JP2012505199A - 三環式オキサゾリジノン抗生物質化合物 - Google Patents
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Abstract
QはO又はSであり、かつXはCH又はNであり;かつY1、Y2及びY3はそれぞれCH又はNであってもよく;そしてAが、−CH2CH2CH(OH)−又は−COCH2CH(OH)−である場合には、nは0であり、そしてAが(CH2)p(pは1、2、3又は4である。)である場合には、nは0、1又は2であるが、この場合、nとpの合計は2、3又は4である。)の抗菌性化合物、及びそのような化合物の塩に関する。
【化1】
【選択図】 なし
Description
−S.aureusは、β−ラクタム、キノロン、及び現在はバンコマイシンにも耐性である;
−S.pneumoniaeは、ペニシリン又はキノロン抗生物質、及び新しいマクロライドに対してさえも、耐性となっている;
−Enteroccocciは、キノロン及びバンコマイシンに耐性であり、β−ラクタム抗生物質は、これらの株に対して全く効果を有さなかった;
−Enterobacteriaceaは、セファロスポリン及びキノロン耐性である;
−P.aeruginosaは、β−ラクタム及びキノロン耐性である。
i) 本発明は、第一に、式Iの化合物、及び式Iの化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関する。
「−−−−−」は結合であるか、又は存在せず;
R0はHを表すか、又は、「−−−−−」が結合である場合には、(C1−C3)アルコキシ(特にメトキシ)を表してもよく;
R1は、H、ハロゲン(特にF、Cl又はBr)、シアノ、(C1−C3)アルキル(特にメチル)又はエチニルを表し;
Uは、「−−−−−」が結合である場合にはCH又はNを表し、又は、「−−−−」が存在しない場合には、Uは、CH2、NH又はNR9を表し;
Vは、CH、CR6又はNを表し;
R2は、H、(C1−C3)アルキルカルボニル又は式−CH2−R3の基を表し;
R3は、H、(C1−C3)アルキル又は(C1−C3)ヒドロキシアルキルを表し;
R4はHを表すか、又は、nが0でなく、かつR5がHである場合には、OHを表してもよく;
R5は、H、(C1−C3)アルキル(特にメチル)、(C1−C3)ヒドロキシアルキル(特にヒドロキシメチル)、(C1−C3)アミノアルキル(特にアミノメチル)、(C1−C3)アルコキシ(C1−C3)アルキル(特にメトキシメチル)、カルボキシ又は(C1−C3)アルコキシカルボニル(特にメトキシカルボニル)を表し;
R6は、(C1−C3)ヒドロキシアルキル(特にヒドロキシメチル)、カルボキシ、(C1−C3)アルコキシカルボニル又は基、−(CH2)q−NR7R8(式中、qは1、2又は3であり、かつR7及びR8のそれぞれは、独立にH又は(C1−C3)アルキルを表すか、又は、R7及びR8は、それらを保持する窒素原子と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル又はチオモルホリニル環を形成する。)を表し;
R9は、(C1−C3)アルキル(特にメチル)、2−ヒドロキシ−エチル、2−ヒドロキシ−プロピル又は3−ヒドロキシ−プロピルを表し;
Aは、−(CH2)p−、−CH2CH2CH(OH)−又は−COCH2CH(OH)−を表し;
Gは、メタ及び/又はパラ位において、(C1−C4)アルキル、(C1−C3)アルコキシ及びハロゲン(特にF)から独立に選択される、1又は2個の置換基により置換されたフェニル基を表し、この場合において、(C1−C3)アルコキシ置換基は、好ましくは直鎖(C1−C3)アルコキシであり、かつパラ位にあり、又は、Gは、下式G1及びG2
QはO又はSであり、かつXはCH又はNであり;かつ
Y1、Y2及びY3はそれぞれCHを表すか、又は、Y1及びY3はそれぞれCHを表し、かつY2はNを表すか、又はY1はNを表し、Y2はCH又はNを表し、かつY3はCHを表すか、又は、Y1及びY2はそれぞれCHを表し、かつY3はNを表す。)の1つを有する基であり;そして
Aが、−CH2CH2CH(OH)−又は−COCH2CH(OH)−を表す場合には、nは0であり、そしてAが(CH2)p(式中、pは1、2、3又は4である。)を表す場合には、nは0、1又は2であるが、この場合、nとpの合計は2、3又は4(すなわち、nが0の場合は、pは1ではなく、nが1の場合には、pは4ではなく、そしてnが2の場合には、pは3でも4でもない。)である。
「−−−−−」は、結合であるか、又は存在せず;
R0はHを表すか、又は、「−−−−−」が結合を表す場合には、(C1−C3)アルコキシ(特にメトキシ)を表してもよく;
R1は、H、ハロゲン(特にF又はBr)、シアノ又は(C1−C3)アルキル(特にメチル)を表し;
Uは、「−−−−−」が結合である場合には、CH又はNを表し、又は、「−−−−−」が存在しない結合には、Uは、CH2又はNHを表し;
Vは、CH、CR6又はNを表し;
R2は、H、(C1−C3)アルキルカルボニル又は式−CH2−R3の基を表し;
R3は、H、(C1−C3)アルキル又は(C1−C3)ヒドロキシアルキルを表し;
R4は、Hを表すか、又は、nが0ではなく、かつR5がHである場合には、OHを表してもよく;
R5は、H、(C1−C3)アルキル(特にメチル)、(C1−C3)ヒドロキシアルキル(特にヒドロキシメチル)、(C1−C3)アルコキシ(C1−C3)アルキル(特にメトキシメチル)又は(C1−C3)アルコキシカルボニル(特にメトキシカルボニル)を表し;
R6は、(C1−C3)ヒドロキシアルキル(特にヒドロキシメチル)、カルボキシ、(C1−C3)アルコキシカルボニル又は基、−(CH2)q−NR7R8(式中、qは1、2又は3であり、かつR7及びR8のそれぞれは、独立に、H又は(C1−C3)アルキルを表すか、又はR7及びR8は、それらを保持する窒素原子と一緒に、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル又はチオモルホリニル環を形成する。)を表し;
Aは、−(CH2)p−、−CH2CH2CH(OH)−又は−COCH2CH(OH)−を表し;
Gは、メタ及び/又はパラ位において、(C1−C4)アルキル、(C1−C3)アルコキシ及びハロゲン(特にF)から独立に選択される、1又は2個の置換基により置換されたフェニル基を表し、この場合において、(C1−C3)アルコキシは置換基は、好ましくは直鎖(C1−C3)アルコキシであり、かつパラ位にあり、又は、Gは、下式G1及びG2
QはO又はSであり、かつXはCH又はNであり;かつ
Y1、Y2及びY3はそれぞれCHを表すか、又は、Y1及びY3はそれぞれCHを表し、かつY2はNを表すか、又はY1はNを表し、Y2はCH又はNを表し、かつY3はCHを表すか、又は、Y1及びY2はそれぞれCHを表し、かつY3はNを表す。)の1つを有する基であり;そして
Aが−CH2CH2CH(OH)−又は−COCH2CH(OH)−を表す場合は、nは0であり、そしてAが(CH2)p(式中、pは1、2、3又は4である。)を表す場合には、nは0、1又は2であるが、この場合、nとpの合計は2、3又は4(すなわち、nが0の場合は、pは1ではなく、nが1の場合には、pは4ではなく、そしてnが2の場合には、pは3でも4でもない。)である。
「−−−−−」は、結合であるか、又は存在せず;
R0は、Hを表すか、又は、「−−−−−」が結合を表す場合には、(C1−C3)アルコキシ(特にメトキシ)を表してもよく;
R1は、H又はハロゲン(特にF)を表し;
Uは、「−−−−−」が結合である場合には、CH又はNを表し、又は、「−−−−−」が存在しない結合には、Uは、CH2又はNHを表し;
Vは、CH又はNを表し;
R2は、H又は式−CH2−R3の基(R3は、水素、(C1−C3)アルキル又は(C1−C3)ヒドロキシアルキルである。)を表し;
Aは、−(CH2)p−、−CH2CH2CH(OH)−又は−COCH2CH(OH)−を表し;
Gは、メタ及び/又はパラ位において、(C1−C4)アルキル、(C1−C3)アルコキシ及びハロゲン(特にF)から独立に選択される、1又は2個の置換基により置換されたフェニル基を表し、この場合において、(C1−C3)アルコキシ置換基は、好ましくは直鎖(C1−C3)アルコキシであり、かつパラ位にあり、又は、Gは、下式G1及びG2
QはO又はSであり、かつXはCH又はNであり;かつ
Y1、Y2及びY3はそれぞれCHを表すか、又はY1及びY3はそれぞれCHを表し、かつY2はNを表すか、又はY1はNを表し、Y2はCH又はNを表し、かつY3はCHを表すか、又はY1及びY2はそれぞれCHを表し、かつY3はNを表す。)の1つを有する基であり;そして
Aが−CH2CH2CH(OH)−又は−COCH2CH(OH)−である場合は、nは0であり、そしてAが(CH2)p(式中、pは1、2、3又は4である。)を表す場合には、nは0、1又は2であるが、この場合、nとpの合計は2、3又は4(すなわち、nが0の場合は、pは1ではなく、nが1の場合には、pは4ではなく、そしてnが2の場合には、pは3でも4でもない。)である。
「−−−−−」は、結合であるか、又は存在せず;
R1は、H又はハロゲン(特にF)を表し;
Vは、CH又はNを表し;
Uは、CH又はNを表すか、又は、「−−−−−」が存在しない結合には、Uは、CH2又はNHを表し;
Gは、メタ及び/又はパラ位において、(C1−C4)アルキル、(C1−C3)アルコキシ及びハロゲン(特にF)から独立に選択される、1又は2個の置換基により置換されたフェニル基を表し、この場合において、(C1−C3)アルコキシ置換基は、好ましくは直鎖(C1−C3)アルコキシであり、かつパラ位にあり、又は、Gは、下式G1及びG2
QはO又はSであり、かつXはCH又はNであり;かつ
Y1、Y2及びY3はそれぞれCHを表すか、又はY1及びY3はそれぞれCHを表し、かつY2はNを表すか、又はY1はNを表し、Y2はCH又はNを表し、かつY3はCHを表すか、又は、Y1及びY2はそれぞれCHを表し、かつY3はNを表す。)の1つを有する基であり;
nは0、1又は2であり、かつpは1、2又は3であるが、ただし、nとpの合計は2又は3のいずれかである(すなわち、nが0の場合は、pは2又は3であり、nが1の場合は、pは1又は2であり、そしてnが2の場合は、pは1である。)。
「−−−−−」は結合であり、VはCHを表し、かつUはCH又はNを表すか、又は「−−−−−」は結合であり、VはCR6を表し、かつUはCHを表すか、又は「−−−−−」は結合であり、VはNを表し、かつUはCHを表すか、又は
「−−−−−」は存在せず、VはCHを表し、かつUはCH2、NH又はNR9を表し;
R0は、Hを表すか、又は、「−−−−−」が結合を表す場合には、(C1−C3)アルコキシ(特にメトキシ)を表してもよく;
R1は、H、ハロゲン(特にF、Cl又はBr)、シアノ、(C1−C3)アルキル(特にメチル)又はエチニルを表し;
Vは、CH、CR6又はNを表し;
R2は、H、アセチル又は式−CH2−R3の基を表し;
R3は、水素、(C1−C3)アルキル又は(C1−C3)ヒドロキシアルキルを表し;
R4は、Hを表すか、又は、nが0ではなく、かつR5がHである場合には、OHを表してもよく;
R5は、H、(C1−C3)アルキル(特にメチル)、(C1−C3)ヒドロキシアルキル(特にヒドロキシメチル)、(C1−C3)アミノアルキル(特にアミノメチル)、(C1−C3)アルコキシ(C1−C3)アルキル(特にメトキシメチル)、カルボキシ又は(C1−C3)アルコキシカルボニル(特にメトキシカルボニル)を表し;
R6は、(C1−C3)ヒドロキシアルキル(特にヒドロキシメチル)、カルボキシ、(C1−C3)アルコキシカルボニル又は−(CH2)q−NR7R8の基(式中、qは1、2又は3(特に1)であり、かつR7及びR8のそれぞれは独立に、H又は(C1−C3)アルキルを表すか、又はR7及びR8は、それらを保持する窒素原子と一緒に、ピロリジニル又はピペリジニル環(特にピロリジニル環)を形成する。)を表し;
R9は、(C1−C3)アルキル(特にメチル)、2−ヒドロキシ−エチル、2−ヒドロキシ−プロピル又は3−ヒドロキシ−プロピルを表し;
Aは、−(CH2)p−、−CH2CH2CH(OH)−又は−COCH2CH(OH)−を表し;
Gは、メタ及び/又はパラ位において、(C1−C4)アルキル、(C1−C3)アルコキシ及びハロゲン(特にF)から独立に選択される、1又は2個の置換基により置換されたフェニル基を表し、この場合において、(C1−C3)アルコキシ置換基は、好ましくは直鎖(C1−C3)アルコキシであり、かつパラ位にあり、又は、Gは、下式G1及びG2’
QはO又はSであり、かつXはCH又はNであり;かつ
Y1及びY3のそれぞれはCHを表すか、又は、Y1及びY3の1つはNを表し、かつ他はCHを表す。)の1つを有する基であり;そして
Aが−CH2CH2CH(OH)−又は−COCH2CH(OH)−である場合は、nは0であり、そしてAが(CH2)p(式中、pは1、2、3又は4である。)を表す場合には、nは0、1又は2であるが、この場合、nとpの合計は2、3又は4(すなわち、nが0の場合は、pは1ではなく、nが1の場合には、pは4ではなく、そしてnが2の場合には、pは3でも4でもない。)である。
「−−−−−」は結合であり、VはCHを表し、かつUはCH又はNを表すか、又は「−−−−−」は結合であり、VはCR6を表し、かつUはCHを表すか、又は「−−−−−」は結合であり、VはNを表し、かつUはCHを表すか、又は
「−−−−−」は存在せず、VはCHを表し、かつUはCH2又はNHを表し;
R0は、Hを表すか、又は、「−−−−−」が結合を表す場合には、(C1−C3)アルコキシ(特にメトキシ)を表してもよく;
R1は、H、ハロゲン(特にF又はBr)、シアノ又は(C1−C3)アルキル(特にメチル)を表し;
Vは、CH、CR6又はNを表し;
R2は、H、アセチル又は式−CH2−R3の基を表し;
R3は、水素、(C1−C3)アルキル又は(C1−C3)ヒドロキシアルキルを表し;
R4は、Hを表すか、又は、nが0ではなく、かつR5がHである場合には、OHを表してもよく;
R5は、H、(C1−C3)アルキル(特にメチル)、(C1−C3)ヒドロキシアルキル(特にヒドロキシメチル)、(C1−C3)アルコキシ(C1−C3)アルキル(特にメトキシメチル)又は(C1−C3)アルコキシカルボニル(特にメトキシカルボニル)を表し;
R6は、(C1−C3)ヒドロキシアルキル(特にヒドロキシメチル)、カルボキシ、(C1−C3)アルコキシカルボニル又は−(CH2)q−NR7R8の基(式中、qは1、2又は3(特に1)であり、かつR7及びR8のそれぞれは独立に、H又は(C1−C3)アルキルを表すか、又はR7及びR8は、それらを保持する窒素原子と一緒に、ピロリジニル又はピペリジニル環(特にピロリジニル環)を形成する。)を表し;
Aは、−(CH2)p−、−CH2CH2CH(OH)−又は−COCH2CH(OH)−を表し;
Gは、メタ及び/又はパラ位において、(C1−C4)アルキル、(C1−C3)アルコキシ及びハロゲン(特にF)から独立に選択される、1又は2個の置換基により置換されたフェニル基を表し、この場合において、(C1−C3)アルコキシ置換基は、好ましくは直鎖(C1−C3)アルコキシであり、かつパラ位にあり、又は、Gは、下式G1及びG2’
QはO又はSであり、かつXはCH又はNであり;かつ
Y1及びY3のそれぞれはCHを表すか、又は、Y1及びY3の1つはNを表し、かつ他はCHを表す。)の1つを有する基であり;そして
Aが−CH2CH2CH(OH)−又は−COCH2CH(OH)−である場合は、nは0であり、そしてAが(CH2)p(式中、pは1、2、3又は4である。)を表す場合には、nは0、1又は2であるが、この場合、nとpの合計は2、3又は4(すなわち、nが0の場合は、pは1ではなく、nが1の場合には、pは4ではなく、そしてnが2の場合には、pは3でも4でもない。)である。
「−−−−−」は結合であり、VはCHを表し、かつUはCH又はNを表すか、又は、VはNを表し、かつUはCHを表すか、又は「−−−−−」は存在せず、VはCHを表し、かつUはCH2又はNHを表し;
R0は、Hを表すか、又は、「−−−−−」が結合を表す場合には、(C1−C3)アルコキシ(特にメトキシ)を表してもよく;
R1は、H又はハロゲン(特にF)を表し;
R2は、H又は式−CH2−R3の基(R3は(C1−C3)ヒドロキシアルキルである。)を表し;
Aは、−(CH2)p−、−CH2CH2CH(OH)−又は−COCH2CH(OH)−を表し;
Gは、メタ位において1個の、そしてパラ位において1個の、(C1−C4)アルキル及びハロゲン(特にF)から独立に選択される置換基により置換されたフェニル基を表すか、Gは、パラ位において、(C1−C4)アルキル及び(C1−C3)アルコキシから選択される置換基により置換されたフェニル基を表すか、又はGは、下式G1及びG2’
XはCH又はNを表し、そしてQはO又はSを表し;
Y1及びY3のそれぞれはCHを表すか、又は、Y1及びY3の1つはNを表し、かつ他はCHを表す。)の1つを有する基を表し;
Aが−CH2CH2CH(OH)−又は−COCH2CH(OH)−を表す場合は、nは0であり、そしてAが(CH2)p(式中、pは1、2、3又は4である。)を表す場合には、nは0、1又は2であるが、ただし、nが0である場合にはpは2又は3であり、nが1である場合にはpは1、2又は3であり、そしてnが2である場合にはpは1である。
R1は、H又はハロゲン(特にF)を表し;
「−−−−−」は結合であり、VはCHを表し、かつUはCH若しくはNを表すか、又はVはNを表し、かつUはCHを表すか、又は、「−−−−−」は存在せず、VはCHを表し、かつUはCH2を表し;
Gは、メタ位において1個の、そしてパラ位において1個の、(C1−C4)アルキル及びハロゲン(特にF)から独立に選択される置換基により置換されたフェニル基を表すか、又は、Gは、下式G1’及びG2’
nは0、1又は2であり、かつpは1、2又は3であるが、ただしnとpの合計は2又は3のいずれかである(すなわち、nが0の場合は、pは2又は3であり、nが1の場合は、pは1又は2であり、そしてnが2の場合は、pは1である。)。)の1つを有する基である。
−R1が、フッ素を表すか、又は
−R1がフッ素を表し、かつVがCHを表すか、又は
−R1がフッ素を表し、かつVがNを表す、態様iv)又はviii)に定義する式Iの化合物に関する。
−R1がハロゲン(そして好ましくはF)を表すか、又は
−R1がHを表すか、又は
−R1がハロゲン(そして好ましくはF)を表し、かつVがCHを表すか、又は
−R1がハロゲン(そして好ましくはF)を表し、かつVがNを表すか、又は
−R1がHを表し、かつVがCHを表すか、又は
−R1がHを表し、かつVがNを表すか、又は
−VがCHを表すか、又は
−VがNを表す、態様i)〜iii)又はv)〜vii)の1つに定義する式Iの化合物に関する。
−R1がフッ素を表すか、又は
−R1がフッ素を表し、かつVがCHを表すか、又は
−R1がフッ素を表し、かつVがNを表すか、又は
−VがCHを表すか、又は
−VがNを表す、態様iv)又はviii)に定義する式Iの化合物に関する。
−R1がフッ素を表すか、又は
−VがCHを表すか、又は
−VがNを表すか、又は
−R1がフッ素を表し、かつVがCHを表すか、又は
−R1がフッ素を表し、かつVがNを表すか、又は
−R1がフッ素を表し、かつ「−−−−−」が結合であるか、又は
−R1がフッ素を表し、「−−−−−」が結合であり、かつVがCHを表すか、
−R1がフッ素を表し、「−−−−−」が結合であり、かつVがNを表すか、
−「−−−−−」が存在せず、かつUがCH2を表すか、又は
−R1がフッ素を表し、「−−−−−」が存在せず、かつUがCH2を表すか、又は
−R1がフッ素を表し、VがCHを表し、「−−−−−」が存在せず、かつUがCH2を表すか、又は
−R1がフッ素を表し、VがNを表し、「−−−−−」が存在せず、かつUがCH2を表す、態様iv)又はviii)に定義する式Iの化合物に関する。
−「−−−−−」が結合であり、VがCHを表し、かつUがCH又はNを表すか、又は「−−−−−」が存在せず、かつUがNHを表し;
−R0がHを表すか、又は、「−−−−−」が結合を表す場合には、(C1−C3)アルコキシ(特にメトキシ)を表してもよく;
−R1がH又はハロゲン(特にH、F又はBr、そして特にH又はF)を表し;
−R2がHを表し;
−R4及びR5のそれぞれがHを表し;
−nが0であり;
−Aが−(CH2)p−(pは3である。)を表し;
−Gが、下式G1
態様i)、ii)、v)又はvi)に定義する式Iの化合物、及びそのような化合物の塩(特に薬学的に許容される塩)に関する。
−「−−−−−」が結合であり、VがCHを表し、かつUがCH又はNを表すか、又は「−−−−−」が存在せず、かつUがNHを表し;
−R0がHを表すか、又は、「−−−−−」が結合を表す場合には、(C1−C3)アルコキシ(特にメトキシ)を表してもよく;
−R1がH又はハロゲン(特にF又はBr、特にF)を表し;
−R2がHを表し;
−R4がHを表し;
−R5が、H、(C1−C3)アルキル(特にメチル)、(C1−C3)ヒドロキシアルキル(特にヒドロキシメチル)、(C1−C3)アルコキシ(C1−C3)アルキル(特にメトキシメチル)又は(C1−C3)アルコキシカルボニル(特にアセチル)を表し;
−nが0であり;
−Aが−(CH2)p−(pは3である。)を表し;かつ
−Gが、下式G2’
態様i)、ii)、v)又はvi)に定義する式Iの化合物、及びそのような化合物の塩(特に薬学的に許容される塩)に関する。
−「−−−−−」が結合であり、かつVがCHを表し、かつUがCH又はNを表すか、又は、VがNを表し、かつUがCHを表し;
−R0がHを表し;
−R1がH又はフッ素(特にフッ素)を表し;
−R2がHを表し;
−R4がHを表し;
−R5がH、メチル、ヒドロキシメチル又はアミノメチル(そして特にH)を表し;
−nが0であり、かつAが−(CH2)p−(式中、pは2、3又は4である。)を表すか、又はnが1であり、かつAが−(CH2)p−(式中、pは1、2又は3である。)を表し;かつ
−Gが、下式G1
態様i)又はv)に定義する式Iの化合物、及びそのような化合物の塩(特に薬学的に許容される塩)に関する。
−「−−−−−」が存在せず、かつUがNH又はNR9(式中、R9はメチルである。)(そして特にNH)を表し;
−R0がHを表し;
−R1がH又はフッ素(特にフッ素)を表し;
−R2がHを表し;
−R4及びR5のそれぞれがHを表し;
−nが0であり、かつAが−(CH2)p−(式中、pは2、3又は4である。)を表すか、又は、nが1であり、かつAが−(CH2)p−(式中、pは1、2又は3を表す。)を表し;かつ
−Gが、下式G1
態様i)又はv)に定義する式Iの化合物、及びそのような化合物の塩(特に薬学的に許容される塩)に関する。
9−フルオロ−1−({2−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−エチルアミノ}−メチル)−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
9−フルオロ−1−({2−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−エチルアミノ}−メチル)−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
9−フルオロ−1−({2−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−エチルアミノ}−メチル)−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
9−フルオロ−1−({2−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−エチルアミノ}−メチル)−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
9−フルオロ−1−({[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミノ}−メチル)−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
9−フルオロ−1−({2−[3−(3−フルオロ−4−メチル−フェニル)−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イル]−エチルアミノ}−メチル)−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
1−(2−{[(R)−3−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミノ}−エチル)−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
9−フルオロ−1−(2−{[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミノ}−エチル)−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
9−フルオロ−1−(2−{[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミノ}−エチル)−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
9−フルオロ−1−(2−{[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミノ}−エチル)−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
9−フルオロ−1−(2−{[(R)−3−(3−フルオロ−4−メチル−フェニル)−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミノ}−エチル)−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
9−フルオロ−1−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
9−フルオロ−1−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
9−フルオロ−1−{2−[2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−エチルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(4R)−4−({2−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−エチルアミノ}−メチル)−4,5−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−de][1,5]ナフチリジン−7−オン;
3−フルオロ−4−(2−{[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミノ}−エチル)−4,5−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−de][1,5]ナフチリジン−7−オン;
3−フルオロ−4−(2−{[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミノ}−エチル)−4,5−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−de][1,5]ナフチリジン−7−オン;
(4R)−4−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−4,5−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−de][1,5]ナフチリジン−7−オン;
(4R)−4−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−4,5−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−de][1,5]ナフチリジン−7−オン;
6−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−5,6−ジヒドロ−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−3−オン;
6−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−5,6−ジヒドロ−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−3−オン;
9−フルオロ−1−(2−{[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミノ}−エチル)−1,2,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
9−フルオロ−1−({2−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−エチルアミノ}−メチル)−1,2,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
9−フルオロ−1−(2−{[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミノ}−エチル)−1,2,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
9−フルオロ−1−(2−{[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミノ}−エチル)−1,2,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
1−(2−{[(R)−3−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミノ}−エチル)−9−フルオロ−1,2,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
9−フルオロ−1−(2−{[(R)−3−(3−フルオロ−4−メチル−フェニル)−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミノ}−エチル)−1,2,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
3−フルオロ−4−({2−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−エチルアミノ}−メチル)−4,5−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−de][1,5]ナフチリジン−7−オン;
9−フルオロ−1−({2−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−エチルアミノ}−メチル)−1,2,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
9−フルオロ−1−({[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミノ}−メチル)−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
1−({[(R)−3−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミノ}−メチル)−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
9−フルオロ−1−({[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミノ}−メチル)−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
9−フルオロ−1−({[(R)−3−(3−フルオロ−4−メチル−フェニル)−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミノ}−メチル)−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
並びにその塩(特に、薬学的に許容される塩)。
(1R)−9−フルオロ−1−({2−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−エチルアミノ}−メチル)−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(1S)−9−フルオロ−1−({2−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−エチルアミノ}−メチル)−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(1R)−9−フルオロ−1−({2−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−エチルアミノ}−メチル)−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(1S)−9−フルオロ−1−({2−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−エチルアミノ}−メチル)−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(1R)−9−フルオロ−1−({2−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−エチルアミノ}−メチル)−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(1S)−9−フルオロ−1−({2−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−エチルアミノ}−メチル)−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(1R)−9−フルオロ−1−({2−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−エチルアミノ}−メチル)−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(1S)−9−フルオロ−1−({2−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−エチルアミノ}−メチル)−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(1R)−9−フルオロ−1−({[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミノ}−メチル)−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(1S)−9−フルオロ−1−({[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミノ}−メチル)−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(1R)−9−フルオロ−1−({2−[(R)−3−(3−フルオロ−4−メチル−フェニル)−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イル]−エチルアミノ}−メチル)−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(1R)−9−フルオロ−1−({2−[(S)−3−(3−フルオロ−4−メチル−フェニル)−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イル]−エチルアミノ}−メチル)−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(1S)−9−フルオロ−1−({2−[(R)−3−(3−フルオロ−4−メチル−フェニル)−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イル]−エチルアミノ}−メチル)−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(1S)−9−フルオロ−1−({2−[(S)−3−(3−フルオロ−4−メチル−フェニル)−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イル]−エチルアミノ}−メチル)−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(1R)−1−(2−{[(R)−3−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミノ}−エチル)−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(1S)−1−(2−{[(R)−3−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミノ}−エチル)−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(1R)−9−フルオロ−1−(2−{[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミノ}−エチル)−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(1S)−9−フルオロ−1−(2−{[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミノ}−エチル)−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(1R)−9−フルオロ−1−(2−{[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミノ}−エチル)−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(1S)−9−フルオロ−1−(2−{[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミノ}−エチル)−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(1R)−9−フルオロ−1−(2−{[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミノ}−エチル)−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(1S)−9−フルオロ−1−(2−{[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミノ}−エチル)−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(1R)−9−フルオロ−1−(2−{[(R)−3−(3−フルオロ−4−メチル−フェニル)−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミノ}−エチル)−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(1S)−9−フルオロ−1−(2−{[(R)−3−(3−フルオロ−4−メチル−フェニル)−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミノ}−エチル)−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(1R)−9−フルオロ−1−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(1S)−9−フルオロ−1−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(1R)−9−フルオロ−1−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(1S)−9−フルオロ−1−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(1R)−9−フルオロ−1−{2−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−エチルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(1R)−9−フルオロ−1−{2−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−エチルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(1S)−9−フルオロ−1−{2−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−エチルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(1S)−9−フルオロ−1−{2−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−エチルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(4R)−4−({2−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−エチルアミノ}−メチル)−4,5−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−de][1,5]ナフチリジン−7−オン;
(4R)−3−フルオロ−4−(2−{[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミノ}−エチル)−4,5−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−de][1,5]ナフチリジン−7−オン;
(4S)−3−フルオロ−4−(2−{[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミノ}−エチル)−4,5−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−de][1,5]ナフチリジン−7−オン;
(4R)−3−フルオロ−4−(2−{[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミノ}−エチル)−4,5−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−de][1,5]ナフチリジン−7−オン;
(4S)−3−フルオロ−4−(2−{[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミノ}−エチル)−4,5−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−de][1,5]ナフチリジン−7−オン;
(4R)−4−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−4,5−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−de][1,5]ナフチリジン−7−オン;
(4R)−4−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−4,5−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−de][1,5]ナフチリジン−7−オン;
(6R)−6−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−5,6−ジヒドロ−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−3−オン;
(6S)−6−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−5,6−ジヒドロ−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−3−オン;
(6R)−6−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−5,6−ジヒドロ−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−3−オン;
(6S)−6−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−5,6−ジヒドロ−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−3−オン;
(1R)−9−フルオロ−1−(2−{[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミノ}−エチル)−1,2,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(1S)−9−フルオロ−1−(2−{[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミノ}−エチル)−1,2,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(1R)−9−フルオロ−1−({2−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−エチルアミノ}−メチル)−1,2,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(1S)−9−フルオロ−1−({2−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−エチルアミノ}−メチル)−1,2,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(1R)−9−フルオロ−1−(2−{[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミノ}−エチル)−1,2,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(1S)−9−フルオロ−1−(2−{[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミノ}−エチル)−1,2,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(1R)−9−フルオロ−1−(2−{[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミノ}−エチル)−1,2,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(1S)−9−フルオロ−1−(2−{[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミノ}−エチル)−1,2,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(1R)−1−(2−{[(R)−3−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミノ}−エチル)−9−フルオロ−1,2,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(1S)−1−(2−{[(R)−3−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミノ}−エチル)−9−フルオロ−1,2,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(1R)−9−フルオロ−1−(2−{[(R)−3−(3−フルオロ−4−メチル−フェニル)−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミノ}−エチル)−1,2,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(1S)−9−フルオロ−1−(2−{[(R)−3−(3−フルオロ−4−メチル−フェニル)−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミノ}−エチル)−1,2,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(4R)−3−フルオロ−4−({2−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−エチルアミノ}−メチル)−4,5−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−de][1,5]ナフチリジン−7−オン;
(4S)−3−フルオロ−4−({2−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−エチルアミノ}−メチル)−4,5−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−de][1,5]ナフチリジン−7−オン;
(1R)−9−フルオロ−1−({2−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−エチルアミノ}−メチル)−1,2,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(1S)−9−フルオロ−1−({2−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−エチルアミノ}−メチル)−1,2,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(1R)−9−フルオロ−1−({[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミノ}−メチル)−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(1S)−9−フルオロ−1−({[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミノ}−メチル)−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(1R)−1−({[(R)−3−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミノ}−メチル)−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(1S)−1−({[(R)−3−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミノ}−メチル)−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(1R)−9−フルオロ−1−({[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミノ}−メチル)−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(1S)−9−フルオロ−1−({[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミノ}−メチル)−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(1R)−9−フルオロ−1−({[(R)−3−(3−フルオロ−4−メチル−フェニル)−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミノ}−メチル)−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(1S)−9−フルオロ−1−({[(R)−3−(3−フルオロ−4−メチル−フェニル)−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミノ}−メチル)−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
並びにその塩(特に、薬学的に許容される塩)。
4−({2−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−エチルアミノ}−メチル)−4,5−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−de][1,5]ナフチリジン−7−オン;
1−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
1−({[(R)−3−(4−エトキシ−フェニル)−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミノ}−メチル)−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
9−フルオロ−1−({[(R)−2−オキソ−3−(4−プロピル−フェニル)−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミノ}−メチル)−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
1−({[(R)−3−(4−ブチル−フェニル)−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミノ}−メチル)−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(S)−4−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−4,5−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−de][1,5]ナフチリジン−7−オン;
(S)−4−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−4,5−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−de][1,5]ナフチリジン−7−オン;
(S)−4−{2−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−エチルアミノ}−4,5−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−de][1,5]ナフチリジン−7−オン;
1−({2−[3−(2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イル)−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イル]−エチルアミノ}−メチル)−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
1−({2−[3−(2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−6−イル)−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イル]−エチルアミノ}−メチル)−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
1−({2−[(R)−3−(4−エトキシ−フェニル)−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イル]−エチルアミノ}−メチル)−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
9−フルオロ−1−({2−[(R)−2−オキソ−3−(4−プロピル−フェニル)−オキサゾリジン−5−イル]−エチルアミノ}−メチル)−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
1−({2−[(R)−3−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イル]−エチルアミノ}−メチル)−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
9−フルオロ−1−({2−[2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−エチルアミノ}−メチル)−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(S)−6−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−5,6−ジヒドロ−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−3−オン;
(S)−9−フルオロ−1−({2−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−エチルアミノ}−メチル)−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(R)−9−フルオロ−1−({2−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−エチルアミノ}−メチル)−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
9−フルオロ−1−({3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−メチル)−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
9−フルオロ−1−({3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−メチル)−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
1−({2−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−エチルアミノ}−メチル)−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(S)−6−{2−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−エチルアミノ}−5,6−ジヒドロ−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−3−オン;
(S)−6−{2−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−エチルアミノ}−5,6−ジヒドロ−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−3−オン;
6−({2−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−エチルアミノ}−メチル)−5,6−ジヒドロ−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−3−オン;
(S)−7−フルオロ−6−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−5,6−ジヒドロ−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−3−オン;
(S)−7−フルオロ−6−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−5,6−ジヒドロ−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−3−オン;
9−フルオロ−1−{2−[(R)−2−オキソ−3−(4−プロピル−フェニル)−オキサゾリジン−5−イル]−エチルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
1−({2−[(S)−3−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イル]−エチルアミノ}−メチル)−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
1−({2−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−エチルアミノ}−メチル)−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
1−({2−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−エチルアミノ}−メチル)−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
1−({[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミノ}−メチル)−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(R)−6−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−5,6−ジヒドロ−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−3−オン;
(R)−6−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−5,6−ジヒドロ−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−3−オン;
(S)−7−フルオロ−6−((2−ヒドロキシ−エチル)−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−アミノ)−5,6−ジヒドロ−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−3−オン;
(S)−7−フルオロ−6−((2−ヒドロキシ−エチル)−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−アミノ)−5,6−ジヒドロ−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−3−オン;
