.5, 1.6 Hz, 1 H) 7.69 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 7.75 (s, 1 H) 10.52 (s. br., 1 H) 12.75 (s. br., 1 H) 13.91 (s. br., 1 H). LC-MS 408.3 [M-H]", 410.4 [M+H]+, RT 0.95 min. 210 ácido 6-(2-(((ciclopropilmetil)(metil)amino)metil)-1 -metil-1 H- indol-5-il)-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.38 - 0.50 (m, 2 H) 0.64 - 0.73 (m, 2 H) 1.00 (t, 7.4 Hz, 3 H) 1.19 - 1 ,29 (m, 1 H) 2.34 (q, J=7.4 Hz, 2 H) 2.80 (d, J=4.1 Hz, 3 H) 2.96 - 3.07 (m, 1 H) 3.16 - 3.28 (m, 1 H) 4.52 (dd, J=14.2, 6.3 Hz, 1 H) 4.75 (br, d, J=14.2 Hz, 1 H) 6.94 (s, 1 H) 7.31 (dd, J=8.5, 1.6 Hz, 1 H) 7.69 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 7.76 (d, J=1.6 Hz, 1 H) 10.41 (s. br., 1 H) 12.76 (s. br., 1 H) 13.91 (s. br., 1 H). LC-MS 408.4 [M-H]", 410.4 [M+H]+, RT 0.95 min. 211 ácido 6-(2-((ciclopentil(met¡l)amino)metil)-1 -metil-1 H-indol-5-il)- 5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato Cpto Nombre _____ ]H NMR (500 MHz, DMSO-cfe) d ppm 0.99 (t, J=7.4 Hz, 3 H) 1.49 - 1.67 (m, 2 H) 1.70 - 1.83 (m, 2 H) 1.84 - 1.96 (m, 2 H) 1.99 - 2.10 (m, 1 H) 2.13 - 2.24 (m, 1 H) 2.34 (q, J=7.4 Hz, 2 H) 2.71 (d, J=4.4 Hz, 3 H) 3.68 - 3.81 (m, 1 H) 3.91 (s, 3 H) 4.47 (dd, J=14.3, 7.4 Hz, 1 H) 4.73 (br. d, J=14.3 Hz, 1 H) 6.94 (s, 1 H) 7.32 (dd, J=8.7, 1.4 Hz, 1 H) 7.70 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 7.76 (d, J=1.4 Hz, 1 H) 10.32 (s. br., 1 H) 12.76 (s. br., 1 H) 13.91 (s. br., 1 H). LC-MS 422.4 [M-H]\ 424.4 [M+H]+, RT 0.98 min. 212 ácido 6-(2-((ciclopropil(metil)amino)metil)-1 -metil-1 H-indol-5-il)- 5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato 1H NMR (500 MHz, D SO-cfe) d ppm 0.72 - 0.89 (m, 4 H) 1.00 (t, J=7.3 Hz, 3 H) 2.34 (q, J=7.3 Hz, 2 H) 2.87 (s. br., 3 H) 2.91 - 3.00 (m, 1 H) 3.92 (s, 3 H) 4.73 (s. br., 2 H) 6.91 (s. br., 1 H) 7.31 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.69 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.75 (s, 1 H) 10.32 (s. br., 1 H) 12.76 (s. br., 1 H) 13.91 (s, 1 H). LC-MS 394.3 [M-H]~, 396.3 [M+H]+, RT 0.96 min. 213 ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(1-metil-2-((fenilamino)metil)-1 H-indol-5- il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxilico 1H NMR (500 MHz, CHCI3-c d ppm 1.14 (t, J=7.3 Hz, 3 H) 2.53 (q, J=7.3 Hz, 2 H) 3.78 (s, 3 H) 4.54 (s, 2 H) 6.63 (s, 1 H) 6.91 (d, J=7.9 Hz, 2 H) 6.96 (t, J=7.9 Hz, 1 H) 7.24 (dd, J=8.5, 1.6 Hz, .1 H) 7.29 (t, J=7.9 Hz, 2 H) 7.44 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 7.62 (d, J=1.6 Hz, 1 H) 10.08 (s. br., 1 H) 13.83 (s. br., 1 H). LC-MS 416.2 [M-H]", 418.3 [M+H]+, RT 1.42 min. 214 ácido 6-(2-((bencilamino)metil)-1 -metil-1 H-indol-5-il)-5-etil-4- hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato 1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) d ppm 1.06 (q, J=7.4 Hz, 2 H) 2.45 (q, J=7.4 Hz, 2 H) 3.84 (s, 3 H) 4.39 (s. br., 2 H) 4.58 (s. br., 2 H) 6.88 (s. br., 1 H) 7.34 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 7.46 - 7.58 (m, 5 H) 7.64 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 7.73 (s, 1 H). LC-MS 430.2 [M-HJ-, 432.2 [M+H]+, RT 0.98 min. 215 ácido (R)-5-etil-4-hidroxi-6-(1-metil-2-((1-feniletilamino)metil)- 1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato 1H NMR (500 MHz, MeOH-d ) d ppm 1.05 (q, J=7.4 Hz, 2 H) 1.77 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 2.43 (d, J=7.4 Hz, 2 H) 3.68 (s, 3 H) 4.24 (d, J=14.5 Hz, 1 H) 4.47 (d, J=14.5 Hz, 1 H) 4.61 (q, J=6.6 Hz, 1 H) 6.81 (s, 1 H) 7.32 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 7.49 - 7.59 (m, 5 H) 7.61 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 7.71 (s, 1 H). LC-MS 444.2 [M-H]", 446.2 [M+H]+, RT 1.01 min. 216 ácido (S)-5-etil-4-hidroxi-6-(1-metil-2-((1-feniletilamino)metil)- 1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato Cpto Nombre ?? NMR (500 ???, MeOH-c 4) d ppm 1.05 (q, J=7A Hz, 2 H) 1.77 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 2.43 (d, J=7.4 Hz, 2 H) 3.68 (s, 3 H) 4.24 (d, J=14.5 Hz, 1 H) 4.47 (d, J=14.5 Hz, 1 H) 4.61 (q, J=6.6 Hz, 1 H) 6.81 (s, 1 H) 7.32 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 7.49 - 7.59 (m, 5 H) 7.61 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 7.71 (s, 1 H). LC-MS 444.2 [M-H]", 446.2 [M+H]+, RT 1.01 min. 217 ácido 5-etil-4-hidrox¡-6-(1-metil-2-((2-fen¡lpropan-2- ilamino)metil)-1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3- carboxílico clorhidrato 1H NMR (500 MHz, MeOH-c/4) d ppm 1.04 (t, J=7.4 Hz, 3 H) 1.94 (s, 6 H) 2.42 (q, J=7.4 Hz, 2 H) 3.57 (s, 3 H) 4.18 (s, 2 H) 6.74 (s, 1 H) 7.32 (dd, J=8.7, 1.4 Hz, 1 H) 7.51 - 7.57 (m, 1 H) 7.58 - 7.63 (m, 3 H) 7.69 - 7.75 (m, 3 H). LC-MS 458.2 [M-H]", 460.3 [M+H]+, RT 0.99 min. 218 ácido 6-(2-((bencil(metil)amino)metil)-1 -metil-1 H-indol-5-il)-5- etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato 1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) d ppm 1.06 (t, J=7.3 Hz, 3 H) 2.45 (d, J=7.3 Hz, 2 H) 2.90 (s, 3 H) 3.75 (s, 3 H) 4.39 - 4.67 (m, 3 H) 4.74 - 4.82 (m, 1 H) 6.98 (s. br., 1 H) 7.36 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 7.55 (s. br., 5 H) 7.65 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 7.76 (s, 1 H). LC- MS 444.1 [M-H]", 446.3 [M+H]+, RT 0.98 min. 219 ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(1 -metil-2-((piridin-2-ilmetilamino)metil)- 1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato 1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) d ppm 1.07 (t, J=7.3 Hz, 3 H) 2.45 (q, J=7.3 Hz, 2 H) 3.93 (s, 3 H) 4.55 (s, 2 H) 4.67 (s, 2 H) 6.91 (s, 1 H) 7.34 (dd, =8.5, 1.6 Hz, 1 H) 7.46 (dd, J=7.7, 5.2 Hz, 1 H) 7.52 (d, J=7.7 Hz, 1 H) 7.65 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 7.73 (d, J=1.6 Hz, 1 H) 7.92 (td, J=7.7, 1.9 Hz, 1 H) 8.70 (d, J=5.2 Hz, 1 H). LC-MS 431 ,2 [M-H]", 433.2 [M+Hf, RT 0.90 min. 220 ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(1 -metil-2-((piridin-3-ilmetilamino)metil)- 1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato 1H NMR (500 MHz, MeOH- 4) d ppm 1.06 (t, J=7.4 Hz, 3 H) 2.44 (q, J=7.4 Hz, 2 H) 3.96 (s. br., 3 H) 4.63 - 4.82 (m, 4 H) 6.97 (s. br., 1 H) 7.35 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 7.66 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 7.74 (s. br., 1 H) 8.13 (s. br., 1 H) 8.78 (s. br., 1 H) 8.94 (s. br., 1 H) 9.16 (s. br., 1 H). LC-MS 431.3 [M-H]", 433.2 [M+H]+, RT 0.82 min. 221 ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(1 -metil-2-((piridin-4-ilmetilamino)metil)- 1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato 1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) d ppm 1.06 (t, J=7.4 Hz, 3 H) 2.45 (q, J=7.4 Hz, 2 H) 3.96 (s, 3 H) 4.74 (s. br., 2 H) 4.75 (s. br., 2 H) 6.97 (s. br., 1 H) 7.36 (d, =8.5 Hz, 1 H) 7.67 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 7.75 (s, 1 H) 8.19 (d, J=5.4 Hz, 2 H) 8.93 (d, ,7=5.4 Hz, 2 H). LC-MS 431 ,2 [M-H]", 433.2 [M+H]+, RT 0.81 min.
Cpto Nombre 222 ácido 6-(2-((c¡clohexilmetilamino)metil)-1-metil-1 H-indol-5-il)-5- et¡l-4-h¡droxi-2-oxo-1 ,2-d¡h¡dropiridin-3-carboxílico clorhidrato 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.90 - 0.97 (m, 2 H) 0.98 (t, J=7.3 Hz, 3 H) 1.08 - 1 ,27 (m, 3 H) 1.57 - 1.85 (m, 6 H) 2.33 (q, J=7.3 Hz, 2 H) 2.89 (s. br., 2 H) 3.86 (s, 3 H) 4.44 (s. br., 2 H) 6.85 (s, 1 H) 7.28 (dd, J=8.5, 1.3 Hz, 1 H) 7.66 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 7.73 (d, J=1.3 Hz, 1 H) 9.03 - 9.25 (m, 2 H) 12.78 (s. br., 1 H) 13.90 (s. br., 1 H). LC-MS 436.2 [M-H]", 438.3 [M+H]+, RT 1.00 min. 223 ácido 6-(2-((ciclopropilmetilamino)metil)-1 -metil-1 H-indol-5-il)-5- etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato 1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe) d ppm 0.39 - 0.44 (m, 2 H) 0.56 - 0.64 (m, 2 H) 0.99 (t, J=7.3 Hz, 3 H) 1.13 - 1 ,25 (m, 1 H) 2.33 (q, J=7.3 Hz, 2 H) 2.94 (d, J=6.6 Hz, 2 H) 3.88 (s, 3 H) 4.44 (s. br., 2 H) 6.85 (s, 1 H) 7.28 (dd, J=8.5, 1.6 Hz, 1 H) 7.66 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 7.73 (d, J=1.6 Hz, 1 H) 9.49 (s. br., 2 H) 12.77 (s. br., 1 H) 13.91 (s. br., 1 H). LC-MS 394.2 [M-H]~, 396.2 [M+H]+, RT 0.90 min. 224 ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(1-metil-2-((metil(piridin-3- ilmetil)amino)metil)-1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3- carboxílico clorhidrato 1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) d ppm 1.07 (t, J=7.0 Hz, 3 H) 2.45 (q, J=7.0 Hz, 2 H) 2.89 (s. br., 3 H) 3.96 (s. br., 3 H) 4.70 - 4.95 (m, 4 H) 7.04 (s. br., 1 H) 7.37 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 7.67 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 7.76 (s. br., 1 H) 8.09 (s. br., 1 H) 8.77 (s. br., 1 H) 8.92 (s. br., 1 H) 9.16 (s. br., 1 H). LC-MS 445.1 [M-H]", 447.3 [M+H]+, RT 0.91 min. 225 ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(1-metil-2-((metil(piridin-4- ilmetil)amino)metil)-1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3- carboxílico clorhidrato 1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) d ppm 1.08 (t, J=7.4 Hz, 3 H) 2.45 (q, J=7.3 Hz, 2 H) 2.87 (s. br., 3 H) 3.95 (s., 3 H) 4.56 - 4.81 (m, 4 H) 6.96 (s. br., 1 H) 7.35 (d, J=7.3 Hz, 1 H) 7.63 (d, J=7.3 Hz, 1 H) 7.73 (s. br., 1 H) 8.09 - 8.50 (m, 2 H) 8.74 - 8.98 (m, 2 H). LC-MS 445.1 [M-H]', 447.2 [M+H]+, RT 1.00 min. 226 ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(1-metil-2-((1-(piridin-4- il)etilamino)metil)-1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3- carboxílico clorhidrato 1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) d ppm 1.07 (t, J=7.4 Hz, 3 H) 1.88 (s. br., 3 H) 2.44 (q, J=7.4 Hz, 2 H) 3.90 (s. br., 3 H) 4.48 - 5.12 (m, 3 H) 6.95 (s. br., 1 H) 7.34 (d, J=6.9 Hz, 1 H) 7.63 (d, J=6.9 Hz, 1 H) 7.73 (s. br., 1 H) 8.24 - 8.58 (m, 2 H) 8.83 - 9.20 (m, 2 H). LC-MS 445.1 [M-H]", 447.2 [M+H]+, RT 0.91 min.
Cpto Nombre 227 ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(1-métil-2-(((tetrahidro-2H-piran-4- ¡l)métilamino)met¡l)-1 H-indol-5-¡l)-2-oxo-1 ,2-dihidrop¡rid¡n-3- carboxílico clorhidrato 1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe) d ppm 0.98 (t, J=7.3 Hz, 3 H) 1 ,24 (qd, J=12.6, 3.8 Hz, 2 H) 1.70 (br. d, J=13.6 Hz, 2 H) 1.93 - 2.09 (m, 1 H) 2.33 (q, J=7.3 Hz, 2 H) 2.96 (s. br., 2 H) 3.29 (td, J=1 1.7, 1.7 Hz, 3 H) 3.83 - 3.89 (m, 2 H) 3.87 (s, 3 H) 4.45 (s. br., 2 H) 6.85 (s, 1 H) 7.29 (dd, J=8.5, 1.6 Hz, 1 H) 7.67 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 7.74 (d, J=1.6 Hz, 1 H) 9.08 - 9.35 (m, 2 H) 12.78 (s. br., 1 H) 13.89 (s. br., 1 H). LC-MS 438.1 [M-H]', 440.3 [M+H]+, RT 0.90 min. 228 ácido 6-(2-((ciclopropilamino)metil)-1 -metil-1 H-indol-5-il)-5-etil- 4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.79 (q, J=6.6 Hz, 2 H) 0.91 - 0.96 (m, 2 H) 0.98 (t, J=7.3 Hz, 3 H) 2.32 (q, J=7A Hz, 2 H) 2.80 (s. br., 1 H) 3.88 (s, 3 H) 4.54 (s. br., 2 H) 6.81 (s, 1 H) 7.28 (dd, J=8.5, 1.6 Hz, 1 H) 7.67 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 7.73 (d, J=1.6 Hz, 1 H) 9.40 - 9.66 (m, 2 H) 12.77 (s. br., 1 H) 13.90 (s. br., 1 H). LC-MS 380.1 [M-H]", 382.2 [M+H]+, RT 0.90 min. 229 ácido 6-(2-((ciclopentilamino)metil)-1 -metil-1 H-indol-5-il)-5-etil- 4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.98 (t, J=7.4 Hz, 3 H) 1.50 - 1.61 (m, 2 H) 1.68 - 1.81 (m, 4 H) 1.94 - 2.11 (m, 2 H) 2.32 (q, J=7.3 Hz, 2 H) 3.61 (s. br., 1 H) 3.88 (s, 3 H) 4.44 (s. br., 2 H) 6.84 (s, 1 H) 7.28 (dd, J=8.7, 1.7 Hz, 1 H) 7.67 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 7.73 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 9.33 (s. br., 2 H) 12.79 (s, 1 H) 13.90 (s, 1 H). LC-MS 408.1 [M-H]", 410.2 [M+H]+, RT 0.93 min. 230 5-etil-6-(2-(((1-etilpirrolidin-2-il)metilamino)metil)-1 -metil-1 H- indol-5-il)-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidrop¡ridin-3-carboxílico diclorhidrato 1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) d ppm 1.07 (t, J=7.3 Hz, 3 H) 1.42 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 2.00 - 2.11 (m, 1 H) 2.11 - 2.26 (m, 2 H) 2.45 (q, J=7.3 Hz, 2 H) 2.47 - 2.54 (m, 1 H) 3.15 - 3.25 (m, 1 H) 3.26 - 3.35 (m, 1 H) 3.53 - 3.67 (m, 2 H) 3.70 - 3.79 (m, 1 H) 3.79 - 3.86 (m, 1 H) 3.87 - 3.95 (m, 1 H) 3.97 (s, 3 H) 4.67 (s, 2 H) 6.99 (s, 1 H) 7.34 (dd, J=8.5, 1.9 Hz, 1 H) 7.66 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 7.74 (d, J=1.9 Hz, 1 H). LC-MS 451 ,2 [M-H]", 453.3 [M+H]+, RT 0.83 min. 231 ácido 5-etil-4-hidroxi-6-( 1 -metil-2-((( 1 -metilpiperid ¡n-3- il)metilamino)metil)-1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3- carboxílico diclorhidrato Cpto Nombre ?? NMR (500 ???, MeOH-d4) d ppm 1.06 (t, J=7.3 Hz, 3 H) 1.32 - 1.42 (m, 1 H) 1.80 - 1.95 (m, 1 H) 2.06 (br. d, J=11.3 Hz, 2 H) 2.45 (q, J=7.3 Hz, 2 H) 2.45 - 2.53 (m, 1 H) 2.84 (t, J=12.1 Hz, 1 H) 2.90 (s, 3 H) 2.91 - 2.98 (m, 1 H) 3.10 - 3.26 (m, 2 H) 3.53 (br. d, J=12.6 Hz, 1 H) 3.65 (br. d, J=12.6 Hz, 1 H) 3.94 (s, 3 H) 4.61 (s, 2 H) 6.94 (s, 1 H) 7.34 (dd, J=8.7, 1.7 Hz, 1 H) 7.66 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 7.74 (d, J=1.7 Hz, 1 H). LC-MS 451 ,2 [M-H]", 453.3 [M+H]+, RT 0.75 min. 232 ácido 6-(2-((ciclobutilamino)metil)-1-metil-1 H-indol-5-il)-5-etil-4- hidrox¡-2-oxo-1 ,2-dih¡dropiridin-3-carboxílico clorhidrato 1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe) d ppm 0.98 (t, J=7.3 Hz, 3 H) 1.73 - 1.89 (m, 2 H) 2.13 - 2.38 (m, 6 H) 3.76 - 3.84 (m, 1 H) 3.87 (s, 3 H) 4.32 (s. br., 2 H) 6.81 (s, 1 H) 7.28 (dd, J=8.5, 1.6 Hz, 1 H) 7.66 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 7.73 (d, J=1.6 Hz, 1 H) 9.63 (s. br., 2 H) 12.78 (s. br., 1 H) 13.90 (s. br., 1 H). LC-MS 394.1 [M-H]-, 396.2 [M+Hf, RT 0.90 min. 233 ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(1-metil-2-((((1-metilpiperidin-2- il)metil)amino)metil)-1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3- carboxílico diclorhidrato 1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe) d ppm 0.98 (t, J=7.4 Hz, 3 H) 1.37 - 1.58 (m, 1 H) 1.62 - 1.94 (m, 3 H) 2.14 - 2.27 (m, 1 H) 2.33 (q, J=7.4 Hz, 2 H) 2.88 (s. br., 3 H) 3.00 - 3.26 (m, 2 H) 3.44 - 3.61 (m, 2 H) 3.71 - 3.80 (m, 1 H) 3.83 - 3.89 (m, 1 H) 3.90 (s, 3 H) 4.54 (s. br., 2 H) 6.91 (s., 1 H) 7.29 (dd, J=8.5, 1.3 Hz, 1 H) 7.67 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 7.74 (s, 1 H) 9.35 - 10.05 (m, 2 H) 10.92 (s. br., 1 H) 12.79 (s. br., 1 H) 13.90 (s. br., 1 H). LC- MS 451.3 [M-H]", 453.3 [M+Hf , RT 0.84 min. 234 ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(1 -metil-2-((((1 -metilpiperidin-4- il)metil)amino)metil)-1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3- carboxílico diclorhidrato 1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe) d ppm 0.98 (t, J=7.4 Hz, 3 H) 1.42 - 1.61 (m, 2 H) 1.97 - 2.09 (m, 2 H) 2.33 (q, J=7.4 Hz, 2 H) 2.71 (br. d, J=3.2 Hz, 3 H) 2.83 - 3.02 (m, 3 H) 3.36 - 3.45 (m, 4 H) 3.88 (s, 3 H) 4.44 (s. br., 2 H) 6.88 (s, 1 H) 7.28 (dd, J=8.5, 1.6 Hz, 1 H) 7.67 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 7.73 (s, 1 H) 9.37 - 9.61 (m, 2 H) 10.26 (s. br., 1 H) 12.78 (s. br., 1 H) 13.91 (s. br., 1 H). LC- MS 451 ,2 [M-H]", 453.3 [M+H]+, RT 0.74 min. 235 ácido 6-(2-((ciclobutilmetilamino)metil)-1 -metil-1 H-indol-5-il)-5- etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato Cpto Nombre ?? NMR (500 ???, DMSO-c6) d ppm 0.98 (t, J=7.3 Hz, 3 H) 1.74 - 1.94 (m, 4 H) 2.02 - 2.14 (m, 2 H) 2.33 (q, J=7.3 Hz, 2 H) 2.66 - 2.77 (m, 1 H) 3.08 (s. br., 2 H) 3.86 (s, 3 H) 4.41 (s. br., 2 H) 6.83 (s, 1 H) 7.28 (dd, J=8.5, 1.6 Hz, 1 H) 7.66 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 7.73 (d, J=1.6 Hz, 1 H) 9.13 (s. br., 2 H) 12.77 (s. br., 1 H) 13.90 (s. br., 1 H). LC-MS 408.1 [M-H]", 410.3 [M+H]+, RT 0.95 min. 236 ácido 6-(2-((ciclopentilmetilamino)metil)-1 -metil-1 H-indol-5-il)-5- etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato 1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe) d ppm 0.98 (t, J=7.4 Hz, 3 H) 1 ,21 - 1.31 (m, 2 H) 1.46 - 1.68 (m, 4 H) 1.73 - 1.86 (m, 2 H) 2.26 (dt, J=15.4, 7.7 Hz, 1 H) 2.33 (q, J=7.4 Hz, 2 H) 3.00 (s. br., 2 H) 3.87 (s, 3 H) 4.45 (s. br., 2 H) 6.85 (s, 1 H) 7.28 (dd, J=8.5, 1.6 Hz, 1 H) 7.67 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 7.73 (d, J=1.6 Hz, 1 H) 9.17 (s. br., 2 H) 12.78 (s. br., 1 H) 13.90 (s. br., 1 H). LC- MS 422.1 [M-H]-, 424.3 [M+H]+, RT 1.00 min. 237 ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(1-metil-2-((neopentilamino)metil)-1 H- indol-5-il)-2 -oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato 1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe) d ppm 0.99 (t, J=7.4 Hz, 3 H) 1.01 (s, 9 H) 2.33 (q, J=7.4 Hz, 2 H) 2.87 (s. br., 2 H) 3.87 (s, 3 H) 4.48 (s. br., 2 H) 6.91 (s, 1 H) 7.29 (dd, J=8.5, 0.9 Hz, 1 H) 7.67 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 7.74 (s, 1 H) 9.01 (s. br., 2 H) 12.77 (s. br., 1 H) 13.91 (s. br., 1 H). LC-MS 410.3 [M-H]', 412.4 [M+H]+, RT 1.00 min. 238 ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(1-metil-2-((4-metil-1 ,4-diazepan-1- il)metil)-1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico diclorhidrato 1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe) d ppm 0.99 (t, J=7.4 Hz, 3 H) 2.11 - 2.38 (m, 2 H) 2.34 (q, J=7.4 Hz, 2 H) 2.78 (s. br., 3 H) 3.11 - 3.90 (m, 8 H) 3.93 (s. br., 3 H) 4.68 (s. br., 2 H) 6.97 (s. br., 1 H) 7.30 (d, J=7.3 Hz, 1 H) 7.68 (d, J=7.3 Hz, 1 H) 7.74 (s. br., 1 H) 10.98 - 11.46 (br m, 1 H) 1 1.55 - 12.01 (br m, 1 H) 12.75 (s. br., 1 H) 13.91 (s. br., 1 H). LC-MS 437.3 [M-H]", 439.4 [M+H]+, RT 0.93 min. 239 ácido 6-(2-((1 ,4-(diazepan-1-il)metil)-1 -metil-1 H-indol-5-il)-5-etil- 4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico diclorhidrato 1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe) d ppm 0.99 (t, J=7.4 Hz, 3 H) 2.12 - 2.30 (m, 2 H) 2.34 (q, J=7.4 Hz, 2 H) 3.1 1 - 3.83 (m, 8 H) 3.93 (s. br., 3 H) 4.69 (s. br., 2 H) 6.98 (s. br., 1 H) 7.30 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 7.68 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 7.75 (s. br., 1 H) 8.97 - 9.91 (br m, 2 H) 11.69 (s. br., 1 H) 12.76 (s. br., 1 H) 13.91 (s. br., 1 H). LC-MS 423.2 [M-H]", 425.2 [M+H]\ RT 0.79 min. 240 ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(1 -metil-2-((2-metilciclopropil)metil)-1 H- indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato Cpto Nombre ?? NMR (500 ??, DMSO-cfe) d ppm 0.36 - 0.41 (m, 1 H) 0.52 - 0.60 (m, 1 H) 0.73 - 0.91 (m, 2 H) 0.98 (t, J=7.3 Hz, 3 H) 1.05 (d, J=5.7 Hz, 3 H) 2.33 (q, J=7.3 Hz, 2 H) 2.85 - 3.03 (m, 2 H) 3.87 (s, 3 H) 4.43 (s. br., 2 H) 6.83 (s, 1 H) 7.29 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 7.67 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 7.73 (s, 1 H) 9.28 (s. br., 2 H) 12.78 (s. br., 1 H) 13.91 (s. br., 1 H). LC-MS 408.3 [M-H]", 410.4 [M+H]+, RT 0.99 min. 241 ácido 6-(2-((ciclohexilamino)metil)-1 -metil-1 H-indol-5-il)-5-etil-4- hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato 1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe) d ppm 0.98 (t, J=7.4 Hz, 3 H) 1.15 (tt, J=12.9, 3.0 Hz, 1 H) 1 ,27 (br. q, J=12.9 Hz, 2 H) 1.45 (qd, J=12.1 , 3.0 Hz, 2 H) 1.64 (br. d, J=12.9 Hz, 1 H) 1.81 (d, J=13.6 Hz, 2 H) 2.19 (d, J=10.7 Hz, 2 H) 2.32 (q, J=7.4 Hz, 2 H) 3.11 - 3.21 (m, 1 H) 3.87 (s, 3 H) 4.45 (s. br., 2 H) 6.83 (s, 1 H) 7.28 (dd, J=8.5, 1.6 Hz, 1 H) 7.67 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 7.73 (d, J=1.6 Hz, 1 H) 9.30 (s. br., 2 H) 12.79 (s. br., 1 H) 13.90 (s. br., 1 H). LC-MS 422.3 [M-H]", 424.4 [M+H]+, RT 1.06 min. 242 ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(1-metil-2-((1-(piridin-3- il)etilamino)metil)-1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3- carboxílico clorhidrato 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.98 (t, J=7.4 Hz, 3 H) 1.75 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 2.32 (q, J=7.4 Hz, 2 H) 3.77 (s, 3 H) 4.20 (br. d, J=13.6 Hz, 1 H) 4.46 (br. d, J=13.6 Hz, 1 H) 4.74 (s. br., 1 H) 6.81 (s, 1 H) 7.27 (dd, J=8.5, 1.6 Hz, 1 H) 7.64 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 7.71 (s, 1 H) 7.75 (dd, J=7.6, 5.0 Hz, 1 H) 8.44 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 8.76 (d, J=5.0 Hz, 1 H) 8.97 (s, 1 H) 10.03 (s. br., 1 H) 10.33 (s. br., 1 H) 12.79 (s. br., 1 H) 13.90 (s. br., 1 H). LC-MS 445.4 [M-H]", 447.4 [M+H]+, RT 0.96 min. 243 ácido 6-(2-((alilamino)metil)-1-metil-1 H-indol-5-il)-5-etil-4- hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato 1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe) d ppm 0.98 (t, j=7.4 Hz, 3 H) 2.33 (q, J=7.4 Hz, 2 H) 3.71 (s. br., 2 H) 3.86 (s, 3 H) 4.42 (s. br., 2 H) 5.45 (dd, J=10.4, 1.4 Hz, 1 H) 5.52 (dd, J=17.2, 1.4 Hz, 1 H) 6.00 (ddt, J=17.2, 10.4, 6.7 Hz, 1 H) 6.82 (s, 1 H) 7.28 (dd, J=8.5, 1.6 Hz, 1 H) 7.67 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 7.73 (d, J=1.6 Hz, 1 H) 9.51 (s. br., 2 H) 12.79 (s. br., 1 H) 13.90 (s. br., 1 H). LC- MS 380.3 [M-H]", 382.3 [M+H]\ RT 0.83 min. 244 ácido 6-(2-((azetidin-3-ilamino)metil)-1 -metil-1 H-indol-5-il)-5-etil- 4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico diclorhidrato Cpto Nombre ?? N R (500 ???, DMSO-cfe) d ppm 0.99 (t, J=7.4 Hz, 3 H) 2.33 (q, J=7.4 Hz, 2 H) 3.90 (s, 3 H) 4.04 - 4.17 (m, 2 H) 4.21 - 4.40 (m, 3 H) 4.45 (s. br., 2 H) 6.82 (s. br., 1 H) 7.29 (dd, J=8.5, 1.6 Hz, 1 H) 7.67 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 7.73 (d, J=1.6 Hz, 1 H) 9.06 (s. br., 1 H) 9.34 (s. br., 1 H) 10.59 (s. br., 2 H) 12.78 (s. br., 1 H) 13.91 (s. br., 1 H). LC-MS 395.4 [M-H]~, 397.3 [M+H]+, RT 0.80 min. 245 ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(1-metil-2-((1-metilciclobutilamino)metil)- 1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato 1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe) d ppm 0.98 (t, J=7.3 Hz, 3 H) 1.61 (s, 3 H) 1.78 - 2.01 (m, 4 H) 2.32 (q, J=7.6 Hz, 2 H) 2.51 - 2.56 (m, 2 H) 3.88 (s, 3 H) 4.32 (t, J=5.5 Hz, 2 H) 6.83 (s, 1 H) 7.28 (dd, J=8.5, 1.6 Hz, 1 H) 7.67 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 7.74 (d, J=1.6 Hz, 1 H) 9.62 (s. br., 2 H) 12.81 (s. br., 1 H) 13.90 (s. br., 1 H). LC-MS 408.4 [M-H]", 410.4 [M+H]+, RT 0.86 min. 246 ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(1-metil-2-((1-metilazetidin-3- ilamino)metil)-1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3- carboxílico diclorhidrato 1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe) d ppm 0.99 (t, J=7.4 Hz, 3 H) 2.33 (q, J=7.4 Hz, 2 H) 2.94 (s. br., 3 H) 3.92 (s, 3 H) 4.10 - 4.62 (m, 7 H) 6.84 (s, 1 H) 7.28 (dd, J=8.5, 1.6 Hz, 1 H) 7.67 (d, J=8,5 Hz, 1 H) 7.73 (d, J=1.6 Hz, 1 H) 8.85 (s. br., 1 H) 11.03 (s. br., 2 H) 12.77 (s. br., 1 H) 13.90 (s. br., 1 H). LC-MS 409.3 [M-H]", 411.4 [M+H]\ RT 0.81 min. 247 ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(1-metil-2-((4-metilpiperidin-1-il)metil)- 1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxilico 1H N R (500 MHz, MeOH-d4) d ppm 1.04 (d, J=6.46 Hz, 3 H) 1.09 (t, J=1.00 Hz, 3 H) 1.40 - 1.55 (m, 2 H) 1.70 - 1.83 (m, 1 H) 1.93 - 2.02 (m, 2 H) 2.47 (q, J=7.28 Hz, 2 H) 3.16 (t, J=12.10 Hz, 2 H) 3.64 (d, J=11.98 Hz, 2 H) 3.96 (s, 3 H) 4.66 (s. br., 2 H) 6.98 (s. br., 1 H) 7.39 (d, J=8.43 Hz, 1 H) 7.70 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.78 (s, 1 H). LC-MS 424.5 [M+H]+, RT 0.54 min. 248 ácido 6-(2-((4-(dimetilamino)piperidin-1 -il)metil)-1 -metil-1 H- indol-5-il)-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxilico 1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) d ppm 1.05 - 1.13 (m, 7 H) 2.47 (d, J=6.86 Hz, 2 H) 2.95 (s. br., 4 H) 3.33 - 3.35 (m, 6 H) 4.00 (s. br., 3 H) 7.35 - 7.43 (m, 1 H) 7.67 - 7.74 (m, 1 H) 7.76 - 7.82 (m, 1 H). LC-MS 453.2 [M+H]\ RT 0.43 min. 249 ácido 6-(2-((4.4-difluoropiperidin-1 -il)metil)-1 -metil-1 H-indol-5- il)-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxilico 1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) d ppm 1.13 - 1 ,25 (m, 7 H) 2.52 - 2.63 (m, 4 H) 4.10 (s. br., 2 H) 4.84 - 4.97 (m, 1 H) 7.52 (s. br., 1 H) 7.79 - 7.86 (m, 1 H) 7.87 - 7.95 (m, 1 H). LC-MS 446.2 [M+H]\ RT 0.67 min.
Cpto Nombre 250 ácido 6-(2-((3-(dimetilamino)piperidin-1-il)metil)-1-metil-1 H- indol-5-il)-5-etil-4-hidrox¡-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) d ppm 1.05 - 1.13 (m, 3 H) 1.83 - 2.02 (m, 1 H) 2.16 - 2.40 (m, 2 H) 2.41 - 2.54 (m, 2 H) 3.01 (s. br., 6 H) 3.03 - 3.03 (m, 1 H) 3.16 - 3.31 (m, 2 H) 3.55 - 3.72 (m, 2 H) 3.94 - 4.12 (m, 5 H) 6.89 (s, 1 H) 7.39 (s. br., 1 H) 7.70 (s. br., 2 H). LC-MS 453.2 [M+H]+, RT 0.85 min. 251 ácido 6-(2-(1.4'-bipiperidin-1'-ilmetil)-1-metil-1 H-indol-5-il)-5-etil- 4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 1H NMR (500 MHz, MeOH-d ) d ppm 0.91 - 0.97 (m, 5 H) 1.36 - 1.48 (m, 2 H) 1.66 - 1.79 (m, 4 H) 1.82 - 1.92 (m, 2 H) 2.02 - 2.18 (m, 2 H) 2.26 - 2.38 (m, 4 H) 2.88 - 2.99 (m, 2 H) 3.39 - 3.51 (m, 4 H) 3.65 - 3.75 (m, 2 H) 3.86 (s, 3 H) 4.60 (s, 2 H) 6.89 (s, 1 H) 7.25 (dd, J=8.59, 1.73 Hz, 1 H) 7.57 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.65 (d, J=1.18 Hz, 1 H). LC-MS 493.3 [M+H]+, RT 1.15 min. 252 ácido 6-(2-((4-(aminopiperidin-1-il)metil)-1-metil-1 H-indol-5-il)-5- etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) d ppm 1.06 - 1.12 (m, 3 H) 2.06 - 2.21 (m, 2 H) 2.32 (d, J=1 1.82 Hz, 2 H) 2.47 (q, J=7.41 Hz, 2 H) 3.34 - 3.42 (m, 2 H) 3.51 - 3.59 (m, 1 H) 3.71 - 3.83 (m, 2 H) 3.99 (s, 3 H) 4.73 (s. br., 2 H) 7.04 (s. br., 1 H) 7.38 (dd, J=8.59, 1.66 Hz, 1 H) 7.70 (d, J=8.67 Hz, 1 H) 7.78 (s, 1 H). LC-MS 425.2 [M+H]+, RT 0.76 min. 253 ácido (S)-6-(2-((3-aminopiperidin-1 -il)metil)-1 -metil-1 H-indol-5- il)-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) d ppm 1.07 - 1.10 (m, 3 H) 1.70 - 1.78 (m, 1 H) 1.96 - 2.10 (m, 1 H) 2.11 - 2.27 (m, 2 H) 2.47 (q, J=7.38 Hz, 2 H) 3.15 - 3.28 (m, 2 H) 3.56 - 3.67 (m, 1 H) 3.68 - 3.82 (m, 2 H) 4.00 (s, 3 H) 4.76 (d, J=9.54 Hz, 2 H) 7.02 (s, 1 H) 7.38 (dd, J=8.59, 1.66 Hz, 1 H) 7.69 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.78 (d, J=1.18 Hz, 1 H). LC-MS 425.2 [M+H]+, RT 0.5 min. 254 ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(2-((4-hidroxipiperidin-1 -il)metil)-1 -metil- 1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) d ppm 1.06 - 1.10 (m, 3 H) 1.95 - 2.09 (m, 2 H) 2.16 - 2.24 (m, 1 H) 2.43 - 2.52 (m, 2 H) 3.19 - 3.28 (m, 2 H) 3.44 - 3.49 (m, 1 H) 3.62 - 3.71 (m, 1 H) 3.97 (s, 4 H) 4.10 - 4.16 (m, 1 H) 4.65 - 4.73 (m, 2 H) 6.95 - 7.02 (m, 1 H) 7.36 - 7.41 (m, 1 H) 7.67 - 7.72 (m, 1 H) 7.76 - 7.80 (m, 1 H). LC-MS 426.1 [M+H]+, RT 0.85 min. 255 ácido 5-etil-4-h¡drox¡-6-(2-((3-hidroxipiperidin-1-il)metil)-1-metil- 1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico Cpto Nombre ?? NMR (500 ???, MeOH-d4) d ppm 0.84 - 0.88 (m, 3 H) 1.54 - 1.65 (m, 1 H) 1.83 - 1.90 (m, 1 H) 2.25 (d, J=7.41 Hz, 4 H) 2.92 - 3.05 (m, 1 H) 3.34 - 3.46 (m, 1 H) 3.57 - 3.63 (m, 2 H) 3.73 (s, 3 H) 3.91 - 4.00 (m, 3 H) 6.72 - 6.79 (m, 2 H) 7.12 - 7.19 (m, 1 H) 7.44 - 7.49 (m, 1 H) 7.55 (s, 1 H). LC-MS 426.2 [M+H]+, RT 0.74 min. 256 ácido 5-et¡l-4-hidroxi-6-(1-metil-2-((4-(metilamino)p¡peridin-1- il)met¡l)-1 H-indol-5-¡l)-2-oxo-1 ,2-d¡hidropir¡din-3-carboxílico 1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) d ppm 0.92 - 0.96 (m, 3 H) 1.87 - 2.00 (m, 2 H) 2.32 (d, J=7.41 Hz, 3 H) 2.62 (s, 3 H) 3.18 (m, J=3.30, 1.60, 1.60 Hz, 2 H) 3.66 (s. br., 2 H) 3.85 (s, 3 H) 4.59 (s, 2 H) 6.89 (s, 1 H) 7.24 (dd, J=8.59, 1.66 Hz, 1 H) 7.55 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.64 (d, J=1.10 Hz, 1 ?).· LC-MS 439.2 [M+H]+, RT 0.84 min. 257 ácido (S)-5-etil-4-hidroxi-6-(1-metil-2-((3-(metilamino)piperidin- 1 -il)metil)-1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe) d ppm 0.97 - 1.03 (m, 3 H) 2.30 - 2.40 (m, 4 H) 2.54 - 2.61 (m, 4 H) 3.66 - 3.78 (m, 5 H) 3.91 - 3.99 (m, 3 H) 6.89 (s, 1 H) 7.27 - 7.36 (m, 1 H) 7.67 - 7.73 (m, 1 H) 7.73 - 7.79 (m, 1 H). LC-MS 439.3 [M+H]\ RT 0.90 min. 258 ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(1-metil-2-((2-(trifluorometil)piperidin-1- il)metil)-1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe) d ppm 1.01 (t, J=1.00 Hz, 3 H) 1.75 - 1.82 (m, 1 H) 1.82 - 1.90 (m, 1 H) 1.99 - 2.06 (m, 1 H) 2.33 - 2.40 (m, 3 H) 2.72 - 2.81 (m, 1 H) 2.96 - 3.06 (m, 1 H) 3.31 - 3.37 (m, 1 H) 3.82 (s, 3 H) 4.06 - 4.12 (m, 4 H) 6.52 - 6.56 (m, 1 H) 7.19 - 7.24 (m, 1 H) 7.54 - 7.57 (m, 1 H) 7.58 - 7.62 (m, 1 H) 7.62 - 7.65 (m, 1 H). LC-MS 478.2 [M+H]\ RT 1.01 min. 259 ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(2-((2-(2-metoxietil)piperidin-1-il)metiI)-1- metil-1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe) d ppm 1.01 (t, J=1.00 Hz, 3 H) 1.69 - 1.81 (m, 2 H) 1.98 - 2.10 (m, 2 H) 2.30 - 2.40 (m, 2 H) 3.11 - 3.18 (m, 1 H) 3.18 - 3.26 (m, 1 H) 3.31 (s, 3 H) 3.40 - 3.47 (m, 1 H) 3.47 - 3.58 (m, 4 H) 3.58 - 3.66 (m, 1 H) 3.94 (s, 3 H) 4.37 - 4.49 (m, 1 H) 4.59 - 4.65 (m, 1 H) 4.91 - 5.02 (m, 1 H) 6.96 (s, 2 H) 7.27 - 7.35 (m, 2 H) 7.67 - 7.73 (m, 2 H) 7.73 - 7.79 (m, 2 H) 12.69 - 12.81 (m, 1 H) 13.87 - 3.96 (m, 1 H). LC- MS 468.3 [M+H]+, RT 0.56 min. 260 ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(2-((2-(3-metoxipropil)piperidin-1- il)metil)-1 -metil-1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3- carboxílico Cpto Nombre '? NMR (500 ???, DMSO-d6) d ppm 0.97 - 1.03 (m, 3 H) 1.61 - 1.79 (m, 3 H) 1.79 - 1.88 (m, 1 H) 1.91 - 1.99 (m, 1 H) 2.00 - 2.08 (m, 1 H) 2.18 - 2.28 (m, 1 H) 2.31 - 2.40 (m, 2 H) 3.11 - 3.19 (m, 1 H) 3.28 (s, 3 H) 3.41 (m, 4 H) 3.88 - 3.95 (m, 5 H) 4.43 - 4.52 (m, 1 H) 4.57 - 4.65 (m, 1 H) 4.84 - 4.95 (m, 1 H) 6.95 (s, 1 H) 7.28 - 7.36 (m, 1 H) 7.69 (s, 1 H) 7.73 - 7.78 (m, 1 H) 12.69 - 12.81 (m, 1 H) 13.85 - 13.97 (m, 1 H). LC- S 482.2 [M+H]+, RT 0.56 min. 261 ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(1-metil-2-((metil(piperidin-4- ¡l)amino)metil)-1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3- carboxílico 1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) d ppm 1.10 (t, J=1.00 Hz, 3 H) 2.26 (d, J=1 1.19 Hz, 2 H) 2.48 (q, J=7.36 Hz, 2 H) 2.56 (d, J=12.45 Hz, 2 H) 2.93 (s, 3 H) 3.24 (t, J=12.37 Hz, 2 H) 3.69 (d, J=12.53 Hz, 2 H) 3.93 - 4.02 (m, 6 H) 7.06 (s, 1 H) 7.40 (dd, J=8.59, 1.58 Hz, 1 H) 7.71 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.79 (s, 1 H). LC-MS 439.2 [M+Hf , RT 0.77 min. 262 ácido 5-eti l-4-h id roxi-6-( 1 -metil-2-((meti I (pi perid i n-3- il)amino)metil)-1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropirid in-3- carboxílico 1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) d ppm 1.10 (t, J=1.00 Hz, 3 H) 1.90 - 2.02 (m, 2 H) 2.04 - 2.15 (m, 2 H) 2.19 - 2.29 (m, 2 H) 2.43 - 2.53 (m, 2 H) 2.95 (s, 3 H) 3.03 - 3.13 (m, 2 H) 3.94 - 4.03 (m, 6 H) 7.05 - 7.09 (m, 1 H) 7.39 (dd, J=8.59, 1.66 Hz, 1 H) 7.71 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.79 (d, J=1.10 Hz, 1 H). LC-MS 439.2 [M+H]\ RT 0.85 min. 263 ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(1-metil-2-((p¡peridin-4-ilamino)metil)- 1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) d ppm 1.06 - 1.12 (m, 3 H) 2.05 - 2.17 (m, 2 H) 2.47 (q, J=7.36 Hz, 2 H) 2.55 (d, J=11.59 Hz, 2 H) 3.22 (s. br., 2 H) 3.60 - 3.68 (m, 2 H) 3.78 (s, 1 H) 3.96 (s, 3 H) 4.68 (s. br., 2 H) 6.93 - 6.99 (m, 1 H) 7.36 (dd, J=8.55, 1.54 Hz, 1 H) 7.68 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.76 (s, 1 H). LC-MS 425.2 [M+H]+, RT 0.74 min. 264 ácido 6-(2-(((ciclopropilmetil)(piperidin-4-il)amino)metil)-1 -metil- 1 H-indol-5-il)-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3- carboxílico 1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) d ppm 0.50 (m, 2 H) 0.84 (m, 2 H) 1.07 - 1.11 (m, 3 H) 1.18 - 1 ,28 (m, 1 H) 2.33 (m, 2 H) 2.48 (m, 4 H) 3.27 (s. br., 3 H) 3.68 (m, 3 H) 4.01 (s, 3 H) 4.13 (m, 1 H) 4.86 (s. br., 2 H) 7.09 (s. br., 1 H) 7.40 (dd, J=8.55, 1.38 Hz, 1 H) 7.72 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.80 (s, 1 H). LC-MS 479.6 [M+H]+, RT 0.82 min.
Cpto Nombre 265 ácido 6-(2-(((ciclopropilmet¡l)(piperidin-3-¡l)amino)metil)-1-metil- 1 H-¡ndol-5-il)-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-d¡hidropiridin-3- carboxílico 1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) d ppm 0.32 (s. br., 2 H) 0.65 (t, J=7.80 Hz, 2 H) 0.86 - 0.89 (m, 3 H) 1.04 - 1.13 (m, 1 H) 1.68 - 1.81 (m, 1 H) 1.83 - 1.95 (m, 1 H) 1.98 - 2.09 (m, 2 H) 2.21 - 2.31 (m, 3 H) 2.86 (s. br., 2 H) 3.21 - 3.30 (m, 2 H) 3.74 - 3.83 (m, 5 H) 4.59 - 4.66 (m, 2 H) 6.89 (s. br., 1 H) 7.18 (dd, J=8.59, 1 ,26 Hz, 1 H) 7.50 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.58 (s, 1 H). LC-MS 479.6 [M+H]+, RT 0.82 min. 266 ácido (S)-5-etil-4-hidroxi-6-(1-metil-2-((2- ((fenilamino)met¡l)pirrolidin-1-il)metil)-1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico 1 H NMR (500 MHz, MeOH-d4) d ppm 1.07 - 1.11 (t, 3 H) 1.97 - 2.07 (m, 1 H) 2.09 - 2.19 (m, 1 H) 2.23 - 2.32 (m, 1 H) 2.44 - 2.53 (m, 3 H) 3.47 - 3.55 (m, 3 H) 3.62 - 3.69 (m, 1 H) 3.89 (s, 3 H) 4.12 (s, 1 H) 4.70 (d, J=14.34 Hz, 1 H) 4.91 (d, J=14.30 Hz, 1 H) 6.75 (d, J=7.72 Hz, 2 H) 6.79 (t, J=7.33 Hz, 1 H) 6.96 (s, 1 H) 7.14 - 7.20 (m, 2 H) 7.37 (dd, J=8.59, 1.66 Hz, 1 H) 7.63 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.74 (d, J=1 ,26 Hz, 1 H). LC-MS 501.6 [M+H]+, RT 1.08 min. 267 ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(1 -metil-2-((3-(piridin-2-il)pirrolidin-1 - il)metil)-1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidrop¡ridin-3-carboxílico 1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) d ppm 1.09 (t, J=7.30 Hz, 3 H) 2.47 (q, J=7.40 Hz, 2 H) 3.58 - 3.65 (m, 1 H) 3.86 - 3.99 (m, 2 H) 4.03 (s, 4 H) 4.14 - 4.22 (m, 2 H) 4.24 - 4.32 (m, 2 H) 7.05 (s. br., 1 H) 7.38 (dd, J=8.59, 1.42 Hz, 1 H) 7.70 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.77 (s, 1 H) 7.93 (s. br., 1 H) 8.18 (d, J=7.64 Hz, 1 H) 8.49 - 8.57 (m, 1 H) 8.81 (d, J=4.34 Hz, 1 H). LC-MS 473.4 [M+H]\ RT 0.89 min. 268 ácido 5-etil-4-hidrox¡-6-(1 -metil-2-((3-(piridin-4-il)pirrolidin-1 - il)metil)-1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) d ppm 1.09 (t, J=7.30 Hz, 3 H) 2.47 (q, J=7.40 Hz, 2 H) 3.58 - 3.65 (m, 1 H) 3.86 - 3.99 (m, 2 H) 4.03 (s, 4 H) 4.14 - 4.22 (m, 2 H) 4.24 - 4.32 (m, 2 H) 7.02 - 7.09 (m, 1 H) 7.38 (dd, J=8.59, 1.58 Hz, 1 H) 7.70 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.77 (d, J=1.10 Hz, 1 H) 8.23 (s. br., 2 H) 8.83 - 8.94 (m, 2 H). LC-MS 473.4 [M+H]+, RT 0.73 min. 269 ácido 6-(2-((3-(carboxiazetidin-1-il)metil)-1-metil-1 H-indol-5-il)- 5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico Cpto Nombre ? NMR (500 ???, MeOH-oV) d ppm 0.96 (t, J=7.40 Hz, 3 H) 2.35 (q, J=7.38 Hz, 2 H) 3.65 (d, J=2.99 Hz, 1 H) 3.80 (s. br., 3 H) 4.36 (s. br., 4 H) 4.69 (s. br., 2 H) 6.79 (s, 1 H) 7.25 (dd, J=8.55, 1.69 Hz, 1 H) 7.55 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.64 (d, J=1.18 Hz, 1 H). LC-MS 426.3 [M+H]+, RT 0.83 min. 270 ácido 6-(2-((3-(dimetilcarbamo¡l)azetidin-1 -il)metil)-1 -metil-1 H- ¡ndol-5-il)-5-et¡l-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropir¡din-3-carboxíl¡co 1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) d ppm 1.08 (t, J=7.41 Hz, 3 H) 2.47 (q, J=7.40 Hz, 2 H) 3.02 (s. br., 6 H) 3.93 (s. br., 4 H) 4.37 - 4.53 (m, 4 H) 4.78 - 4.84 (m, 2 H) 6.91 (s, 1 H) 7.35 - 7.40 (m, 1 H) 7.67 (s, 1 H) 7.76 (d, J=1.18 Hz, 1 H). LC-MS 453.2 [M+H]+, RT 0.81 min. 271 ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(2-((3-(hidroximetil)azetidin-1 -il)metil)-1 - metil-1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) d ppm 1.09 (t, J=7.40 Hz, 3 H) 2.47 (d, J=7.41 Hz, 2 H) 3.68 (s. br., 1 H) 3.74 - 3.80 (m, 1 H) 3.92 (m, J=5.10 Hz, 5 H) 4.12 - 4.20 (m, 1 H) 4.21 - 4.28 (m, 1 H) 4.28 - 4.37 (m, 1 H) 4.76 (s. br., 2 H) 6.86 - 6.94 (m, 1 H) 7.37 (d, J=8.43 Hz, 1 H) 7.67 (d, J=8.43 Hz, 1 H) 7.76 (s. br., 1 H). LC-MS 412.3 [M+H]\ RT 0.91 min. 272 ácido (f?)-5-etil-4-hidroxi-6-(1-metil-2-((1.1 ,1-trifluoropropan-2- ¡lam.ino)metil)-1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3- carboxílico 1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe) d ppm 1.01 (t, J=7.40 Hz, 3 H) 1 ,25 (d, J=6.78 Hz, 3 H) 2.30 - 2.39 (m, 4 H) 3.82 (s, 3 H) 4 03 - 4.14 (m, 3 H) 6.51 - 6.57 (m, 1 H) 7.17 - 7.25 (m, 1 H) 7.57 - 7.62 (m, 1 H) 7.62 - 7.66 (m, 1 H) 12.72 - 12.77 (m, 1 H). LC- MS 438.3 [M+H]+, RT 1.38 min. 273 ácido (S)-5-etil-4-hidroxi-6-(1-metil-2-((1.1 ,1-trifluoropropan-2- ilamino)metil)-1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3- carboxílico 1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe) d ppm 1.01 (t, J=7.40 Hz, 3 H) 1 ,25 (d, J=6.78 Hz, 3 H) 2.30 - 2.39 (m, 4 H) 3.82 (s, 3 H) 4.03 - 4.14 (m, 3 H) 6.51 - 6.57 (m, 1 H) 7.17 - 7.25 (m, 1 H) 7.57 - 7.62 (m, 1 H) 7.62 - 7.66 (m, 1 H) 12.72 - 12.77 (m, 1 H). LC- MS 438.3 [M+H]\ RT 1.41 min. 274 ácido 6-(2-((1.3-difluoropropan-2-ilamino)metil)-1 -metil-1 H- indol-5-il)-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe) d ppm 0.99 (t, J=7.37 Hz, 3 H) 2.34 (q, J=7.50 Hz, 2 H) 3.65 (s. br., 1 H) 3.89 (s, 3 H) 4.60 (s. br., 2 H) 4.83 - 5.09 (m, 4 H) 6.89 (s, 1 H) 7.30 (dd, J=8.51 , 1.58 Hz, 1 H) 7.69 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.76 (d, =1.10 Hz, 1 H) 12.78 - 12.86 (m, 1 H). LC-MS 420.3 [M+H]+, RT 0.97 min.
