JP7148991B2 - 抗菌剤として有用な複素環式化合物及びその生成方法 - Google Patents
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- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Description
[式中、
R1は、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C3~6シクロアルキル、C1~6アルキルアミノ、C1~6アミノアルキレン、又はO、N若しくはSから独立に選択される3個までのヘテロ原子を任意選択により有する、完全に飽和若しくは不飽和若しくは部分的に不飽和でありうる4~7員のカルボシクリル環若しくはヘテロシクリル環からなる群から選択され、そのそれぞれは、非置換であるか、又はハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、C1~6アルコキシ、SO3H、SO2R9、COOR9、CONHR9若しくはSO2NHR9から独立に選択される1~3個の基で置換されており、ここで、R9は、H、C1~6アルキル、メチルスルホン、C1~6アルキル、OC1~6アルキル、OC1~6ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、O、N若しくはSから独立に選択される3個までのヘテロ原子を任意選択により有する、完全に飽和若しくは不飽和若しくは部分的に不飽和でありうる3~7員のヘテロシクリル環、C3~6シクロアルキルアミノ、C3~6アミノシクロアルキル、C1~6アルキルアミノ、又はジ(C1~6アルキル)アミノから選択され、
R2及びR3は、水素、C1~6アルキル、フッ素、OC1~6アルキル、ヒドロキシル、及びアミノからなる群から独立に選択され、
Rは、水素、フッ素、シアノ、OC1~6アルキル、及びヒドロキシルからなる群から選択され、
X1は、-N又はCR4であり、
R4は、水素、ハロゲン、シアノ、-OC1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、-OC1~6ハロアルキル、及びC1~6アルキルからなる群から選択され、
X2は、-N又はCR5であり、
R5は、水素、ハロゲン、シアノ、-OC1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、-OC1~6ハロアルキル、及びC1~6アルキルからなる群から選択され、
X3は、N又はCR6であり、X4は、CH又はC-C1~6アルキルであり、ここで、点線(----)は、結合を表し、
R6は、水素、ハロゲン、シアノ、-OC1~6アルキル、-OC1~6ハロアルキル、及びC1~6アルキルからなる群から選択され、ここで、C1~6アルキルは、ヒドロキシル又はアミノで任意選択により置換されており、
点線(---)が非結合を表す場合、X4は、CH2又はOであり、X3は、CH2であり、
n1は、0又は1であり、
n2は、0~2であり、
Y2及びY3は、N又はCR7から独立に選択され、
R7は、水素、ハロゲン、シアノ、-OC1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、-OC1~6ハロアルキル、及びC1~6アルキルからなる群から選択され、
Z1は、O、S、及びCH2からなる群から選択され、
R8は、水素、C1~6アルキル、及びフッ素からなる群から選択される]。
便宜上、本開示を更に説明する前に、本明細書及び実施例で用いられるある特定の用語を、ここにまとめる。これらの定義は、本開示の残部に照らして、当業者によって理解される通りに解釈されるべきである。本明細書で使用される用語は、当業者に認識され、知られている意味を有するが、便宜上、完全を期すために、特定の用語及びそれらの意味を、以下に記載する。
[式中、
R1は、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C3~6シクロアルキル、C1~6アルキルアミノ、C1~6アミノアルキレン、又はO、N若しくはSから独立に選択される3個までのヘテロ原子を任意選択により有する、完全に飽和若しくは不飽和若しくは部分的に不飽和でありうる4~7員のカルボシクリル環若しくはヘテロシクリル環からなる群から選択され、そのそれぞれは、非置換であるか、又はハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、C1~6アルコキシ、SO3H、SO2R9、COOR9、CONHR9若しくはSO2NHR9から独立に選択される1~3個の基で置換されており、ここで、R9は、H、C1~6アルキル、メチルスルホン、C1~6アルキル、OC1~6アルキル、OC1~6ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、O、N若しくはSから独立に選択される3個までのヘテロ原子を任意選択により有する、完全に飽和若しくは不飽和若しくは部分的に不飽和でありうる3~7員のヘテロシクリル環、C3~6シクロアルキルアミノ、C3~6アミノシクロアルキル、C1~6アルキルアミノ、又はジ(C1~6アルキル)アミノから選択され、
R2及びR3は、水素、C1~6アルキル、フッ素、OC1~6アルキル、ヒドロキシル、及びアミノからなる群から独立に選択され、
Rは、水素、フッ素、シアノ、OC1~6アルキル、及びヒドロキシルからなる群から選択され、
X1は、-N又はCR4であり、
R4は、水素、ハロゲン、シアノ、-OC1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、-OC1~6ハロアルキル、及びC1~6アルキルからなる群から選択され、
X2は、-N又はCR5であり、
R5は、水素、ハロゲン、シアノ、-OC1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、-OC1~6ハロアルキル、及びC1~6アルキルからなる群から選択され、
X3は、N又はCR6であり、X4は、CH又はC-C1~6アルキルであり、ここで、点線(----)は、結合を表し、
R6は、水素、ハロゲン、シアノ、-OC1~6アルキル、-OC1~6ハロアルキル、及びC1~6アルキルからなる群から選択され、ここで、C1~6アルキルは、ヒドロキシル又はアミノで任意選択により置換されており、
点線(---)が非結合を表す場合、X4は、CH2又はOであり、X3は、CH2であり、
n1は、0又は1であり、
n2は、0~2であり、
Y2及びY3は、-N又はCR7から独立に選択され、
R7は、水素、ハロゲン、シアノ、-OC1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、-OC1~6ハロアルキル、及びC1~6アルキルからなる群から選択され、
Z1は、O、S、及びCH2からなる群から選択され、
R8は、水素、C1~6アルキル、及びフッ素からなる群から選択される]。
R1は、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C3~6シクロアルキル、C1~6アルキルアミノ、C1~6アミノアルキレン、又はO、N若しくはSから独立に選択される3個までのヘテロ原子を任意選択により有する、完全に飽和若しくは不飽和若しくは部分的に不飽和でありうる4~7員のカルボシクリル環若しくはヘテロシクリル環からなる群から選択され、そのそれぞれは、非置換であるか、又はハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、C1~6アルコキシ、SO3H、SO2R9、COOR9、CONHR9若しくはSO2NHR9から独立に選択される1~3個の基で置換されており、ここで、R9は、H、C1~6アルキル、メチルスルホン、C1~6アルキル、OC1~6アルキル、OC1~6ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、O、N若しくはSから独立に選択される3個までのヘテロ原子を任意選択により有する、完全に飽和若しくは不飽和若しくは部分的に不飽和でありうる3~7員のヘテロシクリル環、C3~6シクロアルキルアミノ、C3~6アミノシクロアルキル、C1~6アルキルアミノ、又はジ(C1~6アルキル)アミノから選択され、
R2及びR3は、水素、C1~4アルキル、フッ素、OC1~4アルキル、ヒドロキシル、及びアミノからなる群から独立に選択され、
Rは、水素、フッ素、シアノ、OC1~4アルキル、及びヒドロキシルからなる群から選択され、
X1は、-N又はCR4であり、
R4は、水素、ハロゲン、シアノ、-OC1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、-OC1~6ハロアルキル、及びC1~6アルキルからなる群から選択され、
X2は、-N又はCR5であり、
R5は、水素、ハロゲン、シアノ、-OC1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、-OC1~6ハロアルキル、及びC1~6アルキルからなる群から選択され、
X3は、N又はCR6であり、X4は、CH又はC-C1~6アルキルであり、ここで、点線(----)は、結合を表し、
R6は、水素、ハロゲン、シアノ、-OC1~6アルキル、-OC1~6ハロアルキル、及びC1~6アルキルからなる群から選択され、ここで、C1~6アルキルは、ヒドロキシル又はアミノで任意選択により置換されており、
点線(---)が非結合を表す場合、X4は、CH2又はOであり、X3は、CH2であり、
n1は、0又は1であり、
n2は、0~2であり、
Y2及びY3は、-N又はCR7から独立に選択され、
R7は、水素、ハロゲン、シアノ、-OC1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、-OC1~6ハロアルキル、及びC1~6アルキルからなる群から選択され、
Z1は、O、S、及びCH2からなる群から選択され、
R8は、水素、C1~6アルキル、及びフッ素からなる群から選択される]。
R1は、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C3~6シクロアルキル、C1~6アルキルアミノ、C1~6アミノアルキレン、又はO、N若しくはSから独立に選択される3個までのヘテロ原子を任意選択により有する、完全に飽和若しくは不飽和若しくは部分的に不飽和でありうる4~7員のカルボシクリル環若しくはヘテロシクリル環からなる群から選択され、そのそれぞれは、非置換であるか、又はハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、C1~6アルコキシ、SO3H、SO2R9、COOR9、CONHR9若しくはSO2NHR9から独立に選択される1~3個の基で置換されており、ここで、R9は、H、C1~6アルキル、メチルスルホン、C1~6アルキル、OC1~6アルキル、OC1~6ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、O、N若しくはSから独立に選択される3個までのヘテロ原子を任意選択により有する、完全に飽和若しくは不飽和若しくは部分的に不飽和でありうる3~7員のヘテロシクリル環、C3~6シクロアルキルアミノ、C3~6アミノシクロアルキル、C1~6アルキルアミノ、又はジ(C1~6アルキル)アミノから選択され、
R2及びR3は、水素、C1~2アルキル、フッ素、OC1~2アルキル、ヒドロキシル、及びアミノからなる群から独立に選択され、
Rは、水素、フッ素、シアノ、OC1~2アルキル、及びヒドロキシルからなる群から選択され、
X1は、-N又はCR4であり、
R4は、水素、ハロゲン、シアノ、-OC1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、-OC1~6ハロアルキル、及びC1~6アルキルからなる群から選択され、
X2は、-N又はCR5であり、
R5は、水素、ハロゲン、シアノ、-OC1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、-OC1~6ハロアルキル、及びC1~6アルキルからなる群から選択され、
X3は、N又はCR6であり、X4は、CH又はC-C1~6アルキルであり、ここで、点線(----)は、結合を表し、
R6は、水素、ハロゲン、シアノ、-OC1~6アルキル、-OC1~6ハロアルキル、及びC1~6アルキルからなる群から選択され、ここで、C1~6アルキルは、ヒドロキシル又はアミノで任意選択により置換されており、
点線(---)が非結合を表す場合、X4は、CH2又はOであり、X3は、CH2であり、
n1は、0又は1であり、
n2は、0~2であり、
Y2及びY3は、-N又はCR7から独立に選択され、
R7は、水素、ハロゲン、シアノ、-OC1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、-OC1~6ハロアルキル、及びC1~6アルキルからなる群から選択され、
Z1は、O、S、及びCH2からなる群から選択され、
R8は、水素、C1~6アルキル、及びフッ素からなる群から選択される]。
R1は、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C3~6シクロアルキル、C1~6アルキルアミノ、C1~6アミノアルキレン、又はO、N若しくはSから独立に選択される3個までのヘテロ原子を任意選択により有する、完全に飽和若しくは不飽和若しくは部分的に不飽和でありうる4~7員のカルボシクリル環若しくはヘテロシクリル環からなる群から選択され、そのそれぞれは、非置換であるか、又はハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、C1~6アルコキシ、SO3H、SO2R9、COOR9、CONHR9若しくはSO2NHR9から独立に選択される1~3個の基で置換されており、ここで、R9は、H、C1~6アルキル、メチルスルホン、OC1~6アルキル、OC1~6ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、O、N若しくはSから独立に選択される3個までのヘテロ原子を任意選択により有する、完全に飽和若しくは不飽和若しくは部分的に不飽和でありうる3~7員のヘテロシクリル環、C3~6シクロアルキルアミノ、C3~6アミノシクロアルキル、C1~6アルキルアミノ、又はジ(C1~6アルキル)アミノから選択され、
R2及びR3は、水素、フッ素、メトキシ、ヒドロキシル、及びアミノからなる群から独立に選択され、ただし、R2及びR3の少なくとも1つは、水素であり、
Rは、水素、フッ素、メトキシ、シアノ、及びヒドロキシルからなる群から選択され、
X1は、N又はCR4であり、
R4は、水素、ハロゲン、シアノ、-OC1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、-OC1~6ハロアルキル、及びC1~6アルキルからなる群から選択され、
X2は、N又はCR5であり、
R5は、水素、ハロゲン、シアノ、-OC1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、-OC1~6ハロアルキル、及びC1~6アルキルからなる群から選択され、
X3は、N又はCR6であり、X4は、CH又はC-C1~6アルキルであり、ここで、点線(----)は、結合を表し、
R6は、水素、ハロゲン、シアノ、-OC1~6アルキル、-OC1~6ハロアルキル、及びC1~6アルキルからなる群から選択され、ここで、C1~6アルキルは、ヒドロキシル又はアミノで任意選択により置換されており、
点線(---)が非結合を表す場合、X4は、CH2又はOであり、X3は、CH2であり、
n1は、0又は1であり、
n2は、0~2であり、
Y2及びY3は、-N又はCR7から独立に選択され、
R7は、水素、ハロゲン、シアノ、-OC1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、-OC1~6ハロアルキル、及びC1~6アルキルからなる群から選択され、
Z1は、O、S、及びCH2からなる群から選択され、
R8は、水素、C1~6アルキル、及びフッ素からなる群から選択される]。
R1は、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C3~6シクロアルキル、C1~6アルキルアミノ、C1~6アミノアルキレン、又はO、N若しくはSから独立に選択される3個までのヘテロ原子を任意選択により有する、完全に飽和若しくは不飽和若しくは部分的に不飽和でありうる4~7員のカルボシクリル環若しくはヘテロシクリル環からなる群から選択され、そのそれぞれは、非置換であるか、又はハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、C1~6アルコキシ、SO3H、SO2R9、COOR9、CONHR9若しくはSO2NHR9から独立に選択される1~3個の基で置換されており、ここで、R9は、H、C1~6アルキル、メチルスルホン、OC1~6アルキル、OC1~6ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、O、N若しくはSから独立に選択される3個までのヘテロ原子を任意選択により有する、完全に飽和若しくは不飽和若しくは部分的に不飽和でありうる3~7員のヘテロシクリル環、C3~6シクロアルキルアミノ、C3~6アミノシクロアルキル、C1~6アルキルアミノ、又はジ(C1~6アルキル)アミノから選択され、
R2及びR3は、水素、フッ素、メトキシ、ヒドロキシル、及びアミノからなる群から独立に選択され、ただし、R2及びR3の少なくとも1つは、水素であり、
Rは、水素、フッ素、メトキシ、シアノ、及びヒドロキシルからなる群から選択され、
X1は、N又はCR4であり、
R4は、水素、ハロゲン、シアノ、-OC1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、-OC1~6ハロアルキル、及びC1~6アルキルからなる群から選択され、
X2は、N又はCR5であり、
R5は、水素、ハロゲン、シアノ、-OC1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、-OC1~6ハロアルキル、及びC1~6アルキルからなる群から選択され、
X3は、N又はCR6であり、X4は、CH又はC-C1~6アルキルであり、ここで、点線(----)は、結合を表し、
R6は、水素、ハロゲン、シアノ、-OC1~6アルキル、-OC1~6ハロアルキル、及びC1~6アルキルからなる群から選択され、ここで、C1~6アルキルは、ヒドロキシル又はアミノで任意選択により置換されており、
点線(---)が非結合を表す場合、X4は、CH2又はOであり、X3は、CH2であり、
n1は、0又は1であり、
n2は、0~2であり、
Y2及びY3は、-N又はCR7から独立に選択され、
R7は、水素、ハロゲン、シアノ、-OC1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、-OC1~6ハロアルキル、及びC1~6アルキルからなる群から選択され、
Z1は、O、S、及びCH2からなる群から選択され、
R8は、水素、C1~6アルキル、及びフッ素からなる群から選択される]。
R1は、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C3~6シクロアルキル、C1~6アルキルアミノ、C1~6アミノアルキレン、又はO、N若しくはSから独立に選択される3個までのヘテロ原子を任意選択により有する、完全に飽和若しくは不飽和若しくは部分的に不飽和でありうる4~7員のカルボシクリル環若しくはヘテロシクリル環からなる群から選択され、そのそれぞれは、非置換であるか、又はハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、C1~6アルコキシ、SO3H、SO2R9、COOR9、CONHR9若しくはSO2NHR9から独立に選択される1~3個の基で置換されており、ここで、R9は、H、C1~6アルキル、メチルスルホン、OC1~6アルキル、OC1~6ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、O、N若しくはSから独立に選択される3個までのヘテロ原子を任意選択により有する、完全に飽和若しくは不飽和若しくは部分的に不飽和でありうる3~7員のヘテロシクリル環、C3~6シクロアルキルアミノ、C3~6アミノシクロアルキル、C1~6アルキルアミノ、又はジ(C1~6アルキル)アミノから選択され、
R2及びR3は、水素、フッ素、メトキシ、ヒドロキシル、及びアミノからなる群から独立に選択され、ただし、R2及びR3の少なくとも1つは、水素であり、
Rは、水素、フッ素、メトキシ、シアノ、及びヒドロキシルからなる群から選択され、
X1は、N又はCR4であり、
R4は、水素、ハロゲン、シアノ、-OC1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、-OC1~6ハロアルキル、及びC1~6アルキルからなる群から選択され、
X2は、N又はCR5であり、
R5は、水素、ハロゲン、シアノ、-OC1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、及びC1~4アルキルからなる群から選択され、
X3は、N又はCR6であり、X4は、CH又はC-C1~6アルキルであり、ここで、点線(----)は、結合を表し、
R6は、水素、ハロゲン、シアノ、-OC1~6アルキル、-OC1~6ハロアルキル、及びC1~6アルキルからなる群から選択され、ここで、C1~6アルキルは、ヒドロキシル又はアミノで任意選択により置換されており、
点線(---)が非結合を表す場合、X4は、CH2又はOであり、X3は、CH2であり、
n1は、0又は1であり、
n2は、0~2であり、
Y2及びY3は、-N又はCR7から独立に選択され、
R7は、水素、ハロゲン、シアノ、-OC1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、-OC1~6ハロアルキル、及びC1~6アルキルからなる群から選択され、
Z1は、O、S、及びCH2からなる群から選択され、
R8は、水素、C1~6アルキル、及びフッ素からなる群から選択される]。
R1が、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C3~6シクロアルキル、C1~6アルキルアミノ、C1~6アミノアルキレン、又はO、N若しくはSから独立に選択される3個までのヘテロ原子を任意選択により有する、完全に飽和若しくは不飽和若しくは部分的に不飽和でありうる4~7員のカルボシクリル環若しくはヘテロシクリル環からなる群から選択され、そのそれぞれが、非置換であるか、又はハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、C1~6アルコキシ、SO3H、SO2R9、COOR9、CONHR9若しくはSO2NHR9から独立に選択される1~3個の基で置換されており、ここで、R9は、H、C1~6アルキル、メチルスルホン、C1~6アルキル、OC1~6アルキル、OC1~6ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、O、N若しくはSから独立に選択される3個までのヘテロ原子を任意選択により有する、完全に飽和若しくは不飽和若しくは部分的に不飽和でありうる3~7員のヘテロシクリル環、C3~6シクロアルキルアミノ、C3~6アミノシクロアルキル、C1~6アルキルアミノ、又はジ(C1~6アルキル)アミノから選択され、
R2及びR3が、水素、ヒドロキシル、フッ素、メチル、メトキシ、及びアミノからなる群から独立に選択され、ただし、R2及びR3の少なくとも1つが、水素であり、
Rが、水素、フッ素、メトキシ、シアノ、及びヒドロキシルからなる群から選択され、
X1が、-N又はCR4であり、
R4が、水素、フッ素、シアノ、-OC1~3アルキル、及びC1~3アルキルからなる群から選択され、
X2が、-N又はCR5であり、
R5が、水素、フッ素、シアノ、-OC1~3アルキル、及びC1~3アルキルからなる群から選択され、
X3が、N又はCR6であり、X4が、CH又はC-CH3であり、ここで、点線(----)は、結合を表し、
R6が、水素、フッ素、シアノ、-OC1~3アルキル、及びC1~3アルキルからなる群から選択され、ここで、C1~3アルキルは、ヒドロキシル又はアミノで任意選択により置換されており、
点線(---)が非結合を表す場合、X4が、CH2又はOであり、X3が、CH2であり、
n1が、0又は1であり、
n2が、0~2であり、
Y2及びY3が、-N又はCR7から独立に選択され、
R7が、水素、ハロゲン、シアノ、-OC1~3アルキル、及びC1~3アルキルからなる群から選択され、
Z1が、O、S、及びCH2からなる群から選択され、
R8が、水素、C1~6アルキル、及びフッ素からなる群から選択される、
式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体に関する。
R1が、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、シクロプロピル(cylopropyl)、シクロブチル、CH2CF3、CH2CHFCH3、CH2CF2CH3、CH2CH(OH)CH3、CH2CH2OH、CH2CH2OCH3、CH2CH(OCH3)CH3、CH2CH2NH2、CH2CH2NHCH3、CH2CH(NH2)CH3、CH2CH2N(CH3)2、CH2CHFCH2NH2、CH2CF2CH2NH2、CH2CH2SO2CH3、
R2及びR3が、水素、ヒドロキシル、フッ素、メチル、メトキシ、及びアミノからなる群から独立に選択され、ただし、R2及びR3の少なくとも1つが、水素であり、
Rが、水素、フッ素、メトキシ、シアノ、及びヒドロキシルからなる群から選択され、
X1が、-N又はCR4であり、
R4が、水素、フッ素、シアノ、-OC1~3アルキル、及びC1~3アルキルからなる群から選択され、
X2が、-N又はCR5であり、
R5が、水素、フッ素、シアノ、-OC1~3アルキル、及びC1~3アルキルからなる群から選択され、
X3が、N又はCR6であり、X4が、CH又はC-CH3であり、ここで、点線(----)は、結合を表し、
R6が、水素、フッ素、シアノ、-OC1~3アルキル、及びC1~3アルキルからなる群から選択され、ここで、C1~3アルキルは、ヒドロキシル又はアミノで任意選択により置換されており、
点線(---)が非結合を表す場合、X4が、CH2又はOであり、X3が、CH2であり、
n1が、0又は1であり、
n2が、0~2であり、
Y2及びY3が、-N又はCR7から独立に選択され、
R7が、水素、ハロゲン、シアノ、-OC1~3アルキル、及びC1~3アルキルからなる群から選択され、
Z1が、O、S、及びCH2からなる群から選択され、
R8が、水素、C1~6アルキル、及びフッ素からなる群から選択される、
式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体に関する。
R1が、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、シクロプロピル、シクロブチル、CH2CF3、CH2CHFCH3、CH2CF2CH3、CH2CH(OH)CH3、CH2CH2OH、CH2CH2OCH3、CH2CH(OCH3)CH3、CH2CH2NH2、CH2CH2NHCH3、CH2CH(NH2)CH3、CH2CH2N(CH3)2、CH2CHFCH2NH2、CH2CF2CH2NH2、CH2CH2SO2CH3、
R2及びR3が、水素、フッ素、C1~6アルキル、OC1~6アルキル、ヒドロキシル、及びアミノからなる群から独立に選択され、ただし、R2及びR3の少なくとも1つが、水素であり、
Rが、水素、フッ素、シアノ、OC1~6アルキル、及びヒドロキシルからなる群から選択され、
X1が、-N又はCR4であり、
R4が、水素、ハロゲン、シアノ、-OC1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、OC1~6ハロアルキル、及びC1~6アルキルからなる群から選択され、
X2が、-N又はCR5であり、
R5が、水素、ハロゲン、シアノ、-OC1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、OC1~6ハロアルキル、及びC1~6アルキルからなる群から選択され、
X3が、N又はCR6であり、X4が、CH又はC-C1~6アルキルであり、ここで、点線(----)は、結合を表し、
R6が、水素、ハロゲン、シアノ、-OC1~3アルキル、及びC1~6アルキルからなる群から選択され、ここで、C1~3アルキルは、ヒドロキシル又はアミノで任意選択により置換されており、
点線(---)が非結合を表す場合、X4が、CH2又はOであり、X3が、CH2であり、
n1が、0又は1であり、
n2が、0~2であり、
Y2及びY3が、-N又はCR7から独立に選択され、
R7が、水素、ハロゲン、シアノ、-OC1~3アルキル、及びC1~3アルキルからなる群から選択され、
Z1が、O、S、及びCH2からなる群から選択され、
R8が、水素、C1~6アルキル、及びフッ素からなる群から選択される、
式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体に関する。
R1が、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、シクロプロピル、シクロブチル、CH2CF3、CH2CHFCH3、CH2CF2CH3、CH2CH(OH)CH3、CH2CH2OH、CH2CH2OCH3、CH2CH(OCH3)CH3、CH2CH2NH2、CH2CH2NHCH3、CH2CH(NH2)CH3、CH2CH2N(CH3)2、CH2CHFCH2NH2、CH2CF2CH2NH2、CH2CH2SO2CH3、
R2及びR3が、水素、フッ素、OC1~4アルキル、ヒドロキシル、及びアミノからなる群から独立に選択され、ただし、R2及びR3の少なくとも1つが、水素であり、
Rが、水素、フッ素、シアノ、OC1~6アルキル、及びヒドロキシルからなる群から選択され、
X1が、-N又はCR4であり、
R4が、水素、ハロゲン、シアノ、-OC1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、OC1~6ハロアルキル、及びC1~6アルキルからなる群から選択され、
X2が、-N又はCR5であり、
R5が、水素、ハロゲン、シアノ、-OC1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、OC1~6ハロアルキル、及びC1~6アルキルからなる群から選択され、
X3が、N又はCR6であり、X4が、CH又はC-C1~6アルキルであり、ここで、点線(----)は、結合を表し、
R6が、水素、ハロゲン、シアノ、-OC1~3アルキル、及びC1~3アルキルからなる群から選択され、ここで、C1~3アルキルは、ヒドロキシル又はアミノで任意選択により置換されており、
点線(---)が非結合を表す場合、X4が、CH2又はOであり、X3が、CH2であり、
n1が、0又は1であり、
n2が、0~2であり、
Y2及びY3が、-N又はCR7から独立に選択され、
R7が、水素、ハロゲン、シアノ、-OC1~3アルキル、及びC1~3アルキルからなる群から選択され、
Z1が、O、S、及びCH2からなる群から選択され、
R8が、水素、C1~6アルキル、及びフッ素からなる群から選択される、
式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体に関する。
R1が、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、シクロプロピル、シクロブチル、CH2CF3、CH2CHFCH3、CH2CF2CH3、CH2CH(OH)CH3、CH2CH2OH、CH2CH2OCH3、CH2CH(OCH3)CH3、CH2CH2NH2、CH2CH2NHCH3、CH2CH(NH2)CH3、CH2CH2N(CH3)2、CH2CHFCH2NH2、CH2CH2SO2CH3、
R2及びR3が、水素、ヒドロキシル、メトキシ、フッ素、及びアミノからなる群から独立に選択され、ただし、R2及びR3の少なくとも1つが、水素であり、
Rが、水素、フッ素、メトキシ、シアノ、及びヒドロキシルからなる群から選択され、
X1が、N又はCR4であり、
R4が、水素、ハロゲン、シアノ、-OC1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、OC1~6ハロアルキル、及びC1~6アルキルからなる群から選択され、
X2が、N又はCR5であり、
R5が、水素、ハロゲン、シアノ、-OC1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、OC1~6ハロアルキル、及びC1~6アルキルからなる群から選択され、
X3が、N又はCR6であり、X4が、CH又はC-CH3であり、ここで、点線(----)は、結合を表し、
R6が、水素、ハロゲン、シアノ、-OC1~6アルキル、-OC1~6ハロアルキル、及びC1~6アルキルからなる群から選択され、ここで、C1~6アルキルは、ヒドロキシル又はアミノで任意選択により置換されており、
点線(---)が非結合を表す場合、X4が、CH2又はOであり、X3が、CH2であり、
n1が、0又は1であり、
n2が、0~2であり、
Y2及びY3が、-N又はCR7から独立に選択され、
R7が、水素、ハロゲン、シアノ、C1~6アルコキシ、C1~6ハロアルキル、OC1~6ハロアルキル、及びC1~6アルキルからなる群から選択され、
Z1が、O、S、及びCH2からなる群から選択され、
R8が、水素、メチル、及びフッ素からなる群から選択される、
式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体に関する。
R1が、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、シクロプロピル、シクロブチル、CH2CF3、CH2CHFCH3、CH2CF2CH3、CH2CH(OH)CH3、CH2CH2OH、CH2CH2OCH3、CH2CH(OCH3)CH3、CH2CH2NH2、CH2CH2NHCH3、CH2CH(NH2)CH3、CH2CH2N(CH3)2、CH2CHFCH2NH2、CH2CH2SO2CH3、
