CN105164118A - 抗菌性苯酞衍生物 - Google Patents

抗菌性苯酞衍生物 Download PDF

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CN105164118A CN201480025254.7A CN201480025254A CN105164118A CN 105164118 A CN105164118 A CN 105164118A CN 201480025254 A CN201480025254 A CN 201480025254A CN 105164118 A CN105164118 A CN 105164118A
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克里斯汀·胡布什维纶
维丽娜·卡奇-埃格
格奥尔格·鲁埃迪
科妮莉亚·朱姆布鲁恩
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Actelion Pharmaceuticals Ltd
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Abstract

本发明是关于式I的抗细菌性化合物

Description

抗菌性苯酞衍生物
本发明是关于抗菌性苯酞(phthalide)衍生物、含有它的医药组合物及这些化合物在制造用于治疗细菌感染的药物中的用途。这些化合物为有效抵御多种人类及兽医病原体的适用抗微生物剂，这样的病原体尤其包括革兰氏阳性(Gram-positive)及革兰氏阴性(Gram-negative)需氧菌及厌氧菌及分枝杆菌。
抗生素的集中使用已对微生物施加选择性进化压力，以产生基于遗传的抗性机制。现代医学及社会经济学行为藉由(例如)在人造关节中产生病原微生物的缓慢生长境况，且藉由(例如)在免疫功能不全患者中支持长期宿主储集而使抗性发展的问题加剧。
在医院环境下，日益增多的金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)、肺炎链球菌(Streptococcuspneumoniae)、肠球菌属(Enterococcusspp.)、肠内菌科(Enterobacteriaceae)及绿脓杆菌(Pseudomonasaeruginosa)的菌株(主要感染源)正变得具有多重耐药性，且因此虽非不可能，但也难以治疗：
-金黄色葡萄球菌对β-内酰胺、喹诺酮(quinolone)且目前甚至对万古霉素(vancomycin)具有抗性；
-肺炎链球菌正变得对青霉素(penicillin)或喹诺酮抗生素且甚至对新的巨环内酯(macrolide)具有抗性；
-肠球菌对喹诺酮及万古霉素具有抗性且β-内酰胺抗生素对抗这些菌株无效；
-肠内菌科对头孢菌素(cephalosporin)及喹诺酮具有抗性；
-铜绿假单胞菌(P.aeruginosa)对β-内酰胺及喹诺酮具有抗性。
另外，愈发公认引起持续感染的微生物为如胃溃疡或心脏病的严重慢性疾病的病原体或辅因子。
用于治疗抗二甲氧苯青霉素的金黄色葡萄球菌(MRSA)及抗万古霉素的肠球菌(VRE)的治疗选项的数目减少以及其在临床环境中的发病率增长使得找到消除这些病原体的新颖方式极为需要。
WO2009/104159描述了式A1的抗菌性化合物，其包含例如与2-氧代喹啉-1-基部分连接的经取代的噁唑啶酮部分：
WO2010/041194描述了式A2的抗菌性化合物，其包含例如与4-氧代-2,4-二氢-1H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-1-基部分连接的经取代的噁唑啶酮部分：
本发明提供基于苯酞模体(motif)的新颖抗菌性化合物(即本文所述的式I化合物)。
1)本发明的第一实施例是关于式I化合物
其中
R表示任选地经一或两个卤素(尤其氟)取代的苯基；环戊烯-1-基或环己烯-1-基；或(C2-C5)烯基；且
基团A及M如下：
·A表示-NH-CH2-CH2-CH2-、-NH-CH2-CH2-NH-CO-或-CH2-NH-CO-CH2-；且
M表示
其中R1表示卤素(R1尤其表示氟)；
·或A表示-CH2-CH2-NH-CO-CH2-、-CH2-CH2-CH2-NH-CO-、-CH2-CO-NH-CH2-CH2-或-CH2-CH2-NH-CH2-CH2-；且
M表示
其中R2表示(C1-C3)烷氧基(尤其甲氧基)或卤素(尤其氟)；U表示CH或N；且V表示CH或N。
本文所提供的定义意欲一律应用于如实施例1)至13)中的任一者中所定义的式I化合物且加以必要修正，应用于整篇说明书及申请专利范围，除非另外明确陈述的定义提供较宽或较窄定义。应充分理解术语的定义或优选定义与如本文所定义的任何或所有其他术语的任何定义或优选定义独立地(及与其结合)定义且可替换相应术语。
单独或组合使用的术语“烷基”是指含有一至六个碳原子的饱和直链或支链烃基。术语“(Cx-Cy)烷基”(x及y各为整数)是指含有x至y个碳原子的如先前所定义的烷基。举例而言，(C1-C4)烷基含有1至4个碳原子。烷基的实例为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基及叔丁基。优选为甲基及乙基。最优选为甲基。
单独或组合使用的术语“烷氧基”是指烷基-O-基团，其中烷基如先前所定义。术语“(Cx-Cy)烷氧基”(x及y各为整数)是指含有x至y个碳原子的如先前所定义的烷氧基。举例而言，(C1-C3)烷氧基意指式(C1-C3)烷基-O-的基团，其中术语“(C1-C3)烷基”具有先前所给意义。烷氧基的实例为甲氧基、乙氧基、正丙氧基及异丙氧基。优选为甲氧基。
单独或组合使用的术语“烯基”是指含有二至五个碳原子及一个碳-碳双键的直链或支链烃链。术语“(Cx-Cy)烯基”(x及y各为整数)是指含有x至y个碳原子的如先前定义的烯基。举例而言，(C2-C5)烯基含有二至五个碳原子。这样的烯基优选连接至含双键碳原子处的分子的其余部分。烯基的实例为乙烯基、丙-1-烯-1-基、2-甲基丙-1-烯-1-基、丁-2-烯-2-基及烯丙基。优选为2-甲基丙-1-烯-1-基及丙-1-烯-1-基。最优选为2-甲基丙-1-烯-1-基。
术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。优选为氟及氯。对于取代基R1、R2及为苯基的任选地选用的R取代基，该术语优选是指氟。
表示任选地经取代的苯基的R的特定实例为苯基、2,3-二氟-苯基、2,4-二氟-苯基、2,5-二氟-苯基、3,4-二氟-苯基、3,5-二氟-苯基、2-氟-苯基及3-氟-苯基。优选为苯基、2,3-二氟-苯基、2,5-二氟-苯基、3,5-二氟-苯基、2-氟-苯基及3-氟-苯基。
与菌株相关的术语“喹诺酮耐药性”、“二甲氧苯青霉素耐药性”或“万古霉素耐药性”，当用于本文中时是指如下菌株，其分别针对环丙沙星(ciprofloxacin)、二甲氧苯青霉素或万古霉素具有至少16mg/l的最低抑制浓度(该最低抑制浓度使用“MethodsforDilutionAntimicrobialSusceptibilityTestsforBacteriathatGrowAerobically”,Approvedstandard,第7版,临床及实验室标准化委员会(CLSI)文献M7-A7,Wayne,PA,USA,2006中所述的标准方法量测)。与菌株相关的术语“多药耐药性”当用于本文中时是指对超过三类抗生素具有抗性的菌株。
在本专利申请案中，由波浪线间断的键展示所绘基团的连接点。举例而言，如下绘制的基团
为7-氟-2-氧代喹啉-1-基。在含两个连接点的二价基团的情况下，例如基团A，这样的基团自左向右读。举例而言，A表示二价基团-NH-CH2-CH2-CH2-，意指氮原子连接至基团M，而末端亚甲基连接至苯酞环。
式I化合物在3-氧代-1,3-二氢-异苯并呋喃部分的位置1含有至少一个立体对称中心。应了解在本发明范畴中包含该手性中心的两种绝对构型。在M表示M1的情况下，式I化合物在4-氧代-2,4-二氢-1H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-1-基部分的位置1含有至少一个其他立体对称中心。应了解在本发明范畴包含如以下基团M1-1及M1-2中所描绘的两种绝对构型。另外，式I化合物可含有其他立体对称或不对称中心，诸如一或多个不对称碳原子。因此，式I化合物可以立体异构体的混合物形式或优选以纯立体异构体形式存在。可以本领域技术人员已知的方式分离立体异构体混合物。
下文呈现本发明的各种实施例。
2)第二实施例是关于如实施例1)的式I化合物，其中：
R表示苯基；经一或两个氟取代基取代的苯基；环戊烯-1-基；环己烯-1-基；2-甲基丙-1-烯-1-基或丙-1-烯-1-基；且
基团A及M如下：
●A表示-NH-CH2-CH2-CH2-、-NH-CH2-CH2-NH-CO-或-CH2-NH-CO-CH2-；且
M表示
其中R1独立地表示卤素(R1尤其表示氟)；
●或A表示-CH2-CH2-NH-CO-CH2-、-CH2-CH2-CH2-NH-CO-、-CH2-CO-NH-CH2-CH2-或-CH2-CH2-NH-CH2-CH2-；且
M表示
其中R2表示(C1-C3)烷氧基(尤其甲氧基)或卤素(尤其氟)；U表示CH或N；且V表示CH或N。
3)第三实施例是关于如实施例1)的式I化合物，其中：
R表示苯基；经一或两个氟取代基取代的苯基；环戊烯-1-基；环己烯-1-基；2-甲基丙-1-烯-1-基或丙-1-烯-1-基；且
基团A及M如下：
●A表示-NH-CH2-CH2-CH2-、-NH-CH2-CH2-NH-CO-或-CH2-NH-CO-CH2-；且
M表示
其中R1表示氟；
●或A表示-CH2-CH2-NH-CO-CH2-、-CH2-CH2-CH2-NH-CO-、-CH2-CO-NH-CH2-CH2-或-CH2-CH2-NH-CH2-CH2-；且
M表示
其中
R2表示甲氧基；U表示N；且V表示N；或
R2表示氟；U表示CH；且V表示CH。
4)另一个实施例是关于如实施例1)的化合物，其中：
A表示-CH2-CH2-NH-CO-CH2-、-CH2-CH2-CH2-NH-CO-、-CH2-CO-NH-CH2-CH2-或-CH2-CH2-NH-CH2-CH2-；且
M表示
其中R2表示(C1-C3)烷氧基(尤其甲氧基)或卤素(尤其氟)；U表示CH或N；且V表示CH或N。
5)另一个实施例是关于如实施例1)的化合物，其中：
A表示-NH-CH2-CH2-CH2-、-NH-CH2-CH2-NH-CO-或-CH2-NH-CO-CH2-；且
M表示
其中R1独立地表示卤素(R1尤其表示氟)。
6)另一个实施例是关于如实施例1)至4)中的任一者的化合物，其中，在M表示M2的情况下，
●R2表示甲氧基；U表示N；且V表示N；或
●R2表示氟；U表示CH；且V表示CH。
7)另一个实施例是关于如实施例1)至4)中的任一者的化合物，其中，在M表示M2的情况下，
●A表示-CH2-CH2-NH-CH2-CH2-；且R2表示甲氧基；U表示N；且V表示N；或
●A表示-CH2-CH2-NH-CO-CH2-、-CH2-CH2-CH2-NH-CO-、-CH2-CO-NH-CH2-CH2-或-CH2-CH2-NH-CH2-CH2-；且R2表示氟；U表示CH；且V表示CH。
8)另一个实施例是关于如实施例1)至7)中的任一者的化合物，其中R表示
苯基或经一或两个氟取代的苯基；
环戊烯-1-基或环己烯-1-基；或
2-甲基丙-1-烯-1-基或丙-1-烯-1-基；
其中R优选表示苯基、2,5-二氟苯基、3,5-二氟苯基、2-甲基丙-1-烯-1-基或环己烯-1-基。
9)另一个实施例是关于如实施例1)至8)中的任一者的化合物，其中这样的化合物以对映异构性富集形式存在，其中3-氧代-1,3-二氢-异苯并呋喃部分具有如式Ia中所描绘的绝对构型：
10)另一个实施例是关于如实施例1)至8)中的任一者的化合物，其中这样的化合物以对映异构性富集形式存在，其中3-氧代-1,3-二氢-异苯并呋喃部分具有如式Ib中所描绘的绝对构型：
11)特定的如实施例1)的式I化合物是选自由以下组成的群：