9−フルオロ−1−(2−{(3−ヒドロキシ−プロピル)−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミノ}−エチル)−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
9−フルオロ−1−(2−{(2−ヒドロキシ−エチル)−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミノ}−エチル)−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
9−フルオロ−1−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(S)−7−フルオロ−6−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−5,6−ジヒドロ−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−3−オン;
(S)−1−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(S)−1−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(S)−1−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(R)−6−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−5,6−ジヒドロ−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−3−オン;
(S)−4−({2−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−エチルアミノ}−メチル)−4,5−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−de][1,5]ナフチリジン−7−オン;
(S)−4−({2−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−エチルアミノ}−メチル)−4,5−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−de][1,5]ナフチリジン−7−オン;
(R)−4−({2−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−エチルアミノ}−メチル)−4,5−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−de][1,5]ナフチリジン−7−オン;
(S)−7−フルオロ−6−{3−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−5,6−ジヒドロ−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−3−オン;
(S)−7−フルオロ−6−{3−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−5,6−ジヒドロ−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−3−オン;
1−({[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミノ}−メチル)−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
1−({[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミノ}−メチル)−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
1−({3−[2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−メチル)−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
3−フルオロ−4−{2−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−エチルアミノ}−4,5−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−de][1,5]ナフチリジン−7−オン;
(S)−1−{3−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(S)−1−{3−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(S)−1−{2−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−エチルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(S)−1−{2−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−エチルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(S)−1−{2−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−エチルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
9−フルオロ−1−[((3−ヒドロキシ−プロピル)−{2−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−エチル}−アミノ)−メチル]−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
9−フルオロ−1−[((2−ヒドロキシ−エチル)−{2−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−エチル}−アミノ)−メチル]−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
9−フルオロ−1−((3−ヒドロキシ−プロピル)−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−アミノ)−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
9−フルオロ−1−((2−ヒドロキシ−エチル)−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−アミノ)−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
3−フルオロ−4−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−4,5−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−de][1,5]ナフチリジン−7−オン;
3−フルオロ−4−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−4,5−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−de][1,5]ナフチリジン−7−オン;
3−フルオロ−4−{3−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−4,5−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−de][1,5]ナフチリジン−7−オン;
3−フルオロ−4−{3−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−4,5−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−de][1,5]ナフチリジン−7−オン;
3−フルオロ−4−({[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミノ}−メチル)−4,5−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−de][1,5]ナフチリジン−7−オン;
3−フルオロ−4−({2−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−エチルアミノ}−メチル)−4,5−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−de][1,5]ナフチリジン−7−オン;
3−フルオロ−4−({[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミノ}−メチル)−4,5−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−de][1,5]ナフチリジン−7−オン;
3−フルオロ−4−({[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミノ}−メチル)−4,5−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−de][1,5]ナフチリジン−7−オン;
3−フルオロ−4−({2−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−エチルアミノ}−メチル)−4,5−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−de][1,5]ナフチリジン−7−オン;
3−フルオロ−4−({2−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−エチルアミノ}−メチル)−4,5−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−de][1,5]ナフチリジン−7−オン;
(R)−7−フルオロ−6−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−5,6−ジヒドロ−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−3−オン;
(R)−7−フルオロ−6−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−5,6−ジヒドロ−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−3−オン;
6−({[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミノ}−メチル)−5,6−ジヒドロ−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−3−オン;
1−{2−[(S)−3−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イル]−エチルアミノ}−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
N−((S)−9−フルオロ−4−オキソ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−3−ヒドロキシ−3−[2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピオンアミド;
(R)−1−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
6−({[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミノ}−メチル)−5,6−ジヒドロ−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−3−オン;
(R)−7−フルオロ−2−メトキシ−6−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−5,6−ジヒドロ−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−3−オン;
(R)−7−フルオロ−2−メトキシ−6−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−5,6−ジヒドロ−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−3−オン;
9−フルオロ−1−{3−ヒドロキシ−3−[2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(S)−6−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−3−オン;
並びにその塩(特に、薬学的に許容される塩)。
(R)−4−({2−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−エチルアミノ}−メチル)−4,5−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−de][1,5]ナフチリジン−7−オン;
(S)−4−({2−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−エチルアミノ}−メチル)−4,5−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−de][1,5]ナフチリジン−7−オン;
(R)−1−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(S)−1−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(R)−1−({[(R)−3−(4−エトキシ−フェニル)−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミノ}−メチル)−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(S)−1−({[(R)−3−(4−エトキシ−フェニル)−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミノ}−メチル)−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(R)−9−フルオロ−1−({[(R)−2−オキソ−3−(4−プロピル−フェニル)−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミノ}−メチル)−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(S)−9−フルオロ−1−({[(R)−2−オキソ−3−(4−プロピル−フェニル)−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミノ}−メチル)−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(R)−1−({[(R)−3−(4−ブチル−フェニル)−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミノ}−メチル)−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(S)−1−({[(R)−3−(4−ブチル−フェニル)−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミノ}−メチル)−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(S)−4−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−4,5−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−de][1,5]ナフチリジン−7−オン;
(S)−4−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−4,5−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−de][1,5]ナフチリジン−7−オン;
(S)−4−{2−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−エチルアミノ}−4,5−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−de][1,5]ナフチリジン−7−オン;
(R)−1−({2−[(R)−3−(2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イル)−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イル]−エチルアミノ}−メチル)−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(R)−1−({2−[(S)−3−(2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イル)−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イル]−エチルアミノ}−メチル)−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(S)−1−({2−[(R)−3−(2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イル)−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イル]−エチルアミノ}−メチル)−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(S)−1−({2−[(S)−3−(2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イル)−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イル]−エチルアミノ}−メチル)−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(R)−1−({2−[(R)−3−(2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−6−イル)−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イル]−エチルアミノ}−メチル)−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(R)−1−({2−[(S)−3−(2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−6−イル)−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イル]−エチルアミノ}−メチル)−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(S)−1−({2−[(R)−3−(2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−6−イル)−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イル]−エチルアミノ}−メチル)−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(S)−1−({2−[(S)−3−(2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−6−イル)−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イル]−エチルアミノ}−メチル)−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(R)−1−({2−[(R)−3−(4−エトキシ−フェニル)−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イル]−エチルアミノ}−メチル)−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(S)−1−({2−[(R)−3−(4−エトキシ−フェニル)−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イル]−エチルアミノ}−メチル)−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(R)−9−フルオロ−1−({2−[(R)−2−オキソ−3−(4−プロピル−フェニル)−オキサゾリジン−5−イル]−エチルアミノ}−メチル)−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(S)−9−フルオロ−1−({2−[(R)−2−オキソ−3−(4−プロピル−フェニル)−オキサゾリジン−5−イル]−エチルアミノ}−メチル)−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(R)−1−({2−[(R)−3−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イル]−エチルアミノ}−メチル)−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(S)−1−({2−[(R)−3−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イル]−エチルアミノ}−メチル)−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(R)−9−フルオロ−1−({2−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−エチルアミノ}−メチル)−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(R)−9−フルオロ−1−({2−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−エチルアミノ}−メチル)−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(S)−9−フルオロ−1−({2−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−エチルアミノ}−メチル)−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(S)−9−フルオロ−1−({2−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−エチルアミノ}−メチル)−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(S)−6−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−5,6−ジヒドロ−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−3−オン;
(S)−9−フルオロ−1−({2−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−エチルアミノ}−メチル)−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(R)−9−フルオロ−1−({2−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−エチルアミノ}−メチル)−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(R)−9−フルオロ−1−({3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−メチル)−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(S)−9−フルオロ−1−({3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−メチル)−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(R)−9−フルオロ−1−({3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−メチル)−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(S)−9−フルオロ−1−({3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−メチル)−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(R)−1−({2−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−エチルアミノ}−メチル)−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(S)−1−({2−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−エチルアミノ}−メチル)−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(S)−6−{2−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−エチルアミノ}−5,6−ジヒドロ−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−3−オン;
(S)−6−{2−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−エチルアミノ}−5,6−ジヒドロ−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−3−オン;
(R)−6−({2−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−エチルアミノ}−メチル)−5,6−ジヒドロ−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−3−オン;
(S)−6−({2−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−エチルアミノ}−メチル)−5,6−ジヒドロ−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−3−オン;
(S)−7−フルオロ−6−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−5,6−ジヒドロ−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−3−オン;
(S)−7−フルオロ−6−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−5,6−ジヒドロ−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−3−オン;
(R)−9−フルオロ−1−{2−[(R)−2−オキソ−3−(4−プロピル−フェニル)−オキサゾリジン−5−イル]−エチルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(S)−9−フルオロ−1−{2−[(R)−2−オキソ−3−(4−プロピル−フェニル)−オキサゾリジン−5−イル]−エチルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(R)−1−({2−[(S)−3−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イル]−エチルアミノ}−メチル)−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(S)−1−({2−[(S)−3−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イル]−エチルアミノ}−メチル)−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(R)−1−({2−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−エチルアミノ}−メチル)−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(S)−1−({2−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−エチルアミノ}−メチル)−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(R)−1−({2−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−エチルアミノ}−メチル)−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(S)−1−({2−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−エチルアミノ}−メチル)−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(R)−1−({[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミノ}−メチル)−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(S)−1−({[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミノ}−メチル)−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(R)−6−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−5,6−ジヒドロ−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−3−オン;
(R)−6−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−5,6−ジヒドロ−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−3−オン;
(S)−7−フルオロ−6−((2−ヒドロキシ−エチル)−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−アミノ)−5,6−ジヒドロ−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−3−オン;
(S)−7−フルオロ−6−((2−ヒドロキシ−エチル)−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−アミノ)−5,6−ジヒドロ−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−3−オン;
(R)−9−フルオロ−1−(2−{(3−ヒドロキシ−プロピル)−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミノ}−エチル)−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(S)−9−フルオロ−1−(2−{(3−ヒドロキシ−プロピル)−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミノ}−エチル)−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(R)−9−フルオロ−1−(2−{(2−ヒドロキシ−エチル)−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミノ}−エチル)−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(S)−9−フルオロ−1−(2−{(2−ヒドロキシ−エチル)−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミノ}−エチル)−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(R)−9−フルオロ−1−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(S)−9−フルオロ−1−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(S)−7−フルオロ−6−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−5,6−ジヒドロ−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−3−オン;
(S)−1−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(S)−1−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(S)−1−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(R)−6−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−5,6−ジヒドロ−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−3−オン;
(S)−4−({2−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−エチルアミノ}−メチル)−4,5−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−de][1,5]ナフチリジン−7−オン;
(S)−4−({2−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−エチルアミノ}−メチル)−4,5−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−de][1,5]ナフチリジン−7−オン;
(R)−4−({2−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−エチルアミノ}−メチル)−4,5−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−de][1,5]ナフチリジン−7−オン;
(S)−7−フルオロ−6−{3−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−5,6−ジヒドロ−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−3−オン;
(S)−7−フルオロ−6−{3−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−5,6−ジヒドロ−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−3−オン;
(R)−1−({[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミノ}−メチル)−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(S)−1−({[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミノ}−メチル)−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(R)−1−({[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミノ}−メチル)−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(S)−1−({[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミノ}−メチル)−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(R)−1−({3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−メチル)−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(R)−1−({3−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−メチル)−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(S)−1−({3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−メチル)−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(S)−1−({3−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−メチル)−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(R)−3−フルオロ−4−{2−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−エチルアミノ}−4,5−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−de][1,5]ナフチリジン−7−オン;
(S)−3−フルオロ−4−{2−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−エチルアミノ}−4,5−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−de][1,5]ナフチリジン−7−オン;
(S)−1−{3−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(S)−1−{3−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(S)−1−{2−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−エチルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(S)−1−{2−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−エチルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(S)−1−{2−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−エチルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(R)−9−フルオロ−1−[((3−ヒドロキシ−プロピル)−{2−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−エチル}−アミノ)−メチル]−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(S)−9−フルオロ−1−[((3−ヒドロキシ−プロピル)−{2−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−エチル}−アミノ)−メチル]−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(R)−9−フルオロ−1−[((2−ヒドロキシ−エチル)−{2−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−エチル}−アミノ)−メチル]−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(S)−9−フルオロ−1−[((2−ヒドロキシ−エチル)−{2−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−エチル}−アミノ)−メチル]−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(R)−9−フルオロ−1−((3−ヒドロキシ−プロピル)−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−アミノ)−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(S)−9−フルオロ−1−((3−ヒドロキシ−プロピル)−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−アミノ)−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(R)−9−フルオロ−1−((2−ヒドロキシ−エチル)−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−アミノ)−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(S)−9−フルオロ−1−((2−ヒドロキシ−エチル)−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−アミノ)−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(R)−3−フルオロ−4−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−4,5−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−de][1,5]ナフチリジン−7−オン;
(S)−3−フルオロ−4−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−4,5−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−de][1,5]ナフチリジン−7−オン;
(R)−3−フルオロ−4−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−4,5−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−de][1,5]ナフチリジン−7−オン;
(S)−3−フルオロ−4−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−4,5−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−de][1,5]ナフチリジン−7−オン;
(R)−3−フルオロ−4−{3−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−4,5−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−de][1,5]ナフチリジン−7−オン;
(S)−3−フルオロ−4−{3−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−4,5−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−de][1,5]ナフチリジン−7−オン;
(R)−3−フルオロ−4−{3−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−4,5−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−de][1,5]ナフチリジン−7−オン;
(S)−3−フルオロ−4−{3−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−4,5−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−de][1,5]ナフチリジン−7−オン;
(R)−3−フルオロ−4−({[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミノ}−メチル)−4,5−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−de][1,5]ナフチリジン−7−オン;
(S)−3−フルオロ−4−({[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミノ}−メチル)−4,5−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−de][1,5]ナフチリジン−7−オン;
(R)−3−フルオロ−4−({2−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−エチルアミノ}−メチル)−4,5−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−de][1,5]ナフチリジン−7−オン;
(S)−3−フルオロ−4−({2−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−エチルアミノ}−メチル)−4,5−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−de][1,5]ナフチリジン−7−オン;
(R)−3−フルオロ−4−({[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミノ}−メチル)−4,5−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−de][1,5]ナフチリジン−7−オン;
(S)−3−フルオロ−4−({[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミノ}−メチル)−4,5−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−de][1,5]ナフチリジン−7−オン;
(R)−3−フルオロ−4−({[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミノ}−メチル)−4,5−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−de][1,5]ナフチリジン−7−オン;
(S)−3−フルオロ−4−({[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミノ}−メチル)−4,5−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−de][1,5]ナフチリジン−7−オン;
(R)−3−フルオロ−4−({2−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−エチルアミノ}−メチル)−4,5−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−de][1,5]ナフチリジン−7−オン;
(S)−3−フルオロ−4−({2−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−エチルアミノ}−メチル)−4,5−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−de][1,5]ナフチリジン−7−オン;
(R)−3−フルオロ−4−({2−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−エチルアミノ}−メチル)−4,5−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−de][1,5]ナフチリジン−7−オン;
(S)−3−フルオロ−4−({2−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−エチルアミノ}−メチル)−4,5−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−de][1,5]ナフチリジン−7−オン;
(R)−7−フルオロ−6−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−5,6−ジヒドロ−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−3−オン;
(R)−7−フルオロ−6−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−5,6−ジヒドロ−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−3−オン;
(R)−6−({[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミノ}−メチル)−5,6−ジヒドロ−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−3−オン;
(S)−6−({[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミノ}−メチル)−5,6−ジヒドロ−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−3−オン;
(R)−1−{2−[(S)−3−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イル]−エチルアミノ}−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(S)−1−{2−[(S)−3−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イル]−エチルアミノ}−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(R)−N−((S)−9−フルオロ−4−オキソ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−3−ヒドロキシ−3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピオンアミド;
(R)−N−((S)−9−フルオロ−4−オキソ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−3−ヒドロキシ−3−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピオンアミド;
(S)−N−((S)−9−フルオロ−4−オキソ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−3−ヒドロキシ−3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピオンアミド;
(S)−N−((S)−9−フルオロ−4−オキソ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−3−ヒドロキシ−3−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピオンアミド;
(R)−1−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(R)−6−({[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミノ}−メチル)−5,6−ジヒドロ−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−3−オン;
(S)−6−({[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミノ}−メチル)−5,6−ジヒドロ−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−3−オン;
(R)−7−フルオロ−2−メトキシ−6−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−5,6−ジヒドロ−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−3−オン;
(R)−7−フルオロ−2−メトキシ−6−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−5,6−ジヒドロ−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−3−オン;
(1R)−9−フルオロ−1−{(3R)−3−ヒドロキシ−3−[(5R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(1R)−9−フルオロ−1−{(3R)−3−ヒドロキシ−3−[(5S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(1R)−9−フルオロ−1−{(3S)−3−ヒドロキシ−3−[(5R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(1R)−9−フルオロ−1−{(3S)−3−ヒドロキシ−3−[(5S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(1S)−9−フルオロ−1−{(3R)−3−ヒドロキシ−3−[(5R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(1S)−9−フルオロ−1−{(3R)−3−ヒドロキシ−3−[(5S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(1S)−9−フルオロ−1−{(3S)−3−ヒドロキシ−3−[(5R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(1S)−9−フルオロ−1−{(3S)−3−ヒドロキシ−3−[(5S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(S)−6−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−3−オン;
並びにその塩(特に、薬学的に許容される塩)。
6−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−5,6−ジヒドロ−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−3−オン;
9−ブロモ−1−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
4−オキソ−1−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−9−カルボニトリル;
4−オキソ−1−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−9−カルボニトリル;
(R)−4−オキソ−1−{3−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−7−カルボン酸 エチルエステル;
(R)−7−ヒドロキシメチル−1−{3−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(R)−4−オキソ−1−{3−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−7−カルボン酸;
(R)−7−ジメチルアミノメチル−1−{3−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(R)−1−{3−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−7−ピロリジン−1−イルメチル−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
9−フルオロ−1−{3−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
9−フルオロ−1−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
9−フルオロ−1−{3−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(R)−9−フルオロ−1−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(S)−9−フルオロ−1−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(R)−9−フルオロ−1−{3−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(S)−9−フルオロ−1−{3−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(R)−7−フルオロ−6−{3−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−5,6−ジヒドロ−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−3−オン;
(R)−7−フルオロ−6−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−5,6−ジヒドロ−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−3−オン;
(R)−1−{3−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(R)−1−{3−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(R)−1−{3−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(S)−1−{3−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(S)−1−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(R)−3−フルオロ−4−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−4,5−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−de][1,5]ナフチリジン−7−オン;
(R)−3−フルオロ−4−{3−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−4,5−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−de][1,5]ナフチリジン−7−オン;
(R)−3−フルオロ−4−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−4,5−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−de][1,5]ナフチリジン−7−オン;
(R)−3−フルオロ−4−{3−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−4,5−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−de][1,5]ナフチリジン−7−オン;
(R)−3−フルオロ−4−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−4,5−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−de][1,5]ナフチリジン−7−オン;
(R)−3−フルオロ−4−{3−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−4,5−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−de][1,5]ナフチリジン−7−オン;
(R)−3−フルオロ−4−{3−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−4,5−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−de][1,5]ナフチリジン−7−オン;
(S)−3−フルオロ−4−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−4,5−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−de][1,5]ナフチリジン−7−オン;
(S)−3−フルオロ−4−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−4,5−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−de][1,5]ナフチリジン−7−オン;