R2及びR3が、水素、ヒドロキシル、フッ素、及びアミノからなる群から独立に選択され、ただし、R2及びR3の少なくとも1つが、水素であり、
Rが、水素、フッ素、メトキシ、シアノ、及びヒドロキシルからなる群から選択され、
X1が、N又はCR4であり、
R4が、水素、ハロゲン、シアノ、-OC1~6アルキル、及びC1~6アルキルからなる群から選択され、
X2が、N又はCR5であり、
R5が、水素、ハロゲン、シアノ、-OC1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、OC1~6ハロアルキル、及びC1~6アルキルからなる群から選択され、
X3が、N又はCR6であり、X4が、CH又はC-CH3であり、ここで、点線(----)は、結合を表し、
R6が、水素、ハロゲン、シアノ、-OC1~6アルキル、-OC1~6ハロアルキル、及びC1~6アルキルからなる群から選択され、ここで、C1~6アルキルは、ヒドロキシル又はアミノで任意選択により置換されており、
点線(---)が非結合を表す場合、X4が、CH2又はOであり、X3が、CH2であり、
n1が、0又は1であり、
n2が、0~2であり、
Y2及びY3が、-N又はCR7から独立に選択され、
R7が、水素、ハロゲン、シアノ、-OC1~3アルキル、C1~3ハロアルキル、OC1~6ハロアルキル、及びC1~3アルキルからなる群から選択され、
Z1が、O、S、及びCH2からなる群から選択され、
R8が、水素、メチル、及びフッ素からなる群から選択される、
式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体に関する。
R1が、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、シクロプロピル、シクロブチル、CH2CF3、CH2CHFCH3、CH2CF2CH3、CH2CH(OH)CH3、CH2CH2OH、CH2CH2OCH3、CH2CH(OCH3)CH3、CH2CH2NH2、CH2CH2NHCH3、CH2CH(NH2)CH3、CH2CH2N(CH3)2、CH2CHFCH2NH2、CH2CF2CH2NH2、CH2CH2SO2CH3、
R2及びR3が、水素、ヒドロキシル、メチル、メトキシ、及びアミノからなる群から独立に選択され、ただし、R2及びR3の少なくとも1つが、水素であり、
Rが、水素、フッ素、シアノ、及びヒドロキシルからなる群から選択され、
X1が、-N又はCR4であり、
R4が、水素、フッ素、シアノ、-OC1~3アルキル、及びC1~3アルキルからなる群から選択され、
X2が、-N又はCR5であり、
R5が、水素、フッ素、シアノ、-OC1~3アルキル、及びC1~3アルキルからなる群から選択され、
X3が、N又はCR6であり、X4が、CH又はC-CH3であり、ここで、点線(----)は、結合を表し、
R6が、水素、フッ素、シアノ、-OC1~3アルキル、及びC1~3アルキルからなる群から選択され、ここで、C1~3アルキルは、ヒドロキシル又はアミノで任意選択により置換されており、
点線(---)が非結合を表す場合、X4が、CH2又はOであり、X3が、CH2であり、
n1が、0又は1であり、
n2が、0~2であり、
Y2及びY3が、-N又はCR7から独立に選択され、
R7が、水素、フッ素、シアノ、-OC1~3アルキル、及びC1~3アルキルからなる群から選択され、
Z1が、O、S、及びCH2からなる群から選択され、
R8が、水素、メチル、及びフッ素からなる群から選択される、
式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体に関する。
R1が、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、シクロプロピル、シクロブチル、CH2CF3、CH2CHFCH3、CH2CF2CH3、CH2CH(OH)CH3、CH2CH2OH、CH2CH2OCH3、CH2CH(OCH3)CH3、CH2CH2NH2、CH2CH2NHCH3、CH2CH(NH2)CH3、CH2CH2N(CH3)2、CH2CHFCH2NH2、CH2CF2CH2NH2、CH2CH2SO2CH3、
R2及びR3が、水素、ヒドロキシル、メトキシ、及びアミノからなる群から独立に選択され、ただし、R2及びR3の少なくとも1つが、水素であり、
Rが、水素、フッ素、シアノ、及びヒドロキシルからなる群から選択され、
X1が、-N又はCR4であり、
R4が、水素、フッ素、シアノ、-OC1~3アルキル、及びC1~3アルキルからなる群から選択され、
X2が、-N又はCR5であり、
R5が、水素、フッ素、シアノ、-OC1~3アルキル、及びC1~3アルキルからなる群から選択され、
X3が、N又はCR6であり、X4が、CH又はC-CH3であり、ここで、点線(----)は、結合を表し、
R6が、水素、フッ素、シアノ、-OC1~3アルキル、CH2OH、CH2NH2からなる群から選択され、
点線(---)が非結合を表す場合、X4が、CH2又はOであり、X3が、CH2であり、
n1が、0又は1であり、
n2が、0~2であり、
Y2及びY3が、-N又はCR7から独立に選択され、
R7が、水素、フッ素、シアノ、-OC1~3アルキル、及びC1~3アルキルからなる群から選択され、
Z1が、O、S、及びCH2からなる群から選択され、
R8が、水素、メチル、及びフッ素からなる群から選択される、
式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体に関する。
R1が、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、シクロプロピル、シクロブチル、CH2CF3、CH2CHFCH3、CH2CF2CH3、CH2CH(OH)CH3、CH2CH2OH、CH2CH2OCH3、CH2CH(OCH3)CH3、CH2CH2NH2、CH2CH2NHCH3、CH2CH(NH2)CH3、CH2CH2N(CH3)2、CH2CHFCH2NH2、CH2CF2CH2NH2、CH2CH2SO2CH3、
R2及びR3が、水素、メトキシ、フッ素、及びヒドロキシルからなる群から独立に選択され、ただし、R2及びR3の少なくとも1つが、水素であり、
Rが、水素、フッ素、メトキシ、シアノ、及びヒドロキシルからなる群から選択され、
X1が、-N又はCR4であり、
R4が、水素、フッ素、シアノ、-OC1~3アルキル、及びC1~3アルキルからなる群から選択され、
X2が、-N又はCR5であり、
R5が、水素、フッ素、シアノ、-OC1~3アルキル、及びC1~3アルキルからなる群から選択され、
X3が、N又はCR6であり、X4が、CH又はC-CH3であり、ここで、点線(----)は、結合を表し、
R6が、水素、フッ素、シアノ、-OC1~3アルキル、及びC1~3アルキルからなる群から選択され、ここで、C1~3アルキルは、ヒドロキシル又はアミノで任意選択により置換されており、
点線(---)が非結合を表す場合、X4が、CH2又はOであり、X3が、CH2であり、
n1が、0又は1であり、
n2が、0~2であり、
Y2及びY3が、-N又はCR7から独立に選択され、
R7が、水素、フッ素、シアノ、-OC1~3アルキル、及びC1~3アルキルからなる群から選択され、
Z1が、O、S、及びCH2からなる群から選択され、
R8が、水素、C1~6アルキル、及びフッ素からなる群から選択される、
式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体に関する。
R1が、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、シクロプロピル、シクロブチル、CH2CF3、CH2CHFCH3、CH2CF2CH3、CH2CH(OH)CH3、CH2CH2OH、CH2CH2OCH3、CH2CH(OCH3)CH3、CH2CH2NH2、CH2CH2NHCH3、CH2CH(NH2)CH3、CH2CH2N(CH3)2、CH2CHFCH2NH2、CH2CF2CH2NH2、CH2CH2SO2CH3、
R2及びR3が、水素、メトキシ、フッ素、及びヒドロキシルからなる群から独立に選択され、ただし、R2及びR3の少なくとも1つが、水素であり、
Rが、水素、フッ素、メトキシ、シアノ、及びヒドロキシルからなる群から選択され、
X1が、-N又はCR4であり、
R4が、水素、フッ素、シアノ、-OC1~2アルキル、及びC1~2アルキルからなる群から選択され、
X2が、-N又はCR5であり、
R5が、水素、フッ素、シアノ、-OC1~2アルキル、及びC1~2アルキルからなる群から選択され、
X3が、N又はCR6であり、X4が、CH又はC-CH3であり、ここで、点線(----)は、結合を表し、
R6が、水素、フッ素、シアノ、-OC1~2アルキル、及びC1~3アルキルからなる群から選択され、ここで、C1~2アルキルは、ヒドロキシル又はアミノで任意選択により置換されており、
点線(---)が非結合を表す場合、X4が、CH2又はOであり、X3が、CH2であり、
n1が、0又は1であり、
n2が、0~2であり、
Y2及びY3が、-N又はCR7から独立に選択され、
R7が、水素、フッ素、シアノ、-OC1~2アルキル、及びC1~2アルキルからなる群から選択され、
Z1が、O、及びCH2からなる群から選択され、
R8が、水素、C1~4アルキル、及びフッ素からなる群から選択される、
式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体に関する。
R1が、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、シクロプロピル、シクロブチル、CH2CF3、CH2CHFCH3、CH2CF2CH3、CH2CH(OH)CH3、CH2CH2OH、CH2CH2OCH3、CH2CH(OCH3)CH3、CH2CH2NH2、CH2CH2NHCH3、CH2CH(NH2)CH3、CH2CH2N(CH3)2、CH2CHFCH2NH2、CH2CF2CH2NH2、CH2CH2SO2CH3、
R2及びR3が、水素、フッ素、メトキシ、アミノ、及びヒドロキシルからなる群から独立に選択され、ただし、R2及びR3の少なくとも1つが、水素であり、
Rが、水素、フッ素、シアノ、メトキシ、及びヒドロキシルからなる群から選択され、
X1が、-N又はCR4であり、
R4が、水素、フッ素、シアノ、メトキシ、及びメチルからなる群から選択され、
X2が、-N又はCR5であり、
R5が、水素、フッ素、シアノ、メトキシ、及びメチルからなる群から選択され、
X3が、N又はCR6であり、X4が、CH又はC-CH3であり、ここで、点線(----)は、結合を表し、
R6が、水素、フッ素、シアノ、メトキシ、メチル、CH2OH、及びCH2NH2からなる群から選択され、
点線(---)が非結合を表す場合、X4が、CH2又はOであり、X3が、CH2であり、
n1が、0又は1であり、
n2が、0~2であり、
Y1が、-N又はCHであり、Y2が、-N又はCR7であり、
R7が、水素、フッ素、シアノ、メトキシ、及びメチルからなる群から選択され、
Z1が、Oであり、
R8が、水素、メチル、及びフッ素からなる群から選択される、
式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体に関する。
R1が、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C3~6シクロアルキル、C1~6アルキルアミノ、C1~6アミノアルキレンからなる群から選択され、そのそれぞれが、非置換であるか、又はハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、C1~6アルコキシ、SO3H、SO2R9、COOR9、CONHR9若しくはSO2NHR9から独立に選択される1~3個の基で置換されており、ここで、R9は、H、C1~6アルキル、メチルスルホン、C1~6アルキル、OC1~6アルキル、OC1~6ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、O、N若しくはSから独立に選択される3個までのヘテロ原子を任意選択により有する、完全に飽和若しくは不飽和若しくは部分的に不飽和でありうる3~7員のヘテロシクリル環、C3~6シクロアルキルアミノ、C3~6アミノシクロアルキル、C1~6アルキルアミノ、又はジ(C1~6アルキル)アミノから選択され、
R2及びR3が、水素、C1~6アルキル、フッ素、OC1~6アルキル、ヒドロキシル、及びアミノからなる群から独立に選択され、
Rが、水素、フッ素、シアノ、OC1~6アルキル、及びヒドロキシルからなる群から選択され、
X1が、-N又はCR4であり、
R4が、水素、ハロゲン、シアノ、-OC1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、-OC1~6ハロアルキル、及びC1~6アルキルからなる群から選択され、
X2が、-N又はCR5であり、
R5が、水素、ハロゲン、シアノ、-OC1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、-OC1~6ハロアルキル、及びC1~6アルキルからなる群から選択され、
X3が、N又はCR6であり、X4が、CH又はC-C1~6アルキルであり、ここで、点線(----)は、結合を表し、
R6が、水素、ハロゲン、シアノ、-OC1~6アルキル、-OC1~6ハロアルキル、及びC1~6アルキルからなる群から選択され、ここで、C1~6アルキルは、ヒドロキシル又はアミノで任意選択により置換されており、
点線(---)が非結合を表す場合、X4が、CH2又はOであり、X3が、CH2であり、
n1が、0又は1であり、
n2が、0~2であり、
Y2及びY3が、-N又はCR7から独立に選択され、
R7が、水素、ハロゲン、シアノ、-OC1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、-OC1~6ハロアルキル、及びC1~6アルキルからなる群から選択され、
Z1が、O、S、及びCH2からなる群から選択され、
R8が、水素、C1~6アルキル、及びフッ素からなる群から選択される、
式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体に関する。
R1が、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C3~6シクロアルキル、C1~6アルキルアミノ、C1~6アミノアルキレンからなる群から選択され、そのそれぞれが、非置換であるか、又はハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、C1~6アルコキシ、SO3H、SO2R9、COOR9、CONHR9若しくはSO2NHR9から独立に選択される1~3個の基で置換されており、ここで、R9は、H、C1~6アルキル、メチルスルホン、C1~6アルキル、OC1~6アルキル、OC1~6ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、C3~6シクロアルキルアミノ、C3~6アミノシクロアルキル、C1~6アルキルアミノ、又はジ(C1~6アルキル)アミノから選択され、
R2及びR3が、水素、C1~6アルキル、フッ素、OC1~6アルキル、ヒドロキシル、及びアミノからなる群から独立に選択され、
Rが、水素、フッ素、シアノ、OC1~6アルキル、及びヒドロキシルからなる群から選択され、
X1が、-N又はCR4であり、
R4が、水素、ハロゲン、シアノ、-OC1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、-OC1~6ハロアルキル、及びC1~6アルキルからなる群から選択され、
X2が、N又はCR5であり、
R5が、水素、ハロゲン、シアノ、-OC1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、-OC1~6ハロアルキル、及びC1~6アルキルからなる群から選択され、
X3が、N又はCR6であり、X4が、CH又はC-C1~6アルキルであり、ここで、点線(----)は、結合を表し、
R6が、水素、ハロゲン、シアノ、-OC1~6アルキル、-OC1~6ハロアルキル、及びC1~6アルキルからなる群から選択され、ここで、C1~6アルキルは、ヒドロキシル又はアミノで任意選択により置換されており、
点線(---)が非結合を表す場合、X4が、CH2又はOであり、X3が、CH2であり、
n1が、0又は1であり、
n2が、0~2であり、
Y2及びY3が、N又はCR7から独立に選択され、
R7が、水素、ハロゲン、シアノ、-OC1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、-OC1~6ハロアルキル、及びC1~6アルキルからなる群から選択され、
Z1が、O、S、及びCH2からなる群から選択され、
R8が、水素、C1~6アルキル、及びフッ素からなる群から選択される、
式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体に関する。
R1が、C1~6アルキル、C2~6アルケニルからなる群から選択され、そのそれぞれが、非置換であるか、又はSO3H、COOR9若しくはSO2NHR9から独立に選択される1~3個の基で置換されており、ここで、R9は、H、C1~6アルキル、メチルスルホン、C1~6アルキル、OC1~6アルキル、OC1~6ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、C3~6シクロアルキルアミノ、C3~6アミノシクロアルキル、C1~6アルキルアミノ、又はジ(C1~6アルキル)アミノから選択され、
R2及びR3が、水素、C1~6アルキル、フッ素、OC1~6アルキル、ヒドロキシル、及びアミノからなる群から独立に選択され、
Rが、水素、フッ素、シアノ、OC1~6アルキル、及びヒドロキシルからなる群から選択され、
X1が、-N又はCR4であり、
R4が、水素、ハロゲン、シアノ、-OC1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、-OC1~6ハロアルキル、及びC1~6アルキルからなる群から選択され、
X2が、CR5であり、
R5が、水素、ハロゲン、シアノ、-OC1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、-OC1~6ハロアルキル、及びC1~6アルキルからなる群から選択され、
X3が、N又はCR6であり、X4が、CH又はC-C1~6アルキルであり、ここで、点線(----)は、結合を表し、
R6が、水素、ハロゲン、シアノ、-OC1~6アルキル、-OC1~6ハロアルキル、及びC1~6アルキルからなる群から選択され、ここで、C1~6アルキルは、ヒドロキシル又はアミノで任意選択により置換されており、
点線(---)が非結合を表す場合、X4が、CH2又はOであり、X3が、CH2であり、
n1が、0又は1であり、
n2が、0~2であり、
Y2及びY3が、-N又はCR7から独立に選択され、
R7が、水素、ハロゲン、シアノ、-OC1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、-OC1~6ハロアルキル、及びC1~6アルキルからなる群から選択され、
Z1が、O、S、及びCH2からなる群から選択され、
R8が、水素、C1~6アルキル、及びフッ素からなる群から選択される、
式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体に関する。
R1が、C1~6アルキル、C3~6シクロアルキルからなる群から選択され、そのそれぞれが、非置換であるか、又はアミノ、ヒドロキシル、C1~6アルコキシから独立に選択される1~3個の基で置換されており、
R2及びR3が、水素、C1~6アルキル、フッ素、OC1~6アルキル、ヒドロキシル、及びアミノからなる群から独立に選択され、
Rが、水素、フッ素、シアノ、OC1~6アルキル、及びヒドロキシルからなる群から選択され、
X1が、-N又はCR4であり、
R4が、水素、ハロゲン、シアノ、-OC1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、-OC1~6ハロアルキル、及びC1~6アルキルからなる群から選択され、
X2が、-N又はCR5であり、
R5が、水素、ハロゲン、シアノ、-OC1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、-OC1~6ハロアルキル、及びC1~6アルキルからなる群から選択され、
X3が、CR6であり、X4が、CH又はC-C1~6アルキルであり、ここで、点線(----)は、結合を表し、
R6が、水素、ハロゲン、シアノ、-OC1~6アルキル、-OC1~6ハロアルキル、及びC1~6アルキルからなる群から選択され、ここで、C1~6アルキルは、ヒドロキシル又はアミノで任意選択により置換されており、
n1が、0又は1であり、
n2が、0~2であり、
Y2及びY3が、-N又はCR7から独立に選択され、
R7が、水素、ハロゲン、シアノ、-OC1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、-OC1~6ハロアルキル、及びC1~6アルキルからなる群から選択され、
Z1が、O、S、及びCH2からなる群から選択され、
R8が、水素、C1~6アルキル、及びフッ素からなる群から選択される、
式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体に関する。
R1が、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C3~6シクロアルキルからなる群から選択され、そのそれぞれが、非置換であるか、又はSO2R9、COOR9、CONHR9若しくはSO2NHR9から独立に選択される1~3個の基で置換されており、ここで、R9は、H、C1~6アルキル、メチルスルホン、C1~6アルキル、OC1~6アルキル、OC1~6ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、C3~6シクロアルキルアミノ、C3~6アミノシクロアルキル、C1~6アルキルアミノ、又はジ(C1~6アルキル)アミノから選択され、
R2及びR3が、水素、C1~6アルキル、フッ素、OC1~6アルキル、ヒドロキシル、及びアミノからなる群から独立に選択され、
Rが、水素、フッ素、シアノ、OC1~6アルキル、及びヒドロキシルからなる群から選択され、
X1が、-N又はCR4であり、
R4が、水素、ハロゲン、シアノ、-OC1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、-OC1~6ハロアルキル、及びC1~6アルキルからなる群から選択され、
X2が、-N又はCR5であり、
R5が、水素、ハロゲン、シアノ、-OC1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、-OC1~6ハロアルキル、及びC1~6アルキルからなる群から選択され、
点線(---)が非結合を表す場合、X4が、CH2又はOであり、X3が、CH2であり、
n1が、0又は1であり、
n2が、0~2であり、
Y2及びY3が、-N又はCR7から独立に選択され、
R7が、水素、ハロゲン、シアノ、-OC1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、-OC1~6ハロアルキル、及びC1~6アルキルからなる群から選択され、
Z1が、O、S、及びCH2からなる群から選択され、
R8が、水素、C1~6アルキル、及びフッ素からなる群から選択される、
式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体に関する。
R1が、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C3~6シクロアルキル、C1~6アルキルアミノ、C1~6アミノアルキレン、又はO、N若しくはSから独立に選択される3個までのヘテロ原子を任意選択により有する、完全に飽和若しくは不飽和若しくは部分的に不飽和でありうる4~7員のカルボシクリル環若しくはヘテロシクリル環からなる群から選択され、そのそれぞれが、非置換であるか、又はハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、C1~6アルコキシ、SO3H、SO2R9、COOR9、CONHR9若しくはSO2NHR9から独立に選択される1~3個の基で置換されており、ここで、R9は、H、C1~6アルキル、メチルスルホン、C1~6アルキル、OC1~6アルキル、OC1~6ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、O、N若しくはSから独立に選択される3個までのヘテロ原子を任意選択により有する、完全に飽和若しくは不飽和若しくは部分的に不飽和でありうる3~7員のヘテロシクリル環、C3~6シクロアルキルアミノ、C3~6アミノシクロアルキル、C1~6アルキルアミノ、又はジ(C1~6アルキル)アミノから選択され、
R2及びR3が、水素、C1~6アルキル、フッ素、OC1~6アルキル、ヒドロキシル、及びアミノからなる群から独立に選択され、
Rが、水素、フッ素、シアノ、OC1~6アルキル、及びヒドロキシルからなる群から選択され、
X1が、N又はCR4であり、
R4が、水素、ハロゲン、シアノ、-OC1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、-OC1~6ハロアルキル、及びC1~6アルキルからなる群から選択され、
X2が、N又はCR5であり、
R5が、水素、ハロゲン、シアノ、-OC1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、-OC1~6ハロアルキル、及びC1~6アルキルからなる群から選択され、
点線(----)が結合を表す場合、X3が、N又はCR6であり、X4が、CH又はC-C1~6アルキルであり、ここで、
R6は、水素、ハロゲン、シアノ、-OC1~6アルキル、-OC1~6ハロアルキル、及びC1~6アルキルからなる群から選択され、ここで、C1~6アルキルは、ヒドロキシル又はアミノで任意選択により置換されており、
点線(---)が非結合を表す場合、X4が、CH2又はOであり、X3が、CH2であり、
n1が、0であり、
n2が、0~2であり、
Y2及びY3が、-N又はCR7から独立に選択され、
R7が、水素、ハロゲン、シアノ、-OC1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、-OC1~6ハロアルキル、及びC1~6アルキルからなる群から選択され、
Z1が、O、S、及びCH2からなる群から選択され、
R8が、水素、C1~6アルキル、及びフッ素からなる群から選択される、
式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体に関する。
R1が、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C3~6シクロアルキル、C1~6アルキルアミノ、C1~6アミノアルキレン、又はO、N若しくはSから独立に選択される3個までのヘテロ原子を任意選択により有する、完全に飽和若しくは不飽和若しくは部分的に不飽和でありうる4~7員のカルボシクリル環若しくはヘテロシクリル環からなる群から選択され、そのそれぞれが、非置換であるか、又はハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、C1~6アルコキシ、SO3H、SO2R9、COOR9、CONHR9若しくはSO2NHR9から独立に選択される1~3個の基で置換されており、ここで、R9は、H、C1~6アルキル、メチルスルホン、C1~6アルキル、OC1~6アルキル、OC1~6ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、O、N若しくはSから独立に選択される3個までのヘテロ原子を任意選択により有する、完全に飽和若しくは不飽和若しくは部分的に不飽和でありうる3~7員のヘテロシクリル環、C3~6シクロアルキルアミノ、C3~6アミノシクロアルキル、C1~6アルキルアミノ、又はジ(C1~6アルキル)アミノから選択され、
R2及びR3が、水素、C1~6アルキル、フッ素、OC1~6アルキル、ヒドロキシル、及びアミノからなる群から独立に選択され、
Rが、水素、フッ素、シアノ、OC1~6アルキル、及びヒドロキシルからなる群から選択され、
X1が、N又はCR4であり、
R4が、水素、ハロゲン、シアノ、-OC1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、-OC1~6ハロアルキル、及びC1~6アルキルからなる群から選択され、
X2が、N又はCR5であり、
R5が、水素、ハロゲン、シアノ、-OC1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、-OC1~6ハロアルキル、及びC1~6アルキルからなる群から選択され、
点線(----)が結合を表す場合、X3が、N又はCR6であり、X4が、CH又はC-C1~6アルキルであり、ここで、
R6は、水素、ハロゲン、シアノ、-OC1~6アルキル、-OC1~6ハロアルキル、及びC1~6アルキルからなる群から選択され、ここで、C1~6アルキルは、ヒドロキシル又はアミノで任意選択により置換されており、
点線(---)が非結合を表す場合、X4が、CH2又はOであり、X3が、CH2であり、
n1が、1であり、
n2が、0~2であり、
Y2及びY3が、-N又はCR7から独立に選択され、
R7が、水素、ハロゲン、シアノ、-OC1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、-OC1~6ハロアルキル、及びC1~6アルキルからなる群から選択され、
Z1が、O、S、及びCH2からなる群から選択され、
R8が、水素、C1~6アルキル、及びフッ素からなる群から選択される、
式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体に関する。
R1が、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C3~6シクロアルキル、C1~6アルキルアミノ、C1~6アミノアルキレン、又はO、N若しくはSから独立に選択される3個までのヘテロ原子を任意選択により有する、完全に飽和若しくは不飽和若しくは部分的に不飽和でありうる4~7員のカルボシクリル環若しくはヘテロシクリル環からなる群から選択され、そのそれぞれが、非置換であるか、又はハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、C1~6アルコキシ、SO3H、SO2R9、COOR9、CONHR9若しくはSO2NHR9から独立に選択される1~3個の基で置換されており、ここで、R9は、H、C1~6アルキル、メチルスルホン、C1~6アルキル、OC1~6アルキル、OC1~6ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、O、N若しくはSから独立に選択される3個までのヘテロ原子を任意選択により有する、完全に飽和若しくは不飽和若しくは部分的に不飽和でありうる3~7員のヘテロシクリル環、C3~6シクロアルキルアミノ、C3~6アミノシクロアルキル、C1~6アルキルアミノ、又はジ(C1~6アルキル)アミノから選択され、
R2及びR3が、水素、C1~6アルキル、フッ素、OC1~6アルキル、ヒドロキシル、及びアミノからなる群から独立に選択され、
Rが、水素、フッ素、シアノ、OC1~6アルキル、及びヒドロキシルからなる群から選択され、
X1が、N又はCR4であり、
R4が、水素、ハロゲン、シアノ、-OC1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、-OC1~6ハロアルキル、及びC1~6アルキルからなる群から選択され、
X2が、N又はCR5であり、
R5が、水素、ハロゲン、シアノ、-OC1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、-OC1~6ハロアルキル、及びC1~6アルキルからなる群から選択され、
点線(----)が結合を表す場合、X3が、N又はCR6であり、X4が、CH又はC-C1~6アルキルであり、ここで、
R6は、水素、ハロゲン、シアノ、-OC1~6アルキル、-OC1~6ハロアルキル、及びC1~6アルキルからなる群から選択され、ここで、C1~6アルキルは、ヒドロキシル又はアミノで任意選択により置換されており、
点線(---)が非結合を表す場合、X4が、CH2又はOであり、X3が、CH2であり、
n1が、0又は1であり、
n2が、1であり、
Y2及びY3が、-N又はCR7から独立に選択され、
R7が、水素、ハロゲン、シアノ、-OC1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、-OC1~6ハロアルキル、及びC1~6アルキルからなる群から選択され、
Z1が、O、S、及びCH2からなる群から選択され、
R8が、水素、C1~6アルキル、及びフッ素からなる群から選択される、
式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体に関する。
R1が、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C3~6シクロアルキル、C1~6アルキルアミノ、C1~6アミノアルキレン、又はO、N若しくはSから独立に選択される3個までのヘテロ原子を任意選択により有する、完全に飽和若しくは不飽和若しくは部分的に不飽和でありうる4~7員のカルボシクリル環若しくはヘテロシクリル環からなる群から選択され、そのそれぞれが、非置換であるか、又はハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、C1~6アルコキシ、SO3H、SO2R9、COOR9、CONHR9若しくはSO2NHR9から独立に選択される1~3個の基で置換されており、ここで、R9は、H、C1~6アルキル、メチルスルホン、C1~6アルキル、OC1~6アルキル、OC1~6ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、O、N若しくはSから独立に選択される3個までのヘテロ原子を任意選択により有する、完全に飽和若しくは不飽和若しくは部分的に不飽和でありうる3~7員のヘテロシクリル環、C3~6シクロアルキルアミノ、C3~6アミノシクロアルキル、C1~6アルキルアミノ、又はジ(C1~6アルキル)アミノから選択され、
