CN112218862B - 噁唑烷酮抗生素化合物及其制备方法 - Google Patents
噁唑烷酮抗生素化合物及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN112218862B CN112218862B CN201980035561.6A CN201980035561A CN112218862B CN 112218862 B CN112218862 B CN 112218862B CN 201980035561 A CN201980035561 A CN 201980035561A CN 112218862 B CN112218862 B CN 112218862B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- hydrogen
- oxo
- methyl
- compound
- amino
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 209
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 16
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical compound O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 23
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 title claims description 7
- -1 complexes Chemical class 0.000 claims abstract description 163
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 152
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 115
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 24
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 23
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 22
- 244000005700 microbiome Species 0.000 claims abstract description 17
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 206
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 179
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 179
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 135
- FBXGQDUVJBKEAJ-UHFFFAOYSA-N 4h-oxazin-3-one Chemical compound O=C1CC=CON1 FBXGQDUVJBKEAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 80
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 65
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 64
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 57
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 51
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 51
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 50
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 44
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 44
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 44
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 36
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 26
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims description 22
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims description 22
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 21
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims description 21
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims description 20
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 claims description 20
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 15
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 claims description 14
- 241000588915 Klebsiella aerogenes Species 0.000 claims description 14
- 229940092559 enterobacter aerogenes Drugs 0.000 claims description 14
- 241000122230 Acinetobacter junii Species 0.000 claims description 12
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 244000000058 gram-negative pathogen Species 0.000 claims description 12
- 244000000059 gram-positive pathogen Species 0.000 claims description 12
- 125000004944 pyrazin-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)C([H])=N1 0.000 claims description 12
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 claims description 7
- 241000588626 Acinetobacter baumannii Species 0.000 claims description 6
- 241000194032 Enterococcus faecalis Species 0.000 claims description 6
- 241000233866 Fungi Species 0.000 claims description 6
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 claims description 6
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 claims description 6
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims description 6
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 claims description 6
- 241000589291 Acinetobacter Species 0.000 claims description 5
- 241001148231 Acinetobacter haemolyticus Species 0.000 claims description 5
- 241000589242 Legionella pneumophila Species 0.000 claims description 5
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 claims description 5
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 5
- 229940032049 enterococcus faecalis Drugs 0.000 claims description 5
- 229940115932 legionella pneumophila Drugs 0.000 claims description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 241001647372 Chlamydia pneumoniae Species 0.000 claims description 4
- 241000588697 Enterobacter cloacae Species 0.000 claims description 4
- 241000194031 Enterococcus faecium Species 0.000 claims description 4
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 claims description 4
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 241000589513 Burkholderia cepacia Species 0.000 claims description 3
- 241000193163 Clostridioides difficile Species 0.000 claims description 3
- 241000590002 Helicobacter pylori Species 0.000 claims description 3
- 241000202934 Mycoplasma pneumoniae Species 0.000 claims description 3
- 229940037467 helicobacter pylori Drugs 0.000 claims description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 3
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 claims description 2
- 208000001572 Mycoplasma Pneumonia Diseases 0.000 claims description 2
- 201000008235 Mycoplasma pneumoniae pneumonia Diseases 0.000 claims description 2
- 241000588652 Neisseria gonorrhoeae Species 0.000 claims description 2
- 241000588650 Neisseria meningitidis Species 0.000 claims description 2
- 229910021536 Zeolite Inorganic materials 0.000 claims description 2
- HNPSIPDUKPIQMN-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O HNPSIPDUKPIQMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 claims description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 claims description 2
- 239000010457 zeolite Substances 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 3
- 241001135518 Acinetobacter lwoffii Species 0.000 claims 1
- 241000222518 Agaricus Species 0.000 claims 1
- 241000193403 Clostridium Species 0.000 claims 1
- 241000606790 Haemophilus Species 0.000 claims 1
- 241000588655 Moraxella catarrhalis Species 0.000 claims 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 abstract description 80
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 38
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 37
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 27
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 abstract description 19
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract description 15
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 15
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 abstract description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 abstract description 6
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 abstract description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 abstract description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 152
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 128
- 125000004737 (C1-C6) haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 85
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 description 71
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 71
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 70
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 68
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 66
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 65
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 56
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 52
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 51
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 49
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 47
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 45
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 43
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 43
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 38
- 125000004452 carbocyclyl group Chemical group 0.000 description 36
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 36
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 35
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 29
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 28
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 28
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 26
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 25
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 24
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 23
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 21
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 19
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 19
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 19
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 18
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 18
- 125000005124 aminocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 17
- 125000006310 cycloalkyl amino group Chemical group 0.000 description 17
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 16
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 16
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 16
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 15
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 15
- 125000006294 amino alkylene group Chemical group 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 14
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 14
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 12
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 12
- MBABOKRGFJTBAE-UHFFFAOYSA-N methyl methanesulfonate Chemical compound COS(C)(=O)=O MBABOKRGFJTBAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 11
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 11
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 10
- HHVIBTZHLRERCL-UHFFFAOYSA-N sulfonyldimethane Chemical compound CS(C)(=O)=O HHVIBTZHLRERCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000006555 (C3-C5) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 9
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 101001047090 Homo sapiens Potassium voltage-gated channel subfamily H member 2 Proteins 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 102100022807 Potassium voltage-gated channel subfamily H member 2 Human genes 0.000 description 9
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 9
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 9
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 8
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 8
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 8
- 150000002576 ketones Chemical group 0.000 description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 8
- 241000894007 species Species 0.000 description 8
- 125000006645 (C3-C4) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 7
- VKAGXVLGADKNLO-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methyl-3,6-dioxopyrido[2,3-b]pyrazin-5-yl)acetaldehyde Chemical compound CN1C2=C(N=CC1=O)C=CC(N2CC=O)=O VKAGXVLGADKNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 7
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 description 7
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 7
- NFZWUICOEOEPNR-UHFFFAOYSA-N 2-(5-methyl-6-oxopyrido[2,3-b]pyrazin-3-yl)oxyacetaldehyde Chemical compound C1(=O)N(C2=C(N=CC(=N2)OCC=O)C=C1)C NFZWUICOEOEPNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 6
- 108010054814 DNA Gyrase Proteins 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 6
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 6
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 6
- QHXLIQMGIGEHJP-UHFFFAOYSA-N boron;2-methylpyridine Chemical compound [B].CC1=CC=CC=N1 QHXLIQMGIGEHJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 6
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 6
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 6
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 6
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 5
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 101710183280 Topoisomerase Proteins 0.000 description 5
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 5
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 5
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 5
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZTKGKNAZQBOFTL-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3-(2,2-diethoxyethoxy)pyrido[2,3-b]pyrazine Chemical compound ClC=1C=CC=2C(=NC(=CN=2)OCC(OCC)OCC)N=1 ZTKGKNAZQBOFTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100033735 Bactericidal permeability-increasing protein Human genes 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 108010041052 DNA Topoisomerase IV Proteins 0.000 description 4
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- 101000871785 Homo sapiens Bactericidal permeability-increasing protein Proteins 0.000 description 4
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 4
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 4
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 4
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 4
- 150000004696 coordination complex Chemical class 0.000 description 4
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 4
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 4
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 4
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 4
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 4
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 4
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 4
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 4
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 4
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 4
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 4
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 3
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 3
- OJIXUMSJACCKAT-QMMMGPOBSA-N (5S)-5-[[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxymethyl]-1,3-oxazolidin-2-one Chemical class [Si](C)(C)(C(C)(C)C)OC[C@@H]1CNC(O1)=O OJIXUMSJACCKAT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- 125000004767 (C1-C4) haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 3
- DFZMXRKTZKKOPZ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-ethyl-3-oxopyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl)oxyacetaldehyde Chemical compound C(C)N1C2=C(N=CC1=O)C=CC(=N2)OCC=O DFZMXRKTZKKOPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AFXKCBFBGDUFAM-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropan-2-amine;hydrofluoride Chemical compound [F-].CC(C)(C)[NH3+] AFXKCBFBGDUFAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QYUMAYTVZLAKGK-UHFFFAOYSA-N 3-(2,2-diethoxyethoxy)-5-methylpyrido[2,3-b]pyrazin-6-one Chemical compound C(C)OC(COC1=CN=C2C(=N1)N(C(C=C2)=O)C)OCC QYUMAYTVZLAKGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WGIVOBBFUKZXJK-UHFFFAOYSA-N 5-(2,2-diethoxyethyl)-4-methylpyrido[2,3-b]pyrazine-3,6-dione Chemical compound CCOC(Cn1c2n(C)c(=O)cnc2ccc1=O)OCC WGIVOBBFUKZXJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JAYUKLPORMSEDZ-UHFFFAOYSA-N 6-(2,2-diethoxyethoxy)-7-fluoro-4-methylpyrido[2,3-b]pyrazin-3-one Chemical compound C(C)OC(COC=1C(=CC2=C(N(C(C=N2)=O)C)N=1)F)OCC JAYUKLPORMSEDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DTNJEUXGSNESKO-ZCFIWIBFSA-N 6-[(5S)-5-(azidomethyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]-4H-pyrido[3,2-b][1,4]oxazin-3-one Chemical compound [N-]=[N+]=NC[C@@H]1CN(C(=O)O1)C1=NC2=C(OCC(=O)N2)C=C1 DTNJEUXGSNESKO-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 3
- DTNJEUXGSNESKO-LURJTMIESA-N 6-[(5r)-5-(azidomethyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]-4h-pyrido[3,2-b][1,4]oxazin-3-one Chemical compound O=C1O[C@@H](CN=[N+]=[N-])CN1C1=CC=C(OCC(=O)N2)C2=N1 DTNJEUXGSNESKO-LURJTMIESA-N 0.000 description 3
- KMJARQBZUOZMQM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2,4-dihydro-1h-pyrido[2,3-b]pyrazin-3-one Chemical compound N1CC(=O)NC2=NC(Cl)=CC=C21 KMJARQBZUOZMQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QEIRYIILFUVXAM-UHFFFAOYSA-N 6-chloropyridine-2,3-diamine Chemical compound NC1=CC=C(Cl)N=C1N QEIRYIILFUVXAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GLQYAFLCZRCZPB-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-6-(2,2-diethoxyethoxy)-4-methylpyrido[2,3-b]pyrazin-3-one Chemical compound ClC1=CC2=C(N(C(C=N2)=O)C)N=C1OCC(OCC)OCC GLQYAFLCZRCZPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000293869 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Typhimurium Species 0.000 description 3
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 3
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 3
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 3
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 3
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 description 3
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 3
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 3
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 3
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 238000010265 fast atom bombardment Methods 0.000 description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 3
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 3
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 3
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 3
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 2