(S)−3−フルオロ−4−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−4,5−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−de][1,5]ナフチリジン−7−オン;
(S)−3−フルオロ−4−{3−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−4,5−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−de][1,5]ナフチリジン−7−オン;
(S)−3−フルオロ−4−{3−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−4,5−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−de][1,5]ナフチリジン−7−オン;
(S)−3−フルオロ−4−{3−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−4,5−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−de][1,5]ナフチリジン−7−オン;
(S)−3−フルオロ−4−{3−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−4,5−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−de][1,5]ナフチリジン−7−オン;
9−メチル−1−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
9−フルオロ−1−(メチル−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−アミノ)−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
6−({2−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−エチルアミノ}−メチル)−5,6−ジヒドロ−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−3−オン;
(RS)−6−({2−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−エチルアミノ}−メチル)−5,6−ジヒドロ−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−3−オン;
6−({2−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−エチルアミノ}−メチル)−5,6−ジヒドロ−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−3−オン;
(R)−1−{2−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−エチルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(R)−1−{2−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−エチルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
9−フルオロ−1−{4−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−ブチルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(S)−7−フルオロ−6−{3−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−3−オン;
(1R*,2R*)−4−オキソ−1−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−2−カルボン酸 メチルエステル;
(1R*,2R*)−4−オキソ−1−{3−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−2−カルボン酸 メチルエステル;
(1R*,2R*)−2−ヒドロキシメチル−1−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(1R*,2R*)−2−ヒドロキシメチル−1−{3−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(1R*,2R*)−2−メトキシメチル−1−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(1R*,2S*)−2−メチル−1−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(1R*,2S*)−2−メチル−1−{3−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(1R*,2S*)−2−メチル−1−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(1R*,2S*)−2−メチル−1−{3−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(1R*,2R*)−2−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−1−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(R)−7−フルオロ−6−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−3−オン;
N−(9−フルオロ−4−オキソ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−N−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−アセタミド;
(S)−4−ヒドロキシ−4−({2−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−エチルアミノ}−メチル)−4,5−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−de][1,5]ナフチリジン−7−オン;
9−フルオロ−1−ヒドロキシ−1−({2−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−エチルアミノ}−メチル)−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
並びにその塩(特に、薬学的に許容される塩)。
(R)−6−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−5,6−ジヒドロ−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−3−オン;
(S)−6−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−5,6−ジヒドロ−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−3−オン;
(R)−9−ブロモ−1−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(S)−9−ブロモ−1−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(R)−4−オキソ−1−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−9−カルボニトリル;
(S)−4−オキソ−1−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−9−カルボニトリル;
(R)−4−オキソ−1−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−9−カルボニトリル;
(S)−4−オキソ−1−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−9−カルボニトリル;
(R)−4−オキソ−1−{3−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−7−カルボン酸 エチルエステル;
(R)−7−ヒドロキシメチル−1−{3−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(R)−4−オキソ−1−{3−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−7−カルボン酸;
(R)−7−ジメチルアミノメチル−1−{3−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(R)−1−{3−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−7−ピロリジン−1−イルメチル−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(R)−9−フルオロ−1−{3−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(S)−9−フルオロ−1−{3−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(R)−9−フルオロ−1−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(S)−9−フルオロ−1−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(R)−9−フルオロ−1−{3−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(S)−9−フルオロ−1−{3−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(R)−9−フルオロ−1−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(S)−9−フルオロ−1−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(R)−9−フルオロ−1−{3−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(S)−9−フルオロ−1−{3−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(R)−7−フルオロ−6−{3−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−5,6−ジヒドロ−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−3−オン;
(R)−7−フルオロ−6−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−5,6−ジヒドロ−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−3−オン;
(R)−1−{3−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(R)−1−{3−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(R)−1−{3−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(S)−1−{3−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(S)−1−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(R)−3−フルオロ−4−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−4,5−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−de][1,5]ナフチリジン−7−オン;
(R)−3−フルオロ−4−{3−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−4,5−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−de][1,5]ナフチリジン−7−オン;
(R)−3−フルオロ−4−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−4,5−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−de][1,5]ナフチリジン−7−オン;
(R)−3−フルオロ−4−{3−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−4,5−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−de][1,5]ナフチリジン−7−オン;
(R)−3−フルオロ−4−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−4,5−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−de][1,5]ナフチリジン−7−オン;
(R)−3−フルオロ−4−{3−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−4,5−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−de][1,5]ナフチリジン−7−オン;
(R)−3−フルオロ−4−{3−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−4,5−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−de][1,5]ナフチリジン−7−オン;
(S)−3−フルオロ−4−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−4,5−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−de][1,5]ナフチリジン−7−オン;
(S)−3−フルオロ−4−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−4,5−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−de][1,5]ナフチリジン−7−オン;
(S)−3−フルオロ−4−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−4,5−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−de][1,5]ナフチリジン−7−オン;
(S)−3−フルオロ−4−{3−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−4,5−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−de][1,5]ナフチリジン−7−オン;
(S)−3−フルオロ−4−{3−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−4,5−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−de][1,5]ナフチリジン−7−オン;
(S)−3−フルオロ−4−{3−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−4,5−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−de][1,5]ナフチリジン−7−オン;
(S)−3−フルオロ−4−{3−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−4,5−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−de][1,5]ナフチリジン−7−オン;
(R)−9−メチル−1−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(S)−9−メチル−1−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(R)−9−フルオロ−1−(メチル−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−アミノ)−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(S)−9−フルオロ−1−(メチル−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−アミノ)−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(R)−6−({2−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−エチルアミノ}−メチル)−5,6−ジヒドロ−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−3−オン;
(S)−6−({2−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−エチルアミノ}−メチル)−5,6−ジヒドロ−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−3−オン;
(R)−6−({2−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−エチルアミノ}−メチル)−5,6−ジヒドロ−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−3−オン;
(S)−6−({2−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−エチルアミノ}−メチル)−5,6−ジヒドロ−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−3−オン;
(R)−6−({2−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−エチルアミノ}−メチル)−5,6−ジヒドロ−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−3−オン;
(S)−6−({2−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−エチルアミノ}−メチル)−5,6−ジヒドロ−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−3−オン;
(R)−1−{2−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−エチルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(R)−1−{2−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−エチルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(R)−9−フルオロ−1−{4−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−ブチルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(R)−9−フルオロ−1−{4−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−ブチルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(S)−9−フルオロ−1−{4−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−ブチルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(S)−9−フルオロ−1−{4−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−ブチルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(S)−7−フルオロ−6−{3−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−3−オン;
(1R,2R)−4−オキソ−1−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−2−カルボン酸 メチルエステル;
(1S,2S)−4−オキソ−1−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−2−カルボン酸 メチルエステル;
(1R,2R)−4−オキソ−1−{3−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−2−カルボン酸 メチルエステル;
(1S,2S)−4−オキソ−1−{3−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−2−カルボン酸 メチルエステル;
(1R,2R)−2−ヒドロキシメチル−1−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(1S,2S)−2−ヒドロキシメチル−1−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(1R,2R)−2−ヒドロキシメチル−1−{3−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(1S,2S)−2−ヒドロキシメチル−1−{3−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(1R,2R)−2−メトキシメチル−1−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(1S,2S)−2−メトキシメチル−1−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(1R,2S)−2−メチル−1−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(1S,2R)−2−メチル−1−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(1R,2S)−2−メチル−1−{3−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(1S,2R)−2−メチル−1−{3−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(1R,2S)−2−メチル−1−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(1S,2R)−2−メチル−1−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(1R,2S)−2−メチル−1−{3−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(1S,2R)−2−メチル−1−{3−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(1R,2R)−2−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−1−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(1S,2S)−2−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−1−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(R)−7−フルオロ−6−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−3−オン;
N−((R)−9−フルオロ−4−オキソ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−N−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−アセタミド;
N−((S)−9−フルオロ−4−オキソ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−N−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−アセタミド;
(S)−4−ヒドロキシ−4−({2−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−エチルアミノ}−メチル)−4,5−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−de][1,5]ナフチリジン−7−オン;
(R)−9−フルオロ−1−ヒドロキシ−1−({2−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−エチルアミノ}−メチル)−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(S)−9−フルオロ−1−ヒドロキシ−1−({2−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−エチルアミノ}−メチル)−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
並びにその塩(特に、薬学的に許容される塩)。
1−({[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミノ}−メチル)−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
1−({2−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−エチルアミノ}−メチル)−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
9−クロロ−1−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
9−クロロ−1−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
9−エチル−1−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
9−エチニル−1−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(1R*,2R*)−9−フルオロ−4−オキソ−1−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−2−カルボン酸 メチルエステル;
(1R*,2R*)−9−フルオロ−2−ヒドロキシメチル−1−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(1R*,2S*)−9−フルオロ−2−メチル−1−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(1R*,2S*)−9−フルオロ−2−メチル−1−{3−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(1R*,2S*)−9−フルオロ−2−メチル−1−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(1R*,2R*)−9−フルオロ−4−オキソ−1−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−2−カルボン酸;
9−フルオロ−1−({2−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−エチルアミノ}−メチル)−1,2,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(1R*,2S*)−2−アミノメチル−9−フルオロ−1−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(S)−9−フルオロ−1−{3−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(S)−9−フルオロ−1−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(S)−9−フルオロ−1−{3−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(S)−9−フルオロ−1−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(R)−9−フルオロ−1−{3−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(R)−9−フルオロ−1−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(R)−9−フルオロ−1−{3−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(R)−9−フルオロ−1−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
9−フルオロ−1−({2−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−エチルアミノ}−メチル)−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
9−フルオロ−1−({2−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−エチルアミノ}−メチル)−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
7−フルオロ−6−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−5,6−ジヒドロ−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−3−オン;
7−フルオロ−6−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−3−オン;
7−フルオロ−6−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1−メチル−1,2,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−3−オン;
7−フルオロ−6−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1−(3−ヒドロキシプロピル)−1,2,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−3−オン;
並びにその塩(特に、薬学的に許容される塩)。
(R)−1−({[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミノ}−メチル)−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(S)−1−({[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミノ}−メチル)−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(R)−1−({2−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−エチルアミノ}−メチル)−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(S)−1−({2−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−エチルアミノ}−メチル)−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(R)−9−クロロ−1−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(S)−9−クロロ−1−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(R)−9−クロロ−1−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(S)−9−クロロ−1−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(R)−9−エチル−1−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(S)−9−エチル−1−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(R)−9−エチニル−1−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(S)−9−エチニル−1−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(1R,2R)−9−フルオロ−4−オキソ−1−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−2−カルボン酸 メチルエステル;
(1S,2S)−9−フルオロ−4−オキソ−1−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−2−カルボン酸 メチルエステル;
(1R,2R)−9−フルオロ−2−ヒドロキシメチル−1−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(1S,2S)−9−フルオロ−2−ヒドロキシメチル−1−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(1R,2S)−9−フルオロ−2−メチル−1−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(1S,2R)−9−フルオロ−2−メチル−1−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(1R,2S)−9−フルオロ−2−メチル−1−{3−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(1S,2R)−9−フルオロ−2−メチル−1−{3−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(1R,2S)−9−フルオロ−2−メチル−1−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(1S,2R)−9−フルオロ−2−メチル−1−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(1R,2R)−9−フルオロ−4−オキソ−1−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−2−カルボン酸;
(1S,2S)−9−フルオロ−4−オキソ−1−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−2−カルボン酸;
(R)−9−フルオロ−1−({2−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−エチルアミノ}−メチル)−1,2,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(S)−9−フルオロ−1−({2−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−エチルアミノ}−メチル)−1,2,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(1R,2S)−2−アミノメチル−9−フルオロ−1−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(1S,2R)−2−アミノメチル−9−フルオロ−1−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(S)−9−フルオロ−1−{3−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(S)−9−フルオロ−1−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(S)−9−フルオロ−1−{3−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(S)−9−フルオロ−1−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(R)−9−フルオロ−1−{3−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(R)−9−フルオロ−1−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(R)−9−フルオロ−1−{3−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(R)−9−フルオロ−1−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(R)−9−フルオロ−1−({2−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−エチルアミノ}−メチル)−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(S)−9−フルオロ−1−({2−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−エチルアミノ}−メチル)−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(R)−9−フルオロ−1−({2−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−エチルアミノ}−メチル)−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(S)−9−フルオロ−1−({2−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−エチルアミノ}−メチル)−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(R)−7−フルオロ−6−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−5,6−ジヒドロ−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−3−オン;
(S)−7−フルオロ−6−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−5,6−ジヒドロ−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−3−オン;
(R)−7−フルオロ−6−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−3−オン;
(S)−7−フルオロ−6−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−3−オン;
(R)−7−フルオロ−6−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1−メチル−1,2,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−3−オン;
(S)−7−フルオロ−6−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1−メチル−1,2,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−3−オン;
(R)−7−フルオロ−6−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1−(3−ヒドロキシプロピル)−1,2,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−3−オン;
(S)−7−フルオロ−6−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1−(3−ヒドロキシプロピル)−1,2,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−3−オン;
並びにその塩(特に、薬学的に許容される塩)。
略語
明細書及び実施例を通して、以下の略語が使われる:
Ac アセチル
AcOH 酢酸
AD−mixα 1,4−ビス(ジヒドロキニン)フタラジン、
K3Fe(CN)6、K2CO3及びK2OsO4.2H2O
AD−mixβ 1,4−ビス(ジヒドロキニジン)フタラジン、
K3Fe(CN)6、K2CO3及びK2OsO4.2H2O
Alloc アリルオキシカルボニル
AIBN アゾビスイソブチロニトリル
aq. 水性
9−BBN 9−ボラビシクロ[3.3.1]ノナン
Boc tert−ブトキシカルボニル
Bs 4−ブロモベンゼンスルフォニル(ブロシレート)
Bu n−ブチル
Cbz ベンジルオキシカルボニル
CC シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー
CDI 1,1’−カルボニルジイミダゾール
DAD ダイオードアレイ検出
DBU 1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデス−7−エン
(1,8−diazabicyclo[5.4.0]undec−7−ene)
DCC N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド
DCE 1,2−ジクロロエタン
DEA ジエチルアミン
DCM ジクロロメタン
(DHQ)2PHAL 1,4−ビス(ジヒドロキニン)フタラジン
(DHQD)2PHAL 1,4−ビス(ジヒドロキニジン)フタラジン
DIAD ジイソブチルアゾジカルボキシレート
DIBAH 水素化ジイソブチルアルミニウム
DIPEA N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DMAP 4−ジメチルアミノピリジン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
DPEphos ビス(2−ジフェニルホスフィノフェニル)エーテル
DPPA ジフェニルリン酸アジド
EA 酢酸エチル
EDC 1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩
ee 鏡像体過剰率
ELSD 蒸発光散乱検出器
ESI 電子スプレーイオン化
eq. 当量
エーテル ジエチルエーテル
Et エチル
EtOH エタノール
Fmoc 9−フルオレニルメトキシカルボニル
HATU O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−
N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム
ヘキサフルオロホスフェート
Hept ヘプタン
Hex ヘキサン
HOBT 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
HPLC 高圧液体クロマトグラフィー
HV 高真空条件
KHMDS カリウムヘキサメチルジシラジド
LAH 水素化リチウムアルミニウム
LC 液体クロマトグラフィー
LDA リチウムジイソプロピルアミド
LiHMDS リチウムヘキサメチルジシラジド
MCPBA メタ−クロロ過安息香酸
Me メチル
MeCN アセトニトリル
MeOH メタノール
MS 質量分析法
Ms メタンスルホニル(メシル)
n−BuLi n−ブチルリチウム
NBS N−ブロモスクシンイミド
Nf ノナフルオロブタンスルフォニル
Ns 4−ニトロベンゼンスルフォニル(ノシレート)
NMO N−メチルモルホリン N−オキシド
org. 有機
o−Tol オルト−トリル
Pd/C 炭素上パラジウム
Pd(OH)2/C 炭素上水酸化パラジウム
Ph フェニル
Pht フタロイル
Pyr ピリジン
quant. 定量的
rac. ラセミ
rt 室温
sat. 飽和した
TBAF フッ化テトラブチルアンモニウム
TBDMS tert−ブチルジメチルシリル
TBME tert−ブチルメチルエーテル
TBDPS tert−ブチルジフェニルシリル
tBu tert−ブチル
TEA トリエチルアミン
TEMPO 2,2,6,6−テトラメチル−1−ピペリジニルオキシ
Tf トリフルオロメタンスルホニル(トリフリル)
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィー
TMEDA テトラメチルエチレンジアミン
TMS トリメチルシリル
tR 保持時間
Ts パラ−トルエンスルホニル
一般的反応技術1(アミンのアルキル化):
アンモニア又は適宜なアミン誘導体を、K2CO3等の無機塩基又はTEA等の有機塩基の存在下、THF、DMF又はDMSO等の溶媒中、0℃と+80℃の間で、側基L1、L2、L3又はL4(式中、L1、L2、L3又はL4は、OMs、OTf、OTs、ONs、ONf、OBs、Cl、Br又はIを表す。)を有する適宜な誘導体と反応させる。さらなる詳細は、Comprehensive Organic Transformations。A guide to Functional Group Preparations;2nd Edition、R.C.Larock、Wiley−VC;New York、Chichester、Weinheim、Brisbane、Singapore、Toronto、(1999)。Section Amines、p.779に記載されている。
アミン(1mmol)とアルデヒド又はケトン(1mmol)の、DCE/MeOH、1:1(10mL)中の溶液を、できれば、MgSO4又は3Åモレキュラー・シーヴ等の乾燥材の存在下、rtにて一晩攪拌する。NaBH4(2−5eq.)を添加し、そして反応を1時間進行させる。反応液をDCMとaq.NH4OHで希釈する。有機相を水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして濃縮する。あるいは、アミン(1mmol)とアルデヒド又はケトン(1mmol)の、DCE/MeOH、1:1(10mL)中の溶液を、NaBH(OAc)3(2eq)で処理する。混合物を、rtにて、変換が完了するまで攪拌する。反応液をDCMとaq.NH4OHで希釈する。有機相を水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして濃縮する。
アルコールを、TEA、DIPEA又はPyr等の有機塩基の存在下、DCM、THF又はPyr等の乾燥非プロトン性溶媒中、−10℃とrtの間にて、MsCl、TfCl、NfCl、NsCl、BsCl又はTsClと反応させる。あるいは、アルコールは、Ms2O又はTf2Oと反応させることもできる。得られた中間体は、アセトン等の溶媒中での、活性化アルコールのNaI又はNaBrとの反応により、さらに対応するヨウ化又は臭化誘導体に変換することができる。
ベンジルカーバメートは、貴金属触媒(例えば、Pd/C又はPd(OH)2/C)上での水素化分解により脱保護される。Boc基は、HCl等の酸性条件下で、MeOH又はジオキサン等の有機溶媒中、又はTFAニート、若しくはDCM等の溶媒で希釈したTFA中で、除去することができる。アミン保護基を除くための、さらなる一般的方法は、T.W.Greene、P.G.M.Wuts、Protecting Groups in Organic Synthesis、3rd Ed(1999)、494−653(出版元:John Wiley and Sons、Inc.、New York、N.Y.)に記載されている。
エステルは、LiBH4又はLAH等のホウ素又は水素化アルミニウム還元剤により、THF等の溶媒中で、−20℃と40℃の間にて還元される。あるいは、エステル官能基は、水、又は水とTHF若しくはMeOH等の極性のプロトン性若しくは非プロトン性の有機溶媒との混合物中にて、NaOH、KOH又はLiOH等の水酸化アルカリを用いて、−10℃と50℃の間にて、その対応する酸に加水分解される。得られるカルボン酸は、THF等の溶媒中にて、BH3.THF錯体等のボラン誘導体を用いて、−10℃と40℃の間にて、対応するアルコールにさらに還元される。
アセトン−水又はDCM−水混合物等の水性溶媒中での、NMO等の共酸化剤の存在下においての、触媒量の四酸化オスミウムを用いた対応するエチレン性誘導体のジヒドロキシ化により、ジオールが得られる(Cha、J.K.Chem.Rev.(1995)、95、1761−1795を見よ。)。キラルなcis−ジオールは、Chem.Rev.(1994)、94、2483に記載されているように、水/2−メチル−2プロパノール混合物中において、メタンスルホンアミドの存在下、AD−mixα又はAD−mixβを用いることにより得られる。誘導の感度は、AD混合物中に含まれるキラル・リガンド、AD−mixα中のジヒドロキニン−ベース・リガンド又はAD−mixβ中のジヒドロキニジン−ベース・リガンドによる。
アルコールはシリルエーテル(通常、TBDMS又はTBDPSエーテル)として保護される。アルコールを、DCM又はDMF等の溶媒中、イミダゾール又はTEA等の塩基の存在下、+10℃と+40℃の間にて、必要なシリルクロリド試薬(TBDMSCl又はTBDPSCl)と反応させる。他のアルコール保護基を導入するさらなる戦略は、T.W.Greene、P.G.M.Wuts、Protecting Groups in Organic Synthesis、3rd Ed(1999)、23−147(出版元:John Wiley and Sons、Inc.、New York、N.Y.)に記載されている。
シリルエーテル基は、0℃と+40℃の間におけるTHF中のTBAF又は0℃と+40℃の間におけるMeCN中のHF等のフッ化物アニオン源を用い、又はTHF/MeOH中AcOH又はMeOH中HCl等の酸性条件を用いて除去される。さらに、TBDMS及びTBDPS基を除くさらなる方法は、T.W.Greene、P.G.M.Wuts、Protecting Groups in Organic Synthesis、3rd Ed(1999)、133−139及び142−143(出版元:John Wiley and Sons、Inc.、New York、N.Y.)にそれぞれ記載されている。アルコール保護基を除くさらなる一般的な方法は、T.W.Greene、P.G.M.Wuts、Protecting Groups in Organic Synthesis、3rd Ed(1999)、23−147(出版元:John Wiley and Sons、Inc.、New York、N.Y.)に記載されている。アルキルカルボキシ保護基の特定の場合には、MeOH等の溶媒中における、K2CO3等の無機塩基の作用により、遊離のアルコールが得られる。
アルコールは、Swern(D.Swernら、J.Org.Chem.(1978)、43、2480−2482を見よ。)又はDess Martin(D.B.Dess及びJ.C.Martin、J.Org.Chem.(1983)、48、4155を見よ。)条件下における酸化により、それぞれ、それらの対応するアルデヒドに変換することができる。あるいは、エステルは、DIBAH等のバルキーなヒドリド試薬を用いた制御された還元により、それらの対応するアルデヒドに変換することができる。
アミンは、通常、Alloc、Cbz、Boc又はFmocのようなカーバメートとして保護される。これらは、アミンを、NaOH、TEA、DMAP又はイミダゾール等の塩基の存在下、クロロギ酸アリル若しくはベンジル、二炭酸ジ−tert−ブチル又はFmoc−Clと反応させることにより得られる。これらはまた、Na2CO3又はTEA等の塩基の存在下における、臭化又は塩化ベンジルとの反応により、N−ベンジル誘導体として保護することもできる。あるいは、N−ベンジル誘導体は、ベンズアルデヒド及びNaBH4、NaBH3CN又はNaBH(OAc)3等のボロヒドリド試薬の存在下、MeOH、DCE又はTHF等の溶媒中において、還元的アミノ化を通じて得ることができる。他のアミン保護基を導入するさらなる戦略は、T.W.Greene、P.G.M.Wuts、Protecting Groups in Organic Synthesis、3rd Ed(1999)、494−653(出版元:John Wiley and Sons、Inc.、New York、N.Y.)に記載されている。
MeOH、EA又はTHF等の溶媒に溶解した不飽和誘導体は、Pd/C若しくはPd/C又はPtO2等の貴金属触媒上又はラニーNi上で水素添加される。反応の終わりに、触媒をろ去し、ろ液を減圧下で濃縮する。あるいは、還元は、Pd/C及び、水素源としてギ酸アンモニウムを用いた触媒移動水素化によって行うことができる。
アジドは、MeOH又はEA等の溶媒中、Pd/C等の貴金属触媒上で水素化される。分子が不飽和二重結合又は三重結合を含む場合には、還元は、J.Med.Chem.(1993)、36、2558−68に記載のように、水の存在下、PPh3を用いて行うことができる。
カルボン酸を、DCC、EDC、HOBT、n−プロピルホスホン酸環状無水物、HATU又は炭酸ジ(N−スクシンイミジル)等の活性化剤の存在下、DCM、MeCN又はDMF等の乾燥非プロトン性溶媒中、−20℃と+60℃の間で、アミンと反応させる(G.Benz in Comprehensive Organic Synthesis、B.M.Trost、I.Fleming、Eds;Pergamon Press:New York(1991)、vol.6、p.381を見よ。)。あるいは、カルボン酸は、塩化オキサリル又は塩化チオニル・ニートとの反応により、又はDCM等の溶媒中で、−20℃と+60℃の間にて、対応する酸塩化物に変換することにより活性化することができる。さらなる活性化剤は、Comprehensive Organic Transformations。A guide to Functional Group Preparations;2nd Edition、R.C.Larock、Wiley−VC;New York、Chichester、Weinheim、Brisbane、Singapore、Toronto、1999。Section nitrils,carboxylic acids and derivatives、p.1941−1949に記載されている。
アルデヒドは、Comprehensive Organic Transformations。A guide to Functional Group Preparations;2nd Edition、R.C.Larock、Wiley−VC;New York、Chichester、Weinheim、Brisbane、Singapore、Toronto、1999。Sectionnitrils,carboxylic acids and derivatives、p.1653−1655に記載の種々の方法により、それらの対応する酸に酸化することができる。それらの中で、アセトン−水混合物中の過マンガン酸カリウム(Synthesis 1987、85を見よ。)、又は、2−メチル−2−ブテン存在下における、2−メチル−2−プロパノール中の亜塩素酸ナトリウム(Tetrahedron 1981、37、2091−2096を見よ。)がよく用いられる。
式Iの化合物の製造
式Iの化合物は、下記の方法により、実施例に記載された方法により、又は類似の方法により製造することができる。最適な反応条件は、使用される特定の反応物質又は溶媒により変わるが、そのような条件は、当業者のルーティンの最適化手順により決定することができる。
−R5が(C1−C3)ヒドロキシアルキル又は(C1−C3)アミノアルキルを表す場合;
−R6が、(C1−C3)ヒドロキシアルキル又は基−(CH2)q−NR7R8(少なくともR7とR8の一方はHを表す。)を表す場合;
−「−−−−」が存在せず、かつUがNR9(R9は2−ヒドロキシ−エチル、2−ヒドロキシ−プロピル又は3−ヒドロキシ−プロピルを表す。)を表す場合。
式IIの化合物は、式Vの化合物をアジ化ナトリウムと反応させ、次いで、一般的反応技術12を用いて対応する式IIのアミンに変換するか、又は下記スキーム1、1a、1b、1c、1d及び1eに記載の通りに製造することができる。
式I−1の化合物は、式IV−1の化合物から、下記のスキーム7に記載の通りに得ることができる。
手順A:エステルのLAH還元:
エステル(1mmol)のTHF(15mL)中の、−10℃に冷却した溶液に、LAH(3.5eq.)を一度に添加する。混合物を、同じ温度にて0.5h、次いで0℃/rtにて反応が完結するまで(1−3h)攪拌する。水(0.4mL)、次いで2M NaOH(0.8mL)及び水(0.4mL)を注意深く添加する。5min攪拌した後、Na2SO4(1g)を添加し、そして混合物を15min攪拌する。固形物をろ過し、そしてEAで徹底的に洗浄する。ろ液を減圧下で濃縮する。
Boc−保護アミン(1mmol)をDCM(5ml)に溶解し、そしてEt3SiH(任意;0.2mL、1.1eq.)とTFA(2ml)で処理する。混合物をrtにて1h撹拌し、真空濃縮し、そしてDCM/aq.NH4OH中に取る。有機層を水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして減圧下で濃縮する。
アミン(1.0−2.3mmol)、メシレート(1mmol)及びDIPEA(1.1mmol)の乾燥DMSO中の溶液を、反応が完了するまで(1〜5日)、70℃に加熱する。冷却後、水とEAを添加し、相を分離する。水層をEAでさらに2回抽出し、合わせた有機層を水(3×)と塩水(brine)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして減圧下で濃縮する。次いで、残渣をCCで精製する。
アミン(1mmol)、ヨウ化物(1mmol)及びDIPEA(1.1mmol)の乾燥DMSO中の溶液を、反応が完了するまで(1〜3日)、70℃に加熱する。冷却後、水とEAを添加し、相を分離する。水層をEAでさらに2回抽出し、合わせた有機層を水(3×)と塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして減圧下で濃縮する。次いで、残渣をCCで精製する。
アミン(1mmol)とアルデヒド(1mmol)の、DCE/MeOH(1−1〜4−1、10mL)中の溶液を、NaBH(OAc)3(2mmol)で処理する。混合物をrtにて反応が完結するまで攪拌し(1−4h)、DCMで希釈し、そしてaq.NH4OHで処理する。相を分離する。水層をDCMでさらに2回抽出し、そして合わせた有機層を水と塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして減圧下で濃縮する。次いで、残渣をCCで精製する。
不飽和基質(1mmol)の、MeOH(20mL)とAcOH(任意、20mL)中の溶液を、10%Pd/C(200mg)上で20h水素化する。触媒をろ去し、MeOH/DCMで洗浄し、そして濃縮する。水と28% aq.NH4OHを添加し、そして混合物をDCM/MeOH、9:1で抽出する。有機層をMgSO4上で乾燥し、濃縮し、そしてCCで精製する。
Boc2O(1.05eq.)とTEA(1.5eq.)を、rtにて、対応するアミン(1.0eq.)のTHF中の溶液に添加する。反応混合物をrtにて1h攪拌し、濃縮乾固し、そしてCCで精製する。
TEA又はDIPEA(2eq.)、及びMsCl(1.2eq.)を、0℃にて、必要なアルコール(1eq.)の、DCM又はDCE中の溶液に添加する。反応液を、この温度にて1h攪拌する。得られるメシレートを環化して三環系を形成する場合には、反応混合物を、rtと45℃の間で6〜72hさらに攪拌する。次いで、sat.aq.NaHCO3を添加し、そして混合液をDCM(3x)で抽出する。合わせた有機層を、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮して、所望のメシレートを得、それを、そのままさらなる工程で使用することができる。
必要なアミノアルコール(1eq.)のTHF中の溶液を、CDI(1.5eq.)で処理し、そして50℃で一晩加熱する。混合物をrtに冷却し、EAで希釈し、そして水で洗浄する。有機層を、0.5M HCl(任意)と水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして濃縮する。残渣を有機溶媒で粉砕するか、Hept/EAから結晶化するか、又はCCで精製する。
TBDMSエーテル(1eq)のTHF中の溶液を、0℃にて、TBAF(THF中の1M溶液、1.2eq.)で処理する。溶液を0℃にて6h攪拌する。混合物を、水とEAの間で分画し、そして水相をEA(3x)で抽出する。合わせた有機層を水(3x)と塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして減圧下で濃縮する。残渣を有機溶媒で粉砕するか、又はCCで精製する。
メシレート(1eq.)とNaI(3eq.)の、2−ブタノン中の懸濁液を、85℃にて、3hから3日の間加熱する。冷却後、混合物をエーテル/EAで希釈し、そして10% aq.Na2S2O3で処理する。10min攪拌した後、相を分離し、そして水相をEAで洗浄する。合わせた有機層を水(2x)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして減圧下で濃縮する。残渣を有機溶媒で粉砕する。