R2及びR3が、水素、C1~6アルキル、フッ素、OC1~6アルキル、ヒドロキシル、及びアミノからなる群から独立に選択され、
Rが、水素、フッ素、シアノ、OC1~6アルキル、及びヒドロキシルからなる群から選択され、
X1が、N又はCR4であり、
R4が、水素、ハロゲン、シアノ、-OC1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、-OC1~6ハロアルキル、及びC1~6アルキルからなる群から選択され、
X2が、N又はCR5であり、
R5が、水素、ハロゲン、シアノ、-OC1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、-OC1~6ハロアルキル、及びC1~6アルキルからなる群から選択され、
点線(----)が結合を表す場合、X3が、N又はCR6であり、X4が、CH又はC-C1~6アルキルであり、ここで、
R6は、水素、ハロゲン、シアノ、-OC1~6アルキル、-OC1~6ハロアルキル、及びC1~6アルキルからなる群から選択され、ここで、C1~6アルキルは、ヒドロキシル又はアミノで任意選択により置換されており、
点線(---)が非結合を表す場合、X4が、CH2又はOであり、X3が、CH2であり、
n1が、0又は1であり、
n2が、2であり、
Y2及びY3が、-N又はCR7から独立に選択され、
R7が、水素、ハロゲン、シアノ、-OC1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、-OC1~6ハロアルキル、及びC1~6アルキルからなる群から選択され、
Z1が、O、S、及びCH2からなる群から選択され、
R8が、水素、C1~6アルキル、及びフッ素からなる群から選択される、
式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体に関する。
R1が、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C3~6シクロアルキル、C1~6アルキルアミノ、C1~6アミノアルキレン、又はO、N若しくはSから独立に選択される3個までのヘテロ原子を任意選択により有する、完全に飽和若しくは不飽和若しくは部分的に不飽和でありうる4~7員のカルボシクリル環若しくはヘテロシクリル環からなる群から選択され、そのそれぞれが、非置換であるか、又はハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、C1~6アルコキシ、SO3H、SO2R9、COOR9、CONHR9若しくはSO2NHR9から独立に選択される1~3個の基で置換されており、ここで、R9は、H、C1~6アルキル、メチルスルホン、C1~6アルキル、OC1~6アルキル、OC1~6ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、O、N若しくはSから独立に選択される3個までのヘテロ原子を任意選択により有する、完全に飽和若しくは不飽和若しくは部分的に不飽和でありうる3~7員のヘテロシクリル環、C3~6シクロアルキルアミノ、C3~6アミノシクロアルキル、C1~6アルキルアミノ、又はジ(C1~6アルキル)アミノから選択され、
R2及びR3が、水素、C1~6アルキル、フッ素、OC1~6アルキル、ヒドロキシル、及びアミノからなる群から独立に選択され、
Rが、水素、フッ素、シアノ、OC1~6アルキル、及びヒドロキシルからなる群から選択され、
X1が、N又はCR4であり、
R4が、水素、ハロゲン、シアノ、-OC1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、-OC1~6ハロアルキル、及びC1~6アルキルからなる群から選択され、
X2が、Nであり、
点線(----)が結合を表す場合、X3が、N又はCR6であり、X4が、CH又はC-C1~6アルキルであり、ここで、
R6は、水素、ハロゲン、シアノ、-OC1~6アルキル、-OC1~6ハロアルキル、及びC1~6アルキルからなる群から選択され、ここで、C1~6アルキルは、ヒドロキシル又はアミノで任意選択により置換されており、
点線(---)が非結合を表す場合、X4が、CH2又はOであり、X3が、CH2であり、
n1が、0又は1であり、
n2が、0~2であり、
Y2及びY3が、-N又はCR7から独立に選択され、
R7が、水素、ハロゲン、シアノ、-OC1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、-OC1~6ハロアルキル、及びC1~6アルキルからなる群から選択され、
Z1が、O、S、及びCH2からなる群から選択され、
R8が、水素、C1~6アルキル、及びフッ素からなる群から選択される、
式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体に関する。
R1が、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C3~6シクロアルキル、C1~6アルキルアミノ、C1~6アミノアルキレン、又はO、N若しくはSから独立に選択される3個までのヘテロ原子を任意選択により有する、完全に飽和若しくは不飽和若しくは部分的に不飽和でありうる4~7員のカルボシクリル環若しくはヘテロシクリル環からなる群から選択され、そのそれぞれが、非置換であるか、又はハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、C1~6アルコキシ、SO3H、SO2R9、COOR9、CONHR9若しくはSO2NHR9から独立に選択される1~3個の基で置換されており、ここで、R9は、H、C1~6アルキル、メチルスルホン、C1~6アルキル、OC1~6アルキル、OC1~6ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、O、N若しくはSから独立に選択される3個までのヘテロ原子を任意選択により有する、完全に飽和若しくは不飽和若しくは部分的に不飽和でありうる3~7員のヘテロシクリル環、C3~6シクロアルキルアミノ、C3~6アミノシクロアルキル、C1~6アルキルアミノ、又はジ(C1~6アルキル)アミノから選択され、
R2及びR3が、水素、C1~6アルキル、フッ素、OC1~6アルキル、ヒドロキシル、及びアミノからなる群から独立に選択され、
Rが、水素、フッ素、シアノ、OC1~6アルキル、及びヒドロキシルからなる群から選択され、
X1が、N又はCR4であり、
R4が、水素、ハロゲン、シアノ、-OC1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、-OC1~6ハロアルキル、及びC1~6アルキルからなる群から選択され、
X2が、CR5であり、
R5が、水素、ハロゲン、シアノ、-OC1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、-OC1~6ハロアルキル、及びC1~6アルキルからなる群から選択され、
点線(----)が結合を表す場合、X3が、N又はCR6であり、X4が、CH又はC-C1~6アルキルであり、ここで、
R6は、水素、ハロゲン、シアノ、-OC1~6アルキル、-OC1~6ハロアルキル、及びC1~6アルキルからなる群から選択され、ここで、C1~6アルキルは、ヒドロキシル又はアミノで任意選択により置換されており、
点線(---)が非結合を表す場合、X4が、CH2又はOであり、X3が、CH2であり、
n1が、0又は1であり、
n2が、0~2であり、
Y2及びY3が、-N又はCR7から独立に選択され、
R7が、水素、ハロゲン、シアノ、-OC1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、-OC1~6ハロアルキル、及びC1~6アルキルからなる群から選択され、
Z1が、O、S、及びCH2からなる群から選択され、
R8が、水素、C1~6アルキル、及びフッ素からなる群から選択される、
式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体に関する。
R1が、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、シクロプロピル、シクロブチル、CH2CF3、CH2CHFCH3、CH2CF2CH3、CH2CH(OH)CH3、CH2CH2OH、CH2CH2OCH3、CH2CH(OCH3)CH3、CH2CH2NH2、CH2CH2NHCH3、CH2CH(NH2)CH3、CH2CH2N(CH3)2、CH2CHFCH2NH2、CH2CF2CH2NH2、CH2CH2SO2CH3からなる群から選択され、
R2及びR3が、水素、フッ素、メトキシ、アミノ、及びヒドロキシルからなる群から独立に選択され、ただし、R2及びR3の少なくとも1つが、水素であり、
Rが、水素、フッ素、シアノ、メトキシ、及びヒドロキシルからなる群から選択され、
X1が、CR4であり、
R4が、水素、フッ素、シアノ、メトキシ、及びメチルからなる群から選択され、
X2が、N又はCR5であり、
R5が、水素、メトキシ、及びメチルからなる群から選択され、
X3が、N又はCR6であり、X4が、CH又はC-CH3であり、ここで、点線(----)は、結合を表し、
R6が、水素、フッ素、シアノ、メトキシ、メチル、CH2OH、及びCH2NH2からなる群から選択され、
点線(---)が非結合を表す場合、X4が、CH2又はOであり、X3が、CH2であり、
n1が、0又は1であり、
n2が、0~2であり、
Y1が、-N又はCHであり、Y2が、-N又はCR7であり、
R7が、水素、フッ素、シアノ、メトキシ、及びメチルからなる群から選択され、
Z1が、Oであり、
R8が、水素、メチル、及びフッ素からなる群から選択される、
式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体に関する。
6-(5-(((3-(3-フルオロ-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)プロピル)アミノ)メチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(実施例1)
実施例及び本明細書の他所において、以下の略語が用いられる。
TLC-薄層クロマトグラフィー、
HPLC-高圧液体クロマトグラフィー、
MPLC-中圧液体クロマトグラフィー、
NMR-核磁気共鳴分光法、
DMSO-ジメチルスルホキシド、
CDCl3-重水素化クロロホルム、
MeOD-重水素化メタノール、すなわちD3COD、
MS-質量分析法、
ESP(又はES)-エレクトロスプレー、
EI-電子衝撃、
APCI-大気圧化学イオン化、
THF-テトラヒドロフラン、
DCM-ジクロロメタン、
MeOH-メタノール、
DMF-ジメチルホルムアミド、
EtOAc-酢酸エチル、
LC/MS-液体クロマトグラフィー/質量分析、
h-時間、
min-分、
d-日、
MTBD-N-メチル-1,5,7-トリアザビシクロ[4.4.0]デカ-5-エン、
TFA-トリフルオロ酢酸、
v/v-体積/体積比、
Boc-t-ブトキシカルボニル、
Cbz-ベンジルオキシカルボニル、
Bz-ベンゾイル、
Atm-大気圧、
rt-室温、
mg-ミリグラム、
gは、グラムを示し、
μL-マイクロリットル、
mL-ミリリットル、
L-リットル、
μM-マイクロモル、
mM-ミリモル、
Mは、モルを示し、
DMAP-ジメチルアミノピリジン、
TBDMS- tert-ブチルジメチルシリル、
N-正常、
nm-ナノメートル
蒸発は、真空中で回転蒸発によって行い、後処理手順は、濾過によって残留固体を除去した後に行った。温度は℃で記載される。操作は、典型的に18~26℃の範囲の室温で、別段指定されない限り、又はそうでなければ当業者が不活性雰囲気中で作業できない限り、空気を排除せずに行った。化合物を精製するために、カラムクロマトグラフィー(フラッシュ手順による)を使用し、別段指定されない限りMerck社のKieselgelシリカ(Art.9385)で実施した。一般に、反応過程の後に、TLC、HPLC、又はLC/MSを行ったが、反応時間は、単に例として示される。収量は、単に例として示され、必ずしも達成可能な最大値ではない。本発明の最終生成物の構造は、一般にNMR及び質量スペクトル技術によって確認した。プロトン磁気共鳴スペクトルは、一般に、別段指定されない限りDMSO d6で、Bruker社のDRX 300分光計又はBruker社のDRX-400分光計を、それぞれ300MHz又は400MHzのフィールド強度で操作して使用して決定した。NMRスペクトルが複雑である場合、診断シグナルだけを記録する。化学シフトを、外部標準(*スケール)としてのテトラメチルシラン由来の低磁場ppmで記録し、したがってピーク多重度が示される。s、一重線;d、二重線;dd、二重線の二重線;dt、三重線の二重線;dm、多重線の二重線;t、三重線、m、多重線;br、ブロード。高速原子衝撃(FAB)質量スペクトルデータは、一般に、エレクトロスプレーで実施されるプラットフォーム分光計(Micromass社によって供給)を使用して得、適切な場合、正イオンデータ若しくは負イオンデータのいずれかを収集し、又はSedex 75ELSDを備えたAgilent 1100シリーズLC/MSを使用して得、適切な場合、正イオンデータ若しくは負イオンデータのいずれかを収集した。同位体分裂によって複数の質量スペクトルピーク(例えば塩素が存在する場合)が得られる分子については、最低質量の主要イオンを記録する。逆相HPLCは、Agilent社の装置でYMC Pack ODS AQ(100×20mmID、粒径S5Å、細孔径12nm)を使用して行い、各中間体を、その後の段階に必要な標準に精製し、割り当てられた構造が正確であることを確認するために、十分詳細に特徴付けた。純度は、HPLC、TLC、又はNMRによって評価し、識別は、適宜、赤外分光法(IR)、質量分析法又はNMR分光法によって決定した。
式(A)の化合物は、式(C)の化合物からアリル化によって、トリブチルアリルスズ及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)触媒を使用して、R2及びR3=Hであり、n1=0又は1である式(J)及び式(L)として調製することができる。(スキーム1)。
式(B)の化合物は、以下のスキームにまとめられている通り式(E)の化合物及び式Iの化合物から得た。最適な反応条件下での、式(E)の化合物と式(F)の化合物とのパラジウム触媒によるバックワルドカップリングによって、式(G)の化合物を得た。更に、式(G)の化合物を、アジド化反応によって式(H)の化合物に変換し、アジド官能基の還元によって、式(B)の化合物を得た。
6-(5-(2-アミノエチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(中間体I)の合成
中間体I、6-(5-(2-アミノエチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(CAS番号2156619-15-5)を、国際公開第2017199265号において既に記録されている通りに合成した。
0℃に冷却した撹拌したTBDMS-Cl(5.74g、0.0384mol)、イミダゾール(3.4g、0.0512mol)、DMAP(0.31g、0.0025mol)のDMF(15mL)溶液に、DMF(15mL)中5-(ヒドロキシメチル)オキサゾリジン-2-オン(3g、0.0256mmol)を添加し、25℃で2時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチル(3×150ml)で抽出した。分離した有機層を、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。それを、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して(230~400メッシュ、石油エーテル中20~25%酢酸エチル)、IIa(3.6g、61%)を得た。C10H21NO3SiのLC-MS算出値, 231.37, 観測値232.1. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.11 (s, 1H), 4.72-4.66 (m, 1H), 3.86-3.82 (m, 1H), 3.79-3.76 (m, 1H), 3.66-3.62 (m, 1H), 3.58-3.55 (m, 1H), 0.91 (s, 9H), 0.11 (s, 6H).
撹拌したIIa(3.92g、0.0171mol)及びI(3.6g、0.0155mol)の乾燥1,4-ジオキサン(50mL)溶液に、t-ブチル-X-Phosメシルクロリド複合体(0.618g、0.0077mol)及びナトリウムtert-ブトキシド(2.24g、0.0234mol)を添加し、20分間脱気した。次に、封止管中、100℃で16時間加熱した。反応が完了した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。それを、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して(230~400メッシュ、石油エーテル中25~30%酢酸エチル)、IIb(3.5g、59%)を得た。C17H25N3O5SiのLC-MS算出値, 379.49, 観測値380.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.60 (d, J = 8.68 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.68 Hz, 1H), 4.77-4.73 (m, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.15-4.10 (m, 1H), 3.93-3.89 (m, 3H), 0.79 (s, 9H), 0.04 (s, 6H).
0℃に冷却した撹拌したIIb(5g、0.0132mol)のTHF(25mL)溶液に、tert-ブチルフッ化アンモニウム(THF中1M)(29.38mL、0.0293mol)を滴加し、25℃で3時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を水でクエンチし、得られた固体を濾過し、真空中で乾燥させて、IIcの白色の固体(3.0g、85%)を得た。C11H11N3O5のLC-MS算出値, 265.23, 観測値= 265.9; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.22 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 5.21 (bs, 1H), 4.70-4.66 (m, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.12-4.07 (m, 1H), 3.92-3.88 (m, 1H), 3.69-3.65 (m, 1H), 3.54-3.34 (m, 1H).
0℃に冷却した撹拌したIIc(3g、0.0113mol)の乾燥DMF(30mL)溶液に、トリエチルアミン(3.15mL、0.0226mol)及びメシルクロリド(1.05mL、0.0135mol)を添加し、25℃で2時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を水でクエンチし、得られた固体を濾過し、真空中で乾燥させて、IIdの白色の固体(2.8g、73%)を得た。C12H13N3O7SのLC-MS算出値, 343.31; 観測値344.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.27 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 5.00 (bs, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.63-4.51 (m, 2H), 4.25-4.20 (m, 1H), 3.90-3.85 (m, 1H), 3.35 (s, 3H).
0℃に冷却した撹拌したIId(2.8g、0.00816mol)のDMF(28mL)溶液に、ナトリウムアジド(1.3g、0.0204mol)を添加し、60℃で3時間加熱した。反応が完了した後、反応混合物を水でクエンチし、得られた固体を濾過し、真空中で乾燥させて、IIeの白色の固体(1.9g、80%)を得た。C11H10N6O4のLC-MS算出値, 290.24; 観測値290.9; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.26 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 4.88 (bs, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.16 (t, J = 9.60 Hz, 1H), 3.84-3.70-3.84 (m, 3H).
撹拌したIIe(1.9g、0.00653mol)のTHF:MeOH(1:1)(40ml)溶液に、10%炭素担持パラジウム(0.6g)を添加し、25℃においてH2下で4時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を、セライト床を介して、THF及びMeOHを使用して濾過し、減圧下で濃縮して、II(1.22g、70%)を得た。粗製材料を、最終的な工程のために任意の精製をすることなく取っておいた。C11H12N4O4のLC-MS算出値, 264.24; 観測値265.1.; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.61 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.10 (t, J = 8.80 Hz, 1H), 3.91-3.86 (m, 1H), 2.88-2.79 (m, 2H).
0℃に冷却した撹拌したTBDMS-Cl(38.46g、0.256mol)、イミダゾール(23.2g、0.341mol)、DMAP(2.08g、0.017mol)のDMF(200mL)溶液に、DMF(25mL)中(R)-5-(ヒドロキシメチル)オキサゾリジン-2-オン(CAS:97859-49-9、20g、0.1709mmol)を添加し、25℃で2時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を、水、ブライン(200mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。それを、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して(230~400メッシュ、石油エーテル中20~25%酢酸エチル)、IIIa(32g、81%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.11 (s, 1H), 4.72-4.66 (m, 1H), 3.86-3.82 (m, 1H), 3.79-3.76 (m, 1H), 3.66-3.62 (m, 1H), 3.58-3.55 (m, 1H), 0.91 (s, 9H), 0.11 (s, 6H).
撹拌したIIIa(32g、0.139mol)及び6-ブロモ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(国際公開第2017199265号、31.7g、0.139mol)の乾燥1,4-ジオキサン(50mL)溶液に、t-ブチル-X-Phosメシルクロリド複合体(5.5g、0.0069mol)及びナトリウムtert-ブトキシド(19.94g、0.207mol)を添加し、20分間脱気した。次にそれを、封止管中、100℃で16時間加熱した。反応が完了した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。それを、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して(230~400メッシュ、石油エーテル中25~30%酢酸エチル)、IIIb(45.6g、86%)を得た。C17H25N3O5SiのLC-MS算出値, 379.49, 観測値380.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.60 (d, J = 8.68 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.68 Hz, 1H), 4.77-4.73 (m, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.15-4.10 (m, 1H), 3.93-3.89 (m, 3H), 0.79 (s, 9H), 0.04 (s, 6H).
0℃に冷却した撹拌したIIIb(45g、0.118mol)のTHF(250mL)溶液に、tert-ブチルフッ化アンモニウム(THF中1M)(296mL、0.296mol)を滴加し、25℃で3時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を水でクエンチし、得られた固体を濾過し、真空中で乾燥させて、IIIcの白色の固体(29g、92%)を得た。C11H11N3O5のLC-MS算出値, 265.23, 観測値= 265.9; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.22 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 5.21 (bs, 1H), 4.70-4.66 (m, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.12-4.07 (m, 1H), 3.92-3.88 (m, 1H), 3.69-3.65 (m, 1H), 3.54-3.34 (m, 1H).
0℃に冷却した撹拌したIIIc(29g、0.109mol)の乾燥DMF(300mL)溶液に、トリエチルアミン(45.7mL、0.328mol)及びメシルクロリド(17mL、0.218mol)を添加し、25℃で2時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を水でクエンチし、得られた固体を濾過し、真空中で乾燥させて、IIIdの白色の固体(30g、80%)を得た。C12H13N3O7SのLC-MS算出値, 343.31; 観測値344.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.27 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 5.00 (bs, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.63-4.51 (m, 2H), 4.25-4.20 (m, 1H), 3.90-3.85 (m, 1H), 3.35 (s, 3H).
0℃に冷却した撹拌したIIId(30g、0.087mol)のDMF(300mL)溶液に、ナトリウムアジド(17g、0.262mol)を添加し、60℃で3時間加熱した。反応が完了した後、反応混合物を水でクエンチし、得られた固体を濾過し、真空中で乾燥させて、IIIeの白色の固体(22g、87%)を得た。C11H10N6O4のLC-MS算出値、290.24;観測値、290.9。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.26 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 4.88 (bs, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.16 (t, J = 9.60 Hz, 1H), 3.70-3.84 (m, 3H).
撹拌したIIIe(22g、0.075mol)のTHF:MeOH(1:1)(400ml)溶液に、10%炭素担持パラジウム(7g)を添加し、25℃においてH2下で4時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を、セライト床を介して、THF及びMeOHを使用して濾過し、減圧下で濃縮して、III(15g、75%)を得た。C11H12N4O4のLC-MS算出値、264.24;観測値、265.1。
0℃に冷却した撹拌したTBDMS-Cl(5.74g、0.0384mol)、イミダゾール(3.4g、0.0512mol)、DMAP(0.31g、0.0025mol)のDMF(15mL)溶液に、DMF(15mL)中(S)-5-(ヒドロキシメチル)オキサゾリジン-2-オン(3g、0.0256mmol)を添加し、25℃で2時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を、水、ブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。それを、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して(230~400メッシュ、石油エーテル中20~25%酢酸エチル)、IVa(3.6g、61%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.11 (s, 1H), 4.72-4.66 (m, 1H), 3.86-3.82 (m, 1H), 3.79-3.76 (m, 1H), 3.66-3.62 (m, 1H), 3.58-3.55 (m, 1H), 0.91 (s, 9H), 0.11 (s, 6H). C10H21NO3SiのLC-MS算出値, 231.37, 観測値232.1.
撹拌したIVa(3.92g、0.0171mol)及び6-ブロモ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(国際公開第2017199265号、3.6g、0.0155mol)の乾燥1,4-ジオキサン(50mL)溶液に、t-ブチル-X-Phosメシルクロリド複合体(0.618g、0.0077mol)及びナトリウムtert-ブトキシド(2.24g、0.0234mol)を添加し、20分間脱気した。次にそれを、封止管中、100℃で16時間加熱した。反応が完了した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。それを、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して(230~400メッシュ、石油エーテル中25~30%酢酸エチル)、IVb(3.5g、59%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.60 (d, J = 8.68 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.68 Hz, 1H), 4.77-4.73 (m, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.15-4.10 (m, 1H), 3.93-3.89 (m, 3H), 0.79 (s, 9H), 0.04 (s, 6H); C17H25N3O5SiのLC-MS算出値, 379.49, 観測値380.0.
0℃に冷却した撹拌したIVb(5g、0.0132mol)のTHF(25mL)溶液に、tert-ブチルフッ化アンモニウム(THF中1M)(29.38mL、0.0293mol)を滴加し、25℃で3時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を水でクエンチした。得られた固体を濾過し、真空中で乾燥させて、IVcの白色の固体(3.0g、85%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.22 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 5.21 (bs, 1H), 4.70-4.66 (m, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.12-4.07 (m, 1H), 3.92-3.88 (m, 1H), 3.69-3.65 (m, 1H), 3.54-3.34 (m, 1H); C11H11N3O5のLC-MS算出値, 265.23, 観測値= 265.9.
0℃に冷却した撹拌したIVc(3g、0.0113mol)の乾燥DMF(30mL)溶液に、トリエチルアミン(3.15mL、0.0226mol)及びメシルクロリド(1.05mL、0.0135mol)を添加し、25℃で2時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を水でクエンチし、濾過した。得られた固体を、真空中で乾燥させて、IVdの白色の固体(2.8g、73%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.27 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 5.00 (bs, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.63-4.51 (m, 2H), 4.25-4.20 (m, 1H), 3.90-3.85 (m, 1H), 3.35 (s, 3H); C12H13N3O7SのLC-MS算出値, 343.31; 観測値344.0.
