CN101346379A - 用作抗菌剂的周环并合的三环化合物 - Google Patents

Abstract

式(I)的含氮三环化合物或其可药用盐和/或溶剂合物以及它们作为抗菌剂的用途。

Description

用作抗菌剂的周环并合的三环化合物

本发明涉及新化合物，含有它们的组合物及其作为抗菌剂的用途。

WO02/08224、WO02/50061、WO02/56882、WO02/96907、WO2003087098、WO2003010138、WO2003064421、WO2003064431、WO2004002992、WO2004002490、WO2004014361、WO2004041210、WO2004096982、WO2002050036、WO2004058144、WO2004087145、WO2006002047、WO2006014580、WO2006010040、WO2006017326、WO2006012396、WO2006017468、WO2006020561、WO2006081179、WO2006081264、WO2006081289、WO2006081178、WO2006081182、WO01/25227、WO02/40474、WO02/07572、WO2004024712、WO2004024713、WO2004035569、WO2004087647、WO2004089947、WO2005016916、WO2005097781、WO2006010831、WO2006021448、WO2006032466、WO2006038172和WO2006046552公开了具有抗菌活性的喹啉、二氮杂萘、吗啉、环己烷、哌啶和哌嗪衍生物。WO2004104000公开了能够选择性作用于大麻素受体的稠合三环化合物。

本发明提供式(I)化合物或其可药用盐和/或溶剂合物：

其中：

R^1a和R^1b独立地选自氢；卤素；氰基；(C_1-6)烷基；(C_1-6)烷硫基；三氟甲基；三氟甲氧基；羧基；任选被(C_1-6)烷基或(C_1-6)烷氧基-取代的(C_1-6)烷基所取代的羟基；(C_1-6)烷氧基-取代的(C_1-6)烷基；羟基(C_1-6)烷基；任选被1个或2个(C_1-6)烷基、甲酰基、(C_1-6)烷基羰基或(C_1-6)烷基磺酰基N-取代的氨基；或氨基羰基，其中该氨基任选被(C_1-4)烷基所取代；

R²为氢，或(C_1-4)烷基，或R²与R⁶一起形成如下定义的Y；

A为基团(ia)或(ib)：

其中：R³为如对R^1a或R^1b的定义或R³为氧代基团(oxo)，且n为1或2：

或A为基团(ii)

W¹、W²和W³为CR⁴R⁸

或W²和W³为CR⁴R⁸且W¹表示W³和N之间的化学键。

X为O、CR⁴R⁸或NR⁶；

一个R⁴如R^1a和R^1b的定义，且其余的R⁴和R⁸为氢，或一个R⁴和R⁸一起为氧代基团且其余的R⁴和R⁸为氢；

R⁶为氢或(C_1-6)烷基；或R⁶与R²一起形成Y；

R⁷为氢；卤素；任选被(C_1-6)烷基取代的羟基；或(C_1-6)烷基；

Y为CR⁴R⁸CH₂；CH₂CR⁴R⁸；(C＝O)；CR⁴R⁸；CR⁴R⁸(C＝O)；或(C＝O)CR⁴R⁸；

或当X为CR⁴R⁸时，R⁸和R⁷一起表示化学键；

U选自CO和CH₂，以及

R⁵为任选取代的二环碳环或杂环体系(B)：

在每个环中含有至多4个杂原子，其中

环(a)和环(b)中至少一个为芳香环；

X¹为C或N，当其为芳香环的部分时，或X¹为CR¹⁴，当其为非芳香环的部分时；

X²为N、NR¹³、O、S(O)_X、CO或CR¹⁴，当其为芳香或非芳香环的部分时，或X²还可为CR¹⁴R¹⁵，当其为非芳香环的部分时；

X³和X⁵独立地为N或C；

Y¹为0至4个原子的连接基团，其各原子独立地选自N、NR¹³、O、S(O)_X、CO和CR¹⁴，当其为芳香环或非芳香环的部分时，或Y¹可另外为CR¹⁴R¹⁵，当其为非芳香环的部分时；

Y²为2至6个原子的连接基团，Y²的各原子独立地选自N、NR¹³、O、S(O)_X、CO、CR¹⁴，当其为芳香环或非芳香环的部分时，或Y²可另外为CR¹⁴R¹⁵，当其为非芳香环的部分时；

R¹⁴和R¹⁵各自独立地选自：H；(C_1-4)烷硫基；卤素；羧基(C_1-4)烷基；(C_1-4)烷基；(C_1-4)烷氧基羰基；(C_1-4)烷基羰基；(C_1-4)烷氧基(C_1-4)烷基；羟基；羟基(C_1-4)烷基；(C_1-4)烷氧基；硝基；氰基；羧基；氨基或氨基羰基，其任选被(C_1-4)烷基单-或二-取代；或

R¹⁴和R¹⁵可一起表示氧代基团；

各R¹³独立地为H；三氟甲基；任选被羟基、(C_1-6)烷氧基、(C_1-6)烷硫基、卤素或三氟甲基取代的(C_1-4)烷基；(C_2-4)链烯基；(C_1-4)烷氧基羰基；(C_1-4)烷基羰基；(C_1-6)烷基磺酰基；氨基羰基，其中该氨基任选被(C_1-4)烷基单或二取代；

各x独立地为0、1或2；以及

R⁹为氢或羟基。

本发明也提供治疗哺乳动物特别是人中细菌感染的方法，所述方法包括向有此治疗需要的哺乳动物给药有效量的式(I)化合物，或其可药用盐和/或溶剂合物。

本发明也提供式(I)化合物，或其可药用盐和/或溶剂合物在制备用于治疗哺乳动物中细菌感染的药物中的用途。

本发明也提供药物组合物，其包括式(I)化合物，或其可药用盐和/或溶剂合物，以及可药用载体。

在具体的方面中，R^1a和R^1b各自独立地为氢、(C_1-4)烷氧基、(C_1-4)烷硫基、(C_1-4)烷基、氰基、羧基、羟基甲基或卤素；更具体地为氢、甲氧基、甲基、氰基或卤素。

在某些实施方案中，R^1a和R^1b各自为氢、甲氧基、甲基、或卤素诸如氯或氟。在一些实施方案中，仅有一个基团R^1a或R^1b不为氢。在具体的实施方案中，R^1a为甲氧基、氟或氰基且R^1b为氢，更具体地，R^1a为氟且R^1b为氢。

在具体的方面中，R²为氢。

在具体的方面中，R⁹为氢。

R³的具体实例包括氢；任选取代的羟基；任选取代的氨基；卤素；(C_1-4)烷基；1-羟基-(C_1-4)烷基；任选取代的氨基羰基。更具体地，R³基团为氢；CONH₂；1-羟基烷基，例如CH₂OH；任选取代的羟基，例如甲氧基；任选取代的氨基；和卤素，特别是氟。更具体地，R³为氢、羟基或氟。

在具体的方面中，当A为(ia)时，n为1。在进一步的方面中，R³为3-或4-位。在更具体的方面中，A为(ia)，n为1，和R³为3-位，以及更具体地为对于NR²基团为顺式。

在具体的实施方案中，A为基团(ia)，其中n为1且R³为氢或羟基。

在具体的方面中，当A为(ii)时，X为CR⁴R⁸且R⁸为H或OH，以及更具体地OH对R⁷为反式。在进一步的方面中，W¹为化学键。在另一方面，R⁷为H。在具体的实施方案中，W¹为化学键，X、W²和W³各自为CH₂且R⁷为H。

在某些实施方案中，U为CH₂。

在某些实施方案中，R⁵为具有8-11个环原子的芳香杂环(B)，其包括2-4个杂原子，其至少一个为N或NR¹³，其中，在具体的实施方案中，Y²包含2-3个杂原子，其中一个为S和1-2个为N，用一个N键接于X³。

在另一个实施方案中，杂环(B)具有芳香环(a)和非芳香环(b)，所述芳香环(a)选自任选取代的苯并、吡啶并和哒嗪并，以及Y²具有3-5个原子，更特别地为4个原子，包括至少一个杂原子，用O、S、CH₂或NR¹³键接于X⁵，其中R¹³不为氢，以及或者NHCO通过N键接于X³，或O、S、CH₂或NH键接于X³。在具体的方面中，该环(a)包含芳族氮，和更具体地环(a)为吡啶或吡嗪。环(B)的实例包括任选取代的下列基团：

(a)和(b)为芳族的

1H-吡咯并[2，3-b]-吡啶-2-基、1H-吡咯并[3，2-b]-吡啶-2-基、3H-咪唑并[4，5-b]-吡啶-2-基、3H-喹唑啉-4-酮-2-基、苯并咪唑-2-基、苯并[1，2，3]-噻二唑-5-基、苯并[1，2，5]-噁二唑-5-基、苯并呋喃-2-基、苯并噻唑-2-基、苯并[b]噻吩-2-基、苯并噁唑-2-基、苯并吡喃-4-酮-3-基、咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基、咪唑并[1，2-a]-嘧啶-2-基、吲哚-2-基、吲哚-6-基、异喹啉-3-基、[1，8]-二氮杂萘-3-基、噁唑并[4，5-b]-吡啶-2-基、喹啉-2-基、喹啉-3-基、喹喔啉-2-基、茚满-2-基、萘-2-基、1，3-二氧代-异吲哚-2-基、苯并咪唑-2-基、苯并噻吩-2-基、1H-苯并三唑-5-基、1H-吲哚-5-基、3H-苯并噁唑-2-酮-6-基、3H-苯并噁唑-2-硫酮-6-基、3H-苯并噻唑-2-酮-5-基、3H-喹唑啉-4-酮-2-基、3H-喹唑啉-4-酮-6-基、4-氧代-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-3-基、苯并[1，2，3]噻二唑-6-基、苯并[1，2，5]噻二唑-5-基、苯并[1，4]噁嗪-2-酮-3-基、苯并噻唑-5-基、苯并噻唑-6-基、噌啉-3-基、咪唑并[1，2-a]哒嗪-2-基、咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基、吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-基、吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基、吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-基、吡唑并[5，1-c][1，2，4]三嗪-3-基、吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮-2-基、吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮-3-基、喹唑啉-2-基、喹喔啉-6-基、噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮-7-基、噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基、噻吩并[3，2-b]吡啶-6-基、噻唑并[5，4-b]吡啶-6-基、4-氧代-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-2-基、1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-3-基、噻唑并[4，5-b]吡啶-5-基、[1，2，3]噻二唑并[5，4-b]吡啶-6-基、2H-异喹啉-1-酮-3-基

(a)为非芳族的

(2S)-2，3-二氢-1H-吲哚-2-基、(2S)-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己二烯(dioxine)-2-基、3-(R，S)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-3-基、3-(R)-2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己二烯并(dioxino)[2，3-b]吡啶-3-基、3-(S)-2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-b]吡啶-3-基、2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烷-2-基、3-取代的-3H-喹唑啉-4-酮-2-基、(7S)-6，7-二氢[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]哒嗪-7-基

(b)为非芳族的

1，1，3-三氧代-1，2，3，4-四氢l6-苯并[1，4]噻嗪-6-基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯(dioxol)-5-基、2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己二烯-6-基、2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基、3-取代的-3H-苯并噁唑-2-酮-6-基、3-取代的-3H-苯并噁唑-2-硫酮-6-基、3-取代的-3H-苯并噻唑-2-酮-6-基、4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮-6-基(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)、4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮-6-基(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)、4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮-7-基、4-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[b][1，4]硫氮杂

(thiazepine)-7-基、5-氧代-2，3-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-6-基、1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噻嗪-2-酮-7-基(2-氧代-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]噻嗪-7-基)、2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噻嗪-7-基、2-氧代-2，3-二氢-1H-吡啶并[3，4-b]噻嗪-7-基、2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-b]吡啶-6-基、2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]吡啶-7-基、2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-b]吡啶-7-基、3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基、3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基、3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-基、3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基、3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基、3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮-7-基、3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮-7-基、6，7-二氢-4H-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-酮-2-基、5，6，7，8-四氢-[1，8]二氮杂萘-2-基、2-氧代-3，4-二氢-1H-[1，8]二氮杂萘-6-基、6-氧代-6，7-二氢-5H-8-硫杂-1，2，5-三氮杂-萘-3-基、2-氧代-2，3-二氢-1H-吡啶并[3，4-b][1，4]噁嗪-7-基、2-氧代-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-7-基、6，7-二氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-d]嘧啶-2-基、[1，3]氧硫杂环戊烯并(oxathiolo)[5，4-c]吡啶-6-基、3，4-二氢-2H-吡喃并[2，3-c]吡啶-6-基、2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-7-基、2，3-二氢[1，4]氧硫杂环己二烯并[2，3-c]吡啶-7-基、2，3-二氢呋喃并[2，3-c]吡啶-5-基、2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基、2，3-二氢[1，4]氧硫杂环己二烯并[2，3-b]吡啶-7-基、6，7-二氢[1，4]氧硫杂环己二烯并[3，2-c]哒嗪-3-基、6，7-二氢[1，4]氧硫杂环己二烯并[2，3-c]哒嗪-3-基、6，7-二氢[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]哒嗪-3-基、2，3-二氢-1H-吡啶并[3，4-b][1，4]噁嗪-7-基、5-氧代-1，2，3，5-四氢吲嗪-7-基、6，7-二氢-5H-吡喃并[2，3-c]哒嗪-3-基、6-氧代-6，7-二氢-5H-哒嗪并[3，4-b][1，4]噻嗪-3-基、苯并[1，2，3]噻二唑-5-基、苯并[1，2，5]噻二唑-5-基、苯并噻唑-5-基、噻唑并-[5，4-b]吡啶-6-基、2-氧代-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噻嗪-7-基、3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基、4-氧代-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-2-基、7-氧代-1，5，6，7-四氢-1，8-二氮杂萘-2-基。

在一些实施方案中，R¹³为H，如果其在环(a)中，或另外为(C_1-4)烷基如甲基或异丙基，当其在环(b)中时。更具体地，在环(b)中，R¹³为H，当NR¹³键接于X³时，和R¹³为(C_1-4)烷基，当NR¹³键接于X⁵时。

在另一实施方案中，R¹⁴和R¹⁵独立地选自氢、卤素、羟基、(C_1-4)烷基、(C_1-4)烷氧基、硝基和氰基。更具体地R¹⁵为氢。

更具体地，各R¹⁴选自氢、氯、氟、羟基、甲基、甲氧基、硝基和氰基。更具体地，R¹⁴选自氢、氟或硝基。

更具体地，R¹⁴和R¹⁵各自为H。

特别地，基团R⁵包括：

[1，2，3]噻二唑并[5，4-b]吡啶-6-基

1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基

2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-b]吡啶-6-基

2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-b]吡啶-7-基

2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]吡啶-7-基

2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己二烯-6-基

2-氧代-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-7-基

2-氧代-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噻嗪-7-基

3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基

3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基

3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基

3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-基

3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基(4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮-6-基)

4-氧代-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-2-基

6-硝基-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基

7-氟-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基

8-羟基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-3-基

8-羟基喹啉-2-基

苯并[1，2，3]噻二唑-5-基

苯并[1，2，5]噻二唑-5-基

苯并噻唑-5-基

噻唑并-[5，4-b]吡啶-6-基

3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基

7-氯-3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基

7-氟-3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基

2-氧代-2，3-二氢-1H-吡啶并[3，4-b][1，4]噻嗪-7-基

6-氧代-6，7-二氢-5H-哒嗪并[3，4-b][1，4]噻嗪-3-基

7-氧代-1，5，6，7-四氢-1，8-二氮杂萘-2-基

7-氯-3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-基

(3S)-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-b]吡啶-3-基

[1，3]氧硫杂环戊烯并[5，4-c]吡啶-6-基

3，4-二氢-2H-吡喃并[2，3-c]吡啶-6-基

5-甲腈(carbonitro)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-7-基

2，3-二氢[1，4]氧硫杂环己二烯并[2，3-c]吡啶-7-基

5-氟-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-7-基

2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基

2，3-二氢[1，4]氧硫杂环己二烯并[2，3-b]吡啶-7-基

6，7-二氢[1，4]氧硫杂环己二烯并[3，2-c]哒嗪-3-基

6，7-二氢[1，4]氧硫杂环己二烯并[2，3-c]哒嗪-3-基

6，7-二氢[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]哒嗪-3-基

2，3-二氢呋喃并[2，3-c]吡啶-5-基

2，3-二氢-1H-吡啶并[3，4-b][1，4]噁嗪-7-基

5-氧代-1，2，3，5-四氢吲嗪-7-基

6，7-二氢-5H-吡喃并[2，3-c]哒嗪-3-基

7-羟基甲基-6，7-二氢[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]哒嗪-3-基

5，6-二氢呋喃并[2，3-c]哒嗪-3-基

尤其是

3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-基

3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基

6，7-二氢[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]哒嗪-3-基

6，7-二氢[1，4]氧硫杂环己二烯并[2，3-c]哒嗪-3-基

6，7-二氢[1，4]氧硫杂环己二烯并[3，2-c]哒嗪-3-基

2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]吡啶-7-基

[1，3]氧硫杂环戊烯并[5，4-c]吡啶-6-基。

当在此处使用时，术语″烷基″包括具有直连和支链的基团，例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和己基。术语′链烯基′也应按此解释。

卤代或卤素包括氟、氯、溴和碘。

卤代烷基部分包括1-3个卤素原子。

本发明范围内的化合物包含杂环基并且可存在两个或多个互变异构体形式，这取决于该杂环基的性质；所有这些互变异构体形式都包括在本发明的范围内。

一些本发明的化合物可从溶剂如含水和有机溶剂中结晶或重结晶。在此情况下，可形成溶剂合物。本发明范围包括化学计量的溶剂化物包括水合物以及含有可变量水的化合物，其可以通过例如冷冻干燥的方法制备。

此外，应该理解，表达诸如″式(I)化合物或其可药用盐和/或溶剂合物″是指包括式(I)化合物、式(I)化合物的可药用盐、式(I)的溶剂合物，或它们的任意组合。因此，在此为了说明的目的所用的非限制性实例，″式(I)化合物或其可药用盐或溶剂合物″可包括式(I)化合物的可药用盐，其还可以溶剂合物存在。

由于式(I)化合物要用于药物组合物，因此很容易理解，在具体的实施方案中，它们以基本上纯的形式提供，例如至少60％纯度，更合适的至少75％纯度，特别是至少85％纯度，尤其是至少98％纯度(％为基于重量的百分比)。该化合物的不纯的制剂可用于制备在药物组合物中所用的更纯的形式；这些化合物的较小纯度制剂应含有至少1％，更合适的至少5％，更特别地10-59％的式(I)化合物或其可药用盐和/或溶剂合物。

根据本发明的具体的化合物包括那些在实施例中提到的化合物及它们的可药用盐和溶剂合物。

上述的式(I)化合物的可药用盐包括酸加成盐或季铵盐，例如与无机酸如氢氯酸、氢溴酸、硫酸、硝酸或磷酸形成的盐，或与有机酸如乙酸、富马酸((2E)-2-丁二酸)、琥珀酸、马来酸、柠檬酸、苯甲酸、对甲苯磺酸(4-甲基苯磺酸)、甲磺酸、萘磺酸或酒石酸形成的盐。本发明也包括所有的这些衍生物。

一些式(I)化合物可以光学异构体的形式存在，例如非对映异构体和所有比例的异构体的混合物，如外消旋混合物。本发明包括所有这些形式，特别是纯异构体形式。例如本发明包括在NR²、R³和/或R⁹的连接位置的对映异构体和非对映异构体。不同的异构体形式可通过常规方法彼此之间分离或拆分，或可通过常规合成方法或立体专一性或不对称合成得到任意给定的异构体。

在本发明的另一方面中，提供制备其中R⁹为H的式(I)化合物，及其可药用盐和/或溶剂合物的方法，该方法包括使式(IIA)化合物环化：

其中R²¹为(C_1-6)烷基如甲基，R²⁰为UR⁵或可转化为UR⁵的基团，以及R²’为R²或可转化为R²的基团，其中A、R^1a、R^1b、R²、U和R⁵如式(I)中所定义，

以得到式(IIB)化合物：

其中R⁹为H，并随后任选或者若必须将R²⁰和R²’转化为UR⁵和R²，使任何可变基团之间相互转化，和/或形成其可药用盐和/或溶剂合物。

环化反应通过用活化试剂如甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯、甲磺酸酐或对甲苯磺酸酐和有机碱如三乙胺或二异丙基乙基胺处理式(IIA)化合物来实现。甲磺酸酯或对甲苯磺酸酯在标准条件下进行，并原位形成式(IIB)化合物。

在本发明的另一方面中，提供制备其中R⁹为OH的式(I)化合物，及其可药用盐和/或溶剂合物的方法，该方法包括使式(IIC)化合物环化：

其中R²¹为(C_1-6)烷基如甲基，R²²为H或(C_1-6)烷基如甲基，和R^1a和R^1b如式(I)中所定义，

以得到式(IID)化合物：

并且随后将-CO₂H转化为-CH₂-A-NR²-UR⁵，使任何可变基团之间相互转化，和/或形成其可药用盐和/或溶剂合物。

环化反应可通过用乙腈中的高氯酸锂或水中的氢氧化锂处理式(IIC)化合以得到三环羟基-羧酸(IID)来实现。-CO₂H向-CH₂-A-NR²-UR⁵的转化可按如下实现：使用硫酸中的甲醇甲基化，接着用甲醇中的硼氢化钠还原为二醇，并用甲磺酰氯/二丁基氧化锡转化为甲磺酸酯衍生物。与胺HN-A-NR²⁰R²’R²⁰(其中R²⁰为UR⁵或可转化为UR⁵的基团，和R²’为R²或可转化为R²的基团)反应，得到其中R⁹为OH的式(IIB)化合物。

适宜地，R²⁰和R²’中一个为N-保护基团，如叔丁氧羰基，苄氧基羰基或9-芴基甲氧基羰基。其可通过本领域技术人员已知的几种方法除去(例如参见“Protective Groups in Organic Synthesis，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Wiley-Interscience，1999)，例如常规的酸解，用如三氟乙酸或盐酸。本发明还提供其中R²⁰为氢的式(IIB)化合物。

其中R²⁰为氢的式(IIB)的游离胺可通过下面的常规方法转化为NR²UR⁵：如使用酰基衍生物R⁵COW或R⁵SO₂W形成酰胺或磺酰胺，对于其中U为CO或SO₂的化合物，或者当U为CH₂时，可通过使用烷基卤化物R⁵CH₂-卤化物在碱的存在下进行烷基化反应，使用酰基衍生物R⁵COW进行酰化/还原，或在常规条件下使用醛R⁵CHO进行还原烷基化反应(参见例如Smith，M.B.；March，J.M.Advanced Organic Chemistry，Wiley-Interscience)。含有所需的R⁵基团的适宜的试剂为已知化合物或可类似于已知化合物制备，参见例如WO02/08224、WO02/50061、WO02/56882、WO02/96907、WO2003087098、WO2003010138、WO2003064421、WO2003064431、WO2004002992、WO2004002490、WO2004014361、WO2004041210、WO2004096982、WO2002050036、WO2004058144、WO2004087145、WO06002047、WO06014580、WO06010040、WO06017326、WO06012396、WO06017468、WO06020561和EP0559285。

当R⁵含有NH基团时，在R⁵衍生物与式(IIB)的游离胺偶合过程中，其可用合适的N-保护基团如叔丁氧羰基、苄氧基羰基或9-芴基甲氧基羰基保护。该保护基团可通过常规方法，如用三氟乙酸处理来除去。

适宜地，对于在R⁹的连接位置的式(IIB)化合物的对映异构体的拆分通过常规方法如制备型高效液相色谱进行。

式(IIA)化合物可通过下列方案1制备：

方案1

通式结构(III)的化合物可按如下制备：使丙烯酸酯(IV)与化合物HA-N(R²⁰)R²’，如Boc保护的氨基-哌啶，在常规Michael加成反应的条件下反应(参见例如Smith，M.B.；March，J.M.Advanced Organic Chemistry，Wiley-Interscience)。在常规条件下用氢化铝锂处理实现(III)至(IIA)的还原(参见例如Smith，M.B.；March，J.M.Advanced Organic Chemistry，Wiley-Interscience)。

式(IIC)化合物可通过常规的乙烯基酯(IV)的环氧化如通过用间-氯过苯甲酸或叔丁基过氧化氢氧化来制备。

中间体(IV)的路线显示在方案2中：

(CH₂O)_n＝多聚甲醛

NBS＝N-溴琥珀酰亚胺

TMSCl＝三甲基氯硅烷

BnEt₃NCl＝苄基三乙基氯化铵

方案2

将苯胺(XI)转化为肉桂酰胺(X)，将其用氯化铝环化(苯基部分失去-参见M.C.Elliot et al.S.R.Inglis et al.J.Med.Chem.47(22)，5405-5417(2004)]Synlett，5，898-900(2004))，得到(IX)。将其用如碘甲烷或硫酸二甲基酯选择性O-烷基化，得到(VIII)，并用N-溴琥珀酰亚胺使甲基进行官能作用，得到溴甲基类似物(VII)。将该化合物通过用KCN处理，或用NaCN和四丁基溴化铵处理转化为腈(VI)，其进行酸-催化的甲醇分解(TMS-氯化物或HCl的甲醇溶液)得到甲基酯(V)，然后用多聚甲醛乙烯化。一些去甲基物质随着(V)一起形成，但是其可用TMS-重氮甲烷重新甲基化。此路线特别适合于R1a＝F的情况。

中间体(IV)的另一路线显示于方案3中：

方案3

喹啉酮(XIV)可通过商购可得的苯胺(XVI)与肉桂酰氯反应以得到(XV)，并随后环化来制备(此步骤的实例参见Cottet，F.；Marull，M.；Lefebvre，O.；Schlosser，M European Journal of Organic Chemistry(2003)，8，1559)。在标准条件下，(XIV)可转化为溴-喹啉(XIII)(参见例如Smith，M.B.；March，J.M.Advanced Organic Chemistry，Wiley-Interscience)。在标准条件下，硼酸(XII)可从(XIII)合成(例如参见Li，W.；Nelson，D.；Jensen，M.；Hoerrner，R.；Cai，D.；Larsen，R.；Reider，P J.Org.Chem.(2002)，67(15)，5394)。(XII)与已知的溴-丙烯酸酯(合成参见Rachon，J.；Goedken，V.；Walborsky，H.J.Org.Chem.(1989)，54(5)，1006)偶联以得到(IV)，可使用Suzuki偶联反应来实现(条件参见Littke，A.；Dai，C.；Fu，G.J.Am.Chem.Soc.(2000)，122(17)，4020)，此路线特别适合于R^1a＝H的情况。

在方案2和3中，第一阶段的RCOCl试剂，肉桂酰氯，可替换为(2E)-3-乙氧基-2-丙烯酰氯，随后的环化用三氟乙酸或硫酸代替三氯化铝来实现(E.Baston et al，European J.Med.Chem.，200035(10)，931.)。

其中A为(ia)，n为1和R³为H以及U为CH₂的式(I)化合物的另外的路线，包括式(IIE)化合物与化合物R⁵CH₂NH₂通过还原烷基化的反应：

其中R^1a和R^1b如式(I)中所描述。

式(IIE)化合物可通过下列方案4来制备：

方案4

(IV)与合适的保护的酮哌啶如1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷反应，接着通过酯的还原和用甲磺酸酐环化，得到三环中间体。用盐酸脱保护乙缩醛释放出酮。

式(IIB)化合物的另一个替代方法包括方案5A，其中R^1a为F，R^1b为H，R⁹为H，R²⁰为H，R²’为Boc，A为(ia)，n为1和R³为H(化合物5)：

DMSO＝二甲亚砜

Ms₂O＝甲磺酸酐

pyr＝吡啶

DCE＝二氯乙烷

方案5A

二醇3可用酶催化去对称反应(enzymatic desymmetrization reaction)，得到所需的化合物4的E1对映异构体，其通过用脂肪酶TL和乙烯酯(如乙酸乙烯酯或三甲基乙酸乙烯酯)，接着通过用甲磺酸酐环化，用甲醇钠的甲醇溶液酯水解，以及通过常规的方法将得到醇活化为甲磺酸酯(mesylate)4。

此方法的不同路线显示在方案5B中：

MsOH＝甲磺酰酸

MsCl＝甲磺酰氯

方案5B

R^1a、R^1b、R²、A和R⁵的相互转化为常规的。在含有任选保护的羟基基团的化合物中，可以除去而又不影响分子的其它部分的合适的常规的羟基保护基团包括酰基和烷基硅烷基。N-保护基团通过常规方法除去。

在式(I)或(IIB)的化合物上，R^1a和R^1b基团的相互转化可方便地进行。例如R^1a或R^1b甲氧基通过用锂和二苯基膦(通常的方法，描述于Ireland等人al，J.Amer.Chem.Soc.，1973，7829)或HBr处理转化为R^1a或R^1b羟基。用合适的带有离去基团的烷基衍生物如卤化物进行羟基的烷基化反应，得到R^1a或R^1b取代的烷氧基。通过常规的方法使R^1a卤素转化为其它的R^1a，例如转化为羟基、烷基巯基(alkylthiol)(通过硫醇)和氨基，使用金属催化的偶联反应，例如使用铜，综述参见Synlett(2003)，15，2428-2439和AngewandteChemie，International Edition，2003，42(44)，5400-5449。R^1b卤素如溴可通过M.A.Alonso等人，Tetrahedron 2003，59(16)，2821中的方法引入。R^1a或R^1b卤素如溴可通过用氰化铜(I)于N，N-二甲基甲酰胺中处理转化为氰基。R^1a或R^1b羧基可通过R^1a或R^1b氰基的常规水解得到，并且该羧基通过常规的还原转化为羟基甲基。

式HA-N(R²⁰)R²’和(V)的化合物为已知化合物或可类似于已知化合物的方法制备，参见例如WO2004/035569、WO2004/089947、WO02/08224、WO02/50061、WO02/56882、WO02/96907、WO2003087098、WO2003010138、WO2003064421、WO2003064431、WO2004002992、WO2004002490、WO2004014361、WO2004041210、WO2004096982、WO2002050036、WO2004058144、WO2004087145、WO2003082835、WO2002026723、WO06002047和WO06014580。

如方案6中所示，式(XIII)的羟基-氨基甲基吡咯烷(HA-NH(R²⁰)，A为(ii)，X为CR⁴R⁸，W¹为化学键，W²和W³都为CH₂，R⁴和R⁷为H，和R⁸为OH)可从双保护的手性中间体(XVI)，通过制备型HPLC分离来制备。该苄氧基羰基保护基团通过氢化反应除去，得到(XV)，将氨基官能团转化为三氟乙酰胺(XIV)。该叔丁氧羰基(Boc)保护基团用HCl除去，得到吡咯烷盐酸盐(III)。

DMAP＝4-二甲基氨基吡啶

方案6

中间体(XVI)可通过方案7的通用方法制备：

试剂和条件：(a)N-羟基苄胺盐酸盐，多聚甲醛，甲苯，EtOH，80℃；(b)Pd(OH)₂，H₂(50psi)，MeOH，室温；(c)苄氧基羰基-琥珀酰亚胺，Et₃N，二氯甲烷，室温。

方案7

在方案8中，式(XVII)的氨基甲基吡咯烷(HA-NH(R²⁰)，A为(ii)，X为CR⁴R⁸，W¹为化学键，W²和W³都为CH₂，R⁴、R⁷和R⁸都为H)可从商购可得的Boc-保护的氨基甲基吡咯烷出发，并转化为三氟乙酰胺来制备。

方案8

式(XXI)的氨基甲基吗啉中间体(HA-NH(R²⁰)，A为(ii)，X为O，W¹、W²和W³各自为CH₂)可从手性的二氯苄基中间体(XXIII)(WO2003082835)(方案9)出发，首先通过用Boc-保护基团保护氨基，得到(XXII)，通过氢化除去二氯苄基，得到(XXI)，用苄氧基羰基保护吗啉N-原子(为了使用色谱法纯化)，得到(XX)，其氢化得到所需的吗啉衍生物(XXI)。

方案9

式(I)化合物的详细制备描述在实施例中。

类似于其它的抗菌剂，根据本发明的抗菌化合物可配制为任何方便给药于人或兽药的形式。

本发明的药物组合物包括那些适于口服、局部或肠胃外给药的任何形式，并可用于治疗哺乳动物包括人的细菌感染。

该组合物可配制为通过任何途径给药。该组合物可为片剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、锭剂、乳剂，或液体制剂，如口服或无菌肠胃外溶液或悬浮剂。

本发明的局部制剂可以例如软膏剂、乳剂或洗剂、眼膏剂和眼或耳滴剂、可渗透的敷料(impregnated dressings)和气雾剂的形式存在，并可含有适宜的常规添加剂如防腐剂、有助于药物渗透的溶剂，和在软膏剂和乳剂中的软化剂。