N-((R)-9-氟-4-氧代-1,2-二氢-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-1-基甲基)-2-(3-氧代-5-苯基-1,3-二氢-异苯并呋喃-1-基)-乙酰胺；
6-甲氧基-4-{2-[2-(3-氧代-5-苯基-1,3-二氢-异苯并呋喃-1-基)-乙氨基]-乙基}-4H-吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-酮；
7-氟-1-{2-[2-(3-氧代-5-苯基-1,3-二氢-异苯并呋喃-1-基)-乙氨基]-乙基}-1H-喹啉-2-酮；
N-[2-(7-氟-2-氧代-2H-喹啉-1-基)-乙基]-2-(3-氧代-5-苯基-1,3-二氢-异苯并呋喃-1-基)-乙酰胺；
N-[2-(7-氟-2-氧代-2H-喹啉-1-基)-乙基]-2-[5-(3-氟-苯基)-3-氧代-1,3-二氢-异苯并呋喃-1-基]-乙酰胺；
N-[2-(7-氟-2-氧代-2H-喹啉-1-基)-乙基]-2-[5-(2-氟-苯基)-3-氧代-1,3-二氢-异苯并呋喃-1-基]-乙酰胺；
(S)-9-氟-1-[3-(3-氧代-5-苯基-1,3-二氢-异苯并呋喃-1-基)-丙氨基]-1,2-二氢-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-4-酮；
2-[5-(2,3-二氟-苯基)-3-氧代-1,3-二氢-异苯并呋喃-1-基]-N-[2-(7-氟-2-氧代-2H-喹啉-1-基)-乙基]-乙酰胺；
2-[5-(2,5-二氟-苯基)-3-氧代-1,3-二氢-异苯并呋喃-1-基]-N-[2-(7-氟-2-氧代-2H-喹啉-1-基)-乙基]-乙酰胺；
2-[5-(3,4-二氟-苯基)-3-氧代-1,3-二氢-异苯并呋喃-1-基]-N-[2-(7-氟-2-氧代-2H-喹啉-1-基)-乙基]-乙酰胺；
2-[5-(3,5-二氟-苯基)-3-氧代-1,3-二氢-异苯并呋喃-1-基]-N-[2-(7-氟-2-氧代-2H-喹啉-1-基)-乙基]-乙酰胺；
2-(5-环戊-1-烯基-3-氧代-1,3-二氢-异苯并呋喃-1-基)-N-[2-(7-氟-2-氧代-2H-喹啉-1-基)-乙基]-乙酰胺；
3-氧代-5-苯基-1,3-二氢-异苯并呋喃-1-甲酸[3-(7-氟-2-氧代-2H-喹啉-1-基)-丙基]-酰胺；
3-氧代-5-苯基-1,3-二氢-异苯并呋喃-1-甲酸[2-((R)-9-氟-4-氧代-1,2-二氢-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-1-基氨基)-乙基]-酰胺；
1-(2-{2-[5-(2,4-二氟-苯基)-3-氧代-1,3-二氢-异苯并呋喃-1-基]-乙氨基}-乙基)-7-氟-1H-喹啉-2-酮；
2-(5-环己-1-烯基-3-氧代-1,3-二氢-异苯并呋喃-1-基)-N-[2-(7-氟-2-氧代-2H-喹啉-1-基)-乙基]-乙酰胺；
N-[2-(7-氟-2-氧代-2H-喹啉-1-基)-乙基]-2-[5-(2-甲基-丙烯基)-3-氧代-1,3-二氢-异苯并呋喃-1-基]-乙酰胺；
2-(7-氟-2-氧代-2H-喹啉-1-基)-N-[2-(3-氧代-5-苯基-1,3-二氢-异苯并呋喃-1-基)-乙基]-乙酰胺；
N-{2-[5-(2,5-二氟-苯基)-3-氧代-1,3-二氢-异苯并呋喃-1-基]-乙基}-2-(7-氟-2-氧代-2H-喹啉-1-基)-乙酰胺；
5-(2,5-二氟-苯基)-3-氧代-1,3-二氢-异苯并呋喃-1-甲酸[3-(7-氟-2-氧代-2H-喹啉-1-基)-丙基]-酰胺；
5-环己-1-烯基-3-氧代-1,3-二氢-异苯并呋喃-1-甲酸[3-(7-氟-2-氧代-2H-喹啉-1-基)-丙基]-酰胺；
N-[2-(5-环己-1-烯基-3-氧代-1,3-二氢-异苯并呋喃-1-基)-乙基]-2-(7-氟-2-氧代-2H-喹啉-1-基)-乙酰胺；
N-[2-(5-环戊-1-烯基-3-氧代-1,3-二氢-异苯并呋喃-1-基)-乙基]-2-(7-氟-2-氧代-2H-喹啉-1-基)-乙酰胺；
N-{2-[5-(3,5-二氟-苯基)-3-氧代-1,3-二氢-异苯并呋喃-1-基]-乙基}-2-(7-氟-2-氧代-2H-喹啉-1-基)-乙酰胺；及
2-(7-氟-2-氧代-2H-喹啉-1-基)-N-{2-[5-(2-甲基-丙烯基)-3-氧代-1,3-二氢-异苯并呋喃-1-基]-乙基}-乙酰胺。
12)因此本发明是关于如实施例1)中所定义的式I的化合物或在考虑其各自依附性下是关于进一步受实施例2)至11)中的任一者的特征限制的这样的化合物；是关于其医药学上可接受的盐；及是关于这样的化合物作为尤其用于预防或治疗如说明书中所陈述的细菌感染的药物的用途。因此尤其以下涉及式I化合物的实施例为可能的且为所需的，且在此以个别化形式特别地公开：
1、2+1、3+1、4+1、5+1、6+1、6+2+1、6+3+1、6+4+1、7+1、7+2+1、7+3+1、7+4+1、8+1、8+2+1、8+3+1、8+4+1、8+5+1、8+6+1、8+6+2+1、8+6+3+1、8+6+4+1、8+7+1、8+7+2+1、8+7+3+1、8+7+4+1、9+1、9+2+1、9+3+1、9+4+1、9+5+1、9+6+1、9+6+2+1、9+6+3+1、9+6+4+1、9+7+1、9+7+2+1、9+7+3+1、9+7+4+1、9+8+1、9+8+2+1、9+8+3+1、9+8+4+1、9+8+5+1、9+8+6+1、9+8+6+2+1、9+8+6+3+1、9+8+6+4+1、9+8+7+1、9+8+7+2+1、9+8+7+3+1、9+8+7+4+1、10+1、10+2+1、10+3+1、10+4+1、10+5+1、10+6+1、10+6+2+1、10+6+3+1、10+6+4+1、10+7+1、10+7+2+1、10+7+3+1、10+7+4+1、10+8+1、10+8+2+1、10+8+3+1、10+8+4+1、10+8+5+1、10+8+6+1、10+8+6+2+1、10+8+6+3+1、10+8+6+4+1、10+8+7+1、10+8+7+2+1、10+8+7+3+1、10+8+7+4+1。
在以上列表中，数字是指根据上文所提供实施例编号而定的实施例，而“+”指与另一实施例的依附性。不同个别化实施例藉由顿号分离。换言之，例如“8+6+3+1”是指实施例8)取决于实施例6)、取决于实施例3)、取决于实施例1)，亦即实施例“8+6+3+1”对应于进一步受实施例3)、6)及8)的特征限制的实施例1)的化合物。
13)本发明的另一个实施例是如关于实施例1)的式I化合物，其亦为式II化合物
其中
R表示任选地经一或两个卤素(尤其氟)取代的苯基；环戊烯-1-基或环己烯-1-基；或(C2-C5)烯基；且
G表示：
其中实施例2)至10)，尤其实施例8)、9)及/或10)的特征亦将加以必要的修正应用于式II化合物；亦即以下涉及式II化合物的实施例由此为可能的且为所需的，且在此以个别化形式特定揭示：13、13+8、13+8+9、13+8+10、13+9、13+10；其中在以上列表中，数目是指根据上文所提供实施例编号的实施例，而“+”指如之前概述与另一实施例的依附性。
对式I化合物的任何提及应理解为亦提及盐，适当及适宜地尤其该类化合物的医药学上可接受的盐。
术语“医药学上可接受的盐”是指保持本发明化合物的所需生物活性且展现最低非所需毒理学效应的盐。取决于本发明化合物中存在的碱性及/或酸性基团，这样的盐包括无机或有机酸及/或碱加成盐。参见例如“HandbookofPhramaceuticalSalts.Properties,SelectionandUse.”,P.HeinrichStahl,CamilleG.Wermuth(编),Wiley-VCH,2008及“PharmaceuticalSaltsandCo-crystals”,JohanWouters及LucQuéré(编),RSCPublishing,2012以供参考。
除非关于温度使用，否则位于数值“X”之前的术语“约”在本申请案中是指自X减10％X延伸至X加10％X的区间，且优选是指自X减5％X延伸至X加5％X的区间。在温度的特定情况下，位于温度“Y”之前的术语“约”是指在本申请案中自温度Y减10℃延伸至Y加10℃的区间，且优选是指自Y减5℃延伸至Y加5℃的区间。如本文所用，术语“室温”是指约25℃的温度。
每当使用字语“之间”来描述数值范围时，应了解所指示范围的端点明确地包括在范围内。举例而言：若温度范围描述为介于40℃与80℃之间，则此意谓端点40℃及80℃包括在该范围中；或若变量定义为介于1与4之间的整数，则此意谓变量为整数1、2、3或4。
本发明亦包括经同位素标记，尤其经2H(氘)标记的如实施例1)至13)中的任一者所定义的式I化合物，这样的化合物除了一或多个原子各自已经具有相同原子数但原子质量不同于通常可见于自然界中的原子质量的原子替换之外与式I化合物相同。经同位素标记、尤其经2H(氘)标记的式I化合物及其盐是在本发明范畴内。用较重同位素2H(氘)取代氢可产生较大代谢稳定性，从而例如使活体内半衰期增加或剂量需求减少，或可导致对细胞色素P450酶的抑制降低，从而例如产生改良的安全型态。在本发明的一个实施例中，式I化合物未经同位素标记或其仅用一或多个氘原子标记。在子实施例中，式I化合物完全未经同位素标记。经同位素标记的式I化合物可类似于下文所述方法来制备，但使用适合试剂或起始物质的适当同位素变体。
如实施例1)至13)中的任一者所定义的式I化合物及其医药学上可接受的盐可例如以医药组合物形式用作经肠(尤其诸如经口)或非经肠给药(包括局部施用或吸入)的药物。
在本发明的优选实施例中，如实施例1)至13)中的任一者所定义的式I化合物的给药量应包含在每天1mg与2000mg之间，特别是在每天50mg与1500mg之间，更特别是在每天100mg与1000mg之间，尤其在每天250mg与1000mg之间。
本发明的另一方面为包含如实施例1)至13)中的任一者所定义的式I化合物或其医药学上可接受的盐及医药学上可接受的赋形剂/载剂材料的医药组合物。本发明的医药组合物含有至少一种式I化合物(或其医药学上可接受的盐)作为活性剂且亦可含有其他已知抗生素。
医药组合物的制造可以任何本领域技术人员熟悉的方式进行(参见例如Remington,TheScienceandPracticeofPharmacy,第21版(2005),第5部分,“PharmaceuticalManufacturing”[LippincottWilliams&Wilkins出版])，由所述的式I的化合物或其医药学上可接受的盐，任选地组合其他治疗上有价值的物质，连同适合、无毒、惰性、治疗上兼容的固体或液体载剂材料及(若需要)常见医药佐剂形成盖伦(galenical)给药形式。
本发明的式I化合物(亦即如上实施例1)至13)中任一者所定义的式I化合物)适合用作人类及兽医药物中的化学治疗活性化合物，及用作保存无机及有机材料、尤其所有类型的有机材料(例如聚合物、润滑剂、涂料、纤维、皮革、纸及木材)的物质。
如实施例1)至13)中任一者所定义的式I化合物呈现抗细菌活性，尤其抗革兰氏阳性生物体，且亦抗涉及呼吸道感染的革兰氏阴性病原体(诸如尤其流感嗜血杆菌(Haemophilusinfluenza)及卡他莫拉菌(Moraxellacatarrhalis))。其可用于治疗哺乳动物、尤其人类的细菌感染。化合物亦可用于兽医应用，诸如治疗家畜及宠物(包括猪、反刍动物、马、狗、猫)及家禽的感染。
如实施例1)至13)中任一者所定义的式I化合物可用于抗细菌及类细菌生物体。因此，其尤其可适用于预防及化学治疗由这些病原体所引起的局部及全身性感染以及与细菌感染相关的病症的人类及兽医药物。特定细菌感染包括呼吸道感染、中耳炎、脑膜炎、皮肤及软组织感染(无论有并发症或无并发症)、肺炎(包括医院获得性肺炎)、性传播感染、菌血症、心内膜炎、异物感染、骨髓炎、局部感染、眼感染及结核病。在子实施例中，这样的细菌感染为呼吸道感染或皮肤及软组织感染(无论有并发症或无并发症)。
