KR20110086643A

KR20110086643A - 5-아미노-2-(1-하이드록시-에틸)-테트라하이드로피란 유도체

Info

Publication number: KR20110086643A
Application number: KR1020117015370A
Authority: KR
Inventors: 크리스티안 허브쉬베를렌; 조지 루에디; 쟝-필립페 설리베트; 코르넬리아 줌브룬 악클린
Original assignee: 액테리온 파마슈티칼 리미티드
Priority date: 2008-12-12
Filing date: 2009-12-11
Publication date: 2011-07-28
Also published as: AU2009325902A1; HK1162478A1; CA2744456A1; IL213432A0; ES2435596T3; DK2376497T3; PL2376497T3; JP2012511566A; CL2011001413A1; CN102232078A; RU2011128550A; ZA201105095B; AU2009325902B2; US8211890B2; SI2376497T1; HRP20140010T1; CN102232078B; IL213432A; RU2525541C2; EP2376497A1

Abstract

본 발명은 화학식 I의 항균 화합물 및 이의 염에 관계한다.

상기 식에서
R¹은 알콕시를 나타내고;
R²는 H 또는 F를 나타내고;
R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶은 각각 독립적으로 H 또는 D를 나타내고;
V는 CH를 나타내고, W는 CH 또는 N를 나타내고 또는 V는 N을 나타내고, 그리고 W는 CH를 나타내고;
Y는 CH 또는 N를 나타내고;
Z는 O, S 또는 CH₂를 나타내고; 그리고
A는 CH₂, CH₂CH₂ 또는 CD₂CD₂를 나타낸다.

Description

5-아미노-2-(1-하이드록시-에틸)-테트라하이드로피란 유도체{5-AMINO-2-(1-HYDROXY-ETHYL)-TETRAHYDROPYRAN DERIVATIVES}

본 발명은 5-아미노-2-(1-하이드록시-에틸)-테트라하이드로피란 유도체 항생제 화합물, 이를 포함하는 약제학적 항균 조성물 그리고 감염 (가령, 세균 감염) 치료용 약물 제조에 이들 화합물의 용도에 관한 것이다. 이와 같은 화합물들은 다양한 인간 및 그람-양성 및 그람-음성 호기성 및 혐기성 세균 및 마이코박테리아(mycobacteria)를 포함하는 수의학적 병원균에 대항하여 효과가 있는 항균제로 유용하다.

항생제의 집중적인 사용은 미생물에게 선택적 진화적 압박을 가하여 유전적으로 저항성 기전을 만들게 하였다. 현대 의학 및 사회-경제적 거동은 가령, 인공 관절에서 병원성 미생물의 느린 성장 상태를 만들게 함으로써, 그리고 면역-절충된 환자들에서 장기간 숙주 저장소를 지원함으로써 저항성 발달 문제를 악화시켰다.

병원 환경에서, 주요 감염원이 되는 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 스트렙토코커스 뉴모니에(Streptococcus pneumoniae), 엔테로코커스 종(Enteracoccus spp.), 그리고 슈도모나스 에어루기노사(Pseudomonas aeruginosa) 균주들의 수적 증가는 다중 약물 저항성이 되며, 치료가 불가능하지는 않지만 치료가 어렵다:

- 스타필로코커스 아우레우스(S. aureus)는 β-락탐, 퀴놀론 및 최근 반코마이신에도 저항성이 있다;

- 스트렙토코커스 뉴모니에(S. pneumoniae)는 페니실린 또는 퀴놀론 항생제에 저항성이며, 그리고 새로운 마크로라이드에도 저항성이다;

- 엔테로코커스(Enteracocci)는 퀴놀론 및 반코마이신 저항성이며, 그리고 β-락탐 항생제는 이들 균주에 효력이 없다;

- 장내세균(Enterobacteriacea)은 세파로스포린 및 퀴놀론 저항성이며;

- 슈도모나스 에어루기노사(P. aeruginosa)는 β-락탐 및 퀴놀론 저항성이다.

더욱이, 다중-약물-저항성 그람-음성 균주 가령, 장내세균(Enterobacteriacea) 및 슈도모나스 에어루기노사(Pseudomonas aeruginosa)의 출현이 꾸준히 증가되고 있으며, 아시네토박터 종(Acinetobacter spp). 또는 클로스트리디움 디피실(Clostridium difficile), 현재 사용되는 항생제를 이용한 치료동안 선택된 아시네토박터 종(Acinetobacter spp). 또는 클로스트리디움 디피실(Clostridium difficile)과 유사한 새로 출현하는 유기체들이 병원 환경에서 실질적인 문제가 되고 있다. 따라서, A. 바우마니(A. baumannii), ESBL-생성 대장균(E. coli) 및 클렙시엘라 종 그리고 슈도모나스 에어루기노사 (Clinical Infectious Diseases (2006), 42 , 657-68)와 같은 다중-약물 저항성 그람 음성 바실러스를 정복할 수 있는 새로운 항균제에 대한 의학적 필요가 높다.

또한, 지속적인 감염의 원인이 되는 미생물은 원인물질 또는 소화성 궤양 또는 심장 질환과 같은 심각한 만성 질환의 공-인자로 점점 인지되는 것이 증가되고 있다.

WO 2006/032466는 화학식(A1)의 항균 화합물을 공개한다

상기 식에서 R¹은 특히 알콕시, 할로겐 또는 시아노를 나타내며;

U, V, W 및 X 중 하나 또는 두 개는 N을 나타내고, 나머지는 CH를 나타내거나, 또는, U, V 및/또는 W의 경우, CR^a를 또한 나타낼 수 있고, 그리고, X의 경우, 또한 CR^b를 나타낼 수 있고;

R^a 는 할로겐을 나타내고;

R^b 는 할로겐 또는 알콕시을 나타내고;

D는 특히 다음 식의 기를 나타내고,

상기 식에서 P는 다음으로부터 선택된 환(ring)이며;

Q는 O 또는 S이며;

K, Y 및 Z는 각각 독립적으로 N 또는 CR³를 나타내고; 그리고

R³는 수소 또는 할로겐 (그리고 특히 수소 또는 플루오르)을 나타내고;

M은 특히 M² 기를 나타내고:

상기 식에서

A³는 NHCO, CH₂CH₂, CH=CH, COCH₂, CH(OH)CH₂, CH₂CH(OH), CH(OH)CH(OH) 또는 OCH₂를 나타내고;

A⁴는 CH₂, CO, CH₂CH=CH, COCH=CH 또는 CH₂CONH를 나타내고;

R²는 특히 수소를 나타내고;

R³ 및 R⁴는 각각 특히 수소를 나타내고;

R⁵는 특히 수소를 나타내고; 그리고

점선은 단일 결합을 나타내거나 또는, R³ 및 R⁴가 수소인 경우, 이중 결합을 또한 나타낸다.

WO 2006/032466에서 특별히 공개한 화합물들 중에, 학식(E187)의 화합물(실시예 187)이 있다:

그외에, WO 2006/125974는 화학식(E1)의 화합물을 포함하는(실시예 1), 상기에서 설명된 화학식(A1) 화합물들을 총체적으로 공개한다:

WO 2007/080016은 측쇄 R²를 제외한 모든 측쇄를 가진 상기 화학식(A1)의 화합물들과 매우 유사한 화학식을 가지는 화합물들을 공개한다.

WO 2007/105154는 화학식 (E21)의 화합물을 포함하는(실시예 21), 상기 화학식(A1)의 특정 화합물들을 공개한다:

화학식 (E187), (E21) 또는 (E1)의 화합물들은 관심대상의 항균 성질들을 보유할 수 있지만, QT 간격의 연장을 상당히 유도할 수 있고, 따라서, 환자의 사망 원인이 될 수 있는 심각한 부작용인, 심실 부정맥으로 이어질 수 있기 때문에 인간에게 사용하기에 부적합하다.

출원인은 이하에서 설명되는 특히 화학식 I에 대응하는 5-아미노-2-(1-하이드록시-에틸)-테트라하이드로피란 항생물질 유도체를 발견하였다. 관련 구조의 기존 공지된 화합물과는 달리, 화학식 I의 화합물들은 낮은 hERG K⁺ 체널 억제를 보유하여, 이로 인하여 QT 간격을 덜 연장시키고, 심실 부정맥을 덜 야기시킨다.

본 발명의 다양한 구체예들이 이하에서 제시된다:

i) 본 발명은 우선 화학식 I의 화합물들 및 화학식 I의 화합물들의 염(특히 약제학적으로 수용가능한 염)에 관한 것이다

상기 식에서

R¹은 알콕시 (특히 메톡시)를 나타내고;

R²는 H 또는 F를 나타내고;

R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶은 각각 독립적으로 H 또는 D를 나타내고;

V는 CH를 나타내고, W는 CH 또는 N를 나타내고 또는 V는 N을 나타내고, 그리고 W는 CH를 나타내고;

Y는 CH 또는 N를 나타내고;

Z는 O, S 또는 CH₂를 나타내고; 그리고

A는 CH₂, CH₂CH₂ 또는 CD₂CD₂를 나타낸다.

다음 부분들은 본 발명에 따른 화합물의 다양한 화학적 모이어티들의 정의를 제공하며, 명시적으로 광의의 또는 협의의 정의가 명백하게 제시되지 않는 한, 명세서 및 청구범위를 통하여 균일하게 적용된다:

▶용어 "알킬"은, 단독으로 이용되거나 복합적으로 이용된 경우, 한 개 내지 네 개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 지칭한다. 알킬 기의 대표적인 예로는 메틸, 에틸, 프로필, iso-프로필, n-부틸, iso-부틸, sec-부틸 및 tert-부틸을 포함한다. 용어 "(C_x-C_y)알킬" (x 및 y는 정수임)은 x 개 내지 y 개의 탄소 원자를 포함하는 알킬기를 지칭한다. 예를 들면, (C₁-C₄)알킬기는 한 개 내지 네 개의 탄소 원자를 포함한다. 바람직한 것은 메틸 및 에틸이다.

▶ 용어 "알콕시"는, 단독으로 이용되거나 복합적으로 이용된 경우, 한 개 내지 네 개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시기를 지칭한다. 용어 "(C_x-C_y)알콕시" (x 및 y는 각각 정수임)는 x 개 내지 y개 탄소 원자를 포함하는 앞서 정의된 것과 같은 알콕시기를 지칭한다. 예를 들면, (C₁-C₃)알콕시 기는 한 개 내지 세개의 탄소 원자를 포함한다. 알콕시 기의 대표적인 예로는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시 및 iso-프로폭시를 포함한다. 바람직한 것은 메톡시 및 에톡시다.

▶용어 "할로겐"은 플로오르, 염소, 브롬 또는 요오드를 말하며, 바람직하게는 플로오르 또는 염소를 말한다.

▶“D”는 중수소, 즉, 수소의 ²H 동위원소를 말한다.

용어 “약제학적으로 허용가능한 염”은 비-독성, 무기 또는 유기 산 및/또는 염기 첨가 염을 말한다. "Salt selection for basic drugs ", Int . J. Pharm . (1986), 33 , 201-217을 참고한다.

또한, 여기에서 사용된 용어 "실온"은 25℃ 내지 30℃, 그리고 바람직하게는 25℃를 말한다.

온도와 관련하여 사용되지 않고, 수치 앞에 붙은 “약”은 본 출원에서 X-10% 내지 X+10%의 범위로 확장되며, 바람직하게는 X-5% 내지 X+5%의 범위로 확장된다. 특히 온도의 경우, 온도“Y”앞에 붙은 용어 "약"은 온도 Y-10℃ 내지 Y+10℃ 범위로 연장되며, 바람직하게는 온도 Y-5℃ 내지 Y+5℃ 범위로 확장된다.

ii) ii) 본 발명은 특히, 구체예 i)에 따른 화학식 I의 화합물에 관계하는데, 이는 화학식 I_P의 화합물 및 화학식 I_P의 화합물의 염(특히 약제학적으로 허용가능한 염)에 관계한다;

상기 식에서

R¹은 알콕시 (특히 메톡시)를 나타내고;

R²는 H 또는 F를 나타내고;

Y는 CH 또는 N을 나타내고;

Z는 O, S 또는 CH₂를 나타내고; 그리고

n은 0 또는 1을 나타낸다.

iii) 특히, 본 발명은 구체예 i)에 따른 화학식 I의 화합물, 화학식 I_CE의 화합물 및 화학식 I_CE의 화합물의 염(특히 약제학적으로 허용가능한 염)에 관계한다;

- R¹은 (C₁-C₃)알콕시 (특히 메톡시)를 나타내고; 그리고

- R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶중 많아야 하나가 D를 나타내고, 그리고 A는 CH₂ 또는 CH₂CH₂를 나타내고, 또는 R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶은 각각 H를 나타내고, A는 CH₂, CH₂CH₂ 또는 CD₂CD₂를 나타낸다.

iv) 본 발명은 구체예 ii)에 따른 화학식 I의 화합물, 화학식 I_P의 화합물 및 화학식 I_P의 화합물의 염(특히 약제학적으로 허용가능한 염)에 관계하는데, 여기서 R¹은 (C₁-C₃)알콕시 (특히 메톡시)를 나타내고; Z가 S를 나타내는 경우에만 n은 0을 나타낼 수 있다.

v) 본 발명에 따른 바람직한 구체예에 따르면, 구체예 i) 내지 iv) 중 하나에서 정의된 것과 같은, R¹은 메톡시 또는 에톡시 (특히 메톡시)가 되는 화학식 I의 화합물일 수 있다.

vi) 본 발명의 한 변이체에 따르면, 구체예 i) 내지 v) 중 하나에서 정의된 것과 같은, R²은 H를 나타내는 화학식 I의 화합물일 수 있다.

vii) 본 발명의 또다른 변이체에 따르면, 구체예 i) 내지 v) 중 하나에서 정의된 것과 같은, R²은 F를 나타내는 화학식 I의 화합물일 수 있다.

viii) 본 발명의 한 가지 주요 구체예에 따르면, 구체예 i) 내지 vii) 중 하나에서 정의된 것과 같은, W는 N를 나타내는 화학식 I의 화합물일 수 있다.

ix) 본 발명의 또다른 주요 구체예에 따르면, 구체예 i) 내지 vii) 중 하나에서 정의된 것과 같은, W는 CH를 나타내는 화학식 I의 화합물일 수 있다.

x) 본 발명의 한 가지 하위-구체예에 따르면, 구체예 i) 내지 ix) 중 하나에서 정의된 것과 같은, Y는 CH를 나타내는 화학식 I의 화합물일 수 있다.

xi) 본 발명의 한 가지 하위-구체예에 따르면, 구체예 i) 내지 ix) 중 하나에서 정의된 것과 같은, Y는 N을 나타내는 화학식 I의 화합물일 수 있다.

xii) 본 발명의 한 가지 주요 변이체는 구체예 i) 내지 xi)중 하나에서 정의된 것과 같이, Z가 O를 나타내는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.

xiii) 주요 변이체 xii)의 한 가지 하위-변이체에 따르면, 상기 주요 변이체 xii)에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물들은 다음과 같을 것이다:

- 이들 화합물들은 구체예 i) 또는 iii)에서 정의된 또는 구체예 v) 내지 xi) 중 임의의 것과 함께 구체예 i) 또는 iii)에서 정의된 것과 같은 화학식 I의 화합물이며, 그리고 A는 CH₂를 나타내고; 또는

- 이들 화합물들은 구체예 ii) 또는 iv)에서 정의된 또는 구체예 v) 내지 xi) 중 임의의 것과 함께 구체예 ii) 또는 iv)에서 정의된 것과 같은 화학식 I의 화합물이며, 그리고 n은 0을 나타낸다.

xiv) 주요 변이체 xii)의 한 가지 하위-변이체에 따르면, 상기 주요 변이체 xii)에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물들은 다음과 같을 것이다:

- 이들 화합물들은 구체예 i) 또는 iii)에서 정의된 또는 구체예 v) 내지 xi) 중 임의의 것과 함께 구체예 i) 또는 iii)에서 정의된 것과 같은 화학식 I의 화합물이며, 그리고 A는 CH₂CH₂를 나타내고; 또는

- 이들 화합물들은 구체예 ii) 또는 iv)에서 정의된 또는 구체예 v) 내지 xi) 중 임의의 것과 함께 구체예 ii) 또는 iv)에서 정의된 것과 같은 화학식 I의 화합물이며, 그리고 n은 1을 나타낸다.

xv) 주요 변이체 xii)의 한 가지 하위-변이체에 따르면, 상기 주요 변이체 xii)에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물들은 구체예 i) 또는 iii)에서 정의된 또는 구체예 v) 내지 xi) 중 임의의 것과 함께 구체예 i) 또는 iii)에서 정의된 것과 같은 화학식 I의 화합물이며, 그리고 A는 CD₂CD₂를 나타내는 화합물들일 것이다.

xvi) 본 발명의 또다른 주요 변이체는 구체예 i) 내지 xi) 중 하나에서 정의된 것과 같고, Z는 S를 나타내는, 화학식 I의 화합물들에 관한 것이다.

