CN102164925B

CN102164925B - 三环噁唑烷酮抗生素化合物

Info

Publication number: CN102164925B
Application number: CN200980137273.8A
Authority: CN
Inventors: 克里斯蒂安·赫许威伦; 丹尼尔·里茨; 格奥尔格·鲁埃迪; 珍-菲利普·苏瑞维; 科妮莉亚·聪布鲁恩·阿克林
Original assignee: Actelion Pharmaceuticals Ltd
Current assignee: Aidu West Pharmaceutical Co. Ltd.
Priority date: 2008-10-07
Filing date: 2009-10-06
Publication date: 2015-04-08
Anticipated expiration: 2029-10-06
Also published as: WO2010041194A1; MA32768B1; JP4833385B1; AR073774A1; EP2344495B1; CY1116155T1; HK1159611A1; PT2344495E; US20160237088A1; IL212139A0; RU2530884C2; CA2739373A1; BRPI0920895A2; RU2011117412A; TW201018697A; DK2344495T3; SI2344495T1; PL2344495T3; AU2009302075A1; US9822114B2

Abstract

本发明涉及一种式I的抗细菌化合物及所述化合物的盐，其中“-----”为键或不存在，V为CH、CR⁶或N；R⁰为H，或如果“-----”为键，则R⁰也可为烷氧基；R¹尤其为H或卤素；当“-----”为键时，U为CH或N，或如果“-----”不存在，则U为CH₂、NH或NR⁹；R²为H、烷基羰基或-CH₂-R³；R³为H、烷基或羟基烷基；R⁴为H，或如果n不为0且R⁵为H，则R⁴也可为OH；R⁵为H、烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基烷基、羧基或烷氧羰基；R⁶为羟基烷基、羧基、烷氧羰基或-(CH₂)_q-NR⁷R⁸，q为1、2或3且R⁷及R⁸各自独立为H或烷基，或R⁷及R⁸与携带它们的N原子一起形成环；R⁹为烷基或羟基烷基；A为-(CH₂)_p-、-CH₂CH₂CH(OH)-或-COCH₂CH(OH)-；G为被取代的苯基或G¹或G²，其中Q为O或S且X为CH或N；且Y¹、Y²及Y³可各自为CH或N；且当A为-CH₂CH₂CH(OH)-或-COCH₂CH(OH)-时，n为0，且当A为-(CH₂)_p-，p为1、2、3或4时，n为0、1或2，但其限制条件为n与p的总和为2、3或4。

Description

三环噁唑烷酮抗生素化合物

技术领域

本发明涉及三环噁唑烷酮抗生素化合物、含有其的医药抗细菌组合物及这些化合物用于制造供治疗感染(例如细菌感染)用的药物的用途。这些化合物为有效抵御多种人类及兽医学病原体的适用抗微生物剂，所述病原体包括革兰氏阳性(Gram-positive)及革兰氏阴性(Gram-negative)需氧菌及厌氧菌及分枝杆菌(mycobacteria)等。

背景技术

抗生素的密集使用已对微生物施加选择性进化压力，产生基于遗传的耐药机制。现代医学及社会经济学行为通过为病原微生物创造缓慢生长情形(例如在人造关节中)及维持长期宿主储集(例如在免疫功能不全患者中)而使耐药发展的问题加剧。

在医院环境下，愈来愈多的金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)、肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)、肠球菌属(Enterococcus spp.)及绿脓杆菌(Pseudomonas aeruginosa)的菌株(主要感染源)正变得具有多重耐药性，且因此，难以(如果不是不可能的话)治疗：

-金黄色葡萄球菌对β-内酰胺(β-lactam)、喹喔酮(quinolone)且现在甚至对万古霉素(vancomycin)具有耐药性；

-肺炎链球菌对青霉素(penicillin)或喹喔酮抗生素且甚至对新颖大环内酯(macrolide)正变得具有耐药性；

-肠球菌对喹喔酮及万古霉素具有耐药性且β-内酰胺抗生素对抵御这些菌株无效；

-肠杆菌科(Enterobacteriacea)对头孢菌素(cephalosporin)及喹喔酮具有耐药性；

-绿脓杆菌对β-内酰胺及喹喔酮具有耐药性。

此外，多重耐药性革兰氏阴性菌株(诸如肠杆菌科及绿脓杆菌)的出现正稳定增加，且新出现的生物体(如不动菌属(Acinetobacterspp.)或艰难梭菌(Clostridium difficile))(其已在利用当前所用抗生素的治疗期间选择)在医院环境下正成为现实问题。因此，医学上非常需要克制多重耐药性革兰氏阴性杆菌(诸如鲍氏不动杆菌(A.baumannii)、产生ESBL的大肠杆菌及克雷伯氏杆菌(Klebsiella)种及绿脓杆菌)的新颖抗细菌剂(Clinical Infectious Diseases(2006)，42，657-68)。

此外，愈加认识到导致持续感染的微生物为严重慢性疾病(如消化性溃疡或心脏病)的病原体或辅因子。

氮杂三环抗生素化合物已描述于WO2007/071936及WO2007/122258(揭示3-氧代-1，2-二氢-3H-2a，6-二氮杂-苊-1-甲基衍生物)、WO2007/081597(揭示4-氧代-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-甲基衍生物)、WO2007/115947(揭示3-氧代-5，6-二氢-3H-吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-6-甲基衍生物)及WO2008/003690(尤其揭示1-(7-氧代-5，6，9a，9b-四氢-4H，7H-1，6a-二氮杂-非那烯-5-基)-哌啶-4-基及1-(5-氧代-2，3，7a，10b-四氢-1H，5H-吡啶并[3，2，1-ij]喹啉-2-基)-哌啶-4-基衍生物)中。最近，其它氮杂三环抗生素已描述于WO2008/120003、WO2008/128942、WO2008/128953、WO2008/128962、WO2009/000745及WO2009/087153(均在本申请案的最早优先权日之前申请，但在本申请案的最早优先权日之后公开)中。

WO2008/026172中已描述喹啉、啶或喹喔啉螺噁唑烷酮抗生素化合物。最近，包含噁唑烷酮主结构的其它抗生素化合物已揭示于WO2008/126024、WO2008/126034、WO2009/077989及WO2009/104159(均在本申请案的最早优先权日之前申请，但在本申请案的最早优先权日之后公开)中。

此外，包含噁唑烷酮主结构的氮杂三环抗生素已描述于WO2009/104147(其优先权日或申请日早于本申请案的一些或全部优先权日或申请日，但在本申请案的优先权日之后公开)中。

发明内容

本发明申请人现已发现下述式I的三环抗生素化合物新家族。

下文描述本发明的多个实施方案：

i)本发明首先涉及式I化合物或式I化合物的盐(尤其医药学上可接受的盐)：

其中

“-----”为键或不存在；

R⁰表示H，或在“-----”为键的情况下，也可表示(C₁-C₃)烷氧基(尤其甲氧基)；

R¹表示H、卤素(尤其F、Cl或Br)、氰基、(C₁-C₃)烷基(尤其甲基)或乙炔基；

当“-----”为键时，U表示CH或N，或在“----”不存在的情况下，U表示CH₂、NH或NR⁹；

V表示CH、CR⁶或N；

R²表示H、(C₁-C₃)烷基羰基或式-CH₂-R³的基团；

R³表示H、(C₁-C₃)烷基或(C₁-C₃)羟基烷基；

R⁴表示H，或在n不为0且R⁵为H的情况下，也可表示OH；

R⁵表示H、(C₁-C₃)烷基(尤其甲基)、(C₁-C₃)羟基烷基(尤其羟基甲基)、(C₁-C₃)氨基烷基(尤其氨甲基)、(C₁-C₃)烷氧基(C₁-C₃)烷基(尤其甲氧基甲基)、羧基或(C₁-C₃)烷氧羰基(尤其甲氧羰基)；

R⁶表示(C₁-C₃)羟基烷基(尤其羟基甲基)、羧基、(C₁-C₃)烷氧羰基或基团-(CH₂)_q-NR⁷R⁸，其中q为1、2或3且R⁷及R⁸各自独立表示H或(C₁-C₃)烷基，或R⁷及R⁸与携带它们的氮原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、吗啉基或硫代吗啉基环；

R⁹表示(C₁-C₃)烷基(尤其甲基)、2-羟基-乙基、2-羟基-丙基或3-羟基-丙基；

A表示-(CH₂)_p-、-CH₂CH₂CH(OH)-或-COCH₂CH(OH)-；

G表示在间位和/或对位被独立选自(C₁-C₄)烷基、(C₁-C₃)烷氧基及卤素(尤其F)的取代基取代一次或两次的苯基，其中(C₁-C₃)烷氧基取代基优选为直链(C₁-C₃)烷氧基且位于对位，或G为具有下式G¹及G²之一的基团：

其中

Q为O或S且X为CH或N；且

Y¹、Y²及Y³各自表示CH，或Y¹及Y³各自表示CH且Y²表示N，或Y¹表示N，Y²表示CH或N且Y³表示CH，或Y¹及Y²各自表示CH且Y³表示N；且

当A表示-CH₂CH₂CH(OH)-或-COCH₂CH(OH)-时，n为0，且当A表示(CH₂)_p，p为1、2、3或4时，n为0、1或2，限制条件则为n与p的总和为2、3或4(即当n为0时，p不为1，当n为1时，p不为4且当n为2时，p不为3，也不为4)。

以下段落提供本发明化合物的各种化学部分的定义且希望一致性地应用于整篇本说明书及权利要求书中，除非另外明确阐述的定义提供更广泛或更狭窄的定义：

单独或组合使用的术语“烷基”是指含有1至4个碳原子的直链或支链烷基。术语“(C₁-C_x)烷基”(x为整数)是指含有1至x个碳原子的直链或支链烷基。举例而言，(C₁-C₄)烷基含有1至4个碳原子。烷基的代表性实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基及叔丁基。优选为甲基及乙基。最优选为甲基。

单独或组合使用的术语“烷氧基”是指含有1至4个碳原子的直链或支链烷氧基。术语“(C_x-C_y)烷氧基”(x及_y各自为整数)是指含有x至y个碳原子的如上文定义的烷氧基。举例而言，(C₁-C₃)烷氧基含有1至3个碳原子。烷氧基的代表性实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基及异丙氧基。优选为甲氧基及乙氧基。

术语“羟基烷基”是指含有1至4个碳原子、其中一个氢原子已被羟基置换的直链或支链烷基。术语“(C₁-C_x)羟基烷基”(x为整数)是指其中烷基含有1至x个碳原子的羟基烷基。(C₁-C₃)羟基烷基的代表性实例包括(但不限于)羟基甲基、2-羟基-乙基、1-羟基-乙基及2-羟基-丙基。优选的(C₁-C₃)羟基烷基为羟基甲基及2-羟基-丙基。最优选的(C₁-C₃)羟基烷基为羟基甲基。

术语“氨基烷基”是指含有1至4个碳原子、其中一个氢原子已被氨基置换的直链或支链烷基。术语“(C₁-C_x)氨基烷基”(x为整数)是指其中烷基含有1至x个碳原子的氨基烷基。(C₁-C₃)氨基烷基的代表性实例包括(但不限于)氨基甲基、2-氨基-乙基、1-氨基-乙基及2-氨基-丙基。优选的(C₁-C₃)氨基烷基为氨基甲基及2-氨基-丙基。最优选的(C₁-C₃)氨基烷基为氨甲基。

术语“烷氧基烷基”是指其中烷氧基为(C₁-C₄)烷氧基且烷基为(C₁-C₄)烷基的烷氧基烷基。术语“(C₁-C_x)烷氧基(C₁-C_y)烷基”(x及y各独立为整数)是指其中烷氧基含有1至x个碳原子且烷基含有1至y个碳原子的烷氧基烷基。(C₁-C₃)烷氧基(C₁-C₃)烷基的代表性实例包括(但不限于)甲氧基甲基及乙氧基甲基。最优选的(C₁-C₃)烷氧基(C₁-C₃)烷基为甲氧基甲基。

术语“烷基羰基”是指其中烷基为含有1至4个碳原子的直链或支链烷基的烷基羰基。术语“(C₁-C_x)烷基羰基”(x为整数)是指其中烷基为含有1至x个碳原子的直链或的支链烷基的烷基羰基。(C₁-C₃)烷基羰基的代表性实例包括乙酰基、乙基羰基、1-丙基-羰基及2-丙基-羰基。优选的(C₁-C₃)烷基羰基为乙酰基及乙基羰基。最优选的(C₁-C₃)烷基羰基为乙酰基。

术语“烷氧羰基”是指其中烷氧基为含有1至4个碳原子的直链或支链烷氧基的烷氧羰基。术语“(C₁-C_x)烷氧羰基”(x为整数)是指其中烷氧基为含有1至x个碳原子的直链或支链烷氧基的烷氧羰基。(C₁-C₃)烷氧羰基的代表性实例包括甲氧羰基、乙氧羰基、1-丙氧基-羰基及2-丙氧基-羰基。优选的(C₁-C₃)烷氧基羰基为甲氧羰基及乙氧羰基。最优选的(C₁-C₃)烷基羰基为乙氧羰基。

术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘，且优选为氟或氯。

当在下式中

A表示基团-CH₂CH₂CH(OH)-时，这特别意味着该基团的CH₂部分与相邻氮连接，而该基团的CH(OH)部分与噁唑烷酮环连接。

这经必要变更后可适用于形成A基团的所有基团(例如制备方法中提及的基团A′)。作为另一实例，在子结构A中，若描述A表示-COCH₂CH(OH)-，则由此意味着该基团中的CO基团与相邻氮连接，而该基团中的CH(OH)部分与噁唑烷酮环连接。换言之，基团的左部通常与紧邻左部的基团右部连接。

在本文中，由波形线中断的键显示所绘基团分子其余部分的连接点。举例而言，下文所绘的基团

为3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基。

本发明的式I化合物可含有一或多个立体对称或不对称中心，如一或多个不对称碳原子。式I化合物因此可以立体异构体的混合物形式或优选纯立体异构体形式存在。可以本领域技术人员已知的方法分离立体异构体的混合物。

当化合物名称中省略绝对立体化学构型标志“(R)”或“(S)”时(尽管存在相应的不对称碳原子)，由此意味着此化合物名称是指(R)构型化合物或(S)构型化合物。

本文中通过使用(R*，R*)用语指示(R，R)构型的立体异构体或(S，S)构型的立体异构体且使用(R*，S*)用语指示(R，S)构型的立体异构体或(S，R)构型的立体异构体来表示具有两个不对称中心的立体异构体的相对构型。因此，例如，(1R*，2R*)-4-氧代-1-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-2-甲酸甲酯是指(1R，2R)-4-氧代-1-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-2-甲酸甲酯或(1S，2S)-4-氧代-1-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-2-甲酸甲酯。

本发明还包括同位素标记的、尤其²H(氘)标记的式I化合物，所述化合物与式I化合物相同，但一个或多个原子已各自被具有相同原子序数、但原子质量与一般天然存在的原子质量不同的原子置换。同位素标记、尤其²H(氘)标记的式I化合物及其盐在本发明范畴内。用较重同位素²H(氘)取代氢可提高代谢稳定性，从而例如延长活体内半衰期或降低剂量需要量，或可降低对细胞色素P450酶的抑制，从而例如改良安全性能。在本发明的一个变体中，式I化合物未经同位素标记，或其仅被一或多个氘原子标记。在一子变体中，式I化合物根本未经同位素标记。可类似于下文所述方法、但使用经适当同位素改变的合适试剂或原料制备同位素标记的式I化合物。

术语“医药学上可接受之盐”是指无毒无机或有机酸及/或碱加成盐。可参看“Salt selection for basic drugs”，Int.J.Pharm.(1986)，33，201-217。

此外，本文所用的术语“室温”是指25℃的温度。

除非使用涉及温度，否则本申请中置于数值“X”前的术语“约”是指X减10％X至X加10％X的区间，且优选是指X减5％X至X加5％X的区间。在温度的特定情况下，本申请中置于温度“Y”前的术语“约”是指温度Y减10℃至Y加10℃的区间，且优选是指Y减5℃至Y加5℃的区间。

ii)本发明尤其涉及也为式I_P3化合物的实施方案i)的式I化合物及式I_P3化合物的盐(尤其医药学上可接受的盐)：

其中

“-----”为键或不存在；

R¹表示H、卤素(尤其F或Br)、氰基或(C₁-C₃)烷基(尤其甲基)；

当“-----”为键时，U表示CH或N，或在“----”不存在的情况下，U表示CH₂或NH；

V表示CH、CR⁶或N；

R²表示H、(C₁-C₃)烷基羰基或式-CH₂-R³的基团；

R³表示H、(C₁-C₃)烷基或(C₁-C₃)羟基烷基；

R⁴表示H，或在n不为0且R⁵为H的情况下，也可表示OH；

R⁵表示H、(C₁-C₃)烷基(尤其甲基)、(C₁-C₃)羟基烷基(尤其羟基甲基)、(C₁-C₃)烷氧基(C₁-C₃)烷基(尤其甲氧基甲基)或(C₁-C₃)烷氧羰基(尤其甲氧羰基)；

A表示-(CH₂)_p-、-CH₂CH₂CH(OH)-或-COCH₂CH(OH)-；

其中

Q为O或S且X为CH或N；且

iii)本发明还特别涉及也为式I_p2化合物的实施例i)或ii)的式I化合物及式I_P2化合物的盐(尤其医药学上可接受的盐)：

其中

“-----”为键或不存在；

R¹表示H或卤素(尤其F)；

V表示CH或N；

R²表示H或式-CH₂-R³基团，R³为氢、(C₁-C₃)烷基或(C₁-C₃)羟基烷基；

A表示-(CH₂)_p-、-CH₂CH₂CH(OH)-或-COCH₂CH(OH)-；

G表示在间位及/或对位经独立选自(C₁-C₄)烷基、(C₁-C₃)烷氧基及卤素(尤其F)的取代基取代一次或两次的苯基，其中(C₁-C₃)烷氧基取代基优选为直链(C₁-C₃)烷氧基且位于对位，或G为具有下式G¹及G²之一的基团

其中

Q为O或S且X为CH或N；且

iv)本发明还涉及实施方案i)、ii)或iii)中所定义的式I化合物，也为式I_P1化合物，及式I_P化合物的盐(尤其医药学上可接受的盐)：

其中

“-----”为键或不存在；

R¹表示H或卤素(尤其F)；

V表示CH或N；

U表示CH或N，或在“----”不存在的情况下，U表示CH₂或NH；

其中

Q为O或S且X为CH或N；且

n为0、1或2且p为1、2或3，限制条件为n与p的总和为2或3(即当n为0时，p为2或3，当n为1时，p为1或2且当n为2时，p为1)。

v)具体地讲，本发明涉及实施方案i)中所定义的式I化合物，也为式I_CE化合物，及式I_CE化合物的盐(尤其医药学上可接受的盐)：

其中

“-----”为键，V表示CH且U表示CH或N，或“-----”为键，V表示CR⁶且U表示CH，也或“-----”为键，V表示N且U表示CH，或

“-----”不存在，V表示CH且U表示CH₂、NH或NR⁹；

V表示CH、CR⁶或N；

R²表示H、乙酰基或式-CH₂-R³的基团；

R³表示氢、(C₁-C₃)烷基或(C₁-C₃)羟基烷基；

R⁴表示H，或在n不为0且R⁵为H的情况下，也可表示OH；

R⁵表示H、(C₁-C₃)烷基(尤其甲基)、(C₁-C₃)羟基烷基(尤其羟基甲基)、(C₁-C₃)氨基烷基(尤其氨基甲基)、(C₁-C₃)烷氧基(C₁-C₃)烷基(尤其甲氧基甲基)、羧基或(C₁-C₃)烷氧羰基(尤其甲氧羰基)；

R⁶表示(C₁-C₃)羟基烷基(尤其羟基甲基)、羧基、(C₁-C₃)烷氧羰基或基团-(CH₂)_q-NR⁷R⁸，其中q为1、2或3(尤其1)且R⁷及R⁸各自独立表示H或(C₁-C₃)烷基，或R⁷及R⁸与携带它们的氮原子一起形成吡咯烷基或哌啶基环(尤其吡咯烷基环)；

A表示-(CH₂)_p-、-CH₂CH₂CH(OH)-或-COCH₂CH(OH)-；

G表示在间位和/或对位被独立选自(C₁-C₄)烷基、(C₁-C₃)烷氧基及卤素(尤其F)的取代基取代一次或两次的苯基，其中(C₁-C₃)烷氧基取代基优选为直链(C₁-C₃)烷氧基且位于对位，或G为具有下式G¹及G²′之一的基团：

其中

Q为O或S且X为CH或N；且

Y¹及Y³各自表示CH，或Y¹及Y³之一表示N且另一表示CH；且

vi)同样具体而言，本发明涉及实施方案i)、ii)或v)中所定义的式I化合物，也为式I_CEP3化合物，及式I_CE化合物的盐(尤其医药学上可接受的盐)：

其中

“-----”为键，V表示CH且U表示CH或N，或“-----”为键，V表示CR⁶且U表示CH，或“-----”为键，V表示N且U表示CH，或

“-----”不存在，V表示CH且U表示CH₂或NH；

R¹表示H、卤素(尤其F或Br)、氰基或(C₁-C₃)烷基(尤其甲基)；

V表示CH、CR6或N；

R²表示H、乙酰基或式-CH₂-R³的基团；

R³表示氢、(C₁-C₃)烷基或(C₁-C₃)羟基烷基；

R⁴表示H，或在n不为0且R⁵为H的情况下，也可表示OH；

A表示-(CH₂)_p-、-CH₂CH₂CH(OH)-或-COCH₂CH(OH)-；

其中

Q为O或S且X为CH或N；且

Y¹及Y³各自表示CH，或Y¹及Y³之一表示N且另一表示CH；且

vii)本发明还涉及实施方案i)、ii)、iii)、v)或vi)中所定义的式I化合物，也为式I_CEP2化合物，及式I_CEP2化合物的盐(尤其医药学上可接受的盐)：

其中

“-----”为键，V表示CH且U表示CH或N，或V表示N且U表示CH，或“-----”不存在，V表示CH且U表示CH₂或NH；

R¹表示H或卤素(尤其F)；

R²表示H或式-CH₂-R³基团，R³为(C₁-C₃)羟基烷基；

A表示-(CH₂)_p-、-CH₂CH₂CH(OH)-或-COCH₂CH(OH)-；

G表示被独立选自(C₁-C₄)烷基及卤素(尤其F)的取代基在间位取代一次且在对位取代一次的苯基，G表示被选自(C₁-C₄)烷基及(C₁-C₃)烷氧基的取代基在对位取代的苯基，或G为具有下式G¹及G²′之一的基团：

其中

X表示CH或N且Q表示O或S；

Y¹及Y³各自表示CH，或Y¹及Y³之一表示N且另一表示CH；

当A表示-CH₂CH₂CH(OH)-或-COCH₂CH(OH)-时，n为0，且当A表示(CH₂)_p，p为1、2、3或4时，n为0、1或2，限制条件为当n为0时，p为2或3，当n为1时，p为1、2或3且当n为2时，p为1。

viii)本发明还涉及实施方案i)至vii)中任一项所定义的式I化合物，也为式I_CEP1化合物，及式I_CEP1化合物的盐(尤其医药学上可接受的盐)：

其中

R¹表示H或卤素(尤其F)；

“-----”为键，V表示CH且U表示CH或N，或V表示N且U表示CH，或“-----”不存在，V表示CH且U表示CH₂；

G表示被独立选自(C₁-C₄)烷基及卤素(尤其F)的取代基在间位取代一次且在对位取代一次的苯基，或G为具有下式G¹′及G²′之一的基团：

其中Q表示O或S；

ix)根据本发明的一主要变体，上文实施方案i)至viii)中任一项定义的式I化合物将会是这样：R¹表示卤素(尤其F、Cl或Br，优选F或Br且尤其F)。

x)根据本发明的另一主要变体，上文实施方案i)至viii)中任一项定义的式I化合物将会是这样：R¹表示H。

xi)根据本发明的另一主要变体，上文实施方案i)、ii)、v)或vi)中定义的式I化合物将会是这样：R¹表示(C₁-C₃)烷基(尤其甲基)。

xii)根据本发明的另一主要变体，上文实施方案i)或v)中定义的式I化合物将会是这样：R¹表示乙炔基。

xiii)本发明的一个主要实施方案涉及上文实施方案i)至xii)中任一项中定义的式I化合物，其中V表示CH(且尤其涉及实施方案iv)或viii)中定义的式I化合物，其中V表示CH且R¹表示氟)。

xiv)本发明的另一主要实施方案涉及上文实施方案i)至xii)中任一项中定义的式I化合物，其中V表示N(且尤其涉及实施方案iv)或viii)中定义的式I化合物，其中V表示N且R¹表示氟)。

xv)本发明的另一主要实施方案涉及上文实施方案i)、ii)、v)或vi)中定义的式I化合物，其中V表示CR⁶。

xvi)根据上文实施方案xv)的一个子实施方案，R⁶将表示(C₁-C₃)羟基烷基(尤其羟基甲基)。

xvii)根据上文实施方案xv)的另一子实施方案，R⁶将表示羧基。

xviii)根据上文实施方案xv)的另一子实施方案，R⁶将表示(C₁-C₃)烷氧羰基(尤其乙氧羰基)。

xix)根据上文实施方案xv)的另一子实施方案，R⁶将表示基团-(CH₂)_q-NR⁷R⁸，其中q为1、2或3(尤其1)，且R⁷及R⁸各自独立表示H或(C₁-C₃)烷基，或R⁷及R⁸与携带它们的氮原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、吗啉基或硫代吗啉基环，尤其吡咯烷基或哌啶基环(该基团-(CH₂)_q-NR⁷R⁸尤其为二甲氨基甲基或吡咯烷-1-基甲基)。

xx)本发明的另一实施方案涉及上文实施例i)至xix)中任一项中定义的式I化合物，其中“-----”为键；该实施方案因此特别涉及实施方案iv)或viii)中定义的式I化合物，其中“-----”为键，且：

-R¹表示氟，或

-R¹表示氟且V表示CH，或

-R¹表示氟且V表示N。

xxi)上文实施方案xx)的一个子实施方案涉及上文实施例xx)中定义的式I化合物，其中U表示CH(且特别涉及上文实施方案xiv)中定义的式I化合物，其中U表示CH且R⁰表示H)。

xxii)上文实施方案xx)的另一子实施方案涉及上文实施方案xx)中定义的式I化合物，其中U表示N。

xxiii)根据子实施例xxii)的另一变体，上文实施例xxii)中定义的式I化合物将会是这样：R⁰表示H的化合物(且尤其将会是这样：R⁰表示H且V表示CH的化合物)。

xxiv)根据子实施例xxii)的另一变体，上文实施例xxii)中定义的式I化合物将会是这样：R⁰表示(C₁-C₃)烷氧基(尤其甲氧基)的化合物；此特定变体特别涉及实施方案i)至iii)或v)至vii)中任一项中定义的式I化合物，其中R⁰表示(C₁-C₃)烷氧基(尤其甲氧基)，且：

-R¹表示卤素(且优选F)，或

-R¹表示H，或

-R¹表示卤素(且优选F)，且V表示CH，或

-R¹表示卤素(且优选F)，且V表示N，或

-R¹表示H且V表示CH，或

-R¹表示H且V表示N，或

-V表示CH，或

-V表示N。

xxv)本发明的另一实施方案涉及上文实施例i)至xix)中任一项中定义的式I化合物，其中“-----”不存在且U表示CH₂或NH(尤其CH₂)；该实施方案因此特别涉及实施方案iv)或viii)中定义的式I化合物，其中“-----”不存在，U表示CH₂，且：

-R¹表示氟，或

-R¹表示氟且V表示CH，或

-R¹表示氟且V表示N，或

-V表示CH，或

-V表示N。

xxvi)本发明的一个特定实施方案涉及实施方案i)、ii)、v)或vi)中定义或实施方案i)、ii)、v)或vi)与实施方案ix)至xxv)中任一项一起定义的式I化合物，其中R⁴表示H。

xxvii)实施方案xxvi)的一个子实施方案涉及实施方案xxvi)中定义的式I化合物，其中R⁴及R⁵各自表示H。

xxviii)本发明的另一特定实施方案涉及实施方案i)、ii)、v)或vi)中定义或实施方案i)、ii)、v)或vi)与实施方案ix)至xxv)中任一项一起定义的式I化合物，其中n为1或2，R⁴表示OH且R⁵表示H。

xxix)本发明的另一特定实施方案涉及实施方案i)或v)定义或实施方案i)或v)与实施方案ix)至xxv)中任一项一起定义的式I化合物，其中R⁵表示(C₁-C₃)烷基(尤其甲基)、(C₁-C₃)羟基烷基(尤其羟基甲基)、(C₁-C₃)氨基烷基(尤其氨基甲基)、(C₁-C₃)烷氧基(C₁-C₃)烷基(尤其甲氧基甲基)、羧基或(C₁-C₃)烷氧羰基(尤其甲氧羰基)。

xxx)具体地讲，实施方案xxix)中定义的式I化合物可为实施方案ii)或vi)中定义或实施方案ii)或vi)与实施方案ix)至xxv)中任一项一起定义的式I化合物，其中R⁵表示(C₁-C₃)烷基(尤其甲基)、(C₁-C₃)羟基烷基(尤其羟基甲基)、(C₁-C₃)烷氧基(C₁-C₃)烷基(尤其甲氧基甲基)或(C₁-C₃)烷氧羰基(尤其甲氧羰基)。

xxxi)根据实施方案xxix)或xxx)的一个变体，R⁵将表示(C₁-C₃)烷基(尤其甲基)。

xxxii)根据实施方案xxix)或xxx)的另一变体，R⁵将表示(C₁-C₃)羟基烷基(尤其羟基甲基或1-羟基-1-甲基-乙基，尤其羟基甲基)。

xxxiii)根据实施方案xxix)或xxx)的另一变体，R⁵将表示(C₁-C₃)烷氧基(C₁-C₃)烷基(尤其甲氧基甲基)。

xxxiv)根据实施方案xxix)的另一变体，R⁵将表示(C₁-C₃)烷氧羰基(尤其甲氧羰基)。

xxxv)根据实施方案xxix)的另一变体，R⁵将表示(C₁-C₃)氨基烷基(尤其氨基甲基)。

xxxvi)根据实施方案xxix)的另一变体，R⁵将表示羧基。

xxxvii)根据本发明的一主要变体，实施方案i)至xxxvi)中任一项定义的式I化合物将会是这样：A表示-(CH₂)_p-(其中在该情况下，一般优选n为0且p为2或3，或n为1且p为1、2或3，或n为2且p为1)。

xxxviii)根据实施方案xxxvii)的一个子实施方案，实施方案xxxvii)中定义的式I化合物将会是这样：n与p的总和为2。

xxxix)根据实施方案xxxviii)的一个变体，式I化合物将会是这样：n为0且p为2。

xl)根据实施方案xxxviii)的另一变体，式I化合物将会是这样：n为1且p为1。

xli)根据实施方案xxxvii)的另一子实施方案，实施方案xxxvii)中定义的式I化合物将会是这样：n与p的总和为3(尤其n与p的总和为3，R⁰、R⁴及R⁵各自表示H且G为实施方案i)、ii)或iii)中定义的式G¹或G²基团)。

xlii)根据实施方案xli)的一个变体，式I化合物将会是这样：n为0且p为3。

xliii)实施方案xlii)中定义的式I化合物尤其将会是这样：其中“-----”为键，R⁰、R⁴及R⁵各自表示H，R¹表示H或F(尤其F)，V表示CH，U表示CH或N且G为实施方案i)、ii)或iii)中定义的式G¹或G²基团(尤其实施方案i)、ii)或iii)中定义的式G¹基团，尤其X为CH且Q为S的该式G¹基团)。

xliv)根据实施方案xli)的另一变体，式I化合物将会是这样：n为1p为2。

xlv)实施方案xliv)中定义的式I化合物尤其将会是这样：其中“-----”为键，R⁰、R⁴及R⁵各自表示H，R¹表示H或F(尤其F)，V表示CH，U表示CH或N且G为实施方案i)、ii)或iii)中定义的式G¹或G²基团(尤其实施方案i)、ii)或iii)中定义的式G¹基团，尤其X为CH且Q为S的该式G¹基团)。

xlvi)根据实施方案xli)的另一变体，式I化合物将会是这样：n为2且p为1。

xlvii)实施方案xlvi)中定义的式I化合物尤其将会是这样：“-----”为键，R⁰、R⁴及R⁵各自表示H，R¹表示H或F(尤其F)，V表示CH，U表示CH或N且G为实施方案i)、ii)或iii)中定义的式G¹或G²基团(尤其实施方案i)、ii)或iii)中定义的式G¹基团，尤其X为CH且Q为S的该式G¹基团)。

xlviii)根据实施方案xxxvii)的另一子实施方案，实施方案xxxvii)中定义的式I化合物将会是这样：n与p的总和为4。

il)根据实施方案xlviii)的一个变体，式I化合物将会是这样：n为0且p为4。

l)根据实施方案xlviii)的另一变体，式I化合物将会是这样：n为1且p为3。

li)根据实施方案xlviii)的另一变体，式I化合物将会是这样：n为2且p为2。

lii)本发明的另一主要变体涉及实施方案i)、ii)、iii)、v)、vi)或vii)中定义的式I化合物，其中A表示-CH₂CH₂CH(OH)-，或涉及实施方案i)、ii)、iii)、v)、vi)或vii)与实施方案ix)至xxxvi)中任一项一起定义的式I化合物，其中A表示-CH₂CH₂CH(OH)-。

liii)本发明的另一主要变体涉及实施方案i)、ii)、iii)、v)、vi)或vii)中定义的式I化合物，其中A表示-COCH₂CH(OH)-，或涉及实施方案i)、ii)、iii)、v)、vi)或vii)与实施方案vii)至xxxvi)中任一项一起定义的式I化合物，其中A表示-COCH₂CH(OH)-。

liv)本发明的另一实施方案涉及实施方案i)、ii)、iii)、v)、vi)或vii)中定义的式I化合物，其中R²表示H，或涉及实施方案i)、ii)、iii)、v)、vi)或vii)与实施方案ix)至liii)中任一项一起定义的式I化合物，其中R²表示H。

lv)本发明的另一实施方案涉及实施方案i)、ii)、iii)、v)、vi)或vii)中定义的式I化合物，其中R²表示式-CH₂-R³基团，R³为氢、(C₁-C₃)烷基或(C₁-C₃)羟基烷基，或涉及实施方案i)、ii)、iii)、v)、vi)或vii)与实施方案ix)至liii)中任一项一起定义的式I化合物，其中R²表示式-CH₂-R³基团，R³为氢、(C₁-C₃)烷基或(C₁-C₃)羟基烷基(且尤其涉及实施方案iii)或vii)中定义的式I化合物，其中R²表示式-CH₂-R³基团，R³为(C₁-C₃)烷基或(C₁-C₃)羟基烷基，或涉及实施方案iii)或vii)与实施方案ix)、x)、xiii)、xiv)、xx)至xxv)及xxxvii)至liii)中任一项一起定义的式I化合物，其中R²表示式-CH₂-R³基团，R³为(C₁-C₃)烷基或(C₁-C₃)羟基烷基)。

lvi)根据实施方案lv)的一个变体，实施方案lv)中定义的式I化合物将会是这样：R²表示式-CH₂-R³基团(其中R³为氢或(C₁-C₃)烷基)。

lvii)根据实施方案lv)的另一变体，实施方案lv)中定义的式I化合物将会是这样：R²表示式-CH₂-R³基团(其中R³为(C₁-C₃)羟基烷基)(尤其R²表示基团2-羟基-乙基或3-羟基-丙基)。

lviii)本发明的另一实施方案涉及实施方案i)、ii)、v)或vi)中定义的式I化合物，其中R²表示(C₁-C₃)烷基羰基(尤其乙酰基)，或涉及实施方案i)、ii)、v)或vi)与实施方案ix)至liii)中任一项一起定义的式I化合物，其中R²表示(C₁-C₃)烷基羰基(尤其乙酰基)。

lix)根据本发明的一特定实施方案，上文实施方案i)至lviii)中定义的式I化合物将会是这样：G表示式G¹基团或在称为实施方案viii)的实施方案中表示基团G¹′。

lx)优选，上文实施方案lix)中定义的式I化合物将会是这样：X(若存在)表示CH(即G表示3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基或3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)；本发明的一特定子实施方案涉及实施方案iv)或viii)中定义的式I化合物，其中G表示3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基或3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基，且：

-R¹表示氟，或

-V表示CH，或

-V表示N，或

-R¹表示氟且V表示CH，或

-R¹表示氟且V表示N，或

-R¹表示氟且“-----”为键，或

-R¹表示氟，“-----”为键且V表示CH，

-R¹表示氟，“-----”为键且V表示N，

-“-----”不存在且U表示CH₂，或

-R¹表示氟，“-----”不存在且U表示CH₂，或

-R¹表示氟，V表示CH，“-----”不存在且U表示CH₂，或

-R¹表示氟，V表示N，“-----”不存在且U表示CH₂。

lxi)根据本发明的另一特定实施方案，上文实施方案i)至lviii)中定义的式I化合物将会是这样：G表示式G²基团或在称为实施方案v)、vi)、vii)或viii)的实施方案中表示基团G²′。

lxii)根据实施方案lxi)的一个变体，上文实施方案lxi)中定义的式I化合物将会是这样：其中Y¹、Y²及Y³(若存在)各自表示CH，或Y¹及Y³(若存在)之一表示N且Y²及Y¹与Y³中的另一个(若存在)各自表示CH(即G表示2，3-二氢-[1，4]二噁烯并(dioxino)[2，3-c]吡啶-7-基、2，3-二氢-[1，4]二噁烯并[2，3-b]吡啶-6-基或2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯(dioxin)-6-基)。

lxiii)优选，上文实施方案lxii)中定义的式I化合物将会是这样：Y¹、Y²及Y³(若存在)各自表示CH(即G表示2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-6-基)。

lxiv)根据本发明的另一特定实施方案，上文实施方案i)至lviii)中定义的式I化合物将会是这样：其中G表示在间位和/或对位被独立选自(C₁-C₄)烷基、(C₁-C₃)烷氧基及卤素(尤其F)的取代基取代一次或两次的苯基，其中(C₁-C₃)烷氧基取代基(若存在)优选为直链(C₁-C₃)烷氧基且位于对位，或在称为实施方案vii)或viii)的实施方案中，G表示被独立选自(C₁-C₄)烷基及卤素(尤其F)的取代基在间位取代一次且在对位取代一次的苯基。

lxv)优选，上文实施方案lxiv)中定义的式I化合物将会是这样：其中G表示在间位和/或对位被独立选自甲基、乙基、甲氧基、乙氧基及卤素(尤其F)的取代基取代一次或两次的苯基，其中甲氧基或乙氧基取代基(若存在)位于对位，或在称为实施方案vii)或viii)的实施方案中，G表示被独立选自甲基及氟的取代基在间位取代一次且在对位取代一次的苯基。

lxvi)详细地讲，上文实施方案lxiv)或lxv)中定义的式I化合物将会是这样：G表示3-氟-4-甲基-苯基。

lxvii)本发明的另一实施方案涉及实施方案i)、ii)、v)或vi)中定义的式I化合物及所述化合物的盐(尤其医药学上可接受的盐)，其中：

-“-----”为键，V表示CH且U表示CH或N，或“-----”不存在且U表示NH；

-R⁰表示H，或在“-----”为键的情况下，也可表示(C₁-C₃)烷氧基(尤其甲氧基)；

-R¹表示H或卤素(尤其H、F或Br，且尤其H或F)；

-R²表示H；

-R⁴及R⁵各自表示H；

-n为0；

-A表示-(CH₂)_p-，p为3；

-G为具有下式G¹的基团：

其中X为CH或N且Q为O或S。

lxviii)根据实施方案lxvii)的一子实施方案，实施方案lxiv)中定义的式I化合物将会是这样：“-----”为键，V表示CH且U表示CH或N。

lxix)根据实施方案lxvii)的另一子实施方案，实施方案lxiv)中定义的式I化合物将会是这样：“-----”不存在且U表示NH。

lxx)本发明的另一实施方案涉及实施方案i)、ii)、v)或vi)中定义的式I化合物及所述化合物的盐(尤其医药学上可接受的盐)，其中：

-R¹表示H或卤素(尤其F或Br，尤其F)；

-R²表示H；

-R4表示H；

-R⁵表示H、(C₁-C₃)烷基(尤其甲基)、(C₁-C₃)羟基烷基(尤其羟基甲基)、(C₁-C₃)烷氧基(C₁-C₃)烷基(尤其甲氧基甲基)或(C₁-C₃)烷氧羰基(尤其乙酰基)；

-n为0；

-A表示-(CH₂)_p-，p为3；且

-G为具有下式G²′的基团：

其中Y¹及Y³各自表示CH，或Y¹及Y³中的一个表示N且另一个表示CH(且尤其其中Y¹及Y³各自表示CH)。

lxxi)根据实施方案lxx)的一子实施方案，实施方案lxx)中定义的式I化合物将会是这样：“-----”为键，V表示CH且U表示CH或N的化合物。

lxxii)根据实施方案lxx)的另一子实施方案，实施方案lxx)中定义的式I化合物将会是这样：“-----”不存在且U表示NH的化合物。

lxxiii)本发明的一主要实施方案涉及实施方案i)至xxvii)或xxix)至xxxvii)中任一项定义的式I化合物，尤其实施方案i)或v)的式I化合物，其中n为0(且尤其其中n为0，A表示(CH₂)_p且p为2或3)。

lxxiv)本发明的另一主要实施方案涉及实施方案i)至xxvii)或xxix)至xxxvii)中任一项定义的式I化合物，尤其实施方案i)或v)的式I化合物，其中n为1(且尤其其中n为1，A表示(CH₂)_p且p为1或2)。

lxxv)本发明的另一主要实施方案涉及实施方案i)至xxvii)或xxix)至xxxvii)中任一项定义的式I化合物，尤其实施方案i)或v)的式I化合物，其中n为2(且尤其其中n为2，A表示(CH₂)_p且p为1或2)。

lxxvi)本发明的另一实施方案涉及实施方案i)或v)中定义的式I化合物及所述化合物的盐(尤其医药学上可接受的盐)，其中：

-“-----”为键且V表示CH且U表示CH或N，或V表示N且U表示CH；

-R⁰表示H；

-R¹表示H或氟(尤其氟)；

-R²表示H；

-R⁴表示H；

-R⁵表示H、甲基、羟基甲基或氨基甲基(尤其H)；

-n为0且A表示-(CH₂)_p-，其中p为2、3或4，或n为1且A表示-(CH₂)_p-，其中p为1、2或3；且

-G为具有下式G¹的基团：

其中X为CH或N且Q为O或S。

lxxvii)本发明的另一实施方案涉及实施方案i)或v)中定义的式I化合物及所述化合物的盐(尤其医药学上可接受的盐)，其中：

-“-----”不存在且U表示NH或其中R⁹为甲基的NR⁹(尤其NH)；

-R⁰表示H；

-R¹表示H或氟(尤其氟)；

-R²表示H；

-R⁴及R⁵各自表示H；

-G为具有下式G¹的基团：

其中X为CH或N且Q为O或S。

lxxviii)根据本发明的一特定变体，上文实施方案i)至lxxvii)中定义的式I化合物将会是这样：其中其立体化学构型如下所绘制：

或在式I_P2化合物的特定情况下，其立体化学构型如下所绘制：

或同样，在式I_P1化合物的特定情况下，其立体化学构型如下所绘制：

lxxix)根据实施方案lxxviii)的一子实施方案，实施方案lxxviii)中定义的式I化合物将会是这样：如下化合物，其中其立体化学构型如下所绘制：

lxxx)根据实施方案lxxviii)的另一子变体，实施方案lxxviii)中定义的式I化合物将会是这样：其中其立体化学构型如下所绘制：

lxxxi)根据本发明的另一特定变体，上文实施方案i)至lxxvii)中定义的式I化合物将会是这样：其中其立体化学构型如下所绘制：

lxxxii)根据实施方案lxxxi)的一子变体，实施方案lxxxi)中定义的式I化合物将会是这样：其中其立体化学构型如下所绘制：

lxxxiii)根据实施方案lxxxi)的另一子实施方案，实施方案lxxxi)中定义的式I化合物将会是这样：其中其立体化学构型如下所绘制：

lxxxiv)根据本发明的另一特定变体，上文实施方案i)至lxxvii)中定义的式I化合物将会是这样：其中其立体化学构型如下所绘制：

lxxxv)根据本发明的另一特定变体，上文实施方案i)至lxxvii)中定义的式I化合物将会是这样：其中其立体化学构型如下所绘制：

lxxxvi)特别优选的是实施方案i)至viii)中任一项定义的以下式I化合物及其盐(尤其医药学上可接受的盐)：

-9-氟-1-({2-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-甲基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-9-氟-1-({2-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-甲基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-9-氟-1-({2-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-甲基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-9-氟-1-({2-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-甲基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-9-氟-1-({[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-甲基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-9-氟-1-({2-[3-(3-氟-4-甲基-苯基)-2-氧代-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-甲基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-1-(2-{[(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-乙基)-9-氟-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-9-氟-1-(2-{[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-乙基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-9-氟-1-(2-{[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-乙基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-9-氟-1-(2-{[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-乙基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉_-4_-酮；

-9-氟-1-(2-{[(R)-3-(3-氟-4-甲基-苯基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-乙基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-9-氟-1-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-9-氟-1-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-9-氟-1-{2-[2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(4R)-4-({2-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-甲基)-4，5-二氢-吡咯并[3，2，1-de][1，5]萘啶-7-酮；

-3-氟-4-(2-{[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-乙基)-4，5-二氢-吡咯并[3，2，1-de][1，5]萘啶-7-酮；

-3-氟-4-(2-{[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-乙基)-4，5-二氢-吡咯并[3，2，1-de][1，5]萘啶-7-酮；

-(4R)-4-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-4，5-二氢-吡咯并[3，2，1-de][1，5]萘啶-7-酮；

-(4R)-4-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-4，5-二氢-吡咯并[3，2，1-de][1，5]萘啶-7-酮；

-6-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-5，6-二氢-吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-3-酮；

-6-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-5，6-二氢-吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-3-酮；

-9-氟-1-(2-{[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-乙基)-1，2，5，6-四氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-9-氟-1-({2-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-甲基)-1，2，5，6-四氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-9-氟-1-(2-{[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-乙基)-1，2，5，6-四氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-9-氟-1-(2-{[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-乙基)-1，2，5，6-四氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-1-(2-{[(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-乙基)-9-氟-1，2，5，6-四氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-9-氟-1-(2-{[(R)-3-(3-氟-4-甲基-苯基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-乙基)-1，2，5，6-四氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-3-氟-4-({2-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-甲基)-4，5-二氢-吡咯并[3，2，1-de][1，5]萘啶-7-酮；

-9-氟-1-({2-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-甲基)-1，2，5，6-四氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-9-氟-1-({[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-甲基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-1-({[(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-甲基)-9-氟-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-9-氟-1-({[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-甲基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-9-氟-1-({[(R)-3-(3-氟-4-甲基-苯基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-甲基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮。

lxxxvii)本发明的另一目标因此涉及实施方案i)至viii)中任一项定义的以下式I化合物及其盐(尤其医药学上可接受的盐)：

-(1R)-9-氟-1-({2-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-甲基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(1S)-9-氟-1-({2-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-甲基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(1R)-9-氟-1-({2-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-甲基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(1S)-9-氟-1-({2-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-甲基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(1R)-9-氟-1-({2-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-甲基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(1S)-9-氟-1-({2-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-甲基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(1R)-9-氟-1-({2-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-甲基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(1S)-9-氟-1-({2-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-甲基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(1R)-9-氟-1-({[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-甲基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(1S)-9-氟-1-({[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-甲基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(1R)-9-氟-1-({2-[(R)-3-(3-氟-4-甲基-苯基)-2-氧代-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-甲基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(1R)-9-氟-1-({2-[(S)-3-(3-氟-4-甲基-苯基)-2-氧代-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-甲基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(1S)-9-氟-1-({2-[(R)-3-(3-氟-4-甲基-苯基)-2-氧代-噁唑烷-⁵-基]-乙氨基}-甲基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(1S)-9-氟-1-({2-[(S)-3-(3-氟-4-甲基-苯基)-2-氧代-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-甲基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(1R)-1-(2-{[(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-乙基)-9-氟-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(1S)-1-(2-{[(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-乙基)-9-氟-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(1R)-9-氟-1-(2-{[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-乙基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(1S)-9-氟-1-(2-{[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-乙基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(1R)-9-氟-1-(2-{[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-乙基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉_-4_-酮；

-(1S)-9-氟-1-(2-{[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-乙基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(1R)-9-氟-1-(2-{[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-乙基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(1S)-9-氟-1-(2-{[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-乙基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(1R)-9-氟-1-(2-{[(R)-3-(3-氟-4-甲基-苯基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-乙基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(1S)-9-氟-1-(2-{[(R)-3-(3-氟-4-甲基-苯基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-乙基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(1R)-9-氟-1-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(1S)-9-氟-1-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(1R)-9-氟-1-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(1S)-9-氟-1-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(1R)-9-氟-1-{2-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(1R)-9-氟-1-{2-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(1S)-9-氟-1-{2-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(1S)-9-氟-1-{2-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(1R)-3-氟-4-(2-{[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-乙基)-4，5-二氢-吡咯并[3，2，1-de][1，5]萘啶-7-酮；

-(4S)-3-氟-4-(2-{[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-乙基)-4，5-二氢-吡咯并[3，2，1-de][1，5]萘啶-7-酮；

-(4R)-3-氟-4-(2-{[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-乙基)-4，5-二氢-吡咯并[3，2，1-de][1，5]萘啶-7-酮；

-(4S)-3-氟-4-(2-{[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-乙基)-4，5-二氢-吡咯并[3，2，1-de][1，5]萘啶-7-酮；

-(4R)-6-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-5，6-二氢-吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-3-酮；

-(6S)-6-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-5，6-二氢-吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-3-酮；

-(6R)-6-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-5，6-二氢-吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-3-酮；

-(6S)-6-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-5，6-二氢-吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-3-酮；

-(1R)-9-氟-1-(2-{[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-乙基)-1，2，5，6-四氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(1S)-9-氟-1-(2-{[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-乙基)-1，2，5，6-四氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(1R)-9-氟-1-({2-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-甲基)-1，2，5，6-四氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(1S)-9-氟-1-({2-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-甲基)-1，2，5，6-四氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(1R)-9-氟-1-(2-{[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-乙基)-1，2，5，6-四氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(1S)-9-氟-1-(2-{[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-乙基)-1，2，5，6-四氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(1R)-9-氟-1-(2-{[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-乙基)-1，2，5，6-四氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(1S)-9-氟-1-(2-{[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-乙基)-1，2，5，6-四氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(1R)-1-(2-{[(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-乙基)-9-氟-1，2，5，6-四氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(1S)-1-(2-{[(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-乙基)-9-氟-1，2，5，6-四氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(1R)-9-氟-1-(2-{[(R)-3-(3-氟-4-甲基-苯基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-乙基)-1，2，5，6-四氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(1S)-9-氟-1-(2-{[(R)-3-(3-氟-4-甲基-苯基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-乙基)-1，2，5，6-四氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(4R)-3-氟-4-({2-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-甲基)-4，5-二氢-吡咯并[3，2，1-de][1，5]萘啶-7-酮；

-(4S)-3-氟-4-({2-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-甲基)-4，5-二氢-吡咯并[3，2，1-de][1，5]萘啶-7-酮；

-(1R)-9-氟-1-({2-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-甲基)-1，2，5，6-四氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(1S)-9-氟-1-({2-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-甲基)-1，2，5，6-四氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(1R)-9-氟-1-({[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-甲基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(1S)-9-氟-1-({[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-甲基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(1R)-1-({[(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-甲基)-9-氟-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(1S)-1-({[(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-甲基)-9-氟-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(1R)-9-氟-1-({[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-甲基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(1S)-9-氟-1-({[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-甲基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(1R)-9-氟-1-({[(R)-3-(3-氟-4-甲基-苯基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-甲基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(1S)-9-氟-1-({[(R)-3-(3-氟-4-甲基-苯基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-甲基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮。

lxxxviii)实施方案i)、ii)、iii)、v)、vi)或vii)中定义的其它特别优选的式I化合物为以下化合物以及其盐(尤其医药学上可接受的盐)：

-4-({2-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-甲基)-4，5-二氢-吡咯并[3，2，1-de][1，5]萘啶-7-酮；

-1-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-1-({[(R)-3-(4-乙氧基-苯基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-甲基)-9-氟-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-9-氟-1-({[(R)-2-氧代-3-(4-丙基-苯基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-甲基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-1-({[(R)-3-(4-丁基-苯基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-甲基)-9-氟-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(S)-4-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-4，5-二氢-吡咯并[3，2，1-de][1，5]萘啶-7-酮；