细菌感染可与由以下引起的感染有关：流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、嗜肺性退伍军人杆菌(Legionellapneumophila)、肺炎衣原体(Chlamydiapneumoniae)、沙眼披衣菌(Chlamydiatrachomatis)、溶血性放线杆菌(Actinobacillushaemolyticum)、韩瑟勒巴通氏菌(Bartonellahenselae)、杜克雷嗜血杆菌(Haemophilusducreyi)、梅毒螺旋体(Treponemapallidum)、淋病双球菌(Neiserriagonorrhoeae)、幽门螺旋杆菌(Helicobacterpylori)、柔氏螺旋体菌(Borreliarecurrentis)、伯氏疏螺旋体(Borreliaburgdorferi)、空肠弯曲杆菌(Campylobacterjejuni)、拟杆菌属(Bacteroidesspp.)、百日咳博德氏杆菌(Bordetellapertussis)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)、凝固酶阴性葡萄球菌(staphylococci)(亦即表皮葡萄球菌(S.epidermidis)、溶血葡萄球菌(S.haemolyticus)等)、肠球菌属、粪肠球菌(Enterococcusfaecalis)、屎肠球菌(E.faecium)、铅黄肠球菌(E.casseliflavus)、耐久肠球菌(E.durans)、消化链球菌属(Peptostreptococcusspp.)、肺炎链球菌(Streptococcuspneumoniae)、酿脓链球菌(Streptococcuspyogenes)、A至G族链球菌(streptococci)、无乳链球菌(Streptococcusagalactiae)、草绿色链球菌(viridansstreptococci)、白喉杆菌(Corynebacteriumdiphtheriae)、微细棒状杆菌(Corynebacteriumminutissimum)、解脲支原体(Ureaplasmaurealyticum)、李斯特氏菌属(Listeriaspp.)、支原体肺炎(Mycoplasmapneumonia)、鸟结核分支杆菌(Mycobacteriumavium)、细胞内分枝杆菌(Mycobacteriumintracellulare)、结核分枝杆菌(Mycobacteriumtuberculosis)、麻风分枝杆菌(M.leprae)、副结核分枝杆菌(M.paratuberculosis)、坎沙西分枝杆菌(M.kansasii)、龟鳖结核分枝杆菌(M.chelonei)、隐胞子虫属(Cryptosporidiumspp.)、梭菌属(Clostridiumspp.)及/或产气荚膜梭菌(Clostridiumperfringens)；包括对已知抗菌剂(诸如(但不限于)β-内酰胺、万古霉素、氨基糖苷类、喹诺酮、氯霉素、四环素及巨环内酯)具有抗性的菌株。
细菌感染(及尤其以上所列特定细菌感染)可特别地与由以下引起的感染相关：金黄色葡萄球菌、屎肠球菌、肺炎链球菌、链球菌、卡他莫拉菌、流感嗜血杆菌及嗜肺性退伍军人杆菌；包括对已知抗菌剂(诸如(但不限于)β-内酰胺、万古霉素、氨基糖苷类、喹诺酮、氯霉素、四环素及巨环内酯)具有抗性的菌株。
特别是，如实施例1)至13)中的任一者的式I化合物或其医药学上可接受的盐可用于药物制备且适合用于预防或治疗选自以下的细菌感染：呼吸道感染(尤其涉及肺炎链球菌、卡他莫拉菌及流感嗜血杆菌)、中耳炎(尤其涉及肺炎链球菌、卡他莫拉菌及流感嗜血杆菌)、脑膜炎、皮肤及软组织感染(无论并发症或无并发症；尤其涉及金黄色葡萄球菌及链球菌)、肺炎(包括医院获得性肺炎；尤其涉及金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、嗜肺性退伍军人杆菌、卡他莫拉菌及流感嗜血杆菌)及菌血症。
此外，如实施例1)至13)中的任一者的式I化合物或其医药学上可接受的盐可尤其用于药物制备且适合用于预防或治疗由金黄色葡萄球菌细菌或屎肠球菌细菌，尤其由喹诺酮耐药性金黄色葡萄球菌细菌或喹诺酮及万古霉素耐药性屎肠球菌细菌介导的细菌感染。
前面所列感染及病原体仅解释为实例且决不作为限制。
可根据本发明的方法治疗或预防的其他细菌感染及与感染相关的病症在J.P.Sanford等人,“TheSanfordGuidetoAntimicrobialTherapy”,第26版(AntimicrobialTherapy,Inc.,1996)中提及。
式I化合物可根据本发明使用下文所述程序制备。
每当以立体异构体，尤其为诸如对映异构体的混合物形式获得式I化合物时，可使用本领域技术人员已知的方法分离立体异构体：例如通过形成非对映异构体盐且分离的或通过经手性固定相，诸如DaicelChiralPakAD-H(5μm)管柱、DaicelChiralCelOD-H(5μm)管柱、DaicelChiralCelOD(10μm)管柱、DaicelChiralPakIA(5μm)管柱、DaicelChiralPakIB(5μm)管柱、DaicelChiralPakIC(5μm)管柱或(R,R)-Whelk-01(5μm)管柱的HPLC。手性HPLC的典型条件为洗脱剂A(EtOH，存在或不存在如三乙胺及/或二乙胺的碱或如TFA之类的酸)及洗脱剂B(庚烷)的恒溶剂混合物。
式I化合物的制备
缩写：
在整篇说明书及实例中使用以下缩写：
Ac乙酰基
AcOH乙酸
AIBN偶氮二异丁腈
aq.水溶液
Boc叔丁氧基羰基
Bs苯磺酰基(bosyl/benzenesulfonyl)
BuLi正丁基锂
CC硅胶管柱层析法
Cipro环丙沙星
Cy环己基
DAD二极管数组检测
dba二苯亚甲基丙酮
DCCN,N'-二环己基碳化二亚胺
DCE1,2-二氯乙烷
DCM二氯甲烷
DIPEA二异丙基乙胺
DME二甲醚
DMFN,N-二甲基甲酰胺
DMSO二甲亚砜
DPPA二苯基磷酰基叠氮化物
EA乙酸乙酯
EDCN-(3-二甲氨基丙基)-N'-乙基碳化二亚胺
ELSD蒸发光散射检测器
ESI电喷雾电离法
eq.当量
Et乙基
EtOH乙醇
HATU3-氧化六氟磷酸1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓
Hept庚烷
Hex己烷
HexLi正己基锂
HOBT1-羟基苯并三唑水合物
HPLC高压液相层析
HV高真空条件
LC液相层析
Me甲基
MeCN乙腈
MeOH甲醇
MS质谱
Ms甲磺酰基(mesyl/methanesulfonyl)
Ns4-硝基苯磺酰基(nosyl/4-nitrophenylsulfonyl)
org.有机
PEPPSITM-IPr[1,3-双(2,6-二异丙基苯基)咪唑-2-亚基](3-氯吡啶基)二氯化钯(II)
Ph苯基
Pyr吡啶
Q-Phos1,2,3,4,5-五苯基-1'-(二-叔丁基膦基)二茂铁
rt室温
sat.饱和
SK-CC01-A2'-(二甲氨基)-2-联苯基-氯化钯(II)二降冰片基膦络合物
S-Phos2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基联苯
TBAF氟化四正丁基铵
TBDMS叔丁基二甲基硅烷基
TBDPS叔丁基二苯基硅烷基
tBu叔丁基
TEA三乙胺
Tf三氟甲烷磺酰基(trifluoromethanesulfonyl/triflyl)
TFA三氟乙酸
THF四氢呋喃
TLC薄层层析
tR滞留时间
Ts对甲苯磺酰基
T3P2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷-2,4,6-三氧化物溶液或正丙基膦酸环酐(50％于EA中)
XantPhos4,5-双(二苯膦基)-9,9-二甲基呫吨
一般反应技术：
一般反应技术1(铃木偶合)：
芳族卤化物(典型地为溴化物)与必要硼酸衍生物或其等效硼酸酯(例如四甲基乙二醇酯))在钯催化剂及碱(诸如K2CO3、Cs2CO3、K3PO4、tBuONa或tBuOK)存在下，在20与120℃之间于诸如甲苯、THF、二噁烷、DME或DMF的溶剂中通常在水(20至50％)存在下反应。典型钯催化剂的实例为三芳基膦钯络合物(诸如Pd(PPh3)4)。这些催化剂亦可就地自常用钯源(诸如Pd(OAc)2或Pd2(dba)3)及配位体(诸如三烷基膦(例如PCy3或P(tBu)3)、二烷基膦基联苯(例如S-Phos)或二茂铁膦(例如Q-Phos))制备。或者，可使用基于环钯(palladacycle)(例如SK-CC01-A)或N-杂环碳烯络合物(例如PEPPSITM-IPr)的市售预催化剂。反应亦可通过使用相对应的芳族三氟甲磺酸酯进行。反应的其他变化形式描述于Chem.Rev.(1995),95,2457-2483,Synthesis(2004),2419-2440,Aldrichimicaacta(2006),39,17-24及97-111,Acc.Chem.Res.(2008),41,1555-1564及本文所引用的参考文献中。
一般反应技术2(酰胺偶合)：
羧酸在活化剂(诸如DCC、EDC、HOBT、正丙基膦酸环酐(T3P)、HATU或二(N-丁二酰亚氨基)-碳酸酯)存在下，在诸如TEA或DIEPA的碱存在下，于诸如EA、DCM、MeCN或DMF的干燥非质子性溶剂中在-20℃与60℃之间与胺反应(参见G.Benz的ComprehensiveOrganicSynthesis,B.M.Trost,I.Fleming编；PergamonPress:NewYork(1991),第6卷,第381页)。或者，羧酸可通过在-20℃与60℃之间与纯乙二酰氯或亚硫酰二氯反应或在如DCM的溶剂中反应转化成其相对应的酸氯化物而活化。其他活化剂可见于ComprehensiveOrganicTransformations.AguidetoFunctionalGroupPreparations；第2版,R.C.Larock,Wiley-VC；NewYork,Chichester,Weinheim,Brisbane,Singapore,Toronto,1999.Sectionnitriles,carboxylicacidsandderivative第1941-1949页中。
一般反应技术3(还原胺化)：
胺与醛或酮之间的反应在容许经由物理或化学方法(例如蒸馏溶剂-水共沸物或在诸如分子筛、MgSO4或Na2SO4之类的干燥剂存在下)移除所形成的水的溶剂系统中进行。该溶剂典型地为甲苯、己烷、THF、DCM或DCE或诸如DCE/MeOH的溶剂的混合物。该反应可由痕量酸(通常AcOH)催化。中间物亚胺经适合的还原剂(例如NaBH4、NaBH3CN或NaBH(OAc)3)还原或经由诸如Pd/C的贵金属催化剂氢化。反应在-10℃与110℃之间，优选在0℃与60℃之间进行。亦可在一个罐中进行该反应。其亦可在诸如MeOH或水的质子溶剂中在甲吡啶-硼烷络合物存在下进行(Sato等人,Tetrahedron(2004),60,7899-7906)。
一般反应技术4(胺取代)：
胺衍生物在0℃与80℃之间在诸如K2CO3的无机碱或诸如TEA的有机碱存在下，于诸如THF的溶剂中与相对应的磺酸酯衍生物(或其相对应的碘化物)反应。其他细节可见于ComprehensiveOrganicTransformations.AguidetoFunctionalGroupPreparations；第2版,R.C.Larock,Wiley-VC；NewYork,Chichester,Weinheim,Brisbane,Singapore,Toronto,1999.SectionAmines第779页中。
一般反应技术5(醇活化)：
醇在-30℃与+50℃之间在诸如TEA之类的碱存在下，于诸如Pyr、THF或DCM之类的干燥非质子溶剂中与MsCl、TfCl、BsCl、NsCl或TsCl反应。在三氟甲磺酸酯或甲磺酸酯的情况下，亦可使用Tf2O或Ms2O。
一般反应技术6(形成碘衍生物、氯衍生物或溴衍生物及后续相对应的叠氮化物)：
使用一般反应技术5所获得的磺酸酯可在40℃与120℃之间于MeCN或DMF中与诸如NaI或NaBr之类的卤化钠反应，从而传递相对应的碘化物衍生物。或者相对应的溴化物或氯化物亦可通过相对应的醇衍生物分别与PBr3或PCl3反应而获得。
一般反应技术7(叠氮化物转化成胺)：
叠氮化物在诸如MeOH或EA的溶剂中经诸如Pd/C之类的贵金属催化剂氢化。或者，还原可在如J.Med.Chem.(1993),36,2558-68中所述的水存在下使用PPh3进行。
