CN103732593A - 喹唑啉-2,4-二酮衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及抗菌的式（I）化合物及该化合物的盐
其中，R1为H、卤素、(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基；R2为H、卤素、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基或吡咯烷-1基；R3为H、卤素、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、乙烯基或2-甲氧基羰基乙烯基或者R2与R3和与其相连的两个碳原子一同形成苯环；R4为H、卤素、(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基，R5为H、(C1-C3)烷基或环丙基，或者R4与R5一同形成-CH2CH2CH2-基团；A为二价基团-CH2-、-CH2CH2-、#-CH(OH)CH2-*、#-CH2N(R6)-*或-CH2NHCH2-，其中#表示与任选地取代的(喹唑啉-2,4-二酮-3-基)甲基残基连接的点，*表示与取代的(噁唑烷酮-4-基)甲基残基连接的点；R6为H或乙酰基；Y为CH或N；以及Q为O或S。
Description
技术领域
本发明涉及喹唑啉-2,4-二酮抗菌化合物、含有该化合物的抗菌药物组合物以及这些化合物在制备用于治疗感染（例如细菌感染）的药物中的应用。这些化合物为有效对抗多种人和动物病原的有用的抗微生物剂，所述人和动物病原尤其包括革兰氏阳性和革兰氏阴性好氧和厌氧细菌及分枝杆菌。
背景技术
抗生素的频繁使用对微生物施加了选择性进化压力，从而产生基于遗传的抗性机制。现代医学和社会经济行为通过建立病原微生物的缓慢生长条件（例如在人工关节中）以及通过支持长期宿主储库（例如在免疫损害的患者中）加剧了抗性发展的问题。
在医院环境中，数量增加的金黄色葡萄球菌（Staphylococcusaureus）、肺炎双球菌（Streptococcus pneumoniae）、肠球菌（Enterococcusspp.）以及绿脓假单胞菌（Pseudomonas aeruginos），这些主要的感染来源变得多重耐药，因此难以治疗（如果不是不可能治疗的话）：
金黄色葡萄球菌对β-内酰胺、喹诺酮类具有抗性，现在甚至对万古霉素具有抗性；
肺炎双球菌变得对青霉素或喹诺酮抗生素具有抗性，甚至对新的大环内酯类具有抗性；
肠球菌对喹诺酮和万古霉素具有抗性，β-内酰胺对这些菌株无效；
肠杆菌对头孢菌素和喹诺酮具有抗性；
绿脓假单胞菌对β-内酰胺和喹诺酮具有抗性。
此外，诸如肠细菌（Enterobacteriacae）和绿脓假单胞菌之类具有多重耐药性的革兰氏阴性菌株正稳定增加，在用目前使用的抗生素进行治疗的过程中选择的新出现的微生物，如不动杆菌（Acinetobacter spp.）或艰难梭状芽孢杆菌（Clostridium difficile），正成为医院环境中的实际问题。因此，在医学上亟需克服这些多重耐药细菌的新抗菌剂。
此外，引起持续感染的微生物越来越被认为是严重的慢性疾病（如消化性溃疡或心脏病）的产生原因或辅因子。
WO2010/041219描述了式（A1）抗菌化合物
其中，
R1表示氢、(C1-4)烷氧基或卤素；
R2表示氢或(C1-4)烷氧基；
U表示N或CH；
V表示N或CRb，其中Rb表示氢或卤素；
W表示*-CH=CRa-、*-N=CH-或S，其中，星号表示与连接V和W的碳原子连接的化学键，其中，Ra表示氢或卤素；
X表示N或CRc，其中，Rc为氢、(C1-4)烷基或卤素；
条件是式（D）基团
含有0至3个杂原子，其中，所述杂原子独立地选自氮，以及在W位的情况下选自硫；
m表示1，A表示-NHCH2-#、-CH2NH-#、-NHCH2CH2-#、-CH2NHCH2-、-CH2CH2NH-#、-NHCH2CH2NH-、-CH2NHCH2CH2-#或哌嗪-1,4-二基，其中，虚线表示与B连接的化学键，B表示化学键；或者
m可特别地表示0，A可特别地表示-NHCH2CH2NHCH2-#，其中，虚线表示与B连接的化学键，B表示化学键；并且
G可特别地表示式（G1）基团
其中，Y表示CH或N，Q表示O或S。
WO2009/104159描述了式（A2）抗菌化合物
其中，“-----”为化学键或空缺；
R1表示(C1-C4)烷氧基或卤素；
R1b表示H或(C1-C3)烷基；
U和V分别独立地表示CH或N；
W表示CH或N，或者，当“-----”为空缺时，W表示CH2或NH；
条件是U、V和W中的至少一个表示CH或CH2；
A表示-CH2-CH(R2)-B-NH-*或-CH(R3)-CH2-N(R4)-[CH2]m-*；其中，星号
表示通过CH2–基团连接至噁唑烷酮基团的化学键；
B表示CH2或CO；
R2表示氢、OH或NH2；
R3和R4均表示氢；或者R3和R4一同形成亚甲基桥；
M表示整数0、1或2；以及
G特别地表示如下式G5的基团
其中，M表示CH或N，Q’表示O或S，R5表示氢或氟。
US2007/0060558公开了具有式（A3）的抗菌化合物
其中，
n和n’分别独立地表示0、1、2或3；
R1a和R1b可（特别地）分别表示卤素、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基；
R2可特别地表示H；
基团-(Y1)p-(U)p-(Y2)p’’-可特别地表示2-乙基氨基、2-丙基氨基或3-丙基氨基；
R6和R7可（在其它可能的情况中）一同形成环状结构。
WO2006/134378公开了具有式（A4）的抗菌化合物
L-U1-M-U2-R
（A4）
其中，
L可特别地表示基团
其中，Z3、Z6和Z7可分别特别地为C，R2a、R2b、R2c和R2d可特别地分别独立地为H、卤素、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基，R2g可特别地为H或(C1-C6)烷基；
U1可特别地为-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-；
M为下列基团中的一个：
以及
其中，R2为H或羧基，“
”表示连接的点，Ry和Ry’可特别地为H，X和Y分别独立地为CH2、O或NR’，其中，“-----”为化学键或空缺，n为1、2或3；
当M为基团M1或M4时，U2为NR’-W，其中，W特别地为CH2、CO或CH2CH2；
当M为基团M2、M3或M5时，U2为W，其中，W如上定义；
当W为CH2或CO时，R为任选地取代的芳基、杂芳基、杂环基或邻位稠合的二环杂芳基，或者当W为CH2CH2时，R为任选地取代的芳基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳硫基、杂芳亚磺酰基、杂芳磺酰基或杂芳氨基；以及
R’每一次出现时可特别地为H或(C1-C6)烷基。
此外，WO2010/046388描述了具有式（A5）的抗菌化合物
其中，
Z1和Z2分别独立地为N或CH；AB为OCH2、CH2O、NR11CH2或CH2NR11；
R11可特别地为H、(C1-C2)烷基或甲酰基；
R1a可特别地为H、卤素、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基；
R1b为H或F；
R2为H；
Rv、Rw和R3可分别特别地为H；
R4为UR5，其中，U为CO或CH2，R5可（例如）为基团
→表示连接的点，该基团可被任选地取代。
本发明提供基于喹唑啉-2,4-二酮片段（也就是本文所述的式I化合物）的新抗菌化合物。
发明内容
下文描述本发明的各种不同具体实施方式：
1）本发明首先涉及式I化合物，并且涉及式1的化合物的盐（特别是药学上可接受的盐）。
其中，
R1为H、卤素、(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基；
R2为H、卤素、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基或吡咯烷-1-基；
R3为H、卤素、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、乙烯基或2-甲氧基羰基乙烯基或者R2与R3和与其相连的两个碳原子一同形成苯环；
R4为H、卤素、(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基，R5为H、(C1-C3)烷基或环丙基，或者R4与R5一同形成-CH2CH2CH2-基团；
A为二价基团-CH2-、-CH2CH2-、#-CH(OH)CH2-*、#-CH2N(R6)-*或-CH2NHCH2-，其中#表示与任选地取代的(喹唑啉-2,4-二酮-3-基)甲基残基连接的点，*表示与取代的(噁唑烷酮-4-基)甲基残基连接的点；
R6为H或乙酰基；
Y为CH或N；以及
Q为O或S。
下列段落提供根据本发明的化合物的各种不同化学基团的定义，并且意在于说明书和权利要求书中一致使用，除非另外明确说明定义提供更宽或更窄的定义：
单独或组合使用的术语“烷基”是指含有1至4个碳原子的直链或支链烷基。术语“(C1-Cx)烷基”（x为整数）是指含有1至x个碳原子的直链或支链烷基。例如，(C1-C4)烷基含有1至4个碳原子。烷基的代表性实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。优选的是甲基和乙基。最优选的是甲基。
单独或组合使用的术语“烷氧基”是指含有1至4个碳原子的直链或支链烷氧基。术语“(Cx-Cy)烷氧基”（x和y分别为整数）是指含有x至y个碳原子的如上所述的烷氧基。例如，(C1-C3)烷氧基含有1至3个碳原子。烷氧基的代表性实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基和异丙氧基。优选的是甲氧基和乙氧基。最优选的是甲氧基。
术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘，优选地，是指氟或氯。
术语“药学上可接受的盐”是指无毒的无机或有机酸和/或碱加成盐。可参考“Salt selection for basic drugs”，Int.J.Pharm.(1986),33,201-217。
本文中，被波浪线打断的化学键表示接近（drawn to）其余分子的自由基的连接点。例如接近下列基团
的自由基为3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基。
此外，本文使用的术语“室温”是指温度为25℃。
除非用于温度，否则放在数值“X”之前的术语“约”在本申请中是指从X减X的10%至X加X的10%的范围，优选地，是指从X减X的5%至X加X的5%的范围。在温度的具体情况中，放在温度“Y”之前的术语“约”在本申请中是指从Y减10℃至Y加10℃的范围，优选地，是指从Y减5℃至Y加5℃的范围。
2）根据本发明的一种主要实施方式，如实施方式1）中定义的式I化合物中，Y为CH。
3）实施方式2）的一种次级实施方式涉及如实施方式2）中定义的式I化合物，其中，Q为O。
4）实施方式2）的另一次级实施方式涉及如实施方式2）中定义的式I化合物，其中，Q为S。
5）根据本发明的另一主要实施方式，如实施方式1）中定义的式I化合物中，Y为N。
6）实施方式5）的一种次级实施方式涉及如实施方式5）中定义的式I化合物，其中，Q为O。
7）实施方式5）的另一次级实施方式涉及如实施方式5）中定义的式I化合物，其中，Q为S。
8）本发明的另一实施方式涉及如实施方式1）至7）中的一个所定义的式I化合物，其中，A为二价基团-CH2-。
9）实施方式8）的一种次级实施方式涉及如实施方式8）中定义的式I化合物，其中，R1为H。
10）根据实施方式9）的具体变体，如实施方式9）中定义的式I化合物中，R4为卤素或(C1-C3)烷基（特别地，为氯或甲基）。
11）实施方式8）的另一次级实施方式涉及如实施方式8）中定义的式I化合物，其中，R2为H。
12）根据实施方式11）的具体变体，如实施方式11）中定义的式I化合物中，R3为H。
13）根据实施方式12）的具体变体，如实施方式12）中定义的式I化合物中：
R1和R4中的一个独立地为卤素或(C1-C3)烷基（特别地，为氯或甲基），
且另一个为H；或者
R1和R4中的每一个独立地为卤素（特别地，R1和R4中的每一个为氯）。
14）在优选的次级实施方式中，实施方式12）或13）的化合物中，R5为甲基。
15）根据实施方式12）的另一具体变体，如实施方式12）中定义的式I化合物中，R4和R5一同形成-CH2CH2CH2-基团。
16）实施方式8）的另一次级实施方式涉及如实施方式8）中定义的式I化合物，其中，R3为H。
17）实施方式8）的另一次级实施方式涉及如实施方式8）中定义的式I化合物，其中，R4为H。
18）根据实施方式17）的具体变体，如实施方式17）中定义的式I化合物中，R1为卤素或(C1-C3)烷基（特别地，为氯或甲基）。
19）本发明的另一实施方式涉及如实施方式1）至7）中的一个所定义的式I化合物，其中，A为二价基团-CH2CH2-。
20）实施方式19）中的一种次级实施方式涉及如实施方式19）中定义的式I化合物，其中，R1为H。
21）根据实施方式20）的具体变体，如实施方式20）中定义的式I化合物中，R4为卤素或(C1-C3)烷基（特别地，为氯或甲基）。
22）实施方式19）的另一次级实施方式涉及如实施方式19）中定义的式I化合物，其中，R2为H。
23）根据实施方式22）的具体变体，如实施方式22）中定义的式I化合物中，R3为H。
24）根据实施方式23）的具体变体，如实施方式23）中定义的式I化合物中：
R1和R4中的一个独立地为卤素或(C1-C3)烷基（特别地，为氯或甲基），
另一个为H；或者
R1和R4中的每一个独立地为卤素（特别地，R1和R4中的每一个为
氯）。
25）在优选的次级实施方式中，实施方式23）或24）的化合物中，R5为甲基。
26）根据实施方式23）的另一具体变体，如实施方式23）中定义的式I化合物中，R4和R5一同形成-CH2CH2CH2-基团。
27）实施方式19）的另一次级实施方式涉及如实施方式19）中定义的式I化合物，其中，R3为H。
28）实施方式19）的另一次级实施方式涉及如实施方式19）中定义的式I化合物，其中，R4为H。
29）根据实施方式28）的具体变体，如实施方式28）中定义的式I化合物中，R1为卤素或(C1-C3)烷基（特别地，为氯或甲基）。
30）本发明的另一实施方式涉及如实施方式1）至7）中的一个所定义的式I化合物，其中，A为二价基团#-CH(OH)CH2-*。
31）实施方式30）的一种次级实施方式涉及如实施方式30）中定义的式I化合物，其中，R1为H。
32）根据实施方式31）的具体变体，如实施方式31）中定义的式I化合物中，R4为卤素或(C1-C3)烷基（特别地，为氯或甲基）。
33）实施方式30）的另一次级实施方式涉及如实施方式30）中定义的式I化合物，其中，R2为H。
34）根据实施方式33）的具体变体，如实施方式33）中定义的式I化合物中，R3为H。
35）根据实施方式34）的具体变体，如实施方式34）中定义的式I化合物中：
R1和R4中的一个独立地为卤素或(C1-C3)烷基（特别地，为氯或甲基），另一个为H；或者
R1和R4中的每一个独立地为卤素（特别地，R1和R4中的每一个为氯）。
36）在优选的次级实施方式中，实施方式34）或35）的化合物中，R5为甲基。
37）根据实施方式34）的另一具体变体，如实施方式34）中定义的式I化合物中，R4和R5一同形成-CH2CH2CH2-基团。
38）实施方式30）的另一次级实施方式涉及如实施方式30）中定义的式I化合物，其中，R3为H。
39）实施方式30）的另一次级实施方式涉及如实施方式30）中定义的式I化合物，其中，R4为H。
40）根据实施方式39）的具体变体，如实施方式39）中定义的式I化合物中，R1为卤素或(C1-C3)烷基（特别地，为氯或甲基）。
41）本发明的另一实施方式涉及如实施方式1）至7）中的一个所定义的式I化合物，其中，A为二价基团#-CH2N(R6)-*（特别是，其中，A为二价基团#-CH2NH-*）。
42）实施方式41）的一种次级实施方式涉及如实施方式41）中定义的式I化合物，其中，R1为H。
43）根据实施方式42）的具体变体，如实施方式42）中定义的式I化合物中，R4为卤素或(C1-C3)烷基（特别地，为氯或甲基）。
44）实施方式41）的另一次级实施方式涉及如实施方式41）中定义的式I化合物，其中，R2为H。
45）根据实施方式44）的具体变体，如实施方式44）中定义的式I化合物中，R3为H。
46）根据实施方式45）的具体变体，如实施方式45）中定义的式I化合物中：
R1和R4中的一个独立地为卤素或(C1-C3)烷基（特别地，为氯或甲基），另一个为H；或者
R1和R4中的每一个独立地为卤素（特别地，R1和R4中的每一个为氯）。
47）在优选的次级实施方式中，实施方式45）或46）的化合物中，R5为甲基。
48）根据实施方式45）的另一具体变体，如实施方式45）中定义的式I化合物中，R4和R5一同形成-CH2CH2CH2-基团。
49）实施方式41）的另一次级实施方式涉及如实施方式41）中定义的式I化合物，其中，R3为H。
50）实施方式41）的另一次级实施方式涉及如实施方式41）中定义的式I化合物，其中，R4为H。
51）根据实施方式50）的具体变体，如实施方式50）中定义的式I化合物中，R1为卤素或(C1-C3)烷基（特别地，为氯或甲基）。
52）本发明的又一实施方式涉及如实施方式1）至7）中的一个所定义的式I化合物，其中，A为二价基团-CH2NHCH2-。
53）实施方式52）的一种次级实施方式涉及如实施方式52）中定义的式I化合物，其中，R1为H。
54）根据实施方式53）的具体变体，如实施方式53）中定义的式I化合物中，R4为卤素或(C1-C3)烷基（特别地，为氯或甲基）。
55）实施方式52）的另一次级实施方式涉及如实施方式52）中定义的式I化合物，其中，R2为H。
56）根据实施方式55）的具体变体，如实施方式55）中定义的式I化合物中，R3为H。
57）根据实施方式56）的具体变体，如实施方式56）中定义的式I化合物中：
R1和R4中的一个独立地为卤素或(C1-C3)烷基（特别地，为氯或甲基），另一个为H；或者
R1和R4中的每一个独立地为卤素（特别地，R1和R4中的每一个为氯）。
58）在优选的次级实施方式中，实施方式56）或57）的化合物中，R5为甲基。
59）根据实施方式56）的另一具体变体，如实施方式56）中定义的式I化合物中，R4和R5一同形成-CH2CH2CH2-基团。
60）实施方式52）的另一次级实施方式涉及如实施方式52）中定义的式I化合物，其中，R3为H。
61）实施方式52）的另一次级实施方式涉及如实施方式52）中定义的式I化合物，其中，R4为H。
62）根据实施方式61）的具体变体，如实施方式61）中定义的式I化合物中，R1为卤素或(C1-C3)烷基（特别地，为氯或甲基）。
63）本发明的又一实施方式涉及如实施方式1）至7）中的一个所定义的式I化合物，其中，R1为H。
64）本发明的又一实施方式涉及如实施方式1）至7）中的一个所定义的式I化合物，其中，R1为卤素（特别地，为氯）。
65）本发明的另一实施方式涉及如实施方式1）至7）中的一个所定义的式I化合物，其中，R1为(C1-C3)烷基（特别地，为甲基）。
66）本发明的另一实施方式涉及如实施方式1）至7）中的一个所定义的式I化合物，其中，R1为(C1-C3)烷氧基（特别地，为甲氧基）。
67）本发明的另一实施方式涉及如实施方式1）至7）和63）至66）中的一个所定义的式I化合物，其中，R2为H。
68）本发明的另一实施方式涉及如实施方式1）至7）和63）至67）中的一个所定义的式I化合物，其中，R3为H。
69）本发明的另一实施方式涉及如实施方式1）至7）和63）至68）中的一个所定义的式I化合物，其中，R4为H。
70）本发明的另一实施方式涉及如实施方式1）至7）和63）至68）中的一个所定义的式I化合物，其中，R4为卤素（特别地，为氯）。
71）本发明的另一实施方式涉及如实施方式1）至7）和63）至68）中的一个所定义的式I化合物，其中，R4为(C1-C3)烷基（特别地，为甲基）。
72）本发明的另一实施方式涉及如实施方式1）至7）和63）至68）中的一个所定义的式I化合物，其中，R4为(C1-C3)烷氧基（特别地，为甲氧基）。
73）本发明的另一实施方式涉及如实施方式1）至7）和63）至72）中的一个所定义的式I化合物，其中，R5为H或(C1-C3)烷基（特别地，其中，R5为甲基）。
74）本发明的另一实施方式涉及如实施方式1）至7）和63）至72）中的一个所定义的式I化合物，其中，R4和R5一同形成-CH2CH2CH2-基团。
75）本发明的一种具体实施方式涉及如实施方式1）至7）中的一个所定义的式I化合物，其中：
A为-CH2-或#-CH2NH-*（特别地，为-CH2-）；
R1与R4中的一个独立地为卤素或(C1-C3)烷基（特别地，为氯或甲基），另一个为H，或者R1和R4中的每一个独立地为卤素（特别地，R1和R4中的每一个为氯）；
R2和R3中的每一个为H；以及
R5为甲基。
76）本发明的另一具体实施方式涉及如实施方式1）至7）中的一个所定义的式I化合物，其中：
A为-CH2CH2-；
R1与R4中的一个独立地为卤素或(C1-C3)烷基（特别地，为氯或甲基），另一个为H，或者R1和R4中的每一个独立地为卤素（特别地，R1和R4中的每一个为氯）；
R2和R3中的每一个为H；以及
R5为甲基。
77）本发明的另一具体实施方式涉及如实施方式1）至7）中的一个所定义的式I化合物，其中：
A为-CH2NHCH2-；
R1与R4中的一个独立地为卤素或(C1-C3)烷基（特别地，为氯或甲基），另一个为H，或者R1和R4中的每一个独立地为卤素（特别地，R1和R4中的每一个为氯）；
R2和R3中的每一个为H；以及
R5为甲基。
78）根据本发明的一种实施方式，根据实施方式1）至77）中的一种的式I化合物具有如下的立体化学结构：
79）根据本发明的另一实施方式，根据实施方式1）至77）中的一种的式I化合物具有如下的立体化学结构：
80）本发明的另一实施方式涉及如实施方式1）至79）中的一种所定义的式I化合物，以及同位素标记的（尤其是2H（氘）标记的）如实施方式1）至79）中的一种所定义的式I化合物，该同位素标记的式I化合物与如实施方式1）至79）中的一种所定义的式I化合物相同，除了一个或一个以上原子被具有相同原子数但原子量不同于自然中通常发现的原子的原子量的原子取代或分别取代。因此，同位素标记的（尤其是2H（氘）标记的）式I化合物及其盐（特别地，药学上可接受的盐）在本发明的范围之内。用较重的同位素2H（氘）取代氢可引起较强的代谢稳定性，例如，导致体内半衰期增加或剂量需求减少，或者可减少对细胞色素P450酶的抑制，导致例如，安全属性改善。在本发明的一种变体中，式I化合物不被同位素标记，或者它们仅仅被一个或一个以上氘原子标记。能以与下文所描述方法类似的方法制备同位素标记的式I化合物，但使用适当试剂或起始材料的合适的同位素变体。
81）特别优选的是实施方式1）中定义的下列式I化合物以及它们的盐（特别地，药学上可接受的盐）：
-3-{3-[(S)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-1H-喹唑啉-2,4-二酮;
-1-甲基-3-{3-[(S)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-1H-喹唑啉-2,4-二酮;
-1-甲基-3-{3-[(S)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-1H-喹唑啉-2,4-二酮;
-3-{3-[(R)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-1-丙基-1H-喹唑啉-2,4-二酮;
-5-甲基-3-{3-[(R)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-1H-喹唑啉-2,4-二酮;
-1,5-二甲基-3-{3-[(S)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-1H-喹唑啉-2,4-二酮;
-5-甲基-3-{3-[(S)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-1H-喹唑啉-2,4-二酮;
-5-甲基-3-{3-[(S)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-1H-喹唑啉-2,4-二酮;
-5-甲基-3-{3-[(R)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-1H-喹唑啉-2,4-二酮;
-6-甲基-3-{3-[(R)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-1H-喹唑啉-2,4-二酮;
-7-甲基-3-{3-[(R)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-1H-喹唑啉-2,4-二酮;
-8-甲基-3-{3-[(R)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-1H-喹唑啉-2,4-二酮;
-8-甲基-3-{3-[(S)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-1H-喹唑啉-2,4-二酮;
-8-甲基-3-{3-[(S)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-1H-喹唑啉-2,4-二酮;
-8-甲基-3-{3-[(R)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-1H-喹唑啉-2,4-二酮;
-5-氯-3-{3-[(R)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-1H-喹唑啉-2,4-二酮;
-5-氟-3-{3-[(R)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-1H-喹唑啉-2,4-二酮;
-5-氯-3-{3-[(S)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-1H-喹唑啉-2,4-二酮;
-5-氯-3-{3-[(S)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-1H-喹唑啉-2,4-二酮;
-5-氯-3-{3-[(R)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-1H-喹唑啉-2,4-二酮;
-8-氯-3-{3-[(R)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-1H-喹唑啉-2,4-二酮;