Cpto Nombre 275 ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(1-metil-2-((1- metilciclopropilamino)metil)-1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico 1H NMR (500 MHz, MeC-H-cA,) d ppm 0.91 - 0.99 (m, 2 H) 1.08 (t, J=7.40 Hz, 3 H) 1.16 - 1 ,20 (m, 2 H) 1.67 (s, 3 H) 2.40 - 2.51 (m, 2 H) 3.93 (s, 3 H) 4.67 - 4.73 (m, 2 H) 6.85 - 6.91 (m, 1 H) 7.34 - 7.40 (m, 1 H) 7.66 - 7.72 (m, 1 H) 7.73 - 7.79 (m, 1 H). LC- S 396.3 [M+H]+, RT 0.82 min. 276 ácido 6-(2-(((3aR,4R,6aS)-4-aminohexahidrociclopenta[c]pirrol- 2(1 H)-il)metil)-1 -metil-1 H-indol-5-il)-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico 1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) d ppm 1.09 (t, J=7.37 Hz, 3 H) 1.76 - 1.96 (m, 2 H) 2.08 - 2.20 (m, 2 H) 2.47 (q, J=7.40 Hz, 2 H) 3.00 - 3.30 (m, 4 H) 3.39 - 3.48 (m, 2 H) 3.78 (s, 3 H) 4.01 (s, 4 H) 6.99 - 7.07 (m, 1 H) 7.38 (dd, J=8.55, 1.54 Hz, 1 H) 7.69 (d, J=8.51 Hz, 1 H) 7.77 (S, 1 H). LC-MS 451.4 [M+H]+, RT 0.67 min. 277 ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(1-metil-2-((prop-2-inilamino)metil)-1 H- indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato 1H NMR (500 MHz, MeOH-04) d ppm 1.09 (t, J=7.37 Hz, 3 H) 2.41 - 2.52 (m, 2 H) 3.39 (s, 1 H) 3.94 (s, 3 H) 4.12 (s. br., 2 H) 4.67 (s. br., 2 H) 6.85 - 6.96 (m, 1 H) 7.37 (d, J=8.43 Hz, 1 H) 7.68 (d, J=8.51 Hz, 1 H) 7.76 (s, 1 H). LC-MS 380.4 [M+H]\ RT 0.54 min. 278 ácido 6-(2-(((3aR,4R,6aS)-4- (dimetilamino)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-ii)metil)-1- metil-1 H-indol-5-iI)-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3- carboxílico LC-MS 479.2 [M+H]+, RT 0.75 min. 279 ácido 6-(2-(((3aR,4R,7aS)-4-(dimetilamino)-1 H-isoindol- 2(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)-il)metil)-1-metil-1 H-indol-5-il)-5- etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico LC-MS 493.3 [M+H]+, RT 0.78 min. 280 ácido 6-(2-(((3aR,4R,7aS)-4-(bencil(metil)amino)-1 H-isoindol- 2(3H,3aH,4H,5H,6Hl7H,7aH)-¡l)metil)-1 -metil-1 H-indol-5-il)-5- etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxíl¡co LC-MS 569.3 [M+H]+, RT 0.81 min. 281 ácido 6-(2-(((3aR,4R,6aS)-4- (dibencilamino)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)metil)-1- metil-1 H-indol-5-il)-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3- carboxílico LC-MS 631.3 [M+H]+, RT 1 ,27 min.
Cpto Nombre 282 ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(1-metil-2-(((3aR,4R,7aS)-4- (metilamino)-1 H-isoindol-2(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)-il)metil)- 1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico LC-MS 479.4 [M+H]+, RT 0.76 min. 283 ácido 6-(2-(((3aR,4R,7aS)-4-(dibencilamino)-1 H-isoindol- 2(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)-il)metil)-1-metil-1 H-indol-5-il)-5- etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico LC-MS 645.6 [M+H]+, RT 1.17 min. 284 ácido 6-(2-(((3aR,4R,7aS)-4-amino-1 H-isoindol- 2(3H,3aHI4Hl5H,6H7H7aH)-il)metil)-1-metil-1 H-indol-5-il)-5- etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidrop¡ridin-3-carboxílico LC-MS 465.3 [M+H]+, RT 0.76 min. 285 ácido 6-(2-(((3aR,5r,6aS)-5- (dimetilamino)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1 H)-il)metil)-1 - metíl-1H-indol-5-il)-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dih¡drop¡ridin-3- carboxílico LC-MS 479.4 [M+H]+, RT 0.75 min. 286 ácido 6-(2-(((3aR,5r,6aS)-5- (dibencilamino)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1 H)-il)metil)-1- metil-1H-indol-5-il)-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3- carboxílico LC-MS 631.3 [M+H]+, RT 0.93 min. 287 ácido 6-(2-(((3aR,5r,6aS)-5-aminohexahidrociclopenta[c]pirrol- 2(1 H)-il)metil)-1-metil-1 H-indol-5-il)-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico LC-MS 451.4 [M+H]+, RT 0.85 min. 288 ácido 6-(2-(((3aR,5r,6aS)-5- (bencil(metil)amino)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1 H)-il)metil)- 1-metil-1H-indol-5-il)-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3- carboxílico LC-MS 555.3 [M+H]+, RT 0.82 min. 289 ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(1-metil-2-(((3aR,5r,6aS)-5- (metilamino)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1 H)-il)metil)-1 H- indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico LC-MS 465.3 [M+H]+, RT 0.73 min. 290 ácido 6-(2-(aminometil)-1 -metil-1 H-indol-5-il)-5-etil-4-hidroxi-2- oxo-1 ,2-dihidropirid¡n-3-carboxílico 1H NMR (500 MHz, CHCI3-d) d ppm 7.68 - 7.75 (m, 1 H) 7.51 - 7.58 (m, 1 H) 7.33 - 7.40 (m, 1 H) 6.76 - 6.86 (m, 1 H) 4.56 - 4.71 (m, 2 H) 3.88 (s, 3 H) 3.63 (s, 1 H) 2.53 - 2.66 (m, 2 H) 1.19 - 1.19 (m, 1 H) 1.16 (s, 3 H). LC-MS 340.2 [M-H]', RT 0.81 min. 291 ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(2-((4-metoxibencilamino)metil)-1-metil- 1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico Cpto Nombre LC-MS 460.3 [M-H]", 462.4 [M+H]+, RT 0.87 min. (Método A). 292 ácido 5-etil-6-(2-((4-fluorobencilamino)metil)-1 -metil-1 H-indol-5- il)-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropir¡din-3-carboxílico LC-MS 448.3 [M-H]", 450.5 [M+H]+, RT 0.88 min. (Método A). 293 ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(2-((2-metoxibencilamino)metil)-1 -metil- 1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico LC-MS 460.4 [M-H]", 462.5 [M+H]+, RT 0.90 min. (Método A). 294 ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(1 -metil-2-((3-metilbencilamino)metil)- 1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico LC-MS 444.2 [M-H]', 446.4 [M+H]\ RT 0.93 min. (Método A). 295 ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(1 -metil-2-((2-metilbencilamino)metil)- 1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico LC-MS 444.3 [M-H]', 446.5 [M+H]+, RT 0.92 min. (Método A). 296 ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(2-((3-metoxibencilamino)metil)-1 -metil- 1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico LC-MS 460.4 [M-H]", 462.5 [M+H]+, RT 0.87 min. (Método A). 297 ácido 5-etil-4-hidrox¡-6-(1 -metil-2-((4-metilbencilamino)metil)- 1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico LC-MS 444.3 [M-H]", 446.5 [M+H]+, RT 0.92 min. (Método A). 298 ácido 5-etil-6-(2-((3-fluorobencilamino)metil)-1 -metil-1 H-indol-5- il)-4-hidrox¡-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico LC-MS 448.2 [M-H]", 450.5 [M+H]+, RT 0.89 min. (Método A). 299 ácido 5-etil-6-(2-((2-fluorobencilamino)metil)-1 -metil-1 H-indol-5- il)-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico LC-MS 448.3 [M-H] , 450.4 [M+H]+, RT 0.88 min. (Método A). 300 ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(2-(((2-metoxietil)(metil)amino)metil)-1- metil-1 H-indol-5-il)-2 -oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico LC-MS 412.3 [M-H]", 414.4 [M+H]\ RT 0.80 min. (Método A). 301 ácido 6-(2-((cicloheptilmetilamino)metil)-1 -metil-1 H-indol-5-il)-5- etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico LC-MS 450.3 [M-H]", 452.5 [M+H]\ RT 0.98 min. (Método A). 302 ácido 6-(2-((2-(dimetilamino)etilamino)metil)-1 -metil-1 H-indol-5- il)-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico LC-MS 41 1.3 [M-H]", 413.4 [M+H]+, RT 0.64 min. (Método A). 303 ácido 6-(2-(((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)metil)-1 -metil-1 H- indol-5-il)-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico LC-MS 425.3 [M-H]", 427.5 [M+H]\ RT 0.79 min. (Método A). 333 ácido 6-(2-((butilamino)metil)-1 -metil-1 H-indol-5-il)-5-etil-4- hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 7.84 Hz, 2 H) 2.27 - 2.39 (m, 2 H) 2.92 - 3.08 (m, 2 H) 3.87 (s, 3 H) 4.44 (s. br., 2 H) 6.83 (s, 1 H) 7.28 (dd, J=8.51 , 1.58 Hz, 1 H) 7.66 (d, J=8.51 Hz, 1 H) 7.73 (d, J=1 ,26 Hz, 1 H) 9.24 (s. br., 2 H) 12.78 (s, 1 H) 13.90 (s, 1 H). LC-MS 396.3 [M-H]', 398.3 [M+H]\ RT 1.05 min. 334 ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(1-metil-2-((pentilamino)metil)-1 H-indol- 5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe) d ppm 0.83 - 0.93 (m, 3 H) 0.98 (t, J=7.25 Hz, 3 H) 1 ,24 - 1.36 (m, 4 H) 1.62 - 1.76 (m, 2 H) 2.33 (q, J=7.25 Hz, 2 H) 2.94 - 3.05 (m, 2 H) 3.87 (s, 3 H) 4.44 (s. br., 2 H) 6.82 (s, 1 H) 7.28 (dd, J=8.51 , 1 ,58 Hz, 1 H) 7.66 (d, J=8.51 Hz, 1 H) 7.70 - 7.77 (m, 1 H) 9.23 (s. br., 2 H) 12.78 (s, 1 H) 13.90 (s, 1 H). LC-MS 410.3 [M-H]-, 412.3 [M+H]+, RT 1.10 min. 335 ácido 5-etil-6-(2-((hexilamino)metil)-1 -metil-1 H-indol-5-il)-4- hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe) d ppm 0.87 (t, J=6.78 Hz, 3 H) 0.98 (t, J=7.41 Hz, 3 H) 1 ,22 - 1.37 (m, 6 H) 1.69 (quin, J=7.49 Hz, 2 H) 2.33 (q, J=7.25 Hz, 2 H) 3.00 (s. br., 2 H) 3.87 (s, 3 H) 4.43 (s. br., 2 H) 6.83 (s, 1 H) 7.22 - 7.32 (m, 1 H) 7.66 (d, J=8.51 Hz, 1 H) 7.73 (s, 1 H) 9.29 (s. br., 2 H) 12.77 (s, 1 H) 13.90 (s. br., 1 H). LC-MS 424.3 [M-H]-, 426.3 [M+H]+, RT 1 ,20 min. 336 ácido 5-etil-6-(2-((heptilamino)metil)-1 -metil-1 H-indol-5-il)-4- hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe) d ppm 0.83 - 0.91 (m, 3 H) 0.98 (t, J=7.41 Hz, 3 H) 1 ,20 - 1.38 (m, 8 H) 1.63 - 1.76 (m, 2 H) 2.33 (q, J=7.25 Hz, 2 H) 2.92 - 3.05 (m, 2 H) 3.87 (s, 3 H) 4.43 (s. br., 2 H) 6.83 (s, 1 H) 7.28 (dd, J=8.51 , 1.58 Hz, 1 H) 7.66 (d, J=8.51 Hz, 1 H) 7.73 (d, J=1 ,26 Hz, 1 H) 9.30 (s. br., 2 H) 12.78 (s, 1 H) 13.91 (s, 1 H). LC-MS 438.3 [M-H]', 440.3 [M+H]+, RT 1 ,20 min. 337 ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(1 -metil-2-((octilamino)metil)-1 H-indol-5- il)-2-oxo-1 ,2-d¡hidropiridin-3-carboxílico 1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe) d ppm 0.86 (t, J=6.62 Hz, 3 H) 0.98 (t, J=7.25 Hz, 3 H) 1 ,26 (s. br., 10 H) 1.61 - 1.76 (m, 2 H) 2.33 (q, J=7.25 Hz, 2 H) 3.00 (s. br., 2 H) 3.86 (s, 3 H) 4.43 (s. br., 2 H) 6.82 (s, 1 H) 7.28 (d, J=8.20 Hz, 1 H) 7.66 (d, J=8.51 Hz, 1 H) 7.73 (s, 1 H) 9.23 (s. br., 2 H) 12.77 (s. br., 1 H) 13.90 (s. br., 1 H). LC-MS 452.3 [M-H]', 454.3 [M+H]+, RT 1 ,28 min. 338 ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(1 -metil-2-((nonilamino)metil)-1 H-indol- 5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico Cpto Nombre ?? NMR (500 ???, DMSO-cfe) d ppm 0.81 - 0.90 (m, 3 H) 0.98 (t, J=7.41 Hz, 3 H) 1.18 - 1.38 (m, 12 H) 1.62 - 1.76 (m, 2 H) 2.32 (q, J=7.25 Hz, 2 H) 2.92 - 3.05 (m, 2 H) 3.87 (s, 3 H) 4.43 (s. br., 2 H) 6.82 (s, 1 H) 7.28 (dd, J=8.67, 1.42 Hz, 1 H) 7.66 (d, J=8.83 Hz, 1 H) 7.69 - 7.76 (m, 1 H) 9.28 (s. br., 2 H) 12.77 (s, 1 H) 13.90 (s, 1 H). LC-MS 466.4 [?-?G, 468.4 [M+H]+, RT 1.32 min. 339 ácido 5-alil-6-(2-((dimetilamino)metil)-1 -metil-1 H-indol-5-il)-4- hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropir¡d¡n-3-carboxílico 1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe) d ppm 2.82 (s, 6 H), 3.08 (d, J=5.7 Hz, 2 H), 3.88 (s, 3 H), 4.60 (s, 2 H), 4.89 (dd, J=7.0, 1.7 Hz, 1 H), 5.01 (dd, J=10.4, 1.7 Hz, 1 H), 5.81 - 5.90 (m, 1 H), 6.84 - 6.88 (m, 1 H), 7.33 (dd, J=8.5, 1.9 Hz, 1 H), 7.68 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.76 (d, J=1.3 Hz. 1 H), 9.87 - 9.96 (s. br., 1 H), 12.80 - 12.86 (s. br., 1 H), 13.83 - 13.88 (s. br., 1 H), 16.21 - 16.30 (s. br., 1 H). LC-MS 337.1 [M+Hf , RT 0.99 min.
EJEMPLO 304 Ácido 5-etil-4-hidroxi-2-oxo-6-(1-(pirrolidin-1-¡l)-2,3-dihidro-1H-pirrolof1,2- a1indol-7-il)-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico Paso 1: N-f1- 1-(terc-butiidimetilsililoxi)-2.3-dihidro-1H- pirrolon.2-a1indol-7-inbutiliden>-2-metilpropan-2 -amina A una solución de 1-(1-(terc-butildimetilsililoxi)-2,3-dihidro- H- pirrolo[1 ,2-a]indol-7-il)butan-1-ona (3.2 g, 9.0 mmol), preparada de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 151 , paso 5, en CH2CI2 (40 mL), enfriada hasta llegar a 0 °C, se le agregó tBuNH2 (3.0 mL, 27.0 mmol). A esta mezcla, se le agregó una solución de TiCI4 (5.4 mL, 1 M, 5.4 mmol) en CH2CI2 gota a gota a través de un embudo. Luego de finalizar la adición, la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas antes de enfriarse rápidamente con una solución saturada de NaHCC>3. La fase acuosa se extrajo con CH2CI2, y las fases orgánicas combinadas se secaron con Na2S04, para luego filtrarse y concentrarse hasta obtener un producto crudo que se usó inmediatamente sin purificación adicional. LC-MS 413.5 [M+H]+, RT 0.98 min.
Paso 2: 6-(1-(terc-butildimetilsililoxi)-2.3-dih¡dro-1 H-pirroloH ,2-a1¡ndol-7-il)-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1.2-dihidropiridin-3-carbox¡lato metílico Una solución de N-(1-(1-(terc-butildimetilsililoxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1 ,2-a]indol-7-il)butiliden)-2-metilpropan-2-amina (3.8 g, 9.0 mmol) y metanotricarboxilato trimetílico (2.6 g, 13.5 mmol) en Ph20 (10 mL) se calentó a 220 °C durante 30 minutos. Luego, la mezcla de reacción se enfrió hasta llegar a temperatura ambiente y se trituró con Et20 para así obtener el compuesto base como un sólido blancuzco (1,2 g, 30 %). 1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe) d ppm 0.90 (t, J=6.82 Hz, 3 H) 2.03 - 2.12 (m, 2 H) 3.49 - 3.56 (m, 2 H) 3.67 (s, 3 H) 3.87 - 3.96 (m, 1 H) 4.01 - 4.10 (m, 1 H) 5.19 - 5.27 (m, 1 H) 6.14 - 6.19 (m, 1 H) 6.89 - 6.93 (m, 1 H) 7.24 - 7.29 (m, 1 H) 7.36 - 7.43 (m, 1 H) 11.18 - 11 ,25 (m, 1 H) 13.35 - 13.42 (m, 1 H). LC-MS 483.5 [M+Hf , RT 1.05 min.
Paso 3: 5-etil-4-hidroxi-6-(1-hidroxi-2,3-dihidro-1 H-pirrolof1.2-alindol-7-il)-2-oxo- ,2-dihidropiridin-3-carboxilato metílico A una suspensión de 6-(1-(terc-butildimetilsililoxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-7-il)-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxilato metílico (1.4 g, 3.0 mmol) en THF (20 mL), se le agregó una solución de TBAF (3.2 mL, 1 M, 3.2 mmol) en THF. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y luego se concentró. El residuo crudo se trituró con THF para así obtener el compuesto base como un sólido blancuzco (0.9 g, 80 %). 1H NMR (500 MHz, D SO-d6) d ppm 0.84 - 0.91 (m, 3 H) 2.07 -2.14 (m, 2 H) 3.23 - 3.28 (m, 2 H) 3.32 - 3.49 (m, 2 H) 3.58 (s, 3 H) 4.53 (t, J=6.07 Hz, 1 H) 7.03 (s, 1 H) 7.30 (dd, J=8.59, 1.42 Hz, 1 H) 7.64 - 7.73 (m, 2 H). LC-MS 369.3 [M+H]\ RT 0.75 min.
Paso 4: 5-etil-4-hidroxi-2-oxo-6-(1-oxo-2.3-dihidro-1 H-pirroloM .2-alindol-7-il)-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxilato metílico A una solución de 5-etil-4-hidroxi-6-(1-hidroxi-2,3-dih¡dro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-7-il)-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxilato metílico (1.4 g, 3.8 mmol) en CH2CI2 (20 mL), se le agregó Mn02 (2.2 g, 25 mmol). Después de agitarse a temperatura ambiente durante 2 horas, la mezcla de reacción se filtró a través de Celite y se concentró para así obtener el compuesto base como un sólido marrón (1.0 g, 72 %). 1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe) d ppm 0.78 (t, J=6.82 Hz, 3 H) 2.06 (m, J=6.90 Hz, 2 H) 3.04 (s. br., 2 H) 3.67 (s. br., 3 H) 4.33 (s. br., 2 H) 6.86 (s, 1 H) 7.16 (d, J=8.28 Hz, 1 H) 7.55 (d, J=8.75 Hz, 1 H) 7.64 (s. br., 1 H) 11.31 (s. br., 1 H) 13.37 (s. br., 1 H). LC-MS 367.2 [M+H]+, RT 0.79 min.
Paso 5-6: Ácido 5-etil-4-hidroxi-2-oxo-6-(1-(pirrolidin-1-il)-2,3-dihidro-1 H-pirrolof 1.2-a]indol-7-il)-1.2-dihidropiridin-3-carboxílico A una solución de 5-etil-4-hidroxi-2-oxo-6-(1-oxo-dihidro-1H-pirrolo[1 ,2-a]indol-7-il)-1,2-dihidropiridin-3-carboxilato metílico (0.13 g, 0.37 mmol) en DCE (3 ml_), se le agregó pirrolidina (60 pL, 0.8 mmol) y AcOH (30 pL). Después de agitarse a temperatura ambiente durante 1 hora, se agregó NaBH(OAc)3 (0.17 g, 0.8 mmol) y se agitó durante 1 hora más. Luego, la mezcla de reacción se concentró, y al residuo crudo se le agregó H2O. El precipitado resultante se filtró y se secó con una corriente de N2. El sólido crudo se disolvió en EtOAc (3 ml_), y se agregó Lil (0.2 g, 1.6 mmol). La suspensión resultante se calentó hasta llegar a 60 °C durante 1 hora. Luego, la mezcla de reacción se enfrió hasta llegar a temperatura ambiente, para luego acidificarse con HCI a 4 M (1 mL). El precipitado resultante se filtró y enjuagó con Et20 para así obtener el compuesto base como un sólido naranjo (25 mg, 20 %). 1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) d ppm 1.93 (t, J=6.70 Hz, 3 H) 2.25 (s, 4 H) 2.70 - 2.78 (m, 1 H) 3.00 - 3.09 (m, 1 H) 3.26 - 3.43 (m, 4 H) 4.11 (s, 1 H) 4.23 (s, 1 H) 4.93 - 4.99 (m, 1 H) 6.62 (s, 1 H) 7.11 (dd, J=8.47, 1.69 Hz, 1 H) 7.38 - 7.40 (m, 1 H) 7.56 (dd, J=1.62, 0.67 Hz, 1 H). LC-MS 406.3 [M-H] , RT 0.70 min.
EJEMPLO 305 Ácido 5-etil-4-hidroxi-2-oxo-6-(1 ,2,3,4-tetrahidropirazinof 1 ,2-a1indol-8-iQ- 1,2-dihidropiridin-3-carboxilico Paso 1 : 8-butiril-3,4-dihidropirazinon.2-a1indol-2( H)-carboxilato terc-butilico En una ampolla, se vertió 8-bromo-3,4-dihidropirazino[1 ,2-a]indol-2(1H)-carboxilato terc-butílico (1.4 g, 4.0 mmol), Pd(dba)2 (75 mg, 2 % molar), BINAP (75 mg, 3 % molar) y MS de 4 Á triturado (2.0 g). La ampolla se vació y se rellenó con argón. Luego, en la ampolla se vertió DMF (15 mL), pirrolidina (660 pL, 8.0 mmol) y butiraldehído (1.0 mL, 12 mmol). Luego, la ampolla se selló en argón y se calentó hasta llegar a 115 °C durante 6 horas. Luego, la mezcla de reacción se enfrió hasta llegar a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc (50 mL) y se filtró a través de Celite. El filtrado se lavó con H20 (50 mL) y salmuera (50 mL). La capa orgánica se secó con Na2S04, se filtró y concentró hasta obtener un residuo crudo que se purificó en gel de sílice (1:1 hexanos/EtOAc) para así obtener el compuesto base como un sólido blanco (1.0 g, 73 %). 1H NMR (500 MHz, CHCI3-c d ppm 1.05 (t, J=7.41 Hz, 3 H) 1.53 (s, 9 H) 1.78 - 1.88 (m, 2 H) 3.00 - 3.09 (m, 2 H) 3.97 (s. br., 2 H) 4.15 (d, J=5.60 Hz, 2 H) 4.86 (s, 2 H) 6.42 (d, J=0.63 Hz, 1 H) 7.33 (s, 1 H) 7.89 (dd, J=8.63, 1.69 Hz, 1 H) 8.27 (d, J=1.34 Hz, 1 H).
Paso 2: 8-(1-(2,4-dimetoxibencilimino)butil)-3,4-dihidropirazinon ,2-a1indol-2(1 HVcarboxilato terc-butilico A una solución de 8-butlril-3,4-dihidropirazino[1 ,2-a]indol-2(1 H)-carboxilato terc-butílico (1.0 g, 2.9 mmol) en CH2CI2 (20 ml_), enfriada hasta 0 °C, se le agregó amina 2,4-dimetoxibencílica (0.5 ml_, 3.2 mmol) y EÍ3N (1 ,2 mL, 9 mmol), A esta mezcla, se le agregó una solución de T¡CI4 (1.8 mL, 1 M, 1.8 mmol) en CH2CI2 gota a gota a través de un embudo. Luego de finalizar la adición, la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas antes de enfriarse rápidamente con una solución saturada de NaHC03. La fase acuosa se extrajo con CH2CI2, y las fases orgánicas combinadas se secaron con Na2S04, para luego filtrarse y concentrarse hasta obtener un producto crudo que se usó inmediatamente sin purificación adicional.
Paso 3: 8-(1-(2,4-dimetoxibencin-3-etil-4-hidroxi-5-(metoxicarbonin-6-oxo-1.6-dihodropiridin-2-il)-3.4-dihidropirazinon .2-a1indol-2(1 l-0-carboxilato terc-butílico A la solución del producto crudo del procedimiento anterior en Ph20 (5 mL), se le agregó metanotricarboxilato trimetílico (0.9 g, 4.3 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta llegar a 210 °C durante 15 minutos; luego, se dejó enfriar hasta llegar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción cruda se purificó en gel de sílice (1 :1 de hexanos/EtOAc) para así obtener el compuesto base como una espuma naranja (0.8 g, 43 %). 1H NMR (500 MHz, CHC -d) d ppm 1 ,29 (t, J=7.17 Hz, 3 H) 1.53 (s, 9 H) 2.10 - 2.18 (m, 2 H) 3.79 (s, 6 H) 3.95 - 4.00 (m, 2 H) 4.02 (s, 3 H) 4. -4.15 (m, 2 H) 4.82 - 4.87 (m, 2 H) 6.16 - 6.22 (m, 1 H) 6.23 - 6.28 (m, 1 H) 6.36 - 6.51 (m, 2 H) 6.78 - 6.90 (m, 2 H) 7.19 - 7.26 (m, 1 H). LC-MS 618.6 [M+H]\ RT 1.58 min.
Paso 4: Ácido 5-etil-4-hidroxi-2-oxo-6-(1 ,2,3.4-tetrahidropirazinof 1.2-a)indol-8-il)-1 ,2-d¡hidropiridin-3-carboxílico A una solución de 8-(1-(2,4-dimetoxibencil)-3-etil-4-hidroxi-5-(metoxicarbonil)-6-oxo-1.6-dihodropiridin-2-il)-3,4-dihidropirazino[1 ,2-a]indol-2(1H)-carboxilato terc-butílico (0.5 g, 0.8 mmol) en EtOAc (8 mL), se le agregó yoduro de litio (0.33 g, 2.4 mmol). La solución se calentó a 60 °C durante 1.5 horas; luego, se enfrió hasta llegar a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc (20 mL). La mezcla de reacción se lavó con HCI a 1 M (20 mL), Na2S203 al 10 % (20 mL) y salmuera (20 mL). Luego, la capa orgánica se secó con Na2S04, para luego filtrarse y concentrarse. Al residuo crudo, se le agregó TIPS-H (1 mL) y TFA (1 mL), y la mezcla de reacción se calentó a 60 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta llegar a temperatura ambiente, y los solventes se removieron en vacío. Al residuo crudo, se le agregó HCI/Et20 (1 mL, 2.0 M), y el precipitado se recolectó mediante filtración para así obtener el compuesto base como un sólido marrón claro (60 mg, 21 %). 1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) d ppm 1.09 (t, J=7.41 Hz, 3 H) 2.47 (d, J=7.41 Hz, 2 H) 3.90 (s, 2 H) 4.48 (s, 2 H) 4.72 (s, 2 H) 6.66 (d, J=0.71 Hz, 1 H) 7.30 - 7.38 (m, 1 H) 7.62 - 7.67 (m, 1 H) 7.73 (d, J=1.18 Hz, 1 H). LC-MS 354.3 [M+H]\ RT 0.78 min.
EJEMPLO 306 Ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(1 -metil-2-(pirrolidin-3-il)-1 H-indol-5-il)-2-oxo- .2- dihidropiridin-3-carboxHico clorhidrato Paso 1 : 6-(2-( 1 -(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-3-il)-1 -metil-1 H-indol-5-il)-1-(2,4-dimetoxibencil)-5-etil-4-h¡droxi-2-oxo-1.2-dihidropiridin-3-carboxiíato metílico El 3-(5-(1 -(2,4-dimetoxibencilimino)butil)-1 -metil-1 H-indol-2-il)pirrolidin-1 -carboxilato terc-butílico crudo (0.537 g, 1.03 mmol) se mezcló con metanotricarboxilato trimetílico (0.33 g, 1.70 mmol) en Ph20 (2 mL). La mezcla agitada se calentó a 180 a 190 °C durante 1.5 horas. Luego, la mezcla de reacción se enfrió hasta llegar a temperatura ambiente y se cargó directamente en la columna. Se eluyó primero con hexanos a fin de separar el Ph20 y luego con EtOAc/hexanos (gradiente del 0 al 70 %) para así obtener el producto deseado como una espuma amarilla (0.322 g, 48 %). LC-MS 646.5 [M+H]+, RT 1.45, 1.46 min. (2 atropisómeros).
Paso 2: Ácido 6-(2-(1-(terc-butoxicarboninpirrolidin-3-il)-1-metil-1 H-indol-5-¡0-1 -(2.4-dimetoxibencil)-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1.2-dihidropiridin-3-carboxílico A una solución de 6-(2-(1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-3-il)-1-metil-1 H-indol-5-il)-1-(2,4-dimetoxibencil)-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxilato metílico (0.322 g, 0.45 mmol) en EtOAc (2 mL), se le agregó Lil (0.17 g, 1,27 mmol). La mezcla de reacción se agitó y calentó a 60 °C durante 1.5 horas hasta que se observó que el material inicial se consumió por completo. Luego, la reacción se enfrió hasta llegar a temperatura ambiente y se acidificó con HCI acuoso (1 M, 10 mL). El producto se extrajo con DCM (3 x 10 mL). La fase orgánica se lavó con NaCI (acuoso saturado, 10 mL) y se secó con Na2S04. Después de la remoción del solvente, se obtuvo el producto como una espuma amarilla (0.276 g, 88 %) con un 88 % de pureza LC/MS. También se purificó mediante cromatografía de columna con MeOH/DCM (gradiente del 0 al 2.5 %) para asi obtener ácido 6-(2-(1-(ferc-butoxicarbonil)pirrolidin-3-il)-1 -metil-1 H-indol-5-il)-1-(2,4-dimetoxibencil)-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico (0.161 g) con un 93 % de pureza. LC-MS 632.5 [M+H]+, RT 1.68 min.
Paso 3: Ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(1-metil-2-(Dirrolidin-3-il)- H-indol-5-ih-2-oxo-1.2-d¡hidropiridin-3-carboxílico clorhidrato Al ácido 6-(2-(1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-3-¡l)-1-metil-1 H-indol-5-il)-1-(2,4-dimetoxibencil)-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3- carboxílico (0.161 g, 0.25 mmol) obtenido antes, se le agregó i-Pr3SiH (0.30 mL) seguido de TFA (0.60 mL). La mezcla se calentó a 60 °C durante 2 horas hasta que se observó que el material inicial se consumió por completo. El TFA se concentró a presión reducida. Se agregó solución de HCI (Et20 a 2 M, 1.0 mL) al residuo aceitoso producido durante la formación del precipitado. La mezcla se diluyó con EÍ20; luego, el sólido se filtró y se lavó con Et^O. El producto se obtuvo como un sólido amarillo pálido (82.2 mg, 77%) como una sal de HCI. 1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) d ppm 1.07 (t, J=7.4 Hz, 3 H) 2.16 - 2.28 (m, 1 H) 2.45 (q, J=7.4 Hz, 2 H) 2.57 - 2.67 (m, 1 H) 3.37 - 3.53 (m, 2 H) 3.54 - 3.63 (m, 1 H) 3.78 - 3.87 (m, 1 H) 3.85 (s, 3 H) 3.88 - 3.99 (m, 1 H) 6.57 (s, 1 H) 7.25 (dd, J=8.7, 1.1 Hz. 1 H) 7.57 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 7.64 (s, 1 H). LC-MS 380.2 [M-H]-, 382.4 [M+H]\ RT 0.94 min.
Mediante la aplicación de los procedimientos descritos antes, los compuestos adicionales descritos en el presente documento se pueden preparar sustituyendo los materiales iniciales, reactivos y condiciones de reacción correspondientes, e incluyendo compuestos seleccionados entre: Cpto Nombre 307 ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(1-metil-2-(2-(pirrolidin-1-il)propan-2-il)-1 H- indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico LC-MS 422,3 [M-H]", RT 0.83 min. (Método A). 308 ácido 6-(2-(2-(dimetilamino)propan-2-il)-1 -metil-1 H-indol-5-il)-5- etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico LC-MS 396.3 [M-H]", RT 0.81 min. (Método A).
EJEMPLO 309 Ácido 5-(4-fluorofenil)-4-hidroxi-6-(1 -metil-2-(pirrolidin-1 -ilmetilM H-indol- 5-il)-2-oxo-1.2-dihidropiridin-3-carboxílico (cpto. 309) Paso 1 : Ácido 2-((terc-butildimetilsililoxi)metil)-1 -metil-1 H-indol-5- carboxílico A la solución agitada de 5-bromo-2-((terc- butildimetilsililoxi)metil)-1 -metil-1 H-indol (5.32 g, 15.0 mmol), preparada de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 39, paso 3, en THF (30 mL), se le agregó n-BuLi (solución a 2.5 M en hexanos, 7.30 mL, 18.25 mmol, 1 ,2 eq) a -78 °C gota a gota. La mezcla se agitó durante 30 minutos a -78 °C antes de aplicársele a la reacción burbujas de CO2 (g) seco durante 10 minutos. La reacción se enfrió rápidamente con NH4CI acuoso saturado, y luego se extrajo con CH2CI2 (3 x 50 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron con Na2S04; luego, se concentraron a presión reducida para así obtener el compuesto base (4.80 g, ca. 15.0 mmol) con un rendimiento cuantitativo. El ácido se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. 1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe) d ppm 0.06 (s, 6 H) 0.87 (s, 9 H) 3.77 (s, 3 H) 4.86 (s, 2 H) 6.48 - 6.60 (m, 1 H) 7.49 (d, J=8.67 Hz, 1 H) 7.75 (dd, J=8.67, 1.66 Hz, 1 H) 8.11 - 8.24 (m, 1 H) 12.40 (s. br., 1 H). LC-MS 318.3 [M-H]", 320.3 [M+H]\ RT 1.52 min.
Paso 2: 2-((terc-butildimetilsililoxi)metil)-N-metoxi-N,1-dimetil-1 H-indol-5-carboxamida A la suspensión de ácido (4.80 g, 15.0 mmol) obtenida antes en CH2CI2 (30 mL), se le agregó CDI (2.43 g, 15.0 mmol, 1.0 eq) a 0 °C. La mezcla se dejó entibiar hasta llegar a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción homogénea se sometió a observación, para luego enfriarse hasta llegar a 0 °C. Después de esto, se agregó clorhidrato de ?/,?-dimetilhidroxilamina (1.95 g, 20.0 mmol, 1.3 eq) y Et3N (2.8 mL, 20.1 mmol, 1.3 eq) a la mezcla de reacción en forma secuencial a 0 °C. La mezcla se dejó entibiar hasta llegar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La reacción se enfrió rápidamente con NaHC03 acuoso saturado, y luego se extrajo con CH2CI2 (3 x 50 ml_). El solvente se removió para así obtener el producto crudo, que se purificó mediante cromatografía por aplicación de presión {flash) (EtOAc del 0 al 50 % en hexanos) para así obtener el compuesto base (3.92 g, 72 %). 1H NMR (500 MHz, CHCI3-d) d ppm 0.08 (s, 6 H) 0.91 (s, 9 H) 3.39 (s, 3 H) 3.59 (s, 3 H) 3.81 (s, 3 H) 4.84 (s, 2 H) 6.44 (s, 1 H) 7.30 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.60 (dd, J=8.59, 1.58 Hz, 1 H) 8.00 (d, J=1.10 Hz, 1 H). LC-MS 363.3 [M+H]+, RT 1.57 min.
Paso 3: 1 -(2-((terc-butildimetilsililoxi)metil)-1 -metil-1 H-indol-5-¡D-2-(4-fluorofenil)etanona A la solución agitada de amida Weinreb (2.91 g, 8.0 mmol) obtenida antes en THF (20 mL), se le agregó cloruro de (4-fluorobencil)magnesio (solución a 0.25 M en THF, 48.0 mL, 12.0 mmol, 1.5 eq) a 0 °C. La mezcla se dejó entibiar hasta llegar a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La reacción se enfrió rápidamente con NH4CI acuoso saturado, y luego se extrajo con EtOAc (3 x 30 mL). El solvente se removió para así obtener el producto crudo, que se purificó mediante cromatografía por aplicación de presión (flash) (EtOAc del 0 al 15 % en hexanos) para así obtener el compuesto base (3.30 g, 8.0 mmol) con un rendimiento casi cuantitativo. 1H NMR (500 MHz, CHCI3-d) d ppm 0.08 (s, 6 H) 0.91 (s, 9 H) 3.82 (s, 3 H) 4.33 (s, 2 H) 4.84 (s, 2 H) 6.50 (s, 1 H) 7.01 (t, J=8.75 Hz, 2 H) 7.25 - 7.29 (m, 2 H) 7.33 (d, J=8.67 Hz, 1 H) 7.92 (dd, J=8.71 , 1.69 Hz, 1 H) 8.31 (d, J=1.34 Hz, 1 H). LC-MS 412.3 [ +H]+, RT 1.73 min.
Paso 4: N-(1 -(2-((terc-butildimetilsililoxi)metin-1 -metil-1 H-indol-5-il)-2-(4-fluorofenil)etiliden)-1-(2,4-dimetoxifenil)metanamina A la solución agitada de cetona (3.30 g, 8.0 mmol) obtenida antes en CH2CI2 (10 ml_), se le agregó 2,4-dimetoxibencilamina (1 ,25 ml_, 8.3 mmol, 1.04 eq) y Et3N (3.0 mL, 21.5 mmol, 2.7 eq) secuencialmente a 0 °C. Luego, se agregó TiCI4 (solución a 1.0 M en CH2CI2, 5.4 mL, 5.4 mmol, 0.67 eq) a la mezcla a través de una bomba de dosificación durante 30 minutos. La reacción se dejó entibiar hasta llegar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla se enfrió rápidamente con una solución de NaHC03 acuoso saturado, para luego extraerse con CH2Cl2 (5 x 30 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron con Na2S04 y se concentraron a presión reducida para así obtener el producto crudo (4.52 g, ca. 8.0 mmol) que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. LC-MS 561.4 [M+H]+, RT 1.45 min.
Paso 5: 6-(2-((terc-but¡ldimetilsililoxi)metin-1 -metil-1 H-indol-5-iD-1 -(2.4-dimetoxibencil)-5-(4-fluorofenH carboxilato metílico A una suspensión de ¡mina cruda (4.52 g, ca. 8.0 mmol) en Ph20 (15 ml_), se le agregó metanotricarboxilato trimetílico (2.75 g, 14.5 mmol, 1.8 eq). Se montó un aparato de destilación, el cual luego se conectó al matraz con la mezcla de reacción. La reacción se calentó hasta llegar a 230 °C durante 10 minutos. Una vez finalizada la destilación de metanol, se removió de la fuente de calor. La mezcla se dejó enfriar hasta llegar a temperatura ambiente y se purificó mediante cromatografía por aplicación de presión (flash) (EtOAc del 0 al 25 % en CH2CI2) para así obtener el compuesto base (2.76 g, 50 %). LC-MS 685.4 [?-?G, 687.5 [M+H]+, RT 1.75 min.
Paso 6-8: Ácido 1-(2.4-dimetoxibencil)-5-(4-fluorofenil)-6-(2-formil-1 -metil-1 H-indol-5-il)-4-hidroxi-2-oxo-1.2-dihidropiridin-3-carboxílico A la solución agitada de cicloaducto (2.76 g, 4.02 mmol) obtenida antes en THF (10 mL), se le agregó TBAF (8.0 mL, 1.0 M/THF, 8.0 mmol, 2.0 eq) a 0 °C. La mezcla se dejó entibiar hasta llegar a temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos. Al terminar, el solvente se removió; luego, el producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna por aplicación de presión (flash) (EtOAc del 0 al 50 % en CH2CI2) para así obtener el alcohol (2.07 g, 90 %). LC-MS 571.4 [M-H]', 573.3 [M+H]+, RT 1 ,25 min.
A la suspensión de éster metílico (2.07 g, 3.60 mmol) obtenida antes en EtOAc (15 mL), se le agregó Lil (1.4 g, 10.5 mmol, 2.9 eq) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó hasta llegar a 65 °C y se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (30 mL); luego, se enfrió rápidamente con Na2S2O3 acuoso saturado (30 mL). La capa orgánica se separó, y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (4 x 30 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron con Na2SO4 y se concentraron a presión reducida para así obtener un ácido crudo (1.94 g, 96 %) que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. LC-MS 557.4 [M-H]", 559.3 [M+H]+, RT 1.35 min.
A la suspensión de alcohol (1.94 g, 3.47 mmol) obtenida antes en CH2CI2 (20 mL), se le agregó MnO2 (3.1 g, 35.7 mmol, 10.3 eq) a temperatura ambiente. Después de 1 hora, se agregó MnO2 (3.1 g, 35.7 mmol, 10.3 eq). La reacción se monitoreó mediante LC-MS. Al terminar, la mezcla de reacción se filtró a través de Celite para así remover el desecho sólido. El filtrado se concentró a presión reducida para así obtener el compuesto base (1 ,23 g, 64 %). El material se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. LC-MS 555.4 [M-H]', 557.2 [M+H]+, RT 1.45 min.
Paso 9-11 : Ácido 5-(4-fluorofentl)-4-h¡droxi-6-(1-metil-2-(pirrolidin-1 -ilmetiD-1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico A la solución de aldehido crudo (200 mg, 0.36 mmol) obtenida antes en 1 ,2-dicloroetano (2.0 mL), se le agregó pirrolidina (0.06 mL, 0.72 mmol, 2.0 eq) y HOAc (0.04 mL, 0.72 mmol, 2.0 eq) a temperatura ambiente.
La reacción se agitó durante 1 hora antes de agregársele NaBH(OAc)3 (152 mg, 0.72 mmol, 2.0 eq). Al terminar, el solvente se removió a presión reducida, para luego agregarse agua a fin de enfriar rápidamente la reacción. El producto crudo se recolectó mediante filtración y se purificó mediante HPLC de preparación (MeCN al 40 a 90 % en H20).
A una suspensión del producto intermedio anterior en TIPS-H (1.5 ml_), se le agregó TFA (1.5 ml_); luego, la mezcla de reacción se calentó hasta llegar a 65 °C durante 1 hora. El avance se monitoreó mediante LC-MS. Al terminar, el solvente se removió a presión reducida. El residuo se disolvió en CH2CI2 (1.5 ml_); luego, se le agregó HCI (2.0 ml_, 2.0 M/Et20). El precipitado blanco se recolectó mediante filtración y se lavó con ??20 (3 x 3 ml_); luego, se secó en flujo de nitrógeno durante la noche para así obtener el compuesto base como un sólido amarillo. 1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe) d ppm 1.82 - 1.96 (m, 2 H) 1.96 -2.13 (m, 2 H) 3.10 - 3.20 (m, 2 H) 3.35 - 3.50 (m, 2 H) 3.81 (s, 3 H) 4.60 (s. br., 2 H) 6.80 (s, 1 H) 6.96 (dd, J=8.67, 1.73 Hz, 1 H) 7.06 (t, =8.87 Hz, 2 H) 7.15 (dd, =8.75, 5.60 Hz, 2 H) 7.40 (d, J=8.67 Hz, 1 H) 7.61 (d, J=1.34 Hz, 1 H) 12.98 (s. br., 1 H) 13.78 (s. br., 1 H). LC-MS 460.3 [M-H]", 462.3 [M+H]+, RT 0.90 min.
Mediante la aplicación de los procedimientos descritos antes, los compuestos adicionales descritos en el presente documento se pueden preparar sustituyendo los materiales iniciales, reactivos y condiciones de reacción correspondientes, e incluyendo compuestos seleccionados entre: Cpto Nombre 310 ácido 6-(2-((dimetilamino)met¡l)-1-metil-1H-indol-5-il)-5-(4- fIuorofen¡l)-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropir¡din-3-carboxílico 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.77 (s, 6 H) 3.80 (s, 3 H) 4,53 (s. br., 2 H) 6.78 (s, 1 H) 6.97 (dd, =8.71 , 1.62 Hz, 1 H) 7.06 (t, J=8.87 Hz, 2 H) 7.15 (dd, J=8.63, 5.64 Hz, 2 H) 7.41 (d, J=8.67 Hz, 1 H) 7.63 (d, J=1 ,26 Hz, 1 H) 12.98 (s. br., 1 H) 13.78 (s. br., 1 H). LC-MS 434.3 [M-H]', 436.3 [M+H]+, RT 0.87 min. 311 ácido 6-(2-((ciclopropilmetilamino)metil)-1 -metil-1 H-indol-5-il)-5-(4- fluorofenil)-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe) d ppm 0.39 (d, J=3.70 Hz, 2 H) 0.59 (d, J=7.41 Hz, 2 H) 1.13 (s. br., 1 H) 2.91 (s. br., 2 H) 3.76 (s, 3 H) 4.37 (s. br., 2 H) 6.69 (s, 1 H) 6.97 (d, J=8.43 Hz, 1 H) 7.01 - 7.09 (m, 2 H) 7.09 - 7.19 (m, 2 H) 7.40 (d, J=8.43 Hz, 1 H) 7.56 (s, 1 H) 9.28 (s. br., 2 H) 13.00 (s. br., 1 H) 13.78 (s. br., 1 H). LC-MS 460.3 [M-H]", 462,3 [M+H]+, RT 0.92 min. 312 ácido 6-(2-(azetidin-1 -ilmetii)-1 -metil-1 H-indol-5-il)-5-(4-fluorofenil)- 4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe) d ppm 3.74 (s, 3 H) 3.90 (s, 2 H) 3.99 - 4.15 (m, 4 H) 4.61 (s. br., 2 H) 6.70 (s, 1 H) 6.94 (d, J=7.88 Hz, 1 H) 6.98 - 7.10 (m, 2 H) 7.14 (s. br., 2 H) 7.38 (d, J=8.20 Hz, 1 H) 7.59 (s, 1 H) 12.96 (s. br., 1 H) 13.77 (s. br., 1 H). LC-MS 446.4 [M-H]-, 448.4 [M+H]+, RT 0.92 min.
EJEMPLO 313 Ácido 4-hidroxi-5-metil-6-f1-metil-2-fpirrol¡din-1-ilmetil)-1H-¡ndol-5-ih-2 oxo-1,2-dih¡drop¡ridm-3-carboxílico Paso 1 : 1-(2-((terc-butildimetilsililoxi)metil)-1-metil-1 H-indol-5- il)propan-1-ona A la solución agitada de 5-bromo-2-((terc- butildimetilsililoxi)metil)-1 -metil-1 H-indol (3.76 g, 10.6 mmol), preparada de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 39, paso 3, en THF (15 mL), se le agregó p-BuLi (solución a 2.5 M en hexanos, 5.1 ml_, 12.7 mmol, 1 ,2 eq) a -78 °C gota a gota. La mezcla se agitó durante 30 minutos a -78 °C antes de agregársele una solución de N-metoxi-N-metilpropionamida (1.49 g, 12.7 mmol, 1,2 eq) en THF (5 mL). Después de agitarse a -78 °C durante 10 minutos, la reacción se enfrió rápidamente con una solución de NH4CI acuoso saturado. La mezcla resultante se extrajo con éter (3 x 30 mL), y las capas orgánicas combinadas se secaron con Na2S04. El producto crudo se purificó mediante cromatografía por aplicación de presión {flash) (EtOAc del 0 aMO % en hexanos) para así obtener el compuesto base (2.70 g, 77 %). 1H NMR (500 MHz, CHCI3-d) d ppm 0.04 - 0.10 (m, 6 H) 0.88 -0.93 (m, 9 H) 1 ,26 (t, J=7.29 Hz, 3 H) 3.09 (q, J=7.30 Hz, 2 H) 3.82 (s, 3 H) 4.84 (s, 2 H) 6.47 - 6.53 (m, 1 H) 7.33 (d, J=8.75 Hz, 1 H) 7.91 (dd, J=8.67, 1.73 Hz, 1 H) 8.27 (d, J=1.18 Hz, 1 H). LC-MS 332.2 [M+H]+, RT 1.72 min.
Paso 2: N-(1-(2-((terc-butildimetilsil¡loxi)metil)-1-metil-1 H-indol-5-il)propiliden)-1-(2.4-dimetoxifeninmetanamina A la solución agitada de cetona anterior (2.70 g, 8.14 mmol) en CH2CI2 (12 mL), se le agregó (2,4-dimetoxifenil)metanamina (1 ,23 mL, 8.19 mmol, 1.0 eq) y Et3N (2.96 mL, 21 ,2 mmol, 2.6 eq) secuencialmente. La mezcla se enfrió hasta llegar a 0 °C y se le agregó TiCU (5.7 mL, 1.0 M en CH2CI2, 5.7 mmol, 0.70 eq) a través de una bomba de dosificación durante 30 minutos. La reacción se dejó entibiar hasta llegar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió rápidamente con una solución de NaHC03 acuoso saturado (15 mL), y luego se extrajo con CH2CI2 (5 x 25 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron con Na2S0 y se concentraron a presión reducida para así obtener el producto crudo que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. LC-MS 481.3 [M+H]+, RT 1.60 min.
Paso 3: 6-(2-fflerc-butildimetilsiliM 1 -(2,4-dimetoxibencil)-4-hidrox¡-5-metil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carbox metílico A la suspensión de ¡mina cruda (4.11 g, ca. 8.5 mmol) obtenida antes en Ph20 (20 ml_), se le agregó metanotricarboxilato trimetílico (2.76 g, 14.5 mmol, 1.7 eq). Se montó un aparato de destilación, el cual luego se conectó al matraz con la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se agitó a 230 °C durante 10 minutos, luego de lo cual se removió de la fuente de calor. La mezcla se dejó enfriar hasta llegar a temperatura ambiente y se purificó mediante cromatografía por aplicación de presión (fíash) (EtOAc del 0 al 50 % en CH2CI2) para así obtener el compuesto base (2.41 g, 49 %). LC-MS 605.3 [M-H]-, 607.4 [M+H]+, RT 1.80 min.
Paso 4-5: Ácido 1-(2.4-dimetoxibencil)-4-hidroxi-6-(2-(hidroximetiD-1 -metil-1 H-indol-5-il)-5-metil-2-oxo-1.2-dihidropiridin-3-carboxílico A la solución agitada de cicloaducto anterior (2.41 g, ca. 3.97 mmol) en THF (6 mL), se le agregó TBAF (1.0 M in THF, 6.0 mL, 6.0 mmol, 1.5 eq) a 0 °C. La mezcla se dejó entibiar hasta llegar a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La reacción se monitoreó mediante LC-MS. Al terminar, el solvente se removió a presión reducida; luego, el producto crudo se purificó mediante cromatografía por aplicación de presión (flash) (EtOAc del 0 al 50 % en CH2CI2) para así obtener el alcohol puro intermedio (1.52 g, 78 %). LC- S 491.3 [M-H]~, 493.3 [M+H]+, RT 1,21 min.
A la suspensión del producto intermedio anterior (1.52 g, 3.08 mmol) en EtOAc (15 mL), se le agregó yoduro de litio (1 ,23 g, 9.19 mmol, 3.0 eq) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó hasta llegar a 65 °C y se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (15 mL); luego, se enfrió rápidamente con HCI a 1 N (10 mL). La fase orgánica se separó, y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (4 x 30 mL). La combinación de capas orgánicas se lavó con Na2S2O3 acuoso saturado (15 mL), para luego secarse con Na2SO . El solvente se removió a presión reducida para así obtener el compuesto base (1.40 g, 95 %), que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. LC-MS 477.2 [?-?G, 479.2 [M+H]\ RT 1.30 min.
Paso 6: Ácido 1-(2.4-dimetoxibencil)-6-(2-formil-1-metil-1 H-indol-5-in-4-hidroxi-5-metil-2-oxo-1.2-dihidropiridin-3-carboxílico A la suspensión de ácido anterior (1.40 g, 2.92 mmol) en CH2CI2 (15 mL), se le agregó MnO2 (2.6 g, 29.9 mmol, 10 eq) a temperatura ambiente. Después de 1 hora, se agregó más MnO2 (2.6 g, 29.9 mmol, 10 eq). La reacción se monitoreó mediante LC-MS. Al terminar, la mezcla de reacción se filtró a través de Celite para así remover el desecho sólido. El filtrado se concentró a presión reducida para así obtener el compuesto base (1.06 g, 76 %), que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. LC-MS 475.3 [M-H]-, 477.3 [M+H]+, RT 1.43 min.
Paso 7-9: Ácido 4-hidroxi-5-metil-6-n-metil-2-(Dirrolidin-1-ilmetin-1 H-indol-5-il)-2-oxo-1.2-dihidropiridin-3-carboxílico A la solución de aldehido crudo (170 mg, 0.36 mmol) obtenida antes en 1 ,2-dicloroetano (2.0 mL), se le agregó pirrolidina (0.06 mL, 0.72 mmol, 2.0 eq) y HOAc (0.04 mL, 0.72 mmol, 2.0 eq) a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante 1 hora antes de agregársele NaBH(OAc)3 (152 mg, 0.72 mmol, 2.0 eq). Al terminar, el solvente se removió a presión reducida, para luego agregarse agua. El producto crudo se recolectó mediante filtración y se purificó mediante HPLC de preparación (MeCN al 40 a 90 % en H20).