0℃に冷却した撹拌したIVd(2.8g、0.00816mol)のDMF(28mL)溶液に、ナトリウムアジド(1.3g、0.0204mol)を添加し、60℃で3時間加熱した。反応が完了した後、反応混合物を水でクエンチし、濾過した。得られた固体を、真空中で乾燥させて、IVeの白色の固体(1.9g、80%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ11.26 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 4.88 (bs, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.16 (t, J = 9.60 Hz, 1H), 3.84-3.70-3.84 (m, 3H); C11H10N6O4のLC-MS算出値, 290.24; 観測値290.9.
撹拌したIVe(1.9g、0.00653mol)のTHF:MeOH(1:1)(40ml)溶液に、10%炭素担持パラジウム(0.6g)を添加し、25℃においてH2下で4時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を、セライト床を介して、THF及びMeOHを使用して濾過し、減圧下で濃縮して、IV(1.22g、70%)を得た。粗製材料を、次の工程のために任意の精製をすることなく取っておいた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ7.61 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.10 (t, J = 8.80 Hz, 1H), 3.91-3.86 (m, 1H), 2.88-2.79 (m, 2H); C11H12N4O4のLC-MS算出値, 264.24; 観測値265.1.
撹拌したVa(2.5g、13.51mmol)及びIIIa(3.43g、14.86mmol)の乾燥1,4-ジオキサン(40mL)溶液に、t-ブチル-X-Phosメシルクロリド複合体(0.53g、0.67mmol)及びナトリウムtert-ブトキシド(1.94g、20.27mmol)を添加し、20分間脱気した。次にそれを、封止管中、100℃で16時間加熱した。反応が完了した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。それを、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して(230~400メッシュ、石油エーテル中25~30%酢酸エチル)、Vb(3g、59%)を得た。C16H24N4O5SiのLC-MS算出値, 380.48, 観測値381.1 (M+1H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.61 (s, 1H), 8.37 - 8.35 (m, 1H), 4.85 - 4.79 (m, 3H), 4.12 - 4.06 (m, 1H), 3.89 - 3.74 (m, 3H), 0.84 - 0.71 (m, 9H), 0.03 - 0.00 (m, 6H).
0℃に冷却した撹拌したVb(3g、7.89mmol)のTHF(30mL)溶液に、tert-ブチルフッ化アンモニウム(THF中1M)(15.8mL、15.78mmol)を滴加し、室温で3時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗製物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して(230~400メッシュ、石油エーテル中50~50%酢酸エチル)、Vc(1.5g、71%)を得た。C10H10N4O5のLC-MS算出値, 266.21, 観測値267.1 (M+1H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.62 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 5.23 - 5.07 (m, 2H), 5.03 (s, 1H), 4.86 - 4.73 (m, 1H), 4.10 - 3.86 (m, 2H), 3.70- 3.48 (m, 2H).
0℃に冷却した撹拌したVc(1.5g、5.63mmol)の乾燥DMF(15mL)溶液に、トリエチルアミン(2.3mL、16.91mmol)及びメシルクロリド(0.69mL、8.45mmol)を添加し、25℃で2時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を水でクエンチし、得られた固体を濾過し、石油エーテルで洗浄し、真空によって乾燥させて、Vdの褐色の固体(1.2g、63%)を得た。C11H12N4O7SのLC-MS算出値, 344.30, 観測値345.0 (M+1H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.67 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 5.06 - 5.04 (m, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.57 - 4.54 (m, 2H), 4.23 - 4.20 (m, 1H), 3.86- 3.82 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.25 - 3.23 (m, 1H).
0℃に冷却した撹拌したVd(1.2g、3.48mmol)のDMF(12mL)溶液に、ナトリウムアジド(0.56g、8.72mmol)を添加し、65℃で3時間加熱した。反応が完了した後、反応混合物を水でクエンチし、得られた固体を濾過し、石油エーテルで洗浄し、乾燥させて、褐色の固体Ve(0.7g、70%)を得た。
C10H9N7O4のLC-MS算出値, 291.23, 観測値290.1 (M-1H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.66 (s, 1H), 4.94 - 4.86 (m, 3H), 4.18 - 4.13 (m, 1H), 3.81 - 3.75 (m, 3H).
撹拌したVe(0.7g、2.40mmol)のTHF:MeOH(1:1)(40ml)溶液に、PPh3(1.9g、7.21mmol)を室温で添加した。反応混合物を70℃で3時間加熱した。TLCによって反応が完了した後、反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(2×100ml)で2回抽出した。更に、水層を濃縮し、乾燥させて、V(0.3g、47%)を得た。
C10H11N5O4のLC-MS算出値, 265.23, 観測値264.1 (M-1H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.38 (s, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.69 - 4.67 (m, 1H), 4.11 - 4.06 (m, 1H), 3.88 - 3.84 (m, 1H), 3.17 (s, 1H), 2.91 - 2.83 (m, 2H).
C10H11N5O4のLC-MS算出値, 265.23, 観測値264.2 (M-1H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.36 (s, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.69 - 4.65 (m, 1H), 4.12 - 4.06 (m, 1H), 3.89 - 3.84 (m, 1H), 3.16 (s, 1H), 2.92 - 2.83 (m, 2H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.37 (s, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.69 - 4.63 (m, 1H), 4.13 - 4.06 (m, 1H), 3.90 - 3.84 (m, 1H), 3.19 (s, 1H), 2.91 - 2.83 (m, 2H).
撹拌した化合物Va(40.0g、0.174mol)及び5-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)オキサゾリジン-2-オン(CAS:1184303-40-9、47.12g、0.192mmol)の1,4-ジオキサン(600ml)溶液に、室温において窒素雰囲気下で、ナトリウムtert-ブトキシド(25.16g、0.2619mmol)を添加した。得られた混合物を、窒素流で脱気し、t-ブチル-X-Phosパラダサイクル(6.9g、0.008732mmol)を室温で添加した。次に、反応混合物を100℃に加熱し、3時間撹拌した。その後、反応混合物を0℃に冷却し、セライトパッドを介して濾過し、濾液を真空中で濃縮した。得られた粗製生成物を、カラムクロマトグラフィーによって、シリカゲル(230~400メッシュ)を使用して石油エーテル中25%酢酸エチルで溶出して精製して、化合物XXIaを薄黄色の固体として得た。収量:51.0g、59.64%;C17H26N4O5SiのLC-MS算出値395.52, 観測値: 393.1 [M+-H]: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.59 (s, 1H), 8.25 (d, J = 72.60 Hz, 1H), 4.85-4.79 (m, 2H), 4.22-4.10 (m, 1H), 3.77-3.70 (m, 2H), 1.96 (d, J = 6.00 Hz, 2H), 1.22 (t, J = 7.20 Hz, 2H), 0.87 (s, 9H), 0.05 (s, 6H).
撹拌した化合物XXIa(52.0g、0.1321mol)のTHF(500mL)溶液に、0℃において窒素雰囲気下で、フッ化テトラ-n-ブチルアンモニウム(264.6mL、0.2646mol)を添加した。得られた混合物を室温に温め、1時間撹拌した。その後、反応混合物を水でクエンチし、沈殿した固体を濾過し、真空下で乾燥させて、化合物XXIbをオフホワイト色の固体として得、それを、次の工程のために任意の精製をすることなく取っておいた。収量:32g(粗製物);C11H12N4O5のLC-MS算出値, 280.24, 観測値:281.1 [M++H]; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.63 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 4.85-4.82 (m, 3H), 4.69 (t, J = 4.80 Hz, 1H), 4.23-4.13 (m, 1H), 3.80 (d, J = 7.20 Hz, 1H), 3.57 (d, J = 4.80 Hz, 2H), 1.94-1.88 (m, 2H).
撹拌した化合物XXIb(32g、0.114mol)のN,Nジメチルホルムアミド(320mL)溶液に、0℃において窒素雰囲気下で、トリエチルアミン(31.97mL、0.229mol)及び塩化メタンスルホニル(11.59mL、0.149mol)を逐次的に添加した。得られた混合物を室温に温め、3時間撹拌した。その後、反応混合物を0℃に冷却し、水で希釈し、沈殿した固体を濾過し、真空下で乾燥させて、化合物XXIcを淡褐色の固体として得、それを、次の工程のために任意の精製をすることなく取っておいた。収量:38g(粗製物);C12H14N4O7SのLC-MS算出値, 358.34, 観測値: 359.0 [M++H]; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.66 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 4.85-4.81 (m, 3H), 4.36-4.12 (m, 2H), 3.79-3.75 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 3.08 (d, J = 9.20 Hz, 1H), 2.22 (d, J = 8.00 Hz, 2H).
撹拌した化合物XXIc(38.0g(粗製物)、0.1063mol)のDMF(380mL)溶液に、0℃において窒素雰囲気下で、ナトリウムアジド(17.28g、0.2658mol)を添加した。得られた混合物を70℃に加熱し、3時間撹拌した。その後、反応混合物を0℃に冷却し、水で希釈した。沈殿した固体を濾過し、真空下で乾燥させて、化合物XXIdをオフホワイト色の固体として得、それを、次の工程のために任意の精製をすることなく取っておいた。収量:25g(粗製物);C11H11N7O4のLC-MS算出値, 305.25, 観測値:304.1 [M+-H]; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.60 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 4.80 (t, J = 10.40 Hz, 2H), 4.23-4.11 (m, 2H), 3.76-3.72 (m, 1H), 3.57-3.47 (m, 2H), 2.06-2.01 (m, 2H).
撹拌した化合物XXId(25g、0.081mol)のTHF/H2O混合物(1.0L、1:1)溶液に、0℃において窒素雰囲気下で、トリフェニルホスフィン(triphenylphosphene)(64.1g、0.245mol)を添加した。次に、得られた混合物を70℃に加熱し、3時間撹拌した。その後、反応混合物を水(200mL)で希釈し、EtOAc(3×250mL)で洗浄し、水層を真空中で濃縮した。得られた粗製生成物を、ジエチルエーテルと研和して、純粋な化合物XXIを薄黄色の固体として得た。収量:18.0g;C11H13N5O4のLC-MS算出値, 279.26, 観測値: 280.1 [M++H];1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.35 (s, 1H), 4.83-4.81 (m, 3H), 4.22-4.13 (m, 2H), 3.75-3.71 (m, 1H), 2.75-2.66 (m, 2H), 1.91-1.81 (m, 2H).
撹拌した3-フルオロ-6-メトキシ-1,5-ナフチリジン-4-オール1(CAS:1075259-77-6、5g、25.77mmol)のDMF(50mL)溶液に、0℃において窒素雰囲気下で、水素化ナトリウム(1.5g、38.65mmol、鉱油中60%分散液)を添加した。得られた混合物を室温に温め、1時間撹拌した。次に、クロロ(クロロメチル)ジメチルシラン(10ml)を反応混合物に添加し、室温で更に1.5時間撹拌した。次に、得られた反応混合物を100℃に加熱し、16時間撹拌した。その後、反応混合物をメタノール(1mL)でクエンチし、真空中で完全に濃縮した。得られた粗製生成物を、カラムクロマトグラフィーによって、シリカゲル(60~120メッシュ)を使用してジクロロメタン中10~15%メタノールで溶出して更に精製して、化合物VIIIaを得た。収量:5.5g、85.1%;C11H11N2O2SiのLC-MS算出値, 250.30; 観測値: 251.0 [M++H]; 1H NMR (300 MHz, DMSO- d6): δ 8.49 (d, J = 2.4 Hz, 1H) 7.87 (d, J = 9.60 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 9.90 Hz, 1H), 3.61 (s, 2H), 0.45 (s, 6H).
撹拌した化合物VIIIa(5.5g、22.00mmol)の1,4-ジオキサン/メタノール混合物(100mL、2:1)溶液に、60℃において窒素雰囲気下で、フッ化セシウム(10g、66.00mmol)を添加した。得られた混合物を80℃に加熱し、16時間撹拌した。その後、反応混合物を真空中で濃縮した。得られた残留物を、水(25mL)に溶解させ、1.5NのHClで中和した(pH約6~7に調整した)。沈殿した固体を濾過し、真空下で乾燥させて、化合物VIIIbをオフホワイト色の固体として得、それを、次の工程のために任意の精製をすることなくそのまま使用した。収量:3.50g;C9H7FN2O2のLC-MS算出値, 194.17; 観測値; 195.1; [M++H]. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6): δ 12.29 (brs, 1H), 8.25 (d, J = 6.00 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 9.60 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 10.00 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H).
撹拌した化合物VIIIb(3.2g、16.5mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(25mL)溶液に、0℃において窒素雰囲気下で、亜リン酸トリブロミド(2.4mL、25mmol)を滴加した。次に、得られた混合物を、室温に徐々に温め、次に60℃に加熱し、16時間撹拌した。その後、反応混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮した。得られた残留物を、ジクロロメタン(100mL)に溶解させ、10%NaHCO3水溶液(2×10mL)、ブライン(20mL)で洗浄した。有機相を、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた粗製生成物を、カラムクロマトグラフィーによって、シリカゲル(60~120メッシュ)を使用して石油エーテル中50%酢酸エチルで溶出して精製して、化合物VIIIcを得た。収量:1.6g、38.2%;C9H6BrFN2OのLC-MS算出値, 257.06; 観測値; 257.0 [M]. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6): δ 8.61 (s, 1H), 7.92 (d, J = 9.60 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 9.60 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H).
撹拌した化合物VIIIc(1.60g、7.05mmol)の乾燥DMF(20mL)溶液に、トリブチル(アリル)スズ(2.63mL、8.46mmol)を添加し、混合物をN2で20分間パージした。Pd(PPh3)4(0.40g、0.35mmol)を添加し、反応混合物を80℃で16時間撹拌した。室温に冷却した後、水を添加し、得られた混合物を、酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。合わせた有機相を、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、粗製生成物を得、それを、カラムクロマトグラフィーによって、シリカゲル(60~120メッシュ)を使用して石油エーテル中20~25%酢酸エチルで溶出して精製して、純粋な生成物VIIIdをオフホワイト色の固体として得た。収量:0.80g、50%;LC-MS: C12H11FN2Oの算出値218.09; 観測値 219.1 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 7.96 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.07 - 6.00 (m, 1H), 5.13 - 5.08 (m, 2H), 3.65 - 3.63 (m, 2H), 3.58 (s, 3H).
撹拌した化合物VIIId(0.80g、3.66mmol)の乾燥THF(12mL)溶液に、BH3・THF複合体(7.4mL、7.33mmol)を0℃で添加し、室温で2時間撹拌した。完了したら、反応混合物を0℃に冷却し、10%重炭酸ナトリウム水溶液(4mL)を添加した後、30%過酸化水素(8mL)を添加し、室温で1時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチル(100mL)で希釈し、水、ブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して、粗製生成物を得た。粗製物を、カラムクロマトグラフィーによって、シリカゲル(230~400メッシュ)を使用して石油エーテル中80%酢酸エチルで溶出することによって精製して、純粋な生成物VIIIeを褐色の固体として得た。収量:0.18g、21%;LC-MS:C12H13FN2O2の算出値、236.25;観測値、237.0。
撹拌した化合物VIIIe(0.18g、0.76mmol)の乾燥ジクロロメタン(7.2mL)溶液に、デス-マーチンペルヨージナン(0.48g、1.14mmol)を0℃で添加し、室温で2時間撹拌した。完了したら、反応混合物を0℃に冷却し、10%重炭酸ナトリウム溶液に溶解させたチオ硫酸ナトリウムでクエンチし、酢酸エチル(75mL)で抽出した。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して、粗製生成物VIIIを得た。粗製物を、次の工程のために更なる精製をすることなく使用した。収量:0.14g、79%;LC-MS:C12H11FN2O2の算出値、234.23;観測値、235.1[M+H]+。
撹拌した2-ブロモ-3-フルオロアニリン(5.00g、26.3mmol)の乾燥THF(50mL)溶液に、0℃において窒素雰囲気下で、ピリジン(3.18mL)を添加した。次に、3-クロロプロパノイルクロリド(3.02mLg、31.6mmol)を、注意深く滴加した。次に、反応混合物を室温に温め、16時間撹拌した。その後、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残留物を、水(100mL)で希釈し、酢酸エチル(3×75mL)で抽出した。合わせた抽出物を、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、化合物Xa(粗製物)を得、それを、次の工程のために任意の更なる精製をすることなく使用した。収量:6.40g;1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.77 (s, 1H), 7.48 - 7.39 (m, 2H), 7.24 - 7.19 (m, 1H), 3.88 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.91 (t, J = 6.4 Hz, 2H)
化合物Xa(5.00g、17.8mmol)及びAlCl3(11.8g、89.28mmol)の混合物に、0℃において窒素雰囲気下で、DMA(1mL)を添加した。次に、反応混合物を、140℃に6時間加熱した。その後、反応混合物を室温に冷却し、氷水(100mL)でクエンチし、酢酸エチル(3×75mL)で抽出した。合わせた有機相を、ブライン(2×50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた粗製生成物を、カラムクロマトグラフィーによって、シリカゲル(230~400メッシュ)を使用して石油エーテル中25%酢酸エチルで溶出して精製して、化合物Xbをオフホワイト色の固体として得た。収量:2.10g、48.27%。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.41 (s, 1H), 7.27 - 7.23 (m, 1H), 6.95 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 2.92 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.51 - 2.48 (m, 2H).
撹拌した化合物Xb(2.00g、8.19mmol)のDMF(40mL)溶液に、NaH(油中60%分散液、0.49g、12.3mmol)を数回に分けて添加した。得られた混合物を0℃で30分間撹拌し、MeI(0.61mL、9.82mmol)を滴加した。次に、反応混合物を室温に徐々に温め、8時間撹拌した。その後、反応混合物を、氷冷水(50mL)でクエンチし、酢酸エチル(3×200mL)で抽出した。合わせた有機相を、ブライン(3×50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた粗製生成物を、カラムクロマトグラフィーによって、シリカゲル(230~400メッシュ)を使用して石油エーテル中15%酢酸エチルで溶出して更に精製して、化合物Xcをオフホワイト色の固体として得た。収量:1.60g、75.82%。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.10 - 7.08 (m, 1H), 6.87 - 6.85 (m, 1H), 3.49 (s, 3H), 2.86 - 2.83 (m, 2H), 2.61 - 2.58 (m, 2H).
撹拌した化合物Xc(0.60g、2.32mmol)のDMF(10mL)溶液に、トリブチルアリルスズ(1.06mL、3.48mmol)を室温で添加した。得られた混合物を、窒素流で30分間脱気し、Pd(PPh3)4(0.27g、0.23mmol)を室温で添加した。次に、反応混合物を100℃に加熱し、16時間撹拌した。その後、反応混合物を0℃に冷却し、水でクエンチし、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機相を、水(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた粗製生成物を、カラムクロマトグラフィーによって、シリカゲル(230~400メッシュ)を使用して石油エーテル中20%酢酸エチルで溶出して更に精製して、化合物Xdを無色の液体として得た。収量:0.45g、88.40%。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.05 - 7.01 (m, 1H), 6.78 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.09 - 6.00 (m, 1H), 5.16 - 5.12 (m, 1H), 5.05 - 5.00 (m, 1H), 3.45 - 3.43 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.81 - 2.75 (m, 2H), 2.58 - 2.53 (m, 2H)
撹拌した化合物Xd(0.42g、1.94mmol)のTHF/H2O混合物(20mL、3:1)溶液に、0℃において窒素雰囲気下で、OsO4(t-BuOH中2.5M溶液、0.98mL)及びNaIO4(1.24g、5.82mmol)を添加した。反応混合物を室温に温め、2時間撹拌した。完了したら、反応混合物を水(20mL)でクエンチし、酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。合わせた有機相を、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた粗製生成物を、カラムクロマトグラフィーによって、シリカゲル(230~400メッシュ)を使用して石油エーテル中30~35%酢酸エチルで溶出して更に精製して、化合物Xを暗褐色の固体として得た。収量:0.25g、59.10%。LC-MS: C12H12FNO2の算出値221.09; 観測値: 222.2 [M+H] +;1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.86 (s, 1H), 7.14 - 7.11 (m, 1H), 6.85 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.85 - 2.82 (m, 2H), 2.62 - 2.58 (m, 2H).
撹拌した2-ブロモ-1,3-ジフルオロベンゼン(diflurobenzene)(CAS64248-56-2、10.0g、51.8mmol)のH2SO4(30mL)溶液に、0℃において窒素雰囲気下で、HNO3(65%、25mL)を滴加した。得られた混合物を室温に温め、1時間撹拌した。その後、反応混合物を氷上に注ぎ、5分間激しく撹拌した。得られた懸濁液を、CH2Cl2(4×125mL)で抽出し、ブライン(200mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、化合物XIa(粗製物)を得た。得られた粗製生成物を、次の工程のために任意の更なる精製をすることなく取っておいた。収量:9.00g、72.99%。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.34 - 8.29 (m, 1H), 7.56 - 7.51 (m, 1H).
撹拌した化合物XIa(9.00g、37.8mmol)及びDIPEA(13.3mL、75.6mmol)のTHF(90mL)溶液に、室温において窒素雰囲気下で、メチルアミン(THF中2M、37.8mL、75.6mmol)を添加した。得られた混合物を60℃に加熱し、3時間撹拌した。その後、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物を、カラムクロマトグラフィーによって、シリカゲル(60~120メッシュ)を使用して石油エーテルで溶出して精製して、化合物XIbを薄黄色の固体として得た。収量:7.70g、81.74%。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.91 - 7.87 (m, 1H), 6.80 - 6.76 (m, 2H), 2.75 (s, 3H).
撹拌した化合物XIb(7.70g、30.9mmol)のメタノール/水混合物(400mL、3:1)溶液に、塩化アンモニウム(8.20g、154.6mmol)及び鉄粉末(6.90g、123.7mmol)を逐次的に添加した。得られた混合物を、16時間加熱還流させた。その後、反応混合物を濾過して固体材料を得、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物を水で希釈し、酢酸エチル(2×300mL)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた残留物を、カラムクロマトグラフィーによって、シリカゲル(230~400メッシュ)を使用して石油エーテル中15~20%酢酸エチルで溶出して更に精製して、化合物XIcを淡褐色の固体として得た。収量:3.50g、51.69%;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6.70 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.61-6.59 (m, 1H), 4.82 (brs, 2H), 3.92 (brs, 1H), 2.61 (s, 3H).
撹拌した化合物XIc(3.50g、16.0mmol)のDMF(70mL)溶液に、0℃において窒素雰囲気下で、K2CO3(3.30g、23.9mmol)及びブロモ酢酸エチル(2.10mL、19.2mmol)を逐次的に添加した。得られた混合物を75℃に加熱し、1時間撹拌した。完了したら、反応混合物を、氷冷水(50mL)でクエンチし、酢酸エチル(4×100mL)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた粗製生成物を、カラムクロマトグラフィーによって、シリカゲル(230~400メッシュ)を使用して石油エーテル中10~15%酢酸エチルで溶出して精製して、化合物XIdを得た。収量:3.50g、71.86%。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6.84 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.41 - 6.38 (m, 1H), 5.39 - 5.37 (m, 1H), 4.16 - 4.08 (m, 1H), 4.01 - 3.94 (m, 1H), 2.59 (d, J = 5.7 Hz, 3H), 1.18 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
撹拌した化合物XId(3.50g、11.5mmol)の1,4-ジオキサン(Dioaxne)(70mL)溶液に、0℃において窒素雰囲気下で、NaH(油中60%分散液、0.14g、3.44mmol)を添加した。得られた混合物を、100℃に加熱し、2時間撹拌した。その後、反応混合物を、氷冷水(50mL)でクエンチし、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機相を、ブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた粗製生成物を、カラムクロマトグラフィーによって、シリカゲル(230~400メッシュ)を使用して石油エーテル中25~30%酢酸エチルで溶出して更に精製して、化合物XIeをオフホワイト色の固体として得た。収量:2.70g、90.91%。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6.99 - 6.94 (m, 1H), 6.88 - 6.84 (m, 1H), 6.24 (s, 1H), 3.60 (s, 2H), 3.35 (s, 3H).
撹拌した化合物XIe(2.00g、7.70mmol)のジクロロメタン(20mL)溶液に、0℃において窒素雰囲気下で、4-ジメチルアミノピリジン(1.41g、9.25mmol)及びジ-tert-ブチルジカーボネートを逐次的に添加した。得られた混合物を室温で8時間撹拌した。その後、反応混合物を減圧下で濃縮して、粗製生成物を得、それを、カラムクロマトグラフィーによって、シリカゲル(230~400メッシュ)を使用して石油エーテル中10%酢酸エチルで溶出して更に精製して、化合物XIfをオフホワイト色の固体として得た。収量:1.40g、50.54%。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.65 - 7.62 (m, 1H), 6.97 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.29 (s, 2H), 3.54 (s, 3H), 1.55 (s, 9H).
撹拌した化合物XIf(1.40g、3.89mmol)のDMF(20mL)溶液に、室温でトリブチルアリルスズ(1.80mL、5.84mmol)を添加した。得られた混合物を、窒素流で30分間脱気した。次に、Pd(PPh3)4(0.23g、1.94mmol)を、窒素雰囲気下で反応混合物に添加した。次に、得られた混合物を100℃に加熱し、16時間撹拌した。その後、反応混合物を0℃に冷却し、水でクエンチし、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機相を、水(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた粗製生成物を、カラムクロマトグラフィーによって、シリカゲル(230~400メッシュ)を使用して石油エーテル中20%酢酸エチルで溶出して更に精製して、化合物XIgを淡黄色の粘性の液体として得た。収量:0.85g、68.00%。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.58 - 7.53 (m, 1H), 6.91 - 6.86 (m, 1H), 6.07 - 5.99 (m, 1H), 5.18 - 5.15 (m, 1H), 5.04 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.38 (s, 1H), 4.25 (s, 2H), 3.47 - 3.45 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 1.54 (s, 9H).
撹拌した化合物XIg(0.85g、2.65mmol)のジクロロメタン(15mL)溶液に、0℃において窒素雰囲気下で、トリフルオロ酢酸(4.0mL、5.32mmol)を添加した。得られた混合物を、0℃で1時間撹拌した。その後、反応混合物を水(20mL)で希釈し、ジクロロメタン(3×25mL)で抽出した。合わせた有機相を、10%NaHCO3溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた粗製生成物を、カラムクロマトグラフィーによって、シリカゲル(230~400メッシュ)を使用して石油エーテル中20%酢酸エチルで溶出して更に精製して、化合物XIhを薄黄色の液体として得た。収量:0.39g、66.78%。LC-MS:C12H13FN2Oの算出値、220.1;観測値:221.1[M+H]
撹拌した化合物XIh(0.39g、1.77mmol)の1,4-ジオキサン(5mL)溶液に、室温において窒素雰囲気下で、MnO2(90%、1.53g、17.7mmol)を一度に添加した。得られた混合物を、室温で30分間撹拌した。その後、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、化合物XIi(粗製物)を薄黄色の固体として得、それを、次の工程のために任意の更なる精製をすることなく使用した。収量:0.31g(粗製物);1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.18 (s, 1H), 7.81 - 7.77 (m, 1H), 7.29 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 6.21 - 6.14 (m, 1H), 5.19 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 4.87 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 3.76 (s, 2H), 3.73 (s, 3H). LC-MS: C12H11FN2Oの算出値218.1; 観測値 219.2 [M+H] +.