オレフィン(1mmol)のtBuOH/H2O(1:1、10mL)中の混合物を、rtにて、メチルスルホンアミド(1eq.)及びAD−mixα又はAD−mixβ(1.5g))で処理する。反応が完了するまで、rtにて混合物を激しく攪拌し、Na2S2O3(1.5g)を添加し、そして混合物をEA(30mL)で希釈する。相を分離し、そして水相をEAでもう一度抽出する。合わせた有機層を水と塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして濃縮する。残渣をCCで精製する。
アルコール(1eq.)とイミダゾール(1.1eq)のTHF(10mL/mmol)中の溶液を、0℃にて、TBDMSCl(1eq.)のTHF中の溶液で滴下処理する。変換が完了するまで、rtにて混合物を攪拌する。混合物をEAで希釈し、水と塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして濃縮する。残渣をCCで精製する。
アルコール(1eq.)とPPh3(1.1eq.)の、THF(2ml/mmol)中の、0℃に冷却した溶液に、DPPA(1.1eq.)とDIAD(1.2eq.)を滴下し、そして混合物を1hに渡ってrtに温め、そして反応が完結するまでこの温度で攪拌する。混合物を減圧下で濃縮し、そして残渣をCCで精製する。
前記の通りに、アルコール(1eq.)を用いて手順Nを行った後、アジドをTHF/水(9:1)に溶解し、そしてPPh3(1.2eq.)で処理し、そして得られる溶液を、アミンへ完全に変換するまで、50℃にて加熱する。混合物を冷却し、そしてBoc2O(1.5eq)で処理し、そしてrtにて一晩攪拌する。揮発物質を減圧下で除き、そして残渣をCCで精製して、Boc−保護アミンを得る。
A.i. (7−フルオロ−2−メトキシ−キノリン−8−イル)−アセトニトリル:
8−ブロモメチル−7−フルオロ−2−メトキシ−キノリン(20.0g、74mmol;2007/081597におけるように製造。)のDMF(530mL)中の溶液に、KCN(22.1g、339mmol)を添加し、混合物を70℃にて一晩攪拌した。混合物を濃縮し、水とEAを添加し、そして水層をEAで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして濃縮して、表題の中間体をベージュ色の固体(16.13g、収率100%)として得た。MS(ESI、m/z):217.4[M+H+]。
中間体A.i(16.1g、75mmol)のMeOH(270mL)中の溶液に、TMSCl(32mL、3.38eq)を添加し、そして溶液を80℃にて3h攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、そしてEAと水の間で分画した。相を分離し、そして水層をEAで抽出した。合わせた有機層を2M NaOH、水及び塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮し、そしてCC(DCM)で精製して、表題の中間体を無色の固体(8.13g、収率44%)として得た。MS(ESI、m/z):250.2[M+H+]。
LiHMDS(31.3mL、THF中1M)のTHF(40mL)中の溶液に、−78℃にて、中間体A.ii(6.50g、26mmol)のTHF(50mL)中の溶液を、10minに渡って添加した。−78℃にて1h攪拌した後、N−(ブロモメチル)フタルイミドのTHF(50mL)中の溶液を、10minに渡って滴下した。混合物を−78℃で1h、次いで、rtにて一晩攪拌した。得られた溶液を1N HCl(260mL)でクェンチし、そしてDCMで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮し、そしてCC(Hept/EA、1:1)で精製した。得られた固体をEAで粉砕して、表題の中間体を無色の固体(2.42g、収率23%)として得た。MS(ESI、m/z):409.3[M+H+]。
中間体A.iii(2.40g、5.88mmol)のEtOH(40mL)中の懸濁液に、ヒドラジン一水和物(1.43mL、5eq.)をrtにて滴下した。混合物をrtにて2h攪拌し、次いで濃縮した。残渣をEAと10%クエン酸中に取り、そして層を分離した。水相をEAでもう一度処理した。水相をNH4OHで塩基性化し、そしてDCMで2回抽出した。合わせたDCM相をMgSO4上で乾燥し、そして濃縮して、表題の中間体を薄黄色の油状物(1.62g、収率99%)として得た。MS(ESI、m/z):279.4[M+H+]。
中間体A.iv(1.62g、5.82mmol)を出発物質として、そして手順Gを用いて、表題の中間体を無色の固体(1.87g、収率85%)として得た。MS(ESI、m/z):379.2[M+H+]。
中間体A.vを出発物質として、そして手順Aを用いて、表題の中間体を無色の固体(1.69g、収率98%)として得た。MS(ESI、m/z):351.3[M+H+]。
中間体A.vi(1.68g、4.8mmol)を出発物質として、そして手順Hを用いて、表題の中間体をベージュ色の固体(1.56g、収率100%)として得た。MS(ESI、m/z):319.3[M+H+]。
中間体A.viiを出発物質として、そして手順Bを用いて、表題化合物を薄オレンジ色の固体(1.08g、quant.)として得た。1H NMR(CDCl3) δ:7.66(d、J=9.4Hz、1H)、7.40(dd、J=8.8、4.7Hz、1H)、6.88(m、1H)、6.61(d、J=9.4Hz、1H)、4.53(dd、J=12.9、9.4Hz、1H)、4.36(dd、J=12.9、4.7Hz、1H)、3.95(m、1H)、1.97(m、2H)、3.15(m、2H)。MS(ESI、m/z):219.2[M+H+]。
B.i. rac−3−シアノ−2−(7−フルオロ−2−メトキシ−キノリン−8−イル)−プロピオン酸 メチルエステル:
LiHMDS(18.4mL、1.1eq.、THF中1M)を、中間体A.ii(4.17g、16.7mmol)のTHF(40mL)中の溶液に、−78℃にて15min以内に添加した。得られた混合物を−78℃にて2h攪拌した。ブロモアセトニトリル(3.0g、1.5eq.)を20min以内に添加し、そして攪拌を−78℃にて2h攪拌した。反応を水でクェンチし、そしてEA(3x)で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。残渣をCC(Hept/EA、2:1から1:1へ)で精製して、表題の中間体を黄色の固体(3.96g、収率82%)として得た。MS(ESI、m/z):289.4[M+H+]。
AlCl3(4.0g、30mmol)のエーテル(150mL)中の溶液に、LAH(30mL、THF中1M)を、−78℃にて10min以内に滴下した。15min攪拌した後、中間体B.i(3.94g、13.7mmol)のエーテル(120mL)中の懸濁液を、15min以内に添加した。次いで、懸濁液をrtにて4h攪拌し、0℃に冷却し、sat.aq.Na2SO4でクェンチした。混合物をNH4OHで塩基性化し、そしてEA(3x)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮して、表題の中間体を黄色の油状物(3.86g、quant.)として得、これを次の工程でそのまま使用した。MS(ESI、m/z):265.4[M+H+]。
中間体B.ii(3.85g、14.57mmol)を出発物質として、そして手順Gを用いて、表題の中間体を黄色の油状物(2.69g、収率51%)として得た。MS(ESI、m/z):365.1[M+H+]。
中間体B.iii(2.68g、7.4mmol)を出発物質として、そして手順Hを用いて、表題の中間体を薄オレンジ色の固体(2.67g、quant.)として得、これを次の工程でそのまま使用した。MS(ESI、m/z):333.1[M+H+]。
中間体B.ivを出発物質として、そして手順Bを用いて、表題化合物を、CC(DCM/MeOH/NH4OH、1000:50:4)の後、薄オレンジ色の固体(1.34g、収率72%)として得た。1H NMR(CDCl3) δ:7.68(d、J=9.3Hz、1H)、7.40(dd、J=8.8、4.8Hz、1H)、6.89(m、1H)、6.63(d、J=9.5Hz、1H)、4.56(dd、J=12.8、9.3Hz、1H)、4.21(dd、J=12.5、4.8Hz、1H)、4.00(m、1H)、2.89(m、2H)、2.18(m、1H)、1.86(m、1H)、1.24(m、2H)。MS(ESI、m/z):233.5[M+H+]。
C.i. rac−ブロモ−(7−フルオロ−2−メトキシ−キノリン−8−イル)−酢酸 メチルエステル:
NBS(1.6g)とAIBN(0.1g)を、中間体A.ii(1.50g、6.0mmol)のトリフルオロトルエン(30mL)中の混合物に添加した。混合物を、太陽灯の照射下、0℃にて5h加熱した。冷却後、反応混合物を濃縮した。残渣をEA中に取り、そして10%チオ硫酸ナトリウムで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮乾固した。残渣をHept/EAで粉砕して、表題の中間体を無色の固体(1.42g、収率72%)として得た。MS(ESI、m/z):328.2[M+H+]。
中間体C.i(1.31g、4.0mmol)の乾燥DMF(25mL)中の溶液に、フタルイミドカリウム(1.24g、6.6mmol)をAr下で添加した。得られた溶液を120℃にて1h攪拌した。Rtに冷却後、水を添加し、そして混合物をEAで抽出した。有機層を水と塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして濃縮した。残渣をHept/EAから結晶化して、表題の中間体をベージュ色の固体(1.04g、収率66%)として得た。MS(ESI、m/z):395.1[M+H+]。
中間体C.ii(714mg、1.81mmol)のEtOH(10mL)中の溶液に、ヒドラジン一水和物(0.9mL、10eq.)をrtにて滴下した。混合物をrtにて3h攪拌した後、沈殿が生成し、それをろ去した。ろ液を減圧下で濃縮し、そしてEAと10%クエン酸の間で分画した。水層をEAでもう一度洗浄し、次いで、NH4OHを用いて塩基性化した。水層をDCMで抽出し、そして有機層を減圧下で濃縮し、表題の中間体を無色の固体(398mg、収率83%)として得た。MS(ESI、m/z):265.5[M+H+]。
中間体C.iii(380mg、1.44mmol)を出発物質として、そして手順Gを用いて、表題の中間体を無色の固体(560mg、収率100%)として得た。MS(ESI、m/z):365.0[M+H+]。
中間体C.ivを出発物質として、そして手順Aを用いて、表題の中間体を薄黄色の固体(473mg、収率92%)として得た。MS(ESI、m/z):337.3[M+H+]。
TEA(0.4mL、2eq.)とMsCl(0.13mL、1.2eq.)を、中間体C.v(470mg、1.40mmol)のDCM(10mL)中の溶液に0℃にて添加した。この温度にて反応を20min進行させた。炭酸水素ナトリウムとDCMを添加した。2層をデカントし、そして水層をDCMでもう一度抽出した。合わせた有機層を、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮乾固した。残渣をさらに精製することなく続けた。粗製メシレートのトルエン(20mL)中の溶液を、85℃にて一晩加熱した。Rtに冷却後、水とEAを添加し、そして層を分離した。水層をEAでもう一度抽出し、そして合わせた有機層を、飽和NaHCO3で洗浄し、そして濃縮した。残渣をエーテル/EAで粉砕して、表題の中間体を無色の固体(193mg、収率45%)として得た。MS(ESI、m/z):305.0[M+H+]。
中間体C.viを出発物質として、そして手順Bを用いて、表題化合物をベージュ色の固体(128mg、収率100%)として得た。1H NMR(DMSO−d6) δ:7.88(d、J=9.4Hz、1H)、7.61(dd、J=8.5、5.0Hz、1H)、6.99(dd、J=9.7、8.8Hz、1H)、6.49(d、J=9.4Hz、1H)、4.92(dd、J=8.8、4.4Hz、1H)、4.44(dd、J=12.9、8.8Hz、1H)、3.86(dd、J=12.6、3.8Hz、1H)、2.29(s、2H)。MS(ESI、m/z):205.1[M+H+]。
D.i. (R)−2−アジド−2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−エタノール及び(S)−2−アジド−1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−エタノール:
(S)−2−メトキシ−8−オキシラニル−[1,5]ナフチリジン(4g、20mmol;WO2006/002047におけるように製造。)、NH4Cl(2.7g、2.5eq)及びNaN3(3.2g、2.5eq.)の、MeOH(100mL)と水(2mL)中の混合物を、65℃にて4h攪拌し、ろ過し、そして真空濃縮した。残渣をEA中に取り、そしてsat.NaHCO3と塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして濃縮した。残渣をCC(Hept/EA、1:1、1:2、EA)で精製して、位置異性体の3:2混合物(5g、収率100%)を得、これを次の工程でそのまま使用した。
中間体D.i(異性体の混合物、5g、20.7mmol)のTHF/MeOH、1:1(200mL)中の溶液を、Pd/C(10%、2.2g)上、そして1barのH2で1h水素化した。触媒をろ去し、そしてろ液を減圧下で濃縮した。残渣をDCM(150mL)中に溶解し、そしてBoc2O(6.8g、1.5eq.)を添加した。混合物をrtにて2h攪拌し、真空濃縮し、そしてCC(EA/Hept、2:1、EA、EA/MeOH、9:1)で精製して、より極性の所望の異性体を無色のフォーム(2.8g、収率43%)として得た。1H NMR(DMSO−d6) δ:8.72(d、J=4.4Hz、1H)、8.24(d、J=9.1Hz、1H)、7.56(d、J=4.4Hz、1H)、7.33(d、J=8.5Hz、1H)、7.25(d、J=9.1Hz、1H)、5.64(m、1H)、3.99(m、3H)、3.78(m、1H)、3.58(dd、J=10.8、7.0Hz、1H)、1.35(s、9H)。
中間体D.ii(2.8g、8.8mmol)を出発物質として、そして手順Hを用いて、表題の中間体を、CC(EA、EA/MeOH、9:1)及びエーテル/EAからの結晶化の後に灰白色の固体(1.2g、収率47%)として得た。MS(ESI、m/z):288.4[M+H+]。
中間体D.iii(1g、3.48mmol)のジオキサン中の溶液を、ジオキサン(4mL)中4N HClで処理した。ベージュ色の懸濁液をrtにて一晩攪拌し、ろ過し、そしてエーテルで洗浄し、そして乾燥して、二塩酸塩(475mg、収率52%)を得た。イオン交換樹脂(Dowex 50)を使用して遊離塩基を生成させ、メタノール性アンモニアで溶出して、ベージュ色の固体(0.3g)を得た。1H NMR(DMSO−d6) δ:8.55(d、J=4.7Hz、1H)、7.99(d、J=9.7Hz、1H)、7.65(dd、J=4.7、0.9Hz、1H)、6.82(d、J=9.7Hz、2H)、5.12(ddd、J=8.8、4.1、0.9Hz、1H)、4.53(dd、J=13.2、8.8Hz、1H)、4.05(m、3H)。
E.i. 2−(3−フルオロ−6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−マロン酸 ジエチルエステル:
マロン酸ジエチル(12.4mL、81.7mmol)を、NaH(3.0g、47.9mmol、鉱油中60%)のジオキサン(35mL)中の懸濁液に添加した。混合物を、rtにて5min攪拌し、次いで80℃にて1h加熱した。rtに冷却後、CuBr(1.4g、9.6mmol)と8−ブロモ−7−フルオロ−2−メトキシ−[1,5]ナフチリジン(7.0g、27.2mmol,WO2007/122258に従って製造。)を添加した。混合物を100℃にて6h攪拌した。rtに冷却後、10%NaHSO4(100mL)を添加した。混合物をrtにて30min攪拌した。2層をデカントし、そして水層をEA(3x150mL)で3回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮乾固した。残渣をCC(Hept−EA、3:1、次いで1:1)で精製して、表題の中間体を黄色の油状物(8.22g、収率90%)として得た。MS(ESI、m/z):337.3[M+H+]。
水(0.53mL、1.2eq.)とLiCl(2.07g、2eq.)を、中間体E.i(8.22g、24.4mmol)のDMSO(170mL)中の溶液に添加した。混合物を110℃に16h加熱し、そしてさらに2.34gのLiClを添加した。混合物を、110℃にてさらに16h加熱した。次いで、溶媒を減圧下で蒸発させた(浴温度=70℃、p=0.5mbar)。残渣を、10% NaHSO4(200mL)とエーテル(200mL)の間で分画した。水層をエーテル(2x200mL)で抽出した。合わせた有機層を、シリカゲルのパッドを通してろ過した。ろ液を濃縮乾固して、表題の中間体を茶色の油状物(5.62g、収率87%)として得た。MS(ESI、m/z):265.3[M+H+]。
LiHMDS(4.54mL、THF中1M)のTHF(11mL)中の溶液に、−78℃にて、中間体E.ii(1.0g、3.78mmol)のTHF(3mL)中の溶液を、10minに渡って添加した。−78℃にて1h攪拌した後、N−(ブロモメチル)フタルイミド(1.09g、1.2eq.)のTHF(4mL)中の溶液を、10minに渡って滴下した。混合物を−78℃で1h、次いでrtにて一晩攪拌した。得られた溶液を1N HClでクェンチし、そしてDCMで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮し、そしてCC(Hept/EA、1:1)で精製して、表題の中間体を灰白色の固体(0.361g、収率43%)として得た。MS(ESI、m/z):424.4[M+H+]。
中間体E.iii(368mg、0.87mmol)のEtOH(6mL)中の懸濁液に、ヒドラジン一水和物(0.21mL、5eq.)を、rtにて滴下した。混合物をrtにて2h攪拌し、次いで濃縮した。残渣を、EAと10%クエン酸中に取り、そして層を分離した。水相をもう一度EAで処理した。水相をNH4OHで塩基性化し、そしてDCMで2回抽出した。合わせたDCM相をMgSO4上で乾燥し、そして濃縮して、表題の中間体を黄色の油状物(0.21g、収率82%)として得た。MS(ESI、m/z):203.0[M+H+]。
中間体E.iv(0.21g、0.72mmol)を出発物質として、そして手順Gを用いて、表題の中間体を薄黄色のフォーム(0.23g、収率83%)として得た。MS(ESI、m/z):394.2[M+H+]。
中間体E.v(0.225g、0.57mmol)を出発物質として、そして手順Aを用いて、表題の中間体を黄色のフォーム(0.20g、収率100%)として得た。MS(ESI、m/z):202.2[M+H+]。
中間体E.vi(0.20g、0.57mmol)を出発物質として、そして手順Hを用いて、表題の中間体をベージュ色の固体(0.204g、quant.)として得、これを次の工程でそのまま使用した。MS(ESI、m/z):320.2[M+H+]。
中間体E.viiを出発物質として、そして手順Bを用いて、表題化合物を茶色の油状物(17mg、収率13%)として得た。MS(ESI、m/z):220.3[M+H+]。
F.i. rac−3−シアノ−2−(3−フルオロ−6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−プロピオン酸 エチルエステル:
LiHMDS(4.2mL、1.1eq.、THF中1M)を、中間体E.ii(1.5g、5.68mmol)のTHF(15mL)中の溶液に、−78℃にて15min以内に添加した。得られた混合物を−78℃にて2h攪拌した。次いで、ブロモアセトニトリル(1.02g、1.5eq.)を20min以内に添加し、そして攪拌を−78℃にて2h継続した。反応を水でクェンチし、そしてEA(3x)で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。残渣をCC(Hept/EA、1:1)で精製して、表題の中間体を黄色の油状物(1.30g、収率76%)として得た。MS(ESI、m/z):304.2[M+H+]。
AlCl3(1.3g、9.9mmol)のエーテル(60mL)中の溶液に、LAH(9.9mL、THF中1M)を、−78℃にて10min以内に滴下した。15min攪拌した後、中間体F.i(1.36g、4.50mmol)のエーテル(50mL)中の懸濁液を、15min以内に添加した。次いで、懸濁液を−78℃にて1h、そして−30℃にて1h攪拌した。次いで、混合物を0℃にて2h攪拌し、そしてsat.aq.Na2SO4でクェンチした。混合物をNH4OHで塩基性化し、そしてEA(3x)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。残渣をCC(DCM/MeOH/NH4OH、1000:100:8)で精製して、表題の中間体を黄色の油状物(0.30g、収率25%)として得た。MS(ESI、m/z):266.3[M+H+]。
中間体F.ii(424mg、1.60mmol)を出発物質として、そして手順Gを用いて、表題の中間体を黄色の固体(360mg、収率62%)として得た。MS(ESI、m/z):366.2[M+H+]。
中間体F.iii(360mg、0.99mmol)を出発物質として、そして手順Hを用いて、表題の中間体を茶色の固体(360mg、quant.)として得、これを次の工程でそのまま使用した。MS(ESI、m/z):334.1[M+H+]。
中間体F.ivを出発物質として、そして手順Bを用いて、表題化合物を、CC(DCM/MeOH/NH4OH、1000:100:8)の後に、黄色の固体(130mg、収率49%)として得た。MS(ESI、m/z):234.3[M+H+]。
G.i. rac−2−アジド−2−(3−メトキシ−キノキサリン−5−イル)−エタノール:
2−メトキシ−8−オキシラニル−キノキサリン(4.7g、23mmol;WO2004/002490におけるように製造。)、NH4Cl(2.2g、1.8eq.)及びNaN3(3.8g、2.5eq.)の、MeOH(60mL)中の混合物を、65℃にて5h加熱し、ろ過し、そして真空濃縮した。残渣をEA中に取り、そしてsat.NaHCO3と塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして濃縮した。残渣をCC(Hept/EA、1:1)で精製して、所望の中間体をベージュ色の固体(4.4g、収率77%)として得た。1H NMR(CDCl3) δ:8.52(s、1H)、8.02(dd、J=8.5、1.5Hz、1H)、7.77(dd、J=7.3、1.5Hz、1H)、7.60(m、1H)、5.90(dd、J=7.6、4.1Hz、1H)、4.13(s、3H)、4.01(dd、J=11.4、3.8Hz、1H)、3.87(dd、J=11.4、7.9Hz、1H)。
中間体G.i(4.48g、18.2mmol)の、THF(100mL)と水(3.2mL)中の溶液を、PPh3(5.3g、1.1eq)で処理し、そして50℃にて2h加熱した。混合物を濃縮乾固し、そしてエーテル/EA中に溶解した。有機相を1M HClで2回抽出した。有機相を廃棄し、そして水相を6N NaOHで塩基性化し、そしてDCMで抽出し、MgSO4上で乾燥し、そして濃縮した。残渣をDCM(150mL)に溶解し、そしてBoc2O(4.8g、1.2eq.)で処理した。混合物をrtにて1h攪拌し、真空濃縮し、そしてCC(EA/Hept、2:1、EA)で精製して、所望の中間体を無色のフォーム(4.9g、収率84%)として得た。1H NMR(DMSO−d6) δ:8.60(s、1H)、7.87(dd、J=8.2、1.5Hz、1H)、7.70(m、1H)、7.58(m、1H)、7.26(m、1H)、5.64(td、J=7.6、4.1Hz、1H)、4.76(t、J=5.9Hz、1H)、4.06(s、3H)、3.71(m、1H)、3.54(m、1H)、1.35(s、11H)。
中間体G.ii(4.47g、14mmol)を出発物質とし、そして手順Hに従って、反応混合物をDCE(100mL)中で3日間還流した。混合物をrtに冷却し、DCMで希釈し、水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして濃縮した。残渣をエーテル/EAから結晶化して、所望の中間体の混合物及び対応するオキサゾリジノンを、灰白色の固体(2.2g)として得、それをさらに精製又は定性分析することなく次工程で使用した。
中間体G.iii(2.17g、3.8mmol)のDCM(10mL)中の溶液を、TFA(5mL)で処理した。混合物をrtにて1h攪拌し、真空濃縮し、そしてDCMと水の間で分画した。不純物を含む有機相を廃棄し、そして水相をNH4OHで塩基性化し、そしてDCM/MeOH、9:1で数回抽出した。合わせた有機相をMgSO4上で乾燥し、そして濃縮して、所望の化合物をオレンジ色の固体(0.36g、収率51%)として得た。1H NMR(DMSO−d6) δ:8.17(s、1H)、7.67(d、J=8.2Hz、1H)、7.58(dt、J=7.3、0.9Hz、1H)、7.32(dd、J=7.9、7.3Hz、1H)、4.77(dd、J=8.5、4.4Hz、1H)、4.50(dd、J=13.2、8.5Hz、1H)、3.86(dd、J=13.2、4.4Hz、1H)。
H.i. tert−ブチル−ジメチル−[(R)−2−オキシラニル−エトキシ]−シラン及び(2S)−4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−ブタン−1,2−ジオール:
表題の中間体を、(RS)−tert−ブチル−ジメチル−(2−オキシラニル−エトキシ)−シラン(J.Org.Chem.(2008)、73、1093に従って製造。)の、加水分解を利用した速度論的光学分割を介して、Kishiら、Org.Lett.(2005)、7、3997(中間体S2−3)と同様に製造した。2化合物を、CC(Hept/EA、2:1)の後に分離した。
(2S)−4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−ブタン−1,2−ジオール(23.9g、108mmol、H.iにおいて2番目に溶出する化合物)とDMAP(2.65g、0.2eq.)の、DCM(80mL)中の、0℃に冷却した溶液に、TEA(43.8mL、2.9eq.)と、pTsCl(20.7g、1.1eq.)のDCM(15mL)中の溶液を添加した。混合物をrtにて5h攪拌し、sat.aq.NaHCO3中に注ぎ、そしてDCMで抽出した。有機層をMgSO4上で乾燥し、そして濃縮した。残渣をCC(Hept/EA、2:1)で精製して、表題の中間体を無色の油状物(31.3g、収率77%)として得た。1H NMR(CDCl3) δ:7.80(d、J=7.6Hz、2H)、7.34(d、J=7.6Hz、2H)、4.02(m、3H)、3.80(m、2H)、2.45(s、3H)、1.70(m、2H)、1.27(m、1H)、0.87(s、9H)、0.05(s、6H)。
2M NaOH(35mL)を、中間体H.ii(31.1g、83.1mmol)のTHF(350mL)中の溶液に添加し、そして得られた混合物をrtにて3h激しく攪拌した。混合物を1M NaOH(200mL)中に取り、そしてTBME(2x)で抽出した。合わせた有機層を、水と塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして濃縮した。得られた油状物を、Kugelrohr−蒸留(0.1mbarにてca.70℃)で精製して、表題の中間体を無色の油状物(14.7g、収率87%)として得た。1H NMR(CDCl3) δ:3.77(t、J=6.4Hz、2H)、3.04(m、1H)、2.78(m、1H)、2.51(dd、J=5.0、2.9Hz、1H)、1.74(m、2H)、0.90(d、J=0.6Hz、9H)、0.06(s、6H)。
6−アミノ−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン(5.03g、30.6mmol;市販)と中間体H.iii(6.2g、1eq.)の、EtOH/H2O(9:1;180mL)中の溶液を、80℃にて2日間加熱した。混合物を減圧下で濃縮した。残余の出発アニリンは、Et2O/MeOHの添加、続くろ過により除くことができた。生成物を含むろ液を減圧下で濃縮し、表題の中間体を茶色の油状物(9.45g、収率84%)として得、これを次の工程でそのまま使用した。MS(ESI、m/z):367.2[M+H+]。
中間体H.iv(9.4g、25.6mmol)を出発物質として、そして手順Iを用いて、表題の中間体を、CC(DCM/MeOH/NH4OH、1000:50:4)の後にベージュ色の固体(2.40g、収率24%)として得た。MS(ESI、m/z):393.4[M+H+]。
中間体H.v(2.40g、6.11mmol)を出発物質として、そして手順Jを用いて、表題の中間体を、Et2O/EAを用いた粉砕の後に灰白色の固体(0.82g、収率48%)として得た。MS(ESI、m/z):279.5[M+H+]。
中間体H.vi(0.82g、2.95mmol)を出発物質として、そして手順Hを用いて、表題化合物をベージュ色の固体(0.61g、収率58%)として得た。1H NMR(DMSO−d6) δ:10.72(s、1H)、7.30(d、J=2.1Hz、1H)、6.93(m、2H)、4.76(m、1H)、4.52(s、2H)、4.34(m、2H)、4.11(t、J=8.8Hz、1H)、3.72(m、1H)、3.20(s、3H)、2.17(m、2H)。MS(ESI、m/z):357.3[M+H+]。
I.i. 6−[(R)−4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−2−ヒドロキシ−ブチルアミノ]−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン:
6−アミノ−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン(市販;6.49g、39.5mmol)とtert−ブチル−ジメチル−[(R)−2−オキシラニル−エトキシ]−シラン(工程H.iにおいて最初に溶出する化合物;8.0g、39.5mmol)の、EtOH/H2O(9:1;240mL)中の溶液を、80℃にて2日間加熱した。混合物を減圧下で濃縮した。残余の出発アニリンは、Et2O/MeOHの添加、続くろ過により除くことができた。生成物を含むろ液を減圧下で濃縮し、そして残渣をCC(DCM/MeOH/NH4OH、1000:50:4)で精製して、表題の中間体を茶色の油状物(5.82g、収率40%)として得た。MS(ESI、m/z):367.3[M+H+]。
中間体I.i(5.8g、15.8mmol)を出発物質として、そして手順Iを用いて、表題の中間体を、Et2O/EA/MeOHを用いた粉砕の後にベージュ色の固体(2.7g、収率43%)として得た。MS(ESI、m/z):393.5[M+H+]。
中間体I.ii(2.70g、6.88mmol)を出発物質として、そして手順Jを用いて、表題の中間体を、Et2O/MeOHを用いた粉砕の後に灰白色の固体(1.25g、収率65%)として得た。MS(ESI、m/z):279.5[M+H+]。
中間体I.iii(2.1g、7.55mmol)を出発物質として、そして手順Hを用いて、表題化合物を灰白色の固体(1.16g、収率43%)として得た。MS(ESI、m/z):357.2[M+H+]。
J.i. 6−[(R)−4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−2−ヒドロキシ−ブチルアミノ]−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン:
6−アミノ−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン(10.68g、59.3mmol;市販)とtert−ブチル−ジメチル−[(R)−2−オキシラニル−エトキシ]−シラン(工程H.i.において最初に溶出する化合物;12.0g、59.3mmol)の、EtOH/H2O(9:1;320mL)中の溶液を、80℃にて2日間加熱した。混合物を減圧下で濃縮した。残余の出発アニリンは、Et2O/MeOHの添加、続くろ過により除くことができた。生成物を含むろ液を減圧下で濃縮し、表題の中間体を茶色の油状物(18.8g、収率83%)として得、これを次の工程でそのまま使用した。MS(ESI、m/z):383.2[M+H+]。
中間体J.i(23.5g、49.1mmol)を出発物質として、そして手順Iを用いて、表題の中間体を、CC(DCM/MeOH/NH4OH、1000:50:4)の後に無色の固体(8.4g、収率42%)として得た。MS(ESI、m/z):409.3[M+H+]。
中間体J.ii(8.4g、20.6mmol)を出発物質として、そして手順Jを用いて、表題の中間体を、Et2O/EAを用いた粉砕の後に灰白色の固体(4.79g、収率79%)として得た。MS(ESI、m/z):295.5[M+H+]。
中間体J.iii(4.7g、16.0mmol)を出発物質として、そして手順Hを用いて、表題化合物を、CC(DCM/MeOH/NH4OH、1000:50:4)の後に灰白色の固体(5.80g、収率98%)として得た。MS(ESI、m/z):373.4[M+H+]。
K.i. 6−[(S)−4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−2−ヒドロキシ−ブチルアミノ]−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン:
6−アミノ−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン(8.0g、44.5mmol;市販)と中間体H.iii(9.0g、1eq.)のEtOH/H2O、9−1(250mL)中の溶液を、80℃にて2日間加熱した。混合物を減圧下で濃縮した。残余の出発アニリンは、Et2O/MeOHの添加、続くろ過により除くことができた。生成物を含むろ液を減圧下で濃縮し、表題の中間体を茶色の油状物(14.58g、収率86%)として得、これを次の工程でそのまま使用した。MS(ESI、m/z):383.2[M+H+]。
中間体K.i(14.5g、37.9mmol)を出発物質として、そして手順Iを用いて、表題の中間体を、CC(DCM/MeOH/NH4OH、1000:50:4)の後に無色の固体(5.56g、収率36%)として得た。MS(ESI、m/z):409.3[M+H+]。
中間体K.ii(5.50g、13.6mmol)を出発物質として、そして手順Jを用いて、表題の中間体を、Et2O/EAを用いた粉砕の後に灰白色の固体(3.08g、収率77%)として得た。MS(ESI、m/z):295.5[M+H+]。
中間体K.iii(3.0g、10.2mmol)を出発物質として、そして手順Hを用いて、表題の中間体を、エーテルを用いた粉砕の後に灰白色の固体(3.64g、収率96%)として得た。MS(ESI、m/z):373.4[M+H+]。
中間体K.iv(2.5g、6.7mmol)を出発物質として、そして手順Kを用いて、表題化合物を、Et2O/EAを用いた粉砕の後に、わずかにオレンジ色の固体(2.11g、収率78%)として得た。1H NMR(DMSO−d6) δ:10.55(s、1H)、7.30(m、2H)、7.04(dd、J=8.5、2.3Hz、1H)、4.68(m、1H)、4.10(t、J=8.8Hz、1H)、3.70(dd、J=8.8、6.7Hz、1H)、3.41(s、2H)、3.29(m、2H)、2.23(m、2H)。MS(ESI、m/z):405.1[M+H+]。
中間体J.iv(3.5g、9.4mmol)を出発物質として、そして手順Kを用いて、表題化合物を、Et2O/EAを用いた粉砕の後に灰白色の固体(3.52g、収率93%)として得た。1H NMR(DMSO−d6) δ:10.55(s、1H)、7.30(m、2H)、7.04(dd、J=8.5、2.3Hz、1H)、4.68(m、1H)、4.10(t、J=8.8Hz、1H)、3.70(dd、J=8.8、6.7Hz、1H)、3.41(s、2H)、3.29(m、2H)、2.23(m、2H)。MS(ESI、m/z):405.0[M+H+]。
M.i. (RS)−6−[4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−2−ヒドロキシ−ブチルアミノ]−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン:
6−アミノ−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン(3.56g、19.8mmol;市販)と(RS)−tert−ブチル−ジメチル−(2−オキシラニル−エトキシ)−シラン(J.Org.Chem.(2008)、73、1093;4.0g、19.8mmolに従って製造。)の、EtOH/H2O(9:1;140mL)中の溶液を、80℃にて2日間加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、そして残渣をCC(DCM/MeOH/NH4OH、1000:50:4)で精製して、表題の中間体を茶色の油状物(2.20g、収率29%)として得た。MS(ESI、m/z):383.2[M+H+]。
中間体M.i(2.20g、5.75mmol)を出発物質として、そして手順Iを用いて、表題の中間体を、CC(DCM/MeOH/NH4OH、1000:50:4)の後に、薄オレンジ色の固体(1.53g、収率65%)として得た。MS(ESI、m/z):409.4[M+H+]。
中間体M.ii(1.50g、3.67mmol)を出発物質として、そして手順Jを用いて、表題の中間体を、Et2O/EAを用いた粉砕の後に灰白色の固体(0.73g、収率68%)として得た。MS(ESI、m/z):295.1[M+H+]。
中間体M.iii(0.70g、2.38mmol)を出発物質として、そして手順Hを用いて、表題化合物を、CC(DCM/MeOH/NH4OH、1000:50:4)の後に、ベージュ色の固体(0.80g、収率90%)として得た。MS(ESI、m/z):373.1[M+H+]。
N.i. 6−((S)−3−クロロ−2−ヒドロキシ−プロピルアミノ)−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン:
6−アミノ−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン(18.0g、100mmol;市販)とCa(OTf)2(0.5eq.)の、MeCN(800mL)中の懸濁液を、50°にて1h加熱した。(S)−エピクロロヒドリン(18.5g、200mmol)を添加し、そして混合物を、rtにて72h、そして45℃にて24h攪拌した。揮発物を減圧下で除いた。水性後処理及びEAでの抽出の後、表題の中間体をEAから結晶化して、ベージュ色の固体(17.38g、収率64%)を得た。MS(ESI、m/z):273.2[M+H+]。
中間体N.i(39.3g、144mmol.)を出発物質として、そして手順Iを用いて、表題の中間体を、CC(EA/Hept、2:1、EA)の後にベージュ色の固体(34.2g、収率79%)として得た。MS(ESI、m/z):299.1[M+H+]。
中間体N.ii(14.0g、46.9mmol)を出発物質として、そして手順Kを用いて、表題化合物を薄ベージュ色の固体(15.0g、収率82%)として得た。1H NMR(DMSO−d6) δ:10.56(s、1H)、7.31(m、2H)、7.12(dd、J=8.5、2.3Hz、1H)、4.71(m、1H)、4.14(t、J=9.1Hz、1H)、3.59(m、3H)、3.31(s、2H)。MS(ESI、m/z):391.4[M+H+]。
O.i. 6−((R)−3−クロロ−2−ヒドロキシ−プロピルアミノ)−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン:
6−アミノ−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン(18.39g、102mmol;市販)と(R)−エピクロロヒドリン(8.0mL、1eq.)の、EtOH/H2O(9:1;450mL)中の溶液を、80℃にて一晩加熱した。混合物を減圧下で濃縮した。残余の出発アニリンは、Et2O/EAの添加、続くろ過により除くことができた。生成物を含むろ液を減圧下で濃縮し、表題の中間体をベージュ色の固体(22.52g、収率81%)として得、これを次の工程でそのまま使用した。MS(ESI、m/z):273.2[M+H+]。
中間体O.i(22.0g、81.0mmol)を出発物質として、そして手順Iを用いて、表題の中間体を、DCM/MeOHを用いた粉砕の後、黄色の固体(8.79g、収率36%)として得た。MS(ESI、m/z):299.1[M+H+]。
中間体O.ii(8.75g、29mmol)を出発物質として、そして手順Kを用いて、表題化合物を、Et2O/EAを用いた粉砕の後に灰白色の固体(9.27g、収率81%)として得た。1H NMR(DMSO−d6) δ:10.56(s、1H)、7.31(m、2H)、7.12(dd、J=8.5、2.3Hz、1H)、4.71(m、1H)、4.14(t、J=9.1Hz、1H)、3.59(m、3H)、3.31(s、2H)。MS(ESI、m/z):390.9[M+H+]。
P.i. (S)−3−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−5−ヒドロキシメチル−オキサゾリジン−2−オン:
(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−カルバミン酸 ベンジルエステル(13.0g、45.6mmol)の、THF(220mL)中の溶液を、−78℃に冷却した後、n−BuLi(29.5mL、Hex中2.3M溶液、1.1eq.)を滴下した。混合物を−78℃で1h攪拌し、次いで−15℃に温め、そして酪酸(S)−グリシジル(7.37g、1.1eq.)で滴下処理した。混合物をrtにて一晩攪拌した。Cs2CO3(スパチュラの先端)を添加し、そして混合物を、40℃にて、変換が完了するまで加熱した。混合物をEAで希釈し、そしてsat.aq.NH4Cl及び水で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥し、そして濃縮した。残渣をCC(Hex/EA、2:1、1:1)で精製して、表題の中間体を灰色の固体(7.04g、収率62%)として得た。1H NMR(DMSO−d6) δ:7.13(d、J=2.5Hz、1H)、6.96(dd、J=2.5、8.9Hz、1H)、6.86(d、J=8.9Hz、1H)、5.16(t、J=5.8Hz、1H)、4.70−4.50(m、1H)、4.30−4.10(m、4H)、4.10−3.90(m、1H)、4.80−4.70(m、1H)、4.70−4.60(m、1H)、4.60−4.50(m、1H)。
中間体P.i(7.0g、27.9mmol)を出発物質として、そして手順Hを用いて、表題の中間体を無色の固体(9.0g、収率98%)として得た。MS(ESI、m/z):330.3[M+H+]。
中間体P.ii(9.0g、27.3mmol)を出発物質として、そして手順Kを用いて、表題化合物を、Et2O/EAを用いた粉砕の後に灰白色の固体(6.91g、収率70%)として得た。1H NMR(CDCl3) δ:7.07(d、J=2.6Hz、1H)、6.98(dd、J=9.1、2.6Hz、1H)、6.85(d、J=8.9Hz、1H)、4.68(m、1H)、4.24(s、4H)、4.10(t、J=9.1Hz、1H)、3.72(dd、J=9.1、5.9Hz、1H)、3.46(m、1H)、3.33(m、1H)。MS(ESI、m/z):362.2[M+H+]。
Q.i. 6−[(S)−3−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−2−ヒドロキシ−プロピルアミノ]−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン:
LiClO4(7.20g、3eq.)を、tert−ブチル−ジメチル−((S)−1−オキシラニルメトキシ)−シラン(市販;4.25g、22.6mmol)のMeCN(70mL)中の溶液に添加した。次いで、6−アミノ−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン(市販;3.70g、1eq.)を添加し、そして混合物を50℃にて6h攪拌した。溶媒を減圧下で除き、そして残渣をCC(DCM/MeOH/NH4OH、1000/25/2)で精製して、表題の中間体を薄茶色のフォーム(5.25g、収率66%)として得た。MS(ESI、m/z):353.3[M+H+]。
中間体Q.i(10.24g、29mmol)を出発物質として、そして手順Iを用いて、表題の中間体を、エーテルを用いた粉砕の後、薄黄色の固体(6.30g、収率57%)として得た。MS(ESI、m/z):379.2[M+H+]。
中間体Q.ii(6.30g、16.6mmol)を出発物質として、そして手順Jを用いて、表題の中間体を、EAを用いた粉砕の後に無色の固体(3.49g、収率79%)として得た。MS(ESI、m/z):265.5[M+H+]。
中間体Q.iii(4.93g、18.7mmol)の無水DCM(110mL)中の懸濁液を、DIPEA(12.0mL、3.75eq.)で処理し、そして混合物を0℃に冷却した。Ms2O(4.88g、1.5eq.)を少しずつ添加した。得られた混合物を0℃にて15min攪拌した。水を添加し、そして攪拌をrtにて15min続けた。沈殿した生成物をろ過し、水とDCMで洗浄した。このようにして得た固体を、DCM/MeOH/NH4OH(1000:25:2)で粉砕して、表題の中間体を無色の固体(3.785g、収率60%)として得た。1H NMR(DMSO−d6) δ:10.72(s、1H)、7.29(dd、J=2.1、0.6Hz、1H)、6.94(m、2H)、4.95(m、1H)、4.52(s、2H)、4.49(m、2H)、4.11(t、J=9.1Hz、1H)、3.73(m、2H)、3.23(s、3H)。MS(ESI、m/z):343.3[M+H+]。
R.i. (S)−3−(3−フルオロ−4−メチル−フェニル)−5−ヒドロキシメチル−オキサゾリジン−2−オン:
3−フルオロ−4−メチル−アニリン(市販;1.25g、10mmol)、sat.aq.NaHCO3(10mL)及びアセトン(10mL)の混合物を、ベンジル クロロギ酸エステル(1.70g、1.41mL、1eq.)で滴下処理した。CO2の発生が止まった後、混合物をEAとsat.aq.NaHCO3の間で分画し、有機層をMgSO4上で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。得られたベンジルカーバメートをTHF(50mL)中に溶解し、そしてアルゴン下で−78℃に冷却した。n−BuLi(Hex中2.5M、6.45mL、1.1eq.)を滴下し、そして得られた溶液を、その温度にて1h攪拌した。次いで、反応液を−15℃まで温め、酪酸(S)−グリシジル(1.69mL、1.1eq.)を滴下した。混合物をrtにて一晩攪拌した。スパチュラの先端のCs2CO3を添加し、そして混合物をrtにて3h攪拌した。NH4ClとEAを添加し、そして相を分離した。水相をEAでもう一度抽出し、そして合わせた有機抽出物を、sat.aq.NH4Clで数回、次いで塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、そして濃縮した。得られたオレンジ色の固体をEAで粉砕し、表題の中間体を薄黄色の固体(1.18g、収率53%)として得た。MS(ESI、m/z):226.3[M+H+]。
中間体R.i(4.70g、20.9mmol)を出発物質とし、そして手順Hに従って、表題の中間体を、エーテル中で粉砕した後、黄色の固体(6.37g、収率100%)として得た。1H NMR(CDCl3) δ:7.36(dd、J=11.7、2.3Hz、1H)、7.13(m、2H)、4.91(m、1H)、4.46(m、2H)、4.13(t、J=9.1Hz、1H)、3.92(dd、J=9.1、6.2Hz、1H)、3.10(s、3H)、2.25(d、J=1.8Hz、3H)。MS(ESI、m/z):330.3[M+H+]。
中間体R.ii(6.30g、20.8mmol)を出発物質として、そして手順Kを用いて、表題化合物を、Et2O/EAを用いた粉砕の後に、わずかにピンク色の固体(6.3g、収率91%)として得た。1H NMR(CDCl3) δ:7.36(dd、J=12.0、2.1Hz、1H)、7.16(m、2H)、4.73(m、1H)、4.14(m、1H)、3.76(dd、J=9.4、6.2Hz、1H)、3.48(m、1H)、3.35(dd、J=10.3、8.2Hz、1H)、2.25(d、J=1.8Hz、3H)。MS(ESI、m/z):335.8[M+H+]。
S.i. (RS)−4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−1−(3−フルオロ−4−メチル−フェニルアミノ)−ブタン−2−オール:
(RS)−tert−ブチル−ジメチル−(2−オキシラニル−エトキシ)−シラン(4.4g、200mmol;J.Org.Chem.(2008)、73、1093におけるように製造。)のMeCN(60mL)中の溶液に、LiClO4(6.31g、3eq.)を添加した。3−フルオロ−4−メチルアニリン(市販;2.28g、0.92eq.)を添加し、そして混合物を50℃にて5h攪拌した。溶媒を減圧下で除き、そして残渣をCC(DCM/MeOH/NH4OH、1000:25:2)で精製して、表題の中間体を茶色の油状物(5.56g、収率86%)として得た。MS(ESI、m/z):328.4[M+H+]。
中間体S.i(2.50g、7.63mmol)を出発物質として、そして手順Iを用いて、表題の中間体を、エーテル/EAを用いた粉砕の後に灰白色の固体(1.22g、収率45%)として得た。MS(ESI、m/z):354.2[M+H+]。
中間体S.ii(1.20g、3.40mmol)を出発物質として、そして手順Jを用いて、表題の中間体を、Et2O/EA/DCMを用いた粉砕の後に無色の固体(0.478g、収率59%)として得た。MS(ESI、m/z):240.1[M+H+]。
中間体S.iii(470mg、2.0mmol)を出発物質として、そして手順Hを用いて、表題化合物を、CC(DCM/MeOH/NH4OH、1000:50:4)の後に灰白色の固体(0.60g、収率96%)として得た。MS(ESI、m/z):318.2[M+H+]。
T.i. 6−[(R)−5−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−2−ヒドロキシ−ペンチルアミノ]−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン:
(R)−tert−ブチル−ジメチル−(3−オキシラニル−プロポキシ)−シラン(13g、60mmol;Org.Lett.(2005)、7、3997に従って製造。)と6−アミノ−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン(9.9g)の、EtOH/H2O(9:1、325mL)中の溶液を、還流下、一晩攪拌した。揮発物を減圧下で除去し、そして残渣をCC(Hept/EA、1:1)で精製して、所望の中間体を茶色の油状物(8.9g、収率39%)として得た。MS(ESI、m/z):318.2[M+H+]。
中間体T.i(8.8g、23mmol)を出発物質として、そして手順Iを用いて、表題の中間体を、Hept/EAからの結晶化の後にオレンジ色の固体(9.8g、quant.)として得た。MS(ESI、m/z):407.6[M+H+]。
中間体T.ii(9.8g、24mmol)を出発物質として、そして手順Jを用いて、表題の中間体を、CC(EA、EA/MeOH、9:1)、続くエーテル/EAからの結晶化の後に、黄色がかった固体(5.0g、収率71%)として得た。MS(ESI、m/z):293.3[M+H+]。
中間体T.iii(292mg、1mmol)とDIPEA(0.5mL、3eq.)の、DCM(5mL)中の溶液に、rtにて、SO3.ピリジン錯体(318mg、2eq.)のDMSO(1mL)中の溶液を、10minに渡って滴下した。混合物をrtにて2h攪拌し、DCMで希釈し、そして水で洗浄した。有機相を水で数回洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして濃縮して、所望のアルデヒドをベージュ色の固体(260mg、収率90%)として得た。1H NMR(DMSO−d6) δ:10.71(s、1H)、9.68(d、J=0.9Hz、1H)、7.31(s、1H)、6.92(m、2H)、4.64(m、1H)、4.52(d、J=1.2Hz、2H)、4.07(m、1H)、3.66(m、1H)、2.60(m、2H)、1.98(m、2H)。
U.i. 6−[(R)−5−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−2−ヒドロキシ−ペンチルアミノ]−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン:
(R)−tert−ブチル−ジメチル−(3−オキシラニル−プロポキシ)−シラン(13g、60mmol;Org.Lett.(2005)、7、3997におけるように製造。)と6−アミノ−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン(10.8g)の、EtOH/H2O(9:1、325mL)中の混合物を、還流下で一晩加熱した。揮発物を減圧下で除去し、そして残渣をCC(Hept/EA、1:1)で精製して、所望の中間体を茶色の油状物(6.8g、収率28%)として得た。MS(ESI、m/z):397.1[M+H+]。
中間体U.i(6.7g、17mmol)を出発物質として、そして手順Iを用いて、表題の中間体を、Hept/EAからの結晶化の後に、オレンジ色の固体(7.8g、quant.)として得た。MS(ESI、m/z):423.4[M+H+]。
中間体U.ii(7.1g、16.8mmol)を出発物質として、そして手順Jを用いて、表題の中間体を、CC(EA。EA/MeOH、9:1)の後に黄色がかった固体(3.1g、収率60%)として得た。MS(ESI、m/z):309.1[M+H+]。
中間体U.iii(500mg、1.6mmol)とDIPEA(0.83mL、3eq.)の、DCM(7mL)中の溶液に、rtにて、SO3.ピリジン錯体(516mg、2eq.)のDMSO(1.7mL)中の溶液を、10minに渡って添加した。混合物をrtにて2h攪拌し、DCMで希釈し、そして水で洗浄した。有機相を水で数回洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして濃縮して、エーテル/EAを用いて粉砕した後、所望のアルデヒドをベージュ色の固体(440mg、収率88%)として得た。MS(ESI、m/z):307.5[M+H+]。
V.i. 2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−プロパン−1,3−ジオール:
2−メトキシ−8−メチル−[1,5]ナフチリジン(2.90g、16.6mmol;WO00/21948に従って製造。)とホルムアルデヒド(37%水溶液、7.8mL)の混合物を、100℃にて3日間、そして110℃にて2日間加熱した。rtに冷却後、混合物を濃縮し、MeOH中に取り、そして再び濃縮した。残渣をCC(DCM/MeOH/NH4OH、1000:100:8)で精製して、表題の中間体を薄ベージュ色の固体(2.78g、収率71%)として得た。1H NMR(DMSO−d6) δ:8.67(d、J=4.4Hz、1H)、8.22(d、J=9.1Hz、1H)、7.51(d、J=4.4Hz、1H)、7.22(d、J=9.1Hz、1H)、4.56(m、2H)、4.00(s、3H)、3.84(m、3H)。
中間体V.i(5.45g、23.3mmol)の酢酸ビニル(60mL)中の0.5M溶液を、粉末化3Åモレキュラー・シーヴ(350mg)で処理し、そしてrtにて15min、窒素雰囲気下で攪拌した。Candida antarcticaのリパーゼ(2.69g、アクリル樹脂に結合。)を添加し、そして攪拌をrtにて4h継続した。混合物をろ過し;フィルターケークをEAで洗浄し、そしてろ液を濃縮した。残渣をCC(DCM/MeOH/NH4OH、1000:25:2)で精製して、表題の中間体を無色の油状物(2.70g、収率42%)として得た。次いで、対応するジアセテート(3.81g、収率51%)をジオールに再開裂して、そして再び基質として用いた。1H NMR(CDCl3) δ:8.72(d、J=4.4Hz、1H)、8.23(d、J=9.1Hz、1H)、7.46(d、J=4.4Hz、1H)、7.14(d、J=9.1Hz、1H)、4.65(m、2H)、4.22(m、1H)、4.07(m、4H)、2.96(m、1H)、2.04(s、1H)。MS(ESI、m/z):277.3[M+H+]。
V.iii. 酢酸(S)−7−オキソ−4,5−ジヒドロ−7H−ピロロ[3,2,1−de][1,5]ナフチリジン−4−イルメチルエステル:
TEA(2.1mL、2eq.)とMsCl(0.70mL、1.2eq.)を、中間体V.ii(2.05g、7.41mmol)のDCM(40mL)中の溶液に、0℃にて添加した。反応液を、この温度にて20min攪拌した。DCE(40mL)を添加し、そして溶液を60℃にゆっくりと温め、そしてこの温度にて4h攪拌した。Rtに冷却後、水を添加し、そして2層をデカントし、そして水層をDCMでもう一度抽出した。合わせた有機層を濃縮乾固した。残渣をTBMEで粉砕して、表題の中間体を灰色の固体(1.40g、収率77%)として得た。1H NMR(CDCl3) δ:8.52(d、J=4.7Hz、1H)、7.93(d、J=9.7Hz、1H)、7.34(d、J=4.7Hz、1H)、6.89(d、J=9.7Hz、1H)、4.56(dd、J=12.9、9.4Hz、1H)、4.36(m、2H)、4.27(dd、J=13.2、5.0Hz、1H)、4.10(m、1H)、2.06(s、3H)。MS(ESI、m/z):245.2[M+H+]。
K2CO3(0.40g、0.5eq.)を、中間体V.iiiの0℃に冷却した溶液(1.40g、5.73mmol)に添加し、そして得られた混合物を、0℃にて30min激しく攪拌した。混合物を濃縮し、そして残渣をCC(DCM/MeOH/NH4OH、1000:100:8)で精製した。生成物をEA/TBMEで粉砕して、表題の中間体を灰色の固体(0.98g、収率85%)として得た。MS(ESI、m/z):203.0[M+H+]。
中間体V.iv(0.33g、1.63mmol)とTEA(0.57mL、2.5eq.)の、無水DCM(15mL)中の溶液を、0℃に冷却し、そしてMsCl(0.19mL、1.5eq.)で滴下処理した。得られた混合物を0℃にて1h攪拌した。水とDCMを添加し、そして相を分離した。有機層をMgSO4上で乾燥し、そして減圧下で濃縮して、表題の中間体を無色のガム(0.40g、収率88%)として得、それを、さらに精製することなく次の工程で使用した。MS(ESI、m/z):281.3[M+H+]。
中間体V.v(0.35g、1.24mmol)のDMF(12mL)中の溶液を、アジ化ナトリウム(0.65g、8eq.)で処理し、そして50℃にて1.5h攪拌した。Rtに冷却後、水を添加し、そして混合物をDCMで抽出した。有機層をMgSO4上で乾燥し、そして減圧下で濃縮して、黄色の油状物(粗製アジド)を得、それをTHF(1.5mL)中に取った。PPh3(390mg)と水(0.13mL)を添加し、そして混合物を50℃にて3h加熱した。反応混合物を濃縮乾固し、そして残渣をCC(DCM/MeOH/NH4OH、1000:100:8)で精製して、表題の中間体を黄色の油状物(30mg、収率12%)として得た。MS(ESI、m/z):202.2[M+H+]。
V.ii. 酢酸(R)−3−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−プロピルエステル:
中間体V.ii(1.66g)のDCM(50mL)中の溶液に、イミダゾール(1eq.)とTBDMSCl(1eq.)を添加した。混合物をrtにて3h攪拌した。各試薬をさらに1当量添加し、そして15min後に反応が完了した。水を添加し、そして混合物をD CMで抽出した。有機層をMgSO4上で乾燥し、そして濃縮して、表題の中間体を無色の油状物(2.36g、収率100%)として得た。MS(ESI、m/z):391.5[M+H+]。
中間体V.vii(2.36g)とK2CO3(3.34g)の、MeOH(50mL)中の懸濁液を、rtにて30min、激しく攪拌した。水とDCMを添加した。2層をデカントし、そして水層をDCMでもう一度抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮乾固して、表題の中間体を無色の油状物(2.1g、収率100%)として得た。MS(ESI、m/z):349.1[M+H+]。
中間体V.viii(2.09g)を出発物質とし、そして手順Nに従って、表題の中間体を無色の油状物(1.79g、収率80%)として単離した。MS(ESI、m/z):374.1[M+H+]。
中間体V.ix(1.79g)を出発物質として、そして手順F及び手順Gを用いて、表題の中間体を暗色の油状物(2.14g、収率100%)として得た。MS(ESI、m/z):448.2[M+H+]。
中間体V.x(2.14g)を出発物質として、そして手順Jを用いて、表題の中間体を無色の固体(1.14g、収率72%)として得た。MS(ESI、m/z):334.2[M+H+]。
中間体V.xi(1.14g)を出発物質として、そして手順Hを用い、次いでDCE中で60℃にて2h加熱して、表題の中間体を無色の固体(0.91g、収率88%)として得た。MS(ESI、m/z):302.2[M+H+]。
中間体V.xi(0.91g)を出発物質として、そして手順Bを用いて、表題の中間体を、薄黄色の固体(0.496g、収率82%)として得たMS(ESI、m/z):202.1[M+H+]。
W.i. 3−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−プロパン−1−オール:
中間体V.i(1.10g)のTHF(55mL)中の溶液を、0℃にて、イミダゾール(351mg)とTBDMSCl(707mg)の、THF(10mL)中の溶液で処理した。rtにて2日間攪拌した後、反応混合物をEAで希釈し、そして水と塩水で抽出した。有機相をMgSO4上で乾燥し、そしてCC(Hept/EA、1.1から0:1へ)で精製して、無色の油状物(570mg;収率35%)を得た。MS(ESI、m/z):349.2[M+H+]。