-(S)-4-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-4，5-二氢-吡咯并[3，2，1-de][1，5]萘啶-7-酮；

-(S)-4-{2-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-4，5-二氢-吡咯并[3，2，1-de][1，5]萘啶-7-酮；

-1-({2-[3-(2，3-二氢-[1，4]二噁烯并[2，3-c]吡啶-7-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-甲基)-9-氟-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-1-({2-[3-(2，3-二氢-[1，4]二噁烯并[2，3-b]吡啶-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-甲基)-9-氟-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-1-({2-[(R)-3-(4-乙氧基-苯基)-2-氧代-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-甲基)-9-氟-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-9-氟-1-({2-[(R)-2-氧代-3-(4-丙基-苯基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-甲基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-1-({2-[(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-甲基)-9-氟-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-9-氟-1-({2-[2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-甲基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(S)-6-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-5，6-二氢-吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-3-酮；

-(S)-9-氟-1-({2-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-甲基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(R)-9-氟-1-({2-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-甲基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-9-氟-1-({3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-甲基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-9-氟-1-({3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-甲基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-1-({2-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-甲基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(S)-6-{2-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-5，6-二氢-吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-3-酮；

-(S)-6-{2-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-5，6-二氢-吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-3-酮；

-6-({2-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-甲基)-5，6-二氢-吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-3-酮；

-(S)-7-氟-6-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-5，6-二氢-吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-3-酮；

-(S)-7-氟-6-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-5，6-二氢-吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-3-酮；

-9-氟-1-{2-[(R)-2-氧代-3-(4-丙基-苯基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-1-({2-[(S)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-甲基)-9-氟-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-1-({2-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-甲基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-1-({2-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-甲基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-1-({[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-甲基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(R)-6-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-5，6-二氢-吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-3-酮；

-(R)-6-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-5，6-二氢-吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-3-酮；

-(S)-7-氟-6-((2-羟基-乙基)-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-氨基)-5，6-二氢-吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-3-酮；

-(S)-7-氟-6-((2-羟基-乙基)-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-氨基)-5，6-二氢-吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-3-酮；

-9-氟-1-(2-{(3-羟基-丙基)-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-乙基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-9-氟-1-(2-{(2-羟基-乙基)-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-乙基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-9-氟-1-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(S)-7-氟-6-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-5，6-二氢-吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-3-酮；

-(S)-1-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(S)-1-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(S)-1-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(R)-6-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-5，6-二氢-吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-3-酮；

-(S)-4-({2-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-甲基)-4，5-二氢-吡咯并[3，2，1-de][1，5]萘啶-7-酮；

-(S)-4-({2-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-甲基)-4，5-二氢-吡咯并[3，2，1-de][1，5]萘啶-7-酮；

-(R)-4-({2-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-甲基)-4，5-二氢-吡咯并[3，2，1-de][1，5]萘啶-7-酮；

-(S)-7-氟-6-{3-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-5，6-二氢-吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-3-酮；

-(S)-7-氟-6-{3-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-5，6-二氢-吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-3-酮；

-1-({[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-甲基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-1-({[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-甲基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-1-({3-[2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-甲基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-3-氟-4-{2-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-4，5-二氢-吡咯并[3，2，1-de][1，5]萘啶-7-酮；

-(S)-1-{3-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(S)-1-{3-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(S)-1-{2-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(S)-1-{2-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(S)-1-{2-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-9-氟-1-[((3-羟基-丙基)-{2-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙基}-氨基)-甲基]-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-9-氟-1-[((2-羟基-乙基)-{2-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙基}-氨基)-甲基]-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-9-氟-1-((3-羟基-丙基)-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-氨基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-9-氟-1-((2-羟基-乙基)-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-氨基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-3-氟-4-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-4，5-二氢-吡咯并[3，2，1-de][1，5]萘啶-7-酮；

-3-氟-4-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-4，5-二氢-吡咯并[3，2，1-de][1，5]萘啶-7-酮；

-3-氟-4-{3-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-4，5-二氢-吡咯并[3，2，1-de][1，5]萘啶-7-酮；

-3-氟-4-{3-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-4，5-二氢-吡咯并[3，2，1-de][1，5]萘啶-7-酮；

-3-氟-4-({[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-甲基)-4，5-二氢-吡咯并[3，2，1-de][1，5]萘啶-7-酮；

-3-氟-4-({2-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-甲基)-4，5-二氢-吡咯并[3，2，1-de][1，5]萘啶-7-酮；

-3-氟-4-({[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-甲基)-4，5-二氢-吡咯并[3，2，1-de][1，5]萘啶-7-酮；

-3-氟-4-({[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-甲基)-4，5-二氢-吡咯并[3，2，1-de][1，5]萘啶-7-酮；

-3-氟-4-({2-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-甲基)-4，5-二氢-吡咯并[3，2，1-de][1，5]萘啶-7-酮；

-3-氟-4-({2-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-甲基)-4，5-二氢-吡咯并[3，2，1-de][1，5]萘啶-7-酮；

-(R)-7-氟-6-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-5，6-二氢-吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-3-酮；

-(R)-7-氟-6-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-5，6-二氢-吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-3-酮；

-6-({[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-甲基)-5，6-二氢-吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-3-酮；

-1-{2-[(S)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-9-氟-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-N-((S)-9-氟-4-氧代-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-3-羟基-3-[2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙酰胺；

-(R)-1-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-6-({[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-甲基)-5，6-二氢-吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-3-酮；

-(R)-7-氟-2-甲氧基-6-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-5，6-二氢-吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-3-酮；

-(R)-7-氟-2-甲氧基-6-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-5，6-二氢-吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-3-酮；

-9-氟-1-{3-羟基-3-[2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(S)-6-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2，5，6-四氢-吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-3-酮。

lxxxix)本发明的另一目标因此涉及实施方案i)、ii)、iii)、v)、vi)或vii)中定义的以下式I化合物以及其盐(尤其医药学上可接受的盐)：

-(R)-4-({2-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-甲基)-4，5-二氢-吡咯并[3，2，1-de][1，5]萘啶-7-酮；

-(R)-1-({[(R)-3-(4-乙氧基-苯基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-甲基)-9-氟-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(S)-1-({[(R)-3-(4-乙氧基-苯基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-甲基)-9-氟-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(R)-9-氟-1-({[(R)-2-氧代-3-(4-丙基-苯基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-甲基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(S)-9-氟-1-({[(R)-2-氧代-3-(4-丙基-苯基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-甲基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(R)-1-({[(R)-3-(4-丁基-苯基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-甲基)-9-氟-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(S)-1-({[(R)-3-(4-丁基-苯基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-甲基)-9-氟-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(R)-1-({2-[(R)-3-(2，3-二氢-[1，4]二噁烯并[2，3-c]吡啶-7-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-甲基)-9-氟-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(R)-1-({2-[(S)-3-(2，3-二氢-[1，4]二噁烯并[2，3-c]吡啶-7-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-甲基)-9-氟-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(S)-1-({2-[(R)-3-(2，3-二氢-[1，4]二噁烯并[2，3-c]吡啶-7-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-甲基)-9-氟-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(S)-1-({2-[(S)-3-(2，3-二氢-[1，4]二噁烯并[2，3-c]吡啶-7-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-甲基)-9-氟-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(R)-1-({2-[(R)-3-(2，3-二氢-[1，4]二噁烯并[2，3-b]吡啶-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-甲基)-9-氟-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(R)-1-({2-[(S)-3-(2，3-二氢-[1，4]二噁烯并[2，3-b]吡啶-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-甲基)-9-氟-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(S)-1-({2-[(R)-3-(2，3-二氢-[1，4]二噁烯并[2，3-b]吡啶-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-甲基)-9-氟-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(S)-1-({2-[(S)-3-(2，3-二氢-[1，4]二噁烯并[2，3-b]吡啶-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-甲基)-9-氟-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(R)-1-({2-[(R)-3-(4-乙氧基-苯基)-2-氧代-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-甲基)-9-氟-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(S)-1-({2-[(R)-3-(4-乙氧基-苯基)-2-氧代-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-甲基)-9-氟-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(R)-9-氟-1-({2-[(R)-2-氧代-3-(4-丙基-苯基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-甲基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(S)-9-氟-1-({2-[(R)-2-氧代-3-(4-丙基-苯基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-甲基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(R)-1-({2-[(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-甲基)-9-氟-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(S)-1-({2-[(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-甲基)-9-氟-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(R)-9-氟-1-({2-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-甲基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(R)-9-氟-1-({2-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-甲基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(S)-9-氟-1-({2-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-甲基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(S)-9-氟-1-({2-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-甲基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(R)-9-氟-1-({3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-甲基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(S)-9-氟-1-({3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-甲基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(R)-9-氟-1-({3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-甲基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(S)-9-氟-1-({3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-甲基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(R)-1-({2-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-甲基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(S)-1-({2-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-甲基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(R)-6-({2-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-甲基)-5，6-二氢-吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-3-酮；

-(S)-6-({2-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-甲基)-5，6-二氢-吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-3-酮；

-(R)-9-氟-1-{2-[(R)-2-氧代-3-(4-丙基-苯基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(S)-9-氟-1-{2-[(R)-2-氧代-3-(4-丙基-苯基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(R)-1-({2-[(S)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-甲基)-9-氟-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(S)-1-({2-[(S)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-甲基)-9-氟-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(R)-1-({2-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-甲基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(S)-1-({2-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-甲基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(R)-1-({2-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-甲基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(S)-1-({2-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-甲基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(R)-1-({[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-甲基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(S)-1-({[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-甲基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(R)-9-氟-1-(2-{(3-羟基-丙基)-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-乙基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(S)-9-氟-1-(2-{(3-羟基-丙基)-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-乙基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(R)-9-氟-1-(2-{(2-羟基-乙基)-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-乙基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(S)-9-氟-1-(2-{(2-羟基-乙基)-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-乙基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(R)-9-氟-1-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(S)-9-氟-1-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(R)-1-({[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-甲基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(S)-1-({[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-甲基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(R)-1-({[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-甲基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(S)-1-({[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-甲基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(R)-1-({3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-甲基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(R)-1-({3-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-甲基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(S)-1-({3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-甲基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(S)-1-({3-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-甲基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(R)-3-氟-4-{2-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-4，5-二氢-吡咯并[3，2，1-de][1，5]萘啶-7-酮；

-(S)-3-氟-4-{2-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-4，5-二氢-吡咯并[3，2，1-de][1，5]萘啶-7-酮；

-(R)-9-氟-1-[((3-羟基-丙基)-{2-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙基}-氨基)-甲基]-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(S)-9-氟-1-[((3-羟基-丙基)-{2-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙基}-氨基)-甲基]-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(R)-9-氟-1-[((2-羟基-乙基)-{2-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙基}-氨基)-甲基]-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(S)-9-氟-1-[((2-羟基-乙基)-{2-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙基}-氨基)-甲基]-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(R)-9-氟-1-((3-羟基-丙基)-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-氨基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(S)-9-氟-1-((3-羟基-丙基)-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-氨基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(R)-9-氟-1-((2-羟基-乙基)-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-氨基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(S)-9-氟-1-((2-羟基-乙基)-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-氨基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(R)-3-氟-4-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-4，5-二氢-吡咯并[3，2，1-de][1，5]萘啶-7-酮；

-(S)-3-氟-4-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-4，5-二氢-吡咯并[3，2，1-de][1，5]萘啶-7-酮；

-(R)-3-氟-4-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-4，5-二氢-吡咯并[3，2，1-de][1，5]萘啶-7-酮；

-(S)-3-氟-4-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-4，5-二氢-吡咯并[3，2，1-de][1，5]萘啶-7-酮；

-(R)-3-氟-4-{3-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-4，5-二氢-吡咯并[3，2，1-de][1，5]萘啶-7-酮；

-(S)-3-氟-4-{3-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-4，5-二氢-吡咯并[3，2，1-de][1，5]萘啶-7-酮；

-(R)-3-氟-4-{3-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-4，5-二氢-吡咯并[3，2，1-de][1，5]萘啶-7-酮；

-(S)-3-氟-4-{3-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-4，5-二氢-吡咯并[3，2，1-de][1，5]萘啶-7-酮；

-(R)-3-氟-4-({[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-甲基)-4，5-二氢-吡咯并[3，2，1-de][1，5]萘啶-7-酮；

-(S)-3-氟-4-({[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-甲基)-4，5-二氢-吡咯并[3，2，1-de][1，5]萘啶-7-酮；

-(R)-3-氟-4-({2-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-甲基)-4，5-二氢-吡咯并[3，2，1-de][1，5]萘啶-7-酮；

-(S)-3-氟-4-({2-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-甲基)-4，5-二氢-吡咯并[3，2，1-de][1，5]萘啶-7-酮；

-(R)-3-氟-4-({[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-甲基)-4，5-二氢-吡咯并[3，2，1-de][1，5]萘啶-7-酮；

-(S)-3-氟-4-({[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-甲基)-4，5-二氢-吡咯并[3，2，1-de][1，5]萘啶-7-酮；

-(R)-3-氟-4-({[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-甲基)-4，5-二氢-吡咯并[3，2，1-de][1，5]萘啶-7-酮；

-(S)-3-氟-4-({[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-甲基)-4，5-二氢-吡咯并[3，2，1-de][1，5]萘啶-7-酮；

-(R)-3-氟-4-({2-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-甲基)-4，5-二氢-吡咯并[3，2，1-de][1，5]萘啶-7-酮；

-(S)-3-氟-4-({2-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-甲基)-4，5-二氢-吡咯并[3，2，1-de][1，5]萘啶-7-酮；

-(R)-3-氟-4-({2-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-甲基)-4，5-二氢-吡咯并[3，2，1-de][1，5]萘啶-7-酮；

-(S)-3-氟-4-({2-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-甲基)-4，5-二氢-吡咯并[3，2，1-de][1，5]萘啶-7-酮；

-(R)-6-({[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-甲基)-5，6-二氢-吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-3-酮；

-(S)-6-({[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-甲基)-5，6-二氢-吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-3-酮；

-(R)-1-{2-[(S)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-9-氟-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(S)-1-{2-[(S)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-9-氟-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(R)-N-((S)-9-氟-4-氧代-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-3-羟基-3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙酰胺；

-(R)-N-((S)-9-氟-4-氧代-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-3-羟基-3-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙酰胺；

-(S)-N-((S)-9-氟-4-氧代-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-3-羟基-3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙酰胺；

-(S)-N-((S)-9-氟-4-氧代-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-3-羟基-3-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙酰胺；

-(R)-6-({[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-甲基)-5，6-二氢-吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-3-酮；

-(S)-6-({[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-甲基)-5，6-二氢-吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-3-酮；

-(1R)-9-氟-1-{(3R)-3-羟基-3-[(5R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(1R)-9-氟-1-{(3R)-3-羟基-3-[(5S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(1R)-9-氟-1-{(3S)-3-羟基-3-[(5R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(1R)-9-氟-1-{(3S)-3-羟基-3-[(5S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(1S)-9-氟-1-{(3R)-3-羟基-3-[(5R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(1S)-9-氟-1-{(3R)-3-羟基-3-[(5S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(1S)-9-氟-1-{(3S)-3-羟基-3-[(5R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(1S)-9-氟-1-{(3S)-3-羟基-3-[(5S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

xc)实施方案ii)或vi)中定义的其它特别优选的式I化合物为以下化合物及其盐(尤其医药学上可接受的盐)：

-6-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-5，6-二氢-吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-3-酮；

-9-溴-1-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-4-氧代-1-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-9-甲腈；

-4-氧代-1-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-9-甲腈；

-(R)-4-氧代-1-{3-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-7-甲酸乙酯；

-(R)-7-羟基甲基-1-{3-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(R)-4-氧代-1-{3-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-7-甲酸；

-(R)-7-二甲氨基甲基-1-{3-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(R)-1-{3-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-7-吡咯烷-1-基甲基-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-9-氟-1-{3-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-9-氟-1-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-9-氟-1-{3-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(R)-9-氟-1-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(S)-9-氟-1-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(R)-9-氟-1-{3-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(S)-9-氟-1-{3-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(R)-7-氟-6-{3-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-5，6-二氢-吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-3-酮；

-(R)-7-氟-6-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-5，6-二氢-吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-3-酮；

-(R)-1-{3-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(R)-1-{3-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(R)-1-{3-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(S)-1-{3-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(S)-1-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(R)-3-氟-4-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-4，5-二氢-吡咯并[3，2，1-de][1，5]萘啶-7-酮；

-(R)-3-氟-4-{3-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-4，5-二氢-吡咯并[3，2，1-de][1，5]萘啶-7-酮；

-(R)-3-氟-4-{3-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-4，5-二氢-吡咯并[3，2，1-de][1，5]萘啶-7-酮；

-(S)-3-氟-4-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-4，5-二氢-吡咯并[3，2，1-de][1，5]萘啶-7-酮；

-(S)-3-氟-4-{3-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-4，5-二氢-吡咯并[3，2，1-de][1，5]萘啶-7-酮；

-(S)-3-氟-4-{3-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-4，5-二氢-吡咯并[3，2，1-de][1，5]萘啶-7-酮；

-9-甲基-1-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-9-氟-1-(甲基-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-氨基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-6-({2-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-甲基)-5，6-二氢-吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-3-酮；

-(RS)-6-({2-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-甲基)-5，6-二氢-吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-3-酮；

-6-({2-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-甲基)-5，6-二氢-吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-3-酮；

-(R)-1-{2-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(R)-1-{2-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-9-氟-1-{4-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丁氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(S)-7-氟-6-{3-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2，5，6-四氢-吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-3-酮；

-(1R*，2R*)-4-氧代-1-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-2-甲酸甲酯；

-(1R*，2R*)-4-氧代-1-{3-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-2-甲酸甲酯；

-(1R*，2R*)-2-羟基甲基-1-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(1R*，2R*)-2-羟基甲基-1-{3-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(1R*，2R*)-2-甲氧基甲基-1-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(1R*，2S*)-2-甲基-1-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(1R*，2S*)-2-甲基-1-{3-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(1R*，2S*)-2-甲基-1-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(1R*，2S*)-2-甲基-1-{3-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(1R*，2R*)-2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-1-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(R)-7-氟-6-{3-[(R)2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2，5，6-四氢-吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-3-酮；

-N-(9-氟-4-氧代-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-N-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-乙酰胺；

-(S)-4-羟基-4-({2-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-甲基)-4，5-二氢-吡咯并[3，2，1-de][1，5]萘啶-7-酮；

-9-氟-1-羟基-1-({2-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-甲基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮。

xci)本发明的另一目标因此涉及实施方案ii)或vi)中定义的以下式I化合物及其盐(尤其医药学上可接受的盐)：

-(R)-6-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-5，6-二氢-吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-3-酮；

-(S)-6-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-5，6-二氢-吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-3-酮；

-(R)-9-溴-1-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(S)-9-溴-1-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(R)-4-氧代-1-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-9-甲腈；

-(S)-4-氧代-1-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-9-甲腈；

-((R-4-氧代-1-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-9-甲腈；

-(S)-4-氧代-1-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-9-甲腈；

-(R)-9-氟-1-{3-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(S)-9-氟-1-{3-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(R)-9-氟-1-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(S)-9-氟-1-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(R)-9-氟-1-{3-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(S)-9-氟-1-{3-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(R)-9-氟-1-{3-[（S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(R)-9-甲基-1-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(S)-9-甲基-1-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(R)-9-氟-1-(甲基-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-氨基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(S)-9-氟-1-(甲基-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-氨基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(R)-6-({2-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-甲基)-5，6-二氢-吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-3-酮；

-(S)-6-({2-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-甲基)-5，6-二氢-吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-3-酮；

-(R)-6-({2-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-甲基)-5，6-二氢-吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-3-酮；

-(S)-6-({2-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-甲基)-5，6-二氢-吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-3-酮；

-(R)-6-({2-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-甲基)-5，6-二氢-吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-3-酮；

-(S)-6-({2-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-甲基)-5，6-二氢-吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-3-酮；

-(R)-9-氟-1-{4-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丁氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(R)-9-氟-1-{4-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丁氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(S)-9-氟-1-{4-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丁氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(S)-9-氟-1-{4-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丁氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(1R，2R)-4-氧代-1-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-2-甲酸甲酯；

-(1S，2S)-4-氧代-1-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-2-甲酸甲酯；

-(1R，2R)-4-氧代-1-{3-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-2-甲酸甲酯；

-(1S，2S)-4-氧代-1-{3-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-2-甲酸甲酯；

-(1R，2R)-2-羟基甲基-1-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(1S，2S)-2-羟基甲基-1-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(1R，2R)-2-羟基甲基-1-{3-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(1S，2S)-2-羟基甲基-1-{3-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(1R，2R)-2-甲氧基甲基-1-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(1S，2S)-2-甲氧基甲基-1-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(1R，2S)-2-甲基-1-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(1S，2R)-2-甲基-1-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(1R，2S)-2-甲基-1-{3-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(1S，2R)-2-甲基-1-{3-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(1R，2S)-2-甲基-1-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(1S，2R)-2-甲基-1-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(1R，2S)-2-甲基-1-{3-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(1S，2R)-2-甲基-1-{3-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(1R，2R)-2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-1-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(1S，2S)-2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-1-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(R)-7-氟-6-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2，5，6-四氢-吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-3-酮；

-N-((R)-9-氟-4-氧代-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-N-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-乙酰胺；

-N-((S)-9-氟-4-氧代-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-N-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-乙酰胺；

-(R)-9-氟-1-羟基-1-({2-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-甲基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(S)-9-氟-1-羟基-1-({2-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-甲基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮。

xcii)实施方案i)或v)中定义的其它特别优选的式I化合物为以下化合物以及其盐(尤其医药学上可接受的盐)：

-1-({[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-甲基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-1-({2-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-甲基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-9-氯-1-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-9-氯-1-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-9-乙基-1-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-9-乙炔基-1-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(1R*，2R*)-9-氟-4-氧代-1-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-2-甲酸甲酯；

-(1R*，2R*)-9-氟-2-羟基甲基-1-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(1R*，2S*)-9-氟-2-甲基-1-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(1R*，2S*)-9-氟-2-甲基-1-{3-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(1R*，2S*)-9-氟-2-甲基-1-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(1R*，2R*)-9-氟-4-氧代-1-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-2-甲酸；

-9-氟-1-({2-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-甲基)-1，2，5，6-四氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(1R*，2S*)-2-氨基甲基-9-氟-1-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-9-氟-1-({2-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-甲基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-9-氟-1-({2-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-甲基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-7-氟-6-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-5，6-二氢-吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-3-酮；

-7-氟-6-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2，5，6-四氢-吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-3-酮；

-7-氟-6-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1-甲基-1，2，5，6-四氢-吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-3-酮；

-7-氟-6-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1-(3-羟基丙基)-1，2，5，6-四氢-吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-3-酮。

xciii)本发明的另一目标因此涉及实施方案i)或v)中定义的以下式I化合物以及其盐(尤其医药学上可接受的盐)：

-(R)-1-({[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-甲基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(S)-1-({[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-甲基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(R)-1-({2-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-甲基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(S)-1-({2-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-甲基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(R)-9-氯-1-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(S)-9-氯-1-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(R)-9-氯-1-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(S)-9-氯-1-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(R)-9-乙基-1-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(S)-9-乙基-1-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(R)-9-乙炔基-1-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(S)-9-乙炔基-1-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(1R，2R)-9-氟-4-氧代-1-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-2-甲酸甲酯；

-(1S，2S)-9-氟-4-氧代-1-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-2-甲酸甲酯；

-(1R，2R)-9-氟-2-羟基甲基-1-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(1S，2S)-9-氟-2-羟基甲基-1-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(1R，2S)-9-氟-2-甲基-1-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(1S，2R)-9-氟-2-甲基-1-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(1R，2S)-9-氟-2-甲基-1-{3-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(1S，2R)-9-氟-2-甲基-1-{3-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(1R，2S)-9-氟-2-甲基-1-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(1S，2R)-9-氟-2-甲基-1-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(1R，2R)-9-氟-4-氧代-1-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-2-甲酸；

-(1S，2S)-9-氟-4-氧代-1-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-2-甲酸；

-(R)-9-氟-1-({2-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-甲基)-1，2，5，6-四氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(S)-9-氟-1-({2-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-甲基)-1，2，5，6-四氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(1R，2S)-2-氨基甲基-9-氟-1-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(1S，2R)-2-氨基甲基-9-氟-1-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(R)-9-氟-1-({2-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-甲基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(S)-9-氟-1-({2-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-甲基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(R)-9-氟-1-({2-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-甲基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(S)-9-氟-1-({2-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-甲基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

-(S)-7-氟-6-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-5，6-二氢-吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-3-酮；

-(S)-7-氟-6-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2，5，6-四氢-吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-3-酮；

-(R)-7-氟-6-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1-甲基-1，2，5，6-四氢-吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-3-酮；

-(S)-7-氟-6-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1-甲基-1，2，5，6-四氢-吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-3-酮；

-(R)-7-氟-6-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1-(3-羟基丙基)-1，2，5，6-四氢-吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-3-酮；

-(S)-7-氟-6-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1-(3-羟基丙基)-1，2，5，6-四氢-吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-3-酮。

xciv)本发明进一步涉及实施方案i)或v)中定义的式I化合物，其选自实施方案lxxxvi)中所列的化合物、实施方案lxxxviii)中所列的化合物、实施方案xc)中所列的化合物及实施方案xcii)中所列的化合物，以及所述化合物的盐(尤其医药学上可接受的盐)。具体地讲，本发明还涉及选自实施方案lxxxvi)中所列的化合物、实施方案lxxxviii)中所列的化合物、实施方案xc)中所列的化合物及实施方案xcii)中所列的化合物的式I化合物组(所述化合物组另外对应于实施方案ix)至lxxxv)之一)，以及所述化合物的盐(尤其医药学上可接受的盐)。

xcv)本发明另外涉及实施方案i)或v)中定义的式I化合物，其选自实施方案lxxxvii)中所列的化合物、实施方案lxxxix)中所列的化合物、实施方案xci)中所列的化合物及实施方案xciii)中所列的化合物，以及所述化合物的盐(尤其医药学上可接受的盐)。具体地讲，本发明还涉及选自实施方案lxxxvii)中所列的化合物、实施方案lxxxix)中所列的化合物、实施方案xci)中所列的化合物及实施方案xciii)中所列的化合物的式I化合物组(所述化合物组另外对应于实施方案ix)至lxxxv)之一)，以及所述化合物的盐(尤其医药学上可接受的盐)。

本发明的式I化合物，即上文实施方案i)至xcv)中任一项的式I化合物，适用作人类及兽医学中的化学治疗活性化合物，及作为保存无机及有机材料(尤其所有类型的有机材料，例如聚合物、润滑剂、涂料、纤维、皮革、纸张及木材)的物质。

本发明的式I化合物尤其具有对抗细菌及类细菌生物体的活性。因此，其尤其适合在人类及兽医学中用于预防及化学治疗由这些病原体引起的局部及全身性感染以及与细菌感染相关的病症，包含：与肺炎链球菌、流行性感冒杆菌(Haemophilus influenzae)、黏膜炎莫拉菌(Moraxella catarrhalis)、金黄色葡萄球菌、粪肠球菌(Enterococcus faecalis)、屎肠球菌(E.faecium)、酪黄肠球菌(E.casseliflavus)、表皮葡萄球菌(S.epidermidis)、溶血葡萄球菌(S.haemolyticus)或消化链球菌属(Peptostreptococcus spp.)感染相关的肺炎、中耳炎、窦炎、支气管炎、扁桃腺炎及乳突炎；与酿脓链球菌(Streptococcus pyogenes)、C及G群链球菌、白喉棒状杆菌(Corynebacterium diphtheriae)或溶血放线杆菌(Actinobacillushaemolyticum)感染相关的咽炎、风湿热及丝球体肾炎；与人肺炎霉浆菌(Mycoplasma pneumoniae)、嗜肺性军团菌(Legionellapneumophila)、肺炎链球菌、流行性感冒杆菌或肺炎披衣菌(Chlamydia pneumoniae)感染相关的呼吸道感染；由金黄色葡萄球菌、溶血葡萄球菌、粪肠球菌、屎肠球菌、坚忍肠球菌(E.durans)引起的血液及组织感染，包括心内膜炎及骨髓炎，所述细菌包括对例如(但不限于)β-内酰胺、万古霉素、氨基醣苷、喹诺酮、氯霉素、四环素及大环内酯的已知抗细菌剂具有耐药性的菌株；与金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌(coagulase-negative staphylococci)(即表皮葡萄球菌、溶血葡萄球菌等)、酿脓链球菌、无乳链球菌(Streptococcus agalactiae)、C-F群链球菌(微小菌落链球菌)、草绿色链球菌(viridans streptococci)、微小棒状杆菌(Corynebacteriumminutissimum)、梭菌属(Clostridium spp.)或韩瑟勒巴通氏菌(Bartonella henselae)感染相关的无并发症的皮肤及软组织感染及脓肿，及产褥热；与金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌种或肠球菌属感染相关的无并发症的急性尿路感染；尿道炎及子宫颈炎；与沙眼披衣菌(Chlamydia trachomati)、杜克雷嗜血杆菌(Haemophilusducrey)、梅毒螺旋体(Treponema pallidum)、分解尿素霉浆菌(Ureaplasma urealyticum)或淋病双球菌(Neiserria gonorrhoeae)感染相关的性传播疾病；与金黄色葡萄球菌(食物中毒及中毒性休克症候群)或A、B及C群链球菌感染相关的毒素疾病；与幽门螺旋杆菌(Helicobacter pylori)感染相关的溃疡；与柔氏螺旋体菌(Borreliarecurrentis)感染相关的全身性发热症候群；与伯氏疏螺旋体菌(Borrelia burgdorferi)感染相关的莱姆病(Lyme disease)；与沙眼披衣菌、淋病双球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、酿脓链球菌、流行性感冒杆菌或李氏菌属(Listeria spp.)感染相关的结膜炎、角膜炎及泪囊炎；与禽结核分枝杆菌(Mycobacterium avium)或细胞内分枝杆菌(Mycobacterium intracellulare)感染相关的散播性禽结核分枝杆菌复合体(MAC)疾病；由结核分枝杆菌(Mycobacteriumtuberculosis)、麻疯分枝杆菌(M.leprae)、副结核杆菌(M.paratuberculosis)、堪萨斯分枝杆菌(M.kansasii)或龟鳖结核杆菌(M.chelonei)引起的感染；与空肠曲杆菌(Campylobacterjejuni)感染相关的胃肠炎；与隐胞子虫属(Cryptosporidium spp.)感染相关的肠内原虫；与草绿色链球菌感染相关的齿源性感染；与百日咳博德氏杆菌(Bordetella pertussis)感染相关的持续性咳嗽；与产气荚膜芽胞梭菌(Clostridium perfringens)或拟杆菌属(Bacteroides spp.)感染相关的气疽；及与幽门螺旋杆菌或肺炎披衣菌感染相关的动脉粥样硬化或心血管疾病。

本发明的式I化合物进一步适用于制备供治疗由细菌介导的感染的药物，所述细菌例如大肠杆菌、肺炎克雷伯氏杆菌(Klebsiellapneumoniae)及其它肠内杆菌科、包括鲍曼不动杆菌(Acinetobacterbaumanii)的不动菌属、嗜麦芽窄食单胞菌(Stenotrophomonasmaltophilia)、脑膜炎双球菌(Neisseria meningitidis)、仙人掌杆菌(Bacillus cereus)、炭疽杆菌(Bacillus anthracis)、难养芽胞梭菌、棒状杆菌属(Corynebacterium spp.)、痤疮丙酸杆菌(Propionibacteriumacnes)及拟杆菌属。

本发明的式I化合物进一步适用于治疗由三日疟原虫(Plasmodium malaria)、恶性疟原虫(Plasmodium falciparum)、弓虫(Toxoplasma gondii)、肺炎肺囊虫(Pneumocystis carinii)、布氏锥虫(Trypanosoma brucei)及利什曼原虫属(Leishmania spp)引起的原虫感染。

该病原体清单仅作为实例说明而决无限制的意思。

本发明的式I化合物或其医药学上可接受的盐可用于制备供预防或治疗(且尤其治疗)细菌感染用的药物且适于预防或治疗(且尤其治疗)细菌感染。

本发明的一个方面因此涉及实施方案i)至xcv)中任一项的式I化合物或其医药学上可接受的盐用于制造供预防或治疗(且尤其治疗)细菌感染用的药物的用途。本发明的另一方面涉及实施方案i)至xcv)中任一者的式I化合物或其医药学上可接受的盐，其用于预防或治疗(且尤其治疗)细菌感染。

因此，实施方案i)至xcv)中任一项的式I化合物或其医药学上可接受的盐可用于制备供预防或治疗(且尤其治疗)细菌感染用的药物且适于预防或治疗(且尤其治疗)选自如下的细菌感染：呼吸道感染、中耳炎、脑膜炎、皮肤及软组织感染(有并发症或无并发症)、肺炎(包括医院型感染肺炎)、细菌血症、心内膜炎、腹内感染、胃肠感染、难养芽胞梭菌感染、尿路感染、性传播感染、异物感染、骨髓炎、莱姆病、局部感染、眼科感染、肺结核及热带病(例如疟疾)，且尤其预防或治疗(尤其治疗)选自如下的细菌感染：呼吸道感染、中耳炎、脑膜炎、皮肤及软组织感染(有并发症或无并发症)、肺炎(包括医院型感染肺炎)及菌血症。

除人类外，可使用式I化合物(或其医药学上可接受的盐)治疗其它物种(如猪、反刍动物、马、犬、猫及家禽)的细菌感染。

本发明还涉及式I化合物的药理学上可接受的盐及组合物及制剂。

适当且有利时，对式I化合物的任何提及可理解为也提及所述化合物的盐(且尤其医药学上可接受的盐)。

本发明的医药组合物含有至少一种式I化合物(或其医药学上可接受的盐)作为活性剂及任选的载剂及/或稀释剂及/或佐剂，且还可含有其它已知抗生素。

式I化合物及其医药学上可接受的盐可用作药物，例如以用于经肠或肠胃外给药的医药组合物形式。

医药组合物可以本领域技术人员熟悉的方式(参看例如Remington，The Science and Practice of Pharmacy，第21版(2005)，第5部分，“Pharmaceutical Manufacturing”[Lippincott Williams&Wilkins出版])如下制造：使所述式I化合物或其医药学上可接受的盐，任选与其它治疗上有价值的物质组合，连同治疗上兼容的无毒惰性合适固体或液体载剂材料及(若需要)常见医药佐剂一起形成盖仑(galenical)给药形式。

本发明的另一方面涉及预防或治疗(且尤其治疗)患者的细菌感染的方法，该方法包括给予该患者药物有效量的实施方案i)至xcv)中任一项的式I化合物或所述化合物的医药学上可接受的盐。

此外，针对式I化合物(无论化合物本身、其盐、含有所述化合物或其盐的组合物、所述化合物或其盐的用途等)指出的任何优先选择及(子)实施方案经必要变更可用于式I_CE、I_P1、I_CEP1、I_P2、I_CEP2、I_P3或I_CEP3化合物。

此外，式I化合物也可用于清洁目的，例如自手术器械移除病原微生物及细菌或使房间或场地无菌。对于这种目的而言，式I化合物可含于溶液中或喷雾制剂中。

可根据本发明、使用下述步骤制备式I化合物。

制备式I化合物

缩写：

以下缩写用于整篇本说明书及实施例中：

Ac 乙酰基

AcOH 乙酸

AD混合物α 1，4-双(二氢奎宁)酞嗪、K₃Fe(CN)₆、K₂CO₃及K₂OsO₄.2H₂O

AD混合物β 1，4-双(二氢奎尼丁)酞嗪、K₃Fe(CN)₆、K₂CO₃及K₂OsO₄.2H₂O

Alloc 烯丙氧羰基

AIBN 偶氮二异丁腈

aq. 含水的

9-BBN 9-硼杂双环[3.3.1]壬烷

Boc 叔丁氧羰基

Bs 4-溴苯磺酰基(溴苯磺酸酯)

Bu 正丁基

Cbz 苯甲氧羰基

CC 硅胶柱层析法

CDI 1，1′-羰基二咪唑

DAD 二极管阵列检测

DBU 1，8-二氮二环[5.4.0]十一-7-烯

DCC N，N′-二环己基碳化二亚胺

DCE 1，2-二氯乙烷

DEA 二乙胺

DCM 二氯甲烷

(DHQ)₂PHAL 1，4-双(二氢奎宁)酞嗪

(DHQD)₂PHAL 1，4-双(二氢奎尼丁)酞嗪

DIAD 偶氮二甲酸二异丙酯

DIBAH 二异丁基氢化铝

DIPEA N，N-二异丙基乙胺

DMAP 4-二甲氨基吡啶

DMF N，N-二甲基甲酰胺

DMSO 二甲亚砜

DPEphos 双(2-二苯膦基苯基)醚

DPPA 叠氮化磷酸二苯酯

EA 乙酸乙酯

EDC 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐

ee 对映异构体过量

ELSD 蒸发光散射检测器

ESI 电喷雾电离

eq. 当量

ether 乙醚

Et 乙基

EtOH 乙醇

Fmoc 9-芴基甲氧羰基

HATU O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基六氟磷酸盐

Hept 庚烷

Hex 己烷

HOBT 1-羟基苯并三唑水合物

HPLC 高压液相层析法

HV 高度真空

KHMDS 双(三甲基硅烷)氨基钾

LAH 氢化锂铝

LC 液相层析法

LDA 二异丙氨基锂

LiHMDS 双(三甲基硅烷)氨基锂

MCPBA 间氯过苯甲酸

Me 甲基

MeCN 乙腈

MeOH 甲醇

MS 质谱法

Ms 甲烷磺酰基(甲磺酰基)

n-BuLi 正丁基锂

NBS N-溴丁二酰亚胺

Nf 九氟丁烷磺酰基

Ns 4-硝基苯磺酰基(硝基苯磺酸酯)

NMO N-甲基-吗啉N-氧化物

org. 有机

o-Tol 邻甲苯基

Pd/C 钯/碳

Pd(OH)₂/C 二氢氧化钯/碳

Ph 苯基

Pht 酞酰基

Pyr 吡啶

quant. 定量

rac 外消旋

rt 室温

sat. 饱和

TBAF 四丁基氟化铵

TBDMS 叔丁基二甲基硅烷基

TBME 叔丁基甲醚

TBDPS 叔丁基二苯基硅烷基

tBu 叔丁基

TEA 三乙胺

TEMPO 2，2，6，6-四甲基-1-哌啶基氧基

Tf 三氟甲烷磺酰基(三氟甲磺酰基)

TFA 三氟乙酸

THF 四氢呋喃

TLC 薄层层析法

TMEDA 四甲基乙二胺

TMS 三甲基硅烷基

t_R 滞留时间

Ts 对甲苯磺酰基

一般反应技术：

一般反应技术1(胺的烷基化)：

在诸如K₂CO₃的无机碱或诸如TEA的有机碱存在下，在诸如THF、DMF或DMSO的溶剂中，在0℃与+80℃之间，使氨或适当胺衍生物与具有侧基L¹、L²、L³或L⁴的适当衍生物(其中L¹、L²、L³或L⁴表示OM、OTf、OT、ON、ONf、OB、Cl、Br或I)反应。其它细节可见于Comprehensive Organic Transformations.A guide toFunctional Group Preparations；第2版，R.C.Larock，Wiley-VC；NewYork，Chichester，Weinheim，Brisbane，Singapore，Toronto，(1999).Section Amines第779页中。

一般反应技术2(还原性胺化)：

可在诸如MgSO₄或分子筛的干燥剂存在下，在室温下搅拌胺(1mmol)及醛或酮(1mmol)在DCE/MeOH1∶1(10mL)中的溶液过夜。添加NaBH₄(2-5当量)且使反应进行1小时。用DCM及NH₄OH水溶液稀释反应物。有机相用水洗涤，经MgSO₄干燥且浓缩。或者，用NaBH(OAc)₃(2当量)处理胺(1mmol)及醛或酮(1mmol)在DCE/MeOH1∶1(10mL)中的溶液。在室温下搅拌混合物直至完全转化。用DCM及NH₄OH水溶液稀释反应物。有机相用水洗涤，经MgSO₄干燥且浓缩。

一般反应技术3(醇的活化)：

在诸如TEA、DIPEA或Pyr的有机碱存在下，在诸如DCM、THF或Pyr的无水非质子性溶剂中，在-10℃与室温之间，使醇与MsCl、TfCl、NfCl、NsCl、BsCl或TsCl反应。或者，醇也可与Ms₂O或Tf₂O反应。可通过使活化醇与NaI或NaBr在诸如丙酮的溶剂中反应来使活化中间体进一步转化为其对应碘或溴衍生物。

一般反应技术4(移除氨基保护基)：

通过在贵金属催化剂(例如Pd/C或Pd(OH)₂/C)上氢解来使氨基甲酸苯甲酯脱保护基。Boc基团在酸性条件下(诸如含有HCl的有机溶剂(诸如MeOH或二噁烷)，或纯TFA或于诸如DCM的溶剂中稀释的TFA)移除。移除胺保护基的其它一般方法已描述于T.W.Greene，P.G.M.Wuts，Protecting Groups in Organic Synthesis，第3版(1999)，494-653(出版商：John Wiley and Sons，Inc.，New York，N.Y.)中。

一般反应技术5(酯、酮或醛还原)：

在诸如THF的溶剂中，在-20℃与40℃之间，用硼或铝氢化物还原剂(诸如LiBH₄或LAH)还原酯。或者，在水或水与极性质子性或非质子性有机溶剂(诸如THF或MeOH)的混合物中，在-10℃与50℃之间，使用诸如NaOH、KOH或LiOH的碱性氢氧化物将酯官能基水解成其相应酸。在诸如THF的溶剂中，在-10℃与40℃之间，使用诸如BH₃.THF络合物的硼烷衍生物将所得羧酸进一步还原成相应醇。

在诸如THF的溶剂中，在-20℃与40℃之间，用硼或铝氢化物还原剂(诸如NaBH₄、LiBH₄或LAH)还原醛及酮。其它细节可见于Comprehensive Organic Transformations.A guide to FunctionalGroupPreparations；第2版，R.C.Larock，Wiley-VC；New York，Chichester，Weinheim，Brisbane，Singapore，Toronto，(1999).Section Alcohols andphenols，第1057-1087页中。

一般反应技术6(顺式二羟基化)：

在诸如NMO的共氧化剂存在下，在诸如丙酮-水或DCM-水混合物的水性溶剂中，通过使用催化量的锇酸钾使相应乙烯系衍生物二羟基化来获得二醇(参看Cha，J.K.，Chem.Rev.(1995)，95，1761-1795)。在甲烷磺酰胺存在下，在水/2-甲基-2丙醇混合物中，使用AD-mixα或AD-mixβ获得手性顺式二醇，如Chem.Rev.(1994)，94，2483中所述。诱导的灵敏性取决于AD混合物中所含的手性配位体：AD混合物α中基于二氢奎宁的配位体或AD混合物β中基于二氢奎尼丁的配位体。

一般反应技术7(醇的保护)：

醇以硅烷基醚(一般TBDMS或TBDPS醚)形式加以保护。在诸如咪唑或TEA的碱存在下，在诸如DCM或DMF的溶剂中，在+10℃与+40℃之间，使醇与所需氯化硅烷试剂(TBDMSCl或TBDPSCl)反应。引入其它醇保护基的其它策略已描述于T.W.Greene，P.G.M.Wuts，Protecting Groups in Organic Synthesis，第3版(1999)，23-147(出版商：John Wiley and Sons，Inc.，New York，N.Y.)中。

一般反应技术8(移除羟基保护基)：

使用氟阴离子源，诸如含有TBAF的THF，在0℃与+40℃之间，或含有HF的MeCN，在0℃与+40℃之间，或使用酸性条件(诸如含有AcOH的THF/MeOH或含有HCl的MeOH)移除硅烷基醚基。移除TBDMS及TBDPS基团的其它方法分别提供于T.W.Greene，P.G.M.Wuts，Protecting Groups in Organic Synthesis，第3版(1999)，133-139及142-143(出版商：John Wiley and Sons，Inc.，New York，N.Y.)中。移除醇保护基的其它一般方法描述于T.W.Greene，P.G.M.Wuts，Protecting Groups in Organic Synthesis，第3版(1999)，23-147(出版商：John Wiley and Sons，Inc.，New York，N.Y.)中。在烷基羧基保护基的特定情况下，可在诸如MeOH的溶剂中，通过诸如K₂CO₃的无机碱作用获得游离醇。

一般反应技术9(醛的形成)：

醇可分别在斯文(Swern)条件(参看D.Swern等人，J.Org.Chem.(1978)，43，2480-2482)或戴斯马丁(Dess Martin)(参看D.B.Dess及J.C.Martin，J.Org.Chem.(1983)，48，4155)条件下经由氧化反应转化为其相应醛。或者，酯可通过使用诸如DIBAH的蓬松氢化物试剂进行可控还原反应来转化成其相应醛。

一般反应技术10(胺保护)：

胺一般以氨基甲酸酯(诸如Alloc、Cbz、Boc或Fmoc)形式加以保护。其通过在诸如NaOH、TEA、DMAP或咪唑的碱存在下，使胺与氯甲酸烯丙酯或氯甲酸苯甲酯、二碳酸二叔丁酯或FmocCl反应获得。其也可通过在诸如Na₂CO₃或TEA的碱存在下与苯甲基溴或苯甲基氯反应，以N-苯甲基衍生物形式加以保护。或者，可在苯甲醛及诸如NaBH₄、NaBH₃CN或NaBH(OAc)₃的硼氢化试剂存在下，在诸如MeOH、DCE或THF的溶剂中经由还原性胺化获得N-苯甲基衍生物。引入其它胺保护基的其它策略已描述于T.W.Greene，P.G.M.Wuts，Protecting Groups in Organic Synthesis，第3版(1999)，494-653(出版商：John Wiley and Sons，Inc.，New York，N.Y.)中。

一般反应技术11(双键的氢化)：

使溶解于诸如MeOH、EA或THF的溶剂中的不饱和衍生物在诸如Pd/C或PtO₂的贵金属催化剂上或在兰尼Ni(Raney Ni)上氢化。反应结束时，滤出催化剂且在减压下蒸发滤液。或者，可使用Pd/C及甲酸铵作为氢源、通过催化转移氢化进行还原。

一般反应技术12(叠氮化物还原成胺)：

在诸如Pd/C的贵金属催化剂上、在诸如MeOH或EA的溶剂中使叠氮化物氢化。在分子含有不饱和双键或参键的情况下，可在水存在下使用PPh₃进行还原，如J.Med.Chem.(1993)，36，2558-68中所述。

一般反应技术13(酰胺形成)：

在诸如DCC、EDC、HOBT、正丙基膦酸环状酸酐、HATU或二-(N-丁二酰亚氨基)-碳酸酯的活化剂存在下，在诸如DCM、MeCN或DMF的无水非质子性溶剂中，在-20℃与+60℃之间，使羧酸与胺反应(参看G.Benz的Comprehensive Organic Synthesis，B.M.Trost，I.Fleming编；Pergamon Press：New York(1991)，第6卷，第381页)。或者，羧酸可如下活化：通过在20℃与+60℃之间、与纯乙二酰氯或亚硫酰氯或含于DCM的溶剂中的乙二酰氯或亚硫酰氯反应来转化成其相应酸氯化物。其它活化剂可见于Comprehensive OrganicTransformations.A guide to Functional Group Preparations；第2版，R.C.Larock，Wiley-VC；New York，Chichester，Weinheim，Brisbane，Singapore，Toronto，1999.Section nitriles，carboxylic acids andderivatives第1941-1949页中。

一般反应技术14(醇/醛氧化成酸)：

醛可通过如Comprehensive Organic Transformations.A guide toFunctional Group Preparations；第2版，R.C.Larock，Wiley-VC；NewYork，Chichester，Weinheim，Brisbane，Singapore，Toronto，1999.Section nitriles，carboxylic acids and derivatives，第1653-1655页中所述的多种方法氧化成其相应酸。其中，通常使用含于丙酮-水混合物中的高锰酸钾(参看Synthesis1987，85)或含于2-甲基-2-丙醇中的亚氯酸钠(在2-甲基-2-丁烯存在下)(参看Tetrahedron1981，37，2091-2096)。

醇可通过如Comprehensive Organic Transformations.A guide toFunctional Group Preparations；第2版，R.C.Larock，Wiley-VC；NewYork，Chichester，Weinheim，Brisbane，Singapore，Toronto，1999.Section nitriles，carboxylic acids and derivatives，第1646-1648页中所述的多种方法直接氧化成其相应酸。其中，通常使用[双(乙酰氧基)碘]苯(在TEMPO存在下)、琼斯试剂(Jones reagent)(CrO₃/H₂SO₄)、NaIO₄(在RuCl₃存在下)、KMnO₄或吡啶H₂Cr₂O₇。

一般制备法：

制备式I化合物：

式I化合物可通过下文给出的方法、通过实施例中给出的方法或通过类似方法制造。最佳反应条件可随所用特定反应物或溶剂而改变，但本领域技术人员可依常规最佳化程序来判定这些条件。

下文的部分a)至r)描述制备式I化合物的一般方法。若未另外指出，则通用基团或整数n、p、R⁰、R¹、U、V、R⁴、R⁵、R²、A及G系如针对式I所定义。上文题为“一般合成法”的部分中提及并描述下文中重复使用的一般合成法。所用其它缩写在实验部分中加以定义。在一些实例中，通用基团R⁰、R¹、R²、R⁴、R⁵、U、A及G可能与下文步骤及流程中说明的组合不兼容，且因此将需要使用保护基。本领域中熟知保护基的使用(参看例如“Protective Groups inOrganic Synthesis”，T.W.Greene，P.G.M.Wuts，Wiley-Interscience，1999)。

a)R²表示H且A表示-(CH₂)_p-的式I化合物可根据本发明、依循一般反应技术1，通过式II化合物：

与式III化合物：

(其中L¹为诸如溴或碘的卤素，或基团OSO₂R^a，其中R^a为烷基、CF₃或甲苯基)反应来制造。

b)R²表示H且A表示-CH₂CH₂CH(OH)-或-(CH₂)_p-(p为3或4)的式I化合物可根据本发明、依循一般反应技术2，通过如部分a)中定义的式II化合物与式IV醛：

(其中A′表示-(CH₂)_p-1-或-CH₂CH(OPG)-，PG为诸如TBDMS或TBDPS的硅烷基保护基)反应来制造，由此获得的化合物在需要时使用一般反应技术8脱除保护基。

c)R²表示H、n表示1或2且A表示-(CH₂)_p-(p为1、2或3)的式I化合物另外可根据本发明、依循一般反应技术1，通过式V化合物：

(其中L²为诸如溴或碘的卤素，或基团OSO₂R^a，其中R^a为烷基、CF₃或甲苯基)与式VI的胺反应来制造：

d)R²表示H、A表示-(CH₂)_p-且n为1或2的式I化合物可根据本发明、依循一般反应技术2，通过式VII化合物：

与上述式VI胺反应来制造。

e)“-----”不存在、R⁰表示H且U为CH₂或NH的式I化合物可依循一般反应技术11，通过使“-----”为键且U为CH或N的式I化合物在诸如Pd/C的贵金属催化剂上氢化获得。在U为N的情况下，也可通过诸如NaBH₄的氢化试剂还原来进行转化。

f)R⁴及R⁵各自表示H且A表示-(CH₂)_p-的式I化合物另外可通过式VIII化合物：

(其中R²⁰表示H、CH₂R^3′或诸如Cbz、Boc或Fmoc的氨基保护基，且R^3′表示氢或(C₁-C₃)烷基，也或R^3′表示(C₁-C₃)羟基烷基，其中羟基以硅烷基醚(例如TBDMS或TBDPS醚)形式加以保护)与式IX化合物