xvii) 주요 변이체 xvi)의 한 가지 하위-변이체에 따르면, 상기 주요 변이체 xvi)에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물들은 다음과 같을 것이다:

xviii) 주요 변이체 xvi)의 한 가지 하위-변이체에 따르면, 상기 주요 변이체 xvi)에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물들은 다음과 같을 것이다:

xix) 주요 변이체 xvi)의 또다른 하위-변이체에 따르면, 상기 주요 변이체 xvi)에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물들은 구체예 i) 또는 iii)에서 정의된 또는 구체예 v) 내지 xi) 중 임의의 것과 함께 구체예 i) 또는 iii)에서 정의된 것과 같은 화학식 I의 화합물이며, 그리고 A는 CD₂CD₂를 나타내는 화합물들일 것이다.

xx) 본 발명의 또다른 주요 변이체는 구체예 i) 내지 xi)중 하나에서 정의된 것과 같고, Z는 CH₂를 나타내는, 화학식 I의 화합물들에 관한 것이다.

xxi) 주요 변이체 xx)의 한 가지 하위-변이체에 따르면, 상기 주요 변이체 xx)에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물들은 다음과 같을 것이다:

xxii) 주요 변이체 xx)의 한 가지 하위-변이체에 따르면, 상기 주요 변이체 xx)에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물들은 다음과 같을 것이다:

xxiii) 주요 변이체 xx)의 또다른 하위-변이체에 따르면, 상기 주요 변이체 xx)에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물들은 구체예 i) 또는 iii)에서 정의된 또는 구체예 v) 내지 xi) 중 임의의 것과 함께 구체예 i) 또는 iii)에서 정의된 것과 같은 화학식 I의 화합물이며, 그리고 A는 CD₂CD₂를 나타내는 화합물들일 것이다.

xxiv) 본 발명의 또다른 구체예는 구체예 i) 또는 iii)에서 정의된 것과 같은 또는 구체예 v) 내지 xxiii) 중 임의의 것과 함께, 구체예 i) 또는 iii)에서 정의된 것과 같고, V는 CH를 나타내고, W는 CH 또는 N을 나타내는, 화학식 I의 화합물들에 관한 것이다.

xxv) 본 발명의 또다른 구체예는 구체예 i) 또는 iii)에서 정의된 것과 같은 또는 구체예 v) 내지 xxiii) 중 임의의 것과 함께, 구체예 i) 또는 iii)에서 정의된 것과 같고, V는 N을 나타내고, W는 CH를 나타내는, 화학식 I의 화합물들에 관한 것이다.

xxvi) 본 발명의 또다른 구체예는 구체예 i), iii), v) 내지 xiv), xvi) 내지xviii), xx) 내지 xxii), xxiv) 그리고 xxv) 중 하나에서 정의된 바와 같고, 각 R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶은 H를 나타내고, A는 CH₂ 또는 CH₂CH₂를 나타내는 화학식 I의 화합물들에 관한 것이며, 이러한 모든 화합물들은 이하에서 화학식 I_H의 화합물로 지칭한다.

xxvii) 구체예 xxvi)의 특정 하위-구체예에 따르면, 구체예 xxvi)에서 정의된 것과 같고, V는 CH를 나타내고, W는 CH 또는 N를 나타내는 화합물 I의 화합물들이 될 것이다.

xxviii) 특히, 구체예 xxvii)에서 정의된 화학식 I의 화합물들은 :

V는 CH를 나타내고, 그리고 W는 N을 나타내며;

R¹은 메톡시를 나타내고;

Z는 O 또는 S (바람직하게는 O)를 나타내고; 그리고

A는 CH₂CH₂를 나타낸다.

xxix) 구체예 xxvi)의 또다른 특정 하위-구체예에 따르면, 구체예 xxvi)에서 정의된 것과 같고, V는 N을 나타내고, W는 CH를 나타내는, 화학식 I의 화합물이 될 것이다.

xxx) 특히, 구체예 xxix)에서 정의된 것과 같은 화학식 I의 화합물은 :

R¹은 메톡시를 나타내고;

Y는 N을 나타내고;

Z는 O 또는 S (바람직하게는 S)를 나타내고; 그리고

A는 CH₂CH₂를 나타낸다.

xxxi) 본 발명의 또다른 구체예는 구체예 i), iii), v) 내지 xiv), xvi) 내지 xviii), xx) 내지 xxii), xxiv) 그리고 xxv) 중 하나에서 정의된 바와 같고, R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶중 하나는 나타내고, R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶중 나머지는 H를 각각 나타내고, A는 CH₂ 또는 CH₂CH₂를 나타내거나 또는 R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶ 은 H를 각각 나타내고, A는 CD₂CD₂를 나타내고, 이러한 모든 화합물들은 이하에서 화학식 I_D의 화합물로 지칭한다.

xxxii) 구체예 xxxi)의 또다른 특정 하위-구체예에 따르면, 구체예 xxxi)에서 정의된 것과 같고, V는 CH를 나타내고, W는 CH 또는 N을 나타내는, 화학식 I의 화합물이 될 것이다.

xxxiii) 특히, 구체예 xxxii)에서 정의된 것과 같은 화학식 I의 화합물은 :

V는 CH를 나타내고, W는 N을 나타내고;

R¹은 메톡시를 나타내고;

Y는 N을 나타내고;

Z는 O 또는 S (바람직하게는 O)를 나타내고; 그리고

A는 CH₂CH₂ 또는 CD₂CD₂를 나타낸다.

xxxiv) 구체예 xxxi)의 또다른 특정 하위-구체예에 따르면, 구체예 xxxi)에서 정의된 것과 같고, V는 N을 나타내고, W는 CH를 나타내는, 화학식 I의 화합물이 될 것이다.

xxxv) 특히, 구체예 xxxiv)에서 정의된 것과 같은 화학식 I의 화합물은

R¹은 메톡시를 나타내고;

Y는 N을 나타내고;

Z는 O 또는 S (바람직하게는 S)를 나타내고; 그리고

A는 CH₂CH₂ 또는 CD₂CD₂를 나타낸다.

xxxvi) 구체예 i) 내지 iv)중 하나에서 정의된 것과 같은, 다음의 화학식 I의 화합물들이 특히 바람직하다:

-(1S)-1-{(2S,5R)-5-[(2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일 메틸)-아미노]-테트라하이드로-피란-2-일}-2-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-에탄올;

- (1S)-1-{(2S,5R)-5-[(6,7-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진-3 일메틸)-아미노]-테트라하이드로-피란-2-일}-2-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-에탄올;

- (1S)-1-{(2S,5R)-5-[(2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일 메틸)-아미노]-테트라하이드로-피란-2-일}-2-(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-에탄올;

- (1S)-1-{(2S,5R)-5-[(6,7-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진-3-일메틸)-아미노]-테트라하이드로-피란-2-일}-2-(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-에탄올;

- (1S)-1-{(2S,5R)-5-[(2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일 메틸)-아미노]-테트라하이드로-피란-2-일}-2-(7-플루오르-2-메톡시-퀴놀린-8-일)-에탄올;

- (1S)-1-{(2S,5R)-5-[(2,3-디하이드로-4-옥사-1-티아-6-아자-나프탈렌-7- 일 메틸)-아미노]-테트라하이드로-피란-2-일}-2-(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-에탄올;

- (1S)-1-{(2S,5R)-5-[(2,3-디하이드로-4-옥사-1-티아-6-아자-나프탈렌-7-일메틸)-아미노]-테트라하이드로-피란-2-일}-2-(7-플루오르-2-메톡시-퀴놀린-8-일)-에탄올;

- (1S)-2-(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-1-{(2S,5R)-5-[(3-옥사-1-티아-5-아자-인단-6-일메틸)-아미노]-테트라하이드로-피란-2-일}-에탄올;

- (1S)-2-(7-플루오르-2-메톡시-퀴놀린-8-일)-1-{(2S,5R)-5-[(3-옥사-1-티아-5아자-인단-6일메틸)-아미노]-테트라하이드로-피란-2-일}-에탄올;

- (1S)-1-{(2S,5R)-5-[(3,4-디하이드로-2H-피라노[2,3-c]피리딘-6-일메틸)-아미노]-테트라하이드로-피란-2-일}-2-(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-에탄올;

및 이의 염(특히 약제학적으로 허용가능한 염).

xxxvii) 더욱이 구체예 i) 또는 iii)에서 정의된 바와 같은 특히 바람직한 화학식 I의 화합물들은 다음과 같다:

- (1S)-1-{(2S,5R)-5-[(6,7-디하이드로-8-옥사-5-티아-1,2-디아자-나프탈렌-3일메틸)-아미노]-테트라하이드로-피란-2-일}-2-(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-에탄올;

- (1S)-1-{(2S,5R)-5-[(2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)-아미노]-테트라하이드로-피란-2-일}-2-(6-플루오르-3-메톡시-퀴노옥살린-5-일)-에탄올;

- (1S)-1-{(2S,5R)-5-[(6,7-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진-3-일 메틸)-아미노]-테트라하이드로-피란-2-일}-2-(6-플루오르-3-메톡시-퀴노옥살린-5-일)-에탄올;

- (1S)-1-{(2S,5R)-5-[(2,3-디하이드로-4-옥사-1-티아-6-아자-나프탈렌-7- 일메틸)-아미노]-테트라하이드로-피란-2-일}-2-(6-플루오르-3-메톡시-퀴노옥살린-5-일)-에탄올;

- (1S)-1-{(2S,5R)-5-[(6,7-디하이드로-8-옥사-5-티아-1,2-디아자-나프탈렌-3일메틸)-아미노]-테트라하이드로-피란-2-일}-2-(6-플루오르-3-메톡시-퀴노옥살린-5-일)-에탄올;

- (1S)-1-((2S,5R)-5-(((2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일)메틸-d1)아미노)테트라하이드로-2H-피란-2-일)-2-(3-플루오르-6-메톡시-1,5나프티리딘-4-일)에탄올;

- (1S)-1-((2S,5R)-5-(((2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노-2,2,3,3-d4-[2,3-c]피리딘-7-일)메틸)아미노)테트라하이드로-2H-피란-2-일)-2-(3-플루오르-6-메톡시-1,5나프티리딘-4-일)에탄올;

- (1S)-1-((2S,5R)-5-(((2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일)메틸)아미노)테트라하이드로-2H-피란-2-일)-2-(3-플루오르-6-메톡시-1,5나프티리딘-4-일)에탄올-1-d1;

- (S)-1-((2S,5R)-5-(((2,3-디하이드로-[1,4]옥사티노[2,3-c]피리딘-7-일)메틸-d1)아미노)테트라하이드로-2H-피란-2-일)-2-(3-플루오르-6-메톡시-1,5나프티리딘-4-일)에탄올;

- (1S)-1-((2S,5R)-5-(((2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노-[2,3-c]피리딘-7-일)메틸)아미노)테트라하이드로-2H-피란-2-일)-2-(3-플루오르-6-메톡시-1,5나프티리딘-4-일)에탄올-2-d1;

- (S)-1-((2S,5R)-5-(((2,3-디하이드로-[1,4]옥사티노[2,3-c]피리딘-7-일)메틸)아미노)테트라하이드로-2H-피란-2-일)-2-(3-플루오르-6-메톡시-1,5나프티리딘-4-일)에탄올-2-d1;

- (S)-1-((2S,5R)-5-(((2,3-디하이드로-[1,4]옥사티노[2,3-c]피리딘-7-일)메틸)아미노)테트라하이드로-2H-피란-2-일)-2-(3-플루오르-6-메톡시-1,5-나프티리딘-4-일)에탄올-1-d1;

- (S)-1-{(2S,5R)-5-[(6,7-디하이드로-8-옥사-5-티아-1,2-디아자-나프탈렌-3일메틸-d1)-아미노]-테트라하이드로-피란-2-일}-2-(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-에탄올;

- (1S)-1-((2S,5R)-5-(((2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노 [2,3-c]피리딘-7-일)메틸-d2)아미노)테트라하이드로-2H-피란-2-일)-2-(3-플루오르-6-메톡시-1,5나프티리딘-4-일)에탄올;

및 이의 염(특히 약제학적으로 허용가능한 염).

xxxviii) 본 발명은 구체예 xxxvi)에서 열거한 화합물과 구체예 xxxvii)에서 열거한 화합물들로 구성된 군으로부터 선택된 구체예 i) 또는 iii)에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물들에 더 관한 것이다. 특히, 본 발명은 구체예 xxxvi)에서 열거한 화합물들과 구체예 xxxvii)에서 열거한 화합물들로 구성된 군으로부터 선택된 화학식 I의 화합물 군에 관한 것이며, 게다가 이들 화합물 군들은 구체예 v) 내지 xxxv)중 하나와 뿐만 아니라 이들 화합물들의 염(특히 약제학적으로 허용가능한 염)에 대응한다. 본 발명은 구체예 xxxvi)에서 열거한 화합물들과 구체예 xxxvii)에서 열거한 화합물들로 구성된 군으로부터 선택된 화학식 I의 임의의 개별 화합물과, 이들 개별 화합물들의 염(특히, 약제학적으로 허용가능한 염)에 더욱 관계한다.

본 발명에 따른 화학식 I의 화합물들, 가령, 구체예 i) 내지 xxxviii)중 하나에 따른 화합물들은 인간 및 수의학적 약물에서 화학요법적 활성 화합물로 사용하기에 적합하며, 그리고 무기 및 유기 물질, 특히, 모든 유형의 유기 물질들 예를 들면 폴리머, 윤활제, 페인트, 섬유, 가죽, 종이 및 나무를 보존하는 물질로 사용하기에 적합하다.

본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 특히 세균 및 세균과 같은 유기체에 대해 활성을 가진다. 따라서, 병원균에 의한 국소 및 전신감염의 예방 및 화학요법을 위한 인간 및 수의학적 약물에 특히 적합하고, 뿐만 아니라 스트렙토코커스 뉴모니에(Streptococcus pneumoniae), 헤모필러스 인플루엔자(Haemophilus influenzae), 모락셀라 카타르할리스(Moraxella catarrhalis), 스타필로코커스 아우레우스, 엔테로코커스 페이칼리스(Enteracoccus faecalis), E. 페시움(E. faecium), E. 카셀리플라부스(E. casseliflavus), S. 에피데르미디스(S. epidermidis), S. 헤모라이티쿠스(S. haemolyticus), 또는 펩토스트렙토코커스 종(Peptostreptococcus spp .)에 의한 감염과 관련된 폐렴, 중이염, 부비강염, 기관지염, 편도선염, 그리고 유양돌기염; 스트렙토코커스 피요게네스(Streptococcus pyogenes), Groups C 및 G 스트렙토코카이(streptococci), 코리네박테리움 디프테리아(Corynebacterium diphtheriae), 또는 악티노바실러스 헤모리티쿰(Actinobacillus haemolyticum)에 의한 감염과 관련된 인두염, 류마티즘열, 그리고 사구체 신염; 미코플라스마 뉴모니에(Mycoplasma pneumoniae), 레지오넬라 뉴모필리아(Legionella pneumophila), 스트렙토코커스 뉴모니에(Streptococcus pneumoniae), 헤모필러스 인플루엔자( Haemophilus influenzae), 또는 클라미디아 뉴모니에(Chlamydia pneumoniae)에 의한 감염과 관련된 호흡기 감염; 베타-락탐, 반코마이신, 아미노글리코시드, 퀴놀론, 클로람페니콜, 테트라사이클린 및 마크로라이드를 포함하나 이에 한정되지 않는 공지의 항균제 저항성이 있는 균주를 포함한 스타필로코커스 아우레우스(S. aureus), S. 헤모리티쿠스(S. haemolyticus), E. 페칼리스(E. faecalis), E. 페시움(E. faecium), E. 듀란스(E. durans)등에 원인이 되는 심장내막염 및 골수염을 포함하는 혈액 및 조직 감염; 스타필로코커스 아우레우스(S. aureus), 코아굴라제-네가티브 스타필로코카이(가령, S. 에피데르미디스(S. epidermidis), S. 헤모리티쿠스(S. haemolyticus) 등), 스트렙토코커스 피오게네스(Streptococcus pyogenes), 스트렙토코커스 아갈락티에(Streptococcus agalactiae), 스트렙토코카이 Groups C-F (미소 콜로니 스트렙토코카이), 비리단스 스트렙토코카이(viridans streptococci), 코리네박테리움 미누티시뭄(Corynebacterium minutissimum), 클로스트리디움 종(Clostridium spp .), 또는 바르토넬라 헨세라(Bartonella henselae)에 의한 감염과 관련된 합병증을 수반하지 않은 피부 및 연조직 감염 및 질환, 그리고 산욕열; 스타필로코커스 아우레우스, 코아굴라제-네가티브 스타필로코카이 종, 또는 엔테로코커스 종에 의한 감염과 관련된 합병증을 수반하지 않는 급성 요도관 감염; 요도염 및 자궁경관염; 클라미디아 트라코마티스(Chlamydia trachomatis), 헤모필러스 듀크레이(Haemophilus ducreyi), 트레포네마 팔리둠(Treponema pallidum), 우레플라스마 우레알리티쿰(Ureaplasma urealyticum), 또는 네이세리아 고노레아(Neiserria gonorrheae)에 의한 감염과 관련된 성병 질환; 스타필로코커스 아우레우스, 또는 Groups A, B, 및 C 스트렙토코카이에 의한 감염과 관련된 독소 질환(식중독 및 독소 쇼크 증후군); 헬리코박터 피로리(Helicobacter pylori)에 의한 감염과 관련된 궤양; 보레리아 리쿠렌티스(Borrelia recurrentis)에 의한 감염과 관련된 전신 열병 증후군; 보레리아 부르그도르페리(Borrelia burgdorferi)에 의한 감염과 관련된 라임병; 클라미디아 트라초마티스(Chlamydia trachomatis), 나이세리아 고노레아(Neisseria gonorrhoeae), 스타필로코커스 아우레우스, 스트렙토코커스 뉴모니에, S. 피오게네스(S. pyogenes), H. 인플루엔자(H. influenzae), 또는 리스테리아 종(Listeria spp.)에 의한 감염과 관련된 결막염, 각막염 및 누낭염; 미코박테리아 아비움(Mycobacterium avium), 또는 미코박테리아 인트라셀루라스(Mycobacterium intracellulars)에 의한 감염 그리고, 미코박테리움 튜베르쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis), M. 레프레(M. leprae), M. 파라투베르클로시스, M. 칸사시(M. kansasii), 또는 M. 켈로네이(M. chelonei)에 의한 감염과 관련된 파종성 미코박테리움 아비움 복합체(MAC) 질환; 캄필로박터 제주니에 의한 감염과 관련된 위장염; 크립토스포리디움 종에 의한 감염과 관련된 장 프로토조아; 비리단 스트렙토코카이에 의한 감염과 관련된 치원성(odontogenic) 감염; 보르데텔라 페르투시스(Bordetella pertussis)에 의한 감염과 관련된 지속적인 기침; 클로스트리디움 페르프링겐스(Clostridium perfringens) 또는 박테로이드 종(Bacteroides spp .)에 의한 감염과 관련된 가스 괴저; 그리고헬리코박터 피로리 또는 클라미디아 뉴모니에에 의한 감염과 관련된 아테롬성경화증 또는 심혈관 질환을 포함하는 세균 감염과 관련된 질환의 예방 및 화학요법을 위한 인간 및 수의학 약물에 적합하다.