中間体W.i(1.4g)とMsCl(0.374mL)を出発物質として、そして手順Hを用いて、表題化合物を黄色の油状物(1.4g、収率81%)として得た。1H NMR(CDCl3) δ:8.72(d、J=4.4Hz、1H)、8.23(d、J=9.1Hz、1H)、7.50(d、J=4.7Hz、1H)、7.15(d、J=9.1Hz、1H)、4.78(m、2H)、4.44(m、1H)、4.05(m、5H)、2.90(s、3H)、0.87(m、12H)、−0.02(d、J=8.5Hz、6H)。
中間体W.ii(1.4g)のDCE(20mL)中の溶液を、85℃にて一晩加熱した。反応混合物を減圧下で蒸発させた。残渣をCC(EAからEA/MeOH、9:1へ)で精製して、無色の油状物(340mg;収率33%)を得た。MS(ESI、m/z):317.1[M+H+]。
中間体W.iii(330mg)を出発物質として、そして手順Jを用いて、表題化合物を無色の固体(90mg、収率43%)として得た。MS(ESI、m/z):203.2[M+H+]。
中間体W.iv(90mg)を出発物質として、そして手順Hを用いて、表題化合物を黄色の固体(90mg、収率72%)として得た。(S)−エナンチオマー(中間体V.v)と同一の分析データ。
X.i. 2−アジド−2−(2−メトキシ−キノリン−8−イル)−エタノール:
2−メトキシ−8−(2−オキシラニル)−キノリン(900mg;WO2006/046552に従って製造。)のジオキサン/水(5:1;60mL)中の溶液を、90℃にて5h、NaN3と反応させた。溶媒を減圧下で除き、そして残渣をCC(Hex/EA、2:1から1:1へ)で精製して、黄色の油状物(480mg;収率44%)を得た。MS(ESI、m/z):245.0[M+H+]。
中間体X.i(470mg)を出発物質として、そして手順Fを用いて、表題化合物を黄色の油状物(450mg;収率100%)として得た。MS(ESI、m/z):219.1[M+H+]。
中間体中間体X.ii(430mg)を出発物質として、そして手順Gを用いて、表題化合物を黄色の油状物(720mg;quant.)として得た。MS(ESI、m/z):319.1[M+H+]。
中間体X.iii(700mg)を出発物質として、そして手順Hを用いて、表題化合物を黄色の油状物(900mg、quant.)として得た。MS(ESI、m/z):397.0[M+H+]。
中間体X.iv(850mg)のDCE(10mL)中の溶液を、85℃にて一晩加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させて、茶色の油状物(780mg;quant.)を得、それをさらに精製することなく、次の工程で使用した。MS(ESI、m/z):287.1[M+H+]。
中間体X.v(572mg)を出発物質として、そして手順Bを用いて、表題化合物をベージュ色の固体(230mg;収率62%)として得た。MS(ESI、m/z):187.0[M+H+]。
Y.i. (S)−2−アジド−2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−エタノール:
本化合物を、2−メトキシ−8−[(2R)−2−オキシラニル]−1,5−ナフチリジン(WO02/08224に従って製造。)を出発物質として点を除いては、製造X、工程X.iと同様に製造した。化合物をCC(Hept/EA、1:1から2:1、そして0:1へ。)で精製して、黄色の固体(3.9g(87%;その位置異性体が混入。)を得た。MS(ESI、m/z):246.3[M+H+]。
中間体Y.i(3.90g)を出発物質として、そして手順Fを用いて、表題化合物を黄色の油状物(2.80g、収率80%)として得た。MS(ESI、m/z):220.0[M+H+]。
中間体中間体Y.ii(2.90g)を出発物質として、そして手順Gを用いて、表題化合物を無色のフォーム(1.40g、収率33%)として得た。MS(ESI、m/z):320.1[M+H+]。
中間体Y.iii(1.40g)を出発物質として、そして手順Hを用い、次いで、80℃にて7h加熱して、表題化合物をベージュ色の固体(570mg、収率45%)として得た。MS(ESI、m/z):288.4[M+H+]。
中間体Y.iv(570mg)を出発物質として、そして手順Bを用いて、表題化合物をベージュ色の固体(470mg、quant.)として得た。1H NMR(CDCl3) δ:8.43(d、J=4.7Hz、1H)、7.79(d、J=9.7Hz、1H)、7.43(dd、J=4.7、0.9Hz、1H)、6.74(d、J=10.0Hz、1H)、4.91(m、1H)、4.52(dd、J=13.2、8.5Hz、1H)、4.02(dd、J=13.5、4.7Hz、1H)。
Z.i. 2−メトキシ−8−ビニル−キノキサリン:
メチルトリフェニルホスフォニウムブロミド(22.78g)のTHF(200mL)中の懸濁液を、tBuOK(7.15g)で処理し、そしてさらにrtにて1h攪拌した。混合物を0℃に冷却し、そして3−メトキシ−5−キノキサリンカルボキサルデヒド(10.0g;WO2006/021448に従って製造。)のTHF(100mL)中の溶液で処理した。混合物をrtにて3hさらに攪拌し、エーテルで希釈し、そして水と飽和NH4Cl水溶液で洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残渣をエーテルから結晶化し、そして結晶をろ去した。母液をCC(Hex/EA、1:1)で精製して、明オレンジ色の固体(8.70g;収率88%)を得た。1H NMR(CDCl3) δ:8.48(s、1H)、7.92(m、2H)、7.78(dd、J=17.9、11.1Hz、1H)、7.54(m、1H)、6.03(dd、J=17.9、1.5Hz、1H)、5.48(dd、J=11.4、1.5Hz、1H)、4.12(s、3H)。
中間体Z.i(8.70g)を出発物質として、そしてAD−mixβを使用した手順Lを用いて、表題化合物を、エーテル/EAからの結晶化の後にベージュ色の固体(7.60g、収率74%)として得た。MS(ESI、m/z):221.1[M+H+]。
中間体Z.ii(7.60g)を出発物質として、そして手順Mを用いて、表題化合物を黄色の油状物(8.80g、収率76%)として得た。MS(ESI、m/z):335.0[M+H+]。
中間体Z.iii(8.80g)を出発物質として、そして手順Nを用いて、所望のアジド(20g)を得、それをさらに精製することなく、次の反応で使用した。このアジド(20g、PPh3Oが混入。)のTHF(228mL)中の溶液を、次いで、PPh3(7.50g)と水(4.68mL)で処理した。反応混合物を50℃にて2日間さらに攪拌し、次いで、3M HClで抽出した。水相をNaOH水溶液で洗浄し、そしてEAで抽出した。有機層をMgSO4上で乾燥し、そして減圧下で蒸発させて、黄色の油状物(6.10g;微量のPPh3Oが混入した表題化合物。)を得た。MS(ESI、m/z):220.0[M+H+]。
中間体中間体Z.iv(6.00g)を出発物質として、そして手順Gを用いて、表題化合物を黄色がかったフォーム(5.90g、収率67%)として得た。MS(ESI、m/z):320.1[M+H+]。
中間体Z.v(5.80g)とTEA(3.0mL)の、DCE(45mL)中の溶液を、0℃にて、MsCl(1.55mL)で滴下処理した。反応混合物をさらに一晩還流した。反応混合物をDCMで希釈し、水と塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして減圧下で蒸発させて、エーテル/EAからの結晶化の後、所望の生成物と4−(3−メトキシ−キノキサリン−5−イル)−オキサゾリジン−2−オンとの分離不能な2:1混合物から成る、ベージュ色の固体(3.50g;収率67%)を得、これを次の工程でそのまま使用した。MS(ESI、m/z):288.0及び246.0[M+H+]。
中間体Z.vi(3.50g)を出発物質として、そして手順Bを用いて、表題化合物をベージュ色の固体(780mg、収率34%)として得た。環化による副生成物を、酸/塩基抽出により除いた。MS(ESI、m/z):188.1[M+H+]。
第2工程においてAD−mixαを用いて、表題化合物を製造Zと同様に製造した。分析データは製造Zの化合物のものと同一である。
AB.i. 2−(2−メトキシ−キノリン−8−イル)−マロン酸 ジメチルエステル:
8−ブロモ−2−メトキシ−キノリン(4.76g;WO2008/125594に従って製造。)とマロン酸ジメチル(36mL)の混合物を、N2の気泡を10min通すことにより脱気し、そしてCuBr(3.47g)とNaOMe(2.6g)で処理した。混合物を100℃にて20h加熱し、次いで、EAと水の間で分画した。有機相を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして過剰のマロン酸ジメチルを蒸留により除いた。残渣をCC(Hept/EA、4:1、2:1)で精製して油状物(2.80g;収率48%)を得た。1H NMR(CDCl3) δ:7.98(d、J=8.8Hz、1H)、7.71(dd、J=8.2、1.5Hz、1H)、7.66(m、1H)、7.39(m、1H)、6.92(d、J=8.8Hz、1H)、6.00(s、1H)、4.03(s、3H)、3.76(s、3H)。
中間体AB.i(5.80g)を出発物質として、そして手順Aを用いて、表題化合物を明黄色の油状物(1.06g、収率23%)として得た。MS(ESI、m/z):234.2[M+H+]。
中間体AB.ii(840mg)を出発物質として、そしてMsClの代わりに3eq.のメタンスルフォニル無水物を、そして塩基として4eq.のPyrを用いた点を除いては、手順Hを用いて、中間体ジメシレートを、70℃にてさらに1h攪拌した。反応混合物を2N HClで希釈し、そしてDCMで抽出した。有機相をMgSO4上で乾燥し、そして減圧下で蒸発させて、CC(EE/MeOH、9:1)による精製の後に、ベージュ色のフォーム(1.10g;収率76%)を得た。MS(ESI、m/z):280.4[M+H+]。
AC.i. (3−メトキシ−キノキサリン−5−イル)−酢酸 メチルエステル:
TBDMSCl(2.4mL)を、3−メトキシ−5−キノキサリンアセトニトリル(1.08g、WO2008/126024に従って製造。)の乾燥MeOH(20mL)中の溶液に滴下した。溶液を、還流下一晩攪拌した。TBDMSCl(2.4mL)を添加し、そして反応混合物をさらに8h攪拌した。TBDMSCl(2.4mL)を添加し、そして反応混合物をさらに還流下一晩攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、そしてEAと水の間で分画した。有機層を2M NaOH、水及び塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、減圧下で濃縮し、そしてCC(Hept/EtOAc、1:1)で精製して、黄色の油状物(520mg;収率41%)を得た。MS(ESI、m/z):233.3[M+H+]。
中間体AC.i(2.03g)のTHF(19mL)中の溶液を、LiHMDS(THF中1M;10.5mL)のTHF(10mL)中の溶液に、−78℃にて滴下した。溶液を−78℃にて1hさらに攪拌し、そしてN−(ブロモメチル)フタルイミド(2.6g)のTHF(19mL)中の溶液で滴下処理した。反応混合物を−78℃で1h、そしてrtにて一晩さらに攪拌した。溶液を1N HCl(30mL)でクェンチし、そしてEAで抽出した。有機層を水と塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、減圧下で濃縮し、そしてCC(Hept/EA、1:1)で精製して、EAからの結晶化の後、ベージュ色の固体(2.28g;収率66%)を得た。MS(ESI、m/z):392.3[M+H+]。
ヒドラジン一水和物(1.42mL)を、中間体AC.ii(2.28g)のEtOH(38mL)中の懸濁液に、rtにて滴下した。rtにて2h攪拌した後、溶媒を減圧下で蒸発させ、そして残渣をEAとaq.クエン酸(10%)中に取り、そして水層をNH4OHで洗浄し、そしてDCMで抽出した。有機層をMgSO4上で乾燥し、そして減圧下で蒸発させて、黄色の油状物(1.16g;収率77%)を得、それを、さらにいかなる精製も行うことなく使用した。MS(ESI、m/z):262.3[M+H+]。
中間体中間体AC.iii(1.16g)を出発物質として、そして手順Gを用いて、表題化合物を無色の固体(1.34g、収率83%)として得た。MS(ESI、m/z):362.0[M+H+]。
中間体AC.iv(701mg)を出発物質として、そして手順Aを用いて、化合物を無色のフォーム(554mg、収率85%)として得た。MS(ESI、m/z):336.2[M+H+]。
中間体AC.v(553mg)のDCM(30mL)中の溶液を、MnO2(1.35g)で処理した。混合物をrtにて2h攪拌し、ろ過し、そして真空濃縮して、所望の中間体をわずかにオレンジ色のフォーム(489mg、収率89%)として得た。MS(ESI、m/z):334.1[M+H+]。
中間体AC.vi(486mg)を出発物質として、そして手順Hを用いて、表題化合物をベージュ色の固体(393mg、収率89%)として得た。MS(ESI、m/z):302.1[M+H+]。
中間体AC.viii(388mg)を出発物質として、そして手順Bを用いて、表題化合物を黄色の固体(172mg、収率66%)として得た。MS(ESI、m/z):202.3[M+H+]。
AD.i. (R)−1−(6−フルオロ−3−メトキシ−キノキサリン−5−イル)−エタン−1,2−ジオール:
7−フルオロ−2−メトキシ−8−(2−プロペン−1−イル)−キノキサリン(3.24g;WO2008/003690に従って製造。)を出発物質として、そしてAD−mixβを使用した手順Lを用いて、表題化合物を、CC(Hept/EA、1:1、次いで0:1)による精製の後に、ベージュ色の固体(3.39g、収率90%)として得た。1H NMR(DMSO d6) δ:8.57(s、1H)、7.96(dd、J=9.1、5.6Hz、1H)、7.48(dd、J=10.3、9.1Hz、1H)、5.64(d、J=6.7Hz、1H)、5.26(d、J=6.4Hz、1H)、4.75(m、1H)、4.05(s、3H)、3.88(m、1H)、3.73(m、1H)。
中間体AD.i(3.39g)を出発物質として、そして手順Mを用いて、表題化合物を無色の油状物(4.83g、収率96%)として得た。1H NMR(CDCl3) δ:8.47(s、1H)、7.95(m、1H)、7.35(m、1H)、5.5(m、1H)、4.09(s、3H)、4.03(m、2H)、0.76(s、9H)、−0.12(d、J=5.0Hz、6H)。
中間体AD.ii(4.73g)を出発物質として、そして手順N’を用いて、表題化合物を、CC(Hept/EA、4:1)による精製の後に、無色のフォーム(3.48g;収率84%)として得た。1H NMR(CDCl3) δ:8.45(s、1H)、7.93(dd、J=9.1、5.6Hz、1H)、7.30(m、1H)、6.60(m、1H)、5.85(m、1H)、4.12(s、4H)、3.94(m、2H)、1.43(s、9H)、0.75(s、9H)、−0.08(s、3H)、−0.12(s、3H)。
中間体AD.iii(5.54g)を出発物質として、そして手順Jを用いて、表題化合物を無色のフォーム(3.48g、収率84%)として得た。1H NMR(CDCl3) δ:8.45(s、1H)、7.95(dd、J=9.4、5.9Hz、1H)、7.34(m、1H)、6.60(m、1H)、5.85(m、1H)、4.11(s、3H)、3.92(m、2H)、1.42(s、9H)。
中間体AD.iv(3.45g)を出発物質として、そして手順Hを用い、次いで、還流下にて12h加熱することにより、所望の生成物を、(S)−4−(6−フルオロ−3−メトキシ−キノキサリン−5−イル)−オキサゾリジン−2−オンとの1:1混合物として含むフォーム(2.64g)を得た。それをそのまま次の工程で用いた。
工程AD.v(2.64g、純度50%)で得た混合物を出発物質として、そして工程B、次いで酸/塩基抽出を用い、表題化合物をオレンジ色の固体(550mg、収率60%)として得た。1H NMR(DMSO d6) δ:8.12(s、1H)、7.74(dd、J=8.8、4.4Hz、1H)、7.11(m、1H)、4.94(dd、J=8.5、3.8Hz、1H)、4.50(dd、J=13.2、8.5Hz、1H)、3.90(dd、J=13.2、3.8Hz、1H)、2.32(br.、2H)。
AE.i. rac−1−アジドメチル−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン:
製造ABの化合物(1.00g)のDMF(16mL)中の溶液を、NaN3(2.80g)の存在下、60℃にて3h加熱した。反応混合物を水で希釈し、そしてEAで抽出した。有機層を水と塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして蒸発させて、黄色の粉末(800mg;収率99%)を得た。1H NMR(CDCl3) δ:7.72(d、J=9.4Hz、1H)、7.45(m、2H)、7.19(m、1H)、6.69(d、J=9.4Hz、1H)、4.55(dd、J=13.2、9.4Hz、1H)、4.26(dd、J=13.2、4.7Hz、1H)、3.91(m、1H)、3.67(m、2H)。
中間体AE.i(800mg)を出発物質として、そして手順Fを用いて、表題化合物を黄色の油状物(310mg、収率44%)として得た。1H NMR(CDCl3) δ:7.70(d、J=9.4Hz、1H)、7.41(m、2H)、7.17(t、J=7.6Hz、1H)、6.67(d、J=9.4Hz、1H)、4.54(dd、J=13.2、9.7Hz、1H)、4.32(dd、J=12.6、4.7Hz、1H)、3.80(m、1H)、3.10(d、J=6.2Hz、2H)。
AF.i. 6−[(R)−5−(2−アジド−エチル)−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル]−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン:
製造Jの化合物(2.5g)とNaN3(523mg)の、DMF(12mL)中の溶液を、80℃にて一晩加熱した。反応混合物をEAで希釈し、そして水と塩水で抽出した。有機層をMgSO4上で乾燥し、そして減圧下で蒸発させた。残渣をエーテル/MeOH中で攪拌し、ベージュ色の固体(1.9g;収率89%)を得た。MS(ESI、m/z):320.2[M+H+]。
中間体AF.i(1.8g)を出発物質として、そして手順Fを用いて、表題化合物を無色の固体(1.40g、収率85%)として得た。MS(ESI、m/z):294.4[M+H+]。
AG.i. (S)−5−ヒドロキシメチル−3−(4−プロピル−フェニル)−オキサゾリジン−2−オン:
4−プロピル−アニリンを出発物質として、そして中間体R.i.の製造について記載した手順に従い、表題化合物を黄色の固体(4.3g;収率63%)として得た。MS(ESI、m/z):235.9[M+H+]。
中間体AG.i(4.25g)を出発物質として、そして手順H(ただし、MsClの代わりに1.5eq.Ms2Oを用いて)を用いて、表題化合物を灰白色の固体(4.30g、収率76%)として得た。MS(ESI、m/z):314.1[M+H+]。
AH.i. (S)−5−ヒドロキシメチル−3−(4−ブチル−ブチル)−オキサゾリジン−2−オン:
4−ブチル−アニリンを出発物質として、そして中間体R.iの製造について記載した手順に従い、表題化合物を黄色の固体(2.99g;収率58%)として得た。1H NMR(CDCl3) δ:7.43(d、J=8.8Hz、2H)、7.17(d、J=8.8Hz、2H)、4.73(m、1H)、3.99(m、3H)、3.76(m、1H)、2.58(m、2H)、2.00(br. s、1H)、1.57(m、2H)、1.34(m、2H)、0.92(t、J=7.0Hz、3H)。
中間体AH.i(2.90g)を出発物質として、そして手順H(ただし、MsClの代わりに1.5eq.のMs2Oを用いて)を用いて、表題化合物を灰白色の固体(2.48g、収率65%)として得た。MS(ESI、m/z):328.3[M+H+]。
表題化合物を製造Jと同様に製造したが、ただしtert−ブチル−ジメチル−[(S)−2−オキシラニル−エトキシ]−シランを用いた。分析データは製造Jの化合物のものと同一であった。
AJ.i. (2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イル)−カルバミン酸 tert−ブチルエステル:
2,3−ジヒドロ−1,4−ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−カルボン酸(3.20g;WO2007/016610に従って製造。)のtBuOH(100mL)中の懸濁液を、DPPA(4.60mL)とTEA(3.0mL)で処理し、そして80℃にて一晩加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させて、そして残渣を水とEAの間で分画した。有機層を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして減圧下で蒸発させた。残渣をエーテル中で攪拌し、ベージュ色の固体(2.90g;収率65%)を得た。1H NMR(CDCl3) δ:7.84(s、1H)、7.49(s、1H)、4.31(m、2H)、4.23(m、2H)、1.52(s、11H)。
中間体AJ.i(3.30g)と2−[2−[[(tert−ブチル)ジメチルシリル]オキシ]エチル]−オキシラン(2.65g;J.Org.Chem.(2008)、73(3)、1093−1098に従って製造。)の、DMF(42mL)中の溶液を0℃に冷却し、そしてtBuOLi(18mL,;THF中2.2M)で処理した。反応混合物をrtに到達させ、そして80℃にて2日間さらに攪拌した。反応混合物をEAで希釈し、そして水と塩水で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥し、そしてCC(Hex/EA、1:1)で精製して、黄色の油状物(2.70g;収率54%)を得た。MS(ESI、m/z):381.0[M+H+]。
中間体AJ.iiを出発物質として、そして手順Jを用いて、表題化合物を黄色の固体(1.10g、収率58%)として得た。MS(ESI、m/z):267.1[M+H+]。
中間体AJ.iiiを出発物質として、そして手順Hを用いて、表題化合物をベージュ色の固体(1.30g、収率100%)として得た。MS(ESI、m/z):345.2[M+H+]。
AK.i. (2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−6−イル)−カルバミン酸 ベンジルエステル:
2,3−ジヒドロ−1,4−ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−6−アミン(市販;2.70g)のアセトン/水、1:1(40mL)中の溶液を、0℃にて、1M NaHCO3(35mL)とCbzCl(2.63mL)で処理した。反応混合物をrtにて3h攪拌し、有機溶媒を減圧下で蒸発させて、そして残渣を水とエーテル/EAの間で分画した。有機層をMgSO4上で乾燥し、そして減圧下で蒸発させて、ベージュ色の固体(5.3g;収率100%)を得た。1H NMR(CDCl3) δ:7.50(d、J=8.5Hz、1H)、7.36(m、5H)、7.20(d、J=8.8Hz、1H)、7.15(br.、1H)、4.37(m、2H)、4.19(m、2H)。
中間体AK.i及び2−[2−[[(tert−ブチル)ジメチルシリル]オキシ]エチル]−オキシランを出発物質として、化合物を製造AJ、工程AJ.iiと同様に製造した。生成物をCC(Hex/EA、1:1)で精製して、茶色の油状物(2.90g;収率73%)を得た。MS(ESI、m/z):381.2[M+H+]。
中間体AK.iiを出発物質として、そして手順Jを用いて、表題化合物を黄色の固体(1.10g、収率56%)として得た。MS(ESI、m/z):266.8[M+H+]。
中間体AK.iiiを出発物質として、そして手順Hを用いて、表題化合物をベージュ色の固体(1.24g、収率96%)として得た。1H NMR(CDCl3) δ:7.71(d、J=8.8Hz、1H)、7.24(m、1H)、4.79(m、1H)、4.43(m、4H)、4.33(m、1H)、4.23(m、2H)、3.89(dd、J=10.3、6.7Hz、1H)、3.04(s、3H)、2.20(m、2H)。
AL.i. (R)−4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−1−(4−エトキシ−フェニルアミノ)−ブタン−2−オール:
4−エトキシ−アニリン(市販;3.2mL)のEtOH/水(9:1;150mL)中の溶液を、(2R)−2−[2−[[(tert−ブチル)ジメチルシリル]オキシ]エチル]−オキシラン(WO2007/144423に従って製造。)と反応させ、そしてさらに80℃にて一晩加熱した。溶媒を減圧下で除き、そして残渣をCC(EA/Hept、1:1)で精製して、茶色の油状物(5.22g;収率62%)を得た。MS(ESI、m/z):340.2[M+H+]。
中間体AL.iを出発物質として、そして手順Iを用いて、表題化合物を灰白色の固体(4.30g、収率76%)として得た。MS(ESI、m/z):366.1[M+H+]。
中間体AL.iiを出発物質として、そして手順Jを用いて、表題化合物を灰白色の固体(1.53g、収率52%)として得た。MS(ESI、m/z):251.9[M+H+]。
中間体AL.iiiを出発物質として、そして手順Hを用いて、表題化合物を灰白色の固体(1.89g、収率96%)として得た。MS(ESI、m/z):330.0[M+H+]。
AM.i. (R)−4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−1−(4−プロピル−フェニルアミノ)−ブタン−2−オール:
4−プロピル−アニリンを出発物質として、表題化合物を製造AL、工程AL.iと同様に製造した。茶色の油状物(6.99g;収率84%)を得た。MS(ESI、m/z):338.2[M+H+]。
中間体AM.iを出発物質として、そして手順Iを用いて、表題化合物を茶色の油状物(4.50g、収率60%)として得た。MS(ESI、m/z):364.1[M+H+]。
中間体AM.iiを出発物質として、そして手順Jを用いて、表題化合物を黄色がかった固体(1.76g、収率57%)として得た。MS(ESI、m/z):249.9[M+H+]。
中間体AM.iiiを出発物質として、そして手順Hを用いて、表題化合物を灰白色の固体(2.13g、収率93%)として得た。MS(ESI、m/z):328.4[M+H+]。
AN.i. (R)−4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−1−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イルアミノ)−ブタン−2−オール:
2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−アミン(市販)を出発物質として、表題化合物を製造AL、工程AL.iと同様に製造した。茶色の油状物(4.50g;収率51%)を得た。MS(ESI、m/z):354.3[M+H+]。
中間体AN.iを出発物質として、そして手順Iを用いて、表題化合物を黄色の固体(3.42g、収率71%)として得た。MS(ESI、m/z):380.2[M+H+]。
中間体AN.iiを出発物質として、そして手順Jを用いて、表題化合物を灰白色の固体(1.72g、収率72%)として得た。1H NMR(CDCl3) δ:7.06(d、J=2.6Hz、1H)、6.97(dd、J=8.8、2.6Hz、1H)、6.84(m、1H)、4.81(m、1H)、4.24(m、4H)、4.06(t、J=8.8Hz、1H)、3.88(m、2H)、3.69(dd、J=8.8、7.3Hz、1H)、2.03(m、2H)、1.82(br. s、1H)。
中間体AN.iiiを出発物質として、そして手順Hを用いて、表題化合物を灰白色の固体(2.03g、収率92%)として得た。MS(ESI、m/z):344.2[M+H+]。
AO.i. 6−ブロモ−4−(4−メトキシ−ベンジル)−4H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−3−オン:
6−ブロモ−2H−ピリド[3,2−b]−1,4−オキサジン−3(4H)−オン(2.0g;WO01/30782に従って製造。)のDMF(40mL)中の懸濁液を、4−メトキシベンジルクロリド(1.18mL)とCs2CO3(8.5g)で処理し、そしてrtにて2h攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて、そして残渣をEAと水の間で分画した。有機層を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして減圧下で蒸発させた。残渣をHeptで粉砕し、ベージュ色の固体(2.8g;収率92%)を得た。1H NMR(CDCl3) δ:7.49(d、J=8.8Hz、2H)、7.05(s、2H)、6.83(d、J=8.8Hz、2H)、6.83(d、J=8.8Hz、2H)、6.83(d、J=8.8Hz、2H)、4.67(s、2H)、3.77(s、3H)。
2−[2−[[(tert−ブチル)ジメチルシリル]オキシ]エチル]−オキシラン(5.0g;WO2007/144423に従って製造。)のMeOH(150mL)中の溶液を、NaN3(3.95g)及びNH4Cl(2.37g)と反応させた。反応混合物を、80℃にて一晩さらに攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて、そして残渣をEAと水の間で分画した。有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、そして減圧下で蒸発させて、黄色の油状物(4.9g;収率81%)を得た。1H NMR(CDCl3) δ:4.01(m、1H)、3.87(m、2H)、3.30(m、2H)、1.72(m、2H)、0.90(m、9H)、0.06(m、6H)。
中間体AO.ii(4.85g)のTHF(100mL)中の溶液を、10%Pd/C(1.0g)上で3h水素化した。触媒をろ去し、そしてろ液を減圧下で蒸発させて、黄色の油状物(4.1g;収率94.5%)を得た。MS(ESI、m/z):219.8[M+H+]。
中間体AO.iii(4.0g)を出発物質として、そして手順Iを用いて、表題化合物を明黄色の油状物(3.3g;収率74%)として得た。1H NMR(CDCl3) δ:5.22(br.、1H)、4.80(m、1H)、3.74(m、3H)、3.33(m、1H)、1.93(m、2H)、0.89(m、9H)、0.07(m、6H)。
中間体AO.iv(1.97g)及びAO.i(2.8g)、CuI(305mg)並びにK2CO3(2.2g)を、丸底フラスコに入れ、次いで、それをアルゴンでフラッシュした。Trans−1,2−ジアミノシクロヘキサン(1.2mL)とジオキサン(60mL)を混合物に添加し、そして反応フラスコを再びアルゴンでフラッシュした。反応混合物を100℃にて2日間攪拌し、そしてEAと水の間で分画した。有機層を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして減圧下で蒸発させた。残渣をCC(DCM/MeOH、19:1)で精製して、Heptからの結晶化の後、無色の固体(1.7g;収率41%)を得た。1H NMR(CDCl3) δ:7.81(d、J=8.8Hz、1H)、7.28(m、3H)、6.81(m、2H)、5.20(s、2H)、4.82(m、1H)、4.28(m、1H)、3.85(m、3H)、3.77(s、3H)、2.00(m、2H)、0.89(s、9H)、0.07(s、6H)。
中間体AO.v(1.7g)を出発物質として、そして手順Jを用いて、表題化合物を、CC(EA、次いでEA/MeOH、9:1)による精製の後に、黄色の油状物(1.4g;収率100%)として得た。MS(ESI、m/z):400.0[M+H+]。
中間体AO.vi(1.32g)を出発物質として、そして手順Hを用いて、表題化合物を無色のフォーム(1.3g;収率82.5%)として得た。MS(ESI、m/z):477.8[M+H+]。
AP.i. 6−[(S)−5−(2−アジド−エチル)−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル]−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン:
中間体L(1.90g)のDMF(8mL)中の溶液を、NaN3(400mg)で処理し、そして80℃にて一晩攪拌した。反応混合物を水で希釈し、そしてEAで抽出した。有機層を水と塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして減圧下で蒸発させた。残渣をエーテル/MeOH中で攪拌して、ベージュ色の固体(1.30g;収率80%)を得た。MS(ESI、m/z):320.3[M+H+]。
中間体AP.iを出発物質として、そして手順Fを用いて、表題化合物をベージュ色の固体(0.90g、収率82%)として得た。MS(ESI、m/z):294.4[M+H+]。
(2S)−2−[2−[[(tert−ブチル)ジメチルシリル]オキシ]エチル]−オキシランを出発物質として、表題化合物を製造ANと同様に製造した。分析データは製造ANの化合物のものと同一であった。
AR.i. (R)−1−アジド−5−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−ペンタン−2−オール:
(R)−2−[2−[[(tert−ブチル)ジメチルシリル]オキシ]プロピル]−オキシラン(5.0g;Organic Letters(2005)、7(18)、3997−4000に従って製造。)及びNaN3を出発物質として、表題化合物を製造AO、工程AO.iiと同様に製造した。それを油状物(5.17g;収率86%)として得た。1H NMR(CDCl3) δ:3.79(m、1H)、3.68(m、2H)、3.29(m、2H)、1.66(m、4H)、0.90(m、9H)、0.07(m、6H)。
表題化合物を、手順Fを用いた中間体AR.iiの水素添加及び手順Iを用いたCDIとの反応により、製造AO、工程AO.iii及びAO.ivと同様に製造した。それを無色の固体(3.48g;収率67%)として得た。1H NMR(CDCl3) δ:5.22(br.、1H)、4.68(m、1H)、3.66(m、3H)、3.25(t、J=7.6Hz、1H)、1.72(m、4H)、0.89(m、9H)、0.05(m、6H)。
中間体AO.i(1.97g)とAR.iiを出発物質として、表題化合物を製造AO、工程AO.vと同様に製造した。それを無色のフォーム(4.43g;収率70%)として得た。1H NMR(CDCl3) δ:7.80(d、J=8.5Hz、1H)、7.28(m、3H)、6.81(d、J=8.8Hz、2H)、5.20(s、2H)、4.67(m、3H)、4.22(dd、J=10.0、8.5Hz、1H)、3.77(s、3H)、3.70(m、2H)、1.78(m、4H)、0.90(m、9H)、0.06(s、6H)。
表題化合物を、中間体AR.iiiを出発物質として、製造AO、工程AO.viと同様に製造した。それを無色の固体(640mg;収率38%)として得た。1H NMR(DMSO d6) δ:11.16(s、1H)、7.57(m、1H)、7.40(d、J=8.8Hz、1H)、4.68(s、1H)、4.59(s、2H)、4.47(t、J=5.0Hz、1H)、4.19(m、1H)、3.69(dd、J=10.0、7.0Hz、1H)、3.43(q、J=6.2Hz、2H)、1.73(m、2H)、1.51(dd、J=9.7、6.7Hz、2H)。
SO3.Pyr錯体(900mg)のDMSO(3mL)中の溶液を、中間体AR.iv(830mg)とDIPEA(1.45mL)の、DCM/DMSO(1:1;5mL)中の懸濁液に、rtにて10minに渡って滴下した。混合物をrtにて1hさらに攪拌し、水で希釈し、そしてDCMで抽出した。有機層を水と塩水で連続的に洗浄し、MgSO4上で乾燥し、減圧下で濃縮し、そしてエーテル/EAから結晶化して、無色の固体(618mg;収率75%)を得た。1H NMR(DMSO d6) δ:11.17(s、1H)、9.68(s、1H)、7.57(m、1H)、7.40(d、J=8.8Hz、1H)、4.66(m、1H)、4.59(s、2H)、4.20(m、1H)、3.70(dd、J=10.0、7.0Hz、1H)、2.59(m、2H)、1.98(m、2H)。
AS.i. 2−メトキシ−8−ビニル−キノリン:
(PPh3)4Pd(578mg)を、ビニルボロン酸無水物・ピリジン錯体(1.2g)のDME(80mL)中の溶液に、rtにて添加した。溶液を、N2の気泡を20min通すことにより脱気した。K2CO3(1.38g),水(24mL)及びトリフルオロ−メタンスルホン酸 2−メトキシ−キノリン−8−イルエステル(3.07g)を添加した。混合物を一晩還流し、rtに冷却し、そして水とエーテルの間で分画した。水相をエーテルで洗浄し、そして合わせた有機相を水と塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、減圧下で濃縮し、そしてCC(Hept/EA、4:1)で精製して、黄色の液体(1.18g;収率64%)を得た。1H NMR(CDCl3) δ:7.97(d、J=8.8Hz、1H)、7.88(m、2H)、7.64(dd、J=7.9、1.5Hz、1H)、7.36(t、J=7.6Hz、1H)、6.91(d、J=8.8Hz、1H)、6.02(dd、J=17.9、1.8Hz、1H)、5.45(dd、J=11.1、1.8Hz、1H)、4.10(s、3H)。
中間体AS.iとAD−mixβを出発物質として、そして手順Lを用いて、表題化合物をベージュ色の固体(3.22g、quant)として得た。MS(ESI、m/z):279.3[M+H+]。
中間体AS.iiを出発物質として、そして手順Mを用いて、表題化合物を黄色の油状物(4.16g、quant.)として得た。MS(ESI、m/z):334.0[M+H+]。
中間体AS.iii(4.70g)を出発物質として、表題化合物を、製造Z、工程Z.iv(Mitsunobu反応、次いでアジドの還元)及びZ.v.(手順Gを用いたBoc保護)と同様に製造した。それをわずかに黄色の油状物(8.4g;quant.;Boc2Oが混入。)として得た。MS(ESI、m/z):359.3[M+H+]。
中間体AS.iv(6.48g)を出発物質として、そして手順Jを用いて、表題化合物を無色のフォーム(2.99g;収率63%)として得た。MS(ESI、m/z):319.0[M+H+]。
中間体AS.v(3.34g)を出発物質として、そして(反応混合物を50℃にて加熱した点を除いては)手順Hを用いて、表題化合物を無色の固体(2.64g;収率88%)として得た。MS(ESI、m/z):287.1[M+H+]。
中間体AS.vi(2.63g)を出発物質として、そして手順Bを用いて、表題化合物を無色の固体(1.58g;収率93%)として得た。MS(ESI、m/z):187.1[M+H+]。
AT.i. 酢酸(S)−3−アジド−2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−プロピルエステル:
中間体V.ii(1.65g)を出発物質として、そして中間体Z.ivの製造と同じ手順を用いて、表題化合物を無色の油状物(1.63g;収率90%)として得た。MS(ESI、m/z):302.0[M+H+]。
中間体AT.i(1.63g)を出発物質として、そして手順F及びGを連続的に用いて、表題化合物を薄黄色の油状物(2.04g;収率100%)として得た。MS(ESI、m/z):376.2[M+H+]。
中間体AT.ii(2.05g)とK2CO3(3.02g)のMeOH(72mL)中の懸濁液を、rtにて30min攪拌した。溶媒を減圧下で除き、そして残渣をDCM/水中に取った。有機層を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮し、そしてCC(DCM/MeOH/NH4OH、1000:50:4)で精製して、無色のフォーム(1.28g;収率70%)を得た。MS(ESI、m/z):334.2[M+H+]。
中間体AT.iii(1.28g)を出発物質として、そしてメシレートの形成について手順Hを用い、次いで反応混合物を60℃にて2h攪拌して環化を完結して、表題化合物を無色のフォーム(985mg;収率85%)として得た。MS(ESI、m/z):302.2[M+H+]。
中間体AT.iv(980mg)を出発物質として、そして手順Bを用いて、表題化合物を薄黄色の固体(522mg;収率80%)として得た。MS(ESI、m/z):202.2[M+H+]。
(S)−tert−ブチル−ジメチル−(3−オキシラニル−プロポキシ)−シラン(Org.Lett.(2005)、7(19)、4083−4086に従って製造。)を出発物質として、表題化合物(ピンク色の固体として得た。)を、製造Uと同様に4工程(エポキシド開環:収率50%;オキサゾリジノン形成:収率100%;アルコール脱保護:収率71%;アルデヒド形成:収率91%)で製造した。分析データは製造Uの化合物のものと同一であった。
(S)−tert−ブチル−ジメチル−(3−オキシラニル−プロポキシ)−シラン(Org.Lett.(2005)、7(19)、4083−4086に従って製造。)を出発物質として、表題化合物(ベージュ色の固体として得た。)を、製造Tと同様に4工程(エポキシド開環:収率45%、オキサゾリジノン形成:収率100%、アルコール脱保護:収率65%、アルデヒド形成:収率87%)で製造した。分析データは製造Tの化合物のものと同一であった。
AW.i. 6−[(S)−5−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−2−ヒドロキシ−ペンチルアミノ]−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン:
(S)−tert−ブチル−ジメチル−(3−オキシラニル−プロポキシ)−シラン(28.3g、Org.Lett.(2005)、7、3997に従って製造。)と6−アミノ−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン(23.6g)の、MeCN(390mL)中の混合物を、LiClO4(41.8g)で処理し、そして60℃にて4h加熱した。揮発物を減圧下で除去し、そして残渣をEAと塩水の間で分画した。有機相をMgSO4上で乾燥し、そして濃縮した。残渣をCC(Hept/EA、1:1、EA)で精製して、所望の中間体を黄色がかったフォーム(8.4g;収率16%)として得た。MS(ESI、m/z):397.1[M+H+]。
中間体AW.i(8.0g)のTHF(500mL)中の溶液を、CDI(4.9g)で処理し、そして50℃にて一晩加熱した。混合物をrtに冷却し、EAで希釈し、そして水と塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして濃縮した。生成物をHept/EAから結晶化して、所望のオキサゾリジノンをベージュ色の固体(4.5g;収率53%)として得た。MS(ESI、m/z):423.4[M+H+]。
中間体AW.ii(4.5g)のTHF(42mL)中の懸濁液を、TBAFの1M THF(1eq.)溶液で処理した。茶色の溶液をrtにて4h攪拌し、EAで希釈し、そして水と塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして濃縮した。残渣をCC(EA、次いでEA/MeOH、9:1)で精製して、所望のアルコールを黄色がかったフォーム(3.6g;収率100%)として得た。MS(ESI、m/z):309.3[M+H+]。
中間体AW.iii(3.0g)のDCM中の懸濁液をTEA(2.8mL)で処理し、そしてMsCl(1.37g)で滴下処理した。混合物をrtにて2h攪拌し、DCMで希釈し、水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして濃縮した。残渣をエーテル/EAから結晶化して、所望のメシレートをベージュ色の固体(3.6g;収率93%)として得た。MS(ESI、m/z):387.2[M+H+]。
AX.i. 7−フルオロ−2−メトキシ−8−ビニル−[1,5]ナフチリジン:
8−ブロモ−7−フルオロ−2−メトキシ−1,5−ナフチリジン(5.0g;市販)の1,2−DME(150mL)中の溶液に、テトラキス−(PPh3)Pd(1.1g)を添加し、そして混合物をN2で20minパージした。K2CO3(2.69g)、水(50mL)及びビニルボロン酸無水物・ピリジン錯体(2.34g)を添加した。混合物を還流下にて3h攪拌した。Rtに冷却後、水を添加し、そして混合物をEAで抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮し、そしてCC(EA/Hept、1:1)で精製して、表題の中間体を茶色の油状物(3.12g、収率79%)として得た。MS(ESI、m/z):205.0[M+H+]。
中間体AX.i(3.12g)を出発物質として、そしてAD−mixβを使用した手順Lを用いて、表題化合物を灰白色の固体(4g、quant.)として得た。MS(ESI、m/z):239.0[M+H+]。
中間体AX.ii(3.96g)のDCM(160mL)中の溶液に、イミダゾール(1.05eq.)、TBDMSCl(1.05eq.)及びDMAP(0.1eq.)を添加した。混合物をrtにて1h攪拌した。水を添加し、そして混合物をDCMで抽出した。有機層をMgSO4上で乾燥し、そして濃縮して、表題の中間体を黄色の油状物(4.52g、77%)として得た。MS(ESI、m/z):353.2[M+H+]。
中間体AX.iii(4.52g)を出発物質として、そして手順N’を用いて、表題の中間体を明黄色の油状物(6.76g、quant.)として得た。MS(ESI、m/z):452.2[M+H+]。
中間体AX.iv(6.76g)を出発物質として、そして手順Jを用いて、表題の中間体を黄色の油状物(3.96g、収率78%)として得た。MS(ESI、m/z):338.2[M+H+]。
中間体AX.v(3.46g)を出発物質として、そして手順Hを用い、次いでDCE中にて80℃で18h加熱して、表題の中間体を黄色の油状物(0.90g、収率28%)として得た。MS(ESI、m/z):306.2[M+H+]。
中間体AX.vi(0.875g)を出発物質として、そして手順Bを用いて、表題の中間体を薄黄色の固体(0.42g、収率71%)として得た。ee−値の分析は、生成物がラセミ体として存在することを示した。前の工程においては、eeの測定を行わなかったので、合成シークェンスの初期段階におけるラセミ化を排除することはできない。MS(ESI、m/z):206.1[M+H+]。
tert−ブチル−ジメチル−[(S)−2−オキシラニル−エトキシ]−シランを出発物質として、表題化合物を製造Iと同様に製造した。分析データは製造Iの化合物のものと同一であった。
表題化合物を、第一工程においてAD−mixαを用いた点を除いては、製造ADに記載の通りに製造した。分析データは製造ADの化合物のものと同一であった。
BA.i. (3RS)−3−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−3−((2RS)−オキシラン−2−イル)−プロピオン酸 tert−ブチルエステル:
3−[[(tert−ブチル−ジメチルシリル]オキシ]−4−ペンテン酸 tert−ブチルエステル(3.60g;J.Org.Chem.(1994)、59、4760−4764に従って製造。)の、DCM(100mL)中の溶液を、MCPBA(3.96g)と2日間反応させた。反応混合物を、DCMと、Na2S2O3(10%)及びNaHCO3(sat.)を含む水溶液の間で分画した。有機相を分離し、MgSO4上で乾燥し、減圧下で蒸発させ、そしてCC(Hept/EA、9:1から4:1へ)で精製して、無色の液体(2.55g;収率67%;ジアステレオマーの3:2混合物)を得た。1H NMR(CDCl3) δ:4.02(m、1H、diast.B)、3.76(d、J=6.4Hz、1H、diast.A)、3.02(m、1H、diast.A)、2.99(m、1H、diast.B)、2.8−2.4(m、4H、diast.A及びB)、1.45(s、9H、diast.A及びB)、0.88(m、9H、diast.A及びB)、0.10(m、6H、diast.A及びB)。
中間体BA.i(6.05g)と6−アミノ−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン(3.60g)の、EtOH/水(9:1;100mL)中の溶液を、30h還流した。有機溶媒を減圧下で除き、そして残渣をEA(20mL)中に取り、そしてろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、そしてCC(Hept/EA、1:1から1:2へ)で精製して、EA/エーテル中での粉砕の後、無色の固体(3.26g;収率34%)を得た。MS(ESI、m/z):483.2[M+H+]。
中間体BA.ii(3.25g)を出発物質とし、そして手順Iに従って、表題化合物を無色の固体(3.27g;収率95%)として得た。MS(ESI、m/z):509.1[M+H+]。
中間体BA.iii(1.01g)を出発物質とし、そして手順Aに従って、表題化合物を、CC(Hept/EA、2:1、次いで0:1)の後、無色のフォーム(205mg;収率23%)として得た。MS(ESI、m/z):439.1[M+H+]。
BB.i. 6−フルオロ−2,3−ジメトキシ−キノキサリン−5−カルバルデヒド:
テトラメチルピペリジン(16.4mL)の乾燥THF(100mL)中の溶液を、−78℃に冷却し、そしてn−BuLi(Hex中2.5M;39mL)で滴下処理した。溶液を、−78℃にて30min、さらに攪拌した。6−フルオロ−2,3−ジメトキシ−キノキサリン(15.6g;市販の2,3−ジクロロ−6−フルオロキノキサリンから、Egyptian Journal of Chemistry(1980)、Volume Date 1977、20、427−39に従って製造。)の乾燥THF(450mL)中の溶液を、−78℃に冷却し、第一の溶液で滴下処理し、さらに−78℃にて30min、さらに攪拌した。得られた反応混合物をDMF(11.56mL)で処理し、そして−78℃にて15min、さらに攪拌した。反応混合物を、sat.NH4Cl溶液と氷の混合物上に注ぎ、そしてエーテルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、減圧下で蒸発させ、そしてHex/EAから結晶化して、明黄色の固体(12.5g;収率71%)を得た。1H NMR(CDCl3) δ:11.10(d、J=0.6Hz、1H)、7.96(dd、J=9.1、5.3Hz、1H)、7.30(m、1H)、4.19(m、3H)、4.15(m、3H)。
メチルトリフェニルホスフォニウムブロミド(18.15g)のTHF(200mL)中の懸濁液を、tBuOK(5.7g)で処理した。1h攪拌した後、溶液を0℃に冷却し、そして中間体BB.i(10.0g)のTHF(100mL)中の溶液で処理した。反応混合物をrtにて3hさらに攪拌し、そして水、そしてsat.NH4Cl溶液で、連続的に洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥し、蒸発させて、そしてCC(Hex/EA、4:1から2:1へ)で精製して、無色の固体(8.80g;収率89%)を得た。1H NMR(CDCl3) δ:7.62(dd、J=8.8、5.3Hz、1H)、7.46(m、1H)、7.25(m、1H)、6.34(m、1H)、5.69(m、1H)、4.17(s、3H)、4.13(s、3H)。
中間体BB.ii(8.70g)を出発物質として、そしてAD−mixαを使用した手順Lを用いて、表題化合物を、エーテルからの結晶化の後にベージュ色の固体(5.60g;収率56%)として得た。1H NMR(DMSO d6) δ:7.67(dd、J=9.1、5.6Hz、1H)、7.35(dd、J=10.3、9.1Hz、1H)、5.56(m、1H)、5.20(d、J=6.4Hz、1H)、4.73(t、J=6.2Hz、1H)、4.05(s、3H)、4.01(s、3H)、3.87(m、1H)、3.69(m、1H)。
中間体BB.iii(5.50g)を出発物質として、そして手順Mを用いて、表題化合物を、CC(Hept/EA、2:1)による精製の後に、黄色の油状物(7.40g;収率94%)として得た。MS(ESI、m/z):383.2[M+H+]。
中間体BB.iv(7.30g)を出発物質として、そして手順N’を用いて、表題化合物を、CC(Hept/EA、9:1から4:1へ)による精製の後に、黄色の油状物(6.7g、収率73%)として得た。1H NMR(CDCl3) δ:7.66(dd、J=9.1、5.6Hz、1H)、7.23(m、1H)、6.50(m、1H)、4.17(s、3H)、4.13(s、3H)、3.92(d、J=6.4Hz、2H)、1.42(s、9H)、0.76(s、9H)、−0.09(s、3H)、−0.14(s、3H)。
中間体BB.v(6.70g)を出発物質として、そして手順Jを用いて、表題化合物を、Hept/EA、1:1からの結晶化の後、無色の固体として得た(3.60g;収率70%)。1H NMR(CDCl3) δ:7.69(dd、J=9.1、5.6Hz、1H)、7.26(m、1H)、6.60(m、1H)、5.80(m、1H)、4.17(s、3H)、4.13(s、3H)、3.95(m、2H)、1.43(s、9H)。
中間体BB.vi(3.50g)を出発物質として、そして手順Hを用いて、中間体メシレートを生成させた。反応混合物を還流下でさらに12h攪拌し、rtに冷却し、水で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥し、そして減圧下で濃縮して、表題化合物を、(R)−4−(6−フルオロ−2,3−ジメトキシ−キノキサリン−5−イル)−オキサゾリジン−2−オンとの3:2混合物として含む粗製の固体(2.70g、収率84%)を得た。いかなるさらなる精製も行うことなく、混合物を次の工程で用いた。
中間体BB.vii(2.70g)を出発物質として、そして手順Bを用いて、表題化合物を、CC(1%NH4OHを含むEA/MeOH、9:1)による精製の後に、無色の固体(469mg;収率25%)として得た。MS(ESI、m/z):236.2[M+H+]。
表題化合物を製造ASと同様に製造したが、ただし第二工程でAD−mixαを用いた。分析データは製造ASの化合物のものと同一であった。
BD.i. 2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−プロパン−1,3−ジオール:
2−メトキシ−8−メチル−1,5−ナフチリジン(2.90g;WO00/21948に従って製造。)のaq.ホルムアルデヒド(37%;7.8mL)中の溶液を、100℃にて3日間加熱した。rtに冷却後、反応混合物を濃縮乾固し、そして残渣をMeOH(10mL)中に取り、そして再び濃縮した。残渣をCC(DCM/MeOH/NH4OH、1000:100:8)で精製して、無色の固体(2.78g;収率71%)を得た。1H NMR(DMSO−d6) δ:8.67(d、J=4.4Hz、1H)、8.22(d、J=9.1Hz、1H)、7.51(d、J=4.4Hz、1H)、7.22(d、J=9.1Hz、1H)、4.56(m、2H)、4.00(m、4H)、3.84(m、4H)。
中間体BD.i(1.34g)の酢酸ビニル(10mL)中の溶液を、粉末化3Åモレキュラー・シーヴ(78mg)で処理し、そして窒素雰囲気下、rtにて15min攪拌した。Candida antarcticaからのリパーゼアクリル樹脂(600mg、Sigma L4777)を添加し、そして攪拌をrtにて4h継続した。酵素結合ポリマーをろ去し、フィルターケークをTHFでリンスし、そしてろ液を濃縮した。残渣をCC(DCM/MeOH/NH4OH、1000:25:2)で精製して、無色の油状物(0.688g;収率44%)を得た。1H NMR(CDCl3) δ:8.72(d、J=4.7Hz、1H)、8.23(d、J=9.1Hz、1H)、7.46(d、J=4.7Hz、1H)、7.15(d、J=9.1Hz、1H)、4.64(m、2H)、4.24(m、1H)、4.08(m、5H)、2.05(s、3H)。
中間体BD.ii(2.05g)のDCM(40mL)中の溶液を、手順Hを用いて、対応するメシレートに変換した。アルコールを完全に消費した後、DCE(40mL)を添加し、そして溶液を、60℃にて4hさらに攪拌した。Rtに冷却後、水を添加し、そして2層をデカントし、そして水層をDCMでもう一度抽出した。合わせた有機層を濃縮乾固した。残渣をTBMEで粉砕し、灰色の固体(1.40g;収率77%)を得た。1H NMR(CDCl3) δ:8.53(d、J=4.7Hz、1H)、7.93(d、J=9.7Hz、1H)、7.34(dd、J=4.7、0.9Hz、1H)、6.90(d、J=9.7Hz、1H)、4.57(dd、J=12.9、9.4Hz、1H)、4.37(d、J=6.4Hz、2H)、4.27(dd、J=13.2、5.0Hz、1H)、4.09(m、1H)、2.06(s、3H)。
中間体BD.iii(1.11g)のMeOH(30mL)中の、−10℃に冷却した溶液に、K2CO3(313mg、0.5eq.)を添加し、そして混合物を、0℃にて20min激しく攪拌した。混合物を濃縮し、そして残渣をCC(DCM/MeOH/NH4OH、1000:100:8)で精製して、無色の固体(773mg;収率84%)を得た。MS(ESI、m/z):203.0[M+H+]。
中間体BD.iv(600mg)のDCM(30mL)中の溶液を、手順Hを用いて対応するメシレートに変換した。粗生成物(1.03g)を、さらなるいかなる精製も行うことなく、次の工程で使用した。MS(ESI、m/z):281.2[M+H+]。
中間体BD.v(1.03g)のDMF(10mL)中の溶液を、DBU(1.12mL)の存在下、rtにて2h攪拌した。反応混合物をEAと水で希釈した。水層をEA(2x100mL)とDCM/MeOH(3x50mL;9:1)で抽出した。合わせた有機層を、水と塩水で連続的に洗浄し、そしてMgSO4上で乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させて、黄色の固体(490mg;収率72%)を得た。1H NMR(CDCl3) δ:8.55(d、J=5.0Hz、1H)、7.96(d、J=9.7Hz、1H)、7.44(d、J=5.0Hz、1H)、6.92(d、J=9.7Hz、1H)、6.00(td、J=2.9、0.9Hz、1H)、5.65(td、J=2.6、0.9Hz、1H)、5.02(t、J=2.6Hz、2H)。
中間体BD.vi(240mg)の溶液を、AD−mixαの存在下で、手順Lを用いてジヒドロキシ化した。粗製の黄色の固体(216mg;収率76%)を、さらなるいかなる精製も行うことなく次の工程で使用した。1H NMR(CDCl3) δ:8.55(d、J=4.7Hz、1H)、7.90(m、1H)、7.53(d、J=4.7Hz、1H)、6.81(m、1H)、4.35(m、2H)、3.89(m、3H)。
中間体BD.vii(210mg)の溶液を、TEA(0.20mL)、TsCl(185mg)及びジブチルスズオキシド(12mg)の存在下、rtにて一晩攪拌した。反応混合物を水(3mL)で希釈した。有機層をsat.NaHCO3と塩水で洗浄し、そしてMgSO4上で乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させて、灰白色の固体(172mg;収率48%)を得た。MS(ESI、m/z):373.0[M+H+]。
BE.i. (7−ブロモ−2−メトキシ−キノリン−8−イル)−メタノール:
7−ブロモ−8−ブロモメチル−2−(メチルオキシ)キノリン(35.2g;WO2007/081597に従って製造;脱臭素化化合物を20%含有。)のアセトン/水(1:1;860mL)中の懸濁液を、NaHCO3(14.63g)の存在下、6h還流した。有機溶媒を減圧下で除き、そして残渣をEAで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、そしてNa2SO4上で乾燥し、次いで溶媒を蒸発させ、そして残渣をTBDMEから結晶化して、灰白色の固体(16.0g;収率56%)を得た。MS(ESI、m/z):268.0[M+H+]。
塩化オキサリル(9.47mL)のDCM(200mL)中の溶液を、−78℃に冷却し、そしてDMSO(9.52mL)のDCM(80mL)中の溶液で滴下処理した。15min攪拌した後、溶液を、中間体BE.i(10.0g)のDCM(80mL)中の溶液で処理した。−78℃にてさらに3h攪拌した後、反応混合物を、TEA(39.0mL)のDCM(80mL)中の溶液で、1hに渡って滴下処理した。反応混合物を40minさらに攪拌し、そしてrtに到達させた。次いで、反応混合物をsat.NaHCO3溶液で処理した。有機層を分離し、そして塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、溶媒を蒸発させ、そして残渣をEA中に溶解し、そしてシリカゲルのパッドを通してろ過して、薄黄色の固体(3.74g;収率38%)を得た。1H NMR(DMSO−d6) δ:11.06(s、1H)、8.36(d、J=8.8Hz、1H)、8.04(d、J=8.8Hz、1H)、7.74(m、1H)、7.17(d、J=8.8Hz、1H)、4.01(s、4H)。
メチルトリフェニルホスフォニウムブロミド(1.00g)のTHF(8mL)中の、−78℃に冷却した溶液に、n−BuLi(Hex中2.5M、1.09mL、1.5eq.)を添加した。混合物を、この温度にて15min、次いで0℃にて45min攪拌した後、再び−78℃に冷却した。中間体BE.ii(500mg)のTHF(8mL)中の溶液を素早く添加した。rtまでゆっくりと温めながら、反応を一晩続けた。MeOHを添加して反応をクェンチし、そして混合物を減圧下で濃縮した。残渣をCC(Hept/EA、4:1から2:1へ)で精製して、表題化合物を黄色がかった油状物(411mg;収率83%)として得た。MS(ESI、m/z):264.3[M+H+]。
中間体BE.iii(5.50g)を出発物質として、そして、AD−mixβの代わりにK2OsO4/NMOを用い、メチルスルホンアミドを使用しなかった点を除いては、製造AX、工程AX.iiと同様に進行させて、表題化合物を、TBDMEからの結晶化の後にベージュ色の固体(5.75g、収率93%)として得た。1H NMR(CDCl3) δ:8.01(d、J=9.1Hz、1H)、7.58(m、1H)、7.50(m、1H)、6.97(m、1H)、5.53(m、1H)、4.07(s、3H)、3.91(m、2H)。