该制剂也可含有相容的常规载体，如乳剂或软膏剂基质和用于洗剂的乙醇或油醇。此类载体可以以从约1％至高达约98％的制剂的量存在。更常见地，它们构成了高达约80％的制剂。

口服给药的片剂和胶囊剂可为单位剂量制剂形式，并可以含有常规赋形剂，例如粘合剂，如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨糖醇、西黄蓍胶或聚乙烯吡咯烷酮；填充剂，如乳糖、糖、玉米淀粉、磷酸钙、山梨糖醇或甘氨酸；压片润滑剂，如硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇或二氧化硅；崩解剂，如马铃薯淀粉；或可接受的润湿剂，如十二烷基硫酸钠。片剂可以按照本领域熟知的方法以常规的制药操作包衣。口服液体制剂可以是例如水性或油性混悬剂、溶液剂、乳剂、糖浆剂或酏剂形式，或者也可以是在使用前与水或其它适宜载体重构(reconstitution)的干燥产品形式。这种液体制剂可以含有常规添加剂例如助悬剂，如山梨糖醇、甲基纤维素、葡萄糖糖浆、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶或者氢化食用脂；乳化剂，如卵磷脂、脱水山梨糖醇单油酸酯或阿拉伯胶；非水载体(其中可以含有食用油)，如杏仁油，油状酯如甘油、丙二醇或乙醇；防腐剂，如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯，或者山梨酸。如果适合的话，制剂中还可以含有常规调味剂或着色剂。

栓剂可含有常规的栓剂基质，例如可可油或其它的甘油酯。

对于肠胃外给药，制备液体单位剂型，使用化合物和无菌溶媒(vehicle)，优选为水。取决于所用的溶媒和浓度，该化合物可悬浮于或溶解于溶媒中。在制备溶液中，该化合物可溶于注射用水中，并在填充至小瓶或安瓿前无菌过滤，然后密封。

有利地，可将试剂如局部麻醉剂、防腐剂和缓冲试剂溶于溶媒中。为了增加稳定性，可将该组合物填充至小瓶中后冷冻，并在真空下除去水。然后将此干燥冻干的粉末密封至小瓶中，在使用前，可使用随带的小瓶注射用水来重构该液体。肠胃外悬浮剂可以基本上类似的方式制备，除了将化合物悬浮于溶媒中，而不是溶解在其中，并且无菌不能通过过滤来实现。该化合物可在悬浮于无菌溶媒前通过暴露于环氧乙烷中来除菌。有利地，组合物中包括表面活性剂或湿润剂以有利于该化合物的均匀分布。

取决于给药方法，该组合物可含有从0.1％重量，优选从10-60％重量的活性物质。当该组合物包含剂量单位时，各单位优选含有50-1000mg的活性组分。对于成人治疗使用的剂量优选为100至3000mg每天，例如1500mg每天，这取决于给药的途径和频率。该剂量对应1.5至50mg/kg每天。合适的剂量为5至30mg/kg每天。

式(I)化合物可为本发明组合物中的单独治疗剂或与其它抗菌剂的组合(combination)。如果其它的抗菌剂为β-内酰胺，那么β-内酰胺酶抑制剂也可以使用。

式(I)化合物可用于治疗由大量生物体造成的细菌感染，该生物体包括革兰氏阴性和革兰氏阳性生物体。一些式(I)化合物可对抗多于一种生物体。其可通过本文中描述的测试方法所测定。

在本说明书中所引用的所有出版物，包括但不局限于专利和专利申请，在此将它们引入作为参考，就像每个单独的出版物具体地和单独地在此被充分阐述。

下面实施例说明了一些式(I)化合物的制备以及一些式(I)化合物对各种细菌生物体的活性。

实施例和试验

概要

实施例中的缩写：

rt＝室温

MS＝质谱

ES＝电喷雾质谱

LCMS或LC-MS＝液相色谱质谱

HPLC＝高效液相色谱(Rt指保留时间)

MDAP或Mass directed autoprep＝质谱检测制备型HPLC(使用ZQ质谱仪(Waters))

一些试剂也缩写如下：DMF指N，N-二甲基甲酰胺，TFA指三氟乙酸，THF指四氢呋喃，Pd/C指负载在碳上的钯催化剂，DCM指二氯甲烷，Boc指叔丁氧基羰基，MeOH指甲醇。

质子核磁共振(¹H NMR)波谱在400或250MHz上记录，并且化学位移以距内标四甲基硅烷(TMS)的低磁场的百万分之一(δ)记录。NMR数据缩写如下：s＝单峰，d＝双峰，t＝三重峰，q＝四重峰，m＝多重峰，dd＝双二重峰，dt＝双三重峰，app＝明显的(apparent)，br＝宽峰。CDCl₃为氘代氯仿，DMSO-d₆为六氘代二甲亚砜，和CD₃OD为四氘代甲醇。质谱使用电喷雾(ES)离子化技术得到。报道的所有的温度都为摄氏度。

MP-碳酸酯是指大孔甲基聚苯乙烯碳酸三乙基铵(macroporoustriethylammonium methylpolysryrene carbonate)(Argonaut Technologies)。Chiralpak AD和AD-H柱包含用于制备柱的硅胶(5um粒径AD-H和10um粒径AD 21×250mm；20um粒径AD，101.1×250mm)涂覆有直链淀粉三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)(Chiral Technologies USA)。Chiralpak AS-H柱包括直链淀粉三[(S)-α-甲基苄基氨基甲酸酯)涂覆在5um硅胶上。Chiralpak IA柱包括直链淀粉三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)固定于5um硅胶上。Luna^TM C18半制备反相柱包括以高密度涂覆有C18烷基链的硅胶颗粒并具有在较宽的pH范围(pH1.5-pH10)内具有良好的酸稳定性。SCX(强离子交换树脂)柱具有共价连接于硅胶负载物上的苯磺酸，并因此强烈保留高pKa(即碱性)有机分子如胺，其随后可用过量的氨于合适溶剂中的溶液释放出来。测量的保留时间依赖于色谱过程的精确条件。在下列实施例中引用时，它们表示洗脱的顺序。

涉及金属氢化物包括氢化锂、氢化铝锂、二-异丁基氢化铝、氢化钠、硼氢化钠和三乙酰氧基硼氢化钠的反应是在氩气中进行的。

差示扫描量热法(DSC)

方法A

DSC在TA Instrument型Q100差示扫描量热仪上进行。将样品置于并称重于Al DSC盘上。将该盘使用由手动压紧(hand press)密封。以15℃/分钟的速率将样品从25℃升温至300℃。

方法B

DSC在TA instruments Q1000差示扫描量热仪上进行。将样品称重并置于DSC盘中(样品重量记录在DSC图上)。通过用手施压，并将盘各部分推到一起来密封该盘(loose lid configuration)。以10℃/分钟的速率将样品从25℃升温至350℃。

X-射线粉末衍射(XRPD)

方法A：PXRD General Area Detector Diffraction System

样品使用下列参数扫描：

扫描范围：2-40°2-θ

发电机功率：40kV，40mA

辐射源：Cu Ka

扫描类型：耦合扫描(Coupled scan)

帧数(Number of frames)：3帧

每帧时间：5分钟

样品振幅(Oscillation)：0.1-0.5mm振幅，取决于样品大小

监测器距离：25cm

滤镜/单色器：Single Goebel Mirror

监测器型号：General Area Detector Diffraction

方法B：PXRD PANalytical X′Pert Pro MPD w/α-1单色器

样品使用下列参数扫描：

扫描范围：2-40°2-θ

发电机功率：40kV，45mA

辐射源：Cu Ka

扫描类型：连续

每步时间：30秒

步长：0.017°2-θ每步

样品旋转(rotation)：1s旋转时间(revolution time)

入射光路：0.04弧度苏莱尔缝隙(radian soller slits)，自动发散缝隙(Automatic divergent slit)，

衍射光路：自动缝隙(X′celerator module w/α-1单色器)，0.04弧度苏莱尔缝隙

监测器型号：Philips X′Celerator

方法C：PXRD PANalytical X′Pert Pro MPD w/α-1单色器

样品使用下列参数扫描：

扫描范围：2-40°2-θ

发电机功率：40kV，40mA

辐射源：Cu Ka

扫描类型：连续

每步时间：10秒

步长：0.017°2-θ每步

样品旋转：1s旋转时间

入射光路：0.04弧度苏莱尔缝隙，0.25°发散缝隙，10mm光束掩蔽(beam mask)，0.5°反发散缝隙

衍射光路：固定缝隙(X′celerator module)，0.04弧度苏莱尔缝隙

监测器型号：Philips X′Celerator RTMS(Real Time Multi Strip)

如被化学技术人员所理解，以类似于或按其它制备的通用方法进行的制备可以包括常规参数的变化如时间、温度、后处理条件、试剂量的微小变化等。

实施例1  1-({4-[(2，3-二氢[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-9-氟-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮，对映异构体E2二盐酸盐

(a)(2E)-N-(3-氟-2-甲基苯基)-3-苯基-2-丙烯酰胺

在2分钟内，将肉桂酰氯(cinnamyl chloride)(100g，610mmol)于乙酸乙酯(400ml)中的溶液加至激烈搅拌的3-氟-2-甲基苯胺(75g，600mmol)，饱和碳酸氢钠(850ml)水溶液，冰(约100g)和乙酸乙酯(400ml)的混合物中。0.25小时后，将混合物过滤，用水洗涤，更多的固体从滤液中析出，并重新过滤。将得到的固体在真空下干燥(～160g，100％)。

MS(+ve离子电喷雾)m/z 256(MH+)。

(b)7-氟-8-甲基-2(1H)-喹啉酮

将(2E)-N-(3-氟-2-甲基苯基)-3-苯基-2-丙烯酰胺(75g，305mmol)于氯苯(400ml)中的浆液用三氯化铝(163g，1.2mol)在温度＜30℃下缓慢处理。将反应激烈搅拌，并加热至65℃(内部温度)1小时，然后加热至75℃(内部温度)0.5小时。将混合物冷却(约40℃)，然后随着剧烈的搅拌将其加至过量的冰中。得到的沉淀过滤分离并用水洗涤。真空下干燥，得到产物(42.5g，79％)。

MS(+ve离子电喷雾)m/z 178(MH+)。

(c)7-氟-8-甲基-2-(甲氧基)喹啉

将粗产物7-氟-8-甲基-2(1H)-喹啉酮(46g，260mmol)悬浮于DMSO(300ml)中，将其温热至35℃，然后在氩气中(内部温度升至45℃)，用叔丁醇钾(32g，286mmol)处理。15分钟后，经2分钟加入碘甲烷(21ml，48g，338mmol)。(内部温度升至60℃)。30分钟后，将该混合物加至水(2升)中，并用己烷(1.5升)萃取。将该己烷萃取液进一步用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，通过硅胶填料(plug)过滤，使用1∶1己烷∶二氯甲烷(500ml)洗脱。蒸发，得到产物(36.8g，74％)。

MS(+ve离子电喷雾)m/z 192(MH+)。

(d)8-(溴甲基)-7-氟-2-(甲氧基)喹啉

将7-氟-8-甲基-2-(甲氧基)喹啉(36.7g，192mmol)于三氟甲基苯(500ml)中的溶液用N-溴代琥珀酰亚胺(37.6g，211mmol)和过氧化苯甲酰(243mg，1mmol)处理，并在70℃(油浴温度)下加热，同时用120瓦钨灯照射1小时。将冷却的混合物过滤，用二氯甲烷洗涤，合并的有机级分(fraction)用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，然后干燥。该溶液通过硅胶填料过滤并蒸发，得到浅黄色固体(51.4g，99％)。

MS(+ve离子电喷雾)m/z 271(MH+)。

(e)[7-氟-2-(甲氧基)-8-喹啉基]乙腈

将8-(溴甲基)-7-氟-2-(甲氧基)喹啉(22.6g，84mmol)于DMF(600ml)中的溶液用氰化钾(25g，385mmol)处理，并在70℃(油浴温度)下加热过夜。将该混合物蒸发至干，残余物在乙酸乙酯和水之间分配。有机萃取液用盐水洗涤，干燥并通过硅胶填料过滤，蒸发，得到浅棕色固体(17.6g，97％)。

MS(+ve离子电喷雾)m/z 217(MH+)。

(f)[7-氟-2-(甲氧基)-8-喹啉基]乙酸甲基酯

(i)将[7-氟-2-(甲氧基)-8-喹啉基]乙腈(50g，0.231mol)于无水甲醇(850ml)中的溶液用三甲基氯硅烷(100ml，0.78mol)处理，并在79℃下加热2.25小时。将该混合物蒸发，然后在乙酸乙酯(1L)和水(700ml)之间分配。过滤混合物以除去(7-氟-2-氧代-1，2-二氢-8-喹啉基)乙酸甲基酯，水层用乙酸乙酯(2×300ml)再萃取。合并的有机级分用2N氢氧化钠，水(x 2)洗涤，干燥(硫酸钠)，蒸发。以相同量按照如上重复该反应。

合并的反应产物在硅胶(1.5kg)上层析，使用二氯甲烷洗脱，得到(83.3g；72％)。

MS(+ve离子电喷雾)m/z 250(MH+)。

(ii)将回收的(7-氟-2-氧代-1，2-二氢-8-喹啉基)乙酸甲基酯(11g，46.8mmol)悬浮于甲醇(20ml)，乙腈(200ml)和三乙胺(8ml，57mmol)中，与2M的(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷的己烷溶液(30ml，60mmol)一起搅拌，将该混合物在室温下搅拌3小时。将其蒸发至干，并在硅胶上层析，使用DCM洗脱，得到另外量的[7-氟-2-(甲氧基)-8-喹啉基]乙酸甲基酯(10.8g)。[总产率81％]

(g)2-[7-氟-2-(甲氧基)-8-喹啉基]-2-丙烯酸甲基酯

将[7-氟-2-(甲氧基)-8-喹啉基]乙酸甲基酯(48g；0.193mol)，多聚甲醛(41g；1.37mol)，碳酸钾(41g；0.295mol)和苄基三乙基氯化铵(70g；0.307mol)于环己烷(1.2L)中的混合物在86℃下在剧烈搅拌下加热5小时。将混合物冷却，加入水，并将混合物用乙酸乙酯(x 3)萃取。混合物过滤并用乙酸乙酯(x 3)再萃取。合并的有机级分用水(x 2)和盐水洗涤，干燥。以相同量按照如上重复该反应，合并产物，并蒸发，得到固体(97.9g；粗产率97％)，足够纯(约90％，通过NMR)，可用于下一步。另外10％的物质主要为起始物料。

MS(+ve离子电喷雾)m/z 262(MH+)。

(h)3-[4-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)-1-哌啶基]-2-[7-氟-2-(甲氧基)-8-喹啉基]丙酸甲基酯

将2-[7-氟-2-(甲氧基)-8-喹啉基]-2-丙烯酸甲基酯(90％的纯度；106g；相当于0.367mol)、4-哌啶基氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(80.75g；0.404mol)和1，1，3，3-四甲基胍(13ml)于无水DMF(1.2L)中的溶液在80℃下加热2小时，然后在50℃下过夜。将混合物蒸发至干，用甲苯共沸，并在硅胶上层析，使用己烷并然后用乙酸乙酯-己烷(1∶1)洗脱，得到产物(155.4g；92％)。

MS(+ve离子电喷雾)m/z 462(MH+)。

(i)(1-{2-[7-氟-2-(甲氧基)-8-喹啉基]-3-羟基丙基}-4-哌啶基)氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯

在-70℃下，将3-[4-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)-1-哌啶基]-2-[7-氟-2-(甲氧基)-8-喹啉基]丙酸甲基酯(76g，0.165mol)于无水四氢呋喃(900ml)中的溶液用氢化铝锂的四氢呋喃溶液(1M，196ml，0.196mol)处理，并在此温度下搅拌1小时，然后在0-10℃下搅拌1小时。小心地加入水(18ml)，接着加入氢氧化钠水溶液(2M，33ml，0.196mol)和水(38ml)。将该混合物搅拌0.5小时，然后加入乙醚和硫酸钠，将混合物搅拌0.5小时。将其过滤并蒸发，残余物从乙酸乙酯/己烷中重结晶，以两批得到白色固体(57.7g；81％)。

MS(+ve离子电喷雾)m/z 434(MH+)。

(j){1-[(9-氟-4-氧代-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)甲基]-4-哌啶基}氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯

将(1-{2-[7-氟-2-(甲氧基)-8-喹啉基]-3-羟基丙基}-4-哌啶基)氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(67.35g，0.156mol)于氯仿(1L)中的溶液用二异丙基乙基胺(60ml，0.34mol)和甲磺酸酐(32.6g，0.187mol)处理。将该混合物在室温下搅拌0.5小时，然后在65℃下加热3小时，然后冷却至室温。将该混合物用碳酸氢钠水溶液(2×1L)，盐水(1L)洗涤，干燥，蒸发，得到固体(54.75g；88％)。MS(+ve离子电喷雾)m/z 402(MH+)。

(k)1-[(4-氨基-1-哌啶基)甲基]-9-氟-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮对映异构体E1和E2

方法A

将{1-[(9-氟-4-氧代-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)甲基]-4-哌啶基}氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(54.75g，0.14mmol)溶于二氯甲烷(300ml)和三氟乙酸(100ml)中，并在室温下搅拌3小时，蒸发至干，并用甲苯共沸。残余物用乙醚研磨，得到粉色固体，将其过滤，用更多的乙醚洗涤，并在35℃下真空干燥过夜，得到固体(62.35g；110％-含有过量的TFA)。

MS(+ve离子电喷雾)m/z 302(MH+)。

通过制备型手性HPLC，将外消旋体物质(为三氟乙酸盐；114g)分离成两个对映异构体，E1和E2，使用20um Chiralpak AD柱，使用80∶20∶0.1-CH₃CN∶CH₃OH∶异丙胺洗脱，Rt E1 7.2分钟，和Rt E2 8.3分钟。

回收E1 29.3g(97.4％ee)，和E2 30.2g(94.4％ee)。

方法B

将{1-[(9-氟-4-氧代-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)甲基]-4-哌啶基}氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(92g，229mmol)用浓盐酸(370ml)和水(300ml)处理，外部用冰浴冷却。将混合物搅拌过夜，其升至室温。然后将混合物在50℃下真空浓缩3小时。得到的无定形的胶状物用乙醇(1升)研磨，并激烈搅拌，得到细的白色固体。其通过过滤分离，用乙醚(3×500ml)洗涤。在45℃下真空干燥，得到白色固体(70.56g，82％)。

将1-[(4-氨基-1-哌啶基)甲基]-9-氟-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮(外消旋体，二盐酸盐)(30g)通过制备型hplc色谱，在20um Chiralpak AD柱上，使用80∶20∶0.1乙腈∶甲醇∶异丙胺洗脱，得到E1对映异构体(Rt 3.6分钟)，为灰白色固体(9.42g).

在制备型hplc阶段可用三乙胺代替异丙胺。

(l)标题化合物

将1-[(4-氨基-1-哌啶基)甲基]-9-氟-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮(对映异构体E2，67mg，0.22mmol)和2，3-二氢[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]吡啶-7-甲醛(合成参见WO2004058144，实施例2(c))(37mg)于二氯甲烷/甲醇(3ml/0.2ml)中的混合物用三乙酰氧基硼氢化钠(141mg，0.66mmol)处理。搅拌过夜后，将该混合物在5％甲醇的二氯甲烷溶液和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。该水相用5％甲醇的二氯甲烷溶液萃取几次，然后将合并的有机萃取液干燥(硫酸镁)，并在真空下蒸发。残余物在硅胶上层析，使用0-20％甲醇的DCM溶液洗脱，然后用20-50％的甲醇的乙酸乙酯梯度溶液洗脱，得到标题化合物的游离碱，为黄色油状物(71mg，71％)。

δH(CDCl₃，250MHz)1.40-1.55(2H，m)，1.80-1.95(2H，m)，2.08(1H，dt)，2.22(1H，dt)，2.45-2.55(2H，m)，2.75-2.90(2H，m)，2.95-3.05(1H，bd)，3.78(2H，s)，3.95-4.05(1H，m)，4.28-4.35(4H，m)，4.40-4.50(2H，m)，6.60(1H，d)，6.80-6.90(2H，m)，7.40(1H，dd)，7.65(1H，d)，8.10(1H，s)。

MS(+ve离子电喷雾)m/z 451(MH+)。

通过加入过量的氯化氢的乙醚溶液，将此物质转化为标题化合物(86mg)。

实施例21-({4-[(2，3-二氢[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-9-氟-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮，对映异构体E1二盐酸盐

通过实施例1(l)的通用方法，从1-[(4-氨基-1-哌啶基)甲基]-9-氟-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮(对映异构体E1)(64mg)和2，3-二氢[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]吡啶-7-甲醛(35mg)，制备E1对映异构体游离碱(63mg)(在硅胶上层析，使用0-20％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱)，并显示出相同的NMR和MS波谱特征。

通过加入过量的1M氯化氢的甲醇溶液，接着蒸发至干并用乙醚研磨，得到固体，将甲醇中的游离碱转化为二盐酸盐(61mg)。

实施例3  1-({(3R，4S)-4-[(2，3-二氢[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]-3-羟基-1-哌啶基}甲基)-9-氟-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮非对映异构体1，二盐酸盐

(a)1-{[(3R，4S)-4-氨基-3-羟基-1-哌啶基]甲基}-9-氟-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮

其通过下列方法制备：从2-[7-氟-2-(甲氧基)-8-喹啉基]-2-丙烯酸甲基酯和[(3R，4S)-3-羟基-4-哌啶基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(合成参见WO2004058144，实施例34(a)(顺式(cis)对映异构体1))，根据实施例1(h)，1(i)，1(j)和1(k)的通用方法，得到产物，为白色固体，其在苄基中心为消旋的。

MS(+ve离子电喷雾)m/z 318(MH+)。

以类似于实施例1(k)的方法，通过制备性手性hplc将该物质(在苄基中心为消旋的)分离为2个非对映异构体D1和D2。固定相为5um ChiralpakAD-H，使用50∶50∶0.1-CH₃CN∶CH₃OH∶异丙胺洗脱，Rt D1 3.0分钟，和Rt D2 27分钟。

从400mg的非对映异构体胺中，回收D1 222mg(＞99％de)和D2 123mg(＞99％de)。

(b)标题化合物

将1-{[(3R，4S)-4-氨基-3-羟基-1-哌啶基]甲基}-9-氟-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮(222mg，0.7mmol，D1非对映异构体)和2，3-二氢[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]吡啶-7-甲醛(合成参见WO2004058144，实施例2(c))(115mg，0.7mmol)于N，N-二甲基甲酰胺(3ml)中的溶液用三乙酰氧基硼氢化钠(445mg，2.1mmol)处理。1天后，将该混合物蒸发，残余物以类似于实施例1(l)的方法后处理并层析，得到标题化合物的游离碱，为无色油状物(202mg，62％)。

δH(CDCl₃，250MHz)1.70-1.80(2H，m)，2.20-2.30(2H，m)，2.50-2.65(2H，m)，2.70-2.95(3H，m)，3.00-3.10(1H，m)，3.85(2H，s)，3.95-4.05(1H，m)，4.25-4.35(4H，m)，4.40-4.55(2H，m)，6.62(1H，d)，6.85(1H，t)，6.85(1H，s)，7.58(1H，dd)，7.65(1H，m)，8.10(1H，s)。

以类似于实施例1的方法，通过将该物质溶于二氯甲烷中，然后加入过量的氯化氢的乙醚溶液，转化为标题化合物(220mg)。

MS(+ve离子电喷雾)m/z 467(MH+)。

实施例4  1-({(3R，4S)-4-[(2，3-二氢[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]-3-羟基-1-哌啶基}甲基)-9-氟-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮非对映异构体2，二盐酸盐

通过实施例3的通用方法，从1-{[(3R，4S)-4-氨基-3-羟基-1-哌啶基]甲基}-9-氟-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮(D2非对映异构体)(122mg)和2，3-二氢[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]吡啶-7-甲醛(合成参见WO2004058144，实施例2(c))(64mg)，制备标题化合物的游离碱(93mg)(在硅胶上层析，使用0-30％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱)，得到具有与实施例3相同的NMR和MS波谱数据。

将甲醇中的游离碱按如下转化为二盐酸盐：通过加入过量的1M氯化氢的甲醇溶液，接着蒸发至干，得到固体(87mg)。

实施例5  9-氟-1-({(3R，4S)-3-羟基-4-[([1，3]氧硫杂环戊烯并[5，4-c]吡啶-6-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮二盐酸盐

通过实施例3(b)的通用方法，从非对映异构的1-{[(3R，4S)-4-氨基-3-羟基-1-哌啶基]甲基}-9-氟-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮和[1，3]氧硫杂环戊烯并[5，4-c]吡啶-6-甲醛(合成参见WO2004058144，实施例61)，以55％的产率，制备标题化合物的游离碱(41mg)。

δH(CDCl₃，250MHz)1.70-1.80(2H，m)，2.20-2.60(4H，m)，2.70-3.00(3H，m)，3.00-3.10(1H，m)，3.87(2H，s)，3.95-4.05(1H，m)，4.40-4.55(2H，m)，5.75(2H，s)，6.62(1H，d)，6.85(1H，t)，7.25(1H，s)，7.58(1H，dd)，7.65(1H，m)，8.00(1H，s)。

MS(+ve离子电喷雾)m/z 469(MH+)。

以类似于实施例1的方法，将游离碱转化为标题二盐酸盐。

实施例6  9-氟-1-[((3R，4S)-3-羟基-4-{[(6-氧代-6，7-二氢-5H-哒嗪并[3，4-b][1，4]噻嗪-3-基)甲基]氨基}-1-哌啶基)甲基]-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮二盐酸盐

通过实施例3(b)的通用方法，从非对映异构的1-{[(3R，4S)-4-氨基-3-羟基-1-哌啶基]甲基}-9-氟-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮(122mg)和6-氧代-6，7-二氢-5H-哒嗪并[3，4-b][1，4]噻嗪-3-甲醛(合成参见WO2004058144，实施例58(d))(75mg)，以6％的产率，制备标题化合物的游离碱(12mg)。

δH(CDCl₃，250MHz)1.70-1.80(2H，m)，2.20-2.60(4H，m)，2.70-3.00(3H，m)，3.00-3.10(1H，m)，3.78(2H，s)，3.90-4.00(1H，m)，4.05(2H，s)，4.40-4.55(2H，m)，6.62(1H，d)，6.95(1H，t)，7.16(1H，s)，7.58(1H，dd)，7.90(1H，d)。

MS(+ve离子电喷雾)m/z 497(MH+)。

以类似于实施例1的方法，将游离碱转化为标题二盐酸盐(9mg)。

实施例7  1-({(3R，4S)-4-[(2，3-二氢-1H-吡啶并[3，4-b][1，4]噁嗪-7-基甲基)氨基]-3-羟基-1-哌啶基}甲基)-9-氟-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮二盐酸盐

(a)乙酸{5-({[4-(甲氧基)苯基]甲基}氧基)-4-[(苯基甲基)氧基]-2-吡啶基}甲基酯

在0℃下，将三苯膦(39.3g，150mmol)于四氢呋喃(600ml)中的溶液用(E)-1，2-二氮烯二羧酸双(1-甲基乙基)酯(bis(1-methylethyl)(E)-1，2-diazenedicarboxylate)(30ml，152mmol)处理。10分钟后，加入乙酸[5-({[4-(甲氧基)苯基]甲基}氧基)-4-氧代-1，4-二氢-2-吡啶基]甲酯(33.5g，110mmol)(合成参见WO2004058144，实施例60(c))。10分钟后，加入苄醇(13g，120mmol)，并将混合物搅拌过夜。蒸发并在硅胶上层析，使用20-40％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到油状物(26.3g，67％)(含有一些三苯基氧化膦杂质)。

MS(+ve离子电喷雾)m/z 394(MH+)。

(b)乙酸{5-羟基-4-[(苯基甲基)氧基]-2-吡啶基}甲基酯三氟乙酸盐

将乙酸{5-({[4-(甲氧基)苯基]甲基}氧基)-4-[(苯基甲基)氧基]-2-吡啶基}甲基酯(含有三苯基氧化膦杂质)(20g，50.8mmol)于二氯甲烷(500ml)中的溶液用三乙基甲硅烷(10ml，62.6mmol)处理。经1小时，加入三氟乙酸(35ml，0.45mol)的二氯甲烷(200ml)溶液。2小时后，将混合物蒸发，并在硅胶上层析，使用50-100％乙酸乙酯-己烷，然后5-10％甲醇-DCM洗脱，得到固体，TFA盐，为与三苯基氧化膦的1∶1混合物(8.33g)。

MS(+ve离子电喷雾)m/z 274(MH+)。

(c)乙酸(5-{[2-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)乙基]氧基}-4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-2-吡啶基)甲基酯

在0℃下，将三苯膦(24.1g，92mmol)于四氢呋喃(600ml)中的溶液用(E)-1，2-二氮烯二羧酸双(1-甲基乙基)酯(18.1ml，92mmol)处理。30分钟后，加入乙酸5-羟基-4-[(苯基甲基)氧基]-2-吡啶基}甲基酯三氟乙酸盐与三苯基氧化膦1∶1的混合物(23.8g，61.3mmol)和三乙胺(8.6ml，61.3mmol)于四氢呋喃(200ml)中的溶液。30分钟后，将反应温热至室温，另外搅拌30分钟。加入(2-羟基乙基)氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(9.5ml，61.3mmol)，混合物搅拌过夜。蒸发并在硅胶上层析，使用0-100％乙酸乙酯的石油醚(petrol)溶液洗脱，得到油状物(40.2g)。将该油状物(40.2g)溶于EtOH(300ml)中，并且使用10％钯碳(20g)氢化16小时。过滤混合物，蒸发，得到黄色油状物(44.4g)。

将该黄色油状物(44.4g)于二氯甲烷(500ml)中的溶液用三乙胺(9.41ml)处理，然后用1，1，1-三氟-N-苯基-N-[(三氟甲基)磺酰基]甲磺酰胺(21.9g)处理。16小时后，混合物用水洗涤，干燥并蒸发。在硅胶上层析，使用0-100％乙酸乙酯的石油醚溶液洗脱，得到无色油状物(19.7g，70％)。

MS(+ve离子电喷雾)m/z 459(MH+)。

(d)7-[(乙酰氧基)甲基]-2，3-二氢-1H-吡啶并[3，4-b][1，4]噁嗪-1-羧酸1，1-二甲基乙基酯

在氩气中，将乙酸(5-{[2-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)乙基]氧基}-4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-2-吡啶基)甲基酯(1.58g，3.4mmol)，(±)-2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-联萘(BINAP)(110mg，0.2mmol)，乙酸钯(II)(25mg，0.1mmol)和碳酸铯(1.57g，4.8mmol)于甲苯(20ml)中的混合物加热至100℃16小时，然后过滤并蒸发。(参见S.L.Buchwald，Org Letts，1999，1，35-37；关于方法)。残余物在硅胶上层析，使用0-100％乙酸乙酯的石油醚溶液洗脱，得到白色固体(0.84g，79％)。

MS(+ve离子电喷雾)m/z 309(MH+)。

(e)7-(羟基甲基)-2，3-二氢-1H-吡啶并[3，4-b][1，4]噁嗪-1-羧酸1，1-二甲基乙基酯

将7-[(乙酰氧基)甲基]-2，3-二氢-1H-吡啶并[3，4-b][1，4]噁嗪-1-羧酸1，1-二甲基乙基酯(0.84g，2.7mmol)于二噁烷(20ml)和水(5ml)中的溶液用2M氢氧化钠溶液(2.72ml，5.4mmol)处理。0.5小时后，将该混合物浓缩至5ml的体积，然后在乙酸乙酯和水之间分配。将有机萃取物干燥并蒸发，得到无色油状物(0.78g，105％)。

MS(+ve离子电喷雾)m/z 267(MH+)。

(f)7-甲酰基-2，3-二氢-1H-吡啶并[3，4-b][1，4]噁嗪-1-羧酸1，1-二甲基乙基酯

将7-(羟基甲基)-2，3-二氢-1H-吡啶并[3，4-b][1，4]噁嗪-1-羧酸1，1-二甲基乙基酯(0.78g，2.9mmol)于二氯甲烷(100ml)中的溶液用二氧化锰(IV)(2.02g，23.3mmol)处理，并搅拌过夜。过滤并蒸发，得到白色固体(0.62g，81％)。

MS(+ve离子电喷雾)m/z 265(MH+)。

(g)7-[({(3R，4S)-1-[(9-氟-4-氧代-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)甲基]-3-羟基-4-哌啶基}氨基)甲基]-2，3-二氢-1H-吡啶并[3，4-b][1，4]噁嗪-1-羧酸1，1-二甲基乙基酯

