ES2533217T3 - Compuestos antibióticos de oxazolidinona tricíclicos - Google Patents

Compuestos antibióticos de oxazolidinona tricíclicos Download PDF

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Georg Rueedi
Jean-Philippe Surivet
Cornelia Zumbrunn Acklin
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Abstract

Un compuesto de fórmula I**Fórmula** en la que "-----" es un enlace o está ausente; R0 representa H o, en caso de que "-----" sea un enlace, también puede representar alcoxi (C1-C3), R1 representa H, halógeno, ciano, alquilo (C1-C3) o etinilo; U representa CH o N cuando "----" es un enlace, o, en caso de que "---" esté ausente, U representa CH2, NH o NR9; V representa CH, CR6 o N; R2 representa H, alquilcarbonilo (C1-C3) o un grupo de la fórmula -CH2-R3; R3 representa H, alquilo (C1-C3) o hidroxialquilo (C1-C3); R4 representa H o, en los casos en los que n no es 0 y R5 es H, también puede representar OH; R5 representa H, alquilo (C1-C3), hidroxialquilo (C1-C3), aminoalquilo (C1-C3), alcoxi (C1-C3)-alquilo (C1-C3), carboxi o alcoxicarbonilo (C1-C3); R6 representa hidroxialquilo (C1-C3), carboxi, alcoxicarbonilo (C1-C3) o un grupo -(CH2)q-NR7R8 en el que q es 1, 2 o 3 y cada uno de R7 y R8 representa independientemente H o alquilo (C1-C3) o R7 y R8 forman junto con el átomo de nitrógeno que los lleva un anillo pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo o tiomorfolinilo; R9 representa alquilo (C1-C3), 2-hidroxi-etilo, 2-hidroxi-propilo o 3-hidroxi-propilo; A representa -(CH2)p-, -CH2CH2CH(OH)- o -COCH2CH(OH)-; G representa un grupo fenilo que está sustituido una o dos veces en la posición o posiciones meta y/o para por sustituyentes independientemente seleccionados entre alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C3) y un halógeno, o G es un grupo que tiene una de las fórmulas G1 y G2 que se indican a continuación en las que Q es O o S y X es CH o N; y cada uno de Y1, Y2 e Y3 representa CH, o cada uno de Y1 e Y3 representa CH e Y2 representa N, o Y1 representa N, Y2 representa CH o N e Y3 representa CH, o cada uno de Y1 e Y2 representa CH e Y3 representa N; y n es 0 cuando A representa -CH2CH2CH(OH)- o -COCH2CH(OH)-, y n es 0, 1 o 2 cuando A representa (CH2)p, siendo p 1, 2, 3 o 4, con la condición de que la suma de n y p sea entonces 2, 3 o 4; o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.

Description

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DESCRIPCIÓN
Compuestos antibióticos de oxazolidinona tricíclicos
La presente invención se refiere a compuestos antibióticos de oxazolidinona tricíclicos, una composición farmacéutica antibacteriana que los contiene y el uso de estos compuestos en la preparación de un medicamento para el tratamiento de infecciones (por ejemplo, infecciones bacterianas). Estos compuestos son agentes antimicrobianos útiles eficaces contra una diversidad de patógenos humanos y veterinarios, incluyendo entre otros, bacterias y micobacterias Gram-positivas y Gram-negativas aerobias y anaerobias.
El uso intensivo de antibióticos ha ejercido una presión de evolución selectiva sobre los microorganismos para producir mecanismos de resistencia de base genética. La medicina moderna y el comportamiento socio-económico exacerban el problema del desarrollo de la resistencia mediante la creación de situaciones de crecimiento lento para los microbios patógenos, por ejemplo, en articulaciones artificiales, y mediante el soporte de reservorios huésped a largo plazo, por ejemplo, en pacientes inmunodeprimidos.
En las instalaciones hospitalarias, un número creciente de cepas de Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Enterococcus spp., y Pseudomonas aeruginosa, principales fuentes de infecciones, se están haciendo resistentes a múltiples fármacos y, por lo tanto, son difíciles, cuando no imposibles, de tratar.
-S. aureus es resistente a -lactamas, quinolonas y ahora incluso a la vancomicina; -S. pneumoniae se está haciendo resistente a los antibióticos de penicilina o quinolona e incluso a nuevos
macrólidos; -Enteroccocci son resistentes a la quinolona y la vancomicina y los antibióticos de -lactama son ineficaces contra
estas cepas; -Enterobacteriacea son resistentes a la cefalosporina y la quinolona; -P. aeruginosa son resistentes a la -lactama y la quinolona.
Además, la incidencia de cepas Gram-negativas resistentes a múltiples fármacos tales como las Enterobacteriacae y Pseudomonas aeruginosa, aumenta de manera constante y los nuevos organismos emergentes tales como Acinetobacter spp. o Clostridium difficile, que se han seleccionado durante terapia con los antibióticos actualmente empleados, se están convirtiendo en un verdadero problema en las instalaciones hospitalarias. Por lo tanto, existe una alta necesidad médica de nuevos agentes antibacterianos que superen los bacilos Gram-negativos resistentes a múltiples fármacos tales como A. baumannii, E. coli productor de ESBL y especies Klebsiella y Pseudomonas aeruginosa (Clinical Infectious Diseases (2006), 42, 657-68).
Además, los microorganismos que están causando infecciones persistentes son reconocidos cada vez más como agentes causantes o como cofactores de enfermedades crónicas graves tales como úlceras pépticas o enfermedades cardiacas.
Los compuestos antibióticos azatricíclicos ya se han descrito en los documentos WO 2007/071936 y WO 2007/122258 (que desvelan derivados 3-oxo-1,2-dihidro-3H-2a,6-diaza-acenaftileno-1-metilo), WO 2007/081597 (que desvela derivados 4-oxo-1,2-dihidro-4H-pirrolo-[3,2,1-ij]-quinolina-1-metilo), WO 2007/115947 (que desvela derivados 3-oxo-5,6-dihidro-3H-pirrolo-[1,2,3-de]quinoxalina-6-metilo) y WO 2008/003690 (que desvela especialmente derivados 1-(7-oxo-5,6,9a,9b-tetrahidro-4H,7H-1,6a-diaza-fenalen-5-il)-piperidina-4-ilo y 1-(5-oxo2,3,7a,10b-tetrahidro-1H,5H-pirido[3,2,1-ij]-quinolin-2-il)-piperidina-4-ilo). Más recientemente, se han descrito antibióticos azatricíclicos adicionales en los documentos WO 2008/120003, WO 2008/128942, WO 2008/128953, WO 2008/128962, WO 2009/000745 y WO 2009/087153 (todos presentados antes, pero publicados después de la primera o primeras fechas de prioridad de la presente solicitud).
Los compuestos antibióticos quinolina, naftiridina o quinoxalina espirooxazolidinona ya se han descrito en el documento WO 2008/026172. Más recientemente, se han desvelado otros compuestos antibióticos que comprenden un motivo de oxazolidinona en los documentos WO 2008/126024, WO 2008/126034, WO 2009/077989 y WO 2009/104159 (todos presentados antes, pero publicados después de la primera o primeras fechas de prioridad de la presente solicitud.
Además, los antibióticos azatricíclicos que comprenden un motivo de oxazolidinona se han descrito en el documento WO 2009/104147 (cuyas fechas de prioridad o de presentación son anteriores a algunas o todas las de la presente solicitud, mientras que la publicación tuvo lugar después de las fechas de prioridad de la presente solicitud).
Ahora los Solicitantes han descubierto una nueva familia de compuestos antibióticos tricíclicos que corresponden a la fórmula I descrita más adelante.
A continuación se presentan diversas realizaciones de la invención:
i) La invención se refiere en primer lugar a compuestos de fórmula I
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en la que
"-----" es un enlace o está ausente; R0 representa H o, en caso de que "-----" sea un enlace, también puede representar alcoxi (C1-C3) (en particular metoxi); R1 representa H, halógeno (especialmente F, Cl o Br), ciano, alquilo (C1-C3) (especialmente metilo) o etinilo; U representa CH o N cuando "-----" es un enlace, o, en caso de que "----" esté ausente, U representa CH2, NH
o NR9; V representa CH, CR6 o N; R2 representa H, alquilcarbonilo (C1-C3) o un grupo de la fórmula -CH2-R3; R3 representa H, alquilo (C1-C3) o hidroxialquilo (C1-C3); R4 representa H o, en los casos en los que n no es 0 y R5 es H, también puede representar OH; R5 representa H, alquilo (C1-C3) (especialmente metilo), hidroxialquilo (C1-C3) (especialmente hidroximetilo), aminoalquilo (C1-C3) (especialmente aminometilo), alcoxi (C1-C3)-alquilo (C1-C3) (especialmente metoximetilo), carboxi o alcoxicarbonilo (C1-C3) (especialmente metoxicarbonilo); R6 representa hidroxialquilo (C1-C3) (especialmente hidroximetilo), carboxi, alcoxicarbonilo (C1-C3) o un grupo -(CH2)q-NR7R8 en el que q es 1, 2 o 3 y cada uno de R7 y R8 representa independientemente H o alquilo (C1-C3) o R7 y R8 forman junto con el átomo de nitrógeno que los lleva un anillo pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo
o tiomorfolinilo; R9 representa alquilo (C1-C3) (especialmente metilo), 2-hidroxi-etilo, 2-hidroxi-propilo o 3-hidroxi-propilo; A representa -(CH2)p-, -CH2CH2CH(OH)-o -COCH2CH(OH)-; G representa un grupo fenilo que está sustituido una o dos veces en la posición o posiciones meta y/o para por sustituyentes independientemente seleccionados entre alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C3) y un halógeno (especialmente F), por lo que un sustituyente alcoxi (C1-C3) es preferentemente un alcoxi (C1-C3) de cadena lineal y esta en la posición para, o G es un grupo que tiene una de las fórmulas G1 y G2 que se indican a continuación
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en las que Q es O o S y X es CH o N; y cada uno de Y1, Y2 e Y3 representa CH, o cada uno de Y1 e Y3 representa CH e Y2 representa N, o Y1 representa N, Y2 representa CH o N e Y3 representa CH, o cada uno de Y1 e Y2 representa CH e Y3 representa N; y n es 0 cuando A representa -CH2CH2CH(OH)-o -COCH2CH(OH)-, y n es 0, 1 o 2 cuando A representa (CH2)p, siendo p 1, 2, 3 o 4, con la condición de que la suma de n y p sea entonces 2, 3 o 4 (es decir cuando n es 0, p no es 1, cuando n es 1, p no es 4 y cuando n es 2, p no es 3 ni 4); y a sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I. Los siguientes párrafos proporcionan definiciones de los diversos restos químicos para los compuestos de acuerdo con la invención y pretenden aplicarse de forma uniforme a lo largo de toda la memoria descriptiva y las reivindicaciones, a menos que se establezca expresamente otra cosa, la definición proporciona una definición más amplia o más estrecha:
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❖ El término "alquilo", usado solo o en combinación, se refiere a un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que contiene de uno a cuatro átomos de carbono. El término "alquilo (C1-Cx)" (siendo x un número entero) se refiere a un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a x átomos de carbono. Por ejemplo, un grupo alquilo (C1-C4) contiene de uno a cuatro átomos de carbono. Los ejemplos representativos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo y terc-butilo. Se prefieren metilo y etilo. Es mucho más preferido metilo.
❖ El término "alcoxi", usado solo o en combinación, se refiere a un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada que contiene de uno a cuatro átomos de carbono. El término "alcoxi (Cx-Cy)" (siendo cada uno de x e y un número entero) se refiere a un grupo alcoxi como se ha definido anteriormente que contiene de x a y átomos de carbono. Por ejemplo, un grupo alcoxi (C1-C3) contiene de uno a tres átomos de carbono. Los ejemplos representativos de grupos alcoxi incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi e iso-propoxi. Se prefieren metoxi y etoxi.
❖ El término "hidroxialquilo" se refiere a un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que contiene de uno a cuatro átomos de carbono en el que uno de los átomos de hidrógeno se ha reemplazado por un grupo hidroxi. El término "hidroxialquilo (C1-Cx)" (siendo x un número entero) se refiere a un grupo hidroxialquilo en el que el grupo alquilo contiene de 1 a x átomos de carbono. Los ejemplos representativos de grupos hidroxialquilo (C1-C3) incluyen, pero sin limitación, hidroximetilo, 2-hidroxi-etilo, 1-hidroxi-etilo y 2-hidroxi-propilo. Los grupos hidroxialquilo (C1-C3) preferidos son hidroximetilo y 2-hidroxipropilo. El grupo hidroxialquilo (C1-C3) mucho más preferido es hidroximetilo.
❖ El término "aminoalquilo" se refiere a un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que contiene de uno a cuatro átomos de carbono en el que uno de los átomos de hidrógeno se ha reemplazado por un grupo amino. El término "aminoalquilo (C1-Cx)" (siendo x un número entero) se refiere a un grupo aminoalquilo en el que el grupo alquilo contiene de 1 a x átomos de carbono. Los ejemplos representativos de grupos aminoalquilo (C1-C3) incluyen, pero sin limitación, aminometilo, 2-amino-etilo, 1amino-etilo y 2-amino-propilo. Los grupos aminoalquilo (C1-C3) preferidos son aminometilo y 2-aminopropilo. El grupo aminoalquilo (C1-C3) mucho más preferido es aminometilo.
❖ El término "alcoxialquilo" se refiere a un grupo alcoxialquilo en el que el grupo alcoxi es un grupo alcoxi (C1-C4) y el grupo alquilo es un grupo alquilo (C1-C4). El término "alcoxi (C1-Cx)-alquilo (C1-Cy)" (siendo cada uno de x e y independientemente un número entero) se refiere a un grupo alcoxialquilo en el que el grupo alcoxi contiene de 1 a x átomos de carbono y el grupo alquilo contiene de 1 a y átomos de carbono. Los ejemplos representativos de grupos alcoxi (C1-C3)-alquilo (C1-C3) incluyen, pero sin limitación, metoximetilo y etoximetilo. El grupo alcoxi (C1-C3)-alquilo (C1-C3) mucho más preferido es metoximetilo.
❖ El término "alquilcarbonilo" se refiere a un grupo alquilcarbonilo en el que el alquilo es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que contiene de uno a cuatro átomos de carbono. El término "alquilcarbonilo (C1-Cx)" (siendo x un número entero) se refiere a un grupo alquilcarbonilo en el que el alquilo es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a x átomos de carbono. Los ejemplos representativos de grupos alquilcarbonilo (C1-C3) incluyen acetilo, etilcarbonilo, 1-propil-carbonilo y 2propil-carbonilo. Los grupos alquilcarbonilo (C1-C3) preferidos son acetilo y etilcarbonilo. El grupo alquilcarbonilo (C1-C3) mucho más preferido es acetilo.
❖ El término "alcoxicarbonilo" se refiere a un grupo alcoxicarbonilo en el que el grupo alcoxi es un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada que contiene de uno a cuatro átomos de carbono. El término "alcoxicarbonilo (C1-Cx)" (siendo x un número entero) se refiere a un grupo alcoxicarbonilo en el que el alcoxi es un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a x átomos de carbono. Los ejemplos representativos de grupos alcoxicarbonilo (C1-C3) incluyen metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, 1propoxi-carbonilo y 2-propoxi-carbonilo. Los grupos alquilcarbonilo (C1-C3) preferidos son metoxicarbonilo y etoxicarbonilo. El grupo alquilcarbonilo (C1-C3) mucho más preferido es etoxicarbonilo.
❖ El término "halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo, y preferentemente a flúor o cloro.
❖ Cuando en la fórmula
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A representa el radical -CH2CH2CH(OH)-, esto significa específicamente que la parte CH2 de dicho radical está unida al nitrógeno adyacente mientras que la parte CH(OH) de dicho radical está unida al anillo oxazolidinona. Esto es aplicable mutatis mutandis a todos los radicales que hacen A radicales (por ejemplo, a los radicales A' mencionados en los procedimientos de preparación). Como un ejemplo adicional, en la subestructura A, si se indica que A representa -COCH2CH(OH)-, esto significa, por tanto, que el grupo CO de dicho radical está unido al nitrógeno adyacente mientras que la parte CH(OH) de dicho radical está unida al anillo oxazolidinona. En otras palabras, la parte izquierda de un radical está unida siempre a la parte derecha del radical que está próximo a la izquierda. En este texto, un enlace interrumpido por una línea ondulada muestra un punto de unión al radical próximo al resto de la molécula. Por ejemplo, el radical representado que se indica a continuación
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es el grupo 3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-ilo. Los compuestos de fórmula I de acuerdo con esta invención pueden contener uno o más centros estereogénicos o asimétricos, tales como uno o más átomos de carbono asimétricos. Por lo tanto, los compuestos de fórmula I pueden estar presentes como mezclas de estereoisómeros o, preferentemente, como estereoisómeros puros. Las mezclas de estereoisómeros pueden separarse de una manera conocida para un experto en la técnica. Cada vez que la indicación de estereoquímica absoluta "(R)" o "(S)" se omita en el nombre de un compuesto aunque haya un átomo de carbono asimétrico correspondiente, esto significa, por tanto, que este nombre de compuesto se refiere al compuesto de configuración (R) o el compuesto de configuración (S). La configuración relativa de estereoisómeros que tienen dos centros asimétricos se indica en este texto usando la expresión (R*,R*) para referirse al estereómero de configuración (R,R) o al estereómero de configuración (S,S) y la expresión (R*,S*) se refiere al estereómero de configuración (R,S) o al estereómero de configuración (S,R). Por lo tanto, por ejemplo, éster metílico del ácido (1R*,2R*)-4-oxo-1-{3-[(R)-2-oxo-3(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1ij]quinolina-2-carboxílico se refiere a éster metílico del ácido (1R,2R)-4-oxo-1-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolina-2carboxílico o éster metílico del ácido (1S,2S)-4-oxo-1-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin6-il)-oxazolidin-5-il]-propilaminol-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolina-2-carboxílico. La presente invención también incluye compuestos marcados con isótopos, especialmente marcados con 2H (deuterio) de fórmula I, cuyos compuestos son idénticos a los compuestos de fórmula I, excepto que uno o más átomos se han reemplazado cada uno por un átomo que tiene el mismo número atómico pero una masa atómica diferente de la masa atómica que se encuentra normalmente en la naturaleza. Los compuestos marcados con isótopos, especialmente marcados con 2H (deuterio) de fórmula I y las sales de los mismos están dentro del alcance de la presente invención. La sustitución del hidrógeno con el isótopo más pesado 2H (deuterio) puede conducir a una mayor estabilidad metabólica, dando como resultado, por ejemplo, un aumento de la semi-vida in vivo o una reducción de los requisitos de dosificación, o puede conducir a una reducción en la inhibición de las enzimas del citocromo P450, dando como resultado, por ejemplo, un mejor perfil de seguridad. En una variante de la invención, los compuestos de fórmula I no están marcados con isótopos, o están marcados únicamente con uno o más átomos de deuterio. En una sub-variante, los compuestos de fórmula I no están marcados con isótopos en absoluto. Los compuestos marcados con isótopos de fórmula I pueden prepararse de forma análoga a los procedimientos descritos en lo sucesivo en el presente documento, pero usando la variación isotópica apropiada de reactivos o materiales de partida adecuados.
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La expresión "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales de adición de ácidos y/o bases no tóxicas, inorgánicas u orgánicas. Puede hacerse referencia a "Salt selection for basic drugs", Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217. Además, la expresión "temperatura ambiente", como se usa en el presente documento, se refiere a una temperatura de 25 ºC. A menos que se use con respecto a las temperaturas, el término "aproximadamente" situado antes de un valor numérico "X" se refiere en la solicitud actual a un intervalo que se extiende desde X menos el 10 % de X a X más el 10 % de X, y preferentemente a un intervalo que se extiende desde X menos el 5 % de X a X más el 5 % de X. En el caso particular de las temperaturas, el término "aproximadamente" situado antes de una temperatura "Y" se refiere en la solicitud actual a un intervalo que se extiende desde la temperatura Y menos 10 ºC a Y más 10 ºC, y preferentemente a un intervalo que se extiende desde Y menos 5 ºC a Y más 5 ºC.
ii) La invención se refiere especialmente a compuestos de fórmula I de acuerdo con la realización i) que también son compuestos de fórmula IP3
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en la que
"-----" es un enlace o está ausente; R0 representa H o, en caso de que "-----" sea un enlace, también puede representar alcoxi (C1-C3) (en particular metoxi); R1 representa H, halógeno (particularmente F o Br), ciano o alquilo (C1-C3) (especialmente metilo); U representa CH o N cuando "-----" es un enlace, o, en caso de que "----" esté ausente, U representa CH2 o NH; V representa CH, CR6 o N; R2 representa H, alquilcarbonilo (C1-C3) o un grupo de la fórmula -CH2-R3; R3 representa H, alquilo (C1-C3) o hidroxialquilo (C1-C3); R4 representa H o, en los casos en los que n no es 0 y R5 es H, también puede representar OH; R5 representa H, alquilo (C1-C3) (especialmente metilo), hidroxialquilo (C1-C3) (especialmente hidroximetilo), alcoxi (C1-C3)-alquilo (C1-C3) (especialmente metoximetilo) o alcoxicarbonilo (C1-C3) (especialmente metoxicarbonilo); R6 representa hidroxialquilo (C1-C3) (especialmente hidroximetilo), carboxi, alcoxicarbonilo (C1-C3) o un grupo -(CH2)q-NR7R8 en el que q es 1, 2 o 3 y cada uno de R7 y R8 representa independientemente H o alquilo (C1-C3) o R7 y R8 forman junto con el átomo de nitrógeno que los lleva un anillo pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo
o tiomorfolinilo; A representa -(CH2)p-, -CH2CH2CH(OH)-o -COCH2CH(OH)-; G representa un grupo fenilo que está sustituido una o dos veces en la posición o posiciones meta y/o para por sustituyentes independientemente seleccionados entre alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C3) y un halógeno (especialmente F), por lo que un sustituyente alcoxi (C1-C3) es preferentemente un alcoxi (C1-C3) de cadena lineal y esta en la posición para, o G es un grupo que tiene una de las fórmulas G1 y G2 que se indican a continuación
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Q es O o S y X es CH o N; y cada uno de Y1, Y2 e Y3 representa CH, o cada uno de Y1 e Y3 representa CH e Y2 representa N, o Y1 representa N, Y2 representa CH o N e Y3 representa CH, o cada uno de Y1 e Y2 representa CH e Y3 representa N; y n es 0 cuando A representa -CH2CH2CH(OH)-o -COCH2CH(OH)-, y n es 0, 1 o 2 cuando A representa (CH2)p, siendo p 1, 2, 3 o 4, con la condición de que la suma de n y p sea entonces 2, 3 o 4 (es decir cuando n es 0, p no es 1, cuando n es 1, p no es 4 y cuando n es 2, p no es 3 ni 4); y a sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula IP3,
iii) La invención se refiere además especialmente a compuestos de fórmula I de acuerdo con la realización i) o ii) que también son compuestos de fórmula IP2
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en la que
"-----" es un enlace o está ausente; R0 representa H o, en caso de que "-----" sea un enlace, también puede representar alcoxi (C1-C3) (en particular metoxi); R1 representa H o halógeno (especialmente F); U representa CH o N cuando "-----" es un enlace, o, en caso de que "----" esté ausente, U representa CH2 o NH; V representa CH o N; R2 representa H o un grupo de la fórmula -CH2-R3, siendo R3 hidrógeno, alquilo (C1-C3) o hidroxialquilo (C1-C3); A representa -(CH2)p-, -CH2CH2CH(OH)-o -COCH2CH(OH)-; G representa un grupo fenilo que está sustituido una o dos veces en la posición o posiciones meta y/o para por sustituyentes independientemente seleccionados entre alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C3) y un halógeno (especialmente F), por lo que un sustituyente alcoxi (C1-C3) es preferentemente un alcoxi (C1-C3) de cadena lineal y esta en la posición para, o G es un grupo que tiene una de las fórmulas G1 y G2 que se indican a continuación
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en las que Q es O o S y X es CH o N; y cada uno de Y1, Y2 e Y3 representa CH, o cada uno de Y1 e Y3 representa CH e Y2 representa N, o Y1 representa N, Y2 representa CH o N e Y3 representa CH, o cada uno de Y1 e Y2 representa CH e Y3 representa N; y n es 0 cuando A representa -CH2CH2CH(OH)-o -COCH2CH(OH)-, y n es 0, 1 o 2 cuando A representa (CH2)p, siendo p 1, 2, 3 o 4, con la condición de que la suma de n y p sea entonces 2, 3 o 4 (es decir cuando n es 0, p no es 1, cuando n es 1, p no es 4 y cuando n es 2, p no es 3 ni 4); y a sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula IP2,
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iv) La invención se refiere aún a compuestos de fórmula I como se definen en la realización i), ii) o iii) que también son compuestos de fórmula IP1
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en la que
5 "-----" es un enlace o está ausente; R1 representa H o halógeno (especialmente F); V representa CH o N; U representa CH o N, o, en caso de que "----" esté ausente, U representa CH2 o NH; G representa un grupo fenilo que está sustituido una o dos veces en la posición o posiciones meta y/o para
10 por sustituyentes independientemente seleccionados entre alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C3) y un halógeno (especialmente F), por lo que un sustituyente alcoxi (C1-C3) es preferentemente un alcoxi (C1-C3) de cadena lineal y esta en la posición para, o G es un grupo que tiene una de las fórmulas G1 y G2 que se indican a continuación
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15 en las que Q es O o S y X es CH o N; y cada uno de Y1, Y2 e Y3 representa CH, o cada uno de Y1 e Y3 representa CH e Y2 representa N, o Y1 representa N, Y2 representa CH o N e Y3 representa CH, o cada uno de Y1 e Y2 representa CH e Y3 representa N; y
20 n es 0, 1 o 2 y p es 1, 2 o 3, con la condición de que la suma de n y p sea 2 o 3 (es decir cuando n es 0, p es 2 o 3, cuando n es 1, p es 1 o 2 y cuando n es 2, p es 1); y a sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula IP.
v) En particular, la invención se refiere a compuestos de fórmula I como se definen en la realización i) que también son compuestos de fórmula ICE
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en la que
"-----" es un enlace, V representa CH y U representa CH o N, o "-----" es un enlace, V representa CR6 y U representa CH, o también "-----" es un enlace, V representa N y U representa CH, o "-----" está ausente, V representa CH y U representa CH2, NH o NR9; R0 representa H o, en caso de que "-----" sea un enlace, también puede representar alcoxi (C1-C3) (en particular metoxi); R1 representa H, halógeno (especialmente F, Cl o Br), ciano, alquilo (C1-C3) (especialmente metilo) o etinilo; V representa CH, CR6 o N; R2 representa H, acetilo o un grupo de la fórmula -CH2-R3; R3 representa hidrógeno, alquilo (C1-C3) o hidroxialquilo (C1-C3); R4 representa H o, en los casos en los que n no es 0 y R5 es H, también puede representar OH; R5 representa H, alquilo (C1-C3) (especialmente metilo), hidroxialquilo (C1-C3) (especialmente hidroximetilo), aminoalquilo (C1-C3) (especialmente aminometilo), alcoxi (C1-C3)-alquilo (C1-C3) (especialmente metoximetilo), carboxi o alcoxicarbonilo (C1-C3) (especialmente metoxicarbonilo); R6 representa hidroxialquilo (C1-C3) (especialmente hidroximetilo), carboxi, alcoxicarbonilo (C1-C3) o un grupo -(CH2)q-NR7R8 en la que q es 1, 2 o 3 (especialmente 1) y cada uno de R7 y R8 representa independientemente H o alquilo (C1-C3) o R7 y R8 forman junto con el átomo de nitrógeno que los lleva un anillo pirrolidinilo o piperidinilo (especialmente un anillo pirrolidinilo); R9 representa alquilo (C1-C3) (especialmente metilo), 2-hidroxi-etilo, 2-hidroxi-propilo o 3-hidroxi-propilo; A representa -(CH2)p-, -CH2CH2CH(OH)-o -COCH2CH(OH)-; G representa un grupo fenilo que está sustituido una o dos veces en la posición o posiciones meta y/o para por sustituyentes independientemente seleccionados entre alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C3) y un halógeno (especialmente F), por lo que un sustituyente alcoxi (C1-C3) es preferentemente un alcoxi (C1-C3) de cadena lineal y esta en la posición para, o G es un grupo que tiene una de las fórmulas G1 y G2' que se indican a continuación
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en las que Q es O o S y X es CH o N; y cada uno de Y1 e Y3 representa CH, o uno de Y1 e Y3 representa N y el otro representa CH; y n es 0 cuando A representa -CH2CH2CH(OH)-o -COCH2CH(OH)-, y n es 0, 1 o 2 cuando A representa (CH2)p, siendo p 1, 2, 3 o 4, con la condición de que la suma de n y p sea entonces 2, 3 o 4 (es decir cuando n es 0, p no es 1, cuando n es 1, p no es 4 y cuando n es 2, p no es 3 ni 4); y a sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula ICE.
vi) Además, en particular, la invención se refiere a compuestos de fórmula I como se definen en la realización i), ii) o v) que también son compuestos de fórmula ICEP3
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en la que
"-----" es un enlace, V representa CH y U representa CH o N, o "-----" es un enlace, V representa CR6 y U representa CH, o también "-----" es un enlace, V representa N y U representa CH, o "-----" está ausente, V representa CH y U representa CH2 o NH; R0 representa H o, en caso de que "-----" sea un enlace, también puede representar alcoxi (C1-C3) (en particular metoxi); R1 representa H, halógeno (particularmente F o Br), ciano o alquilo (C1-C3) (especialmente metilo); V representa CH, CR6 o N; R2 representa H, acetilo o un grupo de la fórmula -CH2-R3; R3 representa hidrógeno, alquilo (C1-C3) o hidroxialquilo (C1-C3); R4 representa H o, en los casos en los que n no es 0 y R5 es H, también puede representar OH; R5 representa H, alquilo (C1-C3) (especialmente metilo), hidroxialquilo (C1-C3) (especialmente hidroximetilo), alcoxi (C1-C3)-alquilo (C1-C3) (especialmente metoximetilo) o alcoxicarbonilo (C1-C3) (especialmente metoxicarbonilo); R6 representa hidroxialquilo (C1-C3) (especialmente hidroximetilo), carboxi, alcoxicarbonilo (C1-C3) o un grupo -(CH2)q-NR7R8 en la que q es 1, 2 o 3 (especialmente 1) y cada uno de R7 y R8 representa independientemente H o alquilo (C1-C3) o R7 y R8 forman junto con el átomo de nitrógeno que los lleva un anillo pirrolidinilo o piperidinilo (especialmente un anillo pirrolidinilo); A representa -(CH2)p-, -CH2CH2CH(OH)-o -COCH2CH(OH)-; G representa un grupo fenilo que está sustituido una o dos veces en la posición o posiciones meta y/o para por sustituyentes independientemente seleccionados entre alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C3) y un halógeno (especialmente F), por lo que un sustituyente alcoxi (C1-C3) es preferentemente un alcoxi (C1-C3) de cadena lineal y esta en la posición para, o G es un grupo que tiene una de las fórmulas G1 y G2' que se indican a continuación
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en las que Q es O o S y X es CH o N; y cada uno de Y1 e Y3representa CH, o uno de Y1 e Y3representa N y el otro representa CH; y n es 0 cuando A representa -CH2CH2CH(OH)-o -COCH2CH(OH)-, y n es 0, 1 o 2 cuando A representa (CH2)p, siendo p 1, 2, 3 o 4, con la condición de que la suma de n y p sea entonces 2, 3 o 4 (es decir cuando n es 0, p no es 1, cuando n es 1, p no es 4 y cuando n es 2, p no es 3 ni 4); y a sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula ICE.
vii) La invención se refiere adicionalmente a compuestos de fórmula I como se definen en la realización i), ii), iii), v) o vi) que también son compuestos de fórmula ICEP2
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en la que
"-----" es un enlace, V representa CH y U representa CH o N o V representa N y U representa CH, o "-----" está ausente, V representa CH y U representa CH2 o NH;
5 R0 representa H o, en caso de que "-----" sea un enlace, también puede representar alcoxi (C1-C3) (en particular metoxi); R1 representa H o halógeno (especialmente F); R2 representa H o un grupo de la fórmula -CH2-R3, siendo R3 hidroxialquilo (C1-C3); A representa -(CH2)p-, -CH2CH2CH(OH)-o -COCH2CH(OH)-;
10 G representa un grupo fenilo que está sustituido una vez en una posición meta y una vez en la posición para por sustituyentes independientemente seleccionados entre alquilo (C1-C4) y un halógeno (especialmente F), G representa un grupo fenilo que está sustituido en la posición para con un sustituyente seleccionado entre alquilo (C1-C4) y alcoxi (C1-C3), o también G es un grupo que tiene una de las fórmulas G1 y G2' que se indican a continuación
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en las que X representa CH o N y Q representa O o S; cada uno de Y1 e Y3 representa CH, o uno de Y1 e Y3 representa N y el otro representa CH; n es 0 cuando A representa -CH2CH2CH(OH)-o -COCH2CH(OH)-, y n es 0, 1 o 2 cuando A representa (CH2)p, siendo p .1, 2, 3 o 4, con la condición de que cuando n es 0, p es 2 o 3, cuando n es 1, p es 1, 2 o 3 y cuando n es 2, p es 1; y a sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula ICEP2,
viii) La invención se refiere aún a compuestos de fórmula I como se definen en una de las realizaciones i) a vii) que también son compuestos de fórmula ICEP1
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en la que
R1 representa H o halógeno (especialmente F); "-----" es un enlace, V representa CH y U representa CH o N o V representa N y U representa CH, o "-----" está ausente, V representa CH y U representa CH2; G representa un grupo fenilo que está sustituido una vez en una posición meta y una vez en la posición para por sustituyentes independientemente seleccionados entre alquilo (C1-C4) y un halógeno (especialmente F), o G es un grupo que tiene una de las fórmulas G1' y G2' que se indican a continuación
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en las que Q representa O o S; n es 0, 1 o 2 y p es 1, 2 o 3, con la condición de que la suma de n y p sea 2 o 3 (es decir cuando n es 0, p es 2 o 3, cuando n es 1, p es 1 o 2 y cuando n es 2, p es 1); y a sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula ICEP1,
ix) De acuerdo con una variante principal de esta invención, los compuestos de fórmula I como se definen en una de las realizaciones i) a viii) anteriores serán de tal forma que R1 representa halógeno (especialmente F, Cl o Br, preferentemente F o Br y en particular F).
x) De acuerdo con otra variante principal de esta invención, los compuestos de fórmula I como se definen en una de las realizaciones i) a viii) anteriores serán de tal forma que R1 representa H.
xi) De acuerdo con una variante principal adicional de esta invención, los compuestos de fórmula I como se definen en la realización i), ii), v) o vi) anterior serán de tal forma que R1 representa alquilo (C1-C3) (especialmente metilo).
xii) Aún de acuerdo con una variante principal adicional de esta invención, los compuestos de fórmula I como se definen en la realización i) o v) anterior serán de tal forma que R1 representa etinilo.
xiii) Una realización principal de esta invención se refiere a los compuestos de fórmula I como se definen en una de las realizaciones i) a xii) anteriores en las que V representa CH (y especialmente a los compuestos de fórmula I como se definen en la realización iv) o viii) en las que V representa CH y R1 representa flúor).
xiv) Otra realización principal de esta invención se refiere a los compuestos de fórmula I como se definen en una de las realizaciones i) a xii) anteriores en las que V representa N (y especialmente a los compuestos de fórmula I como se definen en la realización iv) o viii) en la que V representa N y R1 representa flúor).
xv) Una realización principal adicional de esta invención se refiere a los compuestos de fórmula I como se definen en la realización i), ii), v) o vi) anterior en la que V representa CR6,
xvi) De acuerdo con una sub-realización de la realización xv) anterior, R6 representará hidroxialquilo (C1-C3) (especialmente hidroximetilo).
xvii) De acuerdo con otra sub-realización de la realización xv) anterior, R6 representará carboxi.
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xviii) De acuerdo con otra sub-realización más de la realización xv) anterior, R6 representará alcoxicarbonilo (C1-C3) (especialmente etoxicarbonilo).
xix) De acuerdo con una sub-realización adicional de la realización xv) anterior, R6 representará un grupo (CH2)q-NR7R8 en el que q es 1, 2 o 3 (en particular 1) y cada uno de R7 y R8 representa independientemente H o alquilo (C1-C3) o R7 y R8 forman junto con el átomo de nitrógeno que los lleva un anillo pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo o tiomorfolinilo, y en particular un anillo pirrolidinilo o piperidinilo (siendo tal grupo -(CH2)q-NR7R8 especialmente dimetilaminometilo o pirrolidin-1-ilmetilo).
xx) Una realización adicional de esta invención se refiere a los compuestos de fórmula I como se definen en una de las realizaciones i) a xix) anteriores en las que "-----" es un enlace; por lo tanto, dicha realización se refiere especialmente a compuestos de fórmula I como se definen en la realización iv) o viii) en las que "-----" es un enlace y:
-R1 representa flúor, o -R1 representa flúor y V representa CH, o -R1 representa flúor y V representa N.
xxi) Una sub-realización de la realización xx) anterior se refiere a los compuestos de fórmula I como se definen en la realización xx) anterior en la que U representa CH (y especialmente a los compuestos de fórmula I como se definen en la realización xiv) anterior en la que U representa CH y R0 representa H).
xxii) Otra sub-realización de la realización xx) anterior se refiere a los compuestos de fórmula I como se definen en la realización xx) anterior en la que U representa N.
xxiii) De acuerdo con una variante de la sub-realización xxii), los compuestos de fórmula I como se definen en la realización xxii) anterior serán de tal forma que R0 representa H (y especialmente de tal forma que R0 representa H y V representa CH).
xxiv) De acuerdo con la otra variante de la sub-realización xxii), los compuestos de fórmula I como se definen en la realización xxii) anterior serán de tal forma que R0 representa alcoxi (C1-C3) (y en particular metoxi); esta variante particular se refiere especialmente a los compuestos de fórmula I como se definen en una de las realizaciones i) a iii) o v) a vii) en las que R0 representa alcoxi (C1-C3) (y en particular metoxi) y:
-R1 representa halógeno (y preferentemente F), o -R1 representa H, o -R1 representa halógeno (y preferentemente F) y V representa CH, o -R1 representa halógeno (y preferentemente F) y V representa N, o -R1 representa H y V representa CH, o -R1 representa H y V representa N, o -V representa CH, o -V representa N.
xxv) Aún una realización adicional de esta invención se refiere a los compuestos de fórmula I como se definen en una de las realizaciones i) a xix) anteriores en las que "-----" está ausente y U representa CH2 o NH (especialmente CH2); por lo tanto, dicha realización especialmente a los compuestos de fórmula I como se definen en la realización iv) o viii) en las que "-----" está ausente, U representa CH2 y:
-R1 representa flúor, o -R1 representa flúor y V representa CH, o -R1 representa flúor y V representa N, o -V representa CH, o -V representa N.
xxvi) Una realización particular de esta invención se refiere a los compuestos de fórmula I como se definen en la realización i), ii), v) o vi), o como se define en la realización i), ii), v) o vi) tomados junto con cualquiera de las realizaciones ix) a xxv), en las que R4 representa H.
xxvii) Una sub-realización de la realización xxvi) se refiere a compuestos de fórmula I como se definen en la realización xxvi) en la que cada uno de R4 y R5 representa H.
xxviii) Otra realización particular de esta invención se refiere a los compuestos de fórmula I como se definen en la realización i), ii), v) o vi), o como se define en la realización i), ii), v) o vi) tomados junto con cualquiera de las realizaciones ix) a xxv), en las que n es 1 o 2, R4 representa OH y R5 representa H.
xxix) Aún otra realización particular de esta invención se refiere a los compuestos de fórmula I como se definen en la realización i) o v), o como se define en la realización i) o v) tomados junto con cualquiera de las realizaciones ix) a xxv), en las que R5 representa alquilo (C1-C3) (especialmente metilo), hidroxialquilo (C1-C3)
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(especialmente hidroximetilo), aminoalquilo (C1-C3) (especialmente aminometilo), alcoxi (C1-C3)-alquilo (C1-C3) (especialmente metoximetilo), carboxi o alcoxicarbonilo (C1-C3) (especialmente metoxicarbonilo).
xxxx) En particular, los compuestos de fórmula I como se definen en la realización xxix) serán compuestos de fórmula I como se definen en la realización ii) o vi), o como se define en la realización ii) o vi) tomados junto con cualquiera de las realizaciones ix) a xxv), en las que R5 representa alquilo (C1-C3) (especialmente metilo), hidroxialquilo (C1-C3) (especialmente hidroximetilo), alcoxi (C1-C3)-alquilo (C1-C3) (especialmente metoximetilo) o alcoxicarbonilo (C1-C3) (especialmente metoxicarbonilo).
xxxi) De acuerdo con una variante de la realización xxix) o xxx), R5 representará alquilo (C1-C3) (especialmente metilo).
xxxii) De acuerdo con otra variante de la realización xxix) o xxx), R5 representará hidroxialquilo (C1-C3) (especialmente hidroximetilo o 1-hidroxi-1-metil-etilo y en particular hidroximetilo).
xxxiii) De acuerdo con aún otra variante de la realización xxix) o xxx), R5 representará alcoxi (C1-C3)-alquilo (C1-C3) (especialmente metoximetilo).
xxxiv) De acuerdo con una variante adicional de la realización xxix), R5 representará alcoxicarbonilo (C1-C3) (especialmente metoxicarbonilo).
xxxv) De acuerdo con aún una variante adicional de la realización xxix), R5 representará aminoalquilo (C1-C3) (especialmente aminometilo).
xxxvi) De acuerdo con aún una variante adicional de la realización xxix), R5 representará carboxi.
xxxvii) De acuerdo con una variante principal de esta invención, los compuestos de fórmula I como se definen en una de las realizaciones i) a xxxvi) serán de tal forma que A representa -(CH2)p-(por lo que en tal caso se preferirán de manera preferida los compuestos de fórmula I en la que n es 0 y p es 2 o 3, o n es 1 y p es 1, 2 o 3,
o n es 2 y p es 1).
xxxviii) De acuerdo con una sub-realización de la realización xxxvii), los compuestos de fórmula I como se definen en la realización xxxvii) serán de tal forma que la suma de n y p es 2.
xxxix) De acuerdo con una variante de la realización xxxviii), los compuestos de fórmula I serán de tal forma que n es 0 y p es 2.
xl) De acuerdo con otra variante de la realización xxxviii), los compuestos de fórmula I serán de tal forma que n es 1 y p es 1.
xli) De acuerdo con otra sub-realización de la realización xxxvii), los compuestos de fórmula I como se definen en la realización xxxvii) serán de tal forma que la suma de n y p es 3 (y especialmente de tal forma que la suma de n y p es 3, cada uno de R0, R4 y R5 representa H y G es un grupo de la fórmula G1 o G2 como se define en la realización i), ii) o iii)).
xlii) De acuerdo con una variante de la realización xli), los compuestos de fórmula I serán de tal forma que n es 0 y p es 3.
xliii) Los compuestos de fórmula I como se definen en la realización xlii) serán especialmente de tal forma que "----" es un enlace, cada uno de R0, R4 y R5 representa H, R1 representa H o F (en particular F), V representa CH, U representa CH o N y G es un grupo de la fórmula G1 o G2 como se define en la realización i), ii) o iii) (y en particular un grupo de la fórmula G1 como se define en la realización i), ii) o iii), especialmente tal grupo de la fórmula G1en la que X es CH y Q es S).
xliv) De acuerdo con otra variante de la realización xli), los compuestos de fórmula I serán de tal forma que n es 1 y p es 2.
xlv) Los compuestos de fórmula I como se definen en la realización xliv) serán especialmente de tal forma que "----" es un enlace, cada uno de R0, R4 y R5 representa H, R1 representa H o F (en particular F), V representa CH, U representa CH o N y G es un grupo de la fórmula G1 o G2 como se define en la realización i), ii) o iii) (y en particular un grupo de la fórmula G1 como se define en la realización i), ii) o iii), especialmente tal grupo de la fórmula G1en la que X es CH y Q es S).
xlvi) De acuerdo con aún otra variante de la realización xli), los compuestos de fórmula I serán de tal forma que n es 2 y p es 1.
xlvii) Los compuestos de fórmula I como se definen en la realización xlvi) serán especialmente de tal forma que "----" es un enlace, cada uno de R0, R4 y R5 representa H, R1 representa H o F (en particular F), V representa CH, U representa CH o N y G es un grupo de la fórmula G1 o G2 como se define en la realización i), ii) o iii) (y en
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particular un grupo de la fórmula G1 como se define en la realización i), ii) o iii), especialmente tal grupo de la fórmula G1en la que X es CH y Q es S).
xlviii) De acuerdo con otra sub-realización de la realización xxxvii), los compuestos de fórmula I como se definen en la realización xxxvii) serán de tal forma que la suma de n y p es 4.
il) De acuerdo con una variante de la realización xlviii), los compuestos de fórmula I serán de tal forma que n es 0 y p es 4.
l) De acuerdo con otra variante de la realización xlviii), los compuestos de fórmula I serán de tal forma que n es 1 y p es 3.
li) De acuerdo con aún otra variante de la realización xlviii), los compuestos de fórmula I serán de tal forma que n es 2 y p es 2.
lii) Otra variante principal de esta invención se refiere a los compuestos de fórmula I como se definen en la realización i), ii), iii), v), vi) o vii) en las que A representa -CH2CH2CH(OH)-, o a los compuestos de fórmula I como se definen en la realización i), ii), iii), v), vi) o vii) tomados junto con cualquiera de las realizaciones ix) a xxxvi) en las que A representa -CH2CH2CH(OH)-.
liii) Aún otra variante principal de esta invención se refiere a los compuestos de fórmula I como se definen en la realización i), ii), iii), v), vi) o vii) en las que A representa -COCH2CH(OH)-, o a los compuestos de fórmula I como se definen en la realización i), ii), iii), v), vi) o vii) tomados junto con cualquiera de las realizaciones vii) a xxxvi) en las que A representa -COCH2CH(OH)-.
liv) Una realización adicional de esta invención se refiere a los compuestos de fórmula I como se definen en la realización i), ii), iii), v), vi) o vii) en las que R2 representa H, o a los compuestos de fórmula I como se definen en la realización i), ii), iii), v), vi) o vii) tomados junto con cualquiera de las realizaciones ix) a liii) en las que R2 representa H.
lv) Aún una realización adicional de esta invención se refiere a los compuestos de fórmula I como se definen en la realización i), ii), iii), v), vi) o vii) en las que R2 representa un grupo de la fórmula -CH2-R3, siendo R3 hidrógeno, alquilo (C1-C3) o hidroxialquilo (C1-C3), o a los compuestos de fórmula I como se definen en la realización i), ii), iii), v), vi) o vii) tomados junto con cualquiera de las realizaciones ix) a liii) en las que R2 representa un grupo de la fórmula -CH2-R3, siendo R3 hidrógeno, alquilo (C1-C3) o hidroxialquilo (C1-C3) (y en particular a los compuestos de fórmula I como se definen en la realización iii) o vii) en las que R2 representa un grupo de la fórmula -CH2-R3, siendo R3 alquilo (C1-C3) o hidroxialquilo (C1-C3), o a los compuestos de fórmula I como se definen en la realización iii) o vii) tomados junto con cualquiera de las realizaciones ix), x), xiii), xiv), xx) a xxv) y xxxvii) a liii) en las que R2 representa un grupo de la fórmula -CH2-R3, siendo R3 alquilo (C1-C3) o hidroxialquilo (C1-C3)).
lvi) De acuerdo con una variante de la realización lv), los compuestos de fórmula I como se definen en la realización lv) serán de tal forma que R2 representa un grupo de la fórmula -CH2-R3 en la que R3 es hidrógeno o alquilo (C1-C3).
lvii) De acuerdo con otra variante de la realización lv), los compuestos de fórmula I como se definen en la realización lv) serán de tal forma que R2 representa un grupo de la fórmula -CH2-R3 en la que R3 es hidroxialquilo (C1-C3) (en particular de tal forma que R2 representa un grupo 2-hidroxi-etilo o 3-hidroxi-propilo).
lviii) Aún una realización adicional de esta invención se refiere a los compuestos de fórmula I como se definen en la realización i), ii), v) o vi) en las que R2 representa alquilcarbonilo (C1-C3) (especialmente acetilo), o a los compuestos de fórmula I como se definen en la realización i), ii), v) o vi) tomados junto con cualquiera de las realizaciones ix) a liii) en las que R2 representa alquilcarbonilo (C1-C3) (especialmente acetilo).
lix) De acuerdo con una realización particular de esta invención, los compuestos de fórmula I como se definen en las realizaciones i) a lviii) anteriores serán de tal forma que G representa un grupo de la fórmula G1, o, en las realizaciones que se refieren a la realización viii), el grupo G1'.
lx) Preferiblemente, los compuestos de fórmula I como se definen en la realización lix) anterior serán de tal forma que X, si está presente, representa CH (es decir, G representa 3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-ilo o 3oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilo); una sub-realización particular de esta realización se referirá a los compuestos de fórmula I como se definen en la realización iv) o viii) en las que G representa 3-oxo-3,4-dihidro2H-benzo[1,4]tiazin-6-ilo o 3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilo y:
-R1 representa flúor, o -V representa CH, o -V representa N, o -R1 representa flúor y V representa CH, o -R1 representa flúor y V representa N, o
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-R1 representa flúor y "-----" es un enlace, o -R1 representa flúor, "-----" es un enlace y V representa CH, -R1 representa flúor, "-----" es un enlace y V representa N, -"-----" está ausente y U representa CH2, o -R1 representa flúor, "-----" está ausente y U representa CH2, o -R1 representa flúor, V representa CH, "-----" está ausente y U representa CH2, o -R1 representa flúor, V representa N, "-----" está ausente y U representa CH2,
lxi) De acuerdo con otra realización particular de esta invención, los compuestos de fórmula I como se definen en las realizaciones i) a Iviii) anteriores serán de tal forma que G representa un grupo de la fórmula G2, o, en las realizaciones que se refieren a la realización v), vi), vii) o viii), el grupo G2'.
lxii) De acuerdo con una variante de la realización lxi), los compuestos de fórmula I como se definen en la realización lxi) anterior serán de tal forma que cada uno de Y1, Y2 e Y3, si están presentes, representa CH, o uno de Y1 e Y3, si está presente, representa N e Y2 y el otro de Y1 e Y3, si está presente, representa cada uno CH (es decir, G representa 2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilo, 2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-6-ilo o 2,3dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilo).
lxiii) Preferiblemente, los compuestos de fórmula I como se definen en la realización lxii) anterior serán de tal forma que cada uno de Y1, Y2 e Y3, si están presentes, representa CH (es decir, G representa 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-ilo).
lxiv) De acuerdo con aún otra realización particular de esta invención, los compuestos de fórmula I como se definen en las realizaciones i) a lviii) anteriores serán de tal forma que G representa un grupo fenilo que está sustituido una o dos veces en la posición o posiciones meta y/o para por sustituyentes independientemente seleccionados entre alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C3) y un halógeno (especialmente F), por lo que un sustituyente alcoxi (C1-C3), si está presente, es preferentemente un alcoxi (C1-C3) de cadena lineal y en la posición para, o, en las realizaciones que se refieren a la realización vii) o viii), de tal forma que G representa un grupo fenilo que está sustituido una vez en una posición meta y una vez en la posición para por sustituyentes independientemente seleccionados entre alquilo (C1-C4) y un halógeno (especialmente F).
lxv) Preferiblemente, los compuestos de fórmula I como se definen en la realización lxiv) anterior serán de tal forma que G representa un grupo fenilo que está sustituido una o dos veces en la posición o posiciones meta y/o para por sustituyentes independientemente seleccionados entre metilo, etilo, metoxi, etoxi y halógeno (especialmente F), por lo que un sustituyente metoxi o etoxi, si está presente, está en la posición para, o, en las realizaciones que se refieren a la realización vii) o viii), de tal forma que G representa un grupo fenilo que está sustituido una vez en una posición meta y una vez en la posición para por sustituyentes independientemente seleccionados entre metilo y flúor.
lxvi) En particular, los compuestos de fórmula I como se definen en la realización lxiv) o lxv) anteriores serán de tal forma que G representa 3-fluoro-4-metil-fenilo.
lxvii) Aún una realización adicional de esta invención se refiere a compuestos de fórmula I como se definen en la realización i), ii), v) o vi) en las que:
-"-----" es un enlace, V representa CH y U representa CH o N, o "-----" está ausente y U representa NH; -R0 representa H o, en caso de que "-----" sea un enlace, también puede representar alcoxi (C1-C3) (en
particular metoxi); -R1 representa H o halógeno (especialmente H, F o Br, y en particular H o F); -R2 representa H; -cada uno de R4 y R5 representa H; -n es 0; -A representa -(CH2)p-, siendo p 3; -G es un grupo que tiene la fórmula G1 que se indica a continuación
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en la que X es CH o N y Q es O o S; y a sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos.
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lxviii) De acuerdo con una sub-realización de la realización lxvii), los compuestos de fórmula I como se definen en la realización lxiv) serán de tal forma que "----" es un enlace, V representa CH y U representa CH o N.
lxix) De acuerdo con otra sub-realización de la realización lxvii), los compuestos de fórmula I como se definen en la realización lxiv) serán de tal forma que "-----" está ausente y U representa NH.
lxx) Aún una realización adicional de esta invención se refiere a compuestos de fórmula I como se definen en la realización i), ii), v) o vi) en las que:
-"-----" es un enlace, V representa CH y U representa CH o N, o "-----" está ausente y U representa NH; -R0 representa H o, en caso de que "-----" sea un enlace, también puede representar alcoxi (C1-C3) (en
particular metoxi); -R1 representa H o halógeno (particularmente F o Br, en particular F); -R2 representa H; -R4 representa H; -R5 representa H, alquilo (C1-C3) (especialmente metilo), hidroxialquilo (C1-C3) (especialmente hidroximetilo),
alcoxi (C1-C3)-alquilo (C1-C3) (especialmente metoximetilo) o alcoxicarbonilo (C1-C3) (especialmente acetilo); -n es 0; -A representa -(CH2)p-, siendo p 3; y -G es un grupo que tiene la fórmula G2' que se indica a continuación
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en la que cada uno de Y1 e Y3 representa CH, o uno de Y1 e Y3 representa N y el otro representa CH (y en particular en la que cada uno de Y1 e Y3 representa CH);
y a sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos.
lxxi) De acuerdo con una sub-realización de la realización lxx), los compuestos de fórmula I como se definen en la realización lxx) serán de tal forma que "-----" es un enlace, V representa CH y U representa CH o N.
lxxii) De acuerdo con otra sub-realización de la realización lxx), los compuestos de fórmula I como se definen en la realización lxx) serán de tal forma que "----" está ausente y U representa NH.
lxxiii) Una realización principal de esta invención se refiere a los compuestos de fórmula I como se definen en una de las realizaciones i) a xxvii) o xxix) a xxxvii), y en particular de acuerdo con la realización i) o v)), en las que n es 0 (y especialmente en las que n es 0, A representa (CH2)p y p es 2 o 3).
lxxiv) Otra realización principal de esta invención se refiere a los compuestos de fórmula I como se definen en una de las realizaciones i) a xxvii) o xxix) a xxxvii), y en particular de acuerdo con la realización i) o v)), en las que n es 1 (y especialmente en las que n es 1, A representa (CH2)p y p es 1 o 2).
lxxv) Aún otra realización principal de esta invención se refiere a los compuestos de fórmula I como se definen en una de las realizaciones i) a xxvii) o xxix) a xxxvii), y en particular de acuerdo con la realización i) o v)), en las que n es 2 (y especialmente en las que n es 2, A representa (CH2)p y p es 1 o 2).
lxxvi) Aún una realización adicional de esta invención se refiere a los compuestos de fórmula I como se definen en la realización i) o v) en las que:
-"-----" es un enlace y V representa CH y U representa CH o N o V representa N y U representa CH; -R0 representa H; -R1 representa H o flúor (en particular flúor); -R2 representa H; -R4 representa H; -R5 representa H, metilo, hidroximetilo o aminometilo (y en particular H); -n es 0 y A representa -(CH2)p-en la que p es 2, 3 o 4, o n es 1 y A representa -(CH2)p-en la que p es 1, 2 o 3;
-yG es un grupo que tiene la fórmula G1 que se indica a continuación
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en la que X es CH o N y Q es O o S;
y a sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos.
lxxvii) Otra realización más de esta invención se refiere a compuestos de fórmula I como se definen en la 5 realización i) o v) en las que:
-"-----" está ausente y U representa NH o NR9 en la que R9 es metilo (y en particular NH); -R0 representa H; -R1 representa H o flúor (en particular flúor); -R2 representa H;
10 -cada uno de R4 y R5 representa H; -n es 0 y A representa -(CH2)p-en la que p es 2, 3 o 4, o n es 1 y A representa -(CH2)p-en la que p es 1, 2 o 3;
-yG es un grupo que tiene la fórmula G1 que se indica a continuación
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en la que X es CH o Ny Q es O o S; y a sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos. lxxviii) De acuerdo con una variante particular de esta invención, los compuestos de fórmula I como se definen en las realizaciones i) a lxxvii) anteriores serán de tal forma que su estereoquímica es como se representa a continuación
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o, en el caso particular de los compuestos de fórmula IP2, de tal forma que su estereoquímica es como se representa a continuación
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o también, en el caso particular de los compuestos de fórmula IP1, de tal forma que su estereoquímica es como se representa a continuación
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lxxix) De acuerdo con una sub-variante de la realización lxxviii), los compuestos de fórmula I como se definen en la realización lxxviii) serán de tal forma que su estereoquímica es como se representa a continuación
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o, en el caso particular de los compuestos de fórmula IP2, de tal forma que su estereoquímica es como se representa a continuación
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o también, en el caso particular de los compuestos de fórmula IP1, de tal forma que su estereoquímica es como se representa a continuación
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lxxx) De acuerdo con la otra sub-variante de la realización lxxviii), los compuestos de fórmula I como se definen en la realización lxxviii) serán de tal forma que su estereoquímica es como se representa a continuación
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o, en el caso particular de los compuestos de fórmula IP2, de tal forma que su estereoquímica es como se representa a continuación
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o también, en el caso particular de los compuestos de fórmula IP1, de tal forma que su estereoquímica es como se representa a continuación
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lxxxi) De acuerdo con otra variante particular de esta invención, los compuestos de fórmula I como se definen en las realizaciones i) a lxxvii) anteriores serán de tal forma que su estereoquímica es como se representa a continuación
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o, en el caso particular de los compuestos de fórmula IP2, de tal forma que su estereoquímica es como se representa a continuación
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o también, en el caso particular de los compuestos de fórmula IP1, de tal forma que su estereoquímica es como se representa a continuación
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lxxxii) De acuerdo con una sub-variante de la realización lxxxi), los compuestos de fórmula 1 como se define en la realización lxxxi) serán de tal forma que su estereoquímica es como se representa a continuación
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o, en el caso particular de los compuestos de fórmula IP2, de tal forma que su estereoquímica es como se representa a continuación
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o también, en el caso particular de los compuestos de fórmula IP1, de tal forma que su estereoquímica es como se representa a continuación
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lxxxiii) De acuerdo con la otra sub-variante de la realización lxxxi), los compuestos de fórmula I como se definen en la realización lxxxi) serán de tal forma que su estereoquímica es como se representa a continuación
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o, en el caso particular de los compuestos de fórmula IP2, de tal forma que su estereoquímica es como se representa a continuación
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o también, en el caso particular de los compuestos de fórmula IP1, de tal forma que su estereoquímica es como se representa a continuación
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lxxxiv) De acuerdo con otra variante particular más de esta invención, los compuestos de fórmula I como se definen en las realizaciones i) a lxxvii) anteriores serán de tal forma que su estereoquímica es como se representa a continuación
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o, en el caso particular de los compuestos de fórmula IP2, de tal forma que su estereoquímica es como se representa a continuación
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o también, en el caso particular de los compuestos de fórmula IP1, de tal forma que su estereoquímica es como se representa a continuación
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lxxxv) De acuerdo con otra variante particular más de esta invención, los compuestos de fórmula I como se definen en las realizaciones i) a lxxvii) anteriores serán de tal forma que su estereoquímica es como se representa a continuación
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o, en el caso particular de los compuestos de fórmula IP2, de tal forma que su estereoquímica es como se representa a continuación
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o también, en el caso particular de los compuestos de fórmula IP1, de tal forma que su estereoquímica es como se representa a continuación
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5 lxxxvi) Se prefieren particularmente los siguientes compuestos de fórmula I como se definen en una de las realizaciones i) a viii):
-9-fluoro-1-({2-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-etilamino}-metil)-1,2dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -9-fluoro-1-({2-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-etilamino}-metil)-1,210 dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -9-fluoro-1-({2-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-etilamino}-metil)-1,2dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -9-fluoro-1-({2-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-etilamino}-metil)-1,2dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; 15 -9-fluoro-1-({[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-ilmetil]-amino}-metil)-1,2dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -9-fluoro-1-({2-[3-(3-fluoro-4-metil-fenil)-2-oxo-oxazolidin-5-il]-etilamino}-metil)-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1ij]quinolin-4-ona; -1-(2-{[(R)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil]-amino}-etil)-9-fluoro-1,2-dihidro20 pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -9-fluoro-1-(2-{[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-ilmetil]-amino}-etil)-1,2dihidro-pirrolo[3,2,-ij]quinolin-4-ona; -9-fluoro-1-(2-{[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-ilmetil]-amino}-etil)-1,2dihidro-pirrolo[3,2,ij]quinolin-4-ona; 25 -9-fluoro-1-(2-{[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-ilmetil]-amino}-etil)-1,2dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -9-fluoro-1-(2-{[(R)-3-(3-fluoro-4-metil-fenil)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil]-amino}-etil)-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1ij]quinolin-4-ona; -9-fluoro-1-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-1,230 dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -9-fluoro-1-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-1,2-dihidropirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -9-fluoro-1-2-[2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-etilamino}-1,2-dihidropirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; 35 -(4R)-4-({2-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-etilamino}-metil)-4,5dihidro-pirrolo[3,2,1-de][1,5]naftiridin-7-ona;
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-3-fluoro-4-(2-{[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-ilmetil]-amino}-etil)-4,5dihidro-pirrolo[3,2,1-de][1,5]naftiridin-7-ona; -3-fluoro-4-(2-{[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-ilmetil]-amino}-etil)-4,5dihidro-pirrolo[3,2,1-de][1,5]naftiridin-7-ona; -(4R)-4-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-4,5-dihidropirrolo[3,2,1-de][1,5]naftiridin-7-ona; -(4R)-4-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-4,5-dihidropirrolo[3,2,1-de][1,5]naftiridin-7-ona; -6-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-5,6-dihidropirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona; -6-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-5,6-dihidropirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona; -9-fluoro-1-(2-{[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-ilmetil]-amino}-etil)-1,2,5,6tetrahidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -9-fluoro-1-({2-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-etilamino}-metil)-1,2,5,6tetrahidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -9-fluoro-1-(2-{[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-ilmetil]-amino}-etil)-1,2,5,6tetrahidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -9-fluoro-1-(2-{[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-ilmetil]-amino}-etil)1,2,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -1-(2-{[(R)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil]-amino}-etil)-9-fluoro-1,2,5,6tetrahidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -9-fluoro-1-(2-{[(R)-3-(3-fluoro-4-metil-fenil)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil]-amino]-etil)-1,2,5,6-tetrahidropirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -3-fluoro-4-({2-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-etilamino}-metil)-4,5dihidro-pirrolo[3,2,1-de][1,5]naftiridin-7-ona; -9-fluoro-1-({2-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-etilamino}-metil)-1,2,5,6tetrahidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -9-fluoro-1-({[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-ilmetil]-amino}-metil)-1,2dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -1-({[(R)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil]-amino}-metil)-9-fluoro-1,2-dihidropirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -9-fluoro-1-({[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-ilmetil]-amino}-metil)-1,2dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -9-fluoro-1-({[(R)-3-(3-fluoro-4-metil-fenil)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil]-amino}-metil)-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1ij]quinolin-4-ona;
así como a las sales (en particular las sales farmacéuticamente aceptables) de los mismos.
lxxxvii) Por lo tanto, un objeto adicional de esta invención se refiere a los siguientes compuestos de fórmula I como se definen en una de las realizaciones i) a viii):
-(1R)-9-fluoro-1-({2-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-etilamino}-metil)1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -(1S)-9-fluoro-1-({2-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-etilamino}-metil)1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -(1R)-9-fluoro-1-({2-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-etilamino}-metil)1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -(1S)-9-fluoro-1-({2-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-etilamino}-metil)1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -(1R)-9-fluoro-1-({2-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-etilamino}-metil)1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -(1S)-9-fluoro-1-({2-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-etilamino}-metil)1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -(1R)-9-fluoro-1-({2-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-etilamino}-metil)1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -(1S)-9-fluoro-1-({2-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-etilamino}-metil)1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -(1R)-9-fluoro-1-({[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-ilmetil]-amino}-metil)1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -(1S)-9-fluoro-1-({[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-ilmetil]-amino}-metil)1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -(1R)-9-fluoro-1-({2-[(R)-3-(3-fluoro-4-metil-fenil)-2-oxo-oxazolidin-5-il]-etilamino}-metil)-1,2-dihidropirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -(1R)-9-fluoro-1-({2-[(S)-3-(3-fluoro-4-metil-fenil)-2-oxo-oxazolidin-5-il]-etilamino}-metil)-1,2-dihidropirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;
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-
(1S)-9-fluoro-1-({2-[(R)-3-(3-fluoro-4-metil-fenil)-2-oxo-oxazolidin-5-il]-etilamino}-metil)-1,2-dihidro
pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;
-
(1S)-9-fluoro-1-({2-[(S)-3-(3-fluoro-4-metil-fenil)-2-oxo-oxazolidin-5-il]-etilamino}-metil)-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1
ij]quinolin-4-ona;
5
- (1R)-1-(2-{[(R)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil]-amino}-etil)-9-fluoro-1,2-dihidro
pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;
-
(1S)-1-(2-{[(R)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil]-amino}-etil)-9-fluoro-1,2-dihidro
pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;
-
(1R)-9-fluoro-1-(2-{[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-ilmetil]-amino}-etil)
1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;
-
(1S)-9-fluoro-1-(2-{[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-ilmetil]-amino}-etil)
1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;
-
(1R)-9-fluoro-1-(2-{[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-ilmetil]-amino}-etil)
1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;
15
- (1S)-9-fluoro-1-(2-{[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-ilmetil]-amino}-etil)
1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;
-
(1R)-9-fluoro-1-(2-{[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-ilmetil]-amino}-etil)
1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;
-
(1S)-9-fluoro-1-(2-{[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-ilmetil]-amino}-etil)
1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;
-
(1R)-9-fluoro-1-(2-{[(R)-3-(3-fluoro-4-metil-fenil)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil]-amino}-etil)-1,2-dihidro
pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;
-
(1S)-9-fluoro-1-(2-{[(R)-3-(3-fluoro-4-metil-fenil)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil]-amino}-etil)-1,2-dihidro
pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;
25
- (1R)-9-fluoro-1-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-1,2
dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;
-
(1S)-9-fluoro-1-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-1,2
dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;
-
(1R)-9-fluoro-1-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-1,2
dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;
-
(1S)-9-fluoro-1-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-1,2
dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;
-
(1R)-9-fluoro-1-{2-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-etilamino}-1,2
dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;
35
- (1R)-9-fluoro-1-{2-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-etilamino}-1,2
dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;
-
(1S)-9-fluoro-1-{2-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-etilamino}-1,2
dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;
-
(1S)-9-fluoro-1-{2-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-etilamino}-1,2
dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;
-
(4R)-4-({2-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-etilamino}-metil)-4,5
dihidro-pirrolo[3,2,1-de][1,5]naftiridin-7-ona;
-
(4R)-3-fluoro-4-(2-{[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-ilmetil]-amino}-etil)
4,5-dihidro-pirrolo[3,2,1-de][1,5]naftiridin*-7-ona;
45
- (4S)-3-fluoro-4-(2-{[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-ilmetil]-amino}-etil)
4,5-dihidro-pirrolo[3,2,1-de][1,5]naftiridin-7-ona;
-
(4R)-3-fluoro-4-(2-{[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-ilmetil]-amino}-etil)
4,5-dihidro-pirrolo[3,2,1-de][1,5]naftiridin-7-ona;
-
(4S)-3-fluoro-4-(2-{[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-ilmetil]-amino}-etil)
4,5-dihidro-pirrolo[3,2,1-de][1,5]naftiridin-7-ona;
-
(4R)-4-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-4,5-dihidro
pirrolo[3,2,1-de][1,5]naftiridin-7-ona;
-
(4R)-4-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-4,5-dihidro
pirrolo[3,2,1-de][1,5]naftiridin-7-ona;
55
- (6R)-6-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-5,6-dihidro
pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona;
-
(6S)-6-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-5,6-dihidro
pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona;
-
(6R)-6-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-5,6-dihidro
pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona;
-
(6S)-6-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-5,6-dihidro
pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona;
-
(1R)-9-fluoro-1-(2-{[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-ilmetil]-amino}-etil)
1,2,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;
65
- (1S)-9-fluoro-1-(2-{[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-ilmetil]-amino}-etil)
1,2,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;
5
15
25
35
45
55
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-(1R)-9-fluoro-1-({2-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-etilamino}-metil)1,2,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -(1S)-9-fluoro-1-({2-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-etilamino}-metil)1,2,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -(1R)-9-fluoro-1-(2-{[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-ilmetil]-amino}-etil)1,2,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -(1S)-9-fluoro-1-(2-{[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-ilmetil]-amino}-etil)1,2,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -(1R)-9-fluoro-1-(2-{[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-ilmetil]-amino}-etil)1,2,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -(1S)-9-fluoro-1-(2-{[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-ilmetil]-amino}-etil)1,2,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -(1R)-1-(2-{[(R)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil]-amino}-etil)-9-fluoro-1,2,5,6tetrahidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -(1S)-1-(2-{[(R)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil]-amino}-etil)-9-fluoro-1,2,5,6tetrahidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -(1R)-9-fluoro-1-(2-{[(R)-3-(3-fluoro-4-metil-fenil)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil]-amino}-etil)-1,2,5,6-tetrahidropirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -(1S)-9-fluoro-1-(2-{[(R)-3-(3-fluoro-4-metil-fenil)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil]-amino}-etil)-1,2,5,6-tetrahidropirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -(4R)-3-fluoro-4-({2-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-etilamino}-metil)4,5-dihidro-pirrolo[3,2,1-de][1,5]naftiridin-7-ona; -(4S)-3-fluoro-4-({2-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-etilamino}-metil)4,5-dihidro-pirrolo[3,2,1-de][1,5]naftiridin-7-ona; -(1R)-9-fluoro-1-({2-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-etilamino}-metil)1,2,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -(1S)-9-fluoro-1-({2-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-etilamino}-metil)1,2,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -(1R)-9-fluoro-1-({[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-ilmetil]-amino}-metil)1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -(1S)-9-fluoro-1-({[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-ilmetil]-amino}-metil)1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -(1R)-1-({[(R)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil]-amino}-metil)-9-fluoro-1,2-dihidropirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -(1S)-1-({[(R)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil]-amino}-metil)-9-fluoro-1,2-dihidropirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -(1R)-9-fluoro-1-({[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-ilmetil]-amino}-metil)1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -(1S)-9-fluoro-1-({[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-ilmetil]-amino}-metil)1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -(1R)-9-fluoro-1-({[(R)-3-(3-fluoro-4-metil-fenil)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil]-amino}-metil)-1,2-dihidropirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -(1S)-9-fluoro-1-({[(R)-3-(3-fluoro-4-metil-fenil)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil]-amino}-metil)-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1ij]quinolin-4-ona;
así como a las sales (en particular las sales farmacéuticamente aceptables) de los mismos.