본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 또한 대장균, 클렙시엘라 뉴모니에 및 기타 장내세균, 아시네토박터 종(아시네토박터 바우마니(Acinetobacter baumanii)를 포함), 스테노트로포모나스 말토필리아(Stenothrophomonas maltophilia), 나이세리아 메닝지티디스(Neisseria meningitidis), 바실러스 세레우스(Bacillus cereus), 바실러스 안트라시스(Bacillus anthracis), 클로스트리디움 디피실, 코리네박테리움 종, 프로피오니박테리움 아시네스(Propionibacterium acnes) 및 박테로이드 종(bacteroide spp)과 같은 세균에 의해 중개되는 감염 치료용 약물 제조에 추가로 유용하다.

본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 플라스모디움 말라리아(Plasmodium malaria), 플라스모디움 팔시파룸(Plasmodium falciparum), 톡소플라스마 고나디(toxoplasma gondii), 뉴모사이스티스 카르니(Pneumocystis carinii), 트립파노소마 부루세이(Trypanosoma brucei) 및 레쉬마니아 종(Leishmania spp)에 의한 프로토조아 감염 치료에 추가로 유용하다.

상기 병원균 목록은 단순히 예를 든 것으로 이해해야 하며, 이에 한정시키는 의도는 아니다.

본 발명에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 약물 제조에 이용될 수 있으며, 그리고 세균 감염 예방 또는 치료(그리고 특히 치료)에 적합하다.

인간에서 뿐만 아니라, 돼지, 반추동물, 말, 개, 고양이 및 가금류를 포함하는 다른 종에서 화학식 I의 화합물(또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염)을 이용하여 세균 감염을 치료할 수 있다.

본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염 및 화학식 I의 화합물의 조성물 및 제제에 관계한다.

본 내용(그리고 상기 제시된 구체예에서, 특히)에서 화학식 I의 화합물에 대한 임의의 참조는 적절한 부형제로써 이와 같은 화합물의 염(그리고 특히 약제학적으로 허용가능한 염)을 말하는 것으로 이해하면 된다.

본 발명에 따른 약제학적 조성물은 활성 물질로써 최소한 한 가지의 화학식 I의 화합물(또는 약제학적으로 허용가능한 염)과, 선택적으로 캐리어 및/또는 희석제 및/또는 어주번트를 포함하며, 또한 공지의 항생제를 추가로 포함할 수 있다.

화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 장내 또는 장관외 투여용 약학 조성물의 형태의 약물로 이용될 수 있다.

약제학적 조성물의 생산은 당업자에 잘 알려진 방식으로 이루어질 수 있는데(예를 들면 Remington , The Science and Practice of Pharmacy , 21 st Edition (2005), Part 5, " Pharmaceutical Manufacturing" [ published by Lippincott Williams & Wilkins]) 설명된 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 선택적으로 기타 치료요법적으로 가치있는 물질과, 적합한, 비-독성, 비활성, 치료요법적으로 필적되는 고체 또는 액체 캐리어 그리고 필요하다면 통상적인 약학 어주번트와 함께 을 함께 갈렌 투여 형으로 넣는다.

본 발명의 또 다른 측면은 환자에게서 세균 감염 예방 또는 치료(그리고 특히 치료) 방법에 관계하는데, 이 방법은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 약제학적으로 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함한다.

이외에, 화학식 I의 화합물에 대해 나타낸 임의 선호(화합물 자체, 이의 염, 이 화합물 또는 이의 염을 포함하는 조성물, 이들 화합물 또는 염의 용도이건 간에)는 화학식 I_CE, I_P, I_CE, I_CEP, I_H 또는 I_D의 화합물에 필요한 변경을 가하여 적용시킨다.

더욱이, 화학식 I의 화합물은 청소 목적, 가령, 외과 기구에서 병원균 및 세균을 제거하기 위하여 또는 방 또는 지역을 무균으로 만드는데 이용될 수 있다. 이와 같은 목적을 위하여 화학식 I의 화합물은 용액 또는 분무제에 포함될 수 있다.

화학식 I의 화합물은 다음에 설명된 과정을 이용하여 본 발명에 따라 제조될 수 있다.

화학식 I의 화합물의 제조

약어:

명세서 및 실시예들을 통하여 다음의 약어들이 이용된다:

Ac 아세틸

AcOH 아세트산

AD-믹스 알파 1,4,-비스(디하이드로퀴닌)프탈라진, K₃Fe(CN)₆, K₂CO₃ 및 K₂OsO₄.2H₂O

AD-믹스 β 1,4-비스(디하이드로퀴니딘)프탈라진, K₃Fe(CN)₆, K₂CO₃ 및 K₂OsO₄.2H₂O

Alloc 아릴옥시카르보닐

aq. 수용성

Boc tert-부톡시카르보닐

Cbz 벤질옥시카르보닐

CC 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피

DCE 1,2-디클로로에탄

DCM 디클로로메탄

DIPEA N,N-디이소프로필에틸아민

DMAP 4-디메틸아미노피리딘

DME 1,2-디메틸아미노피리딘

DMF N,N-디메틸포름아미드

DMSO 디메틸술폭시드

EA 에틸 아세테이트

EDC 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드

ESI 전자 분무 이온화

eq. 동량

에테르 디에틸 에테르

Et 에틸

EtOH 에탄올

Fmoc 9-플루에닐메톡시카르보닐

HATU O-(7-아자벤조트리아졸-1일)-N,N, N' , N'-테트라메틸우로니움 헥사플루오르포스페이트

Hept 헵탄

Hex 헥산

HOBT 1-하이드록시벤조트리아졸e 수화물

KHMDS 헥사메틸디실아지드 칼륨

LC 액체 크로마토그래피

LiHMDS 리튬 헥사메틸디실아지드

Me 메틸

MeCN 아세토니트릴

MeOH 메탄올

MS 질량 분석기

Ms 메탄술포닐 (메실)

n-BuLi n-부틸 리튬

org. 유기

Pd/C 팔라듐/탄소

Pd/CaCO₃ 팔라듐/탄산 칼슘

Pd(OH)₂/C 팔라듐 디하이드로드/탄소

Ph 페닐

Pyr 피리딘

rac 라셈체

rt 실온

sat. 포화된

TBAF 테트라부틸암모늄 불화물

TBDMS tert-부틸디메틸실일

TBDPS tert-부틸디페닐실일

TBME tert-부틸메틸에테르

tBu tert-부틸

T3P 프로필포스포닌 무수물

TEA 트리에틸아민

Tf 트리플루오르메탄술포닐 (트리프릴)

TFA 트리플루오르아세트산

THF 테트라하이드로퓨란

Ts para-톨루엔술포닐

일반 반응 기술:

일반 반응 기술 1 (케톤 또는 알데히드를 알코올로 환원):

케톤 또는 알데히드는 -20℃ 내지 40℃ 온도에서 THF와 같은 용매중 LiBH₄, NaBH₄ 또는 LiAlH₄와 같은 수소화 붕소 또는 수소화 알루미늄 환원제로 환원된다. 중수소화된 알코올 유도체를 원하는 경우, NaBD₄ 또는 LiAlD₄가 환원제로 이용될 것이다. 카르보닐기를 환원시키는 추가 일반적인 방법과 비대칭 환원 방법들은 Comprehensive Organic Trans 형성s. A guide to Functional Group Preparations , 2nd Edition , R. C. Larock , Wiley - VC , New York , Chich 에스테르, Weinheim , Brisbane , Singapore , Toronto (1999), Section Alcohols and phenols , p. and p.에 설명되어 있다.

일반 반응 기술 2 (환원성 아민화반응 ):

아민과 알데히드 또는 케톤 사이에 반응은 물리적 또는 화학적 수단(가령, 용매-물 공비 혼합물의 증류 또는 분자체, MgSO₄ 또는 Na₂SO₄와 같은 건조제 존재 하에)을 통하여 형성된 물을 제거하는 용매계에서 실행된다. 이러한 용매는 일반적으로 톨루엔, Hex, THF, DCM 또는 DCE 또는 DCE/MeOH와 같은 용매 혼합물이다. 반응은 잔유 산(보통 AcOH)에 의해 촉매될 수 있다. 중간생성물 이민은 적절한 환원제(e.g. NaBH₄, NaBHCN₃, 또는 NaBH(OAc)₃ 로 환원되거나 또는 Pd/C와 같은 귀금속 촉매상에서 수소첨가를 통하여 환원된다. 반응은 -10℃ 내지 110℃ 사이에서 실행되며, 바람직하게는 0℃ 내지 60℃ 사이에서 실행된다. 반응은 또한 한 개 포트에서 실행될 수 있다. 피코린-보란 복합체 존재하에 양자성 용매, 가령 MeOH 또는 물에서 실행될 수도 있다(Tetrahedron (2004), 60, 7899-7906).

일반 반응 기술 3 (아민 탈보호 ):

벤질 카르바메이트는 귀금속 촉매(가령, Pd/C 또는 Pd(OH)₂/C)에서 수소화분해에 의해 탈보호된다. Boc 기는 EA와 같은 유기 용매, 또는 순수 TFA 또는 DCM과 같은 용매에서 희석된 TFA와 같은 유기 용매에서 HCl과 같은 산성 조건에서 제거된다. Alloc 기는 THF와 같은 용매중 0℃ 내지 50℃ 온도 범위의 몰포린, 디메돈 또는 트리부틸틴 수소화물과 같은 아릴 양이온 소거물질 존재하에, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 존재하에 제거된다. N-벤질 보호된 아민은 귀금속 촉매(가령, 목탄상의 Pd(OH)₂)상에서 수소화분해에 의해 탈보호된다. 아민 보호기를 제거하는 추가 일반적인 방법은 Protecting Groups in Organic Synthesis , 3 rd Ed (1999), 494-653 ( Publisher : John Wiley and Sons , Inc ., New York , N.Y.(Publisher : John Wiley and Sons , Inc ., New York))에서 설명되고 있다.

일반 반응 기술 4 (아미드 형성):

카르복실산은 -20℃ 내지 +60℃ 사이에서 DCM, MeCN 또는 DMF와 같은 건조 반양자성 용매중 DCC, EDC, HOBT, T3P, HATU 또는 디-(N-숙시니미딜)-카르보네이트와 같은 활성화 물질 존재하에 아민 또는 알콕시알킬아민과 반응한다(see G. Benz in Comprehensive Organic Synthesis , B.M. Trost , I. Fleming, Eds ; Pergamon Press : New York (1991), vol . 6, p. 381). 대안으로, 카르복실산은 옥살일 클로라이드 또는 순수 티오닐 클로라이드와 반응에 의해 또는 20℃ 내지 +60℃ 사이에서 DCM과 같은 용매중 옥살일 클로라이드 또는 티오닐 클로라이드와 반응에 의해 대응하는 클로라이드 산으로 전환에 의해 활성화될 수 있다. 추가 활성화제는 Comprehensive Organic Transformations . A guide to Functional Group Preparations, 2 nd Edition , R. C. Larock , Wiley - VC ; New York , Chich 에스테르, Weinheim, Brisbane , Singapore , Toronto (1999), Section nitriles , carboxylics and derivates , p.에서 찾아볼 수 있다.

일반 반응 기술 5 (아민 보호):

아민은 Alloc, Cbz, Boc 또는 Fmoc와 같은 카르바메이트로 통상 보호된다. NaOH, TEA, DMAP 또는 이미다졸과 같은 염기 존재하에 아민은 아릴 또는 벤질 클로로포르메이트, 디 tert-부틸 디카르보네이트와 반응시켜 아민을 수득한다. Na₂CO₃ 또는 TEA와 같은 염기 존재하에 벤질 브로마이드 또는 클로라이드와 반응시켜 N-벤질 유도체로 또한 보호될 수 있다. 대안으로, N-벤질 유도체들은 벤즈알데히드 존재하에 환원성 아민화를 통하여 수득될 수 있다(상기 “일반 반응 기술 2” 참고). 다른 아민 보호기를 도입시키는 추가 방법은 T.W. Greene , P.G.M. Wuts , Protecting Groups in Organic Synthesis , 3 rd Ed (1999), 494-653 ( Publisher : John Wiley and Sons , Inc ., New York , N.Y.)에 설명되어 있다.

일반 반응 기술 6 (알코올을 케톤 또는 알데히드로 산화):

알코올은 각각 Swern (D. Swern et al ., J. Org . Chem . (1978), 43, 24802482), DessMartin (D.B. Dess and J.C. Martin , J. Org . Chem . (1983), 48, 4155) or Ley (테트라프로필암모늄 퍼루테네이트 이용; Synthesis (1994), 7, 639-66) 조건하에서 산화를 통하여 이들의 대응 케톤 또는 알데히드로 전환될 수 있다. 추가 방법들은 Comprehensive Organic Transformations . A guide to Functional Group Preparations , 2 nd Edition , R. C. Larock , Wiley - VC ; New York , Chich 에스테르, Weinheim , Brisbane , Singapore , Toronto (1999), Section aldehydes and ketones, p.에서 찾아볼 수 있다.

일반 반응 기술 7.(알코올의 활성화):

알코올은 -10℃ 내지 실온 사이의 온도에서 Pyr, THE 또는 DCM과 같은 건조 반자성 용매내에서 TEA와 같은 유기 염기 존재하에 MsCl, TfCl, 또는 TsCl와 반응시킨다. 이들 술포네이트들은 40℃ 내지 120℃ 사이에서 MeCN 또는 DMF중 NaI 또는 NaBr과 같은 할로겐화 나트륨과 반응하여 대응하는 요오드화물 유도체를 전달한다. 대안으로, 대응하는 알코올 유도체와 PBr₃ 또는 PCl₃의 반응에 의해 대응하는 브롬화물 또는 염화물이 또한 수득될 수 있다.

일반 반응 기술 8 (아민 치환):

술포네이트 또는 요오드화물로 활성화된 알코올(상기“일반 반응 기술 7”참고)은 20℃ 내지 110℃ 사이에서 DMF와 같은 용매중 TEA 또는 DIPEA와 같은 유기 염기 존재하에 아민과 반응한다.

일반 제법

화학식 I의 화합물의 제법

화학식 I의 화합물은 하기에서 제공된 방법에 의해, 실시예에서 제공된 방법에 의해, 또는 유사한 방법들에 의해 제조될 수 있다. 최적의 반응 조건들은 사용된 특정 반응물 또는 용매에 따라 달라질 수 있지만, 이와 같은 조건들은 일반적인 최적화 과정에 의해 본 기술 분야의 당업자에 의해 결정될 수 있다.