撹拌した化合物XIi(0.19g、0.87mmol)のTHF/H2O混合物(10mL:5mL、2:1)溶液に、0℃において窒素雰囲気下で、OsO4(t-BuOH中2.5M溶液)(0.88mL、0.08mmol)及びNaIO4(0.55g、2.61mmol)を逐次的に添加した。得られた混合物を室温に温め、3時間撹拌した。その後、反応混合物を、水(20mL)でクエンチし、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた粗製生成物を、カラムクロマトグラフィーによって、シリカゲル(230~400メッシュ)を使用して石油エーテル中30%酢酸エチルで溶出して更に精製して、化合物XIiを薄黄色の固体として得た。収量:0.085g、44.50%。LC-MS:C11H9FN2O2の算出値、220.1;観測値:221.0[M+H]+。
トルエン(1L)中(E)-3-エトキシアクリル酸(150g、1.29mmol)の混合物に、室温でSOCl2(121mL、1.68mmol)を滴加した。得られた混合物を90℃に加熱し、2時間撹拌した。その後、反応混合物を減圧下で完全に濃縮して、化合物XIIa(粗製物)を得、それを、次の工程のためにそのまま使用した。収量:155g(粗製物)。
撹拌した化合物XIIa(155g、1.15mmol)のジクロロメタン(2L)溶液に、0℃において窒素雰囲気下で、ピリジン(750mL、5vol)及び2-ブロモ-3-フルオロアニリン(fluroaniline)(218.0g、1.15mmol)を添加した。得られた混合物を、室温で16時間撹拌し続けた。その後、反応混合物を水でクエンチし、ジクロロメタン(2×5L)で抽出した。合わせた有機相を、1.5NのHCl溶液(2×3L)、ブライン(1×2L)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた粗製生成物を、カラムクロマトグラフィーによって、シリカゲル(60~120メッシュ)を使用して石油エーテル中20%酢酸エチルで溶出して精製して、化合物XIIbを得た。収量:240g、64.67%(2つの工程にわたって);C11H11BrFNO2のLC-MS算出値, 288.12; 観測値: 290.0 [M++2H]; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.26 (s, 1H), 7.61-7.59 (d, 1H, J=8.19 Hz), 7.54-7.49 (m,1H), 7.41-7.34 (m, 1H), 7.17-7.11 (m, 1H), 5.79-5.75 (d, 1H, J=12.33 Hz), 3.97-3.95 (m, 2H), 1.30-1.25 (m, 3H).
撹拌した化合物XIIb(240g、0.832mmol)のDMF(1.5L)溶液に、0℃において窒素雰囲気下で、NaH(60%)(39.9g、0.993mmol)を数回に分けて30分間にわたって添加し、30分間撹拌した。次に、ヨウ化メチル(77.7mL、1.248mmol)を0℃で滴加した。得られた混合物を室温に温め、1時間撹拌した。完了したら、反応混合物を0℃に冷却し、氷冷水(3L)でクエンチし、酢酸エチル(2×2L)で抽出した。合わせた有機相を、ブライン(1×2L)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製物を、カラムクロマトグラフィーによって、シリカゲル(60~120メッシュ)を使用して石油エーテル中35~40%酢酸エチルで溶出して更に精製して、化合物XIIcを得た。収量:200g、79.19%;C12H13BrFNO2のLC-MS算出値, 302.14; 観測値; 302.1 [M]; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.54-7.31 (m, 4H), 4.80-4.76 (d, 1H, J=12.0 Hz), 3.78-3.71 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 1.14-1.10 (m, 3H).
化合物XIIc(50g、0.165mmol)の1,4-ジオキサン(100mL)溶液を、予冷した濃H2SO4(250mL、5v)の溶液に窒素雰囲気下で添加した。得られた混合物を室温に温め、2日間撹拌した。完了したら、反応混合物を0℃に冷却し、氷冷水(3L)でクエンチし、酢酸エチル(2×2L)で抽出した。合わせた有機抽出物を、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた粗製生成物を、カラムクロマトグラフィーによって、シリカゲル(60~120メッシュ)を使用して石油エーテル中50%酢酸エチルで溶出して精製して、化合物XIIdを得た。収量:30g、70.77%。C10H7BrFNOのLC-MS算出値, 256.07; 観測値; 256.0 [M]; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.92-7.89 (d, 1H, J=9.6 Hz), 7.82-7.77 (m, 1H), 7.33-7.27 (t, 1H, J= 8.4 Hz) 6.64-6.60 (d, 1H, J= 9.6 Hz), 3.84 (s, 3H).
撹拌した化合物XIId(30g、117.18mmol)のDMF(300mL)溶液に、トリブチルアリルスズ(46.5mL、140.62mmol)を室温で添加した。得られた混合物を、窒素流で30分間脱気した。次に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(13.5g、11.71mmol)を添加した。次に、反応物を100℃に加熱し、12時間撹拌した。その後、反応混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮した。得られた粗製生成物を、カラムクロマトグラフィーによって更に精製して(60~120メッシュ、石油エーテル中20%酢酸エチル)、化合物XIIeを薄黄色の液体として得た。収量:21g、82.61%。C13H12FNOのLC-MS算出値, 217.2; 観測値; 218.1; [M+ +H]; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6): δ 7.65-7.62 (d, 1H, J=9.6 Hz), 7.47-7.43 (dd, 1H, J1= 8.4, J2 = 6.4Hz), 7.05-7.00 (t, 1H, J = 9.2 Hz) 6.71-6.68 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 6.22 - 6.16 (m, 1H), 5.27-5.24 (d, 1H, J = 10.4 Hz), 5.03-4.99 (d, 1H, J = 17.2 Hz), 3.84 (s, 3H), 3.76 (d, 2H, J = 2.0 Hz).
撹拌した化合物XIIe(10g、46mmol)のTHF/水混合物(500mL、1:1)溶液に、0℃において窒素雰囲気下で、過ヨウ素酸ナトリウム(29.54g、138mmol)及び四酸化オスミウム(t-BuOH中2.5%wt、23.4mL、2.3mmol)を逐次的に添加した。得られた混合物を室温に温め、4時間撹拌した。その後、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチル(2×500mL)で抽出した。合わせた有機相を、2%チオ硫酸ナトリウム溶液(200mL)、ブライン(200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた粗製生成物を、カラムクロマトグラフィーによって更に精製して(60~120メッシュ、石油エーテル中80%酢酸エチル)、化合物XIIをオフホワイト色の固体として得た。収量:7.35g、72.84%。1H-NMR (400 MHz, DMSO- d6): δ 9.83 (s, 1H), 7.90-7.88 (d, 1H, J =8.0 Hz), 7.75-7.71 (t, 1H, J = 8.4), 7.21-7.16 (t, 1H, J = 9.2 Hz) 6.57-6.55 (d, 1H, J= 9.2 Hz), 4.33-4.32 (d, 2H, J = 2.8 Hz), 3.52 (s, 3H).
撹拌した化合物XIIe(2.7g、12.442mmol)の乾燥THF(40mL)溶液に、0℃において窒素雰囲気下で、BH3.THF複合体(24.8mL、24.887mmol)を滴加した[反応中に泡立ちが観測された]。得られた混合物を室温に温め、1時間撹拌した。その後、反応混合物を、酢酸エチル(100mL)で希釈し、飽和NH4Cl水溶液(50mL)でクエンチした。二層を分離した。有機層をブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた粗製物を、カラムクロマトグラフィーによって、シリカゲル(230~400メッシュ)を使用して石油エーテル中75~100%酢酸エチルで溶出することによって更に精製して、化合物7をオフホワイト色の固体として得た。収量:1.5g、51.36%。C13H14FNO2のLC-MS算出値235.26; 観測値: 236.1 [M++H]; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.85 (d, J = 9.39 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 10.92 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 9.39 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 9.36 Hz, 1H), 4.62-4.58 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.50-3.44 (m, 2H), 2.98-3.04 (m, 2H), 1.75-1.70 (m, 2H).
撹拌した化合物XIIIa(2.0g、8.510mmol)の乾燥ジクロロメタン(40mL)溶液に、0℃において窒素雰囲気下で、デスマーチンペルヨージナン(5.41g、12.765mmol)を添加した。得られた混合物を室温に温め、2時間撹拌した。その後、反応混合物を、ジクロロメタン(50mL)で希釈し、10%NaHCO3水溶液、ブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた粗製生成物を、シリカゲル(230~400メッシュ)によって、石油エーテル中40~50%酢酸エチルで溶出することによって更に精製して、化合物XIIIをオフホワイト色の固体として得た。収量:1.5g、75.76%。C13H12FNO2のLC-MS算出値、233.24;観測値、234.2[M++H]。
撹拌した2-ブロモ-3-フルオロアニリン(25.0g、131.57mmol)のジクロロメタン(500mL)溶液に、0℃において窒素中で、無水酢酸(18.65mL、197.36mmol)を添加した。得られた混合物を室温に温め、16時間撹拌した。その後、反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタン(2×500mL)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、化合物XIVa(粗製物)を得、それを、次の工程のために更なる精製をすることなくそのまま取っておいた。収量:25g、81.91%。C8H7BrFNOのLC-MS算出値, 232.05; 観測値; 232.0 [M+]; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.57 (s, 1H), 7.49-7.34 (m, 2H), 7.20-7.14 (m, 1H), 2.09 (s, 3H).
撹拌した化合物XIVa(25.0g、107.73mmol)の乾燥THF(500mL)溶液に、窒素雰囲気下で水素化ナトリウム(鉱油中60%、5.38g、及び134.66mmol)を添加し、30分間撹拌した。次に、硫酸ジメチル(13.79mL、145.44mmol)を、反応混合物に0℃で添加した。得られた混合物を室温に温め、室温で3時間撹拌した。その後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル(2×500mL)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、化合物XIVbを白色の固体として得、それを、次の工程のために更なる精製をすることなくそのまま使用した。収量:20g、75.47%。C9H9BrFNOのLC-MS算出値246.08; 観測値: 248.0; [M++2H]; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.58-7.32 (m, 3H), 3.05 (s, 3H), 1.67 (s, 3H).
撹拌した化合物XIVb(20.0g、81.95mmol)のナトリウムエトキシド(エタノール中20%、55mL、163.90mmol)溶液に、室温において窒素雰囲気下で、シュウ酸ジエチル(47.89g、327.81mmol)を添加した。次に、得られた混合物を80℃で加熱し、16時間撹拌した。その後、反応混合物を、減圧下で完全に蒸発させて粗製化合物を得、それを、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって更に精製して(230~400メッシュ、石油エーテル中40%EtOAc)、化合物XIVcを無色の油として得た。収量:15.0g、53.32%。C13H3BrFNO4のLC-MS算出値346.15; 観測値: 347.0 [M++H]; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6): δ 7.63-7.48 (m, 3H), 5.37 (s, 1H), 4.18-4.13 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 1.30-1.15 (m, 3H).
化合物XIVc(23.0g、66.44mmol)の濃(Con)H2SO4(230mL)溶液を90℃に加熱し、16時間撹拌した。その後、反応混合物を、氷冷水でクエンチし、酢酸エチル(2×500mL)で抽出し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた粗製生成物を、ジエチルエーテルと更に研和し、濾過し、乾燥させて、化合物XIVdを白色の固体として得、それを、次の工程のために更なる精製をすることなくそのまま使用した。収量:15g、75.26%。C11H7BrFNO3のLC-MS算出値300.08; 観測値: 300.0; [M+] ; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6): δ 14.22 (s, br, 1H), 8.25-8.22 (m, 1H), 7.40-7.35 (m, 1H), 6.95 (s, 1H), 3.81 (s, 3H).
撹拌した化合物XIVd(12.0g、40.00mmol)のTHF(120mL)溶液に、0℃において窒素雰囲気下で、トリエチルアミン(7.23mL、52.00mmol)及びクロロギ酸イソブチル(isobuyl)(6.55g、48mmol)を逐次的に添加し、1時間撹拌した。次に、反応混合物に、NaBH4(3.80g、100.00mmol)を数回に分けて添加し、メタノール(10mL)を添加し、10分間撹拌し続けた。その後、反応混合物を、水で希釈し、酢酸エチル(2×500mL)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた粗製生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して(230~400メッシュ、石油エーテル中40%EtOAc)、化合物XIVeを白色の固体として得た。収量:6.5g、56.82%。C11H9BrFNO2のLC-MS算出値、286.10;観測値:288.0[M++2H];1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.82-7.78 (m, 1H), 7.34-7.30 (m, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.61-5.58 (m, 1H), 4.74-4.72 (m, 2H), 3.80 (s, 3H).
撹拌した化合物XIVe(3.0g、10.48mmol)のジクロロメタン(60mL)溶液に、0℃において窒素雰囲気下で、塩化チオニル(2.34mL、31.46mmol)を滴加した。次に、得られた混合物を室温に温め、5時間撹拌した。その後、反応混合物を10%NaHCO3水溶液でクエンチし、ジクロロメタン(2×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた粗製生成物を、カラムクロマトグラフィーによって、シリカゲル(230~400メッシュ)を使用して石油エーテル中20%EtOAcで溶出して更に精製して、化合物XIVfをオフホワイト色の固体として得た。収量:1.5g、47.16%。C11H8BrClFNOのLC-MS算出値, 304.54; 観測値:306.0 [M++2H];1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.98-7.93 (m, 1H), 7.44-7.39 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.04 (s, 2H), 3.81 (s, 3H).
撹拌した化合物XIVf(1.5g、4.93mmol)のDMF(30mL)溶液に、0℃において窒素雰囲気下で、NaBH4(93mg、2.46mmol)を添加した。得られた混合物を室温に温め、3時間撹拌した。その後、反応混合物を0℃に冷却し、水(60mL)でクエンチし、酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた粗製生成物を、カラムクロマトグラフィーによって、シリカゲル(230~400メッシュ)を使用して石油エーテル中20%酢酸エチルで溶出して更に精製して、化合物XIVgをオフホワイト色の固体として得た。収量:0.7g、53.84%。C11H9BrFNOのLC-MS算出値, 270.10; 観測値: 272.0 [M++2H];1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.83 (m, 1H), 7.31 (m, 1H), 6.55 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.40 (s, 3H).
撹拌した化合物XIVg(0.7g、2.59mmol)のDMF(15mL)溶液に、室温でアリルトリブチルスズ(1.02g、3.11mmol)を添加した。得られた混合物を、窒素流で30分間脱気した。次に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.149g、0.12mmol)を反応混合物に室温で添加した。次に、得られた混合物を100℃に加熱し、16時間撹拌した。その後、反応混合物を0℃に冷却し、水(40mL)で希釈し、酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた粗製生成物を、カラムクロマトグラフィーによって、シリカゲル(230~400メッシュ)を使用して石油エーテル中25%酢酸エチルで溶出して更に精製して、化合物XIVhを淡褐色の固体として得た。収量:0.4g、66.66%。C14H14FNOのLC-MS算出値、231.27;観測値:232.1[M++H]。
撹拌した化合物XIVh(0.2g、0.865mmol)のTHF/H2O混合物(3mL、2:1)溶液に、0℃において窒素雰囲気下で、メタ過ヨウ素酸ナトリウム(0.55g、2.59mmol)及び四酸化オスミウム(t-BuOH中2.5%、0.45mL、0.043mmol)を逐次的に添加した。得られた混合物を室温に温め、8時間撹拌した。その後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。合わせた有機相を、チオ硫酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた粗製生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって(230~400メッシュ)、石油エーテル中40%酢酸エチルで溶出して更に精製して、化合物XIVを淡褐色の固体として得た。収量:0.08g、39.80%。C13H12FNO2のLC-MS算出値, 233.24; 観測値: 234.1 [M++H]; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.83 (s, 1H), 7.80-7.77 (m, 1H), 7.23-7.18 (m, 1H), 6.50 (s, 1H), 4.31 (d, 2H), 3.48 (s, 3H), 2.42 (s, 3H).
撹拌した化合物XIIb(20.0g、69.65mmol)のDMF(200mL)溶液に、0℃において窒素雰囲気下で、NaH(60%)(3.3g、83.27mmol)を30分間にわたって数回に分けて添加し、30分間撹拌した。次に、ヨウ化エチル(8.3mL、104mmol)を0℃で滴加した。得られた混合物を室温に温め、1時間撹拌した。その後、反応混合物を0℃に冷却し、氷冷水(500mL)でクエンチし、酢酸エチル(2×400mL)で抽出した。合わせた有機相を、ブライン(500mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた粗製物を、カラムクロマトグラフィーによって、シリカゲル(60~120メッシュ)を使用して石油エーテル中30~40%酢酸エチルで溶出して更に精製して、化合物XVaを得た。収量:16g、72.92%。C13H15BrFNO2のLC-MS算出値, 316.17; 観測値; 317.2 [M+ +H]; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6): δ 7.41-7.54 (m, 4H), 7.26 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 4.73 (d, J = 11.60 Hz, 1H), 3.90-3.95 (m, 1H), 3.71-3.77 (m, 2H), 1.12 (t, J = 7.20 Hz, 3H), 1.02 (t, J = 7.20 Hz, 3H).
化合物XVa(16g、50.60mmol)の1,4-ジオキサン(30mL)溶液を、予冷した濃H2SO4(80mL、5v)の溶液に、0℃において窒素雰囲気下で添加した。得られた混合物を室温に温め、2日間撹拌した。その後、反応混合物を0℃に冷却し、氷冷水(500mL)でクエンチし、酢酸エチル(2×500mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた粗製生成物を、カラムクロマトグラフィーによって、シリカゲル(60~120メッシュ)を使用して石油エーテル中50%酢酸エチルで溶出して精製して、化合物XVbを得た。収量:5.5g、40.26%。C11H9BrFNOのLC-MS算出値, 270.1; 観測値; 272.0; [M +2]; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6): δ 7.54-7.93 (m, 2H), 7.27-7.35 (m, 1H), 6.60-6.64 (m, 1H), 4.54-4.60 (m, 2H), 1.41-1.36 (m, 3H).
撹拌した化合物XVb(3g、11.10mmol)のDMF(60mL)溶液に、トリブチルアリルスズ(4.13mL、13.32mmol)を室温で添加した。得られた混合物を、窒素流で10分間脱気した。次に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.63g、0.555mmol)を室温で添加した。次に、得られた混合物を100℃に加熱し、16時間撹拌した。その後、反応混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮した。得られた粗製生成物を、カラムクロマトグラフィーによって、シリカゲル(60~120メッシュ)を使用して石油エーテル中20%酢酸エチルで溶出して更に精製して、化合物XVcを薄黄色の液体として得た。収量:1.7g、66.40%。C14H14FNOのLC-MS算出値, 231.2; 観測値: 232.1 [M+ +H]; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6): δ 7.88 (d, J = 9.60 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 7.60 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 8.80 Hz, 1H), 6.43 (t, J = 131.60 Hz, 1H), 6.13-6.21 (m, 1H), 5.17 (d, J = 10.40 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 17.20 Hz, 1H), 4.14-4.19 (m, 2H), 3.68 (s, 2H), 1.33-1.30 (m, 3H).
撹拌した化合物XVc(0.08g、0.34mmol)のTHF/水混合物(60mL、1:1)溶液に、0℃において窒素雰囲気下で、過ヨウ素酸ナトリウム(0.22g、1.03mmol)及び四酸化オスミウム(t-BuOH中2.5%wt、0.68mL、0.017mmol)を逐次的に添加した。得られた混合物を室温に温め、3時間撹拌した。その後、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機相を、2%チオ硫酸ナトリウム溶液(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた粗製生成物を、カラムクロマトグラフィーによって、シリカゲル(60~120メッシュ)を使用して石油エーテル中50%酢酸エチルで溶出して更に精製して、化合物XVをオフホワイト色の固体として得た。収量:0.4g、80.06%。1H NMR (400 MHz, DMSO- d6): δ 9.85 (s, 1H), 7.99-7.97 (m, 1H), 7.75 (t, J = 6.44 Hz, 1H), 7.19-7.27 (m, 1H), 6.55-6.66 (m, 1H), 4.26 (s, 2H), 4.01 (d, J = 6.60 Hz, 2H), 1.29 (d, J = 2.24 Hz, 3H).
撹拌した化合物XIIb(115.0g、399.30mmol)のDMF(1.15L)溶液に、0℃において窒素雰囲気下で、NaH(60%)(23.9g、598.95mmol)を30分間にわたって数回に分けて添加し、30分間撹拌した。次に、ブロモ酢酸エチル(43.8mL、598.95mmol)を0℃で滴加した。得られた混合物を室温に温め、1時間撹拌した。完了したら、反応混合物を0℃に冷却し、氷冷水(3L)でクエンチし、酢酸エチル(2×2L)で抽出した。合わせた有機相を、ブライン(1×2L)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製物を、カラムクロマトグラフィーによって、シリカゲル(60~120メッシュ)を使用して石油エーテル中30%酢酸エチルで溶出して更に精製して、化合物XVIaを得た。収量:121g、81.01%。C15H18BrFNO4のLC-MS算出値, 374.21; 観測値:375.1 [M+ H]; 1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 7.58 (d, J = 11.92 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.92 Hz, 1H), 7.37-7.31 (m, 2H), 7.18-7.14 (m, 1H), 5.04 (d, J = 17.28 Hz, 1H), 4.92 (d, J = 11.92 Hz, 1H), 4.25-4.14 (m, 2H), 3.81-3.76 (m, 2H), 3.64 (d, J = 17.28 Hz, 1H), 1.31-1.24 (m, 6H).
化合物XVIa(50g、267.38mmol)を、濃H2SO4(350mL、7v)に、0℃において窒素雰囲気下で溶解させた。得られた混合物を室温に温め、16時間撹拌した。完了したら、反応混合物を0℃に冷却し、氷冷水(2L)でクエンチし、酢酸エチル(2×1L)で抽出した。合わせた有機抽出物を、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた粗製生成物を、ジエチルエーテルと更に研和して、化合物XVIbを橙色の固体として得た。収量:19.7g、49.13%。C11H7BrFNO3のLC-MS算出値;300.08;観測値:301.9[M++H];1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.96 (s, 1H), 8.00 (d, J = 9.48 Hz, 1H), 7.89-7.85 (m, 1H), 7.48-7.34 (m, 1H), 6.69 (d, J = 9.44 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H)
撹拌した化合物XVIb(23.5g、78.33mmol)のエタノール(450mL)溶液に、濃H2SO4(23.5mL)を0℃において窒素雰囲気下で添加した。得られた混合物を、80℃で16時間加熱した。その後、反応混合物を、氷水(400mL)でクエンチし、EtOAc(2×500mL)で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた粗製生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して(230~400メッシュ、石油エーテル中20%酢酸エチル)、化合物XVIcを白色の固体として得た。収量:17.5g、68.11%。C13H11BrFNO3のLC-MS算出値; 328.14; 観測値:330.0 [M+ + 2]; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.65 (d, J = 9.48 Hz, 1H), 7.54-7.50 (m, 1H), 7.10-7.06 (m, 1H), 6.72 (d, J = 9.48 Hz, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.34-4.29 (m, 2H), 1.33 (t, J = 7.16 Hz, 3H).
撹拌した化合物XVIc(17.5g、53.35mmol)のDMF(200mL)溶液に、室温でアリルトリブチルスズ(26.48mL、80.03mmol)を添加した。得られた混合物を、窒素流で30分間脱気した。次に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(3.08g、2.66mmol)を反応混合物に室温で添加した。次に、得られた混合物を100℃に加熱し、16時間撹拌した。その後、反応混合物を0℃に冷却し、水(200mL)で希釈し、酢酸エチル(2×500mL)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた粗製生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して(230~400メッシュ、石油エーテル中30%酢酸エチル)、化合物XVIdを薄黄色の液体として得た。収量:15g、97.27%。C16H16BrFNO3のLC-MS算出値; 289.31; 観測値: 290.1[M+ + H]; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.66 (d, J = 9.44 Hz, 1H), 7.48-7.45 (m, 1H), 7.04-7.02 (m, 1H), 6.65 (d, J = 9.44 Hz, 1H), 6.22-6.15 (m, 1H), 5.29 (d, J = 10.32 Hz, 1H), 4.99 (d, J = 0.88 Hz, 1H), 0.96 (s, 2H), 4.35-4.29 (m, 2H), 3.57 (d, J = 1.88 Hz, 2H), 1.33 (t, J = 7.08 Hz, 3H).
撹拌した化合物XVId(7.3g、25.25mmol)のエタノール(75mL)及びジエチルエーテル(33mL)溶液に、室温において窒素雰囲気下で、LiBH4のTHF(2M)(75mL、151.55mmol)(22mg、0.56mmol)溶液を添加し、室温で30分間撹拌した。その後、反応混合物を0℃に冷却し、NH4Cl溶液でクエンチし、酢酸エチル(2×200mL)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた粗製生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって更に精製して(230~400メッシュ、石油エーテル中40%酢酸エチル)、化合物XVIeをオフホワイト色の固体として得た。収量:3.5g、56.17%。C14H14FNO2のLC-MS算出値, 247.27; 観測値: 248.1[M++H]; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.89 (d, J = 9.40 Hz, 1H), 7.73-7.69 (m, 1H), 7.21-7.15 (m, 1H), 6.55 (d, J = 9.36 Hz, 1H), 6.19-6.10 (m, 1H), 5.14 (d, J = 16.40 Hz, 1H), 4.98 (s, 1H), 4.85 (d, J = 17.24 Hz, 1H), 4.26 (t, J = 6.64 Hz, 2H), 3.80 (d, J = 1.80 Hz, 2H), 3.71 (d, J = 4.08 Hz, 2H), 3.35 (d, J = 7.32 Hz, 1H).
撹拌した化合物XVIe(10g、40.44mmol)のジクロロメタン(200mL)溶液に、0℃において窒素雰囲気下で、イミダゾール(8.25g、121.32mmol)及びTBDMSクロリド(12.2g、80.88mmol)を逐次的に添加した。得られた混合物を室温に温め、30分間撹拌した。その後、反応混合物を0℃に冷却し、水(200mL)で希釈し、酢酸エチル(2×500mL)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた粗製生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって更に精製して(230~400メッシュ、石油エーテル中8%酢酸エチル)、化合物XVIfを無色の液体として得た。収量:13g、88.91%。C20H28FNO2SiのLC-MS算出値, 361.53; 観測値: 362.1 [M++H]; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.88 (d, J = 9.60 Hz, 1H), 7.71-7.67 (m, 1H), 7.15 (t, J = 8.80 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 9.20 Hz, 1H), 6.16-6.09 (m, 1H), 5.20-5.17 (m, 1H), 4.91 (d, J = 17.20 Hz, 1H), 4.36 (t, J = 6.00 Hz, 2H), 3.86 (t, J = 6.00 Hz, 2H), 3.78 (d, J = 2.00 Hz, 2H), 0.69 (s, 9H), 0.00 (s, 6H).