通过实施例3(b)的通用方法，将非对映异构的1-{[(3R，4S)-4-氨基-3-羟基-1-哌啶基]甲基}-9-氟-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮(50mg)的溶液与7-甲酰基-2，3-二氢-1H-吡啶并[3，4-b][1，4]噁嗪-1-羧酸1，1-二甲基乙基酯(40mg)反应，层析后，使用0-20％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到白色固体(62mg，69％)。

MS(+ve离子电喷雾)m/z 566(MH+)。

(h)标题化合物

将7-[({(3R，4S)-1-[(9-氟-4-氧代-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)甲基]-3-羟基-4-哌啶基}氨基)甲基]-2，3-二氢-1H-吡啶并[3，4-b][1，4]噁嗪-1-羧酸1，1-二甲基乙基酯(62mg)于二氯甲烷(1.5ml)中的溶液用三氟乙酸(1.5ml)处理。1小时后，蒸发混合物，残余物用甲苯共沸。通过与过量MP-碳酸酯树脂基(MP-carbonate resin base)一起搅拌直到pH7，过滤并蒸发至干，将残余的三氟乙酸盐转化至粗产物游离碱。其在硅胶上层析，使用10-40％2M氨/甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，接着进一步在具有质谱控制收集(MDAP)的反相HPLC体系纯化(洗脱液，乙腈/水/甲酸，检测m/z 466)，得到白色固体(35mg，62％)。

δH(d-6甲醇，250MHz)1.70-1.90(2H，m)，2.20-2.60(4H，m)，2.70-3.00(2H，m)，3.10-3.25(1H，m)，3.50(2H，t)，4.00(2H，s)，4.05(2H，s)，4.20(2H，t)，4.40-4.55(2H，m)，6.60(1H，d)，6.72(1H，s)，7.00(1H，t)，7.60(1H，dd)，7.90(1H，d)，7.95(1H，d)。

MS(+ve离子电喷雾)m/z 466(MH+)。

以类似于实施例1的方法，将游离碱转化为标题二盐酸盐(22mg)。

实施例8  1-({(3R，4S)-4-[(2，3-二氢呋喃并[2，3-c]吡啶-5-基甲基)氨基]-3-羟基-1-哌啶基}甲基)-9-氟-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮二盐酸盐

(a)乙酸{5-({[4-(甲氧基)苯基]甲基}氧基)-4-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]-2-吡啶基}甲基酯

将乙酸(5-({[4-(甲氧基)苯基]甲基}氧基)-4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-2-吡啶基)甲基酯(合成参见WO2004058144实施例60(d))(10g，23mmoles)溶于乙腈(400ml)和三乙胺(65ml)中，并加入碘化亚铜(I)(0.44g，2.3mmoles)。将混合物除气，并置于氩气氛围中。加入三甲基甲硅烷基乙炔(10ml，69mmoles)和二氯化双(三苯膦)合钯(II)(0.645g，0.9mmoles)，并将该混合物加热至45℃18小时。然后将混合物冷却并过滤。将滤液蒸发至干，残余物在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机层并干燥(硫酸钠)。

在硅胶上层析，使用20-75％乙酸乙酯的40-60石油醚的梯度溶液洗脱，得到油状物(8.45g，96％)。

MS(+ve离子电喷雾)m/z 384(MH+)。

(b)乙酸{5-羟基-4-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]-2-吡啶基}甲基酯，三氟乙酸盐

将乙酸{5-({[4-(甲氧基)苯基]甲基}氧基)-4-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]-2-吡啶基}甲基酯(8.45g，22mmoles)于二氯甲烷(70ml)中的溶液用三氟乙酸(9.4ml)和三乙基甲硅烷(3.33ml)处理，并在环境温度下搅拌18小时。将该混合物蒸发至干并在硅胶上层析，使用2-8％甲醇的二氯甲烷梯度溶液洗脱。得到油状物(10g，100％)。

MS(+ve离子电喷雾)m/z 264(MH+)。

(c)乙酸呋喃并[2，3-c]吡啶-5-基甲基酯

将乙酸{5-羟基-4-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]-2-吡啶基}甲基酯，三氟乙酸盐)(10g，22mmoles)溶于吡啶(200ml)中，并用碘化亚铜(I)(5.2g，27mmoles)处理，然后加热回流18小时。将混合物冷却，蒸发至干，残余物在乙酸乙酯和水之间分配。通过硅藻土过滤该混合物以除去铜残余物。从滤液中分离有机层，干燥并在硅胶上层析，使用10-60％乙酸乙酯的40-60石油醚梯度溶液洗脱。得到乙酸呋喃并[2，3-c]吡啶-5-基甲基酯(1.15g，27％)，以及较小极性的产物乙酸[2-(三甲基甲硅烷基)呋喃并[2，3-c]吡啶-5-基]甲基酯(1.3g，23％)，为油状物。

MS(+ve离子电喷雾)m/z 192(MH+)和MS(+ve离子电喷雾)m/z 264(MH+)。

(d)呋喃并[2，3-c]吡啶-5-基甲醇

将乙酸呋喃并[2，3-c]吡啶-5-基甲基酯(1.15g)于1，4-二噁烷(30ml)和水(10ml)中的溶液用2M氢氧化钠(12ml)处理，然后在环境温度下搅拌18小时。然后将混合物在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机物并干燥，然后蒸发至干。得到油状物(0.63g，70％)。

MS(+ve离子电喷雾)m/z 150(MH+)。

(e)2，3-二氢呋喃并[2，3-c]吡啶-5-基甲醇

将呋喃并[2，3-c]吡啶-5-基甲醇(1.29g，8.7mmoles)溶于乙醇(50ml)中，并在S.T.P(标准温度和压力)下使用10％钯碳氢化18小时。混合物通过硅藻土过滤，滤液蒸发至干，得到(1.31g，100％)。

MS(+ve离子电喷雾)m/z 152(MH+)。

(f)2，3-二氢呋喃并[2，3-c]吡啶-5-甲醛

将2，3-二氢呋喃并[2，3-c]吡啶-5-基甲醇(1.31g，8.7mmoles)溶于二氯甲烷(100ml)中，用二氧化锰(IV)(6g，69mmoles)处理，并加热回流18小时。通过硅藻土过滤，并将滤液蒸发至干，得到油状物(0.9g，70％)。

MS(+ve离子电喷雾)m/z 150(MH+)。

(g)标题化合物

通过实施例3(b)的通用方法，从非对映异构的1-{[(3R，4S)-4-氨基-3-羟基-1-哌啶基]甲基}-9-氟-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮(50mg)和2，3-二氢呋喃并[2，3-c]吡啶-5-甲醛(23mg)，以91％的产率，制备标题化合物的游离碱(65mg)。

δH(d-6甲醇，250MHz)1.70-1.90(2H，m)，2.20-2.60(4H，m)，2.70-3.00(2H，m)，3.10-3.25(1H，m)，3.50(2H，t)，4.10-4.20(2H，m)，4.30(2H，s)，4.50(2H，t)，4.60(2H，t)，6.60(1H，d)，7.00(1H，t)，7.40(1H，s)，7.60(1H，dd)，7.95(1H，d)，8.10(1H，s)。

MS(+ve离子电喷雾)m/z 451(MH+)。

以类似于实施例1的方法，将该游离碱转化为标题二盐酸盐(46mg)。

实施例9  9-氟-1-[((3R，4S)-3-羟基-4-{[(7-氧代-1，5，6，7-四氢-1，8-二氮杂萘-2-基)甲基]氨基}-1-哌啶基)甲基]-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮二盐酸盐

通过实施例3(b)的通用方法，从非对映异构的1-{[(3R，4S)-4-氨基-3-羟基-1-哌啶基]甲基}-9-氟-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮(50mg)和7-氧代-1，5，6，7-四氢-1，8-二氮杂萘-2-甲醛(合成参见WO2003087098，实施例307(f)(异名(synonym)7-氧代-5，6，7，8-四氢-[1，8]二氮杂萘-2-甲醛))(27mg)，以16％的产率，制备标题化合物的游离碱(12mg)。

δH(CDCl₃，250MHz)1.70-1.90(2H，m)，2.00-2.30(4H，m)，2.40-2.75(5H，m)，2.80-3.10(3H，m)，3.95-4.10(3H，m)，4.45(2H，m)，6.65(1H，d)，6.90(1H，t)，7.00(1H，dd)，7.35-7.45(2H，m)，7.68(1H，d)，8.30(1H，bs)。

MS(+ve离子电喷雾)m/z 478(MH+)。

以类似于实施例1的方法，将该游离碱转化为标题二盐酸盐(8mg)。

实施例10A  1-({4-[(6，7-二氢[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]哒嗪-3-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-9-氟-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮对映异构体E1二盐酸盐

(a)3，4，6-三氯哒嗪

此通过由Kasnar等人，Nucleosides & Nucleotides(1994)，13(1-3)，459-79中的方法轻微改变来制备。

将硫酸肼盐(51g)悬浮于水(250ml)中，加热至回流并滴加溴代马来酸酐(bromo-maleic anhydride)(90.38g)。将混合物加热回流4小时，然后冷却至室温。再用29g硫酸肼，53g溴代马来酸酐和130ml水重复此反应。过滤收集沉淀，用水和丙酮洗涤并在真空下合并干燥，得到4-溴-1，2-二氢-3，6-哒嗪二酮，为白色固体(113g)。

分为两批的固体用磷酰氯(phosphorus oxychloride)(2×200ml)处理，并加热回流3.5小时。冷却混合物，蒸发并用甲苯共沸。残余物在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配，并用DCM萃取两次以上。有机萃取物干燥并蒸发。残余物重新溶解于二氯甲烷中，并在硅胶(300g)上层析(DCM作为洗脱液)，得到白色固体(101.5g，87％)。

(LC/MS分析显示约20-30％的杂质，溴-二氯哒嗪的异构体)。

MS(+ve离子电喷雾)m/z 184/185/186(MH+)，三氯哒嗪

MS(+ve离子电喷雾)m/z 228/229/231(MH+)，溴-二氯哒嗪。

(b)2-[(3，6-二氯-4-哒嗪基)氧基]乙醇

在大约0℃(冰浴冷却)下，经40分钟将乙二醇(55ml)于四氢呋喃(200ml)中的溶液用氢化钠(60％于油中的分散体，5.9g)处理。添加完毕后，分批加入含有杂质溴-二氯哒嗪异构体的3，4，6-三氯哒嗪(27g)，并用较多的无水THF(50ml)洗涤，将混合物在0℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌过夜。混合物浓缩(至1/3体积)，然后用碳酸氢钠水溶液稀释，并用氯仿(5x)和乙酸乙酯(3x)萃取。合并的有机萃取物用水洗涤，用硫酸钠干燥，蒸发，过滤掉固体，并用CHCl₃(x3)洗涤，真空下40℃下干燥过夜，得到白色固体(25.5g，83％)，含有一些溴-衍生物(10-15％)。

MS(+ve离子电喷雾)m/z 209/211(MH+)。

MS(+ve离子电喷雾)m/z 255/7(MH+)，溴-衍生物。

(c)3-氯-6，7-二氢[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]哒嗪

将含有一些溴-衍生物的2-[(3，6-二氯-4-哒嗪基)氧基]乙醇(15.46g；0.0703mol)于无水二噁烷(1.2L)中的溶液分批用氢化锂(2.3g；0.28mol)处理，并在室温下于氩气中搅拌1小时，然后在110℃下加热过夜。反应混合物用湿二噁烷，然后用冰-水猝灭。溶液蒸发至一半体积时，用5M盐酸调节至pH8，并蒸发至干。加入水，残余物用氯仿萃取5次，干燥(硫酸钠)，蒸发，得到白色固体(12.4g，约77％)(含有约15％的溴物质)。

MS(+ve离子电喷雾)m/z 173/5(Cl MH+)；217/9(Br MH+)

(d)3-乙烯基-6，7-二氢[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]哒嗪

将含有约15％的溴物质的3-氯-6，7-二氢[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]哒嗪(13.6g，0.079mol)于二甲氧基乙烷(400ml)中的溶液在氩气中除气10分钟，然后加入四(三苯膦)合钯(0)(2g)，碳酸钾(10.33g)，2，4，6-三乙烯基环三硼氧烷(2，4，6-trivinylcyclotriboroxane)吡啶络合物(11.32g)和水(55ml)。将该混合物在95℃下加热48小时，冷却，蒸发至干。混合物用碳酸氢钠水溶液处理，并用DCM(5x)萃取。干燥萃取物(硫酸钠)，蒸发，残余物在硅胶(500g)上层析，使用0-100％乙酸乙酯-己烷洗脱，得到产物(6.43g，50％)；[也有一些杂质级分(1.8g)]

MS(+ve离子电喷雾)m/z 165(MH+)。

(e)6，7-二氢[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]哒嗪-3-甲醛

方法A

将已在冰中冷却的3-乙烯基-6，7-二氢[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]哒嗪(11.58g)于二噁烷/水(600ml/180ml)中的溶液用四氧化锇水溶液(4％w/v，25ml)和高碘酸钠(43g)处理。将混合物温热至室温，7小时后，在搅拌下将该混合物蒸发至干并用二噁烷共沸。加入硅胶、二噁烷和氯仿，将混合物蒸发至干过夜，然后加至硅胶柱(400g)上并层析，使用氯仿然后用0-100％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到白色固体(7.55g，64％)。

MS(+ve离子电喷雾)m/z 167(MH+)。

方法B

(i)6，7-二氢[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]哒嗪-3-羧酸丁基酯

将一氧化碳鼓泡入3-氯-6，7-二氢[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]哒嗪(100mg，0.58mmol)和正丁醇(2.5ml)的混合物中10分钟，然后加入氯化钯(II)(5mg，0.03mmol)、1，3-双(二苯基膦基)丙烷(24mg，0.06mmol)和1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.1ml，0.64mmol)。在一氧化碳气流下，将该混合物在100℃下加热5小时，冷却，然后蒸发。进行层析，使用75％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到稍微不纯的产物(99mg)。将此物质溶解在乙酸乙酯中，过滤除去少量的不溶的黄色固体。蒸发滤液，得到产物(90mg，65％)。

MS(+ve离子电喷雾)m/z 239(MH+)。

(ii)6，7-二氢[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]哒嗪-3-甲醛

将6，7-二氢[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]哒嗪-3-羧酸丁基酯(570mg，2.39mmol)于THF(10ml)中的溶液冷却至大约-50至-40℃(固体二氧化碳/乙腈冷却浴)，并用二-异丁基氢化铝的甲苯溶液(1M；4.6ml，4.6mmol)处理。2小时后，加入氢氧化钠水溶液(2M，12滴)，接着加入DCM(10ml)。将该混合物在-40℃下搅拌15分钟，然后温热至室温。加入硫酸钠，然后将混合物搅拌45分钟。通过硅藻土(Kieselguhr)过滤混合物，用1∶1 THF∶DCM洗涤三次，并且蒸发合并的滤液。在10g硅胶上层析，使用0-20％甲醇的DCM溶液洗脱，得到产物(290mg，73％)。

MS(+ve离子电喷雾)m/z 167(MH+)。

另一种后处理方法包括用甲醇，而不是用氢氧化钠和DCM猝灭反应。将反应混合物蒸发至干，然后溶解于DCM中，加入水以形成凝胶状沉淀。加入浓HCl，搅拌混合物，然后分配各相并分离。向水相中加入盐，接着加入DCM、水和甲醇。搅拌后，分离各层，水层用DCM萃取，所有合并的有机层用硫酸镁干燥。

方法C

(i)6，7-二氢[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]哒嗪-3-甲腈

将3-氯-6，7-二氢[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]哒嗪(2g，11.6mmol)于DMF(40ml)中的溶液在氩气中除气10分钟，然后加入氰化锌(II)(0.82g，7mmol)，三(二亚苄基丙酮)合钯(0)(266mg)和1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁(322mg)。将混合物在120℃下加热过夜，然后蒸发至干。残余物在饱和碳酸氢钠水溶液和DCM之间分配，用DCM萃取3次。DCM相用硫酸钠干燥，然后过滤并蒸发。在50g硅胶柱上层析，使用0-100％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到产物(1.5g，79％)。

MS(+ve离子电喷雾)m/z 164(MH+)。

(ii)6，7-二氢[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]哒嗪-3-羧酸丁基酯

将6，7-二氢[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]哒嗪-3-甲腈(0.5g，3.1mmol)和碳酸铯(1.5g，4.6mmol)悬浮于正丁醇(5ml)中。搅拌5小时后，加入盐酸(0.1M，15ml)然后加入2M盐酸，直到pH为3-3.5。1小时后(加入另外的盐酸，直到pH不再上升为止)，反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭，并用DCM萃取3次。合并的DCM萃取物用硫酸钠干燥，然后蒸发至干。在20g硅胶柱上层析，使用0-100％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到产物(0.55g，77％)

MS(+ve离子电喷雾)m/z 239(MH+)。

(iii)6，7-二氢[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]哒嗪-3-甲醛

以类似于上述方法B(ii)的方法，将6，7-二氢[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]哒嗪-3-羧酸丁基酯还原至标题化合物。

方法D

在合适的溶剂诸如丁腈中，通过用PdCl₂和配体(诸如二苯基膦基二茂铁)催化，用吗啉和CO处理，可将3-氯-6，7-二氢[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]哒嗪转化为吗啉酰胺。然后通过用二-异丁基氢化铝还原将该酰胺还原为醛。

(f)1-({4-[(6，7-二氢[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]哒嗪-3-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-9-氟-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮对映异构体E1(方法A)

将1-[(4-氨基-1-哌啶基)甲基]-9-氟-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮(对映异构体E1)(16.5g，55mmol)和6，7-二氢[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]哒嗪-3-甲醛(10.0g，60.3mmol)于二氯甲烷/甲醇(220ml/60ml)中的溶液在冰浴中冷却，并用三乙酰氧基硼氢化钠(29g，135mmol)处理。除去冷却浴。3小时后，加入另外的6，7-二氢[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]哒嗪-3-甲醛(1.5g，9.1mmol)，并搅拌过夜。加入另外的醛(1.5g，9.1mmol)，1小时后，加入另外的三乙酰氧基硼氢化钠(2.5g，11.8mmol)。再2小时后，将该混合物缓慢地加至激烈搅拌的碳酸氢钠水溶液(250ml)中。分离各相，水相用15％甲醇的二氯甲烷溶液再萃取(2×150ml)。合并有机萃取物，蒸发，并在硅胶上层析，使用0-25％甲醇的二氯甲烷的梯度溶液洗脱，得到标题化合物(游离碱)，为黄色固体(18.1g，73％)。

δH(d6-DMSO，250MHz)1.20-1.35(2H，m)，1.75-1.85(2H，m)，1.92(1H，t)，2.10(1H，t)，2.30-2.40(1H，m)，2.52(1H，m，部分被溶剂峰遮挡)，2.65(1H，m)，2.75(1H，m)，2.98(1H，m)，3.85(2H，s)，4.05(1H，m)，4.20(1H，dd)，4.35(1H，dd)，4.40(2H，m)，4.48(2H，m)6.50(1H，d)，7.00(1H，t)，7.60(1H，dd)，7.91(1H，d)。

MS(+ve离子电喷雾)m/z 452(MH+)。

(g)1-({4-[(6，7-二氢[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]哒嗪-3-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-9-氟-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮对映异构体E1和E2(方法B)

将1-[(4-氨基-1-哌啶基)甲基]-9-氟-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮(外消旋游离碱，含有一些TFA盐)(3.5g，11.63mmol，假设所有的都为游离碱)和6，7-二氢[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]哒嗪-3-甲醛(1.93g，11.63mmol)于DMF(50ml)中的溶液在冰浴中冷却，并用三乙酰氧基硼氢化钠(6.1g，29mmol)处理。除去冷却浴，将混合物在室温下搅拌过夜。混合物用碳酸氢钠水溶液(～20ml)和水(200ml)处理，冷却至0℃，过滤收集固体，并在真空下干燥，得到外消旋体的游离碱，为固体(3.6g；69％)。

其通过制备型手性hplc分离为两个对映异构体，E1和E2，使用20umChiralpak AD柱，使用80∶20∶0.1-CH₃CN∶CH₃OH∶异丙胺洗脱，Rt E1 10.2分钟，Rt E2 12.4分钟。

回收E1 1.3g(98％ee)，E2 1.3g(96％ee)。

(h)标题化合物

以类似于实施例1的方法，将1-({4-[(6，7-二氢[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]哒嗪-3-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-9-氟-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮对映异构体E1游离碱(～100mg)转化为二盐酸盐(132mg)。

实施例10B 1-({4-[(6，7-二氢[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]哒嗪-3-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-9-氟-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮对映异构体E1单盐酸盐

方法A

将1-({4-[(6，7-二氢[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]哒嗪-3-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-9-氟-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮对映异构体E1，游离碱，(55.6g；0.123mol)在无水乙醇(700ml)中调成浆液，并加热回流以得到完全的溶液，然后冷却至67℃，并一批加入6.0N盐酸水溶液(20.5ml；0.123mol)。将该溶液保持大约2分钟，然后开始结晶。将该悬浮液在环境温度下搅拌0.5小时，然后冷却至3℃并搅拌2小时。过滤掉固体，用冷乙醇(100ml)洗涤，并在50℃下高真空中干燥18小时，得到57.2g。可以使用1M HCl的二噁烷溶液代替HCl水溶液。

方法B

在25℃下，将1-({4-[(6，7-二氢[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]哒嗪-3-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-9-氟-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮对映异构体E1，游离碱(3.9g；8.64mmoles)在丙酮(66ml)中调成浆液30分钟。向此悬浮液加入一些标题化合物的晶种，接着加入1.0M HCl的二噁烷溶液(8.64ml；1.0当量)。继续搅拌18小时。过滤悬浮液，并用冷丙酮洗涤滤饼。得到的灰白色固体在0.5mm，50℃下干燥4小时，得到4.07g(96％)的标题化合物。

1-({4-[(6，7-二氢[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]哒嗪-3-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-9-氟-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮对映异构体E1单盐酸盐：在249℃开始熔融(DSC方法A)。

实施例10C  1-({4-[(6，7-二氢[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]哒嗪-3-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-9-氟-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮对映异构体E1单4-甲基苯磺酸盐

(a)将结晶1-({4-[(6，7-二氢[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]哒嗪-3-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-9-氟-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮对映异构体E1，游离碱(244mg，0.54mmol)和乙腈(4mL)的浆液搅拌30分钟，然后用甲苯磺酸于THF中的溶液(1M，0.54mL，0.54mmol)处理，并保持过夜。过滤固体，得到317mg的标题化合物。固体可用乙腈洗涤，并在50℃下缓慢的氮气流中干燥，得到标题化合物，为白色固体。

(b)在25℃下，将1-({4-[(6，7-二氢[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]哒嗪-3-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-9-氟-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮对映异构体E1，游离碱(1.0g；2.21mmoles)在乙腈(15ml)中调成浆液30分钟。向此悬浮液中加入一些标题化合物的晶种，接着加入1.0M对-甲苯磺酸于THF(2.21ml；1.0当量)中的溶液。继续搅拌18小时。过滤悬浮液，并用冷乙腈洗涤滤饼。得到的白色固体在0.5mm，50℃下干燥4小时，得到1.14g(83％)的标题化合物。可以使用丙酮代替乙腈和THF，得到类似产量的产物。

1-({4-[(6，7-二氢[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]哒嗪-3-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-9-氟-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮对映异构体E1单4-甲基苯磺酸盐：在245℃开始熔融(DSC方法A)。

实施例10D  1-({4-[(6，7-二氢[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]哒嗪-3-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-9-氟-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮对映异构体E1单苯甲酸盐

将乙腈(10mL)加至结晶1-({4-[(6，7-二氢[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]哒嗪-3-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-9-氟-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮对映异构体E1，游离碱1(458.0mg)中。向此浆液中，加入苯甲酸(1.0当量，1.0M的四氢呋喃溶液)。将该浆液在室温下搅拌24小时。然后过滤固体，在真空干燥箱中在50℃下干燥过夜，得到约512.5mg的标题化合物。

1-({4-[(6，7-二氢[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]哒嗪-3-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-9-氟-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮对映异构体E1单苯甲酸盐：在154℃开始熔融(DSC方法A)。

实施例10E  1-({4-[(6，7-二氢[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]哒嗪-3-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-9-氟-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮对映异构体E1单(2E)-2-丁烯二酸盐

(a)无水化合物I

将乙醇(60mL)加至结晶1-({4-[(6，7-二氢[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]哒嗪-3-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-9-氟-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮对映异构体E1，游离碱(2.052g)中。将该浆液加热至50℃60分钟，在此期间结晶游离碱完全溶解于溶剂中。向此溶液中，加入富马酸(1.0当量，527.5mg)。将该溶液再加热至50℃10小时，冷却至室温。过滤固体，用乙醇洗涤，并在真空干燥箱中在50℃下于缓慢氮气流中干燥。结晶无水富马酸盐I的产率为94％(2.4275g)。

可在添加前将富马酸溶于DMSO中，并且如果向此游离碱的溶液中加入晶种，优选将这些晶种在加入富马酸之前立即加入。

1-({4-[(6，7-二氢[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]哒嗪-3-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-9-氟-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮对映异构体E1单(2E)-2-丁烯二酸盐无水化合物I：在227℃开始熔融，熔融峰228℃(DSC方法A)。

XRPD峰(2θ值，以度为单位给出)：7.9±0.2(2θ)，8.9±0.2(2θ)，9.5±0.2(2θ)，10.5±0.2(2θ)，11.7±0.2(2θ)，17.5±0.2(2θ)，17.8±0.2(2θ)(XRPD方法A)。

(b)三水合物

(i)2.224g的1-({4-[(6，7-二氢[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]哒嗪-3-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-9-氟-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮对映异构体E1单(2E)-2-丁烯二酸盐加入50mL反应器中。将9体积的丙酮和3体积的水加入该反应器中。加热该浆液至60℃。加入另外的4体积的丙酮和3.6体积的水。观察到在60℃下溶解。冷却至45℃。在45℃下保持1小时。冷却至0℃。在0℃下分离固体。用丙酮淋洗固体。在真空下在30℃下干燥。

(ii)65g的1-({4-[(6，7-二氢[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]哒嗪-3-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-9-氟-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮对映异构体E1单(2E)-2-丁烯二酸盐加入1L的反应器中。将4体积的丙酮和4体积的水加入该反应器中。加热该溶液至55℃。冷却至50℃，并用1％(wt/wt)的三水合物晶种引晶。在50℃下保持1小时。从50℃冷却至40℃，经100分钟。从40℃冷却至25℃，经60分钟。从25℃冷却至0℃，经30分钟。加入6体积的丙酮至该浆液中，在此期间该浆液升至2℃。在2℃下分离固体。用5体积的丙酮淋洗固体。在真空中在35℃下干燥过夜。最终得到58g的三水合物。

1-({4-[(6，7-二氢[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]哒嗪-3-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-9-氟-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮对映异构体E1单(2E)-2-丁烯二酸盐三水合物：宽的熔融/脱水吸热范围：50-150℃，接着在222℃开始明确熔融(sharp melting)(DSC方法A)。

XRPD峰(2θ值，以度为单位给出)：5.7±0.2(2θ)，6.7±0.2(2θ)，8.1±0.2(2θ)，9.3±0.2(2θ)，9.9±0.2(2θ)，11.0±0.2(2θ)，11.5±0.2(2θ)(XRPD方法B)。

(c)无水化合物II

将1-({4-[(6，7-二氢[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]哒嗪-3-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-9-氟-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮对映异构体E1单(2E)-2-丁烯二酸盐三水合物在真空干燥箱中在80℃下干燥，得到标题无水化合物II。

1-({4-[(6，7-二氢[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]哒嗪-3-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-9-氟-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮对映异构体E1单(2E)-2-丁烯二酸盐无水化合物II：在225℃下开始熔融，熔融峰227℃ ΔHf137J/g.(DSC方法B)。

XRPD峰(2θ值，以度为单位给出)：6.1±0.2(2θ)，10.5±0.2(2θ)，10.9±0.2(2θ)，16.0±0.2(2θ)，18.3±0.2(2θ)，21.0±0.2(2θ)(XRPD方法C)。

(d)二水合物

将甲醇：5vol％水(0.5mL)加至结晶1-({4-[(6，7-二氢[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]哒嗪-3-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-9-氟-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮对映异构体E1，游离碱(～30mg)中。将得到的浆液在750rpm的涡旋速度在40℃下保持1小时，然后进行0-40℃的温度循环～48小时(速率-1℃/分钟至0℃，保持1小时，+1℃/分钟至40℃，保持1小时)。最终将产物以-1℃/分钟升至23℃，并在500rpm的涡旋速度下保持1小时。在室温下过滤分离得到的固体和上清液，并将其置于冰箱中，冷却至～4℃过夜。将上清液温热至室温，在环境实验室条件下缓慢蒸发，因此得到二水合物固体。

1-({4-[(6，7-二氢[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]哒嗪-3-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-9-氟-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮对映异构体E1单(2E)-2-丁烯二酸盐二水合物：宽的熔融/脱水吸热范围：20～120℃，接着在173℃开始明确熔融(DSC方法A)。

XRPD峰(2θ值，以度为单位给出)：6.1±0.2(2θ)，6.9±0.2(2θ)，7.9±0.2(2θ)，10.6±0.2(2θ)，12.2±0.2(2θ)，12.9±0.2(2θ)(XRPD方法A)。

实施例11  1-({4-[(6，7-二氢[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]哒嗪-3-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-9-氟-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮对映异构体E2二盐酸盐

将1-[(4-氨基-1-哌啶基)甲基]-9-氟-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮(对映异构体E2)(100mg，0.33mmol)和6，7-二氢[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]哒嗪-3-甲醛(56mg，0.332mmol)于N，N-二甲基甲酰胺(1.5ml)中的溶液用三乙酰氧基硼氢化钠(216mg，0.997mmol)在室温下处理16小时。将混合物蒸发至干，用碳酸氢钠水溶液处理，用10％甲醇的二氯甲烷溶液萃取，将合并的有机萃取物干燥(硫酸镁)并蒸发。残余物在硅胶上层析，使用乙酸乙酯接着用0-30％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到游离碱，为白色固体(101mg，66％)。

MS(+ve离子电喷雾)m/z 452(MH+)。

按如下将甲醇中的该游离碱转化为二盐酸盐：通过加入过量的1M氯化氢的甲醇溶液，接着蒸发至干，得到固体(114mg)。

实施例12  9-氟-1-[(4-{[(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-基)甲基]氨基}-1-哌啶基)甲基]-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮对映异构体E1二盐酸盐

将1-[(4-氨基-1-哌啶基)甲基]-9-氟-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮(对映异构体E1)(50mg；0.17mmol)和3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-甲醛(合成参见WO2004058144实施例1(l))(30mg；0.17mmol)于二氯甲烷/甲醇(5ml/0.5ml)中的溶液用三乙酰氧基硼氢化钠(212mg，1.0mmol)处理，并在室温下搅拌。1小时后，加入碳酸氢钠水溶液(10ml)，并将该混合物蒸发至小体积。收集得到的固体，并用水洗涤，得到游离碱(60mg；79％)。

MS(+ve离子电喷雾)m/z 464(MH+)。

δH(CDCl₃/CD₃OD，250MHz)1.52(2H，m)，1.95(2H，m)，2.10(1H，t)，2.25(1H，t)，2.48-2.71(2H，m)，2.90(2H，m)，3.10(m，partly obscured by水peak)，3.85(2H，s)，4.05(1H，m)，4.48(2H，m)，4.62(2H，s)，6.63(1H，d)，6.90(2H，m)，7.22(1H，d)，7.42(1H，m)，7.75(1H，d)。

按如下将甲醇/DCM中的游离碱转化为二盐酸盐：通过加入过量的4N氯化氢的二噁烷溶液，接着蒸发至干，得到固体(60mg)。

实施例13  1-({4-[(2，3-二氢[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-4-氧代-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-9-甲腈对映异构体E1二盐酸盐

(a)(2E)-N-(3-溴-2-甲基苯基)-3-苯基-2-丙烯酰胺

将肉桂酰氯(89.6g，536mmol)于乙酸乙酯(400ml)中的溶液加至激烈搅拌的3-溴-2-甲基苯胺(99.8g，536mmol)，饱和碳酸氢钠水溶液(850ml)，冰(约100g)和乙酸乙酯(400ml)的混合物中。1小时后，浓缩混合物(除去大部分的乙酸乙酯)，并过滤。将残余物重新悬浮于5％甲醇的水溶液(500mL)中，搅拌1小时，过滤并在真空下干燥(170g，100％)。MS(+ve离子电喷雾)m/z317(MH+)。

(b)7-溴-8-甲基-2(1H)-喹啉酮

将(2E)-N-(3-溴-2-甲基苯基)-3-苯基-2-丙烯酰胺(50g，160mmol)于氯苯(206ml)中的悬浮液缓慢地用三氯化铝(128g，960mmol)处理。在氩气中，将反应混合物加热至125℃0.5小时。将混合物冷却至室温，然后加至冰水(约2L)中。过滤混合物，将得到的固体用水洗涤，并在真空下干燥，得到灰白色固体(59.2g，定量)。