G-L³

IX

(其中L³表示卤素)反应获得。在G为基团G¹且X为N，或G为基团G²且Y¹和/或Y³为N的式IX化合物的情况下，可在NaH存在下进行反应。此反应也可在针对2-噁唑烷酮或酰胺的金属催化的N-芳基化所述的条件下进行。具体地讲，通过在Cs₂CO₃存在下使用CuI及1，1，1-三(羟基甲基)乙烷(Org.Lett.(2006)，8，5609-5612)或在K₃PO₄存在下使用Pd(OAc)₂及DPEphos。如此获得的化合物在需要时使用一般反应技术8脱除保护基。

g)R²不表示H的式I化合物另外可依循一般反应技术1、通过式X化合物：

(其中A′表示-(CH₂)_p-或-CH₂CH₂CH(OPG)-，PG为诸如TBDMS或TBDPS的硅烷基保护基)与式XI化合物：

R^3′-CH₂-L⁴

XI

(其中L⁴表示卤素或基团OSO₂R^a，其中R^a为烷基、CF₃或甲苯基且R^3′表示氢或(C₁-C₃)烷基，也或R^3′表示(C₁-C₃)羟基烷基，其中羟基以硅烷基醚(例如TBDMS或TBDPS醚)形式加以保护)反应获得，由此获得的化合物在需要时使用一般反应技术8脱除保护基。在R^3′为H的特定情况下，反应也可通过如上文定义的式X化合物与硫酸二甲酯反应来进行。

h)R²不表示H的式I化合物也可依循一般反应技术2、通过如上文定义的式X化合物与式XII化合物：

R^3′-CHO

XII

(其中R^3′表示氢或(C₁-C₃)烷基，也或R^3′表示(C₁-C₃)羟基烷基，其中羟基以硅烷基醚(例如TBDMS或TBDPS醚)形式加以保护)反应获得，由此获得的化合物在需要时使用一般反应技术8脱除保护基。

i)R²不表示H的式I化合物也可依循一般反应技术13、通过如上文定义的式X化合物与式XIIa化合物：

R^3′-CO-L⁵

XIIa

(其中R^3′表示(C₁-C₃)烷基或(C₁-C₃)羟基烷基，其中羟基以硅烷基醚(例如TBDMS或TBDPS醚)形式加以保护且L⁵表示卤素或OH)反应获得；由此获得的化合物在需要时使用一般反应技术8脱除保护基。在R^3′为甲基的特定情况下，反应也可通过如上文定义的式X化合物与乙酸酐反应来进行。

j)R²不表示H的式I化合物另外可依循一般反应技术13、通过式XIII化合物：

(其中R^3′表示氢或(C₁-C₃)烷基，也或R^3′表示(C₁-C₃)羟基烷基，其中羟基以硅烷基醚(例如TBDMS或TBDPS醚)形式加以保护)与式XIV化合物：

(其中A′表示-(CH₂)_p-1-或-CH₂CH(OPG)-，PG为诸如TBDMS或TBDPS的硅烷基保护基)反应来获得，由此获得的化合物在需要时使用一般反应技术8脱除保护基。

k)R²不表示H的式I化合物可依循一般反应技术1、通过使如上文定义的式XIII化合物与如上文定义的式III化合物反应获得。由此获得的化合物在需要时使用一般反应技术8脱除保护基。

l)R²不表示H的式I化合物另外可依循一般反应技术1、通过式V化合物与式XV化合物：

(其中R^3′表示氢或(C₁-C₃)烷基亦或R^3′表示(C₁-C₃)羟基烷基，其中羟基以硅烷基醚(例如TBDMS或TBDPS醚)形式加以保护)反应获得，由此获得的化合物在需要时使用一般反应技术8脱除保护基。

m)R²不表示H的式I化合物可依循一般反应技术2、通过使如上文定义的式VII化合物与如上文定义的式XV化合物反应获得，由此获得的化合物在需要时使用一般反应技术8脱除保护基。

n)V为CR⁶且R⁶表示羧基的式I化合物可通过使R⁶表示烷氧羰基(在酸性或碱性条件下)或苯甲氧羰基(在氢解条件下)的式I衍生物水解来获得。

o)V为CR⁶且R⁶表示-CH₂OH的式I化合物可使用一般反应技术5、通过使R⁶表示烷氧羰基或苯甲氧羰基的式I衍生物还原来获得。

p)R⁵表示羧基的式I化合物可通过HCl水溶液处理、自R⁵表示(C₁-C₃)烷氧羰基的相应式I化合物获得。

q)R⁵表示(C₁-C₃)氨基烷基的式I化合物可通过式XVI化合物：

(其中z表示1至3的整数且L⁶表示卤素或基团OSO₂R^a，其中R^a为烷基、CF₃或甲苯基)与叠氮化钠反应、随后使用一般反应技术12将中间体叠氮化物转化成相应的式I胺来获得。

r)“----”不存在，U表示NR⁹，R⁹表示(C₁-C₃)烷基、2-羟基-乙基、2-羟基-丙基或3-羟基-丙基，R⁰表示H，R²表示H且A表示-(CH₂)_p-或-CH₂CH₂CH(OH)-的式I化合物可使用一般反应技术4、通过自式XVII化合物移除氨基保护基PG⁰来获得：

其中PG⁰表示诸如Ac、Boc、Cbz或Fmoc的氨基保护基且R^9′表示(C₁-C₃)烷基，也或R^9′表示2-羟基-乙基、2-羟基-丙基或3-羟基-丙基，其中羟基以硅烷基醚(例如TBDMS或TBDPS醚)形式加以保护，在R^9′为(C₂-C₃)羟基烷基(其中羟基以硅烷基醚形式加以保护)的情况下，继此反应之后使用一般反应技术8移除硅烷基保护基。

参看以上部分a)至r)中提及的反应，除已指出的情况外，在以下情况中可能需要使用羟基或氨基保护基(羟基保护基参看一般反应技术7及8且氨基保护基参看一般反应技术10及4)：

-当R⁵表示(C₁-C₃)羟基烷基或(C₁-C₃)氨基烷基时；

-当R⁶表示(C₁-C₃)羟基烷基或基团-(CH₂)_q-NR⁷R⁸，其中R⁷及R⁸中至少一个表示H时；

-当“----”不存在且U表示NR⁹，其中R⁹表示2-羟基-乙基、2-羟基-丙基或3-羟基-丙基时。

由此获得的式I化合物在需要时可转化为其盐，且尤其转化为其医药学上可接受的盐。

此外，当式I化合物以对映异构体的混合物形式获得时，对映异构体可使用本领域技术人员已知的方法分离，例如形成及分离非对映异构盐或在手性固定相(诸如Regis Whelk-O1(R，R)(10μm)柱、Daicel ChiralCel OD-H(5-10μm)柱或Daicel ChiralPak IA(10μm)或AD-H(5μm)柱)上进行HPLC。手性HPLC的典型条件为洗提剂A(EtOH，在有或无诸如三乙胺、二乙胺的胺存在下)与洗提剂B(己烷)的等度混合物，0.8至150mL/min的流动速率。当式I化合物以非对映异构体混合物形式获得时，其可通过硅胶层析法、HPLC及结晶技术的适当组合加以分离。

制备式II至XV化合物：

式II化合物可通过式V化合物与叠氮化钠反应、随后使用一般反应技术12转化成相应式II胺，或如下文流程1、1a、1b、1c、1d及1e中所述制备。

R⁴及R⁵各自表示H的式II化合物可如下文流程1中所述制备。

流程1

在流程1中，PG¹表示诸如Boc或Fmoc的氨基保护基且R^a表示烷基、CF₃或甲苯基。

式I-1的受保护的氨基醇衍生物可使用一般反应技术3转化成相应甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯或甲苯磺酸酯。所得式I-2的磺酸酯可在室温与110℃之间进行环闭合，获得式I-3的三环衍生物。随后可使用一般反应技术4移除氨基保护基，获得“-----”为键的式II化合物。

“-----”不存在且U表示CH₂或NH的式II化合物可通过使用与式I-1化合物相同但U表示CH或N且PG¹表示Cbz的衍生物制备。可使用相同合成顺序，但在最后步骤期间，氢化反应使CH＝CH或CH＝N双键还原且移除Cbz保护基。在“-----”不存在且U表示NH的式II化合物的情况下，也可使用诸如NaBH₄的氢化试剂还原CH＝N双键。

R⁴表示H且R⁵表示(C₁-C₃)烷基、(C₁-C₃)羟基烷基、(C₁-C₃)烷氧基(C₁-C₃)烷基或(C₁-C₃)烷氧羰基的式II化合物可如下文流程1a中所述制备。

流程1a

在流程1a中，PG²表示诸如Boc或Fmoc的氨基保护基，R^b表示烷基或苯甲基，R^c表示氢或烷基且R^d及R^e各自表示烷基。

R⁴表示H且R⁵为(C₁-C₃)烷氧羰基的式II化合物可通过使式Ia-1的丙烯酸酯衍生物发生氨氧化反应来获得(K₂OsO₄、BocNClNa及(DHQD)₂PHAL或(DQD)₂PHAL，如J.Org.Chem.(2005)，70，2847-2850中所述)。式Ia-2中间体可使用一般反应技术3(包括在50-70℃下加热)环化为式Ia-3衍生物。接着可使用一般反应技术4通过移除保护基来获得相应式II化合物。

可使用一般反应技术5通过还原式Ia-3中间体的酯官能基来获得R⁵为羟基甲基的式II化合物。接着可使用一般反应技术4通过移除式Ia-4化合物中的保护基来获得相应式II化合物。

可使用一般反应技术3通过使中间体Ia-4的醇官能基活化、随后与诸如LAH或Bu₃SnH的氢化试剂反应来获得R⁵为甲基的式II化合物。更通常地讲，可如下获得R⁵为(C₁-C₃)烷基的式II化合物：依循一般反应技术9将式Ia-4中间体氧化成相应醛，随后与亚烷基三苯基磷烷进行连续维蒂希反应(Wittig reaction)且依循一般反应技术11进行催化氢化。接着可使用一般反应技术4移除由此获得的式Ia-5中间体的保护基，获得相应式II化合物。

可通过使式Ia-4化合物的阴离子(通过与NaH反应获得)与式R^d-X的相应卤化物(R^d为烷基且X为卤素)反应来获得R⁵为烷氧基甲基的式II化合物。接着可使用一般反应技术4移除由此获得的式Ia-6中间体的保护基，获得相应式II化合物。

可通过式Ia-3的酯与R^e为烷基且X表示卤素的式R^e-MgX的格林纳试剂(Grignard reagent)反应来获得R⁵为二烷基羟基甲基的式II化合物。接着可使用一般反应技术4移除由此获得的式Ia-7中间体的保护基，获得相应式II化合物。

R⁴表示OH的式II及V化合物可如下文流程1b中所述制备。

流程1b

因此，可使用一般反应技术3通过活化式Ib-1或Ib-2的伯醇、随后与NaN₃反应来获得R⁴表示OH且n为1或2的式V化合物。式V化合物接着可使用一般反应技术12转化为式II的胺。

此外，可如下文流程1c中所述制备R⁴及R⁵各表示H且V表示CR⁶、R⁶表示羟基甲基或基团-CH₂-NR⁷R⁸的式II化合物。

流程1c

在流程1c中，PG¹表示诸如Boc或Fmoc的氨基保护基，R^f表示烷基，R⁷及R⁸各自独立表示H或(C₁-C₃)烷基，或R⁷及R⁸与携带它们的氮原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、吗啉基或硫代吗啉基环。

可如下获得R⁴及R⁵各自表示H、V为CR⁶且R⁶表示基团-CH₂-NR⁷R⁸的式II化合物(流程1c)：使用一般反应技术5还原V为CR⁶且R⁶表示(C₁-C₃)烷氧羰基的式I-3化合物，随后使用一般反应技术3连续活化式Ic-1中间体的醇基且使用一般反应技术1与式NHR⁷R⁸的胺反应，或视R⁷及R⁸种类而定，使用一般反应技术9氧化式Ic-1中间体，随后使用一般反应技术2进行还原性胺化。接着可通过使用一般反应技术4移除保护基来获得相应式II化合物。

R⁴及R⁵各自表示H、V为CR⁶且R⁶表示-(CH₂)_q-NR⁷R⁸或-(CH₂)_q-OH(其中q为2或3)的式II衍生物可以类似方法获得，其中使式Ic-1化合物氧化成其相应醛，且通过与Ph₃P＝CH-OMe或Ph₃P＝CH-CHO反应进一步转化成其同系醛，随后分别水解或氢解。可进一步处理这些同系醛，获得q为2或3的所需式II化合物。

n为0且R⁴及R⁵各表示H的式II化合物可如下文流程1d中所述制备。

流程1d

在流程1d中，PG³表示诸如TBDMS或TBDPS的醇保护基且R^a表示烷基、CF₃或甲苯基。

式Id-1的乙烯系衍生物可使用一般反应技术6转化(流程1d)成式Id-2的相应二醇衍生物。所得二醇可使用一般反应技术3选择性地转化成相应单甲磺酸酯或单甲苯磺酸酯，且接着可使用一般反应技术7保护仲醇官能基，获得式Id-3的受保护衍生物，其可在热条件下环化。可使用一般反应技术8移除式Id-4化合物中的醇保护基，获得式Id-5的游离醇。可在形成相应叠氮化物衍生物(通过在光延条件(Mitsunobu condition)下与DPPA反应；参看Synthesis(1981)，1)、随后使用一般反应技术12形成相应胺之后获得相应式II化合物。也可如下获得R⁰为H的式Id-5化合物：使用一般反应技术6使式Id-6的乙烯系衍生物发生二羟基化，随后在与CDI或三光气反应后形成式Id-8的相应碳酸酯衍生物，且用诸如Cs₂CO₃的碱最终处理。可通过使“-----”为键且U表示CH或N的相应式Id-4、Id-5及II化合物氢化来获得“-----”不存在且U表示CH₂或NH的式Id-4、Id-5及II化合物。

可如下文流程1e中所示制备R¹表示乙炔基的式II化合物。

流程1e

在流程1e中，Hal表示诸如溴的卤素原子且PG⁴表示诸如Boc或Fmoc的氨基保护基。

可在+50℃与+110℃之间，在PdCl₂(PPh₃)₂、CuI及如TEA的碱存在下，在如二噁烷的溶剂中，用乙炔基-三甲基硅烷处理式Ie-1化合物，产生式Ie-2化合物。接着可在如THF的溶剂中使用TBAF移除TMS基团且使用一般反应技术4移除氨基保护基后、自式Ie-2化合物获得R¹表示乙炔基的式II化合物。

可如下文流程2中所述获得p为1、2、3或4的式III化合物；A′表示-(CH₂)_p-1-且p为3或4的式IV化合物；p为1、2、3或4的式VI化合物及p为1、2、3或4的式XV化合物。

流程2

在流程2中，PG⁴表示-C(O)R^g，其中R^g表示烷基，或PG⁴表示诸如TBDMS或TBDPS的硅烷基保护基。

可如下获得式II-2的醇：在诸如KHDMS或叔丁基锂存在下、使式II-1的环氧化物与R表示烷基或苯甲基的式G-NH-COOR的氨基甲酸酯阴离子反应，随后如一般反应技术8中所述脱除醇保护基。接着可使用一般反应技术3、自式II-2的醇获得式III化合物。可使用一般反应技术9通过氧化式II-2的相应醇衍生物来获得A′表示-(CH₂)_p-1-且p为3或4的式IV化合物。可通过使式III化合物与叠氮化钠反应且随后依循一般反应技术12转化成相应胺来获得式VI化合物。最后，可如下获得式XV化合物：使式VI中间体依循一般反应技术2与式R^3′CHO的醛反应，或依循一般反应技术1与式R^3′CH₂L⁴的衍生物反应，其中R^3′表示基团R³的受硅烷基醚保护形式，且L⁴表示诸如碘、溴或氯的卤素或式OSO₂R^a的基团，其中R^a为烷基、CF₃或甲苯基。

如下文流程3中所述制备A′为-CH₂CH(OPG)-、PG为诸如TBDMS或TBDPS的硅烷基保护基的式IV化合物。

流程3

在流程3中，R^h表示烷基(尤其tBu)且PG表示诸如TBDMS或TBDPS的醇保护基。

式III-1化合物可与式G-NH₂的胺反应(流程3)，随后与CDI反应，获得式III-2的噁唑烷酮。可在使用一般反应技术5还原式III-2的酯后，获得式III-3的相应醇衍生物。接着可使用一般反应技术9通过氧化式III-3的醇衍生物来获得式IV的相应醛。

可如下文流程4中所述制备R⁴及R⁵各自表示H且n为1或2的式V化合物。

流程4

在流程4中，Rⁱ表示烷基或苯甲基且n为1或2。

可在诸如TEA或K₂CO₃的碱存在下用三聚甲醛处理式IV-1的酯。所得式IV-2的醇可使用一般反应技术3活化且在热条件下环化。可使用一般反应技术5还原所得式IV-3的酯，获得式IV-4的醇，其可使用一般反应技术3活化，获得n为1的式V化合物。在LDA存在下、在THF中、在-78℃下产生的式IV-1的酯的碳阴离子也可用4-(碘甲基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环(市售)处理，获得式IV-5的酯，其可使用一般反应技术5另外转化成式IV-6的相应醇。这些醇可使用一般反应技术3活化，且在热条件下环化，获得式IV-7的三环衍生物。可在酸性条件下(诸如稀HCl水溶液存在下的丙酮水溶液或酸性阳离子交换树脂，诸如IR120)移除缩丙酮化物保护基。可在NaIO₄存在下分裂相应二醇产生相应醛，其可通过诸如NaBH₄的氢化试剂处理来还原成式IV-8的相应醇，随后使用一般反应技术3进行醇活化，获得n为2的式V化合物。可通过使“-----”为键且U表示CH或N的相应式IV-3、IV-4、IV-7、IV-8及V化合物氢化来获得“-----”不存在且U表示CH₂或NH的式IV-3、IV-4、IV-7、IV-8及V化合物。“-----”为键且U表示N的式IV-4、IV-7、IV-8及V化合物也可使用NaBH₄还原成“-----”不存在且U表示NH的相应化合物，接着优选在短暂保护NH基团之后将U表示NH的式IV-4化合物转化成相应式V化合物。

R⁴表示OH的式V化合物可如下文流程4a中所述制备。

流程4a

可如下获得R⁴为OH且n为1的式V化合物(流程4a)：使用一般反应技术3活化醇基后将式IV-4化合物转化成式IVa-1的烯烃衍生物，随后用诸如DBU的碱处理。中间体式IVa-1的烯烃衍生物可使用一般反应技术6进行二羟基化，且接着可使用一般反应技术3活化式Ib-1的中间体的伯醇官能基，获得R⁴为OH且n为1的式V化合物。可如下获得R⁴为OH且n为2的式V化合物：使用一般反应技术9氧化式Ib-1衍生物，与甲氧基亚甲基三苯基磷烷进行维蒂希反应且酸性水解式IVa-3中间体，且使用一般反应技术5将由此获得的醛还原为式Ib-2的醇衍生物，随后使用一般反应技术3活化醇官能基。也可如下获得式Ib-2化合物：使式IVa-2的醛与亚甲基三苯基磷烷反应，随后用诸如9-BBN、BH₃.Me₂S或BH₃.THF的硼烷试剂使中间体IVa-4的乙烯系衍生物进行硼氢化，随后在NaOH存在下用H₂O₂氧化。

可通过使“-----”为键且U表示CH或N的相应化合物氢化来获得“-----”不存在且U表示CH₂或NH的式Iva-2及V化合物。

可依循一般反应技术9通过氧化式Ib-1、Ib-2、IV-4及IV-8的相应醇来获得式VII化合物。

R²⁰表示CH₂R^3′、R⁴及R⁵各自表示H且p为1、2或3的式VIII化合物可如下文流程5中所述获得。

流程5

在流程5中，Hal表示诸如氯或溴的卤素，R²⁰表示CH₂R^3′且R^3′表示氢或(C₁-C₃)烷基，也或R^3′表示(C₁-C₃)羟基烷基，其中羟基以硅烷基醚(例如TBDMS或TBDPS醚)形式加以保护。

可依循一般反应技术1使R⁴及R⁵各自表示H的式XIII的胺衍生物与式V-1的卤化物反应。所得式V-2衍生物可依循一般反应技术6进行二羟基化，伯醇官能基可依循一般反应技术3活化，且接着可在用诸如NaH、Na₂CO₃或TEA的碱处理后形成环氧化物环。式V-3的环氧化物接着可用叠氮化钠处理，随后依循一般反应技术12形成相应胺，且接着依循一般反应技术10用CbzCl或Boc₂O转化成其相应氨基甲酸酯。接着可通过与NaH反应形成噁唑烷酮环。也可通过在salen型络合物存在下使式V-3环氧化物衍生物与氨基甲酸酯反应来获得式VIII化合物，如Org.Letters(2004)，6，3973-3975或Org.Letters(2005)，7，1983-1985)中所述。可通过使“-----”为键且U表示CH或N的相应式VIII化合物氢化来获得U为CH₂或NH且“-----”不存在的式VIII化合物。“-----”为键且U表示N的式VIII化合物也可使用NaBH₄还原成“-----”不存在且U表示NH的相应化合物。

某些式IX化合物在市面上有售(例如G＝G¹，Q＝O且X＝N：CAS337463-99-7；G＝G¹、Q＝S且X＝CH：CAS6376-70-1；G＝G¹，Q＝O且X＝CH：CAS7652-29-1)或可根据已知文献步骤获得(例如7-氯-1，8-萘啶-2(1H)-酮：J.Org.Chem.(1990)，4744-59)。

L³为Cl、G为基团G¹、X为N且Q为S的式IX化合物可如下文流程6中所述获得。

流程6

因此，式VI-1的溴衍生物(根据WO2008/065198制备)可与溴乙酰溴反应，且所得式VI-2衍生物可在NaOMe存在下与硫乙酸钠反应，获得L³＝Cl、G＝G¹、X＝N且Q＝S的式IX化合物。

A′表示-(CH₂)_p-的式X化合物为R²表示H的式I化合物。可使用一般反应技术2、通过使n为0的式II化合物与A′表示-CH₂CH(OPG)-的式IV化合物反应来获得A′表示-CH₂CH₂CH(OPG)-的式X化合物。

可依循一般反应技术3通过活化相应市售醇衍生物(例如3-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]-1-丙醇或2-叔丁基二甲基硅烷氧基乙醇)来制备式XI化合物。

式XII化合物(例如(叔丁基二甲基硅烷氧基)乙醛或3-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]丙醛)及式XIIa化合物在市面上有售。

可依循一般反应技术2用式II的胺使式XII的醛还原性胺化来制备R^3′表示H或(C₁-C₃)烷基也或R^3′表示(C₁-C₃)羟基烷基(其中羟基以硅烷基醚(例如TBDMS或TBDPS醚)形式加以保护)的式XIII化合物。也可依循一般反应技术1用式XI的衍生物使式II的胺烷基化来获得这些式XIII化合物。

可依循一般反应技术14通过使式II-2或IV化合物氧化来制备A′表示-(CH₂)_p-1-的式XIV化合物。可通过使用诸如LiOH的碱(在R^h为甲基或乙基的情况下)或TFA(在R^h为tBu的情况下)使式III-2的相应酯水解(参看流程3)来制备A′表示-CH₂CH(OPG)-、PG为诸如TBDMS或TBDPS的硅烷基保护基的式XIV化合物。

可依循一般反应技术1用式R^3′-CH₂-X的衍生物(X为Cl、Br或I)使式VI的胺烷基化来获得R^3′表示氢或(C₁-C₃)烷基亦或R^3′表示(C₁-C₃)羟基烷基(其中羟基以硅烷基醚(例如TBDMS或TBDPS醚)形式加以保护)的式XV化合物。

可依循一般反应技术3、自R⁵表示(CH₂)_zOH的相应式I化合物获得式XVI化合物。

式XVII化合物可如下文流程6a中所述获得。

流程6a

在流程6a中，PG⁰表示诸如Ac、Boc、Cbz或Fmoc的氨基保护基且R^9″表示氢或(C₁-C₂)烷基，也或R^9″表示(C₁-C₂)羟基烷基，其中羟基以硅烷基醚(例如TBDMS或TBDPS醚)形式加以保护。

式I_6a化合物(即“-----”为键，R⁰为H，U为N且R²为H的式I化合物)可使用一般反应技术10、用氨基保护基PG⁰加以保护。所得式6a-1化合物可通过在诸如Pd/C的贵金属催化剂上还原或用诸如NaBH₄的氢化试剂还原而转化成式6a-2的衍生物。可依循一般反应技术2、使式6a-2的中间体与式6a-3的醛反应，获得式XVII化合物。或者，式6a-2化合物可通过与式R^9′-Hal的烷基卤化物(Hal为卤素原子)反应来转化成式XVII化合物。

制备式I-1、Ia-1、Id-1、Id-6、Ie-1、II-1、III-1、IV-1及XIII的中间体：

可如下文流程7中所述自式IV-1化合物获得式I-1化合物。

流程7

在流程7中，R^j为烷基或苯甲基。

可在诸如LiHMDS的强碱存在下，在诸如THF的溶剂中，在-78℃与-20℃之间，使式IV-1的酯与溴乙腈反应(流程7)。可在诸如THF或乙醚的溶剂中用LAH还原所得式VII-1的腈衍生物，且可根据一般反应技术10保护所得式VII-2化合物的氨基，获得n为2的式I-1化合物。也可在诸如LiHMDS的强碱存在下，在诸如THF的溶剂中，在-78℃与-20℃之间，使式IV-1的酯与N-(溴甲基)邻苯二甲酰亚胺反应。接着可用诸如水合肼的肼衍生物处理所得式VII-3的邻苯二甲酰亚氨基衍生物，获得n为1的式VII-4的相应伯胺衍生物。可根据一般反应技术10保护式VII-4的衍生物的氨基，且使用一般反应技术5还原酯官能基，获得n为1的式I-1化合物。式IV-1的酯也可与NBS反应，获得式VII-5的相应溴化物，其接着可与邻苯二甲酰亚氨基钾反应。可用诸如水合肼的肼衍生物处理所得式VII-6的邻苯二甲酰亚氨基衍生物，获得n为0的式VII-4的相应伯胺衍生物。接着可根据一般反应技术10保护式VII-4的衍生物的氨基，且使用一般反应技术5还原酯官能基，获得n为0的式I-1化合物。

另外可如下文流程7a中所述自式III-2化合物获得n为0的式I-1化合物。

流程7a

在流程7a中，PG¹表示诸如Boc或Fmoc的氨基保护基且PG⁵表示诸如TBDMS或TBDPS的醇保护基。

也可自式III-2的烯烃衍生物获得n为0的式I-1化合物(流程7a)。可使用一般反应技术7保护式III-2的二醇的伯醇官能基，随后通过在光延(Mitsunobu)条件下(在PPh₃及DEAD或DIAD存在下，在诸如THF、DMF、DCM或DME的溶剂中，在-20℃与60℃之间，如O.Mitsunobu于Synthesis(1981)，1中所评述)活化醇来将仲醇基转化为相应叠氮化物，与DPPA反应，使用一般反应技术12形成伯胺，且使用一般反应技术10形成氨基甲酸酯，获得式VIIa-1化合物。接着可使用一般反应技术8移除式VIIa-1的中间体的醇保护基。

式Ia-1化合物可自式VIII-2的醛：

通过与烷氧羰基亚甲基三苯基磷烷进行维蒂希反应而获得。

可根据WO02/08224、WO2004/058144或WO2008/126024，或如下文流程8中所述制备式Id-1化合物。

流程8

在流程8中，L⁵表示卤素(诸如溴)或OTf。

可在诸如三(三苯膦)钯的钯催化剂存在下使式VIII-1化合物(参看流程8)与三乙烯基环硼氧烷反应，获得R⁰表示H的式Id-1化合物。也可通过使式VIII-2的醛与亚甲基三苯基磷烷反应来获得式Id-1化合物(包括R⁰表示(C₁-C₃)烷氧基的那些)。

可类似于式Id-1化合物、以式VIII-3的衍生物：

(市售或根据WO2008/148867、WO2008/003690、WO2006/125974或WO2008/150827制备)为原料制备式Id-6化合物。

可使用一般反应技术10通过保护R¹表示卤素的相应式II化合物的氨基来获得式Ie-1化合物。

p为1且PG⁴为-C(O)R^g、R^g为烷基的式II-1化合物在市面上有售。p为2或3且PG⁴为TBDMS的式II-1化合物可根据WO2007/144423或EP518672制备。

PG为TBDMS的式III-1化合物可根据或类似于Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters(1996)，6(8)，991-994制备。

式IV-1化合物可如WO2007/122258、WO2007/115947及WO2007/081597中所述制备。

R¹为H且L⁵为OTf的式VIII-1化合物可根据WO2004/002490制备。R¹为F的式VIII-1化合物可类似于R¹为Cl的式VIII-1化合物、如WO2006/021448中所述制备。

R⁰为H或甲氧基、R¹为H或F且U及V中之一为CH而另一为CH或N的式VIII-2化合物可根据WO98/17672、WO2006/046552、WO2008/126024或WO2008/152603制备。

U为N、V为N且R⁰为H或甲氧基的式VIII-2化合物可如下文流程9中所述制备。

流程9

在流程9中，X表示卤素，诸如溴或氯。

式IX-1的二氨基衍生物可与溴乙酸反应，获得式IX-2中间体，接着可使用MnO₂氧化。式IX-3的芳族中间体可在CsCO₃存在下与甲基碘反应，获得R⁰为H的式IX-7化合物。可如下获得R⁰为OMe的式IX-7化合物：使式IX-1化合物与乙醛酸二乙酯反应，获得式IX-5的中间体，其可进一步转化成式IX-6的衍生物(通过与POCl₃反应)及R⁰为OMe的式IX-7衍生物(与含于MeOH中的NaOMe反应后)。式IX-7化合物接着在与诸如n-BuLi的强碱反应且用DMF截获所产生的中间体后可转化成式VIII-2的衍生物。

R¹为H的式IX-1化合物可如US5,298,518中所述制备。X为Br且R¹为F的式IX-1化合物可如下文流程10中所述获得。

流程10

市售式X-1的吡啶衍生物可通过与POCl₃反应、随后与氨反应来转化成式X-2的相应氨基吡啶衍生物。式X-2的中间体接着可与HNO₃/AcOH反应，且进一步还原(例如用Zn/HCl还原)，从而获得X为Br且R¹为F的式IX-1化合物。

以下实施例描述本发明的具体实施例，所述实施例用于更详细说明本发明而非以任何方式限制其范畴。

实施例

所有温度以℃描述。化合物通过¹H-NMR(300MHz)(VarianOxford)；或¹H-NMR(400MHz)(Bruker Advance400)表征。化学位移δ以相对于所用溶剂的ppm列出；多重性：s＝单重峰，d＝双重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，p＝五重峰，hex＝六重峰，hep＝七重峰，m＝多重峰，br.＝宽峰，偶合常数以Hz列出。或者，化合物通过LC-MS(具有Agilent1100二元泵以及DAD及ELSD的Sciex API2000或具有Agilent1200二元泵、DAD及ELSD的Agilent四极MS6140)；TLC(来自Merck的TLC板，硅胶60F₂₅₄)；或通过熔点表征。通过硅胶60A层析纯化化合物。用于CC的NH₄OH为25％水溶液。

在诸如快速解析Zorbax SB C18(1.8μm)柱或快速解析ZorbaxEclipse Plus C18(1.8μm)柱的固定相上进行HPLC。典型HPLC条件为洗提剂A(水∶MeCN95∶5，具有0.1％甲酸，存在或不存在5mmol/L甲酸铵)及洗提剂B(MeCN∶水95∶5，具有0.1％甲酸，存在或不存在5mmol/L甲酸铵)的梯度，流动速率0.8至5mL/min。外消旋物可如上所述分离为其对映异构体。手性HPLC的优选条件为：ChiralPakAD(4.6×250mm，5μm)柱，使用洗提剂A(EtOH，存在例如0.1％的量的二乙胺)与洗提剂B(己烷)的等度混合物(例如在10/90的比率下)，在室温下，在例如0.8mL/min的流动速率下。

一般步骤：

步骤A：酯的LAH还原：

向冷却至-10℃的酯(1mmol)的THF(15mL)溶液中以一份添加LAH(3.5当量)。在相同温度下搅拌混合物0.5小时，接着在0℃/室温下搅拌直至反应完成(1-3小时)。小心地添加水(0.4mL)，随后添加2M NaOH(0.8mL)及水(0.4mL)。搅拌5分钟后，添加Na₂SO₄(1g)，且搅拌混合物15分钟。滤出固体且以EA彻底洗涤。在减压下浓缩滤液。

步骤B：脱除Boc保护基：

将受Boc保护的胺(1mmol)溶解于DCM(5mL)中且用Et₃SiH(可选；0.2mL，1.1当量)及TFA(2mL)处理。将混合物在室温下搅拌1小时，真空浓缩且溶解于DCM/NH₄OH水溶液中。有机层用水洗涤，经MgSO₄干燥且减压浓缩。

步骤C：用甲磺酸酯使胺烷基化：

胺(1.0-2.3mmol)、甲磺酸酯(1mmol)及DIPEA(1.1mmol)的无水DMSO溶液加热至70℃，直至反应完成(1-5天)。冷却后，添加水及EA且分离各相。水层以EA再萃取两次，且经合并的有机层用水(3×)及盐水洗涤，经MgSO₄干燥且减压浓缩。接着通过CC纯化残余物。

步骤D：用碘化物使胺烷基化：

将胺(1mmol)、碘化物(1mmol)及DIPEA(1.1mmol)的无水DMSO溶液加热至70℃，直至反应完成(1-3天)。冷却后，添加水及EA且分离各相。水层用EA再萃取两次，且经合并的有机层用水(3×)及盐水洗涤，经MgSO₄干燥且减压浓缩。接着通过CC纯化残余物。

步骤E：还原性胺化：

用NaBH(OAc)₃(2mmol)处理胺(1mmol)及醛(1mmol)的DCE/MeOH(1-1至4-1，10mL)溶液。在室温下搅拌混合物直至反应完成(1-4小时)，用DCM稀释且用NH₄OH水溶液处理。分离各相。水层用DCM再萃取两次，且经合并的有机层用水及盐水洗涤，经MgSO₄干燥且减压浓缩。接着通过CC纯化残余物。

步骤F：氢化：

将不饱和基质(1mmol)的MeOH(20mL)及AcOH(可选，20mL)溶液在10％Pd/C(200mg)上氢化20小时。滤出催化剂，用MeOH/DCM洗涤且浓缩。添加水及28％NH₄OH水溶液，且用DCM/MeOH9∶1萃取混合物。有机层经MgSO₄干燥，浓缩且通过CC纯化。

步骤G：Boc保护：

在室温下向相应胺(1.0当量)的THF溶液中添加Boc₂O(1.05当量)及TEA(1.5当量)。反应混合物在室温下搅拌1小时，浓缩至干且通过CC纯化。

步骤H：甲磺酸酯形成：

在0℃下向所需醇(1当量)的DCM或DCE溶液中添加TEA或DIPEA(2当量)及MsCl(1.2当量)。将反应物在此温度下搅拌1小时。在所得甲磺酸酯可环化形成三环体系的情况下，将反应混合物在室温与45℃之间进一步搅拌6至72小时。接着添加NaHCO₃饱和水溶液，且用DCM(3×)萃取混合物。经合并的有机层经MgSO₄干燥，过滤且减压浓缩，获得所需甲磺酸酯，其可原样用于下一步骤中。

步骤I：使用CDI形成噁唑烷酮：

用CDI(1.5当量)处理所需氨基醇(1当量)的THF溶液且在50℃下加热过夜。将混合物冷却至室温，用EA稀释且用水洗涤。有机层用0.5MHCl(视情况选用)及水洗涤，经MgSO₄干燥且浓缩。残余物用有机溶剂湿磨，自庚烷/EA结晶或通过CC纯化。

步骤J：脱除TBDMS醚保护基：

在0℃下用TBAF(THF中的1M溶液，1.2当量)处理TBDMS醚(1当量)的THF溶液。将溶液在0℃下搅拌6小时。使混合物在水与EA之间分配且用EA(3×)萃取水相。经合并的有机层用水(3×)及盐水洗涤，经MgSO₄干燥且减压浓缩。残余物用有机溶剂湿磨或通过CC纯化。

步骤K：类似芬克斯坦反应(Finkelstein)的碘化物形成：

在85℃下加热甲磺酸酯(1当量)及NaI(3当量)在2-丁酮中的悬浮液3小时至3天。冷却后，混合物用乙醚/EA稀释且用10％Na₂S₂O₃水溶液处理。搅拌10分钟后，分离各相且用EA洗涤水层。经合并的有机层用水(3×)洗涤，经MgSO₄干燥且减压浓缩。用有机溶剂湿磨残余物。

步骤L：不对称二羟基化(Chem.Rev.(1994)，94，2483)：

在室温下用甲基磺酰胺(1当量)及ADmixα或β(1.5g)处理烯烃(1mmol)在t-BuOH/H₂O(1∶1，10mL)中的混合物。在室温下剧烈搅拌混合物直至反应完成，添加Na₂S₂O₃(1.5g)且用EA(30mL)稀释混合物。分离各相且水相用EA再萃取一次。经合并的有机层用水及盐水洗涤，经MgSO₄干燥且浓缩。通过CC纯化残余物。

步骤M：TBDMS保护：

在0℃下用TBDMSCl(1当量)的THF溶液逐滴处理醇(1当量)及咪唑(1.1当量)的THF(10mL/mmol)溶液。在室温下搅拌混合物直至完全转化。混合物用EA稀释，用水及盐水洗涤，经MgSO₄干燥且浓缩。通过CC纯化残余物。

步骤N：光延反应：

向冷却至0℃的醇(1当量)及PPh₃(1.1当量)的THF(2ml/mmol)溶液中逐滴添加DPPA(1.1当量)及DIAD(1.2当量)，且混合物经1小时升温至室温且在此温度下搅拌直至反应完成。减压浓缩混合物且通过CC纯化残余物。

步骤N′：在施陶丁格条件(Staudinger condition)及Boc保护下进行光延反应：

在如前所述使用醇(1当量)进行步骤N的后，将叠氮化物溶解于THF/水(9∶1)中且用PPh₃(1.2当量)处理，且在50℃下加热所得溶液直至完全转化为胺。冷却混合物且用Boc₂O(1.5当量)处理且在室温下搅拌过夜。减压移除挥发物且通过CC纯化残余物，获得受Boc保护的胺。

制备A：外消旋-1-氨基甲基-9-氟-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮：

A.i.(7-氟-2-甲氧基-喹啉-8-基)-乙腈：

向8-溴甲基-7-氟-2-甲氧基-喹啉(20.0g，74mmol；如WO2007/081597中制备)的DMF(530mL)溶液中添加KCN(22.1g，339mmol)且在70℃下搅拌混合物过夜。浓缩混合物，添加水及EA且用EA萃取水层。经合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO₄干燥且浓缩，获得呈米色固体状的标题中间体(16.13g，100％产率)。

MS(ESI，m/z)：217.4[M+H⁺]。

A.ii.(7-氟-2-甲氧基-喹啉-8-基)-乙酸甲酯：

向中间体A.i(16.1g，75mmol)的MeOH(270mL)溶液中添加TMSCl(32mL，3.38当量)且溶液在80℃下搅拌3小时。减压浓缩混合物且在EA与水之间分配。分离各相且用EA萃取水层。经合并的有机层用2M NaOH、水及盐水洗涤，经MgSO₄干燥，浓缩且通过CC(DCM)纯化，获得呈无色固体状的标题中间体(8.13g，44％产率)。

MS(ESI，m/z)：250.2[M+H⁺]。

A.iii.外消旋-3-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-2-(7-氟-2-甲氧基-喹啉-8-基)-丙酸甲酯：

在-78℃下经10分钟向LiHMDS(31.3mL，1M，在THF中)的THF(40mL)溶液中添加中间体A.ii(6.50g，26mmol)的THF(50mL)溶液。在-78℃下搅拌1小时后，经10分钟逐滴添加N-(溴甲基)邻苯二甲酰亚胺的THF溶液(50mL)。混合物在-78℃下搅拌1小时且接着在室温下搅拌过夜。所得溶液用1N HCl(260mL)骤冷且用DCM萃取。经合并的有机层用水洗涤，经MgSO₄干燥，浓缩且通过CC(庚烷/EA1∶1)纯化。以EA湿磨所得固体获得呈无色固体状的标题中间体(2.42g，23％产率)。

MS(ESI，m/z)：409.3[M+H⁺]。

A.iv.外消旋-3-氨基-2-(7-氟-2-甲氧基-喹啉-8-基)-丙酸甲酯：

在室温下向中间体A.iii(2.40g，5.88mmol)的EtOH(40mL)悬浮液中逐滴添加单水合肼(1.43mL，5当量)。将混合物在室温下搅拌2小时且接着浓缩。将残余物溶解于EA及10％柠檬酸中且分离各层。水相再用EA处理一次。水相用NH₄OH碱化且用DCM萃取2次。经合并的DCM相经MgSO₄干燥且浓缩，获得呈浅黄色油状的标题中间体(1.62g，99％产率)。

MS(ESI，m/z)：279.4[M+H⁺]。

A.v.外消旋-3-叔丁氧羰基氨基-2-(7-氟-2-甲氧基-喹啉-8-基)-丙酸甲酯：

以中间体A.iv(1.62g，5.82mmol)为原料且使用步骤G，获得呈无色固体状的标题中间体(1.87g，85％产率)。

MS(ESI，m/z)：379.2[M+H⁺]。

A.vi.外消旋-[2-(7-氟-2-甲氧基-喹啉-8-基)-3-羟基-丙基]-氨基甲酸叔丁酯：

以中间体A.v为原料且使用步骤A，获得呈无色固体状的标题中间体(1.69g，98％产率)。

MS(ESI，m/z)：351.3[M+H⁺]。

A.vii.外消旋-(9-氟-4-氧代-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯：

以中间体A.vi(1.68g，4.8mmol)为原料且使用步骤H，获得呈米色固体状的标题中间体(1.56g，100％产率)。

MS(ESI，m/z)：319.3[M+H⁺]。

A.viii.外消旋-1-氨基甲基-9-氟-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮：

以中间体A.vii为原料且使用步骤B，获得呈浅橙色固体状的标题化合物(1.08g，定量)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：7.66(d，J＝9.4Hz，1H)，7.40(dd，J＝8.8，4.7Hz，1H)，6.88(m，1H)，6.61(d，J＝9.4Hz，1H)，4.53(dd，J＝12.9，9.4Hz，1H)，4.36(dd，J＝12.9，4.7Hz，1H)，3.95(m，1H)，1.97(m，2H)，3.15(m，2H)。

MS(ESI，m/z)：219.2[M+H⁺]。

制备B：外消旋-1-(2-氨基-乙基)-9-氟-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮：

B.i.外消旋-3-氰基-2-(7-氟-2-甲氧基-喹啉-8-基)-丙酸甲酯：

在-78℃下，在15分钟内向中间体A.ii(4.17g，16.7mmol)的THF(40mL)溶液中添加LiHMDS(18.4mL，1.1当量，1M，在THF中)。将所得混合物在-78℃下搅拌2小时。在20分钟内添加溴乙腈(3.0g，1.5当量)且在-78℃下继续搅拌2小时。反应物用水骤冷且用EA(3×)萃取。经合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。通过CC(庚烷/EA2∶1至1∶1)纯化残余物获得呈黄色固体状的标题中间体(3.96g，82％产率)。

MS(ESI，m/z)：289.4[M+H⁺]。

B.ii.外消旋-4-氨基-2-(7-氟-2-甲氧基-喹啉-8-基)-丁-1-醇：

在-78℃下，在10分钟内向AlCl₃(4.0g，30mmol)的乙醚(150mL)溶液中逐滴添加LAH(30mL，1M，在THF中)。搅拌15分钟后，在15分钟内添加中间体B.i(3.94g，13.7mmol)在乙醚(120mL)中的悬浮液。将悬浮液接着在室温下搅拌4小时，冷却至0℃，用Na₂SO₄饱和水溶液骤冷。混合物用NH₄OH碱化且用EA(3×)萃取。经合并的有机相经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩，获得呈黄色油状的标题中间体(3.86g，定量)，其原样用于下一步骤中。

MS(ESI，m/z)：265.4[M+H⁺]。

B.iii.外消旋-[3-(7-氟-2-甲氧基-喹啉-8-基)-4-羟基-丁基]-氨基甲酸叔丁酯：

以中间体B.ii(3.85g，14.57mmol)为原料且使用步骤G，获得呈黄色油状的标题中间体(2.69g，51％产率)。

MS(ESI，m/z)：365.1[M+H⁺]。

B.iv.外消旋-[2-(9-氟-4-氧代-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯：

以中间体B.iii(2.68g，7.4mmol)为原料且使用步骤H，获得浅橙色固体状的标题中间体(2.67g，定量)，其原样用于下一步骤中。

MS(ESI，m/z)：333.1[M+H⁺]。

B.v.外消旋-1-(2-氨基-乙基)-9-氟-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮：

以中间体B.iv为原料且使用步骤B，在CC(DCM/MeOH/NH₄OH1000∶50∶4)后获得呈浅橙色固体状的标题化合物(1.34g，72％产率)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：7.68(d，J＝9.3Hz，1H)，7.40(dd，J＝8.8，4.8Hz，1H)，6.89(m，1H)，6.63(d，J＝9.5Hz，1H)，4.56(dd，J＝12.8，9.3Hz，1H)，4.21(dd，J＝12.5，4.8Hz，1H)，4.00(m，1H)，2.89(m，2H)，2.18(m，1H)，1.86(m，1H)，1.24(m，2H)。

MS(ESI，m/z)：233.5[M+H⁺]。

制备C：外消旋-1-氨基-9-氟-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮：

C.i.外消旋-溴-(7-氟-2-甲氧基-喹啉-8-基)-乙酸甲酯：

向中间体A.ii(1.50g，6.0mmol)在三氟甲苯(30mL)中的混合物中添加NBS(1.6g)及AIBN(0.1g)。在80℃下在太阳灯光束下加热混合物5小时。冷却后，浓缩反应混合物。将残余物溶解于EA中且用10％硫代硫酸钠洗涤2次，经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩至干。用庚烷/EA湿磨残余物，获得呈无色固体状的标题中间体(1.42g，72％产率)。

MS(ESI，m/z)：328.2[M+H⁺]。

C.ii.外消旋-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-(7-氟-2-甲氧基-喹啉-8-基)-乙酸甲酯：

在Ar下向中间体C.i(1.31g，4.0mmol)的无水DMF(25mL)溶液中添加邻苯二甲酰亚氨钾(1.24g，6.6mmol)。将所得溶液在120℃下搅拌1小时。冷却至室温后，添加水且用EA萃取混合物。有机层用水及盐水洗涤，经MgSO₄干燥且浓缩。残余物自庚烷/EA结晶，获得呈米色固体状的标题中间体(1.04g，66％产率)。

MS(ESI，m/z)：395.1[M+H⁺]。

C.iii.外消旋-氨基-(7-氟-2-甲氧基-喹啉-8-基)-乙酸甲酯：

在室温下向中间体C.ii(714mg，1.81mmol)的EtOH(10mL)溶液中逐滴添加单水合肼(0.9mL，10当量)。混合物在室温下搅拌3小时，随后形成沉淀物，将沉淀物滤出。减压浓缩滤液且在EA与10％乙酸之间分配。水层用EA再洗涤一次且接着使用NH₄OH碱化。水层用DCM萃取且减压浓缩有机层，获得呈无色固体状的标题中间体(398mg，83％产率)。

MS(ESI，m/z)：265.5[M+H⁺]。

C.iv.外消旋-叔丁氧羰氨基-(7-氟-2-甲氧基-喹啉-8-基)-乙酸甲酯：

以中间体C.iii(380mg，1.44mmol)为原料且使用步骤G，获得呈无色固体状的标题中间体(560mg，100％产率)。

MS(ESI，m/z)：365.0[M+H⁺]。

C.v.外消旋-[1-(7-氟-2-甲氧基-喹啉-8-基)-2-羟基-乙基]-氨基甲酸叔丁酯：

以中间体C.iv为原料且使用步骤A，获得呈浅黄色固体状的标题中间体(473mg，92％产率)。

MS(ESI，m/z)：337.3[M+H⁺]。

C.vi.外消旋-(9-氟-4-氧代-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-氨基甲酸叔丁酯：

在0℃下向中间体C.v(470mg，1.40mmol)的DCM(10mL)溶液中添加TEA(0.4mL，2当量)及MsCl(0.13mL，1.2当量)。反应在此温度下进行20分钟。添加碳酸氢钠及DCM。轻轻倒出两层且再次用DCM萃取水层。经合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩至干。残余物继续使用而不进一步纯化。在85℃下加热粗甲磺酸酯的甲苯溶液(20mL)过夜。冷却至室温后，添加水及EA且分离各层。水层再用EA萃取一次，且经合并的有机层用饱和NaHCO₃洗涤且浓缩。用乙醚/EA湿磨残余物，获得呈无色固体状的标题中间体(193mg，45％产率)。

MS(ESI，m/z)：305.0[M+H⁺]。

C.vii.外消旋-1-氨基-9-氟-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮：

以中间体C.vi为原料且使用步骤B，获得呈米色固体状的标题化合物(128mg，100％产率)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ：7.88(d，J＝9.4Hz，1H)，7.61(dd，J＝8.5，5.0Hz，1H)，6.99(dd，J＝9.7，8.8Hz，1H)，6.49(d，J＝9.4Hz，1H)，4.92(dd，J＝8.8，4.4Hz，1H)，4.44(dd，J＝12.9，8.8Hz，1H)，3.86(dd，J＝12.6，3.8Hz，1H)，2.29(s，2H)。

MS(ESI，m/z)：205.1[M+H⁺]。

制备D：(R)-4-氨基-4，5-二氢-吡咯并[3，2，1-de][1，5]萘啶-7-酮：

D.i.(R)-2-叠氮基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙醇及(S)-2-叠氮基-1-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙醇：

将(S)-2-甲氧基-8-环氧乙烷基-[1，5]萘啶(4g，20mmol；如WO2006/002047中所制备)、NH₄Cl(2.7g，2.5当量)及NaN₃(3.2g，2.5当量)在MeOH(100mL)及水(2mL)中的混合物在65℃下加热4小时，过滤且真空浓缩。将残余物溶解于EA中，且用饱和NaHCO₃及盐水洗涤，经MgSO₄干燥且浓缩。通过CC(庚烷/EA1∶1，1∶2，EA)纯化残余物产生位置异构体的3∶2混合物(5g，100％产率)，其原样用于下一步骤中。

D.ii.[(R)-2-羟基-1-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯：

将中间体D.i(异构体的混合物，5g，20.7mmol)的THF/MeOH1∶1(200mL)溶液在Pd/C(10％，2.2g)上及在1巴(bar)H₂下氢化1小时。滤出催化剂且减压浓缩滤液。将残余物溶解于DCM(150mL)中且添加Boc₂O(6.8g，1.5当量)。将混合物在室温下搅拌2小时，真空浓缩且通过CC(EA/庚烷2∶1，EA，EA/MeOH9∶1)纯化，获得呈无色泡沫体状的更大极性的所需异构体(2.8g，43％产率)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ：8.72(d，J＝4.4Hz，1H)，8.24(d，J＝9.1Hz，1H)，7.56(d，J＝4.4Hz，1H)，7.33(d，J＝8.5Hz，1H)，7.25(d，J＝9.1Hz，1H)，5.64(m，1H)，3.99(m，3H)，3.78(m，1H)，3.58(dd，J＝10.8，7.0Hz，1H)，1.35(s，9H)。

D.iii.((R)-7-氧代-4，5-二氢-7H-吡咯并[3，2，1-de][1，5]萘啶-4-基)-氨基甲酸叔丁酯：

以中间体D.ii(2.8g，8.8mmol)为原料且使用步骤H，在CC(EA，EA/MeOH9∶1)及自乙醚/EA结晶后，获得灰白色固体状的标题中间体(1.2g，47％产率)。

MS(ESI，m/z)：288.4[M+H⁺]。

D.iv.(R)-4-氨基-4，5-二氢-吡咯并[3，2，1-de][1，5]萘啶-7-酮：

用含有4N HCl的二噁烷(4mL)处理中间体D.iii(1g，3.48mmol)的二噁烷溶液。在室温下搅拌米色悬浮液过夜，过滤且用乙醚洗涤，且干燥，获得二盐酸盐(475mg，52％产率)。经由使用离子交换树脂(Dowex50)、用甲醇氨洗提来产生游离碱，获得米色固体(0.3g)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ：8.55(d，J＝4.7Hz，1H)，7.99(d，J＝9.7Hz，1H)，7.65(dd，J＝4.7，0.9Hz，1H)，6.82(d，J＝9.7Hz，2H)，5.12(ddd，J＝8.8，4.1，0.9Hz，1H)，4.53(dd，J＝13.2，8.8Hz，1H)，4.05(m，3H)。

制备E：外消旋-4-氨基甲基-3-氟-4，5-二氢-吡咯并[3，2，1-de][1，5]萘啶-7-酮：

E.i.2-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙二酸二乙酯：

向NaH(3.0g，47.9mmol，60％，在矿物油中)在二噁烷(35mL)中的悬浮液中添加丙二酸二乙酯(12.4mL，81.7mmol)。将混合物在室温下搅拌5分钟，且接着在80℃下加热1小时。冷却至室温后，添加CuBr(1.4g，9.6mmol)及8-溴-7-氟-2-甲氧基-[1，5]萘啶(7.0g，27.2mmol，根据WO2007/122258制备)。将混合物在100℃下搅拌6小时。冷却至室温后，添加10％NaHSO₄(100mL)。将混合物在室温下搅拌30分钟。轻轻倒出两层且水层用EA(3×150mL)萃取3次。经合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩至干。通过CC(庚烷-EA3∶1，接着1∶1)纯化残余物获得呈黄色油状的标题中间体(8.22g，90％产率)。