撹拌した化合物XVIf(13.0g、36.01mmol)のTHF/H2O混合物(1L、2:1)溶液に、0℃において窒素雰囲気下で、過ヨウ素酸ナトリウム(23.1g、0.108mmol)及び四酸化オスミウム(t-BuOH中2.5%、18.3mL、1.8mmol)を逐次的に添加した。得られた混合物を室温に温め、6時間撹拌した。その後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル(2×400mL)で抽出した。合わせた有機相を、チオ硫酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、化合物XVIを薄黄色の液体として得、それを、次の工程のために更なる精製をすることなくそのまま使用した。収量:10g、粗製物。C19H26FNO3SiのLC-MS算出値、363.56;観測値:364.1[M++H]。
撹拌した化合物XVIe(1g、4.04mmol)の乾燥DMF(10mL)溶液に、0℃において窒素雰囲気下で、NaH(0.19g、4.85mmol)を添加した。得られた混合物を0℃で30分間撹拌し、MeI(0.68g、4.85mmol)を滴加した。反応混合物を室温に温め、2時間撹拌した。次に、反応混合物を氷水でクエンチし、EtOAc(2回)で抽出した。合わせた有機相を、水、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた粗製生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって更に精製して(230~400メッシュ、石油エーテル中20%酢酸エチル)、XVIIaをオフホワイト色の固体として得た。収量:0.65g、61.55%。C15H16FNO2のLC-MS算出値, 261.30; 観測値: 262.1 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.89 (d, J = 9.44 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 6.84 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 8.72 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 9.36 Hz, 1H), 6.17-6.10 (m, 1H), 5.18 (d, J = 11.68 Hz, 1H), 4.88-4.84 (m, 1H), 4.36 (t, J = 6.32 Hz, 2H), 3.74-3.73 (m, 2H), 3.64 (t, J = 6.36 Hz, 2H), 3.20 (s, 3H).
撹拌した化合物XVIIa(0.65g、2.49mmol)のTHF(40mL)及び水(40mL)溶液に、0℃において窒素雰囲気下で、メタ過ヨウ素酸ナトリウム(1.59g、7.47mmol)及び四酸化オスミウム(tert-ブタノール中2.5%wt、2.02mL、0.19mmol)を逐次的に添加した。得られた混合物を室温に温め、4時間撹拌した。その後、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機相を、2%チオ硫酸ナトリウム溶液(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、粗製化合物XVIIを得、それを、次の工程のために更なる精製をすることなく取っておいた。収量:0.25g(粗製物)。
撹拌した化合物XIVd(3.0g、10.00mmol)のエタノール(60mL)溶液に、濃H2SO4(1mL)を0℃において窒素雰囲気下で添加した。得られた混合物を90℃で加熱し、3時間撹拌した。その後、反応混合物を、氷水(50mL)でクエンチし、酢酸エチル(2×100mL)で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた粗製生成物を、カラムクロマトグラフィーによって、シリカゲル(230~400メッシュ)を使用して石油エーテル中30%酢酸エチルで溶出して更に精製して、化合物XVIIaを白色の固体として得た。収量:2.0g、60.97%。C13H11BrFNO3のLC-MS算出値, 328.14; 観測値: 330.0 [M++2H]; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6): δ 8.14-8.10 (m, 1H), 7.40-7.36 (m, 1H), 6.98 (s, 1H), 4.42-4.37 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 1.36-1.33 (m, 3H).
撹拌した化合物XVIIa(1.0g、3.04mmol)のDMF(15mL)溶液に、室温でアリルトリブチルスズ(1.4mL、4.57mmol)を添加した。得られた混合物を、窒素流で30分間脱気した。次に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.176g、0.15mmol)を反応混合物に室温で添加した。次に、得られた混合物を100℃に加熱し、窒素雰囲気下で16時間撹拌した。その後、反応混合物を0℃に冷却し、水(60mL)で希釈し、酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた粗製生成物を、カラムクロマトグラフィーによって、シリカゲル(230~400メッシュ)を使用して石油エーテル中30%酢酸エチルで溶出して更に精製して、化合物XVIIbを褐色の固体として得た。収量:0.7g、79.54%。C16H16FNO3のLC-MS算出値, 289.31; 観測値: 290.2; [M++H];1H NMR (400 MHz, DMSO- d6): δ 8.01-7.96 (m, 1H), 7.52- 7.48 (m, 1H), 7.27-7.21 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.20-6.09 (m, 1H), 5.21-5.17 (m, 1H), 4.96-4.90 (m, 1H), 4.42-4.35 (m, 2H), 3.71-3.61 (m, 4H), 1.37-1.31 (m, 3H).
撹拌した化合物XVIIb(0.5g、1.73mmol)のTHF/H2O混合物(45mL、2:1)溶液に、0℃において窒素雰囲気下で、過ヨウ素酸ナトリウム(1.10g、5.18mmol)及び四酸化オスミウム(t-BuOH中2.5%、0.88mL、0.08mmol)を逐次的に添加した。得られた混合物を室温に温め、4時間撹拌した。その後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機相を、チオ硫酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた粗製生成物を、カラムクロマトグラフィーによって、シリカゲル(230~400メッシュ)を使用して石油エーテル中60%酢酸エチルで溶出して精製して、化合物XVIIをオフホワイト色の固体として得た。収量:0.3g、56.25%。C15H14FNO4のLC-MS算出値, 291.28; 観測値: 292.1 [M++H]; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.83 (s, 1H), 8.07-8.03 (m, 1H), 7.28-7.24 (m, 1H), 6.92 (s, 1H), 4.42-4.32 (m, 4H), 3.51 (s, 3H), 1.36-1.33 (m, 3H)
撹拌した化合物XIIb(1.5g、5.208mmol)の乾燥THF(15mL)溶液に、0℃において窒素雰囲気下で、THF(1M)(7.8mL、7.812mmol)中LiHMDSを添加した。得られた反応混合物を室温に温め、16時間撹拌した。その後、反応混合物を0℃に冷却し、NH4Cl溶液でクエンチし、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた粗製生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して(230~400メッシュ、石油エーテル中60%酢酸エチル)、化合物XVIIIaをオフホワイト色の固体として得た。収量:0.95g、46.34%。C15H17BrFNO4SのLC-MS算出値:394.36; 観測値: 397.0 [M+ +2]; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.58 (d, J = 11.88 Hz, 1H), 7.41-7.37 (m, 1H), 7.24-7.16 (m, 2H), 4.86 (d, J = 11.88 Hz, 1H), 4.41-4.36 (m, 1H), 3.84-3.77 (m, 3H), 3.41 (t, J = 7.48 Hz, 2H), 3.05 (s, 3H), 1.25 (t, J = 7.04 Hz, 3H).
化合物XVIIIa(0.95g、2.417mmol)の溶液に、0℃において窒素雰囲気下で、濃H2SO4(5mL)を滴加した。得られた混合物を室温に温め、3時間撹拌した。その後、反応混合物を氷冷水でクエンチし、酢酸エチル(2×100mL)で抽出し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた粗製生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して(230~400メッシュ、石油エーテル中20%酢酸エチル)、化合物XVIIIbをオフホワイト色の固体として得た。収量:0.15g、18.07%。C12H11BrFNO3のLC-MS算出値; 348.19; 観測値: 348.0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.64 (d, J = 9.60 Hz, 1H), 7.54-7.50 (m, 1H), 7.13-7.09 (m, 1H), 6.66 (d, J = 9.60 Hz, 1H), 5.01-4.97 (m, 2H), 3.82 (t, J = 7.60 Hz, 2H), 3.13 (s, 3H).
撹拌した化合物XVIIIb(0.15g、0.431mmol)のDMF(5mL)溶液に、室温でアリルトリブチルスズ(0.17g、0.512mmol)を添加した。得られた混合物を、窒素流で30分間脱気した。次に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.05g、0.043mmol)を、反応混合物に室温で添加した。次に、得られた混合物を100℃に加熱し、16時間撹拌した。その後、反応混合物を0℃に冷却し、水(10mL)で希釈し、酢酸エチル(2×25mL)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた粗製生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって更に精製して(230~400メッシュ、石油エーテル中50%酢酸エチル)、化合物XVIIIcをオフホワイト色の固体として得た。収量:0.1g、75.18%。C15H16BrFNO3SのLC-MS算出値;309.36;観測値:310[M++H];
撹拌した化合物XVIIIc(0.1g、0.323mmol)のTHF/H2O混合物(6mL、2:1)溶液に、0℃において窒素雰囲気下で、過ヨウ素酸ナトリウム(0.2g、0.970mmol)及び四酸化オスミウム(t-BuOH中2.5%、0.3mL、0.032mmol)を逐次的に添加した。得られた混合物を室温に温め、4時間撹拌した。その後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。合わせた有機相を、チオ硫酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、粗製化合物XVIIIをオフホワイト色の固体として得、それを、次の工程のために任意の更なる精製をすることなく使用した。収量:0.07g、粗製物。C14H14FNO4SのLC-MS算出値、311.33;観測値:312.1[M++H]。
撹拌した化合物XIVe(0.4g、1.39mmol)のTHF/DMF混合物(8mL、3:1)溶液に、0℃において窒素雰囲気下で、NaH(84mg、2.09mmol)を添加した。得られた混合物を0℃で30分間撹拌し、MeI(0.1mL、2.09mmol)を滴加した。得られた混合物を室温に温め、3時間撹拌した。その後、反応混合物を氷水でクエンチし、酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。合わせた有機相を、水、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた粗製生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって(230~400メッシュ)、石油エーテル中20%酢酸エチルで溶出して更に精製して、化合物XIXaをオフホワイト色の固体として得た。収量:0.35g、83.53%。C12H11BrFNO2のLC-MS算出値300.13; 観測値: 302.0; [M++2H]; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6): δ 7.83-7.79 (m, 1H), 7.36-7.32 (m, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.67 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.41 (s, 3H).
撹拌した化合物XIXa(0.4g、1.33mmol)のDMF(8mL)溶液に、室温でアリルトリブチルスズ(0.62mL、1.99mmol)を添加した。得られた混合物を、窒素流で30分間脱気した。次に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(77mg、0.06mmol)を反応混合物に室温で添加した。次に、得られた混合物を100℃に加熱し、窒素雰囲気下で3時間撹拌した。その後、反応混合物を0℃に冷却し、水(30mL)で希釈し、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた粗製生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって(230~400メッシュ)、石油エーテル中40%酢酸エチルで溶出して精製して、化合物XIXbを褐色の固体として得た。収量:0.25g、71.84%;C15H16FNO2のLC-MS算出値, 261.30; 観測値: 262.2; [M++H]; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6): δ 7.73-7.71 (m, 1H), 7.20-7.18 (m, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.20-6.17(m, 1H), 5.20-5.17 (m, 1H), 4.95-4.91 (m, 1H), 4.68-4.66 (m, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.43-3.33 (m, 3H).
撹拌した化合物XIXb(0.3g、1.14mmol)のTHF/H2O混合物(27mL、2:1)溶液に、0℃において窒素雰囲気下で、過ヨウ素酸ナトリウム(0.74g、3.44mmol)及び四酸化オスミウム(t-BuOH中2.5%、0.6mL、0.057mmol)を逐次的に添加した。得られた混合物を室温に温め、窒素雰囲気下で4時間撹拌した。その後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機相を、チオ硫酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた粗製生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって(230~400メッシュ)、石油エーテル中60%酢酸エチルで溶出して精製して、化合物XIXをオフホワイト色の固体として得た。収量:0.2g、66.22%;C14H14FNO3のLC-MS算出値, 263.27; 観測値: 264.2 [M++H]; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6): δ 9.83 (s, 1H), 7.77-7.72 (m, 1H), 7.23-7.17 (m, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.31 (s, 2H), 3.49 (s, 3H), 3.39 (s, 3H).
撹拌した化合物XIc(3.00g、13.7mmol)のエタノール(15mL)溶液に、室温において窒素雰囲気下で、ピルビン酸エチル(1.52mL、13.7mmol)及び酢酸(15mL)を逐次的に添加した。得られた混合物を加熱還流し、16時間撹拌した。その後、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残留物を、水(100mL)で希釈し、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機相を、ブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で蒸発させた。得られた粗製生成物を、カラムクロマトグラフィーによって、シリカゲル(230~400メッシュ)を使用して石油エーテル中20~30%酢酸エチルで溶出して更に精製して、化合物XXaをオフホワイト色の固体として得た。収量:2.30g、61.99%;1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.82-7.78 (m, 1H), 7.41-7.37 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.42 (s, 3H).
撹拌した化合物XXa(2.30g、8.48mmol)のDMF(40mL)溶液に、室温でトリブチルアリルスズ(3.16mL、10.2mmol)を添加した。得られた混合物を、窒素流で30分間脱気した。次に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.49g、0.42mmol)を、反応混合物に窒素雰囲気下で添加した。得られた混合物を100℃に加熱し、16時間撹拌した。その後、反応混合物を0℃に冷却し、水でクエンチし、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機相を、水(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた粗製生成物を、カラムクロマトグラフィーによって、シリカゲル(230~400メッシュ)を使用して石油エーテル中20%酢酸エチルで溶出して更に精製して、化合物XXbをオフホワイト色の固体として得た。収量:1.08g、54.82%;1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.71-7.67 (m, 1H), 7.24 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.21 - 6.11 (m, 1H), 5.19 - 5.16 (m, 1H), 4.86 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 3.74 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.39 (s, 3H).
撹拌した化合物XXb(0.20g、0.86mmol)のTHF:H2O混合物(15mL、2:1)溶液に、0℃において窒素雰囲気下で、OsO4(t-BuOH中2.5M溶液)(0.4mL、0.05mmol)及びNaIO4(0.55g、2.58mmol)を逐次的に添加した。得られた混合物を室温に温め、2時間撹拌した。その後、反応混合物を、0℃において水(20mL)でクエンチし、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた粗製生成物を、カラムクロマトグラフィーによって、シリカゲル(230~400メッシュ)を使用して石油エーテル中30~35%酢酸エチルで溶出して更に精製して、化合物XXを暗褐色の固体として得た。収量:0.09g、44.77%;LC-MS: C12H11FN2O2の算出値234.1; 観測値: 235.2 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.83 (s, 1H), 7.76-7.72 (m, 1H), 7.27 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 3.57 (s, 3H), 2.41 (s, 3H).
撹拌した化合物XIa(10g、0.042mmol)のDMF(100mL)溶液に、0℃において窒素雰囲気下で、炭酸アンモニウム(4.0g、0.042mmol)及びトリエチルアミン(17.6mL、0.126mmol)を逐次的に添加した。得られた混合物を室温に温め、48時間撹拌した。その後、反応混合物を、氷冷水(100mL)でクエンチし、酢酸エチル(3×200mL)で抽出した。合わせた有機相を、ブライン(3×50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、化合物XXIIaを褐色の固体として得、それを、次の工程のために更なる精製をすることなくそのまま使用した。収量:13g(粗製物)。
撹拌した化合物XXIIa(10g、0.042mmol)のメタノール/水混合物(300mL、2:1)溶液に、室温において窒素雰囲気下で、塩化アンモニウム(6.7g、0.127mmol)及び鉄粉末(7.12g、0.127mmol)を逐次的に添加した。得られた混合物を70℃に加熱し、16時間撹拌した。その後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル(2×1000mL)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた粗製生成物を、カラムクロマトグラフィーによって、シリカゲル(230~400メッシュ)を使用して石油エーテル中30%EtOAcで溶出して更に精製して、化合物XXIIbを褐色の固体として得た。収量:5.0g、57.27%;1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6.45-6.49 (m, 1H), 6.34 (t, J=8.40 Hz, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.65 (s, 2H).
撹拌した化合物XXIIb(8.0g、0.038mmol)の乾燥DMF(800mL)溶液に、室温において窒素雰囲気下で、重炭酸ナトリウム(3.3g、0.0397mmol)及びブロモ酢酸エチル(4.49mL、0.0397mmol)を逐次的に添加した。得られた混合物を90℃で30分間撹拌し、120℃で5時間撹拌した。その後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル(2×400mL)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた粗製生成物を、カラムクロマトグラフィーによって、シリカゲル(230~400メッシュ、石油エーテル中30%EtOAc)を使用して精製して、化合物XXIIcを褐色の固体として得た。収量:6.0g、63.69%;LC-MS: C8H6BrFN2Oの算出値245.05; 観測値: 243 [M-H]; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.72 (s, 1H), 6.82 (t, J = 8.68 Hz, 1H), 6.69-6.71 (m, 1H), 6.18 (s, 1H), 3.69 (s, 2H).
撹拌した化合物XXIIc(3.0g、0.0115mmol)の乾燥ジクロロメタン(30mL)溶液に、室温において窒素雰囲気下で、トリエチルアミン(4.8mL、0.034mmol)、並びにDMAP(2.1g、0.0173mmol)及びジ-tert-ブチルジカーボネート(3.7mL、0.017mmol)を逐次的に添加した。得られた混合物を、室温で4時間撹拌し続けた。その後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた粗製生成物を、カラムクロマトグラフィーによって、シリカゲル(230~400メッシュ)を使用して石油エーテル中5%酢酸エチルで溶出して精製して、化合物XXIIdを淡褐色の固体として得た。収量:1.2g、28.44%;LC-MS: C13H14BrFN2O3の算出値345.05; 観測値: 242.9;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.29 (s, 1H), 7.54-7.55 (m, 1H), 7.09 (t, J = 8.84 Hz, 1H), 4.24 (s, 2H), 1.45 (s, 9H).
撹拌した化合物XXIId(2.0g、0.0057mmol)の乾燥DMF(20mL)溶液に、0℃において窒素雰囲気下で、水素化ナトリウム(鉱油中60%、0.27g、0.0069mmol)を添加し、20分間撹拌した。次に、臭化アリル(0.73mL、0.00855mmol)を、反応混合物に0℃で添加した。得られた混合物を室温に温め、室温で1時間撹拌した。その後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた粗製生成物を、カラムクロマトグラフィーによって、シリカゲル(230~400メッシュ)を使用して石油エーテル中10%酢酸エチルで溶出して精製して、化合物XXIIeを淡褐色の固体として得た。収量:1.3g、58.29%;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.59-7.64 (m, 1H), 7.25 (t, J = 8.70 Hz, 1H), 5.57-5.66 (m, 1H), 5.02 (d, J = 9.90 Hz, 1H), 4.96-4.76 (m, 3H), 4.26 (s, 2 H), 1.44 (s, 9H).
撹拌した化合物XXIIe(1.2g、0.00311mmol)のTHF/H2O混合物(30mL、2:1)溶液に、0℃において窒素雰囲気下で、過ヨウ素酸ナトリウム(3.3g、0.0155mmol)及び四酸化オスミウム(t-BuOH中2.5%、3.1mL、0.00031mmol)を逐次的に添加した。次に、得られた混合物を室温に温め、3時間撹拌した。その後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。合わせた有機相を、チオ硫酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた粗製生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって(230~400メッシュ)、石油エーテル中30%酢酸エチルで溶出して更に精製して、化合物XXIIfを薄黄色の固体として得た。収量:0.75g、62.51%;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.46 (s, 1H), 7.60-7.63 (m, 1H), 7.25 (t, J = 8.60 Hz, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 1.46 (s, 9H).
撹拌した化合物XXIIf(0.75g、0.00193mmol)のメタノール(25mL)溶液に、0℃において窒素雰囲気下で、水素化ホウ素ナトリウム(0.18g、0.0048mmol)を添加した。得られた混合物を室温に温め、1時間撹拌した。その後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた粗製生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって(230~400メッシュ)、石油エーテル中30%酢酸エチルで溶出して更に精製して、化合物XXIIgを無色の液体として得た。収量:0.7g、92.96%;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.57 (d, J = 5.10 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 8.40 Hz, 1H), 4.51 (s, 1H), 4.21 (d, J = 5.10 Hz, 4H), 1.43 (s, 9H).
撹拌した化合物XXIIg(1.2g、0.00308mmol)のジクロロメタン(50mL)溶液に、0℃において窒素雰囲気下で、イミダゾール(0.41g、0.00613mmol)及びTBDMSクロリド(0.69g、0.00462mmol)を逐次的に添加した。得られた混合物を室温に温め、30分間撹拌した。その後、反応混合物を0℃に冷却し、水(100mL)で希釈し、酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた粗製生成物を、カラムクロマトグラフィーによって、シリカゲル(230~400メッシュ)を使用して石油エーテル中10%酢酸エチルで溶出して精製して、化合物XXIIhを無色の液体として得た。収量:1.0g、64.52%;LC-MS: C21H32BrFN2O4Siの算出値, 503.4; 観測値 405.1 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.68 (brs, 1H), 6.94-6.98 (m, 1H), 4.42 (t, J = 5.60 Hz, 2H), 3.71 (t, J = 5.60 Hz, 2H), 3.72-3.69 (m, 2H), 1.54 (s, 9H), 0.75 (s, 9H), 0.09 (s, 6H).
撹拌した化合物XXIIh(0.93g、0.0018mmol)のDMF(20mL)溶液に、室温において窒素雰囲気下で、アリルトリブチルスズ(0.7mL、0.0022mmol)を添加した。得られた混合物を、窒素流で30分間脱気した。次に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.106g、0.000092mmol)を反応混合物に室温で添加した。次に、得られた混合物を100℃に加熱し、16時間撹拌した。その後、反応混合物を0℃に冷却し、水(60mL)で希釈し、酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた粗製生成物を、カラムクロマトグラフィーによって、シリカゲル(230~400メッシュ)を使用して石油エーテル中10%酢酸エチルで溶出して更に精製して、化合物XXIIiを薄黄色の液体として得た。収量:0.55g、63.95%;LC-MS:C24H37FN2O4Siの算出値、464.65;観測値:465.3[M+H]+。
撹拌した化合物XXIII(0.7g、0.0015mmol)のTHF/H2O混合物(30mL、2:1)溶液に、0℃において窒素雰囲気下で、過ヨウ素酸ナトリウム(0.96g、0.00455mmol)及び四酸化オスミウム(t-BuOH中2.5%、0.6mL、0.000075mmol)を逐次的に添加した。得られた混合物を室温に温め、3時間撹拌した。その後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。合わせた有機相を、チオ硫酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた粗製生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって(230~400メッシュ)、石油エーテル中30%酢酸エチルで溶出して精製して、化合物XXIIを薄黄色の固体として得た。収量:0.35g、50.00%;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.79 (d, J = 1.60 Hz, 1H), 6.94 (t, J = 9.20 Hz, 1H), 3.89 (s, 4H), 3.73 (t, J = 5.20 Hz, 2H), 1.55 (s, 9H), 0.77 (s, 9H), 0.06 (s, 9H).
6-(5-(((3-(3-フルオロ-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)プロピル)アミノ)メチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
収量:0.06g、21%;LC-MS:C23H23FN6O5の算出値、482.17;観測値、483.2[M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 11.20 (brs, 1H), 7.94 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.72 - 4.69 (m, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.16 - 4.11 (m, 1H), 3.88 - 3.84 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.41 - 3.38 (m, 1H), 2.89 - 2.82 (m, 3H), 2.67 - 2.62 (m, 2H), 1.87 - 1.80 (m, 2H), 1.11 - 1.08 (m, 1H); HPLC: 8.87分; 98.23 %; HPLCカラム: Atlantis dC18 (250*4.6) mm 5μm, 移動相A: 水中0.1% TFA, 移動相B: アセトニトリル.
カラム:YMCアミロース-SA
溶出剤:3つのバッチのIPA中0.5%DEA。
キラル6-(5-(((3-(3-フルオロ-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)プロピル)アミノ)メチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(エナンチオマー1)
収量:11mg;LC-MS:C23H23FN6O5の算出値、482.17;観測値、483.0[M+H]+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 11.20 (brs, 1H), 7.94 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.72 - 4.69 (m, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.16 - 4.11 (m, 1H), 3.88 - 3.84 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.41 - 3.38 (m, 1H), 2.89 - 2.82 (m, 3H), 2.67 - 2.62 (m, 2H), 1.87 - 1.80 (m, 2H), 1.11 - 1.08 (m, 1H); HPLC: 8.27分; 98.61 %; HPLCカラム: Atlantis dC18 (250*4.6) mm 5μm, 移動相A: 水中0.1% TFA, 移動相B: アセトニトリル; キラルHPLC: 2.42分; 100 % ee;カラム: YMC Amylose-SA, 共溶媒: IPA中0.5% DEA, 流速: 5 mL/分, 注入容量; 15 μL, 出口圧; 100 bar, 温度; 35℃
キラル6-(5-(((3-(3-フルオロ-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)プロピル)アミノ)メチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(エナンチオマー2)
収量:10mg;LC-MS:C23H23FN6O5の算出値、482.17;観測値、483.0[M+H]+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 11.20 (brs, 1H), 7.94 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.72 - 4.69 (m, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.16 - 4.11 (m, 1H), 3.88 - 3.84 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.41 - 3.38 (m, 1H), 2.89 - 2.82 (m, 3H), 2.67 - 2.62 (m, 2H), 1.87 - 1.80 (m, 2H), 1.11 - 1.08 (m, 1H).; HPLC: 8.28分; 97.03 %; HPLCカラム: Atlantis dC18 (250*4.6) mm 5μm, 移動相A: 水中0.1% TFA, 移動相B: アセトニトリル.
キラルHPLC: 4.13分; 100 % ee;カラム: YMC Amylose-SA, 共溶媒: IPA中0.5% DEA, 流速: 5 mL/分, 注入容量: 15 μL, 出口圧: 100 bar, 温度: 35℃
(S)-6-(5-(((2-(7-フルオロ-1-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-8-イル)エチル)アミノ)メチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
(R)-6-(5-(((2-(7-フルオロ-1-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-8-イル)エチル)アミノ)メチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
(S)-6-(5-(((2-(6-フルオロ-4-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-5-イル)エチル)アミノ)メチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
(R)-6-(5-(((2-(6-フルオロ-4-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-5-イル)エチル)アミノ)メチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
(S)-6-(5-(((2-(6-フルオロ-2,4-ジメチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-5-イル)エチル)アミノ)メチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
(R)-6-(5-(((2-(6-フルオロ-2,4-ジメチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-5-イル)エチル)アミノ)メチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
(S)-6-(5-(((2-(7-フルオロ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-8-イル)エチル)アミノ)メチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
(S)-6-(5-(((2-(6-フルオロ-4-(2-ヒドロキシエチル)-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-5-イル)エチル)アミノ)メチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
乾燥メタノール/ジクロロメタン(10mL、1:1)中、撹拌した化合物XXII(0.35g、0.00075mmol)及び化合物III(0.337g、0.000826mmol)の混合物に、室温において窒素雰囲気下で、AcOH(0.35mL)を添加し、16時間撹拌した。次に、シアノ水素化ホウ素樹脂(0.66g、0.0015mmol)を反応混合物に添加し、10分間撹拌し続けた。その後、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗製生成物を、カラムクロマトグラフィーによって、シリカゲル(230~400メッシュ)を使用してジクロロメタン中5%MeOHで溶出して精製して、化合物9aを薄黄色の固体として得た。収量:0.3g、56.60%;LC-MS:C34H47FN6O8Siの算出値、714.87;観測値:715.2[M+H]+。
撹拌した化合物9a(0.3g、0.42mmol)のジクロロメタン(5mL)溶液に、0℃において窒素雰囲気下で、トリフルオロ酢(trifluroacetic)酸(10mL)を添加した。得られた混合物を室温に温め、1時間撹拌した。その後、反応混合物を真空中で濃縮した。得られた残留物を、水(10mL)で希釈し、10%NaHCO3溶液を使用して塩基性にし(pH約8)、ジクロロメタン(2×50mL)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、化合物9bを黄色の固体として得、それを、次の工程のために更なる精製をすることなくそのまま使用した。収量:0.15g(粗製物);LC-MS: C23H25FN6O6の算出値, 500.49; 観測値: 501.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.19 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.68 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.64 Hz, 1H), 6.68-6.79 (m, 2H), 5.89 (s, 1H), 4.68-4.60 (m, 4H), 4.13 (t, J = 9.08 Hz, 1H), 3.82-3.91 (m, 3H), 3.45 (s, 2H), 2.82 (d, J = 36.44 Hz, 6H), 1.23 (s, 3H).