MS(+ve离子电喷雾)m/z 239(MH+)。

(c)7-溴-8-甲基-2-(甲氧基)喹啉

在氩气中(内部温度稳定在30℃)，将粗产物7-溴-8-甲基-2(1H)-喹啉酮(25g，105mmol)悬浮于DMSO(138ml)中，然后用叔丁醇钾(11.8g，115mmol)处理。10分钟后，加入碘甲烷(8.5ml，136mmol)(内部温度升至40℃，10分钟后，并在35℃下放置)。将反应混合物在35℃下搅拌30分钟。将该混合物加至水(1L)中，并用己烷(2×300ml)萃取两次。己烷萃取物进一步用盐水(300ml)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，并在真空下蒸发，得到浅黄色固体(19.3g，73％)。

MS(+ve离子电喷雾)m/z 253(MH+)。

(d)7-溴-8-溴甲基-2-(甲氧基)喹啉

将7-溴-8-甲基-2-(甲氧基)喹啉(19.3g，76.6mmol)于三氟甲基苯(292ml)中的溶液用N-溴琥珀酰亚胺(27.3g，153.2mmol)和过氧化苯甲酰(117mg)处理，并用100瓦钨灯照射同时加热回流2小时。冷却的混合物用饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤，然后用硫酸镁干燥，并在真空下蒸发。残余物在硅胶上层析，使用0-100％的二氯甲烷的石油醚梯度溶液洗脱，得到白色固体(23.2g，91％)。

MS(+ve离子电喷雾)m/z 332(MH+)。

(e)7-溴-2-(甲氧基)-8-喹啉基]乙腈

将7-溴-8-溴甲基-2-(甲氧基)喹啉(19.3g，58.3mmol)于DMF(345ml)中的溶液用氰化钾(15.2g，233mmol)处理，并在25℃下搅拌过夜。将该混合物蒸发至干，并将褐色残余物在二氯甲烷和水之间分配。水层用二氯甲烷萃取两次以上。合并的有机萃取物用硫酸镁干燥，过滤，真空蒸发，残余物在硅胶上层析，使用0-100％二氯甲烷的石油醚梯度溶液洗脱，得到白色固体(12.8g，79％)。

MS(+ve离子电喷雾)m/z 277(MH+)。

(f)[7-溴-2-(甲氧基)-8-喹啉基]乙酸甲基酯

将7-溴-2-(甲氧基)-8-喹啉基]乙腈(12.8g，46.2mmol)于无水甲醇(200ml)中的溶液用三甲基氯硅烷(20ml；157.1mmol)处理，并在60℃下加热3小时。将甲醇在真空下部分蒸发。加入水(60ml)，然后加入固体碳酸钾(13g)。水层用二氯甲烷萃取两次以上。合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤并在真空下蒸发。残余物在硅胶上层析，使用二氯甲烷洗脱，得到白色固体(13.1g，91％)。

MS(+ve离子电喷雾)m/z 311(MH+)。

(g)2-[7-溴-2-(甲氧基)-8-喹啉基]-2-丙烯酸甲基酯

将[7-溴-2-(甲氧基)-8-喹啉基]乙酸甲基酯(13.1g；42.2mol)，多聚甲醛(8.8g；295mmol)，碳酸钾(5.8g；63mmol)和苄基三乙基氯化铵(15.4g；67.6mmol)于环己烷(275ml)中的混合物在85℃下加热，随着激烈搅拌18小时。加入另外的多聚甲醛(8.8g；295mmol)，碳酸钾(2.9g；29.5mmol)和苄基三乙基氯化铵(7.7g；33.8mmol)，并且反应混合物在85℃下搅拌另外的5小时，然后在90℃下搅拌18小时。冷却混合物，加入水(200ml)，混合物用乙酸乙酯(2×200ml)萃取。合并的有机层用盐水(150ml)洗涤，用硫酸镁干燥，并在真空下蒸发，得到白色固体(12.4g，91％)。

MS(+ve离子电喷雾)m/z 323(MH+)。

(h)2-[7-溴-2-(甲氧基)-8-喹啉基]-3-[4-((2，3-二氢[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基){[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)-1-哌啶基]丙酸甲基酯

将2-[7-溴-2-(甲氧基)-8-喹啉基]-2-丙烯酸甲基酯(1g，3.1mmol)，(2，3-二氢[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)-4-哌啶基氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(合成参见WO 2004058144实施例99(h))(2.2g；6.2mmol)和1，1，3，3，四甲基胍(15滴剂s)于无水DMF(9.5mL)中的溶液在90℃下加热24小时，然后在100℃下加热另外的23小时。将该混合物蒸发至干，并在硅胶上层析，使用0-20％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到黄色油状物(1.7g；81％)。

MS(+ve离子电喷雾)m/z 672(MH+)。

(i)(1-{2-[7-溴-2-(甲氧基)-8-喹啉基]-3-羟基丙基}-4-哌啶基)(2，3-二氢[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯

将2-[7-溴-2-(甲氧基)-8-喹啉基]-3-[4-((2，3-二氢[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基){[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)-1-哌啶基]丙酸甲基酯(1.7g，2.5mmol)于无水四氢呋喃(18.5ml)中的溶液在-78℃下用氢化铝锂的四氢呋喃中的溶液(1M，3ml，3mmol)处理，并在此温度下搅拌1小时，然后升至室温，经30分钟。将此反应混合物再冷却至-78℃，并加入氢化铝锂的四氢呋喃溶液(1M，3ml，3mmol)。反应混合物温热升至室温并搅拌1小时。反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液猝灭并过滤。滤液在真空下蒸发。残余物重新溶于二氯甲烷中，并在硅胶上层析，使用1-40％甲醇的二氯甲烷梯度溶液洗脱，得到黄色固体(835mg，51％)。

MS(+ve离子电喷雾)m/z 644(MH+)。

(j){1-[(9-溴-4-氧代-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)甲基]-4-哌啶基}(2，3-二氢[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯

在0℃下于氩气中，将(1-{2-[7-溴-2-(甲氧基)-8-喹啉基]-3-羟基丙基}-4-哌啶基)(2，3-二氢[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(835mg，1.29mmol)于氯仿(17ml)中的溶液用二异丙基乙基胺(0.48ml，2.85mmol)和甲磺酸酐(271mg，1.55mmol)于氯仿(3ml)中处理。混合物在60℃下加热1小时。浓缩反应混合物至～10ml，并在硅胶上层析，使用0-30％甲醇的乙酸乙酯梯度溶液洗脱，得到无色油状物(641mg，58％)。

MS(+ve离子电喷雾)m/z 612(MH+)。

(k){1-[(9-氰基-4-氧代-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)甲基]-4-哌啶基}(2，3-二氢[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯

将{1-[(9-溴-4-氧代-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)甲基]-4-哌啶基}(2，3-二氢[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(461mg，0.75mmol)和氰化铜(I)(16mg，1.88mmol)于N，N-二甲基甲酰胺(4.2ml)中的混合物在140℃下加热2小时。将反应混合物冷却至室温，并在二氯甲烷/浓氨水/盐水之间分配。水层用二氯甲烷萃取两次。合并的有机层用硫酸镁干燥，并在真空下蒸发。棕色油状残余物在硅胶上层析，使用0-30％甲醇的二氯甲烷梯度溶液洗脱，得到黄色油状物(203mg，48％)。

MS(+ve离子电喷雾)m/z 558(MH+)。

(l)标题化合物

将{1-[(9-氰基-4-氧代-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)甲基]-4-哌啶基}(2，3-二氢[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(203mg，0.36mmol)于二氯甲烷(9ml)中溶液用三氟乙酸(9ml)处理。反应混合物在室温下搅拌1小时，并蒸发至干。残余物溶于1∶1的甲醇∶二氯甲烷的混合物(20ml)中，并用MP-碳酸酯树脂(3mmol/g)处理。30分钟后，真空下过滤该混合物。滤液蒸发至干，得到游离碱，为无色油状物(141mg，85％)。

δH(CDCl₃，250MHz)1.40-1.55(2H，m)，1.80-1.95(2H，m)，2.1-2.4(2H，m)，2.5(2H，dt)，2.8(1H，m)，2.9-3.1(2H，m)，3.79(2H，s)，4.00-4.08(1H，m)，4.25-4.35(4H，m)，4.43-4.60(2H，m)，6.84(1H，d)，7.34-7.36(2H，d)，7.47-7.51(1H，d)，7.71-7.74(1H，d)，8.10(1H，s)。

MS(+ve离子电喷雾)m/z 458(MH+)。

外消旋物质(为游离碱；200mg)通过制备型手性hplc分离为两个对映异构体，E1和E2，使用5um Chiralpak AD-H柱，使用50∶50∶0.1-CH₃CN∶CH₃OH∶异丙胺洗脱，Rt E1 7分钟，Rt E2 13.8分钟。

回收E1 80mg(＞99.5％纯度)，和E2 86mg(＞99.4％纯度)

按如下将E1对映异构体转化为二盐酸盐：通过将该游离碱溶解于小量的甲醇和过量的6N盐酸溶液中。然后真空下蒸发溶液，得到固体。

实施例14A  1-({4-[(2，3-二氢[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-9-氟-1-羟基-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮对映异构体E2二盐酸盐

(a)2-[7-氟-2-(甲氧基)-8-喹啉基]-2-环氧乙烷羧酸甲基酯

将间-氯过苯甲酸(50％；6.95g；0.0201mol)加至2-[7-氟-2-(甲氧基)-8-喹啉基]-2-丙烯酸甲基酯(2.63g；0.0101mol)和[7-氟-2-(甲氧基)-8-喹啉基]乙酸甲基酯1∶1的混合物(5.251g)于二氯甲烷(60ml)中的溶液中，并将混合物在50℃下加热6.5小时，然后在40℃下加热知道16小时。[在2小时，再加入间-氯过苯甲酸(m-chloroperbenzoic acid)(3.5g)]。冷却混合物，用水和DCM稀释，并用过量亚硫酸钠处理，接着用碳酸氢钠水溶液调节至pH～8，然后用二氯甲烷萃取(3x以上)。有机级分干燥，蒸发，并在硅胶上层析，使用0-100％乙酸乙酯-石油醚，然后0-20％甲醇-乙酸乙酯洗脱，得到产物(2.614g；94％，基于2-[7-氟-2-(甲氧基)-8-喹啉基]-2-丙烯酸甲基酯起始物料)。

(b)9-氟-1-羟基-4-氧代-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-羧酸

将2-[7-氟-2-(甲氧基)-8-喹啉基]-2-环氧乙烷羧酸甲基酯(3.105g；0.012mol)，和高氯酸锂(2.38g；0.0224mol)于乙腈(30ml)和水(30ml)中的混合物在85℃下加热120小时，冷却，蒸发至干。加入10％甲醇的二氯甲烷溶液，收集得到的固体，并干燥，得到(1.4g；51％)。

MS(+ve离子电喷雾)m/z 249(MH+)。

(c)9-氟-1-羟基-4-氧代-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-羧酸甲基酯

将9-氟-1-羟基-4-氧代-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-羧酸(1.30g)于甲醇(52ml)中的溶液用浓硫酸(0.52ml)处理，并在室温下搅拌1.5小时。溶液通过与过量MP-碳酸酯树脂搅拌直到pH～7来猝灭，过滤，并蒸发，得到黄色固体(0.855g；62％)。

MS(+ve离子电喷雾)m/z 264(MH+)。

(d)9-氟-1-羟基-1-(羟基甲基)-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮

将9-氟-1-羟基-4-氧代-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-羧酸甲基酯(0.855g；3.25mmol)于甲醇(85ml)中的溶液冷却至0℃，并加入硼氢化钠(0.123g；3.25mmol)。将该混合物在此温度下搅拌2小时。其用氯化铵(5ml)猝灭，蒸发至干，残余物用甲醇处理，然后重新蒸发至干，加入水和二氯甲烷，将含水级分蒸发至干并再用甲醇处理。过滤出得到的固体，干燥，(0.765g)，其足够纯用于下一反应。

MS(+ve离子电喷雾)m/z 236(MH+)。

(e)4-甲基苯磺酸9-氟-1-(羟基甲基)-4-氧代-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基酯

将9-氟-1-羟基-1-(羟基甲基)-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮(0.765g；3.25mmol)，对-甲苯磺酰氯(0.62g，3.25mmol)和二-正丁基(氧代)锡烷(40.5mg；0.1626mmol)于二氯甲烷(30ml)，四氢呋喃(30ml)，DMF(3ml)和三乙胺(0.68ml)中的混合物在室温下搅拌16小时，然后加入碳酸氢钠溶液，混合物用10％甲醇-二氯甲烷萃取。将有机级分干燥，并蒸发，得到黄色油状物，其在硅胶上层析，使用0-100％乙酸乙酯-石油醚，接着用0-20％甲醇-乙酸乙酯洗脱，得到黄色油状物(0.968g)(77％产率，2步)。

MS(+ve离子电喷雾)m/z 390(MH+)。

(f){1-[(9-氟-1-羟基-4-氧代-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)甲基]-4-哌啶基}氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯

将4-甲基苯磺酸9-氟-1-(羟基甲基)-4-氧代-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基酯(0.968g；2.49mmol)，4-哌啶基氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(0.47g；2.35mmol)和无水碳酸钠(0.746g；7.04mmol)于乙醇(100ml)中的混合物在室温下搅拌16小时。加入水，混合物用10％甲醇-二氯甲烷萃取。将有机萃取物干燥，并蒸发，得到黄色油状物(1.038g；100％)。

MS(+ve离子电喷雾)m/z 418(MH+)。

(g)1-[(4-氨基-1-哌啶基)甲基]-9-氟-1-羟基-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮

将{1-[(9-氟-1-羟基-4-氧代-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)甲基]-4-哌啶基}氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(1.038g)于二氯甲烷(5ml)和三氟乙酸(2.5ml)中的溶液在室温下搅拌2小时，在此期间再加入另外2ml三氟乙酸，蒸发至干。将残余物溶于1∶1二氯甲烷/甲醇中，并与过量的MP-碳酸酯树脂搅拌，直到pH～8，过滤，并蒸发，得到黄色油状物(0.638g；81％)。

MS(+ve离子电喷雾)m/z 318(MH+)。

外消旋体物质(0.90g)通过制备型手性hplc分离为两个对映异构体，E1和E2，使用Chiralpak AD 10um(21×250mm)柱，使用80∶20∶0.1-CH₃CN∶CH₃OH∶异丙胺(20ml/min)洗脱，Rt E1 5.5min，Rt E2 7.0分钟。

回收E1 379mg(＞99％ee)，E2 395mg(＞99％ee)。

(h)标题化合物

将1-[(4-氨基-1-哌啶基)甲基]-9-氟-1-羟基-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮对映异构体E2(40mg，0.13mmol)和2，3-二氢[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]吡啶-7-甲醛(合成参见WO2004058144，实施例2(c))(20mg，0.13mmol)于DCM(0.5ml)和甲醇(0.10ml)中的溶液在室温下与三乙酰氧基硼氢化钠(85mg，0.40mmol)搅拌4小时。混合物用碳酸氢钠水溶液(2ml)处理，并用5％甲醇的二氯甲烷溶液(2ml)萃取，有机相在硅胶上层析，使用0-20％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到游离碱，为黄色油状物(30mg，49％)。

MS(+ve离子电喷雾)m/z 467(MH+)。

δH(CD₃OD，400MHz)1.13-1.25(1H，m)，1.40-1.50(1H，m)，1.70-1.78(1H，m)，1.85-1.93(1H，m)，2.18-2.25(1H，t)，2.28-2.35(1H，t)，2.50-2.58(1H，m)，2.65-2.70(1H，m)，3.00(2H，s)，3.10-3.18(1H，m)，3.80(2H，s)，4.20(1H，d)，4.25-4.30(2H，m)，4.32-4.38(2H，m)，4.65(1H，d)，6.62(1H，d)，6.95(1H，s)，7.05(1H，t)，7.68-7.72(1H，m)，7.95(1H，d)，8.00(1H，s)。

按如下将甲醇-DCM(0.5ml/0.5ml)中的该游离碱转化为二盐酸盐：通过加入过量的1M氯化氢的乙醚溶液(2ml)，接着加入更多乙醚(3ml)，沉淀出固体(34mg)。

实施例14B  1-({4-[(2，3-二氢[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-9-氟-1-羟基-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮二盐酸盐

以类似于此处通常描述的的方法，从4-甲基苯磺酸9-氟-1-(羟基甲基)-4-氧代-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基酯和(2，3-二氢[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)-4-哌啶基氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(合成参见WO 2004058144实施例99(h))，制备标题化合物。

实施例14C  1-({4-[(2，3-二氢[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-9-氟-1-羟基-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮对映异构体E2盐酸盐

以类似于此处通常描述的的方法，制备标题化合物：从4-甲基苯磺酸9-氟-1-(羟基甲基)-4-氧代-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基酯和(2，3-二氢[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)-4-哌啶基氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(合成参见WO 2004058144实施例99(h))，接着分离对映异构体E2，并且制备盐酸盐。

实施例15  1-({4-[(2，3-二氢[1，4]氧硫杂环己二烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]哌啶-1-基}甲基)-9-氟-1-羟基-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮对映异构体E1二盐酸盐

在60℃下，将1-[(4-氨基-1-哌啶基)甲基]-9-氟-1-羟基-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮对映异构体E1(39mg，0.12mmol)和2，3-二氢[1，4]氧硫杂环己二烯并[2，3-c]吡啶-7-甲醛(合成参见WO2004058144实施例60(i))(22mg，0.12mmol)于N，N-二甲基甲酰胺(1ml)中的溶液用三乙酰氧基硼氢化钠(79mg，0.37mmol)处理18小时。将该混合物蒸发至干，用碳酸氢钠水溶液处理并用5％甲醇的二氯甲烷溶液萃取。合并的有机萃取物干燥(硫酸镁)并蒸发。残余物在硅胶上层析两次，使用0-50％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到游离碱，为无色油状物(56mg，94％)。

MS(+ve离子电喷雾)m/z 483(MH+)。

δH(CDCl₃，250MHz)前面的信号部分地被水峰遮挡，1.40-1.65(4H，m)，1.95(2H，m)，2.35(1H，t)，2.55(2H，m)，2.82(1H，d)，3.0(2H，m)，3.15(2H，m)，3.35(2H，d)，3.79(2H，s)，4.40(4H，m)，6.62(1H，d)，6.88(1H，t)，7.00(1H，s)，7.49(1H，dd)，7.69(1H，d)，8.03(1H，s)。

通过加入过量的1M的氯化氢的乙醚溶液，接着蒸发至干，得到固体(40mg)，将甲醇中的游离碱转化为二盐酸盐。

实施例16  9-氟-1-羟基-1-[(4-{[(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-基)甲基]氨基}-1-哌啶基)甲基]-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮二盐酸盐

将1-[(4-氨基-1-哌啶基)甲基]-9-氟-1-羟基-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮(外消旋体)(44mg，0.138mmol)和3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-甲醛(合成参见WO2003087098实施例31(e))(25mg，0.138mmol)于N，N-二甲基甲酰胺(1ml)中的溶液用三乙酰氧基硼氢化钠(87mg，0.414mmol)在室温下处理16小时。将该混合物蒸发至干，用碳酸氢钠水溶液处理并用10％甲醇的二氯甲烷溶液萃取，合并的有机萃取物干燥(硫酸镁)并蒸发。残余物在硅胶上层析，使用0-30％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到游离碱，为无色油状物(34mg，52％)。

MS(+ve离子电喷雾)m/z 480(MH+)。

δH(CD₃OD，250MHz)，1.10-1.30(1H，m)，1.35-1.55(1H，m)，1.70-2.00(4H，m)，2.15-2.40(2H，m)，2.50-2.75(2H，m)，3.0(2H，m)，3.10-3.20(2H，m)，3.30(1H，m)，3.81(2H，s)，4.20(1H，d)，4.62(2H，s)，6.61(1H，d)，6.94(1H，d)，7.04(1H，t)，7.25(1H，d)，7.69(1H，dd)，7.95(1H，d)。

通过加入过量的1M的氯化氢的甲醇溶液，接着蒸发至干，得到固体(42mg)，将甲醇中的游离碱转化为二盐酸盐。

实施例17  1-({4-[(6，7-二氢[1，4]氧硫杂环己二烯并[2，3-c]哒嗪-3-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-9-氟-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮对映异构体E1二盐酸盐

(a)2-[(3，6-氯-4-哒嗪基)硫基]乙醇

将3，4，6-三氯哒嗪(25g)于四氢呋喃(200ml)和三乙胺(19ml)中的溶液在0℃(冰浴冷却)下用2-巯基乙醇(8.33ml)处理5分钟。添加完毕后，将该混合物在室温下搅拌72小时。将该混合物与碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷一起搅拌，并收集固体，用水、乙醚和戊烷洗涤，并在真空下干燥，得到(22.9g)。合并的水和有机级分蒸发至一半体积，又得到固体，其按如上洗涤并干燥(5.0g)。由NMR得到固体总的产量(27.9g；91％)含有一些溴-类似物(5-10％)。

(b)3-氯-6，7-二氢[1，4]氧硫杂环己二烯并[2，3-c]哒嗪

将2-[(3，6-氯-4-哒嗪基)硫基]乙醇(13g)(提前在50℃真空中干燥)于无水二噁烷(250ml)中的溶液用氢化锂(3g)分批处理，并在105-110℃下加热24小时。冷却反应混合物，并用冰-水猝灭。将溶液用5M氢氯酸调节至pH10-11并蒸发。加入水，混合物用二氯甲烷萃取4次，干燥(硫酸钠)，蒸发，并在硅胶上层析，使用0-100％乙酸乙酯-己烷洗脱，得到白色固体(1.61g)(含有约10％的溴物质)。

MS(+ve离子电喷雾)m/z 189/91(Cl MH+)；233/5(Br MH+)。

δH(CDCl₃，400MHz)3.23(2H，m)，4.67(2H，m)，7.26(1H，s)(对于主要的氯-化合物)。

(c)3-乙烯基-6，7-二氢[1，4]氧硫杂环己二烯并[2，3-c]哒嗪

将3-氯-6，7-二氢[1，4]氧硫杂环己二烯并[2，3-c]哒嗪(1.0g)于二甲氧基乙烷(25ml)中的溶液在氩气中除气，然后加入四(三苯膦)合钯(0)(135mg)，碳酸钾(0.695g)，2，4，6-三乙烯基环三硼氧烷吡啶络合物(0.8g)和水(3.7ml)。将该混合物在105℃下加热过夜。再加入2，4，6-三乙烯基环三硼氧烷吡啶络合物(0.4g)和四(三苯膦)合钯(0)(30mg)，并继续加热24小时。冷却混合物，用碳酸氢钠水溶液处理，用DCM萃取4次，干燥(硫酸钠)，蒸发并在硅胶(70g)上层析，使用0-100％乙酸乙酯-己烷洗脱，得到固体(0.56g)(87％纯度，根据LC-MS)。

MS(+ve离子电喷雾)m/z 181(MH+)。

(d)6，7-二氢[1，4]氧硫杂环己二烯并[2，3-c]哒嗪-3-甲醛

将3-乙烯基-6，7-二氢[1，4]氧硫杂环己二烯并[2，3-c]哒嗪(320mg)于二噁烷/水(20ml/5ml)中的溶液用四氧化锇的水溶液(4％w/v，2ml)和高碘酸钠(1.08g)处理，起初在冰浴中搅拌，然后温热至室温。2.5小时后，将该混合物蒸发至干并溶于二噁烷和氯仿中。加入硅胶，将混合物蒸发至干，加至硅胶柱(50g)上并层析，使用0-100％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到白色固体(116mg，36％)。

MS(+ve离子电喷雾)m/z 183(MH+)。

(e)标题化合物

将1-[(4-氨基-1-哌啶基)甲基]-9-氟-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮(对映异构体E1)(40mg，0.133mmol)和6，7-二氢[1，4]氧硫杂环己二烯并[2，3-c]哒嗪-3-甲醛(24mg，0.133mmol)于二氯甲烷/甲醇(1ml/0.3ml)中的溶液用三乙酰氧基硼氢化钠(93mg，0.44mmol)在室温下处理过夜。加入另外的6，7-二氢[1，4]氧硫杂环己二烯并[2，3-c]哒嗪-3-甲醛(8mg)，并将混合物搅拌1小时。加入另外的三乙酰氧基硼氢化钠(93mg)，将该混合物在室温下搅拌过夜。加入碳酸氢钠水溶液，该混合物用10％甲醇的二氯甲烷溶液萃取(4x)。合并有机萃取物，干躁(硫酸钠)，蒸发，并在硅胶上层析，使用0-20％甲醇的二氯甲烷梯度溶液洗脱，得到标题化合物的游离碱，为固体。

δH(CDCl₃，400MHz)1.42(2H，m)，1.85(2H，t)，1.98(2H，br.s)，2.05(1H，t)，2.23(1H，t)，2.45-2.55(2H，m)，2.75(1H，b r.d)，2.85(1H，dd)3.00(1H，br.d)，3.21(2H，m)，4.00(2H，m)，4.40-4.50(2H，m)，4.65(2H，m)，6.60(1H，d)，6.86(1H，t)，7.40(2H，m)，7.67(1H，d)。

MS(+ve离子电喷雾)m/z 468(MH+)。

将甲醇-氯仿中的游离碱用过量的4M氯化氢的二噁烷溶液处理，蒸发并用乙醚研磨，得到标题化合物，为固体(43mg)。

实施例17B  1-({4-[(6，7-二氢[1，4]氧硫杂环己二烯并[2，3-c]哒嗪-3-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-9-氟-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮对映异构体E1盐酸盐

将1-({4-[(6，7-二氢[1，4]氧硫杂环己二烯并[2，3-c]哒嗪-3-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-9-氟-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮对映异构体E1(890mg，1.9mmol)于甲醇中的溶液用5M氢氯酸(0.4ml，2mmol)处理，蒸发至干并用乙醚研磨，得到白色固体(950mg)。

MS(+ve离子电喷雾)m/z 468(MH+)。

实施例18  1-({4-[(6，7-二氢[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]哒嗪-3-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-9-氟-1-羟基-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮二盐酸盐

将1-[(4-氨基-1-哌啶基)甲基]-9-氟-1-羟基-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮(外消旋体)(44mg，0.138mmol)和6，7-二氢[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]哒嗪-3-甲醛(23mg，0.138mmol)于N，N-二甲基甲酰胺(1ml)中的溶液用三乙酰氧基硼氢化钠(87mg，0.414mmol)在室温下处理20小时。加入另外的6，7-二氢[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]哒嗪-3-甲醛(12.5mg)和三乙酰氧基硼氢化钠(43.5mg)，将该混合物在室温下再搅拌12小时。将该混合物蒸发至干，用碳酸氢钠水溶液处理，并用10％甲醇的二氯甲烷溶液萃取。合并的有机萃取物干燥(硫酸镁)并蒸发。残余物在硅胶上层析，使用0-30％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到游离碱，为无色油状物(25mg，40％)。

MS(+ve离子电喷雾)m/z 468(MH+)。

δH(CD₃OD，250MHz)，1.10-1.30(1H，m)，1.30-1.50(1H，m)，1.60-1.95(2H，m)，2.15-2.40(2H，m)，2.45-2.75(2H，m)，3.06(1H，s)，3.14(1H，m)，3.31(2H，m)，3.96(2H，s)，4.20(1H，d)，4.30-4.60(4H，m)，4.66(1H，d)，6.62(1H，d)，7.02(1H，d)，7.06(1H，d)，7.69(1H，dd)，7.95(1H，d)。

通过加入过量的1M的氯化氢的甲醇溶液，接着蒸发至干，得到固体，将甲醇中的游离碱转化为二盐酸盐。

实施例19  1-({4-[(2，3-二氢-1H-吡啶并[3，4-b][1，4]噁嗪-7-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-9-氟-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮二盐酸盐

(a)1-[(4-氨基-1-哌啶基)甲基]-9-氟-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮

将{1-[(9-氟-4-氧代-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)甲基]-4-哌啶基}氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(316mg，0.79mmol)溶于二氯甲烷(2ml)和三氟乙酸(1ml)中，在室温下搅拌3小时，然后蒸发至干，并用氯仿共沸。残余物溶于DCM/甲醇(1∶1)中，并与过量的MP-碳酸酯树脂搅拌直到pH7-8。过滤并蒸发，得到黄色油状物(238mg，100％)。

MS(+ve离子电喷雾)m/z 302(MH+)。

(b)7-[({1-[(9-氟-4-氧代-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)甲基]-4-哌啶基}氨基)甲基]-2，3-二氢-1H-吡啶并[3，4-b][1，4]噁嗪-1-羧酸1，1-二甲基乙基酯

将1-[(4-氨基-1-哌啶基)甲基]-9-氟-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮(外消旋体)(40mg，0.132mmol)和7-甲酰基-2，3-二氢-1H-吡啶并[3，4-b][1，4]噁嗪-1-羧酸1，1-二甲基乙基酯(35mg，0.132mmol)于二氯甲烷(1.5ml)和甲醇(0.1ml)中的溶液用三乙酰氧基硼氢化钠(84mg，0.398mmol)在室温下处理过夜。将该混合物用碳酸氢钠水溶液处理，并用5％甲醇的二氯甲烷溶液萃取，合并的有机萃取物干燥，并蒸发。残余物在硅胶上层析，使用0-30％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到游离碱(82mg)。

MS(+ve离子电喷雾)m/z 550(MH+)。

(c)标题化合物

将7-[({1-[(9-氟-4-氧代-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)甲基]-4-哌啶基}氨基)甲基]-2，3-二氢-1H-啶并[3，4-b][1，4]噁嗪-1-羧酸1，1-二甲基乙基酯(82mg)于二氯甲烷(2ml)中的溶液用三氟乙酸(1ml)处理。3小时后，将该混合物蒸发，残余物用氯仿共沸。通过下列方法将残余的三氟乙酸盐转化为粗产物游离碱：将其溶于DCM∶MeOH(1∶1)中，与过量的MP-碳酸酯树脂搅拌直到pH7-8，过滤并蒸发至干，得到澄清油状物(约44mg)。

δH(CDCl₃，250MHz)1.30-1.55(2H，m)，1.70-2.00(2H，m)，2.07(1H，m)，2.23(1H，m)，2.40-2.70(2H，m)，2.70-2.90(2H，m)，2.90-3.10(1H，m)，3.45(2H，m)，3.70(2H，s)，3.90-4.10(1H，m)，4.15-4.30(2H，m)，4.35-4.55(2H，m)，4.61(1H，s)，6.50(1H，s)，6.62(1H，d)，6.86(1H，t)，7.38(1H，dd)，7.66(1H，d)，7.90(1H，s)。

MS(+ve离子电喷雾)m/z 450(MH+)。

通过加入过量的1M的氯化氢的甲醇溶液(0.3ml)，接着蒸发至干，得到固体(44mg)，将甲醇中的游离碱转化为二盐酸盐。

实施例20  1-({4-[(2，3-二氢[1，4]氧硫杂环己二烯并[2，3-b]吡啶-7-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-9-氟-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮盐酸盐

(a)5-[(2-羟基乙基)硫基]-6-氧代-1，6-二氢-3-吡啶羧酸乙基酯

将于无水N，N-二甲基甲酰胺(20ml)中的5-碘-6-氧代-1，6-二氢-3-吡啶羧酸乙基酯(0.59g，2.01mmol)(根据I.Houpis等人Tet.Lett.1994，9355的方法制备)与碘化亚铜(I)(20mg，0.105mmol)，碳酸钾(0.55g，3.96mmol)和2-巯基乙醇(1ml，14.3mmol)用微波(150W)加热至最大内部温度为170℃20分钟。冷却反应，与相同规模相同条件进行的第二批反应的反应混合物混合。蒸发溶剂，残余物在水和10％甲醇的二氯甲烷溶液之间分配。分离各层，水层用10％甲醇的二氯甲烷溶液萃取(4x)。合并的有机物用硫酸镁干燥，并蒸发。残余物通过硅胶上层析纯化，使用0-10％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到白色固体(0.86g，88％)。

MS(-ve离子电喷雾)m/z 242(M-H^-)。

(b)2，3-二氢[1，4]氧硫杂环己二烯并[2，3-b]吡啶-7-羧酸乙基酯

在0℃下，将三苯膦(0.796g，3.03mmol)加至偶氮二羧酸二异丙基酯(0.60ml，3.05mmol)于四氢呋喃(75ml)中的溶液中并搅拌15分钟。然后加入5-[(2-羟基乙基)硫基]-6-氧代-1，6-二氢-3-吡啶羧酸乙基酯(0.52g，2.14mmol)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。蒸发该混合物，残余物在硅胶上层析，使用0-100％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到白色固体(0.25g，52％)。