MS(ESI，m/z)：337.3[M+H⁺]。

E.ii.(3-氟-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙酸乙酯：

向中间体E.i(8.22g，24.4mmol)的DMSO(170mL)溶液中添加水(0.53mL，1.2当量)及LiCl(2.07g，2当量)。将混合物加热至110℃，保持16小时，且再添加2.34g LiCl。混合物在110℃下再加热16小时。接着减压蒸发溶剂(浴温＝70℃，p＝0.5毫巴)。残余物在10％NaHSO₄(200mL)与乙醚(200mL)之间分配。水层用乙醚(2×200mL)萃取。经硅胶垫过滤经合并的有机层。浓缩滤液至干，获得呈褐色油状的标题中间体(5.62g，87％产率)。

MS(ESI，m/z)：265.3[M+H⁺]。

E.iii.外消旋-3-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-2-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙酸乙酯：

在-78℃下经10分钟向LiHMDS(4.54mL，1M，在THF中)的THF(11mL)溶液中添加中间体E.ii(1.0g，3.78mmol)的THF(3mL)溶液。在-78℃下搅拌1小时后，经10分钟逐滴添加N-(溴甲基)邻苯二甲酰亚胺(1.09g，1.2当量)的THF(4mL)溶液。将混合物在-78℃下搅拌1小时且接着在室温下搅拌过夜。所得溶液用1N HCl骤冷且用DCM萃取。经合并的有机层用水洗涤，经MgSO₄干燥，浓缩且通过CC(庚烷/EA1∶1)纯化，获得呈灰白色固体状的标题中间体(0.361g，43％产率)。

MS(ESI，m/z)：424.4[M+H⁺]。

E.iv.外消旋-3-氨基-2-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙酸乙酯：

在室温下向中间体E.iii(368mg，0.87mmol)在EtOH(6mL)中的悬浮液中逐滴添加单水合肼(0.21mL，5当量)。将混合物在室温下搅拌2小时且接着浓缩。将残余物溶解于EA及10％柠檬酸中且分离各层。水相再用EA处理一次。水相用NH₄OH碱化且用DCM萃取2次。经合并的DCM相经MgSO₄干燥且浓缩，获得呈黄色油状的标题中间体(0.21g，82％产率)。

MS(ESI，m/z)：203.0[M+H⁺]。

E.v.外消旋-3-叔丁氧羰基氨基-2-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙酸乙酯：

以中间体E.iv(0.21g，0.72mmol)为原料且使用步骤G，获得呈浅黄色泡沫体状的标题中间体(0.23g，83％产率)。

MS(ESI，m/z)：394.2[M+H⁺]。

E.vi.外消旋-[2-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-3-羟基-丙基]-氨基甲酸叔丁酯：

以中间体E.v(0.225g，0.57mmol)为原料且使用步骤A，获得呈黄色泡沫体状的标题中间体(0.20g，100％产率)。

MS(ESI，m/z)：202.2[M+H⁺]。

E.vii.外消旋-(3-氟-7-氧代-4，5-二氢-7H-吡咯并[3，2，1-de][1，5]萘啶-4-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯：

以中间体E.vi(0.20g，0.57mmol)为原料且使用步骤H，获得米色固体状的标题中间体(0.204g，定量)，其原样用于下一步骤中。

MS(ESI，m/z)：320.2[M+H⁺]。

E.viii.外消旋-4-氨基甲基-3-氟-4，5-二氢-吡咯并[3，2，1-de][1，5]萘啶-7-酮：

以中间体E.viii为原料且使用步骤B，获得呈褐色油状的标题化合物(17mg，13％产率)。

MS(ESI，m/z)：220.3[M+H⁺]。

制备F：外消旋-4-(2-氨基-乙基)-3-氟-4，5-二氢-吡咯并[3，2，1-de][1，5]萘啶-7-酮：

F.i.外消旋-3-氰基-2-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙酸乙酯：

在-78℃下，在15分钟内向中间体E.ii(1.5g，5.68mmol)的THF(15mL)溶液中添加LiHMDS(4.2mL，1.1当量，1M，在THF中)。将所得混合物在-78℃下搅拌2小时。接着在20分钟内添加溴乙腈(1.02g，1.5当量)且在-78℃下继续搅拌2小时。反应物用水骤冷且用EA(3×)萃取。经合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。通过CC(庚烷/EA1∶1)纯化残余物，获得呈黄色油状的标题中间体(1.30g，76％产率)。

MS(ESI，m/z)：304.2[M+H⁺]。

F.ii.外消旋-4-氨基-2-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丁-1-醇：

在-78℃下，在10分钟内向AlCl₃(1.3g，9.9mmol)的乙醚(60mL)溶液中逐滴添加LAH(9.9mL，1M，在THF中)。搅拌15分钟后，在15分钟内添加中间体F.i(1.36g，4.50mmol)在乙醚(50mL)中的悬浮液。悬浮液接着在-78℃下搅拌1小时且在-30℃下搅拌1小时。混合物接着在0℃下搅拌2小时，用Na₂SO₄饱和水溶液骤冷。混合物用NH₄OH碱化且用EA(3×)萃取。经合并的有机相经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩。通过CC(DCM/MeOH/NH₄OH1000∶100∶8)纯化残余物获得呈黄色油状的标题中间体(.30g，25％产率)。

MS(ESI，m/z)：266.3[M+H⁺]。

F.iii.外消旋-[3-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-4-羟基-丁基]-氨基甲酸叔丁酯：

以中间体F.ii(424mg，1.60mmol)为原料且使用步骤G，获得呈黄色固体状的标题中间体(360mg，62％产率)。

MS(ESI，m/z)：366.2[M+H⁺]。

F.iv.外消旋-[2-(3-氟-7-氧代-4，5-二氢-7H-吡咯并[3，2，1-de][1，5]萘啶-4-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯：

以中间体F.iii(360mg，0.99mmol)为原料且使用步骤H，获得褐色固体状的标题中间体(360mg，定量)，其原样用于下一步骤中。

MS(ESI，m/z)：334.1[M+H⁺]。

F.v.外消旋-4-(2-氨基-乙基)-3-氟-4，5-二氢-吡咯并[3，2，1-de][1，5]萘啶-7-酮：

以中间体F.iv为原料且使用步骤B，在CC(DCM/MeOH/NH₄OH1000∶100∶8)后获得呈黄色固体状的标题化合物(130mg，49％产率)。

MS(ESI，m/z)：234.3[M+H⁺]。

制备G：外消旋-6-氨基-5，6-二氢-吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-3-酮：

G.i.外消旋-2-叠氮基-2-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙醇：

将2-甲氧基-8-环氧乙烷基-喹喔啉(4.7g，23mmol；如WO2004/002490中所制备)、NH₄Cl(2.2g，1.8当量)及NaN₃(3.8g，2.5当量)在MeOH(60mL)中的混合物在65℃下加热5小时，过滤且真空浓缩。将残余物溶解于EA中，且用饱和NaHCO₃及盐水洗涤，经MgSO₄干燥且浓缩。通过CC(庚烷/EA1∶1)纯化残余物获得呈米色固体状的所需中间体(4.4g，77％产率)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：8.52(s，1H)，8.02(dd，J＝8.5，1.5Hz，1H)，7.77(dd，J＝7.3，1.5Hz，1H)，7.60(m，1H)，5.90(dd，J＝7.6，4.1Hz，1H)，4.13(s，3H)，4.01(dd，J＝11.4，3.8Hz，1H)，3.87(dd，J＝11.4，7.9Hz，1H)。

G.ii.外消旋-[2-羟基-1-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯：

用PPh₃(5.3g，1.1当量)处理中间体G.i(4.48g，18.2mmol)在THF(100mL)及水(3.2mL)中的溶液且在50℃下加热2小时。将混合物浓缩至干且再溶解于乙醚/EA中。有机相用1M HCl萃取2次。丢弃有机相，且水相用6N NaOH碱化，用DCM萃取，经MgSO₄干燥且浓缩。将残余物溶解于DCM(150mL)中且用Boc₂O(4.8g，1.2当量)处理。将混合物在室温下搅拌1小时，真空浓缩且通过CC(EA/庚烷2∶1，EA)纯化，获得呈无色泡沫体状的所需中间体(4.9g，84％产率)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ：8.60(s，1H)，7.87(dd，J＝8.2，1.5Hz，1H)，7.70(m，1H)，7.58(m，1H)，7.26(m，1H)，5.64(td，J＝7.6，4.1Hz，1H)，4.76(t，J＝5.9Hz，1H)，4.06(s，3H)，3.71(m，1H)，3.54(m，1H)，1.35(s，11H)。

G.iii.外消旋-(3-氧代-5，6-二氢-3H-吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-6-基)-氨基甲酸叔丁酯：

以中间体G.ii(4.47g，14mmol)为原料且依循步骤H，使反应混合物在DCE(100mL)中回流3天。将混合物冷却至室温，用DCM稀释，用水洗涤，经MgSO₄干燥且浓缩。残余物自乙醚/EA再结晶，获得灰白色固体状的所需中间体与相应噁唑烷酮的混合物(2.2g)，其用于下一步骤中而不经进一步纯化或表征。

G.iv.外消旋-6-氨基-5，6-二氢-吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-3-酮：

用TFA(5mL)处理中间体G.iii(2.17g，3.8mmol)的DCM(10mL)溶液。将混合物在室温下搅拌1小时，真空浓缩且在DCM与水之间分配。丢弃含有杂质的有机相且水相用NH₄OH碱化且用DCM/MeOH9∶1萃取若干次。经合并的有机相经MgSO₄干燥且浓缩，获得呈橙色固体状的所需化合物(0.36g，51％产率)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ：8.17(s，1H)，7.67(d，J＝8.2Hz，1H)，7.58(dt，J＝7.3，0.9Hz，1H)，7.32(dd，J＝7.9，7.3Hz，1H)，4.77(dd，J＝8.5，4.4Hz，1H)，4.50(dd，J＝13.2，8.5Hz，1H)，3.86(dd，J＝13.2，4.4Hz，1H)。

制备H：甲烷磺酸2-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙酯：

H.i.叔丁基-二甲基-[(R)-2-环氧乙烷基-乙氧基]-硅烷及(2S)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-丁-1，2-二醇：

类似于Kishi等人，Org.Lett.(2005)，7，3997，(intermediate S2-3)，经由水解动力学解析(RS)-叔丁基-二甲基-(2-环氧乙烷基-乙氧基)-硅烷(根据J.Org.Chem.(2008)，73，1093制备)来制备标题化合物。两种化合物在CC(庚烷/EA2∶1)后分离。

第一洗提化合物：叔丁基-二甲基-[(R)-2-环氧乙烷基-乙氧基]-硅烷(无色油状物，25.3g，48％产率)。¹H NMR(CDCl₃)δ：3.77(t，J＝6.4Hz，2H)，3.04(m，1H)，2.78(m，1H)，2.51(dd，J＝5.0，2.9Hz，1H)，1.74(m，2H)，0.90(d，J＝0.6Hz，9H)，0.06(s，6H)。

第二洗提化合物：(2S)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-丁-1，2-二醇(无色油状物，24.9g，43％产率)。¹H NMR(CDCl₃)δ：3.89(m，3H)，3.62(s，1H)，3.53(m，1H)，3.42(br.s，1H)，2.29(m，1H)，1.70(m，2H)，0.90(s，9H)，0.09(s，6H)。

H.ii.甲苯-4-磺酸(S)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-2-羟基-丁酯：

向冷却至0℃的(2S)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-丁-1，2-二醇(23.9g，108mmol，H.i中的第二洗提化合物)及DMAP(2.65g，0.2当量)在DCM(80mL)中的溶液中添加TEA(43.8mL，2.9当量)及pTsCl(20.7g，1.1当量)在DCM(15mL)中的溶液。将混合物在室温下搅拌5小时，倒入NaHCO₃饱和水溶液中且用DCM萃取。有机层经MgSO₄干燥且浓缩。通过CC(庚烷/EA2∶1)纯化残余物获得呈无色油状的标题中间体(31.3g，77％产率)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：7.80(d，J＝7.6Hz，2H)，7.34(d，J＝7.6Hz，2H)，4.02(m，3H)，3.80(m，2H)，2.45(s，3H)，1.70(m，2H)，1.27(m，1H)，0.87(s，9H)，0.05(s，6H)。

H.iii.(2S)-叔丁基-二甲基-(2-环氧乙烷基-乙氧基)-硅烷：

向中间体H.ii(31.1g，83.1mmol)的THF(350mL)溶液中添加2M NaOH(35mL)，且将所得混合物在室温下剧烈搅拌3小时。将混合物溶解于1M NaOH(200mL)中且用TBME(2x)萃取。经合并的有机层用水及盐水洗涤，经MgSO₄干燥且浓缩。通过Kugelrohr蒸馏(约70℃，在0.1毫巴下)纯化所得油状物，获得呈无色油状的标题中间体(14.7g，87％产率)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：3.77(t，J＝6.4Hz，2H)，3.04(m，1H)，2.78(m，1H)，2.51(dd，J＝5.0，2.9Hz，1H)，1.74(m，2H)，0.90(d，J＝0.6Hz，9H)，0.06(s，6H)。

H.iv.6-[(S)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-2-羟基-丁氨基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮：

将6-氨基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(5.03g，30.6mmol；市售)及中间体H.iii(6.2g，1当量)在EtOH/H₂O(9∶1；180mL)中的溶液在80℃下加热2天。减压浓缩混合物。可通过添加Et₂O/MeOH、随后过滤来移除残余原料苯胺。减压浓缩含有产物的滤液，获得呈褐色油状的标题中间体(9.45g，84％产率)，其原样用于随后步骤。

MS(ESI，m/z)：367.2[M+H⁺]。

H.v.6-{(S)-5-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙基]-2-氧代-噁唑烷-3-基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮：

以中间体H.iv(9.4g，25.6mmol)为原料且使用步骤I，在CC(DCM/MeOH/NH₄OH1000∶50∶4)后获得呈米色固体状的标题中间体(2.40g，24％产率)。

MS(ESI，m/z)：393.4[M+H⁺]。

H.vi.6-[(S)-5-(2-羟基-乙基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮：

以中间体H.v(2.40g，6.11mmol)为原料且使用步骤J，在用Et₂O/EA湿磨后获得呈灰白色固体状的标题中间体(0.82g，48％产率)。

MS(ESI，m/z)：279.5[M+H⁺]。

H.vii.甲烷磺酸2-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙酯：

以中间体H.vi(0.82g，2.95mmol)为原料且使用步骤H，获得呈米色固体状的标题化合物(0.61g，58％产率)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ：10.72(s，1H)，7.30(d，J＝2.1Hz，1H)，6.93(m，2H)，4.76(m，1H)，4.52(s，2H)，4.34(m，2H)，4.11(t，J＝8.8Hz，1H)，3.72(m，1H)，3.20(s，3H)，2.17(m，2H)。

MS(ESI，m/z)：357.3[M+H⁺]。

制备I：甲烷磺酸2-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙酯：

I.i.6-[(R)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-2-羟基-丁氨基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮：

将6-氨基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(市售；6.49g，39.5mmol)及叔丁基-二甲基-[(R)-2-环氧乙烷基-乙氧基]-硅烷(步骤H.i中的第一洗提化合物；8.0g，39.5mmol)在EtOH/H₂O(9∶1；240mL)中的溶液在80℃下加热2天。减压浓缩混合物。可通过添加Et₂O/MeOH、随后过滤来移除残余原料苯胺。减压浓缩含有产物的滤液，且通过CC(DCM/MeOH/NH₄OH1000∶50∶4)纯化残余物，获得呈褐色油状的标题中间体(5.82g，40％产率)。

MS(ESI，m/z)：367.3[M+H⁺]。

I.ii.6-{(R)-5-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙基]-2-氧代-噁唑烷-3-基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮：

以中间体I.i(5.8g，15.8mmol)为原料且使用步骤I，在用Et₂O/EA/MeOH湿磨后获得呈米色固体状的标题中间体(2.7g，43％产率)。

MS(ESI，m/z)：393.5[M+H⁺]。

I.iii.6-[(R)-5-(2-羟基-乙基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮：

以中间体I.ii(2.70g，6.88mmol)为原料且使用步骤J，在用Et₂O/MeOH湿磨后获得呈灰白色固体状的标题中间体(1.25g，65％产率)。

MS(ESI，m/z)：279.5[M+H⁺]。

I.iv.甲烷磺酸2-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙酯：

以中间体I.iii(2.1g，7.55mmol)为原料且使用步骤H，获得呈灰白色固体状的标题化合物(1.16g，43％产率)。

MS(ESI，m/z)：357.2[M+H⁺]。

制备J：甲烷磺酸2-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙酯：

J.i.6-[(R)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-2-羟基-丁氨基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：

将6-氨基-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮(10.68g，59.3mmol；市售)及叔丁基-二甲基-[(R)-2-环氧乙烷基-乙氧基]-硅烷(步骤H.i中的第一洗提化合物；12.0g，59.3mmol)在EtOH/H₂O(9∶1；320mL)中的溶液在80℃下加热2天。减压浓缩混合物。可通过添加Et₂O/MeOH、随后过滤来移除残余原料苯胺。减压浓缩含有产物的滤液，获得呈褐色油状的标题中间体(18.8g，83％产率)，其原样用于随后步骤。

MS(ESI，m/z)：383.2[M+H⁺]。

J.ii.6-{(R)-5-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙基]-2-氧代-噁唑烷-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：

以中间体J.i(23.5g，49.1mmol)为原料且使用步骤I，在CC(DCM/MeOH/NH₄OH1000∶50∶4)后获得呈无色固体状的标题中间体(8.4g，42％产率)。

MS(ESI，m/z)：409.3[M+H⁺]。

J.iii.6-[(R)-5-(2-羟基-乙基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：

以中间体J.ii(8.4g，20.6mmol)为原料且使用步骤J，在用Et₂O/EA湿磨后获得呈灰白色固体状的标题中间体(4.79g，79％产率)。

MS(ESI，m/z)：295.5[M+H⁺]。

J.iv.甲烷磺酸2-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙酯：

以中间体J.iii(4.7g，16.0mmol)为原料且使用步骤H，在CC(DCM/MeOH/NH₄OH1000∶50∶4)后获得呈灰白色固体状的标题化合物(5.80g，98％产率)。

MS(ESI，m/z)：373.4[M+H⁺]。

制备K：6-[(S)-5-(2-碘-乙基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：

K.i.6-[(S)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-2-羟基-丁氨基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：

将6-氨基-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮(8.0g，44.5mmol；市售)及中间体H.iii(9.0g，1当量)在9-1EtOH/H₂O(250mL)中的溶液在80℃下加热2天。减压浓缩混合物。可通过添加Et₂O/MeOH、随后过滤来移除残余原料苯胺。减压浓缩含有产物的滤液，获得呈褐色油状的标题中间体(14.58g，86％产率)，其原样用于随后步骤。

MS(ESI，m/z)：383.2[M+H⁺]。

K.ii.6-{(S)-5-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙基]-2-氧代-噁唑烷-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：

以中间体K.i(14.5g，37.9mmol)为原料且使用步骤I，在CC(DCM/MeOH/NH₄OH1000∶50∶4)后获得呈无色固体状的标题中间体(5.56g，36％产率)。

MS(ESI，m/z)：409.3[M+H⁺]。

K.iii.6-[(S)-5-(2-羟基-乙基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：

以中间体K.ii(5.50g，13.6mmol)为原料且使用步骤J，在用Et₂O/EA湿磨后获得呈灰白色固体状的标题中间体(3.08g，77％产率)。

MS(ESI，m/z)：295.5[M+H⁺]。

K.iv.甲烷磺酸2-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙酯：

以中间体K.iii(3.0g，10.2mmol)为原料且使用步骤H，在用乙醚湿磨后获得呈灰白色固体状的标题中间体(3.64g，96％产率)。

MS(ESI，m/z)：373.4[M+H⁺]。

K.v.6-[(S)-5-(2-碘-乙基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：

以中间体K.iv(2.5g，6.7mmol)为原料且使用步骤K，在用Et₂O/EA湿磨后获得微橙色固体状的标题化合物(2.11g，78％产率)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ：10.55(s，1H)，7.30(m，2H)，7.04(dd，J＝8.5，2.3Hz，1H)，4.68(m，1H)，4.10(t，J＝8.8Hz，1H)，3.70(dd，J＝8.8，6.7Hz，1H)，3.41(s，2H)，3.29(m，2H)，2.23(m，2H)。

MS(ESI，m/z)：405.1[M+H⁺]。

制备L：6-[(R)-5-(2-碘-乙基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：

以中间体J.iv(3.5g，9.4mmol)为原料且使用步骤K，在用Et₂O/EA湿磨后获得呈灰白色固体状的标题化合物(3.52g，93％产率)。

MS(ESI，m/z)：405.0[M+H⁺]。

制备M：(RS)-甲烷磺酸2-[2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙酯：

M.i.(RS)-6-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-2-羟基-丁氨基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：

将6-氨基-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮(3.56g，19.8mmol；市售)及(RS)-叔丁基-二甲基-(2-环氧乙烷基-乙氧基)-硅烷(根据J.Org.Chem.(2008)，73，1093制备；4.0g，19.8mmol)在EtOH/H₂O(9∶1；140mL)中的溶液在80℃下加热2天。减压浓缩混合物，且通过CC(DCM/MeOH/NH₄OH1000∶50∶4)纯化残余物，获得呈褐色油状的标题中间体(2.20g，29％产率)。

MS(ESI，m/z)：383.2[M+H⁺]。

M.ii.(RS)-6-{5-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙基]-2-氧代-噁唑烷-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：

以中间体M.i(2.20g，5.75mmol)为原料且使用步骤I，在CC(DCM/MeOH/NH₄OH1000∶50∶4)后获得呈浅橙色固体状的标题中间体(1.53g，65％产率)。

MS(ESI，m/z)：409.4[M+H⁺]。

M.iii.(RS)-6-[5-(2-羟基-乙基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：

以中间体M.ii(1.50g，3.67mmol)为原料且使用步骤J，在用Et₂O/EA湿磨后获得呈灰白色固体状的标题中间体(0.73g，68％产率)。

MS(ESI，m/z)：295.1[M+H⁺]。

M.iv.(RS)-甲烷磺酸2-[2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙酯：

以中间体M.iii(0.70g，2.38mmol)为原料且使用步骤H，在CC(DCM/MeOH/NH₄OH1000∶50∶4)后获得呈米色固体状的标题化合物(0.80g，90％产率)。

MS(ESI，m/z)：373.1[M+H⁺]。

制备N：6-((S)-5-碘甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：

N.i.6-((S)-3-氯-2-羟基-丙氨基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：

将6-氨基-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮(18.0g，100mmol；市售)及Ca(OTf)₂(0.5当量)在MeCN(800mL)中的悬浮液在50℃下加热1小时。添加(S)-表氯醇(18.5g，200mmol)，且将混合物在室温下搅拌72小时且在45℃下搅拌24小时。在减压下移除挥发物。在水处理且用EA萃取后，标题中间体自EA结晶，获得米色固体(17.38g，64％产率)。

MS(ESI，m/z)：273.2[M+H⁺]。

N.ii.6-((S)-5-氯甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：

以中间体N.i(39.3g，144mmol)为原料且使用步骤I，在CC(EA/庚烷2∶1，EA)后获得呈米色固体状的标题中间体(34.2g，79％产率)。

MS(ESI，m/z)：299.1[M+H⁺]。

N.iii.6-((S)-5-碘甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：

以中间体N.ii(14.0g，46.9mmol)为原料且使用步骤K，获得呈浅米色固体状的标题化合物(15.0g，82％产率)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ：10.56(s，1H)，7.31(m，2H)，7.12(dd，J＝8.5，2.3Hz，1H)，4.71(m，1H)，4.14(t，J＝9.1Hz，1H)，3.59(m，3H)，3.31(s，2H)。

MS(ESI，m/z)：391.4[M+H⁺]。

制备O：6-((R)-5-碘甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：

O.i.6-((R)-3-氯-2-羟基-丙氨基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：

将6-氨基-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮(18.39g，102mmol；市售)及(R)-表氯醇(8.0mL，1当量)在EtOH/H₂O(9∶1；450mL)中的溶液在80℃下加热过夜。减压浓缩混合物。可通过添加Et₂O/EA、随后过滤来移除残余原料苯胺。减压浓缩含有产物的滤液，获得呈米色固体状的标题中间体(22.52g，81％产率)，其原样用于随后步骤。

MS(ESI，m/z)：273.2[M+H⁺]。

O.ii.6-((R)-5-氯甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：

以中间体O.i(22.0g，81.0mmol)为原料且使用步骤I，在用DCM/MeOH湿磨后获得呈黄色固体状的标题中间体(8.79g，36％产率)。

MS(ESI，m/z)：299.1[M+H⁺]。

O.iii.6-((R)-5-碘甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：

以中间体O.ii(8.75g，29mmol)为原料且使用步骤K，在用Et₂O/EA湿磨后获得呈灰白色固体状的标题化合物(9.27g，81％产率)。

MS(ESI，m/z)：390.9[M+H⁺]。

制备P：(S)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-6-基)-5-碘甲基-噁唑烷-2-酮：

P.i.(S)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-6-基)-5-羟基甲基-噁唑烷-2-酮：

使(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-6-基)-氨基甲酸苯甲酯(13.0g，45.6mmol)的THF(220mL)溶液冷却至-78℃，随后逐滴添加n-BuLi(29.5mL在己烷中的2.3M溶液，1.1当量)。将混合物在-78℃下搅拌1小时，且接着升温至-15℃且用(S)-丁酸缩水甘油酯(7.37g，1.1当量)逐滴处理。在室温下搅拌混合物过夜。添加Cs₂CO₃(一刮勺尖)，且在40℃下加热混合物直至完全转化。混合物用EA稀释且用NH₄Cl饱和水溶液及水洗涤。有机层经MgSO₄干燥且浓缩。通过CC(己烷/EA2∶1，1∶1)纯化残余物，获得呈灰色固体状的标题中间体(7.04g，62％产率)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ：7.13(d，J＝2.5Hz，1H)，6.96(dd，J＝2.5，8.9Hz，1H)，6.86(d，J＝8.9Hz，1H)，5.16(t，J＝5.8Hz，1H)，4.70-4.50(m，1H)，4.30-4.10(m，4H)，4.10-3.90(m，1H)，4.80-4.70(m，1H)，4.70-4.60(m，1H)，4.60-4.50(m，1H)。

P.ii.甲烷磺酸(S)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲酯：

以中间体P.i(7.0g，27.9mmol)为原料且使用步骤H，获得呈无色固体状的标题中间体(9.0g，98％产率)。

MS(ESI，m/z)：330.3[M+H⁺]。

P.iii.(S)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-6-基)-5-碘甲基-噁唑烷-2-酮：

以中间体P.ii(9.0g，27.3mmol)为原料且使用步骤K，在用Et₂O/EA湿磨后获得呈灰白色固体状的标题化合物(6.91g，70％产率)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：7.07(d，J＝2.6Hz，1H)，6.98(dd，J＝9.1，2.6Hz，1H)，6.85(d，J＝8.9Hz，1H)，4.68(m，1H)，4.24(s，4H)，4.10(t，J＝9.1Hz，1H)，3.72(dd，J＝9.1，5.9Hz，1H)，3.46(m，1H)，3.33(m，1H)。

MS(ESI，m/z)：362.2[M+H⁺]。

制备Q：甲烷磺酸(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲酯：

Q.i.6-[(S)-3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-2-羟基-丙氨基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮：

向叔丁基-二甲基-((S)-1-环氧乙烷基甲氧基)-硅烷(市售；4.25g，22.6mmol)的MeCN(70mL)溶液中添加LiClO₄(7.20g，3当量)。接着添加6-氨基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(市售；3.70g，1当量)且在50℃下搅拌混合物6小时。减压移除溶剂，且通过CC(DCM/MeOH/NH₄OH1000/25/2)纯化残余物，获得呈浅褐色泡沫体状的标题中间体(5.25g，66％产率)。

MS(ESI，m/z)：353.3[M+H⁺]。

Q.ii.6-[(S)-5-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮：

以中间体O.i(10.24g，29mmol)为原料且使用步骤I，在用乙醚湿磨后获得呈浅黄色固体状的标题中间体(6.30g，57％产率)。

MS(ESI，m/z)：379.2[M+H⁺]。

Q.iii.6-((S)-5-羟基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮：

以中间体Q.ii(6.30g，16.6mmol)为原料且使用步骤J，在用EA湿磨后获得呈无色固体状的标题中间体(3.49g，79％产率)。

MS(ESI，m/z)：265.5[M+H⁺]。

Q.iv.甲烷磺酸(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲酯：

用DIPEA(12.0mL，3.75当量)处理中间体Q.iii(4.93g，18.7mmol)在无水DCM(110mL)中的悬浮液，且使混合物冷却至0℃。逐滴添加Ms₂O(4.88g，1.5当量)。将所得混合物在0℃下搅拌15分钟。添加水且在室温下继续搅拌15分钟。过滤沉淀的产物，用水及DCM洗涤。用DCM/MeOH/NH₄OH(1000∶25∶2)湿磨由此获得的固体，获得呈无色固体状的标题中间体(3.785g，60％产率)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ：10.72(s，1H)，7.29(dd，J＝2.1，0.6Hz，1H)，6.94(m，2H)，4.95(m，1H)，4.52(s，2H)，4.49(m，2H)，4.11(t，J＝9.1Hz，1H)，3.73(m，2H)，3.23(s，3H)。

MS(ESI，m/z)：343.3[M+H⁺]。

制备R：(S)-3-(3-氟-4-甲基-苯基)-5-碘甲基-噁唑烷-2-酮：

R.i.(S)-3-(3-氟-4-甲基-苯基)-5-羟基甲基-噁唑烷-2-酮：

用氯甲酸苯甲酯(1.70g，1.41mL，1当量)逐滴处理3-氟-4-甲基-苯胺(市售；1.25g，10mmol)、NaHCO₃饱和水溶液(10mL)与丙酮(10mL)的混合物。CO₂放出停止后，使混合物在EA与NaHCO₃饱和水溶液之间分配，有机层经MgSO₄干燥且减压浓缩。将所得氨基甲酸苯甲酯溶解于THF(50mL)中且在氩气下冷却至-78℃。逐滴添加n-BuLi(2.5M，在己烷中，6.45mL，1.1当量)，且将所得溶液在该温度下搅拌1小时。接着使反应物升温至-15℃，在此温度下逐滴添加(S)-丁酸缩水甘油酯(1.69mL，1.1当量)。在室温下搅拌混合物过夜。添加一刮勺尖的Cs₂CO₃，且在室温下搅拌混合物3小时。添加NH₄Cl及EA，且分离各相。水相用EA再萃取一次且经合并的有机萃取物用NH₄Cl饱和水溶液洗涤，接着用盐水洗涤数次，经Na₂SO₄干燥且浓缩。用EA湿磨所得橙色固体，获得呈浅黄色固体状的标题中间体(1.18g，53％产率)。

MS(ESI，m/z)：226.3[M+H⁺]。

R.ii.甲烷磺酸(S)-3-(3-氟-4-甲基-苯基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲酯：

以中间体R.i(4.70g，20.9mmol)为原料且依循步骤H，在乙醚中湿磨后获得呈黄色固体状的标题中间体(6.37g，100％产率)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：7.36(dd，J＝11.7，2.3Hz，1H)，7.13(m，2H)，4.91(m，1H)，4.46(m，2H)，4.13(t，J＝9.1Hz，1H)，3.92(dd，J＝9.1，6.2Hz，1H)，3.10(s，3H)，2.25(d，J＝1.8Hz，3H)。

MS(ESI，m/z)：330.3[M+H⁺]。

R.iii.(S)-3-(3-氟-4-甲基-苯基)-5-碘甲基-噁唑烷-2-酮：

以中间体R.ii(6.30g，20.8mmol)为原料且使用步骤K，在用Et₂O/EA湿磨后获得微粉红色固体状的标题化合物(6.3g，91％产率)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：7.36(dd，J＝12.0，2.1Hz，1H)，7.16(m，2H)，4.73(m，1H)，4.14(m，1H)，3.76(dd，J＝9.4，6.2Hz，1H)，3.48(m，1H)，3.35(dd，J＝10.3，8.2Hz，1H)，2.25(d，J＝1.8Hz，3H)。

MS(ESI，m/z)：335.8[M+H⁺]。

制备S：(RS)-甲烷磺酸2-[3-(3-氟-4-甲基-苯基)-2-氧代-噁唑烷-5-基]-乙酯：

S.i.(RS)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-1-(3-氟-4-甲基-苯氨基)-丁-2-醇：

向(RS)-叔丁基-二甲基-(2-环氧乙烷基-乙氧基)-硅烷(4.4g，200mmol；如J.Org.Chem.(2008)，73，1093中制备)的MeCN(60mL)溶液中添加LiClO₄(6.31g，3当量)。添加3-氟-4-甲基苯胺(市售；2.28g，0.92当量)且将混合物在50℃下搅拌5小时。减压移除溶剂，且通过CC(DCM/MeOH/NH₄OH1000∶25∶2)纯化残余物，获得呈褐色油状的标题中间体(5.56g，86％产率)。

MS(ESI，m/z)：328.4[M+H⁺]。

S.ii.(RS)-5-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙基]-3-(3-氟-4-甲基-苯基)-噁唑烷-2-酮：

以中间体S.i(2.50g，7.63mmol)为原料且使用步骤I，在用乙醚/EA湿磨后获得呈灰白色固体状的标题中间体(1.22g，45％产率)。

MS(ESI，m/z)：354.2[M+H⁺]。

S.iii.(RS)-3-(3-氟-4-甲基-苯基)-5-(2-羟基-乙基)-噁唑烷-2-酮：

以中间体S.ii(1.20g，3.40mmol)为原料且使用步骤J，在用Et₂O/EA/DCM湿磨后获得呈无色固体状的标题中间体(0.478g，59％产率)。

MS(ESI，m/z)：240.1[M+H⁺]。

S.iv.(RS)-甲烷磺酸2-[3-(3-氟-4-甲基-苯基)-2-氧代-噁唑烷-5-基]-乙酯：

以中间体S.iii(470mg，2.0mmol)为原料且使用步骤H，在CC(DCM/MeOH/NH₄OH1000∶50∶4)后获得呈灰白色固体状的标题化合物(0.60g，96％产率)。

MS(ESI，m/z)：318.2[M+H⁺]。

制备T：3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙醛：

T.i.6-[(R)-5-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-2-羟基-戊氨基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮：

将(R)-叔丁基-二甲基-(3-环氧乙烷基-丙氧基)-硅烷(13g，60mmol；根据Org.Lett.(2005)，7，3997制备)及6-氨基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(9.9g)在EtOH/H₂O(9∶1，325mL)中的混合物在回流下加热过夜。减压移除挥发物且通过CC(庚烷/EA1∶1)纯化残余物，获得呈褐色油状的所需中间体(8.9g，39％产率)。

MS(ESI，m/z)：318.2[M+H⁺]。

T.ii.6-{(R)-5-[3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-丙基]-2-氧代-噁唑烷-3-基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮：

以中间体T.i(8.8g，23mmol)为原料且使用步骤I，在自庚烷/EA结晶后获得呈橙色固体状的标题中间体(9.8g，定量)。

MS(ESI，m/z)：407.6[M+H⁺]。

T.iii.6-[(R)-5-(3-羟基-丙基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：

以中间体T.ii(9.8g，24mmol)为原料且使用步骤J，在CC(EA，EA/MeOH9∶1)及随后自乙醚/EA结晶后，获得微黄色固体状的标题中间体(5.0g，71％产率)。

MS(ESI，m/z)：293.3[M+H⁺]。

T.iv.3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙醛：

在室温下经10分钟向中间体T.iii(292mg，1mmol)及DIPEA(0.5mL，3当量)的DCM(5mL)溶液中逐滴添加SO₃.吡啶络合物(318mg，2当量)的DMSO(1mL)溶液。将混合物在室温下搅拌2小时，用DCM稀释且用水洗涤。有机相用水洗涤数次，经MgSO₄干燥且浓缩，获得呈米色固体状的所需醛(260mg，90％产率)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ：10.71(s，1H)9.68(d，J＝0.9Hz，1H)，7.31(s，1H)，6.92(m，2H)，4.64(m，1H)，4.52(d，J＝1.2Hz，2H)，4.07(m，1H)，3.66(m，1H)，2.60(m，2H)，1.98(m，2H)。

制备U：3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙醛：

U.i.6-[(R)-5-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-2-羟基-戊氨基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：

将(R)-叔丁基-二甲基-(3-环氧乙烷基-丙氧基)-硅烷(13g，60mmol；如Org.Lett.(2005)，7，3997中制备)及6-氨基-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮(10.8g)在EtOH/H₂O(9∶1，325mL)中的混合物在回流下加热过夜。减压移除挥发物且通过CC(庚烷/EA1∶1)纯化残余物，获得呈褐色油状的所需中间体(6.8g，28％产率)。

MS(ESI，m/z)：397.1[M+H⁺]。

U.ii.6-{(R)-5-[3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-丙基]-2-氧代-噁唑烷-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：

以中间体U.i(6.7g，17mmol)为原料且使用步骤I，自庚烷/EA结晶后获得呈橙色固体状的标题中间体(7.8g，定量)。

MS(ESI，m/z)：423.4[M+H⁺]。

U.iii.6-[(R)-5-(3-羟基-丙基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：

以中间体U.ii(7.1g，16.8mmol)为原料且使用步骤J，在CC(EA，EA/MeOH9∶1)后，获得微黄色固体状的标题中间体(3.1g，60％产率)。

MS(ESI，m/z)：309.1[M+H⁺]。

U.iv.3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙醛：

在室温下经10分钟向中间体U.iii(500mg，1.6mmol)及DIPEA(0.83mL，3当量)的DCM(7mL)溶液中逐滴添加SO₃.吡啶复合物(516mg，2当量)的DMSO(1.7mL)溶液。将混合物在室温下搅拌2小时，用DCM稀释且用水洗涤。有机相用水洗涤数次，经MgSO₄干燥且浓缩，用乙醚/EA湿磨后获得呈米色固体状的所需醛(440mg，88％产率)。

MS(ESI，m/z)：307.5[M+H⁺]。

制备V：(R)-4-氨基甲基-4，5-二氢-吡咯并[3，2，1-de][1，5]萘啶-7-酮：

V.i.2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙-1，3-二醇：

将2-甲氧基-8-甲基-[1，5]萘啶(2.90g，16.6mmol；根据WO00/21948制备)与甲醛(37％水溶液，7.8mL)的混合物在100℃下加热3天且在110℃下加热2天。冷却至室温后，浓缩混合物，将其溶解于MeOH中且再次浓缩。通过CC(DCM/MeOH/NH₄OH1000∶100∶8)纯化残余物获得呈浅米色固体状的标题中间体(2.78g，71％产率)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ：8.67(d，J＝4.4Hz，1H)，8.22(d，J＝9.1Hz，1H)，7.51(d，J＝4.4Hz，1H)，7.22(d，J＝9.1Hz，1H)，4.56(m，2H)，4.00(s，3H)，3.84(m，3H)。

V.ii.乙酸(S)-3-羟基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙酯：

以粉状分子筛(350mg)处理中间体V.i(5.45g，23.3mmol)在乙酸乙烯酯(60mL)中的0.5M溶液且在室温下、在氮氛围下搅拌15分钟。添加来自南极假丝酵母(Candida antarctica)的脂肪酶(2.69g，与丙烯酸系树脂结合)且在室温下继续搅拌4小时。过滤混合物；用EA洗涤滤饼且浓缩滤液。通过CC(DCM/MeOH/NH₄OH1000∶25∶2)纯化残余物，获得呈无色油状的标题中间体(2.70g，42％产率)。相应二乙酸酯(3.81g，51％产率)随后分裂恢复为二醇且再次用作基质。

¹H NMR(CDCl₃)δ：8.72(d，J＝4.4Hz，1H)，8.23(d，J＝9.1Hz，1H)，7.46(d，J＝4.4Hz，1H)，7.14(d，J＝9.1Hz，1H)，4.65(m，2H)，4.22(m，1H)，4.07(m，4H)，2.96(m，1H)，2.04(s，1H)。

MS(ESI，m/z)：277.3[M+H⁺]。

方案α：

V.iii.乙酸(S)-7-氧代-4，5-二氢-7H-吡咯并[3，2，1-de][1，5]萘啶-4-基甲酯：

在0℃下向中间体V.ii(2.05g，7.41mmol)的DCM(40mL)溶液中添加TEA(2.1mL，2当量)及MsCl(0.70mL，1.2当量)。将反应物在此温度下搅拌20分钟。添加DCE(40mL)且溶液缓慢升温至60℃且在此温度下搅拌4小时。冷却至室温后，添加水且轻轻倒出两层，且水层用DCM再萃取一次。将经合并的有机层浓缩至干。用TBME湿磨残余物，获得呈灰色固体状的标题中间体(1.40g，77％产率)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：8.52(d，J＝4.7Hz，1H)，7.93(d，J＝9.7Hz，1H)，7.34(d，J＝4.7Hz，1H)，6.89(d，J＝9.7Hz，1H)，4.56(dd，J＝12.9，9.4Hz，1H)，4.36(m，2H)，4.27(dd，J＝13.2，5.0Hz，1H)，4.10(m，1H)，2.06(s，3H)。

MS(ESI，m/z)：245.2[M+H⁺]。

V.iv.(S)-4-羟基甲基-4，5-二氢-吡咯并[3，2，1-de][1，5]萘啶-7-酮：

向冷却至0℃的中间体V.iii(1.40g，5.73mmol)的溶液中添加K₂CO₃(0.40g，0.5当量)且将所得混合物在0℃下剧烈搅拌30分钟。浓缩混合物且通过CC(DCM/MeOH/NH₄OH1000∶100∶8)纯化残余物。用EA/TBME湿磨产物，获得呈灰色固体状的标题中间体(0.98g，85％产率)。

MS(ESI，m/z)：203.0[M+H⁺]。

V.v.甲烷磺酸(S)-7-氧代-4，5-二氢-7H-吡咯并[3，2，1-de][1，5]萘啶-4-基甲酯：

将中间体V.iv(0.33g，1.63mmol)及TEA(0.57mL，2.5当量)在无水DCM(15mL)中的溶液冷却至0℃且用MsCl(0.19mL，1.5当量)逐滴处理。所得混合物在0℃下搅拌1小时。添加水及DCM，且分离各相。有机层经MgSO₄干燥且减压浓缩，获得呈无色胶状的标题中间体(0.40g，88％产率)，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。

MS(ESI，m/z)：281.3[M+H⁺]。

V.vi.(R)-4-氨基甲基-4，5-二氢-吡咯并[3，2，1-de][1，5]萘啶-7-酮：

用叠氮化钠(0.65g，8当量)处理中间体V.v(0.35g，1.24mmol)的DMF(12mL)溶液且在50℃下搅拌1.5小时。冷却至室温后，添加水且用DCM萃取混合物。有机层经MgSO₄干燥且在减压下浓缩，获得黄色油状物(粗叠氮化物)，将其溶解于THF(1.5mL)中。添加PPh₃(390mg)及水(0.13mL)且将混合物在50℃下加热3小时。将反应混合物浓缩至干，且通过CC(DCM/MeOH/NH₄OH1000∶100∶8)纯化残余物，获得呈黄色油状的标题中间体(30mg，12％产率)。

MS(ESI，m/z)：202.2[M+H⁺]。

方案β：

V.ii.乙酸(R)-3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙酯：

向中间体V.ii(1.66g)的DCM(50mL)溶液中添加咪唑(1当量)及TBDMSCl(1当量)。将混合物在室温下搅拌3小时。再添加1当量的各试剂且反应在15分钟后完成。添加水，且用DCM萃取混合物。有机层经MgSO₄干燥且浓缩，获得呈无色油状的标题中间体(2.36g，100％产率)。

MS(ESI，m/z)：391.5[M+H⁺]。

V.iii.(R)-3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙-1-醇：

在室温下剧烈搅拌中间体V.vii(2.36g)及K₂CO₃(3.34g)于MeOH(50mL)中的悬浮液30分钟。添加水及DCM。轻轻倒出两层且水层用DCM再萃取一次。经合并的有机层经MgSO₄干燥，过滤且浓缩至干，获得呈无色油状的标题中间体(2.1g，100％产率)。

MS(ESI，m/z)：349.1[M+H⁺]。

V.ix.8-[(R)-2-叠氮基-1-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-乙基]-2-甲氧基-[1，5]萘啶：

以中间体V.viii(2.09g)为原料且依循步骤N，分离出呈无色油状的标题中间体(1.79g，80％产率)。

MS(ESI，m/z)：374.1[M+H⁺]。

V.x.[(R)-3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯：

以中间体V.ix(1.79g)为原料且使用步骤F及步骤G，获得呈深色油状的标题中间体(2.14g，100％产率)。

MS(ESI，m/z)：448.2[M+H⁺]。

V.xi.[(R)-3-羟基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯：

以中间体V.x(2.14g)为原料且使用步骤J，获得呈无色固体状的标题中间体(1.14g，72％产率)。

MS(ESI，m/z)：334.2[M+H⁺]。

V.xii.((R)-7-氧代-4，5-二氢-7H-吡咯并[3，2，1-de][1，5]萘啶-4-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯：

以中间体V.xi(1.14g)为原料且使用步骤H，随后在60℃下、在DCE中加热2小时，获得呈无色固体状的标题中间体(0.91g，88％产率)。

MS(ESI，m/z)：302.2[M+H⁺]。

V.xiii.(R)-4-氨基甲基-4，5-二氢-吡咯并[3，2，1-de][1，5]萘啶-7-酮：

以中间体V.xi(0.91g)为原料且使用步骤B，获得呈浅黄色固体状的标题中间体(0.496g，82％产率)。

MS(ESI，m/z)：202.1[M+H⁺]。

制备W：(RS)-甲烷磺酸7-氧代-4，5-二氢-7H-吡咯并[3，2，1-de][1，5]萘啶-4-基甲酯：

W.i.3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙-1-醇：

在0℃下用咪唑(351mg)及TBDMSCl(707mg)的THF(10mL)溶液处理中间体V.i(1.10g)的THF(55mL)溶液。在室温下搅拌2天后，反应混合物用EA稀释且用水及盐水萃取。经MgSO₄干燥有机相，且通过CC(庚烷/EA1.1至0∶1)纯化，获得无色油状物(570mg；35％产率)。

MS(ESI，m/z)：349.2[M+H⁺]。

W.ii.甲烷磺酸3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙酯：

以中间体W.i(1.4g)及MsCl(0.374mL)作为原料且使用步骤H，获得呈黄色油状的标题化合物(1.4g，81％产率)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：8.72(d，J＝4.4Hz，1H)8.23(d，J＝9.1Hz，1H)，7.50(d，J＝4.7Hz，1H)，7.15(d，J＝9.1Hz，1H)，4.78(m，2H)，4.44(m，1H)，4.05(m，5H)，2.90(s，3H)，0.87(m，12H)，-0.02(d，J＝8.5Hz，6H)。

W.iii.4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-4，5-二氢-吡咯并[3，2，1-de][1，5]萘啶-7-酮：

在85℃下加热中间体W.ii(1.4g)的DCE(20mL)溶液过夜。在减压下蒸发反应混合物。通过CC(EA至EA/MeOH9∶1)纯化残余物，获得无色油状物(340mg；33％产率)。

MS(ESI，m/z)：317.1[M+H⁺]。

W.iv.4-羟基甲基-4，5-二氢-吡咯并[3，2，1-de][1，5]萘啶-7-酮：

以中间体W.iii(330mg)为原料且使用步骤J，获得呈无色固体状的标题化合物(90mg，43％产率)。

MS(ESI，m/z)：203.2[M+H⁺]。

W.v.(RS)-甲烷磺酸7-氧代-4，5-二氢-7H-吡咯并[3，2，1-de][1，5]萘啶-4-基甲酯：

以中间体W.iv(90mg)为原料且使用步骤H，获得呈黄色固体状的标题化合物(90mg，72％产率)。

分析数据与(S)-对映异构体(中间体V.v)相同。

制备X：外消旋-1-氨基-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮：

X.i.2-叠氮基-2-(2-甲氧基-喹啉-8-基)-乙醇：

在90℃下用NaN₃处理2-甲氧基-8-(2-环氧乙烷基)-喹啉(900mg；根据WO2006/046552制备)的二噁烷/水(5∶1；60mL)溶液5小时。减压移除溶剂且通过CC(己烷/EA2∶1至1∶1)纯化残余物，获得黄色油状物(480mg；44％产率)。

MS(ESI，m/z)：245.0[M+H⁺]。

X.ii.外消旋-2-氨基-2-(2-甲氧基-喹啉-8-基)-乙醇：

以中间体X.i(470mg)为原料且使用步骤F，获得呈黄色油状的标题化合物(450mg，100％产率)。

MS(ESI，m/z)：219.1[M+H⁺]。

X.iii.外消旋-[2-羟基-1-(2-甲氧基-喹啉-8-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯：

以中间体X.ii(430mg)为原料且使用步骤G，获得呈黄色油状的标题化合物(720mg，定量)。

MS(ESI，m/z)：319.1[M+H⁺]。

X.iv.外消旋-甲烷磺酸2-叔丁氧羰氨基-2-(2-甲氧基-喹啉-8-基)-乙酯：

以中间体X.iii(700mg)为原料且使用步骤H，获得呈黄色油状的标题化合物(900mg，定量)。

MS(ESI，m/z)：397.0[M+H⁺]。

X.v.外消旋-(4-氧代-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-氨基甲酸叔丁酯：

在85℃下加热中间体X.iv(850mg)的DCE(10mL)溶液过夜。在减压下蒸发溶剂，获得褐色油状物(780mg；定量)，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。

MS(ESI，m/z)：287.1[M+H⁺]。

X.vi.外消旋-1-氨基-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮：

以中间体X.v(572mg)为原料且使用步骤B，获得呈米色固体状的标题化合物(230mg，62％产率)。

MS(ESI，m/z)：187.0[M+H⁺]。

制备Y：(S)-4-氨基-4，5-二氢-吡咯并[3，2，1-de][1，5]萘啶-7-酮：

Y.i.(S)-2-叠氮基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙醇：

此化合物类似于制备X、步骤X.i制备，但以2-甲氧基-8-[(2R)-2-环氧乙烷基]-1，5-萘啶(根据WO02/08224制备)为原料。通过CC(庚烷/EA1∶1至2∶1至0∶1)纯化化合物，获得黄色固体(3.9g，87％；受其位置异构体污染)。

MS(ESI，m/z)：246.3[M+H⁺]。

Y.ii.(S)-2-氨基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙醇：

以中间体Y.i(3.90g)为原料且使用步骤F，获得呈黄色油状的标题化合物(2.80g，80％产率)。

MS(ESI，m/z)：220.0[M+H⁺]。

Y.iii.(S)-[2-羟基-1-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯：

以中间体Y.ii(2.90g)为原料且使用步骤G，获得呈无色泡沫体状的标题化合物(1.40g，33％产率)。

MS(ESI，m/z)：320.1[M+H⁺]。

Y.iv.((S)-7-氧代-4，5-二氢-7H-吡咯并[3，2，1-de][1，5]萘啶-4-基)-氨基甲酸叔丁酯：

以中间体Y.iii(1.40g)为原料且使用步骤H，随后在80℃下加热7小时，获得呈米色固体状的标题化合物(570mg，45％产率)。

MS(ESI，m/z)：288.4[M+H⁺]。

Y.v.(S)-4-氨基-4，5-二氢-吡咯并[3，2，1-de][1，5]萘啶-7-酮：

以中间体Y.iv(570mg)为原料且使用步骤B，获得呈米色固体状的标题化合物(470mg，定量)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：8.43(d，J＝4.7Hz，1H)，7.79(d，J＝9.7Hz，1H)，7.43(dd，J＝4.7，0.9Hz，1H)，6.74(d，J＝10.0Hz，1H)，4.91(m，1H)，4.52(dd，J＝13.2，8.5Hz，1H)，4.02(dd，J＝13.5，4.7Hz，1H)。

制备Z：(S)-6-氨基-5，6-二氢-吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-3-酮：

Z.i.2-甲氧基-8-乙烯基-喹喔啉：

用tBuOK(7.15g)处理甲基三苯基溴化鏻(22.78g)在THF(200mL)中的悬浮液且在室温下再搅拌1小时。将混合物冷却至0℃且用3-甲氧基-5-喹喔啉甲醛(10.0g；根据WO2006/021448制备)的THF(100mL)溶液处理。将混合物在室温下再搅拌3小时，用乙醚稀释且用水及NH₄Cl饱和水溶液洗涤。有机相经MgSO₄干燥且减压浓缩。残余物自乙醚结晶且滤出晶体。通过CC(己烷/EA1∶1)纯化母液，获得淡橙色固体(8.70g；88％产率)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：8.48(s，1H)，7.92(m，2H)，7.78(dd，J＝17.9，11.1Hz，1H)，7.54(m，1H)，6.03(dd，J＝17.9，1.5Hz，1H)，5.48(dd，J＝11.4，1.5Hz，1H)，4.12(s，3H)。