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N (e)-2-hydroxybut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(\O)C(O)=O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HLVFKOKELQSXIQ-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methylpropane Chemical compound CC(C)CBr HLVFKOKELQSXIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HUTNOYOBQPAKIA-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazin-2-one Chemical compound OC1=CN=CC=N1 HUTNOYOBQPAKIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLKZAOVOBTZEJV-UHFFFAOYSA-N 3-(2,2-diethoxyethoxy)-5H-pyrido[2,3-b]pyrazin-6-one Chemical compound C(C)OC(COC1=CN=C2C(=N1)NC(C=C2)=O)OCC GLKZAOVOBTZEJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BOLCKGGORFPPJC-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-6-chloropyrazin-2-amine Chemical compound NC1=NC(Cl)=CN=C1Br BOLCKGGORFPPJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 2
- NDYDGXZOHIVBQW-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-5H-pyrido[2,3-b]pyrazine-3,6-dione Chemical compound C(C)N1C2=C(N=CC1=O)C=CC(N2)=O NDYDGXZOHIVBQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VDZWKODNJRLGAK-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-5H-pyrido[2,3-b]pyrazine-3,6-dione Chemical compound CN1C2=C(N=CC1=O)C=CC(N2)=O VDZWKODNJRLGAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HUYYQZBHUXSSMV-UHFFFAOYSA-N 6-(2,2-diethoxyethoxy)-4-ethylpyrido[2,3-b]pyrazin-3-one Chemical compound C(C)OC(COC=1C=CC2=C(N(C(C=N2)=O)CC)N=1)OCC HUYYQZBHUXSSMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVIISELWCFVRTJ-YFKPBYRVSA-N 6-[(5R)-5-(azidomethyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]-4H-pyrazino[2,3-b][1,4]oxazin-3-one Chemical compound [N-]=[N+]=NC[C@H]1CN(C(=O)O1)C1=CN=C2OCC(=O)NC2=N1 JVIISELWCFVRTJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- NVDMWNVVNCDULI-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-4-methylpyrido[2,3-b]pyrazin-3-one Chemical compound Cn1c2nc(Cl)ccc2ncc1=O NVDMWNVVNCDULI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BKROTOZNASSZKV-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-4h-pyrido[2,3-b]pyrazin-3-one Chemical compound N1=CC(=O)NC2=NC(Cl)=CC=C21 BKROTOZNASSZKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000003911 Arachis Nutrition 0.000 description 2
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 2
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- 108010067770 Endopeptidase K Proteins 0.000 description 2
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 2
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 2
- 239000006137 Luria-Bertani broth Substances 0.000 description 2
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 2
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 2
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241001354013 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Enteritidis Species 0.000 description 2
- 241000531795 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Paratyphi A Species 0.000 description 2
- 241000607764 Shigella dysenteriae Species 0.000 description 2
- 241000607762 Shigella flexneri Species 0.000 description 2
- 241000607760 Shigella sonnei Species 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000191963 Staphylococcus epidermidis Species 0.000 description 2
- 241000122973 Stenotrophomonas maltophilia Species 0.000 description 2
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N acetaldehyde Chemical compound [14CH]([14CH3])=O IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N 0.000 description 2
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011543 agarose gel Substances 0.000 description 2
- 238000000246 agarose gel electrophoresis Methods 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229960005475 antiinfective agent Drugs 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 2
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 2
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 2
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- UDSAIICHUKSCKT-UHFFFAOYSA-N bromophenol blue Chemical compound C1=C(Br)C(O)=C(Br)C=C1C1(C=2C=C(Br)C(O)=C(Br)C=2)C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)O1 UDSAIICHUKSCKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- DCSUBABJRXZOMT-IRLDBZIGSA-N cisapride Chemical compound C([C@@H]([C@@H](CC1)NC(=O)C=2C(=CC(N)=C(Cl)C=2)OC)OC)N1CCCOC1=CC=C(F)C=C1 DCSUBABJRXZOMT-IRLDBZIGSA-N 0.000 description 2
- 229960005132 cisapride Drugs 0.000 description 2
- DCSUBABJRXZOMT-UHFFFAOYSA-N cisapride Natural products C1CC(NC(=O)C=2C(=CC(N)=C(Cl)C=2)OC)C(OC)CN1CCCOC1=CC=C(F)C=C1 DCSUBABJRXZOMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 238000000326 densiometry Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 2
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 2
- AEUTYOVWOVBAKS-UWVGGRQHSA-N ethambutol Chemical compound CC[C@@H](CO)NCCN[C@@H](CC)CO AEUTYOVWOVBAKS-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 2
- ZMMJGEGLRURXTF-UHFFFAOYSA-N ethidium bromide Chemical compound [Br-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CC)=C1C1=CC=CC=C1 ZMMJGEGLRURXTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005542 ethidium bromide Drugs 0.000 description 2
- 239000004403 ethyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 2
- 235000010228 ethyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 230000008570 general process Effects 0.000 description 2
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N indane Chemical compound C1=CC=C2CCCC2=C1 PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- QWXYZCJEXYQNEI-OSZHWHEXSA-N intermediate I Chemical compound COC(=O)[C@@]1(C=O)[C@H]2CC=[N+](C\C2=C\C)CCc2c1[nH]c1ccccc21 QWXYZCJEXYQNEI-OSZHWHEXSA-N 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 2
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 2
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 2
- 229960002260 meropenem Drugs 0.000 description 2
- DMJNNHOOLUXYBV-PQTSNVLCSA-N meropenem Chemical compound C=1([C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)S[C@@H]1CN[C@H](C(=O)N(C)C)C1 DMJNNHOOLUXYBV-PQTSNVLCSA-N 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 2
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 2
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 2
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 2
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 150000007660 quinolones Chemical class 0.000 description 2
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 2
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 2
- 229940007046 shigella dysenteriae Drugs 0.000 description 2
- 229940115939 shigella sonnei Drugs 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 2
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- ATHGHQPFGPMSJY-UHFFFAOYSA-N spermidine Chemical compound NCCCCNCCCN ATHGHQPFGPMSJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000434 stratum corneum Anatomy 0.000 description 2
- 229940031000 streptococcus pneumoniae Drugs 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M sulfamate Chemical compound NS([O-])(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 2
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 2
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- OJIXUMSJACCKAT-MRVPVSSYSA-N (5r)-5-[[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxymethyl]-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OC[C@H]1CNC(=O)O1 OJIXUMSJACCKAT-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- XUBOMFCQGDBHNK-JTQLQIEISA-N (S)-gatifloxacin Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=CN2C3CC3)=O)=C2C(OC)=C1N1CCN[C@@H](C)C1 XUBOMFCQGDBHNK-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004776 1-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(F)* 0.000 description 1
- JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 1-hexadecanoyl-2-(9Z,12Z-octadecadienoyl)-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNETULKMXZVUST-UHFFFAOYSA-N 1-naphthoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=CC=CC2=C1 LNETULKMXZVUST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dinitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1[N+]([O-])=O HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHYZKYZQBCWZML-UHFFFAOYSA-N 2-(7-fluoro-4-methyl-3-oxopyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl)oxyacetaldehyde Chemical compound FC1=CC2=C(N(C(C=N2)=O)C)N=C1OCC=O LHYZKYZQBCWZML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- LILXDMFJXYAKMK-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,1-diethoxyethane Chemical compound CCOC(CBr)OCC LILXDMFJXYAKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVHKZCSZELZKSJ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl sulfonate Chemical compound OCCOS(=O)=O IVHKZCSZELZKSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-M 3-carboxynaphthalen-2-olate Chemical compound C1=CC=C2C=C(C([O-])=O)C(O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-M 4-aminobenzenesulfonate Chemical compound NC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BNNMDMGPZUOOOE-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 BNNMDMGPZUOOOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAGAICHLGQDUTL-UHFFFAOYSA-N 4h-thiazin-3-one Chemical compound O=C1CC=CSN1 GAGAICHLGQDUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WERABQRUGJIMKQ-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3-nitropyridin-2-amine Chemical compound NC1=NC(Cl)=CC=C1[N+]([O-])=O WERABQRUGJIMKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001232615 Acinetobacter baumannii ATCC 19606 = CIP 70.34 = JCM 6841 Species 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000607534 Aeromonas Species 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 229930183010 Amphotericin Natural products 0.000 description 1
- QGGFZZLFKABGNL-UHFFFAOYSA-N Amphotericin A Natural products OC1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C=CC=CC=CC=CCCC=CC=CC(C)C(O)C(C)C(C)OC(=O)CC(O)CC(O)CCC(O)C(O)CC(O)CC(O)(CC(O)C2C(O)=O)OC2C1 QGGFZZLFKABGNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- 241000193749 Bacillus coagulans Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000589562 Brucella Species 0.000 description 1
- 208000006448 Buruli Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000023081 Buruli ulcer disease Diseases 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 1
- 241000588923 Citrobacter Species 0.000 description 1
- 241000588919 Citrobacter freundii Species 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical class C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004150 EU approved colour Substances 0.000 description 1
- 241000943303 Enterococcus faecalis ATCC 29212 Species 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020003631 Kinetoplast DNA Proteins 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N Levofloxacin Chemical compound C([C@@H](N1C2=C(C(C(C(O)=O)=C1)=O)C=C1F)C)OC2=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006142 Luria-Bertani Agar Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000003820 Medium-pressure liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 206010066289 Mycobacterium ulcerans infection Diseases 0.000 description 1
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 241000588653 Neisseria Species 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004257 Potassium Channel Human genes 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588770 Proteus mirabilis Species 0.000 description 1
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M Pyruvate Chemical compound CC(=O)C([O-])=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000293871 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Typhi Species 0.000 description 1
- 241000607768 Shigella Species 0.000 description 1
- 241000607766 Shigella boydii Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 1
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N Thienamycin Natural products C1C(SCCN)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(C(O)C)C21 WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WERKSKAQRVDLDW-ANOHMWSOSA-N [(2s,3r,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl] (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO WERKSKAQRVDLDW-ANOHMWSOSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940048053 acrylate Drugs 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- FRPDXUHZSXRSCC-UHFFFAOYSA-N amino benzenesulfonate Chemical compound NOS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 FRPDXUHZSXRSCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 description 1
- 229940009444 amphotericin Drugs 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N amphotericin B Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003975 aryl alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000000065 atmospheric pressure chemical ionisation Methods 0.000 description 1
- IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N azide group Chemical group [N-]=[N+]=[N-] IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 229960004099 azithromycin Drugs 0.000 description 1
- MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N azithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)N(C)C[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N 0.000 description 1
- 229940054340 bacillus coagulans Drugs 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940041011 carbapenems Drugs 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 229960000484 ceftazidime Drugs 0.000 description 1
- NMVPEQXCMGEDNH-TZVUEUGBSA-N ceftazidime pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C([O-])=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC(C)(C)C(O)=O)C=2N=C(N)SC=2)CC=1C[N+]1=CC=CC=C1 NMVPEQXCMGEDNH-TZVUEUGBSA-N 0.000 description 1
- 229960004755 ceftriaxone Drugs 0.000 description 1
- VAAUVRVFOQPIGI-SPQHTLEESA-N ceftriaxone Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CSC1=NC(=O)C(=O)NN1C VAAUVRVFOQPIGI-SPQHTLEESA-N 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N chloro benzoate Chemical compound ClOC(=O)C1=CC=CC=C1 KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 229960002626 clarithromycin Drugs 0.000 description 1
- AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N clarithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@](C)([C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)OC)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N dcm dichloromethane Chemical compound ClCCl.ClCCl DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 description 1
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N deuterated chloroform Substances [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N deuterated methanol Substances [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 1
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAFRWLVTHPVQGK-UHFFFAOYSA-N dipentyl sulfate Chemical compound CCCCCOS(=O)(=O)OCCCCC GAFRWLVTHPVQGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- WDRWZVWLVBXVOI-QTNFYWBSSA-L dipotassium;(2s)-2-aminopentanedioate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C(=O)[C@@H](N)CCC([O-])=O WDRWZVWLVBXVOI-QTNFYWBSSA-L 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 150000002085 enols Chemical group 0.000 description 1
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 1
- 229950000206 estolate Drugs 0.000 description 1
- 229960000285 ethambutol Drugs 0.000 description 1
- ZANNOFHADGWOLI-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-hydroxyacetate Chemical compound CCOC(=O)CO ZANNOFHADGWOLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVBRSNZAOAJRKO-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-sulfanylacetate Chemical compound CCOC(=O)CS PVBRSNZAOAJRKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N etoac etoac Chemical compound CCOC(C)=O.CCOC(C)=O OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 201000006674 extrapulmonary tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000013100 final test Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 1
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 229940050411 fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229960003923 gatifloxacin Drugs 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N glutaric acid Chemical compound OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 description 1
- 229940047650 haemophilus influenzae Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 description 1
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSKVGTPCRGIANV-ZXFLCMHBSA-N imipenem Chemical compound C1C(SCC\N=C\N)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@H]([C@H](O)C)[C@H]21 ZSKVGTPCRGIANV-ZXFLCMHBSA-N 0.000 description 1
- 229960002182 imipenem Drugs 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 1
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 1
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 229960003350 isoniazid Drugs 0.000 description 1
- QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N isoniazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=NC=C1 QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 229960003376 levofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 239000008263 liquid aerosol Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- UEGPKNKPLBYCNK-UHFFFAOYSA-L magnesium acetate Chemical compound [Mg+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O UEGPKNKPLBYCNK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000011654 magnesium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000011285 magnesium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940069446 magnesium acetate Drugs 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N meoh methanol Chemical compound OC.OC COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- IZYBEMGNIUSSAX-UHFFFAOYSA-N methyl benzenecarboperoxoate Chemical compound COOC(=O)C1=CC=CC=C1 IZYBEMGNIUSSAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- LRMHVVPPGGOAJQ-UHFFFAOYSA-N methyl nitrate Chemical compound CO[N+]([O-])=O LRMHVVPPGGOAJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 235000013919 monopotassium glutamate Nutrition 0.000 description 1