화학식 I의 화합물들은

a) 화학식 II의 화합물을 LiAlH₄, NaBH₄ 또는 NaBD₄ (일반 반응 기술 1)과 같은 수소화물로 환원시키고, 그 다음 보호기 PG⁰는 일반 반응 기술 3에 따라 제거하고;

상기 식에서

R¹, R², V, W, Y, Z 및 A는 화학식 I에서 정의된 것과 같고, PG⁰ 는 Cbz, Boc 또는 Fmoc와 같은 아미노 보호기를 나타낸다; 또는

b) 화학식 III의 화합물들을 화학식 IV의 화합물과 환원성 아민화 조건(일반 반응 기술 2 참고)에서 반응시키고

상기 식에서

R¹, R², R³, R⁴, V, 및 W는 화학식 I에서 정의된 것과 같고;

상기 식에서 A, Y 및 Z는 화학식 I에서 정의된 것과 같고,

이때, 특히 R⁵ 또는 R⁶가 D이고, 나머지가 H이며, 반응은 NaBD₄하에서 실행되고; 또는

c) 상기 b)에서 정의된 것과 같은 화학식 III의 화합물과 화학식의 화합물을 환원성 아민화 조건(일반 반응 기술 2 참고)에서 반응시키고

상기 식에서 A, Y 및 Z는 화학식 I에서 정의된 것과 같고, 이때, R⁵ 와 R⁶가 각각 D인 특별한 경우, 나머지가 H이며, 반응은 NaBD₄하에서 실행되고; 또는

c) 상기 b)에서 정의된 것과 같은 화학식 III의 화합물과 화학식의 화합물을 일반 반응 기술 8에 따라 반응시키고

상기 식에서 A, Y 및 Z는 화학식 I에서 정의된 것과 같고, L은 염소, 브롬 또는 요오드와 같은 할로겐을 나타내거나 또는 화학식 OSO₂R^a의 기를 나타내고, 이때, Ra는 알킬, 톨일 또는 트리플루오르메틸를 나타낸다; 또는

e) 화학식 VI의 화합물로부터 수득된 음이온을 화학식 VII의 화합물과 반응시키고, 이에 의해 -50℃ 내지 -100℃ 범위에서 THF 중 n-BuLi와 같은 강염기화 함께 음이온이 생성되고, 그리고 -78℃ 내지 -20℃ 사이에서 화학식 VII의 알데히드와 추가 반응하고, 그리고 일반 반응 기술 3에 따라 보호기 PG¹이 제거되고,

상기 식에서

R¹, R², V 및 W는 화학식 I에서 정의된 것과 같고,

상기 식에서 A, Y 및 Z는 화학식 I에서 정의된 것과 같고, PG¹은 아미노 보호기이며; 또는

f) 화학식 VIII의 화합물들은 Pd/C와 같은 귀금속 촉매상에서 수소와 반응하거나 또는 Pd₂(dba)₃ 상에서 NaBH₄ 또는 NaBD₄와 반응하거나; 또는

상기 식에서,

상기 식에서

R¹, R², V, W, Y, Z 및 A는 화학식 I에서 정의된 것과 같고; 또는

g) 화학식 IX의 화합물로부터 생성된 음이온은 화학식 X의 에폭시드와 반응하고, 이에 의해 -50℃ 내지 -100℃ 범위에서 THF 중 n-BuLi와 할로겐 금속 교환에 의해 음이온이 생성되고, 그리고 일반 반응 기술 3에 따라 보호기 PG²가 제거되고

상기 식에서

R¹, R², V 및 W는 화학식 I에서 정의된 것과 같고, 그리고 U는 브롬 또는 염소와 같은 할로겐을 나타내고;

상기 식에서

Y, Z 및 A는 화학식 I에서의 정의와 같고, PG²는 Cbz, Boc 또는 Fmoc와 같은 아미노 보호기를 나타낸다.

따라서, 수득된 화학식 I의 화합물들은 원하는 경우, 이들의 염, 그리고 특히 이들의 약제학적으로 수용가능한 염으로 전환될 수 있다.

게다가, 화학식 I의 화합물들이 부분입체 이성질체 혼합물 형태로 수득될 때, 부분입체 이성질체들은 당업계에 공지되어 있는 방법들, 가령, Regis Whelk-O1(R,R) (10㎛) 컬럼, Daicel ChiralCel ODH (5-10 ㎛) 컬럼, 또는 Daicel ChiralPak IA (10㎛) 또는 AD-H (5㎛) 컬럼과 같은 키랄 정지상에서 HPLC에 의해 분리될 수 있다. 키랄 HPLC의 전형적인 조건들은 0.8 내지 150mL/min의 유속에서 용리액 A (TEA 또는 디에틸아민과 같은 아민 존재 또는 부재하에, EtOH)와 용리 B (헥산)의 등용매용리 혼합물이다. 부분입체이성질체 혼합물들은 실리카겔 크로마토그래피, HPLC 및 결정화 기술의 적절한 조합에 의해 분리될 수 있다.

화학식 II 내지 X의 화합물들의 제조:

화학식 II 의 화합물들의 제조

화학식 II의 화합물들은 하기 과정 I에 설명된 것과 같이 제조될 수 있다.

과정 1

과정 1에서, R¹, V, W, R², Y, Z 및 A는 화학식 I의 정의와 동일한 의미를 가지며, PG⁰ 는 Cbz, Boc 또는 Fmoc와 같은 아미노 보호기를 나타낸다.

화학식 I-1의 공지의 카르복실산 유도체 (Eur . J. Org . Chem . (2003), 2418-27)는 DCC와 같은 결합 시약 존재하에, N-메톡시-메탄아민과 반응 후(일반 반응 기술), 이에 대응하는 Weinreb 아미드로 전환될 수 있다. Boc 보호기가 제거될 수 있고(일반 반응 기술 3) 그리고 생성된 아민은 화학식 IV의 알데히드와 반응할 수 있다(일반 반응 기술 2). 화학식 I-3의 중간생성물에서 자유 아민은 일반 반응 기술 5에 따라 PG⁰기에 의해 보호될 수 있다. 화학식의 생성된 중간생성물은 -30℃ 내지 -100℃ 사이에서 THF와 같은 용매중 nBuLi와 같은 강염기와 화학식 VI 유도체와의 반응에 의해 생성된 음이온들과 반응하여, 화학식 II의 화합물을 제공한다.

화학식 III 의 화합물들의 제조

화학식 III의 화합물들은 화학식 XI의 대응하는 화합물의 탈보호에 의해 수득될 수 있다.

상기 식에서 PG³은 일반 반응 기술 3을 이용한 Boc, Fmoc 또는 Cbz와 같은 아미노 보호기를 나타낸다.

화학식 IV 의 화합물들의 제조

화학식 IV(식에서, A는 CH₂ 또는 CH₂CH₂ 임)의 화합물들은 문헌(WO/056882, WO/058144 및WO/071936)에서 설명된 것과 같이 제조될 수 있다. 화학식 IV(식에서 A는 CD₂CD₂을 나타냄)의 화합물들은 화합물(여기서 A는 CH₂CH₂임)에 유사하게 차례로 BrCD₂CD₂Br, HOCD₂CD₂OH 및 HSCD₂CD₂OH을 이용하여 만들 수 있다.

화학식 IVa 의 화합물들의 제조

화학식 IVa의 화합물들은 화학식 IV의 알데히드로부터 유도된 에스테르(이때 에스테르는 가령, WO/081597 또는 WO/087098에 따라 제조됨)는 LiAlD₄ 으로 환원시키고, MnO₂로 다시 산화시켜 수득될 수 있다.

화학식 V의 화합물들의 제조

화학식 V(식에서, L은 OSO₂R^a를 나타냄)의 화합물들은 일반 반응 기술 7에 따라 대응하는 알코올 유도체(L=OH)의 활성화에 의해 수득될 수 있다. 화학식 V (식에서 L은 할로겐을 나타냄)의 화합물들은 일반 반응 기술 7에 따라 리튬, 칼륨 또는 나트륨 할로겐화물과의 반응시 선행 화합물들로부터 수득될 수 있다. 요구되는 알코올 유도체 (L=및 A=₂ 또는 A=₂CH₂)는 공지의 과정(가령, WO/058144)에 의해 수득될 수 있거나, 또는 일반 반응 기술 1에 따라 화학식 IV의 대응하는 알데히드 유도체의 환원에 의해 수득될 수 있다. 알코올 유도체 (이때, A는 CD₂CD₂을 나타냄)는 적절하게 중수소화된 반응 물질을 이용하여 전술한 과정과 유사하게 수득될 수 있다.

화학식 VI 의 화합물들의 제조

화학식 VI(식에서, V는 CH이고, W는 CH이거나 또는 W는 N 이고, R²는 H임)의 화합물들은 문헌 (WO/21948, WO/046552 및 WO/081597)에서 설명된 것과 같이 제조될 수 있다.

화학식 VI(식에서 V는 CH이고, W는 N이고, 그리고 R²는 F임)의 화합물들은 하기 과정 2에서 설명된 것과 같이 제조될 수 있다.

과정 2

따라서, 화학식 II-1 (가령, R¹=; WO/009700)의 공지의 화합물들은 -30℃ 내지 -100℃ 범위에서 THF와 같은 용매중 n-BuLi와 같은 강력한 염기화 반응할 수 있고, 그리고 생성된 음이온은 요오드화 메틸로 중단(quench)된다.

화학식 VI(식에서, V는 N이고, W는 CH이며, 그리고 R²는 H 또는 F임)의 화합물들은 시판되는 것을 이용하거나, 또는 문헌(WO/115947)에서 설명된 것과 같이 제조될 수 있다.

화학식 VII 의 화합물들의 제조

화학식 VII의 화합물들은 하기 과정 3에서 설명하는 것과 같이 제조될 수 있다.

과정 3

과정 3에서, Y, Z 및 A는 화학식 I의 정의와 동일한 의미를 가지며, PG¹ 은Cbz 또는 Boc 또는 Fmoc와 같은 아미노 보호기를 나타낸다.

화학식 III-1 ( Eur . J. Org . Chem . (2003), 2418-27)의 공지의 알코올 유도체는 탈보호될 수 있고(일반 반응 기술 3), 환원성 아민화 조건하에 화학식 IV의 알데히드와 반응할 수 있다(일반 반응 기술 2). 화학식 III-2의 중간생성물내 아미노기는 보호될 수 있고(일반 반응 기술 5) 그리고 생성된 화학식 III-3의 중간생성물은 대응하는 화학식 VII의 알데히드로 산화될 수 있다(일반 반응 기술 6).

화학식 VIII 의 화합물들의 제조

화학식 VIII의 화합물들은 하기 과정 4에서 설명된 것과 같이 제조될 수 있다.

과정 4

과정 4에서, R¹, R², V, W, Y, Z 및 A는 화학식 I의 정의와 동일한 의미를 가지며, PG² 는 Cbz 또는 Boc 또는 Fmoc와 같은 아미노 보호기를 나타내고, 그리고 R은 1-페닐-1H-테트라졸-5-일 또는 벤조티아졸-2-일이다.

따라서, 화학식 IV-2의 술폰 (WO/032466에 따라 준비됨)과 화학식 IV-1의 알데히드는 Blakemore , P.R in J. Chem . Soc ., Perkin Trans . 1 (2002), 2563-2585에서 검토된 바와 같이, 1,2-디메톡시에탄, DMF 또는 톨루엔과 같은 용매중 KHMDS 또는 LiHMDS와 같은 염기 존재하에 결합될 수 있다. 화학식 IV-3의 (E)-알켄 유도체는 탈보호될 수 있고(일반 반응 기술 3) 그리고 생성된 자유 아민은 환원성 아민화 조건하에서 화학식 IV의 알데히드(일반 반응 기술 2)와 반응될 수 있다. 그 다음 자유 아민이 보호되고(일반 반응 기술 5), 화학식 IV-4의 중간생성물이 제공될 수 있다. 이러한 중간생성물들은 Chem . Rev . (1994), 94, 2483에서 설명된 것과 같이, 물/2-메틸-2프로판올 혼합물중 메탄술폰아미드 존재하에 AD 믹스β로 처리하여 대응하는 키랄 cis-디올 유도체로 전환될 수 있다. 화학식 IV-5의 키랄 cis-디올은 -78℃ 내지 50℃ 온도 범위에서, 좀더 편리하게는 0℃ 내지 20℃ 온도 범위에서, TEA 또는 Pyr와 같은 유기 염기 존재하에 포스겐, 디포스겐 또는 트리포스겐으로 처리하여, 또는 DCM 또는 THF와 같은 비활성 용매중 카르보닐디이미다졸로 처리하여, 대응하는 환형 카르보네이트로 전환될 수 있다. 이러한 환형 카르보네이트는 그 다음 보호기 PG²의 제거에 의해(일반 반응 기술 3) 화학식 VIII의 화합물로 전환될 수 있다. PG² 가 Cbz를 나타내는 특정 경우에, 화학식 IV-5의 중간생성물의 수소화분해로 화학식 I의 화합물이 바로 형성된다.

화학식 IX 의 화합물들의 제조

화학식 IX (식에서, V는 CH이며, 그리고 W는 CH 또는 N임)의 화합물들은 시판되는 것을 이용하거나 또는 WO/003690, WO/125974, WO/032466, WO/019215 또는 WO/058144에 따라 수득될 수 있다.

화학식 IX(식에서, V는 N이고, W는 CH이며, 그리고 R¹은 메톡시임)의 화합물들은 하기 과정 4a에서 설명된 것과 같이 제조될 수 있다.

과정 4 a

따라서, 화학식 IX(식에서, V는 N이고, W는 CH이며, 그리고 R¹은 메톡시임)의 화합물들은 예를 들면, 3-클로로-4-플루오르-1,2-벤젠디아민 (CAS 132915-81-2; 시판용) 또는 3-브로모벤젠-1,2-디아민 (CAS 1575-36-6; 시판용)을 메틸 글리옥실레이트와 반응시켜 수득할 수 있다. 화학식 IV-2의 생성 화합물은 그 다음 연속하여 POCl₃ 또는 POBr₃ 와 반응하고, 이어서 메탄올 중 NaOMe와 반응하여, 화학식 IX(식에서, V는 N이고, W는 CH이며, U는 Cl 또는 Br이며, 그리고 R¹은 메톡시임)의 화합물들이 수득된다.

화학식 X의 화합물들의 제조

화학식 X의 화합물들은 하기 과정 5에서 설명된 것과 같이 제조될 수 있다.

과정 5

과정 5에서, Y, Z 및 A는 화학식 I의 정의와 동일한 의미를 가지며, PG² 은Boc 또는 Cbz와 같은 아미노 보호기를 나타내고, R^a은 알킬, CF₃ 또는 톨일을 나타낸다.

화학식 VII의 알데히드는 메틸렌트리페닐포스포란과 반응하여, 화학식 V-1의 중간생성물 비닐 유도체를 제공할 수 있는데, AD-믹스α를 이용하여 cis-하이드록실화를 거칠 수 있다. 화학식 V-2의 중간생성물 디올 유도체는 TEA 또는 DIPEA와 같은 염기 존재하에 피발오일 클로라이드와의 반응에 의해 피발오일과 같은 보호기로 단일보호될 수 있다. 2차 알코올 기능은 술포네이트로 활성화될 수 있고(일반 반응 기술 7) 그리고 화학식 V-4의 중간생성물이 MeOH중 NaOMe와 같은 염기와 반응하여, 에폭시드를 최종적으로 수득할 수 있다.

화학식 XI 의 화합물들의 제조:

화학식 XI(식에서, R³ 또는 R⁴는 H임)의 화합물들은 WO/032466에서 설명된 것과 같이 제조될 수 있다.

화학식 XI(식에서 R³ 또는 R⁴는중 하나는 D이고, 다른 하나는 H이며, PG³은 Boc임)의 화합물들은 하기 과정 6에서 설명된 것과 같이 제조될 수 있다.

과정 6

과정 6에서, R², V, W, 및 Z는 화학식 I의 정의와 동일한 의미를 가진다.

화학식 IV-3의 올레핀 유도체는 Chem . Rev . (1994), 94, 2483에서 설명된 것과 같이, 물/2-메틸-2프로판올 혼합물중 메탄술폰아미드 존재하에 AD 믹스 β로 처리하여 cis-디하이드록실화될 수 있다. 화학식 VI-1의 키랄 cis-디올은 -78℃ 내지 50℃ 온도 범위에서, 좀더 편리하게는 0℃ 내지 20℃ 온도 범위에서, TEA 또는 Pyr와 같은 유기 염기 존재하에 포스겐, 디포스겐 또는 트리포스겐으로 처리하여, 또는 DCM 또는 THF와 같은 비활성 용매중 카르보닐디이미다졸로 처리하여, 대응하는 화학식 VI-2의 환형 카르보네이트로 전환될 수 있다. 이러한 환형 카르보네이트는 Pd₂(dba)₃와 같은 촉매 존재하에 NaBD₄와 반응 후 화학식 XI(식에서 R³는 D이며, R⁴는 H이고, PG³은 Boc임)의 제2(deutero) 유도체로 전환되거나 또는 Pd₂(dba)₃와 같은 촉매 존재하에 NaBH₄와 반응 후 화학식 XI(식에서 R³는 H이며, R⁴는 H이고, PG³은 Boc임)의 이 유도체 유도체로 전환되거나 또는 Pd/C와 같은 귀금속 촉매상에서 수소첨가를 통하여 전환될 수 있다. 생성된 알코올 유도체는 일반 반응 기술 6을 이용하여 화학식 VI-3의 대응하는 케톤 유도체로 산화될 수 있고, 그리고 화학식 XI(식에서 R³는 H이며, R⁴는 D이고, PG³은 NaBH₄임)의 대응하는 유도체로 더 환원될 수 있다.

본 발명의 특정 구체예는 다음의 실시예에서 설명되며, 이는 어떠한 방식으로든 본 발명의 범위를 제한시키지 않고, 본 발명을 상세하게 설명하는 것이다.

실시예

다음 부분에서, 다른 언급이 없는 한, “usual aq. work-up”는 적절한 용매로 aq. 층을 추출한 후, 복합된 org. 층들은 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고 그리고 농축시켜 건조시킨다는 의미다.