A una suspensión del producto intermedio anterior en TIPS-H (1.5 mL), se le agregó TFA (1.5 mL); luego, la mezcla de reacción se calentó hasta llegar a 65 °C durante 1 hora. El avance se monitoreó mediante LC-MS. Al terminar, el solvente se removió a presión reducida. El residuo se disolvió en CH2CI2 (1.5 mL); luego, se le agregó HCI (2.0 mL, 2.0 M/Et20). El precipitado blanco se recolectó mediante filtración y se lavó con ??20 (3 x 3 mL); luego, se secó en flujo de nitrógeno durante la noche para así obtener el compuesto base como un sólido amarillo. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.88 - 1.96 (m, 2 H) 1.93 (s, 3 H) 2.00 - 2.10 (m, 2 H) 3.18 (s. br., 2 H) 3.48 (s. br., 2 H) 3.91 (s, 3 H) 4.67 (s. br., 2 H) 6.91 (s, 1 H) 7.34 (dd, J=8.59, 1.66 Hz, 1 H) 7.67 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.77 (d, J=1.18 Hz, 1 H) 12.77 (s. br., 1 H) 13.86 (s, 1 H). LC-MS 380.3 [M-H]-, 382.3 [M+H]\ RT 0.79 min.
Mediante la aplicación de ios procedimientos descritos antes, los compuestos adicionales descritos en el presente documento se pueden preparar sustituyendo los materiales iniciales, reactivos y condiciones de reacción correspondientes, e incluyendo compuestos seleccionados entre: Cpto Nombre 314 ácido 6-(2-((dimetilamino)metil)-1-metil-1 H-indol-5-il)-4- idroxi- 5-metil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 1H NMR (500 MHz, MeOH-o^) d ppm 2.01 (s, 3 H) 2.97 (s, 6 H) 3.93 (s, 3 H) 4.68 (s. br., 2 H) 6.94 (s. br., 1 H) 7.39 (d, J=8.75 Hz, 1 H) 7.68 (d, J=8.51 Hz, 1 H) 7.79 (s, 1 H). LC-MS 354.3 [M-H]", 356.3 [M+Hf , RT 0.76 min. 315 ácido 6-(2-((ciclopropilmetilamino)metil)-1-metil-1 H-indol-5-il)- 4- hidroxi-5-metil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) d ppm 0.45 (s. br., 2 H) 0.76 (d, J=6.86 Hz, 2 H) 1.17 (s. br., 1 H) 2.00 (s, 3 H) 3.08 (d, J=5.75 Hz, 2 H) 3.90 (s, 3 H) 4.55 (s. br., 2 H) 6.87 (s. br., 1 H) 7.35 (d, J=7.72 Hz, 1 H) 7.65 (d, J=8.12 Hz, 1 H) 7.75 (s. br., 1 H). LC-MS 380.4 [M-H]", 382.4 [M+H]+, RT 0.83 min. 316 ácido 6-(2-(azetidin-1-ilmetil)-1-metil-1 H-indol-5-il)-4-hidroxi-5- metil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) d ppm 2.00 (s, 3 H) 2.58 - 2.67 (m, 2 H) 3.89 (s, 3 H) 4.18 - 4.38 (m, 4 H) 4.73 (s. br., 2 H) 6.86 (s. br., 1 H) 7.37 (d, J=8.04 Hz, 1 H) 7.65 (d, J=8.35 Hz, 1 H) 7.76 (s, 1 H). LC-MS 366.4 [M-H]", 368.3 [M+H]+, RT 0.73 min. 317 ácido 4-hidroxi-5-metil-6-(1-metil-2-((metilamino)metil)-1 H- indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe) d ppm 1.93 (s, 3 H) 2.64 (s. br., 3 H) 3.87 (s, 3 H) 4.43 (s. br., 2 H) 6.81 (s, 1 H) 7.32 (d, J=8.43 Hz, 1 H) 7.66 (d, J=8.43 Hz, 1 H) 7.77 (s, 1 H) 9.29 (s. br., 2 H) 12.76 (s. br., 1 H) 13.87 (s. br., 1 H). LC-MS 340.3 [M-H]", 342.2 [M+H]+, RT 0.74 min. 318 ácido 6-(2-((dimetilamino)metil)-1-metil-1 H-indol-5-il)-4-hidroxi- 5- isopropil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) d ppm 1.30 (d, J=7.09 Hz, 6 H) 2.85 - 2.94 (m, 1 H) 3.00 (s, 6 H) 3.96 (s, 3 H) 4.70 (s, 2 H) 6.96 (s, 1 H) 7.35 (dd, J=8.55, 1.69 Hz, 1 H) 7.69 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.73 - 7.75 (m, 1 H). LC-MS 382.1 [M-H]", RT 0.56 min. 319 ácido 4-hidroxi-5-isopropil-6-(1 -metil-2-(pirrol¡din-1 -ilmetil)-1 H- indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico Cpto Nombre ? NMR (500 ???, MeOH-d4) d ppm 1.30 (d, J=7.09 Hz, 6 H) 2.10 (dd, J=7.25, 4.49 Hz, 2 H) 2.21 - 2.30 (m, 2 H) 2.85 - 2.93 (m, 1 H) 3.34 - 3.39 (m, 2 H) 3.63 - 3.71 (m, 2 H) 3.94 - 3.98 (m, 3 H) 4.77 (s, 2 H) 6.95 (s, 1 H) 7.33 (dd, J=8.55, 1.69 Hz, 1 H) 7.68 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.71 - 7.74 (m, 1 H). LC-MS 410.3 [M+H]+, RT 0.56 min. 320 ácido 6-(2-(azet¡din-1-ilmetil)-1-metil-1 H-indol-5-il)-4-hidroxi-5- isopropil-2-oxo-1 ,2-dihidropir¡din-3-carboxílico 1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) d ppm 1.30 (d, J=7.09 Hz, 6 H) 2.48 - 2.58 (m, 1 H) 2.63 - 2.64 (m, 1 H) 2.88 (m, 1 H) 3.91 (s, 3 H) 4.31 (s, 4 H) 4.75 (s, 2 H) 6.87 (s, 1 H) 7.32 (dd, J=8.55, 1.69 Hz, 1 H) 7.66 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.71 (dd, =1.66, 0.63 Hz, 1 H). LC-MS 396.3 [M+H]+, RT 0.90 min. 321 ácido 6-(2-((ciclopropilmetilamino)metil)-1-metil-1 H-indol-5-il)- 4- hidroxi-5-isopropil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 1H NMR (500 MHz, MeOH-c/4) 0 ppm 0.46 - 0.52 (m, 2 H) 0.76 - 0.82 (m, 2 H) 1.17 - 1 ,24 (m, 1 H) 1.30 (d, J=7.09 Hz, 6 H) 2.88 (m, 1 H) 3.12 (d, J=7.49 Hz, 2 H) 3.94 (s, 3 H) 4.59 (s, 2 H) 6.89 (s, 1 H) 7.32 (dd, J=8.55, 1.69 Hz, 1 H) 7.67 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.71 (d, J=1.10 Hz, 1 H). LC-MS 408.2 [M-H] , RT 0.55 min. 322 ácido 5-ciclopropil-6-(2-((dimetilamino)metil)-1-metil-1 H-indol- 5- il)-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dih¡dropiridin-3-carboxílico H NMR (500 MHz, MeOH-of4) d ppm 0.01 (dd, J=5.44, 1.34 Hz, 2 H) 0.52 (dd, J=8.39, 1.54 Hz, 2 H) 1.53 - 1.62 (m, 1 H) 2.87 (s, 6 H) 3.83 (s, 3 H) 4.57 (s, 2 H) 6.84 (s, 1 H) 7.40 (dd, J=8.59, 1.73 Hz, 1 H) 7.54 (d, J=8.67 Hz, 1 H) 7.76 (d, J=1.18 Hz, 1 H). LC-MS 380.3 [M-H]", RT 0.83 min. 323 ácido 5-ciclopropil-4-hidroxi-6-(1-metil-2-(pirrolidin-1-ilmetil)- 1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 1H NMR (500 MHz, MeOH-d ) d ppm 0.01 (dd, J=5.44, 1.34 Hz, 2 H) 0.48 - 0.56 (m, 2 H) 1.58 (m, 1 H) 1.91 - 2.02 (m, 2 H) 2.08 - 2.18 (m, 2 H) 3.22 - 3.28 (m, 2 H) 3.51 - 3.60 (m, 2 H) 3.84 (s, 3 H) 4.65 (s, 2 H) 6.84 (s, 1 H) 7.39 (dd, J=8.67, 1.66 Hz, 1 H) 7.54 (d, J=8.67 Hz, 1 H) 7.75 (d, J=1 ,26 Hz, 1 H). LC- MS 406.3 [M-H]", RT 0.86 min. 324 ácido 6-(2-(azetidin-1-ilmetil)-1-metil-1 H-indol-5-il)-5- ciclopropil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico LC-MS 394.3 [M+H]+, RT 0.85 min. 325 ácido 5-ciclopropil-6-(2-((ciclopropilmetilamino)metil)-1 -metil- 1 H-indol-5-il)-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico Cpto Nombre '? NMR (500 ???, MeOH-d4) d ppm 0.01 (dd, J=5.44, 1.34 Hz, 2 H) 0.33 - 0.42 (m, 2 H) 0.52 (dd, J=8.39, 1.54 Hz, 2 H) 0.68 (dd, =8.00, 1.38 Hz, 2 H) 1.05 - 1.13 (m, 1 H) 1.55 - 1.64 (m, 1 H) 3.01 (d, J=7.49 Hz, 2 H) 3.82 (s, 3 H) 4.47 (s, 2 H) 6.79 (s, 1 H) 7.38 (dd, J=8.59, 1.73 Hz, 1 H) 7.54 (d, J=8.67 Hz, 1 H) 7.76 (d, J=1.18 Hz, 1 H). LC-MS 406.3 [M-H]", RT 0.87 min. 326 ácido 6-(2-((dimetilam¡no)metil)-1-metil-1 H-indol-5-il)-4-hidroxi- 2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico LC-MS 342.2 [M+H]+, RT 0.73 min. 327 ácido 4-hidroxi-6-(1-metil-2-(pirrolidin-1-ilmetil)-1 H-indol-5-il)-2- oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico LC-MS 368.3 [M+Hf, RT 0.76 min. 328 ácido 6-(2-(azetidin-1-ilmetil)-1-metil-1 H-indol-5-il)-4-hidroxi-2- oxo-1 ,2-d¡hidropiridin-3-carboxílico LC-MS 354.2 [M+H]+, RT 0.74 min. 341 ácido 4-hidroxi-6-(2-((2-metoxietilamino)metil)-1-metil-1 H-indol- 5-il)-5-metil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.93 (s, 3 H) 3.22 (s. br., 2 H) 3.33 (s, 3 H) 3.66 (t, J=5.04 Hz, 2 H) 3.85 (s, 3 H) 4.46 (s. br., 2 H) 6.83 (s, 1 H) 7.32 (dd, J=8.51 , 1.58 Hz, 1 H) 7.66 (d, J=8.51 Hz, 1 H) 7.77 (d, J=1 ,26 Hz, 1 H) 9.27 (s. br., 2 H) 12.77 (s. br., 1 H) 13.87 (s. br., 1 H). LC-MS 384.0 [M-H]", 386.1 [M+H]+, RT 0.93 min. 342 ácido 6-(2-((etilamino)metil)-1-metil-1 H-indol-5-il)-4-hidroxi-5- metil-2-oxo-1,2-dih¡dropirid¡n-3-carboxílico 1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe) d ppm 1 ,27 (t, J=7.25 Hz, 3 H) 1.93 (s, 3 H) 3.02 - 3.12 (m, 2 H) 3.87 (s, 3 H) 4.43 (s. br., 2 H) 6.82 (s, 1 H) 7.32 (dd, J=8.51 , 1.58 Hz, 1 H) 7.66 (d, J=8.51 Hz, 1 H) 7.77 (d, J=1 ,26 Hz, 1 H) 9.24 (s. br., 2 H) 12.77 (s. br., 1 H) 13.87 (s. br.. 1 H). LC-MS 354.3 [M-H]", 356.2 [M+H]\ RT 0.86 min. 343 ácido 6-(2-((2-aminoetilamino)meti!)-1-metil-1 H-indol-5nl)-4- hidroxi-5-metil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe) d ppm 1.93 (s, 3 H) 3.29 (s. br., 4 H) 3.91 (s, 3 H) 4.53 (s. br., 2 H) 6.87 (s, 1 H) 7.32 (d, J=7.57 Hz, 1 H) 7.67 (d, J=8.51 Hz, 1 H) 7.77 (s, 1 H) 8.33 (s. br., 3 H) 9.95 (s. br., 2 H) 12.77 (s. br., 1 H) 13.87 (s. br., 1 H). LC-MS 369.3 [M-H]', 371.3 [M+H]+, RT 0.75 min. 344 ácido 4-hidroxi-5-metil-6-(1-metil-2-((2- (metilamino)etilamino)metil)-1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico Nombre NMR (500 MHz, DMSO-cfe) d ppm 1.93 (s, 3 H) 2.61 (s, 3 H) 3.30 - 3.42 (m, 4 H) 3.91 (s, 3 H) 4.54 (s. br., 2 H) 6.88 (s, 1 H) 7.32 (dd, J=8.67, 1.73 Hz, 1 H) 7.67 (d, J=8.83 Hz, 1 H) 7.77 (d, J=1,26 Hz, 1 H) 9.26 (s. br., 2 H) 9.89 (s. br., 2 H) 12.78 (s. br., 1 H) 13.87 (s. br., 1 H). LC-MS 383.1- [M-Hf, 385.1 [M+H]+, RT 0.75 min. ácido 6-(2-((2-(dimetilamino)etilamino)metil)-1 -metil-1 H-indol-5-il)-4-hidroxi-5-metil-2-oxo-1 ,2-dihidropirid¡n-3-carboxílico 1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe) d ppm 1.93 (s, 3 H) 2.85 (s, 6 H) 3.52 (s. br., 4 H) 3.91 (s, 3 H) 4.53 (s. br., 2 H) 6.88 (s, 1 H) 7.32 (dd, =8.51 , 1.58 Hz, 1 H) 7.67 (d, .7=8.51 Hz, 1 H) 7.72 -7.82 (m, 1 H) 9.88 (s. br., 2 H) 10.81 (s. br., 1 H) 12.77 (s. br., 1 H) 13.86 (s. br., 1 H). LC-MS 397.2 [M-H]', 399.1 [M+H]\ RT 0.77 min. ácido 4-hidroxi-6-(2-((1 -metoxipropan-2-ilamino)metil)-1 -metil-1 H-índol-5-il)-5-metil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe) d ppm 1.33 (d, J=6.62 Hz, 3 H) 1.93 (s, 3 H) 3.36 (s, 3 H) 3.55 (s. br., 1 H) 3.61 (dd, J=10.40, 5.67 Hz, 2 H) 3.65 (dd, J=10.56, 4.26 Hz, 1 H) 3.86 (s, 3 H) 4.47 (s. br., 2 H) 6.85 (s, 1 H) 7.32 (dd, J=8.51 , 1.58 Hz, 1 H) 7.66 (d, J=8.51 Hz, 1 H) 7.77 (d, J=1,26 Hz, 1 H) 9.20 (s. br., 1 H) 9.35 (s. br., 1 H) 12.77 (s. br., 1 H) 13.88 (s, 1 H). LC-MS 398.3 [M-H]", 400.2 [M+H]+, RT 0.53 min. (Método de 1 min.). ácido 6-(2-((sec-butilamino)metil)-1 -metil-1 H-indol-5-il)-4-hidroxi-5-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico 1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe) d ppm 0.94 (t, J=7.41 Hz, 3 H) 1.34 (d, J=6.31 Hz, 3 H) 1.58 (ddd, J=13.56, 9.30, 7.41 Hz, 1 H) 1.88 - 1.96 (m, 1 H) 1.93 (s, 3 H) 3.25 (s. br., 1 H) 3.88 (s, 3 H) 4.45 (s. br., 2 H) 6.85 (s, 1 H) 7.32 (dd, J=8.67, 1.42 Hz, 1 H) 7.67 (d, J=8.83 Hz, 1 H) 7.72 - 7.81 (m, 1 H) 9.19 (s. br., 1 H) 9.29 (s. br., 1 H) 12.77 (s, 1 H) 13.87 (s, 1 H). LC-MS 382.3 [M-H]", 384.3 [M+H]+, RT 0.53 min. (Método de 1 min.). ácido 4-hidroxi-6-(2-((isopropilamino)metil)-1 -metil-1 H-indol-5-il)-5-metil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe) d ppm 1.36 (d, J=6.31 Hz, 6 H) 1.93 (s, 3 H) 3.44 - 3.51 (1 , 2 H) 3.87 (s, 3 H) 4.44 (t, J=5.67 Hz, 2 H) 6.83 (s, 1 H) 7.32 (dd, J=8.51 , 1.58 Hz, 1 H) 7.67 (d, J=8.51 Hz, 1 H) 7.75 - 7.81 (m, 1 H) 9.18 (s. br., 2 H) 12.78 (s, 1 H) 13.87 (s, 1 H). LC-MS 368.2 [M-H]", 370.2 [M+H]\ RT 0.50 min. (Método de 1 min.). ácido 4-hidroxi-6-(2-((1 -hidroxipropan-2-ilam¡no)metil)-1 -metil-1 H-indol-5-il)-5-metil-2-oxo-1 ,2-dih¡dropiridin-3-carboxílico Cpto Nombre ? NMR (500 ???, DMSO-cfe) d ppm 1.30 (d, =6.94 Hz, 3 H) 1.93 (s, 3 H) 2.52 - 2.57 (m, 1 H) 3.61 (dd, J=1 1.66, 5.36 Hz, 1 H) 3.68 - 3.78 (m, 1 H) 3.86 (s, 3 H) 4.49 (s. br., 2 H) 5.48 (s. br., 1 H) 6.84 (s, 1 H) 7.32 (dd, J=8.51 , 1.58 Hz, 1 H) 7.67 (d, J=8.51 Hz, 1 H) 7.77 (d, J=1 ,26 Hz, 1 H) 9.00 (s. br., 1 H) 9.17 (s. br., 1 H) 12.79 (s, 1 H) 13.86 (s. br., 1 H). LC-MS 384.3 [M-H]\ 386.2 [M+H]+, RT 0.49 min. (Método de 1 min.). 350 ácido 4-hidroxi-6-(2-((2-hidroxiet¡lamino)metil)-1-metil-1 H-indol- 5-il)-5-metil-2-oxo-1 ,2-dihidrop¡ridin-3-carboxílico 1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe) d ppm 1.93 (s, 3 H) 3.10 (s. br., 2 H) 3.69 - 3.77 (m, 2 H) 3.86 (s, 3 H) 4.48 (s. br., 2 H) 5.30 (s. br., 1 H) 6.84 (s, 1 H) 7.32 (dd, J=8.67, 1.73 Hz, 1 H) 7.66 (d, J=8.83 Hz, 1 H) 7.77 (d, J=1.58 Hz, 1 H) 9.25 (s. br., 2 H) 12.77 (s. br., 1 H) 13.87 (s. br., 1 H). LC-MS 370.2 [M-H]", 372.2 [M+H]+, RT 0.49 min. (Método de 1 min.). 351 ácido 6-(2-((terc-butilamino)metil)-1-metil-1 H-indol-5-il)-4- hidroxi-5-metil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe) d ppm 1.43 (s, 9 H) 1.93 (s, 3 H) 3.87 (s, 3 H) 4.36 - 4.48 (m, 2 H) 6.83 (s, 1 H) 7.32 (d, J=8.51 Hz, 1 H) 7.68 (d, J=8.51 Hz, 1 H) 7.78 (s, 1 H) 9.17 (s. br., 2 H) 12.79 (s. br., 1 H) 13.87 (s, 1 H). LC-MS 382.3 [M-H]", 384.3 [M+H]+, RT 0.52 min. (Método de 1 min ). ácido 4-hidroxi-5-metil-6-(1 -metil-2-((propilamino)metil)-1 H- indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe) d ppm 0.93 (t, J=7.41 Hz, 3 H) 1.71 (dq, J=15.61 , 7.62 Hz, 2 H) 1.93 (s, 3 H) 2.97 (s. br, 2 H) 3.87 (s, 3 H) 4.44 (s. br, 2 H) 6.83 (s, 1 H) 7.32 (dd, J=8.51 , 1.26 Hz, 1 H) 7.66 (d, J=8.51 Hz, 1 H) 7.77 (s, 1 H) 9.27 (s. br, 2 H) 12.78 (s. br, 1 H) 13.86 (s. br, 1 H). LC-MS 368.2 [M-H]', 370.2 [M+H]+, RT 0.92 min. ácido 4-hidroxi-6-(2-((isobutilamino)metil)-1-metil-1H-indol-5-il)- 5-metil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 1H NMR (500 MHz, DMSO-cf6) d ppm 0.97 (d, J=6.62 Hz, 6 H) 1.93 (s, 3 H) 2.06 (dt, J=13.40, 6.86 Hz, 1 H) 2.88 (s. br, 2 H) 3.87 (s, 3 H) 4.45 (s. br, 2 H) 6.86 (s, 1 H) 7.32 (d, J=8.51 Hz, 1 H) 7.67 (d, J=8.51 Hz, 1 H) 7.78 (s, 1 H) 9.10 (s. br, 2 H) 12.79 (s. br, 1 H) 13.86 (s. br, 1 H). LC-MS 382.3 [M-H]", 384.1 [M+H]+, RT 0.92 min. 354 ácido 6-(2-((ciclobutilamino)metil)-1-metil-1 H-indol-5-il)-4- hidroxi-5-metil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico Cpto Nombre ?? NMR (500 ???, DMSO-cfe) d ppm 1.72 - 1.88 (m, 2 H) 1.93 (s, 3 H) 2.20 (s. br., 2 H) 2.23 - 2.32 (m, 2 H) 3.79 (s. br., 1 H) 3.86 (s, 3 H) 4.32 (s. br., 2 H) 6.81 (s, 1 H) 7.31 (d, J=8.20 Hz, 1 H) 7.66 (d, J=8.51 Hz, 1 H) 7.76 (s, 1 H) 9.59 (s. br., 2 H) 12.77 (s. br., 1 H) 13.86 (s. br., 1 H). LC-MS 380.1 [?-?G, 382.1 [M+H]+, RT 0.92 min. 355 ácido 6-(2-((cicloprop¡lamino)metil)-1-metil-1 H-indol-5-¡l)-4- hidrox¡-5-metil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe) d ppm 0.69 - 0.86 (m, 2 H) 0.86 - 0.99 (m, 2 H) 1.93 (s, 3 H) 2.79 (s. br., 1 H) 3.88 (s, 3 H) 4.53 (s, 2 H) 6.82 (s, 1 H) 7.32 (dd, J=8.67, 1„73 Hz, 1 H) 7.67 (d, J=8.51 Hz, 1 H) 7.76 (d, J=1 ,26 Hz, 1 H) 9.58 (s. br., 2 H) 12.77 (s. br., 1 H) 13.87 (s. br., 1 H). LC-MS 366.1 [M-H]", 368.1 [M+H]+, RT 0.90 min. 356 ácido 4-hidroxi-5-metil-6-(1-metil-2-((1- metilciclopropilamino)metil)-1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxíl¡co 1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe) d ppm 0.67 - 0.78 (m, 2 H) 1.10 - 1 ,20 (m, 2 H) 1.53 (s, 3 H) 1.92 (s, 3 H) 3.87 (s, 3 H) 4.54 (s. br., 2 H) 6.82 (s, 1 H) 7.28 - 7.37 (m, 1 H) 7.67 (d, J=8.51 Hz, 1 H) 7.77 (s, 1 H) 9.51 (s. br., 2 H) 12.79 (s. br., 1 H) 13.86 (s. br., 1 H). LC-MS 380.4 [M-HV, 382.3 [M+H]+, RT 0.50 min. (Método de 1 min.). 357 ácido 6-(2-((dietilamino)metil)-1-metil-1 H-indol-5-il)-4-hidroxi-5- metil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe) d ppm 1.30 (t, J=7.09 Hz, 6 H) 1.93 (s, 3 H) 3.14 - 3.25 (m, 4 H) 3.91 (s, 3 H) 4.52 - 4.66 (m, 2 H) 6.93 (s, 1 H) 7.35 (d, J=8.51 Hz, 1 H) 7.69 (d, J=8.51 Hz, 1 H) 7.79 (s, 1 H) 10.08 (s. br., 1 H) 12.78 (s. br., 1 H) 13.86 (s. br., 1 H). LC-MS 382.4 [?-?G, 384.4 [M+H]+, RT 0.50 min. (Método de 1 min.). 358 ácido 6-(2-(aminometil)-1-metil-1 H-indol-5-il)-4-hidroxi-5-metil- 2-???-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe) d ppm 1.92 (s, 3 H) 3.83 (s, 3 H) 4.26 - 4.38 (m, 2 H) 6.70 (s, 1 H) 7.29 (d, J=8.51 Hz, 1 H) 7.64 (d, J=8.51 Hz, 1 H) 7.75 (s, 1 H) 8.53 (s. br., 3 H) 12.78 (s. br., 1 H) 13.85 (s. br., 1 H). LC-MS 326.3 [M-H]', 328.3 [M+H]+, RT 0.47 min. (Método de 1 min.).
EJEMPLO 329 Ácido 4-amino-5-etil-6-(1-metil-2-fpirrolidin-lHlmetin-1HHndol-5-in-2-oxo- 1.2-d¡hidropiridin-3-carboxílico (cpto. 329) Paso 1 : 6-(2-((terc-butildimetilsililoxnmetin-1 -metil-1 H-indol-5-iD-l- ^-dimetoxibenciO-S-etil^-oxo^-^tosiloxn-I . -dihidropiridin-S-carboxil^ metílico A una solución agitada de 6-(2-((terc-butildimetilsililoxi)metil)-1-metil-1 H-indol-5-il)-1 -(2,4-dimetoxibencil)-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxilato metílico (2.0 g, 3.2 mmol), preparada de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 164, paso 2, en CH2CI2 (15 ml_), se le agregó Et3N (0.68 ml_, 4.9 mmol, 1.5 eq) y TsCI (0.74 g, 3.9 mmol, 1 ,2 eq) a 0 °C. La mezcla se dejó entibiar hasta llegar a temperatura ambiente, para luego agitarse durante 2 horas. El solvente se removió, y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna por aplicación de presión (flash) (EtOAc del 0 al 25 % en CH2CI2), para así obtener el compuesto base (2.12 g, 85 %). LC-MS 775.3 [M+H]\ RT 1.80 min.
Paso 2: 6-(2-merc-butildimetilsililoxi)metil)-1 -metil-1 H-indol-5-iD-1 -(2.4-dimetoxibencil)-4-(2,4-d¡metoxibencilamino)-5-etil-2-oxo-1.2-d ihid ropi rid in-3-carboxi lato metílico A la solución agitada de tosilato (1.70 g, 2.2 mmol) obtenida antes en CH2CI2 (8 mL), se le agregó Et3N (0.61 mL, 4.4 mmol, 2.0 eq) y 2,4-dimetoxibencilamina (0.50 mL, 3.3 mmol, 1.5 eq) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó hasta llegar a 50 °C y se agitó durante 1 hora. La reacción se monitoreó mediante LC-MS, para luego agregarse más Et3N (0.20 mL) y 2,4-dimetoxibencilamina (0.20 mL). Después de 5 horas, el solvente se removió, y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna por aplicación de presión (flash) (EtOAc del 0 al 50 % en CH2CI2) para así obtener el compuesto base (1.45 g, 86 %). 1H NMR (500 MHz, CHCI3-d) d ppm 0.10 (s, 3 H) 0.1 1 (s, 3 H) 0.79 (t, J=7.45 Hz, 3 H) 0.91 (s, 9 H) 1.88 - 2.02 (m, 2 H) 3.07 (s, 3 H) 3.77 (s, 3 H) 3.78 (s, 3 H) 3.81 (s, 3 H) 3.82 (s, 3 H) 3.96 (s, 3 H) 4.32 (s, 2 H) 4.71 -4.86 (m, 3 H) 4.93 (d, J=15.05 Hz, 1 H) 6.08 (d, J=2.36 Hz, 1 H) 6.27 (s, 1 H) 6.39 (dd, J=8.43, 2.44 Hz, 1 H) 6.44 - 6.51 (m, 2 H) 6.74 (d, J=8.20 Hz, 1 H) 6.91 - 7.01 (m, 2 H) 7.18 (dd, J=8.35, 6.15 Hz, 2 H). LC-MS 770.4 [M+Hf, RT 1 .76 min.
Paso 3: 1 -(2.4-dimetoxibencil -(2^-dimetoxibencilamino)-5-etil-6-(2-midroximetil)-1-metil-1 H-indol-5-in-2-oxo-1.2-dihidropiridin-3-car^^ metílico A la solución agitada de éter de sililo (1 .76 g, 2.28 mmol) obtenida antes en THF (10 mL), se le agregó TBAF (3.5 mL, 1.0 M in THF, 3.5 mmol, 1.5 eq) a 0 °C. La mezcla se dejó entibiar hasta llegar a temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos. El solvente se removió a presión reducida; luego, el residuo se purificó mediante cromatografía de columna por aplicación de presión (flash) (EtOAc del 0 al 50 % en CH2CI2), para así obtener el compuesto base (1.45 g, 97 %). 1H NMR (500 MHz, CHCI3-d) d ppm 0.80 (t, J=7.45 Hz, 3 H) 1.95 (quin, J=7.09 Hz, 2 H) 3.12 (s, 3 H) 3.77 (s, 3 H) 3.81 (s, 3 H) 3.82 (s, 6 H) 3.96 (s, 3 H) 4.32 (s, 2 H) 4.71 - 4.79 (m, 1 H) 4.82 (s, 2 H) 4.87 - 4.94 (m, 1 H) 6.08 - 6.12 (m, 1 H) 6.36 (s, 1 H) 6.40 (dd, J=8.28, 2.05 Hz, 1 H) 6.44 - 6.51 (m, 2 H) 6.78 (d, J=8.51 Hz, 1 H) 6.93 (d, J=8.28 Hz, 1 H) 7.03 (s, 1 H) 7.20 (t, J=8.47 Hz, 2 H). LC-MS 654.2 [M-HV, 656.3 [M+H]+, RT 1 ,27 min.
Paso 4j Ácido 1-(2,4-dimetoxibencil)-4-(2,4-dimetoxibencilamino)-5-etil-6-(2-(hidroximetil)-1 -metil-1 H-indol-5-i0-2-oxo-1.2-dihidropiridin-3-carboxílico A la solución agitada de éster anterior (1.45 g, 2.21 mmol) en THF (6 mL) y H20 (3 mL), se le agregó LiOH-H20 (450 mg, 10.7 mmol, 4.9 eq) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó hasta llegar a 65 °C y se agitó durante ia noche. La reacción se enfrió rápidamente con HCI a 1 N acuoso (12 mL), y luego se extrajo con CH2CI2 (4 x 25 mL). El solvente se removió a presión reducida; luego, el residuo se purificó mediante cromatografía de columna por aplicación de presión {flash) (EtOAc del 0 al 50 % en CH2CI2), para así obtener el compuesto base (1.12 g, 79 %). 1H N R (500 MHz, CHCI3-d) d ppm 0.93 (t, J=7.45 Hz, 3 H) 2.21 - 2.35 (m, 2 H) 3.26 (s, 3 H) 3.78 (s, 3 H) 3.82 (s, 6 H) 3.84 (s, 3 H) 4.65 (d, J=5.91 Hz, 2 H) 4.77 (d, J=15.45 Hz, 1 H) 4.84 (d, J=5.67 Hz, 2 H) 4.90 (d, J=15.45 Hz, 1 H) 6.17 - 6.21 (m, 1 H) 6.38 - 6.44 (m, 2 H) 6.46 - 6.51 (m, 2 H) 6.73 (d, J=8.43 Hz, 1 H) 6.84 (dd, J=8.51 , 1.42 Hz, 1 H) 7. 1 (s, 1 H) 7.21 (d, J=9.06 Hz, 1 H) 7.25 - 7.27 (m, 1 H). LC-MS 640.4 [M-H]", 642.6 [M+H]+, RT 1.36 min.
Paso 5j Ácido 1 -(2.4-dimetoxibencil)-4-(2.4-dimetoxibencilamino)-5-et¡l-6-(2-formil-1-metil-1 H-indol-5-in-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico A la suspensión de alcohol (1.12 g, 1.75 mmol) en CH2CI2 (12 mL), se le agregó Mn02 (1.55 g, 17.8 mmol, 10 eq) a temperatura ambiente. Después de 1 hora, se agregó Mn02 (1.55 g, 17.8 mmol, 10 eq). La reacción se monitoreó mediante LC-MS. Al terminar, la mezcla de reacción se filtró para así remover el desecho sólido. El filtrado se concentró a presión reducida para así obtener el compuesto base (0.96 g, 86 %). El material crudo se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. LC-MS 638.5 [M-H]", 640.5 [M+H]+, RT 1.48 min.
Paso 6-7: Ácido 4-am¡no-5-etil-6-(1-metil-2-(pirrolidin-1-ilmetil)-1 H-indol-5-iD-2-oxo-1.2-dihidropiridin-3-carboxilico A una solución de aldehido crudo (240 mg, 0.38 mmol) en 1 ,2-dicloroetano (2.0 mL), se le agregó pirrolidina (0.06 mL, 0.73 mmol, ca. 2.0 eq) y ácido acético (0.04 mL, 0.69 mmol, ca. 2.0 eq) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 30 minutos antes de agregársele NaBH(OAc)3 (174 mg, 0.82 mmol, 2.2 eq). Al terminar, el solvente se removió a presión reducida, para luego agregarse agua a fin de enfriar rápidamente la reacción. El producto crudo se recolectó mediante filtración, para luego purificarse mediante HPLC de preparación (MeCN al 40 a 90 %/H20) para así obtener el producto deseado, que se someterá a desprotección final.
A una suspensión del producto de aminación reductiva en TIPS-H (1.0 mL), se le agregó TFA (1.0 mL); luego, la mezcla de reacción se calentó hasta llegar a 65 °C durante 3 horas. Al terminar, el solvente se removió a presión reducida; luego, el residuo se purificó mediante HPLC de preparación (MeCN al 20 % a 75 %/H20) para así obtener el producto deseado (12.8 mg, 7 %) en tres pasos. 1H NMR (500 MHz, MeOH-d ) d ppm 1.03 (t, J=7.41 Hz, 3 H) 2.06 (s. br., 2 H) 2.23 (s. br., 2 H) 2.37 (q, J=7.41 Hz, 2 H) 3.26 - 3.35 (s. br., 2 H) 3.65 (s. br., 2 H) 3.92 (s, 3 H) 4.74 (s, 2 H) 6.90 (s, 1 H) 7.26 - 7.35 (m, 1 H) 7.64 (d, J=8.51 Hz, 1 H) 7.69 (s, 1 H). LC-MS 393.5 [M-H]", 395.4 [M+Hf, RT 0.73 min.
Mediante la aplicación de los procedimientos descritos antes, los compuestos adicionales descritos en el presente documento se pueden preparar sustituyendo los materiales iniciales, reactivos y condiciones de reacción correspondientes, e incluyendo compuestos seleccionados entre: Cpto Nombre 330 ácido 4-amino-6-(2-((dimetilamino)metil)-1 -metil-1 H-indol-5-il)- 5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico H NMR (500 MHz, MeOH-c^) d ppm 1.03 (t, J=7.41 Hz, 3 H) 2.37 (q, J=7.59 Hz, 2 H) 2.97 (s, 6 H) 3.92 (s, 3 H) 4.67 (s, 2 H) 6.92 (s, 1 H) 7.33 (dd, J=8.51 , 1.66 Hz, 1 H) 7.66 (d, J=8.43 Hz, 1 H) 7.71 (d, J=1.50 Hz, 1 H). LC-MS 367.1 [?-?G, 369.2 [M+H]+, RT 0.69 min. 331 ácido 4-amino-5-etil-6-(1-metil-2-(piperidin-1-ilmetil)-1 H-¡ndol- 5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 1H NMR (500 MHz, MeOH-o*4) d ppm 1.03 (t, J=7.45 Hz, 3 H) 1.93 - 2.05 (m, 2 H) 2.36 (q, J=7.41 Hz, 2 H) 3.04 - 3.15 (m, 2 H) 3.27 - 3.35 (m, 4 H) 3.55 - 3.65 (m, 2 H) 3.92 (s, 3 H) 4.62 (s, 2 H) 6.91 (s, 1 H) 7.33 (dd, J=8.55, 1.69 Hz, 1 H) 7.65 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.71 (d, J=1.10 Hz, 1 H). LC-MS 407.1 [M-H]", 409.2 [M+H]+, RT 0.74 min. 332 ácido 4-amino-6-(2-((3-(dimetilamino)pirrolidin-1 -il)metil)-1 - metil-1 H-indol-5-il)-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) d ppm 1.04 (t, J=7.45 Hz, 3 H) 1.99 - 2.14 (m, 1 H) 2.32 - 2.45 (m, 1 H) 2.38 (q, J=7.49 Hz, 2 H) 2.87 (s, 6 H) 3.29 - 3.37 (m, 4 H) 3.87 (s, 3 H) 3.90 - 3.98 (m, 1 H) 4.03 (s, 2 H) 6.59 (s, 1 H) 7.21 (dd, J=8.47, 1.69 Hz, 1 H) 7.54 (d, J=8.51 Hz, 1 H) 7.60 (d, J=1.42 Hz, 1 H). LC-MS 436.2 [M-H]', 438.3 [M+H]+, RT 0.65 min.
EJEMPLO 340 Ácido 6-(2-((dimetilamino>met¡l)-1-metil-1H-indol-5-in-4-hidroxi-2-oxo-5- propil-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico Una mezcla de ácido 5-alil-1-(2,4-dimetoxibencil)-6-(2-((dimetilamino)metil)-1 H-indol-5-¡l)-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico (45 mg, 0.085 mmol), preparada de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 164, pasos 1 a 6, y Pd/C (10 mg, 10 %) en EtOAc (1 ml_) se agitó en H2 (1 atm) a temperatura ambiente durante 2 horas. El solvente se evaporó, y el residuo se sometió a cromatografía (MeOH del 0 al 2.5 % en CH2CI2) para así obtener el producto intermedio del ácido 1-(2,4-d¡metoxibencil)-6-(2-((dimetilam¡no)metil)-1 H-indol-5-il)-4-hidroxi-2-oxo-5-propil-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico. LC-MS 489.2 [M+H]+, RT 1.17 min. Este producto intermedio se agitó en TFA (0.5 ml_) y TIPS-H (0.5 ml_) a temperatura ambiente durante 15 horas; luego, la mezcla de reacción se concentró hasta secarse. El residuo se disolvió en CH2CI2 (0.5 mL); luego, se le agregó HCI (2.0 M en Et2O, 1.0 mL). El precipitado se recolectó mediante filtración y se lavó con éter para así obtener el compuesto base como un sólido blancuzco (15 mg, 44 %) en 2 pasos. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.70 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 1.35 - 1.45 (m, 2 H), 2.28 - 2.35 (m, 2 H), 2.83 (s, 6 H), 3.88 (s, 3 H), 4.61 (s, 2 H), 6.87 (s, 1 H), 7.31 (dd, J=8.5, 1.6 Hz, 1 H), 7.68 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.75 (d, J=1 ,2 Hz, 1 H), 9.84 - 9.98 (s. br., 1 H), 12.72 - 12.80 (s. br., 1 H), 13.89 -13.95 (s. br., 1 H), 16.27 - 16.38 (s. br., 1 H). LC-MS 339.2 [M+H]+, RT 1.03 min.
EJEMPLO 359 Ácido 6-(3-ciano-1 -metil-1 H-indol-5-il)-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1.2- dihidropiridin-3-carboxílico Paso 1 : 2,4-bis(benciloxi)-5-etil-6-(1-metil-1 H-indol-5-il)nicotinato metílico A una solución de 5-eti l-4-h id roxi-6-( 1 -metil-1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxilato metílico (1.15 g, 3.52 mmol), preparada de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 22, paso 1 , en THF (20 mL), se le agregó trifenilfosfino (2.31 g, 8.81 mmol, 2.5 eq) y alcohol bencílico (0.92 mL, 8.88 mmol, 2.5 eq) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfrió hasta llegar a 0 °C antes de agregarse DIAD (1.73 mL, 8.79 mmol, 2.5 eq). La reacción se agitó a 0 °C durante 1 hora antes de dejarla entibiar hasta llegar a temperatura ambiente. La reacción se monitoreó mediante LC-MS. Al terminar, los solventes se removieron a presión reducida para así obtener el producto crudo, que se purificó mediante cromatografía de columna por aplicación de presión (flash) (EtOAc del 0 al 15 % en hexanos) para así obtener el compuesto base (1.00 g, 56 %). 1H NMR (500 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 1.05 (t, J=7.25 Hz, 3 H) 2.65 (q, =7.25 Hz, 2 H) 3.85 (s, 3 H) 3.91 (s, 3 H) 5.13 (s, 2 H) 5.46 (s, 2 H) 6.55 (dd, J=3.15, 0.63 Hz, 1 H) 7.12 (d, J=3.15 Hz, 1 H) 7.28 - 7.50 (m, 12 H) 7.71 (d, J=0.95 Hz, 1 H). LC-MS 507.3 [M+Hf, RT 1.73 min.
Paso 2: 2.4-bis(benciloxi)-6-(3-ciano-1-metil-1 H-indol-5-il)-5-etilnicotinato metílico A una solución de 2,4-bis(benciloxi)-5-etil-6-(1-metil-1 H-indol-5-il)nicotinato metílico (880 mg, 1.74 mmol) en DMF (10 mL), se le agregó isocianato clorosulfonílico (0.18 mL, 2.07 mmol, 1 ,2 eq) a 0 °C. La reacción se monitoreó mediante LC-MS, y en 5 minutos, el material inicial se consumió por completo. La reacción se enfrió rápidamente con agua y se extrajo con CH2CI2 (3 x 30 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron con Na2SÜ4 y se concentraron para obtener un producto crudo que se purificó mediante trituración con hexanos y CH2CI2 para así obtener el compuesto base (732 mg, 79 %). 1H NMR (500 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 1.02 (t, J=7.41 Hz, 3 H) 2.60 (q, J=7.25 Hz, 2 H) 3.91 (s, 3 H) 3.92 (s, 3 H) 5.14 (s, 2 H) 5.44 (s, 2 H) 7.28 - 7.34 (m, 1 H) 7.34 - 7.50 (m, 11 H) 7.64 (s, 1 H) 7.85 (t, J=1.10 Hz, 1 H). LC-MS 532.4 [M+H]+, RT 1.65 min.
Paso 3: Ácido 2.4-bis(benciloxi)-6-(3-ciano-1 -metil-1 H-indol-5-in-5-etilnicotíníco A una solución de 2,4-bis(benciloxi)-6-(3-ciano-1-metil-1 H-indol-5-il)-5-etilnicotinato metílico (130 mg, 0.24 mmol) en THF (2.5 mL), se le agregó trimetilsilanolato de potasio (80 mg, 0.62 mmol, 2.6 eq) a temperatura ambiente. Luego, la mezcla de reacción se calentó hasta llegar a 60 °C y se agitó durante 8 horas. Al terminar la reacción, los solventes se removieron a presión reducida. La reacción se acidificó con HCI a 1 N (1 mL); luego, la mezcla de reacción se extrajo con CH2CI2 (3 x 20 mL). El solvente se removió para así obtener el producto crudo, que se purificó mediante cromatografía de columna por aplicación de presión (flash) (EtOAc del 0 al 15 % en CH2CI2) para así obtener el compuesto base (99 mg, 78 %).
H NMR (500 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 1.02 (t, J=7.41 Hz, 3 H) 2.60 (q, J=7.57 Hz, 2 H) 3.93 (s, 3 H) 5.18 (s, 2 H) 5.54 (s, 2 H) 7.30 -7.45 (m, 6 H) 7.45 - 7.51 (m, 6 H) 7.66 (s, 1 H) 7.88 (t, J=1.10 Hz, 1 H). LC-MS 518.3 [M+Hf, RT 1.50 min.
Paso 4: Ácido 6-(3-ciano-1-metil-1 H-indol-5-il)-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1.2-dihidropiridin-3-carboxílico A una solución de ácido 2,4-bis(benciloxi)-6-(3-ciano-1-metil-1 H- indol-5-il)-5-etilnicotínico (123 mg, 0.24 mmol) en EtOAc (4 mL), se le agregó Pd/C (10 %, tipo Degussa, 30 mg) a temperatura ambiente. El matraz se vació, para luego rellenarse con H2 (1 atm) en tres ciclos. La reacción se monitoreó mediante LC-MS. Al terminar, la mezcla de reacción se filtró a través de Celite y se lavó bien con MeOH (ca. 25 mL). El filtrado se concentró para así obtener el compuesto base (58 mg, 72 %). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.99 (t, J=7.25 Hz, 3 H) 2.32 (q, J=6.94 Hz, 2 H) 3.93 (s, 3 H) 7.42 (d, J=8.51 Hz, 1 H) 7.74 (s, 1 H) 7.78 (d, J=8.51 Hz, 1 H) 8.37 (s, 1 H) 12.76 (s. br., 1 H) 14.58 (s. Dr., 1 H) 15.88 (s. br., 1 H). LC-MS 336.1 [?-?G, 338.1 [M+H]+, RT 1 ,29 min.
EJEMPLO 360 Ácido 6-(3^iano-1-metil-2-(pirrol¡d^ oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico Paso 1: 2,4-bisfbenciloxi)-6-(2-cloro-3-ciano-1-metil-1H-indol-5- il)-5-etilnicotinato metílico A una solución de 2,4-bis(benciloxi)-6-(3-ciano-1-metil-1H-indol- 5-¡l)-5-etilnicot¡nato metílico (1.80 g, 3.39 mmol), preparada en el ejemplo 359, paso 2, en THF (24 mL), se le agregó una solución de LDA (1.5 M en ciclohexano, 3.40 mL, 5.10 mmol, 1 .5 eq) gota a gota a -78 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos antes de agregársele una solución de hexacloroetano (1 ,21 g, 5.1 mmol, 1.5 eq) en THF (6 mL) gota a gota a -78 °C. El avance de la reacción se monitoreó mediante LC-MS. Al terminar, la reacción se enfrió rápidamente con agua y se extrajo con solución de NH4CI sat., y luego se extrajo con Et^O (4 x 30 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron con Na2S04 y se concentraron para obtener un producto crudo que se purificó mediante cromatografía de columna por aplicación de presión (flash) (EtOAc del 0 al 10 % en 1/1 CH2CI2/hexanos) para así obtener el compuesto base (1 .58 g, 82 %). 1H NMR (500 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 1.01 (t, J=7.41 Hz, 3 H) 2.58 (q, J=7.46 Hz, 2 H) 3.86 (s, 3 H) 3.92 (s, 3 H) 5.13 (s, 2 H) 5.44 (s, 2 H) 7.27 - 7.49 (m, 12 H) 7.71 - 7.79 (m, 1 H). LC-MS 566.3/568.3 [M+H]+, RT 1.73 min.
Paso 2: 2,4-bis(benciloxi)-6-(3-ciano-1-metil-2-(pirrolidin-1-il)-1 H-indol-5-il)-5-eti>nicotinato metílico A una solución de 2,4-bis(benciloxi)-6-(2-cloro-3-ciano-1-metil- 1 H-indol-5-il)-5-etilnicotinato metílico (143 mg, 0.25 mmol) en DMF (2 mL), se le agregó carbonato de potasio (70 mg, 0.50 mmol, 2.0 eq) seguido de pirrolidina (0.05 mL, 0.61 mmol, 2.4 eq) a temperatura ambiente. La reacción se calentó hasta llegar a 60 °C, y el avance se monitoreó mediante LC-MS. Al terminar, la reacción se enfrió rápidamente con agua y se extrajo con EtOAc (3 x 25 ml_). El solvente se removió a presión reducida; luego, el producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna por aplicación de presión (flash) (EtOAc del 0 al 10 % en 1/1 CH2CI2/hexanos) para así obtener el compuesto base (134 mg, 89 %). 1H NMR (500 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 1.02 (t, J=7.41 Hz, 3 H) 2.02 - 2.10 (m, 4 H) 2.62 (q, J=7.57 Hz, 2 H) 3.67 (s, 3 H) 3.69 - 3.77 (m, 4 H) 3.90 (s, 3 H) 5.12 (s, 2 H) 5.45 (s, 2 H) 7.17 - 7.23 (m, 1 H) 7.23 - 7.32 (m, 2 H) 7.32 - 7.49 (m, 9 H) 7.57 - 7.64 (m, 1 H). LC-MS 601.4 [M+H]+, RT 1.74 min.
Paso 3: Ácido 2,4-bis(benciloxi)-6-(3-ciano-1-metil-2-(pirrolidin-1-il)-1 H-indol-5-il)-5-etilnicotínico El compuesto base (98 mg, 0.17 mmol) se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 359, paso 3, a partir de 2,4-bis(benciloxi)-6-(3-ciano-1-metil-2-(pirrol^ metílico (134 mg, 0.22 mmol) con un rendimiento del 76 %. LC-MS 585.4 [M-H]-, 587.4 [M+Hf, RT 1.61 min.
Paso 4: Ácido 6-(3-c¡ano-1-metil-2-(pirrolidin-1-il)-1 H-indol-5-il)-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxíl¡co El compuesto base (60 mg, 0.15 mmol) se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 359, paso 4, a partir de ácido 2,4- bis(bencilox¡)-6-(3-ciano-1 -metil-2-(p¡rrolidin-1 -il)-1 H-indol-5-¡l)-5-et¡lnicotínico (98 mg, 0.17 mmol) con un rendimiento del 87 %. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.00 (t, J=7.41 Hz, 3 H) 1.98 (dt, J=6.23, 3.35 Hz, 4 H) 2.33 (q, J=6.94 Hz, 2 H) 3.67 - 3.80 (m, 7 H) 7.17 (dd, J=8.20, 1.58 Hz, 1 H) 7.31 (s, 1 H) 7.48 (d, J=8.20 Hz, 1 H) 12.74 (s. br., 1 H) 14.20 (s. br., 1 H). LC-MS 405.2 [M-H]', 407.2 [M+Hf, RT 1.42 min.
Mediante la aplicación de los procedimientos descritos antes, los compuestos adicionales descritos en el presente documento se pueden preparar sustituyendo los materiales iniciales, reactivos y condiciones de reacción correspondientes, e incluyendo compuestos seleccionados entre: Cpto Nombre 361 ácido 6-(3-ciano-2-(dimetilamino)-1 -metil-1 H-indol-5-il)-5-etil-4- hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.99 (t, J=7.41 Hz, 3 H) 2,33 (q, J=7.25 Hz, 2 H) 3.08 (s, 6 H) 3.66 (s, 3 H) 7.26 (dd, J=8.20, 1.58 Hz, 1 H) 7.45 (s, 1 H) 7.55 (d, J=8.20 Hz, 1 H) 12.76 (s. br., 1 H) 14.34 (s. br., 1 H) 16.11 (s. br., 1 H). LC-MS 379.1 [M-H]', 381.1 [M+H]+, RT 1 ,38 min. 362 ácido 6-(3-ciano-2-metoxi-1 -metil-1 H-indol-5-il)-5-etil-4-hidroxi-2- oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.00 (t, J=7.25 Hz, 3 H) 2,33 (q, J=7.25 Hz, 2 H) 3.62 (s, 3 H) 4.38 (s, 3 H) 7.24 - 7.34 (m, 1 H) 7.50 (s, 1 H) 7.58 (d, J=8.51 Hz, 1 H) 12.75 (s. br., 1 H) 14.68 (s. br., 1 H). LC-MS 366.1 [M-H]', 368.1 [M+Hf, RT 1 ,38 min.
EJEMPLO 363 Ácido 6-(3-cloro-1 -metil-1 H-indol-5-il)-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1.2- dihidropiridin-3-carboxílico Paso 1 : 2.4-bisfbenciloxi)-6-(3-cloro-1 -metil-1 H-indol-5-il)-5-etilnicotinato metílico A una solución de 2,4-bis(benciloxi)-5-etil-6-(1 -metil-1 H-indol-5-il)nicotinato metílico (131 mg, 0.26 mmol), preparada en el ejemplo 359, paso 1 , en MeCN (2 ml_), se le agregó NCS (35 mg, 0.26 mmol) a 0 °C. La reacción se agitó a 0 °C durante 1 hora antes de dejarla entibiar hasta llegar a temperatura ambiente. El avance de la reacción se monitoreó mediante LC-MS. Al terminar, la reacción se enfrió rápidamente con agua y se extrajo con CH2CI2 (3 x 20 ml_). El solvente se removió para así obtener el producto crudo, que se purificó mediante cromatografía de columna por aplicación de presión (flash) (EtOAc del 0 al 10 % en hexanos) para así obtener el producto deseado (100 mg, 71 %). 1H NMR (500 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 1.05 (t, J=7.41 Hz, 3 H) 2.62 (q, J=7.25 Hz, 2 H) 3.82 (s, 3 H) 3.91 (s, 3 H) 5.13 (s, 2 H) 5.48 (s, 2 H) 7.10 (s, 1 H) 7.28 - 7.33 (m, 1 H) 7.33 - 7.50 (m, 1 1 H) 7.70 (t, J= 1.10 Hz, 1 H). LC-MS 541.3/543.3 [M+H]+, RT 1.81 min.
Paso 2: Ácido 2,4-bis(benciloxi)-6-(3-cloro-1 -metil-1 H-indol-5-in-5-etilnicotínico El compuesto base (87 mg, 0.17 mmol) se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 359, paso 3, a partir de 2,4-bis(benciloxi)-6-(3-cloro-1-metil-1 H-indol-5-il)-5-etilnicotinato metílico (100 mg, 0.18 mmol) con un rendimiento del 89 %. 1H NMR (500 Hz, CLOROFORMO-d) d ppm 1.05 (t, J=7.41 Hz, 3 H) 2.63 (q, J=7.36 Hz, 2 H) 3.83 (s, 3 H) 5.17 (s, 2 H) 5.56 (s, 2 H) 7.12 (s, 1 H) 7.31 - 7.45 (m, 8 H) 7.46 - 7.52 (m, 4 H) 7.74 (dd, J=1.42, 0.79 Hz, 1 H). LC-MS 527.3/529.2 [M+H]+, RT 1.65 min.
Paso 3: Ácido 6-(3-cloro-1-metil-1H-indol-5-il)-5-etiM-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidrop¡ridin-3-carboxílico El compuesto base (25 mg, 0.072 mmol) se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 359, paso 4, a partir de ácido 2,4-bis(benciloxi)-6-(3-cloro-1-metil-1H-indol-5-il)-5-etilnicotínico (87 mg, 0.17 mmol) con un rendimiento del 44 %. 1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe) d ppm 1.00 (t, J=7.25 Hz, 3 H) 2.32 (q, J=7.25 Hz, 2 H) 3.85 (s, 3 H) 7.33 (dd, J=8.51, 1.58 Hz, 1 H) 7.57 -7.65 (m, 1 H) 7.65 - 7.73 (m, 2 H) 12.77 (s. br., 1 H) 13.92 (s. br., 1 H). LC-MS 345.1/347.1 [M-H]", 347.1/349.1 [M+H]+, RT 1.47 min.