一般反应技术8(移除羟基保护基)：
在0℃与+40℃之间使用诸如THF中的TBAF或在0℃与+40℃之间使用MeCN或水中的HF的氟阴离子源或使用诸如THF/MeOH中的AcOH或MeOH中的盐酸的酸性条件移除硅烷醚基。移除TBDMS及TBDPS基团的其他方法分别在T.W.Greene,P.G.M.Wuts,ProtectingGroupsinOrganicSynthesis,第3版(1999),133-139及142-143(出版商：JohnWileyandSons,Inc.,NewYork,N.Y.)中提供。移除醇保护基的其他一般方法描述于T.W.Greene,P.G.M.Wuts,ProtectingGroupsinOrganicSynthesis,第3版.(1999),23-147(出版商：JohnWileyandSons,Inc.,NewYork,N.Y.)中。
一般反应技术9(醇氧化)：
溶解于诸如DCM或THF的有机溶剂中的醇经MnO2氧化成相对应的醛。其他方法可见于ComprehensiveOrganicTransformations.AguidetoFunctionalGroupPreparations；第2版,R.C.Larock,Wiley-VC；NewYork,Chichester,Weinheim,Brisbane,Singapore,Toronto,1999；醛及酮部分(Sectionaldehydesandketones),第1234-1236页中。
一般制备方法：
式I的化合物的制备：
式I化合物可通过以下提供的方法、实例中提供的方法或类似方法制造。虽然最优选反应条件可随所用特定反应物或溶剂而改变，但这些条件可由本领域技术人员通过常规优化程序来确定。
以下部分描述用于制备式I化合物的一般方法。若不另外指示，则通用基团A、M、M1、M1-1、M1-2、M2R、R1、R2、U及V如式I所定义。以下整篇文本中反复使用的一般合成方法于以上标题为“一般反应技术”的部分中涉及且描述。在一些情况下，某些通用基团可能与以下程序及流程中所说明的组件不兼容且因此将需要使用保护基。保护基的使用在本技术领域中是公知的(参见例如“ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis”，T.W.Greene,P.G.M.Wuts,Wiley-Interscience,1999)。
式I化合物可通过以下获得：
a)使用一般反应技术1，使结构II的化合物
其中X表示诸如碘或溴等卤素，与结构III的化合物(或其酯)反应
b)使用一般反应技术2，使结构IV的化合物
与结构V的化合物反应
M-Q-NH2
V
其中M表示M1-1或M1-2且Q表示-NH-CH2-CH2-或M表示M2且Q表示-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-。
c)使用一般反应技术2，使结构VI的化合物
与结构VII的化合物反应
M-Q-NH2
VII
其中M表示M1-1或M1-2且Q表示-CH2-或M表示M2且Q表示-CH2-CH2-。
d)使用一般反应技术4，使结构VIII的化合物
其中Y表示OSO2Ra，其中Ra表示(C1-C10)烷基、三氟甲基或甲苯基或诸如碘或溴的卤素，与结构IX的化合物反应
M-Q-NH2
IX
其中M表示M1-1或M1-2且Q表示-CH2-或M表示M2且Q表示-CH2-CH2-。
e)使用一般反应技术2，使结构X的化合物
与结构XI的化合物反应
M-Q-COOH
XI
其中M表示M2且Q表示-CH2-。
f)使用一般反应技术3，使结构XII的化合物
与结构XIII的化合物反应
M-NH2
XIII
其中M表示M1-1或M1-2。
合成中间物的制备：
结构II的化合物：
结构II的化合物可通过以下获得
aa)使用一般反应技术2，使结构XIV的化合物
其中X表示诸如溴或碘的卤素，与结构V的化合物反应
M-Q-NH2
V
其中M表示M1-1或M1-2且Q表示-NH-CH2-CH2-或M表示M2且Q表示-CH2-CH2-CH2-。
bb)使用一般反应技术2，使结构XV的化合物
其中X表示诸如溴或碘的卤素，与结构VII的化合物反应
M-Q-NH2
VII
其中M表示M1-1或M1-2且Q表示-CH2-或M表示M2且Q表示-CH2-CH2-。
cc)使用一般反应技术4，使结构XVI的化合物
其中X表示诸如溴或碘的卤素，Y表示OSO2Ra，其中Ra表示(C1-C10)烷基、三氟甲基、苯基、4-硝基苯基或甲苯基或诸如碘或溴的卤素，与结构IX的化合物反应
M-Q-NH2
IX
其中M表示M2且Q表示-CH2-CH2-。
dd)使用一般反应技术2，使结构XVII的化合物
其中X表示诸如溴或碘之类的卤素，与结构XI的化合物反应
M-Q-COOH
XI
其中M表示M2且Q表示-CH2。
ee)使用一般反应技术3，使结构XVIII的化合物
其中X表示诸如溴或碘之类的卤素，与结构XIII的化合物反应
M-NH2
XIII
其中M表示M1-1或M1-2。
式IV及XIV的化合物：
结构IV及XIV的化合物可如以下流程1中所概述制备。
在流程1中，X表示诸如溴或碘之类的卤素。
苯酞(商业)使用LDA去质子化且使用CO2淬灭以获得中间物I-2，其经NBS溴化以产生衍生物XIV(X＝Br)。
使用一般反应技术1，使结构XIV的化合物与市售结构III的硼酸衍生物反应，从而得到结构IV的化合物。
或者，使用一般反应技术1，结构I-1的化合物可经NBS溴化且所得结构I-3的衍生物(X＝Br)与市售结构III的硼酸衍生物反应，从而得到结构I-4的中间物，其可通过使用LDA去质子化且使用CO2淬灭转化成式IV的衍生物。
结构VI、VIII、X及XV-XVII的化合物：
在流程2中，X表示诸如溴、碘之类的卤素且Y表示诸如溴或碘之类的卤素或基团OSO2Ra，其中Ra表示(C1-C10)烷基、三氟甲基、苯基、4-硝基苯基或甲苯基。
3-苯酞乙酸(商业；CAS4743-58-2)可与NBS反应从而得到结构XV的中间物，其中X表示Br。使用一般反应技术1，可使后者与结构III的硼酸衍生物反应，从而得到结构VI的中间物。结构XV的中间物可经BH3还原成结构II-2的醇。后者可依次使用一般反应技术5(其中Y为OSO2Ra)及使用一般反应技术6(Y为碘)转化成结构XVI的衍生物。使用一般反应技术1，可使结构XVI的中间物(其中Y表示碘或OSO2Ra)与结构III的硼酸衍生物反应，从而得到结构VIII的中间物。或者，结构VIII的化合物可自结构II-2(X＝Br)的化合物通过使用一般反应技术1与结构III的硼酸衍生物反应，接着依次使用一般反应技术5(其中Y为OSO2Ra)及使用一般反应技术6(Y为碘)转化成结构VIII的衍生物而获得。结构XVI的中间物可通过与叠氮化钠反应转化成相对应的叠氮基衍生物，接着使用一般反应技术7使叠氮基中间物还原成相对应的结构XVII的胺衍生物。后者可与Boc2O反应，从而得到式II-3的中间物衍生物，其可使用一般反应技术1与结构III的硼酸衍生物反应，接着使用TFA或HCl对Boc基团进行去保护，从而得到结构X的中间物。
结构XII及XVIII的化合物：
在流程3中，W表示R或X，X表示诸如溴、碘之类的卤素且PG表示诸如TBDMS或TBDPS之类的醇保护基。
结构III-1的苯甲酸衍生物(当W＝卤素时市售可得，例如CAS54811-38-0(W＝I)或CAS79669-49-1(W＝Br)时或当W＝R时，通过使用一般反应技术1使结构III-1的化合物(其中W为Br)与结构III的化合物反应制备)可在光照射下与NBS反应，接着水解中间物二溴化物，从而得到结构III-2的衍生物。所得结构III-2的羟基-内酯衍生物可与[3-[[(1,1-二甲基乙基)二甲基硅烷基]氧基]1-亚丙基]三苯基-磷烷(CAS131318-58-6；根据WO94/20519制备)反应，从而得到结构III-3的衍生物。后者可通过碘-内酯化进行死循环，从而得到结构III-4的衍生物，其可通过经三丁基氢化锡处理，接着使用一般反应技术8移除醇保护基而去碘化。所得结构III-5的衍生物可使用一般反应技术9转化成相对应的结构XII及XVIII的醛衍生物。
结构V、VII、IX的化合物可如以下流程4中所述制备，其中M为M2且Q为-CH2-CH2-CH2-或-CH2-CH2-。
结构IV-1的羧酸衍生物可在叔丁醇存在下与DPPA反应，从而得到结构IV-2的氨基甲酸酯衍生物。Boc保护基可通过经诸如DCM中的TFA或二噁烷中的HCl之类的有机酸或无机酸处理来移除，从而得到结构VII或IX的衍生物，其中M为M2且Q为-CH2-CH2-。结构IV-1的羧酸衍生物亦可通过经THF中的硼烷处理还原成结构IV-3的相对应的醇衍生物。后者衍生物可使用一般反应技术5转化成相对应的结构IV-4的甲磺酸酯衍生物，且可通过使用一般反应技术6及7与叠氮化钠反应接着还原而转化成相对应的结构V的氨基衍生物(其中M为M2且Q为-CH2-CH2-CH2-)。结构V的化合物(其中U＝V＝N)可根据WO2009/104159制备。
结构V、VII、XIII的化合物(其中M为M1-1或M1-2且Q为一键或-CH2-)可根据或类似于WO2010/041194(CAS1220978-22-2：Q＝-CH2-；CAS1220980-46-0：Q＝键)来制备。结构V的化合物(其中M为M1-1或M1-2且Q为-NH-CH2-CH2-)可如下文流程5中所述来制备。
根据WO2010/041194制备的结构XIII的衍生物可使用一般反应技术3与市售N-(2-氧代乙基)-氨基甲酸叔丁酯(V-1；CAS89711-08-0)反应，从而得到结构V-2的衍生物。后者可通过经诸如DCM中的TFA或二噁烷中的HCl之类的有机酸或无机酸处理转化成相对应的结构V的衍生物，其中M表示M1-1或M1-2且Q表示-NH-CH2-CH2-。
式XI的化合物为市售可得的(例如CAS1280736-31-3)或可根据WO2011/148962((7-甲氧基-2-氧代-1(2H)-喹喔啉乙酸；CAS1351402-50-0及7-甲氧基-2-氧代-1(2H)-喹啉乙酸；CAS951159-87-8)、WO2003/068743(2-氧代-1(2H)-喹喔啉乙酸，CAS63642-41-1)制备。
结构IV-1的化合物为市售可得的(例如2-氧代-1(2H)-喹喔啉丙酸；CAS1016760-97-6)或可根据WO2008/116815(7-氟-2-氧代-1(2H)-喹啉丙酸，CAS1065677-04-4)或WO2009/104159(7-甲氧基-2-氧代-1(2H)-喹啉丙酸，CAS1185181-94-5)制备。
本发明的特定实施例描述于以下实例中，这样的实例是用来更详细地说明本发明，而非以任何方式限制其范畴。
实例
所有温度是以℃陈述。除非另外指明，否则反应在室温发生。
用0.2mm板：Merck，硅胶60F254进行分析TLC表征。用EA、Hept、DCM、MeOH或其混合物进行洗脱。用UV或用KMnO4(3g)、K2CO3(20g)、5％NaOH(3mL)及H2O(300mL)的溶液并随后加热进行检测。
CCs是使用Brunschwig60A硅胶(0.032-0.63mm)进行，用EA、Hept、DCM、MeOH或其混合物进行洗脱。当化合物含有酸官能基时，将1％AcOH添加至洗脱剂中。用于CCs的NH4OH为25％水溶液。
化合物是通过1H-NMR(300MHz)(VarianOxford)；或通过1H-NMR(400MHz)(BrukerAdvance400)表征。化学位移δ是以相对于所用溶剂的ppm提供；多峰性：s＝单峰，d＝二重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，p＝五重峰，hex＝六重峰，hep＝七重峰，m＝多重峰，br.＝宽峰；耦合常数J是以Hz提供。或者，化合物是通过LC-MS(具有Agilent1100二元泵及DAD及ELSD的SciexAPI2000，或具有Agilent1200二元泵、DAD及ELSD的Agilent四极杆MS6140)；通过TLC(Merck的TLC板，硅胶60F254)；或通过熔点来表征。
分析LC-MS数据已使用以下各别条件获得：
·MS1资料：
ο管柱：ZorbaxSB-Aq，3.5μm，4.6×50mm；