모든 온도는 섭씨(℃)로 나타낸다. 화합물들은 ¹H-NMR (300 MHz) (Varian Oxford); ¹H-NMR (400 MHz) (Bruker Advance 400)에 의해 특징화된다. 화학적 변이δ는 이용된 용매에 대해 ppm으로 제시된다; 다중도: s = singlet, d = doublet, t = triplet, q = quadruplet, p = pentuplet, hex = hexet, hep = heptet, m = multiplet, br. = broad, 결합 상수는 Hz으로 제시된다. 대안으로, 화합물들은 LC-MS에 의해 특징화되었다 (Sciex API 2000 + Agilent 1100 Binary Pump, DAD 및 ELSD or Agilent quadrupole MS 6140, Agilent 1200 Binary Pump, DAD 및 ELSD); TLC (TLC plates, Merck, 실리카겔 60 F254). 다른 언급이 없는 한, 화합물들은 실리카겔 60A상에서 크로마토그래피에 의해 정제되었다. CC용으로 이용된 NH₄OH는 25% aq이다.

실시예 1: (1 S )-1-{(2 S ,5 R )-5-[(2,3- 디하이드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3- c ]피리딘-7- 일 메틸 )-아미노]- 테트라하이드로 -피란-2- 일 }-2-(6- 메톡시 -[1,5] 나프티리딘 -4- 일 )-에탄올:

MeOH (1.5mL) 및 DCE (6mL)중 (1S)-1-((2S,5R)-5-아미노-테트라하이드로-피란-2-일)-2-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-에탄올 (0.12g; 0.4mmol; WO/032466에 따라 제조됨)의 용액에 3Å 분자체(1.2g)와 2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-카르브알데히드 (0.07g, 0.4mmol, WO/056882에 따라 제조됨)을 첨가하였다. 혼합물은 50℃에서 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 그리고 NaBH₄ (0.09g, 2.29mmol)를 첨가하였다. 이 온도에서 반응은 1시간 동안 진행되었다. 반응 혼합물은 DCM-MeOH (9-1, 30mL)으로 희석시키고, 여과시켰다. 고체는 DCM (20mL)으로 세척하였다. 여과액은 sat. NaHCO₃ 용액 (10mL)으로 세척하였고, 그리고 aq. 층은 DCM-MeOH (3×10mL)으로 3회 추출하였다. org. 층은 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고 그리고 농축시켜 건조시킨다. 잔유물은 CC (0.7% aq. NH₄OH을 포함하는 DCM-MeOH 93-7)에 의해 정제하여, 백색 포말의 표제 화합물을 수득한다(0.125g, 70%수율).

실시예 2: (1 S )-1-{(2 S ,5 R )-5-[(6,7- 디하이드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3- c ] 피리다진 -3- 일메틸 )-아미노]- 테트라하이드로 -피란-2- 일 }-2-(6- 메톡시 -[1,5] 나프티리딘 -4-일)-에탄올:

(1S)-1-((2S,5R)-5-아미노-테트라하이드로-피란-2-일)-2-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-에탄올 (0.1, 0.33mmol, WO/032466에 따라 준비됨) 및 6,7-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진-3-카르브알데히드 (0.06g, 1eq.; WO/071936에 따라 준비됨)을 출발 물질로 하여, 그리고 실시예 1의 과정에 따라, 표제 화합물은 무색 오일(0.008g, 8% 수율)로 수득된다. 화합물은 CC (0.7% aq. NH₄OH을 포함하여 DCM-MeOH 93-7)에 의해 정제되었다.

MS (ESI, m/z): 454.3[M+H⁺] C₂₃H₂₇N₅O₅

실시예 3: (1 S )-1-{(2 S ,5 R )-5-[(2,3- 디하이드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3- c ]피리딘-7-일 틸)-아미노]- 테트라하이드로 -피란-2-일}-2-(3-플루오르-6- 메톡시 -[1,5] 나프티리딘 -4-일)-에탄올:

3.i. {(3R,6S)-6-[(4R,5R)-5-(3-플루오르-6- 메톡시 -[1,5] 나프티리딘 -4- 일 )-2-옥소-[1,3] 디옥소란 -4- 일 ]- 테트라하이드로 -피란-3- 일 }- 카르바민산 tert -부틸 에스테르:

DCM (115mL)중 얼음-냉각된 용액 {(3R,6S)-6-[(1R,2R)-2-(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-1,2-디하이드록시-에틸]-테트라하이드로-피란-3-일}-카르바민산 tert-부틸 에스테르 (5.56g, 12.71mmol; WO/032466에 따라 제조됨)에 Pyr (6.13mL, 76.25mmol) 및 트리포스겐 (1.89g, 6.35mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물은 25분간 동일한 온도에서 교반시키고, sat. NaHCO₃ 용액 (100mL)을 첨가하였다. 두 개 층을 가만히 따르고, aq. 층은 DCM (100mL)으로 추출하였다. 복합된 org. 층들을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고 그리고 농축시켜 건조시킨다. 잔유물은 톨루엔으로 두 차례 기화시켜, 백색 고체로 된 표제 카르보네이트를 수득하였다(4.56g, 77% 수율).

3. ii . {(3R,6S)-6-[(1S)-2-(3-플루오르-6- 메톡시 -[1,5] 나프티리딘 -4- 일 )-1- 하이드록시 -에틸]- 테트라하이드로 -피란-3- 일 }- 카르바민산 tert -부틸 에스테르:

EA (120mL) 및 MeOH (15mL)의 용액중 중간생성물 3.i (5.92g, 12.77mmol)의 용액에 20% Pd(OH)₂/C (가습화된, 5.40g)을 첨가하였다. 반응은 45℃에서 수소 기압하에서 5시간 교반시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 촉매를 여과를 통하여 제거하고, EA-MeOH (9-1, 100mL)의 혼합물로 세척하였다. 여과액을 농축시켜 건조시키고, 잔유물은 크로마토그래피(EA-Hept 4-1 내지 EA-MeOH 9-1)하여 우선 완전하게 환원된 화합물(0.52g)을 얻고, 그 다음 밝은 회색 고체로 된 표제 화합물을 얻었다(3.18g, 59% 수율).

MS (ESI, m/z): 422.1[M+H⁺] C₂₁H₂₈N3O5F.

3. iii . (1S)-1-((2S,5R)-5-아미노- 테트라하이드로 -피란-2- 일 )-2-(3-플루오르-6- 메톡시 -[1,5] 나프티리딘 -4- 일 )-에탄올:

TFA(30mL)중 중간생성물 3. ii (3.18g, 7.54mmol)의 용액은 실온에서 20분간 교반시켰다. 건조되도록 농축시킨 후, 잔유물은 sat. NaHCO₃ 용액 (50mL)과 DCM-MeOH (9-1, 100mL) 사이에 분할되었다. aq. 층의 pH는 32% aq. NaOH을 이용하여 12로 조정하였다. aq. 층은 동일한 혼합물로 5회 추출하였다. 복합된 org. 층들은 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고 그리고 농축시켜 건조시켜, 회백색 고체로 된 표제 아민(1.92g, 79% 수율)을 수득하였다.

3. iv . (1S)-1-{(2S,5R)-5-[(2,3- 디하이드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-c]피리딘-7- 일메틸 )-아미노]- 테트라하이드로 -피란-2- 일 }-2-(3-플루오르-6- 메톡시 -[1,5] 나프티리딘 -4- 일 )-에탄올:

중간생성물 3. iii (0.5g, 1.55mmol) 및 2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3c]피리딘-7-카르브알데히드 (0.262g, 1eq.)으로부터 출발하고, 실시예 1의 과정을 이용하여, 표제 화합물은 두 번의 CC 과정 (0.7% aq. NH₄OH을 포함하는 DCM-MeOH 93-7를 용리액으로 하여 처음 CC 후에 수득된 산물은 EAMeOH 9-1와, 그 다음 1% aq. NH₄OH을 포함하는 DCM-MeOH 9-1을 용리액으로 이용한 두 번째 CC에 의해 정제된다)에 의해 무색 오일(0.477g, 65% 수율)로 수득되었다.

실시예 4: (1 S )-1-{(2 S ,5 R )-5-[(6,7- 디하이드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3- c ] 피리다진 -3- 일메틸 )-아미노]- 테트라하이드로 -피란-2- 일 }-2-(3-플루오르-6- 메톡시 -[1,5] 나프티리딘 -4- 일 )-에탄올:

(1S)-1-((2S,5R)-5-아미노-테트라하이드로-피란-2-일)-2-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-에탄올 (0.053g, 0.165mmol; WO/032466에 따라 제조됨) 및 6,7-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진-3-카르브알데히드 (0.028g, 1eq.; WO/071936에 따라 제조됨)으로부터 출발하여, 그리고 실시예 1의 과정을 이용하여, 표제 화합물은 백색 포말로 수득되었다(0.020g, 26% 수율). 화합물은 CC (0.7% aq. NH₄OH을 포함하는 DCM-MeOH 93-7)에 의해 정제되었다.

실시예 5: (1 S )-1-{(2 S ,5 R )-5-[(2,3- 디하이드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-c]피리딘-7- 일 메틸 )-아미노]- 테트라하이드로 -피란-2- 일 }-2-(7-플루오르-2- 메톡시 -퀴놀린-8-일)-에탄올:

5.i. (E)-{(3R,6S)-6-[2-(7-플루오르-2- 메톡시 -퀴놀린-8- 일 )-비닐]- 테트라하이드로 -피란-3- 일 }- 카르바민산 tert -부틸 에스테르:

DME (104mL) 중 7-플루오르-2-메톡시-퀴놀린e-8-카르브알데히드 (5g, 24.36mmol; WO/126024에 따라 제조됨) 및 (3R,6S)-[6-(1-페닐-1H-테트라졸-5-술포닐메틸)-테트라하이드로-피란-3-일]-카르바민산 tert-부틸 에스테르 (10.32g, 24.36mmol, WO/032466에 따라 제조됨)의 혼합물을 -60℃로 냉각시켰다. LiHMDS (1M, THF, 42mL)용액을 30분에 걸쳐 점적 첨가하였다. 반응물은 이 온도에서 1시간 동안 교반시키고, 그 다음 실온으로 서서히 가온시켰다. 물 (80mL)과 EA (80mL)를 첨가하였다. 두 개 층을 가만히 따르고, aq. 층은 EA (2×100mL)으로 두 차례 추출하였다. 복합된 org. 층들은 염수로 세척하고 (100mL), MgSO₄ 상에서 건조시키고 그리고 농축시켜 건조시킨다. 잔유물은 (10.5g)은 추가 정제없이 실시되었다. 디에틸 에테르내 정제안된 소분량을 분쇄하여 분석 데이터를 수득하였다.

5. ii . {(3R,6S)-6-[(1R,2R)-2-(7-플루오르-2- 메톡시 -퀴놀린-8- 일 )-1,2- 디하이드록시 -에틸]- 테트라하이드로 -피란-3- 일 }- 카르바민산 tert -부틸 에스테르:

2-메틸-2-프로판올 (130mL), 물 (130mL) 및 EA (5mL)중 중간생성물 5.i (10.5g, 26mmol)의 혼합물에 실온에서 연속적으로 메탄술폰아미드 (2.5g) 와 AD-믹스β(36g)를 첨가하였다. 중아황산 나트륨염(39g)을 반응 혼합물에 부분적으로 첨가하였다. 두 개 층들이 분리되었고, aq. 층은 EA (2×150mL)으로 추출하였다. 복합된 org. 층들은 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고 및 농축시켜 건조시켰다. 잔유물은 CC (DCM-MeOH 19:1)에 의해 정제되어, 회백식 포말로 된 표제 디올을 수득하였다(9.0g, 20.6mmol).

MS (ESI, m/z): 437.0[M+H⁺] C₂₂H₂₉N₂O₆F.

5. iii . {(3R,6S)-6-[(4R,5R)-5-(7-플루오르-2- 메톡시 -퀴놀린-8- 일 )-2-옥소-[1,3]디옥소란-4- 일 ]- 테트라하이드로 -피란-3- 일 }- 카르바민산 tert -부틸 에스테르:

중간생성물 5. ii (9.0g, 20.6mmol)와 트리포스겐 (3.06g)으로부터 출발하고, 실시예 3, 단계 3.i.의 과정을 이용하여, 표제 화합물은 백색 포말로 수득되었다(7.0g, 73% 수율).

MS (ESI, m/z): 463.1[M+H⁺] C₂₃H₂₇N₂O₇F.

5. iv . {(3R,6S)-6-[(1S)-2-(7-플루오르-2- 메톡시 -퀴놀린-8- 일 )-1- 하이드록시 -에틸]- 테트라하이드로 -피란-3- 일 }- 카르바민산 tert -부틸 에스테르:

EtOH (16mL)중 중간생성물 5. iii (0.86g, 1.86mmol)의 용액에 암모니움 포름산염(0.56g, 9.29mmol), 5% Pd/CaCO3 (0.08g) 및 10% Pd/C (0.004g)을 추가하였다. 반응은 실온에서 2시간 동안 진행되었다. 촉매는 여과에 의해 제거하였고, 진공에서 농축하였다. 물 (15mL)을 첨가하였고, 그리고 혼합물은 EA (2×10mL)으로 추출하였다. 복합된 org. 층들은 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고 및 농축시켜 건조시켰다. 잔유물은 CC (EA-Hept 1-2 내지 1-1)에 의해 정제하여, 백색 포말로 된 표제 화합물(0.580g, 74% 수율)을 수득하였다.

5.v. (1S)-1-((2S,5R)-5-아미노- 테트라하이드로 -피란-2- 일 )-2-(7-플루오르-2-메 톡 시-퀴놀린-8- 일 )-에탄올:

중간생성물 5. iv (0.577g, 1.37mmol)로부터 출발하고, 실시예 1에서 설명된 과정을 이용하여, 표제 아민은 베이지색 포말로 수득되었다(0.441g, 100% 수율).

MS (ESI, m/z): [M+H⁺] C₁₇H₂₁N₂O₃F.

5. vi . (1S)-1-{(2S,5R)-5-[(2,3- 디하이드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-c]피리딘-7-일메틸)-아미노]- 테트라하이드로 -피란-2- 일 }-2-(7-플루오르-2- 메톡시 -퀴놀린-8-일)-에탄올:

중간생성물 5.v (0.15g, 1.55mmol) 및 2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3c]피리딘-7-카르브알데히드 (0.078g, 1eq.)으로부터 출발하고, 그리고 실시예 1의 과정을 이용하여, 표제 화합물은 두 번의 CC 과정(0.7% aq. NH₄OH을 포함하는 DCM-MeOH 93-7를 용리액으로 하여 처음 CC 후에 수득된 산물은 EAMeOH 9-1와, 그 다음 1% aq. NH₄OH을 포함하는 DCM-MeOH 9-1을 용리액으로 이용한 두 번째 CC에 의해 정제된다)에 의해 정제되어, 무색 오일(0.068g, 31% 수율)로 수득되었다.

실시예 6: (1 S )-1-{(2 S ,5 R )-5-[(2,3- 디하이드로 -4-옥사-1- 티아 -6- 아자 -나프탈렌-7- 일메틸 )-아미노]- 테트라하이드로 -피란-2- 일 }-2-(3-플루오르-6- 메톡시 -[1,5] 나프티리딘 -4- 일 )-에탄올:

6.i. 메탄술폰산 2,3- 디하이드로 -4-옥사-1- 티아 -6- 아자 -나프탈렌-7- 일메틸 에스테르:

0℃로 냉각된, DCM (4mL)중 (2,3-디하이드로-4-옥사-1-티아-6-아자-나프탈렌-7-일)-메탄올 (0.150g, 0.8mmol; WO/058144에서 설명된 것과 같이 제조됨)의 현탁액에 TEA (0.228mL, 1.6mmol, 2eq.) 및 MsCl (0.076mL, 0.98mmol, 1.2eq.)을 첨가하였다. 반응물은 동일한 온도에서 교반되었다. 30분 후에 MsCl (0.013mL, 0.16mmol)가 첨가하였다. sat. NaHCO₃ 용액 (25mL) 및 DCM (20mL)이 첨가되었다. 두 층을 가만히 따르고, org. 층은 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고 및 농축시켜 건조시킨다. 잔유물은 CC (DCM-MeOH 97-3)에 의해 정제하여, 황색을 띈 오일로 된 표제 화합물을 수득하였다(0.210g, 98% 수율).

MS (ESI, m/z): 262.0 [M+H⁺] C₉H₁₁NO₄S₂.

6. ii . (1S)-1-{(2S,5R)-5-[(2,3- 디하이드로 -4-옥사-1- 티아 -6- 아자 -나프탈렌-7- 일메틸 )-아미노]- 테트라하이드로 -피란-2- 일 }-2-(3-플루오르-6- 메톡시 -[1,5] 나프티리딘 -4- 일 )-에탄올:

DMF (1.5mL)중 중간생성물 3. iii (0.08g, 0.25mmol) 및 중간생성물6 .i (0.065g, 0.25mmol)의 용액에 DIPEA (0.104mL, 0.625mmol)를 첨가하였다. 혼합물은 밤배 80℃로 가온하였다. 용매는 감압하에서 제거되고, 잔유물은 DCM-MeOH (9-1)을 용리액으로 이용하여 하이드로매트릭스®(sat. NaHCO₃ 용액으로 선처리됨)를 통하여 여과되었다. 여과액은 농축시켜 건조시켰고, 잔유물은 CC (0.5% aq. NH₄OH을 포함하는 DCM-MeOH 19-1)에 의해 정제되어, 베이지색 포말로된 표제 화합물(0.045g, 37% 수율)을 수득하였다.