EJEMPLO 364 Ácido 6-(benzofuran-5-íh-5-etil-2-oxo-1.2-dihidropiridin-3-carboxílico Paso 1 : N-metoxi-N-metilbenzofuran-5-carboxamida El compuesto base (1 ,28 g, 6.25 mmol) se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 15, paso 3, a partir de ácido benzofuran-5-carboxílico (1.10 g, 6.78 mmol) con un rendimiento del 92 %. 1H NMR (500 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 3.40 (s, 3 H) 3.56 (s, 3 H) 6.83 (dd, J=2.05, 1.10 Hz, 1 H) 7.49 - 7.55 (m, 1 H) 7.65 - 7.71 (m, 2 H) 8.00 (d, J=1.58 Hz, 1 H). LC-MS 206.2 [M+H]\ RT 0.99 min.
Paso 2: 1-(benzofuran-5-il)butan-1-ona El compuesto base (903 mg, 4.80 mmol) se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 15, paso 4, a partir de N-metoxi-N-metilbenzofuran-5-carboxamida (1,28 g, 6.25 mmol) con un rendimiento del 77 %. 1H NMR (500 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 1.04 (t, J=7.41 Hz, 3 H) 1.81 (sxt, J=7.38 Hz, 2 H) 3.02 (t, J=7.41 Hz, 2 H) 6.87 (dd, J=2.21 , 0.95 Hz, 1 H) 7.55 (d, J=8.51 Hz, 1 H) 7.70 (d, J=2.21 Hz, 1 H) 7.98 (dd, J=8.83, 1.89 Hz, 1 H) 8.27 (d, J=1.58 Hz, 1 H). LC-MS 189.2 [M+H]+, RT 1 ,28 min.
Paso 3: N-(1-(benzofuran-5-il)butiliden)-2-metilpropan-2-amina El compuesto base (1 ,22 g, ca. 4.80 mmol) se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 1 , paso 6, a partir de 1- (benzofuran-5-il)butan-1-ona (903 mg, 4.80 mmol) con un rendimiento cuantitativo. LC-MS 244.3 [M+H]+, RT 0.89 min.
Paso 4-5: Ácido 6-(benzofuran-5-il)-5-etil-2-oxo-1.2-dihidropiridin-3-carboxílico El compuesto base (106 mg, 0.37 mmol) se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 1 , paso 7-8, a partir de N-(1-(benzofuran-5-il)butiliden)-2-metilpropan-2-amina (0.61 g, ca. 2.40 mmol) con un rendimiento del 15 % en tres pasos. 1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe) d ppm 1.02 (t, J=7.57 Hz, 3 H) 2.39 (q, J=7.57 Hz, 2 H) 7.08 (dd, J=2.21 , 0.95 Hz, 1 H) 7.43 (dd, J=8.51 , 1.89 Hz, 1 H) 7.77 (d, J=8.51 Hz, 1 H) 7.83 (d, J=1 ,26 Hz, 1 H) 8.14 (d, J=2.21 Hz, 1 H) 8.40 (s, 1 H) 13.31 (s. br., 1 H) 15.04 (s. br., 1 H). LC-MS 282.3 [?-?G, 284.3 [M+H]+, RT 1.07 min.
EJEMPLO 365 Ácido 6-(benzofuran-5-il)-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidropirid¡n-3- carboxílico Paso 1-2: Ácido 6-(benzofuran-5-il)-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico El compuesto base (123 mg, 0.41 mmol) se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 2, paso 1-2, a partir de N-(1-(benzofuran-5-il)butiliden)-2-metilpropan-2-amina (0.61 g, ca. 2.40 mmol) con un rendimiento del 17 % en tres pasos. 1H N R (500 MHz, DMSO-cfe) d ppm 0.98 (t, J=7.25 Hz, 3 H) 2.29 (q, J=7.25 Hz, 2 H) 7.09 (d, J=1.58 Hz, 1 H) 7.41 (dd, J=8.51 , 1.58 Hz, 1 H) 7.77 (d, J=8.51 Hz, 1 H) 7.80 - 7.84 (m, 1 H) 8.14 (d, J=1.89 Hz, 1 H) 12.81 (s. br., 1 H) 13.92 (s. br., 1 H) 16.29 (s. br., 1 H). LC-MS 298.3 [M-H]", 300.3 [M+H]+, RT 1.23 min.
EJEMPLO 366 Ácido 6-fbenzorb1tiofen-5-ih-5-etil-2-oxo-1.2-dihidrop¡ridin-3-carboxílico Paso 1 : N-metoxi-N-metilbenzofbltiofen-5-carboxamida El compuesto base (1.33 g, 6.01 mmol) se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 15, paso 3, a partir de ácido benzo[b]tiofen-5-carboxílico (1.10 g, 6.17 mmol) con un rendimiento del 97 %. 1H NMR (500 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 3.41 (s, 3 H) 3.57 (s, 3 H) 7.38 - 7.42 (m, 1 H) 7.51 (d, J=5.67 Hz, 1 H) 7.68 (dd, J=8.35, 1.42 Hz, 1 H) 7.89 - 7.94 (m, 1 H) 8.20 (d, J=1 ,26 Hz, 1 H). LC-MS 222.1 [M+H]\ RT 1 ,22 min.
Paso 2: 1-(benzprbltiofen-5-il)butan-1-ona El compuesto base (1.14 g, 5.58 mmol) se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 15, paso 4, a partir de N-metoxi-N- metilbenzo[b]tiofen-5-carboxamida (1.33 g, 6.01 mmol) con un rendimiento del 93 %. 1H NMR (500 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 1.05 (t, J=7.41 Hz, 3 H) 1.83 (sxt, J=7.38 Hz, 2 H) 3.05 (t, =7.41 Hz, 2 H) 7.45 (d, J=5.36 Hz, 1 H) 7.54 (d, J=5.36 Hz, 1 H) 7.91 - 8.01 (m, 2 H) 8.45 (s, 1 H). LC-MS 205.1 [M+H]+, RT 1.51 min.
Paso 3: N-(1-(benzofb1tiofen-5-il)butiliden)-2-metilpropan-2-amina El compuesto base (1.50 g, 5.58 mmol) se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 1, paso 6, a partir de 1-(benzo[b]tiofen-5-il)butan-1-ona (1.14 g, 5.58 mmol) con un rendimiento cuantitativo. LC-MS 260.2 [M+H]+, RT 1.09 min.
Paso 4-5: Ácido 6-(benzofb1tiofen-5-il)-5-etil-2-oxo-1.2-dihidropiridin-3-carboxílico El compuesto base (129 mg, 0.43 mmol) se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 1, paso 7-8, a partir de N-(1-(benzo[b]tiofen-5-il)butiliden)-2-metilpropan-2-amina (0.75 g, ca. 2.79 mmol) con un rendimiento del 15 % en tres pasos. 1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe) d ppm 1.02 (t, J=7.41 Hz, 3 H) 2.41 (q, J=7.36 Hz, 2 H) 7.46 (dd, J=8.20, 1.58 Hz, 1 H) 7.58 (d, J=5.67 Hz, 1 H) 7.92 (d, J=5.36 Hz, 1 H) 8.04 (d, J=1.58 Hz, 1 H) 8.19 (d, J=8.20 Hz, 1 H) 8.41 (s, 1 H) 13.34 (s. br., 1 H) 15.02 (s. br., 1 H). LC-MS 298.1 [M-H]', 300.1 [M+H]+, RT 1.28 min.
EJEMPLO 367 Ácido 6-(benzorb1tiofen-5-ih-5-et¡l-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3- carboxílico Paso 1-2: Ácido 6-(benzofb1tiofen-5-il)-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico El compuesto base (140 mg, 0.44 mmol) se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 2, paso 1-2, a partir de N-(1- (benzo[b]tiofen-5-il)butiliden)-2-metilpropan-2-amina (0.75 g, ca. 2.79 mmol) con un rendimiento del 16 % en tres pasos.
H NMR (500 MHz, DMSO-cfe) d ppm 0.99 (t, J=7.25 Hz, 3 H) 2.31 (q, J=7.04 Hz, 2 H) 7.44 (d, J=7.88 Hz, 1 H) 7.58 (d, J=5.04 Hz, 1 H) 7.91 (d, J=5.04 Hz, 1 H) 8.02 (s, 1 H) 8.19 (d, J=8.20 Hz, 1 H) 12.83 (s. br., 1 H) 13.93 (s. br., 1 H) 16.27 (s. br., 1 H). LC-MS 314.1 [?-?G, 316.1 [M+Hf, RT 1.44 min.
EJEMPLO 368 Ácido 5-etil-e-f 3-fluoro-1 -metil-2-f f metilaminolmetilM H-indol-5-il - hidroxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico Paso 1 : 5-bromo-3-fluoro-1-metil-1 H-indol-2-carboxilato etílico A una solución agitada de 5-bromo-1-metil-1H-indol-2-carboxilato etílico (2.93 g, 10.39 mmol) en MeCN (52 mL), se le agregó Selectfluor® (3.87 g, 10.92 mmol, 1.05 eq) a 0 °C en tres partes con un intervalo de 10 min. La reacción se agitó a 0 °C durante 30 minutos antes de dejarse entibiar hasta llegar a temperatura ambiente; luego, se agitó durante 30 minutos más. La reacción se monitoreó mediante análisis de TLC. Una vez que el material inicial se consumió por completo, la reacción se enfrió rápidamente con NaHC03 sat, y luego se extrajo con CH2CI2 (4 x 25 mL). El solvente se removió para así obtener el producto crudo, que se purificó mediante cromatografía de columna por aplicación de presión (fíash) (EtOAc del 0 al 10 % en hexanos) para así obtener el producto deseado (860 mg, 2.87 mmol) con un rendimiento del 28 %.
H NMR (500 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 1.44 (t, J=7.09 Hz, 3 H) 3.97 - 4.01 (m, 3 H) 4.43 (q, J=7.25 Hz, 2 H) 7.24 (dd, J=9.14, 1.89 Hz, 1 H) 7.44 (dd, J=8.83, 1.89 Hz, 1 H) 7.83 (dd, J=1.89, 0.63 Hz, 1 H).
Paso 2: (5-bromo-3-fluoro-1-metil-1 H-indol-2-il)metanol El compuesto base (734 mg, 2.84 mmol) se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 39, paso 2, a partir de 5-bromo-3-fluoro-1-metil-1 H-indol-2-carboxilato etílico (860 mg, 2.87 mmol) con un rendimiento del 99 %. 1H NMR (500 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 3.77 (d, J=0.63 Hz, 3 H) 4.86 (d, J=1 ,26 Hz, 2 H) 7.17 (dd, J=8.83, 2.21 Hz, 1 H) 7.33 (dd, J=8.83, 1.89 Hz, 1 H) 7.73 (d, J=1.58 Hz, 1 H). LC-MS 240.1/242.1 [M+H-H20]+, RT 1.20 min.
Paso 3: 5-bromo-2-((terc-butildimetilsililoxi)met¡n-3-fluoro-1 -metil- 1 H-indol El compuesto base (1.02 g, 2.75 mmol) se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 39, paso 3, a partir de (5-bromo-3-fluoro-1-metil-1 H-indol-2-il)metanol (734 mg, 2.84 mmol) con un rendimiento del 97 %. 1H NMR (500 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 0.06 (s, 6 H) 0.88 (s, 9 H) 3.74 (d, J=0.63 Hz, 3 H) 4.85 (d, J=1.58 Hz, 2 H) 7.15 (dd, J=8.83, 2.21 Hz, 1 H) 7.30 (dd, J=8.67, 2.05 Hz, 1 H) 7.72 (d, J=1.89 Hz, 1 H).
Paso 4: 1 -(2-((terc-butildimetilsililoxi)metil)-3-fluoro-1 -metil-1 H-indol-5-il)butan-1-ona El compuesto base (820 mg, 2.26 mmol) se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 21 , paso 1 , a partir de 5-bromo-2-((terc-butildimetilsililox¡)metil)-3-fluoro-1 -metil-1 H-indol (1.02 g, 2.75 mmol) con un rendimiento del 82 %. 1H NMR (500 MHz, CLOROFORMO-cí) d ppm 0.08 (s, 6 H) 0.89 (s, 9 H) 1.04 (t, J=7.44 Hz, 3 H) 1.82 (sxt, J=7.44 Hz, 2 H) 2.98 - 3.05 (m, 2 H) 3.79 (s, 3 H) 4.88 (d, J=1.58 Hz, 2 H) 7.31 (dd, J=8.83, 1.89 Hz, 1 H) 7.92 (dd, J=8.83, 1.58 Hz, 1 H) 8.27 (d, J=1 ,26 Hz, 1 H). LC-MS 364.3 [M+H]+, RT 1.71 min.
Paso 5: A/-(1- 2-((terc-butildimetilsililoxi)metil)-3-fluoro-1 -metil-1 H-indol-5-iDbut¡liden)-1-(2,4-dimetoxifenil)metanamina El compuesto base (1,20 mg, 2.26 mmol) se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 164, paso 1 , a partir de 1-(2-((terc-butildimetilsililoxi)metil)-3-fluoro-1 -metil-1 H-indol-5-il)butan-1-ona (820 mg, 2.26 mmol) con un rendimiento cuantitativo.
LC-MS 513.5 [M+H]+, RT 1.71 min.
Paso 6: 6-(2-f erc-butildimetilsililoxi)metil)-3-fluoro-1-metil-1 H-indol-5-il)-1-(2.4-dimetoxibencil)-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridi carboxilato metílico El compuesto base (513 mg, 0.80 mmol) se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 164, paso 2, a partir de ? -(1-(2-((terc-butildimetilsililoxi)metil)-3-fluoro-1-metil-1H-indol-5-il)butiliden)-1-(2,4-dimetoxifenil)metanam¡na (1 ,20 g, ca. 2.26 mmol) con un rendimiento del 35 % en dos pasos.
H NMR (500 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 0.11 (S, 3 H) 0.12 (s, 3 H) 0.91 (s, 9 H) 2.03 - 2.22 (m, 2 H) 3.19 (s, 3 H) 3.76 (s, 6 H) 4.02 (s, 3 H) 4.79 - 4.92 (m, 3 H) 4.92 - 5.01 (m, 1 H) 6.14 (d, J=2.52 Hz, 1 H) 6.34 - 6.44 (m, 1 H) 6.79 (dd, J=8.51 , 1 ,26 Hz, 1 H) 6.84 (d, J=8.51 Hz, 1 H) 7.09 (s, 1 H) 7.16 - 7.23 (m, 1 H) 13.73 (s, 1 H). LC-MS 639.5 [M+Hf, RT 1.75 min.
Paso 7: 1-(2,4-dimetoxibencil)-5-etil-6-(3-fluoro-2-(hidroximetil)-1-metil-1 H-indol-5-il)-4-hidroxi-2-oxo-1.2-dihidropiridin-3-carboxilato metílico El compuesto base (400 mg, 0.76 mmol) se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 164, paso 3, a partir de 6-(2-((terc-butild¡metilsililoxi)metil)-3-fluoro-1 -metil-1 H-indol-5-il)-1 -(2,4-dimetoxibencil)-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropir¡din-3-carboxilato metílico (513 mg, 0.80 mmol) con un rendimiento del 95 %.
LC-MS 523.3 [?-?G, 525.3 [M+H]+, RT 1 ,28 min.
Paso 8-9: Ácido 1-(2,4-dimetoxibencil)-5-etil-6-(3-fluoro-2-formil-1-metil- H-indol-5-il)-4-hidroxi-2-^^ El compuesto base (255 mg, 0.50 mmol) se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 164, paso 4-5, a partir de 1-(2,4-dimetoxibencil)-5-et¡l-6-(3-fluoro-2-(hidroximetil)-1 -metil-1 H-indol-5-il)-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxilato metílico (400 mg, 0.76 mmol) con un rendimiento del 66 % en dos pasos.
LC-MS 507.2 [?-?G, 509.2 [M+H]+, RT 1.58 min.
Paso 10-12: Ácido 5-etil-6-(3-fluoro-1-metil-2-((metilamino)metil)- 1 H-indol-5-il)-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico El compuesto base (6 mg, 0.015 mmol) se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 164, paso 6-8, a partir de ácido 1-(2,4-dimetoxibencil)-5-etil-6-(3-fluoro-2-formil-1-metil-1 H-indol-5-il)-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico (64 mg, 0.126 mmol) con un rendimiento del 12 % en tres pasos. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.98 (t, J=7.09 Hz, 3 H) 2.32 (q, J=6.94 Hz, 2 H) 2.63 (s. br., 3 H) 3.88 (s. br., 3 H) 4.47 (s. br., 2 H) 7.36 (d, J=8.51 Hz, 1 H) 7.67 - 7.79 (m, 2 H) 9.38 (s. br., 2 H) 12.81 (s. br., 1 H) 13.91 (s, 1 H). LC-MS 372.2 [?-?G, 374.3 [M+H]+, RT 0.93 min.
Mediante la aplicación de los procedimientos descritos antes, los compuestos adicionales descritos en el presente documento se pueden preparar sustituyendo los materiales iniciales, reactivos y condiciones de reacción correspondientes, e incluyendo compuestos seleccionados entre: Cpto Nombre 369 ácido 5-etil-6-(2-((etilamino)metil)-3-fluoro-1 -metil-1 H-indol-5-il)-4- hidroxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.98 (t, J=7.25 Hz, 3 H) 1 ,27 (t, J=7.09 Hz, 3 H) 2,32 (q, J=6.83 Hz, 2 H) 3.07 (d, J=4,41 Hz, 2 H) 3.88 (s, 3 H) 4,47 (s. br., 2 H) 7.37 (d, J=8.51 Hz, 1 H) 7.67 - 7.79 (m, 2 H) 9.22 (s. br., 2 H) 12.81 (s. br., 1 H) 13.91 (s, 1 H). LC-MS 386.3 [?-?G, 388.3 [M+H]\ RT 0.94 min. 370 ácido 5-etil-6-(3-fluoro-2-((isopropilamino)metil)-1 -metil-1 H-indol- 5-il)-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico H NMR (500 MHz, DMSO-cfe) d ppm 0.98 (t, J=7.09 Hz, 3 H) 1 ,36 (d, J=6.31 Hz, 6 H) 2,31 (q, J=7.25 Hz, 2 H) 3,47 (s. br., 1 H) 3.89 (s, 3 H) 4,46 (s. br., 2 H) 7.36 (d, J=8.51 Hz, 1 H) 7.69 - 7.80 (m, 2 H) 9.30 (s. br., 2 H) 12.82 (s. br., 1 H) 13.91 (s, 1 H). LC-MS 400.2 [M-H]-, 402.2 [M+H]+, RT 0.94 min. 371 ácido 6-(2-((terc-butilamino)metil)-3-fluoro-1 -metil-1 H-indol-5-il)-5- etil-4-hidrox¡-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico 1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe) d ppm 0.97 (t, J=7.09 Hz, 3 H) 1.44 (s, 9 H) 2,31 (q, J=6,62 Hz, 2 H) 3.92 (s, 3 H) 4,42 (s. br., 2 H) 7.36 (d, J=8.20 Hz, 1 H) 7.69 - 7.77 (m, 2 H) 9.41 (s. br., 2 H) 12.84 (s. br., 1 H) 13.91 (s. br., 1 H). LC-MS 414.2 [?-?G, 416.2 [M+H]+, RT 0.96 min.
EJEMPLO 372 Ácido 6-(4-(benciloxi)-1 -metil-1 H-indol-5-iD-5-etil-2-oxo-1.2-dihidropiridin- 3-carboxílico Paso 1 : 4-(benciloxi)-1 -metil-1 H-indol-5-carboxilato metílico A una solución de 4-hidroxi-1-metil-1H-indol-5-carboxilato metílico (7.70 g, 37.52 mmol), preparada de acuerdo con la literatura (Bioorg. Med. Chem. 2005, 13, 1497-1505), en CH3CN (150 mL), se le agregó K2C03 (8.80 g, 63.67 mmol), Nal (200 mg, cat.) y BnBr (6.70 mL, 56.41 mmol). La mezcla se calentó a 70 °C durante la noche. Los sólidos se filtraron, y se concentró el licor madre. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna con EtOAc/hexanos (gradiente del 10 al 30 %) para así obtener 4-(benciloxi)-1-metil-1 H-indol-5-carboxilato metílico (7.10 g) con un rendimiento del 85 % basado en el material inicial recuperado (1.90 g). 1H NMR (500 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 3.80 (s, 3 H) 3.90 (s, 3 H) 5.28 (s, 2 H) 6.64 (dd, J=3.2, 0.9 Hz, 1 H) 7.02 (d, J=3.2 Hz, 1 H) 7.10 (dd, J=8.5, 0.9 Hz, 1 H) 7.35 (t, J=7.6 Hz, 1 H) 7.42 (t, J=7.6 Hz, 2 H) 7.57 (d, J=7.6 Hz, 2 H) 7.79 (d, J=8.5 Hz, 1 H). LC-MS 296.3 [M+H]+, RT 1.32 min.
Paso 2-3: 4-(benciloxi)-1-metil-1 H-indol-5-carbaldehído A una solución de 4-(benciloxi)-1-metil-1 H-indol-5-carboxilato etilmetílico (7.09 g, 24.0 mmol) en DCM (100 mL) a -78 °C, se le agregó una solución de DIBAL-H (hexanos a 1 M, 53.0 mL, 53.0 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a -78 °C antes de enfriarse rápidamente con Na-K-tartrato (acuoso saturado, 50 mL). La mezcla se dejó entibiar hasta llegar a temperatura ambiente y se agitó vigorosamente durante 3 horas. La fase orgánica se separó, y la fase acuosa se extrajo con DCM (2 x 100 mL).
Los compuestos orgánicos combinados se lavaron con NaCI (acuoso saturado, 100 mL) y se secaron con Na2S04. El solvente se concentró para así obtener (4-(benciloxi)-1-metil-1 H-indol-5-il)metanol como un aceite con la pureza suficiente para su uso en el siguiente paso sin purificación.
Se agregó a tamices moleculares activados de 4 A (6.0 g, 250 mg/mmol), la solución de (4-(benciloxi)-1-met¡l-1 H-indol-5-il)metanol obtenida antes (ca. 24 mmol) en DCM (120 mL). La mezcla se enfrió hasta llegar a 0 °C antes de agregársele posteriormente NMO (4.20 g, 35.86 mmol) y TPAP (420 mg, 1 ,20 mmol, 5 % molar). La reacción se agitó a 0 °C durante 15 minutos; luego, se dejó entibiar hasta llegar a temperatura ambiente. Después de 2 horas, se observó que el material inicial se convirtió por completo. Los tamices moleculares se filtraron y lavaron con DCM. El licor madre se concentró, y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna (EtOAc/hexanos, gradiente del 0 al 15 %). Se obtuvo 4-(benciloxi)-1-metil-1 H-indol-5-carbaldehído como un sólido (4.57 g) con un rendimiento del 72 % en 2 pasos. 1H NMR (500 MHz, acetona) d ppm 3.88 (s, 3 H) 5.55 (s, 2 H) 6.87 (dd, J=3.3, 0.8 Hz, 1 H) 7.22 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 7.33 - 7.38 (m, 2 H) 7.39 -7.44 (m, 2 H) 7.52 (dd, J=7.7, 1.1 Hz, 2 H) 7.59 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 10.38 (d, J=0.6 Hz, 1 H) Paso 4-5: 1-(4-(benciloxi)-1-metil-1 H-indol-5-il)butan-1-ona A una solución de 4-(benciloxi)-1-metil-1 H-indol-5-carbaldehído (4.57 g, 17.22 mmol) en THF (60 mL) a -78 °C, se le agregó lentamente una solución de n-PrMgCI (Et20 a 2 M, 13.00 mL, 26 mmol). La reacción se agitó a esta temperatura durante 15 minutos; luego, la temperatura se aumentó hasta llegar a 0 °C. Después de 1 hora, la reacción se enfrió rápidamente con NH4CI (acuoso saturado, 50 mL), y el producto se extrajo con EtOAc (3 x 100 mL). Los compuestos orgánicos combinados se lavaron con NaCI (acuoso saturado, 100 mL) y se secaron con Na2S04. Los solventes se concentraron para así obtener 1-(4-(benciloxi)-1-metil-1 H-indol-5-il)butan-1-ol como un aceite, que se usó directamente en el siguiente paso sin purificación.
A tamices moleculares activados de 4 A (4.3 g, 250 mg/mmol), se les agregó la solución de 1-(4-(benciloxi)-1-metil-1 H-indol-5-il)butan-1-ol obtenida antes (ca.17.22 mmol) en DCM (90 mL). La mezcla se enfrió hasta llegar a 0 °C antes de agregársele posteriormente NMO (3.00 g, 25.61 mmol) y TPAP (300 mg, 0.85 mmol, 5 % molar). La reacción se agitó a 0 °C durante 15 minutos; luego, se dejó entibiar hasta llegar a temperatura ambiente. Después de 2 horas, se observó que el material inicial se convirtió por completo. Los tamices moleculares se filtraron y lavaron con DCM. El licor madre se concentró, y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna (EtOAc/hexanos, gradiente del 5 al 15 %). Se obtuvo 1-(4-(benciloxi)-1-metil-1 H-indol-5-il)butan-1-ona como un sólido blanco (4.85 g) con un rendimiento del 92 % en 2 pasos. 1H NMR (500 MHz, acetona) d ppm 0.82 (t, J=7.4 Hz, 3 H) 1.60 (sxt, J=7.4 Hz, 2 H) 2.94 (t, J=7.4 Hz, 2 H) 3.86 (s, 3 H) 5.41 (s, 2 H) 6.74 (dd, =3.2. 0.9 Hz, 1 H) 7.19 (dd, J=8.7, 0.9 Hz, 1 H) 7.29 (d, =3.2 Hz, 1 H) 7.34 - 7.39 (m, 1 H) 7.40 - 7.45 (m, 2 H) 7.53 - 7.58 (m, 3 H). LC-MS 308.2 [M+H]+, RT 1.50 min.
Paso 6: N-(1-(4-(benciloxi)-1-metil-1H-indol-5-inbutiliden)-2-metilpropan-2-amina A una solución de 1-(4-(benciloxi)-1-metil-1 H-indol-5-il)butan-1-ona (0.260 g, 0.85 mmol) en DCE (4 mL), se le agregó t-BuNH2 (0.40 mL, 3.79 mmol). La mezcla se enfrió hasta llegar a 0 °C antes de agregársele gota a gota una solución de TiCU (DCM a 1 M, 0.55 mL, 0.55 mmol) a través de una bomba de dosificación durante 30 minutos. La reacción se dejó entibiar hasta llegar a temperatura ambiente, para luego calentarse hasta 50 °C durante 6 horas. Luego, la mezcla se diluyó con DCM (15 mL), para luego enfriarse rápidamente con NaHC03 (acuoso saturado, 5 mL). Luego de una vigorosa mezcla, la fase orgánica se separó usando un separador de fase de PTFE, para luego secarse con Na2S04. La remoción del solvente permitió la obtención de N-(1-(4-(benciloxi)-1-metil-1 H-indol-5-il)butiliden)-2-metilpropan-2-amina como un aceite amarillo, que se llevó directamente al siguiente paso sin purificación.
Paso 7: 6-(4-(benciloxi)-1-metil-1 H-indol-5-il)-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxilato metílico La N-(1 -(4-(benciloxi)-1 -metil-1 H-indol-5-il)butiliden)-2-metilpropan-2-amina cruda (ca. 0.43 mmol) obtenida antes se mezcló con 2- (metoximetilen)malonato dimetílico (0.13 g, 0.75 mmol) en Ph20 (1.0 mL). La mezcla agitada se colocó en una incubadora precalentada a 210 °C y se calentó durante 15 minutos después de que se observó el burbujeo inicial del MeOH (se produce a una temperatura de reacción interna de aprox. 160 °C). La mezcla de reacción se enfrió hasta llegar a temperatura ambiente y se cargó directamente en una columna con gel de sílice. Se eluyó primero con hexanos a fin de separar el Ph20, y luego con EtOAc/hexanos (gradiente del 0 al 80 %) para así obtener el producto deseado como una espuma amarilla (88.8 mg, 50 %) en dos pasos. 1H NMR (500 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 1.04 (t, J=7.6 Hz, 3 H) 2.35 (q, J=7.6 Hz, 2 H) 3.85 (s, 3 H) 3.97 (s, 3 H) 5.16 (s, 2 H) 6.68 (dd, J=3.2, 0.6 Hz, 1 H) 7.02 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 7.09 (d, J=6.9 Hz, 2 H) 7.13 (d, J=3.2 Hz, 1 H) 7.16 (dd, J=8.2, 0.6 Hz, 1 H) 7.21 - 7.31 (m, 3 H) 8.25 (s, 1 H). LC-MS 417.2 [M+Hf, RT 1.36 min.
Paso 8: Ácido 6-(4-(benciloxi)-1-metil-1H-indol-5-¡l)-5-etil-2-oxo-1.2-dihidropiridin-3-carboxílico A una solución de 6-(4-(benciloxi)-1-metil-1 H-indol-5-il)-5-etil-2-oxo-1 , 2-dihidropiridin-3-carboxilato metílico (0.0888 g, 0.21 mmol) en THF (1.5 mL), se le agregó una solución de LiOH (acuoso saturado a 1 , 0.60 mL, 0.60 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 50 °C durante 1 hora hasta que el material inicial se consumió por completo. Luego, la reacción se enfrió hasta llegar a temperatura ambiente y se acidificó con HCI a 1 M hasta llegar a un pH de aprox. 2. El producto se extrajo con DCM (3 x 10 mL). Los compuestos orgánicos combinados se lavaron con salmuera y se secaron con Na2S04. Después de la remoción del solvente, se obtuvo el producto (0.0757 g, 88 %) como un sólido amarillo.
H NMR (500 MHz, DMSO-cfe) d ppm 0.93 (t, J=7.6 Hz, 3 H) 2.24 (q, J=7.6 Hz, 2 H) 3.84 (s, 3 H) 5.24 (s, 2 H) 6.75 (dd, J=3.2, 0.8 Hz, 1 H) 7.07 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 7.17 - 7.22 (m, 2 H) 7.22 - 7.28 (m, 3 H) 7.31 (dd, J=8.4, 0.8 Hz, 1 H) 7.44 (d, J=3.2 Hz, 1 H) 8.32 (s, 1 H) 13.23 (s. br., 1 H) 15.16 (s, 1 H). LC-MS 401 ,2 [M-Hf, 403.3 [M+H]+, RT 1.36 min.
EJEMPLO 373 Ácido 6-(4-(benciloxi)-1 -me ti 1-1 H-indol-5-iD-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico Paso 1 : 6-(4-(bencilox0-1-metil-1 H-indol-5-¡n-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1.2-dihidropiridin-3-carbox¡lato metílico La N-(1-(4-(benciloxi)-1-metil-1H-indol-5-il)butiliden)-2-metilpropan-2-amina cruda (ejemplo 372, paso 6, ca. 0.43 mmol) obtenida antes se mezcló con metanotricarboxilato trimetílico (0.14 g, 0.74 mmol) en Ph2Ü (1.0 mL). La mezcla agitada se colocó en una incubadora precalentada a 230 °C y se calentó durante 10 minutos después de que se observó el burbujeo inicial del MeOH (se produce a una temperatura de reacción interna de aprox. 160 °C). La mezcla de reacción se enfrió hasta llegar a temperatura ambiente y se cargó directamente en una columna con gel de sílice. Se eluyó primero con hexanos a fin de separar el Ph20 y luego con EtOAc/hexanos (gradiente del 0 al 80 %) para así obtener el producto deseado como una espuma amarilla (0.0867 g, 47 %) en 2 pasos. 1H NMR (500 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 1.00 (t, J=7.4 Hz, 3 H) 2.30 (q, J=7.4 Hz, 2 H) 3.85 (s, 3 H) 4.02 (s, 3 H) 6.67 (dd, J=3.2, 0.9 Hz, 1 H) 7.01 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 7.12 (d, J=3.2 Hz, 1 H) 7.14 (dd, J=8.4, 0.9 Hz, 1 H) 7.17 - 7.20 (m, 2 H) 7.24 - 7.29 (m, 3 H) 8.81 (s. br., 1 H) 13.77 (s, 1 H). LC-MS 431.3 [M-H]+, 433.3 [M+H]+, RT 1.40 min.
Paso 2: Ácido 6-(4-(benciloxi)-1-metil-1 H-indol-5-il)-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1.2-dihidropiridin-3-carboxílico A una solución de 6-(4-(benciloxi)-1-metil-1 H-indol-5-il)-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxilato metílico (0.0387 g, 0.09 mmol) en EtOAc (0.5 mL), se le agregó Lil (0.0360 g, 0.27 mmol). La mezcla de reacción se agitó y calentó a 60 °C durante 1 hora hasta que se observó que el material inicial se consumió por completo. Luego, la mezcla se enfrió hasta llegar a temperatura ambiente y se acidificó con HCI acuoso (1 M, 1.0 mL) hasta llegar a un pH de aprox. 2. El producto se extrajo con EtOAc (3 x 3 mL). La fase orgánica se secó con Na2SO4. Después de la remoción del solvente, se obtuvo ácido 6-(4-(benciloxi)-1-metil-1 H-indol-5-il)-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico como una espuma amarilla (0.0352 g, 94 %).
*H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.88 (t, J=7.4 Hz, 3 H) 2.16 (s. br., 2 H) 3.84 (s, 3 H) 6.73 (d, J=3.2 Hz, 1 H) 7.06 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 7.21 - 7.28 (m, 5 H) 7.30 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 7.43 (d, J=3.2 Hz, 1 H) 12.72 (s. br., 1 H) 14.00 (s. br., 1 H). LC-MS 417.3 [M-H]\ 419.3 [M+H]+, RT 1.37 min.
EJEMPLO 374 Ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(4-hidroxi-1 -metil-1 H-indol-5-il)-2-oxo-1.2- dihidropiridin-3-carboxHico Paso 1 : 5-etil-4-hidroxi-6-(4-hidroxi-1 -metil-1 H-indol-5-il)-2-oxo- 1 ,2-d¡hidropiridin-3-carboxilato metílico Una solución de 6-(4-(benciloxi)-1 -metil-1 H-indol-5-il)-5-etil-4- hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxilato metílico (ejemplo 373, paso 1 , 0.086 g, 0.20 mmol) en DCM (5 mL) y EtOAc (2 mL) se hidrogenó en un globo lleno de H2 con Pd/C (10 %, tipo Degussa, 20 mg) hasta que se observó que el material inicial se consumió por completo. El catalizador se filtró y lavó con DCM y EtOAc. El licor madre se concentró, y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna (MeOH/DCM, gradiente del 0 al 5 %). Se obtuvo 5- etil-4-h id roxi-6-(4-h id roxi- 1 -metil-1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3- carboxilato metílico como un sólido amarillento (0.0466 g, 68 %). 1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe) d ppm 0.87 (t, J=7A Hz, 3 H) 2.18 (q, J=7A Hz, 2 H) 3.76 (s, 3 H) 3.85 (s, 3 H) 6.71 (dd, J=3.2, 0.9 Hz, 1 H) 6.86 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 6.97 (dd, J=8.2, 0.9 Hz, 1 H) 7.23 (d, J=3.2 Hz, 1 H) 9.57 (s. br., 1 H) 11 ,21 (s. br., 1 H) 13.46 (s. br., 1 H). LC-MS 343.1 [M+H]+, RT 1 ,20 min.
Paso 2: Ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(4-hidroxi-1-metil-1H-indol-5-il)-2-oxo- 1.2-d ihid ropirid i ?-3-carboxí I ico A una solución de 5-etil-4-hidroxi-6-(4-hidroxi-1-metil-1 H-indol-5-il)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxilato metílico (0.045 g, 0.12 mmol) en EtOAc (1.0 mL), se le agregó Lil (0.050 g, 0.37 mmol). La mezcla de reacción se agitó y calentó a 60 °C durante 1 hora hasta que se observó que el material inicial se consumió por completo. Luego, la mezcla se enfrió hasta llegar a temperatura ambiente y se acidificó con HCI acuoso (1 M, 1.0 mL) hasta llegar a un pH de aprox. 2. El producto se extrajo con EtOAc (3 x 5 mL). La fase orgánica se secó con Na2S04. Después de la remoción del solvente, el residuo se trituró con Et2Ü. El sólido se recolectó mediante filtración permitiendo obtener el producto (0.018 g, 42 %) como un sólido.
H NMR (500 MHz, acetona) d ppm 1.00 (t, J=7.4 Hz, 3 H) 2.41 (q, J=7.4 Hz, 2 H) 3.86 (s, 3 H) 6.72 (d, J=2.8 Hz, 1 H) 7.01 - 7.11 (m, 2 H) 7.24 (d, J=2.8 Hz, 1 H) 9.98 (s. br., 2 H) 14.07 (s. br., 1 H) 16.01 (s. br., 1 H). LC-MS 327.1 [M-H]+, 329.1[M+H]+, RT 1,25 min.
EJEMPLO 375 Ácido 4-hidroxi-6-(1-metil-1H-índol-5-H)-2-oxo-5-vin¡l-1.2.5.6- tetradihidropiridin-3-carboxílico (cpto. 375) Paso 1 : Preparación de 2.4-difluoronicotinato terc-butílico A una solución de 2,4-difluoropiridina (1.38 g, 12.1 mmol) en THF (20 ml_) a -78 °C, se le agregó gota a gota una solución de LDA en heptano (1.5 M x 8.9 mL, 13.3 mmol). La mezcla se agitó a -78 °C durante 10 minutos. Luego, se agregó gota a gota una solución de B0C2O en THF (2.0 M x 6.35 mL, 12.7 mmol). Después de 15 minutos, la reacción se enfrió rápidamente con NH4CI saturado y se extrajo con acetato etílico. Las capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato de sodio y se evaporó hasta obtener un residuo, que se purificó mediante cromatografía en sílice (EtOAc del 0 al 10 % en hexanos) para así obtener 2,4-difluoronicotinato terc-butílico (1.9 g, 73 %). 1H NMR (500 MHz, CHCIrd) d ppm 1.61 (s, 9 H), 6.96 - 7.07 (dd, J=6.0, 8.2 Hz, 1 H), 8.21 - 8.29 (ddd, J=0.6, 5.7, 7.9 Hz, 1 H).
Paso 2: Preparación de 5-bromo-2.4-difluoronicotinato terc-butílico A una solución de 2,4-difluoronicotinato terc-butílico (0.95 g, 4.4 mmol) en THF (15 mL) a -78 °C, se le agregó gota a gota una solución de LDA en heptano (1.5 M x 3.5 mL, 5.3 mmol). La mezcla se agitó durante 10 minutos. Luego, se agregó gota a gota una solución de dibromotetracloroetano (1.86 g, 5.7 mmol) en THF (4.0 mL). Después de 15 minutos, la temperatura se aumentó lentamente hasta llegar a temperatura ambiente. La reacción se enfrió rápidamente con NH4CI saturado. La mezcla se extrajo luego con acetato etílico. Las capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato de sodio y se evaporaron hasta obtener un residuo, que se purificó mediante cromatografía en sílice (diclorometano del 5 al 50 % en hexanos) para así obtener 5-bromo-5-difluoronicotinato terc-butílico (0.55 g, 42 %). 1H NMR (500 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 1.61 (s, 9 H), 8.37 - 8.40 (dd, J=0.6, 8.5 Hz, 1 H).
Paso 3: Preparación de 5.6-dibromo-2,4-difluoronicotinato terc-butílico A una solución de TMPMgCI-LiCI (1.0 M x 6.8 mL, 6.8 mmol) en THF (5.0 mL) a -45 °C, se le agregó gota a gota una solución de 5-bromo-2,4-difluoronicotinato terc-butílico (1.32 g, 4.5 mmol) en THF (5.0 mL). La mezcla se agitó durante 15 minutos; luego, se le agregó dibromotetrafluoroetano (1.0 mL, 6.8 mmol). Después de 15 minutos a -45 °C, la temperatura se aumentó hasta llegar a temperatura ambiente. La reacción se enfrió rápidamente con NH4CI saturado y se extrajo con acetato etílico. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron con sulfato de sodio y se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía en sílice (acetato etílico del 0 al 10 % en hexanos) para así obtener 5,6-dibromo-2,4-difluoronicotinato terc-butílico (1 ,29 g, 77 %). nH NMR (500 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 1.60 (s, 9 H).
Paso 4: Preparación de 5-bromo-2.4-difluoro-6-(1-metil-1 H-indol- 5-il)nicotinato terc-butílico Una mezcla de 5,6-dibromo-2,4-difluoronicotinato terc-butílico (156 mg, 0.42 mmol), ácido 1-metil-1 H-indol-5-ilbórico (80 mg, 0.46 mmol), PdCI2dppf (34 mg, 0.042 mmol) con K2C03 acuoso (2.0 M x 0.6 mL, 1 ,2 mmol) en acetonitrilo (1.8 mL) se agitó a 50 °C durante la noche. La mezcla se enfrió y extrajo luego con acetato etílico. Las capas orgánicas se combinaron y secaron con sulfato de sodio; luego, se evaporaron y purificaron mediante cromatografía en sílice (acetato etílico del 0 al 5 % en hexanos) para así obtener 5-bromo-2,4-difluoro-6-(1 -metil-1 H-indol-5-il)nicotinato terc-butílico (128 mg, 73 %). 1H NMR (500 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 1.63 (s, 9 H), 3.85 (s, 3 H), 6.59 (dd, J=0.7, 3.2 Hz, 1 H), 7.13 (d, J=3.2 Hz, 1 H), 7.41 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.63 (dd, J=1.6, 8.5 Hz, 1 H), 8.07 (dd, .7=0.6, 1.9 Hz, 1 H).
Paso 5: Preparación de 2,4-difluoro-6-(1-metil-1H-indol-5-il)-5-vinilnicotinato terc-butílico Se agitó una mezcla de 5-bromo-2,4-difluoro-6-(1-metil-1H-indol-5-il)nicotinato terc-butílico (128 mg, 0.30 mmol), viniltrifluoroborato de potasio (80 mg, 0.60 mmol), Pd(OAc)2 (4.7 mg, 0.012 mmol), SPhos (17 mg, 0.024 mmol), K2C03 acuoso (2.0 M x 0.45 mL, 0.9 mmol) y dioxano (2.0 mL) a 70 °C en Ar durante la noche. La mezcla se enfrió y extrajo luego con acetato etílico. Las capas orgánicas se combinaron, secaron, evaporaron y purificaron mediante cromatografía en sílice (acetato etílico del 0 al 5 % en hexanos) para así obtener 2,4-difluoro-6-(1-metil-1H-indol-5-il)-5-vinilnicotinato terc-butílico (72 mg, 64 %). 1H NMR (500 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 1.64 (s, 9 H), 3.85 (s, 3 H), 5.58 (dt, J=1.6, 11.7 Hz, 1 H), 5.88 (ddd, J=1.3, 2.5, 18.0 Hz, 1 H), 6.50 (dd, =11.7, 18.0 Hz, 1 H), 6.56 (dd, J=1.0, 3.2 Hz, 1 H), 7.12 (d, J=3.2 Hz, 1 H), 7.36 - 7.40 (m, 1 H), 7.51 (dd, J=1.6, 8.5 Hz, 1 H), 7.89 (dd, J=0.6, 1.6 Hz, 1 H).
Paso 6: Preparación de 2.4-di-terc-butoxi-6-(1-metil-1H-indol-5-il)-5-v¡nilnicotinato terc-butílico A una solución de 2,4-difluoro-6-(1-metil-1H-indol-5-il)-5-vinilnicotinato terc-butílico (72 mg, 0.2 mmol) en THF (1.0 mL) a -78 °C, se le agregó una solución de terc-butóxido de potasio (1.0 M x 0.48 mL, 0.48 mmol). La temperatura se dejó aumentar hasta llegar a temperatura ambiente, y la reacción se enfrió rápidamente con NH4CI saturado. La mezcla se extrajo luego con acetato etílico. Las capas orgánicas se combinaron, secaron, evaporaron y purificaron mediante cromatografía en sílice (acetato etílico del 0 al 10 % en hexanos) para así obtener 2,4-di-terc-butoxi-6-(1-met¡l-1 H-indol-5-il)-5-vin¡lnicotinato terc-butílico (94 mg, 47 %). 1H NMR (500 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 1.40 (s, 9 H), 1.60 (d, 9 H), 1.61 (d, 9 H), 3.82 (s, 3 H), 5.26 (dd, J=2.2, 1 1.7 Hz, 1 H), 5.33 (dd, J=2.2, 18.0 Hz, 1 H), 6.53 (dd, J=0.6, 3.2 Hz, 1 H), 6.64 (dd, J= 1.7, 18.0 Hz, 1 H), 7.08 (d, J=3.2 Hz, 1 H), 7.32 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.42 (dd, J=1.6, 8.5 Hz, 1 H), 7.79 (dd, J=1.6, 8.5 Hz, 1 H).
Paso 7: Preparación de ácido 4-hidroxi-6-(1-metil-1 H-indol-5-iO-2-oxo-5-vinil-1.2.5.6-tetrad¡hidropiridin-3-carboxílico A una solución de 2,4-di-terc-butoxi-6-(1-metil-1 H-indol-5-il)-5-viniinicotinato terc-butílico (44 mg, 0.092 mmol) en dioxano (1.0 mL), se le agregó una solución de HCI en dioxano (4.0 M x 1.0 mL, 4.0 mmol). Después de 1 minuto, la mezcla se evaporó hasta que se deshidrató. El residuo se trató con éter y se filtró. El sólido se recolectó como ácido 4-hidroxi-6-(1 -metil-1 H-indol-5-il)-2-oxo-5-vinil-1 ,2.5,6-tetradihidropiridin-3-carboxílico (26 mg, 97 %). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 3.85 (s, 3 H), 5.26 (dd, J=2.2, 12.0 Hz, 1 H), 5.80 (dd, J=2.2, 18.0 Hz, 1 H), 6.17 (dd, J=12.0, 18.0 Hz, 1 H), 6.56 (dd, J=0.6, 3.2 Hz, 1 H), 7.23 (dd, J=1.5, 8.5 Hz, 1 H), 7.48 (d, J=3.2 Hz, 1 H), 7.59 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.70 (d, J=0.9 Hz, 1 H), 12.95 (s. br., 1 H), 14.44 (s. br., 1 H), 16.24 (s. br., 1 H). LC-MS 291.0 [M-H]", 293.1 [M+H]+, RT 1 ,24 min.
EJEMPLO 376 Ácido 5-cloro^-hidrox¡-6-f1-metil-1H-¡ndol-5-il)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3- carboxílico Paso 1 : Preparación de 5-cloro-2,4-difluoronicotinato terc-butílico A una solución de LDA en THF (20 ml_, 12 mmol), se le agregó una solución de 2,4-difluoronicotinato terc-butílico (2.14 g, 10 mmol) en THF (12 mL) a -78 °C. La mezcla se agitó durante 30 minutos, y se agregó una solución de hexacloroetano (2.96 g, 12.5 mmol) en THF (7.0 mL). La temperatura se aumentó hasta 0 °C. Luego, la reacción se enfrió rápidamente con NH4CI saturado. La mezcla se extrajo con acetato etílico, y las capas orgánicas se combinaron, se secaron con sulfato de sodio, se evaporaron y purificaron mediante cromatografía en sílice (acetato etílico del 0 al 8 % en hexanos) para así obtener 5-cloro-2,4-difluoronicotinato terc-butílico (1 ,2 g, 48 %). 1H NMR (500 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 1.61 (s, 9 H), 8.28 (dd, J=0.9, 7.8 Hz, 1 H).
Paso 2: Preparación de 5-cloro-2.4-difluoro-6-vodonicotinato terc-butílico A una solución de TMPMgCI-LiCI (1.0 M x 2.4 mL, 2.4 mmol) en THF a -45 °C, se le agregó gota a gota una solución de 5-cloro-2,4-difluoronicotinato terc-butílico (0.4 g, 1.6 mmol) en THF (3.0 mL). La mezcla se agitó durante 20 minutos; luego, se agregó yodo (0.61 g, 2.4 mmol). Después de 15 minutos a -45 °C, la temperatura se aumentó hasta llegar a 0 °C. La reacción se enfrió rápidamente con NH4CI saturado y se extrajo con acetato etílico. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron con sulfato de sodio y se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía en sílice (acetato etílico del 0 al 5 % en hexanos) para así obtener 5-cloro-2,4-difluoro-6-yodonicotinato terc-butílico (0.4 g, 67 %). 1H NMR (500 MHz, acetona) d ppm 1.59 (s, 9 H).
Paso 3: Preparación de 2,4-di-terc-butoxi-5-cloro-6-vodonícotinato terc-butílico A una solución de 5-cloro-2,4-difluoro-6-yodonicotinato terc-butílico (0.4 g, 1.1 mmol) en THF (2.3 mL) a -78 °C, se le agregó una solución de terc-butóxido de potasio (1.0 M x 2.3 mL, 2.3 mmol). La temperatura se dejó aumentar hasta llegar a temperatura ambiente, y la reacción se enfrió rápidamente con NH4CI saturado. La mezcla se extrajo luego con acetato etílico. Las capas orgánicas se combinaron, secaron, evaporaron y purificaron mediante cromatografía en sílice (acetato etílico del 0 al 20 % en hexanos) para así obtener 2,4-di-terc-butoxi-5-cloro-6-yodonicotinato terc-butílico (0.23 g, 44 %). 1H NMR (500 MHz, acetona) d ppm 1.46 (s, 9 H), 1.56 (s, 9 H), 1.57 (s, 9 H).
Paso 4: Preparación de 2.4-di-terc-butoxi-5-cloro-6-(1-metil-1 H-indol-5-il)nicotinato terc-butílico Se agitó una mezcla de 2,4-di-terc-butoxi-5-cloro-6-yodonicotinato terc-butílico (103 mg, 0.2 mmol), ácido 1-metil-1 H-indol-5-ilbórico (53 mg, 0.3 mmol), PdCfedppf (16 mg, 0.02 mmol), K2C03 acuoso (2.0 M x 0.4 mL, 0.8 mmol) en acetonitrilo (1.0 mL) a 80 °C durante 3 horas, para luego extraerse con acetato etílico. Las capas orgánicas se combinaron y secaron con sulfato de sodio, se evaporaron y purificaron mediante cromatografía en sílice (acetato etílico del 0 al 5 % en hexanos) para así obtener 2,4-di-terc-butoxi-5-cloro-6-(1-metil-1 H-indol-5-il)nicotinato terc-butílico (103 mg, 100 %). 1H NMR (500 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 1.53 (s, 9 H), 1.60 (s, 9 H), 1.61 (s, 9 H), 3.84 (s, 3 H), 6.57 (dd, J=0.9, 3.1 Hz, 1 H), 7.10 (d, J=3.1 Hz, 1 H), 7.38 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.60 (dd, J=1.6, 8.5 Hz, 1 H), 8.01 (dd, J=0.6, 1.6 Hz, 1 H).
Paso 5: Preparación de ácido 5-cloro-4-hidroxi-6-(1-metil- H-indol-5-il)-2-oxo-1.2-dihidropir¡din-3-carboxíl¡co Luego de realizar el procedimiento del ejemplo 375, paso 7, el tratamiento de 2,4-di-terc-butoxi-5-cloro-6-(1-metil-1 H-indol-5-il)nicotinato terc-butílico (27 mg, 0.055 mmol) con HCI en dioxano (4.0 M x 1.0 mL, 4.0 mmol) permitió obtener ácido 5-cloro-4-hidroxi-6-(1-metil-1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico (12 mg, 68 %). 1H NMR (500 MHz, DMSO-ds) d ppm 3.86 (s, 3 H), 6.58 (dd, J=3.2, 0.9 Hz, 1 H), 7.37 (dd, J=8.5, 1.6 Hz, 1 H), 7.48 (d, J=3.2 Hz, 1 H), 7.61 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.81 - 7.85 (m, 1 H), 12.84 - 13.67 (s. br., 1 H), 14.10 -14.57 (s. br., 1 H), 15.32 - 16.22 (s. br., 1 H). LC-MS 318.9, 320.9 [M+H]+, RT 1 ,23 min.
EJEMPLO 377 Ácido 4-hidroxi-5-metoxi-6-(1-metil-1H-indol-5-m 3-carboxílico Paso 1 : 2.4-dicloronicotinato bencílico Se agitó una mezcla de ácido 2,4-dicloronicotínico (5.0 g, 26 mmol), bromuro bencílico (3.7 mL, 31 mmol) y K2C03 (7.2 g, 52 mmol) en DMF (50 mL) a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó agua, y la mezcla se extrajo con acetato etílico. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua y salmuera, se secaron con sulfato de sodio, se evaporaron y purificaron mediante cromatografía en sílice (acetato etílico del 0 al 7 % en hexanos) para así obtener 2,4-dicloronicotinato bencílico (7.0 g, 96 %). 1H NMR (500 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 5.44 (s, 2 H), 7.33 (d, J=5.4 Hz, 1 H), 7.36 - 7.43 (m, 3 H), 7.44 - 7.49 (m, 2 H), 8.34 (d, J=5.4 Hz, 1 H). LC-MS 282.0, 284.0 [M+Hf , RT 1.32 min.
Paso 2: Preparación de 2,4-dicloro-5-yodonicotinato bencílico A una solución de 2,4-dicloronicotinato bencílico (4.35 g, 15.4 mmol) en THF (40 mL) a -78 °C, se le agregó gota a gota LDA (1.5 M x 1 1.8 mL, 17.7 mmol). La mezcla se agitó a -78 °C durante 30 minutos. Se agregó yodo (4.7 g, 18.5 mmol) en porciones. Luego, la temperatura se aumentó lentamente hasta llegar a temperatura ambiente, y la reacción se enfrió rápidamente con una solución de NH4CI saturado. La mezcla se extrajo luego con acetato etílico. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron con sulfato de sodio, se evaporaron y purificaron mediante cromatografía en sílice (acetato etílico del 0 al 7 % en hexanos) para así obtener 2,4-dicloro-5-yodonicotinato bencílico (3.8 g, 60 %). 1H NMR (500 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 5.44 (s, 2 H), 7.34 - 7.50 (m, 5 H), 8.75 (s, 1 H). LC-MS 408.0, 410.0 [M+H]+, RT 1.47 min.
Paso 3: Preparación de 2,4-bis(benciloxi)-5-vodonicotinato bencílico A una solución de 2,4-dicloro-5-yodonicotinato bencílico (3.7 g, 9.1 mmol) en THF (20 mL), se le agregó una solución de benzóxido de sodio en THF (1.0 M x 20 mL, 20 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se enfrió rápidamente con NH4CI saturado. La mezcla se extrajo luego con acetato etílico. Las capas orgánicas se combinaron y lavaron con salmuera, se secaron con sulfato de sodio, se evaporaron y purificaron mediante cromatografía en sílice (acetato etílico del 0 al 7 % en hexanos) para así obtener 2,4-bis(benciloxi)-5-yodonicot¡nato bencílico (2.55 g, 51 %). 1H NMR (500 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 5.08 (s, 2 H), 5.31 (s, 2 H), 5.41 (s, 2 H), 7.23 - 7.43 (m, 15 H), 8.44 (s, 1 H). LC-MS 552.1 [M+H]+, RT 1.80 min.