lxxxviii) Además, los compuestos particularmente preferidos de fórmula I como se definen en la realización i), ii), iii), v), vi) o vii) son los siguientes compuestos:
-4-({2-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-etilamino}-metil)-4,5-dihidropirrolo[3,2,1-de][1,5]naftiridin-7-ona; -1-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-1,2-dihidropirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -1-({[(R)-3-(4-etoxi-fenil)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil]-amino}-metil)-9-fluoro-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4ona; -9-fluoro-1-({[(R)-2-oxo-3-(4-propil-fenil)-oxazolidin-5-ilmetil]-amino}-metil)-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4ona; -1-({[(R)-3-(4-butil-fenil)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil]-amino}-metil)-9-fluoro-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4ona; -(S)-4-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-4,5-dihidropirrolo[3,2,1-de][1,5]naftiridin-7-ona; -(S)-4-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-4,5-dihidropirrolo[3,2,1-de][1,5]naftiridin-7-ona; -(S)-4-{2-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-etilamino}-4,5-dihidropirrolo[3,2,1-de][1,5]naftiridin-7-ona;
E05804734
18-03-2015 E05804734
-
1-({2-[3-(2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-il)-2-oxo-oxazolidin-5-il]-etilamino}-metil)-9-fluoro-1,2-dihidro
pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;
-
1-({2-[3-(2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-6-il)-2-oxo-oxazolidin-5-il]-etilamino}-metil)-9-fluoro-1,2-dihidro
pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;
5
- 1-({2-[(R)-3-(4-etoxi-fenil)-2-oxo-oxazolidin-5-il]-etilamino}-metil)-9-fluoro-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4
ona;
-
9-fluoro-1-({2-[(R)-2-oxo-3-(4-propil-fenil)-oxazolidin-5-il]-etilamino}-metil)-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4
ona;
-
1-({2-[(R)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2-oxo-oxazolidin-5-il]-etilamino}-metil)-9-fluoro-1,2-dihidro
pirrolo[3,2,-ij]quinolin-4-ona;
-
9-fluoro-1-({2-[2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-etilamino}-metil)-1,2
dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;
-
(S)-6-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-5,6-dihidro
pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona;
15
- (S)-9-fluoro-1-({2-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-etilamino}-metil)-1,2
dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;
-
(R)-9-fluoro-1-({2-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-etilamino}-metil)-1,2
dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;
-
9-fluoro-1-({3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-metil)-1,2
dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;
-
9-fluoro-1-({3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-metil)-1,2
dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;
-
1-({2-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-etilamino}-metil)-1,2-dihidro
pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;
25
- (S)-6-{2-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-etilamino}-5,6-dihidro
pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona;
-
(S)-6-{2-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-etilamino}-5,6-dihidro
pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona;
-
6-({2-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-etilamino}-metil)-5,6-dihidro
pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona;
-
(S)-7-fluoro-6-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-5,6
dihidro-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona;
-
(S)-7-fluoro-6-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-5,6
dihidro-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona;
35
- 9-fluoro-1-{2-[(R)-2-oxo-3-(4-propil-fenil)-oxazolidin-5-il]-etilamino}-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;
-
1-({2-[(S)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2-oxo-oxazolidin-5-il]-etilamino}-metil)-9-fluoro-1,2-dihidro
pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;
-
1-({2-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-etilamino}-metil)-1,2-dihidro
pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;
-
1-({2-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-etilamino}-metil)-1,2-dihidro
pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;
-
1-({[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-ilmetil]-amino}-metil)-1,2-dihidro
pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;
-
(R)-6-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-5,6-dihidro
45
pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona;
-
(R)-6-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-5,6-dihidro
pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona;
-
(S)-7-fluoro-6-((2-hidroxi-etil)-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]
propil}-amino)-5,6-dihidro-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona;
-
(S)-7-fluoro-6-((2-hidroxi-etil)-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-il]
propil}-amino)-5,6-dihidro-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona;
-
9-fluoro-1-(2-{(3-hidroxi-propil)-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-ilmetil]
amino}-etil)-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;
-
9-fluoro-1-(2-{(2-hidroxi-etil)-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-ilmetil]
55
amino}-etil)-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;
-
9-fluoro-1-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-1,2
dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;
-
(S)-7-fluoro-6-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}
5,6-dihidro-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona;
-
(S)-1-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-1,2-dihidro
pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;
-
(S)-1-}3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-1,2-dihidro
pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;
-
(S)-1-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-1,2
65
dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;
-
(R)-6-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-5,6
18-03-2015
dihidro-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona;
-
(S)-4-({2-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-etilamino}-metil)-4,5-dihidro
pirrolo[3,2,1-de][1,5]naftiridin-7-ona;
-
(S)-4-({2-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-etilamino}-metil)-4,5-dihidro
5
pirrolo[3,2,1-de][1,5]naftiridin-7-ona;
-
(R)-4-({2-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-etilamino}-metil)-4,5-dihidro
pirrolo[3,2,1-de][1,5]naftiridin-7-ona;
-
(S)-7-fluoro-6-{3-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-5,6
dihidro-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona;
-
(S)-7-fluoro-6-{3-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-5,6
dihidro-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona;
-
1-({[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-ilmetil]-amino}-metil)-1,2-dihidro
pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;
-
1-({[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-ilmetil]-amino}-metil)-1,2-dihidro
15
pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;
-
1-({3-[2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-metil)-1,2-dihidro
pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;
-
3-fluoro-4-{2-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-etilamino}-4,5-dihidro
pirrolo[3,2,1-de][1,5]naftiridin-7-ona;
-
(S)-1-{3-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-1,2-dihidro
pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;
-
(S)-1-{3-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-1,2-dihidro
pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;
-
(S)-1-{2-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-etilamino}-1,2-dihidro
25
pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;
-
(S)-1-{2-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-etilamino}-1,2-dihidro
pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;
-
(S)-1-{2-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-etilamino}-1,2-dihidro
pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;
-
9-fluoro-1-[((3-hidroxi-propil)-{2-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-etil}
amino)-metil]-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;
-
9-fluoro-1-[((2-hidroxi-etil)-{2-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-etil}
amino)-metil]-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;
-
9-fluoro-1-((3-hidroxi-propil)-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propil}
35
amino)-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;
-
9-fluoro-1-((2-hidroxi-etil)-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propil}
amino)-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;
-
3-fluoro-4-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-4,5-dihidro
pirrolo[3,2,1-de][1,5]naftiridin-7-ona;
-
3-fluoro-4-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-4,5
dihidro-pirrolo[3,2,1-de][1,5]naftiridin-7-ona;
-
3-fluoro-4-{3-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-4,5-dihidro
pirrolo[3,2,1-de][1,5]naftiridin-7-ona;
-
3-fluoro-4-{3-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-4,5
45
dihidro-pirrolo[3,2,1-de][1,5]naftiridin-7-ona;
-
3-fluoro-4-({[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-ilmetil]-amino}-metil)-4,5
dihidro-pirrolo[3,2,1-de][1,5]naftiridin-7-ona;
-
3-fluoro-4-({2-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-etilamino}-metil)-4,5
dihidro-pirrolo[3,2,1-de][1,5]naftiridin-7-ona;
-
3-fluoro-4-({[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-ilmetil]-amino}-metil)-4,5
dihidro-pirrolo[3,2,1-de][1,5]naftiridin-7-ona;
-
3-fluoro-4-({[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-ilmetil]-amino}-metil)-4,5
dihidro-pirrolo[3,2,1-de][1,5]naftiridin-7-ona;
-
3-fluoro-4-({2-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-etilamino}-metil)-4,5
55
dihidro-pirrolo[3,2,1-de][1,5]naftiridin-7-ona;
-
3-fluoro-4-({2-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-etilamino}-metil)-4,5
dihidro-pirrolo[3,2,1-de][1,5]naftiridin-7-ona;
-
(R)-7-fluoro-6-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-5,6
dihidro-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona;
-
(R)-7-fluoro-6-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-5,6
dihidro-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona;
-
6-({[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-ilmetil]-amino}-metil)-5,6-dihidro
pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona;
-
1-{2-[(S)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2-oxo-oxazolidin-5-il]-etilamino}-9-fluoro-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1
65
ij]quinolin-4-ona;
-
N-((S)-9-fluoro-4-oxo-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-3-hidroxi-3-[2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H
5
15
25
35
45
55
E05804734
18-03-2015
benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propionamida; -(R)-1-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]*-propilamino}-1,2-dihidropirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -6-({[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-ilmetil]-amino}-metil)-5,6-dihidropirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona; -(R)-7-fluoro-2-metoxi-6-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-il]propilamino}-5,6-dihidro-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona; -(R)-7-fluoro-2-metoxi-6-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]propilamino}-5,6-dihidro-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona; -9-fluoro-1-{3-hidroxi-3-[2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-1,2dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -(S)-6-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-1,2,5,6tetrahidro-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona;
así como a las sales (en particular las sales farmacéuticamente aceptables) de los mismos.
lxxxix) Por lo tanto, un objeto adicional de esta invención se refiere a los siguientes compuestos de fórmula I como se definen en la realización i), ii), iii), v), vi) o vii):
-(R)-4-({2-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-etilamino}-metil)-4,5-dihidropirrolo[3,2,1-de][1,5]naftiridin-7-ona; -(S)-4-({2-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-etilamino}-metil)-4,5-dihidropirrolo[3,2,1-de][1,5]naftiridin-7-ona; -(R)-1-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-1,2-dihidropirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -(S)-1-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-1,2-dihidropirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -(R)-1-({[(R)-3-(4-etoxi-fenil)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil]-amino}-metil)-9-fluoro-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1ij]quinolin-4-ona; -(S)-1-({[(R)-3-(4-etoxi-fenil)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil]-amino}-metil)-9-fluoro-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1ij]quinolin-4-ona; -(R)-9-fluoro-1-({[(R)-2-oxo-3-(4-propil-fenil)-oxazolidin-5-ilmetil]-amino}-metil)-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1ij]quinolin-4-ona; -(S)-9-fluoro-1-({[(R)-2-oxo-3-(4-propil-fenil)-oxazolidin-5-ilmetil]-amino}-metil)-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1ij]quinolin-4-ona; -(R)-1-({[(R)-3-(4-butil-fenil)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil]-amino}-metil)-9-fluoro-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin4-ona; -(S)-1-({[(R)-3-(4-butil-fenil)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil]-amino}-metil)-9-fluoro-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin4-ona; -(S)-4-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-4,5-dihidropirrolo[3,2,1-de][1,5]naftiridin-7-ona; -(S)-4-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-4,5-dihidropirrolo[3,2,1-de][1,5]naftiridin-7-ona; -(S)-4-{2-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-etilamino}-4,5-dihidropirrolo[3,2,1-de][1,5]naftiridin-7-ona; -(R)-1-({2-[(R)-3-(2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-il)-2-oxo-oxazolidin-5-il]-etilamino}-metil)-9-fluoro-1,2dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -(R)-1-({2-[(S)-3-(2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-il)-2-oxo-oxazolidin-5-il]-etilamino}-metil)-9-fluoro-1,2dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]-quinolin-4-ona; -(S)-1-({2-[(R)-3-(2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-il)-2-oxo-oxazolidin-5-il]-etilamino}-metil)-9-fluoro-1,2dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -(S)-1-({2-[(S)-3-(2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-il)-2-oxo-oxazolidin-5-il]-etilamino}-metil)-9-fluoro-1,2dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -(R)-1-({2-[(R)-3-(2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-6-il)-2-oxo-oxazolidin-5-il]-etilamino}-metil)-9-fluoro-1,2dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -(R)-1-({2-[(S)-3-(2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-6-il)-2-oxo-oxazolidin-5-il]-etilamino}-metil)-9-fluoro-1,2dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -(S)-1-({2-[(R)-3-(2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-6-il)-2-oxo-oxazolidin-5-il]-etilamino}-metil)-9-fluoro-1,2dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -(S)-1-({2-[(S)-3-(2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-6-il)-2-oxo-oxazolidin-5-il]-etilamino}-metil)-9-fluoro-1,2dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -(R)-1-({2-[(R)-3-(4-etoxi-fenil)-2-oxo-oxazolidin-5-il]-etilamino}-metil)-9-fluoro-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1ij]quinolin-4-ona; -(S)-1-({2-[(R)-3-(4-etoxi-fenil)-2-oxo-oxazolidin-5-il]-etilamino}-metil)-9-fluoro-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1ij]quinolin-4-ona; -(R)-9-fluoro-1-({2-[(R)-2-oxo-3-(4-propil-fenil)-oxazolidin-5-il]-etilamino}-metil)-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1
E05804734
18-03-2015 E05804734
ij]quinolin-4-ona;
-
(S)-9-fluoro-1-({2-[(R)-2-oxo-3-(4-propil-fenil)-oxazolidin-5-il]-etilamino}-metil)-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1
ij]quinolin-4-ona;
-
(R)-1-({2-[(R)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2-oxo-oxazolidin-5-il]-etilamino}-metil)-9-fluoro-1,2-dihidro
5
pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;
-
(S)-1-({2-[(R)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2-oxo-oxazolidin-5-il]-etilamino}-metil)-9-fluoro-1,2-dihidro
pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;
-
(R)-9-fluoro-1-({2-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-etilamino}
metil)-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;
-
(R)-9-fluoro-1-({2-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-etilamino}
metil)-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;
-
(S)-9-fluoro-1-({2-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-etilamino}
metil)-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;
-
(S)-9-fluoro-3-({2-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-etilamino}
15
metil)-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;
-
(S)-6-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-5,6-dihidro
pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona;
-
(S)-9-fluoro-1-({2-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-etilamino}-metil)-1,2
dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;
-
(R)-9-fluoro-1-({2-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-etilamino}-metil)-1,2
dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;
-
(R)-9-fluoro-1-({3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-metil)
1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;
-
(S)-9-fluoro-1-({3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-metil)
25
1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;
-
(R)-9-fluoro-1-({3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-metil)
1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;
-
(S)-9-fluoro-1-({3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-metil)
1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;
-
(R)-1-({2-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-etilamino}-metil)-1,2-dihidro
pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;
-
(S)-1-({2-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-etilamino}-metil)=1,2-dihidro
pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;
-
(S)-6-{2-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-etilamino}-5,6-dihidro
35
pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona;
-
(S)-6-{2-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-etilamino}-5,6-dihidro
pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona;
-
(R)-6-({2-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-etilamino}-metil)-5,6-dihidro
pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona;
-
(S)-6-({2-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-etilamino}-metil)-5,6-dihidro
pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona;
-
(S)-7-fluoro-6-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-5,6
dihidro-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona;
-
(S)-7-fluoro-6-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-5,6
45
dihidro-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona;
-
(R)-9-fluoro-1-{2-[(R)-2-oxo-3-(4-propil-fenil)-oxazolidin-5-il]-etilamino}-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,-ij]quinolin-4-ona;
-
(S)-9-fluoro-1-{2-[(R)-2-oxo-3-(4-propil-fenil)-oxazolidin-5-il]-etilamino}-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4
ona;
-
(R)-1-({2-[(S)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2-oxo-oxazolidin-5-il]-etilamino}-metil)-9-fluoro-1,2-dihidro
pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;
-
(S)-1-({2-[(S)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2-oxo-oxazolidin-5-il]-etilamino}-metil)-9-fluoro-1,2-dihidro
pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;
-
(R)-1-({2-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-etilamino}-metil)-1,2-dihidro
pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;
55
- (S)-1-({2-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-etilamino}-metil)-1,2-dihidro
pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;
-
(R)-1-({2-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-etilamino}-metil)-1,2-dihidro
pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;
-
(S)-1-({2-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-etilamino}-metil)-1,2-dihidro
pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;
-
(R)-1-({[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-ilmetil]-amino}-metil)-1,2-dihidro
pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;
-
(S)-1-({[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-ilmetil]-amino}-metil)-1,2-dihidro
pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;
65
- (R)-6-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-5,6-dihidro
pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona;
18-03-2015 E05804734
-
(R)-6-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-5,6-dihidro
pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona;
-
(S)-7-fluoro-6-((2-hidroxi-etil)-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]
propil}-amino)-5,6-dihidro-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona;
5
- (S)-7-fluoro-6-((2-hidroxi-etil)-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-il]
propil}-amino)-5,6-dihidro-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona;
-
(R)-9-fluoro-1-(2-{(3-hidroxi-propil)-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5
ilmetil]-amino}-etil)-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;
-
(S)-9-fluoro-1-(2-{(3-hidroxi-propil)-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5
ilmetil]-amino}-etil)-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;
-
(R)-9-fluoro-1-(2-{(2-hidroxi-etil)-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-ilmetil]
amino}-etil)-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;
-
(S)-9-fluoro-1-(2-{(2-hidroxi-etil)-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-ilmetil]
amino}-etil)-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;
15
- (R)-9-fluoro-1-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}
1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;
-
(S)-9-fluoro-1-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}
1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;
-
(S)-7-fluoro-6-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}
5,6-dihidro-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona;
-
(S)-1-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-1,2-dihidro
pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;
-
(S)-1-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-1,2-dihidro
pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;
25
- (S)-1-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-1,2
dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;
-
(R)-6-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-5,6
dihidro-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona;
-
(S)-4-({2-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-etilamino}-metil)-4,5-dihidro
pirrolo[3,2,1-de][1,5]naftiridin-7-ona;
-
(S)-4-({2-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-etilamino}-metil)-4,5-dihidro
pirrolo[3,2,1-de][1,5]naftiridin-7-ona;
-
(R)-4-({2-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-etilamino}-metil)-4,5-dihidro
pirrolo[3,2,1-de][1,5]naftiridin-7-ona;
35
- (S)-7-fluoro-6-{3-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-5,6
dihidro-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona;
-
(S)-7-fluoro-6-{3-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-5,6
dihidro-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona;
-
(R)-1-({[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-ilmetil]-amino}-metil)-1,2-dihidro
pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;
-
(S)-1-({[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-ilmetil]-amino}-metil)-1,2-dihidro
pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;
-
(R)-1-({[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-ilmetil]-amino}-metil)-1,2-dihidro
pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;
45
- (S)-1-({[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-ilmetil]-amino}-metil)-1,2-dihidro
pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;
-
(R)-1-({3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-metil)-1,2
dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;
-
(R)-1-({3-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-metil)-1,2
dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;
-
(S)-1-({3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-metil)-1,2
dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;
-
(S)-1-({3-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-metil)-1,2
dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;
55
- (R)-3-fluoro-4-{2-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-etilamino}-4,5
dihidro-pirrolo[3,2,1-de][1,5]naftiridin-7-ona;
-
(S)-3-fluoro-4-{2-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-etilamino}-4,5-dihidro
pirrolo[3,2,1-de][1,5]naftiridin-7-ona;
-
(S)-1-{3-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-1,2-dihidro
pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;
-
(S)-1-{3-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-1,2-dihidro
pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;
-
(S)-1-{2-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-etilamino}-1,2-dihidro
pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;
65
- (S)-1-{2-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-etilamino}-1,2-dihidro
pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;
18-03-2015
-
(S)-1-{2-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-etilamino}-1,2-dihidro
pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;
-
(R)-9-fluoro-1-[((3-hidroxi-propil)-{2-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]
etil}-amino)-metil]-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;
5
- (S)-9-fluoro-1-[((3-hidroxi-propil)-{2-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]
etil}-amino)-metil]-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;
-
(R)-9-fluoro-1-[((2-hidroxi-etil)-{2-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-etil}
amino)-metil]-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;
-
(S)-9-fluoro-1-[((2-hidroxi-etil)-{2-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-etil}
amino)-metil]-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;
-
(R)-9-fluoro-1-((3-hidroxi-propil)-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]
propil}-amino)-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;
-
(S)-9-fluoro-1-((3-hidroxi-propil)-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]
propil}-amino)-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;
15
- (R)-9-fluoro-1-((2-hidroxi-etil)-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]
propil}-amino)-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;
-
(S)-9-fluoro-1-((2-hidroxi-etil)-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]
propil}-amino)-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;
-
(R)-3-fluoro-4-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-4,5
dihidro-pirrolo[3,2,1-de][1,5]naftiridin-7-ona;
-
(S)-3-fluoro-4-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-4,5
dihidro-pirrolo [3,2,1-de][1,5]naftiridin-7-ona;
-
(R)-3-fluoro-4-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-4,5
dihidro-pirrolo[3,2,1-de][1,5]naftiridin-7-ona;
25
- (S)-3-fluoro-4-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-4,5
dihidro-pirrolo[3,2,1-de][1,5]naftiridin-7-ona;
-
(R)-3-fluoro-4-{3-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-4,5
dihidro-pirrolo[3,2,1-de][1,5]naftiridin-7-ona;
-
(S)-3-fluoro-4-{3-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-4,5
dihidro-pirrolo[3,2,1-de][1,5]naftiridin-7-ona;
-
(R)-3-fluoro-4-{3-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-4,5
dihidro-pirrolo[3,2,1-de][1,5]naftiridin-7-ona;
-
(S)-3-fluoro-4-{3-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-4,5
dihidro-pirrolo[3,2,1-de][1,5]naftiridin-7-ona;
35
- (R)-3-fluoro-4-({[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-ilmetil]-amino}-metil)
4,5-dihidro-pirrolo[3,2,1-de][1,5]naftiridin-7-ona;
-
(S)-3-fluoro-4-({[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-ilmetil]-amino}-metil)
4,5-dihidro-pirrolo[3,2,1-de][1,5]naftiridin-7-ona;
-
(R)-3-fluoro-4-({2-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-etilamino}-metil)-4,5
dihidro-pirrolo[3,2,1-de][1,5]naftiridin-7-ona;
-
(S)-3-fluoro-4-({2-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-etilamino}-metil)-4,5
dihidro-pirrolo[3,2,1-de][1,5]naftiridin-7-ona;
-
(R)-3-fluoro-4-({[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-ilmetil]-amino}-metil)-4,5
dihidro-pirrolo[3,2,1-de][1,5]naftiridin-7-ona;
45
- (S)-3-fluoro-4-({[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-ilmetil]-amino}-metil)-4,5
dihidro-pirrolo[3,2,1-de][1,5]naftiridin-7-ona;
-
(R)-3-fluoro-4-({[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-ilmetil]-amino}-metil)-4,5
dihidro-pirrolo[3,2,1-de][1,5]naftiridin-7-ona;
-
(S)-3-fluoro-4-({[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-ilmetil]-amino}-metil)-4,5
dihidro-pirrolo[3,2,1-de][1,5]naftiridin-7-ona;
-
(R)-3-fluoro-4-({2-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-etilamino}-metil)
4,5-dihidro-pirrolo[3,2,1-de][1,5]naftiridin-7-ona;
-
(S)-3-fluoro-4-({2-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-etilamino}-metil)
4,5-dihidro-pirrolo[3,2,1-de][1,5]naftiridin-7-ona;
55
- (R)-3-fluoro-4-({2-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-etilamino}-metil)
4,5-dihidro-pirrolo[3,2,1-de][1,5]naftiridin-7-ona;
-
(S)-3-fluoro-4-({2-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-etilamino}-metil)
4,5-dihidro-pirrolo[3,2,1-de][1,5]naftiridin-7-ona;
-
(R)-7-fluoro-6-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-5,6
dihidro-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona;
-
(R)-7-fluoro-6-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-5,6
dihidro-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona;
-
(R)-6-({[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-ilmetil]-amino}-metil)-5,6-dihidro
pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona:
65
- (S)-6-({[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-ilmetil]-amino}-metil)-5,6-dihidro
pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona;
5
15
25
35
45
55
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-(R)-1-{2-[(S)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2-oxo-oxazolidin-5-il]-etilamino}-9-fluoro-1,2-dihidropirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -(S)-1-{2-[(S)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2-oxo-oxazolidin-5-il]-etilamino}-9-fluoro-1,2-dihidropirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -(R)-N-((S)-9-fluoro-4-oxo-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-3-hidroxi-3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propionamida; -(R)-N-((S)-9-fluoro-4-oxo-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-3-hidroxi-3-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propionamida; -(S)-N-((S)-9-fluoro-4-oxo-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-3-hidroxi-3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propionamida; -(S)-N-((S)-9-fluoro-4-oxo-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-3-hidroxi-3-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propionamida; -(R)-1-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-1,2-dihidropirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -(R)-6-({[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-ilmetil]-amino}-metil)-5,6-dihidropirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona; -(S)-6-({[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-ilmetil]-amino}-metil)-5,6-dihidropirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona; -(R)-7-fluoro-2-metoxi-6-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-il]propilamino}-5,6-dihidro-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona; -(R)-7-fluoro-2-metoxi-6-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]propilamino}-5,6-dihidro-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona; -(1R)-9-fluoro-1-{(3R)-3-hidroxi-3-[(5R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]propilamino}-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -(1R)-9-fluoro-1-{(3R)-3-hidroxi-3-[(5S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]propilamino}-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -(1R)-9-fluoro-1-{(3S)-3-hidroxi-3-[(5R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]propilamino}-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -(1R)-9-fluoro-1-{(3S)-3-hidroxi-3-[(5S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]propilamino}-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -(1S)-9-fluoro-1-{(3R)-3-hidroxi-3-[(5R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]propilamino}-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -(1S)-9-fluoro-1-{(3R)-3-hidroxi-3-[(5S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]propilamino}-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -(1S)-9-fluoro-1-{(3S)-3-hidroxi-3-[(5R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]propilamino}-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -(1S)-9-fluoro-1-{(3S)-3-hidroxi-3-[(5S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]propilamino}-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -(S)-6-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-1,2,5,6tetrahidro-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona;
así como a las sales (en particular las sales farmacéuticamente aceptables) de los mismos.
xc) Los compuestos aún adicionalmente preferidos particularmente de fórmula I como se definen en la realización ii) o vi) son los siguientes compuestos:
-6-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-5,6-dihidropirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona; -9-bromo-1-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-1,2-dihidropirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -4-oxo-1-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-1,2-dihidro4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolina-9-carbonitrilo; -4-oxo-1-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-1,2dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolina-9-carbonitrilo; -éster etílico del ácido (R)-4-oxo-1-{3-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]propilamino}-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolina-7-carboxílico; -(R)-7-hidroximetil-1-{3-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -ácido (R)-4-oxo-1-{3-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-1,2dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolina-7-carboxílico; -(R)-7-dimetilaminometil-1-{3-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]propilamino}-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -(R)-1-{3-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-7-pirrolidin-1ilmetil-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -9-fluoro-1-{3-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-1,2dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;
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-
9-fluoro-1-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-1,2
dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;
-
9-fluoro-1-{3-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-1,2
dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;
5
- (R)-9-fluoro-1-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-1,2
dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;
-
(S)-9-fluoro-1-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-1,2
dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;
-
(R)-9-fluoro-1-{3-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-1,2
dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;
-
(S)-9-fluoro-1-{3-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-1,2
dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;
-
(R)-7-fluoro-6-{3-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}
5,6-dihidro-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona;
15
- (R)-7-fluoro-6-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}
5,6-dihidro-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona;
-
(R)-1-{3-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-1,2-dihidro
pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;
-
(R)-1-{3-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-1,2-dihidro
pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;
-
(R)-1-{3-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-1,2
dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;
-
(S)-1-{3-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-1,2-dihidro
pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;
25
- (S)-1-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-1,2
dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;
-
(R)-3-fluoro-4-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-4,5
dihidro-pirrolo[3,2,1-de][1,5]naftiridin-7-ona;
-
(R)-3-fluoro-4-{3-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-4,5
dihidro-pirrolo[3,2,1-de][1,5]naftiridin-7-ona;
-
(R)-3-fluoro-4-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-4,5
dihidro-pirrolo[3,2,1-de][1,5]naftiridin-7-ona;
-
(R)-3-fluoro-4-{3-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-4,5
dihidro-pirrolo[3,2,1-de][1,5]naftiridin-7-ona;
35
- (R)-3-fluoro-4-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}
4,5-dihidro-pirrolo[3,2,1-de][1,5]naftiridin-7-ona;
-
(R)-3-fluoro-4-{3-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}
4,5-dihidro-pirrolo[3,2,1-de][1,5]naftiridin-7-ona;
-
(R)-3-fluoro-4-{3-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}
4,5-dihidro-pirrolo[3,2,1-de][1,5]naftiridin-7-ona;
-
(S)-3-fluoro-4-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-4,5
dihidro-pirrolo[3,2,1-de][1,5]naftiridin-7-ona;
-
(S)-3-fluoro-4-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-4,5
dihidro-pirrolo[3,2,1-de][1,5]naftiridin-7-ona;
45
- (S)-3-fluoro-4-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}
4,5-dihidro-pirrolo[3,2,1-de][1,5]naftiridin-7-ona;
-
(S)-3-fluoro-4-{3-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-4,5
dihidro-pirrolo[3,2,1-de][1,5]naftiridin-7-ona;
-
(S)-3-fluoro-4-{3-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-4,5
dihidro-pirrolo[3,2,1-de][1,5]naftiridin-7-ona;
-
(S)-3-fluoro-4-{3-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}
4,5-dihidro-pirrolo[3,2,1-de][1,5]naftiridin-7-ona;
-
(S)-3-fluoro-4-{3-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}
4,5-dihidro-pirrolo[3,2,1-de][1,5]naftiridin-7-ona;
55
- 9-metil-1-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-1,2-dihidro
pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;
-
9-fluoro-1-(metil-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propil}-amino)-1,2
dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;
-
6-({2-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-etilamino}-metil)-5,6-dihidro
pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona;
-
(RS)-6-({2-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-etilamino}-metil)-5,6
dihidro-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona;
-
6-({2-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-etilamino}-metil)-5,6-dihidro
pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona;
65
- (R)-1-{2-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-etilamino}-1,2-dihidro
pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;
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18-03-2015
-(R)-1-{2-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-etilamino}-1,2-dihidropirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -9-fluoro-1-{4-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-butilamino}-1,2-dihidropirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -(S)-7-fluoro-6-{3-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-1,2,5,6tetrahidro-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona; -éster metílico del ácido (1R*,2R*)-4-oxo-1-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)oxazolidin-5-il]-propilamino}-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolina-2-carboxílico; -éster metílico del ácido (1R*,2R*)-4-oxo-1-{3-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)oxazolidin-5-il]-propilamino}-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolina-2-carboxílico; -(1R*,2R*)-2-hidroximetil-1-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]propilamino}-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -(1R*,2R*)-2-hidroximetil-1-{3-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]propilamino}-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -(1R*,2R*)-2-metoximetil-1-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]propilamino}-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -(1R*,2S*)-2-metil-1-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -(1R*,2S*)-2-metil-1-{3-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -(1R*,2S*)-2-metil-1-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]propilamino}-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -(1R*,2S*)-2-metil-1-{3-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]propilamino}-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -(1R*,2R*)-2-(1-hidroxi-1-metil-etil)-1-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5il]-propilamino}-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -(R)-7-fluoro-6-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}1,2,5,6-tetrahidro-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona; -N-(9-fluoro-4-oxo-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-N-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2Hbenzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propil}-acetamida; -(S)-4-hidroxi-4-({2-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-etilamino}-metil)4,5-dihidro-pirrolo[3,2,1-de][1,5]naftiridin-7-ona; -9-fluoro-1-hidroxi-1-({2-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-etilamino}metil)-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;
así como a las sales (en particular las sales farmacéuticamente aceptables) de los mismos.
xci) Aún un objeto adicional de esta invención se refiere por lo tanto a los siguientes compuestos de fórmula I como se definen en la realización ii) o vi):
-(R)-6-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-5,6dihidro-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona; -(S)-6-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-5,6dihidro-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona; -(R)-9-bromo-1-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-1,2dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -(S)-9-bromo-1-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-1,2dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -(R)-4-oxo-1-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-1,2dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolina-9-carbonitrilo; -(S)-4-oxo-1-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-1,2dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolina-9-carbonitrilo; -(R)-4-oxo-1-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-1,2dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolina-9-carbonitrilo; -(S)-4-oxo-1-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-1,2dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolina-9-carbonitrilo; -éster etílico del ácido (R)-4-oxo-1-{3-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]propilamino}-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolina-7-carboxílico; -(R)-7-hidroximetil-1-{3-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -ácido (R)-4-oxo-1-{3-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-1,2dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolina-7-carboxílico; -(R)-7-dimetilaminometil-1-{3-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]propilamino}-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -(R)-1-{3-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino]-7-pirrolidin-1ilmetil-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;
E05804734
18-03-2015 E05804734
-
(R)-9-fluoro-1-{3-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}
1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;
-
(S)-9-fluoro-1-{3-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}
1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;
5
- (R)-9-fluoro-1-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}
1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;
-
(S)-9-fluoro-1-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}
1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;
-
(R)-9-fluoro-1-{3-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}
1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;
-
(S)-9-fluoro-1-{3-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}
1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;
-
(R)-9-fluoro-1-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-1,2
dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;
15
- (S)-9-fluoro-1-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-1,2
dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;
-
(R)-9-fluoro-1-{3-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-1,2
dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;
-
(S)-9-fluoro-1-{3-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-1,2
dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;
-
(R)-7-fluoro-6-{3-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}
5,6-dihidro-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona;
-
(R)-7-fluoro-6-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}
5,6-dihidro-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona;
25
- (R)-1-{3-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-1,2-dihidro
pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;
-
(R)-1-{3-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-1,2-dihidro
pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;
-
(R)-1-{3-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-1,2
dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;
-
(S)-1-{3-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-1,2-dihidro
pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;
-
(S)-1-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-1,2
dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;
35
- (R)-3-fluoro-4-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-4,5
dihidro-pirrolo[3,2,1-de][1,5]naftiridin-7-ona;
-
(R)-3-fluoro-4-{3-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-4,5
dihidro-pirrolo[3,2,1-de][1,5]naftiridin-7-ona;
-
(R)-3-fluoro-4-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-4,5
dihidro-pirrolo[3,2,1-de][1,5]naftiridin-7-ona;
-
(R)-3-fluoro-4-{3-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-4,5
dihidro-pirrolo[3,2,1-de][1,5]naftiridin-7-ona;
-
(R)-3-fluoro-4-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}
4,5-dihidro-pirrolo[3,2,1-de][1,5]naftiridin-7-ona;
45
- (R)-3-fluoro-4-{3-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}
4,5-dihidro-pirrolo[3,2,1-de][1,5]naftiridin-7-ona;
-
(R)-3-fluoro-4-{3-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}
4,5-dihidro-pirrolo[3,2,1-de][1,5]naftiridin-7-ona;
-
(S)-3-fluoro-4-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-4,5
dihidro-pirrolo[3,2,1-de][1,5]naftiridin-7-ona;
-
(S)-3-fluoro-4-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-4,5
dihidro-pirrolo[3,2,1-de][1,5]naftiridin-7-ona;
-
(S)-3-fluoro-4-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}
4,5-dihidro-pirrolo[3,2,1-de][1,5]naftiridin-7-ona;
55
- (S)-3-fluoro-4-{3-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-4,5
dihidro-pirrolo[3,2,1-de][1,5]naftiridin-7-ona;
-
(S)-3-fluoro-4-{3-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-4,5
dihidro-pirrolo[3,2,1-de][1,5]naftiridin-7-ona;
-
(S)-3-fluoro-4-{3-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}
4,5-dihidro-pirrolo[3,2,1-de][1,5]naftiridin-7-ona;
-
(S)-3-fluoro-4-{3-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}
4,5-dihidro-pirrolo[3,2,1-de][1,5]naftiridin-7-ona;
-
(R)-9-metil-1-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-1,2
dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;
65
- (S)-9-metil-1-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-1,2
dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;
18-03-2015
-
(R)-9-fluoro-1-(metil-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propil}-amino)
1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;
-
(S)-9-fluoro-1-(metil-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propil}-amino)
1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;
5
- (R)-6-({2-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-etilamino}-metil)-5,6-dihidro
pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona;
-
(S)-6-({2-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-etilamino}-metil)-5,6-dihidro
pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona;
-
(R)-6-({2-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-etilamino}-metil)-5,6
dihidro-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona;
-
(S)-6-({2-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-etilamino}-metil)-5,6-dihidro
pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona;
-
(R)-6-({2-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-etilamino}-metil)-5,6-dihidro
pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona;
15
- (S)-6-({2-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-etilamino}-metil)-5,6-dihidro
pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona;
-
(R)-1-{2-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-etilamino}-1,2-dihidro
pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;
-
(R)-1-{2-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-etilamino}-1,2-dihidro
pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;
-
(R)-9-fluoro-1-{4-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-butilamino}-1,2
dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;
-
(R)-9-fluoro-1-{4-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-butilamino}-1,2
dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;
25
- (S)-9-fluoro-1-{4-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-butilamino}-1,2
dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;
-
(S)-9-fluoro-1-{4-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-butilamino}-1,2
dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;
-
(S)-7-fluoro-6-{3-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-1,2,5,6
tetrahidro-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona;
-
éster metílico del ácido (1R,2R)-4-oxo-1-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)
oxazolidin-5-il]-propilamino}-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolina-2-carboxílico;
-
éster metílico del ácido (1S,2S)-4-oxo-1-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)
oxazolidin-5-il]-propilamino}-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolina-2-carboxílico;
35
- éster metílico del ácido (1R,2R)-4-oxo-1-{3-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)
oxazolidin-5-il]-propilamino}-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolina-2-carboxílico;
-
éster metílico del ácido (1S,2S)-4-oxo-1-{3-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin
5-il]-propilamino}-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolina-2-carboxílico;
-
(1R,2R)-2-hidroximetil-1-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]
propilamino}-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;
-
(1S,2S)-2-hidroximetil-1-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]
propilamino}-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;
-
(1R,2R)-2-hidroximetil-1-{3-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]
propilamino}-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;
45
- (1S,2S)-2-hidroximetil-1-{3-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]
propilamino}-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;
-
(1R,2R)-2-metoximetil-1-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]
propilamino}-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;
-
(1S,2S)-2-metoximetil-1-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]
propilamino}-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;
-
(1R,2S)-2-metil-1-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-1,2
dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;
-
(1S,2R)-2-metil-1-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-1,2
dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;
55
- (1R,2S)-2-metil-1-{3-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-1,2
dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;
-
(1S,2R)-2-metil-1-{3-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-1,2
dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;
-
(1R,2S)-2-metil-1-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]
propilamino}-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;
-
(1S,2R)-2-metil-1-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]
propilamino}-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;
-
(1R,2S)-2-metil-1-{3-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]
propilamino}-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;
65
- (1S,2R)-2-metil-1-{3-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]
propilamino}-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;
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-(1R,2R)-2-(1-hidroxi-1-metil-etil)-1-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]propilamino}-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -(1S,2S)-2-(1-hidroxi-1-metil-etil)-1-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]propilamino}-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -(R)-7-fluoro-6-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}1,2,5,6-tetrahidro-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona; -N-((R)-9-fluoro-4-oxo-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-N-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2Hbenzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propil}-acetamida; -N((S)-9-fluoro-4-oxo-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-N-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2Hbenzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propil}-acetamida; -(S)-4-hidroxi-4-({2-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-etilamino}-metil)4,5-dihidro-pirrolo[3,2,1-de][1,5]naftiridin-7-ona; -(R)-9-fluoro-1-hidroxi-1-({2-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-etilamino}metil)-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -(S)-9-fluoro-1-hidroxi-1-({2-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-etilamino}metil)-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;
así como a las sales (en particular las sales farmacéuticamente aceptables) de los mismos.
xcii) Aún otros compuestos particularmente preferidos de fórmula I como se definen en la realización i) o v) son los siguientes compuestos:
-1-({[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-ilmetil]-amino}-metil)-1,2dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -1-({2-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-etilamino}-metil)-1,2dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -9-cloro-1-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-1,2dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -9-cloro-1-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-1,2-dihidropirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -9-etil-1-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-1,2-dihidropirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -9-etinil-1-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-1,2-dihidropirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -éster metílico del ácido (1R*,2R*)-9-fluoro-4-oxo-1-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)oxazolidin-5-il]-propilamino}-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolina-2-carboxílico; -(1R*,2R*)-9-fluoro-2-hidroximetil-1-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]propilamino}-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -(1R*,2S*)-9-fluoro-2-metil-1-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]propilamino}-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -(1R*,2S*)-9-fluoro-2-metil-1-{3-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]propilamino}-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -(1R*,2S*)-9-fluoro-2-metil-1-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]propilamino}-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -ácido (1R*2R*)-9-fluoro-4-oxo-1-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]propilamino}-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolina-2-carboxílico; -9-fluoro-1-({2-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-etilamino}-metil)1,2,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -(1R*,3S*)-2-aminometil-9-fluoro-1-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]propilamino}-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -(S)-9-fluoro-1-{3-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -(S)-9-fluoro-1--{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -(S)-9-fluoro-1-{3-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -(S)-9-fluoro-1-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -(R)-9-fluoro-1-{3-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -(R)-9-fluoro-1-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -(R)-9-fluoro-1-{3-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -(R)-9-fluoro-1-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;
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-9-fluoro-1-({2-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-etilamino}-metil)1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -9-fluoro-1-({2-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-etilamino}-metil)1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -7-fluoro-6-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-5,6dihidro-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona; -7-fluoro-6-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}1,2,5,6-tetrahidro-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona; -7-fluoro-6-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-1metil-1,2,5,6-tetrahidro-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona; -7-fluoro-6-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-1-(3hidroxipropil)-1,2,5,6-tetrahidro-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona;
así como a las sales (en particular las sales farmacéuticamente aceptables) de los mismos.
xciii) Por lo tanto, otro objeto más de esta invención se refiere a los siguientes compuestos de fórmula I como se definen en la realización i) o v):
-(R)-1-({[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-ilmetil]-amino}-metil)-1,2dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -(S)-1-({[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-ilmetil]-amino}-metil)-1,2dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -(R)-1-({2-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-etilamino}-metil)-1,2dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -(S)-1-({2-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-etilamino}-metil)-1,2dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -(R)-9-cloro-1-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -(S)-9-cloro-1-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -(R)-9-cloro-1-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-1,2dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -(S)-9-cloro-1-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-1,2dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -(R)-9-etil-1-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-1,2dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -(S)-9-etil-1-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-1,2-dihidropirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -(R)-9-etinil-1-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-1,2dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -(S)-9-etinil-1-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-1,2dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -éster metílico del ácido (1R,2R)-9-fluoro-4-oxo-1-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)oxazolidin-5-il]-propilamino}-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolina-2-carboxílico; -éster metílico del ácido (1S,2S)-9-fluoro-4-oxo-1-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)oxazolidin-5-il]-propilamino}-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolina-2-carboxílico; -(1R,2R)-9-fluoro-2-hidroximetil-1-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]propilamino}-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -(1S,2S)-9-fluoro-2-hidroximetil-1-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]propilamino}-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -(1R,2S)-9-fluoro-2-metil-1-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]propilamino}-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -(1S,2R)-9-fluoro-2-metil-1-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]propilamino}-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -(1R,2S)-9-fluoro-2-metil-1-{3-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]propilamino}-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -(1S,2R)-9-fluoro-2-metil-1-{3-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]propilamino}-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -(1R,2S)-9-fluoro-2-metil-1-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]propilamino}-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -(1S,2R)-9-fluoro-2-metil-1-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]propilamino}-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -ácido (1R,2R)-9-fluoro-4-oxo-1-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]propilamino}-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolina-2-carboxílico; -ácido (1S,2S)-9-fluoro-4-oxo-1-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]propilamino}-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolina-2-carboxílico;
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-(R)-9-fluoro-1-({2-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-etilamino}-metil)1,2,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -(S)-9-fluoro-1-({2-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-etilamino}-metil)1,2,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -(1R,2S)-2-aminometil-9-fluoro-1-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]propilamino}-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -(1S,2R)-2-aminometil-9-fluoro-1-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]propilamino}-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -(S)-9-fluoro-1-{3-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -(S)-9-fluoro-1-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -(S)-9-fluoro-1-{3-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -(S)-9-fluoro-1-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -(R)-9-fluoro-1-{3-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -(R)-9-fluoro-1-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -(R)-9-fluoro-1-{3-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -(R)-9-fluoro-1-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -(R)-9-fluoro-1-({2-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-etilamino}metil)-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -(S)-9-fluoro-1-({2-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-etilamino}metil)-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -(R)-9-fluoro-1-({2-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-etilamino}metil)-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -(S)-9-fluoro-1-({2-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-etilamino}metil)-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -(R)-7-fluoro-6-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}5,6-dihidro-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona; -(S)-7-fluoro-6-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}5,6-dihidro-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona; -(R)-7-fluoro-6-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}1,2,5,6-tetrahidro-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona; -(S)-7-fluoro-6-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}1,2,5,6-tetrahidro-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona; -(R)-7-fluoro-6-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-1metil-1,2,5,6-tetrahidro-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona; -(S)-7-fluoro-6-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-1metil-1,2,5,6-tetrahidro-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona; -(R)-7-fluoro-6-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-1(3-hidroxipropil)-1,2,5,6-tetrahidro-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona; -(S)-7-fluoro-6-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-1(3-hidroxipropil)-1,2,5,6-tetrahidro-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona;
así como a las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
xciv) La invención también se refiere a los compuestos de fórmula I como se definen en la realización i) o v) que se seleccionan entre el grupo que consiste en los compuestos enumerados en la realización lxxxvi), los compuestos enumerados en la realización lxxxviii), los compuestos enumerados en la realización xc) y los compuestos enumerados en la realización xcii), así como a las sales (en particular las sales farmacéuticamente aceptables) de dichos compuestos. En particular, también se refiere a los grupos de compuestos de fórmula I seleccionados entre el grupo que consiste en los compuestos enumerados en la realización lxxxvi), los compuestos enumerados en la realización lxxxviii), los compuestos enumerados en la realización xc) y los compuestos enumerados en la realización xcii), cuyos grupos de compuestos corresponden además a una de las realizaciones ix) a lxxxv), así como a las sales (en particular las sales farmacéuticamente aceptables) de dichos compuestos.
xcv) La invención se refiere además a los compuestos de fórmula I como se definen en la realización i) o v) que se seleccionan entre el grupo que consiste en los compuestos enumerados en la realización lxxxvii), los compuestos enumerados en la realización lxxxix), los compuestos enumerados en la realización xci) y los compuestos enumerados en la realización xciii), así como a las sales (en particular las sales farmacéuticamente
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aceptables) de dichos compuestos. En particular, también se refiere a los grupos de compuestos de fórmula I seleccionados entre el grupo que consiste en los compuestos enumerados en la realización lxxxvii), los compuestos enumerados en la realización lxxxix), los compuestos enumerados en la realización xci) y los compuestos enumerados en la realización xciii), cuyos grupos de compuestos corresponden además a una de las realizaciones ix) a lxxxv), así como a las sales (en particular las sales farmacéuticamente aceptables) de dichos compuestos
Los compuestos de fórmula I de acuerdo con la invención, es decir, de acuerdo con una de las realizaciones i) a xcv) anteriores, son adecuados para su uso como compuestos activos quimioterapéuticos en medicina humana y veterinaria y como substancias para conservar materiales inorgánicos y orgánicos, en particular todo tipo de materiales orgánicos, por ejemplo, polímeros, lubricantes, pinturas, fibras, cuero, papel y madera.
Los compuestos de fórmula I de acuerdo con la invención son particularmente activos contra bacterias y organismos similares a bacterias. Por lo tanto, son particularmente adecuados en medicina humana y veterinaria para la profilaxis y quimioterapia de infecciones locales y sistémicas causadas por estos patógenos, así como trastornos relacionados con infecciones bacterianas que comprenden neumonía, otitis media, sinusitis, bronquitis, tonsilitis y mastoiditis relacionadas con la infección por Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenza, Moraxella catarrhalis, Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis, E. faecium, E. casseliflavus, S. epidermidis, S. haemolyticus o Peptostreptococcus spp.; faringitis, fiebre reumática y glomerulonefritis relacionadas con infección por Streptococcus pyogenes, estreptococos de los grupos C y G, Corynebacterium diphtheriae, o Actinobacillus haemolyticum; infecciones del tracto respiratorio relacionadas con la infección por Mycoplasma pneumonia, Legionella pneumophila, Streptococcus pneumonia, Haemophilus influenzae o Chlamydia pneumoniae; infecciones de la sangre y de los tejidos, incluyendo endocarditis y osteomielitis, causadas por S. aureus, S. haemolyticus, E. faecalis, E. faecium, E. durans, incluyendo cepas resistentes a antibacterianos conocidos tales como, pero sin limitación, beta-lactamas, vancomicina, aminoglucósidos, quinolonas, cloramfenicol, tetraciclinas y macrólidos; infecciones no complicadas de la piel y de los tejidos blandos y abscesos, y fiebre puerperal relacionadas con infecciones con Staphylococcus aureus, estafilococos coagulasa-negativos (es decir, S. epidermidis, S. haemolyticus, etc.), Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, grupos C-F de estreptococos (estreptococos de colonia minute.), estreptococos viridans, Corynebacterium minutissimum, Clostridium spp., o Bartonella henselae; infecciones graves no complicadas del tracto urinario relacionadas con infección por Staphylococcus aureus, especies de estafilococos coagulasa-negativos o Enterococcus spp.; uretritis y cervicitis; enfermedades de transmisión sexual relacionadas con infección por Chlamydia trachomatis, Haemophilus ducreyi, Treponema pallidum, Ureaplasma urealyticum, o Neiserria gonorrheae; enfermedades por toxinas relacionadas con infección por
S. aureus (intoxicación alimentaria y síndrome de shock tóxico), o estreptococos de grupos A, B y C; úlceras relacionadas con infección por Helicobacter pylori; síndromes febriles sistémicos relacionados con infección por Borrelia recurrentis; enfermedad de Lyme relacionada con infección por Borrelia burgdorferi; conjuntivitis, queratitis y dacriocistitis relacionadas con infección por Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae, S. aureus, S. pneumoniae, S. pyogenes, H. influenzae, o Listeria spp.; enfermedad de complejo Mycobacterium avium (MAC) diseminado relacionada con infección por Mycobacterium avium, o Mycobacterium intracellulare; infecciones causadas por Mycobacterium tuberculoses, M. leprae, M. paratuberculosis, M. kansasii, o M. chelonei; gastroenteritis relacionada con infección por Campylobacter jejuni; protozoos intestinales relacionados con infección por Cryptosporidium spp.; infección odontogénica relacionada con infección por estreptococos viridans; tos persistente relacionada con infección por Bordetella pertussis; gangrena gaseosa relacionada con infección por Clostridium perfringens o Bacteroides spp.; y aterosclerosis o enfermedad cardiovascular relacionadas con infección por Helicobacter pylori o Chlamydia pneumoniae.
Los compuestos de fórmula I de acuerdo con la presente invención son útiles adicionalmente para la preparación de un medicamento para el tratamiento de infecciones que están mediadas por bacterias tales como E. coli, Klebsiella pneumoniae y otras Enterobacteriaceae, Acinetobacter sup. incluyendo Acinetobacterbaumanii, Stenothrophomonas maltophilia, Neisseria meningitidis, Bacillus cereus, Bacillus antracis, Clostridium difficide, Corynebacterium spp., Propionibacterium acnes y bacteroide spp.
Los compuestos de fórmula I de acuerdo con la presente invención son útiles adicionalmente para tratar infecciones por protozoos causadas por Plasmodium malaria, Plasmodium facliparum, Toxoplasma gondii, Pneumocystis carinii, Trypanosoma brucei y Leishmania spp.
La presente lista de patógenos se interpretará simplemente como ejemplos y en ningún modo como limitante.
Los compuestos de fórmula I de acuerdo con esta invención, o la sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, pueden usarse para la preparación de un medicamento, y son adecuados para la prevención o tratamiento (y especialmente para el tratamiento) de una infección bacteriana.
Por lo tanto, un aspecto de esta invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula I de acuerdo con una de las realizaciones i) a xcv), o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un medicamento para la prevención o tratamiento (y especialmente para el tratamiento) de una infección bacteriana. Otro aspecto de esta invención se refiere a un compuesto de fórmula I de acuerdo con una de las realizaciones i) a xcv), o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la prevención o tratamiento (y especialmente para
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el tratamiento) de una infección bacteriana.
Por consiguiente, los compuestos de fórmula I de acuerdo con una de las realizaciones i) a xcv), o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, pueden usarse para la preparación de un medicamento, y son adecuados, para la prevención o tratamiento (y especialmente para el tratamiento) de una infección bacteriana seleccionada entre el grupo que consiste en infecciones del tracto respiratorio, otitis media, meningitis, infecciones dérmicas y de tejidos blandos (ya sea con o sin complicaciones), neumonía (incluyendo neumonía adquirida en hospital), bacteremia, endocarditis, infecciones intraabdominales, infecciones gastrointestinales, infecciones por Clostridium difficile, infecciones del tracto urinario, infecciones de transmisión sexual, infecciones por cuerpos extraños, osteomielitis, enfermedad de Lyme, infecciones tópicas, infecciones oftalmológicas, tuberculosis y enfermedades tropicales (por ejemplo, malaria), y especialmente para la prevención o tratamiento (especialmente para el tratamiento) de una infección bacteriana seleccionada entre el grupo que consiste en infecciones del tracto respiratorio, otitis media, meningitis, infecciones de la piel y los tejidos blandos (ya sean con o sin complicaciones), neumonía (incluyendo neumonía adquirida en hospital) y bacteremia.
Al igual que en los seres humanos, las infecciones bacterianas también pueden tratarse usando compuestos de fórmula I (o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos) en otras especies como cerdos, roedores, caballos, perros, gatos y aves.
La presente invención también se refiere a sales farmacológicamente aceptables y a composiciones y formulaciones de compuestos de fórmula I.
Cualquier referencia a un compuesto de fórmula I se entenderá que se refiere también a las sales (y especialmente las sales farmacéuticamente aceptables) de dichos compuestos, según sea apropiada y conveniente.
Una composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención contiene al menos un compuesto de fórmula I (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) como principio activo y opcionalmente vehículos y/o diluyentes y/o adyuvantes, y también puede contener antibióticos conocidos adicionales.
Los compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden usarse como medicamentos, por ejemplo en forma de composiciones farmacéuticas para su administración enteral o parenteral.
La producción de las composiciones farmacéuticas puede realizarse de manera que sea familiar para cualquier experto en la técnica (véase, por ejemplo, Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21ª Edición (2005), Parte 5, "Pharmaceutical Manufacturing" [publicado por Lippincott Williams & Wilkins]) poniendo los compuestos de fórmula I descritos o sus sales farmacéuticamente aceptables, opcionalmente junto con otras sustancias terapéuticamente valiosas, en una forma de administración galénica junto con materiales portadores sólidos o líquidos terapéuticamente compatibles, no tóxicos e inertes adecuados y, si se desea, adyuvantes farmacéuticos habituales.
Otro aspecto de la invención se refiere a un compuesto para su uso en un procedimiento para la prevención o el tratamiento (y especialmente para el tratamiento) de una infección bacteriana en un paciente que comprende la administración a dicho paciente de un cantidad farmacéuticamente activa de un compuesto de fórmula I de acuerdo con una de las realizaciones i) a xcv), o una sal farmacéuticamente aceptable de tal compuesto.
Además, cualquier preferencia y (sub-)realización indicada para los compuestos de fórmula I (ya sea para los propios compuestos, sales de los mismos, composiciones que contienen los compuestos o sales de los mismos, usos de los compuestos o sales de los mismos, etc.) se aplica mutatis mutandis a los compuestos de fórmula ICE, IP1, ICEP1, IP2, ICEP2, IP3 o ICEP3.
Además, los compuestos de fórmula I también pueden usarse con fines de limpieza, por ejemplo para retirar microbios patógenos y bacterias de instrumentos quirúrgicos o para hacer una habitación o un área aséptica. Para tales fines, los compuestos de fórmula I pueden contenerse en una solución o en una formulación de pulverización.
Los compuestos de fórmula I pueden fabricarse de acuerdo con la presente invención usando los procedimientos descritos en lo sucesivo.
Preparación de compuestos de fórmula I
Abreviaturas:
Las siguientes abreviaturas se usan a lo largo de toda la memoria descriptiva y los ejemplos:
Ac acetilo AcOH ácido acético AD-mix  1,4-bis(dihidroquinine)ftalazina, K3Fe(CN)6, K2CO3 y K2OsO4·2H2O AD-mix  1,4-bis(dihidroquinidina)ftalazina, K3Fe(CN)6, K2CO3 y K2OsO4·2H2O Alloc aliloxicarbonilo
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AIBN azobisisobutironitrilo ac. acuoso 9-BBN 9-borabiciclo[3.3.1]nonano Boc terc-butoxicarbonilo Bs 4-bromobencenosulfonilo (brosilato) Bu n-butilo Cbz benciloxicarbonilo CC cromatografía en columna sobre gel de sílice CDI 1,1'-carbonildiimidazol DAD detección por red de diodos DBU 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno DCC N,N'-diciclohexilcarbodiimida DCE 1,2-dicloroetano DEA dietilamina DCM diclorometano (DHQ)2PHAL 1,4-bis(dihidroquinine)ftalazina (DHQD)2PHAL 1,4-bis(dihidroquinidina)ftalazina DIAD diisopropilazodicarboxilato DIBAH hidruro de diisobutilaluminio DIPEA N,N-diisopropiletilamina DMAP 4-dimetilaminopiridina DMF N,N-dimetilformamida DMSO dimetilsulfóxido DPEphos bis(2-difenilfosfinofenil)éter DPPA difenilo fosforilazida AE acetato de etilo EDC clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
e.e. exceso enantiomérico DDLE Detector de dispersión de luz evaporativa IEN Ionización por electronebulización equiv. equivalente éter éter dietílico Et etilo EtOH etanol Fmoc 9-fluorenilmetoxicarbonilo HATU hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio Hept heptano Hex hexano HOBT 1-hidroxibenzotriazol hidrato HPLC cromatografía líquida de alto rendimiento AV alto vacío KHMDS hexametildisilazida potásica LAH hidruro de litio y aluminio CL cromatografía líquida LDA diisopropilamida de litio LiHMDS hexametildisilazida de litio MCPBA ácido meta-cloroperbenzoico Me metilo MeCN acetonitrilo MeOH metanol EM Espectroscopía de masas Ms metanosulfonilo (mesilo) n-BuLi n-butil litio NBS N-bromosuccinimida Nf nonafluorobutanosulfonilo Ns 4-nitrobencenosulfonilo (nosilato) NMO N-óxido de N-metil-morfolina org. orgánico o-Tol orto-tolilo Pd/C paladio sobre carbono Pd(OH)2/C hidróxido de paladio sobre carbono Ph fenilo Pht ftaloílo Pir piridina cuant. cuantitativo rac racémico
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ta temperatura ambiente sat. saturado TBAF fluoruro de tetrabutilamonio TBDMS terc-butildimetilsililo TBME terc-butilmetiléter TBDPS terc-butildifenilsililo tBu terc-butilo TEA trietilamina TEMPO 2,2,6,6-tetrametil-1-piperidiniloxi Tf trifluorometanosulfonilo (triflilo) TFA ácido trifluoroacético THF tetrahidrofurano TLC cromatografía de capa fina TMEDA tetrametiletilendiamina TMS trimetilsililo tR tiempo de retención Ts para-toluenosulfonilo
Técnicas generales de reacción.
Técnica general de reacción 1 (alquilación de una amina):
El amoniaco o los derivados de amina apropiados se hacen reaccionar con los derivados apropiados que tienen un grupo lateral L1, L2, L3 o L4, en el que L1, L2, L3 o L4 representa OMs, OTf, OTs, ONs, ONf, OBs, Cl, Br o I, en presencia de una base inorgánica tal como K2CO3 o una base org. tal como TEA en un disolvente tal como THF, DMF o DMSO entre 0 ºC y +80 ºC. Pueden encontrarse detalles adicionales en Comprehensive Organic Transformations. A guide to Functional Group Preparations; 2ª Edición, R. C. Larock, Wiley-VC; Nueva York, Chichester, Weinheim, Brisbane, Singapore, Toronto, (1999). Sección Aminas pág. 779.
Técnica general de reacción 2 (aminación reductora):
Una solución de amina (1 mmol) y aldehído o cetona (1 mmol) en DCE/MeOH 1:1 (10 ml) se agita a ta durante una noche posiblemente en presencia de un desecante tal como MgSO4 o 3 Å de tamices moleculares. Se añade NaBH4 (2-5 equiv.) y la reacción se deja continuar durante una hora. La reacción se diluye con DCM y NH4OH ac. La fase org. se lava con agua, se seca sobre MgSO4 y se concentra. Como alternativa, una solución de amina (1 mmol) y aldehído o cetona (1 mmol) en 1:1 de DCE/MeOH (10 ml) se trata con NaBH(OAc)3 (2 equiv.). La mezcla se agita a ta hasta una conversión completa. La reacción se diluye con DCM y NH4OH ac. La fase org. se lava con agua, se seca sobre MgSO4 y se concentra.
Técnica general de reacción 3 (activación de un alcohol):
El alcohol se hace reaccionar con MsCl, TfCl, NfCl, NsCl, BsCl o TsCl en presencia de una base orgánica tal como TEA, DIPEA o Pir en un disolvente aprótico seco tal como DCM, THF o Pir entre -10 ºC y la ta. Como alternativa, el alcohol también puede hacerse reaccionar con Ms2O o Tf2O. El intermedio activado puede transformarse adicionalmente en su derivado yodo o bromo correspondiente por reacción del alcohol activado con NaI o NaBr en un disolvente tal como acetona.
Técnica general de reacción 4 (retirada de grupos protectores amino):
Los carbamatos de bencilo se desprotegen por hidrogenólisis sobre un catalizador de metal noble (por ejemplo, Pd/C o Pd(OH)2/C). El grupo Boc se retira en condiciones ácidas, tal como HCl, en un disolvente orgánico tal como MeOH o dioxano, o TFA puro o diluido en un disolvente tal como DCM. Se han descrito procedimientos generales para retirar grupos protectores amina en T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3ª Ed. (1999), 494-653 (Editor: John Wiley y Sons, Inc., Nueva York, N.Y.).
Técnica general de reacción 5 (reducción de éster cetona o aldehído):
El éster se reduce con un agente reductor de hidruro de boro o aluminio tal como LiBH4 o LAH en un disolvente tal como THF entre -20 ºC y 40 ºC. Como alternativa, la función éster se hidroliza en su ácido correspondiente usando un hidróxido alcalino tal como NaOH, KOH o LiOH en agua o en una mezcla de agua con disolvente orgánico prótico
o aprótico polar tal como THF o MeOH entre -10 ºC y 50 ºC. El ácido carboxílico resultante se reduce adicionalmente en el alcohol correspondiente usando un derivado de borano tal como a complejo de BH3·THF en un disolvente tal como THF entre -10 ºC y 40 ºC.
El aldehído y la cetona se reducen con un agente reductor de hidruro de boro o aluminio tal como NaBH4, LiBH4 o LAH en un disolvente tal como THF entre -20 ºC y 40 ºC. Pueden encontrarse detalles adicionales en Comprehensive Organic Transformations. A guide to Functional Group Preparations; 2ª Edición, R. C. Larock, Wiley
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VC; Nueva York, Chichester, Weinheim, Brisbane, Singapore, Toronto, (1999). Sección Alcoholes y fenoles, pág. 1057-1087.
Técnica general de reacción 6 (cis-dihidroxilación):
El diol se obtiene por dihidroxilación del derivado etilénico correspondiente usando una cantidad catalítica de osmiato potásico en presencia de un co-oxidante tal como NMO en un disolvente ac., tal como una mezcla de acetona-agua o DCM-agua (véase Cha, J.K., Chem. Rev. (1995), 95, 1761-1795). Los cis-dioles quirales se obtienen usando AD-mix  o AD-mix  en presencia de metanosulfonamida en una mezcla de agua/2-metil-2 propanol como se describe en Chem. Rev. (1994), 94, 2483. El sentido de inducción depende del ligando quiral contenido en la mezcla AD, un ligando basado en dihidroquinina en AD-mix  o un ligando basado en dihidroquinidina en AD-mix .
Técnica general de reacción 7 (protección de alcoholes):
Los alcoholes se protegen como silil éteres (normalmente éteres TBDMS o TBDPS). El alcohol se hace reaccionar con el reactivo de cloruro de sililo requerido (TBDMSCl o TBDPSCl) en presencia de una base tal como imidazol o TEA en un disolvente tal como DCM o DMF entre +10 ºC y +40 ºC. Se han descrito estrategias adicionales para introducir otros grupos protectores de alcohol en T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3ª Ed (1999), 23-147 (Editor: John Wiley y Sons, Inc., Nueva York, N.Y.).
Técnica general de reacción 8 (retirada de grupos protectores hidroxi):
Los grupos silil éter se retiran usando fuentes aniónicas de fluoruro tales como TBAF en THF entre 0 ºC y +40 ºC o HF en MeCN entre 0 ºC y +40 ºC o usando condiciones ácidas, tales como AcOH en THF/MeOH o HCl en MeOH. Se proporcionan procedimientos adicionales para retirar los grupos TBDMS y TBDPS en T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3ª Ed (1999), 133-139 y 142-143 respectivamente (Editor: John Wiley y Sons, Inc., Nueva York, N.Y.). Se describen procedimientos generales adicionales para retirar grupos protectores de alcohol en T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Protecting Groups in Organic Syntheses, 3ª Ed (1999), 23-147 (Editor: John Wiley y Sons, Inc., Nueva York, N.Y.). En el caso particular de un grupo protector alquilcarboxi, el alcohol libre puede obtenerse por la acción de una base inorgánica, tal como K2CO3 en un disolvente tal como MeOH.
Técnica general de reacción 9 (formación de aldehídos):
Los alcoholes pueden transformarse en sus aldehídos correspondientes a través de oxidación en condiciones de Swern (véase D. Swern y col., J. Org. Chem. (1978), 43, 2480-2482) o de Dess Martin (véase D.B. Dess y J.C. Martin, J. Org. Chem. (1983), 48, 4155) respectivamente. Como alternativa, los ésteres pueden transformarse en sus aldehídos correspondientes mediante reducción controlada con un reactivo hidruro voluminoso tal como DIBAH.
Técnica general de reacción 10 (protección amina):
Las aminas se protegen normalmente como carbamatos tales como Alloc, Cbz, Boc o Fmoc. Se obtienen haciendo reaccionar la amina con cloroformiato de alilo o bencilo, dicarbonato de di terc-butilo o FmocCl en presencia de una base tal como NaOH, TEA, DMAP o imidazol. También pueden protegerse como derivados de N-bencilo por reacción con bromuro o cloruro de bencilo en presencia de una base tal como Na2CO3 o TEA. Como alternativa, pueden obtenerse derivados de N-bencilo a través de aminación reductora en presencia de benzaldehído y un reactivo borohidruro tal como NaBH4, NaBH3CN o NaBH(OAc)3 en un disolvente tal como MeOH, DCE o THF. Se han descrito estrategias adicionales para introducir otros grupos protectores amina en T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3ª Ed (1999), 494-653 (Editor: John Wiley y Sons, Inc., Nueva York, N.Y.).
Técnica general de reacción 11 (hidrogenación de un doble enlace):
Los derivados insaturados disueltos en un disolvente tal como MeOH, AE o THF se hidrogenan sobre un catalizador de metal noble tal como Pd/C o PtO2, o sobre Ni Raney. Al final de la reacción, el catalizador se retira por filtración y el filtrado se evapora a presión reducida. Como alternativa, la reducción puede realizarse por hidrogenación de transferencia catalítica usando Pd/C y formiato amónico como fuente de hidrógeno.
Técnica general de reacción 12 (reducción de azidas en aminas):
Las azidas se hidrogenan sobre un catalizador de metal noble tal como Pd/C en un disolvente tal como MeOH o AE. En caso de que la molécula contenga un doble o triple enlace insaturado, la reducción puede realizarse usando PPh3 en presencia de agua como se describe en J. Med. Chem. (1993), 36, 2558-68.