실시예 7: (1 S )-1-{(2 S ,5 R )-5-[(2,3- 디하이드로 -4-옥사-1- 티아 -6- 아자 -나프탈렌-7- 일메틸 )-아미노]- 테트라하이드로 -피란-2- 일 }-2-(7-플루오르-2- 메톡시 -퀴놀린-8- 일 )-에탄올:

중간생성물 5.v (0.08g, 0.25mmol) 및 중간생성물 6.i (0.065g, 0.25mmol)로부터 출발하여, 표제 화합물은 베이지색 포말로 수득되었다(0.040g, 85% 순도). 정제안된 반응 혼합물은 CC (0.5% aq. NH₄OH을 포함하는 DCM-MeOH 19-1)에 의해 정제되었다.

MS (ESI, m/z): 486.1[M+H⁺] C₂₅H₂₈N₃O₄FS.

실시예 8: (1 S )-2-(3-플루오르-6- 메톡시 -[1,5] 나프티리딘 -4- 일 )-1-{(2 S ,5 R )-5-[(3-옥사-1- 티아 -5-아자-인단-6- 일메틸 )-아미노]- 테트라하이드로 -피란-2- 일 }-에탄올:

8.i. 메탄술폰산 3-옥사-1- 티아 -5- 아자 -인단-6- 일메틸 에스테르:

(3-옥사-1-티아-5-아자-인단-6-일)-메탄올 (WO/058144에서 설명된 것과 같이 제조됨; 0.450g, 2.66mmol)으로부터 출발하여, 실시예 6, 단계 6.i의 과정을 이용하여 표제 메실레이트를 자색 오일로 수득하였다(0.468g, 71% 수율).

8. ii . (1S)-2-(3-플루오르-6- 메톡시 -[1,5] 나프티리딘 -4- 일 )-1-{(2S,5R)-5-[(3-옥사-1- 티아 - 5아자 -인단-6- 일메틸 )-아미노]- 테트라하이드로 -피란-2- 일 }-에탄올:

중간생성물 3. iii (0.08g, 0.25mmol) 및 중간생성물 8.i (0.061g, 0.25mmol)로부터 출발하여, 실시예 6, 단계 6.ii의 과정을 이용하여 표제 화합물은 베이지색 포말로 수득되었다(0.030g, 25% 수율). 정제안된 반응 혼합물은 CC (0.3% aq. NH₄OH을 포함하는 DCM-MeOH 97-3)에 의해 정제되었다.

실시예 9: (1 S )-2-(7-플루오르-2- 메톡시 -퀴놀린-8- 일 )-1-{(2 S ,5 R )-5-[(3-옥사-1- 티아 - 5아자 -인단-6-일메틸)-아미노]- 테트라하이드로 -피란-2- 일 }-에탄올:

중간생성물 5.v (0.085g, 0.265mmol) 및 중간생성물 8.i (0.065g, 0.265mmol)로부터 출발하여, 표제 화합물은 베이지색 포말로 수득되었다(0.035g, 35% 수율). 정제안된 반응 혼합물은 CC (0.3% aq. NH₄OH을 포함하는 DCM-MeOH 97-3)에 의해 정제되었다.

MS (ESI, m/z): 472.4[M+H⁺] C₂₅H₂₈N₃O₄FS.

실시예 10: (1 S )-1-{(2 S ,5 R )-5-[(3,4- 디하이드로 -2H- 피라노[2,3- c ]피리딘 -6-일메틸)-아미노]- 테트라하이드로 -피란-2- 일 }-2-(3-플루오르-6- 메톡시 -[1,5] 나프티리딘 -4- 일 )-에탄올:

10.i. 6- 클로로메틸 -3,4- 디하이드로 -2H- 피라노[2,3-c]피리딘:

(3,4-디하이드로-2H-피라노[2,3-c]피리딘-6-일)-메탄올 (WO/058144에서 설명된 것과 같이 제조됨; 0.7g, 4.27mmol)로부터 출발하여, 실시예 6, 단계 6.i의 과정을 이용하여(메실화 반응 과정 동안 염화물이 형성됨), 표제 염화물은 갈색 고체로 수득되었다(0.205g, 26% 수율).

10. ii . (1S)-1-{(2S,5R)-5-[(3,4- 디하이드로 -2H- 피라노[2,3-c]피리딘 -6- 일 메틸)-아미노]- 테트라하이드로 -피란-2- 일 }-2-(3-플루오르-6- 메톡시 -[1,5] 나프티리딘 -4- 일 )-에탄올:

중간생성물 3. iii (0.08g, 0.25mmol) 및 중간생성물 10.i (0.050g, 0.27mmol)로부터 출발하여, 실시예 6, 단계 6.ii의 과정을 이용하여, 표제 화합물은 베이지색 포말로 수득되었다(0.015g, 13% 수율). 정제안된 반응 혼합물은 CC (0.3% aq. NH₄OH을 포함하는 DCM-MeOH 97-3)에 의해 정제되었다.

실시예 11: (1 S )-1-{(2 S ,5 R )-5-[(6,7- 디하이드로 -8-옥사-5- 티아 -1,2- 디아자 -나프탈렌-3- 일메틸 )-아미노]- 테트라하이드로 -피란-2- 일 }-2-(3-플루오르-6- 메톡시 -[1,5] 나프티리딘 -4- 일 )-에탄올:

45℃로 가온된, MeOH (15mL)중 6,7-디하이드로-8-옥사-5-티아-1,2-디아자-나프탈렌e-3-카르브알데히드 (0.502g, 80% 순도, 2.2mmol)용액에 중간생성물 (0.706g, 2.2mmol, 1eq.)을 첨가하였다. 혼합물은 45℃에서 5분간 교반되었다. 용액은 실온에서 3시간 동안 교반되도록 두었다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, NaBH₄ (0.260g)를 한 부분으로 첨가하였다. DCM (5mL)을 첨가하였고, 동일한 온도에서 반응은 1시간 동안 진행되었다. 반응물은 DCM (100mL) 및 sat. NaHCO₃ (30mL)으로 희석시켰다. 두 개 층을 가만히 따르고, aq. 층은 DCM-MeOH (9-1, 50mL)으로 1회 추출하였다. 복합된 org. 층들은 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고 그리고 농축시켜 건조시켰다. 잔유물은 CC (1% aq. NH₄OH을 포함하는 DCM-MeOH 9-1)에 의해 정제하여 백색 포말을 수득하였다. 고체를 뜨거운 2-프로판올에서 재결정하여, 백색 고체로 된 표제 화합물을 수득하였다(0.43g).

실시예 12: (1 S )-1-{(2 S ,5 R )-5-[(2,3- 디하이드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3- c ]피리딘-7- 일메틸 )-아미노]- 테트라하이드로 -피란-2- 일 }-2-(6-플루오르-3- 메톡시 - 퀴노옥살린 -5- 일 )-에탄올:

12.i. 2- 클로로 -6-플루오르-3- 메톡시 - 퀴노옥살린 -5- 카르브알데히드:

-20℃에서 THF (150mL)중 DIPA (22.3mL)의 용액에 n-BuLi (2.3M, 63.7mL, 159mmol)을 첨가하였다. 혼합물은 -20℃에서 10분간 교반되었다. -78℃로 냉각시킨 후, THF (100mL+10mL 헹굼)중 2-클로로-6-플루오르-3-메톡시-퀴노옥살린 (27.1g, 127.4mmol)의 용액을 40분에 걸쳐 첨가하였다. 붉은 색을 띈 혼합물은 -78℃에서 40분간 교반되었다. 내부 온도를 -70℃ 이하로 유지시키면서 DMF (15mL)를 첨가하였다. 반응은 20분간 진행되었다. AcOH (15mL)를 첨가하였다. 혼합물이 실온으로 가온되면, 3M HCl (180mL) 및 EA (500mL)가 추가되었다. 혼합물은 두 개의 맑은 층이 수득될 때까지 EA (400mL)으로 더 희석하였다. 두 개 층을 분리하였고, aq. 층은 EA (3×300mL)로 추출하였다. org. 층은 sat. aq. NaHCO₃ (200mL) 및 염수(200mL)로 두 차례 세척하였고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고 그리고 농축시켜 건조시킨다. 정제안된 산물은 에테르-EA 혼합물 (1-1, 250mL)로 저작하였고, 에테르 (2×100mL)로 세척하고, 그리고 고 진공에서 건조시키면, 베이지색 고체로 된 표제 알데히드(23g, 76% 수율)를 수득하였다.

12. ii . 6-플루오르-3- 메톡시 - 퀴노옥살린 -5- 카르브알데히드:

중간생성물 12.i (23g, 95.6mmol)은 THF (750mL)에 현탁시키고, TEA (26.6mL)를 첨가하였다. 생성된 맑은 용액은 10% Pd/C (5g)으로 처리하고, 75분간 수소 대기하에 교반시켰다. 반응 혼합물은 Celite를 통하여 여과시키고, 고체를 세척하기 위하여 물 (100mL)이 이용되었다. 두 개 층은 EA (2×200mL)로 추출하였다. 복합된 org. 층들은 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고 그리고 농축시켜 건조시켰다. 잔유물은 에테르에서 저작하였고, 고체들은 여과로 걸러내고, 고진공에서 건조시키면, 베이지색 고체로 된 표제 화합물(16.6g, 84% 수율)을 수득하였다.

12. iii . (1S)-1-((2S,5R)-5-아미노- 테트라하이드로 -피란-2- 일 )-2-(6-플루오르-3- 메톡시 - 퀴노옥살린 -5- 일 )-에탄올:

중간생성물 12. ii. (3.02 g, 14.64 mmol) 및 (3R,6S)-[6-(1-페닐-1H-테트라졸-5-술포닐메틸)-테트라하이드로-피란-3-일]-카르바민산 tert-부틸 에스테르 (6.20g, 14.64mmol, WO/032466에 따라 제조됨)로부터 출발하여, 실시예 5, 단계 5.i (Julia 커플링, 58% 수율, MS (ESI, m/z): 404.3[M+H⁺] C₂₁H₂₆N₃O₄F) 및 5.ii (비대칭 디하이드록실화, >100% 수율, MS (ESI, m/z): 438.3[M+H⁺] C₂₁H₂₈N₃O₆F)과정과, 실시예 3, 단계 3.i의 과정 (카르보네이트 형성, 64% 수율, MS (ESI, m/z): 438.3[M+H⁺] C₂₂H₂₆N₃O₇F), 실시예 5, 단계 5.iv (수소화분해, 65% 수율, MS(ESI, m/z): 422.3[M+H⁺] C₂₁H₂₈N₃O₅F)의 과정, 그리고 실시예 3, 단계 3.ii (Boc 탈보호, 78% 수율)의 과정을 연속적으로 이용하여 백색 고체로 된 표제 화합물을 수득하였다(1.53g, 4.76mmol). 필요하다면, 정제안된 중간생성물은 적절한 용리 시스템을 이용하여 CC에 의해 정제하였다.

12. iv . (1S)-1-{(2S,5R)-5-[(2,3- 디하이드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-c]피리딘-7- 일메틸 )-아미노]- 테트라하이드로 -피란-2- 일 }-2-(6-플루오르-3- 메톡시 - 퀴노옥살린 -5- 일 )-에탄올:

중간생성물 12. iii (0.065g, 0.22mmol) 및 2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3c]피리딘-7-카르브알데히드 (0.035g, 1eq.)으로부터 출발하고, 실시예 1의 과정을 이용하여, CC (용리액으로 0.7% aq. NH₄OH을 포함하는 DCM-MeOH 93-7)에 의해 정제후, 무색 오일로 된 표제 화합물을 수득하였다(0.04g, 40% 수율).

실시예 13: (1 S )-1-{(2 S ,5 R )-5-[(6,7- 디하이드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3- c ] 피리다진 -3 일메틸 )-아미노]- 테트라하이드로 -피란-2- 일 }-2-(6-플루오르-3- 메톡시 - 퀴노옥살린 -5- 일 )-에탄올:

중간생성물 12. iii (0.296g, 0.9223mmol) 및 6,7-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3c]피리다진-3-카르브알데히드 (0.153g, 1eq.)으로부터 출발하고, 실시예 1의 과정을 이용하여, 백색 포말로 된 표제 화합물이 수득되었다(0.122g, 28% 수율). 화합물은 CC (0.7% aq. NH₄OH을 포함하는 DCM-MeOH 93-7)에 의해 정제하였다.

실시예 14: (1 S )-1-{(2 S ,5 R )-5-[(2,3- 디하이드로 -4-옥사-1- 티아 -6- 아자 -나프탈렌-7- 일메틸 )-아미노]- 테트라하이드로 -피란-2- 일 }-2-(6-플루오르-3- 메톡시 -퀴 노옥살린 -5- 일 )-에탄올:

중간생성물 12. iii (57mg, 0.177mmol) 및 2,3-디하이드로-[1,4]옥사티노[2,3c]피리딘-7-카르브알데히드 (33mg, 1eq.)으로부터 출발하고, 실시예 1의 과정을 이용하여, 백색 포말로 된 표제 화합물이 수득되었다(27mg, 31% 수율). 화합물은 CC (0.7% aq. NH₄OH을 포함하는 DCM-MeOH 93-7)에 의해 정제되었다.

MS (ESI, m/z): 487.2[M+H⁺] C₂₄H₂₇N₄O₄FS.

실시예 15: (1 S )-1-{(2 S ,5 R )-5-[(6,7- 디하이드로 -8-옥사-5- 티아 -1,2- 디아자 -나프탈렌-3 일메틸 )-아미노]- 테트라하이드로 -피란-2- 일 }-2-(6-플루오르-3- 메톡시 - 퀴노옥살린 -5- 일 )-에탄올:

50℃로 가온된 MeOH (19.5mL)중 중간생성물 12. iii (1.01g, 3.14mmol)의 용액에 6,7-디하이드로-8-옥사-5-티아-1,2-디아자-나프탈렌-3-카르브알데히드 (0.57g, 3.14mmol, 1eq.)을 첨가하였다. 혼합물은 실온에서 밤새 교반되었다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰고, NaBH₄ (0.18g, 4.71mmol, 1.5eq.)을 첨가하였다. 30분 후, 더 많은 NaBH₄ (0.06g, 2.36mmol, 0.75eq.)을 첨가하였다. Sat. aq. NaHCO₃ (20mL)을 첨가하였다. 용매는 더 이상의 휘발성 물질이 증류되지 않을 때까지 진공에서 제거되었다. 그 다음 DCM-MeOH (9-1, 50mL)이 추가되었다. 두 개 층을 가만히 따르고, aq. 층은 DCM-MeOH (9-1, 2×20mL)으로 2회 추출하였다. 복합된 org. 층들은 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고 그리고 농축시켜 건조시킨다. 고체는 CC (0.5% aq. NH₄OH를 포함하는 EA-MeOH 9-1, 그다음 DCM-MeOH 19-1 내지 0.5% aq. NH₄OH를 포함하는 DCM-MeOH 93-7)에 의해 정제시키면, 백색 포말로 된 표제 화합물이 수득되었다(0.9g).

실시예 16: (1 S )-1-((2 S ,5 R )-5-(((2,3- 디하이드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3- c ]피리딘-7- 일 ) 메틸 - d1 )아미노) 테트라하이드로 -2 H -피란-2- 일 )-2-(3-플루오르-6- 메톡시 -1, 5나프티리딘 -4- 일 )에탄올:

중간생성물 3. iii (0.054g, 0.169mmol) 및 2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3c]피리딘-7-카르브알데히드 (0.028g, 1eq.)으로부터 출발하고, 실시예 1의 과정을 이용하여 (NaBD₄ 가 환원제로 이용되는 경우만을 제외함), 표제 화합물은 회백색 포말로 수득되었다(0.026g, 32% 수율). 정제안된 산물은 CC (0.7% aq. NH₄OH을 포함하는 DCM-MeOH 93:7)에 의해 정제되었다.

실시예 17: (1 S )-1-((2 S ,5 R )-5-(((2,3- 디하이드로 -[1,4] 디옥시노 -2,2,3,3-d4-[2,3- c ]피리딘-7- 일 ) 메틸 )아미노) 테트라하이드로 -2 H -피란-2- 일 )-2-(3-플루오르-6-메 톡 시-1, 5나프티리딘 -4- 일 )에탄올:

17.i. (4-(2-브로모에톡시-d4)-5-((4-메톡시벤질)oxy)피리딘-2-일)메틸 아세테이트:

DMF (16mL) 중 5-((4-메톡시벤질)옥시)-4-옥소-1,4-디하이드로피리딘-2-일)메틸 아세테이트 (WO/014580에 따라 제조됨; 1.6g, 5.28mmol)의 용액에 K₂CO₃ (1.46g, 10.5mmol)와 d4-디브로모에탄 (2.25mL, 26mmol)을 첨가하였다. 반응물은 75℃에서 3시간 동안 교반되었다. 용액을 농축시키고, 잔유물은 물과 EA 사이에서 분할되었다. aq. 층은 EA (5×25mL)으로 몇 차례 추출하였다. org. 층은 복합되었고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 그리고 건조되도록 기화시켰다. 오일성 잔윰루은 CC(EA/Hept 1:1 ~ 4:1 ~ 1:0)에 의해 정제되어, 베이지색 고체로 된 표제 중간생성물을 수득하였다(1.49g, 68% 수율).