MS(+ve离子电喷雾)m/z 226(MH+)。

(c)2，3-二氢[1，4]氧硫杂环己二烯并[2，3-b]吡啶-7-基甲醇

将2，3-二氢[1，4]氧硫杂环己二烯并[2，3-b]吡啶-7-羧酸乙基酯(0.25g，1.11mmol)于无水四氢呋喃中的溶液在冰/水中冷却，并用1.0M二异丁基氢化铝的四氢呋喃溶液(3.75ml)处理。将该混合物搅拌过夜，并在0℃下再加入二异丁基氢化铝溶液(2ml)。1小时后，该混合物用酒石酸钠钾的水溶液(25ml)处理，搅拌1小时，然后蒸发。残余物在水和乙酸乙酯之间分配，有机相用盐水洗涤并干燥。残余物在硅胶上层析，使用1-100％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到白色固体(60mg，30％)。

MS(+ve离子电喷雾)m/z 184(MH+)。

(d)2，3-二氢[1，4]氧硫杂环己二烯并[2，3-b]吡啶-7-甲醛

将二氯甲烷(20ml)中的2，3-二氢[1，4]氧硫杂环己二烯并[2，3-b]吡啶-7-基甲醇(0.14g，0.765mmol)与二氧化锰(IV)(0.60g，3.8mmol)搅拌过夜，通过硅藻土过滤，蒸发，得到白色固体(100mg，72％)。

MS(+ve离子电喷雾)m/z 182(MH+)。

(e)标题化合物

将1-[(4-氨基-1-哌啶基)甲基]-9-氟-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮(外消旋体)(150.5mg，0.5mmol)和2，3-二氢[1，4]氧硫杂环己二烯并[2，3-b]吡啶-7-甲醛(100mg，0.55mmol)于甲醇(7ml)和乙酸(3滴)中的溶液用(聚苯乙烯基甲基)三甲基氰基硼氢化铵(0.49g，2mmol)伴随着搅拌在室温下处理6小时。在室温下放置6天后，过滤该混合物，蒸发至干，得到橙色油状物(282mg)。残余物在硅胶上层析，使用0-10％2M氨-甲醇/二氯甲烷洗脱，得到游离碱，为无色油状物(149mg；64％)。

MS(+ve离子电喷雾)m/z 467(MH+)。

δH(CDCl₃，400MHz)1.40(2H，m)，1.88(2H，t)，2.08(1H，t)，2.23(1H，t)，2.50(2H，m)，2.78(1H，br.d)，2.85(1H，dd)，3.02(1H，br.d)，3.12(2H，m)，3.70(2H，s)，4.0(1H，m)，4.45(2H，m)，4.60(2H，m)，6.60(1H，d)，6.85(1H，t)，7.38(1H，m)，7.42(1H，s)，7.65(1H，d)，7.88(1H，s)。

通过加如1当量的1M的氯化氢的乙醚溶液，接着蒸发至干，得到固体(150mg)，将二氯甲烷中的游离碱转化为盐酸盐。

实施例21  1-({4-[(2，3-二氢[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-b]吡啶-7-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-9-氟-1-羟基-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮对映异构体E1二盐酸盐

其按如下制备：从1-[(4-氨基-1-哌啶基)甲基]-9-氟-1-羟基-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮对映异构体E1(39mg，0.12mmol)和2，3-二氢[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-b]吡啶-7-甲醛(合成参见WO2003087098实施例20(e))(20mg，0.12mmol)，通过实施例15的通用方法，得到游离碱(22mg；38％)。

MS(+ve离子电喷雾)m/z 467(MH+)。

通过加入过量的1M的氯化氢的乙醚溶液，接着蒸发至干，得到固体(21mg)，将甲醇中的游离碱转化为二盐酸盐。

实施例22  1-({4-[(2，3-二氢[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-b]吡啶-7-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-9-氟-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮二盐酸盐

其按如下制备：从1-[(4-氨基-1-哌啶基)甲基]-9-氟-1-羟基-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮(外消旋体)(200mg，0.66mmol)和2，3-二氢[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-b]吡啶-7-甲醛(合成参见WO2003087098实施例20(e))(109.6mg，0.66mmol)，通过实施例20(e)通用方法(除了搅拌过夜后过滤反应混合物)，得到游离碱，为固体(217mg)。

MS(+ve离子电喷雾)m/z 451(MH+)。

δH(CDCl₃，400MHz)1.40(2H，m)，1.88(2H，t)，2.08(1H，t)，2.23(1H，t)，2.50(2H，m)，2.78(1H，br.d)，2.85(1H，dd)，3.02(1H，br.d)，3.72(2H，s)，4.0(1H，m)，4.23(2H，m)，4.40(4H，m)，6.60(1H，d)，6.85(1H，t)，7.21(1H，s)，7.38(1H，m)，7.68(1H，d)，7.74(1H，s)。

通过加入1M的氯化氢的乙醚溶液，接着蒸发至干，得到固体(186mg)，将二氯甲烷中的游离碱转化为二盐酸盐。

实施例23  1-({4-[(1，2，3-苯并噻二唑-5-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-9-氟-1-羟基-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮二盐酸盐

将1-[(4-氨基-1-哌啶基)甲基]-9-氟-1-羟基-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮(外消旋体)(48mg，0.15mmol)和1，2，3-苯并噻二唑-5-甲醛(通过二氧化锰(IV)氧化苯并[1，2，3]噻二唑-5-基-甲醇制备，其合成参见WO2003087098实施例6(a))(25mg，0.15mmol)于二氯甲烷(3ml)和甲醇(1ml)中的溶液用三乙酰氧基硼氢化钠(95mg，0.45mmol)在室温下处理5小时。加入过量的碳酸氢钠溶液，将混合物蒸发至干。残余物在硅胶上层析，使用0-50％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到游离碱，为油状物(25mg，36％)。

MS(+ve离子电喷雾)m/z 466(MH+)。

δH(CDCl₃，250MHz)1.51(2H，m)，1.95-2.25(m，部分信号水峰所遮挡)，2.38(1H，t)，2.55(1H，t)，2.65(2H，m)，2.85(1H，d)，3.0(2H，br.d)，3.36(1H，d)，4.05(2H，s)，4.40(2H，m)，6.62(1H，d)，6.90(1H，t)，7.50(1H，q)，7.70(2H，m)，8.05(1H，d)，8.60(1H，s)。

通过加入过量的1M的氯化氢的乙醚溶液，接着蒸发至干，得到固体(30mg)，将甲醇中的游离碱转化为二盐酸盐。

实施例241-({4-[(2，3-二氢[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-4-氧代-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-9-甲腈对映异构体E2二盐酸盐

通过下列方法将实施例13的E2对映异构体转化为二盐酸盐：将该游离碱溶于少量的甲醇中，并加入6N氢氯酸溶液。然后真空下蒸发溶液，得到固体。

实施例25A  1-({4-[(2，3-二氢[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-9-氟-1-羟基-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮对映异构体E1二盐酸盐

通过对映异构体E2(实施例14)描述的通用方法，将1-[(4-氨基-1-哌啶基)甲基]-9-氟-1-羟基-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮对映异构体E1(40mg，0.12mmol)和2，3-二氢[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]吡啶-7-甲醛(合成参见WO2004058144，实施例2(c))(20mg，0.12mmol)的溶液与三乙酰氧基硼氢化钠(85mg，0.40mmol)反应，得到游离碱，为黄色油状物(36mg，60％)。

MS(+ve离子电喷雾)m/z 467(MH+)。

δH(CD₃OD，400MHz)：NMR与E2对映异构体相同(实施例14)。

通过下列方法将甲醇-DCM中的游离碱转化为二盐酸盐：加入过量的1M的氯化氢的乙醚溶液，接着加入另外的乙醚，沉淀固体(52mg)。

实施例25B  1-({4-[(2，3-二氢[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-9-氟-1-羟基-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮对映异构体E1盐酸盐

按如下制备标题化合物，以类似于此处描述的通常的方法，从4-甲基苯磺酸9-氟-1-(羟基甲基)-4-氧代-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基酯和(2，3-二氢[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)-4-哌啶基氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(合成参见WO 2004058144实施例99(h))，接着分离对映异构体E1。

实施例26  9-氟-1-[(4-{[(5-氧代-1，2，3，5-四氢-7-吲嗪基)甲基]氨基}-1-哌啶基)甲基]-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮盐酸盐

(a)2-氯-4-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-6-(甲氧基)吡啶

将[2-氯-6-(甲氧基)-4-吡啶基]甲醇(合成参见Adamczyk，M.；Akireddy，S.R.；Reddy，Rajarathnam E.Tetrahedron 2002，58(34)，6951)(8.02g，46.22mmol)于无水二甲基甲酰胺(100ml)中的溶液用叔丁基二甲基氯硅烷(8.36g，55.46mmol)和咪唑(3.77g，55.46mmol)处理，并在室温下搅拌2小时。反应混合物用水处理，并用二氯甲烷萃取3次，干燥(硫酸镁)，蒸发并在硅胶(100g)上层析，使用1∶4乙酸乙酯-己烷洗脱，得到所需的产物(12.38g，93％)。

MS(+ve离子电喷雾)m/z 288/290(MH+)。

(b)(2E)-3-[4-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-6-(甲氧基)-2-吡啶基]-2-丙烯酸丁基酯

将2-氯-4-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-6-(甲氧基)吡啶(9.20g，32.01mmol)于1，4-二噁烷(100ml)中的溶液用双(三-叔丁基膦)合钯(0)(327mg，0.64mmol)，三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)(293mg，0.32mmol)，二环己基甲基胺(7.53ml，35.21mmol)和丙烯酸丁酯(5.96ml，41.62mmol)处理。将该反应在120℃下加热1小时，然后用水处理，用乙醚萃取3次，干燥(硫酸镁)，蒸发并在硅胶(250g)上层析，使用1∶4乙酸乙酯-己烷洗脱，得到所需的产物(8.25g，68％)。

MS(+ve离子电喷雾)m/z 380(MH+)。

(c)3-[4-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-6-(甲氧基)-2-吡啶基]丙酸丁基酯

将(2E)-3-[4-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-6-(甲氧基)-2-吡啶基]-2-丙烯酸丁基酯(4.84g，12.49mmol)和10％钯碳于甲醇(200ml)中的混合物在室温下搅拌3小时。通过硅藻土过滤混合物，蒸发，得到所需产物(4.76g，98％)。

MS(+ve离子电喷雾)m/z 382(MH+)。

(d)3-[4-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-6-(甲氧基)-2-吡啶基]-1-丙醇

在-78℃下，将3-[4-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-6-(甲氧基)-2-吡啶基]丙酸丁基酯(4.76g，12.49mmol)于THF(120ml)中的溶液用LiAlH₄溶液(1M的THF溶液，12，49ml，12.49mmol)处理。将反应混合物升温至-20℃，并在-20℃下搅拌15分钟后，混合物用水(9ml)处理，并搅拌1小时，过滤，蒸发，得到稍微不纯的产物(3.98g，102％)。

MS(+ve离子电喷雾)m/z 312(MH+)。

(e)7-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2，3-二氢-5(1H)-吲嗪酮

将3-[4-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-6-(甲氧基)-2-吡啶基]-1-丙醇(5.16g，16.59mmol)于二氯甲烷(250ml)中的溶液用吡啶(2.94ml，36.47mmol)和三氟甲磺酸酐(3.1ml，19.88mmol)处理，并在室温下搅拌10分钟，然后用四丁基碘化铵(30.61g，82.95mmol)处理，并在室温下再搅拌4小时。然后加入水，混合物用乙醚萃取(x3)，合并的有机萃取物再用水洗涤。有机萃取物用硫酸镁干燥，并蒸发。残余物在硅胶上层析，使用0-10％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到所需的产物(3.93g，14.09mmol)。

MS(+ve离子电喷雾)m/z 280(MH+)。

(f)7-(羟基甲基)-2，3-二氢-5(1H)-吲嗪酮

将7-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2，3-二氢-5(1H)-吲嗪酮(3.93g，14.09mmol)于四氢呋喃(100ml)中的溶液用乙酸(1.61ml，28.17mmol)和四丁基氟化铵(1M的THF溶液，21ml，21.13mmol)处理，并在室温下搅拌1小时，然后蒸发。残余物在硅胶上层析，使用0-20％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到所需的产物(1.87g，80％)。

MS(+ve离子电喷雾)m/z 166(MH+)。

(g)5-氧代-1，2，3，5-四氢-7-吲嗪甲醛

将7-(羟基甲基)-2，3-二氢-5(1H)-吲嗪酮(237mg，1.44mmol)于丙酮(12ml)中的溶液用邻-碘酰基苯甲酸(ortho-iodoxybenzoci acid)(603mg，2.16mmol)处理，并加热回流1小时。然后蒸发混合物，溶于二氯甲烷并过滤，重新溶于二氯甲烷并再过滤，得到所需的产物(238mg，101％)。

MS(+ve离子电喷雾)m/z 164(MH+)。

(h)标题化合物

将1-[(4-氨基-1-哌啶基)甲基]-9-氟-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮(外消旋体)(97mg，0.322mmol)，5-氧代-1，2，3，5-四氢-7-吲嗪甲醛(52mg，0.322mmol)和3A分子筛于氯仿(5ml)和DMF(0.2ml)中的混合物加热回流2小时，冷却至室温，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.137g g，0.644mmol)，将该混合物在50℃加热1.5小时。冷却混合物，过滤，蒸发并在硅胶上层析，使用0-20％甲醇-DCM洗脱，得到白色固体(66mg，46％)。

MS(+ve离子电喷雾)m/z 449(MH+)。

δH(CDCl₃，400MHz)1.35-1.50(2H，m)，1.80-2.00(2H，m)，2.05-2.10(1H，m)2.15-2.25(3H，m)，2.45-2.55(2H，m)，2.73-2.82(1H，m)，2.83-2.89(1H，m)，2.98-3.10(3H，m)，3.57(2H，s)，3.99-4.07(1H，m)，4.10-4.17(2H，t)，4.40-4.52(2H，m)，6.21(1H，s)，6.35(1H，s)，6.62(1H，d)，6.87(1H，t)，7.79(1H，m)，7.67(1H，d)。

通过加入1当量的4M氯化氢的二噁烷溶液，接着蒸发至干，得到固体(50mg)，将甲醇和氯仿中的游离碱转化为盐酸盐。

实施例27  1-({4-[(2，3-二氢[1，4]氧硫杂环己二烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-9-氟-1-羟基-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮对映异构体E2二盐酸盐

将于N，N-二甲基甲酰胺(1ml)中的1-[(4-氨基-1-哌啶基)甲基]-9-氟-1-羟基-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮对映异构体E2(39mg，0.12mmol)和2，3-二氢[1，4]氧硫杂环己二烯并[2，3-c]吡啶-7-甲醛(合成参见WO2004058144实施例60(i))(22mg，0.12mmol)用三乙酰氧基硼氢化钠(79mg，0.37mmol)在室温下处理16小时。将该混合物蒸发至干，用碳酸氢钠水溶液处理，并用10％甲醇的二氯甲烷溶液萃取。合并的有机萃取物干燥(硫酸镁)并蒸发。残余物在硅胶上层析，使用0-30％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到游离碱，为无色油状物(48mg)。

MS(+ve离子电喷雾)m/z 483(MH+)。

δH(CD₃OD，250MHz)1.12(1H，m)，1.38(1H，m)，1.65(1H，br.d)，1.80(1H，br.d)，2.10-2.45(3H，m)2.62(1H，br.d)，2.99(2H，s)，3.08(1H，d)，3.20(2H，m)，3.65(2H，s)，4.17(1H，d)，4.37(2H，m)，4.62(1H，d)，6.60(1H，d)，7.02(1H，t)，7.08(1H，s)，7.68(1H，dd)，7.84(1H，s)，7.92(1H，d)。

通过加入过量的1M的氯化氢的甲醇溶液，接着蒸发至干，得到米色固体(51mg；86％)，将甲醇中的游离碱转化为二盐酸盐。

实施例28  1-({4-[(2，3-二氢[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-b]吡啶-7-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-9-氟-1-羟基-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮对映异构体E2二盐酸盐

其按如下制备：从1-[(4-氨基-1-哌啶基)甲基]-9-氟-1-羟基-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮对映异构体E2(39mg，0.12mmol)和2，3-二氢[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-b]吡啶-7-甲醛(合成参见WO2003087098实施例20(e))(20mg；0.12mmol)，通过实施例27的通用方法，层析后得到游离碱，为黄色油状物(40mg)。

MS(+ve离子电喷雾)m/z 467(MH+)。

δH(CD₃OD，250MHz)1.20(1H，m)，1.45(1H，m)，1.75(1H，br.d)，1.91(1H，br.d)，2.24(2H，m)2.65(2H，m)，3.11(2H，s)，3.18(1H，d)，3.80(2H，s)，4.22(3H，m)，4.40(2H，m)，4.64(1H，d)，6.61(1H，d)，7.03(1H，t)，7.33(1H，d)，7.70(2H，m)，7.94(1H，d)。

通过加入过量的1M的氯化氢的甲醇溶液，接着蒸发至干，得到米色固体(41mg)，将甲醇中的游离碱转化为二盐酸盐。

实施例29  1-({4-[(6，7-二氢[1，4]氧硫杂环己二烯并[2，3-c]哒嗪-3-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-9-氟-1-羟基-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮对映异构体E1二盐酸盐

将1-[(4-氨基-1-哌啶基)甲基]-9-氟-1-羟基-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮对映异构体E1(40mg，0.126mmol)和6，7-二氢[1，4]氧硫杂环己二烯并[2，3-c]哒嗪-3-甲醛(27.5mg，0.151mmol)于甲醇(0.3ml)和二氯甲烷(1ml)中的溶液用三乙酰氧基硼氢化钠(95mg)在室温下处理18小时。再加入6，7-二氢[1，4]氧硫杂环己二烯并[2，3-c]哒嗪-3-甲醛(10mg)，将混合物搅拌1小时，加入另外的三乙酰氧基硼氢化钠(95mg)。将该混合物在室温下搅拌过夜。该混合物用碳酸氢钠水溶液处理，并用10％甲醇的二氯甲烷溶液萃取(3x)。合并的有机萃取液干燥(硫酸钠)，蒸发并在硅胶上层析，使用0-25％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到游离碱，为无色油状物。

MS(+ve离子电喷雾)m/z 484(MH+)。

δH(CDCl₃，400MHz)1.48(2H，m)，1.91(2H，br.t)，2.36(1H，t)，2.51(1H，t)，2.58(1H，m)，2.82(1H，d)，2.95(2H，m)，3.22(2H，m)，3.32(1H，d)，3.97(2H，s)，4.39(2H，q)，4.64(2H，m)，6.60(1H，d)，6.90(1H，t)，7.33(1H，s)，7.49(1H，m)，7.69(1H，d)。

通过加入过量的4M氯化氢的二噁烷溶液，接着蒸发至干，用乙醚研磨，得到灰白色固体(34mg)，将甲醇中的游离碱转化为二盐酸盐。

实施例30  1-({4-[(6，7-二氢[1，4]氧硫杂环己二烯并[3，2-c]哒嗪-3-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-9-氟-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮对映异构体E1二盐酸盐

(a)3-氯-6，7-二氢[1，4]氧硫杂环己二烯并[3，2-c]哒嗪

将2-[(3，6-二氯-4-哒嗪基)硫基]乙醇(34g，0.15mol)于无水二噁烷(700ml)中的溶液用氢化锂(1.52g，0.18mol)处理，并加热回流过夜。加入另外的氢化锂(1.15g)，将该混合物再加热回流过夜。冷却反应混合物，用冰-水猝灭，并过滤。滤液蒸发至四分之一体积。加入水。将水层酸化，用二氯甲烷萃取4次，干燥(硫酸钠)，蒸发并在硅胶上层析，使用0-50％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液洗脱，得到黄色固体(170mg，0.5％)，在前面的级分中。用乙酸乙酯-己烷研磨，得到纯的产物(98mg)。

MS(+ve离子电喷雾)m/z 189/91(MH+)。

δH(CDCl₃，400MHz)3.29(2H，m)，4.51(2H，m)，6.86(1H，s)。

[后面的级分得到异构化的3-氯-6，7-二氢[1，4]氧硫杂环己二烯并[2，3-c]哒嗪(4.2g)-参见实施例17(b)]

(b)3-乙烯基-6，7-二氢[1，4]氧硫杂环己二烯并[3，2-c]哒嗪

将3-氯-6，7-二氢[1，4]氧硫杂环己二烯并[3，2-c]哒嗪(450mg，2.4mmol)于二甲氧基乙烷(12ml)中的溶液用四(三苯膦)合钯(0)(61mg)，碳酸钾(313mg)，2，4，6-三乙烯基环三硼氧烷吡啶络合物(375mg)和水(1.5ml)处理。将该混合物在96℃下加热过夜。将该混合物蒸发至干，用碳酸氢钠水溶液处理，并用DCM萃取4次，干燥(硫酸钠)，蒸发并在硅胶上(50g)层析，使用1∶1乙酸乙酯-己烷洗脱，得到固体(200mg，46％)，含有轻微的不纯的产物。

MS(+ve离子电喷雾)m/z 181(MH+)。

(c)6，7-二氢[1，4]氧硫杂环己二烯并[3，2-c]哒嗪-3-甲醛

将3-乙烯基-6，7-二氢[1，4]氧硫杂环己二烯并[3，2-c]哒嗪(200mg，1.11mmol)于二噁烷/水(10ml/2ml)中的溶液用四氧化锇的水溶液(4％w/v，1ml)和高碘酸钠(0.55g)处理，最初在冰浴中搅拌1.5小时，然后温热至室温。1.5小时后，该混合物用碳酸氢钠溶液处理，蒸发至干，并溶于二噁烷和氯仿中，加入硅胶，将该混合物蒸发至干，加至硅胶柱(20g)上，并层析，使用0-100％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到浅黄色固体(63mg，31％)。

MS(+ve离子电喷雾)m/z 183(MH+)。

(d)标题化合物

将1-[(4-氨基-1-哌啶基)甲基]-9-氟-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮对映异构体E1(53mg，0.176mmol)，6，7-二氢[1，4]氧硫杂环己二烯并[3，2-c]哒嗪-3-甲醛(31mg，0.17mmol)于甲醇(0.5ml)和二氯甲烷(3ml)中的溶液与3A分子筛在室温下一起搅拌过夜。加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.113g，0.53mmol)，该混合物在室温下搅拌过夜。加入二氯甲烷和碳酸钠，混合物用10％甲醇的二氯甲烷萃取(4x)。萃取物用硫酸钠干燥并蒸发。残余物在硅胶上层析，使用0-20％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到游离碱，为油状物。

MS(+ve离子电喷雾)m/z 468(MH+)。

δH(CDCl₃，400MHz)1.35-1.50(2H，m)，1.85-2.05(4H，m)，2.07(1H，m)，2.22(1H，m)，2.45-2.60(2H，m)，2.77(1H，d)，2.84(1H，m)，3.02(1H，d)，3.28(2H，m)，4.02(2H，s)，40-4.55(4H，m)，6.62(1H，d)，6.86(1H，t)，6.91(1H，s)，7.39(1H，m)，7.67(1H，d)。

通过加入过量的4M氯化氢的二噁烷溶液，接着蒸发至干，并用乙醚研磨，得到灰白色固体(60mg)，将甲醇和氯仿中的游离碱转化为二盐酸盐。

实施例31  1-({4-[(6，7-二氢-5H-吡喃并[2，3-c]哒嗪-3-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-9-氟-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮对映异构体E1二盐酸盐

(a)4-溴-2-{[4-(甲氧基)苯基]甲基}-6-({[4-(甲氧基)苯基]甲基}氧基)-3(2H)-哒嗪酮和5-溴-2-{[4-(甲氧基)苯基]甲基}-6-({[4-(甲氧基)苯基]甲基}氧基)-3(2H)-哒嗪酮

将4-甲氧基苄醇(6.2ml，50mmol)于无水乙醚(120ml)中的溶液用三溴化磷(2.07ml，22mmol)滴加处理，回流1小时，冷却，用水洗涤两次，用硫酸镁干燥，蒸发溶剂。将因此得到的4-甲氧基溴苄加至4-溴-1，2-二氢-3，6-哒嗪二酮(合成参见实施例10A(a))(4g，21mmol)和碳酸钾(8.28g，60mmol)于无水DMF(60ml)中的混合物中，并在室温下搅拌过夜。该混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤3次，用硫酸镁干燥，并蒸发至小体积。滤出一些固体并用乙酸乙酯洗涤。滤液蒸发至干，残余物在硅胶上层析，使用20％乙酸乙酯/己烷洗脱。得到较小极性的2个所需产物(3.233g)，较大极性的2个所需产物(1.626g)，和这些的混合物(1.351g)。总产量6.30g，70％。

较小极性产物MS(+ve离子电喷雾)m/z 431和433(MH⁺，15％)，121(100％)。

较大极性产物MS(+ve离子电喷雾)m/z 431和433(MH⁺，15％)，121(100％)。

(b)(2E)-3-[2-{[4-(甲氧基)苯基]甲基}-6-({[4-(甲氧基)苯基]甲基}氧基)-3-氧代-2，3-二氢-4-哒嗪基]-2-丙烯酸丁基酯和(2E)-3-[2-{[4-(甲氧基)苯基]甲基}-6-({[4-(甲氧基)苯基]甲基}氧基)-3-氧代-2，3-二氢-5-哒嗪基]-2-丙烯酸丁基酯

将氩气鼓泡通入4-溴-2-{[4-(甲氧基)苯基]甲基}-6-({[4-(甲氧基)苯基]甲基}氧基)-3(2H)-哒嗪酮和5-溴-2-{[4-(甲氧基)苯基]甲基}-6-({[4-(甲氧基)苯基]甲基}氧基)-3(2H)-哒嗪酮(1.35g，3.14mmol)于无水二噁烷(7.5ml)中的混合物中20分钟。然后将该溶液用双(三-叔丁基膦)合钯(0)(32mg，0.0628mmol)，三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)(29mg，0.0314mmol)，二环己基甲基胺(0.74ml，3.45mmol)和丙烯酸正丁基酯(0.543ml，3.78mmol)处理，在氩气中室温下搅拌1小时，并在95℃下加热过夜。冷却混合物并在乙酸乙酯和水之间分配，分离，水层用乙酸乙酯再萃取。合并的有机溶液干燥，蒸发，残余物层析，使用15％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到较小极性产物，对于较大极性产物，用35％乙酸乙酯/己烷洗脱。

较小极性产物((2E)-3-[2-{[4-(甲氧基)苯基]甲基}-6-({[4-(甲氧基)苯基]甲基}氧基)-3-氧代-2，3-二氢-4-哒嗪基]-2-丙烯酸丁基酯)(838mg，55％)。

MS(+ve离子电喷雾)m/z 479(MH⁺，70％)，121(100％)。

较大极性产物((2E)-3-[2-{[4-(甲氧基)苯基]甲基}-6-({[4-(甲氧基)苯基]甲基}氧基)-3-氧代-2，3-二氢-5-哒嗪基]-2-丙烯酸丁基酯)(580mg，39％)。

MS(+ve离子电喷雾)m/z 479(MH⁺，70％)，121(100％)。

(c)3-(2-{[4-(甲氧基)苯基]甲基}-3，6-二氧代-1，2，3，6-四氢-4-哒嗪基)丙酸丁基酯

将(2E)-3-[2-{[4-(甲氧基)苯基]甲基}-6-({[4-(甲氧基)苯基]甲基}氧基)-3-氧代-2，3-二氢-4-哒嗪基]-2-丙烯酸丁基酯)(838mg)于乙醇(15ml)/二噁烷(10ml)中的溶液用10％Pd/C(400mg)处理，并在氢气大气压力下和室温下搅拌2小时。使用硅藻土滤出催化剂，蒸发滤液，得到产物(0.56g，89％)。

MS(+ve离子电喷雾)m/z 361(MH⁺，60％)，121(100％)。

(d)5-(3-羟基丙基)-1-{[4-(甲氧基)苯基]甲基}-1，2-二氢-3，6-哒嗪二酮

将3-(2-{[4-(甲氧基)苯基]甲基}-3，6-二氧代-1，2，3，6-四氢-4-哒嗪基)丙酸丁基酯(0.56g，1.56mmol)溶于二噁烷中，将溶液蒸发至干，然后重新溶于无水THF(30ml)中。在氩气中将该溶液冷却至-30℃，用1M的氢化铝锂的THF溶液(1.8ml，1.8mmol)滴加处理，逐渐温热至0℃，并在冰浴中搅拌30分钟。加入2M盐酸直到pH为3，将该混合物在水和乙酸乙酯之间分配。水层用乙酸乙酯再萃取，合并的有机溶液干燥，蒸发。残余物层析，使用乙酸乙酯洗脱，得到产物(300mg，67％)。

MS(+ve离子电喷雾)m/z 291(MH⁺，30％)，121(100％)。

(e)4-(3-羟基丙基)-1，2-二氢-3，6-哒嗪二酮

将5-(3-羟基丙基)-1-{[4-(甲氧基)苯基]甲基}-1，2-二氢-3，6-哒嗪二酮(2.734g)用苯甲醚(10ml)和TFA(100ml)处理，并在40℃下搅拌过夜。冷却该溶液，蒸发至干，并保持在高真空中30分钟。残余物用甲醇(150ml)溶解，回流12小时，冷却并蒸发。将残余物在高真空中保持1小时，用乙醚研磨，滤出固体并用乙醚洗涤。在真空下干燥，得到产物，为固体(1.48g，92％)。

MS(+ve离子电喷雾)m/z 171(MH⁺，100％)。

(f)6，7-二氢-2H-吡喃并[2，3-c]哒嗪-3(5H)-酮

将4-(3-羟基丙基)-1，2-二氢-3，6-哒嗪二酮(1.48g，8.7mmol)于THF(105ml)中的悬浮液保持在超声浴中5分钟，然后在氩气下冰浴中冷却，加入三苯膦(3.67g，14mmol)，接着加入偶氮二羧酸二异丙基酯(2.76ml，14mmol)。30分钟后，蒸发溶剂，残余物保持在高真空下过夜。层析，首先使用2.5％甲醇/二氯甲烷洗脱，直到三苯基氧化膦除去，然后用5％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到产物，为灰白色固体(1.049g，79％)。

MS(+ve离子电喷雾)m/z 153(MH⁺，100％)。

(g)3-(1-{[4-(甲氧基)苯基]甲基}-3，6-二氧代-1，2，3，6-四氢-4-哒嗪基)丙酸丁基酯

将(2E)-3-[2-{[4-(甲氧基)苯基]甲基}-6-({[4-(甲氧基)苯基]甲基}氧基)-3-氧代-2，3-二氢-5-哒嗪基]-2-丙烯酸丁基酯)(580mg)于乙醇(15ml)/二噁烷(5ml)中的溶液用10％Pd/C(400mg)处理，并在氢气大气压力下室温下搅拌2小时。使用硅藻土滤出催化剂，蒸发滤液，得到产物(0.43g，98％)。

MS(+ve离子电喷雾)m/z 361(MH⁺，50％)，121(100％)。

(h)4-(3-羟基丙基)-1-{[4-(甲氧基)苯基]甲基}-1，2-二氢-3，6-哒嗪二酮

将3-(1-{[4-(甲氧基)苯基]甲基}-3，6-二氧代-1，2，3，6-四氢-4-哒嗪基)丙酸丁基酯(0.43g，1.19mmol)溶于二噁烷中，将该溶液蒸发至干，然后重新溶于无水THF(20ml)中。将该溶液在氩气中冷却至-30℃，用1M的氢化铝锂的THF溶液(1.4ml，1.4mmol)滴加处理，逐渐温热至0℃，并在冰浴中搅拌30分钟。加入2M盐酸直到pH为3，并将混合物在水和乙酸乙酯之间分配。水层用乙酸乙酯再萃取，干燥合并的有机溶液并蒸发。得到的固体用乙酸乙酯研磨，滤出，用乙酸乙酯洗涤并在真空下干燥，得到产物(241mg，70％)。

MS(+ve离子电喷雾)m/z 291(MH⁺，10％)，121(100％)。

(i)2-{[4-(甲氧基)苯基]甲基}-6，7-二氢-2H-吡喃并[2，3-c]哒嗪-3(5H)-酮

将4-(3-羟基丙基)-1-{[4-(甲氧基)苯基]甲基}-1，2-二氢-3，6-哒嗪二酮(2.624g，9.1mmol)于THF(100ml)中的悬浮液保持在超声浴中15分钟，然后在氩气中冷却至-10℃。加入三苯膦(3.57g，13.6mmol)，接着加入偶氮二羧酸二异丙基酯(2.68ml，13.6mmol)，并将该混合物逐渐温热至室温。1小时后，蒸发溶剂。在硅胶上层析，首先使用乙酸乙酯洗脱以除去副产物，然后用10％乙醇/乙酸乙酯洗脱，得到产物，含有少量的三苯基氧化膦(2.55g)。