中間体BE.iv(5.70g)を出発物質として、そして手順Mを用いて、表題化合物を茶色の油状物(7.79g、収率99%)として得た。1H NMR(CDCl3) δ:7.97(d、J=8.8Hz、1H)、7.55(m、1H)、7.45(m、1H)、6.93(d、J=8.8Hz、1H)、5.54(t、J=5.6Hz、1H)、4.12(m、1H)、4.04(s、3H)、3.98(m、1H)、0.75(m、9H)、−0.14(d、J=0.9Hz、6H)。
中間体BE.v(7.75g)を出発物質として、表題化合物を製造Z、工程Z.ivと同様に製造した。黄色の油状物(2.6g;収率33%)を得た。MS(ESI、m/z):411.3[M+H+]。
中間体BE.vi(2.60g)を出発物質として、そして手順Gを用いて、表題化合物を黄色の油状物(3.20g、収率99%)として得た。1H NMR(CDCl3) δ:7.95(d、J=9.1Hz、1H)、7.55(m、1H)、7.44(m、1H)、6.92(d、J=9.1Hz、1H)、6.35(m、1H)、4.97(m、1H)、4.06(m、3H)、4.03(m、1H)、3.74(m、1H)、1.25(m、9H)、0.75(s、9H)、−0.11(s、6H)。
中間体BE.vii(3.20g)を出発物質として、そして手順Jを用いて、表題化合物を灰白色の固体(1.70g、収率68%)として得た。1H NMR(CDCl3) δ:7.98(d、J=9.1Hz、1H)、7.60(m、1H)、7.49(m、1H)、6.96(d、J=8.8Hz、1H)、5.92(m、1H)、4.08(m、4H)、4.03(m、2H)、1.44(s、9H)。
中間体BE.viii(400mg)を出発物質として、そして中間体Z.viの製造と同じ手順を用いて、表題化合物を黄色の固体(372mg、収率100%)として得た。1H NMR(CDCl3) δ:7.67(d、J=9.4Hz、1H)、7.32(m、2H)、6.68(m、1H)、5.58(m、1H)、4.97(m、1H)、4.64(m、1H)、4.32(m、1H)、1.24(m、9H)。MS(ESI、m/z):365.3[M+H+]。
中間体BE.ix(100mg)を出発物質として、そして手順Bを用いて、表題化合物を灰白色の固体(52mg、収率72%)として得た。1H NMR(CDCl3) δ:7.67(d、J=9.7Hz、1H)、7.33(m、2H)、6.68(d、J=9.7Hz、1H)、4.89(dd、J=8.8、3.5Hz、1H)、4.62(dd、J=13.5、8.5Hz、1H)、4.17(dd、J=13.5、3.8Hz、1H)、1.80(m、2H)。
BF.i. 2−メトキシ−8−ビニル−キノリン−5−カルボン酸 エチルエステル:
ビニルボロン酸無水物・ピリジン錯体(1:1;3.81g)のDMF(240mL)中の溶液を、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(731mg)で処理し、そして窒素下で20min攪拌した。反応混合物を、K2CO3(4.372g)、水(73mL)及び2−メトキシ−8−[[(トリフルオロメチル)スルフォニル]オキシ]−5−キノリンカルボン酸 エチルエステル(12.0g;WO2006/046552に記載の対応するn−ブチルエステルと同様に製造。)で連続的に処理し、そして85℃にて一晩さらに攪拌した。反応混合物を水で希釈し、そしてエーテルで抽出した。有機層をMgSO4上で乾燥し、濃縮乾固し、そしてCC(Hex/EA、4:1)で精製して、黄色の油状物(5.40g;収率66%)を得た。1H NMR(CDCl3) δ:9.20(d、J=9.1Hz、1H)、8.08(dd、J=7.9、0.6Hz、1H)、7.96(dd、J=18.2、11.1Hz、1H)、7.86(d、J=7.9Hz、1H)、7.02(d、J=9.4Hz、1H)、6.05(dd、J=18.2、1.5Hz、1H)、5.54(dd、J=11.1、1.5Hz、1H)、4.45(q、J=7.3Hz、2H)、4.10(s、3H)、1.45(t、J=7.0Hz、3H)。
中間体BF.i(5.40g)の溶液を、AD−mixαの存在下、手順Lを用いてジヒドロキシ化した。エーテルからの結晶化の後、生成物を白色の固体(4.30g;収率70%;鏡像体過剰率はチェックせず、100%と推定。)として得た。1H NMR(DMSO d6) δ:9.05(d、J=9.4Hz、1H)、8.04(m、1H)、7.87(d、J=7.9Hz、1H)、7.15(d、J=9.4Hz、1H)、5.66(m、1H)、5.35(m、1H)、4.67(m、1H)、4.37(q、J=7.0Hz、2H)、4.00(s、3H)、3.79(m、1H)、3.43(m、1H)、1.35(t、J=7.3Hz、3H)。
中間体BF.ii(4.20g)を出発物質として、そして手順Mを用いて、表題の中間体を黄色の油状物(5.48g;収率94%)として得た。MS(ESI、m/z):406.2[M+H+]。
中間体BF.iii(5.30g)とPPh3(4.11g)の、THF(130mL)中の溶液を、0℃に冷却し、そしてDPPA(3.4mL)とDIAD(3.36mL)で滴下処理した。反応混合物を、0℃にて15min、次いでrtにて1.5h攪拌した。反応混合物を蒸発乾固し、そしてCC(Hept/EA、2:1)で精製して、中間体アジドを黄色の油状物(6.0g)として得た。後者をTHF/水(9:1;50mL)中に溶解し、PPh3(4.1g)で処理し、そして50℃にて1.5h攪拌した。次いで、反応混合物をBoc2O(5.7g)と反応させ、そしてさらにrtにて週末に渡って攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、そしてCC(Hept/EA、9:1から4:1へ)で精製して、黄色の油状物(9.20g;残余のBoc2Oが混入。)を得た。1H NMR(CDCl3) δ:9.21(d、J=9.4Hz、1H)、8.05(d、J=7.9Hz、1H)、7.59(d、J=7.6Hz、1H)、7.01(d、J=9.4Hz、1H)、5.64(t、J=4.7Hz、1H)、4.44(q、J=7.0Hz、2H)、4.07(m、5H)、1.50(m、3H)、1.44(s、9H)、0.76(s、9H)、−0.23(m、6H)。
中間体BF.iv(6.56g)を出発物質として、そして手順Jを用いて、表題の中間体を無色の固体(2.60g;収率51%)として得た。1H NMR(CDCl3) δ:9.22(d、J=9.4Hz、1H)、8.06(d、J=7.6Hz、1H)、7.62(d、J=7.9Hz、1H)、7.04(d、J=9.4Hz、1H)、5.55(m、1H)、4.44(q、J=7.3Hz、2H)、4.03(m、5H)、1.44(s、9H)。
中間体BF.v(2.40g)を出発物質として、そして手順Hを用いて、表題の中間体を、エーテル中での粉砕の後、無色の固体(2.10g;収率95%)として得た。MS(ESI、m/z):359.2[M+H+]。
中間体BF.vi(1.00g)を出発物質として、そして手順Bを用いて、表題化合物をベージュ色の固体(690mg;収率96%)として得た。MS(ESI、m/z):259.2[M+H+]。
BG.i. ((R)−7−ヒドロキシメチル−4−オキソ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−カルバミン酸 tert−ブチルエステル:
中間体BF.vi(250mg)を出発物質として、そして手順Aを用いて、表題の中間体を、エーテル中での粉砕の後、黄色がかった固体(190mg;収率86%)として得た。MS(ESI、m/z):317.2[M+H+]。
中間体BG.i(180mg)を出発物質として、そして手順Bを用いて、表題化合物を、蒸発乾固及びDCM/MeOH(9:1)中への懸濁の後、水相から単離して、400mgのベージュ色の固体(無機塩が混入。)を得た。物質を、いかなるさらなる精製をも行うことなく、次工程で使用した。1H NMR(DMSO d6) δ:8.10(d、J=9.7Hz、1H)、7.65(d、J=7.6Hz、1H)、7.27(d、J=7.6Hz、1H)、6.61(d、J=9.7Hz、1H)、5.41(m、1H)、5.19(m、1H)、4.79(m、2H)、4.55(dd、J=13.5、8.5Hz、1H)、4.22(dd、J=13.5、3.2Hz、1H)、4.07(ddd、J=3.2、2.1、0.9Hz、1H)。
BH.i. ((R)−7−ホルミル−4−オキソ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−カルバミン酸 tert−ブチルエステル:
中間体BG.i(640mg)のDCM/THF(40mL;2:1)中の溶液を、MnO2(3.75g)の存在下、30min攪拌した。反応混合物をセライト(登録商標)を通してろ過し、そしてろ液を蒸発乾固した。残渣をエーテル/Hept中で粉砕し、黄色の固体(480mg;収率75%)を得た。1H NMR(CDCl3) δ:10.19(s、1H)、8.84(d、J=9.7Hz、1H)、7.69(m、2H)、6.81(d、J=9.7Hz、1H)、5.66(m、1H)、5.11(m、1H)、4.74(dd、J=13.8、9.1Hz、1H)、4.25(m、1H)、1.45(m、9H)。
中間体BH.i(200mg)とNHMe2(0.11mL,;EtOH中5.6M)を出発物質として、そして手順Eを用いて、表題の中間体を黄色の固体(140mg;収率64%)として得た。MS(ESI、m/z):344.6[M+H+]。
中間体BH.ii(140mg)を出発物質として、そして手順Bを用いて、表題化合物をオレンジ色の油状物(74mg;収率76%)として得た。MS(ESI、m/z):244.3[M+H+]。
BI.i. ((R)−4−オキソ−7−ピロリジン−1−イルメチル−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−カルバミン酸 tert−ブチルエステル:
中間体BH.i(200mg)とピロリジン(52μL)を出発物質として、そして工程Eを用いて、表題の中間体を黄色の固体(190mg;収率80%)として得た。MS(ESI、m/z):370.4[M+H+]。
中間体BI.i(190mg)を出発物質として、そして手順Bを用いて、表題化合物をオレンジ色の油状物(100mg;収率72%)として得た。MS(ESI、m/z):269.9[M+H+]。
表題化合物を、(S)−2−[2−[[(tert−ブチル)ジメチルシリル]オキシ]プロピル]−オキシランを出発物質とした点を除いては、製造ARと同様に製造した。収率は同様であり、そして分析データ(MS、1H NMR)は同一であった。
BK.i. (2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−6−クロロ−ピリジン−3−イルスルファニル)−酢酸 エチルエステル:
TMEDA(1.677mL)のTHF(20mL)中の溶液を、−20℃に冷却し、そして2.3Mのn−BuLi(4.75mL)で滴下処理した。この温度にて20min攪拌した後、溶液を−78℃に冷却し、そして2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−6−クロロピリジン(1.14g;市販)のTHF(7.5mL)中の溶液で滴下した。溶液をこの温度にてさらに1h攪拌し、そして硫黄(S8)で処理した。この温度にて20min、さらに攪拌した後、反応混合物をブロモ酢酸エチル(0.86mL)で処理した。−78℃にて2hさらに攪拌した後、温度を−45℃に到達させ、そしてEAと水の添加によりクェンチした。有機相を、1N HCl、conc.NH4Cl溶液及び塩水で洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をCC(Hept/EA、4:1から2:1へ)で精製して、無色の油状物(1.05g;収率60%)を得た。1H NMR(CDCl3) δ:8.01(s、1H)、7.79(d、J=8.2Hz、1H)、6.98(d、J=8.2Hz、1H)、4.14(q、J=7.0Hz、3H)、3.47(s、2H)、1.54(s、12H)、1.22(t、J=7.0Hz、3H)。
中間体BK.i(1.0g)のDCM(6mL)中の溶液を、TFA(6mL)の存在下、rtにて一晩攪拌した。反応混合物を蒸発乾固し、そして残渣をEtOH中に溶解し、そして2日間還流した。反応混合物を蒸発乾固し、そして残渣をEA及び飽和NaHCO3水溶液中に取った。有機層を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、減圧下で濃縮し、そしてエーテル/Heptから結晶化して、黄色の固体(400mg;収率69%)を得た。1H NMR(CDCl3) δ:8.28(d、J=1.5Hz、1H)、7.57(dd、J=8.2、0.6Hz、1H)、6.98(d、J=8.2Hz、1H)、3.50(m、2H)。
バイアルを、中間体BK.ii(2g)、酢酸パラジウム(II)(224mg)、DPEphos(1.08g)、リン酸三カリウム(粉末化;4.33g)及び中間体AR.ii(3.1g)で充填した。次いで、ジオキサン(モレキュラー・シーヴ上で乾燥、50mL)を、シリンジを用いて添加し、そして得られた懸濁液を、アルゴンで5minパージした。次いで、混合物を、封止したフラスコ中で80℃にて一晩加熱した。残渣をEA/水で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして濃縮した。残渣をCC(Hept/EA、2:1、1:1)で精製して、黄色がかった固体(3.58g;収率84%)を得た。1H NMR(DMSO d6) δ:10.81(s、1H)、7.77(m、1H)、7.66(m、1H)、4.71(m、1H)、4.20(m、1H)、3.69(dd、J=10.5、7.3Hz、1H)、3.62(t、J=6.4Hz、2H)、3.51(s、2H)、1.74(m、2H)、1.56(dd、J=9.4、7.3Hz、2H)、0.85(m、9H)、0.02(s、6H)。
中間体BK.iii(3.58g)を出発物質として、そして手順Jを用いて、表題の中間体を無色の固体(2.0g;収率76%)として得た。1H NMR(DMSO d6) δ:10.83(s、1H)、7.77(m、1H)、7.66(m、1H)、4.70(m、1H)、4.48(t、J=5.3Hz、1H)、4.20(m、1H)、3.70(dd、J=10.3、7.0Hz、1H)、3.51(s、2H)、3.43(q、J=6.2Hz、2H)、3.28(s、3H)、1.75(m、2H)、1.51(m、2H)。
中間体BK.iv(250mg)を出発物質として、そして製造U、工程U.ivの手順を用いて、表題化合物を無色の固体(200mg;収率80%)として得た。MS(ESI、m/z):308.3[M+H+]。
表題化合物を、(S)−2−[2−[[(tert−ブチル)ジメチルシリル]オキシ]プロピル]−オキシランを出発物質とした点を除いては、製造BKと同様に製造した。収率は同様であり、そして分析データ(MS、1H NMR)は同一であった。
BM.i. rac−1−(3−フルオロ−6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−エタン−1,2−ジオール:
中間体Ax.i(12.75g)を出発物質として、そしてAD−mixβの代わりにK2OsO4/NMOを用い、メチルスルホンアミドを使用しなかった点を除いては、製造AX、工程AX.iiと同様に進行させて、表題化合物を明茶色の固体(9.80g;収率66%)として単離した。MS(ESI、m/z):238.4[M+H+]。
中間体BM.i(12.35g)を出発物質として、そして手順Mを用いて、表題の中間体を茶色の油状物(18.85g;収率100%)として得た。MS(ESI、m/z):353.4[M+H+]。
中間体BM.ii(18.85g)を出発物質として、そして手順Nを用いて、表題の中間体をオレンジ色の油状物(22.2g;PPh3Oが混入。)として得た。1H NMR(CDCl3) δ:8.66(d、J=1.5Hz、1H)、8.20(d、J=9.1Hz、1H)、7.11(d、J=9.1Hz、1H)、5.85(m、1H)、4.36(m、1H)、4.11(m、3H)、4.04(m、1H)、0.87(s、9H)、0.06(d、J=8.8Hz、6H)。
中間体BM.iii(20.0g)を出発物質として、そして手順Jを用いて、表題の中間体を黄色がかった固体(13.76g;収率99%)として得た。1H NMR(CDCl3) δ:8.69(m、1H)、8.23(dd、J=9.1、0.9Hz、1H)、7.13(d、J=9.1Hz、1H)、5.92(dd、J=7.9、4.7Hz、1H)、4.29(m、1H)、4.11(m、3H)、4.06(d、J=4.4Hz、1H)、1.25(m、1H)。
中間体BM.iv(17.75g)を出発物質として、そして手順Hを用いて、表題の中間体をオレンジ色の固体(7.94g;収率51%)として得た。1H NMR(CDCl3) δ:8.45(m、1H)、7.88(m、1H)、6.84(m、1H)、5.66(dd、J=8.5、3.5Hz、1H)、4.62(dd、J=13.8、8.5Hz、1H)、4.35(dd、J=13.8、3.5Hz、1H)。
中間体BM.v(7.93g)のTHF(140mL)中の溶液を、PPh3(9.90g)及び水(6.17mL)の存在下、60℃で3h攪拌した。反応混合物を濃縮乾固し、そして残渣をCC(DCM/MeOH/NH4OH、1000:50:4から1000:100:8へ)で精製して、TBME中で攪拌した後、(RS)−4−アミノ−3−フルオロ−4,5−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−de][1,5]ナフチリジン−7−オン(6.37g;収率91%)を得た。このラセミ体の物質(6.22g)を、0.1%のジエチルアミンを含むMeCN−EtOH、4:1で溶出する、5μm(R,R)−Whelk−01カラム(50x250mm)を用いた分取用キラルHPLで、表題化合物(製造BMの化合物)についてはtR=5.21minで、そして光学鏡像体(製造BNの化合物)についてはtR=6.13minで分離した。回収量は、3.00g(最初に溶出するエナンチオマー、製造BMの化合物100%ee)及び2.92g(2番目に溶出するエナンチオマー、製造BNの化合物、100%ee)であった。
表題化合物を、製造BM、工程BM.vi.において2番目に溶出するエナンチオマー(tR=6.13min)として得た。MS(ESI、m/z):206.1[M+H+]。
BO.i. (7−ブロモ−2−メトキシ−キノリン−8−イル)−メタノール:
7−ブロモ−8−ブロモメチル−2−メトキシキノリン(35.2g;WO2007/081597に従って製造。)とNaHCO3(14.63g)の、アセトン(430mL)と水(430mL)中の懸濁液を、6h還流した。有機溶媒を減圧下で除き、そして水層をEAで2回抽出した。合わせた有機層を水と塩水で連続的に洗浄し、そしてNa2SO4上で乾燥し、溶媒を減圧下で除き、そして残渣をTBDMEから結晶化して、灰白色の固体(16.01g;収率56%)を得た。MS(ESI、m/z):268.0[M+H+]。
塩化オキサリル(5.68mL)のDCM(265mL)中の溶液を、−78℃に冷却し、そしてDMSO(5.71mL)のDCM(50mL)中の溶液で滴下処理した。得られた溶液を、中間体BO.i(6.00g)のDCM(50mL)中の溶液で処理した。−78℃にて1h攪拌した後、反応混合物を、DCM(50mL)中TEA(23.4mL)で処理し、そしてゆっくりとrtに到達させた。反応混合物をsat.aq.NaHCO3(300mL)で処理し、そして有機層を分離し、そしてNa2SO4上で乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させて、そして粗製物質をTBME中で攪拌して、黄色の固体(4.68g;収率79%;微量の出発物質が混入。)を得た。MS(ESI、m/z):266.0[M+H+]。
中間体BO.ii(500mg)とメチルトリフェニルホスフォニウムブロミド(1.01g)を出発物質として、そして、製造Z、工程Z.iと同様に進行させて、表題化合物を無色の固体(411mg;収率83%)として得た。MS(ESI、m/z):264.3[M+H+]。
中間体BO.iii(5.50g)を出発物質として、そしてAD−mixβの代わりにK2OsO4/NMOを用い、メチルスルホンアミドを使用しなかった点を除いては、製造AX、工程AX.iiと同様に進行させて、表題化合物をベージュ色の固体(5.75g;収率93%)として得た。1H NMR(CDCl3) δ:8.01(d、J=9.1Hz、1H)、7.58(m、1H)、7.50(m、1H)、6.97(m、1H)、5.53(m、1H)、4.07(m、3H)、3.91(m、2H)。
中間体BO.iv(5.71g)を出発物質として、そして手順Mを用いて、表題化合物を茶色の油状物(7.79g;収率99%)として得た。1H NMR(CDCl3) δ:7.97(d、J=8.8Hz、1H)、7.55(m、1H)、7.45(m、1H)、6.93(d、J=8.8Hz、1H)、5.54(t、J=5.6Hz、1H)、4.12(m、1H)、4.04(s、3H)、3.98(m、1H)、0.75(m、9H)、−0.14(d、J=0.9Hz、6H)。
中間体BO.v(7.75g)を出発物質として、そして手順Nを用いて、表題の中間体を黄色の油状物(8.47g;収率100%)として得た。MS(ESI、m/z):437.2[M+H+]。
中間体BO.vi.(8.45g)を出発物質として、そして製造BM、工程BM.viと同様に進行させて、表題の中間体を黄色の油状物(2.60g;収率33%)として得た。MS(ESI、m/z):411.3[M+H+]。
中間体BO.vii(2.60g)を出発物質として、そして手順Gを用いて、表題の中間体を黄色の油状物(3.20g;収率99%)として得た。1H NMR(CDCl3) δ:7.95(d、J=9.1Hz、1H)、7.55(m、1H)、7.44(m、1H)、6.92(d、J=9.1Hz、1H)、6.35(m、1H)、4.97(m、1H)、4.06(m、3H)、4.03(m、1H)、3.74(m、1H)、1.25(m、9H)、0.75(s、9H)、−0.11(s、6H)。
中間体BO.viii(3.20g)を出発物質として、そして手順Jを用いて、表題の中間体を灰白色の固体(1.70g;収率68%)として得た。MS(ESI、m/z):396.9[M+H+]。
中間体BO.ix(400mg)を出発物質として、そして手順Hを用いて、表題の中間体を黄色の固体(372mg;収率100%)として得た。MS(ESI、m/z):365.3[M+H+]。
中間体BO.x(90mg)のDME(1.5mL)中の溶液を、テトラキス−(トリフェニルホスフィン)パラジウムで処理し、そして溶液をN2でパージした。溶液をK2CO3(34mg)、水(0.5mL)及びトリメチルボロキシン(25mg)で処理し、そして80℃にて一晩さらに攪拌した。反応混合物を水で希釈し、そしてEAで抽出した。有機層を水、塩水で連続的に洗浄し、そしてMgSO4上で乾燥し、溶媒を減圧下で除き、そして残渣をCC(EA)で精製して、無色の固体(82mg;収率100%)を得た。MS(ESI、m/z):301.2[M+H+]。
中間体BO.xi.(81mg)を出発物質として、そして手順Bを用いて、表題化合物を灰色の固体(34mg;収率79%)として得た。MS(ESI、m/z):201.5[M+H+]。
BP.i. rac−6−[6−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−2−ヒドロキシ−ヘキシルアミノ]−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン:
2−[4−[(tert−ブチル)ジメチルシロキシ]ブチル]オキシラン(10.0g)と6−アミノ−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン(7.81g;市販)の、EtOH/水(300mL,;9:1)中の溶液を、2日間還流した。溶媒を減圧下で除去し、そして残渣をEA/Hex(1:1;100mL)中に取り、そしてろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、そしてCC(EA/Hex;1:1)で精製して、オレンジ色の固体(7.40g;収率42%)を得た。MS(ESI、m/z):411.3[M+H+]。
中間体BP.i(7.30g)を出発物質として、そして手順Iを用いて、表題の中間体を無色の固体(4.40g;収率79%)として得た。MS(ESI、m/z):437.4[M+H+]。
中間体BP.ii(4.40g)を出発物質として、そして手順Jを用いて、表題の中間体を無色の固体(3.00g;収率92%)として得た。MS(ESI、m/z):323.4[M+H+]。
中間体BP.iii(3.0g)を出発物質として、そして製造U、工程U.ivの手順を用いて、表題の中間体を無色の固体(2.30g;収率77%)として得た。MS(ESI、m/z):321.3[M+H+]。
BQ.i. (E)−3−(2−メトキシ−キノリン−8−イル)−アクリル酸 メチルエステル:
8−ブロモ−2−メチルオキシキノリン(10.0g)、Pd(OAc)2(311mg)、P(o−Tol)3(1.28g)の、DMF(100mL)中の溶液を、TEA(17.6mL)とアクリル酸メチル(18.93mL)で処理した。溶液を窒素で3回パージし、そして120℃にて1h攪拌した。反応混合物を水(200mL)で希釈し、そしてエーテル/EAで抽出した。有機層を水(3x200mL)と塩水で洗浄し、そしてMgSO4上で乾燥し、溶媒を減圧下で除き、そして残渣をCC(Hept/EA、4:1)で精製して、薄黄色の固体(9.34g;収率91%)を得た。1H NMR(CDCl3) δ:8.00(d、J=9.1Hz、1H)、7.66(dd、J=7.9、1.5Hz、1H)、7.57(d、J=6.7Hz、1H)、7.36(m、1H)、6.92(d、J=8.8Hz、1H)、6.24−6.05(m、2H)、4.84(m、1H)、4.10(s、3H)、3.89(d、J=5.0Hz、1H)、3.78(s、3H)、1.43(m、9H)。
tert−ブチルカーバメート(7.06g)のn−プロパノール(120mL)中の溶液を、0.4M NaOH(218mL)と次亜塩素酸tert−ブチル(10.6mL;Org.Lett.(2003)、5(12)、2123−2126(S−2)に記載の通りに新たに製造。)で連続的に処理した。反応混合物を、(DHQD)2PHAL(565mg)と(DHQ)2PHAL(565mg)の、n−プロパノール(100mL)中の溶液で処理し、そして5min後に10℃に冷却し、そして中間体BQ.i.(7.07g)の水/n−プロパノール(1:1;140mL)中の懸濁液、及びオスミウム(VI)酸カリウム・二水和物(428mg)で連続的に処理した。+10℃で20min攪拌した後、反応混合物をNa2SO3(15g)で処理し、そしてさらにrtにて10min攪拌した。反応混合物をEAで抽出し、そして有機層を、5% aq.K2CO3、sat.aq.NaHCO3及び塩水で連続的に洗浄した。MgSO4上で乾燥し、そして溶媒を蒸発させた後、残渣をCC(1%NH4OHを含むDCM/MeOH、10−1)で精製して、薄黄色のフォーム(6.85g;収率63%)を得た。MS(ESI、m/z):377.6[M+H+]。
中間体BQ.ii(7.80g)を出発物質として、そして手順Hを用いて、表題の中間体を無色の固体(6.24g;収率87%)として得た。MS(ESI、m/z):345.5[M+H+]。
中間体BQ.iii.(1.00g)を出発物質として、そして手順Bを用いて、表題化合物を無色の固体(684mg;収率96%)として得た。MS(ESI、m/z):245.2[M+H+]。
BR.i. rac−((1R*,2R*)−2−ヒドロキシメチル−4−オキソ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−カルバミン酸 tert−ブチルエステル:
中間体BQ.iii(3.20g)を出発物質として、そして手順Aを用いて、表題の中間体を無色の固体(2.67g;収率91%)として得た。MS(ESI、m/z):317.3[M+H+]。
中間体BR.i(600mg)を出発物質として、そして手順Bを用いて、表題化合物を無色の油状物(400mg;収率98%)として得た。MS(ESI、m/z):217.3[M+H+]。
BS.i. rac−((1R*,2R*)−2−メトキシメチル−4−オキソ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−カルバミン酸 tert−ブチルエステル:
中間体BR.i(400mg)のTHF(無水;4mL)中の溶液を、0℃にてNaH(オイル中の60%分散体;51mg)で処理した。数分後、反応混合物をMeI(83μL)で処理し、そしてさらにrtにて30min攪拌した。反応混合物をsat.aq.NH4Clで処理し、そしてEAで抽出した。有機層を水と塩水で洗浄し、そしてMgSO4上で乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させ、そして残渣をCC(DCM/MeOH/NH4OH、1000:50:4)で精製して、薄黄色の固体(42mg;収率10%)を得た。MS(ESI、m/z):331.2[M+H+]。
中間体BS.i(42mg)を出発物質として、そして手順Bを用いて、表題化合物を薄黄色の油状物(28mg;収率96%)として得た。MS(ESI、m/z):231.2[M+H+]。
BT.i. rac−((1R*,2S*)−2−メチル−4−オキソ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−カルバミン酸 tert−ブチルエステル:
中間体BR.i(800mg)を出発物質として、そして手順Hを用いて、中間体メシレートを生成させ、そして通常の後処理の後さらに反応させた。それをDME(45mL)中に溶解し、そしてNaI(1.21g)の存在下で還流した。1.5h後、反応混合物をBu3SnH(3mL)で処理し、そしてさらに3h還流した。反応混合物をエーテルで希釈し、そして、8% aq.KFの存在下で16h攪拌した。混合物をろ過した。二相を分離し、そして水層をEAで抽出した。合わせた有機層を水と塩水で洗浄し、そしてMgSO4上で乾燥し、溶媒を減圧下で除き、そして残渣をCC(Hept/EA、1:1)で精製して、無色の固体(476mg;収率63%)を得た。MS(ESI、m/z):301.3[M+H+]。
中間体BT.i(467mg)を出発物質として、そして手順Bを用いて、表題化合物を黄色の油状物(274mg;収率88%)として得た。MS(ESI、m/z):201.3[M+H+]。
BU.i. rac−[(1R*,2R*)−2−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−4−オキソ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル]−カルバミン酸 tert−ブチルエステル:
BQ.iii(422mg)のTHF(無水;8mL)中の溶液を、0℃にて、MeMgBr(トルエン/THF、3:1中1.4M;3.1mL)で滴下処理した。0℃にて2h攪拌した後、反応混合物をrtに到達させ、そしてMeMgBr(トルエン/THF、3:1中1.4M;5mL)で処理した。反応混合物をrtにて一晩さらに攪拌し、飽和NH4Cl溶液の添加によりクェンチし、そしてEAで抽出した。有機層を水と塩水で連続的に洗浄し、そしてMgSO4上で乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させ、そして残渣をCC(DCM/MeOH/NH4OH、1000:50:4)で精製して、薄黄色のフォーム(74mg;収率17%)を得た。MS(ESI、m/z):345.5[M+H+]。
中間体BU.i(74mg)を出発物質として、そして手順Bを用いて、表題化合物を茶色の油状物(22mg;収率42%)として得た。MS(ESI、m/z):245.3[M+H+]。
BV.i. rac−(9−シアノ−4−オキソ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−カルバミン酸 tert−ブチルエステル:
中間体BE.ix(135mg)、Zn(CN)2(52mg)及びPd(PPh3)4(21mg)の、DMF(2mL)中の混合物を、封止したフラスコ中で、アルゴン下、110℃にて一晩攪拌した。rtに冷却後、反応混合物を水で希釈し、そしてEAで抽出した。有機層を水と塩水で洗浄し、そしてMgSO4上で乾燥し、溶媒を減圧下で除き、そして残渣をTBME中で粉砕して、ピンクがかった固体(88mg;収率76%)を得た。MS(ESI、m/z):312.3[M+H+]。
中間体BV.i(88mg)を出発物質として、そして手順Bを用いて、表題化合物を無色の固体(57mg、収率95%)として得た。MS(ESI、m/z):212.1[M+H+]。
BW.i. 6−[(R)−5−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル]−4H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−3−オン:
(5R)−5−[[[tert−ブチルジメチルシリル]オキシ]メチル]−2−オキサゾリジノン(1.20g;Org.Letters(2005)、7、1983−1985に従って製造。)と中間体BK.ii(867mg)を出発物質として、表題化合物を中間体BK.iiiの製造と同様に製造した。後処理及びCC(Hept/EA、1:1)の後、ベージュ色の固体(1.20g;収率70%)を得た。1H NMR(CDCl3) δ:7.90(d、J=8.5Hz、1H)、7.80(s、1H)、7.60(d、J=8.5Hz、1H)、4.67(m、1H)、4.11(m、2H)、3.90(m、1H)、3.78(m、1H)、3.48(s、2H)、0.84(s、9H)、0.07(s、6H)。
中間体BW.i(1.20g)を出発物質として、そして手順Jを用いて、表題化合物をベージュ色の固体(880mg;収率100%)として得た。MS(ESI、m/z):282.3[M+H+]。
中間体BW.ii(850mg)を出発物質として、そして手順Hを用いて、表題化合物をベージュ色の固体(850mg;収率78%)として得た。1H NMR(DMSO−d6) δ:10.88(s、1H)、7.79(m、1H)、7.66(m、1H)、5.00(m、1H)、4.50(m、2H)、4.21(m、1H)、3.86(dd、J=10.5、6.2Hz、1H)、3.51(s、2H)、3.23(s、3H)。
BX.i. (S)−5−[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−オキサゾリジン−2−オン:
2−[2−[[(tert−ブチル)ジメチルシリル]オキシ]エチル]−オキシラン(7.00g;WO2007/144423に従って製造。)、カルバミン酸 エチルエステル(1.46g)、4−ニトロ安息香酸(347mg)、(R,R)−(サレン)CoII錯体(626mg)及びNaH(1.676g)を出発物質として、そしてOrg.Letters(2005)、7、1983−1985と同様に処理し、表題化合物を暗オレンジ色の固体(880mg;収率11%)として得た。1H NMR(DMSO−d6) δ:7.39(s、1H)、4.59(m、1H)、3.67(m、2H)、3.53(m、1H)、3.13(m、1H)、1.79(m、2H)、0.85(s、9H)、0.02(s、6H)。
中間体BX.i(880mg)と中間体BK.ii(720mg)を出発物質として、表題化合物を中間体BK.iiiの製造と同様に製造した。後処理及びCC(Hept/EA、1:1)の後、ベージュ色の固体(1.00g;収率68%)を得た。MS(ESI、m/z):410.4[M+H+]。
中間体BX.ii(1.00g)を出発物質として、そして手順Jを用いて、表題化合物を無色の固体(640mg;収率89%)として得た。MS(ESI、m/z):296.4.3[M+H+]。
中間体BX.iii(600mg)を出発物質として、そして手順Hを用いて、表題化合物をベージュ色の固体(649mg;収率81%)として得た。MS(ESI、m/z):374.4[M+H+]。
BY.i. rac−(9−クロロ−4−オキソ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−カルバミン酸 tert−ブチルエステル:
中間体BE.ix(140mg)、CuCl(152mg)及びピリジン(0.5mL)の乾燥DMSO中の懸濁液を、120℃にて1h加熱した。rtに冷却後、混合物を1M HClとEAの間で分画した。水層をEAで抽出し、そして合わせた有機層を、水、NH4Cl、NaHCO3で連側的に処理し、MgSO4上で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残渣をCC(DCM/MeOH/NH4OH、1000:50:4)で精製して、薄オレンジ色の固体(104mg;収率85%)を得た。MS(ESI、m/z):321.5[M+H+]。
中間体BY.i(90mg)を出発物質として、そして手順Bを用いて、表題化合物を灰白色の固体(55mg、収率89%)として得た。MS(ESI、m/z):221.1[M+H+]。
BZ.i. rac−(4−オキソ−9−トリメチルシラニルエチニル−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−カルバミン酸 tert−ブチルエステル:
PdCl2(PPh3)2(23mg)とCuI(7.8mg)を、中間体BE.ix(300mg)のTEA−ジオキサン(3mL;4:1)中の懸濁液に添加した。反応混合物を70℃に加熱し、そしてエチニル−トリメチル−シラン(0.14mL)を一度に添加し、そして反応混合物を、封止したガラスバイアル中で、100℃にて2日間さらに加熱した。rtに冷却後、混合物を1M HClとDCMの間で分画した。有機層を、水、NH4Cl及びNaHCO3で連続的に洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残渣をCC(DCM/MeOH/NH4OH、1000:50.4)で精製して、ベージュ色の固体(132mg;収率42%)を得た。MS(ESI、m/z):383.4[M+H+]。
中間体BZ.i(115mg)のTHF(2mL)中の溶液を、TBAF(THF中1M;0.33mL)でrtにて処理した。15min後、混合物を濃縮し、水を添加し、そして混合物をDCMで抽出した。有機層をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。残渣をCC(DCM/MeOH/NH4OH、1000:50:4)で精製して、黄色の固体(82mg;収率88%)を得た。MS(ESI、m/z):311.6[M+H+]。
中間体BZ.ii(40mg)のMeOH(1mL)中の溶液を、Pd/C上で2h水素化した。懸濁液を、グラスファイバーフィルターを用いてろ過した。フィルターケークをDCM/MeOHで洗浄し、そしてろ液を減圧下で濃縮して、薄黄色の固体(37mg;収率91%)を得た。MS(ESI、m/z):315.3[M+H+]。
中間体BZ.iii.(30mg)を出発物質として、そして手順Bを用いて、表題化合物を無色の固体(13mg、収率64%)として得た。MS(ESI、m/z):215.5[M+H+]。
中間体BZ.ii(40mg)を出発物質として、そして手順Bを用いて、表題化合物をベージュ色の固体(20mg、収率74%)として得た。MS(ESI、m/z):211.3[M+H+]。
CB.i. (2S*,3R*)−3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−ヒドロキシ−3−(7−フルオロ−2−メトキシ−キノリン−8−イル)−プロピオン酸 メチルエステル:
(E)−3−(7−フルオロ−2−メトキシ−キノリン−8−イル)−アクリル酸 メチルエステル(7.07g;WO2008/128953に記載の対応するn−ブチルエステルと同様に製造。)を出発物質として、そして中間体BQ.iiの製造と同様に進めて、表題化合物を明黄色の半固体物質(7.621g;収率84%)として得た。MS(ESI、m/z):395.4[M+H+]。
中間体CB.i(4.60g)を出発物質として、そして手順Hを用いて、表題の中間体をベージュ色の固体(81mg;収率19%)として得た。MS(ESI、m/z):363.4[M+H+]。
中間体CB.ii.(100mg)を出発物質として、そして手順Bを用いて、表題化合物を無色の固体(58mg;収率80%)として得た。1H NMR(CDCl3) δ:7.71(dd、J=9.4、0.9Hz、1H)、7.49(m、1H)、6.92(m、1H)、6.63(d、J=9.4Hz、1H)、5.02(m、2H)、3.83(d、J=1.2Hz、3H)。
CC.i. rac−((1R*,2R*)−9−フルオロ−2−ヒドロキシメチル−9−フルオロ−4−オキソ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−カルバミン酸 tert−ブチルエステル:
中間体CB.ii(200mg)を出発物質として、そして手順Aを用いて、表題の中間体を無色の固体(112mg;収率61%)として得た。MS(ESI、m/z):335.4[M+H+]。
中間体CC.i(104mg)を出発物質として、そして手順Bを用いて、表題化合物を無色の固体(60mg;収率82%)として得た。MS(ESI、m/z):235.1[M+H+]。
CD.i. rac−((1R*,2S*)−9−フルオロ−2−メチル−4−オキソ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−カルバミン酸 tert−ブチルエステル:
中間体CC.i(495mg)を出発物質として、そして手順Hを用いて、中間体メシレートを生成させ、そして通常の後処理の後、さらに反応させた。それをDME(25mL)中に溶解し、そしてNaI(710mg)の存在下で還流した。1.5h後、反応混合物をBu3SnH(0.96mL)で処理し、そしてさらに3h還流した。反応混合物をエーテル中に希釈し、そして、8% aq.KFの存在下で16h攪拌した。混合物をろ過した。二相を分離し、そして水層をEAで抽出した。合わせた有機層を、水と塩水で洗浄し、そしてMgSO4上で乾燥し、溶媒を減圧下で除き、そして残渣をCC(Hept/EA、1:1から0:1へ)で精製して、無色の固体(374mg;収率79%)を得た。MS(ESI、m/z):319.3[M+H+]。
中間体CD.i(370mg)を出発物質として、そして手順Bを用いて、表題化合物を無色の固体(198mg;収率78%)として得た。MS(ESI、m/z):218.9[M+H+]。
CE.i. rac−(1R*,2R*)−メタンスルホン酸 1−tert−ブトキシカルボニルアミノ−9−フルオロ−4−オキソ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−2−イルメチルエステル:
中間体CC.i(200mg)を出発物質として、そして手順Hを用いて、表題化合物を黄色のフォーム(285mg;収率100%)として得た。MS(ESI、m/z):413.3[M+H+]。
中間体CE.i(280mg)を出発物質として、そして手順Bを用いて、表題化合物をベージュ色のフォーム(140mg;収率77%)として得た。MS(ESI、m/z):313.5[M+H+]。
中間体Cをキラルprep.HPLC(カラム:Daicel、ChiralPak IA、20x250mm;溶出液:MeCN中5%EtOH+0.1%DEA;流速:16.00mL/min)で分離した。表題化合物を最初に溶出する化合物(tR=7.36min)として得た。絶対立体化学を、対応するモッシャーアミドのNMRに基づいて決定した。MS(ESI、m/z):205.2[M+H+]。
中間体Cを、キラルprep.HPLC(カラム:Daicel、ChiralPak IA、20x250mm;溶出液:MeCN中5%EtOH+0.1%DEA;流速:16.00mL/min)で分離した。表題化合物を2番目に溶出する化合物(tR=8.94min)として得た。絶対立体化学を、対応するモッシャーアミドのNMRに基づいて決定した。MS(ESI、m/z):205.2[M+H+]。
この中間体を製造BX、工程BX.i〜BX.iiiと同様に製造したが、(S,S)−(サレン)CoII錯体を用いた。分析データは製造BXの化合物のものと同一であった。
表題化合物を製造ADに記載の通りに製造したが、第一工程において、ジヒドロキシ化剤としてNMO及びK2OsO4を用いた(Cha、J.K.、Chem.Rev.(1995)、95、1761−1795)。分析データは製造ADの化合物のものと同一であった。
製造A及びHの化合物を出発物質として、そして手順Cを用いて、表題化合物を薄黄色の固体(39mg;収率18%)として得た。1H NMR(DMSO−d6) δ:10.71(s、1H)、7.89(d、J=9.4Hz、1H)、7.58(m、1H)、7.32(m、1H)、6.94(m、3H)、6.50(d、J=9.4Hz、1H)、4.67(m、1H)、4.53(s、2H)、4.36(m、2H)、4.00(m、2H)、3.67(m、1H)、3.02(m、1H)、2.74(m、3H)、2.04(m、1H)、1.81(m、2H)。MS(ESI、m/z):479.3[M+H+]。
製造A及びIの化合物を出発物質として、そして手順Cを用いて、表題化合物を薄黄色の固体(35mg;収率16%)として得た。1H NMR(DMSO−d6) δ:10.71(s、1H)、7.88(d、J=9.4Hz、1H)、7.59(dd、J=8.8、4.7Hz、1H)、7.32(m、1H)、6.96(m、3H)、6.50(d、J=9.4Hz、1H)、4.68(m、1H)、4.53(s、2H)、4.32(m、2H)、4.00(m、2H)、3.65(m、1H)、3.02(m、1H)、2.74(m、3H)、2.04(m、1H)、1.83(m、2H)。MS(ESI、m/z):479.3[M+H+]。
製造A及びJの化合物を出発物質として、そして手順Cを用いて、表題化合物を灰白色の固体(34mg;収率15%)として得た。1H NMR(DMSO−d6) δ:10.56(s、1H)、7.88(d、J=9.4Hz、1H)、7.59(m、1H)、7.32(m、2H)、7.01(m、2H)、6.50(dd、J=9.7、0.9Hz、1H)、4.69(m、1H)、4.32(m、2H)、4.02(m、2H)、3.66(m、1H)、3.43(s、2H)、3.02(m、1H)、2.74(m、3H)、1.90(m、3H)。MS(ESI、m/z):495.3[M+H+]。
製造A及びKの化合物を出発物質として、そして手順Dを用いて、表題化合物を灰白色の固体(79mg;収率35%)として得た。1H NMR(DMSO−d6) δ:10.55(s、1H)、7.88(d、J=9.7Hz、1H)、7.57(m、1H)、7.32(m、2H)、7.01(m、2H)、6.50(dd、J=9.4、0.6Hz、1H)、4.69(m、1H)、4.34(m、2H)、4.03(m、2H)、3.66(m、1H)、3.42(s、2H)、3.02(s、1H)、2.72(m、3H)、1.99(m、1H)、1.84(m、2H)。MS(ESI、m/z):495.3[M+H+]。
製造A及びNの化合物を出発物質として、そして手順Dを用いて、表題化合物を黄色の固体(31mg;収率37%)として得た。MS(ESI、m/z):481.1[M+H+]。
製造A及びSの化合物を出発物質として、そして手順Cを用いて、表題化合物を黄色の固体(94mg;収率47%)として得た。MS(ESI、m/z):440.5[M+H+]。
製造B及びPの化合物を出発物質として、そして手順Dを用いて、表題化合物を薄黄色の固体(45mg;収率28%)として得た。MS(ESI、m/z):466.2[M+H+]。
製造B及びOの化合物を出発物質として、そして手順Dを用いて、表題化合物を黄色の固体(50mg;収率29%)として得た。MS(ESI、m/z):495.1[M+H+]。
製造B及びQの化合物を出発物質として、そして手順Cを用いて、表題化合物を薄黄色の固体(47mg;収率20%)として得た。MS(ESI、m/z):479.2[M+H+]。
製造B及びNの化合物を出発物質として、そして手順Dを用いて、表題化合物を薄黄色の固体(38mg;収率16%)として得た。MS(ESI、m/z):494.9[M+H+]。
製造B及びRの化合物を出発物質として、そして手順Dを用いて、表題化合物を黄色の固体(29mg;収率19%)として得た。MS(ESI、m/z):440.5[M+H+]。
製造C及びTの化合物を出発物質として、そして手順Eを用いて、表題化合物を無色の固体(42mg;収率45%)として得た。1H NMR(CDCl3) δ:7.70(d、J=9.4Hz、1H)、7.47(m、1H)、7.32(m、1H)、6.92(m、2H)、6.76(m、1H)、6.62(d、J=9.4Hz、1H)、4.96(m、1H)、4.64(m、1H)、4.50(m、3H)、4.26(m、1H)、4.04(m、1H)、3.60(m、1H)、3.42(m、2H)、2.73(m、2H)、1.76(m、4H)。MS(ESI、m/z):479.2[M+H+]。
製造C及びUの化合物を出発物質として、そして手順Eを用いて、表題化合物を薄ベージュ色の固体(48mg;収率50%)として得た。1H NMR(CDCl3) δ:7.69(d、J=9.7Hz、1H)、7.47(dd、J=8.5、4.7Hz、1H)、7.35(d、J=2.3Hz、1H)、7.24(m、2H)、6.91(m、2H)、6.61(d、J=9.4Hz、1H)、4.95(dd、J=8.2、3.2Hz、1H)、4.65(m、1H)、4.49(dd、J=13.5、8.2Hz、1H)、4.26(dd、J=13.2、3.5Hz、1H)、4.06(m、1H)、3.60(m、1H)、3.36(s、2H)、2.73(m、2H)、1.77(m、5H)。MS(ESI、m/z):495.0[M+H+]。
製造C及びMの化合物を出発物質として、そして手順Cを用いて、表題化合物を薄黄色の固体(13mg;収率12%)として分離した。1H NMR(CDCl3) δ:8.76(m、1H)、7.66(d、J=9.4Hz、1H)、7.44(m、2H)、7.24(m、1H)、6.91(m、2H)、6.61(d、J=9.7Hz、1H)、4.96(m、1H)、4.80(m、1H)、4.50(m、1H)、4.28(m、1H)、4.08(m、1H)、3.68(m、1H)、3.38(s、2H)、2.94(m、2H)、1.97(m、3H)。MS(ESI、m/z):481.1[M+H+]。
製造V及びJの化合物を出発物質として、そして手順Cを用いて、表題化合物を無色の固体(9mg;収率12%)として得た。MS(ESI、m/z):478.0[M+H+]。
製造F及びOの化合物を出発物質として、そして手順Dを用いて、表題化合物を黄色の固体(6mg;収率7%)として得た。MS(ESI、m/z):496.3[M+H+]。
製造F及びNの化合物を出発物質として、そして手順Dを用いて、表題化合物を黄色の固体(8mg;収率9%)として得た。MS(ESI、m/z):496.4[M+H+]。
製造Dの化合物(112mg)の二塩酸塩及び製造Uの化合物(153mg)を出発物質として、そして手順Eを用いて、表題化合物をオレンジ色の固体(27mg;収率11%)として得た。MS(ESI、m/z):478.1[M+H+]。
製造Dの化合物(78mg)の二塩酸塩及び製造Tの化合物(101mg)を出発物質として、そして手順Eを用いて、表題化合物をオレンジ色の固体(17mg;収率11%)として得た。MS(ESI、m/z):462.1[M+H+]。
製造G(93mg)とU(153mg)の化合物を出発物質として、そして手順Eを用いて、表題化合物を黄色の固体(210mg;収率88%)として得た。MS(ESI、m/z):478.0[M+H+]。
製造G及びTの化合物を出発物質として、そして手順Eを用いて、表題化合物を黄色の固体(276mg;収率70%)として得た。MS(ESI、m/z):462.1[M+H+]。
実施例8の化合物を手順Fに従って水素化して、無色の固体(10mg;収率23%)を得た。MS(ESI、m/z):497.3[M+H+]。
23.i. rac−(9−フルオロ−4−オキソ−1,2,5,6−テトラヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イルメチル)−カルバミン酸 tert−ブチルエステル:
製造(47mg、0.15mmol)の中間体A.viiのMeOH(5mL)中の溶液を、10%Pd/C(31mg)上で2h水素化した。触媒をろ去し、そしてMeOHで洗浄した。ろ液を濃縮し、表題の中間体を無色の固体(48mg;収率100%)として得た。MS(ESI、m/z):321.3[M+H+]。
中間体23.iを出発物質として、そして手順Bを用いて、表題の中間体を黄色の固体(29mg;収率88%)として得た。MS(ESI、m/z):221.2[M+H+]。
中間体23.ii及び製造Lの化合物を出発物質として、そして手順Dを用いて、表題化合物を薄茶色の固体(8mg;収率14%)として得た。MS(ESI、m/z):497.4[M+H+]。
実施例10の化合物を手順Fを用いて水素化して、表題化合物を灰白色の固体(8mg;収率16%)として得た。MS(ESI、m/z):497.2[M+H+]。
実施例9の化合物を手順Fを用いて水素化して、表題化合物を無色の固体(12mg;収率32%)として得た。MS(ESI、m/z):481.2[M+H+]。
実施例7の化合物を手順Fを用いて水素化して、表題化合物を灰白色の固体(21mg;収率52%)として得た。MS(ESI、m/z):468.2[M+H+]。
実施例11の化合物を手順Fを用いて水素化して、表題化合物を灰白色の固体(17mg;収率74%)として得た。MS(ESI、m/z):442.2[M+H+]。
製造E及びLの化合物を出発物質として、そして手順Dを用いて、表題化合物を黄色の固体(7mg;収率18%)として得た。MS(ESI、m/z):496.2[M+H+]。
実施例4の化合物を手順Fを用いて水素化して、表題化合物を無色の固体(17mg;収率39%)として得た。MS(ESI、m/z):497.2[M+H+]。
製造A及びOの化合物を出発物質として、そして手順Dを用いて、表題化合物を黄色の固体(49mg;収率37%)として得た。MS(ESI、m/z):481.2[M+H+]。
製造A及びPの化合物を出発物質として、そして手順Dを用いて、表題化合物を黄色の固体(33mg;収率27%)として得た。MS(ESI、m/z):452.2[M+H+]。
製造A及びQの化合物を出発物質として、そして手順Cを用いて、表題化合物を黄色の固体(35mg;収率27%)として得た。MS(ESI、m/z):465.2[M+H+]。
製造A及びRの化合物を出発物質として、そして手順Dを用いて、表題化合物を黄色の固体(17mg;収率15%)として得た。MS(ESI、m/z):426.2[M+H+]。
製造W及びAFの化合物を出発物質として、そして手順Cを用いて、表題化合物をベージュ色の固体(13mg;収率8%)として得た。MS(ESI、m/z):478.0[M+H+]。
製造X及びUの化合物を出発物質として、そして手順Eを用いて、表題化合物をベージュ色の固体(30mg;収率24%)として得た。MS(ESI、m/z):476.9[M+H+]。
製造Aの化合物及び(5S)−3−(4−エトキシフェニル)−5−[[(メチルスルフォニル)オキシ]メチル]−2−オキサゾリジノン(WO2008/126034に従って製造。)を出発物質として、そして手順Cを用いて、表題化合物を黄色の固体(44mg;収率27%)として得た。MS(ESI、m/z):472.3[M+H+]。
製造A及びAGの化合物を出発物質として、そして手順Cを用いて、表題化合物を黄色の固体(46mg;収率29%)として得た。MS(ESI、m/z):436.1[M+H+]。
製造A及びAHの化合物を出発物質として、そして手順Cを用いて、表題化合物を黄色の固体(36mg;収率22%)として得た。MS(ESI、m/z):450.1[M+H+]。
製造Y及びUの化合物を出発物質として、そして手順Eを用いて、表題化合物をベージュ色の固体(90mg;収率23%)として得た。MS(ESI、m/z):477.9[M+H+]。
製造Y及びTの化合物を出発物質として、そして手順Eを用いて、表題化合物をベージュ色のフォーム(55mg;収率15%)として得た。MS(ESI、m/z):461.9[M+H+]。
製造Y及びAIの化合物を出発物質として、そして手順Cを用いて、表題化合物を黄色の固体(10mg;収率2%)として得た。MS(ESI、m/z):464.1[M+H+]。
製造A及びAJの化合物を出発物質として、そして手順Cを用いて、表題化合物を黄色の固体(48mg;収率34%)として得た。MS(ESI、m/z):467.1[M+H+]。
製造A及びAKの化合物を出発物質として、そして手順Cを用いて、表題化合物を黄色のフォーム(42mg;収率30%)として得た。MS(ESI、m/z):467.1[M+H+]。
製造A及びALの化合物を出発物質として、そして手順Cを用いて、表題化合物を黄色のフォーム(20mg;収率14%)として得た。1H NMR(CDCl3) δ:7.65(dd、J=9.4、1.5Hz、1H)、7.38(m、3H)、6.87(m、3H)、6.60(d、J=9.7Hz、1H)、4.70(m、1H)、4.44(m、2H)、4.01(m、4H)、3.61(td、J=9.1、7.3Hz、1H)、3.14(m、1H)、2.90(m、3H)、1.92(m、2H)、1.39(t、J=6.7Hz、3H)。MS(ESI、m/z):452.1[M+H+]。
製造A及びAMの化合物を出発物質として、そして手順Cを用いて、表題化合物を黄色のフォーム(24mg;収率17%)として得た。1H NMR(CDCl3) δ:7.65(dd、J=9.7、1.5Hz、1H)、7.39(m、3H)、7.16(d、J=8.5Hz、2H)、6.87(td、J=9.1、1.8Hz、1H)、6.60(d、J=9.4Hz、1H)、4.72(m、1H)、4.44(m、2H)、4.02(m、2H)、3.64(m、1H)、3.14(m、1H)、2.90(m、3H)、2.55(m、2H)、1.91(m、2H)、1.61(m、2H)、0.92(t、J=7.3Hz、3H)。MS(ESI、m/z):450.1[M+H+]。
製造A及びANの化合物を出発物質として、そして手順Cを用いて、表題化合物を灰白色の固体(32mg;収率21%)として得た。1H NMR(CDCl3) δ:7.64(dd、J=9.4、1.2Hz、1H)、7.38(dd、J=8.8、4.7Hz、1H)、7.03(t、J=2.3Hz、1H)、6.89(m、3H)、6.58(d、J=9.4Hz、1H)、4.68(m、1H)、4.48(m、1H)、4.36(m、1H)、4.22(m、4H)、3.97(m、2H)、3.56(m、1H)、3.12(m、1H)、2.88(m、3H)、1.90(m、2H)。MS(ESI、m/z):466.0[M+H+]。
製造A及びAOの化合物を出発物質として、そして手順Cを用いて、中間体(RS)−9−フルオロ−1−[(2−{3−[(RS)−4−(4−メトキシ−ベンジル)−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イル}−エチルアミノ)−メチル]−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オンを黄色がかったフォーム(148mg、収率36%)として得た。当該中間体を、還流下、さらにTFA(4mL)で3日間処理した。溶媒を減圧下で除き、そして残渣をDCMとaq.NH4OHの間で分画した。有機相を水と塩水で洗浄し、そしてMgSO4上で乾燥し、残渣をCC(1%NH4OHを含むEA/MeOH、9:1)で精製して、エーテル/MeOH中での粉砕の後、ベージュ色の固体(55mg;収率17%)を得た。MS(ESI、m/z):480.0[M+H+]。
製造Z及びUの化合物を出発物質として、そして手順Eを用いて、表題化合物をベージュ色の固体(135mg;収率53%)として得た。1H NMR(DMSO d6) δ:10.54(s、1H)、8.17(s、1H)、7.70(d、J=7.9Hz、1H)、7.60(d、J=7.3Hz、1H)、7.31(m、3H)、7.06(dd、J=8.5、2.3Hz、1H)、4.70(m、2H)、4.44(m、1H)、4.07(m、2H)、3.62(dd、J=8.8、7.3Hz、1H)、3.41(s、2H)、2.63(m、2H)、1.76(m、2H)、1.53(m、2H)。
製造A及びAIの化合物を出発物質として、そして手順Cを用いて、表題化合物を明黄色の固体(466mg、26%、ジアステレオ異性体の混合物;MS(ESI、m/z):495.1[M+H+])として得た。この混合物(75mg)を、キラルHPLCカラム(ChiralPak IA、4.6x250mm、5μm;溶出液:0.1%のDEAを含む、MeCN及びEtOH)上で分離して、対応するジアステレオ異性体を得た:
最初に溶出する化合物(27mg):1H NMR(CDCl3) δ:7.69(d、J=9.4Hz、1H)、7.41(dd、J=8.5、4.4Hz、1H)、7.23(m、1H)、7.12(m、2H)、6.89(t、J=9.1Hz、1H)、6.62(d、J=9.7Hz、1H)、4.71(m、1H)、4.45(m、2H)、4.03(m、2H)、3.62(m、2H)、3.34(s、2H)、2.95(m、3H)、2.00(m、1H)、1.78(m、1H)。
製造A及びUの化合物を出発物質として、そして手順Eを用いて、表題化合物を明黄色のフォーム(69mg;収率59%)として得た。MS(ESI、m/z):509.2[M+H+]。
製造A及びTの化合物を出発物質として、そして手順Eを用いて、表題化合物を明黄色のフォーム(60mg;収率53%)として得た。MS(ESI、m/z):493.2[M+H+]。
製造AB及びAFの化合物を出発物質として、そして手順Cを用いて、表題化合物を明黄色のフォーム(10mg;収率8%)として得た。MS(ESI、m/z):476.9[M+H+]。
製造Z及びJの化合物を出発物質として、そして手順Cを用いて、表題化合物をオレンジ色の固体(30mg、収率14%)として得た。MS(ESI、m/z):464.1[M+H+]。
製造Zの化合物及び中間体K.ivを出発物質として、そして手順Cを用いて、表題化合物をオレンジ色の固体(50mg;収率20%)として得た。MS(ESI、m/z):464.3[M+H+]。
製造AC及びAIの化合物を出発物質として、そして手順Cを用いて、表題化合物を黄色のフォーム(98mg;収率28%)として得た。MS(ESI、m/z):477.9[M+H+]。
製造AD及びTの化合物を出発物質として、そして手順Eを用いて、表題化合物を無色の固体(70mg;収率29%)として得た。MS(ESI、m/z):480.1[M+H+]。
製造AD及びUの化合物を出発物質として、そして手順Eを用いて、表題化合物を無色の固体(85mg;収率34%)として得た。MS(ESI、m/z):469.1[M+H+]。