Paso 4: Preparación de 2.4-bis(benc¡lox¡)-5-hidroxinicotinato bencílico A una solución de 2,4-bis(benciloxi)-5-yodonicotinato bencílico (1.0 g, 1.8 mmol) en THF (8.0 mL) a -45 °C, se le agregó gota a gota una solución de ¡-PrMgCI-LiCI (1.3 M x 2.8 mL, 3.6 mmol). La mezcla se agitó a -45 °C durante 30 minutos, para luego agregársele gota a gota borato triisopropílico (0.87 mL, 3.78 mmol). Después de agitarse a -45 °C durante 15 minutos, la temperatura se aumentó hasta llegar a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas; luego, se enfrió hasta llegar a -20 °C y se le agregó ácido peracético (32 %, 0.79 mL, 3.78 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante otros 30 minutos antes de tratarse con agua (50 mL). La mezcla se extrajo luego con acetato etílico. Las capas orgánicas se combinaron y lavaron con salmuera, se secaron con sulfato de sodio, se evaporaron y purificaron mediante cromatografía en sílice (acetato etílico del 0 al 30 % en hexanos) para así obtener 2,4-bis(benciloxi)-5-hidroxinicot¡nato bencílico (0.29 g, 36 %). 1H NMR (500 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 5.03 (s, 2 H), 5.35 (s, 2 H), 5.37 (s, 2 H), 7.27 - 7.40 (m, 15 H), 7.85 (s, 1 H). LC-MS 476.3 [M+H]+, RT 0.94 min. (Método de 1 min.).
Paso 5: Preparación de 2,4-bis(benciloxi)-6-bromo-5-hidroxinicotinato bencílico Se agitó una mezcla de 2,4-bis(benciloxi)-6-bromo-5-hidroxinicotinato bencílico (0.29 g, 0.66 mmol) y NBS (0.13 g, 0.72 mmol) en DMF (1 ,2 mL) a temperatura ambiente durante 5 minutos, para luego tratarse con agua. La mezcla se extrajo luego con acetato etílico. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron con sulfato de sodio, se evaporaron y purificaron mediante cromatografía en sílice (acetato etílico del 0 al 30 % en hexanos) para así obtener 2,4-bis(benciloxi)-6-bromo-5-hidroxinicotinato bencílico (0.23 g, 68 %). 1H NMR (500 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 5.15 (s, 2 H), 5.30 (s, 2 H), 5.34 (s, 2 H), 7.24 - 7.40 (m, 15 H). LC-MS 522.2 [M+H]+, RT 0.95 min. (Método de 1 min.).
Paso 6: Preparación de 2.4-bis(benciloxi)-5-hidroxi-6-(1-metil-1 H-indol-5-il)nicotinato bencílico Se agitó una mezcla de 2,4-bis(benciloxi)-6-bromo-5-hidroxinicotinato bencílico (0.23 g, 0.44 mol), ácido 1-metil-1H-indol-5-ilbórico (90 mg, 0.51 mmol), Pd2(dba)3 (20 mg, 0.022 mmol), tetrafluoroborato de tri-íerc-butilfosfonio (13 mg, 0.044 mmol) y KF (0.26 g, 4.4 mmol) en THF (2.0 mL) a 60 °C durante la noche en atmósfera de Ar. La mezcla se filtró. El filtrado se evaporó y purificó mediante cromatografía en sílice (acetato etílico del 2 al 30 % en hexanos) para así obtener 2,4-bis(benciloxi)-5-hidroxi-6-(1-metil-1H-indol-5-il)nicotinato bencílico (0.24 g, 96 %). 1H NMR (500 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 3.83 (s, 3 H), 5.08 (s, 2 H), 5.39 (s, 2 H), 5.52 (s, 2 H), 6.56 (dd, J=0.6, 3.2 Hz, 1 H), 7.09 (d, J=3.2 Hz, 1 H), 7.28 - 7.47 (m, 15 H), 7.93 (dd, J=1.6, 8.8 Hz, 1 H), 8.33 (dd, J=0.6, 1.9 Hz, 1 H). LC-MS 571 ,2 [M+H]+, RT 1.65 min.
Paso 7: Preparación de 2,4-bis(benciloxi)-5-metoxi-6-(1-metil-1H-indol-5-il)nicotinato bencílico A una solución de 2,4-bis(benciloxi)-5-hidroxi-6-(1-metil-1H-indol-5-il)nicotinato bencílico (80 mg, 0.14 mmol) en DMF (0.3 mL), se le agregó NaH al 60 % (7.3 mg, 0.18 mmol). Después de 15 minutos, se agregó yodometano (13 µ?_, 0.20 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante otros 30 minutos, para luego cargarse directamente en una columna de sílice y someterse a cromatografía hasta obtener 2,4-bis(bencíloxi)-5-metoxi-6-(1-metil-1 H-indol-5-il)nicotinato bencílico (73 mg, 89 %). 1H NMR (500 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 3.59 (s, 3 H), 3.85 (s, 3 H), 5.29 (s, 2 H), 5.31 (s, 2 H), 5.51 (s, 2 H), 6.59 (dd, J=3.2, 0.9 Hz, 1 H), 7.1 1 (d, J=3.2 Hz, 1 H), 7.27 - 7.45 (m, 16 H), 7.92 (dd, J=8.5, 1.6 Hz, 1 H), 8.32 (dd, J=1.6, 0.6 Hz, 1 H). LC-MS 585.4 [M+H]+, RT 1.06 min. (Método de 1 min.).
Paso 8: Preparación de ácido 4-hidroxi-5-metoxi-6-f1-metil-1 H-¡ndol-5-il)-2-oxo-1.2-d¡hidropiridin-3-carboxílico Se agitó una mezcla de 2,4-bis(benciloxi)-5-metoxi-6-(1-metil-1H-indol-5-il)nicotinato bencílico (73 mg, 0.12 mmol) y Pd/C al 10 % (18 mg) en acetato etílico (3.0 mL) a temperatura ambiente durante 2 horas en un globo de hidrógeno. Luego, la mezcla se filtró. El filtrado se evaporó, y el residuo se trituró con éter para así obtener ácido 4-hidroxi-5-metoxi-6-(1-metil-1 H-indol-5-¡l)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico (27 mg, 69 %). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 3.52 (s, 3 H), 3.85 (s, 3 H), 6.57 (dd, J=3.2, 0.9 Hz, 1 H), 7.44 (dd, J=8.5, 1.6 Hz, 1 H), 7.46 (d, J=3.2 Hz, 1 H), 7.59 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.86 - 7.89 (m, 1 H), 12.78 (s. br., 1 H), 13.91 (s. br., 1 H), 16.19 (s. br., 1 H). LC-MS 313.2 [?-?G, 315.2 [M+H]+, RT 0.67 min. (Método de 1 min.).
Mediante la aplicación de los procedimientos descritos antes, los compuestos adicionales descritos en el presente documento se pueden preparar sustituyendo los materiales iniciales, reactivos y condiciones de reacción correspondientes, e incluyendo compuestos seleccionados entre: Cpto Nombre 378 ácido 4-hidroxi-5-etoxi-6-(1-metil-1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico 1H NMR (500 MHz, DMSO-dQ) d ppm 1.00 (t, J=7.1 Hz, 3 H), 3.72 (d, J=6.9 Hz, 2 H), 3.85 (s, 3 H), 6.57 (dd, J=3,2, 0.9 Hz, 1 H), 7.44 - 7.48 (m, 2 H), 7.58 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.89 (d, J=1 ,3 Hz, 1 H), 12,66 - 12.88 (s. br., 1 H), 13.81 - 14.02 (s. br., 1 H), 16.06 - 16.38 (s. br., 1 H). LC-MS 329.2 [M-H]", 327.2 [M+H]\ RT 0.71 min. (Método de 1 min.).
EJEMPLO 379 Ácido 5-etil-4-hidrox¡-6-(6-metoxi-1 H-indol-2-in-2-oxo-1.2-d¡hidropiridin-3- carboxílico Paso 1 : 6-cloro-5-etil-4-hidroxipiridin-2(1 H)-ona Una mezcla de butironitrilo (30 ml_) y dicloruro de malonilo (25.0 g, 177 mmol) se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de N2 durante 3 días, se diluyó con dioxano (100 mL) y se filtró. El precipitado se lavó con dioxano (20 mL) y después con éter etílico (2 x 30 mL), para luego secarse al aire y así obtener 6-cloro-5-etíl-4-hidroxipiridin-2(1 H)-ona (12.7 g, 67 % de pureza, con un contenido del 33 % del subproducto 6-c!oro-2-propil-1 ,2-dihidroxipirimidin-4-ol, a base de 1HNMR). 1H NMR (500 MHz, METANOL-Q4) d ppm 6.43 (1 H, s), 2.72 (2 H, q, J=7.36 Hz), 1.09 - 1.19 (3 H, m). Esta se usó directamente en el siguiente paso.
Paso 2: 4.6-bis(benciloxi)-2-cloro-3-etilpiridina La fase intermedia obtenida en el paso 1 (12.7 g) se disolvió en THF (250 mL), para luego agregarse Ph3P (54.0 g, 210 mmol); la mezcla se enfrió en un baño de agua helada. Se agregó gota a gota DIAD (42 mL, 211 mmol). Luego de la adición, la mezcla se agitó durante 5 minutos, para luego agregarse alcohol bencílico (23.6 mL, 228 mmol) gota a gota. El baño de enfriamiento se removió, y la mezcla se agitó durante 4 horas. Los solventes se removieron en un rotavapor; el residuo se trató con una mezcla 1 :1 de hexanos y éter etílico (600 mL), y se agitó durante 0.5 horas. El precipitado resultante se filtró y lavó con más mezcla de hexanos y éter hasta que dejó de encontrarse el producto deseado en el lavado. Todos los filtrados se combinaron, para luego concentrarse y someterse a cromatografía en gel de sílice (acetato etílico en hexanos, gradiente del 0 al 3 %) para así obtener un producto intermedio dibencilado, 4.6-bis(benciloxi)-2-cloro-3-etilpiridina, como un aceite incoloro (7.7 g, rendimiento del 12.3 %, dos pasos). 1H NMR (500 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 7.28 - 7.56 (10 H, m), 6.27 (1 H, s), 5.30 - 5.39 (2 H, m), 5.08 (2 H, s), 2.75 (2 H, q, J=7.25 Hz), 1.08 - 1.19 (3 H, m).
Paso 3: 2,4-bis(benciloxi)-6-cloro-5-etilnicotinato bencílico A una solución del producto intermedio obtenido en el paso 2 (7.7 g, 21.8 mmol) en THF (80 ml_), a -78 °C, se le agregó n-Buü (21.8 mL, 54.4 mmol) gota a gota y se agitó durante 15 minutos más a -78 °C luego de la adición. Luego, se agregó clorofórmate bencílico (4.7 mL, 32.6 mmol), y la mezcla resultante se agitó durante 10 minutos antes de removerse el baño de enfriamiento. La mezcla se dejó entibiar hasta llegar a temperatura ambiente mientras se agitaba. La reacción se enfrió rápidamente con una solución de NH4CI (5 mL), se diluyó con éter etílico (150 mL), y se lavó con agua (2 x 30 mL) y salmuera (30 mL). Después de un secado con Na2S04, el solvente se removió, y el residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice (acetato etílico en hexanos, 0 al 5 %) para así obtener el producto como un material cristalino blanco (6.9 g, rendimiento del 65 %). 1H NMR (500 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 7.24 - 7.43 (15 H, m), 5.39 (2 H, s), 5.30 (2 H, s), 4.97 (2 H, s), 2.66 (2 H, q, J=7.57 Hz), 1.10 (3 H, t, J=7.41 Hz).
Paso 4: 2.4-bis(benciloxi)-5-etil-6-(6-metoxi-1 H-indol-2-¡Qnicotinato bencílico Se agitó una mezcla de ácido (1-(terc-butoxicarbonil)-6-metoxi-1 H-indol-2-il)bórico (437 mg, 1.5 mmol), Pd2dba3 (23 mg, 0.025 mmol), KF (174 mg, 3.0 mmol), f-Bu3PHBF4 (17.4 mg, 0.06 mmol) y 2,4-bis(benciloxi)-6-cloro-5-etilnicotinato bencílico (488 mg, 1.0 mmol) en THF (2.0 mL) a 60 °C en argón durante la noche. Luego, el solvente se reemplazó por éter difenílico (2.0 mL), y la mezcla se agitó a 180 °C durante 1 hora. Una vez enfriada, la mezcla de reacción se cargó en una columna con gel de sílice, y el producto se eluyó con acetato etílico en hexanos (gradiente del 0 al 30 %) para así obtener 2,4-bis(benciloxi)-5-etil-6-(6-metoxi-1 H-indol-2-il)nicotinato bencílico (380 mg) con un rendimiento del 64 %. 1H NMR (500 MHz, CLOROFORMO-of) d ppm 9.15 - 9.24 (1 H, m), 7.26 - 7.56 (18 H, m), 6.90 (1 H, d, J=2.21 Hz), 6.89 (1 H, d, J=2.21 Hz), 6.79 (1 H, dd, J=8.83, 2.21 Hz), 5.52 (2 H, s), 5.35 (2 H, s), 5.03 (2 H, s), 3.90 (3 H, s), 2.93 (2 H, q, J=7.46 Hz), 1 ,25 (3 H, t, J=7.41 Hz). LC-MS 599.3 [M+H]+, RT 1.84 min.
Paso 5: Ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(6-metoxi-1 H-indol-2-il)-2-oxo-1.2-dihidropiridin-3-carboxílico El producto intermedio obtenido en el paso 4 (170 mg, 0.24 mmol) se disolvió en un solvente mezclado de MeOH (0.5 mL) y acetato etílico (2.0 mL), y se hidrógeno con Pd al 10 % en carbón (50 mg) con un globo a temperatura ambiente. A través de LC/MS, se demostró que se logró una conversión completa durante la noche. El catalizador se filtró con Celite y se lavó con MeOH al 5 % en DCM. El filtrado se concentró hasta que se deshidrató, y el residuo se trituró con DCM y se secó para así obtener el compuesto base como un polvo amarillo pálido (27 mg) con un rendimiento del 34 %. 1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe) d ppm 16.18 (1 H, s. br.), 13.96 (1 H, s. br.), 12.63 (1 H, s. br.), 11.53 (1 H, s), 7.55 (1 H, d, J=8.83 Hz), 6.92 (1 H, d, J=2.21 Hz), 6.84 (1 H, d, J=1 ,26 Hz), 6.76 (1 H, dd, J=8.83, 2.21 Hz), 3.80 (3 H, s), 2.62 (2 H, q, J=7.25 Hz), 1.10 (3 H, t, J=7.41 Hz). LC-MS 329.2 [M+H]+, RT 1.33 min.
Mediante la aplicación de los procedimientos descritos antes, los compuestos adicionales descritos en el presente documento se pueden preparar sustituyendo los materiales iniciales, reactivos y condiciones de reacción correspondientes, e incluyendo compuestos seleccionados entre: Cpto Nombre ácido 5-etil-6-(5-fluoro-1 H-indol-2-il)-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2- 380 dihidropiridin-3-carboxílico 1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe) d ppm 16.15 (1 H, s. br.), 13.98 (1 H, s. br.), 12.79 (1 H, s. br.), 11.86 (1 H, s), 7.48 (1 H, dd, J=8.83, 4.73 Hz), 7.44 (1 H, dd, J=9.77, 2.52 Hz), 7.09 (1 H, td, J=9.30, 2.52 Hz), 6.87 (1 H, dd, J=2.21 , 0.95 Hz), 2.57 (2 H, q, J=7.25 Hz), 1.09 (3 H, t, J=7.41 Hz), RT 1.33 min. ácido 5-etil-6-(5-etil-1 H-indol-2-il)-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2- 381 dihidropiridin-3-carboxílico Cpto Nombre ? NMR (500 ???, DMSO-cfe) d ppm 16.20 (1 ?, s. br.), 13.95 (1 H, s. br.), 12.72 (1 H, s. br.), 1 1.61 (1 H, s), 7.44 - 7.48 (1 H, m), 7.38 (1 H, d, J=8.51 Hz), 7.10 (1 H, dd, J=8.35, 1.73 Hz), 6.81 (1 H, dd, J=2.05, 0.79 Hz), 2.69 (2 H, q, J=7.57 Hz), 2.60 (2 H, q, J=7.25 Hz), 1 ,23 (3 H, t, J=7.57 Hz), 1.09 (3 H, t, J=7.41 Hz) , RT 1.48 min. 3g2 ácido 5-etil-6-(6-etil-1 H-indol-2-il)-4-h¡droxi-2-oxo- ,2- dihidropiridin-3-carboxílico 1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe) d ppm 15.99 - 16.39 (1 H, m), 13.95 (1 H, s. br.), 12.52 - 12.84 (1 H, m), 11.58 (1 H, s), 7.57 (1 H, d, J=7.88 Hz), 7.27 (1 H, s), 6.98 (1 H, dd, J=8.20, 1 ,26 Hz), 6.84 (1 H, dd, J=2.05, 0.79 Hz), 2.72 (2 H, q, J=7.57 Hz), 2.60 (2 H, q, J=7.25 Hz), 1 ,23 (3 H, t, J=7,57 Hz), 1.09 (3 H, t, J=7.41 Hz) , RT 1.47 min. ácido 5-etil-4-hidroxi-2-oxo-6-(5-propil-1 H-indol-2-il)-1 ,2- 383 dihidropiridin-3-carboxílico 1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe) d ppm 16.16 (1 H, s. br.), 13.98 (1 H, s. br.), 12.67 (1 H. s. br.), 11.61 (1 H, s), 7.44 (1 H, s), 7.38 (1 H, d, J=8.20 Hz), 7.08 (1 H, dd, J=8.51 , 1.58 Hz), 6.81 (1 H, dd, J=2.05, 0.79 Hz), 2.56 - 2.67 (4 H, m), 1.63 (2 H, sxt, J=7.38 Hz), 1.09 (3 H, t, J=7.57 Hz), 0.91 (3 H, t, J=7.25 Hz) , RT 1.55 min. 3g4 ácido 5-etil-4-hidroxi-2-oxo-6-(6-propil-1 H-indol-2-il)-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico 1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe) d ppm 16.17 (1 H, s. br.), 13.95 (1 H, s. br.), 12.67 (1 H, s. br.), 1 .58 (1 H, s), 7.56 (1 H, d, J=8.20 Hz), 7.25 (1 H, s), 6.96 (1 H, dd, J=8.20, 1.58 Hz), 6.84 (1 H, dd, J=2.05, 0.79 Hz), 2.64 - 2.71 (2 H, m), 2.61 (2 H, q, J=7.57 Hz), 1.64 (2 H, sxt, J=7.44 Hz), 1.10 (3 H, t, J=7.41 Hz), 0.92 (3 H, t, J=7.41 Hz) , RT 1.54 min. 38_ ácido 5-etil-6-(5-fluoro-6-metil-1 H-indol-2-il)-4-hidroxi-2-oxo- 1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe) d ppm 16.12 (1 H, s. br.), 14.01 (1 H, s. br.), 12.73 (1 H, s. br.), 11.70 (1 H, s. br.), 7.38 (1 H, d, J=10.40 Hz), 7.34 (1 H, d, J=6.62 Hz), 6.82 (1 H, d, J=1 ,26 Hz), 2.58 (2 H, q, J=7.25 Hz), 2.35 (3 H, d, J=1.58 Hz), 1.08 (3 H. t, J=7.41 Hz) , RT 1.40 min. ácido 6-(5-etil-1 H-indol-2-il)-4-hidroxi-5-metil-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico 1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe) d ppm 15.26 (1 H, s. br.), 1 ,28 (1 H, s. br.), 8.36 (1 H, s. br.), 7.36 - 7.43 (2 H, m), 7.02 (1 H, d, =8.83 Hz), 6.81 (1 H, s), 2.70 (3 H, q, J=7.57 Hz), 2.24 (3 H, s), 1 ,25 (3 H, t, J=7.57 Hz), RT 0.81 min. (Método de 1 min.).
Cpto Nombre 3g7 ácido 6-(6-etil-1 H-indol-2-il)-4-hidroxi-5-metil-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 16.10 (1 H, s. br.), 13.99 (1 H, s. br.), 12.62 (1 H, s. br.), 1 1.54 (1 H, s. br.), 7.56 (1 H, d, J=7.88 Hz), 7.28 (1 H, s), 6.98 (1 H, dd, J=8.20, 1 ,26 Hz), 6.93 (1 H, d, J=1 ,26 Hz), 2.72 (2 H, q, J=7.57 Hz), 2.17 (3 H, s), 1 ,23 (4 H, t, J=7.57 Hz), RT 0.80 min. (Método de 1 min.). ácido 6-(5-fluoro-6-metil-1 H-indol-2-il)-4-hidroxi-5-metil-2-oxo- 1 , 2-d i h id ropi rid in-3-ca rboxíl ico 1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe) d ppm 16.11 (1 H, s. br.), 14.00 (1 H, s. br.), 12.70 (1 H, s. br.), 11.67 (1 H, s), 7.32 - 7.41 (2 H, m), 6.90 (1 H, d, J=1 ,26 Hz), 2.35 (3 H, d, J=1.58 Hz), 2.14 (3 H, s), RT 0.76 min. (Método de 1 min.). ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(2-metil-2H-indazol-6-il)-2-oxo-1 ,2- 389 dihidropiridin-3-carboxílico 1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe) d ppm 16.28 (1 H, s. br.), 13.96 (1 H, s. br.), 12.82 (1 H, s. br.), 8.46 (1 H, s), 7.85 (1 H, dd, J=8.67, 0.79 Hz), 7.70 - 7.78 (1 H, m), 7.06 (1 H, dd, J=8.51 , I , 26 Hz), 4.22 (3 H, s), 2.32 (2 H, q, J=7.25 Hz), 0.99 (3 H, t, J=7.30 Hz) , RT 0.65 min. (Método de 1 min.). ácido 5-etil-4-hidrox¡-6-(1-metil-1H-indazol-6-il)-2-oxo-1 ,2- 390 dihidropiridin-3-carboxílico 1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe) d ppm 16.24 (1 H, s. br ), 13.99 (1 H, s. br.), 12.86 (1 H, s. br.), 8.17 (1 H, d, J=0.95 Hz), 7.92 (1 H, dd, J=8.35, 0.79 Hz), 7.87 (1 H, d, J=0.95 Hz), 7.21 (1 H, dd, J=8.35, 1.42 Hz), 4.10 (3 H, s), 2.32 (2 H, q, J=7.57 Hz), 1.00 (3 H, t, J=7.30 Hz), RT 0.69 min. (Método de 1 min.). ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(1 H-indazol-6-il)-2-oxo-1 ,2- 391 dihidropiridin-3-carboxílico 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 16.23 (1 H, s. br ), 14.03 (1 H, s. br.), 13.36 (1 H, s), 12.82 (1 H, s. br.), 8.20 (1 H, s), 7.92 (1 H, dd, J=8.20, 0.63 Hz), 7.68 (1 H, s), 7.17 (1 H, dd, J=8.51 , 1 ,26 Hz), 2.31 (2 H, q, J=7.36 Hz), 1.00 (3 H, t, J=7.41 Hz), RT 0.64 min. (Método de 1 min.). ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(1 H-indazol-5-il)-2-oxo-1 ,2- 392 dihidropiridin-3-carboxílico 1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe) d ppm 16.28 (1 H, s. br.), 13.96 (1 H, s. br.), 13.35 (1 H, s. br.), 12.79 (1 H, s. br.), 8.22 (1 H, s), 7.93 (1 H, s), 7.69 (1 H, d, J=8.51 Hz), 7.42 (1 H, dd, J=8.83, 1.58 Hz), 2.32 (2 H, q, J=7.25 Hz), 1.00 (3 H, t, J=7.41 Hz), RT 0.62 min. (Método de 1 min.). 393 ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(2-metil-2H-indazol-5-il)-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico Cpto Nombre NMR (500 MHz, DMSO-cfe) d ppm 16.30 (1 H, s. br.), 13.93 (1 H, s), 12.82 (1 H, s. br.), 8.51 (1 H, s), 7.88 (1 H, dd, J=1.58, 0.95 Hz), 7.72 (1 H, dt, J=9.14, 0.95 Hz), 7.27 (1 H, dd, J=8.83, 1.89 Hz), 4.22 (3 H, s), 2.33 (2 H, q, J=7.25 Hz), 1.00 (3 H, t, J=7.41 Hz), RT 0.64 min. (Método de 1 min.). ácido 4-hidroxi-5-metil-6-(1-metil-1 H-indazol-5-il)-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 16.18 (1 H, s. br.), 14.03 (1 H, s. br.), 12.83 (1 H, s. br.), 8.19 (1 H, d, J=0.63 Hz), 7.90 - 8.02 (1 H, m), 7.79 (1 H, d, J=8.83 Hz), 7.50 (1 H, dd, J=8.83, 1.58 Hz), 4.11 (3 H, s), 1.92 (3 H, s), RT 0.63 min. (Método de 1 min.). ácido 4-hidroxi-5-metil-6-(2-metil-2H-indazol-5-il)-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico 1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe) d ppm 16.21 (1 H, s. br.), 14.01 (1 H, s. br.), 12.77 (1 H, s. br.), 8.51 (1 H, s), 7.84 - 7.99 (1 H, m), 7.71 (1 H, d, J=9.14 Hz), 7.30 (1 H, dd, J=8.98, 1.73 Hz), 4.22 (3 H, s), 1.93 (3 H, s), RT 0.59 min. (Método de 1 min.). ácido 4-hidroxi-5-metil-6-(1-metil-1 H-indazol-6-il)-2-oxo-1 ,2- 396 dihidropiridin-3-carboxílico 1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe) d ppm 16.21 (1 H, s. br.), 13.96 (1 H, s. br.), 12.88 (1 H, s. br.), 8.17 (1 H, d, J=0.95 Hz), 7.89 - 7.93 (2 H, m), 7.23 (1 H, dd, J=8.20, 1.58 Hz), 4.10 (3 H, s), 1.93. (3 H, s), RT 0.64 min. (Método de 1 min.). ácido 4-hidroxi-5-metil-6-(2-metil-2H-indazol-6-il)-2-oxo-1 ,2- 397 dihidropiridin-3-carboxílico 1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe) d ppm 16.16 (1 H, s. br.), 14.08 (1 H, s. br.), 12.87 (1 H, s. br.), 8.45 (1 H, s), 7.84 (1 H, dd, J=8.67, 0.79 Hz), 7.76 (1 H, s), 7.09 (1 H, dd, J=8.51 , 1.58 Hz), 4.22 (3 H, s), 1.92 (3 H, s), RT 0.60 min. (Método de 1 min.). ácido 4-hidroxi-6-(1 H-indazol-5-il)-5-metil-2-oxo-1 ,2- 398 dihidropiridin-3-carboxílico 1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe) d ppm 16.28 (1 H, s. br.), 13.89 (1 H, s), 13.35 (1 H, s), 12.80 (1 H, s. br.), 8.22 (1 H, s), 7.97 (1 H, s), 7.68 (1 H, d, J=8.83 Hz), 7.45 (1 H, dd, J=8.51 , 1.58 Hz), 1.92 (3 H, s), RT 0.58 min. (Método de 1 min.). ácido 4-h¡droxi-6-(1 H-indazol-6-il)-5-metil-2-oxo-1 ,2- 399 dihidropiridin-3-carboxílico 1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe) d ppm 16.17 (1 H, s. br.), 14.03 (1 H, s. br.), 13.38 (1 H, s. br.), 12.79 (1 H, s. br.), 8.20 (1 H, s), 7.91 (1 H, dd, J=8.35, 0.79 Hz), 7.70 (1 H, d, J=0.95 Hz), 7.20 (1 H, dd, J=8.35, 1.42 Hz), 1.91 (3 H, s), RT 0.59 min. (Método de 1 min.).
Cpto Nombre 400 ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(imidazo[1 ,2-a]pir¡din-2-¡l)-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico 1H NMR (500 MHz, METANOL-d4) d ppm 1 ,20 (3 H, t, J=7.41 Hz), 2.67 (2 H, q, J=7.25 Hz), 7.44 - 7.49 (1 H, m), 7.92 - 7.96 (2 H, m), 8.59 (1 H, s), 8.79 - 8.83 (1 H, m). LC-MS 300.1 [M+Hf, RT 0.69 min. (Método de 1 min.). 401 á do 6-(4-(dimetilamino)-6-metilpirazolo[1.5-a]pirazin-2-il)-5- eti l-4-h id roxi-2-???- 1 , 2-d i h id ropirid i ?-3-ca rboxíl ico 1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe) d ppm 1.08 - 1.13 (3 H, m), 2.24 (3 H, d, J=0.95 Hz), 2.73 - 2.83 (2 H, m), 3.32 (6 H, s, oscurecido por el agua), 7.49 (1 H, s), 7.89 (1 H, s). (No se observaron protones ácidos). LC-MS 358.2 [M+H]+, RT 0.68 min. (Método de 1 min.). 402 ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(6-metil-4-(pirrolidin-1-il)pirazolo[1.5- a]pirazin-2-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe) d ppm 1.12 (3 H, t, J=7.41 Hz), 2.05 (4 H, s. br.), 2.29 (3 H, s), 2.75 (2 H, q, J=7.25 Hz), 3.79 - 3.94 (4 H, m), 7.73 (1 H, s), 8.00 (1 H, s), 12.71 (1 H, s. br.), 13.92 (1 H, s. br.), 16.10 (1 H, s. br.). LC-MS 384.3 [M+H]+, RT 0.60 min. (Método de 1 min.). 403 ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(1-metil-1 H-indol-4-il)-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico 1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe) d ppm 0.85 (3 H, t, J=7.41 Hz), 2.50 (2H, m, oscurecido por el DMSO-cfe), 3.86 (3 H, s), 6.24 (1 H, dd, J=3.15, 0.95 Hz), 7.10 (1 H, dd, J=7.09, 0.79 Hz), 7.30 (1 H, dd, J=8.20, 7.25 Hz), 7.45 (1 H, d, J=2.84 Hz), 7.64 (1 H, d, J=8.20 Hz), 12.79 (1 H, s. br.), 13.98 (1 H, s. br.), 16.37 (1 H, s. br.). LC-MS 313.2 [M+H]+, RT 0.76 min. (Método de 1 min.).
AQA ácido 4-hidroxi-5-metil-6-(1-metil-1H-indol-4-il)-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico 1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe) d ppm 1.76 (3 H, s), 3.86 (3 H, s), 6.25 (1 H, dd, J=3.15, 0.95 Hz), 7.13 (1 H, dd, J=7.25, 0.95 Hz), 7.31 (1 H, dd, J=8.20, 7.25 Hz), 7.47 (1 H, d, J=3.15 Hz), 7.65 (1 H, d, J=8.51 Hz), 12.81 (1 H, s. br.), 13.93 (1 H, s. br.), 16.34 (1 H, s. br.). LC-MS 299.1 [M+H]+, RT 0.71 min. (Método de 1 min.).
EJEMPLO 405 Ácido 5-etil-4-hidroxi-6-( 6-metoxi-1 -metil-1 H-indol-2-in-2-oxo-1.2- dihidropiridin-3-carboxílico Paso 1 : Se agitó la mezcla de 2,4-bis(benciloxi)-5-etil-6-(6-metoxi-1 H- indol-2-il)nicotinato bencílico (220 mg, 0.37 mmol) preparada en el ejemplo 379, Cs2CO3 (163 mg, 0.5 mmol), Mel (71 mg, 31 µ?_, 0.5 mmol) en DMF (1.0 mL) a temperatura ambiente durante la noche. Luego, la mezcla se diluyó con agua (5 mL) y se extrajo con acetato etílico (3 x 5 mL). El extracto combinado se lavó con agua (5 mL) y salmuera (5 mL), y se secó con Na2SO (anhidro), que luego se eliminó mediante filtración. El solvente se removió, y el residuo se sometió a cromatografía en una columna con gel de sílice (acetato etílico en hexanos, gradiente del 0 al 30 %).
Paso 2: El producto intermedio metilado anterior se disolvió en una mezcla de MeOH (0.5 mL) y acetato etílico (2.0 mL), y se hidrogenó con Pd al 10 % en carbón (50 mg) con un globo a temperatura ambiente. A través de LC/MS, se demostró que se logró una conversión completa durante la noche. El catalizador se filtró con Celite y se lavó con MeOH al 5 % en DCM. El filtrado se concentró hasta que se deshidrató, y el residuo se trituró con DCM y se secó para así obtener el compuesto base como un polvo amarillo pálido (24 mg) con un rendimiento del 19 %. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 16.22 (1 H, s. br.), 13.99 (1 H, s. br.), 12.85 (1 H, s. br.), 7.53 (1 H, d, J=8.51 Hz), 7.08 (1 H, d, J=2.21 Hz), 6.78 (1 H, dd, J=8.51 , 2.21 Hz), 6.70 (1 H, d, J=0.63 Hz), 3.84 (3 H, s), 3.60 (3 H, s), 2.26 - 2.46 (2 H, m), 0.99 (3 H, t, J=7.41 Hz). LC-MS 343.2 [M+H]+, RT I .38 min.
Mediante la aplicación de los procedimientos descritos antes, los compuestos adicionales descritos en el presente documento se pueden preparar sustituyendo los materiales iniciales, reactivos y condiciones de reacción correspondientes, e incluyendo compuestos seleccionados entre: Nombre ácido 5-etil-6-(5-fluoro-1-metil-1 H-indol-2-il)-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2- 406 dihidropiridin-3-carboxílico 1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe) d ppm 16.17 (1 H, s. br.), 14.00 (1 H, s. br.), 12.92 (1 H, s. br.), 7.59 (1 H, dd, J=8.98, 4.57 Hz), 7.44 (1 H, dd, J=9.62, 2.36 Hz), 7.15 (1 H, td, J=9.30, 2.52 Hz), 6.77 (1 H, d, J=0.63 Hz), 3.64 (3 H, s), 2.16 - 2.47 (2 H, m), 0.99 (3 H, t, J=7.41 Hz), RT 1.39 min. ácido 5-etil-6-(5-etil-1 -metil-1 H-indol-2-il)-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2- 407 dihidropiridin-3-carboxílico H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 16.19 (1 H, s. br.), 13.99 (1 H, s. br.), 12.90 (1 H, s. br.), 7.44 - 7.48 (2 H, m), 7.14 - 7.17 (1 H, m), 6.69 (1 H, d, J=0.63 Hz), 3.61 (3 H, s), 2.70 (2 H, q, J=7.57 Hz), 2.16 - 2.48 (2 H, m), 1 ,23 (3 H, t, J=7.57 Hz), 0.99 (3 H, t, J=7.41 Hz), RT 1.53 min. ácido 5-etil-6-(6-etil-1 -metil-1 H-indol-2-il)-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2- 408 dihidropiridin-3-carboxílico Cpto Nombre ? NMR (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 16.21 (1 H, s. br.), 13.99 (1 H, s. br.), 12.89 (1 H, s. br.), 7.55 (1 H, d, J=8.20 Hz), 7.37 (1 H, s), 7.02 (1 H, dd, J=8.04, 1.42 Hz), 6.71 (1 H, d, J=0.95 Hz), 3.61 (3 H, s), 2.75 (2 H, q, J=7.57 Hz), 2.15 - 2.48 (2 H, m), 1 ,26 (3 H, t, J=7.57 Hz), 0.99 (3 H, t, J=7.41 Hz) , RT 1.53 min. 409 ácido 5-etil-4-hidrox¡-6-(1-metil-5-propil-1 H-indol-2-¡l)-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 16.23 (1 H, s. br.), 13.99 (1 H, s. br.), 12.87 (1 H, s. br.), 7.46 (1 H, d, J=8.51 Hz), 7.44 (1 H, d, J=0.95 Hz), 7.13 (1 H, dd, J=8.51 , 1.58 Hz), 6.69 (1 H, d, J=0.63 Hz), 3.61 (3 H, s), 2.65 (2 H, t, J=7.41 Hz), 2.09 - 2.46 (2 H, m), 1.64 (2 H, sxt, J=7.38 Hz), 0.99 (3 H, t, J=7.41 Hz), 0.90 (3 H, t, J=7.25 Hz), RT 1.61 min. . ¿ - ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(1 -metil-6-propil-1 H-indol-2-il)-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico 1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe) d ppm 16.09 - 16.33 (1 H, m), 13.99 (1 H, s. br.), 12.87 (1 H, s. br.), 7.55 (1 H, d, J=7.57 Hz), 7.35 (1 H, s), 7.00 (1 H, dd, J=8.20, 1 ,26 Hz), 6.71 (1 H, d, J=0.63 Hz), 3.60 (3 H, s), 2.65 - 2.76 (2 H, m), 2.14 - 2.47 (2 H, m), 1.67 (2 H, sxt, J=7.44 Hz), 0.99 (3 H, t, J=7.41 Hz), 0.93 (3 H, t, J=7.25 Hz), RT 1.60 min. 41 . ácido 5-etil-6-(5-fluoro-1.6-dimetil-1 H-indol-2-il)-4-hidroxi-2-oxo- I , 2-dihidropiridin-3-carboxílico 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 16.19 (1 H, s. br ), 13.99 (1 H, s), 12.91 (1 H, s. br.), 7.47 (1 H, d, J=6.31 Hz), 7.38 (1 H, d, J=10.40 Hz), 6.71 (1 H, d, J=0.63 Hz), 3.60 (3 H, s), 2.15 - 2.44 EJEMPLO 412 Ácido 6-(2-amino-2.3-dihidro-tH-pírrolon.2-a1indol-7-il)^-hidroxi-5-metil- 2-OXO-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato Paso 1 : Preparación de (7-bromo-2,3-dihidro-1 H-pirrolof1 ,2-a1indol-2-il)carbamato terc-butílico Se disolvió 2-azido-7-bromo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1 ,2-a]indol (1.96 g, 7.1 mmol, preparada de acuerdo con el procedimiento de Tetrahedron, 2004, 7367) en 1 ,4-dioxano (15 mL). Se le agregó trifenilfosfino (2.05 g, 7.8 mmol) a la solución. Se observó la evolución del nitrógeno gaseoso. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. A la mezcla, se le agregó agua (1 ,28 mL, 71 mmol). La mezcla se agitó a 90 °C durante 2 horas. Una vez que la mezcla se enfrió hasta llegar a temperatura ambiente, se agregó NaHC03 acuoso saturado (5 mL) seguido de dicarbonato di-terc-butílico (1.7 g, 7.8 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se dividió entre EtOAc (100 ml_) y H20 (100 mL). La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó con Na2S04, para luego filtrarse y concentrarse. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice (EtOAc del 0 al 30 % en hexanos) para así obtener el producto como un polvo blanco (2.33 g, 93 %). 1H NMR (500 MHz, acetona-d6) d ppm 1.44 (s, 9H), 3.01 (dd, J=16.3, 5.8 Hz, 1 H), 3.39 (dd, J=16.5, 7.7 Hz, 1 H), 3.96 (dd, J=10.4, 5.3 Hz, 1 H), 4.43 (dd, J=10.4, 7.8 Hz, 1 H), 4.89 (m, 1 H), 6.16 (s, 1 H), 6.68 (br, 1 H), 7.18 (dd, =8.6, 1.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.64 (d, J=1.9 Hz, 1 H). LC-MS 351.0, 353.0 [ +H]+, RT 1.51 min.
Paso 2: Preparación de (7-(4,4,5,5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2-il)-2,3-dihidro-1 H-pirrolof1 ,2-a1indol-2-il)carbamato terc-butílico El producto intermedio del paso 1 (2.33 g, 6.6 mmol) se combinó con bis(pinacolato)diboro (2.51 g, 9.9 mmol), acetato de potasio (1.3 g, 13.2 mmol) y [1.1'-bis(difenilfosfino)ferrocen] dicloropaladio(ll) (270 mg, 0.33 mmol) en 1 ,4-dioxano (15 mL). La mezcla se calentó a 90 °C durante 4 horas. La mezcla se dividió entre EtOAc (100 mL) y H2O (100 mL). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó con Na2SO4, para luego filtrarse y concentrarse. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice (EtOAc del 0 al 30 % en hexanos) para así obtener el producto como un polvo dorado (2.4 g, 91 %). 1H NMR (500 MHz, CHCI3-d) d ppm 1.39 (s, 9H), 1.48 (s, 12 H), 2.87 (dd, J=16.3, 6.9 Hz), 3.41 (dd, J=16.3, 6.9 Hz, 1 H), 3.93 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 4.37 (dd, J=10.7, 6.0 Hz, 1H), 4.94 (s. br., 1H), 6.22 (s. br., 1H), 7.24 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.61 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.09 (s, 1 H). LC-MS 399.1 [M+H]+, RT 1.58 min.
Paso 3: Preparación de 2,4-bis(benciloxi)-6-(2-((terc-butoxicarbonil)amino)-2.3-dihidro- H-pirrolori .2-a1indol-7-il)-5-metilnicotinato bencílico El producto intermedio del paso 2 (280 mg, 0.7 mmol) se combinó con 2,4-bis(benciloxi)-6-cloro-5-metilnicotinato bencílico (332 mg, 0.7 mmol, preparado de acuerdo con el ejemplo 379, paso 3), carbonato de potasio (193 mg, 1.4 mmol), tris(dibencilideneaceton)dipaladio(0) (32 mg, 0.035 mmol) y tetrafluoroborato de tri-terc-butilfosfonio (41 mg, 0.14 mmol) en DMSO (3 mL). La mezcla se calentó en Ar a 120 °C durante 20 minutos. La mezcla se enfrió hasta llegar a temperatura ambiente y se dividió entre CH2CI2 (10 mL) y NaHC03 acuoso saturado (10 mL). La capa orgánica se removió, concentró y sometió a cromatografía en gel de sílice (EtOAc del 0 al 30 % en hexanos) para así obtener el producto como un polvo blanco (274 mg, 55 %).
LC-MS 710.3 [M+H]+, RT 1.73 min.
Paso 4: Preparación de 6-(2-amino-2.3-dihidro-1H-pirroloH ,2-a1indol-7-il)-2.4-bis(benciloxi)-5-metilnicotinato bencílico El producto intermedio del paso 3 (65 mg, 0.09 mmol) se disolvió en ácido trifluoroacético (1 mL). Después de agitarse durante 1 minuto a temperatura ambiente, la mezcla se dividió entre CH2CI2 y K2CO3 acuoso a 1 M. La capa orgánica se removió, concentró y sometió a cromatografía en gel de sílice (MeOH del 0 al 8 % en CH2CI2) para así obtener el producto como un polvo blanco (36 mg, 64 %).
LC-MS 610.3 [M+Hf, RT 1.18 min.
Paso 5: Preparación de ácido 6-(2-amino-2.3-dihidro-1 H-pirrolof1.2-a1indol-7-il)-4-hidroxi-5-metil-2-oxo-1.2-dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato El producto intermedio del paso 4 (36 mg, 0.06 mmol) se disolvió en MeOH (2 mL). A la solución, se le agregó Pd/C al 10 % (20 mg) y HCI a 3 N en MeOH (0.1 mL). La mezcla se agitó en H2 (1 atm) a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se filtró a través de un cartucho de 5 pm. El filtrado se concentró, dejando el producto (21 mg, 49 %) como un polvo blancuzco. 1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe) d ppm 1.94 (s, 3H), 3.14 (dd, J=17.3, 3.4 Hz, 1H), 3.48 (dd, J=17.7, 7.5 Hz, 1 H), 4.20 (dd, J=11 ,4, 3.7 Hz, 1 H), 4.49 (dd, J=1 1.3, 7.0 Hz, 1 H), 4.55 (m, 1 H), 6.35 (s, 1 H), 7.21 (dd, J=8.4, 1.7 Hz, 1 H), 7.55 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.67 (d, J=1.7 Hz, 1 H), 8.57 (s. br., 2H), 12.76 (s. br., 1 H), 13.91 (s. br., 1H), 16.32 (s. br., 1 H). LC-MS 340.1 [M+H]+, RT 0.86 min.
Mediante la aplicación de los procedimientos descritos antes, los compuestos adicionales descritos en el presente documento se pueden preparar sustituyendo los materiales iniciales, reactivos y condiciones de reacción correspondientes, e incluyendo compuestos seleccionados entre: Cpto Nombre 413 ácido 6-(2-amino-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-7-il)-5-etil-4- hidroxi-2-oxo-1 ,2-dih¡dropiridin-3-carboxílico clorhidrato 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.98 (t, J=7.4 Hz, 3H), 2,33 (q, J=7.4 Hz, 2H), 3.14 (dd, J=17.0, 3,2 Hz, 1H), 3,48 (m, 1H), 4.18 (dd, J=11 ,4, 3.7 Hz, 1H), 4,49 (dd, J=11 ,3, 7.0 Hz, 1H), 4,55 (m, 1H), 6.35 (s, 1H), 7.16 (dd, J=8.4, 1.7 Hz, 1H), 7.55 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.46 (s. br., 2H), 12,67 (s. br., 1H), 13.82 (s. br., 1H), 16.50 (s. br., 1H). LC-MS 354.2 [M+H]+, RT 0.51 min. (Método de 1 min.). 414 ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(7-(metilamino)-6.7.8.9- tetrahidropirido[1,2-a]indol-2-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3- carboxílico clorhidrato 1H NMR (500 MHz, CH3OH-d4) d ppm 1.09 (t, J=7.5 Hz, 3H), 2.29 (m, 1H), 2,48 (q, J=7.5 Hz, 2H), 2.56 (m, 1H), 3.12 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 4.12 (br, 1H), 4,53 (br, 1 H), 6.46 (s, 1 H), 7.24 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.63 (s, 1H). LC-MS 368.2 [M+Hf, RT 0.53 min. (Método de 1 min.).
EJEMPLO 415 Ácido 4-hidroxi-5-metil-6-f2-(metilamino)-2.3-dihidro-1 H-pirroloH ,2- a1indol-7-il)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato Paso 1: Preparación de 2.4-bis(benciloxi)-6-(2-((terc-butox¡carbonil)(metinamino)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a1indol-7-il)-5-metilnicotinato bencílico El producto del ejemplo 412, paso 3 (130 mg, 0.18 mmol) se disolvió en DMF (1 mL). Se agregó hidruro de sodio (dispersión al 60 % en aceite mineral, 15 mg, 0.36 mmol) a la mezcla. Después de agitarse vigorosamente durante 10 minutos a temperatura ambiente, se le agregó yodometano (35 µ?_, 0.54 mmol) a la mezcla. La mezcla se agitó durante 10 minutos más a temperatura ambiente, para luego enfriarse rápidamente agregándole una solución de NH4CI acuoso saturado (5 mL). La mezcla se extrajo con CH2CI2 (5 mL). Se concentraron los extractos orgánicos. A través de un análisis de UPLC, se determinó que el residuo tuvo un 97 % de pureza y se usó sin purificación adicional.
LC-MS 724.6 [M+H]+, RT 1.72 min.
Paso 2: Preparación de 2,4-bis(benciloxi)-5-metil-6-(2-(metilamino)-2.3-dihidro-1 H-pirroloíl ,2-a1indol-7-¡l)nícotinato bencílico El producto intermedio del paso 1 (aprox. 0.18 mmol) se disolvió en ácido trifluoroacético (1 mL). Después de agitarse durante 1 minuto a temperatura ambiente, la mezcla se dividió entre CH2CI2 y K2C03 acuoso a 1 M. La capa orgánica se removió, concentró y sometió a cromatografía en gel de sílice (MeOH del 0 al 8 % en CH2CI2) para así obtener el producto como un polvo blanco (70 mg, 55 %).
LC-MS 624.5 [M+H]+, RT 0.81 min. (Método de 1 min.).
Paso 3: Preparación de ácido 4-hidroxi-5-metil-6-(2-(metilamino)-2.3-dihidro-1 H-pirroloM .2-a1indol-7-i0-2-oxo-1.2-dihidropiridin-3-carboxil¡co clorhidrato El producto intermedio del paso 2 (70 mg, 0.11 mmol) se disolvió en MeOH (2 mL). A la solución, se le agregó Pd/C al 10 % (20 mg) y HCI a 3 N en MeOH (0.1 mL). La mezcla se agitó en H2 (1 atm) a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se filtró a través de un cartucho de 5 pm. El filtrado se concentró, dejando el producto (21 mg, 49 %) como un polvo blancuzco. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.94 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 3.28 (dd, J=17.3, 3.2 Hz, 1H), 3.51 (dd, J=17.3, 7.5 Hz, 1 H), 4.36 (m, 1H), 4.53 (m, 2H), 6.36 (s, 1 H), 7.21 (dd, J=8.4, 1.7 Hz, 1 H), 7.52 (d, J=8A Hz, 1H), 7.67 (d, J=1.7 Hz, 1 H), 9.49 (s. br., 2H), 12.76 (s. br., 1 H), 13.87 (s. br., 1 H), 16.35 (s. br., 1 H). LC-MS 354.1 [M+H]\ RT 0.86 min.
Mediante la aplicación de los procedimientos descritos antes, los compuestos adicionales descritos en el presente documento se pueden preparar sustituyendo los materiales iniciales, reactivos y condiciones de reacción correspondientes, e incluyendo compuestos seleccionados entre: Cpto Nombre 416 ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(2-(metilamino)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2- a]indol-7-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato 1H NMR (500 MHz, CH3OH-d4) d ppm 1.09 (m, 3H), 2,47 (m, 2H), 2.85 (s, 3H), 3,28 (m, 1H), 3.74 (m, 1 H), 4.36 (m, 1 H), 4.60 (m, 2H), 7.11 (s, 1 H), 7.26 (m, 1 H), 7.48 (m, 1 H), 7.67 (s, 1 H). LC-MS 368.0 [M+H]+, RT 0.92 min.
EJEMPLO 417 Ácido 6-(2-(dimetilamino)-2,3-dihidro-1 H-pirroloM ,2-alindol-7-il)-4-h¡droxi- 5-metil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato Paso 1: 2.4-bis(benciloxi)-6-(2-(dimetilamino)-2.3-dihidro-1H- pirroloM ,2-alindol-7-¡l)-5-metilnicotinato bencílico El producto del ejemplo 415, paso 2 (31 mg, 0.05 mmol), se disolvió en 1 ,2-dicloroetano (1 mL). A la mezcla, se le agregó formaldehído al 30 % (1 gota, aprox. 0.2 mmol), seguido de triacetoxiborohidruro de sodio (21 mg, 0.1 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se cargó directamente en gel de sílice, eluyéndola con MeOH del 0 al 8 % en CH2CI2 para así obtener el producto (25 mg, 78 %). LC- MS 638.3 [M+H]+, RT 1 ,21 min.
Paso 2: Preparación de ácido 6-(2-(dimetilamino)-2.3-dihidro-1 H- pirrolof1 ,2-a1indol-7-il)-4-hidroxi-5-metil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carb clorhidrato El compuesto base se preparó de acuerdo con ejemplo 412, paso 5 (1 1 mg, 91 %). 1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe) d ppm 1.94 (s, 3H), 2.81 (s, 6H), 3.45 (dd, J=17.2, 5.5 Hz, 1H), 3.53 (dd, J=17.1 , 7.7 Hz, 1 H), 4.52 (dd, J=1 1.6, 5.4 Hz, 1 H), 4.60 (dd, J=11.5, 7.4 Hz, 1 H), 4.67 (m, 1 H), 6.36 (s, 1 H), 7.22 (dd, J=8.4, 1.7 Hz, 1 H), 7.50 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.67 (d, J=1.7 Hz, 1 H), 11.34 (s. br., 1 H), 12.76 (s. br., 1 H), 13.87 (s. br., 1 H), 16.35 (s. br., 1H). LC-MS 368.1 [M+H]+, RT 0.87 min.
Mediante la aplicación de los procedimientos descritos antes, los compuestos adicionales descritos en el presente documento se pueden preparar sustituyendo los materiales iniciales, reactivos y condiciones de reacción correspondientes, e incluyendo compuestos seleccionados entre: Cpto Nombre 418 ácido 6-(2-(dimetilamino)-2,3-d¡h¡dro-1H-pirrolo[1 ,2-a]indol-7-il)-5-etil- 4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato 1H NMR (500 MHz, DMSO-de) d ppm 1.00 (t, =7.4 Hz, 3H), 2,33 (q, J=7.4 Hz, 2H), 2.79 (s, 6H), 3,48 (m, 2H), 4,52 (m, 1H), 4,58 (m, 2H), 6.36 (s, 1H), 7.19 (dd, =8.4, 1.7 Hz, 1H), 7.50 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.63 (d, J=1.7 Hz, 1H), 11.57 (s. br., 1H), 12.78 (s. br., 1H), 13.91 (s. br., 1H), 16.33 (s. br., 1H). LC-MS 382,3 [M+H]+, RT 0.53 min. (1 min.). 419 ácido 5-etil-6-(2-(etil(metil)amino)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]¡ndol-7- il)-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 1H NMR (500 MHz, CH30H-d4) d ppm 0.97 (t, J=7.4 Hz, 3H), 1.08 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.50 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2,37 (q, J=7.4 Hz, 2H), 2,44 (q, J=7.2 Hz, 2H), 2.96 (m, 1H), 3,22 (m, 1H), 3.97 (m, 2H), 4.30 (m, 1H), 6.17 (s, 1H), 7.05 (dd, J=8.4, 1.7 Hz, 1H), 7.34 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.47 (d, J=1.7 Hz, 1H). LC-MS 396.3 [M+H]+, RT 0.89 min.
Cpto Nombre 420 ácido 5-etil-4-hidrox¡-6-(2-(met¡l(propil)amino)-2,3-dihidro-1 H- pirrolo[1 ,2-a]indol-7-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropirid¡n-3-carboxílico 1 H NMR (500 MHz, CH30H-d4) d ppm 0.86 (t, J=7.4 Hz, 3H), 0.97 (t, J=7.4 Hz, 3H), 2.25 (s, 3H), 2,37 (q, J=7.4 Hz, 2H), 2.58 (q, J=7.2 Hz, 2H), 2.96 (m, 1 H), 3,22 (m, 1 H), 3.97 (m, 2H), 4.30 (m, 1 H), 6.17 (s, 1 H), 7.05 (dd, J=8.4, 1.7 Hz, 1 H), 7.34 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.47 (d, J=1.7 Hz, 1H). LC-MS 410.3 [M+H]+, RT 0.91 min.