-8-氯-3-{3-[(S)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-1H-喹唑啉-2,4-二酮;
-8-氯-3-{3-[(R)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-1H-喹唑啉-2,4-二酮;
-8-氯-3-{3-[(S)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-1H-喹唑啉-2,4-二酮;
-6-氯-3-{3-[(R)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-1H-喹唑啉-2,4-二酮;
-6-氟-3-{3-[(R)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-1H-喹唑啉-2,4-二酮;
-7-氯-3-{3-[(R)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-1H-喹唑啉-2,4-二酮;
-7-氟-3-{3-[(R)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-1H-喹唑啉-2,4-二酮;
-8-氯-3-{3-[(S)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-1H-喹唑啉-2,4-二酮;
-8-氯-1-甲基-3-(2-{2-[(R)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙基氨基}-乙基)-1H-喹唑啉-2,4-二酮;
-8-氯-1-甲基-3-{3-[(S)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-1H-喹唑啉-2,4-二酮;
-8-氟-3-{3-[(R)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-1H-喹唑啉-2,4-二酮;
-5-甲氧基-3-{3-[(R)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-1H-喹唑啉-2,4-二酮;
-6-甲氧基-3-{3-[(R)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-1H-喹唑啉-2,4-二酮;
-7-甲氧基-3-{3-[(S)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-1H-喹唑啉-2,4-二酮;
-8-甲氧基-3-{3-[(R)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-1H-喹唑啉-2,4-二酮;
-3-{3-[(S)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-6-吡咯烷-1-基-1H-喹唑啉-2,4-二酮;
-6,7-二氟-3-{3-[(R)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-1H-喹唑啉-2,4-二酮;
-6,7-二甲氧基-3-{3-[(R)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-1H-喹唑啉-2,4-二酮;
-5,8-二氯-3-{3-[(S)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-1H-喹唑啉-2,4-二酮;
-2-{3-[(R)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-6,7-二氢-5H-吡啶并[3,2,1-ij]喹唑啉-1,3-二酮;
-3-{3-[(S)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-1H-苯并[g]喹唑啉-2,4-二酮;
-1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-3-{3-[(S)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-1H-喹唑啉-2,4-二酮;
-2-{3-[(S)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-6,7-二氢-5H-吡啶并[3,2,1-ij]喹唑啉-1,3-二酮;
-2-{3-[(S)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-6,7-二氢-5H-吡啶并[3,2,1-ij]喹唑啉-1,3-二酮;
-7-溴-1-甲基-3-{3-[(R)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-1H-喹唑啉-2,4-二酮;
-1-甲基-3-{3-[(R)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-7-乙烯基-1H-喹唑啉-2,4-二酮;
-3-{4-[2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丁基}-1H-喹唑啉-2,4-二酮;
-3-{2-羟基-4-[(S)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丁基}-1-甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮;
-3-{(R)-2-羟基-4-[(R)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丁基}-1-甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮;
-1-甲基-3-{4-[(R)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丁基}-1H-喹唑啉-2,4-二酮;
-1-甲基-3-{4-[(R)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丁基}-1H-喹唑啉-2,4-二酮;
-3-(2-{[(R)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-乙基)-1H-喹唑啉-2,4-二酮;
-3-(2-{[(R)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-乙基)-1H-喹唑啉-2,4-二酮;
-1-甲基-3-(2-{[(R)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-乙基)-1H-喹唑啉-2,4-二酮;
-1-甲基-3-(2-{[(R)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-乙基)-1H-喹唑啉-2,4-二酮;
-1,5-二甲基-3-(2-{[(R)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-乙基)-1H-喹唑啉-2,4-二酮;
-1,5-二甲基-3-(2-{[(S)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-乙基)-1H-喹唑啉-2,4-二酮;
-5-甲基-3-(2-{[(R)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-乙基)-1H-喹唑啉-2,4-二酮;
-8-甲基-3-(2-{[(R)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-乙基)-1H-喹唑啉-2,4-二酮;
-8-氯-1-甲基-3-(2-{[(R)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-乙基)-1H-喹唑啉-2,4-二酮;
-8-氯-1-甲基-3-(2-{[(S)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-乙基)-1H-喹唑啉-2,4-二酮;
-(E)-3-[1-甲基-2,4-二氧-3-(2-{2-[2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙基氨基}-乙基)-1,2,3,4-四氢-喹唑啉-7-基]-丙烯酸甲基酯;
-8-氯-3-(2-{[(R)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-乙基)-1H-喹唑啉-2,4-二酮;
-(E)-3-[1-甲基-2,4-二氧-3-(2-{[(S)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-乙基)-1,2,3,4-四氢-喹唑啉-7-基]-丙烯酸甲基酯;
-2-(2-{[(R)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-乙基)-6,7-二氢-5H-吡啶并[3,2,1-ij]喹唑啉-1,3-二酮;
-2-(2-{[(S)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-乙基)-6,7-二氢-5H-吡啶并[3,2,1-ij]喹唑啉-1,3-二酮;
-N-[2-(1-甲基-2,4-二氧-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-乙基]-N-[(R)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-乙酰胺;
-8-氯-1-甲基-3-(2-{[(S)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-乙基)-1H-喹唑啉-2,4-二酮。
82）此外，特别优选的是实施方式81）中命名的68种第一式I化合物，以及它们的盐（特别地，药学上可接受的盐）。
83）本发明还涉及选自实施方式81）或82）中所列化合物的式I化合物组成的组，所述化合物组还对应于实施方式2）至79）中的一个，以及这些化合物的盐（特别地，药学上可接受的盐）。本发明还涉及选自实施方式81）或82）中所列化合物组成的组的任何单独的式I化合物，以及这些单独化合物的盐（特别地，药学上可接受的盐）。
根据本发明（即根据上面实施方式1）至83））的式I化合物适合用作人和动物药物中的化疗活性化合物，以及用于保留无机或有机材料的物质，所述有机材料特别是所有类型的有机材料，例如聚合物、润滑剂、涂料、纤维、皮革、纸和木材。
根据本发明的式I化合物对于细菌和与细菌类似的生物尤其具有活性。因此，它们特别适于用于预防和化疗由这些病原引起的局部和全身感染以及与细菌感染有关的疾病的人和动物药物，所述细菌感染包括与由如下细菌引起的感染有关的肺炎、中耳炎、鼻窦炎、支气管炎、扁桃体炎、和乳突炎：肺炎双球菌（Streptococcus pneumoniae）,流感嗜血杆菌（Haemophilusinfluenzae）,卡他莫拉菌（Moraxella catarrhalis）,金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）,粪肠球菌（Enterococcus faecalis）,屎肠球菌（E.faecium）,酪黄肠球菌（E.casseliflavus）,表皮葡萄球菌（S.epidermidis）,溶血性葡萄球菌（S.haemolyticus）,或消化链球菌（Peptostreptococcus spp.）;与由如下细菌引起的感染有关的咽炎、风湿热和肾小球性肾炎：酿脓链球菌（Streptococcus pyogenes）,C和G类链球菌,白喉杆菌（Corynebacteriumdiphtheriae）,或溶血性放线杆菌（Actinobacillus haemolyticum）；与由如下细菌引起的感染有关的呼吸道感染：肺炎支原体（Mycoplasma pneumoniae）,嗜肺军团菌（Legionella pneumophila）,肺炎双球菌（Streptococcuspneumoniae）,流感嗜血杆菌（Haemophilus influenzae）,或肺炎衣原体（Chlamydia pneumoniae）;由如下细菌引起的血液和组织感染，包括心内膜炎和骨髓炎：金黄色葡萄球菌,溶血性葡萄球菌,粪肠球菌,屎肠球菌,耐久肠球菌（E.durans），上述细菌包括对已知抗菌剂具有抗性的菌株，所述抗菌剂例如，但不限于β内酰胺、万古霉素、氨基糖苷类、喹诺酮类、氯霉素、四环素和大环内酯类；与由如下细菌引起的感染有关的无并发症的皮肤和软组织感染和脓肿，以及产褥热：金黄色葡萄球菌,凝固酶阴性葡萄球菌(即表皮葡萄球菌,溶血性葡萄球菌等),酿脓链球菌,无乳链球菌（Streptococcusagalactiae）,链球菌C-F类(微小菌落链球菌),绿色链球菌（viridansstreptococci）,极小棒状杆菌（Corynebacterium minutissimum）,梭菌（Clostridium spp.）,或汉氏巴尔通体（Bartonella henselae）;与由如下细菌引起的感染有关的无合并症的急性尿道感染：金黄色葡萄球菌,凝固酶阴性葡萄球菌,或肠球菌；尿道炎和子宫颈炎；与由如下细菌引起的感染有关的性传播疾病：沙眼衣原体（Chlamydia trachomatis）,杜克雷嗜血杆菌（Haemophilus ducreyi）,梅毒螺旋体（Treponema pallidum）,解脲支原体（Ureaplasma urealyticum）,或淋病奈瑟氏球菌（Neiserria gonorrheae）;与由金黄色葡萄球菌（食物中毒和中毒性休克综合症）或A，B和C类链球菌引起的感染有关的毒素疾病；与由幽门螺杆菌（Helicobacter pylori）引起的感染有关的溃疡；与由回归热包柔氏螺旋体（Borrelia recurrentis）引起的感染有关的全身发热综合症；与由伯氏疏螺旋体（Borrelia burgdorferi）引起的感染有关的莱姆病；与由沙眼衣原体,淋球菌（Neisseria gonorrhoeae）,金黄色葡萄球菌,肺炎双球菌,酿脓链球菌,流感嗜血杆菌,或李斯特菌（Listeriaspp.）引起的感染有关的结膜炎、角膜炎和泪囊炎；与由鸟分枝杆菌（Mycobacterium avium）,或胞内分枝杆菌（Mycobacterium intracellulare）引起的感染有关的散播性鸟分枝杆菌复症（MAC）；由结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis）,麻风分枝杆菌（M.leprae）,副结核分枝杆菌（M.paratuberculosis）,堪萨斯分枝杆菌（M.kansasii）,或龟口结核分枝杆菌（M.chelonei）引起的感染；与由空肠弯曲杆菌（Campylobacter jejuni）引起的感染有关的肠胃炎；与由隐孢子虫（Cryptosporidium spp.）引起的感染有关的肠道原虫；与由绿色链球菌（viridans streptococci）引起的感染有关的牙原性感染；与由百日咳博代氏杆菌（Bordetella pertussis）引起的感染有关的顽固性咳嗽；与由产气荚膜梭菌（Clostridium perfringens）或拟杆菌（Bacteroides spp.）引起的感染有关的气性坏疽；以及与由幽门螺杆菌或肺炎衣原体引起的感染有关的动脉硬化或心血管疾病。
根据本发明的式I化合物还用于制备用于治疗由如下细菌介导的感染的药物，所述细菌例如大肠杆菌（E.coli）,克雷博氏肺炎菌（Klebsiella pneumoniae）和其它肠杆菌、不动杆菌（Acinetobacter spp.，包括鲍曼不动杆菌（Acinetobacter baumanii）,嗜麦芽窄食单胞菌（Stenothrophomonas maltophilia）,脑膜炎奈瑟氏菌（Neisseria meningitidis）,蜡样芽孢杆菌（Bacillus cereus）,炭疽杆菌（Bacillus anthracis）,艰难梭状芽孢杆菌（Clostridium difficile）,棒状杆菌（Corynebacterium spp.）,痤疮丙酸杆菌（Propionibacterium acnes）和拟杆菌。
根据本发明的化合物还用于治疗由三日疟原虫（Plasmodium malaria）,镰状疟原虫（Plasmodium falciparum）,刚地弓形虫（Toxoplasma gondii）,卡氏肺孢子虫（Pneumocystis carinii）,布氏椎体虫（Trypanosoma brucei）和利什曼虫（Leishmania spp.）引起的原生动物感染。
本发明中列出的病原仅仅作为示例说明，而不限制本发明。
根据本发明的式I化合物或者其药学上可接受的盐可用于制备药物，且适于预防或治疗细菌感染。
因此，本发明一方面涉及根据实施方式1）至83）中的一种的式I化合物或其药学上可接受的盐的用于制备预防或治疗细菌感染的药物的应用。本发明的另一方面涉及用于预防或治疗细菌感染的根据实施方式1）至83）中的一种的式I化合物或其药学上可接受的盐。
因此，根据实施方式1）至83）中的一种的式I化合物或其药学上可接受的盐可用于制备预防或治疗细菌感染的药物或适于预防或治疗细菌感染，所述细菌感染选自：呼吸道感染、中耳炎、脑膜炎、皮肤和软组织感染（无论是并发的（complicated）还是非并发的）、肺炎（包括医院内获得性肺炎）、菌血症、心内膜炎、腹内感染、肠胃感染、艰难梭状芽孢杆菌感染、尿道感染、性传播感染、外来物感染、骨髓炎、莱姆病、局部感染、眼感染（opthalmological infections）、肺结核和热带病（例如疟疾），特别地，根据实施方式1）至83）中的一种的式I化合物或其药学上可接受的盐可用于制备预防或治疗以下细菌感染的药物或适于预防或治疗以下细菌感染：呼吸道感染、中耳炎、脑膜炎、皮肤和软组织感染（无论是并发的还是非并发的）、肺炎（包括医院内获得性肺炎）、菌血症。
如同在人体中治疗一样，还可使用式I化合物（或其药学上可接受的盐）治疗其它物种，如猪、反刍动物、马、狗、猫和家禽中的细菌感染。
本发明还涉及式I化合物的药学上可接受的盐和式I化合物的组合物和制剂。
根据具体情况，式I化合物的任何引用还理解为还涉及该化合物的盐（尤其是药学上可接受的盐）。
根据本发明的药物组合物含有至少一种作为活性剂的式I化合物（或其药学上可接受的盐）以及任选地载体和/或稀释剂和/或辅剂，还可含有其它已知的抗生素。
例如，式I化合物及其药学上可接受的盐能够以用于肠内或肠胃外给药的药物组合物的形式用作药物。
能以任何本领域技术人员熟悉的方式（参见，例如Remington,The Science and Practice of Pharmacy,第21版(2005),Part5,“Pharmaceutical Manufacturing”[published by Lippincott Williams&Wilkins]）通过将所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，任选地结合其它药学上有用的物质，与合适的治疗相容的无毒惰性固体或液体载体物质（以及如果期望的话，常用的药物辅剂）一起形成盖伦给药形式制备药物组合物。
本发明的另一方面涉及预防或治疗患者体内细菌感染的方法，所述方法包括将药学活性量的根据实施方式1）至83）中的一种的式I化合物或其药学上可接受的盐给药于所述患者。
此外，根据本发明的式I化合物还可用于清洁目的，例如用于除去外科器械、医用导管和人造移植物中的病原微生物和细菌或者用于使房间或区域无菌。对于这些用途而言，可将式I化合物包含在溶液或喷雾制剂中。
式I化合物可根据本发明使用下文描述的方法制备。
制备式I化合物
缩写
在说明书和实施例中使用了下列缩写：
Ac 乙酰基
AcOH 乙酸
AD-mixα 1,4-双(二氢奎宁)酞嗪,K3Fe(CN)6,K2CO3和
K2OsO4.2H2O
AD-mixβ 1,4-双(二氢奎尼丁)酞嗪,K3Fe(CN)6,K2CO3和K2OsO4.2H2O
Alloc 烯丙基氧羰基
aq. 含水的（aqueous）
BINAP 2,2'-双(二苯基膦)-1,1'-联萘
Boc 叔丁氧羰基
Bs 4-溴苯磺酰基(对溴苯磺酸盐)
Cbz 苄基氧羰基
CC 通过硅胶柱层析
CDI 1,1′-羰二咪唑
Cy 环己基
DAD 二极管矩阵检测
dba 二苄叉丙酮（dibenzylideneacetone）
DBU 1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯
DCC N,N′-二环己基碳二亚胺
DCE 1,2-二氯乙烷
DCM 二氯甲烷
DEAD 偶氮二甲酸二乙酯
DIAD 偶氮二甲酸二异丙酯
DIPEA N,N-二异丙基乙胺
DMAP 4-二甲氨基吡啶
DME 1,2-二甲氧基乙烷
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
DPEPhos 双(2-二苯基膦苯基)醚
DPPA 二苯基磷酰基叠氮化物
EA 乙酸乙酯
EDC 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐
ELSD 蒸发光散射探测仪
ESI 电子喷雾电离
eq. 当量
Et 乙基
ether 二乙醚
EtOH 乙醇
Fmoc 9-芴基甲氧基羰基
HATU 2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸甲铵（2-(1H-7-azabenzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyl uroniumhexafluorophosphate methanaminium）
Hept 庚烷
Hex 己烷
HOAT 1-羟基-7-氮杂-苯并三唑
HOBT 1-氰基苯并三唑
HPLC 高压液相色谱
LC 液相色谱
Me 甲基
MeCN 乙腈
MeOH 甲醇
MS 质谱
Ms 甲磺酰基(mesyl)
Nf 九氟丁烷磺酰基
Ns 4-硝基苯磺酰基(nosylate)
NMO N-甲基-吗啉N-氧化物
org. 有机
Pd/C 钯碳
Pd(OH)2/C 二氢氧化钯碳
PEPPSI-IPr [1,3-双(2,6-二异丙基苯基)咪唑-2-亚基](3-氯吡啶)钯(II)二氯化物
PMB 对-甲氧基苄基
PPh3 三苯基膦
Pyr 吡啶
Q-Phos 1,2,3,4,5-五苯基-1′-(二-叔丁基膦)二茂铁
rac 外消旋
rt 室温
salen 2,2'-乙烯双(次氮基亚甲基)二酚
sat. 饱和
S-Phos 2-二环己基膦-2′,6′-二甲氧基二苯基
SK-CC01-A 2′-(二甲基氨基)-2-联苯基-钯(II)氯化物二降冰片基膦复合物
SK-CC02-A 2-(二甲基氨基甲基)二茂铁-1-基-钯(II)氯化物二降冰片基膦复合物
T3P 丙基磷酸酐
TBAF 四-n-丁基氟化铵
TBDMS 叔丁基二甲基甲硅烷基
TBDPS 叔丁基二苯基甲硅烷基
TBME 叔丁基甲基醚
tBu 叔丁基
TEA 三乙胺
Tf 三氟甲磺酰基(triflyl)
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
TLC 薄层层析
TMS 三甲基甲硅烷基
tR 保留时间
Ts 对甲苯磺酰基
XantPhos 4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽
X-Phos 2-二环己基膦-2′,4′,6′-三异丙基二苯基
常规反应技术：
常规反应技术1（与三光气或CDI反应）：
使苯胺衍生物与诸如三光气或CDI之类的碳酸衍生物反应。优选地，在存在诸如TEA或Pyr之类的有机碱的条件下，在-30℃至+80℃，优选地，+25℃至+80℃之间的温度下，在诸如DCM或THF之类的无水非质子溶剂中进行该反应。
常规反应技术2（胺保护）：
一般将胺作为诸如Alloc,Cbz,Boc或Fmoc之类的氨基甲酸盐加以保护。后者通过在存在诸如NaOH,TEA,DMAP或咪唑之类的碱的条件下，将胺与丙烯基或苄基氯甲酸酯、二叔丁基碳酸氢盐或FmocCl反应得到。还可在存在诸如Na2CO3或TEA之类的碱的条件下，通过与苄基溴或苄基氯反应将胺作为N-苄基衍生物加以保护。可选地，N-苄基衍生物可在例如MeOH,DCE或THF之类的溶剂中在存在苯甲醛和诸如NaBH4,NaBH3CN或NaBH(OAc)3之类的氢硼化物试剂的条件下通过还原胺化反应得到。引入其它胺保护基团的其它策略已在T.W.Greene,P.G.M.Wuts,Protecting Groups inOrganic Synthesis,第3版(1999),494-653(Publisher:John Wiley and Sons,Inc.,New York,N.Y.)中描述。
常规反应技术3（醇保护）：
将醇作为硅醚（通常为TBDMS或TBDPS）加以保护。在存在例如DCM或DMF之类的溶剂中，在诸如咪唑或TEA之类的碱的条件下，在10℃至40℃下，使醇与所需的甲硅烷氯化物试剂（TBDMSCl或TBDPSCl）反应。引入其它醇保护基团的其它策略已在Protecting Groups inOrganic Synthesis第3版;1999,23-147;T.W.Greene,P.G.M.Wuts;(Publisher:John Wiley and Sons,Inc.,New York,N.Y.)中描述。
常规反应技术4（除去氨基保护基团）：
通过贵金属催化剂（例如Pd/C或Pd(OH)2/C）进行氢解作用对氨基甲酸苄酯去保护。在有机溶剂（例如MeOH或二氧六环）中的诸如HCl或者在纯的TFA或稀释在溶剂（例如DCM）中的TFA之类的酸性条件下除去Boc基团。在存在烯丙基阳离子清除剂（例如吗啉、双甲酮或三丁基锡氢化物）、四(三苯基膦)钯(0)的条件下，在0℃至50℃下，在诸如THF之类的溶剂中除去Alloc基团。
N-苄基保护的胺通过贵金属催化剂（例如Pd(OH)2/C）进行氢解作用去保护。
除去胺保护基团的其它常规方法已在Protecting Groups inOrganic Synthesis,第3版(1999),494-653;T.W.Greene,P.G.M.Wuts;(Publisher:John Wiley and Sons,Inc.,New York,N.Y.)中描述。
常规反应技术5（除去羟基保护基团）：