- FABPRXSRWADJSP-MEDUHNTESA-N moxifloxacin Chemical compound COC1=C(N2C[C@H]3NCCC[C@H]3C2)C(F)=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C1N2C1CC1 FABPRXSRWADJSP-MEDUHNTESA-N 0.000 description 1
- 229960003702 moxifloxacin Drugs 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- VHSIAYLBCLUAFT-UHFFFAOYSA-N n-[3-acetyl-6-(4-chlorophenyl)-7-(2,4-dichlorophenyl)-1-methyl-2-oxo-1,8-naphthyridin-4-yl]acetamide Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C=1C=C2C(NC(=O)C)=C(C(C)=O)C(=O)N(C)C2=NC=1C1=CC=C(Cl)C=C1Cl VHSIAYLBCLUAFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000002353 niosome Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-M oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-M 0.000 description 1
- 229940006093 opthalmologic coloring agent diagnostic Drugs 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002292 piperacillin Drugs 0.000 description 1
- WCMIIGXFCMNQDS-IDYPWDAWSA-M piperacillin sodium Chemical compound [Na+].O=C1C(=O)N(CC)CCN1C(=O)N[C@H](C=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C([O-])=O)C(C)(C)S[C@@H]21 WCMIIGXFCMNQDS-IDYPWDAWSA-M 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-M pivalate Chemical compound CC(C)(C)C([O-])=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 1
- 210000002706 plastid Anatomy 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 108020001213 potassium channel Proteins 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003334 potential effect Effects 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 1
- 229960005206 pyrazinamide Drugs 0.000 description 1
- IPEHBUMCGVEMRF-UHFFFAOYSA-N pyrazinecarboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CN=CC=N1 IPEHBUMCGVEMRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHNFLHYOFXQIOW-LPYZJUEESA-N quinine sulfate dihydrate Chemical compound [H+].[H+].O.O.[O-]S([O-])(=O)=O.C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21.C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 ZHNFLHYOFXQIOW-LPYZJUEESA-N 0.000 description 1
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012363 selectfluor Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 229910001467 sodium calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 229940083466 soybean lecithin Drugs 0.000 description 1
- 229940063673 spermidine Drugs 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000005156 substituted alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 229960000707 tobramycin Drugs 0.000 description 1
- NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N tobramycin Chemical compound N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 238000001946 ultra-performance liquid chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001845 vibrational spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5365—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5383—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5386—1,4-Oxazines, e.g. morpholine spiro-condensed or forming part of bridged ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
本公开内容涉及可用作药物的式(I)化合物、其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物,以及包含它们作为活性成分的药物组合物。上述物质还可用于制备用于治疗、预防或抑制由微生物介导的疾病和病症的药物。本公开内容还涉及上述物质的合成和表征。
Description
技术领域
本公开内容涉及药物化学领域,且更特别地涉及有效针对细菌、病毒、真菌和原虫(protozoa)(包括革兰氏阴性和革兰氏阳性病原体谱)的抗微生物化合物的开发。本公开内容涉及式I化合物、其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物,以及包含它们作为活性成分的药物组合物。本公开内容还涉及显示出高抗微生物活性的前述化合物的合成和表征。
本公开内容的化合物可用作药物,及其在制备用于治疗、预防或抑制由微生物介导的疾病和病症的药物中的用途。本公开内容还提供了治疗由微生物引起之感染的证据。
背景技术
随着对甚至最后手段的抗生素抵抗的感染的出现,抗药细菌的上升对现代医学构成了越来越大的威胁。近年来,由于抗生素的过度使用和在药物研究的缩减,这种情况变得更加恶劣。通常来说,细菌病原体可分类为革兰氏阳性或革兰氏阴性病原体。具有针对革兰氏阳性和革兰氏阴性病原体二者的有效活性的抗生素化合物被认为具有广谱活性。已发现目前用于治疗和预防细菌感染的抗菌药物效果有限。此外,一直需要鉴定具有强效的抗菌活性和降低的产生抗性之可能性、具有针对抵抗用目前可用之抗生素治疗的细菌感染的改善效力或具有针对靶微生物之选择性的新化合物。
从前述内容可清楚地看出,已经发现现有技术中用于治疗和预防细菌感染的化合物具有有限的效果。此外,一直需要鉴定具有改善的抗菌活性、具有较小的产生抗性之可能性、具有针对抵抗用目前可用之抗生素治疗的细菌感染的改善效力或具有针对靶微生物之意想不到的选择性的新化合物。
发明内容
本公开内容基于出人意料的发现:式I化合物(参见下文)显示出有利的抗微生物特性。因此,本公开内容提供了式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物,其中:
其中R1选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、C1-6氨基亚烷基、或者4至7元饱和或不饱和碳环基或杂环基环,其中所述杂环基环任选地被最多三个独立地选自O、N或S的杂原子取代,其中C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、C1-6氨基亚烷基、和4至7元饱和或不饱和碳环基或杂环基环任选地被1至3个独立地选自以下的基团取代:卤素、氨基、羟基、SO3H、O-PO3H2、COOR8、CONHR8、SO2NHR8、甲基砜、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷基氨基、C3-6氨基环烷基、C3-6环烷基羟基、C1-6烷基氨基、或者任选地被最多三个独立地选自O、N或S的杂原子取代的3至7元饱和或不饱和杂环基环;
R8选自氢或C1-6烷基;
R2选自氢、卤素、羟基、氰基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基或C1-6烷基;
R3选自氢、氟、C1-4烷氧基、羟基或氨基;
X1是N或CR4;
R4选自氢、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基或C1-6烷基;
X2是N或CR5;
R5选自氢、氰基、C1-6烷基、C1-6烷基氨基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、或COOH,其中C1-6烷基和C1-6烷基氨基任选地被一个或更多个选自COOH、羟基、氨基或C1-6烷基的基团取代;
n1是0或1;n2是1或2;
R6选自氢、C1-6烷氧基或C1-6烷基;
Y1和Y2独立地选自N或CR7;
R7选自氢、卤素、氰基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基或C1-6烷基;
Z1选自O、S、NH、或CH2。
本公开内容还涉及式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物,其用于杀伤选自细菌、病毒、真菌和原虫的微生物或抑制其生长。
本公开内容还涉及式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物在杀伤选自细菌、病毒、真菌和原虫的微生物或抑制其生长中的用途。
本公开内容还涉及式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物,其用于在患者中治疗疾病或病症,其中所述疾病或病症由选自革兰氏阳性和革兰氏阴性病原体的微生物引起。
本公开内容还涉及式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物在患者中治疗疾病或病症的用途,其中所述疾病或病症由选自革兰氏阳性和革兰氏阴性病原体的微生物引起。患者通常是哺乳动物,优选人。
本公开内容还涉及在对象中治疗细菌感染或病症的方法,所述方法包括向对象施用式I化合物、或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物,其中所述疾病或病症由选自革兰氏阳性和革兰氏阴性病原体的微生物引起。
本公开内容涉及组合物,其包含与载体一起的式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物。
本公开内容涉及药物组合物,其包含与可药用载体一起、任选地与一种或更多种其他药物组合物组合的式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物。
本公开内容涉及制备式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物的方法。
本公开内容涉及制备组合物的方法,所述组合物包含与载体一起的式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物。
本公开内容涉及制备药物组合物的方法,所述药物组合物包含与可药用载体一起、任选地与一种或更多种其他药物组合物组合的式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物。
参考以下描述,将更好地理解本主题的这些和其他特征、方面和优势。提供本概述以便以简化的形式介绍概念的选择。本概述不旨在确定本公开内容的关键特征或必要特征,也不旨在用于限制主题的范围。
具体实施方式
本领域技术人员将意识到,除了具体描述的那些之外,本公开内容可进行变化和修改。应理解,本公开内容包括所有这些变化和修改。本公开内容还包括本说明书中单独或共同涉及或指出的所有这些步骤、特征、组合物和化合物,以及这些步骤或特征中的任一个或更多个的任意和所有组合。
定义
为方便起见,在进一步描述本公开内容之前,在此收集本说明书和实施例中使用的某些术语。这些定义应根据本公开内容的其余部分来阅读并由本领域技术人员理解。本文中使用的术语具有本领域技术人员所认识到和已知的含义,然而,为了方便和完整起见,具体术语及其含义在下面示出。
没有数量词修饰的名词是指一个或多于一个(即,至少一个)语法对象。
术语“包含”和“包括”以包含性的开放含义使用,其意指可包括另外的要素。在整个说明书中,除非上下文中另有要求,否则词语“包含”及变化形式(例如“包括”和“含有”)将被理解为暗示包括指出的要素或步骤或者要素或步骤的组,但不排除任何其他要素或步骤或者要素或步骤的组。
术语“包括”用于意指“包括但不限于”。“包括”和“包括但不限于”可互换使用。
在本文和整个本公开内容中给出的结构式中,除非另有特别说明,否则以下术语已被指出含义。
在本说明书中,在例如Cx-y烷基等术语中使用的前缀Cx-y(其中x和y是整数)表示该基团中存在的碳原子的数值范围;例如,C1-6烷基包括C1烷基(甲基)、C2烷基(乙基)、C3烷基(丙基和异丙基)和C4烷基(丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基和叔丁基)。除非特别说明,否则基团的键合原子可以是该基团的任何合适的原子;例如,丙基包括丙-1-基和丙-2-基。
术语“烷基”是指具有1至6个碳原子的单价(monoradical)支链或非支链饱和烃链。该术语的实例有正丁基、异丁基、叔丁基、正己基等基团。这些基团可任选地被取代。
本文中使用的术语“卤代烷基”是指其中一个或更多个氢原子被相同数目的相同或不同卤素原子替代的烷基。术语“卤代烷基”的实例有氯甲基、三氟甲基、1-氟乙基、2,2,2-三氟乙基等基团。
术语“亚烷基”是指具有1至6个碳原子的二价(diradical)支链或非支链饱和烃链。该术语的实例有亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚己基等基团。这些基团可任选地被取代。代表性的经取代的亚烷基包括羟基取代的亚烷基。
术语“烯基”是指单价支链或非支链不饱和烃基,其优选具有2个、3个、4个、5个或6个碳原子且具有1个、2个或3个双键(乙烯基),优选1个双键。这些基团可任选地被取代。
术语“环烷基”是指具有3至6个碳原子的具有单个环状环或多个稠合环的碳环基团,其可以是部分不饱和的。举例来说,这样的环烷基包括单环结构,例如环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基等,或多环结构或与芳基稠合的碳环基团,例如茚满等。这些基团可任选地被取代。
术语“烷氧基(alkoxyl或alkoxy)”是指具有与其连接的氧基团的如上定义的烷基。代表性的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基等。“醚”是通过氧共价连接的两个烃。因此,使烷基成为醚的烷基的取代基是或类似于烷氧基,例如可由-O-烷基、-O-烯基、-O-炔基中的一种表示。
单独或与任何其他术语组合的“卤代”或“卤素”意指卤素,例如氯(Cl)、氟(F)、溴(Br)和碘(I)。
术语“碳环基”或“碳环”是指具有4至7个碳原子作为单环的饱和、不饱和环。代表性的碳环包括环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊-1-烯基、1-环戊-2-烯基、1-环戊-3-烯基、环己基、1-环己-1-烯基、1-环己-2-烯基、1-环己-3-烯基等。
术语“杂环基”是指本文中定义的“碳环基”,其中一个或更多个碳原子已被选自O、N或S的杂原子替代。
术语“卤代烷基”是指通过卤素键联连接至分子其余部分的如上定义的烷基。例如,C1-6卤代烷基是指具有1至6个碳原子或1至4个碳原子通过卤素键联连接至分子其余部分的烷基。优选的卤代烷基包括但不限于-CH2Cl、-CHCl2等。
术语“卤代烷氧基”是指还通过卤素键联连接的如上定义的烷氧基。例如,C1-6卤代烷氧基是指具有1至6个碳原子或1至3个碳原子还通过卤素键联连接的烷氧基。优选的卤代烷氧基包括但不限于-OCH2Cl、-OCHCl2等。
本文中使用的术语“经取代的”预期包括有机化合物的所有可允许的取代基。在广义方面,可允许的取代基包括有机化合物的无环和环状、支链和非支链、碳环和杂环、芳族和非芳族的取代基。示例性的取代基包括例如上文中所述的那些。对于合适的有机化合物,可允许的取代基可以是一个或更多个且相同或不同的。出于本公开内容的目的,杂原子(例如氮)可具有氢取代基和/或满足杂原子的化合价的本文中所述的有机化合物的任何可允许的取代基。
术语“有效量”意指足以显著和积极地改变待治疗的症状和/或病症(例如,提供阳性临床响应)的化合物或组合物的量。用于药物组合物的活性成分的有效量将随所治疗的具体病症、病症的严重程度、治疗的持续时间、同时治疗的性质、所用的一种或更多种特定活性成分、所用的一种或更多种特定可药用赋形剂/载体、施用途径以及在主治医师的知识和专家意见内的类似因素而变化。
本文中所述的化合物可包含一个或更多个手性中心和/或双键,并因此可作为立体异构体存在,例如双键异构体(即,几何异构体)、区域异构体(regioisomer)、对映体或非对映体。因此,本文中描述的化学结构包括所示或所鉴定化合物的所有可能的对映体和立体异构体,包括立体异构纯形式(例如,几何纯的、对映异构纯的或非对映异构纯的)和对映体与立体异构体的混合物。可使用本领域技术人员公知的分离技术或手性合成技术将对映体与立体异构体混合物拆分成它们的组分对映体或立体异构体。化合物也可以以数种互变异构形式存在,包括烯醇形式、酮形式及其混合物。因此,本文中描述的化学结构包括所示或所鉴定化合物的所有可能的互变异构形式。
术语“可药用”是指在合理的医学判断范围内适合与人和动物的组织接触而没有过多毒性、刺激、变态反应或其他问题或并发症的与合理的效益/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
“可药用盐”包括与可药用酸或碱形成的盐。可药用酸包括无机酸(例如盐酸、硫酸、磷酸、二磷酸、氢溴酸、氢碘酸和硝酸),以及有机酸(例如柠檬酸、富马酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、抗坏血酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、苯甲酸、乙酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸或对甲苯磺酸)。可药用碱包括碱金属(例如钠或钾)和碱土金属(例如钙或镁)氢氧化物,以及有机碱,例如烷基胺、芳基烷基胺和杂环胺。
在许多情况下,本文中所讨论的化合物可用ACD/的ACD/Name和/或用Cambridge/>的Chemdraw来命名和/或检查。
术语“多晶型物”是指相同分子的晶体形式,并且由于晶格中分子的排列或构象,不同的多晶型物可具有不同的物理性质,例如如熔化温度、熔化热、溶解度、溶解速率和/或振动光谱。
具有不可药用的反荷离子或相关溶剂的盐和溶剂合物在本公开内容的范围内,例如,用作制备式I的其他化合物及其可药用盐的中间体。因此,本公开内容的一个实施方案包括式I化合物及其盐。根据式I的化合物含有碱性官能团,并且因此能够通过用合适的酸处理来形成可药用酸加成盐。合适的酸包括可药用无机酸和可药用有机酸。代表性的可药用酸加成盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、甲基硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、氨基磺酸盐、磷酸盐、乙酸盐、羟基乙酸盐、乙酸苯盐、丙酸盐、丁酸盐、异丁酸盐、戊酸盐、马来酸盐、羟基马来酸盐、丙烯酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、水杨酸盐、乙醇酸盐、乳酸盐、庚酸盐、邻苯二甲酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、邻乙酰氧基苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、萘甲酸盐、羟基萘甲酸盐、扁桃酸盐、单宁酸盐、甲酸盐、硬脂酸盐、抗坏血酸盐、棕榈酸盐、油酸盐、丙酮酸盐、扑酸盐(pamoate)、丙二酸盐、月桂酸盐、戊二酸盐、谷氨酸盐、丙酸酯月桂硫酸盐(estolate)、甲磺酸盐(甲磺酸盐)、乙磺酸盐(乙磺酸盐)、2-羟基乙磺酸盐、苯磺酸盐(苯磺酸盐)、氨基苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐(对甲苯磺酸盐)和萘-2-磺酸盐。
本文中使用的术语“溶剂合物”是指含有溶剂的物质的晶体形式。
本文中使用的术语“配合物”可互换地用作“配位配合物”或“金属配位配合物”等。其是指有机化合物与金属的配合物,可基于理化和/或光谱特性从经验上与有机化合物的简单金属盐区别开来,其中配位配合物与盐相比通常具有提高的共价性。不受限制,本文中使用的“配合物”还涉及配位共价键和/或离子键的组合。本文中使用的术语“配合物”还包括缺少离子成分的分子(例如,如去质子化之前的中性配位配合物,其中配位配合物的pKa落在生理上可接受的范围内)。
术语“水合物”是指其中溶剂是水的溶剂合物。
在整个公开内容中,术语一旦被描述,相同的含义即适用于该术语。
如在背景技术部分中所讨论的,鉴定和开发具有改善的抗菌活性、具有较小的产生抗性之可能性、具有针对细菌感染的改善效力的新化合物将为目前可用的抗生素领域打开新的机会。
本公开内容涉及式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物,
其中
R1选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、C1-6氨基亚烷基、或者4至7元饱和或不饱和碳环基或杂环基环,其中所述杂环基环任选地被最多三个独立地选自O、N或S的杂原子取代,其中C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、C1-6氨基亚烷基、和4至7元饱和或不饱和碳环基或杂环基环任选地被1至3个独立地选自以下的基团取代:卤素、氨基、羟基、SO3H、O-PO3H2、COOR8、CONHR8、SO2NHR8、甲基砜、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷基氨基、C3-6氨基环烷基、C3-6环烷基羟基、C1-6烷基氨基、或者任选地被最多三个独立地选自O、N或S的杂原子取代的3至7元饱和或不饱和杂环基环;
R8选自氢、或C1-6烷基;
R2选自氢、卤素、氰基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、或C1-6烷基;
R3选自氢、氟、C1-4烷氧基、羟基、或氨基;
X1是N或CR4;R4选自氢、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、或C1-6烷基;
X2是N或CR5;R5选自氢、氰基、C1-6烷基、C1-6烷基氨基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、或COOH,其中C1-6烷基和C1-6烷基氨基任选地被一个或更多个选自COOH、羟基、氨基、或C1-6烷基的基团取代;
n1是0或1;
n2是1或2;
R6选自氢、C1-6烷氧基、或C1-6烷基;
Y1和Y2独立地选自N或CR7;R7选自氢、卤素、氰基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、或C1-6烷基;
Z1选自O、S、NH、或CH2。
根据一个实施方案,本公开内容涉及式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物,其中
R1选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、C1-6氨基亚烷基、或者4至7元饱和或不饱和碳环基或杂环基环,其中所述杂环基环任选地被最多三个独立地选自O、N或S的杂原子取代,其中C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、C1-6氨基亚烷基、和4至7元饱和或不饱和碳环基或杂环基环任选地被1至3个独立地选自以下的基团取代:卤素、氨基、羟基、SO3H、O-PO3H2、COOR8、CONHR8、SO2NHR8、甲基砜、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷基氨基、C3-6氨基环烷基、C3-6环烷基羟基、C1-6烷基氨基、或者任选地被最多三个独立地选自O、N或S的杂原子取代的3至7元饱和或不饱和杂环基环;
R8选自氢、或C1-6烷基;
R2选自氢、卤素、氰基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、或C1-6烷基;R3选自氢、氟、C1-4烷氧基、羟基、或氨基;
X1是N或CR4;R4选自氢、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、或C1-6烷基;
X2是N或CR5;R5选自氢、氰基、C1-6烷基、C1-6烷基氨基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、或COOH,其中C1-6烷基和C1-6烷基氨基任选地被一个或更多个选自COOH、羟基、氨基、或C1-6烷基的基团取代;
n1是0或1;
n2是1或2;
R6选自氢、C1-6烷氧基、或C1-6烷基;
Y1和Y2独立地选自N或CR7;R7选自氢、卤素、氰基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、或C1-6烷基;Z1选自O、S、NH、或CH2。
根据一个实施方案,本公开内容涉及式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物,其中
R1选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、C1-6氨基亚烷基、或者4至7元饱和或不饱和碳环基或杂环基环,其中所述杂环基环任选地被最多三个独立地选自O、N或S的杂原子取代,其中C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、C1-6氨基亚烷基、和4至7元饱和或不饱和碳环基或杂环基环任选地被1至3个独立地选自以下的基团取代:卤素、氨基、羟基、SO3H、O-PO3H2、COOR8、CONHR8、SO2NHR8、甲基砜、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷基氨基、C3-6氨基环烷基、C3-6环烷基羟基、C1-6烷基氨基、或者任选地被最多三个独立地选自O、N或S的杂原子取代的3至7元饱和或不饱和杂环基环;
R8选自氢、或C1-6烷基;
R2选自氢、卤素、氰基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、或C1-6烷基;
R3选自氢、氟、C1-4烷氧基、羟基、或氨基;
X1是N或CR4;R4选自氢、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、或C1-6烷基;
X2是N或CR5;R5选自氢、氰基、C1-6烷基、C1-6烷基氨基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、或COOH,其中C1-6烷基和C1-6烷基氨基任选地被一个或更多个选自COOH、羟基、氨基、或C1-6烷基的基团取代;
n1是0或1;
n2是1或2;
R6选自氢、C1-6烷氧基、或C1-6烷基;
Y1和Y2独立地选自N或CR7;R7选自氢、卤素、氰基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、或C1-6烷基;
Z1选自O、S、NH、或CH2。
根据一个实施方案,本公开内容涉及式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物,其中
R1选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、C1-6氨基亚烷基、或者4至7元饱和或不饱和碳环基或杂环基环,其中所述杂环基环任选地被最多三个独立地选自O、N或S的杂原子取代,其中C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、C1-6氨基亚烷基、和4至7元饱和或不饱和碳环基或杂环基环任选地被1至3个独立地选自以下的基团取代:卤素、氨基、羟基、SO3H、O-PO3H2、COOR8、CONHR8、SO2NHR8、甲基砜、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷基氨基、C3-6氨基环烷基、C3-6环烷基羟基、C1-6烷基氨基、或者任选地被最多三个独立地选自O、N或S的杂原子取代的3至7元饱和或不饱和杂环基环;
R8选自氢、或C1-6烷基;
R2选自氢、氟、氯、氰基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、或C1-6烷基;
R3选自氢、氟、C1-4烷氧基、羟基、或氨基;
X1是N或CR4;R4选自氢、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、或C1-6烷基;
X2是N或CR5;R5选自氢、氰基、C1-6烷基、C1-6烷基氨基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、或COOH,其中C1-6烷基和C1-6烷基氨基任选地被一个或更多个选自COOH、羟基、氨基、或C1-6烷基的基团取代;
n1是0或1;
n2是1或2;
R6选自氢、C1-6烷氧基、或C1-6烷基;
Y1和Y2独立地选自N或CR7;R7选自氢、卤素、氰基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、或C1-6烷基;
Z1选自O、S、NH、或CH2。
根据一个实施方案,本公开内容涉及式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物,其中
R1选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、C1-6氨基亚烷基、或者4至7元饱和或不饱和碳环基或杂环基环,其中所述杂环基环任选地被最多三个独立地选自O、N或S的杂原子取代,其中C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、C1-6氨基亚烷基、和4至7元饱和或不饱和碳环基或杂环基环任选地被1至3个独立地选自以下的基团取代:卤素、氨基、羟基、SO3H、O-PO3H2、COOR8、CONHR8、SO2NHR8、甲基砜、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷基氨基、C3-6氨基环烷基、C3-6环烷基羟基、C1-6烷基氨基、或者任选地被最多三个独立地选自O、N或S的杂原子取代的3至7元饱和或不饱和杂环基环;
R8选自氢、或C1-6烷基;
R2选自氢、氟、氯、氰基、羟基、C1-6烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、或C1-6烷基;
R3选自氢、氟、C1-4烷氧基、羟基、或氨基;
X1是N或CR4;R4选自氢、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、或C1-6烷基;
X2是N或CR5;R5选自氢、氰基、C1-6烷基、C1-6烷基氨基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、或COOH,其中C1-6烷基和C1-6烷基氨基任选地被一个或更多个选自COOH、羟基、氨基、或C1-6烷基的基团取代;
n1是0或1;
n2是1或2;
R6选自氢、C1-6烷氧基、或C1-6烷基;
Y1和Y2独立地选自N或CR7;R7选自氢、卤素、氰基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、或C1-6烷基;
Z1选自O、S、NH、或CH2。
根据一个实施方案,本公开内容涉及式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物,其中
R1选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、C1-6氨基亚烷基、或者4至7元饱和或不饱和碳环基或杂环基环,其中所述杂环基环任选地被最多三个独立地选自O、N或S的杂原子取代,其中C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、C1-6氨基亚烷基、和4至7元饱和或不饱和碳环基或杂环基环任选地被1至3个独立地选自以下的基团取代:卤素、氨基、羟基、SO3H、O-PO3H2、COOR8、CONHR8、SO2NHR8、甲基砜、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷基氨基、C3-6环烷基羟基、C3-6氨基环烷基、C1-6烷基氨基、或者任选地被最多三个独立地选自O、N或S的杂原子取代的3至7元饱和或不饱和杂环基环;
R8选自氢、或C1-6烷基;
R2选自氢、氟、氯、C1-4烷氧基、氰基、羟基、或C1-烷基;
R3选自氢、氟、C1-4烷氧基、羟基、或氨基;
X1是N或CR4;
R4选自氢、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、或C1-6烷基;
X2是N或CR5;
R5选自氢、氰基、C1-6烷基、C1-6烷基氨基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、或COOH,其中C1-6烷基和C1-6烷基氨基任选地被一个或更多个选自COOH、羟基、氨基、或C1-6烷基的基团取代;
R6选自氢、或C1-6烷基;
n1是0或1;n2是1或2;
Y1和Y2独立地选自N或CR7;
R7选自氢、卤素、氰基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、或C1-6烷基;并且
Z1选自O、S、NH、或CH2。
根据一个实施方案,本公开内容涉及式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物,其中
R1选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、或者4至7元饱和或不饱和碳环基或杂环基环,其中所述杂环基环任选地被最多三个独立地选自O、N或S的杂原子取代,其中C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、和4至7元饱和或不饱和碳环基或杂环基环任选地被1至3个独立地选自以下的基团取代:卤素、氨基、羟基、SO3H、O-PO3H2、COOR8、CONHR8、SO2NHR8、甲基砜、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷基氨基、C3-6环烷基羟基、C3-6氨基环烷基、C1-6烷基氨基、或者任选地被最多三个独立地选自O、N或S的杂原子取代的3至7元饱和或不饱和杂环基环;
R8选自氢、或C1-6烷基;
R2选自氢、氟、氯、C1-4烷氧基、氰基、羟基、或C1-烷基;
R3选自氢、氟、C1-4烷氧基、羟基、或氨基;
X1是N或CR4;
R4选自氢、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、或C1-6烷基;
X2是N或CR5;
R5选自氢、氰基、C1-6烷基、C1-6烷基氨基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、或COOH,其中C1-6烷基和C1-6烷基氨基任选地被一个或更多个选自COOH、羟基、氨基、或C1-6烷基的基团取代;
R6选自氢、或C1-6烷基;
n1是0或1;n2是1或2;
Y1和Y2独立地选自N或CR7;
R7选自氢、卤素、氰基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、或C1-6烷基;并且
Z1选自O、S、NH、或CH2。
根据一个实施方案,本公开内容涉及式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物,其中
R1选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、或者4至7元饱和或不饱和碳环基或杂环基环,其中所述杂环基环任选地被最多三个独立地选自O、N或S的杂原子取代,其中C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、和4至7元饱和或不饱和碳环基或杂环基环任选地被1至3个独立地选自以下的基团取代:卤素、氨基、羟基、O-PO3H2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷基氨基、C3-6环烷基羟基、C3-6氨基环烷基、C1-6烷基氨基、或者任选地被最多三个独立地选自O、N或S的杂原子取代的3至7元饱和或不饱和杂环基环;
R2选自氢、氟、氯、C1-4烷氧基、氰基、羟基、或C1-烷基;
R3选自氢、氟、C1-4烷氧基、羟基、或氨基;
X1是N或CR4;
R4选自氢、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、或C1-6烷基;
X2是N或CR5;
R5选自氢、氰基、C1-6烷基、C1-6烷基氨基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、或COOH,其中C1-6烷基和C1-6烷基氨基任选地被一个或更多个选自COOH、羟基、氨基、或C1-6烷基的基团取代;