EJEMPLO 421 Ácido 6-(cis-2-(aminometih-1-(metilamino)-2.3-dihidro-1H-pirrolori.2- a1indol-7-il)-5-etil-4-h¡droxí-2-oxo-1.2-díh¡dropiridin-3-carboxílico bis- clorhidrato Paso 1 : (cis-1-(bencilamino)-7-bromo-2.3-dihidro- H-DÍrrolof .2- a1indol-2-il)metanol Se suspendió (cis-3a, 10b)-1-bencil-8-bromo-3,3a,4.10b- tetrahidro-I H-isoxazoloIS'^'rS^Jpirrolotl^-alindol (2.3 g, 6.2 mmol, preparado de acuerdo con el procedimiento de J. Org. Chem. 2000, 65, 8924-8932) en AcOH:H20 (5:1, 60 mL). Se le agregó polvo de zinc (4.1 g, 62 mmol) a la mezcla. La mezcla se calentó a 50 °C durante 20 minutos con agitación vigorosa. Después de enfriarse hasta llegar a temperatura ambiente, la mezcla se filtró a través de un embudo con fritas de 5 µ?t?. El filtrado se concentró. El residuo se dividió entre CH2CI2 (100 mL) y K2C03 acuoso (1 M, 100 mL). La capa orgánica se recolectó y concentró, permitiendo obtener el producto como un polvo blanco (2.24 g, cuant).
LC-MS 264.1 , 266.1 [M+H-bencilo]+, RT 1.04 min.
Paso 2: (cis-1-(bencil(metil)am¡no)-7-bromo-2,3-dihidro-1 H-pirroloH .2-a1indol-2-iDmetanol El producto del paso 1 (710 mg, 2 mmol) se suspendió en 1 ,2-dicloroetano con formaldehído (0.4 mL de solución acuosa al 37 %, 5 mmol). Se le agregó triacetoxiborohidruro de sodio (848 mg, 4 mmol) a la mezcla. La mezcla se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se lavó con NaHC03 acuoso saturado y se hizo circular por un tapón de gel de sílice, eluyéndose con EtOAc, para así obtener el producto (690 mg, 90 %).
LC-MS 385.2, 387.2 [M+H]+, RT 0.58 min. (Método de 1 min.).
Paso 3: Metanosulfonato (cis-1-(bencil(metil)amino)-7-bromo-2.3-dihidro-1 H-pirrolof 1.2-a1indol-2-il)metílico El producto del paso 2 (690 mg, 1.8 mmol) se disolvió en CH2CI2 (10 mL) con N,N-diisoprop¡letilamina (0.94 mL, 5.4 mmol). La mezcla se enfrió hasta llegar a 0 °C, antes de agregársele cloruro de metanosulfonilo (0.21 mL, 2.7 mmol). Después de 30 minutos, la mezcla se lavó con agua, se secó con Na2S04 y se concentró. La mezcla cruda se usó sin purificación adicional.
Paso 4: ((Cis-1-(benc¡l(metil)amino)-7-bromo-2.3-dihidro-1 H-pirroloH ,2-a1indol-2-¡l)metil)carbamato terc-butílico El material crudo del paso 3 se disolvió en DMF (5 mL) y se trató con NaN3 (234 mg, 3.6 mmol). La mezcla se calentó a 80 °C durante 2 horas. A la mezcla, se le agregó agua (1 mL) y trifenilfosfino (524 mg, 2 mmol). La mezcla se agitó a 80 °C durante 1 hora. Una vez que la mezcla se enfrió hasta llegar a temperatura ambiente, se agregó trietilamina (0.5 mL, 3.6 mmol) y di-terc-butildicarbonato (436 mg, 2.0 mmol) secuencialmente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se concentró y sometió a cromatografía en gel de sílice (MeOH del 0 al 8 % en CH2CI2) para así obtener el producto (300 mg, 35 %).
LC-MS 484.3, 486.3 [M+H]+, RT 0.69 min. (Método de 1 min.).
Paso 5: ((Cis-1-(bencil(metil)amino)-7-(4.4.5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2-il)-2.3-dih¡dro-1 H-pirrolon .2-a1indol-2-il)metil)carbamato terc-butílico El compuesto base se preparó a partir del producto del paso 4 (242 mg, 0.5 mmol), de acuerdo con el ejemplo 412, paso 2 (1 13 mg, 43 %).
LC-MS 532.4 [M+H]+, RT 0.73 min. (Método de 1 min.).
Paso 6; 6-(cis-1-(bencil(metil)amino)-2-(((terc-butoxicarbonil)amino)met¡l)-2,3-dihidro-1 H-pirrolon .2-alindol-7-il)-2,4-bis(benciloxi)-5-etilnicotinato bencílico El compuesto base se preparó a partir del producto del paso 5 (113 mg, 0.2 mmol), de acuerdo con el ejemplo 412, paso 3 (117 mg, 69 %). RT 0.90 min. (Método de 1 min.).
Paso 7: Ácido 6-(cis-2-(aminometil)-1-(metilamino)-2,3-dihidro- 1 H-pirroloH ,2-alindol-7-il)-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico bis-clorhidrato El producto del paso 6 (110 mg, 0.13 mmol) se combinó con Pd/C al 10 % (20 mg) en MeOH (10 mL). La mezcla se agitó en H2 (1 atm) durante 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla se filtró a través de una frita de 5 pm. El filtrado se concentró y disolvió en TFA (1 mL). La mezcla se dejó reposar durante 10 minutos, para luego concentrarse. El residuo se disolvió en HCI a 3 N en MeOH (1 mL). Los solventes se removieron, lo que permitió obtener el compuesto base (27 mg, 69 %).
H NMR (500 MHz, CHCI3-cí) d ppm 0.98 (t, J=7.4 Hz, 3H), 2.33 (q, J=7.3 Hz, 2H), 2.65 (s, 3H), 3.32 (m, 1 H), 3,47 (m, 2H), 4.18 (m, 1H), 4.56 (m, 1 H), 5.00 (m, 1 H), 6.66 (s, 1 H), 7.26 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.55 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 8.96-9.32 (br, 5H), 12.81 (s, 1 H), 13.91 (s, 1 H), 16.35 (s. br., 1 H). LC-MS 397.3 [M+H]+.
Mediante la aplicación de los procedimientos descritos antes, los compuestos adicionales descritos en el presente documento se pueden preparar sustituyendo los materiales iniciales, reactivos y condiciones de reacción correspondientes, e incluyendo compuestos seleccionados entre: Cpto Nombre ácido 6-(trans-7-amino-9-(metilamino)-6.7.8.9-tetrahidropirido[1 ,2- a]indol-2-il)-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico biselo rh id rato 1H NMR (500 MHz, CHCI3-d) d ppm 1.00 (t, J=7.4 Hz, 3H), 2,33 (q, J=7.3 Hz, 2H), 2,35 (m, 1H), 2,46 (m, 1 H), 2,66 (m, 1 H), 2,69 (s, 3H), 4.06 (m, 1H), 4.61 (m, 1 H), 4.91 (m, 1 H), 6.96 (s, 1 H), 7.34 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.65 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.80 (s, 1 H), 8.59-8.81 (br, 3H), 9.61-9.82 (br, 2H), 12.82 (s, 1 H), 13.92 (s, 1 H), 16.35 (s. br., 1 H). LC-MS 397.3 [M+H]+.
EJEMPLO 423 Ácido 5-etil-4-hidroxi-6-f 1 H-indol-6-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3- carboxílico Paso 1 : Preparación de 2,4-bis(benciloxi)-5-etil-6-(1 H-indol-6-iQnicotinato bencílico El compuesto base se preparó a partir de ácido (1H-indol-6-il)bórico (32 mg, 0.2 mmol), de acuerdo con el ejemplo 412, paso 3 (104 mg, 92 %).
LC-MS 569.2 [M+H]+, RT 1.78 min.
Paso 2: Preparación, de ácido 5-etil-4-hidroxi-6-nH-indol-6-il)-2-oxo-1.2-dihidropiridin-3-carboxílico El producto del paso 1 (104 mg, 0.18 mmol) se combinó con Pd/C al 10 % (20 mg) en MeOH (3 ml_). La mezcla se agitó en H2 (1 atm) durante 2 horas. La mezcla se filtró a través de una frita de 5 m. El filtrado se concentró y suspendió en CH3CN. El sólido se recolectó y secó para así obtener el compuesto base como un polvo color habano (26 mg, 56 %). 1H NMR (500 MHz, CHCI3-d) d ppm 1.04 (t, J=7.4 Hz, 3H), 2.37 (q, J=7.3 Hz, 2H), 6.55 (s, 1 H), 7.07 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.51-7.55 (m, 2H), 7.70 (d, J=8.2 Hz, 1H), 11.44 (s, 1H), 12.72 (s. br., 1H), 13.97 (s. br., 1 H), 16.35 (s. br., 1H). LC-MS 299.0 [M+H]+, RT 1 ,27 min.
Mediante la aplicación de los procedimientos descritos antes, los compuestos adicionales descritos en el presente documento se pueden preparar sustituyendo los materiales iniciales, reactivos y condiciones de reacción correspondientes, e incluyendo compuestos seleccionados entre: Cpto Nombre 424 ácido 4-hidroxi-6-(1 H-indol-6-¡l)-5-metil-2-oxo-1 ,2-d¡h¡drop¡rid¡n-3- carboxílico H NMR (500 MHz, CHCI3-af) d ppm 1.96 (s, 3H), 6.55 (s, 1 H), 7.11 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.52 - 7.57 (m, 2H), 7.69 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 11.47 (s, 1 H), 12.74 (s. br., 1H), 13.91 (s. br., 1 H), 16.35 (s. br., 1 H). LC- MS 285.2 [M+H]+, RT 1.09 min. 425 ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3- carboxílico 1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe) d ppm 13.92 (1 H, s. br.), 12.71 (1 H, s. br.), 11.41 (1 H, s. br.), 7.65 - 7.71 (1 H, m), 7.53 (1 H, d, J=8.53 Hz), 7.48 (1 H, t, J=2.80 Hz), 7.16 (1 H, dd, J=8.53, 1.65 Hz), 6.53 - 6.57 (1 H, m), 2.35 (2 H, d, J=7.43 Hz), 1.01 (3 H, t, J=7.29 Hz), RT 1 ,25 min. 426 ácido 4-hidroxi-6-(1H-indol-5-il)-5-metil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3- carboxílico 1H NMR (500 MHz, DMSO-d¿) d ppm 1.94 (s, 3 H), 6.55 (s. br., 1 H), 7.17 - 7.22 (m, 1 H), 7.48 (s, 1 H), 7.53 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.71 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 11.36 - 11.45 (s. br., 1 H), 12.60 - 12.80 (s. br., 1 H), 13.84 - 13.97 (s. br., 1 H), 16.18 - 16.45 (s. br., 1 H). LC-MS 285.2 [M-H]", 283.2 [M+H]+, RT 0.66 min. (Método de 1 min.). 427 ácido 4-hidroxi-5-metil-2-oxo-6-(2-oxoindolin-5-il)-1 ,2-dihidropiridin- 3-carboxílico 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.92 (s, 3 H), 3.56 (s, 2 H), 6.95 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 7.33 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.36 (s, 1 H), 10.62 - 10.70 (s. br., 1 H), 12.58 - 12.80 (s. br., 1 H), 13.77 - 13.92 (s. br., 1 H), 16.10 - 16.41 (s. br., 1 H). LC-MS 299.1 [M-H]", 301.0 [M+H]\ RT 0.70 min. 428 ácido 6-(6-(dimetilamino)naftalen-2-il)-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.03 (t, J=7.4 Hz, 3 H), 2.37 (d, J=7.3 Hz, 2 H), 3.05 (s, 6 H), 7.00 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.31 (dd, J=9.1 , 1.5 Hz, 1 H), 7.39 (dd, J=8.5, 1.5 Hz, 1 H), 7.77 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.84 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 12.63 - 12.99 (s. br., 1 H), 13.85 - 14.23 (s. br., 1 H), 15.98 - 16.42 (s. br., 1 H). LC-MS 351.1 [M-H]", 353.0 [M+H]+, RT 1.48 min. 429 ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(2-metilindolizin-6-il)-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.04 (t, J=7.6 Hz, 3 H), 2.27 (s, 3 H), 2.40 (q, J=7.6 Hz, 2 H), 6.33 (s, 1 H), 6.67 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 7.40 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 7.45 (s, 1 H), 8.41 (s, 1 H), 12.30 - 13.29 (s. br., 1 H), 13.96 - 14.50 (s. br., 1 H), 15.53 - 16.41 (s. br., 1 H). LC-MS 311 ,2 [M-H]", 313.2 [M+H]+, RT 1.32 min. 430 ácido 5-etil-4-hidroxi-2-oxo-6-(1 H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico Cpto Nombre ? NMR (500 ???, DMSO-c6) d ppm 1.02 (t, J=7.41 Hz, 3 H) 2.34 (q, J=6.94 Hz, 2 H) 6.99 (s. br., 1 H) 8.40 (s. br., 1 H) 8.76 (s, 1 H) 8.91 (s, 1 H) 13.30 (s. br., 1 H) 13.95 (s. br., 1 H). LC-MS: 300.2 [M+H]+, RT 0.45 min. 431 ácido 4-hidroxi-5-metil-2-oxo-6-(1 H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico 1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe) d ppm 1.96 (s, 3 H) 6.73 (s. br., 1 H) 7.95 (t, J=2.84 Hz, 1 H) 8.11 (s, 1 H) 8.52 (d, J=1 ,26 Hz, 1 H) 12.02 (s. br., 1 H) 13.90 (s. br., 1 H). LC-MS: 286.2 [M+H]+, RT 0.39 min. 432 ácido 6-(9H-carbazol-2-il)-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3- carboxílico 1H NMR (500 MHz, MeOD) d ppm 1.15 (t, J = 7 Hz, 3 H), 2.53 (q, J = 7 Hz, 2 H), 7.23 - 7.27 (m, 2 H), 7.47 (dt, J = 7, 1 Hz, 1 H), 7.53 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.58 (d, J = 1 Hz, 1 H), 8.15 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 8.25 (d, J = 8 Hz, 1 H). LC-MS 347.3 [M-H]", 349.2 [M+H]+, RT 1.30 min. 433 ácido 5-etil-4-hidroxi-2-oxo-6-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico 1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe) d ppm 1.06 (t, J=7.41 Hz, 3 H) 2.43 (q, J=7.36 Hz, 2 H) 6.59 (dd, J=3.47, 1.89 Hz, 1 H) 7.35 (d, J=8.20 Hz, 1 H) 7.61 - 7.77 (m, 1 H) 8.16 (d, J=7.88 Hz, 1 H) 12.00 (s. br., 1 H) 12.79 (s. br., 1 H) 13.95 (s. br., 1 H). LC-MS: 300.2 [M+H]+, RT 0.42 min. 434 ácido 4-hidroxi-5-metil-2-oxo-6-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico 1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe) d ppm 2.03 (s, 3 H) 6.54 - 6.61 (m, 1 H) 7.36 - 7.43 (m, 1 H) 7.68 - 7.72 (m, 1 H) 8.13 - 8.19 (m, 1 H) 12.05 (s. br., 1 H) 12.74 (s. br., 1 H) 13.96 (s. br., 1 H). LC-MS: 286.2 [M+H]\ RT 0.40 min. 435 ácido 5-etil-4-hidroxi-2-oxo-6-(1-fenil-1 H-indol-5-il)-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico 1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe) d ppm 13.95 (1 H, s. br.), 12.79 (1 H, s. br.), 7.82 (1 H, d, J=3.30 Hz), 7.81 (1 H, d, J=1.38 Hz), 7.68 (1 H, d, J=8.53 Hz), 7.63 (4 H, d, J=0.55 Hz), 7.42 - 7.50 (1 H, m), 7.28 (1 H, dd, J=8.53, 1.65 Hz), 6.84 (1 H, dd, J=3.16, 0.69 Hz), 2.51 - 2.53 (2 H, m), 1.02 (3 H, t, J=7.29 Hz), RT 1.52 min. 436 ácido 5-etil-4-hidroxi-2-oxo-6-(1-(piridin-2-il)-1 H-indol-5-il)-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 13.95 (1 H, s. br.), 12.82 (1 H, s. br.), 8.61 (1 H, m, J=2.48, 2.48, 0.83 Hz), 8.55 (1 H, d, J=8.80 Hz), 8.18 (1 H, d, J=3.58 Hz), 8.04 (1 H, ddd, J=8.25, 7.43, 1.93 Hz), 7.84 (1 H, d, J=8.53 Hz), 7.79 (1 H, d, J=1.38 Hz), 7.33 - 7.40 (2 H, m), 6.90 (1 H, dd, J=3.44, 0.69 Hz), 2.51 - 2.53 (2 H, m), 1.02 (3 H, t, J=7.43 Hz), RT 1.42 min.
Cpto Nombre 437 ácido 5-etil-4-hidroxi-2-oxo-6-(1-(4-(trifluorometil)fenil)-1 H-indol-5- ¡l)-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico 1H NMR (500 MHz, DMSO-c/6) d ppm 12.82 (1 H, s. br.), 11.95 (1 H, s. br.), 7.87 - 8.01 (5 H, m), 7.76 - 7.84 (2 H, m), 7.32 (1 H, dd, J=8.53, 1.38 Hz), 6.90 (1 H, d, J=3.03 Hz), 2.51 - 2.53 (2 H, m), 1.02 (3 H, t, J=7.43 Hz), RT 1.59 min. 438 ácido 5-etil-6-(1-(4-fluorofenil)-1 H-indol-5-il)-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico H NMR (500 MHz, DMSO-cfe) d ppm 13.95 (1 H, s. br.), 12.76 (1 H, s. br.), 7.80 (1 H, d, J=1.10 Hz), 7.78 (1 H, d, J=3.30 Hz), 7.65 - 7.70 (2 H, m), 7.62 (1 H, d, J=8.53 Hz), 7.46 (2 H, t, J=8.80 Hz), 7.28 (1 H, dd, J=8.67, 1.79 Hz), 6.83 (1 H, dd, J=3.30, 0.83 Hz), 2.51 - 2.53 (2 H, m), 1.02 (3 H, t, J=7.43 Hz), RT 1.51 min. 439 ácido 5-etil-4-hidroxi-2-oxo-6-(1-(3-(pirrol¡din-1-il)fenil)-1 H-indol-5- il)-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico 1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe) d ppm 16.18 - 16.43 (1 H, m), 13.76 - 14.01 (1 H, m), 12.48 - 12.95 (1 H, m), 7.70 - 7.81 (2 H, m), 7.24 - 7.39 (2 H, m), 7.12 - 7.19 (1 H, m), 6.22 - 6.82 (4 H, m), 3.22 - 3.34 (3 H, m), 2.51 - 2.53 (1 H, m), 1.89 - 2.02 (3 H, m), 1.00 - 1.07 (3 H, m), RT 1.58 min. 440 ácido 5-etil-4-hidroxi-2-oxo-6-(1-(4-(pirrolidin-1-il)fenil)-1H-indol-5- il)-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico 1H NMR (500 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 14.84 - 15.03 (1 H, m), 13.82 - 13.95 (1 H, m), 8.73 - 8.95 (1 H, m), 7.73 (1 H, dd, J=1.89, 0.63 Hz), 7.54 (1 H, d, J=8.51 Hz), 7.41 (1 H, d, J=3.15 Hz), 7.33 (2 H, d, J=9.14 Hz), 7.18 (1 H, dd, J=8.51 , 1.89 Hz), 6.72 (1 H, dd, J=3.15, 0.95 Hz), 6.70 (2 H, d, J=8.83 Hz), 3.34 - 3.41 (4 H, m), 2.56 (2 H, q, J=7.25 Hz), 2.05 - 2.12 (4 H, m), 1.16 (3 H, t, J=7.41 Hz), RT 1.58 min.
EJEMPLO 441 Ácido 6-f2-ffdimetilamino)metin-1H-¡ndol-6-il)-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1.2- dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato Paso 1 : Preparación de 6-(5-bromo-1 H-indol-2-il)metanol Se disolvió ácido 6-bromo-1 H-indol-2-carboxílico (2.4 g, 10 mmol) en THF (20 mL) y se enfrió hasta llegar a 0 °C. Se agregó hidruro de litio y aluminio (20 mmol, 1 M en THF) a la solución a través de una jeringa. La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El exceso de reactivo se enfrió rápidamente agregándole lentamente KOH acuoso (10 mL, 1 M). La mezcla se agitó vigorosamente durante 30 minutos. La mezcla se filtró a través de Celite. El filtrado se concentró y sometió a cromatografía (EtOAc del 0 al 20 % en CH2CI2) para así obtener el producto como un sólido amarillo (1.87 g, 83 %). LC-MS 224.1 , 226.1 [ +H]\ RT 1.03 min.
Paso 2: Preparación de 6-bromo-2-(((terc-butildimetilsílil)oxi)metil)-1 H-indol El producto del paso 1 (1.87 g, 8.3 mmol) se combinó con cloruro de t-butildimetilsililo (1.38 g, 9.1 mmol) e imidazol (734 mg, 10.8 mmol) en DMF (15 ml_). La mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Los solventes se removieron mediante deshidratación por rotación a presión reducida. El residuo resultante se dividió entre el EtOAc y el cloruro de amonio acuoso saturado. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó con Na2S04l se concentró y sometió a cromatografía en gel de sílice (EtOAc del 0 al 15 % en hexanos) para así obtener el producto (2.7 g, 96 %). LC-MS 340.2, 342.2 [M+Hf, RT 1.62 min.
Paso 3: Preparación de 2-(((terc-butiidimetilsilil)oxi)metil)-6-(4.4,5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2-il)-1 H-indol El compuesto base se preparó a partir del producto del paso 2 (2.7 g, 7.9 mmol) de acuerdo con el ejemplo 412, paso 2 (2.0 g, 65 %). 1H NMR (500 MHz, CHCI3-0 d ppm 0.06 (s, 6H), 0.88 (s, 9H), 1.30 (s, 12 H), 4.81 (s, 2H), 6.32 (s, 1H), 7.26 (d, j=7.9 Hz, 1H), 7.45 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 11.12 (s, 1 H). LC-MS 388.4 [M+H]\ RT 1.65 min.
Paso 4: Preparación de 2.4-bis(benciloxi)-6-(2-(((terc-but¡ldimetilsilil)oxi)metil)-1H-indol-6-il)-5-etilnicotinato bencílico El compuesto base se preparó a partir del producto del paso 3 (388 mg, 1 mmol) de acuerdo con el ejemplo 412, paso 3 (450 mg, 63%).
LC-MS 713.6 [M+H]+, RT 2.05 min.
Paso 5: Preparación de 2.4-bis(benciloxi)-5-etil-6-(2-(hidroximetiO-1 H-¡ndol-6-il)nicotinato bencilbencílico El producto del paso 4 (714 mg, 1.0 mmol) se disolvió en THF (5 ml_). Se agregó fluoruro de tetrabutilamonio (2.0 mmol, 1 M en THF) a la solución. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se dividió entre EtOAc (50 mL) y NaHCO3 acuoso saturado (50 mL). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó con Na2SO4, se concentró y sometió a cromatografía en gel de sílice (EtOAc del 0 al 60 % en hexanos) para así obtener el producto (520 mg, 86 %).
LC-MS 599.2 [M+H]+, RT 1.67 min.
Paso 6: Preparación de 2,4-bis(benciloxi)-5-etil-6-(2-formil-1H-indol-6-il)nicotinato bencílico El producto del paso 5 (520 mg, 0.86 mmol) se disolvió en CH2CI2 (10 mL). Se le agregó óxido de manganeso(IV) (1.48 g, 17.2 mmol) a la mezcla. La mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla se filtró, concentró y sometió a cromatografía en gel de sílice (EtOAc del 0 al 40 % en hexanos) para así obtener el compuesto base (330 mg, 63 %). 1H NMR (500 MHz, CHCI3-d) d ppm 1.00 (t, J=7.4 Hz, 3H), 2.53 (q, J=7.4 Hz, 2H), 5.08 (s, 2H), 5.37 (s, 2H), 5.60 (s, 2H), 7.26-7.45 (17H), 7.52 (s, 1 H), 7.82 (d, J=8.5 Hz, 1H), 9.31 (s. br., 1 H), 10.07 (s, 1 H). LC-MS 597.5 [M+H]+, RT 1.74 min.
Paso 7: Preparación de 2,4-bis(benciloxi)-6-(2-((dimetilamino)metil)-1 H-indol-6-il)-5-etilnicotinato bencílico El producto del paso 6 (40 mg, 0.067 mmol) se combinó con dimetilamina (0.13 mmol, 2 M en THF) y AcOH (7.5 pL, 0.13 mmol) en 1 ,2-dicloroetano (1 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se le agregó triacetoxiborohidruro de sodio (28 mg, 0.13 mmol) a la solución. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, para luego dividirse entre CH2CI2 (4 mL) y K2C03 acuoso a 1 M (4 mL). La capa orgánica se cargó en gel de sílice y se eluyó con MeOH del 0 al 10 % en CH2CI2 para así obtener el compuesto base (36 mg, 86 %). LC-MS 626.6 [M+H]+, RT 1 ,26 min.
Paso 8: Preparación de ácido 6-(2-((dimetilamino)metil)-1 H-indol-6-il)-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1.2-dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato El producto del paso 7 (36 mg, 0.058 mmol) se disolvió en MeOH (3 mL) con 3 gotas de HCI a 3 N en MeOH. Se agregó Pd/C al 10 % a la mezcla, y se agitó en H2 (1 atm) durante 1 hora. La mezcla se filtró a través de una frita de 5 pm. El filtrado se concentró para así obtener el compuesto base como un polvo color habano (18 mg, 87 %). 1H NMR (500 MHz, CHCI3-c d ppm 1.03 (t, J=7.4 Hz, 3H), 2.35 (q, J=7.3 Hz, 2H), 2.78 (s, 6H), 4.47 (s, 2H), 6.79 (s, 1H), 7.14 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.61 (s, 1 H), 7.75 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 10.52 (s. br., 1 H), 11.72 (s, 1 H), 12.78 (s. br., 1 H), 13.93 (s, 1 H), 16.35 (s. br., 1 H). LC-MS 356.3 [M+H]+, RT 0.86 min.
Mediante la aplicación de los procedimientos descritos antes, los compuestos adicionales descritos en el presente documento se pueden preparar sustituyendo los materiales iniciales, reactivos y condiciones de reacción correspondientes, e incluyendo compuestos seleccionados entre: Cpto Nombre 442 ácido 5-etil-6-(2-((etilamino)metil)-1 H-indol-6-il)-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato 1H NMR (500 MHz, CHCI3-cf) d ppm 1.03 (t, J=7.4 Hz, 3H), 1 ,25 (t, J=7.3 Hz, 3H), 2,35 (q, J=7.3 Hz, 2H), 3.02 (q, J=7.3 Hz, 2H), 4.35 (s, 2H), 6.73 (s, 1 H), 7.12 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 7.72 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 9.27 (s. br., 2H), 11.64 (s, 1 H), 12.78 (s. br., 1 H), 13.97 (s. br., 1 H), 16.35 (s. br., 1 H). LC-MS 356.3 [M+H]+, RT 0.85 min. 443 ácido 6-(2-((sec-butilamino)metil)-1 H-indol-6-il)-5-etil-4-hidroxi-2- oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato H NMR (500 MHz, CHCI3-cf) d ppm 0.93 (t, J=7.5 Hz, 3H), 1.01 (t, J=7.4 Hz, 3H), 1 ,30 (d, J=6,6 Hz, 3H), 1.55 (m, 1 H), 1.88 (m, 1 H), 2,35 (q, J=7.3 Hz, 2H), 3.12 (m, 1H), 4.36 (d, J=14.1 Hz, 1 H), 4,41 (d, J=14.1 Hz, 1 H), 6.76 (s, 1 H), 7.12 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 7.73 (d, J=8.2 Hz, 1H), 9.31 (s. br., 2H), 11.71 (s, 1 H), 12.78 (s. br., 1 H), 13.97 (s. br., 1H), 16.35 (s. br., 1 H). LC-MS 384,4 [M+H]+, RT 0.91 min. 444 ácido 6-(2-((etilamino)metil)-1 H-indol-6-il)-4-hidroxi-5-metil-2-oxo- 1 ,2-dihidropirid¡n-3-carboxílico clorhidrato 1H NMR (500 MHz, CHCI3-c d ppm 1 ,25 (t, J=7.3 Hz, 3H), 1.94 (s, 3H), 3.02 (q, J=7.3 Hz, 2H), 4.35 (s, 2H), 6.72 (s, 1 H), 7.15 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 7.71 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 9.22 (s. br., 2H), 11.64 (s, 1 H), 12.79 (s. br., 1 H), 13.93 (s. br., 1 H), 16.32 (s. br., 1 H). LC-MS 342,3 [M+H]+, RT 0.81 min.
EJEMPLO 445 Ácido 5-etiM-hidroxi-2-oxo-6- 2.3.4.9-tetrahidro-1H-piridor3.4-b1indol-7- ilH.2-dihidropiridin-3-carboxílico Paso 1: 7-bromo-3.4-dihidro-1H-piridof3.4-b1indol-2.9- dicarboxilato di-terc-butílico A una solución de 7-bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-pirido[3,4- bjindol crudo (< 15.6 mmol), preparada a partir de 6-bromo-indol de acuerdo con el procedimiento de Tetrahedron, 1999, 935, en THF (20 mL) y CH2CI2 (40 mL), se le agregó dicarbonato di-terc-butílico (3.40 g, 15.6 mmol) y DMAP (95 mg, 0.78 mmol) a temperatura ambiente. Después de 7 horas, la mezcla se concentró y sometió a cromatografía (EtOAc del 0 al 20 % en hexanos) para así obtener el compuesto base (1.663 g, 23.7 % a partir de 6-bromo-indol). LC-MS sin ionización, RT 1.11 min. y 7-bromo-3,4-dihidro-1H-pirido[3,4- b]indol-2.9-carboxilato terc-butílico (0.42 g, 7.7%) como espumas blancas. LC- MS 295.1 [M+H]+, 297.1 [M+2+H]+, RT 0.90 min.
Paso 2-3: 7-(4.6-bis(benciloxi)-5-(benciloxicarbonil)-3-etilpiridin- 2- ¡l)-3.4-dihidro-1 H-piridor3.4-b1¡ndol-2.9-dicarboxilato di-terc-butílico v 7-Í4.6-bis(benciloxi)-5-(benciloxicarbonil)-3-etilpiridin-2-il)-3.4-dihidro-1 H b1indol-2(9H)-carboxilato terc-butilico Los compuestos base, 7-(4.6-bis(benciloxi)-5-(benciloxicarbonil)- 3- etilpiridin-2-¡l)-3,4-dih¡dro-1 H-pirido[3,4-b]indol-2.9-dicarbox¡lato di-terc-butílico y 7-(4.6-bis(benciloxi)-5-(benciloxicarbonil)-3-etilpiridin-2-il)-3,4-dihidro-1 H-pirido[3,4-b]indol-2(9H)-carbox¡lato terc-butílico (130 mg, 0.18 mmol), se prepararon de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 412, pasos 2-3, a partir de 7-bromo-3,4-dihidro-1H-p¡rido[3,4-b]indol-2.9-dicarboxilato di-terc-butílico (244 mg, 0.5 mmol) en 2 pasos, con un rendimiento del 48 % y 31 %, respectivamente. 7-(4.6-bis(benciloxi)-5-(benciloxicarbonil)-3-etilpiridin-2-il)-3,4-dihidro-1 H-pirido[3,4-b]indol-2.9-dicarboxilato di-terc-butílico: LC-MS sin ionización, RT 1.88 min. 7-(4.6-bis(benciloxi)-5-(benciloxicarbonil)-3-etilpiridin-2-il)-3,4-dihidro-1 H-pirido[3,4-b]indol-2(9H)-carboxilato terc-butílico: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.93 (3 H, t, J=7.41 Hz), *¦ 1.44 (9 H, s), 2.54 - 2.60 (2 H, m), 2.70 - 2.75 (2 H, m), 3.69 (2 H, t, J=5.52 Hz), 4.59 (2 H, s. br.), 5.02 (2 H, s), 5.37 (2 H, s), 5.38 (2 H, s), 7.09 (1 H, dd, J=8.04, 1.42 Hz), 7.38 (13 H, m, J=12.60 Hz), 7.46 (1 H, d, J=7.88 Hz). LC-MS 724.7 [M+H]+, RT 1.74 min.
Paso 4: Ácido 5-etil-4-hidroxi-2-oxo-6-(2.3.4,9-tetrahidro-1 H-piridof3.4-b1indol-7-¡n-1.2-dihidropiridin-3-carboxilico Se agitó una mezcla de 7-(4.6-bis(benciloxi)-5-(benciloxirarbonil)-3-etilpiridin-2-il)-3,4-dihidro-1 H-pirido[3,4-b]indol-2(9H) carboxilato terc-butílico (20 mg, 0.027 mmol) en TFA (0.2 mL) y TIPSH (0.2 mL) a temperatura ambiente durante 15 horas. Los solventes se removieron, y el residuo se agitó en MeOH al 10 % en CH2CI2 (0.5 mL). El sólido resultante se recolectó mediante filtración y se lavó con CH2CI2 para así obtener el compuesto base como un sólido blancuzco (10 mg, sal de TFA, 78 %). 1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe) d ppm 1.00 (3 H, t, J=7.41 Hz), 2.33 (2 H, q, J=7.57 Hz), 2.93 - 3.04 (2 H, m), 3.44 - 3.55 (2 H, m), 7.1 1 (1 H, dd, J=8.20, 1.58 Hz), 7.52 (1 H, d, J=0.95 Hz), 7.61 (1 H, d, J=8.20 Hz), 9.11 (2 H, s. br.), 11.38 (1 H, s. br.), 12.78 (1 H, s. br.), 13.91 (1 H, s. br.), 16.33 (1 H, s. br.). LC-MS 354.3 [M+Hf, RT 0.83 min.
EJEMPLO 446 Ácido 5-etil-4-(hidroxi)-6-(2-metil-2.3.4.9-tetrahidro-1H-piridor3,4-b1indol- 7-il)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico Paso 1 : 2.4-bis(benciloxi)-5-etil-6-(2.3.4.9-tetrahidro-1 H-piridof3,4-blindol-7-il)nicotinato bencílico A una solución de 7-(4.6-bis(benciloxi)-5-(benciloxicarbonil)-3-etilpiridin-2-il)-3,4-dihidro-1 H-pirido[3,4-b]indol-2(9H)-carboxilato terc-butílico (130 mg, 0.18 mmol) en CH2CI2 (0.3 mL) y TIPSH (0.3 mL), se le agregó TFA (0.3 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. Los solventes se removieron, y el residuo se trató con NH3 a 2 N en MeOH (0.5 mL). La mezcla se concentró y sometió a cromatografía (NH3 a 2N del 0 al 5 % en MeOH/CH2CI2) para así obtener el compuesto base (11 1 mg, 99 %) como un sólido blanco. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.93 (3 H, t, J=7.41 Hz), 1.07 (9 H, s), 2.51 - 2.53 (2 H, m), 2.53 - 2.60 (2 H, m), 2.83 - 2.90 (2 H, m), 4.24 (2 H, s. br.), 5.02 (2 H, s), 5.37 (2 H, s), 5.38 (2 H, s), 7.11 (1 H, m, J=1 ,26 Hz), 7.27 - 7.45 (13 H, m), 7.51 (1 H, d, J=8.20 Hz), 1 .08 (1 H, s. br.).LC-MS 624.6 [M+H]\ RT 1 ,24 min.
Paso 2: 2.4-bis(benciloxi)-5-etil-6-(2-metil-2.3.4.9-tetrahidro-1 H-p¡rido[3.4-b1indol-7-il)nicotinato bencílico El compuesto base (19 mg, 0.030 mmol) se preparó de acuerdo con los procedimientos del ejemplo 417, paso 1, a partir del producto intermedio obtenido en el paso 1 (44 mg, 0.07 mmol) como un sólido blancuzco, con un rendimiento del 43 %. LC-MS 638.6 [M+H]+, RT 1 ,26 mín.
Paso 3: Ácido 5-etil-4-(hidroxi)-6-(2-metil-2,3.4.9-tetrahidro-1 H-p¡ridor3.4-blindol-7-il)-2-oxo-1.2-dihidropiridin-3-carboxílico El producto intermedio del paso 2 (19 mg, 0.030 mmol) se agitó en TFA (0.2 mL), CH2CI2 (0.2 mL) y TIPSH (0.2 mL) a temperatura ambiente durante 15 horas. Los solventes se removieron, y el residuo se disolvió en CH2CI2 (0.5 mL); luego, se le agregó HCI (2.0 M en Et20, 1.0 mL). El precipitado se recolectó mediante filtración y se lavó con éter para así obtener el compuesto base como un sólido blancuzco (12 mg, 0.030 mmol, sal de HCI) con un rendimiento del 100 %. 1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe) d ppm 0.99 (3 H, t, J=7.41 Hz), 2.29 - 2.34 (2 H, m), 3.01 (3 H, s. br.), 3.03 - 3.09 (1 H, m), 3.36 - 3.41 (2 H, m), 3.71 - 3.83 (1 H, m), 4.34 - 4.50 (1 H, m), 4.56 - 4.69 (1 H, m), 7.11 (1 H, dd, J=8.04, 1.42 Hz), 7.51 (1 H, d, J=0.95 Hz), 7.62 (1 H, d, J=8.20 Hz), 10.33 -10.48 (1 H, m), 11.38 - 11.48 (1 H, m), 12.74 - 12.84 (1 H, m), 13.83 - 13.95 (1 H, m), 16.24 - 16.39 (1 H, m). LC-MS 368.1 [M+H]+, RT 0.91 min.
Mediante la aplicación de los procedimientos descritos antes, los compuestos adicionales descritos en el presente documento se pueden preparar sustituyendo los materiales iniciales, reactivos y condiciones de reacción correspondientes, e incluyendo compuestos seleccionados entre: Cpto Nombre 447 ácido 5-etil-6-(2-etil-2,3,4,9-tetrahidro-1 H-p¡rido[3,4-b]indol-7-il)-4- hidroxi-2-oxo-1 ,2-d¡hidropir¡din-3-carboxílico 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.00 (3 H, t, J=7.41 Hz), 1 ,37 (3 H, t, J=7.25 Hz), 2,33 (2 H, m, J=7.60 Hz), 2.99 - 3.14 (2 H, m), 3.31 - 3,40 (3 H, m), 3.76 - 3.84 (1 H, m), 4.39 - 4,47 (1 H, m), 4,55 - 4.63 (1 H, m), 7.1 1 (1 H, dd, J=8.20, 1.58 Hz), 7.52 (1 H, d, J=0.95 Hz), 7.62 (1 H, d, J=8.20 Hz), 10.74 (1 H, s. br.), 1 1.45 (1 H, s), 12.79 (1 H, s. br.), 13.90 (1 H, s), 16.34 (1 H, s. br.). LC-MS 382.1 [M+Hf, RT 0.94 min. 448 ácido 5-etil-4-hidroxi-2-oxo-6-(2-propil-2,3,4,9-tetrahidro-1 H-pirido[3,4- b]indol-7-il)-1 ,2-dihidrop¡ridin-3-carboxílico 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.96 (3 H, t, J=7.41 Hz), 1 .00 (3 H, t, J=7.25 Hz), 1.77 - 1.89 (2 H, m), 2,33 (2 H, m, J=7.30 Hz), 2.99 - 3.15 (2 H, m), 3,20 - 3,28 (2 H, m), 3.38 - 3,45 (1 H, m), 3.70 (1 H, m), 4.39 - 4,49 (1 H, m), 4,56- .64 (1 H, m), 7.1 1 (1 H, dd, =8.20, 1.60 Hz), 7.52 (1 H, d, J=0.95 Hz), 7.62 (1 H, d, J=8.20 Hz), 10.72 (1 H, s. br.), 1 1.44 (1 H, s), 12.78 (1 H, s. br.), 13.90 (1 H, s. br.), 16.34 (1 H, s. br.). LC-MS 396.1 [M+H]\ RT 0.96 min. 449 ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(2-isopropil-2,3,4,9-tetrahidro-1 H-pirido[3,4- b]indol-7-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.00 (3 H, t, J=7.41 Hz), 1 .40 (6 H, d, J=6,62, Hz), 2,33 (2 H, m, J=7.30 Hz), 2.98 - 3.16 (2 H, m), 3,29 - 3.38 (1 H, m), 3.70 - 3.85 (2 H, m), 4.36 - 4,46 (1 H, m), 4,51 - 4.62 (1 H, m), 7.1 1 (1 H, dd, J=8.20, 1.58 Hz), 7.52 (1 H, d, J=0.63 Hz), 7.63 (1 H, d, J=8.20 Hz), 10.51 (1 H, s. br.), 1 1.45 (1 H, s), 12.77 (1 H, s. br ), 16.32 (1 H, s. br.), 13.90 (1 H, s). LC-MS 396.1 [M+H]+, RT 0.95 min.
EJEMPLO 450 Ácido 5-etH-4-hidroxi-2-oxo-e-(2.3.4,5-tetrahidro-1H-piridor4.3-b1indoi-7- il)-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico Pasos 1 -2: 7-(4.6-b¡s(benciloxi)-5-(benciloxicarbonil)-3-etilpirídin- 2-in-3.4-dihidro-1H-piridor4.3-b1indol-2(5H)-carbox¡lato terc-butílico El compuesto base (188 mg, 0.26 mmol) se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 412, pasos 2-3, a partir de 7- bromo-3,4-dihidro-1H-pirido[4.3-b]¡ndol-2(5H)-carboxilato terc-butílico, que se preparó siguiendo el procedimiento de WO2009089482 como un sólido amarillo claro con un rendimiento del 39 % en 2 pasos. 1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe) d ppm 0.93 (3 H, t, J=7.25 Hz), 1.07 (9 H, s), 2.54 - 2.60 (2 H, m), 2.78 - 2.85 (2 H, m), 3.69 - 3.75 (2 H, m), 4.57 (2 H, s. br.), 5.02 (2 H, s), 5.36 (2 H, s), 5.38 (2 H, s), 7.05 - 7.11 (1 H, m), 7.28 - 7.43 (13 H, m), 7.44 - 7.49 (1 H, m), 11.09 (1 H, s. br.). LC-MS 724.4 [M+H]+, RT 1.86 min.
Paso 3: Ácido 5-etil-4-h¡droxi-2-oxo-6-(2.3.4,5-tetrahidro-1H- pirido[4.3-blindol-7-ilV1,2-dihidropiridin-3-carboxílico El compuesto base (14 mg, 0.030 mmol, sal de TFA) se preparó de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 445, paso 4, a partir del producto intermedio obtenido en el paso 2 (30 mg, 0.041 mmol) como un sólido blancuzco con un rendimiento del 73 %. 1H NMR (500 MHz, DMSO-c/6) d ppm 1.00 (3 H, t, J=7.41 Hz), 2.28 - 2.35 (2 H, m), 3.02 - 3.10 (2 H, m), 3.47 - 3.56 (2 H, m), 4.33 - 4.41 (2 H, m), 7.10 (1 H, dd, J=8.20, 1.58 Hz), 7.48 (1 H, d, J=0.63 Hz), 7.60 (1 H, d, J=8.20 Hz), 8.94 - 9.15 (2 H, m), 11.50 (1 H, s), 12.79 (1 H, s. br.), 13.90 (1 H, s. br.), 16.34 (1 H, s. br.). LC-MS 354.3 [M+H]+, RT 0.78 min.
EJEMPLO 451 Ácido 5-et¡M-hidroxi-6-(2-metil-2.3.4.5-tetrahidro-1H-p¡ridor4.3-b1indo>-7- il)-2-oxo-1.2-dihidropiridin-3-carboxílico El compuesto base (14 mg, 0.033 mmol) se preparó de acuerdo con los procedimientos del ejemplo 446, pasos 1-3, a partir de 7-(4.6- bis(benciloxi)-5-(benciloxicarbo^ b]indol-2(5H)-carboxilato terc-butílico como un sólido blancuzco. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.00 (3 H, t, J=7.41 Hz), 2.30 - 2.35 (1 H, m), 3.01 (3 H, s), 3.07 - 3.23 (2 H, m), 3.43 - 3.56 (1 H, m), 3.72 - 3.81 (1 H, m), 4.25 - 4.37 (1 H, m), 4.58 - 4.73 (1 H, m), 7.11 (1 H, dd, J=8.20, 1.58 Hz), 7.49 (1 H, d, J=0.95 Hz), 7.57 (1 H, d, J=8.20 Hz), 10.29 (1 H, s. br.), 11.56 (1 H, s. br.), 12.78 (1 H, s. br.), 13.89 (1 H, s. br.), 16.32 (1 H, s. br.). LC-MS 382.3 [M+H]\ RT 0.82 min.
Mediante la aplicación de los procedimientos descritos antes, los compuestos adicionales descritos en el presente documento se pueden preparar sustituyendo los materiales iniciales, reactivos y condiciones de reacción correspondientes, e incluyendo compuestos seleccionados entre: Cpto Nombre 452 ácido 5-etil-6-(2-etil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-pirido[4.3-b]indol-7-il)-4- hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe) d ppm 1.00 (3 H, t, J=7.41 Hz), 1 ,38 (3 H, t, J=7.25 Hz), 2.29 - 2,36 (2 H, m), 3.06 - 3.17 (1 H, m), 3.17 - 3,28 (1 H, m), 3,28 - 3.35 (2 H, m), 3,42 - 3.53 (1 H, m), 3.73 - 3.85 (1 H, m), 4.22 - 4.35 (1 H, m), 4.61 - 4.75 (1 H, m), 7.11 (1 H, dd, J=8.20, 1.58 Hz), 7.49 (1 H, d, J=0.95 Hz), 7.61 (1 H, d, J=7.88 Hz), 10.26 (1 H, s. br.), 11.56 (1 H, br, s), 12.78 (1 H, br, s), 13.90 (1 H, br, s), 16.32 (1 H, s. br.). LC-MS 382,3 [M+H]+, RT 0.83 min.
EJEMPLO 453 Ácido 6-(2-(4-cianofenil)-1 H-indol-5-in-5-etil-4-h¡droxi-2-oxo-1.2- dihidropir¡din-3-carboxílico Paso 1 : Ácido (5-(4.6-bis(benciloxi)-5-((benciloxi)carbonil)-3- etilpiridin-2-íl)-1-(terc-butoxicarbonil)-1H-indol-2-il)bórico A una solución de 5-(4.6-bis(benciloxi)-5-((benciloxi)carbonil)-3- etílpiridin-2-il)-1 H-indol-1 -carboxilato terc-butílico, preparado de acuerdo con el protocolo descrito en el ejemplo 412, paso 3 (3.07 g, 4.59 mmol), triisopropilborato (1.17 ml_, 5.51 mmol) en THF (15 ml_) a -78 °C, se le agregó LDA (3.67 ml_, 1.5 M en ciclohexano, 5.51 mmol) mientras se agitaba. La mezcla se agitó durante 0.5 horas luego de la adición, y el baño de enfriamiento se removió para que la mezcla de reacción se entibiara hasta llegar a temperatura ambiente durante 0.5 horas más. La reacción se enfrió rápidamente con HCI a 6 N a 0 °C y se acidificó hasta un pH 4; luego, la mezcla se diluyó con DCM y agua. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera, y se secó con Na2S04 anhidro. El filtrado se concentró y sometió a cromatografía (acetato etílico en DCM, 0 al 40 %) para así obtener el producto intermedio del ácido bórico como un polvo amarillo claro (0.78 g) con un rendimiento del 24 %.
LC-MS 713.3 [M+H]+, RT 1.74 min.
Paso 2: 5-(4.6-bis(benciloxi)-5-((benciloxi)benciloxi)-3-etilpir¡din-2-il)-2-(4-cianofenil)-1 H-indol-1-carboxilato terc-butílico Se agitó una mezcla del ácido bórico obtenido en el paso 1 (75 mg, 0.10 mmol), 4-cianoyodobenceno (24 mg, 0.10 mmol) Pd(PPh3)4 (12 mg, 0.01 mmol), Na2C03 (33 mg, 0.30 mmol), DME (0.9 ml_) y H20 (0.1 ml_) en argón a 85 °C durante 2 horas. Luego, la mezcla se concentró hasta que se deshidrató y se sometió a cromatografía (gel de sílice, acetato etílico en hexanos, gradiente del 0 al 15 %) para así obtener 5-(4.6-bis(benciloxi)-5-((benciloxi)benciloxi)-3-etilpiridin-2-il)-2-(4-cianofenil)-1 H-indol-1 -carboxilato terc-butílico (42 mg, rendimiento del 55 %). LC-MS 770.6 [M+H]\ RT 1.16 min. (Método de 1 min.). Este se disolvió en éter difenílico (1 mL) y se calentó hasta llegar a 210 °C durante 0.5 horas. Después de enfriarse, la mezcla se sometió a cromatografía en gel de sílice (acetato etílico en hexanos, gradiente del 0 al 50 %) para así obtener ácido 6-(2-(4-cianofenil)-1H-indol-5-il)-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico (29 mg, rendimiento del 80 %).
LC-MS 670.5 [M+H]+, RT 1.06 min. (Método de 1 min.).
Paso 3: Ácido 6-(2-(4-cianofenin-1 H-indol-5-¡n-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico El producto intermedio obtenido en el paso 2 (29 mg, 0.04 mmol) se disolvió en acetato etílico (1.0 mL) y se hidrogenó con Pd al 10 % en carbón (10 mg) en un globo lleno de H2 a temperatura ambiente durante 3 horas. El catalizador se filtró con Celite, se lavó con acetato etílico y se secó para así obtener el compuesto base como un sólido color habano (7.5 mg) con un rendimiento del 50 %. 1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe) d ppm 16.36 (1 H, s. br.), 13.94 (1 H, s. br.), 12.76 (1 H, s. br.), 12.10 (1 H, s. br.), 8.10 (2 H, d, J=8.83 Hz), 7.95 (2 H, d, J=8.51 Hz), 7.73 (1 H, s), 7.57 (1 H, d, J=8.51 Hz), 7.28 (1 H, d, J=1 ,26 Hz), 7.24 (1 H, dd, J=1.60 Hz), 2.51 - 2.53 (2 H, m), 1.02 (3 H, t, J=7.41 Hz). LC-MS 400.3 [M+H]+, RT 0.80 min. (Método de 1 min.).
Mediante la aplicación de los procedimientos descritos antes, los compuestos adicionales descritos en el presente documento se pueden preparar sustituyendo los materiales iniciales, reactivos y condiciones de reacción correspondientes, e incluyendo compuestos seleccionados entre: Cpto Nombre 454 ácido 5-etil-4-hidroxi-2-oxo-6-(2-fenil-1 H-indol-5-il)-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico 1H NMR (500 Hz, CLOROFORMO-d) d ppm 14.74 (1 H, s. br.), 13.82 (1 H, s), 10.19 (1 H, s. br ), 8.67 (1 H, s. br.), 7.68 - 7.75 (3 H, m), 7.56 (1 H, d, J=8.51 Hz), 7.50 (2 H, t, J=7.72 Hz), 7.40 (1 H, t, J=7.60 Hz), 7.22 (1 H, dd, J=8.35, 1.73 Hz), 6.92 (1 H, dd, J=2.05, 0.79 Hz), 2.58 (2 H, q, J=7.25 Hz), 1.17 (3 H, t, J=7.41 Hz), RT 0.80 min. (Método de 1 min.). ácido 5-etil-4-hidroxi-2-oxo-6-(2-(4-(trifluorometil)fenil)-1 H-indol-5- il)-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico 1H NMR (500 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 14.73 (1 H, s. br.), 13.85 (1 H, s), 10.00 (1 H, s. br.), 8.73 (1 H, s. br.), 7.70 - 7.84 (5 H, m), 7.59 (1 H, d, J=8.20 Hz), 7.52 - 7.56 (1 H, m), 7.25 - 7.28 (1 H, m), 7.02 (1 H, d, J=1 ,26 Hz), 2.56 (2 H, q, J=7.25 Hz), 1.16 (3 H, t, J=7.41 Hz), RT 0.89 min. (Método de 1 min.).
EJEMPLOS BIOLÓGICOS Los siguientes ejemplos biológicos demuestran la utilidad de los compuestos descritos en el presente documento para el tratamiento de infecciones bacterianas.
EJEMPLO 1 La actividad antibacteriana de un método de dilución de microcaldo se puede presentar como la concentración inhibidora mínima (CIM en pg/mL). El valor de CIM corresponde a la menor concentración de un fármaco que impide la proliferación macroscópicamente visible en condiciones de prueba.
En las siguientes tablas, un valor de CIM entre 12.5 g/mL y 150 Mg/mL se indica con un solo asterisco (*), un valor de CIM entre 3.5 pg/mL y 12.5 pg/mL se indica con dos asteriscos (**), un valor de CIM entre 1.0 pg/mL y 3.5 pg/mL se indica con tres asteriscos (***), y un valor de CIM = 1.0 pg/mL se indica con cuatro asteriscos (****). El término ND indica que el valor de CIM es "No determinado".
En la tabla 1 , aparece la actividad antibacteriana de los compuestos de prueba contra la bacteria Escherichia coli (E. coli) BAS849 gram negativa súpersensible, la cepa de control de E. coli 25922 gram negativa y la bacteria Staphylococcus aureus (S. aureus) 29213 gram positiva.
TABLA 1 Cpto BAS849 25922 29213 Cpto BAS849 25922 29213 ^ **** *** * 235 **** **** ** 2 **** * ** 236 **** **** ** 2 **** *** * 237 **** *** ** 4 **** ** ** 238 **** *** ** 5 **** ** * 239 *** ** * g **** ** ** 240 **** **** ** ? *** * * 241 **** **** ** g *** * ** 242 **** *** *** g **** *** * 243 **** **** ** 11 245 12 246 13 247 14 248 15 249 16 250 17 251 18 252 19 253 20 254 21 255 22 256 23 257 24 258 25 259 26 260 27 261 28 262 29 263 30 264 31 265 32 266 33 267 34 268 35 269 36 270 37 271 Cpto BAS849 25922 29213 Cpto BAS849 25922 29213 39 273 40 274 41 275 42 276 49 277 50 278 51 279 52 280 53 281 54 282 55 283 56 284 57 285 58 286 59 287 60 288 61 289 62 290 63 291 64 292 65 293 66 294 67 295 68 296 69 297 70 298 71 299 Cpto BAS849 25922 29213 Cpto BAS849 25922 29213 73 301 74 302 75 303 76 304 77 305 84 306 85 307 86 308 87 309 88 310 89 311 90 312 91 313 92 314 93 315 94 316 95 317 96 318 97 319 98 320 99 321 100 322 101 323 102 324 103 325 104 326 105 327 Cpto BAS849 25922 29213 Cpto BAS849 25922 29213 107 329 108 330 109 331 110 332 111 333 112 334 113 335 114 336 115 337 116 338 117 339 118 340 119 341 120 342 121 343 122 344 123 345 124 346 125 347 126 348 127 349 128 350 129 351 130 352 131 353 132 354 133 355 Cpto BAS849 25922 29213 Cpto BAS849 25922 29213 135 357 136 358 137 359 138 360 139 361 140 362 141 363 142 364 143 365 144 366 145 367 146 368 147 369 148 370 149 371 150 372 151 373 152 374 153 375 154 376 155 377 156 378 157 379 158 380 159 381 160 382 161 383 Cpto BAS849 25922 29213 Cpto BAS849 25922 29213 163 385 164 386 165 387 166 388 167 389 168 390 169 391 170 392 171 393 172 394 173 395 174 396 175 397 176 398 177 399 178 400 179 401 180 402 181 403 182 404 183 405 184 406 185 407 186 408 187 409 188 410 189 411 Cpto BAS849 25922 29213 Cpto BAS849 25922 29213 190 412 191 413 192 414 193 415 194 416 195 417 196 418 197 419 198 420 199 421 200 422 201 423 202 424 203 425 204 426 205 427 206 428 207 429 208 430 209 431 210 432 211 433 212 434 213 435 214 436 215 437 216 438 217 439 Cpto BAS849 25922 29213 Cpto BAS849 25922 29213 219 441 **** **** *** 220 442 *** ** * 221 443 *** ** ** 222 444 * * * 223 445 ** * * 224 446 **** *** * 225 447 **** **** * 226 448 **** **** * 227 449 **** **** * 228 450 ** * * 229 451 **** **** * 230 452 **** **** * 231 453 **** * *** 232 454 **** * **** **** * ** 233 455 EJEMPLO 2 En la tabla 2, aparece la actividad antibacteriana de los compuestos de prueba contra la bacteria E. coli LZ3111 resistente a la quinolona. La cepa de E. coli LZ3111 está genéticamente diseñada y posee mutaciones dobles en las regiones de girasa A y par C de las subunidades de topoisomerasa. Las mutaciones de estas regiones confieren un alto nivel de resistencia a los antibióticos de clase quinolonas.