使用诸如0℃至+40℃下THF中的TBAF或者0℃至+40℃下MeCN或水中的HF之类的氟化物阴离子源，或者使用诸如THF/MeOH中的AcOH或MeOH中的HCl之类的酸性条件除去甲硅烷基醚基团。除去TBDMS和TBDPS基团的其它方法在T.W.Greene,P.G.M.Wuts,ProtectingGroups in Organic Synthesis,3rd Ed(1999),133-139and142-143respectively(Publisher:John Wiley and Sons,Inc.,New York,N.Y.)中给出。除去醇保护基团的其它常规方法在T.W.Greene,P.G.M.Wuts,Protecting Groups in OrganicSynthesis,3rd Ed(1999),23-147(Publisher:John Wiley and Sons,Inc.,New York,N.Y.)中描述。
常规反应技术6（用甲磺酸盐或碘化物对胺进行烷基化）：
在0℃至+80℃之间，在诸如THF,DMF或DMSO的溶剂中，在存在无机碱（例如K2CO3）或有机碱（例如TEA或DIPEA）的条件下，使胺衍生物与活化为磺酸盐（OMs,ONf,ONs,OBs,OTf,OTs）的所需的碘化物衍生物或醇衍生物反应。其它具体内容可在Comprehensive OrganicTransformations.A guide to Functional Group Preparations;第2版,R.C.Larock,Wiley-VC;New York,Chichester,Weinheim,Brisbane,Singapore,Toronto,(1999).Section Amines p.779中找到。
常规反应技术7（还原胺化反应）：
在溶剂体系中进行胺与醛或酮之间的反应，可通过物理或化学方法（例如蒸发溶剂-水共沸物或提供诸如分子筛、MgSO4或Na2SO4之类的干燥剂）除去形成的水。所述溶剂一般为甲苯，Hex,THF,DCM或DCE或者溶剂混合物，例如DCE/MeOH。反应可由痕量的酸（一般为AcOH）催化。通过合适的还原剂（例如NaBH4,NaBH3CN或NaBH(OAc)3）或通过经由贵金属催化剂（例如Pd/C）进行的氢化作用来还原中间产物亚胺。反应在-10℃至110℃，优选地，0℃至60℃之间进行。反应还可以一锅法（one pot）进行。反应还可在诸如MeOH或水之类的质子溶剂中，在存在皮考啉-硼烷复合物的条件下进行(Tetrahedron(2004),60,7899-7906)。
常规反应技术8（酰胺形成）：
在-20℃至+60℃之间，在无水非质子溶剂（例如DCM,MeCN或DMF）中，在存在活化剂（例如DCC,EDC,HOBT,HOAT,T3P,HATU或二-(N-琥珀酰亚胺基)-碳酸盐）的条件下，使羧酸（例如乙酸）与所需的胺反应（参见G.Benz in Comprehensive Organic Synthesis,B.M.Trost,I.Fleming,Eds;Pergamon Press:New York(1991),vol.6,p.381）。可选地，可在-20℃至+60℃之间，首先通过与纯的乙二酰氯或亚硫酰氯或在诸如DCM之类的的溶剂中的乙二酰氯或亚硫酰氯反应将羧酸转化为其相应的氯化酰基（acid chloride）来活化羧酸。还可将羧酸活化成为酸酐。其它活化剂可在Comprehensive Organic Transformations.A guide to Functional GroupPreparations;第2版,R.C.Larock,Wiley-VC;New York,Chichester,Weinheim,Brisbane,Singapore,Toronto,1999;Section nitriles,carboxylic acids andderivatives,p.1941-1949中找到。
常规反应技术9（Suzuki偶联）
在存在钯催化剂和诸如K2CO3,Cs2CO3,K3PO4,tBuONa或tBuOK之类的碱的条件下，在20℃至120℃下，在诸如甲苯，THF，二氧六环，DME或DMF之类的溶剂中，通常在存在水（20至50%）的条件下，将芳香族卤化物（一般为溴化物）与所需的硼酸衍生物或其硼酸盐酯等同物（例如频哪醇酯）反应。典型的钯催化剂的实例为三芳基膦钯复合物，例如Pd(PPh3)4。这些催化剂还可由普通的钯源（例如Pd(OAc)2或Pd2(dba)3）与配体（例如三烷基膦（例如PCy3或P(tBu)3）、二烷基膦二苯基（例如S-Phos）或二茂铁基膦（例如Q-phos））原位制备。可选地，本领域技术人员可使用商售的基于环靶配合物（例如SK-CC01-A）或N-杂环碳烯复合物（例如PEPPSITM-IPr）的预催化剂（precatalyst）。还可使用相应的芳香族三氟甲磺酸酯进行反应。反应的其它变化类型在Chem.Rev.(1995),95,2457-2483,Synthesis(2004),2419?2440,Aldrichimica Acta(2006),39,17-24and97-111,Acc.Chem.Res.(2008),41,1555-1564和本文引用的文献中描述。
常规反应技术10（二羟基化反应）：
在存在共氧化剂（例如NMO）的条件下，在含水溶剂（例如丙酮-水或DCM-水混合物）中，通过使用催化量的四氧化锇使相应的乙烯衍生物进行二羟基化反应得到二醇（参见Cha,Chem.Rev.(1995),95,1761-1795）。
常规反应技术11（醇的活化）：
在-10℃至室温之间，在存在有机碱（例如TEA,DIPEA或Pyr）的条件下，在无水非质子溶剂（例如DCM,THF或Pyr）中，使醇与MsCl,TfCl,NfCl,NsCl,BsCl或TsCl反应。可选地，还可将醇与Ms2O或Tf2O反应。通过在诸如丙酮之类的溶剂中使活化的醇与NaI或NaBr反应，活化的中间物可进一步转化为其对应的碘或溴衍生物。
常规反应技术12（叠氮化物的形成）：
在20℃至100℃之间，在诸如DMSO或DMF之类的溶剂中，在存在有机碱（例如DIPEA或TEA）或无机碱（例如Na2CO3）的条件下，使活化的醇（活化为磺酸盐）或相应的卤化物衍生物与叠氮化钠反应。可选地，如Synthesis(1981),1-28中所论述的，还可通过在-20℃至+60℃之间，在诸如THF,DMF,DCM或DME之类的溶剂中，在存在PPh3和DEAD或DIAD的Mitsunobu条件下，活化醇得到叠氮化物。可选地，如J.Org.Chem.(1993),58,5886-5888中所描述的，在-20℃至+60℃之间，在诸如THF之类的溶剂中，在存在诸如TEA或DBU之类的碱的条件下，醇直接与DPPA反应。
常规反应技术13（苯邻二甲酰亚胺的形成）：
在20℃至100℃之间，在诸如DMSO或DMF之类的溶剂中，使活化的醇（活化为磺酸盐（sulfonate））或相应的卤化物衍生物与邻苯二甲酰亚胺钾盐反应。
常规反应技术14（胺的形成）：
在诸如MeOH或EA之类的溶剂中，通过贵金属催化剂（例如Pd/C）使叠氮化物氢化。如J.Med.Chem.(1993),36,2558-68中描述的，如果分子含有不饱和的双键或三键，可在存在水的条件下，使用PPh3进行还原反应。除此之外，在50℃至120℃之间，在诸如MeOH或EtOH之类的溶剂中，用肼衍生物（例如水合肼、甲基肼）或胺（例如N1,N1-二甲基丙-1,3-二胺）处理苯邻二甲酰亚胺衍生物。其它常规方法已在Protecting Groupsin Organic Synthesis,第3版(1999),564-566;T.W.Greene,P.G.M.Wuts(Publisher:John Wiley and Sons,Inc.,New York)中描述。
常规反应技术15（Heck反应）：
在诸如DMF之类的溶剂中，使不饱和的卤化物或三氟甲磺酸酯与烯烃、强碱（例如TEA,K2CO3,Cs2CO3或NaOAc）以及有机钯催化剂（例如四(三苯基膦)钯(0),氯化钯或乙酸钯(II)）反应。配体为PPh3,P(o-tolyl)3或BINAP。其它具体内容可在R.F.Heck,Org.React.(1982),27,345-390or A.de Meijere,F.E.Meyer,Jr.,Angew.Chem.Int.Ed.Engl.(1994),33(23-24),2379–2411中得到。
常规反应技术16（Goldberg型偶联）：
如J.Am.Chem.Soc.(2002),124,7421-7428中所述，在20℃至120℃之间，在诸如甲苯，THF，二氧六环或DMF之类的溶剂中，在存在铜催化剂（例如CuI）、1,2-二胺配体（例如N,N′-二甲基乙二胺或反式-N,N'-二甲基-1,2-环己二胺）、碱（例如K2CO3or K3PO4）的条件下，使芳香族卤化物与所需的酰胺或内酰胺反应。
常规反应技术17（Buchwald-Hartwig胺化作用）：
在20℃至120℃之间，在诸如甲苯，THF，二氧六环，DME或DMF之类的溶剂中，在存在钯催化剂、碱（例如K2CO3,Cs2CO3,K3PO4,tBuONa或tBuOK）的条件下，使芳香族卤化物与所需的胺反应。典型的钯催化剂的实例为三芳基膦钯复合物（例如Pd(PPh3)4）。这些催化剂还可通过普通的钯源（例如Pd(OAc)2或Pd2(dba)3）和配体（例如三烷基膦(例如PCy3或P(tBu)3)、二烷基膦二苯基(例如X-Phos)、螯合的二膦(例如BINAP,XantPhos)或二茂铁基膦(例如Q-phos)）原位制备。可选地，本领域技术人员可使用商售的基于环靶配合物（例如SK-CC01-A）或N-杂环碳烯复合物（例如PEPPSITM-IPr）的预催化剂（precatalyst）。还可使用相应的芳香族三氟甲磺酸酯进行反应。反应的其它变化类型在J.Org.Chem.(2000),65,1144-1157,Angew.Chem.Int.Ed.(2005),44,1371-1375,Aldrichimica Acta(2006),39,17-24and97-111,Angew.Chem.Int.Ed.(2008),47,6338-6361和本文引用的文献中描述。
常规制备方法：
式I化合物的制备：
可通过下面给出的方法、实施例中提供的方法或类似的方法制备式I化合物。最佳反应条件可根据所使用的特定的反应物或溶剂而改变，但是所述条件可由本领域技术人员通过常规的优化步骤确定。
下面a）至g）节描述制备式I化合物的一般方法。如果没有另外说明，通用的基团R1,R2,R3,R4,R5,R6,A,Q和Y如式I中所定义。在下文重复使用的常规合成方法涉及并描述在上文的题为“常规反应技术”的节段。所使用的其它缩写在试验节段中定义。在一些情况下，通用基团U，W，A和Y可与下面步骤和方案中说明的组合体（assembly）不相容，并且因此会需要使用保护基团。本领域公知保护基团的使用（参见，例如“Protective Groups in Organic Synthesis",T.W.Greene,P.G.M.Wuts,Wiley-Interscience,1999）。
式I化合物可通过下列方式获得：
a）在室温下，在存在NaH的条件下，使式II化合物闭环
其中，R1,R2,R3,R4,R5,A,Q和Y与式I中的R1,R2,R3,R4,R5,A,Q和Y具有相同的含义，Ra表示诸如甲基之类的烷基基团；或者
b）使用常规反应技术1使式III化合物与式IV碳酸衍生物反应
其中，R1,R2,R3,R4,R5,Q和Y与式I中的R1,R2,R3,R4,R5,Q和Y具有相同的含义，A’为-CH2-,-CH2CH2-,#-CH2N(PG1)-*,-CH2N(PG1)CH2-或#-CH(OPG2)CH2-*，其中，PG1为Cbz或Boc，PG2为TMS,TBDMS或TBDPS，
其中，L0与L00均为卤素，OCCl3，咪唑基或琥珀酰亚胺基氧，或者L0为卤素，L00为OCCl3，
由此，当A’为#-CH2N(PG1)-*或-CH2N(PG1)CH2-时，可在此之后使用常规反应技术4除去基团PG1，当A’为#-CH(OPG2)CH2-*时，可在此之后使用常规反应技术5除去基团PG2；或者
c）在+25℃至+100℃之间，在存在诸如K2CO3之类的无机碱的条件下，使用常规反应技术6使式V的化合物与式VI的化合物反应，
其中，R1,R2,R3和R4与式I中的R1,R2,R3和R4具有相同含义，且R5不为H，
其中，A，Q和Y与式I中的A，Q和Y具有相同的含义，L1表示磺酸盐基团（例如OMs,OTs或OTf）或者卤素（例如碘）；或者
d）在存在诸如DIPEA之类的有机碱的条件下，使用常规反应技术6使式VII化合物与式VIII化合物反应，
其中，R1,R2,R3,R4和R5与式I中的R1,R2,R3,R4和R5具有相同含义，
其中，Q和Y与式I中的Q和Y具有相同含义，n表示1或2，L2表示诸如碘之类的卤素或磺酸盐基团（例如OMs,OTs或OTf）；或者
e）使用常规反应技术7使式IX化合物与式X化合物反应，
其中，R1,R2,R3,R4和R5与式I中的R1,R2,R3,R4和R5含义相同，
其中，Q和Y与式I中的Q和Y含义相同，n表示1或2；或者
f）使用常规反应技术8使式XI的化合物与乙酸或其活化形式反应，
其中，R1,R2,R3,R4,R5,Q和Y与式I中的R1,R2,R3,R4,R5,Q和Y含义相同，n表示1或2；或者
g）使用常规反应技术9使式XII化合物与乙烯硼酸酐吡啶复合物反应，或者使用常规反应技术15使式XII化合物与烷基丙烯酸酯反应，由此当A’为#-CH(OPG2)CH2-*时，可在此之后使用常规反应技术5除去基团PG2，当A’为#-CH2N(PG3)-*或-CH2N(PG3)CH2-时，可在此之后使用常规反应技术4除去基团PG3，
其中，R1,R2,R4,R5,Q和Y与式I中的R1,R2,R4,R5,Q和Y含义相同，A’为-CH2-,-CH2CH2-,#-CH(OPG2)CH2-*,#-CH2N(PG3)-*或-CH2N(PG3)CH2-，其中，PG2为TMS,TBDMS或TBDPS，PG3为Alloc,Cbz或Boc，L4表示诸如溴之类的卤素。
如果需要的话，由此得到的式I化合物可转化为该化合物的盐，尤其转化为该化合物药学上可接受的盐。
此外，不论式I化合物何时以对映体混合物的形式得到，均可使用本领域技术人员公知的方法分离该对映体，例如，通过形成和分离非对映盐或通过经由诸如Regis Whelk-O1(R,R)(10μm)柱，Daicel ChiralCelOD-H(5-10μm)柱，或Daicel ChiralPak IA(10μm)或AD-H(5μm)柱之类的手性固定相进行HPLC。手性HPLC的典型条件为0.8至150ml/min的流速，洗脱液A（EtOH，存在或不存在诸如三乙胺、二乙胺之类的胺）和洗脱液B（己烷）的等度（isocratic）混合物。式I化合物不论何时以非对映异构体的混合物形式得到，它们均可通过硅胶层析、HPLC和结晶技术的适当组合分离。
合成中间物的制备
式II化合物：
式II化合物可通过使之前定义的式III化合物与式XIII化合物反应制备
ClCOORa
XIII
其中，Ra表示诸如甲基或乙基之类的烷基。
式III化合物：
式III化合物可如下面方案1所述制备。
方案1
在方案1中，R1,R2,R3,R4,R5,Q和Y与式I中的R1,R2,R3,R4,R5,Q和Y含义相同，A’为-CH2-,-CH2CH2-,#-CH2N(PG1)-*,-CH2N(PG1)CH2-或#-CH(OPG2)CH2-*，其中，PG1为Cbz或Boc，PG2为TMS,TBDMS或TBDPS。
在+20℃至+70℃之间，在诸如THF之类的溶剂中，可将式I-1的氨基酸衍生物与式I-2的靛红酸酐反应（方案1）。
式IV化合物和式XIII化合物：
这些化合物为商售的。
式V化合物和式VII化合物：
式V化合物和式VII化合物可如下文方案2所述制备。
方案2
在方案2中，R1,R2,R3,R4和R5与式I中的R1,R2,R3,R4和R5含义相同，Rb表示H，2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基或2-氨基乙基。
可使式I-2的靛红酸酐与式RbNH2（其中，Rb表示H或2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基）的相应胺衍生物反应（方案2）。然后，可如前所述使用常规反应技术1使得到的式II-1的酰胺（其中，Rb表示H或2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基）与式IV的碳酸衍生物反应。可进一步使用常规反应技术4使式II-2的化合物（其中，Rb表示2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基）与TFA反应。还可通过在150℃至250℃之间，使式I-2化合物与尿素反应得到式V化合物。
式IX化合物：
式IX化合物可如下文方案3所述制备。
方案3
在方案3中，R1,R2,R3和R4与式I中的R1,R2,R3和R4含义相同，R5不为H，L3表示诸如甲基或乙基之类的烷基。
在存在诸如Cs2CO3之类的碱的条件下，可使式V的喹唑啉二酮衍生物与烯丙基溴化物反应（方案3）。可选地，还可通过使式III-1的酯衍生物与烯丙基异氰酸酯反应得到式III-2化合物。可使用常规反应技术10对得到的式III-2的衍生物进行二羟化作用，提供式III-4的中间物，该中间物可进一步通过水/MeOH混合物中的NaIO4处理转化为式IX的醛。可选地，式III-4化合物可通过式III-3化合物制备，式III-3化合物通过用4-(溴甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环对式V的化合物进行烷基化，再通过在酸性条件下（例如使用HCL水溶液）除去缩丙酮保护基团得到。
式I-1化合物，式IV化合物，式VIII化合物和式X化合物：
式I-1化合物，式IV化合物，式VIII化合物和式X化合物可如下面方案4所述制备。
方案4
在方案4中，L1,L2和n与式VI,VIII和X中的L1,L2和n含义相同，Q和Y与式I中的Q和Y含义相同，A’为-CH2-,-CH2CH2-,#-CH(OH)CH2-*,#-CH2N(PG1)-*或-CH2N(PG1)CH2-，其中，PG1为Cbz或Boc，M表示基团
可使用常规反应技术11使式IV-1和IV-2的醇连续转化（方案4）为与它们相应的式VIII和VI的磺酸盐，并且可使用常规反应技术12至14使式IV-1和IV-2的醇依次转化（方案4）为式X和I-1的相应的胺衍生物。可选地，可使用常规反应技术12,13和14使式VI化合物和式VIII化合物（其中，L1和L2表示诸如OMs,OTs或OTf之类的磺酸盐）转化为与它们对应的式VI和VIII（其中，L1和L2表示碘）的碘化物衍生物，然后分别进一步转化为式I-1化合物和式X化合物。
式XI化合物和式XII化合物：
式XI化合物对应于式I（其中，A表示#-CH2NH-*或-CH2NHCH2-）化合物，并且可根据常规制备方法a）至c）中的一种制备。
式XII化合物对应于式I（其中，R3为卤素）化合物，并且保护可存在的游离氨基或醇官能团。这些化合物可根据前面的常规制备方法a）至c）中的一种制备，如果必须的话，通过根据常规反应技术2或3的保护步骤制备。
制备式II化合物至式XII化合物所需要的中间物：
式I-1化合物的制备已经在前描述（见方案4）。
式I-2化合物为商售的或可通过使用常规反应技术1使式IV的相应的2-氨基苯甲酸衍生物与碳酸衍生物反应制备。
式III-2化合物为商售的或可通过本领域技术人员已知的方法制备。
式IV-1化合物可如WO2010/041219中所述制备。
式IV-2（其中，A’为#-CH(OH)CH2-*）化合物可如下面方案5所述制备。
方案5
在方案5中，Q和Y与式I中的Q和Y含义相同，M表示基团
可将商售的2-(丁-3-烯-1-基)环氧乙烷（V-1）与尿烷反应（方案5），提供式V-2化合物。根据Jacobsen(A.G.Doyle,E.N.Jacobsen,J.Am.Chem.Soc.(2005),127,62)通过在动力学拆分控制下使用手性金属salen催化剂进行该反应，还可得到纯的对映体。可在将式V-2的中间物与诸如NaH或tBuOK之类的碱反应之后得到式V-3的噁唑烷酮。然后可通过在Goldberg或钯催化条件下，使用常规反应技术16和17使式V-3的化合物与式M-Br（其中，Q表示N）的化合物反应或与式M-Br（其中，Q表示CH）的化合物反应得到式V-4化合物。在后一种情况中，内酰胺NH基团可作为PMB基团加以保护并在通过TFA处理的反应之后除去。
式IV-2（其中，A’为#-CH2N(PG1)-*或-CH2N(PG1)CH2-，PG1表示Cbz或Boc）化合物可如下面方案6所述制备。
方案6
在方案6中，Q和Y与式I中的Q和Y含义相同，n为1或2，L2如式VIII中所定义，PG1为Cbz或Boc，PG4表示诸如TBDMS之类的醇保护基团，M表示基团
可将式VIII的磺酸酯衍生物与被保护的式PG4O(CH2)2NHPG1的胺反应（方案6），由此提供式VI-1衍生物。可使用常规反应技术5使VI-1衍生物去保护后者，生成式IV-2（其中，A’为#-CH2N(PG1)-*或-CH2N(PG1)CH2-，PG1表示Cbz或Boc）化合物。
本发明的具体实施方式在以下实施例中描述，所述具体实施方式是为了更加具体地举例说明本发明，而无意以任何方式限定本发明的范围。
实施例
通过TLC（TLC板，来自Merck，Silica gel60F254）或者通过熔点；通过1H-NMR(300MHz)(Varian Oxford)；或通过1H-NMR(400MHz)(Bruker Advance400)来表征化合物。涉及所用溶剂的化学位移δ的单位为ppm；多重性：s=单峰，d=双峰，t=三峰，q=四峰，p=五峰，hex=六峰，hep=七峰，m=多峰，br.=宽峰；耦合常数J的单位为Hz。可选地，通过LC-MS(带有含DAD和ELSD的Agilent1100Binary Pump的Sciex API2000或带有Agilent1200Binary Pump,DAD和ELSD的Agilent quadrupoleMS6140)表征化合物。使用装配有Waters Acquity Binary泵、作为DAD的Acquity UPLC PDA Detector、来自Waters的Acquity UPLC BEH C181.7μm2.1x50mm柱（在60℃下在Acquity UPLC Column Manager中保持恒温）的SYNAPT G2MS设备（Waters）以及下列洗脱液得到高分辨LC-MS数据（HR LC-MS），所述洗脱液为：
A:H2O+0.05%HCO2H和
B:MeCN+0.05%HCO2H,
参数如下：
梯度为在3.0min期间从（98%A+2%B）至（2%A+98%B），
流率为0.6ml/min以及
在214nm波长下检测。
通过诸如快速分离Zorbax SB C18(1.8μm)柱或快速分离Zorbax Eclipse Plus C18(1.8μm)柱之类的固定相进行HPLC和LC-MS。典型的HPLC条件为洗脱液A（水:MeCN95:5，含有0.1%甲酸，存在或不存在5mmol/l甲酸铵）和洗脱液B（水:MeCN95:5，含有0.1%甲酸，存在或不存在5mmol/l甲酸铵）的梯度，流速为0.8至5ml/min。如前所述，可将外消旋体分离成其对映体。手性HPLC的优选条件为：ChiralPak AD(4.6x250mm,5μm)柱，使用洗脱液A（EtOH，存在例如0.1%的二乙胺的条件下）和洗脱液B（Hex）的等度混合物（例如，比率为10/90），室温，流率为例如0.8ml/min。
通过CC（即，硅胶32-6360?（Brunschwig）上的层析）纯化化合物。用于CC的NH4OH为25%的水溶液。
常规步骤：
步骤A：以靛红酸酐和胺开始
在70℃下，搅拌在THF（7ml）中的胺（1mol）与靛红酸酐衍生物（1mmol）的悬浮液3小时。使反应混合物达到室温，可通过CC（Hept/EA1:2至0:1，然后EA/MeOH19:1）直接纯化该反应混合物或者通过在水与EA/MeOH9:1之间分配反应混合物以在CC之前整理（work up）反应混合物。用EA/MeOH9:1萃取含水层，用水、盐水洗涤合并的有机层，通过MgSO4干燥并在减压条件下浓缩。
步骤B：喹唑啉二酮的生成（三光气）：
用三光气（二氧六环中0.5M；0.6mmol）处理胺（1mmol）的二氧六环（5ml）悬浮液。在70℃下搅拌反应物1.5小时。将反应混合物冷却至室温并用饱和NaHCO3水溶液(2ml)处理，再在室温下搅拌30min。过滤得到的晶体并用水洗涤。收集固体，在MeOH/乙醚中搅拌并过滤。
步骤C：喹唑啉二酮的生成（氨基甲酸酯闭环）
用NaH（1mmol）处理氨基甲酸酯（1mmol）的DMF（20ml）溶液，并在室温下搅拌反应混合物3小时。在水与EA/MeOH9:1之间分配反应混合物。用EA/MeOH9:1萃取含水层，用水、盐水洗涤合并的有机层，通过MgSO4干燥并在减压条件下浓缩。然后通过CC（Hept/EA1:2至0:1，然后EA/MeOH19:1）纯化剩余物。
步骤D：邻氨基苯甲酰胺的形成：
将酸衍生物（1mmol）溶于DMF（1ml），并在50℃下用CDI（DMF中1M;1.1mmol）处理30min。用相应的胺（1mmol）处理该溶液，再在50℃下搅拌反应混合物1.5小时。用0.1M HCl（20ml）处理反应混合物并用EA萃取。用水洗涤有机层，通过MgSO4干燥并在减压条件下浓缩。
步骤E：用甲磺酸酯或卤化物对喹唑啉二酮进行烷基化：
在室温下，搅拌干DMF（5ml）中的喹唑啉二酮（1.0mmol）、甲磺酸酯（1mmol）或卤化物（1mmol）和Cs2CO3（1.2mmol）的溶液12小时。用水和EA稀释反应混合物并分离各相。再用EA萃取含水层两次，用水（3x）和盐水洗涤合并的有机层，通过MgSO4干燥并在减压条件下浓缩。将剩余物溶于EA并从TBME中结晶或通过CC纯化。
步骤F：用碘化物或甲磺酸酯对胺进行烷基化：
将无水DMSO中的胺（1mmol）、碘化物或甲磺酸酯（1mmol）和DIPEA（1.1mmol）溶液加热至70℃直至完成反应（1-3天）。冷却后，添加水和EA，分离各相。再用EA萃取含水层两次，用水（3x）和盐水洗涤合并的有机层，通过MgSO4干燥并在减压条件下浓缩。然后通过CC纯化剩余物。
步骤G：还原性胺化：
用NaBH(OAc)3（2mmol）处理胺（1mmol）和乙醛（1mmol）的DCE/MeOH（1-1至4-1,10ml）溶液。在室温下搅拌混合物直至反应完成（1-4小时），用DCM稀释并用NH4OH水溶液处理。分离各相。再用DCM萃取含水层两次，用水和盐水洗涤合并的有机层，通过MgSO4干燥并在减压条件下浓缩。然后通过CC纯化剩余物。
步骤H：甲磺酸酯的生成：
在0℃下，将TEA或DIPEA（2eq.）和MsCl（1.2eq.）加至乙醇（1eq.）的DCM或DCE溶液中。在该温度下搅拌反应物1小时。然后添加饱和的NaHCO3水溶液，并用DCM（3x）萃取混合物。通过MgSO4干燥合并的有机层，过滤并在减压条件下浓缩，得到期望的甲磺酸酯，该甲磺酸酯本身可用于下一步。
步骤I：叠氮化物的生成：
在室温下将叠氮化钠（1.2eq.）加至所需的甲磺酸酯（1eq.）的DMF（3ml）溶液中。在80℃下搅拌反应物4小时。将反应混合物冷却至室温，倒入水（25ml），用EA/MeOH（9:1;50ml）萃取。用EA/MeOH(9:1;2x)萃取含水层。通过MgSO4干燥合并的有机层，过滤并在减压条件下浓缩，得到期望的叠氮化物，该叠氮化物本身可用于下一步或通过CC纯化。
步骤J：氢化作用：