R6选自氢、和或C1-6烷基;
n1是0或1;n2是1或2;
Y1和Y2独立地选自N或CR7;
R7选自氢、卤素、氰基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、或1-6烷基;并且
Z1选自O、S、NH、或CH2。
根据一个实施方案,本公开内容涉及式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物,其中
R1选自C1-4烷基、C2-4烯基、C3-5环烷基、C1-4烷基氨基、或者4至7元饱和或不饱和碳环基或杂环基环,其中所述杂环基环任选地被最多三个独立地选自O、N或S的杂原子取代,其中C1-4烷基、C2-4烯基、C3-5环烷基、C1-4烷基氨基、和4至7元饱和或不饱和碳环基或杂环基环任选地被1至3个独立地选自以下的基团取代:卤素、氨基、羟基、SO3H、O-PO3H2、COOR8、CONHR8、SO2NHR8、甲基砜、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷基氨基、C3-6环烷基羟基、C3-6氨基环烷基、C1-6烷基氨基、或者任选地被最多三个独立地选自O、N或S的杂原子取代的3至7元饱和或不饱和杂环基环;
R8选自氢、或C1-6烷基;
R2选自氢、氟、氯、C1-4烷氧基、氰基、羟基、或C1-烷基;
R3选自氢、氟、C1-4烷氧基、羟基、或氨基;
X1是N或CR4;
R4选自氢、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、或C1-6烷基;
X2是N或CR5;
R5选自氢、氰基、C1-6烷基、C1-6烷基氨基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、或COOH,其中C1-6烷基和C1-6烷基氨基任选地被一个或更多个选自COOH、羟基、氨基、或C1-6烷基的基团取代;
R6选自氢、或C1-6烷基;
n1是0或1;n2是1或2;
Y1和Y2独立地选自N或CR7;
R7选自氢、卤素、氰基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、或C1-6烷基;并且
Z1选自O、S、NH、或CH2。
根据一个实施方案,本公开内容涉及式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物,其中
R1选自C1-4烷基、C2-4烯基、C3-5环烷基、C1-4烷基氨基、或者4至7元饱和或不饱和碳环基或杂环基环,其中所述杂环基环任选地被最多三个独立地选自O、N或S的杂原子取代,其中C1-4烷基、C2-4烯基、C3-5环烷基、C1-4烷基氨基、或者4至7元饱和或不饱和碳环基或杂环基环任选地被1至3个独立地选自以下的基团取代:卤素、氨基、羟基、O-PO3H2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷基氨基、C3-6环烷基羟基、C3-6氨基环烷基、C1-6烷基氨基、或者任选地被最多三个独立地选自O、N或S的杂原子取代的3至7元饱和或不饱和杂环基环;
R2选自氢、氟、氯、C1-2烷氧基、氰基、羟基、或C1烷基;
R3选自氢、氟、C1-4烷氧基、羟基、或氨基;
X1是N或CR4;
R4选自氢、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、或C1-6烷基;
X2是N或CR5;
R5选自氢、氰基、C1-6烷基、C1-6烷基氨基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、或COOH,其中C1-6烷基和C1-6烷基氨基任选地被一个或更多个选自COOH、羟基、氨基、或C1-6烷基的基团取代;
R6选自氢、或C1-6烷基;
n1是0或1;n2是1或2;
Y1和Y2独立地选自N或CR7;
R7选自氢、卤素、氰基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、或C1-6烷基;并且
Z1选自O、S、NH、或CH2。
根据一个实施方案,本公开内容涉及式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物,其中
R1选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、或者4至7元饱和或不饱和碳环基或杂环基环,其中所述杂环基环任选地被最多三个独立地选自O、N或S的杂原子取代,其中C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、和4至7元饱和或不饱和碳环基或杂环基环任选地被1至3个独立地选自以下的基团取代:卤素、氨基、羟基、O-PO3H2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷基氨基、C3-6环烷基羟基、C3-6氨基环烷基、C1-6烷基氨基、或者任选地被最多三个独立地选自O、N或S的杂原子取代的3至7元饱和或不饱和杂环基环;
R2选自氢、氟、氯、C1烷氧基、氰基、羟基、或C1-烷基;
R3选自氢、氟、C1烷氧基、羟基、或氨基;
X1是N或CR4;
R4选自氢、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、或C1-6烷基;
X2是N或CR5;
R5选自氢、氰基、C1-6烷基、C1-6烷基氨基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、或COOH,其中C1-6烷基和C1-6烷基氨基任选地被一个或更多个选自COOH、羟基、氨基、或C1-6烷基的基团取代;
R6选自氢、或C1烷基;
n1是0或1;n2是1或2;
Y1和Y2独立地选自N或CR7;
R7选自氢、卤素、氰基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、或C1-6烷基;并且
Z1选自O、S、NH、或CH2。
根据一个实施方案,本公开内容涉及式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物,其中
R1选自C1-4烷基、C2-6烯基、C3-4环烷基、C1-4烷基氨基、或者4至7元饱和碳环基或杂环基环,其中所述杂环基环任选地被最多三个独立地选自O、N或S的杂原子取代,其中C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-5环烷基、C1-4烷基氨基、和4至7元饱和碳环基或杂环基环任选地被1至3个独立地选自以下的基团取代:卤素、氨基、羟基、O-PO3H2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C3-5环烷基、C3-5环烷基氨基、C3-5环烷基羟基、C3-5氨基环烷基、C1-4烷基氨基、或者任选地被最多三个独立地选自O、N或S的杂原子取代的3至7元饱和或不饱和杂环基环;
R2选自氢、氟、氯、C1烷氧基、氰基、羟基、或C1-烷基;
R3选自氢、氟、C1烷氧基、羟基、或氨基;
X1是N或CR4;
R4选自氢、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、或C1-6烷基;
X2是N或CR5;
R5选自氢、氰基、C1-6烷基、C1-6烷基氨基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、或COOH,其中C1-6烷基和C1-6烷基氨基任选地被一个或更多个选自COOH、羟基、氨基、或C1-6烷基的基团取代;
R6选自氢、或C1烷基
n1是0或1;n2是1或2;
Y1和Y2独立地选自N或CR7;
R7选自氢、卤素、氰基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、或C1-6烷基;并且
Z1选自O、S、NH、或CH2。
根据一个实施方案,本公开内容涉及式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物,其中
R1选自C1-3烷基、C2-6烯基、C3-4环烷基、C1-4烷基氨基、或者4至6元饱和碳环基或杂环基环,其中所述杂环基环任选地被最多两个独立地选自O或N的杂原子取代,其中C1-3烷基、C2-6烯基、C3-4环烷基、C1-4烷基氨基、和4至6元饱和碳环基或杂环基环任选地被1至3个独立地选自以下的基团取代:卤素、氨基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C3-5环烷基、C3-5环烷基氨基、C3-5环烷基羟基、C3-5氨基环烷基、C1-4烷基氨基、或者任选地被最多三个独立地选自O或N的杂原子取代的3至6元饱和或不饱和杂环基环;
R2选自氢、氟、氯、C1烷氧基、氰基、羟基、或C1-烷基;
R3选自氢、氟、C1烷氧基、羟基、或氨基;
X1是N或CR4;
R4选自氢、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、或C1-6烷基;
X2是N或CR5;
R5选自氢、氰基、C1-6烷基、C1-6烷基氨基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、或COOH,其中C1-6烷基和C1-6烷基氨基任选地被一个或更多个选自COOH、羟基、氨基、或C1-6烷基的基团取代;
R6选自氢、或C1烷基;
n1是0或1;n2是1或2;
Y1和Y2独立地选自N或CR7;
R7选自氢、卤素、氰基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、或C1-6烷基;并且
Z1选自O、S、NH、或CH2。
根据一个实施方案,本公开内容涉及式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物,其中
R1选自C1-3烷基、C2-6烯基、C3-4环烷基、C1-4烷基氨基、或者4至6元饱和碳环基或杂环基环,其中所述杂环基环任选地被最多两个独立地选自O或N的杂原子取代,其中C1-3烷基、C2-6烯基、C3-4环烷基、C1-4烷基氨基、和4至6元饱和碳环基或杂环基环任选地被1至3个独立地选自以下的基团取代:卤素、氨基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C3-5环烷基、C3-5环烷基氨基、C3-5环烷基羟基、C3-5氨基环烷基、C1-4烷基氨基、或者任选地被最多三个独立地选自O或N的杂原子取代的3至6元饱和或不饱和杂环基环;
R2选自氢、氟、氯、C1烷氧基、氰基、羟基、或C1烷基;
R3选自氢、氟、C1烷氧基、羟基、或氨基;
X1是N或CR4;
R4选自氢、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、或C1-6烷基;
X2是N或CR5;
R5选自氢、氰基、C1-6烷基、C1-6烷基氨基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、或COOH,其中C1-6烷基和C1-6烷基氨基任选地被一个或更多个选自COOH、羟基、氨基、或C1-6烷基的基团取代;
R6选自氢、或C1烷基;
n1是0;n2是1或2;
Y1和Y2独立地选自N或CR7;
R7选自氢、卤素、氰基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、或C1-6烷基;并且
Z1选自O、S、NH、或CH2。
根据一个实施方案,本公开内容涉及式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物,其中
R1选自C1-3烷基、C2-6烯基、C3-4环烷基、C1-4烷基氨基、或者4至6元饱和碳环基或杂环基环,其中所述杂环基环任选地被最多两个独立地选自O或N的杂原子取代,其中C1-3烷基、C2-6烯基、C3-4环烷基、C1-4烷基氨基、和4至6元饱和碳环基或杂环基环任选地被1至3个独立地选自以下的基团取代:卤素、氨基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-5环烷基、C3-5环烷基氨基、C3-5环烷基羟基、C3-5氨基环烷基、C1-4烷基氨基、或者任选地被最多三个独立地选自O或N的杂原子取代的3至6元饱和或不饱和杂环基环;
R2选自氢、氟、C1烷氧基、氰基、羟基、或C1烷基;
R3选自氢、氟、C1烷氧基、羟基、或氨基;
X1是N或CR4;
R4选自氢、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、或C1-6烷基;
X2是N或CR5;
R5选自氢、氰基、C1-6烷基、C1-6烷基氨基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、或COOH,其中C1-6烷基和C1-6烷基氨基任选地被一个或更多个选自COOH、羟基、氨基或C1-6烷基的基团取代;
R6选自氢、或C1烷基;
n1是0;n2是1或2;
Y1和Y2独立地选自N或CR7;
R7选自氢、卤素、氰基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、或C1-6烷基;并且
Z1选自O、S、NH、或CH2。
根据一个实施方案,本公开内容涉及式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物,其中
R1选自CH3、CH2CH3、CH2OCH3、CH(CH3)2、环丙基、环丁基、CH2CF3、CH2CHFCH3、CH2CF2CH3、CH2CH(OH)CH3、CH2CH2OH、CH2CH2OCH3、CH2CH(OCH3)CH3、CH2CH2NH2、CH2CH2NHCH3、CH2CH(NH2)CH3、CH2CH2N(CH3)2、CH2CHFCH2NH2、CH2CF2CH2NH2、
R2选自氢、氟、氯、C1烷氧基、氰基、羟基、或C1-烷基;
R3选自氢、氟、C1烷氧基、羟基、或氨基;
X1是N或CR4;
R4选自氢、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、或C1-6烷基;
X2是N或CR5;
R5选自氢、氰基、C1-6烷基、C1-6烷基氨基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、或COOH,其中C1-6烷基和C1-6烷基氨基任选地被一个或更多个选自COOH、羟基、氨基或C1-6烷基的基团取代;
R6选自氢、或C1烷基;
n1是0或1;n2是1或2;
Y1和Y2独立地选自N或CR7;
R7选自氢、卤素、氰基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、或C1-6烷基;并且
Z1选自O、S、NH、或CH2。
根据一个实施方案,本公开内容涉及式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物,其中
R1选自CH3、CH2CH3、CH2OCH3、CH(CH3)2、环丙基、环丁基、CH2CF3、CH2CHFCH3、CH2CF2CH3、CH2CH(OH)CH3、CH2CH2OH、CH2CH2OCH3、CH2CH(OCH3)CH3、CH2CH2NH2、CH2CH2NHCH3、CH2CH(NH2)CH3、CH2CH2N(CH3)2、CH2CHFCH2NH2、CH2CF2CH2NH2、
R2选自氢、氟、氯、甲氧基、甲基、氰基或羟基;
R3选自氢、氟、甲氧基、羟基、或氨基;
X1是N或CR4;
R4选自氢、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、或C1-6烷基;
X2是N或CR5;
R5选自氢、氰基、COOH、CH2COOH、CH2OH、CH2NH2、CH(CH3)NH2、CH2NHCH3、CH2NHCH2CH2OH、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、或C1-6烷基;
R6选自氢、或C1烷基;
n1是0或1;n2是1或2;
Y1和Y2独立地选自N或CR7;
R7选自氢、卤素、氰基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、或C1-6烷基;并且
Z1选自O、S、NH、或CH2。
根据一个实施方案,本公开内容涉及式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物,其中
R1独立地选自CH3、CH2CH3、CH2OCH3、CH(CH3)2、环丙基、CH2CH(OH)CH3、CH2CH2OH、CH2CH2OCH3、CH2CH2NH2、CH2CH2NHCH3、CH2CH(NH2)CH3、CH2CH2N(CH3)2、
R2选自氢、氟、氯、甲氧基、甲基、氰基或羟基;
R3选自氢、氟、甲氧基、羟基、或氨基;
X1是N或CR4;
R4选自氢、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、或C1-6烷基;
X2是N或CR5;
R5选自氢、氰基、COOH、CH2COOH、CH2OH、CH2NH2、CH(CH3)NH2、CH2NHCH3、CH2NHCH2CH2OH、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、或C1-6烷基;
R6选自氢、或C1烷基;
n1是0或1;n2是1或2;
Y1和Y2独立地选自N或CR7;
R7选自氢、卤素、氰基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、或C1-6烷基;并且
Z1选自O、S、NH、或CH2。
根据一个实施方案,本公开内容涉及式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物,其中
R1独立地选自CH3、CH2CH3、CH2OCH3、CH(CH3)2、环丙基、CH2CH(OH)CH3、CH2CH2OH、CH2CH2OCH3、CH2CH2NH2、CH2CH2NHCH3、CH2CH(NH2)CH3、CH2CH2N(CH3)2、
R2选自氢、氟、氯、氰基、或羟基;
R3选自氢、氟、或氨基;
X1是N或CR4;
R4选自氢、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、或C1-6烷基;
X2是N或CR5;
R5选自氢、氰基、COOH、CH2NH2、CH(CH3)NH2、CH2NHCH3、CH2NHCH2CH2OH、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、或C1-6烷基;
R6选自氢、或C1烷基;
n1是0或1;n2是1或2;
Y1和Y2独立地选自N或CR7;
R7选自氢、卤素、氰基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、或C1-6烷基;并且
Z1选自O、S、NH、或CH2。
根据一个实施方案,本公开内容涉及式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物,其中
R1独立地选自CH3、CH2CH3、CH2OCH3、CH(CH3)2、环丙基、CH2CH(OH)CH3、
R2选自氢、氟、氯、氰基、或羟基;
R3选自氢、氟、或氨基;
X1是N或CR4;
R4选自氢、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、或C1-6烷基;
X2是N或CR5;
R5选自氢、氰基、COOH、CH2NH2、CH(CH3)NH2、CH2NHCH3、CH2NHCH2CH2OH、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、或C1-6烷基;
R6选自氢;
n1是0;n2是1或2;
Y1和Y2独立地选自N或CR7;
R7选自氢、卤素、或C1-6烷基;并且
Z1选自O、S、NH、或CH2。
根据一个实施方案,本公开内容涉及式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物,其中
R1独立地选自CH3、CH2CH3、CH2OCH3、CH(CH3)2、环丙基、CH2CH(OH)CH3、
R2选自氢、氟、氯、氰基、或羟基;
R3选自氢、氟、或氨基;
X1是N或CR4;
R4选自氢、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、或C1-6烷基;
X2是N或CR5;
R5选自氢、氰基、COOH、CH2NH2、CH(CH3)NH2、CH2NHCH3、CH2NHCH2CH2OH、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、或C1-6烷基;
R6选自氢;
n1是0;n2是1或2;
Y1和Y2独立地选自N或CR7;
R7选自氢、卤素、或C1-6烷基;并且
Z1选自O、S、或CH2。
根据一个实施方案,本公开内容涉及式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物,其中
R1独立地选自CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、环丙基、CH2OCH3、CH2CH(OH)CH3、
R2选自氢、氟、氯、氰基、或羟基;
R3选自氢、氟、或氨基;
X1是N或CR4;
R4选自氢、或C1-6烷基;
X2是N或CR5;
R5选自氢、或C1-6烷基;
R6选自氢;
n1是0;n2是1或2;
Y1和Y2独立地选自N或CR7;
R7选自氢;并且
Z1选自O、或S。
根据一个实施方案,本公开内容涉及式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物,其中X1是N、CH或C(CH3)。
根据一个实施方案,本公开内容涉及式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物,其中,X2是N或CH。
根据一个实施方案,本公开内容涉及式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物,其中,R1选自CH3、CH2CH3、CH2CH2OH、或CH2OCH3。
根据一个实施方案,本公开内容涉及式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物,其中,R2和R3独立地选自氢、氟、氯、或羟基。
根据一个实施方案,本公开内容涉及式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物,其中R6是H。
根据一个实施方案,本公开内容涉及式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物,其中Y1是CH或N。
根据一个实施方案,本公开内容涉及式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物,其中Y2是CH。
根据一个实施方案,本公开内容涉及式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物,其中Z1选自O或S。
根据一个实施方案,本公开内容涉及式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物,其中,n1是0。
根据一个实施方案,本公开内容涉及式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物,其中,n2是1或2。
根据一个实施方案,本公开内容涉及式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物,其是选自:
6-(5-(2-((2-((4-甲基-3-氧代-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-基)氧基)乙基)氨基)乙基)-2-氧代唑烷-3-基)-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]/>嗪-3(4H)-酮(化合物1)、
6-(5-(2-((2-((5-甲基-6-氧代-5,6-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-基)氧基)乙基)氨基)乙基)-2-氧代唑烷-3-基)-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]/>嗪-3(4H)-酮(化合物2)、
(S)-6-(5-(((2-((4-甲基-3-氧代-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-基)氧基)乙基)氨基)甲基)-2-氧代唑烷-3-基)-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]/>嗪-3(4H)-酮(化合物3)、
(R)-6-(5-(((2-((4-甲基-3-氧代-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-基)氧基)乙基)氨基)甲基)-2-氧代唑烷-3-基)-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]/>嗪-3(4H)-酮(化合物4)、
(S)-6-(5-(((2-((5-甲基-6-氧代-5,6-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-基)氧基)乙基)氨基)甲基)-2-氧代唑烷-3-基)-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]/>嗪-3(4H)-酮(化合物5)、/>
(R)-6-(5-(((2-((5-甲基-6-氧代-5,6-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-基)氧基)乙基)氨基)甲基)-2-氧代唑烷-3-基)-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]/>嗪-3(4H)-酮(化合物6)、和
(S)-6-(5-(((2-((4-甲基-3-氧代-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-基)氧基)乙基)氨基)甲基)-2-氧代唑烷-3-基)-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]/>嗪-3(4H)-酮(化合物7)、
(R)-6-(5-(((2-((4-甲基-3-氧代-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-基)氧基)乙基)氨基)甲基)-2-氧代唑烷-3-基)-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]/>嗪-3(4H)-酮(化合物8)、/>
(S)-6-(5-(((2-((4-甲基-3-氧代-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-基)氧基)乙基)氨基)甲基)-2-氧代唑烷-3-基)-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]/>嗪-3(4H)-酮(化合物9)、
(S)-6-(5-(((2-((7-氟-4-甲基-3-氧代-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-基)氧基)乙基)氨基)甲基)-2-氧代唑烷-3-基)-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]/>嗪-3(4H)-酮(化合物10)、
(S)-6-(5-(((2-((4-乙基-3-氧代-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-基)氧基)乙基)氨基)甲基)-2-氧代唑烷-3-基)-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]/>嗪-3(4H)-酮(化合物11)、
(S)-6-(5-(((2-((7-氯-4-甲基-3-氧代-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-基)氧基)乙基)氨基)甲基)-2-氧代唑烷-3-基)-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]/>嗪-3(4H)-酮(化合物12)、/>
(S)-5-(((2-((4-甲基-3-氧代-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-基)氧基)乙基)氨基)甲基)-3-(3-氧代-3,4-二氢-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-基)唑烷-2-酮(化合物13)、
(S)-5-(((2-((5-甲基-6-氧代-5,6-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-基)氧基)乙基)氨基)甲基)-3-(3-氧代-3,4-二氢-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-基)唑烷-2-酮(化合物14)。
根据一个实施方案,本公开内容涉及制备式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物的方法,所述方法包括在至少一种还原剂和吸附剂的存在下使式(A)与式(B)进行反应来获得式I化合物。
根据一个实施方案,本公开内容涉及制备式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物的方法,所述方法包括在至少一种还原剂和吸附剂的存在下使式(A)与式(B)进行反应来获得式I化合物,其中式(A)的R1选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、C1-6氨基亚烷基、或者4至7元饱和或不饱和碳环基或杂环基环,其中所述杂环基环任选地被最多三个独立地选自O、N或S的杂原子取代,其中C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、C1-6氨基亚烷基、和4至7元饱和或不饱和碳环基或杂环基环任选地被1至3个独立地选自以下的基团取代:卤素、氨基、羟基、SO3H、O-PO3H2、COOR9、CONHR8、SO2NHR8、甲基砜、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷基氨基、C3-6环烷基羟基、C3-6氨基环烷基、C1-6烷基氨基、或者任选地被最多三个独立地选自O、N或S的杂原子取代的3至7元饱和或不饱和杂环基环;R8选自氢、或C1-6烷基;R2选自氢、氟、氰基、C1-6烷氧基、或羟基;X1是N或CR4;R3选自氢、C1-6烷基、氟、C1-6烷氧基、羟基、或氨基;R4选自氢、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、或C1-6烷基;X2是N或CR5;R5选自氢、氰基、C1-6烷基、C1-6烷基氨基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、或COOH,其中C1-6烷基和C1-6烷基氨基任选地被一个或更多个选自COOH、羟基、氨基、或C1-6烷基的基团取代;并且n1是0至2;R6选自氢、或C1-6烷基;式(B)的Y1和Y2独立地选自N或CR7;R7选自氢、卤素、氰基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、或C1-6烷基;Z1选自O、S、NH、或CH2;n2是1或2。
根据一个实施方案,本公开内容涉及制备式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物的方法,其中至少一种还原剂选自硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠及其组合。
根据一个实施方案,本公开内容涉及制备式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物的方法,其中吸附剂选自分子筛、硅胶、沸石、无水硫酸钠、无水硫酸镁、活性炭及其组合。
根据一个实施方案,本公开内容涉及式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物,其用作药物。
根据一个实施方案,本公开内容涉及式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物,其用于杀伤选自细菌、病毒、真菌和原虫的微生物或抑制其生长。
根据一个实施方案,本公开内容涉及式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物,其用于治疗由革兰氏阳性菌或革兰氏阴性菌引起的细菌感染。
根据一个实施方案,本公开内容涉及式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物,其用于在患者中治疗疾病或病症,其中所述疾病或病症由选自革兰氏阳性和革兰氏阴性病原体的微生物引起。
根据一个实施方案,本公开内容涉及与可药用载体一起的式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物。
根据一个实施方案,本公开内容涉及式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物,其用于制备用于抑制微生物生长的药物。
根据一个实施方案,本公开内容涉及与可药用载体一起并且与至少一种抗生素组合的式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物。
根据一个实施方案,本公开内容涉及在杀伤选自细菌、病毒、真菌和原虫的微生物或抑制其生长中的式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物。
根据一个实施方案,本公开内容涉及式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物,
根据一个实施方案,本公开内容涉及式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物在患者中治疗疾病或病症中的用途,其中所述疾病或病症由选自革兰氏阴性和革兰氏阳性病原体的微生物引起。患者通常是哺乳动物,优选人。
根据一个实施方案,本公开内容涉及在患者中治疗疾病或病症的方法,所述方法包括向患者施用式I化合物、或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物,其中所述疾病或病症由选自革兰氏阴性和革兰氏阳性病原体的微生物引起。
根据一个实施方案,本公开内容涉及包含式I化合物或式I化合物与可药用酸或碱的加成盐的药物。这些药物可用于治疗剂,尤其是用于治疗由属于革兰氏阳性和革兰氏阴性物种的药物敏感性和药物抗性细菌(包括喹诺酮抗性)二者引起的细菌感染;尤其是由大肠杆菌(Escherichia coli)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、伤寒沙门菌(Salmonella typhi)、副伤寒沙门菌(Salmonella paratyphi)、鼠伤寒沙门菌(Salmonellatyphimurium)、肠炎沙门菌(Salmonella enteritidis)、痢疾志贺菌(Shigelladysenteriae)、弗氏志贺菌(Shigella flexneri)、鲍氏志贺菌(Shigella boydii)、宋内志贺杆菌(Shigella sonnei)、表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)、肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)、酿脓链球菌(Streptococcus pygenes)、嗜麦芽寡养单胞菌(Stenotrophomonas maltophilia)、流感嗜血杆菌(Haemophilus influenza)、嗜肺军团菌(Legionella pneumophila)、肺炎支原体(Mycoplasma pneumonia)、溶血不动杆菌(Acinetobacter haemolyticus)琼氏不动杆菌(Acinetobacter junii)、鲁氏不动杆菌(Acinetobacter lwoffi)、洋葱伯克霍尔德菌(Burkholderia cepacia)、肺炎嗜衣原体(Chlamydophila pneumoniae)、艰难梭菌(Clostridium difficili)、产气肠杆菌(Enterobacter aerogenes)、阴沟肠杆菌(Enterobacter cloacae)、卡他莫拉菌(Moraxella catarrhalis)、屎肠球菌(Enterococcus faecium)淋病奈瑟菌(Neisseriagonorrhoeae)、脑膜炎奈瑟菌(Neisseria meningitides)、肺炎克雷伯菌(Klebsiellapneumoniae)、鲍曼不动杆菌(Acinetobacter baumannii)、铜绿假单胞菌(Pseudomonasaeruginosa)和粪肠球菌(Enterococcus faecalis)/屎肠球菌引起的那些。
根据一个实施方案,本公开内容涉及式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物在制备用于在温血动物(例如人)中治疗由细菌物种引起的感染的药物中的用途。
根据一个实施方案,本公开内容涉及式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物在制备用于在温血动物(例如人)中产生抗菌效果的药物中的用途。
根据一个实施方案,本公开内容涉及用于在温血动物(例如人)中治疗由细菌物种引起的细菌感染的方法,所述方法包括向所述动物施用有效量的式I化合物或其可药用盐。
根据一个实施方案,本公开内容涉及用于在温血动物(例如人)中产生抗菌效果的方法,所述方法包括向所述动物施用有效量的式I化合物或其可药用盐。
根据一个实施方案,本公开内容涉及式I化合物或其可药用盐,其用于在温血动物(例如人)中治疗和/或预防细菌感染。
根据一个实施方案,本公开内容涉及式I化合物或其可药用盐,其用于哺乳动物(包括人)的治疗性和预防性治疗,特别是用于治疗由细菌物种引起的细菌感染,其通常根据标准药学实践被配制成药物组合物。
根据一个实施方案,本公开内容涉及药物组合物,其包含式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物,以及至少一种可药用载体、稀释剂或赋形剂。
根据一个实施方案,本公开内容涉及包含式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物的药物组合物在制备用于在温血动物(例如人)中治疗由细菌物种引起的细菌感染的药物中的用途。
根据一个实施方案,本公开内容涉及包含式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物的药物组合物在制备用于在温血动物(例如人)中产生抗菌效果的药物中的用途。
根据一个实施方案,本公开内容涉及药物组合物,其包含与可药用载体一起并且与至少一种抗生素组合的式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物。
根据一个实施方案,本公开内容涉及在温血动物(例如人)中治疗由细菌物种引起的感染的方法,所述方法包括向所述动物施用有效量的包含式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物的药物组合物。
根据一个实施方案,本公开内容涉及在温血动物(例如人)中产生抗菌效果的方法,所述方法包括向所述动物施用有效量的包含式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物的药物组合物。