ο注射体积：1μL；
ο管柱烘箱温度：40℃；
ο检测：UV210nm，ELSD及MS；
οMS电离模式：ESI+；
ο洗脱剂：A：H2O+0.04％TFA；及B：MeCN；
ο流动速率：4.5mL/min；
ο梯度：5％B至95％B(0.0min-1.0min)，95％B(1.0min-1.45min)。
对于各测试化合物的相对应[M+H+]峰所提供的小数的数目视实际所用LC-MS装置的精确性而定。
制备：
制备A：外消旋-(5-溴-3-氧代-1,3-二氢-异苯并呋喃-1-基)-乙酸：
苯酞-3-乙酸(2.0g；商业；CAS343953-55-9)于TFA(5.2mL)及H2SO4(2.3mL)中的溶液经NBS(2.78g)处理且在室温下进一步搅拌5天。将反应混合物倾入冰水中且用乙醚萃取。用水及盐水(3×)洗涤有机层，经MgSO4干燥且在减压下浓缩。残余物在MeOH中再溶解且在减压下蒸发，在乙醚中搅拌之后得到1.6g(57％产率)无色固体。
MS1(ESI，m/z)：311.8[M+MeCN+H+]；tR＝0.66分钟。
制备B：外消旋-(3-氧代-5-苯基-1,3-二氢-异苯并呋喃-1-基)-乙酸：
制备A的化合物(1.50g)于DME(13mL)及水(4.5mL)中的溶液经苯基硼酸(1.01g；商业；CAS98-80-6)及Pd(PPh3)4(320mg)及K2CO3(1.53g)处理。反应混合物在90℃下搅拌1.5小时，允许冷却至室温，用水稀释且用EA萃取。通过添加1NHCl将水层的pH调整至pH1，且用DCM萃取。经合并的有机层经MgSO4干燥且在减压下浓缩。残余物通过CC(Hept/EA1:1至DCM/MeOH4:1)纯化，从而得到1.1g(74％产率)黄色泡沫状物。
MS1(ESI，m/z)：310.0[M+MeCN+H+]；tR＝0.76min。
制备C：甲磺酸2-(3-氧代-5-苯基-1,3-二氢异苯并呋喃-1-基)乙酯
C.i.外消旋-3-(2-羟基-乙基)-6苯基-3H-异苯并呋喃-1-酮：
将制备B的化合物(900mg)于THF(30mL)中的溶液冷却至2℃且逐滴经BH3于THF中的溶液(1M，10mL)处理，进一步在室温下搅拌2小时。反应混合物经MeOH淬灭且于减压下移除溶剂。残余物经CC(Hept/EA2:1至0:1)纯化，从而得到620mg(73％产率)无色油状物。
MS1(ESI，m/z)：296.1[M+MeCN+H+]；tR＝0.76分钟。
C.ii.甲磺酸-(3-氧代-5-苯基-1,3-二氢异苯并呋喃-1-基)乙酯：
中间物C.i.(310mg)于DCM(10mL)中的溶液经TEA(0.42mL)及MsCl(0.10mL)处理且进一步在室温下搅拌30分钟。反应混合物经DCM及水稀释。有机相经MgSO4干燥且在减压下浓缩，从而得到0.46g(100％产率)黄色油状物。
MS1(ESI，m/z)：333.1[M+H+]；tR＝0.85分钟。
制备D：外消旋-甲磺酸2-(5-溴-3-氧代-1,3-二氢-异苯并呋喃-1-基)-乙酯：
D.i.6-溴-3-(2-二羟乙基)异苯并呋喃-1(3H)-酮：
将制备A的化合物(5.0g)于THF(165mL)中的溶液冷却至2℃且经BH3于THF(1M，40mL)中的溶液滴加处理，进一步在室温下搅拌3小时。反应混合物经MeOH淬灭且于减压下移除溶剂。残余物经CC(Hept/EA1:1至0:1)纯化，从而得到3.80g(80％产率)无色油状物。
MS1(ESI，m/z)：300.0[M+MeCN+H+]；tR＝0.66分钟。
D.ii.外消旋-甲磺酸2-(5-溴-3-氧代-1,3-二氢-异苯并呋喃-1-基)-乙酯：
自中间物D.i(3.80g)及MsCl(1.26mL)开始，且类似于制备C，步骤C.ii进行，获得呈米色固体状的标题化合物(4.8g；97％产率)。
MS1(ESI，m/z)：377.9[M+MeCN+H+]；tR＝0.77分钟。
制备E：外消旋-甲磺酸2-[5-(2,4-二氟-苯基)-3-氧代-1,3-二氢-异苯并呋喃-1-基]-乙酯：
自制备D的化合物(500mg)及2,4-二氟苯基硼酸(353mg；商业；CAS144025-03-6)开始，且类似于制备B进行，获得呈米色固体状的标题化合物(176mg；32％产率)。
MS1(ESI，m/z)：369.1[M+H+]；tR＝0.87分钟。
制备F：外消旋-[2-(5-溴-3-氧代-1,3-二氢-异苯并呋喃-1-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯：
F.i.3-(2-叠氮乙基)-6-溴异苯并呋喃-1(3H)-酮：
将制备D化合物(5.50g)于DMF(25ml)中的溶液在NaN3(1.28g)存在下在80℃加热1小时。反应混合物经水稀释且经EA萃取。有机层经水/盐水(3x)洗涤，经MgSO4干燥，在减压下浓缩且经CC(Hept/EA2:1)纯化，从而得到3.4g(74％产率)浅黄色油状物。
MS1(ESI，m/z)：325.1[M+MeCN+H+]；tR＝0.85分钟。
F.ii.外消旋-[2-(5-溴-3-氧代-1,3-二氢-异苯并呋喃-1-基)-乙基]-氨基甲酸第三乙酯：
将中间物F.i.(3.40g)于THF(70mL)及水(2.7mL)中的溶液经PPh3(3.48g)处理且进一步在50℃下搅拌2小时。反应混合物冷却至室温，经BOC2O(3.94g)处理且进一步在室温下搅拌2小时。使反应混合物在减压下蒸发且在EA/Hept中搅拌残余物及过滤。滤液在减压下蒸发且经CC(Hept/EA1:1至0:1)纯化，从而得到2.78g(65％产率)无色油状物。
MS1(ESI，m/z)：713.3[2M+H+]；tR＝0.87分钟。
制备G：3-(2-氨乙基)-6-(环己-1-烯-1-基)异苯并呋喃-1(3H)-酮盐酸盐：
G.i.(2-(5-(环己-1-烯-1-基)-3-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯：
自制备F的化合物(300mg)及1-环己烯基硼酸(159mg；商业；CAS89490-05-1)开始，且类似于制备B进行，获得呈无色油状物的标题化合物(238mg；79％产率)。
MS1(ESI，m/z)：299.3[M-Boc+MeCN+H+]；tR＝0.98分钟。
G.ii.3-(2-氨乙基)-6-(环己-1-烯-1-基)异苯并呋喃-1(3H)-酮盐酸盐：
中间物G.i(220mg)于二噁烷(1mL)中的溶液经二噁烷(1.54ml)中的4MHCl处理且进一步在室温下搅拌3小时。反应混合物经乙醚稀释且通过过滤收集固体，从而得到140mg(77％产率；盐酸盐)无色固体。
MS1(ESI，m/z)：299.3[M+MeCN+H+]；tR＝0.65分钟。
制备H：3-(2-氨乙基)-6-(环戊-1-烯-1-基)异苯并呋喃-1(3H)-酮盐酸盐：
H.i.(2-(5-(环戊-1-烯-1-基)-3-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯：
自制备F化合物(300mg)及1-环戊烯基硼酸(141mg；商业；CAS850036-28-1)开始且类似于制备B进行，获得呈无色固体状的标题化合物(211mg；73％产率)。
MS1(ESI，m/z)：285.4[M-Boc+MeCN+H+]；tR＝0.96分钟。
H.ii.3-(2-氨乙基)-6-(环戊-1-烯-1-基)异苯并呋喃-1(3H)-酮盐酸盐：
自中间物H.i.(200mg)开始且类似于制备G，步骤G.ii进行，获得呈无色固体状的标题化合物(146mg；90％产率)。
MS1(ESI，m/z)：244.4[M+H+]；tR＝0.62分钟。
制备I：3-(2-氨乙基)-6-(3,5-二氟苯基)异苯并呋喃-1(3H)-酮盐酸盐：
I.i.(2-(5-(3,5-二氟苯基)-3-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯：
自制备F的化合物(300mg)及3,5-二氟苯基硼酸(199mg；商业；CAS156545-07-2)开始且类似于制备B进行，获得呈无色油状物的标题化合物(235mg；72％产率)。
MS1(ESI，m/z)：331.3[M-Boc+MeCN+H+]；tR＝0.96分钟。
I.ii.3-(2-氨乙基)-6-(3,5-二氟苯基)异苯并呋喃-1(3H)-酮盐酸盐：
自中间物I.i.(220mg)开始且类似于制备G进行，获得呈无色固体状的标题化合物(159mg；86％产率)。
MS1(ESI，m/z)：290.3[M+H+]；tR＝0.64分钟。
制备J：外消旋-3-(2-氨基-乙基)-6-(2-甲基-丙烯基)-3H-异苯并呋喃-1-酮：
J.i.(2-(5-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-3-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯：
自制备F化合物(300mg)及2,2-二甲基乙烯基硼酸(126mg；商业；CAS14559-88-7)开始且类似于制备B进行，获得呈黄色油状物的标题化合物(220mg；79％产率)。
MS1(ESI，m/z)：663.6[2M+H+]；tR＝0.93分钟。
J.ii.3-(2氨乙基)-6-(3,5-二氟苯基)异苯并呋喃-1(3H)-酮：
自中间物J.i.(204mg)开始且类似于制备G，步骤G.ii进行，获得呈无色固体状的标题化合物(152mg；93％产率)。
MS1(ESI，m/z)：273.3[M+MeCN+H+]；tR＝0.60分钟。
制备K：3-(3-氧代-5-苯基-1,3-二氢异苯并呋喃-1-基)丙醛：
K.i.外消旋-3-羟基-6-苯基-3H-异苯并呋喃-1-酮：
在80℃下，使4-甲基-3-联苯甲酸(2.22g；商业；CAS2840-35-9)于CCl4(60mL)中的悬浮液在NBS(4.1g)存在下在200W聚光灯的照射下回流。反应混合物冷却至室温及过滤。滤液在减压下蒸发且残余物在水中悬浮且回流2小时。反应混合物经EA(2x)萃取。经合并的有机层经盐水洗涤，经MgSO4干燥，在减压下浓缩，从而在搅拌MeOH中的残余物之后得到1.1g(46％产率)浅米色固体。
MS1(ESI，m/z)：227.2[M+H+]；tR＝0.75分钟。
K.ii.4-[(E)-4-(叔-丁基-二甲基-硅烷氧基)-丁-1-烯基]-联苯基-3-甲酸：
将中间物K.i(301mg)及[3-[[(1,1-二甲基乙基)二甲基甲烷硅基]氧基]丙基]三苯基-溴化膦(1.10g；商业；CAS120379-86-7)于THF(10mL)中的悬浮液分批经KOtBu(373mg)处理。反应物在室温下搅拌1小时。反应混合物的pH通过添加10％柠檬酸水溶液调节至pH4且反应混合物经EA萃取。有机层经盐水洗涤，经MgSO4干燥，在减压下浓缩且经CC(EA)纯化，从而得到452mg(86％产率)黄色油状物。
MS1(ESI，m/z)：384.3[M+H+]；tR＝1.06分钟。
K.iii.外消旋-3-[3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-1-碘-丙基]-6-苯基-3H-异苯并呋喃-1-酮：
中间物K.ii(434mg)于DCM(1.7mL)中的溶液相继经NaHCO3(105mg)、水(5mL)、KI(697mg)及碘(346mg)处理且进一步在室温下搅拌3小时。反应混合物经过量饱和硫代硫酸钠水溶液处理且经DCM萃取。水层经DCM(3x)萃取。经合并层经MgSO4干燥，在减压下浓缩，从而得到450mg(76％产率)米色固体。
MS1(ESI，m/z)：509.2[M+H+]；tR＝1.13分钟。
K.iv.3-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙基)-6苯基异苯并呋喃-1(3H)-酮
中间物K.iii(440mg)于甲苯(无水；7.5mL)中的溶液经Bu3SnH(624mg)及AIBN(8mg)处理且进一步回流6小时。反应混合物经水处理且经EA(2x)萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，在减压下浓缩且经CC(Hept/EA4:1)纯化，从而得到0.44g(100％产率)浅黄色油状物。