MS(+ve离子电喷雾)m/z 273(MH⁺，50％)，121(100％)。

(j)6，7-二氢-2H-吡喃并[2，3-c]哒嗪-3(5H)-酮

将2-{[4-(甲氧基)苯基]甲基}-6，7-二氢-2H-吡喃并[2，3-c]哒嗪-3(5H)-酮(2.75g，10.1mmol)用苯甲醚(10ml)和TFA(100ml)处理，并在70℃下加热24小时。冷却该溶液并蒸发，残余物溶解于2.5％甲醇/二氯甲烷。将其施加到硅胶柱上，然后用此溶剂混合物洗脱，然后用5％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到产物(1.36g，88％)。

MS(+ve离子电喷雾)m/z 153(MH⁺，100％)。

(k)三氟甲磺酸6，7-二氢-5H-吡喃并[2，3-c]哒嗪-3-基酯

将6，7-二氢-2H-吡喃并[2，3-c]哒嗪-3(5H)-酮(152mg，1mmol)于DMF(2.5ml)中的溶液在氩气中用冰冷，用氢化钠(60mg，60％油中的分散体，1.5mmol)处理，并搅拌1小时，温热至室温。加入N-苯基-二(三氟甲磺酰亚胺)(505mg，1.4mmol)，并继续搅拌2小时。混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤(2次)，用硫酸镁干燥并蒸发。在硅胶上层析，使用40％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到产物，为白色固体(228mg，80％)。

MS(+ve离子电喷雾)m/z 285(MH⁺，100％)。

(l)3-乙烯基-6，7-二氢-5H-吡喃并[2，3-c]哒嗪

将氩气通过三氟甲磺酸6，7-二氢-5H-吡喃并[2，3-c]哒嗪-3-基酯(228mg，0.8mmol)于1，2-二甲氧基乙烷(6.5ml)中的溶液鼓泡15分钟。加入四(三苯膦)合钯(0)(50mg，0.0475mmol)，并将溶液在氩气中搅拌20分钟。然后混合物用碳酸钾(111mg，0.8mmol)，水(1.9ml)和2，4，6-三乙烯基环三硼氧烷：吡啶络合物(180mg，0.75mmol)(此试剂的制备，参见F.Kerins和D.F.O’Shea，J.Org.Chem.2002，67，4968-4971)处理。在80℃下搅拌2小时后，冷却混合物并在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。分离各层，水层级分用20％甲醇/二氯甲烷萃取两次。合并的有机溶液用硫酸镁干燥，蒸发，残余物在硅胶上层析，使用乙酸乙酯洗脱，得到产物，为白色固体(100mg，77％)。

MS(+ve离子电喷雾)m/z 163(MH⁺，100％)。

(m)6，7-二氢-5H-吡喃并[2，3-c]哒嗪-3-甲醛

将3-乙烯基-6，7-二氢-5H-吡喃并[2，3-c]哒嗪(100mg，0.617mmol)于二噁烷(5.5ml)/水(1.1ml)中的溶液在冰/水中冷却，并用高碘酸钠(306mg，1.43mmol)和4％四氧化锇的水溶液(0.55ml)处理。1小时后混合物温热至室温，并且在搅拌总共4.75小时后，蒸发溶剂。加入二噁烷并蒸发，接着加入二氯甲烷，将混合物暂时保持在超声浴中。将整个混合物施加到硅胶柱上，使用乙酸乙酯洗脱，得到产物(55mg，54％)。

MS(+ve离子电喷雾)m/z 165(MH⁺，100％)。

(n)标题化合物

将1-[(4-氨基-1-哌啶基)甲基]-9-氟-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮(对映异构体E1)(82mg，0.272mmol)和6，7-二氢-5H-吡喃并[2，3-c]哒嗪-3-甲醛(50mg，0.305mmol)于氯仿/甲醇(1.6ml/1.6ml)中的溶液与3A分子筛在65℃下加热5小时。冷却混合物，并用三乙酰氧基硼氢化钠(115mg，0.544mmol)处理，并在室温下搅拌过夜。过滤并在碳酸氢钠和20％甲醇-DCM(x3)之间分配。有机相干燥，蒸发并在硅胶上层析，使用DCM/甲醇/0.88氨(95∶5∶0.5)洗脱，得到白色泡沫状物质(92mg；75％)。

MS(+ve离子电喷雾)m/z 450(MH⁺，20％)，226(100％)。

δH(CDCl₃，400MHz)1.35-1.50(2H，m)，1.85-2.00(2H，m)，2.00-2.15(3H，m)，2.15-2.30(1H，m)，2.45-2.65(2H，m)，2.67(1H，d)，2.80-2.90(3H，m)，3.02(1H，d)，3.95-4.15(3H，m)，4.35-4.55(4H，m)，6.62(1H，d)，6.86(1H，t)，7.30(1H，s)，7.39(1H，dd)，7.67(1H，d)。

通过加入过量的1M的氯化氢的乙醚溶液，接着蒸发至干，得到浅黄色固体(110mg)，将DCM中的游离碱转化为二盐酸盐。

以类似于此处描述的方法，将1-({4-[(6，7-二氢-5H-吡喃并[2，3-c]哒嗪-3-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-9-氟-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮转化为盐酸盐。

实施例32  9-氟-1-[((3R)-3-{[([1，3]氧硫杂环戊烯并[5，4-c]吡啶-6-基甲基)氨基]甲基}-1-吡咯烷基)甲基]-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮二盐酸盐

(a)(3R)-3-{[(三氟乙酰基)氨基]甲基}-1-吡咯烷羧酸1，1-二甲基乙基酯

在氩气和室温下，向(3R)-3-(氨基甲基)-1-吡咯烷羧酸1，1-二甲基乙基酯(2g，10mmol)，三乙胺(2.9ml，21mmol)和二甲基氨基吡啶(0.13g，1mmol)于DCM(100ml)中的溶液中加入三氟乙酸酐(1.5ml，10.5mmol)。2小时后，该混合物用水(150ml)处理并用10％甲醇的DCM溶液(3×100ml)萃取，干燥，蒸发溶剂。残余物用硅胶层析，使用0％-20％甲醇-DCM梯度溶液洗脱，得到所需的化合物(3.12g，105％)。

δH(CDCl₃，400MHz)1.5(9H，s)，1.64(2H，d)，2.04(1H，m)，2.48(1H，m)，3.01(0.5H，m)，3.10(0.5H，m)，3.20-3.60(4H，m)，6.50(0.5H，bs)，6.80(0.5H，bs)。

(b)2，2，2-三氟-N-[(3S)-3-吡咯烷基甲基]乙酰胺盐酸盐

将(3R)-3-{[(三氟乙酰基)氨基]甲基}-1-吡咯烷羧酸1，1-二甲基乙基酯(3.12g，10mmol)于DCM(50ml)中的溶液缓慢地用4M的HCl的二噁烷溶液(25ml)处理。反应在室温下搅拌3小时。然后除去溶剂，得到浅黄色油状物(2.6g，112％)。

δH(MeOD，400MHz)1.77(1H，m)，2.18(1H，m)，2.64(1H，m)，2.99(1H，m)，3.30(1H，m)，3.70(5H，m)，9.5(1H，bs)。

(c)2-[7-氟-2-(甲氧基)-8-喹啉基]-3-((3R)-3-{[(三氟乙酰基)氨基]甲基}-1-吡咯烷基)丙酸甲基酯

将2-[7-氟-2-(甲氧基)-8-喹啉基]-2-丙烯酸甲基酯(2.4g，9.2mmol)，2，2，2-三氟-N-[(3S)-3-吡咯烷基甲基]乙酰胺盐酸盐(2.4g，10.12mmol)和三乙胺(3.4ml，23mmol)于DMF(30ml)中的溶液搅拌，并在60℃下加热过夜。真空下除去溶剂，残余物在硅胶上层析，使用0％-10％甲醇-DCM梯度溶液洗脱，得到棕色油状物(4.2g，100％)。

MS(+ve离子电喷雾)m/z 458(MH+)。

(d)3-[(3R)-3-(氨基甲基)-1-吡咯烷基]-2-[7-氟-2-(甲氧基)-8-喹啉基]丙酸甲基酯

将2-[7-氟-2-(甲氧基)-8-喹啉基]-3-((3R)-3-{[(三氟乙酰基)氨基]甲基}-1-吡咯烷基)丙酸甲基酯(3.4g，7.4mmol)用7％碳酸钾于2∶5水∶甲醇(119ml)中的溶液处理4小时。然后蒸发溶剂，残余物重新溶于20％甲醇的DCM溶液中。有机相用硫酸镁干燥，减压下除去溶剂。残余物在硅胶上层析，使用0-20％2M氨-甲醇的DCM梯度溶液洗脱，得到所需的化合物(2.2g，82％)。

MS(+ve离子电喷雾)m/z 362(MH+)。

(e)3-{(3R)-3-[({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)甲基]-1-吡咯烷基}-2-[7-氟-2-(甲氧基)-8-喹啉基]丙酸甲基酯

在0℃下，将3-[(3R)-3-(氨基甲基)-1-吡咯烷基]-2-[7-氟-2-(甲氧基)-8-喹啉基]丙酸甲基酯(2.2g，6.1mmol)和三乙胺(0.86ml，6.1mmol)于DCM(30ml)中的溶液用二-叔丁基二碳酸酯(1.3g，6.1mmol)于DCM中的溶液处理。在室温下搅拌该混合物1小时后，加入水(50ml)，水层级分用20％甲醇的DCM溶液(3×200ml)萃取。有机相干燥，蒸发溶剂。残余物在硅胶上层析，使用0-10％甲醇-DCM梯度溶液洗脱，得到所需的化合物(2.56g，87％)。

MS(+ve离子电喷雾)m/z 462(MH+)。

(f)[((3R)-1-{2-[7-氟-2-(甲氧基)-8-喹啉基]-3-羟基丙基}-3-吡咯烷基)甲基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯

在-78℃和氩气中，将3-{(3R)-3-[({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)甲基]-1-吡咯烷基}-2-[7-氟-2-(甲氧基)-8-喹啉基]丙酸甲基酯(2.56g，5.55mol)于无水四氢呋喃(60ml)中的溶液用氢化铝锂的四氢呋喃溶液(1M，7.2ml，7.2mmol)处理，然后缓慢地温热至室温。0.5小时后，加入水(0.5ml)，接着加入氢氧化钠水溶液(2M，0.9ml)和水(1ml)。将该混合物在环境温度下搅拌1小时。过滤并蒸发，残余物在硅胶上层析，使用0-20％甲醇-DCM梯度溶液洗脱，得到所需的化合物(1.88g，78％)。

MS(+ve离子电喷雾)m/z 434(MH+)。

(g)({(3R)-1-[(9-氟-4-氧代-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)甲基]-3-吡咯烷基}甲基)氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯

在0℃和氩气中，将[((3R)-1-{2-[7-氟-2-(甲氧基)-8-喹啉基]-3-羟基丙基}-3-吡咯烷基)甲基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(1.88g，4.4mmol)于氯仿(20ml)中的溶液用二异丙基乙基胺(1.2ml，7.04mmol)和甲磺酰氯(0.45ml，5.5mmol)处理。将该混合物在0℃下搅拌0.5小时，温热至室温并搅拌1小时，然后在45℃下加热过夜，冷却至室温。混合物用DCM稀释，并用碳酸氢钠溶液洗涤。水溶液用10％甲醇的DCM溶液(3×80ml)萃取。有机相干燥，蒸发溶剂。残余物在硅胶上层析，使用0-10％甲醇-DCM梯度溶液洗脱，得到所需的化合物(1.47g，84％)。

MS(+ve离子电喷雾)m/z 402(MH+)。

(h)1-{[(3R)-3-(氨基甲基)-1-吡咯烷基]甲基}-9-氟-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮

将({(3R)-1-[(9-氟-4-氧代-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)甲基]-3-吡咯烷基}甲基)氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(1.47g，3.7mmol)溶于二氯甲烷(15ml)和三氟乙酸(15ml)中，并在室温下搅拌30分钟，然后蒸发至干。残余物重新溶解于甲醇中，并与过量的Amberlyst

A21离子交换树脂(Aldrich：弱碱性，大网络树脂，具有烷基胺官能团)一起搅拌1小时，然后过滤。减压下除去溶剂，残余物在硅胶上层析，使用0-20％2M氨的甲醇-DCM梯度溶液洗脱，得到所需的化合物(0.75g，68％)

MS(+ve离子电喷雾)m/z 302(MH+)。

(i)标题化合物

将1-{[(3R)-3-(氨基甲基)-1-吡咯烷基]甲基}-9-氟-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮(100mg)和[1，3]氧硫杂环戊烯并[5，4-c]吡啶-6-甲醛(合成参见WO2004058144，实施例61)(55mg)于甲醇(4ml)和氯仿(4ml)中的溶液在室温下搅拌2小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(210mg)，反应在室温下搅拌。蒸发溶剂，残余物在硅胶上层析，使用0-20％甲醇-DCM梯度溶液洗脱，得到所需的化合物(137mg)，为乙酸盐。

MS(+ve离子电喷雾)m/z 453(MH+)。

δH(CDCl₃，400MHz)1.53(1H，m)，2.00(2H，m)，2.30-3.00(8H，m)，3.80-4.10(3H，m)，4.50(2H，m)，4.88(2H，bs)，5.75(2H，s)，6.61(1H，d)，6.86(1H，t)，7.19(1H，s)，7.38(1H，m)，7.66(1H，d)，8.03(1H，d)。

通过加入过量的4M氯化氢的二噁烷溶液，接着蒸发至干，用乙醚研磨，得到固体，将DCM中的乙酸盐转化为二盐酸盐。

实施例33  1-{[(3R)-3-({[(7-氯-3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-基)甲基]氨基}甲基)-1-吡咯烷基]甲基}-9-氟-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮二盐酸盐

其按如下制备：从1-{[(3R)-3-(氨基甲基)-1-吡咯烷基]甲基}-9-氟-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮(50mg)和7-氯-3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-甲醛(合成参见WO2003064421实施例15(c))(35.2mg)，通过实施例32(i)的通用方法制备。产物在硅胶上层析，使用0-15％甲醇-DCM梯度溶液洗脱，得到所需的化合物(66mg)，为乙酸盐。

MS(+ve离子电喷雾)m/z 498(MH+)。

δH(CDCl₃，100MHz)1.55(1H，m)，2.00(2H，m)，2.30-3.00(8H，m)，4.00(3H，m)，4.50(2H，m)，4.6(2H，s)，5.79(2H，bs)，6.62(1H，d)，6.85(1H，m)，7.23(1H，s)，7.38(1H，m)，7.66(1H，m)。

通过加入过量的4M氯化氢的二噁烷溶液，接着蒸发至干，并用乙醚研磨，得到固体，将DCM中的乙酸盐转化为二盐酸盐。

实施例34  9-氟-1-{[(3R)-3-({[(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基)甲基]氨基}甲基)-1-吡咯烷基]甲基}-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮二盐酸盐

其按如下制备：从1-{[(3R)-3-(氨基甲基)-1-吡咯烷基]甲基}-9-氟-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮(100mg)和3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-甲醛(合成参见WO 2004058144A2实施例7(d))(64.5mg)，通过实施例32(i)的通用方法制备。产物在硅胶上层析，使用0-20％甲醇-DCM的梯度溶液洗脱，得到所需的化合物(127mg)，为乙酸盐。

MS(+ve离子电喷雾)m/z 480(MH+)。

δH(CDCl₃，400MHz)1.53(1H，m)，2.00(2H，m)，2.30-3.00(8H，m)，3.15(1H，bs)，3.86(2H，s)，4.00(1H，m)，4.49(2H，m)，6.63(1H，m)，6.87(1H，m)，6.97(1H，d)，7.39(1H，m)，7.59(1H，d)，7.67(1H，d)。

通过加入过量的4M氯化氢的二噁烷溶液，接着蒸发至干，并用乙醚研磨，得到固体，将DCM中的乙酸盐转化为二盐酸盐。

实施例35  9-氟-1-{[(3R)-3-({[(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-基)甲基]氨基}甲基)-1-吡咯烷基]甲基}-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮二盐酸盐

其按如下制备：从1-{[(3R)-3-(氨基甲基)-1-吡咯烷基]甲基}-9-氟-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮(50mg)和3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-甲醛(合成参见WO2004058144实施例1)(30mg)，通过实施例32(i)的通用方法制备。产物在硅胶上层析，使用0-20％甲醇-DCM梯度溶液洗脱，得到所需的化合物(63mg)，为乙酸盐。

MS(+ve离子电喷雾)m/z 464(MH+)。

通过加入过量的4M氯化氢的二噁烷溶液，接着蒸发至干，并用乙醚研磨，得到固体，将DCM中的乙酸盐转化为二盐酸盐。

实施例36  1-[((3R)-3-{[(2，3-二氢[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]甲基}-1-吡咯烷基)甲基]-9-氟-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮二盐酸盐

其按如下制备：从1-{[(3R)-3-(氨基甲基)-1-吡咯烷基]甲基}-9-氟-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮(100mg)和2，3-二氢[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]吡啶-7-甲醛(合成参见WO2003087098实施例20(e))(54.8mg)，通过实施例32(i)的通用方法制备。产物在硅胶上层析，使用0-20％甲醇-DCM梯度溶液洗脱，得到所需的化合物(140mg)，为乙酸盐。

MS(+ve离子电喷雾)m/z 451(MH+)。

通过加入过量的4M氯化氢的二噁烷溶液，接着蒸发至干，并用乙醚研磨，得到固体，将DCM中的乙酸盐转化为二盐酸盐。

实施例37  9-氟-1-[(3-{[([1，3]氧硫杂环戊烯并[5，4-c]吡啶-6-基甲基)氨基]甲基}-1-吡咯烷基)甲基]-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮二盐酸盐

其按如下制备：从1-{[3-(氨基甲基)-1-吡咯烷基]甲基}-9-氟-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮(通过实施例32中对于(R)-对映异构体的通用方法，从3-(氨基甲基)-1-吡咯烷羧酸1，1-二甲基乙基酯制备)(100mg)和[1，3]氧硫杂环戊烯并[5，4-c]吡啶-6-甲醛(合成参见WO2004058144，实施例61)(55mg)，通过实施例32(i)的通用方法制备。产物在硅胶上层析，使用0-20％甲醇-DCM梯度溶液洗脱，得到所需的化合物(110mg)，为乙酸盐。

MS(+ve离子电喷雾)m/z 453(MH+)。

通过加入过量的4M氯化氢的二噁烷溶液，接着蒸发至干，并用乙醚研磨，得到固体，将DCM中的乙酸盐转化为二盐酸盐。

实施例38A  1-{[3-({[(7-氯-3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-基)甲基]氨基}甲基)-1-吡咯烷基]甲基}-9-氟-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮二盐酸盐

其按如下制备：从1-{[3-(氨基甲基)-1-吡咯烷基]甲基}-9-氟-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮(100mg)和7-氯-3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-甲醛(合成参见WO2003064421实施例15(c))(58mg)，通过实施例32(i)的通用方法制备。产物在硅胶上层析，使用0-20％甲醇-DCM梯度溶液洗脱，得到所需的化合物(105mg)，为乙酸盐。

MS(+ve离子电喷雾)m/z 498(MH+)。

通过加入过量的4M氯化氢的二噁烷溶液，接着蒸发至干，并用乙醚研磨，得到固体，将DCM中的乙酸盐转化为二盐酸盐。

实施例38B  1-{[3-({[(7-氯-3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-基)甲基]氨基}甲基)-1-吡咯烷基]甲基}-9-氟-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮异构体1，2，3和4，盐酸盐

将1-{[3-({[(7-氯-3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-基)甲基]氨基}甲基)-1-吡咯烷基]甲基}-9-氟-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮二盐酸盐(40mg)通过制备型手性hplc纯化，在5um Chiralpak AD-柱上，使用80∶20∶0.1乙腈∶甲醇∶异丙胺洗脱，得到异构体1(6.0mg)，异构体2(10.0mg)，异构体3(9.0mg)和异构体4(9.2mg)，所有的＞99.5％纯度。然后将这些游离碱转化为盐酸盐。

实施例39  1-[(4-{[(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基)甲基]氨基}-1-哌啶基)甲基]-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮盐酸盐

(a)(2E)-N-(2-溴苯基)-3-苯基-2-丙烯酰胺

在0℃下，经15分钟，向2-溴苯胺(22.27g，0.13mol)和碳酸钾(26.8g，0.13mol)于丙酮(50ml)和水(65ml)中的溶液分批加入肉桂酰氯(21.57g，0.13mol)。然后再将总共150ml的丙酮和水加入以更好的搅拌。将反应在0℃下搅拌2小时，然后加至冰水(400ml)中。过滤得到的固体，用水(500ml)洗涤，并在真空下干燥。得到的固体用热己烷研磨，并在真空下干燥，得到所需的化合物，为白色固体(29.50g，75％)。

MS(ES+)m/z 303(MH⁺，100％)。

(b)8-溴-2(1H)-喹啉酮

在氩气氛和室温下，向(2E)-N-(2-溴苯基)-3-苯基-2-丙烯酰胺(22.9g，76.0mol)于氯苯(100ml)中的悬浮液中加入三氯化铝(60.78g，133.34mmol)。将反应在125℃下加热2小时，此后，将该反应混合物冷却至50℃，然后小心地加至冰水(3L)中。过滤得到的固体，然后用水(500ml)洗涤，然后用热乙醇研磨，过滤并在真空下干燥，得到所需的化合物，为白色固体(7.39g，75％)。

MS(ES+)m/z 225(MH⁺，100％)。

(c)8-溴-2-(甲氧基)喹啉

在氩气氛和0℃下，向8-溴-2(1H)-喹啉酮(2.76g，12.32mmol)于N，N-二甲基甲酰胺(40ml)中的悬浮液中加入碳酸钾(3.4g，24.63mmol)。然后将该反应搅拌15分钟，加入碘甲烷(0.91ml，14.78mmol)。将反应温热至室温，然后搅拌3小时。然后蒸发反应混合物，残余物用二氯甲烷和水处理。水层级分用二氯甲烷再萃取。然后将合并的有机级分干燥(MgSO₄)，减压下除去溶剂，然后残余物在硅胶上层析，使用甲醇-二氯甲烷梯度溶液洗脱。得到所需的化合物，为黄色固体(2.16g，74％)。

MS(ES+)m/z 239(MH⁺，100％)。

(d)[2-(甲氧基)-8-喹啉基]硼酸

根据文献步骤(Li，W.；Nelson，D.；Jensen，M.；Hoerrner，R.；Cai，D.；Larsen，R.；Reider，P J.Org.Chem.(2002)，67(15)，5394)，将8-溴-2-(甲氧基)喹啉(1.95g，8.19mmol)和硼酸三异丙酯(2.30ml，9.83mmol)于甲苯(20ml)和四氢呋喃(5ml)中的溶液在氩气氛中冷却至-78℃。然后经20分钟滴加正丁基锂的溶液(2.5M的己烷溶液，3.9ml，9.83mmol)。将反应在-78℃下搅拌2小时，然后温热至-20℃。然后将反应用2M HCl溶液(10ml)猝灭，并用二氯甲烷处理。水层级分用二氯甲烷再萃取。然后将合并的有机级分干燥(MgSO₄)，减压下除去溶剂。残余物用己烷研磨，得到所需的化合物，为黄色固体(453mg，40％)。

MS(ES+)m/z 204(MH⁺，100％)。

(e)2-[2-(甲氧基)-8-喹啉基]-2-丙烯酸甲基酯

向2-溴-2-丙烯酸甲基酯(452mg，2.74mmol)(合成参见Rachon，J.；Goedken，V.；Walborsky，H.J.Org.Chem.(1989)，54(5)，1006)于除气的四氢呋喃(10ml)中的溶液在氩气氛中加入[2-(甲氧基)-8-喹啉基]硼酸(506mg，2.49mmol)，双(三-叔丁基膦)合钯(0)(25mg，0.05mmol)，双(二亚苄基丙酮)合钯(0)(23mg，0.025mmol)和氟化钾(477mg，8.217mmol)。将反应在70℃下加热24小时，然后用水和二氯甲烷处理。水层级分用二氯甲烷再萃取。然后将合并的有机级分干燥(MgSO₄)，减压下除去溶剂。残余物在硅胶上层析，使用乙酸乙酯-己烷梯度溶液洗脱。得到所需的化合物，为黄色固体(381mg，63％)。

MS(ES+)m/z 244(MH⁺，100％)，212(80％)。

(f)3-[4-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)-1-哌啶基]-2-[2-(甲氧基)-8-喹啉基]丙酸甲基酯

向2-[2-(甲氧基)-8-喹啉基]-2-丙烯酸甲基酯(381mg，1.57mmol)于N，N′-二甲基甲酰胺(5ml)和四甲基胍(0.05ml)中的溶液加入4-哌啶基氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(345mg，1.73mmol)。将反应混合物在60℃下搅拌12小时，此后减压下除去溶剂。残余物在硅胶上层析，使用甲醇-二氯甲烷梯度溶液洗脱。得到所需的化合物，为黄色固体(546mg，79％)。

MS(ES+)m/z 444(MH⁺，100％)。

(g)(1-{3-羟基-2-[2-(甲氧基)-8-喹啉基]丙基}-4-哌啶基)氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯

在-78℃下，向3-[4-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)-1-哌啶基]-2-[2-(甲氧基)-8-喹啉基]丙酸甲基酯(546mg，1.23mmol)于四氢呋喃(20ml)中的溶液加入氢化铝锂(1M的四氢呋喃溶液，1.50ml，1.48mmol)。然后将反应在-78℃下搅拌0.5小时，加入水(0.2ml)，然后加入2M NaOH溶液(0.4ml)，混合物温热至25℃。然后过滤混合物，干燥(MgSO₄)，减压下除去溶剂。残余物在硅胶上层析，使用甲醇-二氯甲烷梯度溶液洗脱。得到所需的化合物，为白色固体(370mg，72％)。

MS(ES+)m/z 416(MH⁺，100％)。

(h){1-[(4-氧代-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)甲基]-4-哌啶基}氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯

在0℃下，向(1-{3-羟基-2-[2-(甲氧基)-8-喹啉基]丙基}-4-哌啶基)氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(370mg，0.892mmol)于氯仿(20ml)中的溶液加入二异丙基乙基胺(0.33ml，1.96mmol)和甲磺酸酐(0.186g，1.07mmol)。然后将反应在70℃下加热5小时，然后用二氯甲烷和水处理。水相用二氯甲烷萃取两次，合并的有机相干燥(MgSO₄)，减压下除去溶剂。残余物在硅胶上层析，使用甲醇-二氯甲烷梯度溶液洗脱，得到所需的化合物(0.276g，81％)。

MS(ES+)m/z 384(MH⁺，10％)，284(100％)。

(i)1-[(4-氨基-1-哌啶基)甲基]-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮二盐酸盐

将{1-[(4-氧代-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)甲基]-4-哌啶基}氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(276mg，0.721mmol)于氯仿(5ml)和MeOH(5ml)中的溶液用4M HCl的二噁烷溶液(10ml)处理，并在室温下搅拌2小时。蒸发反应混合物，得到所需的化合物(0.283g，110％)，为稍微不纯的二盐酸盐，其不用进一步纯化直接使用。

MS(ES+)m/z 306(M+Na，10％)，284(MH+，100％)。

(j)标题化合物

向1-[(4-氨基-1-哌啶基)甲基]-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮的二盐酸盐(32mg，0.089mmol)于甲醇(0.1ml)和二氯甲烷(1ml)中的溶液加入三乙胺(24μl，0.178mmol)和3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-甲醛(合成参见WO2003087098，实施例301(d))(17mg，0.089mmol)。混合物在室温下搅拌1小时，加入三乙酰氧基硼氢化钠(57mg，0.178mmol)，将反应再搅拌1小时。减压下除去溶剂。残余物在硅胶上层析，使用甲醇-二氯甲烷梯度溶液洗脱。得到标题化合物，为黄色固体(39mg，95％)。

MS(ES+)m/z 462(MH⁺，100％)。

δH(CDCl₃，400MHz)1.66-1.75(2H，m)，2.03-2.22(3H，m)，2.55(1H，dd)，2.79(1H，dd)，2.81-2.89(1H，m)，2.96-3.11(3H，m)，3.47(2H，s)，3.84-3.89(1H，m)，3.91(2H，s)，4.28(1H，dd)，4.50(1H，dd)，6.69(1H，d)，7.01(1H，d)，7.16(1H，t)，7.41(2H，d，)，7.50(1H，br s)，7.60(1H，d)，7.72(1H，d)。

通过将其溶解于二氯甲烷/甲醇，并加入1当量的1M HCl/乙醚，然后蒸发至干，将此物质转化为盐酸盐。

实施例40  1-({4-[(2，3-二氢[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮盐酸盐

按如下制备标题化合物：从1-[(4-氨基-1-哌啶基)甲基]-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮的二盐酸盐(58mg，0.163mmol)和2，3-二氢[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]吡啶-7-甲醛(24mg，0.148mmol)(合成参见WO2004058144，实施例2(c))，通过实施例39(j)的通用方法，得到所需的化合物(69mg，98％产率)。

MS(ES+)m/z 433(MH⁺，100％)，284(30％)。

δH(CDCl₃，400MHz)1.64-1.75(2H，m)，2.02-2.18(3H，m)，2.56(1H，dd)，2.73(1H，dd)，2.78-2.84(1H，m)，2.96-3.11(4H，m)，3.85-3.95(1H，m)，4.02(2H，s)，4.25-4.35(4H，m)，4.47-4.53(1H，m)，6.68(1H，d)，6.94(1H，s)，7.16(1H，t)，7.41-7.44(2H，m)，7.97(1H，d)，8.10(1H，s)。

通过将其溶解于二氯甲烷/甲醇中，并加入1当量的1M HCl/乙醚，然后蒸发至干，将此物质转化为盐酸盐。

实施例41  1-({4-[([1，3]氧硫杂环戊烯并[5，4-c]吡啶-6-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮盐酸盐

按如下制备标题化合物：从1-[(4-氨基-1-哌啶基)甲基]-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮的二盐酸盐和[1，3]氧硫杂环戊烯并[5，4-c]吡啶-6-甲醛(合成参见WO2004058144，实施例61)，根据实施例39(j)的通用方法合成，产率76％。

MS(ES+)m/z 435(MH⁺，100％)，284(40％)。

δH(CDCl₃，400MHz)1.64-1.73(2H，m)，2.00-2.03(2H，m)，2.11-2.21(2H，m)，2.55(1H，dd)，2.70-2.82(2H，m)，2.96-3.11(2H，m)，3.85-3.89(1H，m)，4.00(2H，s)，4.29(1H，dd)，4.52(1H，dd)，5.76(2H，s)，6.69(1H，d)，7.16(1H，t)，7.29(1H，s)，7.41-7.43(2H，m)，7.71(1H，d)，8.00(1H，s)。

通过将其溶解于二氯甲烷/甲醇中，并加入1当量的1M HCl/乙醚，然后蒸发至干，将此物质转化为盐酸盐。

实施例42  1-[(4-{[(7-氯-3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-基)甲基]氨基}-1-哌啶基)甲基]-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮盐酸盐

按如下制备标题化合物：从1-[(4-氨基-1-哌啶基)甲基]-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮的二盐酸盐和7-氯-3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-甲醛(合成参见WO2003064421，实施例15(c))，通过实施例39(j)的通用方法合成，产率96％。

MS(ES+)m/z 479(MH⁺，100％)。

δH(CDCl₃，400MHz)1.88-2.27(5H，m)，2.57(1H，dd)，2.78(1H，dd)，3.01-3.14(4H，m)，3.85-3.92(1H，m)，4.19(2H，s)，4.30(1H，dd)，4.51(1H，dd)，4.59(2H，s)，6.67(1H，d)，7.16(1H，t)，7.24(1H，s)，7.40-7.43(2H，m)，7.71(1H，d)。

通过将其溶解于二氯甲烷/甲醇中，并加入1当量的1M HCl/乙醚，然后蒸发至干，将此物质转化为盐酸盐。

实施例43  1-({4-[(3，4-二氢-2H-吡喃并[2，3-c]吡啶-6-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮盐酸盐

按如下制备标题化合物：从1-[(4-氨基-1-哌啶基)甲基]-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮的二盐酸盐和3，4-二氢-2H-吡喃并[2，3-c]吡啶-6-甲醛(合成参见WO2004058144，实施例126(e))，根据实施例39(j)的通用方法合成，产率100％。