撹拌した化合物9b(0.15g、0.30mmol)の1,4-ジオキサン(10mL)溶液に、室温において窒素雰囲気下で、MnO2(0.26g、0.30mmol)を添加した。得られた混合物を100℃に加熱し、15分間撹拌した。その後、反応混合物を、セライトパッドを介して濾過し、濾液を真空中で濃縮した。得られた粗製生成物を、分取HPLCによって更に精製して、実施例9をギ酸塩(オフホワイト色の固体)として得た。収量:0.07g、46.97%;LC-MS: C23H23FN6O6の算出値498.47; 観測値 499.2 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.20 (s, 1H), 8.16 (d, J = 13.40 Hz, 2H), 7.75 (t, J = 6.60 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.68 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.68 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 9.20 Hz, 1H), 4.74-4.72 (m,1H) , 4.62 (s, 2H), 4.43 (t, J = 5.88 Hz, 2H), 4.13 (t, J = 9.32 Hz, 1H), 3.82-3.86 (m, 1H), 3.67 (t, J = 5.92 Hz, 2H),3.33-3.19 (m, 3H), 2.88 (d, J = 8.00 Hz, 4H); HPLC: 8.37分; 99.8 %; HPLCカラム: Atlantis dC18 (250*4.6) mm 5μm, 移動相A: 水中0.1% TFA, 移動相B: アセトニトリル.
(S)-6-(5-(((2-(7-フルオロ-1-(2-ヒドロキシエチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-8-イル)エチル)アミノ)メチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
乾燥メタノール/ジクロロメタン(600mL、1:1)中、撹拌した化合物XVI(10g、27.51mmol)及び化合物III(5.83g、22.0mmol)の混合物に、室温において窒素雰囲気下で、AcOH(10mL)を添加し、16時間撹拌した。次に、シアノ水素化ホウ素樹脂(25g、55.02mmol)を反応混合物に添加し、更に10分間撹拌し続けた。その後、反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。得られた粗製生成物を、カラムクロマトグラフィーによって、シリカゲル(230~400メッシュ)を使用してジクロロメタン中5%メタノールで溶出して更に精製して、化合物10aをオフホワイト色の固体として得た。収量:7.0g、41.61%;C30H38FN5O6SiのLC-MS算出値, 611.75; 観測値: 612.3 [M++H]; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.18 (s, 1H), 7.83 (d, J = 9.44 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.52 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.64 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 9.52 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 9.28 Hz, 1H), 4.75-4.61 (m, 2H), 4.52 (s, 3H), 4.12 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.78-3.74 (m, 2H), 3.33 (t, J = 18.04 Hz, 2H), 3.11 (t, J = 6.48 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 6.00 Hz, 2H), 0.62 (s, 9H), 0.21 (s, 6H).
撹拌した化合物10a(7g、11.44mmol)のTHF(35mL)溶液に、0℃において窒素雰囲気下で、フッ化テトラ-n-ブチルアンモニウム(22mL、22.88mmol)を添加した。得られた混合物を室温に温め、1時間撹拌した。その後、反応混合物を、減圧下で完全に濃縮した。得られた粗製生成物である化合物を、水7mLを用いて更に5分間撹拌した。形成された固体を濾過し、水中10%MeOHで洗浄した後、エーテル中10%MeOHで洗浄し、真空下で乾燥させた。
(S)-6-(5-(((2-(7-フルオロ-1-(2-(メチルスルホニル)エチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-8-イル)エチル)アミノ)メチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
(S)-6-(5-(((2-(7-フルオロ-4-(ヒドロキシメチル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-8-イル)エチル)アミノ)メチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
乾燥メタノール/ジクロロメタン(20mL、1:1)中、撹拌した化合物XVIII(0.20g、0.68mmol)及び化合物III(0.182g、0.68mmol)の混合物に、室温において窒素雰囲気下で、AcOH(0.20mL)を添加し、16時間撹拌した。次に、シアノ水素化ホウ素樹脂(0.565g、1.37mmol)を反応混合物に添加し、更に10分間撹拌し続けた。その後、反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。得られた粗製生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって(230~400メッシュ)、ジクロロメタン中7%メタノールで溶出して更に精製して、化合物12aを白色の固体として得た。収量:0.18g、48.65%;C26H26FN5O7のLC-MS算出値、539.52;観測値:540.2;[M++H]。
撹拌した化合物12a(0.15g、0.28mmol)の乾燥メタノール(5mL)溶液に、0℃において窒素雰囲気下で、水素化ホウ素ナトリウム(22mg、0.56mmol)を一度に添加した。得られた混合物を室温に温め、30分間撹拌した。その後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた粗製生成物を、分取HPLCによって更に精製して、実施例12をギ酸塩(白色の固体)として得た。収量:25mg、20.23%。C24H24FN5O6のLC-MS算出値, 497.17; 観測値: 496.2 [M+-H]; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.24 (s, 1H), 9.14 (s, 2H), 7.73-7.71 (m, 1H), 7.69-7.52 (m, 1H), 7.47-7.45 (m, 1H), 7.23-7.20 (m, 1H), 6.64 (s, 1H), 5.56 (s, 1H), 4.98 (brs, 1H), 4.71 (s, 3H), 4.28-4.23 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.49-3.42 (m, 4H), 3.39-3.27 (m, 4H); HPLC純度 = 96.35% (HPLCカラム: Atlantis dC18 (250*4.6) mm 5μm, 移動相A: 水中0.1% TFA, 移動相B: アセトニトリル.)
S)-6-(5-(((2-(4-(アミノメチル)-7-フルオロ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-8-イル)エチル)アミノ)メチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
撹拌した化合物XIVe(3.0g、10.48mmol)のTHF(60mL)溶液に、0℃において窒素雰囲気下で、トリフェニルホスフィン(4.13g、15.72mmol)及びフタルイミド(pthalimide)(2.30g、15.72mmol)を添加した後、DEAD(3.30mL、20.97mmol)を滴加した。次に、得られた混合物を室温に温め、16時間撹拌した。その後、反応混合物を水で希釈し、EtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた粗製生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって更に精製して(230~400メッシュ、石油エーテル中20%EtOAc)、化合物13aを白色の固体として得た。収量:2.5g、57.47%;C19H12BrFN2O3のLC-MS算出値、415.20;観測値:416.0;[M++H]。
撹拌した化合物13a(3.0g、7.22mmol)のDMF(45mL)溶液に、室温でアリルトリブチルスズ(3.3mL、10.83mmol)を添加した。得られた混合物を、窒素流で30分間脱気した。次に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.417g、0.36mmol)を反応混合物に室温で添加した。次に、得られた混合物を100℃に加熱し、16時間撹拌した。その後、反応混合物を0℃に冷却し、水(60mL)で希釈し、酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた粗製生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して(230~400メッシュ、石油エーテル中50%酢酸エチル)、化合物13bを褐色の固体として得た。収量:1.8g、65.69%;C22H17FN2O3のLC-MS算出値、376.39;観測値:377.1;[M++H]。
撹拌した化合物13b(1.6g、4.25mmol)のTHF/H2O混合物(120mL、2:1)溶液に、0℃において窒素雰囲気下で、過ヨウ素酸ナトリウム(2.73g、12.75mmol)及び四酸化オスミウム(t-BuOH中2.5%、2.20mL、0.21mmol)を逐次的に添加した。得られた混合物を室温に温め、4時間撹拌した。その後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。合わせた有機相を、チオ硫酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた粗製生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって(230~400メッシュ)、石油エーテル中60%酢酸エチルで溶出して更に精製して、化合物13cをオフホワイト色の固体として得た。収量:0.9g、56.25%;C21H15FN2O4のLC-MS算出値, 378.36; 観測値: 379.1 [M++H]; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.83 (s, 1H), 8.03-7.85 (m, 6H), 7.31-7.25 (m, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.32 (d, 2H, J = 3.6 Hz), 3.48 (s, 3H).
乾燥MeOH/ジクロロメタン(20mL、1:1)中、撹拌した化合物13c(0.30g、0.79mmol)及び化合物III(0.25g、0.95mmol)の混合物に、室温において窒素雰囲気下で、AcOH(0.30mL)を添加し、16時間撹拌した。次に、シアノ水素化ホウ素樹脂(0.77g、1.58mmol)を反応混合物に添加し、10分間撹拌し続けた。その後、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗製物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって(230~400メッシュ)、ジクロロメタン中7%MeOHで溶出して更に精製して、化合物13d[ラセミ]を白色の固体として得た。収量:0.18g、36.29%;C32H27FN6O7のLC-MS算出値、626.60;観測値:627.2;[M++H]
化合物13d(0.35g、0.56mmol)のエタノール(7mL)溶液に、室温において窒素雰囲気下で、ヒドラジン水和物(84mg、1.67mmol)を添加した。得られた混合物を75℃に加熱し、1時間撹拌した。その後、反応混合物を、減圧下で完全に濃縮した。得られた粗製生成物を、分取HPLCによって更に精製して、実施例13を白色の固体として得た。収量:0.2g、72.20%;C24H25FN6O5のLC-MS算出値, 496.50; 観測値: 497.1 [M++H]; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.20 (s, 2H), 7.72-7.69 (m, 1H), 7.61-7.58 (m, 1H), 7.45-7.41 (m, 1H), 7.18-7.12 (m, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.70 (s, br, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.13-4.08 (m, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.86-3.81 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.26 (s, br, 2H), 2.87-2.80 (m, 4H); HPLC純度 = 96.35% (HPLCカラム: Atlantis dC18 (250*4.6) mm 5μm, 移動相A: 水中0.1% TFA, 移動相B: アセトニトリル.)
(R)-6-(5-(((2-(7-フルオロ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-8-イル)エチル)アミノ)メチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
(R)-6-(5-(((2-(7-フルオロ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-8-イル)エチル)アミノ)メチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
(S)-2-(5-(((2-(7-フルオロ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-8-イル)エチル)アミノ)メチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-6H-ピリミド[5,4-b][1,4]オキサジン-7(8H)-オン
(S)-2-(5-(((2-(6-フルオロ-4-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-5-イル)エチル)アミノ)メチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-6H-ピリミド[5,4-b][1,4]オキサジン-7(8H)-オン
6-((S)-5-((((S)-3-(7-フルオロ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-8-イル)-2-ヒドロキシプロピル)アミノ)メチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(異性体1)及び
(実施例19)
6-((S)-5-((((R)-3-(7-フルオロ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-8-イル)-2-ヒドロキシプロピル)アミノ)メチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(異性体2)
撹拌した化合物XII(2.35g、10.829mmol)の乾燥ジクロロメタン(46mL)溶液に、0℃において窒素雰囲気下で、mCPBA(4.67g、27.73mmol)を添加した。得られた反応混合物を室温に温め、16時間撹拌した。その後、反応混合物を、ジクロロメタンで更に希釈し、10%NaHCO3水溶液(繰り返し)及びブラインで洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた粗製生成物を、カラムクロマトグラフィーによって、シリカゲル(230~400メッシュ)を使用して石油エーテル中35~50%酢酸エチルで溶出することによって更に精製して、化合物18aをオフホワイト色の固体として得た。収量:0.6g、23.80%;C13H12FNO2のLC-MS算出値233.23; 観測値: 234.1 [M++H]; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.61 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.47-7.44 (m, 1H), 7.01 (t, J = 8.88 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 9.36 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.51-3.38 (m, 2H), 3.33 (t, J = 3.64 Hz, 1H), 2.86 (t, J = 4.20 Hz, 1H), 2.62-2.59 (m, 1H).
封止管において、EtOH/H2O混合物(12mL、2:1)中、撹拌した化合物18a(0.55g、2.360mmol)及び化合物III(0.625g、2.360mmol)の懸濁液を、100℃に加熱し、16時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で完全に濃縮して粗製物を得、それを、その後分取HPLCによって精製して、ラセミ混合物(収量:0.33g)を得た。ラセミ混合物を、キラルSFC(キラルHPLC)精製に更に供し、実施例18(収量:0.11g)及び実施例19(収量:0.32g、27.35%)の2つの異性体をオフホワイト色の固体として得た。C24H24FN5O6のLC-MS算出値497.48, 観測値 498.1 & 499.1; [M++H]; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.21 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.87 (d, J = 9.44 Hz, 1H), 7.66-7.59 (m, 2H), 7.41-7.44 (m, 1H), 7.15 (t, J = 9.16 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 9.40 Hz, 1H), 4.76 (s, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.14 (t, J = 8.84 Hz, 1H), 3.86 (t, J = 8.60 Hz, 1H), 3.75 (s, 4H), 3.18-3.13 (m, 2H), 2.91 (s, 2H), 2.68-2.61 (m, 2H) ;キラルHPLC: 純度: 99.99 % (47:52) (RT-5.91, RT-7.33分)カラム: YMCセルロース SB 共溶媒 40% (IPA中0.5%イソプロピルアミン),
(S)-6-(5-(((2-(7-フルオロ-1-(2-ヒドロキシエチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-8-イル)エチル)アミノ)メチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
乾燥メタノール/ジクロロメタン(40mL、1:1)中、撹拌した化合物XVI(0.2g、0.55mmol)及び化合物V(0.14g、0.55mmol)の混合物に、室温において窒素雰囲気下で、AcOH(0.2mL)を添加し、16時間撹拌した。次に、シアノ水素化ホウ素樹脂(0.5g、1.10mmol)を反応混合物に添加し、更に10分間撹拌し続けた。その後、反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。得られた粗製生成物を、カラムクロマトグラフィーによって、シリカゲル(230~400メッシュ)を使用してジクロロメタン中5%メタノールで溶出して更に精製して、化合物20aをオフホワイト色の固体として得た。収量:0.11g、33.33%;C29H37FN6O6SiのLC-MS算出値、612.73;観測値:613.3[M++H]。
撹拌した化合物20a(0.11g、0.179mmol)のTHF(5mL)溶液に、0℃において窒素雰囲気下で、フッ化テトラ-n-ブチルアンモニウム(22mL、0.269mmol)を添加した。得られた混合物を室温に温め、1時間撹拌した。その後、反応混合物を、減圧下で完全に濃縮した。得られた粗製生成物を、分取HPLCによって更に精製して、実施例20をギ酸塩(白色の固体)として得た。収量:0.035g、39.32%;C23H23FN6O6のLC-MS算出値, 498.47; 観測値: 499.1 [M++H];1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.65 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.84 (d, J = 9.40 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 6.96 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 8.80 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 9.40 Hz, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.78 (s, 1H), 4.39-4.36 (m, 2H), 4.10 (t, J = 8.92 Hz, 1H), 3.84-3.80 (m, 1H), 3.66-3.63 (m, 2H), 3.12-3.11 (m, 2H), 2.96-2.87 (m, 4H).
(S)-6-(5-(((2-(7-フルオロ-1-(2-メトキシエチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-8-イル)エチル)アミノ)メチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
(S)-6-(5-(((2-(7-フルオロ-1-(2-メトキシエチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-8-イル)エチル)アミノ)メチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
(R)-6-(5-(((2-(7-フルオロ-1-(2-メトキシエチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-8-イル)エチル)アミノ)メチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
(S)-6-(5-(2-((2-(7-フルオロ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-8-イル)エチル)アミノ)エチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン及び
(実施例25)
(R)-6-(5-(2-((2-(7-フルオロ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-8-イル)エチル)アミノ)エチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
乾燥MeOH/ジクロロメタン混合物(800mL、1:1)中、撹拌した化合物XII(4.71g、21.48mmol)及び化合物XXI(5g、21.48mmol)の混合物に、室温において窒素雰囲気下で、AcOH(6mL)を添加した。得られた混合物を、室温で16時間撹拌し続けた。次に、シアノ水素化ホウ素樹脂(17.90g、36.52mmol)を反応混合物に添加し、室温で1時間撹拌した。その後、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗製物を、カラムクロマトグラフィーによって、シリカゲル(230~400メッシュ)を使用してジクロロメタン中7%MeOHで溶出して更に精製して、化合物24aをラセミ混合物(薄黄色の固体)として得た。収量:5.0g、48.26%;C23H23FN6O5のLC-MS算出値, 482.47; 観測値: 483.2 [M++H]; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.31 (s, 1H), 7.84 (d, 1H, J=9.6 Hz), 7.66- 7.59 (m,1H), 7.17-7.12 (m, 1H), 6.55-6.53 (m, 1H), 4.79-4.76 (m, 3H), 4.24-4.14 (m, 1H), 3.78-3.70(m, 4H), 3.58-3.29 (m, 2H), 3.28-3.16 (m, 1H), 2.83-2.71 (m, 3H), 1.96-1.87 (m, 4H); HPLC 純度 = 90.25% (HPLCカラム: XBridge C18 (50*4.6) mm 3.5μm, 移動相A: 水中0.1% TFA, 移動相B: アセトニトリル中0.1%TFA.)
撹拌した化合物24a(10.0g、20.72mmol)の乾燥ジクロロメタン(400mL)溶液に、室温において窒素雰囲気下で、TEA(8.65mL、62.18mmol)を添加した後、Boc無水物(6.87mL、31.09mmol)を滴加した。得られた混合物を、室温で16時間撹拌した。その後、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた粗製生成物を、カラムクロマトグラフィーによって、シリカゲル(230~400メッシュ)を使用してジクロロメタン中3%MeOHで溶出して更に精製して、化合物24b(ラセミ混合物)を白色の固体として得た。収量:9.0g、74.56%。その後、ラセミ混合物を、キラルSFC精製によって精製して、24c(エナンチオマー1)及び24d(エナンチオマー2)を得た。C28H31FN6O7のLC-MS算出値, 582.47; 観測値: 581.2 [M+-H]; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.64 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.87 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.66 (d, 1H, J = 6.4 Hz), 7.20- 7.15 (m,1H), 6.56 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 4.86 (s, 2H), 4.68 (brs, 1H), 4.21-4.12 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.69-3.40 (m, 3H), 3.38-3.16 (m, 3H), 1.94-1.92 (m, 2H), 1.47-1.24 (m, 9H); HPLC 純度 = 96.22% (HPLCカラム: XBridge C18 (50*4.6) mm 3.5μm, 移動相A: 水中0.1% TFA, 移動相B: アセトニトリル中0.1%TFA.)
tert-ブチル(S)-(2-(7-フルオロ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-8-イル)エチル)(2-(2-オキソ-3-(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)オキサゾリジン-5-イル)エチル)カルバメート(24c、異性体2)
収量: 3.8 g, 42.22%; C28H31FN6O7のLC-MS算出値, 582.47; 観測値: 581.2 [M+-H]; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.64 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.87 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 7.67 (d, 1H, J = 6.8 Hz), 7.20- 7.15 (m,1H), 6.56 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 5.76 (s, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.69 ( brs, 1H), 4.19-4.17 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.74-3.69 (m, 1H), 3.49-3.38 (m, 2H), 3.27-3.19 (m, 3H), 1.93 (brs, 2H), 1.37-1.24 (m, 9H). HPLC 純度 = 96.65% (HPLCカラム: XBridge C18 (50*4.6) mm 3.5μm, 移動相A: 水中0.1% TFA, 移動相B: アセトニトリル中0.1%TFA.)
tert-ブチル(R)-(2-(7-フルオロ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-8-イル)エチル)(2-(2-オキソ-3-(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)オキサゾリジン-5-イル)エチル)カルバメート(24d、異性体2)
収量: 3.75 g, 41.66%; C28H31FN6O7のLC-MS算出値, 582.47; 観測値: 581.2; [M+-H]; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.64 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.87 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.67 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 7.20- 7.15 (m,1H), 6.56 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 4.86 (s, 2H), 4.69 (brs, 1H), 4.19-4.17 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.71-3.50 (m, 1H), 3.48-3.38 (m, 2H), 3.28-3.20 (m, 3H), 1.93 (brs, 2H), 2.09 (s, 1H), 1.37-1.30 (m, 9H). HPLC 純度 = 99.32% (HPLCカラム: XBridge C18 (50*4.6) mm 3.5μm, 移動相A: 水中0.1% TFA, 移動相B: アセトニトリル中0.1%TFA.)
(S)-6-(5-(2-((2-(7-フルオロ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-8-イル)エチル)アミノ)エチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(エナンチオマー1)
撹拌した24c(4.50g、7.72mmol)の乾燥ジクロロメタン(45mL)溶液に、0℃で1,4-ジオキサン中HCl(4N、23mL)を滴加し、室温で1時間撹拌した。得られた混合物を室温に温め、1時間撹拌した。その後、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残留物を、ジエチルエーテルと共に更に研和し、得られた固体を濾過し、乾燥させて、実施例24を塩酸塩(白色の固体)として得た。収量:3.8g、95.23%。C23H23FN6O5のLC-MS算出値, 482.47; 観測値: 481.1; [M+-H]; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.66 (s, 1H), 9.45 ( brs, 2H), 8.38 (s, 1H), 7.89 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 7.74-7.70 (m, 1H), 7.23- 7.19 (m,1H), 6.58 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 4.90-4.87 (m, 3H), 3.79-3.74 (m, 4H), 3.46-3.42 (m, 2H), 3.18-3.12 (m, 4H), 2.20-2.19 (m, 2H). HPLC 純度 = 98.99% (HPLCカラム: Atlantis dC18 (250*4.6) mm 5μm, 移動相A: 水中0.1% TFA, 移動相B: アセトニトリル.
(R)-6-(5-(2-((2-(7-フルオロ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-8-イル)エチル)アミノ)エチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(エナンチオマー2)
撹拌した24d(4.40g、7.55mmol)の乾燥ジクロロメタン(44mL)溶液に、0℃で1,4-ジオキサン中HCl(4N、22mL)を滴加した。得られた混合物を室温に温め、1時間撹拌した。その後、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残留物を、ジエチルエーテルと共に更に研和し、得られた固体を濾過し、乾燥させて、実施例25を塩酸塩(白色の固体)として得た。収量:3.70g、94.87%。C23H23FN6O5のLC-MS算出値, 482.47; 観測値: 481.2 [M+-H]; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.67 (s, 1H), 9.63 (brs, 2H), 8.37 (s, 1H), 7.88 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 7.74-7.70 (m, 1H), 7.23- 7.18 (m,1H), 6.57 (d, 1H, J =9.6 Hz), 4.92-4.86 (m, 3H), 4.27-4.22 (m, 1H), 3.77-3.74 (m, 4H), 3.45-3.43 (m, 2H), 3.16-3.12 (m, 4H), 2.22-2.20 (m, 2H). HPLC 純度 = 99.33% (HPLCカラム: Atlantis dC18 (250*4.6) mm 5μm, 移動相A: 水中0.1% TFA, 移動相B: アセトニトリル.