通过10%Pd/C(100mg)使MeOH(10ml)和THF(10ml)中的叠氮化物衍生物（1mmol）的溶液进行氢化持续4小时。滤出催化剂，用THF洗涤，在减压条件下浓缩滤液。化合物本身用于下一步。
步骤K：除去PMB醚：
在回流条件下，加热PMB醚（1eq.）的TFA（5ml）溶液持续5天。冷却溶液至室温，将其倒入水中，并用NH4OH水溶液（28%）中和。过滤固体并在减压条件下干燥。在EA中搅拌生成的粗固体，过滤（3x）并在减压条件下干燥。在这些条件下，TBDMS基团（如果存在）也被除去。
步骤L：二羟基化反应：
室温下，强力搅拌DCM（4ml）和水（1ml）中的烯烃（1mmol）、NMO（1.1mmol）和锇酸（VI）钾二水合物（0.01mmol）的混合物过夜。分离有机层，用DCM/MeOH(9:1)萃取含水层。蒸干含水层。在DCM/MeOH(9:1)中搅拌剩余物并过滤。在减压条件下蒸发滤液，从MeOH/乙醚中结晶剩余物。
步骤M：非对称二羟基化反应（参见Chem.Rev.(1994),94,2483）：
室温下，用甲磺酰胺（1eq.）和AD-mixα或β（1.5g）处理烯烃（1mmol）的t-BuOH/H2O（1:1,10ml）混合物。在室温下强力搅拌混合物直至反应完成，添加Na2S2O3(1.5g)，用EA(30ml)稀释混合物。分离各相，再用EA萃取水相一次。用水和盐水洗涤合并的有机层，通过MgSO4干燥并浓缩。通过CC纯化剩余物。
步骤N：对环氧化物进行水解动力学拆分：
室温下，搅拌(S,S)or(R,R)-(salen)Co II(0.03mmol),4-硝基苯甲酸(0.06mmol)和TBME(2ml)持续15min。依次用尿烷(0.5mmol)和1,2-环氧-5-己烯(1mmol)处理生成的溶液。再在室温下搅拌反应混合物一天。用饱和的NaHCO3水溶液稀释反应混合物并用醚萃取。用盐水洗涤有机层，通过MgSO4干燥，过滤并在减压条件下蒸发。通过CC纯化剩余物。
步骤O：噁唑烷酮的生成：
将尿烷(1mmol)的THF(4ml)溶液冷却至0℃，并用tBuOK(1.1mmol)处理。再在室温下搅拌反应混合物1小时。用水(5ml)稀释反应混合物并用EA(2x20ml)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，通过MgSO4干燥，过滤并在减压条件下蒸发。通过CC纯化剩余物。
步骤P：交联反应：
将无水二氧六环（5ml）加至6-氯-2H-吡啶并[3,2-b]-1,4-噻嗪-3(4H)-酮(1mmol;根据WO2010/041194制备，中间物BK.ii)、Pd(OAc)2(0.1mmol)、DPEphos(0.2mmol)、粉末状磷酸三钾(2mmol)和噁唑烷酮(1mmol)的混合物中。在室温下搅拌生成的悬浮液，并用氩气喷雾持续5min。再在80℃下搅拌反应混合物48小时，使其达到室温，通过Celite塞过滤，并用EA洗涤Celite塞。用水/盐水稀释滤液，用EA（3x20ml）萃取含水层。用盐水洗涤合并的有机层，通过MgSO4干燥，过滤并在减压条件下蒸发。通过CC纯化剩余物。
步骤Q：高碘酸盐裂解：
室温下，用NaIO4(1.2mmol)的水（2.5ml）溶液处理二醇（1mmol）的丙酮（5ml）溶液。室温下搅拌1小时后，过滤反应混合物，用EA稀释滤液，用水和盐水洗涤，通过MgSO4干燥，过滤并在减压条件下蒸发。
步骤R：通过靛红酸酐衍生物和尿素生成喹唑啉二酮：
在200℃下加热尿素（1.5mmol）和2H-3,1-苯并噁嗪-2,4(1H)-二酮衍生物（1mmol；“靛红酸酐衍生物”）的混合物30min，然后在240℃下加热该混合物5min。使反应混合物达到室温并用0.1N NaOH和EA稀释。分离含水层，用37%HCl将其酸化（至pH1），并用EA萃取。过滤生成的偶尔含有一些固体物质的有机层，然后通过MgSO4干燥。过滤有机层并在减压条件下蒸发。总产量由过滤得到的固体和通过蒸发得到的剩余物构成。
步骤S：N-烷基靛红酸酐与Boc-乙二胺反应
在70℃下搅拌THF（6ml）中的N-烷基靛红酸酐衍生物（1mmol）与N-Boc-乙二胺（1.1mmol）的溶液5小时。使混合物冷却至室温，在减压下浓缩混合物并在EA/MeOH9:1与水之间分配。用EA/MeOH9:1洗涤含水层3次，用水（2x）和盐水洗涤合并的有机层，通过MgSO4干燥并在减压条件下浓缩。通过CC纯化粗产物。
步骤T：通过CDI形成喹唑啉二酮：
用CDI（2mmol）和DBU（2mmol）处理邻氨基苯甲酰胺衍生物（1mmol）的THF（5ml）溶液并在50℃下搅拌5小时。使反应混合物达到室温，用水稀释并用EA/MeOH9:1萃取。用EA/MeOH9:1萃取含水层，用盐水洗涤合并的有机层，通过MgSO4干燥并在减压条件下浓缩。
步骤U：Boc裂解：
（步骤U1）用TFA（23mmol）处理Boc氨基甲酸酯（1mmol）的DCM（5ml）溶液并在室温下搅拌4小时。在减压条件下浓缩反应混合物，在DCM/MeOH9:1与稀释的NH4OH水溶液之间分配剩余物。用DCM/MeOH9:1萃取含水层，用盐水洗涤合并的有机层，通过MgSO4干燥并在减压条件下浓缩。通过CC（DCM/MeOH19:1,9:1）纯化粗产物。
（步骤U2）用4M HCl的二氧六环（7ml）溶液处理Boc氨基甲酸酯（1mmol）的二氧六环（15ml）溶液并在室温下搅拌2-4小时。过滤反应混合物，用DCM/MeOH9:1洗涤固体，生成相应的盐酸盐。可通过用诸如过量的NH4OH水溶液之类的碱处理固体得到游离碱，然后在DCM/MeOH9:1与水之间进行分配。用DCM/MeOH9:1萃取含水层，用盐水洗涤合并的有机层，通过MgSO4干燥并在减压条件下浓缩。通过CC（DCM/MeOH19:1）纯化粗产物。
步骤V：Mitsunobu反应
向冷却至0℃的THF（2ml/mmol）中的乙醇（1mmol）和PPh3（1.1mmol）的溶液滴加喹唑啉二酮衍生物（1mmol）和DIAD（1.2mmol），在1小时的期间加热混合物至室温并在该温度下搅拌直至反应完成。在减压条件下浓缩混合物并通过CC纯化剩余物。
步骤W：Boc保护：
室温下，将Boc2O(1.05mmol)和TEA(1.5mmol)加至相应的胺（1.0mmol）的THF溶液中。在室温下搅拌反应混合物1小时，浓缩至干燥并通过CC纯化。
制备：
制备A:6-[(S)-5-(3-氨基-丙基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮:
以类似于用于6-[(R)-5-(3-氨基-丙基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮(WO2010/041219中所述)的方法，在水解动力拆分步骤中用(S,S)-salen-Co(III)-OTs代替(R,R)-salen-Co(III)-OTs制备该化合物。所有中间物和标题化合物的分析数据(1H NMR和MS)与WO2010/041219中报道的对映体的那些数据相同。
1H NMR(DMSO-d6)δ:7.24-7.38(m,2H),7.02-7.11(m,1H),4.59-4.73(m,1H),4.02-4.14(m,1H),3.56-3.67(m,1H),3.41(s,2H),2.52-2.60(m,2H),1.66-1.79(m,2H),1.32-1.54(m,2H).
制备B:6-[(S)-5-(3-氨基-丙基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-3-酮:
B.i.6-[(S)-5-(3-羟基-丙基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-3-酮:
以类似于WO2010/041194中所述的用于其(R)-对映体的方法，在水解动力学拆分步骤中使用(S,S)-salen-Co(III)-OTs代替(R,R)-salen-Co(III)-OTs制备标题化合物。所有中间物和标题化合物的分析数据(1H NMR和MS)与WO2010/041194中报道的对映体的那些数据相同。
1H NMR(DMSO-d6)δ:8.82(br.s,1H),7.74(d,J=8.5Hz,1H),7.49(d,J=8.5Hz,1H),4.53-4.65(m,1H),4.16(dd,J=8.5,10.5Hz,1H),3.69(dd,J=7.2,10.6Hz,1H),3.56(td,J=0.9,6.3Hz,2H),2.80(br.s,2H),1.72-1.83(m,2H),1.50-1.71(m,2H).
B.ii.甲磺酸3-[(S)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙酯:
从中间物B.i(6.1g,19.7mmol)和MsCl(1.84ml,23.7mmol)开始，使用步骤H,得到为米黄色固体的标题化合物(7.70g;产率100%).
MS(ESI,m/z):388.4[M+H+].
B.iii.6-[(S)-5-(3-叠氮基-丙基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-3-酮:
从中间物B.ii(7.59g,19.6mmol)和NaN3(1.53g,23.5mmol)开始，使用步骤I,得到为米黄色固体的标题化合物(5.70g;产率87%)。
1H NMR(CDCl3)δ:7.89(d,J=8.5Hz,1H),7.82(br.s,1H),7.62(d,J=8.5Hz,1H),4.59-4.77(m,1H),4.20-4.31(m,1H),3.71-3.83(m,1H),3.47(s,2H),3.31-3.46(m,2H),1.81-1.97(m,3H),1.68-1.81(m,1H).
B.iv.6-[(S)-5-(3-氨基-丙基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-3-酮:
从中间物B.iii(5.70g,17.0mmol)开始，使用步骤J,得到为无色固体的标题化合物(5.30g;产率100%)。
MS(ESI,m/z):309.3[M+H+].
制备C:6-[(R)-5-(3-氨基-丙基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮:
C.i.6-[(R)-5-(3-羟基-丙基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮:
从6-[(5R)-5-(3-羟基丙基)-2-氧-3-噁唑烷基]-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2H-吡啶并[3,2-b]-1,4-噁嗪-3(4H)-酮(根据WO2010/041194制备)开始，使用步骤K,得到为绿色固体的标题化合物(3.08g;产率95%)。
MS(ESI,m/z):294.5[M+H+].
C.ii.甲磺酸3-[(R)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙酯:
从中间物C.i开始，使用步骤H,得到为无色固体的标题化合物(0.475g;产率94%)。
MS(ESI,m/z):372.0[M+H+].
C.iii.6-[(R)-5-(3-叠氮基-丙基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮:
从中间物C.ii开始，使用步骤I,得到为无色固体的标题化合物(0.390g;产率98%)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:11.16(s,1H),7.57(d,J=8.5Hz,1H),7.41(d,J=8.7Hz,1H),4.61-4.75(m,1H),4.59(s,2H),4.14-4.25(m,1H),3.70(dd,J=7.1,10.1Hz,1H),3.39(t,J=6.8Hz,2H),1.49-1.86(m,4H).
C.iv.6-[(R)-5-(3-氨基-丙基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮:
从中间物C.iii开始，使用步骤J,得到为灰白色固体的标题化合物(0.231g;产率67%)。
MS(ESI,m/z):293.0[M+H+].
制备D:6-[(S)-5-(3-氨基-丙基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮:
D.i.甲磺酸3-[(S)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙酯:
从6-[(S)-5-(3-羟基-丙基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮(类似于步骤C.i,使用(R,R)-(salen)Co II制备)开始，使用步骤H,得到为无色固体的标题化合物(4.5g;产率63%)。
MS(ESI,m/z):371.8[M+H+].
D.ii.6-[(S)-5-(3-叠氮基-丙基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮:
从中间物D.i开始，使用步骤I,得到为无色固体的标题化合物(0.210g;产率83%)。
MS(ESI,m/z):317.1[M+H+].
D.iii.6-[(S)-5-(3-氨基-丙基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮:
从中间物D.ii开始，使用步骤J,得到为无色固体的标题化合物(0.170g;产率92%)。
MS(ESI,m/z):293.0[M+H+].
制备E:7-溴-1-甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮:
从7-溴-1-甲基-1H-苯并[d][1,3]噁嗪-2,4-二酮(6.44mmol;根据WO2007/070359制备)开始，使用步骤R,得到为无色固体的标题化合物(800mg,产率49%)。
MS(ESI,m/z):169.1/171.2[M+H+].
制备F:rac-6-[5-(4-氨基-丁基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮:
F.i.rac-甲磺酸4-[2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丁酯:
从rac-6-[5-(4-羟基-丁基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮(2.2g;根据WO2010/041194,实例BPiii制备)开始，使用步骤H,得到为米黄色固体的标题中间物(2.96g;产率100%).
1H NMR(DMSO-d6)δ:10.54(br.s,1H),7.25-7.36(m,2H),7.07(dd,J=2.3,8.6Hz,1H),4.58-4.75(m,1H),4.20(t,J=6.3Hz,2H),4.08(t,J=8.6Hz,1H),3.63(dd,J=7.2,8.7Hz,1H),3.41(s,2H),3.15(s,3H),1.64-1.81(m,2H),1.37-1.57(m,2H),1.15(td,J=1.2,7.1Hz,2H).
F.ii.rac-6-[5-(4-叠氮基-丁基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮:
从中间物F.i开始，使用步骤I,得到为米黄色固体的标题中间物(1.90g;产率80%)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:10.53(s,1H),7.25-7.36(m,2H),7.07(dd,J=2.4,8.6Hz,1H),4.59-4.72(m,1H),4.08(t,J=8.7Hz,1H),3.62(dd,J=7.1,8.8Hz,1H),3.41(s,2H),3.34(t,J=6.7Hz,2H),1.67-1.80(m,2H),1.51-1.64(m,2H),1.35-1.50(s,2H).
F.iii.rac-6-[5-(4-氨基-丁基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮:
从中间物F.ii开始，使用步骤J,得到为米黄色固体的标题中间物(1.65g;产率94%)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:7.24-7.39(m,2H),7.01-7.12(m,1H),4.56-4.71(m,1H),4.00-4.14(m,1H),3.56-3.70(m,1H),3.41(s,2H),3.30-3.41(m,2H),1.58-1.81(m,2H),1.27-1.47(m,4H).
制备G:(RS)-2-羟基-4-((RS)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)噁唑烷-5-基)丁基甲磺酸酯:
G.i.(RS)-6-(5-(丁-3-烯-1-基)-2-氧噁唑烷-3-基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮:
用tBuOK(638mg)处理甲基三苯基磷溴化物(2.03g)的THF(6ml)悬浮液，再在室温下搅拌反应混合物1小时。将混合物冷却至0℃，用3-[(S)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙醛(1.50g;根据WO2010/041194,实例AV制备)的THF(11ml)悬浮液处理。在0℃搅拌反应混合物30min，使其达到室温。用水稀释反应混合物，分离有机层。用EA萃取含水层。用盐水洗涤合并的有机萃取物，通过MgSO4干燥，过滤并在减压条件下浓缩。通过CC(Hex/EA4:1)纯化剩余物，生成黄色固体(1.25g;产率84%)。
1H NMR(CDCl3)δ:8.02(br.,1H),7.42(d,J=2.5Hz,1H),6.95(m,1H),6.79(dd,J=8.8,2.5Hz,1H),5.95-5.85(m,1H),5.15-5.05(m,2H),4.8-4.6(m,1H),4.59(s,2H),4.04(m,1H),3.62(m,1H),2.27(s,2H),2.0-1.75(m,2H).
G.ii.6-((RS)-5-((RS)-3,4-二羟基丁基)-2-氧噁唑烷-3-基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮:
从中间物G.i开始，使用步骤L,得到为米黄色固体的标题中间物(370mg;产率27%)。
MS(ESI,m/z):323.2[M+H+].
G.iii.(RS)-2-羟基-4-((RS)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)噁唑烷-5-基)丁基甲磺酸酯:
从中间物G.ii开始，使用步骤H,得到为米黄色泡沫状物的标题中间物(440mg;产率100%,同分异构体的混合物)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:10.71(s,1H),7.32(m,1H),6.92(m,2H),4.92(m,1H),4.68(m,1H),4.52(s,2H),4.39(m,2H),4.09(m,1H),3.95(br.,1H),3.65(m,1H),3.24(s,3H),1.83(m,4H).
制备H:甲磺酸(RS)-2-羟基-4-[(R)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丁酯:
H.i.((R)-2-羟基-六-5-烯基)-氨基甲酸乙酯:
从1,2-环氧-5-己烯(7.32g)开始，使用步骤N(通过(S,S)-(Salen)Co II),通过CC(Hept/EA3:1,2:1和1:1)纯化之后得到为棕色油状物的标题化合物(31.17g,产率40%)。
1H NMR(CDCl3)δ:5.95-5.75(m,1H),5.1-4.90(m,3H),4.10-4.00(m,2H),3.72(m,1H),3.34(m,1H),3.06(m,1H),2.44(br.,1H),2.25-2.10(m,2H),1.54(m,2H),1.24(m,3H).
H.ii.(RS)-5-丁-3-烯基-噁唑烷-2-酮:
从中间物H.i开始，使用步骤O,得到为米黄色半固体的标题化合物(18.53g;产率92%)。
1H NMR(CDCl3)δ:6.16(br.s,1H),5.69-5.88(m,1H),4.96-5.11(m,1H),5.00-5.04(m,1H),4.56-4.69(m,1H),3.66(td,J=0.6,8.5Hz,1H),3.23(td,J=0.8,8.6Hz,1H),2.07-2.31(m,2H),1.81-1.98(m,1H),1.64-1.79(m,1H).
H.iii.(RS)-5-(丁-3-烯-1-基)-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-6-基)噁唑烷-2-酮:
从中间物H.ii开始，使用步骤P,通过CC(Hept/EA1:1,0:1)纯化之后得到为淡黄色固体的标题化合物(810mg,53%)。
1H NMR(CDCl3)δ:7.93(d,J=8.5Hz,1H),7.80(br.s,1H),7.57-7.66(m,2H),7.02(d,J=8.0Hz,1H),5.79-5.92(m,1H),4.64-4.74(m,1H),4.25(dd,J=8.5,10.4Hz,1H),3.80(dd,J=7.2,10.5Hz,1H),3.52(s,2H),2.21-2.39(m,2H),1.93-2.05(m,1H),1.78-1.91(m,1H).
H.iv.6-[(RS)-5-((R)-3,4-二羟基-丁基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-3-酮:
从中间物H.iii开始，使用步骤M,得到为米黄色固体的标题中间物(360mg;产率40%).
1H NMR(DMSO-d6)δ:10.86(s,1H),7.80(m,1H),7.69(m,1H),4.67-4.79(m,1H),4.49-4.56(m,2H),4.18-4.25(m,1H),3.69-3.77(m,1H),3.54(s,2H),3.42-3.49(m,1H),3.36-3.43(m,1H),3.20-3.28(m,1H),1.81-1.95(m,1H),1.66-1.82(m,1H),1.48-1.62(m,1H),1.26-1.41(m,1H).
H.v.甲磺酸(RS)-2-羟基-4-[(R)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丁酯:
从中间物H.iv开始，使用步骤H,得到为无色固体的标题中间物(280mg;产率65%)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:10.85(s,1H),7.78(m,1H),7.66(m,1H),4.87-4.98(m,1H),4.64-4.81(m,1H),4.31-4.50(m,2H),4.15-4.26(m,1H),3.65-3.78(m,1H),3.51(s,2H),3.44(s,3H),1.69-1.95(m,4H).
制备I:(R)-4-(2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-6-基)噁唑烷-5-基)丁基甲磺酸酯:
I.i.[(R)-6-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧)-2-羟基-己基]-氨基甲酸乙酯:
从rac-叔-丁基-二甲基-(4-环氧乙基-丁氧基)-硅烷(50.0g,根据WO2008/126024制备)开始，使用步骤N(通过(S,S)-(salen)Co II),在通过CC(Hept/EA4:1,1:1,0:1)纯化之后得到为棕色油状物的标题化合物(24.32g,产率35%)。
1H NMR(CDCl3)δ:5.03(br.s,1H),4.12(q,J=7.1Hz,2H),3.64-3.76(m,1H),3.61(t,J=5.8Hz,2H),3.28-3.43(m,1H),2.97-3.12(m,1H),1.34-1.61(m,6H),1.17-1.31(m,4H),0.89(s,9H),0.04(s,6H).
I.ii.(R)-5-[4-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧)-丁基]-噁唑烷-2-酮:
从中间物I.i开始，使用步骤O,得到为深棕色固体的标题中间物(17.75g;产率85%)。
1H NMR(CDCl3)δ:5.43(br.s,1H),4.56-4.70(m,1H),3.60-3.69(m,1H),3.58-3.63(m,2H),3.19-3.26(m,1H),1.35-1.90(m,6H),0.89(s,9H),0.04(s,6H).
I.iii.(5R)-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-6-基)-5-(4-叔-丁基-二甲基-硅烷基氧丁基)噁唑烷-2-酮:
从中间物I.ii和6-氯-2H-吡啶并[3,2-b]-1,4-噻嗪-3(4H)-酮(根据WO2010/041194制备,中间物BKii)开始，使用步骤P,得到为米黄色固体的标题中间物(6.55g;产率82%)。
1H NMR(CDCl3)δ:7.91(d,J=8.6Hz,1H),7.80(br.s,1H),7.61(d,J=8.5Hz,1H),4.57-4.70(m,1H),4.22(dd,J=8.4,10.4Hz,1H),3.75(dd,J=7.2,10.5Hz,1H),3.58-3.69(m,3H),3.47(s,2H),1.35-1.97(m,6H),0.89(s,9H),0.05(s,6H).
I.iv.6-[(R)-5-(4-羟基-丁基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-3-酮:
室温下，用TBAF(1M，在THF中,22.4ml)处理中间物I.iii(15mmol)的THF(150ml)溶液2小时。在减压条件下蒸发反应混合物，在水和EA之间分配剩余物。用EA萃取含水层，用水（2x）和盐水洗涤合并的有机层，通过MgSO4干燥并在减压条件下浓缩。依次在TBME/MeOH中，然后在Hept/EA中搅拌剩余物，生成米黄色固体(1.94g;产率40%)。
1H NMR(CDCl3)δ:7.90(d,J=8.5Hz,1H),7.80(br.s,1H),7.61(d,J=8.5Hz,1H),4.58-4.72(m,1H),4.23(dd,J=8.5,10.5Hz,1H),3.77(dd,J=7.2,10.5Hz,1H),3.64-3.73(m,2H),3.47(s,2H),1.46-1.97(m,7H).