TABLA 2 Cpto LZ3111 Cpto LZ3111 Cpto LZ3111 1 * 168 ** 312 * 3 * 169 ** 313 *** 4 ** 170 * 314 *** 5 * 171 *** 315 **** 6 * 172 * 316 **** 7 * 173 ** 317 **** 8 ** 174 * 318 * 9 * 175 * 319 * 10 * 176 * 320 * 11 * 177 ** 321 * 12 * 178 ** 322 * 14 * 179 ** 323 ** 18 * 180 *** 324 ** 20 ** 181 *** 325 ** 21 * 182 ** 326 * 22 *** 183 * 327 * 23 * 184 *** 328 ** 24 * 185 *** 329 * 28 * 186 *** 330 * 30 * 187 *** 331 * 31 * 188 *** 332 * 32 *** 189 ** 333 ** 33 * 190 * 334 * 35 * 191 * 335 *** 36 ** 192 *** 336 **** 37 * 193 ** 337 ** Cpto LZ3111 Cpto LZ3111 Cpto LZ3111 38 * 194 ** 338 * 39 * 195 * 339 ** 40 ** 196 * 340 ** 41 * 197 * 341 **** 42 *** 198 * 342 **** 49 * 199 *** 343 * 50 * 200 *** 344 * 51 * 201 *** 345 *** 52 * 202 ** 346 ** 53 * 203 *** 347 *** 54 * 204 * 348 *** 55 * 205 * 349 ** 56 * 206 * 350 ** 57 * 207 * 351 ** 58 * 208 ** 352 **** 59 * 209 ** 353 *** 60 * 210 ** 354 **** 61 * 211 ** 355 **** 62 * 212 * 356 **** 63 * 213 * 357 *** 64 * 214 * 358 *** 65 * 215 * 359 *** 66 * 216 * 360 * 67 * 217 * 361 * 68 * 218 362 * 69 * 219 ** 363 *** 70 * 220 * 364 * 71 * 221 * 365 ** Cpto LZ3111 Cpto LZ3111 Cpto LZ3111 72 * 222 * 366 * 73 * 223 *** 367 ** 74 * 224 * 368 ** 75 * 225 * 369 ** 76 * 226 * 370 ** 77 227 * 371 * 84 * 228 *** 372 * 85 * 229 ** 373 * 86 * 230 ** 374 * 87 * 231 *** 375 *** 88 * 232 *** 376 * 89 * 233 *** 377 ** 90 * 234 *** 378 ** 91 * 235 ** 379 * 92 * 236 ** 380 * 93 * 237 * 381 * 94 * 238 *** 382 * 95 * 239 ** 383 * 96 * 240 ** 384 * 97 * 241 ** 385 * 98 * 242 * 386 * 99 * 243 *** 387 * 00 * 244 * 388 * 01 * 245 *** 389 ** 02 * 246 ** 390 ** 03 * 247 ** 391 ** 04 * 248 ** 392 ** 05 * 249 * 393 ** Cpto LZ3111 Cpto LZ3111 Cpto LZ3111 106 * 250 ** 394 **** 107 * 251 ** 395 *** 108 * 252 *** 396 *** 109 * 253 ** 397 *** 110 * 254 * 398 ** 111 * 255 399 * 112 * 256 *** 400 * 113 * 257 ** 401 * 114 * 258 * 402 * 115 * 259 * 403 * 116 * 260 * 404 * 117 * 261 ** 405 * 118 * 262 ** 406 * 119 * 263 * 407 * 120 * 264 *** 408 * 121 * 265 * 409 * 122 * 266 * 410 * 123 * 267 * 411 * 124 * 268 * 412 *** 125 * 269 * 413 ** 126 * 270 * 414 ** * ** 127 271 415 **** * 72 * * 128 2 416 **** 129 * 273 * 417 130 * 274 ** 418 **** 131 * 275 **** 419 *** ** ** 132 * 276 420 133 * 277 *** 421 * Cpto LZ3111 Cpto LZ3111 Cpto L23111 134 * 278 ** 422 * 135 * 279 *** 423 *** 136 * 280 * 424 **** 137 * 281 * 425 *** 138 * 282 *** 426 **** 139 * 283 * 427 * 140 * 284 ** 428 * 141 * 285 *** 429 * 142 * 286 * 430 * 143 * 287 ** 431 * 144 * 288 * 432 * 145 * 289 ** 433 * 146 * 290 *** 434 * 147 * 291 *** 435 * 148 * 292 * 436 * 149 * 293 * 437 * 150 * 294 * 438 * 151 * 295 * 439 * 152 * 296 * 440 * 153 * 297 * 441 * 154 * 298 * 442 * 55 * 299 * 443 ** 56 * 300 * 444 * 57 * 301 * 445 * 58 * 302 ** 446 *** 59 * 303 * 447 ** 60 * 304 ** 448 ** 61 * 305 ** 449 ** Cpto LZ3111 Cpto LZ3111 Cpto LZ3111 162 * 306 ** ~~ 450 * 163 * 307 * 451 164 ** 308 * 452 165 *** 309 * 453 166 ** 310 * 454 167 ** 311 * 455 EJEMPLO 3 En la tabla 3, aparece la actividad antibacteriana de los compuestos de prueba contra las cepas clínicas aisladas de E. coli ELZ4000 y E. coli ELZ4251 multirresistentes.
TABLA 3 Cpto ELZ4251 ELZ4000 Cpto ELZ4251 ELZ4000 3 231 ^ ** ** 232 ** ** 5 233 6 234 8 235 9 236 10 * * 238 11 * * 239 20 ** * 240 Cpto ELZ4251 ELZ4000 Cpto ELZ4251 ELZ4000 22 ** ** 243 *** ** 24 245 *** ** 3 **** *** 247 * * 33 248 35 250 36 *** ** 251 * * 37 252 38 253 39 255 40 ** * 256 * * 41 * * 257 * * 2 ** ** 261 * * 122 * 262 124 * * 264 129 * * 271 130 * * 274 132 * * 275 *** *** 133 * 276 152 * * 277 159 * 278 160 * 279 161 * * 282 164 * 284 165 *** ** 285 ** * 166 ** * 287 167 ** * 288 168 * * 289 Cpto ELZ4251 ELZ4000 Cpto ELZ4251 ELZ4000 169 * * 290 ** ** 171 * * 291 * * 173 ** * 302 ** * 177 ** * 304 * * 178 * * 305 ** * 179 ** * 313 *** ** 180 ** * 314 *** ** 181 * * 315 **** *** 182 * * 316 ** ** 184 ** * 317 **** *** 185 * * 323 ** * 186 ** ** 324 ** ** 187 ** * 325 *** ** 188 * * 328 * * 189 ** * 331 * * 192 ** * 333 * ND 193 ** ** 334 * ND 194 * * 335 * ND 199 ** ** 336 * ND 200 * * 337 * ND 201 ** ** 338 * ND 202 * * 354 **** ** 203 *** ** 362 * ND 209 * * 364 * ND 210 ** * 365 ** ND 211 * * 366 * ND 219 * * 367 * ND 223 * ** 412 ** ** Cpto ELZ4251 ELZ4000 Cpto ELZ4251 ELZ4000 227 * * 415 228 *** ** 423 229 ** * EJEMPLO 4 En la tabla 4, aparece la actividad antibacteriana de los compuestos de prueba contra las bacterias Acinetobacter baumannii (A. baumannii) BAA747 y Klebsiella pneumoniae (K. pneumoniae) 35657 gram negativas, y las cepas resistentes A. baumannii MXX2240 y K. pneumoniae MXX1232. Las cepas MMX son cepas clínicas aisladas multirresistentes.
TABLA 4 Cpto BAA747 MMX2240 35657 MMX1232 3 ** * ** * 4 *** *** ** * 5 *** * ** * 6 *** *** * * 8 * * * * 14 * * * * **** * **** * 21 22 **** **** *** * 24 ** * ND * 31 * * * * 32 * **** * * 36 * *** * * Cpto BAA747 MMX2240 35657 MMX1232 ^2 *** ** ** * ^jg * * * * 50 * * * * g<j * * * * g2 * * * * 53 * * * <?2? *** * ** * «?22 **** * **** * ? 3 *** * **** * <l ^ **** * *** * 125 * ND **** ND «| 2g ** * *** * *** * **** * 131 ** ND * ND ?22 ** * **** * «122 *** * **** * ** * *** * •f4Q ** * *** * <jg2 ** * **** * ? 4 ** * *** * 155 * ND ** ND <| ** * **** * «|gQ *** * **** * •jg-J ** * **** * 162 ** ND *** ND AttA **** ** ** * Cpto BAA747 MMX2240 35657 MMX1232 **** ** **** * 18g **** *** **** * 07 *** ** *** * <jgg *** ** *** * gg *** * *** * 7 * * *** * 172 *** * *** * 177 ND ND 17 *** * ** * 179 *** ** ND * <|gQ * * ** * < g«| ** * *** * 4 ** * *** * •| g * * *** * gg **** *** **** * "jg *** * *** * 188 * gg *** * *** * >I 2 *** *** *** * **** *** **** * 194 *** ** ND **** *** **** * 200 ** * * * 2Q1 **** ** **** * 202 * ND ND ND 203 **** ** ND 208 ND ND Cpto BAA747 MMX2240 35657 MMX1232 210 *** * ** * 214 ND ND * * 220 ND ND ** * 221 ND ND *** * ** ** * 5 223 **** * 228 **** *** *** * 229 **** *** **** * 230 * * *** * ** 231 * *** * 232 **** *** *** * 233 * * *** * 10 234 * * *** * 235 **** ** *** * 236 *** *** *** * 238 ** * *** * 240 **** *** **** * 243 **** ND **** * 245 **** *** **** * 15 247 *** *** *** * 248 *** * *** * ** * ** * 250 251 ** * *** * 252 * * *** * 253 * * *** * 20 254 ND ND ** * 256 * * *** * 257 * * ** * 271 *** * ND * Cpto BAA747 MX2240 35657 MMX1232 274 ** ** ND 2yg **** **** *** * * * *** * *** * *** * g 279 *** * *** * 2g2 * * *** * 2gg ** * *** * 289 * ND ND ND Q *** * ** * 2g»| *** *** ** * 302 ** ND ND ND 10 304 *** * ** * *** * +*** * 306 * ND " ND 313 ** *** ND ?4 ** *** ** * *** *** *** * 3«jg ** *** ** * 15 ** *** *** ** 318 * * 322 * * 323 * ND ND ND 324 * ND ND ND 325 * ND ND ND 20 328 * ND ND ND **** *** **** * 24 *** * *** * ¾ «J C ** * *** * Cpto BAA747 MMX2240 35657 MMX1232 336 * * * * 337 338 339 340 341 342 343 344 345 346 10 347 348 349 350 351 352 353 15 354 355 356 357 358 362 364 365 366 367 Cpto BAA747 M X2240 35657 MMX1232 2g *** ** *** * 369 370 371 372 373 374 375 376 377 378 379 380 381 382 383 384 385 386 387 388 389 390 391 392 393 394 395 Cpto BAA747 MMX2240 35657 MMX1232 396 * ** * * 397 * ** * * 398 * * * * 399 * * * * 400 * * * * 401 * * * * 402 * * * * 403 * * 404 * * * * 405 * * * * 406 * * * 407 * * * * 408 * * * * 409 * * ^0 * * * * ^•J >| * * * * <l 2 * * ** * ^ ** * **** * 4?4 ** * **** * * ** ** * 416 * * 4«|7 ** **** * * ** ** ** * 4?0 ** ** ** * 420 * ** * * 42 * * * * 422 * * ** * i o **** *** **** * Cpto BAA747 MMX2240 35657 MX1232 425 426 427 428 429 430 431 432 433 434 435 436 437 438 439 440 441 442 443 444 445 446 447 448 449 450 Cpto BAA747 MMX2240 35657 MMX1232 451 ** * **** * 452 * * *** * 453 * * * * 454 * * * * 455 * * * * EJEMPLO 5 En ia tabla 5, aparece la actividad antibacteriana de los compuestos de prueba contra la bacteria gram negativa Pseudomonas aeruginosa (P. aeruginosa) 27853.
TABLA 5 Cpto 27853 Cpto 27853 Cpto 27853 ~~ ? ~ * 239 * 373 * 3 * 240 ** 374 4 241 375 5 * 243 ** 376 6 * 245 ** 377 8 247 378 14 * 248 * 379 20 * 250 * 380 21 * 251 * 381 31 * 253 383 32 * 255 * 384 36 * 256 ** 385 40 ** 257 * 386 41 * 261 387 42 * 262 * 388 49 * 264 * 389 50 * 271 ** 390 51 * 274 391 52 * 275 ** 392 53 * 276 393 121 * 277 * 394 122 ** 278 * 395 123 * 279 * 396 124 ** 282 * 397 125 * 284 ** 398 129 * 285 * 399 130 * 287 * 400 131 * 288 401 132 * 289 * 402 Cpto 27853 Cpto 27853 Cpto 27853 33 ~* 290 *** ~ 403 * 137 * 291 * 404 140 * 302 * 405 152 * 304 406 154 * 305 ** 407 155 * 306 * 408 159 ** 313 * 409 160 * 314 * 410 161 ** 315 * 411 162 * 316 * 412 164 ** 317 * 413 165 ** 318 * 414 166 ** 322 * 415 167 * 323 * 416 168 * 324 * 417 169 * 325 * 418 171 * 328 * 419 173 * 331 * 420 177 * 333 * 421 178 ** 334 * 422 179 * 335 * 423 ** Cpto 27853 Cpto 27853 Cpto 27853 180 ~ 336 * 424 * 181 * 337 425 182 * 338 426 184 * 339 * 427 185 ** 340 * 428 186 ** 341 * 429 187 ** 342 * 430 188 * 343 * 431 189 * 344 * 432 192 * 345 * 433 193 ** 346 * 434 194 * 347 435 199 ** 348 * 436 200 * 349 * 437 201 ** 350 * 438 202 * 351 * 439 203 *** 352 * 440 209 * 353 * 441 210 * 354 * 442 211 * 355 * 443 219 * 356 * 444 Cpto 27853 Cpto 27853 Cpto 27853 223 357 445 227 358 446 228 362 447 229 364 448 230 365 449 231 366 450 232 367 451 233 368 452 234 369 453 235 370 454 236 371 455 238 372 EJEMPLO 6 En la tabla 6, aparece la actividad antibacteríana de los compuestos de prueba contra las bacterias gram negativas Haemophilus influenzae (H. influenzae) 49247; en la tabla 7, la de Moraxella catarrhalis (M. catarrhalis) 25238; y en la tabla 8, la de Neisseria meningitidis (/v. meningitidis) 13090.
TABLA 6 Cpto 49247 Cpto 49247 Cpto 49247 <| **** 173 **** 236 *** 2 **** 180 *** 238 **** 2 **** 181 *** 240 **** **** 184 *** 243 **** g **** 185 245 g **** 186 **** 247 *** g ***· 187 **** 248 **** <jg **** 188 250 <| >j **** 189 **** 251 *** 2? **** <l Q **** 252 22 **** 193 **** 253 32 *** 199 **** 256 33 **** 200 *** 257 35 **** 201 **** 275 36 203 **** 276 **** 209 **** 277 **** 38 **** 210 *** 279 *** 39 **** 223 **** 282 *** 40 **** 228 285 *** 4^ **** 229 **** 290 *** Cpto 49247 Cpto 49247 Cpto 49247 42 . **** 230 ** 291 **** 165 **** 231 *** 305 **** 166 **** 232 **** 314 *** 167 **** 233 ** 315 *** 168 **** 234 *** 316 *** 169 *** 235 **** 317 *** 171 *** TABLA 7 Cpto 25238 Cpto 25238 Cpto 25238 22 **** 199 **** 248 *** 32 *** 200 *** 250 *** 36 *** 201 **** 251 **** **** 42 203 **** 252 ** **** 165 209 **** 253 ** **** *** 166 210 **** 256 167 **** 223 **** 257 ** **** 168 228 **** 275 **** 169 **** 229 **** 276 *** 171 ** 230 ** **** 277 173 **** 231 ** 279 *** Cpto 25238 Cpto 25238 Cpto 25238 180 232 **** 282 ** 181 *** 233 ** 285 184 *** 234 ** 290 185 *** 235 **** 291 186 **** 236 **** 305 **** 187 **** 238 *** 314 188 ** 240 **** 315 189 **** 243 **** 316 192 **** 245 **** 317 193 247 TABLA 8 Cpto 13090 Cpto 13090 Cpto 13090 <j **** 181 *** 243 2 **** 184 **** 245 **** g **** 185 **** 247 **** Q **** 186 248 **** ¦JQ **** 187 **** 250 **** 2« **** 188 251 **** 22 **** 189 **** 252 *** ^2 **** ? 2 **** 253 *** 33 **** 193 **** 256 *** 35 **** 199 **** 257 *** 36 200 **** 275 2y **** 201 **** 276 **** 38 **** 203 277 **** 39 **** 209 **** 279 **** 40 **** 210 **** 282 *** 4«j **** 223 **** **** 285 42 **** 228 **** 290 **** ? **** 229 **** 291 Cpto 13090 Cpto 13090 Cpto 13090 124 230 305 165 231 314 166 232 315 167 233 316 168 234 317 169 235 354 171 236 412 173 238 415 180 240 423 EJEMPLO 7 Combinaciones de agentes antibacterianos Los efectos in vitro de los compuestos descritos en el presente documento en combinación con ciprofloxacina fueron investigados en diferentes organismos usando el método del tablero de damas para microdilución, que permite la medición de la sinergia del antibiótico. Los ensayos se pueden realizar en un formato de titulación en tablero de damas de 96 cavidades, cpn diluciones en serie de cada compuesto que permitan identificar el menor valor de CIM (pg/mL) por cada fármaco en que se haya inhibido completamente el cultivo bacteriano. Se puede determinar la capacidad de los compuestos de actuar en forma sinérgica, aditiva o antagonista. Sinergia se define como el fenómeno producido cuando, al combinar los elementos A y B, el resultado es mayor que el esperado por la suma aritmética de A + B. La concentración inhibidora fraccionaria (CIF) calculada es una medida cuantitativa de la interacción de los fármacos: Donde los valores= 0.5 = sinergia, valores entre 0.5 y 2 (no inclusive) = aditivo, valores entre 2 y 4 (inclusive) = sin diferenciación y valores > 4 = antagonismo. Los índices de inhibición a fraccionaria se calcularon usando el método del tablero de damas en una placa para microtitulación de 96 cavidades. Se indican las combinaciones que aparecieron sin diferenciación (Indif) en la actividad resultante y las que aparecieron sinérgicas (Sin) o aditivas (Ad).
El desarrollo de un tratamiento combinado es una opción para el tratamiento de ciertas infecciones.
El tratamiento combinado se puede aplicar con cualquier antibiótico de quinolona, como por ejemplo, uno o más entre ciprofloxacina, enoxacina, gatifloxacina, levofloxacina, lomefloxacina, moxifloxacina, ácido nalidíxico, norfloxacina u ofloxacina.
Además, el tratamiento combinado se puede aplicar junto con cualquier antibiótico sin quinolona, como por ejemplo, uno o más entre amikacina, amoxicilina, ampicilina, arsfenamina, azitromicina, azlocilina, aztreonam, bacitracina, capreomicina, carbenicilina, cefaclor, cefadroxilo, cefalexina, cefalotin (cefalotina), cefamandol, cefazolina, cefdinír, cefditoren, cefixima, cefoperazona, cefotaxima, cefoxitina, cefpodoxima, cefprozil, ceftazidima, ceftibuten, ceftizoxima, ceftriaxone, cefuroxima, cloramfenicol, cilastatina, claritromicina, clavulanato, clindamicina, clofazimina, cloxacilina, colistina, cicloserina, dalfopristina, dapsona, daptomicina, dicloxacilina, diritromicina, doripenem, doxiciclina, eritromicina, etambutol, etionamida, flucloxacilina, fosfomicina, furazolidona, ácido fusídico, gentamicina, imipenem, isoniazid, kanamicina, lincomicina, linezolid, loracarbef, mafenida, meropenem, meticilina, metronidazol, mezlocilina, minociclina, mupirocina, nafcilina, neomicina, netilmicina, nitrofurantoína, oxacilina, oxitetraciclina, paromomicina, penicilina G, penicilina V, piperacilina, platensimicina, polimixina B, pirazinamida, quinupristin, rapamicina, rifabutina, rifampicina, rifampina, rifapentina, rifaximina, roxitromicina, sulfadiazina de plata, espectinomicina, estreptomicina, sulbactam, sulfacetamida, sulfadiazina, sulfametizol, sulfametoxazol, sulfanilimida, sulfasalazina, sulfisoxazol, tazobactam, teicoplanina, telavancina, telitromicina, temocilina, tetraciclina, tiamfenicol, ticarcilina, tigeciclina, tinidazol, tobramicina, trimetoprim, troleandomicina o vancomicina.
Independientemente de si algún documento citado se indicó como incorporado como material de consulta, ya sea en forma específica e individual, todos los documentos mencionados en el presente documento se incorporan como material de consulta a la presente solicitud y para todos los fines en la misma medida que si cada referencia individual se hubiera establecido completamente en el presente documento.
Aunque ciertas modalidades se describieron en detalle anteriormente, las personas versadas en el arte sobrentenderán claramente que es posible realizarles muchas modificaciones sin alejarse de la información que incluyen. Todas estas modificaciones se deben incluir en las reivindicaciones del presente documento.

Claims (21)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES (I) o alguna de sus formas, donde: Ri es arilo, heterociclilo y heteroarilo, cada uno sustituido por uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de R5 y un sustituyente adicional seleccionado de R6, donde el arilo, heterociclilo y heteroarilo se seleccionan de un sistema de anillo bicíclico o tricíclico; R2 es hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo Ci-a, halo-alquilo Ci-e, hidroxil-alquilo Ci-a, formil-alquilo Ci.8, alcoxi Ci-e-alquilo Ci-e, alcoxi Ci-a, alquenilo C2-8, alquiniloC2-8, carboxi, amino, alquil Ci-8-amino, (alquil Ci-8)2-amino, amino-alquil C1.8, alquil Ci^-amino-alquilo Ci.8, (alquil Ci.8)2-amino-alquilo C1-8, cicloalquilo C3-14, cicloalquil-oxi C3-8, arilo o aril-alquilo Ci-e, donde cada instancia de arilo es opcionalmente sustituida por un sustituyente de halógeno; R3 es hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alquilo d-ß, alcoxi C1-8, carboxilo, amino, alquil Ci-8-amino, (alquil Ci-e)2-amino o alquil Ci-e-S02-amino; R es hidrógeno o alquilo Ci-e; R5 es halógeno, hidroxilo, oxo, ciano, nitro, alquilo Ci-e, hidroxil-alquilo Ci-8, halo-alquilo C1-8, alcoxi Ci-8, halo-alcoxi C1-8, alquil d-8-tio, carboxilo, alquil Ci-8-carbonilo, alcoxi C -8-carbonilo, amino-carbonilo, amino, alquil Ci-e-amino, (alquil C e^-amino, alquenil C2-8-amino, (alquenil C2-8)2-amino, alquinil C2-8-amino, (alquinil C2-8)2-amino, amino-alquilo C1-8, alquil Ci-i0-amino-alquilo C1-8, (alquil Ci-s^-amino-alquilo C1-8, alquenil C2-e-amino-alquilo Ci-8, (alquenil C2-8)2-amino-alquilo Ci-8l alquinil C2-8-amino-alquilo Ci-8, (alquinil C2-8)2-amino-alquilo C-i-e, halo-alquil Ci-8-amino, (halo-alquil Ci-8)2-amino, halo-alquil Ci.8-amino-alquilo Ci-e, (halo-alquil Ci.8)2-amino-alquilo Ci-8, alcoxi Ci-e-alquil Ci-a-amino, (alcoxi C-i-a-alquil Ci-8,alquil Ci-8)-am¡no, (alcoxi Ci-8-Ci-8alkyl)2-aminoI alcoxi Ci^-alquil Ci-e-amino-alquilo Ci-8, (alcoxi Ci-8-alquil Ci-8,alquil Ci-8)-amino-alquilo Ci-8, (alcoxi Ci-8-alquil Ci-8)2-amino-alquilo Ci-8, amino-alquil Ci-e-amino, (amino-alquil Ci-8,alquil C1-8)amino, alquil C-i-e-amino-alquil Ci-e-amino, (alquil Ci-e-amino-alquil Ci-8,alquil Ci-8)amino, (alquil Ci-ek-amino-alquil Ci-8-amino, [(alquil Ci-e -amino-alquil Ci-8,alquil enjamino, amino-alquil Ci-8-amino-alquilo Ci.8, (amino-alquil Ci-8,alquil Ci-8)amino-alquilo Ci-e, alquil Ci-s-amino-alquil Ci.8-amino-alquilo Ci-8, (alquil Ci-8-amino-alquil Ci-8,alquil Ci-8)amino-alquilo Ci-8, (alquil Ci-8)2-amino-alquil Ci-8-amino-alquilo C-?-ß, [(alquil Ci-8)2-amino-alquil Ci-8,alquil C1-8]amino-alquilo C1-8, hidroxil-amino, hidroxil-alquil C -8-amino, (hidroxil-alquil C -8,alquil Ci-8)amino, (hidroxil-alquil C-i-eh-amino, hidroxil-alquil Ci-e-amino-alquilo Ci-8, (hidroxil-alquil Ci-8,alquil Ci-8)amino-alquilo Ci-8, hidroxil-alquil Ci-8-amino-alquil Ci-8-amino, (hidroxil-alquil Ci-e-amino-alquil C^alquil C1-8)amino, (hidroxil-alquil C1-8,alquil Ci-8)amino-alquil Ci-8-amino, [(hidroxil-alquil Ci-8,alquil Ci-8)amino-alquil Ci-8, alquil Ci-8]amino, (alquil C1-8-carbonilo, alquil Ci-8)amino-alquilo C -8, alquil C1-8-amino-carbonilo, (alquil Ci-e)2-amino-carbonilo o (alquil C -8)2-amino-carbonil-alquil Ci-8-amino-alquilo Ci-e; R6 es cicloalquilo 03.14, cicloalquil C3-i4-alquilo Ci-8, cicloalquil C3-14-oxi, cicloalquil C3-i4-alcoxi Ci-ß, cicloalquil C3.i4-amino, cicloalquil C3-i4-amino-alquilo Ci-8, (cicloalquil C3-14, alquil Ci-8)amino-alquilo C1-8, (cicloalquil C3-i4)2-amino-alquilo Ci-8, cicloalquil C3.i4-alquil Ci-s-amino-alquilo C1-8, (cicloalquil C3-i4-alquil Ci-8,alquil Ci-8)amino-alquilo C1-8, (cicloalquil C3-i4-alquil C1-8)2-amino-alquilo C 8, arilo, aril-alquilo Ci-8, aril-alcoxi Ci-8, aril-amino, (aril.alquil C1-e)amino, (aril)2-amino, aril-amino-alquilo Ci-8, (aril.alquil Ci-8)amino-alquilo C1-8, (aril)2-amino-alquilo C1-8, aril-alquil Ci-8-amino, (aril-alquilo Ci-8,alquil Ci.8)amino, (aril-alquil Ci-8)2-amino, aril-alquil Ci-s-amino-alquilo C1-8l (aril-alquilo Ci-8,alquil Ci-8)amino-alquilo Ci-s, (aril-alquil Ci-8)2-amino-alquilo Ci-e, heteroarilo, heteroaril-alquilo Ci-8, heteroaril-amino, heteroaril-alquil Ci-8-amino, (heteroaril-alquilo d-e.alquil Ci-8)amino, (heteroaril-alquil Ci-8)2-amino, heteroaril-alquil Ci-8-amino-alquilo C1-8, (heteroaril-alquilo C1-8lalquil Ci-8)amino-alquilo C1-8l heterociclilo, heterociclil-alquilo Ci-8| heterociclil-oxi, heterociclil-alcoxi Ci.8l heterociclil-amino, (heterociclil, alquil Ci-8)amino, (heterociclil)2-amino, heterociclil-amino-alquilo Ci-8, (heterociclil, alquil Ci-8)amino-alquilo C1.8, (heterociclil)2-amino-alquilo Ci.8, (heterociclil.cicloalquil C^M-alquil C1-8)amino-alquilo Ci-8, heterociclil-alquil Ci-e-amino-alquilo Ci-s, (heterociclil-alquilo C1-8, alquil C^arnino-alquilo Ci-8, (heterociclil-alquil Ci-8)2-amino-alquilo Ci-8, heterociclil-oxi-amino, (heterociclil-oxi, alquil Ci-8)amino, (heterociclil-oxi)2-amino, (heterociclil-oxi-alquilo Ci-8,alquil Ci^)amino, heterociclil-carbonilo o heterociclil-carbonil-oxi; donde cada instancia de heterociclilo es opcionalmente sustituida por uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de R7; y donde cada instancia de cicloalquilo C3-14, arilo y heteroarilo es opcionalmente sustituida por uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de R8; R7 es azida, halógeno, hidroxilo, oxo, ciano, nitro, alquilo C1-8, halo-alquilo Ci-a, hidroxil-alquilo Ci-e, alcoxi Ci-e-alquilo Ci-e, alcoxi C1-8, halo-alcoxi Ci-8, hidroxil-alcoxi Ci.8l carboxilo, alquil Ci.8-carbonilo, alcoxi C-i-s-carbonilo, amino, alquil Ci.8-amino, (alquil Ci-eh-amino, halo-alquil Ci-8-amino, (halo-alquil Ci-8)2-amino, halo-alquil Ci-8-amino-alquilo Ci-8, (halo-alquil Ci.8)2-amino-alquilo Ci-8, amino-alquilo Ci-8, alquil Ci^-amino-alquilo Ci:8, (alquil Ci-8)2-amino-alquilo Ci-8, [(alquil Ci-8)2-amino-alquilo Ci-8,alquil Ci-ejamino-alquil Ci-8 alquil Ci-8-tio, amino-carbonilo, alquil Ci-8-amino-carbonilo, (alquil Ci-8)2-amino-carbonilo, alquil Ci-8-carbonilo-amino, (carboxil-alquilo Ci-8,alquil Ci-8)amino-carbonil-amino, cicloalquilo C3-14, cicloalquil C3-i4-amino, arilo, arilo-alquilo Ci-8, arilo-amino, (aril.alquil examino, (aril)2-amino, arilo-alquil Ci-e-amino, (arilo-alquil Ci-8,alquil d-^amino, (arilo-alquil Ci-8)2-amino, arilo-alquil Ci.8-amino-alquilo Ci-8, (arilo-alquil Ci-a.alquil Ci-8)amino-alquilo Ci-8l (arilo-alquil Ci-8)2-amino-alquilo C1-8, arilo-amino-alquilo Ci-8, (aril.alquil Ci-8)amino-alquilo Ci-8, (arilo)2-amino-alquilo Ci-s, arilo-amino-carbonilo, arilo-alcoxi Ci-ß, arilo-alcoxi Ci-8-carbonil-amino, heteroarilo, heteroaril-alquilo Ci-e, heteroaril-amino, (heteroaril)2-amino, heteroaril-alquil C1-8-amino, (heteroaril-alquilo C1-8,alquil examino, (heteroarilo-alquil Ci-8)2-amino, heteroarilo-alquil Ci-8-amino-alquilo Ci-8, (heteroaril-alquil Ci-8, alquil Ci-8)amino-alquilo Ci-8, (heteroaril-alquil C1-8)2-amino-alquilo C -8, heterociclilo, heterociclil-alquilo Ci-8, heterociclil-amino-alquilo Ci-8 o heterociclil-oxi; donde cada instancia de cicloalquilo 03.14 es opcionalmente sustituida por un sustituyente seleccionado de R9; donde cada instancia de arilo es opcionalmente sustituida por un sustituyente seleccionado de R10; y donde cada instancia de heterociclilo y heteroarilo es opcionalmente sustituida por un sustituyente seleccionado de n; R8 es azida, halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, alquilo Ci-8, halo-alquilo Ci-8, alcoxi Ci-8, alcoxi Ci-s-alquilo Ci.8) halo-alcoxi Ci.e, carboxilo, alcoxi Ci-8-carbonilo, amino, alquil Ci-a-amino, (alquil C1-8)2-amino, alquil C1-8-tio, arilo, aril-alcoxi Ci-8, heteroarilo, heterociclilo, heterociclil-alquil Ci-8 o heterociclil-oxi; R9 es amino, alquil Ci-8-amino, (alquil Ci-e)2-amino, amino-alquilo Ci-8, alquil Ci-8-amino-alquilo Ci-8, (alquil Ci-8)2-amino-alquilo Ci-8 o aril-alquil Ci-8-amino; R10 es halógeno; y Rn es halógeno, hidroxilo, alquilo Ci-8, halo-alquilo Ci.8, alcoxi Ci-8, alcoxi Ci-s-alquilo Ci.8, halo-alcoxi C1-8, amino, alquil Ci.8-amino o (alquil Ci-e)2-amino.
  2. 2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R es arilo seleccionado de naftalenilo; heterociclilo seleccionado entre indolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, 3,4-dihidro-2H-benzo[b][1.4]oxazinilo, 2,3-dihidrobenzo[d]oxazolilo, 2,3,4,9- tetrahidro-1 H-carbazolilo, 1 ,2,3,4-tetrahidroquinoxalinilo, 3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1.4]oxazinilo, 6.7.8.9-tetrahidropirido[1 ,2-a]indolilo, 2,3,4,9-tetrahidro-1 H-pirido[3,4-b]indolilo, 2,3,4,5-tetrahidro-1 H-pirido[4.3-b]indolilo, 1 ,2,3,4-tetrahidropirazino[1 ,2-a]indolilo y 2,3-dih¡dro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indolilo; y heteroarilo seleccionado entre 1H-indolilo, 1H-indazolilo, 2H-indazolilo, indolizinilo, benzofuranilo, benzo[b]tienilo, benzo[d]oxazolilo, quinolinilo, quinoxalinilo, 9H-carbazolilo, 1H-pirrolo[2,3-b]piridinilo, pirazolo[1.5-a]pirazinilo, [1 ,2,4]triazolo[1.5-a]piridinilo, [1 ,2,4]triazolo[4.3-a]piridinilo, imidazo[1 ,2-a]piridinilo, 3H-imidazo[4,5-b]piridinilo, 1H-benzo[d]imidazolilo, 1H-pirrolo[2,3-cjpiridinilo, 6H-tieno[2,3-b]pirrolilo y 1 H-pirrolo[3,2-b]piridinilo.
  3. 3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque: R2 es hidrógeno, ciano, alquilo Ci-8, halo-alquilo C-i-a, hidroxil-alquilo Ci-s, formil-alquilo C-i-e, alcoxi Ci-8-alquilo Ci-e, alcoxi Ci-e, alquenilo C2-8, alquinilo C2-e, carboxi, cicloalquilo C3- , arilo o aril-alquilo C1-8, donde cada instancia de arilo es opcionalmente sustituida por un sustituyente de halógeno; R3 es hidrógeno, hidroxilo, alcoxi C1-8, carboxilo o amino; R4 es hidrógeno o alquilo Ci-8; R5 es halógeno, oxo, ciano, alquilo C -e, hidroxil-alquilo C1-8, alcoxi Ci-8, carboxilo, amino-carbonilo, amino, alquil C^-amino, (alquil C1-8)2-amino, (alquenil C2-8)2-amino, amino-alquilo Ci-8, alquil Ci-8-amino-alqu¡lo Ci-8, (alquil C1-8)2-amino-alquilo d-ß, alquenil C2-8-amino-alquilo Ci-8, alquinil C2-8-amino-alquilo Ci-ß, halo-alquil Ci-8-amino, halo-alquil Ci-e-amino-alquilo Ci-8, (hidroxil-alquilo Ci-8,alquil Ci.8)amino, (alcoxi Ci-e-alquilo Ci-8,alquil Ci-8)-amino-alquilo Ci-8, (alquil Ci-8)2-amino-alquil Ci-s-amino, [(alquil Ci-8)2-amino-alquilo C1-8,alquil Ci-8]amino, amino-alquil Ci-a-amino-alquilo Ci-8, alquil Ci-8-amino-alquil Ci-8-amino-alquilo Ci^, (alquil Ci-8)2-amino-alquil Ci-e-amino-alquilo C1-8, [(alquil Ci-8)2-amino-alquilo Ci-8,alquil Ci^amino-alquilo Ci-8 o (alquil C^-carbonil, alquil C1-8)amino-alquilo Ci-s; R6 es cicle-alquil Ca- -amino-alquilo Ci-8, (cicloalquil C3-i4,alquil Ci.8)amino-alquilo Ci-8, cicloalquil C3-i4-alquil Ci-8-amino-alquilo Ci-8, arilo, aril-amino, (aril, alquil Ci-8)amino, aril-amino-alquilo Ci-8, aril-alquil Ci-8-amino-alquilo Ci-8l (aril-alquil d-s.alquil Ci-8)amino-alquilo C1-8, (aril-alquil Ci-8)2-amino-alquilo Ci.8) heteroarilo, heteroaril-alquil Ci-8-amino-alquilo Ci-8, (heteroaril-alquil C1-8, alquil Ci-8)amino-alquilo C1-8, heterociclilo, heterociclil-alquilo Ci-s, heterociclil-amino-alquilo C1-8, (heterociclil, alquil C1-8)amino-alquilo Ci_8, (heterociclil, cicloalquil C^ -alquil Ci-8)amino-alquilo Ci-8, heterociclil-alquil C1-8-amino-alquil Ci-8 or (heterociclil-oxi-alquil Ci.8,alquil Ci.8)amino; donde cada instancia de heterociclilo es opcionalmente sustituida por uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de R7; y donde cada instancia de cicloalquilo 03.14, arilo y heteroarilo es opcionalmente sustituida por uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de R8; R7 es azida, halógeno, hidroxilo, oxo, ciano, alquilo Ci.8, halo-alquilo Ci-e, hidroxil-alquilo Ci-8, alcoxi Ci.8-alquilo Ci-3, alcoxi Ci-s, carboxilo, alquil Ci-8-carbonilo, alcoxi Ci.8-carbonilo, amino, alquil Ci-8-amino, (alquil Ci-8)2-amino, amino-alquilo Ci-8, alquil Ci^-amino-alquilo C1-8, (alquil Ci-8)2-amino-alquilo Ci-8, [(alquil Ci.8)2-amino-alquil Ci.8lalquil Ci-8]amino-alquil Ci-ß (alquil Ci-8)2-amino-carbonilo, alquil Ci-8-carbonil-amino, (carboxil-alquil Ci-8,alquil C -8)amino-carbonil-am¡no, cicloalquilo C3-H, cicloalquil C3-14-amino, arilo, aril-alquilo Ci-8, aril-amino, (aril.alquil C1-8)amino, aril-alquil Ci-8-amino, (aril-alquil C1-8,alquil Ci-8)amino, (aril-alquil C1-8)2-amino, aril-alquil Ci-e-amino-alquilo C1-8, (aril-alquil Ci-8,alquil Ci-8)amino-alquilo C -8, (aril-alquil Ci-a)2-amino-alquilo Ci-8, aril-amino-alquilo C1-8l aril-alcoxi C1-8, aril-alcoxi Ci-8-carbonil-amino, heteroarilo, heteroaril-alquil C -8-amino-alquilo Ci-8, heterociclilo, heterociclil-alquilo Ci-8, heterociclil-amino-alquilo 01-8 o heterociclil-oxi; donde cada instancia de cicloalquilo 03.1 es opcionalmente sustituida por un sustituyente seleccionado de Rg; donde cada instancia de arilo es opcionalmente sustituida por un sustituyente seleccionado de Ri0; y donde cada instancia de heterociclilo y heteroarilo es opcionalmente sustituida por un sustituyente seleccionado de Rn; R8 es alquilo Ci-8; R9 es amino, (alquil Ci.e)2-amino o aril-alquil Ci-8-amino; R 0 es halógeno; y Rn es alquilo C-1-8.
  4. 4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque: R2 es alquilo C1.8 seleccionado entre metilo, etilo, propilo o isopropilo; hidroxil-alquilo Ci-8 seleccionado entre hidroxil-metilo, hidroxil-etilo o hidroxil-propilo; formil-alquilo Ci-8 seleccionado entre formilmetilo, formiletilo o formilpropilo; cicloalquilo C3- 4 seleccionado entre ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciciohexilo; arilo seleccionado de fenilo; y aril-alquilo seleccionado de bencilo; R3 es alcoxi Ci-8 seleccionado entre metoxi, etoxi, propoxi o isopropoxi; o alquil C1-8-S02-amino seleccionado entre metil-S02-amino, etil-S02-amino, propil-S02-amino o isopropil-S02-amino; y R es alquilo C-i-8 seleccionado entre metilo, etilo, propilo o isopropilo.
  5. 5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R6 es cicloalquil C3- 4-amino-alquilo Ci-8, donde el cicloalquilo C3-i4 se selecciona entre ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo; (cicloalquil C3-i4, alquil Ci.8)amino-alquilo C1-8, donde el cicloalquilo C3-14 se selecciona entre ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo; cicloalquil C3-i4-alqu¡l C -8-amino-alquilo Ci-8, donde el cicloalquilo C3-i4 se selecciona entre ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo; arilo, donde el arilo se selecciona de fenilo; aril-alcoxi Ci-8, donde el arilo se selecciona de fenilo; aril-amino, donde el arilo se selecciona de fenilo; (aril, alquil C1-8)amino, donde el arilo se selecciona de fenilo; aril-amino-alquilo Ci-8, donde el arilo se selecciona de fenilo; aril-alquil Ci-e-amino-alquilo C1-8, donde el arilo se selecciona de fenilo; (aril-alquil Ci-e.alquil Ci-s)amino-alquilo Ci-8l donde el arilo se selecciona de fenilo; (aril-alquil C -8)2-amino-alquilo Ci-8, donde el arilo se selecciona de fenilo; heteroarilo, donde el heteroarilo se selecciona entre pirrolilo, tiazolilo, 1 H-1 ,2,3-triazolilo, 1 H-tetrazolilo, 2H-tetrazolilo, imidazolilo o piridinilo; heteroaril-alquil Ci_8-amino-alquilo C1-8, donde el heteroarilo se selecciona entre piridin-2-ilo, piridin-3-ilo o piridin-4-ilo; (heteroaril-alquil Ci-8,alquil Ci-e)amino-alquilo Ci-8, donde el heteroarilo se selecciona entre piridin-3-ilo o piridin-4-ilo; heterociclilo, donde el heterociclilo se selecciona entre azetidinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, 1 ,4-diazepanilo, 1 ,3-dioxolanilo, 2,5-dihidro-1 H-pirrolilo, dihidro-1 H-imidazolilo, 1 ,4,5,6-tetrahidropirimidinilo, 1 ,2,3,6- tetrahidropiridinilo, tetrahidro-2H-p¡ran¡lo, 3,4-d¡h¡droisoquinolin-(1 H)-ilo, 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, hexahidropirrolo[3,4-b][1.4]oxazin-(2H)-ilo, (4aR,7aS)-hexahidropirrolo[3,4-b][1.4]oxazin-(4aH)-ilo, (cis)-octahidrocyclopenta[c]pirrolilo, hexahidropirrolo[3,4-b]pirrol-(1H)-¡lo, (3aR,6aR)-hexahidropirrolo[3,4-b]pirrol-(1 H)-¡lo, (3aR,6aS)-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-(1 H)-¡lo, 5H-pirrolo[3,4-b]pir¡din-(7H)-ilo, 5,7-dih¡dro-6H-pirrolo[3,4-b]piridinilo, tetrahidro-1H-p¡rrolo[3,4-b]piridin-(2H,7H,7aH)-ilo, hexahidro-1 H-pirrolo[3,4-b]piridin-(2H)-ilo, (4aR,7aR)-hexahidro-1H-pirrolo[3,4-b]piridin-(2H)-ilo, octahidro-6H-pirrolo[3,4-b]piridinilo, (3aR,6aR)-hexahidrociclopenta[c]pirrol-(1 H)-ilo, (3aR,4R,6aS)-hexahidrociclopenta[c]pirrol-(1 H)-ilo, (3aR,4S,6aS)-hexahidrociclopenta[c]pirrol-(1H)-ilo, (3aR,5r,6aS)-hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-ilo, 1 ,3-dihidro-2H-isoindolilo, octah¡dro-2H-iso¡ndolilo, (3aS)-1 ,3,3a A5,6-hexahidro-2H-isoindolilo, (3aR,4R,7aS)-1 H-isoindol-ß?^?^?,d?,d?^?^????, (3aR,7aS)-octahidro-2H-isoindolilo, (3aR,4R,7aS)-octahidro-2H-isoindolilo, (3aR,4S,7aS)-octahidro-2H-isoindolilo, 2.5- diazabiciclo[2.2.1]heptanilo, 2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-enilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, (1R,5S,6s)-3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, (cis,cis)-3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, 3,6-diazabiciclo[3.1.0]hexanilo, (1S,5R,6R)-3-azabiciclo[3.2.0]heptanilo, (1S,5R,6S)-3-azabiciclo[3.2.0]heptanilo, 5-azaspiro[2.4]heptanilo, 2,6-diazaspiro[3.3]heptanilo, 2,5-diazaspiro[3.4]octanilo, 2.6- diazaspiro[3.4]octanilo, 2,7-diazaspiro[3.5]nonanilo, 2,7-diazaspiro[4.4]nonanilo, 2-azaspiro[4.5]decanilo o 2,8-diazaspiro[4.5]decanilo; Heterociclilo-alquilo d-8, donde el heterociclilo se selecciona entre azetidinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, 1 ,4-diazepanilo, 1 ,3-dioxolanilo, 2,5-d¡h¡dro-1 H-pirrolilo, dihidro-1 H-imidazolilo, 1 ,4,5,6-tetrahidropirimidinilo, 1 ,2,3,6-tetrahidropiridinilo, tetrahidro-2H-piranilo, 3,4-dihidroisoqu¡nolin-(1 H)-ilo, 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, hexahidropirrolo[3,4-b][1.4]oxaz¡n-(2H)-ilo, (4aR,7aS)-hexahidrop¡rrolo[3,4-b][1.4]oxazin-(4aH)-ilo, (cis)-octahidrocyclopenta[c]pirrolilo, hexahidropirrolo[3,4-b]pirrol-(1H)-ilo, (3aR,6aR)-hexahidropirrolo[3,4-b]pirrol-(1 H)-ilo, (3aR,6aS)-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-(1H)-¡lo, 5H-pirrolo[3,4-b]piridin-(7H)-ilo, 5,7-dihidro-6H-pirrolo[3,4-b]piridinilo, tetrahidro-1 H-pirrolo[3,4-b]piridin-(2H,7H,7aH)-ilo, hexahidro-1 H-pirrolo[3,4-b]piridin-(2H)-ilo, (4aR,7aR)-hexahidro-1H-pirrolo[3,4-b]piridin-(2H)-ilo, octahidro-6H-pirrolo[3,4-b]piridinilo, (3aR,6aR)-hexahidrociclopenta[c]pirrol-(1 H)-ilo, (3aR,4R,6aS)-hexahidrociclopenta[c]pirrol-(1 H)-ilo, (3aR,4S,6aS)-hexahidroc¡clopenta[c]pirrol-(1 H)-ilo, (3aR,5r,6aS)-hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1 H)-ilo, 1 ,3-dihidro-2H-isoindolilo, octahidro-2H-isoindolilo, (3aS)-1 ,3,3a,4,5,6-hexahidro-2H-isoindolilo, (3aR,4R,7aS)-1 H-isoindol- (3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)-ilo, (3aR,7aS)-octahidro-2H-isoindolilo, (3aR,4R,7aS)-octahidro-2H-isoindolilo, (3aR,4S,7aS)-octahidro-2H-isoindolilo, 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptanilo, 2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-enilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, (1 R,5S,6s)-3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, (cis,cis)-3-azabiciclo[3.1.OJhexanilo, 3,6-diazabiciclo[3.1.0]hexanilo, (1 S,5R,6R)-3-azabiciclo[3.2.0]heptanilo, (1 S,5R,6S)-3-azabiciclo[3.2.0]heptanilo, 5- azaspiro[2.4]heptan¡lo, 2,6-diazaspiro[3.3]heptanilo, 2,5-d¡azaspiro[3.4]octanilo, 2,6-diazaspiro[3.4]octanilo, 2,7-diazaspiro[3.5]nonanilo, 2,7-diazaspiro[4.4]nonanilo, 2-azaspiro[4.5]decanilo o 2,8-d¡azaspiro[4.5]decanilo; heterociclil-amino-alquilo Ci-8, donde el heterociclilo se selecciona entre azetidin-1-ilo o piperidin-4-ilo; (heterociclil, alquil Ci-8)amino-alquilo Ci-ß, donde el heterociclilo se selecciona entre piperidin-3-ilo o piperidin-4-ilo; (heterociclil.cicloalquil C3-i4-alquil Ci^amino-alquilo Ci-e, donde el heterociclilo se selecciona entre piperidin 3 ilo o piperidin 4 ilo; heterociclil-alquil Ci-8-amino-alquilo Ci-e, donde el heterociclilo se selecciona entre pirrolidin-2-ilo, piperidin-2-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo o tetrahidro-2H-piran-4-ilo; y (heterociclil-oxi-alquil Ci_8,alquil C1-8)amino seleccionado de tetrahidro-2H-piran-2-il-oxi-alquil C1-8,alquil d^amino.
  6. 6.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R6 es heteroarilo, donde el heteroarilo se selecciona de piridinilo; y heterociclilo seleccionado en cada instancia, cuando está presente, entre azetidinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, 1 ,4-diazepanilo, ,3-dioxolanilo, 2,5-dihidro-1 H-pirrolilo, dihidro-1 H-imidazolilo, 1 ,4,5,6-tetrahidropirimidinilo, 1 ,2,3,6-tetrahidropiridinilo, tetrahidro-2H-piranilo, indolinilo, 2,3-dihidrobenzo[d]oxazolilo, 3,4-dihidro-2H-benzo[b][1.4]oxazinilo, 3,4-dihidroisoquinolin-(1 H)-ilo, 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, 1 ,2,3,4-tetrahidroquinoxalinilo, hexahidropirrolo[3,4-b][1.4]oxazin-(2H)-ilo, (4aR,7aS)-hexahidropirrolo[3,4-b][1.4]oxazin-(4aH)-ilo, 3,4-dihidro-2H-pirido[3,2- b][1.4]oxazinilo, (cis)-octahidrociclopenta[c]pirrolilo, hexahidropirrolo[3,4-b]pirrol-(1H)-ilo, (3aR,6aR)-hexahidropirrolo[3,4-b]pirrol-(1 H)-ilo, (3aR,6aS)-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-(1 H)-No, 5H-pirrolo[3,4-b]piridin-(7H)-ilo, 5,7-dihidro-6H-pirrolo[3,4-b]piridinilo, tetrahidro-1H-pirrolo[3,4-b]piridin-(2H,7H,7aH)-ilo, hexahidro-1 H-pirrolo[3,4-b]piridin-(2H)-ilo, (4aR,7aR)-hexahidro-1H-pirrolo[3,4-b]piridin-(2H)-ilo, octahidro-6H-pirrolo[3,4-b]piridinilo, 2,3,4,9-tetrahidro-l H-carbazolilo, 1 ,2,3,4-tetrahidropirazino[1 ,2-a]indolilo, 2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indolilo, (3aR,6aR)-hexahidrociclopenta[c]pirrol-(1 H)-ilo, (3aR,4R,6aS)-hexahidrociclopenta[c]pirrol-(1 H)-ilo, (3aR.4S.6aS)-hexahidrociclopenta[c]pirrol-(1 H)-ilo, (3aR,5r,6aS)-hexahidrociclopenta[c]pirrol-(1H)-ilo, 1,3-dihidro-2H-isoindolilo, octahidro-21-l-isoindolilo, (3aS)-1 ,3,38,4,5,6-hexahidro-2H-isoindolilo, (3aR,4R,7aS)-1 H-isoindol- (3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)-ilo, (3aR,7aS)-octahidro-2H-isoindolilo, (3aR,4R,7aS)-octahidro-2H-isoindolilo, (3aR,4S,7aS)-octahidro-2H-isoindolilo, 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptanilo, 2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-enilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, (1R,5S,6s)-3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, (cis,cis)-3-azabiciclo[3.1.OJhexanilo, 3,6-diazabiciclo[3.1.0]hexanilo, (1 S,5R,6R)-3-azabiciclo[3.2.0]heptanilo, (1 S,5R,6S)-3-azabiciclo[3.2.0]heptanilo, 5-azaspiro[2.4]heptanilo, 2,6-diazaspiro[3.3]heptanilo, 2,5-diazaspiro[3.4]octanilo, 2,6-diazaspiro[3.4]octanilo, 2,7-diazaspiro[3.5]nonanilo, 2,7-diazaspiro[4.4]nonanilo, 2-azaspiro[4.5]decanilo o 2,8-diazaspiro[4.5]decanilo.