MS1(ESI，m/z)：383.2[M+H+]；tR＝1.10分钟。
K.v.3-(3-羟基丙基)-6-苯基异苯并呋喃-1(3H)-酮：
中间物K.iv(329mg)于THF(10mL)中的溶液经THF(1.90mL)中的1MTBAF处理且进一步在室温下搅拌2小时。反应混合物经EA稀释且相继经水及盐水洗涤。有机层经MgSO4干燥，在减压下浓缩且经CC(Hept/EA1:1至0:1)纯化，从而得到170mg(74％产率)无色油状物。
MS1(ESI，m/z)：269.2[M+H+]；tR＝0.78分钟。
K.vi.3-(3-氧代-5-苯基-1,3-二氢异苯并呋喃-1-基)丙醛：
中间物K.v(160mg)于DMSO(0.37mL)及DCM(3mL)中的溶液依序经DIPEA(0.31mL)及SO3.吡啶络合物(228mg)于DMSO(0.8mL)中的溶液处理。反应物进一步在室温下搅拌1小时。反应混合物经10％柠檬酸水溶液(4mL)淬灭且经DCM稀释。水层经DCM萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，在减压下浓缩，从而得到140mg(88％产率)浅棕色油状物。
MS1(ESI，m/z)：307.9[M+MeCN+H+]；tR＝0.80分钟。
制备L：外消旋-3-氧代-5-苯基-1,3-二氢-异苯并呋喃-1-甲酸：
DIPEA(1.6mL)于THF(40mL)中的溶液冷却至-20℃，经正己基锂(4.6ml；于正己烷中33重量％溶液)处理且进一步在此温度下搅拌10分钟。反应混合物冷却至-78℃且经6-苯基-1(3H)-异苯并呋喃酮(2.00g；CAS31428-41-8；根据DE1941861制备)于THF(20ml)中的悬浮液滴加处理。反应混合物进一步在-78℃下搅拌20分钟，使CO2鼓泡通过反应混合物90分钟，同时温度缓慢达到-60℃。反应混合物经10％柠檬酸水溶液(20mL)淬灭且经EA稀释。有机层经MgSO4干燥，在减压下浓缩，从而在于乙醚中湿磨之后得到1.90g(78％产率)浅黄色固体。
MS1(ESI，m/z)：296.1[M+MeCN+H+]；tR＝0.74分钟。
制备M：外消旋-5-溴-3-氧代-1,3-二氢-异苯并呋喃-1-甲酸：
自1,3-二氢-3-氧代-1-异苯并呋喃甲酸(2.35g；商业；CAS708-14-5)及NBS(3.52g)开始且类似于制备A进行，获得呈米色固体状的标题化合物(1.20g；35％产率)。
1HNMR(DMSOd-6)δ：8.08(d,J＝1.7Hz,1H)，8.00(dd,J1＝8.2Hz,J2＝1.8Hz,1H)，7.67(d,J＝8.2Hz,1H)，6.19(s,1H)
MS1tR＝0.58分钟(无电离)。
制备N：外消旋-(5-环己-1-烯基-3-氧代-1,3-二氢-异苯并呋喃-1-基)-乙酸：
自制备A化合物(150mg)及1-环己烯基硼酸(105mg；商业；CAS89490-05-1)开始且类似于制备B进行，获得呈米色固体状的标题化合物(37mg；25％产率)。
MS1(ESI，m/z)：314.1[M+MeCN+H+]；tR＝0.80分钟。
制备O：外消旋-5-环己-1-烯基-3-氧代-1,3-二氢-异苯并呋喃-1-甲酸：
O.i.6-(环己-1-烯-1-基)异苯并呋喃-1(3H)-酮：
自6-溴-1(3H)-异苯并呋喃酮(673mg；根据WO2011/044506制备；CAS19477-73-7)及1-环己烯基硼酸(378mg；商业；CAS89490-05-1)开始且类似于制备B进行，获得呈深棕色固体状的标题化合物(0.74g；100％产率)。
MS1(ESI，m/z)：215.3[M+H+]；tR＝0.90分钟。
O.ii.外消旋-5-环己-1-烯基-3-氧代-1,3-二氢-异苯并呋喃-1-甲酸：
自中间物O.i(643mg)开始且类似于制备L进行，但在己烷中使用正丁基锂替代正己基锂，获得呈黄色固体状的标题化合物(176mg；23％产率)。
MS1(ESI，m/z)：259.4[M+H+]；tR＝0.80分钟。
制备P：外消旋-8-溴-5-羟基-2,3,4,5-四氢-苯并[c]氮杂环庚-1-酮：
中间物F.i(2.20g)于THF(56mL)中的溶液经PPh3(2.25g)及水(1.4mL)处理且进一步在60℃下搅拌3.5小时。反应混合物在减压下蒸发且残余物经CC(EA/DCM9:1)纯化，从而得到720mg(37％)浅黄色泡沫状物。
MS1(ESI，m/z)：297.0[M+H+]；tR＝0.0.56分钟。
制备Q：1-(2-氨基-乙基)-7-氟-1H-喹啉-2-酮盐酸盐：
Q.i.(2-(7-氟-2-氧代喹啉-1(2H)-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯：
7-氟-2-氧代-1(2H)-喹啉丙酸(5.00g；CAS1065677-04-4；根据WO2008/116815制备)于叔丁醇(118mL)中的悬浮液经TEA(3.6mL)及DPPA(5.5mL)处理且在80℃下搅拌过夜。反应混合物在减压下蒸发且残余物溶于EA中且经水萃取。有机层经盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤且在减压下蒸发。残余物在EA中搅拌及过滤。滤液在减压下蒸发且经CC(Hept/EA1:1至0:1)纯化，从而得到2.60g产物及起始物质(2:1)的混合物。
MS1(ESI，m/z)：307.1[M+H+]；tR＝0.80分钟。
Q.ii.1-(2-氨基-乙基)-7-氟-1H-喹啉-2-酮盐酸盐：
自中间物Q.i.(2.50g)开始且类似于制备G，步骤G.ii进行，获得呈无色固体状的标题化合物(1.65g；83％产率)。
MS1(ESI，m/z)：207.2[M+H+]；tR＝0.0.45分钟。
制备R：1-(3-胺丙基)-7-氟喹啉-2(1H)-酮：
R.i.7-氟-1-(3-羟丙基)喹啉-2(1H)-酮：
自7-氟-2-氧代-1(2H)-喹啉丙酸(4.00g；CAS1065677-04-4；根据WO2008/116815制备)开始且类似于制备D，步骤D.i进行，获得呈米色固体状的标题化合物(4.0g；100％产率)。
MS1(ESI，m/z)：222.2[M+H+]；tR＝0.62分钟。
R.ii.甲磺酸3-(7-氟-2-氧代-2H-喹啉-1-基)-丙酯：
自中间物R.i.(4.80g)开始且类似于制备C，步骤C.ii进行，获得呈黄色油状物的标题化合物(5.0g；77％产率)。
MS1(ESI，m/z)：300.0[M+H+]；tR＝0.72分钟。
R.iii.1-(3-叠氮基-丙基)-7-氟-1H-喹啉-2-酮：
自中间物R.ii.(4.90g)开始且类似于制备F，步骤F.i进行，获得呈黄色油状物的标题化合物(3.65g；91％产率)。
MS1(ESI，m/z)：247.2[M+H+]；tR＝0.80分钟。
R.iv.1-(3-氨基丙基)-7-氟喹啉-2(1H)-酮：
中间物R.iii(3.60g)于THF(60ml)中的溶液在室温下经10％Pd/C(1.55g)氢化过夜。反应混合物经Celite垫过滤且滤液在减压下蒸发。残余物溶于水中，溶液pH经1NHCl调节至pH1且溶液经EA萃取。水溶液的pH经1NNaOH调节至pH9且溶液经DCM萃取。有机层经MgSO4干燥，过滤，在减压下蒸发且经CC(DCM/MeOH19:1至9:1+0.5％NH4OH)纯化，从而得到1.08g(33％产率)浅黄色固体。
MS1(ESI，m/z)：221.2[M+H+]；tR＝0.48分钟。
制备S：(R)-1-((2-氨基乙基)氨基)-9-氟-1H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-4(2H)-酮盐酸盐：
S.i.[2-((R)-9-氟-4-氧代-1,2-二氢-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-1-基氨基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯：
(1R)-1-氨基-9-氟-1,2-二氢-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-4-酮(2.75g；CAS1220980-47-1；根据WO2010/041194制备)及N-(2-氧代乙基)-氨基甲酸叔丁酯(2.39g；商业；CAS89711-08-0)于DCM/MeOH(4:1；50mL)中的溶液经NaHB(OAc)3(8.58g)处理且进一步在室温下搅拌过夜。反应混合物经DCM及水稀释。水层经DCM萃取。合并的有机层经水及盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤且在减压下蒸发，从而得到4.20g(90％产率)无色泡沫状物。
MS1(ESI，m/z)：348.2[M+H+]；tR＝0.55分钟。
S.ii.(R)-1-((2-氨乙基)氨基)-9-氟-1H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-4(2H)-酮盐酸盐：
自中间物S.i.(4.20g)开始且类似于制备G，步骤G.ii进行，获得呈微黄色油状物的标题化合物(2.00g；67％产率)。
MS1(ESI，m/z)：248.3[M+H+]；tR＝0.35分钟。
制备T：外消旋-2-(5-溴-3-氧代-1,3-二氢-异苯并呋喃-1-基)-N-[2-(7-氟-2-氧代-2H-喹啉-1-基)-乙基]-乙酰胺：
制备Q的化合物(121mg)及制备A的化合物(136mg)于DMF(5mL)中的悬浮液经DIPEA(0.25mL)处理，冷却至2℃，经T3P(50％于EtOAc中的溶液，0.3mL)滴加处理，且进一步在室温下搅拌过夜。反应混合物经水及EA稀释。有机层经MgSO4干燥、过滤且在减压下蒸发。残余物在MeOH中搅拌且过滤，从而得到33mg(28％产率)米色固体。
MS1(ESI，m/z)：459.0[M+H+]；tR＝0.80分钟。
制备U：外消旋-5-碘-3-氧代-1,3-二氢-异苯并呋喃-1-甲酸[3-(7-氟-2-氧代-2H-喹啉-1-基)-丙基]-酰胺：
U.i.外消旋-5-溴-3-氧代-1,3-二氢-异苯并呋喃-1-甲酸[3-(7-氟-2-氧代-2H-喹啉-1-基)-丙基]-酰胺：
自中间物R(925mg)及中间物M(1080mg)开始且类似于制备T进行，在经CC(DCM/MeOH)纯化之后获得呈无色固体状的标题化合物(1.16g；60％产率)。
MS1(ESI，m/z)：459.0[M+H+]；tR＝0.84分钟。
U.ii.外消旋-5-碘-3-氧代-1,3-二氢-异苯并呋喃-1-甲酸[3-(7-氟-2-氧代-2H-喹啉-1-基)-丙基]-酰胺：
将中间物U.i(1.15g)、CuI(101mg)及NaI(764mg)于二噁烷(1.8ml)中的悬浮液置放于密封管中，用氮气排气，经反式-N,N'-二甲基环已烷二胺(0.16mL)处理，密封且在120℃下加热过夜。反应混合物冷却至室温，经5％NH4OH水溶液及EA/MeOH(9:1)稀释。所得固体通过过滤收集，从而得到488mg(39％产率)无色固体。
MS1(ESI，m/z)：507.0[M+H+]；tR＝0.86分钟。
制备V：外消旋-N-[2-(5-溴-3-氧代-1,3-二氢-异苯并呋喃-1-基)-乙基]-2-(7-氟-2-氧代-2H-喹啉-1-基)-乙酰胺：
自7-氟-2-氧代-1(2H)-喹啉乙酸(1.26g；商业，CAS1280736-31-3)及中间物P(1.46g)开始且类似于制备T进行，获得呈棕色固体状的标题化合物(820mg；31％产率)。
MS1(ESI，m/z)：458.9[M+H+]；tR＝0.79分钟。
实例1：N-((R)-9-氟-4-氧代-1,2-二氢-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-1-基甲基)-2-((R)-3-氧代-5-苯基-1,3-二氢-异苯并呋喃-1-基)-乙酰胺及N-((R)-9-氟-4-氧代-1,2-二氢-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-1-基甲基)-2-((S)-3-氧代-5-苯基-1,3-二氢-异苯并呋喃-1-基)-乙酰胺(非对映异构体混合物)：