根据一个实施方案,本公开内容涉及药物组合物,其包含与可药用载体一起、任选地与一种或更多种其他药物组合物组合的式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物。
根据一个实施方案,本公开内容涉及药物组合物,其包含式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物,以及可药用稀释剂或载体。
根据一个实施方案,本公开内容涉及在对象中治疗细菌感染的方法,所述方法包括向对象施用有效量的式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物。
根据一个实施方案,本公开内容涉及在对象中治疗细菌感染的方法,所述方法包括向对象施用有效量的式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物,其中细菌感染是由革兰氏阳性或革兰氏阴性病原体引起的。
根据一个实施方案,本公开内容涉及在对象中治疗细菌感染的方法,所述方法包括向对象施用有效量的式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物,其中细菌感染是由大肠杆菌(E.coli)、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌、阴沟肠杆菌、金黄色葡萄球菌、粪肠球菌屎肠球菌、嗜肺军团菌、肺炎支原体、溶血不动杆菌琼氏不动杆菌、鲁氏不动杆菌、洋葱伯克霍尔德菌、肺炎嗜衣原体、艰难梭菌、产气肠杆菌、阴沟肠杆菌、卡他莫拉菌、淋病奈瑟菌、脑膜炎奈瑟菌、奇异变形菌(Proteus mirabilis)、豪氏变形杆菌(Proteus houseri)、弗氏柠檬酸杆菌(Citrobacter freundii)、合适柠檬酸杆菌(Citrobacter kosari)、布氏柠檬酸杆菌(Citrobacter barakii)、褪色沙雷氏菌(Seratiamarcescens)、产酸克雷伯菌(Klebsiella oxytoca)、摩氏摩根氏菌(Morganellamorganii)、幽门螺杆菌(Helicobacter pyroli)和结核分枝杆菌(Mycobacteriumtuberculosis)引起的。
术语“可药用”包括在合理的医学判断范围内适合用于与人和动物的组织接触而没有过多毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症的与合理的效益/风险比相称的化合物、材料、组合物和/或剂型。
式I化合物可形成稳定的可药用酸或碱盐,并且在这种情况下,施用作为盐的化合物可以是合适的。酸加成盐的实例包括乙酸盐、己二酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、胆碱、柠檬酸盐、环己基氨基磺酸盐、二亚乙基二胺、乙磺酸盐、富马酸盐、谷氨酸盐、乙醇酸盐、半硫酸盐、2-羟基乙基磺酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、羟基马来酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、葡甲胺、2-萘磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、扑酸盐、过硫酸盐、苯乙酸盐、磷酸盐、二磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、奎尼酸盐(quinate)、水杨酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、氨基磺酸盐、磺胺酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐(对甲苯磺酸盐)、三氟乙酸盐和十一酸盐。碱盐的实例包括铵盐;碱金属盐,例如钠、锂和钾盐;碱土金属盐,例如铝、钙和镁盐;具有有机碱的盐,例如二环己胺盐和N10甲基-D-葡糖胺;以及具有氨基酸的盐,例如精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸等。此外,碱性含氮基团可用例如以下试剂季铵化:低级烷基卤化物,例如甲基、乙基、丙基和丁基卤化物;二烷基硫酸盐,例如二甲基、二乙基、二丁基;二戊基硫酸盐;长链卤化物,例如癸基、月桂基、豆蔻基和硬脂酰卤化物;芳基烷基卤化物,例如苄基溴等。优选无毒的生理学上可接受的盐,但也可使用其他盐,例如用于分离或纯化产物中。
盐可通过常规方式形成,例如通过使产物的游离碱形式与一个或更多个当量的适当酸在盐不溶于其中的溶剂或介质中或在于真空中或通过冷冻干燥而除去的溶剂(例如水)中反应,或通过现有盐的阴离子与合适的离子交换树脂上的其他阴离子交换。
本公开内容的组合物可以是适于以下的形式:经口使用(例如作为片剂、锭剂、硬或软胶囊剂、水性或油性混悬剂、乳剂、可分散的粉末或颗粒剂、糖浆剂或酏剂)、表面使用(例如作为乳膏剂、软膏剂、凝胶、或者水性或油性溶液或混悬剂)、通过吸入施用(例如作为细碎粉末或液体气雾剂)、通过吹入(insufflation)施用(例如作为细碎粉末)或用于肠胃外施用(例如作为静脉内、皮下、肌内或肌内给药的无菌水性或油性溶液或用于作为经直肠给药的栓剂)。
本公开内容涉及制备组合物的方法,所述组合物包含与载体一起的式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物。
本公开内容涉及制备药物组合物的方法,所述药物组合物包含与可药用载体一起、任选地与一种或更多种其他药物组合物组合的式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物。
可使用本领域公知的常规药物赋形剂通过常规操作获得本公开内容的组合物。因此,用于经口使用的组合物可含有例如一种或更多种着色剂、甜味剂、矫味剂和/或防腐剂。
用于片剂制剂的合适的可药用赋形剂包括例如惰性稀释剂,例如乳糖、碳酸钠、磷酸钙或碳酸钙;造粒和崩解剂,例如玉米淀粉或藻酸;黏合剂,例如淀粉;润滑剂,例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石;防腐剂,例如对羟基苯甲酸乙酯或丙酯;以及抗氧化剂,例如抗坏血酸。片剂制剂可未包衣或包衣以调节其崩解和随后活性成分在胃肠道内的吸收,或者改善其稳定性和/或外观,在任一种情况下,使用本领域中公知的常规包衣剂或包衣操作。
用于经口使用的组合物可以是硬明胶胶囊剂的形式,其中活性成分与惰性固体稀释剂(例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土)混合,或作为软明胶胶囊剂,其中活性成分与水或油(例如花生油、液体石蜡或橄榄油)混合。
水性混悬剂通常包含细粉末形式或者纳米或微粉化颗粒形式的活性成分,以及一种或更多种助悬剂,例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、西黄蓍胶和阿拉伯胶;分散或润湿剂,例如卵磷脂、或环氧烷烃与脂肪酸的缩合产物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)、或环氧乙烷与长链脂肪族醇的缩合产物(例如十七碳乙烯氧基鲸蜡醇(heptadecaethyleneoxycetanol))、或环氧乙烷与来自于脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物(例如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯)、或环氧乙烷与长链脂肪族醇的缩合产物(例如十七碳乙烯氧基鲸蜡醇)、或环氧乙烷与来自于脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物(例如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯)、或环氧乙烷与来自于脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物(例如聚乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯)。水性混悬剂还可包含一种或更多种防腐剂,例如对羟基苯甲酸乙酯或丙酯;抗氧化剂,例如抗坏血酸;着色剂;矫味剂;和/或甜味剂,例如蔗糖、糖精或阿司帕坦。
油性混悬剂可通过将活性成分在植物油(例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)或矿物油(例如液体石蜡)中混悬来配制。油性混悬剂还可包含增稠剂,例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可添加甜味剂(例如上文中给出的那些)以及矫味剂以提供适口的经口制剂。这些组合物可通过添加抗氧化剂(例如抗坏血酸)来保存。
适于通过添加水制备水性混悬剂的可分散粉末和颗粒剂通常包含活性成分,以及分散或润湿剂、助悬剂和一种或更多种防腐剂。合适的分散或润湿剂和助悬剂的实例为已如上所述的那些。还可存在另外的赋形剂,例如甜味剂、矫味剂和着色剂。
本公开内容的药物组合物还可以是水包油乳剂的形式。油相可以是植物油(例如橄榄油或花生油),或矿物油(例如如液体石蜡),或这些中的任何的混合物。合适的乳化剂可以是例如天然存在的树胶(例如阿拉伯胶或西黄蓍胶),天然存在的磷脂(例如大豆卵磷脂)、来自于脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯(例如脱水山梨糖醇单油酸酯)和所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物(例如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯)。乳剂还可包含甜味剂、矫味剂和防腐剂。
糖浆剂和酏剂可用甜味剂(例如甘油、丙二醇、山梨糖醇、阿司帕坦或蔗糖)配制,并且还可包含缓和剂(demulcent)、防腐剂、矫味剂和/或着色剂。
药物组合物还可以是无菌可注射水性或油性混悬剂的形式,其可根据已知操作使用一种或更多种上述合适的分散或湿润剂和助悬剂配制。无菌可注射制剂还可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或混悬剂,例如1,3-丁二醇中的溶液。
通过吸入施用的组合物可以是常规加压气雾剂的形式,其布置成将活性成分分散为含有细碎固体或液滴的气雾剂。可使用常规的气雾剂抛射剂,例如挥发性氟化烃或烃类,并且气雾剂装置可方便地布置成分散计量量的活性成分。
用于施用的组合物还可配制成脂质体制剂。脂质体制剂可包含脂质体,其渗透目标细胞或角质层并与细胞膜融合,引起脂质体内容物递送到细胞中。其他合适的制剂可使用泡囊(niosome)。泡囊是类似于脂质体的脂质囊泡,膜主要由非离子脂质组成,其中一些形式有效地将化合物运输穿过角质层。
用于施用的组合物还可配制成储库制剂(depot preparation),其可通过植入或通过肌内注射施用。组合物可用合适的聚合物或疏水性材料(作为可接受的油中的乳剂)、离子交换树脂或微溶衍生物配制。
本公开内容的化合物还可以以持续释放形式或从持续释放药物递送系统中施用。
关于配制、药物递送以及加工技术的进一步信息,读者参考Remington’sPharmaceutical Sciences(第21版,2005,University of the sciences inPhiladelphia,Lippincott William&Wilkins)。
与一种或更多种赋形剂组合以产生单一剂型的活性成分的量将必须根据所治疗宿主和特定的施用途径而变化。例如,用于向人经口施用的制剂将通常包含例如0.5mg至4g活性剂,其与适当和适宜量的赋形剂复合,所述赋形剂可占总组合物重量的约5%至约98%。剂量单位形式将通常含有约1mg至约500mg的活性成分。关于施用途径和剂量方案的进一步信息,读者可参考Comprehensive Medicinal Chemistry,第5卷,第25.3章(CorwinHansch;编辑委员会主席),Pergamon Press 1990,以及Remington’s PharmaceuticalSciences(第21版,2005,University of the sciences in Philadelphia,LippincottWilliam&Wilkins)。
如上所述,特定疾病状态的治疗性或预防性治疗所需剂量的大小将必须根据所治疗宿主、施用途径和所治疗疾病的严重程度而变化。优选使用1至25mg/kg范围的日剂量。因此,最佳剂量可由治疗任何特定患者的从业者确定。
在本文中所述的任何药物组合物、过程、方法、用途、药物和制备特征中,本文中所述的本公开内容化合物的任何替代方面也适用。
本文中公开的化合物可作为单一治疗施用,或者除了本公开内容化合物之外,还可包括一种或更多种其他物质和/或治疗。这种联合治疗可通过同时、依次或分开施用治疗的各组分来实现。当依次或分开施用时,施用第二组分的延迟应当不至于失去组合的有益效果。合适的类别和物质可选自以下一种或更多种:i)其他抗菌剂,例如大环内酯类,例如红霉素、阿奇霉素或克拉霉素;喹诺酮类,例如环丙沙星或左氧氟沙星;β内酰胺类,例如青霉素,例如阿莫西林或哌拉西林;头孢菌素,例如头孢曲松或头孢他啶;碳青霉烯类,例如美罗培南或亚胺培南等;氨基糖苷类,例如庆大霉素或妥布霉素;或唑烷酮类;和/或ii)抗感染剂,例如抗真菌三唑类,例如或两性霉素;和/或iii)生物蛋白质治疗剂,例如抗体、细胞因子,杀菌/渗透性提高蛋白质(permeability increasing protein,BPI)产品;和/或iv)可用于治疗结核分枝杆菌的一种或更多种抗菌剂,例如以下中的一种或更多种:利福平、异烟肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、喹诺酮类(例如莫西沙星或加替沙星)、链霉素,和/或v)外排泵抑制剂。
根据一个实施方案,本公开内容涉及式I化合物或其可药用盐以及选自以下的化学治疗剂:i)一种或更多种另外的抗菌剂;和/或ii)一种或更多种抗感染剂;和/或iii)生物蛋白质治疗剂,例如抗体、细胞因子、杀菌/渗透性提高蛋白质(BPI)产品;iv)可用于治疗肺结核、肺外结核、禽感染、布路里溃疡(buruli ulcer)的一种或更多种抗菌剂,和/或v)一种或更多种外排泵抑制剂。
如果不是市售的,则用于例如本文中所述的那些操作的必要起始材料可通过选自标准化学技术的操作、类似于合成已知的结构相似化合物的技术或者类似于所描述的操作或实施例中所描述的操作的技术进行制备。
应注意,许多用于本文中所述的合成方法的起始材料是市售的和/或在科学文献中广泛报道的,或者可使用科学文献中报道的方法的调整由市售化合物制备。读者可进一步参考由Jerry March和Michael Smith撰写,John Wiley&Sons 2001出版的AdvancedOrganic Chemistry,第5版,以获得关于反应条件和试剂的一般指导。
还应理解,在本文中所述的一些反应中,保护化合物中的任何敏感基团可能是必要的/期望的。需要或期望保护的情况是本领域技术人员已知的,其是用于这种保护的合适的方法。常规保护基团可根据标准实践使用(出于举例说明的目的,参见T.W.Greene,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley和Sons出版,1991),并且如上文中所述。
缩写
在本文中的实施例和其他地方使用以下缩写:
TLC-薄层色谱;
HPLC-高压液相色谱;
MPLC-中压液相色谱;
NMR-核磁共振波谱;
DMSO-二甲基亚砜;
CDCl3-氘代氯仿;
MeOD-氘代甲醇,即D3COD;
MS-质谱;ESP(或ES)-电喷雾;EI-电子撞击;APCI-大气压化学电离;
THF-四氢呋喃;
DCM-二氯甲烷;
MeOH-甲醇;
DMF-二甲基甲酰胺;
EtOAc-乙酸乙酯;
LC/MS-液相色谱/质谱;
h-小时;min是分钟;
d-天;
MTBD-N-甲基-1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯;
TFA-三氟乙酸;v/v-体积/体积比;
Boc 表示叔丁氧基羰基;
Cbz 表示苄氧基羰基;
Bz 表示苯甲酰基;
atm 表示大气压力;
rt 表示室温;
mg 表示毫克;g 表示克;
μL 表示微升;
mL 表示毫升;
L 表示升;
μM 表示微摩;
mM 表示毫摩;M 表示摩;
N 表示正常;并且
nm 表示纳米。
实施例
以下实施例提供了关于本公开内容化合物的合成、活性和应用的细节。应当理解,以下仅是代表性的,并且本公开内容不受这些实施例中所述的细节的限制。
材料和方法:
通过真空中的旋转蒸发进行蒸发,并在通过过滤除去残留固体之后进行检查操作(work up procedure);温度以℃表示;操作在室温下进行,即通常在18℃至26℃的范围内,并且不排除空气,除非另有说明,或者除非技术人员另外在惰性气氛下工作;除非另有说明,否则使用柱色谱(通过快速操作)纯化化合物并使用Merck Kieselgel二氧化硅(Art.9385)进行;通常来说,反应过程之后是TLC、HPLC或LC/MS,且给出的反应时间仅用于举例说明;给出的产率仅用于举例说明,且未必是可达到的最大值;本公开内容的最终产物的结构通常通过NMR和质谱技术证实。除非另有说明,否则质子磁共振谱通常在DMSO d6中确定,使用分别在300MHz或400MHz的场强下操作的Bruker DRX 300谱仪或Bruker DRX-400谱仪。在NMR谱很复杂的情况下,仅报道诊断信号。化学位移以从作为外标的四甲基硅烷(δ标度)向低场的百万分之份数报道,且峰多重性如下所示:s,单峰;d,双峰;dd,双重双峰;dt,双重三峰;dm,双重多峰;t,三峰,m,多峰;br,宽峰。快速原子轰击(fast atombombardment,FAB)质谱数据通常使用在电喷雾中运行的平台光谱仪(由Micromass提供)获得,并且适当时收集阳离子数据或阴离子数据,或使用配备有Sedex 75ELSD的Agilent1100系列LC/MS获得,并在适当时收集阳离子数据或阴离子数据。对于其中同位素分裂导致多个质谱峰(例如存在氯时)的分子,报道了最低质量主离子。反相HPLC使用Agilent仪器上的YMC Pack ODS AQ(100×20mmID,S 粒度,12nm孔径)进行;将每种中间体纯化至后续阶段所需的标准,并进行足够详细的表征以确认指定的结构是正确的;通过HPLC、TLC或NMR评估纯度,并适当地通过红外光谱(IR)、质谱或NMR波谱确定身份(identity)。
实施例1
制备式A化合物的一般方法
将式(E)化合物进行N-烷基化以获得式(D)化合物。进一步将式D化合物通过钯催化的羟基化转化为式(C)化合物。然后,式(C)化合物通过与卤代烷基缩醛试剂(例如BrCH2(CHR3)n1(CH2)n1-1CH(OCH2CH3)2)进行萘啶酮的羟基的烷基化得到式(A)化合物,如以下一般方案所描述:
制备式B化合物的一般方法
如以下方案所概括,从式(H)化合物和式I化合物获得式(B)化合物。在最佳反应条件下,将式(H)化合物与式(I)进行钯催化的Buchwald偶联得到式(J)化合物。进一步将式(J)化合物通过叠氮化反应转化为式(K)化合物,并且进行叠氮化物官能度的降低得到式(B)化合物。
实施例2
式Ia化合物和式Ib化合物(其中Z1是O;n1=0;R3是H或OH)可通过使式(L)化合物与式(G)或(F)化合物进行反应来制备,如以下方案所示。将式(L)化合物与式(G)化合物进行还原胺化得到式Ia化合物,而式(F)化合物的环氧化物开环与式(L)化合物得到式Ib化合物。
实施例3
中间体的合成
6-(5-(2-氨基乙基)-2-氧代 唑烷-3-基)-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]/> 嗪-3 (4H)-酮(中间体I)的合成
中间体I,6-(5-(2-氨基乙基)-2-氧代唑烷-3-基)-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]/>嗪-3(4H)-酮(CAS编号2156619-15-5)如在WO2017199265中所报道的合成。
(S)-6-(5-(氨基甲基)-2-氧代 唑烷-3-基)-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]/> 嗪-3 (4H)-酮,II的合成
步骤1:(R)-5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)唑烷-2-酮(IIa)向冷却至0℃的搅拌下的TBDMS-Cl(38.46g,0.256mol)、咪唑(23.2g,0.341mol)、DMAP(2.08g,0.017mol)在DMF(200mL)中的溶液添加在DMF(25mL)中的(R)-5-(羟基甲基)/>唑烷-2-酮(CAS:97859-49-9,20g,0.1709mmol)并在25℃下搅拌2小时。反应完成之后,将反应混合物用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。将分离的有机层用水、盐水溶液(200mL)洗涤,经Na2SO4干燥,过滤,并在减压下浓缩。将其通过硅胶上的柱色谱(230至400目,在石油醚中的20%至25%乙酸乙酯)进行纯化以获得IIa(32g,81%)。
LC_MS:C10H21NO3Si的计算值231.37,观测值232.1。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ5.11(s,1H),4.72-4.66(m,1H),3.86-3.82(m,1H),3.79-3.76(m,1H),3.66-3.62(m,1H),3.58-3.55(m,1H),0.91(s,9H),0.11(s,6H).
步骤2:(R)-6-(5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-氧代唑烷-3-基)-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]/>嗪-3(4H)-酮(IIb)
向搅拌下的IIa(32g,0.139mol)和6-溴-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]嗪-3(4H)-酮(WO2017199265,31.7g,0.139mol)在无水1,4-二氧六环(50mL)中的溶液添加叔丁基-X-膦甲磺酰氯配合物(5.5g,0.0069mol)和叔丁醇钠(19.94g,0.207mol)并脱气20分钟。然后,将其在密封管中在100℃下加热16小时。反应完成之后,将反应混合物在减压下浓缩。将其通过硅胶上的柱色谱(230至400目,在石油醚中的25%至30%乙酸乙酯)进行纯化以得到IIb(45.6g,86%)。
LC_MS:C17H25N3O5Si的计算值379.49,观测值380.0。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6).δ7.60(d,J=8.68Hz,1H),7.43(d,J=8.68Hz,1H),4.77-4.73(m,1H),4.67(s,2H),4.15-4.10(m,1H),3.93-3.89(m,3H),0.79(s,9H),0.04(s,6H).
步骤3:(R)-6-(5-(羟基甲基)-2-氧代唑烷-3-基)-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]/>嗪-3(4H)-酮(IIc)
向冷却至0℃的搅拌下的IIb(45g,0.118mol)在THF(250mL)中的溶液逐滴添加叔丁基氟化铵(在THF中1M)(296mL,0.296mol)并在25℃下搅拌3小时。反应完成之后,将反应混合物用水淬灭,将获得的固体过滤并在真空中干燥以获得IIc的白色固体(29g,92%)。
LC_MS:C11H11N3O5的计算值265.23,观测值=265.9。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.22(s,1H),7.60(d,J=8.80Hz,1H),7.42(d,J=8.40Hz,1H),5.21(bs,1H),4.70-4.66(m,1H),4.60(s,2H),4.12-4.07(m,1H),3.92-3.88(m,1H),3.69-3.65(m,1H),3.54-3.34(m,1H).
步骤4:(R)-(2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]嗪-6-基)唑烷-5-基)甲基甲磺酸酯(IId)
向冷却至0℃的搅拌下的IIc(29g,0.109mol)在无水DMF(300mL)中的溶液添加三乙胺(45.7mL,0.328mol)和甲磺酰氯(17mL,0.218mol)并在25℃下搅拌2小时。反应完成之后,将反应混合物用水淬灭,将获得的固体过滤,在真空中干燥,以获得IId的白色固体(30g,80%)。
LC_MS:C12H13N3O7S的计算值343.31;观测值344.0。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.27(s,1H),7.61(d,J=8.40Hz,1H),7.46(d,J=8.80Hz,1H),5.00(bs,1H),4.63(s,2H),4.63-4.51(m,2H),4.25-4.20(m,1H),3.90-3.85(m,1H),3.35(s,3H).
步骤5:(R)-6-(5-(叠氮基甲基)-2-氧代唑烷-3-基)-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]嗪-3(4H)-酮(IIe)
向冷却至0℃的搅拌下的IId(30g,0.087mol)在DMF(300mL)中的溶液添加叠氮化钠(17g,0.262mol)并在60℃下加热3小时。反应完成之后,将反应混合物用水淬灭,将获得的固体过滤并在真空中干燥,以获得IIe的白色固体(22g,87%)。
LC_MS:C11H10N6O4的计算值290.24;观测值290.9。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.26(s,1H),7.61(d,J=8.40Hz,1H),7.45(d,J=8.80Hz,1H),4.88(bs,1H),4.63(s,2H),4.16(t,J=9.60Hz,1H),3.70-3.84(m,3H).
步骤6:(S)-6-(5-(氨基甲基)-2-氧代唑烷-3-基)-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]/>嗪-3(4H)-酮(II)
向搅拌下的IIe(22g,0.075mol)在THF∶MeOH(1∶1)(400ml)中的溶液添加10%钯碳(7g)并在H2下在25℃下搅拌4小时。反应完成之后,将反应混合物使用THF和MeOH通过硅藻土床过滤,并在减压下浓缩以获得II(15g,75%)。
LC_MS:C11H12N4O4的计算值264.24;观测值265.1。
中间体II的纯化:Boc保护:向搅拌下的粗制物质II(15g,0.056mol)在1,4二氧六环∶水(1∶1,200mL)中的溶液添加Na2CO3(12g,0.113mol),随后在0℃下添加(Boc)2O(25g,0.113mol)并允许在室温下搅拌12小时。将反应混合物用EtOAc(250mL)稀释并用水(2×250mL)洗涤。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤,经硫酸钠干燥并在减压下蒸发以得到粗制物质。将粗制物质通过柱色谱(230/400目,在MeOH中的4%DCM)进行纯化以得到作为白色固体的期望的Boc保护的II(12g,58%)。Boc保护的II的分析数据;LC_MS:C16H20N4O6的计算值364.36;观测值:265.1;
1H NMR(400MHz,DMSO-D6):δ11.23(s,1H),7.61(d,1H,J=8.8Hz),7.45(d,1H,J=8.8Hz),7.24(m,1H),4.71(m,1H),4.60(s,2H),4.16-4.11(m,1H),3.84-3.80(m,1H),3.25(m,2H),1.36(s,9H).
将Boc保护的II(12g,0.033mmol)置于1,4二氧六环(60mL)中并在0℃下向其添加在二烷中的4M HCl(120mL)。将所得混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物浓缩以获得粗制物质胺HCl盐。将粗制物质溶解在无水MeOH/DCM(200mL)中并且用树脂中和、过滤并浓缩以得到作为灰白色固体的纯的胺II(8g,92%)。
LC_MS:C11H12N4O4的计算值264.24;观测值265.1[M+H];
1H NMR(400MHz,DMSO-D6):δ11.05(brs,1H),7.62(d,1H,J=8.8Hz),7.45(d,1H,J=8.8Hz),7.05(brs,2H),4.83(m,1H),4.62(s,2H),4.23-4.20(m,1H),3.87-3.82(m,1H),3.19-3.10(m,2H).
(R)-6-(5-(氨基甲基)-2-氧代 唑烷-3-基)-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]/> 嗪-3 (4H)-酮,III的合成
/>
步骤1:(S)-5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)唑烷-2-酮(IIIa)
向冷却至0℃的搅拌下的TBDMS-Cl(5.74g,0.0384mol)、咪唑(3.4g,0.0512mol)、DMAP(0.31g,0.0025mol)在DMF(15mL)中的溶液添加在DMF(15mL)中的(S)-5-(羟基甲基)唑烷-2-酮(3g,0.0256mmol)并在25℃下搅拌2小时。反应完成之后,将反应混合物用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。将分离的有机层用水、盐水(50mL)洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并在减压下浓缩。将其通过硅胶上的柱色谱(230至400目,在石油醚中的20%至25%乙酸乙酯)进行纯化以获得IIIa(3.6g,61%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ5.11(s,1H),4.72-4.66(m,1H),3.86-3.82(m,1H),3.79-3.76(m,1H),3.66-3.62(m,1H),3.58-3.55(m,1H),0.91(s,9H),0.11(s,6H).
LC_MS:C10H21NO3Si的计算值231.37,观测值232.1。
步骤2:(S)-6-(5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-氧代唑烷-3-基)-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]/>嗪-3(4H)-酮(IIIb)
向搅拌下的IIa(3.92g,0.0171mol)和6-溴-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]嗪-3(4H)-酮(WO2017199265,3.6g,0.0155mol)在无水1,4-二氧六环(50mL)中的溶液添加叔丁基-X-膦甲磺酰氯配合物(0.618g,0.0077mol)和叔丁醇钠(2.24g,0.0234mol)并脱气20分钟。然后,将其在密封管中在100℃下加热16小时。反应完成之后,将反应混合物在减压下浓缩。将其通过硅胶上的柱色谱(230至400目,在石油醚中的25%至30%乙酸乙酯)进行纯化以获得IIIb(3.5g,59%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.60(d,J=8.68Hz,1H),7.43(d,J=8.68Hz,1H),4.77-4.73(m,1H),4.67(s,2H),4.15-4.10(m,1H),3.93-3.89(m,3H),0.79(s,9H),0.04(s,6H);
LC_MS:C17H25N3O5Si的计算值379.49,观测值380.0。
步骤3:(S)-6-(5-(羟基甲基)-2-氧代唑烷-3-基)-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]/>嗪-3(4H)-酮(IIIc)
向冷却至0℃的搅拌下的IIIb(5g,0.0132mol)在THF(25mL)中的溶液逐滴添加叔丁基氟化铵(在THF中1M)(29.38mL,0.0293mol)并在25℃下搅拌3小时。反应完成之后,将反应混合物用水淬灭,将获得的固体过滤并在真空中干燥以获得IIIc的白色固体(3.0g,85%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.22(s,1H),7.60(d,J=8.80Hz,1H),7.42(d,J=8.40Hz,1H),5.21(bs,1H),4.70-4.66(m,1H),4.60(s,2H),4.12-4.07(m,1H),3.92-3.88(m,1H),3.69-3.65(m,1H),3.54-3.34(m,1H);
LC_MS:C11H11N3O5的计算值265.23,观测值=265.9。
步骤4:(S)-(2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]嗪-6-基)唑烷-5-基)甲基甲磺酸酯(IIId)
向冷却至0℃的搅拌下的IIIc(3g,0.0113mol)在无水DMF(30mL)中的溶液添加三乙胺(3.15mL,0.0226mol)和甲磺酰氯(1.05mL,0.0135mol)并在25℃下搅拌2小时。反应完成之后,将反应混合物用水淬灭并过滤。将获得的固体在真空中干燥以获得IIId的白色固体(2.8g,73%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.27(s,1H),7.61(d,J=8.40Hz,1H),7.46(d,J=8.80Hz,1H),5.00(bs,1H),4.63(s,2H),4.63-4.51(m,2H),4.25-4.20(m,1H),3.90-3.85(m,1H),3.35(s,3H);
LC_MS:C12H13N3O7S的计算值343.31;观测值344.0。
步骤5:(S)-6-(5-(叠氮基甲基)-2-氧代唑烷-3-基)-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]嗪-3(4H)-酮(IIIe)
向冷却至0℃的搅拌下的IIId(2.8g,0.00816mol)在DMF(28mL)中的溶液添加叠氮化钠(1.3g,0.0204mol)并在60℃下加热3小时。反应完成之后,将反应混合物用水淬灭并过滤。将获得的固体在真空中干燥以获得IIIe的白色固体(1.9g,80%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.26(s,1H),7.61(d,J=8.40Hz,1H),7.45(d,J=8.80Hz,1H),4.88(bs,1H),4.63(s,2H),4.16(t,J=9.60Hz,1H),3.84-3.70-3.84(m,3H);
LC_MS:C11H10N6O4的计算值290.24;观测值290.9。
步骤6:(R)-6-(5-(氨基甲基)-2-氧代唑烷-3-基)-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]/>嗪-3(4H)-酮(III)
向搅拌下的IIIe(1.9g,0.00653mol)在THF∶MeOH(1∶1)(40ml)中的溶液添加10%钯碳(0.6g)并在H2下在25℃下搅拌4小时。反应完成之后,将反应混合物使用THF和MeOH通过硅藻土床过滤并在减压下浓缩以获得III(1.22g,70%)。将粗制物质不经任何纯化即用于下一步骤。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.61(d,J=8.80Hz,1H),7.43(d,J=8.80Hz,1H),4.61(s,2H),4.10(t,J=8.80Hz,1H),3.91-3.86(m,1H),2.88-2.79(m,2H);
LC_MS:C11H12N4O4的计算值264.24;观测值265.1。
6-氯-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]
嗪-3(4H)-酮,IV的合成
在氮气氛下在室温下向搅拌下的3-溴-6-氯吡嗪-2-胺(75g,0.3598mol)在1,4-二氧六环(1500mL)中的溶液添加叔丁醇钠(110.65g,1.1514mol)并搅拌30分钟。然后在室温下在30分钟的时间中逐滴添加乙醇酸乙酯(112.37g,1.0794mol)。将所得混合物加热至100℃并搅拌2小时。通过TLC监测反应进程。
之后将反应混合物冷却至室温并在减压下浓缩以除去二氧六环。将获得的残留物用水(750mL)稀释并使用HCl(1.5N)中和。将沉淀的固体滤出并在真空下干燥以得到作为灰白色固体的化合物IV。产率:60g,89.9%LC_MS:C6H4ClN3O2的计算值185.57,观测值184.0(M-1H);
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.86(s,1H),7.87(s,1H),4.90(s,2H).
(S)-6-(5-(氨基甲基)-2-氧代 唑烷-3-基)-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]/> 嗪-3 (4H)-酮,V的合成
步骤1:(R)-6-(5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-氧代唑烷-3-基)-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]/>嗪-3(4H)-酮(Va)
向搅拌下的IV(2.5g,13.51mmol)和IIIa(3.43g,14.86mmol)在无水1,4-二氧六环(40mL)中的溶液添加叔丁基-X-膦甲磺酰氯配合物(0.53g,0.67mmol)和叔丁醇钠(1.94g,20.27mmol)并脱气20分钟。然后,将其在密封管中在100℃下加热16小时。反应完成之后,将反应混合物在减压下浓缩。将其通过硅胶上的柱色谱(230至400目,在石油醚中的25%至30%乙酸乙酯)进行纯化以得到Va(3g,59%)。
LC_MS:C16H24N4O5Si的计算值:380.48,观测值381.1(M+1H);
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.61(s,1H),8.37-8.35(m,1H),4.85-4.79(m,3H),4.12-4.06(m,1H),3.89-3.74(m,3H),0.84-0.71(m,9H),0.03-0.00(m,6H).
步骤2:(R)-6-(5-(羟基甲基)-2-氧代唑烷-3-基)-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]/>嗪-3(4H)-酮(Vb)
向冷却至0℃的搅拌下的Va(3g,7.89mmol)在THF(30mL)中的溶液逐滴添加叔丁基氟化铵(在THF中1M)(15.8mL,15.78mmol)并在室温下搅拌3小时。反应完成之后,将反应混合物用水淬灭,用乙酸乙酯萃取,经硫酸钠干燥并蒸发。将粗制物质通过硅胶上的柱色谱(230至400目,在石油醚中的50%至50%乙酸乙酯)进行纯化以得到Vb(1.5g,71%)。LC_MS:C10H10N4O5的计算值:266.21,观测值267.1(M+1H);
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.62(s,1H),8.38(s,1H),5.23-5.07(m,2H),5.03(s,1H),4.86-4.73(m,1H),4.10-3.86(m,2H),3.70-3.48(m,2H).