製造C及びAMの化合物を出発物質として、そして手順Cを用いて、表題化合物を黄色の固体(46mg;収率31%)として得た。1H NMR(CDCl3) δ:7.68(dd、J=9.4、0.9Hz、1H)、7.45(m、3H)、7.17(d、J=8.2Hz、2H)、6.92(t、J=8.8Hz、1H)、6.61(d、J=9.4Hz、1H)、4.99(m、1H)、4.78(m、1H)、4.52(m、1H)、4.31(dd、J=13.2、3.2Hz、1H)、4.10(t、J=8.5Hz、1H)、3.69(m、1H)、2.95(m、2H)、2.56(m、2H)、2.02(m、2H)、1.62(m、2H)、0.92(t、J=7.3Hz、3H)。MS(ESI、m/z):436.2[M+H+]。
製造A及びAQの化合物を出発物質として、そして手順Cを用いて、表題化合物を黄色のフォーム(29mg;収率34%)として得た。1H NMR(CDCl3) δ:7.65(dd、J=9.7、0.9Hz、1H)、7.39(dd、J=8.8、4.7Hz、1H)、7.02(t、J=2.1Hz、1H)、6.87(m、3H)、6.58(d、J=9.4Hz、1H)、4.70(m、1H)、4.44(m、2H)、4.22(m、4H)、3.98(m、2H)、3.58(m、2H)、3.15(m、1H)、2.91(m、3H)、1.92(m、2H)。MS(ESI、m/z):466.2[M+H+]。
製造AE及びAIの化合物を出発物質として、そして手順Cを用いて、表題化合物をベージュ色の固体(110mg;収率46%)として得た。1H NMR(DMSO d6) δ:10.58(s、1H)、7.90(d、J=9.7Hz、1H)、7.54(m、2H)、7.32(m、2H)、7.18(t、J=7.9Hz、1H)、7.08(m、1H)、6.55(d、J=9.7Hz、1H)、4.81(m、1H)、4.39(m、2H)、4.08(m、3H)、3.72(m、1H)、3.42(s、3H)、3.05(m、4H)、2.12(m、2H)。MS(ESI、m/z):476.8[M+H+]。
製造AE及びHの化合物を出発物質として、そして手順Cを用いて、表題化合物をベージュ色の固体(90mg;収率39%)として得た。MS(ESI、m/z):460.9[M+H+]。
製造AE及びNの化合物を出発物質として、そして手順Dを用いて、表題化合物をベージュ色の固体(44mg;収率19%)として得た。MS(ESI、m/z):462.9[M+H+]。
製造AA及びUの化合物を出発物質として、そして手順Eを用いて、表題化合物をオレンジ色の固体(100mg;収率42%)として得た。MS(ESI、m/z):477.8[M+H+]。
製造AA及びTの化合物を出発物質として、そして手順Eを用いて、表題化合物をオレンジ色の固体(140mg;収率61%)として得た。MS(ESI、m/z):461.9[M+H+]。
実施例58の化合物と(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−アセトアルデヒドを出発物質として、そして手順Eを用いて、次いでこのようにして得られた中間体をaq.TFA(50%;2mL)で処理して、表題化合物を無色のフォーム(45mg;収率40%)として得た。MS(ESI、m/z):539.9[M+H+]。
実施例57の化合物及び(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−アセトアルデヒドを出発物質として、そして手順Eを用いて、次いでこのようにして得られた中間体をaq.TFA(50%;2mL)で処理して、表題化合物を無色のフォーム(80mg;収率45%)として得た。MS(ESI、m/z):523.9[M+H+]。
68.i. (RS)−1−(2−{[3−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−プロピル]−[2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミノ}−エチル)−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン:
実施例10の化合物及び3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−プロピオンアルデヒドを出発物質として、そして手順Eを用いて、表題化合物を無色の固体(101mg;収率75%)として得た。MS(ESI、m/z):667.4[M+H+]。
中間体68.iを出発物質として、そして手順Jを用いて、表題化合物を灰白色の固体(70mg;収率87%)として得た。MS(ESI、m/z):553.2[M+H+]。
69.i. (RS)−1−(2−{[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−[2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミノ}−エチル)−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン:
実施例10の化合物及びtert−ブチルジメチルシリルオキシ−アセトアルデヒドを出発物質として、そして手順Eを用いて、表題化合物を無色の固体(100mg;収率76%)として得た。MS(ESI、m/z):653.4[M+H+]。
中間体69.iを出発物質として、そして手順Jを用いて、表題化合物を灰白色の固体(54mg;収率69%)として得た。MS(ESI、m/z):539.2[M+H+]。
製造C及びARの化合物を出発物質として、そして手順Eを用いて、表題化合物を無色の固体(175mg;収率73%)として得た。MS(ESI、m/z):480.0[M+H+]。
製造AD及びARの化合物を出発物質として、そして手順Eを用いて、表題化合物を無色の固体(87mg;収率36%)として得た。MS(ESI、m/z):481.1[M+H+]。
製造AS及びUの化合物を出発物質として、そして手順Eを用いて、表題化合物を無色の固体(223mg;収率72%)として得た。MS(ESI、m/z):477.2[M+H+]。
製造AS及びTの化合物を出発物質として、そして手順Eを用いて、表題化合物を無色の固体(259mg;収率87%)として得た。MS(ESI、m/z):461.2[M+H+]。
製造AS及びARの化合物を出発物質として、そして手順Eを用いて、表題化合物を無色の固体(190mg;収率83%)として得た。MS(ESI、m/z):462.2[M+H+]。
製造AA及びARの化合物を出発物質として、そして手順Eを用いて、表題化合物をオレンジ色の固体(54mg;収率23%)として得た。MS(ESI、m/z):463.0[M+H+]。
製造AT及びJの化合物を出発物質として、そして手順Cを用いて、表題化合物を薄黄色の固体(24mg;収率7%)として得た。1H NMR(DMSO−d6) δ:10.54(s、1 H)、8.44(d、J=4.4Hz、1H)、7.94(d、J=9.7Hz、1H)、7.52(dd、J=4.4、0.6Hz、1H)、7.31(m、2H)、7.04(m、1H)、6.77(d、J=9.7Hz、1H)、4.74(m、1H)、4.38(m、1H)、4.10(m、2H)、3.90(m、1H)、3.66(m、1H)、3.42(s、2H)、2.90(m、2H)、2.69(m、2H)、1.86(m、2H)。MS(ESI、m/z):478.2[M+H+]。
製造AT及びKの化合物を出発物質として、そして手順Dを用いて、表題化合物をベージュ色の固体(25mg;収率7%)として得た。MS(ESI、m/z):478.2[M+H+]。
製造V及びKの化合物を出発物質として、そして手順Dを用いて、表題化合物を薄黄色の固体(150mg、収率42%)として得た。MS(ESI、m/z):478.2[M+H+]。
製造AD及びAUの化合物を出発物質として、そして手順Eを用いて、表題化合物を薄黄色のフォーム(195mg;収率79%)として得た。1H NMR(DMSO−d6) δ:10.53(s、1H)、8.13(m、1H)、7.76(dd、J=8.8、4.1Hz、1H)、7.34(d、J=2.3Hz、1H)、7.29(d、J=8.5Hz、1H)、7.10(m、2H)、4.87(m、1H)、4.65(m、1H)、4.44(dd、J=12.9、8.2Hz、1H)、4.08(m、2H)、3.62(dd、J=8.8、7.0Hz、1H)、3.41(s、2H)、2.60(m、2H)、1.74(m、2H)、1.74(m、2H)。
製造AD及びAVの化合物を出発物質として、そして手順Eを用いて、表題化合物を薄黄色の固体(215mg;収率90%)として得た。1H NMR(DMSO−d6) δ:10.69(s、1H)、8.13(s、1H)、7.76(dd、J=8.8、4.4Hz、1H)、7.31(d、J=2.3Hz、1H)、7.13(t、J=9.1Hz、1H)、6.91(m、2H)、4.51(s、2H)、4.43(m、1H)、4.07(m、2H)、2.60(m、2H)、1.75(m、2H)、1.55(m、2H)。
製造AE及びOの化合物を出発物質として、そして手順Dを用いて、表題化合物を薄黄色の固体(42mg;収率18%)として得た。MS(ESI、m/z):463.2[M+H+]。
製造AE及びQの化合物を出発物質として、そして手順Cを用いて、表題化合物をベージュ色の固体(65mg;収率29%)として得た。MS(ESI、m/z):447.3[M+H+]。
製造AE及びAWの化合物を出発物質として、そして手順Cを用いて、表題化合物をベージュ色の固体(40mg;収率16%)として得た。MS(ESI、m/z):490.9[M+H+]。
製造AXの化合物及び中間体K.ivを出発物質として、そして手順Cを用いて、表題化合物を明茶色の固体(4mg;収率3%)として得た。MS(ESI、m/z):482.2[M+H+]。
製造AS及びAUの化合物を出発物質として、そして手順Eを用いて、表題化合物を灰白色の固体(182mg;収率77%)として得た。MS(ESI、m/z):476.9[M+H+]。
製造AS及びAVの化合物を出発物質として、そして手順Eを用いて、表題化合物を灰白色の固体(167mg;収率72%)として得た。MS(ESI、m/z):460.9[M+H+]。
製造AS及びJの化合物を出発物質として、そして手順Cを用いて、表題化合物を明茶色の固体(82mg;収率27%)として得た。MS(ESI、m/z):462.9[M+H+]。
製造ASの化合物及び中間体K.ivを出発物質として、そして手順Cを用いて、表題化合物を明茶色の固体(99mg;収率33%)として得た。MS(ESI、m/z):463.0[M+H+]。
製造AS及びAYの化合物を出発物質として、そして手順Cを用いて、表題化合物を明茶色の固体(76mg;収率26%)として得た。MS(ESI、m/z):447.0[M+H+]。
90.i. (RS)−1−[([3−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−プロピル]−{2−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−エチル}−アミノ)−メチル]−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン:
実施例4の化合物及び3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−プロピオンアルデヒドを出発物質として、そして手順Eを用いて、表題化合物を黄色のフォーム(82mg;収率87%)として得た。MS(ESI、m/z):667.4[M+H+]。
中間体90.iを出発物質として、そして手順Jを用いて、表題化合物を明黄色のフォーム(46mg;収率68%)として得た。MS(ESI、m/z):553.2[M+H+]。
91.i. (RS)−1−[([2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−{2−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−エチル}−アミノ)−メチル]−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン:
実施例4の化合物及びtert−ブチルジメチルシリルオキシ−アセトアルデヒドを出発物質として、そして手順Eを用いて、表題化合物を黄色のフォーム(55mg;収率59%)として得た。MS(ESI、m/z):653.4[M+H+]。
中間体91.iを出発物質として、そして手順Jを用いて、表題化合物を灰白色のフォーム(25mg;収率55%)として得た。MS(ESI、m/z):539.2[M+H+]。
92.i. (RS)−1−([3−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−プロピル]−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−アミノ)−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン:
実施例13の化合物及び3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−プロピオンアルデヒドを出発物質として、そして手順Eを用いて、表題化合物を黄色のフォーム(62mg;収率46%)として得た。MS(ESI、m/z):667.4[M+H+]。
中間体92.iを出発物質として、そして手順Jを用いて、表題化合物を灰白色のフォーム(20mg;収率39%)として得た。MS(ESI、m/z):553.2[M+H+]。
93.i. (RS)−1−([2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−アミノ)−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン:
実施例13の化合物及びtert−ブチルジメチルシリルオキシ−アセトアルデヒドを出発物質として、そして手順Eを用いて、表題化合物を黄色のフォーム(57mg;収率43%)として得た。MS(ESI、m/z):653.4[M+H+]。
中間体93.iを出発物質として、そして手順Jを用いて、表題化合物を黄色がかったフォーム(15mg;収率32%)として得た。MS(ESI、m/z):539.2[M+H+]。
製造AX及びUの化合物を出発物質として、そして手順Eを用いて、表題化合物を明黄色の固体(44mg;収率36%)として得た。MS(ESI、m/z):496.2[M+H+]。
製造AX及びTの化合物を出発物質として、そして手順Eを用いて、表題化合物を明黄色のフォーム(43mg;収率37%)として得た。MS(ESI、m/z):480.2[M+H+]。
製造AX及びAUの化合物を出発物質として、そして手順Eを用いて、表題化合物を灰白色のフォーム(53mg;収率44%)として得た。MS(ESI、m/z):496.2[M+H+]。
製造AX及びAVの化合物を出発物質として、そして手順Eを用いて、表題化合物を明黄色のフォーム(44mg;収率38%)として得た。MS(ESI、m/z):480.2[M+H+]。
製造E及びSの化合物を出発物質として、そして手順Cを用いて、表題化合物を黄色のフォーム(12mg;収率6%)として得た。MS(ESI、m/z):466.2[M+H+]。
製造E及びAIの化合物を出発物質として、そして手順Cを用いて、表題化合物を黄色の固体(48mg;収率21%)として得た。MS(ESI、m/z):496.2[M+H+]。
製造E及びNの化合物を出発物質として、そして手順Dを用いて、表題化合物を黄色のフォーム(27mg;収率12%)として得た。MS(ESI、m/z):482.2[M+H+]。
製造E及びOの化合物を出発物質として、そして手順Dを用いて、表題化合物を黄色のフォーム(19mg;収率9%)として得た。MS(ESI、m/z):482.2[M+H+]。
製造E及びHの化合物を出発物質として、そして手順Cを用いて、表題化合物を黄色のフォーム(15mg;収率7%)として得た。MS(ESI、m/z):480.2[M+H+]。
製造E及びIの化合物を出発物質として、そして手順Cを用いて、表題化合物を黄色の固体(16mg;収率11%)として得た。MS(ESI、m/z):480.2[M+H+]。
製造AZ及びTの化合物を出発物質として、そして手順Eを用いて、表題化合物をベージュ色の固体(97mg;収率40%)として得た。MS(ESI、m/z):480.2[M+H+]。
製造AZ及びUの化合物を出発物質として、そして手順Eを用いて、表題化合物をベージュ色の固体(81mg;収率32%)として得た。MS(ESI、m/z):496.2[M+H+]。
製造AC及びOの化合物を出発物質として、そして手順Dを用いて、表題化合物をベージュ色の固体(158mg;収率31%)として得た。MS(ESI、m/z):464.2[M+H+]。
製造C及びAQの化合物を出発物質として、そして手順Cを用いて、表題化合物を明茶色の固体(20mg;収率23%)として得た。MS(ESI、m/z):452.2[M+H+]。
108.i. (RS)−3−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−(3RS)−[2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピオン酸:
中間体BA.iii(400mg;製造Bを見よ。)のDCM中の溶液を出発物質として、そしてTFAで処理して、表題の中間体を、水性後処理及びエーテルでの粉砕の後、無色の固体(0.2g、収率56%)として得た。MS(ESI、m/z):453.0[M+H+]。
プロピルホスホン酸無水物溶液(EA中50%、0.31mL)を、製造Cの化合物(0.1g)、中間体108.i(0.22g)及びDIPEA(0.26mL)のDMF(4mL)中の溶液に滴下した。混合物をrtにて1h攪拌し、そして水とEAの間で分画した。有機相をHClで希釈し、そして塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして濃縮した。CC(EA/MeOH、19:1)を用いた粗製物の精製により、ジアステレオマー化合物の混合物を(比率及び相対的立体配置は決定しなかった。)を無色の固体(245mg)として得た。この中間体をMeOH中HCl(1.25M)で処理し、rtにて1h攪拌し、真空濃縮し、EAと重炭酸塩溶液の間で分画した。この混合物から沈殿した生成物をろ去し、そしてHV下で乾燥して、表題化合物を無色の固体(20mg,ジアステレオマーの混合物)として得た。MS(ESI、m/z):525.1[M+H+]。
製造BC及びUの化合物を出発物質として、そして手順Eを用いて、表題化合物を無色の固体(96mg;収率67%)として得た。MS(ESI、m/z):477.2[M+H+]。
製造AC及びNの化合物を出発物質として、そして手順Dを用いて、表題化合物を無色の固体(15mg;収率3%)として得た。MS(ESI、m/z):464.2[M+H+]。
製造BB及びTの化合物を出発物質として、そして手順Eを用いて、表題化合物を無色の固体(100mg;収率39%)として得た。MS(ESI、m/z):510.2[M+H+]。
製造BB及びUの化合物を出発物質として、そして手順Eを用いて、表題化合物を無色の固体(75mg;収率28%)として得た。MS(ESI、m/z):526.2[M+H+]。
113.i. 3−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−3−[2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピオンアルデヒド(ジアステレオマーの混合物):
製造BAの化合物(0.2g)とDIPEA(0.23mL)のDCM(5mL)中の溶液に、rtにて、SO3.Pyr錯体(0.145g)のDMSO(0.5mL)中の溶液を、2minに渡って滴下した。混合物をrtにて1.5h攪拌し、そして水とDCMの間で分画した。有機相を水で数回洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして濃縮した。粗生成物を次の工程でそのまま使用した(収量は定量的と推定された。)。MS(ESI、m/z):437.1[M+H+]。
製造Cの化合物及び中間体113.iを出発物質として、そして手順Eを用い、次いで手順Jを用いたTBDMS開裂により、表題化合物を黄色がかった固体(21mg;収率9%)として得た。MS(ESI、m/z):510.6[M+H+]。
実施例48の化合物(33mg)のMeOH/DCE(5mL,;4:1)中の溶液を、NaBH4(3mg)で30min処理し、次いで1M HCl(1mL)でクェンチし、そしてDCMとNH4OH水溶液の間で分画した。有機層を水と塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そしてCC(1%NH4OHを含むEA/MeOH、19:1から9:1へ)で精製して、無色の固体(26mg;収率78%)を得た。MS(ESI、m/z):480.4[M+H+]。
製造G及びBKの化合物を出発物質として、そして手順Eを用いて、表題化合物をオレンジ色の固体(95mg、収率40%)として得た。1H NMR(DMSO−d6) δ:10.82(s、1H)、8.17(s、1H)、7.77(m、1H)、7.68(m、2H)、7.60(d、J=7.3Hz、1H)、7.31(dd、J=7.9、7.3Hz、1H)、4.71(m、2H)、4.44(m、1H)、4.19(m、1H)、4.05(dd、J=12.9、3.8Hz、1H)、3.69(dd、J=10.3、7.0Hz、1H)、3.51(s、2H)、2.64(m、2H)、1.76(m、2H)、1.50(m、2H)。MS(ESI、m/z):479.4[M+H+]。
製造BE及びUの化合物を出発物質として、そして手順Eを用いて、表題化合物を無色の固体(10mg、収率9%)として得た。MS(ESI、m/z):555.2[M+H+]。
製造BV及びUの化合物を出発物質として、そして手順Eを用いて、表題化合物を無色の固体(14mg、収率21%)として得た。MS(ESI、m/z):502.5[M+H+]
実施例118:(RS)−4−オキソ−1−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−9−カルボニトリル:
製造BV及びBKの化合物を出発物質として、そして手順Eを用いて、表題化合物を無色の固体(15mg、収率22%)として得た。1H NMR(CDCl3) δ:7.83(dd、J=8.5、1.2Hz、1H)、7.75(d、J=9.4Hz、1H)、7.58(m、2H)、7.41(d、J=7.9Hz、1H)、6.81(d、J=9.4Hz、1H)、5.02(m、1H)、4.69(m、1H)、4.53(m、1H)、4.28(m、2H)、3.76(dd、J=10.5、7.3Hz、1H)、3.43(s、2H)、2.75(m、2H)、1.92(m、5H)。MS(ESI、m/z):503.6[M+H+]。
製造BF及びAUの化合物を出発物質として、そして手順Eを用いて、表題化合物を無色の固体(910mg、収率66%)として得た。MS(ESI、m/z):549.2[M+H+]
実施例120:(R)−7−ヒドロキシメチル−1−{3−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン:
製造BG及びAUの化合物を出発物質として、そして手順Eを用いて、表題化合物をベージュ色の固体(40mg、収率16%)として得た。MS(ESI、m/z):507.2[M+H+]。
実施例119の化合物(100mg)の6M HCl(0.6mL)中の懸濁液を、90℃にて6h攪拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、そして残渣をMeOH中に取り、そしてろ過により集めて、ベージュ色の固体(37mg;収率36%)を得た。MS(ESI、m/z):521.5[M+H+]。
製造BH及びAUの化合物を出発物質として、そして手順Eを用いて、表題化合物をベージュ色の固体(39mg;収率30%)として得た。MS(ESI、m/z):534.5[M+H+]。
製造BI及びAUの化合物を出発物質として、そして手順Eを用いて、表題化合物をベージュ色のフォーム(50mg、収率27%)として得た。MS(ESI、m/z):560.6[M+H+]。
製造C及びBJの化合物を出発物質として、そして手順Eを用いて、表題化合物を無色のフォーム(87mg、収率60%)として得た。MS(ESI、m/z):480.5[M+H+]。
製造C及びBKの化合物を出発物質として、そして手順Eを用いて、表題化合物を無色の固体(84mg、収率49%)として得た。1H NMR(CDCl3) δ:8.04(m、1H)、7.88(dd、J=8.5、2.9Hz、1H)、7.68(dd、J=9.4、1.2Hz、1H)、7.60(dd、J=8.5、1.5Hz、1H)、7.47(dd、J=8.8、4.7Hz、1H)、6.91(t、J=9.1Hz、1H)、6.63(d、J=9.4Hz、1H)、5.00(m、1H)、4.66(m、1H)、4.51(m、1H)、4.27(m、2H)、3.77(dt、J=10.3、6.7Hz、1H)、3.47(s、2H)、2.77(m、2H)、1.80(m、4H)。MS(ESI、m/z):496.6[M+H+]。
製造C及びBLの化合物を出発物質として、そして手順Eを用いて、表題化合物を無色の固体(54mg、収率32%)として得た。1H NMR(CDCl3) δ:8.03(m、1H)、7.88(dd、J=8.8、2.9Hz、1H)、7.68(dd、J=9.4、0.9Hz、1H)、7.60(dd、J=8.5、1.5Hz、1H)、7.47(dd、J=8.8、4.7Hz、1H)、6.91(t、J=9.1Hz、1H)、6.63(d、J=9.4Hz、1H)、5.00(m、1H)、4.66(m、1H)、4.51(m、1H)、4.28(m、2H)、3.77(dt、J=10.5、7.0Hz、1H)、3.47(s、2H)、2.77(m、2H)、1.80(m、4H)。MS(ESI、m/z):496.6[M+H+]。
実施例13の生成物を、0.1%のジエチルアミンを含む、MeCN−EtOH、1:1で溶出する、5μm(R,R)−Whelk−01カラム(21.1x250mm)を用いて、tR=7.25min(実施例127の化合物、100%ee)及びtR=10.26min(実施例128の化合物、100%ee)にて、分取用キラルHPLCで分離した。
1H NMR(CDCl3) δ:7.69(d、J=9.7Hz、1H)、7.47(dd、J=8.8、4.7Hz、1H)、7.31(d、J=2.3Hz、1H)、7.22(d、J=8.5Hz、1H)、6.91(m、2H)、6.60(d、J=9.4Hz、1H)、4.95(dd、J=8.2、3.5Hz、1H)、4.64(m、1H)、4.48(m、1H)、4.26(dd、J=13.5、3.5Hz、1H)、4.04(t、J=8.8Hz、1H)、3.59(dd、J=8.8、7.0Hz、1H)、3.34(s、2H)、2.73(m、2H)、1.76(m、4H)。MS(ESI、m/z):495.3[M+H+]。
1H NMR(CDCl3) δ:7.68(d、J=9.4Hz、1H)、7.46(dd、J=8.5、4.7Hz、1H)、7.31(d、J=2.3Hz、1H)、7.21(d、J=8.5Hz、1H)、6.90(m、2H)、6.59(d、J=9.4Hz、1H)、4.94(dd、J=8.2、2.9Hz、1H)、4.62(m、1H)、4.47(dd、J=13.2、8.2Hz、1H)、4.24(dd、J=13.5、3.5Hz、1H)、4.02(t、J=8.5Hz、1H)、3.60(m、1H)、3.33(s、2H)、2.72(m、2H)、1.74(m、4H)。MS(ESI、m/z):495.3[M+H+]。
第一工程:
実施例4の化合物及び3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−プロピオンアルデヒドを出発物質として、そして手順Eを用いて、表題化合物を黄色のフォーム(82mg;収率87%)として得た。MS(ESI、m/z):667.4[M+H+]。
第一工程の生成物を、0.1%のジエチルアミンを含む、MeCN−EtOH、1:1で溶出する、5μm(R,R)−Whelk−01カラム(21.1x250mm)を用いて、tR=7.41min(実施例129の化合物、100%ee)及びtR=10.35min(実施例130の化合物、100%ee)にて、分取用キラルHPLCで分離した。
1H NMR(CDCl3) δ:7.68(d、J=9.4Hz、1H)、7.46(dd、J=8.8、4.7Hz、1H)、7.30(d、J=2.1Hz、1H)、7.20(d、J=8.5Hz、1H)、6.90(m、2H)、6.58(d、J=9.4Hz、1H)、4.94(dd、J=8.2、3.2Hz、1H)、4.63(m、1H)、4.46(dd、J=13.5、8.5Hz、1H)、4.23(dd、J=13.5、3.5Hz、1H)、4.02(t、J=8.5Hz、1H)、3.58(dd、J=7.9、7.0Hz、1H)、3.33(s、2H)、2.72(m、2H)、1.74(m、4H)。MS(ESI、m/z):495.4[M+H+]。
1H NMR(CDCl3) δ:7.68(d、J=9.4Hz、1H)、7.46(dd、J=8.8、4.7Hz、1H)、7.30(d、J=2.3Hz、1H)、7.21(d、J=8.5Hz、1H)、6.90(m、2H)、6.59(d、J=9.4Hz、1H)、4.94(dd、J=8.5、3.5Hz、1H)、4.64(m、1H)、4.47(m、1H)、4.24(dd、J=13.2、3.5Hz、1H)、4.03(t、J=8.5Hz、1H)、3.59(dd、J=8.8、7.0Hz、1H)、3.33(s、2H)、2.71(m、2H)、1.75(m、4H)。MS(ESI、m/z):495.4[M+H+]。
製造AA及びBJの化合物を出発物質として、そして手順Eを用いて、表題化合物を黄色がかった固体(61mg、収率42%)として得た。1H NMR(DMSO−d6) δ:11.14(s、1H)、8.13(s、1H)、7.76(dd、J=8.8、4.4Hz、1H)、7.56(m、1H)、7.39(d、J=8.8Hz、1H)、7.13(t、J=9.1Hz、1H)、4.66(s、1H)、4.58(s、3H)、4.44(m、1H)、4.18(m、1H)、4.08(dd、J=13.2、3.2Hz、1H)、3.67(dd、J=10.0、7.0Hz、1H)、2.60(m、2H)、1.74(m、2H)、1.49(m、2H)。MS(ESI、m/z):481.4[M+H+]。
製造AA及びBKの化合物を出発物質として、そして手順Eを用いて、表題化合物を無色の固体(50mg、収率50%)として得た。1H NMR(DMSO−d6) δ:10.81(s、1H)、8.13(s、1H)、7.77(m、2H)、7.66(m、1H)、7.13(t、J=9.1Hz、1H)、4.90(m、1H)、4.69(m、1H)、4.44(dd、J=12.9、8.2Hz、1H)、4.19(m、1H)、4.08(m、1H)、3.68(dd、J=10.0、7.0Hz、1H)、3.51(s、2H)、2.60(dd、J=1.2、0.6Hz、2H)、1.75(m、2H)、1.50(m、2H)。
製造BC及びAUの化合物を出発物質として、そして手順Eを用いて、表題化合物を黄色の固体(54mg、収率45%)として得た。MS(ESI、m/z):477.2[M+H+]。
製造BC及びAVの化合物を出発物質として、そして手順Eを用いて、表題化合物を無色の固体(80mg、収率69%)として得た。MS(ESI、m/z):461.2[M+H+]。
製造BC及びBJの化合物を出発物質として、そして手順Eを用いて、表題化合物を灰白色の固体(75mg、収率65%)として得た。MS(ESI、m/z):462.1[M+H+]。
製造AS及びBLの化合物を出発物質として、そして手順Eを用いて、表題化合物をベージュ色の固体(31mg、収率33%)として得た。1H NMR(DMSO−d6) δ:10.82(s、1H)、7.89(d、J=9.7Hz、1H)、7.77(m、1H)、7.66(m、1H)、7.55(m、2H)、7.18(t、J=7.6Hz、1H)、6.54(d、J=9.4Hz、1H)、4.70(m、2H)、4.37(m、1H)、4.19(m、1H)、4.00(m、1H)、3.69(m、1H)、3.51(s、2H)、2.64(m、2H)、1.76(m、2H)、1.52(m、2H)。MS(ESI、m/z):478.2[M+H+]。
製造AS及びBKの化合物を出発物質として、そして手順Eを用いて、表題化合物を灰白色のフォーム(143mg、収率60%)として得た。MS(ESI、m/z):478.2[M+H+]。
製造BM及びUの化合物を出発物質として、そして手順Eを用いて、表題化合物を灰白色のフォーム(17mg、収率14%)として得た。1H NMR(CDCl3) δ:9.04(s、1H)、8.36(s、1H)、7.87(m、1H)、7.41(d、J=2.1Hz、1H)、7.23(m、1H)、6.84(m、2H)、5.04(dd、J=8.5、3.8Hz、1H)、4.59(m、2H)、4.28(dd、J=13.5、3.8Hz、1H)、4.04(t、J=8.8Hz、1H)、3.59(m、1H)、3.36(s、2H)、2.80(m、2H)、1.83(m、5H)。MS(ESI、m/z):496.3[M+H+]。
製造BM及びAUの化合物を出発物質として、そして手順Eを用いて、表題化合物を黄色がかったフォーム(10mg、収率8%)として得た。1H NMR(CDCl3) δ:8.37(s、1H)、7.90(m、1H)、7.32(d、J=2.6Hz、1H)、7.24(m、2H)、6.90(m、1H)、6.82(d、J=9.7Hz、1H)、5.06(m、1H)、4.60(m、2H)、4.30(m、1H)、4.05(t、J=8.8Hz、1H)、3.61(m、1H)、3.35(s、2H)、2.81(m、2H)、1.79(m、4H)。MS(ESI、m/z):496.6[M+H+]。
製造BM及びTの化合物を出発物質として、そして手順Eを用いて、表題化合物を黄色がかったフォーム(6mg、5%)として得た。1H NMR(CDCl3) δ:8.36(d、J=1.2Hz、1H)、7.89(d、J=9.7Hz、1H)、7.30(d、J=2.6Hz、1H)、6.81(m、3H)、5.03(m、1H)、4.59(m、4H)、4.26(dd、J=13.2、3.8Hz、1H)、4.03(t、J=8.5Hz、1H)、3.58(m、1H)、2.77(m、2H)、1.77(m、5H)。MS(ESI、m/z):480.6[M+H+]。
製造BM及びAVの化合物を出発物質として、そして手順Eを用いて、表題化合物を黄色がかったフォーム(8mg、収率7%)として得た。1H NMR(CDCl3) δ:8.37(d、J=1.5Hz、1H)、7.90(d、J=9.7Hz、1H)、7.36(d、J=2.3Hz、1H)、6.90(m、1H)、6.83(d、J=9.4Hz、1H)、6.73(dd、J=8.8、2.6Hz、1H)、5.03(m、1H)、4.59(m、4H)、4.25(dd、J=13.2、3.8Hz、1H)、4.04(t、J=8.5Hz、1H)、3.59(m、1H)、2.76(m、2H)、1.78(m、5H)。MS(ESI、m/z):480.6[M+H+]。
製造BM及びBKの化合物を出発物質として、そして手順Eを用いて、表題化合物を黄色がかった固体(24mg、収率20%)として得た。1H NMR(DMSO−d6) δ:10.81(s、1H)、8.45(d、J=0.9Hz、1H)、7.96(d、J=9.7Hz、1H)、7.77(m、1H)、7.66(m、1H)、6.75(d、J=9.7Hz、1H)、4.95(m、1H)、4.70(m、1H)、4.44(dd、J=12.9、8.5Hz、1H)、4.19(m、1H)、4.04(dd、J=12.9、3.5Hz、1H)、3.69(dd、J=10.3、7.0Hz、1H)、3.51(s、2H)、2.67(m、3H)、1.75(m、2H)、1.51(m、2H)。MS(ESI、m/z):497.4[M+H+]。
製造BM及びBLの化合物を出発物質として、そして手順Eを用いて、表題化合物を灰白色の固体(26mg、収率21%)として得た。1H NMR(DMSO−d6) δ:10.81(s、1H)、8.45(d、J=0.6Hz、1H)、7.96(dd、J=9.7、0.6Hz、1H)、7.77(m、1H)、7.66(m、1H)、6.75(d、J=9.7Hz、1H)、4.95(m、1H)、4.70(m、1H)、4.44(m、1H)、4.19(m、1H)、4.04(dd、J=12.6、3.5Hz、1H)、3.69(m、1H)、3.51(s、3H)、2.67(m、3H)、1.76(m、2H)、1.52(m、2H)。MS(ESI、m/z):497.3[M+H+]。
製造BM及びBJの化合物を出発物質として、そして手順Eを用いて、表題化合物を無色の固体(20mg、収率17%)として得た。1H NMR(DMSO−d6) δ:11.15(s、1H)、8.45(d、J=1.5Hz、1H)、7.96(d、J=9.7Hz、1H)、7.57(m、1H)、7.40(m、1H)、6.75(d、J=9.7Hz、1H)、4.95(m、1H)、4.67(m、1H)、4.58(s、2H)、4.44(dd、J=12.9、8.5Hz、1H)、4.18(m、1H)、4.04(dd、J=12.6、3.5Hz、1H)、3.69(m、1H)、2.68(m、3H)、1.75(m、2H)、1.52(m、2H)。MS(ESI、m/z):481.5[M+H+]。
製造BN及びUの化合物を出発物質として、そして手順Eを用いて、表題化合物を黄色がかったフォーム(16mg、収率13%)として得た。1H NMR(CDCl3) δ:8.37(d、J=1.2Hz、1H)、7.89(d、J=9.7Hz、1H)、7.31(d、J=2.3Hz、1H)、7.22(d、J=8.5Hz、1H)、6.91(dd、J=8.5、2.3Hz、1H)、6.81(d、J=9.7Hz、1H)、5.08(m、1H)、4.60(m、2H)、4.32(m、1H)、4.05(m、1H)、3.60(m、1H)、3.34(s、2H)、2.83(m、2H)、1.85(m、4H)。MS(ESI、m/z):496.5[M+H+]。
製造BN及びTの化合物を出発物質として、そして手順Eを用いて、表題化合物を黄色のフォーム(7mg、収率6%)として得た。MS(ESI、m/z):480.6[M+H+]。
製造BN及びBKの化合物を出発物質として、そして手順Eを用いて、表題化合物を無色の固体(13mg、収率11%)として得た。1H NMR(DMSO−d6) δ:10.82(s、1H)、8.45(s、1H)、7.96(d、J=10.0Hz、1H)、7.77(m、1H)、7.66(m、1H)、6.75(d、J=10.0Hz、1H)、4.96(m、1H)、4.69(m、1H)、4.44(m、1H)、4.19(m、1H)、4.04(m、1H)、3.69(m、1H)、3.50(s、2H)、2.66(m、2H)、1.75(m、2H)、1.51(m、2H)。MS(ESI、m/z):497.6[M+H+]。
製造BN及びAUの化合物を出発物質として、そして手順Eを用いて、表題化合物を黄色がかったフォーム(30mg、収率25%)として得た。1H NMR(CDCl3) δ:8.36(d、J=1.5Hz、1H)、7.89(d、J=10.0Hz、1H)、7.32(d、J=2.3Hz、1H)、7.22(d、J=8.5Hz、1H)、6.90(dd、J=8.5、2.3Hz、1H)、6.81(d、J=9.7Hz、1H)、5.04(ddd、J=8.5、4.1、0.6Hz、1H)、4.59(m、2H)、4.27(dd、J=13.2、3.8Hz、1H)、4.05(m、1H)、3.60(dd、J=9.1、7.3Hz、1H)、3.35(s、2H)、2.79(m、2H)、1.78(m、5H)。MS(ESI、m/z):496.6[M+H+]。
製造BN及びAVの化合物を出発物質として、そして手順Eを用いて、表題化合物を黄色のフォーム(8mg、収率7%)として得た。MS(ESI、m/z):480.5[M+H+]。
製造BN及びBLの化合物を出発物質として、そして手順Eを用いて、表題化合物をオレンジ色のフォーム(6mg、収率5%)として得た。MS(ESI、m/z):497.4[M+H+]
実施例151:(S)−3−フルオロ−4−{3−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−4,5−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−de][1,5]ナフチリジン−7−オン:
製造BN及びBJの化合物を出発物質として、そして手順Eを用いて、表題化合物を黄色がかった固体(11mg、収率9%)として得た。1H NMR(DMSO−d6) δ:11.15(s、1H)、8.45(s、1H)、7.96(d、J=9.7Hz、1H)、7.57(m、1H)、7.40(m、1H)、6.75(d、J=10.0Hz、1H)、4.96(m、1H)、4.67(m、1H)、4.58(s、2H)、4.44(m、1H)、4.19(m、1H)、4.05(m、1H)、3.68(m、1H)、2.66(m、2H)、1.76(m、2H)、1.51(m、3H)。MS(ESI、m/z):481.5[M+H+]。
製造BO及びUの化合物を出発物質として、そして手順Eを用いて、表題化合物を無色の固体(32mg、収率38%)として得た。MS(ESI、m/z):491.2[M+H+]。
実施例152の化合物(20mg)のMeOH(2mL)中の懸濁液を、ホルムアルデヒド水溶液(37%;16μL)で10min、次いでNaBH3CN(2.5mg)で処理した。rtにて3h攪拌した後、反応混合物を水中に取り、そしてEAで抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、そしてMgSO4上で乾燥し、有機層をろ過し、そして減圧下で蒸発させて、そして残渣をCC(DCM/MeOH/NH4OH、100:50:4)で精製して、無色のフォーム(9mg;収率44%)を得た。1H NMR(CDCl3) δ:8.50(s、1H)、7.70(d、J=9.7Hz、1H)、7.48(dd、J=8.5、4.4Hz、1H)、7.40(d、J=2.1Hz、1H)、7.27(m、1H)、6.94(m、2H)、6.64(d、J=9.4Hz、1H)、5.03(t、J=6.4Hz、1H)、4.67(m、1H)、4.38(d、J=6.4Hz、2H)、4.08(m、1H)、3.62(m、1H)、3.40(s、2H)、2.50(m、2H)、2.22(d、J=4.1Hz、3H)、1.77(m、4H)。MS(ESI、m/z):509.3[M+H+]。
製造AC及びHの化合物を出発物質として、そして手順Cを用いて、表題化合物を黄色がかったフォーム(82mg、収率35%)として得た。MS(ESI、m/z):462.1[M+H+]
実施例155:(RS)−6−({2−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−エチルアミノ}−メチル)−5,6−ジヒドロ−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−3−オン:
製造AC及びIの化合物を出発物質として、そして手順Cを用いて、表題化合物を黄色のフォーム(90mg、収率39%)として得た。MS(ESI、m/z):462.1[M+H+]。
製造AC及びJの化合物を出発物質として、そして手順Cを用いて、表題化合物を茶色のフォーム(270mg、収率37%)として得た。MS(ESI、m/z):478.2[M+H+]。
製造BC及びHの化合物を出発物質として、そして手順Cを用いて、表題化合物を黄色がかったフォーム(59mg、収率26%)として得た。MS(ESI、m/z):447.2[M+H+]。
製造BC及びJの化合物を出発物質として、そして手順Cを用いて、表題化合物を茶色のフォーム(81mg、収率35%)として得た。MS(ESI、m/z):463.2[M+H+]。
製造C及びBPの化合物を出発物質として、そして手順Eを用いて、表題化合物を無色のフォーム(84mg、収率55%)として得た。MS(ESI、m/z):509.1[M+H+]。
実施例79の化合物(42mg)のDCM/MeOH(2:1;6mL)中の溶液を、NaBH4(3.2mg)で処理した。rtにて30min攪拌した後、反応混合物を1M HCl(1mL)でクェンチし、そしてDCMとaq.NH4OHの間で分画した。有機層を水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、減圧下で濃縮し、そしてCC(EA/MeOH、19:1から9:1へ)で精製して、ベージュ色の固体(29mg;収率69%)を得た。MS(ESI、m/z):498.2[M+H+]。
製造BQ及びUの化合物を出発物質として、そして手順Eを用いて、表題化合物の混合物を黄色がかった固体(46mg、収率23%)として得た。MS(ESI、m/z):535.6[M+H+]。
製造BQ及びAUの化合物を出発物質として、そして手順Eを用いて、表題化合物の混合物を無色の固体(67mg、収率32%)として得た。MS(ESI、m/z):535.7[M+H+]。
製造BR及びUの化合物を出発物質として、そして手順Eを用いて、表題化合物の混合物を無色の固体(99mg、収率54%)として得た。MS(ESI、m/z):507.2[M+H+]。
製造BR及びAUの化合物を出発物質として、そして手順Eを用いて、表題化合物の混合物を無色の固体(110mg、収率60%)として得た。MS(ESI、m/z):507.2[M+H+]。
製造BS及びUの化合物を出発物質として、そして手順Eを用いて、表題化合物の混合物を無色の固体(20mg、収率32%)として得た。MS(ESI、m/z):521.6[M+H+]。
製造BT及びUの化合物を出発物質として、そして手順Eを用いて、表題化合物の混合物を無色の固体(56mg、収率38%)として得た。1H NMR(CDCl3) δ:8.57(s、1H)、7.71(dd、J=9.4、0.6Hz、1H)、7.52(m、2H)、7.33(m、1H)、7.23(m、2H)、6.99(m、1H)、6.69(dd、J=9.4、1.5Hz、1H)、4.82(d、J=6.4Hz、1H)、4.65(m、1H)、4.26(s、1H)、4.05(td、J=8.5、6.2Hz、1H)、3.63(m、1H)、3.39(s、2H)、2.80(m、2H)、1.87(m、5H)、1.56(d、J=6.7Hz、3H)。MS(ESI、m/z):491.3[M+H+]。
製造BT及びAUの化合物を出発物質として、そして手順Eを用いて、表題化合物の混合物を無色の固体(59mg、収率40%)として得た。1H NMR(CDCl3) δ:8.60(dd、J=2.3、0.6Hz、1H)、7.71(dd、J=9.4、0.9Hz、1H)、7.51(m、2H)、7.33(dd、J=14.4、2.3Hz、1H)、7.24(m、2H)、6.98(td、J=8.2、2.3Hz、1H)、6.69(dd、J=9.4、1.8Hz、1H)、4.80(dt、J=6.4、1.8Hz、1H)、4.64(m、1H)、4.24(s、1H)、4.05(td、J=8.5、5.9Hz、1H)、3.61(dd、J=8.8、7.0Hz、1H)、3.39(s、2H)、2.80(m、2H)、1.79(m、5H)、1.55(d、J=6.4Hz、3H)。MS(ESI、m/z):491.3[M+H+]。
製造BT及びBKの化合物を出発物質として、そして手順Eを用いて、表題化合物の混合物を無色の固体(42mg、収率24%)として得た。1H NMR(CDCl3) δ:8.50(s、1H)、7.81(m、1H)、7.68(dd、J=9.4、5.6Hz、1H)、7.51(m、3H)、7.19(m、1H)、6.63(dd、J=9.4、5.0Hz、1H)、4.76(m、1H)、4.62(d、J=7.9Hz、1H)、4.18(m、2H)、3.72(m、1H)、3.43(s、2H)、2.76(m、2H)、1.77(m、5H)、1.53(d、J=6.4Hz、3H)。MS(ESI、m/z):492.3[M+H+]。
製造BT及びBLの化合物を出発物質として、そして手順Eを用いて、表題化合物の混合物を無色の固体(43mg、収率24%)として得た。1H NMR(CDCl3) δ:8.10(m、1H)、7.86(dd、J=8.8、3.8Hz、1H)、7.71(dd、J=9.4、1.5Hz、1H)、7.55(m、3H)、7.22(m、1H)、6.67(d、J=9.4Hz、1H)、4.83(m、1H)、4.64(m、1H)、4.22(m、2H)、3.75(dt、J=10.5、7.3Hz、1H)、3.46(s、2H)、2.79(m、2H)、1.87(m、5H)、1.57(dd、J=6.4、1.2Hz、3H)。MS(ESI、m/z):492.4[M+H+]。
製造BU及びUの化合物を出発物質として、そして手順Eを用いて、表題化合物の混合物を無色のフォーム(22mg、収率46%)として得た。MS(ESI、m/z):535.6[M+H+]。
実施例132の化合物を出発物質として、そして実施例160と同様に処理し、表題化合物を無色のフォーム(収率36%)として得た。MS(ESI、m/z):499.4[M+H+]。
実施例13の化合物(20mg)とDIPEA(14μL)の溶液を、0℃にて、Ac2O(6μL)と反応させた。反応混合物をさらにrtにて5h攪拌した。溶媒を減圧下で除き、そして残渣をDCM中に溶解し、そして水と塩水で連続的に洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥し、溶媒を減圧下で除き、そして残渣をCC(DCM/MeOH/NH4OH;1000:50:4)で精製して、2種の可能なN−アセテートの1:1−混合物を灰白色のフォーム(18mg;収率83%)として得た。MS(ESI、m/z):537.5[M+H+]。
製造BDの化合物(75mg)のEtOH(3mL)中の溶液に、製造APの化合物(89mg、1.5eq.)とK2CO3(65mg、3eq.)を添加した。混合物をrtにて3日間攪拌した。溶媒を減圧下で除き、そして残渣を水とDCM−MeOH(9:1)の間で分画した。相を分離し、そして水層をDCM−MeOH(9:1)でさらに2回抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥し、そして濃縮した。残渣をCC(DCM/MeOH/NH4OH、1000:100:8)で精製して、表題化合物を黄色の固体(26mg、収率26%)として得た。MS(ESI、m/z):494.2[M+H+]。
9−フルオロ−1−ヒドロキシ−4−オキソ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル]メチル 4−メチルベンゼンスルフォネート(EP1980251に従って製造。)と製造APの化合物を出発物質として、そして手順Cを用いて、表題化合物を黄色の固体(85mg、収率65%)として得た。MS(ESI、m/z):511.2[M+H+]。
製造AE及びBWの化合物を出発物質として、そして手順Cを用いて、表題化合物をベージュ色の固体(70mg;収率20%)として得た。MS(ESI、m/z):464.4[M+H+]。
製造AE及びBXの化合物を出発物質として、そして手順Cを用いて、表題化合物を無色の固体(130mg;収率36%)として得た。MS(ESI、m/z):478.2[M+H+]。
製造BY及びBKの化合物を出発物質として、そして手順Eを用いて、表題化合物を薄黄色の固体(31mg;収率58%)として得た。1H NMR(CDCl3) δ:8.33(m、1H)、7.84(dd、J=8.8、4.4Hz、1H)、7.66(dd、J=9.4、3.5Hz、1H)、7.57(dd、J=8.5、2.3Hz、1H)、7.41(dd、J=8.2、1.8Hz、1H)、7.11(dd、J=8.5、1.5Hz、1H)、6.66(dd、J=9.4、3.8Hz、1H)、4.91(m、1H)、4.62(m、1H)、4.45(m、1H)、4.25(m、2H)、3.75(m、1H)、3.45(s、2H)、2.61(m、2H)、1.78(m、5H)。MS(ESI、m/z):512.3[M+H+]。
製造BY及びUの化合物を出発物質として、そして手順Eを用いて、表題化合物を無色の固体(14mg;収率26%)として得た。1H NMR(CDCl3) δ:8.73(s、1H)、7.68(d、J=9.7Hz、1H)、7.39(m、2H)、7.25(m、1H)、7.12(d、J=8.2Hz、1H)、6.98(m、1H)、6.68(d、J=9.4Hz、1H)、4.91(dd、J=8.2、3.5Hz、1H)、4.65(m、1H)、4.46(m、1H)、4.30(dd、J=13.2、3.2Hz、1H)、4.06(m、1H)、3.61(m、1H)、3.39(s、2H)、2.64(m、2H)、1.86(m、5H)。MS(ESI、m/z):511.3[M+H+]。
製造BZ及びUの化合物を出発物質として、そして手順Eを用いて、表題化合物を無色の固体(11mg;収率36%)として得た。1H NMR(CDCl3) δ:8.56(m、1H)、7.68(d、J=9.4Hz、1H)、7.39(m、2H)、7.26(m、1H)、7.01(m、2H)、6.64(d、J=9.4Hz、1H)、4.82(t、J=5.3Hz、1H)、4.65(m、1H)、4.37(d、J=5.3Hz、2H)、4.06(m、1H)、3.61(dd、J=8.5、7.0Hz、1H)、3.39(s、2H)、2.80(m、4H)、1.71(m、5H)、1.29(m、3H)。MS(ESI、m/z):505.5[M+H+]。
製造CA及びUの化合物を出発物質として、そして手順Eを用いて、表題化合物を無色の固体(10mg;収率21%)として得た。MS(ESI、m/z):501.2[M+H+]。
製造CB及びUの化合物を出発物質として、そして手順Eを用いて、表題化合物を灰白色のフォーム(23mg;収率20%)として得た。MS(ESI、m/z):553.6[M+H+]。
製造CC及びUの化合物を出発物質として、そして手順Eを用いて、表題化合物を白色のフォーム(44mg;収率38%)として得た。MS(ESI、m/z):525.3[M+H+]。
製造CD及びUの化合物を出発物質として、そして手順Eを用いて、表題化合物を灰白色のフォーム(12mg;収率10%)として得た。MS(ESI、m/z):509.3[M+H+]。
製造CD及びAUの化合物を出発物質として、そして手順Eを用いて、表題化合物を灰白色のフォーム(21mg;収率18%)として得た。MS(ESI、m/z):509.3[M+H+]。
製造CD及びBKの化合物を出発物質として、そして手順Eを用いて、表題化合物を灰白色のフォーム(64mg;収率55%)として得た。MS(ESI、m/z):510.3[M+H+]。
実施例181の化合物(20mg)のジオキサン(1mL)中の溶液を、aq.HCl(37%;0.142mL)で処理し、そして50℃にて3h攪拌した。溶液を減圧下で濃縮し、そして残渣をEA/MeOH(4:1)中に懸濁し、ろ過し、TBMEで洗浄し、そしてHV下で乾燥して、灰色の固体(6mg;収率29%)を得た。MS(ESI、m/z):539.2[M+H+]。
実施例2の化合物(60mg)のMeOH/AcOH(1:1、2mL)中の溶液を、Pd/C(133mg)上で一晩水素化した。触媒をろ去し、そしてMeOH及びMeOH/DCMで徹底的に洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を水と28% aq.NH4OH中に取り、ろ過し、水とTBMEで洗浄し、そして減圧下で濃縮して、灰白色のフォーム(45mg;収率75%)を得た。MS(ESI、m/z):481.5[M+H+]。
188.i. (1R*,2S*)−メタンスルホン酸 9−フルオロ−4−オキソ−1−{3−[2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−2−イルメチルエステル:
製造CE及びUの化合物を出発物質として、そして手順Eを用いて、表題化合物を灰白色のフォーム(79mg;収率30%)として得た。MS(ESI、m/z):603.3[M+H+]。
NaN3(25mg)を、中間体188.i(77mg)のDMF(1.5mL)中の溶液に添加し、そして得られた混合物を80℃にて1h攪拌した。水とEAを添加し、そして相を分離した。水層をEAでもう一度抽出し、そして合わせた有機層を水と塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして濃縮した。残渣をCC(DCM/MeOH/NH4OH、1000:50:4)で精製して、明黄色のフォーム(57mg;収率81%)を得た。MS(ESI、m/z):550.5[M+H+]。
中間体188.ii(57mg)のTHF(1.5mL)中の溶液を、PPh3(30mg)と水(19μL)で処理した。混合物を70℃にて一晩加熱し、減圧下で濃縮し、そして残渣をDCM中に取った。DCM層を1M HClで抽出し、そして水層をNH4OHで塩基性化した。水層をDCM/MeOH(9:1)で抽出し、そして合わせた有機層をMgSO4上で乾燥し、濃縮し、そしてCC(DCM/MeOH/NH4OH、1000:100:8)で精製して、明黄色のフォーム(26mg;収率48%)を得た。MS(ESI、m/z):524.3[M+H+]。
製造CF及びBJの化合物を出発物質として、そして手順Eを用いて、表題化合物を灰白色のフォーム(52mg;収率32%)として得た。MS(ESI、m/z):480.5[M+H+]。
製造CF及びARの化合物を出発物質として、そして手順Eを用いて、表題化合物を灰白色のフォーム(64mg;収率34%)として得た。MS(ESI、m/z):480.5[M+H+]。
製造CF及びBLの化合物を出発物質として、そして手順Eを用いて、表題化合物を灰白色のフォーム(53mg;収率27%)として得た。MS(ESI、m/z):496.1[M+H+]。
製造CF及びBKの化合物を出発物質として、そして手順Eを用いて、表題化合物を灰白色の固体(73mg;収率38%)として得た。MS(ESI、m/z):496.6[M+H+]。
製造CG及びBJの化合物を出発物質として、そして手順Eを用いて、表題化合物を灰白色のフォーム(56mg;収率34%)として得た。MS(ESI、m/z):480.6[M+H+]。
製造CG及びARの化合物を出発物質として、そして手順Eを用いて、表題化合物を灰白色のフォーム(71mg;収率38%)として得た。MS(ESI、m/z):480.6[M+H+]。
製造CG及びBLの化合物を出発物質として、そして手順Eを用いて、表題化合物を明黄色の固体(52mg;収率27%)として得た。MS(ESI、m/z):496.5[M+H+]。
製造CG及びBKの化合物を出発物質として、そして手順Eを用いて、表題化合物を明黄色の固体(55mg;収率28%)として得た。MS(ESI、m/z):496.6[M+H+]。
製造A及びCHの化合物を出発物質として、そして手順Cを用いて、表題化合物を薄黄色の固体(40mg;収率22%)として得た。MS(ESI、m/z):496.6[M+H+]。
製造A及びBXの化合物を出発物質として、そして手順Cを用いて、表題化合物を薄黄色の固体(10mg;収率11%)として得た。MS(ESI、m/z):496.4[M+H+]。
製造CI及びBKの化合物を出発物質として、そして手順Eを用いて、表題化合物を明黄色の固体(650mg;収率26%)として得た。MS(ESI、m/z):497.5[M+H+]。
製造CIの化合物(0.2g、0.975mmol)と製造BKの化合物(0.3g、0.975mmol)のDCE/MeOH(1:1、8mL)中の溶液を、rtにて一晩攪拌した。NaBH4(110mg)を添加し、そして混合物rtにて1h攪拌した。混合物をHCl 1Mでクェンチし、そしてDCMと希釈NH4OHの間で分画した。有機相をMgSO4上で乾燥し、そして濃縮した。残渣をCC(1%NH4OHを含むDCM/MeOH、19:1)で精製した。表題化合物を明るい薔薇色のフォーム(78mg;収率16%)として得た。MS(ESI、m/z):499.5[M+H+]。
201.i. ((RS)−7−フルオロ−3−オキソ−5,6−ジヒドロ−3H−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−6−イル)−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−カルバミン酸 tert−ブチルエステル:
実施例199の化合物(0.6g、1.2mmol)のDCM(10mL)、MeOH(2mL)及びTHF(5mL)中の懸濁液を、Boc2O(526mg、2eq.)で処理し、還流下で一晩加熱した。揮発物を減圧下で除去し、そして残渣をCC(EA)で精製して、所望の中間体をベージュ色のフォーム(0.61g、収率85%)として得た。MS(ESI、m/z):597.7[M+H+]。
中間体201.i(610mg)のMeOH/DCM(4:1;20mL)中の溶液を、NaBH4(77mg、2eq.)で処理し、そしてrtにて2h攪拌した。混合物をHCl 1Mでクェンチし、そしてDCMと希釈NH4OHの間で分画した。有機相をMgSO4上で乾燥し、そして濃縮した。残渣をCC(EA)で精製した。表題化合物をベージュ色のフォーム(410mg;収率67%)として得た。MS(ESI、m/z):599.6[M+H+]。
中間体201.ii(100mg)のMeOH(3mL)中の溶液を、AcOH(0.019mL)、aq.ホルムアルデヒド(37%、0.026mL)及びNaCNBH3(30mg)で処理した。混合物をrtにて3h攪拌した。混合物をEAと水で希釈し、そして有機相をNaHCO3と塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして濃縮した。残渣をエーテルから結晶化して、所望の中間体を無色の固体(0.075g、収率73%)として得た。MS(ESI、m/z):613.7[M+H+]。
中間体201.iii(0.068g、0.1mmol)のHCl(ジオキサン中4M、1mL)中の懸濁液を、rtにて15min攪拌した。揮発物を減圧下で除去し、そして固形物をエーテルで洗浄し、そしてHVで乾燥した。表題の塩を灰色の固体(0.068g;quant.)として分離した。MS(ESI、m/z):513.6[M+H+]。
202.i. ((R)−7−フルオロ−1−(3−ヒドロキシプロピル)−メチル−3−オキソ−2,3,5,6−テトラヒドロ−1H−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−6−イル)−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−カルバミン酸 tert−ブチルエステル:
中間体201.ii(100mg)のMeOH(3mL)中の溶液を、AcOH(0.019mL)、aq.ホルムアルデヒド(37%、0.026mL)及び3−[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]−1−プロパナール(88mg,市販)で処理した。混合物をrtにて5h攪拌した。混合物をEAと水で希釈し、そして有機相をNaHCO3と塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして濃縮した。残渣をCC(EA)で精製して、所望の中間体を黄色がかった油状物(0.11g、収率62%)として得た。MS(ESI、m/z):771.6[M+H+]。
