TWI426076B - ５－胺基－２－（１－羥基－乙基）－四氫哌喃衍生物 - Google Patents

５－胺基－２－（１－羥基－乙基）－四氫哌喃衍生物 Download PDF

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Description

5-胺基-2-(1-羥基-乙基)-四氫哌喃衍生物
本發明係關於新穎5-胺基-2-(1-羥基-乙基)-四氫哌喃衍生物、含該等之醫藥抗細菌組合物及該等化合物在製造用來治療感染(例如細菌感染)之藥劑中的用途。該等化合物係有效抵抗各種人類及獸類病原體(尤其包含革蘭氏陽性(Gram-positive)及革蘭氏陰性(Gram-negative)需氧及厭氧細菌及分枝桿菌)的有用抗微生物劑。
抗生素之廣泛使用已對微生物施加選擇性進化壓力以產生基於遺傳之抗性機制。現代醫藥及社會-經濟行為因為病原體微生物創造緩慢生長的情形(例如在人工關節中)、及因支援了長期宿主貯主(例如，在免疫力低下患者中)加劇抗性出現的問題。
在醫院裏，越來越多的金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus) 、肺炎鏈球菌(Streptococcus pneumoniae) 、腸球菌屬(Enterococcus spp.) 、及綠膿桿菌(Pseudomonas aeruginosa) 菌株(主要感染源)正變得抗多種藥物且因此很難(並非不可能)處理：
-　金黃色葡萄球菌 對β-內醯胺、喹諾酮具有抗性且現在甚至對萬古黴素(vancomycin)亦具有抗性；
-　肺炎鏈球菌 正變得對青黴素或喹諾酮抗生素具有抗性且現在甚至對新穎大環內酯類亦具有抗性；
-　腸球菌(Enteroccocci )對喹諾酮及萬古黴素具有抗性且β-內醯胺抗生素對抵抗該等菌株無效；
-　腸細菌(Enterobacteriacea) 對頭孢菌素(cephalosporin)及喹諾酮具有抗性；
-　綠膿桿菌 對β-內醯胺及喹諾酮具有抗性。
此外，抗多種藥物之革蘭氏陰性菌株(例如腸細菌 及綠膿桿菌) 的發生率正穩定增加且新出現之生物(如不動桿菌屬 (Acinetobacter spp. )或難辨梭菌 (Clostridium difficile )，其已在用目前所用抗生素治療期間經選擇)正在成為醫院裏的真正問題。因此，醫學上高度需求新抗細菌劑，其能克服抗多種藥物之革蘭氏陰性桿菌，例如鮑氏不動桿菌(A. baumannii) 、ESBL產生之大腸桿菌(E. coli) 及克雷白氏桿菌(Klebsiella species)及綠膿桿菌 (Clinical Infectious Diseases (2006),42,657-68)。
另外，正引起持續性感染之微生物正越來越多地被視為嚴重慢性疾病(如消化性潰瘍)或心臟病之致病因子或輔因子。
WO 2006/032466揭示式(A1)之抗細菌化合物
其中R1 尤其表示烷氧基、鹵素或氰基；U、V、W及X中的1或2個表示N，其餘表示CH，或者就U、V及/或W而言亦可表示CRa ，且就X而言亦可表示CRb ；Ra 表示鹵素；Rb 表示鹵素或烷氧基；D尤其可表示具有下式之基團
其中P係選自下列之環：
Q係O或S；K、Y及Z各自獨立地係N或CR3 ；且R3 係氫或鹵素(且具體而言氫或氟)；M尤其係基團M2 ：
其中A3 表示NHCO、CH2 CH2 、CH=CH、COCH2 、CH(OH)CH2 、CH2 CH(OH)、CH(OH)CH(OH)或OCH2 ；A4 表示CH2 、CO、CH2 CH=CH、COCH=CH或CH2 CONH；R2 尤其可表示氫；R3 及R4 各自尤其可表示氫；R5 尤其可表示氫；且虛線表示單鍵，或者當R3 及R4 表示氫時，其亦表示雙鍵。
在WO 2006/032466中具體所揭示之化合物中，(在實例187處)係式(E187)化合物：
此外，WO 2006/125974亦一般性地揭示如上所述之式(A1)化合物，包含(在實例1處)式(E1)化合物：
WO 2007/080016揭示具有就全部側鏈而言與上文式(A1)者極為類似、只是側鏈R2 除外之式之化合物。
WO 2007/105154揭示上文式(A1)之具體化合物，包含(在實例21處)式(E21)化合物：
儘管式(E187)、(E21)或(E1)化合物可具有令人感興趣的抗細菌性能，但其不適合用於人類，此乃因其極有可能導致QT間期延長且從而導致心室心律不整，出現可導致患者死亡之嚴重不良事件。
申請人現在已發現特定5-胺基-2-(1-羥基-乙基)-四氫哌喃抗生素衍生物，其對應於下文所述之式I。與先前習知具有相關結構之化合物不同，式I化合物具有低hERG K+ 通道抑制，此使得其不太可能延長QT間期並造成心室心律不整。
本發明之各個實施例將於下文中給出：
i)　本發明首先係關於式I化合物原子之飽和直鏈或具支鏈烷氧基。術語「(Cx -Cy )烷氧基」(x及y各自係整數)係指如上文所定義含有x至y個碳原子之烷氧基。舉例而言，(C1 -C3 )烷氧基含有1至3個碳原子。烷氧基之代表性實例包含甲氧基、乙氧基、正丙氧基及異丙氧基。較佳者係甲氧基及乙氧基。
　術語「鹵素」係指氟、氯、溴或碘，較佳係指氟或氯。
　符號「D」係指氘原子，即氫之2 H同位素。
術語「醫藥上可接受之鹽」係指無毒、無機或有機酸及/或鹼加成鹽。可參照「Salt selection for basic drugs」，Int. J. Pharm .(1986),33,201-217。
此外，本文所用術語「室溫」係指20至30℃、且較佳地25℃之溫度。
除非所用涉及溫度，否則置於數值「X」前面的術語「約」在本申請案中係指自X-10% X延伸至X+10% X之區間，且較佳地係指自X-5% X延伸至X+5% X之區間。在溫度之具體情形下，置於溫度「Y」前面的術語「約」在本申請案中係指溫度自Y-10℃延伸至Y+10℃之區間，且較佳地係指自Y-5℃延伸至Y+5℃之區間。
ii)　本發明進一步係關於如實施例i)中所定義之式I化合物，其亦係式IP 化合物
其中R1 表示烷氧基(尤其甲氧基)；R2 表示H或F；R3 、R4 、R5 及R6 各自獨立地表示H或D；V表示CH且W表示CH或N，或者V表示N且W表示CH；Y表示CH或N；Z表示O、S或CH2 ；且A表示CH2 、CH2 CH2 或CD2 CD2 ；且係關於式I化合物之鹽(尤其醫藥上可接受之鹽)。
以下段落提供本發明化合物之各個化學部分的定義，且除非另有清晰陳述之定義提供更廣或更窄之定義，否則，意欲在整個說明書及申請專利範圍中統一應用。
　術語「烷基」單獨或組合使用時係指含有1至4個碳原子之飽和直鏈或具支鏈烷基。烷基之代表性實例包含甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基。術語「(Cx -Cy )烷基」(x及y各自係整數)係指如上文所定義含有x至y個碳原子之烷基。
　術語「烷氧基」單獨或組合使用時係指含有1至4個碳
其中R1 表示烷氧基(尤其甲氧基)；R2 表示H或F；W表示CH或N；Y表示CH或N；Z表示O、S或CH2 ；且n表示0或1；且係關於式Ip 化合物之鹽(尤其醫藥上可接受之鹽)。
iii)　具體而言，本發明係關於式ICE 化合物，即係關於實施例i)之式I化合物，其中：
- R1 表示(C1 -C3 )烷氧基(尤其甲氧基)；且
- R3 、R4 、R5 及R6 中至多一個表示D且A表示CH2 或CH2 CH2 ，或R3 、R4 、R5 及R6 各自表示H且A表示CH2 、CH2 CH2 或CD2 CD2 ；
且係關於該等式ICE 化合物之鹽(尤其醫藥上可接受之鹽)。
iv)　本發明進一步係關於式ICEP 化合物，即係關於實施例ii)之式IP 化合物，其中R1 表示(C1 -C3 )烷氧基(尤其甲氧基)且n可表示0，只是Z表示S，且係關於該等式ICEP 化合物之鹽(尤其醫藥上可接受之鹽)。
v)　根據本發明之較佳實施例，如上文實施例i)至iv)之一者中所定義之式I化合物將使得R1 係甲氧基或乙氧基(尤其甲氧基)。
vi)　根據本發明之一種變化形式，如上文實施例i)至v)之一者中所定義之式I化合物將使得R2 表示H。
vii)　根據本發明之另一變化形式，如上文實施例i)至v)之一者中所定義之式I化合物將使得R2 表示F。
viii)　根據本發明之一個主要實施例，如上文實施例i)至vii)之一者中所定義之式I化合物將使得W表示N。
ix)　根據本發明之另一主要實施例，如上文實施例i)至vii)之一者中所定義之式I化合物將使得W表示CH。
x)　根據本發明之一個子實施例，如上文實施例i)至ix)之一者中所定義之式I化合物將使得Y表示CH。
xi)　根據本發明之另一子實施例，如上文實施例i)至ix)之一者中所定義之式I化合物將使得Y表示N。
xii)　本發明之一種主要變化形式係關於如實施例i)至xi)中之一者中所定義之式I化合物，其中Z表示O。
xiii)　根據主要變化形式xii)之一種子變化形式，如上文主要變化形式xii)中所定義之式I化合物將使得：
-　該等化合物係如實施例i)或iii)中所定義或如實施例i)或iii)以及實施例v)至xi)中之任一者中所定義之式I化合物且A表示CH2 ；或
-　該等化合物係如實施例ii)或iv)中所定義或如實施例ii)或iv)以及實施例v)至xi)中之任一者中所定義之式I化合物且n表示0。
xiv)　根據主要變化形式xii)之另一子變化形式，如上文主要變化形式xii)中所定義之式I化合物將使得：
-　該等化合物係如實施例i)或iii)中所定義或如實施例i)或iii)以及實施例v)至xi)中之任一者中所定義之式I化合物且A表示CH2 CH2 ；或
-　該等化合物係如實施例ii)或iv)中所定義或如實施例ii)或iv)以及實施例v)至xi)中之任一者中所定義之式I化合物且n表示1。
xv)　根據主要變化形式xii)之再一子變化形式，如上文主要變化形式xii)中所定義之式I化合物將係如實施例i)或iii)中所定義或如實施例i)或iii)以及實施例v)至xi)中之任一者中所定義之式I化合物且A將表示CD2 CD2 。
xvi)　本發明之另一主要變化形式係關於如實施例i)至xi)中之一者中所定義之式I化合物，其中Z表示S。
xvii)　根據主要變化形式xvi)之一種子變化形式，如上文主要變化形式xvi)中所定義之式I化合物將使得：
-　該等化合物係如實施例i)或iii)中所定義或如實施例i)或iii)以及實施例v)至xi)中之任一者中所定義之式I化合物且A表示CH2 ；或
-　該等化合物係如實施例ii)或iv)中所定義或如實施例ii)或iv)以及實施例v)至xi)中之任一者中所定義之式I化合物且n表示0。
xviii)　根據主要變化形式xvi)之另一子變化形式，如上文主要變化形式xvi)中所定義之式I化合物將使得：
-　該等化合物係如實施例i)或iii)中所定義或如實施例i)或iii)以及實施例v)至xi)中之任一者中所定義之式I化合物且A表示CH2 CH2 ；或
-　該等化合物係如實施例ii)或iv)中所定義或如實施例ii)或iv)以及實施例v)至xi)中之任一者中所定義之式I化合物且n表示1。
xix)　根據主要變化形式xvi)之再一子變化形式，如上文主要變化形式xvi)中所定義之式I化合物將係如實施例i)或iii)中所定義或如實施例i)或iii)以及實施例v)至xi)中之任一者中所定義之式I化合物且A將表示CD2 CD2 。
xx)　本發明之又一主要變化形式係關於如實施例i)至xi)中之一者中所定義之式I化合物，其中Z表示CH2 。
xxi)　根據主要變化形式xx)之一種子變化形式，如上文主要變化形式xx)中所定義之式I化合物將使得：
-　該等化合物係如實施例i)或iii)中所定義或如實施例i)或iii)以及實施例v)至xi)中之任一者中所定義之式I化合物且A表示CH2 ；或
-　該等化合物係如實施例ii)或iv)中所定義或如實施例ii)或iv)以及實施例v)至xi)中之任一者中所定義之式I化合物且n表示0。
xxii)　根據主要變化形式xx)之另一子變化形式，如上文主要變化形式xx)中所定義之式I化合物將使得：
-　該等化合物係如實施例i)或iii)中所定義或如實施例i)或iii)以及實施例v)至xi)中之任一者中所定義之式I化合物且A表示CH2 CH2 ；或
-　該等化合物係如實施例ii)或iv)中所定義或如實施例ii)或iv)以及實施例v)至xi)中之任一者中所定義之式I化合物且n表示1。
xxiii)　根據主要變化形式xx)之另一子變化形式，如上文主要變化形式xx)中所定義之式I化合物將係如實施例i)或iii)中所定義或如實施例i)或iii)以及實施例v)至xi)中之任一者中所定義之式I化合物且A將表示CD2 CD2 。
xxiv)　本發明之另一實施例係關於如實施例i)或iii)中所定義或如實施例i)或iii)以及實施例v)至xxiii)中之任一者中所定義之式I化合物，其中V表示CH且W表示CH或N。
xxv)　本發明之另一實施例進一步係關於如實施例i)或iii)中所定義或如實施例i)或iii)以及實施例v)至xxiii)中之任一者中所定義之式I化合物，其中V表示N且W表示CH。
xxvi)本發明之再一實施例係關於如實施例i)、iii)、v)至xiv)、xvi)至xviii)、xx)至xxii)、xxiv)及xxv)中之一者中所定義之式I化合物，其中R3 、R4 、R5 及R6 各自表示H且A表示CH2 或CH2 CH2 ，全部該等化合物在下文中皆被稱為式IH 化合物。
xxvii)　根據實施例xxvi)之特定子實施例，如實施例xxvi)中所定義之式I化合物將使得V表示CH且W表示CH或N。
xxviii)具體而言，如實施例xxvii)中所定義之式I化合物將使得：
-　V表示CH且W表示N；
-　R1 表示甲氧基；
-　Z表示O或S(較佳地O)；且
-　A表示CH2 CH2 。
xxix)　根據實施例xxvi)之另一特定子實施例，如實施例xxvi)中所定義之式I化合物將使得V表示N且W表示CH。
xxx)　具體而言，如實施例xxix)中所定義之式I化合物將使得：
-　R1 表示甲氧基；
-　Y表示N；
-　Z表示O或S(較佳地S)；且
-　A表示CH2 CH2 。
xxxi)　本發明之另一實施例係關於如實施例i)、iii)、v)至xiv)、xvi)至xviii)、xx)至xxii)、xxiv)及xxv)之一者中所定義之式I化合物，其中：
-　R3 、R4 、R5 及R6 中的一個表示D，R3 、R4 、R5 及R6 中之其他各自表示H且A表示CH2 或CH2 CH2 ，
-　或者R3 、R4 、R5 及R6 各自表示H且A表示CD2 CD2 ，全部該等化合物在下文中皆被稱為式ID 化合物。
xxxii)根據實施例xxxi)之特定子實施例，如實施例xxxi)中所定義之式I化合物將使得V表示CH且W表示CH或N。
xxxiii)具體而言，如實施例xxxii)中所定義之式I化合物將使得：
-　V表示CH且W表示N；
-　R1 表示甲氧基；
-　Z表示O或S(較佳地O)；且
-　A表示CH2 CH2 或CD2 CD2 。
xxxiv)根據實施例xxxi)之特定子實施例，如實施例xxxi)中所定義之式I化合物將使得V表示N且W表示CH。
xxxv)具體而言，如實施例xxxiv)中所定義之式I化合物將使得：
-　R1 表示甲氧基；
-　Y表示N；
-　Z表示O或S(較佳地S)；且
-　A表示CH2 CH2 或CD2 CD2 。
xxxvi)尤佳者係如實施例i)至iv)中之一者中所定義之下述式I化合物：
-(1S )-1-{(2S ,5R )-5-[(2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-c ]吡啶-7-基甲基)-胺基]-四氫-哌喃-2-基}-2-(6-甲氧基-[1,5]萘啶-4-基)-乙醇；
-(1S )-1-{(2S ,5R )-5-[(6,7-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-c ]嗒嗪-3-基甲基)-胺基]-四氫-哌喃-2-基}-2-(6-甲氧基-[1,5]萘啶-4-基)-乙醇；
-(1S )-1-{(2S ,5R )-5-[(2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-c ]吡啶-7-基甲基)-胺基]-四氫-哌喃-2-基}-2-(3-氟-6-甲氧基-[1,5]萘啶-4-基)-乙醇；
-　(1S )-1-{(2S ,5R )-5-[(6,7-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-c ]嗒嗪-3-基甲基)-胺基]-四氫-哌喃-2-基}-2-(3-氟-6-甲氧基-[1,5]萘啶-4-基)-乙醇；
-　(1S )-1-{(2S ,5R )-5-[(2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-c ]吡啶-7-基甲基)-胺基]-四氫-哌喃-2-基}-2-(7-氟-2-甲氧基-喹啉-8-基)-乙醇；
-　(1S )-1-{(2S ,5R )-5-[(2,3-二氫-4-氧雜-1-硫雜-6-氮雜-萘-7-基甲基)-胺基]-四氫-哌喃-2-基}-2-(3-氟-6-甲氧基-[1,5]萘啶-4-基)-乙醇；
-　(1S )-1-{(2S ,5R )-5-[(2,3-二氫-4-氧雜-1-硫雜-6-氮雜-萘-7-基甲基)-胺基]-四氫-哌喃-2-基}-2-(7-氟-2-甲氧基-喹啉-8-基)-乙醇；
-　(1S )-2-(3-氟-6-甲氧基-[1,5]萘啶-4-基)-1-{(2S ,5R )-5-[(3-氧雜-1-硫雜-5-氮雜-二氫茚-6-基甲基)-胺基]-四氫-哌喃-2-基}-乙醇；
-　(1S )-2-(7-氟-2-甲氧基-喹啉-8-基)-1-{(2S ,5R )-5-[(3-氧雜-1-硫雜-5-氮雜-二氫茚-6-基甲基)-胺基]-四氫-哌喃-2-基}-乙醇；
-　(1S )-1-{(2S ,5R )-5-[(3,4-二氫-2H -哌喃并[2,3-c ]吡啶-6-基甲基)-胺基]-四氫-哌喃-2-基}-2-(3-氟-6-甲氧基-[1,5]萘啶-4-基)-乙醇；
以及其鹽(尤其醫藥上可接受之鹽)。
xxxvii)如實施例i)或iii)中所定義之進一步尤佳的式I化合合物係下列：
-(1S )-1-{(2S,5R )-5-[(6,7-二氫-8-氧雜-5-硫雜-1,2-二氮雜-萘-3-基甲基)-胺基]-四氫-哌喃-2-基}-2-(3-氟-6-甲氧基-[1,5]萘啶-4-基)-乙醇；
-(1S )-1-{(2S,5R )-5-[(2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-c ]吡啶-7-基甲基)-胺基]-四氫-哌喃-2-基}-2-(6-氟-3-甲氧基-喹喏啉-5-基)-乙醇；
-(1S )-1-{(2S,5R )-5-[(6,7-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-c]嗒嗪-3-基甲基)-胺基]-四氫-哌喃-2-基}-2-(6-氟-3-甲氧基-喹喏啉-5-基)-乙醇；
-(1S )-1-{(2S,5R )-5-[(2,3-二氫-4-氧雜-1-硫雜-6-氮雜-萘-7-基甲基)-胺基]-四氫-哌喃-2-基}-2-(6-氟-3-甲氧基-喹喏啉-5-基)-乙醇；
-(1S )-1-{(2S,5R )-5-[(6,7-二氫-8-氧雜-5-硫雜-1,2-二氮雜-萘-3-基甲基)-胺基]-四氫-哌喃-2-基}-2-(6-氟-3-甲氧基-喹喏啉-5-基)-乙醇；
-(1S )-1-((2S ,5R )-5-(((2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-c ]吡啶-7-基)甲基-d1)胺基)四氫-2H -哌喃-2-基)-2-(3-氟-6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)乙醇；
-(1S )-1-((2S ,5R )-5-(((2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并-2,2,3,3-d4-[2,3-c ]吡啶-7-基)甲基)胺基)四氫-2H -哌喃-2-基)-2-(3-氟-6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)乙醇；
-(1S )-1-((2S ,5R )-5-(((2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-c )吡啶-7-基)甲基)胺基)四氫-2H -哌喃-2-基)-2-(3-氟-6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)乙醇-1-d1；
-(S )-1-((2S ,5R )-5-(((2,3-二氫-[1,4]氧硫雜環己烯并[2,3-c ]吡啶-7-基)甲基-d1)胺基)四氫-2H -哌喃-2-基)-2-(3-氟-6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)乙醇；
-(1S )-1-((2S ,5R )-5-(((2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并-[2,3-c ]吡啶-7-基)甲基)胺基)四氫-2H -哌喃-2-基)-2-(3-氟-6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)乙醇-2-d1；
-(S )-1-((2S ,5R )-5-(((2,3-二氫-[1,4]氧硫雜環己烯并[2,3-c ]吡啶-7-基)甲基)胺基)四氫-2H -哌喃-2-基)-2-(3-氟-6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)乙醇-2-d1；
-(S )-1-((2S ,5R )-5-(((2,3-二氫-[1,4]氧硫雜環己烯并[2,3-c ]吡啶-7-基)甲基)胺基)四氫-2H -哌喃-2-基)-2-(3-氟-6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)乙醇-1-d1；
-(S )-1-{(2S ,5R )-5-[(6,7-二氫-8-氧雜-5-硫雜-1,2-二氮雜-萘-3-基甲基-d1)-胺基]-四氫-哌喃-2-基}-2-(3-氟-6-甲氧基-[1,5]萘啶-4-基)-乙醇；
-(1S )-1-((2S ,5R )-5-(((2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-c ]吡啶-7-基)甲基-d2)胺基)四氫-2H -哌喃-2-基)-2-(3-氟-6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)乙醇；
以及其鹽(尤其醫藥上可接受之鹽)。
xxxviii)　本發明進一步係關於如實施例i)或iii)中所定義之式I化合物，其係選自由實施例xxxvi)中所列示之化合物及實施例xxxvii)中所列示之化合物組成之群。具體而言，其亦關於選自由實施例xxxvi)中所列示之化合物及實施例xxxvii)中所列示之化合物組成之群之式I化合物群，該等化合物群進一步對應於實施例v)至xxxv)中之一，且係關於此等化合物之鹽(尤其醫藥上可接受之鹽)。本發明此外係關於任一個別式I化合物，其選自由實施例xxxvi)中所列示之化合物及實施例xxxvii)中所列示之化合物組成之群，且係關於此個別化合物之鹽(尤其醫藥上可接受之鹽)。
本發明(即，實施例i)至xxxviii)之一者)之式I化合物適合用作人類化學治療活性化合物及獸醫用藥，及用作保存無機及有機材料(具體而言，所有類型之有機材料，例如聚合物、潤滑劑、油漆、纖維、皮革、紙及木材)之物質。
本發明之式I化合物對抵抗細菌及類似細菌生物特別有效。因此，其特別適用作供預防及化學治療下列疾病之人類及獸醫用藥：由該等病原體引起之局部及全身感染以及與細菌感染有關之病症，其包括與由肺炎鏈球菌、流感嗜血菌(Haemophilus influenzae) 、黏膜炎莫拉菌(Moraxella catarrhalis) 、金黃色葡萄球菌、糞腸球菌(Enterococcus faecalis) 、屎腸球菌(E. faecium) 、鑽黃腸球菌(E. casseliflavus) 、表皮葡萄球菌(S. epidermidis) 、溶血性葡萄球菌(S. haemolyticus) 、或消化鏈球菌屬(Peptostreptococcus spp.) 引起之感染有關之肺炎、中耳炎、鼻竇炎、支氣管炎、扁桃腺炎及乳突炎；與由釀膿鏈球菌(Streptococcus pyogenes) 、C群及G群鏈球菌(streptococci) 、白喉棒桿菌(Corynebacterium diphtheriae) 、或溶血放線桿菌(Actinobacillus haemolyticum) 引起之感染有關之咽炎、風濕熱及腎小球腎炎；與由肺炎支原體(Mycoplasma pneumoniae) 、侵肺軍團菌(Legionella pneumophila) 、肺炎鏈球菌、流感嗜血菌、或肺炎衣原體(Chlamydia pneumoniae) 引起之感染有關之呼吸道感染；血液及組織感染，包含由金黃色葡萄球菌、溶血性葡萄球菌、糞腸球菌、屎腸球菌、耐久腸球菌(E. durans) 引起之心內膜炎及骨髓炎，包含抗習知抗細菌劑(例如(但不限於)β-內醯胺、萬古黴素、胺基糖苷類、喹諾酮、氯黴素、四環素類及大環內酯類)之菌株；與由金黃色葡萄球菌、凝固酶陰性葡萄球菌(即，表皮葡萄球菌、溶血性葡萄球菌等)、釀膿鏈球菌、無乳鏈球菌(Streptococcus agalactiae) 、鏈球菌群C-F(微小群落鏈球菌)、得草綠色鏈球菌(viridans streptococci)、微小棒狀桿菌(Corynebacterium minutissimum) 、梭菌屬(Clostridium spp.) 或漢賽巴爾通體(Bartonella henselae) 引起之感染有關之簡單皮膚及軟組織感染及膿腫、及產褥熱；與由金黃色葡萄球菌、凝固酶陰性葡萄球菌屬物種、或腸球菌屬引起之感染有關之簡單急性泌尿道感染；尿道炎及宮頸炎；與由沙眼衣原體(Chlamydia trachomatis) 、杜克雷嗜血桿菌(Haemophilus ducreyi) 、蒼白密螺旋體(Treponema pallidum) 、尿素分解尿素支原體(Ureaplasma urealyticum) 、或淋球菌(Neiserria gonorrheae) 引起之感染有關之性傳播疾病；與由金黃色葡萄球菌 (食物中毒及中毒性休克症候群)或群A、B及C鏈球菌引起之感染有關之毒素疾病；與由幽門螺桿菌 (Helicobacter pylori) 引起之感染有關之潰瘍；與由回歸熱包柔螺旋體(Borrelia recurrentis) 引起之感染有關之全身性發熱症候群；與由伯氏疏螺旋體(Borrelia burgdorferi) 引起之感染有關之萊姆病(Lyme disease) ；與由沙眼衣原體、淋病奈瑟球菌(Neisseria gonorrhoeae)、金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、釀膿葡萄球菌、流感嗜血菌、或利斯特菌屬(Cryptosporidium spp.) 引起之感染有關之結膜炎、角膜炎、及淚囊炎；與由鳥分枝桿菌(Mycobacterium avium)、或胞內分枝桿菌(Mycobacterium intracellulare) 引起之感染有關之彌漫性鳥複合分枝桿菌 (MAC)疾病；由結核分枝桿菌(Mycobacterium tuberculosis)、麻風分枝桿菌(M. leprae)、副結核分枝桿菌(M. paratuberculosis)、堪薩斯分枝桿菌(M. kansasii)、或龜分支桿菌(M. chelonei) 引起之感染；與由空腸彎曲桿菌(Campylobacter jejuni) 引起之感染有關之胃腸炎；與由隱孢子蟲屬(Cryptosporidium spp.) 引起之感染有關之腸內原生動物；與由得草綠色鏈球菌引起之感染有關之牙性感染；與由百日咳博德特菌(Bordetella pertussis) 引起之感染有關之持續性咳嗽；與由產氣萊膜梭菌(Clostridium perfringens) 或擬桿菌屬(Bacteroides spp.) 引起之感染有關之氣性壞疽；及與由幽門螺桿菌或肺炎衣原體引起之感染有關之動脈粥樣硬化或心血管疾病。
本發明之式I化合物進一步用於製備用來治療由以下細菌介導之感染的藥劑：例如，大腸桿菌、肺炎克雷伯菌(Klebsiella pneumoniae) 、及其他腸桿菌科、不動桿菌屬 (包含鮑氏不動桿菌、嗜麥芽窄食單胞菌(Stenotrophomonas maltophilia)、腦膜炎奈瑟球菌(Neisseria meningitides)、蠟狀芽孢桿菌(Bacillus cereus)、炭疽芽孢桿菌(Bacillus anthracis)、難辨梭菌、棒桿菌屬(Corynebacterium spp.)、痤瘡丙酸桿菌(Propionibacterium acnes)及擬桿菌群(bacteroide spp.) 。
本發明之式I化合物可進一步用於治療由三日瘧原蟲(Plasmodium malaria)、惡性瘧原蟲(Plasmodium falciparum)、鼠弓形蟲(Toxoplasma gondii)、卡氏肺囊蟲(Pneumocystis carinii)、布魯斯錐蟲(Trypanosoma brucei)及利什曼原蟲屬(Leishmania spp.) 引起之原生動物感染。
病原體之現有列表應理解為僅作為實例且決不具有限制性。
本發明之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽可用於製備藥劑，且適合預防或治療細菌感染。
如同在人類中，亦可在其他物種(例如豬、反芻類、馬、狗、貓及家禽)中使用式I化合物(或其醫藥上可接受之鹽)治療細菌感染。
本發明亦係關於式I化合物之藥理上可接受之鹽及其組合物及調配物。
若適當及方便，則在本文中(且尤其在上文所給實施例中)對式I化合物之任何提及皆應理解為亦提及該等化合物之鹽(且尤其醫藥上可接受之鹽)。
本發明之醫藥組合物含有至少一種作為活性劑之式I化合物(或其醫藥上可接受之鹽)及視情況載劑及/或稀釋劑及/或佐劑，且亦可含有額外習知抗生素。
式I化合物及其醫藥上可接受之鹽可用作(例如)呈用於經腸或非經腸投與之醫藥組合物形式的藥劑。
醫藥組合物之製備可以任一熟習此項技術者所熟習之方式(參見例如Remington，The Scienceand Practice of Pharmacy ，第21版，(2005)，第5部分，「Pharmaceutical Manufacturing」[由Lippincott Williams ＆ Wilkins出版])藉由將所述式I化合物或其醫藥上可接受之鹽(視情況與其他有治療價值之物質組合)連同適宜無毒的惰性治療相容性固體或液體載劑材料及(若需要)常用醫藥佐劑製成蓋侖製劑投與形式來達成。
本發明之另一態樣係關於預防或治療患者之細菌感染的方法，其包括向該患者投與醫藥活性量之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽。
此外，針對式I化合物(不管針對化合物自身、其鹽、含有化合物或其鹽之組合物、化合物或其鹽之用途等)所指明之任何較佳者經適當變通後亦適用於式IP 、ICE 、ICEP 、IH 及ID 化合物。
此外，式I化合物亦可用於清潔目的，例如，去除外科儀器上之病原微生物及細菌以獲得無菌室或區域。出於該等目的，式I化合物可包含於溶液或噴霧調配物中。
式I化合物可根據本發明使用下文所述程序製造。
式I化合物之製備 縮寫：
整個說明書及實例中使用以下縮寫：
Ac　乙醯基
AcOH　乙酸
AD-mixα　　1,4-雙(二氫奎寧)呔嗪、K3 Fe(CN)6 、K2 CO3 及K2 OsO4 .2H2 O
AD-mixβ　1,4-雙(二氫奎尼丁)呔嗪、K3 Fe(CN)6 、K2 CO3 及K2 OsO4 .2H2 O
Alloc　烯丙氧基羰基
aq.　含水
Boc　第三丁氧基羰基
Cbz　苄氧基羰基
C　矽膠上之管柱層析
DCE　1,2-二氯乙烷
DCM　二氯甲烷
DIPEA　N,N -二異丙基乙胺
DMAP　4-二甲基胺基吡啶
DME　1,2-二甲氧基乙烷
DMF　N,N-二甲基甲醯胺
DMSO　二甲亞碸
EA　乙酸乙酯
EDC　1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽
ESI　電噴霧電離
eq.　當量
醚　二乙醚
Et　乙基
EtOH　乙醇
Fmoc　9-茀基甲氧基羰基
HATU　六氟磷酸O -(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N' -四甲基脲鎓
Hex　己烷
Hept　庚烷
HOBT　1-羥基苯并三唑
KHMDS　六甲基二矽基胺基鉀
LC　液相層析
LiHMDS　六甲基二矽基胺基鋰
Me　甲基
MeCN　乙腈
MeOH　甲醇
MS　質譜
Ms　甲烷磺醯基(甲磺醯基)
n -BuLi　正丁基鋰
org.　有機
Pd/C　炭上鈀
Pd/CaCO3 　碳酸鈣上鈀
Pd(OH)2 /C　炭上氫氧化鈀
Ph　苯基
Pyr　吡啶
rac　外消旋
rt　室溫
sat.　飽和
TBAF　四丁基氟化銨
TBDMS　第三 -丁基二甲基甲矽烷基
TBDPS　第三 -丁基二苯基甲矽烷基
TBME　第三 -丁基甲基醚
tBu　第三-丁基
T3P　丙基膦酸酐
TEA　三乙胺
Tf　三氟甲烷磺醯基(三氟甲磺醯基)
TFA　三氟乙酸
THF　四氫呋喃
Ts　對甲苯磺醯基
通用反應技術： 通用反應技術1(酮或醛形成醇之還原法)：
酮或醛係使用硼或鋁氫化物還原劑(例如LiBH4 、NaBH4 或LiAlH4 )，於溶劑(例如THF)中，在介於-20℃與40℃之間還原。若需要氘代醇衍生物，則應使用NaBD4 或LiA1D4 作為還原劑。用來還原羰基之其他通用方法以及不對稱還原方法已闡述於Comprehensive Organic Transformations. A guide to Functional Group Preparations ,第2版，R. C. Larock,Wiley-VC,New York, Chichester,Weinheim,Brisbane,Singapore,Toronto(1999),Section alcohols and phenols,第1075-1087頁及第1097-1110頁中。
通用反應技術2(還原性胺化法)：
胺與醛或酮間之反應係在可經由物理或化學方式(例如，溶劑-水共沸蒸餾或存在乾燥劑(例如分子篩，MgSO4 或Na2 SO4 ))去除所形成水之溶劑系統中進行。該溶劑通常係甲苯、Hex、THF、DCM或DCE或諸如DCE/MeOH等溶劑之混合物。可由微量酸(通常為AcOH)催化反應。中間體亞胺係使用適宜還原劑(例如，NaBH4 、NaBH3 CN、或NaBH(OAc)3 )或經由貴金屬觸媒(例如Pd/C)上之氫化作用還原。該反應係在介於-10℃與110℃間、較佳地介於0℃與60℃間實施。該反應亦可在單鍋內實施。其亦可在甲基吡啶-甲硼烷錯合物存在下，於質子溶劑(例如MeOH或水)中進行(Tetrahedron (2004),60,7899-7906)。
通用反應技術3(胺基去保護)：
胺基甲酸苄基酯係藉由在貴金屬觸媒(例如Pd/C)上進行氫解反應而脫除保護基。在酸性條件下(例如，存於有機溶劑(例如EA)中之HCl、或純態或稀釋於諸如DCM之溶劑中的TFA)去除Boc基團。在肆(三苯基膦)鈀(0)存在下且在烯丙基陽離子清除劑(例如嗎啉、雙甲酮(dimedon)或三丁基氫化錫)存在下，在0℃與50℃間，於溶劑(例如THF)中去除Alloc基團。經N -苄基保護之胺係藉由在貴金屬觸媒(例如炭上Pd(OH)2 )上進行氫解反應而脫除保護基。去除胺保護基團之其他通用方法已闡述於Protecting Groupsin Organic Synthesis ，第3版(1999)，494-653；T.W. Greene,P.G.M. Wuts(出版者：John Wiley and Sons公司，New York)中。
通用反應技術4(醯胺形成)：
羧酸係在活化劑(例如DCC、EDC、HOBT、T3P、HATU或二-(N-琥珀醯亞胺基)-碳酸酯)存在下於乾燥非質子溶劑(例如DCM、MeCN或DMF)中在介於-20℃與+60℃間與胺或烷氧基烷基胺反應(參見G. Benz in Comprehensive Organic Synthesis,B.M. Trost,I. Fleming編者；Pergamon Press: New York(1991),第6卷，第381頁)。或者，羧酸可藉由在介於20℃與+60℃間與純淨或存於如DCM之溶劑中之草醯氯或亞硫醯氯反應轉化為其相應的醯氯來活化。其他活化劑可見於Comprehensive Organic Transformations. A guide to Functional Group Preparations ,第2版，R. C. Larock,Wiley-VC；New York,Chichester,Weinheim,Brisbane,Singapore,Toronto(1999),Section nitriles,carboxylic acids and derivatives,第1941-1949頁中。
通用反應技術5(胺保護)：
通常將胺保護為胺基甲酸酯，例如Alloc、Cbz或Boc。其係藉由在鹼(例如NaOH、TEA、DMAP或咪唑)存在下使胺與氯甲酸烯丙基酯或氯甲酸苄基酯、或二碳酸二第三丁基酯反應而獲得。其亦可藉由在鹼(例如Na2 CO3 或TEA)存在下與苄基溴或苄基氯反應而保護為N -苄基衍生物。或者，N -苄基衍生物可在苯甲醛存在下經由還原胺化來獲得(參見上文「通用反應技術2」中)。引入其他胺保護基團之其他策略已闡述於Protecting Groups in Organic Synthesis ，第3版(1999),494-653；T.W. Greene,P.G.M. Wuts(出版者：John Wiley and Sons公司，New York)中。
通用反應技術6(醇至酮或醛之氧化)：
可藉由分別在Swern(參見D. Swern等人之J. Org. Chem. (1978),43,2480-2482)、Dess Martin(參見D.B. Dess及J.C. Martin，J. Org. Chem .(1983),48,4155)或Ley(使用過釕酸四丙銨，參見Synthesis (1994),7,639-66)條件下氧化將醇轉化為其相應的醛或酮。額外方法可見於Comprehensive Organic Transformations. A guide to Functional Group Preparations ,第2版，R. C. Larock,Wiley-VC；New York,Chichester,Weinheim,Brisbane,Singapore,Toronto(1999),Section aldehydes and ketones,第1234-1249頁中。
通用反應技術7(醇活化)：
在鹼(例如TEA)存在下於乾燥非質子溶劑(例如Pyr、THF或DCM)中使醇與MsCl、TfCl或TsCl在介於-30℃與50℃間反應。就三氟甲磺酸酯或甲磺酸酯而言，亦可使用Tf2 O或Ms2 O。可使該等磺酸酯在介於40℃與120℃間與鈉之鹵化物(例如NaI或NaBr)於MeCN或DMF中反應，產生相應的碘化物衍生物。或者，藉由使相應醇衍生物分別與PBr3 或PCl3 反應亦可獲得相應的溴化物或氯化物。
通用反應技術8(胺取代)：
在有機鹼(例如TEA或DIPEA)存在下於溶劑(例如DMF)中使作為磺酸酯或碘化物衍生物活化之醇(參見上文「通用反應技術7」中)與胺在介於20℃與1I0℃間反應。
通 用製備方法： 式I化合物之製備：
式I化合物可藉由下文所給出之方法、藉由實例中所給出之方法或藉由類似方法來製造。最佳反應條件可隨所用特定反應物或溶劑而變，但該等條件可由熟習此項技術者藉由常規最優化程序來確定。
式I化合物可根據本發明藉由下列來製造：
a)　用氫化物試劑(例如LiAlH4 、NaBH4 或NaBD4 )還原式II化合物
其中R1 、R2 、V、W、Y、Z及A皆如式I中所定義且PG0 表示胺基保護基團(例如Cbz、Boc或Fmoc)(參見通用反應技術1)，隨後按照通用反應技術3去除保護基團PG0 ；或者
b)　使式III化合物在還原胺化條件下
其中R1 、R2 、R3 、R4 、V及W皆如式I中所定義，與式IV化合物反應(參見通用反應技術2)
其中A、Y及Z皆如式I中所定義，藉此，在其中R5 或R6 係D且其他係H之特定情況下，在NaBD4 存在下實施此反應；或者
c)　使如上文b)部分中所定義之式III化合物在還原胺化條件下與式IVa 化合物反應(參見通用反應技術2)
其中A、Y及Z皆如式I中所定義，藉此，在其中R5 及R6 各自係D之特定情況下，在NaBD4 存在下實施此反應；或者
d)　按照通用反應技術8使如上文b)部分中所定義之式III化合物與式V化合物反應
其中Y、Z及A皆如式I中所定義且L表示鹵素，例如氯、溴或碘或式OSO2 Ra 基團，其中Ra 表示烷基、甲苯基或三氟甲基；或者
e)　使自式VI化合物獲得之陰離子
其中R1 、R2 、V及W皆如式I中所定義，與式VII化合物反應
其中Y、Z及A皆如式I中所定義且PG1 係胺基保護基團，藉此用強鹼(例如存於THF中之n -BuLi)在介於-50℃與-100℃間產生陰離子並使其進一步與式VII醛在介於-78℃與-20℃間反應，隨後按照通用反應技術3去除保護基團PG1 ；或者
f)　使式VIII化合物
其中R1 、R2 、V、W、Y、Z及A皆如式I中所定義，與氫在貴金屬觸媒(例如Pd/C)上反應或者與NaBH4 或NaBD4 在Pd2 (dba)3 上反應；或者
g)　使自式IX化合物產生之陰離子
其中R1 、R2 、V及W皆如式I中所定義且U表示鹵素(例如溴或氯)，與式X環氧化物反應
其中Y、Z及A皆如式I中所定義且PG2 表示胺基保護基團(例如Cbz、Boc或Fmoc)，藉此通過鹵素金屬與n-BuLi於THF中在介於-50℃與-100℃間交換產生陰離子，隨後按照通用反應技術3去除保護基團PG2 。
若需要，可將如此獲得之式I化合物轉化為其鹽，且尤其轉化為其醫藥上可接受之鹽。
此外，當式I化合物係以非對映異構體之混合物形式獲得時，該等非對映異構體可使用熟習此項技術者所習知之方法分離：例如藉由在對掌性固定相例如Regis Whelk-Ol(R,R)(10微米)管柱、Daicel ChiralCel OD-H(5-10微米)管柱、或Daice1 Chira1Pak IA(10微米)或A D-H(5微米)管柱上HPLC分離。對掌性HPLC之典型條件係洗提液A(EtOH，存在或不存在諸如TEA或二乙胺之胺)及洗提液B(己烷)之等梯度混合物、在0.8至150毫升/分鐘之流速下。非對映異構體之混合物亦可藉由矽膠層析、HPLC及結晶技術之適當組合來分離。
式II至X化合物之製備： 式H化合物之製備
式II化合物可如下文流程圖1中所述來製備。
在流程圖1中，R1 、V、W、R2 、Y、Z及A具有與式I中相同之含義且PG0 係胺基保護基團，例如Cbz、Boc或Fmoc。
在偶合試劑(例如DCC)存在下與N -甲氧基-甲胺反應後，可將式I-1之習知羧酸衍生物(Eur. J. Org. Chem. (2003),2418-27)轉化為其相應的Weinreb醯胺(通用反應技術4)。可去除Boc保護基團(通用反應技術3)且可使所得胺與式IV醛反應(通用反應技術2)。按照通用反應技術5可用基團PG0 保護式I-3中間體中的游離胺。可使所得式I-4中間體與藉由式VI衍生物與強鹼(例如n -BuLi)於諸如THF之溶劑中在介於-30℃與-100℃間之反應所產生的陰離子反應，得到式II化合物。
式III化合物之製備
式III化合物可藉由使用通用反應技術3使相應的式XI化合物去保護而獲得
其中PG3 表示胺基保護基團(例如Boc、Fmoc或Cbz)。
式IV化合物之製備
其中A係CH2 或CH2 CH2 之式IV化合物可如文獻中所述來製備(參見WO 02/056882、WO 2004/058144及WO 2007/071936)。其中A表示CD2 CD2 之式IV化合物可以與其中A係CH2 CH2 之化合物類似之方式分別使用BrCD2 CD2 Br、HOCD2 CD2 OH及HSCD2 CD2 OH來製備。
式IVa化合物之製備
式IVa 化合物可藉由用LiAlD4 還原衍生自式IV醛之酯(該等酯係根據(例如)WO 2007/081597或WO 2003/087098製備)隨後用MnO2 再氧化來獲得。
式V化合物之製備
其中L表示OSO2 Ra 之式V化合物可藉由按照通用反應技術7活化相應醇衍生物(L=OH)來獲得。其中L表示鹵素之式V化合物可按照通用反應技術7自前者化合物與鋰、鉀或鈉鹵化物反應後獲得。所需醇衍生物(L=OH且A=CH2 或A=CH2 CH2 )可根據習知程序(例如WO 2004/058144)或藉由按照通用反應技術1還原相應式IV醛衍生物來獲得。其中A係CD2 CD2 之醇衍生物可以與前述程序類似之方式使用適當的氘代反應材料來獲得。
式VI化合物之製備
其中V係CH、W係CH或其中W係N且R2 係H之式VI化合物可如文獻中所述來製備(參見WO 00/21948、WO 2006/046552及WO 2007/081597)。
其中V係CH、W係N且R2 係F之式VI化合物可如下文流程圖2中所述來製備。
因此，可使習知式II-1化合物(例如R1 =OMe；WO 2008/009700)與強鹼(例如n -BuLi)於諸如THF之溶劑中在介於-30℃與-100℃間反應，並用碘甲烷淬滅所得陰離子。
其中V係N、W係CH且R2 係H或F之式VI化合物可購得或者可如文獻中所述來製備(WO 2007/115947)。
式VII化合物之製備
式VII化合物可如下文流程圖3中所述來製備。
在流程圖3中，Y、Z及A具有與式I中相同的含義且PG1 係胺基保護基團(例如Cbz或Boc)。
可將習知式III-1醇衍生物(Eur. J. Org. Chem. (2003),2418-27)去保護(通用反應技術3)並在還原胺化條件下與式IV醛反應(通用反應技術2)。隨後可對式III-2中間體中的胺基實施保護(通用反應技術5)且可將所得式III-3中間體氧化為相應的式VII醛(通用反應技術6)。
式VIII化合物之製備
式VIII化合物可如下文流程圖4中所述來製備。
在流程圖4中，R1 、R2 、V、W、Y、Z及A具有與式I中相同的含義，PG2 係胺基保護基團(例如Cbz或Boc)且R係1-苯基-1H -四唑-5-基或苯并噻唑-2-基。
因此，在鹼(例如KHMDS或LiHMDS)存在下於諸如1,2-二甲氧基乙烷、DMF或甲苯之溶劑中將式IV-2之碸(根據WO 2006/032466製備)與式IV-1醛偶合，如Blakemore,P.R 在J. Chem. Soc.,Perkin Trans. 1 (2002),2563-2585中所述。可將式IV-3之(E )-烯烴衍生物去保護(通用反應技術3)且在還原胺化條件下可使所得游離胺與式IV醛反應(通用反應技術2)。隨後可對游離胺實施保護(通用反應技術5)，得到式IV-4中間體。該等中間體可藉由在甲烷磺醯胺存在下於水/2-甲基-2-丙醇混合物中用AD-mix β處理而轉化為相應的對掌性順式-二醇衍生物，如Chem. Rev. (1994),94,2483中所述。式IV-5之對掌性順式-二醇可藉由在有機鹼(例如TEA或Pyr)存在下用光氣、雙光氣或三光氣處理、或者用羰基二咪唑於惰性溶劑(例如DCM或THF)中在介於-78℃與50℃間之溫度下、更方便地在介於0℃與20℃間之溫度下處理而轉化為相應的環狀碳酸酯。隨後該等環狀碳酸酯可藉由去除保護基團PG2 而轉化為式VIII化合物(通用反應技術3)。在其中PG2 表示Cbz之特定情況下，式IV-5中間體之氫解直接形成式I化合物。
式IX化合物之製備
其中V係CH且W係CH或N之式IX化合物可購得或者可根據WO 2008/003690、WO 2006/125974、WO 2006/032466、WO 2005/019215或WO 2004/058144來獲得。
其中V係N、W係CH且R1 係甲氧基之式IX化合物可如下文流程圖4a 中所述來製備。
因此，其中V係N、W係CH且R1 係甲氧基之式IX化合物可藉由使(例如)3-氯-4-氟-1,2-苯二胺(CAS 132915-81-2；市售)或3-溴苯-1,2-二胺(CAS 1575-36-6；市售)與乙醛酸甲酯反應來獲得。隨後可使所得式IV-2化合物依次與POCl3 或POBr3 隨後存於甲醇中之NaOMe反應，得到其中V係N、W係CH、U係Cl或Br且R1 係甲氧基之式IX化合物。
式X化合物之製備
式X化合物可如下文流程圖5中所述來製備。
在流程圖5中，Y、Z及A具有與式I中相同的含義，PG2 表示胺基保護基團(例如Boc或Cbz)且Ra 表示烷基、CF3 或甲苯基。
可使式VII醛與亞甲基三苯基磷烷反應，得到式V-1之中間體乙烯基衍生物，藉助AD-mixα可使其經受順式-二羥基化。可藉由在鹼(例如TEA或DIPEA)存在下與新戊醯氯反應用諸如新戊醯基之保護基團對式V-2之中間體二醇衍生物實施單保護。隨後可將第二醇官能基活化為磺酸酯(通用反應技術7)且最後可藉由使式V-4中間體與鹼(例如存於MeOH中之NaOMe)反應來獲得環氧化物。
式XI化合物之製備
其中R3 或R4 表示H之式XI化合物可如WO 2006/032466中所述來製備。
其中R3 或R4 中的一個係D且另一個係H且PG3 係Boc之式XI化合物可如下文流程圖6中所述來製備。
在流程圖6中，R1 、R2 、V、W及Z具有與式I中相同之含義。
可藉由在甲烷磺醯胺存在下於水/2-甲基-2-丙醇混合物中用AD-mix β處理而對式IV-3之烯烴衍生物實施順式-二羥基化，如Chem. Rev. (1994),94,2483中所述。式VI-1之對掌性順式-二醇可藉由在有機鹼(例如TEA或Pyr)存在下用光氣、雙光氣或三光氣處理、或者用羰基二咪唑於惰性溶劑(例如DCM或THF)在介於-78℃與50℃間之溫度下、更方便地在介於0℃與20℃間之溫度下處理而轉化為相應的式VI-2之環狀碳酸酯。該等環狀碳酸酯在觸媒(例如Pd2 (dba )3 )存在下與NaBD4 反應後可轉化為其中R3 係D、R4 係H且PG3 係Boc之式XI之氘代類似衍生物、或者在觸媒(例如Pd2 (dba)3 )存在下與NaBH4 反應或經由在貴金屬觸媒(例如Pd/C)上氫化後而轉化為其中R3 係H、R4 係H且PG3 係Boc之式XI類似衍生物。使用通用反應技術6可將所得醇衍生物氧化為相應的式VI-3酮衍生物並用NaBD4 使其進一步還原為其中R3 係H、R4 係D且PG3 係Boc之相應式XI衍生物。
本發明之具體實施例闡述於以下實例中，該等實例用於更詳細地闡釋本發明而非以任何方式對本發明之範圍加以限制。
實例
在以下部分中，除非另有說明，否則「常規水層處理」意指用適當溶劑萃取水層之後，經合併有機層用鹽水洗滌、經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮至乾燥狀態。
全部溫度皆以℃表述。化合物係由以下表徵：1 H-NMR(300MHz)(Varian Oxford)、或1 H-NMR(400MHz)(Bruker Advance 400)。化學位移δ係相對於所使用溶劑以ppm給出；多重性：s=單峰，d=雙峰，t=三重峰，q=四重峰，p=五重峰，hex=六重峰，hep=七重峰，m=多重峰，br.=寬峰，偶合常數以Hz給出。或者，化合物係由以下表徵：LC-MS(帶有Agilent 1100二級幫浦及DAD及ELSD之Sciex API 2000或帶有Agilent 1200二級幫浦、DAD及ELSD之Agilent quadrupole MS 6140)；TLC(得自Merck之TLC板，矽膠60 F254 )。除非另有所述，否則化合物係藉由在矽膠60A上層析來純化。如用於CC之NH4 OH係25%水溶液。
實例1：( 1S )-1-{( 2S , 5R )-5-[(2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3- c ]吡啶-7-基甲基)-胺基]-四氫-哌喃-2-基}-2-(6-甲氧基-[1,5]萘啶-4-基)-乙醇：
向(1S )-1-((2S ,5R )-5-胺基-四氫-哌喃-2-基)-2-(6-甲氧基-[1,5]萘啶-4-基)-乙醇(0.12克；0.4毫莫耳；根據WO 2006/032466製備)溶於MeOH(1.5毫升)及DCE(6毫升)之溶液中添加3分子篩(1.2克)及2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-c ]吡啶-7-甲醛(0.07克，0.4毫莫耳，根據WO 02/056882製備)。將混合物在50℃下攪拌過夜。將反應混合物冷卻至0℃並添加NaBH4 (0.09克，2.29毫莫耳)。使反應在此溫度下進行1小時。用DCM-MeOH(9-1，30毫升)稀釋反應混合物並實施過濾。用DCM(20毫升)洗滌固體。用飽和NaHCO3 溶液(10毫升)洗滌濾液並用DCM-MeOH(3x10毫升)將水層萃取3次。有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮至乾燥狀態。藉由CC(含0.7% NH4 OH水溶液之DCM-MeOH 93-7)對殘餘物實施純化以得到呈白色發泡體之標題化合物(0.125克，70%產率)。
1 H NMR(d6-DMSO)δ:8.63(d,J=4.7Hz,1H);8.21(d,J=9.1Hz,1H)；7.99(s,1H);7.50(d,J=4.4Hz,1H);7.21(d,J=9.1Hz,1H);6.91(s,1H);4.51(d,J=6.4Hz,1H);4.30-4.34(m,2H);4.24-4.28(m,2H);3.99(s,3H);3.96(重疊m,1H);3.85(m,1H);3.68(AB系統，J=14.4Hz,Δ=0.05ppm,2H);3.42(dd,J=3.8,12.9Hz,1H);3.09(ddd,J=2.1,3.9,11.1Hz,1H);2.96(dd,J=9.0,12.9Hz,1H);2.91(t,J=10.5Hz,1H);2.42(重疊m,1H);2.07(br.s,1H);1.99(m,1H);1.62(m,1H);1.45(m,1H);1.15(m,1H)。
MS(ESI,m/z)：對於C24 H28 N4 O5 為453.0[M+H+ ]。
實例2：( 1S )-1-{( 2S , 5R )-5-[(6,7-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3- c ]嗒嗪-3-基甲基)-胺基]-四氫-哌喃-2-基}-2-(6-甲氧基-[1,5]萘啶-4-基)-乙醇：
自(1S)-1-((2S,5R)-5-胺基-四氫-哌喃-2-基)-2-(6-甲氧基-[1,5]萘啶-4-基)-乙醇(0.1克「0.33毫莫耳，根據WO 2006/032466製備)及6,7-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-c]嗒嗪-3-甲醛(0.06克，1當量；根據WO 2007/071936製備)起始且使用實例1之程序，得到呈無色油之標題化合物(0.008克，8%產率)。藉由CC(含0.7% NH4 OH水溶液之DCM-MeOH 93-7)對化合物實施純化。MS(ESI,m/z)：對於C23 H27 N5 O5 為454.3[M+H+ ]。
實例3：( 1S )-1-{( 2S , 5R )-5-[(2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3- c ]吡啶-7-基甲基)-胺基]-四氫-哌喃-2-基}-2-(3-氟-6-甲氧基-[1,5]萘啶-4-基)-乙醇： 3.i.　{(3R,6S)-6-[(4R,5R)-5-(3-氟-6-甲氧基-[1,5]萘啶-4-基)-2-側氧基-[1,3]二氧戊環-4-基]-四氫-哌喃-3-基}-胺基甲酸第三-丁基酯：
向{(3R,6S)-6-[(1R,2R)-2-(3-氟-6-甲氧基-[1,5]萘啶-4-基)-1,2-二羥基-乙基]-四氫-哌喃-3-基}-胺基甲酸第三-丁基酯(5.56克，12.71毫莫耳；根據WO 2006/032466製備)溶於DCM(115毫升)之冰冷溶液中添加Pyr(6.13毫升，76.25毫莫耳)及三光氣(1.89克，6.35毫莫耳)。將反應混合物在同一溫度下攪拌25分鐘並添加飽和NaHCO3 溶液(100毫升)。輕輕倒出兩層並用DCM(100毫升)萃取水層。經合併有機層用鹽水洗滌、經Na2 SO4 乾燥、過濾並濃縮至乾燥狀態。將殘餘物與甲苯共蒸發兩次以得到呈白色固體之標題碳酸酯(4.56克，77%產率)。
1 H NMR(d6-DMSO)δ:8.93(d,J=0.9Hz,1H);8.36(d,J=9.4Hz,1H);7.31(d,J=9.4Hz,1H);6.77(d,J=7.6Hz,1H);6.32(d,J=5.6Hz,1H);5.07(dd,J=3.2,5.6Hz,1H);4.01(s,3H);3.93(m,1H);3.54(m,1H);3.35(m,1H);3.08(t,J=10.5Hz,1H);1,88(m,1H);1.67(m,1H);1.32-1.51(m,2H);1.36(s,9H)。
MS(ESI,m/z)：對於C22 H26 N3 O7 F為464.0[M+H+ ]。
3.ii. {(3R,6S)-6-[(1S)-2-(3-氟-6-甲氧基-[1,5]萘啶-4-基)-1-羥基-乙基]-四氫-哌喃-3-基}-胺基甲酸第三-丁基酯：
向中間體3.i(5.92克，12.77毫莫耳)溶於EA(120毫升)及MeOH(15毫升)之溶液的溶液中添加20% Pd(OH)2 /C(經潤濕，5.40克)。將反應在氫氣氛下於45℃下攪拌5小時。冷卻至室溫後，藉由過濾除去觸媒，用EA-MeOH(9-1，100毫升)混合物進行洗滌。將濾液濃縮至乾燥狀態並對殘餘物實施層析(EA-Hept 4-1至EA-MeOH 9-1)以得到第一全部還原的化合物(0.52克)，且隨後呈淺灰色固體之標題化合物(3.18克，59%產率)。
MS(ESI,m/z)：對於C21 H28 N3 O5 F為422.1[M+H+ ]。
3.iii. (1S)-1-((2S,5R)-5-胺基-四氫-哌喃-2-基)-2-(3-氟-6-甲氧基-[1,5]萘啶-4-基)-乙醇：
將中間體3.ii(3.18克，7.54毫莫耳)溶於TFA(30毫升)之溶液在室溫下攪拌20分鐘。濃縮至乾燥狀態後，使殘餘物在飽和NaHCO3 溶液(50毫升)與DCM-MeOH(9-1，100毫升)之間分配。使用32% NaOH水溶液將水層之pH調節至12。用同一混合物將水層萃取5次。經合併有機層經Na2 SO4乾燥，過濾並濃縮至乾燥狀態，以得到呈灰白色固體之標題胺(1.92克，79%產率)。
1 H NMR(d6-DMSO)δ: 8.72(d,J=0.6Hz,1H);8.25(d,J=9.1Hz,1H);7.20(d,J=9.1Hz,1H);4.53(d,J=6.2Hz,1H);4.01(s,3H);3.91(m,1H);3.77(ddd,J=1.8,4.4,8.2Hz,1H);3.32(重疊m,1H);3.05-3.16(m,2H);2.81(t,J=10.3Hz,1H);2.53(m,1H);1.89(m,1H);1.43-1.68(m,2H);1.32(br. s,2H);1.12(m,1H)。
MS(ESI,m/z)：對於C16 H20 N3 O3 F為322.2[M+H+ ]。
3 .iv .(1S)-1-{(2S,5R)-5-[(2,3-二氫 -[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-c]吡啶-7-基甲基)-胺基]-四氫-哌喃-2-基}-2-(3-氟-6-甲氧基-[1,5]萘啶-4-基)-乙醇：
自中間體3.iii(0.5克，1.55毫莫耳)及2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-c ]吡啶-7-甲醛(0.262克，1當量)起始且使用實例1之程序，藉由CC程序純化兩次後獲得呈無色油之標題化合物(用含0.7% NH4 OH水溶液之DCM-MeOH 93-7作為洗提液第一次CC後所獲得之產物係藉由用EA-MeOH 9-1、隨後含1% NH4 OH水溶液之DCM-MeOH 9-1作為洗提液第二次CC來純化)(0.477克，65%產率)。
1 H NMR(d6-DMSO)δ:8.72(d,J=0.6Hz,1H);8.23(d,J=9.1Hz,1H);7.99(s,1H);7.19(d,J=9.1Hz,1H);6.91(s,1H);4.53(d,J=6.2Hz,1H);4.30-4.34(m,2H);4.24-4.28(m,2H);4.00(s,3H);3.85-3.96(m,2H);3.68(AB系統,J=14.4Hz,Δ=0.05ppm,2H);3.32(重疊m,1H);3.07-3.16(m,2H);2.90(t,J=10.3Hz,1H);2.43(重疊m,1H);2.16(br. s,1H);1.99(m,1H);1.65(m,1H);1.47(m,1H);1.18(m,1H)。
MS(ESI,m/z)：對於C24 H27 N4 O5 F為471.2[M+H+ ]。
實例4：( 1 S )-1-{( 2 S , 5 R )-5-[(6,7-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并 [2,3- c ]嗒嗪-3-基甲基)-胺基]-四氫-哌喃-2-基}-2-(3-氟-6-甲氧基-[1,5]萘啶-4-基)-乙醇：
自(1S )-1-((2S,5R )-5-胺基-四氫-哌喃-2-基)-2-(6-甲氧基-[1,5]萘啶-4-基)-乙醇(0.053克，0.165毫莫耳；根據WO 2006/032466製備)及6,7-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-c ]嗒嗪-3-甲醛(0.028克，1當量；根據WO 2007/071936製備)起始且使用實例1之程序，獲得呈白色發泡體之標題化合物(0.020克，26%產率)。藉由CC(含0.7% NH4 OH水溶液之DCM-MeOH 93-7)對化合物實施純化。
1 H NMR(d6-DMSO)δ: 8.72(s,1H);8.25(d,J=9.1Hz,1H);7.19(d,J=9.1Hz,1H);7.16(s,1H);4.53(d,J=6.2Hz,1H);4.46-4.51(m,2H);4.35-4.40(m,2H);4.00(s,3H);3.86-3.96(m,2H);3.83(br. s,2H);3.31(重疊m,1H);3.06-3.16(m,2H);2.91(t,J=10.3Hz,1H);2.41(重疊m,1H);2.21(br. s,1H);2.01(m,1H);1.65(m,1H);1.48(m,1H);1.20(m,1H)。
MS(ESI,m/z)：對於C23 H26 N5 O5 F為472.2[M+H+ ]。
實例5：( 1S )-1-{( 2S , 5R )-5-[(2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3- c ]吡啶-7-基甲基)-胺基J-四氫-哌喃-2-基}-2-(7-氟-2-甲氧基-喹啉-8-基)-乙醇： 5.i.　(E)-{(3R,6S)-6-[2-(7-氟-2-甲氧基-喹啉-8-基)-乙烯基]-四氫-哌喃-3-基}-胺基甲酸第三-丁基酯：
將7-氟-2-甲氧基-喹啉-8-甲醛(5克，24.36毫莫耳；根據WO 2008/126024製備)及(3R ,6S )-[6-(1-苯基-1H -四唑-5-磺醯基甲基)-四氫-哌喃-3-基]-胺基甲酸第三-丁基酯(10.32克，24.36毫莫耳，根據WO 2006/032466製備)存於DME(104毫升)中之混合物冷卻至-60℃。經30分鐘逐滴添加LiHMDS(1M 存於THF中，42毫升)之溶液。將反應在此溫度下攪拌1小時，然後緩慢溫熱至室溫。添加水(80毫升)及EA(80毫升)。輕輕倒出兩層且用EA(2×100毫升)將水層萃取兩次。經合併之有機層用鹽水(100毫升)洗滌、經MgSO4 乾燥並濃縮至乾燥狀態。未經進一步純化即繼續使用殘餘物(10.5克)。藉由在二乙醚中研磨小部分粗產物獲得分析數據。
1 H NMR(d6-DMSO)δ: 8.24(d,J=8.8Hz,1H);7.83(dd,J=6.4,9.1Hz,1H);7.35(dd,J=9.1,10.3Hz,1H);7.30(dd,J=1.2,16.7Hz,1H);7.01(d,J=8.8Hz,1H);6.90(dd,J=5.6,16.7Hz,1H)6.79(m,1H);3.99(s,3H),3.84-3.99(m,2H);3.37(m,1H);3.08(t,J=10.5Hz,1H);1.82-1.95(m,2H);1.42-1.54(m,2H);1.38(s,9H)。
MS(ESI,m/z)：對於C22 H27 N2 O4 F為403.2[M+H+ ]。
5.ii. {(3R,6S)-6-[(1R , 2R)-2-(7-氟-2-甲氧基-喹啉-8-基)-1,2-二羥基-乙基]-四氫-哌喃-3-基}-胺基甲酸第三-丁基酯：
在室溫下向中間體5.i(10.5克,26毫莫耳)存於2-甲基-2-丙醇(130毫升)、水(130毫升)及EA(5毫升)之混合物中依次添加甲烷磺醯胺(2.5克)及AD-mix β(36克)。將亞硫酸氫鈉(39克)逐份添加至反應混合物中。分離兩層並用EA(2×150毫升)萃取水層。經合併之有機層用鹽水洗滌、經Na2 SO4 乾燥、過濾並濃縮至乾燥狀態。藉由CC(DCM-MeOH 19:1)對殘餘物實施純化以得到呈灰白色發泡體之標題二醇(9.0克，20.6毫莫耳)。
MS(ESI,m/z)：對於C22 H29 N2 O6 F為437.0[M+H+ ]。
5.iii.　{(3R,6S)-6-[(4R,5R)-5-(7-氟-2-甲氧基-喹啉-8-基)-2-側氧基-[1,3]二氧戊環-4-基]-四氫-哌喃-3-基}-胺基甲酸第三-丁基酯：
自中間體5.ii(9.0克，20.6毫莫耳)及三光氣(3.06克)起始且使用實例3步驟3.i.之程序，獲得呈白色發泡體之標題化合物(7.0克，73%產率)。
MS(ESI,m/z)：對於C23 H27 N2 O7 F為463.1[M+H+ ]。
5.iv.　{(3R,6S)-6-[(1S)-2-(7-氟-2-甲氧基-喹啉-8-基)-1-羥基-乙基]-四氫-哌喃-3-基}-胺基甲酸第三-丁基酯：
向中間體5.iii(0.86克，1.86毫莫耳)溶於EtOH(16毫升)之溶液中添加甲酸銨(0.56克，9.29毫莫耳)、5% Pd/CaCO3 (0.08克)及10% Pd/C(0.004克)。使反應在室溫下進行2小時。藉由過濾除去觸媒，並在真空下實施濃縮。添加水(15毫升)並用EA(2x10毫升)萃取混合物。經合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮至乾燥狀態。藉由CC(EA-Hept 1-2至1-1)對殘餘物實施純化以得到呈白色發泡體之標題化合物(0.580克，74%產率)。
1 H NMR(d6-DMSO)δ:8.21(d,J=9.1Hz,1H);7.77(dd,J=6.2,8.8Hz,1H);7.26(t,J=9.1Hz,1H);6.95(d,J=8.8Hz,1H);6.68(m,1H);4.39(d,J=6.2Hz,1H);3.99(s,3H);3.78-3.90(m,2H);3.27-3.39(m,2H) 3.01-3.12(m,2H);2.92(t,J=10.5Hz,1H);1.88(m,1H);1.48-1.68(m,2H);1.36(s,9H),1.32(m,1H)。
MS(ESI,m/z)：對於C22 H29 N2 O5 F為[M+H+ ]。
5.v. (1S)-1-((2S,5R)-5-胺基-四氫-哌喃-2-基)-2-(7-氟-2-甲氧基-喹啉-8-基)-乙醇：
自中間體5.iv(0.577克，1.37毫莫耳)起始且使用實例1中所述之程序，得到呈米黃色發泡體之標題胺(0.441克，100%產率)。
MS(ESI,m/z)：對於C17 H21 N2 O3 F為321.2[M+H+ ]。
5.vi. (1S)-1-{(2S,5R)-5-[(2,3-二氫 -[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-c]吡啶-7-基甲基)-胺基]-四氫-哌喃-2-基}-2-(7-氟-2-甲氧基-喹啉-8-基)-乙醇：
自中間體5.v(0.15克，1.55毫莫耳)及2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-c ]吡啶-7-甲醛(0.078克，1當量)起始且使用實例1之程序，藉由CC程序純化兩次(用含0.7% NH4 OH水溶液之DCM-MeOH 93-7作為洗提液第一次CC後所獲得之產物係藉由用EA-MeOH 9-1、隨後含1% NH4 OH水溶液之DCM-MeOH 9-1作為洗提液第二次CC來純化)後得到呈無色油之標題化合物(0.068克，31%產率)。
1 H NMR(d6-DMSO)δ: 8.20(d,J=8.8Hz,1H);7.99(s,1H);7.76(dd,J=6.4,9.1Hz,1H);7.25(t,J=9.1Hz,1H);6.95(d,J=8.8Hz,1H);6.91(s,1H);4.29-4.35(m,3H);4.23-4.28(m,2H);3.97(s,3H);3.95(重疊m,1H);3.84(m,1H);3.68(AB系統,J=14.4Hz,Δ=0.05ppm,2H);3.31(重疊m,1H);3.02-3.13(m,2H);2.90(t,J=10.3Hz,1H);2.44(重疊m,1H);1.95-2.10(m,2H);1.61(m,1H);1.48(m,1H);1.18(m,1H)。
MS(ESI,m/z)：對於C25 H28 N3 O5 F為470.1[M+H+ ]。
實例6：( 1S )-1-{( 2S , 5R )-5-[(2,3-二氫-4-氧雜-1-硫雜-6-氮雜-萘-7-基甲基)-胺基]-四氫-哌喃-2-基}-2-(3-氟-6-甲氧基-[1,5]萘啶-4-基)-乙醇： 6.i.　甲磺酸2,3-二氫-4-氧雜-1-硫雜-6-氮雜-萘-7-基甲基酯：
向冷卻至0℃之(2,3-二氫-4-氧雜-1-硫雜-6-氮雜-萘-7-基)-甲醇(0.150克，0.8毫莫耳；如WO 2004/058144中所述來製備)存於DCM(4毫升)之懸浮液中添加TEA(0.228毫升，1.6毫莫耳，2當量)及MsCl(0.076毫升，0.98毫莫耳，1.2當量)。將反應在同一溫度下攪拌。30分鐘後添加MsCl(0.013毫升，0.16毫莫耳)。添加飽和NaHCO3 溶液(25毫升)及DCM(20毫升)。輕輕倒出兩層且有機層經Na2 SO4 乾燥、過濾並濃縮至乾燥狀態。藉由CC(DCM-MeOH 97-3)對殘餘物實施純化以得到呈微黃色油之標題化合物(0.210克，98%產率)。
MS(ESI,m/z)：對於C9 H11 NO4 S2 為262.0[M+H+ ]。
6.ii. (1S)-1-{(2S,5R)-5-[(2,3-二氫-4-氧雜-1-硫雜-6-氮雜-萘-7-基甲基)-胺基]-四氫-哌喃-2-基}-2-(3-氟-6-甲氧基- [1,5]萘啶-4-基)-乙醇：
向中間體3.iii(0.08克，0.25毫莫耳)及中間體6.i(0.065克，0.25毫莫耳)溶於DMF(1.5毫升)之溶液中添加DIPEA(0.104毫升，0.625毫莫耳)。將混合物加熱至80℃過夜。在減壓下去除溶劑並經由(用飽和NaHCO3 溶液預處理)使用DCM-MeOH(9-1)作為洗提液過濾殘餘物。將濾液濃縮至乾燥狀態並藉由CC(含0.5% NH4 OH水溶液之DCM-MeOH 19-1)對殘餘物實施純化以得到呈米黃色發泡體之標題化合物(0.045克，37%產率)。
1 H NMR(d6-DMSO)δ: 8.72(d,J=0.6Hz,1H);8.25(d,J=9.1Hz,1H);7.92(s,1H);7.19(d,J=9.1Hz,1H);7.13(s,1H);4.53(d,J=5.9Hz,1H);4.33-4.37(m,2H);4.00(s,3H);3.84-3.97(m,2H);3.68(AB系統,J=14.4Hz,Δ=0.05ppm,2H);3.31(重疊m,1H);3.22-3.26(m,2H);3.06-3.16(m,2H);2.90(t,J=10.5Hz,1H);2.43(重疊m,1H);1.96-2.08(m,2H);1.65(m,1H);1.48(m,1H);1.19(m,1H)。
MS(ESI,m/z)：對於C24 H27 N4 O4 FS為487.3[M+H+ ]。
實例7：( 1S )-1-{( 2S , 5R )-5-[(2,3-二氫-4-氧雜-1-硫雜-6-氮雜-萘-7-基甲基)-胺基]-四氫-哌喃-2-基}-2-(7-氟-2-甲氧基-喹啉-8-基)-乙醇：
自中間體5.v(0.08克，0.25毫莫耳)及中間體6.i(0.065克，0.25毫莫耳)起始，獲得呈米黃色發泡體之標題化合物(0.040克，85%純度)。藉由CC(含0.5% NH4 OH水溶液之DCM-MeOH 19-1)對粗反應混合物實施純化。
MS(ESI,m/z)：對於C25 H28 N3 O4 FS為486.1[M+H+ ]。
實例8：( 1S )-2-(3-氟-6-甲氧基-[1,5]萘啶-4-基)-1-{( 2S , 5 R )-5-[(3-氧雜-1-硫雜-5-氮雜-二氫茚-6-基甲基)-胺基]-四氫-哌喃-2-基}-乙醇： 8.i.　甲磺酸3-氧雜-1-硫雜-5-氮雜-二氫茚-6-基甲基酯：
自(3-氧雜-1-硫雜-5-氮雜-二氫茚-6-基)-甲醇(如WO 2004/058144中所述來製備；0.450克，2.66毫莫耳)起始，使用實例6步驟6.i之程序可得到呈紫色油之標題甲磺酸酯(0.468克，71%產率)。
1 H NMR(d6-DMSO)δ: 8.07(s,1H);7.54(s,1H);5.87(s,2H);5.15(s,2H);3.31(s,3H)。
MS(ESI,m/z)：對於C8 H9 NO4 S2 為248.0[M+H+ ]。
8.ii. (1S)-2-(3-氟-6-甲氧基-[1,5]萘啶-4-基)-1-{(2S,5R)-5-[(3-氧雜-1-硫雜-5-氮雜-二氫茚-6-基甲基)-胺基]-四氫-哌喃-2-基}-乙醇：
自中間體3.iii(0.08克，0.25毫莫耳)及中間體8.i(0.061克，0.25毫莫耳)起始，使用實例6步驟6.ii之程序可得到呈米黃色發泡體標題化合物(0.030克，25%產率)。藉由CC(含0.3% NH4 OH水溶液之DCM-MeOH 97-3)對粗反應混合物實施純化。
1 H NMR(d6-DMSO)δ: 8.72(d,J=0.6Hz,1H);8.25(d,J=9.1Hz,1H);7.97(s,1H);7.41(s,1H);7.20(d,J=9.1Hz,1H);5.80(s,2H);4.55(d,J=6.2Hz,1H);4.00(s,3H);3.84-3.98(m,2H);3.71(AB系統,J=14.4Hz,Δ=0.05ppm,2H);3.31(重疊m,1H);3.06-3.16(m,2H);2.90(t,J=10.5Hz,1H);2.43(重疊m,1H);2.11(m,1H);2.01(m,1H);1.65(m,1H);1.48(m,1H);1.20(m,1H)。
MS(ESI,m/z)：對於C24 H21 N4 O4 FS為487.3[M+H+ ]。
實例9：( 1S )-2-(7-氟-2-甲氧基-喹啉-8-基)-1-{( 2S , 5R )-5-[(3-氧雜-1-硫雜-5-氮雜-二氫茚-6-基甲基)-胺基]-四氫-哌喃-2-基}-乙醇：
自中間體5.v(0.085克，0.265毫莫耳)及中間體8.i(0.065克，0.265毫莫耳)起始，得到呈米黃色發泡體之標題化合物(0.035克，35%產率)。藉由CC(含0.3% NH4 OH水溶液之DCM-MeOH 97-3)對粗反應混合物實施純化。
MS(ESI,m/z)：對於C25 H28 N3 O4 FS為472.4[M+H+ ]。
實例10：( 1S )-1-{( 2S , 5R )-5-[(3,4-二氫- 2H -哌喃并[2,3- c ]吡啶-6-基甲基)-胺基]-四氫-哌喃-2-基}-2-(3-氟-6-甲氧基-[1,5]萘啶-4-基)-乙醇： 10.i. 6-氯甲基-3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-c]吡啶：
自(3,4-二氫-2H -哌喃并[2,3-c]吡啶-6-基)-甲醇(如WO 2004/058144中所述來製備；0.7克，4.27毫莫耳)起始，使用實例6步驟6.i中所述之程序得到呈褐色固體之標題氯化物(0.205克，26%產率)(在甲磺醯化反應期間，隨後形成氯化物)。
1 H NMR(CDCl3 )δ: 8.10(s,1H);7.13(s,1H);4.60(s,2H);4.21-4.25(m,2H);2.76-2.82(m,2H);1.99-2.07(m,2H)。
MS(ESI,m/z)：對於C9 H10 NOCl為1842.4[M+H+ ]。
10.ii. (1S)-1-{(2S,5R)-5-[(3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-c]吡啶-6-基甲基)-胺基]-四氫-哌喃-2-基}-2-(3-氟-6-甲氧基-[1,5]萘啶-4-基)-乙醇：
自中間體3.iii(0.08克，0.25毫莫耳)及中間體10.i(0.050克，0.27毫莫耳)起始，使用實例6步驟6.ii之程序得到呈米黃色發泡體之標題化合物(0.015克，13%產率)。藉由CC(含0.3% NH4 OH水溶液之DCM-MeOH 97-3)對粗反應混合物實施純化。
1 H NMR(d6-DMSO)δ: 8.72(d,J=0.6Hz,1H);8.25(d,J=9.1Hz,1H);7.93(s,1H);7.20(d,J=9.1Hz,1H);7.08(s,1H);4.55(d,J=6.2Hz,1H);4.12-4.17(m,2H);4.00(s,3H);3.86-3.99(m,2H);3.70(AB系統，J=14.4Hz,Δ=0.05ppm,2H);3.32(重疊m,1H);3.06-3.16(m,2H);2.91(t,J=10.3Hz,1H);2.69-2.75(m,2H);2.43(重疊m,1H);1.86-2.08(m,4H);1.66(m,1H);1.47(m,1H);1.18(m,1H)。
MS(ESI,m/z)：對於C25 H29 N4 O4 F為469.0[M+H+ ]。
實例11：( 1S )-1-{( 2S , 5R )-5-[(6,7-二氫-8-氧雜-5-硫雜-1,2-二氮雜-萘-3-基甲基)-胺基]-四氫-哌喃-2-基}-2-(3-氟-6-甲氧基-[1,5]萘啶-4-基)-乙醇：
向溫熱至45℃之6,7-二氫-8-氧雜-5-硫雜-1,2-二氮雜-萘-3-甲醛(0.502克，80%純度，2.2毫莫耳)溶於MeOH(15毫升)之溶液中添加中間體3.ii(0.706克，2.2毫莫耳，1當量)。將混合物在45℃下攪拌5分鐘。在室溫攪拌將溶液保持3小時。將混合物冷卻至0℃並一次性添加NaBH4 (0.260g)。添加DCM(5毫升)並使反應在同一溫度下進行1小時。用DCM(100毫升)及飽和NaHCO3 (30毫升)稀釋反應。輕輕倒出兩層並用DCM-MeOH(9-1，50毫升)萃取水層1次。經合併之有機層用鹽水洗滌、經Na2 SO4 乾燥、過濾並濃縮至乾燥狀態。藉由CC(含1% NH4 OH水溶液之DCM-MeOH 9-1)對殘餘物實施純化以得到白色發泡體。將固體在熱2-丙醇中再結晶以得到呈白色固體之標題化合物(0.43克)。
1 H NMR(d6-DMSO)δ: 8.72(s,1H);8.25(d,J=9.1Hz,1H);7.53(s,1H);7.19(d,J=9.1Hz,1H);4.51-4.59(m,3H);4.00(s,3H);3.85-3.96(m,2H);3.81(br. s,2H);3.24-3.35(m,3H);3.05-3.16(m,2H);2.90(t,J=10.3Hz,1H);2.42(重疊m,1H);2.21(br. s,1H);2.01(m,1H);1.65(m,1H);1.49(m,1H);1.18(m,1H)。
MS(ESI,m/z)：對於C23 H26 N5 O4 FS為488.7[M+H+ ]。
實例12：( 1S )-1-{( 2S, 5R )-5-[(2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3- c ]吡啶-7-基甲基)-胺基]-四氫-哌喃-2-基}-2-(6-氟-3-甲氧基-喹喏啉-5-基)-乙醇： 12.i. 2-氯-6-氟-3-甲氧基-喹喏啉-5-甲醛：
在-20℃下向DIPA(22.3毫升)溶於THF(150毫升)之溶液中添加n-BuLi(2.3M， 63.7毫升，159毫莫耳)。將混合物在-20℃下攪拌10分鐘。冷卻至-78℃後，經40分鐘添加2-氯-6-氟-3-甲氧基-喹喏啉(27.1克，127.4毫莫耳)溶於THF(100毫升+10毫升沖洗)之溶液。將淡紅色混合物在-78℃下攪拌40分鐘。添加DMF(15毫升)，保持內部溫度低於-70℃。使反應進行20分鐘。添加AcOH(15毫升)。當混合物溫熱至室溫後，添加3M HCl(180毫升)及EA(500毫升)。用EA(400毫升)進一步稀釋混合物，直至得到兩澄清層為止。分離兩層並用EA(3×300毫升)萃取水層。用飽和NaHCO3 水溶液(200毫升)及鹽水(200毫升)將有機層洗滌兩次，經MgSO4 乾燥，過濾並濃縮至乾燥狀態。用醚-EA混合物(1-1，250毫升)研磨粗產物，用醚(2×100毫升)洗滌，並在高真空下進行乾燥以得到呈米黃色固體之標題醛(23克，76%產率)。
1 H NMR(d6-DMSO)δ: 10.96(dd,J=0.9,1.5Hz,1H),8.29(dd,J=5.6,9.4Hz,1H),7.67(ddd,J=0.6,9.1,10.5Hz,1H),4.17(s,3H)。
12.ii. 6-氟-3-甲氧基-喹喏啉-5-甲醛：
將中間體12.i(23克，95.6毫莫耳)懸浮於THF(750毫升)中並添加TEA(26.6毫升)。用10% Pd/C(5克)處理所得澄清溶液並在氫氣氛下攪拌75分鐘。經由矽藻土過濾反應混合物，使用水(100毫升)沖洗固體。用EA(2×200毫升)萃取兩層。經合併之有機層經MgSO4 乾燥，過濾並濃縮至乾燥狀態。在醚中研磨殘餘物且濾出固體並在高真空下進行乾燥以得到呈米黃色固體之標題化合物(16.6克，84%產率)。
1 H NMR(d6-DMSO)δ: 11.15(dd,J=0.6,1.5Hz,1H);8.24(dd,J=5.6,9.4Hz,1H);7.38(ddd,J=0.6,9.4,10Hz,1H);4.14(s,3H)。
12.iii. (1S)-1-((2S,5R)-5-胺基-四氫-哌喃-2-基)-2-(6-氟-3-甲氧基-喹喏啉-5-基)-乙醇：
自中間體12.ii.(3.02克，14.64毫莫耳)及(3R ,6S )-[6-(1-苯基-1H -四唑-5-磺醯基甲基)-四氫-哌喃-3-基]-胺基甲酸第三 -丁基酯(6.20克，14.64毫莫耳，根據WO 2006/032466製備)起始，依次使用下列程序得到呈白色固體之標題胺(1.53克，4.76毫莫耳)：實例5步驟5.i(Julia偶合，58%產率，MS(ESI,m/z)：對於C21 H26 N3 O4 F為404.3[M+H+ ])及5.ii(不對稱二羥基化，>100%產率，MS(ESI,m/z)：對於C21 H28 N3 O6 F為438.3[M+H+ ])、實例3步驟3.i(碳酸酯形成，64%產率，MS(ESI,m/z)：對於C22 H26 N3 O7 F為438.3[M+H+ ])、實例5步驟5.iv(氫解，65%產率，MS(ESI,m/z)：對於C21 H28 N3 O5 F為422.3[M+H+ ])及實例3步驟3.ii(Boc去保護，78%產率)。若需要，藉由CC使用適當洗提系統對粗中間體實施純化。
1 H NMR(d6-DMSO)δ: 8.54(s,1H);7.89(dd,J=5.9,9.1Hz,1H);7.47(t,J=9.1Hz,1H);4.38(d,J=6.2Hz,1H);4.03(s,3H);3.75-3.85(m,2H);3.29(重疊m,1H);3.00-3.13(m,2H);2.80(t,J=10.3Hz,1H);2.55(m,1H);1.88(m,1H);1.44-1.65(m,2H);1.30(br. s,2H);1.11(m,1H)。
MS(ESI,m/z)：對於C16 H20 N3 O3 F為322.4[M+H+ ]。
12.iv .(1S)-1-{(2S,5R)-5-[(2,3-二氫 -[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-c]吡啶-7-基甲基)-胺基]-四氫-哌喃-2-基}-2-(6-氟-3-甲氧基-喹喏啉-5-基)-乙醇：
自中間體12.iii(0.065克，0.22毫莫耳)及2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-c ]吡啶-7-甲醛(0.035克，1當量)起始且使用實例1之程序，藉由CC(含0.7% NH4 OH水溶液之DCM-MeOH 93-7作為洗提液)純化後得到呈無色油之標題化合物(0.04克，40%產率)。
1 H NMR(d6-DMSO)δ: 8.53(s,1H);7.98(s,1H);7.89(dd,J=5.6,9.1Hz,1H),6.91(s,1H);4.38(d,J=6.2Hz,1H);4.29-4.34(m,2H);4.23-4.28(m,2H);4.03(s,3H);3.93(m,1H);3.79(m,1H);3.65(AB系統，J=14.4Hz,Δ=0.05ppm,2H);3.29(重疊m,1H);3.03-3.13(m,2H);2.88(t,J=10.5Hz,1H);2.42(重疊m,1H);1.95-2.06(m,2H);1.62(m,1H);1.48(m,1H);1.17(m,1H)。
MS(ESI,m/z)：對於C24 H27 N4 O5 F為471.2[M+H+ ]。
實例13：( 1S )-1-{( 2S , 5R )-5-[(6,7-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-c]嗒嗪-3-基甲基)-胺基]-四氫-哌喃-2-基}-2-(6-氟-3-甲氧基-喹喏啉-5-基)-乙醇：
自中間體12.iii(0.296克，0.9223毫莫耳)及6,7-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-c ]嗒嗪-3-甲醛(0.153克，1當量)起始且使用實例1之程序，得到呈白色發泡體之標題化合物(0.122克，28%產率)。藉由CC(含0.7% NH4 OH水溶液之DCM-MeOH 93-7)對化合物實施純化。
1 H NMR(d6-DMSO)δ: 8.53(s,1H);7.88(dd,J=5.9,9.1Hz,1H);7.46(t,J=9.1Hz,1H);7.16(s,1H);4.47-4.50(m,2H);4.35-4.40(m,3H);4.06(s,3H);3.93(m,1H);3.75-3.84(m,3H);3.27(重疊m,1H);3.03-3.12(m,2H);2.88(t,J=10.3Hz,1H);2.43(重疊m,1H);2.25(br. s,1H);2.00(m,1H);1.61(m,1H);1.47(m,1H);1.18(m,1H)。
MS(ESI,m/z)：對於C23 H26 N5 O5 F為472.2[M+H+ ]。
實例14：( 1S )-1-{( 2S, 5R )-5-[(2,3-二氫-4-氧雜-1-硫雜-6-氮雜-萘-7-基甲基)-胺基]-四氫-哌喃-2-基}-2-(6-氟-3-甲氧基-喹喏啉-5-基)-乙醇：
自中間體12.iii(57毫克，0.177毫莫耳)及2,3-二氫-[1,4]氧硫雜環己烯并[2,3-c]吡啶-7-甲醛(33毫克，1當量)起始且使用實例1之程序，得到呈白色發泡體之標題化合物(27毫克，31%產率)。藉由CC(含0.7% NH4 OH水溶液之DCM-MeOH 93-7)對化合物實施純化。
MS(ESI,m/z)：對於C24 H27 N4 O4 F為487.2[M+H+ ]。
實例15：( 1S )-1-{( 2S,5R )-5-[(6,7-二氫-8-氧雜-5-硫雜-1,2-二氮雜-萘-3-基甲基)-胺基]-四氫-哌喃-2-基}-2-(6-氟-3-甲氧基-喹喏啉-5-基)-乙醇：
向加熱至50℃之中間體12.iii(1.01克，3.14毫莫耳)溶於MeOH(19.5毫升)之溶液中添加6,7-二氫-8-氧雜-5-硫雜-1,2-二氮雜-萘-3-甲醛(0.57克，3.14毫莫耳，1當量)。將混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物冷卻至0℃並添加NaBH4 (0.18克，4.71毫莫耳，1.5當量)。30分鐘後，添加更多NaBH4 (0.06克，2.36毫莫耳，0.75當量)。添加飽和NaHCO3 水溶液(20毫升)。在真空下去除溶劑直至不再有揮發物蒸發為止。隨後添加DCM-MeOH(9-1，50毫升)。輕輕倒出兩層並用DCM-MeOH(9-1，2×20毫升)將水層萃取兩次。經合併之有機層用鹽水洗滌、經Na2 SO4 乾燥、過濾並濃縮至乾燥狀態。藉由CC(EA-MeOH 9-1、隨後含0.5% NH4 OH水溶液之DCM-MeOH 19-1至含0.7% NH4 OH之DCM-MeOH 93-7)對固體實施純化以得到呈白色發泡體之標題化合物(0.9克)。
1 H NMR(d6-DMSO)δ: 8.53(s,1H);7.89(dd,J=5.9,9.1Hz,1H);7.53(s,1H);7.46(t,J=9.1Hz,1H);4.54-4.59(m,2H);4.39(d,J=6.2Hz,1H);4.03(s,3H);3.93(m,1H);3.75-3.84(m,3H);3.25-3.32(m,3H);3.03-3.12(m,2H);2.88(t,J=10.3Hz,1H);2.42(重疊m,1H);2.24(m,1H);2.00(m,1H);1.62(m,1H);1.48(m,1H);1.16(m,1H)。
MS(ESI,m/z)：對於C23 H26 N5 O4 FS為488.7[M+H+ ]。
實例16：( 1S )-1-(( 2S,5R )-5-(((2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3- c ]吡啶-7-基)甲基-d1)胺基)四氫-2 H -哌喃-2-基)-2-(3-氟-6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)乙醇：
自中間體3.iii(0.054克，0.169毫莫耳)及2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-c ]吡啶-7-甲醛(0.028克，1當量)起始且使用實例1之程序(僅NaBD4 用作還原劑之情況除外)，得到呈灰白色發泡體之標題化合物(0.026克，32%產率)。藉由CC(含0.7% NH4 OH水溶液之DCM-MeOH 93:7)對粗產物實施純化。
1 H NMR(d6-DMSO)δ: 8.71(s,1H);8.24(d,J=9.1Hz,1H);7.98(s,1H);7.19(d,J=9.1Hz,1H);6.90(s,1H);4.52(d,J=5.9Hz,1H);4.30-4.34(m,2H);4.23-4.27(m,2H);4.00(s,3H);3.85-3.96(m,2H);3.62(d,J=7.3Hz,1H);3.32(重疊m,1H);3.07-3.16(m,2H);2.90(t,J=10.3Hz,1H);2.43(重疊m,1H);2.09-1.94(m,2H);1.65(m,1H);1.48(m,1H);1.18(m,1H)。
MS(ESI,m/z)：對於C24 H26 N4 O5 DF為472.4[M+H+ ]。
實例17：( 1S )-1-(( 2S , 5 R )-5-(((2,3-二氫-[1,41二氧雜環己烯并-2,2,3,3-d4-[2,3- c ]吡啶-7-基)甲基)胺基)四氫-2 H -哌喃-2-基)-2-(3-氟-6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)乙醇： 17.i.　乙酸(4-(2-溴乙氧基-d4)-5-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-2-基)甲基酯：
向乙酸5-((4-甲氧基苄基)氧基)-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-2-基)甲基酯(根據WO 2006/014580製備；1.6克，5.28毫莫耳)溶於DMF(16毫升)之溶液中添加K2 CO3 (1.46克，10.5毫莫耳)及d4-二溴乙烷(2.25毫升，26毫莫耳)。將反應在75℃下攪拌3小時。濃縮溶液並使殘餘物在水與EA之間分配。用EA(5x25毫升)將水層萃取數次。合併有機層，經MgSO4 乾燥並蒸發至乾燥狀態。藉由CC(EA/Hept 1:1至4:1至1:0)對油狀殘餘物實施純化，得到呈米黃色固體之標題中間體(1.49克，68%產率)。
1 H NMR(CDCl3 )δ: 8.16(s,1H);7.34-7.38(m,2H);6.88-6.92(m,2H);6.87(s,1H);5.11(s,4H);3.81(s,3H);2.14(s,3H)。
MS(ESI,m/z)：對於C18 H16 NO5 BrD4 為414.2[M+H+ ]。
17.ii .4-(2-溴乙氧基-d4)-6-(羥基甲基)吡啶-3-醇鹽酸鹽：
將中間體17.i(1.49克，3.6毫莫耳)存於AcOH-濃HCl混合物(2-1，15毫升)之混合物加熱至60℃持續1小時。在真空下去除溶劑並在醚中研磨殘餘物，得到呈米黃色固體標題化合物(1.01克，97%產率)。
1 H NMR(d6-DMSO)δ: 11.36(br. s,1H);8.12(s,1H);7.52(s,1H),4.70(s,2H)。
17.iii. (2,3-二氫 -[1,4]二氧雜環己烯并-2,2,3,3-d4-[2,3-c]吡啶-7-基)甲醇：
向中間體17.ii(1.01克，3.50毫莫耳)存於DMF(15毫升)之溶液中添加K2 CO3 (0.968克，7.0毫莫耳)。將混合物在75℃下加熱3小時。在真空下去除溶劑且將殘餘物吸收於最少量的水中並用EA(5×20毫升)實施萃取。乾燥經合併之有機層並蒸發。藉由CC(DCM-MeOH 97-3)對殘餘物實施純化，得到呈白色固體之標題化合物(0.5克，85%產率)。
1 H NMR(d6-DMSO)δ: 7.98(s,1H);6.88(s,1H);5.23(t,J=5.9Hz,1H);4.38(d,J=5.9Hz,1H)。
17.iv.　2,3-二氫- [1,4]二氧雜環己烯并-2,2,3,3-d4-[2,3-c]吡啶-7-甲醛：
向中間體17.iii(508毫克，2.97毫莫耳)存於DMF(15毫升)之溶液中添加MnO2 (1.3克，14.8毫莫耳)。將反應混合物在室溫下攪拌24小時，經矽藻土過濾並用DCM(100毫升)洗滌。將濾液濃縮至乾燥狀態。藉由CC(DCM-MeOH 49-1)對固體實施純化，得到呈白色固體之標題醛(0.429克，85%產率)。
1 H NMR(d6-DMSO): 9.79(s,1H);8.33(s,1H);7.40(s,1H)。
17.v.　(1S)-1-((2S,5R)-5-(((2,3-二氫- [1,4]二氧雜環己烯并-2,2,3,3-d4-[2,3-c]吡啶-7-基)甲基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)-2-(3-氟-6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)乙醇：
向中間體3.iii(0.207克，0.65毫莫耳)溶於MeOH(4毫升)之溶液中添加中間體16.iv(0.109克，0.65毫莫耳)。將混合物在室溫下攪拌過夜。添加NaBH4 (100毫克，2.58毫莫耳)。用DCM(2毫升)稀釋反應混合物並將其攪拌30分鐘。在室溫下添加飽和NaHCO3 (5毫升)。在真空下去除揮發物。添加DCM-MeOH 9-1(10毫升)並輕輕倒出兩層。用DCM-MeOH(9-1，2×10毫升)將水層萃取兩次。經合併之有機層用鹽水(5毫升)洗滌、經Na2 SO4 乾燥、過濾並濃縮至乾燥狀態。藉由CC(EA-MeOH 9-1，隨後含0.5% NH4 OH水溶液之DCM-MeOH 19-1至含1% NH4 OH水溶液之DCM-MeOH 9-1)對固體殘餘物實施純化，得到呈灰白色發泡體之標題化合物(0.189克)。
1 H NMR(d6-DMSO)δ: 8.72(s,1H);8.24(d,J=9.1Hz,1H);7.98(s,1H);7.19(d,J=9.1Hz,1H);6.91(s,1H);4.53(d,J=6.2Hz,1H);4.00(s,3H);3.85-3.96(m,2H);3.68(AB系統,J=14.4Hz,Δ=0.05ppm,2H);3.32(重疊m,1H);3.07-3.16(m,2H);2.90(t,J=10.3Hz,1H);2.43(重疊m,1H);2.16(br. s,1H);1.99(m,1H);1.65(m,1H);1.47(m,1H);1.18(m,1H)。
MS(ESI,m/z)：對於C24 H23 N4 O5 D4 F為475.4[M+H+ ]。
實例18：( 1S )-1-(( 2S , 5R ) -5-(((2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3- c ]吡啶-7-基)甲基)胺基)四氫-2 H -哌喃-2-基)-2-(3-氟-6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)乙醇-1-d1： 18.i.　((2,3-二氫- [1,4]二氧雜環己烯并[2,3-c]吡啶-7-基)甲基)((3R,6S)-6-((1S)-2-(3-氟-6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)-1-羥基乙基)四氫-2H-哌喃-3-基)胺基甲酸第三-丁基酯：
向實例3化合物(500毫克，0.6毫莫耳)溶於DCM(10毫升)之溶液中添加二碳酸二第三丁基酯(418毫克，1.8當量)。將混合物在室溫下攪拌3小時。藉由CC(DCM至DCM-MeOH 9-1，具有梯度)直接對反應混合物實施純化，得到呈無色發泡體之標題化合物(870毫克，>100%產率，含剩餘試劑)。
MS(ESI,m/z)：對於C29 H35 N4 O7 F為571.4[M+H+ ]。
18.ii. ((2,3-二氫- [1,4]二氧雜環己烯并[2,3-c]吡啶-7-基)甲基)((3R,6S)-6-(2-(3-氟-6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)乙醯基)四氫-2H-哌喃-3-基)胺基甲酸第三-丁基酯：
向中間體18.i(870毫克，0.368毫莫耳)溶於DCM(4毫升)之冰冷溶液中添加DIPEA(0.55毫升)及Pyr.SO3 (413毫克，50%純度，0.552毫莫耳)溶於DMSO(1.4毫升)之溶液。將混合物在同一溫度下攪拌20分鐘。添加飽和NaHCO3 (20毫升)。用DCM(20毫升)稀釋混合物並輕輕倒出兩層。有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮至乾燥狀態。藉由CC(DCM至DCM-MeOH 9-1，採用梯度)對殘餘物實施純化，得到呈無色發泡體之標題化合物(573毫克，96%產率)。
MS(ESI,m/z)：對於C29 H33 N4 O7 F為569.4[M+H+ ]。
18.iii. ((2,3-二氫- [1,4]二氧雜環己烯并[2,3-c]吡啶-7-基)甲基)((3R,6S)-6-((1RS)-2-(3-氟-6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)-1-羥基乙基-1-d1)四氫-2H-哌喃-3-基)胺基甲酸第三-丁基酯：
向中間體18.ii(573克，1毫莫耳)溶於MeOH(9毫升)之冰冷溶液中一次性添加NaBD4 (120毫克，2.87毫莫耳)。將混合物在同一溫度下攪拌30分鐘。添加飽和NaHCO3 (10毫升)及DCM(30毫升)。輕輕倒出兩層且將有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮至乾燥狀態。藉由CC(DCM-MeOH 1-0至9-1，採用梯度)對殘餘物實施純化，得到呈無色發泡體形式作為非對映異構體之2-1混合物之標題化合物(566毫克，98%產率)。
MS(ESI,m/z)：對於C29 H34 N4 O7 DF為572.4[M+H+ ]。
18.iv.　(1S)-1-((2S,5R)-5-(((2,3-二氫- [1,4]二氧雜環己烯并[2,3-c]吡啶-7-基)甲基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)-2-(3-氟-6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)乙醇-1-d1：
自中間體18.iii(566毫克，0.98毫莫耳)起始，使用實例3步驟3.iii之程序得到作為非對映異構體之2-1混合物之標題化合物(412毫克，88%產率)。藉由半製備型對掌性HPLC在Daicel ChiralPak AI管柱(20x250毫米)上分離非對映異構體之混合物(212毫克)，用MeCN:EtOH：二異丙胺30:70:0.1(流速16毫升/分鐘，在210nM處UV檢測)洗提，分別得到64毫克及114毫克各非對映異構體。在ChiralPack AI(4.6x250毫米，5μM)管柱上以0.8毫升/分鐘之流速使用前述洗提液洗提分析樣品。各自的保留時間為8.8及10.98分鐘。標題對映異構體(白色固體)被確定為主要的第二洗提化合物。
1 H NMR(d6-DMSO)δ: 8.72(s,1H);8.25(d,J=9.1Hz,1H);7.98(s,1H);7.19(d,J=9.1Hz,1H);6.91(s,1H);4.51(s,1H);4.30-4.34(m,2H);4.24-4.28(m,2H);4.00(s,3H);3.93(m,1H);3.60-3.70(m,2H);3.32(重疊m,1H);3.07-3.15(m,2H);2.90(t,J=10.3Hz,1H);2.43(重疊m,1H);1.95-2.05(m,2H);1.64(m,1H);1.48(m,1H);1.19(m,1H)。
MS(ESI,m/z)：對於C24 H26 N4 O5 DF為472.5[M+H+ ]
實例19：( S )-1-(( 2 S , 5R )-5-(((2,3-二氫-[1,4]氧硫雜環己烯并[2,3- c ]吡啶-7-基)甲基-d1)胺基)四氫-2 H -哌喃-2-基)-2-(3-氟-6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)乙醇：
向中間體3.iii(80毫克，0.25毫莫耳)溶於MeOH(1.5毫升)之溶液中添加2,3-二氫-[1,4]氧硫雜環己烯并[2,3-c ]吡啶-7-甲醛(45毫克，1.01當量)。將混合物在室溫下攪拌過夜。冷卻至0℃後，添加NaBD4 (62毫克，1.5毫莫耳)及DCM(0.5毫升)。將反應混合物攪拌2.5小時，使反應混合物達到室溫。添加DCM(8毫升)及飽和NaHCO3 (8毫升)。輕輕倒出兩層並用DCM-MeOH(9-1，2×10毫升)萃取水層。經合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮至乾燥狀態。藉由CC(EA-MeOH 9-1，隨後含0.5% NH4 OH水溶液之DCM-MeOH 19-1至含0.7% NH4 OH水溶液之DCM-MeOH 93-7)對殘餘物實施純化，得到呈白色發泡體之標題化合物(0.1克，80%產率)。
1 H NMR(d6-DMSO)δ: 8.72(s,1H);8.25(d,J=9.1Hz,1H);7.92(s,1H);7.19(d,J=9.1Hz,1H);7.13(s,1H);4.53(d,J=5.9Hz,1H);4.33-4.38(m,2H);4.01(s,3H);3.87-3.96(m,2H);3.63(d,J=9.4Hz,1H);3.31(重疊m,1H);3.22-3.26(m,2H);3.07-3.16(m,2H);2.90(t,J=10.3Hz,1H);2.43(重疊m,1H);2.19(br. s,1H);2.01(m,1H);1.67(m,1H);1.49(m,1H);1.19(m,1H)。
MS(ESI,m/z)：對於C24 H26 N4 O4 DFS為472.4[M+H+ ]。
實例20：( 1S )-1-(( 2S , 5R )-5-(((2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并-[2,3- c ]吡啶-7-基)甲基)胺基)四氫-2 H -哌喃-2-基)-2-(3-氟-6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)乙醇-2-d1： 20.i.　((3R,6S)-6-((S)-2-(3-氫-6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)-1-羥基乙基-2-d1)四氫-2H-哌喃-3-基)胺基甲酸第三-丁基酯：
將NaBD4 (130毫克，3.1毫莫耳)懸浮於乙醇-d6(7毫升)中。添加呈固體之Pd2 (dba)3 (0.013克，0.015毫莫耳)。將混合物冷卻至10℃且隨後逐滴添加中間體3.i(850毫克，1.83毫莫耳)溶於THF(2.5毫升)之溶液，保持內部溫度低於20℃。30分鐘後，使反應混合物溫熱至室溫。這裏，將混合物冷卻至0℃並添加水(10毫升)。在矽藻土上過濾溶液並用EA(20毫升)進行洗滌。用EA(30毫升)萃取水層。合併有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮至乾燥狀態。藉由CC(Hept-EA 2-1至Hept-EA 1-2)對殘餘物實施純化，得到呈黃色油之標題化合物(360毫克，46%產率)。
MS(ESI,m/z)：對於C24 H26 N4 O4 DFS為423.4[M+H+ ]。
20.ii.　(S)-1-((2S,5R)-5-胺基四氫-2H-哌喃-2-基)-2-(3-氟-6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)乙醇-2-dl：
自中間體20.i(360毫克，0.854毫莫耳)起始且使用實例3步驟3.iii之程序，得到呈黃色固體標題化合物(84毫克，31%產率)。藉由CC(含1% NH4 OH水溶液之DCM-MeOH 9-1)對化合物實施純化。
MS(ESI,m/z)：對於C16 H19 N3 O3 DF為323.6[M+H+ ]。
20.iii. (1S)-1-((2S,5R)-5-(((2,3-二氫- [1,4]二氧雜環己烯并-[2,3-c]吡啶-7-基)甲基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)-2-(3-氟-6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)乙醇-2-dl：
自中間體20.ii(80毫克，0.249毫莫耳)及2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-c ]吡啶-7-甲醛(41毫克，1當量)起始且使用實例1之程序，得到呈白色固體之標題化合物(29毫克，25%產率)。藉由CC(洗提液：含0.7% NH4 OH水溶液之DCM-MeOH 93-7)對粗產物實施純化。
1 H NMR(d6-DMSO) δ: 8.72(s,1H);8.25(d,J=9.1Hz,1H);7.99(s,1H);7.19(d,J=9.1Hz,1H);6.91(s,1H);4.53(dd,J=2.3,6.2Hz,1H);4.30-4.34(m,2H);4.24-4.28(m,2H);4.00(s,3H);3.85-3.96(m,2H);3.63-3.67(m,2H);3.07-3.16(m,2H);2.90(t,J=10.8Hz,1H);2.44(重疊m,1H);1.95-2.11(m,2H);1.65(m,1H);1.48(m,1H);1.18(m,1H)。
MS(ESI,m/z)：對於C24 H26 N4 O5 DF為472.4[M+H+ ]。
實例21：( S )-1-(( 2S , 5R )-5-(((2,3-二氫-[1,4]氧硫雜環己烯并[2,3- c ]吡啶-7-基)甲基)胺基)四氫-2 H -哌喃-2-基)-2-(3-氟-6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)乙醇-2-d1：
自中間體20.ii(20毫克，0.062毫莫耳)及2,3-二氫-[1,4]氧硫雜環己烯并[2,3-c ]吡啶-7-甲醛(11毫克，1當量)起始且使用實例1之程序，藉由CC(洗提液：含0.7% NH4 OH水溶液之DCM-MeOH 93-7)純化後得到呈白色固體之標題化合物(17毫克，55%產率)。
MS(ESI,m/z)：對於C24 H26 N4 O4 DFS為488.8[M+H+ ]。
實例22：( S )-1-(( 2S , 5R )-5-(((2,3-二氫-[1,4]氧硫雜環己烯并[2,3- c ]吡啶-7-基)甲基)胺基)四氫-2 H -哌喃-2-基)-2-(3-氟-6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)乙醇-1-d1：
自實例6化合物(475毫克，0.976毫莫耳)起始且使用實例18步驟18.i至18.iv(Boc形成：100%產率；醇氧化：96%產率；用NaBD4 還原酮：96%產率；Boc去保護：85%產率)之程序，得到呈無色發泡體之標題化合物(198毫克)。若需要，藉由CC使用適當洗提液對前3個步驟之粗物質實施純化。得到第四步驟之產物，其呈非對映異構體之1.5-1混合物形式。藉由半製備型對掌性HPLC在Daicel ChiralPak AI管柱(20×250毫米)上用MeCN:EtOH：二異丙胺10:90:0.1(流速16毫升/分鐘，在210nM處UV檢測)洗提來分離該等非對映異構體混合物，分別得到62毫克及97毫克各非對映異構體。在ChiralPack AI(4.6x250毫米，5μM)管柱上以0.8毫升/分鐘之流速使用前述洗提液洗提分析樣品。各自的保留時間為14.8及19.2分鐘。標題對映異構體(白色發泡體)被確定為主要的第二洗提化合物。
1 H NMR(d6-DMSO)δ: 8.72(s,1H);8.25(d,J=9.1Hz,1H);7.92(s,1H);7.19(d,J=9.1Hz,1H);7.13(s,1H);4.51(s,1H);4.33-4.38(m,2H);4.00(s,3H);3.93(m,1H);3.60-3.70(m,2H);3.31(重疊m,1H);3.22-3.26(m,2H);3.06-3.16(m,2H);2.90(t,J=10.5Hz,1H);2.43(重疊m,1H);1.96-2.08(m,2H);1.63(m,1H);1.48(m,1H);1.19(m,1H)。
MS(ESI,m/z)：對於C24 H26 N4 O4 DFS為488.7[M+H+ ]。
實例23：( S )-1-{( 2S , 5R )-5-[(6,7-二氫-8-氧雜-5-硫雜-1,2-二氮雜-萘-3-基甲基-d1)-胺基]-四氫-哌喃-2-基}-2-(3-氟-6-甲氧基-[1,5]萘啶-4-基)-乙醇：
自中間體3.iii(84毫克，0.249毫莫耳)及6,7-二氫-[1,4]氧硫雜環己烯并[2,3-c ]嗒嗪-3-甲醛(45毫克，1當量)起始且使用實例1之程序(僅NaBD4 用作還原劑之情況除外)，得到呈灰白色發泡體之標題化合物(76毫克，62%產率)。藉由CC(含0.7% NH4 OH水溶液之DCM-MeOH 93:7)對粗產物實施純化。
1 H NMR(d6-DMSO)δ: 8.72(s,1H);8.25(d,J=9.1Hz,1H);7.53(s,1H);7.19(d,J=9.1Hz,1H);4.51-4.62(m,3H);4.00(s,3H);3.86-3.97(m,2H);3.79(d,J=7.9Hz,1H);3.26-3.33(m,3H);3.07-3.16(m,2H);2.90(t,J=10.5Hz,1H);2.43(重疊m,1H);1.95-2.06(m,2H);1.65(m,1H);1.49(m,1H);1.18(m,1H)。
MS(ESI,m/z)：對於C23 H25 N5 O4 DFS為[M+H+ ]。
實例24：( 1S )-1-(( 2S , 5R )-5-(((2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3- c ]吡啶-7-基)甲基-d2)胺基)四氫-2 H -哌喃-2-基)-2-(3-氟-6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)乙醇： 24.i.　2,3-二氫- [1,4]二氧雜環己烯并[2,3-c]吡啶-7-甲酸：
向2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-c ]吡啶-7-甲醛(722毫克，4.37毫莫耳)溶於2-甲基-2-丙醇(95毫升)及2-甲基-2-丁烯(22毫升)之溶液中逐滴添加亞氯酸鈉(80%，4.55克，40.22毫莫耳)及磷酸二氫鈉(3.65克，26.45毫莫耳)溶於水(35毫升)之溶液。將所得溶液在室溫下攪拌19小時。在減壓下去除揮發物。用水(20毫升)稀釋殘餘物並藉由添加1N HCl將pH調節至3。用DCM-MeOH 9-1(25×30毫升)萃取水層。經合併萃取物經Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下蒸發。在醚中研磨殘餘物並實施過濾，以得到呈白色固體之標題酸(0.405克，51%產率)。
1 H NMR(d6-DMSO)δ: 8.19(s,1H);7.50(s,1H);4.36(s,4H)。
MS(ESI,m/z)：對於C8 H7 NO4 為182.3[M+H+ ]。
24.ii. N-甲氧基-N-甲基-2,3-二氫- [1,4]二氧雜環己烯并[2,3-c]吡啶-7-甲醯胺：
向中間體24.i(402毫克，2.22毫莫耳)存於DCM(5.5毫升)之冰冷懸浮液中逐滴添加N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(98%，246毫克，2.47毫莫耳)、DIPEA(1.52毫升，8.87毫莫耳)及T3P(50%存於EA中，1.46毫升，2.48毫莫耳)。將反應在0℃下攪拌30分鐘，然後溫熱至室溫。使反應繼續過夜。用飽和碳酸氫鈉將反應混合物洗滌兩次(2×10毫升)。隨後用DCM-MeOH 9-1(3×10毫升)萃取水層(經1毫升飽和Na2 CO3 水溶液鹼化)。經合併有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下蒸發。藉由CC(採用梯度之DCM-MeOH)對殘餘物實施純化，以得到呈灰白色固體之標題化合物(396毫克，80%產率)。
1 H NMR(d6-DMSO)δ: 8.10(s,1H);7.10(s,1H);4.31-4.41(m,4H);3.65(s,3H);3.24(s,3H)。
MS(ESI,m/z)：對於C10 H12 N2 O4 為225.1[M+H+ ]。
24.iii. 2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-c]吡啶-7-甲醛-d1：
向在-78℃下冷卻之中間體24.ii(202毫克，0.90毫莫耳)溶於THF(5.5毫升)之溶液中添加LiAlD4 (98% D，49毫克，1.14毫莫耳)。將所得混合物在同一溫度下攪拌1小時。用THF(15毫升)稀釋反應混合物並添加飽和Na2 SO4 溶液(1毫升)。過濾懸浮液並在減壓下蒸發濾液。藉由CC(採用梯度之DCM-MeOH)對殘餘物實施純化，以得到呈白色固體之標題醛(131毫克，87%產率)。
1 H NMR(d6-DMSO)δ: 8.32(s,1H);7.40(s,1H);4.40(m,4H)。
MS(ESI,m/z)：對於C8 H6 NO3 D為167.1[M+H+ ]。
24.iv. (1S)-1-((2S,5R)-5-(((2,3-二氫- [1,4]二氧雜環己烯并[2,3-c]吡啶-7-基)甲基-d2)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)-2-(3-氟-6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)乙醇：
自中間體3.iii(104毫克，0.32毫莫耳)及中間體24.iii(45毫克，1.02當量)起始且使用實例1之程序(僅NaBD4 用作還原劑之情況除外)，藉由CC(含0.7% NH4 OH水溶液之DCM-MeOH 93:7)純化後得到呈灰白色發泡體之標題化合物(79毫克，52%產率)。
1 H NMR(d6-DMSO)δ: 8.72(s,1H);8.24(d,J=9.1Hz,1H);7.98(s,1H);7.19(d,J=9.1Hz,1H);6.91(s,1H);4.53(d,J=5.9Hz,1H);4.31-4.34(m,2H);4.23-4.27(m,2H);4.00(s,3H);3.85-3.96(m,2H);3.32(重疊m,1H);3.07-3.16(m,2H);2.90(t,J=10.3Hz,1H);2.43(重疊m,1H);2.09-1.94(m,2H);1.65(m,1H);1.48(m,1H);1.18(m,1H)。
MS(ESI,m/z)：對於C24 H25 N4 O5 D2 F為473.6[M+H+ ]。
本發明化合物之藥理性能 活體外分析 1)　細菌生長最小抑制濃度： 實驗方法：
最小抑制濃度(MIC；毫克/升)係在經陽離子調節之Mueller-Hinton肉湯中藉由微量稀釋法按照「Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically」，認可標準，第7版，Clinical and Laboratory Standards Institute(CLSI) Document M7-A7,Wayne,PA,USA,2006中所給出之描述測定。
結果：
全部實例化合物皆係對照數種革蘭氏陽性及革蘭氏陰性細菌測試。
下表中給出典型抗細菌測試結果(MIC，以毫克/升表示)。
2)hERG K + 通道之 活體外 阻斷 ： 原理：
由藥物引發之QT間期延長及所致的心室心律不整(包含尖端扭轉(torsades de pointes))係除其他藥物外在多種抗感染劑之一些成員中出現的不利事件。近年來，已有多種抗細菌劑因其可能引起危及生命之毒性而自市場撤出或者在臨床研發的各個階段被放棄。抗感染劑須要特別注意，乃因其以相當高的濃度使用，且當可能缺少與藥物方案有關之完整資訊時，經常被添加至複雜的藥物方案中。
某些抗感染藥物類別(例如大環內酯及喹諾酮)以及新近所揭示之Viquidacin(其與本發明化合物屬於同一化學類別)全部納入。實際上，在該等藥物類別之成員中延長QT間期之能力通常有所不同，且在藥物設計及研發期間不能準確地預測此作用之潛能。最佳預測係hERG K+ 通道阻斷之範圍。儘管已研發出一些針對hERG抑制之預測模型，但今天仍沒有清晰的結構-活性關係來預測此抑制。已發現，結合本發明之兩個特徵可產生具有降低之hERG易感性同時保持抗細菌活性程度之化合物。
實驗方法：
hERG K+ 通道係自人類心臟選殖且重組通道穩定表現於CHO-K1細胞(CHOhERG )中。該等細胞係購自bSys GmbH(CH-4052 Basel,Switzerland)且使其在150毫升培養瓶中於37℃下在5% CO2 下生長。當細胞為約100%鋪滿時，使其與0.25%胰蛋白酶-EDTA溶液分開並置於QPatch全自動膜片鉗系統(automated patch-clamp robot)之細胞製備單元中(Sophion Bioscience A/S,2750 Ballerup,Denmark)。使用以下緩衝溶液及電壓協定得出通過hERG K+ 通道之電流(IKhERG )：
‧細胞外溶液(以mM表示)：[NaCl]=150;[KCl]=4;[CaCl2 ]=1.2;[MgCl2 ]=1;[HEPES]=10；用NaOH將pH調節至7.4；
‧細胞內溶液(以mM表示)：[KCl]=140;[NaCl]=10;[MgCl2 ]=1;[HEPES]=10;[EGTA]=5;[Mg-ATP]=5;[Na3 -GTP]=0.1；用KOH將pH調節至7.2；
‧電壓協定：靜止電位係-80mV且刺激頻率係0.1Hz。hERG K+ 電流量測為在500ms脈衝之最後20ms至-40mV期間之平均電流減去在50ms脈衝之最後20ms至-40mV期間之平均電流。
使細胞穩定數分鐘且電流穩定後，在控制條件下記錄IKhERG 之幅值。此後，全自動QPatch(QPatch robot)將測試化合物以測試濃度施加至細胞且刺激4分鐘後，在測試條件下記錄IKhERG 之幅值。使用兩幅值之比率來定義阻斷率且使用兩個細胞之平均阻斷來提供給定濃度(例如10μM)之作用。對於給定測試化合物，若測試足夠數量的濃度，則可計算IKhERG 抑制之表觀IC50 。
結果：
使用上文針對與金黃色葡萄球菌 A798細菌有關之MIC且針對活體外 阻斷hERG K+ 通道所述之實驗方法測試具有下文所示式ICOMP 之化合物
得到概述於下表中之結果。

Claims (21)

  1. 一種式I化合物， 其中R1 表示(C1 -C4 )烷氧基；R2 表示H或F；R3 、R4 、R5 及R6 各自獨立地表示H或D；V表示CH且W表示CH或N，或者V表示N且W表示CH；Y表示CH或N；Z表示O、S或CH2 ；且A表示CH2 、CH2 CH2 或CD2 CD2 ；或此化合物之鹽。
  2. 如請求項1之式I化合物，其中R3 、R4 、R5 及R6 各自表示H且A表示CH2 或CH2 CH2 ；或此化合物之鹽。
  3. 如請求項1之式I化合物，其中：R1 表示(C1 -C3 )烷氧基；且R3 、R4 、R5 及R6 中至多一個表示D且A表示CH2 或CH2 CH2 ，或者R3 、R4 、R5 及R6 各自表示H且A表示CH2 、 CH2 CH2 或CD2 CD2 ；或此化合物之鹽。
  4. 如請求項1之式I化合物，其亦係式Ip 之化合物 其中R1 表示(C1 -C4 )烷氧基；R2 表示H或F；W表示CH或N；Y表示CH或N；Z表示O、S或CH2 ；且n表示0或1；或此化合物之鹽。
  5. 如請求項1至4中任一項之式I化合物，其中R1 係甲氧基；或此化合物之鹽。
  6. 如請求項1至4中任一項之式I化合物，其中R2 表示H；或此化合物之鹽。
  7. 如請求項1至4中任一項之式I化合物，其中R2 表示F；或此化合物之鹽。
  8. 如請求項1至4中任一項之式I化合物，其中W表示N； 或此化合物之鹽。
  9. 如請求項1至4中任一項之式I化合物，其中W表示CH；或此化合物之鹽。
  10. 如請求項1至4中任一項之式I化合物，其中Y表示CH；或此化合物之鹽。
  11. 如請求項1至4中任一項之式I化合物，其中Y表示N；或此化合物之鹽。
  12. 如請求項1或2之式I化合物，其中：R1 表示甲氧基；V表示CH且W表示N；R3 、R4 、R5 及R6 各自表示H；Z表示O或S；且A表示CH2 CH2 ；或此化合物之鹽。
  13. 如請求項1之式I化合物，其係選自下列：(1S )-1-{(2S ,5R )-5-[(2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-c ]吡啶-7-基甲基)-胺基]-四氫-哌喃-2-基}-2-(6-甲氧基-[1,5]萘啶-4-基)-乙醇；(1S )-1-{(2S ,5R )-5-[(6,7-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-c ]嗒嗪-3-基甲基)-胺基]-四氫-哌喃-2-基}-2-(6-甲氧基-[1,5]萘啶-4-基)-乙醇；(1S )-1-{(2S ,5R )-5-[(2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-c ]吡啶-7-基甲基)-胺基]-四氫-哌喃-2-基}-2-(3-氟-6-甲氧基-[1,5]萘啶-4-基)-乙醇； (1S )-1-{(2S ,5R )-5-[(6,7-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-c ]嗒嗪-3-基甲基)-胺基]-四氫-哌喃-2-基}-2-(3-氟-6-甲氧基-[1,5]萘啶-4-基)-乙醇；(1S )-1-{(2S ,5R )-5-[(2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-c ]吡啶-7-基甲基)-胺基]-四氫-哌喃-2-基}-2-(7-氟-2-甲氧基-喹啉-8-基)-乙醇；(1S )-1-{(2S ,5R )-5-[(2,3-二氫-4-氧雜-1-硫雜-6-氮雜-萘-7-基甲基)-胺基]-四氫-哌喃-2-基}-2-(3-氟-6-甲氧基-[1,5]萘啶-4-基)-乙醇；(1S )-1-{(2S ,5R )-5-[(2,3-二氫-4-氧雜-1-硫雜-6-氮雜-萘-7-基甲基)-胺基]-四氫-哌喃-2-基}-2-(7-氟-2-甲氧基-喹啉-8-基)-乙醇；(1S )-2-(3-氟-6-甲氧基-[1,5]萘啶-4-基)-1-{(2S ,5R )-5-[(3-氧雜-1-硫雜-5-氮雜-二氫茚-6-基甲基)-胺基]-四氫-哌喃-2-基}-乙醇；(1S )-2-(7-氟-2-甲氧基-喹啉-8-基)-1-{(2S ,5R )-5-[(3-氧雜-1-硫雜-5-氮雜-二氫茚-6-基甲基)-胺基]-四氫-哌喃-2-基}-乙醇；(1S )-1-{(2S ,5R )-5-[(3,4-二氫-2H -哌喃并[2,3-c ]吡啶-6-基甲基)-胺基]-四氫-哌喃-2-基}-2-(3-氟-6-甲氧基-[1,5]萘啶-4-基)-乙醇；(1S )-1-{(2S,5R )-5-[(6,7-二氫-8-氧雜-5-硫雜-1,2-二氮雜-萘-3-基甲基)-胺基]-四氫-哌喃-2-基}-2-(3-氟-6-甲氧基-[1,5]萘啶-4-基)-乙醇； (1S )-1-{(2S,5R )-5-[(2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-c ]吡啶-7-基甲基)-胺基]-四氫-哌喃-2-基}-2-(6-氟-3-甲氧基-喹喏啉-5-基)-乙醇；(1S )-1-{(2S,5R )-5-[(6,7-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-c]嗒嗪-3-基甲基)-胺基]-四氫-哌喃-2-基}-2-(6-氟-3-甲氧基-喹喏啉-5-基)-乙醇；(1S )-1-{(2S,5R )-5-[(2,3-二氫-4-氧雜-1-硫雜-6-氮雜-萘-7-基甲基)-胺基]-四氫-哌喃-2-基}-2-(6-氟-3-甲氧基-喹喏啉-5-基)-乙醇；(1S )-1-{(2S,5R )-5-[(6,7-二氫-8-氧雜-5-硫雜-1,2-二氮雜-萘-3-基甲基)-胺基]-四氫-哌喃-2-基}-2-(6-氟-3-甲氧基-喹喏啉-5-基)-乙醇；(1S )-1-((2S ,5R )-5-(((2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-c ]吡啶-7-基)甲基-d1)胺基)四氫-2H -哌喃-2-基)-2-(3-氟-6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)乙醇；(1S )-1-((2S ,5R )-5-(((2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并-2,2,3,3-d4-[2,3-c ]吡啶-7-基)甲基)胺基)四氫-2H -哌喃-2-基)-2-(3-氟-6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)乙醇；(1S )-1-((2S ,5R )-5-(((2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-c ]吡啶-7-基)甲基)胺基)四氫-2H -哌喃-2-基)-2-(3-氟-6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)乙醇-1-d1；(S )-1-((2S ,5R )-5-(((2,3-二氫-[1,4]氧硫雜環己烯并[2,3-c ]吡啶-7-基)甲基-d1)胺基)四氫-2H -哌喃-2-基)-2-(3-氟-6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)乙醇； (1S )-1-((2S ,5R )-5-(((2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并-[2,3-c ]吡啶-7-基)甲基)胺基)四氫-2H -哌喃-2-基)-2-(3-氟-6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)乙醇-2-d1；(S )-1-((2S ,5R )-5-(((2,3-二氫-[1,4]氧硫雜環己烯并[2,3-c ]吡啶-7-基)甲基)胺基)四氫-2H -哌喃-2-基)-2-(3-氟-6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)乙醇-2-d1；(S )-1-((2S ,5R )-5-(((2,3-二氫-[1,4]氧硫雜環己烯并[2,3-c ]吡啶-7-基)甲基)胺基)四氫-2H -哌喃-2-基)-2-(3-氟-6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)乙醇-1-d1；(S )-1-{(2S ,5R )-5-[(6,7-二氫-8-氧雜-5-硫雜-1,2-二氮雜-萘-3-基甲基-d1)-胺基]-四氫-哌喃-2-基}-2-(3-氟-6-甲氧基-[1,5]萘啶-4-基)-乙醇；(1S )-1-((2S ,5R )-5-(((2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-c ]吡啶-7-基)甲基-d2)胺基)四氫-2H -哌喃-2-基)-2-(3-氟-6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)乙醇；或此化合物之鹽。
  14. 如請求項1之式I化合物，其係(1S )-1-{(2S ,5R )-5-[(2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-c ]吡啶-7-基甲基)-胺基]-四氫-哌喃-2-基}-2-(3-氟-6-甲氧基-[1,5]萘啶-4-基)-乙醇或此化合物之鹽。
  15. 如請求項1之式I化合物，其係(1S )-1-{(2S ,5R )-5-[(2,3-二氫-4-氧雜-1-硫雜-6-氮雜-萘-7-基甲基)-胺基]-四氫-哌喃-2-基}-2-(3-氟-6-甲氧基-[1,5]萘啶-4-基)-乙醇或此化合物之鹽。
  16. 如請求項1之式I化合物，其係(1S )-1-{(2S,5R )-5-[(6,7-二氫-8-氧雜-5-硫雜-1,2-二氮雜-萘-3-基甲基)-胺基]-四氫-哌喃-2-基}-2-(3-氟-6-甲氧基-[1,5]萘啶-4-基)-乙醇或此化合物之鹽。
  17. 如請求項1之式I化合物，其係(1S )-1-{(2S,5R )-5-[(6,7-二氫-8-氧雜-5-硫雜-1,2-二氮雜-萘-3-基甲基)-胺基]-四氫-哌喃-2-基}-2-(6-氟-3-甲氧基-喹喏啉-5-基)-乙醇或此化合物之鹽。
  18. 如請求項1至4及13至17中任一項之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽，其係用於預防或治療細菌感染。
  19. 如請求項1至17中任一項所定義之式I化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其用作藥劑。
  20. 一種醫藥組合物，其含有作為有效成份之如請求項1至17中任一項所定義之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽，及至少一種治療惰性賦形劑。
  21. 一種如請求項1至17中任一項之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其係用於製造用來預防或治療細菌感染之藥劑。
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