步骤3:(R)-(2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氢-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]嗪-6-基)唑烷-5-基)甲基甲磺酸酯)(Vc)
向冷却至0℃的搅拌下的Vb(1.5g,5.63mmol)在无水DMF(15mL)中的溶液添加三乙胺(2.3mL,16.91mmol)和甲磺酰氯(0.69mL,8.45mmol)并在25℃下搅拌2小时。反应完成之后,将反应混合物用水淬灭,将所得固体过滤,用石油醚洗涤并通过真空干燥,以得到Vc的棕色固体(1.2g,63%)。LC_MS:C11H12N4O7S的计算值:344.30,观测值345.0(M+1H);
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.67(s,1H),8.38(s,1H),5.06-5.04(m,1H),4.87(s,2H),4.57-4.54(m,2H),4.23-4.20(m,1H),3.86-3.82(m,1H),3.28(s,3H),3.25-3.23(m,1H).
步骤4:(R)-6-(5-(叠氮基甲基)-2-氧代唑烷-3-基)-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]嗪-3(4H)-酮(Vd)
向冷却至0℃的搅拌下的Vc(1.2g,3.48mmol)在DMF(12mL)中的溶液添加叠氮化钠(0.56g,8.72mmol)并在65℃下加热3小时。反应完成之后,将反应混合物用水淬灭,将获得的固体过滤,用石油醚洗涤并干燥以得到Vd的棕色固体(0.7g,70%)。
LC_MS:C10H9N7O4的计算值291.23,观测值290.1(M-1H);
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.66(s,1H),4.94-4.86(m,3H),4.18-4.13(m,1H),3.81-3.75(m,3H).
步骤5(S)-6-(5-(氨基甲基)-2-氧代唑烷-3-基)-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]/>嗪-3(4H)-酮(V)
在室温下向搅拌下的Vd(0.7g,2.40mmol)在THF∶MeOH(1∶1)(40ml)中的溶液添加PPh3(1.9g,7.21mmol)。将反应混合物在70℃下加热3小时。通过TLC的反应完成之后,将反应混合物冷却至室温,并用乙酸乙酯(2×100ml)萃取2次。进一步浓缩水层并干燥以得到V(0.3g,47%)。
LC_MS:C10H11N5O4的计算值265.23,观测值264.1(M-1H);
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.38(s,1H),4.85(s,2H),4.69-4.67(m,1H),4.11-4.06(m,1H),3.88-3.84(m,1H),3.17(s,1H),2.91-2.83(m,2H).
2-((4-甲基-3-氧代-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-基)氧基)乙醛,中间体,VI
的合成
步骤-1:6-氯吡啶-2,3-二胺(VIa)的合成
向搅拌下的2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶(30g,172.8mmol)在EtOH(300mL)和H2O(300mL)中的溶液添加CaCl2(23g,207.4mmol)随后添加铁粉(22.8g,414.8mmol)。将所得混合物加热至100℃持续6小时。将反应混合物通过硅藻土床过滤。将滤液用EtOAc(500mL)稀释并用水(2×250mL)洗涤。将有机层经硫酸钠干燥并浓缩以得到粗制产物。将粗制物质通过使用硅胶(60至120目)的柱色谱通过用在石油醚中的30%EtOAc洗脱进行纯化以得到作为棕色固体的纯的产物VIa。
产率:18g,72.5%
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ6.69(d,1H,J=8Hz),6.65(d,1H,J=8Hz),5.78(2H,s),4.76(2H,s).
LC_MS:C5H6ClN3的计算值143.57;观测值144.2[M++H]
步骤-2:乙基(2-氨基-6-氯吡啶-3-基)甘氨酸酯(VIb)的合成
向搅拌下的Va(18g,125.3mmol)在无水DMF(180mL)中的溶液添加K2CO3(24.22g,175.55mmol)随后添加溴乙酸乙酯(16.7mL,150.4mmol)。将反应混合物加热至100℃持续6小时并冷却至室温,用EtOAc(250mL)稀释并用水(2×200mL)洗涤。将有机层经硫酸钠干燥并浓缩以得到粗制产物Vb。将粗制物质不经进一步纯化用于下一步骤。产率:12g,62%
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ6.5-6.4(m,2H),5.9(m,2H),5.39-5.35(m,1H),4.16-4.08(m,2H),3.94-3.91(m,2H),1.2-1.17(m,4H).
LC_MS:C9H12ClN3O2的计算值229.66;观测值230.2[M++H]
步骤-3:6-氯-1,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-3(2H)-酮(VIc)的合成
向搅拌下的VIb(12g,52.2mmol)在无水1,4-二氧六环(120mL)中的溶液添加NaH(0.62g,15.6mmol)。将所得混合物加热至100℃持续1小时。将反应混合物冷却至室温用EtOAc(300mL)稀释并用水(2×150mL)洗涤。将有机层经硫酸钠干燥并浓缩以得到粗制产物。将粗制物质通过使用硅胶(60至120目)的柱色谱通过用在石油醚中的25%EtOAc洗脱进行纯化以得到作为棕色固体的纯的产物VIc。
产率:7g,73.22%
UPLC-MS:C7H6ClN3O的计算值183.60;观测值184.0[M++H]。
步骤-4:6-氯吡啶并[2,3-b]吡嗪-3(4H)-酮(VId)的合成
向VIc(7g,38.25mmol)在1,4-二氧六环(70mL)中的溶液添加MnO2(36.5g,42.07mmol)并加热至100℃持续6小时。将反应混合物通过硅藻土床过滤并用EtOAc(150mL)洗涤。将滤液浓缩以得到粗制产物VId。将粗制物质不经进一步纯化用于下一步骤。产率:6g,86%
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.10(brs,1H),8.26-8.23(m,2H),7.45-7.42(m,1H).
LC_MS:C7H4ClN3O的计算值181.58;观测值182.0[M++H]。
步骤-5:6-氯-4-甲基吡啶并[2,3-b]吡嗪-3(4H)-酮(VIe)的合成
向搅拌下的VId(1g,5.5mmol)在无水DMF(20mL)中的溶液添加K2CO3(0.91g,6.6mmol)随后添加甲基碘(1.09g,7.7mmol)。允许所得混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物用EtOAc(30mL)稀释并用水(2×20mL)洗涤。将有机层经硫酸钠干燥并浓缩以得到粗制产物。将粗制物质通过使用硅胶(60至120目)的柱色谱通过用在石油醚中的20%EtOAc洗脱进行纯化以得到作为黄色黏性液体的纯的产物VI e。产率:0.7g,65.4%
LC_MS:C8H6ClN3O的计算值195.61;观测值196.0[M++H]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.33(s,1H),8.30(d,1H,J=8Hz),7.52(d,1H,J=8Hz),3.58(s,3H).
步骤-6:4-甲基吡啶并[2,3-b]吡嗪-3,6(4H,5H)-二酮(VIf)的合成
将搅拌下的VIe(0.7g,3.5mmol)在二氧六环(60mL)和水(60mL)中的溶液用N2吹扫10分钟并向其添加叔丁基X膦环钯(0.12g,0.17mmol)、Pd2(dba)3(0.065g,0.07mmol)和KOH(0.39g,7.17mmol)。将反应混合物加热至100℃持续2小时并冷却至室温,用EtOAc(50mL)稀释并用水(2×30mL)洗涤。将有机层经硫酸钠干燥并浓缩以得到粗制产物VIf。将粗制物质不经进一步纯化用于下一步骤。
LC_MS:C8H7N3O2的计算值177.16;观测值176.0[M-+H]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.92(brs,1H),8.05(d,1H,J=8Hz),8.04(s,1H),6.66(d,1H,J=8Hz),3.57(s,3H).
步骤-7:5-(2,2-二乙氧基乙基)-4-甲基吡啶并[2,3-b]吡嗪-3,6(4H,5H)-二酮(VIg)的合成
向搅拌下的VIf(0.5g,2.82mmol)在无水DMSO(10mL)中的溶液添加Cs2CO3(1.1g,3.33mmol)随后添加溴乙醛二甲基缩醛(0.77g,3.95mmol)。将所得混合物加热至80℃持续12小时。将反应混合物冷却至室温,用EtOAc(50mL)稀释并用水(2×25mL)洗涤。将有机层经硫酸钠干燥并浓缩以得到粗制产物。将粗制物质通过使用硅胶(60至120目)的柱色谱通过用在石油醚中的25%EtOAc洗脱进行纯化以得到作为黄色黏性液体的纯的产物VIg。产率:0.42g,51%
LC_MS:C14H19N3O4的计算值293.32;观测值294.2[M++H]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.13(d,1H,J=8Hz),8.12(s,1H),6.85(d,1H,J=8Hz),4.90(t,1H,J=4Hz),4.38-4.36(m,2H),3.71-3.62(m,2H),3.6-3.51(m,5H),1.15-1.0(m,6H).
步骤-8:2-(4-甲基-3,6-二氧代-4,6-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪--5(3H)-基)乙醛(VI)的合成
将VIg(0.4g,1.3mmol)在1.5N HCl(4mL)中的溶液加热至80℃持续2小时。将反应混合物冷却至室温并用EtOAc(20mL)稀释并用水(2×20mL)洗涤。将有机层经硫酸钠干燥并浓缩以得到粗制产物VI。将粗制物质不经进一步纯化用于下一步骤。产率:0.2g,64.5%。
LC_MS:C10H9N3O3的计算值219.20;观测值220.0[M++H]。
2-((5-甲基-6-氧代-5,6-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-基)氧基)乙醛,中间体VII
的合成
步骤-1:6-氯-3-(2,2-二乙氧基乙氧基)吡啶并[2,3-b]吡嗪(VIIa)的合成
向搅拌下的VId(25g,138.12mmol)在无水DMF(400mL)中的溶液添加K2CO3(57.18g,414.36mmol)随后添加溴乙醛二乙基缩醛(40.81g,207.18mmol)。将所得混合物加热至90℃持续24小时。将反应混合物用EtOAc(500mL)稀释并用水(2×300mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥并浓缩以得到粗制产物。将粗制物质通过硅胶上的柱色谱(60至120目,在石油醚中的30%EtOAc)进行纯化以得到作为黄色黏性液体的VIIa(18gm,44%)。
LC_MS:C13H16ClN3O3的计算值297.74;观测值252.0[M+-OEt]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.4-8.3(m,2H),7.6-7.5(m,1H),5.0-4.9(m,1H),4.4-4.3(m,2H),3.7-3.5(m,3H),3.5-3.4(m,2H),1.0-0.9(m,6H).
步骤-2:3-(2,2-二乙氧基乙氧基)吡啶并[2,3-b]吡嗪-6(5H)-酮(VIIb)的合成
将搅拌下的VIIa(10.5g,35.353mmol)在二氧六环(105mL)和水(105mL)中的溶液用N2气吹扫10分钟随后添加叔丁基X膦-环钯(0.36g,0.50mmol)、Pd2(dba)3(0.64g,0.707mmol)和KOH(3.95g,70.707mmol)。将反应混合物加热至100℃持续2小时然后冷却至室温,用EtOAc(75mL)稀释并用水(2×50mL)洗涤。将有机层经硫酸钠干燥并浓缩以得到粗制产物VIIb。将粗制物质不经进一步纯化用于下一步骤。产率:88.9%
LC_MS:C13H17N3O4的计算值279.3;观测值234.1&235.1(-OEt)[M++H]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.0-11.9(brs,1H),8.1-8.0(m,2H),6.75-6.6(m,1H),5.07-5.02(m,1H),4.45-4.3(m,2H),3.7-3.5(m,3H),3.5-3.4(m,2H),1.0-0.9(m,6H).
步骤-3:3-(2,2-二乙氧基乙氧基)-5-甲基吡啶并[2,3-b]吡嗪-6(5H)-酮(VIIc)的合成
在氮气氛下向搅拌下的VIIb(15g,53.76mmol)在无水THF(150mL)中的溶液添加1MLHMDS在己烷中的溶液(161mL,161.3mmol)并在0℃下搅拌30分钟。然后添加甲基碘(6.7mL,107.52mmol)。允许所得混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物冷却至0℃,并用NH4Cl溶液淬灭。进一步地,用EtOAc(300mL)进行稀释,进一步稀释至两层分开,用乙酸乙酯(2×250mL)萃取水层。将有机层用盐水(200mL)洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩以得到粗制产物。将粗制物质通过使用Biotage Isolera(230至400目)的柱色谱通过用在石油醚中的40%至50%EtOAc洗脱进行纯化以得到作为棕颜色黏性液体的纯的产物VIIc。
产率:3g,19%
LC_MS:C14H19N3O4的计算值293.32;观测值294.2[M++H]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.28(s,1H),7.96(d,J=9.60Hz,1H),6.76(d,J=9.60Hz,1H),4.93-4.95(m,1H),4.43-4.44(m,2H),3.65-3.70(m,2H),3.63(s,3H),3.58-3.62(m,2H),1.13-1.17(m,6H).
步骤-4:2-((5-甲基-6-氧代-5,6-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-基)氧基)乙醛(VII)的合成
将VIIc(3g,10.23mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液冷却至0℃并添加三氟乙酸(15mL)。允许反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物用二氯甲烷(100mL)稀释并用饱和碳酸氢钠(100mL)溶液洗涤随后用盐水(100mL)洗涤。将有机层经硫酸钠干燥并浓缩以得到粗制产物VII。将粗制物质不经进一步纯化用于下一步骤。
产率:1.7g,75%。
LC_MS:C10H9N3O3的计算值219.20;观测值220.0[M++H]。
(R)-6-(5-(氨基甲基)-2-氧代 唑烷-3-基)-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]/> 嗪-3 (4H)-酮(VIII)的合成
(R)-6-(5-(氨基甲基)-2-氧代唑烷-3-基)-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]/>嗪-3(4H)-酮(WO2018225097),中间体VIII的合成是使用涉及(S)-5-(羟基甲基)/>唑烷-2-酮(CAS:97859-49-9)和6-氯-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]/>嗪-3(4H)-酮(IV)作为起始原料的中间体V的类似物的方案和操作来合成的。/>
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ837(s,1H),4.84(s,2H),4.70-4.66(m,2H),4.11-4.07(m,1H),3.87-3.82(m,1H),2.91-2.85(m,3H),2.83-2.79(m,1H).
LC_MS:C10H11N5O4的计算值265.23,观测值266.1(M++H)。
6-氯-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮,1Xa的合成
在氮气氛下在室温下向搅拌下的3-溴-6-氯吡嗪-2-胺I(10g,0.0479mol)在1,4-二氧六环(1.5L)中的溶液添加叔丁醇钠(14.75g,0.1535mol)并搅拌30分钟。然后在室温下在30分钟的时间中逐滴添加巯基乙酸乙酯(11.53g,0.0959mol)。将所得混合物加热至100℃并搅拌2小时。通过TLC监测反应进程。
之后,将反应混合物冷却至室温并在减压下浓缩以除去二氧六环。将获得的残留物用水(750mL)稀释并使用HCl(1.5N)中和。将沉淀的固体滤出并干燥以得到作为灰白色固体的化合物VIIa。产率:6g,62.5%;
LC_MS:C6H4ClN3OS的计算值201.63;观测值199.9[M-1H]。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.54(s,1H),8.25(s,1H),3.83(s,2H).
(S)-5-(氨基甲基)-3-(3-氧代-3,4-二氢-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-基)
唑烷-2-酮(中间体IX)的合成
步骤1:(R)-5-(羟基甲基)-3-(3-氧代-3,4-二氢-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-基)唑烷-2-酮(IXb)
在室温下向搅拌下的化合物IXa(6g,0.0297mol)和(R)-5-(羟基甲基)唑烷-2-酮(CAS:97859-49-9,3.83g,0.0327mol)在1.4-二氧六环(100mL)中的溶液添加叔丁醇钠(4.29g,0.0446mol)。将所得混合物用氮气流脱气10分钟。然后在室温下添加叔丁基-X-膦环钯(1.18g,0.0014mol)并再次用氮脱气5分钟。然后将所得混合物加热至100℃并搅拌5小时。之后,将反应混合物冷却至室温并在真空中浓缩。将获得的残留物用水(50mL)稀释,用HCl水溶液(1.5N,pH约7)中和。将沉淀出的固体过滤并用二乙醚洗涤,在真空下干燥以得到作为棕色固体的化合物IXb。产率:4g(粗制物质),将其不经任何进一步纯化用于下一步骤。LC_MS:C10H10N4O4S的计算值:282.27;观测值:283.2[M+H]+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ11.24(s,1H),8.24(s,1H),5.27-5.24(m,1H),4.80-4.76(m,1H),4.09(t,J=9.36Hz,1H),3.91-3.87(m,1H),3.78-3.68(m,3H),3.60-3.57(m,1H).
步骤2:(R)-(2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氢-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-基)唑烷-5-基)甲基甲磺酸酯(IXc)
在氮气氛下在0℃下向搅拌下的IXb(4g,0.0141mol)在无水DMF(40mL)中的溶液依次添加三乙胺(5.5mL,0.0425mol)和甲磺酰氯(2.43,0.0215mol)。然后将反应混合物温热至室温并搅拌2小时。之后将反应混合物用水淬灭,将形成的固体过滤,用石油醚洗涤并干燥以得到作为棕色固体的化合物IXc(3g,粗制物质),将其不经任何进一步纯化用于下一步骤。LC_MS:C11H12N4O6S2的计算值360.36;观测值:361.00[M+H]+。
步骤3:(R)-5-(叠氮基甲基)-3-(3-氧代-3,4-二氢-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-基)唑烷-2-酮(IXd)
在氮气氛下在0℃下向搅拌下的IXc(3.0g,0.0083mol)在DMF(30mL)中的溶液添加叠氮化钠(2.16g,0.033mol)。然后将反应混合物加热至65℃并搅拌3小时。之后,将反应混合物用水淬灭,将获得的固体过滤,用石油醚洗涤并干燥以得到作为棕色固体的化合物IXd(1.7g,66.66%)。
LC_MS:C10H9N7O3S的计算值:307.29;观测值:307.9[M+H]+。
步骤4:(S)-5-(氨基甲基)-3-(3-氧代-3,4-二氢-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-基)唑烷-2-酮(IX)
在氮气氛下在室温下向搅拌下的化合物IXd(1.7g,0.0055mol)在THF:H2O(1:1)的混合物(80mL)中的溶液添加PPh3(4.34g,0.0165mol)。将反应混合物加热至70℃并搅拌3小时。通过TLC的反应完成之后,将反应混合物冷却至室温并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。将水层分离并在真空中浓缩以得到化合物IX(0.9g,58.06%)。LC_MS:C10H11N5O3S的计算值:281.29;观测值:282.1[M+H]+。
2-((7-氟4-甲基-3-氧代-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-基)氧基)乙醛(中间体
X)的合成
步骤-1:6-(2,2-二乙氧基乙氧基)-7-氟-4-甲基吡啶并[2,3-b]吡嗪-3(4H)-酮(Xa)的合成
在氮气氛下在室温下向搅拌下的VIg(0.5g,1.70mmol)在无水乙腈和DMF(2:1)的混合物(10mL)中的溶液添加selectfluor(1.6g,5.11mmol)。将所得混合物继续在室温下搅拌24小时。反应完成之后,将反应混合物用水稀释,用EtOAc(2×50mL)萃取并用盐水溶液(25mL)洗涤。将有机层经硫酸钠干燥并浓缩以得到粗制产物。然后将粗制物质通过使用硅胶(60至120目)的柱色谱通过用在石油醚中的20%EtOAc洗脱进行纯化以得到作为棕色固体的Xa。产率:0.15g,28.32%。
LC_MS:C14H18FN3O4的计算值:311.31;观测值:312.1[M++H]。
步骤-2:2-((7-氟-4-甲基-3-氧代-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-基)氧基)乙醛(X)的合成
在氮气氛下在0℃下向冷却至0℃的搅拌下的Xa(0.15g,0.48mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液添加TFA(0.5mL)。然后将反应混合物温热至室温并搅拌2小时。反应完成之后,将反应混合物冷却并用10%碳酸氢钠溶液淬灭,用二氯甲烷萃取。将有机层用盐水(20mL)洗涤,经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将获得的粗制产物与石油醚一起研磨以得到X(0.1g)。将粗制物质不经进一步纯化以这样用于下一步骤。
LC_MS:C10H8FN3O3的计算值237.19;观测值238.1[M++H]。
2-((7-氯-4-甲基-3-氧代-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-基)氧基)乙醛(中间
体XI)的合成
步骤-1:7-氯-6-(2,2-二乙氧基乙氧基)-4-甲基吡啶并[2,3-b]吡嗪-3(4H)-酮(XIa)的合成
在0℃下向搅拌下的VIg(1.0g,3.41mmol)在无水CHCl3(20mL)中的溶液添加NCS(0.5g,3.75mmol)。将所得混合物在室温下搅拌5小时。将反应混合物用水稀释,用DCM(2×50mL)萃取并用盐水溶液(25mL)洗涤。将有机层经硫酸钠干燥并浓缩以得到粗制产物。将粗制物质通过使用硅胶(60至120目)的柱色谱通过用在石油醚中的15%EtOAc洗脱进行纯化以得到作为浅棕色固体的产物XIa。产率:0.3g,27%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.41(s,1H),8.17(s,1H),4.95-4.93(m,1H),4.46-4.44(d,2H),3.74-3.68(m,2H),3.64-3.58(m,5H),1.16-1.2(m,6H).
LC_MS:C14H18ClN3O4的计算值327.77;观测值328.1[M++H]。
步骤2:2-((7-氯-4-甲基-3-氧代-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-基)氧基)乙醛(XI)的合成向冷却至0℃的XIa(0.3g,0.9174mmol)在DCM(20mL)中的混合物添加TFA(1.5mL)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物冷却并用10%碳酸氢钠溶液淬灭,用DCM萃取。将有机层用盐水(10mL)洗涤,经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将粗制物质与石油醚一起研磨以得到粗制物质XI(0.15g)并且不经进一步纯化以这样用于下一步骤。
LC_MS:C10H8ClN3O3的计算值253.64;观测值254.1[M++H]。
2-((4-乙基-3-氧代-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-基)氧基)乙醛(中间体XII)
的合成
步骤-1:6-氯-4-乙基吡啶并[2,3-b]吡嗪-3(4H)-酮(XV)的合成在氮气氛下在0℃下向搅拌下的Vid(5g,27.54mmol)在无水DMF(100mL)中的溶液依次添加K2CO3(5.34g,38.56mmol)和乙基碘(6.44g,41.31mmol)。将所得混合物温热至室温并搅拌2小时。反应完成之后,将反应混合物用EtOAc(80mL)稀释并用水(2×50mL)洗涤。将有机层经硫酸钠干燥并浓缩以得到粗制产物。将其通过使用硅胶(60至120目)的柱色谱通过用在石油醚中的20%EtOAc洗脱进行纯化以得到作为黄色黏性液体的纯的产物XIIa。产率:3.7g,64.9%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.32(s,1H),8.32(d,1H,J=10.8Hz),7.53(d,1H,J=10.8Hz),4.28(m,2H),1.24(t,J=7.2Hz,3H).