Z.ii.(R)-1-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙-1，2-二醇：

以中间体Z.i(8.70g)为原料且使用步骤L及AD-mixβ，自乙醚/EA结晶后获得呈米色固体状的标题化合物(7.60g，74％产率)。

MS(ESI，m/z)：221.1[M+H⁺]。

Z.iii.(R)-2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-1-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙醇：

以中间体Z.ii(7.60g)为原料且使用步骤M，获得呈黄色油状的标题化合物(8.80g，76％产率)。

MS(ESI，m/z)：335.0[M+H⁺]。

Z.iv.(S)-2-氨基-2-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙醇：

以中间体Z.iii(8.80g)为原料且使用步骤N，获得所需叠氮化物(20g)，其不经进一步纯化即用于下一反应中。用PPh₃(7.50g)及水(4.68mL)处理此叠氮化物(20g，经PPh₃O污染)的THF(228mL)溶液。将反应混合物在50℃下再搅拌2天，且接着用3M HCl萃取。水相用NaOH水溶液碱化且用EA萃取。有机层经MgSO₄干燥且在减压下蒸发，获得黄色油状物(6.10g；经痕量PPh₃O污染的标题化合物)。

MS(ESI，m/z)：220.0[M+H⁺]。

Z.v.[(S)-2-羟基-1-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯：

以中间体Z.iv(6.00g)为原料且使用步骤G，获得呈微黄色泡沫体状的标题化合物(5.90g，67％产率)。

MS(ESI，m/z)：320.1[M+H⁺]。

Z.vi.((S)-3-氧代-5，6-二氢-3H-吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-6-基)-氨基甲酸叔丁酯：

在0℃下用MsCl(1.55mL)逐滴处理中间体Z.v(5.80g)及TEA(3.0mL)的DCE(45mL)溶液。将反应混合物进一步回流过夜。反应混合物用DCM稀释，用水及盐水洗涤，经MgSO₄干燥且在减压下蒸发，自乙醚/EA结晶后获得由所需产物与4-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-噁唑烷-2-酮的不可分离的2∶1混合物组成的米色固体(3.50g；67％产率)，其原样用于下一步骤中。

MS(ESI，m/z)：288.0及246.0[M+H⁺]。

Z.vii.(S)-6-氨基-5，6-二氢-吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-3-酮：

以中间体Z.vi(3.50g)为原料且使用步骤B，获得呈米色固体状的标题化合物(780mg，34％产率)。通过酸/碱萃取移除环化副产物。

MS(ESI，m/z)：188.1[M+H⁺]。

制备AA：(R)-6-氨基-5，6-二氢-吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-3-酮：

在第二步中使用AD-mixα、类似于制备Z来制备标题化合物。

分析数据与制备Z的化合物的分析数据相同。

制备AB：外消旋-甲烷磺酸4-氧代-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基甲酯：

AB.i.2-(2-甲氧基-喹啉-8-基)-丙二酸二甲酯：

8-溴-2-甲氧基-喹啉(4.76g；根据WO2008/125594制备)与丙二酸二甲酯(36mL)的混合物通过N₂鼓泡10分钟来脱气，且用CuBr(3.47g)及NaOMe(2.6g)处理。将混合物在100℃下加热20小时，且接着在EA与水之间分配。有机相用盐水洗涤，经MgSO₄干燥且通过蒸馏移除过量丙二酸二甲酯。通过CC(庚烷/EA4∶1，2∶1)纯化残余物，获得油状物(2.80g；48％产率)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：7.98(d，J＝8.8Hz，1H)，7.71(dd，J＝8.2，1.5Hz，1H)，7.66(m，1H)，7.39(m，1H)，6.92(d，J＝8.8Hz，1H)，6.00(s，1H)，4.03(s，3H)，3.76(s，3H)。

AB.ii.2-(2-甲氧基-喹啉-8-基)-丙-1，3-二醇：

以中间体AB.i(5.80g)为原料且使用步骤A，获得呈淡黄色油状的标题化合物(1.06g，23％产率)。

MS(ESI，m/z)：234.2[M+H⁺]。

AB.iii.外消旋-甲烷磺酸4-氧代-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基甲酯：

以中间体AB.ii(840mg)为原料且使用步骤H，但使用3当量甲烷磺酸酐代替MsCl且使用4当量Pyr作为碱，将中间体二甲磺酸酯在70℃下再搅拌1小时。反应混合物用2N HCl稀释且用DCM萃取。有机相经MgSO₄干燥且在减压下蒸发，通过CC(EE/MeOH9∶1)纯化后获得米色泡沫体(1.10g；76％产率)。

MS(ESI，m/z)：280.4[M+H⁺]。

制备AC：外消旋-6-氨基甲基-5，6-二氢-吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-3-酮：

AC.i.(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)乙酸甲酯：

将TBDMSCl(2.4mL)逐滴添加至3-甲氧基-5-喹喔啉乙腈(1.08g，根据WO2008/126024制备)的无水MeOH(20mL)溶液中。将溶液在回流下搅拌过夜。添加TBDMSCl(2.4mL)且将反应混合物再搅拌8小时。添加TBDMSCl(2.4mL)且将反应混合物在回流下进一步搅拌过夜。减压浓缩混合物且在EA与水之间分配。有机层用2MNaOH、水及盐水洗涤，经MgSO₄干燥，减压浓缩且通过CC(庚烷/EtOAc1∶1)纯化，获得黄色油状物(520mg；41％产率)。

MS(ESI，m/z)：233.3[M+H⁺]。

AC.ii.外消旋-3-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-2-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-丙酸甲酯：

在-78℃下向LiHMDS(1M，在THF中；10.5mL)的THF(10mL)溶液中逐滴添加中间体AC.i(2.03g)的THF(19mL)溶液。溶液在-78℃下进一步搅拌1小时，且用N-(溴甲基)邻苯二甲酰亚胺(2.6g)的THF(19mL)溶液逐滴处理。将反应混合物在-78℃下再搅拌1小时且在室温下搅拌过夜。溶液用1N HCl(30mL)骤冷且用EA萃取。有机层用水及盐水洗涤，经MgSO₄干燥，减压浓缩且通过CC(庚烷/EA1∶1)纯化，自EA结晶后获得米色固体(2.28g；66％产率)。

MS(ESI，m/z)：392.3[M+H⁺]。

AC.iii.外消旋-3-氨基-2-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-丙酸甲酯：

在室温下向中间体AC.ii(2.28g)在EtOH(38mL)中的悬浮液中逐滴添加单水合肼(1.42mL)。在室温下搅拌2小时后，在减压下蒸发溶剂且将残余物溶解于EA及柠檬酸水溶液(10％)中。水层用NH₄OH洗涤且用DCM萃取。有机层经MgSO₄干燥且在减压下蒸发，获得黄色油状物(1.16g；77％产率)，其不经任何另外纯化即进一步使用。

MS(ESI，m/z)：262.3[M+H⁺]。

AC.iv.外消旋-3-叔丁氧羰氨基-2-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-丙酸甲酯：

以中间体AC.iii(1.16g)为原料且使用步骤G，获得呈无色固体状的标题化合物(1.34g，83％产率)。

MS(ESI，m/z)：362.0[M+H⁺]。

AC.v.外消旋-[3-羟基-2-(3-甲氧基-1，2-二氢-喹喔啉-5-基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯：

以中间体AC.iv(701mg)为原料且使用步骤A，获得呈无色泡沫体状的标题化合物(554mg，85％产率)。

MS(ESI，m/z)：336.2[M+H⁺]。

AC.vi.外消旋-[3-羟基-2-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯：

用MnO₂(1.35g)处理中间体AC.v(553mg)的DCM(30mL)溶液。将混合物在室温下搅拌2小时，过滤且真空浓缩，获得呈微橙色泡沫体状的所需中间体(489mg，89％产率)。

MS(ESI，m/z)：334.1[M+H⁺]。

AC.vii.外消旋-(3-氧代-5，6-二氢-3H-吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-6-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯：

以中间体AC.vi(486mg)为原料且使用步骤H，获得呈米色固体状的标题化合物(393mg，89％产率)。

MS(ESI，m/z)：302.1[M+H⁺]。

AC.viii.外消旋-6-氨基甲基-5，6-二氢-吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-3-酮：

以中间体AC.viii(388mg)为原料且使用步骤B，获得呈黄色固体状的标题化合物(172mg，66％产率)。

MS(ESI，m/z)：202.3[M+H⁺]。

制备AD：(S)-6-氨基-7-氟-5，6-二氢-吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-3-酮：

AD.i.(R)-1-(6-氟-3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙-1，2-二醇：

以7-氟-2-甲氧基-8-(2-丙烯-1-基)-喹喔啉(3.24g；根据WO2008/003690制备)为原料且使用步骤L及AD-mixβ，通过CC(庚烷/EA1∶1，接着0∶1)纯化后获得呈米色固体状的标题化合物(3.39g，90％产率)。

¹H NMR(DMSO d₆)δ：8.57(s，1H)，7.96(dd，J＝9.1，5.6Hz，1H)，7.48(dd，J＝10.3，9.1Hz，1H)，5.64(d，J＝6.7Hz，1H)，5.26(d，J＝6.4Hz，1H)，4.75(m，1H)，4.05(s，3H)，3.88(m，1H)，3.73(m，1H)。

AD.ii.(R)-2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-1-(6-氟-3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙醇：

以中间体AD.i(3.39g)为原料且使用步骤M，获得呈无色油状的标题化合物(4.83g，96％产率)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：8.47(s，1H)，7.95(m，1H)，7.35(m，1H)，5.5(m，1H)，4.09(s，3H)，4.03(m，2H)，0.76(s，9H)，-0.12(d，J＝5.0Hz，6H)。

AD.iii.(S)-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-1-(6-氟-3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯：

以中间体AD.ii(4.73g)为原料且使用步骤N′，通过CC(庚烷/EA4∶1)纯化后获得呈无色泡沫体状的标题化合物(3.48g；84％产率)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：8.45(s，1H)，7.93(dd，J＝9.1，5.6Hz，1H)，7.30(m，1H)，6.60(m，1H)，5.85(m，1H)，4.12(s，4H)，3.94(m，2H)，1.43(s，9H)，0.75(s，9H)，-0.08(s，3H)，-0.12(s，3H)。

AD.iv.(S)-[1-(6-氟-3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-2-羟基-乙基]-氨基甲酸叔丁酯：

以中间体AD.iii(5.54g)为原料且使用步骤J，获得呈无色泡沫体状的标题化合物(3.48g，84％产率)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：8.45(s，1H)，7.95(dd，J＝9.4，5.9Hz，1H)，7.34(m，1H)，6.60(m，1H)，5.85(m，1H)，4.11(s，3H)，3.92(m，2H)，1.42(s，9H)。

AD.v.(S)-(7-氟-3-氧代-5，6-二氢-3H-吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-6-基)-氨基甲酸叔丁酯：

以中间体AD.iv(3.45g)为原料且使用步骤H，随后在回流下加热12小时，获得泡沫体(2.64g)，其含有所需产物与(S)-4-(6-氟-3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-噁唑烷-2-酮的1∶1混合物。其原样用于下一步骤中。

AD.vi.(S)-6-氨基-7-氟-5，6-二氢-吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-3-酮：

以步骤AD.v中获得的混合物(2.64g，纯度50％)为原料，且使用步骤B，随后进行酸/碱萃取，获得呈橙色固体状的标题化合物(550mg，60％产率)。

¹H NMR(DMSO d₆)δ：8.12(s，1H)，7.74(dd，J＝8.8，4.4Hz，1H)，7.11(m，1H)，4.94(dd，J＝8.5，3.8Hz，1H)，4.50(dd，J＝13.2，8.5Hz，1H)，3.90(dd，J＝13.2，3.8Hz，1H)，2.32(br.，2H)。

制备AE：外消旋-1-氨基甲基-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮：

AE.i.外消旋-1-叠氮基甲基-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮：

在NaN₃(2.80g)存在下，在60℃下，将制备AB的化合物(1.00g)在DMF(16mL)中的溶液加热3小时。反应混合物用水稀释且用EA萃取。有机层用水及盐水洗涤，经MgSO₄干燥且蒸发，获得黄色粉末(800mg；99％产率)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：7.72(d，J＝9.4Hz，1H)，7.45(m，2H)，7.19(m，1H)，6.69(d，J＝9.4Hz，1H)，4.55(dd，J＝13.2，9.4Hz，1H)，4.26(dd，J＝13.2，4.7Hz，1H)，3.91(m，1H)，3.67(m，2H)。

AE.ii.外消旋-1-氨基甲基-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮：

以中间体AE.i(800mg)为原料且使用步骤F，获得呈黄色油状的标题化合物(310mg，44％产率)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：7.70(d，J＝9.4Hz，1H)，7.41(m，2H)，7.17(t，J＝7.6Hz，1H)，6.67(d，J＝9.4Hz，1H)，4.54(dd，J＝13.2，9.7Hz，1H)，4.32(dd，J＝12.6，4.7Hz，1H)，3.80(m，1H)，3.10(d，J＝6.2Hz，2H)。

制备AF：6-[(R)-5-(2-氨基-乙基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：

AF.i.6-[(R)-5-(2-叠氮基-乙基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：

在80℃下将制备J的化合物(2.5g)及NaN₃(523mg)于DMF(12mL)中的溶液加热过夜。反应混合物用EA稀释且用水及盐水萃取。有机层经MgSO₄干燥且在减压下蒸发。在乙醚/MeOH中搅拌残余物，获得米色固体(1.9g；89％产率)。

MS(ESI，m/z)：320.2[M+H⁺]。

AF.ii.6-[(R)-5-(2-氨基-乙基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：

以中间体AF.i(1.8g)为原料且使用步骤F，获得呈无色固体状的标题化合物(1.40g，85％产率)。

MS(ESI，m/z)：294.4[M+H⁺]。

制备AG：甲烷磺酸(S)-2-氧代-3-(4-丙基-苯基)-噁唑烷-5-基甲酯：

AG.i.(S)-5-羟基甲基-3-(4-丙基-苯基)-噁唑烷-2-酮：

以4-丙基-苯胺为原料且依循针对制备中间体R.i.所述的步骤，获得呈黄色固体状的标题化合物(4.3g；63％产率)。

MS(ESI，m/z)：235.9[M+H⁺]。

AG.ii.甲烷磺酸(S)-2-氧代-3-(4-丙基-苯基)-噁唑烷-5-基甲酯：

以中间体AG.i(4.25g)为原料且使用步骤H(然而以1.5当量Ms₂O代替MsCl)，获得呈灰白色固体状的标题化合物(4.30g，76％产率)。

MS(ESI，m/z)：314.1[M+H⁺]。

制备AH：甲烷磺酸(S)-3-(4-丁基-苯基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲酯：

AH.i.(S)-5-羟基甲基-3-(4-丁基-丁基)-噁唑烷-2-酮：

以4-丁基-苯胺为原料且依循针对制备中间体R.i.所述的步骤，获得呈黄色固体状的标题化合物(2.99g；58％产率)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：7.43(d，J＝8.8Hz，2H)，7.17(d，J＝8.8Hz，2H)，4.73(m，1H)，3.99(m，3H)，3.76(m，1H)，2.58(m，2H)，2.00(br.s，1H)，1.57(m，2H)，1.34(m，2H)，0.92(t，J＝7.0Hz，3H)。

AH.ii.甲烷磺酸(S)-3-(4-丁基-苯基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲酯：

以中间体AH.i(2.90g)为原料且使用步骤H(然而以1.5当量Ms₂O代替MsCl)，获得呈灰白色固体状的标题化合物(2.48g，65％产率)。

MS(ESI，m/z)：328.3[M+H⁺]。

制备AI：甲烷磺酸2-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙酯：

类似于制备J，然而使用叔丁基-二甲基-[(S)-2-环氧乙烷基-乙氧基]-硅烷制备标题化合物。

分析数据与制备J的化合物的分析数据相同。

制备AJ：甲烷磺酸2-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙酯：

AJ.i.(2，3-二氢-[1，4]二噁烯并[2，3-c]吡啶-7-基)-氨基甲酸叔丁酯：

用DPPA(4.60mL)及TEA(3.0mL)处理2，3-二氢-1，4-二噁烯并[2，3-c]吡啶-7-甲酸(3.20g；根据WO2007/016610制备)在tBuOH(100mL)中的悬浮液且在80℃下加热过夜。在减压下蒸发溶剂且使残余物在水与EA之间分配。有机层用盐水洗涤，经MgSO₄干燥且在减压下蒸发。在乙醚中搅拌残余物，获得米色固体(2.90g；65％产率)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：7.84(s，1H)，7.49(s，1H)，4.31(m，2H)，4.23(m，2H)，1.52(s，11H)。

AJ.ii.外消旋-5-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙基]-3-(2，3-二氢-[1，4]二噁烯并[2，3-c]吡啶-7-基)-噁唑烷-2-酮：

将中间体AJ.i(3.30g)及2-[2-[[(叔丁基)二甲基硅烷基]氧基]乙基]-环氧乙烷(2.65g；根据J.Org.Chem.(2008)，73(3)，1093-1098制备)在DMF(42mL)中的溶液冷却至0℃且用tBuOLi(18mL；2.2M，含于THF中)处理。使反应混合物达到室温且在80℃下再搅拌2天。反应混合物用EA稀释且用水及盐水洗涤。有机层经MgSO₄干燥，且通过CC(己烷/EA1∶1)纯化，获得黄色油状物(2.70g；54％产率)。

MS(ESI，m/z)：381.0[M+H⁺]。

AJ.iii.外消旋-3-(2，3-二氢-[1，4]二噁烯并[2，3-c]吡啶-7-基)-5-(2-羟基-乙基)-噁唑烷-2-酮：

以中间体AJ.ii为原料且使用步骤J，获得呈黄色固体状的标题化合物(1.10g，58％产率)。

MS(ESI，m/z)：267.1[M+H⁺]。

AJ.iv.甲烷磺酸2-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙酯：

以中间体AJ.iii为原料且使用步骤H，获得呈米色固体状的标题化合物(1.30g，100％产率)。

MS(ESI，m/z)：345.2[M+H⁺]。

制备AK：外消旋-甲烷磺酸2-[3-(2，3-二氢-[1，4]二氧噁并[2，3-b]吡啶-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基]-乙酯：

AK.i.(2，3-二氢-[1，4]二噁烯并[2，3-b]吡啶-6-基)-氨基甲酸苯甲酯：

在0℃下用1M NaHCO₃(35mL)及CbzCl(2.63mL)处理2，3-二氢-1，4-二噁烯并[2，3-b]吡啶-6-胺(市售；2.70g)的丙酮/水1∶1(40mL)溶液。将反应混合物在室温下搅拌3小时，在减压下蒸发有机溶剂且使残余物在水与乙醚/EA之间分配。有机层经MgSO₄干燥且在减压下蒸发，获得米色固体(5.3g；100％产率)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：7.50(d，J＝8.5Hz，1H)，7.36(m，5H)，7.20(d，J＝8.8Hz，1H)，7.15(br.，1H)，4.37(m，2H)，4.19(m，2H)。

AK.ii.外消旋-5-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙基]-3-(2，3-二氢-[1，4]二噁烯并[2，3-b]吡啶-6-基)-噁唑烷-2-酮：

以中间体AK.i及2-[2-[[(叔丁基)二甲基硅烷基]氧基]乙基]-环氧乙烷为原料，类似于制备AJ、步骤AJ.ii制备化合物。通过CC(己烷/EA1∶1)纯化产物，获得褐色油状物(2.90g；73％产率)。

MS(ESI，m/z)：381.2[M+H⁺]。

AK.iii.外消旋-3-(2，3-二氢-[1，4]二噁烯并[2，3-b]吡啶-6-基)-5-(2-羟基-乙基)-噁唑烷-2-酮：

以中间体AK.ii为原料且使用步骤J，获得呈黄色固体状的标题化合物(1.10g，56％产率)。

MS(ESI，m/z)：266.8[M+H⁺]。

AK.iv.外消旋-甲烷磺酸2-[3-(2，3-二氢-[1，4]二噁烯并[2，3-b]吡啶-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基]-乙酯：

以中间体AK.iii为原料且使用步骤H，获得呈米色固体状的标题化合物(1.24g，96％产率)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：7.71(d，J＝8.8Hz，1H)，7.24(m，1H)，4.79(m，1H)，4.43(m，4H)，4.33(m，1H)，4.23(m，2H)，3.89(dd，J＝10.3，6.7Hz，1H)，3.04(s，3H)，2.20(m，2H)。

制备AL：甲烷磺酸2-[(R)-3-(4-乙氧基-苯基)-2-氧代-噁唑烷-5-基]-乙酯：

AL.i.(R)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-1-(4-乙氧基-苯氨基)-丁-2-醇：

使4-乙氧基-苯胺(市售；3.2mL)的EtOH/水(9∶1；150mL)溶液与(2R)-2-[2-[[(叔丁基)二甲基硅烷基]氧基]乙基]-环氧乙烷(根据WO2007/144423制备)反应且在80℃下进一步加热过夜。减压移除溶剂且通过CC(EA/庚烷1∶1)纯化残余物，获得褐色油状物(5.22g；62％产率)。

MS(ESI，m/z)：340.2[M+H⁺]。

AL.ii.(R)-5-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙基]-3-(4-乙氧基-苯基)-噁唑烷-2-酮：

以中间体AL.i为原料且使用步骤I，获得呈灰白色固体状的标题化合物(4.30g，76％产率)。

MS(ESI，m/z)：366.1[M+H⁺]。

AL.iii.(R)-3-(4-乙氧基-苯基)-5-(2-羟基-乙基)-噁唑烷-2-酮：

以中间体AL.ii为原料且使用步骤J，获得呈灰白色固体状的标题化合物(1.53g，52％产率)。

MS(ESI，m/z)：251.9[M+H⁺]。

AL.iv.甲烷磺酸2-[(R)-3-(4-乙氧基-苯基)-2-氧代-噁唑烷-5-基]-乙酯：

以中间体AL.iii为原料且使用步骤H，获得呈灰白色固体状的标题化合物(1.89g，96％产率)。

MS(ESI，m/z)：330.0[M+H⁺]。

制备AM：甲烷磺酸2-[(R)-2-氧代-3-(4-丙基-苯基)-噁唑烷-5-基]-乙酯：

AM.i.(R)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-1-(4-丙基-苯氨基)-丁-2-醇：

以4-丙基-苯胺为原料，类似于制备AL、步骤AL.i制备标题化合物。获得褐色油状物(6.99g；84％产率)。

MS(ESI，m/z)：338.2[M+H⁺]。

AM.ii.(R)-5-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙基]-3-(4-丙基-苯基)-噁唑烷-2-酮：

以中间体AM.i为原料且使用步骤I，获得呈褐色油状物的标题化合物(4.50g，60％产率)。

MS(ESI，m/z)：364.1[M+H⁺]。

AM.iii.(R)-5-(2-羟基-乙基)-3-(4-丙基-苯基)-噁唑烷-2-酮：

以中间体AM.ii为原料且使用步骤J，获得呈微黄色固体状的标题化合物(1.76g，57％产率)。

MS(ESI，m/z)：249.9[M+H⁺]。

AM.iv.甲烷磺酸2-[(R)-2-氧代-3-(4-丙基-苯基)-噁唑烷-5-基]-乙酯：

以中间体AM.iii为原料且使用步骤H，获得呈灰白色固体状的标题化合物(2.13g，93％产率)。

MS(ESI，m/z)：328.4[M+H⁺]。

制备AN：甲烷磺酸2-[(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基]-乙酯：

AN.i.(R)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-6-氨基)-丁-2-醇：

以2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯-6-基胺(市售)为原料，类似于制备AL、步骤AL.i制备标题化合物。获得褐色油状物(4.50g；51％产率)。

MS(ESI，m/z)：354.3[M+H⁺]。

AN.ii.(R)-5-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙基]-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-6-基)-噁唑烷-2-酮：

以中间体AN.i为原料且使用步骤I，获得呈黄色固体状的标题化合物(3.42g，71％产率)。

MS(ESI，m/z)：380.2[M+H⁺]。

AN.iii.(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-6-基)-5-(2-羟基-乙基)-噁唑烷-2-酮：

以中间体AN.ii为原料且使用步骤J，获得呈灰白色固体状的标题化合物(1.72g，72％产率)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：7.06(d，J＝2.6Hz，1H)，6.97(dd，J＝8.8，2.6Hz，1H)，6.84(m，1H)，4.81(m，1H)，4.24(m，4H)，4.06(t，J＝8.8Hz，1H)，3.88(m，2H)，3.69(dd，J＝8.8，7.3Hz，1H)，2.03(m，2H)，1.82(br.s，1H)。

AN.iv.甲烷磺酸2-[(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基]-乙酯：

以中间体AN.iii为原料且使用步骤H，获得呈灰白色固体状的标题化合物(2.03g，92％产率)。

MS(ESI，m/z)：344.2[M+H⁺]。

制备AO：外消旋-甲烷磺酸2-{3-[4-(4-甲氧基-苯甲基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-基]-2-氧代-噁唑烷-5-基}-乙酯：

AO.i.6-溴-4-(4-甲氧基-苯甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮：

用4-甲氧基苯甲基氯(1.18mL)及Cs₂CO₃(8.5g)处理6-溴-2H-吡啶并[3，2-b]-1，4-噁嗪-3(4H)-酮(2.0g；根据WO01/30782制备)在DMF(40mL)中的悬浮液且在室温下搅拌2小时。在减压下蒸发溶剂且使残余物在EA与水之间分配。有机层用盐水洗涤，经MgSO₄干燥且在减压下蒸发。用庚烷湿磨残余物，获得米色固体(2.8g；92％产率)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：7.49(d，J＝8.8Hz，2H)，7.05(s，2H)，6.83(d，J＝8.8Hz，2H)，6.83(d，J＝8.8Hz，2H)，6.83(d，J＝8.8Hz，2H)，4.67(s，2H)，3.77(s，3H)。

AO.ii.外消旋-1-叠氮基-4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-丁-2-醇：

使2-[2-[[(叔丁基)二甲基硅烷基]氧基]乙基]-环氧乙烷(5.0g；根据WO 2007/144423制备)的MeOH(150mL)溶液与NaN₃(3.95g)及NH₄Cl(2.37g)反应。将反应混合物在80℃下进一步搅拌过夜。在减压下蒸发溶剂且使残余物在EA与水之间分配。有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥且在减压下蒸发，获得黄色油状物(4.9g；81％产率)。¹H NMR(CDCl₃)δ：4.01(m，1H)，3.87(m，2H)，3.30(m，2H)，1.72(m，2H)，0.90(m，9H)，0.06(m，6H)。

AO.iii.外消旋-1-氨基-4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-丁-2-醇：

将中间体AO.ii(4.85g)的THF(100mL)溶液在10％Pd/C(1.0g)上氢化3小时。滤出晶体且在减压下蒸发滤液，获得黄色油状物(4.1g；94.5％产率)。

MS(ESI，m/z)：219.8[M+H⁺]。

AO.iv.外消旋-5-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙基]-噁唑烷-2-酮：

以中间体AO.iii(4.0g)为原料且使用步骤I，获得呈淡黄色油状的标题化合物(3.3g；74％产率)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：5.22(br.，1H)，4.80(m，1H)，3.74(m，3H)，3.33(m，1H)，1.93(m，2H)，0.89(m，9H)，0.07(m，6H)。

AO.v.外消旋-6-{5-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙基]-2-氧代-噁唑烷-3-基}-4-(4-甲氧基-苯甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮：

将中间体AO.iv(1.97g)及AO.i(2.8g)、CuI(305mg)及K₂CO₃(2.2g)置于圆底烧瓶中，接着用氩气冲洗。向混合物中添加反式-1，2-二氨基环己烷(1.2mL)及二噁烷(60mL)且再次用氩气冲洗反应烧瓶。将反应混合物在100℃下搅拌2天，且在EA与水之间分配。有机层用盐水洗涤，经MgSO₄干燥且在减压下蒸发。通过CC(DCM/MeOH19∶1)纯化残余物，自庚烷结晶后获得无色固体(1.7g；41％产率)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：7.81(d，J＝8.8Hz，1H)，7.28(m，3H)，6.81(m，2H)，5.20(s，2H)，4.82(m，1H)，4.28(m，1H)，3.85(m，3H)，3.77(s，3H)，2.00(m，2H)，0.89(s，9H)，0.07(s，6H)。

AO.vi.外消旋-6-[5-(2-羟基-乙基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-4-(4-甲氧基-苯甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮：

以中间体AO.v(1.7g)为原料且使用步骤J，通过CC(EA，接着EA/MeOH9∶1)纯化后获得呈黄色油状的标题化合物(1.4g；100％产率)。

MS(ESI，m/z)：400.0[M+H⁺]。

AO.vii.外消旋-甲烷磺酸2-{3-[4-(4-甲氧基-苯甲基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-基]-2-氧代-噁唑烷-5-基}-乙酯：

以中间体AO.vi(1.32g)为原料且使用步骤H，获得呈无色泡沫体状的标题化合物(1.3g；82.5％产率)。

MS(ESI，m/z)：477.8[M+H⁺]。

制备AP：6-[(S)-5-(2-氨基-乙基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：

AP.i.6-[(S)-5-(2-叠氮基-乙基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：

用NaN₃(400mg)处理中间体L(1.90g)的DMF(8mL)溶液且在80℃下搅拌过夜。反应混合物用水稀释且用EA萃取。有机层用水及盐水洗涤，经MgSO₄干燥且在减压下蒸发。在乙醚/MeOH中搅拌残余物，获得米色固体(1.30g；80％产率)。

MS(ESI，m/z)：320.3[M+H⁺]。

AP.ii.6-[(S)-5-(2-氨基-乙基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：

以中间体AP.i为原料且使用步骤F，获得呈米色固体状的标题化合物(0.90g，82％产率)。

MS(ESI，m/z)：294.4[M+H⁺]。

制备AQ：甲烷磺酸2-[(S)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基]-乙酯：

以(2S)-2-[2-[[(叔丁基)二甲基硅烷基]氧基]乙基]-环氧乙烷为原料，类似于制备AN来制备标题化合物。

分析数据与制备AN的化合物的分析数据相同。

制备AR：3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙醛：

AR.i.(R)-1-叠氮基-5-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-戊-2-醇：

以(R)-2-[2-[[(叔丁基)二甲基硅烷基]氧基]丙基]-环氧乙烷(5.0g；根据Organic Letters(2005)，7(18)，3997-4000制备)及NaN₃为原料，类似于制备AO、步骤AO.ii制备标题化合物。获得油状标题化合物(5.17g；86％产率)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：3.79(m，1H)，3.68(m，2H)，3.29(m，2H)，1.66(m，4H)，0.90(m，9H)，0.07(m，6H)。

AR.ii.(R)-5-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-丙基]-噁唑烷-2-酮：

类似于制备AO、步骤AO.iii及AO.iv，通过使用步骤F将中间体AR.ii氢化且使用步骤I与CDI反应来制备标题化合物。获得无色固体状的标题化合物(3.48g；67％产率)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：5.22(br.，1H)，4.68(m，1H)，3.66(m，3H)，3.25(t，J＝7.6Hz，1H)，1.72(m，4H)，0.89(m，9H)，0.05(m，6H)。

AR.iii.(R(-6-{5-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-丙基]-2-氧代-噁唑烷-3-基}-4-(4-甲氧基-苯甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮：

以中间体AO.i(1.97g)及AR.ii为原料，类似于制备AO、步骤AO.v制备标题化合物。获得无色泡沫体状的标题化合物(4.43g；70％产率)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：7.80(d，J＝8.5Hz，1H)，7.28(m，3H)，6.81(d，J＝8.8Hz，2H)，5.20(s，2H)，4.67(m，3H)，4.22(dd，J＝10.0，8.5Hz，1H)，3.77(s，3H)，3.70(m，2H)，1.78(m，4H)，0.90(m，9H)，0.06(s，6H)。

AR.iv.(R)-6-[5-(2-羟基-丙基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-4-(4-甲氧基-苯甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮：

类似于制备AO、步骤AO.vi，以中间体AR.iii为原料来制备标题化合物。获得无色固体状的标题化合物(640mg；38％产率)。

¹H NMR(DMSO d₆)δ：11.16(s，1H)，7.57(m，1H)，7.40(d，J＝8.8Hz，1H)，4.68(s，1H)，4.59(s，2H)，4.47(t，J＝5.0Hz，1H)，4.19(m，1H)，3.69(dd，J＝10.0，7.0Hz，1H)，3.43(q，J＝6.2Hz，2H)，1.73(m，2H)，1.51(dd，J＝9.7，6.7Hz，2H)。

AR.v.3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙醛：

在室温下经10分钟向中间体AR.iv(830mg)及DIPEA(1.45mL)在DCM/DMSO(1∶1；5mL)中的悬浮液中逐滴添加SO_3·Pyr络合物(900mg)的DMSO(3mL)溶液。将混合物在室温下再搅拌1小时，用水稀释且用DCM萃取。相继用水及盐水洗涤有机层，经MgSO₄干燥，减压浓缩且自乙醚/EA结晶，获得无色固体(618mg；75％产率)。

¹H NMR(DMSO d₆)δ：11.17(s，1H)，9.68(s，1H)，7.57(m，1H)，7.40(d，J＝8.8Hz，1H)，4.66(m，1H)，4.59(s，2H)，4.20(m，1H)，3.70(dd，J＝10.0，7.0Hz，1H)，2.59(m，2H)，1.98(m，2H)。

制备AS：(S)-1-氨基-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮：

AS.i.2-甲氧基-8-乙烯基-喹啉：

在室温下向乙烯基硼酸酐吡啶络合物(1.2g)的DME(80mL)溶液中添加(PPh₃)₄Pd(578mg)。溶液通过N₂鼓泡20分钟来脱气。添加K₂CO₃(1.38g)、水(24mL)及三氟甲烷磺酸2-甲氧基-喹啉-8-基酯(3.07g)。将混合物回流过夜，冷却至室温，且在水与乙醚之间分配。用乙醚洗涤水相，且经合并的有机相用水及盐水洗涤，经MgSO₄干燥，减压浓缩且通过CC(庚烷/EA4∶1)纯化，获得黄色液体(1.18g；64％产率)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：7.97(d，J＝8.8Hz，1H)，7.88(m，2H)，7.64(dd，J＝7.9，1.5Hz，1H)，7.36(t，J＝7.6Hz，1H)，6.91(d，J＝8.8Hz，1H)，6.02(dd，J＝17.9，1.8Hz，1H)，5.45(dd，J＝11.1，1.8Hz，1H)，4.10(s，3H)。

AS.ii.(R)-1-(2-甲氧基-喹啉-8-基)-乙-1，2-二醇：

以中间体AS.i及AD-mixβ为原料且使用步骤L，获得呈米色固体状的标题化合物(3.22g，定量)。

MS(ESI，m/z)：279.3[M+H⁺]。

AS.iii.(R)-2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-1-(2-甲氧基-喹啉-8-基)-乙醇：

以中间体AS.ii为原料且使用步骤M，获得呈黄色油状的标题化合物(4.16g，定量)。

MS(ESI，m/z)：334.0[M+H⁺]。

AS.iv.[(S)-2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-1-(2-甲氧基-喹啉-8-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯:

以中间体AS.iii(4.70g)为原料，类似于制备Z、步骤Z.iv(光延反应，随后进行叠氮化物还原)及Z.v.(使用步骤G进行Boc保护)制备标题化合物。获得微黄色油状的标题化合物(8.4g；定量；受Boc₂O污染)。

MS(ESI，m/z)：359.3[M+H⁺]。

AS.v.[(S)-2-羟基-1-(2-甲氧基-喹啉-8-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯：

以中间体AS.iv(6.48g)为原料且使用步骤J，获得呈无色泡沫体状的标题化合物(2.99g，63％产率)。

MS(ESI，m/z)：319.0[M+H⁺]。

AS.vi.((S)-4-氧代-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-氨基甲酸叔丁酯：

以中间体AS.v(3.34g)为原料且使用步骤H(但在50℃下加热反应混合物)，获得呈无色固体状的标题化合物(2.64g；88％产率)。

MS(ESI，m/z)：287.1[M+H⁺]。

AS.vii.(S)-1-氨基-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮：

以中间体AS.vi(2.63g)为原料且使用步骤B，获得呈无色固体状的标题化合物(1.58g，93％产率)。

MS(ESI，m/z)：187.1[M+H⁺]。

制备AT：（S）-4-氨基甲基-4，5-二氢-吡咯并[3，2，1-de][1，5]萘啶-7-酮：

AT.i.乙酸(S)-3-叠氮基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙酯：

以中间体V.ii(1.65g)为原料且使用与制备中间体Z.iv相同的步骤，获得呈无色油状的标题化合物(1.63g；90％产率)。

MS(ESI，m/z)：302.0[M+H⁺]。

AT.ii.乙酸(S)-3-叔丁氧羰基氨基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙酯：

以中间体AT.i(1.63g)为原料且相继使用步骤F及G，获得呈浅黄色油状的标题化合物(2.04g；100％产率)。

MS(ESI，m/z)：376.2[M+H⁺]。

AT.iii.[(S)-3-羟基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯：

在室温下将中间体AT.ii(2.05g)及K₂CO₃(3.02g)在MeOH(72mL)中的悬浮液搅拌30分钟。减压移除溶剂且将残余物溶解于DCM/水中。有机层用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，浓缩且通过CC(DCM/MeOH/NH₄OH1000∶50∶4)纯化，获得无色泡沫体(1.28g；70％产率)。

MS(ESI，m/z)：334.2[M+H⁺]。

AT.iv.((S)-7-氧代-4，5-二氢-7H-吡咯并[3，2，1-de][1，5]萘啶-4-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯：

以中间体AT.iii(1.28g)为原料且使用用以形成甲磺酸酯的步骤H，随后在60℃下加热反应混合物2小时以完成环化，获得呈无色泡沫体状的标题化合物(985mg；85％产率)。

MS(ESI，m/z)：302.2[M+H⁺]。

AT.v.(S)-4-氨基甲基-4，5-二氢-吡咯并[3，2，1-de][1，5]萘啶-7-酮：

以中间体AT.iv(980mg)为原料且使用步骤B，获得呈浅黄色固体状的标题化合物(522mg；80％产率)。

MS(ESI，m/z)：202.2[M+H⁺]。

制备AU：3-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙醛：

以(S)-叔丁基-二甲基-(3-环氧乙烷基-丙氧基)-硅烷(根据Org.Lett.(2005)，7(19)，4083-4086制备)为原料，类似于制备U的4个步骤(环氧化物开环：50％产率；噁唑烷酮形成：100％产率；脱除醇保护基：71％产率；醛形成：91％产率)制备标题化合物(以粉红色固体状获得)。

分析数据与制备U的化合物的分析数据相同。

制备AV：3-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙醛：

以(S)-叔丁基-二甲基-(3-环氧乙烷基-丙氧基)-硅烷(根据Org.Lett.(2005)，7(19)，4083-4086制备)为原料，类似于制备T的4个步骤(环氧化物开环：45％产率，噁唑烷酮形成：100％产率，脱除醇保护基：65％产率，醛形成：87％产率)制备标题化合物(以米色固体状获得)。

分析数据与制备T的化合物的分析数据相同。

制备AW：甲烷磺酸3-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙酯：

AW.i.6-[(S)-5-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-2-羟基-戊氨基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：

用LiClO₄(41.8g)处理(S)-叔丁基-二甲基-(3-环氧乙烷基-丙氧基)-硅烷(28.3g，根据Org.Lett.(2005)，7，3997制备)及6-氨基-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮(23.6g)于MeCN(390mL)中的混合物且在60℃下加热4小时。在减压下移除挥发物且使残余物在EA与盐水之间分配。有机相经MgSO₄干燥且浓缩。通过CC(庚烷/EA1∶1，EA)纯化残余物获得呈微黄色泡沫体状的所需中间体(8.4g，16％产率)。

MS(ESI，m/z)：397.1[M+H⁺]。

AW.ii.6-{(S)-5-[3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-丙基]-2-氧代-噁唑烷-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：

用CDI(4.9g)处理中间体AW.i(8.0g)的THF(500mL)溶液且在50℃下加热过夜。混合物冷却至室温，用EA稀释且用水及盐水洗涤，经MgSO₄干燥且浓缩。产物自庚烷/EA结晶，获得呈米色固体状的所需噁唑烷酮(4.5g；53％产率)。

MS(ESI，m/z)：423.4[M+H⁺]。

AW.iii.6-[(S)-5-(3-羟基-丙基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：

用1M TBAF的THF溶液(1当量)处理中间体AW.ii(4.5g)在THF(42mL)中的悬浮液。将褐色溶液在室温下搅拌4小时，用EA稀释且用水及盐水洗涤，经MgSO₄干燥且浓缩。通过CC(EA，接着EA/MeOH9∶1)纯化残余物获得呈微黄色泡沫体状的所需醇(3.6g，100％产率)。

MS(ESI，m/z)：309.3[M+H⁺]。

AW.iv.甲烷磺酸3-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙酯：

用TEA(2.8mL)处理中间体AW.iii(3.0g)在DCM中的悬浮液且用MsCl(1.37g)逐滴处理。将混合物在室温下搅拌2小时，用DCM稀释，用水洗涤，经MgSO₄干燥且浓缩。残余物自乙醚/EA结晶，获得呈米色固体状的所需甲磺酸酯(3.6g；93％产率)。

MS(ESI，m/z)：387.2[M+H⁺]。

制备AX：外消旋-4-氨基-3-氟-4，5-二氢-吡咯并[3，2，1-de][1，5]萘啶-7-酮：

AX.i.7-氟-2-甲氧基-8-乙烯基-[1，5]萘啶：

向8-溴-7-氟-2-甲氧基-1，5-萘啶(5.0g；市售)的1，2-DME(150mL)溶液中添加Pd(PPh₃)₄(1.1g)且混合物用N₂净化20分钟。添加K₂CO₃(2.69g)、水(50mL)及乙烯基硼酸酐吡啶络合物(2.34g)。将混合物在回流下搅拌3小时。冷却至室温后，添加水且用EA萃取混合物。经合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，浓缩且通过CC(EA/庚烷1∶1)纯化，获得呈褐色油状的标题中间体(3.12g，79％产率)。

MS(ESI，m/z)：205.0[M+H⁺]。

AX.ii.(R)-1-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙-1，2-二醇：

以中间体AX.i(3.12g)为原料且使用步骤L及AD-mixβ，获得呈灰白色固体状的标题化合物(4g，定量)。

MS(ESI，m/z)：239.0[M+H⁺]。

AX.iii.(R)-2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-1-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙醇：

向中间体Ax.ii(3.96g)的DCM(160mL)溶液中添加咪唑(1.05当量)、TBDMSCl(1.05当量)及DMAP(0.1当量)。混合物在室温下搅拌1小时。添加水，且用DCM萃取混合物。有机层经MgSO₄干燥且浓缩，获得呈黄色油状的标题中间体(4.52g，77％)。

MS(ESI，m/z)：353.2[M+H⁺]。

AX.iv.[(S)-2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-1-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯：

以中间体AX.iii(4.52g)为原料且使用步骤N′，获得呈淡黄色油状的标题中间体(6.76g，定量)。

MS(ESI，m/z)：452.2[M+H⁺]。

AX.v.[(S)-1-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-2-羟基-乙基]-氨基甲酸叔丁酯：

以中间体AX.iv(6.76g)为原料且使用步骤J，获得呈黄色油状的标题中间体(3.96g，78％产率)。

MS(ESI，m/z)：338.2[M+H⁺]。

AX.vi.((S)-3-氟-7-氧代-4，5-二氢-7H-吡咯并[3，2，1-de][1，5]萘啶-4-基)-氨基甲酸叔丁酯：

以中间体AX.v(3.46g)为原料且使用步骤H，随后在60℃下、在DCE中加热18小时，获得呈黄色油状的标题中间体(0.90g，28％产率)。

MS(ESI，m/z)：306.2[M+H⁺]。

AX.vii.外消旋-4-氨基-3-氟-4，5-二氢-吡咯并[3，2，1-de][1，5]萘啶-7-酮：

以中间体AX.vi(0.875g)为原料且使用步骤B，获得呈浅黄色固体状的标题中间体(0.42g，71％产率)。ee值分析表明，产物以外消旋物形式存在。因为前述步骤未进行ee测定，所以不能排除存在于合成步骤早期的外消旋作用。

MS(ESI，m/z)：206.1[M+H⁺]。

制备AY：甲烷磺酸2-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙酯：

以叔丁基-二甲基-[(S)-2-环氧乙烷基-乙氧基]-硅烷为原料，类似于制备I来制备标题化合物。

分析数据与制备I的化合物的分析数据相同。

制备AZ：(R)-6-氨基-7-氟-5，6-二氢-吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-3-酮：

如制备AD中所述，然而在第一步中使用AD-mixα来制备标题化合物。

分析数据与制备AD的化合物的分析数据相同。

制备BA：6-{5-[(1RS)-1-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-3-羟基-丙基]-((5RS)-2-氧代-噁唑烷-3-基)}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：

BA.i.(3RS)-3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-3-((2RS)-环氧乙烷-2-基)-丙酸叔丁酯：

使3-[[(叔丁基-二甲基硅烷基]氧基]-4-戊烯酸叔丁酯(3.60g；根据J.Org.Chem.(1994)，59，4760-4764制备)的DCM(100mL)溶液与MCPBA(3.96g)反应2天。反应混合物在DCM与含有Na₂S₂O₃(10％)及NaHCO₃(饱和)的水溶液之间分配。分离有机相，经MgSO₄干燥，在减压下蒸发且通过CC(庚烷/EA9∶1至4∶1)纯化，获得无色液体(2.55g；67％产率；非对映异构体的3∶2混合物)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：4.02(m，1H，非对映异构体B)，3.76(d，J＝6.4Hz，1H，非对映异构体A)，3.02(m，1H，非对映异构体A)，2.99(m，1H，非对映异构体B)，2.8-2.4(m，4H，非对映异构体A及B)，1.45(s，9H，非对映异构体A及B)，0.88(m，9H，非对映异构体A及B)，0.10(m，6H，非对映异构体A及B)。

BA.ii.(3RS)-3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-(4RS)-4-羟基-5-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-氨基)-戊酸叔丁酯：

使中间体BA.i(6.05g)及6-氨基-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮(3.60g)的EtOH/水(9∶1；100mL)溶液回流30小时。减压移除有机溶剂且将残余物溶解于EA(20mL)中且过滤。减压浓缩滤液且通过CC(庚烷/EA1∶1至1∶2)纯化，在EA/乙醚中湿磨后获得无色固体(3.26g；34％产率)。

MS(ESI，m/z)：483.2[M+H⁺]。

BA.iii.(3RS)-3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-3-[((5RS)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基))-噁唑烷-5-基]-丙酸叔丁酯：

以中间体BA.ii(3.25g)为原料且依循步骤I，获得呈无色固体状的标题化合物(3.27g，95％产率)。

MS(ESI，m/z)：509.1[M+H⁺]。

BA.iv.6-{5-[(1RS)-1-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-3-羟基-丙基]-((5RS)-2-氧代-噁唑烷-3-基)}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：

以中间体BA.iii(1.01g)为原料且依循步骤A，在CC(庚烷/EA2∶1接着0∶1)后，获得呈无色泡沫体状的标题化合物(205mg；23％产率)。

MS(ESI，m/z)：439.1[M+H⁺]。

制备BB：(R)-6-氨基-7-氟-2-甲氧基-5，6-二氢-吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-3-酮：

BB.i.6-氟-2，3-二甲氧基-喹喔啉-5-甲醛：

使四甲基哌啶(16.4mL)的无水THF(100mL)溶液冷却至-78℃且用n-BuLi(2.5M，在己烷中；39mL)逐滴处理。溶液在-78℃下再搅拌30分钟。使6-氟-2，3-二甲氧基-喹喔啉(15.6g；根据EgyptianJournal of Chemistry(1980)，合订日期1977，20，427-39、自市售2，3-二氯-6-氟喹喔啉制备)的无水THF(450mL)溶液冷却至-78℃，用第一溶液逐滴处理且在-78℃下再搅拌30分钟。所得反应混合物用DMF(11.56mL)处理且在-78℃下再搅拌15分钟。将反应混合物倒在NH₄Cl饱和溶液与冰的混合物上且用乙醚萃取。有机层用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，在减压下蒸发且自己烷/EA结晶，获得淡黄色固体(12.5g；71％产率)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：11.10(d，J＝0.6Hz，1H)，7.96(dd，J＝9.1，5.3Hz，1H)，7.30(m，1H)，4.19(m，3H)，4.15(m，3H)。

BB.ii.6-氟-2，3-二甲氧基-5-乙烯基-喹喔啉：

用tBuOK(5.7g)处理甲基三苯基鏻溴化物(18.15g)在THF(200mL)中的悬浮液。搅拌1小时后，使溶液冷却至0℃且用中间体BB.i(10.0g)的THF(100mL)溶液处理。反应混合物在室温下再搅拌3小时，且相继用水及NH₄Cl饱和溶液洗涤。有机层经MgSO₄干燥，蒸发且通过CC(己烷/EA4∶1至2∶1)纯化，获得无色固体(8.80g；89％产率)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：7.62(dd，J＝8.8，5.3Hz，1H)，7.46(m，1H)，7.25(m，1H)，6.34(m，1H)，5.69(m，1H)，4.17(s，3H)，4.13(s，3H)。

BB.iii.(S)-1-(6-氟-2，3-二甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙-1，2-二醇：

以中间体BB.ii(8.70g)为原料且使用步骤L及AD-mixα，自乙醚结晶后获得呈米色固体状的标题化合物(5.60g；56％产率)。

¹H NMR(DMSO d₆)δ：7.67(dd，J＝9.1，5.6Hz，1H)，7.35(dd，J＝10.3，9.1Hz，1H)，5.56(m，1H)，5.20(d，J＝6.4Hz，1H)，4.73(t，J＝6.2Hz，1H)，4.05(s，3H)，4.01(s，3H)，3.87(m，1H)，3.69(m，1H)。

BB.iv.(S)-2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-1-(6-氟-2，3-二甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙醇：

以中间体BB.iii(5.50g)为原料且使用步骤M，通过CC(庚烷/EA2∶1)纯化后获得呈黄色油状的标题化合物(7.40g；94％产率)。

MS(ESI，m/z)：383.2[M+H⁺]。

BB.v.[(R)-2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-1-(6-氟-2，3-二甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯：

以中间体BB.iv(7.30g)为原料且使用步骤N′，通过CC(庚烷/EA9∶1至4∶1)纯化后获得呈黄色油状的标题化合物(6.7g，73％产率)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：7.66(dd，J＝9.1，5.6Hz，1H)，7.23(m，1H)，6.50(m，1H)，4.17(s，3H)，4.13(s，3H)，3.92(d，J＝6.4Hz，2H)，1.42(s，9H)，0.76(s，9H)，-0.09(s，3H)，-0.14(s，3H)。

BB.vi.[(R)-1-(6-氟-2，3-二甲氧基-喹喔啉-5-基)-2-羟基-乙基]-氨基甲酸叔丁酯：

以中间体BB.v(6.70g)为原料且使用步骤J，自庚烷/EA1∶1结晶后获得呈无色固体状的标题化合物(3.60g；70％产率)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：7.69(dd，J＝9.1，5.6Hz，1H)7.26(m，1H)，6.60(m，1H)，5.80(m，1H)，4.17(s，3H)，4.13(s，3H)，3.95(m，2H)，1.43(s，9H)。

BB.vii.((R)-7-氟-2-甲氧基-3-氧代-5，6-二氢-3H-吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-6-基)-氨基甲酸叔丁酯

以中间体BB.vi(3.50g)为原料且使用步骤H，形成中间体甲磺酸酯。将反应混合物在回流下再搅拌12小时，冷却至室温，用水洗涤。有机层经MgSO₄干燥且减压浓缩，获得含有标题化合物与(R)-4-(6-氟-2，3-二甲氧基-喹喔啉-5-基)-噁唑烷-2-酮的3∶2混合物的粗固体(2.70g，84％产率)。混合物不经任何进一步纯化即用于下一步骤中。

BB.viii.(R)-6-氨基-7-氟-2-甲氧基-5，6-二氢-吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-3-酮

以中间体BB.vii(2.70g)为原料且使用步骤B，通过CC(EA/MeOH9∶1，含有1％NH₄OH)纯化后获得呈无色固体状的标题化合物(469mg；25％产率)。

MS(ESI，m/z)：236.2[M+H⁺]。

制备BC：(R)-1-氨基-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮：

类似于制备AS，然而在第二步中使用AD-mixα来制备标题化合物。

分析数据与制备AS的化合物的分析数据相同。

制备BD：甲苯-4-磺酸(R)-4-羟基-7-氧代-4，5-二氢-7H-吡咯并[3，2，1-de][1，5]萘啶-4-基甲酯：

BD.i.2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙-1，3-二醇：

在100℃下将2-甲氧基-8-甲基-1，5-萘啶(2.90g；根据WO00/21948制备)的甲醛水溶液(37％；7.8mL)加热3天。冷却至室温后，将反应混合物浓缩至干且将残余物溶解于MeOH(10mL)中，且再次浓缩。通过CC(DCM/MeOH/NH₄OH1000∶100∶8)纯化残余物获得无色固体(2.78g；71％产率)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ：8.67(d，J＝4.4Hz，1H)，8.22(d，J＝9.1Hz，1H)，7.51(d，J＝4.4Hz，1H)，7.22(d，J＝9.1Hz，1H)，4.56(m，2H)，4.00(m，4H)，3.84(m，4H)。