Técnica general de reacción 13 (formación de amida):
El ácido carboxílico se hace reaccionar con la amina en presencia de un agente de activación tal como DCC, EDC, HOBT, anhídrido n-propilfosfónico cíclico, HATU o di-(N-succinimidil)-carbonato, en un disolvente aprótico seco tal como DCM, MeCN o DMF entre -20 ºC y +60 ºC (véase G. Benz en Comprehensive Organic Synthesis, B.M. Trost, I. Fleming, Eds; Pergamon Press: Nueva York (1991), vol. 6, pág. 381). Como alternativa, el ácido carboxílico puede activarse por conversión en su cloruro de ácido correspondiente por reacción con cloruro de oxalilo o cloruro de
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tionilo puro o en un disolvente como DCM entre 20 ºC y +60 ºC. Pueden encontrarse agentes activadores adicionales en Comprehensive Organic Transformations. A guide to Functional Group Preparation; 2ª Edición, R. C. Larock, Wiley-VC; Nueva York, Chichester, Weinheim, Brisbane, Singapore, Toronto, 1999. Sección nitrilos, ácidos carboxílicos y derivados pág. 1941-1949.
Técnica general de reacción 14 (oxidación de alcoholes/aldehídos en ácidos):
Los aldehídos pueden oxidarse en sus ácidos correspondientes mediante una diversidad de procedimientos como se describe en Comprehensive Organic Transformations. A guide to Functional Group Preparations; 2ª Edición, R. C. Larock, Wiley-VC; Nueva York, Chichester, Weinheim, Brisbane, Singapore, Toronto, 1999. Sección nitrilos, ácidos carboxílicos y derivados, pág. 1653-1655. Entre ellos, se usan frecuentemente permanganato potásico en una mezcla de acetona-agua (véase la Synthesis 1987, 85) o clorito sódico en 2-metil-2-propanol en presencia de 2metil-2-buteno (véase Tetrahedron 1981, 37, 2091-2096).
Los alcoholes pueden oxidarse directamente en sus ácidos correspondientes mediante una diversidad de procedimientos como se describe en Comprehensive Organic Transformations. A guide to Functional Group Preparations; 2ª Edición, R. C. Larock, Wiley-VC; Nueva York, Chichester, Weinheim, Brisbane, Singapore, Toronto, 1999. Sección nitrilos, ácidos carboxílicos y derivados pág. 1646-1648. Entre ellos, se usan frecuentemente [bis(acetoxi)iodo]benceno en presencia de TEMPO, los reactivos de Jones (CrO3/H2SO4), NaIO4 en presencia de RuCl3, KMnO4 o piridina H2Cr2O7.
Procedimientos generales de preparación:
Preparación de los compuestos de fórmula I:
Los compuestos de fórmula I pueden fabricarse mediante los procedimientos dados a continuación, por los procedimientos dados en los ejemplos o por procedimientos análogos. Las condiciones de reacción óptimas pueden variar con los reactantes o disolventes particulares usados, pero dichas condiciones pueden determinarse por un experto en la técnica mediante procedimientos de optimización rutinarios.
Las secciones a) a r) en lo sucesivo describen procedimientos generales para preparar compuestos de fórmula I. Si no se indica otra cosa, los grupos genéricos o números enteros n, p, R0, R1, U, V, R4, R5, R2, A y G son como se definen para la fórmula I. Los procedimientos sintéticos generales usados repetidamente a lo largo del texto a continuación se refieren y se describen en la sección anterior titulada "Procedimientos sintéticos generales". Se definen otras abreviaturas usadas en la sección experimental. En algunos casos, los grupos genéricos R0, R1, R2, R4, R5, U, A y G pueden ser incompatibles con el conjunto ilustrado en los procedimientos y esquemas a continuación y, por tanto, requerirán el uso de grupos protectores. El uso de grupos protectores se conoce bien en la técnica (véase, por ejemplo, "Protective Groups in Organic Synthesis", T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience, 1999).
a) Los compuestos de fórmula I, en la que R2 representa H y A representa -(CH2)p-pueden fabricarse .de acuerdo con la presente invención haciendo reaccionar los compuestos de fórmula II
con los compuestos de fórmula III
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en la que L1 es un halógeno tal como bromo o yodo, o un grupo OSO2Ra en el que Ra es alquilo, CF3 o tolilo, siguiendo la técnica general de reacción 1.
b) Los compuestos de fórmula I, en la que R2 representa H y A representa -CH2CH2CH(OH)-o -(CH2)p-, siendo p .3 o 4, pueden fabricarse de acuerdo con la presente invención haciendo reaccionar los compuestos de fórmula II como se ha definido en la sección a) con los aldehídos de fórmula IV
imagen48
en la que A' representa -(CH2)p-1-o -CH2CH(OPG)-, siendo PG un grupo protector sililo tal como TBDMS o TBDPS, siguiendo la técnica general de reacción 2, estando los compuestos obtenidos de este modo si es necesario desprotegidos usando la técnica general de reacción 8.
c) Los compuestos de fórmula I, en la que R2 representa H, n representa 1 o 2 y A representa -(CH2)p-, siendo p 1, 2 o 3, pueden fabricarse adicionalmente de acuerdo con la presente invención haciendo reaccionar los compuestos de fórmula V
imagen49
en la que L2 es un halógeno tal como bromo o yodo, o un grupo OSO2Ra en el que Ra es alquilo, CF3 o tolilo, con las aminas de fórmula VI
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siguiendo la técnica general de reacción 1.
d) Los compuestos de fórmula I, en la que R2 representa H, A representa -(CH2)p-y n es 1 o 2 pueden fabricarse de acuerdo con la presente invención haciendo reaccionar los compuestos de fórmula VII
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con las aminas que se han mencionado previamente de fórmula VI siguiendo la técnica general de reacción 2.
e) Los compuestos de fórmula I en la que "-----" está ausente, R0 representa H y U es CH2 o NH pueden obtenerse mediante la hidrogenación de un compuesto de fórmula I, en la que "-----" es un enlace y U es CH o N sobre un catalizador de metal noble tal como Pd/C, siguiendo la técnica general de reacción 11. En el caso en el que U es N, la transformación también puede realizarse mediante reducción con un reactivo hidruro tal como NaBH4.
f) Los compuestos de fórmula I, en la que cada uno de R4 y R5 representa H y A representa -(CH2)p-, pueden obtenerse además haciendo reaccionar los compuestos de fórmula VIII
imagen52
10 en la que R20 representa H, CH2R3' o un grupo protector amino tal como Cbz, Boc o Fmoc y R3' representa hidrógeno o alquilo (C1-C3) o también R3' representa un grupo hidroxialquilo (C1-C3) cuyo hidroxi está protegido en forma de un silil éter (por ejemplo, como un éter TBDMS o TBDPS), con los compuestos de fórmula IX
G-L3 IX
en la que L3 representa halógeno. En el caso de compuestos de fórmula IX en la que G es un grupo G1 y X es N
15 o G es un grupo G2 e Y1 y/o Y3 es/son N, la reacción puede realizarse en presencia de NaH. Esta reacción también puede realizarse en las condiciones descritas para la N-arilación catalizada con metal de 2oxazolidinonas o amidas. En particular, usando CuI y 1,1,1-tris(hidroximetil)etano en presencia de Cs2CO3 (Org. Lett. (2006), 8, 5609-5612), o Pd(OAc)2 y DPEphos en presencia de K3PO4. Los compuestos obtenidos de este modo se desprotegen, si es necesario, usando la técnica general de reacción 8.
20 g) Los compuestos de fórmula I, en la que R2 no representa H, pueden obtenerse adicionalmente haciendo reaccionar los compuestos de fórmula X
imagen53
en la que A' representa -(CH2)p-o -CH2CH2CH(OPG)-, siendo PG un grupo protector sililo tal como TBDMS o TBDPS, con los compuestos de fórmula XI
R3'-CH2-L4 XI
en la que L4 representa halógeno o el grupo OSO2Ra en el que Ra es alquilo, CF3 o tolilo y R3' representa hidrógeno o alquilo (C1-C3) o también R3' representa un grupo hidroxialquilo (C1-C3), cuyo hidroxi está protegido
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en forma de un silil éter (por ejemplo, como un éter TBDMS o TBDPS), siguiendo la técnica general de reacción 1, estando los compuestos obtenidos de este modo si es necesario desprotegidos usando la técnica general de reacción 8. En el caso particular en el que R3' es H, la reacción también puede realizarse por reacción de los compuestos de fórmula X como se ha definido anteriormente con dimetilsulfato.
h) Los compuestos de fórmula I, en la que R2 no representa H, también pueden obtenerse haciendo reaccionar los compuestos de fórmula X como se ha definido anteriormente con los compuestos de fórmula XII
R3'-CHO XII
en la que R3' representa hidrógeno o alquilo (C1-C3) o también R3' representa un grupo hidroxialquilo (C1-C3), cuyo hidroxi está protegido en forma de un silil éter (por ejemplo, como un éter TBDMS o TBDPS), siguiendo la técnica general de reacción 2, estando los compuestos obtenidos de este modo si es necesario desprotegidos usando la técnica general de reacción 8.
i) Los compuestos de fórmula I, en la que R2 no representa H, también pueden obtenerse haciendo reaccionar los compuestos de fórmula X como se ha definido anteriormente con los compuestos de fórmula XIIa
R3'-CO-L5 XIIa
en la que R3' representa un grupo alquilo (C1-C3) o hidroxialquilo (C1-C3), cuyo hidroxi está protegido en forma de un silil éter (por ejemplo, como un éter TBDMS o TBDPS) y L5 representa halógeno o OH, siguiendo la técnica general de reacción 13; estando los compuestos obtenidos de este modo si es necesario desprotegidos usando la técnica general de reacción 8. En el caso particular en el que R3' es metilo, la reacción también puede realizarse haciendo reaccionar los compuestos de fórmula X como se ha definido anteriormente con ácido acético anhídrido.
j) Los compuestos de fórmula I, en la que R2 no representa H, pueden obtenerse adicionalmente haciendo reaccionar los compuestos de fórmula XIII
imagen54
en la que R3' representa hidrógeno o alquilo (C1-C3) o también R3' representa un grupo hidroxialquilo (C1-C3), cuyo hidroxi está protegido en forma de un silil éter (por ejemplo, como un éter TBDMS o TBDPS), con los compuestos de fórmula XIV
imagen55
en la que A' representa -(CH2)p-1-o -CH2CH(OPG)-, siendo PG un grupo protector sililo tal como TBDMS o TBDPS, siguiendo la técnica general de reacción 13, estando los compuestos obtenidos de este modo si es necesario desprotegidos usando la técnica general de reacción 8.
k) Los compuestos de fórmula I, en la que R2 no representa H pueden obtenerse haciendo reaccionar los compuestos de fórmula XIII como se ha definido anteriormente con los compuestos de fórmula III como se ha definido anteriormente siguiendo la técnica general de reacción 1. Estando los compuestos obtenidos de este modo desprotegidos, si es necesario, usando la técnica general de reacción 8.
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l) Los compuestos de fórmula J en la que R2 no representa H, pueden obtenerse adicionalmente haciendo reaccionar los compuestos de fórmula V con los compuestos de fórmula XV
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en la que R3' representa hidrógeno o alquilo (C1-C3) o también R3' representa un grupo hidroxialquilo (C1-C3),
5 cuyo hidroxi está protegido en forma de un silil éter (por ejemplo, como un éter TBDMS o TBDPS), siguiendo la técnica general de reacción 1, estando los compuestos obtenidos de este modo si es necesario desprotegidos usando la técnica general de reacción 8.
m) Los compuestos de fórmula I, en la que R2 no representa H pueden obtenerse haciendo reaccionar los compuestos de fórmula VII como se ha definido anteriormente con los compuestos de fórmula XV como se ha
10 definido anteriormente siguiendo la técnica general de reacción 2, estando los compuestos obtenidos de este modo si es necesario desprotegidos usando la técnica general de reacción 8.
n) Los compuestos de fórmula I en la que V es CR6 y R6 representa carboxi pueden obtenerse por hidrólisis de los derivados de fórmula I en la que R6 representa alcoxicarbonilo (en condiciones ácidas o básicas) o benciloxicarbonilo (en condiciones de hidrogenólisis).
15 o) Los compuestos de fórmula I en la que V es CR6 y R6 representa -CH2OH pueden obtenerse por reducción de los derivados de fórmula I en la que R6 representa alcoxicarbonilo o benciloxicarbonilo usando la técnica general de reacción 5.
p) Los compuestos de fórmula I, en la que R5 representa carboxi, pueden obtenerse a partir de los compuestos correspondientes de fórmula I en la que R5 representa alcoxicarbonilo (C1-C3) por tratamiento con una solución
20 ac. de HCl.
q) Los compuestos de fórmula en la que R5 representa aminoalquilo (C1-C3) pueden obtenerse haciendo reaccionar los compuestos de fórmula XVI
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en la que z representa un número entero de 1 a 3 y L6 representa halógeno o el grupo OSO2Ra, en el que Ra es
25 alquilo, CF3 o tolilo, con azida sódica seguido de transformación de las azidas intermedias en las aminas correspondientes de fórmula I usando la técnica general de reacción 12.
r) Los compuestos de fórmula I, en la que "----" está ausente, U representa NR9, R9 representa alquilo (C1-C3), 2hidroxi-etilo, 2-hidroxi-propilo o 3-hidroxi-propilo, R0 representa H, R2 representa H y A representa -(CH2)p-o -CH2CH2CH(OH)-, pueden obtenerse mediante la retirada del grupo protector amino PG0 de los compuestos de
30 fórmula XVII
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en la que PG0 representa un grupo protector amino tal como Ac, Boc, Cbz o Fmoc y R9' representa alquilo (C1-C3) o también R9' representa un grupo 2-hidroxi-etilo, 2-hidroxi-propilo o 3-hidroxi-propilo, el hidroxi de cuyo grupo se ha protegido en forma de un silil éter (por ejemplo, como un éter TBDMS o TBDPS), usando la técnica
5 general de reacción 4, estando esta reacción seguida, en el caso en el que R9' es un grupo hidroxialquilo (C2-C3), cuyo grupo hidroxi se ha protegido en forma de un silil éter, de la retirada del grupo protector sililo usando la técnica general de reacción 8.
Con referencia a las reacciones mencionadas en las secciones a) a r) anteriores, además de los casos ya indicados, el uso de grupos protectores hidroxi o amino (véanse las técnicas generales de reacción 7 y 8 para grupos
10 protectores hidroxi y las técnicas generales de reacción 10 y 4 para grupos protectores amino) se requerirá probablemente en los siguientes casos:
-cuando R5 representa hidroxialquilo (C1-C3) o aminoalquilo (C1-C3);
-cuando R6 representa hidroxialquilo (C1-C3) o un grupo -(CH2)q-NR7R8 en el que al menos uno de R7 y R8 representa H;
15 -cuando "----" está ausente y U representa NR9 en el que R9 representa 2-hidroxi-etilo, 2-hidroxi-propilo o 3hidroxi-propilo.
Los compuestos de fórmula I obtenidos de este modo, si se desea, pueden convertirse en sus sales, y especialmente en sus sales farmacéuticamente aceptables.
Además, cada vez que los compuestos de fórmula I se obtienen en forma de mezclas de enantiómeros, los
20 enantiómeros pueden separarse usando procedimientos conocidos por un experto en la técnica, por ejemplo mediante la formación y separación de sales diastereoméricas o por HPLC sobre una fase estacionaria quiral, tal como una columna Regis Whelk-O1(R,R) (10 m), una columna Daicel ChiralCel OD-H (5-10 m), o una columna Daicel ChiralPak IA (10 m) o una columna AD-H (5 m). Las condiciones típicas de HPLC quiral son una mezcla isocrática del eluyente A (EtOH, en presencia o ausencia de una amina tal como trietilamina, dietilamina) y el
25 eluyente B (hexano), a un caudal de 0,8 a 150 ml/min. Siempre que los compuestos de fórmula I se obtienen en forma de mezclas de diastereómeros pueden separarse por una combinación apropiada de cromatografía sobre gel de sílice, HPLC y técnicas de cristalización.
Preparación de los compuestos de fórmulas II a XV:
Los compuestos de fórmula II pueden prepararse por reacción de los compuestos de fórmula V con azida sódica
30 seguido de transformación en las aminas correspondientes de fórmula II usando la técnica general de reacción 12 o como se describe en los Esquemas 1, 1a, 1b, 1c, 1d y 1e a continuación.
Los compuestos de fórmula II, en la que cada uno de R4 y R5 representa H, pueden prepararse como se describe en el Esquema 1 a continuación.
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imagen59T
PG1
imagen60PG1 HN
HN
OH imagen61HN [CH2]n
[CH2]n imagen62[CH2]nRaO2SO MeO
imagen63R1
N
R1ON imagen64R1
MeO
N
R0U V
imagen65R0U V
R0imagen66U V
imagen67
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I-1 I-2 I-3 (T = PG1) II (T =H)
Esquema 1
En el Esquema 1, PG1 representa un grupo protector amino tal como Boc o Fmoc y Ra representa alquilo, CF3 o tolilo.
5 Los derivados amino alcohol protegidos de fórmula I-1 pueden transformarse en los mesilatos, triflatos o tosilatos correspondientes usando la técnica general de reacción 3. Los sulfonatos resultantes de fórmula 1-2 pueden tener el anillo cerrado entre la ta y 110 ºC proporcionando los derivados tricíclicos de fórmula 1-3. Después, el grupo protector amino puede eliminarse usando la técnica general de reacción 4 para dar los compuestos de fórmula II, en la que "----" es un enlace.
10 Los compuestos de fórmula II, en la que "-----" está ausente y U representa CH2 o NH, pueden prepararse usando derivados idénticos a los compuestos de fórmula I-1 excepto que U representa CH o N y PG1 representa Cbz. Pueden usarse la misma secuencia sintética, excepto que, durante la última etapa, la reacción de hidrogenación reduce tanto el doble enlace CH=CH como CH=N y elimina el grupo protector Cbz. En el caso de los compuestos de fórmula II, en la que "-----" está ausente y U representa NH, la reducción del doble enlace CH=N también puede
15 realizarse usando un reactivo hidruro tal como NaBH4.
Los compuestos de fórmula II, en la que R4 representa H y R5 representa alquilo (C1-C3), hidroxialquilo (C1-C3), alcoxi (C1-C3)-alquilo (C1-C3) o alcoxicarbonilo (C1-C3) pueden prepararse como se describe en el Esquema 1a a continuación.
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COORb PG2 COORb HN
imagen73OH
R1
MeO N R1 MeO N
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R0UV R0UV
Ia-1 Ia-2
imagen78
RbOOC NH-PG2
N imagen79R1O
imagen80R0imagen81U V
Ia-3
imagen82 imagen83Re OH NH-T
HO R1 Rbimagen84OOC imagen85NH2Oimagen86N O R1
O N R1 R0U V R0U V
Ia-4 (T=PG2) R0 U V Ia-7 (T = PG2) II (T = H) II (T= H) II
imagen87Rd NH-T
imagen88NH-T Rc O
Oimagen89N R1Oimagen90N R1
R0UV R0UV
Ia-5 (T = PG2) Ia-6 (T = PG2)
II (T = H) II (T= H)
Esquema 1a
En el Esquema 1a, PG2 representa un grupo protector amino tal como Boc o Fmoc, Rb representa alquilo o bencilo, Rc representa hidrógeno o alquilo y cada uno de Rd y Rc representa alquilo.
Los compuestos de fórmula II, en la que R4 representa H y R5 es alcoxicarbonilo (C1-C3) pueden obtenerse por oxiaminación de los derivados acrilato de fórmula Ia-1 (K2OSO4, BocNClNa y (DHQD)2PHAL o (DQD)2PHAL como se describe en J. Org. Chem. (2005), 70, 2847-2850). Los intermedios de fórmula Ia-2 pueden ciclarse en los derivados de fórmula Ia-3 usando la técnica general de reacción 3 (incluyendo calentamiento a 50 ºC-70 ºC). Después, los
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compuestos correspondientes de fórmula II pueden obtenerse mediante la eliminación del grupo protector usando la técnica general de reacción 4.
Los compuestos de fórmula II, en la que R5 es hidroximetilo, pueden obtenerse por la reducción de la función éster de los intermedios de fórmula Ia-3 usando la técnica general de reacción 5. Después, los compuestos correspondientes de fórmula II pueden obtenerse mediante la eliminación del grupo protector en los compuestos de fórmula Ia-4 usando la técnica general de reacción 4.
Los compuestos de fórmula II, en la que R5 es metilo, pueden obtenerse mediante la activación de la función alcohol de los intermedios Ia-4 usando la técnica general de reacción 3 seguido de reacción con un reactivo hidruro tal como LAH o Bu3SnH. Más generalmente, los compuestos de fórmula II, en la que R5 es alquilo (C1-C3), pueden obtenerse por oxidación de los intermedios de fórmula Ia-4 en los aldehídos correspondientes siguiendo la técnica general de reacción 9 seguido de reacción secuencial de Wittig con alquilideno trifenilfosforano e hidrogenación catalítica siguiendo la técnica general de reacción 11. El grupo protector de los intermedios de fórmula Ia-5 obtenidos de este modo puede entonces eliminarse usando la técnica general de reacción 4, proporcionando los compuestos correspondientes de fórmula II.
Los compuestos de fórmula II, en la que R5 es alcoximetilo, pueden obtenerse haciendo reaccionar los aniones de los compuestos de fórmula Ia-4 (generados por reacción con NaH) con los halogenuros correspondientes de fórmula Rd-X (siendo Rd alquilo y siendo X halógeno). El grupo protector de los intermedios de fórmula Ia-6 obtenido de este modo puede entonces eliminarse usando la técnica general de reacción 4, proporcionando los compuestos correspondientes de fórmula II.
Los compuestos de fórmula II, en la que R5 es dialquilhidroximetilo, pueden obtenerse haciendo reaccionar los ésteres de fórmula Ia-3 con un reactivo de Grignard de fórmula Re-MgX, en la que Re es alquilo y X representa halógeno. El grupo protector de los intermedios de fórmula Ia-7 obtenido de este modo puede entonces eliminarse usando la técnica general de reacción 4, proporcionando los compuestos correspondientes de fórmula II.
Los compuestos de fórmulas II y V, en las que R4 representa OH, pueden prepararse como se describe en el Esquema 1b a continuación.
imagen91HO [CH2]n OH imagen92 imagen93HO [CH2]n L2 imagen94 imagen95HO [CH2]n NH2
Oimagen96N R1 ON R1ON R1
R0UV R0UV R0UV
Ib-1 (n=1) V II
Ib-2 (n=2)
Esquema 1b
Por consiguiente, los compuestos de fórmula V, en la que R4 representa OH y n es 1 o 2, pueden obtenerse mediante la activación de los alcoholes primarios de fórmula Ib-1 o Ib-2 usando la técnica general de reacción 3 seguido de reacción con NaN3. Los compuestos de fórmula V pueden entonces transformarse en las aminas de fórmula II usando la técnica general de reacción 12.
Además, los compuestos de fórmula II, en la que cada uno de R4 y R5 representa H y V representa CR6, representando R6 hidroximetilo o un grupo -CH2-NR7R8, pueden prepararse como se describe en el Esquema 1c a continuación.
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imagen97 imagen98PG1 imagen99TPG1 HN HN HN
imagen100[CH2]n imagen101[CH2]n imagen102 imagen103[CH2]n
Oimagen104N R1imagen105ON R1 ON R1
R0 U
R0 U R7 OO
R0 U
imagen106OH
imagen107N Rf
imagen108
R8
imagen109
I-3 Ic-1 Ic-2 (T = PG1) (V = CR6, R6 = COORf) II (T =H)
Esquema 1c
En el Esquema 1c, PG1 representa un grupo protector amino tal como Boc o Fmoc, Rf representa alquilo, cada uno de R7 y R8 representa independientemente H o alquilo (C1-C3) o R7 y R8 junto con el átomo de nitrógeno que los 5 lleva forman un anillo pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo o tiomorfolinilo.
Los compuestos de fórmula II, en la que cada uno de R4 y R5 representa H, V es CR6 y R6 representa un grupo CH2-NR7R8, pueden obtenerse (Esquema 1c) reduciendo los compuestos de fórmula 1-3 en la que V es CR6 y R6 representa alcoxicarbonilo (C1-C3) usando la técnica general de reacción 5 seguido de activación secuencial del grupo alcohol de los intermedios de fórmula Ic-1 usando la técnica general de reacción 3 y reacción con las aminas
10 de fórmula NHR7R8 usando la técnica general de reacción 1, o, dependiendo de la naturaleza de R7 y R8, por oxidación de los intermedios de fórmula Ic-1 usando la técnica general de reacción 9 seguido de aminación reductora usando la técnica general de reacción 2. Después, los compuestos correspondientes de fórmula II pueden obtenerse mediante la eliminación del grupo protector usando la técnica general de reacción 4.
Los derivados de fórmula II, en la que cada uno de R4 y R5 representa H, V es CR6 y R6 representa -(CH2)q-NR7R8 o
15 -(CH2)q-OH en las que q es 2 o 3, pueden obtenerse mediante procedimientos similares en los que los compuestos de fórmula Ic-1 se oxidan en sus aldehídos correspondientes y se transforman adicionalmente en sus aldehídos homólogos por reacción con Ph3P=CH-OMe o Ph3P=CH-CHO seguido de hidrólisis o hidrogenólisis respectivamente. Estos aldehídos homólogos pueden procesarse adicionalmente proporcionando los compuestos deseados de fórmula II, en la que q es 2 o 3.
20 Los compuestos de fórmula II, en la que n es 0 y cada uno de R4 y R5 representa H, pueden prepararse como se describe en el Esquema 1d a continuación.
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PG3 HO imagen110 imagen111 imagen112O
OH
OSO2Ra MeO
R1
R1 R0imagen113Uimagen114V R0imagen115UV R0UV
N
R1 MeO N MeO N
imagen116
imagen117
Id-1 Id-2 Id-3
imagen118OPG3 imagen119OH imagen120NH2 ON R1ON R1 ON R1
imagen121
imagen122
imagen123
imagen124
imagen125
R0
R0
UV
UV R0
UV
Id-4 Id-5 II
imagen126O O
HO imagen127 imagen128 imagen129O OH
R1 R1HO imagen130N R1HO imagen131N HO N
imagen132
imagen133
Uimagen134VUV UV
Id-6 Id-7 Id-8
Esquema 1d
En el Esquema 1d, PG3 representa un grupo protector alcohol tal como TBDMS o TBDPS y Ra representa alquilo, CF3 o tolilo.
5 Los derivados vinílicos de fórmula Id-1 pueden transformarse (Esquema 1d) en los derivados diol correspondientes de fórmula Id-2 usando la técnica general de reacción 6. Los dioles resultantes pueden transformarse selectivamente en los monomesilatos o monotosilatos correspondientes usando la técnica general de reacción 3 y, después, la función alcohol secundaria puede protegerse usando la técnica general de reacción 7, proporcionando los derivados protegidos de fórmula Id-3 que pueden ciclarse en condiciones térmicas. El grupo protector alcohol en los
10 compuestos de fórmula Id-4 puede eliminarse usando la técnica general de reacción 8, proporcionando los alcoholes libres de fórmula Id-5. Los compuestos correspondientes de fórmula II pueden obtenerse después de la formulación de los derivados azida correspondientes (por reacción con DPPA en condiciones de Mitsunobu; véase Synthesis (1981), 1) seguido de la formación de las aminas correspondientes usando la técnica general de reacción 12. Los compuestos de fórmula Id-5, en la que R0 es H, pueden obtenerse también por dihidroxilación de los derivados de
15 vinilo de fórmula Id-6 usando la técnica general de reacción 6 seguido de la formación de los derivados carbonato correspondientes de fórmula Id-8 después de la reacción con CDI o trifosgeno y el tratamiento final con una base tal como Cs2CO3. Los compuestos de fórmulas Id-4, Id-5 y II, en las que "-----" está ausente y U representa CH2 o NH, pueden obtenerse por hidrogenación de los compuestos correspondientes de fórmulas Id-4, Id-5 y II, en las que "----" es un enlace y U representa CH o N.
20 Los compuestos de fórmula II, en la que R1 representa etinilo, pueden prepararse como se muestra en el Esquema 1e a continuación.
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imagen135PG4
imagen136PG4
HN
HN
R5 imagen137R4
imagen138R5 imagen139R4
Si
[CH2]n
imagen140[CH2]n
Si
H
ON Hal ON
imagen141
R0 U V PdCl2(PPh3)2 R0 imagen142U V CuI
Ie-1 Ie-2
imagen143
imagen144
imagen145
II (R1= H)
Esquema 1e
En el Esquema 1e, Hal representa un átomo de halógeno tal como bromo y PG4 representa un grupo protector amino tal como Boc o Fmoc.
5 Los compuestos de fórmula Ie-1 pueden tratarse entre +50 ºC y +110 ºC con etinil-trimetilsilano en presencia de PdCl2(PPh3)2, CuI y una base como TEA en un disolvente como dioxano, proporcionando los compuestos de fórmula Ie-2. Los compuestos de fórmula II, en la que R1 representa etinilo pueden entonces obtenerse a partir de los compuestos de fórmula Ie-2 después de la eliminación del grupo TMS usando TBAF en un disolvente como THF y la eliminación del grupo protector amino usando la técnica general de reacción 4.
10 Los compuestos de fórmula III, en la que p es 1, 2, 3 o 4, los compuestos de fórmula IV, en la que A' representa (CH2)p-1-y p es 3 o 4, los compuestos de fórmula VI, en la que p es 1, 2, 3 o 4 y los compuestos de fórmula XV, en la que p es 1, 2, 3 o 4, pueden obtenerse como se describe en el Esquema 2 a continuación.
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OO O
O
imagen146OOPG4
imagen147
imagen148NG NGimagen149[ ]p imagen150L1
HO imagen151[]p []p
imagen152 II-2 III II-1
(p = 3, 4) O OO
imagen153
O
imagen154O
imagen155O
imagen156
imagen157NG
imagen158NG imagen159NG
H
R3imagen160
OHC
'N
imagen161H2N
[]p []pA'
IV [A' = -(CH2)p-1-] XV VI
Esquema 2
En el Esquema 2, PG4 representa -C(O)Rg, en la que Rg representa alquilo, o PG4 representa un grupo protector sililo tal como TBDMS o TBDPS.
5 Los alcoholes de fórmula II-2 pueden obtenerse por reacción de los epóxidos de fórmula 11-1 con los aniones de los carbamatos de fórmula G-NH-COOR, en la que R representa alquilo o bencilo en presencia de una base tal como KHDMS o terc-butilato de litio seguido de desprotección de alcohol como se ha descrito en la técnica general de reacción 8. Los compuestos de fórmula III pueden entonces obtenerse a partir de los alcoholes de fórmula II-2 usando la técnica general de reacción 3. Los compuestos de fórmula IV, en la que A' representa -(CH2)p-1-y p es 3 o
10 4, pueden obtenerse por oxidación de los derivados alcohol correspondientes de fórmula II-2 usando la técnica general de reacción 9. Los compuestos de fórmula VI pueden obtenerse por reacción de los compuestos de fórmula III con azida sódica y la transformación posterior en la amina correspondiente siguiendo la técnica general de reacción 12. Finalmente, los compuestos de fórmula XV se obtienen por la reacción de los intermedios de fórmula VI con un aldehído de fórmula R3'CHO siguiendo la técnica general de reacción 2 o con un derivado de fórmula
15 R3'CH2L4 en la que R3' representa una forma protegida de silil éter del grupo R3 y L4 representa a halógeno tal como yodo, bromo o cloro o un grupo de la fórmula OSO2Ra, en la que Ra es alquilo, CF3 o tolilo siguiendo la técnica general de reacción 1.
Los compuestos de fórmula IV, en la que A' es -CH2CH(OPG)-, siendo PG un grupo protector sililo tal como TBDMS
o TBDPS, se preparan como se describe en el Esquema 3 a continuación.
O imagen162O
O
imagen163O
O
imagen164NG
imagen165
NG
PGO
PGO
PGO
imagen166
imagen167
imagen168
imagen169
imagen170RhOOC
RhOOC
OH
III-1 III-2 III-3
imagen171
O
IV [A' = -CH2CH(OPG)-]
Esquema 3
En el Esquema 3, Rh representa alquilo (particularmente tBu) y PG representa un grupo protector alcohol tal como TBDMS o TBDPS.
5 Los compuestos de fórmula III-1 pueden hacerse reaccionar (Esquema 3) con las aminas de fórmula G-NH2 seguido de reacción con CDI, proporcionando las oxazolidinonas de fórmula III-2. Los derivados alcohol correspondientes de fórmula III-3 pueden obtenerse después de la reducción del éster de fórmula III-2 usando la técnica general de reacción 5. Los aldehídos correspondientes de fórmula IV pueden entonces obtenerse por oxidación de los derivados alcohol de fórmula III-3 usando la técnica general de reacción 9.
10 Los compuestos de fórmula V, en la que cada uno de R4 y R5 representa H y n es 1 o 2, pueden prepararse como se describe en el Esquema 4 a continuación.
COORi
RiOOC imagen172RiOOC
imagen173OH
R1ON imagen174R1
R1 MeO
N
MeO N
imagen175
imagen176
imagen177
imagen178
R0UV R0UV R0UV
IV-1 IV-2
IV-3
OH O
imagen179O Oimagen180N imagen181R1
RiOOC R0U V
imagen182[CH2]n L2R1MeO N
IV-4
Oimagen183N imagen184R1 R0imagen185U V
IV-5 R0U V
V
O imagen186O OH
imagen187
HO N imagen188R1 imagen189ON imagen190R1MeO N
R0imagen191U imagen192V UV R0UV
IV-6 IV-7 IV-8
Esquema 4
En el Esquema 4, Ri representa alquilo o bencilo y n es 1 o 2.
Los ésteres de fórmula IV-1 pueden tratarse con paraformaldehído en presencia de una base tal como TEA o K2CO3.
5 Los alcoholes resultantes de fórmula IV-2 pueden activarse usando la técnica general de reacción 3 y ciclarse en condiciones térmicas. Los ésteres resultantes de fórmula IV-3 pueden reducirse usando la técnica general de reacción 5, proporcionando los alcoholes de fórmula IV-4, que pueden activarse usando la técnica general de reacción 3, proporcionando los compuestos de fórmula V, en la que n es 1. Los carbaniones de los ésteres de fórmula IV-1, generados en presencia de LDA en THF a -78ºC, también pueden tratarse con 4-(yodometil)-2,2
10 dimetil-1,3-dioxolano (comercial), proporcionando los ésteres de fórmula IV-5, que pueden transformarse adicionalmente en los alcoholes correspondientes de fórmula IV-6 usando la técnica general de reacción 5. Estos alcoholes pueden activarse usando la técnica general de reacción 3 y ciclarse en condiciones térmicas, proporcionando los derivados tricíclicos de fórmula IV-7. El grupo protector acetonida puede eliminarse en condiciones ácidas tales como acetona ac. en presencia de HCl ac. diluido, o una resina de intercambio catiónico
15 ácida tal como Amberlite® IR120. Los dioles correspondientes pueden escindirse en presencia de NaIO4 para producir los aldehídos correspondientes, que pueden reducirse en los alcoholes correspondientes de fórmula IV-8 por tratamiento con un hidruro reactivo tal como NaBH4, seguido de la activación de alcohol usando la técnica general de reacción 3, proporcionando los compuestos de fórmula V, en la que n es 2. Los compuestos de fórmulas IV-3, IV-4, IV-7, IV-8 y V, en las que "-----" está ausente y U representa CH2 o NH, pueden obtenerse por hidrogenación de los compuestos correspondientes de fórmulas IV-3, IV-4, IV-7, IV-8 y V, en las que "-----" es un
imagen193
5 enlace y U representa CH o N. Los compuestos de fórmulas IV-4, IV-7, IV-8 y V, en las que "-----" es un enlace y U representa N también pueden reducirse en los compuestos correspondientes en los que "-----" está ausente y U representa NH usando NaBH4, por lo que la transformación de los compuestos de fórmula IV-4, en la que U representa NH en los compuestos correspondientes de fórmula V se realiza entonces preferentemente después de la protección transitoria del grupo NH.
10 Los compuestos de fórmula V, en la que R4 representa OH, pueden prepararse como se describe en el Esquema 4a a continuación.
imagen194HO OH OH
ON imagen195R1ON imagen196R1 ON R1
imagen197
imagen198
imagen199
imagen200
R0UV R0UV R0UV
IV-4 IVa-1 Ib-1
imagen201
imagen202HO O imagen203 imagen204HO (CH2)n-L2 Oimagen205N R1ON R1 R0UV R0UV
imagen206
IVa-4 IVa-3 Ib-2
imagen207
Esquema 4a
Los compuestos de fórmula V, en la que R4 es OH y n es 1, pueden obtenerse (Esquema 4a) transformando los
15 compuestos de fórmula IV-4 en los derivados alqueno de fórmula IVa-1 después de la activación del grupo alcohol usando la técnica general de reacción 3 seguido de tratamiento con una base tal como DBU. Los derivados alqueno intermedios de fórmula IVa-1 pueden dihidroxilarse usando la técnica general de reacción 6, y la función alcohol primaria de los intermedios de fórmula Ib-1 puede entonces activarse usando la técnica general de reacción 3,
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proporcionando los compuestos de fórmula V, en la que R4 es OH y n es 1. Los compuestos de fórmula V, en la que R4 es OH y n es 2, pueden obtenerse oxidando los derivados de fórmula Ib-1 usando la técnica general de reacción 9, realizando una reacción de Wittig con metoximetileno trifenilfosforano y una hidrólisis ácida del intermedio de fórmula IVa-3 y reduciendo el aldehído obtenido de este modo en los derivados alcohol de fórmula Ib-2 usando la técnica general de reacción 5 antes de activar la función alcohol usando la técnica general de reacción 3. Los compuestos de fórmula Ib-2 también pueden obtenerse por reacción de los aldehídos de fórmula IVa-2 con metilenotrifenilfosforano seguido de hidroboración de los derivados vinilo intermedios de fórmula IVa-4 con un reactivo borano tal como 9-BBN, BH3·Me2S o BH3·THF seguido de oxidación con H2O2 en presencia de NaOH.
Los compuestos de fórmulas IVa-2 y V, en las que "-----" está ausente y U representa CH2 o NH, pueden obtenerse por hidrogenación de los compuestos correspondientes, en los que "-----" es un enlace y U representa CH o N.
Los compuestos de fórmula VII pueden obtenerse por oxidación de los alcoholes correspondientes de fórmulas Ib-1, Ib-2, IV-4 y IV-8 siguiendo la técnica general de reacción 9.
Los compuestos de fórmula VIII, en la que R20 representa CH2R3', cada uno de R4 y R5 representa H y p es 1, 2 o 3, pueden obtenerse como se describe en el Esquema 5 a continuación.
R20 [CHimagen2082]pimagen209[CH2]n
imagen210
imagen211 imagen212[CH2]nNH
imagen213N
imagen214R20
[CHimagen2152]p Hal R1Oimagen216NR1 Oimagen217N
V-1
imagen218
R0UV R0UV
XIII V-2 (R4= R5= H)
O
O imagen219[CH2]p [CHimagen2202]p imagen221[CH2]nN
imagen222 imagen223O imagen224[CH2]nimagen225N NH
R20 R20
R1
imagen226ON ONR1
R0UV R0UV
V-3 VIII
Esquema 5
En el Esquema 5, Hal representa halógeno tal como cloro o bromo, R20 representa CH2R3' y R3' representa hidrógeno o alquilo (C1-C3) o también R3' representa un grupo hidroxialquilo (C1-C3) cuyo hidroxi está protegido en forma de un silil éter (por ejemplo, como un éter TBDMS o TBDPS).
Los derivados amina de fórmula XIII, en la que cada uno de R4 y R5 representa H, pueden hacerse reaccionar con los halogenuros de fórmula V-1 siguiendo la técnica general de reacción 1. Los derivados resultantes de fórmula V-2 pueden dihidroxilarse siguiendo la técnica general de reacción 6, la función alcohol primaria puede activarse siguiendo la técnica general de reacción 3 y el anillo epóxido puede entonces formarse después del tratamiento con una base tal como NaH, Na2CO3 o TEA. Los epóxidos de fórmula V-3 pueden entonces tratarse con azida sódica seguido de la formación de las aminas correspondientes siguiendo la técnica general de reacción 12 y pueden convertirse posteriormente en sus carbamatos correspondientes con CbzCl o Boc2O siguiendo la técnica general de reacción 10. El anillo oxazolidinona puede después formarse por reacción con NaH. Los compuestos de fórmula VIII también pueden obtenerse por reacción de los derivados epóxidos de fórmula V-3 con un éster del ácido carbámico en presencia de un complejo de salen como se describe en Org. Letters (2004), 6, 3973-3975 u Org. Letters (2005), 7, 1983-1985). Los compuestos de fórmula VIII, en la que U es CH2 o NH y "-----" está ausente, pueden obtenerse por hidrogenación de los compuestos correspondientes de fórmula VIII, en la que "-----" es un enlace y U representa CH o N. Los compuestos de fórmula VIII, en la que "-----" es un enlace y U representa N, también pueden reducirse
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en los compuestos correspondientes, en los que "-----" está ausente y U representa NH usando NaBH4.
Ciertos compuestos de fórmula IX están disponibles en el mercado (por ejemplo, G = G1, Q = O y X = N: CAS 337463-99-7; G = G1, Q = S y X = CH: CAS 6376-70-1; G = G1, Q = O y X = CH: CAS 7652-29-1) o pueden obtenerse de acuerdo con procedimientos bibliográficos conocidos (por ejemplo, 7-cloro-1,8-naftiridin-2(1H)-ona: J. Org. Chem. (1990), 4744-59).
Los compuestos de fórmula IX, en la que L3 es Cl, G es un grupo G1, X es N y Q es S, pueden obtenerse como se describe en el Esquema 6 a continuación.
S
Br OBr
imagen227 imagen228Br Cl imagen229NNH2 Cl imagen230NN
imagen231Cl imagen232NNimagen233O HH
VI-1
VI-2 IX
(L3 = Cl, G = G1 , X = N, Q = S)
Esquema 6
Por consiguiente, el derivado de bromo de fórmula VI-1 (preparado de acuerdo con el documento WO 2008/065198) puede hacerse reaccionar con bromuro de bromoacetilo y el derivado resultante de fórmula VI-2 puede hacerse reaccionar con tioacetato sódico en presencia de NaOMe para proporcionar el compuesto de fórmula IX, en la que L3 = Cl, G = G1, X = N y Q = S.
Los compuestos de fórmula X, en la que A' representa -(CH2)p-son compuestos de fórmula I en la que R2 representa
H. Los compuestos de fórmula X, en la que A' representa -CH2CH2CH(OPG)-, pueden obtenerse haciendo reaccionar los compuestos de fórmula II, en la que n es 0, con compuestos de fórmula IV, en la que A' representa CH2CH(OPG)-usando la técnica general de reacción 2.
Los compuestos de fórmula XI pueden prepararse mediante la activación de los derivados alcohol disponibles en el mercado correspondientes (por ejemplo, 3-[(terc-butildimetilsilil)oxi]-1-propanol o 2-terc-butildimetilsililoxietanol) siguiendo la técnica general de reacción 3.
Los compuestos de fórmula XII (por ejemplo, (terc-butildimetilsililoxi)acetaldehído o 3-[(tercbutildimetilsilil)oxi]propionaldehído) y XIIa están disponibles en el mercado.
Los compuestos de fórmula XIII, en la que R3' representa H o alquilo (C1-C3) o también R3' representa un grupo hidroxialquilo (C1-C3), cuyo hidroxi está protegido en forma de un silil éter (por ejemplo, como un éter TBDMS o TBDPS), pueden prepararse por aminación reductora de los aldehídos de fórmula XII con las aminas de fórmula II siguiendo la técnica general de reacción 2. Estos compuestos de fórmula XIII también pueden obtenerse por alquilación de las aminas de fórmula II con los derivados de fórmula XI siguiendo la técnica general de reacción 1.
Los compuestos de fórmula XIV, en la que A' representa -(CH2)p-1-, pueden prepararse por oxidación de los compuestos de fórmula II-2 o IV siguiendo la técnica general de reacción 14. Los compuestos de fórmula XIV, en la que A' representa -CH2CH(OPG)-, siendo PG un grupo protector sililo tal como TBDMS o TBDPS, pueden prepararse por hidrólisis de los ésteres correspondientes de fórmula III-2 (véase el Esquema 3) usando una base tal como LiOH en el caso en el que Rh sea metilo o etilo o TFA en el caso en el que Rh sea tBu.
Los compuestos de fórmula XV, en la que R3' representa hidrógeno o alquilo (C1-C3) o también R3' representa un grupo hidroxialquilo (C1-C3), cuyo hidroxi está protegido en forma de un silil éter (por ejemplo, como un éter TBDMS
o TBDPS), pueden obtenerse por alquilación de las aminas de fórmula VI con derivados de fórmula R3'-CH2-X (siendo X Cl, Br o I) siguiendo la técnica general de reacción 1.
Los compuestos de fórmula XVI pueden obtenerse a partir de los compuestos correspondientes de fórmula I en la que R5 representa (CH2)zOH siguiendo la técnica general de reacción 3.
Los compuestos de fórmula XVII pueden obtenerse como se describe en el Esquema 6a a continuación.
O O
imagen234O O
A
A R5 imagen235R4
imagen236N R5 R4
N
[CH2]n
NH GG PGo
ONR1 O
imagen237
imagen238
imagen239
imagen240
imagen241
imagen242
NV
NV
I6a 6a-1
imagen243
O imagen244O
imagen245O O
A
A R5 imagen246R4
imagen247N
[CH2]n
N R5 R4 [CH2]n
N
N GG PGo PGo
ONR1 ONR1
imagen248
imagen249
imagen250
imagen251 R9"-CHO
NV
imagen252NV
H
6a-3
'
R9
XVII 6a-2
Esquema 6a
En el Esquema 6a, PG0 representa un grupo protector amino tal como Ac, Boc, Cbz o Fmoc y R9" representa hidrógeno o alquilo (C1-C2) o también R9" representa un grupo hidroxialquilo (C1-C2), cuyo hidroxi está protegido en 5 forma de un silil éter (por ejemplo, como un éter TBDMS o TBDPS).
Los compuestos de fórmula I6a (es decir los compuestos de fórmula I en la que "-----" es un enlace, R0 es H, U es N y R2 es H) pueden protegerse con un grupo protector amino PG0 usando la técnica general de reacción 10. Los compuestos resultantes de fórmula 6a-1 pueden transformarse en los derivados de fórmula 6a-2 por reducción sobre un catalizador de metal noble tal como Pd/C, o reducirse con un reactivo hidruro tal como NaBH4. Los intermedios de
10 fórmula 6a-2 pueden hacerse reaccionar con los aldehídos de fórmula 6a-3 siguiendo la técnica general de reacción 2, produciendo los compuestos de fórmula XVII. Como alternativa, los compuestos de fórmula 6a-2 pueden transformarse en los compuestos de fórmula XVII por reacción con los halogenuros de alquilo de fórmula R9'-Hal (siendo Hal un átomo de halógeno).
Preparación de los intermedios de fórmula I-1, Ia-1, Id-1, Id-6, Ie-1, II-1, III-1, IV-1 y XIII:
15 Los compuestos de fórmula 1-1 pueden obtenerse a partir de los compuestos de fórmula IV-1 como se describe en el Esquema 7 a continuación.
NH2
imagen253RjOOC imagen254 imagen255 imagen256[CH2]2CN HO R1
R1 MeO
NMeO N
IV-1
imagen257R0U VR0U V
imagen258
imagen259
VII-1 VII-2 I-1 (n = 2)
NPht NH2 imagen260RjOOC imagen261 imagen262RjOOC imagen263[CH2]n
R1
R1 MeO
NMeO N
imagen264
imagen265
R0UV R0UV
VII-3
imagen266VII-4 (n =0,1)
RjOOC imagen267Br RjOOC imagen268NPht
imagen269
imagen270R1
MeO N
R1 MeO
imagen271N
I-1 (n = 0, 1)
imagen272
R0UV R0UV
VII-5 VII-6
Esquema 7
En el Esquema 7, Rj es alquilo o bencilo.
Los ésteres de fórmula IV-1 pueden hacerse reaccionar (Esquema 7) con bromoacetonitrilo en presencia de una
5 base fuerte tal como LiHMDS en un disolvente tal como THF entre -78ºC y -20 ºC. Los derivados nitrilo resultantes de fórmula VII-1 pueden reducirse con LAH en un disolvente tal como THF o éter y el grupo amino de los compuestos resultantes de fórmula VII-2 puede protegerse de acuerdo con técnica general de reacción 10, proporcionando los compuestos de fórmula 1-1 en la que n es 2. Los ésteres de fórmula IV-1 pueden también hacerse reaccionar con N-(bromometil)ftalimida en presencia de una base fuerte tal como LiHMDS en un disolvente
10 tal como THF, entre -78ºC y -20 ºC. Los derivados ftalimido resultantes de fórmula VII-3 pueden entonces tratarse con un derivado hidrazina tal como hidrazina hidrato, proporcionando los derivados amina primarios correspondientes de fórmula VII-4 en la que n es 1. El grupo amino de los derivados de fórmula VII-4 pueden protegerse de acuerdo con técnica general de reacción 10 y la función éster puede reducirse usando la técnica general de reacción 5 para obtener los compuestos de fórmula I-1 en la que n es 1. Los ésteres de fórmula IV-1
15 pueden también hacerse reaccionar con NBS, proporcionando los bromuros correspondientes de fórmula VII-5 que después pueden hacerse reaccionar con ftalimida potásica. Los derivados ftalimido resultantes de fórmula VII-6 pueden tratarse con un derivado hidrazina tal como hidrazina hidrato para obtener los derivados de amina primaria correspondientes de fórmula VII-4 en la que n es 0. El grupo amino de los derivados de fórmula VII-4 puede entonces protegerse de acuerdo con técnica general de reacción 10 y la función éster puede reducirse usando la
20 técnica general de reacción 5, proporcionando compuestos de fórmula I-1 en la que n es 0.
Los compuestos de fórmula I-1 en la que n es 0 pueden obtenerse adicionalmente a partir de los compuestos de fórmula III-2 como se describe en el Esquema 7a a continuación.
PG1 OPG5 OH PG1
imagen273HO imagen274 imagen275HN NH OH R1 R1MeO N R1 MeO
N
MeO N
imagen276
imagen277
R0imagen278UV R0UV R0imagen279Uimagen280V
III-2 VIIa-1 I-1 (n = 0)
Esquema 7a
En el Esquema 7a, PG1 representa un grupo protector amino tal como Boc o Fmoc y PG5 representa un grupo protector alcohol tal como TBDMS o TBDPS.
5 Los compuestos de fórmula I-1 en la que n es 0 también pueden obtenerse (Esquema 7a) a partir de los derivados alqueno de fórmula III-2. La función alcohol primaria de los dioles de fórmula III-2 puede protegerse usando la técnica general de reacción 7 antes de la conversión del grupo alcohol secundario en la azida correspondiente mediante la activación del alcohol en condiciones de Mitsunobu (en presencia de PPh3 y DEAD o DIAD en un disolvente tal como THF, DMF, DCM o DME entre -20 ºC y 60 ºC, como se revisó por O. Mitsunobu en Synthesis
10 (1981), 1) reacción con DPPA, formación de la amina primaria usando la técnica general de reacción 12 y formación del carbamato usando la técnica general de reacción 10, para obtener los compuestos de fórmula VIIa-1. El grupo protector alcohol de los intermedios de fórmula VIIa-1 puede entonces eliminarse usando la técnica general de reacción 8.
Los compuestos de fórmula Ia-1 pueden obtenerse a partir de los aldehídos de fórmula VIII-2
imagen281
mediante reacción de Wittig con un alcoxicarbonilmetileno trifenilfosforano. Los compuestos de fórmula Id-1 pueden prepararse de acuerdo con los documentos WO 02/08224, WO 2004/058144 o WO 2008/126024 o como se describe en el Esquema 8 a continuación. O
L5 MeO N
imagen282R1
R1 MeO N
imagen283R1 MeO
N
imagen284
imagen285
imagen286
imagen287
imagen288
imagen289
imagen290
imagen291R0U V
UV
imagen292R0U V
imagen293
VIII-1 Id-1 VIII-2
20 Esquema 8
En el Esquema 8, L5 representa halógeno (tal como bromo) u OTf.
Los compuestos de fórmula VIII-1 (véase el Esquema 8) pueden hacerse reaccionar con trivinilboroxina en presencia de un catalizador de paladio tal como tetraquis(trifenilfosfina)paladio, proporcionando los compuestos de fórmula Id-1 en la que R0 representa H. Los compuestos de fórmula Id-1 (incluyendo aquellos en los que R0 representa alcoxi 25 (C1-C3)) también pueden obtenerse haciendo reaccionar los aldehídos de fórmula VIII-2 con metilenotrifenilfosforano.
Los compuestos de fórmula Id-6 pueden obtenerse de forma análoga a los compuestos de fórmula Id-1 partiendo de los derivados de fórmula VIII-3
imagen294
(disponibles en el mercado o preparados de acuerdo con los documentos WO 2008/148867, WO 2008/003690, WO 2006/125974 o WO 2008/150827).
Los compuestos de fórmula Ie-1 pueden obtenerse por protección del grupo amino de los compuestos 5 correspondientes de fórmula II, en la que R1 representa halógeno usando la técnica general de reacción 10.
Los compuestos de fórmula II-1, en la que p es 1 y PG4 es -C(O)Rg, siendo Rg alquilo, están disponibles en el mercado. Los compuestos de fórmula II-1, en la que p es 2 o 3 y PG4 es TBDMS pueden prepararse de acuerdo con el documento WO 2007/144423 o el documento EP 518672.
Los compuestos de fórmula III-1, en la que PG es TBDMS, pueden prepararse de acuerdo con o de forma análoga a 10 Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (1996), 6(8), 991-994.
Los compuestos de fórmula IV-1 pueden prepararse como se describe en los documentos WO 2007/122258, WO 2007/115947 y WO 2007/081597.
Los compuestos de fórmula VIII-1, en la que R1 es H y L5 es OTf, pueden prepararse de acuerdo con el documento WO 2004/002490. Los compuestos de fórmula VIII-1, en la que R1 es F, pueden prepararse de forma análoga a los 15 compuestos de fórmula VIII-1, en la que R1 es Cl como se describe en el documento WO 2006/021448.
Los compuestos de fórmula VIII-2, en la que R0 es H o metoxi, R1 es H o F y uno de U y V es CH mientras que el otro es CH o N, pueden prepararse de acuerdo con los documentos WO 98/17672, WO 2006/046552, WO 2008/126024 o WO 2008/152603.
Los compuestos de fórmula VIII-2, en la que U es N, V es N y R0 es H o metoxi, pueden prepararse como se 20 describe en el Esquema 9 a continuación.
X X
X
H
H
R1
R1
R1
H2N
imagen295ON
imagen296ON
H2N imagen297N
Nimagen298N
Nimagen299N
H
IX-1 IX-2
IX-3
imagen300
X XX
H
imagen301R1
imagen302 imagen303R1
ON
R1 Cl N
O
N
Oimagen304NN Cl NN R0NN H
IX-5 IX-6 IX-7
imagen305
imagen306
imagen307
imagen308
imagen309
CHO
imagen310
VIII-2
Esquema 9
En el Esquema 9, X representa halógeno tal como bromo o cloro.
Los derivados diamino de fórmula IX-1 pueden hacerse reaccionar con ácido bromoacético, proporcionando los
5 intermedios de fórmula IX-2 que después pueden oxidarse usando MnO2. Los intermedios aromáticos de fórmula IX3 pueden hacerse reaccionar con yoduro de metilo en presencia de CsCO3, proporcionando los compuestos de fórmula IX-7, en la que R0 es H. Los compuestos de fórmula IX-7, en la que R0 es OMe pueden obtenerse haciendo reaccionar los compuestos de fórmula IX-1 con glioxilato de dietilo, proporcionando los intermedios de fórmula IX-5 que pueden transformarse adicionalmente en los derivados de fórmula IX-6 por reacción con POCl3 y los derivados
10 de fórmula IX-7, en la que R0 es OMe después de la reacción con NaOMe en MeOH. Los compuestos de fórmula IX7 pueden entonces transformarse en los derivados de fórmula VIII-2 después de la reacción con una base fuerte tal como n-BuLi y la captura de los intermedios generados con DMF.
Los compuestos de fórmula IX-1, en la que R1 es H, pueden prepararse como se describe en el documento US
5.298.518. El compuesto de fórmula IX-1, en la que X es Br y R1 es F, puede obtenerse como se resume en el 15 Esquema 10 a continuación.
BrBr Br Br
imagen311F
imagen312F O2N
imagen313F H2N
imagen314F
imagen315
imagen316
imagen317
HO N H2NN H2NN H2NN
X-1 X-2 X-3 IX-1 (R1 =F;X =Br)
Esquema 10
El derivado piridina disponible en el mercado de fórmula X-1 puede transformarse en el derivado aminopiridina correspondiente de fórmula X-2 por reacción con POCl3 seguido de amoniaco. El intermedio de fórmula X-2 puede entonces hacerse reaccionar con HNO3/AcOH y reducirse adicionalmente (por ejemplo, con Zn/HCl), proporcionando de este modo el compuesto de fórmula IX-1 en la que X es Br y R1 es F.
Se describen realizaciones particulares de la invención en los siguientes Ejemplos, que sirven para ilustrar la invención en más detalle sin limitar sin alcance de ningún modo.
Ejemplos
Todas las temperaturas se indican en ºC. Los compuestos se caracterizan por RMN 1H (300 MHz) (Varian Oxford); o por RMN 1H (400 MHz) (Bruker Advance 400). Los desplazamientos químicos  se dan en ppm con respecto al disolvente usado; multiplicidades: s = singlete, d = doblete, t = triplete, c = cuadruplete, p = pentuplete, hex = sextuplete, hep = heptuplete, m = multiplete, a = ancho, las constantes de acoplamiento se dan en Hz. Como alternativa, los compuestos se caracterizan por CL-EM (Sciex API 2000 con una bomba binaria Agilent 1100 con DAD y DDLE o un EM cuadrupolo Agilent 6140 con bomba binaria Agilent 1200, DAD y DDLE); por TLC (places de TLC de Merck, Gel de Sílice 60 F254); o por el punto de fusión. Los compuestos se purifican por cromatografía sobre Gel de Sílice 60A. El NH4OH como se usó para CC es ac. al 25%.
Los análisis por HPLC se realizan sobre una fase estacionaria tal como una columna de resolución rápida Zorbax SB C18 (1,8 m), o una columna de resolución rápida Zorbax Eclipse Plus C18 (1,8 m). Las condiciones HPLC típicas son un gradiente del eluyente A (95:5 de agua:MeCN con un 0,1% de ácido fórmico, en presencia o no de formiato amónico 5 mmol/l) y el eluyente B (95:5 de MeCN:agua con un 0,1% de ácido fórmico, en presencia o no de formiato amónico 5 mmol/l), a un caudal de 0,8 a 5 ml/min. Los racematos pueden separarse en sus enantiómeros como se ha descrito anteriormente. Las condiciones preferidas de HPLC quiral son: columna ChiralPak AD (4,6 x 250 mm, 5 m), usando una mezcla isocrática (por ejemplo, a una relación de 10/90) de eluyente A (EtOH, en presencia de dietilamina en una cantidad de, por ejemplo, un 0,1%) y de eluyente B (Hex), a ta, a un caudal de, por ejemplo, 0,8 ml/min.
Procedimientos generales:
Procedimiento A: Reducción LAH de ésteres:
A una solución de éster (1 mmol) en THF (15 ml), enfriado a -10 ºC, se le añade en una porción LAH (3,5 equiv.). La mezcla se agita a la misma temperatura durante 0,5 h, después a 0 ºC/ta hasta la finalización de la reacción (1-3 h). Se añade cuidadosamente agua (0,4 ml) seguido de NaOH 2 M (0,8 ml) y agua (0,4 ml). Después de agitar durante 5 min, se añade Na2SO4 (1 g) y la mezcla se agita durante 15 min. Los sólidos se retiran por filtración y se lavan abundantemente con AE. El filtrado se concentra a presión reducida.
Procedimiento B: Desprotección Boc:
La amina Boc-protegida (1 mmol) se disuelve en DCM (5 ml) y se trata con Et3SiH (opcional; 0,2 ml, 1,1 equiv.) y TFA (2 ml). La mezcla se agita a ta durante 1 h, se concentra al vacío y se recoge en DCM/NH4OH ac. La fase org. se lava con agua, se seca sobre MgSO4 y se concentra a presión reducida.
Procedimiento C: Alquilación de aminas con mesilatos:
Una solución de amina (1,0-2,3 mmol), mesilato (1 mmol) y DIPEA (1,1 mmol) en DMSO seco se calienta a 70 ºC hasta la finalización de la reacción (1-5 días). Después de un periodo de refrigeración, se añaden agua y AE y las fases se separan. La fase ac. se extrae dos veces más con AE y las fases org. combinadas se lavan con agua (3 x) y salmuera, se secan sobre MgSO4 y se concentra a presión reducida. Después, el residuo se purifica por CC.
Procedimiento D: Alquilación de aminas con yoduros
Una solución de amina (1 mmol), yoduro (1 mmol) y DIPEA (1,1 mmol) en DMSO seco se calienta a 70 ºC hasta la finalización de la reacción (1-3 días). Después de un periodo de refrigeración, se añaden agua y AE y las fases se separan. La fase ac. se extrae dos veces más con AE y las fases org. combinadas se lavan con agua (3 x) y salmuera, se secan sobre MgSO4 y se concentran a presión reducida. Después, el residuo se purifica por CC.
Procedimiento E: Aminación reductora:
Una solución de amina (1 mmol) y aldehído (1 mmol) en DCE/MeOH (1-1 a 4-1, 10 ml) se trata con NaBH(OAc)3 (2 mmol). La mezcla se agita a ta hasta la finalización de la reacción (1-4 h), se diluye con DCM y se trata con NH4OH ac. Las fases se separan. La fase ac. se extrae dos veces más con DCM y las fases org. combinadas se lavan con agua y salmuera, se secan sobre MgSO4 y se concentran a presión reducida. Después, el residuo se purifica por CC.
Procedimiento F: Hidrogenación:
Una solución de sustrato insaturado (1 mmol) en MeOH (20 ml) y AcOH (opcional, 20 ml) se hidrogena sobre Pd al 10 %/C (200 mg) durante 20 h. El catalizador se retira por filtración, se lava con MeOH/DCM y se concentra. Se añaden agua y NH4OH ac. al 28 % y la mezcla se extrae con 9:1 de DCM/MeOH. La fase org. se seca sobre MgSO4, se concentra y se purifica por CC.
Procedimiento G: Protección Boc:
Se añaden Boc2O (1,05 equiv.) y TEA (1,5 equiv.) a ta a una solución de la amina correspondiente (1,0 equiv.) en THF. La mezcla de reacción se agita a ta durante 1 h, se concentra a sequedad y se purifica por CC.
Procedimiento H: Formación de mesilato:
Se añaden TEA o DIPEA (2 equiv.) y MsCl (1,2 equiv.) a 0 ºC a una solución del alcohol requerido (1 equiv.) en DCM
o DCE. La reacción se agita 1 h a esta temperatura. En caso de que el mesilato resultante pueda someterse a ciclación para formar un sistema tricíclico, la mezcla de reacción se agita adicionalmente entre ta y 45 ºC durante de 6 a 72 h. Después, se añade NaHCO3 ac. sat. y la mezcla se extrae con DCM (3 x). Las fases org. combinadas se secan sobre MgSO4, se filtran y se concentran a presión reducida, proporcionando el mesilato deseado que puede usarse tal cual en una etapa adicional.
Procedimiento I: Formación de oxazolidinona con CDI:
Una solución del aminoalcohol requerido (1 equiv.) en THF se trata con CDI (1,5 equiv.) y se calienta a 50 ºC durante una noche. La mezcla se enfría a ta, se diluye con AE y se lava con agua. La fase org. se lava con HCl 0,5 M (opcionalmente) y agua, se seca sobre MgSO4 y se concentra. El residuo se tritura con un disolvente org., se cristaliza en Hept/AE o se purifica por CC.
Procedimiento J: Desprotección de ésteres TBDMS:
Una solución de éter TBDMS (1 equiv.) en THF se trata con TBAF (solución 1 M en THF, 1,2 equiv.) a 0 ºC. La solución se agita a 0 ºC durante 6 h. La mezcla se reparte entre agua y AE y la fase ac. se extrae con AE (3 x). Las fases org. combinadas se lavan con agua (3 x) y salmuera, se secan sobre MgSO4 y se concentran a presión reducida. El residuo se tritura con un disolvente org. o se purifica por CC.
Procedimiento K: Formación de yoduro tipo Finkelstein:
Una suspensión del mesilato (1 equiv.) y NaI (3 equiv.) en 2-butanona se calienta a 85 ºC entre 3 h y 3 días. Después de un periodo de refrigeración, la mezcla se diluye con éter/AE y se trata con Na2S2O3 ac. al 10 %. Después de agitar durante 10 min, las fases se separan y la fase ac. se lava con AE. Las fases org. combinadas se lavan con agua (2 x), se secan sobre MgSO4 y se concentran a presión reducida. El residuo se tritura con un disolvente org.
Procedimiento L: Dihidroxilación asimétrica (Chem. Rev. (1994), 94, 2483):
Una mezcla de olefina (1 mmol) en t-BuOH/H2O (1:1, 10 ml) a ta se trata con metilsulfonamida (1 equiv.) y AD-mix 
o  (1,5 g). La mezcla se agita vigorosamente a ta hasta la finalización de la reacción, se añade Na2S2O3 (1,5 g) y la mezcla se diluye con AE (30 ml). Las fases se separan y la fase ac. se extrae una vez más con AE. Las fases org. combinadas se lavan con agua y salmuera, se secan sobre MgSO4 y se concentran. El residuo se purifica por CC.
Procedimiento M: Protección TBDMS:
Una solución de alcohol (1 equiv.) e imidazol (1,1 equiv.) en THF (10 ml/mmol) a 0 ºC se trata gota a gota con una solución de TBDMSCl (1 equiv.). en THF. La mezcla se agita a ta hasta la conversión completa. La mezcla se diluye con AE, se lava con agua y salmuera, se seca sobre MgSO4 y se concentra. El residuo se purifica por CC.
Procedimiento N: Reacción de Mitsunobu:
A una solución de alcohol (1 equiv.) y PPh3 (1,1 equiv.) en THF (2 ml/mmol) enfriado a 0 ºC, se le añadieron gota a gota DPPA (1,1 equiv.) y DIAD (1,2 equiv.) y la mezcla se calienta a ta durante 1 h y se agita a esta temperatura hasta la finalización de la reacción. La mezcla se concentra a presión reducida y el residuo se purifica por CC.
Procedimiento N': Reacción de Mitsunobu con condiciones de Staudinger y protección Boc:
Después de realizar el procedimiento N con el alcohol (1 equiv.) como se ha descrito previamente, la azida se disuelve en THF/agua (9:1) y se trata con PPh3 (1,2 equiv.) y la solución resultante se calienta a 50 ºC hasta la conversión completa en la amina. La mezcla se enfría, se trata con Boc2O (1,5 equiv.) y se agita a ta durante una noche. Los volátiles se retiran a presión reducida y el residuo se purifica por CC, dando la amina Boc-protegida.
Preparación A: rac-1-aminometil-9-fluoro-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona:
A.i. (7-fluoro-2-metoxi-quinolin-8-il)-acetonitrilo:
A una solución de 8-bromometil-7-fluoro-2-metoxi-quinolina (20,0 g, 74 mmol; preparada como en el documento WO 2007/081597) en DMF (530 ml) se le añadió KCN (22,1 g, 339 mmol) y la mezcla se agitó a 70 ºC durante una noche. La mezcla se concentró, se añadieron agua y AE y la fase ac. se extrajo con AE. Las fases org. combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron, proporcionando el intermedio del título en forma de un sólido de color beige (16,13 g, rendimiento del 100 %). EM (IEN, m/z): 217,4 [M+H+].
A.ii. Éster metílico del ácido (7-fluoro-2-metoximetoxi-quinolin-8-il)-acético:
A una solución del intermedio A.i (16,1 g, 75 mmol) en MeOH (270 ml) se le añadió TMSCI (32 ml, 3,38 equiv.) y la solución se agitó a 80 ºC durante 3 h. La mezcla se concentró a presión reducida y se repartió entre AE y agua. Las fases se separaron y la fase ac. se extrajo con AE. Las fases org. combinadas se lavaron con NaOH 2 M, agua y salmuera, se secaron sobre MgSO4, se concentraron y se purificaron por CC (DCM), proporcionando el intermedio del título en forma de un sólido incoloro (8,13 g, rendimiento del 44 %). EM (IEN, m/z): 250,2 [M+H+].
A.iii. Éster metílico del ácido rac-3-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-2-(7-fluoro-metoxi-quinolin-8-il)-propiónico:
A una solución de LiHMDS (31,3 ml, 1 M en THF) en THF (40 ml) se le añadió a -78 ºC una solución del intermedio
A.ii (6,50 g, 26 mmol) en THF (50 ml) durante 10 min. Después de agitar durante 1 h a -78 ºC, se añadió gota a gota una solución de N-(bromometil)ftalimida en THF (50 ml) durante 10 min. La mezcla se agitó a -78 ºC durante 1 h y después a ta durante una noche. La solución resultante se inactivó con HCl 1 N (260 ml) y se extrajo con DCM. Las fases org. combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre MgSO4, se concentraron y se purificaron por CC (1:1 de Hept/AE). El sólido resultante se trituró con AE, proporcionando el intermedio del título en forma de un sólido incoloro (2,42 g, rendimiento del 23 %). EM (IEN, m/z): 409,3 [M+H+].
A.iv. Éster metílico del ácido rac-3-amino-2-(7-fluoro-2-metoxi-quinolin-8-il)-propiónico:
A una suspensión del intermedio A.iii (2,40 g, 5,88 mmol) en EtOH (40 ml) se le añadió gota a gota hidrazina monohidrato (1,43 ml, 5 equiv.) a ta. La mezcla se agitó durante 2 h a ta y después se concentró. El residuo se recogió en AE y ácido cítrico al 10 % y las fases se separaron. La fase ac. se trató otra vez con AE. La fase ac. se basificó con NH4OH y se extrajo dos veces con DCM. Las fases con DCM combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron, proporcionando el intermedio del título en forma de un aceite de color amarillo pálido (1,62 g, rendimiento del 99 %). EM (IEN, m/z): 279,4 [M+H+].