I.v.(R)-4-(2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-6-基)噁唑烷-5-基)丁基甲磺酸酯:
从中间物I.iv开始，使用步骤H,得到为灰白色固体的标题中间物(0.67g;产率100%)。
1H NMR(CDCl3)δ:7.89(d,J=8.6Hz,1H),7.80(br.s,1H),7.62(d,J=8.6Hz,1H),4.58-4.72(m,1H),4.20-4.30(m,3H),3.77(dd,J=7.2,10.5Hz,1H),3.47(s,2H),3.02(s,3H),1.60-1.94(m,6H).
制备J:甲磺酸4-[(R)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丁酯:
从6-[(R)-5-(4-羟基-丁基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮(类似于制备I的步骤I.i至I.iv,在第三步中使用6-溴-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2H-吡啶并[3,2-b]-1,4-噁嗪-3(4H)-酮(根据WO2009/104159制备)代替6-氯-2H-吡啶并[3,2-b]-1,4-噻嗪-3(4H)-酮得到)开始,将第四步后得到的中间物进行步骤H,得到为无色固体的标题化合物(0.50g;产率80%)。
MS(ESI,m/z):386.1[M+H+].
制备K:3-(2-氨基-乙基)-1-甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮:
K.i.[2-(2-甲基氨基-苯甲酰氨基)-乙基]-氨基甲酸叔-丁酯:
从N-甲基靛红酸酐和N-Boc-乙二胺开始，使用步骤S,得到为浅棕色固体的标题化合物(903mg;定量的)。
MS(ESI,m/z):294.5[M+H+].
K.ii.[2-(2-甲基氨基-苯甲酰氨基)-乙基]-氨基甲酸叔-丁酯:
从中间物K.i开始，使用步骤T,得到为无色固体的标题中间物(396mg;产率50%)。
MS(ESI,m/z):320.3[M+H+].
K.iii.3-(2-氨基-乙基)-1-甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮:
从中间物K.ii开始，使用步骤U2,得到为无色固体的标题中间物(214mg;产率82%)。
MS(ESI,m/z):220.2[M+H+].
制备L:(1-甲基-2,4-二氧-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-乙醛:
L.i.3-烯丙基-1-甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮:
从1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮和烯丙基溴化物开始，使用步骤E,得到为无色固体的标题中间物(0.125g;产率58%)。
1H NMR(CDCl3)δ:8.03(dd,J=7.9,1.6Hz,1H),7.77(m,1H),7.44(d,J=8.4Hz,1H),7.29(m,1H),5.85(m,1H),5.12(m,1H),5.07(t,J=1.5Hz,1H),4.53(dt,J=5.3,1.5Hz,2H),3.50(s,3H).
L.ii.rac-3-(2,3-二羟基-丙基)-1-甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮:
从中间物L.i开始，使用步骤L,得到为淡黄色泡沫状的标题中间物(95mg;产率82%)。
1H NMR(CDCl3)δ:8.19(dd,J=1.5,7.9Hz,1H),7.65-7.74(m,1H),7.18-7.31(m,2H),4.22-4.39(m,2H),3.97-4.09(m,1H),3.60(s,3H),3.54-3.62(m,2H),3.37-3.48(m,1H),3.04-3.20(m,1H).
L.iii.(1-甲基-2,4-二氧-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-乙醛:
从中间物L.ii开始，使用步骤Q,得到为无色固体的标题中间物(57mg;产率69%)。
1H NMR(CDCl3)δ:9.67(s,1H),8.20-8.25(m,1H),7.69-7.75(m,1H),7.26-7.33(m,1H),7.22-7.26(m,1H),4.95(s,2H),3.62(s,3H).
制备M:(1,5-二甲基-2,4-二氧-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-乙醛:
M.i.1,5-二甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮:
从1,5-二甲基-2H-3,1-苯并噁嗪-2,4(1H)-二酮(根据WO98/42688制备)和尿素开始，使用步骤R,得到为灰白色固体的标题化合物(681mg,产率57%)。
MS(ESI,m/z):381.28[2M+H+].
M.ii.3-烯丙基-1,5-二甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮:
从中间物M.i和烯丙基溴化物开始，使用步骤E,得到为无色固体的标题中间物(0.461g;产率88%)。
MS(ESI,m/z):231.3[M+H+].
M.iii.rac-3-(2,3-二羟基-丙基)-1-甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮:
从中间物M.ii开始，使用步骤L,得到为米黄色固体的标题中间物(47mg;产率91%)。
MS(ESI,m/z):265.3[M+H+].
M.iv.(1,5-二甲基-2,4-二氧-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-乙醛:
从中间物M.iii开始，使用步骤Q,得到为无色固体的标题中间物(32mg;产率79%)。
MS(ESI,m/z):233.3[M+H+].
制备N:6-((S)-5-氨基甲基-2-氧-噁唑烷-3-基)-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-3-酮:
N.i.6-((R)-5-叠氮基甲基-2-氧-噁唑烷-3-基)-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-3-酮:
从甲磺酸(R)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲酯(根据WO2010/041194制备)开始，使用步骤I,得到为米黄色固体的标题化合物(2.0g;产率90%)。
1H NMR(CDCl3)δ:7.90(d,J=8.5Hz,1H),7.80(br.s,1H),7.64(d,J=8.5Hz,1H),4.72-4.83(m,1H),4.16-4.25(m,1H),3.99(dd,J=6.2,10.7Hz,1H),3.54-3.75(m,2H),3.48(s,2H).
N.ii.6-((S)-5-氨基甲基-2-氧-噁唑烷-3-基)-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-3-酮:
用PPh3(1.88g)和水(1.18ml)处理中间物N.i(2.0g)的THF(25ml)溶液，再在60℃下搅拌3小时。在减压条件下部分地浓缩反应混合物，将剩余物溶于DCM和水中。用1N HCl萃取有机层。用稀释的NH4OH碱化生成的酸性层，并用DCM/MeOH萃取两次。用盐水洗涤合并的有机层，通过MgSO4干燥并在减压条件下浓缩。在醚中搅拌剩余物以生成无色固体(1.6g;产率87%)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:7.77(m,1H),7.68(m,1H),4.54-4.67(m,1H),4.03-4.16(m,1H),3.87(dd,J=6.5,10.2Hz,1H),3.51(s,2H),2-71-2.88(m,2H).
制备O:3-(2-氨基-乙基)-5-甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮:
O.i.[2-(2-氨基-6-甲基-苯甲酰氨基)-乙基]-氨基甲酸叔-丁酯:
从5-甲基靛红酸酐和N-Boc-乙二胺开始，使用步骤S,得到为无色固体的标题中间物(188mg;产率80%)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:8.15-8.10(m,1H),6.90(m,1H),6.70-6.80(m,1H),6.50(m,1H),6.38(m,1H),4.82(s,2H),3.22(m,2H),3.09(m,2H),2.12(s,3H),1.36(s,9H).
O.ii.[2-(5-甲基-2,4-二氧-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-乙基]-氨基甲酸叔-丁酯:
从中间物O.i开始，使用步骤T,得到为无色泡沫状的标题中间物(125mg;产率65%)。
MS(ESI,m/z):318.0[M-H+].
O.iii.3-(2-氨基-乙基)-5-甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮:
从中间物O.ii开始，使用步骤U2,得到为无色固体的标题中间物(59mg;产率79%)。
MS(ESI,m/z):220.3[M+H+].
制备P:3-(2-氨基-乙基)-8-甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮:
P.i.[2-(2-氨基-3-甲基-苯甲酰氨基)-乙基]-氨基甲酸叔-丁酯:
从8-甲基靛红酸酐和N-Boc-乙二胺开始，使用步骤S,得到为无色固体的标题中间物(236mg;产率100%)。
MS(ESI,m/z):294.2[M+H+].
P.ii.[2-(8-甲基-2,4-二氧-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-乙基]-氨基甲酸叔-丁酯:
从中间物P.i开始，使用步骤T,得到为无色泡沫状的标题中间物(274mg;产率100%)。
MS(ESI,m/z):318.0[M-H+].
P.iii.3-(2-氨基-乙基)-8-甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮:
从中间物P.ii开始，使用步骤U2,得到为无色固体的标题中间物(111mg;产率63%).
MS(ESI,m/z):220.3[M+H+].
制备Q:(8-氯-1-甲基-2,4-二氧-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-乙醛:
Q.i.8-氯-1-甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮:
从8-氯-1-甲基-2H-3,1-苯并噁嗪-2,4(1H)-二酮开始，使用步骤R,得到为淡黄色固体的标题中间物(1.58g;产率40%)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:11.70(s,1H),7.97(dd,J=7.7,1.7Hz,1H),7.81(dd,J=7.9,1.7Hz,1H),7.26(t,J=7.8Hz,1H),3.64(s,3H).
Q.ii.8-氯-3-((RS)-2,2-二甲基-[1,3]二氧戊环-4-基甲基)-1-甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮:
从中间物Q.i和2,2,-二甲基-1,3-二氧戊环-4-甲醇开始，使用步骤V,得到为淡黄色固体的标题中间物(1.40g;产率48%)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:8.02(dd,J=7.8,1.7Hz,1H),7.84(dd,J=7.8,1.6Hz,1H),7.29(t,J=7.8Hz,1H),4.28(m,1H),4.14(m,1H),3.94(m,2H),3.76(dd,J=8.7,5.1Hz,1H),3.66(m,3H),1.31(s,3H),1.20(s,3H).
Q.iii.(8-氯-1-甲基-2,4-二氧-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-乙醛:
在3N HCl(3ml)中搅拌中间物Q.ii(1.39g)的二氧六环(12ml)溶液30min。用3N NaOH(3ml)调节溶液的pH，用NaIO4(1.10g)的水(10ml)溶液处理反应混合物。通过用冰水浴间歇性冷却保持反应温度低于﹢30℃。再在室温下搅拌反应混合物30min。用水和EA萃取反应混合物。用盐水洗涤有机层，通过MgSO4干燥并在减压条件下浓缩。然后在TBME中搅拌剩余物，生成无色固体(0.856g;产率79%)。
MS(ESI,m/z):253.3[M+H+].
制备R:3-(2-氨基-乙基)-8-氯-1H-喹唑啉-2,4-二酮:
R.i.[2-(2-氨基-3-氯-苯甲酰氨基)-乙基]-氨基甲酸叔-丁酯:
从8-氯-1-甲基-2H-3,1-苯并噁嗪-2,4(1H)-二酮和N-Boc-乙二胺开始，使用步骤S,得到为无色固体的标题中间物(264mg;产率84%)。
MS(ESI,m/z):314.0[M+H+].
R.ii.[2-(8-氯-2,4-二氧-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-乙基]-氨基甲酸叔-丁酯:
从中间物R.i开始，使用步骤T,得到为无色固体的标题中间物(145mg;产率53%)。
MS(ESI,m/z):338.0[M-H+].
R.iii.3-(2-氨基-乙基)-8-氯-1H-喹唑啉-2,4-二酮:
从中间物R.ii开始，使用步骤U2,得到为无色固体的标题中间物(91mg;产率90%)。
MS(ESI,m/z):240.2[M+H+].
制备S:(E)-3-[1-甲基-2,4-二氧-3-(2-氧-乙基)-1,2,3,4-四氢-喹唑啉-7-基]-丙烯酸甲酯:
S.i.7-溴-1-甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮:
从7-溴-1-甲基-1H-苯并[d][1,3]噁嗪-2,4-二酮(根据WO2007/070359制备)开始，使用步骤R,得到为淡黄色固体的标题中间物(14.5g;产率59%).
1H NMR(DMSO-d6)δ:11.54(s,1H),7.86(d,J=8.4Hz,1H),7.62(d,J=1.7Hz,1H),7.42(dd,J=8.3,1.7Hz,1H),3.41(s,3H).
S.ii.rac-7-溴-3-(2,2-二甲基-[1,3]二氧戊环-4-基甲基)-1-甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮:
从中间物S.i和2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-甲醇开始，使用步骤V,得到为无色固体的标题中间物(7.50g;产率36%)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:8.05(m,1H),7.37(m,1H),7.15(m,1H),4.46(m,2H),4.05(m,2H),3.85(m,1H),3.56(s,3H),1.46(s,3H),1.31(s,3H).
S.iii.rac-(E)-3-[3-(2,2-二甲基-[1,3]二氧戊环-4-基甲基)-1-甲基-2,4-二氧-1,2,3,4-四氢-喹唑啉-7-基]-丙烯酸甲酯:
向DMF(6.75ml)中的中间物S.ii(500mg)、Pd(OAc)2(10.4mg)和三-(邻-甲苯基)-膦(41.2mg)悬浮液添加TEA(0.566ml)和甲基丙烯酸酯(0.617ml)。在120℃下搅拌混合物1.5小时。在真空中浓缩反应混合物，在EA与水之间分配剩余物。分离各层，用EA萃取含水层两次。用水和盐水洗涤合并的有机层，通过MgSO4干燥，在减压条件下浓缩，在醚中搅拌剩余物，生成米黄色固体(0.470g;产率93%)。
1H NMR(CDCl3)δ:8.22(d,J=8.2Hz,1H),7.73(d,J=16.0Hz,1H),7.41(dd,J=1.4,8.2Hz,1H),7.25(m,1H),6.57(d,J=16.0Hz,1H),4.40-4.57(m,2H),4.00-4.12(m,2H),3.85-3.90(m,1H),3.84(s,3H),3.62(s,3H),1.47(s,3H),1.32(s,3H).
S.iv.(E)-3-[1-甲基-2,4-二氧-3-(2-氧-乙基)-1,2,3,4-四氢-喹唑啉-7-基]-丙烯酸甲酯:
在3N HCl(0.8ml)中搅拌中间物S.iii(450mg)的二氧六环(4ml)溶液30min。用3N NaOH(0.8ml)调节溶液的pH，用NaIO4(308mg)的水(3ml)溶液处理反应混合物。通过用冰水浴间歇性冷却保持反应温度低于﹢30℃。再在室温下搅拌反应混合物30min,用水稀释并过滤，生成340mg(93%)无色固体。
MS(ESI,m/z):303.3[M+H+].
制备T:1,3-二氧-6,7-二氢-1H,5H-吡啶并[3,2,1-ij]喹唑啉-2-基)-乙醛:
T.i.2-烯丙基-6,7-二氢-5H-吡啶并[3,2,1-ij]喹唑啉-1,3-二酮:
从6,7-二氢吡啶并[3,2,1-ij]喹唑啉-1,3(2H,5H)-二酮(根据WO2010/079206制备)和烯丙基溴化物开始，使用步骤E,得到为无色固体的标题中间物(0.393g;产率89%)。
MS(ESI,m/z):243.3[M+H+].
T.ii.rac-2-(2,3-二羟基-丙基)-6,7-二氢-5H-吡啶并[3,2,1-ij]喹唑啉-1,3-二酮:
从中间物T.i开始，使用步骤L,得到为黑色固体的标题中间物(0.415g;产率96%)。
MS(ESI,m/z):277.3[M+H+].
T.iii.1,3-二氧-6,7-二氢-1H,5H-吡啶并[3,2,1-ij]喹唑啉-2-基)-乙醛:
从中间物T.ii开始，使用步骤Q,得到为灰色固体的标题化合物(0.345g;产率98%)。
MS(ESI,m/z):245.3[M+H+].
根据本发明的化合物的实施例：
实施例1:3-{3-[(S)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-1H-喹唑啉-2,4-二酮:
1.i.2-氨基-N-{3-[(S)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-苯甲酰胺:
从制备A的化合物和靛红酸酐开始，使用步骤A,得到为无色固体的标题化合物(390mg;产率91%)。
MS(ESI,m/z):427.2[M+H+].
1.ii.3-{3-[(S)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-1H-喹唑啉-2,4-二酮:
从中间物1.i开始，使用步骤B,得到为无色固体的标题化合物(42mg;产率40%)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:11.40(s,1H),10.52(s,1H),7.92(dd,J=1.2,7.8Hz,1H),7.60-7.68(m,1H),7.25-7.32(m,3H),7.15-7.2(m,2H),7.06(dd,J=2.3,8.6Hz,1H),4.69(m,1H),4.05(t,J=8.6Hz,1H),3.90-3.97(m,2H),3.63(dd,J=7.3,8.8Hz,1H),3.40(s,2H),1.74(m,4H).
HR LC-MS:MS(ESI,m/z):453.1245[M+H+];tR=1.32min.
实施例2:1-甲基-3-{3-[(S)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-1H-喹唑啉-2,4-二酮:
2.i.2-甲基氨基-N-{3-[(S)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-苯甲酰胺:
从制备B的化合物和N-甲基靛红酸酐开始，使用步骤A,得到为无色固体的标题化合物(123mg;产率51%)。
MS(ESI,m/z):442.2[M+H+].
2.ii.1-甲基-3-{3-[(S)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-1H-喹唑啉-2,4-二酮:
从中间物2.i开始，使用步骤B,得到为淡粉色固体的标题化合物(17mg;产率61%)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:10.83(br s,1H),8.04(dd,J=1.3,7.8Hz,1H),7.71-7.81(m,2H),7.61-7.68(m,1H),7.43(d,J=8.4Hz,1H),7.29(t,J=7.5Hz,1H),4.63-4.79(m,1H),4.13-4.23(m,1H),4.00(t,J=6.8Hz,2H),3.69(dd,J=7.2,10.2Hz,1H),3.50(s,5H),1.57-1.87(m,4H).
MS(ESI,m/z):468.3[M+H+].
实施例3:1-甲基-3-{3-[(S)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-1H-喹唑啉-2,4-二酮:
3.i.2-甲基氨基-N-{3-[(S)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-苯甲酰胺:
从制备A的化合物和N-甲基靛红酸酐开始，使用步骤A,得到为无色固体的标题化合物(144mg;产率92%)。
MS(ESI,m/z):441.4[M+H+].
3.ii.甲基-(2-{3-[(S)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基氨基甲酰基}-苯基)-氨基甲酸甲酯:
用TEA(0.09ml,0.64mmol)和三光气(190mg,0.64mmol)处理THF(4ml)和DCM/MeOH9:1(2ml)中的中间物3.i(141mg;0.32mmol)的溶液。在65℃下搅拌3小时后，用饱和的NaHCO3水溶液淬灭反应混合物，并用DCM/MeOH9:1萃取。分离有机层，通过MgSO4干燥，浓缩并通过CC(Hept/EA1:2至0:1)纯化，生成无色泡沫(154mg,产率97%)。
MS(ESI,m/z):499.4[M+H+].
3.iii.1-甲基-3-{3-[(S)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-1H-喹唑啉-2,4-二酮:
从中间物3.ii开始，使用步骤C,得到为浅黄色固体的标题化合物(33mg;产率27%)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:10.53(br.s,1H),8.01-8.07(m,1H),7.71-7.81(m,1H),7.44(d,J=8.5Hz,1H),7.24-7.33(m,3H),7.03-7.09(m,1H),4.60-4.74(m,1H),3.94-4.10(m,3H),3.57-3.66(m,1H),3.51(s,3H),3.41(s,2H),1.61-1.85(m,4H).
MS(ESI,m/z):467.5[M+H+].
实施例4:3-{3-[(R)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-1-丙基-1H-喹唑啉-2,4-二酮:
4.i.N-{3-[(R)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-2-丙基氨基-苯甲酰胺:
从6-[(R)-5-(3-氨基-丙基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮(在WO2010/041219中描述)和N-丙基靛红酸酐开始，使用步骤A,得到为米黄色固体的标题化合物(77mg;产率67%)。
MS(ESI,m/z):469.3[M+H+].
4.ii.3-{3-[(R)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-1-丙基-1H-喹唑啉-2,4-二酮:
从中间物4.i开始，使用步骤B,得到为棕色固体的标题化合物(27mg;产率36%)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:10.54(br.s,1H),7.92-8.00(m,1H),7.53-7.63(m,1H),7.25-7.37(m,3H),7.13-7.22(m,1H),7.02-7.10(m,1H),4.59-4.80(m,1H),4.04-4.15(m,1H),3.82-3.94(m,2H),3.60-3.73(m,1H),3.46-3.54(m,2H),3.41(s,2H),1.52-1.91(m,6H),1.07(t,J=7.0Hz,3H).
HR LC-MS:MS(ESI,m/z):495.1697[M+H+];tR=1.66min.
实施例5:5-甲基-3-{3-[(R)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-1H-喹唑啉-2,4-二酮:
5.i.2-氨基-6-甲基-N-{3-[(R)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-苯甲酰胺:
从2-氨基-6-甲基苯甲酸和6-[(R)-5-(3-氨基-丙基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮(在WO2010/041219中描述)，使用步骤D,得到为米黄色固体的标题化合物(180mg;产率77%)。
MS(ESI,m/z):441.4[M+H+].
5.ii.5-甲基-3-{3-[(R)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-1H-喹唑啉-2,4-二酮:
从中间物5.i开始，使用步骤B,得到为米黄色固体的标题化合物(38mg;产率54%).
1H NMR(DMSO-d6)δ:7.43(t,J=8.0Hz,1H),7.24-7.36(m,2H),7.04-7.11(m,1H),7.00(d,J=7.8Hz,1H),6.89-6.96(m,1H),4.60-4.75(m,1H),4.01-4.11(m,1H),3.86-3.96(m,2H),3.58-3.68(m,1H),3.41(s,2H),2.66(s,3H),1.54-1.85(m,4H).
HR LC-MS:MS(ESI,m/z):467.1396[M+H+];tR=1.46min.
实施例6:1,5-二甲基-3-{3-[(S)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-1H-喹唑啉-2,4-二酮:
6.i.(S)-2-甲基-6-(甲基氨基)-N-(3-(2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)噁唑烷-5-基)丙基)苯甲酰胺:
从制备A的化合物和1,5-二甲基-2H-3,1-苯并噁嗪-2,4(1H)-二酮(根据WO98/42688制备)开始，使用步骤A,得到为米黄色固体的标题化合物(70mg;产率56%)。
MS(ESI,m/z):455.3[M+H+].
6.ii.1,5-二甲基-3-{3-[(S)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-1H-喹唑啉-2,4-二酮:
从中间物6.i开始，使用步骤B,得到为无色固体的标题化合物(16mg;产率25%)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:10.53(br.s,1H),7.39-7.51(m,1H),7.24-7.38(m,2H),7.02-7.17(m,3H),4.65-4.80(m,1H),4.04-4.18(m,1H),3.60-3.73(m,1H),3.50-3.60(m,2H),3.42(s,2H),3.36(s,3H),2.61(s,3H),1.80-1.93(m,2H),1.63-1.80(m,2H).
HR LC-MS:MS(ESI,m/z):481.1548[M+H+];tR=1.70min.
实施例7:5-甲基-3-{3-[(S)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-1H-喹唑啉-2,4-二酮:
7.i.2-氨基-6-甲基-N-{3-[(S)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-苯甲酰胺:
从制备A的化合物和5-甲基-1H-苯并[d][1,3]噁嗪-2,4-二酮开始，使用步骤A,得到为黄色泡沫状的标题化合物(203mg;产率92%)。
MS(ESI,m/z):441.0[M+H+].
7.ii.5-甲基-3-{3-[(S)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-1H-喹唑啉-2,4-二酮:
从中间物7.i开始，使用步骤B,得到为棕色固体的标题化合物(18mg;产率20%)。
HR LC-MS:MS(ESI,m/z):467.1397[M+H+];tR=1.46min.
实施例8:5-甲基-3-{3-[(S)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-1H-喹唑啉-2,4-二酮:
8.i.2-氨基-6-甲基-N-{3-[(S)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-苯甲酰胺:
从制备B的化合物和5-甲基-1H-苯并[d][1,3]噁嗪-2,4-二酮开始，使用步骤A,得到为淡黄色泡沫状的标题化合物(167mg;产率76%)。
MS(ESI,m/z):442.0[M+H+].
8.ii.5-甲基-3-{3-[(S)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-1H-喹唑啉-2,4-二酮:
从中间物8.i开始，使用步骤B,得到为粉色固体的标题化合物(65mg;产率77%)。
HR LC-MS:MS(ESI,m/z):468.1342[M+H+];tR=1.48min.
实施例9:5-甲基-3-{3-[(R)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-1H-喹唑啉-2,4-二酮:
9.i.2-氨基-6-甲基-N-{3-[(R)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-苯甲酰胺:
从制备C的化合物和5-甲基-1H-苯并[d][1,3]噁嗪-2,4-二酮开始，使用步骤A,得到为无色固体的标题化合物(112mg;产率88%)。
MS(ESI,m/z):426.0[M+H+].