17.ii. 4-(2-브로모에톡시-d4)-6-(하이드록시메틸)피리딘-3-올 하이드로클로라이드:

AcOH - conc. HCl 혼합물 (2-1, 15mL)중 중간생성물 17.i (1.49g, 3.6mmol)의 혼합물은 1시간 동안 60℃로 가온되었다. 용매는 진공에서 제거되었으며, 그리고 잔유물은 에테르내에서 저작되어, 베이지색 고체로 된 표제 화합물을 수득하였다(1.01g, 97% 수율).

17.iii. (2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노-2,2,3,3-d4-[2,3-c]피리딘-7-일)메탄올:

DMF (15mL)중 중간생성물 17. ii (1.01g, 3.50mmol)의 용액에 K₂CO₃ (0.968g, 7.0mmol)를 첨가하였다. 혼합물은 3시간 동안 75℃에서 가열하였다. 용매는 진공에서 제거하였고, 잔유물은 최소량의 물에서 취하였으며, EA (5x20mL)내에서 저작하였다. 복합된 org. 층들을 건조시키고, 기화시켰다. 잔유물은 CC (DCM-MeOH 97-3)에 의해 정제시켜, 백색 고체로 된 표제 화합물을 수득하였다(0.5g, 85% 수율).

17. iv . 2,3- 디하이드로 -[1,4] 디옥시노 -2,2,3,3- d4 -[2,3-c]피리딘-7- 카르브알데히드 :

DCM (15mL)중 중간생성물 17. iii (508mg, 2.97mmol)의 용액에 MnO₂ (1.3g, 14.8mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물은 실온에서 24시간 동안 교반되었고, Celite상에서 여과시키고, 그리고 DCM (100mL)으로 세척하였다. 여과액은 농축시켜 건조시킨다. 고체는 CC (DCM-MeOH 49-1)에 의해 정제되어, 백색 고체로 된 표제 알데히드를 수득하였다(0.429g, 85% 수율).

17.v. (1S)-1-((2S,5R)-5-(((2,3- 디하이드로 -[1,4] 디옥시노 -2,2,3,3- d4 -[2,3-c]피리딘-7- 일 ) 메틸 )아미노) 테트라하이드로 -2H-피란-2- 일 )-2-(3-플루오르-6-메톡시-1,5-나프티리딘-4-일)에탄올:

MeOH (4mL)중 중간생성물 3. iii (0.207g, 0.65mmol)의 용액에 중간생성물 16.iv (0.109g, 0.65mmol)을 첨가하였다. 혼합물은 실온에서 밤새 교반되었다. NaBH₄ (100mg, 2.58mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물은 DCM (2mL)으로 희석시키고, 실온에서 30분간 교반시켰다. Sat. NaHCO₃ (5mL)를 첨가하였다. 휘발성물질은 진공에서 제거되었다. DCM-MeOH 9-1 (10mL)를 첨가하였고, 그리고 두 개 층을 따라내었다. aq. 층은 DCM-MeOH (9-1, 2×10mL)으로 2회 추출하였다. 복합된 org. 층들은 염수로 세척하고 (5mL), Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고 그리고 농축시켜 건조시킨다. 고체 잔유물은 CC (EA-MeOH 9-1, 그다음 DCM-MeOH 19-1+ 0.5% aq. NH₄OH ~ DCM-MeOH 9-1+ 1% aq. NH₄OH)에 의해 정제하여, 회백색 포말로 된 표제 화합물(0.189g).

실시예 18: (1 S )-1-((2 S ,5 R )-5-(((2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3- c ]피리딘-7-일)메틸)아미노)테트라하이드로-2 H -피란-2-일)-2-(3-플루오르-6-메톡시-1,5나프티리딘-4-일)에탄올-1-d1:

18.i. Tert -부틸 ((2,3- 디하이드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-c]피리딘-7- 일 ) 메틸 )((3R,6S)-6-((1S)2(3-플루오르-6- 메톡시 -1,5- 나프티리딘 -4- 일 )-1- 하이드록시에 틸) 테트라하이드로 -2H-피란-3- 일 ) 카르바메이트:

DCM (10mL)중 실시예 3 (500mg, 0.6mmol)의 화합물 용액에 디-tert-부틸-디카르보네이트 (418mg, 1.8eq.)를 첨가하였다. 혼합물은 실온에서 3시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 CC (DCM ~ DCM-MeOH 9-1 그라디언트)에 의해 직접적으로 정제되어, 무색의 포말로 된 표제 화합물을 수득하였다(870mg, >100% 수율, 나머지 시약들로 contamined됨).

MS (ESI, m/z): 571.4[M+H⁺] C₂₉H₃₅N₄O₇F.

18. ii . Tert -부틸 ((2,3- 디하이드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-c]피리딘-7- 일 ) 메틸 )((3R,6S)-6-(2( 3플루오르 -6- 메톡시 -1,5- 나프티리딘 -4- 일 )아세틸) 테트라하이드로 -2H-피란-3-일)카르바메이트:

DCM (4mL)중 중간생성물 18.i (870mg, 0.368mmol)의 얼음-냉각된 용액에 DMSO (1.4mL)중 DIPEA (0.55mL) 및 Pyr.SO₃ (413mg, 50% 순도, 0.552mmol)용액을 첨가하였다. 혼합물은 20분간 동일한 온도에서 교반하였다. Sat. NaHCO₃ (20mL)을 첨가하였다. 혼합물은 DCM (20mL)으로 희석시키고, 두 개 층을 따라내었다. org. 층은 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고 그리고 농축시켜 건조시킨다. 잔유물은 CC (DCM ~ DCM-MeOH 9-1 +구배)에 의해 정제시켜, 무색 포말로 된 표제 화합물(573mg, 96% 수율)을 수득하였다.

MS (ESI, m/z): 569.4[M+H⁺] C₂₉H₃₃N₄O₇F.

18. iii . Tert -부틸 ((2,3- 디하이드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-c]피리딘-7- 일 ) 메틸 )((3R,6S)-6-((1RS)-2-(3-플루오르-6- 메톡시 -1,5- 나프티리딘 -4- 일 )- 1하이드록시에 틸-1-d1)테트라하이드로-2H-피란-3-일)카르바메이트:

MeOH (9mL)중 중간생성물 18. ii (573g, 1mmol)의 얼음-냉각된 용액에 NaBD₄ (120mg, 2.87mmol)을 한 부분으로 첨가하였다. 혼합물은 동일한 온도에서 30분간 교반되었다. Sat. NaHCO₃ (10mL) 및 DCM (30mL)이 첨가되었다. 두 개 층을 따라내었고, org. 층은 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고 그리고 농축시켜 건조시킨다. 잔유물은 CC (DCM-MeOH 1-0 ~ 9-1 +구배)에 의해 정제되어, 무색 포말로 된 부분입체 이성질체의 2-1 혼합물 형태의 표제 화합물을 수득하였다(566mg, 98% 수율).

MS (ESI, m/z): 572.4[M+H⁺] C₂₉H₃₄N₄O₇DF.

18. iv . (1S)-1-((2S,5R)-5-(((2,3- 디하이드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-c]피리딘-7-일)메틸)아미노) 테트라하이드로 -2H-피란-2- 일 )-2-(3-플루오르-6- 메톡시 -1,5-나 프티리 딘-4-일)에탄올-1-d1:

중간생성물 18. iii (566mg, 0.98mmol)로부터 출발하여, 표제 화합물 (412mg, 88% 수율)은 실시예 3, 단계 3.iii의 과정을 이용하여, 부분입체 이성질체의 2-1 혼합물로 수득되었다. 부분입체 이성질체의 혼합물(212mg)은 Daicel ChiralPak AI 컬럼 (20x250mmm)상에서 반-예비 키랄 HPLC에 의해, MeCN:EtOH:디이오프로필아민 30:70:0.1 (유속 16mL/min, 210nM에서 UV 탐지)로 용리시켜, 각 부분입체 이성질체 64mL 및 114mL를 수득하였다. 전술한 용리액을 이용하여 0.8mL/min의 유속에서 ChiralPack AI (4.6x250mm, 5μM) 컬럼상에서 분석용 시료를 용리시켰다. 각 정체 시간(retention times)은 8.8분과 10.98분이었다. 표제 거울상체(백색 고체)는 제 2의 주요 용리 화합물로 확인되었다.

실시예 19: ( S )-1-((2 S ,5 R )-5-(((2,3-디하이드로-[1,4]옥사티노[2,3- c ]피리딘-7-일)메틸-d1)아미노)테트라하이드로-2 H -피란-2-일)-2-(3-플루오르-6-메톡시-1,5나프티리딘-4-일)에탄올:

MeOH (1.5mL)중 중간생성물 3. iii (80mg, 0.25mmol) 용액에 2,3-디하이드로-[1,4]옥사티노[2,3-c]피리딘-7-카르브알데히드 (45mg, 1.01eq.)를 첨가하였다. 혼합물은 실온에서 밤새 교반시켰다. 0℃로 냉각시킨 후, NaBD₄ (62mg, 1.5mmol) 및 DCM (0.5mL)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 2.5동안 교반되었고, 반응 혼합물이 실온에 이르도록 두었다. DCM (8mL) 및 sat. NaHCO₃ (8mL)가 첨가되었다. 두 개 층을 따라내고, aq. 층은 DCM-MeOH (9-1, 2×100mL)으로 추출하였다. 복합된 org. 층들은 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고 그리고 농축시켜 건조시킨다. 잔유물은 CC (EA-MeOH 9-1 그 다음 DCM-MeOH 19-1+ 0.5% aq. NH₄OH 내지 DCM-MeOH 93-7+ 0.7% aq. NH₄OH)에 의해 정제되어, 백색 포말로 된 표제 화합물(0.1g, 80% 수율)이 수득되었다.

실시예 20: (1 S )-1-((2 S ,5 R )-5-(((2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노-[2,3- c ]피리딘-7-일)메틸)아미노)테트라하이드로-2 H -피란-2-일)-2-(3-플루오르-6-메톡시-1,5-나프티리딘-4-일)에탄올-2-d1:

20.i. Tert-부틸 ((3R,6S)-6-((S)-2-(3-플루오르-6-메톡시-1,5-나프티리딘-4-일)-1-하이드록시에틸-2-d1)테트라하이드로-2H-피란-3-일)카르바메이트:

NaBD₄ (130mg, 3.1mmol)은 에탄올-d6 (7mL)에 현탁되었다. Pd₂(dba)₃ (0.013g, 0.015mmol)가 고체로 첨가하였다. 혼합물은 10℃로 냉각되었고, 내부 온도는 20℃ 이하에서 유지시키면서, THF (2.5mL)중 중간생성물 3.i (850mg, 1.83mmol)의 용액이 점적되었다. 30분 후, 반응 혼합물은 실온이 되도록 두었다. 이 시점에서, 혼합물을 0℃로 낮추고, 물 (10mL)을 첨가하였다. 용액은 Celite 상에서 여과시키고, 그리고 EA (20mL)으로 세척하였다. aq. 층은 EA (30mL)으로 추출하였다. org. 층을 복합시키고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고 그리고 농축시켜 건조시켰다. 잔유물은 CC (Hept-EA 2-1 ~ Hept-EA 12)에 의해 정제하고, 황색 오일로 된 표제 화합물(360mg, 46% 수율)을 수득하였다.

MS (ESI, m/z): 423.4[M+H⁺] C₂₄H₂₆N₄O₄DFS.

20. ii . (S)-1-((2S,5R)-5- 아미노테트라하이드로 -2H-피란-2- 일 )-2-(3-플루오르-6- 메톡시 -1, 5나프티리딘 -4- 일 )에탄올-2- d1:

중간생성물 20.i (360mg, 0.854mmol)로부터 출발하고, 그리고 실시예3, 단계의 과정을 이용하여, 황색 고체로 된 표제 화합물을 수득하였다(84mg, 31% 수율). 화합물은 CC (DCM-MeOH 9-1+ 1% aq. NH₄OH)에 의해 정제되었다.

MS (ESI, m/z): 323.6[M+H⁺] C₁₆H₁₉N₃O₃DF.

20. iii . (1S)-1-((2S,5R)-5-(((2,3- 디하이드로 -[1,4] 디옥시노 -[2,3-c]피리딘-7- 일 ) 메틸 )아미노) 테트라하이드로 -2H-피란-2- 일 )-2-(3-플루오르-6- 메톡시 -1,5- 나프티리딘 -4- 일 )에탄올-2- d1:

중간생성물 20. ii (80mg, 0.249mmol) 및 2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3c]피리딘-7-카르브알데히드 (41mg, 1eq.)으로부터 출발하고, 실시예 1의 과정을 이용하여, 표제 화합물은 백색 고체로 수득하였다(29mg, 25% 수율). 정제안된 산물은 CC (용리: DCM-MeOH 93-7+ 0.7% aq. NH₄OH)에 의해 정제되었다.

실시예 21: ( S )-1-((2 S ,5 R )-5-(((2,3-디하이드로-[1,4]옥사티노[2,3- c ]피리딘-7-일)메틸)아미노)테트라하이드로-2H-피란-2-일)-2-(3-플루오르-6-메톡시-1,5나프티리딘-4-일)에탄올-2-d1:

중간생성물 20. ii (20mg, 0.062mmol) 및 2,3-디하이드로-[1,4]옥사티노[2,3c]피리딘-7-카르브알데히드 (11mg, 1eq.)으로부터 출발하고, 실시예 1의 과정을 이용하여, 표제 화합물은 CC (용리액:% aq.NH₄OH을 포함하는 DCMMeOH 93-7)에 의해 정제된 후, 백색 고체로 수득되었다(17mg, 55% 수율).

MS (ESI, m/z): 488.8[M+H⁺] C₂₄H₂₆N₄O₄DFS.

실시예 22: ( S )-1-((2 S ,5 R )-5-(((2,3- 디하이드로 -[1,4] 옥사티노 [2,3- c ]피리딘-7- 일 ) 메틸 )아미노) 테트라하이드로 -2 H -피란-2- 일 )-2-(3-플루오르-6- 메톡시 -1,5-나프티리딘-4-일)에탄올-1-d1:

실시예 6 (475mg, 0.976mmol)의 화합물로부터 출발하고, 그리고 실시예 18, 단계 18.i 내지 18.iv (Boc 형성: 100% 수율; 알코올 산화: 96% 수율; NaBD₄:로 케톤 환원: 96% 수율; Boc 탈보호: 85% 수율)을 이용하여, 무색의 포말로된 표제 화합물이 수득되었다(198mg). 필요에 따라, 첫 단계 정제안된 3가지 물질은 적절한 용리액을 이용하여 CC에 의해 정제되었다. 네 번째 단계의 산물은 부분입체 이성질체의 1.5-1 혼합물로 수득되었다. 부분입체 이성질체의 상기 혼합물들은 Daicel ChiralPak AI 컬럼 (20x250mm)상의 반-예비 키랄 HPLC에서 MeCN:EtOH:디이소프로필아민 10:90:0.1 (유속16mL/min, 210nM에서 UV 탐지)로 용리시켜, 분리되었고, 각 부분입체 이성질체 62mg 및 97mg을 수득하였다. ChiralPack AI (4.6x250mm, 5μM) 컬럼 상에서, 전술한 용리액을 이용하여 0.8mL/min의 유속에서 분석용 시료가 용리되었다. 각 정체 시간은 14.8 및 19.2min이었다. 주요 2차 용리 화합물로 표제의 거울상이성질체(백색 포말)이 확인되었다.

실시예 23: ( S )-1-{(2 S ,5 R )-5-[(6,7- 디하이드로 -8-옥사-5- 티아 -1,2- 디아자 -나프탈렌-3 일메틸 - d1 )-아미노]- 테트라하이드로 -피란-2- 일 }-2-(3-플루오르-6- 메톡시 -[1,5] 나프티리딘 -4- 일 )-에탄올:

중간생성물 3. iii (84mg, 0.249mmol) 및 6,7-디하이드로-[1,4]옥사티노[2,3c]피리다진-3-카르브알데히드 (45mg, 1eq.)으로부터 출발하여, 그리고 실시예 1의 과정을 이용하여(NaBD₄ 가 환원제로 이용된 경우만 제외함), 표제 화합물은 회백색 포말(76mg, 62% 수율)로 수득되었다. 정제안된 산물은 CC (0.7% aq. NH₄OH을 포함하는 DCM-MeOH 93:7)에 의해 정제되었다.