A.v. Éster metílico del ácido rac-3-terc-butoxicarbonilamino-2-(7-fluoro-2-metoxi-quinolin-8-il)-propiónico:
Partiendo del intermedio A.iv (1,62 g, 5,82 mmol) y usando el procedimiento G, el intermedio del título se obtuvo en forma de un sólido incoloro (1,87 g, rendimiento del 85 %). EM (IEN, m/z): 379,2 [M+H+].
A.vi. Éster terc-butílico del ácido rac-[2-(7-fluoro-2-metoxi-quinolin-8-il)-3-hidroxi-propil]-carbámico:
Partiendo del intermedio A.v y usando el procedimiento A, el intermedio del título se obtuvo en forma de un sólido incoloro (1,69 g, rendimiento del 98 %). EM (IEN, m/z): 351,3 [M+H+].
A.vii. Éster terc-butílico del ácido rac-(9-fluoro-4-oxo-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-ilmetil)-carbámico:
Partiendo del intermedio A.vi (1,68 g, 4,8 mmol) y usando el procedimiento H, el intermedio del título se obtuvo en forma de un sólido de color beige (1,56 g, rendimiento del 100 %). EM (IEN, m/z): 319,3 [M+H+].
A.viii. rac-1-aminometil-9-fluoro-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona:
Partiendo del intermedio A.vii y usando el procedimiento B, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color naranja pálido (1,08 g, cuant.). RMN 1H (CDCl3) : 7,66 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 8,8, 4,7 Hz, 1H), 6,88 (m, 1H), 6,61 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 4,53 (dd, J = 12,9, 9,4 Hz, 1H), 4,36 (dd, J = 12,9, 4,7 Hz, 1H), 3,95 (m, 1H), 1,97 (m, 2H), 3,15 (m, 2H). EM (IEN, m/z): 219,2 [M+H+].
Preparación B: rac-1-(2-amino-etil)-9-fluoro-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona:
B.i. Éster metílico del ácido rac-3-ciano-2-(7-fluoro-2-metoxi-quinolin-8-il)-propiónico:
Se añadió LiHMDS (18,4 ml, 1,1 equiv., 1 M en THF) a -78 ºC en 15 min a una solución del intermedio A.ii (4,17 g, 16,7 mmol) en THF (40 ml). La mezcla resultante se agitó a -78 ºC durante 2 h. Se añadió bromoacetonitrilo (3,0 g, 1,5 equiv.) en 20 min y la agitación continuó a -78 ºC durante 2 h. La reacción se interrumpió con agua y se extrajo con AE (3 x). Las fases org. combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por CC (2:1 de Hept/AE a 1:1), proporcionando el intermedio del título en forma de un sólido de color amarillo (3,96 g, rendimiento del 82 %). EM (IEN, m/z): 289,4 [M+H+].
B.ii. rac-4-amino-2-(7-fluoro-2-metoxi-quinolin-8-il)-butan-1-ol:
A una solución de AlCl3 (4,0 g, 30 mmol) en éter (150 ml) se le añadió gota a gota LAH (30 ml, 1 M en THF) en 10 min a -78 ºC. Después de agitar durante 15 min, se añadió una suspensión del intermedio B.i (3,94 g, 13,7 mmol) en éter (120 ml) en 15 min. Después, la suspensión se agitó a ta durante 4 h, se enfrió a 0 ºC, se inactivó con Na2SO4 ac. sat. La mezcla se basificó con NH4OH y se extrajo con AE (3 x). Las fases org. combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron, proporcionando el intermedio del título en forma de un aceite de color amarillo (3,86 g, cuant.) que se usó tal cual en la siguiente etapa. EM (IEN, m/z): 265,4 [M+H.+].
B.iii. Éster terc-butílico del ácido rac-[3-(7-fluoro-2-metoxi-quinolin-8-il)-4-hidroxi-butil]-carbámico:
Partiendo del intermedio B.ii (3,85 g, 14,57 mmol) y usando el procedimiento G, el intermedio del título se obtuvo en forma de un aceite de color amarillo (2,69 g, rendimiento del 51 %). EM (IEN, m/z): 365,1 [M+H+].
B.iv. Éster terc-butílico del ácido rac-[2-(9-fluoro-4-oxo-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-etil]-carbámico:
Partiendo del intermedio B.iii (2,68 g, 7,4 mmol) y usando el procedimiento H, el intermedio del título se obtuvo en forma de un sólido de color naranja pálido (2,67 g, cuant.) que se usó tal cual en la siguiente etapa. EM (IEN, m/z): 333,1 [M+H+].
B.v. rac-1-(2-amino-etil)-9-fluoro-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona
Partiendo del intermedio B.iv y usando el procedimiento B, el compuesto del título se obtuvo después de CC (1000:50:4 de DCM/MeOH/NH4OH) en forma de un sólido de color naranja pálido (1,34 g, rendimiento del 72 %). RMN 1H (CDCl3) : 7,68 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 8,8, 4,8 Hz, 1H), 6,89 (m, 1H), 6,63 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 4,56 (dd, J = 12,8, 9,3 Hz, 1H), 4,21 (dd, J = 12,5, 4,8 Hz, 1H), 4,00 (m, 1H), 2,89 (m, 2H), 2,18 (m, 1H), 1,86 (m, 1H), 1,24 (m, 2H). EM (IEN, m/z): 233,5 [M+H+].
Preparación C: rac-1-amino-9-fluoro-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona:
C.i. Éster metílico del ácido rac-bromo-(7-fluoro-2-metoxi-8-il)-acético:
Se añadieron NBS (1,6 g) y AIBN (0,1 g) a una mezcla del intermedio A.ii (1,50 g, 6,0 mmol) en trifluorotolueno (30 ml). La mezcla se calentó a 80 ºC bajo un haz de lámpara solar durante 5 h. Después de un periodo de refrigeración, la mezcla de reacción se concentró. El residuo se recogió en AE y se lavó dos veces con tiosulfato sódico al 10 %, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a sequedad. El residuo se trituró con Hept/AE, proporcionando el intermedio del título en forma de un sólido incoloro (1,42 g, rendimiento del 72 %). EM (IEN, m/z): 328,2 [M+H+].
C.ii. Éster metílico del ácido rac-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-(7-fluoro-2-metoxi-quinolin-8-il)-acético:
A una solución del intermedio C.i (1,31 g, 4,0 mmol) en DMF seca (25 ml) se le añadió ftalimida potásica (1,24 g, 6,6 mmol) en una atmósfera de Ar. La solución resultante se agitó a 120 ºC durante 1 h. Después de enfriar a ta, se añadió agua y la mezcla se extrajo con AE. La fase org. se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró. El residuo se cristalizó en Hept/AE, proporcionando el intermedio del título en forma de un sólido de color beige (1,04 g, rendimiento del 66 %). EM (IEN, m/z): 395,1 [M+H+].
C.iii. Éster metílico del ácido rac-amino-(7-fluoro-2-metoxi-quinolin-8-il)-acético:
A una solución del intermedio C.ii (714 mg, 1,81 mmol) en EtOH (10 ml) se le añadió gota a gota hidrazina monohidrato (0,9 ml, 10 equiv.) a ta. La mezcla se agitó durante 3 h a ta, después de lo cual se había formado un precipitado, que se retiró por filtración. El filtrado se concentró a presión reducida y se repartió entre AE y ácido cítrico al 10 %. La fase ac. se lavó una vez más con AE y después se basificó usando NH4OH. La fase ac. se extrajo
con DCM y la fase org. se concentró a presión reducida, proporcionando el intermedio del título en forma de un sólido incoloro (398 mg, rendimiento del 83 %). EM (IEN, m/z): 265,5 [M+H+].
C.iv. Éster metílico del ácido rac-terc-butoxicarbonilamino-(7-fluoro-2-metoxi-quinolin-8-il)-acético:
Partiendo del intermedio C.iii (380 mg, 1,44 mmol) y usando el procedimiento G, el intermedio del título se obtuvo en forma de un sólido incoloro (560 mg, rendimiento del 100 %). EM (IEN, m/z): 365,0 [M+H+].
C.v. Éster terc-butílico del ácido rac-[1-(7-fluoro-2-metoxi-quino/in-8-il)-2-hidroxi-etil]-carbámico:
Partiendo del intermedio C.iv y usando el procedimiento A, el intermedio del título se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo pálido (473 mg, rendimiento del 92 %). EM (IEN, m/z): 337,3 [M+H+].
C.vi. Éster terc-butílico del ácido rac-(9-fluoro-4-oxo-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-carbámico:
Se añadieron TEA (0,4 ml, 2 equiv.) y MsCl (0,13 ml, 1,2 equiv.) a 0 ºC a una solución del intermedio C.v. (470 mg, 1,40 mmol) en DCM (10 ml). La reacción continuó durante 20 min a esta temperatura. Se añadieron bicarbonato sódico y DCM. Las dos fases se decantaron y la fase ac. se extrajo una vez más con DCM. Las fases org. combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a sequedad. El residuo se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional. Una solución del mesilato en bruto en tolueno (20 ml) se calentó a 85 ºC durante una noche. Después de enfriar a ta, se añadieron agua y AE y las fases se separaron. La fase ac. se extrajo una vez más con AE y las fases org. combinadas se lavaron con NaHCO3 saturado y se concentraron. El residuo se trituró con éter/AE, proporcionando el intermedio del título en forma de un sólido incoloro (193 mg, rendimiento del 45 %). EM (IEN, m/z): 305,0 [M+H+].
C.vii. rac-1-amino-9-fluoro-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona:
Partiendo del intermedio C.vi y usando el procedimiento B, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color beige (128 mg, rendimiento del 100 %). RMN 1H (DMSO-d6) : 7,88 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 8,5, 5,0 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 9,7, 8,8 Hz, 1H), 6,49 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 4,92 (dd, J = 8,8, 4,4 Hz, 1H), 4,44 (dd, J = 12,9, 8,8 Hz, 1H), 3,86 (dd, J = 12,6, 3,8 Hz, 1H), 2,29 (s, 2H). EM (IEN, m/z): 205,1 [M+H+].
Preparación D: (R)-4-amino-4,5-dihidro-pirrolo[3,2,1-de][1,5]naftiridin-7-ona:
D.i. (R)-2-azido-2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-etanol y (S)-2-azido-1-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-etanol:
Una mezcla de (S)-2-metoxi-8-oxiranil-[1,5]naftiridina (4 g, 20 mmol; preparada como en el documento WO 2006/002047), NH4Cl (2,7 g, 2,5 equiv.) y NaN3 (3,2 g, 2,5 equiv.) en MeOH (100 ml) y agua (2 ml) se calentó a 65 ºC durante 4 h, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se recogió en AE y se lavó con sat. NaHCO3 y salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró. El residuo se purificó por CC (1:1 de Hept/AE, 1:2, AE), dando una mezcla 3:2 de regioisómeros (5 g, rendimiento del 100 %) que se usó tal cual en la siguiente etapa.
D.ii. Éster terc-butílico del ácido [(R)-2-hidroxi-1-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-etil]-carbámico:
Una solución del intermedio D.i (mezcla de isómeros, 5 g, 20,7 mmol) en 1:1 de THF/MeOH (200 ml) se hidrogenó sobre Pd/C (10 %, 2,2 g) y 1 bar de H2 durante 1 h. El catalizador se retiró por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en DCM (150 ml) y se añadió Boc2O (6,8 g, 1,5 equiv.). La mezcla se agitó a ta durante 2 h, se concentró al vacío y se purificó por CC (2:1 de AE/Hept, AE, 9:1 de AE/MeOH), dando el isómero deseado más polar en forma de una espuma incolora (2,8 g, rendimiento del 43 %). RMN 1H (DMSO-d6) : 8,72 (d, J = 4,4 Hz, 1 H), 8,24 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 5,64 (m, 1H), 3,99 (m, 3H), 3,78 (m, 1H), 3,58 (dd, J = 10,8, 7,0 Hz, 1H), 1,35 (s, 9H).
D.iii. Éster terc-butílico del ácido ((R)-7-oxo-4,5-dihidro-7H-pirrolo[3,2,1-de][1,5]naftiridin-4-il)-carbámico:
Partiendo del intermedio D.ii (2,8 g, 8,8 mmol) y usando el procedimiento H, el intermedio del título se obtuvo en forma de un sólido de color blanquecino (1,2 g, rendimiento del 47 %) después de CC (AE, 9:1 de AE/MeOH) y cristalización en éter/AE. EM (IEN, m/z): 288,4 [M+H+].
D.iv. (R)-4-amino-4,5-dihidro-pirrolo[3,2,1,de]naftiridin-7-ona:
Una solución del intermedio D.iii (1 g, 3,48 mmol) en dioxano se trató con HCl 4 N en dioxano (4 ml). La suspensión de color beige se agitó a ta durante una noche, se filtró, se lavó con éter y se secó, dando el diclorhidrato (475 mg, rendimiento del 52 %). La base libre se generó con el uso de resina de intercambio iónico (Dowex 50), eluyendo con
amoniaco metanólico, dando un sólido de color beige (0,3 g). RMN 1H (DMSO-d6) : 8,55 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 4,7, 0,9 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 9,7 Hz, 2H), 5,12 (ddd, J = 8,8, 4,1, 0,9 Hz, 1H), 4,53 (dd, J = 13,2, 8,8 Hz, 1H), 4,05 (m, 3H).
Preparación E: rac-4-aminometil-3-fluoro-4,5-dihidro-pirrolo[3,2,1-de][1,5]naftiridin-7-ona:
E.i. Éster dietílico del ácido 2-(3-fluoro-6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-malónico:
Se añadió malonato de dietilo (12,4 ml, 81,7 mmol) a una suspensión de NaH (3,0 g, 47,9 mmol, 60 % en aceite mineral) en dioxano (35 ml). La mezcla se agitó a ta durante 5 min y después se calentó a 80 ºC durante 1 h. Después de enfriar a ta, se añadieron CuBr (1,4 g, 9,6 mmol) y 8-bromo-7-fluoro-2-metoxi-[1,5]naftiridina (7,0 g, 27,2 mmol, preparada de acuerdo con el documento WO 2007/122258). La mezcla se agitó a 100 ºC durante 6 h. Después de enfriar a ta, se añadió NaHSO4 al 10 % (100 ml). La mezcla se agitó durante 30 min a ta. Las dos fases se decantaron y la fase ac. se extrajo tres veces con AE (3 x 150 ml). Las fases org. combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a sequedad. El residuo se purificó por CC (3:1 de Hept-AE y después 1:1), proporcionando el intermedio del título en forma de un aceite de color amarillo (8,22 g, rendimiento del 90 %). EM (IEN, m/z): 337,3 [M+H+].
E.ii. Éster etílico del ácido (3-fluoro-6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-acético:
Se añadieron agua (0,53 ml, 1,2 equiv.) y LiCl (2,07 g, 2 equiv.) a una solución del intermedio E.i (8,22 g, 24,4 mmol) en DMSO (170 ml). La mezcla se calentó a 110 ºC durante 16 h y se añadieron 2,34 g más de LiCl. La mezcla se calentó adicionalmente a 110 ºC durante 16 h. Después, el disolvente se evaporó a presión reducida (temperatura del baño = 70 ºC, p = 0,5 mbar). El residuo se repartió entre 10 % NaHSO4 (200 ml) y éter (200 ml). La fase ac. se extrajo con éter (2 x 200 ml). Las fases org. combinadas se filtraron a través de una capa de gel de sílice. El filtrado se concentró a sequedad, proporcionando el intermedio del título en forma de un aceite de color pardo (5,62 g, rendimiento del 87 %). EM (IEN, m/z): 265,3 [M+H+].
E.iii. Éster etílico del ácido rac-3-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-2-(3-fluoro-6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)propiónico:
A una solución de LiHMDS (4,54 ml, 1 M en THF) en THF (11 ml) se le añadió a -78 ºC una solución del intermedio
E.ii (1,0 g, 3,78 mmol) en THF (3 ml) durante 10 min. Después de agitar durante 1 h a -78 ºC, se añadió gota a gota una solución de N-(bromometil)ftalimida (1,09 g, 1,2 equiv.) en THF (4 ml) durante 10 min. La mezcla se agitó a 78 ºC durante 1 h y después a ta durante una noche. La solución resultante se inactivó con HCl 1 N y se extrajo con DCM. Las fases org. combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre MgSO4, se concentraron y se purificaron por CC (1:1 de Hept/AE), proporcionando el intermedio del título en forma de un sólido de color blanquecino (0,361 g, rendimiento del 43 %). EM (IEN, m/z): 424,4 [M+H+].
E.iv. Éster etílico del ácido rac-3-amino-2-(3-fluoro-6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-propiónico:
A una suspensión del intermedio E.iii (368 mg, 0,87 mmol) en EtOH (6 ml) se le añadió gota a gota hidrazina monohidrato (0,21 ml, 5 equiv.) a ta. La mezcla se agitó durante 2 h a ta y después se concentró. El residuo se recogió en AE y ácido cítrico al 10 % y las fases se separaron. La fase ac. se trató otra vez con AE. La fase ac. se basificó con NH4OH y se extrajo dos veces con DCM. Las fases con DCM combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron, proporcionando el intermedio del título en forma de un aceite de color amarillo (0,21 g, rendimiento del 82 %). EM (IEN, m/z): 203,0 [M+H+].
E.v. Éster etílico del ácido rac-3-terc-butoxicarbonilamino-2-(3-fluoro-6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-propiónico:
Partiendo del intermedio E.iv (0,21 g, 0,72 mmol) y usando el procedimiento G, el intermedio del título se obtuvo en forma de una espuma de color amarillo pálida (0,23 g, rendimiento del 83 %). EM (IEN, m/z): 394,2 [M+H+].
E.vi. Éster terc-butílico del ácido rac-[2-(3-fluoro-6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-3-hidroxi-propil]-carbámico:
Partiendo del intermedio E.v (0,225 g, 0,57 mmol) y usando el procedimiento A, el intermedio del título se obtuvo en forma de una espuma de color amarillo (0,20 g, rendimiento del 100 %). EM (IEN, m/z): 202.2 [M+H+].
E.vii. Éster terc-butílico del ácido rac-(3-fluoro-7-oxo-4,5-dihidro-7H-pirrolo[3,2,1-de][1,5]naftiridin-4-ilmetil)carbámico:
Partiendo del intermedio E.vi (0,20 g, 0,57 mmol) y usando el procedimiento H, el intermedio del título se obtuvo en forma de un sólido de color beige (0,204 g, cuant.) que se usó tal cual en la siguiente etapa.
EM (IEN, m/z): 320,2 [M+H+].
E.viii. rac-4-aminometil-3-fluoro-4,5-dihidro-pirrolo[3,2,1-de][1,5]naftiridin-7-ona:
Partiendo del intermedio E.vii y usando el procedimiento B, el compuesto del título se obtuvo en forma de un aceite de color pardo (17 mg, rendimiento del 13 %). EM (IEN, m/z): 220,3 [M+H+].
Preparación F: rac-4-(2-amino-etil)-3-fluoro-4,5-dihidro-pirrolo[3,2,1-de][1,5]naftiridin-7-ona:
F.i. Éster etílico del ácido rac-3-ciano-2-(3-fluoro-6-metoxi)-[1,5]naftiridin-4-il)-propiónico:
Se añadió LiHMDS (4,2 ml, 1,1 equiv., 1 M en THF) a -78 ºC en 15 min a una solución del intermedio E.ii (1,5 g, 5,68 mmol) en THF (15 ml). La mezcla resultante se agitó a -78 ºC durante 2 h. Después, se añadió bromoacetonitrilo (1,02 g, 1,5 equiv.) en 20 min y la agitación continuó a -78 ºC durante 2 h. La reacción se interrumpió con agua y se extrajo con AE (3 x). Las fases org. combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por CC (1:1 de Hept/AE), proporcionando el intermedio del título en forma de un aceite de color amarillo (1,30 g, rendimiento del 76 %). EM (IEN, m/z): 304,2 [M+H+].
F.ii. rac-4-amino-2-(3-fluoro-6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-butan-1-ol:
A una solución de AlCl3 (1,3 g, 9,9 mmol) en éter (60 ml) se le añadió gota a gota LAH (9,9 ml, 1 M en THF) en 10 min a -78 ºC. Después de agitar durante 15 min, se añadió una suspensión del intermedio F.i (1,36 g, 4,50 mmol) en éter (50 ml) en 15 min. Después, la suspensión se agitó durante 1 h a -78 ºC y durante 1 h a -30 ºC. Después, la mezcla se agitó durante 2 h a 0 ºC, se inactivó con Na2SO4 ac. sat. La mezcla se basificó con NH4OH y se extrajo con AE (3 x). Las fases org. combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por CC (1000:100:8 de DCM/MeOH/NH4OH), proporcionando el intermedio del título en forma de un aceite de color amarillo (0,30 g, rendimiento del 25 %). EM (IEN, m/z): 266,3 [M+H+].
F.iii. Éster terc-butílico del ácido rac-[3-(3-fluoro-6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-4-hidroxi-butil]-carbámico:
Partiendo del intermedio F.ii (424 mg, 1,60 mmol) y usando el procedimiento G, el intermedio del título se obtuvo as a un sólido de color amarillo (360 mg, rendimiento del 62 %). EM (IEN, m/z): 366,2 [M+H+].
F.iv. Éster terc-butílico del ácido rac-[2-(3-fluoro-7-oxo-4,5-dihidro-7H-pirrolo[3,2,1-de][1,5]naftiridin-4-il)-etil]carbámico:
Partiendo del intermedio F.iii (360 mg, 0,99 mmol) y usando el procedimiento H, el intermedio del título se obtuvo en forma de un sólido de color pardo (360 mg, cuant.) que se usó tal cual en la siguiente etapa. EM (IEN, m/z): 334,1 [M+H+].
F.v. rac-4-(2-amino-etil)-3-fluoro-4,5-dihidro-pirrolo[3,2,1-de][1,5]naftiridin-7-ona:
Partiendo del intermedio F.iv y usando el procedimiento B, el compuesto del título se obtuvo después de CC (1000:100:8 de DCM/MeOH/NH4OH) en forma de un sólido de color amarillo (130 mg, rendimiento del 49 %). EM (IEN, m/z): 234,3 [M+H+].
Preparación G: rac-6-amino-5,6-dihidro-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona:
G.i. rac-2-azido-2-(3-metoxi-quinoxalin-5-il)-etanol:
Una mezcla de 2-metoxi-8-oxiranil-quinoxalina (4,7 g, 23 mmol; preparada como en el documento WO 2004/002490), NH4Cl (2,2 g, 1,8 equiv.) y NaN3 (3,8 g, 2,5 equiv.) en MeOH (60 ml) se calentó a 65 ºC durante 5 h, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se recogió en AE y se lavó con NaHCO3 sat. y salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró. El residuo se purificó por CC (1:1 de Hept/AE), dando el intermedio deseado en forma de un sólido de color beige (4,4 g, rendimiento del 77 %). RMN 1H (CDCl3) : 8,52 (s, 1H), 8,02 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 7,3, 1,5 Hz, 1H), 7,60 (m, 1H), 5,90 (dd, J = 7,6, 4,1 Hz, 1H), 4,13 (s, 3H), 4,01 (dd, J = 11,4, 3,8 Hz, 1H), 3,87 (dd, J = 11,4, 7,9 Hz, 1H).
G.ii. Éster terc-butílico del ácido rac-[2-hidroxi-1-(3-metoxi-quinoxalin-5-il)-etil]-carbámico:
Una solución del intermedio G.i (4,48 g, 18,2 mmol) en THF (100 ml) y agua (3,2 ml) se trató con PPh3 (5,3 g, 1,1 equiv.) y se calentó a 50 ºC durante 2 h. La mezcla se concentró a sequedad y se disolvió de nuevo en éter/AE. La fase org. se extrajo dos veces con HCl 1 M. La fase orgánica se descartó y la fase acuosa se basificó con NaOH 6 N, se extrajo con DCM, se secó sobre MgSO4 y se concentró. El residuo se disolvió en DCM (150 ml) y se trató con Boc2O (4,8 g, 1,2 equiv.). La mezcla se agitó a ta durante 1 h, se concentró al vacío y se purificó por CC (2:1 de
AE/Hept, AE), dando el intermedio deseado en forma de una espuma incolora (4,9 g, rendimiento del 84 %). RMN 1H (DMSO-d6) : 8,60 (s, 1H), 7,87 (dd, J = 8,2, 1,5 Hz, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,26 (m, 1H), 5,64 (td, J = 7,6, 4,1 Hz, 1H), 4,76 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 4,06 (s, 3H), 3,71 (m, 1H), 3,54 (m, 1H), 1,35 (s, 11H).
G.iii. Éster terc-butílico del ácido rac-(3-oxo-5,6-dihidro-3H-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-6-il)-carbámico:
Partiendo del intermedio G.ii (4,47 g, 14 mmol) y siguiendo el procedimiento H, la mezcla de reacción se calentó a reflujo en DCE (100 ml) durante 3 días. La mezcla se enfrió a ta, se diluyó con DCM, se lavó con agua, se secó sobre MgSO4 y se concentró. El residuo se cristalizó en éter/AE, dando una mezcla del intermedio deseado y la oxazolidinona correspondiente en forma de un sólido de color blanquecino (2,2 g) que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional o caracterización.
G.iv. rac-6-amino-5,6-dihidro-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona:
Una solución del intermedio G.iii (2,17 g, 3,8 mmol) en DCM (10 ml) se trató con TFA (5 ml). La mezcla se agitó a ta durante 1 h, se concentró al vacío y se repartió entre DCM y agua. La fase org. que contiene impurezas se descartó y la fase ac. se basificó con NH4OH y se extrajo varias veces con DCM/MeOH 9:1. Las fases org. combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron, dando el compuesto deseado en forma de un sólido de color naranja (0,36 g, rendimiento del 51 %). RMN 1H (DMSO-d6) : 8,17 (s, 1 H), 7,67 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,58 (dt, J = 7,3, 0,9 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 7,9, 7,3 Hz, 1H), 4,77 (dd, J = 8,5, 4,4 Hz, 1H), 4,50 (dd, J = 13,2, 8,5 Hz, 1H), 3,86 (dd, J = 13,2, 4,4 Hz, 1H).
Preparación H: 2-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-etil éster del ácido metanosulfónico:
H.i. terc-butil-dimetil-[(R)-2-oxiranil-etoxi]-silano y (2S)-4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-butano-1,2-diol:
Los intermedios del título se prepararon de forma análoga a Kishi y col., Org. Lett. (2005), 7, 3997, (intermedio S2-3) a través de la resolución cinética hidrolítica de (RS)-terc-butil-dimetil-(2-oxiranil-etoxi)-silano (preparado de acuerdo con J. Org. Chem. (2008), 73, 1093). Dos compuestos se aislaron después de CC (2:1 de Hept/AE).
Primer compuesto de elución: terc-butil-dimetil-[(R)-2-oxiranil-etoxi]-silano (aceite incoloro, 25,3 g, rendimiento del 48 %). RMN 1H (CDCl3) : 3,77 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,04 (m, 1H), 2,78 (m, 1H), 2,51 (dd, J = 5,0, 2,9 Hz, 1H), 1,74 (m, 2H), 0,90 (d, J = 0,6 Hz, 9H), 0,06 (s, 6H). Segundo compuesto de elución: (2S)-4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)butano-1,2-diol (aceite incoloro, 24,9 g, rendimiento del 43 %). RMN 1H (CDCl3) : 3,89 (m, 3H), 3,62 (s, 1H), 3,53 (m, 1H), 3,42 (s a, 1H), 2,29 (m, 1H), 1,70 (m, 2H), 0,90 (s, 9H), 0,09 (s, 6H).
H.ii. (S)-4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-2-hidroxi-butil éster del ácido tolueno-4-sulfónico:
A una solución de (2S)-4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-butano-1,2-diol (23,9 g, 108 mmol, segundo compuesto de elución en H.i y DMAP (2,65 g, 0,2 equiv.) en DCM (80 ml) enfriado a 0 ºC se le añadieron TEA (43,8 ml, 2,9 equiv.) y una solución de pTsCl (20,7 g, 1,1 equiv.) en DCM (15 ml). La mezcla se agitó a ta durante 5 h, se vertió en NaHCO3 ac. sat. y se extrajo con DCM. La fase org. se secó sobre MgSO4 y se concentró. El residuo se purificó por CC (2:1 de Hept/AE), proporcionando el intermedio del título en forma de un aceite incoloro (31,3 g, rendimiento del 77 %). RMN 1H (CDCl3) : 7,80 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 4,02 (m, 3H), 3,80 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 1,70 (m, 2H), 1,27 (m, 1H), 0,87 (s, 9H), 0,05 (s, 6H).
H.iii. (2S)-terc-butil-dimetil-(2-oxiranil-etoxi)-silano:
Se añadió NaOH 2 M (35 ml) a una solución del intermedio H.ii (31,1 g, 83,1 mmol) en THF (350 ml) y la mezcla resultante se agitó vigorosamente a ta durante 3 h. La mezcla se recogió en NaOH 1 M (200 ml) y se extrajo con TBME (2 x). Las fases org. combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. El aceite resultante se purificó por destilación de Kugelrohr (aprox. 70 ºC a 0,1 mbar), proporcionando el intermedio del título en forma de un aceite incoloro (14,7 g, rendimiento del 87 %). RMN 1H (CDCl3) : 3,77 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,04 (m, 1H), 2,78 (m, 1H), 2,51 (dd, J = 5,0, 2,9 Hz, 1H), 1,74 (m, 2H), 0,90 (d, J = 0,6 Hz, 9H), 0,06 (s, 6H).
H.iv. 6-[(S)-4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-2-hidroxi-butilamino]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona:
Una solución de 6-amino-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (5,03 g, 30,6 mmol; comercial) y el intermedio H.iii (6,2 g, 1 equiv.) en EtOH/H2O (9:1; 180 ml) se calentó a 80 ºC durante 2 días. La mezcla se concentró a presión reducida. La anilina de partida residual pudo eliminarse mediante la adición de Et2O/MeO seguido de filtración. El filtrado que contenía el producto se concentró a presión reducida, proporcionando el intermedio del título en forma de un aceite de color pardo (9,45 g, rendimiento del 84 %) que se usó tal cual en la siguiente etapa. EM (IEN, m/z): 367,2 [M+H+].
H. v. 6-{(S)-5-[2-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)etil]-2-oxo-oxazolidin-3-il}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona:
Partiendo del intermedio H.iv (9,4 g, 25,6 mmol), y usando el procedimiento I, el intermedio del título se obtuvo en forma de un sólido de color beige (2,40 g, rendimiento del 24 %) después de CC (1000:50:4 de DCM/MeOH/NH4OH). EM (IEN, m/z): 393,4 [M+H+].
H.vi. 6-[(8)-5-(2-hidroxi-etil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-4H-benzo[1,4]oxazin-3 -ona:
Partiendo del intermedio H.v (2,40 g, 6,11 mmol) y usando el procedimiento J, el intermedio del título se obtuvo en forma de un sólido de color blanquecino (0,82 g, rendimiento del 48 %) después de la trituración con Et2O/AE. EM (IEN, m/z): 279,5 [M+H+].
H.vii. 2-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-etil éster del ácido metanosulfónico:
Partiendo del intermedio H.vi (0,82 g, 2,95 mmol) y usando el procedimiento H, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color beige (0,61 g, rendimiento del 58 %). RMN 1H (DMSO-d6) : 10,72 (s, 1H), 7,30 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,93 (m, 2H), 4,76 (m, 1H), 4,52 (s, 2H), 4,34 (m, 2H), 4,11 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 3,72 (m, 1H), 3,20 (s, 3H), 2,17 (m, 2 H). EM (IEN, m/z): 357,3 [M+H+].
Preparación I: 2-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-etil éster del ácido metanosulfónico:
I.i. 6-[(R)-4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-2-hidroxi-butilamino]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona:
Una solución de 6-amino-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (comercial; 6,49 g, 39,5 mmol) y terc-butil-dimetil-[(R)-2oxiranil-etoxi]-silano (primer compuesto de elución en la etapa H.i; 8,0 g, 39,5 mmol) en EtOH/H2O (9:1; 240 ml) se calentó a 80 ºC durante 2 días. La mezcla se concentró a presión reducida. La anilina de partida residual pudo eliminarse mediante la adición de Et2O/MeO seguido de filtración. El filtrado que contenía el producto se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por CC (1000:50:4 de DCM/MeOH/NH4OH), proporcionando el intermedio del título en forma de un aceite de color pardo (5,82 g, rendimiento del 40 %). EM (IEN, m/z): 367,3 [M+H+].
I.ii. 6-{(R)-5-[2-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-etil]-2-oxo-oxazolidin-3-il}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona:
Partiendo del intermedio I.i (5,8 g, 15,8 mmol) y usando el procedimiento I, el intermedio del título se obtuvo en forma de un sólido de color beige (2,7 g, rendimiento del 43 %) después de la trituración con Et2O/AE/MeOH. EM (IEN, m/z): 393,5 [M+H+].
I.iii. 6-((R)-5-(2-hidroxi-etil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona:
Partiendo del intermedio I.ii (2,70 g, 6,88 mmol) y usando el procedimiento J, el intermedio del título se obtuvo en forma de un sólido de color blanquecino (1,25 g, rendimiento del 65 %) después de la trituración con Et2O/MeOH. EM (IEN, m/z): 279,5 [M+H+].
I.iv. 2-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-etil éster del ácido metanosulfónico:
Partiendo del intermedio I.iii (2,1 g, 7,55 mmol) y usando el procedimiento H, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color blanquecino (1,16 g, rendimiento del 43 %). EM (IEN, m/z): 357,2 [M+H+].
Preparación J: 2-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-etil éster del ácido metanosulfónico:
J.i. 6-[(R)-4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-2-hidroxi-butilamino]-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona:
Una solución de 6-amino-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona (10,68 g, 59,3 mmol; comercial) y terc-butil-dimetil-[(R)-2oxiranil-etoxi]-silano (primer compuesto de elución en la etapa H.i.; 12,0 g, 59,3 mmol) en EtOH/H2O (9:1; 320 ml) se calentó a 80 ºC durante 2 días. La mezcla se concentró a presión reducida. La anilina de partida residual pudo eliminarse mediante la adición de Et2O/MeO seguido de filtración. El filtrado que contenía el producto se concentró a presión reducida, proporcionando el intermedio del título en forma de un aceite de color pardo (18,8 g, rendimiento del 83 %) que se usó tal cual en la siguiente etapa. EM (IEN, m/z): 383,2 [M+H+].
J.ii. 6-{(R)-5-[2-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-etil]-2-oxo-oxazolidin-1-il}-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona:
Partiendo del intermedio J.i (23,5 g, 49,1 mmol) y usando el procedimiento I, el intermedio del título se obtuvo en forma de un sólido incoloro (8,4 g, rendimiento del 42 %) después de CC (1000:50:4 de DCM/MeOH/NH4OH).
EM (IEN, m/z): 409,3 [M+H+].
J.iii. 6-[(R)-5-(2-hidroxi-etil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona:
Partiendo del intermedio J.ii (8,4 g, 20,6 mmol) y usando el procedimiento J, el intermedio del título se obtuvo en forma de un sólido de color blanquecino (4,79 g, rendimiento del 79 %) después de la trituración con Et2O/AE. EM (IEN, m/z): 295,5 [M+H+].
J.iv. 2-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-etil éster del ácido metanosulfónico:
Partiendo del intermedio J.iii (4,7 g, 16,0 mmol) y usando el procedimiento H, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color blanquecino (5,80 g, rendimiento del 98 %) después de CC (1000:50:4 de DCM/MeOH/NH4OH). EM (IEN, m/z): 373,4 [M+H+].
Preparación K: 6-[(S)-5-(2-yodo-etil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona:
K.i. 6-[(S)-4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-2-hidroxi-butilamino]-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona:
Una solución de 6-amino-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona (8,0 g, 44,5 mmol; comercial) y el intermedio H.iii (9,0 g, 1 equiv.) en 9-1 de EtOH/H2O (250 ml) se calentó a 80 ºC durante 2 días. La mezcla se concentró a presión reducida. La anilina de partida residual pudo eliminarse mediante la adición de Et2O/MeOH seguido de filtración. El filtrado que contenía el producto se concentró a presión reducida, proporcionando el intermedio del título en forma de un aceite de color pardo (14,58 g, rendimiento del 86 %) que se usó tal cual en la siguiente etapa. EM (IEN, m/z): 383,2 [M+H+].
K.ii. 6-{(S)-5-[2-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-etil]-2-oxo-oxazolidin-3-il}-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona:
Partiendo del intermedio K.i (14,5 g, 37,9 mmol) y usando el procedimiento I, el intermedio del título se obtuvo en forma de un sólido incoloro (5,56 g, rendimiento del 36 %) después de CC (1000:50:4 de DCM/MeOH/NH4OH). EM (IEN, m/z): 409,3 [M+H+].
K.iii. 6-[(S)-5-(2-hidroxi-etinil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona:
Partiendo del intermedio K.ii (5,50 g, 13,6 mmol) y usando el procedimiento J, el intermedio del título se obtuvo en forma de un sólido de color blanquecino (3,08 g, rendimiento del 77 %) después de la trituración con Et2O/AE. EM (IEN, m/z): 295,5 [M+H+].
K.iv. 3-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benz[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-etil éster del ácido metanosulfónico:
Partiendo del intermedio K.iii (3,0 g, 10,2 mmol) y usando el procedimiento H, el intermedio del título se obtuvo en forma de un sólido de color blanquecino (3,64 g, rendimiento del 96 %) después de la trituración con éter. EM (IEN, m/z): 373,4 [M+H+].
K.v. 6-[(S)-5-(2-yodo-etil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona:
Partiendo del intermedio K.iv (2,5 g, 6,7 mmol) y usando el procedimiento K, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color ligeramente naranja (2,11 g, rendimiento del 78 %) después de la trituración con Et2O/AE. RMN 1H (DMSO-d6) : 10,55 (s, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,04 (dd, J = 8,5, 2,3 Hz, 1H), 4,68 (m, 1H), 4,10 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 3,70 (dd, J = 8,8, 6,7 Hz, 1H), 3,41 (s, 2H), 3,29 (m, 2H), 2,23 (m, 2H). EM (IEN, m/z): 405,1 [M+H+].
Preparación L: 6-[(R)-5-(2-yodo-etil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona:
Partiendo del intermedio J.iv (3,5 g, 9,4 mmol) y usando el procedimiento K, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color blanquecino (3,52 g, rendimiento del 93 %) después de la trituración con Et2O/AE. RMN 1H (DMSO-d6) : 10,55 (s, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,04 (dd, J = 8,5, 2,3 Hz, 1H), 4,68 (m, 1H), 4,10 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 3,70 (dd, J = 8,8, 6,7 Hz, 1H), 3,41 (s, 2H), 3,29 (m, 2H), 2,23 (m, 2H). EM (IEN, m/z): 405,0 [M+H+].
Preparación M: (RS)-2-[2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-etil éster del ácido metanosulfónico:
M.i. (RS)-6-[4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-2-hidroxi-butilamino]-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona:
Una solución de 6-amino-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona (3,56 g, 19,8 mmol; comercial) y (RS)-terc-butil-dimetil-(2oxiranil-etoxi)-silano (preparado de acuerdo con J. Org. Chem. (2008), 73, 1093; 4,0 g, 19,8 mmol) en EtOH/H2O (9:1; 140 ml) se calentó a 80 ºC durante 2 días. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se purificó
por CC (1000:50:4 de DCM/MeOH/NH4OH), proporcionando el intermedio del título en forma de un aceite de color pardo (2,20 g, rendimiento del 29 %). EM (IEN, m/z): 383,2 [M+H+].
M.ii. (RS)-6-{5-[2-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-etil]-2-oxo-oxazolidin-3-il}-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona:
Partiendo del intermedio M.i (2,20 g, 5,75 mmol) y usando el procedimiento I, el intermedio del título se obtuvo en forma de un sólido de color naranja pálido (1,53 g, rendimiento del 65 %) después de CC (1000:50:4 de DCM/MeOH/NH4OH). EM (IEN, m/z): 409,4 [M+H+].
M.iii. (RS)-6-[5-(2-hidroxi-etil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona:
Partiendo del intermedio M.ii (1,50 g, 3,67 mmol) y usando el procedimiento J, el intermedio del título se obtuvo en forma de un sólido de color blanquecino (0,73 g, rendimiento del 68 %) después de la trituración con Et2O/AE. EM (IEN, m/z): 295,1 [M+H+].
M.iv. (RS)-2-[2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-1H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-etil éster del ácido metanosulfónico:
Partiendo del intermedio M.iii (0,70 g, 2,38 mmol) y usando el procedimiento H, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color beige (0,80 g, rendimiento del 90 %) después de CC (1000:50:4 de DCM/MeOH/NH4OH). EM (IEN, m/z): 373,1 [M+H+].
Preparación N: 6-((S)-5-yodometil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona:
N.i. 6-((S)-3-cloro-2-hidroxi-propilamino)-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona:
Una suspensión de 6-amino-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona (18,0 g, 100 mmol; comercial) y Ca(OTf)2 (0,5 equiv.) en MeCN (800 ml) se calentó a 50 ºC durante 1 h. Se añadió (S)-epiclorhidrina (18,5 g, 200 mmol) y la mezcla se agitó a ta durante 72 h y a 45 ºC durante 24 h. Los volátiles se retiraron a presión reducida. Después del tratamiento acuoso y la extracción con AE, el intermedio del título cristalizó en AE, proporcionando un sólido de color beige (17,38 g, rendimiento del 64 %). EM (IEN, m/z): 273,2 [M+H+].
N. ii. 6-((S)-5-clorometil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona:
Partiendo del intermedio N.i (39,3 g, 144 mmol.) y usando el procedimiento I, el intermedio del título se obtuvo en forma de un sólido de color beige (34,2 g, rendimiento del 79 %) después de CC (2:1 de AE/Hept, AE). EM (IEN, m/z): 299,1 [M+H+].
N.iii. 6-((S)-5-yodometil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona:
Partiendo del intermedio N.ii (14,0 g, 46,9 mmol) y usando el procedimiento K, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color beige (15,0 g, rendimiento del 82 %). RMN 1H (DMSO-d6) : 10,56 (s, 1H), 7,31 (m, 2H), 7,12 (dd, J = 8,5, 2,3 Hz, 1H), 4,71 (m, 1H), 4,14 (t, J = 9,1 Hz, 1H), 3,59 (m, 3H), 3,31 (s, 2H). EM (IEN, m/z): 391,4 [M+H+].
Preparación O: 6-((R)-5-yodometil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona:
O.i. 6-((R)-3-cloro-2-hidroxi-propilamino)-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona:
Una solución de 6-amino-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona (18,39 g, 102 mmol; comercial) y (R)-epiclorhidrina (8,0 ml, 1 equiv.) en EtOH/H2O (9:1; 450 ml) se calentó a 80 ºC durante una noche. La mezcla se concentró a presión reducida. La anilina de partida residual pudo eliminarse mediante la adición de Et2O/AE seguido de filtración. El filtrado que contenía el producto se concentró a presión reducida, proporcionando el intermedio del título en forma de un sólido de color beige (22,52 g, rendimiento del 81 %) que se usó tal cual en la siguiente etapa. EM (IEN, m/z): 273,2 [M+H+].
O.ii. 6-((R)-5-clorometil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona:
Partiendo del intermedio O.i (22,0 g, 81,0 mmol) y usando el procedimiento I, el intermedio del título se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo (8,79 g, rendimiento del 36 %) después de la trituración con DCM/MeOH. EM (IEN, m/z): 299,1 [M+H+].
O.iii. 6-((R)-5-yodometil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona:
Partiendo del intermedio O.ii (8,75 g, 29 mmol) y usando el procedimiento K, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color blanquecino (9,27 g, rendimiento del 81 %) después de la trituración con Et2O/AE. RMN 1H (DMSO-d6) : 10,56 (s, 1H), 7,31 (m, 2H), 7,12 (dd, J = 8,5, 2,3 Hz, 1H), 4,71 (m, 1H), 4,14 (t, J = 9,1 Hz, 1H), 3,59 (m, 3H), 3,31 (s, 2H). EM (IEN, m/z): 390,9 [M+H+].
Preparación P: (S)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-5-yodometil-oxazolidin-2-ona:
P.i. (S)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-5-hidroximetil-oxazolidin-2-ona:
Una solución de éster bencílico del ácido (2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-carbámico (13,0 g, 45,6 mmol) en THF (220 ml) se enfrió a -78 ºC antes de la adición gota a gota de n-BuLi (29,5 ml de una solución 2,3 M en Hex, 1,1 equiv.). La mezcla se agitó a -78 ºC durante 1 h y después se calentó a -15 ºC y se trató gota a gota con butirato de (S)-glicidilo (7,37 g, 1,1 equiv.). La mezcla se agitó a ta durante una noche. Se añadió Cs2CO3 (punta de una espátula) y la mezcla se calentó a 40 ºC hasta la conversión completa. La mezcla se diluyó con AE y se lavó con NH4Cl ac. sat y agua. La fase org. se secó sobre MgSO4 y se concentró. El residuo se purificó por CC (2:1 de Hex/EA, 1:1), proporcionando el intermedio del título en forma de un sólido de color gris (7,04 g, rendimiento del 62 %). RMN 1H (DMSO-d6) : 7,13 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,96 (dd, J = 2,5, 8,9 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 5,16 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 4,70-4,50 (m, 1H), 4,30-4,10 (m, 4H), 4,10-3,90 (m, 1H), 4,80-4,70 (m, 1H), 4,70-4,60 (m, 1H), 4,60-4,50 (m, 1H).
P.ii. (S)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil éster del ácido metanosulfónico:
Partiendo del intermedio P.i (7,0 g, 27,9 mmol) y usando el procedimiento H, el intermedio del título se obtuvo en forma de un sólido incoloro (9,0 g, rendimiento del 98 %). EM (IEN, m/z): 330,3 [M+H+].
P.iii. (S)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-5-yodometil-oxazolidin-2-ona:
Partiendo del intermedio P.ii (9,0 g, 27,3 mmol) y usando el procedimiento K, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color blanquecino (6,91 g, rendimiento del 70 %) después de la trituración con Et2O/AE. RMN 1H (CDCl3) : 7,07 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 9,1, 2,6 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,68 (m, 1H), 4,24 (s, 4H), 4,10 (t, J = 9,1 Hz, 1H), 3,72 (dd, J = 9,1, 5,9 Hz, 1H), 3,46 (m, 1H), 3,33 (m, 1H). EM (IEN, m/z): 362,2 [M+H+].
Preparación Q: (S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-ilmetil éster del ácido metanosulfónico:
Q.i. 6-[(S)-3-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-2-hidroxi-propilamino]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona:
Se añadió LiClO4 (7,20 g, 3 equiv.) a una solución de terc-butil-dimetil-((S)-1-oxiranilmetoxi)-silano (comercial; 4,25 g, 22,6 mmol) en MeCN (70 ml). Después, se añadió 6-amino-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (comercial; 3,70 g, 1 equiv.) y la mezcla se agitó a 50 ºC durante 6 h. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se purificó por CC (1000/25/2 de DCM/MeOH/NH4OH), proporcionando el intermedio del título en forma de una espuma de color pardo pálido (5,25 g, rendimiento del 66 %). EM (IEN, m/z): 353,3 [M+H+].
Q. ii. 6-[(S)-5-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona:
Partiendo del intermedio Q.i (10,24 g, 29 mmol) y usando el procedimiento 1, el intermedio del título se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo pálido (6,30 g, rendimiento del 57 %) después de la trituración con éter. EM (IEN, m/z): 379,2 [M+H+].
Q.iii. 6-((S)-5-hidroximetil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona:
Partiendo del intermedio Q.ii (6,30 g, 16,6 mmol) y usando el procedimiento J, el intermedio del título se obtuvo en forma de un sólido incoloro (3,49 g, rendimiento del 79 %) después de la trituración con AE. EM (IEN, m/z): 265,5 [M+H+].
Q.iv. (S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-y/)-oxazolidin-5-ilmetil éster del ácido metanosulfónico:
Una suspensión del intermedio Q.iii (4,93 g, 18,7 mmol) en DCM anhidro (110 ml) se trató con DIPEA (12,0 ml, 3,75 equiv.) y la mezcla se enfrió a 0 ºC. Ms2O (4,88 g, 1,5 equiv.) se añadió en porciones. La mezcla resultante se agitó a 0 ºC durante 15 min. Se añadió agua y la agitación continuó durante 15 min a ta. El producto precipitado se filtró, se lavó con agua y DCM. El sólido obtenido de este modo se trituró con DCM/MeOH/NH4OH (1000:25:2), dando el intermedio del título en forma de un sólido incoloro (3,785 g, rendimiento del 60 %).
RMN 1H (DMSO-d6) : 10,72 (s, 1H), 7,29 (dd, J = 2,1, 0,6 Hz, 1H), 6,94 (m, 2H), 4,95 (m, 1H), 4,52 (s, 2H), 4,49 (m, 2H), 4,11 (t, J = 9,1 Hz, 1H), 3,73 (m, 2H), 3,23 (s, 3H). EM (IEN, m/z): 343,3 [M+H+].
Preparación R: (S)-3-(3-fluoro-4-metil-fenil)-5-yodometil-oxazolidin-2-ona:
R.i. (S)-3-(3-fluoro-4-metil-fenil)-5-hidroximetil-oxazolidin-2-ona:
Una mezcla de 3-fluoro-4-metil-anilina (comercial; 1,25 g, 10 mmol), NaHCO3 ac. sat. (10 ml) y acetona (10 ml) se trató gota a gota con cloroformiato de bencilo (1,70 g, 1,41 ml, 1 equiv.). Después de que el desprendimiento de CO2 se detuviera, la mezcla se repartió entre AE y NaHCO3 ac. sat., la fase org. se secó sobre MgSO4 y se concentró a presión reducida. El carbamato de bencilo resultante se disolvió en THF (50 ml) y se enfrió en una atmósfera de argón a -78 ºC. Se añadió gota a gota n-buLi (2,5 M en Hex, 6,45 ml, 1,1 equiv.), y la solución resultante se agitó durante 1 h a esta temperatura. Después, la reacción se dejó calentar a -15 ºC a la que se le añadió gota a gota butirato de (S)-glicidilo (1,69 ml, 1,1 equiv.). La mezcla se agitó a ta durante una noche. Se añadió una punta de una espátula de Cs2CO3, y la mezcla se agitó a ta durante 3 h. Se añadieron NH4Cl y AE y las fases se separaron. La fase ac. se extrajo una vez más con AE y los extractos org. combinados se lavaron varias veces con NH4Cl ac. sat., después con salmuera, se secaron Na2SO4 y se concentraron. El sólido de color naranja obtenido se trituró con AE, proporcionando el intermedio del título en forma de un sólido de color amarillo pálido (1,18 g, rendimiento del 53 %). EM (IEN, m/z): 226,3 [M+H+].
R.ii. (S)-3-(3-fluoro-4-metil-fenil)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil éster del ácido metanosulfónico:
Partiendo del intermedio R.i (4,70 g, 20,9 mmol) y siguiendo el procedimiento H el intermedio del título se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo (6,37 g, rendimiento del 100 %) después de la trituración en éter. RMN 1H (CDCl3) : 7,36 (dd, J = 11,7, 2,3 Hz, 1H), 7,13 (m, 2H), 4,91 (m, 1H), 4,46 (m, 2H), 4,13 (t, J = 9,1 Hz, 1H), 3,92 (dd, J = 9,1, 6,2 Hz, 1H), 3,10 (s, 3H), 2,25 (d, J = 1,8 Hz, 3H). EM (IEN, m/z): 330,3 [M+H+].
R.iii. (S)-3-(3-fluoro-4-metil-fenil)-5-yodometil-oxazolidin-2-ona:
Partiendo del intermedio R.ii (6,30 g, 20,8 mmol) y usando el procedimiento K, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color ligeramente rosa (6,3 g, rendimiento del 91 %) después de la trituración con Et2O/AE. RMN 1H (CDCl3) : 7,36 (dd, J = 12,0, 2,1 Hz, 1H), 7,16 (m, 2H), 4,73 (m, 1H), 4,14 (m, 1H), 3,76 (dd, J = 9,4, 6,2 Hz, 1H), 3,48 (m, 1H), 3,35 (dd, J = 10,3, 8,2 Hz, 1H), 2,25 (d, J = 1,8 Hz, 3H). EM (IEN, m/z): 335,8 [M+ H+].
Preparación S: (RS)-2-[3-(3-fluoro-4-metil-fenil)-2-oxo-oxazolidin-5-il]-etil éster del ácido metanosulfónico:
S.i. (RS)-4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-1-(3-fluoruro-4-metil-fenilamino)-butan-2-ol:
A una solución de (RS)-terc-butil-dimetil-(2-oxiranil-etoxi)-silano (4,4 g, 200 mmol; preparada como en J. Org. Chem. (2008), 73, 1093) en MeCN (60 ml) se le añadió LiClO4 (6,31 g, 3 equiv.). Se añadió 3-fluoro-4-metilanilina (comercial; 2,28 g, 0,92 equiv.) y la mezcla se agitó a 50 ºC durante 5 h. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se purificó por CC (1000:25:2 de DCM/MeOH/NH4OH), proporcionando el intermedio del título en forma de un aceite de color pardo (5,56 g, rendimiento del 86 %). EM (IEN, m/z): 328,4 [M+H+].
S.ii. (RS)-5-[2-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-etil]-3-(3-fluoro-4-metil-fenil)-oxazolidin-2-ona:
Partiendo del intermedio S.i (2,50 g, 7,63 mmol) y usando el procedimiento 1, el intermedio del título se obtuvo en forma de un sólido de color blanquecino (1,22 g, rendimiento del 45 %) después de la trituración con éter/AE. EM (IEN, m/z): 354,2 [M+H+].
S.iii. (RS)-3-(3-fluoro-4-metil-fenil)-5-(2-hidroxi-etil)-oxazolidin-2-ona:
Partiendo del intermedio S.ii (1,20 g, 3,40 mmol) y usando el procedimiento J, el intermedio del título se obtuvo en forma de un sólido incoloro (0,478 g, rendimiento del 59 %) después de la trituración con Et2O/AE/DCM. EM (IEN, m/z): 240,1 [M+H+].
S.iv. (RS)-2-[3-(3-fluoro-4-metil-fenil)-2-oxo-oxazolidin-5-il]-etil éster del ácido metanosulfónico:
Partiendo del intermedio S.iii (470 mg, 2,0 mmol) y usando el procedimiento H, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color blanquecino (0,60 g, rendimiento del 96 %) después de CC (1000:50:4 de DCM/MeOH/NH4OH). EM (IEN, m/z): 318,2 [M+H+].
Preparación T: 3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propionaldehído:
T.i. 6-[(R)-5-(terc-butil-dimetil-silaniloxil-2-hidroxi-pentilamino]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona:
Una mezcla de (R)-terc-butil-dimetil-(3-oxiranil-propoxi)-silano (13 g, 60 mmol; preparada de acuerdo con Org. Lett. (2005), 7, 3997) y 6-amino-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (9,9 g) en EtOH/H2O (9:1, 325 ml) se calentó a reflujo durante una noche. Los volátiles se retiraron a presión reducida y el residuo se purificó por CC (1:1 de Hept/AE), dando el intermedio deseado en forma de un aceite de color pardo (8,9 g, rendimiento del 39 %). EM (IEN, m/z): 318,2 [M+H+].
T.ii. 6-{(R)-5-[3-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-propil]-2-oxo-oxazolidin-3-il}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona:
Partiendo del intermedio T.i (8,8 g, 23 mmol) y usando el procedimiento I, el intermedio del título se obtuvo en forma de un sólido de color naranja (9,8 g, cuant.) después de la cristalización en Hept/AE. EM (IEN, m/z): 407,6 [M+H+].
T.iii. 6-[(R)-5-(3-hidroxi-propil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona:
Partiendo del intermedio T.ii (9,8 g, 24 mmol) y usando el procedimiento J, el intermedio del título se obtuvo en forma de un sólido de color amarillento (5,0 g, rendimiento del 71 %) después de CC (AE, 9:1 de AE/MeOH) seguido de cristalización en éter/AE. EM (IEN, m/z): 293,3 [M+H+].
T.iv. 3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propionaldehído:
A una solución del intermedio T.iii (292 mg, 1 mmol) y DIPEA (0,5 ml, 3 equiv.) en DCM (5 ml) a ta se le añadió gota a gota una solución del complejo de SO3·piridina (318 mg, 2 equiv.) en DMSO (1 ml) durante 10 min. La mezcla se agitó a ta durante 2 h, se diluyó con DCM y se lavó con agua. La fase org. se lavó varias veces con agua, se secó sobre MgSO4 y se concentró, dando el aldehído deseado en forma de un sólido de color beige (260 mg, rendimiento del 90 %). RMN 1H (DMSO-d6) : 10,71 (s, 1H) 9,68 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,31 (s, 1H), 6,92 (m, 2H), 4,64 (m, 1H), 4,52 (d, J = 1,2 Hz, 2H), 4,07 (m, 1H), 3,66 (m, 1H), 2,60 (m, 2H), 1,98 (m, 2H).
Preparación U: 3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propionaldehído:
U.i. 6-[(R)-5-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-2-hidroxi-pentilamino]-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona:
Una mezcla de (R)-terc-butil-dimetil-(3-oxiranil-propoxi)-silano (13 g, 60 mmol; preparada como en Org. Lett. (2005), 7, 3997) y 6-amino-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona (10,8 g) en EtOH/H2O (9:1, 325 ml) se calentó a reflujo durante una noche. Los volátiles se retiraron a presión reducida y el residuo se purificó por CC (1:1 de Hept/AE), dando el intermedio deseado en forma de un aceite de color pardo (6,8 g, rendimiento del 28 %). EM (IEN, m/z): 397,1 [M+H+].
U.ii. 6-{(R)-5-[3-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-propil]-2-oxo-oxazolidin-3-il}-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona:
Partiendo del intermedio U.i (6,7 g, 17 mmol) y usando el procedimiento 1, el intermedio del título se obtuvo en forma de un sólido de color naranja (7,8 g, cuant.) después de la cristalización en Hept/AE. EM (IEN, m/z): 423,4 [M+H+].
U.iii. 6-[(R)-5-(3-hidroxi-propil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona:
Partiendo del intermedio U.ii (7,1 g, 16,8 mmol) y usando el procedimiento J, el intermedio del título se obtuvo en forma de un sólido de color amarillento (3,1 g, rendimiento del 60 %) después de CC (AE. 9:1 de AE/MeOH). EM (IEN, m/z): 309,1 [M+H+].
U.iv. 3-[(R)-2-oxo-3,(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propionaldehído:
A una solución del intermedio U.iii (500 mg, 1,6 mmol) y DIPEA (0,83 ml, 3 equiv.) en DCM (7 ml) a ta se le añadió gota a gota una solución de un complejo de SO3·piridina (516 mg, 2 equiv.) en DMSO (1,7 ml) durante 10 min. La mezcla se agitó a ta durante 2 h, se diluyó con DCM y se lavó con agua. La fase org. se lavó varias veces con agua, se secó sobre MgSO4 y se concentró, dando el aldehído deseado después de la trituración con éter/AE en forma de un sólido de color beige (440 mg, rendimiento del 88 %). EM (IEN, m/z): 307,5 [M+H+].
Preparación V: (R)-4-aminometil-4,5-dihidro-pirrolo[3,2,1-de][1,5]naftiridin-7-ona:
V.i. 2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-propano-1,3-diol:
Una mezcla de 2-metoxi-8-metil-[1,5]naftiridina (2,90 g, 16,6 mmol; preparada de acuerdo con el documento WO 00/21948) y formaldehído (37 % en agua, 7,8 ml) se calentó a 100 ºC durante 3 días y a 110 ºC durante 2 días. Después de enfriar a ta, la mezcla se concentró, se recogió en MeOH y se concentró de nuevo. El residuo se purificó por CC (1000:100:8 de DCM/MeOH/NH4OH), proporcionando el intermedio del título en forma de un sólido de color beige (2,78 g, rendimiento del 71 %). RMN 1H (DMSO-d6) : 8,67 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,56 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,84 (m, 3H).
V.ii. (S)-3-hidroxi-2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-propil éster del ácido acético:
Una solución 0,5 M del intermedio V.i (5,45 g, 23,3 mmol) en acetato de vinilo (60 ml) se trató con 3 Å de tamices moleculares en polvo (350 mg) y se agitó a ta durante 15 min en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió lipasa de Candida antarctica (2,69 g, unida a resina acrílica) y la agitación continuó durante 4 h a ta. La mezcla se filtró; la torta de filtro se lavó con AE y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por CC (DCM/MeOH/NH4OH, 1000:25:2), proporcionando el intermedio del título en forma de un aceite incoloro (2,70 g, rendimiento del 42 %). Después el diacetato correspondiente (3,81 g, rendimiento del 51 %) se escindió posteriormente de nuevo en el diol y se usó de nuevo en forma de un sustrato. RMN 1H (CDCl3) : 8,72 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,65 (m, 2H), 4,22 (m, 1H), 4,07 (m, 4H), 2,96 (m, 1H), 2,04 (s, 1H). EM (IEN, m/z): 277,3 [M+H+].
Alternativa :
V.iii. (S)-7-oxo-4,5-dihidro-7H-pirrolo[3,2,1-de][,5]naftiridin-4-ilmetil éster del ácido acético:
Se añadieron TEA (2,1 ml, 2 equiv.) y MsCl (0,70 ml, 1,2 equiv.) a 0 ºC a una solución del intermedio V.ii (2,05 g, 7,41 mmol) en DCM (40 ml). La reacción se agitó durante 20 min a esta temperatura. Se añadió DCE (40 ml) y la solución se calentó lentamente a 60 ºC y se dejó en agitación a esta temperatura durante 4 h. Después de enfriar a ta, se añadió agua y las dos fases se decantaron y la fase ac. se extrajo una vez más con DCM. Las fases org. combinadas se concentraron a sequedad. El residuo se trituró con TBME, proporcionando el intermedio del título en forma de un sólido de color gris (1,40 g, rendimiento del 77 %). RMN 1H (CDCl3) : 8,52 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 4,56 (dd, J = 12,9, 9,4 Hz, 1H), 4,36 (m, 2H), 4,27 (dd, J = 13,2, 5,0 Hz, 1H), 4,10 (m, 1H), 2,06 (s, 3H). EM (IEN, m/z): 245,2 [M+H+].
V.iv. (S)-4-hidroximetil-4,5-dihidro-pirrolo[3,2,1-de][1,5]naftiridin-7-ona:
Se añadió K2CO3 (0,40 g, 0,5 equiv.) a una solución del intermedio V.iii (1,40 g, 5,73 mmol) enfriado a 0 ºC y la mezcla resultante se agitó vigorosamente a 0 ºC durante 30 min. La mezcla se concentró y el residuo se purificó por CC (1000:100:8 de DCM/MeOH/NH4OH). El producto se trituró con AE/TBME, proporcionando el intermedio del título en forma de un sólido de color gris (0,98 g, rendimiento del 85 %). EM (IEN, m/z): 203,0 [M+H+].
V.v. (S)-7-oxo-4,5-dihidro-7H-pirrolo[3,2,1-de][1,5]naftiridin-4-ilmetil éster del ácido metanosulfónico:
Una solución del intermedio V.iv (0,33 g, 1,63 mmol) y TEA (0,57 ml, 2,5 equiv.) en DCM anhidro (15 ml) se enfrió a 0 ºC y se trató gota a gota con MsCl (0,19 ml, 1,5 equiv.). La mezcla resultante se agitó a 0 ºC durante 1 h. Se añadieron agua y DCM y las fases se separaron. La fase org. se secó sobre MgSO4 y se concentró a presión reducida, proporcionando el intermedio del título en forma de una goma incolora (0,40 g, rendimiento del 88 %) que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. EM (IEN, m/z): 281,3 [M+H+].
V.vi. (R)-4-aminometil-4,5-dihidro-pirrolo[3,2,1-de][,5]naftiridin-7-ona:
Una solución del intermedio V.v (0,35 g, 1,24 mmol) en DMF (12 ml) se trató con azida sódica (0,65 g, 8 equiv.) y se agitó a 50 ºC durante 1,5 h. Después de enfriar a ta, se añadió agua y la mezcla se extrajo con DCM. La fase org. se secó sobre MgSO4 y se concentró a presión reducida, dando un aceite de color amarillo (azida en bruto) que se recogió en THF (1,5 ml). Se añadieron PPh3 (390 mg) y agua (0,13 ml) y la mezcla se calentó a 50 ºC durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró a sequedad y el residuo se purificó por CC (1000:100:8 de DCM/MeOH/NH4OH), proporcionando el intermedio del título en forma de un aceite de color amarillo (30 mg, rendimiento del 12 %). EM (IEN, m/z): 202.2 [M+H+].
Alternativa :
V.ii. (R)-3-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-2-(6-metoxi-[1,5naftiridin-4-il)-propil éster del ácido acético:
A una solución del intermedio V.ii (1,66 g) en DCM (50 ml) se le añadieron imidazol (1 equiv.) y TBDMSCl (1 equiv.). La mezcla se agitó a ta durante 3 h. Se añadió otro equiv. de cada reactivo y la reacción se completó después de 15 min. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con DCM. La fase org. se secó sobre MgSO4 y se concentró, proporcionando el intermedio del título en forma de un aceite incoloro (2,36 g, rendimiento del 100 %). EM (IEN, m/z): 391,5 [M+H+].
V.iii. (R)-3-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-propan-1-ol:
Una suspensión del intermedio V.vii (2,36 g) y K2CO3 (3,34 g) en MeOH (50 ml) se agitó vigorosamente a ta durante 30 min. Se añadieron agua y DCM. Las dos fases se decantaron y la fase ac. se extrajo una vez más con DCM. Las fases org. combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a sequedad, proporcionando el intermedio del título en forma de un aceite incoloro (2,1 g, rendimiento del 100 %). EM (IEN, m/z): 349,1 [M+H+].
V.ix. 8-[(R)-2-azido-1-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-etil]-2-metoxi-[1,5]naftiridina:
Partiendo del intermedio V.viii (2,09 g) y siguiendo el procedimiento N, el intermedio del título se aisló en forma de un aceite incoloro (1,79 g, rendimiento del 80 %). EM (IEN, m/z): 374,1 [M+H+].
V.x. Éster terc-butílico del ácido [(R)-3-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-propil]-carbámico:
Partiendo del intermedio V.ix (1,79 g) y usando el procedimiento F y el procedimiento G, el intermedio del título se obtuvo en forma de un aceite de color oscuro (2,14 g, rendimiento del 100 %). EM (IEN, m/z): 448,2 [M+H+].
V.xi. Éster terc-butílico del ácido [(R)-3-hidroxi-2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-propil]-carbámico:
Partiendo del intermedio V.x (2,14 g) y usando el procedimiento J, el intermedio del título se obtuvo en forma de un sólido incoloro (1,14 g, rendimiento del 72 %). EM (IEN, m/z): 334,2 [M+H+].
V.xii. Éster terc-butílico del ácido ((R)-7-oxo-4,5-dihidro-7H-pirrolo[3,2,1-de][1,5]naftiridin-4-ilmetil)-carbámico:
Partiendo del intermedio V.xi (1,14 g) y usando el procedimiento H seguido de calentamiento a 60 ºC durante 2 h en DCE, el intermedio del título se obtuvo en forma de un sólido incoloro (0,91 g, rendimiento del 88 %). EM (IEN, m/z): 302,2 [M+H+].
V.xiii. (R)-4-aminometil-4,5-dihidro-pirrolo[3,2,1-de][1,5]naftiridin-7-ona:
Partiendo del intermedio V.xi (0,91 g) y usando el procedimiento B, el intermedio del título se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo pálido (0,496 g, rendimiento del 82 %). EM (IEN, m/z): 202.1 [M+H+].
Preparación W: (RS)-7-oxo-4,5-dihidro-7H-pirrolo[3,2,1-de][1,5]naftiridin-4-ilmetil éster del ácido metanosulfónico:
W.i. 3-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-propan-1-ol:
Una solución del intermedio V.i (1,10 g) en THF (55 ml) se trató a 0 ºC con imidazol (351 mg) y una solución de TBDMSCl (707 mg) en THF (10 ml). Después de agitar a ta durante 2 días, la mezcla de reacción se diluyó con AE y se extrajo con agua y salmuera. La fase org. se secó sobre MgSO4 y se purificó por CC (1,1 de Hept/AE a 0:1), proporcionando un aceite incoloro (570 mg; rendimiento del 35 %). EM (IEN, m/z): 349,2 [M+H+].
W.ii. 3-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-propil éster del ácido metanosulfónico:
Partiendo del intermedio W.i (1,4 g) y MsCl (0,374 ml) y usando el procedimiento H, el compuesto del título se obtuvo en forma de un aceite de color amarillo (1,4 g, rendimiento del 81 %). RMN 1H (CDCl3) : 8,72 (d, J = 4,4 Hz, 1H) 8,23 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,78 (m, 2H), 4,44 (m, 1H), 4,05 (m, 5H), 2,90 (s, 3H), 0,87 (m, 12H), -0,02 (d, J = 8,5 Hz, 6H).
W.iii. 4-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-4,5-dihidro-pirrolo[3,2,1-de][1,5]naftiridin-7-ona:
Una solución del intermedio W.ii (1,4 g) en DCE (20 ml) se calentó a 85 ºC durante una noche. La mezcla de reacción se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por CC (AE a 9:1 de AE/MeOH), proporcionando un aceite incoloro (340 mg; rendimiento del 33 %). EM (IEN, m/z): 317,1 [M+H+].
W.iv. 4-hidroximetil-4,5-dihidro-pirrolo[3,2,1-de](1,5]naftiridin-7-ona:
Partiendo del intermedio W.iii (330 mg) y usando el procedimiento J, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido incoloro (90 mg, rendimiento del 43 %). EM (IEN, m/z): 203,2 [M+H+].