自(R)-1-(氨甲基)-9-氟-1,2-二氢-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-4-酮(109mg；根据WO2010/041194制备，CAS1220978-22-2)及中间物B(134mg)开始且类似于制备T进行，获得呈黄色固体状的标题化合物(140mg；60％产率)。
MS1(ESI，m/z)：469.3[M+H+]；tR＝0.83分钟
实例2：外消旋-6-甲氧基-4-{2-[2-(3-氧代-5-苯基-1,3-二氢-异苯并呋喃-1-基)-乙氨基]-乙基}-4H-吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-酮：
4-(2-氨乙基)-6-甲氧基-吡啶并[2,3-b]吡嗪-3(4H)-酮(67mg；CAS1185182-30-2；根据WO2009/104159制备)于DMF(1mL)中的溶液经DIPEA(0.1mL)及中间物C(101mg)处理，且反应混合物进一步在80℃下搅拌20小时。反应混合物经水及EA/MeOH稀释。有机层经水及盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤且在减压下蒸发。残余物经CC(EA/MeOH19:1至9:1+NH4OH)纯化，从而得到3mg(2％产率)黄色固体。
MS1(ESI，m/z)：457.1[M+H+]；tR＝0.72分钟。
实例3外消旋-7-氟-1-{2-[2-(3-氧代-5-苯基1,3-二氢-异苯并呋喃-1-基)-乙氨基]-乙基}-1H-喹啉-2-酮：
自中间物Q(148mg)及中间物C(202mg)开始且类似于实例2进行，获得呈浅黄色固体状的标题化合物(19mg；7％产率)。
MS1(ESI，m/z)：443.1[M+H+]；tR＝0.73分钟。
实例4：外消旋-N-[2-(7-氟-2-氧代-2H-喹啉-1-基)-乙基]-2-(3-氧代-5-苯基-1,3-二氢-异苯并呋喃-1-基)-乙酰胺：
自中间物T(50mg)及苯基硼酸(20mg；商业；CAS98-80-6)开始且类似于制备B进行，获得呈无色固体状的标题化合物(14mg；28％产率)。
MS1(ESI，m/z)：457.1[M+H+]；tR＝0.86分钟。
1HNMR(CDCl3)δ：8.07(d，J＝1.1Hz，1H)，7.84(dd，J1＝8.0Hz，J2＝1.6Hz，1H)，7.66(m，2H)，7.47(m，5H)，7.00(td，J1＝8.3Hz，J2＝2.2Hz，1H)，6.81(m，1H)，6.62(d，J＝9.5Hz，1H)，5.94(m，1H)，4.47(t，J＝6.5Hz，2H)，3.71(m，2H)，2.77(m，2H)。
实例5：外消旋-N-[2-(7-氟-2-氧代-2H-喹啉-1-基)-乙基]-2-[5-(3-氟-苯基)-3-氧代-1,3-二氢-异苯并呋喃-1-基]-乙酰胺：
自中间物T(150mg)及3-氟苯基硼酸(68mg；商业；CAS768-35-4)开始且类似于制备B进行，获得呈无色固体状的标题化合物(55mg；35％产率)。
MS1(ESI，m/z)：475.3[M+H+]；tR＝0.88分钟。
实例6：外消旋-N-[2-(7-氟-2-氧代-2H-喹啉-1-基)-乙基]-2-[5-(2-氟-苯基)-3-氧代-1,3-二氢-异苯并呋喃-1-基]-乙酰胺：
自中间物T(150mg)及2-氟苯基硼酸(68mg；商业；CAS1993-03-9)开始且类似于制备B进行，获得呈无色固体状的标题化合物(63mg；41％产率)。
MS1(ESI，m/z)：475.3[M+H+]；tR＝0.87分钟。
实例7：(S)-9-氟-1-[3-((R)-3-氧代-5-苯基-1,3-二氢-异苯并呋喃-1-基)-丙氨基]-1,2-二氢-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-4-酮及(S)-9-氟-1-[3-((S)-3-氧代-5-苯基-1,3-二氢-异苯并呋喃-1-基)-丙氨基]-1,2-二氢-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-4-酮(非对映异构体混合物)：
自(1S)-1-氨基-9-氟-1,2-二氢-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-4-酮(100mg；CAS1220980-46-0；根据WO2010/041194制备)及中间物K(130mg)开始且类似于制备S，步骤S.i进行，获得呈浅黄色泡沫状物的标题化合物(112mg；50％产率)。
MS1(ESI，m/z)：455.1[M+H+]；tR＝0.69分钟。
1HNMR(CDCl3)δ：8.08(m，1H)，7.89(ddd，J1＝8.0Hz，J2＝2.7Hz，J3＝1.8Hz，1H)，7.67(dd，J1＝9.5Hz，J2＝3.0Hz，1H)，7.60(m，2H)，7.44(m，5H)，6.90(td，J1＝8.8Hz，J2＝2.7Hz，1H)，6.61(dd，J1＝9.5Hz，J2＝2.1Hz，1H)，5.55(m，1H)，4.97(dd，J1＝8.3Hz，J2＝3.5Hz，1H)，4.49(m，1H)，4.27(m，1H)，2.76(m，2H)，2.22(m，1H)，1.76(m，3H)。
实例8：外消旋-2-[5-(2,3-二氟-苯基)-3-氧代-1,3-二氢-异苯并呋喃-1-基]-N-[2-(7-氟-2-氧代-2H-喹啉-1-基)-乙基]-乙酰胺：
自中间物T(150mg)及2,3-二氟苯基硼酸(77mg；商业；CAS121219-16-7)开始且类似于制备B进行，获得呈米色固体状的标题化合物(100mg；62％产率)。
MS1(ESI，m/z)：493.2[M+H+]；tR＝0.88分钟。
实例9：外消旋-2-[5-(2,5-二氟-苯基)-3-氧代-1,3-二氢-异苯并呋喃-1-基]-N-[2-(7-氟-2-氧代-2H-喹啉-1-基)-乙基]-乙酰胺：
自中间物T(150mg)及2,5-二氟苯基硼酸(77mg；商业；CAS193353-34-3)开始且类似于制备B进行，获得呈米色固体状的标题化合物(110mg；68％产率)。
MS1(ESI，m/z)：493.2[M+H+]；tR＝0.88分钟。
实例10：外消旋-2-[5-(3,4-二氟-苯基)-3-氧代-1,3-二氢-异苯并呋喃-1-基]-N-[2-(7-氟-2-氧代-2H-喹啉-1-基)-乙基]-乙酰胺：
自中间物T(150mg)及3,4-二氟苯基硼酸(77mg；商业；CAS168267-41-2)开始且类似于制备B进行，获得呈米色固体状的标题化合物(20mg；12％产率)。
MS1(ESI，m/z)：493.3[M+H+]；tR＝0.89分钟。
实例11：外消旋-2-[5-(3,5-二氟-苯基)-3-氧代-1,3-二氢-异苯并呋喃-1-基]-N-[2-(7-氟-2-氧代-2H-喹啉-1-基)-乙基]-乙酰胺：
自中间物T(150mg)及3,5-二氟苯基硼酸(77mg；商业；CAS156545-07-2)开始且类似于制备B进行，获得呈米色固体状的标题化合物(36mg；22％产率)。
MS1(ESI，m/z)：493.3[M+H+]；tR＝0.89分钟。
实例12：外消旋-2-(5-环戊-1-烯基-3-氧代-1,3-二氢-异苯并呋喃-1-基)-N-[2-(7-氟-2-氧代-2H-喹啉-1-基)-乙基]-乙酰胺：
自中间物T(150mg)及1-环戊烯基硼酸(55mg；商业；CAS850036-28-1)开始且类似于制备B进行，获得呈米色固体状的标题化合物(84mg；58％产率)。
MS1(ESI，m/z)：447.1[M+H+]；tR＝0.88分钟。
实例13：外消旋-3-氧代-5-苯基-1,3-二氢-异苯并呋喃-1-甲酸[3-(7-氟-2-氧代-2H-喹啉-1-基)-丙基]-酰胺：
自中间物R(87mg)及中间物L(100mg)开始且类似于制备T进行，获得呈米色固体状的标题化合物(70mg；39％产率)。
MS1(ESI，m/z)：457.1[M+H+]；tR＝0.90分钟。
实例14：(S)-3-氧代-5-苯基-1,3-二氢-异苯并呋喃-1-甲酸[2-((R)-9-氟-4-氧代-1,2-二氢-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-1-基氨基)乙基]-酰胺及(S)-3-氧代-5-苯基-1,3-二氢-异苯并呋喃-1-甲酸[2-((R)-9-氟-4-氧代-1,2-二氢-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-1-基氨基)-乙基]-酰胺(非对映异构体混合物)：
自中间物S(97mg)及中间物L(100mg)开始且类似于制备T进行，获得呈米色固体状的标题化合物(60mg；32％产率)。
MS1(ESI，m/z)：484.3[M+H+]；tR＝0.66分钟。
实例15：外消旋-1-(2-{2-[5-(2,4-二氟-苯基)-3-氧代-1,3-二氢-异苯并呋喃-1-基]-乙氨基}-乙基)-7-氟-1H-喹啉-2-酮：
自中间物Q(63mg)及中间物E(112mg)开始且类似于实例2进行，获得呈浅黄色固体状的标题化合物(15mg；10％产率)。
MS1(ESI，m/z)：479.4[M+H+]；tR＝0.74分钟。
实例16：外消旋-2-(5-环己-1-烯基-3-氧代-1,3-二氢-异苯并呋喃-1-基)-N-[2-(7-氟-2-氧代-2H-喹啉-1-基)-乙基]-乙酰胺：
自中间物Q(28mg)及中间物N(37mg)开始且类似于制备T进行，获得呈无色固体状的标题化合物(6mg；10％产率)。
MS1(ESI，m/z)：461.2[M+H+]；tR＝0.91分钟。
实例17：外消旋-N-[2-(7-氟-2-氧代-2H-喹啉-1-基)-乙基]-2-[5-(2-甲基-丙烯基)-3-氧代-1,3-二氢-异苯并呋喃-1-基]-乙酰胺：
自制备T的化合物(130mg)及2,2-二甲基乙烯基硼酸(42mg；商业；CAS14559-88-7)开始且类似于制备B进行，获得呈无色固体状的标题化合物(3mg；2％产率)。
MS1(ESI，m/z)：435.0[M+H+]；tR＝0.87分钟。
实例18：外消旋-2-(7-氟-2-氧代-2H-喹啉-1-基)-N-[2-(3-氧代-5-苯基-1,3-二氢-异苯并呋喃-1-基)-乙基]-乙酰胺：
自中间物V(130mg)及苯基硼酸(52mg；商业；CAS98-80-6)开始且类似于制备B进行，获得呈米色固体状的标题化合物(40mg；31％产率)。
MS1(ESI，m/z)：457.1[M+H+]；tR＝0.85分钟。
1HNMR(DMSOd-6)δ：8.40(m，1H)，8.08(dd，J1＝8.0Hz，J2＝1.7Hz，1H)，8.03(d，J＝1.0Hz，1H)，7.93(d，J＝9.5Hz，1H)，7.76(m，4H)，7.50(m，1H)，7.45(m，1H)，7.21(dd，J1＝11.8Hz，J2＝2.3Hz，1H)，7.10(td，J1＝8.6Hz，J2＝2.3Hz，1H)，6.57(d，J＝9.5Hz，1H)，5.70(m，1H)，4.87(s，2H)，3.28(m，2H)，2.24(m，1H)，1.86(m，1H)。
实例19：外消旋-N-{2-[5-(2,5-二氟-苯基)-3-氧代-1,3-二氢-异苯并呋喃-1-基]-乙基}-2-(7-氟-2-氧代-2H-喹啉-1-基)-乙酰胺：
自中间物V(130mg)及2,5-二氟苯基硼酸(67mg；商业；CAS193353-34-3)开始且类似于制备B进行，获得呈米色固体状的标题化合物(34mg；24％产率)。
MS1(ESI，m/z)：493.2[M+H+]；tR＝0.87分钟。
实例20：外消旋-5-(2,5-二氟-苯基)-3-氧代-1,3-二氢-异苯并呋喃-1-甲酸[3-(7-氟-2-氧代-2H-喹啉-1-基)-丙基]-酰胺：