BD.ii.乙酸(S)-3-羟基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙酯：

以粉状分子筛(78mg)处理中间体BD.i(1.34g)的乙酸乙烯酯(10mL)溶液且在室温下、在氮氛围下搅拌15分钟。添加南极假丝酵母的脂肪酶丙烯酸系树脂(600mg，Sigma L4777)且在室温下继续搅拌4小时。滤出结合聚合物的酶，用THF冲洗滤饼且浓缩滤液。通过CC(DCM/MeOH/NH₄OH1000∶25∶2)纯化残余物获得无色油状物(0.688g；44％产率)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：8.72(d，J＝4.7Hz，1H)，8.23(d，J＝9.1Hz，1H)，7.46(d，J＝4.7Hz，1H)，7.15(d，J＝9.1Hz，1H)，4.64(m，2H)，4.24(m，1H)，4.08(m，5H)，2.05(s，3H)。

BD.iii.乙酸(S)-7-氧代-4，5-二氢-7H-吡咯并[3，2，1-de][1，5]萘啶-4-基甲酯：

使用步骤H将中间体BD.ii(2.05g)的DCM(40mL)溶液转化成相应甲磺酸酯。在醇完全消耗后，添加DCE(40mL)且在60℃下再搅拌溶液4小时。冷却至室温后，添加水且轻轻倒出两层，且水层用DCM再萃取一次。将经合并的有机层浓缩至干。用TBME湿磨残余物，获得灰色固体(1.40g；77％产率)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：8.53(d，J＝4.7Hz，1H)，7.93(d，J＝9.7Hz，1H)，7.34(dd，J＝4.7，0.9Hz，1H)，6.90(d，J＝9.7Hz，1H)，4.57(dd，J＝12.9，9.4Hz，1H)，4.37(d，J＝6.4Hz，2H)，4.27(dd，J＝13.2，5.0Hz，1H)，4.09(m，1H)，2.06(s，3H)。

BD.iv.(S)-4-羟基甲基-4，5-二氢-吡咯并[3，2，1-de][1，5]萘啶-7-酮：

向冷却至-10℃的中间体BD.iii(1.11g)的MeOH(30mL)溶液中添加K₂CO₃(313mg，0.5当量)，且将混合物在0℃下剧烈搅拌20分钟。浓缩混合物且通过CC(DCM/MeOH/NH₄OH1000∶100∶8)纯化残余物，获得无色固体(773mg；84％产率)。

MS(ESI，m/z)：203.0[M+H⁺]。

BD.v.甲烷磺酸(S)-7-氧代-4，5-二氢-7H-吡咯并[3，2，1-de][1，5]萘啶-4-基甲酯：

使用步骤H将中间体BD.iv(600mg)的DCM(30mL)溶液转化成相应甲磺酸酯。粗物质(1.03g)不经任何进一步纯化即用于下一步骤中。

MS(ESI，m/z)：281.2[M+H⁺]。

BD.vi.4-亚甲基-4，5-二氢-吡咯并[3，2，1-de][1，5]萘啶-7-酮：

在室温下、在DBU(1.12mL)存在下搅拌中间体BD.v(1.03g)的DMF(10mL)溶液2小时。反应混合物用EA及水稀释。用EA(2×100mL)及DCM/MeOH(3×50mL；9∶1)萃取水层。经合并的有机层用水及盐水相继洗涤，且经MgSO₄干燥。在减压下蒸发溶剂，获得黄色固体(490mg；72％产率)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：8.55(d，J＝5.0Hz，1H)，7.96(d，J＝9.7Hz，1H)，7.44(d，J＝5.0Hz，1H)，6.92(d，J＝9.7Hz，1H)，6.00(td，J＝2.9，0.9Hz，1H)，5.65(td，J＝2.6，0.9Hz，1H)，5.02(t，J＝2.6Hz，2H)。

BD.vii.(R)-4-羟基-4-羟基甲基-4，5-二氢-吡咯并[3，2，1-de][1，5]萘啶-7-酮：

使用步骤L、在AD-mixα存在下使中间体BD.vi(240mg)的溶液二羟基化。粗黄色固体(216mg；76％产率)不经任何进一步纯化即用于下一步骤中。

¹H NMR(CDCl₃)δ：8.55(d，J＝4.7Hz，1H)，7.90(m，1H)，7.53(d，J＝4.7Hz，1H)，6.81(m，1H)，4.35(m，2H)，3.89(m，3H)。

BD.viii.甲苯-4-磺酸(R)-4-羟基-7-氧代-4，5-二氢-7H-吡咯并[3，2，1-de][1，5]萘啶-4-基甲酯：

在室温下、在TEA(0.20mL)、TsCl(185mg)及氧化二(丁基锡)(12mg)存在下搅拌中间体BD.vii(210mg)的溶液过夜。用水(3mL)稀释反应混合物。有机层用饱和NaHCO₃及盐水洗涤且经MgSO₄干燥。在减压下蒸发溶剂，获得灰白色固体(172mg；48％产率)。

MS(ESI，m/z)：373.0[M+H⁺]。

制备BE：外消旋-1-氨基-9-溴-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮：

BE.i.(7-溴-2-甲氧基-喹啉-8-基)-甲醇：

使7-溴-8-溴甲基-2-(甲氧基)喹啉(35.2g；根据WO2007/081597制备；含有20％经脱溴的化合物)在丙酮/水(1∶1；860mL)中的悬浮液在NaHCO₃(14.63g)存在下回流6小时。减压移除有机溶剂且用EA萃取残余物。用盐水洗涤有机层且经Na₂SO₄干燥。接着蒸发溶剂且使残余物自TBDME结晶，获得灰白色固体(16.0g；56％产率)。

MS(ESI，m/z)：268.0[M+H⁺]。

BE.ii.7-溴-2-甲氧基-喹啉-8-甲醛：

使乙二酰氯(9.47mL)的DCM(200mL)溶液冷却至-78℃且用DMSO(9.52mL)的DCM(80mL)溶液逐滴处理。搅拌15分钟后，溶液用中间体BE.i(10.0g)的DCM(80mL)溶液处理。在-78℃下再搅拌3小时后，用TEA(39.0mL)的DCM(80mL)溶液经1小时逐滴处理反应混合物。反应混合物再搅拌40分钟且使其达到室温。接着用NaHCO₃饱和溶液处理反应混合物。分离有机层且用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥。蒸发溶剂且将残余物溶解于EA中且经硅藻土垫过滤，获得浅黄色固体(3.74g；38％产率)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ：11.06(s，1H)，8.36(d，J＝8.8Hz，1H)，8.04(d，J＝8.8Hz，1H)，7.74(m，1H)，7.17(d，J＝8.8Hz，1H)，4.01(s，4H)。

BE.iii.7-溴-2-甲氧基-8-乙烯基-喹啉：

向冷却至-78℃的甲基三苯基溴化鏻(1.00g)的THF(8mL)溶液中添加n-BuLi(2.5M，在己烷中，1.09mL，1.5当量)。将混合物在此温度下搅拌15分钟，且接着在0℃下搅拌45分钟，随后再次冷却至-78℃。迅速添加中间体BE.ii(500mg)的THF(8mL)溶液。在逐渐升温至室温下，反应进行过夜。添加MeOH以中止反应，且减压浓缩混合物。通过CC(庚烷/EA4∶1至2∶1)纯化残余物获得呈微黄色油状的标题化合物(411mg；83％产率)。

MS(ESI，m/z)：264.3[M+H⁺]。

BE.iv.外消旋-1-(7-溴-2-甲氧基-喹啉-8-基)-乙-1，2-二醇：

以中间体BE.iii(5.50g)为原料，且类似于制备AX、步骤AX.ii进行，然而使用K₂OsO₄/NMO代替AD-mixβ，且省略使用甲基磺酰胺，自TBDME结晶后获得呈米色固体状的标题化合物(5.75g，93％产率)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：8.01(d，J＝9.1Hz，1H)，7.58(m，1H)，7.50(m，1H)，6.97(m，1H)，5.53(m，1H)，4.07(s，3H)，3.91(m，2H)。

BE.v.外消旋-1-(7-溴-2-甲氧基-喹啉-8-基)-2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙醇：

以中间体BE.iv(5.70g)为原料且使用步骤M，获得呈褐色油状的标题化合物(7.79g，99％产率)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：7.97(d，J＝8.8Hz，1H)，7.55(m，1H)，7.45(m，1H)，6.93(d，J＝8.8Hz，1H)，5.54(t，J＝5.6Hz，1H)，4.12(m，1H)，4.04(s，3H)，3.98(m，1H)，0.75(m，9H)，-0.14(d，J＝0.9Hz，6H)。

BE.vi.外消旋-1-(7-溴-2-甲氧基-喹啉-8-基)-2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙胺：

以中间体BE.v(7.75g)为原料，类似于制备Z、步骤Z.iv制备标题化合物。获得黄色油状物(2.6g；33％产率)。

MS(ESI，m/z)：411.3[M+H⁺]。

BE.vii.外消旋-[1-(7-溴-2-甲氧基-喹啉-8-基)-2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯：

以中间体BE.vi(2.60g)为原料且使用步骤G，获得呈黄色油状的标题化合物(3.20g，99％产率)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：7.95(d，J＝9.1Hz，1H)，7.55(m，1H)，7.44(m，1H)，6.92(d，J＝9.1Hz，1H)，6.35(m，1H)，4.97(m，1H)，4.06(m，3H)，4.03(m，1H)，3.74(m，1H)，1.25(m，9H)，0.75(s，9H)，-0.11(s，6H)。

BE.viii.外消旋-[1-(7-溴-2-甲氧基-喹啉-8-基)-2-羟基-乙基]-氨基甲酸叔丁酯：

以中间体BE.vii(3.20g)为原料且使用步骤J，获得呈灰白色固体状的标题化合物(1.70g，68％产率)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：7.98(d，J＝9.1Hz，1H)，7.60(m，1H)，7.49(m，1H)，6.96(d，J＝8.8Hz，1H)，5.92(m，1H)，4.08(m，4H)，4.03(m，2H)，1.44(s，9H)。

BE.ix.外消旋-(9-溴-4-氧代-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-氨基甲酸叔丁酯：

以中间体BE.viii(400mg)为原料且使用与制备中间体Z.vi相同的步骤，获得呈黄色固体状的标题化合物(372mg，100％产率)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：7.67(d，J＝9.4Hz，1H)，7.32(m，2H)，6.68(m，1H)，5.58(m，1H)，4.97(m，1H)，4.64(m，1H)，4.32(m，1H)，1.24(m，9H)。

MS(ESI，m/z)：365.3[M+H⁺]。

BE.x.外消旋-1-氨基-9-溴-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮：

以中间体BE.ix(100mg)为原料且使用步骤B，获得呈灰白色固体状的标题化合物(52mg，72％产率)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：7.67(d，J＝9.7Hz，1H)，7.33(m，2H)，6.68(d，J＝9.7Hz，1H)，4.89(dd，J＝8.8，3.5Hz，1H)，4.62(dd，J＝13.5，8.5Hz，1H)，4.17(dd，J＝13.5，3.8Hz，1H)，1.80(m，2H)。

制备BF：(R)-1-氨基-4-氧代-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-7-甲酸乙酯：

BF.i.2-甲氧基-8-乙烯基-喹啉-5-甲酸乙酯：

用四(三苯膦)钯(0)(731mg)处理乙烯基硼酸酐吡啶络合物(1∶1；3.81g)的DMF(240mL)溶液且在氮气下搅拌20分钟。反应混合物用K₂CO₃(4.372g)、水(73mL)及2-甲氧基-8-[[(三氟甲基)磺酰基]氧基]-5-喹啉甲酸乙酯(12.0g；类似于WO2006/046552中所述的相应正丁酯制备)相继处理且在85℃下进一步搅拌过夜。用水稀释反应混合物且用乙醚萃取。有机层经MgSO₄干燥，浓缩至干且通过CC(己烷/EA，4∶1)纯化，获得黄色油状物(5.40g；66％产率)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：9.20(d，J＝9.1Hz，1H)，8.08(dd，J＝7.9，0.6Hz，1H)，7.96(dd，J＝18.2，11.1Hz，1H)，7.86(d，J＝7.9Hz，1H)，7.02(d，J＝9.4Hz，1H)，6.05(dd，J＝18.2，1.5Hz，1H)，5.54(dd，J＝11.1，1.5Hz，1H)，4.45(q，J＝7.3Hz，2H)，4.10(s，3H)，1.45(t，J＝7.0Hz，3H)。

BF.ii.8-((S)-1，2-二羟基-乙基)-2-甲氧基-喹啉-5-甲酸乙酯：

使用步骤L、在AD-mixα存在下使中间体BF.i(5.40g)的溶液二羟基化。自乙醚结晶后，获得呈白色固体状的产物(4.30g；70％产率；未检验到对映异构体过量，假定100％)。

¹H NMR(DMSO d₆)δ：9.05(d，J＝9.4Hz，1H)，8.04(m，1H)，7.87(d，J＝7.9Hz，1H)，7.15(d，J＝9.4Hz，1H)，5.66(m，1H)，5.35(m，1H)，4.67(m，1H)，4.37(q，J＝7.0Hz，2H)，4.00(s，3H)，3.79(m，1H)，3.43(m，1H)，1.35(t，J＝7.3Hz，3H)。

BF.iii.8-[(S)-2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-1-羟基-乙基]-2-甲氧基-喹啉-5-甲酸乙酯：

以中间体BF.ii(4.20g)为原料且使用步骤M，获得呈黄色油状的标题中间体(5.48g；94％产率)。

MS(ESI，m/z)：406.2[M+H⁺]。

BF.iv.8-[(R)-1-叔丁氧羰基氨基-2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙基]-2-甲氧基-喹啉-5-甲酸乙酯：

使中间体BF.iii(5.30g)及PPh₃(4.11g)的THF(130mL)溶液冷却至0℃，且用DPPA(3.4mL)及DIAD(3.36mL)逐滴处理。将反应混合物在0℃下搅拌15分钟，随后在0℃下搅拌1.5小时。将反应混合物蒸干且通过CC(庚烷/EA2∶1)纯化，获得呈黄色油状的中间体叠氮化物(6.0g)。将中间体叠氮化物溶解于THF/水(9∶1；50mL)中，用PPh₃(4.1g)处理且在50℃下搅拌1.5小时。接着使反应混合物与Boc₂O(5.7g)反应，且在室温下进一步搅拌过周末。减压浓缩反应混合物且通过CC(庚烷/EA9∶1至4∶1)纯化，获得黄色油状物(9.20g；被残余Boc₂O污染)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：9.21(d，J＝9.4Hz，1H)，8.05(d，J＝7.9Hz，1H)，7.59(d，J＝7.6Hz，1H)，7.01(d，J＝9.4Hz，1H)，5.64(t，J＝4.7Hz，1H)，4.44(q，J＝7.0Hz，2H)，4.07(m，5H)，1.50(m，3H)，1.44(s，9H)，0.76(s，9H)，-0.23(m，6H)。

BF.v.8-((R)-1-叔丁氧羰基氨基-2-羟基-乙基)-2-甲氧基-喹啉-5-甲酸乙酯：

以中间体BF.iv(6.56g)为原料且使用步骤J，获得呈无色固体状的标题中间体(2.60g；51％产率)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：9.22(d，J＝9.4Hz，1H)，8.06(d，J＝7.6Hz，1H)，7.62(d，J＝7.9Hz，1H)，7.04(d，J＝9.4Hz，1H)，5.55(m，1H)，4.44(q，J＝7.3Hz，2H)，4.03(m，5H)，1.44(s，9H)。

BF.vi.(R)-1-叔丁氧羰基氨基-4-氧代-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-7-甲酸乙酯：

以中间体BF.v(2.40g)为原料且使用步骤H，在乙醚中湿磨后获得呈无色固体状的标题中间体(2.10g；95％产率)。

MS(ESI，m/z)：359.2[M+H⁺]。

BF.vii.(R)-1-氨基-4-氧代-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-7-甲酸乙酯：

以中间体BF.vi(1.00g)为原料且使用步骤B，获得呈米色固体状的标题化合物(690mg；96％产率)。

MS(ESI，m/z)：259.2[M+H⁺]。

制备BG：(R)-1-氨基-7-羟基甲基-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮：

BG.i.((R)-7-羟基甲基-4-氧代-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-氨基甲酸叔丁酯：

以中间体BF.vi(250mg)为原料且使用步骤A，在乙醚中湿磨后获得呈微黄色固体状的标题中间体(190mg；86％产率)。

MS(ESI，m/z)：317.2[M+H⁺]。

BG.ii.(R)-1-氨基-7-羟基甲基-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮：

以中间体BG.i(180mg)为原料且使用步骤B，在蒸干且悬浮于DCM/MeOH(9∶1)中后自水相分离出标题化合物，获得400mg米色固体(被无机盐污染)。物质不经任何进一步纯化即用于随后步骤中。

¹H NMR(DMSO d₆)δ：8.10(d，J＝9.7Hz，1H)，7.65(d，J＝7.6Hz，1H)，7.27(d，J＝7.6Hz，1H)，6.61(d，J＝9.7Hz，1H)，5.41(m，1H)，5.19(m，1H)，4.79(m，2H)，4.55(dd，J＝13.5，8.5Hz，1H)，4.22(dd，J＝13.5，3.2Hz，1H)，4.07(ddd，J＝3.2，2.1，0.9Hz，1H)。

制备BH：(R)-1-氨基-7-二甲氨基甲基-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮：

BH.i.((R)-7-甲酰基-4-氧代-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-氨基甲酸叔丁酯：

在MnO₂(3.75g)存在下搅拌中间体BG.i(640mg)的DCM/THF(40mL；2∶1)溶液30分钟。经过滤反应混合物且将滤液蒸干。在乙醚/庚烷中湿磨残余物，获得黄色固体(480mg；75％产率)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：10.19(s，1H)，8.84(d，J＝9.7Hz，1H)，7.69(m，2H)，6.81(d，J＝9.7Hz，1H)，5.66(m，1H)，5.11(m，1H)，4.74(dd，J＝13.8，9.1Hz，1H)，4.25(m，1H)，1.45(m，9H)。

BH.ii.((R)-7-二甲氨基甲基-4-氧代-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-氨基甲酸叔丁酯：

以中间体BH.i(200mg)及NHMe₂(0.11mL；5.6M，在EtOH中)为原料且使用步骤E，获得呈黄色固体状的标题中间体(140mg；64％产率)。

MS(ESI，m/z)：344.6[M+H⁺]。

BH.iii.(R)-1-氨基-7-二甲氨基甲基-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮：

以中间体BH.ii(140mg)为原料且使用步骤B，获得呈橙色油状的标题化合物(74mg，76％产率)。

MS(ESI，m/z)：244.3[M+H⁺]。

制备BI：(R)-1-氨基-7-吡咯烷-1-基甲基-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮：

BI.i.((R)-4-氧代-7-吡咯烷-1-基甲基-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-氨基甲酸叔丁酯：

以中间体BH.i(200mg)及吡咯烷(52μL)作为原料且使用步骤E，获得呈黄色固体状的标题中间体(190mg；80％产率)。

MS(ESI，m/z)：370.4[M+H⁺]。

BI.ii.(R)-1-氨基-7-吡咯烷-1-基甲基-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮：

以中间体BI.i(190mg)为原料且使用步骤B，获得呈橙色油状的标题化合物(100mg，72％产率)。

MS(ESI，m/z)：269.9[M+H⁺]。

制备BJ：3-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙醛：

类似于制备AR，然而以(S)-2-[2-[[(叔丁基)二甲基硅烷基]氧基]丙基]-环氧乙烷为原料来制备标题化合物。产率相似且分析数据(MS、¹H NMR)相同。

制备BK：3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙醛：

BK.i.(2-叔丁氧羰基氨基-6-氯-吡啶-3-基磺酰基)-乙酸乙酯：

使TMEDA(1.677mL)的THF(20mL)溶液冷却至-20℃且用2.3M n-BuLi(4.75mL)逐滴处理。在此温度下搅拌20分钟后，使溶液冷却至-78℃且用2-叔丁氧羰基氨基-6-氯吡啶(1.14g；市售)的THF(7.5mL)溶液逐滴处理。将溶液在此温度下再搅拌1小时且用硫(S8)处理。在此温度下进一步搅拌20分钟后，用溴乙酸乙酯(0.86mL)处理反应混合物。在-78℃下再搅拌2小时后，使温度达到-45℃且通过添加EA及水骤冷。有机相用1N HCl、浓NH₄Cl溶液及盐水相继洗涤。有机相经MgSO₄干燥且蒸发溶剂。通过CC(庚烷/EA4∶1至2∶1)纯化残余物，获得无色油状物(1.05g；60％产率)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：8.01(s，1H)，7.79(d，J＝8.2Hz，1H)，6.98(d，J＝8.2Hz，1H)，4.14(q，J＝7.0Hz，3H)，3.47(s，2H)，1.54(s，12H)，1.22(t，J＝7.0Hz，3H)。

BK.ii.6-氯-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮：

在室温下、在TFA(6mL)存在下搅拌中间体BK.i(1.0g)的DCM(6mL)溶液过夜。将反应混合物蒸干且将残余物溶解于EtOH中且回流2天。将反应混合物蒸干且将残余物溶解于EA及NaHCO₃饱和水溶液中。有机层用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，减压浓缩且自乙醚/庚烷结晶，获得黄色固体(400mg；69％产率)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：8.28(d，J＝1.5Hz，1H)，7.57(dd，J＝8.2，0.6Hz，1H)，6.98(d，J＝8.2Hz，1H)，3.50(m，2H)。

BK.iii.6-{(R)-5-[5-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-丙基]-2-氧代-噁唑烷-3-基}-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮：

向小瓶中装入中间体BK.ii(2g)、乙酸钯(II)(224mg)、DPEphos(1.08g)、磷酸三钾(potassium phosphate tribasic)(粉状；4.33g)及中间体AR.ii(3.1g)。接着使用注射器添加二噁烷(经分子筛干燥，50mL)且以氩气喷射所得悬浮液5分钟。接着在80℃下、在密封烧瓶中加热混合物过夜。用EA/水萃取残余物。用盐水洗涤有机层，经MgSO₄干燥且浓缩。通过CC(庚烷/EA2∶1，1∶1)纯化残余物，获得微黄色固体(3.58g；84％产率)。

¹H NMR(DMSO d₆)δ：10.81(s，1H)，7.77(m，1H)，7.66(m，1H)，4.71(m，1H)，4.20(m，1H)，3.69(dd，J＝10.5，7.3Hz，1H)，3.62(t，J＝6.4Hz，2H)，3.51(s，2H)，1.74(m，2H)，1.56(dd，J＝9.4，7.3Hz，2H)，0.85(m，9H)，0.02(s，6H)。

BK.iv.6-[(R)-5-(3-羟基-丙基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮：

以中间体BK.iii(3.58g)为原料且使用步骤J，获得呈无色固体状的标题中间体(2.0g；76％产率)。

¹H NMR(DMSO d₆)δ：10.83(s，1H)，7.77(m，1H)，7.66(m，1H)，4.70(m，1H)，4.48(t，J＝5.3Hz，1H)，4.20(m，1H)，3.70(dd，J＝10.3，7.0Hz，1H)，3.51(s，2H)，3.43(q，J＝6.2Hz，2H)，3.28(s，3H)，1.75(m，2H)，1.51(m，2H)。

BK.v.3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙醛：

以中间体BK.iv(250mg)为原料且使用制备U、步骤U.iv的步骤，获得呈无色固体状的标题化合物(200mg；80％产率)。

MS(ESI，m/z)：308.3[M+H⁺]。

制备BL：3-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙醛：

类似于制备BK，然而以(S)-2-[2-[[(叔丁基)二甲基硅烷基]氧基]丙基]-环氧乙烷为原料来制备标题化合物。产率相似且分析数据(MS、¹H NMR)相同。

制备BM：(R)-4-氨基-3-氟-4，5-二氢-吡咯并[3，2，1-de][1，5]萘啶-7-酮：

BM.i.外消旋-1-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙-1，2-二醇：

以中间体Ax.i(12.75g)为原料且类似于制备AX、步骤AX.ii进行，然而使用K₂OsO₄/NMO代替AD-mixβ且省略使用甲基磺酰胺，分离出呈淡褐色固体状的标题化合物(9.80g；66％产率)。

MS(ESI，m/z)：238.4[M+H⁺]。

BM.ii.外消旋-2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-1-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙醇：

以中间体BM.i(12.35g)为原料且使用步骤M，获得呈褐色油状的标题中间体(18.85g；100％产率)。

MS(ESI，m/z)：353.4[M+H⁺]。

BM.iii.外消旋-8-[1-叠氮基-2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙基]-7-氟-2-甲氧基-[1，5]萘啶：

以中间体BM.ii(18.85g)为原料且使用步骤N，获得呈橙色油状的标题中间体(22.2g；被PPh₃O污染)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：8.66(d，J＝1.5Hz，1H)，8.20(d，J＝9.1Hz，1H)，7.11(d，J＝9.1Hz，1H)，5.85(m，1H)，4.36(m，1H)，4.11(m，3H)，4.04(m，1H)，0.87(s，9H)，0.06(d，J＝8.8Hz，6H)。

BM.iv.外消旋-2-叠氮基-2-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙醇：

以中间体BM.iii(20.0g)为原料且使用步骤J，获得呈微黄色固体状的标题中间体(13.76g；99％产率)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：8.69(m，1H)，8.23(dd，J＝9.1，0.9Hz，1H)，7.13(d，J＝9.1Hz，1H)，5.92(dd，J＝7.9，4.7Hz，1H)，4.29(m，1H)，4.11(m，3H)，4.06(d，J＝4.4Hz，1H)，1.25(m，1H)。

BM.v.外消旋-4-叠氮基-3-氟-4，5-二氢-吡咯并[3，2，1-de][1，5]萘啶-7-酮：

以中间体BM.iv(17.75g)为原料且使用步骤H，获得呈橙色固体状的标题中间体(7.94g；51％产率)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：8.45(m，1H)，7.88(m，1H)，6.84(m，1H)，5.66(dd，J＝8.5，3.5Hz，1H)，4.62(dd，J＝13.8，8.5Hz，1H)，4.35(dd，J＝13.8，3.5Hz，1H)。

BM.vi.(R)-4-氨基-3-氟-4，5-二氢-吡咯并[3，2，1-de][1，5]萘啶-7-酮：

在60℃下，在PPh₃(9.90g)及水(6.17mL)存在下搅拌中间体BM.v(7.93g)的THF(140mL)溶液3小时。将反应混合物浓缩至干且通过CC(DCM/MeOH/NH₄OH1000∶50∶4至1000∶100∶8)纯化残余物，在TBME中搅拌后获得(RS)-4-氨基-3-氟-4，5-二氢-吡咯并[3，2，1-de][1，5]萘啶-7-酮(6.37g；91％产率)。通过制备型手性HPLC(使用5μm(R，R)-Whelk-01柱(50×250mm)，用含有0.1％二乙胺的4∶1MeCN-EtOH洗提，其中对于标题化合物(制备BM的化合物)，t_R＝5.21min且对于光学对映体(制备BN的化合物)，t_R＝6.13min)分离此外消旋物质(6.22g)。回收量为3.00g(第一洗提对映异构体，制备BM的化合物，100％ee)及2.92g(第二洗提对映异构体，制备BN的化合物，100％ee)。

通过对自(S)-杏仁酸获得的相应羧酰胺进行X射线分析来测定标题分子的绝对构型。

MS(ESI，m/z)：206.1[M+H⁺]。

制备BN：(S)-4-氨基-3-氟-4，5-二氢-吡咯并[3，2，1-de][1，5]萘啶-7-酮：

标题化合物作为制备BM、步骤BM.vi的第二洗提对映异构体获得(t_R＝6.13min)。

MS(ESI，m/z)：206.1[M+H⁺]。

制备BO：外消旋-1-氨基-9-甲基-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮：

BO.i.(7-溴-2-甲氧基-喹啉－8-基)-甲醇：

使7-溴-8-溴甲基-2-甲氧基喹啉(35.2g；根据WO2007/081597制备)及NaHCO₃(14.63g)在丙酮(430mL)及水(430mL)中的悬浮液回流6小时。减压移除有机溶剂且用EA萃取水层2次。经合并的有机层用水及盐水相继洗涤，且经Na₂SO₄干燥。减压移除溶剂且使残余物自TBDME结晶，获得灰白色固体(16.01g；56％产率)。

MS(ESI，m/z)：268.0[M+H⁺］。

BO.ii.7-溴-2-甲氧基-喹啉-8-甲醛：

使乙二酰氯(5.68mL)的DCM(265mL)溶液冷却至-78℃且用DMSO(5.71mL)的DCM(50mL)溶液逐滴处理。以中间体BO.i(6.00g)的DCM(50mL)溶液处理所得溶液。在-78℃下搅拌1小时后，用含有TEA(23.4mL)的DCM(50mL)处理反应混合物且逐渐达到室温。用NaHCO₃饱和水溶液(300mL)处理反应混合物且分离有机层且经Na₂SO₄干燥。在减压下蒸发溶剂且在TBME中搅拌粗物质，获得黄色固体(4.68g；79％产率；被痕量原料污染)。

MS(ESI，m/z)：266.0[M+H⁺]。

BO.iii.7-溴-2-甲氧基-8-乙烯基-喹啉：

以中间体BO.ii(500mg)及甲基三苯基溴化鏻(1.01g)为原料且类似于制备Z、步骤Z.i进行，获得呈无色固体状的标题化合物(411mg；83％产率)。

MS(ESI，m/z)：264.3[M+H⁺]。

BO.iv.外消旋-1-(7-溴-2-甲氧基-喹啉-8-基)-乙-1，2-二醇：

以中间体BO.iii(5.50g)为原料且类似于制备AX、步骤AX.ii进行，然而使用K₂OsO₄/NMO代替AD-mixβ且省略使用甲基磺酰胺，获得呈米色固体状的标题化合物(5.75g；93％产率)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：8.01(d，J＝9.1Hz，1H)，7.58(m，1H)，7.50(m，1H)，6.97(m，1H)，5.53(m，1H)，4.07(m，3H)，3.91(m，2H)。

BO.v.外消旋-1-(7-溴-2-甲氧基-喹啉-8-基)-2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙醇：

以中间体BO.iv(5.71g)为原料且使用步骤M，获得呈褐色油状的标题化合物(7.79g；99％产率)。

BO.vi.外消旋-8-[1-叠氮基-2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙基]-7-溴-2-甲氧基-喹啉：

以中间体BO.v(7.75g)为原料且使用步骤N，获得呈黄色油状的标题中间体(8.47g；100％产率)。

MS(ESI，m/z)：437.2[M+H⁺]。

BO.vii.外消旋-1-(7-溴-2-甲氧基-喹啉-8-基)-2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙氨：

以中间体BO.vi.(8.45g)为原料且类似于制备BM、步骤BM.vi进行，获得呈黄色油状的标题中间体(2.60g；33％产率)。

MS(ESI，m/z)：411.3[M+H⁺]。

BO.viii.外消旋-[1-(7-溴-2-甲氧基-喹啉-8-基)-2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯：

以中间体BO.vii(2.60g)为原料且使用步骤G，获得呈黄色油状的标题中间体(3.20g；99％产率)。

BO.ix.外消旋-[1-(7-溴-2-甲氧基-喹啉-8-基)-2-羟基-乙基]-氨基甲酸叔丁酯：

以中间体BO.viii(3.20g)为原料且使用步骤J，获得呈灰白色固体状的标题中间体(1.70g；68％产率)。

MS(ESI，m/z)：396.9[M+H⁺]。

BO.x.外消旋-(9-溴-4-氧代-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-氨基甲酸叔丁酯：

以中间体BO.ix(400mg)为原料且使用步骤H，获得呈黄色固体状的标题中间体(372mg；100％产率)。

MS(ESI，m/z)：365.3[M+H⁺]。

BO.xi.外消旋-(9-甲基-4-氧代-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-氨基甲酸叔丁酯：

用四(三苯膦)钯处理中间体BO.x(90mg)的DME(1.5mL)溶液且用N₂净化溶液。用K₂CO₃(34mg)、水(0.5mL)及三甲基硼氧杂环己烷(25mg)处理溶液且在80℃下进一步搅拌过夜。反应混合物用水稀释且以EA萃取。有机层用水、盐水相继洗涤，且经MgSO₄干燥。减压移除溶剂且通过CC(EA)纯化残余物，获得无色固体(82mg；100％产率)。

MS(ESI，m/z)：301.2[M+H⁺]。

BO.xii.外消旋-1-氨基-9-甲基-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮：

以中间体BO.xi(81mg)为原料且使用步骤B，获得呈灰色固体状的标题化合物(34mg；79％产率)。

MS(ESI，m/z)：201.5[M+H⁺]。

制备BP：外消旋-4-[2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丁醛：

BP.i.外消旋-6-[6-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-2-羟基-己氨基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：

使2-[4-[(叔丁基)二甲基硅烷氧基]丁基]环氧乙烷(10.0g)及6-氨基-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮(7.81g；市售)在EtOH/水(300mL；9∶1)中的溶液回流2天。减压移除溶剂且将残余物溶解于EA/己烷(1∶1；20mL)中且过滤。减压浓缩滤液且通过CC(EA/己烷；1∶1)纯化，获得橙色固体(7.40g；42％产率)。

MS(ESI，m/z)：411.3[M+H⁺]。

BP.ii.外消旋-6-{5-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-丁基]-2-氧代-噁唑烷-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：

以中间体BP.i(7.30g)为原料且使用步骤I，获得呈无色固体状的标题中间体(4.40g；79％产率)。

MS(ESI，m/z)：437.4[M+H⁺]。

BP.iii.外消旋-6-[5-(4-羟基-丁基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：

以中间体BP.ii(4.40g)为原料且使用步骤J，获得呈无色固体状的标题中间体(3.00g；92％产率)。

MS(ESI，m/z)：323.4[M+H⁺]。

BP.iv.外消旋-4-[2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丁醛：

以中间体BP.iii(3.0g)为原料且使用制备U、步骤U.iv的步骤，获得呈无色固体状的标题中间体(2.30g；77％产率)。

MS(ESI，m/z)：321.3[M+H⁺]。

制备BQ：外消旋-(1R＊，2R＊)-1-氨基-4-氧代-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-2-甲酸甲酯：

BQ.i.(E)-3-(2-甲氧基-喹啉-8-基)-丙烯酸甲酯：

用TEA(17.6mL)及丙烯酸甲酯(18.93mL)处理8-溴-2-甲氧基喹啉(10.0g)、Pd(OAc)₂(311mg)、P(o-Tol)₃(1.28g)在DMF(100mL)中的溶液。溶液用氮气净化3次且在120℃下搅拌1小时。反应混合物用水(200mL)稀释且用乙醚/EA萃取。有机层用水(3×200mL)及盐水洗涤且经MgSO₄干燥。减压移除溶剂且通过CC(庚烷/EA4∶1)纯化残余物，获得浅黄色固体(9.34g；91％产率)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：8.00(d，J＝9.1Hz，1H)，7.66(dd，J＝7.9，1.5Hz，1H)，7.57(d，J＝6.7Hz，1H)，7.36(m，1H)，6.92(d，J＝8.8Hz，1H)，6.24-6.05(m，2H)，4.84(m，1H)，4.10(s，3H)，3.89(d，J＝5.0Hz，1H)，3.78(s，3H)，1.43(m，9H)。

BQ.ii.(2S*，3R*)-3-叔丁氧羰基氨基-2-羟基-3-(2-甲氧基-喹啉-8-基)-丙酸甲酯：

用0.4MNaOH(218mL)及次氯酸叔丁酯(10.6mL；如Org.Lett.(2003)，5(12)，2123-2126(S-2)中所述新鲜制备)相继处理氨基甲酸叔丁酯(7.06g)的正丙醇(120mL)溶液。反应混合物用(DHQD)₂PHAL(565mg)及(DHQ)₂PHAL(565mg)的正丙醇(100mL)溶液处理，且在5分钟后冷却至10℃，且用中间体BQ.i.(7.07g)在水/正丙醇(1∶1；140mL)中的悬浮液及二水合锇(VI)酸钾(428mg)相继处理。在+10℃下搅拌20分钟后，反应混合物用Na₂SO₃(15g)处理且在室温下再搅拌10分钟。反应混合物用EA萃取且有机层用5％K₂CO₃水溶液、NaHCO₃饱和水溶液及盐水相继洗涤。经MgSO₄干燥且蒸发溶剂后，通过CC(DCM/MeOH 10-1，含有1％NH₄OH)纯化残余物获得浅黄色泡沫体(6.85g；63％产率)。

MS(ESI，m/z)：377.6[M+H⁺]。

BQ.iii.外消旋-(1R*，2R*)-1-叔丁氧羰基氨基-4-氧代-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-2-甲酸甲酯：

以中间体BQ.ii(7.80g)为原料且使用步骤H，获得呈无色固体状的标题中间体(6.24g；87％产率)。

MS(ESI，m/z)：345.5[M+H⁺]。

BQ.iv.外消旋-(1R*，2R*)-1-氨基-4-氧代-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-2-甲酸甲酯：

以中间体BQ.iii(1.00g)为原料且使用步骤B，获得呈无色固体状的标题化合物(684mg；96％产率)。

MS(ESI，m/z)：245.2[M+H⁺]。

制备BR：外消旋-(1R＊，2R＊)-1-氨基-2-羟基甲基-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮：

BR.i.外消旋-((1R*，2R*)-2-羟基甲基-4-氧代-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-氨基甲酸叔丁酯：

以中间体BQ.iii(3.20g)为原料且使用步骤A，获得呈无色固体状的标题中间体(2.67g；91％产率)。

MS(ESI，m/z)：317.3[M+H⁺]。

BR.ii.外消旋-(1R*，2R*)-1-氨基-2-羟基甲基-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮：

以中间体BR.i(600mg)为原料且使用步骤B，获得呈无色油状的标题化合物(400mg，98％产率)。

MS(ESI，m/z)：217.3[M+H⁺]。

制备BS：外消旋-(1R＊，2R＊)-1-氨基-2-甲氧基甲基-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮：

BS.i.外消旋-((1R*，2R*)-2-甲氧基甲基-4-氧代-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-氨基甲酸叔丁酯：

在0℃下用NaH(在油中的60％分散液；51mg)处理中间体BR.i(400mg)的THF(无水；4mL)溶液。数分钟后，用MeI(83μL)处理反应混合物且在室温下进一步搅拌30分钟。反应混合物用NH₄Cl饱和水溶液处理且用EA萃取。有机层用水及盐水洗涤且经MgSO₄干燥。在减压下蒸发溶剂且通过CC(DCM/MeOH/NH₄OH1000∶50∶4)纯化残余物，获得浅黄色固体(42mg；10％产率)。

MS(ESI，m/z)：331.2[M+H⁺]。

BS.ii.外消旋-(1R*，2R*)-1-氨基-2-甲氧基甲基-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮：

以中间体BS.i(42mg)为原料且使用步骤B，获得呈浅黄色油状的标题化合物(28mg；96％产率)。

MS(ESI，m/z)：231.2[M+H⁺]。

制备BT：外消旋-(1R＊，2S＊)-1-氨基-2-甲基-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮：

BT.i.外消旋-((1R*，2S*)-2-甲基-4-氧代-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-氨基甲酸叔丁酯：

以中间体BR.i(800mg)为原料且使用步骤H，形成中间体甲磺酸酯且在一般处理后进一步反应。使其溶解于DME(45mL)中且在NaI(1.21g)存在下回流。1.5小时后，反应混合物用Bu₃SnH(3mL)处理且进一步回流3小时。在乙醚中稀释反应混合物且在8％KF水溶液存在下搅拌16小时。过滤混合物。使两相分离且用EA萃取水层。经合并的有机层用水及盐水洗涤，且经MgSO₄干燥。减压移除溶剂且通过CC(庚烷/EA1∶1)纯化残余物，获得无色固体(476mg；63％产率)。

MS(ESI，m/z)：301.3[M+H⁺]。

BT.ii.外消旋-(1R*，2S*)-1-氨基-2-甲基-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮：

以中间体BT.i(467mg)为原料且使用步骤B，获得呈黄色油状的标题化合物(274mg，88％产率)。

MS(ESI，m/z)：201.3[M+H⁺]。

制备BU：外消旋-(1R＊，2R＊)-1-氨基-2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮：

BU.i.外消旋-[(1R*，2R*)-2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-4-氧代-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基]-氨基甲酸叔丁酯：

在0℃下用MeMgBr(1.4M，在甲苯/THF3∶1中；3.1mL)逐滴处理BQ.iii(422mg)的THF(无水；8mL)溶液。在0℃下搅拌2小时后，使反应混合物达到室温且用MeMgBr(1.4M，在甲苯/THF3∶1中；5mL)处理。反应混合物在室温下进一步搅拌过夜，通过添加NH₄Cl饱和溶液骤冷且用EA萃取。有机层用水及盐水相继洗涤，且经MgSO₄干燥。在减压下蒸发溶剂且通过CC(DCM/MeOH/NH₄OH1000∶50∶4)纯化残余物，获得浅黄色泡沫体(74mg；17％产率)。

MS(ESI，m/z)：345.5[M+H⁺]。

BU.ii.外消旋-(1R*，2R*)-1-氨基-2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮：

以中间体BU.i(74mg)为原料且使用步骤B，获得呈褐色油状的标题化合物(22mg，42％产率)。

MS(ESI，m/z)：245.3[M+H⁺]。

制备BV：外消旋-1-氨基-4-氧代-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-9-甲腈：

BV.i.外消旋-(9-氰基-4-氧代-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-氨基甲酸叔丁酯：

在110℃下，在氩气下，在密封烧瓶中，将中间体BE.ix(135mg)、Zn(CN)₂(52mg)及Pd(PPh₃)₄(21mg)在DMF(2mL)中的混合物加热过夜。冷却至室温后，反应混合物用水稀释且用EA萃取。有机层用水及盐水洗涤且经MgSO₄干燥。减压移除溶剂且在TBME中湿磨残余物，获得微粉红色固体(88mg；76％产率)。

MS(ESI，m/z)：312.3[M+H⁺]。

BV.ii.外消旋-1-氨基-4-氧代-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-9-甲腈：

以中间体BV.i(88mg)为原料且使用步骤B，获得呈无色固体状的标题化合物(57mg，95％产率)。

MS(ESI，m/z)：212.1[M+H⁺]。

制备BW：甲烷磺酸(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲酯：

BW.i.6-[(R)-5-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮：

以(5R)-5-[[[叔丁基二甲基硅烷基]氧基]甲基]-2-噁唑烷酮(1.20g；根据Org.Letters(2005)，7，1983-1985制备)及中间体BK.ii(867mg)为原料，类似于制备中间体BK.iii来制备标题化合物。在后处理及CC(庚烷/EA1∶1)后，获得米色固体(1.20g；70％产率)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：7.90(d，J＝8.5Hz，1H)，7.80(s，1H)，7.60(d，J＝8.5Hz，1H)，4.67(m，1H)，4.11(m，2H)，3.90(m，1H)，3.78(m，1H)，3.48(s，2H)，0.84(s，9H)，0.07(s，6H)。

BW.ii.6-((R)-5-羟基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮：

以中间体BW.i(1.20g)为原料且使用步骤J，获得呈米色固体状的标题化合物(880mg，100％产率)。

MS(ESI，m/z)：282.3[M+H⁺]。

BW.iii.甲烷磺酸(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲酯：

以中间体BW.ii(850mg)为原料且使用步骤H，获得呈米色固体状的标题化合物(850mg，78％产率)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ：10.88(s，1H)，7.79(m，1H)，7.66(m，1H)，5.00(m，1H)，4.50(m，2H)，4.21(m，1H)，3.86(dd，J＝10.5，6.2Hz，1H)，3.51(s，2H)，3.23(s，3H)。

制备BX：甲烷磺酸2-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙酯：

BX.i.(S)-5-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙基]-噁唑烷-2-酮：

以2-[2-[[(叔丁基)二甲基硅烷基]氧基]乙基]-环氧乙烷(7.00g；根据WO2007/144423制备)、氨基甲酸乙酯(1.46g)、4-硝基苯甲酸(347mg)、(R，R)-(salen)Co^II络合物(626mg)及NaH(1.676g)为原料且类似于Org.Letters(2005)，7，1983-1985进行，获得呈深橙色固体状的标题化合物(880mg；11％产率)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ：7.39(s，1H)，4.59(m，1H)，3.67(m，2H)，3.53(m，1H)，3.13(m，1H)，1.79(m，2H)，0.85(s，9H)，0.02(s，6H)。

BX.ii.6-{(S)-5-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙基]-2-氧代-噁唑烷-3-基}-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮：

以中间体BX.i(880mg)及中间体BK.ii(720mg)为原料，类似于制备中间体BK.iii来制备标题化合物。在后处理及CC(庚烷/EA1∶1)后，获得米色固体(1.00g；68％产率)。

MS(ESI，m/z)：410.4[M+H⁺]。

BX.iii.6-[(S)-5-(2-羟基-乙基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮：

以中间体BX.ii(1.00g)为原料且使用步骤J，获得呈无色固体状的标题化合物(640mg；89％产率)。

MS(ESI，m/z)：296.4.3[M+H⁺]。

BX.iv.甲烷磺酸2-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙酯：

以中间体BX.iii(600mg)为原料且使用步骤H，获得呈米色固体状的标题化合物(649mg，81％产率)。

MS(ESI，m/z)：374.4[M+H⁺]。

制备BY：外消旋-1-氨基-9-氯-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮：

BY.i.外消旋-(9-氯-4-氧代-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-氨基甲酸叔丁酯：

在120℃下，将中间体BE.ix(140mg)、CuCl(152mg)及吡啶(0.5mL)在无水DMSO中的悬浮液加热1小时。冷却至室温后，使混合物在1MHCl与EA之间分配。水层用EA萃取，且经合并的有机层用水、NH₄Cl、NaHCO₃相继洗涤，经MgSO₄干燥且减压浓缩。通过CC(DCM/MeOH/NH₄OH1000∶50∶4)纯化残余物获得浅橙色固体(104mg；85％产率)。

MS(ESI，m/z)：321.5[M+H⁺]。

BY.ii.外消旋-1-氨基-9-氯-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮：

以中间体BY.i(90mg)为原料且使用步骤B，获得呈灰白色固体状的标题化合物(55mg，89％产率)。

MS(ESI，m/z)：221.1[M+H⁺]。

制备BZ：外消旋-1-氨基-9-乙基-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮：

BZ.i.外消旋-(4-氧代-9-三甲基硅烷基乙炔基-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-氨基甲酸叔丁酯：

向中间体BE.ix(300mg)在TEA-二噁烷(3mL；4∶1)中的悬浮液中添加PdCl₂(PPh₃)₂(23mg)及CuI(7.8mg)。将反应混合物加热至70℃且以一份添加乙炔基-三甲基-硅烷(0.14mL)，且将反应混合物在100℃下在密封玻璃小瓶中进一步加热2天。冷却至室温后，使混合物在1MHCl与DCM之间分配。有机层用水、NH₄Cl及NaHCO₃相继洗涤，经MgSO₄干燥且减压浓缩。通过CC(DCM/MeOH/NH₄OH1000∶50.4)纯化残余物获得米色固体(132mg；42％产率)。

MS(ESI，m/z)：383.4[M+H⁺]。

BZ.ii.外消旋-(9-乙炔基-4-氧代-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-氨基甲酸叔丁酯：

在室温下用TBAF(1M，在THF中；0.33mL)处理中间体BZ.i(115mg)的THF(2mL)溶液。15分钟后，浓缩混合物，添加水且用DCM萃取混合物。有机层经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。通过CC(DCM/MeOH/NH₄OH1000∶50∶4)纯化残余物获得黄色固体(82mg；88％产率)。

MS(ESI，m/z)：311.6[M+H⁺]。

BZ.iii.外消旋-(9-乙基-4-氧代-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-氨基甲酸叔丁酯：

使中间体BZ.ii(40mg)的MeOH(1mL)溶液经Pd/C氢化2小时。使用玻璃纤维过滤器过滤悬浮液。用DCM/MeOH洗涤滤饼且减压浓缩滤液，获得浅黄色固体(37mg；91％产率)。

MS(ESI，m/z)：315.3[M+H⁺]。

BZ.iv.外消旋-1-氨基-9-乙基-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮：

以中间体BZ.iii(30mg)为原料且使用步骤B，获得呈无色固体状的标题化合物(13mg，64％产率)。

MS(ESI，m/z)：215.5[M+H⁺]。

制备CA：外消旋-1-氨基-9-乙炔基-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮：

以中间体BZ.ii(40mg)为原料且使用步骤B，获得呈米色固体状的标题化合物(20mg，74％产率)。

MS(ESI，m/z)：211.3[M+H⁺]。

制备CB：外消旋-(1R＊，2R＊)-1-氨基-9-氟-4-氧代-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-2-甲酸甲酯：

CB.i.(2S*，3R*)-3-叔丁氧羰基氨基-2-羟基-3-(7-氟-2-甲氧基-喹啉-8-基)-丙酸甲酯：

以(E)-3-(7-氟-2-甲氧基-喹啉-8-基)-丙烯酸甲酯(7.07g；类似于WO2008/128953中所述的相应正丁酯制备)为原料且类似于制备中间体BQ.ii进行，获得呈淡黄色半固体材料状的标题化合物(7.621g；84％产率)。

MS(ESI，m/z)：395.4[M+H⁺]。

CB.ii.外消旋-(1R*，2R*)-1-叔丁氧羰基氨基-9-氟-4-氧代-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-2-甲酸甲酯：

以中间体CB.i(4.60g)为原料且使用步骤H，获得呈米色固体状的标题中间体(81mg，19％产率)。

MS(ESI，m/z)：363.4[M+H⁺]。

CB.iii.外消旋-(1R*，2R*)-1-氨基-9-氟-4-氧代-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-2-甲酸甲酯：

以中间体CB.ii(100mg)为原料且使用步骤B，获得呈无色固体状的标题化合物(58mg；80％产率)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：7.71(dd，J＝9.4，0.9Hz，1H)，7.49(m，1H)，6.92(m，1H)，6.63(d，J＝9.4Hz，1H)，5.02(m，2H)，3.83(d，J＝1.2Hz，3H)。制备CC：外消旋-(1R＊，2R＊)-1-氨基-9-氟-2-羟基甲基-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮：

CC.i.外消旋-((1R*，2R*)-9-氟-2-羟基甲基-9-氟-4-氧代-1，2-二氢-4H-吡咯荓[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-氨基甲酸叔丁酯：

以中间体CB.ii(200mg)为原料且使用步骤A，获得呈无色固体状的标题中间体(112mg；61％产率)。

MS(ESI，m/z)：335.4[M+H⁺]。

CC.ii.外消旋-(1R*，2R*)-1-氨基-9-氟-2-羟基甲基-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮：

以中间体CC.i(104mg)为原料且使用步骤B，获得呈无色固体状的标题化合物(60mg，82％产率)。

MS(ESI，m/z)：235.1[M+H⁺]。

制备CD：外消旋-(1R＊，2S＊)-1-氨基-9-氟-2-甲基-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮：

CD.i.外消旋-((]R*，2S*)-9-氟-2-甲基-4-氧代-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-氨基甲酸叔丁酯：

以中间体CC.i(495mg)为原料且使用步骤H，形成中间体甲磺酸酯且在一般处理后进一步反应。使其溶解于DME(25mL)中且在NaI(710mg)存在下回流。1.5小时后，反应混合物用Bu3SnH(0.96mL)处理且进一步回流3小时。在乙醚中稀释反应混合物且在8％KF水溶液存在下搅拌16小时。过滤混合物。使两相分离且用EA萃取水层。经合并的有机层用水及盐水洗涤，且经MgSO₄干燥。减压移除溶剂且通过CC(庚烷/EA1∶1至0∶1)纯化残余物，获得无色固体(374mg；79％产率)。

MS(ESI，m/z)：319.3[M+H⁺]。

CD.ii.外消旋-(1R*，2S*)-1-氨基-9-氟-2-甲基-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮：

以中间体CD.i(370mg)为原料且使用步骤B，获得呈无色固体状的标题化合物(198mg，78％产率)。

MS(ESI，m/z)：218.9[M+H⁺]。

制备CE：外消旋-(1R＊，2R＊)-甲烷磺酸1-氨基-9-氟-4-氧代-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-2-基甲酯：

CE.i.外消旋-(1R*，2R*)-甲烷磺酸1-叔丁氧羰基氨基-9-氟-4-氧代-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-2-基甲酯：