W.v. (RS)-7-oxo-4,5-dihidro-7H-pirrolo[3,2,1-de][1,5]naftiridin-4-ilmetil éster del ácido metanosulfónico:
Partiendo del intermedio W.iv (90 mg) y usando el procedimiento H, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo (90 mg, rendimiento del 72 %). Datos analíticos idénticos al enantiómero (S) (intermedio V.v).
Preparación X: rac-1-amino-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona:
X.i. 2-azido-2-(2-metoxi-quinolin-8-il)-etanol:
Una solución de 2-metoxi-8-(2-oxiranil)-quinolina (900 mg; preparada de acuerdo con el documento WO 2006/046552) en dioxano/agua (5:1; 60 ml) se hizo reaccionar con NaN3 a 90 ºC durante 5 h. Los disolventes se retiraron a presión reducida y el residuo se purificó por CC (2:1 de Hex/AE a 1:1), proporcionando un aceite de color amarillo (480 mg; rendimiento del 44 %). EM (IEN, m/z): 245,0 [M+H+].
X.ii. rac-2-amino-2-(2-metoxi-quinolin-8-il)-etanol:
Partiendo del intermedio X.i (470 mg) y usando el procedimiento F, el compuesto del título se obtuvo en forma de un aceite de color amarillo (450 mg; rendimiento del 100 %). EM (IEN, m/z): 219,1 [M+H+].
X.iii. Éster terc-butílico del ácido rac-[2-hidroxi-1-(2-metoxi-quinolin-8-il)-etil]-carbámico:
Partiendo del intermedio X.ii (430 mg) y usando el procedimiento G, el compuesto del título se obtuvo en forma de un aceite de color amarillo (720 mg; cuant.) EM (IEN, m/z): 319,1 [M+H+].
X.iv. rac-2-terc-butoxicarbonilamino-2-(2-metoxi-quinolin-8-il)-etil éster del ácido metanosulfónico:
Partiendo del intermedio X.iii (700 mg) y usando el procedimiento H, el compuesto del título se obtuvo en forma de un aceite de color amarillo (900 mg, cuant.). EM (IEN, m/z): 397,0 [M+H+].
X.v. Éster terc-butílico del ácido rac-(4-oxo-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-carbámico:
Una solución del intermedio X.iv (850 mg) en DCE (10 ml) se calentó a 85 ºC durante una noche. El disolvente se evaporó a presión reducida, proporcionando un aceite de color pardo (780 mg; cuant.) que se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa. EM (IEN, m/z): 287,1 [M+H+].
X.vi. rac-1-amino-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona:
Partiendo del intermedio X.v (572 mg) y usando el procedimiento B, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color beige (230 mg; rendimiento del 62 %). EM (IEN, m/z): 187,0 [M+H+].
Preparación Y: (S)-4-amino-4,5-dihidro-pirrolo[3,2,1-de][1,5]naftiridin-7-ona:
Y.i. (S)-2-azido-2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-etanol:
Este compuesto se preparó de forma análoga a la Preparación X, etapa X.i, pero partiendo de 2-metoxi-8-[(2R)-2oxiranil]-1,5-naftiridina (preparada de acuerdo con el documento WO 02/08224). El compuesto se purificó por CC
(1:1 de Hept/AE a 2:1 a 0:1), proporcionando un sólido de color amarillo (3,9 g (87 %; contaminado por su regioisómero). EM (IEN, m/z): 246,3 [M+H+].
Y.ii. (S)-2-amino-2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-etanol:
Partiendo del intermedio Y.i (3,90 g) y usando el procedimiento F, el compuesto del título se obtuvo en forma de un aceite de color amarillo (2,80 g, rendimiento del 80 %). EM (IEN, m/z): 220,0 [M+H+].
Y.iii. Éster terc-butílico del ácido (S)-[2-hidroxi-1-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4il)-etil]-carbámico:
Partiendo del intermedio Y.ii (2,90 g) y usando el procedimiento G, el compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma incolora (1,40 g, rendimiento del 33 %). EM (IEN, m/z): 320,1 [M+H+].
Y.iv. Éster terc-butílico del ácido ((S)-7-oxo-4,5-dihidro-7H-pirrolo[3,2,1-de][1,5]naftiridin-4-il)-carbámico:
Partiendo del intermedio Y.iii (1,40 g) y usando el procedimiento H seguido de calentamiento a 80 ºC durante 7 h, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color beige (570 mg, rendimiento del 45 %). EM (IEN, m/z): 288,4 [M+H+].
Y.v. (S)-4-amino-4,S-dihidro-pirrolo[3,2,1-de][1,5]naftiridin-7-ona:
Partiendo del intermedio Y.iv (570 mg) y usando el procedimiento B, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color beige (470 mg, cuant.). RMN 1H (CDCl3) : 8,43 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 4,7, 0,9 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,91 (m, 1H), 4,52 (dd, J = 13,2, 8,5 Hz, 1H), 4,02 (dd, J = 13,5, 4,7 Hz, 1H).
Preparación Z: (S)-6-amino-5,6-dihidro-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona:
Z.i. 2-metoxi-8-vinil-quinoxalina:
Una suspensión de bromuro de metiltrifenilfosfonio (22,78 g) en THF (200 ml) se trató con tBuOK (7,15 g) y se agitó adicionalmente a ta durante 1 h. La mezcla se enfrió a 0 ºC y se trató con una solución de 3-metoxi-5quinoxalinacarboxaldehído (10,0 g; preparada de acuerdo con el documento WO 2006/021448) en THF (100 ml). La mezcla se agitó adicionalmente a ta durante 3 h, se diluyó con éter y se lavó con agua y una solución ac. sat. de NH4Cl. La fase org. se secó sobre MgSO4 y se concentró a presión reducida. El residuo se cristalizó en éter y los cristales se retiraron por filtración. Las aguas madre se purificaron por CC (1:1 de Hex/AE), proporcionando un sólido de color amarillo claro (8,70 g; rendimiento del 88 %). RMN 1H (CDCl3) : 8,48 (s, 1H), 7,92 (m, 2H), 7,78 (dd, J = 17,9, 11,1 Hz, 1H), 7,54 (m, 1H), 6,03 (dd, J = 17,9, 1,5 Hz, 1H), 5,48 (dd, J = 11,4, 1,5 Hz, 1H), 4,12 (s, 3H).
Z.ii. (R)-1-(3-metoxi-quinoxalin-5-il)-etano-1,2-diol:
Partiendo del intermedio Z.i (8,70 g) y usando el procedimiento L con AD-mix , el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color beige (7,60 g, rendimiento del 74 %) después de la cristalización en éter/AE. EM (IEN, m/z): 221,1 [M+H+].
Z.iii. (R)-2-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-1-(3-metoxi-quinoxalin-5-il)-etanol:
Partiendo del intermedio Z.ii (7,60 g) y usando el procedimiento M, el compuesto del título se obtuvo en forma de un aceite de color amarillo (8,80 g, rendimiento del 76 %). EM (IEN, m/z): 335,0 [M+H+].
Z.iv. (S)-2-amino-2-(3-metoxi-quinoxalin-5-il)-etanol:
Partiendo del intermedio Z.iii (8,80 g) y usando el procedimiento N, se obtuvo la azida deseada (20 g), que se usó sin purificación adicional en la siguiente reacción. Después, una solución de esta azida (20 g, contaminada con PPh3O) en THF (228 ml) se trató con PPh3 (7,50 g) y agua (4,68 ml). La mezcla de reacción se agitó adicionalmente a 50 ºC durante 2 días y después se extrajo con HCl 3 M. La fase ac. se basificó con una solución ac. de NaOH y se extrajo con AE. La fase org. se secó sobre MgSO4 y se evaporó a presión reducida, proporcionando un aceite de color amarillo (6,10 g; compuesto del título contaminado con trazas de PPh3O). EM (IEN, m/z): 220,0 [M+H+].
Z.v. Éster terc-butílico del ácido [(S)-2-hidroxi-1-(3-metoxi-quinoxalin-5-il)-etil]-carbámico:
Partiendo del intermedio Z.iv (6,00 g) y usando el procedimiento G, el compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma de color amarillento (5,90 g, rendimiento del 67 %). EM (IEN, m/z): 320,1 [M+H+].
Z.vi. Éster terc-butílico del ácido ((S)-3-oxo-5,6-dihidro-3H-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-6-il)-carbámico:
Una solución del intermedio Z.v (5,80 g) y TEA (3,0 ml) en DCE (45 ml) se trató gota a gota a 0 ºC con MsCl (1,55 ml). La mezcla de reacción se calentó a reflujo adicionalmente durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con DCM, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO4 y se evaporó a presión reducida, proporcionando, después de la cristalización en éter/AE, un sólido de color beige (3,50 g; rendimiento del 67 %) que consistía en una mezcla inseparable 2:1 del producto deseado y 4-(3-metoxi-quinoxalin-5-il)-oxazolidin-2-ona que se usó tal cual en la siguiente etapa.
EM (IEN, m/z): 288,0 y 246,0 [M+H+].
Z.vii. (S)-6-amino-5,6-dihidro-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona:
Partiendo del intermedio Z.vi (3,50 g) y usando el procedimiento B, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color beige (780 mg, rendimiento del 34 %). El producto secundario de la ciclación se retiró mediante extracción del ácido/base. EM (IEN, m/z): 188,1 [M+H+].
Preparación AA: (R)-6-amino-5,6-dihidro-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona:
El compuesto del título se preparó de forma análoga a la Preparación Z, usando AD-mix  en la segunda etapa. Los datos analíticos son idénticos a los del compuesto de la Preparación Z.
Preparación AB: rac-4-oxo-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-ilmetil éster del ácido metanosulfónico:
AB.i. Éster dimetílico del ácido 2-(2-metoxi-quinolin-8-il)-malónico:
Una mezcla de 8-bromo-2-metoxi-quinolina (4,76 g; preparada de acuerdo con el documento WO 2008/125594) y dimetilmalonato (36 ml) se desgasificó por burbujeo en una atmósfera de N2 durante 10 min y se trató con CuBr (3,47 g) y NaOMe (2,6 g). La mezcla se calentó a 100 ºC durante 20 h y después se repartió entre AE y agua. La fase org. se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y el exceso de malonato de dimetilo se retiró por destilación. El residuo se purificó por CC (4:1 de Hept/AE, 2:1), proporcionando un aceite (2,80 g; rendimiento del 48 %). RMN 1H (CDCl3) : 7,98 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 8,2, 1,5 Hz, 1H), 7,66 (m, 1H), 7,39 (m, 1H), 6,92 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,00 (s, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,76 (s, 3H).
AB.ii. 2-(2-metoxi-quinolin-8-il)-propano-1,3-diol:
Partiendo del intermedio AB.i (5,80 g) y usando el procedimiento A, el compuesto del título se obtuvo en forma de un aceite de color amarillo claro (1,06 g, rendimiento del 23 %). EM (IEN, m/z): 234,2 [M+H+].
AB.iii. rac-4-oxo-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-ilmetil éster del ácido metanosulfónico:
Partiendo del intermedio AB.ii (840 mg) y usando el procedimiento H, pero usando 3 equiv. de anhídrido de metanosulfonilo en lugar de MsCl y 4 equiv. de Pir como base, el intermedio dimesilato se agitó adicionalmente a 70 ºC durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con HCl 2 N y se extrajo con DCM. La fase org. se secó sobre MgSO4 y se evaporó a presión reducida, proporcionando, después de la purificación por CC (9:1 de EE/MeOH), una espuma de color beige (1,10 g; rendimiento del 76 %). EM (IEN, m/z): 280,4 [M+H+].
Preparación AC: rac-6-aminometil-5,6-dihidro-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona:
AC.i. Éster metílico del ácido (3-metoxi-quinoxalin-5-il)-acético:
Se añadió gota a gota TBDMSCl (2,4 ml) a una solución de 3-metoxi-5-quinoxalinaacetonitrilo (1,08 g, preparada de acuerdo con el documento WO 2008/126024) en MeOH seco (20 ml). La solución se agitó a la temperatura de reflujo durante una noche. Se añadió TBDMSCl (2,4 ml) y la mezcla de reacción se agitó adicionalmente durante 8 h. Se añadió TBDMSCl (2,4 ml) y la mezcla de reacción se agitó adicionalmente a reflujo durante una noche. La mezcla se concentró a presión reducida y se repartió entre AE y agua. La fase org. se lavó con NaOH 2 M, agua y salmuera, se secó sobre MgSO4, se concentró a presión reducida y se purificó por CC (1:1 de Hept/EtOAc), proporcionando un aceite de color amarillo (520 mg; rendimiento del 41 %). EM (IEN, m/z): 233,3 [M+H+].
AC.ii. Éster metílico del ácido rac-3-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-2-(3-metoxi-quinoxalin-5-il)-propiónico:
Se añadió gota a gota una solución del intermedio AC.i (2,03 g) en THF (19 ml) a -78 ºC a una solución de LiHMDS (1 M en THF; 10,5 ml) en THF (10 ml). La solución se agitó adicionalmente a -78 ºC, se agitó durante 1 h y se trató gota a gota con una solución de N-(bromometil)ftalimida (2,6 g) en THF (19 ml). La mezcla de reacción se agitó adicionalmente a -78 ºC durante 1 h y a ta durante una noche. La solución se inactivó con HCl 1 N (30 ml) y se extrajo con AE. La fase org. se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO4, se concentró a presión reducida y se purificó por CC (1:1 de Hept/AE), proporcionando, después de la cristalización en AE, un sólido de color beige (2,28 g; rendimiento del 66 %). EM (IEN, m/z): 392,3 [M+H+].
AC.iii. Éster metílico del ácido rac-3-amino-2-(3-metoxi-quinoxalin-5-il)-propiónico:
Se añadió gota a gota hidrazina monohidrato (1,42 ml) a ta a una suspensión del intermedio AC.ii (2,28 g) en EtOH (38 ml). Después de agitar a ta durante 2 h, el disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se recogió en
AE y ácido cítrico ac. (10 %). La fase ac. se lavó con NH4OH y se extrajo con DCM. La fase org. se secó sobre MgSO4 y se evaporó a presión reducida, proporcionando un aceite de color amarillo (1,16 g; rendimiento del 77 %) que se usó adicionalmente sin purificación adicional. EM (IEN, m/z): 262,3 [M+H+].
AC.iv. Éster metílico del ácido rac-3-terc-butoxicarbonilamino-2-(3-metoxi-quinoxalin-5-il)-propiónico:
Partiendo del intermedio AC.iii (1,16 g) y usando el procedimiento G, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido incoloro (1,34 g, rendimiento del 83 %). EM (IEN, m/z): 362,0 [M+H+].
AC.v. Éster terc-butílico del ácido rac-[3-hidroxi-2-(3-metoxi-1,2-dihidro-quinoxalin-5-il)-propil]-carbámico:
Partiendo del intermedio AC.iv (701 mg) y usando el procedimiento A, el compuesto se obtuvo en forma de una espuma incolora (554 mg, rendimiento del 85 %). EM (IEN, m/z): 336,2 [M+H+].
AC.vi. Éster terc-butílico del ácido rac-[3-hidroxi-2-(3-metoxi-quinoxalin-5-y/)-propil]-carbámico:
Una solución del intermedio AC.v (553 mg) en DCM (30 ml) se trató con MnO2 (1,35 g). La mezcla se agitó a ta durante 2 h, se filtró y se concentró al vacío, dando el intermedio deseado en forma de una espuma de color ligeramente naranja (489 mg, rendimiento del 89 %). EM (IEN, m/z): 334,1 [M+H+].
AC.vii. Éster terc-butílico del ácido rac-(3-oxo-5,6-dihidro-3H-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-6-ilmetil)-carbámico:
Partiendo del intermedio AC.vi (486 mg) y usando el procedimiento H, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color beige (393 mg, rendimiento del 89 %). EM (IEN, m/z): 302,1 [M+H+].
AC.viii. rac-6-aminometil-5,6-dihidro-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona:
Partiendo del intermedio AC.viii (388 mg) y usando el procedimiento B, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo (172 mg, rendimiento del 66 %). EM (IEN, m/z): 202.3 [M+H+].
Preparación AD: (S)-6-amino-7-fluoro-5,6-dihidro-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona:
AD.i. (R)-1-(6-fluoro-3-metoxi-quinoxalin-5-il)-etano-1,2-diol:
Partiendo de 7-fluoro-2-metoxi-8-(2-propen-1-il)-quinoxalina (3,24 g; preparada de acuerdo con el documento WO 2008/003690) y usando el procedimiento L con AD-mix , el compuesto del título se obtuvo, después de la purificación por CC (1:1 de Hept/AE después 0:1), en forma de un sólido de color beige (3,39 g, rendimiento del 90 %). RMN 1H (DMSO d6) : 8,57 (s, 1H), 7,96 (dd, J = 9,1,5,6 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 10,3, 9,1 Hz, 1H), 5,64 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 5,26 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,75 (m, 1H), 4,05 (s, 3H), 3,88 (m, 1H), 3,73 (m, 1H).
AD.ii. (R)-2-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-1-(6-fluoro-3-metoxi-quinoxalin-5-il)-etanol:
Partiendo del intermedio AD.i (3,39 g) y usando el procedimiento M, el compuesto del título se obtuvo en forma de un aceite incoloro (4,83 g, rendimiento del 96 %). RMN 1H (CDCl3) : 8,47 (s, 1H), 7,95 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 5,5 (m, 1H), 4,09 (s, 3H), 4,03 (m, 2H), 0,76 (s, 9H), 0,12 (d, J = 5,0 Hz, 6H).
AD.iii. Éster terc-butílico del ácido (S)-[2-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-1-(6-fluoro-3-metoxi-quinoxalin-5-il)-etil]carbámico:
Partiendo del intermedio AD.ii (4,73 g) y usando el procedimiento N', el compuesto del título se obtuvo, después de la purificación por CC (4:1 de Hept/AE), en forma de una espuma incolora (3,48 g; rendimiento del 84 %). RMN 1H (CDCl3) : 8,45 (s, 1H), 7,93 (dd, J = 9,1, 5,6 Hz, 1H), 7,30 (m, 1H), 6,60 (m, 1H), 5,85 (m, 1H), 4,12 (s, 4H), 3,94 (m, 2H), 1,43 (s, 9H), 0,75 (s, 9H), -0,08 (s, 3H), -0,12 (s, 3H).
AD.iv. Éster terc-butílico del ácido (S)-[1-(6-fluoro-3-metoxi-quinoxalin-5-il)-2-hidroxi-etil]-carbámico:
Partiendo del intermedio AD.iii (5,54 g) y usando el procedimiento J, el compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma incolora (3,48 g, rendimiento del 84 %). RMN 1H (CDCl3) : 8,45 (s, 1H), 7,95 (dd, J = 9,4, 5,9 Hz, 1H), 7,34 (m, 1H), 6,60 (m, 1H), 5,85 (m, 1H), 4,11 (s, 3H), 3,92 (m, 2H), 1,42 (s, 9H).
AD.v. Éster terc-butílico del ácido (S)-(7-fluoro-3-oxo-5,6-dihidro-3H-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-6-il)-carbámico:
Partiendo del intermedio AD.iv (3,45 g) y usando el procedimiento H seguido de calentamiento a reflujo durante 12 h, se obtuvo una espuma (2,64 g) que contenía el producto deseado en una mezcla 1:1 con (S)-4-(6-fluoro-3-metoxiquinoxalin-5-il)-oxazolidin-2-ona. Se usó tal cual en la siguiente etapa.
AD.vi. (S)-6-amino-7-fluoro-5,6-dihidro-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona:
Partiendo de la mezcla obtenida en la etapa AD.v (2,64 g, pureza del 50 %) y usando el procedimiento B seguido de la extracción del ácido/base, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color naranja (550 mg, rendimiento del 60 %). RMN 1H (DMSO d6) : 8,12 (s, 1H), 7,74 (dd, J = 8,8, 4,4 Hz, 1H), 7,11 (m, 1H), 4,94 (dd, J = 8,5, 3,8 Hz, 1 H), 4,50 (dd, J = 13,2, 8,5 Hz, 1H), 3,90 (dd, J = 13,2, 3,8 Hz, 1H), 2,32 (a, 2H).
Preparación AE: rac-1-aminometil-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona:
AE.i. rac-1-azidometil-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona:
Una solución del compuesto de la Preparación AB (1,00 g) en DMF (16 ml) se calentó a 60 ºC durante 3 h en presencia de NaN3 (2,80 g). La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con AE. La fase org. se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO4 y se evaporó, proporcionando un polvo de color amarillo (800 mg; rendimiento del 99 %). RMN 1H (CDCl3) : 7,72 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,19 (m, 1H), 6,69 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 4,55 (dd, J = 13,2, 9,4 Hz, 1 H), 4,26 (dd, J = 13,2, 4,7 Hz, 1H), 3,91 (m, 1H), 3,67 (m, 2H).
AE.ii. rac-1-aminometil-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona:
Partiendo del intermedio AE.i (800 mg) y usando el procedimiento F, el compuesto del título se obtuvo en forma de un aceite de color amarillo (310 mg, rendimiento del 44 %). RMN 1H (CDCl3) : 7,70 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,41 (m, 2H), 7,17 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 4,54 (dd, J = 13,2, 9,7 Hz, 1H), 4,32 (dd, J = 12,6, 4,7 Hz, 1H), 3,80 (m, 1H), 3,10 (d, J = 6,2 Hz, 2H).
Preparación AF: 6-[(R)-5-(2-amino-etil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona:
AF.i. 6-[(R)-5-(2-azido-etil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona:
Una solución del compuesto de la Preparación J (2,5 g) y NaN3 (523 mg) en DMF (12 ml) se calentó a 80 ºC durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con AE y se extrajo con agua y salmuera. La fase org. se secó sobre MgSO4 y se evaporó a presión reducida. El residuo se agitó en éter/MeOH, proporcionando un sólido de color beige (1,9 g; rendimiento del 89 %). EM (IEN, m/z): 320,2 [M+H+].
AF. ii. 6-[(R)-5-(2-amino-etil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona:
Partiendo del intermedio AF.i (1,8 g) y usando el procedimiento F, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido incoloro (1,40 g, rendimiento del 85 %). EM (IEN, m/z): 294,4 [M+H+].
Preparación AG: (S)-2-oxo-3-(4-propil-fenil)-oxazolidin-5-ilmetil éster del ácido metanosulfónico:
AG.i. (S)-5-hidroximetil-3-(4-propil-fenil)-oxazolidin-2-ona:
Partiendo de 4-propil-anilina y siguiendo el procedimiento que se ha descrito para la preparación del intermedio R.i., el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo (4,3 g; rendimiento del 63 %) EM (IEN, m/z): 235,9 [M+H+].
AG.ii. (S)-2-oxo-3-(4-propil-fenil)-oxazolidin-5-ilmetil éster del ácido metanosulfónico:
Partiendo del intermedio AG.i (4,25 g) y usando el procedimiento H (no obstante, con 1,5 equiv. de Ms2O en lugar de MsCl), el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color blanquecino (4,30 g, rendimiento del 76 %). EM (IEN, m/z): 314,1 [M+H+].
Preparación AH: (S)-3-(4-butil-fenil)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil éster del ácido metanosulfónico:
AH.i. (S)-5-hidroximetil-3-(4-butil-butil)-oxazolidin-2-ona:
Partiendo de 4-butil-anilina y siguiendo el procedimiento que se ha descrito para la preparación del intermedio R.i, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo (2,99 g; rendimiento del 58 %). RMN 1H (CDCl3) : 7,43 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,17 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,73 (m, 1H), 3,99 (m, 3H), 3,76 (m, 1H), 2,58 (m, 2H), 2,00 (s a, 1H), 1,57 (m, 2H), 1,34 (m, 2H), 0,92 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
AH.ii. (S)-3-(4-butil-fenil)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil éster del ácido metanosulfónico:
Partiendo del intermedio AH.i (2,90 g) y usando el procedimiento H (sin embargo, con 1,5 equiv. de Ms2O en lugar de MsCl), el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color blanquecino (2,48 g, rendimiento del 65 %). EM (IEN, m/z): 328,3 [M+H+].
Preparación AI: 2-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-etil éster del ácido metanosulfónico:
El compuesto del título se preparó de forma análoga a la Preparación J, usando, no obstante, terc-butildimetil-[(S)-2oxiranil-etoxi]-silano. Los datos analíticos fueron idénticos a los del compuesto de la Preparación J.
Preparación AJ: 2-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-etil éster del ácido metanosulfónico:
AJ.i. Éster terc-butílico del ácido (2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-il)-carbámico:
Una suspensión de ácido 2,3-dihidro-1,4-dioxino[2,3-c]piridina-7-carboxílico (3,20 g; preparada de acuerdo con el documento WO 2007/016610) en tBuOH (100 ml) se trató con DPPA (4,60 ml) y TEA (3,0 ml) y calentó a 80 ºC durante una noche. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se repartió entre agua y EA. La fase org. se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se evaporó a presión reducida. El residuo se agitó en éter, proporcionando un sólido de color beige (2,90 g; rendimiento del 65 %). RMN 1H (CDCl3) : 7,84 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 4,31 (m, 2H), 4,23 (m, 2H), 1,52 (s, 11H).
AJ.ii. rac-5-[2-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-etil]-3-(2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-il)-oxazolidin-2-ona:
Una solución del intermedio AJ.i (3,30 g) y 2-[2-[[(terc-butil)dimetilsilil]oxi]etil]-oxirano (2,65 g; preparada de acuerdo con J. Org. Chem. (2008), 73(3), 1093-1098) en DMF (42 ml) se enfrió a 0 ºC y se trató con tBuOLi (18 ml; 2,2 M en THF). La mezcla de reacción se dejó alcanzar la ta y se agitó adicionalmente a 80 ºC durante 2 días. La mezcla de reacción se diluyó con AE y se lavó con agua y salmuera. La fase org. se secó sobre MgSO4 y se purificó por CC
(1:1 de Hex/AE), proporcionando un aceite de color amarillo (2,70 g; rendimiento del 54 %). EM (IEN, m/z): 381,0 [M+H+].
AJ.iii. rac-3-(2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-il)-5-(2-hidroxi-etil)-oxazolidin-2-ona:
Partiendo del intermedio AJ.ii y usando el procedimiento J, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo (1,10 g, rendimiento del 58 %). EM (IEN, m/z): 267,1 [M+H+].
AJ.iv. 2-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-etil éster del ácido metanosulfónico:
Partiendo del intermedio AJ.iii y usando el procedimiento H, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color beige (1,30 g, rendimiento del 100 %). EM (IEN, m/z): 345,2 [M+H+].
Preparación AK: rac-2-[3-(2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-6-il)-2-oxo-oxazolidin-5-il]-etil éster del ácido metanosulfónico:
AK.i. Éster bencílico del ácido (2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-6-il)-carbámico:
Una solución de 2,3-dihidro-1,4-dioxino[2,3-b]piridin-6-amina (comercial; 2,70 g) en 1:1 de acetona/agua (40 ml) se trató a 0 ºC con NaHCO3 1 M (35 ml) y CbzCl (2,63 ml). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 3 h, el disolvente org. se evaporó a presión reducida y el residuo se repartió entre agua y éter/AE. La fase org. se secó sobre MgSO4 y se evaporó a presión reducida, proporcionando un sólido de color beige (5,3 g; rendimiento del 100 %). RMN 1H (CDCl3) : 7,50 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,36 (m, 5H), 7,20 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,15 (a, 1H), 4,37 (m, 2H), 4,19 (m, 2H).
AK.ii. rac-5-[2-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-etil]-3-(2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-6-il)-oxazolidin-2-ona:
Partiendo del intermedio AK.i y 2-[2-[[(terc-butil)dimetilsilil]oxi]etil]-oxirano, el compuesto se preparó de forma análoga a la Preparación AJ, etapa AJ.ii. El producto se purificó por CC (1:1 de Hex/AE), proporcionando un aceite de color pardo (2,90 g; rendimiento del 73 %). EM (IEN, m/z): 381,2 [M+H+].
AK.iii. rac-3-(2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-6-il)-5-(2-hidroxi-etil)-oxazolidin-2-ona:
Partiendo del intermedio AK.ii y usando el procedimiento J, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo (1,10 g, rendimiento del 56 %). EM (IEN, m/z): 266,8 [M+H+].
AK.iv. rac-2-[3-(2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-6-il)-2-oxo-oxazolidin-5-il]-etil éster del ácido metanosulfónico:
Partiendo del intermedio AK.iii y usando el procedimiento H, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color beige (1,24 g, rendimiento del 96 %). RMN 1H (CDCl3) : 7,71 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,24 (m, 1H), 4,79 (m, 1H), 4,43 (m, 4H), 4,33 (m, 1H), 4,23 (m, 2H), 3,89 (dd, J = 10,3, 6,7 Hz, 1H), 3,04 (s, 3H), 2,20 (m, 2H).
Preparación AL: 2-[(R)-3-(4-etoxi-fenil)-2-oxo-oxazolidin-5-il]-etil éster del ácido metanosulfónico:
AL.i. (R)-4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-1-(4-etoxi-fenilamino)-butan-2-ol:
Una solución de 4-etoxi-anilina (comercial; 3,2 ml) en EtOH/agua (9:1; 150 ml) se hizo reaccionar con (2R)-2-[2[[(terc-butil)dimetilsilil]oxi]etil]-oxirano (preparado de acuerdo con el documento WO 2007/144423) y se calentó adicionalmente a 80 ºC durante una noche. Los disolventes se retiraron a presión reducida y el residuo se purificó por CC (1:1 de AE/Hept), proporcionando un aceite de color pardo (5,22 g; rendimiento del 62 %). EM (IEN, m/z): 340,2 [M+H+].
AL.ii. (R)-5-[2-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-etil]-3-(4-etoxi-fenil)-oxazolidin-2-ona:
Partiendo del intermedio AL.i y usando el procedimiento I, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color blanquecino (4,30 g, rendimiento del 76 %). EM (IEN, m/z): 366,1 [M+H+].
AL.iii. (R)-3-(4-etoxi-fenil)-5-(2-hidroxi-etil)-oxazolidin-2-ona:
Partiendo del intermedio AL.ii y usando el procedimiento J, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color blanquecino (1,53 g, rendimiento del 52 %). EM (IEN, m/z): 251,9 [M+H+].
AL.iv. 2-[(R)-3-(4-etoxi-fenil)-2-oxo-oxazolidin-5-il]-etil éster del ácido metanosulfónico:
Partiendo del intermedio AL.iii y usando el procedimiento H, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color blanquecino (1,89 g, rendimiento del 96 %). EM (IEN, m/z): 330,0 [M+H+].
Preparación AM: 2-[(R)-2-oxo-3-(4-propil-fenil)-oxazolidin-5-il]-etil éster del ácido metanosulfónico:
AM.i. (R)-4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-1-(4-propil-fenilamino)-butan-2-ol:
Partiendo de 4-propil-anilina, el compuesto del título se preparó de forma análoga a la Preparación AL, etapa AL.i. Se obtuvo un aceite de color pardo (6,99 g; rendimiento del 84 %). EM (IEN, m/z): 338,2 [M+H+].
AM.ii. (R)-5-[2-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-etil]-3-(4-propil-fenil)-oxazolidin-2-ona:
Partiendo del intermedio AM.i y usando el procedimiento I, el compuesto del título se obtuvo en forma de un aceite de color pardo (4,50 g, rendimiento del 60 %). EM (IEN, m/z): 364,1 [M+H+].
AM.iii. (R)-5-(2-hidroxi-etil)-3-(4-propil-fenil)-oxazolidin-2-ona:
Partiendo del intermedio AM.ii y usando el procedimiento J, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color amarillento (1,76 g, rendimiento del 57 %). EM (IEN, m/z): 249,9 [M+H+].
AM.iv. 2-[(R)-2-oxo-3-(4-propil-fenil)-oxazolidin-5-il]-etil éster del ácido metanosulfónico:
Partiendo del intermedio AM.iii y usando el procedimiento H, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color blanquecino (2,13 g, rendimiento del 93 %). EM (IEN, m/z): 328,4 [M+H+].
Preparación AN: 2-1(R)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2-oxo-oxazolidin-5-il]-etil éster del ácido metanosulfónico:
AN.i. (R)-4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-1-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilamino)-butan-2-ol:
Partiendo de 2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-amina (comercial), el compuesto del título se preparó de forma análoga a la Preparación AL, etapa AL.i. Se obtuvo un aceite de color pardo (4,50 g; rendimiento del 51 %). EM (IEN, m/z): 354,3 [M+H+].
AN.ii. (R)-5-[2-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-etil]-3-(1,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-oxazolidin-2-ona:
Partiendo del intermedio AN.i y usando el procedimiento I, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo (3,42 g, rendimiento del 71 %). EM (IEN, m/z): 380,2 [M+H+].
AN.iii. (R)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-5-(2-hidroxi-etil)-oxazolidin-2-ona:
Partiendo del intermedio AN.ii y usando el procedimiento J, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color blanquecino (1,72 g, rendimiento del 72 %). RMN 1H (CDCl3) : 7,06 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,97 (dd, J = 8,8, 2,6 Hz, 1H), 6,84 (m, 1H), 4,81 (m, 1H), 4,24 (m, 4H), 4,06 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 3,88 (m, 2H), 3,69 (dd, J = 8,8, 7,3 Hz, 1H), 2,03 (m, 2H), 1,82 (s a, 1H).
AN.iv. 2-[(R)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2-oxo-oxazolidin-5-il]-etil éster del ácido metanosulfónico:
Partiendo del intermedio AN.iii y usando el procedimiento H, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color blanquecino (2,03 g, rendimiento del 92 %). EM (IEN, m/z): 344,2 [M+H+].
Preparación AO: rac-2-{3-[4-(4-metoxi-bencil)-3-oxo-3,4-dihidrd-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-il]-2-oxooxazolidin-5-il}-etil éster del ácido metanosulfónico:
AO.i. 6-bromo-4-(4-metoxi-bencil)-4H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3-ona:
Una suspensión de 6-bromo-2H-pirido[3,2-b]-1,4-oxazin-3(4H)-ona (2,0 g; preparada de acuerdo con el documento WO 01/30782) en DMF (40 ml) se trató con cloruro de 4-metoxibencilo (1,18 ml) y Cs2CO3 (8,5 g) y se agitó a ta durante 2 h. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se repartió entre AE y agua. La fase org. se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se evaporó a presión reducida. El residuo se trituró con Hept, proporcionando un sólido de color beige (2,8 g; rendimiento del 92 %). RMN 1H (CDCl3) : 7,49 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,05 (s, 2H), 6,83 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,83 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,83 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,67 (s, 2H), 3,77 (s, 3H).
AO.ii. rac-1-azido-4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-butan-2-ol:
Una solución de 2-[2-[[(terc-butil)dimetilsilil]oxi]etil]-oxirano (5,0 g; preparada de acuerdo con el documento WO 2007/144423) en MeOH (150 ml) se hizo reaccionar con NaN3 (3,95 g) y NH4Cl (2,37 g). La mezcla de reacción se agitó adicionalmente a 80 ºC durante una noche. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se repartió entre AE y agua. La fase org. se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se evaporó a presión reducida, proporcionando un aceite de color amarillo (4,9 g; rendimiento del 81 %). RMN 1H (CDCl3) : 4,01 (m, 1 H), 3,87 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 1,72 (m, 2H), 0,90 (m, 9H), 0,06 (m, 6H).
AO.iii. rac-1-amino-4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-butan-2-ol:
Una solución del intermedio AO.ii (4,85 g) en THF (100 ml) se hidrogenó durante 3 h sobre Pd al 10 %/C (1,0 g). El catalizador se retiró por filtración y el filtrado se evaporó a presión reducida, proporcionando un aceite de color amarillo (4,1 g; rendimiento del 94,5 %). EM (IEN, m/z): 219,8 [M+H+].
AO.iv. rac-5-[2-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-etil]-oxazolidin-2-ona:
Partiendo del intermedio AO.iii (4,0 g) y usando el procedimiento I, el compuesto del título se obtuvo en forma de un aceite de color amarillo claro (3,3 g; rendimiento del 74 %). RMN 1H (CDCl3) : 5,22 (a, 1H), 4,80 (m, 1H), 3,74 (m, 3H), 3,33 (m, 1H), 1,93 (m, 2H), 0,89 (m, 9H), 0,07 (m, 6H).
AO.v. rac-6-{5-[2-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-etil]-2-oxo-oxazolidin-3-il}-4-(4-metoxi-bencil)-4H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3-ona:
Los intermedios AO.iv (1,97 g) y AO.i (2,8 g), CuI (305 mg) y K2CO3 (2,2 g) se pusieron en un matraz de fondo redondo que después se lavó abundantemente con argón. A la mezcla se le añadieron trans-1,2-diaminociclohexano (1,2 ml) y dioxano (60 ml) y el matraz de reacción se lavó abundantemente de nuevo con argón. La mezcla de
reacción se agitó a 100 ºC durante 2 días y se repartió entre AE y agua. La fase org. se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por CC (19:1 de DCM/MeOH), proporcionando, después de la cristalización en Hept, un sólido incoloro (1,7 g; rendimiento del 41 %). RMN 1H (CDCl3) : 7,81 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,28 (m, 3H), 6,81 (m, 2H), 5,20 (s, 2H), 4,82 (m, 1H), 4,28 (m, 1H), 3,85 (m, 3H), 3,77 (s, 3H), 2,00 (m, 2H), 0,89 (s, 9H), 0,07 (s, 6H).
AO.vi. rac-6-[5-(2-hidroxi-etil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-4-(4-metoxi-bencil)-4H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3-ona:
Partiendo del intermedio AO.v (1,7 g) y usando el procedimiento J, el compuesto del título se obtuvo, después de la purificación por CC (AE y después 9:1 de AE/MeOH), en forma de un aceite de color amarillo (1,4 g; rendimiento del 100 %). EM (IEN, m/z): 400,0 [M+H+].
AO.vii. rac-2-{3-[4-(4-metoxi-bencil)-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-il]-2-oxo-oxazolidin-5-il}-etil éster del ácido metanosulfónico:
Partiendo del intermedio AO.vi (1,32 g) y usando el procedimiento H, el compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma incolora (1,3 g; rendimiento del 82,5 %) EM (IEN, m/z): 477,8 [M+H+].
Preparación AP: 6-[(S)-5-(2-amino-etil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona:
AP.i. 6-[(S)-5-(2-azido-etil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona:
Una solución del intermedio L (1,90 g) en DMF (8 ml) se trató con NaN3 (400 mg) y se agitó a 80 ºC durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con AE. La fase org. se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO4 y se evaporó a presión reducida: El residuo se agitó en éter/MeOH, proporcionando un sólido de color beige (1,30 g; rendimiento del 80 %). EM (IEN, m/z): 320,3 [M+H+].
AP.ii. 6-[(S)-5-(2-amino-etil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona:
Partiendo del intermedio AP.i y usando el procedimiento F, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color beige (0,90 g, rendimiento del 82 %). EM (IEN, m/z): 294,4 [M+H+].
Preparación AQ: 2-[(S)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2-oxo-oxazolidin-5-il]-etil éster del ácido metanosulfónico:
Partiendo de (2S)-2-[2-[[(terc-butil)dimetilsilil]oxi]etil]-oxirano, el compuesto del título se preparó de forma análoga a la Preparación AN. Los datos analíticos fueron idénticos a los del compuesto de la Preparación AN.
Preparación AR: 3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-il]propionaldehído:
AR.i. (R)-1-azido-5-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-pentan-2-ol:
Partiendo de (R)-2-[2-[[(terc-butil)dimetilsilil]oxi]propil]-oxirano (5,0 g; preparado de acuerdo con Organic Letters (2005), 7(18), 3997-4000) y NaN3, el compuesto del título se preparó de forma análoga a la Preparación AO, etapa AO.ii. Se obtuvo en forma de un aceite (5,17 g; rendimiento del 86 %). RMN 1H (CDCl3) : 3,79 (m, 1H), 3,68 (m, 2H), 3,29 (m, 2H), 1,66 (m, 4H), 0,90 (m, 9H), 0,07 (m, 6H).
AR.ii. (R)-5-[2-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-propil]-oxazolidin-2-ona:
El compuesto del título se preparó de forma análoga a la Preparación AO, etapas AO.iii y AO.iv por hidrogenación del intermedio AR.ii usando el procedimiento F y la reacción con CDI usando el procedimiento I. Se obtuvo en forma de un sólido incoloro (3,48 g; rendimiento del 67 %). RMN 1H (CDCl3) : 5,22 (a, 1H), 4,68 (m, 1H), 3,66 (m, 3H), 3,25 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 1,72 (m, 4H), 0,89 (m, 9H), 0,05 (m, 6H).
AR.iii. (R)-6-{5-[2-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-propil]-2-oxo-oxazolidin-3-il}-4-(4-metoxi-bencil)-4H-pirido[3,2b][1,4]oxazin-3-ona:
Partiendo de los intermedios AO.i (1,97 g) y AR.ii, el compuesto del título se preparó de forma análoga a la Preparación AO, etapa AO.v. Se obtuvo en forma de una espuma incolora (4,43 g; rendimiento del 70 %). RMN 1H (CDCl3) : 7,80 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,28 (m, 3H), 6,81 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,20 (s, 2H), 4,67 (m, 3H), 4,22 (dd, J = 10,0, 8,5 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,70 (m, 2H), 1,78 (m, 4H), 0,90 (m, 9H), 0,06 (s, 6H).
AR.iv. (R)-6-[5-(2-hidroxi-propil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-4-(4-metoxi-bencil)-4H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3-ona:
El compuesto del título se preparó de forma análoga a la Preparación AO, etapa AO.vi, partiendo de intermedio AR.iii. Se obtuvo en forma de un sólido incoloro (640 mg; rendimiento del 38 %). RMN 1H (DMSO d6) : 11,16 (s, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,40 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,68 (s, 1H), 4,59 (s, 2H), 4,47 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 4,19 (m, 1 H), 3,69 (dd, J = 10,0, 7,0 Hz, 1H), 3,43 (c, J = 6,2 Hz, 2H), 1,73 (m, 2H), 1,51 (dd, J = 9,7, 6,7 Hz, 2H).
AR. v. 3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propionaldehído:
Se añadió gota a gota una solución de complejo de SO3·Pir (900 mg) en DMSO (3 ml) a ta durante 10 min a una suspensión del intermedio AR.iv (830 mg) y DIPEA (1,45 ml) en DCM/DMSO (1:1; 5 ml). La mezcla se agitó adicionalmente a ta durante 1 h, se diluyó con agua y se extrajo con DCM. La fase org. se lavó sucesivamente con agua y salmuera, se secó sobre MgSO4, se concentró a presión reducida y se cristalizó en éter/AE, proporcionando un sólido incoloro (618 mg; rendimiento del 75 %). RMN 1H (DMSO d6) : 11,17 (s, 1H), 9,68 (s, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,40 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,66 (m, 1H), 4,59 (s, 2H), 4,20 (m, 1H), 3,70 (dd, J = 10,0, 7,0 Hz, 1H), 2,59 (m, 2H), 1,98 (m, 2H).
Preparación AS: (S)-1-amino-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona:
AS.i. 2-metoxi-8-vinil-quinolina:
Se añadió (PPh3)4Pd (578 mg) a ta a una solución de complejo de anhídrido vinilborónico y piridina (1,2 g) en DME (80 ml). La solución se desgasificó mediante burbujeo de N2 durante 20 min. Se añadieron K2CO3 (1,38 g), agua (24 ml) y trifluoro-2-metoxi-quinolin-8-il éster del ácido metanosulfónico (3,07 g). La mezcla se calentó a reflujo durante una noche, se enfrió a ta y se repartió entre agua y éter. La fase ac. se lavó con éter y las fases org. combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre MgSO4, se concentraron a presión reducida y se purificaron por CC (4:1 de Hept/AE), proporcionando un líquido de color amarillo (1,18 g; rendimiento del 64 %). RMN 1H (CDCl3) : 7,97 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,88 (m, 2H), 7,64 (dd, J = 7,9, 1,5 Hz, 1H), 7,36 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,02 (dd, J = 17,9, 1,8 Hz, 1H), 5,45 (dd, J = 11,1, 1,8 Hz, 1 H), 4,10 (s, 3H).
AS.ii. (R)-1-(2-metoxi-quinolin-8-il)-etano-1,2-diol:
Partiendo del intermedio AS.i y AD-mix  y usando el procedimiento L, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color beige (3,22 g, cuant.). EM (IEN, m/z): 279,3 [M+H+].
AS.iii. (R)-2-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-1-(2-metoxi-quinolin-8-il)-etanol:
Partiendo del intermedio AS.ii y usando el procedimiento M, el compuesto del título se obtuvo en forma de un aceite de color amarillo (4,16 g, cuant.). EM (IEN, m/z): 334,0 [M+H+].
AS.iv. Éster terc-butílico del ácido [(S)-2-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-1-(2-metoxi-quinolin-8-il)-etil]-carbámico:
Partiendo del intermedio AS.iii (4,70 g), el compuesto del título se preparó de forma análoga a la Preparación Z, etapas Z.iv (reacción de Mitsunobu seguido de reducción de azida) y Z.v. (protección Boc usando el procedimiento G). Se obtuvo en forma de un aceite ligeramente amarillo (8,4 g; cuant.; contaminado por Boc2O). EM (IEN, m/z): 359,3 [M+H+].
AS.v. Éster terc-butílico del ácido [(S)-2-hidroxi-1-(2-metoxi-quinolin-8-il)-etil]-carbámico:
Partiendo del intermedio AS.iv (6,48 g) y usando el procedimiento J, el compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma incolora (2,99 g; rendimiento del 63 %). EM (IEN, m/z): 319,0 [M+H+].
AS.vi. Éster terc-butílico del ácido ((S)-4-oxo-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-carbámico:
Partiendo del intermedio AS.v (3,34 g) y usando el procedimiento H (pero calentando la mezcla de reacción a 50 ºC), el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido incoloro (2,64 g; rendimiento del 88 %). EM (IEN, m/z): 287,1 [M+H+].
AS.vii. (S)-1-amino-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona:
Partiendo del intermedio AS.vi (2,63 g) y usando el procedimiento B, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido incoloro (1,58 g; rendimiento del 93 %). EM (IEN, m/z): 187,1 [M+H+].
Preparación AT: (S)-4-aminometil-4,5-dihidro-pirrolo[3,2,1-de][1,5]naftiridin-7-ona:
AT.i. (S)-3-azido-2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-propil éster del ácido acético:
Partiendo del intermedio V.ii (1,65 g) y usando el mismo procedimiento que para la preparación del intermedio Z.iv, el compuesto del título se obtuvo en forma de un aceite incoloro (1,63 g; rendimiento del 90 %). EM (IEN, m/z): 302,0 [M+H+].
AT.ii. (S)-3-terc-butoxicarbonilamino-2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin.-4-il)-propil éster del ácido acético:
Partiendo del intermedio AT.i (1,63 g) y usando sucesivamente los procedimientos F y G, el compuesto del título se obtuvo en forma de un aceite de color amarillo pálido (2,04 g; rendimiento del 100 %). EM (IEN, m/z): 376,2 [M+H+].
AT.iii. Éster terc-butílico del ácido [(S)-3-hidroxi-2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-propil]-carbámico:
Una suspensión del intermedio AT.ii (2,05 g) y K2CO3 (3,02 g) en MeOH (72 ml) se agitó a ta durante 30 min. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se recogió en DCM/agua. La fase org. se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se concentró y se purificó por CC (1000:50:4 de DCM/MeOH/NH4OH), proporcionando una espuma incolora (1,28 g; rendimiento del 70 %). EM (IEN, m/z): 334,2 [M+H+].
AT.iv. Éster terc-butílico del ácido ((S)-7-oxo-4,5-dihidro-7H-pirrolo[3,2,1-de][1,5]naftiridin-4-ilmetil)-carbámico:
Partiendo del intermedio AT.iii (1,28 g) y usando el procedimiento H para la formación del mesilato seguido de calentamiento de la mezcla de reacción durante 2 h a 60 ºC para completar la ciclación, el compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma incolora (985 mg; rendimiento del 85 %). EM (IEN, m/z): 302,2 [M+H+].
AT.v. (S)-4-aminometil-4,5-dihidro-pirrolo[3,2,1-de][1,5]naftiridin-7-ona:
Partiendo del intermedio AT.iv (980 mg) y usando el procedimiento B, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo pálido (522 mg; rendimiento del 80 %). EM (IEN, m/z): 202.2 [M+H+].
Preparación AU: 3-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propionaldehído:
Partiendo de (S)-terc-butil-dimetil-(3-oxiranil-propoxi)-silano (preparado de acuerdo con Org. Lett. (2005), 7(19), 4083-4086), el compuesto del título (obtenido en forma de un sólido de color rosa) se preparó de forma análoga a la Preparación U en 4 etapas (apertura de epóxido: rendimiento del 50 %; formación de oxazolidinona: rendimiento del 100 %; desprotección de alcohol: rendimiento del 71 %; formación de aldehído: rendimiento del 91 %).
Los datos analíticos fueron idénticos a los del compuesto de la Preparación U.
Preparación AV: 3-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propionaldehído:
Partiendo de (S)-terc-butil-dimetil-(3-oxiranil-propoxi)-silano (preparado de acuerdo con Org. Lett. (2005), 7(19), 4083-4086), el compuesto del título (obtenido en forma de un sólido de color beige) se preparó de forma análoga a la Preparación T en 4 etapas (apertura de epóxido: rendimiento del 45 %, formación de oxazolidinona: rendimiento del 100 %, desprotección de alcohol: rendimiento del 65 %, formación de aldehído: rendimiento del 87 %).
Los datos analíticos fueron idénticos a los del compuesto de la Preparación T.
Preparación AW: 3-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propil éster del ácido metanosulfónico:
AW.i. 6-[(S)-5-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-2-hidroxi-pentilamino]-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona:
Una mezcla de (S)-terc-butil-dimetil-(3-oxiranil-propoxi)-silano (28,3 g, preparada de acuerdo con Org. Lett. (2005), 7, 3997) y 6-amino-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona (23,6 g) en MeCN (390 ml) se trató con LiClO4 (41,8 g) y se calentó a 60 ºC durante 4 h. Los volátiles se retiraron a presión reducida y el residuo se repartió entre AE y salmuera. La fase org. se secó sobre MgSO4 y se concentró. El residuo se purificó por CC (1:1 de Hept/AE, AE), dando el intermedio deseado en forma de una espuma de color amarillento (8,4 g; rendimiento del 16 %). EM (IEN, m/z): 397,1 [M+H+].
AW.ii. 6-{(S)-5-[3-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-propil]-2-oxo-oxazolidin-3-il}-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona:
Una solución del intermedio AW.i (8,0 g) en THF (500 ml) se trató con CDI (4,9 g) y se calentó a 50 ºC durante una noche. La mezcla se enfrió a ta, se diluyó con AE, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró. El producto se cristalizó en Hept/AE, dando la oxazolidinona deseada en forma de un sólido de color beige (4,5 g; rendimiento del 53 %). EM (IEN, m/z): 423,4 [M+H+].
AW.iii. 6-[(S)-5-(3-hidroxi-propil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona:
Una suspensión del intermedio AW.ii (4,5 g) en THF (42 ml) se trató con una solución 1 M de TBAF en THF (1 equiv.). La solución de color pardo se agitó a ta durante 4 h, se diluyó con AE, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró. El residuo se purificó por CC (AE y después 9:1 de AE/MeOH), dando el alcohol deseado en forma de una espuma de color amarillento (3,6 g; rendimiento del 100 %). EM (IEN, m/z): 309,3 [M+H+].
AW.iv. 3-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propil éster del ácido metanosulfónico:
Una suspensión del intermedio AW.iii (3,0 g) en DCM se trató con TEA (2,8 ml) y gota a gota con MsCl (1,37 g). La mezcla se agitó a ta durante 2 h, se diluyó con DCM, se lavó con agua, se secó sobre MgSO4 y se concentró. El residuo se cristalizó en éter/AE, dando el mesilato deseado en forma de un sólido de color beige (3,6 g; rendimiento del 93 %). EM (IEN, m/z): 387,2 [M+H+].
Preparación AX: rac-4-amino-3-fluoro-4,5-dihidro-pirrolo[3,2,1-de][1,5]naftiridin-7-ona:
AX.i. 7-fluoro-2-metoxi-8-vinil-[1,5]naftiridina:
A una solución de 8-bromo-7-fluoro-2-metoxi-1,5-naftiridina (5,0 g; comercial) en 1,2-DME (150 ml) se le añadió tetraquis-(PPh3)Pd (1,1 g) y la mezcla se purgó con N2 durante 20 min. Se añadieron K2CO3 (2,69 g), agua (50 ml) y complejo de anhídrido vinilborónico y piridina (2,34 g). La mezcla se agitó a la temperatura de reflujo durante 3 h. Después de enfriar a ta, se añadió agua y la mezcla se extrajo con AE. Las fases org. combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se concentraron y se purificaron por CC (1:1 de AE/Hept), proporcionando el intermedio del título en forma de un aceite de color pardo (3,12 g, rendimiento del 79 %). EM (IEN, m/z): 205,0 [M+H+].
AX.ii. (R)-1-(3-fluoro-6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-etano-1,2-diol:
Partiendo del intermedio AX.i (3,12 g) y usando el procedimiento L con AD-mix , el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color blanquecino (4 g, cuant.). EM (IEN, m/z): 239,0 [M+H+].
AX.iii. (R)-2-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-1-(3-fluoro-6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-etanol:
A una solución del intermedio AX.ii (3,96 g) en DCM (160 ml) se le añadieron imidazol (1,05 equiv.), TBDMSCI (1,05 equiv.) y DMAP (0,1 equiv.). La mezcla se agitó a ta durante 1 h. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con DCM. La fase org. se secó sobre MgSO4 y se concentró, proporcionando el intermedio del título en forma de un aceite de color amarillo (4,52 g, 77 %). EM (IEN, m/z): 353,2 [M+H+].
AX.iv. Éster terc-butílico del ácido [(S)-2-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-1-(3-fluoro-6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-etil]carbámico:
Partiendo del intermedio AX.iii (4,52 g) y usando el procedimiento N', el intermedio del título se obtuvo en forma de un aceite de color amarillo claro (6,76 g, cuant.). EM (IEN, m/z): 452,2 [M+H+].
AX.v. Éster terc-butílico del ácido [(S)-1-(3-fluoro-6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-2-hidroxi-etil]-carbámico:
Partiendo del intermedio AX.iv (6,76 g) y usando el procedimiento J, el intermedio del título se obtuvo en forma de un aceite de color amarillo (3,96 g, rendimiento del 78 %). EM (IEN, m/z): 338,2 [M+H+].
AX.vi. Éster terc-butílico del ácido ((S)-3-fluoro-7-oxo-4,5-dihidro-7H-pirrolo[3,2,1-de][1,5]naftiridin-4-il)-carbámico:
Partiendo del intermedio AX.v (3,46 g) y usando el procedimiento H seguido de calentamiento a 80 ºC durante 18 h en DCE, el intermedio del título se obtuvo en forma de un aceite de color amarillo (0,90 g, rendimiento del 28 %). EM (IEN, m/z): 306,2 [M+H+].
AX.vii. rac-4-amino-3-fluoro-4,5-dihidro-pirrolo[3,2,1-de][1,5]naftiridin-7-ona:
Partiendo del intermedio AX.vi (0,875 g) y usando el procedimiento B, el intermedio del título se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo pálido (0,42 g, rendimiento del 71 %). Un análisis del valor del e.e. indicó que el producto
estaba presente en forma de un racemato. Puesto que no se habían hecho determinaciones del e.e. en etapas anteriores, no puede excluirse una racemización en una fase más temprana en la secuencia sintética. EM (IEN, m/z): 206,1 [M+H+].
Preparación AY: 2-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-etil éster del ácido metanosulfónico:
Partiendo de terc-butil-dimetil-[(S)-2-oxiranil-etoxi]-silano, el compuesto del título se preparó de forma análoga a la Preparación I. Los datos analíticos fueron idénticos a los del compuesto de la Preparación I.
Preparación AZ: (R)-6-amino-7-fluoro-5,6-dihidro-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona:
El compuesto del título se preparó como se ha descrito en la Preparación AD, usando, no obstante, AD-mix  en la primera etapa. Los datos analíticos fueron idénticos a los del compuesto de la Preparación AD.
Preparación BA: 6-{5-[(1RS)-1-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-3-hidroxi-propil]-((5RS)-2-oxo-oxazolidin-3-il)}-4Hbenzo[1,4]tiazin-3-ona:
BA.i. Éster terc-butílico del ácido (3RS)-3-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-3-((2RS)-oxiran-2-il)-propiónico:
Una solución de éster terc-butílico del ácido 3-[[(terc-butil-dimetilsilil]oxi]-4-pentenoico (3,60 g; preparada de acuerdo con J. Org. Chem. (1994), 59, 4760-4764) en DCM (100 ml) se hizo reaccionar con MCPBA (3,96 g) durante 2 días. La mezcla de reacción se repartió entre DCM y una solución ac. que contenía Na2S2O3 (10 %) y NaHCO3 (sat.). La fase org. se separó, se secó sobre MgSO4, se evaporó a presión reducida y se purificó por CC (9:1 de Hept/AE a 4:1), proporcionando un líquido incoloro (2,55 g; rendimiento del 67 %; 3:2 mezcla de diastereómeros). RMN 1H (CDCl3) : 4,02 (m, 1H, diast. B), 3,76 (d, J = 6,4 Hz, 1H, diast. A), 3,02 (m, 1H, diast. A), 2,99 (m, 1H, diast. B), 2,8-2,4 (m, 4H, diast. A y B), 1,45 (s, 9H, diast. A y B), 0,88 (m, 9H, diast. A y B), 0,10 (m, 6H, diast. A y B).
BA.ii. Éster terc-butílico del ácido (3RS)-3-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-(4RS)-4-hidroxi-5-(3-oxo-3,4-dihidro-2Hbenzo[1,4]tiazin-6-ilamino)-pentanoico:
Una solución del intermedio BA.i (6,05 g) y 6-amino-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona (3,60 g) en EtOH/agua (9:1; 100 ml) se calentó a reflujo durante 30 h. El disolvente org. se retiró a presión reducida y el residuo se recogió en AE (20 ml) y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida y se purificó por CC (1:1 de Hept/AE a 1:2), proporcionando después de la trituración en AE/éter, un sólido incoloro (3,26 g; rendimiento del 34 %). EM (IEN, m/z): 483,2 [M+H+].
BA.iii. Éster terc-butílico del ácido (3RS)-3-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-3-[((5RS)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2Hbenzo[1,4]tiazin-6-il))-oxazolidin-5-il]-propiónico:
Partiendo del intermedio BA.ii (3,25 g) y siguiendo el procedimiento I, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido incoloro (3,27 g; rendimiento del 95 %). EM (IEN, m/z): 509,1 [M+H+].
BA.iv. 6-{5-[(1RS)-1-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-3-hidroxi-propil]-((5RS)-2-oxo-oxazolidin-3-il)}-4H-benzo[1,4]tiazin-3ona:
Partiendo del intermedio BA.iii (1,01 g) y siguiendo el procedimiento A, el compuesto del título se obtuvo, después de CC (2:1 de Hept/AE después 0:1), en forma de una espuma incolora (205 mg; rendimiento del 23 %). EM (IEN, m/z): 439,1 [M+H+].
Preparación BB: (R)-6-amino-7-fluoro-2-metoxi-5,6-dihidro-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona:
BB.i. 6-fluoro-2,3-dimetoxi-quinoxalina-5-carbaldehído:
Una solución de tetrametilpiperidina (16,4 ml) en THF seco (100 ml) se enfrió a -78 ºC y se trató gota a gota con n-BuLi (2,5 M en Hex; 39 ml). La solución se agitó adicionalmente a -78 ºC durante 30 min. Una solución de 6-fluoro2,3-dimetoxi-quinoxalina (15,6 g; prepara a partir de 2,3-dicloro-6-fluoroquinoxalina disponible en el mercado de acuerdo con Egyptian Journal of Chemistry (1980), Volume Date 1977, 20, 427-39) en THF seco (450 ml) se enfrió a -78 ºC, se trató gota a gota con la primera solución y se agitó a -78 ºC durante 30 min. La mezcla de reacción resultante se trató con DMF (11,56 ml) y se agitó adicionalmente a -78 ºC durante 15 min. La mezcla de reacción se vertió en una mezcla de una solución sat. de NH4Cl y hielo y se extrajo con éter. La fase org. se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se evaporó a presión reducida y se cristalizó en Hex/EA, proporcionando un sólido de color amarillo claro (12,5 g; rendimiento del 71 %). RMN 1H (CDCl3) : 11,10 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 7,96 (dd, J = 9,1, 5,3 Hz, 1H), 7,30 (m, 1H), 4,19 (m, 3H), 4,15 (m, 3H).
BB.ii. 6-fluoro-2,3-dimetoxi-5-vinil-quinoxalina:
Una suspensión de bromuro de metiltrifenilfosfonio (18,15 g) en THF (200 ml) se trató con tBuOK (5,7 g). Después de agitar durante 1 h, la solución se enfrió a 0 ºC y se trató con una solución del intermedio BB.i (10,0 g) en THF (100 ml). La mezcla de reacción se agitó adicionalmente a ta durante 3 h y se lavó secuencialmente con agua y con una solución sat. de NH4Cl. La fase org. se secó sobre MgSO4, se evaporó y se purificó por CC (4:1 de Hex/AE a 2:1), proporcionando un sólido incoloro (8,80 g; rendimiento del 89 %). RMN 1H (CDCl3) : 7,62 (dd, J = 8,8, 5,3 Hz, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,25 (m, 1H), 6,34 (m, 1H), 5,69 (m, 1H), 4,17 (s, 3H), 4,13 (s, 3H).
BB.iii. (S)-1-(6-fluoro-2,3-dimetoxi-quinoxalin-5-il)-etano-1,2-diol:
Partiendo del intermedio BB.ii (8,70 g) y usando el procedimiento L con AD-mix , el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color beige (5,60 g; rendimiento del 56 %) después de la cristalización en éter. RMN 1H (DMSO d6) : 7,67 (dd, J = 9,1, 5,6 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 10,3,9,1 Hz, 1H), 5,56 (m, 1H), 5,20 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,73 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 4,05 (s, 3H), 4,01 (s, 3H), 3,87 (m, 1H), 3,69 (m, 1H).
BB.iv. (S)-2-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-1-(6-fluoro-2,3-dimetoxi-quinoxalin-5-il)-etanol:
Partiendo del intermedio BB.iii (5,50 g) y usando el procedimiento M, el compuesto del título se obtuvo, después de la purificación por CC (2:1 de Hept/AE), en forma de un aceite de color amarillo (7,40 g; rendimiento del 94 %). EM (IEN, m/z): 383,2 [M+H+].
BB.v. Éster terc-butílico del ácido [(R)-2-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-1-(6-fluoro-2,3-dimetoxi-quinoxalin-5-il)-etil]carbámico:
Partiendo del intermedio BB.iv (7,30 g) y usando el procedimiento N', el compuesto del título se obtuvo, después de la purificación por CC (9:1 de Hept/AE a 4:1), en forma de un aceite de color amarillo (6,7 g, rendimiento del 73 %). RMN 1H (CDCl3) : 7,66 (dd, J = 9,1, 5,6 Hz, 1H), 7,23 (m, 1H), 6,50 (m, 1H), 4,17 (s, 3H), 4,13 (s, 3H), 3,92 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 1,42 (s, 9H), 0,76 (s, 9H), -0,09 (s, 3H), -0,14 (s, 3 H).
BB.vi. Éster terc-butílico del ácido [(R)-1-(6-fluoro-2,3-dimetoxi-quinoxalin-5-il)-2-hidroxi-etil]-carbámico:
Partiendo del intermedio BB.v (6,70 g) y usando el procedimiento J, el compuesto del título se obtuvo, después de la cristalización en 1:1 de Hept/AE, en forma de un sólido incoloro (3,60 g; rendimiento del 70 %). RMN 1H (CDCl3) : 7,69 (dd, J = 9,1, 5,6 Hz, 1H) 7,26 (m, 1H), 6,60 (m, 1H), 5,80 (m, 1H), 4,17 (s, 3H), 4,13 (s, 3H), 3,95 (m, 2H), 1,43 (s, 9H).
BB.vii. Éster terc-butílico del ácido ((R)-7-fluoro-2-metoxi-3-oxo-5,6-dihidro-3H-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-6-il)carbámico:
Partiendo del intermedio BB.vi (3,50 g) y usando el procedimiento H, se formó el intermedio mesilato. La mezcla de reacción se agitó adicionalmente a reflujo durante 12 h, se enfrió a ta y se lavó con agua. La fase org. se secó sobre MgSO4 y se concentró a presión reducida, proporcionando un sólido en bruto (2,70 g, rendimiento del 84 %) que contenía el compuesto del título en una mezcla 3:2 con (R)-4-(6-fluoro-2,3-dimetoxi-quinoxalin-5-il)-oxazolidin-2-ona. La mezcla se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa.
BB.viii. (R)-6-amino-7-fluoro-2-metoxi-5,6-dihidro-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona:
Partiendo del intermedio BB.vii (2,70 g) y usando el procedimiento B, el compuesto del título se obtuvo después de la purificación por CC (9:1 de AE/MeOH que contenía NH4OH al 1 %) en forma de un sólido incoloro (469 mg; rendimiento del 25 %). EM (IEN, m/z): 236,2 [M+H+].
Preparación BC: (R)-1-amino-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona:
El compuesto del título se preparó de forma análoga a la Preparación AS, usando, no obstante, AD-mix  en la segunda etapa. Los datos analíticos fueron idénticos a los del compuesto de la Preparación AS.
Preparación BD: (R)-4-hidroxi-7-oxo-4,5-dihidro-7H-pirrolo[3,2,1-de][1,5]naftiridin-4-ilmetil éster del ácido tolueno-4-sulfónico:
BD.i. 2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-propano-1,3-diol:
Una solución de 2-metoxi-8-metil-1,5-naftiridina (2,90 g; preparada de acuerdo con el documento WO 00/21948) en formaldehído ac. (37 %; 7,8 ml) se calentó a 100 ºC durante 3 días. Después de enfriar a ta, la mezcla de reacción se concentró a sequedad y el residuo se recogió en MeOH (10 ml) y se concentró de nuevo. El residuo se purificó por CC (1000:100:8 de DCM/MeOH/NH4OH), dando un sólido incoloro (2,78 g; rendimiento del 71 %).
RMN 1H (DMSO-d6) : 8,67 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,56 (m, 2H), 4,00 (m, 4H), 3,84 (m, 4H).
BD.ii. (S)-3-hidroxi-2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-propil éster del ácido acético:
Una solución del intermedio BD.i (1,34 g) en acetato de vinilo (10 ml) se trató con 3 Å de tamices moleculares en polvo (78 mg) y se agitó a ta durante 15 min en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió resina acrílica de lipasa de Candida antartica (600 mg, Sigma L4777) y la agitación continuó durante 4 h a ta. La enzima unida a polímero se retiró por filtración, la torta de filtro se aclaró con THF y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por CC (1000:25:2 de DCM/MeOH/NH4OH), proporcionando un aceite incoloro (0,688 g; rendimiento del 44 %). RMN 1H (CDCl3) : 8,72 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,64 (m, 2H), 4,24 (m, 1H), 4,08 (m, 5H), 2,05 (s, 3H).
BD.iii. (S)-7-oxo-4,5-dihidro-7H-pirrolo[3,2,1-de][1,5]naftiridin-4-ilmetil éster del ácido acético:
Una solución del intermedio BD.ii (2,05 g) en DCM (40 ml) se transformó en el mesilato correspondiente usando el procedimiento H. Después del consumo completo del alcohol, se añadió DCE (40 ml) y la solución se agitó adicionalmente a 60 ºC durante 4 h. Después de enfriar a ta, se añadió agua y las dos fases se decantaron y la fase ac. se extrajo una vez más con DCM. Las fases org. combinadas se concentraron a sequedad. El residuo se trituró con TBME, proporcionando un sólido de color gris (1,40 g; rendimiento del 77 %). RMN 1H (CDCl3) : 8,53 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 4,7, 0,9 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 4,57 (dd, J = 12,9, 9,4 Hz, 1H), 4,37 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 4,27 (dd, J = 13,2, 5,0 Hz, 1H), 4,09 (m, 1H), 2,06 (s, 3H).
BD.iv. (S)-4-hidroximetil-4,5-dihidro-pirrolo[3,2,1-de][1,5]naftiridin-7-ona:
A una solución del intermedio BD.iii (1,11 g) en MeOH (30 ml), enfriada a -10 ºC, se le añadió K2CO3 (313 mg, 0,5 equiv.) y la mezcla se agitó vigorosamente a 0 ºC durante 20 min. La mezcla se concentró y el residuo se purificó por CC (1000:100:8 de DCM/MeOH/NH4OH), proporcionando un sólido incoloro (773 mg; rendimiento del 84 %). EM (IEN, m/z): 203,0 [M+H+].
BD.v. (S)-7-oxo-4,5-dihidro-7H-pirrolo[3,2,1-de][1,5]naftiridin-4-ilmetil éster del ácido metanosulfónico:
Una solución del intermedio BD.iv (600 mg) en DCM (30 ml) se transformó en el mesilato correspondiente usando el procedimiento H. El material en bruto (1,03 g) se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. EM (IEN, m/z): 281,2 [M+H+].
BD.vi. 4-metileno-4,5-dihidro-pirrolo[3,2,1-de][1,5]naftiridin-7-ona:
Una solución del intermedio BD.v (1,03 g) en DMF (10 ml) se agitó a ta en presencia de DBU (1,12 ml) durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con AE y agua. La fase ac. se extrajo con AE (2 x 100 ml) y DCM/MeOH (3 x 50 ml; 9:1). Las fases org. combinadas se lavaron secuencialmente con agua y salmuera y se secaron sobre MgSO4. El disolvente se evaporó a presión reducida, proporcionando un sólido de color amarillo (490 mg; rendimiento del 72 %). RMN 1H (CDCl3) : 8,55 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 6,00 (td, J = 2,9, 0,9 Hz, 1H), 5,65 (td, J = 2,6, 0,9 Hz, 1H), 5,02 (t, J = 2,6 Hz, 2H).