실시예 24: (1 S )-1-((2 S ,5 R )-5-(((2,3- 디하이드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3- c ]피리딘-7- 일 ) 메틸 - d2 )아미노) 테트라하이드로 -2 H -피란-2- 일 )-2-(3-플루오르-6- 메톡 시-1,5나프티리딘-4-일)에탄올:

24.i. 2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-카르복실산:

2-메틸-2-프로판올 (95mL) 및 2-메틸-2-부텐 (22mL)중 2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-카르브알데히드 (722mg, 4.37mmol)의 용액에 물 (35mL)중 아염소산 나트륨염(80%, 4.55g, 40.22mmol)과 이수소인산염(3.65g, 26.45mmol)의 용액을 점적하였다. 생성된 용액은 실온에서 19시간 동안 교반되었다. 휘발성 물질은 감압하에서 제거되었다. 잔유물은 물 (20mL)로 희석되고, 그리고 pH는 1N HCl을 첨가하여 3으로 조정되었다. aq. 층은 DCM-MeOH 9-1 (25x30mL)으로 추출되었다. 복합된 추출물은 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그리고 감압하에서 기화시켰다. 잔유물은 에테르내에서 저작되고, 그리고 여과되어, 백색 고체로 된 표제 산이 제공된다(0.405g, 51% 수율).

24.ii. N-메톡시-N-메틸-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-카르복사미드:

DCM (5.5mL)중 중간생성물 24.i (402mg, 2.22mmol)의 얼음-냉각된 현탁액에 N,O-디메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드 (98%, 246mg, 2.47mmol), DIPEA (1.52mL, 8.87mmol) 및 T3P (50%, EA, 1.46mL, 2.48mmol)을 점적하였다. 반응물은 0℃에서 30분간 교반시키고, 실온으로 가온시켰다. 반응은 밤새 진행되었다. 반응 혼합물은 sat. 중탄산나트륨(2x100mL)으로 2회 세척하였다. 수성 층 (1mL의 sat. aq. Na₂CO₃으로 염기화됨)은 DCM-MeOH 9-1 (3×10mL)으로 추출하였다. 복합된 org. 층들은 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고 그리고 감압하에서 기화되었다. 잔유물은 CC (DCMMeOH +구배)에 의해 정제되어, 회백색 고체로 된 표제 화합물(396mg, 80% 수율)이 제공되었다.

¹H NMR (d6-DMSO) δ: 8.10 (s, 1H); 7.10 (s, 1H); 4.31-4.41 (m, 4H); 3.65 (s, 3H); 3.24(s, 3H).

MS (ESI, m/z):[M+H⁺] C₁₀H₁₂N₂O₄.

24.iii. 2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-카르브알데히드-d1:

-78℃로 냉각된 THF (5.5mL)중 중간생성물 24. ii (202mg, 0.90mmol) 용액에 LiAlD₄ (98% D, 49mg, 1.14mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물은 동일한 온도에서 1시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 THF (15mL)으로 희석되고, 그리고 sat. Na₂SO₄ 용액 (1mL)을 첨가하였다. 현탁액은 여과시키고 그리고 여과액은 감압하에서 기화되었다. 잔유물은 CC (DCM-MeOH +구배)에 의해 정제되어, 백색 고체로 된 표제 알데히드(131mg, 87% 수율)가 수득되었다.

¹H NMR (d6-DMSO) δ: 8.32 (s, 1H); 7.40 (s, 1H); 4.40 (m, 4H).

MS (ESI, m/z):[M+H⁺] C₈H₆NO₃D.

24.iv. (1S)-1-((2S,5R)-5-(((2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노 [2,3-c]피리딘-7-일)메틸-d2)아미노)테트라하이드로-2H-피란-2-일)-2-(3-플루오르-6-메톡시-1,5-나프티리딘-4-일)에탄올:

중간생성물 3. iii (104mg, 0.32mmol) 및 중간생성물 24. iii (45mg, 1.02eq.)으로부터 출발하고, 실시예 1 (NaBD₄ 가 환원제로 이용된 경우만 제외됨)의 과정을 이용하여, CC (0.7% aq. NH₄OH을 포함하는 DCM-MeOH 93:7)에 의해 정제시킨 후, 회백색 포말로 된 표제 화합물이 수득되었다(79mg, 52% 수율).

본 발명의 화합물의 약리학적 성질

시험관( In vitro ) 분석

실험 방법:

최저 저해 농도(MICs; mg/ℓ)는 "Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically", Approved standard, 7th ed., Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) Document M7-A7, Wayne, PA, USA, 2006에 제공된 설명에 따라 미소희석 방법에 의해 양이온-조정된 Mueller-Hinton Broth에서 결정되었다.

결과:

모든 실시예 화합물들을 그램 양성 및 음성 균에 대해 테스트하였다.

일반적인 항균 테스트 결과를 다음 표에 제공한다(MIC, mg/ℓ).

2) 시험관에서 hERG K ⁺ 채널의 차단:

원리:

QT 간격의 약물에 의해 유도된 연장 및 심실성 부정맥(torsades de pointes)을 포함하는 결과적인 심실 부정맥은 다른 약물중에 다양한 항-감염성 물질 구성원내 일부에서 발생되는 심각한 사건이다. 최근 몇 년 동안, 시장으로부터 퇴출되거나 또는 생명을 위협하는 독성 가능성으로 인하여 다양한 임상 개발 단계에서 폐기된 수많은 항균제들이 있다. 항-감염성 물질은 특별히 주의를 해야하는데, 이들이 다소 높은 농도로 이용되며, 약물 섭생에 대한 완전한 정보가 없을 때, 복합된 약물 섭생에 빈번하게 추가되기 때문이다.

마크로리드 및 퀴놀론과 같은 특정 항-감염 약물과 최근에 공개된 본 발명의 화합물들과 동일한 화학적 부류에 속하는 비퀴다신(Viquidacin)들이 모두 관련된다. 사실, QT 간격을 연장시키는 능력은 이들 약물 종류의 구성원간에 다양하며, 이 효과에 대한 능력을 약물 기획 및 개발 동안 정확하게 예측할 수 었다. 최상의 예측지표는 hERG K⁺ 채널 차단 정도이다. hERG 억제에 대한 일부 예측 모델이 개발되었디만, 이러한 억제를 예측하기 위해 명백한 구조 활성 상관관계는 현재 없다. 우리는 본 발명의 두 가지 특징을 조합하면, 항균 활성 수준은 유지하면서 감소된 hERG 경향을 가진 화합물이 유도된다는 것을 발견하였다.

실험적 방법:

인간 심장으로부터 hERG K⁺ 채널을 클론시켜, CHO-K1 세포(CHOhERG)에서 재조합 채널이 안정적으로 발현된다. 이러한 세포는 bSys GmbH (CH-4052 Basel, Switzerland)로부터 구입하였고, 5% CO2, 37℃에서 150mL 배양 플라스크내에서 성장된다. 세포가 ~100% 합류된 경우, 0.25% 트립신-EDTA 용액으로 분리시키고, QPatch automated patch-clamp robot (Sophion Bioscience A/S, 2750 Ballerup, Denmark)의 세포 준비 단위에 두었다. hERG K+ 채널을 통한 전류는(IKhERG) 다음의 완충액과 전압 프로토콜을 이용하여 유도된다:

세포외 용액 (mM): [NaCl]=; [KCl]=; [CaCl₂]=; [MgCl₂]=; [HEPES]=; pH는 NaOH을 이용하여 7.4로 조정;

세포내 용액 (mM): [KCl]=; [NaCl]=; [MgCl₂]=; [HEPES]=; [EGTA]=; [Mg-ATP]=5; [Na₃-GTP]=; pH는 KOH을 이용하여 7.2로 조정;

전압 프로토콜: 나머지 전위는 -80mV이며, 자극 진동수는 0.1Hz이다. hERG K⁺ 전류는 -40 mV로의 500 ms 펄스의 마지막 20ms 동안의 평균 전류에서 -40 mV로의 50 ms 펄스의 마지막 20ms 동안의 평균 전류를 뺀 값으로 전류가 측정된다.

세포들이 몇 분간 안정화되고, 전류가 일정하게 된 후, 조절 조건하에서 IKhERG의 진폭이 기록된다. 그 다음, QPatch robot 은 테스트 농도의 테스트 화합물을 세포에 제공하고, 자극 4분 후, 테스트 조건하에서 IKhERG의 진폭이 기록된다. 두 개 진폭 비율은 단편적 차단을 정의하는데 이용되며, 두 개 세포상의 평균 차단을 이용하여 주어진 농도(가령, 10 ㎛)의 효과를 제공한다. 주어진 테스트 화합물의 경우, 충분한 농도가 테스트된다면, IKhERG의 억제에 대한 명확한 IC₅₀이 계산된다.

결과:

S. aureus A798 세균에 대한 MIC와 hERG K⁺채널의 시험관내 차단에 대한 상기에서 설명하는 실험 방법을 이용하고 하기의 화학식 I_COMP을 가진 화합물의 테스트 결과는 다음에서 요약된 표에 제시된다.

Claims

화학식 I의 화합물들 및 화학식 I의 화합물들의 염

(I)
상기 식에서
R¹은 알콕시를 나타내고;
R²는 H 또는 F를 나타내고;
R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶은 각각 독립적으로 H 또는 D를 나타내고;
V는 CH를 나타내고, W는 CH 또는 N를 나타내고 또는 V는 N을 나타내고, 그리고 W는 CH를 나타내고;
Y는 CH 또는 N를 나타내고;
Z는 O, S 또는 CH₂를 나타내고; 그리고
A는 CH₂, CH₂CH₂ 또는 CD₂CD₂를 나타낸다.
청구항 1에 있어서,
R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶은 각각 독립적으로 H를 나타내고; 그리고
A는 CH₂, CH₂CH₂ 또는 CD₂CD₂를 나타내는 화합물.
청구항 1에 있어서,
- R¹은 (C₁-C₃)알콕시를 나타내고; 그리고
- R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶중 많아야 하나가 D를 나타내고, 그리고 A는 CH₂ 또는 CH₂CH₂를 나타내고, 또는 R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶은 각각 H를 나타내고, A는 CH₂, CH₂CH₂ 또는 CD₂CD₂를 나타내는 화합물 또는 이러한 화합물의 염.
청구항 1 또는 2에 있어서, 화학식 I_P의 화합물 및 화학식 I_P의 화합물의 염이 되는 화합물;

상기 식에서
R¹은 알콕시를 나타내고;
R²는 H 또는 F를 나타내고;
Y는 CH 또는 N를 나타내고;
Z는 O, S 또는 CH₂를 나타내고; 그리고
n은 0 또는 1을 나타낸다.
청구항 1~4중 한 항에 있어서,
R¹은 메톡시를 나타내는 화합물 또는 이러한 화합물의 염.
청구항 1~5중 한 항에 있어서,
R²은 H를 나타내는 화합물 또는 이러한 화합물의 염.
청구항 1~5중 한 항에 있어서,
R²은 F를 나타내는 화합물 또는 이러한 화합물의 염.
청구항 1~7중 한 항에 있어서,
W은 N을 나타내는 화합물 또는 이러한 화합물의 염.
청구항 1~7중 한 항에 있어서,
W은 CH를 나타내는 화합물 또는 이러한 화합물의 염.
청구항 1~9중 한 항에 있어서,
Y는 CH를 나타내는 화합물 또는 이러한 화합물의 염.
청구항 1~9중 한 항에 있어서,
Y는 N을 나타내는 화합물 또는 이러한 화합물의 염.
청구항 1에 있어서, 다음으로 구성된 군으로부터 선택된 화합물 또는 이러한 화합물들의 염:
- (1S)-1-{(2S,5R)-5-[(2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)-아미노]-테트라하이드로-피란-2-일}-2-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-에탄올;
- (1S)-1-{(2S,5R)-5-[(6,7-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진-3일메틸)-아미노]-테트라하이드로-피란-2-일}-2-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-에탄올;
- (1S)-1-{(2S,5R)-5-[(2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)-아미노]-테트라하이드로-피란-2-일}-2-(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-에탄올;
- (1S)-1-{(2S,5R)-5-[(6,7-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진-3-일메틸)-아미노]-테트라하이드로-피란-2-일}-2-(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-에탄올;
- (1S)-1-{(2S,5R)-5-[(2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)-아미노]-테트라하이드로-피란-2-일}-2-(7-플루오르-2-메톡시-퀴놀린-8-일)-에탄올;
- (1S)-1-{(2S,5R)-5-[(2,3-디하이드로-4-옥사-1-티아-6-아자-나프탈렌-7-일메틸)-아미노]-테트라하이드로-피란-2-일}-2-(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-에탄올;
- (1S)-1-{(2S,5R)-5-[(2,3-디하이드로-4-옥사-1-티아-6-아자-나프탈렌-7-일메틸)-아미노]-테트라하이드로-피란-2-일}-2-(7-플루오르-2-메톡시-퀴놀린-8-일)-에탄올;
- (1S)-2-(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-1-{(2S,5R)-5-[(3-옥사-1-티아-5-아자-인단-6-일메틸)-아미노]-테트라하이드로-피란-2-일}-에탄올;
- (1S)-2-(7-플루오르-2-메톡시-퀴놀린-8-일)-1-{(2S,5R)-5-[(3-옥사-1-티아-5아자-인단-6-일메틸)-아미노]-테트라하이드로-피란-2-일}-에탄올;
- (1S)-1-{(2S,5R)-5-[(3,4-디하이드로-2H-피라노[2,3-c]피리딘-6-일메틸)-아미노]-테트라하이드로-피란-2-일}-2-(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-에탄올;
- (1S)-1-{(2S,5R)-5-[(6,7-디하이드로-8-옥사-5-티아-1,2-디아자-나프탈렌-3-일메틸)-아미노]-테트라하이드로-피란-2-일}-2-(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-에탄올;
- (1S)-1-{(2S,5R)-5-[(2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)-아미노]-테트라하이드로-피란-2-일}-2-(6-플루오르-3-메톡시-퀴노옥살린-5-일)-에탄올;
- (1S)-1-{(2S,5R)-5-[(6,7-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진-3-일메틸)-아미노]-테트라하이드로-피란-2-일}-2-(6-플루오르-3-메톡시-퀴노옥살린-5-일)-에탄올;
- (1S)-1-{(2S,5R)-5-[(2,3-디하이드로-4-옥사-1-티아-6-아자-나프탈렌-7-일메틸)-아미노]-테트라하이드로-피란-2-일}-2-(6-플루오르-3-메톡시-퀴노옥살린-5-일)-에탄올;
- (1S)-1-{(2S,5R)-5-[(6,7-디하이드로-8-옥사-5-티아-1,2-디아자-나프탈렌-3-일메틸)-아미노]-테트라하이드로-피란-2-일}-2-(6-플루오르-3-메톡시-퀴노옥살린-5-일)-에탄올;
- (1S)-1-((2S,5R)-5-(((2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일)메틸-d1)아미노)테트라하이드로-2H-피란-2-일)-2-(3-플루오르-6-메톡시-1,5나프티리딘-4-일)에탄올;
- (1S)-1-((2S,5R)-5-(((2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노-2,2,3,3-d4-[2,3-c]피리딘-7-일)메틸)아미노)테트라하이드로-2H-피란-2-일)-2-(3-플루오르-6-메톡시-1,5나프티리딘-4-일)에탄올;
- (1S)-1-((2S,5R)-5-(((2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일)메틸)아미노)테트라하이드로-2H-피란-2-일)-2-(3-플루오르-6-메톡시-1,5나프티리딘-4-일)에탄올-1-d1;
- (S)-1-((2S,5R)-5-(((2,3-디하이드로-[1,4]옥사티노[2,3-c]피리딘-7-일)메틸-d1)아미노)테트라하이드로-2H-피란-2-일)-2-(3-플루오르-6-메톡시-1,5나프티리딘-4-일)에탄올;
- (1S)-1-((2S,5R)-5-(((2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노-[2,3-c]피리딘-7-일)메틸)아미노)테트라하이드로-2H-피란-2-일)-2-(3-플루오르-6-메톡시-1,5나프티리딘-4-일)에탄올-2-d1;
- (S)-1-((2S,5R)-5-(((2,3-디하이드로-[1,4]옥사티노[2,3-c]피리딘-7-일)메틸)아미노)테트라하이드로-2H-피란-2-일)-2-(3-플루오르-6-메톡시-1,5나프티리딘-4-일)에탄올-2-d1;
- (S)-1-((2S,5R)-5-(((2,3-디하이드로-[1,4]옥사티노[2,3-c]피리딘-7-일)메틸)아미노)테트라하이드로-2H-피란-2-일)-2-(3-플루오르-6-메톡시-1,5-나프티리딘-4-일)에탄올-1-d1;
- (S)-1-{(2S,5R)-5-[(6,7-디하이드로-8-옥사-5-티아-1,2-디아자-나프탈렌-3-일메틸-d1)-아미노]-테트라하이드로-피란-2-일}-2-(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-에탄올;
- (1S)-1-((2S,5R)-5-(((2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노 [2,3-c]피리딘-7-일)메틸-d2)아미노)테트라하이드로-2H-피란-2-일)-2-(3-플루오르-6-메톡시-1,5나프티리딘-4-일)에탄올.
청구항 1 내지 12중 한 항에 있어서, 약물로서 이용되는 화합물 또는 이의 약제학적 수용가능한 이의 염.
청구항 1 내지 12중 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과, 최소한 하나의 치료요법적 비활성 부형제를 포함하는 약제학적 조상물.
청구항 1 내지 12중 한 항에서 정의된 것과 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 세균 감염 방지 또는 치료용 약물 제조에 사용되는 용도.
청구항 1 내지 12중 한 항에 있어서, 세균 감염 방지 도는 치료용 약물 제조에 사용되는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.