  7. 7 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R6 es heteroarilo seleccionado en cada instancia, cuando está presente, entre piridin-2-ilo, piridin-3-ilo o piridin-4-ilo; heterociclilo seleccionado en cada instancia, cuando está presente, entre azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, tetrahidrofuran-2-ilo, piperidin-1-ilo, piperidin-2-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, piperazin-1-ilo, piperazin-2-ilo, morfolin-4-ilo, 1 ,4-diazepan-1-ilo, 1 ,3-dioxolan-2-ilo, dihidro-1 H-imidazol-2-ilo, 1 ,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-ilo, 1 ,2,3,6-tetrahidropiridin-4-ilo, tetrahidro-2H-piran-2-ilo, tetrahidro-2H-piran-4-ilo, 3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-ilo, 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-l -ilo, 5H-pirrolo[3,4-b]piridin-6(7H)-ilo, tetrahidro-1 H-pirrolo[3,4-b]p¡ridin-6(2H,7H,7aH)-ilo, (3aR,4R,6aS)-hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1 H)-ilo, (3aR,4R,7aS)-1 H-isoindol- 2(3H,3aH,4H,5H16H,7H17aH)-iloI 2,5-diazabiciclo{2.2.1]heptan-2-ilo, (1 R,5S,6s)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-ilo o (1R,5S,6s)-3-azabiciclo[3.1.0Jhexan-6-ilo.
  8. 8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R7 es cicloalquilo 03.14, donde el cicloalquilo C3-14 se selecciona entre ciclopropilo o ciclobutilo; cicloalquil C3-i4-amino, donde el cicloalquilo C3.14 se selecciona de ciclopropilo; arilo, donde el arilo se selecciona de fenilo; aril-alquilo C1-8, donde el arilo se selecciona de fenilo; aril-amino, donde el arilo se selecciona de fenilo; (aril, alquil examino, donde el arilo se selecciona de fenilo; aril-alquil Ci-8-amino, donde el arilo se selecciona de fenilo; (aril-alquil Ci-e, alquil Ci-8)amino, donde el arilo se selecciona de fenilo; (aril-alquil Ci-8)2-amino, donde el arilo se selecciona de fenilo; aril-alquil Ci-s-amino-alquilo Ci-s, donde el arilo se selecciona de fenilo; (aril-alquil Ci-8,alquil Ci-8)amino-alquilo C1-8, donde el arilo se selecciona de fenilo; (aril-alquil Ci-8)2-amino-alquilo Ci-8, donde el arilo se selecciona de fenilo; aril-amino-alquilo Ci-8l donde el arilo se selecciona de fenilo; aril-alcoxi Ci-8, donde el arilo se selecciona de fenilo; aril-alcoxi Ci-8-carbon¡l-amino, donde el arilo se selecciona de fenilo; heteroarilo, donde el heteroahlo se selecciona entre piridin-2-ilo, piridin-4-ilo, tiazol-2-ilo o 1H-1 ,2,3-triazol-1-ilo; heteroaril-alquil Ci-e-amino-alquilo C-i-8, donde el heteroarilo se selecciona entre piridin-2-ilo, piridin-3-ilo o piridin-4-ilo; heterociclilo, donde el heterociclilo se selecciona entre pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo o morfolin-4-ilo; heterociclil-alquilo Ci-e, donde el heterociclilo se selecciona entre pirrolidin-1-ilo; heterociclil-amino-alquilo C1-8, donde el heterociclilo se selecciona entre (1R,5S,6s)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-6-ilo; y heterociclil-oxi, donde el heterociclilo se selecciona entre tetrahidro-2H-piran-2-il-oxi.
  9. 9.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesto, o alguna de sus formas, se selecciona entre: ácido 5-etil-6-(1-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3- carboxílico ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(1-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-6-(4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1.4]oxazin-7-il)-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1.4]oxazin-7-il)-2-oxo-1 ,2-d¡hidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-6-(1 -metilindolin-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(1-metilindolin-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-6-(1 -metil-1 H-indol-6-il)-2-oxo-1 ,2-dih¡dropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(1 -metil-1 H-indol-6-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-6-(1 -etil-1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-6-(1 -etil-1 H-indol-5-il)-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(3-metil-2-oxo-2 ,3-dihid robenzo[d]oxazol-6-i l)-2-oxo- 1 , 2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(2-metilbenzo[d]oxazol-6-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-6-(1 -metil-1 H-indol-3-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(1 -metil-1 H-indol-3-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-2-oxo-6-(2-fenilbenzo[d]oxazol-6-il)-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-4-hidroxi-2-oxo-6-(2-fenilbenzo[d]oxazol-6-il)-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 6-(2-(d¡metilamino)benzo[d]oxazol-6-il)-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 6-(2-(dimetilamino)benzo[d]oxazol-6-il)-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-2-oxo-6-(quinolin-6-il)-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-4-hidroxi-2-oxo-6-(quinolin-6-il)-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-6-(1-metil-1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(1 -metil-1 H-indol-5-il)-2-oxo-í ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-6-(1-(2-hidroxietil)-1H-indol-5-il)-2-oxo-1,2-dihidropiridi carboxílico ácido 5-eti l-4-hidroxi-6-( 1 -(2-h id roxietii)- 1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 , 2-d ihidropiridin-3-carboxílico ácido 6-(1-((1 ,3-dioxolan-2-il)metil)-1 H-indol-5-il)-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 6-(1-((1 ,3-dioxolan-2-il)metil)-1 H-indol-5-il)-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-6-(9-metil-2,3,4,9-tetrahidro-1 H-carbazol-6-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(9-metil-2,3,4,9-tetrahidro-1 H-carbazol-6-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-et¡l-2-oxo-6-(1 ,2,3-trimetil-1 H-indol-5-il)-1 ,2-dih¡dropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-4-hidroxi-2-oxo-6-(1 ,2,3-trimetil-l H-indol-5-il)-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-6-(1-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxilico ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(1-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-isopropil-6-(1-metil-1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 4-hidroxi-5-isopropil-6-(1 -metil-1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-ciclopropil-6-(1 -metil-1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-ciclopropil-4-hidroxi-6-(1 -metil-1 H-indol-5-il)-2-oxo- ,2-dih¡dropiridin-3-carboxílico ácido 6-(1 ,2-dimetil-1 H-indol-5-il)-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 6-(1 ,2-dimetil-1H-indol-5-il)-5-etil-4-hidroxi-2-oxo- ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-eti l-6-(2-(h id roximeti I)- 1 -metil-1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(2-(hidroximetil)-1 -metil-1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-6-(1 -metil-1 H-indazol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(1 -metil-1 H-indazol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-6-(3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-6-(1-metil-1 H-benzo[d]imidazol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-(5-carboxi-3-etil-6-oxo-1.6-dihidropiridin-2-il)-1-metil-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxílico ácido 5-etil-2-oxo-6-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 6-(1 ,4-dimetil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-6-il)-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-2-oxo-^-(quinoxalin-6-il)-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-6-(4-metil-3,4-dih¡dro-2H-pirido[3I2-b][1.4]oxazin-7-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 6-(3-ciano-1-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-2-oxo-6-(1 ,2,3,4-tetrahidropirazino[1 ,2-a]indol-8-il)-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido (R)-5-etil-6-(1 -metil-2-(1 -metilpirrolidin-2-il)-1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 6-(3-ciano-1-metil-1 H-indol-5-il)-5-etil-2-oxo-1 ,2-d¡hidropiridin-3-carboxílico ácido 6-(3-carbamoil-1-metil-1 H-indol-5-il)-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 6-(3-(aminometil)-1 -metil-1 H-indol-5-il)-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 6-(3-((d¡metilamino)met¡l)-1 -metil-1 H-indol-5-il)-5-etil-2-oxo- ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 6-(3-((dietilamino)metil)-1 -metil-1 H-indol-5-il)-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 6-(3-((dibéncilamino)metil)-1 -metil-1 H-indol-5-il)-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etíl-6-(1 -met¡l-2-(p¡rrolidin-1 -ilmetil)-1 H-p¡rrolo[3,2-b]piridin-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 6-(2-(4,5-dihidro-1 H-imidazol-2-il)-1 -metil-1 H-indol-5-il)-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-6-(1-metil-2-(1 ,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il)-1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridjn-3-carboxílico ácido 6-(2-(2-(dimetilamino)propan-2-il)-1 -metil-1 H-indol-5-il)-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-6-(1-metil-2-(2-(pirrolidin-1-il)propan-2-il)-1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 6-(1.6-dimetil-2-(pirrolidin-1-ilmetil)-1 H-indol-5-il)-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 6-(1.6-d¡metil-2-(piperidin-1 -ilmetil)-1 H-indol-5-il)-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 6-(6-cloro-1-metil-2-(morfolinometil)-1 H-indol-5-il)-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 6-(6-cloro-2-((dietilamino)metil)-1 -metil-1 H-indol-5-il)-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 6-(6-cloro-2-((dimetilamino)metil)-1 -metil-1 H-indol-5-il)-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 6-(1.6-dimetil-2-(morfolinometil)-1 H-indol-5-il)-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 6-(2-((dietilamino)metil)-1.6-dimetil-1 H-indol-5-il)-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 6-(2-((dimetilamino)metil)-1.6-dimetil-1 H-indol-5-il)-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-6-(7-fluoro-1-metil-2-(pirrolidin-1-ilmetil)-1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-6-(7-fluoro-1-metil-2-(morfolinometil)-1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 6-( ,7-dimetil-2-(p¡rrolidin-1-ilmetil)-1 H-indol-5-il)-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 6-(1 ,7-dimetil-2-(piperidin-1-ilmetil)-1 H-indol-5-il)-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 6-(2-((dietilamino)metil)-7-fluoro-1 -metil-1 H-indol-5-il)-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-6-(7-fluoro-1-metil-2-(piperidin-1-ilmetil)-1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-rcarboxílico ácido 6-(1 ,7-dimetil-2-(morfolinometil)-1 H-indol-5-il)-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 6-(2-((dietilamino)metil)-1 ,7-dimetil-1 H-indol-5-il)-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 6-(2-((dimetilamino)metil)-1 ,7-dimetil-1H-indol-5-il)-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 6-(2-((dimetilamino)metil)-7-fluoro-1-metil-1 H-indol-5-il)-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-6-(6-metoxi-1-metil-2-(pirrolidin-1-ilmetil)-1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-6-(6-metoxi-1-metil-2-(morfolinometil)-1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 6-(2-(azetidin-1 -i!metil)-1 -metil-1 H-indol-5-il)-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3,4-dicarboxílico ácido 5^til-6-(1-metil-2-(pirrolidin-1-ilmetil)-1H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3,4-dicarboxílico ácido 6-(2-((dimetilamino)metil)-1 -metil-1 H-indol-5-il)-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3,4-dicarboxílico ácido 5-etil-6-(1 -metil-2-((metilamino)metil)-1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-d ¡h idropirid in-3-ca rboxí I ico ácido 6-(2-((terc-butilamino)metil)-1-metil-1 H-indol-5-il)-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 6-(2-((bencilamino)metil)-1-metil-1 H-indol-5-il)-5-etil-2-oxo- ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-6-(1-metil-2-((2-fenilpropan-2-ilamino)metil)-1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido (f?)-5-etil-6-(1-met¡l-2-((1-fenilet¡lamino)metil)-1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido (S)-5-etil-6-(1 -metil-2-((1 -feniletilamino)metil)-1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido (R)-5-etil-6-(1 -metil-2-((1 -fenilpropilamino)metil)-1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido (S)-5-etil-6-(1 -metil-2-((1 -fenilpropilamino)metil)-1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-6-(1 -metil-2-((piridin-2-ilmetilamino)metil)-1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 6-(2-((bencil(metil)amino)metil)-1-metil-1 H-indol-5-il)-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 6-(2-((dimetilamino)metil)-1-metil-1 H-indol-5-il)-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 6-(2-((dietilamino)metil)-1-metil-1 H-indol-5-il)-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-6-(1-metil-2-(pirrolidin-1-ilmetil)-1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-6-(2-((3-hidroxipirrol¡din-1-il)metil)-1-metil-1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido (S)-6-(2-((3-aminopirrolidin-1-il)metil)-1-metil-1 H-indol-5-il)-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-6-(1 -metil-2-((3-(metilamino)pirrolidin-1 -il)metil)-1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 6-(2-((3-(dimetilamino)pirrolidin-1 -il)metil)-1 -metil-1 H-indol-5-il)-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido (f?)-5-etil-6-(2-((3-fluoropirrolidin-1 -il)metil)-1 -metil-1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropir¡din-3-carboxílico ácido 5-etil-6-(1-metil-2-((2-metilpirrolidin-1-il)metil)-1 H-indol-5-il)-2-ox d i h id ropi rid i ?-3-carboxí I ico ácido 5-etil-6-(1 -metil-2-((2-fenilpirrolidin-1 -il)metil)-1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido (R)-5-etil-6-(2-((2-(hidroximetil)pirrolidin-1 -il)metil)-1 -metil-1 H-indol-5-il)-2-0X0-1 , 2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-6-(1-metil-2-(piperidin-1-ilmetil)-1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 6-(2-((3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il)metil)-1 -metil-1 H-indol-5-il)-5-etil-2-oxo-1 , 2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 6-(2-((5H-pirrolo[3,4-b]piridin-6(7H)-il)metil)-1 -metil-1 H-indol-5-il)-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-6-(1-metil-2-((tetrahidro-1 H-pirrolo[3^-b]piridin-6(2H,7H,7aH)-il)metil)-1 H-indol-5-iI)-2-oxo-1 ,2-dihidrop¡ridin-3-carboxílico ácido 5-etil-6-(1-metil-2-(morfol¡nometil)-1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin- 3-carboxílico ácido 6-(2-((cis-2,6-dimetilmorfolino)metil)-1 -metil-1 H-indol-5-il)-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-6-(1 -metil-2-(piperazin-1 -ilmetil)-1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-6-(1-metil-2-((4-metilpiperazin-1^il)metil)-1H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-6-(2-((4-isopropilpiperazin-1 -il)metil)-1 -metil-1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 6-(2-(2,5-diazabiciclo[2.2.1 ]heptan-2-ilmetil)-1 -metil-1 H-indol-5-il)-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 6-(2-(((1 R,5S,6s)-6-(dibencilamino)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il)metil)-1 -metil-1 H-indol-5-il)-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidrop¡ridin-3-carboxílico ácido 6-(2-((4-acetilpiperazin-1 -il)metil)-1 -metil-1 H-indol-5-il)-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-6-(1-metil-2-((N-metilacetamido)metil)-1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 6-(2-(((3aR,4R,7aS)-4-(bencil(metil)amino)-1 H-isoindol- 2(3H,3aH^H,5H,6H7H7aH)-il)metil)-1-metil-1H-¡ndol-5-il)-5-etil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 6-(2-(((3aR,4R,6aS)-4-(dimetilamino)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)metil)-1-metil-1 H-indol-5-il)-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxíN ácido 5-etil-6-(1-metil-2-(((3aR,4R,7aS)-4-(metilamino)-1 H-isoindol-2(3HI3aH,4H,5H,6H H aH)-il)metil)-1H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 6-(2-(((3aR,4R,7aS)-4-(dimetilamino)-1 H-isoindol- 2(3H,3aHl4H,5H,6H7H7aH)-il)metil)-1-metil-1 H-indol-5-il)-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 6-(2-(aminometil)-1 -metil-1 H-indol-5-il)-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-2-oxo-6-(1-(pirrolidin-1-il)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-7-¡l)-1 ,2 dihidropiridin-3-carboxílico ácido 6-(1-(dimetilamino)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1 ,2-a]indol-7-¡l)-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 6-(1-(3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1 ,2-a]indol-7-il)-5-etil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-2-oxo-6-(1 -(piperidin-1 -il)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-7-il)-1 ,2 dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-6-(1-morfolino-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-7-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-6-(1-metil-2-(1-(pirrolid¡n-1-¡l)etil)-1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-6-(4-fluoro-1-metil-2-(pirrolidin-1-ilmetil)-1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-d ih id ropirid in-3-ca rboxíl ico ácido 5-etil-6-(1-metil-2-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-6-(1-metil-2-(2-(piperidin-1-il)etil)-1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 6-(2-(2-(dimetilamino)etil)-1 -metil-1 H-¡ndol-5-il)-5-et¡l-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-6-(1-metil-2-(2-morfolinoetil)-1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(1 -metil-2-(pirrolidin-1-ilmetil)-1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropir¡din-3-carboxílico ácido 5-etil-6-(2-((etilamino)metil)-1 -metil-1 H-indol-5-il)-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 6-(2-((dimetilamino)metil)-1 -metil-1 H-indol-5-¡l)-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 6-(2-((dietilamino)metil)-1 -metil-1 H-indol-5-il)-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-eti l-4-h id roxi-6-( 1 -metil-2-(morfolinometil)-1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(1 -metil-2-((4-metilpiperazin-1 -il)metil)-1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(1-met¡l-2-(((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)metil)-1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(1-metil-2-(piperazin-1-ilmetil)-1H-¡ndol-5-il)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 6-(2-(((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)metil)-1 -metil-1 H-indol-5-il)-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropirid¡n-3-carboxílico ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(1-metil-2-((2-metilpirrolidin-1-il)metil)-1H-i oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(2-((4-isopropilpiperazin-1 -il)metil)-1 -metil-1 H-indol-5-il)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 6-(2-((4-(acetilpiperazin-1-il)metil)-1 -metil-1 H-indol-5-il)-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 6-(2-((3.3-difluoropirrolidin-1 -il)metil)-1 -metil-1 H-indol-5-il)-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido (R)-5-etil-6-(2-((3-fluoropirrolidin-1 -il)metil)-1 -metil-1 H-indol-5-il)-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(2-((3-hidroxipirrolidin-1 -il)metil)-1 -metil-1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(2-((3-metoxipirrolidin-1 -il)metil)-1 -metil-1 H-indol-5-il)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido (S)-6-(2-((3-aminopirrolidin-1 -il)metil)-1 -metil-1 H-indol-5-il)-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(1 -metil-2-((3-(met¡lamino)p¡rrolidin-1 -il)metil)-1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-d¡hidropiridin-3-carboxílico ácido 6-(2-(2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-¡lmetil)-1 -metil-1 H-indol-5-il)-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxíl¡co ácido 6-(2-((3-(acetamidopirrolidin-1 -il)metil)-1 -metil-1 H-indol-5-il)-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-d¡hidropiridin-3-carboxíl¡co ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(1 -metil-2-((tetrahidro-1 H-pirrolo[3,4-b]piridin-6(2H7H,7aH)-il)metil)-1H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 6-(2-((3-(2-aminopropan-2-il)pirrolidin-1 -il)metil)-1 -metil-1 H-indol-5-il)-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 6-(2-(azetidin-1 -ilmetil)-1 -metil-1 H-indol-5-il)-5-etil-4- idroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(2-((3-hidroxiazetidin-1 -il)metil)-1 -metil-1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 6-(2-((3-(aminoazetidin-1 -il)metil)-1 -metil-1 H-indol-5-il)-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxilico ácido 6-(2-((3-(dimetilamino)azetidin-1-¡l)metil)-1-metil-1H-indol-5-il)-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido (S)-5-etil-4-hidroxi-6-(2-((2-(metoxicarbonil)pirrolidin-1-il)metil)-1-metil-1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 6-(2-((3-(dimetilcarbamoil)pirrolidin-1-il)metil)-1-metil-1 H-indol-5-i 4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropir¡din-3-carboxílico ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(1-metil-2-(piper¡din-1-ilmetil)-1 H-indol-5-il)-2-oxo- ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 6-(2-((terc-butilamino)met¡l)-1 -metil-1 H-indol-5-¡l)-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-6-(2-((3-fluoroazetidin-1 -il)metil)-1 -metil-1 H-indol-5-il)-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 6-(2-((3.3-difluoroazetidin-1-il)metil)-1 -metil-1 H-indol-5-il)-5-etil-4-hidroxi-2-???-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 6-(2-(((1R,5S,6s)-6-(dibencilamino)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il)metil)-1-metil-1 H-indol-5-il)-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dih¡dropiridin-3-carboxílico ácido 6-(2-(((1 R,5S,6s)-6-(dimetilamino)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il)metil)-1 -metil-1 H-indol-5-il)-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 6-(2-(((1R,5S,6s)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-6-ilamino)metil)-1-metil-1H-indol-5-il)-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(2-((isopropilamino)metil)-1 -metil-1 H-indol-5-il)-2-oxo- ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 6-(2-((3-(dimetilamino)pirrolidin-1 -il)metil)-1 -metil-1 H-indol-5-il)-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-6-(2-((2-fluoroetilamino)metil)-1-metil-1 H-indol-5-il)-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-d¡hidropir¡din-3-carboxíl¡co ácido 6-(2-((2-((dimetilamino)metil)pirrolid¡n-1-il)metil)-1-metil-1 H-indol-5-n etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(1-metil-2-((met¡lamino)metil)-1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(1 -metil-2-((2-(metilamino)etilamino)metil)-1 H-indol-5-il)-2-OXO-1, 2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 6-(2-((2-aminoetilamino)metil)-1-metil-1 H-indol-5-il)-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-d¡hidropiridin-3-carboxílico ácido 6-(2-((3-(bencil(metil)amino)azetidin-1 -il)metil)-1 -metil-1 H-indol-5-il)-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 6-(2-((3-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)azetidin-1-il)metil)-1-m indol-5-il)-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxíl¡co ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(1-metil-2-(((1 R,5S,6s)-6-(metilamino)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il)metil)-1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(1-metil-2-((fenilamino)metil)-1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(1-metil-2-((4-m^ oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 6-(2-((4-(dimetilamino)piperidin-1-il)metil)-1-m^ hidroxi^-oxo-l ^-dihidropiridin-S-carboxNico ácido 6-(2-((4,4-difluoropiperidin-1 -il)metil)-1 -metil-1 H-indol-5-il)-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-d¡hidropiridin-3-carboxílico ácido 6-(2-((3-(dimetilamino)piperidin-1 -il)metil)-1 -metil-1 H-indol-5-il)-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 6-(2-(1.4*-bipiperid¡n-r-ilmetil)-1 -metil-1 H-indol-5-il)-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 6-(2-((4-(aminopiperidin-1-il)metil)-1-metil-1 H-indol-5-il)-5-etil-4-hidroxi-2 oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido (S)-6-(2-((3-aminopiperidin-1-il)metil)-1-metil-1 H-indol-5-il)-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-d¡hidropiridin-3-carboxíl¡co ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(2-((4-hidroxip¡peridin-lH'l)metil)-1-metil-1 H-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(2-((3-hidroxipiperidin-1 -il)metil)-1 -metil-1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(1-metil-2-((4-(metilamino)piperidin-l H'l)metil)-1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido (S)-5-etil-4-hidroxi-6-(1-metil-2-((3-(metilamino)piperidin-1-il)metil)-1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-et¡l-4-hidroxi-6-(1-metil-2-((2-(trifluorometil)piperidin-1-il)metil)-1 H^ 5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(2-((2-(2-metoxietil)piperidin-1 -il)metil)-1 -metil-1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxíl¡co ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(2-((2-(3-metoxipropil)piperidin-1 -il)metil)-1 -metil-1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(1-met¡l-2-((metil(piperidin- -il)amino)metil)-1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(1-metil-2-((metil(piper¡din-3-il)am¡no)metil)-1 H-¡ndol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidrop¡ridin-3-carboxílico ácido 5-et¡l-4-hidroxi-6-(1-metil-2-((piperidin-4-il^^ oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxíl¡co ácido 6-(2-(((ciclopropilmetil)(piperidin-4-il)amino)metil)-1 -metil-1 H-indol-5-il)-5-etil-4-hid roxi-2-???- 1 ,2-dihid ropiridi ?-3-carboxílico ácido 6-(2-(((ciclopropilmetil)(piperidin-3-il)amino)metil)-1 -metil-1 H-indol-5-il)-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido (S)-5-etil-4-hidroxi-6-(1 -metil-2-((2-((fenilamino)metil)pirrolidin-1 -il)metil)-1 H-¡ndol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(1 -metil-2-((3-(piridin-2-il)pirrolidin-1 -il)metil)-1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(1 -met¡l-2-((3-(piridin-4-il)pirrolidin-1 -il)metil)-1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 6-(2-((3-(carboxiazetidin-1 -il)metil)-1 -metil-1 H-indol-5-il)-5-etil-4-hidroxi-2 oxo-1 ,2-dihidropirid¡n-3-carboxílico ácido 6-(2-((3-(dimetilcarbamoil)azetidin-1-il)metil)-1-metil-1 H-indol-5-il)-5-etil- 4- hidroxi-2-oxo l ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(2-((3-(hidroximetil)azetid¡n-1-il)metil)-1-metil-1H-ind 5- il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxilico ácido (R)-5-etil-4-hidroxi-6-(1-metil-2-((1.1 ,1-trifluoropropan-2-ilamino)metil)-1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dih¡dropiridin-3-carboxílico ácido (S)-5-etil-4-hidroxi-6-(1-metil-2-((1 ^,1-trifluoropropan-2-¡lamino)metil)-1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 6-(2-((1 ,3-difluoropropan-2-ilamino)metil)-1-metil-1 H-indol-5-il)-5-etil-4-h¡droxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-et¡l-4-hidroxi-6-(1-metil-2-((1-metilciclopropilamino)metil)-1H-indo 2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 6-(2-(((3aR,4R,6aS)-4-aminohexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)metil)-1-metil-1 H-¡ndol-5-il)-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxíli ácido 6-(2-(((3aR,4R,6aS)-4-(dimetilamino)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)metil)-1 -metil-1 H-indol-5-il)-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 6-(2-(((3aR,4R,7aS)-4-(dimetilamino)-1 H-isoindol-2(3H,3aH,4HI5H,6H7H aH)-¡l)metil)-1-metil-1H-indol-5-il)-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 6-(2-(((3aR,4R,7aS)-4-(bencil(metil)amino)-1 H-isoindol-2(3H,3aH,4H,5H,6H7H aH)-il)metil)-1-metil-1 H-indol-5-il)-5-etil-4-h¡droxi-2-oxo- 1 , 2-d i h ¡d rop irid i ?-3-ca rboxíl ico ácido 6-(2-(((3aR,4R,6aS)-4-(dibencilamino)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)metil)-1-metil-1 H-indol-5-il)-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropirid carboxílico ácido 5-etil-4-hidrox¡-6-(1 -metil-2-(((3aR,4R,7aS)-4-(metilamino)-1 H-isoindol- 2(3H,3aH,4H,5H,6H7HI7aH)-il)metil)-1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 6-(2-(((3aR,4R,7aS)-4-(dibencilamino)-1 H-isoindol- 2(3H,3aH,4H,5H,6H HJaH)-il)metil)-1-metil-1 H-indol-5-il)-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido e-^-^aR^R^aSJ-^-amino-I H-isoindol^ il)metil)-1-metil-1 H-indol-5-il)-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 6-(2-(((3aR,5r,6aS)-5-(dimetilamino)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1 H)-il)metil)-1 -metil-1 H-indol-5-il)-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 6-(2-(((3aR,5r,6aS)-5-(dibencilamino)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1 H)-il)metil)-1 -metil-1 H-indol-5-il)-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(1 -metil-2-((4-metilbencilamino)metil)-1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-6-(2-((3-fluorobencilamino)metil)-1 -metil-1 H-indol-5-il)-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxíl¡co ácido 5-etil-6-(2-((2-fluorobencilamino)metil)-1 -metil-1 H-indol-5-il)-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(2-(((2-metoxietil)(metil)amino)metil)-1 -metil-1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 6-(2-((cicloheptilmetilamino)metil)-1 -metil-1 H-indol-5-il)-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 6-(2-((2-(dimetilamino)etilamino)metil)-1 -metil-1 H-indol-5-il)-5-etil-4-h¡droxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 6-(2-(((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)metil)-1 -metil-1 H-indol-5-il)-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-4-hidroxi-2-oxo-6-(1-(pirrolidin-1-il)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-7-il)-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-4-hidroxi-2-oxo-6-(1 ,2,3,4-tetrahidropirazino[1 ,2-a]indol-8-il)-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(1-metil-2-(pirrolidin-3-il)-1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etiW-hidroxi-6-(1-metil-2-(2-(pirrolidin-1-il)propan-2-il)-1H-ind oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 6-(2-(2-(dimetilam¡no)propan-2-il)-1 -metil-1 H-indol-5-il)-5-et¡l-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxilico ácido 5-(4-fluorofenil)-4-hidroxi-6-(1-metil-2-(pirrolidin-1-ilmetil)-1 H-indol-5-i oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 6-(2-((dimetilamino)metil)-1 -metil-1 H-indol-5-il)-5-(4-fluorofenil)-4-hidroxi 2-0X0-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 6-(2-((ciclopropilmetilamino)metil)-1 -metil-1 H-indol-5-il)-5-(4-fluorofenil)-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 6-(2-(azetidin-1 -ilmetil)-1 -metil-1 H-indol-5-¡l)-5-(4-fluorofenil)-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 4-hidroxi-5-meti!-6-(1 -metil-2-(pirrolidin-1 -ilmetil)-1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 6-(2-((dimetilamino)metil)-1 -metil-1 H-indol-5-il)-4-hidroxi-5-metil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 6-(2-((ciclopropilmetilamino)metil)-1 -metil-1 H-indol-5-il)-4-hidroxi-5-metil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 6-(2-(azetidin-1 -ilmetil)-1 -metil-1 H-indol-5-il)-4-hidroxi-5-metil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 4-hidroxi-5-metil-6-(1 -metil-2-((metilamino)metil)-1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 6-(2-((dimetilamino)metil)-1 -metil-1 H-indol-5-il)-4-hidroxi-5-ísopropil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 4-h¡drox¡-5-isopropil-6-(1-metil-2-(pirrolidin-1-ilmetil)-1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 , 2-d ih id rop irid in-3-ca rboxí I ico ácido 6-(2-(azetidin-1 -i!metil)-1 -metil-1 H-¡ndol-5-il)-4-hidroxi-5-¡sopropil-2-oxo-1 ,2-dihidropirid¡n-3-carboxíl¡co ácido 6-(2-((cic opropilmetilamino)metil)-1 -metil-1 H-indol-5-il)-4-hidroxi-5-isopropil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-ciclopropil-6-(2-((dimetilamino)metil)-1 -metil-1 H-indol-5-il)-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-ciclopropil-4-hidroxi-6-(1-metil-2-(pirrolidin-1-ilmetil)-1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 6-(2-(azetidin-1-ilmetil)-1 -metil-1 H-indol-5-il)-5-ciclopropil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dih¡dropiridin-3-carboxílico ácido 5-ciclopropil-6-(2-((ciclopropilmetilamino)metil)-1 -metil-1 H-indol-5-il)-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 6-(2-((dimetilamino)metil)-1 -metil-1 H-indol-5-il)-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 4-hidroxi-6-(1-metil-2-(pirrolidin-1-ilmetil)-1H-indol-5-¡l)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 6-(2-(azetidin-1 -ilmetil)-1 -metil-1 H-indol-5-il)-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 4-amino-5-etil-6-(1-metil-2-(pirrolidin-1-ilmetil)-1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 4-amino-6-(2-((dimetilamino)metil)-1 -metil-1 H-indol-5-il)-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 4-amino-5-etil-6-(1-metil-2-(piperidin-1-ilmetil)-1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 4-amino-6-(2-((3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)metil)-1 -metil-1 H-indol-5-il)-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 6-(2-((butilam¡no)metil)-1 -metil-1 H-indol-5-¡l)-5-etil-4-h¡droxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(1-metil-2-((pentilamino)metil)-1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-6-(2-((hexilamino)metil)-1 -metil-1 H-indol-5-il)-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-6-(2-((heptilamino)metil)-1 -metil-1 H-indol-5-il)-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-4-hidrox¡-6-(1 -metil-2-((octilamino)metil)-1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(1-metil-2-((nonilamino)metil)-1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-alil-6-(2-((dimetilamino)metil)-1 -metil-1 H-indol-5-il)-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 6-(2-((dimetilamino)met¡l)-1 -metil-1 H-indol-5-il)-4-hidroxi-2-oxo-5-propil-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 4-hidroxi-6-(2-((2-metoxietilamino)met¡l)-1 -metil-1 H-indol-5-il)-5-metil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 6-(2-((etilamino)metil)-1 -metil-1 H-indol-5-il)-4-hidroxi-5-metil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 6-(2-((2-aminoetilamino)metil)-1 -metil-1 H-indol-5-il)-4-h¡droxi-5-metil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 4-hidroxi-5-metil-6-(1 -metil-2-((2-(metilamino)etilamino)metil)-1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 6-(2-((2-(dimetilamino)etilamino)metil)-1 -metil-1 H-indol-5-il)-4-hidroxi-5-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 4-hidroxi-6-(2-((1 -metoxipropan-2-ilamino)metil)-1 -metil-1 H-indol-5-il)-5-metil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 6-(2-((sec-butilamino)metil)-1 -metil-1 H-indol-5-il)-4-hidroxi-5-metil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 4-hidroxi-6-(2-((isopropilamino)metil)-1 -metil-1 H-indol-5-il)-5-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 4-hidroxi-6-(2-((1 -hidroxipropan-2-ilamino)metil)-1 -metil-1 H-indol-5-il)-5-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 4-hidroxi-6-(2-((2-hidroxietilamino)metil)-1 -metil-1 H-indol-5-il)-5-metil-2-oxo-1 ,2-d¡hidropiridin-3-carboxílico ácido 6-(2-((terc-butilamino)metil)-1 -metil-1 H-indol-5-il)-4-hidroxi-5-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxíl¡co ácido 4-hidroxi-5-metil-6-(1 -metil-2-((propilamino)metil)-1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 4-hidroxi-6-(2-((isobutilamino)metil)-1 -metil-1 H-indol-5-il)-5-metil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 6-(2-((ciclobutilamino)metil)-1 -metil-1 H-indol-5-il)-4-hidroxi-5-metil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 6-(2-((ciclopropilamino)metil)-1 -metil-1 H-indol-5-il)-4-hidroxi-5-metil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 4-hidroxi-5-metil-6-(1-metil-2-((1-metilciclopropilamino)metil)-1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-d¡hidropiridin-3-carboxílico ácido 6-(2-((dietilamino)metil)-1 -metil-1 H-indol-5-il)-4-hidroxi-5-metil-2-oxo- ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 6-(2-(aminometil)-1 -metil-1 H-indol-5-il)-4-hidroxi-5-metil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 6-(3-ciano-1 -metil-1 H-indol-5-il)-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 6-(3-ciano-1 -metil-2-(pirrolidin-1 -il)-1 H-indol-5-il)-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 6-(3-ciano-2-(dimetilamino)-1 -metil-1 H-indol-5-il)-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 6-(3-ciano-2-metoxi-1 -metil-1 H-indol-5-il)-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 6-(3-cloro-1 -metil-1 H-indol-5-il)-5-etiM-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 6-(benzofuran-5-¡l)-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidrop¡ridin-3-carboxílico ácido 6-(benzofuran-5-il)-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxíl¡co ácido 6-(benzo[b]tiofen-5-il)-5-etil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 6-(benzo[b]tiofen-5-il)-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-6-(3-fluoro-1-metil-2-((metilamino)metil)-1 H-indol-5-il)-4-^ oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxíl¡co ácido 5-etil-6-(2-((etilamino)metil)-3-fluoro-1 -metil-1 H-indol-5-il)-4-hidrox¡-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-6-(3-fluoro-2-((isopropilamino)metil)-1 -metil-1 H-indol-5-il)-4-hidroxi-2-0X0-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 6-(2-((terc-butilamino)metil)-3-fluoro-1 -metil-1 H-indol-5-il)-5-etil-4-hidroxi- 2-0X0-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 6-(4-(benciloxi)-1 -metil-1 H-indol-5-il)-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 6-(4-(béncilox¡)-1 -metil-1 H-indol-5-il)-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(4-h¡droxi-1-metil-1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin- 3- carboxílico ácido 4-hidroxi-6-(1 -metil-1 H-indol-5-il)-2-oxo-5-vinil-1 ,2.5,6-tetradihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-cloro-4-hidroxi-6-(1 -metil-1 H-indol-5-il)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 4-hidroxi-5-metox¡-6-(1 -metil-1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 4-hidroxi-5-etoxi-6-(1 -metil-1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(6-metoxi-1 H-indol-2-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-6-(5-fluoro-1 H-indol-2-il)-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-6-(5-etil-1 H-indol-2-il)-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-6-(6-etil-1 H-indol-2-il)-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-4-hidroxi-2-oxo-6-(5-propil-1 H-indol-2-il)-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-4-hidroxi-2-oxo-6-(6-propil-1 H-indol-2-il)-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-6-(5-fluoro-6-metil-1 H-indol-2-il)-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 6-(5-etil-1 H-indol-2-il)-4-hidroxi-5-metil-2-oxo-1 ,2-dih¡dropiridin-3-carboxílico ácido 6-(6-etil-1 H-indol-2-il)-4-hidroxi-5-met¡l-2-oxo-1 ,2-d¡h¡dropiridin-3-carboxílico ácido 6-(5-fluoro-6-metil-1 H-indol-2-il)-4-hidroxi-5-metil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(2-met¡l-2H-indazol-6-il)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(1 -metil-1 H-indazol-6-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(1 H-indazol-6-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropirid¡n-3-carboxílico ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(1 H-¡ndazol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etiW-hidroxi-6-(2-metil-2H-indazol-5-il)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 4-hidroxi-5-metil-6-(1 -metil-1 H-indazol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 4-hidroxi-5-metil-6-(2-metil-2H-indazol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 4-hidroxi-5-metil-6-(1 -metil-1 H-indazol-6-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 4-hidroxi-5-metil-6-(2-met¡l-2H-indazol-6-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 4-hidroxi-6-(1 H-indazol-5-il)-5-metil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 4-hidroxi-6-(1 H-indazol-6-il)-5-metil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(imidazo[1 ,2-a]piridin-2-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 6-(4-(dimetilam¡no)-6-metilpirazolo[1.5-a]pirazin-2-il)-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-4-h¡droxi-6-(6-metil-4-(pirrolidin-1-il)pirazolo[1.5-a]pirazin-2-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(1 -metil-1 H-indol-4-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 4-hidroxi-5-metil-6-(1 -metil-1 H-indol-4-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(6-metoxi-1 -metil-1 H-indol-2-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-6-(5-fluoro-1 -metil-1 H-indol-2-il)-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-6-(5-etil-1 -metil-1 H-indol-2-il)-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-6-(6-etil-1 -metil-1 H-indol-2-il)-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidrop¡ridin-3-carboxílico ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(1 -metil-5-propil-1 H-indol-2-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(1-metil-6-propil-1 H-indol-2-il)-2-oxo-1 ,2-d¡hidropiridin-3 carboxílico ácido 5-etil-6-(5-fluoro-1.6-dimetil-1 H-indol-2-il)-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-6-(2-(etil(metil)amino)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-7-il)-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxíl¡co ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(2-(metil(propil)amino)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-7-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(1 H-indol-6-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 4-hidroxi-6-(1 H-indol-6-il)-5-met¡l-2-oxo-1 i2-dihidropiridin-3-carboxilico ácido 5-eti I-4- h id roxi-6-( 1 H-indol-5-il)-2-oxo^1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 4-hidroxi-6-(1 H-indol-5-il)-5-metil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 4-hidroxi-5-metil-2-oxo-6-(2-oxoindolin-5-il)-1 ,2-dihidrop¡ridin-3-carboxílico ácido 6-(6-(dimet¡lamino)naftalen-2-il)-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridi carboxílico ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(2-metilindolizin-6-il)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-4-hidroxi-2-oxo-6-(1 H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)-1 ,2-dihidropir¡din-3-carboxilico ácido 4-hidroxi-5-metil-2-oxo-6-(1 H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)-1 ,2-dihidropiridin-3 carboxílico ácido 6-(9H-carbazol-2-¡l)-5-etil-4-hidrox¡-2-oxo-1 ,2-dihidropirid¡n-3-carboxílico ácido 5-etil-4-h¡droxi-2-oxo-6-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-1 ,2-dih¡dropiridin-3-carboxílico ácido 4-hidrox¡-5-metil-2-oxo-6-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-1 ,2-dihidrop¡ridin-3-carboxílico ácido 5-etil-4-hidroxi-2-oxo-6-(1-fenil-1 H-indol-5-il)-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-4-hidroxi-2-oxo-6-(1-(piridin-2-il)-1 H-indol-5-il)-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-4-hidroxi-2-oxo-6-(1-(4-(trifluorometil)fenil)-1 H-indol-5-il)-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-6-(1-(4-fluorofenil)-1 H-indol-5-il)-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-4-hidroxi-2-oxo-6-(1-(3-(pirrolidin-1-il)fenil)-1 H-indol-5-il)-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-4-hidroxi-2-oxo-6-(1-(4-(pirrolidin-1-il)fenil)-1 H-indol-5-il)-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-4-hidroxi-2-oxo-6-(2,3,4,9-tetrahidro-1 H-p¡rido[3,4-b]indol-7-il)-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-4-(hidroxi)-6-(2-metil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-pirido[3,4-b]indol-7-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-6-(2-etil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-pm^ oxo-1 ,2-dih¡dropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-4-hidroxi-2-oxo-6-(2-propil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-pirido[3,4-b]indol- 7-il)-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(2-isopropil-2,3,4,9-tetrahidro-1 H^^ 2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-4-hidroxi-2-oxo-6-(2,3,4,5-tetrahidro-1 H-pirido[4.3-b]indol-7-il)-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(2-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirido[4.3-b]indol-7-il)-2- oxo- 1 ,2-dihid ropirid in-3-carboxílico ácido 5-etil-6-(2-etil-2,3,4I5-tetrahidro-1H-pirido[4.3-b]indol-7-il)-4-hidroxi-2- oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 6-(2-(4-cianofenil)-1 H-indol-5-il)-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3- carboxílico ácido 5-etil-4-hidroxi-2-oxo-6-(2-fenil-1 H-indol-5-il)-1 ,2-dihidropiridin-3- carboxílico ácido 5-etil-4-hidroxi-2-oxo-6-(2-(4-(trifluorometil)fenil)-1 H-indol-5-il)-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico donde se selecciona la forma del compuesto a partir de un ácido libre, una base libre, sal, hidrato, solvato, clatrato, isotopólogos, racemato, enantiomero, diastereómero, estereoisómero, o alguna de sus formas polimorfas o tautoméricas.
  10. 10.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesto, o alguna de sus formas, se selecciona entre: . ácido 6-([1 ,2,4]triazolo[1.5-a]piridin-6-il)-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3- carboxílico clorhidrato ácido 6-([1 ,2,4]triazolo[4.3-a]pirid¡n-6-il)-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3- carboxílico clorhidrato ácido 5-etil-6-(imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato ácido 6-(2-((dimetilamino)metil)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il)-5-etil-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico diclorhidrato ácido 5-etil-2-oxo-6-(2-(pirrolidin-1-ilmetil)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il)-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico diclorhidrato ácido 5-etil-2-oxo-6-(2-(piperidin-1-ilmetil)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il)-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico diclorhidrato ácido 6-(2-((dietilamino)metil)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il)-5-etil-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico diclorhidrato ácido 5-etil-6-(6-metil-5-(pirrolidin-1-ilmetil)-6H-tieno[2,3-b]pirrol-2-il)-2-oxo- 1 ,2-dih¡dropiridin-3-carboxílico clorhidrato ácido 6-(5-((dimetilamino)metil)-6-metil-6H-tieno[2,3-b]pirrol-2-il)-5-etil-2-oxo- 1 ,2-dihidropir¡din-3-carboxílico clorhidrato ácido (R)-5-etil-6-(1-metil-2-(pirrolidin-2-il)-1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato ácido (S)-5-etil-6-(1-metil-2-(pirrolid¡n-2-il)-1H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato ácido 5-etil-6-(1-metil-2-(piperazin-2-il)-1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico diclorhidrato ácido 5-etil-6-(1 -metil-2-(1 -metilpiperazin-2-il)-1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico diclorhidrato ácido 5-etil-6-(1-metil-2-(pirrolidin-3-il)-1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato ácido 6-(2-(2-aminoetil)-1-metil-1 H-indol-5-il)-5-etil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato ácido 6-(2-((ciclobutil(metil)amino)metil)-1 -metil-1 H-indol-5-¡l)-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxilico clorhidrato ácido 6-(2-(((dclopropilmetil)(metil)amino)m hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato ácido 6-(2-((ciclopent'rl(metil)amino)metil)-1 -metil-1 H-indol-5-il)-5-etil-4-hidroxi- 2-0X0-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato ácido 6-(2-((ciclopropil(metil)amino)metil)-1 -metil-1 H-indol-5-il)-5-etil-4-hidroxi-2-0X0-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato ácido 6-(2-((bencilamino)metil)-1 -metil-1 H-indol-5-il)-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato ácido (R)-5-etil-4-hidroxi-6-(1-metil-2-((1-feniletilamino)metil)-1 H-ind oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato ácido (S)-5-etil-4-hidroxi-6-(1 -metil-2-((1 -feniletilamino)metil)-1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato ácido 5-etiM-hidroxi-6-(1-metil-2-((2-fenilpropan-2-¡lamino)metil)-1HH 2-0X0-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato ácido 6-(2-((bencil(metil)amino)metil)-1-metil-1 H-indol-5-il)-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidrop¡ridin-3-carboxílico clorhidrato ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(1 -metil-2-((piridin-2-ilmetilamino)metil)-1 H-indol-5-il)-2-oxo- , 2-dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato ácido 5-eti l-4-h id roxi-6-( 1 -metil-2-((piridin-3-ilmetilamino)metil)-1 H-indol-5-il)-2-oxo-1, 2-dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(1 -metil-2-((piridin-4-ilmetilamino)metil)-1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato ácido 6-(2-((ciclohexilmetilamino)metil)-1-met^ oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato ácido 6-(2-((ciclopropilmetilamino)metil)-1-metil-1H-indol-5-il)-5-etil-4-^ oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(1-metil-2-((metil(piridin-3-ilmetil)amino)metí 5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(1-metil-2-((metH^ 5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(1-metil-2-((1-(piridin-4-il)etilamino)metil^ 2-0X0-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(1-met¡l-2-(((tetrahidro-2H-piran^-il)metilamino)metil)-1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato ácido 6-(2-((ciclopropilamino)metil)-1 -metil-1 H-indol-5-il)-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidropirid¡n-3-carboxílico clorhidrato ácido 6-(2-((ciclopentilamino)metil)-1 -metil-1 H-indol-5-il)-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato 5-etil-6-(2-(((1-etilpirrolidin-2-il)metilamino)rnetil)-1 -metil-1 H-indol-5-il)-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico diclorhidrato ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(1-metil-2-(((1-metilpiperidin-3-il)metilamino)metil)-1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico diclorhidrato ácido 6-(2-((ciclobutilamino)metil)-1 -metil-1 H-indol-5-il)-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(1-metil-2-((((1-metilpiperidin-2-il)metil)amino)metil)-1H indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico diclorhidrato ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(1 -metil-2-((((1 -metilpiperidin-4-il)metil)amino)metil)-1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dih¡dropiridin-3-carboxílico diclorhidrato ácido 6-(2-((ciclobutilmetilamino)metil)-1 -metil-1 H-indol-5-il)-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropir¡din-3-carboxílico clorhidrato ácido 6-(2-((ciclopentilmetilamino)metil)-1 -metil-1 H-indol-5-il)-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(1-metil-2-((neopentilamino)metil)-1H-indol-5-il)-2-oxo- 1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato ácido 5-etiM-hidroxi-6-(1-metil-2-((4-metil-1,4-diazepan-1-il)metil)-1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihtdropiridin-3-carboxílico diclorhidrato ácido 6-(2-((1,4 (diazepan-1-il)metil)-1-metiM oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico diclorhidrato ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(1-metil-2-((2-metilciclopropil)metil)-1 H-¡ndol-5-il)-^^ oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato ácido 6-(2-((ciclóhexilamino)metil)-1-metil-1H-indol-5-il)-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato ácido 5-eti l-4-hid roxi-6-( 1 -metil-2-((1 -(piridin-3-il)etilamino)metil)-1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato ácido 6-(2-((alilamino)metil)-1-metil-1 H-indol-5-¡l)-5-etil-4-hidroxi-2-oxo- ,2-d ih ¡dropirid in-3-carboxílico clorhid rato ácido 6-(2-((azetidin-3-ilamino)metil)-1-metil-1H-indol-5-¡l)-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico diclorhidrato ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(1-metil-2-((1-metilciclobutilamino)metil)-1H-indo 2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(1-metil-2-((1-me il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico diclorhidrato ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(1 -metil-2-((prop-2-inilamino)metil)-1 H-indol-5-il)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato ácido 6-(2-am¡no-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-7-il)-4-hidroxi-5-metil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato ácido 6-(2-amino-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-7-il)-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato ácido 5-etil-4-hidrox¡-6-(7-(metilamino)-6.7.8.9-tetrahidropirido[1 ,2-a]¡ndo^ 2-0X0-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato ácido 4-hidroxi-5-metil-6-(2-(metilamino)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-7-ii)-2-0X0-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato ácido 5-etil-4-hidroxi-6-(2-(metilamino)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-7-il)-2-0X0-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato ácido 6-(2-(dimetilamino)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-7-il)-4-hidroxi-5-metil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato ácido 6-(2-(dimetilamino)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-7-il)-5-etil-4-hidroxi-2-0X0-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato ácido 6-(cis-2-(aminometil)-1-(metilamino)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1 ,2-a]indol-7^ il)-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxíl¡co bis-clorhidrato ácido 6-(trans-7-amino-9-(metilamino)-6J.8.9-tetrahidropirido[1 ,2-a]indol-2-i 5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico bis-clorhidrato ácido 6-(2-((dimetilamino)metil)-1 H-indol-6-il)-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato ácido 5-etil-6-(2-((etilamino)metil)-1 H-indol-6-il)-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato ácido 6-(2-((sec-butilamino)metil)-1 H-indol-6-il)-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato ácido 6-(2-((etilamino)metil)-1 H-indol-6-ilH-hidroxi-5-metil-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-3-carboxílico clorhidrato donde se selecciona la forma del compuesto a partir de un ácido libre, una base libre, hidrato, solvato, clatrato, isotopólogos, racemato, enantiómero, diastereómero, estereoisómero, y alguna de sus formas polimorfas o tautoméricas.
  11. 11. - Un método de tratamiento o alivio de una infección bacteriana en un sujeto que lo necesite, que comprende la administración al sujeto de una cantidad efectiva del compuesto de la reivindicación 1.
  12. 12. - El método de conformidad con la reivindicación 11 , caracterizado además porque la infección bacteriana es producida por una bacteria del tipo gram negativo o gram positivo.
  13. 13. - El método de conformidad con la reivindicación 11 , caracterizado además porque la infección bacteriana es producida por una bacteria del tipo gram negativo o gram positivo multirresistente.
  14. 14. - El método de conformidad con la reivindicación 11 , caracterizado además porque la infección bacteriana es producida por una bacteria de los filos seleccionados entre Acidobactería; Actinobacteria; Aquifícae; Bacteroidetes; Caldiserica; Chlamydiae; Chlorobi; Chloroflexi; Chrysiogenetes; Cyanobactería; Deferribacteres; Deinococcus-Thermus; Dictyoglomi; Elusimicrobia; Fibrobacteres; Firmicutes; Fusobacteria; Gemmatimonadetes; Lentisphaerae; Nitrospira, Planctomycetes; Proteobacteria; Spirochaetes; Synergistetes; Tenericutes; Firmicutes; Thermodesulfobacteria; Thermomicrobia; Thermotogae; o Verrucomicrobia.
  15. 15. - El método de conformidad con la reivindicación 1 1 , caracterizado además porque la infección bacteriana es producida por una bacteria de los filos seleccionados entre Proteobacteria, Spirochaetes, Bacteríodetes, Chlamydiae, Firmicutes o Actinobacteria.
  16. 16. - El método de conformidad con la reivindicación 11 , caracterizado además porque la infección bacteriana es producida por una especie bacteriana seleccionada entre Acinetobacter baumannii, Bacillus anthracis, Bacillus subtilis, Enterobacter spp., Enterococcus faecalis, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Escherichia coli, Francisella tularensis, Haemophilus influenzae, Klebsiella pneumoniae, Moraxella catarrhalis, Mycobacterium tuberculosis, Neisseria spp., Pseudomonas aeruginosa, Shigella spp., Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae y Yersinia pestis.
  17. 17.- El método de conformidad con la reivindicación 1 1 , caracterizado además porque la cantidad efectiva del compuesto de la reivindicación 1 , o alguna de sus formas, está en un rango de aproximadamente 0.001 mg/kg/día a aproximadamente 500 mg/kg/día.
  18. 18 - Una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de la reivindicación 1 , o alguna de sus formas, en mezcla con un excipiente farmacéuticamente aceptable.
  19. 19.- Un tratamiento combinado que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de la reivindicación 1 , o alguna de sus formas, y una cantidad efectiva de antibiótico o agente antibacteriano.
  20. 20. - El tratamiento combinado de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado además porque se selecciona de uno o más agentes entre ciprofloxacina, enoxacina, gatifloxacina, levofloxacina, lomefloxacina, moxifloxacina, ácido nalidíxico, norfloxacina u ofloxacina.
  21. 21. - El tratamiento combinado de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado además porque se selecciona de uno o más agentes entre amikacina, amoxicilina, ampicilina, arsfenamina, azitromicina, azlocilina, aztreonam, bacitracina, capreomicina, carbenicilina, cefaclor, cefadroxilo, cefalexina, cefalotina, cefamandol, cefazolina, cefdinir, cefditoren, cefixima, cefoperazona, cefotaxima, cefoxitina, cefpodoxima, cefprozil, ceftazidima, ceftibuten, ceftizoxima, ceftriaxone, cefuroxima, cloramfenicol, cilastatina, claritromicina, clavulanato, clindamicina, clofazimina, cloxacilina, colistina, cicloserina, dalfopristina, dapsona, daptomicina, dicloxacilina, diritromicina, doripenem, doxiciclina, eritromicina, etambutol, etionamida, flucloxacilina, fosfomicina, furazolidona, ácido fusídico, gentamicina, imipenem, isoniazid, kanamicina, lincomicina, linezolid, loracarbef, mafenida, meropenem, meticilina, metronidazol, mezlocilina, minociclina, mupirocina, nafcilina, neomicina, netilmicina, nitrofurantoína, oxacilina, oxitetraciclina, paromomicina, penicilina g, penicilina v, piperacilina, platensimicina, polimixina b, pirazinamida, quinupristin, rapamicina, rifabutina, rifampicina, rifampina, rifapentina, rifaximina, roxitromicina, sulfadiazina de plata, espectinomícina, estreptomicina, sulbactam, sulfacetamida, sulfadiazina, sulfametizol, sulfametoxazol, sulfanilimida, sulfasalazina, sulfisoxazol, tazobactam, teicoplanina, telavancina, telitromicina, temocilina, tetraciclina, tiamfenicol, ticarcilina, tigeciclina, tinidazol, tobramicina, trimetoprim, troleandomicina o vancomicina.
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