BD.vii. (R)-4-hidroxi-4-hidroximetil-4,5-dihidro-pirrolo[3,2,2-de][1,5]naftiridin-7-ona:
Una solución del intermedio BD.vi (240 mg) se dihidroxiló en presencia de AD-mix  usando el procedimiento L. El sólido de color amarillo en bruto (216 mg; rendimiento del 76 %) se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. RMN 1H (CDCl3) : 8,55 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 7,90 (m, 1H), 7,53 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 6,81 (m, 1H), 4,35 (m, 2H), 3,89 (m, 3H).
BD.viii. (R)-4-hidroxi-7-oxo-4,5-dihidro-7H-pirrolo[3,2,1-de][1,5]naftiridin-4-ilmetil éster del ácido tolueno-4-sulfónico:
Una solución del intermedio BD.vii (210 mg) se agitó a ta durante una noche en presencia de TEA (0,20 ml), TsCl (185 mg) y óxido de dibutilestaño (12 mg). La mezcla de reacción se diluyó con agua (3 ml). La fase org. se lavó con sat. NaHCO3 y salmuera y se secó sobre MgSO4. El disolvente se evaporó a presión reducida, proporcionando un sólido de color blanquecino (172 mg; rendimiento del 48 %). EM (IEN, m/z): 373,0 [M+H+].
Preparación BE: rac-1-amino-9-bromo-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona:
BE.i. (7-bromo-2-metoxi-quinolin-8-il)-metanol:
Una suspensión de 7-bromo-8-bromometil-2-(metiloxi)quinolina (35,2 g; preparada de acuerdo con el documento WO 2007/081597; que contenía un 20 % del compuesto desbromado) en acetona/agua (1:1; 860 ml) se calentó a reflujo durante 6 h en presencia de NaHCO3 (14,63 g). El disolvente org. se retiró a presión reducida y el residuo se extrajo con AE. La fase org. se lavó con salmuera y se secó sobre Na2SO4. Después, el disolvente se evaporó y el residuo se cristalizó en TBDME, proporcionando un sólido de color blanquecino (16,0 g; rendimiento del 56 %). EM (IEN, m/z): 268,0 [M+H+].
BE.ii. 7-bromo-2-metoxi-quinolina-8-carbaldehído:
Una solución de cloruro de oxalilo (9,47 ml) en DCM (200 ml) se enfrió a -78 ºC y se trató gota a gota con una solución de DMSO (9,52 ml) en DCM (80 ml). Después de agitar durante 15 min, la solución se trató con una solución del intermedio BE.i (10,0 g) en DCM (80 ml). Después de agitación adicional a -78 ºC durante 3 h, la mezcla de reacción se trató gota a gota con una solución de TEA (39,0 ml) en DCM (80 ml) durante 1 h. La mezcla de reacción se agitó adicionalmente durante 40 min y se dejó alcanzar la ta. Después, la mezcla de reacción se trató con una solución sat. de NaHCO3. La fase org. se separó, se lavó con salmuera y se secó sobre Na2SO4. El disolvente se evaporó y el residuo se disolvió en AE y se filtró a través de una capa de gel de sílice, proporcionando un sólido de color amarillo pálido (3,74 g; rendimiento del 38 %). RMN 1H (DMSO-d6) : 11,06 (s, 1H), 8,36 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,17 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,01 (s, 4H).
BE.iii. 7-bromo-2-metoxi-8-vinil-quinolina:
A una solución de bromuro de metiltrifenilfosfonio (1,00 g) en THF (8 ml) enfriado a -78 ºC se le añadió n-BuLi (2,5 M en Hex, 1,09 ml, 1,5 equiv.). La mezcla se agitó 15 min a esta temperatura y después durante 45 min a 0 ºC antes de enfriarse de nuevo a -78 ºC. Se añadió rápidamente una solución del intermedio BE.ii (500 mg) en THF (8 ml). La reacción continuó durante una noche con calentamiento gradual a ta. Se añadió MeOH para interrumpir la reacción y la mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por CC (4:1 de Hept/AE a 2:1), proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite amarillento (411 mg; rendimiento del 83 %). EM (IEN, m/z): 264,3 [M+H+].
BE.iv. rac-1-(7-bromo-2-metoxi-quinolin-8-il)-etano-1,2-diol:
Partiendo del intermedio BE.iii (5,50 g) y continuando de forma análoga a Preparación AX, etapa AX.ii, usando, no obstante, K2OsO4/NMO en lugar de AD-mix  y omitiendo el uso de metilsulfonamida, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color beige (5,75 g, rendimiento del 93 %) después de la cristalización en TBDME. RMN 1H (CDCl3) : 8,01 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,50 (m, 1H), 6,97 (m, 1H), 5,53 (m, 1H), 4,07 (s, 3H), 3,91 (m, 2H).
BE.v. rac-1-(7-bromo-2-metoxi-quinolin-8-il)-2-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-etanol:
Partiendo del intermedio BE.iv (5,70 g) y usando el procedimiento M, el compuesto del título se obtuvo en forma de un aceite de color pardo (7,79 g, rendimiento del 99 %). RMN 1H (CDCl3) : 7,97 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,45 (m, 1H), 6,93 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,54 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 4,12 (m, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,98 (m, 1H), 0,75 (m, 9H), -0,14 (d, J.= 0,9 Hz, 6H).
BE.vi. rac-1-(7-bromo-2-metoxi-quinolin-8-il)-2-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-etilamina:
Partiendo del intermedio BE.v (7,75 g), el compuesto del título se preparó de forma análoga a la Preparación Z, etapa Z.iv. Se obtuvo un aceite de color amarillo (2,6 g; rendimiento del 33 %). EM (IEN, m/z): 411,3 [M+H+].
BE.vii. Éster terc-butílico del ácido rac-[1-(7-bromo-2-metoxi-quinolin-8-il)-2-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-etil]carbámico:
Partiendo del intermedio BE.vi (2,60 g) y usando el procedimiento G, el compuesto del título se obtuvo en forma de un aceite de color amarillo (3,20 g, rendimiento del 99 %). RMN 1H (CDCl3) : 7,95 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,44 (m, 1H), 6,92 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 6,35 (m, 1H), 4,97 (m, 1H), 4,06 (m, 3H), 4,03 (m, 1H), 3,74 (m, 1H), 1,25 (m, 9H), 0,75 (s, 9H), -0,11 (s, 6H).
BE.viii. Éster terc-butílico del ácido rac-[1-(7-bromo-2-metoxi-quinolin-8-il)-2-hidroxi-etil]-carbámico:
Partiendo del intermedio BE.vii (3,20 g) y usando el procedimiento J, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color blanquecino (1,70 g, rendimiento del 68 %). RMN 1H (CDCl3) : 7,98 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,49 (m, 1H), 6,96 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,92 (m, 1H), 4,08 (m, 4H), 4,03 (m, 2H), 1,44 (s, 9H).
BE.ix. Éster terc-butílico del ácido rac-(9-bromo-4-oxo-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-carbámico:
Partiendo del intermedio BE.viii (400 mg) y usando el mismo procedimiento que para la preparación del intermedio Z.vi, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo (372 mg, rendimiento del 100 %).
RMN 1H (CDCl3) : 7,67 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,32 (m, 2H), 6,68 (m, 1H), 5,58 (m, 1H), 4,97 (m, 1H), 4,64 (m, 1H), 4,32 (m, 1H), 1,24 (m, 9H). EM (IEN, m/z): 365,3 [M+H+].
BE.x. rac-1-amino-9-bromo-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona:
Partiendo del intermedio BE.ix (100 mg) y usando el procedimiento B, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color blanquecino (52 mg, rendimiento del 72 %). RMN 1H (CDCl3) : 7,67 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 7,33 (m, 2H), 6,68 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 4,89 (dd, J = 8,8, 3,5 Hz, 1H), 4,62 (dd, J = 13,5, 8,5 Hz, 1H), 4,17 (dd, J = 13,5, 3,8 Hz, 1H), 1,80 (m, 2H).
Preparación BF: Éster etílico del ácido (R)-1-amino-4-oxo-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolina-7carboxílico:
BF.i. Éster etílico del ácido 2-metoxi-8-vinil-quinolina-5-carboxílico:
Una solución de complejo de anhídrido vinilborónico y piridina (1:1; 3,81 g) en DMF (240 ml) se trató con tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (731 mg) y se agitó en una atmósfera de nitrógeno durante 20 min. La mezcla de reacción se trató secuencialmente con K2CO3 (4,372 g) agua (73 ml) y éster etílico del ácido 2-metoxi-8[[(trifluorometil)sulfonil]oxi]-5-quinolina carboxílico (12,0 g; preparado de forma análoga al n-butil éster correspondiente descrito en el documento WO 2006/046552) y se agitó adicionalmente a 85 ºC durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con éter. La fase org. se secó sobre MgSO4, se concentró a sequedad y se purificó por CC (Hex/AE, 4:1), proporcionando un aceite de color amarillo (5,40 g; rendimiento del 66 %). RMN 1H (CDCl3) : 9,20 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,08 (dd, J = 7,9, 0,6 Hz, 1H), 7,96 (dd, J = 18,2, 11,1 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 6,05 (dd, J = 18,2, 1,5 Hz, 1H), 5,54 (dd, J = 11,1, 1,5 Hz, 1H), 4,45 (c, J = 7,3 Hz, 2H), 4,10 (s, 3H), 1,45 (t, J = 7,0 Hz, 3 H).
BF.ii. Éster etílico del ácido 8-((S)-1,2-dihidroxi-etil)-2-metoxi-quinolina-5-carboxílico:
Una solución del intermedio BF.i (5,40 g) se dihidroxiló en presencia de AD-mix  usando el procedimiento L. Después de la cristalización en éter, el producto se obtuvo en forma de un sólido de color blanco (4,30 g; rendimiento del 70 %; no se comprobó el exceso enantiomérico, se asumió al 100 %). RMN 1H (DMSO d6) : 9,05 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 8,04 (m, 1H), 7,87 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 5,66 (m, 1H), 5,35 (m, 1H), 4,67 (m, 1H), 4,37 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,79 (m, 1H), 3,43 (m, 1H), 1,35 (t, J = 7,3 Hz, 3H)
BF.iii. Éster etílico del ácido 8-[(S)-2-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-1-hidroxi-etil]-2-metoxi-quinolina-5-carboxílico:
Partiendo del intermedio BF.ii (4,20 g) y usando el procedimiento M, el intermedio del título se obtuvo en forma de un aceite de color amarillo (5,48 g; rendimiento del 94 %). EM (IEN, m/z): 406,2 [M+H+].
BF.iv. Éster etílico del ácido 8-[(R)-1-terc-butoxicarbonilamino-2-(terc-butil-dimetil-silanilox)-1-etil]-2-metoxi-quinolina5-carboxílico:
Una solución del intermedio BF.iii (5,30 g) y PPh3 (4,11 g) en THF (130 ml) se enfrió a 0 ºC y se trató gota a gota con DPPA (3,4 ml) y DIAD (3,36 ml). La mezcla de reacción se agitó a 0 ºC durante 15 min y después a ta durante 1,5 h. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad y se purificó por CC (2:1 de Hept/AE), proporcionando el intermedio azida en forma de un aceite de color amarillo (6,0 g). El último se disolvió en THF/agua (9:1; 50 ml), se trató con PPh3 (4,1 g) y se agitó a 50 ºC durante 1,5 h. Después, la mezcla de reacción se hizo reaccionar con Boc2O (5,7 g) y se agitó adicionalmente a ta durante el fin de semana. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se purificó por CC (9:1 de Hept/AE a 4:1), proporcionando un aceite de color amarillo (9,20 g; contaminado por el Boc2O restante). RMN 1H (CDCl3) : 9,21 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 5,64 (t, J = 4,7 Hz, 1H), 4,44 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 4,07 (m, 5H), 1,50 (m, 3H), 1,44 (s, 9H), 0,76 (s, 9H), -0,23 (m, 6H).
BF.v. Éster etílico del ácido 8-((R)-1-terc-butoxicarbonilamino-3-hidroxi-etoxi)-2-metoxi-quinolina-5-carboxílico:
Partiendo del intermedio BF.iv (6,56 g) y usando el procedimiento J, el intermedio del título se obtuvo en forma de un sólido incoloro (2,60 g; rendimiento del 51 %). RMN 1H (CDCl3) : 9,22 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 5,55 (m, 1H), 4,44 (c, J = 7,3 Hz, 2H), 4,03 (m, 5H), 1,44 (s, 9H).
BF.vi. Éster etílico del ácido (R)-1-terc-butoxicarbonilamino-4-oxo-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolina-7carboxílico:
Partiendo del intermedio BF.v (2,40 g) y usando el procedimiento H, el intermedio del título se obtuvo en forma de un sólido incoloro después de la trituración en éter (2,10 g; rendimiento del 95 %). EM (IEN, m/z): 359,2 [M+H+].
BF.vii. Éster etílico del ácido (R)-1-amino-4-oxo-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolina-7-carboxílico:
Partiendo del intermedio BF.vi (1,00 g) y usando el procedimiento B, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color beige (690 mg; rendimiento del 96 %). EM (IEN, m/z): 259,2 [M+H+].
Preparación BG: (R)-1-amino-7-hidroximetil-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona:
BG.i. Éster terc-butílico del ácido ((R)-7-hidroximetil-4-oxo-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-carbámico:
Partiendo del intermedio BF.vi (250 mg) y usando el procedimiento A, el intermedio del título se obtuvo en forma de un sólido de color amarillento después de la trituración en éter (190 mg; rendimiento del 86 %). EM (IEN, m/z): 317,2 [M+H+].
BG.ii. (R)-1-Amino-7-hidroximetil-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona:
Partiendo del intermedio BG.i (180 mg) y usando el procedimiento B, el compuesto del título se aisló de la fase acuosa después de la evaporación a sequedad y la suspensión en DCM/MeOH (9:1), proporcionando 400 mg de un sólido de color beige (contaminado por sales inorgánicas). El material se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa. RMN 1H (DMSO d6) : 8,10 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 5,41 (m, 1H), 5,19 (m, 1H), 4,79 (m, 2H), 4,55 (dd, J = 13,5, 8,5 Hz, 1H), 4,22 (dd, J = 13,5, 3,2 Hz, 1H), 4,07 (ddd, J = 3,2, 2,1, 0,9 Hz, 1H).
Preparación BH: (R)-1-amino-7-dimetilaminometil-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona:
BH.i. Éster terc-butílico del ácido ((R)-7-formil-4-oxo-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,3,1-ij]quinolin-1-il)-carbámico:
Una solución del intermedio BG.i (640 mg) en DCM/THF (40 ml; 2:1) se agitó en presencia de MnO2 (3,75 g) durante 30 min. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite® y el filtrado se evaporó a sequedad. El residuo se trituró en éter/Hept, proporcionando un sólido de color amarillo (480 mg; rendimiento del 75 %). RMN 1H (CDCl3) : 10,19 (s, 1H), 8,84 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 7,69 (m, 2H), 6,81 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 5,66 (m, 1H), 5,11 (m, 1H), 4,74 (dd, J = 13,8, 9,1 Hz, 1H), 4,25 (m, 1H), 1,45 (m, 9H).
BH.ii. Éster terc-butílico del ácido ((R)-7-dimetilaminometil-4-oxo-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)carbámico:
Partiendo del intermedio BH.i (200 mg) y NHMe2 (0,11 ml; 5,6 M en EtOH) y usando el procedimiento E, el intermedio del título se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo (140 mg; rendimiento del 64 %). EM (IEN, m/z): 344,6 [M+H+].
BH.iii. (R)-1-amino-7-dimetilaminometil-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona:
Partiendo del intermedio BH.ii (140 mg) y usando el procedimiento B, el compuesto del título se obtuvo en forma de un aceite de color naranja (74 mg; rendimiento del 76 %). EM (IEN, m/z): 244,3 [M+H+].
Preparación BI: (R)-1-amino-7-pirrolidin-1-ilmetil-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona:
BI.i. Éster terc-butílico del ácido ((R)-4-oxo-7-pirrolidin-1-ilmetil-1,2-dihidro-4H-pirrolo-[3,2,1-ij]quinolin-1-il)carbámico:
Partiendo del intermedio BH.i (200 mg) y pirrolidina (52 l) y usando el procedimiento E, el intermedio del título se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo (190 mg; rendimiento del 80 %). EM (IEN, m/z): 370,4 [M+H+].
BI.ii. (R)-1-amino-7-pirrolidin-1-ilmetil-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona:
Partiendo del intermedio BI.i (190 mg) y usando el procedimiento B, el compuesto del título se obtuvo en forma de un aceite de color naranja (100 mg; rendimiento del 72 %). EM (IEN, m/z): 269,9 [M+H+].
Preparación BJ: 3-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-il]propionaldehído:
El compuesto del título se preparó de forma análoga a la Preparación AR, partiendo, no obstante, de (S)-2-[2-[[(tercbutil)dimetilsilil]oxi]propil]-oxirano. Los rendimientos fueron similares y los datos analíticos (EM, 1H RMN) fueron idénticos.
Preparación BK: 3-[(R)-2-oxo-3-(-3'oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]propionaldehído:
BK.i. Éster etílico del ácido (2-terc-butoxicarbonilamino-6-cloro-piridin-3-ilsulfanil)-acético:
Una solución de TMEDA (1,677 ml) en THF (20 ml) se enfrió a -20 ºC y se trató gota a gota con n-BuLi 2:3 M (4,75 ml). Después de agitar a esta temperatura durante 20 min, la solución se enfrió a -78 ºC y se trató gota a gota con una solución de 2-terc-butoxicarbonilamino-6-cloropiridina (1,14 g; comercial) en THF (7,5 ml). La solución se agitó adicionalmente a esta temperatura durante 1 h y se trató con azufre (S8). Después de agitación adicional a esta temperatura durante 20 min, la mezcla de reacción se trató con bromoacetato de etilo (0,86 ml). Después de agitación adicional durante 2 h a -78 ºC, la temperatura se dejó alcanzar -45 ºC y se inactivó mediante la adición de AE y agua. La fase org. se lavó secuencialmente con HCl 1 N, una solución conc. de NH4Cl y salmuera. La fase org. se secó sobre MgSO4 y los disolventes se evaporaron. El residuo se purificó por CC (4:1 de Hept/AE a 2:1), proporcionando un aceite incoloro (1,05 g; rendimiento del 60 %). RMN 1H (CDCl3) : 8,01 (s, 1H), 7,79 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,14 (c, J = 7,0 Hz, 3H), 3,47 (s, 2H), 1,54 (s, 12H), 1,22 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
BK.ii. 6-cloro-4H-pirido[3,2-b] [1,4]tiazin-3-ona:
Una solución del intermedio BK.i (1,0 g) en DCM (6 ml) se agitó a ta durante una noche en presencia de TFA (6 ml). La mezcla de reacción se evaporó a sequedad y el residuo se disolvió en EtOH y se calentó a reflujo durante 2 días. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad y el residuo se recogió en AE y una solución ac. sat. de NaHCO3. La fase org. se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se concentró a presión reducida y se cristalizó en éter/Hept, proporcionando un sólido de color amarillo (400 mg; rendimiento del 69 %). RMN 1H (CDCl3) : 8,28 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 8,2, 0,6 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 3,50 (m, 2H).
BK.iii. 6-{(R)-5-[3-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-propil]-2-oxo-oxazolidin-3-il}-4H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-3-ona:
Un vial se cargó con el intermedio BK.ii (2 g), acetato de paladio (II) (224 mg), DPEphos (1,08 g), fosfato potásico tribásico (en polvo; 4,33 g) y el intermedio AR.ii (3,1 g). Después, se añadió dioxano (seco, sobre tamices moleculares, 50 ml) usando una jeringa y la suspensión resultante se roció con argón durante 5 min. Después, la mezcla se calentó en un matraz cerrado herméticamente a 80 ºC durante una noche. El residuo se extrajo con AE/agua. La fase org. se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró. El residuo se purificó por CC (2:1 de Hept/AE, 1:1), proporcionando un sólido de color amarillento (3,58 g; rendimiento del 84 %). RMN 1H (DMSO d6) : 10,81 (s, 1H), 7,77 (m, 1H), 7,66 (m, 1H), 4,71 (m, 1H), 4,20 (m, 1H), 3,69 (dd, J = 10,5, 7,3 Hz, 1H), 3,62 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,51 (s, 2H), 1,74 (m, 2H), 1,56 (dd, J = 9,4, 7,3 Hz, 2H), 0,85 (m, 9H), 0,02 (s, 6H).
BK.iv. 6-[(R)-5-(3-hidroxi)-propil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-4H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-3-ona:
Partiendo del intermedio BK.iii (3,58 g) y usando el procedimiento J, el intermedio del título se obtuvo en forma de un sólido incoloro (2,0 g; rendimiento del 76 %). RMN 1H (DMSO d6) : 10,83 (s, 1H), 7,77 (m, 1H), 7,66 (m, 1H), 4,70 (m, 1H), 4,48 (t, J = 5,3 Hz, 1 H), 4,20 (m, 1 H), 3,70 (dd, J = 10,3, 7,0 Hz, 1 H), 3,51 (s, 2 H), 3,43 (c, J = 6,2 Hz, 2H), 3,28 (s, 3H), 1,75 (m, 2H), 1,51 (m, 2H).
BK.v. 3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propionaldehído:
Partiendo del intermedio BK.iv (250 mg) y usando el procedimiento de la Preparación U, etapa U.iv, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido incoloro (200 mg; rendimiento del 80 %). EM (IEN, m/z): 308,3 [M+H+].
Preparación BL: 3-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]propionaldehído:
El compuesto del título se preparó de forma análoga a la Preparación BK, partiendo, no obstante, de (S)-2-[2-[[(tercbutil)dimetilsilil]oxi]propil]-oxirano. Los rendimientos fueron similares y los datos analíticos (EM, 1H RMN) fueron idénticos.
Preparación BM: (R)-4-amino-3-fluoro-4,5-dihidro-pirrolo[3,2,1-de][1,5]naftiridin-7-ona:
BM.i rac-1-(3-fluoro-6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-etano-1,2-diol:
Partiendo del intermedio Ax.i (12,75 g) y procediendo de forma análoga a la Preparación AX, etapa AX.ii, usando, no obstante, K2OsO4/NMO en lugar de AD-mix  y omitiendo el uso de metilsulfonamida, el compuesto del título se aisló en forma de un sólido de color pardo claro (9,80 g; rendimiento del 66 %). EM (IEN, m/z): 238,4 [M+H+].
BM.ii. rac-2-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-1-(3-fluoro-6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-etanol:
Partiendo del intermedio BM.i (12,35 g) y usando el procedimiento M, el intermedio del título se obtuvo en forma de un aceite de color pardo (18,85 g; rendimiento del 100 %). EM (IEN, m/z): 353,4 [M+H+].
BM.iii. rac-8-[1-azido-2-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-etil]-7-fluoro-2-metoxi-[1,5]naftiridina:
Partiendo del intermedio BM.ii (18,85 g) y usando el procedimiento N, el intermedio del título se obtuvo en forma de un aceite de color naranja (22,2 g; contaminado con PPh3O). RMN 1H (CDCl3) : 8,66 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 5,85 (m, 1H), 4,36 (m, 1H), 4,11 (m, 3H), 4,04 (m, 1H), 0,87 (s, 9H), 0,06 (d, J = 8,8 Hz, 6H).
BM.iv. rac-2-azido-2-(3-fluoro-6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-etanol:
Partiendo del intermedio BM.iii (20,0 g) y usando el procedimiento J, el intermedio del título se obtuvo en forma de un sólido de color amarillento (13,76 g; rendimiento del 99 %). RMN 1H (CDCl3) : 8,69 (m, 1H), 8,23 (dd, J = 9,1, 0,9 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 5,92 (dd, J = 7,9, 4,7 Hz, 1H), 4,29 (m, 1H), 4,11 (m, 3H), 4,06 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 1,25 (m, 1H).
BM.v. rac-4-azido-3-fluoro-4,5-dihidro-pirrolo[3,2,1-de][1,5]naftiridin-7-ona:
Partiendo del intermedio BM.iv (17,75 g) y usando el procedimiento H, el intermedio del título se obtuvo en forma de un sólido de color naranja (7,94 g; rendimiento del 51 %). RMN 1H (CDCl3) : 8,45 (m, 1H), 7,88 (m, 1H), 6,84 (m, 1H), 5,66 (dd, J = 8,5, 3,5 Hz, 1H), 4,62 (dd, J = 13,8, 8,5 Hz, 1H), 4,35 (dd, J = 13,8, 3,5 Hz, 1H).
BM.vi. (R)-4-amino-3-fluoro-4,5-dihidro-pirrolo[3,2,1-de][1,5]naftiridin-7-ona:
Una solución del intermedio BM.v (7,93 g) en THF (140 ml) se agitó a 60 ºC durante 3 h en presencia de PPh3 (9,90 g) y agua (6,17 ml). La mezcla de reacción se concentró a sequedad y el residuo se purificó por CC (1000:50:4 de DCM/MeOH/NH4OH a 1000:100:8), proporcionando, después de la agitación en TBME, (RS)-4-amino-3-fluoro4,5-dihidro-pirrolo[3,2,1-de][1,5]naftiridin-7-ona (6,37 g; rendimiento del 91 %). Este material racémico (6,22 g) se separó por HPLC preparativa quiral usando una columna de 5 m (R,R)-Whelk-01 (50 x 250 mm) eluyendo con 4:1 de MeCN-EtOH que contenía el 0,1 % de dietilamina, con tR = 5,21 min para el compuesto del título (compuesto de la Preparación BM) y tR = 6,13 min para la antípoda óptica (compuesto de la Preparación BN). La recuperación fue de 3,00 g (primer enantiómero de elución, compuesto de la Preparación BM, 100 % de e.e.) y de 2,92 g (segundo enantiómero de elución, compuesto de la Preparación BN, 100 % de e.e.). La configuración absoluta de la molécula del título se determinó por análisis de rayos X de la carboxamida correspondiente obtenida de ácido (S)-mandélico. EM (IEN, m/z): 206,1 [M+H+]
Preparación BN: (S)-4-amino-3-fluoro-4,5-dihidro-pirrolo[3,2,1-de] [1,5]naftiridin-7-ona:
El compuesto del título se obtuvo como el segundo enantiómero de elución (tR = 6,13 min) para la Preparación BM, etapa BM.vi. EM (IEN, m/z): 206,1 [M+H+].
Preparación BO: rac-1-amino-9-metil-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona:
BO.i. (7-bromo-2-metoxi-quinolin-8-il)-metanol:
Una suspensión de 7-bromo-8-bromometil-2-metoxiquinolina (35,2 g; preparada de acuerdo con el documento WO 2007/081597) y NaHCO3 (14,63 g) en acetona (430 ml) y agua (430 ml) se calentó a reflujo durante 6 h. El disolvente org. se retiró a presión reducida y la fase ac. se extrajo dos veces con AE. Las fases org. combinadas se lavaron secuencialmente con agua y salmuera y se secaron sobre Na2SO4. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se cristalizó en TBDME, proporcionando un sólido de color blanquecino (16,01 g; rendimiento del 56 %). EM (IEN, m/z): 268,0 [M+H+].
BO.ii. 7-bromo-2-metoxi-quinolina-8-carbaldehído:
Una solución de cloruro de oxalilo (5,68 ml) en DCM (265 ml) se enfrió a -78 ºC y se trató gota a gota con una solución de DMSO (5,71 ml) en DCM (50 ml). La solución resultante se trató con una solución del intermedio BO.i (6,00 g) en DCM (50 ml). Después de agitar durante 1 h a -78 ºC, la mezcla de reacción se trató con TEA (23,4 ml)
en DCM (50 ml) y se dejó alcanzar gradualmente la ta. La mezcla de reacción se trató con NaHCO3 ac. sat. (300 ml) y la fase org. se separó y se secó sobre Na2SO4. El disolvente se evaporó a presión reducida y el material en bruto se agitó en TBME, proporcionando un sólido de color amarillo (4,68 g; rendimiento del 79 %; contaminado por trazas del material de partida). EM (IEN, m/z): 266,0 [M+H+].
BO. iii. 7-bromo-2-metoxi-8-vinil-quinolina:
Partiendo del intermedio BO.ii (500 mg) y bromuro de metiltrifenilfosfonio (1,01 g) y procediendo de forma análoga a la Preparación Z, etapa Z.i, el compuesto del título se obtuvo un sólido incoloro (411 mg; rendimiento del 83 %). EM (IEN, m/z): 264,3 [M+H+].
BO.iv. rac-1-(7-bromo-2-metoxi-quinolin-8-il)-etano-1,2-diol:
Partiendo del intermedio BO.iii (5,50 g) y procediendo de forma análoga a la Preparación AX, etapa AX.ii, usando, no obstante, K2OsO4/NMO en lugar de AD-mix  y omitiendo el uso de metilsulfonamida, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color beige (5,75 g; rendimiento del 93 %). RMN 1H (CDCl3) : 8,01 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,50 (m, 1H), 6,97 (m, 1H), 5,53 (m, 1H), 4,07 (m, 3H), 3,91 (m, 2H).
BO.v. rac-1-(7-bromo-2-metoxi-quinolin-8-il)-2-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-metanol:
Partiendo del intermedio BO.iv (5,71 g) y usando el procedimiento M, el compuesto del título se obtuvo en forma de un aceite de color pardo (7,79 g; rendimiento del 99 %). RMN 1H (CDCl3) : 7,97 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,45 (m, 1H), 6,93 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,54 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 4,12 (m, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,98 (m, 1H), 0,75 (m, 9H), -0,14 (d, J = 0,9 Hz, 6H).
BO.vi. rac-8-[1-azido-2-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-etil]-7-bromo-2-metoxi-quinolona:
Partiendo del intermedio BO.v (7,75 g) y usando el Procedimiento N, el intermedio del título se obtuvo en forma de un aceite de color amarillo (8,47 g; rendimiento del 100 %). EM (IEN, m/z): 437,2 [M+H+].
BD.vii. rac-1-(7-bromo-2-metoxi-quinolin-8-il)-2-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-etilamina:
Partiendo del intermedio BO.vi. (8,45 g) y procediendo de forma análoga a la Preparación BM, etapa BM.vi, el intermedio del título se obtuvo en forma de un aceite de color amarillo (2,60 g; rendimiento del 33 %). EM (IEN, m/z): 411,3 [M+H+].
BO.viii. Éster terc-butílico del ácido rac-[1-(7-bromo-2-metoxi-quinolin-8-il)-2-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-etil]carbámico:
Partiendo del intermedio BO.vii (2,60 g) y usando el procedimiento G, el intermedio del título se obtuvo en forma de un aceite de color amarillo (3,20 g; rendimiento del 99 %). RMN 1H (CDCl3) : 7,95 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,44 (m, 1H), 6,92 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 6,35 (m, 1H), 4,97 (m, 1H), 4,06 (m, 3H), 4,03 (m, 1H), 3,74 (m, 1H), 1,25 (m, 9H), 0,75 (s, 9H), -0,11 (s, 6H).
BO.ix. Éster terc-butílico del ácido rac-[1-(7-bromo-2-metoxi-quinolin-8-il)-2-hidroxi-etil]-carbámico:
Partiendo del intermedio BO.viii (3,20 g) y usando el procedimiento J, el intermedio del título se obtuvo en forma de un sólido de color blanquecino (1,70 g; rendimiento del 68 %). EM (IEN, m/z): 396,9 [M+H+].
BO.x. Éster terc-butílico del ácido rac-(9-bromo-4-oxo-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-carbámico:
Partiendo del intermedio BO.ix (400 mg) y usando el procedimiento H, el intermedio del título se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo (372 mg; rendimiento del 100 %). EM (IEN, m/z): 365,3 [M+H+].
BO.xi. Éster terc-butílico del ácido rac-(9-metil-4-oxo-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-carbámico:
Una solución del intermedio BO.x (90 mg) en DME (1,5 ml) se trató con tetraquis-(trifenilfosfina)paladio y la solución se purgó con N2. La solución se trató con K2CO3 (34 mg), agua (0,5 ml) y trimetilboroxina (25 mg) y se agitó adicionalmente a 80 ºC durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con AE. La fase org. se lavó secuencialmente con agua y salmuera y se secó sobre MgSO4. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se purificó por CC (AE), proporcionando un sólido incoloro (82 mg; rendimiento del 100 %). EM (IEN, m/z): 301,2 [M+H+].
BO.xii. rac-1-amino-9-metil-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona:
Partiendo del intermedio BO.xi. (81 mg) y usando el procedimiento B, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color gris (34 mg; rendimiento del 79 %). EM (IEN, m/z): 201,5 [M+H+].
Preparación BP: rac-4-[2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-butiraldehído:
BP.i. rac-6-[6-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-2-hidroxi-hexilamino]-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona:
Una solución de 2-[4-[(terc-butil)dimetilsiloxi]butil]oxirano (10,0 g) y 6-amino-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona (7,81 g; comercial) en EtOH/agua (300 ml; 9:1) se calentó a reflujo durante 2 días. Los disolventes se retiraron a presión reducida y el residuo se recogió en AE/Hex (1:1; 100 ml) y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida y se purificó por CC (AE/Hex; 1:1), proporcionando un sólido de color naranja (7,40 g; rendimiento del 42 %). EM (IEN, m/z): 411,3 [M+H+]
BP.ii. rac-6-{5-[4-(terc-Butil-dimetil-silaniloxi)-butil]-2-oxo-oxazolidin-3-il}-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona:
Partiendo del intermedio BP.i (7,30 g) y usando el procedimiento I, el intermedio del título se obtuvo en forma de un sólido incoloro (4,40 g; rendimiento del 79 %). EM (IEN, m/z): 437,4 [M+H+].
BP.iii. rac-6-[5-(4-hidroxi-butil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona:
Partiendo del intermedio BP.ii (4,40 g) y usando el procedimiento J, el intermedio del título se obtuvo en forma de un sólido incoloro (3,00 g; rendimiento del 92 %). EM (IEN, m/z): 323,4 [M+H+].
BP. iv. rac-4-[2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-butiraldehído:
Partiendo del intermedio BP.iii (3,0 g) y usando el procedimiento de la Preparación U, etapa U.iv, el intermedio del título se obtuvo en forma de un sólido incoloro (2,30 g; rendimiento del 77 %). EM (IEN, m/z): 321,3 [M+H+].
Preparación BQ: Éster metílico del ácido rac-(1R*,2R*)-1-amino-4-oxo-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1ij]quinolina-2-carboxílico:
BQ.i. Éster metílico del ácido (E)-3-(2-metoxi-quinolin-8-il)-acrílico:
Una solución de 8-bromo-2-metiloxiquinolina (10,0 g), Pd(OAc)2 (311 mg), P(o-Tol)3 (1,28 g) en DMF (100 ml) se trató con TEA (17,6 ml) y acrilato de metilo (18,93 ml). La solución se purgó 3 veces con nitrógeno y se agitó a 120 ºC durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (200 ml) y se extrajo con éter/AE. La fase org. se lavó con agua (3 x 200 ml) y salmuera y se secó sobre MgSO4. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se purificó por CC (4:1 de Hept/AE), proporcionando un sólido de color amarillo pálido (9,34 g; rendimiento del 91 %). RMN 1H (CDCl3) : 8,00 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 7,9, 1,5 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,36 (m, 1H), 6,92 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,24-6,05 (m, 2H), 4,84 (m, 1H), 4,10 (s, 3H), 3,89 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 1,43 (m, 9H).
BQ.ii. Éster metílico del ácido (2S*,3R*)-3-terc-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-3-(2-metoxi-quinolin-8-il)-propiónico:
Una solución de carbamato de terc-butilo (7,06 g) en n-propanol (120 ml) se trató secuencialmente con NaOH 0,4 M (218 ml) e hipoclorito de terc-butilo (10,6 ml; recién preparado como se describe en Org. Lett. (2003), 5(12), 21232126 (S-2)). La mezcla de reacción se trató con una solución de (DHQD)2PHAL (565 mg) y (DHQ)2PHAL (565 mg) en n-propanol (100 ml) y después de 5 min se enfrió a 10 ºC y se trató secuencialmente con una suspensión del intermedio BQ.i. (7,07 g) en agua/n-propanol (1:1; 140 ml) y osmiato potásico (VI) dihidrato (428 mg). Después de agitar a +10 ºC durante 20 min la mezcla de reacción se trató con Na2SO3 (15 g) y se agitó adicionalmente a ta durante 10 min. La mezcla de reacción se extrajo con AE y la fase org. se lavó secuencialmente con K2CO3 ac. al 5 %, NaHCO3 ac. sat. y salmuera. Después del secado sobre MgSO4 y la evaporación del disolvente, el residuo se purificó por CC (10-1 de DCM/MeOH que contenía NH4OH al 1 %), proporcionando una espuma de color amarillo pálido (6,85 g; rendimiento del 63 %). EM (IEN, m/z): 377,6 [M+H+].
BQ. iii. Éster metílico del ácido rac-(1R*,2R*)-1-terc-butoxicarbonilamino-4-oxo-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1ij]quinolina-2-carboxílico:
Partiendo del intermedio BQ.ii (7,80 g) y usando el procedimiento H, el intermedio del título se obtuvo en forma de un sólido incoloro (6,24 g; rendimiento del 87 %). EM (IEN, m/z): 345,5 [M+H+].
BQ.iv. Éster metílico del ácido rac-(1R*,2R*)-1-amino-4-oxo-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolina-2-carboxílico:
Partiendo del intermedio BQ.iii. (1,00 g) y usando el procedimiento B, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido incoloro (684 mg; rendimiento del 96 %). EM (IEN, m/z): 245,2 [M+H+].
Preparación BR: rac-(1R*,2R*)-1-amino-2-hidroximetil-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona:
BR.i. Éster terc-butílico del ácido rac-((1R*,2R*)-2-hidroximetil-4-oxo-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)carbámico:
Partiendo del intermedio BQ.iii (3,20 g) y usando el procedimiento A, el intermedio del título se obtuvo en forma de un sólido incoloro (2,67 g; rendimiento del 91 %). EM (IEN, m/z): 317,3 [M+H+].
BR.ii. rac-(1R*,2R*)-1-amino-2-hidroximetil-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona:
Partiendo del intermedio BR.i (600 mg) y usando el procedimiento B, el compuesto del título se obtuvo en forma de un aceite incoloro (400 mg; rendimiento del 98 %). EM (IEN, m/z): 217,3 [M+H+].
Preparación BS: rac-(1R*,2R*)-1-amino-2-metoximetil-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona:
BS.i. Éster terc-butílico del ácido rac-((1R*,2R*)-2-metoximetil-4-oxo-1,3-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1]quinolin-1-il)carbámico:
Una solución del intermedio BR.i (400 mg) en THF (anhidro; 4 ml) se trató a 0 ºC con NaH (dispersión al 60 % en aceite; 51 mg). Después de unos pocos min, la mezcla de reacción se trató con Mel (83 l) y se agitó adicionalmente a ta durante 30 min. La mezcla de reacción se trató con NH4Cl ac. sat. y se extrajo con AE. La fase org. se lavó con agua y salmuera y se secó sobre MgSO4. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por CC (1000:50:4 de DCM/MeOH/NH4OH), proporcionando un sólido de color amarillo pálido (42 mg; rendimiento del 10 %). EM (IEN, m/z): 331,2 [M+H+].
BS.ii. rac-(1R*,2R*)-1-amino-2-metoximetil-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona:
Partiendo del intermedio BS.i (42 mg) y usando el procedimiento B, el compuesto del título se obtuvo en forma de un aceite de color amarillo pálido (28 mg; rendimiento del 96 %). EM (IEN, m/z): 231,2 [M+H+].
Preparación BT: rac-(1R*,2S*)-1-amino-2-metil-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona:
BT.i. Éster terc-butílico del ácido rac-((1R*,2S*)-2-metil-4-oxo-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-carbámico:
Partiendo del intermedio BR.i (800 mg) y usando el procedimiento H, se formó el intermedio mesilato y se hizo reaccionar adicionalmente después de un tratamiento habitual. Se disolvió en DME (45 ml) y se calentó a reflujo en presencia de NaI (1,21 g). Después de 1,5 h, la mezcla de reacción se trató con Bu3SnH (3 ml) y se calentó a reflujo adicionalmente durante 3 h. La mezcla de reacción se diluyó en éter y se agitó en presencia de KF ac. al 8 % durante 16 h. La mezcla se filtró. Las dos fases se separaron y la fase ac. se extrajo con AE. Las fases org. combinadas se lavaron con agua y salmuera y se secaron sobre MgSO4. Los disolventes se retiraron a presión reducida y el residuo se purificó por CC (1:1 de Hept/AE), proporcionando un sólido incoloro (476 mg; rendimiento del 63 %). EM (IEN, m/z): 301,3 [M+H+].
BT.ii. rac-(1R*,2S*)-1-amino-2-metil-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quino/in-4-ona:
Partiendo del intermedio BT.i (467 mg) y usando el procedimiento B, el compuesto del título se obtuvo en forma de un aceite de color amarillo (274 mg; rendimiento del 88 %). EM (IEN, m/z): 201,3 [M+H+].
Preparación BU: rac-(1R*,2R*)-1-amino-2-(1-hidroxi-1-metil-etil)-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona:
BU.i. Éster terc-butílico del ácido rac-[(1R*,2R*)-2-(1-hidroxi-1-metil-etil)-4-oxo-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin1-il]-carbámico:
Una solución BQ.iii (422 mg) en THF (anhidro; 8 ml) se trató gota a gota a 0 ºC con MeMgBr (1,4 M en tolueno/THF 3:1; 3,1 ml). Después de agitar 2 h a 0 ºC, la mezcla de reacción se dejó alcanzar la ta y se trató con MeMgBr (1,4 M en tolueno/THF 3:1; 5 ml). La mezcla de reacción se agitó adicionalmente a ta durante una noche, se inactivó mediante la adición de una solución sat. de NH4Cl y se extrajo con AE. La fase org. se lavo secuencialmente con
agua y salmuera y se secó sobre MgSO4. Los disolventes se evaporaron a presión reducida y el residuo se purificó por CC (1000:50:4 de DCM/MeOH/NH4OH), proporcionando una espuma de color amarillo pálido (74 mg; rendimiento del 17 %). EM (IEN, m/z): 345,5 [M+H+].
BU.ii. rac-(1R*,2R*)-1-amino-2-(1-hidroxi-1-metil-etil)-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona:
Partiendo del intermedio BU.i (74 mg) y usando el procedimiento B, el compuesto del título se obtuvo en forma de un aceite de color pardo (22 mg; rendimiento del 42 %). EM (IEN, m/z): 245,3 [M+H+].
Preparación BV: rac-1-amino-4-oxo-1,2-dihidro-4H-pirrolo]3,2,1-ij]quinolina-9-carbonitrilo:
BV.i. Éster terc-butílico del ácido rac-(9-ciano-4-oxo-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-carbámico:
Una mezcla del intermedio BE.ix (135 mg), Zn(CN)2 (52 mg) y Pd(PPh3)4 (21 mg) en DMF (2 ml) se calentó a 110 ºC durante una noche en una atmósfera de argón en un matraz cerrado herméticamente. Después de enfriar a ta, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con AE. La fase org. se lavó con agua y salmuera y se secó sobre MgSO4. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se trituró en TBME, proporcionando un sólido de color rosado (88 mg; rendimiento del 76 %). EM (IEN, m/z): 312,3 [M+H+].
BV.ii. rac-1-amino-4-oxo-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolina-9-carbonitrilo:
Partiendo del intermedio BV.i (88 mg) y usando el procedimiento B, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido incoloro (57 mg, rendimiento del 95 %). EM (IEN, m/z): 212,1 [M+H+].
Preparación BW: (R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-ilmetil éster del ácido metanosulfónico:
BW.i. 6-[(R)-5-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-4H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-3-ona:
Partiendo de (5R)-5-[[[terc-butildimetilsilil]oxi]metil]-2-oxazolidinona (1,20 g; preparada de acuerdo con Org. Letters (2005), 7, 1983-1985) y el intermedio BK.ii (867 mg), el compuesto del título se preparó de forma análoga a la preparación del intermedio BK.iii. Después del tratamiento y CC (1:1 de Hept/AE), se obtuvo un sólido de color beige (1,20 g; rendimiento del 70 %). RMN 1H (CDCl3) : 7,90 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,60 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,67 (m, 1H), 4,11 (m, 2H), 3,90 (m, 1H), 3,78 (m, 1H), 3,48 (s, 2H), 0,84 (s, 9H), 0,07 (s, 6H).
BW.ii. 6-((R)-5-hidroximetil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-4H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-3-ona:
Partiendo del intermedio BW.i (1,20 g) y usando el procedimiento J, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color beige (880 mg; rendimiento del 100 %). EM (IEN, m/z):282,3 [M+H+].
BW.iii. (R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-ilmetil éster del ácido metanosulfónico:
Partiendo del intermedio BW.ii (850 mg) y usando el procedimiento H, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color beige (850 mg; rendimiento del 78 %). RMN 1H (DMSO-d6) : 10,88 (s, 1H), 7,79 (m, 1H), 7,66 (m, 1H), 5,00 (m, 1H), 4,50 (m, 2H), 4,21 (m, 1H), 3,86 (dd, J = 10,5, 6,2 Hz, 1H), 3,51 (s, 2H), 3,23 (s, 3H).
Preparación BX: 2-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-etil éster del ácido metanosulfónico:
BX.i. (S)-5-[2-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-etil]-oxazolidin-2-ona:
Partiendo de 2-[2-[[(terc-butil)dimetilsilil]oxi]etil]-oxirano, (7,00 g; preparado de acuerdo con el documento WO 2007/144423), éster etílico del ácido carbámico (1,46 g), ácido 4-nitrobenzoico (347 mg), complejo de (R,R)(salen)CoII (626 mg) y NaH (1,676 g) y procediendo de forma análoga a Org. Letters (2005), 7, 1983-1985, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color naranja oscuro (880 mg; rendimiento del 11 %). RMN 1H (DMSO-d6) : 7,39 (s, 1H), 4,59 (m, 1H), 3,67 (m, 2H), 3,53 (m, 1H), 3,13 (m, 1H), 1,79 (m, 2H), 0,85 (s, 9H), 0,02 (s, 6H).
BX.ii. 6-{(S)-5-[2-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-etil]-2-oxo-oxazolidin-3-il}-4H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-3-ona:
Partiendo del intermedio BX.i (880 mg) y el intermedio BK.ii (720 mg), el compuesto del título se preparó de forma análoga a la preparación del intermedio BK.iii. Después del tratamiento y CC (1:1 de Hept/AE), se obtuvo un sólido de color beige (1,00 g; rendimiento del 68 %). EM (IEN, m/z): 410,4 [M+H+].
BX.iii. 6-[(S)-5-(2-hidroxi-etil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-4H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-3-ona:
Partiendo del intermedio BX.ii (1,00 g) y usando el procedimiento J, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido incoloro (640 mg; rendimiento del 89 %). EM (IEN, m/z): 296,4,3 [M+H+].
BX.iv. 2-[(S)-2-oxo-3-(-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-etil éster del ácido metanosulfónico:
Partiendo del intermedio BX.iii (600 mg) y usando el procedimiento H, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color beige (649 mg; rendimiento del 81 %). EM (IEN, m/z): 374,4 [M+H+].
Preparación BY: rac-1-amino-9-cloro-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona:
BY.i. Éster terc-butílico del ácido rac-(9-cloro-4-oxo-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-carbámico:
Una suspensión del intermedio BE.ix (140 mg), CuCl (152 mg) y piridina (0,5 ml) en DMSO seco se calentó a 120 ºC durante 1 h. Después de enfriar a ta, la mezcla se repartió entre HCl 1 M y AE. La fase ac. se extrajo con AE y las fases org. combinadas se lavaron secuencialmente con agua, NH4Cl, NaHCO3, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por CC (1000:50:4 de DCM/MeOH/NH4OH), proporcionando un sólido de color naranja pálido (104 mg; rendimiento del 85 %). EM (IEN, m/z): 321,5 [M+H+].
BY.ii. rac-1-amino-9-cloro-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona:
Partiendo del intermedio BY.i (90 mg) y usando el procedimiento B, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color blanquecino (55 mg, rendimiento del 89 %). EM (IEN, m/z): 221,1 [M+H+].
Preparación BZ: rac-1-amino-9-etil-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona:
BZ.i. Éster terc-butílico del ácido rac-(4-oxo-9-trimetilsilaniletinil-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-carbámico:
Se añadieron PdCl2(PPh3)2 (23 mg) y CuI (7,8 mg) a una suspensión del intermedio BE.ix (300 mg) en TEA-dioxano (3 ml; 4:1). La mezcla de reacción se calentó a 70 ºC y se añadió en una porción etinil-trimetil-silano (0,14 ml) y la mezcla de reacción se calentó adicionalmente en un vial cerrado herméticamente a 100 ºC durante 2 días. Después de enfriar a ta, la mezcla se repartió entre HCl 1 M y DCM. La fase org. se lavo secuencialmente con agua, NH4Cl y NaHCO3, se secó sobre MgSO4 y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por CC (1000:50:4 de DCM/MeOH/NH4OH), proporcionando un sólido de color beige (132 mg; rendimiento del 42 %). EM (IEN, m/z): 383,4 [M+H+].
BZ.ii. Éster terc-butílico del ácido rac-(9-etinil-4-oxo-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-carbámico:
Una solución del intermedio BZ.i (115 mg) en THF (2 ml) se trató con TBAF (1 M en THF; 0,33 ml) a ta. Después de 15 min, la mezcla se concentró, se añadió agua y la mezcla se extrajo con DCM. La fase org. se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por CC (1000:50:4 de DCM/MeOH/NH4OH), proporcionando un sólido de color amarillo (82 mg; rendimiento del 88 %). EM (IEN, m/z): 311,6 [M+H+].
BZ.iii. Éster terc-butílico del ácido rac-(9-etil-4-oxo-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-carbámico:
Una solución del intermedio BZ.ii (40 mg) en MeOH (1 ml) se hidrogenó sobre Pd/C durante 2 h. La suspensión se filtró usando un filtro de fibra de vidrio. La torta de filtro se lavó con DCM/MeOH y el filtrado se concentró a presión reducida, proporcionando un sólido de color amarillo pálido (37 mg; rendimiento del 91 %). EM (IEN, m/z): 315,3 [M+H+].
BZ.iv. rac-1-amino-9-etil-1,2-dihidro-pirrolo[3,3,1-ij]quinolin-4-ona:
Partiendo del intermedio BZ.iii. (30 mg) y usando el procedimiento B, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido incoloro (13 mg, rendimiento del 64 %). EM (IEN, m/z): 215,5 [M+H+].
Preparación CA: rac-1-amino-9-etinil-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona:
Partiendo del intermedio BZ.ii (40 mg) y usando el procedimiento B, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color beige (20 mg, rendimiento del 74 %). EM (IEN, m/z): 211,3 [M+H+].

Preparación CB: Éster metílico del ácido rac-(1R*2R*)-1-amino-9-fluoro-4-oxo-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1ij]quinolina-2-carboxílico:
CB.i. Éster metílico del ácido (2S*,3R*)-3-terc-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-3-(7-fluoro-2-metoxi-quinolin-8-il)propiónico:
Partiendo de éster metílico del ácido (E)-3-(7-fluoro-2-metoxi-quinolin-8-il)-acrílico (7,07 g; preparado de forma análoga del n-butil éster correspondiente descrito en el documento WO 2008/128953) y procediendo de forma análoga a la preparación del intermedio BQ.ii, el compuesto del título se obtuvo en forma de un material semi-sólido de color amarillo claro (7,621 g; rendimiento del 84 %). EM (IEN, m/z): 395,4 [M+H+].
CB.ii. Éster metílico del ácido rac-(1R*,3R*)-1-terc-butoxicaobonilamino-9-fluoro-4-oxo-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1ij]quinolina-2-carboxílico:
Partiendo del intermedio CB.i (4,60 g) y usando el procedimiento H, el intermedio del título se obtuvo en forma de un sólido de color beige (81 mg; rendimiento del 19 %). EM (IEN, m/z): 363,4 [M+H+].
CB.iii. Éster metílico del ácido rac-(1R*,2R*)-1-amino-9-fluoro-4-oxo-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolina-2carboxílico:
Partiendo del intermedio CB.ii. (100 mg) y usando el procedimiento B, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido incoloro (58 mg; rendimiento del 80 %). RMN 1H (CDCl3) : 7,71 (dd, J = 9,4, 0,9 Hz, 1H), 7,49 (m, 1H), 6,92 (m, 1H), 6,63 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 5,02 (m, 2H), 3,83 (d, J = 1,2 Hz, 3H).
Preparación CC: rac-(1R*,2R*)-1-amino-9-fluoro-2-hidroximetil-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona:
CC.i. Éster terc-butílico del ácido rac-((1R*,3R*)-9-fluoro-2-hidroximetil-9-fluoro-4-oxo-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1ij]quinolin-1-il)-carbámico:
Partiendo del intermedio CB.ii (200 mg) y usando el procedimiento A, el intermedio del título se obtuvo en forma de un sólido incoloro (112 mg; rendimiento del 61 %). EM (IEN, m/z): 335,4 [M+H+].
CC.ii. rac-(1R*,2R*)-1-amino-9-fluoro-3-hidroximetil-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona:
Partiendo del intermedio CC.i (104 mg) y usando el procedimiento B, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido incoloro (60 mg; rendimiento del 82 %). EM (IEN, m/z): 235,1 [M+H+].
Preparación CD: rac-(1R*,2S*)-1-amino-9-fluoro-2-metil-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona:
CD.i. Éster terc-butílico del ácido rac-((1R*,2S*)-9-fluoro-2-metil-4-oxo-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)carbámico:
Partiendo del intermedio CC.i (495 mg) y usando el procedimiento H, se formó el intermedio mesilato y se hizo reaccionar adicionalmente después de un tratamiento habitual. Se disolvió en DME (25 ml) y se calentó a reflujo en presencia de NaI (710 mg). Después de 1,5 h, la mezcla de reacción se trató con Bu3SnH (0,96 ml) y se calentó a reflujo adicionalmente durante 3 h. La mezcla de reacción se diluyó en éter y se agitó en presencia de KF ac. al 8 % durante 16 h. La mezcla se filtró. Las dos fases se separaron y la fase ac. se extrajo con AE. Las fases org. combinadas se lavaron con agua y salmuera y se secó sobre MgSO4. Los disolventes se retiraron a presión reducida y el residuo se purificó por CC (1:1 de Hept/AE a 0:1), proporcionando un sólido incoloro (374 mg; rendimiento del 79 %). EM (IEN, m/z): 319,3 [M+H+].
CD.ii. rac-(1R*,3S*)-1-amino-9-fluoro-2-metil-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona:
Partiendo del intermedio CD.i (370 mg) y usando el procedimiento B, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido incoloro (198 mg; rendimiento del 78 %). EM (IEN, m/z): 218,9 [M+H+].
Preparación CE: rac-(1R*,2R*)-1-amino-9-fluoro-4-oxo-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-2-ilmetil éster del metanosulfónico:
CE.i. rac-(1R*,2R*)-1-terc-butoxicarbonilamino-9-fluoro-4-oxo-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-2-ilmetil éster del ácido metanosulfónico:
Partiendo del intermedio CC.i (200 mg) y usando el procedimiento H, el compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma de color amarillo (285 mg; rendimiento del 100 %). EM (IEN, m/z): 413,3 [M+H+].
CE.ii. rac-(1R*,2R*)-1-amino-9-fluoro-4-oxo-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-2-ilmetil éster del ácido metanosulfónico:
Partiendo del intermedio CE.i (280 mg) y usando el procedimiento B, el compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma beige (140 mg; rendimiento del 77 %). EM (IEN, m/z): 313,5 [M+H+].
Preparación CF: (S)-1-amino-9-fluoro-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona:
El Intermedio C se separó por HPLC prep. quiral (Columna: Daicel, ChiralPak IA, 20 x 250 mm; eluyente: EtOH al 5 % en MeCN + DEA al 0,1 %; flujo: 16,00 ml/min). El compuesto del título se obtuvo como el primer compuesto de elución (tR = 7,36 min). La estereoquímica absoluta se asignó en base a la RMN de la amida de Mosher correspondiente. EM (IEN, m/z): 205,2 [M+H+].
Preparación CG: (R)-1-amino-9-fluoro-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona:
El Intermedio C se separó por HPLC prep. quiral (Columna: Daicel, ChiralPak IA, 20 x 250 mm; eluyente: EtOH al 5 % en MeCN + DEA al 0,1 %; flujo: 16,00 ml/min). El compuesto del título se obtuvo como el segundo compuesto de elución (tR = 8,94 min). La estereoquímica absoluta se asignó en base a la RMN de la amida de Mosher correspondiente. EM (IEN, m/z): 205,2 [M+H+].
Preparación CH: 2-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-etil éster del ácido metanosulfónico:
Este intermedio se preparó de forma análoga a la Preparación BX, etapas BX.i a BX.iii, usando, no obstante, el complejo (S,S)-(salen)CoII. Los datos analíticos fueron idénticos a los del compuesto de la Preparación BX.
Preparación CI: (RS)-6-amino-7-fluoro-5,6-dihidro-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona:
El compuesto del título se preparó como se ha descrito en la Preparación AD, usando, no obstante, NMO y K2OsSO4 como agente de dihidroxilación (Cha, J.K., Chem. Rev. (1995), 95, 1761-1795) en la primera etapa. Los datos analíticos fueron idénticos a los del compuesto de la Preparación AD.
Ejemplo 1: (1RS)-9-fluoro-1-({2-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-il]etilamino}-metil)-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona:
Partiendo de los compuestos de las Preparaciones A y H y usando el procedimiento C, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo pálido (39 mg; rendimiento del 18 %). RMN 1H (DMSO-d6) : 10,71 (s, 1H), 7,89 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,32 (m, 1H), 6,94 (m, 3H), 6,50 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 4,67 (m, 1H), 4,53 (s, 2H), 4,36 (m, 2H), 4,00 (m, 2H), 3,67 (m, 1H), 3,02 (m, 1H), 2,74 (m, 3H), 2,04 (m, 1H), 1,81 (m, 2H). EM (IEN, m/z): 479,3 [M+H+].
Ejemplo 2: (1RS)-9-fluoro-1-({2-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-il]etilamino}-metil)-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona:
Partiendo de los compuestos de las Preparaciones A y I y usando el procedimiento C, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo pálido (35 mg; rendimiento del 16 %). RMN 1H (DMSO-d6) : 10,71 (s, 1H), 7,88 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 8,8,4,7 Hz, 1H), 7,32 (m, 1H), 6,96 (m, 3H), 6,50 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 4,68 (m, 1H), 4,53 (s, 2H), 4,32 (m, 2H), 4,00 (m, 2H), 3,65 (m, 1H), 3,02 (m, 1H), 2,74 (m, 3H), 2,04 (m, 1H), 1,83 (m, 2H). EM (IEN, m/z): 479,3 [M+H+].
Ejemplo 3: (1RS)-9-fluoro-1-({2-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]etilamino}-metil)-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona:
Partiendo de los compuestos de las Preparaciones A y J y usando el procedimiento C, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color blanquecino (34 mg; rendimiento del 15 %). RMN 1H (DMSO-d6) : 10,56 (s, 1H), 7,88 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,32 (m, 2H), 7,01 (m, 2H), 6,50 (dd, J = 9,7, 0,9 Hz, 1H), 4,69 (m, 1H), 4,32 (m, 2H), 4,02 (m, 2H), 3,66 (m, 1H), 3,43 (s, 2H), 3,02 (m, 1H), 2,74 (m, 3H), 1,90 (m, 3H). EM (IEN, m/z): 495,3 [M+H+].
Ejemplo 4: (1RS)-9-fluoro-1-({2-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]etilamino}-metil)-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona:
Partiendo de los compuestos de las Preparaciones A y K y usando el procedimiento D, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color blanquecino (79 mg; rendimiento del 35 %). RMN 1H (DMSO-d6) : 10,55 (s, 1H), 7,88 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,32 (m, 2H), 7,01 (m, 2H), 6,50 (dd, J = 9,4, 0,6 Hz, 1H), 4,69 (m, 1H), 4,34 (m, 2H), 4,03 (m, 2H), 3,66 (m, 1H), 3,42 (s, 2H), 3,02 (s, 1H), 2,72 (m, 3H), 1,99 (m, 1H), 1,84 (m, 2H). EM (IEN, m/z): 495,3 [M+H+].
Ejemplo 5: (1RS)-9-fluoro-1-({[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-ilmetil]amino}-metil)-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona:
Partiendo de los compuestos de las Preparaciones A y N y usando el procedimiento D, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo (31 mg; rendimiento del 37 %). EM (IEN, m/z): 481,1 [M+H+].
Ejemplo 6: (1RS)-9-fluoro-1-({2-[(RS)-3-(3-fluoro-4-metil-fenil)-2-oxo-oxazolidin-5-il]-etilamino}-metil)-1,2dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona:
Partiendo de los compuestos de las Preparaciones A y S y usando el procedimiento C, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo (94 mg; rendimiento del 47 %). EM (IEN, m/z): 440,5 [M+H+].
Ejemplo 7: (1RS)-1-(2-{[(R)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil]-amino}-etil)-9fluoro-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona:
Partiendo de los compuestos de las Preparaciones B y P y usando el procedimiento D, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo pálido (45 mg; rendimiento del 28 %). EM (IEN, m/z): 466,2 [M+H+].
Ejemplo 8: (1RS)-9-fluoro-1-(2-{[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-ilmetil]amino}-etil)-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona:
Partiendo de los compuestos de las Preparaciones B y O y usando el procedimiento D, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo (50 mg; rendimiento del 29 %). EM (IEN, m/z): 495,1 [M+H+].
Ejemplo 9: (1RS)-9-fluoro-1-(2-{[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-ilmetil]amino}-etil)-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona:
Partiendo de los compuestos de las Preparaciones B y Q y usando el procedimiento C, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo pálido (47 mg; rendimiento del 20 %). EM (IEN, m/z): 479,2 [M+H+].
Ejemplo 10: (1RS)-9-fluoro-1-(2-{[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-ilmetil]amino}-etil)-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona:
Partiendo de los compuestos de las Preparaciones B y N y usando el procedimiento D, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo pálido (38 mg; rendimiento del 16 %). EM (IEN, m/z): 494,9 [M+H+].
Ejemplo 11: (1RS)-9-fluoro-1-(2-{[(R)-3-(3-fluoro-4-metil-fenil)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil]-amino}-etil)-1,2dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona:
Partiendo de los compuestos de las Preparaciones B y R y usando el procedimiento D, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo (29 mg; rendimiento del 19 %). EM (IEN, m/z): 440,5 [M+H+].
Ejemplo 12: (1RS)-9-fluoro-1-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-il]propilamino}-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona:
Partiendo de los compuestos de las Preparaciones C y T y usando el procedimiento E, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido incoloro (42 mg; rendimiento del 45 %). RMN 1H (CDCl3) : 7,70 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,32 (m, 1H), 6,92 (m, 2H), 6,76 (m, 1H), 6,62 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 4,96 (m, 1H), 4,64 (m, 1H), 4,50 (m, 3H), 4,26 (m, 1H), 4,04 (m, 1H), 3,60 (m, 1H), 3,42 (m, 2H), 2,73 (m, 2H), 1,76 (m, 4H). EM (IEN, m/z): 479,2 [M+H+].
Ejemplo 13: (1RS)-9-fluoro-1-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]propilamino}-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona:
Partiendo de los compuestos de las Preparaciones C y U y usando el procedimiento E, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color beige (48 mg; rendimiento del 50 %). RMN 1H (CDCl3) : 7,69 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 8,5, 4,7 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,24 (m, 2H), 6,91 (m, 2H), 6,61 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 4,95 (dd, J = 8,2, 3,2 Hz, 1H), 4,65 (m, 1H), 4,49 (dd, J = 13,5, 8,2 Hz, 1H), 4,26 (dd, J = 13,2, 3,5 Hz, 1H), 4,06 (m, 1H), 3,60 (m, 1H), 3,36 (s, 2H), 2,73 (m, 2H), 1,77 (m, 5H). EM (IEN, m/z): 495,0 [M+H+].
Ejemplo 14: (1RS-9-fluoro-1-{2-[(RS)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]etilamino}-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona:
Partiendo de los compuestos de las Preparaciones C y M y usando el procedimiento C, el compuesto del título se aisló en forma de un sólido de color amarillo pálido (13 mg; rendimiento del 12 %). RMN 1H (CDCl3) : 8,76 (m, 1 H), 7,66 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,24 (m, 1H), 6,91 (m, 2H), 6,61 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 4,96 (m, 1H), 4,80 (m, 1H), 4,50 (m, 1H), 4,28 (m, 1H), 4,08 (m, 1H), 3,68 (m, 1H), 3,38 (s, 2H), 2,94 (m, 2H), 1,97 (m, 3H). EM (IEN, m/z): 481,1 [M+H+].
Ejemplo 15: (4R)-4-({2-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-etilamino}metil)-4,5-dihidro-pirrolo[3,2,1-de][1,5]naftiridin-7-ona:
Partiendo de los compuestos de las Preparaciones V y J y usando el procedimiento C, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido incoloro (9 mg; rendimiento del 12 %). EM (IEN, m/z): 478,0 [M+H+].
Ejemplo 16: (4RS)-3-fluoro4-(2-{[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-ilmetil]amino}-etil)-4,5-dihidro-pirrolo[3,2,1-de][1,5] naftiridin-7-ona:
Partiendo de los compuestos de las Preparaciones F y O y usando el procedimiento D, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo (6 mg; rendimiento del 7 %). EM (IEN, m/z): 496,3 [M+H+].
Ejemplo 17: (4RS)-3-fluoro-4-(2-{[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-ilmetil]amino}-etil)-4,5-dihidro-pirrolo[3,2,1-de][1,5]naftiridin-7-ona:
Partiendo de los compuestos de las Preparaciones F y N y usando el procedimiento D, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo (8 mg; rendimiento del 9 %). EM (IEN, m/z): 496,4 [M+H+].
Ejemplo 18: (4R)-4-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}4,5-dihidro-pirrolo[3,2,1-de][1,5]naftiridin-7-ona:
Partiendo de la sal diclorhidrato del compuesto de la Preparación D (112 mg) y el compuesto de la Preparación U (153 mg) y usando el procedimiento E, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color naranja (27 mg; rendimiento del 11 %). EM (IEN, m/z): 478,1 [M+H+].
Ejemplo 19: (4R)-4-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}4,5-dihidro-pirrolo[3,2,1-de][1,5]naftiridin-7-ona:
Partiendo de la sal diclorhidrato del compuesto de la Preparación D (78 mg) y el compuesto de la Preparación T (101 mg) y usando el procedimiento E, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color naranja (17 mg; rendimiento del 11 %). EM (IEN, m/z): 462,1 [M+H+].
Ejemplo 20: (6RS)-6-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}5,6-dihidro-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona:
Partiendo de los compuestos de las Preparaciones G (93 mg) y U (153 mg) y usando el procedimiento E, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo (210 mg; rendimiento del 88 %). EM (IEN, m/z): 478,0 [M+H+].
Ejemplo 21: (6RS)-6-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}5,6-dihidro-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona:
Partiendo de los compuestos de las Preparaciones G y T y usando el procedimiento E, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo (276 mg; rendimiento del 70 %). EM (IEN, m/z): 462:1 [M+H+].
Ejemplo 22: (1RS)-9-fluoro-1-(2-{[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-ilmetil]amino}-etil)-1,2,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona:
El compuesto del Ejemplo 8 se hidrogenó de acuerdo con el procedimiento F, proporcionando un sólido incoloro (10 mg; rendimiento del 23 %). EM (IEN, m/z): 497,3 [M+H+].
Ejemplo 23: (1RS)-9-fluoro-1-({2-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]etilamino}-metil)-1,2,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona:
23.i. Éster terc-butílico del ácido rac-(9-fluoro-4-oxo-1,2,5,6-tetrahidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-ilmetil)-carbámico:
Una solución del intermedio A.vii de la Preparación A (47 mg, 0,15 mmol) en MeOH (5 ml) se hidrogenó sobre Pd al 10 %/C (31 mg) durante 2 h. El catalizador se retiró por filtración y se lavó con MeOH. El filtrado se concentró, proporcionando el intermedio del título en forma de un sólido incoloro (48 mg; rendimiento del 100 %). EM (IEN, m/z): 321,3 [M+H+].
23.ii. rac-1-aminometil-9-fluoro-1,2,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona:
Partiendo del intermedio 23.i y usando el procedimiento B, el intermedio del título se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo (29 mg; rendimiento del 88 %). EM (IEN, m/z): 221,2 [M+H+].
23.iii. (1RS)-9-fluoro-1-({2-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-etilamino}-metil)1,2,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona:
Partiendo del intermedio 23.ii y el compuesto de la Preparación L y usando el procedimiento D, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color pardo pálido (8 mg; rendimiento del 14 %). EM (IEN, m/z): 497,4 [M+H+].
Ejemplo 24: (1RS)-9-fluoro-1-(2-{[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-ilmetil]amino}-etil)-1,2,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona:
El compuesto del Ejemplo 10 se hidrogenó usando el procedimiento F, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino (8 mg; rendimiento del 16 %). EM (IEN, m/z): 497,2 [M+H+].
Ejemplo 25: (1RS)-9-fluoro-1-(2-{[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-ilmetil]amino}-etil)-1,2,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona:
El compuesto del Ejemplo 9 se hidrogenó usando el procedimiento F, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (12 mg; rendimiento del 32 %). EM (IEN, m/z): 481,2 [M+H+].