以中间体CC.i(200mg)为原料且使用步骤H，获得呈黄色泡沫体状的标题化合物(285mg；100％产率)。

MS(ESI，m/z)：413.3[M+H⁺]。

CE.ii.外消旋-(1R*，2R*)-甲烷磺酸1-氨基-9-氟-4-氧代-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-2-基甲酯：

以中间体CE.i(280mg)为原料且使用步骤B，获得呈米色泡沫体状的标题化合物(140mg，77％产率)。

MS(ESI，m/z)：313.5[M+H⁺]。

制备CF：(S)-1-氨基-9-氟-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮：

通过手性制备型HPLC(柱：Daicel，ChiralPak IA，20×250mm；洗提剂：MeCN中的5％EtOH+0.1％DEA；流速：16.00mL/min)分离中间体C。标题化合物以第一洗提化合物获得(tR＝7.36min)。基于相应莫歇尔酰胺(Mosher amide)的NMR指定绝对立体化学构型。

MS(ESI，m/z)：205.2[M+H⁺]。

制备CG：(R)-1-氨基-9-氟-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮：

通过手性制备型HPLC(柱：Daicel，ChiralPak IA，20×250mm；洗提剂：MeCN中的5％EtOH+0.1％DEA；流速：16.00mL/min)分离中间体C。标题化合物以第二洗提化合物获得(t_R＝8.94min)。基于相应莫歇尔酰胺的NMR指定绝对立体化学构型。

MS(ESI，m/z)：205.2[M+H⁺]。

制备CH：甲烷磺酸2-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙酯：

类似于制备BX、步骤BX.i至BX.iii，然而使用(S，S)-(salen)Co^II络合物来制备此中间体。

分析数据与制备BX的化合物的分析数据相同。

制备CI：(RS)-6-氨基-7-氟-5，6-二氢-吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-3-酮：

如制备AD中所述，然而在第一步中使用NMO及K₂OsO₄作为二羟基化剂(Cha，J.K.，Chem.Rev.(1995)，95，1761-1795)来制备标题化合物。

分析数据与制备AD的化合物的分析数据相同。

实施例1：(1RS)-9-氟-1-({2-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-甲基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮：

以制备A及H的化合物为原料且使用步骤C，获得呈浅黄色固体状的标题化合物(39mg；18％产率)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ：10.71(s，1H)，7.89(d，J＝9.4Hz，1H)，7.58(m，1H)，7.32(m，1H)，6.94(m，3H)，6.50(d，J＝9.4Hz，1H)，4.67(m，1H)，4.53(s，2H)，4.36(m，2H)，4.00(m，2H)，3.67(m，1H)，3.02(m，1H)，2.74(m，3H)，2.04(m，1H)，1.81(m，2H)。

MS(ESI，m/z)：479.3[M+H⁺]。

实施例2：(1RS)-9-氟-1-({2-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-甲基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮：

以制备A及I的化合物为原料且使用步骤C，获得呈浅黄色固体状的标题化合物(35mg；16％产率)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ：10.71(s，1H)，7.88(d，J＝9.4Hz，1H)，7.59(dd，J＝8.8，4.7Hz，1H)，7.32(m，1H)，6.96(m，3H)，6.50(d，J＝9.4Hz，1H)，4.68(m，1H)，4.53(s，2H)，4.32(m，2H)，4.00(m，2H)，3.65(m，1H)，3.02(m，1H)，2.74(m，3H)，2.04(m，1H)，1.83(m，2H)。

MS(ESI，m/z)：479.3[M+H⁺]。

实施例3：(1RS)-9-氟-1-({2-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-甲基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮：

以制备A及J的化合物为原料且使用步骤C，获得呈灰白色固体状的标题化合物(34mg；15％产率)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ：10.56(s，1H)，7.88(d，J＝9.4Hz，1H)，7.59(m，1H)，7.32(m，2H)，7.01(m，2H)，6.50(dd，J＝9.7，0.9Hz，1H)，4.69(m，1H)，4.32(m，2H)，4.02(m，2H)，3.66(m，1H)，3.43(s，2H)，3.02(m，1H)，2.74(m，3H)，1.90(m，3H)。

MS(ESI，m/z)：495.3[M+H⁺]。

实施例4：(1RS)-9-氟-1-({2-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-甲基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮：

以制备A及K的化合物为原料且使用步骤D，获得呈灰白色固体状的标题化合物(79mg；35％产率)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ：10.55(s，1H)，7.88(d，J＝9.7Hz，1H)，7.57(m，1H)，7.32(m，2H)，7.01(m，2H)，6.50(dd，J＝9.4，0.6Hz，1H)，4.69(m，1H)，4.34(m，2H)，4.03(m，2H)，3.66(m，1H)，3.42(s，2H)，3.02(s，1H)，2.72(m，3H)，1.99(m，1H)，1.84(m，2H)。

MS(ESI，m/z)：495.3[M+H⁺]。

实施例5：(1RS)-9-氟-1-({[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-甲基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮：

以制备A及N的化合物为原料且使用步骤D，获得呈黄色固体状的标题化合物(31mg；37％产率)。

MS(ESI，m/z)：481.1[M+H⁺]。

实施例6：(1RS)-9-氟-1-({2-[(RS)-3-(3-氟-4-甲基-苯基)-2-氧代-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-甲基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮：

以制备A及S的化合物为原料且使用步骤C，获得呈黄色固体状的标题化合物(94mg；47％产率)。

MS(ESI，m/z)：440.5[M+H⁺]。

实施例7：(1RS)-1-(2-{[(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-乙基)-9-氟-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮：

以制备B及P的化合物为原料且使用步骤D，获得呈浅黄色固体状的标题化合物(45mg；28％产率)。

MS(ESI，m/z)：466.2[M+H⁺]。

实施例8：(1RS)-9-氟-1-(2-{[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-乙基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮：

以制备B及O的化合物为原料且使用步骤D，获得呈黄色固体状的标题化合物(50mg；29％产率)。

MS(ESI，m/z)：495.1[M+H⁺]。

实施例9：(1RS)-9-氟-1-(2-{[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-乙基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮：

以制备B及Q的化合物为原料且使用步骤C，获得呈浅黄色固体状的标题化合物(47mg；20％产率)。

MS(ESI，m/z)：479.2[M+H⁺]。

实施例10：(1RS)-9-氟-1-(2-{[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-乙基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮：

以制备B及N的化合物为原料且使用步骤D，获得呈浅黄色固体状的标题化合物(38mg；16％产率)。

MS(ESI，m/z)：494.9[M+H⁺]。

实施例11：(1RS)-9-氟-1-(2-{[(R)-3-(3-氟-4-甲基-苯基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-乙基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮：

以制备B及R的化合物为原料且使用步骤D，获得呈黄色固体状的标题化合物(29mg；19％产率)。

MS(ESI，m/z)：440.5[M+H⁺]。

实施例12：(1RS)-9-氟-1-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮：

以制备C及T的化合物为原料且使用步骤E，获得呈无色固体状的标题化合物(42mg；45％产率)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：7.70(d，J＝9.4Hz，1H)，7.47(m，1H)，7.32(m，1H)，6.92(m，2H)，6.76(m，1H)，6.62(d，J＝9.4Hz，1H)，4.96(m，1H)，4.64(m，1H)，4.50(m，3H)，4.26(m，1H)，4.04(m，1H)，3.60(m，1H)，3.42(m，2H)，2.73(m，2H)，1.76(m，4H)。

MS(ESI，m/z)：479.2[M+H⁺]。

实施例13：(1RS)-9-氟-1-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮：

以制备C及U的化合物为原料且使用步骤E，获得呈浅米色固体状的标题化合物(48mg；50％产率)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：7.69(d，J＝9.7Hz，1H)，7.47(dd，J＝8.5，4.7Hz，1H)，7.35(d，J＝2.3Hz，1H)，7.24(m，2H)，6.91(m，2H)，6.61(d，J＝9.4Hz，1H)，4.95(dd，J＝8.2，3.2Hz，1H)，4.65(m，1H)，4.49(dd，J＝13.5，8.2Hz，1H)，4.26(dd，J＝13.2，3.5Hz，1H)，4.06(m，1H)，3.60(m，1H)，3.36(s，2H)，2.73(m，2H)，1.77(m，5H)。

MS(ESI，m/z)：495.0[M+H⁺]。

实施例14：(1RS)-9-氟-1-{2-[(RS)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮：

以制备C及M的化合物为原料且使用步骤C，分离出呈浅黄色固体状的标题化合物(13mg；12％产率)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：8.76(m，1H)，7.66(d，J＝9.4Hz，1H)，7.44(m，2H)，7.24(m，1H)，6.91(m，2H)，6.61(d，J＝9.7Hz，1H)，4.96(m，1H)，4.80(m，1H)，4.50(m，1H)，4.28(m，1H)，4.08(m，1H)，3.68(m，1H)，3.38(s，2H)，2.94(m，2H)，1.97(m，3H)。

MS(ESI，m/z)：481.1[M+H⁺]。

实施例15：(4R)-4-({2-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-甲基)-4，5-二氢-吡咯并[3，2，1-de][1，5]萘啶-7-酮：

以制备V及J的化合物为原料且使用步骤C，获得呈无色固体状的标题化合物(9mg；12％产率)。

MS(ESI，m/z)：478.0[M+H⁺]。

实施例16：(4RS)-3-氟-4-(2-{[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-乙基)-4，5-二氢-吡咯并[3，2，1-de][1，5]萘啶-7-酮：

以制备F及O的化合物为原料且使用步骤D，获得呈黄色固体状的标题化合物(6mg；7％产率)。

MS(ESI，m/z)：496.3[M+H⁺]。

实施例17：(4RS)-3-氟-4-(2-{[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-乙基)-4，5-二氢-吡咯并[3，2，1-de][1，5]萘啶-7-酮：

以制备F及N的化合物为原料且使用步骤D，获得呈黄色固体状的标题化合物(8mg；9％产率)。

MS(ESI，m/z)：496.4[M+H⁺]。

实施例18：(4R)-4-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-4，5-二氢-吡咯并[3，2，1-de][1，5]萘啶-7-酮：

以制备D的化合物的二盐酸盐(112mg)及制备U的化合物的二盐酸盐(153mg)为原料且使用步骤E，获得呈橙色固体状的标题化合物(27mg；11％产率)。

MS(ESI，m/z)：478.1[M+H⁺]。

实施例19：(4R)-4-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-4，5-二氢-吡咯并[3，2，1-de][1，5]萘啶-7-酮：

以制备D的化合物的二盐酸盐(78mg)及制备T的化合物的二盐酸盐(101mg)为原料且使用步骤E，获得呈橙色固体状的标题化合物(17mg；11％产率)。

MS(ESI，m/z)：462.1[M+H⁺]。

实施例20：(6RS)-6-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-5，6-二氢-吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-3-酮：

以制备G的化合物(93mg)及制备U的化合物(153mg)为原料且使用步骤E，获得呈黄色固体状的标题化合物(210mg；88％产率)。

MS(ESI，m/z)：478.0[M+H⁺]。

实施例21：(6RS)-6-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-5，6-二氢-吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-3-酮：

以制备G及T的化合物为原料且使用步骤E，获得呈黄色固体状的标题化合物(276mg；70％产率)。

MS(ESI，m/z)：462.1[M+H⁺]。

实施例22：(1RS)-9-氟-1-(2-{[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-乙基)-1，2，5，6-四氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮：

根据步骤F使实施例8的化合物氢化，获得无色固体(10mg；23％产率)。

MS(ESI，m/z)：497.3[M+H⁺]。

实施例23：(1RS)-9-氟-1-({2-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-甲基)-1，2，5，6-四氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮：

23.i.外消旋-(9-氟-4-氧代-1，2，5，6-四氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯：

使制备A的中间体A.vii(47mg，0.15mmol)的MeOH(5mL)溶液经10％Pd/C(31mg)氢化2小时。滤出催化剂且以MeOH洗涤。浓缩滤液，获得呈无色固体状的标题中间体(48mg；100％产率)。

MS(ESI，m/z)：321.3[M+H⁺]。

23.ii.外消旋-1-氨基甲基-9-氟-1，2，5，6-四氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮：

以中间体23.i为原料且使用步骤B，获得呈黄色固体状的标题中间体(29mg；88％产率)。

MS(ESI，m/z)：221.2[M+H⁺]。

23.iii.(1RS)-9-氟-1-({2-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-甲基)-1，2，5，6-四氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮：

以中间体23.ii及制备L的化合物为原料且使用步骤D，获得呈浅褐色固体状的标题化合物(8mg；14％产率)。

MS(ESI，m/z)：497.4[M+H⁺]。

实施例24：(1RS)-9-氟-1-(2-{[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-乙基)-1，2，5，6-四氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮：

使用步骤F使实施例10的化合物氢化，获得呈灰白色固体状的标题化合物(8mg；16％产率)。

MS(ESI，m/z)：497.2[M+H⁺]。

实施例25：(1RS)-9-氟-1-(2-{[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-乙基)-1，2，5，6-四氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮：

使用步骤F使实施例9的化合物氢化，获得呈无色固体状的标题化合物(12mg；32％产率)。

MS(ESI，m/z)：481.2[M+H⁺]。

实施例26：(1RS)-1-(2-{[(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-乙基)-9-氟-1，2，5，6-四氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮：

使用步骤F使实施例7的化合物氢化，获得呈灰白色固体状的标题化合物(21mg；52％产率)。

MS(ESI，m/z)：468.2[M+H⁺]。

实施例27：(1RS)-9-氟-1-(2-{[(R)-3-(3-氟-4-甲基-苯基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-乙基)-1，2，5，6-四氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮：

使用步骤F使实施例11的化合物氢化，获得呈灰白色固体状的标题化合物(17mg；74％产率)。

MS(ESI，m/z)：442.2[M+H⁺]。

实施例28：(4RS)-3-氟-4-({2-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-甲基)-4，5-二氢-吡咯并[3，2，1-de][1，5]萘啶-7-酮：

以制备E及L的化合物为原料且使用步骤D，获得呈黄色固体状的标题化合物(7mg；18％产率)。

MS(ESI，m/z)：496.2[M+H⁺]。

实施例29：(1RS)-9-氟-1-({2-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-甲基)-1，2，5，6-四氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮：

使用步骤F使实施例4的化合物氢化，获得呈无色固体状的标题化合物(17mg；39％产率)。

MS(ESI，m/z)：497.2[M+H⁺]。

实施例30：(1RS)-9-氟-1-({[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-甲基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮：

以制备A及O的化合物为原料且使用步骤D，获得呈黄色固体状的标题化合物(49mg；37％产率)。

MS(ESI，m/z)：481.2[M+H⁺]。

实施例31：(1RS)-1-({[(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-甲基)-9-氟-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮：

以制备A及P的化合物为原料且使用步骤D，获得呈黄色固体状的标题化合物(33mg；27％产率)。

MS(ESI，m/z)：452.2[M+H⁺]。

实施例32：(1RS)-9-氟-1-({[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-甲基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮：

以制备A及Q的化合物为原料且使用步骤C，获得呈黄色固体状的标题化合物(35mg；27％产率)。

MS(ESI，m/z)：465.2[M+H⁺]。

实施例33：(1RS)-9-氟-1-({[(R)-3-(3-氟-4-甲基-苯基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-甲基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮：

以制备A及R的化合物为原料且使用步骤D，获得呈黄色固体状的标题化合物(17mg；15％产率)。

MS(ESI，m/z)：426.2[M+H⁺]。

实施例34：(RS)-4-({2-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-甲基)-4，5-二氢-吡咯并[3，2，1-de][1，5]萘啶-7-酮：

以制备W及AF的化合物为原料且使用步骤C，获得呈米色固体状的标题化合物(13mg；8％产率)。

MS(ESI，m/z)：478.0[M+H⁺]。

实施例35：(RS)-1-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮：

以制备X及U的化合物为原料且使用步骤E，获得呈米色固体状的标题化合物(30mg；24％产率)。

MS(ESI，m/z)：476.9[M+H⁺]。

实施例36：(RS)-1-({[(R)-3-(4-乙氧基-苯基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-甲基)-9-氟-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮：

以制备A的化合物及(5S)-3-(4-乙氧基苯基)-5-[[(甲基磺酰基)氧基]甲基]-2-噁唑烷酮(根据WO2008/126034制备)为原料且使用步骤C，获得呈黄色固体状的标题化合物(44mg；27％产率)。

MS(ESI，m/z)：472.3[M+H⁺]。

实施例37：(RS)-9-氟-1-({[(R)-2-氧代-3-(4-丙基-苯基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-甲基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮：

以制备A及AG的化合物为原料且使用步骤C，获得呈黄色固体状的标题化合物(46mg；29％产率)。

MS(ESI，m/z)：436.1[M+H⁺]。

实施例38：(RS)-1-({[(R)-3-(4-丁基-苯基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-甲基)-9-氟-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮：

以制备A及AH的化合物为原料且使用步骤C，获得呈黄色固体状的标题化合物(36mg；22％产率)。

MS(ESI，m/z)：450.1[M+H⁺]。

实施例39：(S)-4-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-4，5-二氢-吡咯并[3，2，1-de][1，5]萘啶-7-酮：

以制备Y及U的化合物为原料且使用步骤E，获得呈米色固体状的标题化合物(90mg；23％产率)。

MS(ESI，m/z)：477.9[M+H⁺]。

实施例40：(S)-4-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-4，5-二氢-吡咯并[3，2，1-de][1，5]萘啶-7-酮：

以制备Y及T的化合物为原料且使用步骤E，获得呈米色泡沫体状的标题化合物(55mg；15％产率)。

MS(ESI，m/z)：461.9[M+H⁺]。

实施例41：(S)-4-{2-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-4，5-二氢-吡咯并[3，2，1-de][1，5]萘啶-7-酮：

以制备Y及AI的化合物为原料且使用步骤C，获得呈黄色固体状的标题化合物(10mg；2％产率)。

MS(ESI，m/z)：464.1[M+H⁺]。

实施例42：(RS)-1-({2-[(RS)-3-(2，3-二氢-[1，4]二噁烯并[2，3-c]吡啶-7-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-甲基)-9-氟-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮：

以制备A及AJ的化合物为原料且使用步骤C，获得呈黄色固体状的标题化合物(48mg；34％产率)。

MS(ESI，m/z)：467.1[M+H⁺]。

实施例43：(RS)-1-({2-[(RS)-3-(2，3-二氢-[1，4]二噁烯并[2，3-b]吡啶-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-甲基)-9-氟-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮：

以制备A及AK的化合物为原料且使用步骤C，获得呈黄色泡沫体状的标题化合物(42mg；30％产率)。

MS(ESI，m/z)：467.1[M+H⁺]。

实施例44：(RS)-1-({2-[(R)-3-(4-乙氧基-苯基)-2-氧代-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-甲基)-9-氟-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮：

以制备A及AL的化合物为原料且使用步骤C，获得呈黄色泡沫体状的标题化合物(20mg；14％产率)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：7.65(dd，J＝9.4，1.5Hz，1H)，7.38(m，3H)，6.87(m，3H)，6.60(d，J＝9.7Hz，1H)，4.70(m，1H)，4.44(m，2H)，4.01(m，4H)，3.61(td，J＝9.1，7.3Hz，1H)，3.14(m，1H)，2.90(m，3H)，1.92(m，2H)，1.39(t，J＝6.7Hz，3H)。

MS(ESI，m/z)：452.1[M+H⁺]。

实施例45：(RS)-9-氟-1-({2-[(R)-2-氧代-3-(4-丙基-苯基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-甲基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮：

以制备A及AM的化合物为原料且使用步骤C，获得呈黄色泡沫体状的标题化合物(24mg；17％产率)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：7.65(dd，J＝9.7，1.5Hz，1H)，7.39(m，3H)，7.16(d，J＝8.5Hz，2H)，6.87(td，J＝9.1，1.8Hz，1H)，6.60(d，J＝9.4Hz，1H)，4.72(m，1H)，4.44(m，2H)，4.02(m，2H)，3.64(m，1H)，3.14(m，1H)，2.90(m，3H)，2.55(m，2H)，1.91(m，2H)，1.61(m，2H)，0.92(t，J＝7.3Hz，3H)。

MS(ESI，m/z)：450.1[M+H⁺]。

实施例46：(RS)-1-({2-[(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-甲基)-9-氟-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮：

以制备A及AN的化合物为原料且使用步骤C，获得呈灰白色固体状的标题化合物(32mg；21％产率)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：7.64(dd，J＝9.4，1.2Hz，1H)，7.38(dd，J＝8.8，4.7Hz，1H)，7.03(t，J＝2.3Hz，1H)，6.89(m，3H)，6.58(d，J＝9.4Hz，1H)，4.68(m，1H)，4.48(m，1H)，4.36(m，1H)，4.22(m，4H)，3.97(m，2H)，3.56(m，1H)，3.12(m，1H)，2.88(m，3H)，1.90(m，2H)。

MS(ESI，m/z)：466.0[M+H⁺]。

实施例47：(RS)-9-氟-1-({2-[(RS)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-甲基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮：

以制备A及AO的化合物为原料且使用步骤C，获得呈微黄色泡沫体状的中间体(RS)-9-氟-1-[(2-{3-[(RS)-4-(4-甲氧基-苯甲基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-基]-2-氧代-噁唑烷-5-基}-乙氨基)-甲基]-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮(148mg，36％产率)。该中间体在回流下用TFA(4mL)进一步处理3天。在减压下移除溶剂且使残余物在DCM与NH₄OH水溶液之间分配。有机相用水及盐水洗涤且经MgSO₄干燥。通过CC(EA/MeOH9：1，含有1％NH₄OH)纯化残余物，在乙醚/MeOH中湿磨后获得米色固体(55mg；17％产率)。

MS(ESI，m/z)：480.0[M+H⁺]。

实施例48：(S)-6-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-5，6-二氢-吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-3-酮：

以制备Z及U的化合物为原料且使用步骤E，获得呈米色固体状的标题化合物(135mg；53％产率)。

¹H NMR(DMSO d₆)δ：10.54(s，1H)，8.17(s，1H)，7.70(d，J＝7.9Hz，1H)，7.60(d，J＝7.3Hz，1H)，7.31(m，3H)，7.06(dd，J＝8.5，2.3Hz，1H)，4.70(m，2H)，4.44(m，1H)，4.07(m，2H)，3.62(dd，J＝8.8，7.3Hz，1H)，3.41(s，2H)，2.63(m，2H)，1.76(m，2H)，1.53(m，2H)。

实施例49及50：(S)-9-氟-1-({2-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-甲基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮及(R)-9-氟-1-({2-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-甲基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮：

以制备A及AI的化合物为原料且使用步骤C，获得呈淡黄色固体状的标题化合物(466mg，26％，非对映异构体的混合物；MS(ESI，m/z)：495.1[M+H⁺])。在手性HPLC柱(ChiralPak IA，4.6×250mm，5μm；洗提剂：MeCN及EtOH，含有0.1％DEA)上分离此混合物(75mg)，获得相应非对映异构体：

第一洗提化合物(27mg)：¹H NMR(CDCl₃)δ：7.69(d，J＝9.4Hz，1H)，7.41(dd，J＝8.5，4.4Hz，1H)，7.23(m，1H)，7.12(m，2H)，6.89(t，J＝9.1Hz，1H)，6.62(d，J＝9.7Hz，1H)，4.71(m，1H)，4.45(m，2H)，4.03(m，2H)，3.62(m，2H)，3.34(s，2H)，2.95(m，3H)，2.00(m，1H)，1.78(m，1H)。

第二洗提化合物(20mg)：¹H NMR(CDCl₃)δ：7.69(d，J＝9.4Hz，1H)，7.41(dd，J＝8.8，4.4Hz，1H)，7.22(m，2H)，7.08(dd，J＝8.5，2.3Hz，1H)，6.89(t，J＝9.1Hz，1H)，6.60(d，J＝9.4Hz，1H)，4.62(m，1H)，4.48(m，1H)，4.35(m，1H)，3.96(m，2H)，3.71(m，1H)，3.34(s，2H)，3.10(dd，J＝12.0，4.4Hz，1H)，2.88(m，3H)，1.91(m，2H)。

实施例51：(RS)-9-氟-1-({3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-甲基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮：

以制备A及U的化合物为原料且使用步骤E，获得呈淡黄色泡沫体状的标题化合物(69mg；59％产率)。

MS(ESI，m/z)：509.2[M+H⁺]。

实施例52：(RS)-9-氟-1-({3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-甲基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮：

以制备A及T的化合物为原料且使用步骤E，获得呈淡黄色泡沫体状的标题化合物(60mg；53％产率)。

MS(ESI，m/z)：493.2[M+H⁺]。

实施例53：(RS)-1-({2-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-甲基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮：

以制备AB及AF的化合物为原料且使用步骤C，获得呈淡黄色泡沫体状的标题化合物(10mg；8％产率)。

MS(ESI，m/z)：476.9[M+H⁺]。

实施例54：(S)-6-{2-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-5，6-二氢-吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-3-酮：

以制备Z及J的化合物为原料且使用步骤C，获得呈橙色固体状的标题化合物(30mg，14％产率)。

MS(ESI，m/z)：464.1[M+H⁺]。

实施例55：(S)-6-{2-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-5，6-二氢-吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-3-酮：

以制备Z的化合物及中间体K.iv为原料且使用步骤C，获得呈橙色固体状的标题化合物(50mg；20％产率)。

MS(ESI，m/z)：464.3[M+H⁺]。

实施例56：(RS)-6-({2-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-甲基)-5，6-二氢-吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-3-酮：

以制备AC及AI的化合物为原料且使用步骤C，获得呈黄色泡沫体状的标题化合物(98mg；28％产率)。

MS(ESI，m/z)：477.9[M+H⁺]。

实施例57：(S)-7-氟-6-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-5，6-二氢-吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-3-酮：

以制备AD及T的化合物为原料且使用步骤E，获得呈无色固体状的标题化合物(70mg；29％产率)。

MS(ESI，m/z)：480.1[M+H⁺]。

实施例58：(S)-7-氟-6-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-5，6-二氢-吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-3-酮：

以制备AD及U的化合物为原料且使用步骤E，获得呈无色固体状的标题化合物(85mg；34％产率)。

MS(ESI，m/z)：469.1[M+H⁺]。

实施例59：(RS)-9-氟-1-{2-[(R)-2-氧代-3-(4-丙基-苯基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮：

以制备C及AM的化合物为原料且使用步骤C，获得呈黄色固体状的标题化合物(46mg；31％产率)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：7.68(dd，J＝9.4，0.9Hz，1H)，7.45(m，3H)，7.17(d，J＝8.2Hz，2H)，6.92(t，J＝8.8Hz，1H)，6.61(d，J＝9.4Hz，1H)，4.99(m，1H)，4.78(m，1H)，4.52(m，1H)，4.31(dd，J＝13.2，3.2Hz，1H)，4.10(t，J＝8.5Hz，1H)，3.69(m，1H)，2.95(m，2H)，2.56(m，2H)，2.02(m，2H)，1.62(m，2H)，0.92(t，J＝7.3Hz，3H)。

MS(ESI，m/z)：436.2[M+H⁺]。

实施例60：(RS)-1-({2-[(S)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-甲基)-9-氟-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮：

以制备A及AQ的化合物为原料且使用步骤C，获得呈黄色泡沫体状的标题化合物(29mg；34％产率)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：7.65(dd，J＝9.7，0.9Hz，1H)，7.39(dd，J＝8.8，4.7Hz，1H)，7.02(t，J＝2.1Hz，1H)，6.87(m，3H)，6.58(d，J＝9.4Hz，1H)，4.70(m，1H)，4.44(m，2H)，4.22(m，4H)，3.98(m，2H)，3.58(m，2H)，3.15(m，1H)，2.91(m，3H)，1.92(m，2H)。

MS(ESI，m/z)：466.2[M+H⁺]。

实施例61：(RS)-1-({2-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-甲基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮：

以制备AE及AI的化合物为原料且使用步骤C，获得呈米色固体状的标题化合物(110mg；46％产率)。

¹H NMR(DMSO d₆)δ：10.58(s，1H)，7.90(d，J＝9.7Hz，1H)，7.54(m，2H)，7.32(m，2H)，7.18(t，J＝7.9Hz，1H)，7.08(m，1H)，6.55(d，J＝9.7Hz，1H)，4.81(m，1H)，4.39(m，2H)，4.08(m，3H)，3.72(m，1H)，3.42(s，3H)，3.05(m，4H)，2.12(m，2H)。

MS(ESI，m/z)：476.8[M+H⁺]。

实施例62：(RS)-1-({2-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-甲基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮：

以制备AE及H的化合物为原料且使用步骤C，获得呈米色固体状的标题化合物(90mg；39％产率)。

MS(ESI，m/z)：460.9[M+H⁺]。

实施例63：(RS)-1-({[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-甲基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮：

以制备AE及N的化合物为原料且使用步骤D，获得呈米色固体状的标题化合物(44mg；19％产率)。

MS(ESI，m/z)：462.9[M+H⁺]。

实施例64：(R)-6-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-5，6-二氢-吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-3-酮：

以制备AA及U的化合物为原料且使用步骤E，获得呈橙色固体状的标题化合物(100mg；42％产率)。

MS(ESI，m/z)：477.8[M+H⁺]。

实施例65：(R)-6-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-5，6-二氢-吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-3-酮：

以制备AA及T的化合物为原料且使用步骤E，获得呈橙色固体状的标题化合物(140mg；61％产率)。

MS(ESI，m/z)：461.9[M+H⁺]。

实施例66：(S)-7-氟-6-((2-羟基-乙基)-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-氨基)-5，6-二氢-吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-3-酮：

以实施例58的化合物及(叔丁基二甲基硅烷氧基)-乙醛为原料且使用步骤E，随后用TFA水溶液(50％；2mL)处理由此获得的中间体，获得呈无色泡沫体状的标题化合物(45mg；40％产率)。

MS(ESI，m/z)：539.9[M+H⁺]。

实施例67：(S)-7-氟-6-((2-羟基-乙基)-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-氨基)-5，6-二氢-吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-3-酮：

以实施例57的化合物及(叔丁基二甲基硅烷氧基)-乙醛为原料且使用步骤E，随后用TFA水溶液(50％；2mL)处理由此获得的中间体，获得呈无色泡沫体状的标题化合物(80mg；45％产率)。

MS(ESI，m/z)：523.9[M+H⁺]。

实施例68：(RS)-9-氟-1-(2-{(3-羟基-丙基)-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-乙基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮：

68.i.(RS)-1-(2-{[3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-丙基]-[2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-乙基)-9-氟-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮：

以实施例10的化合物及3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-丙醛为原料且使用步骤E，获得呈无色固体状的标题化合物(101mg；75％产率)。

MS(ESI，m/z)：667.4[M+H⁺]。

68.ii.(RS)-9-氟-1-(2-{(3-羟基-丙基)-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-乙基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮：

以中间体68.i为原料且使用步骤J，获得呈灰白色固体状的标题化合物(70mg；87％产率)。

MS(ESI，m/z)：553.2[M+H⁺]。

实施例69：(RS)-9-氟-1-(2-{(2-羟基-乙基)-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-乙基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮：

69.i.(RS)-1-(2-{(2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙基]-[2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-乙基)-9-氟-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮：

以实施例10的化合物及叔丁基二甲基硅烷氧基-乙醛为原料且使用步骤E，获得呈无色固体状的标题化合物(100mg；76％产率)。

MS(ESI，m/z)：653.4[M+H⁺]。

69.ii.(RS)-9-氟-1-(2-{(2-羟基-乙基)-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-乙基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮：

以中间体69.i为原料且使用步骤J，获得呈灰白色固体状的标题化合物(54mg；69％产率)。

MS(ESI，m/z)：539.2[M+H⁺]。

实施例70：(RS)-9-氟-1-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮：

以制备C及AR的化合物为原料且使用步骤E，获得呈无色固体状的标题化合物(175mg；73％产率)。

MS(ESI，m/z)：480.0[M+H⁺]。

实施例71：(S)-7-氟-6-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-5，6-二氢-吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-3-酮：

以制备AD及AR的化合物为原料且使用步骤E，获得呈无色固体状的标题化合物(87mg；36％产率)。

MS(ESI，m/z)：481.1[M+H⁺]。

实施例72：(S)-1-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮：

以制备AS及U的化合物为原料且使用步骤E，获得呈无色固体状的标题化合物(223mg；72％产率)。

MS(ESI，m/z)：477.2[M+H⁺]。

实施例73：(S)-1-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮：

以制备AS及T的化合物为原料且使用步骤E，获得呈无色固体状的标题化合物(259mg；87％产率)。

MS(ESI，m/z)：461.2[M+H⁺]。

实施例74：(S)-1-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮：

以制备AS及AR的化合物为原料且使用步骤E，获得呈无色固体状的标题化合物(190mg；83％产率)。

MS(ESI，m/z)：462.2[M+H⁺]。

实施例75：(R)-6-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-5，6-二氢-吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-3-酮：

以制备AA及AR的化合物为原料且使用步骤E，获得呈橙色固体状的标题化合物(54mg；23％产率)。

MS(ESI，m/z)：463.0[M+H⁺]。

实施例76：(S)-4-({2-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-甲基)-4，5-二氢-吡咯并[3，2，1-de][1，5]萘啶-7-酮：

以制备AT及J的化合物为原料且使用步骤C，获得呈浅黄色固体状的标题化合物(24mg；7％产率)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ：10.54(s，1H)，8.44(d，J＝4.4Hz，1H)，7.94(d，J＝9.7Hz，1H)，7.52(dd，J＝4.4，0.6Hz，1H)，7.31(m，2H)，7.04(m，1H)，6.77(d，J＝9.7Hz，1H)，4.74(m，1H)，4.38(m，1H)，4.10(m，2H)，3.90(m，1H)，3.66(m，1H)，3.42(s，2H)，2.90(m，2H)，2.69(m，2H)，1.86(m，2H)。

MS(ESI，m/z)：478.2[M+H⁺]。

实施例77：(S)-4-({2-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-甲基)-4，5-二氢-吡咯并[3，2，1-de][1，5]萘啶-7-酮：

以制备AT及K的化合物为原料且使用步骤D，获得呈米色固体状的标题化合物(25mg；7％产率)。

MS(ESI，m/z)：478.2[M+H⁺]。

实施例78：(R)-4-({2-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-甲基)-4，5-二氢-吡咯并[3，2，1-de][1，5]萘啶-7-酮：

以制备V及K的化合物为原料且使用步骤D，获得呈浅黄色固体状的标题化合物(150mg，42％产率)。

MS(ESI，m/z)：478.2[M+H⁺]。

实施例79：(S)-7-氟-6-{3-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-5，6-二氢-吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-3-酮：

以制备AD及AU的化合物为原料且使用步骤E，获得呈浅黄色泡沫体状的标题化合物(195mg；79％产率)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ：10.53(s，1H)，8.13(m，1H)，7.76(dd，J＝8.8，4.1Hz，1H)，7.34(d，J＝2.3Hz，1H)，7.29(d，J＝8.5Hz，1H)，7.10(m，2H)，4.87(m，1H)，4.65(m，1H)，4.44(dd，J＝12.9，8.2Hz，1H)，4.08(m，2H)，3.62(dd，J＝8.8，7.0Hz，1H)，3.41(s，2H)，2.60(m，2H)，1.74(m，2H)，1.74(m，2H)。

实施例80：(S)-7-氟-6-{3-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-5，6-二氢-吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-3-酮：

以制备AD及AV的化合物为原料且使用步骤E，获得呈浅黄色固体状的标题化合物(215mg；90％产率)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ：10.69(s，1H)，8.13(s，1H)，7.76(dd，J＝8.8，4.4Hz，1H)，7.31(d，J＝2.3Hz，1H)，7.13(t，J＝9.1Hz，1H)，6.91(m，2H)，4.51(s，2H)，4.43(m，1H)，4.07(m，2H)，2.60(m，2H)，1.75(m，2H)，1.55(m，2H)。

实施例81：(RS)-1-({[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-甲基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮：

以制备AE及O的化合物为原料且使用步骤D，获得呈浅黄色固体状的标题化合物(42mg；18％产率)。

MS(ESI，m/z)：463.2[M+H⁺]。

实施例82：(RS)-1-({[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-甲基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮：

以制备AE及Q的化合物为原料且使用步骤C，获得呈米色固体状的标题化合物(65mg；29％产率)。

MS(ESI，m/z)：447.3[M+H⁺]。

实施例83：(RS)-1-({3-[(RS)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-甲基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮：

以制备AE及AW的化合物为原料且使用步骤C，获得呈米色固体状的标题化合物(40mg；16％产率)。

MS(ESI，m/z)：490.9[M+H⁺]。

实施例84：(RS)-3-氟-4-{2-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-4，5-二氢-吡咯并[3，2，1-de][1，5]萘啶-7-酮：

以制备AX的化合物及中间体K.iv为原料且使用步骤C，获得呈淡褐色固体状的标题化合物(4mg；3％产率)。

MS(ESI，m/z)：482.2[M+H⁺]。

实施例85：(S)-1-{3-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮：

以制备AS及AU的化合物为原料且使用步骤E，获得呈灰白色固体状的标题化合物(182mg；77％产率)。

MS(ESI，m/z)：476.9[M+H⁺]。

实施例86：(S)-1-{3-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮：

以制备AS及AV的化合物为原料且使用步骤E，获得呈灰白色固体状的标题化合物(167mg；72％产率)。

MS(ESI，m/z)：460.9[M+H⁺]。

实施例87：(S)-1-{2-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮：

以制备AS及J的化合物为原料且使用步骤C，获得呈淡褐色固体状的标题化合物(82mg；27％产率)。

MS(ESI，m/z)：462.9[M+H⁺]。

实施例88：(S)-1-{2-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮：

以制备AS的化合物及中间体K.iv为原料且使用步骤C，获得呈淡褐色固体状的标题化合物(99mg；33％产率)。

MS(ESI，m/z)：463.0[M+H⁺]。

实施例89：(S)-1-{2-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮：

以制备AS及AY的化合物为原料且使用步骤C，获得呈淡褐色固体状的标题化合物(76mg；26％产率)。

MS(ESI，m/z)：447.0[M+H⁺]。

实施例90：(RS)-9-氟-1-[((3-羟基-丙基)-{2-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙基}-氨基)-甲基]-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮：

90.i.(RS)-1-[([3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-丙基]-[2-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙基}-氨基)-甲基]-9-氟-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮：

以实施例4的化合物及3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-丙醛为原料且使用步骤E，获得呈黄色泡沫体状的标题化合物(82mg；87％产率)。

MS(ESI，m/z)：667.4[M+H⁺]。

90.ii.(RS)-9-氟-1-[((3-羟基-丙基)-{2-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙基}-氨基)-甲基]-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮：

以中间体90.i为原料且使用步骤J，获得呈淡黄色泡沫体状的标题化合物(46mg；68％产率)。

MS(ESI，m/z)：553.2[M+H⁺]。

实施例91：(RS)-9-氟-1-[((2-羟基-乙基)-{2-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙基}-氨基)-甲基]-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮：

91.i.(RS)-1-[([2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙基]-{2-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙基}-氨基)-甲基]-9-氟-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮：

以实施例4的化合物及叔丁基二甲基硅烷氧基-乙醛为原料且使用步骤E，获得呈黄色泡沫体状的标题化合物(55mg；59％产率)。

MS(ESI，m/z)：653.4[M+H⁺]。

91.ii.(RS)-9-氟-1-[((2-羟基-乙基)-{2-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙基}-氨基)-甲基]-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮：

以中间体91.i为原料且使用步骤J，获得呈灰白色泡沫体状的标题化合物(25mg；55％产率)。

MS(ESI，m/z)：539.2[M+H⁺]。

实施例92：(RS)-9-氟-1-((3-羟基-丙基)-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-氨基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮：

92.i.(RS)-1-([3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-丙基]-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-氨基)-9-氟-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮：

以实施例13的化合物及3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-丙醛为原料且使用步骤E，获得呈黄色泡沫体状的标题化合物(62mg；46％产率)。

MS(ESI，m/z)：667.4[M+H⁺]。

92.ii.(RS)-9-氟-1-((3-羟基-丙基)-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-氨基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮：

以中间体92.i为原料且使用步骤J，获得呈灰白色泡沫体状的标题化合物(20mg；39％产率)。

MS(ESI，m/z)：553.2[M+H⁺]。

实施例93：(RS)-9-氟-1-((2-羟基-乙基)-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-氨基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮：

93.i.(RS)-1-([2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙基]-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-氨基)-9-氟-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮：

以实施例13的化合物及叔丁基二甲基硅烷氧基-乙醛为原料且使用步骤E，获得呈黄色泡沫体状的标题化合物(57mg；43％产率)。

MS(ESI，m/z)：653.4[M+H⁺]。

93.ii.(RS)-9-氟-1-((2-羟基-乙基)-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-氨基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮：

以中间体93.i为原料且使用步骤J，获得呈微黄色泡沫体状的标题化合物(15mg；32％产率)。

MS(ESI，m/z)：539.2[M+H⁺]。

实施例94：(RS)-3-氟-4-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-4，5-二氢-吡咯并[3，2，1-de][1，5]萘啶-7-酮：

以制备AX及U的化合物为原料且使用步骤E，获得呈淡黄色固体状的标题化合物(44mg；36％产率)。

MS(ESI，m/z)：496.2[M+H⁺]。

实施例95：(RS)-3-氟-4-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-4，5-二氢-吡咯并[3，2，1-de][1，5]萘啶-7-酮：

以制备AX及T的化合物为原料且使用步骤E，获得呈淡黄色泡沫体状的标题化合物(43mg；37％产率)。

MS(ESI，m/z)：480.2[M+H⁺]。

实施例96：(RS)-3-氟-4-{3-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-4，5-二氢-吡咯并[3，2，1-de][1，5]萘啶-7-酮：

以制备AX及AU的化合物为原料且使用步骤E，获得呈灰白色泡沫体状的标题化合物(53mg；44％产率)。

MS(ESI，m/z)：496.2[M+H⁺]。

实施例97：(RS)-3-氟-4-{3-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-4，5-二氢-吡咯并[3，2，1-de][1，5]萘啶-7-酮：

以制备AX及AV的化合物为原料且使用步骤E，获得呈淡黄色泡沫体状的标题化合物(44mg；38％产率)。

MS(ESI，m/z)：480.2[M+H⁺]。

实施例98：(RS)-3-氟-4-({[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-甲基)-4，5-二氢-吡咯并[3，2，1-de][1，5]萘啶-7-酮：

以制备E及S的化合物为原料且使用步骤C，获得呈黄色泡沫体状的标题化合物(12mg；6％产率)。

MS(ESI，m/z)：466.2[M+H⁺]。

实施例99：(RS)-3-氟-4-({2-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-甲基)-4，5-二氢-吡咯并[3，2，1-de][1，5]萘啶-7-酮：

以制备E及AI的化合物为原料且使用步骤C，获得呈黄色固体状的标题化合物(48mg；21％产率)。

MS(ESI，m/z)：496.2[M+H⁺]。

实施例100：(RS)-3-氟-4-({[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-甲基)-4，5-二氢-吡咯并[3，2，1-de][1，5]萘啶-7-酮：

以制备E及N的化合物为原料且使用步骤D，获得呈黄色泡沫体状的标题化合物(27mg；12％产率)。

MS(ESI，m/z)：482.2[M+H⁺]。

实施例101：(RS)-3-氟-4-({[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-甲基)-4，5-二氢-吡咯并[3，2，1-de][1，5]萘啶-7-酮：

以制备E及O的化合物为原料且使用步骤D，获得呈黄色泡沫体状的标题化合物(19mg；9％产率)。

MS(ESI，m/z)：482.2[M+H⁺]。

实施例102：(RS)-3-氟-4-({2-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-甲基)-4，5-二氢-吡咯并[3，2，1-de][1，5]萘啶-7-酮：

以制备E及H的化合物为原料且使用步骤C，获得呈黄色泡沫体状的标题化合物(15mg；7％产率)。

MS(ESI，m/z)：480.2[M+H⁺]。

实施例103：(RS)-3-氟-4-({2-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-甲基)-4，5-二氢-吡咯并[3，2，1-de][1，5]萘啶-7-酮：

以制备E及I的化合物为原料且使用步骤C，获得呈黄色固体状的标题化合物(16mg；11％产率)。

MS(ESI，m/z)：480.2[M+H⁺]。

实施例104：(R)-7-氟-6-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-5，6-二氢-吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-3-酮：

以制备AZ及T的化合物为原料且使用步骤E，获得呈米色固体状的标题化合物(97mg；40％产率)。

MS(ESI，m/z)：480.2[M+H⁺]。

实施例105：(R)-7-氟-6-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-5，6-二氢-吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-3-酮：

以制备AZ及U的化合物为原料且使用步骤E，获得呈米色固体状的标题化合物(81mg；32％产率)。

MS(ESI，m/z)：496.2[M+H⁺]。

实施例106：(RS)-6-({[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-甲基)-5，6-二氢-吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-3-酮：

以制备AC及O的化合物为原料且使用步骤D，获得呈米色固体状的标题化合物(158mg；31％产率)。

MS(ESI，m/z)：464.2[M+H⁺]。

实施例107：(RS)-1-{2-[(S)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-9-氟-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮：

以制备C及AQ的化合物为原料且使用步骤C，获得呈淡褐色固体状的标题化合物(20mg；23％产率)。

MS(ESI，m/z)：452.2[M+H⁺]。

实施例108：(RS)-N-((S)-9-氟-4-氧代-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-3-羟基-3-[(RS)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙酰胺：

108.i.(RS)-3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-(3RS)-[2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙酸：

以中间体BA.iii(400mg；参看制备B)的DCM溶液为原料且用TFA处理，在水处理及用乙醚湿磨后获得呈无色固体状的标题中间体(0.2g，56％产率)。

MS(ESI，m/z)：453.0[M+H⁺]。

108.ii.(RS)-N-((S)-9-氟-4-氧代-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-3-羟基-3-[(RS)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙酰胺：

向制备C的化合物(0.1g)、中间体108.i(0.22g)及DIPEA(0.26mL)在DMF(4mL)中的溶液中逐滴添加丙基磷酸酐溶液(在EA中的50％溶液，0.31m1)。将混合物在室温下搅拌1小时，且在水与EA之间分配。有机相用稀HCl及盐水洗涤，经MgSO₄干燥且浓缩。使用CC(EA/MeOH19：1)纯化粗产物，获得呈无色固体状的非对映异构化合物的混合物(比率及相对立体化学构型未阐述)(245mg)。用含有HCl的MeOH(1.25M)处理此中间体，在室温下搅拌1小时，真空浓缩，在EA与二碳酸酯溶液之间分配。产物自此混合物中沉淀，滤出且在高真空下干燥，获得呈无色固体状的标题化合物(20mg，非对映异构体的混合物)。

MS(ESI，m/z)：525.1[M+H⁺]。

实施例109：(R)-1-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮：

以制备BC及U的化合物为原料且使用步骤E，获得呈无色固体状的标题化合物(96mg；67％产率)。

MS(ESI，m/z)：477.2[M+H⁺]。

实施例110：(RS)-6-({[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-甲基)-5，6-二氢-吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-3-酮：

以制备AC及N的化合物为原料且使用步骤D，获得呈无色固体状的标题化合物(15mg；3％产率)。

MS(ESI，m/z)：464.2[M+H⁺]。

实施例111：(R)-7-氟-2-甲氧基-6-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-5，6-二氢-吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-3-酮：

以制备BB及T的化合物为原料且使用步骤E，获得呈无色固体状的标题化合物(100mg；39％产率)。

MS(ESI，m/z)：510.2[M+H⁺]。

实施例112：(R)-7-氟-2-甲氧基-6-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-5，6-二氢-吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-3-酮：

以制备BB及U的化合物为原料且使用步骤E，获得呈无色固体状的标题化合物(75mg；28％产率)。

MS(ESI，m/z)：526.2[M+H⁺]。

实施例113：(1RS)-9-氟-1-{(3RS)-3-羟基-3-[(5RS)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮：

113-i3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-3-[2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙醛(非对映异构体混合物)：

在室温下经2分钟向制备BA的化合物(0.2g)及DIPEA(0.23mL)在DCM(5mL)中的溶液中逐滴添加SO_3·Pyr络合物(0.145g)的DMSO(0.5mL)溶液。混合物在室温下搅拌1.5小时，且在水与DCM之间分配。有机相用水洗涤数次，经MgSO₄干燥且浓缩。粗产物原样用于下一步骤中(假定产量为定量的)。

MS(ESI，m/z)：437.1[M+H⁺]。

113.ii.(1RS)-9-氟-1-{(3RS)-3-羟基-3-[(5RS)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮：

以制备C的化合物及中间体113.i为原料且使用步骤E，随后使用步骤J进行TBDMS分裂，获得呈微黄色固体状的标题化合物(21mg；9％产率)。

MS(ESI，m/z)：510.6[M+H⁺]。

实施例114：(S)-6-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2，5，6-四氢-吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-3-酮：

用NaBH₄(3mg)处理实施例48的化合物(33mg)在MeOH/DCE(5mL；4∶1)中的溶液30分钟，接着用1M HCl(1mL)骤冷且在DCM与NH₄OH水溶液之间分配。有机层用水及盐水洗涤，经MgSO₄干燥且通过CC(EA/MeOH19∶1至9∶1，含有1％NH₄OH)纯化，获得无色固体(26mg；78％产率)。

MS(ESI，m/z)：480.4[M+H⁺]。

实施例115：(RS)-6-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-5，6-二氢-吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-3-酮：

以制备G及BK的化合物为原料且使用步骤E，获得呈橙色固体状的标题化合物(95mg，40％产率)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ：10.82(s，1H)，8.17(s，1H)，7.77(m，1H)，7.68(m，2H)，7.60(d，J＝7.3Hz，1H)，7.31(dd，J＝7.9，7.3Hz，1H)，4.71(m，2H)，4.44(m，1H)，4.19(m，1H)，4.05(dd，J＝12.9，3.8Hz，1H)，3.69(dd，J＝10.3，7.0Hz，1H)，3.51(s，2H)，2.64(m，2H)，1.76(m，2H)，1.50(m，2H)。

MS(ESI，m/z)：479.4[M+H⁺]。

实施例116：(RS)-9-溴-1-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮：

以制备BE及U的化合物为原料且使用步骤E，获得呈无色固体状的标题化合物(10mg，9％产率)。

MS(ESI，m/z)：555.2[M+H⁺]。

实施例117：(RS)-4-氧代-1-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-9-甲腈：

以制备BV及U的化合物为原料且使用步骤E，获得呈无色固体状的标题化合物(14mg，21％产率)。

MS(ESI，m/z)：502.5[M+H⁺]。

实施例118：(RS)-4-氧代-1-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-9-甲腈：

以制备BV及BK的化合物为原料且使用步骤E，获得呈无色固体状的标题化合物(15mg，22％产率)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：7.83(dd，J＝8.5，1.2Hz，1H)，7.75(d，J＝9.4Hz，1H)，7.58(m，2H)，7.41(d，J＝7.9Hz，1H)，6.81(d，J＝9.4Hz，1H)，5.02(m，1H)，4.69(m，1H)，4.53(m，1H)，4.28(m，2H)，3.76(dd，J＝10.5，7.3Hz，1H)，3.43(s，2H)，2.75(m，2H)，1.92(m，5H)。

MS(ESI，m/z)：503.6[M+H⁺]。

实施例119：(R)-4-氧代-1-{3-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-7-甲酸乙酯：

以制备BF及AU的化合物为原料且使用步骤E，获得呈无色固体状的标题化合物(910mg，66％产率)。

MS(ESI，m/z)：549.2[M+H⁺]。

实施例120：(R)-7-羟基甲基-1-{3-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮：

以制备BG及AU的化合物为原料且使用步骤E，获得呈米色固体状的标题化合物(40mg，16％产率)。

MS(ESI，m/z)：507.2[M+H⁺]。

实施例121：(R)-4-氧代-1-{3-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-7-甲酸盐酸盐：

在90℃下将实施例119的化合物(100mg)在6M HCl(0.6mL)中的悬浮液搅拌6小时。在减压下蒸发反应混合物且使残余物溶解于MeOH中且通过过滤收集，获得米色固体(37mg；36％产率)。

MS(ESI，m/z)：521.5[M+H⁺]。

实施例122：(R)-7-二甲氨基甲基-1-{3-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮：

以制备BH及AU的化合物为原料且使用步骤E，获得呈米色固体状的标题化合物(39mg；30％产率)。

MS(ESI，m/z)：534.5[M+H⁺]。

实施例123：(R)-1-{3-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-7-吡咯烷-1-基甲基-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮：

以制备BI及AU的化合物为原料且使用步骤E，获得呈米色泡沫体状的标题化合物(50mg，27％产率)。

MS(ESI，m/z)：560.6[M+H⁺]。

实施例124：(RS)-9-氟-1-{3-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮：

以制备C及BJ的化合物为原料且使用步骤E，获得呈无色泡沫体状的标题化合物(87mg，60％产率)。

MS(ESI，m/z)：480.5[M+H⁺]。

实施例125：(RS)-9-氟-1-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮：

以制备C及BK的化合物为原料且使用步骤E，获得呈无色固体状的标题化合物(84mg，49％产率)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：8.04(m，1H)，7.88(dd，J＝8.5，2.9Hz，1H)，7.68(dd，J＝9.4，1.2Hz，1H)，7.60(dd，J＝8.5，1.5Hz，1H)，7.47(dd，J＝8.8，4.7Hz，1H)，6.91(t，J＝9.1Hz，1H)，6.63(d，J＝9.4Hz，1H)，5.00(m，1H)，4.66(m，1H)，4.51(m，1H)，4.27(m，2H)，3.77(dt，J＝10.3，6.7Hz，1H)，3.47(s，2H)，2.77(m，2H)，1.80(m，4H)。