步骤-2:4-乙基吡啶并[2,3-b]吡嗪-3,6(4H,5H)-二酮(XIIb)的合成
将搅拌下的XIIa(3.7g,17.70mmol)在二氧六环(80mL)/水(40mL)的混合物中的溶液用N2气吹扫10分钟并在室温下向其添加叔丁基X膦环钯(0.48g,0.531mmol)、Pd2(dba)3(0.32g,0.354mmol)和KOH(1.98g,35.4mmol)。将反应混合物在100℃加热2小时。反应完成之后,将反应混合物冷却至室温,用EtOAc(100mL)稀释并用水(2×50mL)洗涤。将有机层经硫酸钠干燥并浓缩以得到XIIb(粗制产物,2.7g)。将粗制产物不经进一步纯化用于下一步骤。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.90(brs,1H),8.05(m,2H),6.69(d,1H,J=11.2Hz),4.31(m,2H),1.23(m,3H).
LC_MS:C9H9N3O2的计算值191.19;观测值192.0[M++H]。
步骤3:6-(2,2-二乙氧基乙氧基)-4-乙基吡啶并[2,3-b]吡嗪-3(4H)-酮(XIIc)的合成
在氮气氛下在室温下向搅拌下的XIIb(2.7g,14.13mmol)在无水DMSO(30mL)中的溶液在室温下添加Cs2CO3(5.98g,18.37mmol)和溴乙醛二甲基缩醛(4.15g,21.19mmol)。将所得混合物在90℃下加热16小时。反应完成之后,将反应混合物冷却至室温,用EtOAc(150mL)稀释并用水(2×50mL)洗涤。将有机层经硫酸钠干燥并浓缩以得到粗制产物。将粗制物质通过使用硅胶(60至120目)的柱色谱通过用在石油醚中的25%EtOAc洗脱进行纯化以得到作为浅棕色固体的纯的产物XIIc。产率:2.0g,46.51%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.16(d,1H,J=8.8Hz),8.12(s,1H),6.88(d,1H,J=8.8Hz),4.92(t,1H),4.38-4.36(m,2H),4.31-4.29(m,2H),3.72-3.66(m,2H),3.61-3.53(m,2H),1.28-1.25(m,3H),1.16-1.11(m,6H).
LC_MS:C15H21N3O4的计算值307.35;观测值308.1[M++H]。
步骤4:2-((4-乙基-3-氧代-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-基)氧基)乙醛(XII)的合成
向冷却至0℃的XIIc(0.5g,1.62mmol)在二氯甲烷(5mL)中的混合物逐滴添加TFA(0.25mL)。将反应混合物温热至室温并搅拌2小时。反应完成之后,将反应混合物冷却并用10%碳酸氢钠溶液淬灭并用二氯甲烷萃取。将有机层用盐水(50mL)洗涤,经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将获得的粗制物质与石油醚一起研磨以得到XII(粗制物质,0.25g)并且不经进一步纯化以这样用于下一步骤。
LC_MS:C11H11N3O3的计算值233.23;观测值234.1[M++H]。
化合物1:6-(5-(2-((2-((4-甲基-3-氧代-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-基)氧基)乙基)氨基)乙基)-2-氧代唑烷-3-基)-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]/>嗪-3(4H)-酮
向VI(0.2g,0.91mmol)和胺,II(0.3g,1.09mmol)在无水MeOH(6mL)和DCM(6mL)的混合物添加AcOH(0.1mL)并允许搅拌5小时。向其添加氰基硼氢化钠树脂(0.73g,1.82mmol)并搅拌15分钟。然后将反应混合物过滤并将滤液浓缩以除去MeOH。将残留物用DCM(20mL)稀释并用水(2×20mL)洗涤。将有机层经硫酸钠干燥并浓缩以得到粗制产物。将粗制物质通过使用硅胶(60至120目)的柱色谱通过用在DCM中的3%MeOH洗脱进行纯化以得到作为橙色固体的作为化合物1的纯的产物(60mg)。产率:60mg,14%。
LC_MS:C22H23N7O6的计算值481.47;观测值=482.2[M++H]。
1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ8.13(d,1H,J=8Hz),8.12(s,1H),7.58(d,1H,J=8Hz),7.42(d,1H,J=8Hz),6.83(d,1H,J=8Hz),4.79-4.76(m,1H),4.61(s,2H),4.49-4.46(m,2H),4.23-4.18(m,1H),3.79-3.74(m,1H),3.62(s,3H),2.99-2.95(m,2H),2.74-2.71(m,2H),1.9(m,3H),1.2(m,1H).
HPLC:RT 6.46分钟。Phenomenex Gemini柱(NX-C18 150×4.6)mm 3μ,流动相A:10mM NH4OAc/H2O,流动相B:乙腈。
化合物2:6-(5-(2-((2-((5-甲基-6-氧代-5,6-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-基)氧基)乙基)氨基)乙基)-2-氧代唑烷-3-基)-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]/>嗪-3(4H)-酮
向VII(0.8g,3.6mmol)和胺I(1.22g,4.3mmol)在无水MeOH(13mL)和DCM(13mL)中的混合物添加AcOH(0.5mL)并允许搅拌5小时。向其添加氰基硼氢化钠树脂(2.92g,7.3mmol)并搅拌15分钟。将反应混合物过滤并将滤液浓缩。将残留物用DCM(50mL)稀释并用水(2×30mL)洗涤。将有机层经硫酸钠干燥并浓缩以得到粗制产物。将粗制物质通过使用硅胶(60至120目)的柱色谱通过用在DCM中的5%MeOH洗脱进行纯化以得到作为橙色固体的标题化合物。产率:0.5g,28%。
1H NMR(400MHz,DMSO-D6):δ11.23(s,1H,可交换),8.79(m,1H,可交换),8.22-8.15(m,2H),7.58(d,1H,J=8Hz),7.44(d,1H,J=8Hz),6.85(d,1H,J=8Hz),4.8-4.75(m,1H),4.65-4.6(m,4H),4.25(m,1H),3.8-3.74(m,1H),3.63(s,3H),3.5-3.4(m,2H),3.2-3.1(m,2H),2.2-2.0(m,2H).
LC_MS:C22H23N7O6的计算值481.47;观测值482.0[M++H]。
化合物3:(S)-6-(5-(((2-((4-甲基-3-氧代-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-基)氧基)乙基)氨基)甲基)-2-氧代唑烷-3-基)-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]/>嗪-3(4H)-酮
向醛VI(0.3g,1.37mmol)和胺II(0.45g,1.64mmol)在无水甲醇(20mL)和二氯甲烷(20mL)中的混合物添加AcOH(0.10mL)并允许在室温下搅拌16小时。向其添加MP-氰基硼氢化物树脂(1.09g,2.73mmol)并在室温下再搅拌15分钟。将反应混合物过滤并将滤液在减压下浓缩。将残留物用二氯甲烷(50mL)稀释并用饱和10%NaHCO3水溶液和盐水(2×15mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥并在减压下浓缩以得到粗制产物,将其通过使用硅胶(230至400目)的柱色谱用在二氯甲烷中的4%甲醇洗脱进行纯化以得到作为灰白色固体的标题化合物(化合物3)(0.180g,30%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.18(brs,1H),8.11-8.09(m,2H),7.57(d,J=8.8Hz,1H),7.40(d,J=8.8Hz,1H),6.81(d,J=8.4Hz,1H),4.75-4.72(m,1H),4.61(s,2H),4.49-4.46(m,2H),4.14-4.09(m,1H),3.88-3.84(m,1H),3.60(s,3H),3.03-2.91(m,4H);
LC_MS:C21H21N7O6的计算值467.44;观测值468.2[M+H]+。
HPLC:96.21%;8.03分钟;HPLC柱:Atlantis dC18(250*4.6)mm 5μm,流动相A:水中0.1%TFA,流动相B:乙腈。
手性SFC:保留时间:2.44分钟;柱:YMC Amylose-SA,共溶剂:IPA中0.5%DEA,流量:5mL/分钟,进样量:15μL,出口压力:100巴,温度:35℃
化合物4:(R)-6-(5-(((2-((4-甲基-3-氧代-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-基)氧基)乙基)氨基)甲基)-2-氧代唑烷-3-基)-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]/>嗪-3(4H)-酮
使用类似于化合物3的操作从中间体III和中间体VI合成化合物4。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.18(brs,1H),8.11-8.09(m,2H),7.57(d,J=8.8Hz,1H),7.40(d,J=8.8Hz,1H),6.81(d,J=8.4Hz,1H),4.75-4.72(m,1H),4.61(s,2H),4.49-4.46(m,2H),4.14-4.09(m,1H),3.88-3.84(m,1H),3.60(s,3H),3.03-2.91(m,4H);
LC_MS:C21H21N7O6的计算值467.44;观测值468.0[M+H]+。
HPLC:96.32%;8.04分钟;HPLC柱:Atlantis dC18(250*4.6)mm 5μm,流动相A:水中0.1%TFA,流动相B:乙腈。
手性SFC:保留时间(RT):3.99分钟(异构体-I);柱:YMC Amylose-SA,共溶剂:IPA中0.5%DEA,流量:5mL/分钟,进样量:15μL,出口压力:100巴,温度:35℃。
化合物5:(S)-6-(5-(((2-((5-甲基-6-氧代-5,6-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-基)氧基)乙基)氨基)甲基)-2-氧代唑烷-3-基)-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]/>嗪-3(4H)-酮
使用类似于化合物3的操作从中间体II和中间体VII合成化合物5。产率:0.03gm,16%;
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.17(s,1H),8.17-8.14(d,J=9.64Hz,2H),7.92-7.90(d,J=9.64Hz,1H),7.58-7.55(d,J=8.60Hz,1H),7.41-7.39(d,J=8.64Hz,1H),6.72-6.69(d,J=9.68Hz,1H),4.76-4.72(m,1H),4.60(s,2H),4.53-4.51(m,2H),4.14-4.10(m,1H),3.88-3.84(m,1H),3.61(s,3H),3.0(m,2H),2.95(m,2H);
LC_MS:C21H21N7O6的计算值467.16;观测值468.2&469.2[M++H]。
化合物6:(R)-6-(5-(((2-((5-甲基-6-氧代-5,6-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-基)氧基)乙基)氨基)甲基)-2-氧代唑烷-3-基)-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]/>嗪-3(4H)-酮
使用类似于化合物3的操作从中间体III和中间体VII合成化合物6。
产率:0.9g,24%;
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.15(s,1H),8.17-8.14(d,J=9.64Hz,2H),7.92-7.90(d,J=9.64Hz,1H),7.57-7.55(d,J=8.60Hz,1H),7.40-7.38(d,J=8.64Hz,1H),6.72-6.69(d,J=9.68Hz,1H),4.76-4.72(m,1H),4.60(s,2H),4.53-4.51(m,2H),4.14-4.10(m,1H),3.88-3.84(m,1H),3.61(s,3H),3.0(m,2H),2.95(m,2H);
LC_MS:C21H21N7O6的计算值467.16;观测值468.2&469.2[M++H]。
化合物7:(S)-6-(5-(((2-((4-甲基-3-氧代-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-基)氧基)乙基)氨基)甲基)-2-氧代唑烷-3-基)-2H-吡嗪并[3,2-b][1,4]/>嗪-3(4H)-酮
向搅拌下的VI(0.2g,0.9mmol)、胺V(0.24g,0.9mmol)在MeOH∶DCM(1∶1,50ml)中的悬浮液添加冰乙酸(0.2mL)并在室温下搅拌16小时。然后,添加氰基硼氢化物树脂(0.68g,1.36mmol)并在室温下搅拌15分钟。反应完成之后,过滤以除去树脂并将滤液在减压下浓缩以得到粗制物质。将粗制物质通过制备型HPLC色谱进行纯化以得到作为甲酸盐的标题化合物(浅黄色无定形粉末,0.06g,15%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.59(s,br,1H),8.35(s,1H),8.158.09(m,3H),6.81(d,1H,J=8.8H2),4.86(s,3H),4.49-4.48(m,2H),4.11-4.09(m,1H),3.85-3.78(m,1H),3.69(s,3H),3.04-2.96(m,4H).
LC_MS:C20H20N8O6的计算值为468.43;观测值469.1[M++H]。
化合物8:(R)-6-(5-(((2-((4-甲基-3-氧代-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-基)氧基)乙基)氨基)甲基)-2-氧代唑烷-3-基)-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]/>嗪-3(4H)-酮
向化合物VI(0.2g,0.916mmol)和胺VIII(0.243g,0.916mmol)在无水甲醇(20mL)和二氯甲烷(20mL)的混合物中的混合物添加AcOH(0.40mL)并允许在室温下搅拌16小时。向其添加2-甲基吡啶硼烷配合物(0.058g,0.549mmol)并在室温下搅拌另外的10分钟。将反应混合物用在水中的1%HCOOH淬灭并在减压下浓缩以得到粗制产物。将获得的粗制产物进一步通过使用硅胶(230至400目)的柱色谱用在二氯甲烷中的6%甲醇洗脱进行纯化以得到作为甲酸盐的标题化合物(化合物8)(白色无定形粉末,0.120g,28.80%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-D6):δ11.68(brs,1H),8.35(s,1H),8.14-8.09(m,3H),6.80(d,J=8.4Hz,1H),4.85-4.80(m,3H),4.48(s,2H),4.09(s,1H),3.82(s,1H),3.60(s,3H),3.05-2.97(m,4H).
LC_MS:C20H20N8O6的计算值468.43;观测值469.1[M++H]。
化合物9:(S)-6-(5-(((2-((4-甲基-3-氧代-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-基)氧基)乙基)氨基)甲基)-2-氧代唑烷-3-基)-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]/>嗪-3(4H)-酮/>
使用类似于实施例7的操作从中间体V和中间体VII合成作为甲酸盐的化合物9。
1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ11.58(s,br,1H),8.34(s,1H),8.15-8.09(m,3H),6.81(d,1H,J=8.8Hz),4.86(s,3H),4.49-4.48(m,2H),4.10-4.07(m,1H),3.85-3.78(m,1H),3.69(s,3H),3.04-2.96(m,4H).
LC_MS:C20H20N8O6的计算值为468.43;观测值469.1[M++H]。
化合物10:(S)-6-(5-(((2-((7-氟-4-甲基-3-氧代-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-基)氧基)乙基)氨基)甲基)-2-氧代唑烷-3-基)-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]/>嗪-3(4H)-酮
在氮气氛下在室温下向X(0.1g,0.4219mmol)和V(0.13g,0.5063mmol)在无水MeOH(15mL)和二氯甲烷(15mL)的混合物中的混合物依次添加AcOH(0.3mL)和2-甲基吡啶硼烷配合物(0.027g,0.25mmol)。将所得混合物温热至室温并搅拌1小时。反应完成之后,将反应混合物用在水中的1%HCOOH淬灭并在真空中浓缩以得到粗制物质。将获得的粗制物质进一步通过制备型HPLC进行纯化,将合并的级分浓缩并将所得固体与乙醚一起研磨以得到作为甲酸盐的标题化合物(化合物10,浅黄色固体)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.59(s,br,1H),8.34(s,1H),8.20-8.13(m,3H),4.86-4.81(m,3H),4.61-4.60(m,2H),4.08-4.06(m,1H),3.83-3.79(m,1H),3.61(s,3H),3.10-3.01(m,4H).
LC_MS:C20H19FN8O6的计算值为486.42;观测值485.2[M+-H];HPLC纯度=97.59%,柱:XBridge C8(50×4.6)mm,3.5μm,流动相A:水中0.1%TFA,流动相B:乙腈。
化合物11:(S)-6-(5-(((2-((4-乙基-3-氧代-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-基)氧基)乙基)氨基)甲基)-2-氧代唑烷-3-基)-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]/>嗪-3(4H)-酮/>
在室温下向XII(0.15g,0.6437mmol)和V(0.18g,0.7081mmol)在无水MeOH(20mL)/二氯甲烷(20mL)的混合物中的混合物添加AcOH(0.5mL)随后添加2-甲基吡啶硼烷配合物(0.045g,0.4248mmol)。将所得混合物继续搅拌1小时。反应混合物完成之后,将反应混合物用在水中的1%HCOOH淬灭并在真空中浓缩。将获得的粗制物质进一步通过制备型HPLC进行纯化,将合并的级分浓缩并将所得固体与乙醚一起研磨以得到作为甲酸盐的标题化合物(化合物11,灰白色固体)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.33(s,1H),8.14-8.10(m,2H),8.08(m,2H),6.82-6.80(d,J=8.6Hz,1H),4.85-4.79(m,3H),4.49-4.46(m,2H),4.31-4.28(m,2H),4.12-4.07(m,1H),3.82(m,1H),3.05-3.02(m,2H),2.98-2.96(m,2H),1.26-1.24(t,3H).
LC_MS:C21H22N8O6的计算值482.46;观测值483.1[M++H]。HPLC纯度=96.04%,柱:Atlantis dC18(250×4.6)mm,5μm,流动相A:水中0.1%TFA,流动相B:乙腈。
化合物12:(S)-6-(5-(((2-((7-氯-4-甲基-3-氧代-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-基)氧基)乙基)氨基)甲基)-2-氧代唑烷-3-基)-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]/>嗪-3(4H)-酮
在氮气氛下在室温下向XI(0.15g,0.5928mmol)和V(0.17g,0.6521mmol)在无水MeOH(20mL)/DCM(20mL)的混合物中的混合物添加AcOH(0.5mL)和2-甲基吡啶硼烷配合物(0.038g,0.3557mmol)并搅拌1小时。反应完成之后,将反应混合物用在水中的1%HCOOH淬灭并在真空中浓缩以得到粗制物质。将获得的粗制物质进一步通过制备型HPLC进行纯化,将合并的级分浓缩并将所得固体与乙醚一起研磨以得到作为甲酸盐的标题化合物(化合物12,0.045g,灰白色固体)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.33-8.31(m,2H),8.13(s,1H),4.85-4.78(m,3H),4.56(m,2H),4.07(m,1H),3.82(m,2H),3.59(s,3H),3.17(m,2H),3.05-2.97(m,4H).
LC_MS:C20H19ClN8O6的计算值为502.87;观测值503.1[M++H]。HPLC纯度=95.08%,柱:Atlantis dC18(250×4.6)mm,5μm,流动相A:水中0.1%甲酸,流动相B:乙腈。
化合物13:(S)-5-(((2-((4-甲基-3-氧代-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-基)氧基)乙基)氨基)甲基)-3-(3-氧代-3,4-二氢-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-基)唑烷-2-酮
在氮气氛下在室温下向化合物VI(0.2g,0.916mmol)和化合物IX(0.257g,0.916mmol)在无水甲醇(20mL)/二氯甲烷(20mL)的混合物中的混合物添加AcOH(0.40mL)并允许搅拌16小时。向其添加2-甲基吡啶硼烷配合物(0.058g,0.549mmol)并在室温下搅拌另外的15分钟。将反应混合物用在水中的1%HCOOH淬灭并在减压下浓缩以得到粗制产物。将粗制产物通过使用硅胶(230至400目)的柱色谱用在二氯甲烷中的6%甲醇洗脱进行纯化以得到作为甲酸盐的标题化合物(化合物13,浅黄色固体(0.100g,22.43%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-D6):δ11.68(brs,1H),8.75(s,1H),8.19(brs,1H),8.09-8.07(m,2H),6.79(d,J=8.8Hz,1H),4.83-4.79(m,1H),4.48-4.44(m,2H),4.10-4.05(m,1H),3.84-3.80(m,1H),3.75(s,3H),3.59(s,3H),3.01-2.94(m,4H).
LC_MS:C20H20N8O5S的计算值484.49;观测值482.8[M+-H]。HPLC:98.55%;2.18分钟;HPLC柱:X-Bridge C18(50*4.6)mm 3.5μm,流动相A:水中0.1%TFA,流动相B:乙腈。
化合物14:(S)-5-(((2-((5-甲基-6-氧代-5,6-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-基)氧基)乙基)氨基)甲基)-3-(3-氧代-3,4-二氢-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-基)唑烷-2-酮
在氮气氛下在室温下向VII(0.17g,0.77mmol)和IX(0.24g,0.853mmol)在无水MeOH(20mL)/DCM(20mL)中的混合物添加AcOH(0.2mL)和2-甲基吡啶硼烷配合物(0.058g,0.54mmol)。将所得混合物在室温下继续搅拌1小时。反应混合物完成之后,将反应混合物用在水中的1%HCOOH淬灭并在真空中浓缩以得到粗制物质。将粗制物质通过柱色谱通过用在二氯甲烷中的7%甲醇洗脱进行纯化。将获得的纯的产物进一步与乙醚一起研磨以得到作为甲酸盐的纯的产物(化合物14,浅黄色固体,25mg且8.68%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.23(brs,1H),8.77(s,1H),8.18-8.15(m,2H),7.93(d,J=12.00Hz,1H),6.72(d,J=12.00,Hz,1H),4.83(s,1H),4.53-4.52(m,2H),4.11-4.07(m,1H),3.86-3.82(m,3H),3.62(s,3H),3.06-2.98(m,4H).