Ejemplo 26: (1RS)-1-(2-{[(R)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil]-amino}-etil)-9fluoro-1,2,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona:
El compuesto del Ejemplo 7 se hidrogenó usando el procedimiento F, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino (21 mg; rendimiento del 52 %). EM (IEN, m/z): 468,2 [M+H+].
Ejemplo 27: (1RS)-9-fluoro-1=(2-{[(R)-3-(3-fluoro-4-metil-fenil)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil]-amino}-etil)-1,2,5,6tetrahidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona:
El compuesto del Ejemplo 11 se hidrogenó usando el procedimiento F, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino (17 mg; rendimiento del 74 %).
EM (IEN, m/z): 442,2 [M+H+].
Ejemplo 28: (4RS)-3-fluoro-4-({2-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]etilamino}-metil)-4,5-dihidro-pirrolo[3,2,1-de][1,5]naftiridin-7-ona:
Partiendo de los compuestos de las Preparaciones E y L y usando el procedimiento D, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo (7 mg; rendimiento del 18 %). EM (IEN, m/z): 496,2 [M+H+].
Ejemplo 29: (1RS)-9-fluoro-1-({2-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]etilamino}-metil)-1,2,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona:
El compuesto del Ejemplo 4 se hidrogenó usando el procedimiento F, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (17 mg; rendimiento del 39 %). EM (IEN, m/z): 497,2 [M+H+].
Ejemplo 30: (1RS)-9-fluoro-1-({[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-ilmetil]amino}-metil)-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona:
Partiendo de los compuestos de las Preparaciones A y O y usando el procedimiento D, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo (49 mg; rendimiento del 37 %). EM (IEN, m/z): 481,2 [M+H+].
Ejemplo 31: (1RS)-1-({[(R)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil]-amino}-metil)-9fluoro-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona:
Partiendo de los compuestos de las Preparaciones A y P y usando el procedimiento D, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo (33 mg; rendimiento del 27 %). EM (IEN, m/z): 452,2 [M+H+].
Ejemplo 32: (1RS)-9-fluoro-1-({[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-ilmetil]amino}-metil)-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona:
Partiendo de los compuestos de las Preparaciones A y Q y usando el procedimiento C, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo (35 mg; rendimiento del 27 %). EM (IEN, m/z): 465,2 [M+H+].
Ejemplo 33: (1RS)-9-fluoro-1-({[(R)-3-(3-fluoro-4-metil-fenil)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil]-amino}-metil)-1,2dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona:
Partiendo de los compuestos de las Preparaciones A y R y usando el procedimiento D, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo (17 mg; rendimiento del 15 %). EM (IEN, m/z): 426,2 [M+H+].
Ejemplo 34: (RS)-4-({2-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-etilamino}metil)-4,5-dihidro-pirrolo[3,2,1-de][1,5]naftiridin-7-ona:
Partiendo del compuesto de las Preparaciones W y AF y usando el procedimiento C, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color beige (13 mg; rendimiento del 8 %). EM (IEN, m/z): 478,0 [M+H+].
Ejemplo 35: (RS)-1-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona:
Partiendo de los compuestos de las Preparaciones X y U y usando el procedimiento E, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color beige (30 mg; rendimiento del 24 %). EM (IEN, m/z): 476,9 [M+H+].
Ejemplo 36: (RS)-1-({[(R)-3-(4-etoxi-fenil)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil]-amino}-metil)-9-fluoro-1,2-dihidropirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona:
Partiendo del compuesto de la Preparación A y (5S)-3-(4-etoxifenil)-5-[[(metilsulfonil)oxi]metil]-2-oxazolidinona (preparada de acuerdo con el documento WO 2008/126034) y usando el procedimiento C, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo (44 mg; rendimiento del 27 %). EM (IEN, m/z): 472,3 [M+H+].
Ejemplo 37: (RS)-9-fluoro-1-({[(R)-2-oxo-3-(4-propil-fenil)-oxazolidin-5-ilmetil]-amino}-metil)-1,2-dihidropirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona:
Partiendo de los compuestos de las Preparaciones A y AG y usando el procedimiento C, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo (46 mg; rendimiento del 29 %). EM (IEN, m/z): 436,1 [M+H+].
Ejemplo 38: (RS)-1-({[(R)-3-(4-butil-fenil)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil]-amino}-metil)-9-fluoro-1,2-dihidropirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona:
Partiendo de los compuestos de las Preparaciones A y AH y usando el procedimiento C, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo (36 mg; rendimiento del 22 %). EM (IEN, m/z): 450,1 [M+H+].
Ejemplo 39: (S)-4-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-4,5dihidro-pirrolo[3,2,1-de][1,5]naftiridin-7-ona:
Partiendo de los compuestos de las Preparaciones Y y U y usando el procedimiento E, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color beige (90 mg; rendimiento del 23 %). EM (IEN, m/z): 477,9 [M+H+].
Ejemplo 40: (S)-4-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}4,5-dihidro-pirrolo[3,2,1-de][1,5]naftiridin-7-ona:
Partiendo de los compuestos de las Preparaciones Y y T y usando el procedimiento E, el compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma beige (55 mg; rendimiento del 15 %). EM (IEN, m/z): 461,9 [M+H+].
Ejemplo 41: (S)-4-{2-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-etilamino}-4,5dihidro-pirrolo[3,2,1-de][1,5]naftiridin-7-ona:
Partiendo de los compuestos de las Preparaciones Y y A] y usando el procedimiento C, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo (10 mg; rendimiento del 2 %). EM (IEN, m/z): 464,1 [M+H+].
Ejemplo 42: (RS)-1-({2-[(RS)-3-(2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-il)-2-oxo-oxazolidin-5-il]-etilamino}metil)-9-fluoro-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona:
Partiendo de los compuestos de las Preparaciones A y AJ y usando el procedimiento C, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo (48 mg; rendimiento del 34 %). EM (IEN, m/z): 467,1 [M+H+].
Ejemplo 43: (RS)-1-({2-[(RS)-3-(2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-6-il)-2-oxo-oxazolidin-5-il]-etilamino}metil)-9-fluoro-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona:
Partiendo de los compuestos de las Preparaciones A y AK y usando el procedimiento C, el compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma de color amarillo (42 mg; rendimiento del 30 %). EM (IEN, m/z): 467,1 [M+H+].
Ejemplo 44: (RS)-1-({2-[(R)-3-(4-etoxi-fenil)-2-oxo-oxazolidin-5-il]-etilamino}-metil)-9-fluoro-1,2-dihidropirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona:
Partiendo de los compuestos de las Preparaciones A y AL y usando el procedimiento C, el compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma de color amarillo (20 mg; rendimiento del 14 %). RMN 1H (CDCl3) : 7,65 (dd, J = 9,4, 1,5 Hz, 1H), 7,38 (m, 3H), 6,87 (m, 3H), 6,60 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 4,70 (m, 1H), 4,44 (m, 2H), 4,01 (m, 4H), 3,61 (td, J = 9,1, 7,3 Hz, 1H), 3,14 (m, 1H), 2,90 (m, 3H), 1,92 (m, 2H), 1,39 (t, J = 6,7 Hz, 3H). EM (IEN, m/z): 452,1 [M+H+].
Ejemplo 45: (RS)-9-fluoro-1-({2-[(R)-2-oxo-3-(4-propil-fenil)-oxazolidin-5-il]-etilamino}-metil)-1,2-dihidropirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona:
Partiendo de los compuestos de las Preparaciones A y AM y usando el procedimiento C, el compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma de color amarillo (24 mg; rendimiento del 17 %). RMN 1H (CDCl3) : 7,65 (dd, J = 9,7, 1,5 Hz, 1H), 7,39 (m, 3H), 7,16 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,87 (td, J = 9,1, 1,8 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 4,72 (m, 1H), 4,44 (m, 2H), 4,02 (m, 2H), 3,64 (m, 1H), 3,14 (m, 1H), 2,90 (m, 3H), 2,55 (m, 2H), 1:91 (m, 2H), 1,61 (m, 2H), 0,92 (t, J = 7,3 Hz, 3H). EM (IEN, m/z): 450,1 [M+H+].
Ejemplo 46: (RS)-1-({2-[(R)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2-oxo-oxazolidin-5-il]-etilamino}-metil)-9fluoro-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona:
Partiendo de los compuestos de las Preparaciones A y AN y usando el procedimiento C, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color blanquecino (32 mg; rendimiento del 21 %). RMN 1H (CDCl3) : 7,64 (dd, J = 9,4, 1,2 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 8,8, 4,7 Hz, 1H), 7,03 (t, J = 2,3 Hz, 1H), 6,89 (m, 3H), 6,58 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 4,68 (m, 1H), 4,48 (m, 1H), 4,36 (m, 1H), 4,22 (m, 4H), 3,97 (m, 2H), 3,56 (m, 1H), 3,12 (m, 1H), 2,88 (m, 3H), 1,90 (m, 2H). EM (IEN, m/z): 466,0 [M+H+].
Ejemplo 47: (RS)-9-fluoro-1-({2-[(RS)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5il]-etilamino}-metil)-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona:
Partiendo de los compuestos de las Preparaciones A y AO y usando el procedimiento C, el intermedio (RS)-9-fluoro1-[(2-{3-[(RS)-4-(4-metoxi-bencil)-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-il]-2-oxo-oxazolidin-5-il}-etilamino)metil]-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona se obtuvo en forma de una espuma de color amarillento (148 mg, rendimiento del 36 %). Dicho intermedio se trató adicionalmente con TFA (4 ml) a reflujo durante 3 días. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se repartió entre DCM y NH4OH ac. La fase org. se lavó con agua y salmuera y se secó sobre MgSO4, El residuo se purificó por CC (9:1 de AE/MeOH que contenía NH4OH al 1 %), proporcionando, después de la trituración en éter/MeOH, un sólido de color beige (55 mg; rendimiento del 17 %). EM (IEN, m/z): 480,0 [M+H+].
Ejemplo 48: (S)-6-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-5,6dihidro-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona:
Partiendo de los compuestos de las Preparaciones Z y U y usando el procedimiento E, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color beige (135 mg; rendimiento del 53 %). RMN 1H (DMSO d6) : 10,54 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,70 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 7,31 (m, 3H), 7,06 (dd, J = 8,5, 2,3 Hz, 1H), 4,70 (m, 2H), 4,44 (m, 1H), 4,07 (m, 2H), 3,62 (dd, J = 8,8, 7,3 Hz, 1H), 3,41 (s, 2H), 2,63 (m, 2H), 1,76 (m, 2H), 1,53 (m, 2 H).
Ejemplos 49 y 50: (S)-9-fluoro-1-({2-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]etilamino}-metil)-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona y (R)-9-fluoro-1-({2-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-etilamino}-metil)-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona:
Partiendo de los compuestos de las Preparaciones A y AI y usando el procedimiento C, los compuestos del título se obtuvieron en forma de un sólido de color amarillo claro (466 mg, 26 %, mezcla de diaestereoisómeros; EM (IEN, m/z): 495,1 [M+H+]). Esta mezcla (75 mg) se separó sobre una columna HPLC quiral (ChiralPak IA, 4,6 x 250 mm, 5 m; eluyentes: MeCN y EtOH que contenían el 0,1 % de DEA), proporcionando los diaestereoisómeros correspondientes: Primer compuesto de elución (27 mg): RMN 1H (CDCl3) : 7,69 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 8,5, 4,4 Hz, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,12 (m, 2H), 6,89 (t, J = 9,1 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 4,71 (m, 1H), 4,45 (m, 2H), 4,03 (m, 2H), 3,62 (m, 2H), 3,34 (s, 2H), 2,95 (m, 3H), 2,00 (m, 1H), 1,78 (m, 1H). Segundo compuesto de elución (20 mg): RMN 1H (CDCl3) : 7,69 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 8,8, 4,4 Hz, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,08 (dd, J = 8,5, 2,3 Hz, 1H), 6,89 (t, J = 9,1 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 4,62 (m, 1H), 4,48 (m, 1H), 4,35 (m, 1H), 3,96 (m, 2H), 3,71 (m, 1H), 3,34 (s, 2H), 3,10 (dd, J = 12,0,4,4 Hz, 1H), 2,88 (m, 3H), 1,91 (m, 2H).
Ejemplo 51: (RS)-9-fluoro-1-({3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]propilamino}-metil)-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona:
Partiendo de los compuestos de las Preparaciones A y U y usando el procedimiento E, el compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma de color amarillo clara (69 mg; rendimiento del 59 %). EM (IEN, m/z): 509,2 [M+H+].
Ejemplo 52: (RS)-9-fluoro-1-({3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-il]propilamino}-metil)-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona:
Partiendo de los compuestos de las Preparaciones A y T y usando el procedimiento E, el compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma de color amarillo clara (60 mg; rendimiento del 53 %). EM (IEN, m/z): 493,2 [M+H+].
Ejemplo 53: (RS)-1-({2-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-etilamino}metil)-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona:
Partiendo de los compuestos de las Preparaciones AB y AF y usando el procedimiento C, el compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma de color amarillo clara (10 mg; rendimiento del 8 %). EM (IEN, m/z): 476,9 [M+H+].
Ejemplo 54: (S)-6-{2-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-etilamino}-5,6dihidro-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona:
Partiendo de los compuestos de las Preparaciones Z y J y usando el procedimiento C, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color naranja (30 mg, rendimiento del 14 %). EM (IEN, m/z): 464,1 [M+H+].
Ejemplo 55: (S)-6-{2-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-etilamino}-5,6dihidro-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona:
Partiendo de los compuestos de la Preparación Z y el intermedio K.iv y usando el procedimiento C, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color naranja (50 mg; rendimiento del 20 %). EM (IEN, m/z): 464,3 [M+H+].
Ejemplo 56: (RS)-6-({2-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-etilamino}metil)-5,6-dihidro-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona:
Partiendo de los compuestos de las Preparaciones AC y AI y usando el procedimiento C, el compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma de color amarillo (98 mg; rendimiento del 28 %). EM (IEN, m/z): 477,9 [M+H+].
Ejemplo 57: (S)-7-fluoro-6-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-il]propilamino}-5,6-dihidro-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona:
Partiendo de los compuestos de las Preparaciones AD y T y usando el procedimiento E, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido incoloro (70 mg; rendimiento del 29 %). EM (IEN, m/z): 480,1 [M+H+].
Ejemplo 58: (S)-7-fluoro-6-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]propilamino}-5,6-dihidro-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona:
Partiendo de los compuestos de las Preparaciones AD y U y usando el procedimiento E, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido incoloro (85 mg; rendimiento del 34 %). EM (IEN, m/z): 469,1 [M+H+].
Ejemplo 59: (RS)-9-fluoro-1-{2-[(R)-2-oxo-3-(4-propil-fenil)-oxazolidin-5-il]-etilamino}-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1ij]quinolin-4-ona:
Partiendo de los compuestos de las Preparaciones C y AM y usando el procedimiento C, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo (46 mg; rendimiento del 31 %). RMN 1H (CDCl3) : 7,68 (dd, J = 9,4, 0,9 Hz, 1H), 7,45 (m, 3H), 7,17 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,92 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 4,99 (m, 1H), 4,78 (m, 1H), 4,52 (m, 1H), 4,31 (dd, J = 13,2, 3,2 Hz, 1H), 4,10 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 3,69 (m, 1H), 2,95 (m, 2H), 2,56 (m, 2H), 2,02 (m, 2H), 1,62 (m, 2H), 0,92 (t, J = 7,3 Hz, 3H). EM (IEN, m/z): 436,2 [M+H+].
Ejemplo 60: (RS)-1-({2-[(S)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2-oxo-oxazolidin-5-il]-etilamino}-metil)-9fluoro-1,2-dihidro-pirrolo[3;2,1-ij]quinolin-4-ona:
Partiendo de los compuestos de las Preparaciones A y AQ y usando el procedimiento C, el compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma de color amarillo (29 mg; rendimiento del 34 %). RMN 1H (CDCl3) : 7,65 (dd, J = 9,7, 0,9 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 8,8, 4,7 Hz, 1H), 7,02 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 6,87 (m, 3H), 6,58 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 4,70 (m, 1H), 4,44 (m, 2H), 4,22 (m, 4H), 3,98 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 3,15 (m, 1H), 2,91 (m, 3H), 1,92 (m, 2H). EM (IEN, m/z): 466,2 [M+H+].
Ejemplo 61: (RS)-1-({2-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-etilamino}metil)-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona:
Partiendo de los compuestos de las Preparaciones AE y AI y usando el procedimiento C, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color beige (110 mg; rendimiento del 46 %). RMN 1H (DMSO d6) : 10,58 (s, 1H), 7,90 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,32 (m, 2H), 7,18 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,08 (m, 1H), 6,55 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 4,81 (m, 1H), 4,39 (m, 2H), 4,08 (m, 3H), 3,72 (m, 1H), 3,42 (s, 3H), 3,05 (m, 4H), 2,12 (m, 2H). EM (IEN, m/z): 476,8 [M+H+].
Ejemplo 62: (RS)-1-({2-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-etilamino}metil)-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona:
Partiendo de los compuestos de las Preparaciones AE y H y usando el procedimiento C, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color beige (90 mg; rendimiento del 39 %). EM (IEN, m/z): 460,9 [M+H+].
Ejemplo 63: (RS)-1-({[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-ilmetil]-amino}metil)-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona:
Partiendo de los compuestos de las Preparaciones AE y N y usando el procedimiento D, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color beige (44 mg; rendimiento del 19 %). EM (IEN, m/z): 462,9 [M+H+].
Ejemplo 64: (R)-6-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-5,6dihidro-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona:
Partiendo de los compuestos de las Preparaciones AA y U y usando el procedimiento E, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color naranja (100 mg; rendimiento del 42 %). EM (IEN, m/z): 477,8 [M+H+].
Ejemplo 65: (R)-6-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}5,6-dihidro-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona:
Partiendo de los compuestos de las Preparaciones AA y T y usando el procedimiento E, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color naranja (140 mg; rendimiento del 61 %). EM (IEN, m/z): 461,9 [M+H+].
Ejemplo 66: (S)-7-fluoro-6-((2-hidroxi-etil)-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)oxazolidin-5-il]-propil}-amino)-5,6-dihidro-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona:
Partiendo del compuesto del Ejemplo 58 y (terc-butildimetilsililoxi)-acetaldehído y usando el procedimiento E seguido del tratamiento del intermedio obtenido de este modo con TFA ac. (50 %; 2 ml), el compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma incolora (45 mg; rendimiento del 40 %). EM (IEN, m/z): 539,9 [M+H+].
Ejemplo 67: (S)-7-fluoro-6-((2-hidroxi-etil)-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)oxazolidin-5-il]-propil}-amino)-5,6-dihidro-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona:
Partiendo del compuesto del Ejemplo 57 y (terc-butildimetilsililoxi)-acetaldehído y usando el procedimiento E seguido del tratamiento del intermedio obtenido de este modo con TFA ac. (50 %; 2 ml), el compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma incolora (80 mg; rendimiento del 45 %). EM (IEN, m/z): 523,9 [M+H+].
Ejemplo 68: (RS)-9-fluoro-1-(2-{(3-hidroxi-propil)-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)oxazolidin-5-ilmetil]-amino}-etil)-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona:
68.i. (RS)-1-(2-{[3-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-propil]-[2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin5-ilmetil]-amino}-etil)-9-fluoro-1,2-dihidro-pirro/o[3,2,1-ij]quinolin-4-ona:
Partiendo del compuesto del Ejemplo 10 y 3-(terc-butildimetilsililoxi)-propionaldehído y usando el procedimiento E, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido incoloro (101 mg; rendimiento del 75 %). EM (IEN, m/z): 667,4 [M+H+].
68.ii. (RS)-9-fluoro-1-(2-{(3-hidroxi-propil)-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5ilmetil]-amino}-etil)-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona:
Partiendo del intermedio 68.i y usando el procedimiento J, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color blanquecino (70 mg; rendimiento del 87 %). EM (IEN, m/z): 553,2 [M+H+].
Ejemplo 69: (RS)-9-fluoro-1-(2-{(2-hidroxi-etil)-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)oxazolidin-5-ilmetil]-amino}-etil)-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona:
69.i. (RS)-1-(2-{[2-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-etil]-[2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5ilmetil]-amino}-etil)-9-fluoro-1,3-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona:
Partiendo del compuesto del Ejemplo 10 y terc-butildimetilsililoxi-acetaldehído y usando el procedimiento E, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido incoloro (100 mg; rendimiento del 76 %).
EM (IEN, m/z): 653,4 [M+H+].
69.ii. (RS)-9-fluoro-1-(2-{(2-hidroxi-etil)-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-ilmetil]amino}-etil)-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona:
Partiendo del intermedio 69.i y usando el procedimiento J, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color blanquecino (54 mg; rendimiento del 69 %). EM (IEN, m/z): 539,2 [M+H+].
Ejemplo 70: (RS)-9-fluoro-1-{3-1(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-il]propilamino}-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona:
Partiendo de los compuestos de las Preparaciones C y AR y usando el procedimiento E, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido incoloro (175 mg; rendimiento del 73 %). EM (IEN, m/z): 480,0 [M+H+].
Ejemplo 71: (S)-7-fluoro-6-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-il]propilamino}-5,6-dihidro-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona:
Partiendo de los compuestos de las Preparaciones AD y AR y usando el procedimiento E, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido incoloro (87 mg; rendimiento del 36 %). EM (IEN, m/z): 481,1 [M+H+].
Ejemplo 72: (S)-1-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-1,2dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona:
Partiendo de los compuestos de las Preparaciones AS y U y usando el procedimiento E, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido incoloro (223 mg; rendimiento del 72 %). EM (IEN, m/z): 477,2 [M+H+].
Ejemplo 73: (S)-1-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona:
Partiendo de los compuestos de las Preparaciones AS y T y usando el procedimiento E, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido incoloro (259 mg; rendimiento del 87 %). EM (IEN, m/z): 461,2 [M+H+].
Ejemplo 74: (S)-1-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-il]propilamino}-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona:
Partiendo de los compuestos de las Preparaciones AS y AR y usando el procedimiento E, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido incoloro (190 mg; rendimiento del 83 %). EM (IEN, m/z): 462,2 [M+H+].
Ejemplo 75: (R)-6-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-il]propilamino}-5,6-dihidro-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona:
Partiendo de los compuestos de las Preparaciones AA y AR y usando el procedimiento E, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color naranja (54 mg; rendimiento del 23 %). EM (IEN, m/z): 463,0 [M+H+].
Ejemplo 76: (S)-4-({2-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-etilamino}-metil)4,5-dihidro-pirrolo[3,2,1-de][1,5]naftiridin-7-ona:
Partiendo de los compuestos de las Preparaciones AT y J y usando el procedimiento C, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo pálido (24 mg; rendimiento del 7 %). RMN 1H (DMSO-d6) : 10,54 (s, 1 H), 8,44 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 4,4, 0,6 Hz, 1H), 7,31 (m, 2H), 7,04 (m, 1H), 6,77 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 4,74 (m, 1H), 4,38 (m, 1H), 4,10 (m, 2H), 3,90 (m, 1H), 3,66 (m, 1H), 3,42 (s, 2H), 2,90 (m, 2H), 2,69 (m, 2H), 1,86 (m, 2H). EM (IEN, m/z): 478,2 [M+H+].
Ejemplo 77: (S)-4-({2-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-etilamino}-metil)4,5-dihidro-pirrolo[3,2,1-de][1,5]naftiridin-7-ona:
Partiendo de los compuestos de las Preparaciones AT y K y usando el procedimiento D, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color beige (25 mg; rendimiento del 7 %). EM (IEN, m/z): 478,2 [M+H+].
Ejemplo 78: (R)-4-({2-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-etilamino}-metil)4,5-dihidro-pirrolo[3,2,1-de][1,5]naftiridin-7-ona:
Partiendo de los compuestos de las Preparaciones V y K y usando el procedimiento D, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo pálido (150 mg, rendimiento del 42 %). EM (IEN, m/z): 478,2 [M+H+].
Ejemplo 79: (S)-7-fluoro-6-{3-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]propilamino}-5,6-dihidro-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona:
Partiendo de los compuestos de las Preparaciones AD y AU y usando el procedimiento E, el compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma de color amarillo pálida (195 mg; rendimiento del 79 %). RMN 1H (DMSO-d6) : 10,53 (s, 1 H), 8,13 (m, 1H), 7,76 (dd, J = 8,8, 4,1 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,10 (m, 2H), 4,87 (m, 1H), 4,65 (m, 1H), 4,44 (dd, J = 12,9, 8,2 Hz, 1H), 4,08 (m, 2H), 3,62 (dd, J = 8,8, 7,0 Hz, 1H), 3,41 (s, 2H), 2,60 (m, 2H), 1,74 (m, 2H), 1,74 (m, 2H).
Ejemplo 80: (S)-7-fluoro-6-{3-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-il]propilamino}-5,6-dihidro-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona:
Partiendo de los compuestos de las Preparaciones AD y AV y usando el procedimiento E, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo pálido (215 mg; rendimiento del 90 %). RMN 1H (DMSO-d6) : 10,69 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,76 (dd, J = 8,8, 4,4 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,13 (t, J = 9,1 Hz, 1H), 6,91 (m, 2H), 4,51 (s, 2H), 4,43 (m, 1H), 4,07 (m, 2H), 2,60 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,55 (m, 2H).
Ejemplo 81: (RS)-1-({[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-ilmetil]-amino}metil)-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona:
Partiendo de los compuestos de las Preparaciones AE y O y usando el procedimiento D, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo pálido (42 mg; rendimiento del 18 %). EM (IEN, m/z): 463,2 [M+H+].
Ejemplo 82: (RS)-1-({[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-ilmetil]-amino}metil)-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona:
Partiendo de los compuestos de las Preparaciones AE y Q y usando el procedimiento C, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color beige (65 mg; rendimiento del 29 %). EM (IEN, m/z): 447,3 [M+H+].
Ejemplo 83: (RS)-1-({3-[(RS)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}metil)-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona:
Partiendo de los compuestos de las Preparaciones AE y AW y usando el procedimiento C, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color beige (40 mg; rendimiento del 16 %). EM (IEN, m/z): 490,9 [M+H+].
Ejemplo 84: (RS)-3-fluoro-4-{2-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]etilamino}-4,5-dihidro-pirrolo[3,2,1-de][1,5]naftiridin-7-ona:
Partiendo del compuesto de la Preparación AX y el intermedio K.iv y usando el procedimiento C, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color pardo claro (4 mg; rendimiento del 3 %). EM (IEN, m/z): 482,2 [M+H+].
Ejemplo 85: (S)-1-{3-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-1,2dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona:
Partiendo de los compuestos de las Preparaciones AS y AU y usando el procedimiento E, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color blanquecino (182 mg; rendimiento del 77 %). EM (IEN, m/z): 476,9 [M+H+].
Ejemplo 86: (S)-1-{3-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona:
Partiendo de los compuestos de las Preparaciones AS y AV y usando el procedimiento E, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color blanquecino (167 mg; rendimiento del 72 %). EM (IEN, m/z): 460,9 [M+H+].
Ejemplo 87: (S)-1-{2-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-etilamino}-1,2dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona:
Partiendo de los compuestos de las Preparaciones AS y J y usando el procedimiento C, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color pardo claro (82 mg; rendimiento del 27 %). EM (IEN, m/z): 462,9 [M+H+].
Ejemplo 88: (S)-1-{2-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-etilamino}-1,2dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona:
Partiendo del compuesto de la Preparación AS y el intermedio K.iv y usando el procedimiento C, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color pardo claro (99 mg; rendimiento del 33 %). EM (IEN, m/z): 463,0 [M+H+].
Ejemplo 89: (S)-1-{2-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-etilamino}-1,2dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona:
Partiendo de los compuestos de las Preparaciones AS y AY y usando el procedimiento C, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color pardo claro (76 mg; rendimiento del 26 %). EM (IEN, m/z): 447,0 [M+H+].
Ejemplo 90: (RS)-9-fluoro-1-[((3-hidroxi-propil)-{2-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)oxazolidin-5-il]-etil}-amino)-metil]-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona:
90.i. (RS)-1-[([3-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-propil]-{2-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)oxazolidin-5-il]-etil}-amino)-metil]-9-fluoro-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona:
Partiendo del compuesto del Ejemplo 4 y 3-(terc-butildimetilsililoxi)-propionaldehído y usando el procedimiento E, el compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma de color amarillo (82 mg; rendimiento del 87 %). EM (IEN, m/z): 667,4 [M+H+].
90.ii. (RS)-9-fluoro-1-[((3-hidroxi-propil)-{2-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]etil}-amino)-metil]-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona:
Partiendo del intermedio 90.i y usando el procedimiento J, el compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma de color amarillo clara (46 mg; rendimiento del 68 %). EM (IEN, m/z): 553,2 [M+H+].
Ejemplo 91: (RS)-9-fluoro-1-[((2-hidroxi-etil)-{2-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)oxazolidin-5-il]-etil}-amino)-metil]-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona:
91.i. (RS)-1-[([2-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-etil]-{2-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)oxazolidin-5-il]-etil}-amino)-metil]-9-fluoro-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona:
Partiendo del compuesto del Ejemplo 4 y terc-butildimetilsililoxi-acetaldehído y usando el procedimiento E, el compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma de color amarillo (55 mg; rendimiento del 59 %). EM (IEN, m/z): 653,4 [M+H+].
91.ii. (RS)-9-fluoro-1-[((2-hidroxi-etil)-{2-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-etil}amino)-metil]-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona:
Partiendo del intermedio 91.i y usando el procedimiento J, el compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma de color blanquecino (25 mg; rendimiento del 55 %). EM (IEN, m/z): 539,2 [M+H+].
Ejemplo 92: (RS)-9-fluoro-1-((3-hidroxi-propil)-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)oxazolidin-5-il]-propil}-amino)-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona:
92.i. (RS)-1-((3-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-propil]-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)oxazolidin-5-il]-propil}-amino)-9-fluoro-1,3-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona:
Partiendo del compuesto del Ejemplo 13 y 3-(terc-butildimetilsililoxi)-propionaldehído y usando el procedimiento E, el compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma de color amarillo (62 mg; rendimiento del 46 %). EM (IEN, m/z): 667,4 [M+H+].
92.ii. (RS)-9-fluoro-1-((3-hidroxi-propil)-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]propil}-amino)-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona:
Partiendo del intermedio 92.i y usando el procedimiento J, el compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma de color blanquecino (20 mg; rendimiento del 39 %).
EM (IEN, m/z): 553,2 [M+H+].
Ejemplo 93: (RS)-9-fluoro-1-((2-hidroxi-etil)-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)oxazolidin-5-il]-propil}-amino)-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona:
93.i. (RS)-1-([2-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-etil]-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin5-il]-propil}-amino)-9-fluoro-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona:
Partiendo del compuesto del Ejemplo 13 y terc-butildimetilsililoxi-acetaldehído y usando el procedimiento E, el compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma de color amarillo (57 mg; rendimiento del 43 %). EM (IEN, m/z): 653,4 [M+H+].
93.ii. (RS)-9-fluoro-1-((2-hidroxi-etil)-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]propil}-amino)-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona:
Partiendo del intermedio 93.i y usando el procedimiento J, el compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma de color amarillento (15 mg; rendimiento del 32 %). EM (IEN, m/z): 539,2 [M+H+].
Ejemplo 94: (RS)-3-fluoro-4-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]propilamino}-4,5-dihidro-pirrolo[3,2,1-de][1,5]naftiridin-7-ona:
Partiendo de los compuestos de las Preparaciones AX y U y usando el procedimiento E, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo claro (44 mg; rendimiento del 36 %). EM (IEN, m/z): 496,2 [M+H+].
Ejemplo 95: (RS)-3-fluoro4-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-il]propilamino}-4,5-dihidro-pirrolo[3,2,1-de][1,5]naftiridin-7-ona:
Partiendo de los compuestos de las Preparaciones AX y T y usando el procedimiento E, el compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma de color amarillo clara (43 mg; rendimiento del 37 %). EM (IEN, m/z): 480,2 [M+H+].
Ejemplo 96: (RS)-3-fluoro-4-{3-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]propilamino}-4,5-dihidro-pirrolo[3,2,1-de][1,5]naftiridin-7-ona:
Partiendo de los compuestos de las Preparaciones AX y AU y usando el procedimiento E, el compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma de color blanquecino (53 mg; rendimiento del 44 %). EM (IEN, m/z): 496,2 [M+H+].
Ejemplo 97: (RS)-3-fluoro-4-{3-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-il]propilamino}-4,5-dihidro-pirrolo[3,2,1-de][1,5]naftiridin-7-ona:
Partiendo de los compuestos de las Preparaciones AX y AV y usando el procedimiento E, el compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma de color amarillo clara (44 mg; rendimiento del 38 %). EM (IEN, m/z): 480,2 [M+H+].
Ejemplo 98: (RS)-3-fluoro-4-({[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-ilmetil]amino}-metil)-4,5-dihidro-pirrolo[3,2,1-de][1,5]naftiridin-7-ona:
Partiendo de los compuestos de las Preparaciones E y S y usando el procedimiento C, el compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma de color amarillo (12 mg; rendimiento del 6 %). EM (IEN, m/z): 466,2 [M+H+].
Ejemplo 99: (RS)-3-fluoro-4-({2-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]etilamino}-metil)-4,5-dihidro-pirrolo[3,2,1-de][1,5]naftiridin-7-ona:
Partiendo de los compuestos de las Preparaciones E y AI y usando el procedimiento C, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo (48 mg; rendimiento del 21 %). EM (IEN, m/z): 496,2 [M+H+].
Ejemplo 100: (RS)-3-fluoro-4-({[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-ilmetil]amino}-metil)-4,5-dihidro-pirrolo[3,2,1-de][1,5]naftiridin-7-ona:
Partiendo de los compuestos de las Preparaciones E y N y usando el procedimiento D, el compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma de color amarillo (27 mg; rendimiento del 12 %). EM (IEN, m/z): 482,2 [M+H+].
Ejemplo 101: (RS)-3-fluoro-4-({[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-ilmetil]amino}-metil)-4,5-dihidro-pirrolo[3,2,1-de][1,5]naftiridin-7-ona:
Partiendo de los compuestos de las Preparaciones E y O y usando el procedimiento D, el compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma de color amarillo (19 mg; rendimiento del 9 %). EM (IEN, m/z): 482,2 [M+H+].
Ejemplo 102: (RS)-3-fluoro-4-({2-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-il]etilamino}-metil)-4,5-dihidro-pirrolo[3,2,1-de][1,5]naftiridin-7-ona:
Partiendo de los compuestos de las Preparaciones E y H y usando el procedimiento C, el compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma de color amarillo (15 mg; rendimiento del 7 %). EM (IEN, m/z): 480,2 [M+H+].
Ejemplo 103: (RS)-3-fluoro4-({2-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-il]etilamino}-metil)-4,5-dihidro-pirrolo[3,2,1-de][1,5]naftiridin-7-ona:
Partiendo de los compuestos de las Preparaciones E y I y usando el procedimiento C, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo (16 mg; rendimiento del 11 %). EM (IEN, m/z): 480,2 [M+H+].
Ejemplo 104: (R)-7-fluoro-6-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-il]propilamino}-5,6-dihidro-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona:
Partiendo de los compuestos de las Preparaciones AZ y T y usando el procedimiento E, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color beige (97 mg; rendimiento del 40 %). EM (IEN, m/z): 480,2 [M+H+].
Ejemplo 105: (R)-7-fluoro-6-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]propilamino}-5,6-dihidro-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona:
Partiendo de los compuestos de las Preparaciones AZ y U y usando el procedimiento E, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color beige (81 mg; rendimiento del 32 %). EM (IEN, m/z): 496,2 [M+H+].
Ejemplo 106: (RS)-6-({[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-ilmetil]-amino}metil)-5,6-dihidro-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona:
Partiendo de los compuestos de las Preparaciones AC y O y usando el procedimiento D, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color beige (158 mg; rendimiento del 31 %). EM (IEN, m/z): 464,2 [M+H+].
Ejemplo 107: (RS)-1-{2-[(S)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2-oxo-oxazolidin-5-il]-etilamino}-9-fluoro-1,2dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona:
Partiendo de los compuestos de las Preparaciones C y AQ y usando el procedimiento C, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color pardo claro (20 mg; rendimiento del 23 %). EM (IEN, m/z): 452,2 [M+H+].
Ejemplo 108: (RS)-N-((S)-9-fluoro-4-oxo-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-3-hidroxi-3-[(RS)-2-oxo-3(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propionamida:
108.i. ácido (RS)-3-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-(3RS)-[2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin5-il]-propiónico:
Partiendo de una solución del intermedio BA.iii (400 mg; véase la Preparación B) en DCM y por el tratamiento con TFA, el intermedio del título se obtuvo, después de un tratamiento acuoso y trituración con éter, en forma de un sólido incoloro (0,2 g, rendimiento del 56 %). EM (IEN, m/z): 453,0 [M+H+].
108.ii. (RS)-N-((S)-9-fluoro-4-oxo-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-3-hidroxi-3-[(RS)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]propionamida:
Se añadió gota a gota una solución de anhídrido propilfosfónico (50 % en AE, 0,31 ml) a una solución del compuesto de la Preparación C (0,1 g), el intermedio 108.i (0,22 g) y DIPEA (0,26 ml) en DMF (4 ml). La mezcla se agitó a ta durante 1 h y se repartió entre agua y EA. La fase org. se lavó con HCl diluido y salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró. La purificación del producto en bruto usando CC (19:1 de AE/MeOH) dio una mezcla de compuestos diastereoméricos (no se elucidó la relación y estereoquímica relativa) en forma de un sólido incoloro (245 mg). Este intermedio se trató con HCl en MeOH (1,25 M), se agitó a ta durante 1 h, se concentró al vacío, se repartió entre AE
y una solución de bicarbonato. El producto se retiró por precipitación de esta mezcla, se retiró por filtración y se secó a AV, dando el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (20 mg, mezcla de diastereómeros). EM (IEN, m/z): 525,1 [M+H+].
Ejemplo 109: (R)-1-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona:
Partiendo de los compuestos de las Preparaciones BC y U y usando el procedimiento E, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido incoloro (96 mg; rendimiento del 67 %). EM (IEN, m/z): 477,2 [M+H+].
Ejemplo 110: (RS)-6-({[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazotidin-5-ilmetil]-amino}metil)-5,6-dihidro-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona:
Partiendo de los compuestos de las Preparaciones AC y N y usando el procedimiento D, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido incoloro (15 mg; rendimiento del 3 %). EM (IEN, m/z): 464,2 [M+H+].
Ejemplo 111: (R)-7-fluoro-2-metoxi-6-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5il]-propilamino}-5,6-dihidro-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona:
Partiendo de los compuestos de las Preparaciones BB y T y usando el procedimiento E, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido incoloro (100 mg; rendimiento del 39 %). EM (IEN, m/z): 510,2 [M+H+].
Ejemplo 112: (R)-7-fluoro-2-metoxi-6-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5il]-propilamino}-5,6-dihidro-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona:
Partiendo de los compuestos de las Preparaciones BB y U y usando el procedimiento E, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido incoloro (75 mg; rendimiento del 28 %). EM (IEN, m/z): 526,2 [M+H+].
Ejemplo 113: (1RS)-9-fluoro-1-{(3RS)-3-hidroxi-3-[(5RS)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)oxazolidin-5-il]-propilamino}-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona:
113.i. 3-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-3-[2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]propionaldehído (mezcla de diastereómeros):
A una solución del compuesto de la Preparación BA (0,2 g) y DIPEA (0,23 ml) en DCM (5 ml) a ta se le añadió gota a gota una solución de complejo de SO3·Pir (0,145 g) en DMSO (0,5 ml) durante 2 min. La mezcla se agitó a ta durante 1,5 h y se repartió entre agua y DCM. La fase org. se lavó varias veces con agua, se secó sobre MgSO4 y se concentró. El producto en bruto se usó tal cual en la siguiente etapa (se asumió un rendimiento cuantitativo). EM (IEN, m/z): 437,1 [M+H+].
113.ii. (1RS)-9-fluoro-1-{(3RS)-3-hidroxi-3-[(5RS)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]propilamino}-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona:
Partiendo del compuesto de la Preparación C y el intermedio 113.i y usando el procedimiento E seguido de escisión de TBDMS usando el procedimiento J, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color amarillento (21 mg; rendimiento del 9 %). EM (IEN, m/z): 510,6 [M+H+].
Ejemplo 114: (S)-6-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}1,2,5,6-tetrahidro-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona:
Una solución del compuesto del Ejemplo 48 (33 mg) en MeOH/DCE (5 ml; 4:1) se trató con NaBH4 (3 mg) durante 30 min, después se inactivó con HCl 1 M (1 ml) y se repartió entre DCM y una solución ac. de NH4OH. La fase org. se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO4 y se purificó por CC (19:1 de AE/MeOH a 9:1 que contenía NH4OH al 1 %), proporcionando un sólido incoloro (26 mg; rendimiento del 78 %). EM (IEN, m/z): 480,4 [M+H+].
Ejemplo 115: (RS)-6-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]propilamino}-5,6-dihidro-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona:
Partiendo de los compuestos de las Preparaciones G y BK y usando el procedimiento E, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color naranja (95 mg, rendimiento del 40 %). RMN 1H (DMSO-d6) : 10,82 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,77 (m, 1H), 7,68 (m, 2H), 7,60 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 7,9, 7,3 Hz, 1H), 4,71 (m, 2H), 4,44 (m, 1 H), 4,19 (m, 1H), 4,05 (dd, J = 12,9, 3,8 Hz, 1H), 3,69 (dd, J = 10,3, 7,0 Hz, 1H), 3,51 (s, 2H), 2,64 (m, 2H), 1,76 (m, 2H), 1,50 (m, 2H).
EM (IEN, m/z): 479,4 [M+H+].
Ejemplo 116: (RS)-9-bromo-1-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]propilamino}-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona:
Partiendo de los compuestos de las Preparaciones BE y U y usando el procedimiento E, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido incoloro (10 mg, rendimiento del 9 %). EM (IEN, m/z): 555,2 [M+H+].
Ejemplo 117: (RS)-4-oxo-1-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]propilamino}-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolina-9-carbonitrilo:
Partiendo de los compuestos de las Preparaciones BV y U y usando el procedimiento E, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido incoloro (14 mg, rendimiento del 21 %). EM (IEN, m/z): 502,5 [M+H+]
Ejemplo 118: (RS)-4-oxo-1-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]propilamino}-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolina-9-carbonitrilo:
Partiendo de los compuestos de las Preparaciones BV y BK y usando el procedimiento E, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido incoloro (15 mg, rendimiento del 22 %), RMN 1H (CDCl3) : 7,83 (dd, J = 8,5, 1,2 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,58 (m, 2H), 7,41 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 5,02 (m, 1H), 4,69 (m, 1H), 4,53 (m, 1H), 4,28 (m, 2H), 3,76 (dd, J = 10,5, 7,3 Hz, 1H), 3,43 (s, 2H), 2,75 (m, 2H), 1,92 (m, 5H). EM (IEN, m/z): 503,6 [M+H+].
Ejemplo 119: Éster etílico del ácido (R)-4-oxo-1-{3-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)oxazolidin-5-il]-propilamino}-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolina-7-carboxílico:
Partiendo de los compuestos de las Preparaciones BF y AU y usando el procedimiento E, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido incoloro (910 mg, rendimiento del 66 %). EM (IEN, m/z): 549,2 [M+H+]
Ejemplo 120: (R)-7-hidroximetil-1-{3-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]propilamino}-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona:
Partiendo de los compuestos de las Preparaciones BG y AU y usando el procedimiento E, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color beige (40 mg, rendimiento del 16 %). EM (IEN, m/z): 507,2 [M+H+].
Ejemplo 121: clorhidrato del ácido (R)-4-oxo-1-{3-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)oxazolidin-5-il]-propilamino}-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolina-7-carboxílico:
Una suspensión del compuesto del Ejemplo 119 (100 mg) en HCl 6 M (0,6 ml) se agitó a 90 ºC durante 6 h. La mezcla de reacción se evaporó a presión reducida y el residuo se recogió en MeOH y se recogió por filtración, proporcionando un sólido de color beige (37 mg; rendimiento del 36 %). EM (IEN, m/z): 521,5 [M+H+].
Ejemplo 122: (R)-7-dimetilaminometil-1-{3-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin5-il]-propilamino}-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona:
Partiendo de los compuestos de las Preparaciones BH y AU y usando el procedimiento E, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color beige (39 mg; rendimiento del 30 %). EM (IEN, m/z): 534,5 [M+H+].
Ejemplo 123: (R)-1-{3-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-7pirrolidin-1-ilmetil-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona:
Partiendo de los compuestos de las Preparaciones BI y AU y usando el procedimiento E, el compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma beige (50 mg, rendimiento del 27 %). EM (IEN, m/z): 560,6 [M+H+].
Ejemplo 124: (RS)-9-fluoro-1-{3-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5il]-propilamino}-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona:
Partiendo de los compuestos de las Preparaciones C y BJ y usando el procedimiento E, el compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma incolora (87 mg, rendimiento del 60 %). EM (IEN, m/z): 480,5 [M+H+].
Ejemplo 125: (RS)-9-fluoro-1-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]propilamino}-1,2-dihidro-pirrolo[,3,2,1-ij]quinolin-4-ona:
Partiendo de los compuestos de las Preparaciones C y BK y usando el procedimiento E, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido incoloro (84 mg, rendimiento del 49 %). RMN 1H (CDCl3) : 8,04 (m, 1H), 7,88 (dd, J = 8,5, 2,9 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 9,4, 1,2 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 8,8, 4,7 Hz, 1H), 6,91 (t, J = 9,1 Hz, 1 H), 6,63 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 5,00 (m, 1H), 4,66 (m, 1H), 4,51 (m, 1H), 4,27 (m, 2H), 3,77 (dt, J = 10,3, 6,7 Hz, 1H), 3,47 (s, 2H), 2,77 (m, 2H), 1,80 (m, 4H). EM (IEN, m/z): 496,6 [M+H+].
Ejemplo 126: (RS)-9-fluoro-1-{3-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]propilamino}-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona:
Partiendo de los compuestos de las Preparaciones C y BL y usando el procedimiento E, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido incoloro (54 mg, rendimiento del 32 %). RMN 1H (CDCl3) : 8,03 (m, 1H), 7,88 (dd, J = 8,8, 2,9 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 9,4, 0,9 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 8,8, 4,7 Hz, 1H), 6,91 (t, J = 9,1 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 5,00 (m, 1H), 4,66 (m, 1H), 4,51 (m, 1H), 4,28 (m, 2H), 3,77 (dt, J = 10,5, 7,0 Hz, 1H), 3,47 (s, 2H), 2,77 (m, 2H), 1,80 (m, 4H). EM (IEN, m/z): 496,6 [M+H+].
Ejemplos 127 y 128: (R)-9-fluoro-1-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]propilamino}-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona y (S)-9-fluoro-1-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2Hbenzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona:
El producto del Ejemplo 13 se separó por HPLC preparativa quiral usando una columna 5 m (R,R)-Whelk-01 (21,1 x 250 mm) eluyendo con 1:1 de MeCN-EtOH que contenía un 0,1 % de dietilamina con tR = 7,25 min (compuesto del Ejemplo 127, 100 % de e.e.) y tR = 10,26 min (compuesto del Ejemplo 128, 100 % de e.e.). Datos obtenidos para el compuesto del Ejemplo 127: RMN 1H (CDCl3) : 7,69 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 8,8,4,7 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,91 (m, 2H), 6,60 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 4,95 (dd, J = 8,2, 3,5 Hz, 1H), 4,64 (m, 1H), 4,48 (m, 1H), 4,26 (dd, J = 13,5, 3,5 Hz, 1H), 4,04 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 3,59 (dd, J = 8,8, 7,0 Hz, 1H), 3,34 (s, 2H), 2,73 (m, 2H), 1,76 (m, 4H). EM (IEN, m/z): 495,3 [M+H+]. Datos obtenidos para el compuesto del Ejemplo 128: RMN 1H (CDCl3) : 7,68 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 8,5, 4,7 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,90 (m, 2H), 6,59 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 4,94 (dd, J = 8,2, 2,9 Hz, 1H), 4,62 (m, 1H), 4,47 (dd, J = 13,2, 8,2 Hz, 1H), 4,24 (dd, J = 13,5, 3,5 Hz, 1H), 4,02 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 3,60 (m, 1H), 3,33 (s, 2H), 2,72 (m, 2H), 1,74 (m, 4H). EM (IEN, m/z): 495,3 [M+H+].
Ejemplos 129 y 130: (R)-9-fluoro-1-{3-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]propilamino}-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona y (S)-9-fluoro-1-{3-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2Hbenzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona:
Primera etapa:
Partiendo del compuesto del Ejemplo 4 y 3-(terc-butildimetilsililoxi)-propionaldehído y usando el procedimiento E, el compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma de color amarillo (82 mg; rendimiento del 87 %). EM (IEN, m/z): 667,4 [M+H+].
Segunda etapa:
El producto de la primera etapa se separó por HPLC preparativa quiral usando una columna 5 m (R,R)-Whelk-01 (21,1 x 250 mm) eluyendo con 1:1 de MeCN-EtOH que contenía un 0,1 % de dietilamina con tR = 7,41 min (compuesto del Ejemplo 129, 100 % de e.e.) y tR = 10,35 min (compuesto del Ejemplo 130, 100 % de e.e.).
Datos obtenidos para el compuesto del Ejemplo 129: RMN 1H (CDCl3) : 7,68 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 8,8, 4,7 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,90 (m, 2H), 6,58 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 4,94 (dd, J = 8,2, 3,2 Hz, 1H), 4,63 (m, 1H), 4,46 (dd, J = 13,5, 8,5 Hz, 1H), 4,23 (dd, J = 13,5, 3,5 Hz, 1H), 4,02 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 3,58 (dd, J = 7,9, 7,0 Hz, 1H), 3,33 (s, 2H), 2,72 (m, 2H), 1,74 (m, 4H). EM (IEN, m/z): 495,4 [M+H+]. Datos obtenidos para el compuesto del Ejemplo 130: RMN 1H (CDCl3) : 7,68 (d, J = 9,4 Hz, 1 H), 7,46 (dd, J = 8,8, 4,7 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,90 (m, 2H), 6,59 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 4,94 (dd, J = 8,5, 3,5 Hz, 1H), 4,64 (m, 1H), 4,47 (m, 1H), 4,24 (dd, J = 13,2, 3,5 Hz, 1H), 4,03 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 3,59 (dd, J = 8,8, 7,0 Hz, 1H), 3,33 (s, 2H), 2,71 (m, 2H), 1,75 (m, 4H). EM (IEN, m/z): 495,4 [M+H+].
Ejemplo 131: (R)-7-fluoro-6-{3-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-il]propilamino}-5,6-dihidro-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona:
Partiendo de los compuestos de las Preparaciones AA y BJ y usando el procedimiento E, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color amarillento (61 mg, rendimiento del 42 %). RMN 1H (DMSO-d6) : 11,14 (s, 1H), 8,13 (s, 1 H), 7,76 (dd, J = 8,8, 4,4 Hz, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,39 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,13 (t, J = 9,1 Hz, 1H), 4,66 (s, 1H), 4,58 (s, 3H), 4,44 (m, 1H), 4,18 (m, 1H), 4,08 (dd, J = 13,2, 3,2 Hz, 1H), 3,67 (dd, J = 10,0, 7,0 Hz, 1H), 2,60 (m, 2H), 1,74 (m, 2H), 1,49 (m, 2H). EM (IEN, m/z): 481,4 [M+H+].
Ejemplo 132: (R)-7-fluoro-6-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]propilamino}-5,6-dihidro-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona:
Partiendo de los compuestos de las Preparaciones AA y BK y usando el procedimiento E, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido incoloro (50 mg, rendimiento del 50 %). RMN 1H (DMSO-d6) : 10,81 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,77 (m, 2H), 7,66 (m, 1H), 7,13 (t, J = 9,1 Hz, 1H), 4,90 (m, 1H), 4,69 (m, 1H), 4,44 (dd, J = 12,9, 8,2 Hz, 1H), 4,19 (m, 1H), 4,08 (m, 1H), 3,68 (dd, J = 10,0, 7,0 Hz, 1H), 3,51 (s, 2H), 2,60 (dd, J = 1,2, 0,6 Hz, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,50 (m, 2H).
Ejemplo 133: (R)-1-{3-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona:
Partiendo de los compuestos de las Preparaciones BC y AU y usando el procedimiento E, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo (54 mg, rendimiento del 45 %). EM (IEN, m/z): 477,2 [M+H+].
Ejemplo 134: (R)-1-{3-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)-+oxazolidin-5-il]-propilamino}1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona:
Partiendo de los compuestos de las Preparaciones BC y AV y usando el procedimiento E, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido incoloro (80 mg, rendimiento del 69 %). EM (IEN, m/z): 461,2 [M+H+].
Ejemplo 135: (R)-1-{3-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-il]propilamino}-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona:
Partiendo de los compuestos de las Preparaciones BC y BJ y usando el procedimiento E, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color blanquecino (75 mg, rendimiento del 65 %). EM (IEN, m/z): 462,1 [M+H+].
Ejemplo 136: (S)-1-{3-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]propilamino}-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,-ij]quinolin-4-ona:
Partiendo de los compuestos de las Preparaciones AS y BL y usando el procedimiento E, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color beige (31 mg, rendimiento del 33 %). RMN 1H (DMSO-d6) : 10,82 (s, 1 H), 7,89 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 7,77 (m, 1H), 7,66 (m, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,18 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 4,70 (m, 2H), 4,37 (m, 1H), 4,19 (m, 1H), 4,00 (m, 1H), 3,69 (m, 1H), 3,51 (s, 2H), 2,64 (m, 2H), 1,76 (m, 2H), 1,52 (m, 2H). EM (IEN, m/z): 478,2 [M+H+].
Ejemplo 137: (S)-1-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]propilamino}-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona:
Partiendo de los compuestos de las Preparaciones AS y BK y usando el procedimiento E, el compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma de color blanquecino (143 mg, rendimiento del 60 %). EM (IEN, m/z): 478,2 [M+H+].
Ejemplo 138: (R)-3-fluoro-4-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]propilamino}-4,5-dihidro-pirrolo[3,2,1-de][1,5]naftiridin-7-ona:
Partiendo de los compuestos de las Preparaciones BM y U y usando el procedimiento E, el compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma de color blanquecino (17 mg, rendimiento del 14 %). RMN 1H (CDCl3) : 9,04 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,87 (m, 1H), 7,41 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,23 (m, 1H), 6,84 (m, 2H), 5,04 (dd, J = 8,5, 3,8 Hz, 1H), 4,59 (m, 2H), 4,28 (dd, J = 13,5, 3,8 Hz, 1H), 4,04 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 3,59 (m, 1H), 3,36 (s, 2H), 2,80 (m, 2H), 1,83 (m, 5H). EM (IEN, m/z): 496,3 [M+H+].
Ejemplo 139: (R)-3-fluoro-4-{3-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-y]propilamino}-4,5-dihidro-pirrolo[3,2,1-de][1,5]naftiridin-7-ona:
Partiendo de los compuestos de las Preparaciones BM y AU y usando el procedimiento E, el compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma de color amarillento (10 mg, rendimiento del 8 %). RMN 1H (CDCl3) : 8,37 (s, 1H), 7,90 (m, 1H), 7,32 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,24 (m, 2H), 6,90 (m, 1H), 6,82 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 5,06 (m, 1H), 4,60 (m, 2H), 4,30 (m, 1H), 4,05 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 3,61 (m, 1H), 3,35 (s, 2H), 2,81 (m, 2H), 1,79 (m, 4H). EM (IEN, m/z): 496,6 [M+H+].
Ejemplo 140: (R)-3-fluoro-4-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-il]propilamino}-4,5-dihidro-pirrolo[3,2,1-de][1,5]naftiridin-7-ona:
Partiendo de los compuestos de las Preparaciones BM y T y usando el procedimiento E, el compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma de color amarillento (6 mg, 5 %). RMN 1H (CDCl3) : 8,36 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,81 (m, 3H), 5,03 (m, 1H), 4,59 (m, 4H), 4,26 (dd, J = 13,2, 3,8 Hz, 1H), 4,03 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 3,58 (m, 1H), 2,77 (m, 2H), 1,77 (m, 5H). EM (IEN, m/z): 480,6 [M+H+].
Ejemplo 141: (R)-3-fluoro-4-{3-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-il]propilamino}-4,5-dihidro-pirrolo[3,2,1-de][1,5]naftiridin-7-ona:
Partiendo de los compuestos de las Preparaciones BM y AV y usando el procedimiento E, el compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma de color amarillento (8 mg, rendimiento del 7 %). RMN 1H (CDCl3) : 8,37 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,90 (m, 1H), 6,83 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 6,73 (dd, J = 8,8, 2,6 Hz, 1H), 5,03 (m, 1H), 4,59 (m, 4H), 4,25 (dd, J = 13,2, 3,8 Hz, 1H), 4,04 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 3,59 (m, 1H), 2,76 (m, 2H), 1,78 (m, 5H). EM (IEN, m/z): 480,6 [M+H+].
Ejemplo 142: (R)-3-fluoro-4-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]propilamino}-4,5-dihidro-pirrolo[3,2,1-de][1,5]naftiridin-7-ona:
Partiendo de los compuestos de las Preparaciones BM y BK y usando el procedimiento E, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color amarillento (24 mg, rendimiento del 20 %). RMN 1H (DMSO-d6) : 10,81 (s, 1H), 8,45 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 7,77 (m, 1H), 7,66 (m, 1H), 6,75 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 4,95 (m, 1 H), 4,70 (m, 1H), 4,44 (dd, J = 12,9,8,5 Hz, 1H), 4,19 (m, 1H), 4,04 (dd, J = 12,9, 3,5 Hz, 1H), 3,69 (dd, J = 10,3, 7,0 Hz, 1H), 3,51 (s, 2H), 2,67 (m, 3H), 1,75 (m, 2H), 1,51 (m, 2H). EM (IEN, m/z): 497,4 [M+H+].
Ejemplo 143: (R)-3-fluoro-4-{3-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]propilamino}-4,5-dihidro-pirrolo[3,2,1-de][1,5]naftiridin-7-ona:
Partiendo de los compuestos de las Preparaciones BM y BL y usando el procedimiento E, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color blanquecino (26 mg, rendimiento del 21 %). RMN 1H (DMSO-d6) : 10,81 (s, 1H), 8,45 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 7,96 (dd, J = 9,7, 0,6 Hz, 1H), 7,77 (m, 1H), 7,66 (m, 1H), 6,75 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 4,95 (m, 1H), 4,70 (m, 1H), 4,44 (m, 1H), 4,19 (m, 1H), 4,04 (dd, J = 12,6, 3,5 Hz, 1H), 3,69 (m, 1H), 3,51 (s, 3H), 2,67 (m, 3H), 1,76 (m, 2H), 1,52 (m, 2H). EM (IEN, m/z): 497,3 [M+H+].
Ejemplo 144: (R)-3-fluoro-4-{3-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-il]propilamino}-4,5-dihidro-pirrolo[3,2,1-de][1,5]naftiridin-7-ona:
Partiendo de los compuestos de las Preparaciones BM y BJ y usando el procedimiento E, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido incoloro (20 mg, rendimiento del 17 %). RMN 1H (DMSO-d6) : 11,15 (s, 1H), 8,45 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,40 (m, 1H), 6,75 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 4,95 (m, 1H), 4,67 (m, 1H), 4,58 (s, 2H), 4,44 (dd, J = 12,9, 8,5 Hz, 1H), 4,18 (m, 1H), 4,04 (dd, J = 12,6, 3,5 Hz, 1H), 3,69 (m, 1H), 2,68 (m, 3H), 1,75 (m, 2H), 1,52 (m, 2H). EM (IEN, m/z): 481,5 [M+H+].
Ejemplo 145: (S)-3-fluoro-4-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]propilamino}-4,5-dihidro-pirrolo[3,2,1-de][1,5]naftiridin-7-ona:
Partiendo de los compuestos de las Preparaciones BN y U y usando el procedimiento E, el compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma de color amarillento (16 mg, rendimiento del 13 %). RMN 1H (CDCl3) : 8,37 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,91 (dd, J = 8,5, 2,3 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 5,08 (m, 1H), 4,60 (m, 2H), 4,32 (m, 1H), 4,05 (m, 1H), 3,60 (m, 1H), 3,34 (s, 2H), 2,83 (m, 2H), 1,85 (m, 4H). EM (IEN, m/z): 496,5 [M+H+].
Ejemplo 146: (S)-3-fluoro-4-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-il]propilamino}-4,5-dihidro-pirrolo[3,2,1-de][1,5]naftiridin-7-ona:
Partiendo de los compuestos de las Preparaciones BN y T y usando el procedimiento E, el compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma de color amarillo (7 mg, rendimiento del 6 %). EM (IEN, m/z): 480,6 [M+H+].
Ejemplo 147: (S)-3-fluoro-4-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]propilamino}-4,5-dihidro-pirrolo[3,2,1-de][1,5]naftiridin-7-ona:
Partiendo de los compuestos de las Preparaciones BN y BK y usando el procedimiento E, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido incoloro (13 mg, rendimiento del 11 %). RMN 1H (DMSO-d6) : 10,82 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,96 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 7,77 (m, 1H), 7,66 (m, 1H), 6,75 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,96 (m, 1H), 4,69 (m, 1H), 4,44 (m, 1H), 4,19 (m, 1H), 4,04 (m, 1H), 3,69 (m, 1H), 3,50 (s, 2H), 2,66 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,51 (m, 2H). EM (IEN, m/z): 497,6 [M+H+].
Ejemplo 148: (S)-3-fluoro-4-{3-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]propilamino}-4,5-dihidro-pirrolo[3,2,1-de] [1,5] naftiridin-7-ona:
Partiendo de los compuestos de las Preparaciones BN y AU y usando el procedimiento E, el compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma de color amarillento (30 mg, rendimiento del 25 %). RMN 1H (CDCl3) : 8,36 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,90 (dd, J = 8,5,2,3 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 5,04 (ddd, J = 8,5, 4,1, 0,6 Hz, 1H), 4,59 (m, 2H), 4,27 (dd, J = 13,2, 3,8 Hz, 1H), 4,05 (m, 1H), 3,60 (dd, J = 9,1, 7,3 Hz, 1H), 3,35 (s, 2H), 2,79 (m, 2H), 1,78 (m, 5H). EM (IEN, m/z): 496,6 [M+H+].
Ejemplo 149: (S)-3-fluoro-4-{3-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-il]propilamino}-4,5-dihidro-pirrolo[3,2,1-de] [1,5]naftiridin-7-ona:
Partiendo de los compuestos de las Preparaciones BN y AV y usando el procedimiento E, el compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma de color amarillo (8 mg, rendimiento del 7 %). EM (IEN, m/z): 480,5 [M+H+].
Ejemplo 150: (S)-3-fluoro-4-{3-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]propilamino}-4,5-dihidro-pirrolo[3,2,1-de][1,5]naftiridin-7-ona:
Partiendo de los compuestos de las Preparaciones BN y BL y usando el procedimiento E, el compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma naranja (6 mg, rendimiento del 5 %). EM (IEN, m/z): 497,4 [M+H+]
Ejemplo 151: (S)-3-fluoro-4-{3-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-il]propilamino}-4,5-dihidro-pirrolo[3,2,1-de][1,5]naftiridin-7-ona:
Partiendo de los compuestos de las Preparaciones BN y BJ y usando el procedimiento E, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color amarillento (11 mg, rendimiento del 9 %). RMN 1H (DMSO-d6) : 11,15 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,96 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,40 (m, 1H), 6,75 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,96 (m, 1H), 4,67 (m, 1H), 4,58 (s, 2H), 4,44 (m, 1H), 4,19 (m, 1H), 4,05 (m, 1H), 3,68 (m, 1H), 2,66 (m, 2H), 1,76 (m, 2H), 1,51 (m, 3H). EM (IEN, m/z): 481,5 [M+H+].
Ejemplo 152: (RS)-9-metil-1-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]propilamino}-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona:
Partiendo de los compuestos de las Preparaciones BO y U y usando el procedimiento E, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido incoloro (32 mg, rendimiento del 38 %). EM (IEN, m/z): 491,2 [M+H+].
Ejemplo 153: (RS)-9-fluoro-1-(metil-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]propil}-amino)-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona:
Una suspensión del compuesto del Ejemplo 152 (20 mg) en MeOH (2 ml) se trató con una solución ac. de formaldehído (37 %; 16 l) durante 10 min, después se trató con NaBH3CN (2,5 mg). Después de 3 h de agitación a ta, la mezcla de reacción se recogió en agua y se extrajo con AE. La fase org. se lavó con agua y salmuera y se secó sobre MgSO4. La fase org. se filtró y se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por CC (100:50:4 de DCM/MeOH/NH4OH), proporcionando una espuma incolora (9 mg; rendimiento del 44 %). RMN 1H (CDCl3) : 8,50 (s, 1H), 7,70 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 8,5, 4,4 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,27 (m, 1H), 6,94 (m, 2H), 6,64 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 5,03 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 4,67 (m, 1H), 4,38 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 4,08 (m, 1H), 3,62 (m, 1H), 3,40 (s, 2H), 2,50 (m, 2H), 2,22 (d, J = 4,1 Hz, 3H), 1,77 (m, 4H).
EM (IEN, m/z): 509,3 [M+H+].
Ejemplo 154: (RS)-6-({2-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-etilamino}metil)-5,6-dihidro-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona:
Partiendo de los compuestos de las Preparaciones AC y H y usando el procedimiento C, el compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma de color amarillento (82 mg, rendimiento del 35 %). EM (IEN, m/z): 462,1 [M+H+]
Ejemplo 155: (RS)-6-({2-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-etilamino}metil)-5,6-dihidro-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona:
Partiendo de los compuestos de las Preparaciones AC y I y usando el procedimiento C, el compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma de color amarillo (90 mg, rendimiento del 39 %). EM (IEN, m/z): 462,1 [M+H+].
Ejemplo 156: (RS)-6-({2-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-etilamino}metil)-5,6-dihidro-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona:
Partiendo de los compuestos de las Preparaciones AC y J y usando el procedimiento C, el compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma de color pardo (270 mg, rendimiento del 37 %). EM (IEN, m/z): 478,2 [M+H+].
Ejemplo 157: (R)-1-{2-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-etilamino}-1,2dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona:
Partiendo de los compuestos de las Preparaciones BC y H y usando el procedimiento C, el compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma de color amarillento (59 mg, rendimiento del 26 %). EM (IEN, m/z): 447,2 [M+H+].
Ejemplo 158: (R)-1-{2-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-etilamino}-1,2dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona:
Partiendo de los compuestos de las Preparaciones BC y J y usando el procedimiento C, el compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma de color pardo (81 mg, rendimiento del 35 %). EM (IEN, m/z): 463,2 [M+H+].
Ejemplo 159: (RS)-9-fluoro-1-{4-[(RS)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]butilamino}-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona:
Partiendo de los compuestos de las Preparaciones C y BP y usando el procedimiento E, el compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma incolora (84 mg, rendimiento del 55 %). EM (IEN, m/z): 509,1 [M+H+].
Ejemplo 160: (S)-7-fluoro-6-{3-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]propilamino}-1,2,5,6-tetrahidro-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona:
Una solución del compuesto del Ejemplo 79 (42 mg) en DCM/MeOH (2:1; 6 ml) se trató con NaBH4 (3,2 mg). Después de 30 min de agitación a ta, la mezcla de reacción se inactivó con HCl 1 M (1 ml) y se repartió entre DCM y NH4OH ac. La fase org. se lavó con agua, se secó sobre MgSO4, se concentró a presión reducida y se purificó por CC (19:1 de AE/MeOH a 9:1), proporcionando un sólido de color beige (29 mg; rendimiento del 69 %). EM (IEN, m/z): 498,2 [M+H+].
Ejemplo 161: Éster metílico del ácido (1R,2R)-4-oxo-1-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolina-2-carboxílico y éster metílico del ácido (1S,2S)-4-oxo-1-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolina-2-carboxílico:
Partiendo de los compuestos de las Preparaciones BQ y U y usando el procedimiento E, se obtuvo una mezcla de los compuestos del título en forma de un sólido de color amarillento (46 mg, rendimiento del 23 %). EM (IEN, m/z): 535,6 [M+H+].
Ejemplo 162: Éster metílico del ácido (1R,2R)-4-oxo-1-{3-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolina-2-carboxílico y éster metílico del ácido (1S,2S)-4-oxo-1-{3-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolina-2-carboxílico:
Partiendo de los compuestos de las Preparaciones BQ y AU y usando el procedimiento E, se obtuvo una mezcla de los compuestos del título en forma de un sólido incoloro (67 mg, rendimiento del 32 %).
EM (IEN, m/z): 535,7 [M+H+].
Ejemplo 163: (1R,2R)-2-hidroximetil-1-{3-[(R)2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5il]-propilamino}-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona y (1S,2S)-2-hidroximetil-1-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona:
Partiendo de los compuestos de las Preparaciones BR y U y usando el procedimiento E, se obtuvo una mezcla de los compuestos del título en forma de un sólido incoloro (99 mg, rendimiento del 54 %). EM (IEN, m/z): 507,2 [M+H+].
Ejemplo 164: (1R,2R)-2-hidroximetil-1-{3-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5il]-propilamino}-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona y (1S,2S)-2-hidroximetil-1-{3-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona:
Partiendo de los compuestos de las Preparaciones BR y AU y usando el procedimiento E, se obtuvo una mezcla de los compuestos del título en forma de un sólido incoloro (110 mg, rendimiento del 60 %). EM (IEN, m/z): 507,2 [M+H+].