MS(ES+)m/z 431(MH⁺，100％)。

δH(CDCl₃，400MHz)1.85-1.88(2H，m)，1.90-2.21(4H，m)，2.55(1H，dd)，2.72(1H，d)，2.80(2H，t)，2.94-3.15(5H，m)，3.84-3.87(1H，m)，4.02-4.29(5H，m)，4.46(1H，dd)，6.67(1H，d)，7.16(1H，t)，7.32(1H，s)，7.41-7.44(2H，m)，7.72(1H，d)，8.06(1H，s)。

通过将其溶解于二氯甲烷/甲醇中，并加入1当量的1M HCl/乙醚，然后蒸发至干，将此物质转化为盐酸盐。

实施例44  1-[(3-{[(2，3-二氢[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]甲基}-1-吡咯烷基)甲基]-9-氟-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮二盐酸盐

其按如下制备：从1-{[3-(氨基甲基)-1-吡咯烷基]甲基}-9-氟-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮和2，3-二氢[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]吡啶-7-甲醛(合成参见WO2003087098实施例20(e))，通过实施例36的通用方法合成。

实施例45  1-({4-[(6，7-二氢[1，4]氧硫杂环己二烯并[2，3-c]哒嗪-3-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-9-氟-1-羟基-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮对映异构体E2二盐酸盐

其按如下制备：从1-[(4-氨基-1-哌啶基)甲基]-9-氟-1-羟基-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮对映异构体E2和6，7-二氢[1，4]氧硫杂环己二烯并[2，3-c]哒嗪-3-甲醛，通过实施例29的通用方法合成。

实施例46  9-氟-1-{[3-({[(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基)甲基]氨基}甲基)-1-吡咯烷基]甲基}-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮二盐酸盐

其按如下制备：从1-{[3-(氨基甲基)-1-吡咯烷基]甲基}-9-氟-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮和3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-甲醛(合成参见WO2004058144A2实施例7(d))，通过实施例34的通用方法合成。

实施例47  1-({4-[(6，7-二氢[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]哒嗪-3-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-4-氧代-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-9-甲腈(对映异构体E1)盐酸盐

(a)2-[7-溴-2-(甲氧基)-8-喹啉基]-3-[4-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)-1-哌啶基]丙酸甲基酯

将2-[7-溴-2-(甲氧基)-8-喹啉基]-2-丙烯酸甲基酯(12.4g，38.5mmol)，4-哌啶基氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(8.5g，42.3mmol)和1，1，3，3-四甲基胍(10滴)于无水DMF(120mL)中的溶液在70℃下加热3天。加入另外的4-哌啶基氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(1.5g)，并将混合物在100℃下再加热1天。蒸发混合物，残余物在硅胶上层析，使用2％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到浅黄色固体(17.1g，85％)。

MS(+ve离子电喷雾)m/z 523(MH+)。

(b)(1-{2-[7-溴-2-(甲氧基)-8-喹啉基]-3-羟基丙基}-4-哌啶基)氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯

在-78℃和氩气中，将2-[7-溴-2-(甲氧基)-8-喹啉基]-3-[4-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)-1-哌啶基]丙酸甲基酯(17g，32.5mmol)于THF(300mL)中的溶液用氢化铝锂的THF溶液(1M，39mL，39mmol)处理。将反应在-78℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌2小时。加入水(18mL)，接着加入氢氧化钠水溶液(2M，40mL)和另外的水(20mL)。过滤并蒸发，得到固体。将其层析，使用0-20％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到黄色固体(9.9g，61％)。

MS(+ve离子电喷雾)m/z 495(MH+)。

(c){1-[(9-溴-4-氧代-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)甲基]-4-哌啶基}氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯

将(1-{2-[7-溴-2-(甲氧基)-8-喹啉基]-3-羟基丙基}-4-哌啶基)氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(9.9g，20mmol)，甲磺酸酐(4.2g，24mmol)和二异丙基乙基胺(7.7mL，44mmol)于氯仿(260mL)中的溶液在60℃(油浴温度)下加热1小时，然后加热回流1.5小时。蒸发混合物，将残余物层析，使用0-30％甲醇的乙酸乙酯溶液洗脱，得到白色固体(4.7g，51％)。

MS(+ve离子电喷雾)m/z 463(MH+)。

(d){1-[(9-氰基-4-氧代-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)甲基]-4-哌啶基}氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯

将{1-[(9-溴-4-氧代-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)甲基]-4-哌啶基}氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(4.7g，10.2mmol)，氰化亚铜(I)(3.3g，36.6mmol)和DMF(60mL)的混合物在135℃下加热2小时。将混合物蒸发至干，残余物在饱和氨水和二氯甲烷之间分配。水相再用二氯甲烷萃取，合并的有机萃取液干燥并蒸发(3.2g)。水相再用乙酸乙酯萃取两次，合并这些萃取物，干燥并蒸发(0.5g)。合并残余物(总共3.7g)并层析，使用0-15％甲醇的乙酸乙酯溶液洗脱，得到白色固体(2.7g，65％)。

MS(+ve离子电喷雾)m/z 409(MH+)。

(e)1-[(4-氨基-1-哌啶基)甲基]-4-氧代-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-9-甲腈

将{1-[(9-氰基-4-氧代-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)甲基]-4-哌啶基}氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(2.65g，6.5mmol)于二氯甲烷(50mL)中的溶液用TFA(50mL)处理。30分钟后，蒸发该混合物，残余物用氯仿共沸两次，然后用乙醚研磨(3次)。将得到的固体溶解于二氯甲烷/甲醇(60mL/120mL)中，并用MP-碳酸酯树脂(每克3mmol碳酸根，22g，66mmol)处理。过滤除去树脂，用二氯甲烷和甲醇洗涤。蒸发滤液，得到白色固体(2g)。

MS(+ve离子电喷雾)m/z 309(MH+)。

(f)1-({4-[(6，7-二氢[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]哒嗪-3-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-4-氧代-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-9-甲腈(对映异构体E1)盐酸盐

将1-[(4-氨基-1-哌啶基)甲基]-4-氧代-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-9-甲腈(200mg)和6，7-二氢[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]哒嗪-3-甲醛(100mg)于二氯甲烷/甲醇(4mL/1mL)中的溶液用三乙酰氧基硼氢化钠(400mg)处理。经6小时，分批加入另外的6，7-二氢[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]哒嗪-3-甲醛(100mg)和另外的三乙酰氧基硼氢化钠(200mg)。该混合物用饱和碳酸氢钠水溶液处理。过滤分离固体，然后将其层析，使用0-40％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到白色固体(110mg)。

δH(CDCl₃，250MHz)1.38-1.50(2H，m)，1.85-2.00(2H，m)，2.10-2.22(1H，dt)，2.22-2.35(1H，dt)，2.50-2.60(1H，m)，2.75-2.85(1H，m)，2.90-3.10(2H，m)，4.00(2H，s)，4.00-4.08(1H，m)，4.35-4.40(2H，m)，4.45-4.60(4H，m)，6.82(1H，d)，7.08(1H，s)，7.38(1H，d)，7.55(1H，d)，7.78(1H，d)。

通过制备型手性hplc分离为两个对映异构体，E1和E2，使用5umChiralpak AD-H柱，使用80∶20∶0.1-CH₃CN∶CH₃OH∶异丙胺洗脱。将较快流出的对映异构体(称为E1)，通过用1当量的氢氯酸处理，转化为标题化合物，得到固体(50mg)，＞98％e.e.

MS(+ve离子电喷雾)m/z 459(MH+)。

实施例48  1-({4-[(6，7-二氢[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]哒嗪-3-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-4-氧代-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-9-甲腈(对映异构体E2)盐酸盐

通过外消旋物质的制备型手性hplc制备标题化合物的游离碱(较慢流出对映异构体，参见实施例47)。将此物质用1当量的氢氯酸转化为标题化合物，得到固体(54mg)，＞98％e.e.

MS(+ve离子电喷雾)m/z 459(MH+)。

实施例49  1-(R/S)-[(4-{[(3S)-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基]氨基}-1-哌啶基)甲基]-9-氟-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮二盐酸盐

(a)3-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-2-(R/S)-[7-氟-2-(甲氧基)-8-喹啉基]丙酸甲基酯

将2-[7-氟-2-(甲氧基)-8-喹啉基]-2-丙烯酸甲基酯(10.55g，40mmol)，1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(6.28g，44mol)和1，1，3，3-四甲基胍(2.4mL)于二甲基甲酰胺(200mL)中的混合物加热回流过夜。蒸发溶剂，将残余物溶解于乙酸乙酯和水中。水相再用乙酸乙酯萃取，有机级分干燥并蒸发。在硅胶上层析，使用0-10％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到产物(11.41g，71％)。

MS(+ve离子电喷雾)m/z 405(MH+)。

(b)3-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-2-(R/S)-[7-氟-2-(甲氧基)-8-喹啉基]-1-丙醇

-70℃下，向3-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-2-(R/S)-[7-氟-2-(甲氧基)-8-喹啉基]丙酸甲基酯(10.85g，27mmol)于无水THF(130mL)中的溶液中滴加氢化铝锂的溶液(2M的THF溶液，14mL)。将混合物搅拌5小时，同时温热至-10℃。小心地加入水(5.5mL)，接着加入氢氧化钠(2M，6.5mL)，乙醚(87mL)和硫酸钠。在室温下搅拌后，通过硅藻土过滤混合物，用乙酸乙酯洗涤，并将滤液蒸发，得到粗产物醇(11.25g)。

MS(+ve离子电喷雾)m/z 377(MH+)。

(c)1-(R/S)-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基甲基)-9-氟-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮

在70℃下，将粗样品3-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-2-(R/S)-[7-氟-2-(甲氧基)-8-喹啉基]-1-丙醇(11.25g)与甲磺酸酐(5.92g，34mmol)和二-异丙基乙基胺(11.4mL，67mmol)于无水氯仿(130mL)中搅拌3天。混合物用碳酸氢钠水溶液洗涤，水相用二氯甲烷萃取，将有机级分干燥并蒸发，得到棕色固体(7.70g)。

MS(+ve离子电喷雾)m/z 345(MH+)。

(d)9-氟-1-(R/S)-[(4-氧代-1-哌啶基)甲基]-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮

将1-(R/S)-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基甲基)-9-氟-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮(7.70g，22mmol)于丙酮(600mL)和5M盐酸(300mL)中的溶液在60℃下加热过夜。将该混合物用碳酸氢钠碱化，并用二氯甲烷萃取。将有机萃取物干燥并蒸发。硅胶上层析，使用0-10％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到黄色固体(4.44g，67％)。

MS(+ve离子电喷雾)m/z 301(MH+)。

(e)标题化合物

将9-氟-1-(R/S)-[(4-氧代-1-哌啶基)甲基]-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮(0.10g，0.33mmol)和[(3S)-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基]胺(合成参见EP0559285A1，Ex.5)(0.055g，0.33mmol)于无水二氯甲烷和甲醇(各5mL)中与冰乙酸(10滴)和3A分子筛在室温下搅拌1小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.084g，1.33mmol)，并将该混合物搅拌过夜。加入碳酸氢钠水溶液以碱化并分离各相。水相用10％甲醇/二氯甲烷萃取，并将有机级分干燥并蒸发。在硅胶上层析，使用0-20％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到标题化合物的游离碱(0.12g)。

δH(CDCl₃，250MHz)1.40(2H，m)，1.86(2H，m)，2.09(1H，t)，2.23(1H，t)，2.50(2H，m)，2.78(1H，m)，2.85(1H，dd)，2.97(2H，m)，3.00(1H，m)，4.02(1H，m)，4.05(1H，dd)，4.30(1H，dd)，4.45(3H，m)，6.62(1H，d)，6.87(2H，m)，7.20(1H，dd)，7.39(1H，dd)，7.67(1H，d)，7.82(1H，dd)。

MS(+ve离子电喷雾)m/z 451(MH+)。

将该游离碱用氯化氢的1，4-二噁烷溶液(0.4M，1.33mL)处理，蒸发并真空下干燥，得到二盐酸盐(0.12g)。

实施例50  1-({4-[(6，7-二氢-5H-吡喃并[2，3-c]哒嗪-3-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-4-氧代-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-9-甲腈对映异构体E1二盐酸盐

(a)1-[(4-氨基-1-哌啶基)甲基]-4-氧代-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-9-甲腈，对映异构体1和2

外消旋1-[(4-氨基-1-哌啶基)甲基]-4-氧代-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-9-甲腈(2.1g)通过手性色谱法分离，在5um Chiralpak AD-H柱上，使用95∶5∶0.1乙腈∶甲醇∶异丙胺洗脱，得到对映异构体E1750mg，＞98％ee，然后对映异构体E2，760mg，98％ee。

(b)标题化合物

将1-[(4-氨基-1-哌啶基)甲基]-4-氧代-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-9-甲腈，对映异构体1(40mg；0.13mmol)和6，7-二氢-5H-吡喃并[2，3-c]哒嗪-3-甲醛(26.7mg，0.167mmol)于MeOH(1ml)和氯仿(1ml)中与3A分子筛在65℃和Ar下加热5小时。将其冷却并加入三乙酰氧基硼氢化钠(55mg；0.26mmol)，将该混合物在室温下搅拌过夜。通过硅藻土过滤该反应，用1∶1MeOH/DCM洗涤。蒸发除去溶剂，残余物在饱和NaHCO₃水溶液和20％MeOH的DCM溶液之间分配。水溶液用20％MeOH的DCM溶液萃取两次以上，然后将合并的有机物干燥并蒸发。残余物在硅胶上进行柱色谱法，使用DCM，MeOH和氨水梯度溶液洗脱，得到标题化合物的游离碱(39mg，66％)。

MS(ES+)m/z 457(MH⁺)。

¹H NMR(400MHz)δ(CDCl₃)1.38-1.52(2H，m)，1.83-1.99(2H，m)，2.01-2.11(2H，m)，2.11-2.21(1H，m)，2.22-2.32(1H，m)，2.50-2.61(2H，m)，2.72-2.82(1H，m)，2.85-2.91(2H，m)，2.96(1H，m)，3.01-3.08(1H，s)，3.92-4.07(3H，m)，4.24-4.07(m，3H)，4.51-4.61(1H，m)，6.81(1H，d，J)，7.30(1H，s)，7.50(1H，d，)，7.49(1H，d)，7.73(1H，d)。

此物质通过将其溶解于DCM中并加入1M HCl/乙醚，然后蒸发至干转化为二盐酸盐。

实施例51  1-({4-[(6，7-二氢-5H-吡喃并[2，3-c]哒嗪-3-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-9-氟-1-羟基-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮对映异构体E1二盐酸盐

将1-[(4-氨基-1-哌啶基)甲基]-9-氟-1-羟基-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮对映异构体E1(40mg；0.13mmol)和6，7-二氢-5H-吡喃并[2，3-c]哒嗪-3-甲醛(25.7mg，0.157mmol)于MeOH(1ml)和氯仿(1ml)中与3A分子筛在65℃和Ar下加热5小时。将其冷却并加入三乙酰氧基硼氢化钠(55mg；0.26mmol)，将该混合物在室温下搅拌过夜。反应然后通过硅藻土过滤，用1∶1MeOH/DCM洗涤。蒸发除去溶剂，将残余物在饱和NaHCO₃水溶液和20％MeOH的DCM溶液之间分配。水溶液用20％MeOH的DCM溶液萃取两次以上，然后将合并的有机物干燥并蒸发。残余物在硅胶上进行柱色谱法，使用DCM，MeOH和氨水梯度溶液洗脱，得到标题化合物的游离碱(32mg，55％)。

MS(ES+)m/z 466(MH⁺)。

¹H NMR(400MHz)δ(CDCl₃)1.41-1.91(3H，m)，1.91-2.02(2H，m)，2.03-2.11(2H，m)，2.31-2.41(1H，m)，2.51-2.65(2H，m)，2.78-2.90(3H，m)，2.92-3.05(2H，m)，3.56(1H，d)，4.01(2H，s)，4.34-4.49(4H，m)，6.63(1H，d，J)，6.89-6.93(1H，m)，7.28(1H)，7.48-7.51(1H，m)，7.69(1H，d J)。

此物质通过将其溶解于DCM中并加入1M HCl/乙醚，然后蒸发至干转化为二盐酸盐。

实施例52  9-氟-1-[(4-{[(6-氧代-6，7-二氢-5H-哒嗪并[3，4-b][1，4]噻嗪-3-基)甲基]氨基}-1-哌啶基)甲基]-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮对映异构体E1二盐酸盐

将1-[(4-氨基-1-哌啶基)甲基]-9-氟-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮(对映异构体E1，45mg，0.15mmol)和6-氧代-6，7-二氢-5H-哒嗪并[3，4-b][1，4]噻嗪-3-甲醛(合成参见WO 2003087098，实施例312(d))(19mg，0.1mmol)于氯仿/甲醇(3ml/3ml)中的溶液搅拌6小时，然后用三乙酰氧基硼氢化钠处理。72小时后，将该混合物在水、碳酸钠和10％甲醇的氯仿溶液之间分配。水相用10％甲醇的氯仿溶液再萃取3次，然后将合并的有机萃取物干燥(硫酸钠)并蒸发。残余物在硅胶上层析，使用0-15％的甲醇的二氯甲烷梯度溶液洗脱，得到标题化合物的游离碱，为固体。

δH(d-6甲醇，400MHz)2.02-2.15(2H，m)，2.55(2H，t)，2.70(1H，t)，2.85(1H，t)，3.15(2H，t)，3.35-3.55(3H，m)，3.70(1H，m)，4.30(2H，s)，4.60(2H，s)，4.70(2H，m)，7.20(1H，d)，7.55(1H，t)，7.65(1H，s)，8.10(1H，m)，8.45(1H，d)。

MS(ES+)m/z 481(MH⁺)。

将此物质溶解于甲醇/二氯甲烷中并用4M氢氯酸的二噁烷溶液处理。蒸发，得到标题化合物，为胶状白色固体(28mg)。

实施例53和54  1-({4-[(2，3-二氢[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-1-羟基-4-氧代-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-9-甲腈对映异构体E1和E2盐酸盐

(a)2-[7-溴-2-(甲氧基)-8-喹啉基]-2-环氧乙烷羧酸甲基酯

将2-[7-溴-2-(甲氧基)-8-喹啉基]-2-丙烯酸甲基酯(4.9g，15.2mmol)于DCM(100ml)中的溶液用间-氯过苯甲酸(5.24g)处理，并在45℃下加热21小时。再加入1当量的间-氯过苯甲酸，并继续加热4小时。再加入1当量的间-氯过苯甲酸，并继续加热17小时。加入水和DCM，接着加入亚硫酸钠然后加入碳酸氢钠。分离各相，水相再用10％甲醇的DCM溶液萃取(3次)。将合并的有机萃取物干燥并蒸发，得到黄色油状物。将其在硅胶上层析，使用0-100％乙酸乙酯的己烷梯度溶液洗脱，得到浅黄色固体(4.3g，84％)。

MS(ES+)m/z 339(MH⁺)。

(b)9-溴-1-羟基-4-氧代-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-羧酸甲基酯

将2-[7-溴-2-(甲氧基)-8-喹啉基]-2-环氧乙烷羧酸甲基酯(4.3g，12.7mmol)，高氯酸锂(4.06g，38mmol，3当量)，乙腈(43ml)和水(43ml)的混合物在85℃下搅拌17小时。加入另外的高氯酸锂(2当量)，并将该混合物在85℃下加热7小时。加入另外的高氯酸锂(2当量)，并将该混合物在85℃下加热17小时。将该反应混合物冷却至室温，并用10％甲醇的DCM溶液处理。水相再用DCM萃取，并将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)并蒸发，得到黄色固体(4.2g)。在硅胶上层析，得到浅黄色固体(3.07g，74％)。

MS(ES+)m/z 327(MH⁺)。

(c){1-[(9-溴-1-羟基-4-氧代-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)甲基]-4-哌啶基}(2，3-二氢[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯

在0℃下，将9-溴-1-羟基-4-氧代-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-羧酸甲基酯(1.56g，4.6mmol)于甲醇(50ml)中的溶液用硼氢化钠(528mg，13.9mmol)处理。1小时后，将该混合物温热至室温。室温下1小时后，将该混合物加热至40℃1小时。将该混合物冷却至室温，并加入另外的硼氢化钠(528mg，13.9mmol)。将该混合物在室温下搅拌过夜，然后用氯化铵水溶液猝灭。过滤该混合物，滤液用硫酸镁干燥。将混合物过滤并蒸发。残余物在硅胶上层析，使用10-30％甲醇的DCM梯度溶液洗脱，得到固体(约10g)。将此混合物悬浮于10％甲醇的DCM溶液(100ml)，并搅拌过夜。过滤并蒸发，得到固体(4.2g)，为9-溴-1-羟基-1-(羟基甲基)-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮和无机物的混合物。

MS(ES+)m/z 297(MH⁺)。

将部分该物质(假设1.5mmol的9-溴-1-羟基-1-(羟基甲基)-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮)悬浮于DCM(17ml)，THF(17ml)和DMF(1.7ml)中，然后用二丁基(氧化)锡(dibutyl(oxo)stannane)(19mg，0.07mmol)，4-甲基苯磺酰氯(293mg，1.5mmol)和三乙胺(0.3ml，2.3mmol)处理。41小时后，加入氯仿(25ml)，4-甲基苯磺酰氯(95mg)和二丁基(氧化)锡(25mg)。2小时后，将该混合物蒸发在硅胶上，并将混合物层析，使用0-10％甲醇的乙酸乙酯梯度溶液洗脱，得到白色固体(350mg)。此物质为4-甲基苯磺酸(9-溴-1-羟基-4-氧代-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)甲基酯[MS(ES+)m/z451(MH⁺)]和9-溴-1-(氯甲基)-1-羟基-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮[MS(ES+)m/z 315(MH+)]的2∶1混合物。

将此物质(350mg，估计为0.9mmol)用(2，3-二氢[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)-4-哌啶基氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(合成参见WO2004058144实施例99(h))(453mg，1.3mmol)，碳酸钠(318mg，3mmol)和乙醇(10ml)处理，并在38℃下加热40小时。将该混合物蒸发，残余物在DCM和稀盐水之间分配。将该有机相加至硅胶柱上，使用0-20％甲醇的DCM梯度溶液洗脱，得到白色泡沫(400mg)。

MS(ES+)m/z 629(MH⁺)。

(d){1-[(9-氰基-1-羟基-4-氧代-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)甲基]-4-哌啶基}(2，3-二氢[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯

将{1-[(9-溴-1-羟基-4-氧代-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)甲基]-4-哌啶基}(2，3-二氢[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(400mg，0.64mmol)，氰化亚铜(I)(200mg，2.3mmol)和DMF(6ml)的混合物在130℃下加热16小时，然后蒸发至干。将残余物在乙酸乙酯/盐水/浓氨水溶液之间分配。将有机萃取物干燥并蒸发，得到棕色泡沫。层析，使用0-30％甲醇的DCM梯度溶液洗脱，得到产物(220mg，60％)。

MS(+ve离子电喷雾)m/z 574(MH⁺)。

(e)标题化合物

将{1-[(9-氰基-1-羟基-4-氧代-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)甲基]-4-哌啶基}(2，3-二氢[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(220mg，0.38mmol)于TFA/DCM(5ml/5ml)中的溶液搅拌45分钟，然后蒸发，用氯仿共沸，然后真空下干燥。将残余物溶解于DMF/甲醇(10ml/10ml)，并用MP-碳酸酯树脂(3g；每克3mmol碳酸根，9mmol)处理。30分钟后，过滤混合物并蒸发，得到棕色油状物，将其层析，使用0-30％甲醇的DCM梯度溶液洗脱，得到标题化合物的游离碱，为浅黄色油状物(110mg，61％)。

¹H NMR(250MHz)δ(CDCl₃)1.40-1.65(2H，m)，1.90-2.05(2H，m)，2.35-2.70(3H，m)，2.85(1H，d)，2.92-3.10(2H，m)，3.35(1H，d)，3.80(2H，s)，4.25-4.35(4H，m)，4.40-4.50(2H，m)，6.80-6.88(2H，m)，7.45(1H，d)，7.62(1H，d)，7.78(1H，d)，8.10(1H，s).

MS(+ve离子电喷雾)m/z 474(MH⁺)。

将部分此物质(90mg)首先通过制备型C18HPLC部分纯化，使用1英寸的Luna C18半制备柱，使用50mmolar pH4.0的甲酸铵水溶液和乙腈的溶剂体系洗脱。然后将纯(＞99％)外消旋体分离为两个对映异构体，通过制备型手性HPLC，使用5um Chiralpak IA柱，使用90∶10∶0.1-CH₃CN∶CH₃OH∶异丙胺洗脱，E1为Rt 2.6分钟，E2为3.3分钟。将这两个对映异构体转化为它们的单盐酸盐，对映异构体E1(40mg)和对映异构体E2(39mg)。

实施例55  1-[(4-{[(7-氯-3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-基)甲基]氨基}-1-哌啶基)甲基]-9-氟-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮对映异构体E1二盐酸盐

将1-[(4-氨基-1-哌啶基)甲基]-9-氟-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮(对映异构体E1，70mg，0.23mmol)和7-氯-3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-甲醛(合成参见WO 2006010040，制备6(h))(49mg，0.23mmol)于氯仿/甲醇(3ml/3ml)中的溶液搅拌2小时，然后用三乙酰氧基硼氢化钠(146mg，0.65mmol)处理。2小时后，除去溶剂。残余物在硅胶上层析，使用0-10％甲醇的二氯甲烷梯度溶液洗脱，得到标题化合物的游离碱的乙酸盐(105mg)。

¹H NMR(400MHz)δ(CDCl₃)1.55-1.70(2H，m)，1.95-2.05(5H，m)，2.15(1H，t)，2.25(1H，t)，2.55(1H，t)，2.70(1H，m)，2.80-2.90(2H，m)，3.10(1H，m)，4.00-4.05(3H，m)，4.45-4.50(2H，m)，4.65(2H，s)，6.65(2H，m)，6.85(1H，t)，7.38(1H，m)，7.68(1H，d).

MS(+ve离子电喷雾)m/z 498(MH⁺)。

将该物质转化为标题的二盐酸盐。

实施例56和57  1-({4-[(2，3-二氢[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-9-(甲氧基)-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮，对映异构体E1和E2，盐酸盐，和1-({4-[(2，3-二氢[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-9-(甲氧基)-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮，对映异构体E1二盐酸盐

(a)1-[(4-氨基-1-哌啶基)甲基]-9-(甲氧基)-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮

在室温和氩气中，将1-[(4-氨基-1-哌啶基)甲基]-9-氟-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮二盐酸盐(1.74g，4.64mmol)于甲醇(17mL)中的溶液用25％甲醇钠的甲醇溶液(2.5ml，11.5mmol)处理。然后将反应加热至85℃2小时，然后再加入25％甲醇钠的甲醇溶液(5ml)。将该反应在85℃下放置过夜(16小时)。早上再加入25％甲醇钠的甲醇溶液(5ml)，并将该反应在85℃下放置差不多1天。将该反应混合物用氯化铵(饱和)处理，直到pH达到8，真空下除去溶剂。残余物再溶解于10％甲醇的DCM溶液，并在室温下与硫酸钠搅拌1小时。然后将此混合物过滤，除去溶剂，得到黄色固体(3.81g)。将此在10g SCX柱上纯化，使用甲醇，然后2M氨的甲醇溶液洗脱，得到黄色油状固体(0.832，57％)。

MS(ES+)m/z 314(MH⁺)。

(b)标题化合物

在室温和氩气中，将1-[(4-氨基-1-哌啶基)甲基]-9-(甲氧基)-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮(0.108g，0.345mmol)和2，3-二氢[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]吡啶-7-甲醛(参见WO2004058144，实施例2(c))(0.057g，0.345mmol)溶解于氯仿(2.5ml)和甲醇(0.25ml)中。然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.219g，1.03mmol)，并将反应在室温下搅拌1小时。其后将其在硅胶(20g)上层析纯化，使用0-30％甲醇的二氯甲烷梯度溶液洗脱，得到标题化合物的游离碱的乙酸盐，为澄清油状物(0.175g，100％)。

MS(ES+)m/z 463(MH⁺)。

¹H NMR(250MHz)δ(MeOD)1.55-1.97(2H，m)，2.00(3H，s)，2.05-2.38(4H，m)，2.49(1H，t)，2.90-3.30(5H，m)，3.94(3H，s)，4.19(2H，s)，4.30-4.38(6H，m)，6.43(1H，d)，6.98(1H，d)，7.03(1H，s)，7.52(1H，d)，7.81(1H，d)，8.11(1H，s)。

将部分此物质(60mg)首先在5um Chiralpak AD-H柱上纯化，使用80∶20∶0.1CH₃CN∶CH₃OH∶异丙胺洗脱，最后在5um Chiralpak AS-H柱上纯化，使用90∶10∶0.1CH₃CN∶CH₃OH∶异丙胺洗脱，得到E1对映异构体游离碱(大约10mg)(Rt 4.8分钟，100％ee，99.5化学纯)，然后E2对映异构体游离碱(大约10mg，Rt 6.9分钟，100％ee，98.5％纯)。

将各对映异构体分别转化为相应的盐酸盐，通过将该游离碱溶解于甲醇中，并加入合适量的6N HCl。将该反应搅拌大约1小时，除去甲醇，剩下残留的单HCl盐。将对映异构体E1也转化为二盐酸盐。

实施例58  1-({4-[(6，7-二氢[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]哒嗪-3-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-9-(甲氧基)-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮，对映异构体1二盐酸盐

在室温和氩气中，将1-[(4-氨基-1-哌啶基)甲基]-9-氟-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮，对映异构体E1(0.301g，1.0mmol)于甲醇(3mL)中的溶液用25％甲醇钠的甲醇溶液(0.432ml，2.0mmol)处理。然后将反应加热至85℃2小时，再加入25％甲醇钠的甲醇溶液(0.432ml)，并将反应在85℃下放置过夜(16小时)。再加入25％甲醇钠的甲醇溶液(1.73ml)，并将反应在85℃下放置2小时。将该反应冷却至室温。然后加入氯化铵(饱和)，直到pH为8，然后真空下除去溶剂。将残余物再溶解于10％MeOH的DCM溶液中，并在室温下搅拌1小时，加入硫酸钠。然后将此混合物过滤，除去溶剂，得到黄色固体(2.49g)。将其在10g SCX柱上纯化，使用甲醇，然后2M氨的甲醇溶液洗脱，得到油状固体(0.693)。

此物质为1-[(4-氨基-1-哌啶基)甲基]-9-(甲氧基)-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮和无机物质的混合物。

MS(ES+)m/z 314(MH⁺)。

在室温和氩气中，将部分此物质(108mg)和6，7-二氢[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]哒嗪-3-甲醛(0.057g，0.345mmol)溶解于氯仿(2.5ml)和甲醇(0.25ml)中。然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.219g，1.03mmol)，并将该反应在室温下搅拌16小时。然后将该反应用5ml碳酸氢钠(饱和)稀释，然后分离水溶液，用10％甲醇的DCM溶液萃取(3×5ml)。合并有机物，干燥(Na₂SO₄)，过滤并除去溶剂，得到黄色固体(0.120g)。然后将其在硅胶(20g)上层析纯化，使用0-30％甲醇的二氯甲烷梯度溶液洗脱，得到标题化合物的游离碱，为澄清油状物(54mg)。

¹H NMR(250MHz)δ(MeOD)1.46-1.58(2H，m)，1.82-2.26(5H，m)，2.42(1H，t)，2.49-2.62(1H，m)，2.80(1H，br d)，2.95(1H，dd)，3.19(1H，br d)，3.93(3H，s)，3.97(1H，s)，4.28-4.38(2H，m)，4.39-4.47(2H，m)，4.51-4.62(2H，m)，6.42(1H，d)，6.96(1H，d)，7.24(1H，s)，7.50(1H，d)，7.79(1H，d)。

MS(ES+)m/z 464(MH⁺)。

将该物质通过用过量的1M氢氯酸的甲醇溶液(0.1ml)处理其于甲醇(1ml)中的溶液，接着蒸发至干，转化为二盐酸盐。

实施例59  9-氟-1-{[4-({[(7R/S)-7-(羟基甲基)-6，7-二氢[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]哒嗪-3-基]甲基}氨基)-1-哌啶基]甲基}-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮非对映异构体D1二盐酸盐

(a)3，6-二氯-4-({[(4R/S)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基]甲基}氧基)哒嗪

将THF中的[(4R/S)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基]甲醇(3.3ml)在冰中冷却，并在内部温度低于10℃下，加入氢化钠(1.2g，60％于油中的分散体)。15分钟后，加入3，4，6-三氯哒嗪(5g，27.2mmol)，并将混合物搅拌过夜。加入冰/水并蒸发该混合物。残余物用水稀释，并用DCM萃取。将萃取物干燥并蒸发，得到产物(4.78g，63％产率)。