(S)-6-(5-(((2-(1-エチル-7-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-8-イル)エチル)アミノ)メチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
(S)-6-(5-(((2-(1-エチル-7-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-8-イル)エチル)アミノ)メチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
(S)-6-(5-(((2-(7-フルオロ-1,4-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-8-イル)エチル)アミノ)メチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
(S)-6-(5-(((2-(3-フルオロ-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)エチル)アミノ)メチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
(S)-6-(5-(((2-(6-フルオロ-4-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-5-イル)エチル)アミノ)メチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
(実施例31)
抗菌活性
式(I)の化合物は、それらの強力な抗菌効果に起因して興味深い。本明細書に開示される本発明の化合物が抗菌効果をもたらす能力は、以下の最小発育阻止濃度(MIC)プロトコールに基づくアッセイを使用して、大腸菌ATCC25922、黄色ブドウ球菌ATCC29213、肺炎桿菌ATCC13883、アシネトバクター・バウマニATCC19606、緑膿菌ATCC27853、エンテロコッカス・フェカリスATCC29212及びエンテロコッカス・フェカリスATCC29212等の細菌種の生育を阻害するそれらの能力に関して評価することができる。
酵素阻害アッセイ:大腸菌ジャイレース高次コイル形成に対するIC50の決定
細菌型IIトポイソメラーゼ、すなわちDNAジャイレース及びTopo IVの阻害によるグラム陽性菌及びグラム陰性菌の殺滅又は生育の阻害において使用するための、式Iに属する化合物又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体。
本発明はまた、大腸菌のDNAジャイレース酵素及びTopo IV酵素を使用する細菌トポイソメラーゼの阻害によるグラム陽性菌及びグラム陰性菌の両方によって引き起こされた感染症の処置に関する証拠を提供する。
大腸菌のジャイレース高次コイル形成及びその阻害を、Inspiralis社から購入したキット(K0001)を使用してアッセイし、プロトコール(PMID:2172086)を、必要な修正を加えて適合させた。試験すべき化合物を体積30μlの反応物及び3.2%DMSO中2.5nMの大腸菌のDNAジャイレースと共に10分間インキュベートする。次に、60ngの弛緩型pBR322プラスミドDNAを添加して反応を開始し、37℃で45分間継続する。反応混合物は、35mMのTris.HCl(pH7.5)、24mMのKCl、1.8mMのスペルミジン、4mMのMgCl2、2mMのDTT、6.5%(w/v)のグリセロール、0.1mg/mLのBSA、及び1mMのATPを含有する。次に、プロテイナーゼK(20mg/mL)0.75μL及び2%SDS3μLを添加することによって反応を停止させ、37℃で30分間更にインキュベートする。この後、STEB(40%(w/v)のスクロース、100mMのTris-HCl、pH8、1mMのEDTA、0.5mg/mlのブロモフェノールブルー)4μLを添加し、プラスミドDNAの高次コイル形成した/弛緩した形態をアガロースゲル電気泳動法によって分離した。1%アガロースゲルに、1×TAE(40mMのTris、20mMの酢酸、1mMのEDTA)中4V/cmで3時間泳動させる。DNAを可視化するために、ゲルを0.7μg/mLの臭化エチジウムで10分間染色し、過剰の染料を、水で数回洗浄することによって除去する。濃度測定方法によってQuantity Oneソフトウェア(Bio-rad社)を使用して、反応物のそれぞれにおいて高次コイル形成した弛緩型DNAをゲル画像から定量することによって、IC50を決定する。
大腸菌のトポイソメラーゼIV脱連環活性及びその阻害を、Inspiralis社から購入したキット(D4002)を使用してアッセイし、キットプロトコールを、ジャイレース高次コイル形成アッセイと同様の必要な修正を加えて適合させた。試験すべき化合物を体積30μlの反応物及び3.2%DMSO中5nMの大腸菌のポイソメラーゼIVと共に10分間インキュベートした。60ngのkDNAを添加して反応を開始し、37℃で40分間継続した。最終的な反応混合物は、40mMのTris.HCl(pH7.6)、100mMのグルタミン酸カリウム、10mMの酢酸マグネシウム、10mMのDTT、1mMのATP、及び50μg/mlのアルブミンを含有している。プロテイナーゼK(20mg/mL)0.75μL及び2%SDS3μLを添加することによって反応を停止させ、37℃で30分間更にインキュベートした。この後、STEB(40%(w/v)のスクロース、100mMのTris-HCl、pH8、1mMのEDTA、0.5mg/mlのブロモフェノールブルー)4μLを添加し、kDNA/小環状形態をアガロースゲル電気泳動法によって分離した。1%アガロースゲルに、1×TAE(40mMのTris、20mMの酢酸、1mMのEDTA)中4V/cmで3時間泳動させた。DNAを可視化するために、ゲルを0.7μg/mLの臭化エチジウムで10分間染色し、過剰の染料を、水で数回洗浄することによって除去した。濃度測定方法によってQuantity Oneソフトウェア(Bio-rad社)を使用して、ゲルのウェル内のキネトプラストDNAバンド及び反応物のそれぞれにおいてゲルに遊走する脱連環した小環状をゲル画像から定量することによって、IC50を決定した。
薬物感受性及び抵抗性株であるグラム陰性菌の臨床単離菌を使用する抗菌感受性研究
一連からの化合物が細菌の臨床株に対して抗菌活性を保持することができたかどうかを試験するために、抗菌感受性研究(MIC50及びMIC90の決定)を、標準CLSI指針に従って5種のグラム陰性菌種(大腸菌、緑膿菌、肺炎桿菌、A.バウマニ、E.クロアカ)の臨床株を使用して、一連からの代表的な化合物(実施例15、化合物15)について行い、得られた結果をTable 3(表3)に提示する。標準薬物であるシプロフロキサシン及びメロペネムを、この研究で正の対照として使用した。
hERG阻害アッセイ
一連からの化合物が、心臓イオンチャネル、特にカリウムチャネル(IKr、hERG)を阻害することによって任意の安全危険性を有するかどうかを試験するために、化合物を、hERGイオンチャネルに対するその潜在的活性を評価するための電気生理学的アッセイを使用して試験した。化合物を、ヒトエーテルアゴーゴー関連遺伝子(hERG)K+チャネルの阻害について、QPatch HTX自動化電気生理を使用して試験した。6点濃度-応答曲線を、3倍連続希釈を使用して最終的な最大試験濃度300μMから作製し、それらの結果を、Table 4(表4)に提示する。
電気生理学的記録を、全長hERGカリウムチャネルを安定に発現するチャイニーズハムスターの卵巣細胞株から得た。単一細胞のイオン電流を、全細胞のパッチクランプ配置で、室温(21~23℃)においてQPatch HTXプラットフォーム(Sophion)を使用して測定した。細胞内溶液は、(mM)で120のKF、20のKCl、10のEGTA、10のHEPESを含有しており、それをpH7.3に緩衝化した。細胞外溶液(HEPES緩衝生理食塩水、HBPS)は、(mM)で145のNaCl、4のKCl、2のCaCl2、1のMgCl2、10のHEPES、10のグルコースを含有しており、それをpH7.4に緩衝化した。細胞を、-80mVの保持電位でクランプした。細胞を、2秒間で段階的に+20mVにし、次に3秒間で-40mVにした後、保持電位に戻した。このスイープを、10秒間隔で10回反復した。hERG電流をテール工程から測定し、保持電流と照らし合わせた。次に、化合物を2分間インキュベートした後、同一パルス列を使用してイオンチャネル電流の2回目の測定を行った。
薬物動態(PK)研究のための実施例15の静脈内製剤
実施例15を、10%L-アスコルビン酸水溶液で製剤化して、静脈内投与経路に望ましい溶解度を達成し、1NのNaOHによってpH4に調整した。
ラットのin vivo薬物動態(PK)研究
ラットの薬物動態研究を、Sprague-Dawley(SD)ラットで行って、1時間の静脈内注入(IV)後の実施例15の血漿クリアランス、分布体積及び終末相半減期を推定した。
ラット感染モデルにおける実施例15のin vivo有効性:ラット大腿部肺炎桿菌モデルにおけるin vivo有効性
実施例15を、ラット大腿部感染モデルにおいて、化合物を用量100mg/kgで1回、30mg/kgで1回、毎日1時間にわたって静脈内注入した後に試験して、その有効性を評価した。この研究は、動物愛護のための指針に定められている通り、すべての倫理綱領に従って実施した(登録番号1852/PO/Rc/S/16/CPCSEA)。この研究は、試験施設のInstitutional Animals Ethics Committee(IAEC)によって承認された。使用した製剤は、1NのNaOHで約4.0にpH調整された、新鮮なMilliQ水中10%L-アスコルビン酸(w/v)であった。-4日目(所望の感染日の4日前)に、各ラットに、150mg/kgに等価なシクロホスファミドの単回腹膜内注射を行い、ケージに戻した。-1日目(感染日の1日前)に、各ラットに、100mg/kgのシクロホスファミドに等価な用量を投与した。この手順によって、0日目に動物が確実に好中球減となるようにした。感染日に、適切な微生物(microorangism)の一晩培養物[大腸菌[ATCC25922]/A.バウマニ[ATCC19606]/肺炎桿菌[ATCC13883]を、1OD[約109CFU/mLに等しい]に調整し、遠心分離処理し、細胞をペレット化した。ペレット化細胞を、無菌生理食塩水に懸濁させて、107CFU/mlを得、感染のために使用した。接種菌液を、無菌CSDBブロスで10倍連続希釈し、6倍希釈物0.05mlを、CSDA寒天プレート上に蒔いて、接種菌液の生菌数(CFU/ml)を決定した。すべての動物を、実験設計において特定された通り、微生物ごとに異なる群に分けた。すべての感染は、生物学的安全キャビネット内で、適切な人員保護の下で実施した。感染は、適切な微生物(microorgansim)の接種菌液0.2ml[ブロス中およそ1×107CFU/ml]を、1.0mlのシリンジ及び針を使用して動物の右大腿部後外側に注射することによって行った[およそ2×106CFU/大腿部]。その後、一様分布のために、2匹の動物間の接種菌液を穏やかに振とう/混合した。
この研究の目的は、尿路感染症ラットモデルにおいて、静脈内注入用量3、10及び30mg/kgの単回投与後の大腸菌[ATCC25922]に対する実施例15の有効性を評価することである。
感染方法を開始する前に、すべての動物を、異なる群に分けた。群に分けた動物のすべてのケージを、生物学的安全キャビネット近くの手術室に運んだ。すべての感染は、生物学的安全キャビネット内で、適切な人員保護の下で実施した。動物を、ケタミン及びキシラジン(60+10mg/kg i.p.)カクテルの腹腔内注射によって麻酔した。ペダルリフレックスによってモニタリングして、麻酔が動物に十分深く効いたら、各ラットの腹部壁を電気バリカンで剃毛し、皮膚を10%ポビドンヨードで浄化した。下腹部壁を1.5~2cm切開した後、腹部壁筋肉を、鈍的切開で分離した。膀胱を単離し、曝露し、膀胱内の尿を除去し、滅菌生理食塩水0.1ml又は細菌培養の大腸菌(E. coli)(およそ1×108CFU/動物)を膀胱に注射した。膀胱を本来の位置に戻した後、腹部筋肉を、縫合を使用して近づけ、皮膚を閉じた。創傷を10%ポビドンヨードで浄化した。
すべての動物を、実験設計で特定されている通り、適切な曝露チャンバ内で過量のCO2によって、感染の24時間後に屠殺した。群1の動物は、感染の4時間後に屠殺した。
この研究の目的は、好中球減肺感染ラットモデルにおいて、静脈内注入用量10、30及び100mg/kgの単回投与後の緑膿菌[ATCC27853]に対する実施例15の有効性を評価することであった。
感染方法を開始する前に、すべての動物を、異なる群に分けた。群に分けた動物のすべてのケージを、生物学的安全キャビネット近くの手術室に運んだ。すべての感染は、生物学的安全キャビネット内で、適切な人員保護の下で実施した。動物を導入チャンバに入れ、1分間当たりおよそ(約)1リットル(LPM)に設定された酸素流中3~5%イソフルランに動物を曝露することによって、麻酔を導入した。ペダルリフレックスによってモニタリングして、麻酔が動物に十分深く効いたら、動物を取り出し、感染させた(2)。感染は、接種菌液0.07ml(約1×109CFU/mlを含有する)を、100μlピペットを使用して麻酔下の動物の各鼻孔に35μlで滴下注入することによって開始した(約7×107CFU/動物)。その後、一様分布のために、2匹の動物間の接種菌液を穏やかに混合した。
この主題及びその均等物に記載される通り、前述の実施例は、前述の利点を含む多くの利点を有する。
本開示の化合物は、hERGチャネルに対して高い選択度を示し、動物及びヒトにおける心毒性を回避することができる。
Claims (19)
- 式Iの化合物
[式中、
R1は、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C3~6シクロアルキル、C1~6アルキルアミノ、C1~6アミノアルキレン、又はO、N若しくはSから独立に選択される3個までのヘテロ原子を任意選択により有する、完全に飽和若しくは不飽和若しくは部分的に不飽和でありうる4~7員のカルボシクリル環若しくはヘテロシクリル環からなる群から選択され、そのそれぞれは、非置換であるか、又はハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、C1~6アルコキシ、SO3H、SO2R9、COOR9、CONHR9若しくはSO2NHR9から独立に選択される1~3個の基で置換されており、ここで、R9は、H、C1~6アルキル、メチルスルホン、C1~6アルキル、OC1~6アルキル、OC1~6ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、O、N若しくはSから独立に選択される3個までのヘテロ原子を任意選択により有する、完全に飽和若しくは不飽和若しくは部分的に不飽和でありうる3~7員のヘテロシクリル環、C3~6シクロアルキルアミノ、C3~6アミノシクロアルキル、C1~6アルキルアミノ、又はジ(C1~6アルキル)アミノから選択され、
R2及びR3は、水素、C1~6アルキル、フッ素、OC1~6アルキル、ヒドロキシル、及びアミノからなる群から独立に選択され、
Rは、水素、フッ素、シアノ、OC1~6アルキル、及びヒドロキシルからなる群から選択され、
X1は、N又はCR4であり、
R4は、水素、ハロゲン、シアノ、-OC1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、-OC1~6ハロアルキル、及びC1~6アルキルからなる群から選択され、
X2は、N又はCR5であり、
R5は、水素、ハロゲン、シアノ、-OC1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、-OC1~6ハロアルキル、及びC1~6アルキルからなる群から選択され、
点線(----)が結合を表す場合、X3は、N又はCR6であり、X4は、CH又はC-C1~6アルキルであり、ここで、
R6は、水素、ハロゲン、シアノ、-OC1~6アルキル、-OC1~6ハロアルキル、及びC1~6アルキルからなる群から選択され、ここで、C1~6アルキルは、ヒドロキシル又はアミノで任意選択により置換されており、
点線(---)が結合が無いことを表す場合、X4は、CH2又はOであり、X3は、CH2であり、
n1は、0又は1であり、
n2は、0~2であり、
Y2及びY3は、-N又はCR7から独立に選択され、
R7は、水素、ハロゲン、シアノ、-OC1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、-OC1~6ハロアルキル、及びC1~6アルキルからなる群から選択され、
Z1は、O、S、及びCH2からなる群から選択され、
R8は、水素、C1~6アルキル、及びフッ素からなる群から選択される]。 - R1が、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C3~6シクロアルキル、C1~6アルキルアミノ、C1~6アミノアルキレン、又はO、N若しくはSから独立に選択される3個までのヘテロ原子を任意選択により有する、完全に飽和若しくは不飽和若しくは部分的に不飽和でありうる4~7員のカルボシクリル環若しくはヘテロシクリル環からなる群から選択され、そのそれぞれが、非置換であるか、又はハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、C1~6アルコキシ、SO3H、SO2R9、COOR9、CONHR9若しくはSO2NHR9から独立に選択される1~3個の基で置換されており、ここで、R9は、H、C1~6アルキル、メチルスルホン、OC1~6アルキル、OC1~6ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、O、N若しくはSから独立に選択される3個までのヘテロ原子を任意選択により有する、完全に飽和若しくは不飽和若しくは部分的に不飽和でありうる3~7員のヘテロシクリル環、C3~6シクロアルキルアミノ、C3~6アミノシクロアルキル、C1~6アルキルアミノ、又はジ(C1~6アルキル)アミノから選択され、
R2及びR3が、水素、フッ素、メトキシ、ヒドロキシル、及びアミノからなる群から選択され、ただし、R2及びR3の少なくとも1つが、水素であり、
Rが、水素、フッ素、メトキシ、シアノ、及びヒドロキシルからなる群から選択され、
X1が、N又はCR4であり、
R4が、水素、ハロゲン、シアノ、-OC1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、-OC1~6ハロアルキル、及びC1~6アルキルからなる群から選択され、
X2が、N又はCR5であり、
R5が、水素、ハロゲン、シアノ、-OC1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、-OC1~6ハロアルキル、及びC1~6アルキルからなる群から選択され、
点線(----)が結合を表す場合、X3は、N又はCR6であり、X 4 は、CH又はC-C1~6アルキルであり、
R6が、水素、ハロゲン、シアノ、-OC1~6アルキル、-OC1~6ハロアルキル、及びC1~6アルキルからなる群から選択され、ここで、C1~6アルキルは、ヒドロキシル又はアミノで任意選択により置換されており、
点線(---)が結合が無いことを表す場合、X4が、CH2又はOであり、X3が、CH2であり、
n1が、0又は1であり、
n2が、0~2であり、
Y2及びY3が、-N又はCR7から独立に選択され、
R7が、水素、ハロゲン、シアノ、-OC1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、-OC1~6ハロアルキル、及びC1~6アルキルからなる群から選択され、
Z1が、O、S、及びCH2からなる群から選択され、
R8が、水素、C1~6アルキル、及びフッ素からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容される塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、及びラセミ混合物。 - R1が、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C3~6シクロアルキル、C1~6アルキルアミノ、C1~6アミノアルキレン、又はO、N若しくはSから独立に選択される3個までのヘテロ原子を任意選択により有する、完全に飽和若しくは不飽和若しくは部分的に不飽和でありうる4~7員のカルボシクリル環若しくはヘテロシクリル環からなる群から選択され、そのそれぞれが、非置換であるか、又はハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、C1~6アルコキシ、SO3H、SO2R9、COOR9、CONHR9若しくはSO2NHR9から独立に選択される1~3個の基で置換されており、ここで、R9は、H、C1~6アルキル、メチルスルホン、C1~6アルキル、OC1~6アルキル、OC1~6ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、O、N若しくはSから独立に選択される3個までのヘテロ原子を任意選択により有する、完全に飽和若しくは不飽和若しくは部分的に不飽和でありうる3~7員のヘテロシクリル環、C3~6シクロアルキルアミノ、C3~6アミノシクロアルキル、C1~6アルキルアミノ、又はジ(C1~6アルキル)アミノから選択され、
R2及びR3が、水素、ヒドロキシル、フッ素、メチル、メトキシ、及びアミノからなる群から独立に選択され、ただし、R2及びR3の少なくとも1つが、水素であり、
Rが、水素、フッ素、メトキシ、シアノ、及びヒドロキシルからなる群から選択され、
X1が、N又はCR4であり、
R4が、水素、フッ素、シアノ、-OC1~3アルキル、及びC1~3アルキルからなる群から選択され、
X2が、N又はCR5であり、
R5が、水素、フッ素、シアノ、-OC1~3アルキル、及びC1~3アルキルからなる群から選択され、
点線(----)が結合を表す場合、X 3 は、N又はCR6であり、X 4 は、CH又はC-CH3であり、
R6が、水素、フッ素、シアノ、-OC1~3アルキル、及びC1~3アルキルからなる群から選択され、ここで、C1~3アルキルは、ヒドロキシル又はアミノで任意選択により置換されており、
点線(---)が結合が無いことを表す場合、X4が、CH2又はOであり、X3が、CH2であり、
n1が、0又は1であり、
n2が、0~2であり、
Y2及びY3が、-N又はCR7から独立に選択され、
R7が、水素、ハロゲン、シアノ、-OC1~3アルキル、及びC1~3アルキルからなる群から選択され、
Z1が、O、S、及びCH2からなる群から選択され、
R8が、水素、C1~6アルキル、及びフッ素からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容される塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、及びラセミ混合物。 - R1が、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、シクロプロピル、シクロブチル、CH2CF3、CH2CHFCH3、CH2CF2CH3、CH2CH(OH)CH3、CH2CH2OH、CH2CH2OCH3、CH2CH(OCH3)CH3、CH2CH2NH2、CH2CH2NHCH3、CH2CH(NH2)CH3、CH2CH2N(CH3)2、CH2CHFCH2NH2、CH2CF2CH2NH2、CH2CH2SO2CH3、
R2及びR3が、水素、フッ素、C1~6アルキル、OC1~6アルキル、ヒドロキシル、及びアミノからなる群から独立に選択され、ただし、R2及びR3の少なくとも1つが、水素であり、
Rが、水素、フッ素、シアノ、OC1~6アルキル、及びヒドロキシルからなる群から選択され、
X1が、N又はCR4であり、
R4が、水素、ハロゲン、シアノ、-OC1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、OC1~6ハロアルキル、及びC1~6アルキルからなる群から選択され、
X2が、N又はCR5であり、
R5が、水素、ハロゲン、シアノ、-OC1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、OC1~6ハロアルキル、及びC1~6アルキルからなる群から選択され、
点線(----)が結合を表す場合、X 3 は、N又はCR6であり、X 4 は、CH又はC-C1~6アルキルであり、
R6が、水素、ハロゲン、シアノ、-OC1~3アルキル、及びC1~3アルキルからなる群から選択され、ここで、C1~3アルキルは、ヒドロキシル又はアミノで任意選択により置換されており、
点線(---)が結合が無いことを表す場合、X4は、CH2又はOであり、X3が、CH2であり、
n1が、0又は1であり、
n2が、0~2であり、
Y2及びY3が、N又はCR7から独立に選択され、
R7が、水素、ハロゲン、シアノ、-OC1~3アルキル、及びC1~3アルキルからなる群から選択され、
Z1が、O、S、及びCH2からなる群から選択され、
R8が、水素、C1~6アルキル、及びフッ素からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容される塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、及びラセミ混合物。 - R1が、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、シクロプロピル、シクロブチル、CH2CF3、CH2CHFCH3、CH2CF2CH3、CH2CH(OH)CH3、CH2CH2OH、CH2CH2OCH3、CH2CH(OCH3)CH3、CH2CH2NH2、CH2CH2NHCH3、CH2CH(NH2)CH3、CH2CH2N(CH3)2、CH2CHFCH2NH2、CH2CH2SO2CH3、
R2及びR3が、水素、ヒドロキシル、メトキシ、フッ素、及びアミノからなる群から独立に選択され、ただし、R2及びR3の少なくとも1つが、水素であり、
Rが、水素、フッ素、メトキシ、シアノ、及びヒドロキシルからなる群から選択され、
X1が、N又はCR4であり、
R4が、水素、ハロゲン、シアノ、-OC1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、OC1~6ハロアルキル、及びC1~6アルキルからなる群から選択され、
X2が、N又はCR5であり、
R5が、水素、ハロゲン、シアノ、-OC1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、OC1~6ハロアルキル、及びC1~6アルキルからなる群から選択され、
点線(----)が結合を表す場合、X 3 は、N又はCR6であり、X 4 は、CH又はC-CH3であり、
R6が、水素、ハロゲン、シアノ、-OC1~6アルキル、-OC1~6ハロアルキル、及びC1~6アルキルからなる群から選択され、ここで、C1~6アルキルは、ヒドロキシル又はアミノで任意選択により置換されており、
点線(---)が結合が無いことを表す場合、X4が、CH2又はOであり、X3が、CH2であり、
n1が、0又は1であり、
n2が、0~2であり、
Y2及びY3が、-N又はCR7から独立に選択され、
R7が、水素、ハロゲン、シアノ、-OC1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、OC1~6ハロアルキル、及びC1~6アルキルからなる群から選択され、
Z1が、O、S、及びCH2からなる群から選択され、
R8が、水素、メチル、及びフッ素からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容される塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、及びラセミ混合物。 - R1が、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、シクロプロピル、シクロブチル、CH2CF3、CH2CHFCH3、CH2CF2CH3、CH2CH(OH)CH3、CH2CH2OH、CH2CH2OCH3、CH2CH(OCH3)CH3、CH2CH2NH2、CH2CH2NHCH3、CH2CH(NH2)CH3、CH2CH2N(CH3)2、CH2CHFCH2NH2、CH2CF2CH2NH2、CH2CH2SO2CH3、
R2及びR3が、水素、ヒドロキシル、メチル、メトキシ、及びアミノからなる群から独立に選択され、ただし、R2及びR3の少なくとも1つが、水素であり、
Rが、水素、F、CN、及びヒドロキシルからなる群から選択され、
X1が、N又はCR4であり、
R4が、水素、フッ素、シアノ、-OC1~3アルキル、及びC1~3アルキルからなる群から選択され、
X2が、N又はCR5であり、
R5が、水素、フッ素、シアノ、-OC1~3アルキル、及びC1~3アルキルからなる群から選択され、
点線(----)が結合を表す場合、X 3 は、N又はCR6であり、X 4 は、CH又はC-CH3であり、
R6が、水素、フッ素、シアノ、-OC1~3アルキル、及びC1~3アルキルからなる群から選択され、ここで、C1~3アルキルは、ヒドロキシル又はアミノで任意選択により置換されており、
点線(---)が結合が無いことを表す場合、X4が、CH2又はOであり、X3が、CH2であり、
n1が、0又は1であり、
n2が、0~2であり、
Y2及びY3が、-N又はCR7から独立に選択され、
R7が、水素、フッ素、シアノ、-OC1~3アルキル、及びC1~3アルキルからなる群から選択され、
Z1が、O、S、及びCH2からなる群から選択され、
R8が、水素、メチル、及びフッ素からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容される塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、及びラセミ混合物。 - R1が、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、シクロプロピル、シクロブチル、CH2CF3、CH2CHFCH3、CH2CF2CH3、CH2CH(OH)CH3、CH2CH2OH、CH2CH2OCH3、CH2CH(OCH3)CH3、CH2CH2NH2、CH2CH2NHCH3、CH2CH(NH2)CH3、CH2CH2N(CH3)2、CH2CHFCH2NH2、CH2CF2CH2NH2、CH2CH2SO2CH3、
R2及びR3が、水素、メトキシ、フッ素、及びヒドロキシルからなる群から独立に選択され、ただし、R2及びR3の少なくとも1つが、水素であり、
Rが、水素、フッ素、メトキシ、シアノ、及びヒドロキシルからなる群から選択され、
X1が、N又はCR4であり、
R4が、水素、フッ素、シアノ、-OC1~3アルキル、及びC1~3アルキルからなる群から選択され、
X2が、N又はCR5であり、
R5が、水素、フッ素、シアノ、-OC1~3アルキル、及びC1~3アルキルからなる群から選択され、
点線(----)が結合を表す場合、X 3 は、N又はCR6であり、X 4 は、CH又はC-CH3であり、
R6が、水素、フッ素、シアノ、-OC1~3アルキル、及びC1~3アルキルからなる群から選択され、ここで、C1~3アルキルは、ヒドロキシル又はアミノで任意選択により置換されており、
点線(---)が結合が無いことを表す場合、X4が、CH2又はOであり、X3が、CH2であり、
n1が、0又は1であり、
n2が、0~2であり、
Y2及びY3が、-N又はCR7から独立に選択され、
R7が、水素、フッ素、シアノ、-OC1~3アルキル、及びC1~3アルキルからなる群から選択され、
Z1が、O、S、及びCH2からなる群から選択され、
R8が、水素、C1~6アルキル、及びフッ素からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容される塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、及びラセミ混合物。 - R1が、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、シクロプロピル、シクロブチル、CH2CF3、CH2CHFCH3、CH2CF2CH3、CH2CH(OH)CH3、CH2CH2OH、CH2CH2OCH3、CH2CH(OCH3)CH3、CH2CH2NH2、CH2CH2NHCH3、CH2CH(NH2)CH3、CH2CH2N(CH3)2、CH2CHFCH2NH2、CH2CF2CH2NH2、CH2CH2SO2CH3、
R2及びR3が、水素、フッ素、メトキシ、アミノ、及びヒドロキシルからなる群から独立に選択され、
Rが、水素、フッ素、シアノ、メトキシ、及びヒドロキシルからなる群から選択され、
X1が、N又はCR4であり、
R4が、水素、フッ素、シアノ、メトキシ、及びメチルからなる群から選択され、
X2が、N又はCR5であり、
R5が、水素、フッ素、シアノ、メトキシ、及びメチルからなる群から選択され、
点線(----)が結合を表す場合、X 3 は、N又はCR6であり、X 4 は、CH又はC-CH3であり、
R6が、水素、フッ素、シアノ、メトキシ、メチル、CH2OH、及びCH2NH2からなる群から選択され、
点線(---)が結合が無いことを表す場合、X4が、CH2又はOであり、X3が、CH2であり、
n1が、0又は1であり、
n2が、0~2であり、
Y2及びY3が、-N又はCR7から独立に選択され、
R7が、水素、フッ素、シアノ、メトキシ、及びメチルからなる群から選択され、
Z1が、Oであり、
R8が、水素、メチル、及びフッ素からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容される塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、及びラセミ混合物。 - 6-(5-(((3-(3-フルオロ-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)プロピル)アミノ)メチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(実施例1)
- 医薬として使用するための、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物又はその立体異性体、薬学的に許容される塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、及びラセミ混合物。
- 細菌、ウイルス、真菌及び原生動物からなる群から選択される微生物の殺滅又は生育の阻害において使用するための、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物又はその立体異性体、薬学的に許容される塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、及びラセミ混合物。
- グラム陽性菌、又はグラム陰性菌によって引き起こされた細菌感染の処置において使用するための、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容される塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、及びラセミ混合物。
- 細菌感染を処置するための医薬の製造における請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物の使用であって、細菌感染の処置が対象に有効量の化合物を投与する工程を含む、使用。
- 細菌感染が、グラム陽性病原体、又はグラム陰性病原体によって引き起こされる、請求項13に記載の使用。
- 細菌感染が、大腸菌、緑膿菌、肺炎桿菌、A.バウマニ、黄色ブドウ球菌、E.フェカリス、又はE.フェシウムによって引き起こされる、請求項13に記載の使用。
- グラム陽性病原体及びグラム陰性病原体からなる群から選択される微生物によって引き起こされる患者の疾患又は状態の処置において使用するための、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物又はその立体異性体、薬学的に許容される塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、及びラセミ混合物。
- 細菌、ウイルス、真菌及び原生動物からなる群から選択される微生物の殺滅又は生育の阻害のための医薬の製造における、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容される塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、及びラセミ混合物の使用。
- 請求項1から9のいずれか一項に記載の式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容される塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、及びラセミ混合物を、薬学的に許容される担体と一緒に含む、医薬組成物。
- 請求項1から9のいずれか一項に記載の式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容される塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、及びラセミ混合物を、薬学的に許容される担体と一緒に、少なくとも1つの抗生物質と組み合わせて含む、医薬組成物。
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