自中间物U(177mg)及2,5-二氟苯基硼酸(55mg；商业；CAS193353-34-3)开始且类似于制备B进行，获得呈无色固体状的标题化合物(3mg；2％产率)。
MS1(ESI，m/z)：494.2[M+H+]；tR＝0.92分钟。
实例21：外消旋-5-环己-1-烯基-3-氧代-1,3-二氢-异苯并呋喃-1-甲酸[3-(7-氟-2-氧代-2H-喹啉-1-基)-丙基]-酰胺：
自中间物R(145mg)及中间物O(170mg)开始且类似于制备T进行，获得呈无色固体状的标题化合物(120mg；39％产率)。
MS1(ESI，m/z)：461.2[M+H+]；tR＝0.95分钟。
实例22：外消旋-N-[2-(5-环己-1-烯基-3-氧代-1,3-二氢-异苯并呋喃-1-基)-乙基]-2-(7-氟-2-氧代-2H-喹啉-1-基)-乙酰胺：
自7-氟-2-氧代-1(2H)-喹啉乙酸(103mg；商业，CAS1280736-31-3)及中间物G(120mg)开始且类似于制备T进行，获得呈米色固体状的标题化合物(70mg；33％产率)。
MS1(ESI，m/z)：461.3[M+H+]；tR＝0.90分钟。
实例23：外消旋-N-[2-(5-环戊-1-烯基-3-氧代-1,3-二氢-异苯并呋喃-1-基)-乙基]-2-(7-氟-2-氧代-2H-喹啉-1-基)-乙酰胺：
自7-氟-2-氧代-1(2H)-喹啉乙酸(109mg；商业，CAS1280736-31-3)及中间物H(120mg)开始且类似于制备T进行，获得呈米色固体状的标题化合物(150mg；68％产率)。
MS1(ESI，m/z)：447.3[M+H+]；tR＝0.88分钟。
实例24：外消旋-N-{2-[5-(3,5-二氟-苯基)-3-氧代-1,3-二氢-异苯并呋喃-1-基]-乙基}-2-(7-氟-2-氧代-2H-喹啉-1-基)-乙酰胺：
自7-氟-2-氧代-1(2H)-喹啉乙酸(109mg；商业，CAS1280736-31-3)及中间物I(143mg)开始且类似于制备T进行，获得呈米色固体状的标题化合物(100mg；41％产率)。
MS1(ESI，m/z)：493.2[M+H+]；tR＝0.89分钟。
实例25：外消旋-2-(7-氟2-氧代-2H-喹啉-1-基)-N-{2-[5-(2-甲基-丙烯基)-3-氧代-1,3-二氢-异苯并呋喃-1-基]-乙基}-乙酰胺：
自7-氟-2-氧代-1(2H)-喹啉乙酸(103mg；商业，CAS1280736-31-3)及中间物J(125mg)开始且类似于制备T进行，获得呈米色固体状的标题化合物(151mg；75％产率)。
MS1(ESI，m/z)：435.2[M+H+]；tR＝0.85分钟。
1HNMR(DMSOd-6)δ：8.38(m，1H)，7.94(d，J＝9.6Hz，1H)，7.78(m，1H)，7.61(s，3H)，7.20(m，1H)，7.11(m，1H)，6.57(d，J＝9.5Hz，1H)，6.37(s，1H)，5.63(m，1H)，4.87(s，2H)，3.26(m，2H)，2.19(m，1H)，1.90(m，1H)，1.89(s，3H)，1.83(s，3H)。
本发明化合物的药理学性质
活体外分析
细菌生长最低抑制浓度：
实验方法：
最低抑制浓度(MICs；mg/l)是按照“MethodsforDilutionAntimicrobialSusceptibilityTestsforBacteriathatGrowAerobically”，Approvedstandard,第7版,临床及实验室标准化委员会(CLSI)文献M7-A7,Wayne,PA,USA,2006中所提供的说明通过微稀释法在阳离子调节的Mueller-Hinton培养液中测定。
结果：
针对数个革兰氏阳性及革兰氏阴性细菌测试所有实例化合物。典型抗菌性测试结果在以下表1中提供(MIC，以mg/L计)。金黄色葡萄球菌A798为多重耐药性菌株(尤其喹诺酮耐药性及二甲氧苯青霉素耐药性)，屎肠球菌A949为多重耐药性菌株(尤其喹诺酮耐药性及万古霉素耐药性)，而卡他莫拉菌A894及肺炎链球菌ATTC49619为喹诺酮敏感性菌株且金黄色葡萄球菌ATCC29213为二甲氧苯青霉素敏感及喹诺酮敏感性菌株。
表1

Claims (12)

1.一种式I化合物：
其中
R表示任选地经一或两个卤素取代的苯基；环戊烯-1-基或环己烯-1-基；或(C2-C5)烯基；及
基团A及M如下：
A表示-NH-CH2-CH2-CH2-、-NH-CH2-CH2-NH-CO-或-CH2-NH-CO-CH2-；且
M表示
其中R1表示卤素；
或A表示-CH2-CH2-NH-CO-CH2-、-CH2-CH2-CH2-NH-CO-、-CH2-CO-NH-CH2-CH2-或-CH2-CH2-NH-CH2-CH2-；且
M表示
其中R2表示(C1-C3)烷氧基或卤素；U表示CH或N；且V表示CH或N；
或其医药学上可接受的盐。
2.如权利要求1所述的式I化合物，其中：
R表示苯基；经一或两个氟取代基取代的苯基；环戊烯-1-基；环己烯-1-基；2-甲基丙-1-烯-1-基或丙-1-烯-1-基；及
基团A及M如下：
A表示-NH-CH2-CH2-CH2-、-NH-CH2-CH2-NH-CO-或-CH2-NH-CO-CH2-；且
M表示
其中R1表示氟；
或A表示-CH2-CH2-NH-CO-CH2-、-CH2-CH2-CH2-NH-CO-、-CH2-CO-NH-CH2-CH2-或-CH2-CH2-NH-CH2-CH2-；且
M表示
其中
R2表示甲氧基；U表示N；且V表示N；或
R2表示氟；U表示CH；且V表示CH；
或其医药学上可接受的盐。
3.一种如实施例1)或2)所述的式I化合物，其中在M表示M2的情况下，
A表示-CH2-CH2-NH-CH2-CH2-；且R2表示甲氧基；U表示N；且V表示N；或
A表示-CH2-CH2-NH-CO-CH2-、-CH2-CH2-CH2-NH-CO-、-CH2-CO-NH-CH2-CH2-或-CH2-CH2-NH-CH2-CH2-；且R2表示氟；U表示CH；及V表示CH；
或其医药学上可接受的盐。
4.如权利要求1至3中任一项所述的式I化合物，其中R表示
苯基或经一或两个氟取代的苯基；
环戊烯-1-基或环己烯-1-基；或
2-甲基丙-1-烯-1-基或丙-1-烯-1-基；
或其医药学上可接受的盐。
5.如权利要求1所述的式I化合物，其亦为式II化合物
其中
R表示任选地经一或两个卤素取代的苯基；环戊烯-1-基或环己烯-1-基；或(C2-C5)烯基；及
G表示：
或其医药学上可接受的盐。
6.一种权利要求1所述的化合物，其是选自：
N-((R)-9-氟-4-氧代-1,2-二氢-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-1-基甲基)-2-(3-氧代-5-苯基-1,3-二氢-异苯并呋喃-1-基)-乙酰胺；
6-甲氧基-4-{2-[2-(3-氧代-5-苯基-1,3-二氢-异苯并呋喃-1-基)-乙氨基]-乙基}-4H-吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-酮；
7-氟-1-{2-[2-(3-氧代-5-苯基-1,3-二氢-异苯并呋喃-1-基)-乙氨基]-乙基}-1H-喹啉-2-酮；
N-[2-(7-氟-2-氧代-2H-喹啉-1-基)-乙基]-2-(3-氧代-5-苯基-1,3-二氢-异苯并呋喃-1-基)-乙酰胺；
N-[2-(7-氟-2-氧代-2H-喹啉-1-基)-乙基]-2-[5-(3-氟-苯基)-3-氧代-1,3-二氢-异苯并呋喃-1-基]-乙酰胺；
N-[2-(7-氟-2-氧代-2H-喹啉-1-基)-乙基]-2-[5-(2-氟-苯基)-3-氧代-1,3-二氢-异苯并呋喃-1-基]-乙酰胺；
(S)-9-氟-1-[3-(3-氧代-5-苯基-1,3-二氢-异苯并呋喃-1-基)-丙氨基]-1,2-二氢-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-4-酮；
2-[5-(2,3-二氟-苯基)-3-氧代-1,3-二氢-异苯并呋喃-1-基]-N-[2-(7-氟-2-氧代-2H-喹啉-1-基)-乙基]-乙酰胺；
2-[5-(2,5-二氟-苯基)-3-氧代-1,3-二氢-异苯并呋喃-1-基]-N-[2-(7-氟-2-氧代-2H-喹啉-1-基)-乙基]-乙酰胺；
2-[5-(3,4-二氟-苯基)-3-氧代-1,3-二氢-异苯并呋喃-1-基]-N-[2-(7-氟-2-氧代-2H-喹啉-1-基)-乙基]-乙酰胺；
2-[5-(3,5-二氟-苯基)-3-氧代-1,3-二氢-异苯并呋喃-1-基]-N-[2-(7-氟-2-氧代-2H-喹啉-1-基)-乙基]-乙酰胺；
2-(5-环戊-1-烯基-3-氧代-1,3-二氢-异苯并呋喃-1-基)-N-[2-(7-氟-2-氧代-2H-喹啉-1-基)-乙基]-乙酰胺；
3-氧代-5-苯基-1,3-二氢-异苯并呋喃-1-甲酸[3-(7-氟-2-氧代-2H-喹啉-1-基)-丙基]-酰胺；
3-氧代-5-苯基-1,3-二氢-异苯并呋喃-1-甲酸[2-((R)-9-氟-4-氧代-1,2-二氢-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-1-基氨基)-乙基]-酰胺；
1-(2-{2-[5-(2,4-二氟-苯基)-3-氧代-1,3-二氢-异苯并呋喃-1-基]-乙氨基}-乙基)-7-氟-1H-喹啉-2-酮；
2-(5-环己-1-烯基-3-氧代-1,3-二氢-异苯并呋喃-1-基)-N-[2-(7-氟-2-氧代-2H-喹啉-1-基)-乙基]-乙酰胺；
N-[2-(7-氟-2-氧代-2H-喹啉-1-基)-乙基]-2-[5-(2-甲基-丙烯基)-3-氧代-1,3-二氢-异苯并呋喃-1-基]-乙酰胺；
2-(7-氟-2-氧代-2H-喹啉-1-基)-N-[2-(3-氧代-5-苯基-1,3-二氢-异苯并呋喃-1-基)-乙基]-乙酰胺；
N-{2-[5-(2,5-二氟-苯基)-3-氧代-1,3-二氢-异苯并呋喃-1-基]-乙基}-2-(7-氟-2-氧代-2H-喹啉-1-基)-乙酰胺；
5-(2,5-二氟-苯基)-3-氧代-1,3-二氢-异苯并呋喃-1-甲酸[3-(7-氟-2-氧代-2H-喹啉-1-基)-丙基]-酰胺；
5-环己-1-烯基-3-氧代-1,3-二氢-异苯并呋喃-1-甲酸[3-(7-氟-2-氧代-2H-喹啉-1-基)-丙基]-酰胺；
N-[2-(5-环己-1-烯基-3-氧代-1,3-二氢-异苯并呋喃-1-基)-乙基]-2-(7-氟-2-氧代-2H-喹啉-1-基)-乙酰胺；
N-[2-(5-环戊-1-烯基-3-氧代-1,3-二氢-异苯并呋喃-1-基)-乙基]-2-(7-氟-2-氧代-2H-喹啉-1-基)-乙酰胺；
N-{2-[5-(3,5-二氟-苯基)-3-氧代-1,3-二氢-异苯并呋喃-1-基]-乙基}-2-(7-氟-2-氧代-2H-喹啉-1-基)-乙酰胺；及
2-(7-氟-2-氧代-2H-喹啉-1-基)-N-{2-[5-(2-甲基-丙烯基)-3-氧代-1,3-二氢-异苯并呋喃-1-基]-乙基}-乙酰胺；
或其医药学上可接受的盐。
7.如权利要求1至6中任一项所述的式I化合物或其医药学上可接受的盐，其作为药物。
8.一种医药组合物，其含有如权利要求1至6中任一项所述的式I化合物或其医药学上可接受的盐作为活性成分，及至少一种治疗惰性赋形剂。
9.如权利要求1至6中任一项所述的式I化合物或其医药学上可接受的盐，其用于预防或治疗细菌感染。
10.如权利要求1至6中任一项所述的化合物或其医药学上可接受的盐，其根据权利要求9使用，其中该细菌感染是选自由以下组成的群：呼吸道感染、中耳炎、脑膜炎、皮肤及软组织感染、肺炎、性传播感染、菌血症、心内膜炎、异物感染、骨髓炎、局部感染、眼感染及结核病。
11.如权利要求1至6中任一项所述的化合物或其医药学上可接受的盐，其根据权利要求9或10使用，其中该细菌感染是由革兰氏阳性病原体或涉及呼吸道感染的革兰氏阴性病原体介导。
12.如权利要求1至6中任一项所述的化合物或其医药学上可接受的盐，其根据权利要求9或10使用，其中该细菌感染是由金黄色葡萄球菌、屎肠球菌、肺炎链球菌、链球菌、卡他莫拉菌、流感嗜血杆菌及嗜肺性退伍军人杆菌介导。
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