MS(ES+)m/z 280(MH⁺)。

(b)(2R/S)-3-[(3，6-二氯-4-哒嗪基)氧基]-1，2-丙二醇

将3，6-二氯-4-({[(4R/S)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基]甲基}氧基)哒嗪(4.78g 17.2mmol)于甲醇(100ml)和4M氯化氢的二噁烷溶液(100ml)中的溶液搅拌3小时。将该反应混合物蒸发并用甲苯共沸。将该残余物溶解于10％甲醇的DCM溶液(100ml)，并用MP-碳酸酯(50g)处理。2小时后再加入MP-碳酸酯(50g和25g)并搅拌过夜。再过2小时后，过滤该混合物并蒸发。在硅胶上层析，使用10-20％甲醇的DCM溶液洗脱，得到产物(1.89g，46％)。

MS(ES+)m/z 240(MH⁺)。

(c)[(7R/S)-3-氯-6，7-二氢[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]哒嗪-7-基]甲醇

将(2R/S)-3-[(3，6-二氯-4-哒嗪基)氧基]-1，2-丙二醇(1.89g)用二噁烷(20ml)共沸两次，然后溶解于二噁烷中，并与氢化锂在104℃下一起搅拌4天。该混合物用冰猝灭，并用2M盐酸酸化为pH7-8，然后蒸发。残余物用氯仿萃取，萃取物干燥并蒸发。在硅胶上层析，使用1-3％甲醇的DCM溶液洗脱，得到产物(147mg)。

MS(ES+)m/z 203(MH⁺)。

(d)[(7R/S)-3-乙烯基-6，7-二氢[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]哒嗪-7-基]甲醇

将1，2-二甲氧基乙烷中的[(7R/S)-3-氯-6，7-二氢[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]哒嗪-7-基]甲醇(147mg，0.72mmol)用氩气流中除气。加入四(三苯膦)合钯(0)(18mg)，三乙烯基环硼氧烷(triethenylboroxin).吡啶(110mg)，碳酸钾(100mg)和水(1.5ml)，并将该混合物在100℃下加热过夜。蒸发该混合物，并在硅胶上层析，使用乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物(94mg，67％产率)。

MS(ES+)m/z 195(MH⁺)。

(e)(7R/S)-7-(羟基甲基)-6，7-二氢[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]哒嗪-3-甲醛

将于二噁烷(4.4ml)和水(0.85ml)中的[(7R/S)-3-乙烯基-6，7-二氢[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]哒嗪-7-基]甲醇(94mg)与4M四氧化锇水溶液(0.43ml)和高碘酸钠(238mg)一起搅拌7小时。蒸发该混合物并用甲醇、乙酸乙酯和DCM稀释。加入硅胶并蒸发混合物，在硅胶上层析，使用0-40％甲醇的乙酸乙酯溶液洗脱，得到产物(19mg，20％产率)。

MS(ES+)m/z 197(MH⁺)。

(f)标题化合物

将于甲醇(0.5ml)和氯仿(3ml)中的(7R/S)-7-(羟基甲基)-6，7-二氢[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]哒嗪-3-甲醛(19mg，0.097mmol)和1-[(4-氨基-1-哌啶基)甲基]-9-氟-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮对映异构体E1(35mg，0.116mmol)与3A分子筛一起搅拌24小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(62mg)，并将该混合物搅拌72小时，8小时后加入另外的三乙酰氧基硼氢化钠。加入饱和的碳酸钠(5滴)，接着加入硅胶。然后蒸发混合物并在硅胶上层析，使用0-20％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到标题化合物的游离碱。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃+CD₃OD).7.8

(1H，s)，7.51(1H，m)，7.21(1H，m)，6.97(1H，t)，6.63(1H，d)，4.60-4.40(3H，m)，4.29(1H，m)，4.73(3H，m)，3.92(2H，m)，3.36(1H，m)，3.13(1H，m)，2.91(2H，m)，2.70(1H，m)，2.58(1H，t)，2.27(1H，t)，2.14(1H，t)1.56(2H，m)。

将该游离碱溶于甲醇和DCM中，加入4M氯化氢的二噁烷溶液(0.4ml)，沉淀用乙醚研磨并干燥，得到标题化合物(32mg)。

LC/MS(+ve离子电喷雾)：m/z 482(MH⁺)。

实施例60  1-({4-[(5，6-二氢呋喃并[2，3-c]哒嗪-3-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-9-氟-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮对映异构体E1盐酸盐

(a)(3，6-二氧代-1，2，3，6-四氢-4-哒嗪基)乙酸

将(2，5-二氧代-2，5-二氢-3-呋喃基)乙酸(9g)和硫酸肼(7.2g)于水中的混合物加热回流4小时，然后冷却至环境温度。过滤沉淀，用水洗涤，然后用丙酮洗涤。真空下干燥，得到白色固体(8.04g，82％)。

MS(ES+)m/z 171(MH⁺)。

(b)(3，6-二氧代-1，2，3，6-四氢-4-哒嗪基)乙酸甲基酯

将(3，6-二氧代-1，2，3，6-四氢-4-哒嗪基)乙酸(5.0g)，甲醇(75ml)和4M氢氯酸的二噁烷溶液(20ml)的混合物搅拌过夜。蒸发，得到白色固体。

MS(ES+)m/z 185(MH⁺)。

(c)4-(2-羟基乙基)-1，2-二氢-3，6-哒嗪二酮

将(3，6-二氧代-1，2，3，6-四氢-4-哒嗪基)乙酸甲基酯(11.1g，60.3mmol)于THF(2升)中的悬浮液超声处理得到精细的分散液。将该混合物冷却至-15℃，并用氢化铝锂的THF溶液(1M；90ml，90mmol)滴加处理。将该混合物在0℃下搅拌2小时。加入氢氧化钠(2M；15ml，30mmol)，然后用5M盐酸酸化该混合物至大约pH4-5。倒去上清液并丢弃。油状残余物用水/甲醇(500ml/1升)萃取。将此萃取液从剩余的残余物中倾倒出来，用硅胶处理并蒸发。将该硅胶残余物加至柱的上部，使用10-30％甲醇的DCM溶液洗脱，得到浅黄色油状物(2.7g)。

MS(ES+)m/z 157(MH⁺)。

(d)5，6-二氢呋喃并[2，3-c]哒嗪-3(2H)-酮

将4-(2-羟基乙基)-1，2-二氢-3，6-哒嗪二酮(2.7g)于THF(200ml)中的混合物用三苯膦(6.6g)和(E)-1，2-二氮烯二羧酸双(1-甲基乙基)酯(5.0ml)处理，并温热至40℃。3小时后，蒸发该混合物，将其加至柱的上部，并在硅胶上层析，使用0-10％甲醇的DCM溶液洗脱，得到不纯的产物(420mg)，其以类似的方式通过层析再纯化，得到产物(390mg)。

MS(ES+)m/z 139(MH⁺)。

(e)三氟甲磺酸5，6-二氢呋喃并[2，3-c]哒嗪-3-基酯

将5，6-二氢呋喃并[2，3-c]哒嗪-3(2H)-酮(780mg)于DMF(15ml)中的溶液用氢化钠(435mg)处理，2小时后，然后用N-苯基三氟甲磺酰胺(3.62g)处理。2小时后，混合物用乙酸乙酯稀释，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。水层再用乙酸乙酯萃取(2次)，合并的有机萃取液干燥并蒸发，得到产物(937mg)。

MS(ES+)m/z 271(MH⁺)。

(f)3-乙烯基-5，6-二氢呋喃并[2，3-c]哒嗪

将三氟甲磺酸5，6-二氢呋喃并[2，3-c]哒嗪-3-基酯(500mg，1.85mmol)于二甲氧基乙烷(20ml)中的溶液除气，然后用四(三苯膦)合钯(0)(116mg)，碳酸钾(257mg)，2，4，6-三乙烯基环三硼氧烷吡啶络合物(416mg)和水(3.6ml)处理。将该混合物在80℃下搅拌2小时，然后在DCM和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。水相用10％甲醇的DCM溶液萃取，然后将合并的有机萃取物干燥并蒸发。将残余物层析，使用乙酸乙酯洗脱，得到白色固体(111mg，36％)。

MS(ES+)m/z 149(MH⁺)。

(g)5，6-二氢呋喃并[2，3-c]哒嗪-3-甲醛

将3-乙烯基-5，6-二氢呋喃并[2，3-c]哒嗪(110mg，0.74mmol)，4％四氧化锇的水溶液(0.66ml)，高碘酸钠(367mg)，二噁烷(6.6ml)和水(1.3ml)的混合物搅拌3小时。蒸发混合物，残余物用氯仿处理，并加至柱的上部。使用乙酸乙酯洗脱，得到产物(23mg)。

MS(ES+)m/z 151(MH⁺)。

(h)标题化合物

将1-[(4-氨基-1-哌啶基)甲基]-9-氟-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮对映异构体E1(52mg，0.173mmol)和5，6-二氢呋喃并[2，3-c]哒嗪-3-甲醛(23mg，0.153mmol)于DCM/甲醇(3ml/0.5ml)中的溶液搅拌过夜，然后用三乙酰氧基硼氢化钠(97mg)处理。8小时后，加入另外的三乙酰氧基硼氢化钠(97mg)，并将该混合物搅拌过夜。将该混合物在饱和碳酸氢钠水溶液和10％甲醇的DCM溶液之间分配。将萃取物干燥并蒸发，然后将残余物层析，使用0-20％甲醇的DCM溶液洗脱，得到标题化合物的游离碱(34mg)。

δH(CDCl₃，250MHz)1.35-1.55(2H，m)，1.80-2.10(4H，m)2.20(1H，t)，2.40-2.65(2H，m)，2.75-2.90(2H，m)，2.98-3.08(1H，m)，3.32(2H，t)，3.95-4.05(3H，m)，4.40-4.55(2H，m)，4.70(2H，t)，6.65(1H，d)，6.85(1H，t)，7.35-7.42(1H，m)，7.48(1H，s)，7.78(1H，d).

MS(ES+)m/z 436(MH⁺)。

将该游离碱溶于甲醇(2ml)中，并用0.1M盐酸(0.8ml)处理然后蒸发。残余物溶于甲醇中并加至乙醚中。通过离心分离得到的固体，真空下干燥(26mg)。

实施例61  1-({4-[(5，6-二氢呋喃并[2，3-c]哒嗪-3-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-9-氟-1-羟基-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮对映异构体E1盐酸盐

将1-[(4-氨基-1-哌啶基)甲基]-9-氟-1-羟基-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮对映异构体E1(48mg)和5，6-二氢呋喃并[2，3-c]哒嗪-3-甲醛(20mg，0.133mmol)于DCM/甲醇(3ml/0.5ml)中的溶液搅拌过夜，然后用三乙酰氧基硼氢化钠(85mg)处理。7小时后，再加入另外的三乙酰氧基硼氢化钠(85mg)。17小时后，混合物在饱和碳酸氢钠水溶液和10％甲醇的DCM溶液之间分配。将萃取物干燥并蒸发，然后将残余物层析，使用0-20％甲醇的DCM溶液洗脱，得到标题化合物的游离碱(8mg)。

δH(CDCl₃，250MHz)1.40-1.65(2H，m)，1.90-2.70(5H，m)2.80(1H，d)，2.90-3.05(2H，m)，3.30-3.40(3H，m)，4.05(2H，s)，4.30-4.45(2H，m)，4.70(2H，t)，6.62(1H，d)，6.90(1H，t)，7.45(1H，s)，7.50(1H，m)，7.70(1H，d)。

MS(ES+)m/z 452(MH⁺)。

按如下将此物质转化为标题化合物：通过用盐酸的甲醇溶液处理并蒸发，接着将残余物溶解于20％甲醇的DCM溶液，然后用乙醚沉淀并通过离心分离，得到白色固体(4.5mg)。

实施例62(1R/S)-1-[(4-{[(7S)-6，7-二氢[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]哒嗪-7-基甲基]氨基}-1-哌啶基)甲基]-9-氟-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮富马酸盐

(a)3，6-二氯-4-{[(2S)-2-环氧乙烷基甲基]氧基}哒嗪

将(2R)-2-环氧乙烷基甲醇(400mg)于THF(50ml)中的溶液在冰浴中冷却，并用氢化钠(60％分散体，230mg)处理。添加完毕后，滴加3，4，6-三氯哒嗪(1.0g)，将该混合物在室温下搅拌过夜。蒸发除去溶剂，并将残余物在DCM和水之间分配。水相再用DCM萃取2次，然后将合并的残余物干燥并蒸发，得到产物(1.1g)。

MS(+ve离子电喷雾)m/z 221(MH+)。

(b)(2S)-1-叠氮基-3-[(3，6-二氯-4-哒嗪基)氧基]-2-丙醇

将3，6-二氯-4-{[(2S)-2-环氧乙烷基甲基]氧基}哒嗪(1.1g)和叠氮化钠(600mg)于二噁烷/水(25ml/5ml)中的混合物加热回流7小时，然后浓缩，用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，干燥并蒸发。将残余物层析，使用己烷，然后用5％甲醇的DCM溶液洗脱，得到产物(400mg)。

MS(+ve离子电喷雾)m/z 264(MH+)。

(c)(7S)-7-(叠氮基甲基)-3-氯-6，7-二氢[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]哒嗪

将(2S)-1-叠氮基-3-[(3，6-二氯-4-哒嗪基)氧基]-2-丙醇(400mg)和氢化锂(200mg)于二噁烷(50ml)中的混合物加热回流一周末。混合物用冰处理，然后用5M盐酸处理调节至大约pH7.5，然后浓缩至小体积。将该混合物在水和DCM之间分配。水相再用DCM萃取3次，并将合并的萃取物干燥并蒸发。层析，使用0-10％甲醇的DCM溶液洗脱，得到产物(250mg)。

MS(+ve离子电喷雾)m/z 228(MH+)。

(d)[(7S)-6，7-二氢[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]哒嗪-7-基甲基]胺盐酸盐

将(7S)-7-(叠氮基甲基)-3-氯-6，7-二氢[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]哒嗪(250mg)于乙醇(15ml)中的溶液通过10％钯碳(120mg)氢化18小时。过滤混合物并蒸发，得到产物(220mg)。

(e)标题化合物

将[(7S)-6，7-二氢[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]哒嗪-7-基甲基]胺盐酸盐(220mg)，(1R/S)-9-氟-1-[(4-氧代-1-哌啶基)甲基]-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮(330mg)、乙酸钠(540mg)、乙酸(30滴)和3A分子筛于甲醇/DCM(15ml/15ml)中的混合物搅拌2小时，然后用氰基硼氢化钠(280mg)处理并搅拌过夜。将该混合物碱化，并用10％甲醇的DCM溶液萃取，接着干燥并蒸发。将残余物层析，使用0-50％甲醇/DCM洗脱，得到标题化合物的游离碱(29mg)。

δH(CDCl3，400MHz)，1.35-1.45(2H，m)，1.85-1.95(2H，m)，2.10-2.30(2H，m)，2.45-2.55(2H，m)，2.75-2.80(1H，m)，2.88(1H，dd)，2.95-3.05(3H，m)，4.00-4.08(1H，m)，4.20-4.55(5H，m)，6.65(1H，d)，6.90(1H，t)，6.95(1H，d)，7.45(1H，m)，7.70(1H，d)，8.68(1H，d)。

MS(+ve离子电喷雾)m/z 452(MH+)。

将此物质(29mg)溶解于甲醇/DCM中，并用富马酸的甲醇溶液处理，接着用乙醚处理。通过离心分离得到的沉淀，然后在真空下干燥(13mg)。

生物学活性

抗菌活性测试：

全细胞抗菌活性通过肉汤微稀释法测定，使用Clinical and LaboratoryStandards Institute(CLSI)推荐的方法，文件M7-A7，″Methods for DilutionSusceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically″。在0.016-16mcg/mL的范围内的一系列的两倍稀释液中测试化合物。

评价化合物对一系列下面革兰氏阳性生物体的活性，包括金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)，肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)，酿脓链球菌(Streptococcus pyogenes)，粪肠球菌(Enterococcus faecalis)和屎肠球菌(Enterococcus faecium)。

另外，评价化合物对一系列的下面革兰氏阴性菌株的活性，包括流感嗜血菌(Haemophilus influenzae)，粘膜炎莫拉氏菌(Moraxella catarrhalis)，大肠杆菌(Escherichia coli)，铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)，奇异变形菌(Proteus mirabilis)，侵肺军团菌(Legionella pneumophila)，肺炎衣原体(Chlamydia pneumoniae)，阴沟肠杆菌(Enterobacter cloacae)，产气肠杆菌(Enterobacter aerogenes)，肺炎克雷伯氏菌(Klebsiella pneumoniae)和嗜麦芽糖寡养单胞菌(Stenotrophomonas maltophilia)。

测量最小抑制浓度(MIC)作为抑制可见的生长的化合物的最小浓度。使用镜像读数器(mirror reader)来辅助确定MIC端点。

如在本申请中所确定的各个实施例1-61，以至少一种示例性盐进行测试，对至少一种上面列出的生物体的菌株具有MIC≤2μg/ml。实施例62对至少一种上面列出的生物体的菌株具有MIC≤4μg/ml。

Claims (17)

1.式(I)化合物或其可药用盐和/或溶剂合物：

其中：

R^1a和R^1b独立地选自氢；卤素；氰基；(C_1-6)烷基；(C_1-6)烷硫基；三氟甲基；三氟甲氧基；羧基；任选被(C_1-6)烷基或(C_1-6)烷氧基-取代的(C_1-6)烷基所取代的羟基；(C_1-6)烷氧基-取代的(C_1-6)烷基；羟基(C_1-6)烷基；任选被1个或2个(C_1-6)烷基、甲酰基、(C_1-6)烷基羰基或(C_1-6)烷基磺酰基N-取代的氨基；或氨基羰基，其中该氨基任选被(C_1-4)烷基所取代；

R²为氢，或(C_1-4)烷基，或R²与R⁶一起形成如下定义的Y；

A为基团(ia)或(ib)：

其中：R³如R^1a或R^1b的定义，或R³为氧代基团，且n为1或2：

或A为基团(ii)

W¹、W²和W³为CR⁴R⁸，

或W²和W³为CR⁴R⁸以及W¹表示W³和N之间的化学键；

X为O、CR⁴R⁸或NR⁶；

一个R⁴如R^1a和R^1b的定义，且其余的R⁴和R⁸为氢，或一个R⁴和R⁸一起为氧代基团，且其余的R⁴和R⁸为氢；

R⁶为氢或(C_1-6)烷基；或R⁶与R²一起形成Y；

R⁷为氢；卤素；任选被(C_1-6)烷基取代的羟基；或(C_1-6)烷基；

Y为CR⁴R⁸CH₂；CH₂CR⁴R⁸；(C＝O)；CR⁴R⁸；CR⁴R⁸(C＝O)；或(C＝O)CR⁴R⁸；

或当X为CR⁴R⁸时，R⁸和R⁷一起表示化学键；

U选自CO和CH₂以及

R⁵为任选取代的二环碳环或杂环体系(B)：

在每个环中含有至多4个杂原子，其中

环(a)和环(b)中至少一个为芳香环；

X¹为C或N，当其为芳香环的部分时，或X¹为CR¹⁴，当其为非芳香环的部分时；

X²为N、NR¹³、O、S(O)_X、CO或CR¹⁴，当其为芳香环或非芳香环的部分时，或X²可另外为CR¹⁴R¹⁵，当其为非芳香环的部分时；

X³和X⁵独立地为N或C；

Y¹为0至4个原子的连接基团，其各原子独立地选自N、NR¹³、O、S(O)_X、CO和CR¹⁴，当其为芳香环或非芳香环的部分时，或Y¹可另外为CR¹⁴R¹⁵，当其为非芳香环的部分时；

Y²为2至6个原子的连接基团，Y²的各原子独立地选自N、NR¹³、O、S(O)_X、CO、CR¹⁴，当其为芳香环或非芳香环的部分时，或Y²可另外为CR¹⁴R¹⁵，当其为非芳香环的部分时；

各R¹⁴和R¹⁵独立地选自：H；(C_1-4)烷硫基；卤素；羧基(C_1-4)烷基；(C_1-4)烷基；(C_1-4)烷氧基羰基；(C_1-4)烷基羰基；(C_1-4)烷氧基(C_1-4)烷基；羟基；羟基(C_1-4)烷基；(C_1-4)烷氧基；硝基；氰基；羧基；氨基或氨基羰基，其任选被(C_1-4)烷基单或二取代；或

R¹⁴和R¹⁵可一起表示氧代基团；

各R¹³独立地为H；三氟甲基；任选被羟基、(C_1-6)烷氧基、(C_1-6)烷硫基、卤素或三氟甲基取代的(C_1-4)烷基；(C_2-4)链烯基；(C_1-4)烷氧基羰基；(C_1-4)烷基羰基；(C_1-6)烷基磺酰基；氨基羰基，其中该氨基任选被(C_1-4)烷基单或二取代；

各x独立地为0、1或2；和

R⁹为氢或羟基。

2.根据权利要求1的化合物，其中R^1a为甲氧基、氟或氰基和R^1b为氢。

3.根据前述权利要求中任一项的化合物，其中R²为氢。

4.根据前述权利要求中任一项的化合物，其中R⁹为氢。

5.根据前述权利要求中任一项的化合物，其中A为基团(ia)，其中n为1和R³为氢或羟基。

6.根据权利要求1-4中任一项的化合物，其中A为(ii)，W¹为化学键，X、W²和W³各自为CH₂和R⁷为H。

7.根据前述权利要求中任一项的化合物，其中U为CH₂。

8.根据前述权利要求中任一项的化合物，其中R⁵为具有8-11个环原子的芳香杂环(B)，该杂环包括2-4个杂原子，其中至少一个为N或NR¹³，其中Y²包含2-3个杂原子，其至少一个为S和1-2个为N，用一个N键接于X³，或杂环(B)具有选自任选取代的苯并、吡啶并和哒嗪并的芳香环(a)和非芳香环(b)，并且Y²具有3-5个原子，包括至少一个杂原子，用O、S、CH₂或NR¹³键接于X⁵，其中R¹³不为氢，以及或者NHCO通过N键接于X³，或者通过O、S、CH₂或NH键接于X³。

9.权利要求1-7中任一项的化合物，其中R⁵选自：

3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-基；

3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基；

6，7-二氢[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]哒嗪-3-基；

6，7-二氢[1，4]氧硫杂环己二烯并[2，3-c]哒嗪-3-基；

6，7-二氢[1，4]氧硫杂环己二烯并[3，2-c]哒嗪-3-基；

2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]吡啶-7-基；和

[1，3]氧硫杂环戊烯并[5，4-c]吡啶-6-基。

10.化合物，其选自：

1-({4-[(2，3-二氢[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-9-氟-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮，对映异构体E2；

1-({4-[(2，3-二氢[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-9-氟-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮，对映异构体E1；

1-({(3R，4S)-4-[(2，3-二氢[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]-3-羟基-1-哌啶基}甲基)-9-氟-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮非对映异构体1；

1-({(3R，4S)-4-[(2，3-二氢[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]-3-羟基-1-哌啶基}甲基)-9-氟-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮非对映异构体2；

9-氟-1-({(3R，4S)-3-羟基-4-[([1，3]氧硫杂环戊烯并[5，4-c]吡啶-6-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

9-氟-1-[((3R，4S)-3-羟基-4-{[(6-氧代-6，7-二氢-5H-哒嗪并[3，4-b][1，4]噻嗪-3-基)甲基]氨基}-1-哌啶基)甲基]-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

1-({(3R，4S)-4-[(2，3-二氢-1H-吡啶并[3，4-b][1，4]噁嗪-7-基甲基)氨基]-3-羟基-1-哌啶基}甲基)-9-氟-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

1-({(3R，4S)-4-[(2，3-二氢呋喃并[2，3-c]吡啶-5-基甲基)氨基]-3-羟基-1-哌啶基}甲基)-9-氟-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

9-氟-1-[((3R，4S)-3-羟基-4-{[(7-氧代-1，5，6，7-四氢-1，8-二氮杂萘-2-基)甲基]氨基}-1-哌啶基)甲基]-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

1-({4-[(6，7-二氢[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]哒嗪-3-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-9-氟-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮对映异构体E1；

1-({4-[(6，7-二氢[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]哒嗪-3-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-9-氟-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮对映异构体E2；

9-氟-1-[(4-{[(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-基)甲基]氨基}-1-哌啶基)甲基]-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮对映异构体E1；

1-({4-[(2，3-二氢[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-4-氧代-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-9-甲腈对映异构体E1；

1-({4-[(2，3-二氢[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-9-氟-1-羟基-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮对映异构体E2；

1-({4-[(2，3-二氢[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-9-氟-1-羟基-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

1-({4-[(2，3-二氢[1，4]氧硫杂环己二烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]哌啶-1-基}甲基)-9-氟-1-羟基-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮对映异构体E1；

9-氟-1-羟基-1-[(4-{[(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-基)甲基]氨基}-1-哌啶基)甲基]-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

1-({4-[(6，7-二氢[1，4]氧硫杂环己二烯并[2，3-c]哒嗪-3-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-9-氟-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮对映异构体E1；

1-({4-[(6，7-二氢[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]哒嗪-3-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-9-氟-1-羟基-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

1-({4-[(2，3-二氢-1H-吡啶并[3，4-b][1，4]噁嗪-7-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-9-氟-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

1-({4-[(2，3-二氢[1，4]氧硫杂环己二烯并[2，3-b]吡啶-7-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-9-氟-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

1-({4-[(2，3-二氢[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-b]吡啶-7-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-9-氟-1-羟基-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮对映异构体E1；

1-({4-[(2，3-二氢[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-b]吡啶-7-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-9-氟-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

1-({4-[(1，2，3-苯并噻二唑-5-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-9-氟-1-羟基-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

1-({4-[(2，3-二氢[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-4-氧代-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-9-甲腈对映异构体E2；

1-({4-[(2，3-二氢[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-9-氟-1-羟基-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮对映异构体E1；

9-氟-1-[(4-{[(5-氧代-1，2，3，5-四氢-7-吲嗪基)甲基]氨基}-1-哌啶基)甲基]-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

1-({4-[(2，3-二氢[1，4]氧硫杂环己二烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-9-氟-1-羟基-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮对映异构体E2；

1-({4-[(2，3-二氢[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-b]吡啶-7-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-9-氟-1-羟基-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮对映异构体E2；

1-({4-[(6，7-二氢[1，4]氧硫杂环己二烯并[2，3-c]哒嗪-3-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-9-氟-1-羟基-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮对映异构体E1；

1-({4-[(6，7-二氢[1，4]氧硫杂环己二烯并[3，2-c]哒嗪-3-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-9-氟-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮对映异构体E1；

1-({4-[(6，7-二氢-5H-吡喃并[2，3-c]哒嗪-3-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-9-氟-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮对映异构体E1；

9-氟-1-[((3R)-3-{[([1，3]氧硫杂环戊烯并[5，4-c]吡啶-6-基甲基)氨基]甲基}-1-吡咯烷基)甲基]-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

1-{[(3R)-3-({[(7-氯-3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-基)甲基]氨基}甲基)-1-吡咯烷基]甲基}-9-氟-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

9-氟-1-{[(3R)-3-({[(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基)甲基]氨基}甲基)-1-吡咯烷基]甲基}-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

9-氟-1-{[(3R)-3-({[(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-基)甲基]氨基}甲基)-1-吡咯烷基]甲基}-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

1-[((3R)-3-{[(2，3-二氢[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]甲基}-1-吡咯烷基)甲基]-9-氟-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

9-氟-1-[(3-{[([1，3]氧硫杂环戊烯并[5，4-c]吡啶-6-基甲基)氨基]甲基}-1-吡咯烷基)甲基]-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

1-{[3-({[(7-氯-3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-基)甲基]氨基}甲基)-1-吡咯烷基]甲基}-9-氟-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

1-{[3-({[(7-氯-3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-基)甲基]氨基}甲基)-1-吡咯烷基]甲基}-9-氟-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮异构体1、2、3或4；

1-[(4-{[(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基)甲基]氨基}-1-哌啶基)甲基]-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

1-({4-[(2，3-二氢[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

1-({4-[([1，3]氧硫杂环戊烯并[5，4-c]吡啶-6-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

1-[(4-{[(7-氯-3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-基)甲基]氨基}-1-哌啶基)甲基]-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

1-({4-[(3，4-二氢-2H-吡喃并[2，3-c]吡啶-6-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

1-[(3-{[(2，3-二氢[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]甲基}-1-吡咯烷基)甲基]-9-氟-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

1-({4-[(6，7-二氢[1，4]氧硫杂环己二烯并[2，3-c]哒嗪-3-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-9-氟-1-羟基-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮对映异构体E2；

9-氟-1-{[3-({[(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基)甲基]氨基}甲基)-1-吡咯烷基]甲基}-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

1-({4-[(6，7-二氢[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]哒嗪-3-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-4-氧代-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-9-甲腈(对映异构体E1)；

1-({4-[(6，7-二氢[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]哒嗪-3-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-4-氧代-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-9-甲腈(对映异构体E2)；

1-(R/S)-[(4-{[(3S)-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基]氨基}-1-哌啶基)甲基]-9-氟-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

1-({4-[(6，7-二氢-5H-吡喃并[2，3-c]哒嗪-3-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-4-氧代-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-9-甲腈对映异构体E1；

1-({4-[(6，7-二氢-5H-吡喃并[2，3-c]哒嗪-3-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-9-氟-1-羟基-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮对映异构体E1；

9-氟-1-[(4-{[(6-氧代-6，7-二氢-5H-哒嗪并[3，4-b][1，4]噻嗪-3-基)甲基]氨基}-1-哌啶基)甲基]-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮对映异构体E1；

1-({4-[(2，3-二氢[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-1-羟基-4-氧代-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-9-甲腈对映异构体E1；

1-({4-[(2，3-二氢[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-1-羟基-4-氧代-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-9-甲腈对映异构体E2；

1-[(4-{[(7-氯-3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-基)甲基]氨基}-1-哌啶基)甲基]-9-氟-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮对映异构体E1；

1-({4-[(2，3-二氢[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-9-(甲氧基)-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮对映异构体E1；

1-({4-[(2，3-二氢[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-9-(甲氧基)-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮，对映异构体E2；

1-({4-[(6，7-二氢[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]哒嗪-3-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-9-(甲氧基)-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮，对映异构体1；

9-氟-1-{[4-({[(7R/S)-7-(羟基甲基)-6，7-二氢[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]哒嗪-3-基]甲基}氨基)-1-哌啶基]甲基}-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮非对映异构体D1；

1-({4-[(5，6-二氢呋喃并[2，3-c]哒嗪-3-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-9-氟-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮对映异构体E1；

1-({4-[(5，6-二氢呋喃并[2，3-c]哒嗪-3-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-9-氟-1-羟基-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮对映异构体E1；和

(1R/S)-1-[(4-{[(7S)-6，7-二氢[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]哒嗪-7-基甲基]氨基}-1-哌啶基)甲基]-9-氟-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

或其可药用盐和/或溶剂合物。

11.化合物，其选自：

1-({4-[(6，7-二氢[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]哒嗪-3-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-9-氟-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮对映异构体E1单4-甲基苯磺酸盐；

1-({4-[(6，7-二氢[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]哒嗪-3-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-9-氟-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮对映异构体E1单(2E)-2-丁烯二酸盐；

1-({4-[(6，7-二氢[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]哒嗪-3-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-9-氟-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮对映异构体E1单(2E)-2-丁烯二酸盐无水化合物I；和

1-({4-[(6，7-二氢[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]哒嗪-3-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-9-氟-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮对映异构体E1单(2E)-2-丁烯二酸盐三水合物。

12.治疗哺乳动物特别是人中细菌感染的方法，该方法包括向有此治疗需要的哺乳动物给药有效量的权利要求1的化合物。

13.根据权利要求1的化合物在制备用于治疗哺乳动物中细菌感染的药物中的用途。

14.药物组合物，其包括根据权利要求1的化合物和可药用载体。

15.式(IIB)的化合物：

其中R²⁰为氢。

16.根据权利要求15的化合物，其选自：

1-[(4-氨基-1-哌啶基)甲基]-9-氟-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮对映异构体E1；

1-[(4-氨基-1-哌啶基)甲基]-9-氟-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮对映异构体E2；

1-{[(3R，4S)-4-氨基-3-羟基-1-哌啶基]甲基}-9-氟-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

1-[(4-氨基-1-哌啶基)甲基]-9-氟-1-羟基-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

1-{[(3R)-3-(氨基甲基)-1-吡咯烷基]甲基}-9-氟-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

1-[(4-氨基-1-哌啶基)甲基]-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；

1-[(4-氨基-1-哌啶基)甲基]-4-氧代-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-9-甲腈；和

1-[(4-氨基-1-哌啶基)甲基]-9-(甲氧基)-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮。

17.6，7-二氢[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]哒嗪-3-甲醛。