Ejemplo 165: (1R,2R)-2-metoximetil-1-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5il]-propilamino}-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona y (1S,2S)-2-metoximetil-1-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona:
Partiendo de los compuestos de las Preparaciones BS y U y usando el procedimiento E, se obtuvo una mezcla de los compuestos del título en forma de un sólido incoloro (20 mg, rendimiento del 32 %). EM (IEN, m/z): 521,6 [M+H+].
Ejemplo 166: (1R,2S)-2-metil-1-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]propilamino}-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona y (1S,2R)-2-metil-1-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona:
Partiendo de los compuestos de las Preparaciones BT y U y usando el procedimiento E, se obtuvo una mezcla de los compuestos del título en forma de un sólido incoloro (56 mg, rendimiento del 38 %). RMN 1H (CDCl3) : 8,57 (s, 1H), 7,71 (dd, J = 9,4, 0,6 Hz, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,33 (m, 1H), 7,23 (m, 2H), 6,99 (m, 1H), 6,69 (dd, J = 9,4, 1,5 Hz, 1H), 4,82 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,65 (m, 1H), 4,26 (s, 1H), 4,05 (td, J = 8,5, 6,2 Hz, 1H), 3,63 (m, 1H), 3,39 (s, 2H), 2,80 (m, 2H), 1,87 (m, 5H), 1,56 (d, J = 6,7 Hz, 3H). EM (IEN, m/z): 491,3 [M+H+].
Ejemplo 167: (1R,2S)-2-metil-1-{3-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]propilamino}-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona y (1S,2R)-2-metil-1-{3-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona:
Partiendo de los compuestos de las Preparaciones BT y AU y usando el procedimiento E, se obtuvo una mezcla de los compuestos del título en forma de un sólido incoloro (59 mg, rendimiento del 40 %). RMN 1H (CDCl3) : 8,60 (dd, J = 2,3, 0,6 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 9,4, 0,9 Hz, 1H), 7,51 (m, 2H), 7,33 (dd, J = 14,4, 2,3 Hz, 1H), 7,24 (m, 2H), 6,98 (td, J = 8,2, 2,3 Hz, 1H), 6,69 (dd, J = 9,4, 1,8 Hz, 1H), 4,80 (dt, J = 6,4, 1,8 Hz, 1H), 4,64 (m, 1H), 4,24 (s, 1H), 4,05 (td, J = 8,5, 5,9 Hz, 1H), 3,61 (dd, J = 8,8, 7,0 Hz, 1H), 3,39 (s, 2H), 2,80 (m, 2H), 1,79 (m, 5H), 1,55 (d, J = 6,4 Hz, 3H). EM (IEN, m/z): 491,3 [M+H+].
Ejemplo 168: (1R,2S)-2-metil-1-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5il]-propilamino}-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona y (1S,2R)-2-metil-1-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona:
Partiendo de los compuestos de las Preparaciones BT y BK y usando el procedimiento E, se obtuvo una mezcla de los compuestos del título en forma de un sólido incoloro (42 mg, rendimiento del 24 %). RMN 1H (CDCl3) : 8,50 (s, 1H), 7,81 (m, 1H), 7,68 (dd, J = 9,4, 5,6 Hz, 1H), 7,51 (m, 3H), 7,19 (m, 1H), 6,63 (dd, J = 9,4, 5,0 Hz, 1H), 4,76 (m, 1H), 4,62 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,18 (m, 2H), 3,72 (m, 1H), 3,43 (s, 2H), 2,76 (m, 2H), 1,77 (m, 5H), 1,53 (d, J = 6,4 Hz, 3H). EM (IEN, m/z): 492,3 [M+H+].
Ejemplo 169: (1R,2S)-2-metil-1-{3-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5il]-propilamino}-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona y (1S,2R)-2-metil-1-{3-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona:
Partiendo de los compuestos de las Preparaciones BT y BL y usando el procedimiento E, se obtuvo una mezcla de los compuestos del título en forma de un sólido incoloro (43 mg, rendimiento del 24 %). RMN 1H (CDCl3) : 8,10 (m, 1H), 7,86 (dd, J = 8,8, 3,8 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 9,4, 1,5 Hz, 1H), 7,55 (m, 3H), 7,22 (m, 1H), 6,67 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 4,83 (m, 1H), 4,64 (m, 1H), 4,22 (m, 2H), 3,75 (dt, J = 10,5, 7,3 Hz, 1H), 3,46 (s, 2H), 2,79 (m, 2H), 1,87 (m, 5H), 1,57 (dd, J = 6,4, 1,2 Hz, 3H).
EM (IEN, m/z): 492,4 [M+H+].
Ejemplo 170: (1R,2R)-2-(1-hidroxi-1-metil-etil)-1-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)oxazolidin-5-il]-propilamino}-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona y (1S,2S)-2-(1-hidroxi-1-metil-etil)-1-{3[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1ij]quinolin-4-ona:
Partiendo de los compuestos de las Preparaciones BU y U y usando el procedimiento E, se obtuvo una mezcla de los compuestos del título en forma de una espuma incolora (22 mg, rendimiento del 46 %). EM (IEN, m/z): 535,6 [M+H+].
Ejemplo 171: (R)-7-fluoro-6-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]propilamino}-1,2,5,6-tetrahidro-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona:
Partiendo del compuesto del Ejemplo 132 y procediendo de forma análoga a Ejemplo 160, el compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma incolora (rendimiento del 36 %). EM (IEN, m/z): 499,4 [M+H+].
Ejemplo 172: N-((RS)-9-fluoro-4-oxo-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-N-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propil}-acetamida y (RS)-1-{3-[(R)-3-(4-acetil-3-oxo-3,4dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-2-oxo-oxazolidin-5-il]-propilamino}-9-fluoro-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1ij]quinolin-4-ona:
Una solución del compuesto del Ejemplo 13 (20 mg) y DIPEA (14 l) se hizo reaccionar a 0 ºC con Ac2O (6 l). La mezcla de reacción se agitó adicionalmente a ta durante 5 h. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se disolvió en DCM y se lavó secuencialmente con agua y salmuera. La fase org. se secó sobre MgSO4. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se purificó por CC (DCM/MeOH/NH4OH; 1000:50:4), proporcionando una mezcla 1:1 de los dos N-acetatos posibles en forma de una espuma de color blanquecino (18 mg; rendimiento del 83 %). EM (IEN, m/z): 537,5 [M+H+].
Ejemplo 173: (S)-4-hidroxi-4-({2-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]etilamino}-metil)-4,5-dihidro-pirrolo[3,2,1-de][1,5]naftiridin-7-ona:
A una solución del compuesto de la Preparación BD (75 mg) en EtOH (3 ml) se le añadieron el compuesto de la Preparación AP (89 mg, 1,5 equiv.) y K2CO3 (65 mg, 3 equiv.). La mezcla se agitó a ta durante 3 días. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se repartió entre agua y DCM-MeOH (9:1). Las fases se separaron y la fase ac. se extrajo dos veces más con DCM-MeOH (9:1). Las fases org. combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. El residuo se purificó por CC (1000:100:8 de DCM/MeOH/NH4OH), proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (26 mg, rendimiento del 26 %). EM (IEN, m/z): 494,2 [M+H+].
Ejemplo 174: (RS)-9-fluoro-1-hidroxi-1-({2-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin5-il]-etilamino}-metil)-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona:
Partiendo de 4-metilbencenosulfonato de 9-fluoro-1-hidroxi-4-oxo-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il]metilo (preparado de acuerdo con el documento EP 1980251) y el compuesto de la Preparación AP y usando el procedimiento C, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo (85 mg, rendimiento del 65 %). EM (IEN, m/z): 511,2 [M+H+].
Ejemplo 175: (RS)-1-({[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-ilmetil]amino}-metil)-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona:
Partiendo de los compuestos de las Preparaciones AE y BW y usando el procedimiento C, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color beige (70 mg; rendimiento del 20 %). EM (IEN, m/z): 464,4 [M+H+].
Ejemplo 176: (RS)-1-({2-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]etilamino}-metil)-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona:
Partiendo de los compuestos de las Preparaciones AE y BX y usando el procedimiento C, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido incoloro (130 mg; rendimiento del 36 %). EM (IEN, m/z): 478,2 [M+H+].
Ejemplo 177: (RS)-9-cloro-1-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]propilamino}-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona:
Partiendo de los compuestos de las Preparaciones BY y BK y usando el procedimiento E, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo pálido (31 mg; rendimiento del 58 %). RMN 1H (CDCl3) : 8,33 (m, 1H), 7,84 (dd, J = 8,8, 4,4 Hz, 1H), 7:66 (dd, J = 9,4, 3,5 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 8,5, 2,3 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 8,2, 1,8 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H), 6,66 (dd, J = 9,4, 3,8 Hz, 1H), 4,91 (m, 1H), 4,62 (m, 1H), 4,45 (m, 1H), 4,25 (m, 2H), 3,75 (m, 1H), 3,45 (s, 2H), 2,61 (m, 2H), 1,78 (m, 5H). EM (IEN, m/z): 512,3 [M+H+].
Ejemplo 178: (RS)-9-cloro-1-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]propilamino}-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona:
Partiendo de los compuestos de las Preparaciones BY y U y usando el procedimiento E, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido incoloro (14 mg; rendimiento del 26 %). RMN 1H (CDCl3) : 8,73 (s, 1H), 7,68 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 7,39 (m, 2H), 7,25 (m, 1H), 7,12 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,98 (m, 1H), 6,68 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 4,91 (dd, J = 8,2, 3,5 Hz, 1H), 4,65 (m, 1H), 4,46 (m, 1H), 4,30 (dd, J = 13,2, 3,2 Hz, 1H), 4,06 (m, 1H), 3,61 (m, 1H), 3,39 (s, 2H), 2,64 (m, 2H), 1,86 (m, 5H). EM (IEN, m/z): 511,3 [M+H+].
Ejemplo 179: (RS)-9-etil-1-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]propilamino}-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona:
Partiendo de los compuestos de las Preparaciones BZ y U y usando el procedimiento E, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido incoloro (11 mg; rendimiento del 36 %). RMN 1H (CDCl3) : 8,56 (m, 1H), 7,68 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,39 (m, 2H), 7,26 (m, 1H), 7,01 (m, 2H), 6,64 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 4,82 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 4,65 (m, 1H), 4,37 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 4,06 (m, 1H), 3,61 (dd, J = 8,5, 7,0 Hz, 1H), 3,39 (s, 2H), 2,80 (m, 4H), 1,71 (m, 5H), 1,29 (m, 3H). EM (IEN, m/z): 505,5 [M+H+].
Ejemplo 180: (RS)-9-etinil-1-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]propilamino}-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona:
Partiendo de los compuestos de las Preparaciones CA y U y usando el procedimiento E, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido incoloro (10 mg; rendimiento del 21 %). EM (IEN, m/z): 501,2 [M+H+].
Ejemplo 181: Éster metílico del ácido (1R*,2R*)-9-fluoro-4-oxo-1-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2Hbenzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolina-2-carboxílico:
Partiendo de los compuestos de las Preparaciones CB y U y usando el procedimiento E, el compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma de color blanquecino (23 mg; rendimiento del 20 %). EM (IEN, m/z): 553,6 [M+H+].
Ejemplo 182: (1R*,2R*)-9-fluoro-2-hidroximetil-1-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)oxazolidin-5-il]-propilamino}-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona:
Partiendo de los compuestos de las Preparaciones CC y U y usando el procedimiento E, el compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma de color blanco (44 mg; rendimiento del 38 %). EM (IEN, m/z): 525,3 [M+H+].
Ejemplo 183: (1R*,2S*)-9-fluoro-2-metil-1-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)oxazolidin-5-il]-propilamino}-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona:
Partiendo de los compuestos de las Preparaciones CD y U y usando el procedimiento E, el compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma de color blanquecino (12 mg; rendimiento del 10 %). EM (IEN, m/z): 509,3 [M+H+].
Ejemplo 184: (1R*,2S*)-9-fluoro-2-metil-1-{3-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)oxazolidin-5-il]-propilamino}-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona:
Partiendo de los compuestos de las Preparaciones CD y AU y usando el procedimiento E, el compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma de color blanquecino (21 mg; rendimiento del 18 %). EM (IEN, m/z): 509,3 [M+H+].
Ejemplo 185: (1R*,2S*)-9-fluoro-2-metil-1-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-il)oxazolidin-5-il]-propilamino}-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona:
Partiendo de los compuestos de las Preparaciones CD y BK y usando el procedimiento E, el compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma de color blanquecino (64 mg; rendimiento del 55 %). EM (IEN, m/z): 510,3 [M+H+].
Ejemplo 186: clorhidrato del ácido (1R*,2R*)-9-fluoro-4-oxo-1-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2Hbenzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolina-2-carboxílico:
Una solución del compuesto del Ejemplo 181 (20 mg) en dioxano (1 ml) se trató con HCl ac. (37 %; 0,142 ml) y se agitó a 50 ºC durante 3 h. La solución se concentró a presión reducida y el residuo se suspendió en AE/MeOH (4:1), se filtró, se lavó con TBME y se secó a AV, proporcionando un sólido de color gris (6 mg; rendimiento del 29 %). EM (IEN, m/z): 539,2 [M+H+].
Ejemplo 187: (RS)-9-fluoro-1-({2-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-il]etilamino}-metil)-1,2,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona:
Una solución del compuesto del Ejemplo 2 (60 mg) en MeOH/AcOH (1:1, 2 ml) se hidrogenó sobre Pd/C (133 mg) durante una noche. El catalizador se retiró por filtración y se lavó abundantemente con MeOH y MeOH/DCM. El filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se recogió en agua y NH4OH ac. al 28 %, se filtró, se lavó con agua y TBME y se secó a presión reducida, proporcionando una espuma de color blanquecino (45 mg; rendimiento del 75 %). EM (IEN, m/z): 481,5 [M+H+].
Ejemplo 188: (1R*,2S*)-2-aminometil-9-fluoro-1-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)oxazolidin-5-il]-propilamino}-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona:
188.i. (1R*,2S*)-9-fluoro-4-oxo-1-{3-[2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-2-ilmetil éster del ácido metanosulfónico:
Partiendo de los compuestos de las Preparaciones CE y U y usando el procedimiento E, el compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma de color blanquecino (79 mg; rendimiento del 30 %). EM (IEN, m/z): 603,3 [M+H+].
188.ii. (1R*,2S*)-2-azidometil-9-fluoro-1-{3-[2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]propilamino}-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona:
Se añadió NaN3 (25 mg) a una solución del intermedio 188.i (77 mg) en DMF (1,5 ml) y la mezcla resultante se agitó a 80 ºC durante 1 h. Se añadieron agua y AE y las fases se separaron. La fase ac. se extrajo una vez más con AE y las fases org. combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. El residuo se purificó por CC (1000:50:4 de DCM/MeOH/NH4OH), proporcionando una espuma de color amarillo claro (57 mg; rendimiento del 81 %). EM (IEN, m/z): 550,5 [M+H+].
188.iii. (1R*,2S*)-2-aminometil-9-fluoro-1-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]propilamino}-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona:
Una solución del intermedio 188.ii (57 mg) en THF (1,5 ml) se trató con PPh3 (30 mg) y agua (19 l). La mezcla se calentó a 70 ºC durante una noche, se concentró a presión reducida y el residuo se recogió en DCM. La fase de DCM se extrajo con HCl 1 M y la fase ac. se basificó con NH4OH. La fase ac. se extrajo con DCM/MeOH (9:1) y las fases org. combinadas se secaron sobre MgSO4, se concentraron y se purificaron por CC (1000:100:8 de DCM/MeOH/NH4OH), proporcionando una espuma de color amarillo claro (26 mg; rendimiento del 48 %). EM (IEN, m/z): 524,3 [M+H+].
Ejemplo 189: (S)-9-fluoro-1-{3-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-il]propilamino}-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona:
Partiendo de los compuestos de las Preparaciones CF y BJ y usando el procedimiento E, el compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma de color blanquecino (52 mg; rendimiento del 32 %). EM (IEN, m/z): 480,5 [M+H+].
Ejemplo 190: (S)-9-fluoro-1-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-il]propilamino}-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona:
Partiendo de los compuestos de las Preparaciones CF y AR y usando el procedimiento E, el compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma de color blanquecino (64 mg; rendimiento del 34 %). EM (IEN, m/z): 480,5 [M+H+].
Ejemplo 191: (S)-9-fluoro-1-{3-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]propilamino}-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona:
Partiendo de los compuestos de las Preparaciones CF y BL y usando el procedimiento E, el compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma de color blanquecino (53 mg; rendimiento del 27 %). EM (IEN, m/z): 496,1 [M+H+]
Ejemplo 192: (S)-9-fluoro-1-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]propilamino}-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona:
Partiendo de los compuestos de las Preparaciones CF y BK y usando el procedimiento E, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color blanquecino (73 mg; rendimiento del 38 %). EM (IEN, m/z): 496,6 [M+H+].
Ejemplo 193: (R)-9-fluoro-1-{3-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-il]propilamino}-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona:
Partiendo de los compuestos de las Preparaciones CG y BJ y usando el procedimiento E, el compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma de color blanquecino (56 mg; rendimiento del 34 %). EM (IEN, m/z): 480,6 [M+H+].
Ejemplo 194: (R)-9-fluoro-1-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-il]propilamino}-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona:
Partiendo de los compuestos de las Preparaciones CG y AR y usando el procedimiento E, el compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma de color blanquecino (71 mg; rendimiento del 38 %). EM (IEN, m/z): 480,6 [M+H+].
Ejemplo 195: (R)-9-fluoro-1-{3-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]propilamino}-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona:
Partiendo de los compuestos de las Preparaciones CG y BL y usando el procedimiento E, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo claro (52 mg; rendimiento del 27 %). EM (IEN, m/z): 496,5 [M+H+].
Ejemplo 196: (R)-9-fluoro-1-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]propilamino}-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona:
Partiendo de los compuestos de las Preparaciones CG y BK y usando el procedimiento E, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo claro (55 mg; rendimiento del 28 %). EM (IEN, m/z): 496,6 [M+H+].
Ejemplo 197: (RS)-9-fluoro-1-({2-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]etilamino}-metil)-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona:
Partiendo de los compuestos de las Preparaciones A y CH y usando el procedimiento C, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo pálido (40 mg; rendimiento del 22 %). EM (IEN, m/z): 496,6 [M+H+].
Ejemplo 198: (RS)-9-fluoro-1-({2-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]etilamino}-metil)-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona:
Partiendo de los compuestos de las Preparaciones A y BX y usando el procedimiento C, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo pálido (10 mg; rendimiento del 11 %). EM (IEN, m/z): 496,4 [M+H+].
Ejemplo 199: (RS)-7-fluoro-6-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]propilamino}-5,6-dihidro-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona:
Partiendo de los compuestos de las Preparaciones CI y BK y usando el procedimiento E, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo claro (650 mg; rendimiento del 26 %). EM (IEN, m/z): 497,5 [M+H+].
Ejemplo 200: (RS)-7-fluoro-6-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]propilamino}-1,2,5,6-tetrahidro-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona:
Una solución del compuesto de la Preparación CI (0,2 g, 0,975 mmol) y el compuesto de la Preparación BK (0,3 g, 0,975 mmol) en DCE/MeOH (1:1, 8 ml) se agitó a ta durante una noche. Se añadió NaBH4 (110 mg) y la mezcla se agitó a ta durante 1 h. La mezcla se inactivó con HCl 1 M y se repartió entre DCM y NH4OH diluido. La fase org. se
secó sobre MgSO4 y se concentró. El residuo se purificó por CC (19:1 de DCM/MeOH que contenía NH4OH al 1 %). El compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma de color rosa claro (78 mg; rendimiento del 16 %). EM (IEN, m/z): 499,5 [M+H+].
Ejemplo 201: Diclorhidrato de (RS)-7-fluoro-6-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-1-metil-1,2,5,6-tetrahidro-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona:
201.i. Éster terc-butílico del ácido ((RS)-7-fluoro-3-oxo-5,6-dihidro-3H-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-6-il)-{3-[(R)-2-oxo-3(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propil}-carbámico:
Una suspensión del compuesto del Ejemplo 199 (0,6 g, 1,2 mmol) en DCM (10 ml), MeOH (2 ml) y THF (5 ml) se trató con Boc2O (526 mg, 2 equiv.) y se calentó a reflujo durante una noche. Los volátiles se retiraron a presión reducida y el residuo se purificó por CC (AE), dando el intermedio deseado en forma de una espuma beige (0,61 g, rendimiento del 85 %). EM (IEN, m/z): 597,7 [M+H+].
201.ii. Éster terc-butílico del ácido ((RS)-7-fluoro-3-oxo-2,3,5,6-tetrahidro-1H-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-6-il)-{3-[(R)2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propil}-carbámico:
Una solución del intermedio 201.i (610 mg) en MeOH/DCM (4:1; 20 ml) se trató con NaBH4 (77 mg, 2 equiv.) y se agitó a ta durante 2 h. La mezcla se inactivó con HCl 1 M y se repartió entre DCM y NH4OH diluido. La fase org. se secó sobre MgSO4 y se concentró. El residuo se purificó por CC (AE). El compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma beige (410 mg; rendimiento del 67 %). EM (IEN, m/z): 599,6 [M+H+].
201.iii. Éster terc-butílico del ácido ((R)-7-fluoro-1-metil-3-oxo-2,3,5,6-tetrahidro-1H-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-6-il){3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propil}-carbámico:
Una solución del intermedio 201.ii (100 mg) en MeOH (3 ml) se trató con AcOH (0,019 ml), formaldehído ac. (37 %, 0,026 ml) y NaCNBH3 (30 mg). La mezcla se agitó a ta durante 3 h. La mezcla se diluyó con AE y agua y la fase org. se lavó con NaHCO3 y salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró. El residuo se cristalizó en éter, dando el intermedio deseado en forma de un sólido incoloro (0,075 g, rendimiento del 73 %). EM (IEN, m/z): 613,7 [M+H+].
201.iv. Diclorhidrato de (RS)-7-fluoro-6-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5il]-propilamino}-1-metil-1,2,5,6-tetrahidro-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona:
Una suspensión del intermedio 201.iii (0,068 g, 0,1 mmol) en HCl (4 M en dioxano, 1 ml) se agitó a ta durante 15 min. Los volátiles se retiraron a presión reducida y el sólido se lavó con éter y se secó a AV. La sal del título se aisló en forma de un sólido de color gris (0,068 g; cuant.). EM (IEN, m/z): 513,6 [M+H+].
Ejemplo 202: Diclorhidrato de (RS)-7-fluoro-6-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-1-(3-hidroxipropil)-1,2,5,6-tetrahidro-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona:
202.i. Éster terc-butílico del ácido ((R)-7-fluoro-1-(3-hidroxipropil)-metil-3-oxo-2,3,5,6-tetrahidro-1H-pirrolo[1,2,3de]quinoxalin-6-il)-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propil}-carbámico:
Una solución del intermedio 201.ii (100 mg) en MeOH (3 ml) se trató con AcOH (0,019 ml), formaldehído ac. (37 %, 0,026 ml) y 3-[(terc-butildimetilsilil)oxi]-1-propanal (88 mg, comercial). La mezcla se agitó a ta durante 5 h. La mezcla se diluyó con AE y agua y la fase org. se lavó con NaHCO3 y salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró. El residuo se purificó por CC (AE), dando el intermedio deseado en forma de un aceite amarillento (0,11 g, rendimiento del 62 %). EM (IEN, m/z): 771,6 [M+H+].
202.ii. Diclorhidrato de (RS)-7-fluoro-6-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5il]-propilamino}-1-(3-hidroxipropil)-1,2,5,6-tetrahidro-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona:
Una suspensión del intermedio 202.i (0,11 g, 0,14 mmol) en HCl (4 M en dioxano, 1,5 ml) se agitó a ta durante 15 min. Los volátiles se retiraron a presión reducida y el sólido se lavó con éter y se secó a AV. La sal del título se aisló en forma de un sólido de color gris (0,071 g; rendimiento del 78 %). EM (IEN, m/z): 557,3 [M+H+].
Propiedades farmacológicas de los compuestos de la invención
Ensayos in vitro
Procedimientos experimentales:
Se determinaron las concentraciones inhibidoras mínimas (MIC; mg/l) en un caldo de Mueller-Hinton ajustado en
5 cationes mediante un procedimiento de microdilución siguiendo la descripción dada en "Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically", estándar aprobado, 7ª Ed., Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) Documento M7-A7, Wayne, PA, Estados Unidos, 2006.
Resultados:
Todos los compuestos de Ejemplo se ensayaron frente a varias bacterias Gram positivas y Gram negativas tales 10 como S. aureus, E. faecalis, S. pneumonia, M. catarrhalis, A. baumanii, E.coli o P. aeruginosa.
Los resultados antibacterianos típicos se dan en la tabla a continuación (MIC en mg/l).
Ejemplo Nº
MIC para M. catarrhalis A894 Ejemplo Nº MIC para M. catarrhalis A894
1
0,031 2 0,031
3
0,031 4 0,031
5
0,031 6 0,125
7
0,031 8 0,031
9
0,031 10 0,031
11
0,063 12 0,031
13
0,031 14 0,031
15
0,031 16 0,031
17
0,031 18 0,031
19
0,031 20 0,031
21
0,031 22 0,031
23
0,031 24 0,031
25
0,031 26 0,25
27
0,5 28 0,031
29
0,031 30 0,031
31
16 32 0,031
33
16 34 0,031
35
0,031 36 8
37
1 38 16
39
0,031 40 0,125
41
0,5 42 2
43
1 44 0,125
45
0,063 46 0,031
47
0,031 48 0,031

(continuación) (continuación) (continuación)
Ejemplo Nº
MIC para M. catarrhalis A894 Ejemplo Nº MIC para M. catarrhalis A894
49
0,031 50 0,031
51
0,031 52 0,031
53
0,031 54 0,25
55
0,031 56 0,031
57
0,031 58 0,031
59
4 60 0,031
61
0,031 62 0,031
63
0,031 64 0,031
65
0,031 66 0,031
67
0,063 68 0,031
69
0,031 70 0,031
71
0,031 72 0,031
73
0,031 74 0,031
75
0,031 76 0,031
77
0,031 78 0,031
79
0,031 80 0,031
81
0,031 82 0,25
83
0,031 84 0,063
85
0,031 86 0,031
87
0,031 88 0,031
89
0,063 90 0,031
91
0,031 92 0,031
93
0,031 94 0,031
95
0,031 96 0,031
97
0,031 98 0,25
99
0,031 100 0,031
101
0,031 102 0,031
103
0,031 104 0,031
105
0,031 106 0,031
107
8 108 0,031
109
0,031 110 0,031
Ejemplo Nº
MIC para M. catarrhalis A894 Ejemplo Nº MIC para M. catarrhalis A894
111
0,125 112 0,031
113
0,031 114 0,031
115
0,031 116 0,031
117
0,031 118 0,031
119
0,031 120 0,125
121
0,125 122 0,5
123
0,125 124 0,031
125
0,031 126 0,031
127
0,031 128 0,031
129
0,031 130 0,031
131
0,031 132 0,031
133
0,031 134 0,031
135
0,031 136 0,031
137
0,031 138 0,031
139
0,031 140 0,031
141
0,031 142 0,031
143
0,031 144 0,031
145
0,031 146 0,031
147
0,031 148 0,031
149
0,031 150 0,031
151
0,031 152 0,031
153
0,031 154 0,031
155
0,031 156 0,031
157
2 158 0,031
159
0,031 160 0,031
161
0,125 162 0,25
163
0,031 164 0,031
165
0,125 166 0,031
167
0,031 168 0,031
169
0,031 170 0,25
171
0,031 172 0,25
173
0,125 174 0,031
Ejemplo Nº
MIC para M. catarrhalis A894 Ejemplo Nº MIC para M. catarrhalis A894
175
0,031 176 0,031
177
0,031 178 0,031
179
0,031 180 0,031
181
0,031 182 0,031
183
0,031 184 0,031
185
0,031 186 0,5
187
0,031 188 0,031
189
0,031 190 0,031
191
0,031 192 0,031
193
0,031 194 0,031
195
0,031 196 0,031
197
0,031 198 0,031
199
0,031 200 0,031
201
0,031 202 0,063

Claims (25)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de fórmula I
    imagen1
    en la que
    5 "-----" es un enlace o está ausente; R0 representa H o, en caso de que "-----" sea un enlace, también puede representar alcoxi (C1-C3), R1 representa H, halógeno, ciano, alquilo (C1-C3) o etinilo; U representa CH o N cuando "----" es un enlace, o, en caso de que "---" esté ausente, U representa CH2, NH o NR9;
    10 V representa CH, CR6 o N; R2 representa H, alquilcarbonilo (C1-C3) o un grupo de la fórmula -CH2-R3; R3 representa H, alquilo (C1-C3) o hidroxialquilo (C1-C3); R4 representa H o, en los casos en los que n no es 0 y R5 es H, también puede representar OH; R5 representa H, alquilo (C1-C3), hidroxialquilo (C1-C3), aminoalquilo (C1-C3), alcoxi (C1-C3)-alquilo (C1-C3),
    15 carboxi o alcoxicarbonilo (C1-C3); R6 representa hidroxialquilo (C1-C3), carboxi, alcoxicarbonilo (C1-C3) o un grupo -(CH2)q-NR7R8 en el que q es 1, 2 o 3 y cada uno de R7 y R8 representa independientemente H o alquilo (C1-C3) o R7 y R8 forman junto con el átomo de nitrógeno que los lleva un anillo pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo o tiomorfolinilo; R9 representa alquilo (C1-C3), 2-hidroxi-etilo, 2-hidroxi-propilo o 3-hidroxi-propilo;
    20 A representa -(CH2)p-, -CH2CH2CH(OH)-o -COCH2CH(OH)-; G representa un grupo fenilo que está sustituido una o dos veces en la posición o posiciones meta y/o para por sustituyentes independientemente seleccionados entre alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C3) y un halógeno, o G es un grupo que tiene una de las fórmulas G1 y G2 que se indican a continuación
    imagen2
    25 en las que Q es O o S y X es CH o N; y cada uno de Y1, Y2 e Y3 representa CH, o cada uno de Y1 e Y3 representa CH e Y2 representa N, o Y1 representa N, Y2 representa CH o N e Y3 representa CH, o cada uno de Y1 e Y2 representa CH e Y3 representa N; y
    30 n es 0 cuando A representa -CH2CH2CH(OH)-o -COCH2CH(OH)-, y n es 0, 1 o 2 cuando A representa (CH2)p, siendo p 1, 2, 3 o 4, con la condición de que la suma de n y p sea entonces 2, 3 o 4;
    o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.
  2. 2. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, que es también un compuesto de fórmula IP3
    imagen3
    en la que
    "-----" es un enlace o está ausente;
    10 R3 representa H, alquilo (C1-C3) o hidroxialquilo (C1-C3); R4 representa H o, en los casos en los que n no es 0 y R5 es H, también puede representar OH; R5 representa H, alquilo (C1-C3), hidroxialquilo (C1-C3), alcoxi (C1-C3)-alquilo (C1-C3) o alcoxicarbonilo (C1-C3); R6 representa hidroxialquilo (C1-C3), carboxi, alcoxicarbonilo (C1-C3) o un grupo -(CH2)q-NR7R8 en el que q es 1, 2 o 3 y cada uno de R7 y R8 representa independientemente H o alquilo (C1-C3) o R7 y R8 forman junto con el
    15 átomo de nitrógeno que los lleva un anillo pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo o tiomorfolinilo; A representa -(CH2)p-, -CH2CH2CH(OH)-o -COCH2CH(OH)-; G representa un grupo fenilo que está sustituido una o dos veces en la posición o posiciones meta y/o para por sustituyentes independientemente seleccionados entre alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C3) y un halógeno, o G es un grupo que tiene una de las fórmulas G1 y G2 que se indican a continuación
    imagen4
    Q es O o S y X es CH o N; y cada uno de Y1, Y2 e Y3 representa CH, o cada uno de Y1 e Y3 representa CH e Y2 representa N, o Y1 representa N, Y2 representa CH o N e Y3 representa CH, o cada uno de Y1 e Y2 representa CH e Y3 representa N; y n es 0 cuando A representa -CH2CH2CH(OH)-o -COCH2CH(OH)-, y n es 0, 1 o 2 cuando A representa (CH2)p, siendo p 1, 2, 3 o 4, con la condición de que la suma de n y p sea entonces 2, 3 o 4;
    o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.
  3. 3. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, que es también un compuesto de fórmula IP2
    imagen5
    en la que
    "-----" es un enlace o está ausente;
    10 A representa -(CH2)p-, -CH2CH2CH(OH)-o -COCH2CH(OH)-; G representa un grupo fenilo que está sustituido una o dos veces en la posición o posiciones meta y/o para por sustituyentes independientemente seleccionados entre alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C3) y un halógeno, o G es un grupo que tiene una de las fórmulas Gimagen61 y G2 que se indican a continuación
    15 en las que Q es O o S y X es CH o N; y cada uno de Y1, Y2 e Y3 representa CH, o cada uno de Y1 e Y3 representa CH e Y2 representa N, o Y1 representa N, Y2 representa CH o N e Y3 representa CH, o cada uno de Y1 e Y2 representa CH e Y3 representa N; y n es 0 cuando A representa -CH2CH2CH(OH)-o -COCH2CH(OH)-, y n es 0, 1 o 2 cuando A representa (CH2)p,
    20 siendo p 1, 2, 3 o 4, con la condición de que la suma de n y p sea entonces 2, 3 o 4;
    o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.
  4. 4. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, que es también un compuesto de fórmula IP1
    imagen7
    en la que
    "-----" es un enlace o está ausente;
    10 grupo que tiene una de las fórmulas Gimagen81 y G2 que se indican a continuación
    en las que Q es O o S y X es CH o N; y cada uno de Y1, Y2 e Y3 representa CH, o cada uno de Y1 e Y3 representa CH e Y2 representa N, o Y1 representa
    15 N, Y2 representa CH o N e Y3 representa CH, o cada uno de Y1 e Y2 representa CH e Y3 representa N; y n es 0, 1 o 2 y p es 1, 2 o 3, con la condición de que la suma de n y p sea 2 o 3;
    o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.
  5. 5. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, que es también un compuesto de fórmula ICE
    imagen9
    20 en la que "-----" es un enlace, V representa CH y U representa CH o N, o "----" es un enlace, V representa CR6 y U
    representa CH, o también "-----" es un enlace, V representa N y U representa CH, o "----" está ausente, V representa CH y U representa CH2, NH o NR9; R0 representa H o, en caso de que "-----" sea un enlace, también puede representar alcoxi (C1-C3); R1 representa H, halógeno, ciano, alquilo (C1-C3) o etinilo;
    5 V representa CH, CR6 o N; R2 representa H, acetilo o un grupo de la fórmula -CH2-R3; R3 representa hidrógeno, alquilo (C1-C3) o hidroxialquilo (C1-C3); R4 representa H o, en los casos en los que n no es 0 y R5 es H, también puede representar OH; R5 representa H, alquilo (C1-C3), hidroxialquilo (C1-C3), aminoalquilo (C1-C3), alcoxi (C1-C3)-alquilo (C1-C3),
    10 carboxi o alcoxicarbonilo (C1-C3); R6 representa hidroxialquilo (C1-C3), carboxi, alcoxicarbonilo (C1-C3) o un grupo -(CH2)q-NR7R8 en el que q es 1, 2 o 3 y cada uno de R7 y R8 representa independientemente H o alquilo (C1-C3) o R7 y R8 forman junto con el átomo de nitrógeno que los lleva un anillo pirrolidinilo o piperidinilo; R9 representa alquilo (C1-C3), 2-hidroxi-etilo, 2-hidroxi-propilo o 3-hidroxi-propilo;
    15 A representa -(CH2)p-, -CH2CH2CH(OH)-o -COCH2CH(OH)-; G representa un grupo fenilo que está sustituido una o dos veces en la posición o posiciones meta y/o para por
    imagen10
    20 en las que Q es O o S y X es CH o N; y cada uno de Y1 e Y3 representa CH, o uno de Y1 e Y3 representa N y el otro representa CH; y n es 0 cuando A representa -CH2CH2CH(OH)-o -COCH2CH(OH)-, y n es 0, 1 o 2 cuando A representa (CH2)p, siendo p 1, 2, 3 o 4, con la condición de que la suma de n y p sea entonces 2, 3 o 4;
    25 o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.
  6. 6. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R1 representa flúor;
    o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.
  7. 7. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 6, en la que V representa CH;
    o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.
    30 8. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 6, en la que V representa N;
    o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.
  8. 9. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 8, en la que "-----" es un enlace y U representa CH o N;
    o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.
    35 10. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 8, en la que "-----" está ausente y U representa CH2, NH o NR9;
    o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.
  9. 11. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 10, en la que A representa -(CH2)p-,
    la suma de n y p es 3, cada uno de R0, R4 y R5 representa H y G es un grupo de la fórmula G1 o G2 como se ha 40 definido en la reivindicación 1;
    o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.
  10. 12. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 11, en la que n es 0 y p es 3;
    o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.
  11. 13. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 12, que es de tal forma que su 45 estereoquímica es como se representa a continuación o, en el caso particular de los compuestos de fórmula IP2, de tal forma que su estereoquímica es como se representa a continuación
    imagen11
    imagen12
    o también, en el caso particular de los compuestos de fórmula IP1, de tal forma que su estereoquímica es como se representa a continuación
    o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.
    imagen13
  12. 14. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 12, que es de tal forma que su 10 estereoquímica es como se representa a continuación
    imagen14
    o, en el caso particular de los compuestos de fórmula IP2, de tal forma que su estereoquímica es como se representa a continuación
    imagen15
    o también, en el caso particular de los compuestos de fórmula IP1, de tal forma que su estereoquímica es como se representa a continuación
    o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.
    imagen16
  13. 15. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 10, en el que G es un grupo de la 10 fórmula
    imagen17
    en la que Q representa O o S;
    o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.
  14. 16. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en el que:
    -"-----" es un enlace y V representa CH y U representa CH o N o V representa N y U representa CH;
    -R0 representa H;
    5 -R1 representa H o flúor;
    -R2 representa H;
    -R4 representa H;
    -R5 representa H, metilo, hidroximetilo o aminometilo;
    10
    imagen18
    en la que X es CH o N y Q es O o S;
    o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.
  15. 17. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en la que:
    15 -"-----" está ausente y U representa NH o NR9 en la que R9 es metilo; -R0 representa H; -R1 representa H o flúor; -R2 representa H; -cada uno de R4 y R5 representa H;
    20
    imagen19
    en la que X es CH o N y Q es O o S;
    o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.
    25 18. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 o 5, que se selecciona entre los siguientes:
    -9-fluoro-1-({2-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-etilamino}-metil)-1,2dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -9-fluoro-1-({2-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-etilamino}-metil)-1,2dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;
    30 -9-fluoro-1-({2-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-etilamino}-metil)-1,2dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -9-fluoro-1-({[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-ilmetil]-amino}-metil)-1,2dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -9-fluoro-1-({2-[3-(3-fluoro-4-metil-fenil)-2-oxo-oxazolidin-5-il]-etilamino}-metil)-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin
    35 4-ona; -1-((2-{[(R)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil]-amino}-etil)-9-fluoro-1,2-dihidropirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -9-fluoro-1-(2-{[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-ilmetil]-amino}-etil)-1,2dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;
    40 -9-fluoro-1-(2-{[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-ilmetil]-amino}-etil)-1,2dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -9-fluoro-1-(2-{[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-ilmetil]-amino}-etil)-1,2dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -9-fluoro-1-(2-{[(R)-3-(3-fluoro-4-metil-fenil)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil]-amino}-etil)-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1ij]quinolin-4-ona; -9-fluoro-1-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-1,2-dihidropirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -9-fluoro-1-{2-[2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-etilamino}-1,2-dihidropirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -(4R)-4-({2-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-etilamino}}-metil)-4,5-dihidropirrolo[3,2,1-de][1,5]naftiridin-7-ona; -3-fluoro-4-(2-{[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-ilmetil]-amino}-etil)-4,5dihidro-pirrolo[3,2,1-de][1,5]naftiridin-7-ona; -3-fluoro-4-(2-{[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-ilmetil]-amino}-etil)-4,5dihidro-pirrolo[3,2,1-de][1,5]naftiridin-7-ona; -(4R)-4-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-4,5-dihidropirrolo[3,2,1-de][1,5]naftiridin-7-ona; -(4R)-4-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-4,5-dihidropirrolo[3,2,1-de][1,5]naftiridin-7-ona; -6-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-5,6-dihidropirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona; -6-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-5,6-dihidropirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona; -9-fluoro-1-(2-{[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-ilmetil]-amino}-etil)-1,2,5,6tetrahidro-pirrolo[3,2,-ij]quinolin-4-ona; -9-fluoro-1-({2-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-etilamino}-metil)-1,2,5,6tetrahidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -9-fluoro-1-(2-{[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-ilmetil]-amino}-etil)-1,2,5,6tetrahidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -9-fluoro-1-(2-{[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-ilmetil]-amino}-etil)-1,2,5,6tetrahidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -1-((2-{[(R)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil]-amino}-etil)-9-fluoro-1,2,5,6-tetrahidropirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -9-fluoro-1-(2-{[(R)-3-(3-fluoro-4-metil-fenil)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil]-amino}-etil)-1,2,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,2,1ij]quinolin-4-ona; -3-fluoro-4-({2-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-etilamino}-metil)-4,5dihidro-pirrolo[3,2,1-de][1,5]naftiridin-7-ona; -9-fluoro-1-({2-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-etilamino}-metil)-1,2,5,6tetrahidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -9-fluoro-1-({[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-ilmetil]-amino}-metil)-1,2dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -1-({[((R)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil]-amino}-metil)-9-fluoro-1,2-dihidropirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -9-fluoro-1-({[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-ilmetil]-amino}-metil)-1,2dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -9-fluoro-1-({[(R)-3-(3-fluoro-4-metil-fenil)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil]-amino}-metil)-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1ij]quinolin-4-ona; -1-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-1,2-dihidropirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -1-({[((R)-3-(4-etoxi-fenil)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil]-amino}-metil)-9-fluoro-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4ona; -9-fluoro-1-({[(R)-2-oxo-3-(4-propil-fenil)-oxazolidin-5-ilmetil]-amino}-metil)-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4ona; -1-({[((R)-3-(4-butil-fenil)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil]-amino}-metil)-9-fluoro-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4ona; -(S)-4-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-4,5-dihidropirrolo[3,2,1-de][1,5]naftiridin-7-ona; -(S)-4-(3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-4,5-dihidropirrolo[3,2,1-de][1,5]naftiridin-7-ona; -(S)-4-{2-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-etilamino}-4,5-dihidropirrolo[3,2,1-de][1,5]naftiridin-7-ona; -1-({2-[3-(2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-il)-2-oxo-oxazolidin-5-il]-etilamino}-metil)-9-fluoro-1,2-dihidropirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -1-({2-[3-(2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-6-il)-2-oxo-oxazolidin-5-il]-etilamino}-metil)-9-fluoro-1,2-dihidropirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -1-({2-[(R)-3-(4-etoxi-fenil)-2-oxo-oxazolidin-5-il]-etilamino}-metil)-9-fluoro-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4ona; -9-fluoro-1-({2-[(R)-2-oxo-3-(4-propil-fenil)-oxazolidin-5-il]-etilamino}-metil)-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4ona; -1-({2-((R)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2-oxo-oxazolidin-5-il]-etilamino}-metil)-9-fluoro-1,2-dihidropirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -9-fluoro-1-({2-[2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-etilamino}-metil)-1,2dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -(S)-6-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino }-5,6-dihidropirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona; -(S)-9-fluoro-1-({2-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-etilamino}-metil)-1,2dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -(R)-9-fluoro-1-({2-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-etilamino}-metil)-1,2dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -9-fluoro-1-({3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-metil)-1,2dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -9-fluoro-1-({3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-metil)-1,2dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -1-({2-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-etilamino}-metil)-1,2-dihidropirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -(S)-6-{2-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-etilamino}-5,6-dihidropirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona; -(S)-6-{2-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-etilamino}-5,6-dihidropirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona; -6-({2-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-etilamino}-metil)-5,6-dihidropirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona; -(S)-7-fluoro-6-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-5,6dihidro-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona; -(S)-7-fluoro-6-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-5,6dihidro-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona; -9-fluoro-1-{2-[(R)-2-oxo-3-(4-propil-fenil)-oxazolidin-5-il]-etilamino}-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -1-({2-[(S)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2-oxo-oxazolidin-5-il]-etilamino}-metil)-9-fluoro-1,2-dihidropirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -1-({2-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-etilamino}-metil)-1,2-dihidropirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -1-({2-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-etilamino}-metil)-1,2-dihidropirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -1-({[((R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-ilmetil]-amino}-metil)-1,2-dihidropirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -(R)-6-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-5,6-dihidropirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona; -(R)-6-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-5,6-dihidropirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona; -(S)-7-fluoro-6-((2-hidroxi-etil)-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propil}amino)-5,6-dihidro-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona; -(S)-7-fluoro-6-((2-hidroxi-etil)-(3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propil)amino)-5,6-dihidro-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona; -9-fluoro-1-(2-{(3-hidroxi-propil)-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-ilmetil]amino}-etil)-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -9-fluoro-1-(2-{(2-hidroxi-etil)-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-ilmetil]-amino}etil)-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -9-fluoro-1-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-1,2dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -(S)-7-fluoro-6-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}5,6-dihidro-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona; -(S)-1-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-1,2-dihidropirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -(S)-1-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-1,2-dihidropirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -(S)-1-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-1,2-dihidropirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -(R)-6-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-5,6-dihidropirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona; -(S)-4-({2-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-etilamino}-metil)-4,5-dihidropirrolo[3,2,1-de][1,5]naftiridin-7-ona; -(S)-4-({2-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-etilamino}-metil)-4,5-dihidropirrolo[3,2,1-de][1,5]naftiridin-7-ona; -(R)-4-({2-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-etilamino}-metil)-4,5-dihidropirrolo[3,2,1-de][1,5]naftiridin-7-ona; -(S)-7-fluoro-6-{3-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-5,6dihidro-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona; -(S)-7-fluoro-6-{3-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-5,6dihidro-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona; -1-({[((S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-ilmetil]-amino}-metil)-1,2-dihidropirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -1-({[((R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-ilmetil]-amino}-metil)-1,2-dihidropirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -1-({3-[2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-metil)-1,2-dihidropirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -3-fluoro-4-{2-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-etilamino}-4,5-dihidropirrolo[3,2,1-de][1,5]naftiridin-7-ona; -(S)-1-{3-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-1,2-dihidropirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -(S)-1-{3-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-1,2-dihidropirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -(S)-1-{2-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-etilamino}-1,2-dihidropirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -(S)-1-{2-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-etilamino}-1,2-dihidropirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -(S)-1-{2-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-etilamino}-1,2-dihidropirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; 9-fluoro-1-[((3-hidroxi-propil)-{2-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-etil}amino)-metil]-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -9-fluoro-1-[((2-hidroxi-etil)-{2-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-etil}amino)-metil]-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -9-fluoro-1-((3-hidroxi-propil)-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propil}amino)-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -9-fluoro-1-((2-hidroxi-etil)-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propil}amino)-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -3-fluoro-4-({[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-ilmetil]-amino}-metil)-4,5dihidro-pirrolo[3,2,1-de][1,5]naftiridin-7-ona; -3-fluoro-4-({2-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-etilamino}-metil)-4,5dihidro-pirrolo[3,2,1-de][1,5]naftiridin-7-ona; -3-fluoro-4-({[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-ilmetil]-amino}-metil)-4,5dihidro-pirrolo[3,2,1-de][1,5]naftiridin-7-ona; -3-fluoro-4-({[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-ilmetil]-amino}-metil)-4,5dihidro-pirrolo[3,2,1-de][1,5]naftiridin-7-ona; -3-fluoro-4-({2-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-etilamino}-metil)-4,5dihidro-pirrolo[3,2,1-de][1,5]naftiridin-7-ona; -3-fluoro-4-({2-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-etilamino}-metil)-4,5dihidro-pirrolo[3,2,1-de][1,5]naftiridin-7-ona; -(R)-7-fluoro-6-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-5,6dihidro-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona; -(R)-7-fluoro-6-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-5,6dihidro-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona; -6-({[((S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-ilmetil]-amino}-metil)-5,6-dihidropirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona; -1-{2-[(S)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2-oxo-oxazolidin-5-il]-etilamino}-9-fluoro-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1ij]quinolin-4-ona; -N-((S)-9-fluoro-4-oxo-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-3-hidroxi-3-[2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2Hbenzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propionamida; -(R)-1-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-1,2-dihidropirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -6-({[((R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-ilmetil]-amino}-metil)-5,6-dihidropirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona; -(R)-7-fluoro-2-metoxi-6-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}5,6-dihidro-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona; -(R)-7-fluoro-2-metoxi-6-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}5,6-dihidro-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona; -9-fluoro-1-{3-hidroxi-3-[2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-1,2dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -(S)-6-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-1,2,5,6-tetrahidropirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona; -6-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-5,6-dihidropirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona; -9-bromo-1-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-1,2-dihidropirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -4-oxo-1-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-1,2-dihidro-4Hpirrolo[3,2,1-ij]quinolina-9-carbonitrilo; -4-oxo-1-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-1,2dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolina-9-carbonitrilo; -éster etílico del ácido (R)-4-oxo-1-{3-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]propilamino}-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolina-7-carboxílico; -(R)-7-hidroximetil-1-{3-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-1,2dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -ácido (R)-4-oxo-1-{3-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-1,2dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]*quinolina-7-carboxílico; -(R)-7-dimetilaminometil-1-{3-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]propilamino}-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -(R)-1-{3-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-7-pirrolidin-1ilmetil-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -9-fluoro-1-{3-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-1,2dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -9-fluoro-1-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-1,2dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -9-fluoro-1-{3-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-1,2dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -(R)-9-fluoro-1-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-1,2dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -(S)-9-fluoro-1-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-1,2dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -(R)-9-fluoro-1-{3-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-1,2dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -(S)-9-fluoro-1-{3-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-1,2dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -(R)-7-fluoro-6-{3-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}5,6-dihidro-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona; -(R)-7-fluoro-6-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-5,6dihidro-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona; -(R)-1-{3-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-1,2-dihidropirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -(R)-1-{3-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-1,2-dihidropirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -(R)-1-{3-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-1,2-dihidropirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -(S)-1-{3-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-1,2-dihidropirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -(S)-1-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-1,2-dihidropirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -(R)-3-fluoro-4-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-4,5dihidro-pirrolo[3,2,1-de][1,5]naftiridin-7-ona; -(R)-3-fluoro-4-{3-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-4,5dihidro-pirrolo[3,2,1-de][1,5]naftiridin-7-ona; -(R)-3-fluoro-4-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-4,5dihidro-pirrolo[3,2,1-de][1,5]naftiridin-7-ona; -(R)-3-fluoro-4-{3-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-4,5dihidro-pirrolo[3,2,1-de][1,5]naftiridin-7-ona; -(R)-3-fluoro-4-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-4,5dihidro-pirrolo[3,2,1-de][1,5]naftiridin-7-ona; -(R)-3-fluoro-4-{3-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-4,5dihidro-pirrolo[3,2,1-de][1,5]naftiridin-7-ona; -(R)-3-fluoro-4-{3-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}4,5-dihidro-pirrolo[3,2,1-de][1,5]naftiridin-7-ona; -(S)-3-fluoro-4-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-4,5dihidro-pirrolo[3,2,1-de][1,5]naftiridin-7-ona; -(S)-3-fluoro-4-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino)-4,5dihidro-pirrolo[3,2,1-de][1,5]naftiridin-7-ona; -(S)-3-fluoro-4-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-4,5dihidro-pirrolo[3,2,1-de][1,5]naftiridin-7-ona; -(S)-3-fluoro-4-{3-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-4,5dihidro-pirrolo[3,2,1-de][1,5]naftiridin-7-ona; -(S)-3-fluoro-4-{3-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-4,5dihidro-pirrolo[3,2,1-de][1,5]naftiridin-7-ona; -(S)-3-fluoro-4-{3-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-4,5dihidro-pirrolo[3,2,1-de][1,5]naftiridin-7-ona; -(S)-3-fluoro-4-{3-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-4,5dihidro-pirrolo[3,2,1-de][1,5]naftiridin-7-ona; -9-metil-1-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-1,2-dihidropirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -9-fluoro-1-(metil-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propil}-amino)-1,2dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -6-({2-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-etilamino}-metil)-5,6-dihidropirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona; -(RS)-6-({2-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-etilamino}-metil)-5,6-dihidropirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona; -6-({2-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-etilamino}-metil)-5,6-dihidropirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona; -(R)-1-{2-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-etilamino}-1,2-dihidropirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -(R)-1-{2-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-etilamino}-1,2-dihidropirrolo[3,2,-ij]quinolin-4-ona; -9-fluoro-1-{4-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-butilamino}-1,2-dihidropirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -(S)-7-fluoro-6-{3-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-1,2,5,6tetrahidro-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona; -éster metílico del ácido (1R*,2R*)-4-oxo-1-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin5-il]-propilamino}-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolina-2-carboxílico; -éster metílico del ácido (1R*,2R*)-4-oxo-1-{3-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin5-il]-propilamino}-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolina-2-carboxílico; -(1R*,2R*)-2-hidroximetil-1-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]propilamino}-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -(1R*,2R*)-2-hidroximetil-1-{3-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]propilamino}-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -(1R*,2R*)-2-metoximetil-1-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]propilamino}-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -(1R*,2S*)-2-metil-1-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-1,2dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -(1R*,2S*)-2-metil-1-{3-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-1,2dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -(1R*,2S*)-2-metil-1-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]propilamino}-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -(1R*,2S*)-2-metil-1-{3-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]propilamino}-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -(1R*,2R*)-2-(1-hidroxi-1-metil-etil)-1-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]propilamino}-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -(R)-7-fluoro-6-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}1,2,5,6-tetrahidro-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona; -N-(9-fluoro4-oxo-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-N-(3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2Hbenzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propil}-acetamida; -(S)-4-hidroxi-4-({2-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-etilamino}-metil)-4,5dihidro-pirrolo[3,2,1-de][1,5]naftiridin-7-ona; -9-fluoro-1-hidroxi-1-({2-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-etilamino}-metil)1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -1-({[((S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-ilmetil]-amino}-metil)-1,2-dihidropirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -1-({2-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-etilamino}-metil)-1,2-dihidropirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -9-cloro-1-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-1,2dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -9-cloro-1-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-1,2-dihidropirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -9-etil-1-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-1,2-dihidropirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -9-etinil-1-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-1,2-dihidropirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -éster metílico del ácido (1R*,2R*)-9-fluoro-4-oxo-1-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)oxazolidin-5-il]-propilamino}-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolina-2-carboxílico; -(1R*,2R*)-9-fluoro-2-hidroximetil-1-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]propilamino}-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -(1R*,2S*)-9-fluoro-2-metil-1-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]propilamino}-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -(1R*,2S*)-9-fluoro-2-metil-1-{3-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]propilamino}-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -(1R*,2S*)-9-fluoro-2-metil-1-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]propilamino}-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -ácido (1R*,2R*)-9-fluoro-4-oxo-1-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]propilamino}-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolina-2-carboxílico; -9-fluoro-1-({2-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-etilamino}-metil)-1,2,5,6tetrahidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -(1R*,2S*)-2-aminometil-9-fluoro-1-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]propilamino}-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -(S)-9-fluoro-1-{3-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-1,2dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -(S)-9-fluoro-1-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -(S)-9-fluoro-1-{3-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-1,2dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -(S)-9-fluoro-1-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-1,2dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -(R)-9-fluoro-1-{3-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -(R)-9-fluoro-1-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -(R)-9-fluoro-1-{3-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-1,2dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -(R)-9-fluoro-1-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-1,2dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -9-fluoro-1-({2-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-etilamino}-metil)-1,2dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -9-fluoro-1-({2-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-etilamino}-metil)-1,2dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; -7-fluoro-6-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-5,6dihidro-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona; -7-fluoro-6-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-1,2,5,6tetrahidro-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona; -7-fluoro-6-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-1-metil1,2,5,6-tetrahidro-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona; -7-fluoro-6-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-1-(3hidroxipropil)-1,2,5,6-tetrahidro-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona;
    o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.
  16. 19.
    Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, que es (S)-7-fluoro-6-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-5,6-dihidro-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  17. 20.
    Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, que es (S)-9-fluoro-1-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  18. 21.
    Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, que es (S)-9-fluoro-1-{3-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilaminol-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  19. 22.
    Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, que es (R)-7-fluoro-6-{3-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-5,6-dihidro-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  20. 23.
    Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, que es (S)-9-fluoro-1-{3-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  21. 24.
    Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, que es (S)-9-fluoro-1-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona, o una
    sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  22. 25.
    Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, que es (R)-9-fluoro-1-{3-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
    5 26. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, que es (R)-9-fluoro-1-{3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  23. 27. Como un medicamento, un compuesto de fórmula I como se ha definido en una de las reivindicaciones 1 a 26, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
    10 28. Una composición farmacéutica que contiene, como principio activo, un compuesto de fórmula I como se ha definido en una de las reivindicaciones 1 a 26, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un excipiente terapéuticamente inerte.
  24. 29. Uso de un compuesto de fórmula I como se ha definido en una de las reivindicaciones 1 a 26, o de una sal
    farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para la prevención o tratamiento de 15 una infección bacteriana.
  25. 30. Un compuesto de fórmula I como se ha definido en una de las reivindicaciones 1 a 26, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la prevención o tratamiento de una infección bacteriana.
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Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPWO2012108376A1 (ja) 2011-02-07 2014-07-03 第一三共株式会社 アミノ基含有ピロリジノン誘導体
KR20130002712A (ko) 2011-06-29 2013-01-08 현대자동차주식회사 하이브리드 자동차의 파워트레인 제어방법
CA2840611A1 (en) * 2011-06-30 2013-01-03 Dsm Ip Assets B.V. Silicone-containing monomer
KR20140054057A (ko) 2011-08-11 2014-05-08 액테리온 파마슈티칼 리미티드 퀴나졸린-2,4-디온 유도체
CA2854264A1 (en) 2011-11-08 2013-05-16 Actelion Pharmaceuticals Ltd 2-oxo-oxazolidin-3,5-diyl antibiotic derivatives
CN103958525A (zh) * 2011-11-30 2014-07-30 埃科特莱茵药品有限公司 3,7-二取代八氢-2H-吡啶并[4,3-e][1,3]噁嗪-2-酮抗生素
WO2014024056A1 (en) 2012-08-06 2014-02-13 Daiichi Sankyo Company, Limited Pyrrolidine derivatives with antibacterial properties
US9487516B2 (en) * 2013-01-09 2016-11-08 Actelion Pharmaceuticals, Ltd. Antibacterial oxadiazolone derivatives
TW201429972A (zh) 2013-01-09 2014-08-01 Actelion Pharmaceuticals Ltd 抗菌噁唑酮衍生物
AU2014255326B2 (en) 2013-04-16 2018-09-13 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Antibacterial biaromatic derivatives
CA2910177A1 (en) 2013-05-08 2014-11-13 Actelion Pharmaceuticals Ltd Antibacterial phthalide derivatives
AR102256A1 (es) 2014-10-15 2017-02-15 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados biaromáticos básicos antibacterianos con sustitución de aminoalcoxi
TW201722965A (zh) * 2015-08-16 2017-07-01 葛蘭素史密斯克藍智慧財產發展有限公司 用於抗菌應用之化合物
RU2602503C1 (ru) * 2015-09-23 2016-11-20 Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Санкт-Петербургская государственная химико-фармацевтическая академия" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ГБОУ ВПО СПХФА) Трициклические соединения, обладающие противобактериальной активностью, способ их получения и содержащее их фармацевтическое средство
WO2017113288A1 (en) * 2015-12-31 2017-07-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused tricyclic heterocyclic compounds as hiv integrase inhibitors
AR108108A1 (es) 2016-04-14 2018-07-18 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Derivados biaromáticos antibacterianos con sustitución de oxetan-3-iloxi
TW201833120A (zh) 2017-02-17 2018-09-16 瑞士商愛杜西亞製藥有限公司 芳基噁唑啶酮抗生素化合物
WO2018225097A1 (en) * 2017-06-08 2018-12-13 Bugworks Research India Pvt Ltd Heterocyclic compounds useful as anti-bacterial agents and method for production thereof
EP3717490B1 (en) * 2017-11-29 2023-05-24 Bugworks Research, Inc. Anti-bacterial heterocyclic compounds and their synthesis

Family Cites Families (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1394373A (en) * 1972-05-17 1975-05-14 Pfizer Ltd Control of plant diseases
IT1212552B (it) 1982-10-20 1989-11-30 Italo Britannica L Manet Ti H Alcanolaminossi derivati di 3,4-diidro-2h-1.4-benzotiazin-3-one, loro procedimento di produzione e loro utilizzazione farmaceutica
US5298518A (en) 1989-09-29 1994-03-29 Eisai Co., Ltd. Biphenylmethane derivative and pharmacological use
US5254682A (en) 1989-12-08 1993-10-19 Merck & Co., Inc. Cyclic renin inhibitors containing 3(S)-amino-4-cyclohexyl-2(R)-hydroxy-butanoic acid or 4-cyclo-hexyl-(2R, 3S)-dihydroxybutanoic acid or related analogs
IL129394A (en) 1996-10-24 2002-05-23 Novartis Ag Amino-alkaline phosphonic acids are converted
DE19805117A1 (de) 1998-02-09 1999-08-12 Bayer Ag Neue Oxazolidinone mit azolhaltigen Tricyclen
GB9822450D0 (en) 1998-10-14 1998-12-09 Smithkline Beecham Plc Medicaments
WO2001030782A2 (en) 1999-10-29 2001-05-03 Syngenta Participations Ag Novel herbicides
PL366335A1 (en) 2000-07-26 2005-01-24 Smithkline Beecham P.L.C. Aminopiperidine quinolines and their azaisosteric analogues with antibacterial activity
AR040336A1 (es) 2002-06-26 2005-03-30 Glaxo Group Ltd Compuesto de piperidina, uso del mismo para la fabricacion de un medicamento, composicion farmaceutica que lo comprende y procedimiento para preparar dicho compuesto
AR042486A1 (es) 2002-12-18 2005-06-22 Glaxo Group Ltd Compuesto de quinolina y naftiridina halosustituido en la posicion 3, procedimiento para preparar el compuesto, composicion farmaceutica que lo comprende y su uso para preparar dicha composicion .
GB0229522D0 (en) * 2002-12-19 2003-01-22 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2005016883A2 (en) 2003-08-14 2005-02-24 Icos Corporation Acrylamide derivatives as vla-1 integrin antagonists and uses thereof
CA2549675C (en) * 2003-12-18 2012-11-20 Morphochem Aktiengesellschaft Fur Kombinatorische Chemie Oxazolidinone-quinolone hybrid antibiotics
GB0408308D0 (en) 2004-04-14 2004-05-19 Vectura Ltd Pharmaceutical compositions
BRPI0514381A (pt) 2004-07-30 2008-06-10 Palumed Sa compostos hìbridos de aminoquinolina-antibiótico, composições farmacêuticas, método de preparação e uso destes
DE102004041163A1 (de) 2004-08-25 2006-03-02 Morphochem Aktiengesellschaft für kombinatorische Chemie Neue Verbindungen mit antibakterieller Aktivität
CA2580621A1 (en) 2004-09-24 2006-03-30 Actelion Pharmaceuticals Ltd New bicyclic antibiotics
EP1799677A1 (en) * 2004-10-08 2007-06-27 Ranbaxy Laboratories Limited Oxazolidinone derivatives as antimicrobials
JP5314244B2 (ja) 2004-10-27 2013-10-16 富山化学工業株式会社 新規な含窒素複素環化合物およびその塩
AU2006250987A1 (en) 2005-05-24 2006-11-30 Astrazeneca Ab Aminopiperidine quinolines and their azaisosteric analogues with antibacterial activity
GB0511190D0 (en) 2005-06-01 2005-07-06 Sterix Ltd Use
WO2007016610A2 (en) 2005-08-02 2007-02-08 Glaxo Group Limited Antibacterial agents
DK1954697T3 (da) 2005-10-21 2010-06-14 Glaxo Group Ltd Peri-kondenserede tricykliske forbindelser, der er anvendelige som antibakterielle midler
DE602006013878D1 (de) * 2005-12-22 2010-06-02 Glaxo Group Ltd Heterocyclische verbindungen, ihre herstellung und ihre verwendung als antibakterielle mittel
CA2642406A1 (en) 2006-02-14 2007-08-23 Pfizer Products Inc. Benzoxazinone and benzoxazepinone oxazolidinones as antibacterial agents
DE602007006927D1 (en) 2006-03-23 2010-07-15 Actelion Pharmaceuticals Ltd Antibiotische cyclohexyl- oder piperidinylcarboxamid-derivate
JP2009532423A (ja) 2006-04-06 2009-09-10 グラクソ グループ リミテッド 抗菌剤としてのピロロ−キノキサリノン誘導体
GB0608263D0 (en) 2006-04-26 2006-06-07 Glaxo Group Ltd Compounds
WO2007144423A1 (en) 2006-06-16 2007-12-21 Pharma Mar, S.A. Antitumoral dihydropyran-2-one compounds
GB0613208D0 (en) * 2006-07-03 2006-08-09 Glaxo Group Ltd Compounds
TW200819457A (en) 2006-08-30 2008-05-01 Actelion Pharmaceuticals Ltd Spiro antibiotic derivatives
BRPI0717721A2 (pt) 2006-11-28 2013-10-29 Marinus Pharmaceuticals "partículas complexadas de drogas, composição farmacêutica, uso de uma composição farmacêutica, partículas complexadas de droga estabilizadas no tamanho, método para a preparação de partículas estabilizadas da droga, composição farmacêutica sólida, comprimido oral ingerível e composição líquida em nanopartículas estabilizadas no tamanho"
WO2008065198A1 (en) 2006-12-01 2008-06-05 Galapagos N.V. Triazolopyridine compounds useful for the treatment of degenerative & inflammatory diseases
CL2007003693A1 (es) 2006-12-22 2008-06-27 Actelion Pharmaceuticals Ltd Compuestos derivados de pirido [3,2-b] [1,4] tiazina; composicion farmaceutica que contiene dichos compuestos; y su uso en el tratamiento de infecciones bacterianas.
GB0705672D0 (en) 2007-03-23 2007-05-02 Glaxo Group Ltd Compounds
EP2141154A4 (en) 2007-03-30 2011-06-01 Inst Med Molecular Design Inc OXAZOLIDINONE DERIVATIVE HAVING INHIBITORY ACTIVITY ON 11-HYDROXYSTEOID DEHYDROGENASE TYPE I
WO2008120003A1 (en) 2007-04-03 2008-10-09 Astrazeneca Ab Substituted piperidines for use in the treatment of bacterial infections
CL2008001002A1 (es) 2007-04-11 2008-10-17 Actelion Pharmaceuticals Ltd Compuestos derivados de oxazolidinona; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para preparar un medicamento para tratar una infeccion bacteriana.
CL2008001003A1 (es) 2007-04-11 2008-10-17 Actelion Pharmaceuticals Ltd Compuestos derivados de oxazolidinona; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para preparar un medicamento para tratar una infeccion bacteriana.
EP1980251A1 (en) 2007-04-13 2008-10-15 Glaxo Group Limited Pyrrolo[3,2,1-ij]quinoline-4-one derivatives for treating tuberculosis
GB0707706D0 (en) 2007-04-20 2007-05-30 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0707708D0 (en) 2007-04-20 2007-05-30 Glaxo Group Ltd Compounds
BRPI0810064B8 (pt) 2007-04-20 2021-05-25 Glaxo Group Ltd compostos contendo nitrogênio tricíclico como agentes antibacterianos, composições farmacêuticas que compreendem os ditos compostos e uso dos mesmos para o tratamento de infecções bacterianas em mamíferos
JP2010529031A (ja) 2007-05-29 2010-08-26 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー Ｐｉ３キナーゼ阻害剤としてのナフチリジン誘導体
AR066879A1 (es) 2007-06-08 2009-09-16 Novartis Ag Derivados de quinoxalina como inhibidores de la actividad de cinasa de tirosina de las cinasas janus
EP2167494B1 (en) 2007-06-15 2011-08-17 Actelion Pharmaceuticals Ltd. 3-amino-6-(1-amino-ethyl)-tetrahydropyran derivatives
EP2005995A1 (en) 2007-06-22 2008-12-24 Glaxo Group Limited Heterocyclic compounds for the treatment of tuberculosis
PL2245028T3 (pl) 2007-12-18 2012-07-31 Actelion Pharmaceuticals Ltd Pochodne 5-aminocyklilometyloksazolidyn-2-onu
GB0800367D0 (en) 2008-01-09 2008-02-20 Glaxo Group Ltd Compounds
JP5349500B2 (ja) * 2008-02-20 2013-11-20 アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッド アザトリシクリック抗菌性化合物
CA2713187C (en) 2008-02-22 2016-06-07 Actelion Pharmaceuticals Ltd Oxazolidinone derivatives
TWI426683B (zh) * 2009-03-17 2014-02-11 Vasstek Int Corp A voice coil motor with a flat coil
TW201103661A (en) * 2009-07-17 2011-02-01 chao-qin Shi Manufacturing method of tooth-type restraint belt (II)
CA2854264A1 (en) 2011-11-08 2013-05-16 Actelion Pharmaceuticals Ltd 2-oxo-oxazolidin-3,5-diyl antibiotic derivatives
US9487516B2 (en) 2013-01-09 2016-11-08 Actelion Pharmaceuticals, Ltd. Antibacterial oxadiazolone derivatives
AU2014255326B2 (en) 2013-04-16 2018-09-13 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Antibacterial biaromatic derivatives
CA2910177A1 (en) 2013-05-08 2014-11-13 Actelion Pharmaceuticals Ltd Antibacterial phthalide derivatives

Also Published As

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