MS(ESI，m/z)：496.6[M+H⁺]。

实施例126：(RS)-9-氟-1-{3-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮：

以制备C及BL的化合物为原料且使用步骤E，获得呈无色固体状的标题化合物(54mg，32％产率)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：8.03(m，1H)，7.88(dd，J＝8.8，2.9Hz，1H)，7.68(dd，J＝9.4，0.9Hz，1H)，7.60(dd，J＝8.5，1.5Hz，1H)，7.47(dd，J＝8.8，4.7Hz，1H)，6.91(t，J＝9.1Hz，1H)，6.63(d，J＝9.4Hz，1H)，5.00(m，1H)，4.66(m，1H)，4.51(m，1H)，4.28(m，2H)，3.77(dt，J＝10.5，7.0Hz，1H)，3.47(s，2H)，2.77(m，2H)，1.80(m，4H)。

MS(ESI，m/z)：496.6[M+H⁺]。

实施例127及128：(R)-9-氟-1-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮及(S)-9-氟-1-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮：

通过制备型手性HPLC(使用5μm(R，R)-Whelk-01柱(21.1×250mm)，用含有0.1％二乙胺的1∶1MeCN-EtOH洗提，t_R＝7.25min(实施例127的化合物，100％ee)及t_R＝10.26min(实施例128的化合物，100％ee))分离实施例13的产物。

针对实施例127的化合物获得的数据：

¹H NMR(CDCl₃)δ：7.69(d，J＝9.7Hz，1H)，7.47(dd，J＝8.8，4.7Hz，1H)，7.31(d，J＝2.3Hz，1H)，7.22(d，J＝8.5Hz，1H)，6.91(m，2H)，6.60(d，J＝9.4Hz，1H)，4.95(dd，J＝8.2，3.5Hz，1H)，4.64(m，1H)，4.48(m，1H)，4.26(dd，J＝13.5，3.5Hz，1H)，4.04(t，J＝8.8Hz，1H)，3.59(dd，J＝8.8，7.0Hz，1H)，3.34(s，2H)，2.73(m，2H)，1.76(m，4H)。

MS(ESI，m/z)：495.3[M+H⁺]。

针对实施例128的化合物获得的数据：

¹H NMR(CDCl₃)δ：7.68(d，J＝9.4Hz，1H)，7.46(dd，J＝8.5，4.7Hz，1H)，7.31(d，J＝2.3Hz，1H)，7.21(d，J＝8.5Hz，1H)，6.90(m，2H)，6.59(d，J＝9.4Hz，1H)，4.94(dd，J＝8.2，2.9Hz，1H)，4.62(m，1H)，4.47(dd，J＝13.2，8.2Hz，1H)，4.24(dd，J＝13.5，3.5Hz，1H)，4.02(t，J＝8.5Hz，1H)，3.60(m，1H)，3.33(s，2H)，2.72(m，2H)，1.74(m，4H)。

MS(ESI，m/z)：495.3[M+H⁺]。

实施例129及130：(R)-9-氟-1-{3-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮及(S)-9-氟-1-{3-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮：

第一步：

MS(ESI，m/z)：667.4[M+H⁺]。

第二步：

通过制备型手性HPLC(使用5μm(R，R)-Whelk-01柱(21.1×250mm)，用含有0.1％二乙胺的1∶1MeCN-EtOH洗提，t_R＝7.41min(实施例129的化合物，100％ee)及t_R＝10.35min(实施例130的化合物，100％ee))分离第一步的产物。

针对实施例129的化合物获得的数据：

¹H NMR(CDCl₃)δ：7.68(d，J＝9.4Hz，1H)，7.46(dd，J＝8.8，4.7Hz，1H)，7.30(d，J＝2.1Hz，1H)，7.20(d，J＝8.5Hz，1H)，6.90(m，2H)，6.58(d，J＝9.4Hz，1H)，4.94(dd，J＝8.2，3.2Hz，1H)，4.63(m，1H)，4.46(dd，J＝13.5，8.5Hz，1H)，4.23(dd，J＝13.5，3.5Hz，1H)，4.02(t，J＝8.5Hz，1H)，3.58(dd，J＝7.9，7.0Hz，1H)，3.33(s，2H)，2.72(m，2H)，1.74(m，4H)。

MS(ESI，m/z)：495.4[M+H⁺]。

针对实施例130的化合物获得的数据：

¹H NMR(CDCl₃)δ：7.68(d，J＝9.4Hz，1H)，7.46(dd，J＝8.8，4.7Hz，1H)，7.30(d，J＝2.3Hz，1H)，7.21(d，J＝8.5Hz，1H)，6.90(m，2H)，6.59(d，J＝9.4Hz，1H)，4.94(dd，J＝8.5，3.5Hz，1H)，4.64(m，1H)，4.47(m，1H)，4.24(dd，J＝13.2，3.5Hz，1H)，4.03(t，J＝8.5Hz，1H)，3.59(dd，J＝8.8，7.0Hz，1H)，3.33(s，2H)，2.71(m，2H)，1.75(m，4H)。

MS(ESI，m/z)：495.4[M+H⁺]。

实施例131：(R)-7-氟-6-{3-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-5，6-二氢-吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-3-酮：

以制备AA及BJ的化合物为原料且使用步骤E，获得呈微黄色固体状的标题化合物(61mg，42％产率)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ：11.14(s，1H)，8.13(s，1H)，7.76(dd，J＝8.8，4.4Hz，1H)，7.56(m，1H)，7.39(d，J＝8.8Hz，1H)，7.13(t，J＝9.1Hz，1H)，4.66(s，1H)，4.58(s，3H)，4.44(m，1H)，4.18(m，1H)，4.08(dd，J＝13.2，3.2Hz，1H)，3.67(dd，J＝10.0，7.0Hz，1H)，2.60(m，2H)，1.74(m，2H)，1.49(m，2H)。

MS(ESI，m/z)：481.4[M+H⁺]。

实施例132：(R)-7-氟-6-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-5，6-二氢-吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-3-酮：

以制备AA及BK的化合物为原料且使用步骤E，获得呈无色固体状的标题化合物(50mg，50％产率)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ：10.81(s，1H)，8.13(s，1H)，7.77(m，2H)，7.66(m，1H)，7.13(t，J＝9.1Hz，1H)，4.90(m，1H)，4.69(m，1H)，4.44(dd，J＝12.9，8.2Hz，1H)，4.19(m，1H)，4.08(m，1H)，3.68(dd，J＝10.0，7.0Hz，1H)，3.51(s，2H)，2.60(dd，J＝1.2，0.6Hz，2H)，1.75(m，2H)，1.50(m，2H)。

实施例133：(R)-1-{3-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮：

以制备BC及AU的化合物为原料且使用步骤E，获得呈黄色固体状的标题化合物(54mg，45％产率)。

MS(ESI，m/z)：477.2[M+H⁺]。

实施例134：(R)-1-{3-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮：

以制备BC及AV的化合物为原料且使用步骤E，获得呈无色固体状的标题化合物(80mg，69％产率)。

MS(ESI，m/z)：461.2[M+H⁺]。

实施例135：(R)-1-{3-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮：

以制备BC及BJ的化合物为原料且使用步骤E，获得呈灰白色固体状的标题化合物(75mg，65％产率)。

MS(ESI，m/z)：462.1[M+H⁺]。

实施例136：(S)-1-{3-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮：

以制备AS及BL的化合物为原料且使用步骤E，获得呈米色固体状的标题化合物(31mg，33％产率)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ：10.82(s，1H)，7.89(d，J＝9.7Hz，1H)，7.77(m，1H)，7.66(m，1H)，7.55(m，2H)，7.18(t，J＝7.6Hz，1H)，6.54(d，J＝9.4Hz，1H)，4.70(m，2H)，4.37(m，1H)，4.19(m，1H)，4.00(m，1H)，3.69(m，1H)，3.51(s，2H)，2.64(m，2H)，1.76(m，2H)，1.52(m，2H)。

MS(ESI，m/z)：478.2[M+H⁺]。

实施例137：(S)-1-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮：

以制备AS及BK的化合物为原料且使用步骤E，获得呈灰白色泡沫体状的标题化合物(143mg，60％产率)。

MS(ESI，m/z)：478.2[M+H⁺]。

实施例138：(R)-3-氟-4-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-4，5-二氢-吡咯并[3，2，1-de][1，5]萘啶-7-酮：

以制备BM及U的化合物为原料且使用步骤E，获得呈灰白色泡沫体状的标题化合物(17mg，14％产率)。

¹H NM[R(CDCl₃)δ：9.04(s，1H)，8.36(s，1H)，7.87(m，1H)，7.41(d，J＝2.1Hz，1H)，7.23(m，1H)，6.84(m，2H)，5.04(dd，J＝8.5，3.8Hz，1H)，4.59(m，2H)，4.28(dd，J＝13.5，3.8Hz，1H)，4.04(t，J＝8.8Hz，1H)，3.59(m，1H)，3.36(s，2H)，2.80(m，2H)，1.83(m，5H)。

MS(ESI，m/z)：496.3[M+H⁺]。

实施例139：(R)-3-氟-4-{3-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-4，5-二氢-吡咯并[3，2，1-de][1，5]萘啶-7-酮：

以制备BM及AU的化合物为原料且使用步骤E，获得呈微黄色泡沫体状的标题化合物(10mg，8％产率)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：8.37(s，1H)，7.90(m，1H)，7.32(d，J＝2.6Hz，1H)，7.24(m，2H)，6.90(m，1H)，6.82(d，J＝9.7Hz，1H)，5.06(m，1H)，4.60(m，2H)，4.30(m，1H)，4.05(t，J＝8.8Hz，1H)，3.61(m，1H)，3.35(s，2H)，2.81(m，2H)，1.79(m，4H)。

MS(ESI，m/z)：496.6[M+H⁺]。

实施例140：(R)-3-氟-4-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-4，5-二氢-吡咯并[3，2，1-de][1，5]萘啶-7-酮：

以制备BM及T的化合物为原料且使用步骤E，获得呈微黄色泡沫体状的标题化合物(6mg，5％产率)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：8.36(d，J＝1.2Hz，1H)，7.89(d，J＝9.7Hz，1H)，7.30(d，J＝2.6Hz，1H)，6.81(m，3H)，5.03(m，1H)，4.59(m，4H)，4.26(dd，J＝13.2，3.8Hz，1H)，4.03(t，J＝8.5Hz，1H)，3.58(m，1H)，2.77(m，2H)，1.77(m，5H)。

MS(ESI，m/z)：480.6[M+H⁺]。

实施例141：(R)-3-氟-4-{3-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-4，5-二氢-吡咯并[3，2，1-de][1，5]萘啶-7-酮：

以制备BM及AV的化合物为原料且使用步骤E，获得呈微黄色泡沫体状的标题化合物(8mg，7％产率)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：8.37(d，J＝1.5Hz，1H)，7.90(d，J＝9.7Hz，1H)，7.36(d，J＝2.3Hz，1H)，6.90(m，1H)，6.83(d，J＝9.4Hz，1H)，6.73(dd，J＝8.8，2.6Hz，1H)，5.03(m，1H)，4.59(m，4H)，4.25(dd，J＝13.2，3.8Hz，1H)，4.04(t，J＝8.5Hz，1H)，3.59(m，1H)，2.76(m，2H)，1.78(m，5H)。

MS(ESI，m/z)：480.6[M+H⁺]。

实施例142：(R)-3-氟-4-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-4，5-二氢-吡咯并[3，2，1-de][1，5]萘啶-7-酮：

以制备BM及BK的化合物为原料且使用步骤E，获得呈微黄色固体状的标题化合物(24mg，20％产率)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ：10.81(s，1H)，8.45(d，J＝0.9Hz，1H)，7.96(d，J＝9.7Hz，1H)，7.77(m，1H)，7.66(m，1H)，6.75(d，J＝9.7Hz，1H)，4.95(m，1H)，4.70(m，1H)，4.44(dd，J＝12.9，8.5Hz，1H)，4.19(m，1H)，4.04(dd，J＝12.9，3.5Hz，1H)，3.69(dd，J＝10.3，7.0Hz，1H)，3.51(s，2H)，2.67(m，3H)，1.75(m，2H)，1.51(m，2H)。

MS(ESI，m/z)：497.4[M+H⁺]。

实施例143：(R)-3-氟-4-{3-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-4，5-二氢-吡咯并[3，2，1-de][1，5]萘啶-7-酮：

以制备BM及BL的化合物为原料且使用步骤E，获得呈灰白色固体状的标题化合物(26mg，21％产率)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ：10.81(s，1H)，8.45(d，J＝0.6Hz，1H)，7.96(dd，J＝9.7，0.6Hz，1H)，7.77(m，1H)，7.66(m，1H)，6.75(d，J＝9.7Hz，1H)，4.95(m，1H)，4.70(m，1H)，4.44(m，1H)，4.19(m，1H)，4.04(dd，J＝12.6，3.5Hz，1H)，3.69(m，1H)，3.51(s，3H)，2.67(m，3H)，1.76(m，2H)，1.52(m，2H)。

MS(ESI，m/z)：497.3[M+H⁺]。

实施例144：(R)-3-氟-4-{3-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-4，5-二氢-吡咯并[3，2，1-de][1，5]萘啶-7-酮：

以制备BM及BJ的化合物为原料且使用步骤E，获得呈无色固体状的标题化合物(20mg，17％产率)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ：11.15(s，1H)，8.45(d，J＝1.5Hz，1H)，7.96(d，J＝9.7Hz，1H)，7.57(m，1H)，7.40(m，1H)，6.75(d，J＝9.7Hz，1H)，4.95(m，1H)，4.67(m，1H)，4.58(s，2H)，4.44(dd，J＝12.9，8.5Hz，1H)，4.18(m，1H)，4.04(dd，J＝12.6，3.5Hz，1H)，3.69(m，1H)，2.68(m，3H)，1.75(m，2H)，1.52(m，2H)。

MS(ESI，m/z)：481.5[M+H⁺]。

实施例145：(S)-3-氟-4-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-4，5-二氢-吡咯并[3，2，1-de][1，5]萘啶-7-酮：

以制备BN及U的化合物为原料且使用步骤E，获得呈微黄色泡沫体状的标题化合物(16mg，13％产率)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：8.37(d，J＝1.2Hz，1H)，7.89(d，J＝9.7Hz，1H)，7.31(d，J＝2.3Hz，1H)，7.22(d，J＝8.5Hz，1H)，6.91(dd，J＝8.5，2.3Hz，1H)，6.81(d，J＝9.7Hz，1H)，5.08(m，1H)，4.60(m，2H)，4.32(m，1H)，4.05(m，1H)，3.60(m，1H)，3.34(s，2H)，2.83(m，2H)，1.85(m，4H)。

MS(ESI，m/z)：496.5[M+H⁺]。

实施例146：(S)-3-氟-4-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-4，5-二氢-吡咯并[3，2，1-de][1，5]萘啶-7-酮：

以制备BN及T的化合物为原料且使用步骤E，获得呈黄色泡沫体状的标题化合物(7mg，6％产率)。

MS(ESI，m/z)：480.6[M+H⁺]。

实施例147：(S)-3-氟-4-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-4，5-二氢-吡咯并[3，2，1-de][1，5]萘啶-7-酮：

以制备BN及BK的化合物为原料且使用步骤E，获得呈无色固体状的标题化合物(13mg，11％产率)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ：10.82(s，1H)，8.45(s，1H)，7.96(d，J＝10.0Hz，1H)，7.77(m，1H)，7.66(m，1H)，6.75(d，J＝10.0Hz，1H)，4.96(m，1H)，4.69(m，1H)，4.44(m，1H)，4.19(m，1H)，4.04(m，1H)，3.69(m，1H)，3.50(s，2H)，2.66(m，2H)，1.75(m，2H)，1.51(m，2H)。

MS(ESI，m/z)：497.6[M+H⁺]。

实施例148：(S)-3-氟-4-{3-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-4，5-二氢-吡咯并[3，2，1-de][1，5]萘啶-7-酮：

以制备BN及AU的化合物为原料且使用步骤E，获得呈微黄色泡沫体状的标题化合物(30mg，25％产率)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：8.36(d，J＝1.5Hz，1H)，7.89(d，J＝10.0Hz，1H)，7.32(d，J＝2.3Hz，1H)，7.22(d，J＝8.5Hz，1H)，6.90(dd，J＝8.5，2.3Hz，1H)，6.81(d，J＝9.7Hz，1H)，5.04(ddd，J＝8.5，4.1，0.6Hz，1H)，4.59(m，2H)，4.27(dd，J＝13.2，3.8Hz，1H)，4.05(m，1H)，3.60(dd，J＝9.1，7.3Hz，1H)，3.35(s，2H)，2.79(m，2H)，1.78(m，5H)。

MS(ESI，m/z)：496.6[M+H⁺]。

实施例149：(S)-3-氟-4-{3-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-4，5-二氢-吡咯并[3，2，1-de][1，5]萘啶-7-酮：

以制备BN及AV的化合物为原料且使用步骤E，获得呈黄色泡沫体状的标题化合物(8mg，7％产率)。

MS(ESI，m/z)：480.5[M+H⁺]。

实施例150：(S)-3-氟-4-{3-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-4，5-二氢-吡咯并[3，2，1-de][1，5]萘啶-7-酮：

以制备BN及BL的化合物为原料且使用步骤E，获得呈橙色泡沫体状的标题化合物(6mg，5％产率)。

MS(ESI，m/z)：497.4[M+H⁺]。

实施例151：(S)-3-氟-4-{3-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-4，5-二氢-吡咯并[3，2，1-de][1，5]萘啶-7-酮：

以制备BN及BJ的化合物为原料且使用步骤E，获得呈微黄色固体状的标题化合物(11mg，9％产率)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ：11.15(s，1H)，8.45(s，1H)，7.96(d，J＝9.7Hz，1H)，7.57(m，1H)，7.40(m，1H)，6.75(d，J＝10.0Hz，1H)，4.96(m，1H)，4.67(m，1H)，4.58(s，2H)，4.44(m，1H)，4.19(m，1H)，4.05(m，1H)，3.68(m，1H)，2.66(m，2H)，1.76(m，2H)，1.51(m，3H)。

MS(ESI，m/z)：481.5[M+H⁺]。

实施例152：(RS)-9-甲基-1-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮：

以制备BO及U的化合物为原料且使用步骤E，获得呈无色固体状的标题化合物(32mg，38％产率)。

MS(ESI，m/z)：491.2[M+H⁺]。

实施例153：(RS)-9-氟-1-(甲基-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-氨基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮：

用甲醛水溶液(37％；16μL)处理实施例152的化合物(20mg)在MeOH(2mL)中的悬浮液10分钟，接着用NaBH₃CN(2.5mg)处理。在室温下搅拌3小时，使反应混合物溶解于水中且用EA萃取。有机层用水、盐水洗涤且经MgSO₄干燥。过滤有机层且在减压下蒸发，且通过CC(DCM/MeOH/NH₄OH100∶50∶4)纯化残余物，获得无色泡沫体(9mg；44％产率)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：8.50(s，1H)，7.70(d，J＝9.7Hz，1H)，7.48(dd，J＝8.5，4.4Hz，1H)，7.40(d，J＝2.1Hz，1H)，7.27(m，1H)，6.94(m，2H)，6.64(d，J＝9.4Hz，1H)，5.03(t，J＝6.4Hz，1H)，4.67(m，1H)，4.38(d，J＝6.4Hz，2H)，4.08(m，1H)，3.62(m，1H)，3.40(s，2H)，2.50(m，2H)，2.22(d，J＝4.1Hz，3H)，1.77(m，4H)。

MS(ESI，m/z)：509.3[M+H⁺]。

实施例154：(RS)-6-({2-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-甲基)-5，6-二氢-吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-3-酮：

以制备AC及H的化合物为原料且使用步骤C，获得呈微黄色泡沫体状的标题化合物(82mg，35％产率)。

MS(ESI，m/z)：462.1[M+H⁺]。

实施例155：(RS)-6-({2-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-甲基)-5，6-二氢-吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-3-酮：

以制备AC及I的化合物为原料且使用步骤C，获得呈黄色泡沫体状的标题化合物(90mg，39％产率)。

MS(ESI，m/z)：462.1[M+H⁺]。

实施例156：(RS)-6-({2-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-甲基)-5，6-二氢-吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-3-酮：

以制备AC及J的化合物为原料且使用步骤C，获得呈褐色泡沫体状的标题化合物(270mg，37％产率)。

MS(ESI，m/z)：478.2[M+H⁺]。

实施例157：(R)-1-{2-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮：

以制备BC及H的化合物为原料且使用步骤C，获得呈微黄色泡沫体状的标题化合物(59mg，26％产率)。

MS(ESI，m/z)：447.2[M+H⁺]。

实施例158：(R)-1-{2-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮：

以制备BC及J的化合物为原料且使用步骤C，获得呈褐色泡沫体状的标题化合物(81mg，35％产率)。

MS(ESI，m/z)：463.2[M+H⁺]。

实施例159：(RS)-9-氟-1-{4-[(RS)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丁氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮：

以制备C及BP的化合物为原料且使用步骤E，获得呈无色泡沫体状的标题化合物(84mg，55％产率)。

MS(ESI，m/z)：509.1[M+H⁺]。

实施例160：(S)-7-氟-6-{3-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2，5，6-四氢-吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-3-酮：

用NaBH₄(3.2mg)处理实施例79的化合物(42mg)的DCM/MeOH(2∶1；6mL)溶液。在室温下搅拌30分钟后，反应混合物用1MHCl(1mL)骤冷且在DCM及NH₄OH水溶液之间分配。有机层用水稀释，经MgSO₄干燥，减压浓缩且通过CC(EA/MeOH19∶1至9∶1)纯化，获得米色固体(29mg；69％产率)。

MS(ESI，m/z)：498.2[M+H⁺]。

实施例161：(1R，2R)-4-氧代-1-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-2-甲酸甲酯及(1S，2S)-4-氧代-1-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-2-甲酸甲酯：

以制备BQ及U的化合物为原料且使用步骤E，获得呈微黄色固体状的标题化合物的混合物(46mg，23％产率)。

MS(ESI，m/z)：535.6[M+H⁺]。

实施例162：(1R，2R)-4-氧代-1-{3-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-2-甲酸甲酯及(1S，2S)-4-氧代-1-{3-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-2-甲酸甲酯：

以制备BQ及AU的化合物为原料且使用步骤E，获得呈无色固体状的标题化合物的混合物(67mg，32％产率)。

MS(ESI，m/z)：535.7[M+H⁺]。

实施例163：(1R，2R)-2-羟基甲基-1-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮及(1S，2S)-2-羟基甲基-1-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮：

以制备BR及U的化合物为原料且使用步骤E，获得呈无色固体状的标题化合物的混合物(99mg，54％产率)。

MS(ESI，m/z)：507.2[M+H⁺]。

实施例164：(1R，2R)-2-羟基甲基-1-{3-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮及(1S，2S)-2-羟基甲基-1-{3-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮：

以制备BR及AU的化合物为原料且使用步骤E，获得呈无色固体状的标题化合物的混合物(110mg，60％产率)。

MS(ESI，m/z)：507.2[M+H⁺]。

实施例165：(1R，2R)-2-甲氧基甲基-1-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮及(1S，2S)-2-甲氧基甲基-1-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮：

以制备BS及U的化合物为原料且使用步骤E，获得呈无色固体状的标题化合物的混合物(20mg，32％产率)。

MS(ESI，m/z)：521.6[M+H⁺]。

实施例166：(1R，2S)-2-甲基-1-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮及(1S，2R)-2-甲基-1-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮：

以制备BT及U的化合物为原料且使用步骤E，获得呈无色固体状的标题化合物的混合物(56mg，38％产率)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：8.57(s，1H)，7.71(dd，J＝9.4，0.6Hz，1H)，7.52(m，2H)，7.33(m，1H)，7.23(m，2H)，6.99(m，1H)，6.69(dd，J＝9.4，1.5Hz，1H)，4.82(d，J＝6.4Hz，1H)，4.65(m，1H)，4.26(s，1H)，4.05(td，J＝8.5，6.2Hz，1H)，3.63(m，1H)，3.39(s，2H)，2.80(m，2H)，1.87(m，5H)，1.56(d，J＝6.7Hz，3H)。

MS(ESI，m/z)：491.3[M+H⁺]。

实施例167：(1R，2S)-2-甲基-1-{3-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮及(1S，2R)-2-甲基-1-{3-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮：

以制备BT及AU的化合物为原料且使用步骤E，获得呈无色固体状的标题化合物的混合物(59mg，40％产率)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：8.60(dd，J＝2.3，0.6Hz，1H)，7.71(dd，J＝9.4，0.9Hz，1H)，7.51(m，2H)，7.33(dd，J＝14.4，2.3Hz，1H)，7.24(m，2H)，6.98(td，J＝8.2，2.3Hz，1H)，6.69(dd，J＝9.4，1.8Hz，1H)，4.80(dt，J＝6.4，1.8Hz，1H)，4.64(m，1H)，4.24(s，1H)，4.05(td，J＝8.5，5.9Hz，1H)，3.61(dd，J＝8.8，7.0Hz，1H)，3.39(s，2H)，2.80(m，2H)，1.79(m，5H)，1.55(d，J＝6.4Hz，3H)。

MS(ESI，m/z)：491.3[M+H⁺]。

实施例168：(1R，2S)-2-甲基-1-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮及(1S，2R)-2-甲基-1-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮：

以制备BT及BK的化合物为原料且使用步骤E，获得呈无色固体状的标题化合物的混合物(42mg，24％产率)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：8.50(s，1H)，7.81(m，1H)，7.68(dd，J＝9.4，5.6Hz，1H)，7.51(m，3H)，7.19(m，1H)，6.63(dd，J＝9.4，5.0Hz，1H)，4.76(m，1H)，4.62(d，J＝7.9Hz，1H)，4.18(m，2H)，3.72(m，1H)，3.43(s，2H)，2.76(m，2H)，1.77(m，5H)，1.53(d，J＝6.4Hz，3H)。

MS(ESI，m/z)：492.3[M+H⁺]。

实施例169：(1R，2S)-2-甲基-1-{3-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮及(1S，2R)-2-甲基-1-{3-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮：

以制备BT及BL的化合物为原料且使用步骤E，获得呈无色固体状的标题化合物的混合物(43mg，24％产率)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：8.10(m，1H)，7.86(dd，J＝8.8，3.8Hz，1H)，7.71(dd，J＝9.4，1.5Hz，1H)，7.55(m，3H)，7.22(m，1H)，6.67(d，J＝9.4Hz，1H)，4.83(m，1H)，4.64(m，1H)，4.22(m，2H)，3.75(dt，J＝10.5，7.3Hz，1H)，3.46(s，2H)，2.79(m，2H)，1.87(m，5H)，1.57(dd，J＝6.4，1.2Hz，3H)。

MS(ESI，m/z)：492.4[M+H⁺]。

实施例170：(1R，2R)-2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-1-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮及(1S，2S)-2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-1-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮：

以制备BU及U的化合物为原料且使用步骤E，获得呈无色泡沫体状的标题化合物的混合物(22mg，46％产率)。

MS(ESI，m/z)：535.6[M+H⁺]。

实施例171：(R)-7-氟-6-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2，5，6-四氢-吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-3-酮：

以实施例132的化合物为原料且类似于实施例160进行，获得呈无色泡沫体状的标题化合物(36％产率)。

MS(ESI，m/z)：499.4[M+H⁺]。

实施例172：N-((RS)-9-氟-4-氧代-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-N-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-乙酰胺及(RS)-1-{3-[(R)-3-(4-乙酰基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-9-氟-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮：

在0℃下使实施例13的化合物(20mg)及DIPEA(14μL)的溶液与Ac₂O(6μL)反应。将反应混合物在室温下再搅拌5小时。减压移除溶剂且使残余物溶解于DCM中，且用水及盐水相继洗涤。经MgSO₄干燥有机层。减压移除溶剂且通过CC(DCM/MeOH/NH₄OH；1000∶50∶4)纯化残余物，获得呈灰白色泡沫体状的两种可能N-乙酸酯的1∶1混合物(18mg；83％产率)。

MS(ESI，m/z)：537.5[M+H⁺]。

实施例173：(S)-4-羟基-4-({2-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-甲基)-4，5-二氢-吡咯并[3，2，1-de][1，5]萘啶-7-酮：

向制备BD的化合物(75mg)的EtOH(3mL)溶液中添加制备AP的化合物(89mg，1.5当量)及K₂CO₃(65mg，3当量)。将混合物在室温下搅拌3天。在减压下移除溶剂且使残余物在水与DCM-MeOH(9∶1)之间分配。分离各相且水层用DCM-MeOH(9∶1)再萃取2次。经合并的有机层经MgSO₄干燥且浓缩。通过CC(DCM/MeOH/NH₄OH1000∶100∶8)纯化残余物获得呈黄色固体状的标题化合物(26mg，26％产率)。

MS(ESI，m/z)：494.2[M+H⁺]。

实施例174：(RS)-9-氟-1-羟基-1-({2-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-甲基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮：

以4-甲基苯磺酸9-氟-1-羟基-4-氧代-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基]甲酯(根据EP1980251制备)及制备AP的化合物为原料且使用步骤C，获得呈黄色固体状的标题化合物(85mg，65％产率)。

MS(ESI，m/z)：511.2[M+H⁺]。

实施例175：(RS)-1-({[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-甲基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮：

以制备AE及BW的化合物为原料且使用步骤C，获得呈米色固体状的标题化合物(70mg；20％产率)。

MS(ESI，m/z)：464.4[M+H⁺]。

实施例176：(RS)-1-({2-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-甲基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮：

以制备AE及BX的化合物为原料且使用步骤C，获得呈无色固体状的标题化合物(130mg；36％产率)。

MS(ESI，m/z)：478.2[M+H⁺]。

实施例177：(RS)-9-氯-1-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮：

以制备BY及BK的化合物为原料且使用步骤E，获得呈浅黄色固体状的标题化合物(31mg；58％产率)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：8.33(m，1H)，7.84(dd，J＝8.8，4.4Hz，1H)，7.66(dd，J＝9.4，3.5Hz，1H)，7.57(dd，J＝8.5，2.3Hz，1H)，7.41(dd，J＝8.2，1.8Hz，1H)，7.11(dd，J＝8.5，1.5Hz，1H)，6.66(dd，J＝9.4，3.8Hz，1H)，4.91(m，1H)，4.62(m，1H)，4.45(m，1H)，4.25(m，2H)，3.75(m，1H)，3.45(s，2H)，2.61(m，2H)，1.78(m，5H)。

MS(ESI，m/z)：512.3[M+H⁺]。

实施例178：(RS)-9-氯-1-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮：

以制备BY及U的化合物为原料且使用步骤E，获得呈无色固体状的标题化合物(14mg；26％产率)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：8.73(s，1H)，7.68(d，J＝9.7Hz，1H)，7.39(m，2H)，7.25(m，1H)，7.12(d，J＝8.2Hz，1H)，6.98(m，1H)，6.68(d，J＝9.4Hz，1H)，4.91(dd，J＝8.2，3.5Hz，1H)，4.65(m，1H)，4.46(m，1H)，4.30(dd，J＝13.2，3.2Hz，1H)，4.06(m，1H)，3.61(m，1H)，3.39(s，2H)，2.64(m，2H)，1.86(m，5H)。

MS(ESI，m/z)：511.3[M+H⁺]。

实施例179：(RS)-9-乙基-1-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮：

以制备BZ及U的化合物为原料且使用步骤E，获得呈无色固体状的标题化合物(11mg；36％产率)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：8.56(m，1H)，7.68(d，J＝9.4Hz，1H)，7.39(m，2H)，7.26(m，1H)，7.01(m，2H)，6.64(d，J＝9.4Hz，1H)，4.82(t，J＝5.3Hz，1H)，4.65(m，1H)，4.37(d，J＝5.3Hz，2H)，4.06(m，1H)，3.61(dd，J＝8.5，7.0Hz，1H)，3.39(s，2H)，2.80(m，4H)，1.71(m，5H)，1.29(m，3H)。

MS(ESI，m/z)：505.5[M+H⁺]。

实施例180：(RS)-9-乙炔基-1-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮：

以制备CA及U的化合物为原料且使用步骤E，获得呈无色固体状的标题化合物(10mg；21％产率)。

MS(ESI，m/z)：501.2[M+H⁺]。

实施例181：(1R＊，2R＊)-9-氟-4-氧代-1-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-2-甲酸甲酯：

以制备CB及U的化合物为原料且使用步骤E，获得呈灰白色泡沫体状的标题化合物(23mg；20％产率)。

MS(ESI，m/z)：553.6[M+H⁺]。

实施例182：(1R＊，2R＊)-9-氟-2-羟基甲基-1-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮：

以制备CC及U的化合物为原料且使用步骤E，获得呈白色泡沫体状的标题化合物(44mg；38％产率)。

MS(ESI，m/z)：525.3[M+H⁺]。

实施例183：(1R＊，2S＊)-9-氟-2-甲基-1-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮：

以制备CD及U的化合物为原料且使用步骤E，获得呈灰白色泡沫体状的标题化合物(12mg；10％产率)。

MS(ESI，m/z)：509.3[M+H⁺]。

实施例184：(1R＊，2S＊)-9-氟-2-甲基-1-{3-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮：

以制备CD及AU的化合物为原料且使用步骤E，获得呈灰白色泡沫体状的标题化合物(21mg；18％产率)。

MS(ESI，m/z)：509.3[M+H⁺]。

实施例185：(1R＊，2S＊)-9-氟-2-甲基-1-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij］喹啉-4-酮：

以制备CD及BK的化合物为原料且使用步骤E，获得呈灰白色泡沫体状的标题化合物(64mg；55％产率)。

MS(ESI，m/z)：510.3[M+H⁺]。

实施例186：(1R＊，2R＊)-9-氟-4-氧代-1-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-2-甲酸盐酸盐：

用HCl水溶液(37％；0.142mL)处理实施例181的化合物(20mg)的二噁烷(1mL)溶液且在50℃下搅拌3小时。减压浓缩溶液且将残余物悬浮于EA/MeOH(4∶1)中，过滤，用TBME洗涤且在高真空中干燥，获得灰色固体(6mg；29％产率)。

MS(ESI，m/z)：539.2[M+H⁺]。

实施例187：(RS)-9-氟-1-({2-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-甲基)-1，2，5，6-四氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮：

在Pd/C(133mg)上将实施例2的化合物(60mg)的MeOH/AcOH(1∶1，2mL)溶液氢化过夜。滤出催化剂且用MeOH及MeOH/DCM彻底洗涤。减压浓缩滤液。将残余物溶解于水及28％NH₄OH水溶液中，过滤且用水及TBME洗涤，且减压浓缩，获得灰白色泡沫体(45mg；75％产率)。

MS(ESI，m/z)：481.5[M+H⁺]。

实施例188：(1R＊，2S＊)-2-氨基甲基-9-氟-1-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮：

188.i.(1R*，2S*)-甲烷磺酸9-氟-4-氧代-1-{3-[2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-2-基甲酯：

以制备CE及U的化合物为原料且使用步骤E，获得呈灰白色泡沫体状的标题化合物(79mg；30％产率)。

MS(ESI，m/z)：603.3[M+H⁺]。

188.ii.(1R*，2S*)-2-叠氮基甲基-9-氟-1-{3-[2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮：

向中间体188.i(77mg)的DMF(1.5mL)溶液中添加NaN₃(25mg)且将所得混合物在80℃下搅拌1小时。添加水及EA，且分离各相。水层用EA再萃取一次，且经合并的有机层用水及盐水洗涤，经MgSO₄干燥且浓缩。通过CC(DCM/MeOH/NH₄OH1000∶50∶4)纯化残余物获得淡黄色泡沫体(57mg；81％产率)。

MS(ESI，m/z)：550.5[M+H⁺]。

188.iii.(1R*，2S*)-2-氨基甲基-9-氟-1-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮：

用PPh₃(30mg)及水(19μL)处理中间体188.ii(57mg)的THF(1.5mL)溶液。将混合物在70℃下加热过夜，减压浓缩且残余物溶解于DCM中。用1M HCl萃取DCM层且用NH₄OH碱化水层。水层用DCM/MeOH(9∶1)萃取且经合并的有机层经MgSO₄干燥，浓缩且通过CC(DCM/MeOH/NH₄OH1000∶100∶8)纯化，获得淡黄色泡沫体(26mg；48％产率)。

MS(ESI，m/z)：524.3[M+H⁺]。

实施例189：(S)-9-氟-1-{3-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮：

以制备CF及BJ的化合物为原料且使用步骤E，获得呈灰白色泡沫体状的标题化合物(52mg；32％产率)。

MS(ESI，m/z)：480.5[M+H⁺]。

实施例190：(S)-9-氟-1-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮：

以制备CF及AR的化合物为原料且使用步骤E，获得呈灰白色泡沫体状的标题化合物(64mg；34％产率)。

MS(ESI，m/z)：480.5[M+H⁺]。

实施例191：(S)-9-氟-1-{3-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮：

以制备CF及BL的化合物为原料且使用步骤E，获得呈灰白色泡沫体状的标题化合物(53mg；27％产率)。

MS(ESI，m/z)：496.1[M+H⁺]。

实施例192：(S)-9-氟-1-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮：

以制备CF及BK的化合物为原料且使用步骤E，获得呈灰白色固体状的标题化合物(73mg；38％产率)。

MS(ESI，m/z)：496.6[M+H⁺]。

实施例193：(R)-9-氟-1-{3-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮：

以制备CG及BJ的化合物为原料且使用步骤E，获得呈灰白色泡沫体状的标题化合物(56mg；34％产率)。

MS(ESI，m/z)：480.6[M+H⁺]。

实施例194：(R)-9-氟-1-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮：

以制备CG及AR的化合物为原料且使用步骤E，获得呈灰白色泡沫体状的标题化合物(71mg；38％产率)。

MS(ESI，m/z)：480.6[M+H⁺]。

实施例195：(R)-9-氟-1-{3-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮：

以制备CG及BL的化合物为原料且使用步骤E，获得呈淡黄色固体状的标题化合物(52mg；27％产率)。

MS(ESI，m/z)：496.5[M+H⁺]。

实施例196：(R)-9-氟-1-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮：

以制备CG及BK的化合物为原料且使用步骤E，获得呈淡黄色固体状的标题化合物(55mg；28％产率)。

MS(ESI，m/z)：496.6[M+H⁺]。

实施例197：(RS)-9-氟-1-({2-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-甲基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮：

以制备A及CH的化合物为原料且使用步骤C，获得呈浅黄色固体状的标题化合物(40mg；22％产率)。

MS(ESI，m/z)：496.6[M+H⁺]。

实施例198：(RS)-9-氟-1-({2-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-甲基)-1，2-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮：

以制备A及BX的化合物为原料且使用步骤C，获得呈浅黄色固体状的标题化合物(10mg；11％产率)。

MS(ESI，m/z)：496.4[M+H⁺]。

实施例199：(RS)-7-氟-6-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-5，6-二氢-吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-3-酮：

以制备CI及BK的化合物为原料且使用步骤E，获得呈淡黄色固体状的标题化合物(650mg；26％产率)。

MS(ESI，m/z)：497.5[M+H⁺]。

实施例200：(RS)-7-氟-6-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2，5，6-四氢-吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-3-酮：

在室温下搅拌制备CI的化合物(0.2g，0.975mmol)及制备BK的化合物(0.3g，0.975mmol)在DCE/MeOH(1∶1，8mL)中的溶液过夜。添加NaBH₄(110mg)且将混合物在室温下搅拌1小时。混合物用1MHCl骤冷且在DCM与稀NH₄OH之间分配。有机相经MgSO₄干燥且浓缩。残余物通过CC(DCM/MeOH19∶1，含有1％NH₄OH)纯化。获得呈淡玫瑰色泡沫体状的标题化合物(78mg；16％产率)。

MS(ESI，m/z)：499.5[M+H⁺]。

实施例201：(RS)-7-氟-6-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1-甲基-1，2，5，6-四氢-吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-3-酮二盐酸盐：

201.i.((RS)-7-氟-3-氧代-5，6-二氢-3H-吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-6-基)-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯：

用Boc2O(526mg，2当量)处理实施例199的化合物(0.6g，1.2mmol)在DCM(10mL)、MeOH(2mL)及THF(5mL)中的悬浮液，在回流下加热过夜。减压移除挥发物且通过CC(EA)纯化残余物，获得呈米色泡沫体状的所需中间体(0.61g，85％产率)。

MS(ESI，m/z)：597.7[M+H⁺]。

201.ii.((RS)-7-氟-3-氧代-2，3，5，6-四氢-1H-吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-6-基)-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯：

用NaBH₄(77mg，2当量)处理中间体201.i(610mg)的MeOH/DCM(4∶1；20mL)溶液且在室温下搅拌2小时。混合物用1MHCl骤冷且在DCM与稀NH₄OH之间分配。有机相经MgSO₄干燥且浓缩。通过CC(EA)纯化残余物。获得呈米色泡沫体状的标题化合物(410mg；67％产率)。

MS(ESI，m/z)：599.6[M+H⁺]。

201.iii.((R)-7-氟-1-甲基-3-氧代-2，3，5，6-四氢-1H-吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-6-基)-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯：

用AcOH(0.019mL)、甲醛水溶液(37％，0.026mL)及NaCNBH₃(30mg)处理中间体201.ii(100mg)的MeOH(3mL)溶液。将混合物在室温下搅拌3小时。混合物用EA及水稀释且有机相用NaHCO₃及盐水洗涤，经MgSO₄干燥且浓缩。使残余物自乙醚结晶，获得呈无色固体状的所需中间体(0.075g，73％产率)。

MS(ESI，m/z)：613.7[M+H⁺]。

201.iv.(RS)-7-氟-6-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1-甲基-1，2，5，6-四氢-吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-3-酮二盐酸盐：

在室温下搅拌中间体201.iii(0.068g，0.1mmol)在HCl(4M，在二噁烷中，1mL)中的悬浮液15分钟。减压移除挥发物且固体用乙醚洗涤且在高真空下干燥。分离出呈灰色固体状的标题盐(0.068g；定量)。

MS(ESI，m/z)：513.6[M+H⁺]。

实施例202：(RS)-7-氟-6-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1-(3-羟基丙基)-1，2，5，6-四氢-吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-3-酮二盐酸盐：

202.i.((R)-7-氟-1-(3-羟基丙基)-甲基-3-氧代-2，3，5，6-四氢-1H-吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-6-基)-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯：

用AcOH(0.019mL)、甲醛水溶液(37％，0.026mL)及3-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]-1-丙醛(88mg，市售)处理中间体201.ii(100mg)的MeOH(3mL)溶液。将混合物在室温下搅拌5小时。用EA及水稀释混合物且有机相用NaHCO₃及盐水洗涤，经MgSO₄干燥且浓缩。通过CC(EA)纯化残余物获得呈微黄色油状的所需中间体(0.11g，62％产率)。

MS(ESI，m/z)：771.6[M+H⁺]。

202.ii.(RS)-7-氟-6-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1-(3-羟基丙基)-1，2，5，6-四氢-吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-3-酮二盐酸盐：

在室温下搅拌中间体202.i(0.11g，0.14mmol)在HCl(4M，在二噁烷中，1.5mL)中的悬浮液15分钟。减压移除挥发物且固体用乙醚洗涤且在高真空下干燥。分离出呈灰色固体状的标题盐(0.071g；78％产率)。

MS(ESI，m/z)：557.3[M+H⁺]。

本发明化合物的药理学特性

活体外检定

实验方法：

在阳离子调整的缪勒氏-亨顿氏培养液(Mueller-Hinton Broth)中，通过微量稀释法，依循“Methods for Dilution AntimicrobialSusceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically”，Approvedstandard，第7版.，Clinical and Laboratory Standards Institute(CLSI)Document M7-A7，Wayne，PA，USA，2006中给出的描述测定最低抑制浓度(MIC；mg/l)。

结果：

针对诸如金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、肺炎链球菌、黏膜炎莫拉菌、鲍曼不动杆菌、大肠杆菌或绿脓杆菌的数种革兰氏阳性及革兰氏阴性细菌测试所有实施例化合物。

下表中给出典型抗细菌测试结果(以mg/l计的MIC)。

Claims

1.一种式I化合物：

其中

“-----”为键；

R⁰表示H或(C₁-C₃)烷氧基；

R¹表示H、卤素、氰基、(C₁-C₃)烷基或乙炔基；

U表示N；

V表示CH；

R²表示H、(C₁-C₃)烷基羰基或式-CH₂-R³的基团；

R³表示H、(C₁-C₃)烷基或(C₁-C₃)羟基烷基；

R⁴表示H，或在n不为0且R⁵为H的情况下，也可表示OH；

R⁵表示H、(C₁-C₃)烷基、(C₁-C₃)羟基烷基、(C₁-C₃)氨基烷基、(C₁-C₃)烷氧基(C₁-C₃)烷基、羧基或(C₁-C₃)烷氧羰基；

A表示-(CH₂)_p-；

G表示在间位和/或对位被独立选自(C₁-C₄)烷基、(C₁-C₃)烷氧基及卤素的取代基取代一次或两次的苯基，或G为具有下式G¹及G²之一的基团：

其中

Q为O或S且X为CH或N；且

n为0、1或2，且p为1、2、3或4，限制条件则为n与p的总和为2、3或4；

或所述化合物的盐。

2.如权利要求1所述的式I化合物，其也为式I_P3化合物：

其中

“-----”为键；

R⁰表示H或(C₁-C₃)烷氧基；

R¹表示H、卤素、氰基或(C₁-C₃)烷基；

U表示N；

V表示CH；

R²表示H、(C₁-C₃)烷基羰基或式-CH₂-R³的基团；

R³表示H、(C₁-C₃)烷基或(C₁-C₃)羟基烷基；

R⁴表示H，或在n不为0且R5为H的情况下，也可表示OH；

R⁵表示H、(C₁-C₃)烷基、(C₁-C₃)羟基烷基、(C₁-C₃)烷氧基(C₁-C₃)烷基或(C₁-C₃)烷氧羰基；

A表示-(CH₂)_p-；

其中

Q为O或S且X为CH或N；且

n为0、1或2，以及p为1、2、3或4，限制条件则为n与p的总和为2、3或4；

或所述化合物的盐。

3.如权利要求1所述的式I化合物，其也为式I_P2化合物：

其中

“-----”为键；

R⁰表示H或(C₁-C₃)烷氧基；

R¹表示H或卤素；

U表示N；

V表示CH；

R²表示H或式-CH₂-R³基团，R³为H、(C₁-C₃)烷基或(C₁-C₃)羟基烷基；

A表示-(CH₂)_p-；

其中

Q为O或S且X为CH或N；且

Y¹、Y²及Y³各自表示CH，或Y¹及Y³各自表示CH且Y²表示N，或Y¹表示N，Y²表示CH或N且Y³表示CH，或Y¹及Y²各表示CH且Y³表示N；且

n为0、1或2，且p为1、2、3或4，限制条件则为n与p之总和为2、3或4；

或所述化合物的盐。

4.如权利要求1的式I化合物，其也为式I_P1化合物：

其中

“-----”为键；

R¹表示H或卤素；

V表示CH；

U表示N；

其中

Q为O或S且X为CH或N；且

n为0、1或2且p为1、2或3，限制条件为n与p的总和为2或3；

或所述化合物的盐。

5.如权利要求1所述的式I化合物，其也为式I_CE化合物：

其中

“-----”为一键，V表示CH且U表示N；

R⁰表示H或(C₁-C₃)烷氧基；

R¹表示H、卤素、氰基、(C₁-C₃)烷基或乙炔基；

R²表示H、乙酰基或式-CH₂-R³的基团；

R³表示氢、(C₁-C₃)烷基或(C₁-C₃)羟基烷基；

R⁴表示H，或在n不为0且R⁵为H的情况下，也可表示OH；

A表示-(CH₂)_p-；

G表示在间位和/或对位被独立选自(C₁-C₄)烷基、(C₁-C₃)烷氧基及卤素的取代基取代一次或两次的苯基，或G为具有下式G¹及G^2′之一的基团：

其中

Q为O或S且X为CH或N；且

Y¹及Y³各自表示CH，或Y¹及Y³之一表示N且另一表示CH；且

n为0、1或2，且p为1、2、3或4时，限制条件则为n与p的总和为2、3或4；

或所述化合物的盐。

6.如权利要求1所述的式I化合物，如下化合物，其中其立体化学构型如下所绘制

7.如权利要求1所述的式I化合物，如下化合物，其中其立体化学构型如下所绘制

8.如权利要求1所述的式I化合物，如下化合物，其中其立体化学构型如下所绘制

9.如权利要求1所述的式I化合物，如下化合物，其中其立体化学构型如下所绘制

10.如权利要求1至9中任一项所述的式I化合物或所述化合物的盐，其中R¹表示氟。

11.如权利要求1至10中任一项所述的式I化合物或所述化合物的盐，其中G为下式基团：

其中Q表示O或S。

12.如权利要求1至11中任一项所述的式I化合物或所述化合物的药学可接受的盐，其中n与p的总和为3，R⁰、R⁴和R⁵各自表示H且G为如权利要求1中定义的式G¹或G²的基团。

13.如权利要求12所述的式I化合物或所述化合物的药学可接受的盐，其中n为0且p为3。

14.如权利要求1所述的式I化合物或所述化合物的盐，其中：

R⁰表示H；

R¹表示H或氟；

R²表示H；

R⁴表示H；

R⁵表示H、甲基、羟基甲基或氨基甲基；

n为0且p为2、3或4，或n为1且p为1、2或3；且

G为具有下式G¹的基团：

其中X为CH或N且Q为O或S。

15.如权利要求1所述的式I化合物或所述化合物的盐，其中R⁵表示H。

16.如权利要求1或5所述的式I化合物或所述化合物的盐，所述化合物选自以下：

6-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-5，6-二氢-吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-3-酮；

6-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-5，6-二氢-吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-3-酮；

(S)-6-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-5，6-二氢-吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-3-酮；

(S)-6-{2-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-5，6-二氢-吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-3-酮；

(S)-6-{2-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-5，6-二氢-吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-3-酮；

6-({2-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-甲基)-5，6-二氢-吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-3-酮；

(S)-7-氟-6-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-5，6-二氢-吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-3-酮；

(S)-7-氟-6-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-5，6-二氢-吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-3-酮；

(R)-6-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-5，6-二氢-吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-3-酮；

(R)-6-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-5，6-二氢-吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-3-酮；

(S)-7-氟-6-((2-羟基-乙基)-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-氨基)-51，6-二氢-吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-3-酮；

(S)-7-氟-6-((2-羟基-乙基)-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-氨基)-5，6-二氢-吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-3-酮；

(S)-7-氟-6-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-5，6-二氢-吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-3-酮；

(R)-6-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-5，6-二氢-吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-3-酮；

(S)-7-氟-6-{3-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-5，6-二氢-吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-3-酮；

(S)-7-氟-6-{3-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-5，6-二氢-吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-3-酮；

(R)-7-氟-6-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-5，6-二氢-吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-3-酮；

(R)-7-氟-6-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-5，6-二氢-吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-3-酮；

6-({[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-甲基)-5，6-二氢-吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-3-酮；

6-({[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-甲基)-5，6-二氢-吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-3-酮；

(R)-7-氟-2-甲氧基-6-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-5，6-二氢-吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-3-酮；

(R)-7-氟-2-甲氧基-6-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-5，6-二氢-吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-3-酮；

6-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-5，6-二氢-吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-3-酮；

(R)-7-氟-6-{3-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-5，6-二氢-吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-3-酮；

(R)-7-氟-6-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-5，6-二氢-吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-3-酮；

6-({2-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-甲基)-5，6-二氢-吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-3-酮；

(RS)-6-({2-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-甲基)-5，6-二氢-吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-3-酮；

6-({2-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-甲基)-5，6-二氢-吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-3-酮；

7-氟-6-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-5，6-二氢-吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-3-酮。

如权利要求1所述的式I化合物或所述化合物的盐，所述化合物为(S)-7-氟-6-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-5，6-二氢-吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-3-酮。

如权利要求1所述的式I化合物或所述化合物的盐，所述化合物为(R)-7-氟-6-{3-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-5，6-二氢-吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-3-酮。

一种医药组合物，其含有作为活性成份的如权利要求1至18中任一项所述的式I化合物或其医药学上可接受的盐，及至少一种治疗惰性赋形剂。

如权利要求1至18中任一项所述的式I化合物或其医药学上可接受的盐用于制造供预防或治疗细菌感染用的药物的用途。