中間体202.i(0.11g、0.14mmol)のHCl(ジオキサン中4M、1.5mL)中の懸濁液を、rtにて15min攪拌した。揮発物を減圧下で除去し、そして固形物をエーテルで洗浄し、そしてHVで乾燥した。表題の塩を灰色の固体(0.071g;収率78%)として分離した。MS(ESI、m/z):557.3[M+H+]。
イン ヴィトロアッセイ
実験方法:
最小阻害濃度(MICs;mg/l)は、「Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically」Approved standard、7th ed.、Clinical and Laboratory Standards Institute(CLSI) Document M7−A7、Wayne、PA、USA、2006中の記載に従って、ミクロ希釈法によりカチオン調整Mueller−Hinton Broth(BBL)中で測定した。
全実施例化合物を、S.aureus、E.faecalis、S.pneumoniae、M.catarrhalis、A.baumanii、E.coli又はP.aeruginosa等の数種のグラム陽性及びグラム陰性菌に対して試験した。
Claims (18)
- 式Iの化合物、又はそのような化合物の塩:
「−−−−−」は結合であるか、又は存在せず;
R0はHを表すか、又は、「−−−−−」が結合である場合には、(C1−C3)アルコキシを表してもよく;
R1は、H、ハロゲン、シアノ、(C1−C3)アルキル又はエチニルを表し;
Uは、「−−−−−」が結合である場合にはCH又はNを表し、又は、「−−−−」が存在しない場合には、Uは、CH2、NH又はNR9を表し;
Vは、CH、CR6又はNを表し;
R2は、H、(C1−C3)アルキルカルボニル又は式−CH2−R3の基を表し;
R3は、H、(C1−C3)アルキル又は(C1−C3)ヒドロキシアルキルを表し;
R4はHを表すか、又は、nが0でなく、かつR5がHである場合には、OHを表してもよく;
R5は、H、(C1−C3)アルキル、(C1−C3)ヒドロキシアルキル、(C1−C3)アミノアルキル、(C1−C3)アルコキシ(C1−C3)アルキル、カルボキシ又は(C1−C3)アルコキシカルボニルを表し;
R6は、(C1−C3)ヒドロキシアルキル、カルボキシ、(C1−C3)アルコキシカルボニル又は基、−(CH2)q−NR7R8(式中、qは1、2又は3であり、かつR7及びR8のそれぞれは、独立にH又は(C1−C3)アルキルを表すか、又は、R7及びR8は、それらを保持する窒素原子と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル又はチオモルホリニル環を形成する。)を表し;
R9は、(C1−C3)アルキル、2−ヒドロキシ−エチル、2−ヒドロキシ−プロピル又は3−ヒドロキシ−プロピルを表し;
Aは、−(CH2)p−、−CH2CH2CH(OH)−又は−COCH2CH(OH)−を表し;
Gは、メタ及び/又はパラ位において、(C1−C4)アルキル、(C1−C3)アルコキシ及びハロゲンから独立に選択される、1又は2個の置換基により置換されたフェニル基を表すか、又は、Gは、下式G1及びG2
QはO又はSであり、かつXはCH又はNであり;かつ
Y1、Y2及びY3はそれぞれCHを表すか、又は、Y1及びY3はそれぞれCHを表し、かつY2はNを表すか、又はY1はNを表し、Y2はCH又はNを表し、かつY3はCHを表すか、又は、Y1及びY2はそれぞれCHを表し、かつY3はNを表す。)の1つを有する基であり;そして
Aが、−CH2CH2CH(OH)−又は−COCH2CH(OH)−を表す場合には、nは0であり、そしてAが(CH2)p(式中、pは1、2、3又は4である。)を表す場合には、nは0、1又は2であるが、この場合、nとpの合計は2、3又は4である。 - 式IP3の化合物でもある、請求項1に記載の式Iの化合物、又はそのような化合物の塩:
「−−−−−」は、結合であるか、又は存在せず;
R0はHを表すか、又は、「−−−−−」が結合を表す場合には、(C1−C3)アルコキシを表してもよく;
R1は、H、ハロゲン、シアノ又は(C1−C3)アルキルを表し;
Uは、「−−−−−」が結合である場合には、CH又はNを表し、又は、「−−−−−」が存在しない結合には、UはCH2又はNHを表し;
Vは、CH、CR6又はNを表し;
R2は、H、(C1−C3)アルキルカルボニル又は式−CH2−R3の基を表し;
R3は、H、(C1−C3)アルキル又は(C1−C3)ヒドロキシアルキルを表し;
R4は、Hを表すか、又は、nが0ではなく、かつR5がHである場合には、OHを表してもよく;
R5は、H、(C1−C3)アルキル、(C1−C3)ヒドロキシアルキル、(C1−C3)アルコキシ(C1−C3)アルキル又は(C1−C3)アルコキシカルボニルを表し;
R6は、(C1−C3)ヒドロキシアルキル、カルボキシ、(C1−C3)アルコキシカルボニル又は基、−(CH2)q−NR7R8(式中、qは1、2又は3であり、かつR7及びR8のそれぞれは、独立にH又は(C1−C3)アルキルを表すか、又はR7及びR8は、それらを保持する窒素原子と一緒に、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル又はチオモルホリニル環を形成する。)を表し;
Aは、−(CH2)p−、−CH2CH2CH(OH)−又は−COCH2CH(OH)−を表し;
Gは、メタ及び/又はパラ位において、(C1−C4)アルキル、(C1−C3)アルコキシ及びハロゲンから独立に選択される、1又は2個の置換基により置換されたフェニル基を表すか、又は、Gは、下式G1及びG2
QはO又はSであり、かつXはCH又はNであり;かつ
Y1、Y2及びY3はそれぞれCHを表すか、又は、Y1及びY3はそれぞれCHを表し、かつY2はNを表すか、又はY1はNを表し、Y2はCH又はNを表し、かつY3はCHを表すか、又は、Y1及びY2はそれぞれCHを表し、かつY3はNを表す。)の1つを有する基であり;そして
Aが−CH2CH2CH(OH)−又は−COCH2CH(OH)−を表す場合は、nは0であり、そしてAが(CH2)p(式中、pは1、2、3又は4である。)を表す場合には、nは0、1又は2であるが、この場合、nとpの合計は2、3又は4である。 - 式IP2の化合物でもある、請求項1に記載の式Iの化合物、又はそのような化合物の塩:
「−−−−−」は、結合であるか、又は存在せず;
R0は、Hを表すか、又は、「−−−−−」が結合を表す場合には、(C1−C3)アルコキシを表してもよく;
R1は、H又はハロゲンを表し;
Uは、CH又はNを表すか、又は、「−−−−−」が存在しない結合には、Uは、CH2又はNHを表し;
Vは、CH又はNを表し;
R2は、H又は式−CH2−R3の基(R3は、H、(C1−C3)アルキル又は(C1−C3)ヒドロキシアルキルである。)を表し;
Aは、−(CH2)p−、−CH2CH2CH(OH)−又は−COCH2CH(OH)−を表し;
Gは、メタ及び/又はパラ位において、(C1−C4)アルキル、(C1−C3)アルコキシ及びハロゲンから独立に選択される、1又は2個の置換基により置換されたフェニル基を表すか、又は、Gは、下式G1及びG2
QはO又はSであり、かつXはCH又はNであり;かつ
Y1、Y2及びY3はそれぞれCHを表すか、又はY1及びY3はそれぞれCHを表し、かつY2はNを表すか、又はY1はNを表し、Y2はCH又はNを表し、かつY3はCHを表すか、又はY1及びY2はそれぞれCHを表し、かつY3はNを表す。)の1つを有する基であり;そして
Aが−CH2CH2CH(OH)−又は−COCH2CH(OH)−である場合は、nは0であり、そしてAが(CH2)p(式中、pは1、2、3又は4である。)を表す場合には、nは0、1又は2であるが、この場合、nとpの合計は2、3又は4である。 - 式IP1の化合物でもある、請求項1に記載の式Iの化合物、又はそのような化合物の塩:
「−−−−−」は、結合であるか、又は存在せず;
R1は、H又はハロゲンを表し;
Vは、CH又はNを表し;
Uは、CH又はNを表すか、又は、「−−−−−」が存在しない結合には、Uは、CH2又はNHを表し;
Gは、メタ及び/又はパラ位において、(C1−C4)アルキル、(C1−C3)アルコキシ及びハロゲンから独立に選択される、1又は2個の置換基により置換されたフェニル基を表すか、又は、Gは、下式G1及びG2
QはO又はSであり、かつXはCH又はNであり;かつ
Y1、Y2及びY3はそれぞれCHを表すか、又はY1及びY3はそれぞれCHを表し、かつY2はNを表すか、又はY1はNを表し、Y2はCH又はNを表し、かつY3はCHを表すか、又は、Y1及びY2はそれぞれCHを表し、かつY3はNを表す。)の1つを有する基であり;
nは0、1又は2であり、かつpは1、2又は3であるが、ただし、nとpの合計は2又は3のいずれかである。 - 式ICEの化合物でもある、請求項1に記載の式Iの化合物、、又はそのような化合物の塩:
「−−−−−」は結合であり、VはCHを表し、かつUはCH又はNを表すか、又は「−−−−−」は結合であり、VはCR6を表し、かつUはCHを表すか、又は「−−−−−」は結合であり、VはNを表し、かつUはCHを表すか、又は
「−−−−−」は存在せず、VはCHを表し、かつUはCH2、NH又はNR9を表し;
R0は、Hを表すか、又は、「−−−−−」が結合を表す場合には、(C1−C3)アルコキシを表してもよく;
R1は、H、ハロゲン、シアノ、(C1−C3)アルキル又はエチニルを表し;
Vは、CH、CR6又はNを表し;
R2は、H、アセチル又は式−CH2−R3の基を表し;
R3は、水素、(C1−C3)アルキル又は(C1−C3)ヒドロキシアルキルを表し;
R4は、Hを表すか、又は、nが0ではなく、かつR5がHである場合には、OHを表してもよく;
R5は、H、(C1−C3)アルキル、(C1−C3)ヒドロキシアルキル、(C1−C3)アミノアルキル、(C1−C3)アルコキシ(C1−C3)アルキル、カルボキシ又は(C1−C3)アルコキシカルボニルを表し;
R6は、(C1−C3)ヒドロキシアルキル、カルボキシ、(C1−C3)アルコキシカルボニル又は−(CH2)q−NR7R8の基(式中、qは1、2又は3であり、かつR7及びR8のそれぞれは、独立にH又は(C1−C3)アルキルを表すか、又はR7及びR8は、それらを保持する窒素原子と一緒に、ピロリジニル又はピペリジニル環を形成する。)を表し;
R9は、(C1−C3)アルキル、2−ヒドロキシ−エチル、2−ヒドロキシ−プロピル又は3−ヒドロキシ−プロピルを表し;
Aは、−(CH2)p−、−CH2CH2CH(OH)−又は−COCH2CH(OH)−を表し;
Gは、メタ及び/又はパラ位において、(C1−C4)アルキル、(C1−C3)アルコキシ及びハロゲンから独立に選択される、1又は2個の置換基により置換されたフェニル基を表すか、又は、Gは、下式G1及びG2’
QはO又はSであり、かつXはCH又はNであり;かつ
Y1及びY3のそれぞれはCHを表すか、又は、Y1及びY3の1つはNを表し、かつ他はCHを表す。)の1つを有する基であり;そして
Aが−CH2CH2CH(OH)−又は−COCH2CH(OH)−である場合は、nは0であり、そしてAが(CH2)p(式中、pは1、2、3又は4である。)を表す場合には、nは0、1又は2であるが、この場合、nとpの合計は2、3又は4である。 - R1がフッ素を表す、請求項1〜5の1項に記載の式Iの化合物、又はそのような化合物の塩。
- VがCHを表す、請求項1〜6の1項に記載の式Iの化合物、又はそのような化合物の塩。
- VがNを表す、請求項1〜6の1項に記載の式Iの化合物、又はそのような化合物の塩。
- 「−−−−−」が結合であり、かつUがCH又はNを表す、請求項1〜8の1項に記載の式Iの化合物、又はそのような化合物の塩。
- 「−−−−」が存在せず、かつUが、CH2、NH又はNR9を表す、請求項1〜8の1項に記載の式Iの化合物、又はそのような化合物の塩。
- 下記から選択される、請求項1又は5に記載の式Iの化合物、又はそのような化合物の塩:
9−フルオロ−1−({2−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−エチルアミノ}−メチル)−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
9−フルオロ−1−({2−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−エチルアミノ}−メチル)−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
9−フルオロ−1−({2−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−エチルアミノ}−メチル)−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
9−フルオロ−1−({[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミノ}−メチル)−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
9−フルオロ−1−({2−[3−(3−フルオロ−4−メチル−フェニル)−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イル]−エチルアミノ}−メチル)−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
1−(2−{[(R)−3−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミノ}−エチル)−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
9−フルオロ−1−(2−{[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミノ}−エチル)−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
9−フルオロ−1−(2−{[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミノ}−エチル)−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
9−フルオロ−1−(2−{[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミノ}−エチル)−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
9−フルオロ−1−(2−{[(R)−3−(3−フルオロ−4−メチル−フェニル)−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミノ}−エチル)−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
9−フルオロ−1−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
9−フルオロ−1−{2−[2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−エチルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(4R)−4−({2−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−エチルアミノ}−メチル)−4,5−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−de][1,5]ナフチリジン−7−オン;
3−フルオロ−4−(2−{[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミノ}−エチル)−4,5−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−de][1,5]ナフチリジン−7−オン;
3−フルオロ−4−(2−{[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミノ}−エチル)−4,5−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−de][1,5]ナフチリジン−7−オン;
(4R)−4−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−4,5−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−de][1,5]ナフチリジン−7−オン;
(4R)−4−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−4,5−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−de][1,5]ナフチリジン−7−オン;
6−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−5,6−ジヒドロ−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−3−オン;
6−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−5,6−ジヒドロ−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−3−オン;
9−フルオロ−1−(2−{[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミノ}−エチル)−1,2,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
9−フルオロ−1−({2−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−エチルアミノ}−メチル)−1,2,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
9−フルオロ−1−(2−{[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミノ}−エチル)−1,2,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
9−フルオロ−1−(2−{[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミノ}−エチル)−1,2,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
1−(2−{[(R)−3−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミノ}−エチル)−9−フルオロ−1,2,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
9−フルオロ−1−(2−{[(R)−3−(3−フルオロ−4−メチル−フェニル)−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミノ}−エチル)−1,2,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
3−フルオロ−4−({2−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−エチルアミノ}−メチル)−4,5−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−de][1,5]ナフチリジン−7−オン;
9−フルオロ−1−({2−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−エチルアミノ}−メチル)−1,2,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
9−フルオロ−1−({[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミノ}−メチル)−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
1−({[(R)−3−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミノ}−メチル)−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
9−フルオロ−1−({[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミノ}−メチル)−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
9−フルオロ−1−({[(R)−3−(3−フルオロ−4−メチル−フェニル)−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミノ}−メチル)−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
1−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
1−({[(R)−3−(4−エトキシ−フェニル)−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミノ}−メチル)−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
9−フルオロ−1−({[(R)−2−オキソ−3−(4−プロピル−フェニル)−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミノ}−メチル)−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
1−({[(R)−3−(4−ブチル−フェニル)−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミノ}−メチル)−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(S)−4−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−4,5−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−de][1,5]ナフチリジン−7−オン;
(S)−4−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−4,5−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−de][1,5]ナフチリジン−7−オン;
(S)−4−{2−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−エチルアミノ}−4,5−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−de][1,5]ナフチリジン−7−オン;
1−({2−[3−(2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イル)−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イル]−エチルアミノ}−メチル)−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
1−({2−[3−(2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−6−イル)−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イル]−エチルアミノ}−メチル)−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
1−({2−[(R)−3−(4−エトキシ−フェニル)−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イル]−エチルアミノ}−メチル)−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
9−フルオロ−1−({2−[(R)−2−オキソ−3−(4−プロピル−フェニル)−オキサゾリジン−5−イル]−エチルアミノ}−メチル)−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
1−({2−[(R)−3−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イル]−エチルアミノ}−メチル)−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
9−フルオロ−1−({2−[2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−エチルアミノ}−メチル)−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(S)−6−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−5,6−ジヒドロ−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−3−オン;
(S)−9−フルオロ−1−({2−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−エチルアミノ}−メチル)−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(R)−9−フルオロ−1−({2−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−エチルアミノ}−メチル)−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
9−フルオロ−1−({3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−メチル)−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
9−フルオロ−1−({3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−メチル)−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
1−({2−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−エチルアミノ}−メチル)−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(S)−6−{2−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−エチルアミノ}−5,6−ジヒドロ−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−3−オン;
(S)−6−{2−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−エチルアミノ}−5,6−ジヒドロ−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−3−オン;
6−({2−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−エチルアミノ}−メチル)−5,6−ジヒドロ−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−3−オン;
(S)−7−フルオロ−6−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−5,6−ジヒドロ−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−3−オン;
(S)−7−フルオロ−6−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−5,6−ジヒドロ−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−3−オン;
9−フルオロ−1−{2−[(R)−2−オキソ−3−(4−プロピル−フェニル)−オキサゾリジン−5−イル]−エチルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
1−({2−[(S)−3−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イル]−エチルアミノ}−メチル)−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
1−({2−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−エチルアミノ}−メチル)−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
1−({2−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−エチルアミノ}−メチル)−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
1−({[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミノ}−メチル)−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(R)−6−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−5,6−ジヒドロ−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−3−オン;
(R)−6−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−5,6−ジヒドロ−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−3−オン;
(S)−7−フルオロ−6−((2−ヒドロキシ−エチル)−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−アミノ)−5,6−ジヒドロ−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−3−オン;
(S)−7−フルオロ−6−((2−ヒドロキシ−エチル)−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−アミノ)−5,6−ジヒドロ−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−3−オン;
9−フルオロ−1−(2−{(3−ヒドロキシ−プロピル)−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミノ}−エチル)−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
9−フルオロ−1−(2−{(2−ヒドロキシ−エチル)−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミノ}−エチル)−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
9−フルオロ−1−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(S)−7−フルオロ−6−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−5,6−ジヒドロ−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−3−オン;
(S)−1−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(S)−1−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(S)−1−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(R)−6−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−5,6−ジヒドロ−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−3−オン;
(S)−4−({2−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−エチルアミノ}−メチル)−4,5−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−de][1,5]ナフチリジン−7−オン;
(S)−4−({2−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−エチルアミノ}−メチル)−4,5−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−de][1,5]ナフチリジン−7−オン;
(R)−4−({2−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−エチルアミノ}−メチル)−4,5−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−de][1,5]ナフチリジン−7−オン;
(S)−7−フルオロ−6−{3−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−5,6−ジヒドロ−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−3−オン;
(S)−7−フルオロ−6−{3−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−5,6−ジヒドロ−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−3−オン;
1−({[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミノ}−メチル)−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
1−({[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミノ}−メチル)−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
1−({3−[2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−メチル)−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
3−フルオロ−4−{2−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−エチルアミノ}−4,5−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−de][1,5]ナフチリジン−7−オン;
(S)−1−{3−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(S)−1−{3−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(S)−1−{2−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−エチルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(S)−1−{2−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−エチルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(S)−1−{2−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−エチルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
9−フルオロ−1−[((3−ヒドロキシ−プロピル)−{2−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−エチル}−アミノ)−メチル]−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
9−フルオロ−1−[((2−ヒドロキシ−エチル)−{2−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−エチル}−アミノ)−メチル]−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
9−フルオロ−1−((3−ヒドロキシ−プロピル)−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−アミノ)−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
9−フルオロ−1−((2−ヒドロキシ−エチル)−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−アミノ)−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
3−フルオロ−4−({[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミノ}−メチル)−4,5−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−de][1,5]ナフチリジン−7−オン;
3−フルオロ−4−({2−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−エチルアミノ}−メチル)−4,5−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−de][1,5]ナフチリジン−7−オン;
3−フルオロ−4−({[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミノ}−メチル)−4,5−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−de][1,5]ナフチリジン−7−オン;
3−フルオロ−4−({[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミノ}−メチル)−4,5−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−de][1,5]ナフチリジン−7−オン;
3−フルオロ−4−({2−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−エチルアミノ}−メチル)−4,5−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−de][1,5]ナフチリジン−7−オン;
3−フルオロ−4−({2−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−エチルアミノ}−メチル)−4,5−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−de][1,5]ナフチリジン−7−オン;
(R)−7−フルオロ−6−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−5,6−ジヒドロ−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−3−オン;
(R)−7−フルオロ−6−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−5,6−ジヒドロ−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−3−オン;
6−({[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミノ}−メチル)−5,6−ジヒドロ−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−3−オン;
1−{2−[(S)−3−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イル]−エチルアミノ}−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
N−((S)−9−フルオロ−4−オキソ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−3−ヒドロキシ−3−[2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピオンアミド;
(R)−1−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
6−({[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミノ}−メチル)−5,6−ジヒドロ−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−3−オン;
(R)−7−フルオロ−2−メトキシ−6−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−5,6−ジヒドロ−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−3−オン;
(R)−7−フルオロ−2−メトキシ−6−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−5,6−ジヒドロ−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−3−オン;
9−フルオロ−1−{3−ヒドロキシ−3−[2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(S)−6−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−3−オン;
6−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−5,6−ジヒドロ−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−3−オン;
9−ブロモ−1−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
4−オキソ−1−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−9−カルボニトリル;
4−オキソ−1−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−9−カルボニトリル;
(R)−4−オキソ−1−{3−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−7−カルボン酸 エチルエステル;
(R)−7−ヒドロキシメチル−1−{3−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(R)−4−オキソ−1−{3−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−7−カルボン酸;
(R)−7−ジメチルアミノメチル−1−{3−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(R)−1−{3−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−7−ピロリジン−1−イルメチル−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
9−フルオロ−1−{3−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
9−フルオロ−1−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
9−フルオロ−1−{3−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(R)−9−フルオロ−1−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(S)−9−フルオロ−1−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(R)−9−フルオロ−1−{3−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(S)−9−フルオロ−1−{3−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(R)−7−フルオロ−6−{3−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−5,6−ジヒドロ−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−3−オン;
(R)−7−フルオロ−6−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−5,6−ジヒドロ−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−3−オン;
(R)−1−{3−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(R)−1−{3−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(R)−1−{3−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(S)−1−{3−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(S)−1−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(R)−3−フルオロ−4−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−4,5−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−de][1,5]ナフチリジン−7−オン;
(R)−3−フルオロ−4−{3−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−4,5−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−de][1,5]ナフチリジン−7−オン;
(R)−3−フルオロ−4−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−4,5−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−de][1,5]ナフチリジン−7−オン;
(R)−3−フルオロ−4−{3−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−4,5−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−de][1,5]ナフチリジン−7−オン;
(R)−3−フルオロ−4−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−4,5−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−de][1,5]ナフチリジン−7−オン;
(R)−3−フルオロ−4−{3−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−4,5−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−de][1,5]ナフチリジン−7−オン;
(R)−3−フルオロ−4−{3−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−4,5−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−de][1,5]ナフチリジン−7−オン;
(S)−3−フルオロ−4−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−4,5−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−de][1,5]ナフチリジン−7−オン;
(S)−3−フルオロ−4−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−4,5−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−de][1,5]ナフチリジン−7−オン;
(S)−3−フルオロ−4−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−4,5−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−de][1,5]ナフチリジン−7−オン;
(S)−3−フルオロ−4−{3−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−4,5−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−de][1,5]ナフチリジン−7−オン;
(S)−3−フルオロ−4−{3−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−4,5−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−de][1,5]ナフチリジン−7−オン;
(S)−3−フルオロ−4−{3−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−4,5−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−de][1,5]ナフチリジン−7−オン;
(S)−3−フルオロ−4−{3−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−4,5−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−de][1,5]ナフチリジン−7−オン;
9−メチル−1−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
9−フルオロ−1−(メチル−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−アミノ)−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
6−({2−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−エチルアミノ}−メチル)−5,6−ジヒドロ−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−3−オン;
(RS)−6−({2−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−エチルアミノ}−メチル)−5,6−ジヒドロ−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−3−オン;
6−({2−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−エチルアミノ}−メチル)−5,6−ジヒドロ−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−3−オン;
(R)−1−{2−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−エチルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(R)−1−{2−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−エチルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
9−フルオロ−1−{4−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−ブチルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(S)−7−フルオロ−6−{3−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−3−オン;
(1R*,2R*)−4−オキソ−1−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−2−カルボン酸 メチルエステル;
(1R*,2R*)−4−オキソ−1−{3−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−2−カルボン酸 メチルエステル;
(1R*,2R*)−2−ヒドロキシメチル−1−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(1R*,2R*)−2−ヒドロキシメチル−1−{3−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(1R*,2R*)−2−メトキシメチル−1−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(1R*,2S*)−2−メチル−1−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(1R*,2S*)−2−メチル−1−{3−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(1R*,2S*)−2−メチル−1−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(1R*,2S*)−2−メチル−1−{3−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(1R*,2R*)−2−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−1−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(R)−7−フルオロ−6−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−3−オン;
N−(9−フルオロ−4−オキソ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−N−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−アセタミド;
(S)−4−ヒドロキシ−4−({2−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−エチルアミノ}−メチル)−4,5−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−de][1,5]ナフチリジン−7−オン;
9−フルオロ−1−ヒドロキシ−1−({2−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−エチルアミノ}−メチル)−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
1−({[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミノ}−メチル)−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
1−({2−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−エチルアミノ}−メチル)−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
9−クロロ−1−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
9−クロロ−1−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
9−エチル−1−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
9−エチニル−1−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(1R*,2R*)−9−フルオロ−4−オキソ−1−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−2−カルボン酸 メチルエステル;
(1R*,2R*)−9−フルオロ−2−ヒドロキシメチル−1−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(1R*,2S*)−9−フルオロ−2−メチル−1−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(1R*,2S*)−9−フルオロ−2−メチル−1−{3−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(1R*,2S*)−9−フルオロ−2−メチル−1−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(1R*,2R*)−9−フルオロ−4−オキソ−1−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−2−カルボン酸;
9−フルオロ−1−({2−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−エチルアミノ}−メチル)−1,2,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(1R*,2S*)−2−アミノメチル−9−フルオロ−1−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(S)−9−フルオロ−1−{3−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(S)−9−フルオロ−1−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(S)−9−フルオロ−1−{3−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(S)−9−フルオロ−1−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(R)−9−フルオロ−1−{3−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(R)−9−フルオロ−1−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(R)−9−フルオロ−1−{3−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(R)−9−フルオロ−1−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
9−フルオロ−1−({2−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−エチルアミノ}−メチル)−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
9−フルオロ−1−({2−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−エチルアミノ}−メチル)−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
7−フルオロ−6−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−5,6−ジヒドロ−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−3−オン;
7−フルオロ−6−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1,2,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−3−オン;
7−フルオロ−6−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1−メチル−1,2,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−3−オン;
7−フルオロ−6−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルアミノ}−1−(3−ヒドロキシプロピル)−1,2,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−3−オン。 - 医薬としての、請求項1〜14の1項に定義する式Iの化合物、又はその薬学的に許容される塩。
- 請求項1〜14の1項に定義する式Iの化合物、又はその薬学的に許容される塩を、活性成分として、そして少なくとも1つの治療上不活性な賦形剤を含む医薬組成物。
- 細菌感染症の予防又は治療のための医薬の製造のための、請求項1〜14の1項に定義する式Iの化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用。
- 細菌感染症の予防又は治療のための、請求項1〜14の1項に定義する式Iの化合物、又はその薬学的に許容される塩。
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