9.ii.5-甲基-3-{3-[(R)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-1H-喹唑啉-2,4-二酮:
从中间物9.i开始，使用步骤B,得到为无色固体的标题化合物(41mg;产率46%).
1H NMR(DMSO-d6)δ:7.49(d,J=8.5Hz,1H),7.40(t,J=7.8Hz,1H),7.32(d,J=8.6Hz,1H),6.97(d,J=8.1Hz,1H),6.89(d,J=7.3Hz,1H),4.61-4.75(m,1H),4.51(s,2H),4.11-4.24(m,1H),3.85-3.94(m,2H),3.69(dd,J=7.2,10.1Hz,1H),2.65(s,3H),1.54-1.85(m,4H).
HR LC-MS:MS(ESI,m/z):452.1575[M+H+];tR=1.40min.
实施例10:6-甲基-3-{3-[(R)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-1H-喹唑啉-2,4-二酮:
10.i.2-氨基-5-甲基-N-{3-[(R)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-苯甲酰胺:
从2-氨基-5-甲基苯甲酸和6-[(R)-5-(3-氨基-丙基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮(在WO2010/041219中描述)开始，使用步骤D,得到为米黄色固体的标题化合物(130mg;产率56%)。
MS(ESI,m/z):441.3[M+H+].
10.ii.6-甲基-3-{3-[(R)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-1H-喹唑啉-2,4-二酮:
从中间物10.i开始，使用步骤B,得到为米黄色固体的标题化合物(45mg;产率64%)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:7.62(dd,J=0.4,1.3Hz,1H),7.22-7.36(m,3H),7.03-7.11(m,1H),6.90-6.98(m,1H),4.59-4.76(m,1H),4.00-4.11(m,1H),3.87-3.97(m,2H),3.57-3.68(m,1H),3.15(s,2H),2.27(s,3H),1.56-1.82(m,4H).
HR LC-MS:MS(ESI,m/z):467.1392[M+H+];tR=1.41min.
实施例11:7-甲基-3-{3-[(R)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-1H-喹唑啉-2,4-二酮:
11.i.2-氨基-4-甲基-N-{3-[(R)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-苯甲酰胺:
从2-氨基-4-甲基苯甲酸和6-[(R)-5-(3-氨基-丙基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮(在WO2010/041219中描述)开始，使用步骤D,得到为米黄色固体的标题化合物(116mg;产率82%)。
MS(ESI,m/z):441.3[M+H+].
11.ii.7-甲基-3-{3-[(R)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-1H-喹唑啉-2,4-二酮:
从中间物11.i开始，使用步骤B,得到为粉色固体的标题化合物(65mg;产率61%).
1H NMR(DMSO-d6)δ:11.34(br.s,1H),10.52(br.s,1H),7.80(d,J=8.0Hz,1H),7.21-7.41(m,2H),6.99-7.12(m,2H),6.95(s,1H),4.61-4.78(m,1H),4.01-4.13(m,1H),3.86-3.98(m,2H),3.55-3.70(m,1H),3.41(s,2H),2.35(s,3H),1.50-1.97(m,4H).
HR LC-MS:MS(ESI,m/z):467.1386[M+H+];tR=1.40min.
实施例12:8-甲基-3-{3-[(R)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-1H-喹唑啉-2,4-二酮:
12.i.2-氨基-4-甲基-N-{3-[(R)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-苯甲酰胺:
从2-氨基-3-甲基苯甲酸和6-[(R)-5-(3-氨基-丙基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮(在WO2010/041219中描述)开始，使用步骤D,得到为米黄色固体的标题化合物(234mg;产率100%)。
MS(ESI,m/z):441.3[M+H+].
12.ii.8-甲基-3-{3-[(R)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-1H-喹唑啉-2,4-二酮:
从中间物12.i开始，使用步骤B,得到为米黄色固体的标题化合物(5mg;产率7%)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:10.64(br.s,1H),10.53(br.s,1H),7.76-7.84(m,1H),7.44-7.53(m,1H),7.25-7.34(m,2H),7.02-7.16(m,2H),4.58-4.78(m,1H),4.01-4.11(m,1H),3.91-4.01(m,2H),3.56-3.69(m,1H),3.41(s,2H),2.34(s,3H),1.61-1.84(m,4H).
HR LC-MS:MS(ESI,m/z):467.1395[M+H+];tR=1.41min.
实施例13:8-甲基-3-{3-[(S)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-1H-喹唑啉-2,4-二酮:
13.i.2-氨基-3-甲基-N-{3-[(S)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-苯甲酰胺:
从制备A的化合物和8-甲基-1H-苯并[d][1,3]噁嗪-2,4-二酮开始，使用步骤A,得到为无色固体的标题化合物(109mg;产率82%)。
MS(ESI,m/z):441.1[M+H+].
13.ii.8-甲基-3-{3-[(S)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-1H-喹唑啉-2,4-二酮:
从中间物13.i开始，使用步骤B,得到为粉色固体的标题化合物(76mg;产率82%)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:10.64(br.s,1H),10.52(br.s,1H),7.75-7.84(m,1H),7.44-7.51(m,1H),7.24-7.34(m,2H),7.02-7.15(m,2H),4.62-4.77(m,1H),4.06(t,J=8.7Hz,1H),3.91-4.01(m,2H),3.63(dd,J=7.1,8.6Hz,1H),3.41(s,2H),2.34(s,3H),1.62-1.86(m,4H).
HR LC-MS:MS(ESI,m/z):467.1392[M+H+];tR=1.41min.
实施例14:8-甲基-3-{3-[(S)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-1H-喹唑啉-2,4-二酮:
14.i.2-氨基-3-甲基-N-{3-[(S)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-苯甲酰胺:
从制备B的化合物和8-甲基-1H-苯并[d][1,3]噁嗪-2,4-二酮开始，使用步骤A,得到为无色固体的标题化合物(85mg;产率64%)。
MS(ESI,m/z):442.1[M+H+].
14.ii.8-甲基-3-{3-[(S)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-1H-喹唑啉-2,4-二酮:
从中间物14.i开始，使用步骤B,得到为无色固体的标题化合物(81mg;产率96%)。
HR LC-MS:MS(ESI,m/z):468.1349[M+H+];tR=1.43min.
实施例15:8-甲基-3-{3-[(R)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-1H-喹唑啉-2,4-二酮:
15.i.2-氨基-3-甲基-N-{3-[(R)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-苯甲酰胺:
从制备C的化合物和8-甲基-1H-苯并[d][1,3]噁嗪-2,4-二酮开始，使用步骤A,得到为无色泡沫状的标题化合物(62mg;产率49%)。
MS(ESI,m/z):426.1[M+H+].
15.ii.8-甲基-3-{3-[(R)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-1H-喹唑啉-2,4-二酮:
从中间物15.i开始，使用步骤B,得到为无色固体的标题化合物(41mg;产率71%)。
HR LC-MS:MS(ESI,m/z):452.1568[M+H+];tR=1.34min.
实施例16:5-氯-3-{3-[(R)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-1H-喹唑啉-2,4-二酮:
16.i.2-氨基-6-氯-N-{3-[(R)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-苯甲酰胺:
从2-氨基-6-氯苯甲酸和6-[(R)-5-(3-氨基-丙基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮(在WO2010/041219中描述)开始，使用步骤D,得到为米黄色固体的标题化合物(100mg;产率46%)。
MS(ESI,m/z):461.1[M+H+].
16.ii.5-氯-3-{3-[(R)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-1H-喹唑啉-2,4-二酮:
从中间物16.i开始，使用步骤B,得到为米黄色固体的标题化合物(28mg;产率38%)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:11.50(br.s,1H),10.53(br.s,1H),7.50-7.60(m,1H),7.24-7.37(m,2H),7.16-7.24(m,1H),7.02-7.16(m,2H),4.60-4.79(m,1H),4.00-4.12(m,1H),3.84-3.95(m,2H),3.57-3.69(m,1H),3.41(s,2H),1.55-1.87(m,4H).
HR LC-MS:MS(ESI,m/z):487.0841[M+H+];tR=1.41min.
实施例17:5-氟-3-{3-[(R)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-1H-喹唑啉-2,4-二酮:
17.i.2-氨基-6-氟-N-{3-[(R)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-苯甲酰胺:
从2-氨基-6-氟苯甲酸和6-[(R)-5-(3-氨基-丙基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮(在WO2010/041219中描述)开始，使用步骤D,得到为米黄色固体的标题化合物(190mg;产率83%)。
MS(ESI,m/z):445.1[M+H+].
17.ii.5-氟-3-{3-[(R)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-1H-喹唑啉-2,4-二酮:
从中间物17.i开始，使用步骤B,得到为米黄色固体的标题化合物(13mg;产率18%)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:11.53(br.s,1H),10.53(br.s,1H),7.53-7.68(m,1H),7.23-7.39(m,2H),7.07(dd,J=2.3,8.6Hz,1H),6.87-7.00(m,2H),4.61-4.75(m,1H),4.06(t,J=8.7Hz,1H),3.84-3.95(m,2H),3.56-3.68(m,1H),3.41(s,2H),1.51-1.88(m,4H).
HR LC-MS:MS(ESI,m/z):471.1136[M+H+];tR=1.30min.
实施例18:5-氯-3-{3-[(S)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-1H-喹唑啉-2,4-二酮:
18.i.2-氨基-6-氯-N-{3-[(S)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-苯甲酰胺:
从制备A的化合物和5-氯-1H-苯并[d][1,3]噁嗪-2,4-二酮开始，使用步骤A,得到为无色泡沫状的标题化合物(78mg;产率56%)。
MS(ESI,m/z):461.0[M+H+].
18.ii.5-氯-3-{3-[(S)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-1H-喹唑啉-2,4-二酮:
从中间物18.i开始，使用步骤B,得到为淡黄色固体的标题化合物(21mg;产率29%)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:11.52(br.s,1H),10.53(br.s,1H),7.54(t,J=8.1Hz,1H),7.25-7.36(m,2H),7.21(dd,J=0.8,7.9Hz,1H),7.13(dd,J=0.8,8.2Hz,1H),7.07(dd,J=2.3,8.5Hz,1H),4.60-4.75(m,1H),4.06(t,J=8.7Hz,1H),3.85-3.96(m,2H),3.58-3.79(m,1H),3.41(s,2H),1.58-1.82(m,4H).
HR LC-MS:MS(ESI,m/z):487.0845[M+H+];tR=1.41min.
实施例19:5-氯-3-{3-[(S)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-1H-喹唑啉-2,4-二酮:
19.i.2-氨基-6-氯-N-{3-[(S)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2b[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-苯甲酰胺:
从制备B的化合物和5-氯-1H-苯并[d][1,3]噁嗪-2,4-二酮开始，使用步骤A,得到为无色泡沫状的标题化合物(79mg;产率57%)。
MS(ESI,m/z):462.0[M+H+].
19.ii.5-氯-3-{3-[(S)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-1H-喹唑啉-2,4-二酮:
从中间物19.i开始，使用步骤B,得到为无色固体的标题化合物(24mg;产率38%)。
HR LC-MS:MS(ESI,m/z):488.0796[M+H+];tR=1.43min.
实施例20:5-氯-3-{3-[(R)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-1H-喹唑啉-2,4-二酮:
20.i.2-氨基-6-氯-N-{3-[(R)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-苯甲酰胺:
从制备C的化合物和5-氯-1H-苯并[d][1,3]噁嗪-2,4-二酮开始，使用步骤A,得到为无色固体的标题化合物(84mg;产率63%)。
MS(ESI,m/z):446.0[M+H+].
20.ii.5-氯-3-{3-[(R)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-1H-喹唑啉-2,4-二酮:
从中间物20.i开始，使用步骤B,得到为无色固体的标题化合物(58mg;产率72%)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:11.51(br.s,1H),11.16(br.s,1H),7.50-7.60(m,2H),7.36-7.43(m,1H),7.21(dd,J=0.7,7.8Hz,1H),7.12(dd,J=0.8,8.2Hz,1H),4.62-4.77(m,1H),4.58(s,2H),4.12-4.23(m,1H),3.83-3.96(m,2H),3.70(dd,J=7.2,10.1Hz,1H),1.53-1.86(m,4H).
HR LC-MS:MS(ESI,m/z):472.103[M+H+];tR=1.34min.
实施例21:8-氯-3-{3-[(R)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-1H-喹唑啉-2,4-二酮:
21.i.2-氨基-3-氯-N-{3-[(R)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-苯甲酰胺:
从6-[(R)-5-(3-氨基-丙基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮(在WO2010/041219中描述)和8-氯-1H-苯并[d][1,3]噁嗪-2,4-二酮开始，使用步骤A,得到为无色固体的标题化合物(97mg;产率70%)。
MS(ESI,m/z):461.1[M+H+].
21.ii.8-氯-3-{3-[(R)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-1H-喹唑啉-2,4-二酮:
从中间物21.i开始，使用步骤B,得到为无色固体的标题化合物(56mg;产率57%)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:10.94(br.s,1H),10.53(br.s,1H),7.92(dd,J=1.4,7.9Hz,1H),7.78(dd,J=1.4,7.9Hz,1H),7.25-7.34(m,2H),7.20(t,J=7.9Hz,1H),7.06(dd,J=2.4,8.6Hz,1H),4.60-4.76(m,1H),4.06(t,J=8.6Hz,1H),3.90-4.00(m,2H),3.62(dd,J=7.2,8.8Hz,1H),3.41(s,2H),1.58-1.86(m,4H).
HR LC-MS:MS(ESI,m/z):487.0844[M+H+];tR=1.44min.
实施例22:8-氯-3-{3-[(S)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-1H-喹唑啉-2,4-二酮:
22.i.2-氨基-3-氯-N-{3-[(S)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-苯甲酰胺:
从制备B的化合物和8-氯-1H-苯并[d][1,3]噁嗪-2,4-二酮开始，使用步骤A,得到为无色固体的标题化合物(71mg;产率51%)。
MS(ESI,m/z):462.1[M+H+].
22.ii.8-氯-3-{3-[(S)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-1H-喹唑啉-2,4-二酮:
从中间物22.i.开始，使用步骤B,得到为无色固体的标题化合物(40mg;产率59%)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:10.93(br.s,1H),10.83(br.s,1H),7.92(dd,J=1.4,7.9Hz,1H),7.72-7.83(m,2H),7.62-7.69(m,1H),7.20(t,J=7.9Hz,1H),4.63-4.80(m,1H),4.13-4.24(m,1H),3.90-4.00(m,2H),3.69(dd,J=7.0,10.3Hz,1H),3.50(s,2H),1.58-1.91(m,4H).
HR LC-MS:MS(ESI,m/z):488.0793[M+H+];tR=1.47min.
实施例23:8-氯-3-{3-[(R)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-1H-喹唑啉-2,4-二酮:
23.i.2-氨基-3-氯-N-{3-[(R)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-苯甲酰胺:
从制备C的化合物和8-氯-1H-苯并[d][1,3]噁嗪-2,4-二酮开始，使用步骤A,得到为无色固体的标题化合物(110mg;产率82%)。
MS(ESI,m/z):446.1[M+H+].
23.ii.8-氯-3-{3-[(R)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-1H-喹唑啉-2,4-二酮:
从中间物23.i开始，使用步骤B,得到为无色固体的标题化合物(82mg;产率76%)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:11.16(br.s,1H),10.93(br.s,1H),7.92(dd,J=1.3Hz,8.0Hz,1H),7.78(dd,J=1.4,7.9Hz,1H),7.56(m,1H),7.39(m,1H),7.20(t,J=7.9Hz,1H),4.60-4.78(m,1H),4.58(s,2H),4.12-4.23(m,1H),3.88-4.00(m,2H),3.69(dd,J=7.1,10.1Hz,1H),1.54-1.86(m,4H).
HR LC-MS:MS(ESI,m/z):472.1031[M+H+];tR=1.37min.
实施例24:8-氯-3-{3-[(S)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-1H-喹唑啉-2,4-二酮:
24.i.2-氨基-3-氯-N-{3-[(S)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-苯甲酰胺:
从制备D的化合物和8-氯-1H-苯并[d][1,3]噁嗪-2,4-二酮开始，使用步骤A,得到为无色固体的标题化合物(100mg;产率75%)。
MS(ESI,m/z):446.1[M+H+].
24.ii.8-氯-3-{3-[(S)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-1H-喹唑啉-2,4-二酮:
从中间物24.i开始，使用步骤B,得到为无色固体的标题化合物(67mg;产率68%)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:11.16(br.s,1H),10.93(br.s,1H),7.92(dd,J=1.3,7.9Hz,1H),7.78(dd,J=1.4,7.9Hz,1H),7.56(d,J=8.5Hz,1H),7.39(d,J=8.7Hz,1H),7.20(t,J=7.9Hz,1H),4.60-4.75(m,1H),4.58(s,2H),4.12-4.22(m,1H),3.90-3.99(m,2H),3.69(dd,J=7.1,10.1Hz,1H),1.58-1.86(m,4H).
HR LC-MS:MS(ESI,m/z):472.1033[M+H+];tR=1.37min.
实施例25:6-氯-3-{3-[(R)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-1H-喹唑啉-2,4-二酮:
25.i.2-氨基-5-氯-N-{3-[(R)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-苯甲酰胺:
从2-氨基-5-氯苯甲酸和6-[(R)-5-(3-氨基-丙基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮(在WO2010/041219中描述)开始，使用步骤D,得到为米黄色固体的标题化合物(158mg;产率73%)。
MS(ESI,m/z):461.1[M+H+].
25.ii.6-氯-3-{3-[(R)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-1H-喹唑啉-2,4-二酮:
从中间物25.i开始，使用步骤B,得到为米黄色固体的标题化合物(10mg;产率14%)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:7.60(d,J=2.5Hz,1H),7.21-7.34(m,3H),7.07(dd,J=2.3,8.5Hz,1H),6.86(d,J=8.9Hz,1H),4.59-4.78(m,1H),4.06(t,J=8.6Hz,1H),3.84-3.95(m,2H),3.56-3.65(m,1H),3.41(s,2H),1.50-1.85(m,4H).
HR LC-MS:MS(ESI,m/z):487.0846[M+H+];tR=1.49min.
实施例26:6-氟-3-{3-[(R)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-1H-喹唑啉-2,4-二酮:
26.i.2-氨基-5-氟-N-{3-[(R)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-苯甲酰胺:
从2-氨基-5-氟苯甲酸和6-[(R)-5-(3-氨基-丙基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮(在WO2010/041219中描述)开始，使用步骤D,得到为米黄色固体的标题化合物(160mg;产率70%)。
MS(ESI,m/z):445.1[M+H+].
26.ii.6-氟-3-{3-[(R)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-1H-喹唑啉-2,4-二酮:
从中间物26.i开始，使用步骤B,得到为灰色固体的标题化合物(10mg;产率14%)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:10.53(br.s,1H),7.60(dd,J=2.9,8.7Hz,1H),7.47-7.58(m,1H),7.25-7.36(m,2H),7.19(dd,J=4.5,9.0Hz,1H),7.06(dd,J=2.3,8.6Hz,1H),4.60-4.76(m,1H),4.06(t,J=8.7Hz,1H),3.89-3.97(m,2H),3.62(dd,J=7.2,8.9Hz,1H),3.41(s,2H),1.60-1.85(m,4H).
HR LC-MS:MS(ESI,m/z):471.1148[M+H+];tR=1.37min.
实施例27:7-氯-3-{3-[(R)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-1H-喹唑啉-2,4-二酮:
27.i.2-氨基-4-氯-N-{3-[(R)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-苯甲酰胺:
从2-氨基-4-氯苯甲酸和6-[(R)-5-(3-氨基-丙基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮(在WO2010/041219中描述)开始，使用步骤D,得到为米黄色固体的标题化合物(110mg;产率51%)。
MS(ESI,m/z):461.1[M+H+].
27.ii.7-氯-3-{3-[(R)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-1H-喹唑啉-2,4-二酮:
从中间物27.i开始，使用步骤B,得到为米黄色固体的标题化合物(9mg;产率12%)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:7.66(d,J=8.4Hz,1H),7.23-7.37(m,2H),7.02-7.12(m,1H),6.81-6.87(m,1H),6.62-6.73(m,1H),4.60-4.78(m,1H),3.99-4.12(m,1H),3.84-3.96(m,2H),3.55-3.67(m,1H),3.41(s,2H),1.54-1.81(m,4H).
HR LC-MS:MS(ESI,m/z):487.0846[M+H+];tR=1.47min.
实施例28:7-氟-3-{3-[(R)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-1H-喹唑啉-2,4-二酮:
28.i.2-氨基-4-氟-N-{3-[(R)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-苯甲酰胺:
从2-氨基-4-氟苯甲酸和6-[(R)-5-(3-氨基-丙基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮(在WO2010/041219中描述)开始，使用步骤D,得到为米黄色固体的标题化合物(130mg;产率78%)。
MS(ESI,m/z):445.1[M+H+].
28.ii.7-氟-3-{3-[(R)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-1H-喹唑啉-2,4-二酮:
从中间物28.i开始，使用步骤B,得到为米黄色固体的标题化合物(32mg;产率45%)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:10.52(br.s,1H),7.84-7.99(m,1H),7.22-7.39(m,2H),7.02-7.11(m,1H),6.87-6.99(m,1H),6.77-6.86(m,1H),4.61-4.76(m,1H),3.98-4.16(m,1H),3.85-3.96(m,2H),3.56-3.68(m,1H),3.41(s,2H),1.54-1.89(m,4H).
HR LC-MS:MS(ESI,m/z):471.1144[M+H+];tR=1.37min.
实施例29:8-氯-3-{3-[(S)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-1H-喹唑啉-2,4-二酮:
29.i.(S)-2-氨基-3-氯-N-(3-(2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)噁唑烷-5-基)丙基)苯甲酰胺:
从2-氨基-3-氯苯甲酸和制备A的化合物开始，使用步骤D,得到淡黄色固体标题化合物(100mg;产率74%)。
MS(ESI,m/z):461.1[M+H+].
29.ii.8-氯-3-{3-[(S)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-1H-喹唑啉-2,4-二酮:
从中间物30.i.开始，使用步骤B,得到为无色固体的标题化合物(37mg;产率70%)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:10.51(br.s,1H),7.57-7.68(m,1H),7.20-7.43(m,3H),7.00-7.13(m,1H),6.59(t,J=7.6Hz,1H),4.60-4.76(m,1H),3.98-4.15(m,1H),3.85-3.97(m,2H),3.56-3.66(m,1H),3.41(s,2H),1.46-1.92(m,4H).
MS(ESI,m/z):487.084[M+H+];tR=1.44min.
实施例30:8-氯-1-甲基-3-(2-{2-[(R)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙基氨基}-乙基)-1H-喹唑啉-2,4-二酮:
从6-[(5R)-5-(2-氨基乙基)-2-氧-3-噁唑烷基]-2H-1,4-苯并噻嗪-3(4H)-酮(根据WO2009/104147制备)和制备Q的化合物开始，使用步骤G,得到为无色固体的标题化合物(53mg;产率31%)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:10.53(br.s,1H),8.01(dd,J=1.6,7.8Hz,1H),7.80(dd,J=1.6,7.9Hz,1H),7.22-7.35(m,3H),7.04(dd,J=2.3,8.5Hz,1H),4.61-4.75(m,1H),3.95-4.08(m,3H),3.60-3.71(m,4H),3.41(s,2H),2.57-2.80(m,4H),1.70-1.82(m,2H).
HR LC-MS:MS(ESI,m/z):530.1275[M+H+];tR=1.04min.
实施例31:8-氯-1-甲基-3-{3-[(S)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-1H-喹唑啉-2,4-二酮:
使用步骤A使制备A的化合物和8-氯-1-甲基-1H-苯并[d][1,3]噁嗪-2,4-二酮反应。在50℃下搅拌2小时后，用两等分的三光气处理反应物，再在60℃下搅拌7小时。如步骤B所述进一步处理反应混合物，生成粉色固体(27mg;产率28%)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:10.50(br.s,1H),7.99-8.06(m,1H),7.79-7.87(m,1H),7.24-7.36(m,3H),7.03-7.11(m,1H),4.61-4.76(m,1H),4.01-4.11(m,1H),3.91-4.01(m,2H),3.68(s,3H),3.56-3.67(m,1H),3.41(s,2H),1.62-1.86(m,4H).
HR LC-MS:MS(ESI,m/z):501.1005[M+H+];tR=1.64min.