LC_MS:C20H20N8O5S的计算值为484.49;观测值484.9[M++H];HPLC纯度=98.00%,X-Bridge C8(50×4.6)mm,mm,5μm,流动相A:水中0.1%TFA,流动相B:乙腈
实施例4
生物活性(抗菌活性):由于其强效的抗菌作用,式(I)化合物是令人感兴趣的。使用基于以下最小抑制浓度(Minimum Inhibitory Concentration,MIC)方案的测定,关于其抑制例如以下的细菌物种生长的能力来评价本文中公开的本公开内容化合物实现抗菌作用的能力:大肠杆菌ATCC 25922、金黄色葡萄球菌ATCC 29213、肺炎克雷伯菌ATCC 13883、鲍曼不动杆菌ATCC 19606、铜绿假单胞菌ATCC 27853和粪肠球菌ATCC 29212。
使受试细菌在卢里亚-贝尔塔尼肉汤培养基(Luria Bertani Broth)(HIMEDIAM1245)中生长,将25克粉末溶于1000ml蒸馏水中,并通过在15磅(lb)压力(121℃)下高压灭菌20分钟进行灭菌。通过在37℃下孵育48小时来检查培养基无菌性。
将在-80℃下作为甘油储液储存的细菌培养物在LB琼脂平板上进行传代培养以获得分离的菌落。在LB肉汤培养基中培养每个菌株的单个菌落。将培养物在37℃,200rpm下孵育直至它们达到0.8至1的光密度(OD600nm)。将该对数期培养物在LB肉汤中稀释至细胞数为5-8*10^5CFU/mL,用作MIC实验的接种物。将受试化合物溶于二甲基亚砜(DMSO)中至4mg/ml的储液浓度。在96孔V底微量滴定板中从A至H行制备该DMSO储液的二倍稀释系列。将3μL体积的这些稀释液转移到96孔平底微量滴定测定板。包括监测DMSO的影响和培养基无菌性的对照。每个孔用150μL上述稀释的培养物接种。将板在37℃下在潮湿的培养箱中孵育过夜。第二天早晨,使用分光光度计在600nM波长下读取板。最小抑制浓度(MIC)定义为显示无浊度的孔包含的最低药物浓度。表1中报道了针对代表性革兰氏阳性(金黄色葡萄球菌(S.aureus)、粪肠球菌(E.faecalis))和革兰氏阴性(大肠杆菌、铜绿假单胞菌(P.aeruginosa)鲍曼不动杆菌(A.baumannii))病原体确定的抗菌活性(MIC)。属于式I的示例性化合物表现出对于革兰氏阳性和革兰氏阴性病原体二者的高效抗菌活性。
表1
实施例5
酶抑制测定:确定针对大肠杆菌促旋酶超螺旋化和大肠杆菌Topo IV解除连接(decatenation)的IC50
属于式I的化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物,其用于通过抑制细菌II型拓扑异构酶(即DNA促旋酶和Topo IV)来杀伤革兰氏阳性和革兰氏阴性菌或抑制其生长。
本公开内容还提供了通过使用大肠杆菌DNA促旋酶和Topo IV酶抑制细菌拓扑异构酶来治疗由革兰氏阳性和革兰氏阴性菌二者引起的感染的证据。
大肠杆菌DNA促旋酶超螺旋化测定的操作
使用从Inpiralis获得的试剂盒(K0001)测定大肠杆菌促旋酶超螺旋化及其抑制,并且对方案(PMID:2172086)进行必要的修改。将待测试化合物与在30μl反应体积中的2.5nM大肠杆菌DNA促旋酶和3.2%DMSO一起孵育10分钟。然后通过添加60ng松弛型pBR322质粒DNA开始反应,并在37℃下继续反应45分钟。反应混合物含有35mM Tris.HCl(pH7.5)、24mM KCl、1.8mM亚精胺、4mM MgCl2、2mM DTT、6.5%(w/v)甘油、0.1mg/mLBSA和1mM ATP。然后通过添加0.75μL蛋白酶K(20mg/mL)和3μL2%SDS终止反应,并在37℃下再孵育30分钟。然后添加4μL STEB(40%(w/v)蔗糖、100mM Tris-HCl(pH 8)、1mM EDTA、0.5mg/ml溴酚蓝),并通过琼脂糖凝胶电泳分离超螺旋/松弛形式的质粒DNA。将1%琼脂糖凝胶在1×TAE(40mMTris、20mM乙酸、1mM EDTA)中以4V/cm运行3小时。为了使DNA可视化,用0.7μg/mL溴化乙锭将凝胶染色10分钟,并通过用水洗涤数次除去过量的染料。通过光密度法(densitometricmethod)使用Quantity One Software(Bio-rad)从凝胶图像中对每个反应中的超螺旋化和松弛DNA进行定量来确定IC50。
大肠杆菌拓扑异构酶IV解除连接测定的操作
使用从Inpiralis获得的试剂盒(D4002)测定大肠杆菌拓扑异构酶IV解除连接活性及其抑制作用,并且类似于促旋酶超螺旋化测定对试剂盒方案进行必要的修改。将待测试化合物与30μl反应体积中的5nM大肠杆菌拓扑异构酶IV和3.2%DMSO一起孵育10分钟。通过添加60ng kDNA开始反应,并在37℃下继续反应40分钟。最终的反应混合物含有40mMTris.HCl(pH 7.6)、100mM谷氨酸钾、10mM乙酸镁、10mM DTT、1mM ATP和50μg/ml白蛋白。通过添加0.75μL蛋白酶K(20mg/mL)和3μL2%SDS终止反应,并在37℃下再孵育30分钟。然后添加4μL STEB(40%(w/v)蔗糖、100mM Tris-HCl(pH 8)、1mM EDTA、0.5mg/ml溴酚蓝),并通过琼脂糖凝胶电泳分离kDNA/微环形式(minicircle form)。将1%琼脂糖凝胶在1×TAE(40mMTris、20mM乙酸、1mM EDTA)中以4V/cm运行3小时。为了使DNA可视化,用0.7μg/mL溴化乙锭将凝胶染色10分钟,并通过用水洗涤数次除去过量的染料。通过光密度法使用QuantityOne Software(Bio-rad)从凝胶图像中对凝胶孔内的动质体DNA(Kinetoplast DNA)带和每个反应中迁移到凝胶中的解除连接微环进行定量来确定IC50。
使用对于促旋酶抑制的基于凝胶的超螺旋化测定和对于Topo IV抑制的解除连接测定,针对大肠杆菌DNA促旋酶和Topo IV酶评价属于式I的代表性实施例。细菌II型Topo异构酶(促旋酶和Topo IV)的结果示于表2中。表2中示出的结果表明属于式I的化合物通过抑制细菌II型拓扑异构酶活性发挥其抗菌活性并表示对于所观察到的化合物的抗菌活性具有双重抑制模式。
表2
化合物 | 大肠杆菌DNA促旋酶IC50(μM) | 大肠杆菌Topo IV IC50(μM) |
1 | 0.067 | 0.041 |
2 | 0.027 | 0.020 |
3 | 0.047 | 0.125 |
4 | 0.051 | 0.241 |
5 | 0.032 | 0.176 |
7 | 0.018 | 0.048 |
环丙沙星 | 0.233 | 14.4 |
为了测试来自该系列的化合物是否能够保持对临床细菌菌株的抗菌活性,根据标准CLSI指南使用五种革兰氏阴性菌物种(大肠杆菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌、阴沟肠杆菌(E.cloacae))的临床菌株对来自该系列的代表性化合物(化合物7)进行抗菌敏感性研究(MIC50和MI90确定),获得的结果示于表3。标准药物环丙沙星和美罗培南在研究中作为阳性对照。
表3:MIC50和MIC90研究的结果
/>
hERG抑制测定
为了测试来自该系列的化合物是否具有通过抑制心脏离子通道,特别是钾通道(IKr,hERG)引起的任何安全风险,使用电生理测定测试了化合物以评价其对hERG离子通道的潜在活性。使用QPatch HTX自动电生理学测试了化合物对人ether a go-go相关基因(human ether a go-go related gene,hERG)K+通道的抑制。使用从300μM的最大最终测试浓度的三倍系列稀释生成6点浓度响应曲线并且结果示于表4中。
将化合物在DMSO中溶解至100mM,然后在HBPS中稀释至300μM。使用来自最高测试浓度的3.16倍系列稀释生成6点浓度响应曲线。
操作:
从稳定表达全长hERG钾通道的中国仓鼠卵巢细胞系进行电生理记录。使用QPatchHTX平台(Sophion)在室温(21至23℃)下在全细胞膜片钳配置中测量单一细胞离子电流。胞内溶液含有(mM):120KF、20KCl、10EGTA、10HEPES,并缓冲至pH 7.3。胞外溶液(HEPES缓冲生理盐水,HBPS)含有(mM):145NaCl、4KCl、2CaCl2、1MgCl2、10HEPES、10葡萄糖,缓冲至pH 7.4。将细胞钳制在-80mV的保持电位。将细胞步阶(step)至+20mV持续2秒,然后-40mV持续3秒,随后恢复到保持电位。该扫描(sweep)以10秒的间隔重复10次。从尾步阶测量hERG电流,并参考保持电流。然后将化合物孵育2分钟,之后使用相同的脉冲列(pulse train)第二次测量离子通道电流。
表4:hERG IC50值
化合物 | hERG IC50(μM) |
3 | 40 |
4 | 38 |
5 | 82 |
6 | 60 |
7 | >300 |
8 | >300 |
9 | >100 |
10 | >300 |
12 | 98 |
13 | 58 |
14 | >150 |
西沙必利(Cisapride) | 0.15 |
优势
如本主题中所述的上述实行实施例及其等同方式具有许多优势,包括所描述的那些优势。
通过新机制抑制细菌拓扑异构酶,本公开内容的化合物显示出针对多种病原体(包括革兰氏阳性和革兰氏阴性菌)的高抗菌活性。
尽管已经参考本发明的某些实施方案相当详细地描述了本主题,但是其他实施方案也是可能的。因此,本公开内容的精神和范围不应限于本文中包含的实施方案的描述。
Claims (14)
1.式I化合物或其立体异构体、可药用盐、互变异构体及外消旋混合物,
其中R1选自C1-6烷基;
R2选自氢或卤素;
R3是氢;
X1是N或CR4;
R4是氢;
X2是N或CR5;
R5是氢;
n1是0或1;n2是1或2;
R6选自氢或C1-6烷基;
Y1和Y2独立地选自N或CR7;
R7是氢;并且
Z1选自O或S。
2.如权利要求1所述的化合物或其立体异构体、可药用盐、互变异构体及外消旋混合物,
其中
R1选自C1-6烷基;
R2选自氢、氟或氯;
R3是氢;
X1是N或CR4;
R4是氢;
X2是N或CR5;
R5是氢;
R6选自氢或C1-6烷基;
n1是0或1;n2是1或2;
Y1和Y2独立地选自N或CR7;
R7是氢;并且
Z1选自O或S。
3.如权利要求1所述的化合物或其立体异构体、可药用盐、互变异构体及外消旋混合物,
其中
R1选自C1-4烷基;
R2选自氢、氟或氯;
R3是氢;
X1是N或CR4;
R4是氢;
X2是N或CR5;
R5是氢;
R6是氢;
n1是0;n2是1或2;
Y1和Y2独立地选自N或CR7;
R7是氢;并且
Z1选自O或S。
4.如权利要求1所述的化合物或其立体异构体、可药用盐、互变异构体及外消旋混合物,
其中
R1选自CH3或CH2CH3;
R2选自氢、氟或氯;
R3是氢;
X1是N或CR4;
R4是氢;
X2是N或CR5;
R5是氢;
R6是氢;
n1是0;n2是1或2;
Y1和Y2独立地选自N或CR7;
R7是氢;并且
Z1选自O或S。
5.如权利要求1所述的化合物或其立体异构体、可药用盐、互变异构体及外消旋混合物,其选自:
6-(5-(2-((2-((4-甲基-3-氧代-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-基)氧基)乙基)氨基)乙基)-2-氧代唑烷-3-基)-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]/>嗪-3(4H)-酮、
6-(5-(2-((2-((5-甲基-6-氧代-5,6-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-基)氧基)乙基)氨基)乙基)-2-氧代唑烷-3-基)-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]/>嗪-3(4H)-酮、
(S)-6-(5-(((2-((4-甲基-3-氧代-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-基)氧基)乙基)氨基)甲基)-2-氧代唑烷-3-基)-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]/>嗪-3(4H)-酮、
(R)-6-(5-(((2-((4-甲基-3-氧代-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-基)氧基)乙基)氨基)甲基)-2-氧代唑烷-3-基)-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]/>嗪-3(4H)-酮、
(S)-6-(5-(((2-((5-甲基-6-氧代-5,6-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-基)氧基)乙基)氨基)甲基)-2-氧代唑烷-3-基)-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]/>嗪-3(4H)-酮、
(R)-6-(5-(((2-((5-甲基-6-氧代-5,6-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-基)氧基)乙基)氨基)甲基)-2-氧代唑烷-3-基)-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]/>嗪-3(4H)-酮、
(S)-6-(5-(((2-((4-甲基-3-氧代-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-基)氧基)乙基)氨基)甲基)-2-氧代唑烷-3-基)-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]/>嗪-3(4H)-酮、
(R)-6-(5-(((2-((4-甲基-3-氧代-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-基)氧基)乙基)氨基)甲基)-2-氧代唑烷-3-基)-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]/>嗪-3(4H)-酮、
(S)-6-(5-(((2-((4-甲基-3-氧代-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-基)氧基)乙基)氨基)甲基)-2-氧代唑烷-3-基)-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]/>嗪-3(4H)-酮、
(S)-6-(5-(((2-((7-氟-4-甲基-3-氧代-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-基)氧基)乙基)氨基)甲基)-2-氧代唑烷-3-基)-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]/>嗪-3(4H)-酮、
(S)-6-(5-(((2-((4-乙基-3-氧代-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-基)氧基)乙基)氨基)甲基)-2-氧代唑烷-3-基)-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]/>嗪-3(4H)-酮、
(S)-6-(5-(((2-((7-氯-4-甲基-3-氧代-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-基)氧基)乙基)氨基)甲基)-2-氧代唑烷-3-基)-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]/>嗪-3(4H)-酮、
(S)-5-(((2-((4-甲基-3-氧代-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-基)氧基)乙基)氨基)甲基)-3-(3-氧代-3,4-二氢-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-基)唑烷-2-酮、
(S)-5-(((2-((5-甲基-6-氧代-5,6-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-基)氧基)乙基)氨基)甲基)-3-(3-氧代-3,4-二氢-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-基)唑烷-2-酮。
6.制备如权利要求1至5中任一项所述的式I化合物或其立体异构体、可药用盐、互变异构体及外消旋混合物的方法,所述方法包括在至少一种还原剂和吸附剂的存在下使式(A)与式(B)进行反应来获得式I化合物
其中R1、R2、X1、R3、R4、X2、R5、n1、R6、Y1、Y2、R7、Z1和n2如权利要求1至5中任一项所定义。
7.如权利要求6所述的方法,其中所述至少一种还原剂选自硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、及其组合。
8.如权利要求6所述的方法,其中所述吸附剂选自分子筛、硅胶、沸石、无水硫酸钠、无水硫酸镁、活性炭、及其组合。
9.药物组合物,其包含与可药用载体一起的如权利要求1至5中任一项所述的式I化合物或其立体异构体、可药用盐、互变异构体及外消旋混合物。
10.药物组合物,其包含与可药用载体一起并且与至少一种抗生素组合的如权利要求1至5中任一项所述的式I化合物或其立体异构体、可药用盐、互变异构体及外消旋混合物。
11.如权利要求1至5中任一项所述的式I化合物或其立体异构体、可药用盐、互变异构体及外消旋混合物在制备用于杀伤选自细菌、病毒、真菌和原虫的微生物或抑制其生长的药物中的用途。
12.如权利要求1至5中任一项所述的化合物或其立体异构体、可药用盐、互变异构体及外消旋混合物在制备用于治疗细菌感染的药物中的用途。
13.如权利要求12所述的用途,其中所述细菌感染由革兰氏阳性或革兰氏阴性病原体引起。
14.如权利要求13所述的用途,其中所述细菌感染由大肠杆菌(E.coli)、铜绿假单胞菌(Pusedomonas aurigenosa)、肺炎克雷伯菌(Klebsiella pneumoniae)、鲍曼不动杆菌(Acinetobacter baumannii)、阴沟肠杆菌(Enterobacter cloacae)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、粪肠球菌(Enterococcus faecalis)、屎肠球菌(Enterococcusfaecium)、嗜肺军团菌(Legionella pneumophila)、肺炎支原体(Mycoplasma pneumonia)、溶血不动杆菌(Acinetobacter haemolyticus)、琼氏不动杆菌(Acinetobacter junii)、鲁氏不动杆菌(Acinetobacter lwoffi)、洋葱伯克霍尔德菌(Burkholderia cepacia)、肺炎嗜衣原体(Chlamydophila pneumoniae)、艰难梭菌(Clostridium difficili)、产气肠杆菌(Enterobacter aerogenes)、卡他莫拉菌(Moraxella catarrhalis)、淋病奈瑟菌(Neisseria gonorrhoeae)、脑膜炎奈瑟菌(Neisseria meningitides)、奇异变形菌(Proteus mirabilis)、豪氏变形杆菌(Proteus houseri)、弗氏柠檬酸杆菌(Citrobacterfreundii)、合适柠檬酸杆菌(Citrobacter kosari)、布氏柠檬酸杆菌(Citrobacterbarakii)、褪色沙雷氏菌(Seratia marcescens)、产酸克雷伯菌(Klebsiella oxytoca)、摩氏摩根氏菌(Morganella morganii)、幽门螺杆菌(Helicobacter pyroli)、或结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)引起。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IN201841011765 | 2018-03-28 | ||
IN201841011765 | 2018-03-28 | ||
PCT/IN2019/050252 WO2019186590A1 (en) | 2018-03-28 | 2019-03-28 | Oxazolidinone antibiotic compounds and process of preparation |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN112218862A CN112218862A (zh) | 2021-01-12 |
CN112218862B true CN112218862B (zh) | 2024-01-02 |
Family
ID=66349605
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201980035561.6A Active CN112218862B (zh) | 2018-03-28 | 2019-03-28 | 噁唑烷酮抗生素化合物及其制备方法 |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US11590142B2 (zh) |
EP (1) | EP3774790B1 (zh) |
JP (1) | JP7473204B2 (zh) |
CN (1) | CN112218862B (zh) |
DK (1) | DK3774790T3 (zh) |
ES (1) | ES2942552T3 (zh) |
FI (1) | FI3774790T3 (zh) |
HR (1) | HRP20230394T1 (zh) |
HU (1) | HUE061835T2 (zh) |
PL (1) | PL3774790T3 (zh) |
PT (1) | PT3774790T (zh) |
RS (1) | RS64146B1 (zh) |
WO (1) | WO2019186590A1 (zh) |
ZA (1) | ZA202006643B (zh) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN111527093B (zh) * | 2017-11-29 | 2023-06-09 | 巴格沃克斯研究有限公司 | 抗菌杂环化合物及其合成 |
CN117794939A (zh) | 2021-08-13 | 2024-03-29 | 巴格沃克斯研究印度私人有限公司 | 抗生素吡嗪并噻嗪衍生物及其制备方法 |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2008006648A1 (en) * | 2006-06-09 | 2008-01-17 | Glaxo Group Limited | Substituted 1-methyl-1h-quinolin-2-ones and 1-methyl-1h-1,5-naphthyridin-2-ones as antibacterials |
CN101657450A (zh) * | 2007-04-11 | 2010-02-24 | 埃科特莱茵药品有限公司 | 噁唑烷酮抗生素衍生物 |
CN102015698A (zh) * | 2008-02-22 | 2011-04-13 | 埃科特莱茵药品有限公司 | 噁唑啶酮衍生物 |
CN103732593A (zh) * | 2011-08-11 | 2014-04-16 | 埃科特莱茵药品有限公司 | 喹唑啉-2,4-二酮衍生物 |
WO2017199265A1 (en) * | 2016-05-20 | 2017-11-23 | Bugworks Research India Pvt Ltd | Heterocyclic compounds useful as anti-bacterial agents and method for production |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DK3634968T3 (da) | 2017-06-08 | 2023-05-01 | Bugworks Res Inc | Heterocykliske forbindelser, der kan anvendes som antibakterielle midler, og fremgangsmåde til fremstilling heraf |
-
2019
- 2019-03-28 HU HUE19721148A patent/HUE061835T2/hu unknown
- 2019-03-28 US US17/041,203 patent/US11590142B2/en active Active
- 2019-03-28 EP EP19721148.5A patent/EP3774790B1/en active Active
- 2019-03-28 JP JP2020551981A patent/JP7473204B2/ja active Active
- 2019-03-28 HR HRP20230394TT patent/HRP20230394T1/hr unknown
- 2019-03-28 DK DK19721148.5T patent/DK3774790T3/da active
- 2019-03-28 RS RS20230298A patent/RS64146B1/sr unknown
- 2019-03-28 FI FIEP19721148.5T patent/FI3774790T3/fi active
- 2019-03-28 WO PCT/IN2019/050252 patent/WO2019186590A1/en unknown
- 2019-03-28 ES ES19721148T patent/ES2942552T3/es active Active
- 2019-03-28 PL PL19721148.5T patent/PL3774790T3/pl unknown
- 2019-03-28 CN CN201980035561.6A patent/CN112218862B/zh active Active
- 2019-03-28 PT PT197211485T patent/PT3774790T/pt unknown
-
2020
- 2020-10-26 ZA ZA2020/06643A patent/ZA202006643B/en unknown
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2008006648A1 (en) * | 2006-06-09 | 2008-01-17 | Glaxo Group Limited | Substituted 1-methyl-1h-quinolin-2-ones and 1-methyl-1h-1,5-naphthyridin-2-ones as antibacterials |
CN101657450A (zh) * | 2007-04-11 | 2010-02-24 | 埃科特莱茵药品有限公司 | 噁唑烷酮抗生素衍生物 |
CN102015698A (zh) * | 2008-02-22 | 2011-04-13 | 埃科特莱茵药品有限公司 | 噁唑啶酮衍生物 |
CN103732593A (zh) * | 2011-08-11 | 2014-04-16 | 埃科特莱茵药品有限公司 | 喹唑啉-2,4-二酮衍生物 |
WO2017199265A1 (en) * | 2016-05-20 | 2017-11-23 | Bugworks Research India Pvt Ltd | Heterocyclic compounds useful as anti-bacterial agents and method for production |
Non-Patent Citations (4)
Title |
---|
Left-Hand Side Exploration of Novel Bacterial Topoisomerase Inhibitors to Improve Selectivity against hERG Binding;Hameed,PS 等;ACS Medicinal Chemistry Letters;第6卷(第7期);第741-746页 * |
Non-quinolone Inhibitors of Bacterial Type IIA Topoisomerases: A Feat of Bioisosterism;Mayer,C 等;Chemical Reviews;第114卷(第4期);第2313-2342页 * |
Novel hydroxyl tricyclics (e.g., GSK966587) as potent inhibitors of bacterial type IIA topoisomerases;Miles,TJ 等;Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters;第23卷(第19期);第5437-5441页 * |
Novel quinoline derivatives as inhibitors of bacterial DNA gyrase and topoisomerase IV;Mitton-Fry,MJ;Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters;第23卷(第10期);第2955-2961页 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
PL3774790T3 (pl) | 2023-07-31 |
HRP20230394T1 (hr) | 2023-06-23 |
RS64146B1 (sr) | 2023-05-31 |
ES2942552T3 (es) | 2023-06-02 |
JP2021519314A (ja) | 2021-08-10 |
HUE061835T2 (hu) | 2023-08-28 |
FI3774790T3 (fi) | 2023-04-26 |
DK3774790T3 (da) | 2023-05-01 |
US11590142B2 (en) | 2023-02-28 |
CN112218862A (zh) | 2021-01-12 |
ZA202006643B (en) | 2022-01-26 |
EP3774790B1 (en) | 2023-01-25 |
US20210008078A1 (en) | 2021-01-14 |
JP7473204B2 (ja) | 2024-04-23 |
WO2019186590A1 (en) | 2019-10-03 |
PT3774790T (pt) | 2023-04-24 |
EP3774790A1 (en) | 2021-02-17 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP3634968B1 (en) | Heterocyclic compounds useful as anti-bacterial agents and method for production thereof | |
AU2007331247B2 (en) | 2-quinolinone and 2-quinoxalinone- derivatives and their use as antibacterial agents | |
CN112218862B (zh) | 噁唑烷酮抗生素化合物及其制备方法 | |
US10711011B2 (en) | Substituted oxazolidines as anti-bacterial agents | |
CN111527093B (zh) | 抗菌杂环化合物及其合成 | |
CN117794939A (zh) | 抗生素吡嗪并噻嗪衍生物及其制备方法 | |
US20120270864A1 (en) | 2-quinolinone and 2-quinoxalinone-derivatives and their use as antibacterial agents |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |