KR20110063836A - 트리사이클 옥사졸리디논 항생제 화합물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 화학식 I의 항균화합물 또는 이의 염에 관계한다:
Figure pct00102

이때,
"--- "는 결합(bond)이거나 없으며;
V는 CH, CR6 또는 N을 나타내며;
R0는 H이거나 또는 "---"가 결합인 경우에, 알콕시를 나타낼 수 있으며;
R1는 특히 H, 할로겐을 나타내며;
U는 CH 또는 "---"이 결합인 경우 N이 되며, 또는 "---"가 없는 경우 U는 CH2, NH 또는 NR9를 나타내며;
R2는 H, 알킬카르보닐 또는 화학식 -CH2-R3을 나타내며;
R3는 H, 알킬 또는 하이드록시알킬을 나타내며;
R4는 H를 나타내거나 또는 n이 0이 아니고, R5는 H인 경우, OH를 나타낼 수도 있으며;
R5는 H, 알킬, 하이드록시알킬, 아미노알킬, 알콕시알킬, 카르복시 또는 알콕시카르보닐을 나타내며;
R6는 하이드록시알킬, 카르복시, 알콕시카르보닐 또는 -(CH2)q-NR7R8 , 이때 q는 1, 2 또는 3이며, 각 R7 및 R8 은 독립적으로 H 또는 알킬을 나타내거나 또는 R7 및 R8은 질소와 함께 링을 형성하며;
R9는 알킬, 하이드록시알킬을 나타내며;
A는 -(CH2)P-, -CH2CH2CH(OH)- 또는 -COCH2CH(OH)-을 나타내며;
G 는 치환된 페닐기를 나타내며, 또는 G는 아래 식 G1 및 G2중 하나를 가지는 기(기)이며;
Figure pct00103

이때,
Q는 O 또는 S이며, 그리고 X는 CH 또는 N이며; 그리고
Y1, Y2 및 Y3는 각각 CH 또는 N을 나타내거고; 그리고
A가 -CH2CH2CH(OH)- 또는 -COCH2CH(OH)-인 경우에 n은 0이며, 그리고 A 가 (CH2)P,이고, n와 p의 합이 2, 3 또는 4라는 조건에서 p가 1, 2, 3 또는 4인 경우, n은 0, 1 또는 2가 된다.

Description

트리사이클 옥사졸리디논 항생제 화합물{tricyclic oxazolidinone antibiotic compounds}
본 발명은 트리사이클 옥사졸리디논 항생제 화합물, 이를 포함하는 약학적 항균 조성물 그리고 감염 (가령, 세균 감염) 치료용 약물 제조에 이들 화합물의 용도에 관한 것이다. 이와 같은 화합물들은 다양한 인간 및 그람-양성 및 그람-음성 호기성 및 혐기성 세균 및 마이코박테리아(mycobacteria)를 포함하는 수의학적 병원균에 대항하여 효과가 있는 항균제로 유용하다.
항생제의 집중적인 사용은 미생물에게 선택적 진화적 압박을 가하여 유전적으로 저항성 기전을 만들게 하였다. 현대 의학 및 사회-경제적 거동은 가령, 인공 관절에서 병원성 미생물의 느린 성장 상태를 만들게 함으로써, 그리고 면역-절충된 환자들에서 장기간 숙주 저장소를 지원함으로써 저항성 발달 문제를 악화시켰다.
병원 환경에서, 주요 감염원이 되는 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 스트렙토코커스 뉴모니에(Streptococcus pneumoniae), 엔테로코커스 종(Enteracoccus spp.), 그리고 슈도모나스 에어루기노사(Pseudomonas aeruginosa) 균주들의 수적 증가는 다중 약물 저항성이 되며, 치료가 불가능하지는 않지만 치료가 어렵다:
- 스타필로코커스 아우레우스는 β-락탐, 퀴놀론 및 최근 반코마이신에도 저항성이 있다;
- 스트렙토코커스 뉴모니에는 페니실린 또는 퀴놀론 항생제에 저항성이며, 그리고 새로운 마크로라이드에도 저항성이다;
- 엔테로코커스는 퀴놀론 및 반코마이신 저항성이며, 그리고 β-락탐 항생제는 이들 균주에 효력이 없다;
- 장내세균(Enterobacteriacea)은 세파로스포린 및 퀴놀론 저항성이며;
- 슈도모나스 에어루기노사는 β-락탐 및 퀴놀론 저항성이다. 더욱이, 다중-약물-저항성 그람-음성 균주 가령, 장내세균 및 슈도모나스 에어루기노사의 출현이 꾸준히 증가되고 있으며, 아시네토박터 종(Acinetobacter spp). 또는 클로스트리디움 디피실(Clostridium difficile), 현재 사용되는 항생제를 이용한 치료동안 선택된 아시네토박터 종(Acinetobacter spp) 또는 클로스트리디움 디피실(Clostridium difficile)과 유사한 새로 출현하는 유기체들이 병원 환경에서 실질적인 문제가 되고 있다. 따라서, A. 바우마니(A. baumannii), ESBL-생성 대장균(E. coli) 및 클렙시엘라 종 그리고 슈도모나스 에어루기노사 (Clinical Infectious Diseases (2006), 42, 657-68)와 같은 다중-약물 저항성 그람 음성 바실러스를 정복할 수 있는 새로운 항균제에 대한 의학적 필요가 높다.
또한, 지속적인 감염의 원인이 되는 미생물은 원인물질 또는 소화성 궤양 또는 심장 질환과 같은 심각한 만성 질환의 공-인자로 점점 인지되는 것이 증가되고 있다.
아자트리사이클 항생제 화합물은 WO 2007/071936 및 WO 2007/122258 (3-옥소-1,2-디하이드로-3H-2a,6-디아자-아센나프틸렌-1-메틸 유도체들을 설명하며), WO 2007/081597 (4-옥소-1,2-디하이드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-메틸 유도체들을 설명하며), WO 2007/115947 (3-옥소-5,6-디하이드로-3H-피롤로[1,2,3-de]퀴노옥살린-6-메틸 유도체들을 설명하며) 및 WO 2008/003690 (특히, 1-(7-옥소-5,6,9a,9b-테트라하이드로-4H,7H-1,6a-디아자-페날렌-5-일)-피페리딘-4-일 및 1-(5-옥소-2,3,7a,10b-테트라하이드로-1H,5H-피리도[3,2,1-ij]퀴놀린-2-일)-피페리딘-4-일 유도체들을 설명함)에서 이미 설명되었다. 좀더 최근에, 아자트리사이클 항생제는 WO 2008/120003, WO 2008/128942, WO 2008/128953, WO 2008/128962, WO 2009/000745 및 WO 2009/087153에서 설명되었다(모두 다 본 출원의 최초 우선권 주장일이전에 출원된 것이지만, 최초 우선권 주장일 이후에 공개된 것임).
퀴놀린, 나프티리딘 또는 퀴노옥살린 스피로옥사졸리디논 항생제 화합물들은 WO 2008/026172에서 이미 설명되었다. 좀더 최근에, 옥사졸리디논 모티프를 포함하는 기타 항생제 화합물들은 WO 2008/126024, WO 2008/126034, WO 2009/077989 및 WO 2009/104159에서 설명되었다 (모두 다 본 출원의 최초 우선권 주장일이전에 출원된 것이지만, 최초 우선권 주장일 이후에 공개된 것임).
더욱이, 옥사졸리디논 모티프를 포함하는 아자트리사이클 항생제들은 WO 2009/104147에서 설명되었다(이 국제공개의 우선권 또는 출원일은 본원의 일부 또는 전부보다 빠른 것이지만, 공개는 본원의 우선권 주장일 이후에 되었다).
출원인은 하기에서 설명되는 화학식 I에 대응되는 새로운 패밀리의 트리사이클 항생제 화합물들을 발견하였다.
본 발명의 다양한 구체예들은 하기에 제시된다:
i) 본 발명은 우선 화학식 I의 화합물 및 화학식 I의 화합물의 염(특히 약리학적으로 허용가능한 염)에 관한 것이다:
화학식 I
Figure pct00001
이때,
"--- "는 결합(bond)이거나 없으며;
R0는 H이거나 또는 "---"가 결합인 경우에, (C1-C3)알콕시 (특히, 메톡시)를 나타낼 수 있으며;
R1는 H, 할로겐 (특히, F, Cl 또는 Br), 시아노, (C1-C3)알킬 (특히, 메틸) 또는 에티닐을 나타내며;
U는 CH 또는 "---"이 결합인 경우 N이 되며, 또는 "---"가 없는 경우 U는 CH2, NH 또는 NR9를 나타내며;
V는 CH, CR6 또는 N을 나타내며;
R2는 H, (C1-C3)알킬카르보닐 또는 화학식 -CH2-R3을 나타내며;
R3는 H, (C1-C3)알킬 또는 (C1-C3)하이드록시알킬을 나타내며;
R4는 H를 나타내거나 또는 n이 0이 아니고, R5는 H인 경우, OH를 나타낼 수도 있으며;
R5는 H, (C1-C3)알킬(특히, 메틸), (C1-C3)하이드록시알킬 (특히, 하이드록시메틸), (C1-C3)아미노알킬 (특히, 아미노메틸), (C1-C3)알콕시(C1-C3)알킬 (특히, 메톡시메틸), 카르복시 또는 (C1-C3)알콕시카르보닐 (특히, 메톡시 카르보닐)을 나타내며;
R6는 (C1-C3)하이드록시알킬 (특히, 하이드록시메틸), 카르복시, (C1-C3)알콕시카르보닐 또는 -(CH2)q-NR7R8 , 이때 q는 1, 2 또는 3이며, 각 R7 및 R8 은 독립적으로 H 또는 (C1-C3)알킬을 나타내거나 또는 R7 및 R8은 질소와 함께 피롤리디닐, 피페리디닐, 몰포리닐 또는 티오몰포리닐 링을 형성하며;
R9는 (C1-C3)알킬 (특히, 메틸), 2-하이드록시-에틸, 2-하이드록시-프로필 또는 3-하이드록시-프로필을 나타내며;
A는 -(CH2)P-, -CH2CH2CH(OH)- 또는 -COCH2CH(OH)-을 나타내며;
G 는 (C1-C4)알킬, (C1-C3)알콕시 및 할로겐 (특히, F)으로부터 독립적으로 선택된 치환체에 의해 메타 및/또는 파라 위치에서 한 번 또는 두 번 치환된 페닐기를 나타내며, 이에 따라(C1-C3)알콕시 치환체는 바람직하게는 직쇄 (C1-C3)알콕시가 되며 그리고 파라 위치에 있고, 또는 G는 아래 식 G1 및 G2중 하나를 가지는 기(group)이며;
Figure pct00002
이때,
Q는 O 또는 S이며, 그리고 X 는 CH 또는 N이며; 그리고
Y1, Y2 및 Y3는 각각 CH를 나타내거나, 또는 Y1 과 Y3는 각각 CH를 나타내며, Y2는 N을 나타내거나, 또는 Y1은 N을 나타내며, Y2는 CH 또는 N을 나타내며, Y3는 CH를 나타내거나, 또는 Y1 과 Y2는 각각 CH를 나타내고, Y3는 N을 나타내고; 그리고
A가 -CH2CH2CH(OH)- 또는 -COCH2CH(OH)-인 경우에 n은 0이며, 그리고 A 가 (CH2)P,이고, n와 p의 합이 2, 3 또는 4라는 조건에서 p가 1, 2, 3 또는 4인 경우, n은 0, 1 또는 2가 된다(가령, n이 0이면, p는 1이 아니며, n이 1이면, p는 4가 되지 않으며, 그리고 n이 2이면, p는 3 또는 4가 되지 않는다).
다음 부분들은 본 발명에 따른 화합물의 다양한 화학적 모이어티들의 정의를 제공하며, 명시적으로 광의의 또는 협의의 정의가 명백하게 제시되지 않는 한, 명세서 및 청구범위를 통하여 균일하게 적용된다:
▶용어 "알킬"은, 단독으로 이용되거나 복합적으로 이용된 경우, 한 개 내지 네 개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 지칭한다. 용어 "(C1-Cx)알킬" (x는 정수임)은 한 개 내지 x 개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 지칭한다. 예를 들면, (C1-C4)알킬기는 한 개 내지 네 개의 탄소 원자를 포함한다. 알킬 기의 대표적인 예로는 메틸, 에틸, 프로필, iso-프로필, n-부틸, iso-부틸, sec-부틸 및 tert-부틸을 포함한다. 바람직한 것은 메틸 및 에틸이다. 가장 바람직한 것은 메틸이다.
▶ 용어 "알콕시"는, 단독으로 이용되거나 복합적으로 이용된 경우, 한 개 내지 네 개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시기를 지칭한다. 용어 "(Cx-Cy)알콕시" (x 및 y는 각각 정수임)는 x 개 내지 y개 탄소 원자를 포함하는 앞서 정의된 것과 같은 알콕시기를 지칭한다. 예를 들면, (C1-C3)알콕시 기는 한 개 내지 세개의 탄소 원자를 포함한다. 알콕시 기의 대표적인 예로는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시 및 iso-프로폭시를 포함한다. 바람직한 것은 메톡시 및 에톡시다.
▶용어 "하이드록시 알킬"은 한 개 내지 네 개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 지칭하며, 이때 수소원자들중 하나가 하이드록시 기로 치환된다. 용어 "(C1-Cx)하이드록시 알킬" (x 는 정수임)는 1개 내지 x개 탄소 원자를 포함하는 하이드록시 알킬 기를 지칭한다. 대표적인 (C1-C3)하이드록시알킬기의 예로는 하이드록시메틸, 2-하이드록시-에틸, 1-하이드록시-에틸 및 2-하이드록시-프로필을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 바람직한 (C1-C3)하이드록시알킬기는 하이드록시메틸 및 2-하이드록시-프로필이다. 가장 바람직한 (C1-C3)하이드록시알킬기는 하이드록시메틸이다.
▶용어 "아미노알킬"은 한 개 내지 네 개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 지칭하며, 이때 수소원자들중 하나가 아미노기로 치환된다. 용어 "(C1-Cx)아미노알킬" (x 는 정수임)은 1개 내지 x개 탄소 원자를 포함하는 아미노알킬기를 지칭한다. 대표적인 (C1-C3)아미노알킬기의 예로는 아미노메틸, 2-아미노-에틸, 1-아미노-에틸 및 2-아미노-프로필을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 바람직한 (C1-C3)아미노알킬기는 아미노메틸 및 2-아미노-프로필이다. 가장 바람직한 (C1-C3)아미노알킬기는 아미노메틸이다.
▶용어 "알콕시알킬"는 알콕시알킬기, 이때 알콕시기는 (C1-C4)알콕시기가 되며, 알킬기는 (C1-C4)알킬기가 된다. 용어 "(C1-Cx)알콕시(C1-Cy)알킬" (x 및 y는 각각 독립적으로 정수임)는 1개 내지 x개의 탄소원자를 포함하는 알콕시기와 1개 내지 y개의 탄소원자를 포함하는 알킬기로 된 알콕시알킬기를 지칭한다. 대표적인 (C1-C3)알콕시(C1-C3)알킬기의 예로는 메톡시메틸 및 에톡시메틸을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 가장 바람직한 (C1-C3)알콕시(C1-C3)알킬기는 메톡시메틸이다.
▶용어 "알킬카르보닐"은 1개 내지 4개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 가지는 알킬카르보닐기를 지칭한다. 용어 "(C1-Cx)알킬카르보닐" (x 는 정수임)은 1개 내지 x개의 탄소원자를 포함하는 알킬기를 가진 알킬카르보닐기를 지칭한다. 대표적인 (C1-C3)알킬카르보닐기는 아세틸, 에틸카르보닐, 1-프로필-카르보닐 및 2-프로필-카르보닐을 포함한다. 바람직한 (C1-C3)알킬카르보닐기는 아세틸 및 에틸카르보닐이다. 가장 바람직한 (C1-C3)알킬카르보닐기는 아세틸이다.
▶용어 "알콕시카르보닐"은 1개 내지 4개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시기를 가지는 알콕시카르보닐기를 지칭한다. 용어 "(C1-Cx)알콕시카르보닐" (x 는 정수임)는 1개 내지 x개의 탄소원자를 포함하는 알콕시기를 가진 알콕시카르보닐기를 지칭한다. 대표적인 (C1-C3)알콕시카르보닐기는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 1-프로폭시-카르보닐 및 2-프로폭시-카르보닐을 포함한다. 바람직한 (C1-C3)알킬카르보닐기는 메톡시카르보닐 및 에톡시카르보닐이다. 가장 바람직한 (C1-C3)알킬카르보닐기는 에톡시카르보닐이다.
▶용어 "할로겐"은 플로오르, 염소, 브롬 또는 요오드를 말하며, 바람직하게는 플로오르 또는 염소를 말한다.
▶다음 식에서
Figure pct00003
A가 라디칼 -CH2CH2CH(OH)-을 나타낸다는 것은 이 라디칼의 CH2 부분이 이웃하는 질소에 부착되어 있고, 라디칼의 CH(OH) 부분은 옥사졸리디논 링에 부착되어 있다는 것을 특별히 의미한다.
A를 라디칼로 만드는 모든 라디칼(가령, 제법에서 언급된 라디칼 A'에)에 필요한 변경을 적용기킬 수 있다. 추가 구체예로써, 구조 A에서, A가 -COCH2CH(OH)-을 나타낸다면, 라디칼의 CO 기는 이웃하는 질소에 부착되며, 라디칼의 CH(OH) 부분은 옥사졸리디논 링에 부착된다는 것을 의미한다. 환언하면, 라디칼의 좌측 부분은 라디칼의 좌측 다음이 되는 우측 부분에 항상 부착되어 있다.
본문에서, 물결선에 의해 중단된 결합은 분자의 나머지 부분으로 끌어당겨지는 라디칼의 부착점을 나타낸다. 예를 들면, 아래 라디칼은 3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일 기 이다.
Figure pct00004
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 하나 이상의 입체중심(stereogenic) 또는 비대칭 중심, 가령, 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 포함할 수 있다. 화학식 I의 화합물은 따라서, 입체이성질체의 혼합물 또는, 바람직하게는, 순수한 입체이성질체로 존재할 수 있다. 입체이성질체의 혼합물은 본 기술 분야에 숙지된 자에게 공지된 방법으로 분리될 수 있다.
비록 비대칭 탄소 원자가 있지만, 절대 입체 화학 표지 "(R)" 또는 "(S)"는 화합물의 이름에서 생략될 때, 이 화합물의 이름은 (R)-배열 화합물 또는 (S)-배열 화합물로 지칭된다는 것을 의미한다.
두 개의 비대칭 중심을 가지는 입체이성질체의 상대적 배열은 (R * ,R * ) 표시를 이용하여 (R,R)-배열된 입체 이성질체 또는 (S,S)-배열된 입체 이성질체를 나타내거나 또는 (R * ,S * ) 표시를 이용하여 (R,S)-배열된 입체 이성질체 또는 (S,R)-배열된 입체 이성질체를 나타낸다. 따라서, 예를 들면, (1R * ,2R * )-4-옥소-1-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필아미노}-1,2-디하이드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-2-카르복실산 메틸 에스테르는 (1R,2R)-4-옥소-1-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필아미노}-1,2-디하이드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-2-카르복실산 메틸 에스테르 또는 (1S,2S)-4-옥소-1-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필아미노}-1,2-디하이드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-2-카르복실산 메틸 에스테르를 말한다.
본 발명은 또한 동위원소 라벨된, 특히 2H(중수소) 라벨된 화학식 I의 화합물도 포함하는데, 이때 화합물은 하나 이상의 원자가 자연상태에서 발견되는 원자량과는 상이한 원자량을 가지나, 동일한 원자 번호를 가지는 원자로 대체된 것을 제외하고는 화학식 I의 화합물과 동일하다. 동위원소 라벨된, 특히 2H(중수소) 라벨된 화학식 I의 화합물 및 이의 염은 본 발명의 범위에 속한다. 수소가 더 무거운 동위원소 2H(중수소)로 치환되면, 대사 안정성이 더 커지고, 결과적으로 생체내 반감기가 증가되거나 약량 요구량이 감소될 수 있거나, 또는 사이토크롬 P450 효소의 감소된 억제를 유도하여, 안정성이 개선된 프로파일을 초래할 수 있다. 본 발명의 한 가지 변이에서, 화학식 I의 화합물은 동위원소에 의해 라벨되지 않으며, 또는 하나 이상의 중수소 원자만으로 라벨된다. 준-변이에서, 화학식 I의 화합물은 전혀 동위원소에 의해 라벨되지 않는다. 동위원소에 의해 라벨된 화학식 I의 화합물은 하기에서 설명된 방법들과 유사하게 만들 수 있지만, 적절한 시약 또는 출발 물질의 적합한 동위원소적 변이를 이용할 수 있다.
용어 “약학적으로 허용가능한 염”은 비-독성, 무기 또는 유기 산 및/또는 염기 첨가 염을 말한다. "Salt selection for basic drugs ", Int . J. Pharm . (1986), 33, 201-217을 참고한다.
또한, 여기에서 사용된 용어 "실온"은 25℃를 말한다.
온도와 관련하여 자용되지 않고, 수치 앞에 붙은 “약”은 본 출원에서 X-10% 내지 X+10%의 범위로 연장되며, 바람직하게는 X-5% 내지 X+5%의 범위로 연장된다. 특히 온도의 경우, 온도“Y”앞에 붙은 용어 "약"은 온도 Y-10℃ 내지 Y+10℃ 범위로 연장되며, 바람직하게는 온도 Y-5℃ 내지 Y+5℃ 범위로 연장된다.
ii) 본 발명은 특히, 구체예 i)에 따른 화학식 I의 화합물에 관계하는데, 이는 화학식 IP3의 화합물 및 화학식 IP3의 화합물의 염(특히 약리학적으로 허용가능한 염)에 관계한다
Figure pct00005
이때,
"--- "는 결합(bond)이거나 없으며;
R0는 H이거나 또는 "---"가 결합인 경우에, (C1-C3)알콕시 (특히, 메톡시)를 나타낼 수 있으며;
R1는 H, 할로겐 (특히, F 또는 Br), 시아노 또는 (C1-C3)알킬 (특히, 메틸)을 나타내며;
U는 CH 또는 "---"이 결합인 경우 N이 되며, 또는 "---"가 없는 경우 U는 CH2, 또는 NH를 나타내며;
V는 CH, CR6 또는 N을 나타내며;
R2는 H, (C1-C3)알킬카르보닐 또는 화학식 -CH2-R3을 나타내며;
R3는 H, (C1-C3)알킬 또는 (C1-C3)하이드록시알킬을 나타내며;
R4는 H를 나타내거나 또는 n이 0이 아니고, R5는 H인 경우, OH를 나타낼 수도 있으며;
R5는 H, (C1-C3)알킬(특히, 메틸), (C1-C3)하이드록시알킬 (특히, 하이드록시메틸), (C1-C3)알콕시(C1-C3)알킬 (특히, 메톡시메틸), 또는 (C1-C3)알콕시카르보닐 (특히, 메톡시 카르보닐)을 나타내며;
R6는 (C1-C3)하이드록시알킬 (특히, 하이드록시메틸), 카르복시, (C1-C3)알콕시카르보닐 또는 -(CH2)q-NR7R8 , 이때 q는 1, 2 또는 3이며, 각 R7 및 R8 은 독립적으로 H 또는 (C1-C3)알킬을 나타내거나 또는 R7 및 R8은 질소와 함께 피롤리디닐, 피페리디닐, 몰포리닐 또는 티오몰포리닐 링을 형성하며;
A는 -(CH2)P-, -CH2CH2CH(OH)- 또는 -COCH2CH(OH)-을 나타내며;
G 는 (C1-C4)알킬, (C1-C3)알콕시 및 할로겐 (특히, F)으로부터 독립적으로 선택된 치환체에 의해 메타 및/또는 파라 위치에서 한 번 또는 두 번 치환된 페닐기를 나타내며, 이에 따라(C1-C3)알콕시 치환체는 바람직하게는 직쇄 (C1-C3)알콕시가 되며 그리고 파라 위치에 있고, 또는 G는 아래 식 G1 및 G2중 하나를 가지는 기(group)이며;
Figure pct00006
이때,
Q는 O 또는 S이며, 그리고 X 는 CH 또는 N이며; 그리고
Y1, Y2 및 Y3는 각각 CH를 나타내거나, 또는 Y1 과 Y3는 각각 CH를 나타내며, Y2는 N을 나타내거나, 또는 Y1은 N을 나타내며, Y2는 CH 또는 N을 나타내며, Y3는 CH를 나타내거나, 또는 Y1 과 Y2는 각각 CH를 나타내고, Y3는 N을 나타내고; 그리고
A가 -CH2CH2CH(OH)- 또는 -COCH2CH(OH)-인 경우에 n은 0이며, 그리고 A 가 (CH2)P,이고, n와 p의 합이 2, 3 또는 4라는 조건에서 p가 1, 2, 3 또는 4인 경우, n은 0, 1 또는 2가 된다(가령, n이 0이면, p는 1이 아니며, n이 1이면, p는 4가 되지 않으며, 그리고 n이 2이면, p는 3 또는 4가 되지 않는다).
iii) 본 발명은 특히, 구체예 i) 또는 ii)에 따른 화학식 I의 화합물에 관계하는데, 이는 화학식 IP2의 화합물 및 화학식 IP2의 화합물의 염(특히 약리학적으로 허용가능한 염)에 관계한다
Figure pct00007
이때,
"--- "는 결합(bond)이거나 없으며;
R0는 H이거나 또는 "---"가 결합인 경우에, (C1-C3)알콕시 (특히, 메톡시)를 나타낼 수 있으며;
R1는 H, 할로겐 (특히, F)을 나타내며;
U는 CH 또는 "---"이 결합인 경우 N이 되며, 또는 "---"가 없는 경우 U는 CH2, 또는 NH를 나타내며;
V는 CH 또는 N을 나타내며;
R2는 H 또는 화학식 -CH2-R3을 나타내며;
R3는 H, (C1-C3)알킬 또는 (C1-C3)하이드록시알킬을 나타내며;
A는 -(CH2)P-, -CH2CH2CH(OH)- 또는 -COCH2CH(OH)-을 나타내며;
G 는 (C1-C4)알킬, (C1-C3)알콕시 및 할로겐 (특히, F)으로부터 독립적으로 선택된 치환체에 의해 메타 및/또는 파라 위치에서 한 번 또는 두 번 치환된 페닐기를 나타내며, 이에 따라(C1-C3)알콕시 치환체는 바람직하게는 직쇄 (C1-C3)알콕시가 되며, 그리고 파라 위치에 있고, 또는 G는 아래 식 G1 및 G2중 하나를 가지는 기(group)이며;
Figure pct00008
이때,
Q는 O 또는 S이며, 그리고 X 는 CH 또는 N이며; 그리고
Y1, Y2 및 Y3는 각각 CH를 나타내거나, 또는 Y1 과 Y3는 각각 CH를 나타내고, Y2는 N을 나타내거나, 또는 Y1은 N을 나타내며, Y2는 CH 또는 N을 나타내며, Y3는 CH를 나타내거나, 또는 Y1 과 Y2는 각각 CH를 나타내고, Y3는 N을 나타내고; 그리고
A가 -CH2CH2CH(OH)- 또는 -COCH2CH(OH)-인 경우에 n은 0이며, 그리고 A 가 (CH2)P,이고, n와 p의 합이 2, 3 또는 4라는 조건에서 p가 1, 2, 3 또는 4인 경우, n은 0, 1 또는 2가 된다(가령, n이 0이면, p는 1이 아니며, n이 1이면, p는 4가 되지 않으며, 그리고 n이 2이면, p는 3 또는 4가 되지 않는다).
iv) 본 발명은 특히, 구체예 i), ii) 또는 iii)에 따른 화학식 I의 화합물에 관계하는데, 이는 화학식 IP1의 화합물 및 화학식 IP1의 화합물의 염(특히 약리학적으로 허용가능한 염)에 관계한다
Figure pct00009
이때,
"---"는 결합(bond)이거나 없으며;
R1는 H, 또는 할로겐 (특히, F)을 나타내며;
V는 CH 또는 N을 나타내며;
U는 CH 또는 N이 되며, 또는 "---"가 없는 경우 U는 CH2, 또는 NH를 나타내며;
G 는 (C1-C4)알킬, (C1-C3)알콕시 및 할로겐 (특히, F)으로부터 독립적으로 선택된 치환체에 의해 메타 및/또는 파라 위치에서 한 번 또는 두 번 치환된 페닐기를 나타내며, 이에 따라(C1-C3)알콕시 치환체는 바람직하게는 직쇄 (C1-C3)알콕시가 되며 그리고 파라 위치에 있고, 또는 G는 아래 식 G1 및 G2중 하나를 가지는 기(group)이며;
Figure pct00010
이때,
Q는 O 또는 S이며, 그리고 X 는 CH 또는 N이며; 그리고
Y1, Y2 및 Y3는 각각 CH를 나타내거나, 또는 Y1 과 Y3는 각각 CH를 나타내고, Y2는 N을 나타내거나, 또는 Y1은 N을 나타내며, Y2는 CH 또는 N을 나타내며, Y3는 CH를 나타내거나, 또는 Y1 과 Y2는 각각 CH를 나타내고, Y3는 N을 나타내고; 그리고
n와 p의 합이 2, 또는 3 이라는 조건에서, n은 0, 1, 또는 2이며, p는 1, 2 또는 3이다(가령, n이 0이면, p는 2 또는 3이며, n이 1이면, p는 1 또는 2가 되며, 그리고 n이 2이면, p는 1이다).
v) 특히, 본 발명은 화학식 ICE로 정의되는 구체예 i)에서 정의된 화학식 I의 화합물 및 화학식 ICE의 화합물의 염(특히 약리학적으로 허용가능한 염)에 관한 것이다:
화학식 ICE
Figure pct00011
이때,
"--- "는 결합(bond)을 나타내면, V는 CH, U는 CH 또는 N을 나타내거나, 또는 "--- "는 결합(bond)을 나타내면, V는 CR6, U는 CH를 나타내거나, 또는 "--- "는 결합(bond)을 나타내면 V는 N을, U는 CH를 나타내거나, 또는
"--- " 가 없다면, V는 CH를, U는 CH2, NH 또는 NR9를 나타내며;
R0는 H이거나 또는 "---"가 결합인 경우에, (C1-C3)알콕시 (특히, 메톡시)를 나타낼 수 있으며;
R1는 H, 할로겐 (특히, F, Cl 또는 Br), 시아노, (C1-C3)알킬 (특히, 메틸) 또는 에티닐을 나타내며;
V는 CH, CR6 또는 N을 나타내며;
R2는 H, 아세틸 또는 화학식 -CH2-R3을 나타내며;
R3는 H, (C1-C3)알킬 또는 (C1-C3)하이드록시알킬을 나타내며;
R4는 H를 나타내거나 또는 n이 0이 아니고, R5는 H인 경우, OH를 나타낼 수도 있으며;
R5는 H, (C1-C3)알킬(특히, 메틸), (C1-C3)하이드록시알킬 (특히, 하이드록시메틸), (C1-C3)아미노알킬 (특히, 아미노메틸), (C1-C3)알콕시(C1-C3)알킬 (특히, 메톡시메틸), 카르복시 또는 (C1-C3)알콕시카르보닐 (특히, 메톡시 카르보닐)을 나타내며;
R6는 (C1-C3)하이드록시알킬 (특히, 하이드록시메틸), 카르복시, (C1-C3)알콕시카르보닐 또는 -(CH2)q-NR7R8 , 이때 q는 1, 2 또는 3(특히, 1)이며, 각 R7 및 R8 은 독립적으로 H 또는 (C1-C3)알킬을 나타내거나 또는 R7 및 R8은 질소와 함께 피롤리디닐 또는 피페리디닐 링(특히, 피롤리디닐 링)을 형성하며;
R9는 (C1-C3)알킬 (특히, 메틸), 2-하이드록시-에틸, 2-하이드록시-프로필 또는 3-하이드록시-프로필을 나타내며;
A는 -(CH2)P-, -CH2CH2CH(OH)- 또는 -COCH2CH(OH)-을 나타내며;
G 는 (C1-C4)알킬, (C1-C3)알콕시 및 할로겐 (특히, F)으로부터 독립적으로 선택된 치환체에 의해 메타 및/또는 파라 위치에서 한 번 또는 두 번 치환된 페닐기를 나타내며, 이에 따라(C1-C3)알콕시 치환체는 바람직하게는 직쇄 (C1-C3)알콕시가 되며 그리고 파라 위치에 있고, 또는 G는 아래 식 G1 및 G2' 중 하나를 가지는 기(group)이며;
Figure pct00012
이때,
Q는 O 또는 S이며, 그리고 X 는 CH 또는 N이며; 그리고
Y1 및 Y3는 각각 CH를 나타내거나, 또는 Y1 과 Y3중 하나는 각각 N을 나타내고, 다른 하나는 CH를 나타내며; 그리고
A가 -CH2CH2CH(OH)- 또는 -COCH2CH(OH)-인 경우에 n은 0이며, 그리고 A 가 (CH2)P, p가 1, 2, 3, 또는 4인 경우, n와 p의 합이 2, 3 또는 4는 조건에서, n은 0, 1 또는 2가 된다(가령, n이 0이면, p는 1이 아니며, n이 1이면, p는 4가 되지 않으며, 그리고 n이 2이면, p는 3 또는 4가 되지 않는다).
vi) 또한, 특히 본 발명은 화학식 ICEP3로 정의되는 구체예 i), ii) 또는 v)에서 정의된 화학식 I의 화합물 및 화학식 ICEP3의 화합물의 염(특히 약리학적으로 허용가능한 염)에 관한 것이다:
화학식 ICEP3
Figure pct00013
이때,
"--- "는 결합(bond)을 나타내면, V는 CH, U는 CH 또는 N을 나타내거나, 또는 "--- "는 결합(bond)을 나타내면, V는 CR6, U는 CH를 나타내거나, 또는 "--- "는 결합(bond)을 나타내면 V는 N을, U는 CH를 나타내거나, 또는
"--- "가 없다면, V는 CH를, U는 CH2, 또는 NH를 나타내며;
R0는 H이거나 또는 "---"가 결합인 경우에, (C1-C3)알콕시 (특히, 메톡시)를 나타낼 수 있으며;
R1는 H, 할로겐 (특히, F 또는 Br), 시아노, 또는 (C1-C3)알킬 (특히, 메틸) 을 나타내며;
V는 CH, CR6 또는 N을 나타내며;
R2는 H, 아세틸 또는 화학식 -CH2-R3을 나타내며;
R3는 H, (C1-C3)알킬 또는 (C1-C3)하이드록시알킬을 나타내며;
R4는 H를 나타내거나 또는 n이 0이 아니고, R5는 H인 경우, OH를 나타낼 수도 있으며;
R5는 H, (C1-C3)알킬(특히, 메틸), (C1-C3)하이드록시알킬 (특히, 하이드록시메틸), (C1-C3)알콕시(C1-C3)알킬 (특히, 메톡시메틸), 카르복시 또는 (C1-C3)알콕시카르보닐 (특히, 메톡시 카르보닐)을 나타내며;
R6는 (C1-C3)하이드록시알킬 (특히, 하이드록시메틸), 카르복시, (C1-C3)알콕시카르보닐 또는 -(CH2)q-NR7R8 , 이때 q는 1, 2 또는 3(특히, 1)이며, 각 R7 및 R8 은 독립적으로 H 또는 (C1-C3)알킬을 나타내거나 또는 R7 및 R8은 질소와 함께 피롤리디닐 또는 피페리디닐 링(특히, 피롤리디닐 링)을 형성하며;
A는 -(CH2)P-, -CH2CH2CH(OH)- 또는 -COCH2CH(OH)-을 나타내며;
G 는 (C1-C4)알킬, (C1-C3)알콕시 및 할로겐 (특히, F)으로부터 독립적으로 선택된 치환체에 의해 메타 및/또는 파라 위치에서 한 번 또는 두 번 치환된 페닐기를 나타내며, 이에 따라(C1-C3)알콕시 치환체는 바람직하게는 직쇄 (C1-C3)알콕시가 되며 그리고 파라 위치에 있고, 또는 G는 아래 식 G1 및 G2' 중 하나를 가지는 기(group)이며;
Figure pct00014
이때,
Q는 O 또는 S이며, 그리고 X 는 CH 또는 N이며; 그리고
Y1 및 Y3는 각각 CH를 나타내거나, 또는 Y1 과 Y3중 하나는 각각 N을 나타내고, 다른 하나는 CH를 나타내며; 그리고
A가 -CH2CH2CH(OH)- 또는 -COCH2CH(OH)-인 경우에 n은 0이며, 그리고 A 가 (CH2)P, p가 1, 2, 3, 또는 4인 경우, n와 p의 합이 2, 3 또는 4는 조건에서, n은 0, 1 또는 2가 된다(가령, n이 0이면, p는 1이 아니며, n이 1이면, p는 4가 되지 않으며, 그리고 n이 2이면, p는 3 또는 4가 되지 않는다).
vii) 특히 본 발명은 화학식 ICEP2로 정의되는 구체예 i), ii), iii), v) 또는 vi)에서 정의된 화학식 I의 화합물 및 화학식 ICEP2의 화합물의 염(특히 약리학적으로 허용가능한 염)에 관한 것이다:
화학식 ICEP2
Figure pct00015
이때,
"---"는 결합(bond)을 나타내면, V는 CH, U는 CH 또는 N을 나타내거나, V는 N을 나타내고, U는 CH를 나타내며,
"--- "가 없다면, V는 CH를, U는 CH2, 또는 NH를 나타내며;
R0는 H이거나 또는 "---"가 결합인 경우에, (C1-C3)알콕시 (특히, 메톡시)를 나타낼 수 있으며;
R1는 H, 또는 할로겐 (특히, F)을 나타내며;
R2는 H, 또는 화학식 -CH2-R3을 나타내며;
R3는 (C1-C3)하이드록시알킬을 나타내며;
A는 -(CH2)P-, -CH2CH2CH(OH)- 또는 -COCH2CH(OH)-을 나타내며;
G 는 (C1-C4)알킬, (C1-C3)알콕시 및 할로겐 (특히, F)으로부터 독립적으로 선택된 치환체에 의해 메타 위치에서 한번, 그리고 파라 위치에서 한 번 치환된 페닐기를 나타내며, G는 (C1-C4)알킬, (C1-C3)알콕시로부터 선택된 치환체에 의해 파라 위치에서 치환된 페닐기를 나타내거나, 또는 G는 아래 식 G1 및 G2' 중 하나를 가지는 기(group)이며;
Figure pct00016
이때,
X 는 CH 또는 N이며, Q는 O 또는 S이며; 그리고
Y1 및 Y3는 각각 CH를 나타내거나, 또는 Y1 과 Y3중 하나는 각각 N을 나타내고, 다른 하나는 CH를 나타내며; 그리고
A가 -CH2CH2CH(OH)- 또는 -COCH2CH(OH)-인 경우에 n은 0이며, 그리고 A 가 (CH2)P, p가 1, 2, 3, 또는 4인 경우, n이 0이고, p는 2 또는 3일 때, n이 1이고, p는 1, 2 또는 3인 경우, 그리고 n은 2이며, p는 1인 경우, n은 0, 1, 또는 2가 된다.
viii) 특히 본 발명은 화학식 ICEP1로 정의되는 구체예 i) 내지 vii) 중 하나에서 정의된 화학식 I의 화합물 및 화학식 ICEP1의 화합물의 염(특히 약리학적으로 허용가능한 염)에 관한 것이다:
화학식 ICEP1
Figure pct00017
이때,
"---"는 결합(bond)을 나타내면, V는 CH, U는 CH 또는 N을 나타내거나, V는 N을 나타내고, U는 CH를 나타내며,
"--- "가 없다면, V는 CH를, U는 CH2를 나타내며;
G 는 (C1-C4)알킬 및 할로겐 (특히, F)으로부터 독립적으로 선택된 치환체에 의해 메타 위치에서 한번, 그리고 파라 위치에서 한 번 치환된 페닐기를 나타내거나, 또는 G는 아래 식 G1' 및 G2' 중 하나를 가지는 기이며;
Figure pct00018
이때,
Q는 O 또는 S이며; 그리고
n과 p의 합이 2 또는 3인 경우, n은 0, 1, 또는 2가 되고, p는 1, 2, 또는 3이된다(가령, n이 0이면, p는 2 또는 3이 되고, n이 1이면, p는 1 또는 2가 되며, n이 2가 되면, p는 1이 된다).
ix) 본 발명의 한 가지 주요 변이체에 따르면, 상기 구체예 i) 내지 viii)에서 정의된 것과 같은 화학식 I의 화합물에서 R1은 할로겐 (특히, F, Cl 또는 Br, 바람직하게는 F 또는 Br 그리고, 특히 F)을 나타내는 화합물이 될 것이다.
x) 본 발명의 또다른 주요 변이체에 따르면, 상기 구체예 i) 내지 viii)에서 정의된 것과 같은 화학식 I의 화합물에서 R1은 H를 나타내는 화합물이 될 것이다.
xi) 본 발명의 한 가지 주요 변이체에 따르면, 상기 구체예 i), ii), v) 또는 vi)에서 정의된 것과 같은 화학식 I의 화합물에서 R1은 (C1-C3)을 나타내는 화합물이 될 것이다.
xii) 본 발명의 추가 주요 변이체에 따르면, 상기 구체예 i) 또는 v)에서 정의된 것과 같은 화학식 I의 화합물에서 R1은 에티닐을 나타내는 화합물이 될 것이다.
viii) 본 발명의 한 가지 주요 구체예는 상기 구체예 i) 내지 xii)에서 정의된 것과 같은 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 이때 V는 CH를 나타낸다(그리고 특히, 구체예 iv) 또는 viii)에 정의된 화학식 I의 화합물에서, V는 CH를 나타내고, R1 은 플로오르를 나타낸다).
xiv) 본 발명의 또 다른 주요 구체예는 상기 구체예 i) 내지 xii)에서 정의된 것과 같은 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 이때 V는 N을 나타낸다(그리고 특히, 구체예 iv) 또는 viii)에 정의된 화학식 I의 화합물에서, V는 N을 나타내고, R1 은 플로오르를 나타낸다).
xv) 본 발명의 또 다른 주요 구체예는 상기 구체예 i), ii), v) 또는 vi)에서 정의된 것과 같은 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 이때 V는 CR6을 나타낸다.
xvi) 구체예에서 xv)의 한 가지 하위-구체예에 따르면, R6는 (C1-C3)하이드록시알킬 (특히, 하이드록시메틸)가 될 것이다.
xvii) 구체예에서 xv)의 또 다른 하위-구체예에 따르면, R6는 카르복시를 나타낼 것이다.
xviii) 구체예에서 xv)의 또 다른 하위-구체예에 따르면, R6는 (C1-C3)알콕시카르보닐 (특히, 에톡시카르보닐)을 나타낼 것이다.
xix) 구체예에서 xv)의 또 다른 하위-구체예에 따르면, R6는 기 -(CH2)q-NR7R8를 나타내며, 이때 q는 1, 2 또는 3 (특히, 1)이며, 각 R7 및 R8 은 독립적으로 H 또는 (C1-C3)알킬을 나타내거나 또는 R7 및 R8 는 질소 원자와 함께, 피롤리디닐, 피페리디닐, 몰포리닐 또는 티오몰포리닐 링을 만들며, 특히 피롤리디닐 또는 피페리디닐 링을 만든다( -(CH2)q-NR7R8 기는 특히, 디메틸아미노메틸 또는 피롤리딘-1-일메틸이다).
xx) 본 발명의 추가 구체예는 구체예 i) 내지 xix)중 하나에서 정의된 바와 같은, "---"는 결합이 되는 화학식 I의 화합물에 관계하는데, 따라서, 구체예는 구체예 iv) 또는 viii)에서 정의된 바와 같은, 화학식 I의 화합물에 관계하는데, 이때 "---"는 결합이 되고:
- R1 은 플로오르를 나타내거나, 또는
- R1 은 플로오르를 나타내고, V 는 CH를 나타내거나, 또는 R1는 플로오르를 나타내고, V 는 N을 나타낸다.
xxi) 상기 구체예에서 xx)의 하위 구체예는 상기 구체예 xx)에서 정의된 것과 같은 화학식 I의 화합물에 관계하는데, 이때 U는 CH를 나타낸다(그리고 특히, to the 구체예 xiv)에서 정의된 화학식 I의 화합물, 이때 U 는 CH를 나타내고, R0 은 H를 나타낸다).
xxii) 상기 구체예에서 xx)의 하위 구체예는 상기 구체예 xx)에서 정의된 것과 같은 화학식 I의 화합물에 관계하는데, 이때 U는 N을 나타낸다.
xxiii) 상기 구체예에서 xxii)의 하위 구체예는 상기 구체예 xxii)에서 정의된 것과 같은 화학식 I의 화합물에 관계하는데, 이때 R0 은 H를 나타내는 화합물이 될 것이다 (그리고 특히, R0 은 H를 나타내고, V는 CH를 나타낸다).
xxiv) 상기 구체예에서 xxii)의 하위 구체예는 상기 구체예 xxii)에서 정의된 것과 같은 화학식 I의 화합물에 관계하는데, 이때 R0 은 (C1-C3)알콕시 (그리고 특히, 메톡시)를 나타내고; 이와 같은 특정 변이체는 특히, 구체예 i) 내지 iii) 또는 v) 내지 vii)에 정의된 화학식 I의 화합물, 이때 R0 은 (C1-C3)알콕시 (그리고, 특히 메톡시)를 나타내고:
- R1 는 할로겐 (그리고 바람직하게는 F)을 나타내거나, 또는
- R1 는 H를 나타내거나, 또는
- R1 는 할로겐 (그리고 바람직하게는 F)을 나타내고, V 는 CH를 나타내거나, 또는
- R1 는 할로겐 (그리고 바람직하게는 F)을 나타내고, V 는 N을 나타내거나, 또는
- R1 는 H를 나타내고, V 는 CH를 나타내고, 또는
- R1 는 H를 나타내고, V 는 N을 나타내고, 또는
- V 는 CH를 나타내고, 또는
- V 는 N을 나타낸다.
xxv) 본 발명의 또 다른 구체예는 구체예 i) 내지 xix)에서 정의된 화학식 I의 화합물, 이때 "---" 는 없고, U 는 CH2 또는 NH (특히, CH2)를 나타내는 화합물에 관한 것이며; 이와 같은 구체예는 특히, 구체예 iv) 또는 viii)에서 정의된 화학식 I의 화합물, 이때 "---" 는 없고, U 는 CH2 를 나타내고:
- R1 은 플로오르를 나타내고, 또는
- R1 은 플로오르를 나타내고, V 는 CH를 나타내고, 또는
- R1 은 플로오르를 나타내고, V 는 N을 나타내고, 또는
- V 는 CH를 나타내고, 또는
- V 는 N을 나타낸다.
xxvi) 본 발명의 한 특정 구체예는 구체예 i), ii), v) 또는 vi)에서 정의된 또는 구체예 ix) 내지 xxv)중 임의의 것과 함께 구체예 i), ii), v) 또는 vi)에서 정의되는 화학식 I의 화합물, 이때, R4 는 H를 나타내는 화합물에 관계한다.
xxvii) 구체예 xxvi)의 하나의 하위 구체예는 구체예 xxvi)에서 정의된, 이때 각 R4 및 R5 는 H를 나타내는 화학식 I의 화합물에 관계한다.
xxviii) 본 발명의 한 특정 구체예는 구체예 i), ii), v) 또는 vi)에서 정의된 또는 구체예 ix) 내지 xxv)중 임의의 것과 함께 구체예 i), ii), v) 또는 vi)에서 정의되는 화학식 I의 화합물, 이때, n은 1 또는 2가 되며, R4 은 OH를 나타내고, R5 는 H를 나타내는 화합물에 관계한다.
xxix) 본 발명의 한 특정 구체예는 구체예 i) 또는 v)에서 정의된 또는 구체예 ix) 내지 xxv)중 임의의 것과 함께 구체예 i) 또는 v)에서 정의되는 화학식 I의 화합물, 이때, R5 는 (C1-C3)알킬 (특히, 메틸), (C1-C3)하이드록시알킬 (특히, 하이드록시메틸), (C1-C3)아미노알킬 (특히, 아미노메틸), (C1-C3)알콕시(C1-C3)알킬 (특히, 메톡시메틸), 카르복시 또는 (C1-C3)알콕시카르보닐 (특히, 메톡시카르보닐)을 나타내는 화합물에 관한 것이다.
xxx) 특히, 구체예 ii) 또는 vi)에서 정의된 또는 구체예 ix) 내지 xxv)중 임의의 것과 함께 구체예 ii) 또는 vi)에서 정의되는 화학식 I의 화합물, 이때 R5 는(C1-C3)알킬 (특히, 메틸), (C1-C3)하이드록시알킬 (특히, 하이드록시메틸), (C1-C3)알콕시(C1-C3)알킬 (특히, 메톡시메틸) 또는 (C1-C3)알콕시카르보닐 (특히, 메톡시카르보닐)을 나타내는 화합물에 관한 것이다.
xxxi) 구체예 xxix) 또는 xxx)의 한 가지 변이체에 따르면, R5는 (C1-C3)알킬 (특히, 메틸)을 나타낼 것이다.
xxxii) 구체예 xxix) 또는 xxx)의 또 다른 변이체에 따르면, R5는 (C1-C3)하이드록시알킬 (특히, 하이드록시메틸 또는 1-하이드록시-1-메틸-에틸 및 특히 하이드록시메틸)을 나타낼 것이다.
xxxiii) 구체예 xxix) 또는 xxx)의 또 다른 변이체에 따르면, R5는 (C1-C3)알콕시(C1-C3)알킬 (특히, 메톡시메틸)을 나타낼 것이다.
xxxiv) 구체예 xxix)의 추가 변이체에 따르면, R5는 (C1-C3)알콕시카르보닐 (특히, 메톡시카르보닐)을 나타낼 것이다.
xxxv) 구체예 xxix)의 추가 변이체에 따르면, R5는 (C1-C3)아미노알킬 (특히, 아미노메틸)을 나타낼 것이다.
xxxvi) 구체예 xxix)의 추가 변이체에 따르면, R5는 카르복시를 나타낼 것이다.
xxxvii) 본 발명의 한 가지 주요 변이체에 따르면, 구체예 i) 내지 xxxvi)중 하나에서 정의된 것과 같이 화학식 I의 화합물에서, A가 -(CH2)P-을 나타내는 화합물이 될 것이다(n은 0 이고, p는 2 또는 3이거나, 또는 n은 1이고, p는 1, 2, 또는 3이거나, 또는 n은 2이고, p는 1인 화학식 I의 화합물이 일반적으로 바람직할 것이다).
xxxviii) 구체예 xxxvii)의 한 가지 하위 구체예에 따르면, 구체예 xxxvii)에 정의된 바와 같이, 화학식 I의 화합물에서 n과 p의 합이 2가 되는 화합물이 될 것이다.
xxxix) 구체예 xxxviii)의 한 가지 하위 구체예에 따르면, 화학식 I의 화합물에서 n은 0이고, p는 2가 되는 화합물이 될 것이다.
xl) 구체예 xxxviii)의 또 다른 변이체에 따르면, 화학식 I의 화합물에서 n은 1이며, p는 1이 되는 화합물이 될 것이다.
xli) 구체예 xxxvii)의 또 다른 하위 구체예에서, 구체예 xxxvii)에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물에서 n과 p의 합이 3이 되는(그리고 특히, n 과 p의 합이 3인 경우, R0, R4 및 R5 각각은 H를 나타내며, 그리고 G는 구체예 i), ii) 또는 iii)에서 정의된 바와 같은 식 G1 또는 G2의 기가 된다) 화합물이 될 것이다.
xlii) 구체예 xli)의 한 가지 변이체에 따르면, 화학식 I의 화합물에서 n은 0이며, p는 3이 되는 화합물이 될 것이다.
xliii) 구체예 xlii)에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물에서, "---"는 결합이 되며, R0, R4 및 R5 각각은 H를 나타내고, R1 은 H 또는 F (특히, F)를 나타내고, V 는 CH를 나타내고, U 는 CH 또는 N을 나타내고, 그리고 G는 구체예 i), ii) 또는 iii)에서 정의된 바와 같은 식 G1 또는 G2의 기가 되고, 특히, 식 G1에서 X 는 CH이며, Q 는 S가 된다)를 나타내는 화합물이 될 것이다.
xliv) 구체예 xli)의 또 다른 변이체에 따르면, 화학식 I의 화합물에서 n은 1이고, p는 2가 되는 화합물이 될 것이다.
xlv) 구체예 xliv)에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물은 특히, "---"는 결합이며, R0, R4 및 R5 각각 H를 나타내며, R1 은 H 또는 F (특히, F)를 나타내며, V는 CH를 나타내며, U 는 CH 또는 N을 나타내며, 그리고 G는 구체예 i), ii) 또는 iii)에서 정의된 바와 같은 식 G1 또는 G2(그리고 특히, 식 G1에서 X 는 CH이며, Q 는 S가 된다)를 나타내는 화합물이 될 것이다.
xlvi) 구체예 xli)의 또 다른 변이체에 따르면, 화학식 I의 화합물에서 n은 2가 되고, p는 1이 되는 화합물이 될 것이다.
xlvii) 구체예 xlvi)에서 정의된 바와 같이 화학식 I의 화합물은 특히, "---"은 결합이 되며, R0, R4 및 R5 각각 H를 나타내며, R1 은 H 또는 F (특히, F)를 나타내며, V 는 CH를 나타내고, U는 CH 또는 N을 나타내며, G는 구체예 i), ii) 또는 iii)에서 정의된 바와 같은 식 G1 또는 G2(그리고 특히, 구체예 i), ii) 또는 iii)에서 식 G1에서 X 는 CH이며, Q 는 S가 된다)를 나타내는 화합물이 될 것이다.
xlviii) 구체예 xxxvii)의 또 다른 하위-구체예에 따르면, 구체예 xxxvii)에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물에서 n과 p의 합이 4가 되는 화합물이 될 것이다.
il) 구체예 xlviii)의 하나의 변이체에 따르면, 화학식 I의 화합물에서 n은 0이고, p는 4가 되는 화합물이 될 것이다.
1) 구체예 xlviii)의 또 다른 변이체에 따르면, 화학식 I의 화합물에서 n은 1이고, p는 3이 되는 화합물이 될 것이다.
li) 구체예 xlviii)의 또 다른 변이체에 따르면, 화학식 I의 화합물에서 n은 2이고, p는 2가 되는 화합물이 될 것이다.
lii) 본 발명의 또 다른 주요 변이체에서 구체예 i), ii), iii), v), vi) 또는 vii)에서 정의된 화학식 I의 화합물, 이때 A는 -CH2CH2CH(OH)-을 나타내는 화합물에 관계하거나, 또는, 구체예 ix) 내지 xxxvi)중 임의의 것과 함께 구체예 i), ii), iii), v), vi) 또는 vii)의 화학식 I의 화합물, 이때 A는 -CH2CH2CH(OH)-을 나타내는 화합물에 관계한다.
liii) 본 발명의 또 다른 주요 변이체에서 구체예 i), ii), iii), v), vi) 또는 vii)에서 정의된 화학식 I의 화합물, 이때 A는 -CH2CH2CH(OH)-을 나타내는 화합물에 관계하거나, 또는, 구체예 vii) 내지 xxxvi)중 임의의 것과 함께 구체예 i), ii), iii), v), vi) 또는 vii)의 화학식 I의 화합물, 이때 A는 -CH2CH2CH(OH)-을 나타내는 화합물에 관계한다.
liv) 본 발명의 또 다른 주요 변이체에서 구체예 i), ii), iii), v), vi) 또는 vii)에서 정의된 화학식 I의 화합물, 이때 R2 은 H를 나타내는 화합물에 관계하거나, 또는, 구체예 ix) 내지 liii)중 임의의 것과 함께 구체예 i), ii), iii), v), vi) 또는 vii)의 화학식 I의 화합물, 이때 R2 은 H를 나타내는 화합물에 관계한다.
lv) 본 발명의 또 다른 주요 변이체에서 구체예 i), ii), iii), v), vi) 또는 vii)에서 정의된 화학식 I의 화합물, 이때 R2 은 식 -CH2-R3이며, R3는 수소, (C1-C3)알킬 또는 (C1-C3)하이드록시알킬을 나타내는 화합물, 또는 구체예 ix) 내지 liii)중 하나와 함께, 구체예 i), ii), iii), v), vi) 또는 vii)에서 정의된 화학식 I의 화합물, 이때 R2은 식 -CH2-R3이며, R3는 수소, (C1-C3)알킬 또는 (C1-C3)하이드록시알킬 (그리고 특히, 구체예 iii) 또는 vii)에서 정의된 화학식 I의 화합물, 이때 R2 는 식 -CH2-R3이며, R3는 (C1-C3)알킬 또는 (C1-C3)하이드록시알킬이 되는 화합물, 또는 구체예 ix), x), xiii), xiv), xx) 내지 xxv) 및 xxxvii) 내지 liii) 중 임의의 것과 함께 구체예 iii) 또는 vii)에서 정의된 화학식 I의 화합물, 이때 R2 는 식-CH2-R3이며, R3는 (C1-C3)알킬 또는 (C1-C3)하이드록시알킬이 되는 화합물)에 관계한다.
lvi) 구체예 lv)의 한 가지 변이체에 따르면, 구체예 lv)에서 정의된 것과 같은 화학식 I의 화합물에서 R2은 식 -CH2-R3 의 기(group)가 되며, 이때 R3 는 수소 또는 (C1-C3)알킬이 되는 화합물이 될 것이다.
lvii) 구체예 lv)의 또 다른 변이체에 따르면, 구체예 lv)에서 정의된 것과 같은 화학식 I의 화합물에서 R2은 식 -CH2-R3 의 기(group)가 되며, 이때 R3 는(C1-C3)하이드록시알킬 (특히, R2 가 2-하이드록시-에틸 또는 3-하이드록시-프로필기가 되는)을 나타내는 화합물이 될 것이다.
lviii) 본 발명의 추가 구체예는 구체예 i), ii), v) 또는 vi)에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 이때, R2 는 (C1-C3)알킬카르보닐 (특히, 아세틸)을 나타내는 화합물에 관한 것이거나, 또는 구체예 ix) 내지 liii)중 임의의 하나와 함께 구체예 i), ii), v) 또는 vi)에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 이때 R2 은 (C1-C3)알킬카르보닐 (특히, 아세틸)을 나타내는 화합물에 관한 것이다.
lix) 본 발명의 하나의 특정 구체예에 따르면, 구체예 i) 내지 lviii)에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물에서 G는 화학식 G1 기를 나타내거나, 또는 구체예 viii)를 언급하는 구체예에서, G1'.
lx) 바람직하게는, 구체예 lix)에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물에서 X가 존재한다면, X는 CH를 나타내는(즉, G는 3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일 또는 3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일) 화합물이 될 것이며; 본 발명의 특정한 하위-구체예는 구체예 iv) 또는 viii)에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 이때 G는 3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일 또는 3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일을 나타내고 그리고:
- R1은 플로오르를 나타내고, 또는
- V 는 CH를 나타내고, 또는
- V 는 N을 나타내, 또는
- R1 은 플로오르를 나타내고, V는 CH를 나타내고, 또는
- R1 은 플로오르를 나타내고, V는 N을 나타내고, 또는
- R1 은 플로오르를 나타내고, "---" 는 결합을 나타내고, 또는
- R1 은 플로오르를 나타내고, "---" 는 결합을 나타내고, V는 CH를 나타내고,
- R1 은 플로오르를 나타내고, "---" 는 결합을 나타내고, V는 N을 나타내고,
- "---" 는 없고, U는 CH2를 나타내고 또는
- R1 은 플로오르를 나타내고, "---" 는 없고, U 는 CH2를 나타내고, 또는
- R1 은 플로오르를 나타내고, V 는 CH를 나타내고, "---" 는 없고, U 는 CH2를 나타내고, 또는
- R1 은 플로오르를 나타내고, V 는 N을 나타내고, "---" 는 없고, U 는 CH2를 나타내는 화합물이 될 것이다.
lxi) 본 발명의 또 다른 특정 구체예에 따르면, 구체예 i) 내지 lviii)에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물에서 G 는 화학식 G2를 나타내는 화합물이거나 또는 구체예 v), vi), vii) 또는 viii)을 언급하는 구체예에서, 기 G2'.
lxii) 구체예 lxi)의 변이체에 따르면, 구체예 lxi)에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물에서 Y1, Y2 및 Y3는 존재한다면, 각각 CH를 나타내거나, 또는 Y1 및 Y3 가 존재한다면, 이들중 하나는 N을 나타내고, Y2 와 Y1 및 Y3중 나머지 하나는 각각 CH를 나타내는 화합물일 것이다(즉, G는 2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일, 2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-6-일 또는 2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일을 나타낸다).
lxiii) 바람직하게는, 구체예 lxii)에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물에서 Y1, Y2 및 Y3은 존재한다면 각각 CH를 나타내는 화합물이 될 것이다(즉, G는 2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일을 나타낸다).
lxiv) 본 발명의 또 다른 특정 구체예에 따르면, 구체예 i) 내지 lviii) 에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물에서 G 는 (C1-C4)알킬, (C1-C3)알콕시 및 할로겐 (특히, F)으로부터 선택된 치환체에 의해 메타 및/또는 파라 위치에서 한번 또는 두 번 치환된 페닐기를 나타내고, 이에 따라 (C1-C3)알콕시 치환체가 존재한다면, 바람직하게는 직쇄 (C1-C3)알콕시가 되며, 그리고 파라 위치에 있고, 또는, 구체예 vii) 또는 viii)을 언급하는 구체예에서, G는 (C1-C4)알킬 및 할로겐 (특히, F)으로부터 독립적으로 치환된 치환체에 의해 메타 위치에서 한번, 그리고 파라 위치에서 한번 치환된 페닐기를 나타내는 화합물이 될 것이다.
lxv) 바람직하게는, 구체예 lxiv)에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물에서 G는 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시 및 할로겐 (특히, F)으로부터 선택된 치환체에 의해 메타 및/또는 파라 위치에서 한번 또는 두 번 치환된 페닐기를 나타내고, 이에 의해, 메톡시 또는 에톡시 치환체는 존재한다면 파라 위치에 있고, 또는 구체예 vii) 또는 viii)을 언급하는 구체예에서, G는 메틸 및 플로오르로부터 독립적으로 치환된 치환체에 의해 메타 위치에서 한번, 그리고 파라 위치에서 한번 치환된 페닐기를 나타내는 화합물이 될 것이다.
lxvi) 특히, 구체예 lxiv) 또는 lxv)에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물에서 G 는 3-플루오르-4-메틸-페닐을 나타내는 화합물이 될 것이다.
lxvii) 본 발명의 추가 구체예는 구체예 i), ii), v) 또는 vi)에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 및 이와 같은 화합물의 염(특히, 약학적으로 허용가능한 염)에 관계하는데, 이때:
- "---"는 결합이며, V 는 CH를 나타내고, U 는 CH 또는 N을 나타내고, 또는 "---"은 없고, U 는 NH를 나타내고;
- R0 는 H를 나타내고 또는, "---"가 결합인 경우에 (C1-C3)알콕시 (특히, 메톡시)을 나타낼 수도 있으며;
- R1는 H 또는 할로겐 (특히, H, F 또는 Br, 그리고 특히, H 또는 F)을 나타내고;
- R2 는 H를 나타내고;
- R4 및 R5 각각은 H를 나타내고;
- n 은 0이며;
- A 는 -(CH2)P-, p 는 3을 나타내고;
- G는 아래 화학식 G1을 가지는 기가 되며
Figure pct00019
이때, X 는 CH 또는 N 이 되며, Q는 O 또는 S이다.
lxviii) 구체예 lxvii)의 하위-구체예에 따르면, 구체예 lxiv)에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물에서 "---"는 결합이며, V 는 CH를 나타내고, U 는 CH 또는 N을 나타내는 화합물일 것이다.
lxix) 구체예 lxvii)의 또 다른 하위-구체예에 따르면, 구체예 lxiv)에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물에서 "---" 는 없고, U 는 NH를 나타낸다.
lxx) 본 발명의 추가 구체예는 구체예 i), ii), v) 또는 vi)에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 및 이와 같은 화합물의 염(특히, 약학적으로 허용가능한 염)에 관한 것이며, 이때:
- "---"는 결합이며, V 는 CH를 나타내고, U 는 CH 또는 N을 나타내고, 또는 "---"은 없고, U 는 NH를 나타내고;
- R0 는 H를 나타내고 또는, "---"가 결합인 경우에 (C1-C3)알콕시 (특히, 메톡시)을 나타낼 수도 있으며;
- R1는 H 또는 할로겐 (특히, F 또는 Br, 그리고 특히, F)을 나타내고;
- R2 는 H를 나타내고;
- R4 은 H를 나타내고;
- R5 는 H, (C1-C3)알킬 (특히, 메틸), (C1-C3)하이드록시알킬 (특히, 하이드록시메틸), (C1-C3)알콕시(C1-C3)알킬 (특히, 메톡시메틸) 또는 (C1-C3)알콕시카르보닐 (특히, 아세틸)을 나타내며;
- n 은 0이며;
- A 는 -(CH2)P-, p 는 3을 나타내고;
- G는 아래 화학식 G2’을 가지는 기가 되며
Figure pct00020
이때, Y1 및 Y3는 각각 CH를 나타내거나, 또는 Y1 및 Y3 중 하나는 N을 나타내고, 다른 하나는 CH를 나타낸다(그리고 특히, Y1 및 Y3는 각각 CH를 나타낸다).
lxxi) 구체예 lxx)의 한 가지 하위-구체예에 따르면, 구체예 lxx)에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물에서 "---"는 결합이며, V 는 CH를 나타내고, U 는 CH 또는 N을 나타내는 화합물일 것이다.
lxxii) 구체예 lxx)의 한 가지 하위-구체예에 따르면, 구체예 lxx)에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물에서 "---"는 없고, U 는 NH를 나타내는 화합물일 것이다.
lxxiii) 본 발명의 한 가지 주요 구체예는 구체예 i) 내지 xxvii) 또는 xxix) 내지 xxxvii) 중 하나에서 정의된 바와 같은, 그리고 특히, 구체예 i) 또는 v)에 따라 정의된 바와 같이, 이때 n 은 0이 되는(그리고 특히, 이때 n 은 0이며, A 는 -(CH2)P-을 나타내고, p 는 2 또는 3이다) 화학식 I의 화합물에 관한 것이다 .
lxxiv) 본 발명의 또 다른 주요 구체예는 구체예 i) 내지 xxvii) 또는 xxix) 내지xxxvii), 그리고 특히, 구체예 i) 또는 v)에 따라 정의된, 이때, n은 1 (그리고 특히, 이때 n 은 1이며, A 는 -(CH2)P-을 나타내고, p 는 1 또는 2이다)인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다
lxxv) 본 발명의 또 다른 주요 구체예는 구체예 i) 내지 xxvii) 또는 xxix) 내지 xxxvii)에서 정의된 바와 같은, 그리고 특히, 구체예 i) 또는 v))에 따라 정의된 바와 같고, 이때 n은 2 (그리고 특히, 이때 n 은 2이며, A 는 -(CH2)P-을 나타내고, p 는 1 또는 2이다)인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
lxxvi) 본 발명의 추가 구체예는 구체예 i) 또는 v)에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 및 이와 같은 화합물의 염(특히, 약학적으로 허용가능한 염)에 관한 것이며, 이때:
- "---"는 결합이며, V 는 CH를 나타내고, U 는 CH 또는 N을 나타내고, 또는 V는 N을 나타내고, U는 CH를 나타내고;
- R0 는 H를 나타내고;
- R1는 H 또는 F (특히, F)를 나타내고;
- R2 는 H를 나타내고;
- R4 은 H를 나타내고;
- R5 는 H, 메틸, 하이드록시메틸 또는 아미노메틸 (및 특히, H)을 나타내며;
- n 은 0이고, A 는 -(CH2)P-, p 는 2, 3 또는 4이거나, 또는 n은 1이고, A 는 -(CH2)P-, p 는 1, 2, 또는 3을 나타내고;
- G는 아래 화학식 G1을 가지는 기가 되며
Figure pct00021
이때, X 는 CH 또는 N이며, Q 는 O 또는 S이다.
lxxvii) 본 발명의 추가 구체예는 구체예 i) 또는 v)에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 및 이와 같은 화합물의 염(특히, 약학적으로 허용가능한 염)에 관한 것이며, 이때:
- "---" 는 없고, U 는 NH 또는 NR9을 나타내며, 이때 R9 는 메틸 (및 특히,
NH)을 나타내고;
- R0 는 H를 나타내고;
- R1는 H 또는 플로오르(특히, 플로오르)를 나타내고;
- R2 는 H를 나타내고;
- R4 및 R5 각각은 H를 나타내고;
- n 은 0이고, A 는 -(CH2)P-, p 는 2, 3 또는 4이거나, 또는 n은 1이고, A 는 -(CH2)P-, p 는 1, 2, 또는 3을 나타내고; 그리고
- G는 아래 화학식 G1을 가지는 기가 되며
Figure pct00022
이때, X 는 CH 또는 N이며, Q 는 O 또는 S이다.
lxxviii) 본 발명의 한 가지 특정 변이체에 따르면, 구체예 i) 내지 lxxvii)에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물은 아래 그림과 같은 이들의 입체화학을 가지거나,
Figure pct00023
또는, 화학식 IP2의 화합물의 경우, 이들의 입체화학은 하기와 같이 그릴 수 있으며
Figure pct00024
또는 또한, 화학식 IP1의 화합물의 경우, 이들의 입체화학은 하기와 같이 그릴 수 있다
Figure pct00025
lxxix) 구체예 lxxviii)의 한 가지 하위-구체예에 따르면, 구체예 lxxviii)에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 입체화학은 다음과 같이 그릴 수 있을 것이며
Figure pct00026
또는 화학식 IP2의 화합물의 경우, 이들의 입체화학은 하기와 같고;
Figure pct00027
또는 또한, 화학식 IP1의 화합물의 경우, 이들의 입체화학은 다음과 같다:
Figure pct00028
lxxx) 구체예 lxxviii)의 한 가지 하위-구체예에 따르면, 구체예 lxxviii)에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 입체화학은 다음과 같고;
Figure pct00029
또는, 화학식 IP2의 화합물의 경우, 이들의 입체화학은 하기와 같고;
Figure pct00030
또는 또한, 화학식 IP1의 화합물의 경우, 이들의 입체화학은 다음과 같다:
Figure pct00031
lxxxi) 본 발명의 또 다른 특정 변이체에 따르면, 구체예 i) 내지 lxxvii)에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 입체화학은 하기와 같을 것이며;
Figure pct00032
또는, 화학식 IP2의 화합물의 경우, 이들의 입체화학은 하기와 같고;
Figure pct00033
또는 또한, 화학식 IP1의 화합물의 경우, 이들의 입체화학은 다음과 같다:
Figure pct00034
lxxxii) 구체예 lxxxi)의 한 가지 하위-구체예에 따르면, 구체예 lxxxi)에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 입체화학은 하기와 같을 것이며;
Figure pct00035
또는, 화학식 IP2의 화합물의 경우, 이들의 입체화학은 하기와 같고;
Figure pct00036
또는 또한, 화학식 IP1의 화합물의 경우, 이들의 입체화학은 다음과 같다:
Figure pct00037
lxxxiii) 구체예 lxxxi)의 또 다른 하위-구체예에 따르면, 구체예 lxxxi)에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 입체화학은 하기와 같을 것이며;
Figure pct00038
또는, 화학식 IP2의 화합물의 경우, 이들의 입체화학은 하기와 같고;
Figure pct00039
또는 또한, 화학식 IP1의 화합물의 경우, 이들의 입체화학은 다음과 같다:
Figure pct00040
lxxxiv) 본 발명의 또 다른 특정 변이체에 따르면, 구체예 i) 내지 lxxvii)에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 입체화학은 다음과 같을 것이며;
Figure pct00041
또는, 화학식 IP2의 화합물의 경우, 이들의 입체화학은 하기와 같고;
Figure pct00042
또는 또한, 화학식 IP1의 화합물의 경우, 이들의 입체화학은 다음과 같다:
Figure pct00043
lxxxv) 본 발명의 또 다른 특정 변이체에 따르면, 구체예 i) 내지 lxxvii)에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 입체화학은 하기와 같을 것이며;
Figure pct00044
또는, 화학식 IP2의 화합물의 경우, 이들의 입체화학은 하기와 같고;
Figure pct00045
또는 또한, 화학식 IP1의 화합물의 경우, 이들의 입체화학은 다음과 같다:
Figure pct00046
lxxxvi) 구체예 i) 내지 viii) 중 하나에서 정의된 바와 같은 다음의 화학식 I의 화합물들 및 이의 염(특히, 약학적으로 허용가능한 염)이 특히 바람직하다:
-9-플루오르-1-({2-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-에틸아미노}-메틸)-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
-9-플루오르-1-({2-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-에틸아미노}-메틸)-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
-9-플루오르-1-({2-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-에틸아미노}-메틸)-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
-9-플루오르-1-({2-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-에틸아미노}-메틸)-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
-9-플루오르-1-({[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-아미노}-메틸)-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
-9-플루오르-1-({2-[3-(3-플루오르-4-메틸-페닐)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일]-에틸아미노}-메틸)-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
-1-(2-{[(R)-3-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-아미노}-에틸)-9-플루오르-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
-9-플루오르-1-(2-{[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-아미노}-에틸)-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
-9-플루오르-1-(2-{[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-아미노}-에틸)-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
-9-플루오르-1-(2-{[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-아미노}-에틸)-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
-9-플루오르-1-(2-{[(R)-3-(3-플루오르-4-메틸-페닐)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-아미노}-에틸)-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
-9-플루오르-1-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필아미노}-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
-9-플루오르-1-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필아미노}-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
-9-플루오르-1-{2-[2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-에틸아미노}-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
- (4R)-4-({2-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-에틸아미노}-메틸)-4,5-디하이드로-피롤로[3,2,1-de][1,5]나프티리딘-7-온;
-3-플루오르-4-(2-{[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-아미노}-에틸)-4,5-디하이드로-피롤로[3,2,1-de][1,5]나프티리딘-7-온;
-3-플루오르-4-(2-{[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-아미노}-에틸)-4,5-디하이드로-피롤로[3,2,1-de][1,5]나프티리딘-7-온;
- (4R)-4-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필아미노}-4,5-디하이드로-피롤로[3,2,1-de][1,5]나프티리딘-7-온;
- (4R)-4-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필아미노}-4,5-디하이드로-피롤로[3,2,1-de][1,5]나프티리딘-7-온;
-6-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필아미노}-5,6-디하이드로-피롤로[1,2,3-de]퀴노옥살린-3-온;
-6-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필아미노}-5,6-디하이드로-피롤로[1,2,3-de]퀴노옥살린-3-온;
-9-플루오르-1-(2-{[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-아미노}-에틸)-1,2,5,6-테트라하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
-9-플루오르-1-({2-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-에틸아미노}-메틸)-1,2,5,6-테트라하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
-9-플루오르-1-(2-{[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-아미노}-에틸)-1,2,5,6-테트라하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
-9-플루오르-1-(2-{[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-아미노}-에틸)-1,2,5,6-테트라하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
-1-(2-{[(R)-3-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-아미노}-에틸)-9-플루오르-1,2,5,6-테트라하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
-9-플루오르-1-(2-{[(R)-3-(3-플루오르-4-메틸-페닐)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-아미노}-에틸)-1,2,5,6-테트라하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
-3-플루오르-4-({2-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-에틸아미노}-메틸)-4,5-디하이드로-피롤로[3,2,1-de][1,5]나프티리딘-7-온;
-9-플루오르-1-({2-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-에틸아미노}-메틸)-1,2,5,6-테트라하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
-9-플루오르-1-({[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-아미노}-메틸)-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
-1-({[(R)-3-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-아미노}-메틸)-9-플루오르-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
-9-플루오르-1-({[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-아미노}-메틸)-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
-9-플루오르-1-({[(R)-3-(3-플루오르-4-메틸-페닐)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-아미노}-메틸)-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온.
lxxxvii) 본 발명의 추가 목적은 구체예 i) 내지 viii)중 하나에서 정의된 바와 같은 다음의 화학식 I의 화합물 뿐만 아니라 이의 염(특히, 약학적으로 허용가능한 염)에 관한 것이다:
- (1R)-9-플루오르-1-({2-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-에틸아미노}-메틸)-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
- (1S)-9-플루오르-1-({2-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-에틸아미노}-메틸)-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
- (1R)-9-플루오르-1-({2-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-에틸아미노}-메틸)-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
- (1S)-9-플루오르-1-({2-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-에틸아미노}-메틸)-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
- (1R)-9-플루오르-1-({2-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-에틸아미노}-메틸)-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
- (1S)-9-플루오르-1-({2-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-에틸아미노}-메틸)-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
- (1R)-9-플루오르-1-({2-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-에틸아미노}-메틸)-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
- (1S)-9-플루오르-1-({2-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-에틸아미노}-메틸)-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
- (1R)-9-플루오르-1-({[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-아미노}-메틸)-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
- (1S)-9-플루오르-1-({[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-아미노}-메틸)-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
- (1R)-9-플루오르-1-({2-[(R)-3-(3-플루오르-4-메틸-페닐)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일]-에틸아미노}-메틸)-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
- (1R)-9-플루오르-1-({2-[(S)-3-(3-플루오르-4-메틸-페닐)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일]-에틸아미노}-메틸)-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
- (1S)-9-플루오르-1-({2-[(R)-3-(3-플루오르-4-메틸-페닐)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일]-에틸아미노}-메틸)-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
- (1S)-9-플루오르-1-({2-[(S)-3-(3-플루오르-4-메틸-페닐)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일]-에틸아미노}-메틸)-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
- (1R)-1-(2-{[(R)-3-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-아미노}-에틸)-9-플루오르-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
- (1S)-1-(2-{[(R)-3-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-아미노}-에틸)-9-플루오르-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
- (1R)-9-플루오르-1-(2-{[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-아미노}-에틸)-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
- (1S)-9-플루오르-1-(2-{[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-아미노}-에틸)-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
- (1R)-9-플루오르-1-(2-{[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-아미노}-에틸)-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
- (1S)-9-플루오르-1-(2-{[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-아미노}-에틸)-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
- (1R)9-플루오르-1-(2-{[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-아미노}-에틸)-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
- (1S)9-플루오르-1-(2-{[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-아미노}-에틸)-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
- (1R)-9-플루오르-1-(2-{[(R)-3-(3-플루오르-4-메틸-페닐)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-아미노}-에틸)-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
- (1S)-9-플루오르-1-(2-{[(R)-3-(3-플루오르-4-메틸-페닐)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-아미노}-에틸)-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
- (1R)-플루오르-1-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필아미노}-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
- (1S)-9-플루오르-1-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필아미노}-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
- (1R)-9-플루오르-1-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필아미노}-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
- (1S)-9-플루오르-1-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필아미노}-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
- (1R)-9-플루오르-1-{2-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-에틸아미노}-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
- (1R)-9-플루오르-1-{2-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-에틸아미노}-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
- (1S)-9-플루오르-1-{2-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-에틸아미노}-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
- (1S)-9-플루오르-1-{2-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-에틸아미노}-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
- (4R)-4-({2-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-에틸아미노}-메틸)-4,5-디하이드로-피롤로[3,2,1-de][1,5]나프티리딘-7-온;
- (4R)-3-플루오르-4-(2-{[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-아미노}-에틸)-4,5-디하이드로-피롤로[3,2,1-de][1,5]나프티리딘-7-온;
- (4S)-3-플루오르-4-(2-{[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-아미노}-에틸)-4,5-디하이드로-피롤로[3,2,1-de][1,5]나프티리딘-7-온;
- (4R)-3-플루오르-4-(2-{[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-아미노}-에틸)-4,5-디하이드로-피롤로[3,2,1-de][1,5]나프티리딘-7-온;
- (4S)-3-플루오르-4-(2-{[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-아미노}-에틸)-4,5-디하이드로-피롤로[3,2,1-de][1,5]나프티리딘-7-온;
- (4R)-4-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필아미노}-4,5-디하이드로-피롤로[3,2,1-de][1,5]나프티리딘-7-온;
- (4R)-4-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필아미노}-4,5-디하이드로-피롤로[3,2,1-de][1,5]나프티리딘-7-온;
- (6R)-6-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필아미노}-5,6-디하이드로-피롤로[1,2,3-de]퀴노옥살린-3-온;
- ((6S)-6-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필아미노}-5,6-디하이드로-피롤로[1,2,3-de]퀴노옥살린-3-온;
- (6R)-6-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필아미노}-5,6-디하이드로-피롤로[1,2,3-de]퀴노옥살린-3-온;
- (6S)-6-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필아미노}-5,6-디하이드로-피롤로[1,2,3-de]퀴노옥살린-3-온;
- (1R)-9-플루오르-1-(2-{[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-아미노}-에틸)-1,2,5,6-테트라하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
- (1S)-9-플루오르-1-(2-{[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-아미노}-에틸)-1,2,5,6-테트라하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
- (1R)-9-플루오르-1-({2-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-에틸아미노}-메틸)-1,2,5,6-테트라하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
- (1S)-9-플루오르-1-({2-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-에틸아미노}-메틸)-1,2,5,6-테트라하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
- (1R)-9-플루오르-1-(2-{[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-아미노}-에틸)-1,2,5,6-테트라하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
- (1S)-9-플루오르-1-(2-{[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-아미노}-에틸)-1,2,5,6-테트라하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
- (1R)-9-플루오르-1-(2-{[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-아미노}-에틸)-1,2,5,6-테트라하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
- (1S)-9-플루오르-1-(2-{[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-아미노}-에틸)-1,2,5,6-테트라하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
- (1R)-1-(2-{[(R)-3-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-아미노}-에틸)-9-플루오르-1,2,5,6-테트라하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
- (1S)-1-(2-{[(R)-3-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-아미노}-에틸)-9-플루오르-1,2,5,6-테트라하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
- (1R)-9-플루오르-1-(2-{[(R)-3-(3-플루오르-4-메틸-페닐)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-아미노}-에틸)-1,2,5,6-테트라하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
- (1S)-9-플루오르-1-(2-{[(R)-3-(3-플루오르-4-메틸-페닐)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-아미노}-에틸)-1,2,5,6-테트라하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
- (4R)-3-플루오르-4-({2-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-에틸아미노}-메틸)-4,5-디하이드로-피롤로[3,2,1-de][1,5]나프티리딘-7-온;
- (4S)-3-플루오르-4-({2-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-에틸아미노}-메틸)-4,5-디하이드로-피롤로[3,2,1-de][1,5]나프티리딘-7-온;
- (1R)-9-플루오르-1-({2-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-에틸아미노}-메틸)-1,2,5,6-테트라하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
- (1S)-9-플루오르-1-({2-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-에틸아미노}-메틸)-1,2,5,6-테트라하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
- (1R)-9-플루오르-1-({[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-아미노}-메틸)-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
- (1S)-9-플루오르-1-({[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-아미노}-메틸)-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
- (1R)-1-({[(R)-3-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-아미노}-메틸)-9-플루오르-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
- (1S)-1-({[(R)-3-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-아미노}-메틸)-9-플루오르-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
- (1R)-9-플루오르-1-({[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-아미노}-메틸)-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
- (1S)-9-플루오르-1-({[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-아미노}-메틸)-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
- (1R)-9-플루오르-1-({[(R)-3-(3-플루오르-4-메틸-페닐)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-아미노}-메틸)-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
- (1S)-9-플루오르-1-({[(R)-3-(3-플루오르-4-메틸-페닐)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-아미노}-메틸)-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온.
lxxxviii) 구체예 i), ii), iii), v), vi) 또는 vii)에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 추가적으로 바람직한 화합물은 다음의 화합물 및 이의 염(특히, 약리학적으로 허용가능한 염)이다:
- 4-({2-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-에틸아미노}-메틸)-4,5-디하이드로-피롤로[3,2,1-de][1,5]나프티리딘-7-온;
-1-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필아미노}-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
-1-({[(R)-3-(4-에톡시-페닐)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-아미노}-메틸)-9-플루오르-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
-9-플루오르-1-({[(R)-2-옥소-3-(4-프로필-페닐)-옥사졸리딘-5-일메틸]-아미노}-메틸)-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
-1-({[(R)-3-(4-부틸-페닐)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-아미노}-메틸)-9-플루오르-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
- (S)-4-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필아미노}-4,5-디하이드로-피롤로[3,2,1-de][1,5]나프티리딘-7-온;
- (S)-4-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필아미노}-4,5-디하이드로-피롤로[3,2,1-de][1,5]나프티리딘-7-온;
- (S)-4-{2-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-에틸아미노}-4,5-디하이드로-피롤로[3,2,1-de][1,5]나프티리딘-7-온;
-1-({2-[3-(2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일]-에틸아미노}-메틸)-9-플루오르-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
-1-({2-[3-(2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일]-에틸아미노}-메틸)-9-플루오르-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
-1-({2-[(R)-3-(4-에톡시-페닐)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일]-에틸아미노}-메틸)-9-플루오르-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
-9-플루오르-1-({2-[(R)-2-옥소-3-(4-프로필-페닐)-옥사졸리딘-5-일]-에틸아미노}-메틸)-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
-1-({2-[(R)-3-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일]-에틸아미노}-메틸)-9-플루오르-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
-9-플루오르-1-({2-[2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-에틸아미노}-메틸)-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
- (S)-6-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필아미노}-5,6-디하이드로-피롤로[1,2,3-de]퀴노옥살린-3-온;
- (S)-9-플루오르-1-({2-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-에틸아미노}-메틸)-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
- (R)-9-플루오르-1-({2-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-에틸아미노}-메틸)-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
-9-플루오르-1-({3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필아미노}-메틸)-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
-9-플루오르-1-({3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필아미노}-메틸)-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
-1-({2-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-에틸아미노}-메틸)-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
- (S)-6-{2-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-에틸아미노}-5,6-디하이드로-피롤로[1,2,3-de]퀴노옥살린-3-온;
- (S)-6-{2-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-에틸아미노}-5,6-디하이드로-피롤로[1,2,3-de]퀴노옥살린-3-온;
-6-({2-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-에틸아미노}-메틸)-5,6-디하이드로-피롤로[1,2,3-de]퀴노옥살린-3-온;
- (S)-7-플루오르-6-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필아미노}-5,6-디하이드로-피롤로[1,2,3-de]퀴노옥살린-3-온;
- (S)-7-플루오르-6-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필아미노}-5,6-디하이드로-피롤로[1,2,3-de]퀴노옥살린-3-온;
-9-플루오르-1-{2-[(R)-2-옥소-3-(4-프로필-페닐)-옥사졸리딘-5-일]-에틸아미노}-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
-1-({2-[(S)-3-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일]-에틸아미노}-메틸)-9-플루오르-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
-1-({2-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-에틸아미노}-메틸)-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
-1-({2-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-에틸아미노}-메틸)-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
-1-({[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-아미노}-메틸)-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
- (R)-6-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필아미노}-5,6-디하이드로-피롤로[1,2,3-de]퀴노옥살린-3-온;
- (R)-6-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필아미노}-5,6-디하이드로-피롤로[1,2,3-de]퀴노옥살린-3-온;
- (S)-7-플루오르-6-((2-하이드록시-에틸)-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필}-아미노)-5,6-디하이드로-피롤로[1,2,3-de]퀴노옥살린-3-온;
- (S)-7-플루오르-6-((2-하이드록시-에틸)-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필}-아미노)-5,6-디하이드로-피롤로[1,2,3-de]퀴노옥살린-3-온;
-9-플루오르-1-(2-{(3-하이드록시-프로필)-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-아미노}-에틸)-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
-9-플루오르-1-(2-{(2-하이드록시-에틸)-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-아미노}-에틸)-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
-9-플루오르-1-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필아미노}-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
- (S)-7-플루오르-6-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필아미노}-5,6-디하이드로-피롤로[1,2,3-de]퀴노옥살린-3-온;
- (S)-1-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필아미노}-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
- (S)-1-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필아미노}-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
- (S)-1-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필아미노}-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
- (R)-6-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필아미노}-5,6-디하이드로-피롤로[1,2,3-de]퀴노옥살린-3-온;
- (S)-4-({2-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-에틸아미노}-메틸)-4,5-디하이드로-피롤로[3,2,1-de][1,5]나프티리딘-7-온;
- (S)-4-({2-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-에틸아미노}-메틸)-4,5-디하이드로-피롤로[3,2,1-de][1,5]나프티리딘-7-온;
- (R)-4-({2-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-에틸아미노}-메틸)-4,5-디하이드로-피롤로[3,2,1-de][1,5]나프티리딘-7-온;
- (S)-7-플루오르-6-{3-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필아미노}-5,6-디하이드로-피롤로[1,2,3-de]퀴노옥살린-3-온;
- (S)-7-플루오르-6-{3-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필아미노}-5,6-디하이드로-피롤로[1,2,3-de]퀴노옥살린-3-온;
-1-({[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-아미노}-메틸)-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
-1-({[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-아미노}-메틸)-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
-1-({3-[2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필아미노}-메틸)-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
-3-플루오르-4-{2-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-에틸아미노}-4,5-디하이드로-피롤로[3,2,1-de][1,5]나프티리딘-7-온;
- (S)-1-{3-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필아미노}-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
- (S)-1-{3-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필아미노}-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
- (S)-1-{2-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-에틸아미노}-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
- (S)-1-{2-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-에틸아미노}-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
- (S)-1-{2-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-에틸아미노}-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
-9-플루오르-1-[((3-하이드록시-프로필)-{2-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-에틸}-아미노)-메틸]-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
-9-플루오르-1-[((2-하이드록시-에틸)-{2-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-에틸}-아미노)-메틸]-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
-9-플루오르-1-((3-하이드록시-프로필)-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필}-아미노)-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
-9-플루오르-1-((2-하이드록시-에틸)-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필}-아미노)-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
-3-플루오르-4-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필아미노}-4,5-디하이드로-피롤로[3,2,1-de][1,5]나프티리딘-7-온;
-3-플루오르-4-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필아미노}-4,5-디하이드로-피롤로[3,2,1-de][1,5]나프티리딘-7-온;
-3-플루오르-4-{3-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필아미노}-4,5-디하이드로-피롤로[3,2,1-de][1,5]나프티리딘-7-온;
-3-플루오르-4-{3-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필아미노}-4,5-디하이드로-피롤로[3,2,1-de][1,5]나프티리딘-7-온;
-3-플루오르-4-({[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-아미노}-메틸)-4,5-디하이드로-피롤로[3,2,1-de][1,5]나프티리딘-7-온;
-3-플루오르-4-({2-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-에틸아미노}-메틸)-4,5-디하이드로-피롤로[3,2,1-de][1,5]나프티리딘-7-온;
-3-플루오르-4-({[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-아미노}-메틸)-4,5-디하이드로-피롤로[3,2,1-de][1,5]나프티리딘-7-온;
-3-플루오르-4-({[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-아미노}-메틸)-4,5-디하이드로-피롤로[3,2,1-de][1,5]나프티리딘-7-온;
-3-플루오르-4-({2-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-에틸아미노}-메틸)-4,5-디하이드로-피롤로[3,2,1-de][1,5]나프티리딘-7-온;
-3-플루오르-4-({2-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-에틸아미노}-메틸)-4,5-디하이드로-피롤로[3,2,1-de][1,5]나프티리딘-7-온;
- (R)-7-플루오르-6-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필아미노}-5,6-디하이드로-피롤로[1,2,3-de]퀴노옥살린-3-온;
- (R)-7-플루오르-6-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필아미노}-5,6-디하이드로-피롤로[1,2,3-de]퀴노옥살린-3-온;
-6-({[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-아미노}-메틸)-5,6-디하이드로-피롤로[1,2,3-de]퀴노옥살린-3-온;
-1-{2-[(S)-3-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일]-에틸아미노}-9-플루오르-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
-N-((S)-9-플루오르-4-옥소-1,2-디하이드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-3-하이드록시-3-[2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5일]-프로피온아미드;
- (R)-1-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
-6-({[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일메틸]-아미노}-메틸)-5,6-디하이드로-피롤로[1,2,3-de]퀴노옥살린-3-온;
- (R)-7-플루오르-2-메톡시-6-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-5,6-디하이드로-피롤로[1,2,3-de]퀴노옥살린-3-온;
- (R)-7-플루오르-2-메톡시-6-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-5,6-디하이드로-피롤로[1,2,3-de]퀴노옥살린-3-온;
-9-플루오르-1-{3-하이드록시-3-[2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
- (S)-6-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-1,2,5,6-테트라하이드로-피롤로[1,2,3-de]퀴노옥살린-3-온.
lxxxix) 따라서, 본 발명의 추가 목적은 구체예 i), ii), iii), v), vi) 또는 vii)에서 정의된 바와 같은 다음의 화학식 I의 화합물 및 이의 염(특히, 약리학적으로 허용가능한 염)에 관한 것이다:
- (R)-4-({2-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-에틸아미노}-메틸)-4,5-디하이드로-피롤로[3,2,1-de][1,5]나프티리딘-7-온;
- (S)-4-({2-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-에틸아미노}-메틸)-4,5-디하이드로-피롤로[3,2,1-de][1,5]나프티리딘-7-온;
- (R)-1-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
- (S)-1-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
- (R)-1-({[(R)-3-(4-에톡시-페닐)-2-옥소-옥사졸리딘-5일메틸]-아미노}-메틸)-9-플루오르-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
- (S)-1-({[(R)-3-(4-에톡시-페닐)-2-옥소-옥사졸리딘-5일메틸]-아미노}-메틸)-9-플루오르-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
- (R)-9-플루오르-1-({[(R)-2-옥소-3-(4-프로필-페닐)-옥사졸리딘-5일메틸]-아미노}-메틸)-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
- (S)-9-플루오르-1-({[(R)-2-옥소-3-(4-프로필-페닐)-옥사졸리딘-5일메틸]-아미노}-메틸)-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
- (R)-1-({[(R)-3-(4-부틸-페닐)-2-옥소-옥사졸리딘-5일메틸]-아미노}-메틸)-9-플루오르-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
- (S)-1-({[(R)-3-(4-부틸-페닐)-2-옥소-옥사졸리딘-5일메틸]-아미노}-메틸)-9-플루오르-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
- (S)-4-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-4,5-디하이드로-피롤로[3,2,1-de][1,5]나프티리딘-7-온;
- (S)-4-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-4,5-디하이드로-피롤로[3,2,1-de][1,5]나프티리딘-7-온;
- (S)-4-{2-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-에틸아미노}-4,5-디하이드로-피롤로[3,2,1-de][1,5]나프티리딘-7-온;
- (R)-1-({2-[(R)-3-(2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7일)-2-옥소-옥사졸리딘-5일]-에틸아미노}-메틸)-9-플루오르-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
- (R)-1-({2-[(S)-3-(2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7일)-2-옥소-옥사졸리딘-5일]-에틸아미노}-메틸)-9-플루오르-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
- (S)-1-({2-[(R)-3-(2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7일)-2-옥소-옥사졸리딘-5일]-에틸아미노}-메틸)-9-플루오르-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
- (S)-1-({2-[(S)-3-(2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7일)-2-옥소-옥사졸리딘-5일]-에틸아미노}-메틸)-9-플루오르-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
- (R)-1-({2-[(R)-3-(2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-6일)-2-옥소-옥사졸리딘-5일]-에틸아미노}-메틸)-9-플루오르-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
- (R)-1-({2-[(S)-3-(2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-6일)-2-옥소-옥사졸리딘-5일]-에틸아미노}-메틸)-9-플루오르-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
- (S)-1-({2-[(R)-3-(2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-6일)-2-옥소-옥사졸리딘-5일]-에틸아미노}-메틸)-9-플루오르-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
- (S)-1-({2-[(S)-3-(2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-6일)-2-옥소-옥사졸리딘-5일]-에틸아미노}-메틸)-9-플루오르-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
- (R)-1-({2-[(R)-3-(4-에톡시-페닐)-2-옥소-옥사졸리딘-5일]-에틸아미노}-메틸)-9-플루오르-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
- (S)-1-({2-[(R)-3-(4-에톡시-페닐)-2-옥소-옥사졸리딘-5일]-에틸아미노}-메틸)-9-플루오르-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
- (R)-9-플루오르-1-({2-[(R)-2-옥소-3-(4-프로필-페닐)-옥사졸리딘-5일]-에틸아미노}-메틸)-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
- (S)-9-플루오르-1-({2-[(R)-2-옥소-3-(4-프로필-페닐)-옥사졸리딘-5일]-에틸아미노}-메틸)-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
- (R)-1-({2-[(R)-3-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6일)-2-옥소-옥사졸리딘-5일]-에틸아미노}-메틸)-9-플루오르-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
- (S)-1-({2-[(R)-3-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6일)-2-옥소-옥사졸리딘-5일]-에틸아미노}-메틸)-9-플루오르-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
- (R)-9-플루오르-1-({2-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6일)-옥사졸리딘-5일]-에틸아미노}-메틸)-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
- (R)-9-플루오르-1-({2-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6일)-옥사졸리딘-5일]-에틸아미노}-메틸)-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
- (S)-9-플루오르-1-({2-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6일)-옥사졸리딘-5일]-에틸아미노}-메틸)-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
- (S)-9-플루오르-1-({2-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6일)-옥사졸리딘-5일]-에틸아미노}-메틸)-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
- (S)-6-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-5,6-디하이드로-피롤로[1,2,3-de]퀴노옥살린-3-온;
- (S)-9-플루오르-1-({2-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-에틸아미노}-메틸)-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
- (R)-9-플루오르-1-({2-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-에틸아미노}-메틸)-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
- (R)-9-플루오르-1-({3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-메틸)-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
- (S)-9-플루오르-1-({3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-메틸)-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
- (R)-9-플루오르-1-({3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-메틸)-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
- (S)-9-플루오르-1-({3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-메틸)-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
- (R)-1-({2-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-에틸아미노}-메틸)-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
- (S)-1-({2-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-에틸아미노}-메틸)-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
- (S)-6-{2-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-에틸아미노}-5,6-디하이드로-피롤로[1,2,3-de]퀴노옥살린-3-온;
- (S)-6-{2-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-에틸아미노}-5,6-디하이드로-피롤로[1,2,3-de]퀴노옥살린-3-온;
- (R)-6-({2-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-에틸아미노}-메틸)-5,6-디하이드로-피롤로[1,2,3-de]퀴노옥살린-3-온;
- (S)-6-({2-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-에틸아미노}-메틸)-5,6-디하이드로-피롤로[1,2,3-de]퀴노옥살린-3-온;
- (S)-7-플루오르-6-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-5,6-디하이드로-피롤로[1,2,3-de]퀴노옥살린-3-온;
- (S)-7-플루오르-6-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-5,6-디하이드로-피롤로[1,2,3-de]퀴노옥살린-3-온;
- (R)-9-플루오르-1-{2-[(R)-2-옥소-3-(4-프로필-페닐)-옥사졸리딘-5일]-에틸아미노}-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
- (S)-9-플루오르-1-{2-[(R)-2-옥소-3-(4-프로필-페닐)-옥사졸리딘-5일]-에틸아미노}-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
- (R)-1-({2-[(S)-3-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6일)-2-옥소-옥사졸리딘-5일]-에틸아미노}-메틸)-9-플루오르-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
- (S)-1-({2-[(S)-3-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6일)-2-옥소-옥사졸리딘-5일]-에틸아미노}-메틸)-9-플루오르-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
- (R)-1-({2-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-에틸아미노}-메틸)-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
- (S)-1-({2-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-에틸아미노}-메틸)-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
- (R)-1-({2-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6일)-옥사졸리딘-5일]-에틸아미노}-메틸)-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
- (S)-1-({2-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6일)-옥사졸리딘-5일]-에틸아미노}-메틸)-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
- (R)-1-({[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일메틸]-아미노}-메틸)-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
- (S)-1-({[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일메틸]-아미노}-메틸)-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
- (R)-6-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-5,6-디하이드로-피롤로[1,2,3-de]퀴노옥살린-3-온;
- (R)-6-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-5,6-디하이드로-피롤로[1,2,3-de]퀴노옥살린-3-온;
- (S)-7-플루오르-6-((2-하이드록시-에틸)-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필}-아미노)-5,6-디하이드로-피롤로[1,2,3-de]퀴노옥살린-3-온;
- (S)-7-플루오르-6-((2-하이드록시-에틸)-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필}-아미노)-5,6-디하이드로-피롤로[1,2,3-de]퀴노옥살린-3-온;
- (R)-9-플루오르-1-(2-{(3-하이드록시-프로필)-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일메틸]-아미노}-에틸)-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
- (S)-9-플루오르-1-(2-{(3-하이드록시-프로필)-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일메틸]-아미노}-에틸)-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
- (R)-9-플루오르-1-(2-{(2-하이드록시-에틸)-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일메틸]-아미노}-에틸)-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
- (S)-9-플루오르-1-(2-{(2-하이드록시-에틸)-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일메틸]-아미노}-에틸)-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
- (R)-9-플루오르-1-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
- (S)-9-플루오르-1-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
- (S)-7-플루오르-6-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-5,6-디하이드로-피롤로[1,2,3-de]퀴노옥살린-3-온;
- (S)-1-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
- (S)-1-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
- (S)-1-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
- (R)-6-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-5,6-디하이드로-피롤로[1,2,3-de]퀴노옥살린-3-온;
- (S)-4-({2-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-에틸아미노}-메틸)-4,5-디하이드로-피롤로[3,2,1-de][1,5]나프티리딘-7-온;
- (S)-4-({2-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-에틸아미노}-메틸)-4,5-디하이드로-피롤로-3,2,1-de][1,5]나프티리딘-7-온;
- (R)-4-({2-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-에틸아미노}-메틸)-4,5-디하이드로-피롤로[3,2,1-de][1,5]나프티리딘-7-온;
- (S)-7-플루오르-6-{3-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-5,6-디하이드로-피롤로[1,2,3-de]퀴노옥살린-3-온;
- (S)-7-플루오르-6-{3-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-5,6-디하이드로-피롤로[1,2,3-de]퀴노옥살린-3-온;
- (R)-1-({[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일메틸]-아미노}-메틸)-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
- (S)-1-({[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일메틸]-아미노}-메틸)-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
- (R)-1-({[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6일)-옥사졸리딘-5일메틸]-아미노}-메틸)-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
- (S)-1-({[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6일)-옥사졸리딘-5일메틸]-아미노}-메틸)-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
- (R)-1-({3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-메틸)-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
- (R)-1-({3-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-메틸)-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
- (S)-1-({3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-메틸)-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
- (S)-1-({3-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-메틸)-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
- (R)-3-플루오르-4-{2-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-에틸아미노}-4,5-디하이드로-피롤로[3,2,1-de][1,5]나프티리딘-7-온;
- (S)-3-플루오르-4-{2-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-에틸아미노}-4,5-디하이드로-피롤로[3,2,1-de][1,5]나프티리딘-7-온;
- (S)-1-{3-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
- (S)-1-{3-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
- (S)-1-{2-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-에틸아미노}-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
- (S)-1-{2-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-에틸아미노}-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
- (S)-1-{2-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6일)-옥사졸리딘-5일]-에틸아미노}-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
- (R)-9-플루오르-1-[((3-하이드록시-프로필)-{2-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-에틸}-아미노)-메틸]-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
- (S)-9-플루오르-1-[((3-하이드록시-프로필)-{2-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-에틸}-아미노)-메틸]-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
- (R)-9-플루오르-1-[((2-하이드록시-에틸)-{2-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-에틸}-아미노)-메틸]-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
- (S)-9-플루오르-1-[((2-하이드록시-에틸)-{2-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-에틸}-아미노)-메틸]-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
- (R)-9-플루오르-1-((3-하이드록시-프로필)-3{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필}-아미노)-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
- (S)-9-플루오르-1-((3-하이드록시-프로필)-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필}-아미노)-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
- (R)-9-플루오르-1-((2-하이드록시-에틸)-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필}-아미노)-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
- (S)-9-플루오르-1-((2-하이드록시-에틸)-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필}-아미노)-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
- (R)-3-플루오르-4-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-4,5-디하이드로-피롤로[3,2,1-de][1,5]나프티리딘-7-온;
- (S)-3-플루오르-4-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-4,5-디하이드로-피롤로[3,2,1-de][1,5]나프티리딘-7-온;
- (R)-3-플루오르-4-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-4,5-디하이드로-피롤로[3,2,1-de][1,5]나프티리딘-7-온;
- (S)-3-플루오르-4-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-4,5-디하이드로-피롤로[3,2,1-de][1,5]나프티리딘-7-온;
- (R)-3-플루오르-4-{3-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-4,5-디하이드로-피롤로[3,2,1-de][1,5]나프티리딘-7-온;
- (S)-3-플루오르-4-{3-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-4,5-디하이드로-피롤로[3,2,1-de][1,5]나프티리딘-7-온;
- (R)-3-플루오르-4-{3-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-4,5-디하이드로-피롤로[3,2,1-de][1,5]나프티리딘-7-온;
- (S)-3-플루오르-4-{3-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-4,5-디하이드로-피롤로[3,2,1-de][1,5]나프티리딘-7-온;
- (R)-3-플루오르-4-({[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6일)-옥사졸리딘-5일메틸]-아미노}-메틸)-4,5-디하이드로-피롤로[3,2,1-de][1,5]나프티리딘-7-온;
- (S)-3-플루오르-4-({[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6일)-옥사졸리딘-5일메틸]-아미노}-메틸)-4,5-디하이드로-피롤로[3,2,1-de][1,5]나프티리딘-7-온;
- (R)-3-플루오르-4-({2-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-에틸아미노}-메틸)-4,5-디하이드로-피롤로[3,2,1-de][1,5]나프티리딘-7-온;
- (S)-3-플루오르-4-({2-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-에틸아미노}-메틸)-4,5-디하이드로-피롤로[3,2,1-de][1,5]나프티리딘-7-온;
- (R)-3-플루오르-4-({[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일메틸]-아미노}-메틸)-4,5-디하이드로-피롤로[3,2,1-de][1,5]나프티리딘-7-온;
- (S)-3-플루오르-4-({[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일메틸]-아미노}-메틸)-4,5-디하이드로-피롤로[3,2,1-de][1,5]나프티리딘-7-온;
- (R)-3-플루오르-4-({[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일메틸]-아미노}-메틸)-4,5-디하이드로-피롤로[3,2,1-de][1,5]나프티리딘-7-온;
- (S)-3-플루오르-4-({[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일메틸]-아미노}-메틸)-4,5-디하이드로-피롤로[3,2,1-de][1,5]나프티리딘-7-온;
- (R)-3-플루오르-4-({2-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6일)-옥사졸리딘-5일]-에틸아미노}-메틸)-4,5-디하이드로-피롤로[3,2,1-de][1,5]나프티리딘-7-온;
- (S)-3-플루오르-4-({2-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6일)-옥사졸리딘-5일]-에틸아미노}-메틸)-4,5-디하이드로-피롤로[3,2,1-de][1,5]나프티리딘-7-온;
- (R)-3-플루오르-4-({2-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6일)-옥사졸리딘-5일]-에틸아미노}-메틸)-4,5-디하이드로-피롤로[3,2,1-de][1,5]나프티리딘-7-온;
- (S)-3-플루오르-4-({2-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6일)-옥사졸리딘-5일]-에틸아미노}-메틸)-4,5-디하이드로-피롤로[3,2,1-de][1,5]나프티리딘-7-온;
- (R)-7-플루오르-6-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-5,6-디하이드로-피롤로[1,2,3-de]퀴노옥살린-3-온;
- (R)-7-플루오르-6-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-5,6-디하이드로-피롤로[1,2,3-de]퀴노옥살린-3-온;
- (R)-6-({[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일메틸]-아미노}-메틸)-5,6-디하이드로-피롤로[1,2,3-de]퀴노옥살린-3-온;
- (S)-6-({[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일메틸]-아미노}-메틸)-5,6-디하이드로-피롤로[1,2,3-de]퀴노옥살린-3-온;
- (R)-1-{2-[(S)-3-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6일)-2-옥소-옥사졸리딘-5일]-에틸아미노}-9-플루오르-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
- (S)-1-{2-[(S)-3-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6일)-2-옥소-옥사졸리딘-5일]-에틸아미노}-9-플루오르-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
- (R)-N-((S)-9-플루오르-4-옥소-1,2-디하이드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1일)-3-하이드록시-3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로피온아미드;
- (R)-N-((S)-9-플루오르-4-옥소-1,2-디하이드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1일)-3-하이드록시-3-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로피온아미드;
- (S)-N-((S)-9-플루오르-4-옥소-1,2-디하이드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1일)-3-하이드록시-3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로피온아미드;
- (S)-N-((S)-9-플루오르-4-옥소-1,2-디하이드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1일)-3-하이드록시-3-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로피온아미드;
- (R)-1-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
- (R)-6-({[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일메틸]-아미노}-메틸)-5,6-디하이드로-피롤로[1,2,3-de]퀴노옥살린-3-온;
- (S)-6-({[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일메틸]-아미노}-메틸)-5,6-디하이드로-피롤로[1,2,3-de]퀴노옥살린-3-온;
- (R)-7-플루오르-2-메톡시-6-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-5,6-디하이드로-피롤로[1,2,3-de]퀴노옥살린-3-온;
- (R)-7-플루오르-2-메톡시-6-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-5,6-디하이드로-피롤로[1,2,3-de]퀴노옥살린-3-온;
- (1R)-9-플루오르-1-{(3R)-3-하이드록시-3-[(5R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
- (1R)-9-플루오르-1-{(3R)-3-하이드록시-3-[(5R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
- (1R)-9-플루오르-1-{(3S)-3-하이드록시-3-[(5R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
- (1R)-9-플루오르-1-{(3S)-3-하이드록시-3-[(5S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
- (1S)-9-플루오르-1-{(3R)-3-하이드록시-3-[(5R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
- (1S)-9-플루오르-1-{(3R)-3-하이드록시-3-[(5S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
- (1S)-9-플루오르-1-{(3S)-3-하이드록시-3-[(5R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
- (1S)-9-플루오르-1-{(3S)-3-하이드록시-3-[(5S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
- (S)-6-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-1,2,5,6-테트라하이드로-피롤로[1,2,3-de]퀴노옥살린-3-온.
xc) 구체예 ii) 또는 vi)에서 정의된 바와 같은 추가로 특히 바람직한 화학식 I의 화합물은 다음의 화합물들과 이의 염(특히 약리학적으로 수용가능한 염)이다:
-6-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-5,6-디하이드로-피롤로[1,2,3-de]퀴노옥살린-3-온;
-9-브로모-1-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
- 4-옥소-1-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-1,2-디하이드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-9-카르보니트릴;
-4-옥소-1-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-1,2-디하이드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-9-카르보니트릴;
- (R)-4-옥소-1-{3-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-1,2-디하이드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-7-카르복실산 에틸 에스테르;
- (R)-7-하이드록시메틸-1-{3-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
- (R)-4-옥소-1-{3-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-1,2-디하이드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-7-카르복실산;
- (R)-7-디메틸아미노메틸-1-{3-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
- (R)-1-{3-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-7-피롤리딘-1일메틸-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
-9-플루오르-1-{3-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
-9-플루오르-1-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
-9-플루오르-1-{3-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
- (R)-9-플루오르-1-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
- (S)-9-플루오르-1-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
- (R)-9-플루오르-1-{3-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
- (S)-9-플루오르-1-{3-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
- (R)-7-플루오르-6-{3-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-5,6-디하이드로-피롤로[1,2,3-de]퀴노옥살린-3-온;
- (R)-7-플루오르-6-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-5,6-디하이드로-피롤로[1,2,3-de]퀴노옥살린-3-온;
- (R)-1-{3-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
- (R)-1-{3-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
- (R)-1-{3-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
- (S)-1-{3-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
- (S)-1-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
- (R)-3-플루오르-4-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-4,5-디하이드로-피롤로[3,2,1-de][1,5]나프티리딘-7-온;
- (R)-3-플루오르-4-{3-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-4,5-디하이드로-피롤로[3,2,1-de][1,5]나프티리딘-7-온;
- (R)-3-플루오르-4-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-4,5-디하이드로-피롤로[3,2,1-de][1,5]나프티리딘-7-온;
- (R)-3-플루오르-4-{3-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-4,5-디하이드로-피롤로[3,2,1-de][1,5]나프티리딘-7-온;
- (R)-3-플루오르-4-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-4,5-디하이드로-피롤로[3,2,1-de][1,5]나프티리딘-7-온;
- (R)-3-플루오르-4-{3-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-4,5-디하이드로-피롤로[3,2,1-de][1,5]나프티리딘-7-온;
- (R)-3-플루오르-4-{3-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-4,5-디하이드로-피롤로[3,2,1-de][1,5]나프티리딘-7-온;
- (S)-3-플루오르-4-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-4,5-디하이드로-피롤로[3,2,1-de][1,5]나프티리딘-7-온;
- (S)-3-플루오르-4-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-4,5-디하이드로-피롤로[3,2,1-de][1,5]나프티리딘-7-온;
- (S)-3-플루오르-4-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-4,5-디하이드로-피롤로[3,2,1-de][1,5]나프티리딘-7-온;
- (S)-3-플루오르-4-{3-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-4,5-디하이드로-피롤로[3,2,1-de][1,5]나프티리딘-7-온;
- (S)-3-플루오르-4-{3-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-4,5-디하이드로-피롤로[3,2,1-de][1,5]나프티리딘-7-온;
- (S)-3-플루오르-4-{3-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-4,5-디하이드로-피롤로[3,2,1-de][1,5]나프티리딘-7-온;
- (S)-3-플루오르-4-{3-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-4,5-디하이드로-피롤로[3,2,1-de][1,5]나프티리딘-7-온;
-9-메틸-1-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
-9-플루오르-1-(메틸-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필}-아미노)-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
-6-({2-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6일)-옥사졸리딘-5일]-에틸아미노}-메틸)-5,6-디하이드로-피롤로[1,2,3-de]퀴노옥살린-3-온;
- (RS)-6-({2-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6일)-옥사졸리딘-5일]-에틸아미노}-메틸)-5,6-디하이드로-피롤로[1,2,3-de]퀴노옥살린-3-온;
-6-({2-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-에틸아미노}-메틸)-5,6-디하이드로-피롤로[1,2,3-de]퀴노옥살린-3-온;
- (R)-1-{2-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6일)-옥사졸리딘-5일]-에틸아미노}-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
- (R)-1-{2-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-에틸아미노}-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
-9-플루오르-1-{4-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-부틸아미노}-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
- (S)-7-플루오르-6-{3-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-1,2,5,6-테트라하이드로-피롤로[1,2,3-de]퀴노옥살린-3-온;
- (1R * ,2R * )-4-옥소-1-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-1,2-디하이드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-2-카르복실산 메틸 에스테르;
- (1R * ,2R * )-4-옥소-1-{3-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-1,2-디하이드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-2-카르복실산 메틸 에스테르;
- (1R * ,2R * )-2-하이드록시메틸-1-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
- (1R * ,2R * )-2-하이드록시메틸-1-{3-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
- (1R * ,2R * )-2-메톡시메틸-1-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
- (1R * ,2S * )-2-메틸-1-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
- (1R * ,2S * )-2-메틸-1-{3-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
- (1R * ,2S * )-2-메틸-1-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
- (1R * ,2S * )-2-메틸-1-{3-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
- (1R * ,2R * )-2-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-1-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
- (R)-7-플루오르-6-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-1,2,5,6-테트라하이드로-피롤로[1,2,3-de]퀴노옥살린-3-온;
- N-(9-플루오르-4-옥소-1,2-디하이드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1일)-N-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필}-아세트아미드;
- (S)-4-하이드록시-4-({2-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-에틸아미노}-메틸)-4,5-디하이드로-피롤로[3,2,1-de][1,5]나프티리딘-7-온;
-9-플루오르-1-하이드록시-1-({2-[(S)2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-에틸아미노}-메틸)-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온.
xci) 따라서, 본 발명의 추가 목적은 구체예 ii) 또는 vi)에서 정의된 바와 같은 다음의 화학식 I의 화합물들 및 이의 염(특히 제약학적으로 허용가능한 염)에 관한 것이다:
- (R)-6-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-5,6-디하이드로-피롤로[1,2,3-de]퀴노옥살린-3-온;
- (S)-6-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-5,6-디하이드로-피롤로[1,2,3-de]퀴노옥살린-3-온;
- (R)-9-브로모-1-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
- (S)-9-브로모-1-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
- (R)-4-옥소-1-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-1,2-디하이드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-9-카르보니트릴;
- (S)-4-옥소-1-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-1,2-디하이드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-9-카르보니트릴;
-(R)-4-옥소-1-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-1,2-디하이드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-9-카르보니트릴;
-(S)-4-옥소-1-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-1,2-디하이드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-9-카르보니트릴;
- (R)-4-옥소-1-{3-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-1,2-디하이드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-7-카르복실산 에틸 에스테르;
- (R)-7-하이드록시메틸-1-{3-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
- (R)-4-옥소-1-{3-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-1,2-디하이드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-7-카르복실산;
- (R)-7-디메틸아미노메틸-1-{3-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
-(R)-1-{3-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-7-피롤리딘-1일메틸-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
- (R)-9-플루오르-1-{3-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
-(S)-9-플루오르-1-{3-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
-(R)-9-플루오르-1-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
-(S)-9-플루오르-1-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
-(R)-9-플루오르-1-{3-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
-(S)-9-플루오르-1-{3-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
- (R)-9-플루오르-1-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
- (S)-9-플루오르-1-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
- (R)-9-플루오르-1-{3-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
- (S)-9-플루오르-1-{3-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
-(R)-7-플루오르-6-{3-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-5,6-디하이드로-피롤로[1,2,3-de]퀴노옥살린-3-온;
-(R)-7-플루오르-6-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-5,6-디하이드로-피롤로[1,2,3-de]퀴노옥살린-3-온;
-(R)-1-{3-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
-(R)-1-{3-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
- (R)-1-{3-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
- (S)-1-{3-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
- (S)-1-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
- (R)-3-플루오르-4-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-4,5-디하이드로-피롤로[3,2,1-de][1,5]나프티리딘-7-온;
- (R)-3-플루오르-4-{3-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-4,5-디하이드로-피롤로[3,2,1-de][1,5]나프티리딘-7-온;
- (R)-3-플루오르-4-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-4,5-디하이드로-피롤로[3,2,1-de][1,5]나프티리딘-7-온;
- (R)-3-플루오르-4-{3-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-4,5-디하이드로-피롤로[3,2,1-de][1,5]나프티리딘-7-온;
-(R)-3-플루오르-4-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-4,5-디하이드로-피롤로[3,2,1-de][1,5]나프티리딘-7-온;
-(R)-3-플루오르-4-{3-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-4,5-디하이드로-피롤로[3,2,1-de][1,5]나프티리딘-7-온;
-(R)-3-플루오르-4-{3-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-4,5-디하이드로-피롤로[3,2,1-de][1,5]나프티리딘-7-온;
- (S)-3-플루오르-4-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-4,5-디하이드로-피롤로[3,2,1-de][1,5]나프티리딘-7-온;
- (S)-3-플루오르-4-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-4,5-디하이드로-피롤로[3,2,1-de][1,5]나프티리딘-7-온;
- (S)-3-플루오르-4-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-4,5-디하이드로-피롤로[3,2,1-de][1,5]나프티리딘-7-온;
- (S)-3-플루오르-4-{3-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-4,5-디하이드로-피롤로[3,2,1-de][1,5]나프티리딘-7-온;
- (S)-3-플루오르-4-{3-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-4,5-디하이드로-피롤로[3,2,1-de][1,5]나프티리딘-7-온;
- (S)-3-플루오르-4-{3-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-4,5-디하이드로-피롤로[3,2,1-de][1,5]나프티리딘-7-온;
- (S)-3-플루오르-4-{3-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-4,5-디하이드로-피롤로[3,2,1-de][1,5]나프티리딘-7-온;
- (R)-9-메틸-1-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
- (S)-9-메틸-1-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
- (R)-9-플루오르-1-(메틸-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필}-아미노)-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
- (S)-9-플루오르-1-(메틸-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필}-아미노)-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
-(R)-6-({2-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6일)-옥사졸리딘-5일]-에틸아미노}-메틸)-5,6-디하이드로-피롤로[1,2,3-de]퀴노옥살린-3-온;
-(S)-6-({2-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6일)-옥사졸리딘-5일]-에틸아미노}-메틸)-5,6-디하이드로-피롤로[1,2,3-de]퀴노옥살린-3-온;
-(R)-6-({2-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6일)-옥사졸리딘-5일]-에틸아미노}-메틸)-5,6-디하이드로-피롤로[1,2,3-de]퀴노옥살린-3-온;
-(S)-6-({2-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6일)-옥사졸리딘-5일]-에틸아미노}-메틸)-5,6-디하이드로-피롤로[1,2,3-de]퀴노옥살린-3-온;
-(R)-6-({2-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-에틸아미노}-메틸)-5,6-디하이드로-피롤로[1,2,3-de]퀴노옥살린-3-온;
-(S)-6-({2-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-에틸아미노}-메틸)-5,6-디하이드로-피롤로[1,2,3-de]퀴노옥살린-3-온;
-(R)-1-{2-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6일)-옥사졸리딘-5일]-에틸아미노}-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
-(R)-1-{2-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-에틸아미노}-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
- (R)-9-플루오르-1-{4-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-부틸아미노}-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
- (R)-9-플루오르-1-{4-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-부틸아미노}-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
- (S)-9-플루오르-1-{4-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-부틸아미노}-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
- (S)-9-플루오르-1-{4-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-부틸아미노}-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
-(S)-7-플루오르-6-{3-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-1,2,5,6-테트라하이드로-피롤로[1,2,3-de]퀴노옥살린-3-온;
- (1R,2R)-4-옥소-1-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-1,2-디하이드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-2-카르복실산 메틸 에스테르;
- (1S,2S)-4-옥소-1-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-1,2-디하이드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-2-카르복실산 메틸 에스테르;
- (1R,2R)-4-옥소-1-{3-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-1,2-디하이드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-2-카르복실산 메틸 에스테르;
- (1S,2S)-4-옥소-1-{3-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-1,2-디하이드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-2-카르복실산 메틸 에스테르;
-(1R,2R)-2-하이드록시메틸-1-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
-(1S,2S)-2-하이드록시메틸-1-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
-(1R,2R)-2-하이드록시메틸-1-{3-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
-(1S,2S)-2-하이드록시메틸-1-{3-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
-(1R,2R)-2-메톡시메틸-1-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
-(1S,2S)-2-메톡시메틸-1-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
- (1R,25)-2-메틸-1-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
- (1S,2R)-2-메틸-1-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
- (1R,2S)-2-메틸-1-{3-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
- (1S,2R)-2-메틸-1-{3-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
-(1R,2S)-2-메틸-1-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
-(1S,2R)-2-메틸-1-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
-(1R,2S)-2-메틸-1-{3-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
-(1S,2R)-2-메틸-1-{3-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
- (1R,2R)-2-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-1-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
- (1S,2S)-2-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-1-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
-(R)-7-플루오르-6-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-1,2,5,6-테트라하이드로-피롤로[1,2,3-de]퀴노옥살린-3-온;
-N-((R)-9-플루오르-4-옥소-1,2-디하이드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1일)-N-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필}-아세트아미드;
-N-((S)-9-플루오르-4-옥소-1,2-디하이드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1일)-N-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필}-아세트아미드;
-(S)-4-하이드록시-4-({2-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-에틸아미노}-메틸)-4,5-디하이드로-피롤로[3,2,1-de][1,5]나프티리딘-7-온;
- (R)-9-플루오르-1-하이드록시-1-({2-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-에틸아미노}-메틸)-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
- (S)-9-플루오르-1-하이드록시-1-({2-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-에틸아미노}-메틸)-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온.
xcii) 구체예 i) 또는 v) 에서 정의된 바와 같은 기타 특별히 바람직한 화학식 I의 화합물은 다음과 같은 화합물 및 이의 염(특히, 약리학적으로 허용가능한 염)이다:
-1-({[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도 [3,2-b][1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일메틸]-아미노}-메틸)-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
-1-({2-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-에틸아미노}-메틸)-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
-9-클로로-1-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
-9-클로로-1-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
-9-에틸-1-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
-9-에티닐-1-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
- (1R * ,2R * )-9-플루오르-4-옥소-1-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-1,2-디하이드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-2-카르복실산 메틸 에스테르;
- (1R * ,2R * )-9-플루오르-2-하이드록시메틸-1-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
- (1R * ,2S * )-9-플루오르-2-메틸-1-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
- (1R * ,2S * )-9-플루오르-2-메틸-1-{3-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
- (1R * ,2S * )-9-플루오르-2-메틸-1-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
- (1R * ,2R * )-9-플루오르-4-옥소-1-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-1,2-디하이드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-2-카르복실산;
-9-플루오르-1-({2-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6일)-옥사졸리딘-5일]-에틸아미노}-메틸)-1,2,5,6-테트라하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
- (1R * ,2S * )-2-아미노메틸-9-플루오르-1-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
- (S)-9-플루오르-1-{3-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
- (S)-9-플루오르-1-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
- (S)-9-플루오르-1-{3-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
- (S)-9-플루오르-1-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
- (R)-9-플루오르-1-{3-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
- (R)-9-플루오르-1-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
- (R)-9-플루오르-1-{3-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
- (R)-9-플루오르-1-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
-9-플루오르-1-({2-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-에틸아미노}-메틸)-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
-9-플루오르-1-({2-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-에틸아미노}-메틸)-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
-7-플루오르-6-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-5,6-디하이드로-피롤로[1,2,3-de]퀴노옥살린-3-온;
-7-플루오르-6-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-1,2,5,6-테트라하이드로-피롤로[1,2,3-de]퀴노옥살린-3-온;
-7-플루오르-6-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-1-메틸-1,2,5,6-테트라하이드로-피롤로[1,2,3-de]퀴노옥살린-3-온;
-7-플루오르-6-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-1-(3-하이드록시프로필)-1,2,5,6-테트라하이드로-피롤로[1,2,3-de]퀴노옥살린-3-온.
xciii) 본 발명의 또 다른 목적은 구체예 i) 또는 v)에서 정의된 바와 같은 다음의 화학식 I의 화합물들 및 이의 염(특히 약리학적으로 허용가능한 염)에 관한 것이다:
- (R)-1-({[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도 [3,2-b][1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일메틸]-아미노}-메틸)-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
- (S)-1-({[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일메틸]-아미노}-메틸)-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
- (R)-1-({2-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-에틸아미노}-메틸)-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
- (S)-1-({2-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-에틸아미노}-메틸)-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
-(R)-9-클로로-1-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
-(S)-9-클로로-1-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
- (R)-9-클로로-1-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
- (S)-9-클로로-1-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
- (R)-9-에틸-1-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
- (S)-9-에틸-1-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
- (R)-9-에티닐-1-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
- (S)-9-에티닐-1-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
-(1R,2R)-9-플루오르-4-옥소-1-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-1,2-디하이드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-2-카르복실산 메틸 에스테르;
-(1S,2S)-9-플루오르-4-옥소-1-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-1,2-디하이드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-2-카르복실산 메틸 에스테르;
- (1R,2R)-9-플루오르-2-하이드록시메틸-1-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
- (1S,2S)-9-플루오르-2-하이드록시메틸-1-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
-(1R,2S)-9-플루오르-2-메틸-1-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
-(1S,2R)-9-플루오르-2-메틸-1-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
-(1R,2S)-9-플루오르-2-메틸-1-{3-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
-(1S,2R)-9-플루오르-2-메틸-1-{3-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
-(1R,2S)-9-플루오르-2-메틸-1-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
-(1S,2R)-9-플루오르-2-메틸-1-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
-(1R,2R)-9-플루오르-4-옥소-1-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-1,2-디하이드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-2-카르복실산;
-(1S,2S)-9-플루오르-4-옥소-1-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-1,2-디하이드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-2-카르복실산;
-(R)-9-플루오르-1-({2-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6일)-옥사졸리딘-5일]-에틸아미노}-메틸)-1,2,5,6-테트라하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
-(S)-9-플루오르-1-({2-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6일)-옥사졸리딘-5일]-에틸아미노}-메틸)-1,2,5,6-테트라하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
- (1R,2S)-2-아미노메틸-9-플루오르-1-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
- (1S,2R)-2-아미노메틸-9-플루오르-1-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
-(S)-9-플루오르-1-{3-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
-(S)-9-플루오르-1-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
-(S)-9-플루오르-1-{3-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
-(S)-9-플루오르-1-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
-(R)-9-플루오르-1-{3-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
-(R)-9-플루오르-1-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
-(R)-9-플루오르-1-{3-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
-(R)-9-플루오르-1-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
-(R)-9-플루오르-1-({2-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-에틸아미노}-메틸)-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
-(S)-9-플루오르-1-({2-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-에틸아미노}-메틸)-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
-(R)-9-플루오르-1-({2-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-에틸아미노}-메틸)-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
-(S)-9-플루오르-1-({2-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-에틸아미노}-메틸)-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
-(R)-7-플루오르-6-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-5,6-디하이드로-피롤로[1,2,3-de]퀴노옥살린-3-온;
-(S)-7-플루오르-6-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-5,6-디하이드로-피롤로[1,2,3-de]퀴노옥살린-3-온;
-(R)-7-플루오르-6-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-1,2,5,6-테트라하이드로-피롤로[1,2,3-de]퀴노옥살린-3-온;
-(S)-7-플루오르-6-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-1,2,5,6-테트라하이드로-피롤로[1,2,3-de]퀴노옥살린-3-온;
-(R)-7-플루오르-6-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-1-메틸-1,2,5,6-테트라하이드로-피롤로[1,2,3-de]퀴노옥살린-3-온;
-(S)-7-플루오르-6-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-1-메틸-1,2,5,6-테트라하이드로-피롤로[1,2,3-de]퀴노옥살린-3-온;
-(R)-7-플루오르-6-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-1-(3-하이드록시프로필)-1,2,5,6-테트라하이드로-피롤로[1,2,3-de]퀴노옥살린-3-온;
-(S)-7-플루오르-6-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-1-(3-하이드록시프로필)-1,2,5,6-테트라하이드로-피롤로[1,2,3-de]퀴노옥살린-3-온.
xciv) 본 발명은 추가로 구체예 lxxxvi)에서 열거된 화합물들, 구체예 lxxxviii)에서 열거된 화합물들, 구체예 xc)에서 열거된 화합물들, 그리고 구체예 xcii)에서 열거된 화합물들, 뿐만 아니라 이들 화합물의 염(특히, 약학적으로 허용가능한 염)으로 구성된 군으로부터 선택된 구체예 i) 또는 v)에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 또한 구체예 lxxxvi)에서 열거된 화합물들, 구체예 lxxxviii)에서 열거된 화합물들, 구체예 xc)에서 열거된 화합물들, 및 구체예 xcii)에서 열거된 화합물들으로 구성된 군에서 선택된 화학식 I의 화합물들, 이들 화합물은 구체예 ix) 내지 lxxxv)중 하나에 상응하며, 뿐만 아니라 이들 화합물의 염(특히, 약학적으로 허용가능한 염)에 관한 것이다.
xcv) 본 발명은 구체예 lxxxvii)에서 열거된 화합물들, 구체예 lxxxix)에서 열거된 화합물들, 구체예 xci)에서 열거된 화합물들, 그리고 구체예 xciii)에서 열거된 화합물들, 뿐만 아니라 이들 화합물의 염(특히, 약학적으로 허용가능한 염)으로 구성된 군으로 구성된 군으로부터 선택된 구체예 i) 또는 v)에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 구체예 lxxxvii)에서 열거된 화합물들, 구체예 lxxxix)에서 열거된 화합물들, 구체예 xci)에서 열거된 화합물들 그리고 구체예 xciii)에서 열거된 화합물들, 이들 화합물들 군은 구체예 ix) 내지 lxxxv)중 하나에 상응하며, 뿐만 아니라 이들 화합물의 염(특히, 약학적으로 허용가능한 염)으로 구성된 군으로 구성된 군으로부터 선택된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 본 발명, 가령, 상기 구체예 i) 내지 xcv)중 하나에 따른 화학식 I의 화합물은 인간 및 수의학적 약물에서 화학요법적 활성 화합물로 사용하기에 적합하며, 그리고 무기 및 유기 물질, 특히, 모든 유형의 유기 물질들 예를 들면 폴리머, 윤활제, 페인트, 섬유, 가죽, 종이 및 나무를 보존하는 물질로 사용하기에 적합한다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 특히 세균 및 세균과 같은 유기체에 대해 활성을 가진다. 따라서, 병원균에 의한 국소 및 전신감염의 예방 및 화학요법을 위한 인간 및 수의학적 약물에 특히 적합하고, 뿐만 아니라 스트렙토코커스 뉴모니에, 헤모필러스 인플루엔자(Haemophilus influenzae), 모락셀라 카타르할리스(Moraxella catarrhalis), 스타필로코커스 아우레우스, 엔테로코커스 페이칼리스(Enteracoccus faecalis), E. 페시움(E. faecium), E. 카셀리플라부스(E. casseliflavus), S. 에피데르미디스(S. epidermidis), S. 헤모라이티쿠스(S. haemolyticus), 또는 펩토스트렙토코커스 종(Peptostreptococcus spp .)에 의한 감염과 관련된 폐렴, 중이염, 부비강염, 기관지염, 편도선염, 그리고 유양돌기염; 스트렙토코커스 피요게네스(Streptococcus pyogenes), Groups C 및 G 스트렙토코카이(streptococci), 코리네박테리움 디프테리아(Corynebacterium diphtheriae), or 악티노바실러스 헤모리티쿰(Actinobacillus haemolyticum)에 의한 간염과 관련된 인두염, 류마티즘열, 그리고 사구체 신염; 미코플라스마 뉴모니에(Mycoplasma pneumoniae), 레지오넬라 뉴모필리아(Legionella pneumophila), 스트렙토코커스 뉴모니에, 헤모필러스 인플루엔자( Haemophilus influenzae), 또는 클라미디아 뉴모니에(Chlamydia pneumoniae)에 의한 감염과 관련된 호흡기 감염; 베타-락탐, 반코마이신, 아미노글리코시드, 퀴놀론, 클로람페니콜, 테트라사이클린 및 마크로라이드를 포함하나 이에 한정되지 않는 공지의 항균제 저상성이 있는 균주를 포함한 스타필로코커스 아우레우스, S. 헤모리티쿠스(S. haemolyticus), E. 페칼리스(E. faecalis), E. 페시움(E. faecium), E. 듀란스(E. durans)등에 원인이 되는 심장내막염 및 골수염을 포함하는 혈액 및 조직 감염; 스타필로코커스 아우레우스, 코아술라제-네가티브 스타필로코카이(가령, S. 에피데르미디스(S. epidermidis), S. 헤모리티쿠스(S. haemolyticus) 등), 스트렙토코커스 피오게네스(Streptococcus pyogenes), 스트렙토코커스 아갈락티에(Streptococcus agalactiae), 스트렙토코카이 Groups C-F (미소 콜로니 스트렙토코카이), 비리단스 스트렙토코카이(viridans streptococci), 코리네박테리움 미누티시뭄(Corynebacterium minutissimum), 클로스트리디움 종(Clostridium spp .), 또는 바르토넬라 헨세라(Bartonella henselae)에 의한 감염과 관련된 합병증을 수반하지 않은 피부 및 연조직 감염 및 질환, 그리고 산욕열; 스타필로코커스 아우레우스, 코아술라제-네가티브 스타필로코카이 종, 또는 엔테로코커스 종에 의한 감염과 관련된 합병증을 수반하지 않는 급성 요도관 감염; 요도염 및 자궁경관염; 클라미디아 트라코마티스(Chlamydia trachomatis), 헤모필러스 듀크레이(Haemophilus ducreyi), 트레포네마 팔리둠(Treponema pallidum), 우레플라스마 우레알리티쿰(Ureaplasma urealyticum), 또는 네이세리아 고노레아(Neiserria gonorrheae)에 의한 감염과 관련된 성병 질환; 스타필로코커스 아우레우스, 또는 Groups A, B, 및 C 스트렙토코카이에 의한 감염과 관련된 독소 질환(식중독 및 독소 쇼크 증후군); 헬리코박터 피로리(Helicobacter pylori)에 의한 감염과 관련된 궤양; 보레리아 리쿠렌티스(Borrelia recurrentis)에 의한 감염과 관련된 전신 열병 증후군; 보레리아 부르그도르페리(Borrelia burgdorferi)에 의한 감염과 관련된 라임병; 클라미디아 트라초마티스(Chlamydia trachomatis), 나이세리아 고노레아(Neisseria gonorrhoeae), 스타필로코커스 아우레우스, 스트렙토코커스 뉴모니에, S. 피오게네스(S. pyogenes), H. 인플루엔자(H. influenzae), 또는 리스테리아 종(Listeria spp.)에 의한 감염과 관련된 결막염, 각막염 및 누낭염; 미코박테리아 아비움(Mycobacterium avium), 또는 미코박테리아 인트라셀루라스(Mycobacterium intracellulars)에 의한 감염 그리고, 미코박테리움 튜베르쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis), M. 레프레(M. leprae), M. 파라투베르클로시스, M. 칸사시(M. kansasii), 또는 M. 켈로네이(M. chelonei)에 의한 감염과 관련된 파종성 미코박테리움 아비움 복합체(MAC) 질환; 캄필로박터 제주니에 의한 감염과 관련된 위장염; 크립토스포리디움 종에 의한 감염과 관련된 장 프로토조아; 비리단 스트렙토코카이에 의한 감염과 관련된 치원성(odontogenic) 감염; 보르데텔라 페르투시스(Bordetella pertussis)에 의한 감염과 관련된 지속적인 기침; 클로스트리디움 페르프링겐스(Clostridium perfringens) 또는 박테로이드 종(Bacteroides spp .)에 의한 감염과 관련된 가스 괴저; 그리고헬리코박터 피로리 또는 클라미디아 뉴모니에에 의한 감염과 관련된 아테롬성경화증 또는 심혈관 질환을 포함하는 세균 감염과 관련된 질환의 예방 및 화학요법을 위한 인간 및 수의학 약물에 적합하다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 또한 대장균, 클렙시엘라 뉴모니에 및 기타 장내세균, 아시네토박터 종(아시네토박터 바우마니(Acinetobacter baumanii)를 포함), 스테노트로포모나스 말토필리아(Stenothrophomonas maltophilia), 나이세리아 메닝지티디스(Neisseria meningitidis), 바실러스 세레우스(Bacillus cereus), 바실러스 안트라시스(Bacillus anthracis), 클로스트리디움 디피실, 코리네박테리움 종, 프로피오니박테리움 아시네스(Propionibacterium acnes) 및 박테로이드 종(bacteroide spp)과 같은 세균에 의해 중개되는 감염 치료용 약물 제조에 추가로 유용하다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 플라스모디움 말라리아(Plasmodium malaria), 플라스모디움 팔시파룸(Plasmodium falciparum), 톡소플라스마 고나디(toxoplasma gondii), 뉴모사이스티스 카르니(Pneumocystis carinii), 트립파노소마 부루세이(Trypanosoma brucei) 및 레쉬마니아 종(Leishmania spp)에 의한 프로토조아 감염 치료에 추가로 유용하다.
상기 병원균 목록은 단순히 예를 든 것으로 이해해야 하며, 이에 한정시키는 의도는 아니다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 약물 제조에 이용될 수 있으며, 그리고 세균 감염 예방 또는 치료(그리고 특히 치료)에 적합하다.
따라서, 본 발명의 한 측면은 구체예 i) 내지 xcv) 중 하나에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 세균 감염 예방 또는 치료(그리고 특히 치료)용 약물 제조에 사용하는 용도에 관계한다. 본 발명의 또 다른 측면은 세균 감염 예방 또는 치료(그리고 특히 치료)용 구체예 i) 내지 xcv) 중 하나에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관계한다.
따라서, 구체예 i) 내지 xcv) 중 하나에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염들은 약물 제조에 이용될 수 있으며, 그리고 호흡기 감염, 중이염, 뇌막염, 피부 및 연조직 감염(합병증 또는 합병증이 아니든), 폐렴(입원을 요하는 폐렴 포함), 균혈증, 삼장내막염, 복강내 감염, 위장 감염, 클로스트리디움 디피실 감염, 요도관 감염, 성병 감염, 이물질 감염, 골수염, 라임병, 국소 감염, 안과 감염, 결핵 및 국소 질환 (가령, 말라리아)으로 구성된 군으로 부터 선택된 세균 감염의 예방 또는 치료(그리고 특히 치료)에 적합하며, 그리고 특히, 호흡기 감염, 중이염, 뇌막염, 피부 및 연조직 감염(합병증 또는 합병증이 아니든), 폐렴(입원을 요하는 폐렴 포함), 균혈증으로 구성된 군으로 부터 선택된 세균 감염의 예방 또는 치료에 적합하다.
인간에서 뿐만 아니라, 돼지, 반추동물, 말, 개, 고양이 및 가금류를 포함하는 다른 종에서 화학식 I의 화합물(또는 약학적으로 허용가능한 이의 염)을 이용하여 세균 감염을 치료할 수 있다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 약리학적으로 허용가능한 염 및 화학식 I의 화합물의 조성물 및 제제에 관계한다.
화학식 I의 화합물에 대한 임의의 참조는 적절한 부형제로써 이와 같은 화합물의 염(그리고 특히 약리학적으로 허용가능한 염)을 말하는 것으로 이해하면 된다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 활성 물질로써 최소한 한 가지의 화학식 I의 화합물(또는 약리학적으로 허용가능한 염)과, 선택적으로 캐리어 및/또는 희석제 및/또는 어주번트를 포함하며, 또한 공지의 항생제를 추가로 포함할 수 있다. 화학식 I의 화합물 및 이의 약리학적으로 허용가능한 염은 장내 또는 장관외 투여용 약학 조성물의 형태의 약물로 이용될 수 있다.
약학적 조성물의 생산은 당업자에 잘 알려진 방식으로 이루어질 수 있는데(예를 들면 Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition (2005), Part 5, "Pharmaceutical Manufacturing" [published by Lippincott Williams & Wilkins]) 설명된 화학식 I의 화합물 또는 약리학적으로 허용가능한 염, 선택적으로 기타 치료요법적으로 가치있는 물질과, 적합한, 비-독성, 비활성, 치료요법적으로 필적되는 고체 또는 액체 캐리어 그리고 필요하다면 통상적인 약학 어주번트와 함께 을 함께 갈렌 투여 형으로 넣는다.
본 발명의 또 다른 측면은 환자에게서 세균 감염 예방 또는 치료(그리고 특히 치료) 방법에 관계하는데, 이 방법은 구체예 i) 내지 xcv) 중 하나에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염의 약학적으로 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
이외에, 화학식 I의 화합물에 대해 나타낸 임의 선호 및 (하위-) 구체예(화합물 자체, 이의 염, 이 화합물 또는 이의 염을 포함하는 조성물, 이들 화합물 또는 염의 용도)는 화학식 ICE, IP1, ICEP1, IP2, ICEP2, IP3 또는 ICEP3의 화합물에 필요한 변경을 가하여 적용시킨다.
더욱이, 화학식 I의 화합물은 청소 목적, 가령, 외과 기구에서 병원균 및 세균을 제거하기 위하여 또는 방 또는 지역을 무균으로 만드는데 이용될 수 있다. 이와 같은 목적을 위하여 화학식 I의 화합물은 용액 또는 분무제에 포함될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 다음에 설명된 과정을 이용하여 본 발명에 따라 제조될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 제조
약어:
명세서 및 실시예들을 통하여 다음의 약어들이 이용된다:
Ac 아세틸
AcOH 아세트산
AD-믹스 알파 1,4,-비스(디하이드로퀴닌)프탈라진, K3Fe(CN)6, K2CO3 및 K2OsO4.2H2O
AD-믹스 β 1,4-비스(디하이드로퀴니딘)프탈라진, K3Fe(CN)6, K2CO3 및 K2OsO4.2H2O
Alloc 아릴옥시카르보닐
AIBN 아조비스이소부티로니트릴
aq. 수용성
9-BBN 9-보라비사이클로[3.3.1]노난
Boc tert-부톡시카르보닐
Bs 4-브로모벤젠술포닐(브로실레이트)
Bu n-부틸
Cbz 벤질옥시카르보닐
CC 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피
CDI 1,1 ' -카르보닐디이미다졸
DAD 다이오드 어레이 탐지
DBU 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데-7-엔
DCC N,N '-디사이클로헥실카르보디이미드
DCE 1,2-디클로로에탄
DEA 디에틸아민
DCM 디클로로메탄
(DHQ)2PHAL 1,4,-비스(디하이드로퀴닌)프탈라진
(DHQD)2PHAL 1,4,-비스(디하이드로퀴니딘)프탈라진
DIAD 디이소프로필아조디카르복시레이트
DIBAH 디이소부틸알루미늄 수소화물
DIPEA N,N-디이소프로필에틸아민
DMAP 4-디메틸아미노피리딘
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸술폭시드
DPEphos 비스(2-디페닐포스피노페닐)에테르
DPPA 디페닐 포스포릴아지드
EA 에틸 아세테이트
EDC 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드
ee 거울상체 과량
ELSD 증발성 빛 산란 탐지기
ESI 전자 분무 이온화
eq. 동량
에테르 디에틸 에테르
Et 에틸
EtOH 에탄올
Fmoc 9-플루에닐메톡시카르보닐
HATU O-(7-아자벤조트리아졸-1일)-N,N, N' , N'-테트라메틸우로니움 헥사플루오르포스페이트
Hept 헵탄
Hex 헥산
HOBT 1-하이드록시벤조트리아졸e 수화물
HPLC 고압 액체 크로마토그래피
HV 고진공
KHMDS 헥사메틸디실아지드 칼륨
LAH 리튬 알루미늄 수소화물
LC 액체 크로마토그래피
LDA 리튬 디이소프로필아미드
LiHMDS 리튬 헥사메틸디실아지드
MCPBA meto-클로로퍼벤조산
Me 메틸
MeCN 아세토니트릴
MeOH 메탄올
MS 질량 분석기
Ms 메탄술포닐 (메실)
n-BuLi n-부틸 리튬
NBS N-브로모숙시니미드
Nf 노나플루오르부탄술포닐
Ns 4-니트로벤젠술포닐 (노실레이트)
NMO N-메틸-몰포린 N-옥시드
org. 유기
o-Tol ortho-톨일
Pd/C 팔라듐 탄소
Pd(OH)2/C 팔라듐 디하이드로드 on 탄소
Ph 페닐
Pht 프탈오일
Pyr 피리딘
quant. 정량적
rac 라셈체
rt 실온
sat. 포화된
TBAF 테트라부틸암모늄 불화물
TBDMS tert-부틸디메틸실일
TBME tert-부틸메틸에테르
TBDPS tert-부틸디페닐실일
tBu tert-부틸
TEA 트리에틸아민
TEMPO 2,2,6,6-테트라메틸-1-피페리디닐옥시
Tf 트리플루오르메탄술포닐 (트리프릴)
TFA 트리플루오르아세트산
THF 테트라하이드로퓨란
TLC 박층 크로마토그래피
TMEDA 테트라메틸에틸렌디아민
TMS 트리메틸실일
tR 보유 시간
Ts para-톨루엔술포닐
일반 반응 기술:
일반 반응 1 ( 아민의 알킬화):
암모니아 또는 적절한 아민 유도체들을 0℃ 내지 +80℃ 사이의 온도에서 THF, DMF 또는 DMSO와 같은 용매하에서 K2CO3 와 같은 무기 염기 또는 TEA와 같은 유기 염기 존재하에 L1, L2, L3, L4 측쇄를 가지는 적절한 유도체와 반응시키고, 이때 L1, L2, L3 또는 L4 측쇄는 OMs, OTf, OTs, ONs, ONf, OBs, Cl, Br 또는 I를 나타낸다. 더 자세한 내용은 Further details can be found in Comprehensive Organic Trans 형성s. A guide to Functional Group Preparations ; 2 nd Edition , R. C. Larack , Wiley - VC ; New York , Chichester , Weinheim , Brisbane , Singapore , Toronto , (1999). Section amines p.779에서 볼 수 있다.
일반 반응 기술 2(환원성 아미노화 ):
아민 (1 mmol) 및 알데히드 또는 케톤 (1 mmol)의 DCE/MeOH 1 :1 (10 mL) 용액을 될 수 있는 한 MgSO4 또는 3 Å 분자체(molecular sieves)와 같은 건조제 존재하에 실온에서 하룻밤 동안 교반시킨다. NaBH4 (2-5 eq.)을 첨가하고, 반응이 1시간 동안 허용되도록 하였다. 반응물을 DCM 및 aq. NH4OH으로 희석시켰다. org. 상을 물로 세척시키고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 대안으로, 아민 (1 mmol) 및 알데히드 또는 케톤 (1 mmol)의 DCE/MeOH 1 :1 (10 mL) 용액을 NaBH(OAc)3 (2 eq.)으로 처리한다. 혼합물은 전환이 완료될 때까지 실온에서 교반시킨다. 반응물은 DCM 및 aq. NH4OH으로 희석시킨다. 유기상은 물로 건조시키고, MgSO4 상에서 건조시키고, 그리고 농축시킨다.
일반 반응 기술 3.(알코올의 활성화):
알코올은 -10℃ 내지 실온 사이의 온도에서 DCM, THF 또는 Pyr와 같은 건조 반자성 용매내에서 TEA, DIPEA 또는 Pyr와 같은 유기 염기 존재하에 MsCl, TfCl, NfCl, NsCl, BsCl 또는 TsCl와 반응시킨다. 대안으로, 알코올을 Ms2O 또는 Tf2O와 반응시킬 수도 있다. 활성화된 중간생성물은 아세톤과 같은 용매에서 NaI 또는 NaBr과 활성화된 알코올을 반응시켜 상응하는 요오드 또는 브롬 유도체로 추가 전환될 수 있다.
일반 반응 기술 4(아미노 보호기의 제거) ;
벤질 카르바메이트는 귀금속 촉매(가령, Pd/C 또는 Pd(OH)2/C)에서 수소화분해에 의해 탈보호된다. Boc 기는 MeOH 또는 디옥산과 같은 유기 용매, 또는 순수 TFA 또는 DCM과 같은 용매에서 희석된 TFA와 같은 유기 용매에서 HCl과 같은 산성 조건에서 제거된다. 아민 보호기를 제거하는 일반적인 방법은 T. W. Greene , P.G.M. Wuts , Protecting Groups in Organic Synthesis , 3 rd Ed (1999), 494-653 ( Publisher : John Wiley and Sons , Inc ., New York , N.Y.)에서 설명되고 있다.
일반 반응 기술 5(에스테르, 케톤, 또는 알데히드 환원) :
에스테르는 -20℃ 내지 40℃ 사이에서 THS와 같은 용매에서 붕소 또는 LiBH4 또는 LAH 와 같은 알루미늄 수소화물을 이용하여 환원된다. 대안으로, 에스테르 기능은 -10℃ 내지 50℃ 온도 범위에서, 물 또는 THF 또는 MeOH와 같은 비양성자성 유기 용매와 물의 혼합물 안에서 NaOH, KOH 또는 LiOH와 같은 알칼리 수산화물을 이용하여 이의 상응하는 산으로 가수분해된다. 생성된 카르복실산은 -10℃ 내지 40℃ 온도 범위에서 THF 와 같은 용매에서 BH3.THF 복합물과 같은 보란 유도체를 이용하여 상응하는 알코올로 추가 환원된다.
알데히드 및 케톤은 -20℃ 내지 40℃ 사이의 온도에서, THF와 같은 용매에서 붕소 또는 NaBH4, LiBH4 또는 LAH와 같은 알루미늄 수소화물 환원제로 환원된다. 추가 상세한 내용은 Comprehensive Organic Transformations . A guide to Functional Group Preparations ; 2 nd Edition , R. C. Larack, Wiley - VC ; New York , Chichester , Weinheim , Brisbane , Singapore , Toronto , (1999). Section Alcohols and phenols , p. 1057-1087에서 찾아볼 수 있다.
일반 반응 기술 6( cis - 디하이드록실화 ):
아세톤-물 또는 DCM-물 혼합물과 같은 aq. 용매에서 NMO와 같은 공동 산화제 존재하에 오스뮴 칼륨염 촉매량을 이용하여 상응하는 에틸렌 유도체의 디하이드록실화에 의해 디올이 수득된다 (Cha , J.K., Chem . Rev . (1995), 95, 1761-1795). 키랄 cis-디올은 Chem . Rev . (1994), 94, 2483에서 설명된 것과 같이 물/2-메틸-2 프로판올 혼합물에서 메탄술폰아미드 존재하에 AD-mix α 또는 AD-mix β를 이용하여 수득한다. 유도 능력은 AD-mix α의 디하이드로퀴닌-계 리간드 또는 AD-mix β의 디하이드로퀴니딘-계 리간드인 AD 혼합물에 포함된 키랄 리간드에 따라 달라진다.
일반 반응 기술 7(알코올의 보호);
알코올은 실일 에테르 (보통 TBDMS 또는 TBDPS 에테르)로 보호된다. 알코올은 +10℃ 내지 +40℃ 사이에서 DCM 또는 DMF와 같은 용매에서 이미다졸 또는 TEA와 같은 염기 존재하에 원하는 실일 클로라이드시약 (TBDMSCl 또는 TBDPSCl)와 반응한다. 다른 알코올 보호기를 도입시키는 추가 방법은 T.W. Greene , P. G. M. Wuts , Protecting Groups in Organic Synthesis , 3 rd Ed (1999), 23-147 (Publisher: John Wiley and Sons , Inc ., New York , N.Y.)에서 설명되어 있다.
일반 반응 기술 8( 하이드록시 보호기의 제거)
실일 에테르 기는 0℃ 내지 +40℃ 사이 온도에서 THF 안에서 TBAF 또는 0℃ 내지 +40℃에서 MeCN 안에서 HF와 같은 음이온 불화물 소스를 이용하여 또는 THF/MeOH 안에서 AcOH 또는 MeOH 안에서 HCl와 같은 산성 조건을 이용하여 제거될 수 있다. TBDMS 및 TBDPS 기를 제거하는 추가 방법은 T.W. Greene , P.G.M. Wuts , Protecting Groups in Organic Synthesis , 3 rd Ed (1999), 133-139 및 142-143(Publisher: John Wiley and Sons , Inc ., New York , N.Y.)에서 설명하고 있다. 알코올 보호기를 제거하는 추가 일반적인 방법들은 T.W. Greene , P.G.M. Wuts , Protecting groups in Organic Synthesis , 3 rd Ed (1999), 23-147 ( Publisher : John Wiley and Sons , Inc ., New York , N.Y.)에서 설명한다. 알킬카르복시 보호기의 특별 경우에, 유리(free) 알코올은 MeOH와 같은 용매내에서 K2CO3와 같은 무기 염기의 작용에 의해 수득될 수 있다.
일반 반응 기술 9 (알데히드 형성)
알코올은 Swern 조건(D. Swern et al , J. Org . Chem . (1978), 43, 2480-2482 참고) 또는 Dess Martin 조건(D.B. Dess and J.C. Martin , J. Org . Chem . (1983), 48, 4155 참고)하에 이들의 대응 알데히드로 변환될 수 있다. 대안으로, DIBAH와 같은 부피가 큰(bulky) 수소화물 시약과의 제어된 환원에 의해 에스테르는 이들의 대응 알데히드로 변환될 수 있다.
일반 반응 기술 10(아민 보호):
아민은 Alloc, Cbz, Boc 또는 Fmoc와 같은 카르바메이트로 통상 보호된다. NaOH, TEA, DMAP 또는 이미다졸과 같은 염기 존재하에 아민은 아릴 또는 벤질 클로로포르메이트, 디 tert-부틸 디카르보네이트와 반응시켜 아민을 수득한다. Na2CO3 또는 TEA와 같은 염기 존재하에 벤질 브로마이드 또는 클로라이드와 반응시켜 N-벤질 유도체로 또한 보호될 수 있다. 대안으로, N-벤질 유도체들은 MeOH, DCE 또는 THF와 같은 용매안에서 NaBH4, NaBH3CN 또는 NaBH(OAc)3와 같은 벤즈알데히드 또는 보로수소화물 시약 존재하에 환원성 아미노화를 통하여 수득될 수 있다. 다른 아민 보호기를 도입시키는 추가 방법은 T.W. Greene , P.G.M. Wuts , Protecting Groups in Organic Synthesis , 3 rd Ed (1999), 494-653 ( Publisher : John Wiley and Sons , Inc ., New York , N.Y.)에 설명되어 있다.
일반 반응 기술 11(이중 결합의 수소 첨가) :
MeOH, EA 또는 THF와 같은 용매에 용해된 불포화된 유도체들은 Pd/C 또는 PtO2 또는 Raney Ni 와 같은 귀금속 촉매에서 수소첨가된다. 반응 종료시에, 촉매는 여과로 걸러내고, 여과물은 감압하에서 탈수된다. 대안으로 Pd/C 및 수소원으로써 암모니움 포르메이트를 이용하여 촉매에 의한 이전 수소첨가(tranfer hydorgenation)에 의해 환원이 실행될 수 있다.
일반 반응 기술 12( 아지드를 아민으로 환원):
아지드는 MeOH 또는 EA와 같은 용매내에서 Pd/C와 같은 귀금속 촉매에서 수소첨가된다. 분자에 불포화된 이중 또는 삼중 결합이 포함된 경우, J. Med . Chem . (1993), 36, 2558-68에서 설명하는 것과 같이, 물 존재하에 PPh3를 이용하여 환원을 실행할 수 있다.
일반 반응 기술 13(아미드 형성) :
카르복실산은 -20℃ 내지 +60℃ 사이의 온도에서 DCM, MeCN 또는 DMF와 같은 건조 반자성 용매내에서 DCC, EDC, HOBT, n-프로필포스포닌 사이클 무수물, HATU 또는 디-(N-숙시니미딜)-카르보네이트와 같은 활성화 물질 존재하에 아민과 반응시킨다(G. Benz in Comprehensive Organic Synthesis , B. M. Trost , I. Fleming , Eds ; Pergamon Press : New York (1991), vol . 6, p. 381 참고). 대안으로, 카르복실산은 20℃ 내지 +60℃ 사이에서 순수 옥살일 클로라이드 또는 티오닐 클로라이드와 또는 DCM와 같은 용매내에서 반응시켜 이의 상응하는 클로라이드 산으로 전환됨으로써 활성화될 수 있다. 추가 활성화 물질은 Comprehensive Organic Trans 형성s. A guide to Functional Group Preparations; 2 nd Edition , R. C. Larack , Wiley - VC ; New York , Chichester , Weinheim , Brisbane , Singapore, Toronto , 1999. Section 니트릴s, carboxylic acids and derivatives p.1941-1949에서 찾아볼 수 있다.
일반 반응 기술 14.(알코올/알데히드를 산으로 산화):
알데히드는 Comprehensive Organic Trans 형성s. A guide to Functional Group Preparations ; 2 nd Edition, R. C. Larack , Wiley - VC ; New York , Chichester , Weinheim , Brisbane , Singapore , Toronto, 1999. Section 니트릴s, carboxylic acids and derivatives , p.1653-1655에서 설명된 것과 같은 다양한 방법에 의해 이의 상응하는 산으로 산화될 수 있다. 이중에서, 아세톤-물 혼합물 (Synthesis 1987, 85 참고)에서 과망간산칼륨 또는 2-메틸-2-부텐 (Tetrahedron 1981, 37, 2091-2096) 존재하에 2-메틸-2-프로판올에서 아염소산나트륨이 흔히 이용된다.
알코올은 Comprehensive Organic Trans 형성s. A guide to Functional Group Preparations ; 2 nd Edition, R. C. Larack , Wiley - VC ; New York , Chichester , Weinheim , Brisbane , Singapore , Toronto, 1999. Section nitriles , carboxylic acids and derivatives , p.1646-1648에서 설명된 것과 같은 다양한 방법에 의해 이의 상응하는 산으로 직접적으로 산화될 수 있다. 이중에서, TEMPO 존재하에 [비스(아세톡시)요오드]벤젠, Jones 시약(CrO3/H2SO4), RUCl3 존재하에 NaIO4, KMnO4 또는 피리딘 H2Cr2O7 가 빈번하게 이용된다.
일반적인 제조 방법:
화학식 I의 화합물의 제조:
화학식 I의 화합물은 하기에서 제공된 방법에 의해, 실시예에서 제공된 방법에 의해, 또는 유사한 방법들에 의해 제조될 수 있다. 최적의 반응 조건들은 사용된 특정 반응물 또는 용매에 따라 달라질 수 있지만, 이와 같은 조건들은 일반적인 최적화 과덩에 의해 본 기술 분야의 당업자에 의해 한정될 수 있다.
하기 구역 a) 내지 r)에서는 화학식 I의 화합물의 제조를 위한 일반적인 방법들을 설명한다. 다른 언급이 없는 한, 일반기 또는 정수 n, p, R0, R1, U, V, R4, R5, R2, A 및 G는 화학식 I에서 정의된 바와 같다. 하기 내용을 통하여 반복적으로 설명된 일반적인 합성 방법들은 일반적인 합성 방법("General synthetic methods")의 제목으로 설명된 상기 구역을 참고한다. 기타 이용된 약어는 실험 구역에서 정의된다. 일부 경우, 일반기 R0, R1, R2, R4, R5, U, A 및 G는 하기에서 설명된 과정 및 도식에서 설명된 기호들과 맞지 않을 수 있으며, 따라서, 보호기의 사용이 요구될 것이다. 보호기의 사용은 당분야에 잘 공지되어 있다. (예를 들면 "Protective groups in Organic Synthesis", T.W. Greene , P.G.M. Wuts , Wiley - Interscience , 1999 참고).
a) 화학식 I의 화합물(이때 R2는 H를 나타내고, A는 -(CH2)P-를 나타내는)은 일반 반응 기술 1에 따라 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응시킴으로써 본 발명에 따라 제조될 수 있다
Figure pct00047
Figure pct00048
이때, L1은 브롬 또는 요오드와 같은 할로겐, 또는 OSO2Ra 이때, Ra 는 알킬, CF3 또는 톨일이다.
b) 화학식 I의 화합물(이때 R2는 H를 나타내고, A는 -CH2CH2CH(OH)- 또는-(CH2)P-를 나타내며, p는 3 또는 4가 되며)은 일반 반응 기술 2에 따라 화학식 II의 화합물을 화학식 IV의 화합물과 반응시킴으로써 본 발명에 따라 제조될 수 있고,
Figure pct00049
이때, A'는 -(CH2)p-1- 또는 -CH2CH(OPG)-가 되며, PG는 being a 실일 보호기 such as TBDMS 또는 TBDPS와 같은 실일 보호기가 되며, 필요에 따라, 수득된 화합물은 일반 반응 기술 8을 이용하여 탈보호시킬 수 있다.
c) 화학식 I의 화합물(이때 R2는 H를 나타내고, n은 1 또는 2를 나타내고, A는 -(CH2)P-를 나타내고, p는 1, 2 또는 3이 되며)은 일반 반응 기술 1에 따라 화학식 V의 화합물을 화학식 VI의 아민과 반응시킴으로써 본 발명에 따라 제조될 수 있다;
Figure pct00050
이때, L2는 브롬 또는 요오드와 같은 할로겐이거나 또는 OSO2Ra이며, Ra는 알킬, CF3 또는 톨일이 된다.
Figure pct00051
d) 화학식 I의 화합물(이때 R2는 H를 나타내고, A는 -(CH2)P-를 나타내고, n은 1 또는 2를 나타낸다)은 일반 반응 기술 2에 따라 화학식 VII의 화합물을 화학식 VI의 상기 언급한 아민과 반응시킴으로써 본 발명에 따라 제조될 수 있다;
Figure pct00052
e) The 화학식 I의 화합물 (이때 "---"는 없으며, R0은 H를 나타내고, U는 CH2 또는 NH를 나타내는 화학식 I의 화합물은 일반 반응 기술 11에 따라 Pd/C와 같은 귀금속 촉매에서 화학식 I의 화합물(이때 "---"는 결함을 나타내며, U는 CH 또는 N을 나타낸다)의 수소첨가반응에 의해 수득될 수 있다. U가 N인 경우에 NaBH4 와 같은 수소화물 시약으로 환원시켜 변환을 실행할 수도 있다.
f) 화학식 I의 화합물(이때 각 R4와 R5는 H를 나타내며, A는 -(CH2)P-를 나타낸다)은 화학식 VIII의 화합물을 화학식 IV의 화합물과 반응시켜 추가 수득될 수 있다;
Figure pct00053
식 VIII에서, 이때, R20는 H, CH2R3’또는 Cbz, Boc 또는 Fmoc와 같은 아미노 보호기를 나타내고, R3’는 수소, 또는 (C1-C3)알킬을 나타내거나 또는 R3’는 (C1C3)하이드록시알킬기를 나타내며, 여기서 하이드록시는 실릴 에테르 (가령, TBDMS 또는TBDPS 에테르)의 형태로 보호된다.
Figure pct00054
이때, L3는 할로겐을 나타낸다. 식 IX의 화합물에서 G가 G1이며, X는 N이거나 또는 G가 G2가 되고, Y1 및/또는 Y3 가 N인 경우, 반응은 NaH 존재하에서 실행될 수 있다. 이 반응은 또한 2-옥사졸리디논 또는 아미드의 금속 촉매화된 N-아릴화 반응을 위해 설명된 조건하에서 실행될 수도 있다. 특히, CS2CO3 (Org . Lett . (2006), 8, 5609-5612) 존재하에 CuI 및 1,1,1-tris(하이드록시메틸)에탄을 이용하거나, 또는 K3PO4 존재하에 Pd(OAc)2 및 DPEphos를 이용한다. 필요에 따라, 수득된 화합물은 일반 반응 기술 8을 이용하여 탈보호시킬 수 있다.
g) 화학식 I의 화합물(이때, R2는 H를 나타내지 않음)은 화학식 X의 화합물을 화학식 XI의 화합물과 반응시켜 수득될 수 있다;
Figure pct00055
이때, A'는 -(CH2)P- 또는 -CH2CH2CH(OPG)-를 나타내며, PG는 실일 보호기 가령, TBDMS 또는 TBDPS가 되며;
Figure pct00056
이때, L4는 할로겐 또는 OSO2Ra가 되며, Ra은 알킬, CF3 또는 톨일이 되며, R3’는 수소, 또는 (C1-C3)알킬을 나타내거나, 또는 R3’는 (C1C3)하이드록시알킬기를 나타내며, 여기서 하이드록시는 실릴 에테르 (가령, TBDMS 또는TBDPS 에테르)의 형태로 보호된다. 필요에 따라, 수득된 화합물은 일반 반응 기술 8을 이용하여 탈보호시킬 수 있다. 특히, R3’는 수소가 되는 경우, 상기 정의된 화학식 X의 화합물을 디메틸설페이트와 반응시켜 반응을 실행할 수 있다.
h) 화학식 I의 화합물(이때, R2는 H를 나타내지 않음)은 일반 반응 기술 2에 따라, 화학식 X의 화합물을 화학식 XI의 화합물과 반응시켜 수득될 수 있다;
Figure pct00057
이때, R3’는 수소, 또는 (C1-C3)알킬을 나타내거나, 또는 R3’는 (C1C3)하이드록시알킬기를 나타내며, 여기서 하이드록시는 실릴 에테르 (가령, TBDMS 또는TBDPS 에테르)의 형태로 보호된다. 필요에 따라, 수득된 화합물은 일반 반응 기술 8을 이용하여 탈보호시킬 수 있다.
i) 화학식 I의 화합물(이때, R2는 H를 나타내지 않음)은 일반 반응 기술 13에 따라 상기 정의된 화학식 X의 화합물을 화학식 XIIa의 화합물과 반응시켜 수득될 수 있다;
Figure pct00058
이때, R3’는 (C1-C3)알킬 또는 (C1-C3)하이드록시알킬기를 나타내며, 이때 하이드록시는 실릴 에테르 (가령, TBDMS 또는TBDPS 에테르)의 형태로 보호되며, R5는 할로겐 또는 OH를 나타내며, 필요에 따라, 수득된 화합물은 일반 반응 기술 8을 이용하여 탈보호시킬 수 있다. 특히, R3’가 메틸이 되는 경우, 상기 정의된 화학식 X의 화합물을 하세트산 무수물과 반응시켜 반응을 실행할 수 있다.
j) 화학식 I의 화합물(이때, R2는 H를 나타내지 않음)은 일반 반응 기술 13에 따라 상기 정의된 화학식 IIIX의 화합물을 화학식 XIV의 화합물과 반응시켜 수득될 수 있다;
Figure pct00059
이때, R3’는 수소, 또는 (C1-C3)알킬을 나타내거나, 또는 R3’는 (C1C3)하이드록시알킬기를 나타내며, 여기서 하이드록시는 실릴 에테르 (가령, TBDMS 또는TBDPS 에테르)의 형태로 보호되며;
Figure pct00060
이때, A'는 -(CH2)P- 또는 -CH2CH(OPG)-를 나타내며, PG는 실일 보호기 가령, TBDMS 또는 TBDPS가 되며; 필요에 따라, 수득된 화합물은 일반 반응 기술 8을 이용하여 탈보호시킬 수 있다.
k) 화학식 I의 화합물(이때, R2는 H를 나타내지 않음)은 일반 반응 기술 1에 따라 상기 정의된 화학식 IIIX의 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응시켜 수득될 수 있다. 필요에 따라, 수득된 화합물은 일반 반응 기술 8을 이용하여 탈보호시킬 수 있다.
l) 화학식 I의 화합물(이때, R2는 H를 나타내지 않음)은 일반 반응 기술 1에 따라 상기 정의된 화학식 V의 화합물을 화학식 XV의 화합물과 반응시켜 수득될 수 있다;
Figure pct00061
이때, R3’는 수소, 또는 (C1-C3)알킬을 나타내거나, 또는 R3’는 (C1C3)하이드록시알킬기를 나타내며, 여기서 하이드록시는 실릴 에테르 (가령, TBDMS 또는TBDPS 에테르)의 형태로 보호되며; 필요에 따라, 수득된 화합물은 일반 반응 기술 8을 이용하여 탈보호시킬 수 있다.
m) 화학식 I의 화합물(이때, R2는 H를 나타내지 않음)은 일반 반응 기술 2에 따라 상기 정의된 화학식 VII의 화합물을 화학식 XV의 화합물과 반응시켜 수득될 수 있다; 필요에 따라, 수득된 화합물은 일반 반응 기술 8을 이용하여 탈보호시킬 수 있다
n) 화학식 I의 화합물 (이때 V는 CR6가 되며, 이때 R6 는 카르복시가 됨)은 화학식 I의 유도체(이때 R6 는 알콕시카르보닐 (산성 또는 염기성 조건하에) 또는 벤질옥시카르보닐 (수소화분해 조건하에)을 나타냄)의 가수분해에 의해 수득될 수 있다.
o) 화학식 I의 화합물 (이때 V는 CR6가 되며, 이때 R6 는 -CH2OH가 됨)은 일반 반응 기술 5를 이용하여 화학식 I의 유도체(이때 R6 는 알콕시카르보닐 또는 벤질옥시카르보닐을 나타냄)의 환원에 의해 수득될 수 있다.
p) 화학식 I의 화합물 (이때 R5 는 (C1-C3)알콕시카르보닐을 나타낸다)은 화학식 I의 상응하는 화합물로부터 aq. HCl 용액을 처리하여 수득될 수 있다.
q) 화학식 I의 화합물 (이때 R5 는 (C1-C3)아미노알킬을 나타낸다)은 화학식 XVI의 화합물을 아지드 나트륨으로 반응시키고, 일반 반응 기술 12를 이용하여 중간 생성물 아지드를 이에 상응하는 화학식 I의 아민으로 변환시켜 수득할 수 있다;
Figure pct00062

이때, z는 1 내지 3의 정수를 나타내고, L6는 할로겐 또는 OSO2Ra가 되며, Ra은 알킬, CF3 또는 톨일이 된다.
r) 화학식 I의 화합물 (이때, "---"는 없고, U는 NR9를 나타내며, 이때 R9 는 (C1-C3)알킬, 2-하이드록시-에틸, 2-하이드록시-프로필 또는 3-하이드록시-프로필을 나타내고, R2는 H를 나타내고, A는 -(CH2)P- 또는 -CH2CH2CH(OH)-을 나타낸다)은 일반 반응 기술 4를 이용하여, 화학식 XVII의 화합물로부터 아미노 보호기 PG0를 제거함으로써 수득될 수 있는데,
Figure pct00063
이때, PG0는 Ac, Boc, Cbz 또는 Fmoc와 같은 아민 보호기를 나타내며, R9 ‘ 는 2-하이드록시-에틸, 2-하이드록시-프로필 또는 3-하이드록시-프로필 기를 나타내며, 이 반응은 R9 ‘ 가 (C2-C3)하이드록시알킬 기인 경우에 이의 하이드록시기는 실일 에테르의 형태로 보호되어 있고, 일반 반응 기술 8을 이용하여 실일 보호기가 제거된다.
앞선 단락 a) 내지 r)에서 언급된 반응을 참고하여, 이미 언급된 경우에 추가적으로, 하이드록시 또는 아미노 보호기 (하이드록시 보호기의 경우, 일반 반응 기술 7과 8을 참고, 아미노 보호기의 경우 일반 반응 기술 10 및 4를 참고)는 다음과 같은 경우에 필요할 것이다;
R5는 (C1-C3)하이드록시알킬 또는 (C1-C3)아미노알킬을 나타낼 때;
R6 는 (C1-C3)하이드록시알킬 또는 -(CH2)q-NR7R8 , 이때 R7 및 R8 중 적어도 하나는 H를 나타낼 때;
"---"가 없고, U는 NR9을 나타내며, 이때 R9 는 2-하이드록시-에틸, 2-하이드록시-프로필 또는 3-하이드록시-프로필을 나타낼 때.
따라서 수득된 화학식 I의 화합물은 필요할 경우, 이의 염으로, 특히 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 전환될 수 있다.
그 외에, 화학식 I의 화합물은 거울상체의 혼합물 형태로 수득되는데, 거울상체는 당분야에 공지된 방법을 이용하여 분리될 수 있는데, 가령, 부분입체이성질체 형성 및 분리 또는 Regis Whelk-O1(R,R) (10 ㎛) 컬럼, Daicel 키랄Cel OD-H (5-10 ㎛) 컬럼, 또는 Daicel 키랄Pak IA (10 ㎛) 또는 AD-H (5 ㎛) 컬럼과 같은 키랄 정지상에서 HPLC에 의해 분리될 수 있다. 키랄 HPLC 의 일반적인 조건은 0.8 내지 150 mL/min의 유속, 용리액 A (EtOH, 트리에틸아민, 디에틸아민과 같은 아민 존부 하에) 및 용리액 B (헥산)의 등용매 혼합물이다. 화학식 I의 화합물이 부분입체이성질체 혼합물의 형태로 수득될 때마다, 실리카겔 크로마토그래피, HPLC 및 결정화 기술의 적절한 조합에 의해 분리될 수 있다.
화학식 II 내지 XV 의 화합물의 제조
화학식 I의 화합물은 화학식 V의 화합물을 아지드 나트륨과 반응시키고, 일반 반응 기술 12을 이용하거나 또는 이하 과정 1, 1a, 1b, 1c, 1d 및 1e에서 설명된 것과 같이 화학식 II의 상응하는 아민으로 변환시켜 제조할 수 있다.
화학식 II의 화합물 (이때, R4 및 R5 각각은 H를 나타냄)은 하기 과정 I에서 설명된 것과 같이 준비될 수 있다.
Figure pct00064
과정 1
과정 1에서, PG1은 Boc 또는 Fmoc와 같은 아미노 보호기를 나타내고, Ra는 알킬, CF3 또는 톨일을 나타낸다.
화학식 I-1의 보호된 아미노 알코올 유도체들은 일반 반응 기술 3을 이용하여 대응되는 메실레이트, 트리플레이트 또는 토실레이트로 전환될 수 있다. 화학식 1-2의 생성된 술포네이트들은 실온 내지 110℃ 온도에서 닫힌 링이 될 수 있고, 트리사이클 유도체들 of 화학식 I-3의 트리사이클 유도체가 제동된다. 그 다음 아미노 보호기를 일반 반응 기술 4를 이용하여 제거하면, 화학식 II의 화합물(이때 “---”는 결합임)이 제공된다.
화학식 II의 화합물 (이때 “---”는 없고, U는 CH2 또는 NH를 나타냄)은 식I I-1의 화합물과 동일한 유도체(단, U는 CH 또는 N을 나타내고, PG1은 Cbz를 나타내는 것을 제외)를 이용하여 제조할 수 있다. 동일한 합성 순서를 이용할 수 있지만, 단, 마지막 단계에서 수소제공반응은 CH=CH 또는 CH=N 이중 결합을 환원시키고, Cbz 보호기를 제거한다. 화학식 II의 화합물 (이때 “---”는 없고, U는 NG를 나타낸다)의 경우, CH=N 이중 결합의 환원은 NaBH4와 같은 수소화물 시약을 이용하여 실행할 수 있다.
화학식 II의 화합물(이때, R4는 H를 나타내고, R5는 (C1-C3)알킬, (C1-C3)하이드록시알킬, (C1-C3)알콕시(C1-C3)알킬 또는 (C1-C3)알콕시카르보닐을 나타낸다)은 하기 과정 1a에서 설명된 것과 같이 제조될 수 있다.
Figure pct00065
과정 1a
과정 1a에서, PG2는 Boc 또는 Fmoc와 같은 아미노 보호기를 나타내고, Rb는 알킬 또는 벤질을 나타내고, Rc는 수소 또는 알킬을 나타내고, Rd 및 Re 각각은 알킬을 나타낸다.
화학식 II의 화합물(이때 R4는 H를 나타내고, R5는 (C1-C3)알콕시카르보닐을 나타낸다)은 화학식 Ia-1의 아크릴레이트 유도체들의 옥시아미노화에 의해 수득될 수 있다(K2OsO4, BocNClNa 및 (DHQD)2PHAL 또는 (DQD)2PHAL는 J. Org. Chem. (2005), 70, 2847-2850에서 설명된 것과 같다). 화학식 Ia-2의 중간생성물은 일반 반응 기술 3 (50-70℃에서 가열을 포함)을 이용하여 화학식 Ia-3의 유도체로 사이클화될 수 있다. 상응하는 화학식 II의 화합물은 일반 반응 기술 4를 이용하여 보호기를 제거함으로써 수득될 수 있다.
화학식 II의 화합물(이때, R5는 하이드록시메틸이다)은 일반 반응 기술 5를 이용하여 화학식 Ia-3의 중간생성물의 에스테르 기능의 환원에 의해 수득될 수 있다. 그 다음 상응하는 화학식 II의 화합물은 일반 반응 기술 4를 이용하여 화학식Ia-4의 화합물에서 보호기를 제거하여 수득될 수 있다.
화학식 II의 화합물(이때, R5는 메틸이다)은 일반 반응 기술 3을 이용하여 중간생성물 Ia-4의 알코올 기능기의 활성화와, 이어서 LAH 또는 Bu3SnH와 같은 수소화물 시약으로 반응시켜 수득될 수 있다. 좀더 일반적으로, 화학식 II의 화합물(이때, R5는 (C1-C3)알킬임)은 일반 반응 기술 9에 따라 화학식 Ia-4의 중간생성물의 산화와, 이어서 일반 반응 기술 11에 따라 알킬리덴 트리페닐포스포란과의 Wittig 반응 및 촉매성 수소첨가의 순차적 반응에 의해 수득될 수 있다. 따라서, 수득된 화학식 Ia-5의 중간생성물의 보호기는 일반 반응 기술 4를 이용하여 제거되어 상응하는 화학식 II의 화합물을 제공할 수 있다.
화학식 II의 화합물(이때, R5는 알콕시메틸이다)은 화학식 Ia-4의 음이온(NaH와의 반응에 의해 생성됨)을 화학식 Rd-X (Rd는 알킬이고, X는 할로겐이다)의 상응하는 할로겐화물과 반응시켜 수득될 수 있다. 따라서 수득된 화학식 Ia-6의 중간생성물 보호기는 일반 반응 기술 4를 이용하여 제거되어, 상응하는 화학식 II의 화합물을 수득할 수 있다.
화학식 II의 화합물(이때, R5는 디알킬하이드록시메틸이다)은 화학식 Ia-3의 에스테르를 화학식 Re-MgX (이때, Re는 알킬이며, X는 할로겐을 나타냄)의 Grignard 시약과 반응시켜 얻을 수 있다. 따라서, 수득된 화학식 Ia-7의 중간생성물의 보호기는 일반 반응 기술 4를 이용하여 제거하고, 상응하는 화학식 II의 화합물을 수득할 수 있다.
화학식 II 와 V의 화합물들(이때, R4는 OH를 나타냄)은 다음의 과정 1b에서 설명된 것과 같이 제조될 수 있다.
Figure pct00066
과정 1 b
따라서, 화학식 V의 화합물들(이때, R4는 OH를 나타냄)은 일반 반응 기술 3을 이용하여 화학식 Ib-1 또는 Ib-2의 일차 알코올을 활성화시키고, NaN3와 반응에 의해 수득될 수 있다. 일반 반응 기술 12를 이용하여 화학식 II의 아민으로 변환될 수 있다.
이외에도, 화학식 II의 화합물(이때, R4 및 R5는 H를 나타내고, V는 CR6를 나타내고, 이때 R6는 하이드록시메틸 또는 -CH2-NR7R8을 나타낸다)은 하기 과정 1c에서 설명된 것과 같이 준비될 수 있다.
Figure pct00067
과정 1 c
과정 1c에서, PG1은 Boc 또는 Fmoc와 같은 아미노 보호기를 나타내고, Rf는 알킬을 나타내고, R7 및 R8은 각각 독립적으로 H 또는 (C1-C3)알킬을 나타내거나 또는 R7 와 R8은 질소 원자와 함께 피롤리디닐, 피페리디닐, 몰포리닐 또는 티오몰포리닐 링를 형성한다.
화학식 II의 화합물(이때, R4 및 R5은 각각 H를 나타내고, V는 CR6를 나타내고, 이때 R6는 -CH2-NR7R8을 나타낸다)은 화학식 I-3의 화합물(이때, V는 CR6를 나타내고, 이때 R6는 (C1-C3)알콕시카르보닐을 나타낸다)을 환원시키고, 일반 반응 기술 3을 이용하여 연속적으로 화학식 Ic-1의 중간생성물의 알코올기의 활성화와 일반 반응 기술 1을 이용하여 화학식 NHR7R8의 아민과 반응시키고, 또는 R7 및 R8의 성질에 따라, 일반 반응 기술 9를 이용하여 화학식 Ic-1의 중간생성물의 산화와 일반 반응 기술 2를 이용한 환원성 아민화에 의해 수득될 수 있다(과정 1c). 상응하는 화학식 II의 화합물은 일반 반응 기술 4를 이용하여 보호기를 제거하여 수득할 수 있다.
화학식 II의 화합물(이때, R4 및 R5은 각각 H를 나타내고, V는 CR6를 나타내고, 이때 R6는 -(CH2)qNR7R8 또는 -(CH2)qOH를 나타내고, q는 2 또는 3을 나타낸다)은 유사한 방법들에 의해 수득될 수 있는데, 이때 화학식 Ic-1의 화합물은 이에 상응하는 알데히드로 산화되고, Ph3P=CH-OMe 또는 Ph3P=CH-CHO와의 반응, 차례로 가수분해 또는 수소화분해에 의해 상동성 알데히드로 추가 변환된다. 이와 같은 상동성 알데히드는 추가 프로세스되어 화학식 II의 원하는 화합물(이때 q 는 2 또는 3이다)을 얻을 수 있다.
화학식 II의 화합물(이때, n은 0이고, R4 및 R5은 각각 H를 나타낸다)은 하기 과정 1d에 설명된 것과 같이 제조될 수 있다.
Figure pct00068
과정 1 d
과정 1d에서, PG3은 TBDMS 또는 TBDPS와 같은 알코올 보호기를 나타내고, Ra는 알킬, CF3 또는 톨일을 나타낸다.
화학식 Id-1의 비닐 유도체는 일반 반응 기술 6을 이용하여 화학식 Id-2의 상응하는 디올 유도체로 변환될 수 있다(과정 1d). 생성된 디올은 일반 반응 기술 3을 이용하여 상응하는 모노메실레이트 또는 모노토실레이트로 선택적으로 변환될 수 있고, 그리고 2차 알코올 기능은 일반 반응 기술 7을 이용하여 보호함으로써, 화학식 Id-3의 보호된 유도체가 제공되고, 열 조건하에서 사이클화된다. 화학식 Id-4의 화합물에서 알코올 보호기는 일반 반응 기술 8을 이용하여 제거되어, 화학식 Id-5의 자유 알코올 제공된다. 상응하는 화학식 II의 화합물은 상응하는 아지드 유도체들 형성 후에 (Mitsunobu 조건하에 DPPA와의 반응에 의해; Synthesis (1981), 1 참고) 일반 반응 기술 12를 이용하여 상응하는 아민의 형성에 의해 수득될 수 있다. 화학식 Id-5의 화합물(이때, R0는 H임)은 일반 반응 기술 6을 이용하여 화학식 Id-6의 비닐 유도체들의 디하이드록실화와, 화학식 Id-8의 상응하는 카르보네이트 유도체들의 형성과, CDI 또는 트리포스겐과의 반응에 이어, 끝으로 CS2CO3와 같은 염기로 처리하여 수득될 수 있다. 화학식e Id-4, Id-5 및 II의 화합물들(이때 "---"는 없고, U는 CH2 또는 N을 나타낸다)은 화학식e Id-4, Id-5 및 II의 화합물들(이때 "---"는 결합이며, U는 CH 또는 N을 나타낸다)의 상응하는 화합물의 수소제공에 의해 수득될 수 있다.
화학식 II의 화합물(이때 R1은 에티닐을 나타냄)은 하기 과정 1e 에 나타낸 것과 같이 준비될 수 있다.
Figure pct00069
과정 1 e
과정 1e에서, Hal은 브롬과 같은 할로겐 원자를 나타내고, PG4는 Boc 또는 Fmoc와 같은 아미노 보호기를 나타낸다. 화학식 Ie-1은 디옥산과 같은 용매에서 PdCl2(PPh3)2, CuI 및 TEA와 같은 염기 존재하에 +50℃ 내지 +110℃ 사이에서 에티닐-트리메틸실란으로 처리하면, 화학식 Ie-1의 화합물을 제공할 수 있다. 그 다음 화학식 II의 화합물(이때 R1은 에티닐을 나타냄)은 THF와 같은 용매에서 TBAF를 이용하여 TMS기를 제거하고, 일반 반응 기술 4를 이용하여 아미노 보호기를 제거하여 화학식 Ie-2의 화합물로부터 수득될 수 있다.
화학식 III의 화합물(이때 p는 1, 2, 3 또는 4임), 화학식 IV의 화합물(이때A'는 -(CH2)P-1-을 나태내고, p는 3 또는 4임), 화학식 VI의 화합물(이때 p는 1, 2, 3 또는 4임) 그리고 화학식 XV의 화합물(이때 p는 1, 2, 3 또는 4임)은 하기 과정 2에서 설명된 것과 같이 수득될 수 있다.
Figure pct00070
과정 2
과정 2에서, PG4는 -C(O)Rg를 나타내고, 이때 Rg는 알킬을 나타내며, 또는 PG4는 실일 보호기, 가령, TBDMS 또는 TBDPS을 나타낸다.
화학식 II-2의 알코올은 화학식 II-1의 에폭시드를 KHDMS 또는 리튬 tert-부틸레이트와 같은 염기 존재하에 화학식 G-NH-COOR(이때 R은 알킬 또는 벤젠을 나타냄)의 카르바메이트 음이온으로 처리하고, 이어서 일반 반응 기술 8에서 설명된 것과 같이 알코올 탈보호에 의해 수득될 수 있다. 그 다음 화학식 III의 화합물은 일반 반응 기술 3을 이용하여 화학식 II-2의 알코올로부터 수득될 수 있다. 화학식 IV(이때 A'는 -(CH2)P-1-을 나태내고, p는 3 또는 4임)의 화합물은 일반 반응 기술 9를 이용하여 화학식 II-2의 상응하는 알코올 유도체들의 산화에 의해 수득될 수 있다. 화학식 VI의 화합물들은 화학식 III의 화합물을 아지드 나트륨과 반응시키고, 연속하여 반 12에 따라 상응하는 아민으로 변환시켜 수득될 수 있다. 최종적으로, 화학식 XV의 화합물은 화학식 VI의 중간생성물을 일반 반응 기술 2에 따라 화학식 R3'CHO의 알데히드와 반응시키거나 또는 일반 반응 기술 1을 이용하여 화학식 R3'CH2L4(이때 R3'는 R3로부터 실일에테르 보호된 형을 나타내고, L4는 요오드, 브롬 또는 염소와 같은 할로겐을 나타내거나 또는 화학식 OSO2Ra를 나타낸다(이때, Ra 는 알킬, CF3 또는 또는 톨일을 나타냄))의 유도체와 반응시켜 수득될 수 있다.
화학식 IV의 화합물(이때 A'는 -CH2CH(OPG)-, PG는 실일 보호기, 가령, TBDMS 또는 TBDPS임)은 하기 과정 3에서 설명된 것과 같이 제조된다.
Figure pct00071
과정 3
과정 3에서, Rh는 알킬 (특히, tBu)를 나타내고, PG는 TBDMS 또는 TBDPS와 같은 알코올 보호기를 나타낸다.
화학식 III-1의 화합물은 화학식 G-NH2의 아민과 반응후(과정 3), CDI와 반응하여 화학식 III-2의 옥사졸리디논이 제공된다. 화학식 III-3의 상응하는 알코올 유도체들은 일반 반응 기술 5를 이용하여 화학식 III-2의 에스테르 환원후 수득될 수 있다. 그 다음 화학식 IV의 상응하는 알데히드는 일반 반응 기술 9를 이용하여 화학식 III-3의 알코올 유도체들의 산화에 의해 수득될 수 있다.
화학식 V의 화합물(이때 R4 및 R5 각각은 H를 나타내고, n은 1 또는 2임)은 하기 과정 4에서 설명된 것과 같이 준비될 수 있다.
Figure pct00072
과정 4
과정 4에서, R1은 알킬 또는 벤질을 나타내고, n은 1 또는 2이다.
화학식 IV-1의 에스테르는 TEA 또는 K2CO3와 같은 염기 존재하에서 파라포름알데히드으로 처리될 수 있다. 화학식 IV-2의 생성된 알코올은 일반 반응 기술 3을 이용하여 활성화되고, 열 조건하에 사이클화된다. 화학식 IV-3의 생성된 에스테르는 일반 반응 기술 5를 이용하여 환원되면, 화학식 IV-4의 알코올을 수득하고, 이는 일반 반응 기술 3을 이용하여 활성화되면, 화학식 V의 화합물(이때 n은 1임)을 수득할 수 있다. -78℃에서 LDA 존재하에서 생성된 화학식 IV-1의 에스테르의 카르바니온은 또한 4-(요오드메틸)-2,2-디메틸-l,3-디옥소란(시판용)으로 처리하여 화학식 IV-5의 에스테르를 제공하고, 일반 반응 기술 5를 이용하여 화학식 IV-6의 상응하는 알코올로 추가 변환될 수 있다. 이들 알코올은 일반 반응 기술 3을 이용하여 활성화되고, 열 조건하에 사이클화되어, 화학식 IV-7의 트리사이클 유도체를 얻는다. 아세토니드 보호기는 희석된 aq. HCl 존재하에 aq. 아세톤과 같은 산성 조건하에서 제거될 수 있거나, 또는 Amberlite® IR120와 같은 산성 양이온 교환 수지하에서 제거될 수 있다. 상응하는 디올은 NaIO4 존재하에 절단되어 상응하는 알데히드가 만들어지고, NaBH4와 같은 수소화물 시약으로 처리로 환원될 수 있고, 일반 반응 기술 3을 이용하여 알코올 활성화시키면 화학식 V(이때 n은 2임)의 화합물이 제공된다. 화학식 IV-3, IV-4, IV-7, IV-8 및 V (이때 "---"는 없고, U는 CH2 또는 NH를 나타냄)의 화합물들은 화학식 IV-3, IV-4, IV-7, IV-8 및 V(이때 "---"는 결합이며, U는 N을 나타냄)의 상응하는 화합물의 수소첨가에 의해 수득될 수 있다. 화학식 IV-4, IV-7, IV-8 및 V (이때 "---"는 결합이며, U는 N을 나타냄)의 화합물들은 NaBH4를 이용하여 상응하는 화합물(이때 "---"는 없으며, U는 N을 나타냄)로 환원될 수도 있고, 이에 의해 화학식 IV-4의 화합물(이때 U는 NH를 나타냄)의 변환은 NH기의 일시적 보호후 바람직하게 실행된다.
화학식 V(이때 R4는 OH를 나타냄)의 화합물은 하기 과정 4a에서 설명된 것과 같이 준비될 수 있다.
Figure pct00073
과정 4 a
화학식 V(이때 R4는 OH를 나타냄)의 화합물은 일반 반응 기술 3을 이용하여 알코올기의 활성화 및 DBU와 같은 염기로 처리한 후 화학식 IVa-1의 알켄 유도체로 변형되어 수득될 수 있다(과정 4a). 화학식 IVa-1의 중간생성물 알켄 유도체들은 디하이드록실화되고, 일반 반응 기술 6을 이용하여 화학식 Ib-1의 중간생성물의 1차 알코올 기능기는 일반 반응 기술 3을 이용하여 활성화되어 화학식 V(이때, R4는 OH를 나타내고, n은 1을 나타냄)의 화합물이 수득된다. 화학식 V(이때 R4는 OH를 나타내고, n은 2를 나타냄)의 화합물은 일반 반응 기술 9를 이용하여 화학식 Ib-1의 유도체들을 산화시키고, 메톡시메틸렌 트리페닐포스포란으로 Wittig 반응을 실시하고, 그리고 화학식 IVa-3의 중간생성물의 산성 가수분해 및 수득된 알데히드를 일반 반응 기술 5를 이용하여 화학식 Ib-2의 알코올 유도체로 환원시키고, 일반 반응 기술 3을 이용하여 알코올 기능기의 활성화에 의해 수득될 수 있다. 화학식 Ib-2의 화합물은 화학식 IVa-2의 알데히드를 메틸렌트리페닐포스포란으로 반응시키고, 화학식 IVa-4의 중간생성물 비닐 유도체들을 9-BBN, BH3 .Me2S 또는 BH3 .THF와 같은 보란 시약으로 수소화붕소첨가한응시키고, NaOH 존재하에 H2O2로 산화시켜 수득할 수도 있다.
화학식 IVa-2 및 V의 화합물(이때 "---"는 없으며, U는 CH2 또는 NH를 나타냄)은 상응하는 화합물(이때 "---"는 결합이며, U는 CH 또는 N을 나타냄)의 수소첨가에 의해 수득될 수 있다.
화학식 VII의 화합물은 일반 반응 기술 9를 이용하여 화학식 Ib-1, Ib-2, IV-4 및 IV-8의 상응하는 알코올의 산화에 의해 수득될 수 있다.
The 화합물 of 화학식 VIII의 화합물(이때 R20은 CH2R3'이며, 각 R4 및 R5 는 H를 나타내고, p은 1, 2 또는 3임)은 하기 과정 5에서 설명된 것과 같이 준비될 수 있다.
Figure pct00074
과정 5
과정 5에서, Hal은 염소 또는 브롬과 같은 할로겐을 나타내고, R20은 CH2R3'을 나타내며, R3'는 수소 또는 (C1-C3)알킬을 나타내거나, 또는 R3'는 (C1-C3)하이드록시알킬 기를 나타내고, 이의 하이드록시는 실일 에테르 (가령, TBDMS 또는 TBDPS 에테르 형으로)의 형으로 보호된다.
화학식 XIII의 아민 유도체들(R4 및 R5 는 H를 나타내고)은 일반 반응 기술 1에 따라 화학식 V-1의 할로겐화물과 반응될 수 있다. 화학식 V-2의 생성된 유도체들은 일반 반응 기술 6에 따라 디하이드록실화될 수 있고, 1차 알코올 기능기는 일반 반응 기술 3에 따라 활성화될 수 있고, 그 다음 에폭시드 링은 NaH, Na2CO3 또는 TEA와 같은 염기로 처리된 후 형성될 수 있다. 그 다음 화학식 V-3의 에폭시드는 아지드 나트륨으로 처리후, 일반 반응 기술 12에 따라 상응하는 아민 형성과 후속적으로 일반 반응 기술 10에 따라 CbzCl 또는 Boc2O으로 이들의 상응하는 카르바메이트로 전환될 수 있다. 그 다음 옥사졸리디논 링은 NaH와의 반응에 의해 형성될 수 있다. 화학식 VIII의 화합물은 또한 화학식 V-3의 에폭시드 유도체들을 Org . Letters (2004), 6, 3973-3975 또는 Org . Letters (2005), 7, 1983-1985)에서 설명하는 것과 같이 살렌 복합체 존재하에 카르밤산 에스테르와의 반응에 의해 수득될 수 있다. 화학식 VIII의 화합물(이때, U는 CH2 또는 NH가 되며, "---"는 없다)은 화학식 VIII 의 상응하는 화합물(이때 "---" 는 결합이 되며, U는 CH 또는 N을 나타냄)의 수소첨가에 의해 수득될 수 있다. 화학식 VIII의 화합물(이때 "---" 는 결합이 되며, U는 N을 나타냄)은 NaBH4를 이용하여 상응하는 화합물(이때 "---" 는 없고, U는 NH를 나타냄)로 환원될 수 있다.
화학식 IX의 특정 화합물은 상업적으로 이용가능하거나(가령, G = G1, Q = O 그리고 X = N: CAS 337463-99-7; G = G1, Q = S 그리고 X = CH: CAS 6376-70-1; G = G1, Q = O 그리고 X = CH: CAS 7652-29-1) 또는 공지 문헌 과정에 따라 수득될 수 있다(가령, 7-클로로-l,8-나프티리딘-2(1H)-온: J. Org . Chem . (1990), 4744-59).
화학식 IX의 화합물 (이때, L3는 Cl이며, G는 G1, X는 N 그리고 Q는 S임)은 하기 과정 6에 따라 수득될 수 있다.
Figure pct00075
과정 6
따라서, 화학식 VI-1의 브로모 유도체(WO 2008/065198에 따라 준비됨)는 브로모아세틸 브롬화물과 반응할 수 있으며, 그리고 화학식 VI-2의 생성된 유도체들은 NaOMe 존재하에 티오아세테이트 나트륨과 반응하여, 화학식 IX의 화합물(이때 L3 = Cl, G = G1 , X = N 및 Q = S)을 제공한다.
화학식 X의 화합물(이때 A'는 -(CH2)P-임)은 화학식 I의 화합물(이때 R2 는 H를 나타냄)이다. 화학식 X의 화합물(이때 A'는 -CH2CH2CH(OPG)-임)은 일반 반응 기술 2를 이용하여 화학식 II의 화합물(이때, n은 0 임)을 화학식 IV의 화합물(이때 A'는 -CH2CH(OPG)-을 나타냄)과 반응시켜 수득할 수 있다.
화학식 XI의 화합물은 일반 반응 기술 3에 따라 상응하는 상업적으로 이용가능한 알코올 유도체들 (가령, 3-[(tert-부틸디메틸실일)옥시]-1-프로판올 또는 2-tert-부틸디메틸실일옥시에탄올)의 활성화에 의해 제조될 수 있다. 화학식 XII의 화합물들(가령, (tert-부틸디메틸실일옥시)아세트알데히드 또는 3-[(tert-부틸디메틸실일)옥시]프로피온알데히드) 및 화학식 XIIa의 화합물들은 상업적으로 이용가능하다.
화학식 XIII의 화합물들(이때 R3'는 H 또는 (C1-C3)알킬을 나타내거나 또는 R3'는 (C1-C3)하이드록시알킬 기를 나타내고, 이의 하이드록시는 실일 에테르 (가령, TBDMS 또는 TBDPS 에테르형으로) 형으로 보호됨)은 화학식 XII의 알데히드를 일반 반응 기술 2에 따라 화학식 II의 아민으로 환원성 아미노화에 의해 제조될 수 있다. 화학식 XIII의 화합물은 또한 화학식 II의 아민을 일반 반응 기술 1에 따라, 화학식 XI의 유도체들로 알킬화시켜 수득할 수도 있다.
화학식 XIV의 화합물(이때 A'는 -(CH2)P-1-을 나타냄)은 일반 반응 기술 14에 따라 화학식 I-2의 화합물 또는 화학식 IV의 화합물의 산화에 의해 준비될 수 있다. 화학식 XIV의 화합물(이때 A'는 -CH2CH(OPG)-을 나타내고, PG는 실일 보호기 가령, TBDMS 또는 TBDPS임)은 이때 Rh가 메틸 또는 에틸인 경우에 LiOH 또는 Rh가 tBu인 경우 TFA와 같은 염기를 이용하여 화학식 III-2의 상응하는 에스테르의 가수분해(과정 3 참고)에 의해 제조될 수 있다.
화학식 XV의 화합물(이때 R3'는 수소 또는 (C1-C3)알킬을 나타내거나 또는 R3'는 (C1-C3)하이드록시알킬 기를 나타내며, 이의 하이드록시는 실일 보호기 형태, 가령, TBDMS 또는 TBDPS 형임)은 일반 반응 기술 1에 따라 화학식 VI의 아민을 화학식 R3'-CH2-X (X는 Cl, Br 또는 I임)의 유도체로 알킬화시켜 얻을 수 있다.
화학식 XVI의 화합물들은 일반 반응 기술 3에 따라 화학식 I의 화합물(이때 R5는 (CH2)ZOH을 나타냄)으로 부터 수득될 수 있다.
화학식 XVII의 화합물들은 하기 과정 6a와 같이 수득될 수 있다.
Figure pct00076
과정 6 a
과정 6a에서, PG0는 아미노 보호기, 가령, Ac, Boc, Cbz 또는 Fmoc이 되며, R9"는 수소 또는 (C1-C2)알킬을 나타내거나 또는 R9"는 (C1-C2)하이드록시알킬 기를 나타내며, 이의 하이드록시는 실일 보호기 가령, TBDMS 또는 TBDPS 형태가 된다.
화학식 I 6a 의 화합물 (가령, 화학식 I의 화합물 이때 "---" 는 결합이 되며, R0 는 H이며, U는 N이 되고, 그리고 R2 는 H가 됨)은 일반 반응 기술 10을 이용하여 아미노 보호기 PG0으로 보호될 수 있다. 생성된 화학식 6a-1의 화합물은 Pd/C 와 같은 귀금속 촉매에서 환원되거나 또는 NaBH4와 같은 수소화물 시약으로 환원되어 화학식 6a-2의 유도체들로 변환될 수 있다. 화학식 6a-2의 중간생성물들은 일반 반응 기술 2에 따라 화학식 6a-3의 알데히드와 반응하여 화학식 XVII의 화합물이 생성될 수 있다. 대안으로, 화학식 6a-2의 화합물들은 화학식 R9'-Hal의 알킬 할로겐화물 (Hal는 할로겐 원자임)과 반응에 의해 화학식 XVII의 화합물로 변환될 수 있다.
화학식 I-1, I a -1, I d -1, I e -1, II -1, III -1, IV -1, 그리고 XIII 의 중간생성물의 제조
The 화합물 of 화학식 I-1의 화합물들은 하기 과정 7에서 설명된 것과 같이 화학식 IV-1의 화합물로부터 수득될 수 있다.
Figure pct00077
과정 7
과정 7에서, Rj는 알킬 또는 벤질이다.
화학식 IV-I의 에스테르는 -78℃ 내지 -20℃ 사이의 온도에서 THF와 같은 용매에서 LiHMDS와 같은 강염기 존재하에 브로모아세토니트릴와 반응될 수 있다(과정 7). 화학식 VII-1의 생성된 니트릴 유도체들은 THF 또는 에테르와 같은 용매에서 LAH로 환원될 수 있고, 그리고 생성된 화학식 VII-2의 화합물의 아미노 기는 일반 반응 기술 10에 따라 보호되어, 화학식 I-1의 화합물(이때 n은 2임)이 제공된다. 화학식 IV-1의 에스테르는 -78℃ 내지 -20℃의 온도에서 THF와 같은 용매에서 LiHMDS와 같은 강염기 존재하에 N-(브로모메틸)프탈이미드와 반응될 수 있다. 화학식 VII-3의 생성된 프탈이미도 유도체들은 또한 하이드라진 수화물과 같은 하이드라진 유도체로 처리되어, 화학식 VII-4의 상응하는 1차 아민 유도체들(이때 n은 1임)이 제공된다. 화학식 VII-4의 유도체들의 아미노기는 일반 반응 기술 10에 따라 보호될 수 있고, 그리고 에스테르 기능기는 일반 반응 기술 5를 이용하여 환원되어, 화학식 I-1의 화합물(이때 n은 1임)이 수득된다. The 에스테르s of 화학식 IV-1의 에스테르는 NBS와 반응하여, 화학식 VII-5의 상응하는 브롬화물이 제공되고, 이는 다시 프탈이미드 칼륨과 반응할 수 있다. 화학식 VII-6의 생성된 프탈이미도 유도체들은 하이드라진 수화물과 같은 하이드라진 유도체로 처리되어, 화학식 VII-4의 상응하는 1차 아민 유도체들(이때 n은 0임)를 수득할 수 있다. 화학식 VII-4의 유도체들의 아미노 기는 일반 반응 기술 10에 따라 보호될 수 있고, 일반 반응 기술 5를 이용하여 에스테르 기능기를 환원시키면, 화학식 I-1의 화합물 (이때 n은 0임)이 수득된다.
화학식 I-1의 화합물(이때 n은 0임)은 하기 과정 7a에 설명된 것과 같이, 화학식 III-2의 화합물로부터 수득될 수 있다.
Figure pct00078
과정 7 a
과정 7a에서, PG1 는 아미노 보호기, 가령 Boc 또는 Fmoc가 되며, PG5는 알코올 보호기, TBDMS 또는 TBDPS을 나타낸다.
화학식 I-1의 화합물(이때 n은 0임)은 화학식 III-2의 알켄 유도체로부터 수득될 수 있다(과정 7a). 화학식 III-2의 디올의 1차 알코올 기능기는 이랴 7을 이용하여 보호될 수 있고, 그 다음 2차 알코올 기능기는 Mitsunobu 조건들 (THF, DMF, DCM 또는 DME와 같은 용매내에서, -20℃ 내지 60℃ 온도 사이에서, PPh3 및 DEAD 또는 DIAD 존재하에, O. Mitsunobu in Synthesis (1981), 1 참고)하에서 DPPA으로 알코올의 활성화에 의해 상응하는 아지드로 전환되고, 일반 반응 기술 12를 이용한 1차 아민의 형성 및 일반 반응 기술 10을 이용한 카르바메이트가 형성되어, 화학식 VIIa-1의 화합물이 수득된다. 화학식 VIIa-1의 화합물의 알코올 보호기는 일반 반응 기술 8을 이용하여 제거될 수 있다.
화학식 Ia-1의 화합물은 알콕시카르보닐메틸렌 트리페닐포스포란과 Wittig 반응에 의해 화학식 VIII-2의 알데히드로부터 수득될 수 있다.
Figure pct00079

화학식 Id-1의 화합물은 WO 02/08224, WO 2004/058144 또는 WO 2008/126024 또는 아래 과정 8과 같이 제조될 수 있다.
Figure pct00080
과정 8
과정 8에서, L5는 할로겐 (브롬과 같은) 또는 OTf을 나타낸다.
화학식 VIII-I의 화합물(과정 8 참고)은 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐과 같은 팔라듐 촉매 존재하에 트리비닐보록신과 반응하여, 화학식 Id-1의 화합물(이때 R0는 H를 나타냄)을 제공한다. 화학식 Id-1의 화합물(이때 R0는 represents (C1-C3)알콕시를 나타내는 것들을 포함)은 화학식 VIII-2의 알데히드를 메틸렌트리페닐포스포란과 반응시켜 수득될 수도 있다. 화학식 Id-6의 화합물은 화학식 VIII-3의 유도체들로부터 시작하여 화학식 Id-1의 화합물에 유사하게 수득될 수 있다
Figure pct00081

(상업적으로 이용가능거나 또는 WO 2008/148867, WO 2008/003690, WO 2006/125974 또는 WO 2008/150827에 따라 제조할 수 있다).
화학식 Ie-1의 화합물은 상응하는 화학식 II의 화합물(이때 R1은 할로겐을 나타냄)을 일반 반응 기술 10에 따라 아미노기의 보호에 의해 수득될 수 있다.
화학식 II-1의 화합물(이때 p는 1이며, PG4는 -C(O)Rg이며, Rg는 알킬임)은 상업적으로 이용가능하다. 화학식 II-1의 화합물(이때 p는 2 또는 3이며, PG4는TBDMS이다)은 WO 2007/144423 또는 EP 518672에 따라 제조될 수 있다.
화학식 III-1의 화합물(이때 PG는 TBDMS임)은 Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (1996), 6(8), 991-994에 따라 또는 이에 유사하게 제조될 수 있다.
화학식 IV-1의 화합물은 WO 2007/122258, WO 2007/115947 및 WO 2007/081597에서 설명된 것과 같이 제조될 수 있다.
화학식 VIII-I의 화합물(이때 R1은 H이며, L5는 OTf이다)은 WO 2004/002490에 따라 제조될 수 있다. The 화합물 of 화학식 VIII-I의 화합물(이때, R1은 Cl임)은 WO 2006/021448에서 설명된 화학식 VIII-1의 화합물과 유사하게 제조될 수 있다.
화학식 VIII-2의 화합물(이때 R0은 H 또는 메톡시이며, R1은 H 또는 F가 되며, U 및 V중 하나는 CH가 되고, 다른 하나는 CH 또는 N이 됨)은 WO 98/17672, WO 2006/046552, WO 2008/126024 또는 WO 2008/152603에 따라 준비될 수 있다.
화학식 VIII-2의 화합물(이때 U는 N이며, V는 N가 되며, R0은 H 또는 메톡시이다)은 하기 과정 9에서 설명하는 것과 같이 제조될 수 있다.
Figure pct00082
과정 9
과정 9에서, X는 브롬 또는 염소와 같은 할로겐을 나타낸다.
화학식 IX-1의 디아미노 유도체들은 브로모아세트산과 반응하여, 화학식 IX-2의 중간생성물을 제공하고, 이는 다시 MnO2를 이용하여 산화될 수 있다. 화학식 IX-3의 방향족 중간생성물들은 CsCO3 존재하에 요오드화 메틸화 반응하여, 화학식 IX-7의 화합물(이때 R0는 H임)를 제공한다. 화학식 IX-7의 화합물(이때 R0는 OMe 임)은 화학식 IX-1의 화합물을 디에틸 글리옥실레이트와 반응시켜, 화학식 IX-5의 중간생성물을 얻고, 이는 MeOH에서 NaOMe와 반응후 POC13와 화학식 IX-7의 유도체들과 반응에 의해 화학식 IX-6의 유도체로 전환되어, 수득될 수 있다. 화학식 IX-7의 화합물은 그 다음 n-BuLi와 같은 강염기와 반응하고, 생성된 중간생성물들은 DMF으로 트래핑된 후, 화학식 VIII-2의 유도체로 변환될 수 있다. 화학식 IX-1의 화합물(이때, R1은 H임)은 US 5,298,518에서 설명된 것과 같이 준비될 수 있다. 화학식 IX-I의 화합물(이때 X는 Br이며, R1은 F임)은 하기 과정 10에서 요약된 것과 같이 수득될 수 있다.
Figure pct00083
과정 10
화학식 X-1의 상업적으로 이용가능한 피리딘 유도체는 POCl3와 반응에 이어 암모니아에 의해 화학식 X-2의 상응하는 아미노피리딘 유도체로 전환될 수 있다. 화학식 X-2의 중간생성물은 HNO3/AcOH와 반응후, 추가 환원되어(가령, Zn/HCl으로), 화학식 IX-1의 화합물(이때 X는 Br이며, R1은 F임)가 수득된다.
본 발명의 특정 구체예는 다음의 실시예에서 설명되며, 이들 실시예들은 본 발명을 더 상세하게 설명하며, 어떠한 방식으로든 본 발명을 제한하지 않는다.
실시예
모든 온도는 ℃ 단위로 기재된다. 화합물은 1H-NMR (300 MHz) (Varian Oxford); 또는 1H-NMR (400 MHz) (Bruker Advance 400)에 의해 특징화된다. 사용된 용매에 대해 화학적 이동은 ppm으로 표시됨; 다중성: s = singlet, d = doublet, t = triplet, q = quadruplet, p = pentuplet, hex = hexet, hep = heptet, m = multiplet, br. = broad, 결합 상수는 Hz로 제공됨. 대안으로 화합물은 LC-MS (Sciex API 2000, Agilent 1100 Binary Pump, DAD 및 ELSD 또는 Agilent quadrupole MS 6140, Agilent 1200 Binary Pump, DAD 및 ELSD); TLC (TLC 플레이트(Merck), 실리카겔 60 F254); 또는 융점에 의해 특징화된다. 화합물은 실리카겔 6OA 상에서 크로마토그래피에 의해 순수분리된다. CC용으로 사용된 NH4OH는 25% aq이다.
HPLCs는 신속한 해리 Zorbax SB C18 (1.8 ㎛) 컬럼, 또는 신속한 해리 Zorbax Eclipse Plus C18 (1.8 ㎛) 컬럼과 같은 정지상에서 실행된다. 일반적인 HPLC 조건들은 유속 0.8 내지 5 mL/min에서 용리액 A (물:MeCN 95:5, 0.1%의 포름산, 5 mmol/L 포르메이트 암모늄 존부) 및 용리액 B (MeCN:물 95:5, 0.1%의 포름산, 5 mmol/L 포르메이트 암모늄 존부)의 그라디언트다. 라셈체는 이미 설명된 것과 같이 이들의 거울상체로 분리될 수 있다. 키랄 HPLC의 바람직한 조건은 다음과 같다: ChiralPak AD (4.6 x 250 mm, 5 ㎛) 컬럼, 용리액 A(디에틸아민 존재하에 EtOH eg. 0.1%)와 용리액 B(Hex)의 등용매 혼합물 (가령, 10/90의 비율), 유속은 가령, 0.8 mL/min임.
전반적 과정:
과정 A: 에스테르의 LAH 환원
에스테르 (1 mmol), THF (15 mL) 용액(-10℃로 냉각됨)에 일부분 LAH (3.5 eq.)을 첨가한다. 혼합물은 동일한 온도에서 30분, 그 다음 반응이 완료될 때까지(1-3시간), 그 다음 0℃/시온에서 교반시켰다. 물 (0.4 mL)을 조심스럽게 첨가하였고, 이어서 2M NaOH (0.8 mL) 및 물 (0.4 mL)을 첨가하였다. 5분간 교반 후, Na2SO4 (1 g)를 첨가하고, 혼합물을 15분간 교반하였다. 고체를 여과시키고, EA으로 철저하게 세척하였다. 여과물은 감압하에서 농축시켰다.
과정 B: Boc 탈보호 :
Boc 보호된 아민 (1 mmol)은 DCM (5 mL)에 용해시키고, Et3SiH (선택사항; 0.2 mL, 1.1 eq.) 및 TFA (2 mL)으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 교반시키고, 진공에서 농축시키고, DCM/aq. NH4OH에서 취하였다. org. 층은 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다.
과정 C: 메실레이트로 아민의 알킬화:
아민 (1.0-2.3 mmol), 메실레이트 (1 mmol) 및 DIPEA (1.1 mmol)의 건조 DMSO 용액은 반응이 완료될 때까지(1-5일) 70℃로 가열하였다. 냉각후, 물과 EA를 첨가하고, 상들을 분리하였다. aq. 층은 EA 로 2회 이상 추출시키고, 복합된 org. 층들은 물 (3x)과 소금물로 세척시키고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 그 다음 잔유물을 CC에 의해 정제시킨다.
과정 D : 요오드화물로 아민의 알킬화
아민 (1 mmol), 요오드화물 (1 mmol) 및 DIPEA (1.1 mmol)의 건조 DMSO 용액은 용액은 반응이 완료될 때까지(1-3일) 70℃로 가열하였다. 냉각후, 물과 EA를 첨가하고, 상들을 분리하였다. aq. 층은 EA 로 2회 이상 추출시키고, 복합된 org. 층들은 물 (3x)과 소금물로 세척시키고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 그 다음 잔유물을 CC에 의해 정제시킨다.
과정 E : 환원성 아미노화반응:
아민 (1 mmol) 및 알데히드 (1 mmol)의 DCE/MeOH (1-1 내지 4-1, 10 mL) 용액을 NaBH(OAc)3 (2 mmol)으로 처리한다. 혼합물은 반응이 완료될 때까지(1-4 시간) 실온에서 교반시키고, DCM으로 희석시키고, 그리고 aq. NH4OH으로 처리한다. 상들은 분리된다. aq. 층은 DCM으로 2회 이상 추출시키고, 그리고 복합된 org. 층들은 물과 소금물로 세척시키고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 그 다음 잔유물을 CC에 의해 정제시킨다.
과정 F: 수소첨가반응
불포화된 기질 (1 mmol)의 MeOH (2O mL) 및 AcOH (선택적, 2O mL)의 용액을 2O h 동안 10% Pd/C (200 mg)에서 수소첨가하였다. 촉매는 걸러내고, MeOH/DCM으로 세척하고, 농축시킨다. 물과 28% aq. NH4OH를 첨가하고, 혼합물은 DCM/MeOH 9:1으로 추출한다. org. 층은 MgSO4에서 건조시키고, 농축시키고, CC에 의해 정제시킨다.
과정 G: Boc 보호:
Boc2O (1.05 eq.) 및 TEA (1.5 eq.)은 상응하는 아민 (1.0 eq.)의 THF 용액에 실온에서 첨가된다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시키고, 건조되도록 농축시키고, CC를 이용하여 정제시킨다.
과정 H : 메실레이트 형성;
TEA 또는 DIPEA (2 eq.) 및 MsCl (1.2 eq.)을 0℃에서 필요 알코올 (1 eq.)의 DCM 또는 DCE 용액에 첨가한다. 반응물은 이 온도에서 1시간 동안 교반시킨다. 생성된 메실레이트가 고리화되어 트리사이클 시스템을 형성할 수 있는 경우, 반응 혼합물을 6-72시간 동안 실온에서 45℃ 온도 범위에서 추가 교반시킨다. 그 다음 Sat. aq. NaHCO3를 첨가하고, 혼합물을 DCM (3x)으로 추출시킨다. 복합된 org. 층들은 물과 소금물로 세척시키고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그리고 감압하에서 농축시켜 원하는 메실레이트를 얻고, 이것은 다음 단계에 이용될 수도 있다.
과정 I: CDI 를 이용한 옥사졸리디논 형성
원하는 아미노알코올 (1 eq.)의 THF 용액을 CDI (1.5 eq.)으로 처리하고, 하룻밤동안 50℃에서 가열시킨다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EA로 희석시키고, 물로 세척시킨다. org. 층은 0.5M HCl (선택적) 및 물로 세척시키고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시킨다. 잔유물은 org. 용매로 혼화시키고(triturate), Hept/EA으로부터 결정화시키거나 또는 CC로 정제한다.
과정 J : TBDMS 에테르의 탈보호:
TBDMS 에테르 (1 eq)의 THF 용액을 0℃에서 TBAF (THF에서 1M 용액, 1.2 eq.)으로 처리한다. 용액을 6시간 동안 0℃에서 교반시킨다. 혼합물은 물과 EA 사이에 분비되고, aq. 상은 EA (3x)으로 추출시킨다. 복합된 org. 층들은 물(3X)과 소금물로 세척시키고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔유물을 org. 용매로 혼화시키거나 또는 CC로 정제시킨다.
과정 K: Finkelstein -유사 요오드화물 형성
메실레이트 (1 eq.) 및 NaI (3 eq.)의 2-부타논 현탁액은 3시간 내지 3일간 85℃에 가열시킨다. 냉각 후, 혼합물을 에테르/EA으로 희석시키고, 10% aq. Na2S2O3으로 처리한다. 10분간 교반시킨 후, 상들을 분리시키고, aq. 층은 EA로 세척하였다. 복합된 org. 층들은 물(2X)로 세척시키고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔유물을 org. 용매로 혼화시킨다.
과정 L. 비대칭 디하이드록실화 ( Chem , Rev . (1994) 94, 2483 ):
실온에서 올레핀 (1 mmol)의 t-BuOH/H2O (1:1, 1O mL)의 혼합물을 메틸술폰아미드 (1 eq.) 및 AD-mix α 또는 β (1.5 g)로 처리한다. 혼합물을 반응이 완료될 때까지 실온에서 활발하게 교반시키고, Na2S2O3 (1.5 g)을 첨가하고, 혼합물을 EA (30 mL)으로 희석시킨다. 상들을 분리시키고, aq. 상을 EA으로 1회 이상 추출시킨다. 복합된 org. 층들은 물과 소금물로 세척시키고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시킨다. 잔유물을 CC에 의해 정제시킨다.
과정 M;. TBDMS 보호:
알코올 (1 eq.) 및 이미다졸 (1.1 eq.)의 THF (10 mL/mmol)용액은 0℃에서 TBDMSCl (1 eq.)의 THF 용액을 점적시켜 처리한다. 전환이 완료될 때까지 실온에서 혼합물을 교반시킨다. 혼합물은 EA로 희석시키고, 물과 소금물로 세척시키고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시킨다. 잔유물을 CC에 의해 정제시킨다.
과정 N: Mitsungbu 반응:
알코올 (1 eq.) 및 PPh3 (1.1 eq.)의 THF (2 ml/mmol) 용액(0℃로 냉각됨)에 DPPA (1.1 eq.) 및 DIAD (1.2 eq.)을 점적시키고, 혼합물은 1시간동안 실온으로 데우고, 반응이 완료될 때까지 이 온도에서 교반시킨다. 혼합물은 감압하에서 농축시키고, 잔유물을 CC에 의해 정제시킨다.
과정 N' : Staudinger 조건과 Boc 보호와 함께 Mitsunobu 반응
이미 언급된 바와 같이, 과정 N을 알코올 (1 eq.)로 실행한 후, 아지드는 THF/물 (9:1)에 용해시키고, PPh3 (1.2 eq.)으로 처리하고, 생성된 용액은 아민으로 완전하게 전환될 때까지 생성된 용액을 50℃에서 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, Boc2O (1.5 eq)로 처리하고, 실온에서 하룻밤동안 교반시킨다. 휘발물질은 감압하에서 제거하고, CC에 의해 잔유물을 정제시키면, Boc-보호된 아민이 제공된다.
제법 A: rac-1-아미노메틸-9-플루오르-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온:
A. i. (7-플루오르-2- 메톡시 -퀴놀린-8일)- 아세토니트릴:
8-브로모메틸-7-플루오르-2-메톡시-퀴놀린 (20.0 g, 74 mmol; WO 2007/081597에서 설명된 것과 같이 제조함)의 DMF (530 mL) 용액에 KCN (22.1 g, 339 mmol)을 첨가하였고, 혼합물을 하룻밤동안 70℃에서 교반시켰다. 혼합물을 농축시켰고, 물과 EA를 첨가하였고, 그리고 aq. 층은 EA로 추출하였다. 복합된 org. 층은 물과 소금물로 세척시키고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시키면, 베이지색 고체로 된 표제 중간생성물이 수득된다(16.13 g, 100% 수율).
MS (ESI, m/z): 217.4 [M+H+].
A. ii . (7-플루오르-2- 메톡시 -퀴놀린-8일)-아세트산 메틸 에스테르:
중간생성물 Ai (16.1 g, 75 mmol)의 MeOH (270 mL) 용액에 TMSCl (32 mL, 3.38 eq)을 첨가하였고, 용액을 3시간 동안 80℃에서 교반시켰다. 혼합물은 감압하에서 농축시키고, EA와 물 사이에 분배되었다. 상들을 분리시키고, aq. 층은 EA로 추출시켰다. 복합된 org. 층들은 2M NaOH, 물 및 소금물로 세척하였고, MgSO4상에서 건조시키고, 농축시키고, CC (DCM)에 의해 정제시키면, 무색 고체로 된 표제의 중간생성물(8.13 g, 44% 수율)을 얻는다.
MS (ESI, m/z): 250.2 [M+H+].
A. iii . rac -3-(1,3- 디옥소 -1,3- 디하이드로 - 이소인돌 -2일)-2-(7-플루오르-2- 메톡시 -퀴놀린-8일)-프로피온산 메틸 에스테르:
-78℃에서 LiHMDS (31.3 mL, THF에서 1M )의 THF (40 mL) 용액에 중간생성물 A. ii (6.50 g, 26 mmol)의 THF (50 mL) 용액을 10분간에 걸쳐 첨가하였다. -78℃에서 1시간 동안 교반후, N-(브로모메틸)프탈이미드의 THF (50 mL)용액을 10분에 걸쳐 점적하였다. 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 그리고 그 다음 실온에서 하룻밤동안 교반시켰다. 생성된 용액은 1N HCl (260 mL)으로 진정시키고, DCM으로 추출하였다. 복합된 org. 층들은 물로 세척하였고, MgSO4상에서 건조시키고, 농축시키고, CC (Hept/EA 1:1)에 의해 정제시켰다. 생성된 고체는 EA로 혼화시켜 무색 고체로 된 표제의 중간생성물(2.42 g, 23% 수율)을 얻었다.
MS (ESI, m/z): 409.3 [M+H+].
A iv . rac -3-아미노-2-(7-플루오르-2- 메톡시 -퀴놀린-8일)-프로피온산 메틸 에스테르:
중간생성물 A. iii (2.40 g, 5.88 mmol)의 EtOH (40 mL) 현탁액에 실온에서 하이드라진 모노수화물 (1.43 mL, 5 eq.)을 점적하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시키고, 그 다음 농축시켰다. 잔유물을 EA 및 10% 구연산에서 취하고, 층들을 분리시켰다. aq. 상은 EA로 다시 처리하였다. aq. 상은 NH4OH으로 염기화시키고, DCM으로 2회 추출하였다. 복합된 DCM 상들을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜, 옅은 황색 오일로 된 표제의 중간생성물(1.62 g, 99% 수율)을 수득하였다.
MS (ESI, m/z): 279.4 [M+H+].
A. v. rac -3- tert - 부톡시카르보닐아미노 -2-(7-플루오르-2- 메톡시 -퀴놀린-8일)-프로피온산 메틸 에스테르 :
중간생성물 A. iv (1.62 g, 5.82 mmol)을 출발물질로 하고, 과정 G를 이용하여, 무색 고체로 된 표제의 중간생성물(1.87 g, 85% 수율)을 수득하였다.
MS (ESI, m/z): 379.2 [M+H+].
A vi . rac -[2-(7-플루오르-2- 메톡시 -퀴놀린-8일)-3- 하이드록시 -프로필]- 카르밤산 tert -부틸 에스테르:
중간생성물 A.v을 출발물질로 하고, 과정 A를 이용하여, 무색 고체로 된 표제의 중간생성물을 수득하였다(1.69 g, 98% 수율).
MS (ESI, m/z): 351.3 [M+H+].
A. vii . rac -(9-플루오르-4-옥소-1,2- 디하이드로 -4H- 피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린 - 1일메틸 )- 카르밤산 tert-부틸 에스테르:
중간생성물 A. vi (1.68 g, 4.8 mmol)을 출발물질로 하고, 과정 H를 이용하여, 베이지색 고체로 된 표제의 중간생성물을 수득하였다(1.56 g, 100% 수율).
MS (ESI, m/z): 319.3 [M+H+].
A. viii . rac -1- 아미노메틸 -9-플루오르-1,2- 디하이드로 - 피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린 -4-온:
중간생성물 A. vii을 출발물질로 하고, 과정 B를 이용하여, 옅은 오렌지색 고체로 된 표제 화합물을 수득하였다(1.08 g, quant.).
1H NMR (CDCl3) b: 7.66 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 8.8, 4.7 Hz, 1H), 6.88 (m, 1H), 6.61 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.53 (dd, J = 12.9, 9.4 Hz, 1H), 4.36 (dd, J = 12.9, 4.7 Hz, 1H), 3.95 (m, 1H), 1.97 (m, 2H), 3.15 (m, 2H). MS (ESI, m/z): 219.2 [M+H+].
제법 B: rac - 1-(2-아미노-에틸)-9-플루오르-1,2- 디하이드로 - 피롤로[3,2,1- ij ]퀴놀린 -4-온:
B.i. rac -3- 시아노 -2-(7-플루오르-2- 메톡시 -퀴놀린-8일)-프로피온산 메틸 에스테르:
LiHMDS (18.4 mL, 1.1 eq., THF에서 1M)를 -78℃에서 15분이내에 중간생성물 A. ii (4.17 g, 16.7 mmol)의 THF (40 mL) 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간동안 -78℃에서 교반시켰다. 브로모아세토니트릴 (3.0 g, 1.5 eq.)를 20분이내에 첨가하였고, -78℃에서 2시간 동안 교반을 지속하였다. 반응은 물로 진정시키고, EX(3x)로 추출하였다. 복합된 org. 상들을 소금물로 세척시키고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔유물을 CC (Hept/EA 2:1 내지 1:1)에 의해 정제시키면, 황색 고체로 된 표제의 중간생성물(3.96 g, 82% 수율)을 얻었다.
MS (ESI, m/z): 289.4 [M+H+].
B. ii . rac -4-아미노-2-(7-플루오르-2- 메톡시 -퀴놀린-8일)-부탄-1-올:
AlCl3 (4.0 g, 30 mmol)의 에테르 (150 mL) 용액에 -78℃에서 10분이내에 LAH (30 mL, THF에서 1M)을 점적시켰다. 15분간 교반시킨 후, 중간생성물 B.i (3.94 g, 13.7 mmol)의 에테르 (12O mL) 현탁액을 15분 이내에 첨가하였다. 그 다음 현탁액을 실온에서 4시간 동안 교반시키고, 0℃로 냉각시키고, sat. aq. Na2SO4으로 반응을 진정시켰다. 혼합물을 NH4OH으로 염기화시키고, EA (3x)으로 추출하였다. 복합된 org. 상들은 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜, 황색 오일로 된 표제의 중간생성물(3.86 g, quant.)을 수득하였고, 이것은 다음 단계에 이용되었다.
MS (ESI, m/z): 265.4 [M+H+].
B. iii . rac -[3-(7-플루오르-2- 메톡시 -퀴놀린-8일)-4- 하이드록시 -부틸]- 카르밤산 tert -부틸 에스테르:
중간생성물 B. ii (3.85 g, 14.57 mmol)을 출발물질로 하고, 과정 G를 이용하여, 황색 오일로 된 표제의 중간생성물을 수득하였다(2.69 g, 51% 수율).
MS (ESI, m/z): 365.1 [M+H+].
B. iv . rac -[2-(9-플루오르-4-옥소-1,2- 디하이드로 -4H- 피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린 -1일)-에틸]- 카르밤산 tert-부틸 에스테르:
중간생성물 B. iii (2.68 g, 7.4 mmol)을 출발물질로 하고, 과정 H를 이용하여, 옅은 오렌지색 오일로 된 표제의 중간생성물을 수득하였고, 이것은 다음 단계에 이용되었다.
MS (ESI, m/z): 333.1 [M+H+].
B. v. rac -1-(2-아미노-에틸)-9-플루오르-1,2- 디하이드로 - 피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린 -4-온:
중간생성물 B. iv 을 출발물질로 하고, 과정 B를 이용하고, CC (DCM/MeOH/NH4OH 1000:50:4)후에 옅은 오렌지색 고체로 된 표제의 화합물을 수득하였다(1.34 g, 72% 수율).
1H NMR (CDCl3) δ: 7.68 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 8.8, 4.8 Hz, 1H), 6.89 (m, 1H), 6.63 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.56 (dd, J = 12.8, 9.3 Hz, 1H), 4.21 (dd, J = 12.5, 4.8 Hz, 1H), 4.00 (m, 1H), 2.89 (m, 2H), 2.18 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 1.24 (m, 2H). MS (ESI, m/z): 233.5 [M+H+].
제법 C: rac -1-아미노-9-플루오르-1,2- 디하이드로 - 피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린 -4-온:
Ci . rac - 브로모 -(7-플루오르-2- 메톡시 -퀴놀린-8일)-아세트산 메틸 에스테르:
NBS (1.6 g) 및 AIBN (0.1 g)을 중간생성물 A. ii (1.5O g, 6.0 mmol)의 트리플루오르톨루엔 (30 mL)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 5시간 동안 태양등 광선아해 80℃에서 가열하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔유물을 EA에서 취하였고, 10% 티오황산 나트륨염으로 2회 세척시키고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 건조되도록 농축시켰다. 잔유물을 Hept/EA으로 혼화시켜 무색 고체로 된 표제의 중간생성물을 수득하였다(1.42 g, 72% 수율).
MS (ESI, m/z): 328.2 [M+H+].
C. ii . rac -(1,3- 디옥소 -1,3- 디하이드로 - 이소인돌 -2일)-(7-플루오르-2- 메톡시 -퀴놀린-8일)-아세트산 메틸 에스테르:
중간생성물 C.i. (1.31 g, 4.0 mmol)의 무수 DMF (25 mL) 용액에 Ar하에서 프탈이미드 칼륨(1.24 g, 6.6 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 1시간 동안 120℃에서 교반시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 물을 첨가하였고, 혼합물을 EA로 추출하였다. org. 층을 물 및 소금물로 세척시키고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔유물을 Hept/EA으로부터 결정화시켜, 베이지 색 고체로 된 표제의 중간생성물(1.04 g, 66% 수율)을 수득하였다.
MS (ESI, m/z): 395.1 [M+H+].
C. iii . rac -아미노-(7-플루오르-2- 메톡시 -퀴놀린-8일)-아세트산 메틸 에스테르:
중간생성물 C. ii (714 mg, 1.81 mmol)의 EtOH (1O mL)의 용액에 실온에서 하이드라진 모노수화물 (0.9 mL, 10 eq.)을 첨가하였다. 혼합물은 실온에서 3시간 동안 교반시키고, 침전물이 형성되면, 여과시켰다. 여과물을 감압하에서 농축시켰고, EA 및 10% 구연산 사이에서 분할되었다. aq. 층을 EA로 1회 이상 세척하였고, NH4OH을 이용하여 염기화시켰다. aq. 층을 DCM으로 추출하였고, org. 층을 감압하에서 농축시켜, 무색 고체로 된 표제의 중간생성물을 수득하였다(398 mg, 83% 수율). MS (ESI, m/z): 265.5 [M+H+].
C. iv . rac - tert - 부톡시카르보닐아미노 -(7-플루오르-2- 메톡시 -퀴놀린-8일)-아세트산 메틸 에스테르:
중간생성물 C. iii (380 mg, 1.44 mmol)을 출발물질로 하고, 과정 G를 이용하여, 무색 고체로 된 표제의 중간생성물을 수득하였다(560 mg, 100% 수율).
MS (ESI, m/z): 365.0 [M+H+].
C. v. rac -[1-(7-플루오르-2- 메톡시 -퀴놀린-8일)-2- 하이드록시 -에틸]- 카르밤산 tert -부틸 에스테르:
중간생성물 C. iv.을 출발물질로 하고, 과정 A를 이용하여, 표제의 중간생성물은 옅은 황색 고체로 수득되었다(473 mg, 92% 수율).
MS (ESI, m/z): 337.3 [M+H+].
C. vi . rac -(9-플루오르-4-옥소-1,2- 디하이드로 -4H- 피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린 -1일)- 카르밤산 tert -부틸 에스테르:
TEA (0.4 mL, 2 eq.) 및 MsCl (0.13 mL, 1.2 eq.)을 0℃에서 중간생성물 C.v (470 mg, 1.40 mmol)의 DCM (1O mL) 용액에 첨가하였다. 반응은 이 온도에서 20분간 진행되었다. 중탄산 나트륨 및 DCM가 첨가되었다. 두 개 층을 따라내고, aq. 층을 DCM으로 1회 이상 추출하였다. 복합된 org. 층은 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과시키고, 건조되도록 농축시켰다. 잔유물은 추가 정제없이 실행되었다. 정제안된 메실레이트 톨루엔(20 mL) 용액을 하룻밤동안 85℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물 및 EA를 첨가하였고, 층들은 분리되었다. aq. 층을 EA으로 1회 이상 추출하였고, 복합된 org. 층들은 포화된 NaHCO3 으로 세척하고, 농축시켰다. 잔유물은 에테르/EA으로 혼화시켜, 무색 고체의 표제 중간생성물이 수득되었다(193 mg, 45% 수율).
MS (ESI, m/z): 305.0 [M+H+].
C. vii . rac -1-아미노-9-플루오르-1,2- 디하이드로 - 피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린 -4-온:
중간생성물 C. vi을 출발물질로 하고, 과정 B를 이용하여, 표제의 화합물을 베이지색 고체 (128 mg, 100% 수율)로 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.88 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.5, 5.0 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 9.7, 8.8 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.92 (dd, J = 8.8, 4.4 Hz, 1H), 4.44 (dd, J = 12.9, 8.8 Hz, 1H), 3.86 (dd, J = 12.6, 3.8 Hz, 1H), 2.29 (s, 2H). MS (ESI, m/z): 205.1 [M+H+].
제법 D: (R)-4-아미노-4,5- 디하이드로 - 피롤로[3,2,1- de ][1,5]나프티리딘 -7-온:
D.i. (R)-2- 아지도 -2-(6- 메톡시 -[1,5] 나프티리딘 -4일)-에탄올 및 (S)-2- 아지도 -1-(6- 메톡시 -[1,5] 나프티리딘-4일)-에탄올 :
(S)-2-메톡시-8-옥시라닐-[1,5]나프티리딘 (4 g, 20 mmol; WO 2006/002047에서 설명된 것과 같이 준비됨) NH4Cl (2.7 g, 2.5 eq) 및 NaN3 (3.2 g, 2.5 eq.)의 혼합물의 MeOH (100 mL) 및 물 (2 mL)을 65℃에서 4시간 동안 가열시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔유물을 EA에서 취하고, sat. NaHCO3 및 소금물로 세척한 후, MgSO4상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔유물을 CC (Hept/EA 1:1, 1:2, EA)로 정제시키면, 3:2의 위치 이성질체 혼합물(5 g, 100% 수율)을 수득하고 이는 다음 단계에 이용될 수 있다.
D. ii . [(R)-2- 하이드록시 -1-(6- 메톡시 -[1,5] 나프티리딘 -4일)-에틸]- 카르밤산 tert -부틸 에스테르:
중간생성물 D.i (이성질체 혼합물, 5 g, 20.7 mmol)의 THF/MeOH 1:1 (200 mL) 용액을 Pd/C (10%, 2.2 g) 및 H2 1 bar, 1시간 동안 수소첨가반응시켰다. 촉매를 걸러내고, 여과물은 감압하에서 농축시켰다. 잔유물을 DCM (150 mL)에 용해시키고, Boc2O (6.8 g, 1.5 eq.)를 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반시키고, 진공에서 농축시키고, CC (EA/Hept 2:1, EA, EA/MeOH 9:1)에 의해 정제시키면, 더 극성인 무수 포말 형태의 원하는 이성질체를 얻는다(2.8 g, 43% 수율).
1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.72 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 8.24 (d, J = 9. I Hz, 1H), 7.56 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.64 (m, 1H), 3.99 (m, 3H), 3.78 (m, 1H), 3.58 (dd, J = 10.8, 7.0 Hz, 1H), 1.35 (s, 9H).
D. iii . ((R)-7-옥소-4, 5- 디하이드로 -7H- 피롤로 [3,2,1- de ][1, 5] 나프티리딘 -4일)- 카르밤산 tert -부틸 에스테르:
중간생성물 D. ii (2.8 g, 8.8 mmol)을 출발물질로 하고, 과정 H를 이용하여, 표제의 중간생성물은 CC (EA, EA/MeOH 9:1) 및 에테르/EA로부터 결정화 후에 회백색 고체 (1.2 g, 47% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 288.4 [M+H+].
D. iv . (R)-4-아미노-4,5- 디하이드로 - 피롤로[3,2,1-de][1,5]나프티리딘 -7 -온:
중간생성물 D. iii (1 g, 3.48 mmol)의 디옥산은 4N HCl의 디옥산 (4 mL)으로 처리하였다. 베이지색 현탁액을 실온에서 하룻밤 동안 교반시키고, 여과시키고, 에테르로 세척하고, 건조시켜, 디하이드로클로라이드 (475 mg, 52% 수율)를 얻었다. 자유 염기는 베이지색 고체(0.3 g)를 제공하기 위하여 이온 교환 수지(Dowex 50)를 이용하여, 메탄올성 암모니아로 용리시켜 생성시켰다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.55 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 4.7, 0.9 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 9.7 Hz, 2H), 5.12 (ddd, J = 8.8, 4.1, 0.9 Hz, 1H), 4.53 (dd, J = 13.2, 8.8 Hz, 1H), 4.05 (m, 3H).
제법 E: rac -4- 아미노메틸 -3-플루오르-4,5- 디하이드로 - 피롤로[3,2,1- de ][1,5]나프티리딘 -7-온:
E. i. 2-(3-플루오르-6- 메톡시 -[1,5] 나프티리딘 -4일)-말론산 디에틸 에스테르:
디에틸 말론산염 (12.4 mL, 81.7 mmol)을 NaH (3.0 g, 47.9 mmol, 미네랄 오일내에서 60%)의 디옥산 (35 mL) 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5분간 교반시켰고, 그 다음 1시간 동안 80℃에서 가열시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, CuBr (1.4 g, 9.6 mmol) 및 8-브로모-7-플루오르-2-메톡시-[1,5]나프티리딘 (7.O g, 27.2 mmol, WO 2007/122258에서와 같이 준비됨)을 첨가하였다. 혼합물을 6시간 동안 100℃에서 교반시켰다. rt으로 냉각시킨 후, 10% NaHSO4 (100 mL)가 첨가되었다. 혼합물을 실온에서 30분간 교반시켰다. 두 개 층을 따라내고, aq. 층을 EA (3 x 150 mL)로 1회 이상 추출하였다. 복합된 org. 층은 소금물로 세척시키고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과시키고, 건조되도록 농축시켰다. 잔유물을 CC (Hept-EA 3:1 그 다음 1 :1)에 의해 정제시켜 황색 오일로 된 표제의 중간생성물 (8.22 g, 90% 수율)을 얻었다.
MS (ESI, m/z): 337.3 [M+H+].
E. ii . (3-플루오르-6- 메톡시 -[1,5] 나프티리딘 -4일)-아세트산 에틸 에스테르:
물 (0.53 mL, 1.2 eq.) 및 LiCl (2.07 g, 2 eq.)을 중간생성물 E. i (8.22 g, 24.4 mmol)의 DMSO (17O mL) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 16시간동안 110℃로 가열시켰고, 추가 2.34 g의 LiCl을 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 16시간동안 추가 가열시켰다. 그 다음 용매는 감압하에서 증발시켰다(바스 온도= 70℃, p = 0.5 mbar). 잔유물을 10% NaHSO4 (200 mL) 및 에테르 (200 mL) 사이에서 분할되었다. aq. 층을 에테르 (2 x 200 mL)로 추출하였다. 복합된 org. 층들을 실리카겔 패드를 통하여 여과시켰다. 여과물을 건조되도록 농축시켜, 갈색 오일로 된 표제의 중간생성물이 제공된다(5.62 g, 87% 수율).
MS (ESI, m/z): 265.3 [M+H+].
E. iii . rac -3-(1,3- 디옥소 -1,3- 디하이드로 - 이소인돌 -2일)-2-(3-플루오르-6- 메톡시 -[1,5] 나프티리딘 -4일)-프로피온산 에틸 에스테르:
LiHMDS (4.54 mL, THF에서 1M)의 THF (11 mL) 용액에 -78℃에서 중간생성물 E. ii (1.0 g, 3.78 mmol)의 THF (3 mL) 용액을 10분에 걸쳐 첨가하였다. -78℃에서 교반시킨 후, N-(브로모메틸)프탈이미드 (1.09 g, 1.2 eq.)의 THF (4 mL) 용액을 10분에 걸쳐 점적하였다. 혼합물을 1시간 동안 -78℃ 동안 교반시키고, 그 다음 실온에서 하룻밤 동안 교반시켰다. 생성된 용액은 1N HCl으로 진정시키고, DCM으로 추출시켰다. 복합된 org. 층들을 물로 세척시키고, MgSO4상에서 건조시키고, 농축시키고, CC (Hept/EA 1:1)에 의해 정제시켜, 회백색 고체로 된 표제의 중간생성물(0.361 g, 43% 수율)을 얻었다.
MS (ESI, m/z): 424.4 [M+H+].
E. iv . rac -3-아미노-2-(3-플루오르-6- 메톡시 -[1,5] 나프티리딘 -4일)-프로피온산 에틸 에스테르:
중간생성물 E. iii (368 mg, 0.87 mmol)의 EtOH (6 mL)의 현탁액에 실온에서 하이드라진 모노수화물 (0.21 mL, 5 eq.)을 점적하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰고, 그 다음 농축시켰다. 잔유물을 EA 및 10% 구연산에서 취하였고, 층들을 분리시켰다. aq. 상은 EA로 또다시 처리하였다. aq. 상은 NH4OH으로 염기화시켰고, DCM으로 2회 추출하였다. 복합된 DCM 상들을 MgSO4상에서 건조시키고, 농축시켜, 황색 오일로 된 표제의 중간생성물을 수득하였다(0.21 g, 82% 수율).
MS (ESI, m/z): 203.0 [M+H+].
E. v. rac -3- tert - 부톡시카르보닐아미노 -2-(3-플루오르-6- 메톡시 -[1,5] 나프티리딘 -4일)-프로피온산 에틸 에스테르:
중간생성물 E. iv (0.21 g, 0.72 mmol)을 출발물질로 하고, 과정 G를 이용하여, 표제의 중간생성물은 옅은 황색 포말 (0.23 g, 83% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 394.2 [M+H+].
E. vi . rac -[2-(3-플루오르-6- 메톡시 -[1,5] 나프티리딘 -4일)-3- 하이드록시 -프로필]- 카르밤산 tert -부틸 에스테르:
중간생성물 E.v (0.225 g, 0.57 mmol)을 출발물질로 하고, 과정 A를 이용하여, 표제의 중간생성물은 황색 포말로 수득되었다(0.20 g, 100% 수율).
MS (ESI, m/z): 202.2 [M+H+].
E. vii . rac -(3-플루오르-7-옥소-4, 5- 디하이드로 -7H- 피롤로 [3,2,1- de ][1, 5] 나프티리딘 - 4일메틸 )- 카르밤산 tert -부틸 에스테르:
중간생성물 E. vi (0.20 g, 0.57 mmol)을 출발물질로 하고, 과정 H를 이용하여, 표제의 중간생성물은 베이지색 고체 (0.204 g, quant.)로 수득되었고, 이것은 다음 단계에 이용되었다.
MS (ESI, m/z): 320.2 [M+H+].
E. viii . rac -4- 아미노메틸 -3-플루오르-4,5- 디하이드로 - 피롤로[3,2,1-de][1,5]나프티리딘 -7-온:
중간생성물 E. vii을 출발물질로 하고, 과정 B를 이용하여, 표제의 화합물은 갈색 오일 (17 mg, 13% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 220.3 [M+H+].
제법 F: rac -4-(2-아미노-에틸)-3-플루오르-4,5- 디하이드로 - 피롤로[3,2,1- de ][1,5]나프티리딘 -7-온:
F.i. rac -3- 시아노 -2-(3-플루오르-6- 메톡시 -[1,5] 나프티리딘 -4일)-프로피온산 에틸 에스테르:
LiHMDS (4.2 mL, 1.1 eq., THF에서 1M)을 -78℃에서 중간생성물 E. ii (1.5 g, 5.68 mmol)의 THF (15 mL) 용액에 15분이내에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 -78℃에서 교반시켰다. 그 다음 브로모아세토니트릴 (1.02 g, 1.5 eq.)을 20분 안에 첨가하였고, 2시간 동안 -78℃에서 교반을 지속하였다. 반응은 물로 진정시키고, EA (3x)로 추출시켰다. 복합된 org. 상을 소금물로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔유물을 CC (Hept/EA 1:1)를 이용하여 정제시키면, 표제의 중간생성물이 황색 오일로 수득된다(1.30 g, 76% 수율).
MS (ESI, m/z): 304.2 [M+H+].
F. ii . rac -4-아미노-2-(3-플루오르-6- 메톡시 -[1,5] 나프티리딘 -4일)-부탄-1-올:
AlCl3 (1.3 g, 9.9 mmol)의 에테르 (60 mL) 용액에 -78℃에서 10분간 LAH (9.9 mL, THF에서 1M)을 점적하였다. 15분간 교반시킨 후, 중간생성물 F. i (1.36 g, 4.50 mmol)의 에테르 (5O mL) 현탁액을 15분 이내에 첨가하였다. 현탁액을 -78℃에서 1시간 동안 교반시키고, -30℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 그 다음, 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반시키고, sat. aq. Na2SO4으로 진정시켰다. 혼합물을 NH4OH으로 염기화시키고, EA (3x)으로 추출시켰다. 복합된 org. 상들은 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔유물을 CC (DCM/MeOH/NH4OH 1000:100:8)로 정제하면, 표제의 중간생성물이 황색 오일 (0.30 g, 25% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, mix): 266.3 [M+H+].
F. iii . rac -[3-(3-플루오르-6- 메톡시 -[1, 5] 나프티리딘 -4일)-4- 하이드록시 -부틸]- 카르밤산 tert -부틸 에스테르:
중간생성물 F. ii (424 mg, 1.60 mmol)을 출발물질로 하고, 과정 G를 이용하여, 표제의 중간생성물은 황색 고체 (360 mg, 62% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, mix): 366.2 [M+H+].
F. iv . rac -[2-(3-플루오르-7-옥소-4,5- 디하이드로 -7H- 피롤로 [3,2,1- de ] [1,5] 나프티리딘 -4일)-에틸]- 카르밤산 tert -부틸 에스테르:
중간생성물 F. iii (360 mg, 0.99 mmol)을 출발물질로 하고, 과정 H를 이용하여, 표제의 중간생성물은 갈색 고체 (360 mg, quant.)로 수득되고, 이것은 다음 단계에 이용되었다.
MS (ESI, mix): 334.1 [M+H+].
F.v. rac -4-(2-아미노-에틸)-3-플루오르-4,5- 디하이드로 - 피롤로[3,2,1 -de][1,5]나프티리딘 -7-온:
중간생성물 F. iv을 출발물질로 하고, 과정 B를 이용하여, 표제의 화합물은 CC (DCM/MeOH/NH4OH 1000:100:8)후, 황색 고체 (130 mg, 49% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, mix): 234.3 [M+H+].
제법 G: rac -6-아미노-5,6- 디하이드로 - 피롤로[1,2,3- de ]퀴노옥살린 -3-온:
G. i. rac -2- 아지도 -2-(3- 메톡시 - 퀴노옥살린 -5일)-에탄올 :
2-메톡시-8-옥시라닐-퀴노옥살린 (4.7 g, 23 mmol; WO 2004/002490에서 설명된 것과 같이 준비됨), NH4Cl (2.2 g, 1.8 eq.) 및 NaN3 (3.8 g, 2.5 eq.)의 MeOH (60 mL) 혼합물ㅇ르 5시간 동안 65℃에서 가열시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔유물은 EA에서 취하고, 그리고 sat. NaHCO3 및 소금물로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔유물을 CC (Hept/EA 1:1)에 의해 정제시키면, 베이지색 고체로 된 원하는 중간생성물이 수득된다(4.4 g, 77% 수율).
1HNMR (CDCl3) δ: 8.52 (s, 1H), 8.02 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 7.3, 1.5 Hz, 1H), 7.60 (m, 1H), 5.90 (dd, J = 7.6, 4.1 Hz, 1H), 4.13 (s, 3H), 4.01 (dd, J = 11.4, 3.8 Hz, 1H), 3.87 (dd, J = 11.4, 7.9 Hz, 1H).
G. ii . rac -[2- 하이드록시 -1-(3- 메톡시 - 퀴노옥살린 -5일)-에틸]- 카르밤산 tert -부틸 에스테르:
중간생성물 G.i (4.48 g, 18.2 mmol)의 THF (100 mL) 및 물 (3.2 mL) 용액을 PPh3 (5.3 g, 1.1 eq)로 처리하고, 2시간 동안 50℃에서 가열시켰다. 혼합물을 농축시켜 건조시키고, 그리고 에테르/EA에 다시 용해시켰다. org. 상은 1M HCl로 2회 추출시켰다. 유기 상을 버리고, 수용성 상은 6N NaOH로 염기화시키고, DCM으로 추출시키고, MgSO4상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔유물을 DCM (15O mL)에 용해시키고, 그리고 Boc2O (4.8 g, 1.2 eq.)으로 처리하였다. 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반시키고, 진공에서 농축시키고, CC (EA/Hept 2:1, EA)에 의해 정제시키면, 무색 포말로 된 원하는 중간생성물(4.9 g, 84% 수율)을 얻는다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.60 (s, 1H), 7.87 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 5.64 (td, J = 7.6, 4.1 Hz, 1H), 4.76 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.71 (m, 1H), 3.54 (m, 1H), 1.35 (s, HH).
G. iii . rac -(3-옥소-5, 6- 디하이드로 -3H- 피롤로[l,2,3-de]퀴노옥살린 -6일)- 카르밤산 tert -부틸 에스테르:
중간생성물 G. ii (4.47 g, 14 mmol)을 출발물질로 하고, 과정 H를 이용하여, 반응 혼합물을 3일간 DCE (100 mL)에서 재환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, DCM으로 희석시키고, 물로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔유물을 에테르/EA으로부터 결정화시켜, 회백색 고체로 된 원하는 중간생성물과 상응하는 옥사졸리디논의 혼합물(2.2 g)을 얻고, 이는 추가 정제 또는 특징화없이 다음 단계에 이용되었다.
G. iv . rac -6-아미노-5, 6- 디하이드로 - 피롤로[1,2,3-de]퀴노옥살린 -3-온:
중간생성물 G. iii (2.17 g, 3.8 mmol)의 DCM (10 mL) 용액을 TFA (5 mL)으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시키고, 진공에서 농축시키고, DCM과 물 사이에 분할되었다. 불순물이 포함된 org. 상을 버리고, aq. 상은 NH4OH으로 염기화시키고, DCM/MeOH 9:1으로 몇 차례 추출하였다. 복합된 org. 상들을 MgSO4상에서 건조시키고, 농축시켜 오렌지색 고체로 된 원하는 화합물을 얻었다(0.36 g, 51% 수율).
1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.17 (s, 1 H), 7.67 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.58 (dt, J = 7.3, 0.9 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 7.9, 7.3 Hz, 1H), 4.77 (dd, J = 8.5, 4.4 Hz, 1H), 4.50 (dd, J = 13.2, 8.5 Hz, 1H), 3.86 (dd, J = 13.2, 4.4 Hz, 1H).
제법 H: 메탄술폰산 2-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 벤조 [1,4] 옥사진-6일)- 옥사졸리딘 -5일]-에틸 에스테르:
H.i. tert -부틸-디메틸-[(R)-2- 옥시라닐 - 에톡시 ]- 실란 및 (2S)-4-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시 )-부탄-1,2- 디올 :
표제의 중간생성물들을 (RS)-tert-부틸-디메틸-(2-옥시라닐-에톡시)-실란 (J. Org . Chem . (2008), 73, 1093에 따라 준비됨)의 가수분해 역학적 해리를 통하여 Kishi et al ., Org . Lett . (2005), 7, 3997, (중간생성물 S2-3)와 유사하게 준비하였다. 두 개 화합물들을 CC(Hept/EA 2:1)후에 분리하였다.
제1 용리 화합물: tert-부틸-디메틸-[(R)-2-옥시라닐-에톡시]-실란 (무색 오일, 25.3 g, 48% 수율). 1H NMR (CDCl3) δ: 3.77 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.04 (m, 1H), 2.78 (m, 1H), 2.51 (dd, J = 5.0, 2.9 Hz, 1H), 1.74 (m, 2H), 0.90 (d, J = 0.6 Hz, 9H), 0.06 (s, 6H).
제2 용리 화합물: (2S)-4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-부탄-1,2-디올 (무색 오일, 24.9 g, 43% 수율). 1H NMR (CDCl3) δ: 3.89 (m, 3H), 3.62 (s, 1H), 3.53 (m, 1H), 3.42 (br. s, 1H), 2.29 (m, 1H), 1.70 (m, 2H), 0.90 (s, 9H), 0.09 (s, 6H).
H. ii . 톨루엔-4-술폰산 (S)-4-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시 )-2- 하이드록시 -부틸 에스테르:
(2S)-4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-부탄-1,2-디올 (23.9 g, 108 mmol, H.i.에서 제2 용리 화합물과 DMAP (2.65 g, 0.2 eq.)의 DCM (80 mL) 용액(0℃로 냉각됨)에 TEA (43.8 mL, 2.9 eq.) 및 pTsCl (20.7 g, 1.1 eq.)의 DCM (15 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반시키고, sat. aq. NaHCO3 에 붓고, DCM으로 추출하였다. org. 층은 MgSO4상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔유물을 CC (Hept/EA 2:1)로 정제시키면, 무색 오일로 된 표제의 중간생성물(31.3 g, 77% 수율)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ: 7.80 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 4.02 (m, 3H), 3.80 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.70 (m, 2H), 1.27 (m, 1H), 0.87 (s, 9H), 0.05 (s, 6H).
H. iii . (2S)- tert -부틸-디메틸-(2- 옥시라닐 - 에톡시 )- 실란:
2M NaOH (35 mL)을 중간생성물 H. ii (31.1 g, 83.1 mmol)의 THF (350 mL) 용액에 첨가하였고, 생성된 혼합물을 3시간 동안 실온에서 활발하게 교반시켰다. 혼합물을 1M NaOH (200 mL)에서 취하고, TBME (2x)으로 추출하였다. 복합된 org. 층들을 물과 소금물로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 농축시켰다. 생성된 오일을 Kugelrohr-증류(ca. 70℃, 0.1 mbar)에 의해 정제하면, 무색 오일로 된 표제의 중간생성물 (14.7 g, 87% 수율)을 얻는다.
1H NMR (CDCl3) δ: 3.77 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.04 (m, 1H), 2.78 (m, 1H), 2.51 (dd, J = 5.0, 2.9 Hz, 1H), 1.74 (m, 2H), 0.90 (d, J = 0.6 Hz, 9H), 0.06 (s, 6H).
H. iv . 6-[(S)-4-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시 )-2- 하이드록시 - 부틸아미노 ]- 4H- 벤조 [1,4] 옥사진-3-온:
6-아미노-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (5.03 g, 30.6 mmol; 시판용) 및 중간생성물 H. iii (6.2 g, 1 eq.)의 EtOH/H2O (9:1; 180 mL) 용액을 2일간 80℃에서 가열하였다. 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 잔류 출발 아닐린은 Et2O/MeOH 첨가후, 여과에 의해 제거될 수 있다. 산물을 포함하는 여과물을 감압하에서 농축시키면, 갈색 오일로 된 표제의 중간생성물(9.45 g, 84% 수율)이 수득되며, 다음 단계에 이용될 수 있다.
MS (ESI, mix): 161.2 [M+H+].
H.v. 6-{(S)-5-[2-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시 )-에틸]-2-옥소- 옥사졸리딘 -3일}-4H- 벤조 [1,4] 옥사진-3-온:
중간생성물 H. iv (9.4 g, 25.6 mmol)을 출발물질로 하고, 과정 I를 이용하여, 표제의 중간생성물은 CC(DCM/MeOH/NH4OH 1000:50:4) 후 베이지색 고체 (2.40 g, 24% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 393.4 [M+H+].
H. vi . 6-[(S)-5-(2- 하이드록시 -에틸)-2-옥소- 옥사졸리딘 -3일]-4H- 벤조[1,4]옥사진 -3-온:
중간생성물 H.v (2.4O g, 6.11 mmol)을 출발물질로 하고, 과정 J를 이용하여, Et2O/EA으로 혼화시킨 후, 표제의 중간생성물은 회백색 고체 (0.82 g, 48% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 279.5 [M+H+].
H. vii . 메탄술폰산 2-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2H- 벤조 [1,4] 옥사진-6일)- 옥사졸리딘 -5일]-에틸 에스테르:
중간생성물 H. vi (0.82 g, 2.95 mmol)을 출발물질로 하고, 과정 H를 이용하여, 표제의 화합물은 베이지색 고체 (0.61 g, 58% 수율)로 수득되었다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 10.72 (s, 1H), 7.30 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.93 (m, 2H), 4.76 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.34 (m, 2H), 4.11 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 2.17 (m, 2 H). MS (ESI, m/z): 357.3 [M+H+].
제법 I: 메탄술폰산 2-[( R )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 벤조 [1,4] 옥사진-6일)- 옥사졸리딘 -5일]-에틸 에스테르:
I.i. 6-[(R)-4-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시 )-2- 하이드록시 - 부틸아미노 ]- 4H- 벤조 [1,4] 옥사진-3-온:
6-아미노-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (시판용; 6.49 g, 39.5 mmol) 및 tert-부틸-디메틸-[(R)-2-옥시라닐-에톡시]-실란 (단계 H.i에서 제1 용리 화합물; 8.0 g, 39.5 mmol)의 EtOH/H2O (9:1; 240 mL) 용액을 2일간 80℃에서 가열하였다. 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 잔류 출발 아닐린은 Et2O/MeOH 첨가 및 여과에 의해 제거될 수 있다. 산물을 포함하는 여과물을 감압하에서 농축시키고, 잔유물을 CC (DCM/MeOH/NH4OH 1000:50:4)에 의해 정제시키면, 갈색 오일로 된 표제의 중간생성물(5.82 g, 40% 수율)이 수득된다.
MS (ESI, m/z): 367.3 [IVB-H+].
I. ii . 6-{(R)-5-[2-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시 )-에틸]-2-옥소- 옥사졸리딘 -3일}-4H- 벤조[1,4]옥사진 -3-온:
중간생성물 I.i (5.8 g, 15.8 mmol)을 출발물질로 하고, 과정 I를 이용하여, Et2O/EA/MeOH로 혼화시킨 후, 표제의 중간생성물은 베이지색 고체 (2.7 g, 43% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 393.5 [M+H+].
I. iii . 6-[(R)-5-(2- 하이드록시 -에틸)-2-옥소- 옥사졸리딘 -3일]-4H- 벤조[1,4]옥사진 -3-온:
중간생성물 I. ii (2.70 g, 6.88 mmol)을 출발물질로 하고, 과정 J를 이용하여, Et2O/MeOH로 혼화시킨 후, 표제의 중간생성물은 회백색 고체 (1.25 g, 65% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 279.5 [M+H+].
I. iv . 메탄술폰산 2-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2H- 벤조[1,4]옥사진 -6일)- 옥사졸리딘 -5일]-에틸 에스테르:
중간생성물 I. iii (2.1 g, 7.55 mmol)을 출발물질로 하고, 과정 H를 이용하여, 표제의 화합물은 회백색 고체 (1.16 g, 43% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 357.2 [M+H+].
제법 J: 메탄술폰산 2-[( R )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 벤조[1,4]티아진 -6일)- 옥사졸리딘 -5일]-에틸 에스테르:
J.i. 6-[(R)-4-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시 )-2- 하이드록시 - 부틸아미노 ]- 4H- 벤조[1,4]티아진 -3-온:
6-아미노-4H-벤조[1,4]티아진-3-온 (10.68 g, 59.3 mmol; 시판용) 및 tert-부틸-디메틸-[(R)-2-옥시라닐-에톡시]-실란 (단계 H.i에서 제1 용리 화합물; 12.O g, 59.3 mmol)의 EtOH/H2O(9:1; 32O mL) 용액을 2일간 80℃에서 가열시켰다. 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 잔류 출발 아닐린은 Et2O/MeOH 첨가 및 여과에 의해 제거될 수 있다. 산물을 포함하는 여과물을 감압하에서 농축시키면, 갈색 오일로 된 표제의 중간생성물(18.8 g, 83% 수율)이 수득된다.
MS (ESI, m/z): 383.2 [M+H+].
J. ii . 6-{(R)-5-[2-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시 )-에틸]-2-옥소- 옥사졸리딘 -3일}-4H- 벤조 [1,4] 티아진 -3-온:
중간생성물 J.i (23.5 g, 49.1 mmol)을 출발물질로 하고, 과정 I를 이용하여, 표제의 중간생성물은 CC (DCM/MeOH/NH4OH 1000:50:4)후, 무색 고체(8.4 g, 42% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 409.3 [M+H+].
J. iii . 6-[(R)-5-(2- 하이드록시 -에틸)-2-옥소- 옥사졸리딘 -3일]-4H- 벤조 [ 1,4] 티아진 -3-온:
중간생성물 J. ii (8.4 g, 20.6 mmol)을 출발물질로 하고, 과정 J를 이용하여, Et2O/EA으로 혼화시킨 후, 표제의 중간생성물은 회백색 고체 (4.79 g, 79% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 295.5 [M+H+].
J. iv . 메탄술폰산 2-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2H- 벤조[1,4]티아진 -6일)- 옥사졸리딘 -5일]-에틸 에스테르:
중간생성물 J. iii (4.7 g, 16.0 mmol)을 출발물질로 하고, 과정 H를 이용하여, CC (DCM/MeOH/NH4OH 1000:50:4) 후, 표제의 화합물은 회백색 고체 (5.80 g, 98% 수율)로 수득되었다. MS (ESI, m/z): 373.4 [M+H+].
제법 K: 6-[(S)-5-(2-요오드-에틸)-2-옥소- 옥사졸리딘 -3일]-4 H - 벤조 [1,4] 티아진 -3-온:
K. i. 6-[(S)-4-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시 )-2- 하이드록시 - 부틸아미노 ]- 4H- 벤조 [1,4] 티아진 -3-온:
6-아미노-4H-벤조[1,4]티아진-3-온 (8.0 g, 44.5 mmol; 시판용) 및 중간생성물 H. iii (9.0 g, 1 eq.)의 9-1 EtOH/H2O (250 mL) 용액을 2일간 80℃에서 가열하였다. 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 잔류 출발 아닐린은 Et2O/MeOH 첨가 및 여과에 의해 제거될 수 있다. 산물을 포함하는 여과물을 감압하에서 농축시키면, 갈색 오일로 된 표제의 중간생성물 (14.58 g, 86% 수율)이 수득되고, 이는 다음 단계에 이용되었다.
MS (ESI, m/z): 383.2 [M+H+].
K. ii . 6-{(S)-5-[2-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시 )-에틸]-2-옥소- 옥사졸리딘 -3일}-4H- 벤조 [1,4] 티아진 -3-온:
중간생성물 K.i (14.5 g, 37.9 mmol)을 출발물질로 하고, 과정 I를 이용하여, CC (DCM/MeOH/NH4OH 1000:50:4) 후, 표제의 중간생성물은 무색 고체 (5.56 g, 36% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 409.3 [M+H+].
K. iii . 6-[(S)-5-(2- 하이드록시 -에틸)-2-옥소- 옥사졸리딘 -3일]-4H- 벤조 [1,4] 티아진 -3-온:
중간생성물 K. ii (5.5O g, 13.6 mmol)을 출발물질로 하고, 과정 J를 이용하여, Et2O/EA로 혼화시킨 후, 표제의 중간생성물은 회백색 고체 (3.08 g, 77% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 295.5 [M+H+].
K. iv . 메탄술폰산 2-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2H- 벤조[1,4]티아진 -6일)- 옥사졸리딘 -5일]-에틸 에스테르:
중간생성물 K. iii (3.0 g, 10.2 mmol)을 출발물질로 하고, 과정 H를 이용하여, 에테르로 혼화시킨 후, 표제의 중간생성물은 회백색 고체 (3.64 g, 96% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 373.4 [M+H+].
K.v. 6-[(S)-5-(2-요오드-에틸)-2-옥소- 옥사졸리딘 -3일]-4H- 벤조 [1,4] 티아진 -3-온:
중간생성물 K. iv (2.5 g, 6.7 mmol)을 출발물질로 하고, 과정 K를 이용하여, Et2O/EA으로 혼화시킨 후, 표제의 화합물은 약간의 오랜지색을 띈 고체 (2.11 g, 78% 수율)로 수득되었다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 10.55 (s, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.04 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 4.68 (m, 1H), 4.10 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 8.8, 6.7 Hz, 1H), 3.41 (s, 2H), 3.29 (m,2H), 2.23 (m, 2H). MS (ESI, m/z): 405.1 [M+H+].
제법 L : 6-[( R )-5-(2-요오드-에틸)-2-옥소- 옥사졸리딘 -3일]-4 H - 벤조 [1,4] 티아진 -3-온:
중간생성물 J. iv (3.5 g, 9.4 mmol)을 출발물질로 하고, 과정 K를 이용하여, 표제의 화합물은 Et2O/EA으로 혼화시킨 후, 회백색 고체 (3.52 g, 93% 수율)로 수득되었다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 10.55 (s, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.04 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 4.68 (m, 1H), 4.10 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 8.8, 6.7 Hz, 1H), 3.41 (s, 2H), 3.29 (m, 2H), 2.23 (m, 2H). MS (ESI, m/z): 405.0 [M+H+].
제법 M: ( RS )- 메탄술폰산 2-[2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 벤조[1,4]티아진 -6일)- 옥사졸리딘 -5일]-에틸 에스테르:
M.i. ( RS )-6-[4-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시 )-2- 하이드록시 - 부틸아미노 ]- 4H- 벤조 [1,4] 티아진 -3-온:
6-아미노-4H-벤조[1,4]티아진-3-온 (3.56 g, 19.8 mmol; 시판용) 및 (RS)-tert-부틸-디메틸-(2-옥시라닐-에톡시)-실란 (J. Org . Chem . (2008), 73, 1093에 따라 준비됨; 4.0 g, 19.8 mmol)의 EtOH/H2O (9:1; 140 mL) 용액을 2일간 80℃에서 가열하였다. 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔유물 CC (DCM/MeOH/NH4OH 1000:50:4)에 의해 정제시키면, 갈색 오일로 된 표제의 중간생성물을 얻었다(2.20 g, 29% 수율).
MS (ESI, m/z): 383.2 [M+H+].
M. ii . ( RS )-6-{5-[2-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시 )-에틸]-2-옥소- 옥사졸리딘 -3일}-4H- 벤조 [1,4] 티아진-3-온:
중간생성물 M.i (2.20 g, 5.75 mmol)을 출발물질로 하고, 과정 I를 이용하여, 표제의 중간생성물은 CC (DCM/MeOH/NH4OH 1000:50:4) 후, 옅은 오렌지색 고체로 수득되었다(1.53 g, 65% 수율).
MS (ESI, m/z): 409.4 [M+H+].
M. iii . ( RS )-6-[5-(2- 하이드록시 -에틸)-2-옥소- 옥사졸리딘 -3일]-4H- 벤조 [1,4] 티아진 -3-온:
중간생성물 M. ii (1.5O g, 3.67 mmol)을 출발물질로 하고, 과정 J를 이용하여, 표제의 중간생성물은 Et2O/EA으로 혼화후, 회백색 고체 (0.73 g, 68% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 295.1 [M+H+].
M. iv . ( RS )- 메탄술폰산 2-[2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2H- 벤조 [1,4] 티아진 -6일)- 옥사졸리딘 -5일]-에틸 에스테르 :
중간생성물 M. iii (0.70 g, 2.38 mmol)을 출발물질로 하고, 과정 H를 이용하여, 표제의 화합물은 CC (DCM/MeOH/NH4OH 1000:50:4) 후 베이지색 고체 (0.80 g, 90% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 373.1 [M+H+].
제법 N: 6-(( S )-5- 요오드메틸 -2-옥소- 옥사졸리딘 -3일)-4 H - 벤조 [1,4] 티아진 -3-온:
N.i. 6-((S)-3- 클로로 -2- 하이드록시 - 프로필아미노 )-4H- 벤조 [1,4] 티아진 -3-온:
6-아미노-4H-벤조[1,4]티아진-3-온 (18.0 g, 100 mmol; 시판용) 및 Ca(OTf)2 (0.5 eq.)의 MeCN (800 mL) 현탁액을 1시간 동안 50℃에서 가열하였다. (S)-에피클로로히드린 (18.5 g, 200 mmol)을 첨가하였고, 혼합물을 실온에서 72시간 그리고 45℃에서 24시간 교반시켰다. 감압하에서 휘발성물질을 제거하였다. 수용성 작업(aqueous workup) 및 EA으로 추출후, 표제의 중간생성물은 EA로부터 결정화되어, 베이지색 고체 (17.38 g, 64% 수율)를 제공한다.
MS (ESI, m/z): 273.2 [M+H+].
N. ii . 6-((S)-5- 클로로메틸 -2-옥소- 옥사졸리딘 -3일)-4H- 벤조 [1,4] 티아진 -3-온:
중간생성물 N.i (39.3 g, 144 mmol.)을 출발물질로 하고, 과정 I를 이용하여, 표제의 중간생성물은 CC (EA/Hept 2:1, EA) 후, 베이지색 고체(34.2 g, 79% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 299.1 [M+H+].
N. iii . 6-((S)-5- 요오드메틸 -2-옥소- 옥사졸리딘 -3일)-4H- 벤조[1,4]티아진 -3-온:
중간생성물 N. ii (14.0 g, 46.9 mmol)을 출발물질로 하고, 과정 K를 이용하여, 표제의 화합물은 옅은 베이지색 고체 (15.0 g, 82% 수율)로 수득되었다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 10.56 (s, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.12 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 4.71 (m, 1H), 4.14 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 3.59 (m, 3H), 3.31 (s, 2H). MS (ESI, m/z): 391.4 [M+H+].
제법 0 : 6-(( R )-5- 요오드메틸 -2-옥소- 옥사졸리딘 -3일)-4 H - 벤조 [1,4] 티아진 -3-온:
O. i. 6-((R)-3- 클로로 -2- 하이드록시 - 프로필아미노 )-4H- 벤조[1,4]티아진 -3-온:
6-아미노-4H-벤조[1,4]티아진-3-온 (18.39 g, 102 mmol; 시판용) 및 (R)-에피클로로히드린 (8.O mL, 1 eq.)의 EtOH/H2O (9:1; 45O mL) 용액을 80℃에서 하룻밤 동안 가열하였다. 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 감압하에서 농축시켰다. 잔류 출발 아닐린은 Et2O/MeOH 첨가 및 여과에 의해 제거될 수 있다. 산물을 포함하는 여과물을 감압하에서 농축시키면, 베이지색 고체로 된 표제의 중간생성물 (22.52 g, 81% 수율)이 수득되고, 이는 다음 단계에 이용되었다.
MS (ESI, m/z): 273.2 [M+H+].
O. ii . 6-((R)-5- 클로로메틸 -2-옥소- 옥사졸리딘 -3일)-4H- 벤조 [1,4] 티아진 -3-온:
중간생성물 O.i (22.O g, 81.0 mmol)을 출발물질로 하고, 과정 I를 이용하여, 표제의 중간생성물은 DCM/MeOH으로 혼화후, 황색 고체 (8.79 g, 36% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 299.1 [M+H+].
O. iii . 6-((R)-5- 요오드메틸 -2-옥소- 옥사졸리딘 -3일)-4H- 벤조 [1,4] 티아진 -3-온:
중간생성물 O. ii (8.75 g, 29 mmol)을 출발물질로 하고, 과정 K를 이용하여, 표제의 화합물은 Et2O/EA으로 혼화 후, 회백색 고체 (9.27 g, 81% 수율)로 수득되었다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 10.56 (s, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.12 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 4.71 (m, 1H), 4.14 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 3.59 (m, 3H), 3.31 (s, 2H). MS (ESI, m/z): 390.9 [M+H+].
제법 P : ( S )-3-(2,3- 디하이드로 - 벤조[1,4]디옥신 -6일)-5- 요오드메틸 - 옥사졸리딘 -2-온:
P. i. (S)-3-(2,3- 디하이드로 - 벤조[1,4]디옥신 -6일)-5- 하이드록시메틸 - 옥사졸리딘 -2-온:
(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6일)-카르밤산 벤질 에스테르 (13.0 g, 45.6 mmol)의 THF (220 mL) 용액을 -78℃로 냉각시키고, n-BuLi (2.3M, 29.5 mL의 Hex 용액, 1.1 eq.)를 점적하였다. 혼합물을 1시간 동안 -78℃에서 1시간 동안 교반시키고, -15℃로 온도를 올린 다음, (S)-글리시딜 부티레이트 (7.37 g, 1.1 eq.)로 방울씩 처리하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반시켰다. CS2CO3(주걱 끝으로)을 첨가하였고, 전환이 완료될 때까지 혼합물을 40℃에서 가열하였다. 혼합물을 EA로 희석시키고, sat. aq. NH4Cl 및 물로 세척하였다. org. 층은 MgSO4상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔유물을 CC (Hex/EA 2:1, 1:1)에 의해 정제시키면, 회색 고체로 된 표제의 중간생성물(7.04 g, 62% 수율)이 수득되었다.
1H NMR (DMSO-d6)δ: 7.13 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 2.5, 8.9 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.16 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.70-4.50 (m, 1H), 4.30-4.10 (m, 4H), 4.10-3.90 (m, 1H), 4.80-4.70 (m, 1H), 4.70-4.60 (m, 1H), 4.60-4.50 (m, 1H).
P. ii . 메탄술폰산 (S)-3-(2 ,3- 디하이드로 - 벤조[1,4]디옥신 -6일)-2-옥소- 옥사졸리딘 - 5일메틸 에스테르:
중간생성물 Pi (7.0 g, 27.9 mmol)을 출발물질로 하고, 과정 H를 이용하여, 표제의 중간생성물이 무색 고체 (9.0 g, 98% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 330.3 [M+H+].
P. iii . (S)-3-(2, 3- 디하이드로 - 벤조[1,4]디옥신 -6일)-5- 요오드메틸 - 옥사졸리딘 -2-온:
중간생성물 P. ii (9.0 g, 27.3 mmol)을 출발물질로 하고, 과정 K를 이용하여, 표제의 화합물은 Et2O/EA으로 혼화후, 회백색 고체 (6.91 g, 70% 수율)로 수득되었다.
1H NMR (CDCl3) δ: 7.07 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.68 (m, 1H), 4.24 (s, 4H), 4.10 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 3.72 (dd, J = 9.1, 5.9 Hz, 1H), 3.46 (m, 1H), 3.33 (m, 1H). MS (ESI, m/z): 362.2 [M+H+].
제법 Q: 메탄술폰산 ( S )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 벤조[1,4]옥사진 -6일)- 옥사졸리딘 - 5일메틸 에스테르:
Q.i. 6-[(S)-3-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시 )-2- 하이드록시 - 프로필아미노 ]- 4H- 벤조 [1,4] 옥사진-3-온:
LiClO4 (7.20 g, 3 eq.)를 tert-부틸-디메틸-((S)-1-옥시라닐메톡시)-실란 (시판용; 4.25 g, 22.6 mmol)의 MeCN (7O mL) 용액에 첨가하였다. 6-아미노-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (시판용; 3.7O g, 1 eq.)을 그 다음 첨가하였고, 혼합물을 6시간 동안 50℃에서 교반시켰다. 용매는 감압하에서 제거하였고, 잔유물을 CC (DCM/MeOH/NH4OH 1000/25/2)에 의해 정제하여, 옅은 갈색 포말로 된 표제의 중간생성물(5.25 g, 66% 수율)을 수득하였다.
MS (ESI, mix): 353.3 [M+H+].
Q. ii . 6-[(S)-5-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시메틸 )-2-옥소- 옥사졸리딘 -3일]-4H- 벤조 [1,4] 옥사진-3-온:
중간생성물 Q.i (10.24 g, 29 mmol)을 출발물질로 하고, 과정 I를 이용하여, 표제의 중간생성물은 에테르로 혼화시킨 후, 옅은 황색 고체 (6.3O g, 57% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 379.2 [M+H+].
Q. iii . 6-((S)-5- 하이드록시메틸 -2-옥소- 옥사졸리딘 -3일)-4H- 벤조 [1,4] 옥사진-3-온:
중간생성물 Q. ii (6.3O g, 16.6 mmol)을 출발물질로 하고, 과정 J를 이용하여, EA로 혼화시킨 후, 표제의 중간생성물은 무색 고체 (3.49 g, 79% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 265.5 [M+H+].
Q. iv . 메탄술폰산 (S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2H- 벤조[1,4]옥사진 -6일)- 옥사졸리딘 - 5일메틸 에스테르:
중간생성물 Q. iii (4.93 g, 18.7 mmol)의 무수 DCM (110 mL) 현탁액을 DIPEA (12.0 mL, 3.75 eq.)으로 처리하고, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. Ms2O (4.88 g, 1.5 eq.)을 부분적으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 15분간 교반시켰다. 물을 첨가하였고, 실온에서 15분간 교반을 지속하였다. 침전된 산물을 여과시키고, 물과 DCM으로 세척시켰다. 수득된 고체를 DCM/MeOH/NH4OH (1000:25:2)으로 혼화시켜, 무색 고체로 된 표제의 중간생성물(3.785 g, 60% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6)δ: 10.72 (s, 1H), 7.29 (dd, J = 2.1, 0.6 Hz, 1H), 6.94 (m, 2H), 4.95 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.49 (m, 2H), 4.11 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 3.73 (m, 2H), 3.23 (s, 3H).
MS (ESI, m/z): 343.3 [M+H+].
제법 R: ( S )-3-(3-플루오르-4- 메틸 - 페닐 )-5- 요오드메틸 - 옥사졸리딘 -2-온:
R.i. (S)-3-(3-플루오르-4- 메틸 - 페닐 )-5- 하이드록시메틸 - 옥사졸리딘 -2-온:
3-플루오르-4-메틸-아닐린 (시판용; 1.25 g, lO mmol), sat. aq. NaHCO3 (1O mL) 및 아세톤 (1O mL)의 혼합물을 벤질 염화포름산염 (1.7O g, 1.41 mL, 1 eq.)으로 한방울씩 처리하였다. CO2 방출이 중단된 후, 혼합물은 EA과 sat. aq. NaHCO3사이에 분할되었다. org. 층은 MgSO4상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 생성된 벤질 카르밤산염을 THF (50 mL)에 용해시키고, 아르곤하에서 -78℃로 냉각시켰다. n-BuLi (2.5M, Hex에서, 6.45 mL, 1.1 eq.)를 한방울씩 첨가하였고, 생성된 용액은 이온도에서 1시간 동안 교반되었다. 그 다음 반응물을 -15℃로 상승되도록 두었으며, 이 온도에서 (S)-글리시딜 부티레이트 (1.69 mL, 1.1 eq.)이 한방울씩 첨가되었다. 혼합물은 하룻밤 동안 실온에서 교반되었다. 주걱 끝으로 되는 CS2CO3을 첨가하였고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. NH4Cl 및 EA를 첨가하였고, 상등을 분리하였다. aq. 상을 EA 으로 1회 이상 추출하였고, 복합된 org. 추출물들은 sat. aq. NH4Cl으로 몇 차례 세척하였고, 그 다음 소금물로 세척하였고, Na2SO4상에서 건조시키고, 농축시켰다. 수득된 오렌지색 고체를 EA으로 혼화시키면, 표제의 중간생성물이 옅은 황색 고체 (1.18 g, 53% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 226.3 [M+H+].
R. ii . 메탄술폰산 (S)-3-(3-플루오르-4- 메틸 - 페닐 )-2-옥소- 옥사졸리딘 - 5일메틸 에스테르:
중간생성물 R.i (4.70 g, 20.9 mmol)을 출발물질로 하고, 과정 H를 이용하여, 에테르로 혼화시킨 후, 표제의 중간생성물은 황색 고체 (6.37 g, 100% 수율)로 수득되었다.
1H NMR (CDCl3) δ: 7.36 (dd, J = 11.7, 2.3 Hz, 1H), 7.13 (m, 2H), 4.91 (m, 1H), 4.46 (m, 2H), 4.13 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 3.92 (dd, J = 9.1, 6.2 Hz, 1H), 3.10 (s, 3H), 2.25 (d, J = 1.8 Hz, 3H). MS (ESI, m/z): 330.3 [M+H+].
R. iii . (S)-3-(3-플루오르-4- 메틸 - 페닐 )-5- 요오드메틸 - 옥사졸리딘 -2-온:
중간생성물 R. ii (6.30 g, 20.8 mmol)을 출발물질로 하고, 과정 K를 이용하여, Et2O/EA으로 혼화시킨 후, 표제의 화합물은 옅은 핑크색 고체 (6.3 g, 91% 수율)로 수득되었다.
1H NMR (CDCl3) δ: 7.36 (dd, J = 12.0, 2.1 Hz, 1H), 7.16 (m, 2H), 4.73 (m, 1H), 4.14 (m, 1H), 3.76 (dd, J = 9.4, 6.2 Hz, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.35 (dd, J = 10.3, 8.2 Hz, 1H), 2.25 (d, J = 1.8 Hz, 3H). MS (ESI, m/z): 335.8 [M+H+].
제법 S: ( RS )- 메탄술폰산 2-[3-(3-플루오르-4- 메틸 - 페닐 )-2-옥소- 옥사졸리딘 -5일]-에틸 에스테르:
S.i. ( RS )-4-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시 )-1-(3-플루오르-4- 메틸 - 페닐아미노 )-부탄-2-올:
(RS)-tert-부틸-디메틸-(2-옥시라닐-에톡시)-실란 (4.4 g, 200 mmol; J. Org. Chem. (2008), 73, 1093)에서와 같이 준비됨)의 MeCN (6O mL) 용액에 LiClO4(6.31 g, 3 eq.)을 첨가하였다. 3-플루오르-4-메틸아닐린 (시판용; 2.28 g, 0.92 eq.)을 첨가하였고, 혼합물을 50℃에서 5시간 동안 교반시켰다. 용매는 감압하에서 제거하였고, 잔유물을 CC (DCM/MeOH/NH4OH 1000:25:2)에 의해 정제하면, 갈색 오일로 된 표제의 중간생성물(5.56 g, 86% 수율)을 얻었다.
MS (ESI, m/z): 328.4 [M+H+].
S. ii. (RS)-5-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-3-(3-플루오르-4-메틸-페닐)-옥사졸리딘-2-온:
중간생성물 S.i (2.50 g, 7.63 mmol)을 출발물질로 하고, 과정 I를 이용하여, 에테르/EA로 혼화시킨 후, 표제의 중간생성물은 회백색 고체 (1.22 g, 45% 수율) 로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 354.2 [M+H+].
S. iii . ( RS )-3-(3-플루오르-4- 메틸 - 페닐 )-5-(2- 하이드록시 -에틸)- 옥사졸리딘 -2-온:
중간생성물 S. ii (1.2O g, 3.40 mmol)을 출발물질로 하고, 과정 J를 이용하여, Et2O/EA/DCM으로 혼화시킨 후, 표제의 중간생성물은 무색 고체 (0.478 g, 59% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 240.1 [M+H+].
S. iv . ( RS )- 메탄술폰산 2-[3- (3-플루오르-4- 메틸 - 페닐 )-2-옥소- 옥사졸리딘 -5일]-에틸 에스테르:
중간생성물 S. iii (470 mg, 2.0 mmol)을 출발물질로 하고, 과정 H를 이용하여, CC (DCM/MeOH/NH4OH 1000:50:4) 후에, 표제의 화합물은 회백색 고체 (0.60 g, 96% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 318.2 [M+H+].
제법 T : 3-[( R )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 벤조[1,4]옥사진 -6일)- 옥사졸리딘 -5일]- 프로피온알데히드 :
T. i. 6-[(R)-5-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시 )-2- 하이드록시 - 펜틸아미노 ]- 4H- 벤조[1,4]옥사진 -3-온:
(R)- tert-부틸-디메틸-(3-옥시라닐-프로폭시)-실란 (13 g, 60 mmol; Org. Lett. (2005), 7, 3997)에 따라 준비됨) 및 6-아미노-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (9.9 g) 혼합물의 EtOH/H2O (9:1, 325 mL)을 재환류에서 하룻밤 동안 가열하였다. 휘발물질을 감압하에서 제거하였고, 잔유물을 CC (Hept/EA 1:1)dpo 의해 정제시키면, 원했던 중간생성물을 갈색 오일 (8.9 g , 39% 수율)로 수득하였다.
MS (ESI, m/z): 318.2 [M+H+].
T. ii . 6-{(R)-5-[3-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시 )-프로필]-2-옥소- 옥사졸리딘 -3일}-4H- 벤조 [1,4] 옥사진-3-온:
중간생성물 T.i (8.8 g, 23 mmol)을 출발물질로 하고, 과정 I를 이용하여, 표제의 중간생성물은 Hept/EA으로부터 결정화 후, 오렌지색 고체 (9.8 g, quant.)로 수득되었다. MS (ESI, m/z): 407.6 [M+H+].
T. iii . 6-[(R)-5-(3- 하이드록시 -프로필)-2-옥소- 옥사졸리딘 -3일]-4H- 벤조 [1,4] 티아진 -3-온:
중간생성물 T. ii (9.8 g, 24 mmol)을 출발물질로 하고, 과정 J를 이용하여, 표제의 중간생성물은 CC (EA, EA/MeOH 9:1) 및 에테르/EA로부터 결정화시킨 후, 황색을 띈 고체(5.0 g, 71% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 293.3 [M+H+].
T. iv . 3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2H- 벤조[1,4]옥사진 -6일)- 옥사졸리딘 -5일]- 프로피온알데히드:
중간생성물 T. iii (292 mg, 1 mmol) 및 DIPEA (0.5 mL, 3 eq.)의 DCM (5 mL) 용액에 실온에서 SO3.피리딘 복합물 (318 mg, 2 eq.)의 DMSO (1 mL) 용액을 10분에 걸쳐 방울씩 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰고, DCM으로 희석시키고, 물로 세척하였다. org. 상을 물로 몇 차례 세척하였고, MgSO4상에서 건조시키고, 농축시켜 베이지색 고체로 된 원했던 알데히드(260 mg, 90% 수율)를 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 10.71 (s, 1H) 9.68 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.92 (m, 2H), 4.64 (m, 1H), 4.52 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 4.07 (m, 1H), 3.66 (m, 1H), 2.60 (m, 2H), 1.98 (m, 2H).
제법 U: 3-[( R )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 벤조[1,4]티아진 -6일)- 옥사졸리딘 -5일]- 프로피온알데히드 :
U.i. 6-[(R)-5-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시 )-2- 하이드록시 - 펜틸아미노 ]- 4H- 벤조[1,4]티아진 -3-온:
(R)-tert-부틸-디메틸-(3-옥시라닐-프로폭시)-실란 (13 g, 60 mmol; Org . Lett . (2005), 7, 3997에서와 같이 제조됨) 및 6-아미노-4H-벤조[1,4]티아진-3-온 (10.8 g) 혼합물의 EtOH/H2O (9:1, 325 mL)을 재환류에서 하룻밤 동안 가열하였다. 휘발물질을 감압하에서 제거하였고 감압하에서 제거하였고, 그리고 잔유물을 CC (Hept/EA 1 :1)에 의해 정제시키면, 원했던 중간생성물이 갈색 오일 (6.8 g, 28% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, mix): 397.1 [M+H+].
U. ii . 6-{(R)-5-[3-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시 )-프로필]-2-옥소- 옥사졸리딘 -3일}-4H- 벤조 [1,4] 티아진-3-온:
중간생성물 U.i (6.7 g, 17 mmol)을 출발물질로 하고, 과정 I를 이용하여, 표제의 중간생성물은 Hept/EA으로부터 결정화시킨 후, 오렌지색 고체 (7.8 g, quant.)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 423.4 [M+H+].
U. iii . 6-[(R)-5-(3- 하이드록시 -프로필)-2-옥소- 옥사졸리딘 -3일]-4H- 벤조[1,4]티아진 -3-온:
중간생성물 U. ii (7.1 g, 16.8 mmol)을 출발물질로 하고, 과정 J를 이용하여, 표제의 중간생성물은 CC (EA. EA/MeOH 9:1) 후에, 노르스름한 고체 (3.1 g, 60% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 309.1 [M+H+].
U. iv . 3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2H- 벤조[1,4]티아진 -6일)- 옥사졸리딘 -5일]- 프로피온알데히드:
중간생성물 U. iii (500 mg, 1.6 mmol) 및 DIPEA (0.83 mL, 3 eq.)의 DCM (7 mL) 용액에 실온에서 SO3.피리딘 복합물 (516 mg, 2 eq.)의 DMSO (1.7 mL) 용액을 10분에 걸쳐 방울씨 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시키고, DCM으로 희석시키고, 물로 세척하였다. org. 상은 물로 몇 차례 세척하였고, dried over MgSO4상에서 건조시키고, 농축시키고, 에테르/EA으로 혼화시킨 후, 베이지색 고체로 된 원했던 알데히드 (440 mg, 88 % 수율)를 수득하였다.
MS (ESI, m/z): 307.5 [M+H+].
제법 V: ( R )-4- 아미노메틸 -4,5- 디하이드로 - 피롤로[3,2,1- de ][1,5]나프티리딘 -7-온:
V.i. 2-(6- 메톡시 -[1,5] 나프티리딘 -4일)-프로판-1,3- 디올:
2-메톡시-8-메틸-[1,5]나프티리딘 (2.9O g, 16.6 mmol; WO 00/21948에 따라 제조됨) 및 포름알데히드 (물에서 37%, 7.8 mL)의 혼합물을 3일간 100℃에서 그리고 2일간 110℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 농축시키고, MeOH에서 취한 후, 다시 농축시켰다. 잔유물을 CC (DCM/MeOH/NH4OH 1000:100:8)으로 정제시키면, 표제의 중간생성물은 옅은 베이지색 고체 (2.78 g, 71% 수율)로 수득되었다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.67 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 9. I Hz, 1H), 7.51 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.56 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.84 (m, 3H).
V. ii . 아세트산 (S)-3- 하이드록시 -2-(6- 메톡시 -[1,5] 나프티리딘 -4일)-프로필 에스테르:
중간생성물 V.i (5.45 g, 23.3 mmol)의 비닐 아세테이트 (6O mL)의 0.5M 용액을 분말로 된 3 Å 분자체(350 mg)로 처리하고, 질소 대기아래, 실온에서 15분간 교반시켰다. 칸디다 안타르티카(Candida antarctica) (2.69 g, 아크릴 수지에 결합된)에서 얻은 리파제를 첨가하였고, 실온에서 교반을 4시간 지속하였다. 혼합물을 여과시키고, 여과 케이크를 EA 로 세척하였고, 여과물을 농축시켰다. 잔유물을 CC (DCM/MeOH/NH4OH 1000:25:2)에 의해 정제시키면, 무색 오일로 된 표제의 중간생성물 (2.70 g, 42% 수율)이 수득되었다. 그 다음 상응하는 디아세테이트 (3.81 g, 51% 수율)는 다시 디올로 절단되고, 기질로 다시 이용되었다.
1H NMR (CDCl3)δ: 8.72 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.65 (m, 2H), 4.22 (m, 1H), 4.07 (m, 4H), 2.96 (m, 1H), 2.04 (s, 1H). MS (ESI, m/z): 277.3 [M+H+].
대안 α:
V. iii . 아세트산 (S)-7-옥소-4 ,5- 디하이드로 -7H- 피롤로[3,2,1-de][1,5]나프티리딘 - 4일메틸 에스테르:
TEA (2.I mL, 2 eq.) 및 MsCl(0.7O mL, 1.2 eq.)을 0℃에서 중간생성물 V. ii (2.05 g, 7.41 mmol)의 DCM (4O mL) 용액에 첨가하였다. 반응물을 이 온도에서 20분간 교반하였다. DCE (40 mL)을 첨가하였고, 용액을 60℃가 되도록 서서히 데웠으며, 이 온도에서 4시간 동안 교반시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 물을 첨가하였고, 두 개 층을 버리고, aq. 층을 DCM으로 1회 이상 추출하였다. 복합된 org. 층들을 건조되도록 농축시켰다. 잔유물을 TBME으로 혼화시켜, 회색 고체로 된 표제의 중간생성물(1.40 g, 77% 수율)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ: 8.52 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.56 (dd, J = 12.9, 9.4 Hz, 1H), 4.36 (m, 2H), 4.27 (dd, J = 13.2, 5.0 Hz, 1H), 4.10 (m, 1H), 2.06 (s, 3H). MS (ESI, m/z): 245.2 [M+H+].
V. iv . (S)-4- 하이드록시메틸 -4, 5- 디하이드로 - 피롤로 [3,2,1- de ][1,5] 나프티리딘 -7-온:
K2CO3 (0.40 g, 0.5 eq.)을 0℃로 냉각시킨 중간생성물 V. iii (1.40 g, 5.73 mmol) 용액에 첨가하였고, 생성된 혼합물은 30분간 0℃에서 활발하게 교반시켰다. 혼합물을 농축시키고, 잔유물은 CC (DCM/MeOH/NH4OH 1000:100:8)에 의해 정제되었다. 산물을 EA/TBME으로 혼화시키면, 회색 고체로 된 표제의 중간생성물(0.98 g, 85% 수율)이 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 203.0 [M+H+].
V.v. 메탄술폰산 (S)-7-옥소-4,5- 디하이드로 -7H- 피롤로[3,2,1-de][1,5]나프티리딘 - 4일메틸 에스테르:
중간생성물 V. iv (0.33 g, 1.63 mmol) 및 TEA (0.57 mL, 2.5 eq.)의 무수 DCM (15 mL) 용액을 0℃로 냉각시키고, MsCl (0.19 mL, 1.5 eq.)으로 방울씩 처리하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 물과 DCM을 첨가하였고, 상을 분리시켰다. org. 층을 MgSO4상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켜, 무색 검으로 된 표제의 중간생성물(0.40 g, 88% 수율)을 수득하였고, 이는 추가 정제없이 다음 단계에 이용되었다.
MS (ESI, mix): 281.3 [M+H+].
V. vi . (R)-4- 아미노메틸 -4,5- 디하이드로 - 피롤로[3,2,1-de][1,5]나프티리딘 -7-온:
중간생성물 V.v (0.35 g, 1.24 mmol)의 DMF (12 mL) 용액을 아지드 나트륨 (0.65 g, 8 eq.)으로 처리하였고, 50℃에서 1.5시간 동안 교반시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 물을 첨가하였고, 혼합물을 DCM으로 추출하였다. org. 층은 MgSO4상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켜, 황색 오일 (정제안된 아지드)을 얻었고, 이를 THF (1.5 mL)에서 취하였다. PPh3 (390 mg) 및 물 (0.13 mL)을 첨가하였고, 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물은 건조되도록 농축시키고, 잔유물을 CC (DCM/MeOH/NH4OH 1000:100:8)에 의해 정제시키면, 황색 오일로 된 표제의 중간생성물(30 mg, 12% 수율)을 얻었다.
MS (ESI, m/z): 202.2 [M+H+].
대안 β:
V. ii . 아세트산 (R)-3-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시 )-2-(6- 메톡시 -[1,5] 나프티리딘 -4일)-프로필 에스테르:
중간생성물 V. ii (1.66 g)의 DCM (50 mL) 용액에 이미다졸 (1 eq.) 및 TBDMSCl (1 eq.)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 각 시약의 또 다른 eq.을 첨가하고, 반응은 15분 후에 종료하였다. 물을 첨가하였고, 혼합물을 DCM으로 추출하였다. org. 층을 MgSO4상에서 건조시키고, 농축시켜 무색 오일로 된 표제의 중간생성물(2.36 g, 100% 수율)을 얻었다.
MS (ESI, m/z): 391.5 [M+H+].
V. iii . (R)-3-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시 )-2-(6- 메톡시 -[1,5] 나프티리딘 -4일)-프로판-1-올:
중간생성물 V. vii (2.36 g) 및 K2CO3 (3.34 g)의 MeOH (50 mL) 현탁액을 실온에서 30분간 활발하게 교반시켰다. 물과 DCM을 첨가하였다. 두 개 층을 버리고, aq. 층은 DCM으로 1회 이상 추출하였다. 복합된 org. 층들을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과시키고, 건조되도록 농축시켜, 무색 오일로 된 표제의 중간생성물(2.1 g, 100% 수율)을 얻었다.
MS (ESI, mix): 349.1 [M+H+].
V. ix . 8-[(R)-2- 아지도 -1-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시메틸 )-에틸]-2- 메톡시 -[1,5] 나프티리딘:
중간생성물 V. viii (2.09 g)을 출발물질로 하고, 과정 N을 이용하여, 표제의 중간생성물은 무색 오일 (1.79 g, 80% 수율)로 분리하였다.
MS (ESI, mix): 374.1 [M+H+].
V.x. [(R)-3-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시 )-2-(6- 메톡시 -[1,5] 나프티리딘 -4일)-프로필]- 카르밤산 tert-부틸 에스테르:
중간생성물 V. ix (1.79 g)을 출발물질로 하고, 과정 F와 G를 이용하여, 표제의 중간생성물은 짙은 오일 (2.14 g, 100% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, mix): 448.2 [M+H+].
V. xi . [(R)-3- 하이드록시 -2-(6- 메톡시 -[1,5] 나프티리딘 -4일)-프로필]- 카르밤산 tert -부틸 에스테르:
중간생성물 V.x (2.14 g)을 출발물질로 하고, 과정 J를 이용하여, 표제의 중간생성물은 무색 고체 (1.14 g, 72% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, mix): 334.2 [M+H+].
V. xii . ((R)-7-옥소-4,5- 디하이드로 -7H- 피롤로 [3,2,1- de ][1, 5] 나프티리딘 - 4일메틸 )- 카르밤산 tert-부틸 에스테르:
중간생성물 V. xi (1.14 g)을 출발물질로 하고, 과정 H를 이용하고, DCE에서 2시간 동안 60℃에서 가열시켜, 표제의 중간생성물은 무색 고체 (0.91 g, 88% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, mix): 302.2 [M+H+].
V. xiii . (R)-4- 아미노메틸 -4,5- 디하이드로 - 피롤로 [3,2,1- de ][1,5] 나프티리딘 -7-온:
중간생성물 V. xi (0.91 g)을 출발물질로 하고, 과정 B를 이용하여, 표제의 중간생성물은 옅은 황색 고체 (0.496 g, 82% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 202.1 [M+H+].
제법 W: ( RS )- 메탄술폰산 7-옥소-4,5- 디하이드로 -7H- 피롤로[3,2,1- de ][1,5]나프티리딘 - 4일메틸 에스테르:
W.i. 3-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시 )-2-(6- 메톡시 -[1,5] 나프티리딘 -4일)-프로판-1-올:
중간생성물 V.i (1.10 g)의 THF (55 mL) 용액을 0℃에서 이미다졸 (351 mg) 및 TBDMSCl (707 mg)의 THF (10 mL) 용액으로 처리하였다. 실온에서 2일간 교반시킨 후, 반응 혼합물을 EA로 희석시키고, 물 및 소금물로 추출하였다. org 상은 MgSO4상에서 건조시키고, CC (Hept/EA 1.1 내지 0:1)에 의해 정제시키면, 무색 오일 (570 mg; 35% 수율)을 수득하였다.
MS (ESI, m/z): 349.2 [M+H+].
W. ii . 메탄술폰산 3-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시 )-2-(6- 메톡시 -[1,5] 나프티리딘 -4일)-프로필 에스테르:
중간생성물 W.i (1.4 g) 및 MsCl (0.374 mL)을 출발물질로 하고, 과정 H를 이용하여, 표제의 화합물은 황색 오일 (1.4 g, 81% 수율)로 수득되었다.
1H NMR (CDCl3) δ: 8.72 (d, J = 4.4 Hz, 1H) 8.23 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.78 (m, 2H), 4.44 (m, 1H), 4.05 (m, 5H), 2.90 (s, 3H), 0.87 (m, 12H), -0.02 (d, J = 8.5 Hz, 6H).
W. iii . 4-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시메틸 )-4,5- 디하이드로 - 피롤로 [3,2,1- de ][1,5] 나프티리딘 -7-온:
중간생성물 W. ii (1.4 g)의 DCE (20 mL) 용액을 85℃에서 하룻밤 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 감압하에서 증발시켰다. 잔유물을 CC (EA 내지EA/MeOH 9:1)를 이용하여 정제시키면, 무색 오일 (340 mg; 33% 수율)을 수득하였다.
MS (ESI, m/z): 317.1 [M+H+].
W. iv . 4- 하이드록시메틸 -4,5- 디하이드로 - 피롤로 [3,2,1- de ][1,5] 나프티리딘 -7-온:
중간생성물 W. iii (330 mg)을 출발물질로 하고, 과정 J를 이용하여, 표제의 화합물은 무색 고체 (90 mg, 43% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 203.2 [M+H+].
W. v. ( RS )- 메탄술폰산 7-옥소-4,5- 디하이드로 -7H- 피롤로[3,2,1-de][1,5]나프티리딘 - 4일메틸 에스테르:
중간생성물 W. iv (90 mg)을 출발물질로 하고, 과정 H를 이용하여, 표제의 화합물은 황색 고체 (90 mg, 72% 수율)로 수득되었다.
(S)-거울상체(중간생성물 V.v)와 동일한 분석학적 데이터
제법 X: rac -1-아미노-1,2- 디하이드로 - 피롤로[3,2,1- ij ]퀴놀린 -4-온:
X. i. 2-아지도-2-(2-메톡시-퀴놀린-8일)-에탄올 :
2-메톡시-8-(2-옥시라닐)-퀴놀린 (900 mg; WO 2006/046552에 따라 준비됨)의 디옥산/물 (5:1; 60 mL) 용액을 5시간 동안 90℃에서 NaN3와 반응시켰다. 용매는 감압하에서 제거하였고, 잔유물을 CC (Hex/EA 2:1 내지 1:1)로 정제하면, 황색 오일 (480 mg; 44% 수율)이 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 245.0 [M+H+].
X. ii . rac -2-아미노-2-(2- 메톡시 -퀴놀린-8일)-에탄올 :
중간생성물 X.i (470 mg)을 출발물질로 하고, 과정 F를 이용하여, 표제의 화합물은 황색 오일 (450 mg; 100% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 219.1 [M+H+].
X. iii . rac -[2- 하이드록시 -1-(2- 메톡시 -퀴놀린-8일)-에틸]- 카르밤산 tert -부틸 에스테르:
중간생성물 X. ii (430 mg)을 출발물질로 하고, 과정 G를 이용하여, 표제의 화합물은 황색 오일 (720 mg; quant.)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 319.1 [M+H+].
X. iv . rac - 메탄술폰산 2- tert - 부톡시카르보닐아미노 -2-(2- 메톡시 -퀴놀린-8일)-에틸 에스테르:
중간생성물 X. iii (700 mg)을 출발물질로 하고, 과정 H를 이용하여, 표제의 화합물은 황색 오일 (900 mg, quant.)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 397.0 [M+H+].
X.v. rac -(4-옥소-1,2- 디하이드로 -4H- 피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린 -1일)- 카르밤산 tert -부틸 에스테르:
중간생성물 X. iv (850 mg)의 DCE (10 mL) 용액을 85℃에서 하룻밤 동안 가열하였다. 용매를 감압하에서 증발시켜, 갈색 오일 (780 mg; quant.)을 수득하고, 다음 단계에서 추가 정제없이 사용되었다.
MS (ESI, m/z): 287.1 [M+H+].
X. vi . rac -1-아미노-1,2- 디하이드로 - 피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린 -4-온:
중간생성물 X.v (572 mg)을 출발물질로 하고, 과정 B를 이용하여, 표제의 화합물은 베이지색 고체 (230 mg; 62% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 187.0 [M+H+].
제법 Y: ( S )-4-아미노-4,5- 디하이드로 - 피롤로[3,2,1- de ][1,5]나프티리딘 -7-온:
Y. i. (S)-2- 아지도 -2-(6- 메톡시 -[1,5] 나프티리딘 -4일)-에탄올 :
이 화합물은제법 X, 단계 Xi와 유사하게 준비되나, 2-메톡시-8-[(2R)-2-옥시라닐]-l,5-나프티리딘 (WO 02/08224에 따라 준비됨)을 출발물질로 한다. 화합물은 CC (Hept/EA 1:1 내지 2:1 내지 0:1)에 의해 정제되어, 황색 고체 (3.9 g (87%; 공간 이성체로 혼성됨)을 수득한다.
MS (ESI, m/z): 246.3 [M+H+].
Y. ii . (S)-2-아미노-2-(6- 메톡시 -[1,5] 나프티리딘 -4일)-에탄올 :
중간생성물 Y.i (3.90 g)을 출발물질로 하고, 과정 F를 이용하여, 표제의 화합물은 황색 오일 (2.80 g, 80% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 220.0 [M+H+].
Y. iii . (S)-[2- 하이드록시 -1-(6- 메톡시 -[1,5] 나프티리딘 -4일)-에틸]- 카르밤산 tert -부틸 에스테르:
중간생성물 Y. ii (2.90 g)을 출발물질로 하고, 과정 G를 이용하여, 표제의 화합물은 무색 포말 (1.40 g, 33% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 320.1 [M+H+].
Y. iv . ((S)-7-옥소-4, 5- 디하이드로 - 7H- 피롤로[3,2,1-de][1, 5]나프티리딘 -4일)- 카르밤산 tert -부틸 에스테르:
중간생성물 Y. iii (1.40 g)을 출발물질로 하고, 과정 H를 이용하고, 이어서 80℃에서 7시간 동안 가열하면, 표제의 화합물은 베이지색 고체 (570 mg, 45% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 288.4 [M+H+].
Y. v. (S)-4-아미노-4,5- 디하이드로 - 피롤로[3,2,1-de][1, 5]나프티리딘 - 7 -온:
중간생성물 Y. iv (570 mg)을 출발물질로 하고, 과정 B를 이용하여, 표제의 화합물은 베이지색 고체 (470 mg, quant.)로 수득되었다.
1H NMR (CDCl3) δ: 8.43 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 4.7, 0.9 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.91 (m, 1H), 4.52 (dd, J = 13.2, 8.5 Hz, 1H), 4.02 (dd, J = 13.5, 4.7 Hz, 1H).
제법 Z: ( S )-6-아미노-5,6- 디하이드로 - 피롤로[1,2,3- de ]퀴노옥살린 -3-온:
Z. i. 2- 메톡시 -8-비닐- 퀴노옥살린 :
메틸트리페닐포스포니움 브롬화물 (22.78 g)의 THF (200 mL) 현탁액을 tBuOK (7.15 g)으로 처리하고, 실온에서 1시간 동안 추가 교반시켰다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 3-메톡시-5-퀴노옥살린카르복시알데히드 (10.0 g; WO 2006/021448에 따라 준비됨)의 THF (100 mL) 용액으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 추가 교반시켰고, 에테르로 희석시키고, 물 및 aq. sat. NH4Cl 용액으로 세척하였다. org. 상은 MgSO4상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔유물은 에테르로부터 결정화시켰고, 결정은 여과로 걸러내었다. 모액(mother liquor)을 CC (Hex/EA 1:1)에 의해 정제하면, 밝은 오렌지색 고체 (8.70 g; 88% 수율)를 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 8.48 (s, 1H), 7.92 (m, 2H), 7.78 (dd, J = 17.9, 11.1 Hz, 1H), 7.54 (m, 1H), 6.03 (dd, J = 17.9, 1.5 Hz, 1H), 5.48 (dd, J = 11.4, 1.5 Hz, 1H), 4.12 (s, 3H).
Z. ii . (R)-1-(3- 메톡시 - 퀴노옥살린 -5일)-에탄-1,2- 디올 :
Starting from 중간생성물 Z.i (8.70 g)을 출발물질로 하고, AD-mix β와 함께 과정 L를 이용하여, 표제의 화합물은 에테르/EA로부터 결정화시킨 후, 베이지색 고체(7.60 g, 74% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z) : 221.1 [M+H+] .
Z. iii . (R)-2-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시 )-1-(3- 메톡시 - 퀴노옥살린 -5일)-에탄올 :
중간생성물 Z. ii (7.60 g)을 출발물질로 하고, 과정 M을 이용하여, 표제의 화합물은 황색 오일 (8.80 g, 76% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 335.0 [M+H+].
Z. iv . (S)-2-아미노-2-(3- 메톡시 - 퀴노옥살린 -5일)-에탄올 :
중간생성물 Z. iii (8.80 g)을 출발물질로 하고, 과정 N을 이용하여, 원했던 아지드 (20 g)를 수득하였고, 추가 정제없이 다음 반응에 이용되었다. 아지드 (20 g, PPh3O이 혼성되어 있음)의 THF (228 mL) 용액을 그 다음 PPh3 (7.50 g) 및 물 (4.68 mL)로 처리하였다. 반응 혼합물을 2일간 50℃에서 추가 교반시키고, 그 다음 3M HCl으로 추출하였다. aq. 상은 aq. NaOH 용액으로 염기화시키고, EA으로 추출하였다. org 층은 MgSO4상에서 건조시키고, 감압하에서 증발시키면, 황색 오일 (6.1O g; 잔량의 PPh3O이 혼성된 표제 화합물)이 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 220.0 [M+H+].
Z. v. [(S)-2- 하이드록시 -1-(3- 메톡시 - 퀴노옥살린 -5일)-에틸]- 카르밤산 tert -부틸 에스테르:
중간생성물 Z. iv (6.00 g)을 출발물질로 하고, 과정 G를 이용하여, 표제의 화합물은 노르스름한 포말 (5.90 g, 67% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 320.1 [M+H+].
Z. vi . ((S)-3-옥소-5,6- 디하이드로 -3H- 피롤로[1,2,3-de]퀴노옥살린 -6일)- 카르밤산 tert -부틸 에스테르:
중간생성물 Z.v (5.80 g) 및 TEA (3.0 mL)의 DCE (45 mL) 용액을 0℃에서 MsCl (1.55 mL)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 하룻밤 동안 더 환류시켰다. 반응 혼합물 DCM으로 희석시키고, 물 및 소금물로 세척하고, dried over MgSO4상에서 건조시키고, 감압하에서 증발시키면, 에테르/EA으로부터 결정화시킨 후, 베이지색 고체 (3.5O g; 67% 수율)을 수득하는데, 이는 원했는 산물과 4-(3-메톡시-퀴노옥살린-5일)-옥사졸리딘-2-온의 분리안되는 2:1 혼합물이며, 이는 다음 단계에 이용되었다.
MS (ESI, m/z): 288.0 및 246.0 [M+H+].
Z. vii . (S)-6-아미노-5,6- 디하이드로 - 피롤로[1,2,3-de]퀴노옥살린 -3-온:
중간생성물 Z. vi (3.50 g)을 출발물질로 하고, 과정 B를 이용하여, 표제의 화합물은 베이지색 고체 (780 mg, 34% 수율)로 수득되었다. 사이클화(cyclisation)의 부산물은 산/염기 추출에 의해 제거되었다.
MS (ESI, m/z): 188.1 [M+H+].
제법 AA : ( R )-6-아미노-5,6- 디하이드로 - 피롤로[1,2,3- de ]퀴노옥살린 -3-온:
표제의 화합물은 제 2 단계에서 AD-mix α를 이용하여 제법 Z와 유사하게 준비되었다.
분석학적 데이터는 제법 Z의 화합물들과 동일하다.
제법 AB : rac - 메탄술폰산 4-옥소-1,2- 디하이드로 -4 H - 피롤로[3,2,1- ij ]퀴놀린 - 1일메틸 에스테르:
AB . i. 2-(2- 메톡시 -퀴놀린-8일)-말론산 디메틸 에스테르:
8-브로모-2-메톡시-퀴놀린 (4.76 g; WO 2008/125594에 따라 준비됨) 및 디메틸말론산염 (36 mL)의 혼합물은 10분간 N2 버블을 통하여 탈기하였고, CuBr (3.47 g) 및 NaOMe (2.6 g)으로 처리하였다. 혼합물은 100℃에서 20시간 동안 가열시키고, EA 및 물 사이에 분할되었다. org. 상은 소금물로 세척하였고, MgSO4상에서 건조시키고, 과량의 디메틸말론산염은 증류에 의해 제거하였다. 잔유물을 CC (Hept/EA 4:1, 2:1)에 의해 정제시켜, 오일 (2.80 g; 48% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 7.98 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.39 (m, 1H), 6.92 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.00 (s, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.76 (s, 3H).
AB . ii . 2-(2- 메톡시 -퀴놀린-8일)-프로판-1,3- 디올 :
중간생성물 AB . i (5.80 g)을 출발물질로 하고, 과정 A를 이용하여, 표제의 화합물은 밝은 황색 오일 (1.06 g, 23% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 234.2 [M+H+].
AB . iii . rac - 메탄술폰산 4-옥소-1,2- 디하이드로 -4H- 피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린 - 1일메틸 에스테르:
중간생성물 AB . ii (840 mg)을 출발물질로 하고, 과정 H를 이용하나, 단, 염기로써 MsCl 및 4 eq. 의 Pyr을 대신하여, 3 eq.의 메탄술포닐 무수물을 이용하고, 중간생성물 디메실레이트를 1시간 동안 70℃에서 추가 교반시켰다. 반응 혼합물을 2N HCl으로 희석시키고, DCM으로 추출하였다. org. 상은 MgSO4상에서 건조시키고, 감압하에서 증발시키고, CC (EE/MeOH 9:1) 에 의한 정제후, 베이지색 포말 (1.10 g; 76% 수율)이 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 280.4 [M+H+].
제법 AC : rac -6- 아미노메틸 -5,6- 디하이드로 - 피롤로[1,2,3- de ]퀴노옥살린 -3-온:
AC . i. (3- 메톡시 - 퀴노옥살린 -5일)-아세트산 메틸 에스테르:
TBDMSCl (2.4 mL)을 3-메톡시-5-퀴노옥살린아세토니트릴 (1.08 g, WO 2008/126024에 따라 준비됨)의 건조 MeOH (20 mL) 용액에 한방울씩 첨가하였다. 용액을 재환류에서 하룻밤동안 교반시켰다. TBDMSCl (2.4 mL)을 첨가하였고, 반응 혼합물을 추가 8시간 동안 교반시켰다. TBDMSCl (2.4 mL)을 첨가하였고, 반응 혼합물을 재환류에서 하룻밤동안 교반시켰다. 혼합물 감압하에서 농축시키고, EA과 물 사이에 분할시켰다. org. 층은 2M NaOH, 물 및 소금물으로 세척하였고, MgSO4상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시키고, CC (Hept/EtOAc 1:1)에 의해 정제시키면, 황색 오일 (520 mg; 41% 수율)이 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 233.3 [M+H+].
AC . ii . rac -3-(1,3- 디옥소 -1,3- 디하이드로 - 이소인돌 -2일)-2-(3- 메톡시 - 퀴노옥살린 -5일)-프로피온산 메틸 에스테르:
중간생성물 AC .i (2.03 g)의 THF (19 mL) 용액을 -78℃에서 LiHMDS (THF에서 1M; 10.5 mL)의 THF (10 mL) 용액에 한방울씩 첨가하였다. 용액을 -78℃에서 1시간 동안 추가 교반시키고, N-(브로모메틸)프탈이미드 (2.6 g)의 THF (19 mL) 용액으로 한방울씩 처리하였다. 반응 혼합물은 -78℃에서 1시간, 그리고 실온에서 하룻밤동안 더 교반시켰다. 용액을 1N HCl (30 mL)으로 진정시키고, EA로 추출하였다. org. 층은 물 및 소금물로 세척하였고, MgSO4상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시키고, CC (Hept/EA 1:1)에 의해 정제되면, EA로부터 결정화후에, 베이지색 고체 (2.28 g; 66% 수율)를 수득하였다.
MS (ESI, m/z): 392.3 [M+H+].
AC . iii . rac -3-아미노-2-(3- 메톡시 - 퀴노옥살린 -5일)-프로피온산 메틸 에스테르:
하이드라진 모노수화물 (1.42 mL)을 실온에서 중간생성물 AC . ii (2.28 g)의 EtOH (38 mL) 현탁액에 한방울씩 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반시킨 후, 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔유물을 EA 및 aq. 구연산 (10%)에서 취하였다. aq. 층은 NH4OH으로 세척하였고, DCM으로 추출하였다. org. 층은 MgSO4 상에서 건조시키고, 감압하에서 증발시키면, 황색 오일 (1.16 g; 77% 수율)을 수득하고, 임의의 추가 정제없이 이용되었다.
MS (ESI, m/z): 262.3 [M+H+].
AC . iv . rac -3- tert - 부톡시카르보닐아미노 -2-(3- 메톡시 - 퀴노옥살린 -5일)-프로피온산 메틸 에스테르:
중간생성물 AC . iii (1.16 g)을 출발물질로 하고, 과정 G를 이용하여, 표제의 화합물은 무색 고체 (1.34 g, 83% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 362.0 [M+H+].
AC . v. rac -[3- 하이드록시 -2-(3- 메톡시 -1,2- 디하이드로 - 퀴노옥살린 -5일)-프로필]- 카르밤산 tert -부틸 에스테르:
중간생성물 AC . iv (701 mg)을 출발물질로 하고, 과정 A를 이용하여, 화합물은 무색 포말 (554 mg, 85% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 336.2 [M+H+].
AC . vi . rac -[3- 하이드록시 -2-(3- 메톡시 - 퀴노옥살린 -5일)-프로필]- 카르밤산 tert -부틸 에스테르:
중간생성물 AC .v (553 mg)의 DCM (30 mL)의 용액을 MnO2 (1.35 g)으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜, 원했던 중간생성물을 옅은 오렌지색 포말 (489 mg, 89% 수율)로 수득하였다.
MS (ESI, m/z): 334.1 [M+H+].
AC . vii . rac -(3-옥소-5,6- 디하이드로 -3H- 피롤로[1,2,3-de]퀴노옥살린 - 6일메틸 )- 카르밤산 tert -부틸 에스테르:
중간생성물 AC . vi (486 mg)을 출발물질로 하고, 과정 H를 이용하여, 표제의 화합물은 베이지색 고체 (393 mg, 89% 수율)로 수득하였다.
MS (ESI, m/z): 302.1 [M+H+].
AC . viii . rac -6- 아미노메틸 -5,6- 디하이드로 - 피롤로[1,2,3-de]퀴노옥살린 -3-온:
중간생성물 AC . viii (388 mg)을 출발물질로 하고, 과정 B를 이용하여, 표제의 화합물은 황색 고체 (172 mg, 66% 수율)로 수득하였다.
MS (ESI, m/z): 202.3 [M+H+].
제법 AD : ( S )-6-아미노-7-플루오르-5,6- 디하이드로 - 피롤로[1,2,3- de ]퀴노옥살린 -3-온:
AD . i. (R)-1-(6-플루오르-3- 메톡시 - 퀴노옥살린 -5일)-에탄-1,2- 디올 :
7-플루오르-2-메톡시-8-(2-프로펜-1일)-퀴노옥살린 (3.24 g; WO 2008/003690에 따라 준비됨)을 출발물질로 하고, AD-mix β와 함께 과정 L을 이용하여, 표제의 화합물은 CC (Hept/EA 1:1 그 다음 0:1)에 의해 정제된 후, 베이지색 고체 (3.39 g, 90% 수율)로 수득되었다.
1H NMR (DMSO d6) δ: 8.57 (s, 1H), 7.96 (dd, J = 9.1, 5.6 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 10.3, 9.1 Hz, 1H), 5.64 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 5.26 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.75 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.88 (m, 1H), 3.73 (m, 1H).
AD . ii . (R)-2-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시 )-1-(6-플루오르-3- 메톡시 - 퀴노옥살린 -5일)-에탄올 :
중간생성물 AD .i (3.39 g)을 출발물질로 하고, 과정 M을 이용하여, 표제의 화합물은 무색 오일 (4.83 g, 96% 수율)로 수득되었다.
1H NMR (CDCl3) δ: 8.47 (s, 1H), 7.95 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 5.5 (m, 1H), 4.09 (s, 3H), 4.03 (m, 2H), 0.76 (s, 9H), -0.12 (d, J = 5.0 Hz, 6H).
AD . iii . (S)-[2-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시 )-1-(6-플루오르-3- 메톡시 - 퀴노옥살린 -5일)-에틸]-카르밤산 tert -부틸 에스테르:
중간생성물 AD . ii (4.73 g)을 출발물질로 하고, 과정 N'를 이용하여, 및 표제의 화합물은 CC (Hept/EA 4:1)에 의한 정제후, 무색 포말 (3.48 g; 84% 수율)로 수득되었다.
1H NMR (CDCl3) δ: 8.45 (s, 1H), 7.93 (dd, J = 9.1, 5.6 Hz, 1H), 7.30 (m, 1H), 6.60 (m, 1H), 5.85 (m, 1H), 4.12 (s, 4H), 3.94 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 0.75 (s, 9H), -0.08 (s, 3H), -0.12 (s, 3H).
AD . iv . (S)-[1-(6-플루오르-3- 메톡시 - 퀴노옥살린 -5일)-2- 하이드록시 -에틸]- 카르밤산 tert -부틸 에스테르:
중간생성물 AD . iii (5.54 g)을 출발물질로 하고, 과정 J를 이용하여, 표제의 화합물은 무색 포말 (3.48 g, 84% 수율)로 수득되었다.
1H NMR (CDCl3) δ: 8.45 (s, 1H), 7.95 (dd, J = 9.4, 5.9 Hz, 1H), 7.34 (m, 1H), 6.60 (m, 1H), 5.85 (m, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.92 (m, 2H), 1.42 (s, 9H).
AD . v. (S)-(7-플루오르-3-옥소-5,6- 디하이드로 -3H- 피롤로[1,2,3-de]퀴노옥살린 -6일)- 카르밤산 tert-부틸 에스테르:
중간생성물 AD . iv (3.45 g)을 출발물질로 하고, 과정 H를 이용하고, 이어서 재환류에서 12시간 동안 가열시키면, 원했던 산물이 (S)-4-(6-플루오르-3-메톡시-퀴노옥살린-5일)-옥사졸리딘-2-온와 1:1 혼합물로 포함된 포말(2.64 g)이 수득되었다. 이것을 다음 단계에 이용하였다.
AD . vi . (S)-6-아미노-7-플루오르-5,6- 디하이드로 - 피롤로[1,2,3-de]퀴노옥살린 -3-온:
단계 AD .v (2.64 g, 순도 50%)에서 수득된 혼합물을 출발물질로 하고, 과정 B를 이용하고, 산/염기 추출후에, 표제의 화합물은 오렌지색 고체 (550 mg, 60 % 수율)로 수득되었다.
1H NMR (DMSO d6) δ: 8.12 (s, 1H), 7.74 (dd, J = 8.8, 4.4 Hz, 1H), 7.11 (m, 1H), 4.94 (dd, J = 8.5, 3.8 Hz, 1 H), 4.50 (dd, J = 13.2, 8.5 Hz, 1H), 3.90 (dd, J = 13.2, 3.8 Hz, 1H), 2.32 (br., 2H).
제법 AE : rac -1- 아미노메틸 -1,2- 디하이드로 - 피롤로[3,2,1- ij ]퀴놀린 -4-온:
AE .i. rac -1- 아지도메틸 -1,2- 디하이드로 - 피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린 -4-온:
제법 AB의 화합물(1.00 g)의 DMF (16 mL) 용액을 NaN3 (2.80 g) 존재하에서 60℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물은 물로 희석시키고, EA으로 추출하였다. org. 층을 물 및 소금물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시키면, 황색 분말 (800 mg; 99% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 7.72 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.19 (m, 1H), 6.69 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.55 (dd, J = 13.2, 9.4 Hz, 1 H), 4.26 (dd, J = 13.2, 4.7 Hz, 1H), 3.91 (m, 1H), 3.67 (m, 2H).
AE . ii . rac -1- 아미노메틸 -1,2- 디하이드로 - 피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린 -4-온:
중간생성물 AE .i (800 mg)을 출발물질로 하고, 과정 F 를 이용하여, 표제의 화합물은 황색 오일 (310 mg, 44% 수율)로 수득되었다.
1H NMR (CDCl3) δ: 7.70 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.17 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.54 (dd, J = 13.2, 9.7 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 12.6, 4.7 Hz, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.10 (d, J = 6.2 Hz, 2H).
제법 AF : 6-[( R )-5-(2-아미노-에틸)-2-옥소- 옥사졸리딘 -3일]-4 H - 벤조 [1,4] 티아진 -3-온:
AF . i. 6-[(R)-5-(2- 아지도 -에틸)-2-옥소- 옥사졸리딘 -3일]-4H- 벤조[1,4]티아진 -3-온:
제법 J의 화합물(2.5 g) 과 NaN3 (523 mg)의 DMF (12 mL) 용액을 80℃에서 하룻밤 동안 가열하였다. 반응 혼합물은 EA로 희석시키고, 물 및 소금물로 추출하였다. org. 층은 MgSO4 상에서 건조시키고, 감압하에서 증발시켰다. 잔유물을 에테르/MeOH에서 교반시키면, 베이지색 고체 (1.9 g; 89% 수율)가 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 320.2 [M+H+].
AF . ii . 6-[(R)-5-(2-아미노-에틸)-2-옥소- 옥사졸리딘 -3일]-4H- 벤조 [1,4] 티아진 -3-온:
중간생성물 AF . i (1.8 g)을 출발물질로 하고, 과정 F를 이용하여, 표제의 화합물은 무색 고체 (1.40 g, 85% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 294.4 [M+H+].
제법 AG : 메탄술폰산 ( S )-2-옥소-3-(4-프로필- 페닐 )- 옥사졸리딘 - 5일메틸 에스테르:
AG . i. (S)-5- 하이드록시메틸 -3-(4-프로필- 페닐 )- 옥사졸리딘 -2-온:
4-프로필-아닐린을 출발물질로 하고, 중간생성물 R.i.을 제조하기 위해 설명된 과정에 따라, 표제의 화합물은 황색 고체 (4.3 g; 63% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 235.9 [M+H+].
AG . ii . 메탄술폰산 (S)-2-옥소-3-(4-프로필- 페닐 )- 옥사졸리딘 - 5일메틸 에스테르:
중간생성물 AG .i (4.25 g)을 출발물질로 하고, 과정 H(단, 1.5 eq. Ms2O가 MsCl 대신하여 이용됨)를 이용하여, 표제의 화합물은 회백색 고체 (4.30 g, 76% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 314.1 [M+H+].
제법 AH : 메탄술폰산 ( S )-3-(4-부틸- 페닐 )-2-옥소- 옥사졸리딘 - 5일메틸 에스테르:
AH .i. (S)-5- 하이드록시메틸 -3-(4-부틸-부틸)- 옥사졸리딘 -2-온:
4-부틸-아닐린을 출발물질로 하고, 중간생성물 R.i.을 제조하기 위해 설명된 과정에 따라, 표제의 화합물은 황색 고체 (2.99 g; 58% 수율)로 수득되었다.
1H NMR (CDCl3) δ: 7.43 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.73 (m, 1H), 3.99 (m, 3H), 3.76 (m, 1H), 2.58 (m, 2H), 2.00 (br. s, 1H), 1.57 (m, 2H), 1.34 (m, 2H), 0.92 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
AH . ii . 메탄술폰산 (S)-3-(4-부틸- 페닐 )-2-옥소- 옥사졸리딘 - 5일메틸 에스테르:
중간생성물 AH .i (2.90 g)을 출발물질로 하고, 과정 H(단, 1.5 eq. Ms2O가 MsCl 대신하여 이용됨)를 이용하여, 표제의 화합물은 회백색 고체 (2.48 g, 65% 수율)로 수득되었다. MS (ESI, m/z): 328.3 [M+H+].
제법 AI : 메탄술폰산 2-[( S )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 벤조[1,4]티아진 -6일)- 옥사졸리딘 -5일]-에틸 에스테르:
표제의 화합물은 tert-부틸-디메틸-[(S)-2-옥시라닐-에톡시]-실란을 이용하여, 제법 J와 유사하게 준비하였다. 분석학적 데이터은 제법 J의 화합물들과 동일하였다.
제법 AJ : 메탄술폰산 2-[( S )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 벤조[1,4]티아진 -6일)- 옥사졸리딘 -5일]-에틸 에스테르:
AJ . i. (2,3- 디하이드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-c]피리딘-7일)- 카르밤산 tert -부틸 에스테르:
2,3-디하이드로-1,4-디옥시노[2,3-c]피리딘-7-카르복실산(3.2Og;WO 2007/016610 에 따라 준비됨)의 tBuOH (10O mL) 현탁액을 DPPA(4.6O mL) 및 TEA (3.O mL)으로 처리하고, 80℃에서 하룻밤동안 가열하였다. 용매는 감압하에서 증발시키고, 잔유물은 물과 EA 사이에 분할되었다. org. 층은 소금물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압하에서 증발시켰다. 잔유물을 에테르에서 교반시키면, 베이지색 고체 (2.90 g; 65% 수율)가 수득되었다.
1H NMR (CDCl3) δ: 7.84 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 4.31 (m, 2H), 4.23 (m, 2H), 1.52 (s, HH).
AJ . ii . rac -5-[2-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시 )-에틸]-3-(2,3- 디하이드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-c]피리딘-7일)- 옥사졸리딘 -2-온:
중간생성물 AJ .i (3.30 g) 및 2-[2-[[(tert-부틸)디메틸실일]옥시]에틸]-옥시란 (2.65 g;J. Org . Chem. (2008), 73(3), 1093-1098에 따라 준비됨) 의 DMF (42 mL) 용액을 0℃로 냉각시키고, tBuOLi (18 mL; THF에서 2.2M)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온이 되도록 하고, 80℃에서 2일간 추가 교반시켰다. 반응 혼합물을 EA로 희석시키고, 물 및 소금물로 세척하였다. org. 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, CC (Hex/EA 1:1)에 의해 정제시키면, 황색 오일 (2.70 g; 54% 수율)이 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 381.0 [M+H+].
AJ . iii . rac -3-(2,3- 디하이드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-c]피리딘-7일)-5-(2- 하이드록시 -에틸)- 옥사졸리딘 -2-온:
중간생성물 AJ . ii 을 출발물질로 하고, 과정 J를 이용하여, 표제의 화합물은 황색 고체 (1.10 g, 58% 수율)로 수득하였다.
MS (ESI, m/z): 267.1 [M+H+].
AJ . iv . 메탄술폰산 2-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2H- 벤조[1,4]티아진 -6일)- 옥사졸리딘 -5일]-에틸 에스테르:
중간생성물 AJ . iii을 출발물질로 하고, 과정 H를 이용하여, 표제의 화합물은 베이지색 고체 (1.30 g, 100% 수율)로 수득하였다.
MS (ESI, m/z): 345.2 [M+H+].
제법 AK : rac - 메탄술폰산 2-[3-(2,3- 디하이드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3- b ]피리딘-6일)-2-옥소- 옥사졸리딘 -5일]-에틸 에스테르:
AK i. (2,3- 디하이드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-b]피리딘-6일)- 카르밤산 벤질 에스테르:
2,3-디하이드로-1,4-디옥시노[2,3-b]피리딘-6-아민 (시판용; 2.7O g)의 아세톤/물 1 :1 (4O mL) 용액을 0℃에서 1M NaHCO3 (35 mL) 및 CbzCl (2.63 mL)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시키고, org. 용매 감압하에서 증발시켰고, 잔유물은 물과 에테르/EA 사이에서 분할되었다. org 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 감압하에서 증발시켜, 베이지색 고체 (5.3 g; 100% 수율)를 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) b: 7.50 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.36 (m, 5H), 7.20 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.15 (br., 1H), 4.37 (m, 2H), 4.19 (m, 2H).
AK . ii . rac -5-[2-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시 )-에틸]-3-(2, 3- 디하이드로 -[1,4] 디옥시노 [2, 3-b]피리딘-6일)- 옥사졸리딘 -2-온:
중간생성물 AK .i 및 2-[2-(tert-부틸)디메틸실일]옥시]에틸]-옥시란을 출발물질로 하여, 화합물은 제법 AJ, 단계 AJ.ii와 유사한 방법으로 준비하였다. 산물은 CC (Hex/EA 1:1)에 의해 정제시키면, 갈색 오일 (2.90 g; 73% 수율)이 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 381.2 [M+H+].
AK . iii . rac -3-(2,3- 디하이드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-b]피리딘-6일)-5-(2- 하이드록시 -에틸)- 옥사졸리딘 -2-온:
중간생성물 AK.ii을 출발물질로 하고, 과정 J를 이용하여, 표제의 화합물은 황색 고체 (1.10 g, 56% 수율)로 수득되었다. MS (ESI, m/z): 266.8 [M+H+].
AK . iv . rac - 메탄술폰산 2-[3-(2,3- 디하이드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-b] 피리딘-6일)-2-옥소- 옥사졸리딘 -5일]-에틸 에스테르:
중간생성물 AK . iii을 출발물질로 하고, 과정 H를 이용하여, 표제의 화합물은 베이지색 고체 (1.24 g, 96% 수율)로 수득되었다.
1H NMR (CDCl3) δ: 7.71 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.24 (m, 1H), 4.79 (m, 1H), 4.43 (m, 4H), 4.33 (m, 1H), 4.23 (m, 2H), 3.89 (dd, J = 10.3, 6.7 Hz, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.20 (m, 2H).
제법 AL : 메탄술폰산 2-[( R )-3-(4- 에톡시 - 페닐 )-2-옥소- 옥사졸리딘 -5일]-에틸 에스테르:
AL . i. (R)-4-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시 )-1-(4- 에톡시 - 페닐아미노 )-부탄-2-올:
4-에톡시-아닐린 (시판용; 3.2 mL)의 EtOH/물 (9:1; 15O mL) 용액을 (2R)-2-[2-[[(tert-부틸)디메틸실일]옥시]에틸]-옥시란 (WO 2007/144423에 따라 준비됨)으로 처리하였고, 80℃에서 하룻밤 동안 추가 가열시켰다. 용매는 감압하에서 제거하였고, 잔유물을 CC (EA/Hept 1:1)에 의해 정제시키면, 갈색 오일 (5.22 g; 62% 수율)이 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 340.2 [M+H+].
AL . ii . (R)-5-[2-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시 )-에틸]-3-(4- 에톡시 - 페닐 )- 옥사졸리딘 -2-온:
중간생성물 AL .i을 출발물질로 하고, 과정 I를 이용하여, 표제의 화합물은 회백색 고체 (4.30 g, 76% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 366.1 [M+H+].
AL . iii . (R)-3-(4- 에톡시 - 페닐 )-5-(2- 하이드록시 -에틸)- 옥사졸리딘 -2-온:
중간생성물 AL . ii을 출발물질로 하고, 과정 J를 이용하여, 표제의 화합물은 회백색 고체 (1.53 g, 52% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 251.9 [M+H+].
AL . iv . 메탄술폰산 2-[(R)-3-(4- 에톡시 - 페닐 )-2-옥소- 옥사졸리딘 -5일]-에틸 에스테르:
중간생성물 AL . iii을 출발물질로 하고, 과정 H를 이용하여, 표제의 화합물은 회백색 고체 (1.89 g, 96% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 330.0 [M+H+].
제법 AM : 메탄술폰산 2-[( R )-2-옥소-3-(4-프로필- 페닐 )- 옥사졸리딘 -5일]-에틸 에스테르:
AM .i. (R)-4-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시 )-1-(4-프로필- 페닐아미노 )-부탄-2-올:
4-프로필-아닐린을 출발 물질로 하여, 표제의 화합물은 제법 AL, 단계 ALi와 유사한 방법으로 준비되었다. 갈색 오일 (6.99 g; 84% 수율)이 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 338.2 [M+H+].
AM . ii . (R)-5-[2-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시 )-에틸]-3-(4-프로필- 페닐 )- 옥사졸리딘 -2-온:
중간생성물 AM .i 을 출발물질로 하고, 과정 I를 이용하여, 표제의 화합물은 갈색 오일 (4.50 g, 60% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 364.1 [M+H+].
AM . iii . (R)-5-(2- 하이드록시 -에틸)-3-(4-프로필- 페닐 )- 옥사졸리딘 -2-온:
중간생성물 AM . ii을 출발물질로 하고, 과정 J를 이용하여, 표제의 화합물은 노르스름한 고체 (1.76 g, 57% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 249.9 [M+H+].
AM . iv . 메탄술폰산 2-[(R)-2-옥소-3-(4-프로필- 페닐 )- 옥사졸리딘 -5일]-에틸 에스테르:
중간생성물 AM . iii을 출발물질로 하고, 과정 H를 이용하여, 표제의 화합물은 회백색 고체 (2.13 g, 93% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 328.4 [M+H+].
제법 AN : 메탄술폰산 2-[( R )-3-(2,3- 디하이드로 - 벤조[1,4]디옥신 -6일)-2-옥소- 옥사졸리딘 -5일]-에틸 에스테르:
AN .i. (R)-4-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시 )-1-(2,3- 디하이드로 - 벤조[1,4]디옥신 - 6일아미노 )-부탄-2-올:
2,3-디하이드로-1,4,-벤조디옥신-6-아민 (시판용)을 출발물질로 하여, the 표제의 화합물은 제법 AL, 단계 AL. i와 유사하게 준비되었다. 갈색 오일 (4.50 g; 51% 수율)이 수득되었다.
MS (ESI, mix): 354.3 [M+H+].
AN . ii . (R)-5-[2-( tert -부틸-디메틸에틸- 실라닐옥시 )-에틸]-3-(2,3- 디하이드로 - 벤조[1,4]디옥신 -6일)- 옥사졸리딘 -2-온:
중간생성물 AN .i을 출발물질로 하고, 과정 I를 이용하여, 표제의 화합물은 황색 고체 (3.42 g, 71% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, mix): 380.2 [M+H+].
AN . iii . (R)-3-(2 ,3- 디하이드로 - 벤조[1,4]디옥신 -6일)-5-(2- 하이드록시 -에틸)- 옥사졸리딘 -2-온:
중간생성물 AN . ii을 출발물질로 하고, 과정 J를 이용하여, 표제의 화합물은 회백색 고체 (1.72 g, 72% 수율)로 수득되었다.
1H NMR (CDCl3) δ: 7.06 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 6.84 (m, 1H), 4.81 (m, 1H), 4.24 (m, 4H), 4.06 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.88 (m, 2H), 3.69 (dd, J = 8.8, 7.3 Hz, 1H), 2.03 (m, 2H), 1.82 (br. s, 1H).
AN . iv . 메탄술폰산 2-[(R)-3-(2,3- 디하이드로 - 벤조[1,4]디옥신 -6일)-2-옥소- 옥사졸리딘 -5일]-에틸 에스테르:
중간생성물 AN . iii을 출발물질로 하고, 과정 H를 이용하여, 표제의 화합물은 회백색 고체 (2.03 g, 92% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, mix): 344.2 [M+H+].
제법 AO : rac - 메탄술폰산 2-{3-[4-(4- 메톡시 -벤질)-3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 피리도[3,2- b ][1,4]옥사진 -6일]-2-옥소- 옥사졸리딘 -5일}-에틸 에스테르:
AO .i. 6- 브로모 -4-(4- 메톡시 -벤질)-4H-피리도 [3,2-b][1,4] 옥사진-3-온:
6-브로모-2H-피리도[3,2-b]-1,4,-옥사진-3(4H)-온 (2.O g; WO 01/30782에 따라 준비됨)의 DMF (40 mL) 현탁액을 4-메톡시벤질 클로라이드 (1.18 mL) 및 CS2CO3 (8.5 g)으로 처리하였고, 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 용매는 감압하에서 증발시켰고, 잔유물은 EA와 물사이에 분할되었다. org. 층은 소금물로 세척하였고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압하에서 증발시켰다. 잔유물을 Hept으로 혼화시키면, 베이지색 고체 (2.8 g; 92% 수율)가 수득되었다.
1H NMR (CDCl3) δ: 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.05 (s, 2H), 6.83 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.67 (s, 2H), 3.77 (s, 3H).
AO . ii . rac -1- 아지도 -4-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시 )-부탄-2-올:
2-[2-[[(tert-부틸)디메틸실일]옥시]에틸]-옥시란 (5.0 g; WO 2007/144423에 따라 준비됨)의 MeOH (15O mL) 용액을 NaN3 (3.95 g) 및 NH4Cl (2.37 g)과 함께 반응시켰다. 반응 혼합물을 80℃에서 하룻밤동안 추가 교반시켰다. 용매는 감압하에서 증발시켰고, 잔유물은 EA와 물 사이에 분할되었다. org. 층을 소금물로 세척하였고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에서 증발시켜, 황색 오일 (4.9 g; 81% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 4.01 (m, 1H), 3.87 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 1.72 (m, 2H), 0.90 (m, 9H), 0.06 (m, 6H).
AO . iii . rac -1-아미노-4-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시 )-부탄-2-올:
중간생성물 AO . ii (4.85 g)의 THF (100 mL) 용액을 10% Pd/C (1.0 g)에서 3시간 동안 수소첨가하였다. 촉매를 여과에 의해 제거하였고, 여과물은 감압하에서 증발시켜, 황색 오일 (4.1 g; 94.5% 수율)을 수득하였다.
MS (ESI, m/z): 219.8 [M+H+].
AO . iv . rac -5-[2-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시 )-에틸]- 옥사졸리딘 -2-온:
중간생성물 AO . iii (4.0 g)을 출발물질로 하고, 과정 I를 이용하여, 표제의 화합물은 밝은 황색 오일 (3.3 g; 74% 수율)로 수득되었다.
1H NMR (CDCl3) δ: 5.22 (br., 1H), 4.80 (m, 1H), 3.74 (m, 3H), 3.33 (m, 1H), 1.93 (m, 2H), 0.89 (m, 9H), 0.07 (m, 6H).
AO.v. rac-6-{5-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-2-옥소-옥사졸리딘-3일}-4-(4-메톡시-벤질)-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온:
중간생성물 AO . iv (1.97 g), 중간생성물 AO .i (2.8 g), CuI (305 mg) 및 K2CO3 (2.2 g)을 아르곤으로 흐르는 밑 둥근 플라스크에 두었다. trans-1,2-디아미노시클로헥산 (1.2 mL) 및 디옥산 (6O mL)을 혼합물에 첨가하였고, 반응 플라스크에 다시 아르곤을 흐르게 하였다. 반응 혼합물을 2일간 100℃에서 교반시키고, EA와 물사이에 분할되었다. org. 층은 소금물로 세척하였고, MgSO4상에서 건조시키고, 감압하에서 증발시켰다. 잔유물을 CC (DCM/MeOH 19:1)에 의해 정제하면, Hept으로부터 결정화시킨 후에, 무색 고체 (1.7 g; 41% 수율)가 수득되었다.
1H NMR (CDCl3) δ: 7.81 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.28 (m, 3H), 6.81 (m, 2H), 5.20 (s, 2H), 4.82 (m, 1H), 4.28 (m, 1H), 3.85 (m, 3H), 3.77 (s, 3H), 2.00 (m, 2H), 0.89 (s, 9H), 0.07 (s, 6H).
AO . vi . rac -6-[5-(2- 하이드록시 -에틸)-2-옥소- 옥사졸리딘 -3일]-4-(4- 메톡시 -벤질)-4H-피리도[3,2-b][1, 4] 옥사진-3-온:
중간생성물 AO .v (1.7 g)을 출발물질로 하고, 과정 J를 이용하여, 표제의 화합물은 CC (EA, 그 다음 EA/MeOH 9:1)로 정제시킨 후, 황색 오일 (1.4 g; 100% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 400.0 [M+H+].
AO . vii . rac - 메탄술폰산 2-{3-[4-(4- 메톡시 -벤질)-3-옥소-3,4- 디하이드로 -2H-피리도[3,2-b][1,4] 옥사진-6일]-2-옥소- 옥사졸리딘 -5일}-에틸 에스테르:
중간생성물 AO . vi (1.32 g)을 출발물질로 하고, 과정 H를 이용하여, 표제의 화합물은 무색 포말 (1.3 g; 82.5% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 477.8 [M+H+].
제법 AP : 6-[( S )-5-(2-아미노-에틸)-2-옥소- 옥사졸리딘 -3일]-4 H - 벤조 [1,4] 티아진 -3-온:
AP . i. 6-[(S)-5-(2- 아지도 -에틸)-2-옥소- 옥사졸리딘 -3일]-4H- 벤조 [1,4] 티아진 -3-온:
중간생성물 L (1.90 g)의 DMF (8 mL) 용액을 NaN3 (400 mg)으로 처리하고, 80℃에서 하룻밤 동안 교반시켰다. 반응 혼합물은 물로 희석시키고, EA으로 추출시켰다. org. 층은 물 및 소금물로 세척시키고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압하에서 증발시켰다. 잔유물을 에테르/MeOH에서 교반시키면, 베이지색 고체 (1.3O g; 80% 수율)가 수득되었다.
MS (ESI, mix): 320.3 [M+H+].
AP . ii . 6-[(S)-5-(2-아미노-에틸)-2-옥소- 옥사졸리딘 -3일]-4H- 벤조 [1,4] 티아진 -3-온:
중간생성물 APi을 출발물질로 하고, 과정 F를 이용하여, 표제의 화합물은 베이지색 고체 (0.90 g, 82% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, mix): 294.4 [M+H+].
제법 AQ : 메탄술폰산 2-[( S )-3-(2,3- 디하이드로 - 벤조[1,4]디옥신 -6일)-2-옥소- 옥사졸리딘 -5일]-에틸 에스테르:
(S))-2-[2-[[(tert-부틸)디메틸실일]옥시]에틸]-옥시란을 출발물질로 하여, 표제의 화합물은 제법 AN과 유사하게 준비되었다.
분석학적 데이터는 제법 AN의 화합물들과 동일하다.
제법 AR : 3-[( R )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 피리도[3,2- b ][1,4]옥사진 -6일)- 옥사졸리딘 -5일]- 프로피온알데히드 :
AR .i. (R)-I - 아지도 -5-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시 )-펜탄-2-올:
(R)-2-[2-[[(tert-부틸)디메틸실일]옥시]프로필]-옥시란 (5.0 g; Organic Letters (2005), 7(18), 3997-4000에 따라 준비됨) 및 NaN3을 출발물질로 하여, 표제의 화합물은 제법 AO, 단계 AO. ii와 유사하게 준비되었다. 오일 (5.17 g; 86% 수율)로 수득되었다.
1H NMR (CDCl3) δ: 3.79 (m, 1H), 3.68 (m, 2H), 3.29 (m, 2H), 1.66 (m, 4H), 0.90 (m, 9H), 0.07 (m, 6H).
AR . ii . (R)-5-[2-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시 )-프로필]- 옥사졸리딘 -2-온:
표제의 화합물은 제법 AO, 단계 AO.iii 및 AO. iv와 유사하게, 과정 F를 이용하여 중간생성물 AR.ii에 수소첨가 반응과 과정 I를 이용하여 CDI와 반응시켜 준비하였다. 무색 고체 (3.48 g; 67% 수율)로 수득되었다.
1H NMR (CDCl3)δ: 5.22 (br., 1H), 4.68 (m, 1H), 3.66 (m, 3H), 3.25 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 1.72 (m, 4H), 0.89 (m, 9H), 0.05 (m, 6H).
AR . iii . (R)-6-{5-[2-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시 )-프로필]-2-옥소- 옥사졸리딘 -3일}- 4-(4- 메톡시 -벤질)-4H-피리도[3,2-b][1,4] 옥사진-3-온:
중간생성물 AO .i (1.97 g) 및 AR . ii을 출발물질로 하여, 표제의 화합물은 제법 AO, 단계 AO.v와 유사하게 준비되었다. 무색 포말 (4.43 g; 70% 수율)로 수득되었다.
1H NMR (CDCl3) δ: 7.80 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.28 (m, 3H), 6.81 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.20 (s, 2H), 4.67 (m, 3H), 4.22 (dd, J = 10.0, 8.5 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.70 (m, 2H), 1.78 (m, 4H), 0.90 (m, 9H), 0.06 (s, 6H).
AR . iv . (R)-6-[5-(2- 하이드록시 -프로필)-2-옥소- 옥사졸리딘 -3일]-4-(4- 메톡시 -벤질)-4H-피리도[3,2-b][1, 4] 옥사진-3-온:
표제의 화합물은 중간생성물 AR . iii로부터 출발하여, 제법 AO, 단계 AO.vi와 유사하게 준비하였다. 무색 고체 (640 mg; 38% 수율)로 수득되었다.
1H NMR (DMSO d6) δ: 11.16 (s, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.40 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.68 (s, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.47 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 4.19 (m, 1H), 3.69 (dd, J = 10.0, 7.0 Hz, 1H), 3.43 (q, J = 6.2 Hz, 2H), 1.73 (m, 2H), 1.51 (dd, J = 9.7, 6.7 Hz, 2H).
AR .v. 3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2H-피리도[3,2-b][1,4] 옥사진-6일)- 옥사졸리딘 -5일]- 프로피온알데히드:
SO3. Pyr 복합물 (900 mg)의 DMSO (3 mL) 용액을 실온에서 10분에 걸쳐 중간생성물 AR . iv (830 mg) 및 DIPEA (1.45 mL)의 DCM/DMSO (1:1; 5 mL) 현탁액에 점적하였다. 혼합물은 실온에서 1시간 동안 추가 교반되었고, 물로 희석하였고, DCM으로 추출하였다. org. 층을 물 및 소금물으로 연속적으로 세척하였고, MgSO4상에서 건조시키고, 감암하에서 농축시키고, 에테르/EA으로부터 결정화시켜, 무색 고체 (618 mg; 75% 수율)를 수득하였다.
1H NMR (DMSO d6) δ: 11.17 (s, 1H), 9.68 (s, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.40 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.66 (m, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.20 (m, 1H), 3.70 (dd, J = 10.0, 7.0 Hz, 1H), 2.59 (m, 2H), 1.98 (m, 2H).
제법 AS : ( S )-1-아미노-1,2- 디하이드로 - 피롤로[3,2,1- ij ]퀴놀린 -4-온:
AS . i. 2- 메톡시 -8-비닐-퀴놀린:
(PPh3)4Pd (578 mg)을 실온에서 비닐붕소 무수물 피리딘 복합물 (1.2 g)의 DME (80 mL) 용액에 첨가하였다. 용액에 20분간 N2 버블링을 통하여 용액을 탈기하였다. K2CO3 (1.38 g), 물 (24 mL) 및 트리플루오르-메탄술폰산 2-메톡시-퀴놀린-8일 에스테르 (3.07 g)를 첨가하였다. 혼합물을 하룻밤동안 재환류시키고, 실온으로 냉각시키고, 물과 에테르사이에 분할하였다. aq. 상을 에테르로 세척시키고, 복합된 org. 상들을 물 및 소금물로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시키고, CC (Hept/EA 4:1)으로 정제시키면, 황색 액체(1.18 g; 64% 수율)가 수득되었다.
1H NMR (CDCl3)δ: 7.97 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.88 (m, 2H), 7.64 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.02 (dd, J = 17.9, 1.8 Hz, 1H), 5.45 (dd, J = 11.1, 1.8 Hz, 1H), 4.10 (s, 3H).
AS . ii . (R)-1-(2- 메톡시 -퀴놀린-8일)-에탄-1,2- 디올 :
중간생성물 AS .i 및 AD-mix β을 출발물질로 하고, 과정 L을이용하여, 표제의 화합물은 베이지색 고체 (3.22 g, quant)로 수득되었다.
MS (ESI, mix): 279.3 [M+H+].
AS . iii . (R)-2-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시 )-1-(2- 메톡시 -퀴놀린-8일)-에탄올 :
중간생성물 AS . ii을 출발물질로 하고, 과정 M을 이용하여, 표제의 화합물은 황색 오일 (4.16 g, quant.)로 수득하였다.
MS (ESI, mix): 334.0 [M+H+].
AS . iv . [(S)-2-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시 )-1-(2- 메톡시 -퀴놀린-8일)-에틸]- 카르밤산 tert -부틸 에스테르:
중간생성물 AS . iii (4.70 g)을 출발 물질로 하여, 표제의 화합물은 제법 Z, 단계 Z.iv (Mitsunobu 반응후, 아지드 환원) 및 Z.v. (과정 G를 이용하여 Boc 보호)과 유사하게 준비되었다. 옅은 황색 오일 (8.4 g; quant.; Boc2O가 혼성되어 있음)로 수득되었다. MS (ESI, m/z): 359.3 [M+H+].
AS . v. [(S)-2- 하이드록시 -1-(2- 메톡시 -퀴놀린-8일)-에틸]- 카르밤산 tert -부틸 에스테르:
중간생성물 AS . iv (6.48 g)을 출발물질로 하고, 과정 J를 이용하여, 표제의 화합물은 무색 포말 (2.99 g; 63% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 319.0 [M+H+].
AS . vi . ((S)-4-옥소-1,2- 디하이드로 -4H- 피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린 -1일)- 카르밤산 tert -부틸 에스테르:
중간생성물 AS .v (3.34 g)을 출발물질로 하고, 과정 H를 이용하여(단, 반응 혼합물은 50℃에 가열시킴), 표제의 화합물은 무색 고체 (2.64 g; 88% 수율)로 수득하였다.
MS (ESI, m/z): 287.1 [M+H+].
AS . vii . (S)-1-아미노-1,2- 디하이드로 - 피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린 -4-온:
중간생성물 AS . vi (2.63 g)을 출발물질로 하고, 과정 B를 이용하여, 표제의 화합물은 무색 고체 (1.58 g; 93% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 187.1 [M+H+].
제법 AT : ( S )-4- 아미노메틸 -4,5- 디하이드로 - 피롤로[3,2,1- de ][1,5]나프티리딘 -7-온:
AT .i. 아세트산 (S)-3- 아지도 -2-(6- 메톡시 -[1,5] 나프티리딘 -4일)-프로필 에스테르:
중간생성물 V. ii (1.65 g)을 출발물질로 하고, 중간생성물 Z. iv를 제조하는 것과 동일한 과정을 이용하여, 표제의 화합물은 무색 오일 (1.63 g; 90% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 302.0 [M+H+].
AT . ii . 아세트산 (S)-3- tert - 부톡시카르보닐아미노 -2-(6- 메톡시 -[1,5] 나프티리딘 -4일)-프로필 에스테르:
중간생성물 AT .i (1.63 g)을 출발물질로 하고, 과정 F 및 G를 연속적으로 이용하여, 표제의 화합물은 옅은 황색 오일 (2.04 g; 100% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 376.2 [M+H+].
AT . iii . [(S)-3- 하이드록시 -2-(6- 메톡시 -[1,5] 나프티리딘 -4일)-프로필]- 카르밤산 tert -부틸 에스테르:
중간생성물 AT . ii (2.05 g) 및 K2CO3 (3.02 g)의 MeOH (72 mL) 현탁액을 실온에서 30분간 교반시켰다. 감압하에서 용매를 제거하였고, 잔유물은 DCM/물에서 취하였다. org. 층을 소금물로 세척하였고, MgSO4상에서 건조시키고, 농축시키고, CC (DCM/MeOH/NH4OH 1000:50:4)으로 정제하면, 무색 포말 (1.28 g; 70% 수율)을 수득하였다.
MS (ESI, m/z): 334.2 [M+H+].
AT . iv . ((S)-7-옥소-4, 5- 디하이드로 -7H- 피롤로[3,2,1-de][1,5]나프티리딘 - 4일메틸 )- 카르밤산 tert-부틸 에스테르:
중간생성물 AT . iii (1.28 g)을 출발물질로 하고, 메실레이트 형성을 위한 과정 H와 이어서 사이클화를 완성시키기 위하여 반응 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 가열시키면, 표제의 화합물은 무색 포말 (985 mg; 85% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 302.2 [M+H+].
AT . v. (S)-4- 아미노메틸 -4,5- 디하이드로 - 피롤로[3,2,1-de][1,5]나프티리딘 -7-온:
중간생성물 AT . iv (980 mg)을 출발물질로 하고, 과정 B를 이용하여, 표제의 화합물은 옅은 황색 고체 (522 mg; 80% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 202.2 [M+H+].
제법 AU : 3-[( S )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 벤조[1,4]티아진 -6일)- 옥사졸리딘 -5일]- 프로피온알데히드:
(S)-tert-부틸-디메틸-(3-옥시라닐-프로폭시)-실란 (Org . Lett . (2005), 7(19), 4083-4086에 따라 준비됨)을 출발 물질로 하여, 표제의 화합물 (핑크색 고체로 수득된)은 4 단계로 제법 U와 유사하게 준비되었다(에폭시드 개방: 50% 수율; 옥사졸리디논 형성: 100% 수율; 알코올 탈보호: 71% 수율; 알데히드 형성: 91% 수율).
분석학적 데이터는 제법 U의 화합물들과 동일하다.
제법 AV : 3-[( S )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 벤조[1,4]옥사진 -6일)- 옥사졸리딘 -5일]- 프로피온알데히드 :
(S)-tert-부틸-디메틸-(3-옥시라닐-프로폭시)-실란 (Org . Lett . (2005), 7(19), 4083-4086에 따라 준비됨)을 출발 물질로 하여, 표제의 화합물 (베이지색 고체로 수득됨)은 4단계로 제법 T와 유사하게 준비되었다(에폭시드 개방: 45% 수율, 옥사졸리디논 형성: 100% 수율, 알코올 탈보호: 65% 수율, 알데히드 형성: 87% 수율).
분석학적 데이터는 제법 T의 화합물들과 동일하다.
제법 AW : 메탄술폰산 3-[( S )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 벤조[1,4]티아진 -6일)- 옥사졸리딘 -5일]-프로필 에스테르:
AW . i. 6-[(S)-5-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시 )-2- 하이드록시 - 펜틸아미노 ]- 4H- 벤조 [1,4] 티아진 -3-온:
(S)-tert-부틸-디메틸-(3-옥시라닐-프로폭시)-실란 (28.3 g, Org . Lett . (2005), 7, 3997에 따라 준비됨) 및 6-아미노-4H-벤조[1,4]티아진-3-온 (23.6 g) 혼합물의 MeCN (390 mL)은 LiClO4 (41.8 g)으로 처리하였고, 4시간 동안 60℃에서 가열하였다. 휘발물질 감압하에서 제거하였고, 잔유물은 EA와 소금물 사이에서 분할되었다. org. 상은 MgSO4상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔유물을 CC (Hept/EA 1 :1, EA)에 의해 정제하면 원했던 중간생성물이 노르스름한 포말 (8.4 g; 16% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, mix): 397.1 [M+H+].
AW . ii . 6-{(S)-5-[3-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시 )-프로필]-2-옥소- 옥사졸리딘 -3일}-4H- 벤조 [1,4] 티아진 -3-온:
중간생성물 AW .i (8.0 g)의 THF (500 mL) 용액을 CDI (4.9 g)로 처리하였고, 하룻밤 동안 50℃에서 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰고, EA 로 희석시키고, 물 및 소금물로 세척하였고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 산물을 Hept/EA으로부터 결정화시키면, 원했던 옥사졸리디논은 베이지색 고체 (4.5 g; 53% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, mix): 423.4 [M+H+].
AW . ii . 6-[(S)-5-(3- 하이드록시 -프로필)-2-옥소- 옥사졸리딘 -3일]-4H- 벤조[1,4]티아진 -3-온:
중간생성물 AW . ii (4.5 g)의 THF (42 mL) 현탁액을 1M TBAF의 THF (1 eq.) 용액으로 처리하였다. 갈색 용액을 실온에서 4시간 동안 교반시켰고, EA로 희석시키고, 물 및 소금물로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔유물을 CC (EA, 그 다음 EA/MeOH 9:1)으로 정제하면, 원했던 알코올을 노르스름한 포말 (3.6 g; 100% 수율)로 수득하였다.
MS (ESI, m/z): 309.3 [M+H+].
AW . iv . 메탄술폰산 3-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2H- 벤조[1,4]티아진 -6일)- 옥사졸리딘 -5일]-프로필 에스테르:
중간생성물 AW . iii (3.0 g)의 DCM 현탁액을 TEA (2.8 mL)으로 처리하였고, MsCl (1.37 g) 으로 한방울씩 점적하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시키고, DCM으로 희석시키고, 물로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔유물을 에테르/EA으로부터 결정화하여, 원했던 메실레이트는 베이지색 고체 (3.6 g; 93% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 387.2 [M+H+].
제법 AX : rac -4-아미노-3-플루오르-4,5- 디하이드로 - 피롤로[3,2,1- de ][1,5]나프티리딘 -7-온:
AX . i. 7-플루오르-2- 메톡시 -8-비닐-[1,5] 나프티리딘 :
8-브로모-7-플루오르-2-메톡시-l,5-나프티리딘 (5.0 g; 시판용)의 1,2-DME (150 mL) 용액에 테트라키스-(PPh3)Pd (1.1 g)을 첨가하였고, 혼합물에 20분간 N2 불순물을 제거하였다. K2CO3 (2.69 g), 물 (50 mL) 그리고 비닐붕소성 무수물 피리딘 복합물 (2.34 g)을 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 재환류에서 교반시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 물을 첨가하였고, 혼합물을 EA로 추출하였다. 복합된 org. 상은 소금물로 세척하였고, MgSO4상에서 건조시키고, 농축시키고, CC (EA/Hept 1:1)로 정제시키면, 갈색 오일의 표제의 중간생성물(3.12 g, 79% 수율)을 수득하였다.
MS (ESI, m/z): 205.0 [M+H+].
AX . ii . (R)-1-(3-플루오르-6- 메톡시 -[1,5] 나프티리딘 -4일)-에탄-1,2- 디올 :
중간생성물 AX .i (3.12 g)을 출발물질로 하고, AD-mix β과 함께 과정 L을 이용하여, 표제의 화합물은 회백색 고체 (4 g, quant.)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 239.0 [M+H+].
AX . iii . (R)-2-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시 )-1-(3-플루오르-6- 메톡시 -[1,5] 나프티리딘 - 4일)-에탄올 :
중간생성물 AX . ii (3.96 g)의 DCM (16O mL) 용액에 이미다졸 (1.05 eq.), TBDMSCl (1.05 eq.) 및 DMAP (0.1 eq.)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 물을 첨가하였고, 혼합물을 DCM으로 추출하였다. org. 층을 MgSO4상에서 건조시키고, 농축시켜, 황색 오일로 된 표제의 중간생성물을 수득하였다(4.52 g, 77%).
MS (ESI, m/z): 353.2 [M+H+].
AX . iv . [(S)-2-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시 )-1-(3-플루오르-6- 메톡시 -[1,5] 나프티리딘 -4일)-에틸]- 카르밤산 tert -부틸 에스테르:
중간생성물 AX . iii (4.52 g)을 출발물질로 하고, 과정 N'를 이용하여, 표제의 중간생성물은 밝은 황색 오일 (6.76 g, quant.)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 452.2 [M+H+].
AX .v. [(S)-1-(3-플루오르-6- 메톡시 -[1,5] 나프티리딘 -4일)-2- 하이드록시 -에틸]- 카르밤산 tert -부틸 에스테르:
중간생성물 AX . iv (6.76 g) 을 출발물질로 하고, 과정 J를 이용하여, 표제의 중간생성물은 황색 오일 (3.96 g, 78% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 338.2 [M+H+].
AX . vi . ((S)-3-플루오르-7-옥소-4,5- 디하이드로 -7H- 피롤로 [3,2,1- de ][1,5] 나프티리딘 -4일)- 카르밤산 tert -부틸 에스테르:
중간생성물 AX .v (3.46 g)을 출발물질로 하고, 과정 H와, DCE에서 18시간 동안 80c에서 가열하여, 표제의 중간생성물은 황색 오일 (0.90 g, 28% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 306.2 [M+H+].
AX . vii . rac -4-아미노-3-플루오르-4,5- 디하이드로 - 피롤로 [3,2,1- de ][1,5] 나프티리딘 -7-온:
중간생성물 AX . vi (0.875 g)을 출발물질로 하고, 과정 B를 이용하여, 표제의 중간생성물은 옅은 황색 고체 (0.42 g, 71% 수율)로 수득되었다. ee-값의 분석은 산물이 라셈체로 존재한다는 것을 나타내었다. 이전에 ee-측정에 대한 언급이 없었기 때문에, 합성 과정에서 초기 단계에서 라셈체화가 배제될 수 없었다.
MS (ESI, m/z): 206.1 [M+H+].
제법 AY : 메탄술폰산 2-[( S )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 벤조 [1,4] 옥사진-6일)- 옥사졸리딘 -5일]-에틸 에스테르:
tert-부틸-디메틸-[(S)-2-옥시라닐-에톡시]-실란을 출발 물질로 하여, 표제의 화합물은 제법 I과 유사하게 준비되었다.
분석학적 데이터는 제법 I의 화합물들과 동일하다.
제법 AZ : ( R )-6-아미노-7-플루오르-5,6- 디하이드로 - 피롤로[1,2,3- de ]퀴노옥살린 -3-온:
표제의 화합물은 제법 AD에서 설명하는 것과 같이, 단, 제1 단계에서 AD-mix α를 이용하여 준비되었다.
분석학적 데이터는 제법 AD의 화합물들과 동일하다.
제법 BA : 6-{5-[(1 RS )-1-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시 )-3- 하이드록시 -프로필]-((5 RS )-2-옥소- 옥사졸리딘 -3일)}-4 H - 벤조[1,4]티아진 -3-온:
BA . i. (3 RS )-3-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시 )-3-((2 RS )- 옥시란 -2일)-프로피온산 tert -부틸 에스테르:
3-[[(tert-부틸-디메틸실일]옥시]-4-펜테논산 tert-부틸 에스테르 (3.60 g; J. Org . Chem . (1994), 59, 4760-4764에 따라 준비됨)의 DCM (10O mL) 용액을 2일간 MCPBA (3.96 g)와 반응시켰다. 반응 혼합물을 DCM과 Na2S2O3 (10%) 및 NaHCO3 (sat.)을 포함하는 aq. 용액 사이에 분할하였다. org. 상을 분리하였고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압하에서 증발시키고, CC (Hept/EA 9:1 내지 4:1)에 의해 정제하면, 무색 액체(2.55 g; 67% 수율; 3:2의 부분입체 이성질체 혼합물)를 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 4.02 (m, 1H, diast. B), 3.76 (d, J = 6.4 Hz, 1H, diast. A), 3.02 (m, 1H, diast. A), 2.99 (m, 1H, diast. B), 2.8-2.4 (m, 4H, diast. A and B), 1.45 (s, 9H, diast. A and B), 0.88 (m, 9H, diast. A and B), 0.10 (m, 6H, diast. A and B).
BA . ii . (3 RS )-3-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시 )-(4 RS )-4- 하이드록시 -5-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2H-벤 조[1,4]티아 진- 6일아미노 )- 펜테논산 tert -부틸 에스테르:
중간생성물 BA .i (6.05 g) 및 6-아미노-4H-벤조[1,4]티아진-3-온 (3.60 g)의 EtOH/물 (9:1; 100 mL)의 용액을 30시간 동안 재환류시켰다. org. 용매를 감압하에서 제거하였고, 잔유물은 EA (20 mL)에서 취하였고, 여과하였다. 여과물을 감압하에서 농축시키고, CC (Hept/EA 1:1 내지 1:2)으로 정제시키면, EA/에테르에 혼화시킨 후, 무색 고체 (3.26 g; 34% 수율)를 수득하였다.
MS (ESI, mix): 483.2 [M+H+].
BA . iii . (3 RS )-3-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시 )-3-[((5 RS )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2H-벤조[ 1,4]티아진 -6일))- 옥사졸리딘 -5일]-프로피온산 tert -부틸 에스테르:
중간생성물 BA . ii (3.25 g)을 출발물질로 하고, 과정 I를 이용하여, 표제의 화합물은 무색 고체 (3.27 g; 95% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, mix): 509.1 [M+H+].
BA . iv . 6-{5-[(1 RS )-1-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시 )-3- 하이드록시 -프로필]-((5 RS )-2-옥소- 옥사졸리딘 -3일)}-4H- 벤조[1,4]티아진 -3-온:
중간생성물 BA . iii (1.01 g)을 출발물질로 하고, 과정 A를 이용하여, 표제의 화합물은 CC (Hept/EA 2:1 그 다음 0:1) 후, 무색 포말 (205 mg; 23% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, mix): 439.1 [M+H+].
제법 BB : ( R )-6-아미노-7-플루오르-2- 메톡시 -5,6- 디하이드로 - 피롤로[1,2,3- de ]퀴노옥살린 -3-온:
BB . i. 6-플루오르-2, 3- 디메톡시 - 퀴노옥살린 -5- 카르보알데히드 :
테트라메틸피페리딘 (16.4 mL)의 건조 THF (100 mL)를 -78℃로 냉각시키고, n-BuLi (Hex에서 2.5M; 39 mL)으로 점적하여 처리하였다. 용액을 30분간 -78℃에서 추가 교반시켰다. 6-플루오르-2,3-디메톡시-퀴노옥살린 (15.6 g; Egyptian Journal of Chemistry (1980), Volume Date 1977, 20, 427-39에 따라 상업적으로 이용가능한 2,3-디클로로-6-플루오르퀴노옥살린으로부터 준비됨)의 건조 THF (450 mL)용액을 -78℃로 냉각시키고, 제1 용액으로 점적하여 처리하였고, 그리고 30분간 -78℃에서 추가 교반시켰다. 생성된 반응 혼합물을 DMF (11.56 mL)으로 처리하고, 15분간 -78℃에서 추가 교반시켰다. 반응 혼합물을 sat. NH4Cl 용액 및 얼음의 혼합물에 붓고, 에테르로 추출하였다. org. 층을 소금물로 세척하였고, MgSO4상에서 건조시키고, 감압하에서 증발시키고, 여과시키고, 건조되도록 농축시켰다. Hex/EA으로부터 재결정시키면, 밝은 황색 고체 (12.5 g; 71% 수율)를 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 11.10 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 9.1, 5.3 Hz, 1H), 7.30 (m, 1H), 4.19 (m, 3H), 4.15 (m, 3H).
BB . ii . 6-플루오르-2,3- 디메톡시 -5-비닐- 퀴노옥살린 :
메틸트리페닐포스포니움 브롬화물 (18.15 g)의 THF (20O mL) 현탁액을 tBuOK (5.7 g)으로 처리하였다. 1시간 동안 교반시킨 후, 용액을 0℃로 냉각시키고, 중간생성물 BB . i (10.0 g)의 THF (10O mL) 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 추가 교반시키고, 연속적으로 물과 sat. NH4Cl 용액으로 세척하였다. org. 층을 MgSO4상에서 건조시키고, 증발시키고, CC (Hex/EA 4:1 내지 2:1)를 이용하여 정제하면, 무색 고체 (8.80 g; 89% 수율)를 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ: 7.62 (dd, J = 8.8, 5.3 Hz, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 6.34 (m, 1H), 5.69 (m, 1H), 4.17 (s, 3H), 4.13 (s, 3H).
BB . iii . (S)-1-(6-플루오르-2,3- 디메톡시 - 퀴노옥살린 -5일)-에탄-1,2- 디올 :
중간생성물 BB . ii (8.70 g)을 출발물질로 하고, AD-mix α와 함께 과정 L을 이용하여, 표제의 화합물은 에테르로 결정화시킨 후, 베이지색 고체 (5.60 g; 56% 수율)로 수득되었다.
1H NMR (DMSO d6) δ: 7.67 (dd, J = 9.1, 5.6 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 10.3, 9.1 Hz, 1H), 5.56 (m, 1H), 5.20 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.73 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 3.87 (m, 1H), 3.69 (m, 1H).
BB . iv . (S)-2-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시 )-1-(6-플루오르-2,3- 디메톡시 - 퀴노옥살린 -5일)-에탄올 :
중간생성물 BB . iii (5.50 g)을 출발물질로 하고, 과정 M을 이용하여, 표제의 화합물은 CC (Hept/EA 2: 1)를 이용하여 정제시킨 후, 황색 오일 (7.40 g; 94% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 383.2 [M+H+].
BB . v. [(R)-2-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시 )-1-(6-플루오르-2,3- 디메톡시 - 퀴노옥살린 -5일)-에틸]- 카르밤산 tert -부틸 에스테르:
중간생성물 BB . iv (7.30 g)을 출발물질로 하고, 과정 N'를 이용하여, 표제의 화합물은 CC (Hept/EA 9:1 내지 4:1)를 이용하여 정제한 후, 황색 오일 (6.7 g, 73% 수율)로 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 7.66 (dd, J = 9.1, 5.6 Hz, 1H), 7.23 (m, 1H), 6.50 (m, 1H), 4.17 (s, 3H), 4.13 (s, 3H), 3.92 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.42 (s, 9H), 0.76 (s, 9H), -0.09 (s, 3H), -0.14 (s, 3 H).
BB . vi . [(R)-1-(6-플루오르-2,3- 디메톡시 - 퀴노옥살린 -5일)-2- 하이드록시 -에틸]- 카르밤산 tert -부틸 에스테르:
중간생성물 BB .v (6.70 g)을 출발물질로 하고, 과정 J를 이용하여, 표제의 화합물은 Hept/EA 1:1로부터 결정화된 후, 무색 고체 (3.60 g; 70% 수율)로 수득되었다.
1H NMR (CDCl3) δ: 7.69 (dd, J = 9.1, 5.6 Hz, 1H) 7.26 (m, 1H), 6.60 (m, 1H), 5.80 (m, 1H), 4.17 (s, 3H), 4.13 (s, 3H), 3.95 (m, 2H), 1.43 (s, 9H).
BB . vii . ((R)-7-플루오르-2- 메톡시 -3-옥소-5,6- 디하이드로 -3H- 피롤로[1,2, 3-de]퀴노옥살린 -6일)-카르밤산 tert -부틸 에스테르:
중간생성물 BB . vi (3.50 g)을 출발물질로 하고, 과정 H를 이용하여, 중간생성물 메실레이트가 형성되었다. 반응 혼합물을 재환류에서 12시간 동안 교반시키고, 실온으로 냉각시키고, 물로 세척하였다. org. 층은 MgSO4상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켜 표제의 화합물과 (R)-4-(6-플루오르-2,3-디메톡시-퀴노옥살린-5일)-옥사졸리딘-2-온의 3:2 혼합물을 포함하는 정제안된 고체(2.70 g, 84% 수율)를 수득하였다. 혼합물은 추가 정제없이 다음 단계에 이용되었다.
BB . viii . (R)-6-아미노-7-플루오르-2- 메톡시 -5,6- 디하이드로 - 피롤로[1,2, 3-de]퀴노옥살린 -3-온:
중간생성물 BB . vii (2.70 g)을 출발물질로 하고, 과정 B를 이용하여, 표제의 화합물을 CC (1% NH4OH를 포함하는 EA/MeOH 9:1)를 이용하여 정제시키면, 무색 고체 (469 mg; 25% 수율)를 얻었다.
MS (ESI, m/z): 236.2 [M+H+].
제법 BC : ( R )-1-아미노-1,2- 디하이드로 - 피롤로[3,2,1- ij ]퀴놀린 -4-온:
표제의 화합물은 제법 AS와 유사하게, 단 제 2 단계에서 AD-mix α를 이용하여 준비하였다.
분석학적 데이터는 제법 AS의 화합물들과 동일하다.
제법 BD : 톨루엔-4-술폰산 ( R )-4- 하이드록시 -7-옥소-4,5- 디하이드로 -7 H - 피롤로[3,2,1- de ][1,5]나프티리딘 - 4일메틸 에스테르:
BD . i. 2-(6- 메톡시 -[1,5] 나프티리딘 -4일)-프로판-1,3- 디올:
2-메톡시-8-메틸-1,5-나프티리딘 (2.9O g; WO 00/21948에 따라 준비됨)의 aq. 포름알데히드 (37%; 7.8 mL) 용액을 3일간 100℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 건조되도록 농축시켰고, 잔유물을 MeOH (1O mL)에서 취하고, 다시 농축시켰다. 잔유물을 CC (DCM/MeOH/NH4OH 1000:100:8)를 이용하여 정제하면 무색 고체 (2.78 g; 71% 수율)를 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.67 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 9. I Hz, 1H), 7.51 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.56 (m, 2H), 4.00 (m, 4H), 3.84 (m, 4H).
BD . ii . 아세트산 (S)-3- 하이드록시 -2-(6- 메톡시 -[1,5] 나프티리딘 -4일)-프로필 에스테르:
A 용액 of 중간생성물 BD . i (1.34 g)의 비닐 아세테이트 (1O mL) 용액을 분말화된 3 Å 분자체(78 mg)로 처리하였고, 질소 대기하에 실온에서 15분간 교반시켰다. 칸디나 안타르티카(Candida antarctica)의 리파제 아크릴 수지 (600 mg, Sigma L4777)를 첨가하였고, 실온에서 4시간 교반을 지속하였다. 폴리머 결합된 효소는 여과로 제거하였고, 여과 케익을 THF로 헹구어내고, 여과물을 농축시켰다. 잔유물을 CC (DCM/MeOH/NH4OH 1000:25:2)를 이용하여 정제하면, affording a 무색 오일 (0.688 g; 44% 수율)이 수득되었다.
1H NMR (CDCl3) δ: 8.72 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.64 (m, 2H), 4.24 (m, 1H), 4.08 (m, 5H), 2.05 (s, 3H).
BD . iii . 아세트산 (S)-7-옥소-4,5- 디하이드로 -7H- 피롤로 [3,2,1- de ][1,5] 나프티리딘 - 4일메틸 에스테르:
중간생성물 BD . ii (2.05 g)의 DCM (40 mL)용액을 과정 H를 이용하여 상응하는 메실레이트로 전환시켰다. 알코올을 완전하게 소모한 후, DCE (40 mL)을 첨가하였고, 용액을 60℃에서 4시간 동안 더 교반시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 물을 첨가하였고, 두 개 층들을 버리고, aq. 층을 DCM으로 1회 이상 추출시켰다. 복합된 org. 층들을 건조되도록 농축시켰다. 잔유물을 TBME로 혼화시키면, 회색 고체 (1.40 g; 77% 수율)가 수득되었다.
1H NMR (CDCl3) δ: 8.53 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 4.7, 0.9 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.57 (dd, J = 12.9, 9.4 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.27 (dd, J = 13.2, 5.0 Hz, 1H), 4.09 (m, 1H), 2.06 (s, 3H).
BD . iv . (S)-4- 하이드록시메틸 -4, 5- 디하이드로 - 피롤로 [3,2,1- de ][1,5] 나프티리딘 -7-온:
중간생성물 BD . iii (1.11 g)의 -10℃로 냉각된 MeOH (3O mL) 용액에 K2CO3 (313 mg, 0.5 eq.)를 첨가하였고, 혼합물은 0℃에서 20분간 활발하게 교반시켰다. 혼합물을 농축시켰고, 잔유물을 CC (DCM/MeOH/NH4OH 1000:100:8)를 이용하여 정제하면, 무색 고체 (773 mg; 84% 수율)를 수득하였다.
MS (ESI, m/z): 203.0 [M+H+].
BD . v. 메탄술폰산 (S)-7-옥소-4,5- 디하이드로 -7H- 피롤로 [3,2,1- de ][1,5] 나프티리딘 - 4일메틸 에스테르:
중간생성물 BD . iv (600 mg)의 DCM (30 mL) 용액을 과정 H를 이용하여 상응하는 메실레이트로 변환시켰다. 정제안된 물질(1.03 g)은 임의의 추가 정제없이 다음 단계에 이용되었다.
MS (ESI, m/z): 281.2 [M+H+].
BD . vi . 4-메틸렌-4,5- 디하이드로 - 피롤로 [3,2,1- de ][1,5] 나프티리딘 -7 -온:
A 용액 of 중간생성물 BD . v (1.03 g)의 DMF (10 mL) 용액은 DBU (1.12 mL) 존재하에 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 EA와 물로 희석시켰다. aq. 층을 EA (2 x 10O mL) 및 DCM/MeOH (3 x 50 mL; 9:1)으로 추출하였다. 복합된 org. 층을 연속적으로 물 및 소금물로 세척하였고, MgSO4상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시키면, 황색 고체(490 mg; 72% 수율)를 수득하였다.
1H NMR (CDCl3))δ: 8.55 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 6.00 (td, J = 2.9, 0.9 Hz, 1H), 5.65 (td, J = 2.6, 0.9 Hz, 1H), 5.02 (t, J = 2.6 Hz, 2H).
BD . vii . (R)-4- 하이드록시 -4- 하이드록시메틸 -4,5- 디하이드로 - 피롤로[3,2,1-de][1,5]나프티리딘 -7-온:
A 용액 of 중간생성물 BD . vi (240 mg)의 용액을 과정 L을 이용하여 AD-mix α 존재하에서 디하이드록실화시켰다. 정제안된 황색 고체 (216 mg; 76% 수율)는 임의의 추가 정제없이 다음 단계에 이용되었다.
1H NMR (CDCl3) δ: 8.55 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.90 (m, 1H), 7.53 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 6.81 (m, 1H), 4.35 (m, 2H), 3.89 (m, 3H).
BD . viii . 톨루엔-4-술폰산 (R)-4- 하이드록시 -7-옥소-4,5- 디하이드로 -7H- 피롤로 [3,2,1- de ][1,5] 나프티리딘 - 4일메틸 에스테르:
중간생성물 BD . vii (210 mg)의 용액을 TEA (0.20 mL), TsCl (185 mg) 및 디부틸틴 옥시드 (12 mg) 존재하에 실온에서 하룻밤 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물 (3 mL)로 희석시켰다. org. 층을 sat. NaHCO3 및 소금물로 세척하였고, MgSO4상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켜, 회백색 고체 (172 mg; 48% 수율)를 수득하였다.
MS (ESI, mix): 373.0 [M+H+].
제법 BE : rac -1-아미노-9- 브로모 -1,2- 디하이드로 - 피롤로[3,2,1- ij ]퀴놀린 -4-온:
BE . i. (7- 브로모 -2- 메톡시 -퀴놀린-8일)-메탄올 :
7-브로모-8-브로모메틸-2-(메틸옥시)퀴놀린 (35.2 g; WO 2007/081597에 따라 준비됨; 20%의 브롬제거된 화합물을 포함)의 아세톤/물 (1:1; 860 mL) 현탁액을 NaHCO3 (14.63 g) 존재하에 6시간동안 재환류시켰다. org. 용매를 감압하에서 제거하였고, 잔유물을 EA로 추출하였다. org. 층을 소금물로 세척하였고 그리고 Na2SO4상에서 건조시켰다. 용매를 그 다음 증발시키고, 잔유물을 TBDME으로부터 결정화시켜, 회백색 고체 (16.O g; 56% 수율)를 수득하였다.
MS (ESI, mix): 268.0 [M+H+].
BE . ii . 7- 브로모 -2- 메톡시 -퀴놀린-8- 카르보알데히드 :
A 용액 of 옥살일 클로라이드 (9.47 mL)의 DCM (200 mL) 용액을 -78℃로 냉각시키고, DMSO (9.52 mL)의 DCM (80 mL) 용액으로 한방울씩 처리하였다. 15분간 교반시킨 후, 용액을 중간생성물 BE .i (10.0 g)의 DCM (80 mL)으로 처리하였다. -78℃에서 3시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 1시간에 걸쳐 TEA (39.0 mL)의 DCM (80 mL) 용액으로 한방울씩 처리하였다. 반응 혼합물을 40분간 추가 교반시키고, 실온이 되도록 하였다. 그 다음 반응 혼합물을 sat. NaHCO3 용액으로 처리하였다. 및g. 층을 분리하였고, 소금물로 세척하였고, Na2SO4상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켰고, 잔유물을 EA에 용해시키고, 실리카겔 패드를 통하여 여과시켜, 옅은 황색 고체 (3.74 g; 38% 수율)를 수득하였다.
1H NMR (DMSO-de6) δ: 11.06 (s, 1H), 8.36 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.17 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.01 (s, 4H).
BE . iii . 7- 브로모 -2- 메톡시 -8-비닐-퀴놀린:
메틸트리페닐포스포니움 브롬화물 (1.00 g)의 -78℃로 냉각된 THF (8 mL) 용액에 n-BuLi (Hex에서 2.5M, 1.09 mL, 1.5 eq.)을 첨가하였다. 혼합물을 이 온도에서 15분간 교반시켰고, 그 다음 다시 -78℃로 냉각시키기 전에 0℃에서 45분간 교반시켰다. 중간생성물 BE . ii (500 mg)의 THF (8 mL) 용액을 신속하게 첨가하였다. 반응은 실온으로 점진적으로 상승시키면서 하룻밤동안 지속되었다. MeOH 가 첨가되어 반응을 진정시켰고, 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 잔유물을 CC (Hept/EA 4:1 내지 2:1)를 이용하여 정제시키면, 표제의 화합물이a 노르스름한 오일 (411 mg; 83% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, mix): 264.3 [M+H+].
BE . iv . rac -1-(7- 브로모 -2- 메톡시 -퀴놀린-8일)-에탄-1,2- 디올 :
중간생성물 BE . iii (5.50 g)을 출발 물질로 하여, 제법 AX, 단계 AX.ii와 유사하게 진행하지만, 단, K2OsO4/NMO를 AD-mix β 대신에 사용하였으며, 메틸술폰아미드의 사용을 생략하여, 표제의 화합물은 TBDME으로부터 결정화시킨 후, 베이지색 고체 (5.75 g, 93% 수율)로 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 8.01 (d, J = 9.1 Hz, 1H) , 7.58 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 6.97 (m, 1H), 5.53 (m, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.91 (m, 2H).
BE . v. rac -1-(7- 브로모 -2- 메톡시 -퀴놀린-8일)-2-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시 )-에탄올 :
중간생성물 BE . iv (5.70 g)을 출발물질로 하고, 과정 M을 이용하여, 표제의 화합물을 갈색 오일 (7.79 g, 99% 수율)로 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 7.97 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.45 (m, 1H), 6.93 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.54 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.12 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.98 (m, 1H), 0.75 (m, 9H), -0.14 (d, J = 0.9 Hz, 6H).
BE . vi . rac -1-(7- 브로모 -2- 메톡시 -퀴놀린-8일)-2-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시 )- 에틸아민 :
중간생성물 BE .v (7.75 g)을 출발 물질로 하여, 표제의 화합물은 제법 Z, 단계 Z.iv과 유사하게 준비하였다. 황색 오일 (2.6 g; 33% 수율)을 수득하였다.
MS (ESI, m/z): 411.3 [M+H+].
BE . vii . rac -[1-(7- 브로모 -2- 메톡시 -퀴놀린-8일)-2-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시 )-에틸]- 카르밤산 tert-부틸 에스테르:
중간생성물 BE . vi (2.60 g)을 출발물질로 하고, 과정 G를 이용하여, 표제의 화합물은 황색 오일 (3.20 g, 99% 수율)로 수득되었다.
1H NMR (CDCl3) δ: 7.95 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.44 (m, 1H), 6.92 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.35 (m, 1H), 4.97 (m, 1H), 4.06 (m, 3H), 4.03 (m, 1H), 3.74 (m, 1H), 1.25 (m, 9H), 0.75 (s, 9H), -0.11 (s, 6H).
BE . viii . rac -[1-(7- 브로모 -2- 메톡시 -퀴놀린-8일)-2- 하이드록시 -에틸]- 카르밤산 tert -부틸 에스테르:
중간생성물 BE . vii (3.20 g)을 출발물질로 하고, 과정 J를 이용하여, 표제의 화합물은 회백색 고체 (1.70 g, 68% 수율)로 수득되었다.
1H NMR (CDCl3) δ: 7.98 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.49 (m, 1H), 6.96 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.92 (m, 1H), 4.08 (m, 4H), 4.03 (m, 2H), 1.44 (s, 9H).
BE . ix . rac -(9- 브로모 -4-옥소-1,2- 디하이드로 -4H- 피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린 -1일)- 카르밤산 tert -부틸 에스테르:
중간생성물 BE . viii (400 mg)을 출발물질로 하고, 중간생성물 Z. vi의 제조를 위한 과정과 동일한 과정을 이용하여, 표제의 화합물은 황색 고체 (372 mg, 100% 수율)로 수득되었다.
1H NMR (CDCl3) δ: 7.67 (d, J = 9.4 Hz, 1H) , 7.32 (m, 2H), 6.68 (m, 1H), 5.58 (m, 1H), 4.97 (m, 1H), 4.64 (m, 1H), 4.32 (m, 1H), 1.24 (m, 9H). MS (ESI, m/z): 365.3 [M+H+].
BE . x. rac -1-아미노-9- 브로모 -1,2- 디하이드로 - 피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린 -4-온:
중간생성물 BE . ix (100 mg)을 출발물질로 하고, 과정 B를 이용하여, 표제의 화합물은 회백색 고체 (52 mg, 72% 수율)로 수득되었다.
1H NMR (CDCl3) δ: 7.67 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.33 (m, 2H), 6.68 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.89 (dd, J = 8.8, 3.5 Hz, 1H), 4.62 (dd, J = 13.5, 8.5 Hz, 1H), 4.17 (dd, J = 13.5, 3.8 Hz, 1H), 1.80 (m, 2H).
제법 BF : ( R )-1-아미노-4-옥소-1,2- 디하이드로 -4 H - 피롤로[3,2,1- ij ]퀴놀린 -7- 카르복실산 에틸 에스테르:
BF .i. 2- 메톡시 -8-비닐-퀴놀린-5- 카르복실산 에틸 에스테르:
비닐붕소 무수물 피리딘 복합물 (1:1; 3.81 g)의 DMF (24O mL) 용액을 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (731 mg)으로 처리하였고, 질소하에서 20분간 교반하였다. 반응 혼합물을 연속적으로 K2CO3 (4.372 g), 물 (73 mL) 그리고 2-메톡시-8-[[(트리플루오르메틸)술포닐]옥시]-5-퀴놀린 카르복실산 에틸 에스테르 (12.O g; WO 2006/046552에서 설명된 상응하는 n-부틸 에스테르와 유사한 방법으로 준비됨)으로 처리하였고, 85℃에서 하룻밤 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 에테르로 추출하였다. org. 층은 MgSO4상에서 건조시키고, 건조되도록 농축시키고, CC (Hex/EA, 4:1)를 이용하여 정제하면, 황색 오일 (5.40 g; 66% 수율)이 수득되었다.
1H NMR (CDCl3) δ: 9.20 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 7.9, 0.6 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 18.2, 11.1 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.05 (dd, J = 18.2, 1.5 Hz, 1H), 5.54 (dd, J = 11.1, 1.5 Hz, 1H), 4.45 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 4.10 (s, 3H), 1.45 (t, J = 7.0 Hz, 3 H).
BF . ii . 8-((S)-1,2- 디디하이드록시 -에틸)-2- 메톡시 -퀴놀린-5- 카르복실산 에틸 에스테르:
중간생성물 BF . i (5.40 g) 용액은 AD-mix α 존재하에, 과정 L을 이용하여 디하이드록실화되었다. 에테르로부터 결정화시킨 후, 산물은 백색 고체로 수득되었다 (4.3O g; 70% 수율; 과량의 거울상체는 점검하지 않았고, 100%로 추정함).
1H NMR (DMSO d6) δ: 9.05 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 8.04 (m, 1H), 7.87 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 5.66 (m, 1H), 5.35 (m, 1H), 4.67 (m, 1H), 4.37 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.79 (m, 1H), 3.43 (m, 1H), 1.35 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
BF . iii . 8-[(S)-2-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시 )-1- 하이드록시 -에틸]-2- 메톡시 -퀴놀린-5- 카르복실산 에틸 에스테르:
중간생성물 BF . ii (4.20 g)을 출발물질로 하고, 과정 M을 이용하여, 표제의 중간생성물은 황색 오일 (5.48 g; 94% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 406.2 [M+H+].
BF . iv . 8-[(R)-1- tert - 부톡시카르보닐아미노 -2-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시 )-에틸]-2- 메톡시 -퀴놀린-5- 카르복실산 에틸 에스테르:
중간생성물 BF . iii (5.30 g) 및 PPh3 (4.11 g)의 THF (130 mL) 용액을 0℃로 냉각시키고, DPPA (3.4 mL) 및 DIAD (3.36 mL)으로 한방울씩 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 15분간, 그 다음 실온에서 1.5시간 교반하였다. 반응 혼합물을 건조되도록 증발시키고, CC (Hept/EA 2:1)를 이용하여 정제하면, 중간생성물 아지드는 황색 오일 (6.0 g)로 수득되었다. 후자의 것을 THF/물 (9:1; 50 mL)에 용해시키고, PPh3 (4.1 g)으로 처리하고, 50℃에서 1.5시간 동안 교반시켰다. 그 다음 반응 혼합물을 Boc2O (5.7 g)과 반응시키고, 실온에서 1주일 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, CC (Hept/EA 9:1 내지 4:1)를 이용하여 정제하면, 황색 오일 (9.20 g; 잔류 Boc2O가 혼성되어 있음)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ: 9.21 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 5.64 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 4.44 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.07 (m, 5H), 1.50 (m, 3H), 1.44 (s, 9H), 0.76 (s, 9H), -0.23 (m, 6H).
BF . v. 8-((R)-1- tert - 부톡시카르보닐아미노 -2- 하이드록시 -에틸)-2- 메톡시 -퀴놀린-5- 카르복실산 에틸 에스테르:
중간생성물 BF . iv (6.56 g)을 출발물질로 하고, 과정 J를 이용하여, 표제의 중간생성물은 무색 고체 (2.60 g; 51% 수율)로 수득되었다.
1H NMR (CDCl3) δ: 9.22 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 5.55 (m, 1H), 4.44 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 4.03 (m, 5H), 1.44 (s, 9H).
BF . vi . (R)-1- tert - 부톡시카르보닐아미노 -4-옥소-1,2- 디하이드로 -4H- 피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린 -7- 카르복실산 에틸 에스테르:
중간생성물 BF .v (2.40 g)을 출발물질로 하고, 과정 H를 이용하여, 표제의 중간생성물은 에테르에서 혼화된 후, 무색 고체로 수득되었다(2.10 g; 95% 수율).
MS (ESI, m/z): 359.2 [M+H+].
BF . vii . (R)-1-아미노-4-옥소-1,2- 디하이드로 -4H- 피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린 -7- 카르복실산 에틸 에스테르:
중간생성물 BF . vi (1.00 g)을 출발물질로 하고, 과정 B를 이용하여, 표제의 화합물은 베이지색 고체 (690 mg; 96% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 259.2 [M+H+].
제법 BG : ( R )-1-아미노-7- 하이드록시메틸 -1,2- 디하이드로 - 피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린 -4-온:
BG .i. ((R)-7- 하이드록시메틸 -4-옥소-1,2- 디하이드로 -4H- 피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린 -1일)- 카르밤산 tert-부틸 에스테르:
중간생성물 BF . vi (250 mg)을 출발물질로 하고, 과정 A를 이용하여, 표제의 중간생성물은 에테르로 혼화시킨 후 노르스름한 고체로 수득되었다(190 mg; 86% 수율).
MS (ESI, m/z): 317.2 [M+H+].
BG . ii . (R)-1-α아미노-7- 하이드록시메틸 -1,2- 디하이드로 - 피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린 -4-온:
중간생성물 BG .i (180 mg)을 출발물질로 하고, 과정 B를 이용하여, 표제의 화합물은 건조되도록 증발시키고, DCM/MeOH (9:1)에 현탁시킨 후, 물 상으로부터 분리시켜, 400 mg의 베이지색 고체 (무기 염이 혼성됨)를 수득하였다. 이 물질은 임의의 추가 정제없이 다음 단계에 이용되었다.
1H NMR (DMSO d6) δ: 8.10 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 5.41 (m, 1H), 5.19 (m, 1H), 4.79 (m, 2H), 4.55 (dd, J = 13.5, 8.5 Hz, 1H), 4.22 (dd, J = 13.5, 3.2 Hz, 1H), 4.07 (ddd, J = 3.2, 2.1, 0.9 Hz, 1H).
제법 BH : ( R )-1-아미노-7- 디메틸아미노메틸 -1,2- 디하이드로 - 피롤로[3,2,1- ij ]퀴놀린 -4-온:
BH .i. ((R)-7- 포밀 -4-옥소-1,2- 디하이드로 -4H- 피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린 -1일)- 카르밤산 tert -부틸 에스테르:
중간생성물 BG .i (640 mg)의 DCM/THF (4O mL; 2:1) 용액을 MnO2 (3.75 g) 존재하에서 30분간 교반시켰다. 반응 혼합물을 Celite®를 통하여 여과시키고, 여과물을 건조되도록 증발시켰다. 잔유물은 에테르/Hept에서 혼화시키고, 황색 고체 (480 mg; 75% 수율)를 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 10.19 (s, 1H), 8.84 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.69 (m, 2H), 6.81 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 5.66 (m, 1H), 5.11 (m, 1H), 4.74 (dd, J = 13.8, 9.1 Hz, 1H), 4.25 (m, 1H), 1.45 (m, 9H).
BH . ii . ((R)-7- 디메틸아미노메틸 -4-옥소-1,2- 디하이드로 -4H- 피롤로[3 ,2 , 1-ij]퀴 놀린-1일)- 카르밤산 tert -부틸 에스테르:
중간생성물 BH .i (200 mg) 및 NHMe2 (0.11 mL; EtOH에서 5.6M)을 출발물질로 하고, 과정 E를 이용하여, 표제의 중간생성물은 황색 고체 (140 mg; 64% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, mix): 344.6 [M+H+].
BH . iii . (R)-1-아미노-7- 디메틸아미노메틸 -1,2- 디하이드로 - 피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린 -4-온:
중간생성물 BH . ii (140 mg)을 출발물질로 하고, 과정 B를 이용하여, 표제의 화합물은 오렌지색 오일 (74 mg; 76% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, mix): 244.3 [M+H+].
제법 BI : ( R )-1-아미노-7- 피롤리딘 - 1일메틸 -1,2- 디하이드로 - 피롤로[3,2,1- ij ]퀴놀린 -4-온:
BI .i. ((R)-4-옥소-7- 피롤리딘 - 1일메틸 -1,2- 디하이드로 -4H- 피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린 -1일)- 카르밤산 tert-부틸 에스테르:
중간생성물 BH .i (200 mg) 및 피롤리딘 (52 ㎕)을 출발물질로 하고, 과정 E를 이용하여, 표제의 중간생성물은 황색 고체 (190 mg; 80% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, mix): 370.4 [M+H+].
BI . ii . (R)-1-아미노-7- 피롤리딘 - 1일메틸 -1,2- 디하이드로 - 피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린 -4-온:
중간생성물 BI .i (190 mg)을 출발물질로 하고, 과정 B를 이용하여, 표제의 화합물은 오렌지색 오일 (100 mg; 72% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, mix): 269.9 [M+H+].
제법 BJ : 3-[( S )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 피리도[3,2- b ][1,4]옥사진 -6일)- 옥사졸리딘 -5일]- 프로피온알데히드 :
표제의 화합물은 제법 AR과 유사하게, 단, (S)-2-[2-[[(tert-부틸)디메틸실일]옥시]프로필]-옥시란을 출발 물질로 하여 준비되었다. 수율은 유사하였고, 분석학적 데이터 (MS, 1H NMR)는 동일하였다.
제법 BK : 3-[( R )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 피리도[3,2- b ][1,4]티아진 -6일)- 옥사졸리딘 -5일]- 프로피온알데히드 :
BK .i. (2- tert - 부톡시카르보닐아미노 -6- 클로로 -피리딘- 3일술파닐 )-아세트산 에틸 에스테르:
TMEDA (1.677 mL)의 THF (2O mL) 용액을 -20℃로 냉각시키고, 2.3M n-BuLi (4.75 mL)으로 한 방울씩 처리하였다. 이 온도에서 20분간 교반시킨 후, 용액을 -78℃로 냉각시키고, 2-tert-부톡시카르보닐아미노-6-클로로피리딘 (1.14 g; 시판용)의 THF (7.5 mL) 용액으로 한방울씩 처리하였다. 용액을 이 온도에서 1시간 동안 더 교반시키고, 황(S8)으로 처리하였다. 이 온도에서 20분간 더 교반시키고, 반응 혼합물은 에틸 브로모아세테이트 (0.86 mL)로 처리하였다. -78℃에서 2시간 동안 더 교반시킨 후, 온도가 -45℃에 이르게 하고, EA 및 물을 첨가하여 반응을 진정시켰다. org 상을 1N HCl, cone. NH4Cl 용액 및 소금물을 순차적으로 세척하였다. org. 상을 MgSO4상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 잔유물은 CC (Hept/EA 4:1 내지 2:1)을 이용하여 정제시켜, 무색 오일 (1.05 g; 60% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 8.01 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.14 (q, J = 7.0 Hz, 3H), 3.47 (s, 2H), 1.54 (s, 12H), 1.22 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
BK . ii . 6- 클로로 -4H-피리도 [3,2-b][1, 4] 티아진 -3-온:
중간생성물 BK .i (1.0 g)의 DCM (6 mL) 용액을 TFA (6 mL) 존재하에 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 반응 혼합물을 건조되도록 증발시키고, 잔유물을 EtOH에 용해시키고, 2일간 재환류시켰다. 반응 혼합물은 건조되도록 증발시켰고, 잔유물을 EA 및 sat. aq. NaHCO3 용액에서 취하였다. org. 층을 소금물로 세척하였고, MgSO4상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시키고, 에테르/Hept으로부터 결정화시켜, 황색 고체 (400 mg; 69% 수율)를 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 8.28 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.2, 0.6 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.50 (m, 2H).
BK . iii . 6-{(R)-5-[3-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시 )-프로필]-2-옥소- 옥사졸리딘 -3일}-4H- 피리도[3,2-b][1,4]티아진 -3-온:
바이알을 중간생성물 BK . ii (2 g), 팔라듐(II)아세테이트 (224 mg), DPEphos (1.08 g), 삼염기 인산칼륨(분말화된; 4.33 g) 및 중간생성물 AR . ii (3.1 g)을 충전하였다. 디옥산 (건조, 분자체상에서, 50 mL)을 주사기를 이용하여 첨가하였고, 생성된 현탁액에 5분간 아르곤을 살포하였다. 그 다음 혼합물을 밀봉된 플라스크에서 80℃, 하룻밤동안 가열하였다. 잔유물을 EA/물로 추출하였다. org. 층은 소금물로 세척하였고, MgSO4상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔유물을 CC (Hept/EA 2:1, 1 :1)를 이용하여 정제하면, 노르스름한 고체 (3.58 g; 84% 수율)가 수득되었다.
1H NMR (DMSO d6)δ: 10.81 (s, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.66 (m, 1H), 4.71 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 3.69 (dd, J = 10.5, 7.3 Hz, 1H), 3.62 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.51 (s, 2H), 1.74 (m, 2H), 1.56 (dd, J = 9.4, 7.3 Hz, 2H), 0.85 (m, 9H), 0.02 (s, 6H).
BK iv . 6-[(R)-5-(3- 하이드록시 -프로필)-2-옥소- 옥사졸리딘 -3일]-4H-피리도 [3,2-b][1,4] 티아진 -3-온:
중간생성물 BK . iii (3.58 g)을 출발물질로 하고, 과정 J를 이용하여, 표제의 중간생성물은 무색 고체 (2.0 g; 76% 수율)로 수득되었따.
1H NMR (DMSO d6) δ: 10.83 (s, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.66 (m, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.48 (t, J = 5.3 Hz, 1 H), 4.20 (m, 1 H), 3.70 (dd, J = 10.3, 7.0 Hz, 1 H), 3.51 (s, 2 H), 3.43 (q, J = 6.2 Hz, 2H), 3.28 (s, 3H), 1.75 (m, 2H), 1.51 (m, 2H).
BK . v. 3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2H- 피리도[3,2-b][1,4]티아진 -6일)- 옥사졸리딘 -5일J- 프로피온알데히드 :
중간생성물 BK . iv (250 mg)을 출발물질로 하고, 제법 U, 단계 U.iv를 이용하여, 표제의 화합물은 무색 고체 (200 mg; 80% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 308.3 [M+H+].
제법 BL : 3-[( S )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 피리도[3,2- b ][1,4]티아진 -6일)- 옥사졸리딘 -5일]- 프로피온알데히드 :
표제의 화합물은 제법 BK와 유사하게, 단, (S)-2-[2-[[(tert-부틸)디메틸실일]옥시]프로필]-옥시란을 출발 물질로 이용하였다. 수율은 유사하며, 분석학적 데이터 (MS, 1H NMR)는 동일하였다.
제법 BM : ( R )-4-아미노-3-플루오르-4,5- 디하이드로 - 피롤로[3,2,1- de ][1,5]나프티리딘 -7-온:
BM .i. rac -1-(3-플루오르-6- 메톡시 -[1,5] 나프티리딘 -4일)-에탄-1,2- 디올:
중간생성물 Ax . i (12.75 g)을 출발물질로 하고, 제법 AX, 단계 AX.ii와 유사하게, 단, K2OsO4/NMO이 AD-mix β을 대신하여 사용되었으며, 메틸술폰아미드의 사용은 생략하여, 표제의 화합물은 밝은 갈색 고체 (9.80 g; 66% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 238.4 [M+H+].
BM . ii . rac -2-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시 )-1-(3-플루오르-6- 메톡시 -[1,5] 나프티리딘 -4일)-에탄올 :
중간생성물 BM .i (12.35 g)을 출발물질로 하고, 과정 M을 이용하여, 표제의 중간생성물은 갈색 오일 (18.85 g; 100% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 353.4 [M+H+].
BM . iii . rac -8-[1- 아지도 -2-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시 )-에틸]-7-플루오르-2- 메톡시 -[1,5] 나프티리딘 :
중간생성물 BM . ii (18.85 g)을 출발물질로 하고, 과정 N을 이용하여, 표제의 중간생성물은 오렌지색 오일 (22.2 g; PPh3O가 혼성되어 있음)로 수득되었다.
1H NMR (CDCl3) δ: 8.66 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 9. I Hz, 1H), 5.85 (m, 1H), 4.36 (m, 1H), 4.11 (m, 3H), 4.04 (m, 1H), 0.87 (s, 9H), 0.06 (d, J = 8.8 Hz, 6H).
BM . iv . rac -2- 아지도 -2-(3-플루오르-6- 메톡시 -[1,5] 나프티리딘 -4일)-에탄올 :
중간생성물 BM . iii (20.0 g)을 출발물질로 하고, 과정 J를 이용하여, 표제의 중간생성물은 노르스름한 고체 (13.76 g; 99% 수율)로 수득되었다.
1H NMR (CDCl3) δ: 8.69 (m, 1H), 8.23 (dd, J = 9.1, 0.9 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.92 (dd, J = 7.9, 4.7 Hz, 1H), 4.29 (m, 1H), 4.11 (m, 3H), 4.06 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 1.25 (m, 1H).
BM . v. rac -4- 아지도 -3-플루오르-4,5- 디하이드로 - 피롤로[3,2,1-de][1,5]나프티리딘 -7-온:
중간생성물 BM . iv (17.75 g)을 출발물질로 하고, 과정 H를 이용하여, 표제의 중간생성물은 오렌지색 고체 (7.94 g; 51% 수율)로 수득되었다.
1H NMR (CDCl3) δ: 8.45 (m, 1H), 7.88 (m, 1H), 6.84 (m, 1H), 5.66 (dd, J = 8.5, 3.5 Hz, 1H), 4.62 (dd, J = 13.8, 8.5 Hz, 1H), 4.35 (dd, J = 13.8, 3.5 Hz, 1H).
BM . vi . (R)-4-아미노-3-플루오르-4,5- 디하이드로 - 피롤로[3,2,1-de][1,5]나프티리딘 -7-온:
중간생성물 BM .v (7.93 g)의 THF (140 mL) 용액은 PPh3 (9.90 g) 및 물 (6.17 mL) 존재하에 60℃에서 3시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 건조되도록 농축시키고, 잔유물을 CC (DCM/MeOH/NH4OH 1000:50:4 내지 1000:100:8)를 이용하여 정제시키고, TBME에서 교반시킨 후, (RS)-4-아미노-3-플루오르-4,5-디하이드로-피롤로[3,2,1-Je][1,5]나프티리딘-7-온 (6.37 g; 91% 수율)가 수득된다. 이와 같은 라셈체 물질(6.22 g)은 5 ㎛ (R,R)-Whelk-01 컬럼 (50 x 250 mm)을 이용하여, 표제의 화합물 (화합물 of 제법 BM의 화합물)의 경우 tR=5.21, 광학적 안티포스(제법 BN의 화합물)에 대해서 tR=6.13으로 디에틸아민을 포함하는 4:1 MeCN-EtOH으로 용리시켜 예비 키랄 HPLC를 이용하여 분리되었다. 회수는 3.00 g (제1 용리 거울상체, 제법 BM의 화합물, 100% ee) 및 2.92 g (제2 용리 거울상체, 제법 BN의 화합물, 100% ee).
표제의 분자의 절대적 배위는 S-만델산으로부터 수득된 상응하는 카르복사미드의 X-선 분석으로 결정되었다.
MS (ESI, m/z): 206.1 [M+H+]
제법 BN : ( S )-4-아미노-3-플루오르-4,5- 디하이드로 - 피롤로[3,2,1- de ][1,5]나프티리딘 -7-온:
표제의 화합물은 제법 BM, 단계 BM.vi에서 제2 용리 거울상체 (tR = 6.13 min)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 206.1 [M+H+].
제법 BO : rac -1-아미노-9- 메틸 -1,2- 디하이드로 - 피롤로[3,2,1- ij ]퀴놀린 -4-온:
BO . i. (7- 브로모 -2- 메톡시 -퀴놀린-8일)-메탄올 :
7-브로모-8-브로모메틸-2-메톡시퀴놀린 (35.2 g; WO 2007/081597에 따라 준비됨) 및 NaHCO3 (14.63 g)의 아세톤 (430 mL) 및 물 (430 mL) 현탁액을 6시간 동안 재환류시켰다. org. 용매는 감압하에서 제거하였고, aq. 층은 EA로 2차례 추출하였다. 복합된 org. 층을 연속적으로 물 및 소금물으로 세척하였고, Na2SO4상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에서 제거하였고, 그리고 잔유물은 TBDME으로부터 결정화시켜, 회백색 고체 (16.01 g; 56% 수율)를 수득하였다.
MS (ESI, mix): 268.0 [M+H+].
BO . ii . 7- 브로모 -2- 메톡시 -퀴놀린-8- 카르보알데히드 :
옥살일 클로라이드 (5.68 mL)의 DCM (265 mL) 용액을 -78℃로 냉각시키고, DMSO (5.71 mL) 의 DCM (50 mL) 용액으로 한방울씩 처리하였다. 생성된 용액은 중간생성물 BO .i (6.00 g)의 DCM (50 mL) 용액으로 처리하였다. -78℃에서 1시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물은 TEA (23.4 mL)의 DCM (5O mL)으로 처리하였고, 점진적으로 실온에 이르도록 하였다. 반응 혼합물을 sat. aq. NaHCO3 (300 mL)으로 처리하였고, org. 층은 분리시키고, Na2SO4상에서 건조시켰다. 용매 감압하에서 증발시키고, 정제안된 물질을 TBME에서 교반시키면, 황색 고체 (4.68 g; 79% 수율; 출발 물질 잔류량이 혼성되어 있음)를 수득하였다.
MS (ESI, m/z): 266.0 [M+H+].
BO . iii . 7- 브로모 -2- 메톡시 -8-비닐-퀴놀린:
중간생성물 BO . ii (500 mg) 및 메틸트리페닐포스포니움 브롬화물 (1.01 g)을 출발물질로 하고, 제법 Z, 단계 Z.i과 유사하에 진행하여, 표제의 화합물은 무색 고체 (411 mg; 83% 수율)로 수득하였다.
MS (ESI, m/z): 264.3 [M+H+].
BO . iv . rac -1-(7- 브로모 -2- 메톡시 -퀴놀린-8일)-에탄-1,2- 디올 :
중간생성물 BO . iii (5.50 g)을 출발물질로 하고, 제법 AX, 단계 AX.ii와 유사하에 진행하여, 단, K2OsO4/NMO을 AD-mix β 대신 사용하고, 메틸술폰아미드의 이용은 생략하여, 표제의 화합물은 베이지색 고체 (5.75 g; 93% 수율)로 수득하였다.
1H NMR (CDC13) δ: 8.01 (d, J = 9.1 Hz, 1H) , 7.58 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 6.97 (m, 1H), 5.53 (m, 1H), 4.07 (m, 3H), 3.91 (m, 2H).
BO . v. rac -1-(7- 브로모 -2- 메톡시 -퀴놀린-8일)-2-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시 )-에탄올 :
중간생성물 BO . iv (5.71 g)을 출발물질로 하고, 과정 M을 이용하여, 표제의 화합물은 갈색 오일 (7.79 g; 99% 수율)로 수득되었다.
1H NMR (CDCl3) δ: 7.97 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.45 (m, 1H), 6.93 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.54 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.12 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.98 (m, 1H), 0.75 (m, 9H), -0.14 (d, J = 0.9 Hz, 6H).
BO . vi . rac -8-[1- 아지도 -2-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시 )-에틸]-7- 브로모 -2- 메톡시 -퀴놀린:
중간생성물 BO .v (7.75 g)을 출발물질로 하고, 과정 N을 이용하여, 표제의 중간생성물은 황색 오일 (8.47 g; 100% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 437.2 [M+H+].
BO . vii . rac -1-(7- 브로모 -2- 메톡시 -퀴놀린-8일)-2-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시 )- 에틸아민:
중간생성물 BO . vi . (8.45 g)을 출발물질로 하고, 제법 BM, 단계 BM.vi와 유사하에 진행하여, 표제의 중간생성물은 황색 오일 (2.60 g; 33% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 411.3 [M+H+].
BO . viii . rac -[1-(7- 브로모 -2- 메톡시 -퀴놀린-8일)-2-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시 )-에틸]- 카르밤산 tert -부틸 에스테르:
중간생성물 BO . vii (2.60 g)을 출발물질로 하고, 과정 G를 이용하여, 표제의 중간생성물은 황색 오일 (3.20 g; 99% 수율)로 수득되었다.
1H NMR (CDCl3) δ: 7.95 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.44 (m, 1H), 6.92 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.35 (m, 1H), 4.97 (m, 1H), 4.06 (m, 3H), 4.03 (m, 1H), 3.74 (m, 1H), 1.25 (m, 9H), 0.75 (s, 9H), -0.11 (s, 6H).
BO . ix . rac -[1-(7- 브로모 -2- 메톡시 -퀴놀린-8일)-2- 하이드록시 -에틸]- 카르밤산 tert -부틸 에스테르:
중간생성물 BO . viii (3.20 g)을 출발물질로 하고, 과정 J를 이용하여, 표제의 중간생성물은 회백색 고체 (1.70 g; 68% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 396.9 [M+H+].
BO . x. rac -(9- 브로모 -4-옥소-1,2- 디하이드로 -4H- 피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린 -1일)- 카르밤산 tert -부틸 에스테르:
중간생성물 BO . ix (400 mg)을 출발물질로 하고, 과정 H를 이용하여, 표제의 중간생성물은 황색 고체 (372 mg; 100% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 365.3 [M+H+].
BO . xi . rac -(9- 메틸 -4-옥소-1,2- 디하이드로 -4H- 피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린 -1일)- 카르밤산 tert -부틸 에스테르:
중간생성물 BO . x (90 mg)의 DME (1.5 mL) 용액을 테트라키스-(트리페닐포스핀)팔라듐으로 처리하였고, 용액에 N2로 이물질을 제거(purge)하였다. 용액을 K2CO3 (34 mg), 물 (0.5 mL) 및 트리메틸보록신 (25 mg) 으로 처리하고, 80℃에서 하룻밤 동안 추가 교반시켰다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, EA로 추출하였다. org. 층을 연속적으로 물, 소금물로 씻어내고, MgSO4상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에서 제거하였고, 잔유물을 CC (EA)로 정제하여, 무색 고체 (82 mg; 100% 수율)를 수득하였다. MS (ESI, m/z): 301.2 [M+H+].
BO . xii . rac -1-아미노-9- 메틸 -1,2- 디하이드로 - 피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린 -4-온:
중간생성물 BO . xi . (81 mg)을 출발물질로 하고, 과정 B를 이용하여, 표제의 화합물은 회색 고체 (34 mg; 79% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 201.5 [M+H+].
제법 BP : rac -4-[2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2H- 벤조[1,4]티아진 -6일)- 옥사졸리딘 -5일]- 부틸알데히드:
BP . i. rac -6-[6-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시 )-2- 하이드록시 - 헥실아미노 ]- 4H- 벤조[1,4]티아진 -3-온:
2-[4-[(tert-부틸)디메틸실옥시]부틸]옥시란 (10.0 g) 및 6-아미노-4H-벤조[1,4]티아진-3-온 (7.81 g; 시판용)의 EtOH/물 (30O mL; 9:1) 용액을 2일간 재환류시켰다. 용매는 감압하에서 제거하였고, 잔유물은 EA/Hex (1:1; 10O mL)에서 취하였고, 여과시켰다. 여과물을 감압하에서 농축시켰고, CC (EA/Hex; 1:1)를 이용하여 정제하면, 오렌지색 고체 (7.4O g; 42% 수율)를 수득하였다.
MS (ESI, mix): 411.3 [M+H+]
BP . ii . rac -6-{5-[4-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시 )-부틸]-2-옥소- 옥사졸리딘 -3일}-4H- 벤조 [1,4] 티아진-3-온:
중간생성물 BP .i (7.30 g)을 출발물질로 하고, 과정 I를 이용하여, 표제의 중간생성물은 무색 고체 (4.40 g; 79% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 437.4 [M+H+].
BP . iii . rac -6-[5-(4- 하이드록시 -부틸)-2-옥소- 옥사졸리딘 -3일]-4H- 벤조[ 1,4]티아진 -3-온:
중간생성물 BP . ii (4.40 g)을 출발물질로 하고, 과정 J를 이용하여, 표제의 중간생성물은 무색 고체 (3.00 g; 92% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 323.4 [M+H+].
BP . iv . rac -4-[2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2H- 벤조[1,4]티아진 -6일)- 옥사졸리딘 -5일]- 부틸알데히드 :
중간생성물 BP . iii (3.0 g)을 출발물질로 하고, 제법 U, 단계 U.iv 과정을 이용하여, 표제의 중간생성물은 무색 고체 (2.30 g; 77% 수율)로 수득하였다.
MS (ESI, m/z): 321.3 [M+H+].
제법 BQ : rac -( 1R * ,2R * )-1-아미노-4-옥소-1,2- 디하이드로 -4 H - 피롤로[3,2,1- ij ]퀴놀린 -2- 카르복실산 메틸 에스테르:
BQ . i. (E)-3-(2- 메톡시 -퀴놀린-8일)-아크릴산 메틸 에스테르:
8-브로모-2-메틸옥시퀴놀린 (10.0 g), Pd(OAc)2 (311 mg), P(o-Tol)3 (1.28 g)의 DMF (10O mL) 용액을 TEA (17.6 mL) 및 메틸 아크릴산염(18.93 mL)으로 처리하였다. 용액은 질소로 3차례 이물질을 제거하였고, 120℃에서 1시간 동안 교반시켰다.
반응 혼합물을 물 (200 mL)로 희석시키고, 에테르/EA로 추출하였다. org. 층을 물 (3 x 200 mL) 및 소금물로 세척하고, MgSO4상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에서 제거하였고, 잔유물을 CC (Hept/EA 4:1)를 이용하여 정제하면, 옅은 황색 고체 (9.34 g; 91% 수율)를 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 8.00 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.36 (m, 1H), 6.92 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.24-6.05 (m, 2H), 4.84 (m, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.89 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 1.43 (m, 9H).
BQ . ii . (2R * ,3R * )-3- tert - 부톡시카르보닐아미노 -2- 하이드록시 -3-(2- 메톡시 -퀴놀린-8일)-프로피온산 메틸 에스테르:
tert-부틸 카르밤산염 (7.06 g)의 n-프로판올 (120 mL) 용액을 연속적으로 0.4M NaOH (218 mL) 및 tert-부틸 차아염소산 용액(10.6 mL; Org . Lett . (2003), 5(12), 2123-2126 (S-2)에서 설명된 것과 같이 새로 준비됨)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 (DHQD)2PHAL (565 mg) 및 (DHQ)2PHAL (565 mg)의 n-프로판올 (10O mL)로 처리하였고, 5분 후, 10℃로 냉각시키고, 그리고 연속적으로 중간생성물 BQ. i. (7.07 g)의 물/n-프로판올 (1:1; 140 mL)의 현탁액 및 오스메이트(VI) 이수화물 칼륨 (428 mg)으로 처리하였다. +10℃에서 20분간 교반시킨 후, 반응 혼합물을 Na2SO3 (15 g)으로 처리하였고, 실온에서 10분간 더 교반시켰다. 반응 혼합물은 EA으로 추출하였고, 그리고 org. 층은 연속적으로 5% aq. K2CO3, sat. aq. NaHCO3 및 소금물로 세척하였다. MgSO4상에서 건조시켰고, 용매를 증발시키고, 잔유물을 CC (1% NH4OH를 포함하는 DCM/MeOH 10-1)으로 정제하면, 옅은 황색 포말 (6.85 g; 63% 수율)을 수득하였다.
MS (ESI, m/z): 377.6 [M+H+].
BQ . iii . rac -(1R * ,2R * )-1- tert - 부톡시카르보닐아미노 -4-옥소-1,2- 디하이드로 - 4H- 피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린 -2- 카르복실산 메틸 에스테르:
중간생성물 BQ . ii (7.80 g)을 출발물질로 하고, 과정 H를 이용하여, 표제의 중간생성물은 무색 고체 (6.24 g; 87% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 345.5 [M+H+].
BQ . iv . rac -(1R * ,2R * )-1-아미노-4-옥소-1,2- 디하이드로 -4H- 피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린 -2- 카르복실산 메틸 에스테르:
중간생성물 BQ . iii. (1.00 g)을 출발물질로 하고, 과정 B를 이용하여, 표제의 화합물은 무색 고체 (684 mg; 96% 수율)로 수득하였다.
MS (ESI, m/z): 245.2 [M+H+].
제법 BR : rac -( 1R * ,2R * )-1-아미노-2- 하이드록시메틸 -1,2- 디하이드로 - 피롤로[3,2,1- ij ]퀴놀린 -4-온:
BR .i. rac -((1 R * ,2R * )-2- 하이드록시메틸 -4-옥소-1,2- 디하이드로 -4H- 피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린 -1일)- 카르밤산 tert -부틸 에스테르:
중간생성물 BQ . iii (3.20 g)을 출발물질로 하고, 과정 A를 이용하여, 표제의 중간생성물은 무색 고체 (2.67 g; 91% 수율)로 수득하였다.
MS (ESI, m/z): 317.3 [M+H+].
BR . ii . rac -(1 R * ,2R * )-1-아미노-2- 하이드록시메틸 -1,2- 디하이드로 - 피롤로[3,2, 1-ij]퀴놀린 -4-온:
중간생성물 BR .i (600 mg)을 출발물질로 하고, 과정 B를 이용하여, 표제의 화합물은 무색 오일 (400 mg; 98% 수율)로 수득하였다.
MS (ESI, m/z): 217.3 [M+H+].
제법 BS : rac -( 1R * ,2R * )- 1아미노 -2- 메톡시메틸 -1,2- 디하이드로 - 피롤로[3,2,1- ij ]퀴놀린 -4-온:
BS . i. rac -((1 R * ,2R * )-2- 메톡시메틸 -4-옥소-1,2- 디하이드로 -4H- 피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린 -1일)- 카르밤산 tert -부틸 에스테르:
중간생성물 BR .i (400 mg)의 THF (무수의; 4 mL) 용액을 0℃에서 NaH (오일에 60% 분산; 51 mg)으로 처리하였다. 몇 분후에, 반응 혼합물을 MeI (83 ㎕)로 처리하였고, 실온에서 30 분간 교반시켰다. 반응 혼합물을 sat. aq. NH4Cl으로 처리하였고, EA로 추출하였다. org. 층은 물 및 소금물로 세척하였고, MgSO4상에서 건조시켰다. 용매는 감압하에서 증발시켰고, 잔유물은 CC (DCM/MeOH/NH4OH 1000:50:4)를 이용하여 정제하면, 옅은 황색 고체 (42 mg; 10% 수율)가 수득되었다.
MS (ESI, mix): 331.2 [M+H+].
BS . ii . rac -(1R * ,2R * )-1-아미노-2- 메톡시메틸 -1,2- 디하이드로 - 피롤로[3,2,1 -ij]퀴놀린 -4-온:
중간생성물 BS .i (42 mg)을 출발물질로 하고, 과정 B를 이용하여, 표제의 화합물은 옅은 황색 오일 (28 mg; 96% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 231.2 [M+H+].
제법 BT : rac -( 1R * ,2S * )-1-아미노-2- 메틸 -1,2- 디하이드로 - 피롤로[3,2,1- ij ]퀴놀린 -4-온:
BT .i. rac -((1 R * ,2S * )-2- 메틸 -4-옥소-1,2- 디하이드로 -4H- 피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린 - 1 일 )- 카르밤산 tert-부틸 에스테르:
중간생성물 BR .i (800 mg)을 출발물질로 하고, 과정 H를 이용하여, 중간생성물 메실레이트가 형성되었고, 통상의 작업후 더 반응되었다. DME (45 mL)에 용해시키고, NaI (1.21 g) 존재하에 재환류시켰다. 1.5 h 후, 반응 혼합물을 Bu3SnH (3 mL)으로 처리하였고, 3 h 동안 더 환류시켰다. 반응 혼합물을 에테르에 희석시키고, 16시간 동안 8% aq. KF 존재하에 교반시켰다. 혼합물을 여과시켰다. 두 개 상이 분리되었고, aq. 층은 EA으로 추출하였다. 복합된 org. 층들을 물 및 소금물로 세척하였고, MgSO4상에서 건조시켰다. 용매는 감압하에서 제거하였고, 잔유물을 CC (Hept/EA 1:1)를 이용하여 정제시키면, 무색 고체 (476 mg; 63% 수율)가 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 301.3 [M+H+].
BT . ii . rac -(1R * ,2S * )-1-아미노-2- 메틸 -1,2- 디하이드로 - 피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린 -4-온:
중간생성물 BT . i (467 mg)을 출발물질로 하고, 과정 B를 이용하여, 표제의 화합물은 황색 오일 (274 mg; 88% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 201.3 [M+H+].
제법 BU : rac -( 1R * ,2R * )-1-아미노-2-(1- 하이드록시 -1- 메틸 -에틸)-1,2- 디하이드로 - 피롤로[3,2,1- ij ]퀴놀린 -4-온:
BU . i. rac -[(1 R * ,2R * )-2-(1- 하이드록시 -1- 메틸 -에틸)-4-옥소-1,2- 디하이드로 -4H- 피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린 -1일]- 카르밤산 tert -부틸 에스테르:
A 용액 BQ . iii (422 mg)의 THF (무수의; 8 mL) 용액을 MeMgBr (톨루엔/THF 3:1, 3.1 mL에서 1.4M)로 0℃에서 점적하여 처리하였다. 0℃에서 2시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물이 실온이 되도록 하고, MeMgBr (톨루엔/THF 3:1; 5 mL에서 1.4M)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반시키고, sat. NH4Cl 용액을 첨가하여 반응을 진정시키고, EA으로 추출하였다. org. 층을 연속적으로 물 및 소금물로 세척하고, MgSO4상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔유물을 CC (DCM/MeOH/NH4OH 1000:50:4)에 의해 정제하면, 옅은 황색 포말 (74 mg; 17% 수율)이 수득된다.
MS (ESI, m/z): 345.5 [M+H+].
BU . ii . rac -(1 R * ,2R * )-1-아미노-2-(1- 하이드록시 -1- 메틸 -에틸)-1,2- 디하이드로 - 피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린 -4-온:
중간생성물 BU .i (74 mg)을 출발물질로 하고, 과정 B를 이용하여, 표제의 화합물은 갈색 오일 (22 mg; 42% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 245.3 [M+H+].
제법 BV : rac -1-아미노-4-옥소-1,2- 디하이드로 -4 H - 피롤로[3,2,1- ij ]퀴놀린 -9- 카르보니트릴 :
BV .i. rac -(9- 시아노 -4-옥소-1,2- 디하이드로 -4H- 피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린 -1일)- 카르밤산 tert -부틸 에스테르:
중간생성물 BE . ix (135 mg), Zn(CN)2 (52 mg) 및 Pd(PPh3)4 (21 mg)의 DMF (2 mL) 혼합물을 110℃, 아르곤 하에서 밀봉된 플라스크안에서 하룻밤 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물로 희석시키고, EA로 추출하였다. org. 층을 물 및 소금물으로 세척하였고, MgSO4상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에서 제거하였고, 잔유물을 TBME에서 혼화시키면, 핑크색을 띈 고체 (88 mg; 76% 수율)가 수득되었다.
MS (ESI, mix): 312.3 [M+H+].
BV . ii . rac -1-아미노-4-옥소-1,2- 디하이드로 -4H- 피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린 -9- 카르보니트릴 :
중간생성물 BV .i (88 mg)을 출발물질로 하고, 과정 B를 이용하여, 표제의 화합물은 무색 고체 (57 mg, 95% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, mix): 212.1 [M+H+].
제법 BW : 메탄술폰산 ( R )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 피리도[3,2- b ][1,4]티아진 -6일)- 옥사졸리딘 - 5일메틸 에스테르:
BW . i. 6-[(R)-5-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시메틸 )-2-옥소- 옥사졸리딘 -3일]-4H- 피리도[3,2-b][1,4]티아진 -3-온:
(5R)-5-[[[tert-부틸디메틸실일]옥시]메틸]-2-옥사졸리디논 (1.2O g; Org. Letters (2005), 7, 1983-1985에 따라 준비됨) 및 중간생성물 BK . ii (867 mg)을 출발물질로 하여, 표제의 화합물은 중간생성물 BK.iii의 제조와 유사하게 준비되었다 작업 및 CC (Hept/EA 1 :1)후, 베이지색 고체 (1.2O g; 70% 수율)가 수득되었다.
1H NMR (CDCl3) δ: 7.90 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.67 (m, 1H), 4.11 (m, 2H), 3.90 (m, 1H), 3.78 (m, 1H), 3.48 (s, 2H), 0.84 (s, 9H), 0.07 (s, 6H).
BW . ii . 6-((R)-5- 하이드록시메틸 -2-옥소- 옥사졸리딘 -3일)-4H-피리도 [3,2-b][1,4] 티아진 -3-온:
중간생성물 BW .i (1.20 g)을 출발물질로 하고, 과정 J를 이용하여, 표제의 화합물은 베이지색 고체 (880 mg; 100% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z):282.3 [M+H+].
BW . iii . 메탄술폰산 (R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2H- 피리도[3,2-b][1, 4]티아진 -6일)- 옥사졸리딘 - 5일메틸 에스테르:
중간생성물 BW . ii (850 mg)을 출발물질로 하고, 과정 H를 이용하여, 표제의 화합물은 베이지색 고체 (850 mg; 78% 수율)로 수득되었다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 10.88 (s, 1H), 7.79 (m, 1H), 7.66 (m, 1H), 5.00 (m, 1H), 4.50 (m, 2H), 4.21 (m, 1H), 3.86 (dd, J = 10.5, 6.2 Hz, 1H), 3.51 (s, 2H), 3.23 (s, 3H).
제법 BX : 메탄술폰산 2-[( S )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H -피리도 [3,2- b ][1,4] 티아진 -6일)- 옥사졸리딘 -5일]-에틸 에스테르 :
BX . i. (S)-5-[2-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시 )-에틸]- 옥사졸리딘 -2-온:
2-[2-[[(tert-부틸)디메틸실일]옥시]에틸]-옥시란, (7.00 g; WO 2007/144423에 따라 준비됨), 카르밤산 에틸 에스테르 (1.46 g), 4-니트로벤조산 (347 mg), (R,R)-(salen)CoII 복합물 (626 mg) 및 NaH (1.676 g)를 출발 물질로 하고, Org . Letters (2005), 7, 1983-1985,와 유사한 방법으로 진행하여, 표제의 화합물은 짙은 오렌지색 고체 (880 mg; 11% 수율)로 수득되었다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.39 (s, 1H), 4.59 (m, 1H), 3.67 (m, 2H), 3.53 (m, 1H), 3.13 (m, 1H), 1.79 (m, 2H), 0.85 (s, 9H), 0.02 (s, 6H).
BX . ii . 6-{(S)-5-[2-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시 )-에틸]-2-옥소- 옥사졸리딘 -3일}-4H-피리도[3,2-b][1,4] 티아진 -3-온:
중간생성물 BX .i (880 mg) 및 중간생성물 BK . ii (720 mg)을 출발 물질로 하여, 표제의 화합물은 중간생성물 BK.iii의 제조와 유사하게 준비되었다. 작업 및 CC (Hept/EA 1:1)이후, 베이지색 고체 (1.00 g; 68% 수율)가 수득되었다.
MS (ESI, mix): 410.4 [M+H+].
BX . iii . 6-[(S)-5-(2- 하이드록시 -에틸)-2-옥소- 옥사졸리딘 -3일]-4H-피리도 [3,2-b][1,4] 티아진 -3-온:
중간생성물 BX . ii (1.00 g)을 출발물질로 하고, 과정 J를 이용하여, 표제의 화합물은 무색 고체 (640 mg; 89% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 296.4.3 [M+H+].
BX . iv . 메탄술폰산 2-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2H-피리도[3,2-b][1,4] 티아진 -6일)-옥사졸리딘-5일]-에틸 에스테르:
중간생성물 BX . iii (600 mg)을 출발물질로 하고, 과정 H를 이용하여, 표제의 화합물은 베이지색 고체 (649 mg; 81% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 374.4 [M+H+].
제법 BY : rac -1-아미노-9- 클로로 -1,2- 디하이드로 - 피롤로[3,2,1- ij ]퀴놀린 -4-온:
BY .i. rac -(9- 클로로 -4-옥소-1,2- 디하이드로 -4H- 피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린 -1일)- 카르밤산 tert -부틸 에스테르:
중간생성물 BE . ix (140 mg), CuCl (152 mg) 및 피리딘 (0.5 mL)의 건조 DMSO 현탁액을 120℃에서 1시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물은 1M HCl 및 EA 사이에 분할되었다. aq. 층은 EA로 추출하였고, 복합된 org. 층들을 연속적으로 물, NH4Cl, NaHCO3으로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔유물을 CC (DCM/MeOH/NH4OH 1000:50:4)으로 정제하면, 옅은 오렌지색 고체 (104 mg; 85% 수율)가 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 321.5 [M+H+].
BY . ii . rac -1-아미노-9- 클로로 -1,2- 디하이드로 - 피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린 -4-온:
중간생성물 BY .i (90 mg)을 출발물질로 하고, 과정 B를 이용하여, 표제의 화합물은 회백색 고체 (55 mg, 89% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 221.1 [M+H+].
제법 BZ : rac -1-아미노-9-에틸-1,2- 디하이드로 - 피롤로[3,2,1- ij ]퀴놀린 -4-온:
BZ .i. rac -(4-옥소-9- 트리메틸실라닐에티닐 -1,2- 디하이드로 -4H- 피롤로[3,2,1 -ij]퀴놀린 -1일)- 카르밤산 tert -부틸 에스테르:
PdCl2(PPh3)2 (23 mg) 및 CuI (7.8 mg)을 중간생성물 BE . ix (300 mg)의 TEA-디옥산 (3 mL; 4:1) 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃로 가열하고, 에티닐-트리메틸-실란 (0.14 mL)을 일부분으로 첨가하였고, 반응 혼합물을 밀봉된 유리 바이알안에서 100℃, 2일간 추가 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 1M HCl 와 DCM 사이에 분할하였다. org. 층을 연속적으로 물, NH4Cl, 및 NaHCO3으로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔유물을 CC (DCM/MeOH/NH4OH 1000:50.4)를 이용하여 정제하면, 베이지색 고체 (132 mg; 42% 수율)가 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 383.4 [M+H+].
BZ . ii . rac -(9- 에티닐 -4-옥소-1,2- 디하이드로 -4H- 피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린 -1일)- 카르밤산 tert -부틸 에스테르:
A 용액 of 중간생성물 BZ . i (115 mg)의 THF (2 mL) 용액을 실온에서 TBAF (THF에서 1M ; 0.33 mL)으로 처리하였다. 15분후, 혼합물을 농축하였고, 물을 첨가하였고, 그리고 혼합물을 DCM으로 추출하였다. org. 층은 MgSO4상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔유물을 CC (DCM/MeOH/NH4OH 1000:50:4)를 이용하여 정제하면, 황색 고체 (82 mg; 88% 수율)가 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 311.6 [M+H+].
BZ . iii . rac -(9-에틸-4-옥소-1,2- 디하이드로 -4H- 피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린 -1일)- 카르밤산 tert -부틸 에스테르:
중간생성물 BZ . ii (40 mg)의 MeOH (1 mL) 용액을 Pd/C에서 2시간 동안 수소첨가반응시켰다. 현탁액을 유리 섬유 필터를 이용하여 여과하였다. 필터 케익은 DCM/MeOH 으로 세척하였고, 여과물을 감압하에서 농축시켜, 옅은 황색 고체 (37 mg; 91% 수율)를 수득하였다.
MS (ESI, m/z): 315.3 [M+H+].
BZ . iv . rac -1-아미노-9-에틸-1,2- 디하이드로 - 피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린 -4-온:
중간생성물 BZ . iii. (30 mg)을 출발물질로 하고, 과정 B를 이용하여, 표제의 화합물은 무색 고체 (13 mg, 64% 수율)로 수득하였다.
MS (ESI, m/z): 215.5 [M+H+].
제법 CA : rac -1-아미노-9- 에티닐 -1,2- 디하이드로 - 피롤로[3,2,1- ij ]퀴놀린 -4-온:
중간생성물 BZ . ii (40 mg)을 출발물질로 하고, 과정 B를 이용하여, 표제의 화합물은 베이지색 고체 (20 mg, 74% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 211.3 [M+H+].
제법 CB : rac -( 1R * ,2R * )-1-아미노-9-플루오르-4-옥소-1,2- 디하이드로 -4 H - 피롤로[3,2,1- ij ]퀴놀린 -2-카르복실산 메틸 에스테르:
CB . i. (2S * ,3R * )-3- tert - 부톡시카르보닐아미노 -2- 하이드록시 -3-(7-플루오르-2- 메톡시 -퀴놀린- 8일)-프로피온산 메틸 에스테르:
(E)-3-(7-플루오르-2-메톡시-퀴놀린-8일)-아크릴산 메틸 에스테르 (7.07 g; WO 2008/128953에서 설명된 것과 같이, 상응하는 n-부틸 에스테르와 유사하게 준비됨)을 출발물질로 하고, 중간생성물 BQ. ii 제조 과정과 유사하게 진행하여, 표제의 화합물은 밝은 황색 반-고체 물질 (7.621 g; 84% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 395.4 [M+H+].
CB . ii . rac -(1 R * ,2R * )-1- tert - 부톡시카르보닐아미노 -9-플루오르-4-옥소-1,2- 디하이드로 -4H-피롤로[3,2,1- ij]퀴놀린 -2- 카르복실산 메틸 에스테르:
중간생성물 CB . i (4.60 g)을 출발물질로 하고, 과정 H를 이용하여, 표제의 중간생성물은 베이지색 고체 (81 mg; 19% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 363.4 [M+H+].
CB . iii . rac -(1 R * ,2R * )-1-아미노-9-플루오르-4-옥소-1,2- 디하이드로 -4H- 피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린 -2-카르복실산 메틸 에스테르:
중간생성물 CB . ii. (100 mg)을 출발물질로 하고, 과정 B를 이용하여, 표제의 화합물은 무색 고체 (58 mg; 80% 수율)로 수득되었다.
1H NMR (CDCl3) δ: 7.71 (dd, J = 9.4, 0.9 Hz, 1H), 7.49 (m, 1H), 6.92 (m, 1H), 6.63 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 5.02 (m, 2H), 3.83 (d, J = 1.2 Hz, 3H).
제법 CC : rac -( 1R * ,2R * )-1-아미노-9-플루오르-2- 하이드록시메틸 -1,2- 디하이드로 - 피롤로[3,2,1- ij ]퀴놀린 -4-온:
CC .i. rac -((1 R * ,2R * )-9-플루오르-2- 하이드록시메틸 -9-플루오르-4-옥소-1,2- 디하이드로 -4H-피롤로[3,2,1- ij]퀴놀린 -1일)- 카르밤산 tert -부틸 에스테르:
중간생성물 CB . ii (200 mg)을 출발물질로 하고, 과정 A를 이용하여, 표제의 중간생성물은 무색 고체 (112 mg; 61% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 335.4 [M+H+].
CC . ii . rac -(1R * ,2R * )-1-아미노-9-플루오르-2- 하이드록시메틸 -1,2- 디하이드로 - 피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린 -4-온:
중간생성물 CC .i (104 mg)을 출발물질로 하고, 과정 B를 이용하여, 표제의 화합물은 무색 고체 (60 mg; 82% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 235.1 [M+H+].
제법 CD : rac -(1 R * ,2S * )-1-아미노-9-플루오르-2- 메틸 -1,2- 디하이드로 - 피롤로[3,2,1- ij ]퀴놀린 -4-온:
CD . i. rac -((1R * ,2S * )-9-플루오르-2- 메틸 -4-옥소-1,2- 디하이드로 -4H- 피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린 -1일)-카르밤산 tert -부틸 에스테르:
중간생성물 CC .i (495 mg)을 출발물질로 하고, 과정 H 를 이용하여, 중간생성물 메실레이트가 형성되고, 작업후 추가 반응하였다. DME (25 mL)에 용해시키고, NaI (710 mg) 존재하에 재환류시켰다. 1.5 h 후에, 반응 혼합물을 Bu3SnH (0.96 mL) 으로 처리하고, 추가 3시간 동안 재환류시켰다. 반응 혼합물을 에테르로 희석시키고, 16시간 동안 8% aq. KF 존재하에 교반시켰다. 혼합물을 여과시켰다. 두 개 상을 분리시켰고, aq. 층은 EA로 추출하였다. 복합된 org. 층들을 물 및 소금물로 세척하였고, MgSO4상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에서 제거하였고, 잔유물은 CC (Hept/EA 1:1 내지 0:1)를 이용하여 정제하면, 무색 고체 (374 mg; 79% 수율)를 수득하였다.
MS (ESI, m/z): 319.3 [M+H+].
CD . ii . rac -(1R * ,2S * )-1-아미노-9-플루오르-2- 메틸 -1,2- 디하이드로 - 피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린 - 4-온:
중간생성물 CD .i (370 mg)을 출발물질로 하고, 과정 B를 이용하여, 표제의 화합물은 무색 고체 (198 mg; 78% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 218.9 [M+H+].
제법 CE : rac -( 1R * ,2R * )- 메탄술폰산 1-아미노-9-플루오르-4-옥소-1,2- 디하이드로 -4 H -피롤로[3,2,1- ij ]퀴놀린- 2일메틸 에스테르:
CE .i. rac -(1R * ,2R * )- 메탄술폰산 1- tert - 부톡시카르보닐아미노 -9-플루오르-4-옥소-1,2- 디하이드로 -4H-피롤로[3,2,1- ij]퀴놀 린- 2일메틸 에스테르:
중간생성물 CC .i (200 mg)을 출발물질로 하고, 과정 H를 이용하여, 표제의 화합물은 황색 포말 (285 mg; 100% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 413.3 [M+H+].
CE . ii . rac -(1R * ,2R * )- 메탄술폰산 1-아미노-9-플루오르-4-옥소-1,2- 디하이드로 -4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린- 2일메틸 에스테르:
중간생성물 CE .i (280 mg)을 출발물질로 하고, 과정 B를 이용하여, 표제의 화합물은 베이지색 포말 (140 mg; 77% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 313.5 [M+H+].
제법 CF : ( S )-1-아미노-9-플루오르-1,2- 디하이드로 - 피롤로[3,2,1- ij ]퀴놀린 -4-온:
중간생성물 C는 키랄 prep. HPLC (컬럼: Daicel, ChiralPak IA, 20 x 250 mm; 용리액: 5% EtOH/MeCN + 0.1% DEA; 유속: 16.00 mL/min)으로 분리하였다. 표제의 화합물은 제1 용리 화합물 (tR = 7.36 min)로 수득되었다. 순수 입체화학은 상응하는 Mosher 아미드의 NMR을 기초하여 지정되었다.
MS (ESI, m/z): 205.2 [M+H+].
제법 CG : ( R )-1-아미노-9-플루오르-1,2- 디하이드로 - 피롤로[3,2,1- ij ]퀴놀린 -4-온:
중간생성물 C는 키랄 prep. HPLC (컬럼: Daicel, ChiralPak IA, 20 x 250 mm; 용리액: 5% EtOH/MeCN + 0.1% DEA; flow: 16.00 mL/min)으로 분리하였다. 표제의 화합물은 제2용리 화합물 (tR = 8.94 min)로 수득되었다. 순수 입체화학은 상응하는 Mosher 아미드의 NMR을 기초하여 지정되었다.
MS (ESI, m/z): 205.2 [M+H+].
제법 CH : 메탄술폰산 2-[( R )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H -피리도 [3,2- b ][1,4] 티아진 -6일)- 옥사졸리딘 -5일]-에틸 에스테르:
이 중간생성물은 제법 BX, 단계 BX.i 내지 BX.iii와 유사하나, 단 (S,S)-(salen)CoII 복합물이 이용되었다.
분석학적 데이터는 제법 BX의 화합물들과 동일하다.
제법 CI : ( RS )-6-아미노-7-플루오르-5,6- 디하이드로 - 피롤로[1,2,3- de ]퀴노옥살린 -3-온:
표제의 화합물은 제법 AD에서 설명된 것과 같이 준비되나, 단, 제1 단계에서 NMO 및 K2OsO4이 디하이드록실화 물질로 사용되었다(Cha , J.K., Chem . Rev . (1995), 95, 1761-1795).
분석학적 데이터는 제법 AD의 화합물들과 동일하다.
실시예 1: ( 1 RS )-9-플루오르-1-({2-[( S )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H- 벤조 [1,4] 옥사진-6일)- 옥사졸리딘 -5일]- 에틸아미노 }- 메틸 )-1,2- 디하이드로 - 피롤로[3,2,1- ij ]퀴놀린 -4-온:
제법 A와 H의 화합물을 출발물질로 하고, 과정 C를 이용하여, 표제의 화합물은 옅은 황색 고체 (39 mg; 18% 수율)로 수득되었다.
1H NMR (DMSO-d6)δ: 10.71 (s, 1H), 7.89 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 6.94 (m, 3H), 6.50 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.67 (m, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.36 (m, 2H), 4.00 (m, 2H), 3.67 (m, 1H), 3.02 (m, 1H), 2.74 (m, 3H), 2.04 (m, 1H), 1.81 (m, 2H). MS (ESI, m/z): 479.3 [M+H+].
실시예 2: ( 1 RS )-9-플루오르-1-({2-[( R )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 벤조[1,4]옥사진 -6일)- 옥사졸리딘 -5일]- 에틸아미노 }- 메틸 )-1,2- 디하이드로 - 피롤로[3,2,1- ij ]퀴놀린 -4-온:
제법 A와 I의 화합물을 출발물질로 하고, 과정 C를 이용하여, 표제의 화합물 옅은 황색 고체 (35 mg; 16% 수율)로 수득되었다.
1H NMR (DMSO-d6)δ: 10.71 (s, 1H), 7.88 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.8, 4.7 Hz, 1H), 7.32 (m, 1H), 6.96 (m, 3H), 6.50 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.68 (m, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.32 (m, 2H), 4.00 (m, 2H), 3.65 (m, 1H), 3.02 (m, 1H), 2.74 (m, 3H), 2.04 (m, 1H), 1.83 (m, 2H). MS (ESI, m/z): 479.3 [M+H+].
실시예 3: ( 1 RS )-9-플루오르-1-({2-[( R )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 벤조[1,4]티아진 -6일)- 옥사졸리딘 -5일]- 에틸아미노 }- 메틸 )-1,2- 디하이드로 - 피롤로[3,2,1- ij ]퀴놀린 -4-온:
제법 A와 J의 화합물을 출발물질로 하고, 과정 C를 이용하여, 표제의 화합물은 회백색 고체 (34 mg; 15% 수율)로 수득되었다.
1H NMR (DMSO-d6)δ: 10.56 (s, 1H), 7.88 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.01 (m, 2H), 6.50 (dd, J = 9.7, 0.9 Hz, 1H), 4.69 (m, 1H), 4.32 (m, 2H), 4.02 (m, 2H), 3.66 (m, 1H), 3.43 (s, 2H), 3.02 (m, 1H), 2.74 (m, 3H), 1.90 (m, 3H). MS (ESI, m/z): 495.3 [M+H+].
실시예 4: ( 1 RS )-9-플루오르-1-({2-[( S )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 벤조[1,4]티아진 -6일)- 옥사졸리딘 -5일]- 에틸아미노 }- 메틸 )-1,2- 디하이드로 - 피롤로[3,2,1- ij ]퀴놀린 -4-온:
제법 A와 K의 화합물을 출발물질로 하고, 과정 D를 이용하여, 표제의 화합물은 회백색 고체 (79 mg; 35% 수율)로 수득되었다.
1H NMR (DMSO-d6)δ: 10.55 (s, 1H), 7.88 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.01 (m, 2H), 6.50 (dd, J = 9.4, 0.6 Hz, 1H), 4.69 (m, 1H), 4.34 (m, 2H), 4.03 (m, 2H), 3.66 (m, 1H), 3.42 (s, 2H), 3.02 (s, 1H), 2.72 (m, 3H), 1.99 (m, 1H), 1.84 (m, 2H). MS (ESI, m/z): 495.3 [M+H+].
실시예 5: ( 1 RS )-9-플루오르-1-({[( R )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 - 2 H - 벤조[1,4]티아진 -6일)- 옥사졸리딘 -5일 메틸 ]-아미노}- 메틸 )-1,2- 디하이드로 - 피롤로[3,2,1- ij ]퀴놀린 -4-온:
제법 A와 N의 화합물을 출발물질로 하고, 과정 D를 이용하여, 표제의 화합물은 황색 고체 (31 mg; 37% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 481.1 [M+H+].
실시예 6: ( 1 RS )-9-플루오르-1-({2-[( RS )-3-(3-플루오르-4- 메틸 - 페닐 )-2-옥소- 옥사졸리딘 -5일]- 에틸아미노 }- 메틸 )-1,2- 디하이드로 - 피롤로[3,2,1- ij ]퀴놀린 -4-온:
제법 A와 S의 화합물을 출발물질로 하고, 과정 C를 이용하여, 표제의 화합물은 황색 고체 (94 mg; 47% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 440.5 [M+H+].
실시예 7: ( 1 RS )-1-(2-{[( R )-3-(2,3- 디하이드로 - 벤조[1,4]디옥신 -6일)-2-옥소- 옥사졸리딘 - 5일메틸 ]-아미노}-에틸)-9-플루오르-1,2- 디하이드로 - 피롤로[3,2,1- ij ]퀴놀린 -4-온:
제법 B와 P의 화합물을 출발물질로 하고, 과정 D를 이용하여, 표제의 화합물은 옅은 황색 고체 (45 mg; 28% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 466.2 [M+H+].
실시예 8: ( 1 RS )-9-플루오르-1-(2-{[( S )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 벤조[1,4]티아진 -6일)- 옥사졸리딘 - 5일메틸 ]-아미노}-에틸)-1,2- 디하이드로 - 피롤로[3,2,1- ij ]퀴놀린 -4-온:
제법 B와 O의 화합물을 출발물질로 하고, 과정 D를 이용하여, 표제의 화합물은 황색 고체 (50 mg; 29% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 495.1 [M+H+].
실시예 9: ( 1 RS )-9-플루오르-1-(2-{[( R )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 벤조[1,4]옥사진 -6일)- 옥사졸리딘 - 5일메틸 ]-아미노}-에틸)-1,2- 디하이드로 - 피롤로[3,2,1- ij ]퀴놀린 -4-온:
제법 B와 Q의 화합물을 출발물질로 하고, 과정 C를 이용하여, 표제의 화합물은 옅은 황색 고체 (47 mg; 20% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 479.2 [M+H+].
실시예 10: ( 1 RS )-9-플루오르-1-(2-{[( R )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 벤조[1,4]티아진 -6일)- 옥사졸리딘 - 5일메틸 ]-아미노}-에틸)-1,2- 디하이드로 - 피롤로[3,2,1- ij ]퀴놀린 -4-온:
제법 B와 N의 화합물을 출발물질로 하고, 과정 D를 이용하여, 표제의 화합물은 옅은 황색 고체 (38 mg; 16% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 494.9 [M+H+].
실시예 11 : ( 1 RS )-9-플루오르-1-(2-{[( R )-3-(3-플루오르-4- 메틸 - 페닐 )-2-옥소- 옥사졸리딘 - 5일메틸 ]-아미노}-에틸)-1,2- 디하이드로 - 피롤로[3,2,1- ij ]퀴놀린 -4-온:
제법 B와 R의 화합물을 출발물질로 하고, 과정 D를 이용하여, 표제의 화합물은 황색 고체 (29 mg; 19% 수율)로 수득되었다. MS (ESI, m/z): 440.5 [M+H+].
실시예 12: ( 1 RS )-9-플루오르-1-{3-[( R )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 벤조[1,4]옥사진 -6일)- 옥사졸리딘 -5일]- 프로필아민 )}-1,2- 디하이드로 - 피롤로[3,2,1- ij ]퀴놀린 -4-온:
제법 C와 T의 화합물을 출발물질로 하고, 과정 E를 이용하여, 표제의 화합물은 무색 고체 (42 mg; 45% 수율)로 수득되었다.
1H NMR (CDCl3) δ: 7.70 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 6.92 (m, 2H), 6.76 (m, 1H), 6.62 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.96 (m, 1H), 4.64 (m, 1H), 4.50 (m, 3H), 4.26 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.42 (m, 2H), 2.73 (m, 2H), 1.76 (m, 4H). MS (ESI, m/z): 479.2 [M+H+].
실시예 13: ( 1 RS )-9-플루오르-1-{3-[( R )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 벤조[1,4]티아진 -6일)- 옥사졸리딘 -5일]- 프로필아미노 }-1,2- 디하이드로 - 피롤로[3,2,1- ij ]퀴놀린 -4-온:
제법 C와 U의 화합물을 출발물질로 하고, 과정 C를 이용하여, 표제의 화합물은 옅은 베이지색 고체 (48 mg; 50% 수율)로 수득되었다.
1H NMR (CDCl3) δ: 7.69 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.5, 4.7 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.24 (m, 2H), 6.91 (m, 2H), 6.61 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.95 (dd, J = 8.2, 3.2 Hz, 1H), 4.65 (m, 1H), 4.49 (dd, J = 13.5, 8.2 Hz, 1H), 4.26 (dd, J = 13.2, 3.5 Hz, 1H), 4.06 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.36 (s, 2H), 2.73 (m, 2H), 1.77 (m, 5H).
MS (ESI, m/z): 495.0 [M+H+].
실시예 14: ( 1 RS )-9-플루오르-1-{2-[( RS )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 벤조[1,4]티아진 -6일)- 옥사졸리딘 -5일]- 에틸아미노 }-1,2- 디하이드로 - 피롤로[3,2,1- ij ]퀴놀린 -4-온:
제법 C와 M의 화합물을 출발물질로 하고, 과정 C를 이용하여, 표제의 화합물은 옅은 황색 고체 (13 mg; 12% 수율)로 분리되었다.
1H NMR (CDCl3) δ: 8.76 (m, 1 H), 7.66 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.24 (m, 1H), 6.91 (m, 2H), 6.61 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.96 (m, 1H), 4.80 (m, 1H), 4.50 (m, 1H), 4.28 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.38 (s, 2H), 2.94 (m, 2H), 1.97 (m, 3H). MS (ESI, m/z): 481.1 [M+H+].
실시예 15: ( 4R )-4-({2-[( R )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 벤조[1,4]티아진 -6일)- 옥사졸리딘 -5일]- 에틸아미노 }- 메틸 )-4,5- 디하이드로 - 피롤로[3,2,1 -de ][1,5]나프티리딘 -7-온:
제법 V와 J의 화합물을 출발물질로 하고, 과정 C를 이용하여, 표제의 화합물은 무색 고체 (9 mg; 12% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 478.0 [M+H+].
실시예 16: ( 4 RS ) -3-플루오르-4-(2-{[( S )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 벤조[1,4]티아진 -6일)- 옥사졸리딘 - 5일메틸 ]-아미노}-에틸)-4,5- 디하이드로 - 피롤로[3,2,1- de ][1,5]나프티리딘 -7-온:
제법 F와 O의 화합물을 출발물질로 하고, 과정 D를 이용하여, 표제의 화합물은 황색 고체 (6 mg; 7% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 496.3 [M+H+].
실시예 17: ( 4 RS )-3-플루오르-4-(2-{[( R )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 )-2 H - 벤조[1,4]티아진 -6일)- 옥사졸리딘 - 5일메틸 ]-아미노}-에틸)-4,5- 디하이드로 - 피롤로[3,2,1- de ][1,5]나프티리딘 -7-온:
제법 F와 N의 화합물을 출발물질로 하고, 과정 D를 이용하여, 표제의 화합물은 황색 고체 (8 mg; 9% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 496.4 [M+H+].
실시예 18 : ( 4R )-4-{3-[( R )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 벤조 [1,4] 티아진 -6일)- 옥사졸리딘 -5일]- 프로필아미노 }-4,5- 디하이드로 - 피롤로[3,2,1- de ][1,5]나프티리딘 -7-온:
제법 D의 화합물의 디하이드로클로라이드 염(112 mg)과 제법 U의 화합물(153 mg)을 출발물질로 하고, 과정 E를 이용하여, 표제의 화합물은 오렌지색 고체 (27 mg; 11% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 478.1 [M+H+].
실시예 19 : ( 4R )-4-{3-[( R )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 벤조 [1,4] 옥사진-6일)- 옥사졸리딘 -5일]- 프로필아미노 }-4,5- 디하이드로 - 피롤로[3,2,1- de ][1,5]나프티리딘 -7-온:
제법 D의 화합물의 디하이드로클로라이드 염(78 mg)과 제법 T의 화합물(101 mg)을 출발물질로 하고, 과정 E를 이용하여, 표제의 화합물은 오렌지색 고체 (17 mg; 11% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 462.1 [M+H+].
실시예 20: ( 6 RS )-6-{3-[( R )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 벤조[1,4]티아진 -6일)- 옥사졸리딘 -5일]- 프로필아미노 }-5,6- 디하이드로 - 피롤로[1,2,3- de ]퀴노옥살린 -3-온:
제법 G의 화합물(93mg)와 U의 화합물(153mg)을 출발물질로 하고, 과정 E를 이용하여, 표제의 화합물은 황색 고체 (210 mg; 88% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 478.0 [M+H+].
실시예 21: (6 RS )-6-{3-[( R )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 벤조[1,4]옥사진 -6일)- 옥사졸리딘 -5일]- 프로필아미노 }-5,6- 디하이드로 - 피롤로[1,2,3- de ]퀴노옥살린 -3-온:
제법 G와 T의 화합물을 출발물질로 하고, 과정 E를 이용하여, 표제의 화합물은 황색 고체 (276 mg; 70% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 462.1 [M+H+].
실시예 22: ( 1 RS )-9-플루오르-1-(2-{[( S )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 벤조[1,4]티아진 -6일)- 옥사졸리딘 - 5일메틸 ]-아미노}-에틸)-1,2,5,6- 테트라하이드로 - 피롤로[3,2,1- ij ]퀴놀린 -4-온:
실시예 8의 화합물은 과정 F에 따라 수소첨가되어, 무색 고체 (10 mg; 23% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 497.3 [M+H+].
실시예 23: (1 RS)-9-플루오르-1-({2-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-에틸아미노}-메틸)-1,2,5,6-테트라하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온:
23. i. rac -(9-플루오르-4-옥소-1,2,5,6- 테트라하이드로 -4H- 피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린 - 1일메틸 )- 카르밤산 tert -부틸 에스테르:
제법 A의 중간생성물 A. vii (47 mg, 0.15 mmol)의 MeOH (5 mL) 용액을 10% Pd/C (31 mg)에서 2시간 동안 수소첨가하였다. 촉매를 여과를 통하여 걸러내고, MeOH로 세척하였다. 여과물을 농축시켜, 표제의 중간생성물은 무색 고체 (48 mg; 100% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 321.3 [M+H+].
23. ii . rac -1- 아미노메틸 -9-플루오르-1,2,5,6- 테트라하이드로 - 피롤로[3,2, 1-ij]퀴놀린 -4-온:
중간생성물 23.i을 출발물질로 하고, 과정 B를 이용하여, 표제의 중간생성물은 황색 고체 (29 mg; 88% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 221.2 [M+H+].
23. iii . (1 RS )-9-플루오르-1-({2-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2H- 벤조[1,4]티아진 -6일)-옥사졸리딘-5일]- 에틸아미노 }- 메틸 )-1,2,5,6- 테트라하이드로 - 피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린 -4-온:
중간생성물 23. ii 및 제법 L의 화합물을 출발물질로 하고, 과정 D를 이용하여, 표제의 화합물은 옅은 갈색 고체 (8 mg; 14% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 497.4 [M+H+].
실시예 24: ( 1 RS )-9-플루오르-1-(2-{[( R )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 벤조[1,4]티아진 -6일)- 옥사졸리딘 - 5일메틸 ]-아미노}-에틸)-1,2,5,6- 테트라하이드로 - 피롤로[3,2,1- ij ]퀴놀린 -4-온:
실시예 10의 화합물은 과정 F를 이용하여 수소첨가하여, 회백색 고체로 된 표제의 화합물(8 mg; 16% 수율)을 수득하였다.
MS (ESI, m/z): 497.2 [M+H+].
실시예 25: ( 1 RS )-9-플루오르-1-(2-{[( R )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 벤조[1,4]옥사진 -6일)- 옥사졸리딘 - 5일메틸 ]-아미노}-에틸)-1,2,5,6- 테트라하이드로 - 피롤로[3,2,1- ij ]퀴놀린 -4-온:
실시예 9의 화합물은 과정 F를 이용하여 수소첨가되어, 무색 고체로 된 표제의 화합물(12 mg; 32% 수율)이 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 481.2 [M+H+].
실시예 26: ( 1 RS )-1-(2-{[( R )-3-(2,3- 디하이드로 - 벤조[1,4]디옥신 -6일)-2-옥소- 옥사졸리딘 - 5일메틸 ]-아미노}-에틸)-9-플루오르-1,2,5,6- 테트라하이드로 - 피롤로[3,2,1- ij ]퀴놀린 -4-온:
실시예 7의 화합물은 과정 F를 이용하여 수소첨가되어, 회백색 고체 (21 mg; 52% 수율)로 된 표제의 화합물이 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 468.2 [M+H+].
실시예 27: ( 1 RS )-9-플루오르-1-(2-{[( R )-3-(3-플루오르-4- 메틸 - 페닐 )-2-옥소- 옥사졸리딘 - 5일메틸 ]-아미노}-에틸)-1,2,5,6- 테트라하이드로 - 피롤로[3,2,1- ij ]퀴놀린 - 4-온:
실시예 11의 화합물은 과정 F를 이용하여 수소첨가되어, 회백색 고체 (17 mg; 74% 수율)로 된 표제의 화합물이 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 442.2 [M+H+].
실시예 28: ( 4 RS )-3-플루오르-4-({2-[( R )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 벤조[1,4]티아진 -6일)- 옥사졸리딘 -5일]- 에틸아미노 }- 메틸 )-4,5- 디하이드로 - 피롤로[3,2,1- de ][1,5]나프티리딘 -7-온:
제법 E와 L의 화합물을 출발물질로 하고, 과정 D를 이용하여, 표제의 화합물은 황색 고체 (7 mg; 18% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 496.2 [M+H+].
실시예 29: ( 1 RS )-9-플루오르-1-({2-[( S )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 벤조[1,4]티아진 -6일)- 옥사졸리딘 -5일]- 에틸아미노 }- 메틸 )-1,2,5,6- 테트라하이드로 - 피롤로[3,2,1- ij ]퀴놀린 -4-온:
실시예 4의 화합물은 과정 F를 이용하여 수소첨가되어, 무색 고체(17 mg; 39% 수율)로 된 표제의 화합물이 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 497.2 [M+H+].
실시예 30: ( 1 RS )-9-플루오르-1-({[( S )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 벤조[1,4]티아진 -6일)- 옥사졸리딘 -5일 메틸 ]-아미노}- 메틸 )-1,2- 디하이드로 - 피롤로[3,2,1- ij ]퀴놀린 -4-온:
제법 A와 O의 화합물을 출발물질로 하고, 과정 D를 이용하여,표제의 화합물은 황색 고체 (49 mg; 37% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 481.2 [M+H+].
실시예 31: ( 1 RS )-1-({[( R )-3-(2,3- 디하이드로 - 벤조[1,4]디옥신 -6일)-2-옥소- 옥사졸리딘 - 5일메틸 ]-아미노}- 메틸 )-9-플루오르-1,2- 디하이드로 - 피롤로[3,2,1- ij ]퀴놀린 -4-온:
제법 A와 P의 화합물을 출발물질로 하고, 과정 C를 이용하여, 표제의 화합물은 황색 고체 (33 mg; 27% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 452.2 [M+H+].
실시예 32: ( 1 RS )-9-플루오르-1-({[( R )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 벤조[1,4]옥사진 -6일)- 옥사졸리딘 - 5일메틸 ]-아미노}- 메틸 )-1,2- 디하이드로 - 피롤로[3,2,1- ij ]퀴놀린 -4-온:
제법 A와 Q의 화합물을 출발물질로 하고, 과정 C를 이용하여, 표제의 화합물은 황색 고체 (35 mg; 27% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 465.2 [M+H+].
실시예 33: ( 1 RS )-9-플루오르-1-({[( R )-3-(3-플루오르-4- 메틸 - 페닐 )-2-옥소- 옥사졸리딘 - 5일메틸 ]-아미노}- 메틸 )-1,2- 디하이드로 - 피롤로[3,2,1- ij ]퀴놀린 -4-온:
제법 A와 R의 화합물을 출발물질로 하고, 과정 D를 이용하여, 표제의 화합물은 황색 고체 (17 mg; 15% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 426.2 [M+H+].
실시예 34: ( RS )-4-({2-[( R )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 벤조[1,4]티아진 -6일)- 옥사졸리딘 -5일]- 에틸아미노 }- 메틸 )-4,5- 디하이드로 - 피롤로[3,2,1- de ][1,5]나프티리딘 -7-온:
제법 W와 AF의 화합물을 출발물질로 하고, 과정 C를 이용하여, 표제의 화합물은 베이지색 고체 (13 mg; 8% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 478.0 [M+H+].
실시예 35: ( RS )-1-{3-[( R )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 벤조[1,4]티아진 -6일)- 옥사졸리딘 -5일]- 프로필아미노 }-1,2- 디하이드로 - 피롤로[3,2,1- ij ]퀴놀린 -4-온:
제법 X와 U의 화합물을 출발물질로 하고, 과정 E를 이용하여, 표제의 화합물은 베이지색 고체 (30 mg; 24% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 476.9 [M+H+].
실시예 36: ( RS )-1-({[( R )-3-(4- 에톡시 - 페닐 )-2-옥소- 옥사졸리딘 - 5일메틸 ]-아미노}- 메틸 )-9-플루오르-1,2- 디하이드로 - 피롤로[3,2,1- ij ]퀴놀린 -4-온:
제법 A와 (5S)-3-(4-에톡시페닐)-5-[[(메틸술포닐)옥시]메틸]-2-옥사졸리디논 (WO 2008/126034에 따라 준비됨)을 출발물질로 하고, 과정 C를 이용하여, 표제의 화합물은 황색 고체 (44 mg; 27% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 472.3 [M+H+].
실시예 37: ( RS )-9-플루오르-1-({[( R )-2-옥소-3-(4-프로필- 페닐 )- 옥사졸리딘 - 5일메틸 ]-아미노}- 메틸 )-1,2- 디하이드로 - 피롤로[3,2,1- ij ]퀴놀린 -4-온:
제법 A와 AG의 화합물을 출발물질로 하고, 과정 C를 이용하여, 표제의 화합물은 황색 고체 (46 mg; 29% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 436.1 [M+H+].
실시예 38: ( RS )-1-({[( R )-3-(4-부틸- 페닐 )-2-옥소- 옥사졸리딘 - 5일메틸 ]-아미노}- 메틸 )-9-플루오르-1,2-디 하이 드로- 피롤로[3,2,1- ij ]퀴놀린 -4-온:
제법 A와 AH의 화합물을 출발물질로 하고, 과정 C를 이용하여, 표제의 화합물은 황색 고체 (36 mg; 22% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 450.1 [M+H+].
실시예 39: ( S )-4-{3-[( R )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 벤조[1,4]티아진 -6일)- 옥사졸리딘 -5일]- 프로필아미노 }-4,5- 디하이드로 - 피롤로[3,2,1- de ][1,5]나프티리딘 -7-온:
제법 Y와 U의 화합물을 출발물질로 하고, 과정 E를 이용하여, 표제의 화합물은 베이지색 고체 (90 mg; 23% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 477.9 [M+H+].
실시예 40: ( S )-4-{3-[( R )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 벤조[1,4]옥사진 -6일)- 옥사졸리딘 -5일]- 프로필아미노 }-4,5- 디하이드로 - 피롤로[3,2,1- de ][1,5]나프티리딘 -7-온:
제법 Y와 T의 화합물을 출발물질로 하고, 과정 E를 이용하여, 표제의 화합물은 베이지색 포말 (55 mg; 15% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 461.9 [M+H+].
실시예 41: ( S )-4-{2-[( S )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 벤조[1,4]티아진 -6일)- 옥사졸리딘 -5일]- 에틸아미노 }-4,5- 디하이드로 - 피롤로[3,2,1- de ][1,5]나프티리딘 -7-온:
제법 Y와 AI의 화합물을 출발물질로 하고, 과정 C를 이용하여, 표제의 화합물은 황색 고체 (10 mg; 2% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 464.1 [M+H+].
실시예 42: ( RS )-1-({2-[( RS )-3-(2,3- 디하이드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3- c ]피리딘-7일)-2-옥소- 옥사졸리딘 -5일]- 에틸아미노 }- 메틸 )-9-플루오르-1,2- 디하이드로 - 피롤로[3,2,1- ij ]퀴놀린 - 4-온:
제법 A와 AJ의 화합물을 출발물질로 하고, 과정 C를 이용하여, 표제의 화합물은 황색 고체 (48 mg; 34% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 467.1 [M+H+].
실시예 43: ( RS )-1-({2-[( RS )-3-(2,3- 디하이드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3- b ]피리딘-6일)-2-옥소- 옥사졸리딘 -5일]- 에틸아미노 }- 메틸 )-9-플루오르-1,2- 디하이드로 - 피롤로[3,2,1- ij ]퀴놀린 -4-온:
제법 A와 AK의 화합물을 출발물질로 하고, 과정 C를 이용하여, 표제의 화합물은 황색 포말 (42 mg; 30% 수율)로 수득되었다. MS (ESI, m/z): 467.1 [M+H+].
실시예 44: ( RS )-1-({2-[( R )-3-(4- 에톡시 - 페닐 )-2-옥소- 옥사졸리딘 -5일]- 에틸아미노 }- 메틸 )-9-플루오르-1,2- 디하이드로 - 피롤로[3,2,1- ij ]퀴놀린 -4-온:
제법 A와 AL의 화합물을 출발물질로 하고, 과정 C를 이용하여, 표제의 화합물은황색 포말 (20 mg; 14% 수율).
1H NMR (CDCl3) δ: 7.65 (dd, J = 9.4, 1.5 Hz, 1H), 7.38 (m, 3H), 6.87 (m, 3H), 6.60 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.44 (m, 2H), 4.01 (m, 4H), 3.61 (td, J = 9.1, 7.3 Hz, 1H), 3.14 (m, 1H), 2.90 (m, 3H), 1.92 (m, 2H), 1.39 (t, J = 6.7 Hz, 3H).
MS (ESI, m/z): 452.1 [M+H+].
실시예 45: ( RS )-9-플루오르-1-({2-[( R )-2-옥소-3-(4-프로필- 페닐 )- 옥사졸리딘 -5일]- 에틸아미노 }-메틸)-1,2- 디하이드로 - 피롤로[3,2,1- ij ]퀴놀린 -4-온:
제법 A와 AM의 화합물을 출발물질로 하고, 과정 C를 이용하여, 표제의 화합물은 황색 포말 (24 mg; 17% 수율)로 수득되었다.
1H NMR (CDCl3) δ: 7.65 (dd, J = 9.7, 1.5 Hz, 1H), 7.39 (m, 3H), 7.16 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.87 (td, J = 9.1, 1.8 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.72 (m, 1H), 4.44 (m, 2H), 4.02 (m, 2H), 3.64 (m, 1H), 3.14 (m, 1H), 2.90 (m, 3H), 2.55 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.61 (m, 2H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
MS (ESI, m/z): 450.1 [M+H+].
실시예 46: ( RS )-1-({2-[( R )-3-(2,3- 디하이드로 - 벤조[1,4]디옥신 -6일)-2-옥소- 옥사졸리딘 -5일]- 에틸아미노 }- 메틸 )-9-플루오르-1,2- 디하이드로 - 피롤로[3,2,1- ij ]퀴놀린 -4-온:
제법 A와 AN의 화합물을 출발물질로 하고, 과정 C를 이용하여, 표제의 화합물은 회백색 고체 (32 mg; 21% 수율)로 수득되었다.
1H NMR (CDCl3) δ: 7.64 (dd, J = 9.4, 1.2 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.8, 4.7 Hz, 1H), 7.03 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 6.89 (m, 3H), 6.58 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.68 (m, 1H), 4.48 (m, 1H), 4.36 (m, 1H), 4.22 (m, 4H), 3.97 (m, 2H), 3.56 (m, 1H), 3.12 (m, 1H), 2.88 (m, 3H), 1.90 (m, 2H).
MS (ESI, m/z): 466.0 [M+H+].
실시예 47: ( RS )-9-플루오르-1-({2-[( RS )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 피리도[3,2- b ][1,4]옥사진 -6일)- 옥사졸리딘 -5일]- 에틸아미노 }- 메틸 )-1,2- 디하이드로 - 피롤로[3,2,1- ij ]퀴놀린 -4-온:
제법 A와 AO의 화합물을 출발물질로 하고, 과정 C를 이용하여, 중간생성물 (RS)-9-플루오르-1-[(2-{3-[(RS)-4-(4-메톡시-벤질)-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6일]-2-옥소-옥사졸리딘-5일}-에틸아미노)-메틸]-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온은 노르스름한 포말 (148 mg, 36% 수율)로 수득되었다. 이 중간생성물은 3일간 재환류에서 TFA (4 mL)으로 추가 처리되었따. 용매를 감압하에서 제거하였고, 잔유물은 DCM와 aq. NH4OH 사이에서 분할되었다. org. 상은 물 및 소금물로 세척하였고, MgSO4상에서 건조시켰다. 잔유물은 에테르/MeOH에서 혼화시킨 후, CC (1% NH4OH을 포함하는 EA/MeOH 9:1)를 이용하여 정제하면, 베이지색 고체 (55 mg; 17% 수율)가 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 480.0 [M+H+].
실시예 48: ( S )-6-{3-[( R )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 벤조[1,4]티아진 -6일)- 옥사졸리딘 -5일]- 프로필아미노 }-5,6- 디하이드로 - 피롤로[1,2,3- de ]퀴노옥살린 -3-온:
제법 Z와 U의 화합물을 출발물질로 하고, 과정 E를 이용하여, 표제의 화합물은 베이지색 고체 (135 mg; 53% 수율)로 수득되었다.
1H NMR (DMSO d6) δ: 10.54 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 7.31 (m, 3H), 7.06 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 4.70 (m, 2H), 4.44 (m, 1H), 4.07 (m, 2H), 3.62 (dd, J = 8.8, 7.3 Hz, 1H), 3.41 (s, 2H), 2.63 (m, 2H), 1.76 (m, 2H), 1.53 (m, 2 H).
실시예 49 및 50: ( S )-9-플루오르-1-({2-[( S )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 벤조[1,4]티아진 -6일)- 옥사졸리딘 -5일]- 에틸아미노 }- 메틸 )-1,2- 디하이드로 - 피롤로[3,2,1- ij ]퀴놀린 -4-온 및 ( R )-9-플루오르-1-({2-[( S )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 벤조[1,4]티아진 -6일)- 옥사졸리딘 -5일]- 에틸아미노 }- 메틸 )-1,2- 디하이드로 - 피롤로[3,2,1- ij ]퀴놀린 -4-온:
제법 A와 AI의 화합물을 출발물질로 하고, 과정 C를 이용하여, 표제의 화합물은 밝은 황색 고체 (466 mg, 26%, 부분입체이성질체의 혼합물; MS (ESI, m/z): 495.1 [M+H+])로 수득되었다. 이 혼합물 (75 mg)은 키랄 HPLC 컬럼 (ChiralPak IA, 4.6 x 250 mm, 5 ㎛; 용리액: 0.1%의 DEA을 포함하는 MeCN 및 EtOH)상에서 분리시키면, 상응하는 부분입체이성질체를 수득하였다:
제1 용리 화합물 (27 mg): 1H NMR (CDCl3) δ: 7.69 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.5, 4.4 Hz, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.12 (m, 2H), 6.89 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.71 (m, 1H), 4.45 (m, 2H), 4.03 (m, 2H), 3.62 (m, 2H), 3.34 (s, 2H), 2.95 (m, 3H), 2.00 (m, 1H), 1.78 (m, 1H).
제2 용리 화합물 (20 mg): 1H NMR (CDCl3) δ: 7.69 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.8, 4.4 Hz, 1H), 7.22 (m, 2H), 7.08 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 6.89 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.62 (m, 1H), 4.48 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 3.96 (m, 2H), 3.71 (m, 1H), 3.34 (s, 2H), 3.10 (dd, J = 12.0, 4.4 Hz, 1H), 2.88 (m, 3H), 1.91 (m, 2H).
실시예 51: ( RS )-9-플루오르-1-({3-[( R )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 벤조 [1,4] 티아진 -6일)- 옥사졸리딘 -5일]- 프로필아미노 }- 메틸 )-1,2- 디하이드로 - 피롤로[3,2,1- ij ]퀴놀린 -4-온:
제법 A와 U의 화합물을 출발물질로 하고, 과정 E를 이용하여, 표제의 화합물은 밝은 황색 포말 (69 mg; 59% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 509.2 [M+H+].
실시예 52: ( RS )-9-플루오르-1-({3-[( R )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 벤조[1,4]옥사진 -6일)- 옥사졸리딘 -5일]- 프로필아미노 }- 메틸 )-1,2- 디하이드로 - 피롤로[3,2,1- ij ]퀴놀린 -4-온:
제법 A와 T의 화합물을 출발물질로 하고, 과정 E를 이용하여, 표제의 화합물은 밝은 황색 포말 (60 mg; 53% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 493.2 [M+H+].
실시예 53: ( RS )-1-({2-[( R )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 벤조[1,4]티아진 -6일)- 옥사졸리딘 -5일]- 에틸아미노 }- 메틸 )-1,2- 디하이드로 - 피롤로[3,2,1- ij ]퀴놀린 -4-온:
제법 AB와 AF의 화합물을 출발물질로 하고, 과정 C를 이용하여, 표제의 화합물은 밝은 황색 포말 (10 mg; 8% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 476.9 [M+H+].
실시예 54: ( S )-6-{2-[( R )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 벤조[1,4]티아진 -6일)- 옥사졸리딘 -5일]- 에틸아미노 }-5,6- 디하이드로 - 피롤로[1,2,3- de ]퀴노옥살린 -3-온:
제법 Z와 J의 화합물을 출발물질로 하고, 과정 C를 이용하여, 표제의 화합물은 오렌지색 고체 (30 mg, 14% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 464.1 [M+H+].
실시예 55: ( S )-6-{2-[( S )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 벤조[1,4]티아진 -6일)- 옥사졸리딘 -5일]- 에틸아미노 }-5,6- 디하이드로 - 피롤로[1,2,3- de ]퀴노옥살린 -3-온:
제법 Z의 화합물과 중간생성물 K. iv의 화합물을 출발물질로 하고, 과정 C를 이용하여, 표제의 화합물은 오렌지색 고체 (50 mg; 20% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 464.3 [M+H+].
실시예 56: ( RS )-6-({2-[( S )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 벤조[1,4]티아진 -6일)- 옥사조리딘 -5일]- 에틸아미노 }- 메틸 )-5,6- 디하이드로 - 피롤로[1,2,3- de ]퀴노옥살린 -3-온:
제법 AC와 AI의 화합물을 출발물질로 하고, 과정 C를 이용하여, 표제의 화합물은 황색 포말 (98 mg; 28% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 477.9 [M+H+].
실시예 57: ( S )-7-플루오르-6-{3-[( R )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 벤조[1,4]옥사진 -6일)-옥사졸리딘-5일]- 프로필아미노 }-5,6- 디하이드로 - 피롤로[1,2,3- de ]퀴노옥살린 -3-온 :
제법 AD와 T의 화합물을 출발물질로 하고, 과정 E를 이용하여, 표제의 화합물은 무색 고체 (70 mg; 29% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 480.1 [M+H+].
실시예 58 : ( S )-7-플루오르-6-{3-[( R )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 벤조[1,4]티아진 -6일)- 옥사졸리딘 -5일]- 프로필아미노 }-5,6- 디하이드로 - 피롤로[1,2,3- de ]퀴노옥살린 -3-온 :
제법 AD와 U의 화합물을 출발물질로 하고, 과정 E를 이용하여, 표제의 화합물은 무색 고체 (85 mg; 34% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 469.1 [M+H+].
실시예 59: ( RS )-9-플루오르-1-{2-[( R )-2-옥소-3-(4-프로필- 페닐 )- 옥사졸리딘 -5일]- 에틸아미노 }-1,2-디 하이 드로- 피롤로[3,2,1- ij ]퀴놀린 -4-온:
제법 C와 AM의 화합물을 출발물질로 하고, 과정 C를 이용하여, 표제의 화합물은 황색 고체 (46 mg; 31% 수율)로 수득되었다.
1H NMR (CDCl3) δ: 7.68 (dd, J = 9.4, 0.9 Hz, 1H), 7.45 (m, 3H), 7.17 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.92 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.99 (m, 1H), 4.78 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.31 (dd, J = 13.2, 3.2 Hz, 1H), 4.10 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 3.69 (m, 1H), 2.95 (m, 2H), 2.56 (m, 2H), 2.02 (m, 2H), 1.62 (m, 2H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
MS (ESI, m/z): 436.2 [M+H+].
실시예 6O: ( RS )-1-({2-[( S )-3-(2,3- 디하이드로 - 벤조[1,4]디옥신 -6일)-2-옥소- 옥사졸리딘 -5일]- 에틸아미노 }- 메틸 )-9-플루오르-1,2- 디하이드로 - 피롤로[3,2,1- ij ]퀴놀린 -4-온:
제법 A와 AQ의 화합물을 출발물질로 하고, 과정 C를 이용하여, 표제의 화합물은 황색 포말 (29 mg; 34% 수율)로 수득되었다.
1H NMR (CDCl3) δ: 7.65 (dd, J = 9.7, 0.9 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 8.8, 4.7 Hz, 1H), 7.02 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 6.87 (m, 3H), 6.58 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.44 (m, 2H), 4.22 (m, 4H), 3.98 (m, 2H), 3.58 (m, 2H), 3.15 (m, 1H), 2.91 (m, 3H), 1.92 (m, 2H).
MS (ESI, m/z): 466.2 [M+H+].
실시예 61: ( RS )-1-({2-[( S )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 벤조[1,4]티아진 -6일)- 옥사졸리딘 -5일]- 에틸아미노 }- 메틸 )-1,2- 디하이드로 - 피롤로[3,2,1- ij ]퀴놀린 -4-온:
제법 AE와 AI의 화합물을 출발물질로 하고, 과정 C를 이용하여, 표제의 화합물은 베이지색 고체 (110 mg; 46% 수율)로 수득되었다.
1H NMR (DMSO d6) δ: 10.58 (s, 1H), 7.90 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.32 (m, 2H), 7.18 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.08 (m, 1H), 6.55 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.81 (m, 1H), 4.39 (m, 2H), 4.08 (m, 3H), 3.72 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.05 (m, 4H), 2.12 (m, 2H).
MS (ESI, m/z): 476.8 [M+H+].
실시예 62: ( RS )-1-({2-[( S )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 벤조[1,4]옥사진 -6일)- 옥사졸리딘 -5일]- 에틸아미노 }- 메틸 )-1,2- 디하이드로 - 피롤로[3,2,1- ij ]퀴놀린 -4-온:
제법 AE와 H의 화합물을 출발물질로 하고, 과정 C를 이용하여, 표제의 화합물은 베이지색 고체 (90 mg; 39% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 460.9 [M+H+].
실시예 63: ( RS )-1-({[( R )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 벤조[1,4]티아진 -6일)- 옥사졸리딘 -5일 메틸 ]-아미노}- 메틸 )-1,2- 디하이드로 - 피롤로[3,2,1- ij ]퀴놀린 -4-온:
제법 AE와 N의 화합물을 출발물질로 하고, 과정 D를 이용하여, 표제의 화합물은 베이지색 고체 (44 mg; 19% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 462.9 [M+H+].
실시예 64 : ( R )-6-{3-[( R )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 벤조 [1,4] 티아진 -6일)- 옥사졸리딘 -5일]- 프로필아미노 }-5,6- 디하이드로 - 피롤로[1,2,3- de ]퀴노옥살린 -3-온:
제법 AA와 U의 화합물을 출발물질로 하고, 과정 E를 이용하여, 표제의 화합물은 오렌지색 고체 (100 mg; 42% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 477.8 [M+H+].
실시예 65 : ( R )-6-{3-[( R )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 벤조 [1,4] 옥사진-6일)- 옥사졸리딘 -5일]- 프로필아미노 }-5,6- 디하이드로 - 피롤로[1,2,3- de ]퀴노옥살린 -3-온:
제법 AA와 T의 화합물을 출발물질로 하고, 과정 E를 이용하여, 표제의 화합물은 오렌지색 고체 (140 mg; 61% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 461.9 [M+H+].
실시예 66: ( S )-7-플루오르-6-((2- 하이드록시 -에틸)-{3-[( R )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H -벤조[ 1,4]티아진 -6일)- 옥사졸리딘 -5일]-프로필}-아미노)-5,6- 디하이드로 - 피롤로[1,2,3- de ]퀴노옥살린 -3-온:
실시예 58의 화합물 및 (tert-부틸디메틸실일옥시)-아세트알데히드를 출발 물질로 하고, 과정 E와 수득된 중간생성물을 aq. TFA (50%; 2 mL)로 처리하면, 표제의 화합물은 무색 포말 (45 mg; 40% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 539.9 [M+H+].
실시예 67: ( S )-7-플루오르-6-((2- 하이드록시 -에틸)-{3-[( R )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H -벤조[ 1,4]옥사진 -6일)- 옥사졸리딘 -5일]-프로필}-아미노)-5,6- 디하이드로 - 피롤로[1,2,3- de ]퀴노옥살린 -3-온:
실시예 57의 화합물 및 (tert-부틸디메틸실일옥시)-아세트알데히드를 출발 물질로 하고, 과정 E와 수득된 중간생성물을 aq. TFA (50%; 2 mL)로 처리하면, 표제의 화합물은 무색 포말 (80 mg; 45% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 523.9 [M+H+].
실시예 68: ( RS )-9-플루오르-1-(2-{(3- 하이드록시 -프로필)-[( R )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H -벤조[1,4] 티아진 -6일)- 옥사졸리딘 - 5일메틸 ]-아미노}-에틸)-1,2- 디하이드로 - 피롤로[3,2,1- ij ]퀴놀린 -4-온:
68. i. ( RS )-1-(2-{[3-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시 )-프로필]-[2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2H-벤 조[1,4]티아 진-6일)- 옥사졸리딘 - 5일메틸 ]-아미노}-에틸)-9-플루오르-1,2- 디하이드로 -피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온:
실시예 10의 화합물 및 3-(tert-부틸디메틸실일옥시)-프로피온알데히드를 출발 물질로 하고, 과정 E를 이용하면, 표제의 화합물은 무색 고체 (101 mg; 75% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, mix): 667 '.4 [M+H+].
68. ii . ( RS )-9-플루오르-1-(2-{(3- 하이드록시 -프로필)-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2H-벤조[ 1,4]티아진 -6일)- 옥사졸리딘 - 5일메틸 ]-아미노}-에틸)-1,2- 디하이드로 - 피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린 -4-온:
중간생성물 68. i을 출발물질로 하고, 과정 J를 이용하여, 표제의 화합물은 회백색 고체 (70 mg; 87% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 553.2 [IVB-H+].
실시예 69: ( RS )-9-플루오르-1-(2-{(2- 하이드록시 -에틸)-[( R )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H -벤 조[1,4]티아 진-6일)- 옥사졸리딘 - 5일메틸 ]-아미노}-에틸)-1,2- 디하이드로 - 피롤로[3,2,1- ij ]퀴놀린 -4-온:
69. i. ( RS )-1-(2-{[2-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시 )-에틸]-[2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2H-벤 조[1,4]티아 진-6일)- 옥사졸리딘 - 5일메틸 ]-아미노}-에틸)-9-플루오르-1,2- 디하이드로 -피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온:
실시예 10의 화합물 및 tert-부틸디메틸실일옥시-아세트알데히드를 출발 물질로 하고, 과정 E를 이용하면, 표제의 화합물은 무색 고체 (100 mg; 76% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 653.4 [M+H+].
69. ii . ( RS )-9-플루오르-1-(2-{(2- 하이드록시 -에틸)-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2H- 벤조[1,4]티아진 -6일)- 옥사졸리딘 - 5일메틸 ]-아미노}-에틸)-1,2- 디하이드로 - 피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린 -4-온:
중간생성물 69. i을 출발물질로 하고, 과정 J를 이용하여, 표제의 화합물은 회백색 고체 (54 mg; 69% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 539.2 [M+H+].
실시예 70: ( RS )-9-플루오르-1-{3-[( R )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 피리도[3,2- b ][1,4]옥사진 -6일)- 옥사졸리딘 -5일]- 프로필아민 )}-1,2- 디하이드로 - 피롤로[3,2,1- ij ]퀴놀린 -4-온:
제법 C와 AR의 화합물을 출발물질로 하고, 과정 E를 이용하여, 표제의 화합물은 무색 고체 (175 mg; 73% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 480.0 [M+H+].
실시예 71: ( S )-7-플루오르-6-{3-[( R )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 피리도[3,2- b ][1,4]옥사진 -6일)- 옥사졸리딘 -5일]- 프로필아미노 }-5,6- 디하이드로 - 피롤로[1,2,3- de ]퀴노옥살린 -3-온:
제법 AD와 AR의 화합물을 출발물질로 하고, 과정 E를 이용하여, 표제의 화합물은 무색 고체 (87 mg; 36% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 481.1 [M+H+].
실시예 72: ( S )-1-{3-[( R )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 벤조[1,4]티아진 -6일)- 옥사졸리딘 -5일]- 프로필아미노 }-1,2- 디하이드로 - 피롤로[3,2,1- ij ]퀴놀린 -4-온:
제법 AS와 U의 화합물을 출발물질로 하고, 과정 E를 이용하여, 표제의 화합물은 무색 고체 (223 mg; 72% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 477.2 [M+H+].
실시예 73: ( S )-1-{3-[( R )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 벤조[1,4]옥사진 -6일)- 옥사졸리딘 -5일]- 프로필아미노 }-1,2- 디하이드로 - 피롤로[3,2,1- ij ]퀴놀린 -4-온:
제법 AS와 T의 화합물을 출발물질로 하고, 과정 E를 이용하여, 표제의 화합물은 무색 고체 (259 mg; 87% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 461.2 [M+H+].
실시예 74: ( S )-1-{3-[( R )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 피리도[3,2- b ][1,4]옥사진 -6일)- 옥사졸리딘 -5일]- 프로필아미노 }-1,2- 디하이드로 - 피롤로[3,2,1- ij ]퀴놀린 -4-온:
제법 AS와 AR의 화합물을 출발물질로 하고, 과정 E를 이용하여, 표제의 화합물은 무색 고체 (190 mg; 83% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 462.2 [M+H+].
실시예 75: ( R )-6-{3-[( R )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 피리도[3,2- b ][1,4]옥사진 -6일)- 옥사졸리딘 -5일]- 프로필아미노 }-5,6- 디하이드로 - 피롤로[1,2,3- de ]퀴노옥살린 -3-온 :
제법 AA와 AR의 화합물을 출발물질로 하고, 과정 E를 이용하여, 표제의 화합물은 오렌지색 고체 (54 mg; 23% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 463.0 [M+H+].
실시예 76: ( S )-4-({2-[( R )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 벤조[1,4]티아진 -6일)- 옥사졸리딘 -5일]- 에틸아미노 }- 메틸 )-4,5- 디하이드로 - 피롤로[3,2,1- de] [1,5]나프티리딘 -7-온:
제법 AT와 J의 화합물을 출발물질로 하고, 과정 C를 이용하여, 표제의 화합물은옅은 황색 고체 (24 mg; 7% 수율)로 수득되었다.
1H NMR (DMSO-d6)δ:10.54 (s, 1 H), 8.44 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 4.4, 0.6 Hz, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.04 (m, 1H), 6.77 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.74 (m, 1H), 4.38 (m, 1H), 4.10 (m, 2H), 3.90 (m, 1H), 3.66 (m, 1H), 3.42 (s, 2H), 2.90 (m, 2H), 2.69 (m, 2H), 1.86 (m, 2H).
MS (ESI, m/z): 478.2 [M+H+].
실시예 77: ( S )-4-({2-[( S )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 벤조[1,4]티아진 -6일)- 옥사졸리딘 -5일]- 에틸아미노 }- 메틸 )-4,5- 디하이드로 - 피롤로[3,2,1- de ][1,5]나프티리딘 -7-온:
제법 AT와 K의 화합물을 출발물질로 하고, 과정 D를 이용하여, 표제의 화합물은 베이지색 고체 (25 mg; 7% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 478.2 [M+H+].
실시예 78: ( R )-4-({2-[( S )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 벤조[1,4]티아진 -6일)- 옥사졸리딘 -5일]- 에틸아미노 }- 메틸 )-4,5- 디하이드로 - 피롤로[3,2,1- de ][1,5]나프티리딘 -7-온:
제법 V와 K의 화합물을 출발물질로 하고, 과정 D를 이용하여, 표제의 화합물은 옅은 황색 고체 (150 mg, 42% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 478.2 [M+H+].
실시예 79: ( S )-7-플루오르-6-{3-[( S )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 벤조[1,4]티아진 -6일)-옥사졸리딘-5일]- 프로필아미노 }-5,6- 디하이드로 - 피롤로[1,2,3- de ]퀴노옥살린 -3-온 :
제법 AD와 AU의 화합물을 출발물질로 하고, 과정 E를 이용하여, 표제의 화합물은 옅은 황색 포말 (195 mg; 79% 수율)로 수득되었다.
1H NMR (DMSO-d6)δ:10.53 (s, 1 H), 8.13 (m, 1H), 7.76 (dd, J = 8.8, 4.1 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.10 (m, 2H), 4.87 (m, 1H), 4.65 (m, 1H), 4.44 (dd, J = 12.9, 8.2 Hz, 1H), 4.08 (m, 2H), 3.62 (dd, J = 8.8, 7.0 Hz, 1H), 3.41 (s, 2H), 2.60 (m, 2H), 1.74 (m, 2H), 1.74 (m, 2H).
실시예 80: ( S )-7-플루오르-6-{3-[( S )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 벤조[1,4]옥사진 -6일)-옥사졸리딘-5일]- 프로필아미노 }-5,6- 디하이드로 - 피롤로[1,2,3- de ]퀴노옥살린 -3-온 :
제법 AD와 AV의 화합물을 출발물질로 하고, 과정 E를 이용하여, 표제의 화합물은 옅은 황색 고체 (215 mg; 90% 수율)로 수득되었다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 10.69 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.76 (dd, J = 8.8, 4.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 6.91 (m, 2H), 4.51 (s, 2H), 4.43 (m, 1H), 4.07 (m, 2H), 2.60 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.55 (m, 2H).
실시예 81: ( RS )-1-({[( S )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 벤조[1,4]티아진 -6일)- 옥사졸리딘 -5일 메틸 ]-아미노}- 메틸 )-1,2- 디하이드로 - 피롤로[3,2,1- ij ]퀴놀린 -4-온:
제법 AE와 O의 화합물을 출발물질로 하고, 과정 D를 이용하여, 표제의 화합물은 옅은 황색 고체 (42 mg; 18% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 463.2 [M+H+].
실시예 82: ( RS )-1-({[( R )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 벤조[1,4]옥사진 -6일)- 옥사졸리딘 -5일 메틸 ]-아미노}- 메틸 )-1,2- 디하이드로 - 피롤로[3,2,1- ij ]퀴놀린 -4-온:
제법 AE와 Q의 화합물을 출발물질로 하고, 과정 C를 이용하여, 표제의 화합물은 베이지색 고체 (65 mg; 29% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 447.3 [M+H+].
실시예 83: ( RS )-1-({3-[( RS )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 벤조[1,4]티아진 -6일)- 옥사졸리딘 -5일]- 프로필아미노 }- 메틸 )-1,2- 디하이드로 - 피롤로[3,2,1- ij ]퀴놀린 -4-온:
제법 AE와 AW의 화합물을 출발물질로 하고, 과정 C를 이용하여, 표제의 화합물은 베이지색 고체 (40 mg; 16% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 490.9 [M+H+].
실시예 84: ( RS )-3-플루오르-4-{2-[( S )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 벤조[1,4]티아진 -6일)- 옥사졸리딘 -5일]- 에틸아미노 }-4,5- 디하이드로 - 피롤로[3,2,1- de ][1,5]나프티리딘 -7-온:
제법 X의 화합물과, 중간생성물 K. iv .을 출발물질로 하고, 과정 C를 이용하여, 표제의 화합물은 밝은 갈색 고체 (4 mg; 3% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 482.2 [M+H+].
실시예 85: ( S )-1-{3-[( S )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 벤조[1,4]티아진 -6일)- 옥사졸리딘 -5일]- 프로필아미노 }-1,2- 디하이드로 - 피롤로[3,2,1- ij ]퀴놀린 -4-온:
제법 AS와 AU의 화합물을 출발물질로 하고, 과정 E를 이용하여, 표제의 화합물은 회백색 고체 (182 mg; 77% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 476.9 [M+H+].
실시예 86: ( S )-1-{3-[( S )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 벤조[1,4]옥사진 -6일)- 옥사졸리딘 -5일]- 프로필아미노 }-1,2- 디하이드로 - 피롤로[3,2,1- ij ]퀴놀린 -4-온:
제법 AS와 AV의 화합물을 출발물질로 하고, 과정 E를 이용하여, 표제의 화합물은 회백색 고체 (167 mg; 72% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 460.9 [M+H+].
실시예 87: ( S )-1-{2-[( R )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 벤조[1,4]티아진 -6일)- 옥사졸리딘 -5일]- 에틸아미노 }-1,2- 디하이드로 - 피롤로[3,2,1- ij ]퀴놀린 -4-온:
제법 AS와 J의 화합물을 출발물질로 하고, 과정 C를 이용하여, 표제의 화합물은 밝은 갈색 고체 (82 mg; 27% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 462.9 [M+H+].
실시예 88: ( S )-1-{2-[( S )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 벤조[1,4]티아진 -6일)- 옥사졸리딘 -5일]- 에틸아미노 }-1,2- 디하이드로 - 피롤로[3,2,1- ij ]퀴놀린 -4-온:
제법 AS의 화합물 및 중간생성물 K. iv을 출발물질로 하고, 과정 C를 이용하여, 표제의 화합물은 밝은 갈색 고체 (99 mg; 33% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 463.0 [M+H+].
실시예 89: ( S )-1-{2-[( S )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 벤조[1,4]옥사진 -6일)- 옥사졸리딘 -5일]- 에틸아미노 }-1,2- 디하이드로 - 피롤로[3,2,1- ij ]퀴놀린 -4-온:
제법 AS와 AY의 화합물을 출발물질로 하고, 과정 C를 이용하여, 표제의 화합물은 밝은 갈색 고체 (76 mg; 26% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 447.0 [M+H+].
실시예 90: ( RS )-9-플루오르-1-[((3- 하이드록시 -프로필)-{2-[( S )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H -벤 조[1,4]티 아진-6일)- 옥사졸리딘 -5일]-에틸}-아미노)- 메틸 ]-1,2- 디하이드로 - 피롤로[3,2,1- ij ]퀴놀린 -4-온:
90.i. ( RS )-1-[([3-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시 )-프로필]-{2-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2H- 벤조[1,4]티아진 -6일)- 옥사졸리딘 -5일]-에틸}-아미노)- 메틸 ]-9-플루오르-1,2- 디하이드로 -피롤로[3,2,1- ij]퀴놀린 -4-온:
실시예 4의 화합물과 3-(tert-부틸디메틸실일옥시)-프로피온알데히드를 출발물질로 하고, 과정 E를 이용하여, 표제의 화합물은 황색 포말 (82 mg; 87% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 667.4 [M+H+].
90. ii . ( RS )-9-플루오르-1-[((3- 하이드록시 -프로필)-{2-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2H-벤 조[1,4]티아 진-6일)- 옥사졸리딘 -5일]-에틸}-아미노)- 메틸 ]-1,2- 디하이드로 - 피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린 -4-온:
중간생성물 90. i을 출발물질로 하고, 과정 J를 이용하여, 표제의 화합물은 밝은 황색 포말 (46 mg; 68% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 553.2 [M+H+].
실시예 91: ( RS )-9-플루오르-1-[((2- 하이드록시 -에틸)-{2-[( S )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H -벤 조[1,4]티아 진-6일)- 옥사졸리딘 -5일]-에틸}-아미노)- 메틸 ]-1,2- 디하이드로 - 피롤로[3,2,1- ij ]퀴놀린 -4-온:
91.1 ( RS )-1-[([2-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시 )-에틸]-{2-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2H-벤 조[1,4]티 아진-6일)- 옥사졸리딘 -5일]-에틸}-아미노)- 메틸 ]-9-플루오르-1,2- 디하이드로 -피롤로[3,2,1- ij]퀴놀린 -4-온:
실시예 4의 화합물과 tert-부틸디메틸실일옥시-아세트알데히드를 출발물질로 하고, 과정 E를 이용하여, 표제의 화합물은 황색 포말 (55 mg; 59% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 653.4 [M+H+].
91. ii . ( RS )-9-플루오르-1-[((2- 하이드록시 -에틸)-{2-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2H-벤조[ 1,4]티아진 -6일)- 옥사졸리딘 -5일]-에틸}-아미노)- 메틸 ]-1,2- 디하이드로 - 피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린 -4-온:
중간생성물 91.i을 출발물질로 하고, 과정 J를 이용하여, 표제의 화합물은 회백색 포말 (25 mg; 55% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 539.2 [M+H+].
실시예 92: ( RS )-9-플루오르-1-((3- 하이드록시 -프로필)-{3-[( R )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H -벤 조[1,4]티아 진-6일)- 옥사졸리딘 -5일]-프로필}-아미노)-1,2- 디하이드로 - 피롤로[3,2,1- ij ]퀴놀린 -4-온:
92.i.( RS )-1-([3-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시 )-프로필]-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2H- 벤조[1,4]티아진 -6일)- 옥사졸리딘 -5일]-프로필}-아미노)-9-플루오르-1,2- 디하이드로 -피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온:
실시예 3의 화합물과 3-(tert -부틸디메틸실일옥시)-프로피온알데히드를 출발물질로 하고, 과정 E를 이용하여, 표제의 화합물은 황색 포말 (62 mg; 46% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 667.4 [M+H+].
92. ii . ( RS )-9-플루오르-1-((3- 하이드록시 -프로필)-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2H-벤조[ 1,4]티아진 -6일)- 옥사졸리딘 -5일]-프로필j-아미노)-1,2- 디하이드로 - 피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린 -4-온:
중간생성물 92. i을 출발물질로 하고, 과정 J를 이용하여, 표제의 화합물은 회백색 포말 (20 mg; 39% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 553.2 [M+H+].
실시예 93: (RS)-9-플루오르-1-((2-하이드록시-에틸)-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필}-아미노)-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온:
93.i. ( RS )-1-([2-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시 )-에틸]-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2H-벤 조[1,4]티 아진-6일)- 옥사졸리딘 -5일]-프로필}-아미노)-9-플루오르-1,2- 디하이드로 -피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온:
실시예 13의 화합물과 tert-부틸디메틸실일옥시-아세트알데히드를 출발물질로 하고, 과정 E를 이용하여, 표제의 화합물은 황색 포말 (57 mg; 43% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 653.4 [M+H+].
93. ii . ( RS )-9-플루오르-1-((2- 하이드록시 -에틸)-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2H- 벤조[1,4]티아진 -6일)- 옥사졸리딘 -5일]-프로필j-아미노)-1,2- 디하이드로 - 피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린 -4-온:
중간생성물 93.i을 출발물질로 하고, 과정 J를 이용하여, 표제의 화합물은 노르스름한 포말 (15 mg; 32% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 539.2 [M+H+].
실시예 94: ( RS )-3-플루오르-4-{3-[( R )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 벤조[1,4]티아진 -6일)- 옥사졸리딘 -5일]- 프로필아미노 }-4,5- 디하이드로 - 피롤로[3,2,1- de ][1,5]나프티리딘 -7-온:
제법 AX와 U의 화합물을 출발물질로 하고, 과정 E를 이용하여, 표제의 화합물은 밝은 황색 고체 (44 mg; 36% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 496.2 [M+H+].
실시예 95: ( RS )-3-플루오르-4-{3-[( R )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 벤조[1,4]옥사진 -6일)- 옥사졸리딘 -5일]- 프로필아미노 }-4,5- 디하이드로 - 피롤로[3,2,1- de ][1,5]나프티리딘 -7-온:
제법 AX와 T의 화합물을 출발물질로 하고, 과정 E를 이용하여, 표제의 화합물은 밝은 황색 포말 (43 mg; 37% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 480.2 [M+H+].
실시예 96: ( RS )-3-플루오르-4-{3-[( S) -2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 벤조[1,4]티아진 -6일)- 옥사졸리딘 -5일]- 프로필아미노 }-4,5- 디하이드로 - 피롤로[3,2,1- de ][1,5]나프티리딘 -7-온:
제법 AX와 AU의 화합물을 출발물질로 하고, 과정 E를 이용하여, 표제의 화합물은 회백색 포말 (53 mg; 44% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 496.2 [M+H+].
실시예 97: ( RS )-3-플루오르-4-{3-[( S )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 벤조[1,4]옥사진 -6일)- 옥사졸리딘 -5일]- 프로필아미노 }-4,5- 디하이드로 - 피롤로[3,2,1- de ][1,5]나프티리딘 -7-온:
제법 AX와 AV의 화합물을 출발물질로 하고, 과정 E를 이용하여, 표제의 화합물은 밝은 황색 포말 (44 mg; 38% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 480.2 [M+H+].
실시예 98: ( RS )-3-플루오르-4-({[( R )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 벤조[1,4]옥사진 -6일)-옥사졸리딘- 5일메틸 ]-아미노}- 메틸 )-4,5- 디하이드로 - 피롤로[3,2,1- de ][1,5]나프티리딘 -7-온:
제법 E와 S의 화합물을 출발물질로 하고, 과정 C를 이용하여, 표제의 화합물은 황색 포말 (12 mg; 6% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 466.2 [M+H+].
실시예 99: ( RS )-3-플루오르-4-({2-[( S )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 벤조[1,4]티아진 -6일)- 옥사졸리딘 -5일]- 에틸아미노 }- 메틸 )-4,5- 디하이드로 - 피롤로[3,2,1- de ][1,5]나프티리딘 -7-온:
제법 E와 AI의 화합물을 출발물질로 하고, 과정 C를 이용하여, 표제의 화합물은 황색 고체 (48 mg; 21% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 496.2 [M+H+].
실시예 100: ( RS )-3-플루오르-4-({[( R )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 벤조[1,4]티아진 -6일)- 옥사졸리딘 - 5일메틸 ]-아미노}- 메틸 )-4,5- 디하이드로 - 피롤로[3,2,1- de ][1,5]나프티리딘 -7-온:
제법 E와 N의 화합물을 출발물질로 하고, 과정 D를 이용하여, 표제의 화합물은 황색 포말 (27 mg; 12% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 482.2 [M+H+].
실시예 101: ( RS )-3-플루오르-4-({[( S )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 벤조[1,4]티아진 -6일)- 옥사졸리딘 -5일 메틸 ]-아미노}- 메틸 )-4,5- 디하이드로 - 피롤로[3,2,1- de ][1,5]나프티리딘 -7-온:
제법 E와 O의 화합물을 출발물질로 하고, 과정 D를 이용하여, 표제의 화합물은 황색 포말 (19 mg; 9% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 482.2 [M+H+].
실시예 102: ( RS )-3-플루오르-4-({2-[( S )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 벤조[1,4]옥사진 -6일)- 옥사졸리딘 -5일]- 에틸아미노 }- 메틸 )-4,5- 디하이드로 - 피롤로[3,2,1- de ][1,5]나프티리딘 -7-온:
제법 E와 H의 화합물을 출발물질로 하고, 과정 C를 이용하여, 표제의 화합물은 황색 포말 (15 mg; 7% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 480.2 [M+H+].
실시예 103: ( RS )-3-플루오르-4-({2-[( R )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 벤조[1,4]옥사진 -6일)- 옥사졸리딘 -5일]- 에틸아미노 }- 메틸 )-4,5- 디하이드로 - 피롤로[3,2,1- de ][1,5]나프티리딘 -7-온:
제법 E와 I의 화합물을 출발물질로 하고, 과정 C를 이용하여, 표제의 화합물은 황색 고체 (16 mg; 11% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 480.2 [M+H+].
실시예 104: ( R )-7-플루오르-6-{3-[( R )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 벤조[1,4]옥사진 -6일)- 옥사졸리딘 -5일]- 프로필아미노 }-5,6- 디하이드로 - 피롤로[1,2,3- de ]퀴노옥살린 -3-온:
제법 AZ와 T의 화합물을 출발물질로 하고, 과정 E를 이용하여, 표제의 화합물은 베이지색 고체 (97 mg; 40% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 480.2 [M+H+].
실시예 105: ( R )-7-플루오르-6-{3-[( R )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 벤조[1,4]티아진 -6일)- 옥사졸리딘 -5일]- 프로필아미노 }-5,6- 디하이드로 - 피롤로[1,2,3- de ]퀴노옥살린 -3-온:
제법 AZ와 U의 화합물을 출발물질로 하고, 과정 E를 이용하여, 표제의 화합물은 베이지색 고체 (81 mg; 32% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 496.2 [M+H+].
실시예 106: ( RS )-6-({[( S )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 벤조 [1,4] 티아진 -6일)- 옥사졸리딘 - 5일메틸 ]-아미노}- 메틸 )-5,6- 디하이드로 - 피롤로[1,2,3- de ]퀴노옥살린 -3-온:
제법 AC와 O의 화합물을 출발물질로 하고, 과정 D를 이용하여, 표제의 화합물은 베이지색 고체 (158 mg; 31% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 464.2 [M+H+].
실시예 107: ( RS )-1-{2-[( S )-3-(2,3- 디하이드로 - 벤조[1,4]디옥신 -6일)-2-옥소- 옥사졸리딘 -5일]- 에틸아미노 }-9-플루오르-1,2- 디하이드로 - 피롤로[3,2,1- ij ]퀴놀린 -4-온:
제법 C와 AQ의 화합물을 출발물질로 하고, 과정 C를 이용하여, 표제의 화합물은 밝은 갈색 고체 (20 mg; 23% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 452.2 [M+H+].
실시예 108: ( RS )- N -(( S )-9-플루오르-4-옥소-1,2- 디하이드로 -4 H - 피롤로[3,2,1- ij ]퀴놀린 -1일)-3- 하이드록시 -3-[( RS )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 벤조[1,4]티아진 -6일)- 옥사졸리딘 -5일]- 프로피온아미드 :
108. i. ( RS )-3-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시 )-(3 RS )-[2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2H- 벤조[1,4]티아진 -6일)- 옥사졸리딘 -5일]-프로피온산:
중간생성물 BA . iii (400 mg; 제법 B 참고)의 DCM을 출발 물질로 하고, TFA으로 처리하여, 수용성 작업 및 에테르로 혼화시킨 후, 표제의 중간생성물은 무색 고체 (0.2 g, 56% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 453.0 [M+H+].
108. ii . ( RS )-N-((S)-9-플루오르-4-옥소-1,2- 디하이드로 -4H- 피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린 -1일)-3- 하이드록시 -3-[( RS )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2H- 벤조 [1,4] 티아진 -6일)- 옥사졸리딘 -5일]- 프로피온아미드 :
프로필포스폰 무수물 용액 (EA에서 50%, 0.31 ml)을 제법 C (0.1 g)의 화합물, 중간생성물 108. i (0.22 g) 및 DIPEA (0.26 mL)의 DMF (4 mL) 용액에 한방울씩 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시키고, 물과 EA 사이에 분할하였다. org. 상을 묽은 HCl 및 소금물로 세척하였고, MgSO4상에서 건조시키고, 농축시켰다. 정제안된 물질을 CC (EA/MeOH 19:1)로 정제하면, 무색 고체로 된부분입체이성질체 화합물의 혼합물(비율 및 상대적 입체화학은 밝혀지지 않았다)이 수득되었다(245 mg). 이 중간생성물을 HCl/MeOH (1.25M)으로 처리하고, 1시간 동안 실온에서 교반시키고, 진공에서 농축시키고, EA와 중탄산염 용액 사이에 분할하였다. 이 혼합물에서 침전된 생성물을 여과로 걸러네고, HV 하에서 건조시키면, 표제의 화합물이 무색 고체 (20 mg, 부분입체 이성질체의 혼합물)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 525.1 [M+H+].
실시예 109: ( R )-1-{3-[( R )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 벤조[1,4]티아진 -6일)- 옥사졸리딘 -5일]- 프로필아미노 }-1,2- 디하이드로 - 피롤로[3,2,1- ij ]퀴놀린 -4-온:
제법 BC와 U의 화합물을 출발물질로 하고, 과정 E를 이용하여, 표제의 화합물은 무색 고체 (96 mg; 67% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 477.2 [M+H+].
실시예 110: ( RS )-6-({[( R )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 벤조[1,4]티아진 -6일)- 옥사졸리딘 -5일 메틸 ]-아미노}- 메틸 )-5,6- 디하이드로 - 피롤로[1,2,3- de ]퀴노옥살린 -3-온:
제법 AC와 N의 화합물을 출발물질로 하고, 과정 D를 이용하여, 표제의 화합물은 무색 고체 (15 mg; 3% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 464.2 [M+H+].
실시예 111: ( R )-7-플루오르-2- 메톡시 -6-{3-[( R )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 벤조[1,4]옥사진 -6일)- 옥사졸리딘 -5일]- 프로필아미노 }-5,6- 디하이드로 - 피롤로[1,2,3- de ]퀴노옥살린 -3-온:
제법 BB와 T의 화합물을 출발물질로 하고, 과정 E를 이용하여, 표제의 화합물은 무색 고체 (100 mg; 39% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 510.2 [M+H+].
실시예 112: ( R )-7-플루오르-2- 메톡시 -6-{3-[( R )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 벤조[1,4]티아진 -6일)- 옥사졸리딘 -5일]- 프로필아미노 }-5,6- 디하이드로 - 피롤로[1,2,3- de ]퀴노옥살린 -3-온:
제법 BB와 U의 화합물을 출발물질로 하고, 과정 E를 이용하여, 표제의 화합물은 무색 고체 (75 mg; 28% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 526.2 [M+H+].
실시예 113: ( 1 RS )-9-플루오르-1-{( 3 RS )-3- 하이드록시 -3-[( 5 RS )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H -벤 조[1,4]티아 진-6일)- 옥사졸리딘 -5일]- 프로필아미노 }-1,2- 디하이드로 - 피롤로[3,2,1- ij ]퀴놀린 -4-온:
113.i. 3-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시 )-3-[2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2H- 벤조[1,4]티아진 -6일)- 옥사졸리딘 -5일]- 프로피온알데히드 (부분입체 이성질체의 혼합물) :
제법 BA (0.2 g)의 화합물 및 DIPEA (0.23 mL) 의 DCM (5 mL) 용액에 실온에서 SO3.Pyr 복합물 (0.145 g)의 DMSO (0.5 mL) 용액을 2분에 걸쳐 한 방울씩 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반시키고, 물과 DCM 사이에 분할하였다. org. 상을 물로 몇 차례 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 농축시켰다. 정제안된 산물을 다음 단계에 이용하였다(정량적으로 추정된 수율).
MS (ESI, m/z): 437.1 [M+H+].
113. ii . (1 RS )-9-플루오르-1-{(3 RS )-3- 하이드록시 -3-[(5 RS )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2H-벤조[ 1,4]티아진 -6일)- 옥사졸리딘 -5일]- 프로필아민 )}-1,2- 디하이드로 - 피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린 -4-온:
제법 C의 화합물과 중간생성물 113.i을 출발물질로 하고, 과정 E를 이용하고, 이어서 과정 J에 의한 TBDMS 절단하면, 표제의 화합물은 노르스름한 고체 (21 mg; 9% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 510.6 [M+H+].
실시예 114: ( S )-6-{3-[( R )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 벤조[1,4]티아진 -6일)- 옥사졸리딘 -5일]- 프로필아민 )}-1,2,5,6- 테트라하이드로 - 피롤로[1,2,3- de ]퀴노옥살린 -3-온 :
실시예 48의 화합물(33 mg)의 MeOH/DCE (5 mL; 4:1) 용액을 30분간 NaBH4 (3 mg)으로 처리하고, 그 다음 1M HCl (1 mL)로 진정시키고, DCM과 aq. NH4OH 용액 사이에 분할한다. org. 층을 물 및 소금물로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, CC (1% NH4OH을 포함하는 EA/MeOH 19:1 내지 9:1)를 이용하여 정제하면, 무색 고체 (26 mg; 78% 수율)가 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 480.4 [M+H+].
실시예 115: ( RS )-6-{3-[( R )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H -피리도 [3,2- b ][1,4] 티아진 -6일)- 옥사졸리딘 -5일]- 프로필아미노 }-5,6- 디하이드로 - 피롤로[1,2,3- de ]퀴노옥살린 -3-온:
제법 G와 BK의 화합물을 출발물질로 하고, 과정 E를 이용하여, 표제의 화합물은 오렌지색 고체 (95 mg, 40% 수율)로 수득되었다.
1H NMR (DMSO-d6)δ: 10.82 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.68 (m, 2H), 7.60 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 7.9, 7.3 Hz, 1H), 4.71 (m, 2H), 4.44 (m, 1H), 4.19 (m, 1H), 4.05 (dd, J = 12.9, 3.8 Hz, 1H), 3.69 (dd, J = 10.3, 7.0 Hz, 1H), 3.51 (s, 2H), 2.64 (m, 2H), 1.76 (m, 2H), 1.50 (m, 2H).
MS (ESI, m/z): 479.4 [M+H+].
실시예 116: ( RS )-9- 브로모 -1-{3-[( R )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 벤조[1,4]티아진 -6일)-옥사졸리딘-5일]- 프로필아미노 }-1,2- 디하이드로 - 피롤로[3,2,1- ij ]퀴놀린 -4-온:
제법 BE와 U의 화합물을 출발물질로 하고, 과정 E를 이용하여, 표제의 화합물은 무색 고체 (10 mg, 9% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 555.2 [M+H+].
실시예 117: ( RS )-4-옥소-1-{3-[( R )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 벤조[1,4]티아진 -6일)- 옥사졸리딘 -5일]- 프로필아미노 }-1,2- 디하이드로 -4 H - 피롤로[3,2,1- ij ]퀴놀린 -9- 카르보니트릴 :
제법 BV와 U의 화합물을 출발물질로 하고, 과정 E를 이용하여, 표제의 화합물은 무색 고체 (14 mg, 21% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 502.5 [M+H+]
실시예 118: ( RS )-4-옥소-1-{3-[( R )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H -피리도 [3,2-b][1,4] 티아진 -6일)- 옥사졸리딘 -5일]- 프로필아미노 }-1,2- 디하이드로 - 4 H - 피롤로[3,2,1- ij ]퀴놀린 -9- 카르보니트릴 :
제법 BV와 BK의 화합물을 출발물질로 하고, 과정 E를 이용하여, 표제의 화합물은 무색 고체 (15 mg, 22% 수율)로 수득되었다.
1H NMR (CDCl3) δ: 7.83 (dd, J = 8.5, 1.2 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.41 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 5.02 (m, 1H), 4.69 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.28 (m, 2H), 3.76 (dd, J = 10.5, 7.3Hz, 1H), 3.43 (s, 2H), 2.75 (m, 2H), 1.92 (m, 5H).
MS (ESI, m/z): 503.6 [M+H+].
실시예 119: ( R )-4-옥소-1-{3-[( S )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 벤조[1,4]티아진 -6일)- 옥사졸리딘 -5일]- 프로필아미노 }-1,2- 디하이드로 -4 H - 피롤로[3,2,1- ij ]퀴놀린 -7- 카르복실산 에틸 에스테르:
제법 BF와 AU의 화합물을 출발물질로 하고, 과정 E를 이용하여, 표제의 화합물은 무색 고체 (910 mg, 66% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 549.2 [M+H+]
실시예 120: ( R )-7- 하이드록시메틸 -1-{3-[( S )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 벤조[1,4]티아진 -6일)- 옥사졸리딘 -5일]- 프로필아미노 }-1,2- 디하이드로 - 피롤로[3,2,1- ij ]퀴놀린 -4-온:
제법 BG와 AU의 화합물을 출발물질로 하고, 과정 E를 이용하여, 표제의 화합물은 베이지색 고체 (40 mg, 16% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 507.2 [M+H+].
실시예 121: ( R )-4-옥소-1-{3-[( S )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 벤조[1,4]티아진 -6일)- 옥사졸리딘 -5일]- 프로필아미노 }-1,2- 디하이드로 -4 H - 피롤로[3,2,1- ij ]퀴놀린 -7- 카르복실산 하이드로클로라이드 :
실시예 119의 화합물 (100 mg)의 6M HC1 (0.6 mL) 현탁액을 90℃에서 6시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압하에서 증발시키고, 잔유물은 MeOH에서 취하고, 여과에 의해 수거하면, 베이지색 고체 (37 mg; 36% 수율)가 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 521.5 [M+H+].
실시예 122: ( R )-7- 디메틸아미노메틸 -1-{3-[( S )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 벤조[1,4]티아진 -6일)- 옥사졸리딘 -5일]- 프로필아미노 }-1,2- 디하이드로 - 피롤로[3,2,1- ij ]퀴놀린 -4-온:
제법 BH와 AU의 화합물을 출발물질로 하고, 과정 E를 이용하여, 표제의 화합물은 베이지색 고체 (39 mg; 30% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 534.5 [M+H+].
실시예 123: ( R )-1-{3-[( S )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 벤조[1,4]티아진 -6일)- 옥사졸리딘 -5일]- 프로필아미노 }-7- 피롤리딘 - 1일메틸 -1,2- 디하이드로 - 피롤로[3,2,1- ij ]퀴놀린 -4-온:
제법 BI와 AU의 화합물을 출발물질로 하고, 과정 E를 이용하여, 표제의 화합물은 베이지색 포말 (50 mg, 27% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 560.6 [M+H+].
실시예 124: ( RS )-9-플루오르-1-{3-[( S )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 피리도[3,2- b ][1,4]옥사진 -6일)- 옥사졸리딘 -5일]- 프로필아미노 }-1,2- 디하이드로 - 피롤로[3,2,1- ij ]퀴놀린 -4-온:
제법 C와 BJ의 화합물을 출발물질로 하고, 과정 E를 이용하여, 표제의 화합물은 무색 포말 (87 mg, 60% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 480.5 [M+H+].
실시예 125: ( RS )-9-플루오르-1-{3-[( R )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H -피리도[3,2-b][1,4] 티아진-6일)- 옥사졸리딘 -5일]- 프로필아미노 }-1,2- 디하이드로 - 피롤로[3,2,1- ij ]퀴놀린 -4-온:
제법 C와 BK의 화합물을 출발물질로 하고, 과정 E를 이용하여, 표제의 화합물은 무색 고체 (84 mg, 49% 수율)로 수득되었다.
1H NMR (CDCl3) δ: 8.04 (m, 1H), 7.88 (dd, J = 8.5, 2.9 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 9.4, 1.2 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.8, 4.7 Hz, 1H), 6.91 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 5.00 (m, 1H), 4.66 (m, 1H), 4.51 (m, 1H), 4.27 (m, 2H), 3.77 (dt, J = 10.3, 6.7 Hz, 1H), 3.47 (s, 2H), 2.77 (m, 2H), 1.80 (m, 4H).
MS (ESI, m/z): 496.6 [M+H+].
실시예 126: ( RS )-9-플루오르-1-{3-[( S )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H -피리도[3,2- b ][1,4] 티아진-6일)- 옥사졸리딘 -5일]- 프로필아미노 }-1,2- 디하이드로 - 피롤로[3,2,1- ij ]퀴놀린 -4-온:
제법 C와 BL의 화합물을 출발물질로 하고, 과정 E를 이용하여, 표제의 화합물은 무색 고체 (54 mg, 32% 수율)로 수득되었다.
1H NMR (CDCl3) δ: 8.03 (m, 1H), 7.88 (dd, J = 8.8, 2.9 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 9.4, 0.9 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.8, 4.7 Hz, 1H), 6.91 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 5.00 (m, 1H), 4.66 (m, 1H), 4.51 (m, 1H), 4.28 (m, 2H), 3.77 (dt, J = 10.5, 7.0 Hz, 1H), 3.47 (s, 2H), 2.77 (m, 2H), 1.80 (m, 4H).
MS (ESI, m/z): 496.6 [M+H+].
실시예 127 및 128: ( R )-9-플루오르-1-{3-[( R )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 벤조[1,4]티아진 -6일)- 옥사졸리딘 -5일]- 프로필아미노 }-1,2- 디하이드로 - 피롤로[3,2,1- ij ]퀴놀린 -4-온 및 ( S )-9-플루오르-1-{3-[( R )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 벤조[1,4]티아진 -6일)- 옥사졸리딘 -5일]- 프로필아미노 }-1,2- 디하이드로 - 피롤로[3,2,1- ij ]퀴놀린 -4-온:
실시예 13의 산물은 5 ㎛ (R,R)-Whelk-01 컬럼 (21.1 x 250 mm)을 이용하여, tR = 7.25 min (실시예 127의 화합물, 100% ee) 및 tR = 10.26 min (실시예 128의 화합물, 100% ee)으로 하여, 0.1%의 디에틸아민을 포함하는 1:1 MeCN-EtOH로 용리시켜 예비 키랄 HPLC를 이용하여 분리하였다.
실시예 127의 화합물에 대해 수득된 데이타:
1H NMR (CDCl3) δ: 7.69 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.8, 4.7 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.91 (m, 2H), 6.60 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.95 (dd, J = 8.2, 3.5 Hz, 1H), 4.64 (m, 1H), 4.48 (m, 1H), 4.26 (dd, J = 13.5, 3.5 Hz, 1H), 4.04 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.59 (dd, J = 8.8, 7.0 Hz, 1H), 3.34 (s, 2H), 2.73 (m, 2H), 1.76 (m, 4H).
MS (ESI, m/z): 495.3 [M+H+].
실시예 128의 화합물에 대해 수득된 데이타:
1H NMR (CDCl3) δ: 7.68 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.5, 4.7 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.90 (m, 2H), 6.59 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.94 (dd, J = 8.2, 2.9 Hz, 1H), 4.62 (m, 1H), 4.47 (dd, J = 13.2, 8.2 Hz, 1H), 4.24 (dd, J = 13.5, 3.5 Hz, 1H), 4.02 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.33 (s, 2H), 2.72 (m, 2H), 1.74 (m, 4H). MS (ESI, m/z): 495.3 [M+H+].
실시예 129 및 130: ( R )-9-플루오르-1-{3-[( S )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 벤조[1,4]티아진 -6일)- 옥사졸리딘 -5일]- 프로필아미노 }-1,2- 디하이드로 - 피롤로[3,2,1- ij ]퀴놀린 -4-온 및 ( S )-9-플루오르-1-{3-[( S )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 벤조[1,4]티아진 -6일)- 옥사졸리딘 -5일]- 프로필아미노 }-1,2- 디하이드로 - 피롤로[3,2,1- ij ]퀴놀린 -4-온:
제1 단계:
실시예 4의 화합물 및 3-(tert-부틸디메틸실일옥시)-프로피온알데히드를 출발물질로 하고, 과정 E를 이용하여, 표제의 화합물은 황색 포말 (82 mg; 87% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 667.4 [M+H+].
제2 단계:
제1 단계의 산물은 5 ㎛ (R,R)-Whelk-01 컬럼 (21.1 x 250 mm)을 이용하여 tR = 7.41 min (실시예 129의 화합물, 100% ee) 및 tR = 10.35 min (실시예 130의 화합물, 100% ee)으로, 0.1%의 디에틸아민을 포함하는 1:1 MeCN-EtOH으로 용리시켜, 예비 키랄 HPLC에 의해 분리되었다.
실시예 129의 화합물에 대해 수득된 데이타:
1H NMR (CDCl3) δ: 7.68 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.8, 4.7 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.90 (m, 2H), 6.58 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.94 (dd, J = 8.2, 3.2 Hz, 1H), 4.63 (m, 1H), 4.46 (dd, J = 13.5, 8.5 Hz, 1H), 4.23 (dd, J = 13.5, 3.5 Hz, 1H), 4.02 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 3.58 (dd, J = 7.9, 7.0 Hz, 1H), 3.33 (s, 2H), 2.72 (m, 2H), 1.74 (m, 4H).
MS (ESI, m/z): 495.4 [M+H+].
실시예 130의 화합물에 대해 수득된 데이터:
1H NMR (CDCl3) δ: 7.68 (d, J = 9.4 Hz, 1 H), 7.46 (dd, J = 8.8, 4.7 Hz, 1 H), 7.30 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.90 (m, 2H), 6.59 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.94 (dd, J = 8.5, 3.5 Hz, 1H), 4.64 (m, 1H), 4.47 (m, 1H), 4.24 (dd, J = 13.2, 3.5 Hz, 1H), 4.03 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 3.59 (dd, J = 8.8, 7.0 Hz, 1H), 3.33 (s, 2H), 2.71 (m, 2H), 1.75 (m, 4H).
MS (ESI, m/z): 495.4 [M+H+].
실시예 131: ( R )-7-플루오르-6-{3-[( S )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 피리도[3,2- b ][1,4]옥사진 -6일)- 옥사졸리딘 -5일]- 프로필아미노 }-5,6- 디하이드로 - 피롤로[1,2,3- de ]퀴노옥살린 -3-온:
제법 AA와 BJ의 화합물을 출발물질로 하고, 과정 E를 이용하여, 표제의 화합물은 노르스름한 고체 (61 mg, 42% 수율)로 수득되었다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 11.14 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.76 (dd, J = 8.8, 4.4 Hz, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.39 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 4.66 (s, 1H), 4.58 (s, 3H), 4.44 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 4.08 (dd, J = 13.2, 3.2 Hz, 1H), 3.67 (dd, J = 10.0, 7.0 Hz, 1H), 2.60 (m, 2H), 1.74 (m, 2H), 1.49 (m, 2H). MS (ESI, m/z): 481.4 [M+H+].
실시예 132: ( R )-7-플루오르-6-{3-[( R )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 피리도[3,2- b ][1,4]티아진 -6일)- 옥사졸리딘 -5일]- 프로필아미노 }-5,6- 디하이드로 - 피롤로[1,2,3- de ]퀴노옥살린 -3-온:
제법 AA와 BK의 화합물을 출발물질로 하고, 과정 E를 이용하여, 표제의 화합물은 무색 고체 (50 mg, 50% 수율)로 수득되었다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 10.81 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.77 (m, 2H), 7.66 (m, 1H), 7.13 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 4.90 (m, 1H), 4.69 (m, 1H), 4.44 (dd, J = 12.9, 8.2 Hz, 1H), 4.19 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 3.68 (dd, J = 10.0, 7.0 Hz, 1H), 3.51 (s, 2H), 2.60 (dd, J = 1.2, 0.6 Hz, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.50 (m, 2H).
실시예 133: ( R )-1-{3-[( S )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 벤조[1,4]티아진 -6일)- 옥사졸리딘 -5일]- 프로필아미노 }-1,2- 디하이드로 - 피롤로[3,2,1- ij ]퀴놀린 -4-온:
제법 BC와 AU의 화합물을 출발물질로 하고, 과정 E를 이용하여, 표제의 화합물은 황색 고체 (54 mg, 45% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 477.2 [M+H+].
실시예 134: ( R )-1-{3-[( S )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 벤조[1,4]옥사진 -6일)- 옥사졸리딘 -5일]- 프로필아미노 }-1,2- 디하이드로 - 피롤로[3,2,1- ij ]퀴놀린 -4-온:
제법 BC와 AV의 화합물을 출발물질로 하고, 과정 E를 이용하여, 표제의 화합물은 무색 고체 (80 mg, 69% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 461.2 [M+H+].
실시예 135: ( R )-1-{3-[( S )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 피리도[3,2- b ][1,4]옥사진 -6일)-옥사졸리딘-5일]- 프로필아미노 }-1,2- 디하이드로 - 피롤로[3,2,1- ij ]퀴놀린 -4-온:
제법 BC와 BJ의 화합물을 출발물질로 하고, 과정 E를 이용하여, 표제의 화합물은 회백색 고체 (75 mg, 65% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 462.1 [M+H+].
실시예 136: ( S )-1-{3-[( S )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 피리도[3,2- b ][1,4]티아진 -6일)-옥사졸리딘-5일]- 프로필아미노 }-1,2- 디하이드로 - 피롤로[3,2,1- ij ]퀴놀린 -4-온:
제법 AS와 BL의 화합물을 출발물질로 하고, 과정 E를 이용하여, 표제의 화합물은 베이지색 고체 (31 mg, 33% 수율)로 수득되었다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 10.82 (s, 1 H), 7.89 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.18 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.70 (m, 2H), 4.37 (m, 1H), 4.19 (m, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.51 (s, 2H), 2.64 (m, 2H), 1.76 (m, 2H), 1.52 (m, 2H).
MS (ESI, m/z): 478.2 [M+H+].
실시예 137: ( S )-1-{3-[( R )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 피리도[3,2- b ][1,4]티아진 -6일)-옥사졸리딘-5일]- 프로필아미노 }-1,2- 디하이드로 - 피롤로[3,2,1- ij ]퀴놀린 -4-온:
제법 AS와 BK의 화합물을 출발물질로 하고, 과정 E를 이용하여, 표제의 화합물은 회백색 포말 (143 mg, 60% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 478.2 [M+H+].
실시예 138: ( R )-3-플루오르-4-{3-[( R )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 벤조[1,4]티아진 -6일)- 옥사졸리딘 -5일]- 프로필아미노 }-4,5- 디하이드로 - 피롤로[3,2,1- de ][1,5]나프티리딘 -7-온:
제법 BM와 J의 화합물을 출발물질로 하고, 과정 E를 이용하여, 표제의 화합물은 회백색 포말 (17 mg, 14% 수율)로 수득되었다.
1H NMR (CDCl3) δ: 9.04 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.41 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.23 (m, 1H), 6.84 (m, 2H), 5.04 (dd, J = 8.5, 3.8 Hz, 1H), 4.59 (m, 2H), 4.28 (dd, J = 13.5, 3.8 Hz, 1H), 4.04 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.59 (m, 1H), 3.36 (s, 2H), 2.80 (m, 2H), 1.83 (m, 5H).
MS (ESI, m/z): 496.3 [M+H+].
실시예 139: ( R )-3-플루오르-4-{3-[( S )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 벤조[1,4]티아진 -6일)- 옥사졸리딘 -5일]- 프로필아미노 }-4,5- 디하이드로 - 피롤로[3,2,1- de ][1,5]나프티리딘 -7-온:
제법 BM와 AU의 화합물을 출발물질로 하고, 과정 E를 이용하여,표제의 화합물은 노르스름한 포말 (10 mg, 8% 수율)로 수득되었다.
1H NMR (CDCl3) δ: 8.37 (s, 1H), 7.90 (m, 1H), 7.32 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.24 (m, 2H), 6.90 (m, 1H), 6.82 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 5.06 (m, 1H), 4.60 (m, 2H), 4.30 (m, 1H), 4.05 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.61 (m, 1H), 3.35 (s, 2H), 2.81 (m, 2H), 1.79 (m, 4H).
MS (ESI, m/z): 496.6 [M+H+].
실시예 140: ( R )-3-플루오르-4-{3-[( R )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 벤조[1,4]옥사진 -6일)- 옥사졸리딘 -5일]- 프로필아미노 }-4,5- 디하이드로 - 피롤로[3,2,1- de ][1,5]나프티리딘 -7-온:
제법 BM와 T의 화합물을 출발물질로 하고, 과정 E를 이용하여, 표제의 화합물은 노르스름한 포말 (6 mg, 5%)로 수득되었다.
1H NMR (CDCl3) δ: 8.36 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.81 (m, 3H), 5.03 (m, 1H), 4.59 (m, 4H), 4.26 (dd, J = 13.2, 3.8 Hz, 1H), 4.03 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 3.58 (m, 1H), 2.77 (m, 2H), 1.77 (m, 5H).
MS (ESI, m/z): 480.6 [M+H+].
실시예 141: ( R )-3-플루오르-4-{3-[( S )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 벤조[1,4]옥사진 -6일)- 옥사졸리딘 -5일]- 프로필아미노 }-4,5- 디하이드로 - 피롤로[3,2,1- de ][1,5]나프티리딘 -7-온:
제법 BM과 AV의 화합물을 출발물질로 하고, 과정 E를 이용하여, 표제의 화합물은 노르스름한 포말 (8 mg, 7% 수율)로 수득되었다.
1H NMR (CDCl3) δ: 8.37 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.90 (m, 1H), 6.83 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 5.03 (m, 1H), 4.59 (m, 4H), 4.25 (dd, J = 13.2, 3.8 Hz, 1H), 4.04 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 3.59 (m, 1H), 2.76 (m, 2H), 1.78 (m, 5H).
MS (ESI, m/z): 480.6 [M+H+].
실시예 142: ( R )-3-플루오르-4-{3-[( R )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 피리도[3,2- b ][1,4]티아진 -6일)- 옥사졸리딘 -5일]- 프로필아미노 }-4,5- 디하이드로 - 피롤로[3,2,1- de ][1,5]나프티리딘 -7-온:
제법 BM과 BK의 화합물을 출발물질로 하고, 과정 E를 이용하여, 표제의 화합물은 노르스름한 고체 (24 mg, 20% 수율)로 수득되었다.
1H NMR (DMSO-d6)δ: 10.81 (s, 1H), 8.45 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.66 (m, 1H), 6.75 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.95 (m, 1 H), 4.70 (m, 1H), 4.44 (dd, J = 12.9, 8.5 Hz, 1H), 4.19 (m, 1H), 4.04 (dd, J = 12.9, 3.5 Hz, 1H), 3.69 (dd, J = 10.3, 7.0 Hz, 1H), 3.51 (s, 2H), 2.67 (m, 3H), 1.75 (m, 2H), 1.51 (m, 2H).
MS (ESI, m/z): 497.4 [M+H+].
실시예 143: ( R )-3-플루오르-4-{3-[( S )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 피리도[3,2- b ][1,4]티아진 -6일)- 옥사졸리딘 -5일]- 프로필아미노 }-4,5- 디하이드로 - 피롤로[3,2,1- de ][1,5]나프티리딘 -7-온:
제법 BM과 BL의 화합물을 출발물질로 하고, 과정 E를 이용하여, 표제의 화합물은 회백색 고체 (26 mg, 21% 수율)로 수득되었다.
1H NMR (DMSO-d6)δ: 10.81 (s, 1H), 8.45 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 9.7, 0.6 Hz, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.66 (m, 1H), 6.75 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.95 (m, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.44 (m, 1H), 4.19 (m, 1H), 4.04 (dd, J = 12.6, 3.5 Hz, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.51 (s, 3H), 2.67 (m, 3H), 1.76 (m, 2H), 1.52 (m, 2H).
MS (ESI, m/z): 497.3 [M+H+].
실시예 144: ( R )-3-플루오르-4-{3-[( S )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 피리도[3,2- b ][1,4]옥사진 -6일)- 옥사졸리딘 -5일]- 프로필아미노 }-4,5- 디하이드로 - 피롤로[3,2,1- de ][1,5]나프티리딘 -7-온:
제법 BM과 BJ의 화합물을 출발물질로 하고, 과정 E를 이용하여, 표제의 화합물은 무색 고체 (20 mg, 17% 수율)로 수득되었다.
1H NMR (DMSO-d6)δ: 11.15 (s, 1H), 8.45 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 6.75 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.95 (m, 1H), 4.67 (m, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.44 (dd, J = 12.9, 8.5 Hz, 1H), 4.18 (m, 1H), 4.04 (dd, J = 12.6, 3.5 Hz, 1H), 3.69 (m, 1H), 2.68 (m, 3H), 1.75 (m, 2H), 1.52 (m, 2H).
MS (ESI, m/z): 481.5 [M+H+].
실시예 145: ( S )-3-플루오르-4-{3-[( R )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 벤조[1,4]티아진 -6일)- 옥사졸리딘 -5일]- 프로필아미노 }-4,5- 디하이드로 - 피롤로[3,2,1- de ][1,5]나프티리딘 -7-온:
제법 BN과 U의 화합물을 출발물질로 하고, 과정 E를 이용하여, 표제의 화합물은 노르스름한 포말 (16 mg, 13% 수율)로 수득되었다.
1H NMR (CDCl3) δ: 8.37 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 5.08 (m, 1H), 4.60 (m, 2H), 4.32 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.34 (s, 2H), 2.83 (m, 2H), 1.85 (m, 4H).
MS (ESI, m/z): 496.5 [M+H+].
실시예 146: ( S )-3-플루오르-4-{3-[( R )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 벤조[1,4]옥사진 -6일)- 옥사졸리딘 -5일]- 프로필아미노 }-4,5- 디하이드로 - 피롤로[3,2,1- de ][1,5]나프티리딘 -7-온:
제법 BN과 T의 화합물을 출발물질로 하고, 과정 E를 이용하여, 표제의 화합물은 황색 포말 (7 mg, 6% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 480.6 [M+H+].
실시예 147: ( S )-3-플루오르-4-{3-[( R )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 피리도[3,2- b ][1,4]티아진 -6일)- 옥사졸리딘 -5일]- 프로필아미노 }-4,5- 디하이드로 - 피롤로[3,2,1- de ][1,5]나프티리딘 -7-온:
제법 BN과 BK의 화합물을 출발물질로 하고, 과정 E를 이용하여, 표제의 화합물은 무색 고체 (13 mg, 11% 수율)로 수득되었다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 10.82 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.96 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.66 (m, 1H), 6.75 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.96 (m, 1H), 4.69 (m, 1H), 4.44 (m, 1H), 4.19 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.50 (s, 2H), 2.66 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.51 (m, 2H).
MS (ESI, m/z): 497.6 [M+H+].
실시예 148: ( S )-3-플루오르-4-{3-[( S )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 벤조[1,4]티아진 -6일)- 옥사졸리딘 -5일]- 프로필아미노 }-4,5- 디하이드로 - 피롤로[3,2,1- de ][1,5]나프티리딘 -7-온:
제법 BN과 AU의 화합물을 출발물질로 하고, 과정 E를 이용하여, 표제의 화합물은 노르스름한 포말 (30 mg, 25% 수율)로 수득되었다.
1H NMR (CDCl3) δ: 8.36 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 5.04 (ddd, J = 8.5, 4.1, 0.6 Hz, 1H), 4.59 (m, 2H), 4.27 (dd, J = 13.2, 3.8 Hz, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.60 (dd, J = 9.1, 7.3 Hz, 1H), 3.35 (s, 2H), 2.79 (m, 2H), 1.78 (m, 5H).
MS (ESI, m/z): 496.6 [M+H+].
실시예 149: ( S )-3-플루오르-4-{3-[( S )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 벤조[1,4]옥사진 -6일)- 옥사졸리딘 -5일]- 프로필아미노 }-4,5- 디하이드로 - 피롤로[3,2,1- de ][1,5]나프티리딘 -7-온:
제법 BN과 AV의 화합물을 출발물질로 하고, 과정 E를 이용하여, 표제의 화합물은 황색 포말 (8 mg, 7% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 480.5 [M+H+].
실시예 150: ( S )-3-플루오르-4-{3-[( S )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H -피리도[3,2- b ][1,4] 티아진-6일)- 옥사졸리딘 -5일]- 프로필아미노 }-4,5- 디하이드로 - 피롤로[3,2,1- de ][1,5]나프티리딘 -7-온:
제법 BN과 BL의 화합물을 출발물질로 하고, 과정 E를 이용하여, 표제의 화합물은 오렌지색 포말 (6 mg, 5% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 497.4 [M+H+]
실시예 151: ( S )-3-플루오르-4-{3-[( S )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 피리도[3,2- b ][1,4]옥사진 -6일)- 옥사졸리딘 -5일]- 프로필아미노 }-4,5- 디하이드로 - 피롤로[3,2,1- de ][1,5]나프티리딘 -7-온:
제법 BN과 BJ의 화합물을 출발물질로 하고, 과정 E를 이용하여, 표제의 화합물은 노르스름한 고체 (11 mg, 9% 수율)로 수득되었다.
1H NMR (DMSO-d6)δ: 11.15 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.96 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 6.75 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.96 (m, 1H), 4.67 (m, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.44 (m, 1H), 4.19 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 2.66 (m, 2H), 1.76 (m, 2H), 1.51 (m, 3H).
MS (ESI, m/z): 481.5 [M+H+].
실시예 152: ( RS )-9- 메틸 -1-{3-[( R )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 벤조[1,4]티아진 -6일)- 옥사졸리딘 -5일]- 프로필아미노 }-1,2- 디하이드로 - 피롤로[3,2,1- ij ]퀴놀린 -4-온:
제법 BO와 U의 화합물을 출발물질로 하고, 과정 E를 이용하여, 표제의 화합물은 무색 고체 (32 mg, 38% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 491.2 [M+H+].
실시예 153: ( RS )-9-플루오르-1-( 메틸 -{3-[( R )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 벤조[1,4]티아진 -6일)- 옥사졸리딘 -5일]-프로필}-아미노)-1,2- 디하이드로 - 피롤로[3,2,1- ij ]퀴놀린 -4-온:
실시예 152의 화합물(20 mg)의 MeOH (2 mL) 현탁액을 10분간 aq. 포름알데히드 용액 (37%; 16 ㎕)으로 처리하였고, 그 다음 NaBH3CN (2.5 mg)으로 처리하였다. 실온에서 3시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 물에서 취하고, EA로 추출하였다. org. 층은 물, 소금물로 세척하고, MgSO4상에서 건조시켰다. org. 층을 여과시키고, 감압하에서 증발시키고, 잔유물은 CC (DCM/MeOH/NH4OH 100:50:4)를 이용하여 정제하면, 무색 포말 (9 mg; 44% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 8.50 (s, 1H), 7.70 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.5, 4.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.27 (m, 1H), 6.94 (m, 2H), 6.64 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 5.03 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.67 (m, 1H), 4.38 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.08 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.40 (s, 2H), 2.50 (m, 2H), 2.22 (d, J = 4.1 Hz, 3H), 1.77 (m, 4H).
MS (ESI, m/z): 509.3 [M+H+].
실시예 l54 : ( RS )-6-({2-[( S )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 벤조[1,4]옥사진 -6일)- 옥사졸리딘 -5일]- 에틸아미노 }- 메틸 )-5,6- 디하이드로 - 피롤로[1,2,3- de ]퀴노옥살린 -3-온:
제법 AC와 H의 화합물을 출발물질로 하고, 과정 C를 이용하여, 표제의 화합물은 노르스름한 포말 (82 mg, 35% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 462.1 [M+H+]
실시예 155: ( RS )-6-({2-[( R )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 벤조[1,4]옥사진 -6일)- 옥사졸리딘 -5일]- 에틸아미노 }- 메틸 )-5,6- 디하이드로 - 피롤로[1,2,3- de ]퀴노옥살린 -3-온:
제법 AC와 I의 화합물을 출발물질로 하고, 과정 C를 이용하여, 표제의 화합물은 황색 포말 (90 mg, 39% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 462.1 [M+H+].
실시예 156: ( RS )-6-({2-[( R )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 벤조[1,4]티아진 -6일)- 옥사졸리딘 -5일]- 에틸아미노 }- 메틸 )-5,6- 디하이드로 - 피롤로[1,2,3- de ]퀴노옥살린 -3-온:
제법 AC와 J의 화합물을 출발물질로 하고, 과정 C를 이용하여, 표제의 화합물은 갈색 포말 (270 mg, 37% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 478.2 [M+H+].
실시예 157: ( R )-1-{2-[( S )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 벤조 [1,4] 옥사진-6일)- 옥사졸리딘 -5일]- 에틸아미노 }-1,2- 디하이드로 - 피롤로[3,2,1- ij ]퀴놀린 -4-온:
제법 AC와 H의 화합물을 출발물질로 하고, 과정 C를 이용하여, 표제의 화합물은 노르스름한 포말 (59 mg, 26% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 447.2 [M+H+].
실시예 158: ( R )-1-{2-[( R )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 벤조 [1,4] 티아진 -6일)- 옥사졸리딘 -5일]- 에틸아미노 }-1,2- 디하이드로 - 피롤로[3,2,1- ij ]퀴놀린 -4-온:
제법 BC와 J의 화합물을 출발물질로 하고, 과정 C를 이용하여, 표제의 화합물은 갈색 포말 (81 mg, 35% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 463.2 [M+H+].
실시예 159: ( RS )-9-플루오르-1-{4-[( RS )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 벤조[1,4]티아진 -6일)- 옥사졸리딘 -5일]- 부틸아미노 }-1,2- 디하이드로 - 피롤로[3,2,1- ij ]퀴놀린 -4-온:
제법 C와 BP의 화합물을 출발물질로 하고, 과정 E를 이용하여, 표제의 화합물은 무색 포말 (84 mg, 55% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 509.1 [M+H+].
실시예 160: ( S )-7-플루오르-6-{3-[( S )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 벤조[1,4]티아진 -6일)- 옥사졸리딘 -5일]- 프로필아미노 }-1,2,5,6- 테트라하이드로 - 피롤로[1,2,3- de ]퀴노옥살린 -3-온:
실시예 79의 화합물 (42 mg)의 DCM/MeOH (2:1; 6 mL) 용액을 NaBH4 (3.2 mg)으로 처리하였다. 실온에서 30분간 교반시킨 후, 반응 혼합물을 1M HCl (1 mL)로 진정시키고, DCM 과 aq. NH4OH 사이에 분할하였다. org. 층을 물로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰고, CC (EA/MeOH 19:1 내지 9:1)에 의해 정제하면, 베이지색 고체 (29 mg; 69% 수율)가 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 498.2 [M+H+].
실시예 161: ( 1R,2R )-4-옥소-1-{3-[( R )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 벤조[1,4]티아진 -6일)- 옥사졸리딘 -5일]- 프로필아미노 }-1,2- 디하이드로 -4 H - 피롤로[3,2,1- ij ]퀴놀린 -2- 카르복실산 메틸 에스테르 및 ( 1S,2S )-4-옥소-1-{3-[( R )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 벤조[1,4]티아진 -6일)- 옥사졸리딘 -5일]- 프로필아미노 }-1,2- 디하이드로 -4 H - 피롤로[3,2,1- ij ]퀴놀린 -2- 카르복실산 메틸 에스테르:
제법 BQ와 U의 화합물을 출발물질로 하고, 과정 E를 이용하여, 표제의 화합물들의 혼합물은 노르스름한 고체 (46 mg, 23% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 535.6 [M+H+].
실시예 162: ( 1R,2R )-4-옥소-1-{3-[( S )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 벤조[1,4]티아진 -6일)- 옥사졸리딘 -5일]- 프로필아미노 }-1,2- 디하이드로 -4 H - 피롤로[3,2,1- ij ]퀴놀린 -2- 카르복실산 메틸 에스테르 및 ( 1S,2S )-4-옥소-1-{3-[( S )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 벤조[1,4]티아진 -6일)- 옥사졸리딘 -5일]- 프로필아미노 }-1,2- 디하이드로 -4 H - 피롤로[3,2,1- ij ]퀴놀린 -2- 카르복실산 메틸 에스테르:
제법 BQ와 AU의 화합물을 출발물질로 하고, 과정 E를 이용하여, 표제의 화합물들의 혼합물은 무색 고체 (67 mg, 32% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 535.7 [M+H+].
실시예 163: ( 1R,2R )-2- 하이드록시메틸 -1-{3-[( R )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 벤조[1,4]티아진 -6일)- 옥사졸리딘 -5일]- 프로필아미노 }-1,2- 디하이드로 - 피롤로[3,2,1- ij ]퀴놀린 -4-온 및 ( 1S,2S )-2-하 이 드록시메틸-1-{3-[( R )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 벤조[1,4]티아진 -6일)-옥사졸리딘-5일]- 프로필아미노 }-1,2- 디하이드로 - 피롤로[3,2,1- ij ]퀴놀린 -4-온:
제법 BR과 U의 화합물을 출발물질로 하고, 과정 E를 이용하여, 표제의 화합물들의 혼합물은 무색 고체 (99 mg, 54% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 507.2 [M+H+].
실시예 164: ( 1R,2R )-2- 하이드록시메틸 -1-{3-[( S )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 벤조[1,4]티아진 -6일)- 옥사졸리딘 -5일]- 프로필아미노 }-1,2- 디하이드로 - 피롤로[3,2,1- ij ]퀴놀린 -4-온 및 ( 1S,2S )-2-하 이 드록시메틸-1-{3-[( S )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 벤조[1,4]티아진 -6일)-옥사졸리딘-5일]- 프로필아미노 }-1,2- 디하이드로 - 피롤로[3,2,1- ij ]퀴놀린 -4-온:
제법 BR과 AU의 화합물을 출발물질로 하고, 과정 E를 이용하여, 표제의 화합물들의 혼합물은 무색 고체 (110 mg, 60% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 507.2 [M+H+].
실시예 165: ( 1R,2R )-2- 메톡시메틸 -1-{3-[( R )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 벤조[1,4]티아진 -6일)- 옥사졸리딘 -5일]- 프로필아미노 }-1,2- 디하이드로 - 피롤로 [3,2,1- ij )]퀴놀린-4-온 및 ( 1S,2S )-2-메톡시메틸-1-{3-[( R )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 벤조[1,4]티아진 -6일)- 옥사졸리딘 -5일]- 프로필아미노 }-1,2- 디하이드로 - 피롤로[3,2,1- ij ]퀴놀린 -4-온:
제법 BS와 U의 화합물을 출발물질로 하고, 과정 E를 이용하여, 표제의 화합물들의 혼합물은 무색 고체 (20 mg, 32% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 521.6 [M+H+].
실시예 166: ( 1R,2S )-2- 메틸 -1-{3-[( R )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 벤조[1,4]티아진 -6일)- 옥사졸리딘 -5일]- 프로필아미노 }-1,2- 디하이드로 - 피롤로[3,2,1- ij ]퀴놀린 -4-온 및 ( 1S,2R )-2- 메틸 -1-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 벤조[1,4]티아진 -6일)- 옥사졸리딘 -5일]- 프로필아미노 }-1,2- 디하이드로 - 피롤로[3,2,1- ij ]퀴놀린 -4-온:
제법 BT와 U의 화합물을 출발물질로 하고, 과정 E를 이용하여, 표제의 화합물들의 혼합물은 무색 고체 (56 mg, 38% 수율)로 수득되었다.
1H NMR (CDCl3) δ: 8.57 (s, 1H), 7.71 (dd, J = 9.4, 0.6 Hz, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.33 (m, 1H), 7.23 (m, 2H), 6.99 (m, 1H), 6.69 (dd, J = 9.4, 1.5 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.65 (m, 1H), 4.26 (s, 1H), 4.05 (td, J = 8.5, 6.2 Hz, 1H), 3.63 (m, 1H), 3.39 (s, 2H), 2.80 (m, 2H), 1.87 (m, 5H), 1.56 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
MS (ESI, m/z): 491.3 [M+H+].
실시예 167: ( 1R,2S )-2- 메틸 -1-{3-[( S )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 벤조[1,4]티아진 -6일)- 옥사졸리딘 -5일]- 프로필아미노 }-1,2- 디하이드로 - 피롤로[3,2,1- ij ]퀴놀린 -4-온 및 ( 1S,2R )-2- 메틸 -1-{3-[( S )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 벤조[1,4]티아진 -6일)- 옥사졸리딘 -5일]- 프로필아미노 }-1,2- 디하이드로 - 피롤로[3,2,1- ij ]퀴놀린 -4-온:
제법 BT와 AU의 화합물을 출발물질로 하고, 과정 E를 이용하여, 표제의 화합물들의 혼합물은 무색 고체 (59 mg, 40% 수율)로 수득되었다.
1H NMR (CDCl3) δ: 8.60 (dd, J = 2.3, 0.6 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 9.4, 0.9 Hz, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.33 (dd, J = 14.4, 2.3 Hz, 1H), 7.24 (m, 2H), 6.98 (td, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 9.4, 1.8 Hz, 1H), 4.80 (dt, J = 6.4, 1.8 Hz, 1H), 4.64 (m, 1H), 4.24 (s, 1H), 4.05 (td, J = 8.5, 5.9 Hz, 1H), 3.61 (dd, J = 8.8, 7.0 Hz, 1H), 3.39 (s, 2H), 2.80 (m, 2H), 1.79 (m, 5H), 1.55 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
MS (ESI, m/z): 491.3 [M+H+].
실시예 168: (1R,2S)-2-메틸-1-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온 및 (1S,2R)-2-메틸-1-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온:
제법 BT와 BK의 화합물을 출발물질로 하고, 과정 E를 이용하여, 표제의 화합물들의 혼합물은 무색 고체 (42 mg, 24% 수율)로 수득되었다.
1H NMR (CDCl3) δ: 8.50 (s, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.68 (dd, J = 9.4, 5.6 Hz, 1H), 7.51 (m, 3H), 7.19 (m, 1H), 6.63 (dd, J = 9.4, 5.0 Hz, 1H), 4.76 (m, 1H), 4.62 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.18 (m, 2H), 3.72 (m, 1H), 3.43 (s, 2H), 2.76 (m, 2H), 1.77 (m, 5H), 1.53 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
MS (ESI, m/z): 492.3 [M+H+].
실시예 169: ( 1R,2S )-2- 메틸 -1-{3-[( S )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2H-피리도[3,2- b ][1,4] 티아진-6일)- 옥사졸리딘 -5일]- 프로필아미노 }-1,2- 디하이드로 - 피롤로[3,2,1- ij ]퀴놀린 -4-온 및 ( 1S,2R )-2-메틸-1-{3-[( S )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 피리도[3,2- b ][1,4]티아진 -6일)- 옥사졸리딘 -5일]- 프로필아미노 }-1,2- 디하이드로 - 피롤로[3,2,1- ij ]퀴놀린 -4-온:
제법 BT와 BL의 화합물을 출발물질로 하고, 과정 E를 이용하여, 표제의 화합물들의 혼합물은 무색 고체 (43 mg, 24% 수율)로 수득되었다.
1H NMR (CDCl3) δ: 8.10 (m, 1H), 7.86 (dd, J = 8.8, 3.8 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 9.4, 1.5 Hz, 1H), 7.55 (m, 3H), 7.22 (m, 1H), 6.67 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.83 (m, 1H), 4.64 (m, 1H), 4.22 (m, 2H), 3.75 (dt, J = 10.5, 7.3 Hz, 1H), 3.46 (s, 2H), 2.79 (m, 2H), 1.87 (m, 5H), 1.57 (dd, J = 6.4, 1.2 Hz, 3H).
MS (ESI, m/z): 492.4 [M+H+].
실시예 l70 : ( 1R,2R )-2-(1- 하이드록시 -1- 메틸 -에틸)-1-{3-[( R )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 벤조[1,4]티아진 -6일)- 옥사졸리딘 -5일]- 프로필아미노 }-1,2-디 하이 드로- 피롤로[3,2,1- ij ]퀴놀린 -4-온 및 ( 1S,2S )-2-(1- 하이드록시 -1- 메틸 -에틸)-1-{3-[( R )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 벤조[1,4]티아진 -6일)- 옥사졸리딘 -5일]- 프로필아미노 }-1,2- 디하이드로 - 피롤로[3,2,1- ij ]퀴놀린 -4-온:
제법 BU와 U의 화합물을 출발물질로 하고, 과정 E를 이용하여, 표제의 화합물들의 혼합물은 무색 포말 (22 mg, 46% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 535.6 [M+H+].
실시예 171: ( R )-7-플루오르-6-{3-[( R )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 피리도[3,2- b ][1,4]티아진 -6일)- 옥사졸리딘 -5일]- 프로필아미노 }-1,2,5,6- 테트라하이드로 - 피롤로[1,2,3- de ]퀴노옥살린 -3-온:
실시예 132의 화합물을 출발 물질로 하여, 실시예 160과 유사하게 진행하면, 표제의 화합물은 무색 포말 (36% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 499.4 [M+H+].
실시예 172: N -(( RS )-9-플루오르-4-옥소-1,2- 디하이드로 -4 H - 피롤로[3,2,1- ij ]퀴놀린 -1일)- N -{3-[( R )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 벤조[1,4]티아진 -6일)- 옥사졸리딘 -5일]-프로필}- 아세트아미드 및 ( RS )-1-{3-[( R )-3-(4-아세틸-3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 벤조[1,4]티아진 -6일)-2-옥소- 옥사졸리딘 -5일]- 프로필아미노 }-9-플루오르-1,2- 디하이드로 - 피롤로[3,2,1- ij ]퀴놀린 -4-온:
실시예 13의 화합물 (20 mg) 및 DIPEA (14 ㎕)의 용액을 0℃에서 Ac2O (6 ㎕)와 반응시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 추가 교반시켰다. 용매는 감압하에서 제거하였고, 잔유물을 DCM에 용해시키고, 연속적으로 물 및 소금물로 세척하였다. org. 층을 MgSO4상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에서 제거하였고, 잔유물을 CC (DCM/MeOH/NH4OH; 1000:50:4)에 의해 정제하면, 두 가지 가능한 N-아세테이트의 1:1 혼합물이 회백색 포말 (18 mg; 83% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 537.5 [M+H+].
실시예 173: ( S )-4- 하이드록시 -4-({2-[( S )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 벤조[1,4]티아진 -6일)- 옥사졸리딘 -5일]- 에틸아미노 }- 메틸 )-4,5- 디하이드로 - 피롤로[3,2,1- de ][1,5]나프티리딘 -7-온:
제법 BD의 화합물 (75 mg)의 EtOH (3 mL) 용액에 제법 AP의 화합물 (89 mg, 1.5 eq.) 및 K2CO3 (65 mg, 3 eq.)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3일간 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하였고, 잔유물은 물과 DCM-MeOH (9:1)사이에 분할하였다. 상들을 분리하였고, aq. 층은 DCM-MeOH (9:1)으로 2회 이상 추출하였다. 복합된 org. 층들을 MgSO4상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔유물을 CC (DCM/MeOH/NH4OH 1000:100:8)를 이용하여 정제하면, 표제의 화합물은 황색 고체 (26 mg, 26% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 494.2 [M+H+].
실시예 174: ( RS )-9-플루오르-1- 하이드록시 -1-({2-[( S )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 벤조[1,4]티아진 -6일)- 옥사졸리딘 -5일]- 에틸아미노 }- 메틸 )-1,2- 디하이드로 - 피롤로[3,2,1- ij ]퀴놀린 -4-온:
9-플루오르-1-하이드록시-4-옥소-1,2-디하이드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1일]메틸 4-메틸벤젠술폰네이트(EP 1980251에 따라 준비됨) 및제법 AP의 화합물을 출발물질로 하고, 과정 C를 이용하여, 표제의 화합물은 황색 고체 (85 mg, 65% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 511.2 [M+H+].
실시예 175: ( RS )-1-({[( S )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 피리도[3,2- b ][1,4]티아진 -6일)-옥사졸리딘- 5일메틸 ]-아미노}- 메틸 )-1,2- 디하이드로 - 피롤로[3,2,1- ij ]퀴놀린 - 4-온:
제법 AE와 BW의 화합물을 출발물질로 하고, 과정 C를 이용하여, 표제의 화합물은 베이지색 고체 (70 mg; 20 % 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 464.4 [M+H+].
실시예 176: ( RS )-1-({2-[( S )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 피리도[3,2- b ][1,4]티아진 -6일)- 옥사졸리딘 -5일]- 에틸아미노 }- 메틸 )-1,2- 디하이드로 - 피롤로[3,2,1- ij ]퀴놀린 -4-온:
제법 AE와 BX의 화합물을 출발물질로 하고, 과정 C를 이용하여, 표제의 화합물은 무색 고체 (130 mg; 36% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 478.2 [M+H+].
실시예 177: ( RS )-9- 클로로 -1-{3-[( R )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 피리도[3,2- b ][1,4]티아진 -6일)- 옥사졸리딘 -5일]- 프로필아미노 }-1,2- 디하이드로 - 피롤로[3,2,1- ij ]퀴놀린 -4-온:
제법 BY와 BK의 화합물을 출발물질로 하고, 과정 E를 이용하여, 표제의 화합물은 옅은 황색 고체 (31 mg; 58% 수율)로 수득되었다.
1H NMR (CDCl3) δ: 8.33 (m, 1H), 7.84 (dd, J = 8.8, 4.4 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 9.4, 3.5 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 9.4, 3.8 Hz, 1H), 4.91 (m, 1H), 4.62 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 4.25 (m, 2H), 3.75 (m, 1H), 3.45 (s, 2H), 2.61 (m, 2H), 1.78 (m, 5H).
MS (ESI, m/z): 512.3 [M+H+].
실시예 178: ( RS )9- 클로로 -1-{3-[( R )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 벤조[1,4]티아진 -6일)-옥사졸리딘-5일]- 프로필아미노 }-1,2- 디하이드로 - 피롤로[3,2,1- ij ]퀴놀린 -4-온:
제법 BY와 U의 화합물을 출발물질로 하고, 과정 E를 이용하여, 표제의 화합물은 무색 고체 (14 mg; 26% 수율)로 수득되었다.
1H NMR (CDC13) δ: 8.73 (s, 1H), 7.68 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.12 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.98 (m, 1H), 6.68 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.91 (dd, J = 8.2, 3.5 Hz, 1H), 4.65 (m, 1H), 4.46 (m, 1H), 4.30 (dd, J = 13.2, 3.2 Hz, 1H), 4.06 (m, 1H), 3.61 (m, 1H), 3.39 (s, 2H), 2.64 (m, 2H), 1.86 (m, 5H).
MS (ESI, m/z): 511.3 [M+H+].
실시예 179: ( RS )-9-에틸-1-{3-[( R )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 벤조[1,4]티아진 -6일)- 옥사졸리딘 -5일]- 프로필아미노 }-1,2- 디하이드로 - 피롤로[3,2,1- ij ]퀴놀린 -4-온:
제법 BZ와 U의 화합물을 출발물질로 하고, 과정 E를 이용하여, 표제의 화합물은 무색 고체 (11 mg; 36% 수율)로 수득되었다.
1H NMR (CDC13) δ: 8.56 (m, 1H), 7.68 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.26 (m, 1H), 7.01 (m, 2H), 6.64 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.82 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.65 (m, 1H), 4.37 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 4.06 (m, 1H), 3.61 (dd, J = 8.5, 7.0 Hz, 1H), 3.39 (s, 2H), 2.80 (m, 4H), 1.71 (m, 5H), 1.29 (m, 3H).
MS (ESI, m/z): 505.5 [M+H+].
실시예 180: ( RS )-9- 에티닐 -1-{3-[( R )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 벤조[1,4]티아진 -6일)-옥사졸리딘-5일]- 프로필아미노 }-1,2- 디하이드로 - 피롤로[3,2,1- ij ]퀴놀린 -4-온:
제법 CA와 U의 화합물을 출발물질로 하고, 과정 E를 이용하여, 표제의 화합물은 무색 고체 (10 mg; 21% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 501.2 [M+H+].
실시예 181: ( 1R * ,2R * )-9-플루오르-4-옥소-1-{3-[( R )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 벤조[1,4]티아진 -6일)- 옥사졸리딘 -5일]- 프로필아미노 }-1,2- 디하이드로 -4 H - 피롤로[3,2,1- ij ]퀴놀린 -2-카르복실산 메틸 에스테르:
제법 CB와 U의 화합물을 출발물질로 하고, 과정 E를 이용하여, 표제의 화합물은 회백색 포말 (23 mg; 20% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 553.6 [M+H+].
실시예 182: ( 1R * ,2R * )-9-플루오르-2- 하이드록시메틸 -1-{3-[( R )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 벤조[1,4]티아진 -6일)- 옥사졸리딘 -5일]- 프로필아미노 }-1,2-디 하이 드로- 피롤로[3,2,1- ij ]퀴놀린 -4-온:
제법 CC와 U의 화합물을 출발물질로 하고, 과정 E를 이용하여, 표제의 화합물은 백색 포말 (44 mg; 38% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 525.3 [M+H+].
실시예 l83 : ( 1R * ,2R * )-9-플루오르-2- 메틸 -1-{3-[( R )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 벤조[1,4]티아진 -6일)- 옥사졸리딘 -5일]- 프로필아미노 }-1,2- 디하이드로 - 피롤로[3,2,1- ij ]퀴놀린 -4-온:
제법 CD와 U의 화합물을 출발물질로 하고, 과정 E를 이용하여, 표제의 화합물은 회백색 포말 (12 mg; 10% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 509.3 [M+H+].
실시예 184: ( 1R * ,2S * )-9-플루오르-2- 메틸 -1-{3-[( S )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 벤조[1,4]티아진 -6일)- 옥사졸리딘 -5일]- 프로필아미노 }-1,2- 디하이드로 - 피롤로[3,2,1- ij ]퀴놀린 -4-온:
제법 CD와 AU의 화합물을 출발물질로 하고, 과정 E를 이용하여, 표제의 화합물은 회백색 포말 (21 mg; 18% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 509.3 [M+H+].
실시예 185: ( 1R * ,2S * )-9-플루오르-2- 메틸 -1-{3-[( R )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 피리도[3,2- b ][1,4]티아진 -6일)- 옥사졸리딘 -5일]- 프로필아미노 }-1,2- 디하이드로 - 피롤로[3,2,1 -ij ]퀴놀린 -4-온:
제법 CD와 BK의 화합물을 출발물질로 하고, 과정 E를 이용하여, 표제의 화합물은 회백색 포말 (64 mg; 55% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 510.3 [M+H+].
실시예 186: ( 1R * ,2R * )-9-플루오르-4-옥소-1-{3-[( R )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 벤조[1,4]티아진 -6일)- 옥사졸리딘 -5일]- 프로필아미노 }-1,2- 디하이드로 -4 H - 피롤로[3,2,1- ij ]퀴놀린 -2-카르복실산 하이드로클로라이드 :
실시예 181의 화합물 (20 mg)의 디옥산 (1 mL) 용액을 aq. HCl (37%; 0.142 mL)으로 처리하였고, 50℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 용액을 감압하에서 농축시켰고, 잔유물을 EA/MeOH (4:1)에 현탁하였고, 여과시키고, TBME으로 세척하고, HV에서 건조시키면, 회색 고체 (6 mg; 29% 수율)가 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 539.2 [M+H+].
실시예 187: ( RS )-9-플루오르-1-({2-[( S )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 벤조[1,4]옥사진 -6일)- 옥사졸리딘 -5일]- 에틸아미노 }- 메틸 )-1,2,5,6- 테트라하이드로 - 피롤로[3,2,1- ij ]퀴놀린 -4-온:
실시예 2의 화합물 (60 mg)의 MeOH/AcOH (1 :1, 2 mL)용액을 Pd/C (133 mg) 상에서 하룻밤 동안 수소첨가하였다. 촉매를 여과로 제거하고, MeOH 및 MeOH/DCM으로 철저하게 세척하였다. 여과물을 감압하에서 농축시켰다. 잔유물을 물 및 28% aq. NH4OH에서 취하였고, 여과하였고, 물 및 TBME으로 세척하였고, 감압하에서 건조시켜, 회백색 포말 (45 mg; 75% 수율)을 수득하였다.
MS (ESI, m/z): 481.5 [M+H+].
실시예 188: ( 1R * ,2S * )-2- 아미노메틸 -9-플루오르-1-{3-[( R )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 벤조[1,4]티아진 -6일)- 옥사졸리딘 -5일]- 프로필아미노 }-1,2- 디하이드로 - 피롤로[3,2,1- ij ]퀴놀린 -4-온:
188.i. (1R * ,2S * )- 메탄술폰산 9-플루오르-4-옥소-1-{3-[2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2H- 벤조[1,4]티아진 -6일)- 옥사졸리딘 -5일]- 프로필아민 )}-1,2- 디하이드로 - 4H- 피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린 - 2일메틸 에스테르:
제법 CE와 U의 화합물을 출발물질로 하고, 과정 E를 이용하여, 표제의 화합물은 회백색 포말 (79 mg; 30% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 603.3 [M+H+].
188. ii . (1R * ,2S * )-2- 아지도메틸 -9-플루오르-1-{3-[2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2H- 벤조[1,4]티아진 -6일)- 옥사졸리딘 -5일]- 프로필아민 }-1,2- 디하이드로 - 피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린 -4-온:
NaN3 (25 mg)를 중간생성물 188.i (77 mg)의 DMF (1.5 mL) 용액에 첨가하였고, 생성된 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 물과 EA를 첨가하였고, 상들을 분리하였다. aq. 층은 EA로 1회 이상 추출하였고, 복합된 org. 층들을 물 및 소금물로 세척하였고, MgSO4상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔유물을 CC (DCM/MeOH/NH4OH 1000:50:4)를 이용하여 정제하여, 밝은 황색 포말 (57 mg; 81% 수율)을 수득하였다.
MS (ESI, m/z): 550.5 [M+H+].
188. iii . (1R * ,2R * )-2- 아미노메틸 -9-플루오르-1-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2H- 벤조[1,4]티아진 -6일)- 옥사졸리딘 -5일]- 프로필아민 )}-1,2- 디하이드로 - 피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린 -4-온:
중간생성물 188. ii (57 mg)의 THF (1.5 mL) 용액을 PPh3 (30 mg) 및 물 (19 ㎕)로 처리하였다. 혼합물을 70℃에서 하룻밤 동안 가열하였고, 감압하에서 농축시켰고, 잔유물을 DCM에서 취하였다. DCM 층을 1M HCl로 추출하였고, aq. 층은 NH4OH으로 염기화하였다. aq. 층을 DCM/MeOH(9:1)으로 추출하였고, 복합된 org. 층들은 MgSO4상에서 건조시키고, 농축시키고, CC (DCM/MeOH/NH4OH 1000:100:8)를 이용하여 정제하여, 밝은 황색 포말 (26 mg; 48% 수율)을 수득하였다.
MS (ESI, mix): 524.3 [M+H+].
실시예 189: ( S )-9-플루오르-1-{3-[( S )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 피리도[3,2- b ][1,4]옥사진 -6일)- 옥사졸리딘 -5일]- 프로필아미노 }-1,2- 디하이드로 - 피롤로[3,2,1- ij ]퀴놀린 -4-온:
제법 CF와 BJ의 화합물을 출발물질로 하고, 과정 E를 이용하여, 표제의 화합물은 회백색 포말 (52 mg; 32% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, mix): 480.5 [M+H+].
실시예 190: ( S )-9-플루오르-1-{3-[( R )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 피리도[3,2- b ][1,4]옥사진 -6일)- 옥사졸리딘 -5일]- 프로필아미노 }-1,2- 디하이드로 - 피롤로[3,2,1- ij ]퀴놀린 -4-온:
제법 CF와 AR의 화합물을 출발물질로 하고, 과정 E를 이용하여,표제의 화합물은 회백색 포말 (64 mg; 34% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, mix): 480.5 [M+H+].
실시예 191: ( S )-9-플루오르-1-{3-[( S )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 피리도[3,2- b ][1,4]티아진 -6일)- 옥사졸리딘 -5일]- 프로필아미노 }-1,2- 디하이드로 - 피롤로[3,2,1- ij ]퀴놀린 -4-온:
제법 CF와 BL의 화합물을 출발물질로 하고, 과정 E를 이용하여, 표제의 화합물은 회백색 포말 (53 mg; 27% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, mix): 496.1 [M+H+].
실시예 192: ( S )-9-플루오르-1-{3-[( R )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 피리도[3,2- b ][1,4]티아진 -6일)- 옥사졸리딘 -5일]- 프로필아미노 }-1,2- 디하이드로 - 피롤로[3,2,1- ij ]퀴놀린 -4-온:
제법 CF와 BK의 화합물을 출발물질로 하고, 과정 E를 이용하여, 표제의 화합물은 회백색 고체 (73 mg; 38% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 496.6 [M+H+].
실시예 193: ( R )-9-플루오르-1-{3-[( S )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 피리도[3,2- b ][1,4]옥사진 -6일)- 옥사졸리딘 -5일]- 프로필아민 )}-1,2- 디하이드로 - 피롤로[3,2,1- ij ]퀴놀린 -4-온:
제법 CG와 BJ의 화합물을 출발물질로 하고, 과정 E를 이용하여, 표제의 화합물은 회백색 포말 (56 mg; 34% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 480.6 [M+H+].
실시예 194: ( R )-9-플루오르-1-{3-[( R )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 피리도[3,2- b ][1,4]옥사진 -6일)- 옥사졸리딘 -5일]- 프로필아미노 }-1,2- 디하이드로 - 피롤로[3,2,1- ij ]퀴놀린 -4-온:
제법 CD와 AR의 화합물을 출발물질로 하고, 과정 E를 이용하여, 표제의 화합물은 회백색 포말 (71 mg; 38% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 480.6 [M+H+].
실시예 195: ( R )-9-플루오르-1-{3-[( S )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 피리도[3,2- b ][1,4]티아진 -6일)- 옥사졸리딘 -5일]- 프로필아미노 }-1,2- 디하이드로 - 피롤로[3,2,1- ij ]퀴놀린 -4-온:
제법 CG와 BL의 화합물을 출발물질로 하고, 과정 E를 이용하여, 표제의 화합물은 밝은 황색 고체 (52 mg; 27% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 496.5 [M+H+].
실시예 196: ( R )-9-플루오르-1-{3-[( R )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 피리도[3,2- b ][1,4]티아진 -6일)- 옥사졸리딘 -5일]- 프로필아미노 }-1,2- 디하이드로 - 피롤로[3,2,1- ij ]퀴놀린 -4-온:
제법 CG와 BK의 화합물을 출발물질로 하고, 과정 E를 이용하여, 표제의 화합물은 밝은 황색 고체 (55 mg; 28% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 496.6 [M+H+].
실시예 197: ( RS )-9-플루오르-1-({2-[( R )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 피리도[3,2- b ][1,4]티아진 -6일)- 옥사졸리딘 -5일]- 에틸아미노 }- 메틸 )-1,2- 디하이드로 - 피롤로[3,2,1- ij ]퀴놀린 -4-온:
제법 A와 CH의 화합물을 출발물질로 하고, 과정 C를 이용하여, 표제의 화합물은 옅은 황색 고체 (40 mg; 22% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 496.6 [M+H+].
실시예 198: ( RS )-9-플루오르-1-({2-[( S )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 피리도[3,2- b ][1,4]티아진 -6일)- 옥사졸리딘 -5일]- 에틸아미노 }- 메틸 )-1,2- 디하이드로 - 피롤로[3,2,1- ij ]퀴놀린 -4-온:
제법 A와 BX의 화합물을 출발물질로 하고, 과정 C를 이용하여, 표제의 화합물은 옅은 황색 고체 (10 mg; 11% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 496.4 [M+H+].
실시예 199: ( RS )-7-플루오르-6-{3-[( R )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 피리도[3,2- b ][1,4]티아진 -6일)- 옥사졸리딘 -5일]- 프로필아미노 }-5,6- 디하이드로 - 피롤로[1,2,3- de ]퀴노옥살린 -3-온:
제법 CI와 BK의 화합물을 출발물질로 하고, 과정 E를 이용하여, 표제의 화합물은 밝은 황색 고체 (650 mg; 26% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 497.5 [M+H+].
실시예 200: ( RS )-7-플루오르-6-{3-[( R )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 피리도[3,2- b ][1,4]티아진 -6일)- 옥사졸리딘 -5일]- 프로필아미노 }-1,2,5,6- 테트라하이드로 - 피롤로[1,2,3- de ]퀴노옥살린 -3-온:
제법 CI의 화합물 (0.2 g, 0.975 mmol) 및 제법 BK의 화합물(0.3 g, 0.975 mmol)의 DCE/MeOH (1 :1, 8 mL) 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반시켰다.
NaBH4 (HO mg)를 첨가하였고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 혼합물은 1M HCl으로 진정시키고, DCM과 희석된 NH4OH 사이에 분할하였다. org. 상은 rMgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔유물은 CC (1% NH4OH을 포함하는 DCM/MeOH 19:1)을 이용하여 정제하였다. 표제의 화합물은 밝은 장미빛 포말 (78 mg; 16% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 499.5 [M+H+].
실시예 201: ( RS )-7-플루오르-6-{3-[( R )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 피리도[3,2- b ][1,4]티아진 -6일)- 옥사졸리딘 -5일]- 프로필아미노 }-1- 메틸 -1,2,5,6- 테트라하이드로 - 피롤로[1,2,3- de ]퀴노옥살린 -3-온 디하이드로클로라이드 :
201.i. (( RS )-7-플루오르-3-옥소-5, 6- 디하이드로 -3H- 피롤로[l,2, 3-de]퀴노옥살린 -6일)-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2H- 피리도[3,2-b][1,4]티아진 -6일)- 옥사졸리딘 -5일]-프로필}- 카르밤산 tert -부틸 에스테르:
실시예 199의 화합물 (0.6 g, 1.2 mmol)의 DCM (1O mL), MeOH (2 mL) 및 THF (5 mL) 현탁액을 Boc2O (526 mg, 2 eq.)으로 처리하였고, 하룻밤 동안 재환류시켰다. 휘발물질은 감압하에서 제거하였고, 잔유물을 CC (EA)를 이용하여 정제하여, 원했던 중간생성물을 베이지색 포말 (0.61 g, 85% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 597.7 [M+H+].
201. ii . (( RS )-7-플루오르-3-옥소-2 ,3 ,5,6- 테트라하이드로 - lH - 피롤로[1,2,3-de]퀴노옥살린 -6일)-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2H- 피리도[3,2-b][1,4]티아진 -6일)- 옥사졸리딘 -5일]-프로필}- 카르밤산 tert -부틸 에스테르:
중간생성물 201.i (610 mg)의 MeOH/DCM (4:1; 20 mL) 용액을 NaBH4 (77 mg, 2 eq.)으로 처리하였고, 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 1M HCl로 진정시켰고, DCM과 희석된 NH4OH 사이에서 분할하였다. org. 상은 MgSO4상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔유물을 CC (EA)를 이용하여 정제하였다. 표제의 화합물은 베이지색 포말 (410 mg; 67% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 599.6 [M+H+].
201. iii . ((R)-7-플루오르-1- 메틸 -3-옥소-2,3,5,6- 테트라하이드로 -1H- 피롤로[1,2,3-de]퀴노옥살린 -6일)-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2H-피리도[3,2-b][1,4] 티아진 -6일)- 옥사졸리딘 -5일]-프로필}- 카르밤산 tert -부틸 에스테르:
A 용액 of 중간생성물 201. ii (100 mg)의 MeOH (3 mL) 용액을 AcOH (0.019 mL), aq. 포름알데히드 (37%, 0.026 mL) 및 NaCNBH3 (30 mg)으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 EA 및 물로 희석시키고, org. 상 은 NaHCO3 및 소금물로 세척하였고, MgSO4상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔유물을 에테르부터 결정화시켜, 원했던 중간생성물을 무색 고체 (0.075 g, 73% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 613.7 [M+H+].
201. iv . ( RS )-7-플루오르-6-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2H- 피리도[3,2-b][1,4]티아진 -6일)- 옥사졸리딘 -5일]- 프로필아민 )}-1- 메틸 -1,2,5,6- 테트라하이드로 - 피롤로[1,2,3-de]퀴노옥살린 -3-온 디하이드로클로라이드 :
중간생성물 201. iii (0.068 g, 0.1 mmol)의 HCl (디옥산에 4M, 1 mL) 현탁액을 실온에서 15분간 교반시켰다. 휘발물질은 감압하에서 제거하였고, 고체는 에테르로 세척하였고, HV에서 건조시켰다. 표제의 염은 회색 고체 (0.068 g; quant.)로 분리되었다.
MS (ESI, m/z): 513.6 [M+H+].
실시예 202: ( RS )-7-플루오르-6-{3-[( R )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 피리도[3,2- b ][1,4]티아진 -6일)- 옥사졸리딘 -5일]- 프로필아미노 }-1-(3- 하이드록시프로필 )-1,2,5,6- 테트라하이드로 -피롤로[1,2,3- de ]퀴노옥살린 -3-온 디하이드로클로라이드 :
202. i. ((R)-7 -플루오르-1-(3- 하이드록시프로필 )- 메틸 -3-옥소-2,3,5,6- 테트라하이드로 -1H-피롤로[1,2,3- de]퀴노옥살린 -6일)-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2H- 피리도[3,2-b][1,4]티아진 -6일)- 옥사졸리딘 -5일]-프로필}- 카르밤산 tert -부틸 에스테르:
중간생성물 201. ii (100 mg)의 MeOH (3 mL) 용액을 AcOH (0.019 mL), aq. 포름알데히드 (37%, 0.026 mL) 및 3-[(tert-부틸디메틸실일)옥시]-1-프로판알 (88 mg, 시판용)으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 EA와 물로 희석시켰고, org. 상은 NaHCO3 및 소금물으로 세척하였고, MgSO4상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔유물을 CC (EA)를 이용하여 정제하면, 원했던 중간생성물이 노르스름한 오일 (0.11 g, 62% 수율)로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 771.6 [M+H+].
202. ii ( RS )-7-플루오르-6-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2H- 피리도[3,2-b][1,4]티아진 -6일)- 옥사졸리딘 -5일] - 프로필아민 )}-1-(3- 하이드록시프로필 )-1,2,5,6- 테트라하이드로 -피롤로[1,2,3- de]퀴노옥살린 -3-온 디하이드로클로라이드 :
중간생성물 202. i (0.11 g, 0.14 mmol)의 HCl (디옥산에서 4M, 1.5 mL) 현탁액을 실온에서 15분간 교반시켰다. 휘발물질을 감압하에서 제거하였고, 고체를 에테르로 세척하였고, HV에서 건조하였다. 표제의 염은 회색 고체 (0.071 g; 78% 수율)로 분리되었다.
MS (ESI, m/z): 557.3 [M+H+].
본 발명 화합물들의 약리학적 성질
시험관( In vitro ) 분석
실험 방법:
최저 저해 농도(MICs; mg/ℓ)는 "Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically ", Approved st 및 ard , 7 th ed ., Clinical 및 Laboratory St 및 ards Institute ( CLSI ) Document M7 -A7, Wayne , PA , USA , 2006에 제공된 설명에 따라 미소희석 방법에 의해 양이온-조정된 Mueller-Hinton Broth에서 결정되었다.
결과:
모든 실시예 화합물들을 스타필로코커스 아우레우스(S. aureus), E. 페칼리스(E. faecalis), 스트렙토코커스 뉴모니에(S. pneumoniae), M. 카타할리스(M. catarrhalis), A. 바우마니(A. baumanii), 대장균(E. coli) 또는 슈도모나스 에어루기노사(P. aeruginosa)와 같은 몇 가지 그램 양성 및 음성 균에 대해 테스트하였다.
일반적인 항균 테스트 결과를 다음 표에 제공한다(MIC, mg/ℓ).
Figure pct00084
Figure pct00085
Figure pct00086
Figure pct00087
Figure pct00088

Claims (18)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 이의 염:
    Figure pct00089

    이때,
    "--- "는 결합(bond)이거나 없으며;
    R0는 H이거나 또는 "---"가 결합인 경우에, (C1-C3)알콕시를 나타낼 수 있으며;
    R1는 H, 할로겐, 시아노, (C1-C3)알킬 또는 에티닐을 나타내며;
    U는 CH 또는 "---"이 결합인 경우 N이 되며, 또는 "---"가 없는 경우 U는 CH2, NH 또는 NR9를 나타내며;
    V는 CH, CR6 또는 N을 나타내며;
    R2는 H, (C1-C3)알킬카르보닐 또는 화학식 -CH2-R3을 나타내며;
    R3는 H, (C1-C3)알킬 또는 (C1-C3)하이드록시알킬을 나타내며;
    R4는 H를 나타내거나 또는 n이 0이 아니고, R5는 H인 경우, OH를 나타낼 수도 있으며;
    R5는 H, (C1-C3)알킬, (C1-C3)하이드록시알킬, (C1-C3)아미노알킬, (C1-C3)알콕시(C1-C3)알킬, 카르복시 또는 (C1-C3)알콕시카르보닐을 나타내며;
    R6는 (C1-C3)하이드록시알킬, 카르복시, (C1-C3)알콕시카르보닐 또는 -(CH2)q-NR7R8 , 이때 q는 1, 2 또는 3이며, 각 R7 및 R8 은 독립적으로 H 또는 (C1-C3)알킬을 나타내거나 또는 R7 및 R8은 질소와 함께 피롤리디닐, 피페리디닐, 몰포리닐 또는 티오몰포리닐 링을 형성하며;
    R9는 (C1-C3)알킬, 2-하이드록시-에틸, 2-하이드록시-프로필 또는 3-하이드록시-프로필을 나타내며;
    A는 -(CH2)P-, -CH2CH2CH(OH)- 또는 -COCH2CH(OH)-을 나타내며;
    G 는 (C1-C4)알킬, (C1-C3)알콕시 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 치환체에 의해 메타 및/또는 파라 위치에서 한 번 또는 두 번 치환된 페닐기를 나타내며, 또는 G는 아래 식 G1 및 G2중 하나를 가지는 기(기)이며;
    Figure pct00090

    이때,
    Q는 O 또는 S이며, 그리고 X는 CH 또는 N이며; 그리고
    Y1, Y2 및 Y3는 각각 CH를 나타내거나, 또는 Y1 과 Y3는 각각 CH를 나타내며, Y2는 N을 나타내거나, 또는 Y1은 N을 나타내며, Y2는 CH 또는 N을 나타내며, Y3는 CH를 나타내거나, 또는 Y1 과 Y2는 각각 CH를 나타내고, Y3는 N을 나타내고; 그리고
    A가 -CH2CH2CH(OH)- 또는 -COCH2CH(OH)-인 경우에 n은 0이며, 그리고 A 가 (CH2)P,이고, n와 p의 합이 2, 3 또는 4라는 조건에서 p가 1, 2, 3 또는 4인 경우, n은 0, 1 또는 2가 된다.
  2. 청구항 1 항에 있어서, 화합물은 화학식 IP3의 화합물 또는 이의 염.
    Figure pct00091

    이때,
    "--- "는 결합(bond)이거나 없으며;
    R0는 H이거나 또는 "---"가 결합인 경우에, (C1-C3)알콕시를 나타낼 수 있으며;
    R1는 H, 할로겐 (특히, F 또는 Br), 시아노 또는 (C1-C3)알킬을 나타내며;
    U는 CH 또는 "---"이 결합인 경우 N이 되며, 또는 "---"가 없는 경우 U는 CH2, 또는 NH를 나타내며;
    V는 CH, CR6 또는 N을 나타내며;
    R2는 H, (C1-C3)알킬카르보닐 또는 화학식 -CH2-R3을 나타내며;
    R3는 H, (C1-C3)알킬 또는 (C1-C3)하이드록시알킬을 나타내며;
    R4는 H를 나타내거나 또는 n이 0이 아니고, R5는 H인 경우, OH를 나타낼 수도 있으며;
    R5는 H, (C1-C3)알킬(특히, 메틸), (C1-C3)하이드록시알킬 (특히, 하이드록시메틸), (C1-C3)알콕시(C1-C3)알킬 (특히, 메톡시메틸), 또는 (C1-C3)알콕시카르보닐 (특히, 메톡시 카르보닐)을 나타내며;
    R6는 (C1-C3)하이드록시알킬 (특히, 하이드록시메틸), 카르복시, (C1-C3)알콕시카르보닐 또는 -(CH2)q-NR7R8 , 이때 q는 1, 2 또는 3이며, 각 R7 및 R8 은 독립적으로 H 또는 (C1-C3)알킬을 나타내거나 또는 R7 및 R8은 질소와 함께 피롤리디닐, 피페리디닐, 몰포리닐 또는 티오몰포리닐 링을 형성하며;
    A는 -(CH2)P-, -CH2CH2CH(OH)- 또는 -COCH2CH(OH)-을 나타내며;
    G 는 (C1-C4)알킬, (C1-C3)알콕시 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 치환체에 의해 메타 및/또는 파라 위치에서 한 번 또는 두 번 치환된 페닐기를 나타내며, 또는 G는 아래 식 G1 및 G2중 하나를 가지는 기(group)이며;
    Figure pct00092

    이때,
    Q는 O 또는 S이며, 그리고 X 는 CH 또는 N이며; 그리고
    Y1, Y2 및 Y3는 각각 CH를 나타내거나, 또는 Y1 과 Y3는 각각 CH를 나타내며, Y2는 N을 나타내거나, 또는 Y1은 N을 나타내며, Y2는 CH 또는 N을 나타내며, Y3는 CH를 나타내거나, 또는 Y1 과 Y2는 각각 CH를 나타내고, Y3는 N을 나타내고; 그리고
    A가 -CH2CH2CH(OH)- 또는 -COCH2CH(OH)-인 경우에 n은 0이며, 그리고 A 가 (CH2)P,이고, n와 p의 합이 2, 3 또는 4라는 조건에서 p가 1, 2, 3 또는 4인 경우, n은 0, 1 또는 2가 된다.
  3. 청구항 1 항에 있어서, 화합물은 화학식 IP2의 화합물 또는 이의 염.
    Figure pct00093

    이때,
    "--- "는 결합(bond)이거나 없으며;
    R0는 H이거나 또는 "---"가 결합인 경우에, (C1-C3)알콕시를 나타낼 수 있으며;
    R1는 H, 할로겐을 나타내며;
    U는 CH 또는 "---"이 결합인 경우 N이 되며, 또는 "---"가 없는 경우 U는 CH2, 또는 NH를 나타내며;
    V는 CH 또는 N을 나타내며;
    R2는 H 또는 화학식 -CH2-R3을 나타내며;
    R3는 H, (C1-C3)알킬 또는 (C1-C3)하이드록시알킬을 나타내며;
    A는 -(CH2)P-, -CH2CH2CH(OH)- 또는 -COCH2CH(OH)-을 나타내며;
    G 는 (C1-C4)알킬, (C1-C3)알콕시 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 치환체에 의해 메타 및/또는 파라 위치에서 한 번 또는 두 번 치환된 페닐기를 나타내며, 또는 G는 아래 식 G1 및 G2중 하나를 가지는 기(group)이며;
    Figure pct00094

    이때,
    Q는 O 또는 S이며, 그리고 X 는 CH 또는 N이며; 그리고
    Y1, Y2 및 Y3는 각각 CH를 나타내거나, 또는 Y1 과 Y3는 각각 CH를 나타내고, Y2는 N을 나타내거나, 또는 Y1은 N을 나타내며, Y2는 CH 또는 N을 나타내며, Y3는 CH를 나타내거나, 또는 Y1 과 Y2는 각각 CH를 나타내고, Y3는 N을 나타내고; 그리고
    A가 -CH2CH2CH(OH)- 또는 -COCH2CH(OH)-인 경우에 n은 0이며, 그리고 A 가 (CH2)P,이고, n와 p의 합이 2, 3 또는 4라는 조건에서 p가 1, 2, 3 또는 4인 경우, n은 0, 1 또는 2가 된다.
  4. 청구항 1 항에 있어서, 화합물은 화학식 IP1의 화합물 또는 이의 염.
    Figure pct00095

    이때,
    "---"는 결합(bond)이거나 없으며;
    R1는 H, 또는 할로겐을 나타내며;
    V는 CH 또는 N을 나타내며;
    U는 CH 또는 N이 되며, 또는 "---"가 없는 경우 U는 CH2, 또는 NH를 나타내며;
    G 는 (C1-C4)알킬, (C1-C3)알콕시 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 치환체에 의해 메타 및/또는 파라 위치에서 한 번 또는 두 번 치환된 페닐기를 나타내며, 또는 G는 아래 식 G1 및 G2중 하나를 가지는 기(group)이며;
    Figure pct00096

    이때,
    Q는 O 또는 S이며, 그리고 X 는 CH 또는 N이며; 그리고
    Y1, Y2 및 Y3는 각각 CH를 나타내거나, 또는 Y1 과 Y3는 각각 CH를 나타내고, Y2는 N을 나타내거나, 또는 Y1은 N을 나타내며, Y2는 CH 또는 N을 나타내며, Y3는 CH를 나타내거나, 또는 Y1 과 Y2는 각각 CH를 나타내고, Y3는 N을 나타내고; 그리고
    n와 p의 합이 2, 또는 3 이라는 조건에서, n은 0, 1, 또는 2이며, p는 1, 2 또는 3이다.
  5. 청구항 1 항에 있어서, 화합물은 화학식 ICE의 화합물 또는 이의 염.
    화학식 ICE
    Figure pct00097

    이때,
    "--- "는 결합(bond)을 나타내면, V는 CH를 나타내고, U는 CH 또는 N을 나타내거나, 또는 "--- "는 결합(bond)을 나타내면, V는 CR6을 나타내고, U는 CH를 나타내거나, 또는 "--- "는 결합(bond)을 나타내면 V는 N을 나타내고, U는 CH를 나타내거나, 또는
    "--- " 가 없다면, V는 CH를 나타내고, U는 CH2, NH 또는 NR9를 나타내며;
    R0는 H이거나 또는 "---"가 결합인 경우에, (C1-C3)알콕시를 나타낼 수 있으며;
    R1는 H, 할로겐, 시아노, (C1-C3)알킬 또는 에티닐을 나타내며;
    V는 CH, CR6 또는 N을 나타내며;
    R2는 H, 아세틸 또는 화학식 -CH2-R3을 나타내며;
    R3는 H, (C1-C3)알킬 또는 (C1-C3)하이드록시알킬을 나타내며;
    R4는 H를 나타내거나 또는 n이 0이 아니고, R5는 H인 경우, OH를 나타낼 수도 있으며;
    R5는 H, (C1-C3)알킬, (C1-C3)하이드록시알킬, (C1-C3)아미노알킬, (C1-C3)알콕시(C1-C3)알킬, 카르복시 또는 (C1-C3)알콕시카르보닐을 나타내며;
    R6는 (C1-C3)하이드록시알킬, 카르복시, (C1-C3)알콕시카르보닐 또는 -(CH2)q-NR7R8 , 이때 q는 1, 2 또는 3(특히, 1)이며, 각 R7 및 R8 은 독립적으로 H 또는 (C1-C3)알킬을 나타내거나, 또는 R7 및 R8은 질소와 함께 피롤리디닐 또는 피페리디닐 링을 형성하며;
    R9는 (C1-C3)알킬, 2-하이드록시-에틸, 2-하이드록시-프로필 또는 3-하이드록시-프로필을 나타내며;
    A는 -(CH2)P-, -CH2CH2CH(OH)- 또는 -COCH2CH(OH)-을 나타내며;
    G 는 (C1-C4)알킬, (C1-C3)알콕시 및 할로겐 (특히, F)으로부터 독립적으로 선택된 치환체에 의해 메타 및/또는 파라 위치에서 한 번 또는 두 번 치환된 페닐기를 나타내며, 또는 G는 아래 식 G1 및 G2'중 하나를 가지는 기(group)이며;
    Figure pct00098

    이때,
    Q는 O 또는 S이며, 그리고 X 는 CH 또는 N이며; 그리고
    Y1 및 Y3는 각각 CH를 나타내거나, 또는 Y1 과 Y3중 하나는 각각 N을 나타내고, 다른 하나는 CH를 나타내며; 그리고
    A가 -CH2CH2CH(OH)- 또는 -COCH2CH(OH)-인 경우에 n은 0이며, 그리고 A 가 (CH2)P, p가 1, 2, 3, 또는 4인 경우, n와 p의 합이 2, 3 또는 4는 조건에서, n은 0, 1 또는 2가 된다.
  6. 청구항 1-5 항중 임의의 한 항에 있어서, 이때 R1은 플로오르를 나나태는 화학식 I의 화합물 또는 이의 염.
  7. 청구항 1-6 항중 임의의 한 항에 있어서, 이때 V은 CH를 나나태는 화합물 또는 이의 염.
  8. 청구항 1-6 항중 임의의 한 항에 있어서, 이때 V은 N을 나나태는 화합물 또는 이의 염.
  9. 청구항 1-8 항중 임의의 한 항에 있어서, 이때 “---”는 결합을 나타내고, U는 CH 또는 N을 나나태는 화합물 또는 이의 염.
  10. 청구항 1-8 항중 임의의 한 항에 있어서, 이때 “---”는 없고, U는 CH2, NH 또는 NR9를 나나태는 화합물 또는 이의 염.
  11. 청구항 1-10 항중 임의의 한 항에 있어서, 이때 G는 다음의 구조식을 가진 기가 되며, 이때 Q는 O 또는 S를 나나태는 화합물 또는 이의 염.
    Figure pct00099
  12. 청구항 1 항에 있어서,
    - "---" 는 결합이 되며, V는 CH를 나타내고, U는 CH 또는 N을 나타내거나, 또는 V는 N을 나타내고, U는 CH를 나타내며;
    - R0는 H를 나타내고;
    - R1는 H 또는 플로오르를 나타내고;
    - R2는 H를 나타내고;
    - R4는 H를 나타내고;
    - R5는 H, 메틸, 하이드록시메틸 또는 아미노메틸을 나타내고;
    - n은 0이며, A는 -(CH2)P-를 나타내고 이때 p는 2, 3 또는 4이거나, 또는 n은 1이며, A는 -(CH2)P-를 나타내고 이때 p는 1, 2 또는 3이며; 그리고
    - G 는 아래 G1의 구조식을 가지는 기가 되며, 이때 X는 CH 또는 N이 되며, Q는 O 또는 S가 된다.
    Figure pct00100
  13. 청구항 1 항에 있어서,
    - "---" 는 없으며, U는 NH 또는 NR9을 나타내며, 이때 R9은 메틸이며;
    - R0는 H를 나타내고;
    - R1는 H 또는 플로오르를 나타내고;
    - R2는 H를 나타내고;
    - R4 및 R5는 각각 H를 나타내고;
    - n은 0이며, A는 -(CH2)P-를 나타내고 이때 p는 2, 3 또는 4이거나, 또는 n은 1이며, A는 -(CH2)P-를 나타내고 이때 p는 1, 2 또는 3이며; 그리고
    - G 는 아래 G1의 구조식을 가지는 기가 되며, 이때 X는 CH 또는 N이 되며, Q는 O 또는 S가 된다.
    Figure pct00101
  14. 청구항 1 항 또는 5항에 있어서, 다음에서 선택되는 화합물.
    -9-플루오르-1-({2-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6일)-옥사졸리딘-5일]-에틸아미노}-메틸)-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
    -9-플루오르-1-({2-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6일)-옥사졸리딘-5일]-에틸아미노}-메틸)-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
    -9-플루오르-1-({2-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-에틸아미노}-메틸)-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
    -9-플루오르-1-({[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일메틸]-아미노}-메틸)-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
    -9-플루오르-1-({2-[3-(3-플루오르-4-메틸-페닐)-2-옥소-옥사졸리딘-5일]-에틸아미노}-메틸)-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
    -1-(2-{[(R)-3-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6일)-2-옥소-옥사졸리딘-5일메틸]-아미노}-에틸)-9-플루오르-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
    -9-플루오르-1-(2-{[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일메틸]-아미노}-에틸)-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
    -9-플루오르-1-(2-{[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6일)-옥사졸리딘-5일메틸]-아미노}-에틸)-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
    -9-플루오르-1-(2-{[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일메틸]-아미노}-에틸)-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
    -9-플루오르-1-(2-{[(R)-3-(3-플루오르-4-메틸-페닐)-2-옥소-옥사졸리딘-5일메틸]-아미노}-에틸)-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
    -9-플루오르-1-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
    -9-플루오르-1-{2-[2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-에틸아미노}-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
    -(4R)-4-({2-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-에틸아미노}-메틸)-4,5-디하이드로-피롤로[3,2,1-de][1,5]나프티리딘-7-온;
    -3-플루오르-4-(2-{[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일메틸]-아미노}-에틸)-4,5-디하이드로-피롤로[3,2,1-de][1,5]나프티리딘-7-온;
    -3-플루오르-4-(2-{[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일메틸]-아미노}-에틸)-4,5-디하이드로-피롤로[3,2,1-de][1,5]나프티리딘-7-온;
    -(4R)-4-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-4,5-디하이드로-피롤로[3,2,1-de][1,5]나프티리딘-7-온;
    -(4R)-4-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-4,5-디하이드로-피롤로[3,2,1-de][1,5]나프티리딘-7-온;
    -6-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-5,6-디하이드로-피롤로[1,2,3-de]퀴노옥살린-3-온;
    -6-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-5,6-디하이드로-피롤로[1,2,3-de]퀴노옥살린-3-온;
    -9-플루오르-1-(2-{[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일메틸]-아미노}-에틸)-1,2,5,6-테트라하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
    -9-플루오르-1-({2-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-에틸아미노}-메틸)-1,2,5,6-테트라하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
    -9-플루오르-1-(2-{[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일메틸]-아미노}-에틸)-1,2,5,6-테트라하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
    -9-플루오르-1-(2-{[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6일)-옥사졸리딘-5일메틸]-아미노}-에틸)-1,2,5,6-테트라하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
    -1-(2-{[(R)-3-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6일)-2-옥소-옥사졸리딘-5일메틸]-아미노}-에틸)-9-플루오르-1,2,5,6-테트라하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
    -9-플루오르-1-(2-{[(R)-3-(3-플루오르-4-메틸-페닐)-2-옥소-옥사졸리딘-5일메틸]-아미노}-에틸)-1,2,5,6-테트라하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
    -3-플루오르-4-({2-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-에틸아미노}-메틸)-4,5-디하이드로-피롤로[3,2,1-de][1,5]나프티리딘-7-온;
    -9-플루오르-1-({2-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-에틸아미노}-메틸)-1,2,5,6-테트라하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
    -9-플루오르-1-({[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일메틸]-아미노}-메틸)-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
    -1-({[(R)-3-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6일)-2-옥소-옥사졸리딘-5일메틸]-아미노}-메틸)-9-플루오르-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
    -9-플루오르-1-({[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6일)-옥사졸리딘-5일메틸]-아미노}-메틸)-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
    -9-플루오르-1-({[(R)-3-(3-플루오르-4-메틸-페닐)-2-옥소-옥사졸리딘-5일메틸]-아미노}-메틸)-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
    -1-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
    -1-({[(R)-3-(4-에톡시-페닐)-2-옥소-옥사졸리딘-5일메틸]-아미노}-메틸)-9-플루오르-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
    -9-플루오르-1-({[(R)-2-옥소-3-(4-프로필-페닐)-옥사졸리딘-5일메틸]-아미노}-메틸)-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
    -1-({[(R)-3-(4-부틸-페닐)-2-옥소-옥사졸리딘-5일메틸]-아미노}-메틸)-9-플루오르-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
    -(S)-4-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-4,5-디하이드로-피롤로[3,2,1-de][1,5]나프티리딘-7-온;
    -(S)-4-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-4,5-디하이드로-피롤로[3,2,1-de][1,5]나프티리딘-7-온;
    -(S)-4-{2-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-에틸아미노}-4,5-디하이드로-피롤로[3,2,1-de][1,5]나프티리딘-7-온;
    -1-({2-[3-(2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7일)-2-옥소-옥사졸리딘-5일]-에틸아미노}-메틸)-9-플루오르-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
    -1-({2-[3-(2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-6일)-2-옥소-옥사졸리딘-5일]-에틸아미노}-메틸)-9-플루오르-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
    -1-({2-[(R)-3-(4-에톡시-페닐)-2-옥소-옥사졸리딘-5일]-에틸아미노}-메틸)-9-플루오르-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
    -9-플루오르-1-({2-[(R)-2-옥소-3-(4-프로필-페닐)-옥사졸리딘-5일]-에틸아미노}-메틸)-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
    -1-({2-[(R)-3-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6일)-2-옥소-옥사졸리딘-5일]-에틸아미노}-메틸)-9-플루오르-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
    -9-플루오르-1-({2-[2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6일)-옥사졸리딘-5일]-에틸아미노}-메틸)-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
    -(S)-6-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-5,6-디하이드로-피롤로[1,2,3-de]퀴노옥살린-3-온;
    -(S)-9-플루오르-1-({2-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-에틸아미노}-메틸)-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
    -(R)-9-플루오르-1-({2-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-에틸아미노}-메틸)-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
    -9-플루오르-1-({3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-메틸)-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
    -9-플루오르-1-({3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-메틸)-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
    -1-({2-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-에틸아미노}-메틸)-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
    -(S)-6-{2-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-에틸아미노}-5,6-디하이드로-피롤로[1,2,3-de]퀴노옥살린-3-온;
    -(S)-6-{2-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-에틸아미노}-5,6-디하이드로-피롤로[1,2,3-de]퀴노옥살린-3-온;
    -6-({2-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-에틸아미노}-메틸)-5,6-디하이드로-피롤로[1,2,3-de]퀴노옥살린-3-온;
    -(S)-7-플루오르-6-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-5,6-디하이드로-피롤로[1,2,3-de]퀴노옥살린-3-온;
    -(S)-7-플루오르-6-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-5,6-디하이드로-피롤로[1,2,3-de]퀴노옥살린-3-온;
    -9-플루오르-1-{2-[(R)-2-옥소-3-(4-프로필-페닐)-옥사졸리딘-5일]-에틸아미노}-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
    -1-({2-[(S)-3-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6일)-2-옥소-옥사졸리딘-5일]-에틸아미노}-메틸)-9-플루오르-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
    -1-({2-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-에틸아미노}-메틸)-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
    -1-({2-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6일)-옥사졸리딘-5일]-에틸아미노}-메틸)-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
    -1-({[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일메틸]-아미노}-메틸)-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
    -(R)-6-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-5,6-디하이드로-피롤로[1,2,3-de]퀴노옥살린-3-온;
    -(R)-6-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-5,6-디하이드로-피롤로[1,2,3-de]퀴노옥살린-3-온;
    -(S)-7-플루오르-6-((2-하이드록시-에틸)-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필}-아미노)-5,6-디하이드로-피롤로[1,2,3-de]퀴노옥살린-3-온;
    -(S)-7-플루오르-6-((2-하이드록시-에틸)-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필}-아미노)-5,6-디하이드로-피롤로[1,2,3-de]퀴노옥살린-3-온;
    -9-플루오르-1-(2-{(3-하이드록시-프로필)-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일메틸]-아미노}-에틸)-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
    -9-플루오르-1-(2-{(2-하이드록시-에틸)-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일메틸]-아미노}-에틸)-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
    -9-플루오르-1-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
    -(S)-7-플루오르-6-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-5,6-디하이드로-피롤로[1,2,3-de]퀴노옥살린-3-온;
    -(S)-1-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
    -(S)-1-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
    -(S)-1-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
    -(R)-6-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-5,6-디하이드로-피롤로[1,2,3-de]퀴노옥살린-3-온;
    -(S)-4-({2-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-에틸아미노}-메틸)-4,5-디하이드로-피롤로[3,2,1-de][1,5]나프티리딘-7-온;
    -(S)-4-({2-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-에틸아미노}-메틸)-4,5-디하이드로-피롤로[3,2,1-de][1,5]나프티리딘-7-온;
    -(R)-4-({2-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-에틸아미노}-메틸)-4,5-디하이드로-피롤로[3,2,1-de][1,5]나프티리딘-7-온;
    -(S)-7-플루오르-6-{3-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-5,6-디하이드로-피롤로[1,2,3-de]퀴노옥살린-3-온;
    -(S)-7-플루오르-6-{3-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-5,6-디하이드로-피롤로[1,2,3-de]퀴노옥살린-3-온;
    -1-({[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일메틸]-아미노}-메틸)-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
    -1-({[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6일)-옥사졸리딘-5일메틸]-아미노}-메틸)-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
    -1-({3-[2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-메틸)-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
    -3-플루오르-4-{2-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-에틸아미노}-4,5-디하이드로-피롤로[3,2,1-de][1,5]나프티리딘-7-온;
    -(S)-1-{3-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
    -(S)-1-{3-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
    -(S)-1-{2-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-에틸아미노}-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
    -(S)-1-{2-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-에틸아미노}-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
    -(S)-1-{2-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6일)-옥사졸리딘-5일]-에틸아미노}-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
    -9-플루오르-1-[((3-하이드록시-프로필)-{2-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-에틸}-아미노)-메틸]-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
    -9-플루오르-1-[((2-하이드록시-에틸)-{2-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-에틸}-아미노)-메틸]-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
    -9-플루오르-1-((3-하이드록시-프로필)-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필}-아미노)-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
    -9-플루오르-1-((2-하이드록시-에틸)-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필}-아미노)-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
    -3-플루오르-4-({[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6일)-옥사졸리딘-5일메틸]-아미노}-메틸)-4,5-디하이드로-피롤로[3,2,1-de][1,5]나프티리딘-7-온;
    -3-플루오르-4-({2-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-에틸아미노}-메틸)-4,5-디하이드로-피롤로[3,2,1-de][1,5]나프티리딘-7-온;
    -3-플루오르-4-({[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일메틸]-아미노}-메틸)-4,5-디하이드로-피롤로[3,2,1-de][1,5]나프티리딘-7-온;
    -3-플루오르-4-({[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일메틸]-아미노}-메틸)-4,5-디하이드로-피롤로[3,2,1-de][1,5]나프티리딘-7-온;
    -3-플루오르-4-({2-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6일)-옥사졸리딘-5일]-에틸아미노}-메틸)-4,5-디하이드로-피롤로[3,2,1-de][1,5]나프티리딘-7-온;
    -3-플루오르-4-({2-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6일)-옥사졸리딘-5일]-에틸아미노}-메틸)-4,5-디하이드로-피롤로[3,2,1-de][1,5]나프티리딘-7-온;
    -(R)-7-플루오르-6-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-5,6-디하이드로-피롤로[1,2,3-de]퀴노옥살린-3-온;
    -(R)-7-플루오르-6-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-5,6-디하이드로-피롤로[1,2,3-de]퀴노옥살린-3-온;
    -6-({[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일메틸]-아미노}-메틸)-5,6-디하이드로-피롤로[1,2,3-de]퀴노옥살린-3-온;
    -1-{2-[(S)-3-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6일)-2-옥소-옥사졸리딘-5일]-에틸아미노}-9-플루오르-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
    -N-((S)-9-플루오르-4-옥소-1,2-디하이드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1일)-3-하이드록시-3-[2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로피온아미드;
    -(R)-1-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
    -6-({[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일메틸]-아미노}-메틸)-5,6-디하이드로-피롤로[1,2,3-de]퀴노옥살린-3-온;
    -(R)-7-플루오르-2-메톡시-6-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-5,6-디하이드로-피롤로[1,2,3-de]퀴노옥살린-3-온;
    -(R)-7-플루오르-2-메톡시-6-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-5,6-디하이드로-피롤로[1,2,3-de]퀴노옥살린-3-온;
    -9-플루오르-1-(3-하이드록시-3-[2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
    -(S)-6-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-1,2,5,6-테트라하이드로-피롤로[1,2,3-de]퀴노옥살린-3-온;
    -6-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-5,6-디하이드로-피롤로[1,2,3-de]퀴노옥살린-3-온;
    -9-브로모-1-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
    -4-옥소-1-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-1,2-디하이드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-9-카르보니트릴;
    -4-옥소-1-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-1,2-디하이드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-9-카르보니트릴;
    -(R)-4-옥소-1-{3-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-1,2-디하이드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-7-카르복실산 에틸 에스테르;
    -(R)-7-하이드록시메틸-1-{3-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
    -(R)-4-옥소-1-{3-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-1,2-디하이드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-7-카르복실산;
    -(R)-7-디메틸아미노메틸-1-{3-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
    -(R)-1-{3-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-7-피롤리딘-1일메틸-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
    -9-플루오르-1-{3-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
    -9-플루오르-1-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
    -9-플루오르-1-{3-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
    -(R)-9-플루오르-1-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
    -(S)-9-플루오르-1-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
    -(R)-9-플루오르-1-{3-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
    -(S)-9-플루오르-1-{3-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
    -(R)-7-플루오르-6-{3-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-5,6-디하이드로-피롤로[1,2,3-de]퀴노옥살린-3-온;
    -(R)-7-플루오르-6-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-5,6-디하이드로-피롤로[1,2,3-de]퀴노옥살린-3-온;
    -(R)-1-{3-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
    -(R)-1-{3-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
    -(R)-1-{3-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
    -(S)-1-{3-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
    -(S)-1-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
    -(R)-3-플루오르-4-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-4,5-디하이드로-피롤로[3,2,1-de][1,5]나프티리딘-7-온;
    -(R)-3-플루오르-4-{3-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-4,5-디하이드로-피롤로[3,2,1-de][1,5]나프티리딘-7-온;
    -(R)-3-플루오르-4-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-4,5-디하이드로-피롤로[3,2,1-de][1,5]나프티리딘-7-온;
    -(R)-3-플루오르-4-{3-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-4,5-디하이드로-피롤로[3,2,1-de][1,5]나프티리딘-7-온;
    -(R)-3-플루오르-4-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-4,5-디하이드로-피롤로[3,2,1-de][1,5]나프티리딘-7-온;
    -(R)-3-플루오르-4-{3-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-4,5-디하이드로-피롤로[3,2,1-de][1,5]나프티리딘-7-온;
    -(R)-3-플루오르-4-{3-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-4,5-디하이드로-피롤로[3,2,1-de][1,5]나프티리딘-7-온;
    -(S)-3-플루오르-4-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-4,5-디하이드로-피롤로[3,2,1-de][1,5]나프티리딘-7-온;
    -(S)-3-플루오르-4-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-4,5-디하이드로-피롤로[3,2,1-de][1,5]나프티리딘-7-온;
    -(S)-3-플루오르-4-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-4,5-디하이드로-피롤로[3,2,1-de][1,5]나프티리딘-7-온;
    -(S)-3-플루오르-4-{3-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-4,5-디하이드로-피롤로[3,2,1-de][1,5]나프티리딘-7-온;
    -(S)-3-플루오르-4-{3-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-4,5-디하이드로-피롤로[3,2,1-de][1,5]나프티리딘-7-온;
    -(S)-3-플루오르-4-{3-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-4,5-디하이드로-피롤로[3,2,1-de][1,5]나프티리딘-7-온;
    -(S)-3-플루오르-4-{3-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-4,5-디하이드로-피롤로[3,2,1-de][1,5]나프티리딘-7-온;
    -9-메틸-1-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
    -9-플루오르-1-(메틸-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필}-아미노)-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
    -6-({2-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6일)-옥사졸리딘-5일]-에틸아미노}-메틸)-5,6-디하이드로-피롤로[1,2,3-de]퀴노옥살린-3-온;
    -(RS)-6-({2-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6일)-옥사졸리딘-5일]-에틸아미노}-메틸)-5,6-디하이드로-피롤로[1,2,3-de]퀴노옥살린-3-온;
    -6-({2-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-에틸아미노}-메틸)-5,6-디하이드로-피롤로[1,2,3-de]퀴노옥살린-3-온;
    -(R)-1-{2-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6일)-옥사졸리딘-5일]-에틸아미노}-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
    -(R)-1-{2-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-에틸아미노}-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
    -9-플루오르-1-{4-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-부틸아미노}-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
    -(S)-7-플루오르-6-{3-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-1,2,5,6-테트라하이드로-피롤로[1,2,3-de]퀴노옥살린-3-온;
    -(1R * ,2R * )-4-옥소-1-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-1,2-디하이드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-2-카르복실산 메틸 에스테르;
    -(1R * ,2R * )-4-옥소-1-{3-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-1,2-디하이드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-2-카르복실산 메틸 에스테르;
    -(1R * ,2R * )-2-하이드록시메틸-1-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아닌-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
    -(1R * ,2R * )-2-하이드록시메틸-1-{3-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
    -(1R * ,2R * )-2-메톡시메틸-1-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
    -(1R * ,2S * )-2-메틸-1-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
    -(1R * ,2S * ))-2-메틸-1-{3-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
    -(1R * ,2S * )-2-메틸-1-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
    -(1R * ,2S * ))-2-메틸-1-{3-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
    -(1R * ,2R * ))-2-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-1-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
    -(R)-7-플루오르-6-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-1,2,5,6-테트라하이드로-피롤로[1,2,3-de]퀴노옥살린-3-온;
    -N-(9-플루오르-4-옥소-1,2-디하이드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1일)-N-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필}-아세트아미드;
    -(S)-4-하이드록시-4-({2-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-에틸아미노}-메틸)-4,5-디하이드로-피롤로[3,2,1-de][1,5]나프티리딘-7-온;
    -9-플루오르-1-하이드록시-1-({2-[(S)2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-에틸아미노}-메틸)-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
    -1-({[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도 [3,2-b][1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일메틸]-아미노}-메틸)-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
    -1-({2-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-에틸아미노}-메틸)-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
    -9-클로로-1-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
    -9-클로로-1-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
    -9-에틸-1-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
    -9-에티닐-1-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
    -(1R * ,2R * ))-9-플루오르-4-옥소-1-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-1,2-디하이드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-2-카르복실산 메틸 에스테르;
    -(1R * ,2R * )-9-플루오르-2-하이드록시메틸-1-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
    -(1R * ,2S * )-9-플루오르-2-메틸-1-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
    -(1R * ,2S * )-9-플루오르-2-메틸-1-{3-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
    -(1R * ,2S * )-9-플루오르-2-메틸-1-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
    -(1R * ,2R * )-9-플루오르-4-옥소-1-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-1,2-디하이드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-2-카르복실산;
    -9-플루오르-1-({2-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6일)-옥사졸리딘-5일]-에틸아미노}-메틸)-1,2,5,6-테트라하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
    -(1R * ,2S * )-2-아미노메틸-9-플루오르-1-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
    -(S)-9-플루오르-1-{3-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
    -(S)-9-플루오르-1-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
    -(S)-9-플루오르-1-{3-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
    -(S)-9-플루오르-1-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
    -(R)-9-플루오르-1-{3-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
    -(R)-9-플루오르-1-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
    -(R)-9-플루오르-1-{3-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
    -(R)-9-플루오르-1-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
    -9-플루오르-1-({2-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-에틸아미노}-메틸)-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
    -9-플루오르-1-({2-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-에틸아미노}-메틸)-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
    -7-플루오르-6-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-5,6-디하이드로-피롤로[1,2,3-de]퀴노옥살린-3-온;
    -7-플루오르-6-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-1,2,5,6-테트라하이드로-피롤로[1,2,3-de]퀴노옥살린-3-온;
    -7-플루오르-6-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-1-메틸-1,2,5,6-테트라하이드로-피롤로[1,2,3-de]퀴노옥살린-3-온;
    -7-플루오르-6-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6일)-옥사졸리딘-5일]-프로필아미노}-1-(3-하이드록시프로필)-1,2,5,6-테트라하이드로-피롤로[1,2,3-de]퀴노옥살린-3-온; 또는 이와 같은 화합물의 염.
  15. 약물로써, 청구항 1-14 항중 어느 한 항에서 정의된 것과 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염.
  16. 활성 성분으로 청구항 1-14 항중 어느 한 항에서 정의된 것과 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염을 포함하고, 적어도 한 가지 치료요법적으로 비활성인 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
  17. 활성 성분으로 청구항 1-14 항중 어느 한 항에서 정의된 것과 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염을 세균 감염 또는 예방을 위한 약물의 제조에 사용하는, 용도.
  18. 세균 감염 또는 예방을 위한 청구항 1-14 항중 어느 한 항에서 정의된 것과 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염.
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