实施例32:8-氟-3-{3-[(R)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-1H-喹唑啉-2,4-二酮:
32.i.2-氨基-3-氟-N-{3-[(R)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-苯甲酰胺:
从2-氨基-3-氟苯甲酸和6-[(R)-5-(3-氨基-丙基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮(在WO2010/041219中描述)开始，使用步骤D,得到为米黄色固体的标题化合物(80mg;产率56%)。
MS(ESI,m/z):445.2[M+H+].
32.ii.8-氟-3-{3-[(R)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-1H-喹唑啉-2,4-二酮:
从中间物32.i开始，使用步骤B,得到为米黄色固体的标题化合物(43mg;产率58%)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:10.52(br.s,1H),7.54-7.63(m,1H),7.18-7.42(m,3H),7.02-7.12(m,1H),6.72-6.86(m,1H),4.59-4.80(m,1H),4.00-4.14(m,1H),3.87-3.98(m,2H),3.56-3.68(m,1H),3.40(s,2H),1.53-1.88(m,4H).
HR LC-MS:MS(ESI,m/z):471.1131[M+H+];tR=1.34min.
实施例33:5-甲氧基-3-{3-[(R)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-1H-喹唑啉-2,4-二酮:
33.i.2-氨基-6-甲氧基-N-{3-[(R)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-苯甲酰胺:
从2-氨基-6-甲氧基苯甲酸和6-[(R)-5-(3-氨基-丙基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮(在WO2010/041219中描述)开始，使用步骤D,得到为米黄色固体的标题化合物(170mg;产率78%)。
MS(ESI,m/z):457.4[M+H+].
33.ii.5-甲氧基-3-{3-[(R)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-1H-喹唑啉-2,4-二酮:
从中间物33.i开始，使用步骤B,得到为米黄色固体的标题化合物(50mg;产率69%)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:11.23(br.s,1H),10.52(br.s,1H),7.51(t,J=8.3Hz,1H),7.31(m,2H),7.00-7.11(m,1H),6.65-6.77(m,2H),4.60-4.76(m,1H),4.00-4.13(m,1H),3.82-3.92(m,2H),3.81(s,3H),3.57-3.67(m,1H),3.41(s,2H),1.45-1.90(m,4H).
HR LC-MS:MS(ESI,m/z):483.1349[M+H+];tR=1.21min.
实施例34:6-甲氧基-3-{3-[(R)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-1H-喹唑啉-2,4-二酮:
34.i.2-氨基-5-甲氧基-N-{3-[(R)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-苯甲酰胺:
从2-氨基-5-甲氧基苯甲酸和6-[(R)-5-(3-氨基-丙基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮(在WO2010/041219中描述)开始，使用步骤D,得到为米黄色固体的标题化合物(180mg;产率82%)。
MS(ESI,m/z):457.4[M+H+].
34.ii.6-甲氧基-3-{3-[(R)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-1H-喹唑啉-2,4-二酮:
从中间物34.i开始，使用步骤B,得到为米黄色固体的标题化合物(43mg;产率59%)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:7.24-7.36(m,3H),7.15(dd,J=3.0,8.9Hz,1H),7.07(dd,J=2.3,8.6Hz,1H),7.01(m,1H),4.59-4.77(m,1H),4.06(t,J=8.6Hz,1H),3.89-3.98(m,2H),3.74(s,3H),3.57-3.67(m,1H),3.41(s,2H),1.56-1.85(m,4H).
HR LC-MS:MS(ESI,m/z):483.1348[M+H+];tR=1.34min.
实施例35:7-甲氧基-3-{3-[(S)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-1H-喹唑啉-2,4-二酮:
35.i.(S)-7-甲氧基-3-(3-(2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)噁唑烷-5-基)丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮:
从2-氨基-4-甲氧基苯甲酸和制备A的产物开始，使用步骤D,得到为米黄色固体的标题化合物(75mg;产率50%)。
MS(ESI,m/z):457.4[M+H+].
35.ii.7-甲氧基-3-{3-[(S)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-1H-喹唑啉-2,4-二酮:
从中间物35.i开始，使用步骤B,得到为米黄色固体的标题化合物(33mg;产率42%)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:11.29(br.s,1H),10.52(br.s,1H),7.83(d,J=8.8Hz,1H),7.24-7.36(m,2H),7.01-7.11(m,1H),6.73-6.81(m,1H),6.59-6.63(m,1H),4.58-4.75(m,1H),4.01-4.14(m,1H),3.85-3.95(m,2H),3.80(s,3H),3.56-3.68(m,1H),3.55(s,2H),1.58-1.84(m,4H).
HR LC-MS:MS(ESI,m/z):483.1338[M+H+];tR=1.35min.
实施例36:8-甲氧基-3-{3-[(R)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-1H-喹唑啉-2,4-二酮:
36.i.2-氨基-3-甲氧基-N-{3-[(R)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-苯甲酰胺:
从2-氨基-3-甲氧基苯甲酸和6-[(R)-5-(3-氨基-丙基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮(在WO2010/041219中描述)开始，使用步骤D,得到为米黄色固体的标题化合物(179mg;产率82%)。
MS(ESI,m/z):457.4[M+H+].
36.ii.8-甲氧基-3-{3-[(R)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-1H-喹唑啉-2,4-二酮:
从中间物36.i.开始，使用步骤B,得到为米黄色固体的标题化合物(73mg;产率100%)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:7.21-7.43(m,3H),6.95-7.11(m,2H),6.76-6.88(m,1H),4.59-4.77(m,1H),3.99-4.12(m,1H),3.84-3.99(m,2H),3.78(s,3H),3.55-3.66(m,1H),3.41(s,2H),1.51-1.89(m,4H).
HR LC-MS:MS(ESI,m/z):483.1338[M+H+];tR=1.37min.
实施例37:3-{3-[(S)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-6-吡咯烷-1-基-1H-喹唑啉-2,4-二酮:
37.i.(S)-2-氨基-N-(3-(2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)噁唑烷-5-基)丙基)-5-(吡咯烷-1-基)苯甲酰胺:
从2-氨基-5-吡咯烷-1-基-苯甲酸和制备A的化合物开始，使用步骤D,得到为棕色泡沫状的标题化合物(56mg;产率33%)。
MS(ESI,m/z):496.2[M+H+].
37.ii.3-{3-[(S)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-6-吡咯烷-1-基-1H-喹唑啉-2,4-二酮:
从中间物37.i开始，使用步骤B,得到为米黄色固体的标题化合物(21mg;产率36%)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:11.06(br.s,1H),10.52(br.s,1H),7.25-7.35(m,2H),6.95-7.10(m,3H),6.92(d,J=2.6Hz,1H),4.60-4.76(m,1H),4.00-4.11(m,1H),3.89-3.99(m,2H),3.62(dd,J=7.2,8.9Hz,1H),3.41(s,2H),3.17-3.25(m,4H),1.89-2.01(m,4H),1.61-1.83(m,4H).
HR LC-MS:MS(ESI,m/z):522.1803[M+H+];tR=1.56min.
实施例38:6,7-二氟-3-{3-[(R)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-1H-喹唑啉-2,4-二酮:
38.i.(R)-6,7-二氟-3-(3-(2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)噁唑烷-5-基)丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮:
从2-氨基-4,5-二氟苯甲酸和6-[(R)-5-(3-氨基-丙基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮(在WO2010/041219中描述)开始，使用步骤D,得到为米黄色固体的标题化合物(76mg;产率57%)。
MS(ESI,m/z):463.2[M+H+].
38.ii.6,7-二氟-3-{3-[(R)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-1H-喹唑啉-2,4-二酮:
从中间物38.i开始，使用步骤B,得到为棕色固体的标题化合物(23mg;产率31%)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:11.50(br.s,1H),10.50(br.s,1H),7.79-7.97(m,1H),7.22-7.40(m,3H),7.00-7.17(m,1H),4.59-4.77(m,1H),4.00-4.15(m,1H),3.84-3.99(m,2H),3.55-3.68(m,1H),3.41(s,2H),1.53-1.92(m,4H).
HR LC-MS:MS(ESI,m/z):489.1051[M+H+];tR=1.44min.
实施例39:6,7-二甲氧基-3-{3-[(R)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-1H-喹唑啉-2,4-二酮:
39.i.(R)-6,7-二甲氧基-3-(3-(2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)噁唑烷-5-基)丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮:
从2-氨基-4,5-二甲氧基苯甲酸and6-[(R)-5-(3-氨基-丙基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮(在WO2010/041219中描述)开始，使用步骤D,得到为棕色固体的标题化合物(123mg;产率87%)。
MS(ESI,m/z):487.4[M+H+].
39.ii.6,7-二甲氧基-3-{3-[(R)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-1H-喹唑啉-2,4-二酮:
从中间物39.i开始，使用步骤B,得到为棕色固体的标题化合物(45mg;产率43%)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:11.20(br.s,1H),10.53(br.s,1H),7.20-7.43(m,3H),6.98-7.13(m,1H),6.60-6.73(m,1H),4.57-4.82(m,1H),3.99-4.17(m,1H),3.87-3.98(m,1H),3.81(s,3H),3.77(s,3H),3.68-3.78(m,1H),3.56-3.68(m,1H),3.41(s,2H),1.47-1.97(m,4H).
HR LC-MS:MS(ESI,m/z):513.1445[M+H+];tR=1.28min.
实施例40:5,8-二氯-3-{3-[(S)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-1H-喹唑啉-2,4-二酮:
40.i.(S)-2-氨基-3,6-二氯-N-(3-(2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)噁唑烷-5-基)丙基)苯甲酰胺:
从制备A的化合物和5,8-二氯喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮开始，使用步骤A,得到为黄色油状的标题化合物(90mg;产率42%)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:10.54(br.s,1H),8.57(t,1H),7.34(d,J=2.3Hz,1H),7.30(d,J=8.5Hz,1H),7.24(d,J=8.5Hz,1H),7.08(dd,J=2.4,8.6Hz,1H),6.65(d,J=8.6Hz,1H),5.26(br.s,2H),4.63-4.75(m,1H),4.06-4.14(m,1H),3.58-3.68(m,1H),3.41(s,2H),3.15(d,J=5.2Hz,2H),1.71-1.87(m,2H),1.54-1.71(m,2H).
40.ii.5,8-二氯-3-{3-[(S)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-1H-喹唑啉-2,4-二酮:
从中间物40.i开始，使用步骤B,得到为米黄色固体的标题化合物(70mg;产率74%)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:10.85(br.s,1H),10.53(br.s,1H),7.73(d,J=8.5Hz,1H),7.32(d,J=2.4Hz,1H),7.26-7.30(m,1H),7.25(d,J=8.6Hz,1H),7.04-7.10(m,1H),4.59-4.79(m,1H),4.01-4.12(m,1H),3.87-3.96(m,2H),3.58-3.68(m,1H),3.41(s,2H),1.59-1.89(m,4H).
HR LC-MS:MS(ESI,m/z):521.0449[M+H+];tR=1.53min.
实施例41:2-{3-[(R)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-6,7-二氢-5H-吡啶并[3,2,1-ij]喹唑啉-1,3-二酮:
41.i.(R)-N-(3-(2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)噁唑烷-5-基)丙基)-1,2,3,4-四氢喹啉-8-甲酰胺:
从1,2,3,4-四氢喹啉-8-羧酸和6-[(R)-5-(3-氨基-丙基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮(在WO2010/041219中描述)开始，使用步骤D,得到为米黄色固体的标题化合物(114mg;产率85%)。
MS(ESI,m/z):467.3[M+H+].
41.ii.2-{3-[(R)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-6,7-二氢-5H-吡啶并[3,2,1-ij]喹唑啉-1,3-二酮:
从中间物41.i开始，使用步骤B,得到为棕色固体的标题化合物(32mg;产率30%)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:10.54(br.s,1H),7.72-7.81(m,1H),7.24-7.40(m,3H),7.00-7.11(m,2H),4.56-4.83(m,1H),4.01-4.17(m,1H),3.76-3.86(m,2H),3.60-3.72(m,1H),3.44-3.53(m,2H),3.41(s,2H),2.74-2.82(m,2H),1.58-2.02(m,6H).
HR LC-MS:MS(ESI,m/z):493.1551[M+H+];tR=1.51min.
实施例42:3-{3-[(S)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-1H-苯并[g]喹唑啉-2,4-二酮:
42.i.3-氨基-萘-2-羧酸{3-[(S)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-酰胺:
从3-氨基-2-萘甲酸和制备A的化合物开始，使用步骤D,得到为米黄色固体的标题化合物(100mg;产率56%)。
MS(ESI,m/z):477.0[M+H+].
42.ii.3-{3-[(S)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-1H-苯并[g]喹唑啉-2,4-二酮:
从中间物42.i开始，使用步骤B,得到为棕色固体的标题化合物(7mg;产率9%)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:11.50(br s,1H),10.55(br.s,1H),8.70(s,1H),8.12(d,J=8.4Hz,1H),7.92(d,J=8.4Hz,1H),7.57-7.65(m,1H),7.55(s,1H),7.43-7.50(m,1H),7.35(d,J=2.3Hz,1H),7.31(d,J=8.5Hz,1H),7.09(dd,J=2.3,8.6Hz,1H),4.68-4.79(m,1H),4.06-4.14(m,1H),3.98-4.06(m,2H),3.67(dd,J=7.4,8.6Hz,1H),3.44(s,2H),1.66-1.91(m,4H).
HR LC-MS:MS(ESI,m/z):503.1388[M+H+];tR=1.55min.
实施例43:1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-3-{3-[(S)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-1H-喹唑啉-2,4-二酮:
从1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2,4-二酮(在Org.Process Res.Dev.(2007),11(3),441-449中描述)和6-[(5S)-5-[3-[(甲磺酰基)氧]丙基]-2-氧-3-噁唑烷基]-2H-1,4-苯并噻嗪-3(4H)-酮(根据WO2010/041194制备)开始，使用步骤E,得到为无色固体的标题化合物(140mg;产率65%)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:10.53(br.s,1H),7.67(dd,J=8.4,9.9Hz,1H),7.25-7.33(m,2H),7.07(dd,J=2.4,8.6Hz,1H),4.60-4.75(m,1H),4.00-4.11(m,1H),3.84-3.95(m,6H),3.3.56-3.65(m,1H),3.41(s,2H),1.57-1.81(m,4H),0.94-1.04(m,2H),0.58-0.68(m,2H).
HR LC-MS:MS(ESI,m/z):559.1464[M+H+];tR=1.73min.
实施例44:2-{3-[(S)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-6,7-二氢-5H-吡啶并[3,2,1-ij]喹唑啉-1,3-二酮:
从6,7-二氢吡啶并[3,2,1-ij]喹唑啉-1,3(2H,5H)-二酮(根据WO01/79206制备)和6-[(5S)-5-[3-[(甲基磺酰基)氧]丙基]-2-氧-3-噁唑烷基]-2H-1,4-苯并噻嗪-3(4H)-酮(根据WO2010/041194制备)开始，使用步骤E,得到为无色固体的标题化合物(48mg;产率25%)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:10.52(br.s,1H),7.85(dd,J=1.4,7.8Hz,1H),7.51(dd,J=0.5,7.4Hz,1H),7.24-7.34(m,2H),7.12-7.19(m,1H),7.07(dd,J=2.3,8.5Hz,1H),4.60-4.77(m,1H),4.06(t,J=8.8Hz,1H),3.89-4.02(m,4H),3.63(dd,J=7.1,8.6Hz,1H),3.41(s,2H),2.81-2.91(m,2H),1.90-2.04(m,2H),1.62-1.82(m,4H).
HR LC-MS:MS(ESI,m/z):493.1545[M+H+];tR=1.55min.
实施例45:2-{3-[(S)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-6,7-二氢-5H-吡啶并[3,2,1-ij]喹唑啉-1,3-二酮:
从6,7-二氢吡啶并[3,2,1-ij]喹唑啉-1,3(2H,5H)-二酮(根据WO01/79206制备)和中间物D.i开始，使用步骤E,得到为淡蓝色固体的标题化合物(21mg;产率11%)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:7.82-7.88(m,1H),7.56(d,J=8.7Hz,1H),7.48-7.53(m,1H),7.37-7.41(m,1H),7.16(t,J=7.7Hz,1H),4.65-4.73(m,1H),4.58(s,2H),4.12-4.22(m,1H),3.89-4.03(m,4H),3.62-3.74(m,1H),2.82-2.92(m,2H),1.88-2.04(m,2H),1.62-1.87(m,4H).
HR LC-MS:MS(ESI,m/z):478.1731[M+H+];tR=1.48min.
实施例46:7-溴-1-甲基-3-{3-[(R)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-1H-喹唑啉-2,4-二酮:
从制备E的化合物和6-[(5R)-5-[3-[(甲基磺酰基)氧]丙基]-2-氧-3-噁唑烷基]-2H-1,4-苯并噻嗪-3(4H)-酮(根据WO2010/041219制备)开始，使用步骤E,得到为无色固体的标题化合物(152mg;产率17%)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:10.53(br.s,1H),7.94(d,J=8.4Hz,1H),7.67(d,J=1.7Hz,1H),7.46(dd,J=1.7,8.4Hz,1H),7.25-7.33(m,2H),7.06(dd,J=2.4,8.6Hz,1H),4.61-4.75(m,1H),4.06(t,J=8.6Hz,1H),3.93-4.02(m,2H),3.62(dd,J=7.3,8.9Hz,1H),3.49(s,3H),3.41(s,2H),1.61-1.84(m,4H).
HR LC-MS:MS(ESI,m/z):545.051[M+H+];tR=1.66min.
实施例47:1-甲基-3-{3-[(R)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-7-乙烯基-1H-喹唑啉-2,4-二酮:
将氩气通入二氧六环(2.5ml)和水(0.8ml)中的实施例46的化合物(0.33mmol)、四(三苯基膦)钯(0)复合物(0.016mmol)、乙烯基硼酸酐吡啶复合物(0.165mmol)和K2CO3(0.33mmol)的悬浮液。在100°C下搅拌反应混合物过夜。使反应混合物冷却至室温并用水和EA稀释。分离有机层，用EA萃取含水层。用盐水洗涤合并的有机层，通过MgSO4干燥，过滤并在减压条件下浓缩。依次在TBME/MeOH，EA/MeOH中，最后在DCM中结晶生成的物质，以定量的产率生成为无色晶体的标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ:10.55(s,1H),8.00(d,J=8.1Hz,1H),7.41-7.50(m,2H),7.25-7.36(m,2H),7.05-7.12(m,1H),6.88(dd,J=11.0,17.7Hz,1H),6.13(d,J=17.9Hz,1H),5.47-5.54(m,1H),4.59-4.80(m,1H),4.02-4.11(m,1H),3.95-4.02(m,2H),3.58-3.67(m,1H),3.54(s,3H),3.42(s,2H),1.61-1.86(m,4H).
HR LC-MS:MS(ESI,m/z):493.1547[M+H+];tR=1.61min.
实施例48:rac-3-{4-[2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丁基}-1H-喹唑啉-2,4-二酮:
48.i.rac-2-氨基-N-{4-[2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丁基}-苯甲酰胺:
从制备F的化合物和靛红酸酐开始，使用步骤A,得到为淡黄色泡沫状的标题化合物(490mg;产率89%)。
MS(ESI,m/z):441.4[M+H+].
48.ii.rac-3-{4-[2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丁基}-1H-喹唑啉-2,4-二酮:
从中间物48.i开始，使用步骤B,得到为米黄色固体的标题化合物(80mg;产率75%)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:11.39(br.s,1H),10.53(br.s,1H),7.91(dd,J=1.3,7.8Hz,1H),7.59-7.67(m,1H),7.34(d,J=2.3Hz,1H),7.28(d,J=8.5Hz,1H),7.11-7.24(m,2H),7.06(dd,J=2.3,8.6Hz,1H),4.57-4.72(m,1H),4.06(t,J=8.7Hz,1H),3.90(t,J=7.0Hz,2H),3.64(dd,J=7.2,8.7Hz,1H),3.41(s,2H),1.69-1.81(m,2H),1.56-1.69(m,2H),1.33-1.48(m,2H).
HR LC-MS:MS(ESI,m/z):467.1392[M+H+];tR=1.38min.
实施例49:3-{(RS)-2-羟基-4-[(RS)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丁基}-1-甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮:
从1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮和制备G的化合物开始，使用步骤E,得到为米黄色固体的标题化合物(60mg;产率44%)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:10.70(br.s,1H),8.04(dt,J=1.6,8.0Hz,1H),7.71-7.81(m,1H),7.43(d,J=8.5Hz,1H),7.24-7.34(m,2H),6.85-6.96(m,2H),4.76-4.83(m,1H),4.55-4.71(m,1H),4.52(s,2H),3.96-4.12(m,2H),3.76-3.92(m,2H),3.57-3.70(m,1H),3.50(s,3H),1.24-1.95(m,4H).
HR LC-MS:MS(ESI,m/z):481.1718[M+H+];tR=1.22min.
实施例50:3-{(RS)-2-羟基-4-[(R)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丁基}-1-甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮:
从1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮和制备H的化合物开始，使用步骤E,得到为米黄色固体的标题化合物(21mg;产率15%)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:10.84(br.s,1H),7.98-8.07(m,1H),7.70-7.82(m,2H),7.61-7.70(m,1H),7.43(d,J=8.5Hz,1H),7.24-7.32(m,1H),4.80-4.88(m,1H),4.59-4.75(m,1H),4.12-4.26(m,1H),4.01-4.10(m,1H),3.76-3.91(m,2H),3.65-3.76(m,1H),3.50(s,5H),1.24-1.94(m,4H).
HR LC-MS:MS(ESI,m/z):498.1451[M+H+];tR=1.33min.
实施例51:1-甲基-3-{4-[(R)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丁基}-1H-喹唑啉-2,4-二酮:
从1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮和制备I的化合物开始，使用步骤E,得到为无色固体的标题化合物(25mg;产率3%)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:10.83(br.s,1H),7.98-8.09(m,1H),7.71-7.82(m,2H),7.60-7.71(m,1H),7.37-7.49(m,1H),7.21-7.35(m,1H),4.57-4.77(m,1H),4.11-4.26(m,1H),3.88-4.03(m,2H),3.61-3.79(m,1H),3.51(s,5H),1.53-1.89(m,4H),1.24-1.53(m,2H).
HR LC-MS:MS(ESI,m/z):482.1503[M+H+];tR=1.54min.
实施例52:1-甲基-3-{4-[(R)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丁基}-1H-喹唑啉-2,4-二酮:
从1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮和制备J的化合物开始，使用步骤E,得到为无色固体的标题化合物(32mg;产率13%)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:11.15(br.s,1H),8.04(dd,J=1.5,7.9Hz,1H),7.72-7.80(m,1H),7.53-7.58(m,1H),7.36-7.47(m,2H),7.24-7.32(m,1H),4.60-4.72(m,1H),4.58(s,2H),4.12-4.22(m,1H),3.96(t,J=7.2Hz,2H),3.69(dd,J=7.0,10.1Hz,1H),3.50(s,3H),1.56-1.82(m,4H),1.28-1.50(m,2H).
HR LC-MS:MS(ESI,m/z):466.1729[M+H+];tR=1.44min.
实施例53:3-(2-{[(R)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-乙基)-1H-喹唑啉-2,4-二酮:
从3-(2-氨基乙基)-2,4(1H,3H)-喹唑啉二酮(根据J.Med.Chem.(1992),35(26),4903-10制备)和甲磺酸(S)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲酯(以类似于其(R)-对映体的方式制备,其(R)-对映体在WO2010/041194中描述)开始，使用步骤F,得到为黄色固体的标题化合物(21mg;产率18%)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:11.34(br.s,1H),10.79(br.s,1H),7.89(d,J=7.6Hz,1H),7.55-7.78(m,3H),7.07-7.21(m,2H),4.61-4.76(m,1H),4.09(t,J=9.6Hz,1H),3.89-4.01(m,2H),3.77-3.89(m,1H),3.50(s,2H),2.83-2.92(m,2H),2.73-2.83(m,2H).
HR LC-MS:MS(ESI,m/z):469.1302[M+H+];tR=0.87min.
实施例54:3-(2-{[(R)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-乙基)-1H-喹唑啉-2,4-二酮:
从3-(2-氨基乙基)-2,4(1H,3H)-喹唑啉二酮(根据J.Med.Chem.(1992),35(26),4903-10制备)和6-((S)-5-碘代甲基-2-氧噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮(根据WO2008/126034制备)开始，使用步骤F,得到为黄色固体的标题化合物(23mg;产率19%)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:11.36(br.s,1H),10.52(br.s,1H),7.89(d,J=7.9Hz,1H),7.56-7.67(m,1H),7.31(d,J=1.6Hz,1H),7.26(d,J=8.5Hz,1H),7.10-7.20(m,2H),6.99-7.06(m,1H),4.59-4.75(m,1H),3.89-4.08(m,3H),3.68-3.78(m,1H),3.41(s,2H),2.86(d,J=5.0Hz,2H),2.75-2.83(m,2H).
HR LC-MS:MS(ESI,m/z):468.1343[M+H+];tR=0.85min.
实施例55:1-甲基-3-(2-{[(R)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-乙基)-1H-喹唑啉-2,4-二酮甲酸盐:
从制备K的化合物和甲磺酸(S)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲酯(以类似于其(R)-对映体的方式制备,其(R)-对映体在WO2010/041194中描述)开始，使用步骤F,通过HPLC纯化之后得到为黄色泡沫状的标题盐(38mg;产率16%)。
HR LC-MS:MS(ESI,m/z):483.1455[M+H+];tR=0.93min.
实施例56:1-甲基-3-(2-{[(R)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-乙基)-1H-喹唑啉-2,4-二酮:
从6-((R)-5-氨基甲基-2-氧-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮(根据WO2008/126024制备)和制备L的化合物开始，使用步骤G,得到为无色固体的标题化合物(66mg;产率60%)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:10.52(br.s,1H),8.01(dd,J=1.6,7.8Hz,1H),7.70-7.77(m,1H),7.40(d,J=8.4Hz,1H),7.22-7.32(m,3H),7.02(dd,J=2.4,8.6Hz,1H),4.59-4.72(m,1H),3.91-4.11(m,3H),3.72(dd,J=6.6,8.7Hz,1H),3.47(s,3H),3.41(s,2H),2.76-2.89(m,4H).
HR LC-MS:MS(ESI,m/z):482.1502[M+H+];tR=0.91min.
实施例57:1,5-二甲基-3-(2-{[(R)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-乙基)-1H-喹唑啉-2,4-二酮:
从6-((R)-5-氨基甲基-2-氧-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮(根据WO2008/126024制备)和制备M的化合物开始，使用步骤G,得到为无色固体的标题化合物(62mg;产率42%)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:10.51(br.s,1H),7.56(t,J=8.1Hz,1H),7.30(d,J=2.3Hz,1H),7.19-7.27(m,2H),6.97-7.11(m,2H),4.58-4.74(m,1H),3.90-4.07(m,3H),3.67-3.77(m,1H),3.45(s,3H),3.42(s,2H),2.82-2.86(m,2H),2.80(t,J=6.6Hz,2H),2.68(s,3H).
HR LC-MS:MS(ESI,m/z):496.1664[M+H+];tR=0.99min.
实施例58:1,5-二甲基-3-(2-{[(S)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-乙基)-1H-喹唑啉-2,4-二酮:
从制备N的化合物和制备M的化合物开始，使用步骤G,得到为浅黄色固体的标题化合物(110g;产率74%)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:10.78(br.s,1H),7.72(m,1H),7.61(m,1H),7.50-7.60(m,1H),7.22(d,J=8.5Hz,1H),7.03(d,J=7.5Hz,1H),4.60-4.76(m,1H),4.02-4.13(m,1H),3.99(t,J=6.6Hz,2H),3.82(dd,J=6.6,10.2Hz,1H),3.51(s,2H),3.45(s,3H),2.82-2.90(m,2H),2.79(t,J=6.5Hz,2H),2.66(s,3H).
HR LC-MS:MS(ESI,m/z):497.1614[M+H+];tR=1.02min.
实施例59:5-甲基-3-(2-{[(R)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-乙基)-1H-喹唑啉-2,4-二酮:
根据步骤F使制备O的化合物和6-((S)-5-碘代甲基-2-氧-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮(根据WO2008/126034制备)反应。由于由此得到的化合物纯度不够，因此使用步骤W进一步使该化合物与(Boc)2O反应,通过CC(DCM/MeOH19:1)纯化，并使用步骤U用4M HCl去保护。得到为淡黄色油状的标题化合物(21mg;产率15%)。
HR LC-MS:MS(ESI,m/z):482.1501[M+H+];tR=0.95min.
实施例60:8-甲基-3-(2-{[(R)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-乙基)-1H-喹唑啉-2,4-二酮:
根据步骤F使制备P的化合物和6-((S)-5-碘代甲基-2-氧-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮(根据WO2008/126034制备)反应。由于由此得到的化合物纯度不够，因此使用步骤W使其与(Boc)2O反应，通过CC(DCM/MeOH19:1)纯化并使用步骤U用4M HCl去保护。然后得到为淡棕色固体的标题化合物(58mg;产率24%)。
HR LC-MS:MS(ESI,m/z):482.1498[M+H+];tR=0.91min.
实施例61:8-氯-1-甲基-3-(2-{[(R)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-乙基)-1H-喹唑啉-2,4-二酮:
从6-((R)-5-氨基甲基-2-氧-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮(根据WO2008/126024制备)和制备Q的化合物开始，使用步骤G,得到为无色固体的标题化合物(53mg;产率29%)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:10.52(br.s,1H),7.99(dd,J=1.6,7.8Hz,1H),7.80(dd,J=1.6,7.9Hz,1H),7.20-7.32(m,3H),7.01(dd,J=2.3,8.5Hz,1H),4.58-4.71(m,1H),3.90-4.04(m,3H),3.70(dd,J=6.6,8.7Hz,1H),3.64(s,3H),3.41(s,2H),2.74-2.92(m,4H).
HR LC-MS:MS(ESI,m/z):516.1111[M+H+];tR=1.02min.
实施例62:8-氯-1-甲基-3-(2-{[(S)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-乙基)-1H-喹唑啉-2,4-二酮:
从制备N的化合物和制备Q的化合物开始，使用步骤G,得到为浅黄色固体的标题化合物(39mg;产率21%)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:10.80(br.s,1H),7.98(dd,J=1.6,7.8Hz,1H),7.79(dd,J=1.6,7.9Hz,1H),7.73(m,1H),7.62(m,1H),7.24(t,J=7.8Hz,1H),4.61-4.74(m,1H),4.03-4.12(m,1H),3.99(td,J=2.2,6.6Hz,2H),3.75-3.86(m,1H),3.65(s,3H),3.50(s,2H),2.74-2.89(m,4H).
HR LC-MS:MS(ESI,m/z):517.1069[M+H+];tR=1.04min.
实施例63:rac-(E)-3-[1-甲基-2,4-二氧-3-(2-{2-[2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙基氨基}-乙基)-1,2,3,4-四氢-喹唑啉-7-基]-丙烯酸甲酯:
从6-[5-(2-氨基乙基)-2-氧-3-噁唑烷基]-2H-1,4-苯并噻嗪-3(4H)-酮(根据WO2008/126024制备)和制备S的化合物开始，使用步骤G,得到为浅黄色固体的标题化合物(50mg;产率26%)。
1H NMR(CDCl3)δ:8.22(d,J=8.1Hz,1H),8.07(br.s,1H),7.72(d,J=16.0Hz,1H),7.36-7.44(m,2H),7.22-7.30(m,2H),6.94(dd,J=2.3,8.5Hz,1H),6.56(d,J=16.0Hz,1H),4.66-4.82(m,1H),4.19-4.28(m,2H),4.04(t,J=8.6Hz,1H),3.84(s,3H),3.72(dd,J=7.1,8.9Hz,1H),3.63(s,3H),3.49(s,2H),2.93-3.00(m,2H),2.82-2.93(m,2H),1.81-2.08(m,2H).
HR LC-MS:MS(ESI,m/z):580.187[M+H+];tR=1.06min.
实施例64:8-氯-3-(2-{[(R)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-乙基)-1H-喹唑啉-2,4-二酮:
根据步骤F使制备R的化合物和6-((S)-5-碘代甲基-2-氧-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮(根据WO2008/126034制备)反应。由于由此得到的化合物纯度不够，因此使用步骤W使其与(Boc)2O反应，通过CC(DCM/MeOH19:1)纯化并使用步骤U用4M HCl去保护。然后得到为浅黄色固体的标题化合物(70mg;产率32%)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:10.52(br.s,1H),7.84-7.94(m,1H),7.72-7.83(m,1H),7.23-7.35(m,2H),7.13-7.23(m,1H),7.00-7.10(m,1H),4.60-4.80(m,1H),3.89-4.12(m,3H),3.67-3.81(m,1H),3.42(s,2H),2.78-3.04(m,4H),1.15-1.30(m,1H).
HR LC-MS:MS(ESI,m/z):502.0951[M+H+];tR=0.92min.
实施例65:(E)-3-[1-甲基-2,4-二氧-3-(2-{[(S)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-乙基)-1,2,3,4-四氢-喹唑啉-7-基]-丙烯酸甲酯:
从6-((R)-5-氨基甲基-2-氧-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮(根据WO2008/126024制备)和制备S的化合物开始，使用步骤G,得到为浅黄色固体的标题化合物(150mg;产率80%)。
1H NMR(CDCl3)δ:8.16(d,J=8.1Hz,1H),8.07(br.s,1H),7.71(d,J=16.0Hz,1H),7.39(dd,J=1.3,8.2Hz,1H),7.34(d,J=2.3Hz,1H),7.15-7.23(m,2H),6.84(dd,J=2.3,8.6Hz,1H),6.58(d,J=16.0Hz,1H),4.63-4.80(m,1H),4.15-4.30(m,2H),3.88-3.93(m,1H),3.81-3.88(m,1H),3.84(s,3H),3.57(s,3H),3.39(s,2H),2.88-3.15(m,4H).
HR LC-MS:MS(ESI,m/z):566.1711[M+H+];tR=1.04min.
实施例66:2-(2-{[(R)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-乙基)-6,7-二氢-5H-吡啶并[3,2,1-ij]喹唑啉-1,3-二酮:
从6-((R)-5-氨基甲基-2-氧-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮(根据WO2008/126024制备)和制备T的化合物开始，使用步骤G,得到为无色泡沫状的标题化合物(47mg;产率31%)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:10.52(br.s,1H),7.82(dd,J=1.6,7.9Hz,1H),7.45-7.51(m,1H),7.30(d,J=2.4Hz,1H),7.25(d,J=8.6Hz,1H),7.09-7.16(m,1H),7.02(dd,J=2.4,8.6Hz,1H),4.59-4.73(m,1H),3.85-4.10(m,5H),3.73(dd,J=6.5,8.7Hz,1H),3.41(s,2H),2.75-2.93(m,6H),1.87-2.00(m,2H).
HR LC-MS:MS(ESI,m/z):508.1667[M+H+];tR=0.99min.
实施例67:2-(2-{[(S)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-乙基)-6,7-二氢-5H-吡啶并[3,2,1-ij]喹唑啉-1,3-二酮:
从制备N的化合物和制备T的化合物开始，使用步骤G,得到为无色泡沫状的标题化合物(26mg;产率17%)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:10.79(br.s,1H),7.76-7.84(m,1H),7.72(m,1H),7.61(m,1H),7.46(d,J=6.8Hz,1H),7.11(t,J=7.6Hz,1H),4.60-4.76(m,1H),3.94-4.15(m,3H),3.85-3.93(m,2H),3.82(dd,J=6.7,10.1Hz,1H),3.49(s,2H),2.73-2.97(m,6H),1.87-2.01(m,2H).
HR LC-MS:MS(ESI,m/z):509.1609[M+H+];tR=1.01min.
实施例68:N-[2-(1-甲基-2,4-二氧-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-乙基]-N-[(R)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-乙酰胺:
将乙酰氯(0.009ml)加至实施例55的化合物(56mg)和TEA(0.017ml)的DMF(2ml)溶液中。在室温下搅拌混合物过夜。在水与EA/MeOH9:1之间分配反应混合物。用EA/MeOH9:1萃取含水层，用盐水洗涤合并的有机层，通过MgSO4干燥，过滤并在减压条件下浓缩。通过CC(EA/MeOH19:1)纯化生成的物质，在乙醚中搅拌之后生成微黄色固体(175mg;产率42%)。
MS(ESI,m/z):525.17[M+H+].
实施例69:8-氯-1-甲基-3-(2-{[(S)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-乙基)-1H-喹唑啉-2,4-二酮:
69.i.6-((R)-5-叠氮基甲基-2-氧-噁唑烷-3-基)-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮:
从甲磺酸(R)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲酯(根据WO2010/041194制备)开始，使用步骤I,得到为米黄色固体的标题化合物(0.198g;产率100%)。
MS(ESI,m/z):281.03[M+H+].
69.ii.8-氯-1-甲基-3-(2-{[(S)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-乙基)-1H-喹唑啉-2,4-二酮:
用PPh3(126mg,0.48mmol,1.2eq.)处理制备Q的化合物(128mg,0.44mmol,1.1eq.)的DCM(4ml)溶液。在室温下搅拌该透明溶液2小时。添加中间物69.i(101mg,0.4mmol,1eq.)并在40℃下搅拌混合物2小时。添加NaBH(OAc)3(253mg,1.2mmol,3eq.)和MeOH(1ml)。在室温下搅拌反应物过夜。在水和DCM/MeOH9:1之间分配反应混合物，通过MgSO4干燥有机相并浓缩。通过CC(DCM/MeOH)纯化剩余物，然后与乙醚一起研磨生成期望的为无色固体的化合物(35mg)。
MS(ESI,m/z):501.26[M+H+].
本发明化合物的药理性质
体外试验
细菌生长最低抑制浓度：
试验方法：
根据“Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Testsfor Bacteria that Grow Aerobically”，Approved standard，7th ed.，Clinical andLaboratory Standards Institute(CLSI)Document M7-A7,Wayne,PA,USA,2006中的描述，通过微稀释法在阳离子调节的Mueller–Hinton Broth中确定最低抑制浓度（MICs;mg/l）。
结果：
检测所有实施例中的化合物对几种革兰氏阳性细菌和革兰氏阴性细菌的作用。
下表1中提供了典型的抗菌测试结果（MIC，mg/l）
表1
Claims (15)
1.一种式I化合物或该化合物的盐
其中，
R1为H、卤素、(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基；
R2为H、卤素、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基或吡咯烷-1-基；
R3为H、卤素、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、乙烯基或2-甲氧基羰基乙烯基或者R2与R3和与其相连的两个碳原子一同形成苯环；
R4为H、卤素、(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基，R5为H、(C1-C3)烷基或环丙基、或者R4与R5一同形成-CH2CH2CH2-基团；
A为二价基团-CH2-、-CH2CH2-、#-CH(OH)CH2-*、#-CH2N(R6)-*或-CH2NHCH2-，其中#表示与任选地取代的(喹唑啉-2,4-二酮-3-基)甲基残基连接的点，*表示与取代的(噁唑烷酮-4-基)甲基残基连接的点；
R6为H或乙酰基；
Y为CH或N；以及
Q为O或S。
2.根据权利要求1所述的式I化合物或该化合物的盐，其中，A为二价基团-CH2-。
3.根据权利要求1所述的式I化合物或该化合物的盐，其中，A为二价基团#-CH2NH-*。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的式I化合物或该化合物的盐，其中，R2和R3分别为H。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的式I化合物或该化合物的盐，其中，R5为甲基。
6.根据权利要求1所述的式I化合物或该化合物的盐，其中，
A为-CH2-或#-CH2NH-*；
R1和R4中的一个独立地为卤素或(C1-C3)烷基，另一个为H，或者R1和R4分别独立地为卤素；
R2和R3分别为H；以及
R5为甲基。
7.根据权利要求6所述的式I化合物或该化合物的盐，其中，
A为-CH2-；
R1和R4中的一个独立地为氯或甲基，另一个为H，或者R1和R4分别为氯；
R2和R3分别为H；以及
R5为甲基。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的式I化合物或该化合物的盐，其中，Y为CH。
9.根据权利要求1至7中任一项所述的式I化合物或该化合物的盐，其中，Y为N。
10.根据权利要求1所述的式I化合物或该化合物的盐，所述式I化合物选自：
-3-{3-[(S)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-1H-喹唑啉-2,4-二酮;
-1-甲基-3-{3-[(S)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-1H-喹唑啉-2,4-二酮;
-1-甲基-3-{3-[(S)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-1H-喹唑啉-2,4-二酮;
-3-{3-[(R)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-1-丙基-1H-喹唑啉-2,4-二酮;
-5-甲基-3-{3-[(R)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-1H-喹唑啉-2,4-二酮;
-1,5-二甲基-3-{3-[(S)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-1H-喹唑啉-2,4-二酮;
-5-甲基-3-{3-[(S)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-1H-喹唑啉-2,4-二酮;
-5-甲基-3-{3-[(S)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-1H-喹唑啉-2,4-二酮;
-5-甲基-3-{3-[(R)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-1H-喹唑啉-2,4-二酮;
-6-甲基-3-{3-[(R)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-1H-喹唑啉-2,4-二酮;
-7-甲基-3-{3-[(R)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-1H-喹唑啉-2,4-二酮;
-8-甲基-3-{3-[(R)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-1H-喹唑啉-2,4-二酮;
-8-甲基-3-{3-[(S)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-1H-喹唑啉-2,4-二酮;
-8-甲基-3-{3-[(S)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-1H-喹唑啉-2,4-二酮;
-8-甲基-3-{3-[(R)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-1H-喹唑啉-2,4-二酮;
-5-氯-3-{3-[(R)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-1H-喹唑啉-2,4-二酮;
-5-氟-3-{3-[(R)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-1H-喹唑啉-2,4-二酮;
-5-氯-3-{3-[(S)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-1H-喹唑啉-2,4-二酮;
-5-氯-3-{3-[(S)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-1H-喹唑啉-2,4-二酮;
-5-氯-3-{3-[(R)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-1H-喹唑啉-2,4-二酮;
-8-氯-3-{3-[(R)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-1H-喹唑啉-2,4-二酮;
-8-氯-3-{3-[(S)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-1H-喹唑啉-2,4-二酮;
-8-氯-3-{3-[(R)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-1H-喹唑啉-2,4-二酮;
-8-氯-3-{3-[(S)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-1H-喹唑啉-2,4-二酮;
-6-氯-3-{3-[(R)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-1H-喹唑啉-2,4-二酮;
-6-氟-3-{3-[(R)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-1H-喹唑啉-2,4-二酮;
-7-氯-3-{3-[(R)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-1H-喹唑啉-2,4-二酮;
-7-氟-3-{3-[(R)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-1H-喹唑啉-2,4-二酮;
-8-氯-3-{3-[(S)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-1H-喹唑啉-2,4-二酮;
-8-氯-1-甲基-3-(2-{2-[(R)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙基氨基}-乙基)-1H-喹唑啉-2,4-二酮;
-8-氯-1-甲基-3-{3-[(S)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-1H-喹唑啉-2,4-二酮;
-8-氟-3-{3-[(R)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-1H-喹唑啉-2,4-二酮;
-5-甲氧基-3-{3-[(R)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-1H-喹唑啉-2,4-二酮;
-6-甲氧基-3-{3-[(R)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-1H-喹唑啉-2,4-二酮;
-7-甲氧基-3-{3-[(S)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-1H-喹唑啉-2,4-二酮;
-8-甲氧基-3-{3-[(R)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-1H-喹唑啉-2,4-二酮;
-3-{3-[(S)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-6-吡咯烷-1-基-1H-喹唑啉-2,4-二酮;
-6,7-二氟-3-{3-[(R)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-1H-喹唑啉-2,4-二酮;
-6,7-二甲氧基-3-{3-[(R)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-1H-喹唑啉-2,4-二酮;
-5,8-二氯-3-{3-[(S)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-1H-喹唑啉-2,4-二酮;
-2-{3-[(R)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-6,7-二氢-5H-吡啶并[3,2,1-ij]喹唑啉-1,3-二酮;
-3-{3-[(S)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-1H-苯并[g]喹唑啉-2,4-二酮;
-1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-3-{3-[(S)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-1H-喹唑啉-2,4-二酮;
-2-{3-[(S)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-6,7-二氢-5H-吡啶并[3,2,1-ij]喹唑啉-1,3-二酮;
-2-{3-[(S)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-6,7-二氢-5H-吡啶并[3,2,1-ij]喹唑啉-1,3-二酮;
-7-溴-1-甲基-3-{3-[(R)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-1H-喹唑啉-2,4-二酮;
-1-甲基-3-{3-[(R)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-7-乙烯基-1H-喹唑啉-2,4-二酮;
-3-{4-[2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丁基}-1H-喹唑啉-2,4-二酮;
-3-{2-羟基-4-[(S)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丁基}-1-甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮;
-3-{(R)-2-羟基-4-[(R)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丁基}-1-甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮;
-1-甲基-3-{4-[(R)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丁基}-1H-喹唑啉-2,4-二酮;
-1-甲基-3-{4-[(R)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丁基}-1H-喹唑啉-2,4-二酮;
-3-(2-{[(R)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-乙基)-1H-喹唑啉-2,4-二酮;
-3-(2-{[(R)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-乙基)-1H-喹唑啉-2,4-二酮;
-1-甲基-3-(2-{[(R)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-乙基)-1H-喹唑啉-2,4-二酮;
-1-甲基-3-(2-{[(R)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-乙基)-1H-喹唑啉-2,4-二酮;
-1,5-二甲基-3-(2-{[(R)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-乙基)-1H-喹唑啉-2,4-二酮;
-1,5-二甲基-3-(2-{[(S)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-乙基)-1H-喹唑啉-2,4-二酮;
-5-甲基-3-(2-{[(R)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-乙基)-1H-喹唑啉-2,4-二酮;
-8-甲基-3-(2-{[(R)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-乙基)-1H-喹唑啉-2,4-二酮;
-8-氯-1-甲基-3-(2-{[(R)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-乙基)-1H-喹唑啉-2,4-二酮;
-8-氯-1-甲基-3-(2-{[(S)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-乙基)-1H-喹唑啉-2,4-二酮;
-(E)-3-[1-甲基-2,4-二氧-3-(2-{2-[2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙基氨基}-乙基)-1,2,3,4-四氢-喹唑啉-7-基]-丙烯酸甲基酯;
-8-氯-3-(2-{[(R)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-乙基)-1H-喹唑啉-2,4-二酮;
-(E)-3-[1-甲基-2,4-二氧-3-(2-{[(S)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-乙基)-1,2,3,4-四氢-喹唑啉-7-基]-丙烯酸甲基酯;
-2-(2-{[(R)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-乙基)-6,7-二氢-5H-吡啶并[3,2,1-ij]喹唑啉-1,3-二酮;
-2-(2-{[(S)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-乙基)-6,7-二氢-5H-吡啶并[3,2,1-ij]喹唑啉-1,3-二酮;
-N-[2-(1-甲基-2,4-二氧-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-乙基]-N-[(R)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-乙酰胺;
-8-氯-1-甲基-3-(2-{[(S)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-乙基)-1H-喹唑啉-2,4-二酮。
11.作为药物的权利要求1至10中任一项定义的式I化合物或其药学上可接受的盐。
12.一种药物组合物，所述药物组合物含有作为有效成分的权利要求1至10中任一项定义的式I化合物或其药学上可接受的盐以及至少一种治疗惰性赋形剂。
13.如权利要求1至10中任一项定义的式I化合物或其药学上可接受的盐，所述式I化合物或其药学上可接受的盐用于预防或治疗细菌感染。
14.根据权利要求13所述的化合物或药学上可接受的盐，所述化合物或药学上可接受的盐用于预防或治疗细菌感染，所述细菌感染选自：呼吸道感染、中耳炎、脑膜炎、皮肤和软组织感染、肺炎、菌血症、心内膜炎、腹内感染、肠胃感染、艰难梭状芽孢杆菌感染、尿道感染、性传播感染、外来物感染、骨髓炎、莱姆病、局部感染、眼感染、肺结核和热带病。
15.根据权利要求13所述的化合物或药学上可接受的盐，所述化合物或药学上可接受的盐用于预防或治疗细菌感染，所述细菌感染选自：呼吸道感染、中耳炎、脑膜炎、皮肤和软组织感染、肺炎和菌血症。
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